(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む装置：
(a)近位端および遠位端を有する流体送達内腔；
(b)吸引内腔；
(c)  i)大動脈弁の大動脈洞の内側に適合するように構成され、かつ、流体送達内腔の遠位端に配置されている多孔性流体通路と、ii)出口ポートを有し、該出口ポートから流体が多孔性流体通路に流入する、流体送達要素を備える、不透過性バッキングとを含む流体接触要素であって、
多孔性流体通路が不透過性バッキングの遠位端の周囲を覆うとともに、流体が吸引内腔に流入する吸引位置が流体接触要素の内側に位置付けられていることによって、吸引位置の周辺領域への吸引の適用で、出口ポートから吸引位置の方向に多孔性流体通路を介して流体が流れる、流体接触要素；
(d)大動脈弁心室側閉塞バルーン；
(e)閉塞バルーンを包むように構成されている弾性要素；および
(f)流体が周期的に多孔性流体通路から誘導され、結果として、標的部位に誘導され、次いで、該標的部位から多孔性流体通路に引き戻されるように、多孔性流体通路の周期的な圧縮と膨張を提供する、流体誘導要素。
【請求項２】
大動脈弁のそれぞれ異なる大動脈洞のための別個の多孔性流体通路を含む、請求項1記載の装置。
【請求項３】
シャント要素をさらに含む、請求項1記載の装置。
【請求項４】
多孔性流体通路に近位のキャップ要素をさらに含む、請求項1記載の装置。
【請求項５】
外部エネルギー適用要素を含む、請求項1記載の装置。
【請求項６】
外部エネルギー適用要素が、音波エネルギー適用要素である、請求項5記載の装置。
【請求項７】
以下を含む、大動脈弁に流体を局所的に接触させる装置：
(a)近位端および遠位端を有する流体送達内腔；
(b)吸引内腔；
(c)  i)大動脈弁の大動脈洞の内側に適合するように構成され、かつ、流体送達内腔の遠位端に配置されている多孔性流体通路と、ii)出口ポートを有し、該出口ポートから流体が多孔性流体通路に流入する、流体送達要素を備える、不透過性バッキングとをそれぞれ含む、３つの別個の流体接触要素であって
多孔性流体通路が不透過性バッキングの遠位端の周囲を覆うとともに、流体が吸引内腔に流入する吸引位置が流体接触要素の内側に位置付けられていることによって、吸引位置の周辺領域への吸引の適用で、出口ポートから吸引位置の方向に多孔性流体通路を介して流体が流れる、流体接触要素；
(d)大動脈弁心室側閉塞バルーン；
(e)閉塞バルーンを包むように構成されている弾性要素；
(f)シャント；
(g)キャップ要素；および
(h)流体が周期的に多孔性流体通路から誘導され、結果として、標的部位に誘導され、次いで、該標的部位から多孔性流体通路に引き戻されるように、多孔性流体通路の周期的な圧縮と膨張を提供する、流体誘導要素。
【請求項８】
外部エネルギー適用要素を含む、請求項7記載の装置。
【請求項９】
外部エネルギー適用要素が、音波エネルギー適用要素である、請求項8記載の装置。
【請求項１０】
前記弾性要素がフォーム材料から製造される、請求項1または請求項8記載の装置。
【請求項１１】
前記弾性要素がリング形状を有する、請求項10記載の装置。
【請求項１２】
以下を含むシステム：
請求項1記載の流体送達装置；および
第1の流体を収容する第1の流体容器。
【請求項１３】
以下を含むキット：
(a)請求項1記載の流体送達装置;および
(b)溶解液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、(35 U. S.C.§119(e)に準じて)2003年7月22日提出の米国特許仮出願第60/489,461号の提出日の優先権を主張し、その開示内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
序文
発明の背景
大動脈弁狭窄は、大動脈弁の狭窄によって特徴付けられる疾病状態をいう。大動脈弁狭窄は二尖弁またはリウマチ熱の存在によって生ずることがあるが、高齢期における大動脈弁の磨耗および亀裂がこの状態の最も一般的な原因である。この後者の状態は「老人性石灰沈着性大動脈狭窄」として公知である。加齢により、弁尖のタンパク質コラーゲンが破壊され、カルシウムが弁尖に沈着する。弁尖の動きが石灰化によって低下されると、弁の乱流が増加し、弁の瘢痕、肥厚および狭窄の原因となる。
【０００３】
大動脈狭窄の症状および心臓の問題は大動脈弁領域の狭窄の程度に関連する。軽度の大動脈弁狭窄患者は症状を経験しないことがある。狭窄が重大になると(通常、弁領域の50%を超える減少)、左心室圧が増加し、左心室と大動脈の圧力差が測定できる。大動脈弁の増加する抵抗を代償するために、左心室の筋肉が肥厚して、ポンプ機能および心拍出量を維持する。この筋肉の肥厚により心筋が堅くなり、左心室を満たすために左心房および肺の血管の高い圧を必要とする。このような患者は安静時には十分で、正常な心拍出量を維持することができることがあるが、運動時に心臓による拍出量を増加させる能力はこのような高い圧により制限される。疾病が進行すると、圧の増加は最終的には左心室を拡張させ、心拍出量の低下および心不全を生じる。心不全発症後の平均寿命は、治療を行わないと、18〜24ヶ月である。
【０００４】
胸部痛、失神または息切れの症状が現れたら、弁置換術を受けていない大動脈狭窄患者の予後は不良である。高い肺圧を低下し、肺液を除去するための利尿薬の使用などの内科的治療は、症状の一時的な軽減しか提供することができない。症状のある患者は、通常、心臓カテーテル法を受ける。重症の大動脈狭窄が確認されたら、大動脈弁置換術が通常推奨される。大動脈弁置換術の総死亡率は約5%である。
【０００５】
大動脈弁置換術は、有効であるが、欠点がないわけではなく、このような欠点には、慢性的な抗凝固治療の必要性、失敗の危険性および交換の必要性等がある。
【０００６】
従って、大動脈弁狭窄を治療する新規プロトコール開発に絶え間ない関心がある。
【０００７】
関連文献
例えば、国際公開公報第01/15767号（特許文献１）；国際公開公報第01/13985号（特許文献２）；国際公開公報第00/03651号（特許文献３）；および国際公開公報第01/39783号参照（特許文献４）。
【０００８】
【特許文献１】国際公開公報第01/15767号
【特許文献２】国際公開公報第01/13985号
【特許文献３】国際公開公報第00/03651号
【特許文献４】国際公開公報第01/39783号
【０００９】
本発明（１）は、以下を含む装置である：
(a)近位端および遠位端を有する流体送達内腔；
(b)吸引内腔；
(c)流体が大動脈弁に接触するため多孔性流体通路を流れなければならないよう、大動脈弁の大動脈洞の内側に適合するように構成され、かつ、流体送達内腔の遠位端に配置されている多孔性流体通路であって、流体が吸引内腔によって多孔性流体通路を通って引き込まれる、多孔性流体通路；
(d)大動脈弁心室側閉塞バルーン；ならびに
(e)閉塞バルーンを包むように構成されている弾性要素。
本発明（２）は、大動脈弁のそれぞれ異なる大動脈洞のための別個の多孔性流体通路を含む、本発明（１）記載の装置である。
本発明（３）は、シャント要素をさらに含む、本発明（１）記載の装置である。
本発明（４）は、多孔性流体通路に近位のキャップ要素をさらに含む、本発明（１）記載の装置である。
本発明（５）は、多孔性流体通路から流体を誘導するための流体誘導要素をさらに含む、本発明（１）記載の装置である。
本発明（６）は、外部エネルギー適用要素を含む、本発明（１）記載の装置である。
本発明（７）は、外部エネルギー適用要素が、音波エネルギー適用要素である、本発明（６）記載の装置である。
本発明（８）は、以下を含む、大動脈弁に流体を局所的に接触させる装置である：
(a)近位端および遠位端を有する流体送達内腔；
(b)吸引内腔；
(c)流体が大動脈弁に接触するため多孔性流体通路を流れなければならないよう、大動脈弁の大動脈洞の内側に適合するように構成され、かつ、流体送達内腔の遠位端に配置されている3つの別個の多孔性流体流入通路であって、流体が吸引内腔によって多孔性流体通路を通って引き込まれる、多孔性流体通路；
(d)大動脈弁心室側閉塞バルーン；
(e)閉塞バルーンを包むように構成されている弾性要素；
(f)シャント；ならびに
(g)キャップ要素。
本発明（９）は、多孔性流体通路から流体を誘導するための流体誘導要素をさらに含む、本発明（８）記載の装置である。
本発明（１０）は、外部エネルギー適用要素を含む、本発明（９）記載の装置である。
本発明（１１）は、外部エネルギー適用要素が、音波エネルギー適用要素である、本発明（１０）記載の装置である。
本発明（１２）は、以下の段階を含む、狭窄大動脈弁の大動脈弁面を増加する方法である：
(a)本発明（1）記載の装置の多孔性アプリケーターを大動脈弁に隣接して位置づける段階；および
(b)狭窄大動脈弁の大動脈弁面を増加するのに十分な時間にわたって、流体が標的部位に接触するように、多孔性アプリケーターを通して溶解液を流す段階。
本発明（１３）は、溶解液が、酸性溶液である、本発明（１２）記載の方法である。
本発明（１４）は、以下の段階を含む方法である：
(a)本発明（1）記載の装置の多孔性アプリケーターを大動脈弁に隣接して位置づける段階；および
(b)大動脈弁に存在するカルシウム鉱物量を低下するのに十分な時間にわたって、流体が標的部位に接触するように、多孔性アプリケーターを通して溶解液を流す段階。
本発明（１５）は、心室側閉塞バルーンを包むように構成されている弾性要素である。
本発明（１６）は、フォーム材料から製造される、本発明（１５）記載の弾性要素である。
本発明（１７）は、リング形状を有する、本発明（１５）記載の弾性要素である。
本発明（１８）は、以下を含むシステムである：
本発明（１）記載の流体送達装置；
第1の流体を収容する第1の流体容器；および
吸引要素。
本発明（１９）は、以下を含むキットである：
(a)本発明（１）記載の流体送達装置。
本発明（２０）は、溶解液をさらに含む、本発明（１９）記載のキット。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
多孔性アプリケーターを有する流体送達装置および大動脈弁狭窄を治療する際にこれを使用する方法を提供する。本発明の装置は、心室側閉塞バルーンおよび閉塞バルーンを包むように構成されている弾性要素をさらに含む。本発明の流体送達装置を含むシステムおよびキットも提供する。
【００１１】
具体的な態様の説明
多孔性アプリケーターを有する流体送達装置および大動脈弁狭窄を治療する際にこれを使用する方法を提供する。本発明の装置は、心室側閉塞バルーンおよび閉塞バルーンを包むように構成されている弾性要素をさらに含む。本発明の流体送達装置を含むシステムおよびキットも提供する。
【００１２】
本発明をさらに説明する前に、本発明の特定の態様の変更を加えることができ、それも添付の特許請求の範囲内に入るので、本発明は、以下に説明されている本発明の特定の態様に限定されないことが理解されるべきである。使用する用語は、特定の態様を説明する目的のためであり、限定する意図のものではないことも理解されるべきである。むしろ、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって確立される。
【００１３】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ある1つの」および「その1つの」は、内容が明らかにそうでないことを記載していない限り、複数の言及の含むことに注目されるべきである。特に規定しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者に普通に理解されるものと同じ意味を持つ。
【００１４】
値の範囲が提供されている場合には、内容が明らかにそうでないことを記載していない限り、その範囲の上限と下限の間に、下限の単位の10分の1までの介在する各値および陳述されているその範囲内の任意の他の陳述されているまたは介在している値は本発明に含まれることが理解されるべきである。このような狭い範囲の上限および下限はその狭い範囲に独立に含まれてもよく、このような態様も本発明に含まれ、陳述されている範囲の具体的に排除される任意の限界による。陳述されている範囲が限界の一方または両方を含む場合には、含まれる限界の一方または両方を排除した範囲も本発明に含まれる。
【００１５】
本明細書に記載する全ての文献は、その文献に記載されていて、記載されている本発明に関連して使用されると思われる要素を記載および開示する目的のために参照として本明細書に組み入れられている。
【００１６】
上記に要約されているように、本発明は大動脈弁狭窄の治療方法のための流体送達装置および方法を提供する。本発明をさらに記載する際には、まず流体送達装置を詳細に記載し、次に局在化された流体送達に本発明の装置を使用する方法並びに本発明の方法を実施する際に用途を見出しているキットおよびシステムの概要が続く。
【００１７】
流体送達装置-一般的な特徴
上記に要約されているように、本発明は、内部標的部位または外部標的部位であってもよい被験者の標的部位、すなわち、生理学的標的部位への流体の局在化された送達のための流体送達装置を提供する。本発明の装置の特徴は、標的部位に接触させるために、流体送達／標的部位との接触中に流体が流れなければならない多孔性アプリケーターの存在である。
【００１８】
本発明の流体送達装置は、少なくとも以下の要素を有することによって特徴づけられる：(a)多孔性アプリケーター、(b)流体送達要素、および、(c)吸引要素。これらの要素は、標的部位、例えば、大動脈弁、への流体の高度に局在化され、制御された送達を提供するために連携して作動する。これらの特徴の各々はここで別個にさらに詳細に説明されている。
【００１９】
多孔性アプリケーター
多孔性アプリケーターは、流体の定量構造として働き、投与または送達時に流体が接触する標的部位の領域を限定し、それによって高度に局在化された流体の送達を提供する多孔性構造である。多孔性の領域、例えば、多孔性チップは、流体と被験者の標的部位の望ましい接触を提供すると同時に、標的部位に近位の非標的部位への流体の流れを制限する多孔性を有する。アプリケーターの多孔性は一定であってもまたは異なってもよく、すなわち、アプリケーターの多孔性はアプリケーター全体にわたって同一であってもまたはアプリケーターの異なる領域で変化してもよく、例えば、多孔性の勾配が存在してもよい。典型的には多孔性領域の多孔性は約20〜1000μの範囲であり、通常約30〜250μの範囲であり、さらに通常約35μ〜70μの範囲である。多数の態様において、アプリケーターの多孔性は、約0.1ml/hr〜約100 l/hrの範囲、通常約600 ml/hr〜約3 l/hrの範囲のアプリケーターの流速を提供するように選択される。
【００２０】
アプリケーターの多孔性は、それを使用する予定の標的部位およびそれを使用する予定の特定の用途に応じて、数多くの異なる構成を有してもよい。例えば、ある種の態様において、例えば、多孔性アプリケーターは、標的部位に対して形状が傾斜している構成を有してもよい。例えば、大動脈弁の弁膜に流体を送達する際に使用するように設計されている代表的な態様では、多孔性アプリケーターは大動脈洞の内側に適合し、大動脈洞の実質的に表面全体に接触するように形作ることができる。または、多孔性アプリケーターは、標的流体送達部位が組織の凹部または類似の構造である場合、メスの刃またはスパチュラのように形作ることができる。多孔性アプリケーターが、以下に詳細に記載されている本発明のカテーテル態様などの、離れた外側の地点から内側の血管部位に流体を送達するために設計されている送達装置の一部であるさらに他の態様において、多孔性アプリケーターは、標的部位に接触するために流体が流れなければならない円筒形または類似の他の構成のように形作ることができる。上記の例は単に代表例であり、多孔性アプリケーターは標的流体送達部位に対して任意の便利な方法で構成することができ、これも本発明の範囲内であることは当業者に容易に明らかである。
【００２１】
所定の装置は、以下に詳細に記載するように、単一の多孔性アプリケーターを有してもまたは多数のアプリケーターを有してもよく、この場合アプリケーターは別個の流体接触要素の一部であってもよい。例えば、以下に記載する代表的な態様のあるものにおいて、本発明の装置は3つの別個のアプリケーター／流体接触要素を有し、大動脈弁の各弁膜用である。多孔性アプリケーター／流体接触要素は、その用途の推奨される特定のプロトコールの性質に応じて、装置の残りの部分から離脱可能であってもよい。例えば、ある態様において、多孔性アプリケーターは、以下に詳細に記載するように、装置の残りの部分から離脱可能であり、使用中は装置に取り付けられる。
【００２２】
多孔性アプリケーターの特定の寸法および形状は、装置および送達される予定の流体並びに実施される手法に応じて大きく異なってもよいが、多孔性アプリケーターは、一般に、約0.1〜約1 kg、通常約1g〜約100 g、さらに通常約5g〜約50gの範囲の全体の重量を有する。
【００２３】
上記に示すように、多孔性アプリケーターは、標的部位に接触させるために、多孔性アプリケーターを介して流体を流れさせる必要のある装置の位置に配置される。従って、多孔性アプリケーターは、典型的には、流体送達装置の遠位端(すなわち、装置のオペレーターから最も遠い末端または使用中に標的部位に最も近い末端)に位置づけられる。
【００２４】
ある装置の構成において、流体アプリケーターが多孔性流体通路となり、流路の側面が流体送達中標的部位に接触するように、アプリケーターを通過する流体の流れは、標的部位に接触するアプリケーターの遠位端と平行である。この構成を図1Bに例示し、この図では、アプリケーター10を通過する流体の流れは、矢印16で示すように、アプリケーターの遠位端14と平行である。この構成では、流体が矢印16の方向に流れると、アプリケーター10の遠位端14に沿った流れは、アプリケーターの遠位端または末端14が隣接する標的部位に接触する。この態様は、新鮮な流体が常に標的部位に接触することを保証する。
【００２５】
他の装置構成において、多孔性アプリケーターは、流体送達中に標的部位に接触するアプリケーターの遠位端と直角な方向に流体がアプリケーターを流れるように装置内に構成される。言い換えると、流体は、アプリケーターの遠位端に向かう方向にアプリケーター全体を通過して流れる。図1Aは、これらの態様においてアプリケーターを通過する流体の流れの代表例を提供する。図1Aにおいて、多孔性アプリケーター10は近位端12および遠位端14を有し、この場合遠位端14は、流体送達中に標的部位に接触する末端である。矢印16は、アプリケーターを通過する、すなわち、アプリケーターの遠位端14と直角の方向の流体の方向を示す。
【００２６】
流体がアプリケーターの遠位端と平行または直角に流れるように装置を構成するかどうかは、特定の装置の構成および装置を使用するために設計する目的の用途によって異なる。これらの構成の各々の代表的な態様を以下に詳細に提供する。
【００２７】
多孔性アプリケーターは、任意の便利な多孔性材料から製造される。関心対象の多孔性材料には、ポリマー材料、例えば、ポリエチレン、PTFE等などのプラスチック、金属、例えば、ステンレス鋼等、複合材料等が挙げられ、この場合、多孔性アプリケーターは主に、生理学的に適合性で、送達される流体とも適合性の任意の便利な材料から製造することができる。ある態様において、多孔性アプリケーターは、スポンジが置かれた面に適合するのとまさに同様に、多孔性アプリケーターが標的部位との接触時に標的組織と同一平面上で並置するように、標的送達部位との接触時にある程度の弾性を提供し、それによって流体が接触する領域をさらに制御する弾性材料から製造される。これらの態様の多くにおいて、アプリケーターが製造される弾性材料はポリマー材料である。
【００２８】
さらに他の態様において、多孔性アプリケーターは、モース尺度の判定が5の材料より「硬い」材料から製造され、例えば、硬度が少なくとも正長石の硬度であるように、それはモース尺度が少なくとも約6の「硬度」を有する。従って、材料は、物理的に改造する、例えば、それ自体を改造しないで、アパタイト構造と接触させる結果アパタイト構造の表面をスクラッチまたは変形することができる材料である。これらの特定の態様においてアプリケーターが製造される代表的な材料は金属、例えば、ステンレス鋼および生理学的に適合性の他の材料である。
【００２９】
多孔性アプリケーターはまた、透過性領域および不透過性領域の両方を備える複合またはハイブリッド構造であってもよい。
【００３０】
しかし、多数の好ましい態様において、多孔性アプリケーターは弾性材料から製造され、それにより、使用時にアプリケーターを標的部位に適合させる能力を提供し、従って、上記に考察するように、流体の送達をより局在化する。利便性のために、本発明の装置をこの好ましい態様に関してここでさらに説明する。
【００３１】
流体送達要素
本発明の装置は、多孔性アプリケーター以外に、流体を流体源からアプリケーターに搬送する流体送達要素も備える。流体送達要素は任意の便利な流体輸送構造であってもよく、多数の態様において管または類似の構造であり、例えば、流体が流れることができる内腔を有する細長い構造である。流体送達要素は、典型的には、細長い構造であり、遠位端および近位端を有し、この場合、上記のように、流体送達要素の遠位端は多孔性アプリケーターの近位端と流体的に接続している。流体送達要素の近位端は、少なくとも使用時には、標的部位に送達される予定の流体源、例えば、送達される予定の流体を含有する流体容器と流体的に接続している。
【００３２】
流体送達要素は細長い構造であるが、その長さは、特定の種類の装置、例えば、装置が開腹手術に使用するための「ハンドヘルド」装置であるか、または経皮的流体送達用途に使用するためのカテーテル装置であるかどうかに応じて大きく異なってもよい(本明細書において使用する用語「開腹手術」は、外科医が標的部位を直接眼で見てアクセスするプロトコールを記載するために使用されるが、用語「経皮的」は、外科医が標的部位を直接眼で見てアクセスしないで、蛍光スキャニング装置などの可視化手段を使用するプロトコールに言及する)。
【００３３】
従って、装置の長さは、約10〜約300 cmの範囲であってもよく、しばしば約20〜約200 cmの範囲であってもよい。遠隔からのアクセスを必要としない開腹手術用途に使用することが意図されている多数のハンドヘルド態様では、流体送達要素の長さは、しばしば約10 cm〜約50 cmの範囲であり、通常約20 cm〜約30cmの範囲である。装置が経皮的なアクセスに意図されている多数のカテーテル用途では、流体送達装置の長さは、典型的には、約50 cm〜約300 cmの範囲であり、通常約100 cm〜約200 cmの範囲である。
【００３４】
流体送達要素は、多孔性アプリケーターに望ましい流速の流体を提供するように構成されている。従って、この要素は、典型的には、約0.1 ml/hr〜約10.0l/hrの範囲、通常約600 ml/hr〜約3 l/hrの範囲の流速を提供するように構成されている。本発明の要素が流体送達内腔、例えば、管または類似の構造の内側を含む多数の態様において、内腔の内径は、典型的には、約0.25 mm〜約10 mmの範囲であり、通常約0.5 mm〜約2 mmの範囲である。
【００３５】
吸引要素
本発明の流体送達装置は、典型的には、標的部位から流体を除去する、および／または多孔性アプリケーターを通過して流体を流れさせる吸引要素をさらに備える(例えば、流体の流れが、標的部位に接触する遠位端と直角であるようなアプリケーターの態様において)。従って、本発明の装置は、標的部位が、流体送達装置により新鮮な流体と常に接触されるように、標的部位に流体を局所的に流す装置として見ることができる。流体吸引要素は、一般に、流体並びに気体および組織片が少なくとも標的部位近辺または標的部位および／または装置の遠位端、例えば、多孔性アプリケーターの遠位／接触部位、つまり、標的部位から流れ得る1つ以上の開口部を有する流体通路(または流体の回収通路)であり、この場合、流体通路は陰性圧力要素、例えば、真空に接続されて、吸引要素を介して標的部位から流体を引き出すのに十分な力を提供することができる。ある態様において、流体吸引要素の開口部(または複数の開口部)は、血管部位から流体および組織片を除去するのに十分に大きい有効総断面を有する。
【００３６】
第2流体送達要素
ある態様では、本発明の装置は、以下に詳細に記載するように、第2の流体送達要素、例えば、緩衝液送達要素を備える。この第2の流体送達要素は、この要素からの流体の送達が多孔性アプリケーターによる流体の送達に対してどのように望ましいかに応じて、装置の種々の異なる位置に存在してもよい。
【００３７】
流体誘導要素
ある態様において、本発明の装置は、多孔性アプリケーターから流体を誘導する働きをする要素を備える。多数のこのような態様において、この流体誘導要素は、多孔性アプリケーターから流体を機械的に誘導し、結果として、多孔性アプリケーターが接触している標的部位に流体を誘導する機械的要素である。多孔性アプリケーターを圧縮して多孔性アプリケーターから流体を誘導する機械的な誘導要素が特に関心対象である。これらの態様のあるものにおいて、機械的な誘導要素は、流体が周期的に多孔性アプリケーターから誘導され、次いで多孔性アプリケーターに引き戻されるように、多孔性アプリケーターの周期的な圧縮および膨張を提供し、この場合、これらの態様は新鮮な流体が標的部位に反復的に誘導されることを確実にする際に有用である。多孔性アプリケーターの下方に配置される膨張式バルーン並びに膨張および収縮することができるバネ要素等などの種々の異なる機械的な流体誘導要素を使用することができる。任意の便利なこのような要素を使用することができる。
【００３８】
外部エネルギー適用要素
ある態様において、例えば、標的部位(例えば、大動脈弁)に外部エネルギーを適用して、血管部位から容易に除去することができる粒子または破片への石灰化沈着物の機械的破壊を促進するために外部エネルギー適用要素が本発明の装置に備えられる。標的部位に外部エネルギーを適用する任意の技術を本発明の装置に備えることができる。従って、種々の外力を標的沈着物に適用して、標的沈着物を破壊または崩壊させることができるジェットまたは他のこのような技術を使用することができる。音波エネルギーの使用が多数の態様において特に興味深く、この場合、関心対象の音波エネルギーには低周波、可聴音および超音波が挙げられる。音波エネルギー、例えば、超音波は、循環器系組織と酸性治療液とを接触させている間中適用してもまたは治療期間の一部にだけ適用してもよい。他の態様において、音波エネルギーは、溶解治療液を標的閉塞と接触させる数回の短い期間に適用される。本発明の方法に使用するのに好適な音波エネルギー要素は当業者に既知であり、容易に入手可能である。例えば、米国特許第5,695,460号、同第5,997,497号、同第6,047,700号、同第6,083,573号、同第6,113,570号および同第6,308,714号並びにそこに引用されている米国特許が挙げられ、全て、循環器系部位を含む生理学的部位に超音波を送達するための種々の超音波技術を記載しており、この場合このような技術には、経皮的送達技術が挙げられる。これらの特許の各々および超音波送達技術の考察に関してそこに引用されている特許の開示内容は参照として本明細書に組み入れられている。また、外部エネルギーを適用する機械的な手段も関心対象である。関心対象の機械的手段には、物理的に標的病変に接触し、それによって標的病変に物理的な外部エネルギーを適用する移動構造物、例えば、回転ワイヤー、ガイドワイヤーが挙げられる。
【００３９】
追加の特徴
本発明の流体送達装置は、直接または1つ以上の取り付け手段を介して流体容器、例えば、酸性溶解流体容器、薬剤流体容器等に装置の近位端を取り付けることができることによってさらに特徴づけられる。多数の態様において、本発明の装置の近位端は、装置の吸引要素を介して流体を吸引する真空または陰圧要素に取り付ける手段を有することによってさらに特徴づけられる。典型的には、上記の取り付け要素は、当技術分野において既知の種々の弁を備えてもよい連結管または同様の構造物である。
【００４０】
製造方法
上記の流体送達装置は、便利なプロトコールを使用して製造することができ、この場合押出成形、マイクロ加工(例えば、レーザードリル加工)等を含む、本発明の装置を製造するために使用することができるプロトコールは当業者に既知であり、当業者によって容易に実施される。
【００４１】
流体送達装置-特殊な態様
上記に示すように、本発明の局在化された流体送達装置の種々の異なる態様が提供されている。上記のように、多孔性アプリケーターの存在はこれらの態様の各々に共通である。本発明の装置は2つの異なる種類としてさらに特徴づけることができる：(a)例えば、図1Aに示すように、多孔性アプリケーターが多孔性流体通路であるように、多孔性アプリケーターが、アプリケーターの遠位端に平行な方向にアプリケーターを介して流体の流れを提供するものおよび(b)例えば、図1Bに示すように、多孔性アプリケーターが、遠位端と直角の方向にアプリケーターを介して流体の流れを提供するもの。以下のセクションは、本発明の流体送達装置のいくつかの異なる代表的な態様の説明を提供する。
【００４２】
多孔性アプリケーター-多孔性流体通路装置
本発明による流体送達装置のこのカテゴリーにおいて、多孔性アプリケーターは、実際に、治療中に標的部位に接触するアプリケーターの末端に平行に流体が流れる多孔性流体通路である。この流体通路は、上記のように、図1Aに例示されている。このカテゴリーの装置では、流体は多孔性アプリケーターを介して、流体送達要素の遠位端から吸引要素に流れ、多孔性流動通路を通過する流体の流れを提供する。すなわち、吸引は多孔性アプリケーターの流動通路を介して流体送達要素の遠位端から流体を吸引する。
【００４３】
多種多様の異なる流体送達装置がこの広いカテゴリーの範囲内に入り、この場合、このような装置には、非カテーテルまたは開腹手術装置、例えば、ハンドヘルド装置および例えば拍動心の手術用途のための経皮的方法に使用してもよいものなどの経皮的装置、例えば、カテーテル系装置が挙げられる。大動脈弁の弁膜および関連する大動脈起始部組織と流体を接触させる際に使用するための代表的な特殊な解放手術装置は、この第1のカテゴリーに入る装置の代表としてここでさらに記載されている。
【００４４】
大動脈弁流体送達装置
本発明の1つの代表的な局在化された流体送達装置は、以下に詳細に記載する、大動脈弁の弁膜と脱塩液などの流体を接触させるための装置である。以下に記載する装置は、開腹手術手技に使用されるハンドヘルド開腹手術装置に関して記載する。しかし、拍動心手術に使用できるような経皮的手技に使用するためのカテーテル系装置に構造を容易に適合させられることを当業者は考慮している。
【００４５】
大動脈弁の弁膜の流体送達装置の代表的な態様を図2に図示する。図2では、局在化された流体送達装置20は血液が大動脈弁を通過するのを可能にすると同時に、大動脈弁の弁膜の大動脈側に高度に局在化された流体の送達を提供する。これらの機能を提供するために、装置20は、中心のシャフト22の周囲に配列された3つの別個の流体接触要素21a、21bおよび21cを備える。各流体接触要素(21a、bおよびc)は、不透過性バッキング(24aおよび24b)上に配置された多孔性アプリケーター(23a、23b)から製造される。流体送達要素28aおよび28bは、流体源から多孔性アプリケーター23aおよび23bにそれぞれ流体を送達する。流体接触要素の遠位端(25aおよび25b)は、大動脈洞の内側にぴったりとまたは同一平面状に適合する、従って大動脈弁の弁膜とぴったりと接触するように構成される。中心のシャフト22は、流体送達要素の構造を提供し、使用時に心室からの血流を提供するシャント26を収容する。シャントは、この2つの要素が同心配置となるようにシャフト22の内側の中心すなわち軸方向に配置される。シャントの外側面とシャフト22の内側面の空間は、装置の吸引要素である吸引腔27を規定する。流体は、シャフト22に配置された吸引ポート27aおよび27bを介して吸引腔27に流入する。弁閉塞バルーン29も図2に図示する。弁閉塞バルーンは、弁膜を隔離し、流体と接触する弁膜領域を局在化する働きをする。心室側の弁閉塞バルーン29は図2に特有の構造のバルーンとして図示されているが、この要素は、不規則な構造を含む任意の使いやすい構造を有するバルーンであってもよい。例えば、バルーンを示す図7Aおよび7Bに図示されている別の態様を参照されたい。
【００４６】
図3は、図2に示す装置の線A-Aの断面図を提供している。図3において、流体接触要素21a、21bおよび21cは、シャフト22の外側面に同心上に位置づけられている。同心上に位置づけられたシャフト22の内側はシャント26である。図3は、各多孔性アプリケーター(23a、23bおよび23c)が不透過性バッキング要素(24a、24bおよび24c)の周囲をどのように覆い、多孔性アプリケーター要素を、図1Aに例示するように使用時に標的弁部位に接触するアプリケーターの末端と平行な方向に流体が流れる多孔性流体通路にするかも示す。
【００４７】
図4は、1つの流体接触要素21aの断面図を提供している。流体接触要素21aは、不透過性バッキング24aの遠位端を覆い、それによって流体接触要素の遠位端の周囲に多孔性流体通路を形成する多孔性アプリケーター23aを備える。流体送達要素28aも図示されている。吸引位置41は接触要素の内側に位置づけられている。この領域に吸引が適用され、吸引により矢印で図示する方向に多孔性アプリケーター(多孔性流体通路)を介して流体が流れる。
【００４８】
図5は、流体接触要素21aの不透過性バッキング要素24aの三次元的例示を提供している。不透過性バッキング要素24aは、出口ポート51から排出されて多孔性アプリケーター23a(示していない)に流入する流体送達要素または管28aを備える。不透過性バッキング要素は、流体的に不透過性、例えば、多孔性でない限り、任意の便利な材料から製造することができる。ある態様において、不透過性であるが、弾性の材料が望ましく、この場合代表的な材料には、不透過性フォームまたは不透過性にするために不透過性コーティングがコーティングしてある透過性フォームが挙げられる。この場合このようなコーティングには、パリレン、ビニル、ウレタン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
図6は、図2に示す装置のさらに別の図を提供している。また、使用時に流体接触要素21a〜21cの上部を圧縮して、接触要素と標的弁の弁膜部位のぴったりとした接触を確実にするキャップ構造61も図6に示されている。キャップ構造61は、任意の便利な密封材料、例えば、ポリマー、ゲル等である密封要素62の上部に位置する。この装置は、接触要素の上部を圧縮する場合にキャップを定常位置に維持する固定機序を備えてもよく、任意の便利な固定機序を使用することができる。
【００５０】
図7Aおよび7Bは、図1に示す装置の別の態様の三次元図を提供しており、心室側の閉塞装置が不規則な形状の膨張式バルーン29aである。また、この態様では、流体接触要素は構造物の残りから離脱可能であり、使用時(以下に詳細に記載する)には、流体接触要素と弁膜を密着して接触させるようにキャップ要素62と心室閉塞バルーン29aの間に位置づけられる。
【００５１】
本発明の特徴は、装置は、少なくとも使用中に、膨張時にバルーンを包むまたは囲む作用をして、左室流出路(LVOT)に流体シールを提供し、LVOT壁の圧力を最小にする別個の弾性閉塞要素、例えば、別個のフォームオクルーダをさらに含むことである。
【００５２】
多数の態様において、この弾性要素(フォームオクルーダとも呼ばれる）は、図8A〜8Bに示する構造80を有し、構造は、図8Cに示すように、閉塞バルーン29を包むように構成されている空洞82を含む圧縮性フォームである。従って、この要素は、心室側閉塞バルーンを包み、心臓の左心室に許容可能であるように適合するように寸法が決められ、構成されている。フォーム閉塞要素は、閉塞バルーンが膨張されたら、その場に保持されるように構成され、寸法が決められている。これらの態様において、フォームオクルーダは、LVOT壁への圧力を最小にするように柔軟で、弾性である。従って、閉塞装置は、異なる材料およびある範囲の低密度の種々のフォームで製造することができる。フォームオクルーダはまた、LVOTと大動脈の間に流体シールを提供する。このシールは、弾性材料でフォームを被覆することによって達成することができる。
【００５３】
代表的なフォームオクルーダは、流体シールを提供するためにシリコーン被覆したオープンセル構造の親水性ポリビニルアルコールフォーム(PVA)である。フォームオクルーダは、流体送達装置の挿入および心室側閉塞バルーンの膨張前に、例えば、シリンジなどの好適な送達装置によって圧縮された形態で左心室チャンバーに挿入されるように設計されている。次いで、フォームオクルーダの内径を介して装置を挿入する。装置が適当に位置づけられたら、閉塞バルーンを膨張することができ、このようにフォームオクルーダを適当な位置に固定する。
【００５４】
上記に示すように、フォームオクルーダは、図8Cに示すように、閉塞バルーンを包み、許容可能な方法で左心室の内側にも適合するように寸法が決められている。
【００５５】
上記の別個の弾性閉塞要素は本明細書に記載する特定の装置に関連して有用であると記載されているが、要素は、心室側閉塞バルーンを含む他のカテーテル装置に容易に適合されうることが理解されるべきである。従って、本発明のある態様は、別個のバルーン弾性閉塞要素を含むように改良されている心室側閉塞バルーンを有する任意のカテーテル装置を含む程度の十分に広い範囲を有する。
【００５６】
ある態様において、本発明の装置は、冠状動脈口閉塞要素を含む。この要素は、冠状動脈口を大動脈洞への開口部で遮断または閉塞する。さらに具体的には、この閉塞要素は、右および左冠状動脈の開口部を閉塞することによって大動脈洞から右および左冠状動脈への流体の流れを完全でないにしても、実質的に遮断する。この閉塞要素は任意の便利な閉塞要素であってもよく、関心対象の代表的な閉塞要素には、バルーン、無孔性の膜、分解性遮断組成物、例えば、生物分解性ポリマー組成物等を送達する要素が挙げられるが、これらに限定されない。多数の態様において、冠状動脈口閉塞要素は、左および右冠状動脈の入り口に挿入し、左および右冠状動脈への流体の流れを完全でないにしても、実質的に遮断する方法で挿入時に展開するように寸法が決められている2つの展開式バルーンからなる。ある態様において、冠状動脈口閉塞要素は、装置の使用中に閉塞されている冠状動脈口に流体、例えば、心筋保護液を送達するための流体通路要素を含んでもよい。例えば、閉塞要素がバルーンである場合には、装置は、冠状動脈口閉塞要素の下流の冠状動脈に心筋保護液を搬送する、例えば、外側容器と流体的に接続している中心の内腔を含んでもよい。
【００５７】
上記の第1の態様は、大動脈弁尖に流体を局所性が高い方法で接触させる際に使用するのに特に好適である。
【００５８】
方法
大動脈弁尖の表面から病巣を除去するために本発明の方法を使用する方法も提供されている。
【００５９】
これらの代表的な方法では、大動脈弁の弁膜に溶解液が流され、この場合溶解液は、有機物質溶解液もしくは無機物質溶解液または無機物質および有機物質を溶解することができる流体であってもよい。代表的な溶解液は、開示内容が参照として本明細書に組み入れられている米国特許第6,533,767号に記載されている。
【００６０】
多数の態様において、本発明の方法に使用する溶解液は無機物質溶解液である。これらの態様の多くにおいて、無機物質溶解液は酸性溶解液である。種々の異なる種類の酸性溶解液を本発明の方法に使用することができる。本発明の方法に用途を見出す酸性治療液は、一般に、pHが約6.5未満であり、pHは、通常、約4.0未満であり、さらに通常約3.0未満である。多数の好ましい態様において、pHは約0〜2の範囲であり、通常0〜1の範囲である。酸性治療液は数多くの異なる種類の酸を含むことができ、この場合、酸は炭化水素部分、すなわち炭素原子に直接結合している水素を含んでもよい。炭化水素部分がない好適な酸にはハロゲン酸、オキシ酸およびそれらの混合物が挙げられ、この場合、この種類の関心対象の具体的な酸には、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ヒドロホウ酸(hydroboric acid)、臭化水素酸、炭酸およびヒドロイオチック(hydroiotic)酸が挙げられるが、これらに限定されない。このような酸について、酸は濃縮されていてもまたは希釈されていてもよい。希釈の結果、無機酸の濃度は、一般に、約10 N〜約0.01Nとなり、好ましくは5 N〜0.1 Nである。炭化水素部分を含む酸も関心対象であり、この場合このような酸には、炭素原子数の鎖長1〜6(C1〜C6)の任意の有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。この種類の有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、ブタン酸、吉草酸、ヘキサン酸、石炭酸、シクロペンタンカルボン酸、安息香酸等が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸について、酸は濃縮型であってもまたは希釈されていてもよい。酸治療液は一塩基酸または多塩基酸を含んでもよい。酸が置換可能な水素原子を1つだけ有し、一シリーズの塩だけ(例えば、HCl)を生じる場合、酸は「一塩基」である。酸が、アルカリによって中和され、有機基によって置換されうる2つ以上の水素原子を含有する場合、酸は「多塩基」である。
【００６１】
本発明の多数の態様において、酸性溶液は高浸透圧であり、その溶液の浸透圧が全血の浸透圧より高い、すなわち浸透圧が300 mosmolより高いことを意味する。溶液は、望ましい高い浸透圧を提供する任意の便利な成分を1種または複数種溶液に加えることによって高浸透圧にすることができる。
【００６２】
溶液の浸透圧を増加することができる任意の便利な物質を使用することができ、この場合、好適な物質は塩、糖等が挙げられる。多数の態様において、溶液を高浸透圧にするために使用される物質は、1種以上、通常3種以下、さらに通常2種以下の異なる塩である。一般に、溶液のこれらの態様における塩濃度は少なくとも約100 mosmolであり、通常少なくとも約200 mosmolであり、さらに通常少なくとも約300 mosmolであり、濃度は、溶液を高浸透圧にするために使用する特定の塩に応じて3000 mosmol以上であってもよく、この場合溶液はある態様では塩が飽和されていてもよい。本発明の溶液に存在してもよい塩にはNaCl、MgCl2、リンガー等が挙げられ、この場合多数の態様においてNaClが好ましい。
【００６３】
塩酸溶液の使用が多数の態様において特に関心対象である。本発明に用途を見出す塩酸溶液では、溶液中のHClの濃度は約0.001〜1.0 Nの範囲であり、通常約0.01〜1.0 Nの範囲であり、さらに通常約0.1〜1.0 Nの範囲である。多数の態様において、塩酸溶液は、上記のように、溶液を高浸透圧にする1種以上の塩をさらに含む。ある好ましい態様において、塩はNaClであり、この場合溶液中のNaClの濃度は少なくとも0.05 Mであり、通常少なくとも0.10 Mであり、さらに通常少なくとも0.15 Mであり、この場合濃度は0.25 M以上であるほど高くてもよい。ある態様において、溶液はNaClで飽和されている。
【００６４】
水、塩酸およびNaClからなる塩酸水溶液も特に関心対象である。特に関心対象のこれらの溶液における塩酸の濃度は約0.01〜1.0Nの範囲であり、通常約0.05〜0.5Nの範囲であり、さらに通常約0.75〜0.25Nの範囲である。特に関心対象のこれらの溶液におけるNaClの濃度は約0.05〜0.25 Mの範囲であり、通常約0.05〜0.10 Mの範囲である。
【００６５】
ある態様において、送達流体の1種以上は、室温より低い温度で存在する。例えば、ある態様において、上記の1種以上の治療溶液は、約0〜約20℃の範囲、ときには約0〜15℃、例えば約0〜10℃の範囲の温度で存在する。このような態様には、低温、例えば冷却液を使用することによって再狭窄を制限することが望ましい用途が挙げられる。
【００６６】
本発明の方法を実施する際には、第1の段階は、手技のためにホストすなわち患者の準備をすることである。多数の態様において、ホストの準備は、ホストに心肺バイパス術を施し、次に例えば、心停止液を心臓に導入することにより心臓を停止させる。これらの手技は、心臓学分野、特に冠動脈バイパス術(CABG)分野の当業者に既知である。例えば、開示内容が参照として本明細書に組み入れられている米国特許第6,190,357号を参照されたい。
【００６７】
ホスト／患者／被験者の準備が整ったら、配置の結果、標的大動脈弁の表面が本発明の装置により血管系の残りの部分から隔離される位置に図2〜6に示す装置を留置する。この段階では、大動脈起始部に装置の遠位端を導入するために使用するのに必要な大動脈切開術を実施できるように、上行大動脈にまずアクセスする。開胸、適当な肋骨を介して形成される開口部等を含む任意の便利なプロトコールを使用してアクセスすることができる。アクセスしたら、大動脈切開術を実施する。大動脈切開術は、腕頭動脈から上方の地点の上行大動脈壁に実施される。大動脈壁に形成される切開の長さは使用する装置の寸法に応じて変わってよいが、典型的には多数の態様において、約0.1〜約3”の範囲であり、通常約0.5〜約2”の範囲であり、さらに通常約0.75〜約1.5”の範囲である。
【００６８】
大動脈切開術の実施後、開口部を介して大動脈起始部／上行大動脈の内腔に装置を挿入する。挿入された装置は、装置の遠位端が大動脈弁を介して左心室に延在するように逆行的に進行される。左心室に装置の遠位端を適切に位置づけ、装置の閉塞バルーン要素29を別の弾性バルーン閉塞要素へ設置したら、バルーンが展開され、閉塞要素と別の弾性要素複合構造が大動脈弁の心室側と同一平面になるまで、図8Cに示されているように、複合構造が順行方向に移動する。次に、各接触要素の多孔性アプリケーターが各洞の弁膜面と同一平面になるように、流体接触要素を大動脈洞に移動させる。望ましい場合には、膨張式バルーン等などの任意の便利なプロトコールを使用して冠動脈口を遮断することができ、この場合使用するプロトコール／装置は、装置使用時に冠動脈に血流を提供する血液シャントを備えてもよい。次に、大動脈洞内の流体接触要素を弁膜にしっかりと押し付けて保持するために、流体接触要素の近位表面にキャップ構造を押し付ける。
【００６９】
次いで、大動脈弁に溶解液を接触させる。隔離されている弁を溶解液で洗浄するとき、弁は溶解液と動的に接触する。「動的に接触する」とは、洗浄用溶解液が治療期間中、連続を含む1回以上弁の表面に接触することを意味する。本発明の多数の好ましい態様において、弁の表面は、連続的に酸性溶解液と接触または酸性溶解液で洗浄される。言い換えると、弁表面への酸性溶解液の連続的な流れが達成されるような方法で酸性溶解液が導入される。弁の心室側面および大動脈面の両方に溶解液を接触させることができるが、多数の態様において、大動脈表面および接合面に溶解液が接触し、弁の心室側の面への流体の接触はあったとしもて実質的に少ない。
【００７０】
ある態様において、大動脈弁の大動脈面だけに低pH溶液が接触し、局所的な環境に存在する組織の残りの部分、例えば、大動脈起始部、左心室等に接触しないことを確実にするために、溶解液の希釈液を使用することが望ましい。このような態様により、隔離された局所的な環境の残りの部分または血管部位に接触するのは、確実に酸性溶解液のpHより十分に高いpHを有する液であり、この場合標的血管部位の残りの部分が曝される最も低いpHは4以上であり、好ましくは5以上であり、さらに好ましくは6以上である。言い換えると、標的弁の大動脈面だけに低pH酸性溶解液が接触するが、標的血管部位の残りの部分、例えば心室側、冠動脈口、大動脈洞の内膜面等には、4以上の、好ましくは5以上の、さらに好ましくは6以上のpHの溶液が接触する。
【００７１】
溶解液の希釈液の性質は、必然的に、溶解液の性質に依存し、この場合溶解液とそれらの希釈液の代表的な組み合わせは、開示内容が参照として本明細書に組み入れられている米国特許第6,533,767号に記載されている。
【００７２】
溶解液が酸性溶解液である場合には、特に関心対象の希釈液はpH上昇液である。pH上昇液は、酸性の溶解液との組み合わせの結果、酸性溶解溶液に対してpHが高い溶液を生じる任意の溶液を意味する。原則として、少なくとも流体が標的血管部位に存在する間流体が生体適合性である限り、酸性の溶解液との組み合わせの結果、酸性の溶解液のpHよりpHが高い溶液を生じる任意の流体を使用することができる。pH上昇液は少なくとも約4、通常少なくとも約6、さらに通常少なくとも約8のpHを持たなければならない。従って、関心対象のpH上昇液には、水、生理学的に許容されうる緩衝液等が挙げられ、この場合多数の態様において、pH上昇液は緩衝液である。関心対象の代表的な緩衝液には、リン酸緩衝生理食塩液、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００７３】
溶解液の希釈液、例えば、緩衝液は、使用する場合には、種々の異なる方法で使用することができ、例えば、漏洩する任意の酸を確実に中和するために接触部位の上流の大動脈に導入することができる。
【００７４】
望ましい結果を得るのに十分な期間にわたって隔離した大動脈弁に少なくとも溶解液を接触させる。望ましい結果は、必然的に、実施される用途に依存し、代表的な望ましい結果は、以下の「利用性」の表題のセクションに記載されている。弁が洗浄される期間は変わってもよいが、期間は、典型的には、約1分〜約4時間の範囲であり、通常約15分〜約１時間の範囲であり、さらに通常約20分〜約45分の範囲である。
【００７５】
ある態様において、本発明の方法は、流体接触要素の多孔性アプリケーターを、典型的には反復的または周期的に圧縮力に曝する段階を含み、アプリケーター内に存在する流体をアプリケーターから標的部位に駆出または誘導する。
【００７６】
望ましい期間にわたる接触または洗浄後、次いで装置を患者から除去する。装置は、任意の便利なプロトコールを使用して除去することができる。１つの代表的なプロトコールでは、閉塞バルーンを膨張させ、次いで大動脈切開部を介して装置を上行大動脈から除去する。次いで、患者から心／肺バイパスをはずし、従来の手技を使用して心臓を開始させ、次に当業者に標準的な手術による閉胸および術後ケアを実施することができる。
【００７７】
上記の代表的な態様は開腹手術による停止心臓用途に関して記載されているが、当業者は、本発明によるカテーテル系装置を用いる拍動心への同様のプロトコールも本願の範囲内に提供されていることを理解している。
【００７８】
任意の方法ステップ
本発明の数多くの態様において、上記の方法は、数多くの追加の方法ステップを含むように改良することができる。方法全体に存在してもよい追加の方法ステップには、隔離された大動脈弁の局所的環境を無血状態にする段階、大動脈弁の隔離された局所的環境を洗浄またはすすぐ段階、治療中に大動脈弁に外部エネルギーを適用する段階、隔離されている血管部位を画像化する段階等が挙げられる。
【００７９】
局所的環境を無血状態にする段階
上記のようにある態様において、大動脈弁の局所的環境は、酸性溶解液の導入前に実質的に無血状態にされる。これらの態様では、隔離システムを配置して局所的環境を循環系の残りの部分から物理的に隔離し、次いで溶液中に存在する実質的に全ての血液が除去されるように、生理学的に許容されうる溶液で局所的な環境を洗浄する。典型的には、局所的な環境を無血状態にするこの段階において洗浄液が使用される。これらの態様に用途を見出すことができる洗浄液の例には、注射用の水、生理食塩液、例えば、リンガー液、リン酸緩衝生理食塩液または他の生理的に許容されうる溶液が挙げられる。洗浄液は、多数の態様において抗凝固因子を含んでもよく、この場合、関心対象の抗凝固因子にはヘパリン等が挙げられる。洗浄液またはキレート剤を含有してもよい。
【００８０】
外部エネルギーの適用
ある態様において、血管部位から容易に除去することができる粒子または破片への石灰化沈着物の機械的分解を促進するために標的大動脈弁に外部エネルギーを適用する。大動脈弁に外部エネルギーを適用する任意の手段を使用することができる。従って、標的沈着物に種々の外力を提供することができる装置である、標的沈着物を破壊または崩壊させるノズルまたは他のこのような手段を使用することができる。音波エネルギー、例えば、超音波の使用が多数の態様において特に関心対象である。溶解過程中に病巣に外部エネルギーを適用するために使用することができる別の手段は、外部エネルギーを適用する機械的手段を使用することである。関心対象の機械的手段には、物理的に標的病巣に接触し、それによって標的病巣に物理的な外力を適用する移動構造物、例えば、回転式ワイヤー、ガイドワイヤーが挙げられる。
【００８１】
画像形成
また、治療前または治療中に血管部位をモニターまたは可視化することも便利である場合がある。種々の好適なモニタリング手段が当業者に既知である。任意の便利な観血的または非観血的検出および／または定量化手段を使用することができる。このような手段には、単純フィルムX線撮影法、冠動脈造影法、デジタルサブトラクション透視法を含む透視法、シネフルオログラフィ、従来のヘリカルおよび電子ビームコンピュータ断層撮影法、血管内超音波法(IVUS)、磁気共鳴画像形成、経胸腔的および経食道心エコー法、ラピッドCTスキャニング、血管内視鏡(antioscopy)等が挙げられる。これらの手段のいずれかを使用して、溶解液との接触前、最中および接触後に血管部位をモニターすることができる。
【００８２】
多数の態様において、画像形成剤を使用し、この場合、画像形成剤が酸性溶解液中に含有されてもよい。特に関心対象の画像形成剤には、非イオン性画像形成剤、例えば、CONRAY(商標)、OXILAN(商標)等が挙げられる。
【００８３】
システム
本発明の方法を実施する、すなわち、血管閉塞によって占められている血管部位の流体の流れを増強するためのシステムも本発明によって提供されている。本発明のシステムは、少なくとも、上記の本発明の流体送達装置、連結管、溶解液を保存する流体容器、(使用する場合には)溶解液の希釈液を保存する流体容器、および、システムの使用時に吸引を提供するための真空または類似の吸引力発生要素を備える。本発明のシステムは数多くの任意の要素、例えば、ガイドワイヤー、溶解液を加圧するためのポンプ等をさらに備えてもよい。例えば、開示内容が参照として本明細書に組み入れられている米国特許出願第09/384,860号を参照されたい。
【００８４】
利用性
本発明の装置および方法は、、隔離された大動脈弁に流体、例えば、治療剤の流体組成物を接触させることが望ましい任意の適用に用途を見出している。本発明の装置および方法は、大動脈狭窄を治療する際に使用するのに特に好適である。用語「大動脈狭窄」は、弁を通過する流体の流れが妨げられている疾患および弁の狭窄によって特徴付けられる任意の状態をいうために広義に使用される。多数の例において、本発明の方法の標的大動脈狭窄状態は、弁膜の動きを低下または妨げる石灰化が弁膜に存在することによって特徴づけられる。弁膜の石灰化沈着物によって特徴付けられる大動脈狭窄の治療が特に関心対象であり、石灰化により大動脈弁の流れ(大動脈狭窄を評価するための判断基準として当技術分野において既知の心カテーテル技法によって測定するとき)は3.0未満であり、しばしば約2.5未満であり、さらにしばしば約2.0未満であり、多数の態様において、大動脈弁の流れは1.0未満である。
【００８５】
本発明による大動脈狭窄の治療により、狭窄弁表面、すなわち大動脈側の弁膜面に存在するリン酸カルシウム鉱物の量が少なくともある程度低下する。本発明で達成される低下の量は、典型的には、少なくとも約10重量%であり、通常少なくとも約20重量%であり、さらに通常少なくとも約30重量%である。
【００８６】
多数の態様において、本発明の方法による治療により、上記の心臓カテーテルプロトコールを使用して測定したとき、大動脈弁の流れが増加する。達成される増加の量は、一般に、少なくとも約0.5単位であり、通常少なくとも約1.0単位である。多数の態様において、大動脈弁の流れは、少なくとも約1、好ましくは少なくとも約1.5、さらに好ましくは約2.0の値まで改善され、ある態様では、正常の3.0を含む高い値も達成することがある。
【００８７】
また、典型的には、治療により、胸部痛、失神、息切れ、立ち上がり速度の低下および頚動脈波の強度低下、心雑音、EKGパターンの異常等を含むが、これらに限定されない、例えば、大動脈狭窄に関連する、例えば大動脈狭窄によって生じる1つ以上の症状が軽減される。
【００８８】
本発明の方法により種々のホストが治療可能である。一般に、このようなホストは「哺乳類」(「mammals」または「mammalian」)であり、この場合これらの用語は、肉食動物目(例えば、イヌおよびネコ)、齧歯目(例えば、マウス、モルモットおよびラット)、ウサギ目(例えば、家兎)および霊長目(例えば、ヒト、チンパンジーおよびサル)を含む哺乳類綱内の生物を記載するために広義に使用される。多数の態様において、ホストはヒトである。
【００８９】
キット
本発明を実施する際に使用するためのキットも本発明によって提供される。本発明のキットは、少なくとも上記の本発明の流体送達装置を含む。本発明の流体送達装置は一体型装置として存在してもまたは使用時に組み立てる必要のある1つ以上の要素の形態で存在してもよい。例えば、流体接触要素はキットの装置の残りの部分とは別個に提供されてもよく、使用時に状況に応じて適合させられるように複数の異なる接触要素を提供することができる。キットは、種々のカテーテル要素に流体容器、シリンジ、ポンプ手段等を接触させるための管系、コネクター、1つ以上のガイドワイヤー、膨張装置、真空調節装置等を含む、本発明の流体送達装置と共に使用するための1つ以上の追加の要素および補助要素をさらに含んでもよい。
【００９０】
ある態様において、キットは、1種以上の溶液またはそれらの前駆物質(例えば、水または別の溶媒と組み合わせるための乾燥試薬)をさらに含み、このような態様において、キットは、少なくとも、上記のような塩酸溶液などの酸性溶解液を含み、この場合溶液は容器、例えば、柔軟なバッグ、硬い瓶等内に存在してもよい。流体が局所的な病変の環境に流される方法に使用する予定のキットでは、キットに存在する溶解液の量は約0.5〜500リッターの範囲であり、通常約0.5〜200リッターの範囲であり、さらに通常約0.5〜100リッターの範囲である。多数の態様において、キットの溶解液の量は0.5〜5リッターの範囲であり、通常約0.5〜2.0リッターの範囲であり、さらに通常約0.5〜1.5リッターの範囲である。または、キットは、使用時に溶液を調製する際に使用するための溶解液の前駆物質または成分を含んでもよい。例えば、前駆物質は、使用時に流体、例えば水と混合するために乾燥型で提供されてもよい。溶解液またはその前駆物質以外に、キットは、前処理溶液、洗浄溶液、造影剤等などの1種以上の追加の流体(またはそれらの乾燥前駆体)をさらに含んでもよい。多数の態様において、キットは、少なくともpH上昇溶液、例えばリン酸緩衝生理食塩液などの緩衝液をさらに含む。
【００９１】
本発明のキットに含まれてもよい他の要素には、連結管、バルーン膨張手段、例えばシリンジ、ポンプ手段、陰圧手段等を含むシステムの種々要素が挙げられる。
【００９２】
本発明のキットは、上記の要素以外に、典型的には、キットの要素を使用して本発明の方法を実施するための取り扱い説明書をさらに含む。本発明の方法を実施するための取り扱い説明書は、一般に、好適な記録媒体に記録されている。例えば、取り扱い説明書は紙またはプラスチック等などの被印刷物にプリントされてもよい。従って、取り扱い説明書は、添付文書のようにキットに含まれても、キットまたは要素の容器のラベル (すなわち、パッケージまたはサブパッケージに関連する) 等に含まれてもよい。他の態様では、取り扱い説明書は、好適なコンピューターで読み取り可能な保存媒体、例えばCD-ROM、ディスク等に存在する電子的な保存データとして存在する。さらに他の態様では、実際の取り扱い説明書はキット内に含まれないが、例えばインターネットを介してリモートソースから取り扱い説明書を入手する手段が提供される。この態様の例は、取り扱い説明書を閲覧することができるおよび／または取り扱い説明書をダウンロードすることができるウェブアドレスを含むキットである。取り扱い説明書の場合と同様に、取り扱い説明書を入手するこの手段は好適な被印刷物に記録されている。
【００９３】
内部標的部位に局所的に流体を送達する改善された装置および方法が提供されていることは上記の考察および結果から明白である。具体的には、本発明の装置および方法は、標的血管部位などの内部標的部位への作用剤の高度に局所化された投与を提供する。本発明の方法および装置は、投与される作用剤の全身接触による合併症の低下、経皮的な方法で高度に局所化された送達を提供する能力等を含む、既存の技術を上回る数多くの利点を提供する。従って、本発明は、当技術分野に重要な貢献を与えている。
【００９４】
本明細書に引用されている全ての公報および特許出願は、個々の公報または特許出願各々が、参照として組み入れられていることが具体的に且つ個別に示されているかのように参照として本明細書に組み入れられている。任意の公報の引用は、本発明の提出日前の開示についてであり、本発明が以前の発明に基づいてこのような公報に先行する資格がないことを認めるものと解釈されるべきではない。
【００９５】
上記の発明は、理解を明確にする目的のために例示および実施例によっていくぶん詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある変更および改良を加えることができることは、本発明の教示内容に鑑みて当業者に容易に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図1Ａおよび1Ｂは、本発明の流体送達装置に見られる2つの異なる種類の多孔性アプリケーターの一般的な代表を提供する。
【図２】図２は、本発明による装置の代表的な態様の遠位端の三次元図を提供する。
【図３】図３は、図2の線A-Aを断面とした図を提供する。
【図４】図４は、大動脈弁の大動脈洞の内側に適合するように構成されている個々の流体接触要素の三次元図を提供する。
【図５】図５は、図4に図示されている流体接触要素の不透過性バッキング要素の三次元図を提供する。
【図６】図６は、図2に示されている装置の別の三次元的な断面図を提供する。
【図７Ａ】図７Ａは、流体接触要素が装置の残りの部分から離脱可能である、本発明の方法による大動脈弁治療装置の別の態様の図を提供する。
【図７Ｂ】図７Ｂは、流体接触要素が装置の残りの部分から離脱可能である、本発明の方法による大動脈弁治療装置の別の態様の図を提供する。
【図８】図８Ａ〜Ｃは、心室バルーン閉塞装置、例えば、本発明のある態様で用いられるフォームオクルダー、のさまざまな代表面を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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