(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸プロパフェノンを有効成分とする神経因性疼痛の鎮痛剤。
【請求項２】
塩酸プロパフェノンを有効成分とする帯状疱疹後神経痛を除く神経因性疼痛の鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロパフェノン及びその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする神経因性疼痛による痛みを軽減させるための鎮痛剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経因性疼痛とは、末梢または中枢神経系の一次的な障害あるいは機能異常の結果として生じる難治性疼痛である。神経因性疼痛は外傷、感染、癌、虚血、糖尿病などの代謝障害等によって引き起こされる神経障害により発症するが、その発症メカニズムは不明な点が多く、一般的に知覚神経の異常な持続的発火等が原因と考えられている。神経因性疼痛の主な症状は、締めつけ、焼きつけるような持続的な痛みに加えて、間欠的・発作的に強い痛みも生じ、知覚鈍麻、知覚過敏、アロディニアなどの発現を伴う特徴を有する。
神経因性疼痛の具体的疾患としては、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、外傷性末梢神経損傷後疼痛、有痛性糖尿病性ニューロパチー、腕神経叢引き抜き損傷後疼痛、幻肢痛、更には脊椎疾患、外傷、多発性硬化症、脊髄空洞症、脊髄腫瘍、脳腫瘍による疼痛の他、モルヒネなど麻薬性鎮痛薬による鎮痛効果が不十分な癌性疼痛が挙げられる。
治療（改善）とは、神経が傷害された後に薬物を投与することにより、神経因性に発現した疼痛を抑制する効果を指し、異常化した痛覚閾値を正常値付近にまで戻すことにより疼痛を和らげ、あるいは消失させる効果を発揮することを言う。
【０００３】
このような疾患に対する治療法として、局所麻酔薬を用いた神経ブロック療法があるが、長期に持続した症例ではほとんど効果がなく、治療自体も長期間にわたるという欠点がある。また各種鎮痛剤も試みられているが、未だ有効な鎮痛剤はほとんどない。更に、神経因性疼痛は通常の侵害受容性疼痛に有効である鎮痛剤、特に麻薬性鎮痛薬等が効きにくいことが知られている。例えば、モルヒネは侵害性疼痛に対して、鎮痛作用が強力であるが、神経因性疼痛に対しては、効果をほとんど示さないことが報告されている(非特許文献１）。
【非特許文献１】The Lancet 353, 1959-1966, 1999
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、神経因性疼痛の抑制に極めて有効で、かつ副作用の少ない鎮痛剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行なった結果、本来抗不整脈薬として用いられているプロパフェノンが意外にも神経因性疼痛の痛みの抑制に極めて効果的であることを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、プロパフェノン及びその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする神経因性疼痛の鎮痛剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のプロパフェノンまたはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする神経因性疼痛鎮痛剤は、神経因性疼痛に対して優れた鎮痛作用を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の有効成分の代表例として用いられる塩酸プロパフェノンは、下記式
【化１】
0004615849.tif 000002
で表されるプロパフェノンの塩酸塩であり、その作用機序としてはNa+チャネルの活動電位最大脱分極速度の抑制と考えられており、Vaughan Williams 分類の第Ｉｃ群に属し、頻脈性不整脈治療剤として用いられている。しかし、プロパフェノンまたはその塩が、神経因性疼痛に対して優れた鎮痛効果を有することは今まで全く知られていなかった。
プロパフェノンは、頻脈性不整脈治療剤として、内服薬として市販されており、また副作用出現率は抗不整脈剤の中では低くこれらを本発明の鎮痛剤として有効に用いることができる。
【０００８】
本発明の有効成分、代表的には塩酸プロパフェノンを含有する神経因性疼痛の鎮痛剤を患者に投与する場合、錠剤、丸剤、顆粒剤、液剤、カプセル剤などの形で経口投与、若しくは静注、筋注などの注射剤、坐剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、パップ剤、テープ剤などの形で非経口投与される。
本発明に係る有効成分の投与量は、症状の程度、患者の年令、性別、体重、投与方法、投与剤形、投与の時期、間隔などによって異なるが、通常成人一人当たり１日 1-1000mg、 好ましくは 20-200mg の範囲で１日１回から数回に分けて投与される。必要に応じて上記投与量を適宜増減させればよい。
経口製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加え、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【０００９】
賦形剤としては、アクリル酸デンプン、アラビアゴム、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム等が、結合剤としては、ポリビニルアルコール、クエン酸カルシウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、デキストリン、ポリリン酸ナトリウム、ペクチン等が、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸アルミニウム、乳糖、炭酸マグネシウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、塩酸、オレンジ油、ウイキョウ、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、ケイヒ油等が用いられる。錠剤や顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じてコーティングすることができる。
【００１０】
注射剤を調製する場合には、主薬に必要により等張化剤、pH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要に応じ、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等の無機塩基、低級脂肪酸、クエン酸、乳酸等の有機酸、あるいはそれらのアルカリ金属塩、アルギニン、エタノールアミン等の有機塩基等を使用することができる。
【００１１】
懸濁剤としては、エタノール、カラギーナン、カンテン、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを使用することができる。
溶解補助剤としては、無水エタノール、尿素、乳酸、酒石酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを使用することができる。
【００１２】
坐剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、パップ剤、テープ剤などは通常使用される周知または公知のものを適宜選択することにより調製することができる。
【実施例】
【００１３】
以下に本発明の実施例を示す。
本試験は、ヒトの神経因性疼痛（各種神経痛など）に近い痛覚過敏を現すモデルとして知られている Chung モデルと、そのChung モデルとは異なる機序で痛みを発現させる方法で、神経因性疼痛に対する薬物の作用を見るのに用いられるホルマリンテストの両方を用いた。このように本試験においては疼痛発現機序の異なる方法を用いてより確実に末梢作用性鎮痛作用を検出できるようにした。
【００１４】
実施例１
塩酸プロパフェノンを用いたラットのホルマリンテストに対する鎮痛効果を検討した。  塩酸プロパフェノンは、生理食塩液に懸濁しラットの左足の足蹠に 0.05mL/部位の容量で皮下注射し、その30分後にホルマリン (0.1mL/部位, s.c.) 投与し、投与直後（１相）及び28分後（２相）からの４分間における痛みの症状について観察するホルマリンテストで検討した。なお被検化合物は３回の実験に分割して検討し、鎮痛効果の判定は、ホルマリンによって誘発される疼痛反応の合計数とし評価した。その結果を表１及び表２に示す。
【００１５】
表１
【表１】
0004615849.tif 000003
【００１６】
表２
【表２】
0004615849.tif 000004
結果
塩酸プロパフェノン（1mg/部位）は１及び２相において痛みの症状の合計値がコントロール（生理食塩液）と比較して有意な減少がみられ、神経因性疼痛に対する鎮痛効果が確認された。
【００１７】
実施例２
塩酸プロパフェノンを用いたラットの疼痛過敏症（Chung モデル）に対する鎮痛効果を検討した。塩酸プロパフェノンは、生理食塩液に溶解または懸濁しラットの左足の足蹠に 0.05mL/部位の容量で皮下投与し、その20、40及び60分後に最大圧力を15.0gとし、最大圧力まで到達する時間を20秒に設定したVan Fray 測定装置（ウゴ  バジル社）を用いて疼痛閾値（Von Fray test）を測定し、鎮痛効果を検討した。なお、被検化合物は５回の実験に分割して検討した。その結果を表３に示す。
【００１８】
表３
【表３】
0004615849.tif 000005
結果
塩酸プロパフェノン（1mg/部位）は、コントロール（生理食塩液）と比較して投与後20及び40分の疼痛閾値に有意な上昇が認められ、神経因性疼痛に対する鎮痛作用が確認された。
【００１９】
上記試験結果から、プロパフェノンを疼痛モデルラットに投与した場合、高い鎮痛効果が認められ神経因性疼痛の鎮痛剤として非常に有用であることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００２０】
神経因性疼痛の鎮痛剤として使用され得る。