(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
CuKα線を使用して測定して表１
【表１】
0004763594.tif 000006
及び図１に示すＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩。
【請求項２】
請求項１に記載の結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を製造する方法であって、
ａ）２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性溶媒、エーテル又はプロトン性溶媒に、又は前記溶媒の混合物に溶解し、この溶液を、ガス状塩化水素を飽和させた双極性の非プロトン性溶媒、エーテル又は極性溶媒又は該溶媒の混合物の溶液と反応させ、及び分離した結晶性多形体を単離するか、又は
ｂ）結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒及び水にて形成された混合物から再結晶することによって得られる、CuKα線を使用して測定して表２
【表２】
0004763594.tif 000007
及び図２に示すＸ線粉末回折パターンを有する多形体結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体結晶型Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒から再結晶させるか、又は
ｃ）前記工程ｂ）による多形体結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は請求項１に記載の多形体結晶型Ｉ及び前記工程ｂ）による多形体結晶型IIの混合物を、プロトン性溶媒中、ほぼ室温において攪拌し、及び結晶性多形体を単離すること
を特徴とする、結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の製法。
【請求項３】
双極性の非プロトン性溶媒として、ケトン、アセトニトリル、エステル、又はジアルキルアミド、又は前記溶媒の混合物を使用する、請求項２記載の製法。
【請求項４】
エーテルとして、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はこれらの混合物を使用する、請求項２記載の製法。
【請求項５】
プロトン性溶媒として、Ｃ1-3脂肪族アルコールを使用する、請求項２記載の製法。
【請求項６】
請求項２に記載のａ）による製法において、多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の生成を、必要であれば、加熱下で行い、冷却により多形体型Ｉを得る、請求項２に記載の製法。
【請求項７】
所望の多形体型の分離を、多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の結晶を種晶として添加することによって促進させる、請求項６記載の製法。
【請求項８】
有効成分として、請求項１に記載の多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、不活性の固体又は液体の製剤用キャリヤー及び／又は助剤との混合物の形で含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の医薬組成物を製造する方法であって、結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、製薬学上許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は助剤と混合し、得られた混合物を製剤化することを特徴とする、医薬組成物の製法。
【請求項１０】
薬剤有効成分としての使用のための、請求項１に記載の結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩。
【請求項１１】
抗精神病活性を有する医薬組成物の調製における、請求項１に記載の結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の使用。
【請求項１２】
抗精神病活性を有する薬の調製における、請求項１に記載の結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の使用。
【請求項１３】
結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒及び水にて形成された混合物から再結晶することによって得られる、CuKα線を使用して測定して表２
【表２】
0004763594.tif 000008
及び図２に示すＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩。
【請求項１４】
双極性の非プロトン性溶媒が、ケトン又はアセトニトリルであることを特徴とする、請求項１３記載の結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩。
【請求項１５】
プロトン性溶媒が、Ｃ1-3脂肪族アルコールであることを特徴とする、請求項１３記載の結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩。
【請求項１６】
双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒と水との混合物が、水含量５〜100 v/v％を有することを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれかに記載の結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩。
【請求項１７】
請求項１３〜１６のいずれかに記載の結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を調製する方法であって、結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒に、加熱下、少量の水を溶液に添加しながら溶解させ、溶液を冷却し、及び分離した結晶性多形体を単離することを特徴とする、結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の製法。
【請求項１８】
有効成分として、請求項１３〜１６のいずれかに記載の結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、不活性の固体又は液体の製剤用キャリヤー及び／又は助剤との混合物の形で含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の医薬組成物を製造する方法であって、請求項１３〜１６のいずれかに記載の結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、製薬学上許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は助剤と混合し、得られた混合物を製剤化することを特徴とする、医薬組成物の製法。
【請求項２０】
抗精神病活性を有する医薬組成物の調製における、請求項１３〜１６のいずれかに記載の結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の使用。
【請求項２１】
抗精神病活性を有する薬の調製における、請求項１３〜１６のいずれかに記載の結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の使用。
【請求項２２】
CuKα線を使用して測定して表３
【表３】
0004763594.tif 000009
及び図３に示すＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩。
【請求項２３】
請求項２２に記載の結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩を製造する方法であって、２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性溶媒又はエーテル又はこれら溶媒の混合物に溶解し、この溶液を、モノ塩酸塩の形成に必要な量の塩化水素と反応させ、分離した結晶性多形体を単離することを特徴とする、結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩の製法。
【請求項２４】
濃塩酸水溶液を使用する、請求項２３記載の製法。
【請求項２５】
双極性の非プロトン性溶媒として、アセトニトリル、ケトン、エステル、又はジアルキルアミドを使用する、請求項２３又は２４記載の製法。
【請求項２６】
エーテルとして、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジイソプロピルエーテルを使用する、請求項２３又は２４記載の製法。
【請求項２７】
２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性溶媒又はエーテルに、加熱下で溶解し、計算した量の塩化水素を反応混合物に添加し、反応混合物を冷却し、分離した結晶性多形体を単離する、請求項２３〜２６のいずれかに記載の製法。
【請求項２８】
有効成分として、請求項２２に記載の結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩を、不活性の固体又は液体の製剤用キャリヤー及び／又は助剤との混合物の形で含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の医薬組成物を製造する方法であって、結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩を、製薬学上許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は助剤と混合し、得られた混合物を製剤化することを特徴とする、医薬組成物の製法。
【請求項３０】
薬剤有効成分としての使用のための、請求項２２に記載の結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩。
【請求項３１】
抗精神病活性を有する医薬組成物の調製における、請求項２２に記載の結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩の使用。
【請求項３２】
抗精神病活性を有する薬の調製における、請求項２２に記載の結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オランザピンの新規な多形塩酸塩、その製法、前記の新規な多形塩酸塩を含有する医薬組成物及び精神病状態の治療のための前記塩の使用に関する。
【０００２】
さらに詳述すれば、本発明は、構造式（Ｉ）
【化１】
0004763594.tif 000002
を有する新規な結晶型の２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン（オランザピン）、その製法、該化合物を含有する医薬組成物及び精神病状態の治療のための前記多形塩酸塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]-ベンゾジアゼピン（オランザピン（INN）としても知られている）は、精神病状態の治療に広く使用される薬剤であることが知られている。
【０００４】
塩基としてのオランザピンは、初めて、ヨーロッパ特許出願公開第454,436号に記載された。その明細書には、塩を形成するために使用される酸として、塩酸を含む多数の無機及び有機酸が記載されている。しかし、オランザピン塩基の調製のみが例示されており、オランザピンの塩は、物理的−化学的パラメーター（例えば、融点）によって特定されておらず、塩の調製のための方法も全く記載されていない。この明細書では、オランザピン塩基の結晶型については全く言及されていない。当該明細書には、オランザピン塩基の結晶型についてのヒントすら存在しない。
【０００５】
ヨーロッパ特許出願公開第733,635号は、多形体型IIのオランザピン塩基を開示し、特許請求している。この明細書によれば、ヨーロッパ特許出願公開第454,436号において特定されたようにして調製されたオランザピン塩基は不安定であり、医薬処方の調製には適しておらず、市場には出されないものである。このヨーロッパ特許出願によれば、新規な結晶型IIのオランザピン塩基は十分に安定である。ヨーロッパ特許出願公開第454,436号において特定されたようにして調製されたオランザピン塩基を多形体型Ｉと表示する。
【０００６】
ヨーロッパ特許出願公開第733,634号には、メタノール１モル、エタノール１モル及び１-プロパノール１モルにて形成されたオランザピン塩基の結晶変形体が開示され、特許請求されている。その明細書は、オランザピンの結晶性モノメタノール、モノエタノール及びモノ１-プロパノール溶媒化合物に関する。ヨーロッパ特許公開第454,436号に従って調製されたオランザピン塩基を凌駕するこれらの結晶性溶媒化合物の利点は、メタノール、エタノール又は１-プロパノールを使用することによって、生成物がかなり高純度で調製されるとの点にあり、精製には、唯１回の再結晶が要求されるのみである。
【０００７】
オランザピンの多形体型III、IV及びＶが、国際特許出願公開 WO 01/47933号に記載され、特許請求されている。これらの型は、オランザピン塩基を、酢酸、ギ酸又は塩酸及び水の混合物に溶解し；酸性溶液を水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウムにて中和し；及び分離する多形体を単離することによって調製される。その明細書によれば、多形体型III、IV又はＶのオランザピンの利点は、溶媒を含有しない媒体中で行われる反応の間に、無視できる程度の量の残留溶媒のみを含有する溶媒フリーの生成物が得られることである。
【０００８】
ヨーロッパ特許出願公開第831,098号は、オランザピン２水和物の結晶変形体Ｂ、Ｄ及びＥを開示し、特許請求している。その明細書によれば、水性媒体中で調製されたオランザピン２水和物は、ヨーロッパ特許出願公開第733,635号において提供された多形体型IIのオランザピンの中間体であり、該中間体は、温度４０〜７０℃において行われる真空乾燥によって多形体型IIに転化される。この方法の利点は、無水の多形結晶型II（最も安定な結晶型と考えられる）が、オランザピン２水和物を介して、環境に関して有利な態様で調製されることである。
【０００９】
ジクロロメタンにて形成されたオランザピンの結晶性変形体が米国特許第5,637,584号に記載され、特許請求されている。その明細書によれば、オランザピンは、２つの無水の多形体型で存在する。これらの１つ（型IIとして表示される多形体）は準安定性であり、その結果、薬剤調製物の製造には適しておらず、一方、型Ｉとして表示される多形体は安定であり、いずれの点においても薬学的用途について適している。その明細書によれば、ジクロロメタンにて形成されたオランザピンの溶媒化合物は、無水の多形体型Ｉのオランザピンの調製に使用される。
【００１０】
上記の従来技術から、無水でかつ安定なオランザピンの調製は、重大な困難に遭遇することは明らかである。オランザピン塩基は、水又は溶媒と容易に溶媒化合物を形成し、その結果、残留溶媒含量が、医薬の用途に適した結晶性オランザピンの調製に関する問題点である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、医薬工業の要求に適合する医薬組成物の調製にとって好ましい特性を有する新規な型のオランザピンを開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記の目的は、本発明によって解決される。
【００１３】
本発明は、オランザピン塩酸塩が、同質異像の３つの結晶型で調製されるとの知見に基づくものである。多形体型Ｉ及びIIは塩酸２モル当量を含有し、一方、多形体型IIIは塩酸１モル当量を含有する。
【００１４】
分析結果は、オランザピン塩基の水への溶解度は、本発明によって調製された新規な多形塩のものよりも明らかに低いことを示した。
【００１５】
医薬工業においては、安定でかつ形態的に均一な高純度の有効成分についての強い要求がある。すなわち、これらの要求は、医薬品に対する要求を満足するための基本的な条件である。形態的に均一な生成物は、技術的な見地からも他の利点を有する。これらは、一定した濾過及び乾燥特性を持つ生成物の製造を可能にする。形態的に均一な生成物のスケールアップは、再現可能性をもって行われる。形態的に均一な生成物の他の利点は、特別な条件を課すことなく、長期間保存されることにある。
【００１６】
本発明による新規な２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの塩酸塩は、これらの要求に適合する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の１態様によれば、下記表１及び図１に示すＸ線粉末回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特徴付けられる新規な結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩が提供される。
【表１】
0004763594.tif 000003
【００１８】
新規な結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の粉末回折パターンを、下記の条件下で測定した。
【００１９】
装置：PHILIPS XPERT PW 3710 粉末回折計
スペクトル線：CuKα（λ：1.54190Å）
モノクロメーター：グラファイト
励起電圧：４０ kV
アノード電量：３０ mA
方法：
内標準物質：SRM 675
マイカ粉末（合成フッ素金雲母）Ser. No.：981307
連続測定：θ／２θ
スキャン：４.５−35.00°２θ
ステップサイズ：0.02−0.04°
サンプル：表面プレイン、幅０.５mm、石英サンプルホルダー内、室温で測定及び保存
【００２０】
本発明の他の態様によれば、結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を製造する方法であって、
ａ）２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性、低極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒に、又は前記溶媒の混合物に溶解し、この溶液を、ガス状塩化水素を飽和させた双極性の非プロトン性、低極性の非プロトン性又は極性溶媒又は該溶媒の混合物の溶液と反応させ、及び分離した結晶性多形体を単離するか、又は
ｂ）多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体型Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒から再結晶させるか、又は
ｃ）結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒中、ほぼ室温において攪拌し、及び結晶性の多形体を単離すること
を特徴とする結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の製法が提供される。
【００２１】
双極性の非プロトン性溶媒としては、ケトン、好ましくはアセトン、アセトニトリル、エステル、好ましくは酢酸エチル、又はジアルキルアミド、好ましくはジメチルホルムアミド、又は前記溶媒の混合物が使用される。
特に有利な溶媒は、アセトニトリル、アセトン又は酢酸エチルである。
【００２２】
低極性の非プロトン性溶媒としては、エーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はこれらの混合物が使用される。特に、テトラヒドロフランを使用することが好ましい。
【００２３】
プロトン性溶媒としては、低級アルコール、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール又は２-プロパノール、特に２-プロパノールが使用される。
【００２４】
プロセスａ）は、好ましくは次のようにして行われる：２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性、低極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒に、又はこのような溶媒の混合物に、加熱下で、好ましくは還流冷却器を使用して反応混合物を煮沸することによって溶解させる。ついで、この溶液に、ガス状塩化水素を飽和させた双極性の非プロトン性、低極性の非プロトン性又は極性溶媒又はこのような溶媒の混合物の溶液を添加し、反応混合物を冷却し、沈殿する多形体を単離する。単離は、好ましくは、濾過又は遠心分離によって行われる。多形体の沈澱を促進するため、溶液に、種晶として多形体型Ｉを添加する。２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の生成を、加熱下、好ましくは還流冷却器を使用して反応混合物を煮沸することによって行うことが好ましい。冷却により、所望の多形体型Ｉが得られる。
【００２５】
プロセスｂ）によれば、結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体型Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒から再結晶する。結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩は、形態的に純粋な形で又は多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩とで形成された混合物として使用される。溶液を加熱（好ましくは煮沸）し、必要であれば、不溶性の汚染物を濾去し、及び溶液又は濾液を室温に冷却することができる。このようにして得られた多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を０.１〜１２時間攪拌し、ついで、好ましくは濾過又は遠心分離によって単離する。結晶化は、溶液に多形体型Ｉを接種することによって増大される。混合物を、温度−２０〜＋１５℃、好ましくは０〜＋１５℃に冷却し、０.１〜１２時間攪拌し、結晶を単離することが好ましい。
【００２６】
プロセスｃ）によれば、多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体型Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒中、ほぼ室温、好ましくは２０〜２４℃において攪拌し、沈殿する結晶性の多形体を、濾過又は遠心分離によって単離する。好ましくは、攪拌を０.１〜１２時間行う。
【００２７】
本発明の他の態様によれば、表２及び図２に示すＸ線回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特徴付けられる多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩が提供される。
【表２】
0004763594.tif 000004
【００２８】
粉末回折パターンを、多形体型Ｉに関して記載した条件下で測定した。
【００２９】
本発明のさらに他の態様によれば、結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒及び水にて形成されたその混合物からの再結晶に供することを特徴とする結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の製法が提供される。
【００３０】
双極性の非プロトン性溶媒としては、ケトン、好ましくはアセトン、又はアセトニトリルが使用される。
【００３１】
プロトン性溶媒としては、低級脂肪族アルコール、好ましくは、エタノール又はイソプロパノールが使用される。
【００３２】
双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒及び水でなる混合物は、水を、５〜100 v/v％、好ましくは１０〜５０v/v％の量で含有する。水１０〜２０v/v％を含有するアセトン−水、アセトニトリル−水、エタノール−水又は２-プロパノール−水の混合物を使用して反応を行うことが特に好ましい。
【００３３】
反応は、好ましくは次のようにして行われる：結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒に、加熱下（好ましくは煮沸下）で、少量の水を溶液に添加しながら溶解させる。必要であれば、不溶性の汚染物を濾去し（任意に、溶液が熱い間）、混合物をほぼ室温に冷却し、０.１〜１時間攪拌する。結晶化は、結晶型IIの多形体を種晶として添加することによって促進される。分離する結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、好ましくは濾過又は遠心分離によって単離する。
【００３４】
本発明の他の態様によれば、表３及び図３に示すＸ線回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特徴付けられる多形体型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩が提供される。
【表３】
0004763594.tif 000005
【００３５】
新規な結晶型IIIの粉末回折パターンを、多形体型Ｉに関して記載した条件下で測定した。
【００３６】
本発明のさらに他の態様によれば、２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを、双極性の非プロトン性又は低極性の非プロトン性溶媒又はこれら溶媒の混合物に溶解し、この溶液を、モノ塩酸塩の形成に必要な量の塩化水素と反応させ、及び沈殿した結晶性多形体を単離することを特徴とする結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩の製法が提供される。
【００３７】
双極性の非プロトン性又は低極性非プロトン性溶媒としては、多形体型Ｉの調製に関して示した溶媒が使用される。好適な具体例によれば、アセトニトリルが使用される。
【００３８】
プロセスは、好ましくは、２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性又は低極性の非プロトン性溶媒に溶解し、モノ塩酸塩の生成に必要な化学量理論量の塩化水素を添加することによって行われる。この目的のため、好ましくは、濃塩酸水溶液が使用される。塩の生成は、加熱下、好ましくは還流冷却器を使用して煮沸下で行われる。ついで、反応混合物を冷却し、沈殿する結晶型IIIの多形体を単離する。
【００３９】
本発明のさらに他の態様によれば、有効成分として、結晶型Ｉ、II又はIIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・塩酸塩を、不活性の固体又は液体の製剤用キャリヤー及び／又は助剤との混合物の形で含有する医薬組成物が提供される。
【００４０】
本発明による医薬組成物は、製薬工業において一般的に利用される方法によって調製される。本発明による医薬組成物は、経口（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、溶液、懸濁液又はエマルジョン）、直腸（例えば、座剤）、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、等）又は経皮投与される
【００４１】
本発明による医薬組成物は、通常の製剤用キャリヤー及び／又は助剤を含有できる。キャリヤーとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂、等が使用される。カプセルの場合には、キャリヤーは、一般に、カプセルの壁であり、従って、追加のキャリヤーは不要である。経口投与剤形としては、トローチ及びサッシェもあげられる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、サッシェ及びトローチは、経口投与に特に適する固状剤形である。
【００４２】
座剤は、キャリヤーとして、低融点ワックス（例えば、脂肪酸トリグリセリドの混合物又はカカオ脂）を含有できる。座剤は、ワックスを溶融し、溶融物中に有効成分を均一に分散し、均質な溶融混合物を、好適なサイズ又は形状の型に注ぎ、冷却下、混合物を固化させることによって調製される。
【００４３】
錠剤は、有効成分と、好適なキャリヤーとを、好適な割合で混合し、混合物を、好適なサイズ及び形状の錠剤に打錠することによって調製される。
【００４４】
粉末は、微細に粉砕した有効成分を、微細に粉砕したキャリヤーと混合物することによって調製される。
【００４５】
液状医薬組成物としては、放出持続性を任意にコントロールした溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。水溶液及び水性プロピレングリコール溶液が有利である。非経口投与に適する液状医薬組成物は、好ましくは、水性プロピレングリコール溶液の形で調製される。
【００４６】
経口投与に好適な水溶液は、有効成分を水に溶解し、好適な着色料、着香剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製される。
【００４７】
経口投与に好適な水性懸濁液は、粘稠物質（例えば、天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は他の公知の懸濁剤）の存在下、水中に有効成分を懸濁させることによって調製される。
【００４８】
他のタイプの固体医薬組成物を、使用直前に液状組成物に転化し、液体の形でヒトに経口投与することができる。このような液状剤形としては、有効成分に加えて、着色料、着香剤、保存料、緩衝剤、人工又は天然の甘味料、分散剤、増粘剤等を含有する溶液、懸濁液又はエマルジョンが挙げられる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、用量単位形として調製される。このような用量単位は、所望量の有効成分を含有する。用量単位は、分割した量の組成物を収容するパッケージ（例えば、パックした錠剤、カプセル又はバイアル又はアンプル内の粉末）として市販される。用語「用量単位」は、カプセル、錠剤、トローチ、サッシェ自体に関し、好適な数の用量単位を収容する包装にも関する。
【００５０】
有効成分は、本発明による医薬組成物から、直ちに又は徐々に放出される。
【００５１】
本発明による医薬組成物は、通常、有効成分約０.１〜100 mg、好ましくは約０.５〜５０mgを含有する。
【００５２】
本発明のさらに他の態様によれば、薬剤有効成分としての結晶型Ｉ、II又はIIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・塩酸塩の使用が提供される。
【００５３】
本発明のさらに他の態様によれば、抗精神病活性を有する医薬組成物の調製における、結晶型Ｉ、II又はIIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・塩酸塩の使用が提供される。
【００５４】
本発明のさらに他の態様によれば、精神病状態の治療法であって、このような治療を必要とする患者に、薬学上有効な量の結晶型Ｉ又はIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩を投与することを特徴とする精神病状態の治療法が提供される。
【００５５】
本発明の更なる詳細を、下記の実施例において示すが、保護の範囲は、これら実施例に制限されない。
【実施例１】
【００５６】
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、１,４-ジオキサン２０cm3に溶解した。続いて、塩化水素の１,４-ジオキサン溶液（34.5 m/m％）３.４ｇを滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
【実施例２】
【００５７】
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、アセトニトリル２０cm3に溶解した。続いて、塩化水素の１,４-ジオキサン溶液（34.5 m/m％）３.４ｇを滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
【実施例３】
【００５８】
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、テトラヒドロフラン２０cm3に溶解した。続いて、塩化水素の１,４-ジオキサン溶液（34.5 m/m％）３.４ｇを滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
【実施例４】
【００５９】
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、２-プロパノール８０cm3に溶解した。続いて、塩化水素の２-プロパノール溶液（31.5 m/m％）３.７ｇを滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
【実施例５】
【００６０】
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、酢酸エチル２５cm3に溶解した。続いて、塩化水素の酢酸エチル溶液（酢酸エチル100 cm3中に塩化水素13.7ｇを含有する）８.５cm3を滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
【実施例６】
【００６１】
多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰したアセトン３０cm3に溶解し、その間、溶液に水６cm3を滴下した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。沈殿した黄色の結晶を３０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
【実施例７】
【００６２】
多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰したアセトニトリル３０cm3に溶解し、その間、溶液に水５.６cm3を滴下した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。沈殿した黄色の結晶を３０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
【実施例８】
【００６３】
多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰した２-プロパノール３０cm3に溶解し、その間、溶液に水４.６cm3を滴下した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。沈殿した黄色の結晶を３０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
【実施例９】
【００６４】
多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰したエタノール１５cm3に溶解し、その間、溶液に水１.６cm3を滴下した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。沈殿した黄色の結晶を６０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
【実施例１０】
【００６５】
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
多形体型IIのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、エタノール１０cm3に中において、室温で３０分間激しく攪拌した。ついで、黄色の結晶を瀘過し、乾燥した。このようにして、題記化合物0.93ｇ（９３％）が得られた。
【実施例１１】
【００６６】
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
多形体型IIのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、メタノール５cm3に中において、室温で３０分間激しく攪拌した。ついで、黄色の結晶を濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.９ｇ（９０％）が得られた。
【実施例１２】
【００６７】
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、多形体型IIのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰したメタノール17.5 cm3に溶解した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。黄色の結晶を３時間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.６ｇ（６０％）が得られた。
【実施例１３】
【００６８】
多形体型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、煮沸するまで加熱することによって、オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）をアセトニトリル２０cm3に溶解した。続いて、濃塩酸水溶液（水100 cm3中に塩化水素37.0ｇを含有する）３.２ｇを滴下した。反応混合物を氷水浴で１０分間冷却し、黄色の沈澱物を瀘過した。このようにして、題記化合物１.１ｇ（98.5％）が得られた。
【実施例１４】
【００６９】
多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰した水２.７cm3に溶解した。混合物を１５分間攪拌し、氷水浴で冷却し、黄色の沈殿物を濾取した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】本発明による新規な結晶型Ｉのオランザピン・２塩酸塩の粉末回折パターンを示すチャートである。
【図２】本発明による新規な結晶型IIのオランザピン・２塩酸塩の粉末回折パターンを示すチャートである。
【図３】本発明による新規な結晶型IIIのオランザピン・モノ塩酸塩の粉末回折パターンを示すチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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