(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物ヘリコバクターピロリに対する三重治療法のための薬剤を調製するための、ビスマスの可溶塩、ニトロイミダゾールから成る群から選ばれる第一の抗生物質、及びテトラサイクリン族の化合物から成る群から選ばれる第二の抗生物質の使用であって、前記薬剤は外部カプセルおよびその内側に配置された内部カプセルを含み、前記外部カプセルはビスマスの可溶塩および第一の抗生物質を含み、前記内部カプセルは前記第二の抗生物質を含み、前記カプセルは硬質二重カプセルである使用。
【請求項２】
微生物ヘリコバクターピロリに対する四重治療法のための薬剤を調製するための、ビスマスの可溶塩、ニトロイミダゾールから成る群から選ばれる第一の抗生物質、テトラサイクリン族の化合物から成る群から選ばれる第二の抗生物質、及びＫ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストの使用であって、前記薬剤は外部カプセルおよびその内側に配置された内部カプセルを含み、前記外部カプセルは前記ビスマスの可溶塩および前記第一の抗生物質を含み、前記内部カプセルは前記第二の抗生物質及びＫ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストを含み、前記カプセルは硬質二重カプセルである使用。
【請求項３】
微生物ヘリコバクターピロリに対する四重治療法のための薬剤を調製するための、ビスマスの可溶塩、ニトロイミダゾールから成る群から選ばれる第一の抗生物質、テトラサイクリン族の化合物とから成る群から選ばれる第二の抗生物質、及びＫ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストの使用であって、前記薬剤は外部カプセルおよびその内側に配置された内部カプセルを含み、前記外部カプセルは前記ビスマスの可溶塩、前記第一の抗生物質、Ｋ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストを含み、前記内部カプセルは前記第二の抗生物質を含み、前記カプセルは硬質二重カプセルである使用。
【請求項４】
微生物ヘリコバクターピロリに対する四重治療法のための第一の薬剤と第二の薬剤を調製するための、ビスマスの可溶塩、ニトロイミダゾールから成る群から選ばれる第一の抗生物質、テトラサイクリン族の化合物から成る群から選ばれる第二の抗生物質、及びＫ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストの使用であって、前記第一の薬剤は外部カプセルおよびその内側に配置された内部カプセルを含み、前記外部カプセルは前記ビスマスの可溶塩、前記第一の抗生物質を含み、前記内部カプセルは前記第二の抗生物質を含み、前記第二の薬剤がＫ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストを含み、前記カプセルは硬質二重カプセルである使用。
【請求項５】
前記ビスマスの可溶塩が、次クエン酸ビスマス、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、クエン酸ビスマス、コロイド次硝酸ビスマス、ゲルマニウム酸ビスマス、酸化ゲルマニウムビスマス、硝酸ビスマス、酸化ビスマス、オキシ塩化ビスマス、リン酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、ビスマストリブロモフェネート、三酸化ビスマス、バナジン酸ビスマス、四酸化バナジウムビスマス、及びビスマスビスカルシトレートから成る群から選ばれる、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
ビスマス塩が次クエン酸ビスマスである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ビスマス塩がビスマスビスカルシトレートである、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記ニトロイミダゾールが、メトロニダゾール、アプロニダゾール、アゾマイシン、ベンゾニダゾール、カルニダゾール、デメトリダゾール、エタニダゾール、フルニダゾール、ミソニダゾール、ニモラゾール、オルニダゾール、パニダゾール、ロニダゾール、及びチニダゾールから成る群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記ニトロイミダゾールが、メトロニダゾールである請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記テトラサイクリン族の化合物が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、グリコサイクリン、グアメサイクリン、ライメサイクリン、メタサイクリン、及びサンサイクリンから成る群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記第二の抗生物質がテトラサイクリンである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ｋ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストが、ＢＹ８４１；シメチジン；エブロチジン；エチンチジン；ファモチジン；フルナリジン；ＩＣＩ−１６２．８４６；ランソプラゾール；メチアミド；ミフェンチジン；ニペロチジン；ニザチジン；オメプラゾール；オックスメチジン；パントプラゾール；ラベプラゾール；ラミキソチジン；ラニチジン；リタンセリン；酢酸ロキサチジン塩酸塩；ＺＫＦ−９３４７９；ＳＫＦ−９４４８２；スフォチジン；チオチジン；ＴＹ−１１３４５；Ｗｙ−４５，７２７；及びザルチジンから成る群から選ばれる、請求項２〜４のうちのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記Ｋ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストが、オメプラゾールである請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
内部カプセルと外部カプセルが何れも、５〜５０℃の温度、及び３５〜６５％の湿度で安定である請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
内部カプセルと外部カプセルが何れも、硬質ゼラチンからできたものである請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記内部カプセルが、２又は３の間のサイズフォーマットを有し、前記外部カプセルが、０＋又は１の間のサイズフォーマットを有する請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
前記外部カプセルが、０＋のサイズフォーマットを有し、前記内部カプセルが、サイズフォーマット３を有する請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
微生物ヘリコバクターピロリに対する三重治療法における有効成分の経口投与のための薬剤であって、外部カプセルおよびその内側に配置された内部カプセルを含み、前記外部カプセルはビスマスの可溶塩および第一の抗生物質を含み、前記内部カプセルは第二の抗生物質を含み、前記第一の抗生物質はニトロイミダゾールから成る群から選ばれ、前記第二の抗生物質はテトラサイクリン族の化合物から成る群から選ばれ、前記カプセルは硬質二重カプセルである薬剤。
【請求項１９】
微生物ヘリコバクターピロリに対する四重治療法における有効成分の経口投与のための薬剤であって、外部カプセルおよびその内側に配置された内部カプセルを含み、前記外部カプセルはビスマスの可溶塩および第一の抗生物質を含み、前記内部カプセルは第二の抗生物質及びＫ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストを含み、前記第一の抗生物質はニトロイミダゾールから成る群から選ばれ、前記第二の抗生物質はテトラサイクリン族の化合物から成る群から選ばれ、前記カプセルは硬質二重カプセルである薬剤。
【請求項２０】
微生物ヘリコバクターピロリに対する四重治療法における有効成分の経口投与のための薬剤であって、外部カプセルおよびその内側に配置された内部カプセルを含み、前記外部カプセルはビスマスの可溶塩、第一の抗生物質、Ｋ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストを含み、前記内部カプセルは第二の抗生物質を含み、前記第一の抗生物質はニトロイミダゾールから成る群から選ばれ、前記第二の抗生物質はテトラサイクリン族の化合物から成る群から選ばれ、前記カプセルは硬質二重カプセルである薬剤。
【請求項２１】
前記ビスマスの塩が、次クエン酸ビスマス、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、クエン酸ビスマス、コロイド次硝酸ビスマス、ゲルマン酸ビスマス、酸化ゲルマニウムビスマス、硝酸ビスマス、酸化ビスマス、オキシ塩化ビスマス、リン酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、ビスマストリブロモフェネート、三酸化ビスマス、バナジン酸ビスマス、四酸化バナジウムビスマス、及びビスマスビスカルシトレート成る群から選ばれる、請求項１８〜２０のうちのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２２】
前記ビスマスの塩が次クエン酸ビスマスである、請求項２１に記載の薬剤。
【請求項２３】
前記ビスマスの塩がビスマスビスカルシトレートである、請求項２１に記載の薬剤。
【請求項２４】
前記第一の抗生物質が、ニトロイミダゾールからなる群から選ばれる、請求項１８〜２３のうちのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２５】
前記ニトロイミダゾールが、メトロニダゾール、アプロニダゾール、アゾマイシン、ベンゾニダゾール、カルニダゾール、デメトリダゾール、エタニダゾール、フルニダゾール、ミソニダゾール、ニモラゾール、オルニダゾール、パニダゾール、ロニダゾール、及びチニダゾールから成る群から選ばれる、請求項２４に記載の薬剤。
【請求項２６】
前記ニトロイミダゾールがメトロニダゾールである、請求項２５に記載の薬剤。
【請求項２７】
前記第二の抗生物質が、テトラサイクリン族の化合物からなる群から選ばれる、請求項１８〜２６のうちのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２８】
前記テトラサイクリン族の化合物が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、グリコサイクリン、グアメサイクリン、ライメサイクリン、メタサイクリン、及びサンサイクリンから成る群から選ばれる、請求項２７に記載の薬剤。
【請求項２９】
前記第二の抗生物質がテトラサイクリンである、請求項２８に記載の薬剤。
【請求項３０】
前記Ｋ+／Ｎａ+ＡＴＰ-アーゼ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストが、ＢＹ８４１；シメチジン；エブロチジン；エチンチジン；ファモチジン；フルナリジン；ＩＣＩ−１６２，８４６；ランソプラゾール；メチアミド；ミフェンチジン；ニペロチジン；ニザチジン；オメプラゾール；オックスメチジン；パントプラゾール；ラベプラゾール；ラミキソチジン；ラニチジン；リタンセリン；酢酸ロキサチジン塩酸塩；ＺＫＦ−９３４７９；ＳＫＦ−９４４８２；スフォチジン；チオチジン；ＴＹ−１１３４５；Ｗｙ−４５，７２７、及びザルチジンから成る群から選ばれる、請求項１９または２０に記載の薬剤。
【請求項３１】
オメプラゾールが選択される、請求項３０に記載の薬剤。
【請求項３２】
前記内部カプセルが、２又は３の間のサイズフォーマットを有し、前記外部カプセルが、０＋又は１の間のサイズフォーマットを有する、請求項１８〜３１のうちのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３３】
前記外部カプセルが、０＋のサイズフォーマットを有し、前記内部カプセルが、サイズフォーマット３を有する、請求項３２に記載の薬剤。
【請求項３４】
前記内部カプセルと前記外部カプセルが、硬質ゼラチンからできたものである、請求項１８〜３３のうちのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３５】
前記内部カプセルと前記外部カプセルが、それぞれ独立して、１以上の賦形剤を含む、請求項１８〜３４のうちのいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３６】
前記賦形剤が、ステアリン酸マグネシウム；タルク；セルロース及びその誘導体；シリカ及びその誘導体；糖；ポリエチレングリコール；ワックス；水素化した脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド；高分子量のアルコール及び酸；及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項３５に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
この発明は、多重治療法における有効成分の投与のための二重カプセルから成る薬剤投薬形態に関する。この二重カプセルは、もう１つのカプセルの内部に配置されたカプセルである。
【０００２】
（発明の背景）
一度に又は短い時間間隔をあけて、１つ以上の有効成分を投与する治療法は、既によく知られている。最も一般的な薬剤投薬形態は、化合物の区別化された放出を可能にするコーティングを備えた様々な有効成分のための錠剤から成っている。
【０００３】
前記治療法のうち、最も一般的な治療法は、微生物ヘリコバクターピロリの存在によって引起こされる消化器系の疾患、例えばやがて腫瘍形態に導かれることがある胃炎及び胃十二指腸潰瘍に関する治療法である。知られているように、ヘリコバクターピロリは、カンピロバクターピロリの現代式呼称である。
【０００４】
米国特許第５，１９６，２０５号（特許出願ＷＯ  ８９／０３２１９に対応する）は、これらの病原体（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ）の治療法であって、ビスマス化合物、ペニシリン及びテトラサイクリンの群に属する抗生物質、及び第二抗生物質例えばメトロニダゾールの投与から成る治療法について記載している。この関連治療法は、１日数回３つの錠剤（各有効成分について１錠）の投与から成っている。
【０００５】
従ってこの治療法は、結果として極めて複雑になる。
【０００６】
米国特許第５，１９６，２０５号に記載されている治療法は、第四有効成分、すなわちオメプラゾールの追加によってさらに修正されている。オメプラゾールは、酵素Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰを不可逆的に阻害することによって胃分泌を減少させるものである。オメプラゾールは、前記有効成分とは異なる時点で投与されなければならず、これらの有効成分は、病気の重症度、患者の年齢、及びその効力に影響を与えうる他の要因に従って医師が決定する。
【０００７】
従って複雑な薬量学が必要な治療法、例えば多重治療法は、この治療法それ自体の成果を危うくするような誤ちを起こしやすいと言えるのは確かである。
【０００８】
ヘリコバクターピロリの撲滅のための、単一治療法又は多重治療法について記載しているその他の特許及び特許出願も知られている。例えば米国特許第５，４７２，６９５号、米国特許第５，５６０，９１２号、米国特許第５，５８２，８３７号、ＷＯ９２／１１８４８号、及び第ＷＯ９６／０２２３７号である。これらの先行特許及び特許出願のどれも、本発明によって提案されている方法よりも単純かつ独創的な方法を用いて、有効成分間の相互作用の問題を克服してはいない。
【０００９】
米国特許第５，３１０，５５５号及び米国特許第５，５０１，８５７号は、動物への栄養補足物を供給するための二重カプセルの使用を教示しているが、多重治療法における薬剤の投与のためにこれを使用することは提案していない。
日本特許第６０−１９３９１７は、数個のより小さなソフトカプセルを含有するソフトカプセルを教示している。
特許ＤＥ２，７２９，０６８号は、内部に、同じ又は異なる溶解特性を有するさらなるハードカプセルを有する標準的なハードゼラチンカプセルを教示している。
特許ＦＲ２，５２４，３１１号は、二重カプセルと三重カプセルを教示している。
特許ＦＲ１，４５４，０１３号は、内部カプセルが、遅延した放出特性を有する二重カプセルを教示している。  
特許出願ＧＢ２，１０３，５６４号は、その間に気体の空間を有し、使用者が外側のカプセルを噛み砕き、内側のカプセルをそのまま嚥下することを可能とした脆い外側のカプセルと内側の食べられるカプセルを特徴とする予防薬を経口投与するためのカプセル集合体を教示している。
【００１０】
ヘリコバクターピロリの撲滅のための多重治療法のうち、有効成分の下記組合わせがヒトに対してテストされ、公表されている：
１．アモキシシリン、メトロニダゾール、及びフラゾリドン；
２．次サリチル酸ビスマス、ランソプラゾール、及びクラリトロマイシン；
３．次サリチル酸ビスマス、ロキシトロマイシン、メトロニダゾール、及びラニチジン；
４．クラリトロマイシン、コロイド次クエン酸ビスマス、及びフラゾリン；
５．コロイド次クエン酸ビスマス、アモキシシリン、及びメトロニダゾール；
６．エブロチジン、アモキシシリン、及びメトロニダゾール；
７．ランソプラゾール、アモキシシリン、及びアジトロマイシン；
８．ランソプラゾール、アモキシシリン、及びクラリトロマイシン；
９．ランソプラゾール、アモキシシリン、及びレバミピド；
１０．ランソプラゾール、クラリトロマイシン、及びフラゾリン；
１１．ランソプラゾール、アジトロマイシン、及びメトロニダゾール；
１２．ランソプラゾール、ミコナゾール、及びアモキシシリン；
１３．ランソプラゾール及びノルフロキサシン；
１４．メトロニダゾール及びジリトロマイシン；
１５．オメプラゾール、アモキシシリン、及びアジトロマイシン；
１６．オメプラゾール、アモキシシリン、クラリトロマイシン、及びメトロニダゾール；
１７．オメプラゾール、アモキシシリン、メトロニダゾール、及びビスマス；
１８．オメプラゾール、アモキシシリン、及びレバミピド；
１９．オメプラゾール、アモキシシリン、及びチニダゾール；
２０．オメプラゾール及びアモキシシリン；
２１．オメプラゾール及びアジトロマイシン；
２２．オメプラゾール、ビスマス、及びシプロフロキサシン；
２３．オメプラゾール、ビスマス、及びクラリトロマイシン；
２４．オメプラゾール、クラリトロマイシン、及びチニダゾール；
２５．オメプラゾール及びジリトロマイシン；
２６．オメプラゾール、ランソプラゾール、及びレバミピド；
２７．オメプラゾール、メトロニダゾール、及びアモキシシリン；
２８．オメプラゾール、メトロニダゾール、及びアジトロマイシン；
２９．オメプラゾール、メトロニダゾール、及びクラリトロマイシン；
３０．オメプラゾール及びノルフロキサシン；
３１．オメプラゾール、スクラルフェート、メトロニダゾール、及びテトラサイクリン；
３２．オメプラゾール、クラリトロマイシン、及びチニダゾール；
３３．パントプラゾール、クラリトロマイシン、及びアモキシシリン；
３４．パントプラゾール及びクラリトロマイシン；
３５．ラニチジンクエン酸ビスマス、クラリトロマイシン、及びテトラサイクリン；
３６．ラニチジンクエン酸ビスマス及びクラリトロマイシン；
３７．ラニチジンクエン酸ビスマス、メトロニダゾール、及びクラリトロマイシン；
３８．ラニチジンクエン酸ビスマス及びセフロキシム；
３９．リファキシミン及びエリトロマイシン；
４０．オメプラゾール、ビスマス、テトラサイクリン、及びメトロニダゾール；
４１．オメプラゾール、次クエン酸ビスマス、テトラサイクリン、及びメトロニダゾール；
４２．次クエン酸ビスマス、テトラサイクリン、及びメトロニダゾール。
【００１１】
（発明の概要）
本発明の目的は、微生物ヘリコバクターピロリに対する治療法での多重治療法における有効成分の投与のための薬剤投薬形態の使用であって、１つのカプセルがもう一方のカプセルの内部に配置された２つのカプセルを含んでいる薬剤投薬形態の使用である。
本発明によれば、前記目的は、１つのカプセルが、もう一方のカプセルの内部に配置された２つのカプセルを含んでいる微生物ヘリコバクターピロリに対する三重治療のための薬剤投薬形態を調製するためのビスマスの可溶塩、第一の抗生物質、及び第二の抗生物質の使用であって、前記外部カプセルが、ビスマスの可溶塩と前記第一の抗生物質を含み、前記内部カプセルが、前記第二の抗生物質を含む使用によって達成される。
本発明の目的は、１つのカプセルが、もう一方のカプセルの内部に配置された２つのカプセルを含んでいる微生物ヘリコバクターピロリに対する四重治療法のための薬剤投薬形態を調製するためのビスマスの可溶塩、第一の抗生物質、第二の抗生物質、及びＫ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２の使用であって、前記外部カプセルが、前記ビスマスの可溶塩、前記第一の抗生物質を含み、前記内部カプセルが、前記第二の抗生物質及びＫ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２を含む使用によっても達成される。
さらに、本発明の目的は、１つのカプセルが、もう一方のカプセルの内部に配置された２つのカプセルを含んでいる微生物ヘリコバクターピロリに対する四重治療法のための薬剤投薬形態を調製するためのビスマスの可溶塩、第一の抗生物質、第二の抗生物質、及びＫ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２の使用であって、前記外部カプセルが、前記ビスマスの可溶塩、前記第一の抗生物質、Ｋ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２を含み、前記内部カプセルが、前記第二の抗生物質を含む使用によって達成される。さらに、本発明の目的は、１つのカプセルが、もう一方のカプセルの内部に配置された２つのカプセルを含んでいる微生物ヘリコバクターピロリに対する四重治療法のための第一の薬剤投薬形態と第二の薬剤投薬形態を調製するためのビスマスの可溶塩、第一の抗生物質、第二の抗生物質、及びＫ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２の使用であって、前記外部カプセルが、前記ビスマスの可溶塩、前記第一の抗生物質を含み、前記内部カプセルが、前記第二の抗生物質を含み、前記第二の薬剤投薬形態がＫ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２を含む使用によっても達成される。
本発明の薬剤投薬形態の利点は、多重治療法で使用されることであり、これによって単純且つ安全な薬量学が可能となる。
本発明の薬剤投薬形態の大きな利点の一つは、物理的なバリアによって活性成分の相互作用に関する諸問題を克服することである。
本発明の特徴と利点は、以下の非制限的な記載を読むことによって、よりよく理解されるであろう。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
二重カプセル
本発明は、１つのカプセルがもう一方のカプセルの内部に配置され、かつそれぞれ１つ又はそれ以上の有効成分を含んでいる２つのカプセルの存在を特徴とする多重治療法における、有効成分の投与のための薬剤投薬形態を提供する。この薬剤投薬形態は、二重カプセルと呼ばれ、これら２つのカプセルは、それぞれ内部カプセルと外部カプセルと呼ばれている。
【００１９】
内部カプセルと外部カプセルは何れも、好ましくは硬質ゼラチンからできている。所望であれば、内部カプセルは、これを胃抵抗性又は徐放性（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）にするように処理されたゼラチンからできていてもよい。
【００２０】
既に市場に出回っているカプセルは、表１に示されているように、そのサイズ（長さ、直径、及び厚さ）に従って、数字又は文字で識別される（「カプスゲル・マルチステイト・ファイル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ  ＭＵＬＴＩＳＴＡＴＥ  ＦＩＬＥ）」第二版）。
【表１】
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本発明によれば、この二重カプセルは、外部カプセルよりも小さい内部カプセルを有するが、それは、この原理によれば、どの種類のカプセルでもフォーマット０＋の外部カプセルとフォーマットＡ又は０の内部カプセルとの組合わせ以外は、表１のすべての組合わせが可能であるからである。このような組合わせは、患者にとっての使用を容易にするため、及び２つのカプセルの中に導入される物質の量に従って選ばれる。実際、２つのカプセル間の容積及び内部カプセルの容積は、治療用の投薬量によって予測される量を入れることができるのに適したものであるべきである。内部カプセルは、好ましくはフォーマット２又は３であるのがよく、一方外部カプセルは、それぞれフォーマット０＋又は１であるのがよい。本発明の好ましい実施態様によれば、フォーマット３の内部カプセルが、フォーマット０＋の外部カプセルに入れられる。
【００２１】
前記薬剤形態は、空のカプセルに粉末、錠剤、ペレット、又は充填カプセルを供給するための投薬器（ｄｏｓａｔｏｒｓ）を備えた断続的又は連続的な動きのカプセル充填機によって製造される。前記カプセル充填機の例は、ボローニャのＩＭＡ社のザナジ（Ｚａｎａｚｉ）４０、及びボローニャのＭＧ２社のモデルＭＧフツラ（Ｆｕｔｕｒａ）レベル０２である。これに代るものとして、この新規二重カプセルは、手動機械ズーマ（Ｚｕｍａ）１５０又は３００型及びパーク−デイビス（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）／カプスゲル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）型によって製造することができる。
【００２２】
さらには、自動であれ手動であれ、カプセル充填機によって引起こされるカプセルの動き及び内部カプセルを挿入する単純な行為でさえ、２つのカプセル間に、これらを分離させておく粉末層を形成するのに十分なものであることを考慮に入れなければならない。
三重治療法
この薬剤投薬形態は、病原体であるヘリコバクターピロリ（カンピロバクターピロリとしても知られているもの）の撲滅のための三重治療法であって、ビスマスの可溶塩、第一の抗生物質、及び第二の抗生物質である３つの有効成分の投与から成る治療法に使用するのに特に適している。各内部カプセル及び外部カプセルは、１つ又はそれ以上の有効成分を含んでいる。
【００２３】
ビスマス塩は好ましくは、次クエン酸ビスマス、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、クエン酸ビスマス、コロイド次硝酸ビスマス、ゲルマニウム酸ビスマス、酸化ゲルマニウムビスマス、硝酸ビスマス、酸化ビスマス、オキシ塩化ビスマス、リン酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、ビスマストリブロモフェネート、三酸化ビスマス、バナジン酸ビスマス、四酸化バナジウムビスマス、及びビスマスビスカルシトレートから成る群から選ばれる。ビスマス塩は、錯形態で用いることもできる。
【００２４】
第一の抗生物質は、ニトロイミダゾールから成る群から選ばれる。これらのニトロイミダゾールは好ましくは、メトロニダゾール、アプロニダゾール、アゾマイシン、ベンゾニダゾール、カルニダゾール、デメトリダゾール、エタニダゾール、フルニダゾール、ミソニダゾール、ニモラゾール、オルニダゾール、パニダゾール、ロニダゾール、及びチニダゾールから成る群から選ばれる。好ましくは第一の抗生物質はメトロニダゾールである。
【００２５】
第二の抗生物質は、マクロライド及びテトラサイクリン族の化合物から成る群から選ばれる。マクロライドは好ましくは、アジトロマイシン、クラリトロマイシン、及びエリトロマイシンから成る群から選ばれる。テトラサイクリン族の化合物は好ましくは、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、グリコサイクリン、グアメサイクリン、ライメサイクリン、メタサイクリン、及びサンサイクリンから成る群から選ばれる。この分野で知られているように、テトラサイクリンは、テトラサイクリン塩酸塩に相当する。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様によれば、外部カプセルは、次クエン酸ビスマスとメトロニダゾールとを含んでおり、内部カプセルはテトラサイクリンを含んでいる。
【００２７】
好ましくは錯形態における次クエン酸ビスマスとメトロニダゾールとを含んでいる外部カプセルが溶解する時、これによって錯ビスマスは、胃のレベルにおいて治療用ゲルを形成することができる。ある時間の後、治療の適応症に従って、内部カプセルが溶解してテトラサイクリンを放出する。これもまた胃のレベルで作用する。
【００２８】
前記のような三重治療法は、通常、１日数回２個の同一二重カプセルの投与から成っており、前記二重カプセルの消費及び取扱いの順序について特別な注意を払うこともない。カプセルの摂取は、好ましくは食事の前及び就寝時の軽食前に行なわれる。
四重治療法
本発明のもう１つの実施方法は、前記二重カプセルと共に、例えばＫ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２のような第四有効成分の投与から成っている。この場合、本発明によって想定されている（ｆｏｒｅｓｅｅｎ）ような二重カプセルは、消化器系の疾患のための四重治療法における使用のためのものである。Ｋ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２は、ＢＹ８４１；シメチジン；エブロチジン；エチンチジン；ファモチジン；フルナリジン；ＩＣＩ−１６２．８４６；ランソプラゾール；メチアミド；ミフェンチジン；ニペロチジン；ニザチジン；オメプラゾール；オックスメチジン；パントプラゾール；ラベプラゾール；ラミキソチジン；ラニチジン；リタンセリン；酢酸ロキサチジン塩酸塩；ＺＫＦ−９３４７９；ＳＫＦ−９４４８２；スフォチジン；チオチジン；ＴＹ−１１３４５；Ｗｙ−４５，７２７；及びザルチジンから成る群から選ばれる。好ましくはオメプラゾールは、Ｋ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤として用いられる。
【００２９】
Ｋ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２は、外部カプセル、内部カプセル、又は別の薬剤形態の中に導入されてもよい。Ｋ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２は小腸に達する必要があるので、これは、胃抵抗性被覆ペレット、多くの小さい錠剤、又は単一錠剤の中に埋め込まれて供給されてもよい。Ｋ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２は、三重治療法に想定されるものとは別の基準に従って投与されなければならないことを考慮すると、Ｋ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２を含まない二重カプセルも、病気の重症度及び患者の状態に応じて、医師が処方した治療計画に従って、Ｋ＋／Ｎａ＋ＡＴＰ−アーゼ阻害剤又は抗−Ｈ２を含む二重カプセルの代りに投与されてもよい。
【００３０】
本発明のもう１つの好ましい実施態様によれば、外部カプセルは、次クエン酸ビスマスとメトロニダゾールとを含んでおり、内部カプセルは、テトラサイクリンとオメプラゾールとを含んでいる。
【００３１】
（発明の特徴）
好ましくは両方のカプセルが賦形剤を含んでいる。これらの賦形剤は、ステアリン酸マグネシウム；タルク；セルロース及びその誘導体；シリカ及びその誘導体；糖；ポリエチレン−グリコール；ワックス；水素化脂肪酸のモノ−、ジ−、及びトリ−グリセリド；高分子量のアルコール及び酸；及びこれらの関連混合物から成る群から選ばれる。
【００３２】
前記のような有効成分を含む内部カプセルと外部カプセルは何れも、５〜５０℃の温度及び３５〜６５％の湿度において安定である。
【００３３】
（発明の範囲）
ヘリコバクターピロリの撲滅のための三重治療法及び四重治療法のための本発明の好ましい実施態様が、上に記載されている。これらの実施態様は、このような治療法のために好ましいが、これらの二重カプセルは、本発明によればその他の有効成分を含んでいてもよいと理解すべきである。従って本発明の背景において上に列挙されている有効成分の組合わせは、特許請求されている発明の範囲から逸脱することなく、特許請求されている薬剤投薬形態において用いることができる。例えば上に列挙されている組合わせ番号３４を用いた場合、クラリトロマイシンを含む外部カプセルと、パントプラゾールを含む内部胃抵抗性カプセルとを有する二重カプセルは、特許請求されている発明の範囲内に入るであろう。
【００３４】
下記のものは、非限定的な説明を目的として、本発明によって想定される二重カプセルの製造例を伴なった安定化及び溶解試験である。
【００３５】
（安定性試験）
それぞれテトラサイクリン塩酸塩、ビスマスビスカルシトレート、メトロニダゾールを含む単一カプセルと、内部カプセルに被覆されていないテトラサイクリンを含み、外部カプセルにビスマスビスカルシトレートとメトロニダゾールとを含む、本発明によって想定される二重カプセルとの、２つの製品を分析した。
【００３６】
分析される各製品について１つのサンプルを、室温、３７℃、及び４４℃で、１ヶ月間インキュベートした。ゼロ時及びインキュベーション期間（１ヶ月）の終了時に、分析を受けている製品の肉眼的特徴の分析を実施した。
ゼロ時
単一カプセル
外部カプセル：白色
内容物：白色粉末（ビスマスビスカルシトレート）と黄色い粉末（テトラサイクリン塩酸塩）との混合物
二重カプセル
外部カプセル：白色
内部カプセル：褐色
外部カプセルの内容物：白色粉末（ビスマスビスカルシトレート、メトロニダゾール）
内部カプセルの内容物：黄色粉末（テトラサイクリン塩酸塩）
【表２】
0004615713.tif 000003
表２に見られるように、温度３７℃及び４４℃において、単一被覆カプセルの内容物は、ベージュ色の生成物を形成するが、一方、本発明によって想定される二重カプセルは、分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）生成物は形成しない。この作用は、テトラサイクリンを溢れ出させない内部カプセルの被覆によって示される物理的バリヤーによって助長される。
【００３７】
（溶解試験）
試験を受けているバッチの１つから、５つの二重カプセルを取出した。これらの５つ全部が同じ特徴を有する：
外部カプセルのフォーマット                     ０＋
ビスマスビスカルシトレート                     ２１５ｍｇ
メトロニダゾールを含むもの                     １２５ｍｇ
内部カプセルのフォーマット                     ３
テトラサイクリン塩酸塩を含むもの         １２５ｍｇ
これらのカプセルを、溶解試験についての米国ＵＳＰ２３版の薬局方の基準に従って、別々にかつ同一条件下に分析した。
【００３８】
この試験の目的は、内部カプセルに含まれているテトラサイクリン塩酸塩の正確な量が（その他のあらゆる薬局方にも適合している前記薬局方に示されているように）、溶解するかどうかをチェックすることである。この場合、外部カプセルの存在及びその成分の存在は、溶解中の物質の量にも、有効成分であるテトラサイクリン塩酸塩を放出するのに要する時間にも影響を与えないものであるべきである。
【００３９】
６０分以内に溶解される物質の量は、薬局方によって想定されている前記限界によれば、カプセル中に存在する量の８０％以下であってはならない。
【００４０】
二重カプセルに関して、下記の百分率溶解結果が得られた：
最小溶解値：８１．４％
最大溶解値：１０７．９％
平均値：１００．０％
ＲＳＤ＝９．７％（ＲＳＤ＝相対標準偏差）。
【００４１】
得られた結果から、本発明によって記載されている二重カプセルは、予測された溶解特徴に適合していることは明白である。
【００４２】
（実施例１）
フォーマット３のカプセルを、次の内容物を用いて調製した：
テトラサイクリン塩酸塩                   １２５ｍｇ
胃保護オメプラゾール                     ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                 ５ｍｇ
タルク                                 ５ｍｇ
フォーマット０＋のカプセルを、次の内容物を用いて調製した：
ビスマスビスカルシトレート        ２１５ｍｇ（ビスマス５３．７ｍｇに相当）
メトロニダゾール         １２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
タルク                   ５ｍｇ
手動機械（ズーマ社）で再び開けて、予め調製されたフォーマット３のカプセルをその内部に挿入することができるように、カプセル０＋は完全にはシールされていない。
【００４３】
ついでこれらのカプセルをシールし、薬局方において予測されているように、離解時間、内容物の平均重量、シーリング手順、単一成分のアッセイ、及び微生物純度に関して対照に付した。
【００４４】
本発明の好ましい実施態様がここに詳細に記載されてはいるが、本発明はこれと正確に同じ実施態様には限定されず、様々な変更及び修正も、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、ここで実施することができると理解されるべきである。