(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンとアルキルマグネシウムハライドとを反応させ、得られたトリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドと無水酢酸とを反応させることを特徴とするトリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物の製造方法。
【請求項２】
トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンが式２で示される化合物である請求項１に記載の製造方法。ただし、式２中のＸはハロゲン原子を示し、ｎは１または２を示す。
【化１】
0004649733.tif 000006
【請求項３】
トリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドが式３で示される化合物である請求項１に記載の製造方法。ただし、式３中のＸ1はハロゲン原子を示し、ｎは１または２を示す。
【化２】
0004649733.tif 000007
【請求項４】
トリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物が式１で示される化合物である請求項１に記載の製造方法。ただし、式１中のｎは１または２を示す。
【化３】
0004649733.tif 000008
【請求項５】
式２（ただし、式２中のＸはハロゲン原子を示し、ｎは１または２を示す。）で示される化合物と式４（ただし、式４中のＲはアルキル基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示す。）で示される化合物とを反応させ、得られた式３（ただし、式３中のＸ1はハロゲン原子を示し、ｎは１または２を示す。）で示される化合物と無水酢酸とを反応させることを特徴とする、式１（ただし、式１中のｎは１または２を示す。）で示される化合物の製造方法。
【化４】
0004649733.tif 000009
【請求項６】
トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンとアルキルマグネシウムハライドとを反応させることを特徴とするトリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬中間体等として有用なトリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物の製造方法および該トリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物を製造する際の中間体等として有用なトリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、トリフルオロメチル基を有するフェニルマグネシウムハライド類は、相当するハロゲノベンゼン類と金属マグネシウムとをエーテル系溶媒中で反応させることにより製造される。たとえば、１）ＵＳＰ３６２５９７１には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンと金属マグネシウムとをエーテル中で反応させる３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミドの製造方法が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、２）Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．，１２０（１９７１）には、３−トリフルオロメチルブロモベンゼンと金属マグネシウムとを反応させて３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドを製造する際に、突然爆発が生じたとの報告がある。
【０００４】
本発明は上記課題に鑑みなされたものであり、作業性が向上し、工業的に有用で、効率的なトリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、トリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物の効率的な製造方法について鋭意検討を重ね、トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンとアルキルマグネシウムハライドとを反応させることにより、容易にトリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドを製造できることを見出し本発明に至った。すなわち、本発明は、下記（１）〜（６）に開示される。
（１）トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンとアルキルマグネシウムハライドとを反応させ、得られたトリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドと無水酢酸とを反応させることを特徴とするトリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物の製造方法。
【０００６】
（２）トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンが式２で示される化合物である（１）に記載の製造方法。ただし、式２中のＸはハロゲン原子を示し、ｎは１または２を示す。
【０００７】
【化５】
0004649733.tif 000002
【０００８】
（３）トリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドが式３で示される化合物である（１）に記載の製造方法。ただし、式３中のＸ1はハロゲン原子を示し、ｎは１または２を示す。
【０００９】
【化６】
0004649733.tif 000003
【００１０】
（４）トリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物が式１で示される化合物である（１）に記載の製造方法。ただし、式１中のｎは１または２を示す。
【００１１】
【化７】
0004649733.tif 000004
【００１２】
（５）式２（ただし、式２中のＸはハロゲン原子を示し、ｎは１または２を示す。）で示される化合物と式４（ただし、式４中のＲはアルキル基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示す。）で示される化合物とを反応させ、得られた式３（ただし、式３中のＸ1はハロゲン原子を示し、ｎは１または２を示す。）で示される化合物と無水酢酸とを反応させることを特徴とする、式１（ただし、式１中のｎは１または２を示す。）で示される化合物の製造方法。
【００１３】
【化８】
0004649733.tif 000005
（６）トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンとアルキルマグネシウムハライドとを反応させることを特徴とするトリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドの製造方法。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられるトリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンとしては、たとえば式２で示される化合物が挙げられる。ただし、式２中のＸはハロゲン原子を示し、ｎは１または２を示す。なお、式２中のトリフルオロメチル基はベンゼン環に結合した基であり、また、ｎはベンゼン環に結合したトリフルオロメチル基の数を示す。
【００１５】
式２において、Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子以外のハロゲン原子が好ましく、たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１６】
式２で示されるトリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンの具体例としては、たとえば２−トリフルオロメチルブロモベンゼン、３−トリフルオロメチルブロモベンゼン、４−トリフルオロメチルブロモベンゼン、２−トリフルオロメチルクロロベンゼン、３−トリフルオロメチルクロロベンゼン、４−トリフルオロメチルクロロベンゼン、２，４−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン、２，４−ビス（トリフルオロメチル）クロロベンゼン、３，５−ビス（トリフルオロメチル）クロロベンゼン、２，５−ビス（トリフルオロメチル）クロロベンゼン等が挙げられる。
【００１７】
本発明で用いられるアルキルマグネシウムハライドとしては、たとえば式４で示される化合物が挙げられる。ただし、式４中のＲはアルキル基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示す。
【００１８】
式４において、Ｒで示されるアルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、たとえば炭素数１〜８のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。Ｘ1で示されるハロゲン原子としては、たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１９】
式４で示されるアルキルマグネシウムハライドの具体例としては、たとえばメチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
【００２０】
トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンとアルキルマグネシウムハライドとを反応させることにより得られるトリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドとしては、たとえば式３で示される化合物が挙げられる。ただし、式３中のＸ1はハロゲン原子を示し、ｎは１または２を示す。また、式３において、Ｘ1は、式４におけるＸ1と同様の意味を示す。
【００２１】
式３で示される化合物は、式２で示される化合物と式４で示される化合物とを反応させることにより得られる化合物である。また、式３中のトリフルオロメチル基の位置は、式２で示される化合物におけるトリフルオロメチル基の位置と同じである。
【００２２】
式３で示されるフェニルマグネシウムハライドの具体例としては、たとえば２−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド、４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド、２−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムクロリド、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムクロリド、４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムクロリド、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミド、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミド、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミド、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムクロリド、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムクロリド、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムクロリド等が挙げられる。
【００２３】
本発明の製造方法により得られるトリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物としては、たとえば式１で示される化合物が挙げられる。ただし、式１中のｎは１または２を示す。
【００２４】
式１で示される化合物は、式３で示される化合物と無水酢酸とを反応させることにより得られる化合物である。また、式１中のトリフルオロメチル基の位置は、式２で示される化合物におけるトリフルオロメチル基の位置と同じである。
【００２５】
式１で示されるトリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物の具体例としては、たとえば２−トリフルオロメチルアセトフェノン、３−トリフルオロメチルアセトフェノン、４−トリフルオロメチルアセトフェノン、２，４−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン、３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン、２，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン等が挙げられる。
【００２６】
本発明においては、まず、トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンとアルキルマグネシウムハライドとを適当な溶媒中、必要であれば不活性ガス雰囲気下で反応させてトリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドを得る。
【００２７】
トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンおよびアルキルマグネシウムハライドの使用量は、アルキルマグネシウムハライドをトリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンに対して通常０．８〜１．５倍当量、好ましくは１〜１．２倍当量である。
【００２８】
溶媒としては、エーテル系溶媒が好ましく、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。溶媒の使用量は、トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンに対して通常０．５〜１０倍容量、好ましくは１〜５倍容量の範囲から適宜選択される。
必要に応じて用いられる不活性ガスとしては、窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
【００２９】
トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンとアルキルマグネシウムハライドとを反応させる際の反応温度は、０℃から使用する溶媒の還流温度程度がよく、好ましくは０℃〜６５℃、より好ましくは１０〜４０℃の範囲から適宜選択される。また、反応時間は１〜４８時間が好ましい。
なお、上記トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンおよび上記アルキルマグネシウムハライドは、市販品を用いてもよく、適宜製造したものを用いてもよい。
【００３０】
つぎに、トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンとアルキルマグネシウムハライドとを反応させた後、得られたトリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドと無水酢酸とを反応させることにより所望のトリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物を得ることができる。無水酢酸の使用量は、トリフルオロメチル基含有マグネシウムハライドに対して通常１〜５倍当量、好ましくは１．５〜３倍当量の範囲から適宜選択される。
【００３１】
トリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドと無水酢酸とを反応させる際の反応温度は、通常−７８℃〜６５℃、好ましくは−７８℃〜４０℃、より好ましくは−２０℃〜２０℃の範囲から適宜選択される。また、反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。
【００３２】
なお、トリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドと無水酢酸との反応は、トリフルオロメチル基含有ハロゲノベンゼンとアルキルマグネシウムハライドとの反応終了後、得られたトリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドをそのまま無水酢酸と反応させてもよく、適宜後処理等を行った後に無水酢酸と反応させてもよい。
このようにして得られたトリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物は、たとえば医薬中間体等に好適である。
【００３３】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。
［例１］４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドの製造
４−トリフルオロメチルブロモベンゼン５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１０ｍＬを混合し、これにエチルマグネシウムブロミドの１ｍｏｌ／Ｌのテトラヒドロフラン溶液２４．４ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した後、室温で１２時間撹拌反応させた。反応終了後、４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドが生成したことを確認するために、以下の操作を行った。すなわち、反応終了後の反応液に氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。抽出した有機相を１０％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、有機相をガスクロマトグラフィーで分析した結果から、４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドが加水分解して生成した４−トリフルオロメチルベンゼンを確認し、また、４−トリフルオロメチルベンゼンと４−トリフルオロメチルブロモベンゼンとの比は９７：３であった。
【００３４】
［例２］３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドの製造
例１において、４−トリフルオロメチルブロモベンゼン５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）の代わりに３−トリフルオロメチルブロモベンゼン５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を用いた以外は例１と同様にして反応および３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドの生成を確認するための操作を行った。その結果、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドが加水分解して生成した３−トリフルオロメチルベンゼンを確認し、また、３−トリフルオロメチルベンゼンと３−トリフルオロメチルブロモベンゼンとの比は９８：２であった。
【００３５】
［例３］３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミドの製造
例１において、４−トリフルオロメチルブロモベンゼン５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）の代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン６．５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を用いた以外は例１と同様にして反応および３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミドの生成を確認するための操作を行った。その結果、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミドが加水分解して生成した１，３−ビス（トリフルオロメチル）メチルベンゼンを確認し、また、１，３−ビス（トリフルオロメチル）メチルベンゼンと３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンとの比は９８：２であった。
【００３６】
［例４］３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンの製造
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン７６２ｇ（２．６ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１２８５ｍＬを混合し、これにエチルマグネシウムブロミドの１ｍｏｌ／Ｌのテトラヒドロフラン溶液２８６０ｍＬ（２．８６ｍｏｌ）を氷冷下で滴下した後、室温で１２時間撹拌反応させた。反応終了後、反応液を、氷冷下、無水酢酸９２９ｇ（９．１ｍｏｌ）中に滴下し、１時間撹拌反応させた。反応終了後、反応液に水を加えてさらに１時間撹拌した後、ｔ−ブトキシメタン１３００ｍＬを加えて有機相を分離した。分離した有機相を飽和重曹水２０００ｍＬおよび１０％食塩水２０００ｍＬで順次洗浄し、溶媒を留去した後、得られた残渣を蒸留精製（７４℃〜７６℃、５ｍｍＨｇ）して目的の３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン５６０ｇ（収率８４％）を得た。
【００３７】
【発明の効果】
本発明は、作業性が向上したトリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドの製造方法を提供するものであり、得られたトリフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライドから効率よくトリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物を製造できる。