(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ａの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
0004733986.tif 000081
［式中、
Ｒ１、Ｒ１２および各Ｒ１６は独立に、Ｈ、ＮＲ２Ｒ５、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、ＳＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８またはＮ［ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２］Ｒ１８であり；ただし、Ｒ１、Ｒ１２およびＲ１６のうちでＨまたはＣ１−６アルキル以外のものは１個以下であり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−６アルキル［独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロ芳香族環で置換されていても良い］
であり；
Ｒ５は、
１）Ｈ、
２）いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２またはＳＯ２ＮＲｕＲｖによって置換されていても良いＣ１−６アルキル［ＲｕおよびＲｖはそれぞれ独立にＣ１−６アルキル基であるか、あるいはＲｕおよびＲｖがそれらが結合しているＮと一体となって少なくとも１個の炭素原子およびＲｕおよびＲｖが結合している前記Ｎ原子以外の０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和複素環を形成しており、前記別のヘテロ原子は独立にＮ、ＯおよびＳから選択され、いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く、前記複素環はそれぞれ独立にＣ１−６アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良い］、
３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル［前記アルキルは、いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２またはＳＯ２ＮＲｕ＊Ｒｖ＊によって置換されていても良く；Ｒｕ＊およびＲｖ＊は独立に、それぞれ上記のＲｕおよびＲｖと同じ定義を有する］、
４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
７）ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、
８）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル［前記アルキルは、いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）２で置換されていても良い］、
９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
１０）ＳＯ２Ｒ７、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０［Ｒ１０は、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和複素環であり、いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；前記複素環は、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良い］、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
１３）ＳＯ２Ｒ２０［Ｒ２０は、独立に上記のＲ１０と同じ定義を有する飽和複素環である］
であり；
あるいはＲ２とＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、少なくとも１個の炭素原子およびＲ２およびＲ５が結合している前記Ｎ原子以外の０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和複素環を形成しており；前記別のヘテロ原子は独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；前記複素環は、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は５員もしくは６員不飽和複素環または不飽和９員もしくは１０員ヘテロ二環式縮合環系であり；前記環または二環系は、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前記ＮおよびＳ原子のうちのいずれか１以上が酸化されていても良く；前記環は、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１４、Ｒ３０、各Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３６は独立に、
（１）Ｈ、または
（２）Ｃ１−６アルキル
であり；
Ｒ１８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｘで置換されたＣ１−６アルキルであり；ＲｗおよびＲｘはそれぞれ独立にＣ１−６アルキル基であり、あるいはＲｗとＲｘがそれらが結合しているＮと一体となって少なくとも１個の炭素原子およびＲｗおよびＲｘが結合している前記Ｎ原子以外の０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和複素環を形成しており；前記別のヘテロ原子は独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；前記飽和複素環はそれぞれ独立にＣ１−６アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、
【化２】
0004733986.tif 000082
（Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、水素、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり；Ｙ１は水素、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３またはＣＦ３である）であり；
ｎは０、１、２または３の整数である。］
【請求項２】
下記式Ｉの化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
0004733986.tif 000083
［式中、
Ｒ１、Ｒ１２および各Ｒ１６は独立に、Ｈ、ＮＲ２Ｒ５、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、ＳＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８またはＮ［ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２］Ｒ１８であり；ただし、Ｒ１、Ｒ１２および各Ｒ１６のうちでＨまたはＣ１−６アルキル以外であるのは１個以下であり；
Ｒ１４はＨまたはＣ１−６アルキルである。］
【請求項３】
下記式Ｉの化合物である化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
0004733986.tif 000084
［式中、
Ｒ１、Ｒ１２および各Ｒ１６が独立に、Ｈ、ＮＲ２Ｒ５、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、ＣＨ３、ＳＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８またはＮ［ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２］Ｒ１８であり；ただし、Ｒ１、Ｒ１２およびＲ１６のうちでＨまたはＣＨ３以外であるものは１個以下であり；
Ｒ２がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルまたはＣＨ２−ピリジニルであり；
Ｒ５が、
１）Ｈ、
２）いずれかの炭素原子でハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されていても良いＣ１−３アルキル、
３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル［前記アルキル基は、ハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＳＯ２ＮＲｕ＊Ｒｖ＊で置換されていても良く；Ｒｕ＊およびＲｖ＊はいずれもＣＨ３であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環は、１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良い］、
４）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
７）ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、
８）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル［前記アルキルは、ハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２で置換されていても良い］、
９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
１０）ＳＯ２Ｒ７、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０［Ｒ１０は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和複素環は環窒素を介して当該化合物の残りの部分に結合しており、１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良い］、
１２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または
１３）ＳＯ２Ｒ２０［Ｒ２０は、独立に上記のＲ１０と同じ定義を有する飽和複素環である］
であり；
あるいはＲ２およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環が１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；
Ｒ７が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびトリアゾロピリミジニルからなる群から選択される不飽和複素環であり；前記Ｎ原子のいずれか１個が酸化されていても良く；前記複素環が、それぞれメチルである１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９が独立に、ＣＨ３およびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ１４がＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１８がＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘがいずれもＣＨ３であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環が１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、
【化５】
0004733986.tif 000085
（Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、水素、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり；Ｙ１は水素、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３またはＣＦ３である）であり；および
ｎが０、１、２または３の整数である。］
【請求項４】
下記式ＩＩの化合物である請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
0004733986.tif 000086
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ５、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、ＳＲ１８またはＳＯ２Ｒ１８であり；
Ｒ５は、
１）いずれかの炭素原子でハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されていても良いＣ１−３アルキル、
２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル［前記アルキル基は、ハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＳＯ２ＮＲｕ＊Ｒｖ＊で置換されていても良く；Ｒｕ＊およびＲｖ＊はいずれもＣＨ３であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環は、１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良い］、
３）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
６）ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、
７）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル［前記アルキルは、ハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２で置換されていても良い］、
８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
９）ＳＯ２Ｒ７、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０［Ｒ１０は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和複素環は、環窒素を介して当該化合物の残りの部分に結合しており、１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良い］、
１１）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または
１２）ＳＯ２Ｒ２０［Ｒ２０は、独立に上記のＲ１０と同じ定義を有する飽和複素環である］
であり；
あるいはＲ２およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環は１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；
Ｒ１２はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１４はＨまたはＣＨ３である。］
【請求項５】
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が
【化７】
0004733986.tif 000087
（Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、水素、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり；Ｙ１は水素、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３またはＣＦ３である）である請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がＨ、ＮＲ２Ｒ５、ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、またはＳＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ５が、
１）ＣＨ３、
２）ＣＨ２−フェニル、
３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
５）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
７）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
８）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
９）ＳＯ２ＣＨ３、
１０）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
１３）ＳＯ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
１４）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
１５）Ｃ（Ｏ）−Ｔ［Ｔは、
【化８】
0004733986.tif 000088
である］、
１６）
【化９】
0004733986.tif 000089
１７）
【化１０】
0004733986.tif 000090
１８）ＳＯ２−Ｑ［Ｑは
【化１１】
0004733986.tif 000091
である］または、
１９）ＳＯ２Ｒ２０［Ｒ２０は
【化１２】
0004733986.tif 000092
である］
であり；
あるいはＲ２とＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、
【化１３】
0004733986.tif 000093
からなる群から選択される飽和複素環を形成しており；
Ｒ４が
１）ｐ−フルオロベンジル、
２）３−ブロモ−４−フルオロベンジル、
３）３−クロロ−４−フルオロベンジル、
４）４−フルオロ−３−メチルベンジル、
５）３，４−ジフルオロベンジル、
６）３−クロロベンジル、
７）ｐ−クロロベンジル、
８）３−クロロ−４−メチルベンジル、
９）３−メチルベンジル、
１０）４−フルオロ−２［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジルまたは
１１）キノリン−８−イルメチル
であり；
Ｒ１２およびＲ１４がそれぞれ独立にＨまたはＣＨ３であり；
ｎが０、１または２の整数である請求項５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＮＲ２Ｒ５であり；
Ｒ２がＣＨ３であり；
Ｒ５が、
１）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２または
４）ＳＯ２Ｒ２０であり；
Ｒ２０が
【化１４】
0004733986.tif 000094
であるか；
あるいはＲ２およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、
【化１５】
0004733986.tif 000095
を形成しており；
Ｒ４が、
１）ｐ−フルオロベンジル、
２）４−フルオロ−３−メチルベンジル、
３）３−クロロベンジルまたは
４）３−クロロ−４−メチルベンジルであり；
Ｒ１２およびＲ１４がいずれもＨであり；ただし、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４がｐ−フルオロベンジルであり、ｎが１である場合は、Ｒ１２およびＲ１４はいずれもＨであるかいずれもＣＨ３であり；
ｎが、１または２の整数である請求項６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２またはＳＯ２Ｒ２０であり；Ｒ２０が
【化１６】
0004733986.tif 000096
であり；
Ｒ４がｐ−フルオロベンジルまたは４−フルオロ−３−メチルベンジルであり；
Ｒ１２およびＲ１４がいずれもＨであり；ただし、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４がｐ−フルオロベンジルであり、ｎが１である場合は、Ｒ１２およびＲ１４はいずれもＨであるかいずれもＣＨ３であり；
ｎが１または２の整数である請求項７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
下記式ＩＩＩの化合物である請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１７】
0004733986.tif 000097
［式中、
Ｒ１は水素、ＮＲ２Ｒ５、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２またはＳＯ２ＮＲ２Ｒ５であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は
【化１８】
0004733986.tif 000098
であり；
Ｒ２は、
１）水素、
２）ＣＨ３または
３）
【化１９】
0004733986.tif 000099
であり；
Ｒ５は、
１）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
３）ＣＨ３、
４）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
５）ＳＯ２ＣＨ３、
６）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
７）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
８）ＳＯ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
９）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
１０）
【化２０】
0004733986.tif 000100
１１）
【化２１】
0004733986.tif 000101
または
１２）
【化２２】
0004733986.tif 000102
であり；
あるいはＲ２およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、
【化２３】
0004733986.tif 000103
からなる群から選択される複素環を形成している。］
【請求項１０】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（メチルスルホニル）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［メチル（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−［ベンジル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−モルホリン−４−イル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−９−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛［（メチルスルホニル）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（メチル｛［（メチルスルホニル）メチル］スルホニル｝アミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（＋）−９−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−９−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）Ｎ１−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタンジアミド；
（＋）Ｎ１−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタンジアミド；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−９−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］（トリフルオロアセチル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−９−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］（トリフルオロアセチル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−９−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−［｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アセチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−｛エチル［（メチルスルホニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（メチルスルホニル）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（エチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（メチルスルホニル）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（メチルスルホニル）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（−）−Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［メチル（ピロリジン−１−イルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−［（アゼチジン−１−イルスルホニル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［メチル（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［メチル（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
９−［［アゼチジン−１−イル（オキソ）アセチル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（＋）−９−［（アゼチジン−１−イルスルホニル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［メチル（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−９−［｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アセチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−（７Ｓ）−７−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（＋）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（−）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［メチル（［１，２，４］トリアゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−２−イルカルボニル）アミノ］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］チオ｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−［［（ジメチルアミノ）カルボニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］スルホニル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（１−オキシドピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
メチル（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）メチルカーバメート；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（モルホリン−４−イルスルホニル）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミド；
９−［｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−［｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アセチル｝（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛［（３、４−ジフルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）エタンジアミド；
９−｛（ジメチルアミノカルボニルメチル）［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９｛（４−モルホリニルカルボニルメチル）（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（−）Ｎ−（２−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（−）−（７Ｓ）−７−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
８−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
８−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド；
１０−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−｛メチル［（メチルスルホニル）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２、６−チアジアジナン−２−イル）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−｛メチル［（５−メチル−１、３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド；および
８−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（メチルスルホニル）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［メチル（ピロリジン−１−イルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−［（アゼチジン−１−イルスルホニル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［メチル（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［メチル（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（＋）−９−［（アゼチジン−１−イルスルホニル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−９−［｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アセチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（＋）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
（−）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；および
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド
からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド;
（−）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド;および
（＋）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド
からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
（−）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドである、請求項１２に記載の化合物、または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
処置を必要とする被験者でＨＩＶインテグラーゼを阻害するための医薬の製造において使用される、請求項１、２および１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の治療または予防あるいはＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延のための医薬の製造で使用される、請求項１、２および１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
処置を必要とする被験者でＨＩＶインテグラーゼを阻害するための医薬の製造において使用される、請求項３〜９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１７】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶによる感染の治療または予防あるいはＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延のための医薬の製造で使用される、請求項３〜９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン、関連化合物およびそれの製薬上許容される塩；それらの合成；ならびにそれのＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害薬としての使用に関する。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶによる感染の予防または治療ならびにＡＩＤＳの治療または発症遅延において有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製で必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスＤＮＡのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。同化には、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの開裂、宿主標的細胞で起こる互い違い切断でのプロウィルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。そのプロセスにおける第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にｐｏｌ遺伝子が存在することがわかる［Ｒａｔｎｅｒ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３１３，  ２７７  （１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Ｔｏｈ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ４，  １２６７  （１９８５）；  Ｐｏｗｅｒ，  Ｍ．  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２３１，  １５６７  （１９８６）；  Ｐｅａｒｌ，  Ｌ．  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３２９，  ３５１  （１９８７）］。これら３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複製において必須であることが明らかになっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、それにはアジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞でのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
【０００５】
下記の参考文献は、背景技術として興味深いものである。
【０００６】
ＵＳ  ６３８０２４９、ＵＳ  ６３０６８９１およびＵＳ  ６２６２０５５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な２，４−ジオキソ酪酸類および酸エステル類が開示されている。
【０００７】
ＷＯ  ０１／００５７８には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な１−（芳香族−またはヘテロ芳香族−置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類が開示されている。
【０００８】
ＵＳ  ２００３／００５５０７１（ＷＯ  ０２／３０９３０に相当）、ＷＯ  ０２／３０４２６およびＷＯ  ０２／５５０７９にはそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド類が開示されている。
【０００９】
ＷＯ  ０２／０３６７３４には、ある種のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトン類がＨＩＶインテグラーゼ阻害薬であることが開示されている。
【００１０】
ＷＯ  ０３／０１６２７５には、インテグラーゼ阻害活性を有するある種の化合物が開示されている。
【００１１】
ＷＯ  ０３／３５０７６にはＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されており、ＷＯ  ０３／３５０７７にはＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されている。
【００１２】
ＷＯ  ０３／０６２２０４には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用なある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類が開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、新規なピリドピリミジノン誘導体および関連化合物に関する。これらの化合物は、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは水和物（適切な場合）として、あるいは医薬組成物成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳの予防、治療および発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式Ａの化合物およびそれの製薬上許容される塩を含む。
【００１４】
【化２１】
0004733986.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ１２および各Ｒ１６は独立に、Ｈ、ＮＲ２Ｒ５、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ５、Ｒ１１、Ｃ１−６アルキル、置換アルキル、ＳＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８またはＮ［ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２］Ｒ１８であり；置換アルキルはＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリール（例：フェニルまたはナフチル）で置換されたＣ１−６アルキルであり、前記シクロアルキルは１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていても良く、前記アリールはそれぞれ独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮまたはＮＯ２である１〜５個の置換基で置換されていても良く；ただし、Ｒ１、Ｒ１２およびＲ１６のうちでＨ、Ｃ１−６アルキルまたは置換アルキル以外のものは１個以下であり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−６アルキル［独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロ芳香族環で置換されていても良い］
であり；
Ｒ５は、
１）Ｈ、
２）いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２またはＳＯ２ＮＲｕＲｖによって置換されていても良いＣ１−６アルキル［ＲｕおよびＲｖはそれぞれ独立にＣ１−６アルキル基であるか、あるいはＲｕおよびＲｖがそれらが結合しているＮと一体となって少なくとも１個の炭素原子およびＲｕおよびＲｖが結合している前記Ｎ原子以外の０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和複素環を形成しており、前記別のヘテロ原子は独立にＮ、ＯおよびＳから選択され、いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く、前記複素環はそれぞれ独立にＣ１−６アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良い］、
３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル［前記アルキルは、いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２またはＳＯ２ＮＲｕ＊Ｒｖ＊によって置換されていても良く；Ｒｕ＊およびＲｖ＊は独立に、それぞれ上記のＲｕおよびＲｖと同じ定義を有する］、
４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
７）ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、
８）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル［前記アルキルは、いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）２で置換されていても良い］、
９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
１０）ＳＯ２Ｒ７、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０［Ｒ１０は、少なくとも１個の炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和複素環であり、いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；前記複素環は、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良い］、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
１３）ＳＯ２Ｒ２０［Ｒ２０は、独立に上記のＲ１０と同じ定義を有する飽和複素環で或る］
であり；
あるいはＲ２とＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、少なくとも１個の炭素原子およびＲ２およびＲ５が結合している前記Ｎ原子以外の０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和複素環を形成しており；前記別のヘテロ原子は独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；前記複素環は、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ１１はそれぞれ独立に、５員もしくは６員不飽和複素環または不飽和９員もしくは１０員ヘテロ二環式縮合環系であり；前記環または二環系は、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前記ＮおよびＳ原子のうちのいずれか１以上が酸化されていても良く；前記環は、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１４、Ｒ３０、各Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３６は独立に、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキルまたは
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールで置換されたＣ１−６アルキル［前記シクロアルキルは、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれ独立にＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮまたはＮＯ２である１〜５個の置換基で置換されていても良い］
であり；
Ｒ１８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｘで置換されたＣ１−６アルキルであり；ＲｗおよびＲｘはそれぞれ独立にＣ１−６アルキル基であり、あるいはＲｗとＲｘがそれらが結合しているＮと一体となって少なくとも１個の炭素原子およびＲｗおよびＲｘが結合している前記Ｎ原子以外の０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和複素環を形成しており；前記別のヘテロ原子は独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；前記飽和複素環はそれぞれ独立にＣ１−６アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＯ２、Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２ＲａまたはＮ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂである１以上の置換基で置換されていても良い（例えば、１〜６個または１〜５個または１〜４個または１〜３個または１もしくは２個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い）Ｃ１−６アルキル、
３）それぞれ独立にハロゲン、ＯＨまたはＯ−Ｃ１−４アルキルであり、それぞれ独立に
ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
ｉｉ）アリール、
ｉｉｉ）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
ｉｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
ｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族環、または
ｖｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員縮合二環式複素環であって、前記環の少なくとも一方が芳香族であるもの
である１個もしくは２個の置換基で置換されている１以上の置換基で置換されていても良い（例えば、１〜６個または１〜５個または１〜４個または１〜３個または１もしくは２個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い）Ｃ１−６アルキル、
４）アリールで置換されていても良いＣ２−５アルキニル、
５）アリールで置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
６）アリール、
７）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
８）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
９）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族環、または
１０）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員縮合二環式複素環であって、前記環の少なくとも一方が芳香族であるもの
であり；
（３）（ｉｉ）での各アリールまたは（４）、（５）もしくは（６）でのアリールまたは（３）（ｉｉｉ）での各縮合炭素環または（７）での縮合炭素環は、それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、−Ｃ１−６アルキレン−アリール、Ｏ−アリールまたは−Ｃ０−６アルキレン−ＨｅｔＡである１以上の置換基で置換されていても良く（例えば、１〜６個または１〜５個または１〜４個または１〜３個または１もしくは２個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い）；ＨｅｔＡは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環はベンゼン環と縮合していても良く、それぞれ独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたはＣＯ２Ｒａである１以上の置換基で置換されていても良く（例えば、１〜６個または１〜５個または１〜４個または１〜３個または１もしくは２個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い）；
（３）（ｉｖ）での各飽和複素環または（８）での飽和複素環は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環である１以上の置換基で置換されていても良く（例えば、１〜６個または１〜５個または１〜４個または１〜３個または１もしくは２個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い）；
（３）（ｖ）での各ヘテロ芳香族環または（９）でのヘテロ芳香族環または（３）（ｖｉ）での各縮合二環式複素環または（１０）での縮合二環式複素環は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリールまたはＣ１−６アルキレン−アリールである１以上の置換基で置換されていても良く（例えば、１〜６個または１〜５個または１〜４個または１〜３個または１もしくは２個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い）；
あるいはＲ３とＲ４がそれらが結合している窒素と一体となって、それぞれ独立にＣ１−６アルキルまたはオキソである１以上の置換基で置換されていても良い（例えば、１〜６個または１〜５個または１〜４個または１〜３個または１もしくは２個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い）Ｃ３−７アザシクロアルキルを形成しており；
各ＲａおよびＲｂが独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｎは０、１、２または３の整数である。
【００１５】
本発明はさらに、下記式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩を含む。
【００１６】
【化２２】
0004733986.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ１２および各Ｒ１６は独立に、Ｈ、ＮＲ２Ｒ５、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ５、Ｒ１１、Ｃ１−６アルキル、ＳＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８またはＮ［ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２］Ｒ１８であり；ただし、Ｒ１、Ｒ１２およびＲ１６のうちでＨまたはＣ１−６アルキル以外であるのは１個以下であり；
Ｒ１４はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
他の変数はいずれも式Ａにおいて上記で定義の通りである。
【００１７】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法も包含する。
【００１８】
本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳ発症の遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法、ならびにＨＩＶ感染の治療方法も包含する。
【００１９】
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、下記に説明されているか、あるいは下記の説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、上記の式Ａおよび式Ｉの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩を包含する。これらの化合物およびそれの製薬上許容される塩はＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である。
【００２１】
本発明の第１の実施形態は、Ｒ１、Ｒ１２および各Ｒ１６が独立に、Ｈ、ＮＲ２Ｒ５、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ５、Ｒ１１、ＣＨ３、ＳＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８またはＮ［ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２］Ｒ１８であり；ただし、Ｒ１、Ｒ１２およびＲ１６のうちでＨまたはＣＨ３以外であるものは１個以下であり；他の全ての変数が式Ｉについて最初に定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２２】
本発明の第２の実施形態は、Ｒ１がＨ、ＮＲ２Ｒ５、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ５、Ｒ１１、ＣＨ３、ＳＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８またはＮ［ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２］Ｒ１８であり；Ｒ１２がＨであり；各Ｒ１６がＨであり；他の全ての変数が最初に定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様においては、Ｒ１４もＨである。
【００２３】
本発明の第３の実施形態は、Ｒ１がＨ、ＮＲ２Ｒ５、ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ［ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２］ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ１２がＨであり；各Ｒ１６がＨであり；他の変数がいずれも最初に定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様においては、Ｒ１４もＨである。
【００２４】
本発明の第４の実施形態は、Ｒ１がＮＲ２Ｒ５であり；Ｒ１２がＨであり；各Ｒ１６がＨであり；他の変数がいずれも最初に定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。この実施形態の１態様においては、Ｒ１４もＨである。
【００２５】
本発明の第５の実施形態は、Ｒ２がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ）３−フェニルまたはＣＨ２−ピリジニル（例：ＣＨ２−ピリジン−２−イル）であり；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは第１〜第４のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２６】
本発明の第６の実施形態は、Ｒ２がＣＨ３であり；および他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは第１〜第４のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２７】
本発明の第７の実施形態は、Ｒ５が、
１）Ｈ、
２）いずれかの炭素原子でハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されていても良いＣ１−３アルキル、
３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル［前記アルキル基はハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＳＯ２ＮＲｕ＊Ｒｖ＊で置換されていても良く；Ｒｕ＊およびＲｖ＊は、いずれもＣＨ３であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環は、１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良い］、
４）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
７）ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、
８）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル［前記アルキルは、ハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２で置換されていても良い］、
９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
１０）ＳＯ２Ｒ７、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０［Ｒ１０は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和複素環は、環窒素を介して当該化合物の残りの部分に結合しており、１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良い］、
１２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または
１３）ＳＯ２Ｒ２０［Ｒ２０は、独立に上記のＲ１０と同じ定義を有する飽和複素環である］
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは第１〜第６のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２８】
本発明の第８の実施形態は、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環が１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは第１〜第４のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２９】
本発明の第９の実施形態は、Ｒ７およびＲ１１がそれぞれ独立に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびトリアゾロピリミジニルからなる群から選択される不飽和複素環であり；いずれのＮ原子も酸化されていても良く；前記複素環がそれぞれメチルである１〜３個の置換基で置換されていても良く；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは上記のいずれかの実施形態で定義の通りである（そのような実施形態にＲ７およびＲ１１のいずれかまたは両方の定義が関与する範囲で）式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３０】
本発明の第１０の実施形態は、Ｒ８およびＲ９が独立に、ＣＨ３およびフェニルからなる群から選択され；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは上記のいずれかの実施形態で定義の通りである（そのような実施形態にＲ８およびＲ９の定義が関与する範囲で）式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３１】
本発明の第１１の実施形態は、Ｒ５の定義でのＲ１０が、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも１個の窒素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０〜３個の別のヘテロ原子を有する飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；前記複素環が環窒素を介して当該化合物の残りの部分に結合しており、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基である１〜３個の置換基で置換されていても良く；Ｒ２０が独立に直前のＲ１０と同じ定義を有する飽和複素環であり；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは第１〜第６のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３２】
本発明の第１２の実施形態は、Ｒ１４がＨまたはＣＨ３であり；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは上記のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３３】
本発明の第１３の実施形態は、Ｒ１８がＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘが両方ともＣＨ３であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環が１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは上記のいずれかの実施形態で定義の通りである（そのような実施形態にＲ１８の定義が関与する範囲で）式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３４】
本発明の第１４の実施形態は、Ｒ３がＨまたはＣＨ３であり；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは上記のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３５】
本発明の第１５の実施形態は、Ｒ３がＨであり；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは第１〜第１３のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３６】
本発明の第１６の実施形態は、Ｒ４が、フェニルおよびナフチルから選択されるアリールまたはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキルであり；前記アリールまたはヘテロアリールが、それぞれ独立にハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である１〜３個の置換基で置換されていても良く；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは上記のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３７】
本発明の第１７の実施形態は、Ｒ４が
【００３８】
【化２３】
0004733986.tif 000004
であり；
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立に、水素、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり；Ｙ１が水素、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３またはＣＦ３であり；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは第１〜第１５のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３９】
本発明の第１８の実施形態は、Ｒ４が、１）ｐ−フルオロベンジル、２）３−ブロモ−４−フルオロベンジル、３）３−クロロ−４−フルオロベンジル、４）４−フルオロ−３−メチルベンジル、５）３，４−ジフルオロベンジル、６）３−クロロベンジル、７）ｐ−クロロベンジル、８）３−クロロ−４−メチルベンジル、９）３−メチルベンジル、１０）４−フルオロ−２［（メチルアミノ）−カルボニル］ベンジルまたは１１）キノリン−８−イルメチルであり；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは第１〜第１５のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００４０】
本発明の第１９の実施形態は、Ｒ４がｐ−フルオロベンジルであり；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは第１〜第１５のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００４１】
本発明の第２０の実施形態は、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは前記のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物である。
【００４２】
本発明の第２１の実施形態は、各ＲａおよびＲｂが独立にＨまたはメチルであり；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは第１〜第１９のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物である。
【００４３】
本発明の第２２の実施形態は、ｎが０、１または２の整数であり；他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは前記のいずれかの実施形態で定義の通りである式Ｉの化合物である。この実施形態の１態様において、ｎは１または２である。この実施形態の他の態様には、ｎが１であるもの、ｎが２であるものなどがある。
【００４４】
本発明の第１の分類には、
Ｒ１、Ｒ１２および各Ｒ１６がそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＲ２Ｒ５、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ５、Ｒ１１、ＣＨ３、ＳＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８またはＮ［ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２］Ｒ１８であり；ただし、Ｒ１、Ｒ１２およびＲ１６のうちでＨまたはＣＨ３以外であるものは１個以下であり；
Ｒ２がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ）３−フェニルまたはＣＨ２−ピリジニルであり；
Ｒ５が、
１）Ｈ、
２）いずれかの炭素原子でハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されていても良いＣ１−３アルキル、
３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル［前記アルキル基は、ハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＳＯ２ＮＲｕ＊Ｒｖ＊で置換されていても良く；Ｒｕ＊およびＲｖ＊はいずれもＣＨ３であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環は、１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良い］、
４）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
７）ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、
８）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル［前記アルキルは、ハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２で置換されていても良い］、
９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
１０）ＳＯ２Ｒ７、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０［Ｒ１０は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和複素環は環窒素を介して当該化合物の残りの部分に結合しており、１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良い］、
１２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または
１３）ＳＯ２Ｒ２０［Ｒ２０は、独立に上記のＲ１０と同じ定義を有する飽和複素環である］
であり；
あるいはＲ２およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環が１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；
Ｒ７およびＲ１１がそれぞれ独立に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびトリアゾロピリミジニルからなる群から選択される不飽和複素環であり；前記Ｎ原子のいずれか１個が酸化されていても良く；前記複素環が、それぞれ独立にメチルである１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９が独立に、ＣＨ３およびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ１４がＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１８がＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘがいずれもＣＨ３であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環が１〜３個のメチル基で置換されていても良い；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；
Ｒ３が水素またはＣＨ３であり；
Ｒ４が、フェニルおよびナフチルから選択されるアリールまたはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキルであり；前記アリールまたはヘテロアリールが、それぞれ独立にハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ｎが０、１、２または３の整数である式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩が包含される。
【００４５】
本発明の第２の分類は、下記式ＩＩの化合物およびそれの製薬上許容される塩を包含するものである。
【００４６】
【化２４】
0004733986.tif 000005
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ２Ｒ５、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ５、Ｒ１１、ＳＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８またはＮ［ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２］ＳＯ２Ｒ１８であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ）３−フェニルまたはＣＨ２−ピリジニルであり；
Ｒ５は、
１）いずれかの炭素原子でハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されていても良いＣ１−３アルキル、
２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル［前記アルキル基は、ハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＳＯ２ＮＲｕ＊Ｒｖ＊で置換されていても良く；Ｒｕ＊およびＲｖ＊はいずれもＣＨ３であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環は、１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良い］、
３）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
６）ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、
７）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル［前記アルキルは、ハロゲン、フェニル、ＳＯ２ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２で置換されていても良い］、
８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
９）ＳＯ２Ｒ７、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０［Ｒ１０は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環であり；前記飽和複素環は、環窒素を介して当該化合物の残りの部分に結合しており、１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良い］、
１１）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または
１２）ＳＯ２Ｒ２０［Ｒ２０は、独立に上記のＲ１０と同じ定義を有する飽和複素環である］
であり；
あるいはＲ２およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており；前記飽和複素環は１〜３個のメチル基で置換されていても良く；いずれの環Ｓも酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっていても良く；
Ｒ１２はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１４はＨまたはＣＨ３であり；
他の変数はいずれも第１の分類で定義の通りである。
【００４７】
第２の分類の１下位分類には、Ｒ３が水素であり；Ｒ４が
【００４８】
【化２５】
0004733986.tif 000006
（Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、水素、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり；Ｙ１は水素、臭素、塩素、フッ素、ＣＨ３またはＣＦ３である）であり；他の変数がいずれも第２の分類で定義の通りである式ＩＩの化合物およびそれの製薬上許容される塩が包含される。
【００４９】
本発明の第３の分類には、
Ｒ１がＨ、ＮＲ２Ｒ５、ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ［ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２］ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ）３−フェニルまたはＣＨ２−ピリジン−２−イルであり；
Ｒ５が、
１）ＣＨ３、
２）ＣＨ２−フェニル、
３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
５）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
７）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
８）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
９）ＳＯ２ＣＨ３、
１０）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
１３）ＳＯ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
１４）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
１５）Ｃ（Ｏ）−Ｔ［Ｔは、
【００５０】
【化２６】
0004733986.tif 000007
である］、
１６）
【００５１】
【化２７】
0004733986.tif 000008
１７）
【００５２】
【化２８】
0004733986.tif 000009
１８）ＳＯ２−Ｑ［Ｑは
【００５３】
【化２９】
0004733986.tif 000010
である］または、
１９）ＳＯ２Ｒ２０［Ｒ２０は
【００５４】
【化３０】
0004733986.tif 000011
である］
であり；
あるいはＲ２とＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、
【００５５】
【化３１】
0004733986.tif 000012
からなる群から選択される飽和複素環を形成しており；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が
１）ｐ−フルオロベンジル、
２）３−ブロモ−４−フルオロベンジル、
３）３−クロロ−４−フルオロベンジル、
４）４−フルオロ−３−メチルベンジル、
５）３，４−ジフルオロベンジル、
６）３−クロロベンジル、
７）ｐ−クロロベンジル、
８）３−クロロ−４−メチルベンジル、
９）３−メチルベンジル、
１０）４−フルオロ−２［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジルまたは
１１）キノリン−８−イルメチル
であり；
Ｒ１２およびＲ１４がそれぞれ独立にＨまたはＣＨ３であり；
ｎが０、１または２の整数である式ＩＩの化合物およびそれの製薬上許容される塩が包含される。
【００５６】
第３の分類の１形態では、Ｒ１はＨまたはＮＲ２Ｒ５であり；Ｒ２はＣＨ３であり；Ｒ５は１）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２または４）ＳＯ２Ｒ２０であり；Ｒ２０は
【００５７】
【化３２】
0004733986.tif 000013
であるか；
あるいはＲ２およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、
【００５８】
【化３３】
0004733986.tif 000014
を形成しており；Ｒ３は水素であり；Ｒ４はｐ−フルオロベンジル、４−フルオロ−３−メチルベンジル、３−クロロベンジルまたは３−クロロ−４−メチルベンジルであり；Ｒ１２およびＲ１４はいずれもＨであり；ただし、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４がｐ−フルオロベンジルであり、ｎが１である場合は、Ｒ１２およびＲ１４はいずれもＨであるかいずれもＣＨ３であり；ｎは０、１または２の整数である。
【００５９】
第３の分類の別の形態では、Ｒ１はＮＲ２Ｒ５であり；ｎは１または２の整数であり；他の変数はいずれも第３の分類の前記形態で定義の通りである。
【００６０】
第３の分類のさらに別の形態では、Ｒ１はＮＲ２Ｒ５であり；Ｒ２はＣＨ３であり；Ｒ５は１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または２）ＳＯ２Ｒ２０であり；Ｒ２０は
【００６１】
【化３４】
0004733986.tif 000015
であり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４はｐ−フルオロベンジルまたは４−フルオロ−３−メチルベンジルであり；Ｒ１２およびＲ１４はいずれもＨであり；ただし、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４がｐ−フルオロベンジルであり、ｎが１である場合は、Ｒ１２およびＲ１４はいずれもＨであるかいずれもＣＨ３であり；ｎは１または２の整数である。
【００６２】
本発明の第２３の実施形態は、下記式ＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００６３】
【化３５】
0004733986.tif 000016
式中、
Ｒ１は水素、ＮＲ２Ｒ５、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ５またはＲ１１であり；
Ｒ２は、
１）水素、
２）Ｃ１−６アルキルまたは
３）
【００６４】
【化３６】
0004733986.tif 000017
であり；
Ｒ５は、
１）未置換であるかいずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、ＳＯ２ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２によって置換されたＣ１−６アルキル、
２）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル［アルキルは未置換であるか置換いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、ＳＯ２ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２によって置換されている］、
３）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
６）ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、
７）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル［アルキルは未置換であるかいずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、ＳＯ２ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２によって置換されている］、
８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
９）ＳＯ２Ｒ７または
１０）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０［Ｒ１０は独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する４、５または６員飽和複素環である］
であり；
あるいはＲ２およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環を形成しており；
Ｒ７およびＲ１１は独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の不飽和複素環であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は最初に定義の通りである。
【００６５】
本発明の第４の分類には、Ｒ３が水素であり；Ｒ４が（ＣＨ２）１−３Ｒ６であり；Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、Ｒ６が未置換であるかハロゲンで置換されており；他の変数がいずれも第２３の実施形態で定義の通りである式ＩＩＩの化合物およびそれの製薬上許容される塩が包含される。
【００６６】
第４の分類の１下位分類では、
Ｒ４は
【００６７】
【化３７】
0004733986.tif 000018
であり；
Ｒ２は、
１）水素、
２）ＣＨ３または
３）
【００６８】
【化３８】
0004733986.tif 000019
であり；
Ｒ５は、
１）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
３）ＣＨ３、
４）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
５）ＳＯ２ＣＨ３、
６）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
７）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
８）ＳＯ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
９）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
１０）
【００６９】
【化３９】
0004733986.tif 000020
１１）
【００７０】
【化４０】
0004733986.tif 000021
または
１２）
【００７１】
【化４１】
0004733986.tif 000022
であり；
あるいはＲ２とＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、
【００７２】
【化４２】
0004733986.tif 000023
からなる群から選択される複素環を形成している。
【００７３】
本発明の第２４の実施形態は、下記の表１に記載の化合物からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００７４】
本発明の他の実施形態には、下記のものなどがある。
【００７５】
（ａ）式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【００７６】
（ｂ）有効量の式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を組み合わせる（例：混和）ことで製造される生成物を含む医薬組成物。
【００７７】
（ｃ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される治療上有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬をさらに含む（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。
【００７８】
（ｄ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｃ）の医薬組成物。
【００７９】
（ｅ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、あるいはＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延に有用な組み合わせであって、治療上有効量の式Ｉの化合物ならびにＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される治療上有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬である組み合わせ。
【００８０】
（ｆ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬がＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｅ）の組み合わせ。
【００８１】
（ｇ）処置を必要とする被験者でＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって、その被験者に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【００８２】
（ｈ）処置を必要とする被験者でＨＩＶ感染の予防または治療方法であって、その被験者に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【００８３】
（ｉ）前記式（Ｉ）の化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の治療上有効量の抗ウィルス薬との併用で投与する（ｈ）の方法。
【００８４】
（ｊ）処置を必要とする被験者でＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延を行う方法であって、その被験者に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【００８５】
（ｋ）前記化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の治療上有効量の抗ウィルス薬との併用で投与する（ｊ）の方法。
【００８６】
（ｌ）処置を必要とする被験者でＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって、その被験者に対して、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の医薬組成物あるいは（ｅ）または（ｆ）の組み合わせを投与する段階を有する方法。
【００８７】
（ｍ）処置を必要とする被験者でＨＩＶ感染を予防または治療する方法であって、その被験者に対して、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の医薬組成物あるいは（ｅ）または（ｆ）の組み合わせを投与する段階を有する方法。
【００８８】
（ｎ）処置を必要とする被験者でＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延を行う方法であって、その被験者に対して、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の医薬組成物あるいは（ｅ）または（ｆ）の組み合わせを投与する段階を有する方法。
【００８９】
本発明はまた、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延を行う上での（ｉ）使用、（ｉｉ）医薬としての使用、あるいは（ｉｉｉ）医薬製造での使用のための本発明の化合物も含むものである。これらの使用において本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と併用することもできる。
【００９０】
本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が、上記の化合物の実施形態、態様、分類、下位分類または形態のいずれかの化合物である上記の（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせおよび方法ならびに前段落に記載の使用が含有される。これらの実施形態のいずれにおいても、化合物は製薬上許容される塩の形で用いても良い。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を意味し、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。別段の断りがない限り、「アルキル」は、未置換であるかハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＣＯＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｆＲｇ、ＳＯ２Ｒｅ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＲｆおよびＮ（Ｒｅ）Ｃ（ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈからなる群から選択される１以上の置換基で置換されており、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは独立に水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００９２】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で使用される「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を意味する。
【００９３】
「−Ｃ１−６アルキレン−」という用語（例えば、置換基「−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ」でのものなど）は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキレン（あるいは「アルカンジイル」）を指す。本発明に関して特に興味深い分類のアルキレンは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い下位分類には−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−などがある。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も興味深い。
【００９４】
「Ｃ２−５アルキニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」）という用語は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基を意味し、全てのペンチニル異性体ならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」などの類似の用語は、同様の意味を有する。
【００９５】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、計３〜８個の炭素原子を有するアルカンの環を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などの用語は、同様の意味を有する。
【００９６】
「Ｃ３−７アザシクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ７アザシクロアルキル」）という用語は、１個の窒素および３〜７個の炭素原子からなる飽和シクロ環（すなわち、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニルまたはオクタヒドロアゾシニル）を意味する。
【００９７】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（別の呼称ではフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を指す。
【００９８】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（別の呼称で、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル」と称される場合がある）という用語は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、同様の意味を有する。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフッ素に限定される以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などがある。
【００９９】
本明細書で使用される場合の「炭素環」（および「炭素環式」もしくは「炭素環系」などのそれの別表現）という用語は、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８の単環式で飽和または不飽和の環、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２の二環式環系、あるいは（ｉｉｉ）Ｃ１１〜Ｃ１６三環式環系を指し、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は他の環または複数環に対して独立であるか、それと架橋しているか、それに縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物を生じるあらゆる炭素原子で分子の残りの部分に結合していることができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の１小群である。すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているＣ７〜Ｃ１０の二環式環系を指す。縮合三環式炭素環は類似の意味を有する。縮合二環式炭素環の１小群は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物を与える炭素原子を介して結合している二環式炭素環である。この小群の代表例には、以下のものなどがある。
【０１００】
【化４３】
0004733986.tif 000024
【０１０１】
「アリール」という用語は、芳香族単環式および多環式炭素環系を指し、多環系における個々の炭素環は縮合しているか、あるいは単結合を介して互いに結合している。好適なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルなどがある。別段の断りがない限り、「アリール」は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環で置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていても良く；前記飽和環は、未置換であるかそれぞれ独立にＣ１−６アルキル、オキソまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環から選択される１〜３個の置換基で置換されており；ＲｉおよびＲｊは独立に水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される。本発明の好ましい態様では、アリールはフェニルまたはナフチルである。より好ましい態様では、アリールはフェニルである。
【０１０２】
「複素環」（および「複素環式」または「複素環系」などのそれの別表現）という用語は広く、（ｉ）４〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、（ｉｉ）７〜１２員の二環式環系、または（ｉｉｉ）１１〜１６員の三環式環系を指し；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他の環または複数環に対して独立であるか、それと架橋しているか、それと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、単環式環、二環式環系または三環式環系はＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子（例：１〜６個のヘテロ原子、または１〜４個のヘテロ原子、または１〜３個のヘテロ原子）および残りの炭素原子（単環式環は代表的には少なくとも１個の炭素原子を有し、環系は代表的には少なくとも２個の炭素原子を有する）を有し；窒素および硫黄のヘテロ原子のいずれか１以上は酸化されていても良く、いずれか１以上の窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い。複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良いが、ただし結合によって安定な構造が形成される場合である。複素環が置換基を有する場合、その置換基は、安定な化学構造が得られるのであれば、ヘテロ原子および炭素原子を問わず環のいずれの原子にも結合することができることは明らかである。
【０１０３】
飽和複素環は、複素環の１小群を形成するものである。すなわち「飽和複素環」という用語は、環系全体（単環式であるか多環式であるかを問わず）が飽和である上記で定義の複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる４〜８員飽和単環式環を指す。代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）などがある。１または２個のヘテロ原子を有する４、５または６員飽和複素環の例としては、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびピロリジンがある。
【０１０４】
ヘテロ芳香環は、複素環の別の小群を形成する。すなわち、「ヘテロ芳香環」（別称として「ヘテロアリール」）は、環系全体（単環式であるか多環式であるかを問わず）が芳香環系である上記で定義の複素環を指す。「ヘテロ芳香環」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる５員もしくは６員単環式芳香環を指す。ヘテロ芳香環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【０１０５】
二環式複素環の代表的な例には、ベンゾリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル
【０１０６】
【化４４】
0004733986.tif 000025
およびベンゾ−１，３−ジオキソリル
【０１０７】
【化４５】
0004733986.tif 000026
などがある。
【０１０８】
三環式複素環の代表的な例には、フェノチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフェノキサジニルなどがある。
【０１０９】
別の意味に明瞭に言及されていない限り、「不飽和」環とは、部分または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【０１１０】
別の意味に明瞭に言及されていない限り、本明細書で引用した範囲はいずれも両端を含むものである。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有するものと記載された複素環は、その複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができることを意味する。さらに理解すべき点として、本明細書で引用のいずれの範囲も、その範囲内の全ての部分範囲を包含するものである。従って例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有すると記載されている複素環は、それの態様として、２〜４個のヘテロ原子、３または４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを有する複素環を包含するものである。
【０１１１】
いずれかの変数（例：ＲａおよびＲｂなど）がいずれかの構成部分または式Ｉまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
【０１１２】
「置換」（例：「１以上の置換基によって置換されていても良いアリール．．．」の場合）という用語には、そのような単一および複数の置換（同一部位での複数置換を含む）が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。異なるものが明瞭に記載されていない限り、指定の置換基による置換は、環（例えば、アリール、ヘテロ芳香族環または飽和複素環）におけるいずれの原子上でも許容されるものである。ただし、そのような環が化学的に許容され、安定な化合物を与える場合である。
【０１１３】
ある基の構造式でのオープン結合の前にある
【０１１４】
【化４６】
0004733986.tif 000027
の記号は、分子の残りの部分へのその基の結合箇所を示す。
【０１１５】
本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、具体的に記載がある場合を除き、立体異性体の混合物としてまたは個々のジアステレオマーとして、あるいはエナンチオマーとして得られる場合があり、それらの異性体はいずれも本発明に含まれる。
【０１１６】
本発明のＮ−置換ヒドロキシピリミジノン化合物は、式Ｉの化合物の下記の互変異体のような互変異体として得られる場合もある。
【０１１７】
【化４７】
0004733986.tif 000028
【０１１８】
本発明が、単独および混合物の両方で式Ａまたは式Ｉ（あるいはＩＩまたはＩＩＩ）のヒドロキシピリミジノン化合物の全ての互変異体を包含することは明らかである。
【０１１９】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の予防または治療およびＡＩＤＳなどの結果的な病的状態の予防、治療または発症遅延において有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、あるいはＨＩＶ感染の予防もしくは治療は、症候性および無症候性の両方の広範囲のＨＩＶ感染状態：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）ならびにＨＩＶに対する実際の曝露または可能な曝露の治療を含む（これらに限定されるものではない）ものと定義される。例えば本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のＨＩＶへの曝露後におけるＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【０１２０】
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
【０１２１】
本発明の代表的化合物について、インテグラーゼの鎖転移活性に関するアッセイで阻害を調べた。このアッセイは、ＷＯ  ０２／３０９３０に記載の方法で行われる。このアッセイはまた、（ｉ）アッセイにおいて予め組み立てたインテグラーゼ鎖転移複合体を用い；（ｉｉ）鎖転移反応を２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２中で阻害薬存在下に、０．５〜５ｎＭの３′ＦＩＴＣ標識標的ＤＮＡ基質を用いて行い；（ｉｉｉ）鎖転移産物をアルカリホスファターゼ結合抗ＦＩＴＣ抗体および化学発光性アルカリホスファターゼ基質を用いて検出する以外は、組換えインテグラーゼに関するウォルフェらの報告（Ｗｏｌｆｅ，  Ａ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  １９９６，  ７０：  １４２４−１４３２）に従っても行われる。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで鎖転移活性の阻害を示す。例えば、下記の表１に記載の化合物をインテグラーゼアッセイで調べたところ、約５μＭ以下のＩＣ５０値を示した。予め組み立てた複合体を用いるアッセイの実施に関するさらに別の記載が、他の文献にある（Ｈａｚｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  １９９７，  ７１：  ７００５−７０１１；  Ｈａｚｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １９９７，  １５：  １７−２４；  ａｎｄ  Ｈａｚｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，  ２８７：  ６４６−６５０）。
【０１２２】
本発明の代表的なある種の化合物については、バッカらの報告（Ｖａｃｃａ，  Ｊ．  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９９４，  ９１：  ４０９６）に従って行われるＴ−リンパ球系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害についてのアッセイでも調べた。これらの化合物（下記の表１に記載の化合物を含む）は、約２０μＭ以下のＩＣ９５値を示した。
【０１２３】
本発明の化合物は、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ（ＲＮａｓｅＨ）の阻害薬としても作用し得る。ヒト免疫不全ウィルス１型（ＨＩＶ−１）逆転写酵素（ＲＴ）は、ＲＮＡ依存およびＤＮＡ依存ポリメラーゼおよびその酵素のＲＮａｓｅＨ活性を利用して、細胞進入後にゲノムＲＮＡの二本鎖プロウィルスＤＮＡへの変換を触媒する。ＨＩＶ−１ＲＴは、ｐ６６およびｐ５１ポリペプチドからなる非対称二量体である。ＲＴの触媒活性は、ｐ６６サブユニットにおける別個の部位で発揮される。すなわち、ｐ６６のＮ末端がＲＮＡ依存性およびＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を触媒し、Ｃ末端でのｐ１５領域がＲＮａｓｅ活性を触媒する。ＲＮａｓｅＨは、逆転写でＲＮＡ：ＤＮＡヘテロ二本鎖中間体のＲＮＡ鎖を開裂させることを要求される。本発明の化合物は、ＨＩＶ−１ＲＴのＲＮａｓｅＨ領域に選択的に結合し、それを阻害することができる。当該化合物のＲＮａｓｅ阻害活性は、文献（Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８  （５）：  ２７７７−２７８０）に記載のアッセイなどの当業界で公知の好適なアッセイを用いて測定することができる。従って本発明は、阻害を必要とする被験者でのＨＩＶ  ＲＮａｓｅＨの阻害方法において、その被験者に対して有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法を包含する。本発明はさらに、本発明の化合物の（ｉ）ＨＩＶ  ＲＮａｓｅＨの阻害での使用、（ｉｉ）ＨＩＶ  ＲＮａｓｅＨの阻害を行うための医薬としての使用、または（ｉｉｉ）ＨＩＶ  ＲＮａｓｅＨの阻害を行う医薬の製造での使用を包含するものである。
【０１２４】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的その他で望ましいものではない（例えば、被投与者に対して毒性も他の形態での有害性もない）塩を指す。好適な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの製薬上許容される酸の溶液と混合することで形成することができる酸付加塩などがある。本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩またはマグネシウム塩）ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、製薬上許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性または加水分解特性を変えることができる。
【０１２５】
ＨＩＶインテグラーゼもしくはＨＩＶ  ＲＮａｓｅＨの阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療あるいはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に関して、本発明の化合物は、治療上有効量の前記化合物および従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態で経口投与、非経口投与（皮下、静脈、筋肉、胸骨内の注射または注入法など）、吸入噴霧または直腸投与することができる。
【０１２６】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現（例：化合物を「投与する」）は、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグを１以上の他の活性薬剤（例：ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な抗ウィルス剤）と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物またはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
【０１２７】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
【０１２８】
「製薬上許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性であり、その組成物の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【０１２９】
本明細書で使用される「被験者」（別途に「患者」とも称される）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１３０】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療もしくは予防対象の疾患もしくは状態の症状の緩和もしくは予防を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。その用語は、本明細書において、ＨＩＶインテグラーゼおよび／またはＲＮａｓｅＨを阻害することで、所望の応答を誘発するだけの活性化合物の量をも含むものである。活性化合物（すなわち有効成分）を塩として投与する場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸または遊離塩基に対するものである。
【０１３１】
この医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤もしくはカプセル、経鼻噴霧剤、例えば無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液としての無菌注射製剤あるいは坐剤の形とすることができる。これら組成物は、当業界で公知である方法によって製造することができ、公知の賦形剤を含むことができる。好適な方法および成分は、レミングトンの著作に記載されている（Ｒｅｍｉｇｎｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９０；参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０１３２】
本発明の化合物は、単回投与または分割投与で１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例：ヒト）体重／日の用量範囲で経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口にて、１日当たり０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口にて、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合に組成物は、投与を受ける患者に対して、用量を症状に応じて調節するために、有効成分１．０〜５００ｍｇ、特には有効成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇを含む錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まる。
【０１３３】
上記のように本発明は、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療において有用な１以上の薬剤とともに本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害薬化合物を使用することに関するものでもある．例えば本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれの期間であるかとは無関係に、ＷＯ  ０１／３８３３２の表１またはＷＯ  ０２／３０９３０の表（これらの文書はいずれも参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）に開示のものなどの、有効量の１以上のＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ治療上有用なＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの併用で、効果的に投与することができる。本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの併用の範囲は、ＷＯ  ０１／３８３３２およびＷＯ  ０２／３０９３０における前述の表に挙げられたものに限定されるものではなく、基本的にＡＩＤＳ治療に有用なあらゆる医薬組成物との組合せを含むものであることは明らかであろう。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、当業界で報告されている従来の用量範囲および投与法で、例えば医師用卓上参考書５７版（Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，  ２００３）に記載の用量で、それらの組合せで用いられる。これらの組合せにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記のものと同様である。
【０１３４】
本明細書、特には図式および実施例で使用される略称には、ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群、ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群、Ｂｎ＝ベンジル、ＣＢＺ（またはＣｂｚ）＝ベンジルオキシカルボニル、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＭＡＤ＝ジメチルアセチレン・ジカルボキシレート、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＦＩＡ−ＭＳ＝フローインジェクション分析質量分析、ｈ＝時間、ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウィルス、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＰＡ＝イソプロパノール、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、Ｍｅ＝メチル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素触媒、ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフランがある。
【０１３５】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料および試薬を用い、下記の反応図式および実施例あるいはそれらの変法に従って容易に製造することができる。下記の反応において、当業者には公知である変法を用いることが可能であるが、ここではあまり詳細には記載しない。さらに、本発明の化合物（式Ａおよび式Ｉによって包含されるが、下記では完全には記載されていない化合物を含む）の他の製造方法は、下記の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に理解されよう。別段の定義がない限り、図式１、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥで挙げた変数は以下の意味を有する。
【０１３６】
Ｐ∧は、水素または保護基、例えば安息香酸エステルおよびピバリン酸エステルなど（それらに限定されるものではない）のエステルまたはベンジルエーテルなど（それに限定されるものではない）のエーテル保護基であり、それは通常はメチルエステルをアミドに変換するのに用いられる条件下で脱離されるか、異なる段階で脱離される。保護基は代表的には、合成上および／または精製上の理由で用いられる。
【０１３７】
Ｒ∧は、水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１３８】
Ｙは水素またはＮＲｓａＲｓｂである。
【０１３９】
Ｒｓａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｓｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｓｃＲｓｄ、ＳＯ２Ｒｓｃ、ＳＯ２ＮＲｓｃＲｓｄ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒｓｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｓｃＲｓｄ、ＳＯ２ＣＨ２ＳＯ２ＲｓｃまたはＣＨ（ＣＨ３）Ｒｓｃであるか、あるいはＲｓａとＲｓｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって１個もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環を形成している。
【０１４０】
Ｒｓｂは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＣＦ３であるか、あるいはＲｓａとＲｓｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって１個もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環を形成している。
【０１４１】
Ｒｓｃは、Ｃ１−６アルキル、アリール、未置換であるかＣ１−６アルキルで置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール環、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）１−６アリールである。
【０１４２】
ＲｓｄはＣ１−６アルキルである。
【０１４３】
Ｒｓ５は、Ｒｓｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｓｃＲｓｄ、ＣＨ２ＳＯ２Ｒｓｃ、ＣＨ２ＮＲｓｃＲｓｄ、ＮＲｓｃＲｓｄまたはＣＨ２ＳＯ２Ｒｓｃである。
【０１４４】
Ｒｓ１は水素である。
【０１４５】
Ｒｓ２はＣＨ２Ｒｓｅであり、Ｒｓｅは未置換アリールまたはハロゲンで置換されたアリールである。
【０１４６】
本発明の化合物は、図式１に示した方法に従って、好適な３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸置換アルキル（あるいはカルボン酸またはハロゲン化物）または３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸アルキル（あるいはカルボン酸またはハロゲン化物）または３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸アルキル（あるいはカルボン酸またはハロゲン化物）または３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸アルキル（あるいはカルボン酸またはハロゲン化物）と適切なアミンをカップリングさせることで製造することができる。
【０１４７】
【化４８】
0004733986.tif 000029
【０１４８】
カルボン酸誘導体をアミンとカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は当業界では公知である。  好適な方法は、例えばジェリー・マーチの著作（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９８５，  ｐｐ．  ３７０−３７６）に記載されている。式１−２のアミンは、文献（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ，  １９８９，  ｐｐ  ３８５−４３８）に記載の方法またはそれの通常の変法を用いて製造することができる。
【０１４９】
図式Ａに、カルボキサミドＡ−５の一般的合成を示してある。メチルエステルＡ−４を、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、トルエン、ＮＭＰなどの溶媒中、適切な温度（例えば、２０〜１５０℃）でアミン１−２と反応させて最終化合物Ａ−５を得ることができる。メチルエステルＡ−４は、３種類の合成経路のいずれかによって合成することができる。第１の経路では、アミジン塩酸塩Ａ−１ａ（ｓＸ＝Ｈ；ｓＹ＝Ｈ）を、塩基存在下に２−（ベンジルオキシ）−３−オキソコハク酸ジメチルと反応させて保護メチルエステル中間体Ａ−２を得ることができ、それを容易に脱保護してメチルエステルＡ−４を得ることができる。第２の経路では、ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシカーバメートから３段階で得られたアミドキシンＡ−１ｂ（ｓＸ＝ＯＨ；ｓＹ＝Ｈ）をＤＭＡＤと反応させて、環状中間体Ａ−３ａを得ることができ、それを適切な溶媒（例：キシレン）中で加熱することで転位させて、メチルエステルＡ−５を得ることができる。第３の経路では、アミドキシムＡ−１ｃ（ｓＸ＝Ｈ；ｓＹ＝ＯＨ）を適切な溶媒（例：アセトニトリル）中にてＤＭＡＤと反応させて中間体Ａ３−ｂを得ることができ、それを適切な溶媒（例：キシレン）中で加熱することで転位させてメチルエステルＡ−４とすることができる。これら３種類の経路はいずれも、環置換基を有するアミジン類およびアミドキシム類に適用することができる。図式Ａは、実施例１、９および１４で例示されている。
【０１５０】
【化４９】
0004733986.tif 000030
【０１５１】
図式Ｂに、３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８、９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド核の９位にアミン、エーテル、チオエーテル、スルホキシドまたはスルホン基を有する本発明の化合物の製造方法を示した。ブロモ誘導体Ｂ−１は、Ａ−４上の水酸基を好適な保護基によって保護し（例えば、安息香酸エステルまたはピバリン酸エステルまたはベンジルオキシへの変換）、次に保護Ａ−４を臭素化剤（例：ＮＢＳ）と接触させることでメチルエステルＡ−４から得ることができる。次に、ブロモ誘導体Ｂ−１を求核剤（「Ｎｕ」；例えば、アミン、チオールまたはアルコレート）で処理して、単離を行うかあるいは単離を行わずにメチルエステル中間体Ｂ−２を得ることができ、それを所望のアミンと反応させて最終生成物Ｂ−３を得る。求核剤がチオールであるか１個の酸化可能な硫黄を有する場合、スルホキシドまたはスルホンを得るための酸化段階がこの図式に含まれる場合がある。求核剤がエステルを含む場合、Ｂ−３の合成後に通常の化学によって、そのエステルをアミドに変換することができる。図式Ｂは実施例２で例示されている。
【０１５２】
【化５０】
0004733986.tif 000031
【０１５３】
図式Ｃに、アミド、スルホンアミド、スルホニル尿素、カーバメートまたは尿素などの脂肪族環置換基を有する誘導体Ｃ−３またはＣ−４の一般的合成を示した。ブロモ誘導体Ｂ−１をベンジルアミンＣ−１で処理し、次に水素化するかあるいはアミンＣ−１ａと直接反応させて中間体Ｃ−２を得ることができ、それを次にアミン１−２で処理し、単離を行ったりあるいは行わずに、次にカルボン酸とカップリングさせるかカルボニルクロライド（またはスルホニルクロライドもしくはスルファモイルクロライド）またはイソシアネートと反応させて、最終生成物Ｃ−３を得ることができる。Ｃ−３がＲｓ４＝Ｒｓ３Ｏ（ＣＯ）ＣＯを有する場合、それをアミンなどの求核剤とさらに反応させて、生成物Ｃ−４を得ることができる。図式Ｃは実施例３、４、１０および１１で例示されている。最後の２段階は順序を逆にすることができる。
【０１５４】
【化５１】
0004733986.tif 000032
【０１５５】
図式Ｄに、ホモキラル化合物Ｃ−３、Ｃ３ａ、ｂおよびＣ−４の合成を示した。ブロモ誘導体Ｂ−１をキラルアミンＤ−１で置き換えて、ジアステレオ異性体の混合物を得て、保護基は後段階で脱離させるか同時に脱離させる。９位のアミノ基をアルデヒドまたはケトンＤ−２で還元的にアルキル化して、中間体Ｄ−３を得る。ジアステレオ異性体の混合物を結晶化またはクロマトグラフィーによって分離して、単独のジアステレオ異性体Ｄ−３ａ、ｂを得ることができる。Ｒｓ６を水素化によって脱離させて、ホモキラルＣ−２ａ、ｂ中間体を得ることができる。その後のアミン１−２との反応およびカルボン酸とのカップリングまたはカルボニルクロライド（またはスルホニルクロライドもしくはスルファモイルクロライド）もしくはイソシアネートによる処理によって、最終のホモキラル生成物Ｃ−３ａ、ｂを得る。図式Ｃでのラセミ化合物Ｃ−３の場合のように、追加の段階を行って、ホモキラルＣ−４化合物を製造することができる。図式Ｄは、実施例５、６、７、８および１２で例示されている。
【０１５６】
【化５２】
0004733986.tif 000033
【０１５７】
図式Ｅに、求核性置換基（例：アミン、ヒドロキシルアミン、エーテルまたはチオエーテル基）をピリドピリジン核の８位に有する本発明の化合物の製造方法を示した。ブロモ誘導体Ｂ−１（図式Ｂ参照）を、高温下（例えば、５０〜１２０℃）非プロトン性溶媒中にて塩基で処理して中間体Ｅ−１を得ることができ、それを所望の求核剤（例：アミン、ヒドロキシルアミン、チオールまたはアルコレート）と反応させて、付加生成物Ｅ−２を得ることができる。それを次に、所望のアミンと反応させて、最終生成物Ｅ−３を得ることができる。８位における置換基を、当業者には公知の手順によってさらに操作することができる。例えば、ヒドロキシルアミンを還元してアミンとすることができ、次にそれについてアルキル化、アシル化、スルホニル化等を行うことができる。図式Ｅは実施例１５に例示されている。
【０１５８】
【化５３】
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【０１５９】
下記の実施例は、本発明およびそれの実際の作業を説明することのみを目的としたものである。これら実施例は、本発明の範囲および精神を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１６０】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１６１】
【化５４】
0004733986.tif 000035
段階１ａ：ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ（４−シアノブチル）カーバメート（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，  Ｒ．  Ｊ．，  ＭｃＭａｎｉｓ，  Ｊ．  Ｓ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４５  （１６），  ４９３９−４９４４  （１９８９））
ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシカーバメートの脱水ジメチルホルムアミド溶液に、５モル％のヨウ化ナトリウムを加え、１．３６当量の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１５分間攪拌してから、１．０５当量の４−クロロバレロニトリルを加えた。混合物を加熱して８５℃とし、３．５時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を水で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、半飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。油状残留物を石油エーテルで洗浄し、真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ（４−シアノブチル）カーバメートを明黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
段階２ａ：１−（ベンジルオキシ）ピペリジン−２−イミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ（４−シアノブチル）カーバメートを４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液に溶かし、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで処理した。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、高真空下に乾燥して、１−（ベンジルオキシ）ピペリジン−２−イミン塩酸塩を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５７〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．６３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
段階３ａ：２−イミノピペリジン−１−オール塩酸塩
パラジウム／活性炭（１０重量％）を含む１−（ベンジルオキシ）ピペリジン−２−イミン塩酸塩のメタノール溶液を、大気圧の水素下で３時間攪拌した。触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、高真空下に乾燥して、２−イミノピペリジン−１−オール塩酸塩を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１５９．０６、５０．９２、２５．７６、２２．０１、１７．２２。ＭＳｍ／ｚ：１１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
段階４ａ：２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
２−イミノピペリジン−１−オール塩酸塩のクロロホルム溶液に、トリエチルアミンを加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、冷却して０℃とし、１．２当量のアセチレンジカルボン酸ジメチルを攪拌下に滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、溶液を酢酸エチルと半飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルで濾過した。溶媒を減圧下に除去して、２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチルを明黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１６９．１５、１６８．８８、１６４．９７、１０３．２７、５５．７１、５２．９７、５１．８４、４２．２６、２６．０６、２３．４９、２２．８３。ＭＳｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
段階５ａ：３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチルの脱水ｏ−キシレン溶液を二頸丸底フラスコに入れた。フラスコに温度計を取り付け、ゴム栓で密閉した。混合物を１４８〜１５０℃で５時間加熱した。加熱浴を外し、混合物を室温で１６時間放置した。沈殿を含む混合物に、ジエチルエーテルを加えた。５分後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。生成物である３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルを淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１６５．８１、１５８．６５、１４８．６０、１４３．１０、１２７．０７、５１．９８、４２．８７、３０．３２、２０．９１、１８．４０。ＭＳｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
下記の手順は、３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルの別途合成経路である。
【０１６７】
段階１ｂ：２−（ベンジルオキシ）−３−オキソコハク酸ジメチル
（ベンジルオキシ）酢酸メチル（１当量）およびシュウ酸ジメチル（１．２当量）の脱水ＴＨＦ溶液を冷却して−７８℃とし、ＬＤＡ（２Ｍ  ＴＨＦ−ヘプタン、１．２当量）を滴下した。１時間攪拌後、氷浴を外し、攪拌をさらに１時間続けた。冷１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に投入することで、０℃で反応停止し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して粗取得物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１６８】
段階２ｂ：３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
市販の２−イミノピペリジン塩酸塩（１．５当量）を室温で、段階１ｂで製造したオキソコハク酸エステル（１当量）のＭｅＯＨ溶液に加えた。無希釈のＤＢＵ（４．５当量）を滴下した後、反応混合物を２日間攪拌した。溶媒留去によって残留物を得て、それをＥｔＯＡｃに取り、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。その粗取得物をそれ以上精製せずに用いた。
【０１６９】
その生成物の分析サンプルをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１：２から１：５）によって精製し、それは下記のスペクトル分析データを有している。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４９〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜１．８７（ｍ、２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１６４．１，１５９．３、１５４．１、１４１．１、１４０．６、１３６．０、１２８．１、１２７．８、１２７．７、７３．８、５２．２、４２．７、３０．９、２１．０、１８．４。
ＭＳｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
段階３ｂ：３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
段階２ｂで製造した中間体３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルをＭｅＯＨに溶かし、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを室温で加えた。混合物をＨ２雰囲気下に３．５時間攪拌した。触媒の濾過およびメタノール留去によって、残留物を得た。それにジエチルエーテルを加え、濾過によって３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルを淡褐色固体として得た。それは段階５ａで記載の化合物と同じスペクトル分析特性を有していた。
【０１７１】
段階６：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
段階３ｂまたは段階５ａで得た３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルおよび４−フルオロ−ベンジルアミン（２当量）のメタノール溶液を、６５℃で２２時間攪拌および加熱した。溶媒を減圧下に除去し、標題生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を溶離液として用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって得た。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物を毛羽状白色取得物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１２（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０〜１．７３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【０１７２】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−モルホリン−４−イル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド塩酸塩
【０１７３】
【化５５】
0004733986.tif 000036
段階１：３−（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボンメチル酸（実施例１に従って取得）のピリジン溶液に、無水安息香酸（１．５５当量）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。標題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１：２）後に無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３〜１．８１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
段階２：３−（ベンゾイルオキシ）−９−ブロモ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
３−（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−ブロモ−コハク酸イミド（１．２当量）および過酸化ジベンゾイル（７０％、０．１３当量）の四塩化炭素中混合物を、還流下に１時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、コハク酸イミドを濾去し、溶媒を減圧下に除去した。３−（ベンゾイルオキシ）−９−ブロモ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１：１）後に、淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．０５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：４０９／４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
段階３：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−モルホリン−４−イル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
３−（ベンゾイルオキシ）−９−ブロモ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルのＤＭＦ溶液に、モルホリン（３当量）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルで磨砕した。粗取得物をメタノールに溶かし、４−フルオロ−ベンジルアミン（３当量）を加え、混合物を６５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を溶離液として用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥し、１Ｎ  ＨＣｌに再溶解させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水／アセトニトリルから凍結乾燥させて、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−モルホリン−４−イル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミドの塩酸塩をややピンク色の毛羽状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６０〜４．４０（ｍ、３Ｈ）、４．１０〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．６０〜３．０５（ｍ、水のシグナルによって不明瞭になった５Ｈ）、２．３５〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜１．８０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【０１７６】
（＋／−）−９−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミドＣ−３
【０１７７】
【化５６】
0004733986.tif 000037
段階１：９−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩
ブロモ誘導体である３−（ベンゾイルオキシ）−９−ブロモ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル（実施例２段階２で得たもの）の脱水ジメチルホルムアミド溶液を攪拌しながら、それにＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（３当量）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌してから、ジエチルエーテルおよび２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加えた。混合物を５分間攪拌した。生成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。沈殿を脱水メタノールに溶かし、溶液を減圧下に濃縮して乾固させた。過剰のＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩酸塩を含む淡黄色油状物として得られた標題粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
ＭＳｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
段階２：３−ヒドロキシ−９−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
パラジウム／活性炭（１０重量％）を含む段階１で得られた粗取得物のメタノール溶液を、大気圧の水素下に３時間攪拌した。触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、高真空下に乾燥させて、粗生成物を黄色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
ＭＳｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
段階３：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
段階２で得られた粗取得物の脱水メタノール溶液に、過剰のトリエチルアミンを加えた。溶媒を減圧下、そして高真空下に除去した。油状残留物を脱水メタノールに溶かし、４−フルオロ−ベンジルアミンを加えた（理論量の３．１当量）。混合物を攪拌し、６０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、高真空下に１５分間放置した。標題粗生成物を黄色固体として得た。それは過剰の４−フルオロ−ベンジルアミン（約３．５当量）を含んでいたが、それ以上精製せずに用いた。
ＭＳｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
段階４：（＋／−）−９−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフランおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の２：１混合液中での段階３で得られた粗化合物の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（４．６当量）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生成物を、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物を毛羽状でややピンク色の取得物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．９５（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜１．８５（ｍ、４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１６７．５３、１６２．５５、１６０．１１、１５７．７４、１４５．７６、１４４．１１、１３２．７０、１２８．８９、１２８．８１、１２４．８２、１１４．６０、１１４．３９、５８．０６、４２．９３、４１．５３、３７．００、２９．０３、２３．８９、２０．０９。
ＭＳｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０１８１】
（＋／−）−Ｎ１−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタンジアミド
【０１８２】
【化５７】
0004733986.tif 000038
段階１：（＋／−）−Ｎ１−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタンジアミド
粗Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例３段階３に記載の方法に従って合成）の塩化メチレン溶液を攪拌しながら、それに６当量のトリエチルアミンおよび６当量のクロロオキソ酢酸メチルを加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液に溶かした。混合物を５７℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、生成物を、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物を毛羽状でややピンク色の取得物として得た。生成物は、ＮＭＲによって回転異性体の混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０５（ｓ、０．２Ｈ）、１１．８９（ｓ、０．８Ｈ）、９．２１（ｍ、０．８Ｈ）、８．７４（ｍ、０．２Ｈ）、７．４０〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、０．８Ｈ）、４．６３〜４．３５（ｍ、２．２Ｈ）、４．１３〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．５３（ｍ、一部が水のシグナルと重なっている）、２．９５〜２．７５（ｍ、９Ｈ）、２．１５〜１．８０（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１６７．８７、１６７．７３、１６５．９２、１６５．４６、１６４．５１、１６４．３０、１６２．４２、１６０．０１、１５７．５０、１５７．４１、１４６．２７、１４６．１８、１４５．７６、１４５．４９、１３４．４４、１２９．４３、１２９．３５、１２９．０８、１２９．００、１２５．１７、１２５．０５、１１５．０７、１１４．８５、５７．４７、５３．６０、４３．１４、４１．３７、３６．４９、３５．９５、３２．９２、３２．６４、３２．３６、２８．１９、２３．８８、２２．１２、１９．６７、１９．３５。
ＭＳｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０１８３】
（＋）−Ｎ１−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタンジアミド
【０１８４】
【化５８】
0004733986.tif 000039
段階１：（＋）３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−アンモニウム・トリフルオロ酢酸塩
（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（４．５当量）を含むメタノールおよび水の７：３混合液（体積比）に−３０℃で、ブロモ誘導体である３−（ベンゾイルオキシ）−９−ブロモ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル（実施例２段階２で報告の方法で合成）（１．０当量）を加えた。混合物を−３０℃で１．５時間高攪拌した。冷却浴を外し、攪拌を室温で１時間続けた。ｐＨを酢酸で約５に調節してから、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１１．５当量）および水素化ホウ素シアノナトリウム（３．２５当量）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、容量を減圧下にて約１／４に減らした。生成した白色沈殿を濾去し、濾液をトリフルオロ酢酸でｐＨ２〜３の酸性とした。溶液をカチオン交換樹脂カートリッジ（バリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＭＥＧＡ  ＢＯＮＤ  ＥＬＵＴＥ  ＳＣＸ）に加え、カートリッジをメタノールで洗浄し、粗生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。合わせた溶離液を減圧下に濃縮して乾固させ、油状残留物をメタノールに溶かし、トリフルオロ酢酸で中和した。溶媒を除去した後、油状残留物を得た。得られた１：３の比でのジアステレオマー異性体を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製［（カラム：Ｃ１８）溶離液：水（０．１％ＴＦＡ）、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）］によって分離した。主要ジアステレオマー異性体は第２のピークとして溶出し、凍結乾燥後に標題化合物を若干ピンク色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ：７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
段階２：（−）−３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−アンモニウム・トリフルオロ酢酸塩
パラジウム／活性炭（１０重量％）を含む（＋）３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−アンモニウム・トリフルオロ酢酸塩のメタノール溶液を、大気圧の水素下に１．５時間攪拌した。触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を若干ピンク色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
段階３：（＋）−Ｎ１−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタンジアミド
（−）−３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−アンモニウム・トリフルオロ酢酸塩、ｐ−フルオロ−ベンジルアミン（２．２当量）およびトリエチルアミン（１．３当量）のメタノール溶液を、６５℃で３時間攪拌および加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を脱水塩化メチレンに溶かした。クロロオキソ酢酸メチル（５当量）およびトリエチルアミン（５当量）を加え、混合物を室温で５０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液に溶かした。混合物を５７℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、生成物を、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題生成物を毛羽状白色取得物として得た（ｅｅ９４．４％）。
【０１８７】
この化合物を酢酸エチル／ヘプタン（３：２．５（体積比）混合物）に溶かし、室温で４日間放置した。生成した沈殿からの上清を取り、減圧下に濃縮し、残留物を水／アセトニトリルから凍結乾燥して、エナンチオマー的に純粋な標題生成物ｅ．ｅ．１００％を得た（ｅ．ｅ．はキラルＨＰＬＣ［キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＳ、移動相０．２％ＴＦＡ・ｎ−Ｈｅｘ／ＩＰＡ］によって測定）。それのスペクトル測定特性は、実施例４段階１に記載の化合物と同じであった。
［α］２０Ｄ＝＋３６．５±２．５°（Ｃ＝０．６３、エタノール中）。
【実施例６】
【０１８８】
（−）−Ｎ１−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタンジアミド
【０１８９】
【化５９】
0004733986.tif 000040
段階１：（−）−３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−アンモニウム・トリフルオロ酢酸塩
（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用い、実施例５段階１に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ：７．５５（ｍ、２Ｈ）、７，４０（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．７２〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］２０Ｄ＝−１５．１°（Ｃ＝０．５５、メタノール中）。
【０１９０】
段階２：（＋）−３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−アンモニウム・トリフルオロ酢酸塩
前記段階１で合成した化合物を原料として用い、実施例５段階２に記載の手順に従って標題化合物を合成した。それは、旋光度以外は同じスペクトル測定特性を示した。
［α］２０Ｄ＝＋１８．７°（Ｃ＝０．４１、メタノール中）。
【０１９１】
段階３：（−）−Ｎ１−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタンジアミド
前記段階２で製造した化合物を用い、実施例５段階３に記載のものと同じ手順に従って、この化合物を合成した。標題化合物（ｅ．ｅ．９３％）をエタノールに溶かし、生成した沈殿を濾去した。得られた溶液を減圧下に濃縮して乾固させ、残留物をエタノールに再溶解させた。溶液を室温で１日間静置した。生成した沈殿からの上清を取り、減圧下に濃縮し、残留物を水／アセトニトリルから凍結乾燥して、エナンチオマー過剰率９９．６％を有する１５ｂを得た（ｅ．ｅ．はキラルＨＰＬＣ［キラルパックＡＳ、移動相０．２％ＴＦＡ・ｎ−Ｈｅｘ／ＩＰＡ］によって測定）。それのスペクトル測定特性は、実施例４段階１に記載の化合物と同じであった。
［α］２０Ｄ＝−３６．５±２．５°、（Ｃ＝０．５０、エタノール中）。
【実施例７】
【０１９２】
（−）−９−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１９３】
【化６０】
0004733986.tif 000041
段階１：（−）−９−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
実施例５段階２で合成したアミンのメタノール溶液に、４−フルオロ−ベンジルアミン（３当量）およびトリエチルアミン（２当量）を加えた。混合物を加熱して６５℃とし、終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（３当量）およびトリエチルアミン（３当量）を加え、混合物を４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと０．１Ｍ  ＨＣｌとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。生成物を、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題生成物を毛羽状白色取得物として得た（ｅｅ９０．７％）。その化合物をエタノールに溶かし、室温で３日間静置した。上清を取り、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をエタノールに再溶解させ、溶液を室温で１日静置した。上清を取り、減圧下に濃縮し、残留物を水／アセトニトリルから凍結乾燥して、標題生成物をエナンチオマー過剰率９９．４％で得た（ｅ．ｅ．はキラルＨＰＬＣ［キラルパックＡＤ、移動相０．２％ＴＦＡ・ｎ−Ｈｅｘ／ＩＰＡ］によって測定）。それのスペクトル測定特性は、旋光度以外は実施例３段階４で合成した化合物と同じであった。
［α］２０Ｄ＝−３３±１°、（Ｃ＝０．５６、エタノール中）。
【実施例８】
【０１９４】
（＋）−９−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１９５】
【化６１】
0004733986.tif 000042
段階１：（＋）−９−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド（１６ｂ）
実施例６段階２で製造したアミンを原料として用い、実施例７段階１に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。その化合物を、下記の報告のエナンチオマー過剰率で直接得て、それは旋光度以外は実施例３段階４で合成した化合物と同じスペクトル測定特性を示した。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ［キラルパックＡＤ、移動相０．２％ＴＦＡ・ｎ−Ｈｅｘ／ＩＰＡ］によって測定した。
［α］２０Ｄ＝＋３３±１、（Ｃ＝０．６９、エタノール中、ｅｅ９６．６％）。
【実施例９】
【０１９６】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１９７】
【化６２】
0004733986.tif 000043
段階１：ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ（３−シアノプロピル）カーバメート（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，  Ｒ．  Ｊ．，  ＭｃＭａｎｉｓ，  Ｊ．  Ｓ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ４５（１６），  ４９３９−４９４４  （１９８９））
実施例１段階１ａに記載の文献に従って、３−クロロプロピオニトリルから標題化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ：７．３９〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１５６．３、１３５．３、１２９．５、１２８．７、１２８．５、１１９．１，８２．０、７７．０、４８．１、２８．３、２３．５、１４．９。
【０１９８】
段階２：１−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イミン塩酸塩
実施例１段階２ａに記載の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ（３−シアノプロピル）カーバメートから、標題化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ：９．７６（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６〜１．９７（ｍ、２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、７５ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１６３．８、１３３．７、１２９．９、１２９．３、１２８．５、７５．９、４９．９、２６．８、１６．２。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：１９１（（Ｍ＋Ｈ）＋、１００）。
【０１９９】
段階３：２−イミノピロリジン−１−オール塩酸塩
実施例１段階３ａに記載の方法に従って、１−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イミン塩酸塩から、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ：１１．８９（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１〜１．９８（ｍ、２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、７５ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１６１．３、５２．９、２６．８、１６．１。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：１０１（（Ｍ＋Ｈ）＋、１００）、８３（−Ｈ２Ｏ、６０）。
【０２００】
段階４：３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
２−イミノピロリジン−１−オール塩酸塩のクロロホルム溶液に、トリエチルアミン（１．５当量）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、冷却して−３０℃としてから、攪拌しながらジメチルアセレンジカルボキシレート（１．１当量）のクロロホルム溶液を滴下した。１時間後、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗取得物に、脱水ｏ−キシレン２ｍＬを加え、混合物を高攪拌下に１５０℃（オイル浴温）で２時間加熱し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭｅＯＨで処理し、濾過し、濾液を溶媒留去した。分取ＨＰＬＣ（シンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）カラムＣ１８、５μｍ、１９×３００ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）による精製によって分析サンプルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ：１０．１９（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ、２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、７５ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１６６．４、１５７．１，１５３．６、１４４．６、１２８．３、５２．１，４６．８、３０．９、１９．５。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２１１（（Ｍ＋Ｈ）＋、１００）、２０１（１００）。
【０２０１】
段階５：３−（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル（Ａ）および４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル安息香酸（Ｂ）
粗３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルのピリジン溶液に、無水安息香酸（１．２当量）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和溶液との間で分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。油状残留物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１：３、次にＥｔＯＡｃ）後に、固体を得た。それは１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析によって、生成物Ａおよび生成物Ｂの２：１混合物であることがわかった。ＥｔＯＡｃからの結晶化によって混合物を濃縮して、６：１  Ａ：Ｂとした。混合物の分取ＨＰＬＣ（シンメトリーカラムＣ１８、５μｍ、１９×３００ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）とそれに続くＥｔＯＡｃからの結晶化によって、その２つの化合物の分析サンプルを得た。
Ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ：８．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８〜８．１０（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７〜２．７８（ｍ、２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、７５ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１６３．１、１６３．１、１６２．８、１５６．０、１４２．４、１３６．０、１３４．４、１２９．８、１２９．１、１２７．８、５２．７、４７．６、３１．９、１９．２。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３１５（（Ｍ＋Ｈ）＋、１００）、２０１（２５）。融点：１７０．３〜１７１．３℃（ＥｔＯＡｃ）。
Ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ：８．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６〜８．０９（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ、２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、７５ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１６３．５、１６３．３、１５５．５、１４４．５、１３６．３、１３４．２、１２９．８、１２９．０、１２８．０、４７．２、３１．８、１９．４。
【０２０２】
段階６：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
３−（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルおよび４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル安息香酸（比率６：１）の粗混合物の脱水メタノール溶液に、３当量の４−フルオロ−ベンジルアミンを加えた。混合物をマイクロ波装置で照射した（１４０℃、５００秒）。冷却後、溶媒を減圧下に除去した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（シンメトリーカラムＣ１８、５μｍ、１９×３００ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって生成物を単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ：１２．７４（ｂｓ、１Ｈ）、８．９６（ｂｓ、１Ｈ）、７．９４〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、一部がＨ２Ｏ下に隠れている）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、７５ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１６８．６、１６１．２（ｄ、Ｊ＝２４２Ｈｚ）、１５６．３、１５３．７、１４７．０、１３４．８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１２９．５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１２６．６、１１５．０（ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、４６．８、４１．４、３１．１、１９．３。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３０４（（Ｍ＋Ｈ）＋、１００）、２０１（７０）。
【実施例１０】
【０２０３】
８−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０２０４】
【化６３】
0004733986.tif 000044
【０２０５】
実施例９段階５で得られた粗３−（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルを、実施例２段階２に記載の方法に従って反応させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、６５：３５）後、ブロマイド（ＭＳ：ｍ／ｚ：３９３／３９５（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。そのブロマイドを脱水ジメチルホルムアミドに溶かし、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（３当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮して乾固させて、粗メチルベンジルアミン誘導体を得た（ＭＳ：ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋）。パラジウム／活性炭（１０重量％）を含むメタノールに溶かした後、化合物を大気圧の水素下に１．５時間攪拌した。触媒を濾過し、溶液を減圧下に濃縮して乾固させて、粗メチルアミン誘導体（ＭＳ：ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋）、を得た。それを脱水メタノールに溶かした。トリエチルアミン（２当量）および４−フルオロ−ベンジルアミン（３当量）を加えた。混合物を６５℃で終夜攪拌および加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去した。粗ｐ−フルオロベンジルアミド（ＭＳ：ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋）を脱水塩化メチレンに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（３．５当量）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ  １Ｎおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（シンメトリーカラムＣ１８、５μｍ、１９×３００ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物を毛羽状の若干ピンク色物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ：１２．４２（ｂｓ、１Ｈ）、８．７８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄｄ、Ｊ１＝６．３Ｈｚ、Ｊ２＝１４．８Ｈｚ、Ｊ３＝２６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．７２（ｍ、１Ｈ、部分的に水の下に隠れている）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．２３（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０２０６】
（＋／−）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド
【０２０７】
【化６４】
0004733986.tif 000045
【０２０８】
下記の変更を加えて、実施例４に記載の合成手順に従って標題化合物を製造した。
【０２０９】
段階１：１−（ベンジルオキシ）アゼパン−２−イミン
ｔｅｒｔ−ブチル−（ベンジルオキシ）−（５−シアノペンチル）−カーバメート（６−ブロモヘキサンニトリルを原料として実施例１段階１ａに記載の手順に従って合成）を飽和ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液に溶かし、混合物を４５分間攪拌した。窒素を溶液に吹き込んで、過剰のＨＣｌを除去した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１，４−ジオキサンに溶かし、トリエチルアミンで処理してｐＨを１０に調節した。エタノールを除去し、過剰の塩化トリエチルアンモニウムおよび６−［（ベンジルオキシ）アミノ］ヘキサン酸エチルを含む標題化合物をそれ以上精製せずに用いた。分析サンプルを、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラムＣｌ８）によって精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ：９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６１〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．０２〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．５４（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
段階２：（＋／−）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド
粗Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（類似の６員系で用いた手順（実施例３段階３）に従って１−（ベンジルオキシ）アゼパン−２−イミンを原料として合成）の塩化メチレン溶液を攪拌しながら、それに３当量のトリエチルアミン、２当量の（ジメチルアミノ）（オキソ）酢酸カリウム、２．２当量の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および２．２当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。標題生成物を、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物を毛羽状の白色物として得た。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲにより回転異性体の混合物である。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ：１２．２９（ｂｓ、０．１Ｈ）、１１．９５（ｂｓ、０．９Ｈ）、９．３０（ｂｓ、０．９Ｈ）、８．４５（ｂｔ、０．１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．３３，５．５Ｈｚ、１．８Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．３３，５．５Ｈｚ、０．２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５〜５．２５（ｍ、０．９Ｈ）、４．９４（ｄｄ、Ｊ＝１４，５．７Ｈｚ、１．０Ｈ）、４．８４〜４．７９（ｍ、０．１Ｈ）、４．５７〜４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４，１１Ｈｚ、０．９Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ、０．１Ｈ）、３．０５（ｓ、０．３Ｈ）、２．９２（ｓ、２．７Ｈ）、２．９０（ｓ、５．４Ｈ）、２．８１（ｓ、０．３Ｈ）、２．７６（ｓ、０．３Ｈ）、２．１９〜１．７８（ｍ、５Ｈ）、１．４１〜１．２７（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０２１１】
（−）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド
段階１：（２Ｅ）−２−［（アゼパン−２−イリデンアミノ）オキシ］ブタ−２−エンジオン酸ジメチルおよび（２Ｚ）−２−［（アゼパン−２−イリデンアミノ）オキシ］ブタ−２−エンジオン酸ジメチル
アゼパン−２−オンオキシムのアセトニトリル懸濁液に、攪拌しながら１．１当量のアセチレンジカルボン酸ジメチルを滴下した。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、（２Ｅ）−２−［（アゼパン−２−イリデンアミノ）オキシ］ブタ−２−エンジオン酸ジメチルおよび（２Ｚ）−２−［（アゼパン−２−イリデンアミノ）オキシ］ブタ−２−エンジオン酸ジメチルの８／１混合物を黄色油状物として得た。標題化合物の特性決定をより良好に行うため、少量の粗取得物を、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラムＣｌ８）によって精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥した。
異性体Ｅ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ：７．０８（ｂｓ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．１９〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２９〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．４２（ｍ、６Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ：１６６．２０、１６２．８１、１６１．９０、１６１．６１、９２．３８、５２．４２、５０．９２、４２．２８、２９．８４、２９．３２、２８．８１、２５．４０。
ＭＳｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
異性体Ｚ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）：６．６６（ｂｓ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．２４〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．４４（ｍ、６Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ：１６５．０１、１６３．０１、１６１．４５、１５４．１１、１０１．０９、５２．３２、５１．０５、４２．２４、２９．９３、２９．３１、２８．４５、２５．１４。
ＭＳｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
段階２：３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸メチル
（２Ｅ）−２−［（アゼパン−２−イリデンアミノ）オキシ］ブタ−２−エンジオン酸ジメチルおよび（２Ｚ）−２−［（アゼパン−２−イリデンアミノ）オキシ］ブタ−２−エンジオン酸ジメチルの比率８／１での混合物を、ｏ−キシレンに溶かし、還流させた。１６時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えて水相のｐＨを約３に調節し、溶液を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ：１０．１２（ｓ、１Ｈ）、４．２９〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９５〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．４１（ｍ、６Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ：１６５．７９、１５８．５４、１５３．４１、１４３．５５、１２６．６１、５２．０４、４３．０２、３５．７５、２８．７６、２６．９４、２４．５８。
ＭＳｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
段階３：３−（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸メチル
３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸メチルのピリジン溶液に、無水安息香酸（１．１当量）および触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、６：４）後に、標題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ：８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．０６〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．６５（ｍ、６Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ：１６２．７８、１６２．６５、１６２．４３、１５７．０１、１４０．２９、１３５．２３、１３４．１８、１２９．６３、１２８．８６、１２７．５９、５２．４６、４３．１３、３６．０７、２８．４７、２６．１２、２３．６８。
ＭＳｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
段階４：３−（ベンゾイルオキシ）−１０−ブロモ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸メチル
３−（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−ブロモ−コハク酸イミド（２当量）およびα，α′−アゾイソブチロニトリル（０．４５当量）の四塩化炭素中混合物を、１４時間攪拌還流した。混合物を冷却して室温とし、コハク酸イミドを濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、８：２）後に、３−（ベンゾイルオキシ）−１０−ブロモ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ：８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．６３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１４．３，１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３１〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．〜１．６１〜１．４８（ｍ、１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ：１６２．６５、１６２．１４、１５７．２２、１５７．１０、１３９．４５、１３６．５９、１３４．３７、１２９．７２、１２８．９４、１２７．３６、５３．５６、５２．６７、４２．３７、３１．５２、２５．７８、２４．４０。
ＭＳｍ／ｚ：４２３／４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
段階５：３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸メチル
３−（ベンゾイルオキシ）−１０−ブロモ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸メチル（１．０当量）を、（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（２．２当量）およびトリエチルアミン（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加えた。混合物を室温で２時間、５０℃で３０分間高攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、標題粗生成物（ジアステレオマー異性体の１：１混合物）を得て、それ以上精製せずに用いた。別の手順（段階５Ａ）で、固体の３−（ベンゾイルオキシ）−１０−ブロモ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸メチル（１．０当量）を、（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（４．５当量）の７：３メタノール／水混合液中溶液に−３０℃で加えた。反応を終夜行ってから、昇温させて室温とし、溶媒を濃縮して白色固体を得た。それを濾去し、廃棄した。標題化合物（ジアステレオマー異性体の７：３混合物）を、母液から塩化メチレンで抽出し、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
ＭＳｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
段階６：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド
ｐ−フルオロベンジルアミン（３当量）を、３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸メチル（段階５または段階５Ａに記載の方法に従って製造）のメタノール溶液に加えた。混合物を７０℃で終夜攪拌し、冷却して室温として、段階７で直接用いた。別の手順（段階６Ａ）で、溶媒を除去し、粗生成物をアセトニトリルから数回結晶化させて、４−フルオロベンジルアンモニウム塩としての標題化合物の単独のジアステレオマー異性体を、ｄ．ｅ．＞９５％で得た。
【０２１７】
段階７：（＋）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−｛メチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド
段階６で得られたＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミドをメタノールに溶かし、酢酸でｐＨを約５に調節し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（６当量）および水素化ホウ素シアノナトリウム（６．２５当量）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を最少量のメタノールに溶かし、トリフルオロ酢酸でｐＨ２〜３の酸性とした。溶液をカチオン交換樹脂カートリッジ（バリアンＭＥＧＡ  ＢＯＮＤ  ＥＬＵＴＥ  ＳＣＸ）に加え、カートリッジをメタノールで洗浄し、粗生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。合わせた溶離液を減圧下に濃縮して乾固させて、油状残留物を得た。生成物、すなわちジアステレオマー異性体の混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製［カラム：Ｃ１８、溶離液：水（０．１％ＴＦＡ）、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）］によって分離した。標題ジアステレオマー異性体が最初のピークとして溶出し、凍結乾燥後に標題化合物を白色固体として得た（ＴＦＡ塩）。
【０２１８】
別の手順（段階７Ａ）で、段階６Ａの生成物を段階６の生成物と同様にして反応させて、ＨＰＬＣによる分離を行わずに単独のジアステレオマーを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６−ＴＦＡ、３００Ｋ）δ：９．４２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６０（ｂｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８〜４．７５（ｍ、３Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１５．５，６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４〜２．８１（ｍ、３Ｈ）、１．９７〜１．８１（ｂｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．３３（ｍ、７Ｈ）。
ＭＳｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［α］２０Ｄ＝＋６２±２（Ｃ＝０．１、クロロホルム中）。
【０２１９】
段階８：（−）２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−アンモニウム・トリフルオロ酢酸塩
パラジウム／活性炭（１０重量％）を含む段階７（または７Ａ）の生成物のＴＦＡ塩のメタノール溶液を、大気圧の水素下で４時間攪拌した。触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６−ＴＦＡ、３００Ｋ）δ：９．８８（ｂｓ、１Ｈ）、９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、９．１４（ｂｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｂｍ、１Ｈ）、４．５８〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２〜１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．４５〜１．２７（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［α］２０Ｄ＝−４±２（Ｃ＝０．４、メタノール中）。
【０２２０】
段階９：（−）Ｎ−（−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド
クロロオキソ酢酸メチル（２〜６当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（４当量）を、段階８のアンモニウム・トリフルオロ酢酸塩化合物のクロロホルム溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を２Ｍジメチルアミン／メタノール溶液に溶かし、室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を脱水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。標題生成物を、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、エナンチオマー過剰率９９．５％の標題生成物を得た（ｅ．ｅ．はキラルＨＰＬＣ［キラルパックＡＤ、移動相０．２％ＴＦＡ・ｎ−Ｈｅｘ／０．２％ＴＦＡエタノールと３％メタノール］によって測定）。その化合物のアセトニトリル溶液をＫＯＨ水溶液で処理し、凍結乾燥して、標題化合物の非晶質カリウム塩を得た。  １Ｈ−ＮＭＲスペクトラムは、実施例１１に記載の化合物と同じであった。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ：１６８．０１、１６５．８０、１６５．０３、１６１．３０（ｄ、ＪＣ−Ｆ＝２４３Ｈｚ）、１５７．６８、１４９．６７、１４５．９４、１３４．５９、１２９．５６（ｄ、ＪＣ−Ｆ＝８．５Ｈｚ）、１２４．７２、１１５．１０（ｄ、ＪＣ−Ｆ＝２１Ｈｚ）、５５．８８、４２．４２、４１．５６、３６．２４、３２．７９、３２．３４、２８．８３、２７．１０、２６．１５。
ＭＳｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［α］２０Ｄ＝−７２±２（Ｃ＝０．１、クロロホルム中）。
【実施例１３】
【０２２１】
ラセミ体のＮ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド
段階１：ω−ヒドロキシＮ−メチルアミノニトリル３の製造
【０２２２】
【表１】
0004733986.tif 000046
0004733986.tif 000047
【０２２３】
５％Ｈ２ＳＯ４水溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ；２１．１ｇ）を２０〜３５℃で加えた。得られた溶液を２０〜３５℃で１時間経過させた。反応混合物を冷却して０〜５℃とし、４０％メチルアミン水溶液でｐＨ＝６〜７の中性とした。メチルアミン塩酸塩およびシアン化ナトリウムをそれぞれ反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で３６時間経過させた。反応混合物をＩＰＡｃによって抽出した（１５０ｍＬで６回）。合わせた有機層を濃縮して、総容量を約１５０ｍＬとし（アッセイ収率約９１％）、次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．９０〜１．４０（ｍ、６Ｈ）。
【０２２４】
段階２：ω−ヒドロキシＮ−メチルＮ−Ｂｏｃ−アミノニトリル４の製造
【０２２５】
【表２】
0004733986.tif 000048
0004733986.tif 000049
【０２２６】
ω−ヒドロキシＮ−メチルアミノニトリル３（０．２１０６モル）のＩＰＡｃ溶液（段階１から）に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８．３ｇ）を室温で加えた。得られた溶液を３０〜３５℃で２時間経過させた（１Ｈ  ＮＭＲによって変換率１００％）。反応混合物を冷却して０〜５℃とし、５％ＮＨ２ＯＨ／１０％ＮＨ４Ｃｌ（３５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０〜２０℃で３時間経過させた。相分離後、水層をＩＰＡｃ（８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＩＰＡに溶媒交換し（総容量２３０ｍＬ）、それを次の段階で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：５．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．８８〜１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．６５〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４９〜１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０２２７】
段階３：ヒドロキシアミジン５の製造
【０２２８】
【表３】
0004733986.tif 000050
0004733986.tif 000051
【０２２９】
Ｎ−Ｂｏｃ−アミノニトリル４（０．２１０６モル）のＩＰＡ溶液（総容量２３０ｍＬ）に、室温で５０％ヒドロキシルアミン（１６．２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を６０℃で３時間経過させた。反応混合物を濃縮し、溶媒をメタノール溶液に切り換え（総容量２３０ｍＬ）、それを次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：７．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７６（１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．４２〜１．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０２３０】
ＨＰＬＣ条件：カラム：ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）、Ｒｘ  Ｃ８  ２５０×４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間かけて９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０、１０：９０に５分間保持、１０秒間かけて１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流量：１ｍＬ／分。
【０２３１】
保持時間：アミドキシム−６．１５２分および６．２５６分（２種類の異性体）。
【０２３２】
段階４：Ｏ−アルケンアミドキシム６の製造
【０２３３】
【表４】
0004733986.tif 000052
0004733986.tif 000053
【０２３４】
ヒドロキシアミジン５（約０．２１０６モル）のメタノール溶液（総容量２３０ｍＬ）に、ジメチルアセレンジカルボキシレート（２７．１０ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１６時間経過させた。反応混合物を濃縮し、溶媒を４０〜６０℃でクメンに切り換えた（総容量４３０ｍＬ）。その溶液を次の段階で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：５．８２（ｓ、０．２８Ｈ）、５．７３（ｓ、０．７２Ｈ）、５．４４（ｂｒ  ｓ、１．７７Ｈ）、５．２５（ｂｒ  ｓ、０．５６Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、０．８４Ｈ）、３．８４（ｓ、２．１６Ｈ）、３．７２（ｓ、２．１６Ｈ）、３．６８（ｓ、０．８４Ｈ）、３．６５〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、０．８４Ｈ）、２．７１（ｓ、２．１６Ｈ）、１．９０〜１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．４３〜１．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０２３５】
ＨＰＬＣ条件：カラム：ゾルバックス、Ｒｘ  Ｃ８  ２５０×４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間かけて９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０、１０：９０に５分間保持、１０秒間かけて１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流量：１ｍＬ／分。
【０２３６】
保持時間：アミドキシム６−１２．０５１分、１２．３１５分、比率：約３．６：１。
【０２３７】
段階５：ピリミジン７の製造
【０２３８】
【表５】
0004733986.tif 000054
0004733986.tif 000055
【０２３９】
Ｏ−アルケンアミドキシム６（約０．２１０６モル）のクメン（総容量４３０ｍＬ）溶液を１２０℃（内部温度）で１２時間加熱した。反応混合物を冷却して約６０℃とし、濃縮して総容量を２５０ｍＬとし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、冷却して２５〜３５℃とした。５％重炭酸ナトリウム（３３０ｍＬ、約１当量）をゆっくり加え、得られた溶液を２５〜３５℃で０．５時間経過させた。相を分離した後、有機層を５％重炭酸ナトリウム（１８０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた水系抽出液を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２〜３の酸性とし、ＥｔＯＡｃによって抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、溶媒をＴＨＦに交換した（総収率約３０〜４０％、ＫＦ約１００〜１５０ｐｐｍ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１０．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．７２〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４３〜１．３５（ｍ、１Ｈ）。
【０２４０】
ＨＰＬＣ条件：カラム：ゾルバックス、Ｒｘ  Ｃ８  ２５０×４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間かけて９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０、１０：９０に５分間保持、１０秒間かけて１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流量：１ｍＬ／分。
【０２４１】
保持時間：ピリミジン７−９．９０５分。
【０２４２】
段階６：ビスメシル−ピリミジン８の製造
【０２４３】
【表６】
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0004733986.tif 000057
【０２４４】
ピリミジン７（４３．５ｇ、純度約８０％、０．０９０２９モル）のＴＨＦ（２７５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３７．８ｍＬ）およびＭｓＣｌ（２１．０ｍＬ）を同時に０〜５℃で１時間かけてゆっくり加えた。得られた溶液をその温度で４時間経過させた。固体を濾去し、ＴＨＦで洗浄した（１００ｍＬで３回）。合わせた濾液を濃縮し、溶媒をメタノールに切り換えた（総容量２００ｍＬ）。トリメシル−ピリミジンのメタノール溶液に、１０〜２０℃で炭酸カリウム（１２．５ｇ、０．０９０２９モル）を加えた。得られた溶液をその温度で６〜１０時間経過させた（ＨＰＬＣによってモニタリング）。反応混合物を５Ｎ  ＨＣｌで中和してｐＨ＝６〜７とし、濃縮して総容量を約１００ｍＬとした。１６％ブライン（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃによって抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、溶媒をＤＭＦに切り換えた。トリメシル−ピリミジンの選択的加水分解から１当量で生成した副生成物（ＭｅＳＯ３Ｍｅ）を、６０〜６５℃でＤＭＦとの共沸によって除去した（＜１０モル％となるまで１Ｈ  ＮＭＲによってモニタリング）。ビスメシル−ピリミジン８のＤＭＦ中での濃度は約０．３Ｍであった（総容量３００ｍＬ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１１．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．１２〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４３〜１．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０２４５】
ＨＰＬＣ条件：カラム：ゾルバックス、Ｒｘ  Ｃ８  ２５０×４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間かけて９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０、１０：９０に５分間保持、１０秒間かけて１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流量：１ｍＬ／分。
【０２４６】
保持時間：トリメシル−ピリミジン−１４．１４０分；ビスメシル−ピリミジン−１２．７６０分。
【０２４７】
段階７：７員環ピリミジンメシレート９の製造
【０２４８】
【表７】
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【０２４９】
ビスメシル−ピリミジン８（０．０９０２９モル）のＤＭＦ溶液（総容量３００ｍＬ）に、炭酸セシウム（３５．３０ｇ）を室温で加えた。得られたスラリーを５５℃で２〜３時間経過させた（ＨＰＬＣによる変換率７６％）。中和してｐＨ＝７とした後、反応混合物を水２５０ｍＬで希釈し、ＩＰＡｃで抽出した（２５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄した（２００ｍＬで２回）。有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物の半量を、短カラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１）を通過させることによって精製して、所望の生成物９（６．００ｇ、９８Ａ％純度）および９ａ（２．３ｇ、４０Ａ％純度）を得た。ＤＨＰから環化生成物への総収率は、補正後で約１３％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）化合物９のもの：δ：５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９０〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）。化合物９ａのもの：１１．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９０〜７．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０〜４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５３〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．８６〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７４〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４７〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０２５０】
ＨＰＬＣ条件：カラム：ゾルバックス、Ｒｘ  Ｃ８  ２５０×４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間かけて９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０、１０：９０に５分間保持、１０秒間かけて１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流量：１ｍＬ／分。
【０２５１】
保持時間：７員環ピリミジンメシレート９：１３．９６９分；７員環ピリミジン９ａ：１３．１４１分。
【０２５２】
ＬｉＨを用いる別の手順も行った。ビスメシル−ピリミジン８（６５ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＨ粉末を室温で加えた。得られた混合物を６５℃で４時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、１Ｎ  ＨＣｌをに加えて過剰のＬｉＨを抑制した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、７員環ピリミジンメシレート９（４５．６ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９０〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０２５３】
段階８：７員環ピリミジンアミド１０の製造
【０２５４】
【表８】
0004733986.tif 000060
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【０２５５】
７員環ピリミジンメシレート９（６ｇ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンジルアミン（５．０６０ｇ）を加えた。得られた溶液を８時間還流した（ＨＰＬＣによる変換率１００％）。反応混合物を濃縮して総容量を約２０ｍＬとし、ＥｔＯＡｃ８０ｍＬを加えた。得られた溶液に、２０％ブライン（１５ｍＬ）、４Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。相を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を４Ｎ  ＨＣｌ：２０％ブライン（１：１、１５ｍＬで３回）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮して総容量を約３０ｍＬとした。ヘキサン（７０ｍＬ）を溶液に１時間かけてゆっくり加えた。得られたスラリーを０〜５℃で１時間経過させた。結晶固体を濾過し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１、５０ｍＬ）で洗浄し、窒素導入しながら真空乾燥して、７員環ピリミジンアミド１０（５．３０ｇ、８６％、ＨＰＬＣ＞９７Ａ％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１１．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒ  ｓ、０．５Ｈ）、７．６８（ｂｒ  ｓ、０．５Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．４０〜４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．９０〜１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０２５６】
ＨＰＬＣ条件：カラム：ゾルバックス、Ｒｘ  Ｃ８  ２５０×４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間かけて９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０、１０：９０に５分間保持、１０秒間かけて１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流量：１ｍＬ／分。
【０２５７】
保持時間：７員環ピリミジン１０−１５．４６７分。
【０２５８】
段階９：７員環ピリミジンアミド塩酸塩１１の製造
【０２５９】
【表９】
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【０２６０】
酢酸エチル（３．５ｍＬ）溶液に、−３０〜−２０℃でＨＣｌガス（０．５３８９ｇ）を吹き込んだ。Ｎ−Ｂｏｃ−７員環ピリミジンアミド１０（結晶固体）をそのＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液に−３０〜−２０℃で入れた。得られた溶液を２．５時間かけて徐々に昇温させて室温とし、室温で０．５時間経過させた（ＨＰＬＣによって変換率１００％）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）によって希釈した。得られたスラリーを０〜５℃で１時間経過させた。結晶固体を濾去し、ＥｔＯＡｃ、ヘキサンで洗浄し、窒素を流しながら真空乾燥して、所望の生成物１１を得た（単離収率９８％、＞９７Ａ％純度）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１２．３５（ｓ、１Ｈ）、９．９６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．５，５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５７〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４１〜１．３３（ｍ、１Ｈ）。
【０２６１】
ＨＰＬＣ条件：カラム：ゾルバックス、Ｒｘ  Ｃ８  ２５０×４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間かけて９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０、１０：９０に５分間保持、１０秒間かけて１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流量：１ｍＬ／分。
【０２６２】
保持時間：７員環ピリミジン塩酸塩１１−８．１１８分。
【０２６３】
段階１０：ラセミ体のＮ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド１４の製造
【０２６４】
【表１０】
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0004733986.tif 000065
【０２６５】
酸１２（１２２ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（９２μＬ）を０〜５℃で加えた。次に、４−ＮＭＭ（１０６μＬ）を反応混合物に０〜５℃でゆっくり加えた。反応混合物をその温度で２時間経過させた。ピリミジン塩酸塩１１（７９．４ｍｇ）を固体として、その混成無水物溶液に０〜５℃で加え、その温度で５時間経過させ、５〜１０℃でさらに２時間経過させた（ＨＰＬＣによる変換率１００％）。ジメチルアミン水溶液（４０％、１５８μＬ）を反応混合物に加え、混合物を１０〜１５℃で１時間経過させ、その間に反応をＨＰＬＣによってモニタリングして、変換が完了していることを確認した。反応混合物を５〜１５℃で２Ｎ  ＨＣｌによって酸性としてｐＨ＝３〜４とした。ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）をそれぞれ加えた。相を分離した後、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を濃縮して総容量を１ｍＬとした。ヘキサン（５ｍＬ）を０．５時間かけてゆっくり加えた。得られたスラリーを０〜５℃で１時間経過させた。結晶固体を濾過し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）、ＭＴＢＥで洗浄し、窒素を流しながら真空乾燥して、標題化合物１４（７５．６ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１２．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１４．５，６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１４．５，６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１４．５，６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．２３〜２．１２（ｍ、３Ｈ）、１．９５〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．４９（ｍ、１Ｈ）。
【０２６６】
ＨＰＬＣ条件：カラム：ゾルバックス、Ｒｘ  Ｃ８  ２５０×４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間かけて９０：１０（Ａ）／（Ｂ）から１０：９０、１０：９０に５分間保持、１０秒間かけて１０：９０から９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流量：１ｍＬ／分。
【０２６７】
保持時間：標題化合物１４−１２．１９１分。
【実施例１４】
【０２６８】
（−）−（７Ｓ）−７−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０２６９】
【化６５】
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段階１：ベンジル［（３Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル］カーバメート
この化合物を、文献（Ｋｏｋｏｔｏｓ，  Ｇ．，  Ｍａｒｋｉｄｉｓ，  Ｔ．，  Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｏｕ−Ｋｏｋｏｔｏｕ，  Ｖ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １２２３−１２２６  （１９９６））に従って製造した。
【０２７０】
段階２：（７Ｓ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
段階１で製造したベンジル［（３Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル］カーバメートを、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ４１  （２０００），  ２９９−３０１）に報告の手順に従って、相当するオキシムに変換した。その中間体を、実施例１２段階１および段階２に記載の方法に従ってＤＭＡＤと反応させ、環化させて所望の生成物とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ：７．６６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．０４（ｂｓ、２Ｈ）、４．１０〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８７〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、２．９６〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．７１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３７４（（Ｍ＋Ｈ）＋、１００）。
【０２７１】
段階３
段階２からの生成物を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かし、ｐ−フルオロベンジルアミン（２．０当量）を加え、混合物を６時間攪拌還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。得られた粗生成物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１気圧で１０％（重量基準）Ｐｄ／Ｃで終夜水素化した。触媒を濾過した後、溶媒を留去して粗取得物を得た。それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（シンメトリーカラムＣ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。
【０２７２】
ＴＦＡ塩として特定決定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ：１２．３（ｂｓ、１Ｈ）、８．１０（ｂｓ、３Ｈ）、７．４０〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５２〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．１６〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８７〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．６６（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３３３（（Ｍ＋Ｈ）＋、１００）。
［α］２０Ｄ＝−６（Ｃ＝０．１、メタノール中）。
【実施例１５】
【０２７３】
（＋／−）−８−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０２７４】
【化６６】
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段階１：３−（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
３−（ベンゾイルオキシ）−９−ブロモ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル（実施例２段階１に従って得たもの）の脱水ＤＭＦ溶液に、トリエチルアミン（２当量）を加えた。混合物を攪拌し、１００℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相を再度ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。そうして得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。標題化合物の分析サンプルを、メタノールからの結晶化によって得た。淡黄色固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
段階２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−［メトキシ（メチル）アミノ］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
３−（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルの脱水ＤＭＦ溶液に、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２．２当量）を加えた。混合物を攪拌し、昇温させて６５℃として６時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、溶媒を高真空下に除去した。残留物をメタノールに溶かし、ｐ−フルオロ−ベンジルアミン（２．２当量）およびトリエチルアミン（２当量）を加えた。混合物を６５℃で１６時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を塩化アンモニウム水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。水相を再度塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を０．１Ｍ  ＮａＯＨで抽出した。水相を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ５の酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。そうして得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
ＭＳｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
段階３：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
粗Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−［メトキシ（メチル）アミノ］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミドの酢酸／水（２：１）溶液に、亜鉛末（３００重量％）を加えた。混合物を室温で攪拌し、１．５時間後に追加の亜鉛末（３００重量％）を加えた。２４時間後、亜鉛を濾去し、濾液を濃縮して乾固させた。残留物をメタノールに溶かし、ＳＣＸ樹脂カートリッジに加えた。カートリッジを水およびメタノールで洗浄し、アンモニア／メタノール（２Ｎ）で溶離した。溶離液を濃縮して乾固させた。そうして得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
ＭＳｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
段階４：８−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド
粗Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２当量）、ＤＩＰＥＡ（１当量）および酢酸（２当量）の塩化メチレン溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。凍結乾燥後、生成物を毛羽状白色物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＦＡ）δ：９．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、０．６Ｈ）、４．５５〜４．１０（ｍ、３．４Ｈ）、３．８５〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜２．６３（ｍ、５Ｈ）、２．１５〜１．８５（ｍ、５Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
下記の表１に、製造した本発明の化合物を挙げてある。この表には、各化合物の構造および名称、ＦＩＡ−ＭＳを用いて測定されたそれの分子イオン＋１（Ｍ＋）または分子イオン−１（Ｍ−）の質量、ならびにそれら化合物を製造するのに用いた合成図式を示した。
【０２７９】
【表１１】
0004733986.tif 000068
0004733986.tif 000069
0004733986.tif 000070
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0004733986.tif 000080
上記の明細書には、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理を示してあるが、実際の本発明は、添付の特許請求の範囲に含まれる全ての通常の変形、修正および／または変更を包含するものである。