(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン脂質及びジプロピレングリコールを含有し、高圧乳化機により圧力が２５，０００〜５０，０００ｐｓｉ、かつ、冷却部の排出部にかかる圧力を５００〜２，０００ｐｓｉの範囲に設定して微粒子化処理をして動的光散乱法により測定した粒子径が平均粒子径１００ｎｍ以下の分散液を含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
リン脂質とジプロピレングリコールの含有割合が１：１〜１：１０の範囲であることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
リン脂質に含まれるフォスファチジルコリン含量が９０％以上、かつ、ヨウ素価が平均して０．１〜４４の範囲であることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
リン脂質の含有量が０．０１〜５．０重量％の範囲であることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な皮膚外用剤、さらに詳しくはリン脂質及びジプロピレングリコール等を高圧乳化機により微粒子化処理を施すことで得られる、経皮吸収促進作用を持ち、１００ｎｍ以下の平均粒子径を有し、皮膚に対して安全性が高く、経時安定性に優れた皮膚外用剤に関するものである。
経皮吸収とは、外部から皮膚に接触・吸着した物質が皮膚内に入り、角質層を透過して表皮又は真皮に達し、さらに血管内に吸収される現象をいう。
【０００２】
【従来の技術】
従来、リン脂質を含有する化粧料としては特開昭５６−１１５４５２号、特開昭５７−１１１１６９号、特開昭５７−２２７４６５号、特開昭５７−２２８７９５号、特開昭６１−１７７２４８号及び特開平３−２３５３４１号など公報に記載されている通り、リン脂質を安定に配合する技術が知られている。
【０００３】
リン脂質としては、卵黄、大豆、紅花、ヒマワリなどから抽出し精製したものが知られており、一般的には卵黄あるいは大豆由来のものが用いられる。このリン脂質は未水素添加リン脂質及び／あるいは水素添加リン脂質であるが、化粧品に含有されることを考慮すると、色、におい及び脂質の酸化において経時的に安定な水素添加リン脂質が汎用されている。
【０００４】
リン脂質を含む皮膚外用剤、例えば、リポソーム分散液やリン脂質を乳化剤とした乳化懸濁液などは、リン脂質界面が電気的に中性のため、分散液あるいは懸濁液は不安定化し、経時的に分離する。特に、電解質の種類及び含有量によってもその安定性は大きく変化する。
【０００５】
一方、リン脂質を含む皮膚外用剤の工業規模での生産は、一旦粗分散液あるいは懸濁液を調製後、これを微粒子化装置、例えばゴーリンタイプの高圧ホモジナイザーや超音波照射等で処理する方法で製造されている。さらに、特公平２９７６５２６号や特開平１１−４７５８０号などにある新しいタイプの高圧乳化機が提案されているが、高圧乳化機では乳化させる圧力を高く設定すると処理時にベース温度が上昇することから、リン脂質を含む皮膚外用剤では経時的に沈殿や変色など、その安定性に問題が生じる。
【０００６】
従来のリン脂質を含む皮膚外用剤ではリン脂質膜界面が電気的に中性であるため、経時的に不安定化し分離する。特に、電解質の種類及び含有量によってもその安定性は大きく変化する。また、分離を防ぐためには乳化剤、脂肪酸石鹸などを添加し安定化させているが乳化剤等の添加量が多く、使用性及び安全性に問題がある。さらに、リン脂質は天然由来のものが多く、その品質のばらつきが大きいために化粧品の品質にも影響を及ぼすことがしばしばあった。これを防ぐために、微粒子化装置、例えばゴーリンタイプの高圧ホモジナイザーや超音波照射等で処理する方法で製造しているが、製造方法、製造時間の長時間化あるいは製造工程の煩雑化などの問題もあった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような従来のリン脂質を含む皮膚外用剤がもつ欠点、さらにリン脂質を含む皮膚外用剤の製造方法に由来する欠点を克服し、リン脂質及びジプロピレングリコール等を高圧乳化機により微粒子化処理を施すことで得られる、経皮吸収促進作用を持ち、１００ｎｍ以下の平均粒子径を有し、経時的に安定で、皮膚への安全性が高く、使用性に優れた皮膚外用剤を提供することを目的となされたものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこのような事情に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。すなわち、本発明は（１）請求項１参照、（２）リン脂質とジプロピレングリコールの含有割合が１：１〜１：１０の範囲である（１）の皮膚外用剤、（３）リン脂質に含まれるフォスファチジルコリン含量が９０％以上、かつ、ヨウ素価が平均して０．１〜４４の範囲である（２）の皮膚外用剤、（４）リン脂質の含有量が０．０１〜５．０重量％の範囲である（３）の皮膚外用剤、（５）高圧乳化機での圧力が２５，０００〜５０，０００ｐｓｉ、かつ、冷却部の排出部にかかる圧力を５００〜２，０００ｐｓｉの範囲に設定する（４）の皮膚外用剤、を提供するものである。
【０００９】
【発明実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。本発明において「リン脂質」とは、分子内にリン酸基とアシル基及び／またはアルキル基からなる疎水基を２個以上有するものをいい、例えば、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルグリセロール、フォスファチジン酸、スフィンゴミエリン、カルジオリピンまたはこれら誘導体の１種または２種以上の混合物等が挙げられる。その中で、フォスファチジルコリン含量は特に限定されるものではないが好ましくは９０％以上であり、さらに好ましくはフォスファチジルコリン含量９２％以上である。本発明における「ヨウ素価」とは、粧原基の一般試験法の「ヨウ素価測定法」で規定される値である。本発明での「ヨウ素価」の範囲は、この「ヨウ素価測定法」に準じリン脂質を分析したとき特に限定されるものではないが、好ましくは平均で０．１〜４４の範囲であり、さらに好ましくは平均で０．５〜４０である。本発明でのリン脂質の含有量は特に限定されるものではないが、好ましくは０．０１〜５．０重量％の範囲であり、さらに好ましくは０．１〜２．０重量％である。安定性、安全性には問題ないが０．０１重量％よりも少ない量では皮膚外用剤として効果が期待できなく、５．０重量％を越える量では使用性に問題がある場合がある。
【００１０】
このようなリン脂質としては、例えば、ジラウロイルフォスファチジルコリン、ジミリストイルフォスファチジルコリン、ジパルミトイルフォスファチジルコリン、ジステアロイルフォスファチジルコリン、ジオレイルフォスファチジルコリン、ジベヘノイルフォスファチジルコリン、１−ステアルイル−２−ラウロイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ステアルイル−２−ミリストイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ステアルイル−２−パルミトイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ステアルイル−２−オレイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ステアルイル−２−ベヘノイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ラウロイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ミリストイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ベヘノイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ミリストイル−２−ラウロイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ミリストイル−２−パルミトイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ミリストイル−２−ステアロイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ミリストイル−２−オレイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ミリストイル−２−ベヘノイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ラウロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ラウロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ラウロイル−２−ステアロイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ラウロイル−２−オレイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ラウロイル−２−ベヘノイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ベヘノイル−２−ラウロイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ベヘノイル−２−ミリストイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ベヘノイル−２−パルミトイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ベヘノイル−２−ステアロイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−ベヘノイル−２−オレイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−オレイル−２−ラウロイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−オレイル−２−ミルストイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−オレイル−２−パルミトイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−オレイル−２−ステアロイル−ｓｎ−フォスファチジルコリン、１−オレイル−２−ベヘノイル−ｓｎ−フォスファチジルコリンなどがあり、天然系では大豆リン脂質、紅花リン脂質、サフラワーリン脂質あるいはヒマワリリン脂質などの植物系リン脂質及び卵黄リン脂質を水素添加により還元したものなどが挙げられる。また、本発明では、これらリン脂質から選ばれる１種もしくは２種以上を用いることができる。
【００１１】
本発明でのジプロピレングリコールの含有濃度は、特に限定されないがリン脂質とジプロピレングリコールの含有割合が１：１〜１：１０の範囲が好ましい。さらに、好ましくは１：５〜１：７の範囲である。１：１以下では経皮吸収促進作用が処方系によっては期待できない場合がある。１：１０を越える濃度では皮膚外用剤としての使用性が悪くなることもある。
【００１２】
本発明において使用する高圧乳化機は、高圧処理ができる乳化機であれば特に限定されるものではないが、既存の高圧乳化機としては、例えば、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディスク社製）、ナノマイザー（ナノマイザー社製）、アルティマイザー（タウテクノロジー社製）、ＤｅＢＥＥ２０００（Ｂ．Ｅ．Ｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）などがあげられる。処理する圧力は特に限定されるものではないが、好ましくは２５，０００〜５０，０００ｐｓｉがよい。処理する圧力が５０，０００ｐｓｉを超えると、配管としての耐圧性に注意する必要があり、２５，０００ｐｓｉより低いと目的とする微粒子化ができない場合もある。さらに好ましくは、前述の既存の高圧乳化機において乳化部の次に冷却部を入れ、冷却部と排出部の間に圧力（以下、背圧とする）をかけると良い。高圧の設定により乳化部でのベースの温度上昇を瞬時に冷却させ排出部に圧力をかけることによって、従来の方式とは異なりリン脂質を含む外用剤の経時的な沈殿や変色、かつ、粒子径を１００ｎｍ以下に製造することが可能となる。背圧をかける方法とは、冷却部の太い配管から細い配管に導く方法であり、特に限定されるものではないが、例えば、冷却部の配管よりも内径が細い配管を有する装置、処理液が流れる配管を狭くすることができる調整バルブを有する装置である。かかる装置の主要部の材質は、背圧に耐え、腐食し難いものであれば特に制限はなく、例えば、ステンレス、ガラス、焼結ダイヤモンド、アルミナ、ジルコニア、セラミックス等を挙げることができる。上記背圧をかけることができる装置は、冷却部の出口に直接装着するか、又は出口側の配管と溶接や耐圧ジョイント等で装着することができる。背圧は特に限定されるものではないが、好ましくは５００〜２，０００ｐｓｉの範囲がよい。背圧が２，０００ｐｓｉを超えると冷却部の耐圧性に注意する必要があり、５００ｐｓｉより低いと目的とする微粒子化ができない場合もある。乳化部の次に冷却部を入れ、冷却部と排出部の間に背圧をかけない場合、平均粒子径１００ｎｍ以下であっても、経時的に沈殿物等が生じ、皮膚外用剤としては好ましくない場合もある。
【００１３】
本発明において「平均粒子径１００ｎｍ以下」とは、本発明の皮膚外用剤の粒子径を、市販の動的光散乱法による粒子径測定装置である大塚電子製のＤＬＳ−７０００またはこれに準ずる装置により測定したとき、平均粒子径１００ｎｍ以下のものをいう。特に平均粒子径が８０ｎｍ以下のものは、経時的な平均粒子径の変化が少なく、外観上もほとんど変化がなく好ましい。一方、平均粒子径が１００ｎｍを超えると、経時的な平均粒子径の変化が大きく、沈殿物等の外観上の変化があり好ましくない。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧水、乳液、クリーム、洗顔料、クレンジングクリーム、マッサージクリーム、パック料などとして用いることができる。本発明の皮膚外用剤は各種成分、例えば、スクワランなどの炭化水素類、油脂、ロウ類、各種エステル油、動物油、植物油、シリコーン油、脂肪酸、高級アルコールなどの油剤、エタノール、多価アルコールなどのアルコール類、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤などの両親媒性物質、酸化チタン、マイカ、酸化鉄などの顔料、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ヒアルロン酸ナトリウムなどの高分子類、色素、ビタミン類（Ａ・Ｂ１・Ｂ２・Ｂ５・Ｂ６・Ｂ１２・Ｃ・Ｄ２・Ｄ３・Ｅ・Ｋ１・Ｋ２・Ｋ３）及びその誘導体、アミノ酸類（グリシン・セリン・ピロリドンカルボン酸ナトリウム）、糖類（グルコース・ショ糖・トレハロース・硫酸化トレハロース・プルラン・マルトース・カルボキシメチルデキストラン）、紫外線吸収剤、ホルモン剤、香料、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤などを適宜配合することができる。
【００１５】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤は、表１から表５に示すように、リン脂質及びジプロピレングリコール等を高圧乳化機により微粒子化処理を施すことで得られる、経皮吸収促進作用を持ち、１００ｎｍ以下の平均粒子径を有し、皮膚に対して安全性が高く、経時安定性に優れることを特徴とするものである。本発明において、高圧乳化機での圧力が２５，０００〜５０，０００ｐｓｉ、かつ、冷却部の排出部にかかる圧力が５００〜２，０００ｐｓｉの範囲での製造条件は、従来の製造方法に比べてより少ないエネルギーで短時間に製造できることも特徴としている。
【００１６】
次に実験例により本発明の効果をさらに詳しく説明する。
例中の物性の測定と評価は以下の方法で行った。例中、％とあるのはすべて重量％である。背圧の１，０００ｐｓｉは冷却部の排出部の内径３ｍｍの配管に内径０．２ｍｍのステンレス製の配管を接続することにより得た。
【００１７】
実施例の皮膚外用剤は、全成分の粗分散液をＤｅＢＥＥ２０００（Ｂ．Ｅ．Ｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）で１回通過処理（１パス）を行って調製した。
この粗分散液は以下のように調製した。まず、リン脂質及び油溶性有効成分（酢酸トコフェロール２．０％またはパルミチン酸レチノール１０．０％）を混合溶解し、この溶液に精製水を加えて粗分散液全量の３０．０％となるようにした。これをホモジナイザーで攪拌し、多価アルコール（ジプロピレングリコール等）及び塩化マグネシウム０．５％及び水溶性有効成分（Ｌ−アスコルビン酸２−リン酸マグネシウム３．０％）を加え、精製水を加えて全量１００．０％としたものである。実施例の皮膚外用剤は、油溶性有効成分及び水溶性有効成分のうち1種類を含むものとし、油溶性有効成分及び水溶性有効成分及び塩化マグネシウムは以下の実施例中に明記されている場合のみ配合した。
【００１８】
（１）粒子径測定
粒子径測定は、動的光散乱法であるＤＬＳ−７０００（大塚電子製）を用い、２５℃、角度９０度の条件で、キュムラント（Ｃｕｍｕｌａｎｔ）法によって算出した。
【００１９】
（２）経皮吸収促進効果測定
経皮吸収促進効果は、モルモットを用いたｉｎ  ｖｉｖｏ試験によりビタミンＡをパルミチン酸レチノール、ビタミンＣをアスコルビン酸、ビタミンＥを酢酸トコフェロールを用いてそれぞれの皮膚中濃度を測定し、評価した。
【００２０】
＜１＞パルミチン酸レチノール
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験は次のように行った。
ハートレー系モルモットの背位部を剃毛した後、ネンブタールで麻酔し、内径１９．０ｍｍのプラスティックチューブにアロンアルファを塗布、背部皮膚に接着する。このチューブに０．１ｍｌの試料を注入し、注入３時間後に皮膚をサンプリングする。皮膚は接着面に沿って円形に切り取り、筋肉や脂肪組織を取り除いた後、皮膚をリン酸緩衝液でホモゲナイズし、同量のブタノールを加えパルミチン酸レチノールを分配抽出する。パルミチン酸レチノールの測定はＨＰＬＣで行った。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＯＤＳ  ＲＰ−１８（２５０×４ｍｍ）
移動相：メタノール：イソプロピルアルコール＝１：１
波  長：３２８ｎｍ
流  速：１ｍｌ／ｍｉｎ
皮膚中パルミチン酸レチノール量は、皮膚１ｇ当りのμｇ数で表した。
【００２１】
＜２＞アスコルビン酸
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験は次のように行った。
ハートレー系モルモットの背位部を剃毛した後、ネンブタールで麻酔し、内径１９．０ｍｍのプラスティックチューブにアロンアルファを塗布、背部皮膚に接着する。このチューブに０．４ｍｌの試料を注入し、注入３時間後に皮膚をサンプリングする。皮膚は接着面に沿って円形に切り取り、筋肉や脂肪組織を取り除いた後、皮膚中のアスコルビン酸をリン酸緩衝液で抽出する。抽出は皮膚２００ｍｇをミンチ状に切り刻み、１．５ｍｌのリン酸緩衝液を加え、氷中で冷却しながら２分間ホモゲナイズすることによって行う。抽出液は１５，０００ｒｐｍで５分間遠心し、得られた上清をＨＰＬＣ用サンプルとして測定する。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ  １００  ＮＨ２
移動相：アセトニトリル：２０ｍＭＫＨ２ＰＯ４＝８０：２０
波  長：２５４ｎｍ
流  速：１ｍｌ／ｍｉｎ
皮膚中アスコルビン酸量は、皮膚１ｇ当りのμｇ数で表し、未塗布部分で得られたあらかじめ皮膚に存在するアスコルビン酸量を差し引いた増加分として表した。
【００２２】
＜３＞酢酸トコフェロール
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験は次のように行った。
ハートレー系モルモットの背位部を剃毛し、２．０×２．０ｃｍの面積に０．４ｍｌの試料を塗布し、塗布１時間後に皮膚をサンプリングする。酢酸トコフェロールは皮膚１００ｍｇを２ｍｌのトリス酸緩衝液でホモゲナイズし、同量のブタノールを加え分配抽出した。酢酸トコフェロールの測定はＨＰＬＣで行った。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＯＤＳ  ＲＰ−１８（２５０×４ｍｍ）
移動相：メタノール
波  長：Ｅｘ  ２９８ｎｍ、Ｅｍ  ３２５ｎｍ
流  速：１ｍｌ／ｍｉｎ
皮膚中酢酸トコフェロール量は、皮膚１ｇ当りのμｇ数で表した。
【００２３】
（３）経時安定性
経時安定性は、５℃、室温、４０℃の３ヶ所で１ヶ月間の保存した状態のものについて、目視で判断し、離油、離水、沈殿物など生じた場合のものを×、外観上、変化がなかったものについて、特に問題なし：△、良い：〇、非常に良い：◎とした。
【００２４】
（４）使用性の評価
使用性とは、皮膚外用剤としてののび、肌へのなじみ、塗布した後のしっとり感の項目について、専門のパネラー５名によって以下の基準で評価した。
◎：非常に良い、〇：良い、△：ふつう、×：不良
【００２５】
（５）総合評価
粒子径、各有効成分の経皮吸収促進効果、経時安定性、使用性の評価の各項目を総合して評価した。
◎：非常に良い、〇：良い、△：ふつう、×：不良
【００２６】
実施例中の物性の測定と評価は以下の方法で行った。例中、％とあるのはすべて重量％である。背圧の１，０００ｐｓｉは冷却部の排出部の内径３ｍｍの配管に内径０．２ｍｍのステンレス製の配管を接続することにより得た。
【００２７】
実施例の皮膚外用剤は、全成分の粗分散液をＤｅＢＥＥ２０００（Ｂ．Ｅ．Ｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）で１回通過処理（１パス）を行って調製した。
この粗分散液は以下のように調製した。まず、リン脂質及び油溶性有効成分（酢酸トコフェロール２．０％またはパルミチン酸レチノール１０．０％）を混合溶解し、この溶液に精製水を加えて粗分散液全量の３０．０％となるようにした。これをホモジナイザーで攪拌し、多価アルコール（ジプロピレングリコール等）及び塩化マグネシウム０．５％及び水溶性有効成分（Ｌ−アスコルビン酸２−リン酸マグネシウム３．０％）を加え、精製水を加えて全量１００．０％としたものである。実施例の皮膚外用剤は、油溶性有効成分及び水溶性有効成分のうち1種類を含むものとし、油溶性有効成分及び水溶性有効成分及び塩化マグネシウムは以下の実施例中に明記されている場合のみ配合した。
【００２８】
実施例１
Ｌ−アスコルビン酸２−リン酸マグネシウムを有効成分として３．０％加えた。その結果を表１及び図１に示した。
【００２９】
【表１】
0004675483.tif 000002
【００３０】
実施例２
酢酸トコフェロールを有効成分として２．０％加えた。その結果を表２に示した。
【００３１】
【表２】
0004675483.tif 000003
【００３２】
実施例３
Ｌ−アスコルビン酸２−リン酸マグネシウムを有効成分として３．０％加えた。その結果を表３に示した。
【００３３】
【表３】
0004675483.tif 000004
【００３４】
実施例４
酢酸トコフェロールを有効成分として２．０％加えた。その結果を表４に示した。
【００３５】
【表４】
0004675483.tif 000005
【００３６】
実施例５
パルミチン酸レチノールを有効成分として１０．０％、塩化マグネシウムを０．５％加えた。その結果を表５及び図２に示した。
【００３７】
【表５】
0004675483.tif 000006
【００３８】
以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例にのみ限定されるものではない。尚、含有量については、他に指示のない限り重量％を示す。
【００３９】
【実施例】
「実施例６−１  美容液」
大豆由来のリン脂質                            １．０重量％
精製水                                      １９．０
ジプロピレングリコール                        ５．０
Ｌ−アスコルビン酸２−リン酸マグネシウム      ３．０
クエン酸                                      ０．１
クエン酸ナトリウム                            ０．３
カルボキシビニルポリマー                      ０．３５
水酸化カリウム                                ０．１
エタノール                                    ５．０
防腐剤                                          適量
香料                                            適量
精製水                                          残余
マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディスク社製）使用
（処理圧力３０，０００ｐｓｉ、背圧１，０００ｐｓｉ）
平均粒子径６４ｎｍ、皮膚中アスコルビン酸濃度  ４８（μｇ／ｇ）
【００４０】
「実施例６−２  美容液」
卵黄由来のリン脂質                            １．５重量％
精製水                                      １９．０
ジプロピレングリコール                        ３．０
酢酸トコフェロール                            ２．０
キサンタンガム                                ０．４
ヒドロキシエチルセルロース                    ０．１
１，３−ブチレングリコール                    ４．０
防腐剤                                          適量
香料                                            適量
精製水                                          残余
ナノマイザー（ナノマイザー社製）使用
（処理圧力３５，０００ｐｓｉ、背圧１，０００ｐｓｉ）
平均粒子径５９ｎｍ、皮膚中酢酸トコフェロール濃度  ３．５（μｇ／ｇ）
【００４１】
「実施例６−３  美容液」
ヒマワリ由来のリン脂質                        ５．０重量％
精製水                                      １９．０
ジプロピレングリコール                        ５．０
パルミチン酸レチノール                      １０．０
塩化マグネシウム                              ０．５
ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．５
１，３−ブチレングリコール                    ８．０
グリチルリチン酸ジカリウム                    ０．１
エタノール                                    ２．０
防腐剤                                          適量
香料                                            適量
精製水                                          残余
アルティマイザー（タウテクノロジー社製）使用
（処理圧力４０，０００ｐｓｉ、背圧１，５００ｐｓｉ）
平均粒子径６４ｎｍ、皮膚中パルミチン酸レチノール濃度  １１５（μｇ／ｇ）
【００４２】
「実施例６−４  乳液」
大豆由来のリン脂質                            １．０重量％
精製水                                      １９．０
ジプロピレングリコール                        ５．０
Ｌ−アスコルビン酸２−リン酸マグネシウム      ３．０
クエン酸                                      ０．１
クエン酸ナトリウム                            ０．３
モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン      １．０
テトラオレイン酸ＰＯＥ（４０）ソルビトール    ０．５
モノステアリン酸ソルビタン                    １．０
ベヘニルアルコール                            ０．５
スクワラン                                  １０．０
カルボキシビニルポリマー                      ０．３５
水酸化カリウム                                ０．１
エタノール                                    ５．０
防腐剤                                          適量
香料                                            適量
精製水                                          残余
ＤｅＢＥＥ２０００（Ｂ．Ｅ．Ｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）使用
（処理圧力２５，０００ｐｓｉ、背圧９００ｐｓｉ）
平均粒子径８８ｎｍ、皮膚中アスコルビン酸濃度  ５２（μｇ／ｇ）
【００４３】
「実施例６−５  乳液」
ジパルミトイルフォスファチジルコリン          １．０重量％
精製水                                      １９．０
ジプロピレングリコール                        ４．０
パルミチン酸レチノール                      １５．０
モノミリスチン酸デカグリセリル                ２．３
ミリスチン酸オクチルドデシル                １０．０
オリーブ油                                    ２．０
ステアリン酸                                  ０．８
１，３−ブチレングリコール                  １０．０
防腐剤                                          適量
香料                                            適量
精製水                                          残余
マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディスク社製）使用
（処理圧力３０，０００ｐｓｉ、背圧１，２００ｐｓｉ）
平均粒子径７７ｎｍ、皮膚中パルミチン酸レチノール濃度  １３１（μｇ／ｇ）
【００４４】
「実施例６−６  クリーム」
ジオレオイルフォスファチジルコリン            ５．０重量％
精製水                                      ２０．０
ジプロピレングリコール                      １５．０
酢酸トコフェロール                            ５．０
ペンタオレイン酸デカグリセリル                ３．０
流動パラフィン（＃７０）                    １０．０
デカメチルシクロペンタシロキサン              ８．０
セタノール                                    ０．５
エデト酸四ナトリウム                          ０．１
１，３−ブチレングリコール                    ５．０
防腐剤                                          適量
香料                                            適量
精製水                                          残余
ＤｅＢＥＥ２０００（Ｂ．Ｅ．Ｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）使用
（処理圧力３５，０００ｐｓｉ、背圧１，３００ｐｓｉ）
平均粒子径６４ｎｍ、皮膚中酢酸トコフェロール濃度  ４．２（μｇ／ｇ）
【００４５】
実施例６−１から実施例６−６は全て、経皮吸収促進作用を持ち、１００ｎｍ以下の平均粒子径を有し、経時的に安定で、皮膚への安定性が高く、使用性に優れていた。
【図面の簡単な説明】
【図１】経皮吸収促進作用に及ぼす多価アルコール、リン脂質の影響を示したグラフである。（実施例１）
【図２】乳化時の圧力と経皮吸収促進作用の関係を示したグラフである。（実施例５）
【図１】
0004675483.tif 000007
【図２】
0004675483.tif 000008