(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004733631.tif 000113
［式中、
Ａｒは１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリールを表わし、ここで置換基は互いに独立してアルキル、アルコキシ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロよりなる群から選択され、
ここでアルキルは１〜３個の置換基により置換されていてもよく、ここで置換基は互いに独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルおよびアリールよりなる群から選択され、
或いはアリール基上の置換基のうちの２個はそれらが結合される炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、そして存在する任意の第三の置換基は独立して上記群から選択され、
Ｒ1は水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
Ｒ2は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
Ｒ3はアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルを表わし、
或いは
基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの１つは水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、そして他の２つはそれらが結合される炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ4は水素またはアルキルを表わし、
Ｒ5は水素またはアルキルを表わし、
或いは
基Ｒ4およびＲ5はピペラジン環内の互いに直接向かい合う炭素原子に結合されそして場合により１もしくは２個のメチル基により置換されていてもよいメチレン架橋を形成し、
Ｒ6はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わし、
Ｒ7は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わし、
そして
Ｒ8は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わす］
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒが１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびニトロよりなる群から選択され、
或いはフェニル基上の置換基のうち２個がそれらが結合される炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソランを形成し、そして存在する任意の第三の置換基は独立して上記群から選択され、
Ｒ1が水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキルチオ、弗素または塩素を表わし、
Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキルチオ、弗素または塩素を表わし、
Ｒ3がＣ1−Ｃ4−アルキル、シアノ、弗素、塩素、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ1−Ｃ3−アルキルスルホニルを表わし、
或いは
基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち１つが水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、そして他の２つがそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ4が水素またはメチルを表わし、
Ｒ5が水素を表わし、
Ｒ6がＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、弗素、塩素、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わし、
Ｒ7が水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わし、
そして
Ｒ8が水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わす
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してメチル、メトキシ、弗素および塩素よりなる群から選択され、
Ｒ1が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、弗素または塩素を表わし、
Ｒ2が水素を表わし、
Ｒ3がメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、弗素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
Ｒ4が水素を表わし、
Ｒ5が水素を表わし、
Ｒ6がアミノカルボニル、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わし、
Ｒ7が水素を表わし、
そして
Ｒ8が水素、弗素または塩素を表わす
ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素、メチル、メトキシまたは弗素を表わすことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がメトキシを表わすことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がフェニル環にフェニル環の結合点に対してオルト位置を介して結合されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が水素を表わすことを特徴とする請求項１、２および４〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3がトリフルオロメチル、塩素、メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表わすことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3がトリフルオロメチル、塩素またはメチルを表わすことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がフェニル環にフェニル環の結合点に対してオルト位置を介して結合されそしてＲ3がフェニル環にフェニル環の結合点に対してメタ位置を介して結合され、その位置がＲ1の位置と向かい合うことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4およびＲ5が水素を表わすことを特徴とする請求項１、２および４〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が弗素を表わすことを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7が水素を表わすことを特徴とする請求項１、２および４〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ8が水素、メチルまたは弗素を表わすことを特徴とする請求項１、２および４〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してメチル、メトキシ、弗素および塩素よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１、２および４〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
式
【化２】
0004733631.tif 000114
［式中、
Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に定義された通りであり、
そして
Ｒ9はアルキルを表わす］
の化合物を塩基または酸と反応させることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ9がメチルまたはエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表わすことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
疾患の処置および／または予防のための請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を不活性な無毒の製薬学的に許容可能な助剤と組み合わせて含んでなる薬品。
【請求項２０】
ウイルス性疾患の処置および／または予防用の薬品を製造するための請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ウイルス性感染症がヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）またはヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓ  ｖｉｒｉｄａｅ）の群の別の典型例による感染症であることを特徴とする請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
ウイルス性感染症の処置および／または予防のための請求項１９に記載の薬品。
【請求項２３】
抗ウイルス的に有効な量の少なくとも１種の請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を投与することにより人間以外の動物におけるウイルス性疾患を抑制する方法。
【請求項２４】
抗ウイルス的に有効な量の請求項１９または２２に記載の薬品を投与することにより人間以外の動物におけるウイルス性疾患を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたジヒドロキナゾリン類およびそれらの製造方法並びに疾患の処置および／または予防用の、特にサイトメガロウイルスに対する特に抗ウイルス剤としての使用のための、薬品を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロキナゾリン類の合成は非特許文献１および非特許文献２に記載されている。
【非特許文献１】Ｓａｉｔｏ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，２０９−２１２
【非特許文献２】Ｗａｎｇ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８，８６５１−８６５４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
抗ウイルス活性および種々の構造を有する剤が市販されているが、耐性が生ずる可能性が常にある。有効な療法のための新規な薬剤が従って望ましい。
【０００４】
従って、本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス性感染疾患の処置のための同じもしくは改良された抗ウイルス効果を有する新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明で記載する置換されたジヒドロキナゾリン類が抗ウイルス効果を有することが、驚くべきことに、見出された。
【０００６】
本発明は、式
【０００７】
【化１】
0004733631.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ａｒは１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリールを表わし、ここで置換基は互いに独立してアルキル、アルコキシ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロよりなる群から選択され、
ここでアルキルは１〜３個の置換基により置換されていてもよく、ここで置換基は互いに独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルおよびアリールよりなる群から選択され、
或いはアリール基上の置換基のうちの２個はそれらが結合される炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、そして存在する任意の第三の置換基は独立して上記群から選択され、
Ｒ１は水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
Ｒ３はアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルを表わし、
或いは
基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つは水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、そして他の２つはそれらが結合される炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ４は水素またはアルキルを表わし、
Ｒ５は水素またはアルキルを表わし、
或いは
基Ｒ４およびＲ５はピペラジン環内の互いに直接向かい合う炭素原子に結合されそして場合により１もしくは２個のメチル基により置換されていてもよいメチレン架橋を形成し、Ｒ６はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わし、
Ｒ７は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わし、
そして
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わす］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明に従う化合物は、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包括される以下の化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であるのではない限り、以下で態様として挙げる化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１０】
本発明に従う化合物は、それらの構造により、立体異性体形態（エナンチオマー類、ジアステレオマー類）で存在しうる。従って、本発明はエナンチオマー類またはジアステレオマー類およびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成成分は既知の方法でエナンチオマー類および／またはジアステレオマー類のそのような混合物から単離することができる。
【００１１】
本発明に従う化合物が互変異性体形態で存在しうる場合には、本発明は全てのそのような互変異性体形態を包含する。
【００１２】
本発明の目的のために好ましい塩は本発明に従う化合物の生理学的に許容可能な塩である。しかしながら、本発明はそれ自体では製薬学的用途には適さないが例えば本発明に従う化合物を単離または精製するために使用できる塩も包含する。
【００１３】
本発明に従う化合物の生理学的に許容可能な塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００１４】
本発明に従う化合物の生理学的に許容可能な塩は、通常の塩基の塩、例えば、例示としてそして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは炭素数１〜１６の有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば、例示としてそして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンを包含する。
【００１５】
溶媒和物は、本発明の目的のためには、溶媒分子との配位により錯体を固体または液体状態で生成する本発明に従う化合物の形態をさす。水和物は水との配位が起きる溶媒和物の特殊な形態である。
【００１６】
本発明の目的のためには、断らない限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルコキシカルボニルにおける「アルク」および「アルキル」は、一般的に炭素数１〜６の、好ましくは１〜４の、特に好ましくは１〜３の、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、例示としてそして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル、である。
【００１７】
アルコキシは、例示としてそして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００１８】
アルキルアミノは、１もしくは２個のアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノ基、例示としてそして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ、である。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ基または各場合ともアルキル置換基当りの炭素数が１〜３のジアルキルアミノ基である。
【００１９】
アルキルスルホニルは、例示としてそして好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルである。
【００２０】
アルキルアミノスルホニルは、１もしくは２個のアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノスルホニル基、例示としてそして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニ
ル、ｎ−ヘキシル−アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピル−アミノスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、である。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルは、例えば、炭素数１〜３のモノアルキルアミノスルホニル基または各場合ともアルキル置換基当りの炭素数が１〜３のジアルキルアミノスルホニル基である。
【００２１】
アルキルカルボニルは、例示としてそして好ましくは、アセチルおよびプロパノイルである。
【００２２】
アルコキシカルボニルは、例示としてそして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。
【００２３】
アリールは一般的に炭素数６〜１４の単ないし三環式の芳香族炭素環式基、例示としてそして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナンスレニルである。
【００２４】
ハロゲンは弗素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは弗素および塩素である。
【００２５】
炭素原子上の記号＊は、化合物がこの炭素原子における立体配置に関してエナンチオマー的に純粋な形態で存在することを意味し、それは本発明の目的のためには９０％より多いエナンチオマー過剰（＞９０％ｅｅ）を意味すると理解すべきである。
【００２６】
Ａｒが１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびニトロよりなる群から選択され、
或いはフェニル基上の置換基のうちの２個がそれらが結合される炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソランを形成し、そして存在する任意の第三の置換基は独立して上記群から選択され、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、弗素または塩素を表わし、
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、弗素または塩素を表わし、
Ｒ３がＣ１−Ｃ４−アルキル、シアノ、弗素、塩素、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルスルホニルを表わし、
或いは
基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、そして他の２つがそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ４が水素またはメチルを表わし、
Ｒ５が水素を表わし、
Ｒ６がＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、弗素、塩素、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わし、
Ｒ７が水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わし、
そして
Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わす
式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２７】
これらの中で、
Ａｒが１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してメチル、メトキシ、弗素および塩素よりなる群から選択され、
Ｒ１が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、弗素または塩素を表わし、
Ｒ２が水素を表わし、
Ｒ３がメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、弗素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
Ｒ４が水素を表わし、
Ｒ５が水素を表わし、
Ｒ６がアミノカルボニル、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わし、
Ｒ７が水素を表わし、
そして
Ｒ８が水素、弗素または塩素を表わす
式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２８】
これらの中で、また、
Ａｒが１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してメチル、メトキシ、弗素および塩素よりなる群から選択され、
Ｒ１が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、弗素または塩素を表わし、
Ｒ２が水素を表わし、
Ｒ３がメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、弗素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
Ｒ４が水素を表わし、
Ｒ５が水素を表わし、
Ｒ６がアミノカルボニル、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わし、
Ｒ７が水素を表わし、
そして
Ｒ８が水素、弗素または塩素を表わす
式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２９】
これらの中で、
Ａｒが１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してメチル、メトキシ、弗素および塩素よりなる群から選択され、
Ｒ１が水素またはメトキシを表わし、
Ｒ２が水素を表わし、
Ｒ３がメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素またはトリフルオロメチルを表わし、
Ｒ４が水素を表わし、
Ｒ５が水素を表わし、
Ｒ６がアミノカルボニルまたは弗素を表わし、
Ｒ７が水素を表わし、
そして
Ｒ８が水素または弗素を表わす
式（Ｉ）の化合物が非常に特に好ましい。
【００３０】
Ｒ１が水素、メチル、メトキシまたは弗素を表わす式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３１】
これらの中で、Ｒ１がメトキシを表わす式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３２】
また、Ｒ１がフェニル環にフェニル環の結合点に対してオルト位置を介して結合される式（Ｉ）の化合物も好ましい。本発明の目的のためには、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３により置換されたフェニル環の結合点は式（Ｉ）に従いジヒドロキナゾリンの２個の窒素原子の１個に結合されているフェニル環の炭素原子を意味すると理解すべきである。
【００３３】
Ｒ１がメトキシを表わし且つＲ１がフェニル環にフェニル環の結合点に対してオルト位置を介して結合される式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３４】
Ｒ２が水素を表わす式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３５】
Ｒ３がトリフルオロメチル、塩素、メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表わす式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３６】
これらの中で、Ｒ３がトリフルオロメチル、塩素またはメチルを表わす式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３７】
これらの中で、Ｒ３がトリフルオロメチルを表わす式（Ｉ）の化合物が非常に特に好ましい。
【００３８】
また、Ｒ１がフェニル環にフェニル環の結合点に対してオルト位置を介して結合されそしてＲ３がフェニル環にフェニル環の結合点に対してメタ位置を介して結合され、その位置がＲ１のものと向かい合う式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３９】
Ｒ１がフェニル環にフェニル環の結合点に対してオルト位置を介して結合され、Ｒ３がトリフルオロメチル、塩素またはメチルを表わし且つＲ３がフェニル環にフェニル環の結合点に対してメタ位置を介して結合され、その位置がＲ１のものと向かい合う式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００４０】
これらの中で、Ｒ１がフェニル環にフェニル環の結合点に対してオルト位置を介して結合され、Ｒ３がトリフルオロメチルを表わし且つＲ３がフェニル環にフェニル環の結合点に対してメタ位置を介して結合され、その位置がＲ１のものと向かい合う式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００４１】
Ｒ４およびＲ５が水素を表わす式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００４２】
Ｒ６が弗素を表わす式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００４３】
Ｒ６が弗素を表わしそしてＲ６が式
【００４４】
【化２】
0004733631.tif 000003
【００４５】
に記載されている通りにジヒドロキナゾリンの芳香族基に結合されている式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００４６】
Ｒ７が水素を表わす式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００４７】
これらの中で、Ｒ８が水素、メチルまたは弗素を表わす式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００４８】
これらの中で、Ｒ８が水素を表わす式（Ｉ）の化合物が非常に特に好ましい。
【００４９】
Ａｒが１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してメチル、メトキシ、弗素および塩素よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５０】
基の各々の組み合わせまたは好ましい組み合わせの中で示されている特定の基の定義は、各場合に示される基の組み合わせとは独立して、他の組み合わせの基の定義によっても置換される。
【００５１】
上記の好ましい範囲の２つもしくはそれ以上の組み合わせが非常に特に好ましい。
【００５２】
本発明はさらに、式
【００５３】
【化３】
0004733631.tif 000004
【００５４】
［式中、
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は以上で定義された通りであり、
そして
Ｒ９はアルキル、好ましくはメチルまたはエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表わす］
の化合物を塩基または酸と反応させることを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００５５】
メチルおよびエチルの場合、反応は一般的には塩基を用いて不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流温度までの温度範囲内で、大気圧において行われる。
【００５６】
適する塩基は、例えば、適宜水溶液状の、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムであり、水中の水酸化ナトリウムが好ましい。
【００５７】
不活性溶媒は、例えば、エーテル類、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、または溶媒の混合物であり、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが好ましい。
【００５８】
ｔｅｒｔ−ブチルの場合、反応は一般的には酸を用いて不活性溶媒中で、好ましくは０℃〜４０℃の温度範囲内で、大気圧において行われる。
【００５９】
ここで、適する酸はジオキサン中の塩化水素、酢酸中の臭化水素または塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸である。
【００６０】
式（ＩＩ）の化合物は既知であるか、または式
【００６１】
【化４】
0004733631.tif 000005
【００６２】
［式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は以上で定義された通りである］
の化合物を二段階反応で最初に式
【００６３】
【化５】
0004733631.tif 000006
【００６４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は以上で定義された通りである］
の化合物と、そして次に式
【００６５】
【化６】
0004733631.tif 000007
【００６６】
［式中、
Ａｒ、Ｒ４およびＲ５は以上で定義された通りである］
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００６７】
反応の二段階は一般的には不活性溶媒中で、好ましくは室温から１００℃の温度範囲内で、大気圧において行われる。第二段階では、適宜、シリカゲルを反応混合物に加える。反応は好ましくは第一および第二段階の間に処理をして行われる。
【００６８】
適する不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくは酢酸エチル、または溶媒の混合物であり、塩化メチレンが好ましい。
【００６９】
式（ＩＶ）の化合物は既知であるか、または既知の方法により対応する出発物質から合成することができる。
【００７０】
式（Ｖ）の化合物は既知であるか、または既知の方法により対応する出発物質から、例えば以下の合成スキームに従うブッフワルド−ハルトウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）反応（Ｃ．Ｇ．Ｆｒｏｓｔ，Ｐ．Ｍｅｎｄｏｎｃａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，１９９８，２６１５−２６２３）により合成することができる。
ブッフワルド−ハルトウィッグ反応：
【００７１】
【化７】
0004733631.tif 000008
【００７２】
この目的のために必要な出発物質は既知であるか、または既知の方法により対応する出発物質から合成することができる。
【００７３】
式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、または式
【００７４】
【化８】
0004733631.tif 000009
【００７５】
［式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は以上で定義された通りである］
の化合物をトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素と反応させることにより製造できる。
【００７６】
反応は一般的には不活性溶媒中で、塩基の存在下で、好ましくは室温から５０℃の温度範囲内で、大気圧において行われる。
【００７７】
適する不活性溶媒は、例えば、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンであり、アセトニトリルが好ましい。
【００７８】
適する塩基は、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、またはアミン類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはピリジンであり、トリエチルアミンが好ましい。
【００７９】
式（ＶＩ）の化合物は既知であるか、または既知の方法により対応する出発物質から、例えば以下の合成スキームに従うヘック（Ｈｅｃｋ）反応もしくはウィッティッヒ−ホルナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応により、合成することができる。
ヘック反応：
【００８０】
【化９】
0004733631.tif 000010
【００８１】
ウィッティッヒ−ホルナー反応：
【００８２】
【化１０】
0004733631.tif 000011
【００８３】
この目的のために必要な出発物質は既知であるか、または既知の方法により対応する出発物質から合成することができる。
【００８４】
本発明に従う化合物の製造を以下の合成スキームにより説明することができる。
合成スキーム：
【００８５】
【化１１】
0004733631.tif 000012
【００８６】
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は、これまで予期できなかった驚異的な効果域を示す。それらはヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓ  ｖｉｒｉｄａｅ）（ヘルペスウイルス）の群の典型例に対して、特にサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して、抗ウイルス効果を示す。
【００８７】
例として挙げられうる適応症（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）の領域は以下のものである：
１）エイズ患者におけるＨＣＭＶ感染症（網膜炎、肺炎、胃腸感染症）の処置および予防。
２）しばしば生命を脅かすＨＣＭＶ肺炎または脳炎、並びに胃腸および全身的ＨＣＭＶ感染症をもたらす骨髄および器官移植におけるサイトメガロウイルス性感染症の処置および予防。
３）新生児および幼児におけるＨＣＭＶ感染症の処置および予防。
４）妊娠女性におけるＨＣＭＶ感染症の処置および予防。
５）癌および癌療法に伴う免疫抑制された患者におけるＨＣＭＶの処置。
６）ＨＣＭＶ−介在性腫瘍進行を減ずる目的のＨＣＭＶ−陽性癌患者の処置（Ｊ．Ｃｉｎａｔｌ，ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００４，２８，５９−７７参照）。
【００８８】
本発明は、疾患、特にウイルス、特に上記ウイルス、による感染症、およびこれらの感染症により引き起こされる感染性疾患の処置および／または予防のための本発明に従う化合物の使用もさらに提供する。以下で、ウイルス性感染症とはウイルスによる感染症およびこれらの感染症により引き起こされる感染性疾患の両者を包含すると理解すべきである。
【００８９】
本発明はまた、障害、特に上記障害、の処置および／または予防のための本発明に従う化合物の使用も提供する。
【００９０】
本発明はまた、障害、特に上記障害、の処置および／または予防用の薬品を製造するための本発明に従う化合物の使用も提供する。
【００９１】
本発明に従う化合物は好ましくは、ヘルペスウイルス科の群の典型例、特にサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルスによる感染症の処置および／または予防に適する薬品を製造するために使用される。
【００９２】
本発明はまた、抗ウイルス有効量の本発明に従う化合物を使用する障害、特に上記障害、の処置および／または予防方法も提供する。
【００９３】
本発明はまた、特に上記障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明に従う化合物および少なくとも１種もしくはそれ以上の他の活性化合物を含んでなる薬品も提供する。組み合わせに適する活性化合物は、例示としてそして好ましくは、抗ウイルス活性化合物、例えばガンシクロヴィル（ｇａｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）またはアシクロヴィル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）である。
【００９４】
本発明に従う化合物は全身的におよび／または局部的に作用しうる。この目的のためには、それらは適当な方法で、例えば、経口的、非経口的、肺、鼻、舌下、舌、頬、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳方式で、または移植片もしくはステントとして投与することができる。
【００９５】
これらの投与方式用に、本発明に従う化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
【００９６】
本発明に従う化合物を急速におよび／または修飾形態で分配しそして本発明に従う化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解された形態で含んでなる既知の投与形態、例えば、錠剤（未コーティングもしくはコーティング錠剤、例えば腸溶皮コーティン
グまたはゆっくり溶解するかもしくは不溶性でありそして本発明に従う化合物の放出を調節するコーティングが付与された錠剤）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、および／またはフィルム／ウエファー、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハート（Ｈａｒｔ）もしくは軟質ゼラチンカプセル剤）、糖−コーティング錠剤、粒剤、ペレット剤、粉剤、乳剤、懸濁剤、アエロゾル剤または液剤が経口投与に適する。
【００９７】
非経口投与は吸着段階を避けて（例えば静脈内、動脈内、脊髄内もしくは肺内）または吸収を含んで（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）行うことができる。非経口投与に適する投与形態は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または殺菌性粉剤の形態での、注射および注入用調剤である。
【００９８】
他の投与方式に適する例は、例えば、吸入用の医薬品形態（とりわけ粉末吸入剤、ネブライザー）、鼻用の滴下剤／液剤／噴霧剤；舌に、舌下にもしくは頬に投与される錠剤、フィルム／ウエファーまたはカプセル剤、坐薬、目もしくは耳用の調剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、シェービング混合物）、親油性坐薬、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム、乳剤、ペースト剤、泡剤、散布粉剤、移植片またはステントである。
【００９９】
本発明に従う化合物は上記の投与形態にすることができる。これは既知の方法で不活性な無毒の製薬学的に許容可能な助剤の混合で行うことができる。これらの助剤は、とりわけ、担体（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散化剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然重合体（例えばアルブミン）、安定剤（例えば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）並びに香味−および／または臭気遮蔽剤を包含する。
【０１００】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明に従う化合物を一般には１種もしくはそれ以上の不活性な無毒の製薬学的に許容可能な助剤と一緒に含んでなる薬品、並びに上記目的のためのそれらの使用も提供する。
【０１０１】
一般的に、有効な結果を得るには、静脈投与量に関しては約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの体重を投与することが有利であると証明されており、そして経口投与に関する薬用量は約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの体重である。
【０１０２】
それにもかかわらず、特に体重、投与方式、活性化合物に対する個別応答、調合方式および投与を行う時間または間隔の関数として、適宜上記量から逸脱することが必要となることがある。それ故、ある場合には上記の最少量より少ない量で行うことで充分であるが、他の場合には上記の上限を越えなければならない。比較的大量投与の場合にはこれらを１日当り複数の個別薬用量に分割することが推奨される。
【０１０３】
他の指示、すなわち部数または重量部、がない限り、以下の試験および実施例中の百分率データは重量百分率である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合とも容量基準である。
【実施例】
【０１０４】
Ａ．実施例
略語：
ＢＩＮＡＰ        ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＣＤＣｌ3         重水素化されたクロロホルム
ＤＣＩ            直接化学的イオン化（ＭＳ中）
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＩ              電子衝撃イオン化（ＭＳ中）
ＥＳＩ            電子噴霧イオン化（ＭＳ中）
ｈ                時
ＨＰＬＣ          高圧高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ        液体−クロマトグラフィー−結合された質量分光法
ＬＤＡ            リチウムジイソプロピルアミド
ｍｉｎ            分
ｍ．ｐ．          融点
ＭＳ              質量分光法
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ            核磁気共鳴分光法
Ｐｄ−Ｃ          炭素上パラジウム
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相ＨＰＬＣ
ＲＴ              室温
Ｒｔ              保持時間（ＨＰＬＣ中）
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
一般的なＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（分析ＨＰＬＣ）：カラム：クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ１８ ６０ｍｍ×２ｍｍ；温度：３０℃；流速：０．７５ｍｌ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．００５Ｍ ＨＣｌＯ４、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：→０．５ｍｉｎ ９８％Ａ，→４．５ｍｉｎ １０％Ａ，→６．５ｍｉｎ １０％Ａ。
方法２（分取ＨＰＬＣ）：カラム：クロマシルＣ１８、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ；操業当りの時間：３８ｍｉｎ ；検出：２１０ｎｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０％Ｂ（３ｍｉｎ）→９０％Ｂ（３１ｍｉｎ ）→９０％Ｂ（３４ｍｉｎ ）→１０％Ｂ（３４．０１ｍｉｎ）。
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：カラム：クロマシルＣ１２０ ＯＤＳ−４ ＨＥ、５０ｍｍ×２．０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋１ｍｌの５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋１ｍｌの５０％強度蟻酸；勾配：０．０ｍｉｎ １００％Ａ→０．２ｍｉｎ １００％Ａ→２．９ｍｉｎ ３０％Ａ→３．１ｍｉｎ １０％Ａ→４．５ｍｉｎ １０％Ａ；炉：５５℃；流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ ；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法４（分取ＨＰＬＣ、エナンチオマー類の分離、カルボン酸）：カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−１−メンチルアミド）を基にしたパッキング・キラル・シリカゲル・セレクターＫＢＤ８３６１（４２０ｍｍ×１００ｍｍ）；温度：２３℃；移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；流速：１００ｍｌ／ｍｉｎ；化合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／酢酸エチル（９：１）中に溶解させる。
方法５（分取ＨＰＬＣ）：カラム：クロマシルＣ１８、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ；操業当りの時間：３８ｍｉｎ ；検出：２１０ｎｍ；移動相Ａ：０．１％蟻酸を含む水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０％Ｂ（３ｍｉｎ）→９０％Ｂ（３１ｍｉｎ ）→９０％Ｂ（３４ｍｉｎ ）→１０％Ｂ（３４．０１ｍｉｎ）。
方法６（分析ＨＰＬＣ）：装置：ＤＡＤ検出を含むＨＰ１１００；カラム：クロマシルＲＰ−１８、６０ｍｍ×２ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ４／ｌの水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０ｍｉｎ ２％Ｂ、０．５ｍｉｎ ２％Ｂ、４．５ｍｉｎ
９０％Ｂ、９ｍｉｎ ９０％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／ｍｉｎ ；温度：３０℃；検出：
ＵＶ２１０ｎｍ。
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：装置：ＨＰＬＣアギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズ１１００を有するマイクロマス・プラットフォーム（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＬＣＺ；カラム：グロム−シル（Ｇｒｏｍ−ＳＩＬ）１２０ ＯＤＳ−４ＨＥ、５０ｍｍ×２．０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋１ｍｌの５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋１ｍｌの５０％強度蟻酸；勾配：０．０ｍｉｎ １００％Ａ→０．２ｍｉｎ １００％Ａ→２．９ｍｉｎ ３０％Ａ→３．１ｍｉｎ １０％Ａ→４．５ｍｉｎ １０％Ａ；炉：５５℃；流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：装置：マイクロマス・プラットフォームＬＣＺ、ＨＰ１１００；カラム：シンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル＋０．１％蟻酸、移動相Ｂ：水＋０．１％蟻酸；勾配：０．０ｍｉｎ １０％Ａ→４．０ｍｉｎ ９０％Ａ→６．０ｍｉｎ ９０％Ａ；炉：４０℃；流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ ；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具：ウォーターズ・アライアンス（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ）２７９５；カラム：メルク・クロモリス・スピード（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ）ＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水＋５００μｌの５０％強度蟻酸／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％強度蟻酸／ｌ；勾配：０．０ｍｉｎ １０％Ｂ→３．０ｍｉｎ ９５％Ｂ→４．０ｍｉｎ ９５％Ｂ；炉：３５℃；流速：０．０ｍｉｎ １．０ｍｌ／ｍｉｎ→３．０ｍｉｎ ３．０ｍｌ／ｍｉｎ→４．０ｍｉｎ ３．０ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具：ＨＰ１１００シリーズ；カラム：グロム−シル１２０ ＯＤＳ−４ＨＥ ５０ｍｍ×２ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ａ：水＋５００μｌの５０％強度蟻酸／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％強度蟻酸／ｌ；勾配：０．０ｍｉｎ ０％Ｂ→２．９ｍｉｎ ７０％Ｂ→３．１ｍｉｎ ９０％Ｂ→４．５ｍｉｎ ９０％Ｂ；炉：５０℃；流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１１（分取ＨＰＬＣ、エナンチオマー類の分離）：カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−１−メンチルアミド）を基にしたパッキング・キラル・シリカゲル・セレクターＫＢＤ８３６１（２５０ｍｍ×２０ｍｍ）；温度：２３℃；移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋５％酢酸エチル；流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ。方法１２（分取ＨＰＬＣ、エナンチオマー類の分離）：カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）を基にしたパッキング・キラル・シリカゲル・セレクターＫＢＤ５３２６（２５０ｍｍ×２０ｍｍ）；温度：２３℃；移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋５％酢酸エチル；流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ。
方法１３（分取ＨＰＬＣ、エナンチオマー類の分離）：カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−１−メンチルアミド）を基にしたパッキング・キラル・シリカゲル・セレクターＫＢＤ８３６１（２５０ｍｍ×２０ｍｍ）；温度：２３℃；移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ。
方法１４（分取ＨＰＬＣ、エナンチオマー類の分離、エステル類）：カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−１−メンチルアミド）を基にしたパッキング・キラル・シリカゲル・セレクターＫＢＤ８３６１（４２０ｍｍ×１００ｍｍ）；温度：２３℃；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル ８５／１５ ｖ／ｖ；流速：１００ｍｌ／ｍｉｎ；化合物をイソヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）中に溶解させる。
方法１５（分取ＨＰＬＣ、エナンチオマー類の分離、エステル類）：カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−１−メンチルアミド）を基にしたパッキング・キラル・シリカゲル・セレクターＫＢＤ８３６１（４２０ｍｍ×１００ｍｍ）；温度：２３℃；移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；流速：１００ｍｌ／ｍｉｎ；化合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に溶解させる。
方法１６（ＬＣ−ＭＳ）：装置：ＨＰＬＣアギレントシリーズ１１００を有するマイクロマス・プラットフォームＬＣＺ；カラム：グロム−シル１２０ ＯＤＳ−４ＨＥ、５０ｍｍ×２．０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋１ｍｌの５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋１ｍｌの５０％強度蟻酸；勾配：０．０ｍｉｎ １００％Ａ→０．２ｍｉｎ １００％Ａ→２．９ｍｉｎ ３０％Ａ→３．１ｍｉｎ １０％Ａ→４．５ｍｉｎ １０％Ａ；炉：５５℃；流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ ；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法１７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ装置：ウォーターズ・アライアンス２７９０；カラム：グロム−シル１２０ ＯＤＳ−４ＨＥ ５０ｍｍ×２ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ａ：水＋５００μｌの５０％強度蟻酸／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％強度蟻酸／ｌ；勾配：０．０ｍｉｎ ０％Ｂ→０．２ｍｉｎ ０％Ｂ→２．９ｍｉｎ ７０％Ｂ→３．１ｍｉｎ ９０％Ｂ→４．５ｍｉｎ ９０％Ｂ；炉：４５℃；流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
出発物質
一般工程［Ａ］：２−ハロ−置換されたアニリン類からのヘックカップリングによる置換された２−アミノ珪皮酸誘導体の合成
一首フラスコ中に、１．０当量のアリールハライドを最初に１．６当量のアクリル酸メチルまたはアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、２．０当量のトリエチルアミン、０．０３当量の酢酸パラジウム（ＩＩ）およびアセトニトリル中の０．０３当量のトリ−ｏ−トリホスフィン（約１Ｍ溶液）と一緒に充填する。混合物を還流下で４８時間にわたり撹拌する。反応が終了した後に（反応はＴＬＣにより監視される）、溶媒を除去する。残渣をシリカゲル上でシクロヘキサン／酢酸エチル＝８：２ｖ／ｖを用いてクロマトグラフィーにより精製する。
実施例１Ａ
（２Ｅ）−３−［２−アミノ−３−フルオロフェニル］プロペン酸メチル
【０１０５】
【化１２】
0004733631.tif 000013
【０１０６】
４２．００ｇ（２２１．０４ミリモル）の２−ブロモ−６−フルオロアニリンで出発して、一般工程［Ａ］が２９．６６ｇ（理論値の６８％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．１４ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２Ａ
２−アミノ−３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］安息香酸メチル
【０１０７】
【化１３】
0004733631.tif 000014
【０１０８】
２．００ｇ（８．６９ミリモル）の２−アミノ−３−ブロモ安息香酸メチルで出発して、一般工程［Ａ］が１．２９ｇ（理論値の６０％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．４２ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３Ａ
（２Ｅ）−３−（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル
【０１０９】
【化１４】
0004733631.tif 000015
【０１１０】
３．００ｇ（１４．４２ミリモル）の２−ブロモ−４，６−ジフルオロアニリンで出発して、一般工程［Ａ］が１．４１ｇ（理論値の４５％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．２３ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４Ａ
４−アミノ−３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］安息香酸メチル
【０１１１】
【化１５】
0004733631.tif 000016
【０１１２】
２５．００ｇ（９０．２３ミリモル）の４−アミノ−３−ヨード安息香酸メチルで出発
して、一般工程［Ａ］が２４．３１ｇ（理論値の９２％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７１ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５Ａ
（２Ｅ）−３−［２−アミノ−５−シアノフェニル］−２−プロペン酸メチル
【０１１３】
【化１６】
0004733631.tif 000017
【０１１４】
１．９０ｇ（９．６４ミリモル）の３−ブロモ−４−アミノベンゾニトリルで出発して、一般工程［Ａ］が１．２８ｇ（理論値の５０％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２．８５ｍｉｎ
ＭＳ（ＤＣＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
一般工程［Ｂ］：２−ハロ−置換されたベンズアルデヒド類からのウィッティッヒ−ホルナー反応による置換された２−ニトロ珪皮酸誘導体の合成
１００ｍｌの一首フラスコ中で、２７．５ミリモルのジエチルホスホノ酢酸メチル、２５．０ミリモルのベンズアルデヒドおよび２７．５ミリモルの水酸化リチウムをテトラヒドロフラン中に懸濁させる。反応が終了した後に（反応はＴＬＣにより監視される）、反応混合物を同容量の水と混合する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化水素溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。生成物を高真空下でＲＴにおいて、さらなる精製なしに、乾燥する。生成物が非常に不純である場合には、適宜それをシリカゲル上でシクロヘキサン／酢酸エチル＝８：２ｖ／ｖを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。
実施例６Ａ
（２Ｅ）−３−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−プロペン酸メチル
【０１１５】
【化１７】
0004733631.tif 000018
【０１１６】
２．００ｇ（１１．０４ミリモル）の３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドで出発して、一般工程［Ｂ］が２．４６ｇ（理論値の９２％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．３７ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７Ａ
（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−プロペン酸メチル
【０１１７】
【化１８】
0004733631.tif 000019
【０１１８】
２０．０ｇ（１１８．３ミリモル）の５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒドで出発して、一般工程［Ｂ］が７．２５ｇ（理論値の２７％）の生成物を与える。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
一般工程［Ｃ］：ベンジルハライドからの２−ニトロベンズアルデヒドの製造
１０．０ミリモルのベンジルハライド、４．１ｇの分子ふるい４Åおよび２０．０ミリモルのＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを４５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。反応が完了するまで（反応はＴＬＣにより監視される）、混合物をＲＴにおいて撹拌する。反応が終了した後に、分子ふるいを濾別し、溶媒を除去し、そして残渣を再び酢酸エチル中に加える。この溶液を最初に１Ｎ塩酸でそして次に飽和塩化水素溶液で洗浄する。有機相を分離しそして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を再び除去する。分析は、粗製生成物が充分純粋でありそしてその後に直接反応させうることを示す。
実施例８Ａ
２−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド
【０１１９】
【化１９】
0004733631.tif 000020
【０１２０】
２．００ｇ（８．５５ミリモル）の３−フルオロ−６−ニトロベンズブロミドで出発して、一般工程［Ｃ］が１．０９ｇ（理論値の７５％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．５８ｍｉｎ
一般工程［Ｄ］：２−ニトロ珪皮酸誘導体のニトロ基の還元
アルゴン下で、２５０ｍｌの二首フラスコ中で２５ミリモルのニトロ化合物および１２５ミリモルの塩化錫（ＩＩ）二水和物を最初に６０ｍｌの無水エタノール中に充填する。この懸濁液を還流下で３０分間にわたり撹拌し、そして透明溶液が生成する。溶液を次に室温に冷却しそして引き続き氷水上に注ぐ。固体炭酸水素ナトリウムまたは飽和炭酸ナトリウム溶液のいずれかを用いて、ｐＨをｐＨ＝７−８に調節する。６０ｍｌの酢酸エチルを次に加え、そして沈殿した錫塩を珪藻土（約１ｃｍ厚さの層）を通して濾別する。有機相を分離しそして水相を酢酸エチルで再抽出する。有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒をその元の容量の約半分に濃縮する。ニトロ化合物の重量の１％に相当する活性炭を次に加え、そして混合物を還流下で３０分間にわたり加熱する（溶液の色が変化する）。活性炭を濾別しそして溶媒を除去する。
【０１２１】
得られた残渣は油であり、それはＲＴにおいて高真空下で乾燥すると結晶を生成する。さらなる精製なしに、生成物は次の段階のために直接使用される。
実施例９Ａ
３−［２−アミノ−６−フルオロフェニル］プロペン酸メチル
【０１２２】
【化２０】
0004733631.tif 000021
【０１２３】
７．２５ｇ（３２．２ミリモル）の実施例７Ａからのニトロ化合物で出発して、一般工程［Ｄ］が５．０ｇ（理論値の５８％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．３３ｍｉｎ
一般工程［Ｅ］：置換されたアニリン類のアッペル（Ａｐｐｅｌ）反応によるイミノホスホラン類の合成
５０ｍｌの一首フラスコ中で、１０．０ミリモルの２−アミノ珪皮酸エステルのアミン、２０．０ミリモルのトリフェニルホスフィン、１００．０ミリモルの四塩化炭素および１００．０ミリモルのトリエチルアミンを２０ｍｌのアセトニトリル中に溶解させる。混合物を室温において２時間にわたり撹拌する。反応が終了した後に（反応はＴＬＣまたは分析ＨＰＬＣにより監視される）、溶媒を減圧下で除去しそして残渣をシリカゲル上でシクロヘキサン／酢酸エチル＝７：３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。実施例１０Ａ
（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］フェニル｝プロペン酸メチル
【０１２４】
【化２１】
0004733631.tif 000022
【０１２５】
２９．３ｇ（１５０．１ミリモル）の実施例１からのアミン化合物で出発して、一般工程［Ｅ］が５５．０ｇ（理論値の８０％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．４６ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１Ａ
（２Ｅ）−３−｛５−フルオロ−２−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］フェニル｝プロペン酸メチル
【０１２６】
【化２２】
0004733631.tif 000023
【０１２７】
５０．０ｇ（２５６．２ミリモル）の実施例９Ａからのアミン化合物で出発して、一般工程［Ｅ］が８９．６ｇ（理論値の７７％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．３６ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２Ａ
（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−２−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］フェニル｝プロペン酸メチル
【０１２８】
【化２３】
0004733631.tif 000024
【０１２９】
１．２４ｇ（４．６０ミリモル）の実施例５Ａからのアミン化合物で出発して、一般工程［Ｅ］が２．１２ｇ（理論値の９２％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．４２ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
一般工程［Ｆ］：ブッフワルド−ハルトウィッグ反応によるフェニルピペラジン類の合成
反応を準備するために、反応フラスコを高真空下で加熱することにより充分に乾燥しそしてアルゴンで換気する。無水トルエン中の１．０当量のブロモアリール化合物および６．０当量のピペラジンを最初にフラスコ中に充填する（ブロモ化合物の０．２−０．３Ｍ溶液）。０．０１当量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび０．０３当量のＢＩＮＡＰを次に加える。反応混合物を還流下で１６時間にわたり撹拌する。混合物を次に水で１回抽出し、有機相を１Ｎ塩酸で２回抽出しそして水相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に調節しそしてジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過し、溶媒を減圧下で除去しそして生成物を高真空下で一晩にわたり乾燥する。
実施例１３Ａ
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペラジン
【０１３０】
【化２４】
0004733631.tif 000025
【０１３１】
５．０ｇ（２６．５ミリモル）の４−フルオロ−３−メチル−１−ブロモべンゼンで出発して、一般工程［Ｆ］が４．５２ｇ（理論値の８３％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．５４ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４Ａ
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン
【０１３２】
【化２５】
0004733631.tif 000026
【０１３３】
１．０ｇ（５．７１ミリモル）の４−フルオロ−３−メチル−１−ブロモべンゼンで出発して、一般工程［Ｆ］が０．５７ｇ（理論値の４９％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．３７ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５Ａ
１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン
【０１３４】
【化２６】
0004733631.tif 000027
【０１３５】
１ｇ（５．７１ミリモル）の３−フルオロブロモベンゼンおよび２．９５ｇ（３４．２９ミリモル）のピペラジンを２０ｍｌのトルエン中に溶解させ、そして０．７７ｇ（８ミリモル）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加える。０．１１ｇ（０．１７ミリモル）のＢＩＮＡＰおよび０．０５ｇ（０．０６ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムの存在下で、混合物を次に還流下で一晩にわたり撹拌する。冷却後に、酢
酸エチルを加えそして混合物を水で洗浄する。混合物を次に１Ｎ塩酸で抽出し、そして水相を酢酸エチルで洗浄する。ｐＨを８−９に調節しそして混合物を次にジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を除去して、目標化合物を与える。
収量：０．８ｇ（理論値の７８％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．４ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６Ａ
１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン
【０１３６】
【化２７】
0004733631.tif 000028
【０１３７】
１００ｍｌのトルエン中に、５ｇ（２５．９１ミリモル）の３，４−ジフルオロブロモベンゼン、１３．３９ｇ（１５５．４５ミリモル）のピペラジン、３．４９ｇ（３６．２７ミリモル）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、０．２４ｇ（０．２６ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび０．４８ｇ（０．７８ミリモル）のＢＩＮＡＰを還流下で一晩にわたり撹拌する。酢酸エチルを加え、混合物を次に水で洗浄しそして有機相を１Ｎ塩酸で抽出する。水相を次に酢酸エチルで洗浄しそして引き続きｐＨ８に調節する。ジクロロメタンを用いて、生成物を水相から抽出する。抽出物を次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去し、そして目標化合物を減圧下で乾燥する。
収量：３．８５ｇ（理論値の７５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．４ｍｉｎ
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７Ａ
２−イソシアナト−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０１３８】
【化２８】
0004733631.tif 000029
【０１３９】
３ｇ（１５．６９ミリモル）の２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリンを１００ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして６．７３ｇ（３１．３９ミリモル）の１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンを加える。０−５℃において、５０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた２．２４ｇ（１１．３ミリモル）のクロロ蟻酸トリクロロメチルを滴下し、そして混合物を０℃において３０分間にわたりそして次に室温において６０分間にわたり撹拌する。０℃において、混合物を１Ｎ塩酸、氷水および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上での乾燥および蒸留による溶媒の除去が生成物を与える。イソシアネートは次にさらなる精製なしにその後の反応用に使用される。
収量：３．００ｇ（理論値の８８％）
実施例１８Ａ
（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝メチレン）アミノ］フェニル｝−２−プロペン酸メチル
【０１４０】
【化２９】
0004733631.tif 000030
【０１４１】
５．０ｇ（１０．９８ミリモル）の（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］フェニル｝−２−プロペン酸メチル（実施例１０Ａ）を最初に５０ｍｌのジクロロメタン中に充填し、そして混合物を２．５ｇ（１１．５３ミリモル）の２−イソシアナト−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（実施例１７Ａ）と共に室温において一晩にわたり撹拌する。溶媒を蒸留により除去しそして生成物を次にシリカゲル上でのクロマトグラフィー（イソヘキサン／ジクロロメタン ２：１；１：１）により精製しそしてイソヘキサンから再結晶化させる。
収量：２．６９ｇ（理論値の６２％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．６ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
一般工程［Ｇ］：ジヒドロキナゾリン誘導体を与えるためのイミノホスホランとイソシアネートとの反応およびその後のアミンとの反応
１．０当量のイミノホスホランを２０ｍｌのジクロロメタン（０．１−０．２Ｍ溶液）中に溶解させる。１．０５当量の置換されたイソシアネートを次に加え、そして混合物をＲＴにおいて反応が終了するまで撹拌する。反応はＴＬＣによりまたは分析ＨＰＬＣにより監視される。
【０１４２】
１．０当量のアミンおよびスパチュラ先端量のシリカゲルを次にカルボジイミドおよびジクロロメタンの生じた溶液に加え、そして混合物を室温において反応が完了するまで撹拌する。反応が終了した後に（反応はＴＬＣまたはＨＰＬＣにより監視される）、混合物を濃縮しそしてＲＰ相上での分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０１４３】
ある場合には、ＮＭＲは種々の割合の環化されなかった反応生成物の存在を示す。これらの場合には、環化されたおよび環化されなかった生成物の混合物をジオキサンの中に加え、スパチュラ先端量のシリカゲルを加え、そして混合物を還流下で３０分間ないし１６時間にわたり撹拌する。シリカゲルを濾別しそして溶液を次の反応用に使用する。
【０１４４】
エナンチオマー的に純粋な化合物を製造することを意図する場合には、クロマトグラフィー分離がこの段階で行われる。
実施例１９Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチ
ル
【０１４５】
【化３０】
0004733631.tif 000031
【０１４６】
９２．５ｍｇ（０．２ミリモル）の実施例１０Ａからのイミノホスホランで出発して、一般工程［Ｇ］が５０ｍｇ（理論値の４５％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８１ｍｉｎ
実施例２０Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１４７】
【化３１】
0004733631.tif 000032
【０１４８】
この化合物は３．８４ｇの実施例１９Ａのエナンチオマー類の分離後にエナンチオマーＡとして得られる（７１５ｍｇ、理論値の１４％）。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８１ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１Ａ
｛６−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１４９】
【化３２】
0004733631.tif 000033
【０１５０】
１００ｍｇ（０．２８ミリモル）の実施例１１Ａからのイミノホスホランで出発して、一般工程［Ｇ］が５８ｍｇ（理論値の３９％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８０ｍｉｎ
実施例２２Ａ
｛６−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１５１】
【化３３】
0004733631.tif 000034
【０１５２】
この化合物は８３２ｍｇの実施例２１Ａのエナンチオマー類の分離後にエナンチオマーＡとして得られる（３６８ｍｇ、理論値の１７％）。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７７ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１５３】
【化３４】
0004733631.tif 000035
【０１５４】
９３ｍｇ（０．２ミリモル）の実施例１０Ａからのイミノホスホランで出発して、一般工程［Ｇ］が４３ｍｇ（理論値の３９％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８０ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１５５】
【化３５】
0004733631.tif 000036
【０１５６】
この化合物は３．３１ｇの実施例２３Ａのエナンチオマー類の分離後にエナンチオマーＡとして得られる（１．１８ｇ、理論値の２２％）。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８０ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１５７】
【化３６】
0004733631.tif 000037
【０１５８】
９３ｍｇ（０．２ミリモル）の実施例１０Ａからのイミノホスホランで出発して、一般工程［Ｇ］が５１ｍｇ（理論値の４５％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６２ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１５９】
【化３７】
0004733631.tif 000038
【０１６０】
この化合物は５．１１ｇの実施例２５Ａのエナンチオマー類の分離後にエナンチオマーＡとして得られる（０．４９ｇ、理論値の９％）。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７１ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６．８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１６１】
【化３８】
0004733631.tif 000039
【０１６２】
１．０ｇ（２．２ミリモル）の実施例１０Ａからのイミノホスホラン、５００ｍｇ（２．３１ミリモル）の２−イソシアナト−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（実施例１７Ａ）および４２７ｍｇ（２．２ミリモル）の実施例１３Ａからのフェニルピペラジンで出発して、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１（ｖ／ｖ））を通す濾過後に１．０３ｇ（理論値の７９％）の粗製生成物が得られる。この生成物をさらなる精製なしにさらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．５５ｍｉｎ、２．６６ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［６−メトキシ−３−メチルフェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１６３】
【化３９】
0004733631.tif 000040
【０１６４】
０．６０ｇ（１．７６ミリモル）の実施例１０Ａからのイミノホスホラン、３７６ｍｇ（２．３１ミリモル）の２−メトキシ−５−メチルフェニルイソシアネートおよび３４２ｍｇ（１．７６ミリモル）の実施例１３Ａからのフェニルピペラジンで出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後に１８３ｍｇ（理論値の１６％）の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７７ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［６
−メトキシ−３−クロロフェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１６５】
【化４０】
0004733631.tif 000041
【０１６６】
１．０ｇ（２．２ミリモル）の実施例１０Ａからのイミノホスホラン、４２３ｍｇ（２．３１ミリモル）の２−メトキシ−５−クロロフェニルイソシアネートおよび３９６ｍｇ（２．２ミリモル）の４−フルオロフェニルピペラジンで出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後に６２１ｍｇ（理論値の５２％）の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７５ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１６７】
【化４１】
0004733631.tif 000042
【０１６８】
５５０ｍｇ（１．３９ミリモル）の（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝メチレン）アミノ］フェニル｝−２−プロペン酸メチル（実施例１８Ａ）および２５１ｍｇ（１．３９ミリモル）の１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンをスパジュラ先端量のシリカゲルの存在下で１５ｍｌのジクロロメタン中で１時間にわたり撹拌する。還流下での９０時間の撹拌後に、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ジクロロメタン／酢酸エチル １０：１）により精製する。
収量：７６９ｍｇ（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１６９】
【化４２】
0004733631.tif 000043
【０１７０】
７００ｍｇ（１．７８ミリモル）の（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝メチレン）アミノ］フェニル｝−２−プロペン酸メチル（実施例１８Ａ）、３４１ｍｇ（１．７８ミリモル）の１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンおよびスパジュラ先端量のシリカゲルを２０ｍｌのジクロロメタン中で室温において１時間にわたりそして次に還流下で３５時間にわたり撹拌する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ジクロロメタン／酢酸エチル １０：１）後に、目標化合物が得られる。
収量：１０１２ｍｇ（理論値の９７％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１７１】
【化４３】
0004733631.tif 000044
【０１７２】
７００ｍｇ（１．７８ミリモル）の（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（｛［２−
メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝メチレン）アミノ］フェニル｝−２−プロペン酸メチル（実施例１８Ａ）、３５２ｍｇ（１．７８ミリモル）の１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（実施例１６Ａ）およびスパジュラ先端量のシリカゲルを２０ｍｌのジクロロメタン中で室温において１時間にわたりそして次に還流下で２０時間にわたり撹拌する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ジクロロメタン／酢酸エチル １０：１）後に、目標化合物が次に得られる。
収量：１０２７ｍｇ（理論値の９７％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１７３】
【化４４】
0004733631.tif 000045
【０１７４】
１１．５ｇ（２９．１６ミリモル）の（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝メチレン）アミノ］フェニル｝−２−プロペン酸メチル（実施例１８Ａ）、５．１４ｇ（２９．１６ミリモル）の１−（３−メチルフェニル）ピペラジンおよびスパジュラ先端量のシリカゲルを３００ｍｌのジクロロメタン中で室温において１時間にわたりそして次に還流下で２０時間にわたり撹拌する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ジクロロメタン／酢酸エチル １０：１、５：１）後に、目標化合物が得られる。
収量：１５．８ｇ（理論値の９５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１７５】
【化４５】
0004733631.tif 000046
【０１７６】
１００ｍｇ（０．２５ミリモル）の（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝メチレン）アミノ］フェニル｝−２−プロペン酸メチル（実施例１８Ａ）、４５．７ｍｇ（０．２５ミリモル）の１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン（実施例１５Ａ）およびスパジュラ先端量のシリカゲルを１５ｍｌのジクロロメタン中で室温において１時間にわたりそして次に還流下で２０時間にわたり撹拌する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ジクロロメタン／酢酸エチル １０：１）後に、目標化合物が得られる。
収量：１３９．２ｍｇ（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１７７】
【化４６】
0004733631.tif 000047
【０１７８】
９３ｍｇ（０．２ミリモル）の実施例１０Ａからのイミノホスホランで出発して、一般工程［Ｇ］が５１ｍｇ（理論値の４５％）の生成物を与える。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４．７８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１７９】
【化４７】
0004733631.tif 000048
【０１８０】
４．１９ｇ（９．２ミリモル）の実施例１０Ａからのイミノホスホランで出発して、一般工程［Ｇ］が３．６７ｇ（理論値の７０％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６７ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３７Ａ
４−アミノ−３−［（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］安息香酸メチル
【０１８１】
【化４８】
0004733631.tif 000049
【０１８２】
２５．０ｇ（９０．２ミリモル）の４−アミノ−３−ヨード安息香酸メチルで出発して、一般工程［Ａ］が２４．３ｇ（理論値の８８％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７１ｍｉｎ
ＭＳ（ＤＣＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋ＮＨ４）＋
実施例３８Ａ
（２Ｅ）−３−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−２−プロペン酸メチル
【０１８３】
【化４９】
0004733631.tif 000050
【０１８４】
３．００ｇ（１７．０ミリモル）の４−シアノ−２−ニトロベンズアルデヒドで出発して、一般工程［Ｂ］およびメタノールからの再結晶化が２．５１ｇ（理論値の６３％）の
生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．０６ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３９Ａ
３−［２−アミノ−７−シアノフェニル］プロペン酸メチル
【０１８５】
【化５０】
0004733631.tif 000051
【０１８６】
１．０ｇ（４．３１ミリモル）の実施例３８Ａからのニトロ化合物で出発して、一般工程［Ｄ］（活性炭上での沸騰なし）が７９３ｍｇ（理論値の８９％）の生成物を与える。ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．９９ｍｉｎ
実施例４０Ａ
（２Ｅ）−３−｛６−シアノ−２−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］フェニル｝プロペン酸メチル
【０１８７】
【化５１】
0004733631.tif 000052
【０１８８】
０．７５ｇ（３．７１ミリモル）の実施例３９Ａからのアミン化合物で出発して、一般工程［Ｅ］が１．０９ｇ（理論値の６２％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．３０ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４１Ａ
３−［（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−４−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］−安息香酸メチル
【０１８９】
【化５２】
0004733631.tif 000053
【０１９０】
１９．０ｇ（６８．５ミリモル）の実施例３７Ａからのアミン化合物で出発して、一般工程［Ｅ］が３１．４ｇ（理論値の８５％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６９ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４２Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１９１】
【化５３】
0004733631.tif 000054
【０１９２】
この化合物は、実施例３０Ａからのラセミ体を方法１５に従うクロマトグラフィーによりエナンチオマー類に分離することにより、得られる。２３１ｇのラセミ体で出発して、１２０ｇの目標生成物が得られ、それをさらに直接反応させる。
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４３Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１９３】
【化５４】
0004733631.tif 000055
【０１９４】
化合物は、実施例３１Ａからのラセミ体を方法１５に従うクロマトグラフィーによりエナンチオマー類に分離することにより、得られる。２３１ｇのラセミ体で出発して、１１１ｇ（理論値の４８％）の目標生成物が得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４Ａ
｛６−シアノ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１９５】
【化５５】
0004733631.tif 000056
【０１９６】
４００ｍｇ（０．６ミリモル）の実施例１２Ａからのイミノホスホランで出発して、一般工程［Ｇ］が１６６ｍｇ（理論値の４８％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６５ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４５Ａ
｛７−シアノ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０１９７】
【化５６】
0004733631.tif 000057
【０１９８】
１．０ｇ（２．１６ミリモル）の実施例４０Ａからのイミノホスホランで出発して、一般工程［Ｇ］が１，０７ｇ（理論値の９８％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７２ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４６Ａ
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸メチル
【０１９９】
【化５７】
0004733631.tif 000058
【０２００】
４．２ｇ（９．３ミリモル）の実施例４１Ａからのイミノホスホランで出発して、一般工程［Ｇ］が３．９ｇ（理論値の５１％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．０３ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４７Ａ
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル
【０２０１】
【化５８】
0004733631.tif 000059
【０２０２】
この化合物は３．５ｇの実施例４６Ａのエナンチオマー類の分離後にエナンチオマーＡとして得られる（１．４ｍｇ、理論値の２０％）。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．９１ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８Ａ
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
【０２０３】
【化５９】
0004733631.tif 000060
【０２０４】
１．３ｇ（２．０ミリモル）の実施例４７Ａからのカルボン酸メチルを１２ｍｌのジオキサン中に溶解させ、２．４ｍｌの水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を加えそして混合物を６０℃において５時間にわたり撹拌する。ｐＨを塩酸の１Ｎ水溶液を用いてｐＨ＝４に調節し、そして反応混合物を濃縮しそして分取ＨＰＬＣにより精製する。これが５８０ｍｇ（理論値の４８％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．８５ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４９Ａ
｛６−（アミノカルボニル）−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０５】
【化６０】
0004733631.tif 000061
【０２０６】
５６０ｍｇ（０．９ミリモル）の実施例４８Ａからのカルボン酸、２．６ミリモルの塩化アルミニウム、１．１ミリモルの１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物および１．１ミリモルのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドをＤＭＦ中に懸濁させる。２．６ミリモルのＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンを加え、そして混合物を室温において１６時間にわたり撹拌する。２０ｍｌの酢酸エチルを反応混合物に加え、それを次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。一緒にした水相をｐＨ＝８に調節しそして酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を最後に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮する。これが５４８ｍｇ（理論値の９７％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７３ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋Ｈ）＋
表１の実施例５０Ａ〜１１２Ａを対応する出発物質から一般工程［Ａ］〜［Ｇ］を用いて製造することができる。
【０２０７】
【表１】
0004733631.tif 000062
【０２０８】
【表２】
0004733631.tif 000063
【０２０９】
【表３】
0004733631.tif 000064
【０２１０】
【表４】
0004733631.tif 000065
【０２１１】
【表５】
0004733631.tif 000066
【０２１２】
【表６】
0004733631.tif 000067
【０２１３】
【表７】
0004733631.tif 000068
【０２１４】
【表８】
0004733631.tif 000069
【０２１５】
【表９】
0004733631.tif 000070
【０２１６】
【表１０】
0004733631.tif 000071
【０２１７】
【表１１】
0004733631.tif 000072
【０２１８】
作業実施例
一般工程［Ｈ］：キナゾリル酢酸エステル類の加水分解
１．０当量のキナゾリルエステルをジオキサン中に溶解させ、そして５．０当量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加える。混合物を８０℃において１６時間にわたり撹拌し、そして反応が終了した後に（反応は分析ＨＰＬＣにより監視される）、混合物を濃縮する。残渣を水中に加えそして１Ｎ塩酸を用いてｐＨ５に調節する。生じた沈殿を濾別し、少量の水およびジエチルエーテルで洗浄しそして室温において高真空下で乾燥する。或いは、沈殿をエクトレルート（Ｅｘｔｒｅｌｕｔｅ）カートリッジを通して濾別し、次に酢酸エチうで洗浄し、その後に濾液を濃縮することもできる。生成物の純度が充分高くない場合には、生成物をＲＰ相上で（方法２もしくは方法５）またはシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物を用いるシリカゲル上で分取ＨＰＬＣにより精製する。
実施例１
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２１９】
【化６１】
0004733631.tif 000073
【０２２０】
３７ｍｇ（０．０７ミリモル）の実施例１９Ａからのメチルエステルで出発して、一般工程［Ｈ］が２９ｍｇ（理論値の８０％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．４９ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０．７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，２Ｈ）；７．０２−６．９５（ｍ，３Ｈ）；６．９３−６．８５（ｍ，４Ｈ）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ）；２．９８（ｄｂ，４Ｈ）；２．９１（ｄｂ，４Ｈ）；２．７３（ｄｄ，１Ｈ）；２．５４（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例２
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２２１】
【化６２】
0004733631.tif 000074
【０２２２】
６９５ｍｇ（１．２７ミリモル）の実施例２０Ａからのメチルエステルで出発して、一般工程［Ｈ］が４８８ｍｇ（理論値の６４％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５９ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．４７−７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．０３−６．８６（ｍ，７Ｈ）；５．２６−５．２３（ｍ，１Ｈ）；３．６０−３．５２（ｍ，４Ｈ）；２．９９−２．９０（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｄｄ，１Ｈ）；２．５６（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例３
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２２３】
【化６３】
0004733631.tif 000075
【０２２４】
３４ｍｇ（０．０６ミリモル）の実施例２３Ａからのメチルエステルで出発して、一般工程［Ｈ］が３０ｍｇ（理論値の９０％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５６ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｔ，１Ｈ）；７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．１１−６．９０（ｍ，３Ｈ）；６．７２−６．５９（ｍ，４Ｈ）；５．３３−５．２５（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｄｂ，４Ｈ）；３．０２（ｄｂ，４Ｈ）；２．６９−２．５５（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯ信号により部分的に不明瞭にされる）；２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２２５】
【化６４】
0004733631.tif 000076
【０２２６】
３６ｍｇ（０．０７ミリモル）の実施例２５Ａからのメチルエステルで出発して、一般工程［Ｈ］およびクロマトグラフィー（方法２）が２８ｍｇ（理論値の７７％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．４６ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｔ，１Ｈ）；７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．１４−６．９４（ｍ，３Ｈ）；６．５１−６．３５（ｍ，４Ｈ）；５．３５−５．２５（ｍ，１Ｈ）；３．６９
（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｄｂ，４Ｈ）；３．０６（ｄｂ，４Ｈ）；２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５
｛８−フルオロ−２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２２７】
【化６５】
0004733631.tif 000077
【０２２８】
３８ｍｇ（０．０７ミリモル）の実施例３５Ａからのメチルエステルで出発して、一般工程［Ｈ］が２５ｍｇ（理論値の６６％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６４ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，２Ｈ）；７．２０（ｔ，１Ｈ）；７．１０−６．７８（ｍ，６Ｈ）；５．３３−５．２６（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｄｂ，４Ｈ）；３．１１（ｄｂ，４Ｈ）；２．６１−２．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６
｛８−フルオロ−２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２２９】
【化６６】
0004733631.tif 000078
【０２３０】
１７３ｍｇ（０．３０ミリモル）の実施例３６Ａからのメチルエステルで出発して、一般工程［Ｈ］が７９ｍｇ（理論値の４６％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．４４ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．０３−６．８９（ｍ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ）；６．２２（ｄｄ，１Ｈ）；５．８７（ｓ，２Ｈ）；５．２０−５．１５（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｓｂ，３Ｈ）；２．９４−２．８５（ｍ，５Ｈ）；２．５９（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例７
｛６−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２３１】
【化６７】
0004733631.tif 000079
【０２３２】
４２ｍｇ（０．０８ミリモル）の実施例２１Ａからのメチルエステルで出発して、一般工程［Ｈ］が３４ｍｇ（理論値の７６％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６３ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８
｛６−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸塩酸塩
【０２３３】
【化６８】
0004733631.tif 000080
【０２３４】
３５０ｍｇ（０．６４ミリモル）の実施例２２Ａからのメチルエステルで出発して、一般工程［Ｈ］が２８４ｍｇ（理論値の８３％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５３ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０．８（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．４３−７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．０４−６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．９１−６．８５（ｍ，３Ｈ）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ）；３．５５（ｓｂ，３Ｈ）；３．０２−２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．９４（ｓｂ，４Ｈ）；２．８０（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例９
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸塩酸塩
【０２３５】
【化６９】
0004733631.tif 000081
【０２３６】
１．１０ｇ（１．９３ミリモル）の実施例２４Ａからのメチルエステルで出発して、一般工程［Ｈ］が１．０４ｇ（理論値の９１％）の生成物を与える。方法４によるエナンチオマー類の分離後に、生成物がエナンチオマーＡとして得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６．９（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．１０−６．８９（ｍ，４Ｈ）；６．７１−６．６５（ｍ，３Ｈ）；５．２６（ｄｄ，１Ｈ）；３．６０−３．５２（ｍ，４Ｈ）；３．０３−２．９５（ｍ，４Ｈ）；２．７６（ｄｄ，１Ｈ）；２．５７（ｄｄ，１Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸塩酸塩
【０２３７】
【化７０】
0004733631.tif 000082
【０２３８】
４３７ｍｇ（０．７９ミリモル）の実施例２６Ａからのメチルエステルで出発して、一般工程［Ｈ］が３４４ｍｇ（理論値の７２％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．４８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３．０（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．１４−６．８９（ｍ，４Ｈ）；６．４７−６．３９（ｍ，３Ｈ）；５．２６（ｄｄ，１Ｈ）；３．７２（ｓ，１Ｈ）；３．６０−３．５４（ｍ，４Ｈ）；３．０７−３．００（ｍ，４Ｈ）；２．７７（ｄｄ，１Ｈ）；２．５７（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１１
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸塩酸塩
【０２３９】
【化７１】
0004733631.tif 000083
【０２４０】
１．０３ｇ（１．７５ミリモル）の実施例２７Ａからの粗製生成物で出発して、一般工程［Ｈ］および方法５に従うクロマトグラフィー、その後のメタノール／１Ｎ塩酸中への生成物の溶解および溶媒の再蒸発が２８３ｍｇ（理論値の２２％）の塩酸塩を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７５．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝８．１７（ｓ，０．６６Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．５５−７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，０．６Ｈ）；７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ）；５．３３−５．２７，５．１２−５．０６（２ｘ  ｍ，１Ｈ）；４．０８−３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ）；２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸塩酸塩
【０２４１】
【化７２】
0004733631.tif 000084
【０２４２】
エナンチオマー類の分離前に、２６８ｍｇの実施例１１からの塩酸塩をジクロロメタン中に加え、そして有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回抽出する。一緒にした水相をジクロロメタンで１回抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。これが２０４ｍｇ（理論値の８６％）の遊離塩基を与える。この物質を用いて、エナンチオマー類の分離（方法４）、分取ＨＰＬＣによる再精製（方法５）並びにその後のメタノール／１Ｎ塩酸中への生成物の溶解および溶媒の再蒸発が８０ｍｇ（理論値の７８％）のエナンチオマーＡを与える。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４．６６ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７５．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝８．１７（ｓ，０．６６Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．４５−７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，０．７Ｈ）；７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ）；５．３２−５．２７，５．１１−５．０７（２ｘ  ｍ，１Ｈ）；４．０６−３．５０（ｍ，４Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．３３−３．２４（ｍ，１Ｈ）；２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ）；２．２４，２．２３（２ｘ  ｓ，３Ｈ）。
実施例１３
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［６−メトキシ−３−メチルフェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸塩酸塩
【０２４３】
【化７３】
0004733631.tif 000085
【０２４４】
１８３ｍｇ（０．３４ミリモル）の実施例２８Ａからの粗製生成物で出発して、一般工程［Ｈ］および方法５に従うクロマトグラフィー、その後のメタノール／１Ｎ塩酸中への
生成物の溶解および溶媒の再蒸発が１３５ｍｇ（理論値の６７％）の塩酸塩を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６７ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２１．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７．６９−７．４２（ｍ，４Ｈ）；７．２５−７．０６（ｍ，５Ｈ）；６．９３−６．７８（ｍ，１Ｈ）；５．２４−５．２１，５．０６−５．０３（２ｘ  ｍ，１Ｈ）；４．００−３．３５（ｍ，８Ｈ）；３．２１−３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．０１−２．７７（ｍ，１Ｈ）；２．３４，２．２０（２ｘ  ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２４５】
【化７４】
0004733631.tif 000086
【０２４６】
室温において、１７９．６ｍｇ（４．４９ミリモル）の水酸化ナトリウムを４０ｍｌのジオキサン中の８７８ｍｇ（１．５ミリモル）の｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル（実施例３１Ａ）に加え、そして混合物を５０℃において２時間にわたり撹拌する。ｐＨを次に４−５に調節する。生成物を濾別し、水で洗浄しそして減圧下で乾燥する。
収量：８０１ｍｇ（理論値の９３％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２４７】
【化７５】
0004733631.tif 000087
【０２４８】
５００ｍｇのラセミ体（実施例１４）のエナンチオマー類の分離（方法１１）後に、粗製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製しそして次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に溶解させそしてジエチルエーテルで抽出する。１Ｎ塩酸を用いる酸性化後に、生成物を濾別しそして減圧下で乾燥する。
収量：１０５ｍｇ（理論値の２１％）
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４−２．５（ｍ，１Ｈ）；２．７−３．１（ｍ，５Ｈ）；３．３−３．６（ｍ，４Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；３．７−３．９（ｓｂ，３Ｈ）；４．８−５．０５（ｓｂ，１Ｈ）；６．３−６．４（ｍ，２Ｈ）；６．４−６．５（ｍ，１Ｈ）；６．８−７．６５（ｍ，６Ｈ）；１２．５（ｓｂ，１Ｈ）。
【０２４９】
或いは、実施例４３Ａからのエナンチオマー的に純粋なエステルを一般工程［Ｈ］に従い反応させることにより目標生成物が得られる。１１１ｇ（０．１９モル）のエステルで出発して、６９ｇ（理論値の６３％）の目標生成物が得られる。
実施例１６
｛８−フルオロ−２−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２５０】
【化７６】
0004733631.tif 000088
【０２５１】
４０ｍｌのジオキサン中で、８８１ｍｇ（１．４９ミリモル）の｛８−フルオロ−２−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル（実施例３２Ａ）および１７８ｍｇ（４．４６ミリモル）の水酸化ナトリウムを５０℃
において２時間にわたり撹拌する。１Ｎ塩酸を用いる酸性化後に、生成物を吸引濾別し、水で洗浄しそして減圧下で乾燥する。
収量：７７５ｍｇ（理論値の９０％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７
｛８−フルオロ−２−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２５２】
【化７７】
0004733631.tif 000089
【０２５３】
５００ｍｇ（０．８６ミリモル）のラセミ体（実施例１６）のエナンチオマー類の分離（方法１２）後に、粗製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール ２０：１、１０：１）により精製し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の中に溶解させそしてジエチルエーテルで抽出する。１Ｎ塩酸を用いて水相をｐＨ４−５に調節し、そして生成物を濾別し、水で洗浄しそして減圧下で乾燥する。
収量：８６ｍｇ（理論値の１７％）
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．６−３．１（ｍ，６Ｈ）；３．２５−３．６（ｍ，４Ｈ）；３．７５（ｓｂ，３Ｈ）；４．８５（ｓｂ，１Ｈ）；６．６−６．７（ｍ，１Ｈ）；６．７−７．７（ｍ，９Ｈ）；１２．５（ｓｂ，１Ｈ）。
実施例１８
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２５４】
【化７８】
0004733631.tif 000090
【０２５５】
８００ｍｌのジオキサン中で、１５ｇ（２６．１１ミリモル）の｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル（実施例３０Ａ）および３．１３ｇ（７８．３２ミリモル）の水酸化ナトリウムを５０℃において４時間にわたり撹拌する。溶媒の蒸留除去後に、残渣を５００ｍｌの水中に溶解させそして酸性化しそして沈殿を吸引濾別する。生成物を水で洗浄しそして減圧下で乾燥する。
収量：１４，５ｍｇ（理論値の９９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２５６】
【化７９】
0004733631.tif 000091
【０２５７】
１４．２ｇ（２５．３３ミリモル）のラセミ体（実施例１８）を分離する（方法１３）。粗製生成物を２５０ｍｌの０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液の中に溶解させ、そして次にジエチルエーテルを用いる抽出により精製する。塩酸を用いる水相の酸性化後に、生成物を濾別し、水で洗浄しそして減圧下で乾燥する。
収量：５．８５ｍｇ（理論値の４１％）
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．６−３．０（ｍ，６Ｈ）；３．３−３．６（ｍ，４Ｈ）；３．６−４．０（ｓｂ，３Ｈ）；４．８−５．２
（ｓｂ，１Ｈ）；６．７−７．７５（ｍ，１０Ｈ）；１２．２−１２．８（ｓｂ，１Ｈ）。
【０２５８】
或いは、実施例４２Ａからのエナンチオマー的に純粋なエステルを一般工程［Ｈ］に従い反応させることにより目標生成物が得られる。１２０ｇ（０．２１モル）のエステルで出発して、９６ｇ（理論値の８１％）の目標生成物が得られる。
実施例２０
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２５９】
【化８０】
0004733631.tif 000092
【０２６０】
４０ｌのジオキサン中で、８９２ｍｇ（１．５６ミリモル）の｛８−フルオロ−２−［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル（実施例３３Ａ）および１８７．６ｍｇ（４．６９ミリモル）の水酸化ナトリウムを５０℃において２時間にわたり撹拌する。溶媒の除去後に、残渣を水中に加えそして１Ｎ塩酸を用いてｐＨ４−５に調節する。生成物を濾別しそして次に水で洗浄しそして減圧下で乾燥する。収量：７８８ｍｇ（理論値の９１％）
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ
実施例２１
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２６１】
【化８１】
0004733631.tif 000093
【０２６２】
エナンチオマー類の分離（方法１３）を５００ｍｇ（０．９ミリモル）のラセミ体（実施例２０）を用いて行う。粗製生成物を次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に溶解させ、溶液をジエチルエーテルで抽出しそして水相を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ４−５に調節する。生成物を吸引濾別し、水で洗浄しそして減圧下で乾燥する。
収量：１０４ｍｇ（理論値の２１％）
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．２（ｓｂ，３Ｈ）；２．３５−２．５（ｍ，１Ｈ）；２．６−３．１（ｍ，５Ｈ）；３．３−３．６（ｍ，４Ｈ）；３．８（ｓｂ，３Ｈ）；４．９（ｓｂ，１Ｈ）；６．５−６．７（ｍ，３Ｈ）；６．８−７．７（ｍ，７Ｈ）；１２．６（ｓｂ，１Ｈ）。
実施例２２
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［６−メトキシ−３−クロロフェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸塩酸塩
【０２６３】
【化８２】
0004733631.tif 000094
【０２６４】
６２１ｍｇ（１．１５ミリモル）の実施例２９Ａからのエステルで出発して、一般工程［Ｈ］並びにＨＰＬＣ（方法５）による精製およびメタノール／１Ｎ塩酸を用いる共蒸発が３３０ｍｇ（理論値の５１％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２７．０（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
実施例２３
｛８−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［６−メトキシ−３−クロロフェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸塩酸塩
【０２６５】
【化８３】
0004733631.tif 000095
【０２６６】
３２０ｍｇ（０．０６ミリモル）の実施例２２からのラセミ体で出発して、エナンチオマー類のクロマトグラフィー分離（方法４）並びにその後のメタノール／１Ｎ塩酸中への生成物の融解および溶媒の再蒸発が１７４ｍｇ（理論値の５０％）の塩酸塩を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５１ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２７．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７．２９（ｄｄ，１Ｈ）；７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．０１−６．９４（ｍ，４Ｈ）；６．８７−６．８３（ｍ，２Ｈ）；５．０８（ｔ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｓ，４Ｈ）；３．０３−２．９２（ｍ，５Ｈ）；２．７２（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例２４
｛８−フルオロ−２−［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２６７】
【化８４】
0004733631.tif 000096
【０２６８】
１５ｍｌのジオキサン中に、１１７ｍｇ（０．２ミリモル）の｛８−フルオロ−２−［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル（実施例３４Ａ）を０．６１ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と混合し、そして混合物を５０℃において３時間にわたり撹拌する。溶媒の除去後に、残渣を水中に加えそして混合物を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３−４に調節する。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄しそして減圧下で濃縮する。
収量：７６ｍｇ（理論値の６７％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．６ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５
｛８−フルオロ−２−［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２６９】
【化８５】
0004733631.tif 000097
【０２７０】
５２ｍｇ（０．０９ミリモル）のラセミ体（実施例２４）をエナンチオマー類に分離する（方法１３）。粗製生成物を次にシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸、ジクロロメタン／メタノール １０：１）により精製しそして減圧下で乾燥する。
収量：１２．３ｍｇ（理論値の２４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．５０ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３５−２．５（ｍ，１Ｈ）；２．７−３．１（ｍ，５Ｈ）；３．３−３．６（ｍ，４Ｈ）；３．８（ｓｂ，３Ｈ）；４．８−４．９（ｍ，１Ｈ）；６．４５−６．６（ｍ，１Ｈ）；６．６−６．７（ｍ，２Ｈ）；６．８−６．９（ｍ，２Ｈ）；６．９８−７．１（ｍ，１Ｈ）；７．１−７．６（ｍ，４Ｈ）；１２．４（ｓｂ，１Ｈ）。
【０２７１】
表２の実施例２６〜３４および３６〜８９を対応する出発物質から一般工程［Ａ］〜［Ｈ］を用いて製造することができ、そして実施例３５は以下で表２に記載されている通りにして製造することができる。
【０２７２】
【表１２】
0004733631.tif 000098
【０２７３】
【表１３】
0004733631.tif 000099
【０２７４】
【表１４】
0004733631.tif 000100
【０２７５】
【表１５】
0004733631.tif 000101
【０２７６】
【表１６】
0004733631.tif 000102
【０２７７】
【表１７】
0004733631.tif 000103
【０２７８】
【表１８】
0004733631.tif 000104
【０２７９】
【表１９】
0004733631.tif 000105
【０２８０】
【表２０】
0004733631.tif 000106
【０２８１】
【表２１】
0004733631.tif 000107
【０２８２】
【表２２】
0004733631.tif 000108
【０２８３】
実施例３５
｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−８−ヒドロキシ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【０２８４】
【化８６】
0004733631.tif 000109
【０２８５】
８０ｍｇ（０．１４ミリモル）のメチルエステル（実施例８９）を２ｍｌのジクロロメタン中に溶解させそして０．４１ミリモルの三臭化ホウ素のジクロロメタン中１Ｍ溶液を０℃において加える。混合物を室温において１６時間にわたり撹拌し、さらに０．８２ミリモルの三臭化ホウ素溶液を加え、引き続き２４時間後にさらに１．２３ミリモルを加える。反応混合物を室温において２４時間にわたり撹拌しそして次に氷上に注ぎ、そして５ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液を加える。混合物を２５ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮しそして分取ＨＰＬＣにより精製する。これが５０ｍｇ（理論値の６３％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．４７ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
実施例９０
｛７−ヒドロキシカルボニル−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸
【０２８６】
【化８７】
0004733631.tif 000110
【０２８７】
１００ｍｇ（０．１６ミリモル）の実施例４５Ａからのエステルを半濃縮塩酸の中に懸濁させ、そして反応混合物を９０℃において４２時間にわたり撹拌する。冷却後に、混合物を２０％強度水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝４に調節しそして生成した沈殿を濾別し、水で洗浄しそして減圧下で乾燥する。
収量：６４ｍｇ（理論値の６６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．３８ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９１
｛６−（アミノカルボニル）−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸塩酸塩
【０２８８】
【化８８】
0004733631.tif 000111
【０２８９】
５００ｍｇ（０．８ミリモル）の実施例４９Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを８ｍｌの塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液と共に懸濁させ、そして反応混合物を室温において１６時間にわたり撹拌する。懸濁液を濃縮しそして減圧下で乾燥する。
収量：５６４ｍｇ（理論値の９９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．２５ｍｉｍ
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；８．０３−７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．９２−７．６５（ｍ，４Ｈ）；７．０９−６．９１（ｍ，４Ｈ）；５．５０（ｄｄ，１Ｈ）；４．３８−４．１２（ｍ，４Ｈ）；３．１７−３．０６（ｍ，５Ｈ）；２．８１（ｄｄ，１Ｈ）。
Ｂ．生理学的活性の評価
本発明の化合物のインビトロ効果を以下の検定で示すことができる。
抗−ＨＣＭＶ（抗−ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性試験
試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中５０ミリモル（ｍＭ）溶液状で使用される。ガンシクロヴィル（Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）（Ｒ）、フォスカルネット（Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）（Ｒ）およびシドフォヴィル（Ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）（Ｒ）が対照化合物として使用される。二重測定用に列２Ａ−Ｈ中の９８μｌ部分の細胞培養培地への各場合とも２μｌの５０、５、０．５および０．０５ｍＭのＤＭＳＯ貯蔵溶液の添加後に、９６−ウエル板の列１１まで５０μｌ部分の培地を用いて希釈を行う。列１および１２中のウエルは各々５０μｌの培地を含有する。１５０μｌの１×１０４個の細胞（ヒト包皮線維芽細胞）［ＮＨＤＦ］）をウエルの各々にピペットで加え（列１＝細胞対照）、そして列２−１２にはＨＣＭＶ−感染したおよび未感染のＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ．Ｏ．Ｉ．＝０．００１−０．００２）、すなわち１０００の未感染細胞当り１−２個の感染細胞、を加える。列１２（物質なし）はウイルス対照として作用する。最終的試験濃度は２５０−０．０００５μＭである。板を３７℃／５％ＣＯ２において６日間にわたり、すなわち全ての細胞がウイルス対照の中で感染されるまで（１００％細胞変性効果［ＣＰＥ］）、インキュベートする。ウエルを次に固定しそしてホルマリンおよびギムザ染料の混合物により染色し（３０分間）、二重蒸留水で洗浄しそして乾燥炉の中で５０℃において乾燥する。板を次にオーバーヘッド顕微鏡（テクノマラ（Ｔｅｃｈｎｏｍａｒａ）からのプラーク・マルチプライアー（Ｐｌａｑｕｅ  Ｍｕｌｔｉｐｌｉｅｒ））を用いて視覚的に評価する。
【０２９０】
以下のデータが試験板から得られうる：
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝未処理の細胞対照との比較により細胞に対する可視的な細胞増殖抑制効果が証明されない物質濃度、μＭ；
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝ＣＰＥ（細胞変性効果）を未処理の細胞対照と比べて５０％抑制する物質濃度、μＭ；
ＳＩ（選択指数）＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）。
【０２９１】
本発明の化合物の効果に関する代表的なインビトロデータを表Ａに示す：
【０２９２】
【表１】
0004733631.tif 000112
【０２９３】
ＨＣＭＶ感染症の処置に関する本発明の化合物の適合性を以下の動物モデルで示すことができる：
ＨＣＭＶ異種移植片ゲルフォーム（Ｇｅｌｆｏａｍ）（Ｒ）モデル
動物：
生後３−４週の免疫不全マウス（１６−１８ｇ）であるフォックス・チェース（Ｆｏｘ
Ｃｈａｓｅ）ＳＣＩＤまたはフォックス・チェースＳＣＩＤ−ＮＯＤもしくはＳＣＩＤベージュを商業的飼育業者（米国、ジャクソンのタコニック（Ｔａｃｏｎｉｃ）Ｍ＋Ｂ）から購入する。動物を隔離装置中で殺菌条件下で（寝具および飼料を包含する）飼育する。
ウイルス成長：
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）であるデービス（Ｄａｖｉｓ）またはＡＤ１６９菌株をインビトロでヒト胚包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）上で成長させる。ＮＨＤＦ細胞を０．０１−０．０３の感染多重度（Ｍ．Ｏ．Ｉ．）で感染させた後に、ウイルス−感染細胞を５−１０日後に回収しそして最少必須培地（ＭＥＭ）である１０％ＤＭＳＯを有する１０％胎牛血清（ＦＣＳ）の存在下で−４０℃において貯蔵する。ウイルス−感染細胞の順次１０倍希釈後に、ニュートラル・レッド（Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｒｅｄ）を用いるウイルス染色後に力価を融合性ＮＨＤＦ細胞の２４−ウエル板上で測定する。
スポンジの製造、移植、処置および評価
寸法が１×１×１ｃｍのコラーゲンスポンジ（ゲルフォーム（Ｇｅｌｆｏａｍ）（Ｒ）；ピーセル・アンド・ローリー（Ｐｅａｓｅｌ  ＆  Ｌｏｒｅｙ）から、注文番号４０７５３４；Ｋ．Ｔ．Ｃｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ３９ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９９，ｐ．４３９）を最初に燐酸塩−緩衝食塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、捕獲された気泡を脱気により除去し、そして次にＭＥＭ＋１０％ＦＣＳの中に貯蔵する。１×１０６個のウイルス−感染ＮＨＤＦ細胞（Ｈ
ＣＭＶ ＤａｖｉｓまたはＨＣＭＶ ＡＤ１６９による感染 Ｍ．Ｏ．Ｉ．＝０．０１）を感染後３時間に分離しそして２０μｌのＭＥＭ、１０％のＦＣＳの小滴中で湿ったスポンジに加える。１６時間後に、感染させたスポンジを５ｎｇ／μｌの基礎的線維芽成長因子（ｂＦＧＦ）を有する２５μｌのＰＢＳ／０．１％ ＢＳＡ／１ｍＭ ＤＴＴと共にインキュベートする。移植用に、免疫不全マウスをアベルチン（Ａｖｅｒｔｉｎ）、すなわちケタミン／キシラジン／アゼプロマジン混合物、を用いて麻酔をかけ、背中の毛をシェーバーを用いて除去し、表皮を１−２ｃｍ開き、応力のかからない湿ったスポンジを背中の皮膚の下に移植する。手術外傷を組織接着剤を用いて閉じる。移植から６時間後に、マウスを最初に処置することができる（手術日に、１回の処置がある）。その後の８日間の期間にわたり、マウスを物質で経口的に１日３回（７．００時および１４．００時および１９．００時）、１日２回（８．００時および１８．００時）または１日１回（１４．００時）処置する。１日薬用量は例えば３または１０または３０または６０または１００ｍｇ／ｋｇの体重であり、投与される容量は１０ｍｌ／ｋｇの体重である。物質は２％ＤＭＳＯを含む０．５％強度チロース（Ｔｙｌｏｓｅ）懸濁液または０．５％強度チロース懸濁液の形態に調合される。移植から９日後および最終物質投与から１６時間後に、動物を無痛殺害しそしてスポンジを除去する。ウイルス−感染細胞をスポンジからコラゲナーゼ消化により放出させ（３３０Ｕ／１．５ｍｌ）そしてＭＥＭ、１０％胎牛血清、１０％ＤＭＳＯの存在下で−１４０℃において貯蔵する。ニュートラル・レッドによるウイルス染色後に融合性ＮＨＤＦ細胞の２４−ウエル板上で力価を測定することにより、ウイルス−感染細胞の順次１０倍希釈後に評価を行う。偽薬−処置対照と比較した物質処置後の感染細胞または感染性ウイルス粒子（感染性中心検定）の数を測定する。
ＣＹＰ抑制検定
ＣＹＰ３Ａ４の機構に基づく（不可逆的）抑制を試験するために、種々の濃度の試験物質をヒト肝臓ミクロソーム（２ｍｇ／ｍｌのミクロソーム蛋白質）と共にｐＨ７．４の燐酸カリウム緩衝液の中でＮＡＤＰＨ−生成系統（ＮＡＤＰ＋、６−燐酸グルコース、６−燐酸グルコースデヒドロゲナーゼ）を添加して３７℃においてインキュベートする。種々の時点で、２個のアリコートをインキュベーションから採取する。
【０２９４】
第一のアリコートを新しいインキュベーション溶液（燐酸塩緩衝液、ＮＡＤＰＨ−発生系統および１０μＭのミダゾラム（Ｍｉｄａｚｏｌａｍ））の中で３７℃においてさらに１０ｍｉｎ にわたり１：５０でインキュベートする。次に氷上のアセトニトリルを用いてインキュベーションを停止させ、蛋白質を遠心器の中で１５０００ｇにおいてペレット化し、そして上澄み液を標準的ＨＰＬＣ／ＭＳ方法を用いて１’−ヒドロキシイミダゾラムの生成に関して分析する。
【０２９５】
第二のアリコートを氷上のアセトニトリルを用いて停止させ、そして残りの試験物質に関してＨＰＬＣ／ＵＶ／ＭＳを用いて分析する。
【０２９６】
２組の分析データを不可逆的−抑制−典型パラメーター（Ｋｉｎａｃｔ、Ｋｉおよび分配比ｒ）に関して測定し、そしてこれらのデータを用いて試験物質を評価する（Ａ．Ｍａｄａｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ａ．Ｄ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ（ｅｄ．）“Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ”ｉｎ  “Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，Ｖｏｌ．１１６，ＩＳＢＮ  ０−８２４７−０２８３．２，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００２）。
Ｃ．製薬学的組成物の例示態様
本発明の化合物を以下の方法で製薬学的調合物に転化させることができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのコーンスターチ（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ドイツ、ルドウ
ィグシャフェンのＢＡＳＦから）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【０２９７】
錠剤重量  ２１２ｍｇ。直径  ８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ。
製造：
活性成分、ラクトースおよびスターチの混合物をＰＶＰの水中５％強度溶液（ｍ／ｍ）と共に粒状化する。顆粒を次に乾燥しそしてステアリン酸マグネシウムと５分間にわたり混合する。この混合物を従来の錠剤プレス（錠剤の型式に関しては上記参照）を用いて圧縮する。圧縮用に使用される圧縮力に関する指針は１５ｋＮである。
経口的に投与できる懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのロージゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ）（米国、ペンシルバニア州のＦＭＣからのキサンタンゴム）および９９ｇの水。
【０２９８】
１０ｍｌの経口懸濁剤は１００ｍｇの本発明の化合物の単一薬用量に相当する。
製造：
ロージゲルをエタノール中に懸濁させ、そして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。混合物を約６時間にわたり、ロージゲルの膨潤が完了するまで、撹拌する。
静脈内に投与できる懸濁剤：
組成：
１０−５００ｍｇの実施例１の化合物、１５ｇのポリエチレングリコール４００および２５０ｇの注射用の水。
製造：
実施例１の化合物をポリエチレングリコール４００と一緒に水中に撹拌しながら溶解させる。溶液を濾過（孔直径  ０．２２μｍ）により殺菌しそして無菌条件下で熱−殺菌された注入瓶の中に分配させる。後者を注入栓および調整された蓋を用いて閉じる。