(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のエピナスチン塩酸塩の調製方法であって、
式（II）のエピナスチン塩基を水に懸濁し、塩酸の添加によって7以上のｐＨで溶解する第一工程と、
第一工程から得られうる水溶液を、水非混和性有機溶媒を用いて抽出し、その後抽出剤を除去する第二工程と、
第二工程によって得られる水溶液から塩酸の添加により6以下のｐＨで式（Ｉ）の生成物を沈殿し、次いで乾燥する第三工程とを含む方法によって、式（Ｉ）のエピナスチン塩酸塩を調製することを特徴とする前記方法。
【化１】
0004789383.tif 000005
【化２】
0004789383.tif 000006
【請求項２】
第一工程において、式（II）のエピナスチン塩基の懸濁液を20〜90℃の温度で塩酸と混合する請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
第一工程において、式（II）のエピナスチン塩基の懸濁液を50〜70℃の温度で塩酸と混合する請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項４】
第一工程の際のｐＨが7.5〜9である請求の範囲第１項から第３項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
第二工程において、ハロゲン化炭化水素、エーテル又はエステルを使用する請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
第二工程において、酢酸エチル又は酢酸ブチルを使用する請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
第二工程において、抽出剤をデカンテーションにより除去し、及び/又は必要により共沸蒸留により除去してもよい請求の範囲第１項から第６項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
第二工程と第三工程の間で水相を活性炭を用いて50〜100℃の温度で精製する請求の範囲第１項から第７項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
第二工程と第三工程の間で水相を活性炭を用いて80〜90℃の温度で精製する請求の範囲第１項から第７項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
第三工程において、ｐＨを3〜5に、塩酸を添加して調整する請求の範囲第１項から第９項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
第三工程において、塩酸を25〜50℃の温度で添加し、次いで水相を放置して冷却する請求の範囲第１項から第９項のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は高温融解結晶変態のエピナスチン（epinastine）塩酸塩の調製方法に関する。
（発明の背景）
化合物エピナスチン（3-アミノ-9,13b-ジヒドロ-1H-ジベンゾ-[c,f]イミダゾロ[1,5-a]-アゼピン）は2-アミノイミダゾリンに属し、その抗アレルギー性及び抗ヒスタミン性（antihistaminergic）活性によって主に特徴付けられる治療的作用物質である（EP 35749）。
【０００２】
エピナスチン塩酸塩の調製方法は従来技術において知られている。EP 35749において、エピナスチン塩酸塩はエーテルを含むメタノール性溶液からの沈殿により得られる。DE 41 02 148には、ジメチルホルムアミド中で遊離したエピナスチン塩基とHClとの反応によるエピナスチン塩酸塩の形成が開示されている。しかし、従来技術において知られているエピナスチン塩酸塩の上記調製方法は、幾つかの不利な点を有している。このように、これらの方法を用いてエピナスチン塩酸塩を常に純粋な形態で調製することはできず、又は種々の結晶変態で得られる。1つの知られた変態は約250〜263℃で融解し（低温融解結晶変態）、別の変態は約275〜281℃で融解する（高温融解結晶変態）。EP 35749で提案されるエピナスチン塩酸塩の沈殿におけるアルコールの使用は、生成物が徐々に分解するために質の低下を生じる。また、この方法において、生成物はDSC（示差走査熱量測定法）により約5％までの低温融解結晶変態を含む。DE 41 02 148によって開示されるエピナスチン塩酸塩の調製方法は、その高い沸点のために、乾燥の際に高温でのみこの方法の生成物から除去できるジメチルホルムアミドの使用を含む。結果として、この生成物はある範囲で融解し始め、変色する。さらに、工業スケールでの乾燥は受け入れられないほど高いエネルギー消費を必要とする。最後に、ジメチルホルムアミドは胎児に有害であるとして分類され、このことは費用がいくらかかっても、それが医薬組成物中に存在することを避けなければならないことを意味する。
本発明の一つの目的は従来技術により知られている方法で生じる不利な点を回避するエピナスチン塩酸塩の調製方法を提供することである。
【０００３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、（ダイヤグラム１）に従ってエピナスチン塩基（II）から開始する高温融解結晶変態のエピナスチン塩酸塩（式Ｉ）（3-アミノ-9,13b-ジヒドロ-1H-ジベンゾ-[c,f]イミダゾロ[1,5-a]アゼピン塩酸塩）の調製方法に関する。
【０００４】
【化３】
0004789383.tif 000002
【０００５】
本発明の他の目的は、高温融解結晶変態のエピナスチン塩酸塩の形成のみをもたらすエピナスチン塩酸塩の調製方法を提供することである。医薬品の品質管理に関する法的要件と共に、エピナスチン塩酸塩の医薬用途に関しては、エピナスチン塩酸塩を含む医薬組成物が単一の結晶変態でのみこの作用物質を含むべきであることは必要不可欠なことである。
本発明の方法は、式（Ｉ）のエピナスチン塩酸塩の調製に関し、
式（II）のエピナスチン塩基を水に懸濁し、塩酸を添加することによって7以上のｐＨで溶解する第一工程と、
第一工程から得られうる水溶液を水非混和性有機溶媒で抽出し、その後抽出剤を除去する第二工程と、
式（Ｉ）の生成物を第二工程により得られうる水溶液から塩酸を添加することによって6以下のｐＨで沈殿し、次いで乾燥する第三工程とを含む方法により式（Ｉ）のエピナスチン塩酸塩を調製することを特徴とする。
【０００６】
【化４】
0004789383.tif 000003
【０００７】
【化５】
0004789383.tif 000004
【０００８】
本発明によれば、以下の方法を使用するのが好ましい。ちょうどよい大きさの反応容器で、エピナスチン塩基（II）を水に懸濁し、20〜90℃、好ましくは40〜80℃、特に好ましくは50〜70℃で、塩酸を添加して7を下回らないｐＨで溶解する。同時に、エピナスチン塩基（II）が水に溶解するのに十分に酸性のｐＨにするが、ｐＨがエピナスチン塩酸塩（Ｉ）がまだ沈殿しないことを保障するのに十分に塩基性を保つように注意すべきである。好ましくは、溶液のｐＨは7.5〜9であり、ｐＨ 8が特に好ましい。高濃度の塩酸を使用するのが好ましく、用語「高濃度」とは、約32重量％の塩酸を意味する。
次いで、こうして得られた溶液を水非混和性有機溶媒で抽出する。好適な溶媒としては、例えば塩化メチレン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素、例えば酢酸エチル又は酢酸ブチルのようなエステル、ジメチルエステル又はジエチルエステルのようなエーテル又は水相の抽出に関して従来技術により知られているその他の有機溶媒が挙げられる。好ましくは、有機エステル、特に酢酸ブチルを使用する。
【０００９】
溶液を少なくとも1回、好ましくは数回、有機溶媒で抽出する。有機溶媒を分離した後、水相中の任意の残留量の有機溶媒を共沸蒸留により除去した。従って、抽出で使用した有機溶媒は、共沸蒸留によって水から除去できるものが好ましい。
活性炭を暖かいところで得られた水溶液に添加し、少し時間が経った後濾別する。好ましくは、混合物をしばらく50〜100℃、好ましくは70〜95℃、最も好ましくは80〜90℃の温度で攪拌する。
濾過後、澄んだ溶液を50℃未満に冷却し、ｐＨを塩酸、好ましくは濃塩酸で6以下に調整する。ｐＨは、好ましくは3〜5、最も好ましくは3.5〜4.5に調整する。溶液の温度は25℃を下回らないようにして、生成物の早すぎる結晶化を防止すべきである。温度は、好ましくは30〜40℃に維持する。所望のｐＨを達成するとすぐに、この溶液を攪拌しながら、好ましくは約20℃に注意深く冷却する。数分後、生成物（Ｉ）は、自発的に沈殿し、冷却によって取り除かれるべき熱を発生する。
結晶化が完了した後、所望する場合には冷却によって加速及び/又は完了してもよく、結晶スラリーを濾別し、水で洗浄する。氷水を洗浄で使用するのが好ましい。次いで、生成物を乾燥する。
【００１０】
濾液にまだ残っているいくらかの沈殿しない生成物は、従来技術により知られている方法を用いて沈殿させることができる。
本方法によって得られる生成物は、通常の分析方法では、高温融解結晶変態の純粋なエピナスチン塩酸塩（Ｉ）である。
本発明の方法により、理論の80％を超える高温融解結晶変態の生成物（Ｉ）の収率を得ることが可能である。生成物の純度が特定の要求を満たさない場合には、この方法を繰り返してもよい。必要なら、最後の段階を繰り返す。
本発明の方法の利点は、従来技術から知られている方法と比較して、ジメチルホルムアミドが水と完全に置き換わっていることである。中でも生成物がジメチルホルムアミドのどんな痕跡又はその分解生成物も含まず、また生成物を適度な温度で乾燥できるために、この利点は、生成物（Ｉ）の医薬品としての品質を向上させる。
【００１１】
（実施例）
エピナスチン塩基（124.5グラム）を所定量の水（390ml）に懸濁し、60℃の温度で32％の塩酸（約50ml）を添加してｐＨを8に調整した。水溶液を二回酢酸ブチルで60℃で抽出し（150ml及び75ml）、有機相を分離し、いくらかの水を標準圧で残留酢酸ブチルを除去するために共沸蒸留した。次いで活性炭（LX-Ultra、水に濡らした）を残留物に約90℃で添加して、これを30分間攪拌し、次いで、生成溶液を濾過して透明にし、濾過した活性炭を約12.5mlの水で洗浄した。3.5〜4.5のｐＨが得られるまで、塩酸を透明な濾過した溶液に30〜40℃で計量して加え（約1ml）、次いで20℃に冷却し、（結晶水を含み、水で濡れた）エピナスチン塩酸塩を接種した。約5〜10分後、温度がわずかに上昇する間に粘度の高い結晶スラリーが形成した。
結晶化を完了するために、混合物をさらに約30〜45分間20℃で攪拌し、次いで0〜5℃に1〜2時間で冷却し、さらに30分間0〜5℃で攪拌し、結晶を吸引濾過し、氷水（約100ml）で洗浄した。
収率は理論の86.8％である。これは、事後収率（after-yield）を回復することによって理論の90％に増大させることができる。
図１のDSCプロットによれば、得られた生成物はエピナスチン塩酸塩の所望の高温融解変態である。
【図１】
0004789383.tif 000007