(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉのピリミドン誘導体の製造方法であって、
【化１】
0004772248.tif 000011
［上記式中、
Ａｒは、フェニルまたは１個以上のハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル基により置換されたフェニルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、
Ａは、ベンゼン環、または環原子の１個以上がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択された５もしくは６員のヘテロ環であって、これらの環は、場合によってはベンゼン環と、またはＮ、ＯおよびＳから選択された１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環と融合されていてもよく、且つＡは未置換であるかまたは環のいずれかにおいて１、２、３もしくは４個の置換基Ｗを有することができ、
基Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ２−ＯＣＯ−Ｒ３、−ＣＯ−Ｒ３、−ＣＯＯ−Ｒ３、−ＳＯｚＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３であり、更に基Ｗの一つは１−ピロリル、１−イミダゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−テトラゾリル（場合によってはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている）、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−モルホリニル−Ｎ−オキシド、基−Ｘ−Ｒ７、または下式（i）〜（iv）の基であることもできる：
【化２】
0004772248.tif 000012
（Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアリールＣ１〜Ｃ４アルキルであって、ここで、アリールはフェニル、または１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基により置換されたフェニルであり、  Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯＲ３または−ＣＯＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｚは、０、１または２であり、
Ｒ６は、水素、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、または−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ２であり、
Ｘは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯｚ−、−ＮＲ３−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、  Ｒ７は、場合によっては１個以上の基Ｒ８によって置換されたフェニル基であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ２−ＯＣＯ−Ｒ３、−ＣＯ−Ｒ３、−ＣＯＯ−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３、式（iv）の基であるか、またはＲ８はフェニル基（場合によってはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ基によって置換されている）であり、
Ｒ９は、水素またはメチルであり、
Ｒ１０は、水素、イソプロピル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−ブチル、３−ペンチル、３−ヒドロキシ−２−ブチル、または２−ヒドロキシ−３−ペンチルであり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、または式（i）の基であり、
Ｙは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、かつ
Ｚは、ＮＨまたはＯである）］、
下式IIの化合物を、下式IIIの化合物と塩基の存在下で反応させることを含んでなる、方法：
【化３】
0004772248.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＡｒは式Ｉに関して上記で定義した通りの意味を有する）、
【化４】
0004772248.tif 000014
（式中、ＡおよびＲ２は式Ｉに関して上記で定義した通りの意味を有する）。
【請求項２】
Ｒ２が、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
Ａｒが、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルであり、かつ
Ａが、場合によってはベンゼン環と、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環と融合されていてもよいベンゼン環であるか、または、Ａが、１個以上の環原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される５または６員のヘテロ環であって、場合によってはベンゼン環と融合されていてもよいものであり、ここで、Ａは未置換であるかまたは環のいずれかにおいて１、２、３もしくは４個の置換基Ｗを有することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ａｒが、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルであり、かつ
Ａが、ベンゼン環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環であり、ここで、Ａは未置換であるかまたは１、２、３もしくは４個の基Ｗを有することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ａｒが、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルであり、
Ａが、場合によっては１、２、３または４個の基Ｗにより置換されたベンゼン環であり、且つ
それぞれのＷが独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはシアノである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル]キナゾリン−４（３Ｈ）−オンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
塩基が水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ブチルリチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、またはカリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
反応を極性溶媒中で行う、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
極性溶媒が置換アミドまたはエーテルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
溶媒がＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
反応を室温と溶媒の沸点温度との間からなる温度で行う、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル]キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造方法であって、
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシランを、塩基の存在下にて７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４Ｈ−オンと反応させることを含んでなる、方法。
【請求項１２】
得られた化合物を再結晶によって精製する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
発明の分野
本発明は、抗真菌活性を有するピリミドン誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
特許出願ＷＯ９７／０５１５０号明細書には、強力な抗真菌活性（antifungal activity）を有する一連のピリミドン誘導体が記載されている。この特許明細書に記載されている化合物の中では、立体化学が（Ｒ，Ｒ）である光学活性化合物が好ましい。特に好ましい化合物は（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル]キナゾリン−４（３Ｈ）−オンであり、文献でＵＲ−９８２５として知られている。
【０００３】
これらの光学活性ピリミドン誘導体の製造について今日まで報告されている方法は、工業的規模での応用について考察すると、幾らかの欠点がある。従って、これらの光学活性ピリミドン誘導体、特にＵＲ−９８２５を製造するための代替法を見出すことが必要である。
【０００４】
【発明の概要】
従って、本発明は、下記一般式Ｉのピリミドン誘導体の新規な製造方法であって、
【化５】
0004772248.tif 000002
［上記式中、
Ａｒは、フェニルまたは１個以上のハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル基により置換されたフェニルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、
Ａは、ベンゼン環、または環原子の１個以上がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択さた５もしくは６員のヘテロ環であって、これらの環は、場合によってはベンゼン環と、またはＮ、ＯおよびＳから選択された１個以上のヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロ環と融合されていてもよく、且つＡは未置換であるかまたは環のいずれかにおいて１、２、３もしくは４個の置換基Ｗを有することができ、
基Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ２−ＯＣＯ−Ｒ３、−ＣＯ−Ｒ３、−ＣＯＯ−Ｒ３、−ＳＯｚＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３であり、更に基Ｗの一つは１−ピロリル、１−イミダゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−テトラゾリル（場合によってはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている）、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−モルホリニル−Ｎ−オキシド、基−Ｘ−Ｒ７、または下式（i）〜（iv）の基であることもできる：
【化６】
0004772248.tif 000003
（Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアリールＣ１〜Ｃ４アルキルであって、ここで、アリールはフェニル、または１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基により置換されたフェニルであり、  Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯＲ３または−ＣＯＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｚは、０、１または２であり、
Ｒ６は、水素、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、または−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ２であり、
Ｘは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯｚ−、−ＮＲ３−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ７は、場合によっては１個以上の基Ｒ８によって置換されたフェニル基であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ２−ＯＣＯ−Ｒ３、−ＣＯ−Ｒ３、−ＣＯＯ−Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３、式（iv）の基であるか、またはＲ８はフェニル基（場合によってはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ基によって置換されている）であり、
Ｒ９は、水素またはメチルであり、
Ｒ１０は、水素、イソプロピル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−ブチル、３−ペンチル、３−ヒドロキシ−２−ブチル、または２−ヒドロキシ−３−ペンチルであり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、または式（i）の基であり、
Ｙは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、かつ
Ｚは、ＮＨまたはＯである）］、
下式IIの化合物を、下式IIIの化合物と塩基の存在下で反応させることを含んでなる方法に関する：
【化７】
0004772248.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＡｒは式Ｉに関して上記で定義した通りの意味を有する）、
【化８】
0004772248.tif 000005
（式中、ＡおよびＲ２は式Iに関して上記で定義した通りの意味を有する）。
【０００５】
【発明の具体的説明】
上記定義において、基または基の部分としてのＣ１〜Ｃ４アルキルという用語は、１−４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基を意味する。従って、これはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、および第三ブチルを包含する。
【０００６】
Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の１個以上の水素原子を、１個以上のハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）であって、同一でもまたは異なっていてもよいもので置換することによって得られる基を意味する。これらの例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、２−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタクロロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−クロロプロピル、３，３−ジクロロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタクロロプロピル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−クロロブチル、４−フルオロブチル、４−ヨードブチルおよび４−ブロモブチルが挙げられる。
【０００７】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基は、エーテル官能基の酸素原子にＣ１〜Ｃ４アルキル基が結合することによって誘導される基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシおよび第三ブトキシが挙げられる。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基の１個以上の水素原子を、１個以上のハロゲン原子であって、同一でもまたは異なっていてもよいものにより置換することによって得られる基を意味する。例としては、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、および４−クロロブトキシが挙げられる。
【００１０】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子を表す。
【００１１】
アリールＣ１〜Ｃ４アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の１個以上の水素原子をアリール基（アリールは上記で定義した通りである）で置換することによって得られる基を意味する。
【００１２】
本発明の目的である製造方法における好ましい態様では、
Ｒ２は水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
Ａｒは２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４Ｈ−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、または４−クロロフェニルであり、
Ａは、場合によってはベンゼン環と、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環と融合されていてもよいベンゼン環であるか、またはＡは、５または６員のヘテロ環であって、環原子の１個以上がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される場合によってはベンゼン環と融合されていてもよいものであり、ここで、Ａは未置換であるか、または環のいずれかにおいて１、２、３もしくは４個の置換基Ｗを有することができる。
【００１３】
更に好ましい態様では、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ａｒは２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、または４−クロロフェニルであり、かつ
Ａはベンゼン環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環であり、ここで、Ａは未置換であるかまたは１、２、３もしくは４個の基Ｗを有することができる。
【００１４】
更に一層好ましい態様では、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ａｒが２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、または４−クロロフェニルであり、
Ａは場合によっては１、２、３または４個の基Ｗにより置換されたベンゼン環であり、かつ
それぞれのＷは独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはシアノである。
【００１５】
特に好ましい態様では、本発明の方法は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル]キナゾリン−４（３Ｈ）−オン （ＵＲ−９８２５）である式Ｉの化合物の製造に用いられ、この方法は（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシランを、塩基の存在下にて７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４Ｈ−オンと反応させることを含んでなる。
【００１６】
本発明の目的である式Ｉの化合物の製造方法は、下記のスキームにまとめることができる：
【化９】
0004772248.tif 000006
【００１７】
式IIのエポキシドと式IIIの化合物との反応は、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ブチルリチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、またはカリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）のような塩基の存在下にて、溶媒、例えば、置換アミド（例えば、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）のような適当な極性溶媒中において、好ましくは室温と溶媒の沸点温度との間の温度で、行う。
【００１８】
このようにして得られた式Ｉの生成物は、慣用の方法で単離することができ、適当な溶媒からの再結晶などのような当業者に周知の標準的方法によって精製することができる。
【００１９】
式IIの出発エポキシドは既知化合物であり、すでに記載されている方法のいずれかを用いて、例えばTasaka et al.によってChem. Pharm. Bull. 1993, 41(6）, 1035-1042に記載されている方法によって製造することができる。
【００２０】
式IIIの化合物は、下記のスキームに示されるように、式IVの化合物を、酸Ｒ２ＣＯ２Ｈの反応性誘導体、例えばそのアルキルイミデート（例えば、メトキシまたはエチルイミデート）、そのアミジン、その酸塩化物、その無水物、またはそのトリアルキルオルトエステル、好ましくはそのアミジンまたはトリアルキルオルトエステルと、一般に５０℃を上回る温度で、反応させることによって製造することができる。
【化１０】
0004772248.tif 000007
【００２１】
次いで、式IVの化合物は、市販されており、または慣用の方法によって製造することができる。例えば、式IVの化合物は、式Ｖの酸から、適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの単独または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせたものの存在下、置換アミド（例えば、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）のような極性溶媒中において、好ましくは０℃〜１００℃の温度で水酸化アンモニウムで処理することにより、製造することができ、または、相当するニトリル、例えばベンゾニトリルから、当業者に周知の標準的条件下で加水分解することによって製造することができる。
【００２２】
式Ｖおよび式Ｒ２ＣＯＯＨの酸、またはそれらの誘導体は、市販されており、文献に広く記載されており、または、例えばBartroli et al. J. Ｍｅd. Chem. 1998, 41, 1855-1868に記載されているような文献記載の方法と同様な方法によって製造することができる。
【００２３】
【実施例】
次に、本発明を下記の例を用いて説明するが、これらの例は本発明の範囲を制限するものと理解すべきではない。
【００２４】
例１
２−アミノ−４−クロロベンズアミド
【化１１】
0004772248.tif 000008
４−クロロアントラニル酸（７０ｇ，０．４１モル）を熱（６０℃）ジメチルホルムアミド（７００ｍＬ）に溶解したものに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（９３ｇ，０．４５１モル，１．１当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６０．９ｇ，０．４５１モル，１．１当量）および３０％水酸化アンモニウム水溶液（３５０ｍＬ）を加えた。生成する溶液を室温で１８時間攪拌した。形成された尿素を濾別し、濾液を濃縮した。生成する混合物を、酢酸エチルと５％Ｋ２ＣＯ３溶液とに分配した。有機相を分離して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を濃縮乾固し、所望な生成物を淡黄色固形物（５８．１ｇ，８３％）として得た。
ｍｐ  １７９〜１８０℃； １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＭｅＯＨ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、６．７４（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ，芳香族）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２，Ｊ＝８．５，１Ｈ，芳香族）。
分析：
Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏについての計算値：  Ｃ４９．２８；Ｈ４．１４；Ｎ１６．４２。
実測値：  Ｃ４９．３６；Ｈ４．２２；Ｎ１６．４６。
【００２５】
例２
７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４Ｈ−オン
【化１２】
0004772248.tif 000009
２−アミノ−４−クロロベンズアミド（５８ｇ，０．３４モル）を熱（６０℃）Ｎ−メチルピロリドン（１７０ｍＬ）に溶解したものに、トリエチルオルトホルメート（１５１ｇ，１．０２モル，３当量）および１，４−ジオキサンの５Ｎ  ＨＣｌ溶液（約１５ｍＬ）を加えた。生成する溶液を、１１０℃で１８時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、冷水に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７とした。形成した沈澱を濾過し、水で洗浄して、乾燥し、所望な生成物を薄いベージュ色固形物（５８ｇ，９４％）として得た。
ｍｐ  ２５３〜２５６℃； １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＭｅＯＨ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ，芳香族），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２，Ｊ＝８．６，１Ｈ，芳香族）。
分析：
Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏについての計算値：  Ｃ５３．２１；Ｈ２．７９；Ｎ１５．５１。
実測値：  Ｃ５３．４６；Ｈ２．７７；Ｎ１５．４８。
【００２６】
例３
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＵＲ−９８２５）
【化１３】
0004772248.tif 000010
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（２．４６  ｇ，９．８ミリモル，Tasaka et al., Chem.Pharm.Bull. 1993, 41, 1035-1042に記載の方法で得た）をＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解したものに、７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４Ｈ−オン（１．７７ｇ，９．８モル）およびＫ２ＣＯ３（１．３５ｇ，９．８ミリモル）を加えた。生成する溶液を、８０℃で３日間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水を加え、ｐＨを７に調整した。混合物を酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して容積を減少させ、０℃で結晶させた。生成物を濾過して、乾燥し、熱エタノール（１０ｍＬ／ｇ）に溶解した。不溶性物質を濾別した後、濾液を冷水（１２０ｍＬ／ｇ  ＵＲ−９８２５）上に攪拌しながら投入した。生成する沈澱を濾過し、真空乾燥し（５０℃）、所望な生成物を白色非晶質粉末生成物（３．１ｇ，７５％）として得た。
ｍｐ  ９３〜１１０℃（非晶質）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν１６７５，１６０１，１５５４，１４９８ｃｍ-1；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）８．５８（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．７，微量のロータマー），７．７６（ｓ，２Ｈ，トリアゾール），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ，芳香族），７．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．１０（ｓ，微量のロータマー），６．９〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．９１（ｄｑ，Ｊｄ＝２，Ｊｑ＝７，１Ｈ，ＭｅＣＨ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ，ＯＨ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．２，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．９〜４．７（ｍ，微量のロータマー），４．３０（ｄ，微量のロータマー），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．２，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９，微量のロータマー），１．２９（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ，ＣＨＭｅ）；  ＧＣ／ＭＳ  ２２４（Ｔｒ−ＣＨ２ＣＯＨＡｒ，Ｃ１０Ｈ８Ｆ２Ｎ３Ｏ），２０７（Ｎ−エチルヘテロ環基，Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ）；  ［α］Ｄ＝−８．０°（ｃ１，ＣＨＣｌ３）。
分析：
Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２についての計算値：  Ｃ５５．６３；Ｈ３．７３；Ｎ１６．２２。
実測値：  Ｃ５５．５０；Ｈ  ３．７５；Ｎ１６．１６。