(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004664903.tif 000010
（式中、Ａｒはアリール基を表し、
Ｒは、水素原子、またはアセチル、アルコキシアセチル若しくはアルキル基を表し、
Ｒ1は、ベンゾイル基またはＲ2−Ｏ−ＣＯ−基を表し、ここでＲ2は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す）の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化２】
0004664903.tif 000011
（式中、Ｒ’は、ヒドロキシル官能基の保護基であるか、またはアセチル、アルコキシアセチル若しくはアルキル基のうちの一つである）の化合物を、シクロプロパン化反応のためにモレキュラーシーブから選択された弱塩基と接触させ、該接触に引き続いてか、或いは該接触の前に、バッカチン側鎖の前駆体である２’位が保護されたβ−フェニルイソセリンをカップリングし、最後に、保護されたヒドロキシル官能基が存在する場合それを脱保護することからなり、ここで前記シクロプロパン化反応をスルホラン中で行うことを含む上記の方法。
【請求項２】
Ｒはアセチル基であり、Ｒ1は第三級ブトキシカルボニル基であり、Ａｒはフェニル基
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応は活性化粉末としての４Åモレキュラーシーブの存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
モレキュラーシーブは、式（II）の化合物に対して１００質量％の比率において使用される、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
スルホランは２〜５質量％の水を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
スルホランは４質量％の水を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応温度は２０℃から溶媒の沸点までの間である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
反応温度は６０℃である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
粗生成物は、反応媒体に酢酸エチルを加え、モレキュラーシーブを濾過し、反応媒体を濃縮した後、水を加えて結晶化させることによって単離される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
単離された後、粗生物はメタノール、ジイソプロピルエーテルとの混合物としてのメタノール、トルエンとの混合物としてのメタノール、トルエンとの混合物としてのスルホラン、ジイソプロピルエーテルとの混合物としての塩化メチレン、またはジイソプロピルエーテルとの混合物としての酢酸エチルから選択される溶媒または溶媒混合物から再結晶化されることによって精製される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
粗生物は、２５／７５v／vの比率を有する酢酸エチルとイソプロピルエーテルとの混合物を用いて精製される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
一般式（II）：
【化３】
0004664903.tif 000012
の誘導体をモレキュラーシーブと接触させることによって一般式（III）：
【化４】
0004664903.tif 000013
（式中、Ｒ’は、請求項１に記載の式（II）のＲ’と同一の意味を有する）の中間体を製造する方法であって、同方法はスルホラン中で行われる上記の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【化１】
0004664903.tif 000002
（式中、Ａｒはアリール基を表し、
Ｒは、水素原子またはアセチル、（Ｃ3−Ｃ6）アルコキシアセチル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、
Ｒ1は、ベンゾイル基またはＲ2−Ｏ−ＣＯ−基を表し、ここでＲ2は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す）のタキソイドの新規な製造方法に関する。
【０００２】
好ましくはＡｒは、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、並びにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基のうちの一つまたはそれ以上の原子または基で置換されたフェニル基を表し、ここでアルキル基、および基のアルキル部分は１〜４個の炭素原子からなることが解されるか、またはそうでない場合、Ａｒは窒素、酸素若しくは硫黄原子のうちから選択される同一若しくは異なる一つまたはそれ以上の原子を含む５員環の芳香族ヘテロ環基を表す。
【０００３】
より特定的には、Ａｒは、フェニル基、２−若しくは３−チエニル基または２−若しくは３−フリル基を表す。
【０００４】
更により特定的には、Ａｒは、場合により塩素若しくはフッ素原子で、またはアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）で置換されたフェニル基、または２−若しくは３−チエニル、または２−若しくは３−フリル基を表す。
【０００５】
一般式（Ｉ）において、Ａｒがフェニル基、Ｒ1が第三級ブトキシカルボニル基、Ｒがアセチル基を表す場合、この製品には更なる特別な利点が存在する。
【背景技術】
【０００６】
現在までに公知の式（Ｉ）の化合物の製造工程の中から、欧州特許第０６７３３７２号について言及することができる。同明細書には、１０−デアセチルバッカチンIIIを出発物質として、第一の段階で１０−デアセチルバッカチンIIIの７位を保護し、第二の段階で１０位をアセチル化し、第三の段階で７位を脱保護し、第四の段階で７位のトリフルオロメタンスルホニル化（またはトリフレート化）を行い、第五の段階で７、８位のシクロプロピル化を行い、次いで、最後から２番目の段階で１３位に側鎖を結合させ、最終的には、最後の段階で側鎖を脱保護することからなる工程が開示されている。７、８位のシクロプロピル化の段階は、アルカリ金属ハロゲン化物（ヨウ化ナトリウム、フッ化カリウム）、アルカリ金属アジ化物（アジ化ナトリウム）、第四級アンモニウム塩、またはアルカリ金属リン酸塩の存在下で実行されている。
【０００７】
その後、国際特許出願ＷＯ９５／３３７３６号、ＷＯ９５／３３７３７号、及びＷＯ９６／３２３８７号に開示されているように、アルカリ金属アジ化物またはハロゲン化物（ヨウ化ナトリウム、フッ化カリウム）の存在は欠くことの出来ないものではなく、塩化ナトリウムの存在下での例えばモレキュラーシーブ等の添加剤が有効であることが明らかになった。これら３つの特許出願で使用されている溶媒は、アセトニトリル混合物およびテトラヒドロフラン混合物からなる。
【０００８】
また、Tetrahedrom Letters, Vol. 35, No.43, pp 7893-7896，1994に記載されているJohnson、Nidy、Dobrowolski、Gebhard、Qualls、Wicnienski及びKellyによる論文から、工業的には使用しえないものであるが、７−Ｏ−トリフレートは、７−Ｏ−トリフレート誘導体の重量の６０倍の過剰量のシリカゲルの存在下で、７β,８β−メタノタキサンに変換され得ることも公知である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、上述した３特許に開示されている方法は、スルホランを使用することにより改良された。
【００１０】
次の式（Ｉ）：
【化２】
0004664903.tif 000003
（式中、
Ａｒは、アリール基を表し、
Ｒは、水素原子、またはアセチル、アルコキシアセチル若しくはアルキル基を表し、
Ｒ1は、ベンゾイル基またはＲ2−Ｏ−ＣＯ−基を表し、ここでＲ2は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す）の化合物は、式（II）：
【化３】
0004664903.tif 000004
（式中、Ｒ’は、式（Ｉ）においてＲが水素を表す場合、ヒドロキシル官能基の保護基であるか、またはＲについて述べられた基のうちの一つである）の化合物を、モレキュラーシーブから選択された弱塩基と接触させ、次いで、引き続いてか、またはその前に、側鎖の前駆体をカップリングし、最後に、この場合により保護されたヒドロキシル官能基を脱保護することからなり、シクロプロパン化反応をスルホラン中で行うことを含む方法で製造される。
【００１１】
本発明はまた、一般式（II）の誘導体をモレキュラーシーブと接触させることにより一般式（III）
【化４】
0004664903.tif 000005
（式中、Ｒ’は、上記の式（II）におけるＲ’と同一の意味を有する）の中間体を製造する方法であって、同方法はスルホラン中で行われる上記の方法にも関する。
【００１２】
シクロプロピル化反応は、２〜５質量％の水を含むスルホラン中で行うことが極めて好ましい。水が存在することにより、シクロプロパン化工程中に生成される副生物である以下の式（IV）の誘導体の、式（Ｖ）の誘導体への転換が可能になる。式（III）の誘導体と式（IV）の誘導体との分離は困難であるが、式（III）の誘導体からの式（Ｖ）の誘導体の分離は比較的容易である。
【化５】
0004664903.tif 000006
【００１３】
本発明をより有利に実行するために、スルホランに対する水の量を、約４質量％にすることが好ましい。反応温度は詳細には２０℃と反応混合物の沸点との間である。
【００１４】
付加反応は、基体に対してモレキュラーシーブを好ましくは２５〜１００％使用して行うことが好ましい。反応条件に関しては、反応は一般に、約２０℃と溶媒の沸点との間の温度で、１時間から数時間の間行われる。
【００１５】
本発明を実行するにより有利な工程によれば、活性化粉末としての４Åのモレキュラーシーブが、基体に対して１００質量％存在する下で、スルホラン水和物（水約４質量％）を反応溶媒として用いる。この場合、基体が完全に転換される迄、反応は６０℃前後の温度で行われるであろう。
【００１６】
Ｒ’がヒドロキシル基の保護基、またはアセチル基、アルコキシアセチル基、若しくはアルキル基を表す式（II）の生成物は、トリフルオロメタンスルホン酸の無水物または塩化物等の誘導体を、特にトリクロロエトキシカルボニル等の保護基によってその１０位が保護されたバッカチンIII、または１０−デアセチルバッカチンIIIと反応させることによって得ることができる。
【００１７】
一般に、トリフルオロメタンスルホン酸の誘導体の反応は、例えば第三級脂肪族アミン（トリエチルアミン）またはピリジン等の有機塩基の存在下、不活性有機溶媒（場合によりハロゲン化された脂肪族炭化水素、または芳香族炭化水素）中で−５０〜２０℃の間の温度にて行われる。
【００１８】
本発明を実行するにより良好な工程であって、Ｒがアセチル基を表す好ましい式（III）の化合物の一つが、Ｒが同一の意味を有する式（II）の化合物から製造される工程によれば、式（II）の化合物をモレキュラーシーブと反応させた後、
−  粗生成物を一連の処理、例えば、酢酸エチル等の溶媒の場合によってなされる添加、濾過による不溶物質の除去、反応媒体の濃縮、及びその後の、特に水またはトルエン等から選択される、不溶化を誘発する溶媒の添加による結晶化によって単離する、
−  その後、粗生成物を、溶媒または溶媒混合物、例えばメタノール、ジイソプロピルエーテル若しくはトルエンとの混合物としてのメタノール、トルエンとの混合物としてのスルホラン、ジイソプロピルエーテルとの混合物としての塩化メチレン、またはジイソプロピルエーテルとの混合物としての酢酸エチルから再結晶化させることによって精製するか、
−  または粗成生物を、クロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製する。酢酸エチル、メタノール若しくはアセトニトリルとの混合物としての塩化メチレンで溶出される。
【００１９】
反応媒体は、好ましくは酢酸エチルの添加、モレキュラーシーブの濾過、減圧下での濃縮、シーディングと水の添加による析出によって処理される。
【００２０】
粗生物は、好ましくは５０／５０v／v〜１０／９０v／v、好ましくは２５／７５v／vの比率を有する酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化することによって精製される。
【００２１】
得られた式（III）の生成物は、次いで、またはその前に、当業者により公知の方法に従って、例えば欧州特許第３３６,８４０号に開示されている２’位が保護されたβ−フェニルイソセリン、例えば欧州特許第５９５,３７０号、欧州特許第６６３,９０６号、欧州特許第６６３,９０７号、欧州特許第６６３,９０８号、欧州特許第６６６,８５７号および欧州特許第６６９,９１５号に特に開示されているオキサゾリジン、または例えば欧州特許第４００,９７１号、米国特許第５,２５４,５８０号および米国特許第５,４６６,８３４号に特に開示されているβ−ラクタムのうちから選択された側鎖の前駆体と結合される。
以下の実施例は本発明の例証であり、本発明を限定するものとして考慮されるべきではない。
【実施例】
【００２２】
実施例１
９２％純度の４,１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,２０−エポキシ−１,１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β−（トリフルオロメチルスルフォニルオキシ）タクサ−１１−エン２.０ｇ、活性化粉末としての４Åモレキュラーシーブ２.０２ｇ、および塩化ナトリウム１.０ｇを、５０ｍｌの三口フラスコ内のスルホラン１４ｍｌに加え、混合物を６０℃で約４時間加熱した。反応媒体を周囲温度に冷却した後、濾過した。不溶物質を５０ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄して、有機相を一緒にした。このようにして得られた４,１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,２０−エポキシ−１,１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−ノルシクロプロパ[ｇ]タクサ−１１−エン（Ｉ）溶液を、ＨＰＬＣにより標準に関して定量した（１.２９ｇ、収率８８％）。
【００２３】
異なる溶媒を用いた比較例
結果を以下の表に示す。
【表１】
0004664903.tif 000007
【００２４】
実施例２
８９.８重量％純度の４,１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,２０−エポキシ−１,１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β−（トリフルオロメチルスルフォニルオキシ）タクサ−１１−エン６０.０ｇ、活性化粉末としての４Åモレキュラーシーブ６０ｇ、および水９.６ｍｌを、５００ｍｌの三口フラスコ内のスルホラン２４０ｇに加え、混合物を６０℃で約４時間加熱攪拌した。反応媒体を４０℃に冷却して酢酸エチル２００ｍｌを加えた。Ｄｉｃａｌｉｔｅベッドで懸濁液を濾過して、不溶物質を５０ｍｌの酢酸エチルで４回洗浄した。有機相を一緒にし、このようにして得られた４,１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,２０−エポキシ−１,１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−ノルシクロプロパ[ｇ]タクサ−１１−エン溶液を、ＨＰＬＣにより標準に関して定量した（３７.５ｇ、収率８８％）。溶液の一部（１５２ｇ）を４５℃で１５ｍｍＨｇ未満の圧力下で約４５分間濃縮して、得られた濃縮物（７５.２ｇ）を４０℃で攪拌した。溶液に、脱塩水５９.２ｍｌを１時間に亘り加えた後、４０℃で４,１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,２０−エポキシ−１,１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−ノルシクロプロパ[ｇ]タクサ−１１−エン１００ｍｇでシーディングを行った。反応媒体を２時間３０分かけて周囲温度に冷却した後、脱塩水８０.３ｇを再び１時間に亘り流入した。次いで、懸濁液を約１時間３０分かけて０〜４℃に冷却した。生成物を濾過し、脱塩水３３ｍｌで３回洗浄して、減圧下４５℃で１６時間乾燥した。このようにして粗生物１２.６５ｇが得られ、この生成物はＨＰＬＣにより定量され純度が７０.８質量％であった（収率８３％）。
【００２５】
粗生物１２.５ｇを１００ｍｌの丸底フラスコ内に入れ、５５℃でメタノール２５ｍｌ中に溶解した。反応媒体を３５℃に冷却した後、４,１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,２０−エポキシ−１,１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−ノルシクロプロパ[ｇ]タクサ−１１−エン数ｍｇでシーディングした。その後、懸濁液を周囲温度に、次いで０〜４℃に約３時間かけて冷却した。濾過した後、生成物を５ｍｌのジイソプロピルエーテルで２回洗浄し、次いで減圧下４５℃で１６時間乾燥した。このようにして純粋な生成物７.１ｇが得られ、この生成物はＨＰＬＣにより定量され純度が９７.７質量％であった（再結晶化収率６６％）。
【００２６】
実施例３〜５
実施例２を粗生物と様々な量の水とをスフホランに加えて繰り返した。
【表２】
0004664903.tif 000008
エチレン−２と命名された不純物は、シリカクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて（III）から分離することが困難であった。対照的に、エチレン−１と命名された不純物は、同一の技法によって容易に除去された。
【００２７】
実施例６  メタノールからの結晶化による精製
９２％純度の４,１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,２０−エポキシ−１,１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β−（トリフルオロメチルスルフォニルオキシ）タクサ−１１−エン５８ｇ、活性化粉末としての４Åモレキュラーシーブ５８ｇ、および塩化ナトリウム２９ｇを、２リットルのガラス反応器内の酢酸エチル５８０ｍｌに加え、混合物を５５〜６５℃で約４６時間加熱攪拌した。反応媒体を周囲温度に冷却し
、Ｃｌａｒｃｅｌベッドを通して濾過して、不溶物質を１１６ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を一緒にし、このようにして得られた４,１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,２０−エポキシ−１,１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−ノルシクロプロパ[ｇ]タクサ−１１−エン溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（水２９０ｍｌ中１７.４ｇ）で洗浄した後、２９０ｍｌの水で２回洗浄した。反応媒体を、減圧下にて４０℃未満の温度で約２００ｍｌの容積になるまで濃縮し、メタノール８２５ｍｌを加えた。減圧下にて４０℃未満の温度で、メタノール（合計１１４５ｍｌ）を加えることによって溶媒交換を行った後、溶液を周囲温度に冷却した。４,１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１,１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−ノルシクロプロパ[ｇ]タクサ−１１−エン０.２１ｇで結晶化を開始させた後、懸濁液を約１時間３０分かけて０℃に冷却した。懸濁液を濾過して、生成物を１１６ｍｌのジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。一定重量になるまで周囲温度で乾燥した後、生成物２５ｇが得られた（収率５５％）。この生成物をＨＰＬＣにより定量した結果、９４質量％と分析された（９９％＞面積内部標準化(area internal normalization)による）。
【００２８】
実施例７  クロマトグラフィーによる精製
ＨＰＬＣにより純度９３.９％（面積内部標準化(internal normalization of the areas)）で６５.５質量％と分析された粗４,１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,２０−エポキシ−１,１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−ノルシクロプロパ[ｇ]タクサ−１１−エン４.９ｇを、シリカゲル２５０ｇを用いてクロマトグラフィーにより精製した。溶出は塩化メチレンと酢酸エチルの混合物（v／v：７５／２５）を用いて行った。生成物を含む分画を一緒にして、減圧下で濃縮した。得られた溶液（２４１ｇ）は、ＨＰＬＣ定量により１.３％w／wと分析された。ＨＰＬＣによる純度は９９.４％であった（精製収率９７％）。
【００２９】
実施例８  ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）からの結晶化による精製
ＨＰＬＣにより純度９１％（面積の内部標準化）、７７.５質量％と分析された粗４,１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１,１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−ノルシクロプロパ[ｇ]タクサ−１１−エン２３ｇを酢酸エチル約６４０ｍｌ中に溶解し、得られた有機相を２５５ｍｌの水で２回洗浄した。次いで、溶液を減圧下約３０℃の温度で、残留容積が約７４ｍｌになるまで濃縮した。次いで、周囲温度にて溶液にジイソプロピルエーテル２２２ｍｌを４〜７時間かけて加えた後、得られた懸濁液を２℃に冷却した。懸濁液を冷却し、生成物ケーキを３６ｍｌのジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧下にて２５℃で乾燥した後、精製４,１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,２０−エポキシ−１,１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−ノルシクロプロパ[ｇ]タクサ−１１−エン１７.６ｇが得られ、この生成物は約９７％の純度を有し、８９.３質量％と分析された（収率８８％）。
実施例８を異なる再結晶化溶媒を用いて繰り返した。
【表３】
0004664903.tif 000009