(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（３）
【化１】
0004772983.tif 000012
で示される１−ハロゲン化糖誘導体をケトン類である溶媒中でリン酸及び３級のアルキルアミン類である塩基存在下、加リン酸分解して生成した下記式（４）
【化２】
0004772983.tif 000013
で示される１−リン酸化糖誘導体のα体またはβ体の一方を選択的に晶析する事により、アノマー混合物間の平衡を傾け、１−リン酸化糖誘導体のα体を選択的に製造する方法において、使用するリン酸、塩基のモル比率を２．５：１から５：１で加リン酸分解する事を特徴とする、式（４）で示される１−リン酸化糖誘導体及びその塩の製造方法。
【請求項２】
加リン酸分解反応を−２０℃から５℃で行なう事を特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
加リン酸分解反応に用いる溶媒を１−ハロゲン化糖誘導体に対し５重量倍から１５重量倍使用する事を特徴とする請求項１又は請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
前記溶媒はメチルイソブチルケトンであり、前記塩基はトリｎ−ブチルアミンである請求項１〜請求項３のいずれか１項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１−リン酸化糖誘導体の製造方法に関する。１−リン酸化糖誘導体は、広く生物界に存在し、様々な酵素類の反応基質となって、医薬品や栄養食品などの有用な物質の製造原料となる。また、非天然型の１−リン酸化糖誘導体は、抗ウイルス剤や酵素阻害剤の製造原料としての利用が期待されている。
【０００２】
【従来の技術】
１−リン酸化糖誘導体の製造法としては、
１）１−臭素化糖とリン酸銀塩とを縮合する方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１２１，Ｐ４６５（１９３７）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．７８，Ｐ８１１（１９５６）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．７９，Ｐ５０５７（１９５７））、
２）１−ハロゲン化糖とジベンジルリン酸のトリエチルアミン塩とを縮合する方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．７７，Ｐ３４２３（１９５５）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．８０，Ｐ１９９４（１９５８）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０６，Ｐ７８５１（１９８４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５９，Ｐ６９０（１９９４））、
３）１−アセチル化糖を正リン酸と加熱縮合する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７，Ｐ１１０７（１９６２）、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．３，Ｐ１１７（１９６６）、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．３，Ｐ４６３（１９６７）、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５０，Ｐ５７４（１９７２））、
４）１位をイミデート化して活性化した後にジベンジルリン酸と縮合する方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．６１，Ｐ１８１（１９７８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２３，Ｐ４０５（１９８２））、
５）１位をタリウムやリチウムアルコラートとして活性化した後にジベンジルリン酸クロリドで処理する方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．９４，Ｐ１６５（１９８１）、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２３，Ｐ４０５（１９８２））、
６）ヌクレオシドホスホリラーゼの作用によりヌクレオシドの加リン酸分解反応を行って、１−リン酸化糖誘導体を製造する方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１８４、Ｐ４３７、１９５０）、等が知られている。
しかしながら、これらの方法には各々以下の点で問題がある。
【０００３】
１）〜５）の化学的な製造法について共通する問題点としては、１位に隣接する官能基に影響されてα体／β体のアノマー選択性が変化し、望む異性体を選択性良く得るための一般的な合成法を考えることが難しい点があげられる。選択性と高収率を実現するためには、２位アセトキシ基あるいは２位アセトアミノ基などの存在が欠かせず、加えて、２位デオキシ糖が不安定なこともあり、これら合成法の適用範囲は狭い。そのため、２位デオキシピラノースの１−リン酸化体合成については、アノマー選択性の制御が難しいことから、カラムクロマト精製を必要とし、収率の低い結果しか得られていない［Ｃｈｅｍ．Ｚｖｅｓｔｉ  ，Ｖｏｌ．２８（１），Ｐ１１５（１９７４）、Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．，Ｖｏｌ．８，Ｐ１８４３（１９７５）］。
【０００４】
従って、２位デオキシピラノースの１−リン酸化体以上に不安定で選択性の制御が困難な２位デオキシフラノース類の１−リン酸化体に至っては、これまで化学的な製造例は報告されていない。
【０００５】
６）に関しては、イノシンなどごく限られたリボヌクレオシド以外については、ヌクレオシドの供給そのものが困難であり、リボース−１−リン酸などの限られた１−リン酸化糖誘導体しか製造することができない。更に、原料となるヌクレオシド自体が高価であるために、コスト的にも満足のゆくものではない。
以上のように、１−リン酸化糖誘導体の工業的な製造方法に関しては、未確立であった。
【０００６】
また、我々は１−ハロゲン化糖誘導体とりん酸を反応させる事で、αまたはβ体を選択的にリン酸化させた１−リン酸化糖誘導体を製造する方法を見出した。しかしながら、この反応においては、反応式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
0004772983.tif 000002
【０００８】
〔式中、Ｒ1およびＲ2は、独立してそれぞれ水素原子、メチル基、保護基を有するヒドロキシメチル基または保護基を有するカルボキシル基を表し、Ｒ3はアシル基またはスルホニル基を表し、Ｒ4は水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子、アルコキシ基またはアルキルチオ基を表し、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｚは酸素原子、イオウ原子または置換されてもよい炭素原子を表し、ｎは０または１を表し、ｐおよびｑは０から３の整数を表し、ｒは０または１を表す。（ただし、ｐ、ｑ、ｒ、ｎは、Ｚが酸素原子、イオウ原子の場合には、ｐ＋ｒ≦ｎ＋１、ｑ≦２×（ｎ＋１）−２×（ｐ＋ｒ）を、Ｚが炭素原子の場合はｐ＋ｒ≦ｎ＋２、ｑ≦２×（ｎ＋２）−２×（ｐ＋ｒ）を満たす。）〕で示されるように、、加りん酸反応時に塩基を使用する事により、所望する異性体を１−りん酸化糖誘導体の塩の結晶として沈殿させながら平衡をずらし、選択的に製造する反応であるため、その選択性にリン酸と塩基のモル比率が大きく影響を及ぼし、また、溶媒量や反応温度も影響することが判った。所望する異性体を更に高収率で選択的に製造するためには、その条件を最適化する必要があった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、フラノースやピラノースといった糖の骨格の違い、デオキシ糖といった置換基の有無、あるいは天然型や非天然型といった糖の種類に影響されることのない、汎用性の高い、１−リン酸化糖誘導体の製造法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を達成するべく鋭意検討を行い、１−ハロゲン化糖誘導体の加りん酸分解反応により１−リン酸化糖誘導体を製造する方法において、用いるりん酸、塩基のモル比率を最適化することにより所望の異性体を高収率で選択的に製造できることを見出した。また溶媒量を最適化することで、所望の異性体の沈殿を制御し、所望の異性体の選択性を向上することが出来る。さらに反応温度を最適化することで、リン酸化反応の選択性、沈殿による平衡反応の傾きを向上し、収率良く、所望の異性体を製造出来ることを見出した。以上のような方法により、従来では困難だった１−リン酸化糖誘導体を高収率、高選択的に製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、［１］下記式（３）
【００１２】
【化４】
0004772983.tif 000003
【００１３】
で示される１−ハロゲン化糖誘導体をケトン類である溶媒中でリン酸及び３級のアルキルアミン類である塩基存在下、加リン酸分解して生成した下記式（４）
【００１４】
【化５】
0004772983.tif 000004
【００１５】
で示される１−リン酸化糖誘導体のα体またはβ体の一方を選択的に晶析する事により、アノマー混合物間の平衡を傾け、１−リン酸化糖誘導体のα体を選択的に製造する方法において、使用するリン酸、塩基のモル比率を２．５：１から５：１で加リン酸分解する事を特徴とする、式（４）で示される１−リン酸化糖誘導体及びその塩の製造方法。
［２］  加リン酸分解反応を−２０℃から５℃で行なう事を特徴とする、［１］記載の製造方法。
［３］  加リン酸分解反応に用いる溶媒を１−ハロゲン化糖誘導体に対し５重量倍から１５重量倍使用する事を特徴とする、［１］または［２］記載の製造方法。
［４］  前記溶媒はメチルイソブチルケトンであり、前記塩基はトリｎ−ブチルアミンである［１］〜［３］のいずれか１項記載の製造方法。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明で用いられるハロゲン化糖類としては、好ましくはフコース、ラムノース、ジギトキソース、オレアンドロース、キノボースのような６−デオキシ糖類、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロースのようなヘキソース類、リボース、アラビノース、キシロース、リキソースのようなペントース類、エリトロース、トレオースのようなテトロース類、グルコサミン、ダウノサミンのようなアミノ糖類、グルクロン酸、ガラクツロン酸のようなウロン酸類、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、ペンツロースのようなケトース類、２−デオキシリボースのようなデオキシ糖類といったＤ系列もしくはＬ系列よりなる天然型単糖由来の残基、ピラノース型あるいはフラノース型の非天然糖由来の残基、並びにそれらが有する水酸基および／またはアミノ基が保護もしくはアシル化された糖残基誘導体、またはそれらが有する水酸基がフッ素などのハロゲン原子で置換されたハロゲン化糖残基を有する糖類を挙げることができ、本発明で最も好ましい化合物は式（３）で表される様なデオキシ糖類の水酸基がフッ素などのハロゲン原子で置換されたハロゲン化糖類を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
【化６】
0004772983.tif 000005
【００２２】
本発明において、１−リン酸化糖誘導体とは、天然型単糖由来もしくは非天然糖由来の残基のうち、１位水酸基がリン酸化された糖の誘導体を示す。
【００２３】
Ｒ1又はＲ2で表される保護されたヒドロキシメチル基およびＲ4で表される水酸基を保護する保護基とは、加水素分解、加水分解、光分解のような化学的方法によって除去される保護基を指す。そのような基としては、例としてホルミル基、アシル基、シリル基、アルキル基、アラルキル基、カルボニル基があり、中でも好ましくは、ホルミル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、シリル基、アルコキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００２４】
脂肪族アシル基としては、アルキルカルボニル基またはハロゲン置換された低級アルキルカルボニル基が挙げられる。
上記のアルキルカルボニル基の具体例として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、オクタノイル基、ノニルカルボニル基、デシルカルボニル基、３−メチルノニルカルボニル基、８−メチルノニルカルボニル基、３−エチルオクチルカルボニル基、３，７−ジメチルオクチルカルボニル基、ウンデシルカルボニル基、ドデシルカルボニル基、トリデシルカルボニル基、テトラデシルカルボニル基、ペンタデシルカルボニル基、ヘキサデシルカルボニル基、１−メチルペンタデシルカルボニル基、１４−メチルペンタデシルカルボニル基、１３，１３−ジメチルテトラデシルカルボニル基、ヘプタデシルカルボニル基、１５−メチルヘキサデシルカルボニル基、オクタデシルカルボニル基などを例示することができる。
また、ハロゲン置換された低級アルキルカルボニル基の具体例として、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基などを例示することができる。
【００２５】
芳香族アシル基としては、アリールカルボニル基、ハロゲン置換されたアリールカルボニル基、低級アルキルアリールカルボニル基、低級アルコキシアリールカルボニル基、ニトロアリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアリールカルボニル基、アリールアリールカルボニル基を挙げることができる。
上記のアリールカルボニル基の具体例として、ベンゾイル基、α−ナフトイル基、β−ナフトイル基などを例示することができる。
また、ハロゲン置換されたアリールカルボニル基の具体例として、２−フルオロベンゾイル基、３−フルオロベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３−ブロモベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、２，６−ジクロロベンゾイル基、３，４−ジクロロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基などを例示することができる。
また、低級アルキルアリールカルボニル基の具体例として、２−トルイル基、３−トルイル基、４−トルイル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基などを例示することができる。
さらに、低級アルコキシアリールカルボニル基の具体例として、２−アニソイル基、３−アニソイル基、４−アニソイル基などを例示することができる。
ニトロアリールカルボニル基の具体例として、２−ニトロベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、３，５−ジニトロベンゾイル基などを例示することができる。
さらに、低級アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基の具体例として、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基などを、アリールカルボニル基の具体例として、４−フェニルベンゾイル基などを例示することができる。
【００２６】
シリル基としては、低級アルキルシリル基、アリール基で置換された低級アルキルシリル基を挙げることができる。
低級アルキルシリル基の具体例として、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基を例示することができる。
アリール基で置換された低級アルキルシリル基の具体例として、ジフェニルメチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基、フェニルジイソプロピルシリル基などを例示することができる。
【００２７】
アラルキル基としては、低級アルキル基で置換されたアラルキル基、低級アルコキシ基で置換されたアラルキル基、ニトロ基で置換されたアラルキル基、ハロゲン置換されたアラルキル基、シアノ基で置換されたアラルキル基を挙げることができる。
これらの具体的な基を例示すると、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基などが挙げられる。
【００２８】
アラルキルオキシカルボニル基としては、低級アルキル基で置換されたアラルキルオキシカルボニル基、低級アルコキシ基で置換されたアラルキルオキシカルボニル基、ニトロ基で置換されたアラルキルオキシカルボニル基、ハロゲン置換されたアラルキルオキシカルボニル基、シアノ基で置換されたアラルキルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
これらの具体例として、２−メチルベンジルオキシカルボニル基、３−メチルベンジルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、３−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−クロロベンジルオキシカルボニル基、３−クロロベンジルオキシカルボニル基、４−クロロベンジルオキシカルボニル基、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基、３−ブロモベンジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２−シアノベンジルオキシカルボニル基、３−シアノベンジルオキシカルボニル基、４−シアノベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００２９】
アルコキシカルボニル基としては、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換されたアルコキシカルボニル化合物、アルキルシリル基で置換されたアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
低級アルコキシカルボニル基の具体例として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
ハロゲン置換されたアルコキシカルボニル基の具体例として、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を、低級アルキルシリル基で置換されたアルコキシカルボニル基の具体例として、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基などを例示することができる。
【００３０】
Ｒ1又はＲ2で表されるヒドロキシメチル基およびＲ4で表される水酸基を保護するアルキル基としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基のようなアルコキシアルキル基、２，２，２−トリクロロエチル基のようなハロゲン化アルキル基、ベンジル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基のようなアリール基で置換された低級アルキル基が挙げられる。
これらの中で、好ましくは、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アラルキル基であり、さらに好ましくは、４−トルイル基、４−クロロベンゾイル基、またはベンジル基である。
【００３１】
Ｒ1およびＲ2でいう保護されたカルボキシル基における保護基とは、加水素分解、加水分解、光分解のような化学的方法によって除去される保護基を指す。そのような基としては、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基のような低級アルキル基、２−（トリメチルシリル）エチル基、２−（トリエチルシリル）エチル基のようなシリル化された低級アルキル基あるいは前述のアラルキル基、アルコキシアルキル基などを挙げることができる。さらに好ましくは、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、またはベンジル基である。
【００３２】
Ｘで示すハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
Ｘでいうアルコキシ基、アルキルチオ基としては、例えば、前述の低級アルキル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基を有するアルコキシ基、アルキルチオ基を挙げることができる。さらに好ましくは、メトキシ基、メトキシエトキシ基、メチルチオ基である。
【００３３】
Ｚが示す置換されてよい炭素原子とは、一般式で表した置換基が１つないし２つ置換した炭素原子を表し、置換していない場合には、水素原子で置換されている炭素原子を指す。
【００３４】
Ｒ３はアシル基またはスルホニル基を示し、アシル基としては、例えば、前述の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基を示し、スルホニル基としては、例えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基のような低級アルカンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基のようなアリールスルホニル基を挙げることができる。好ましくは、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、低級アルカンスルホニル基であり、具体的には、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基である。本発明で最も好ましい１−りん酸化糖誘導体は式（４）で表される様なデオキシ糖類の塩を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
【化７】
0004772983.tif 000006
【００３６】
本発明の式（４）で表される化合物の塩とは、化合物が分子内に有するリン酸基が形成する塩を示す。塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属の塩、マグネシウム、カルシウム、バリウムのようなアルカリ土類金属の塩、アルミニウム、鉄のような金属の塩、アンモニウム塩、１級、２級、３級のアルキルアミンの塩が挙げられる。
【００３７】
上記において、１級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミン、オクチルアミンのようなアルキルアミン類、シクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン類、ベンジルアミンのようなものを挙げることができる。
【００３８】
また、２級アミンとしては、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジヘキシルアミン、ジオクチルアミンのようなジアルキルアミン類、ジシクロヘキシルアミンのようなジシクロアルキルアミン類、ピペリジン、モルフォリン、Ｎ−メチルピペラジンのような環状アミンを例示できる。
【００３９】
３級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ−エチルジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンのような３級のアルキルアミン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジブチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアニリンのようなアニリン類、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−ルチジン、ニコチンアミドのようなピリジン類の塩、グリシン、アラニン、プロリン、リジン、アルギニン、グルタミンのようなアミノ酸類、シンコニジン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−フェニルエチルアミンのような光学活性アミンを挙げることができ、何れも１価あるいは２価の塩を包含する。
【００４０】
さらに、本発明の式（４）で表される化合物は、大気中に放置することにより水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。本発明における１−リン酸化糖誘導体は反応式（ＩＩ）によって製造する事が出来る。
【００４１】
【化８】
0004772983.tif 000007
【００４２】
上記式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｗ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、前述の一般式（１）と同義であり、Ｙは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
【００４３】
リン酸としては、水分の少ないものが好ましく、通常、正リン酸をモレキュラーシーブのような脱水剤を用いて脱水したり、共沸脱水により水分を少なくして用いられるが、特に限定されない。
【００４４】
反応に用いられる溶媒は反応に影響を与えない限り特に限定は無いが、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソールのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、炭酸ジエチルエステルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリムのようなエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イミダゾリジノンのようなアミド類、アセトン、２−ブタノン、メチル  イソプロピルケトン、メチル  イソブチルケトンのようなケトン類が挙げられ、これらは単独もしくは混合溶媒として用いる事ができる。
【００４５】
反応に用いられる溶媒量は、１−ハロゲン化糖誘導体に対し、５から１５重量倍である。５重量倍より少ないと、反応マスのスラリー性が悪化し、所望の異性体の沈殿がうまくいかず収率を低下させ、また１５重量倍以上では所望の異性体の沈殿が溶媒に多量に溶解するため、結晶が沈殿せず反応の平衡が偏らず、選択性を悪化させる。
【００４６】
リン酸化の反応温度は、−２０℃から５℃の範囲で行われる。−２０℃より低いと反応が進行せず、また５℃以上では反応の選択性が向上しない。更に、酸性条件に不安定な１−リン酸化フラノース誘導体の場合、５℃以上では顕著な分解が生じ、反応収率が大幅に悪化する。
【００４７】
反応時間は、出発原料、試薬および溶媒の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．５時間から４８時間、好適には１時間から２４時間で達成される。
【００４８】
本反応におけるとリン酸及び塩基の比率は、リン酸：塩基＝２．５モル：１モル以上で行い、好ましくはリン酸：塩基＝２．５モル：１モルから５モル：１モルで行う。リン酸：塩基＝２．５モル：１モル以下の比率で行うと一位のアノマー炭素の異性化がうまく進行せず選択性を低下させ、またリン酸：塩基＝５モル：１モル以上ではリン酸の産廃物発生など経済的に好ましくない。
また、リン酸の使用量は、１−ハロゲン化糖誘導体に対し、２から５当量用いればよく、その際に使用される塩基の量は、上記の比率で使用される。
【００４９】
反応に用いる塩基は、通常、反応に使用する溶媒との組み合わせで、最適な塩基を選ぶことができるが、好ましくは、前述の無機塩基類、３級のアルキルアミン類、アニリン類、ピリジン類、アミノ酸類、光学活性アミンを挙げることができる。
【００５０】
さらに、生成した１−リン酸化糖誘導体は、塩の交換反応を行って、精製し、反応系内で使用した塩基とは異なった塩基のリン酸塩として取り出すことができる。
【００５１】
ここで使用される塩基としては、前述の無機塩基類、１級のアルキルアミン、２級のアルキルアミン、３級のアルキルアミン、アニリン類、ピリジン類、アミノ酸類、光学活性アミンを挙げることができ、形成する塩としては、何れも１価あるいは２価の塩を包含する。
【００５２】
このようにして製造した１−リン酸化糖誘導体は、分液、濃縮、晶析、溶解、カラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂や活性炭による吸脱着処理などの常法を適用することにより単離することができる。
【００５３】
【実施例】
以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
分析法
（１）１−りん酸誘導体の分析
【００５４】
【表１】
0004772983.tif 000008
【００５５】
実施例１
りん酸脱水操作
８９％リン酸（三井化学品、水分１１％含有）３２７．２ｇとメチルイソブチルケトン１８６８ｇの混合物をディーンスタークトラップを付けた反応器で、減圧下、還流温度が６０℃になるように減圧度を調整し、共沸脱水した。この時の共沸脱水後のマス中水分量は500ｐｐｍであった。更に、反応マスにメチルイソブチルケトン１４６０ｇを加え、溶媒１４６０ｇを留去する。この時に得られた共沸脱水マスは２１５４ｇであり、その中の水分量は290ｐｐｍ、りん酸濃度は13.5%であった。
【００５６】
実施例２
３，５−O−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α―D―リボース−１−りん酸（７）
実施例１で得られた低水分のりん酸溶液145g(りん酸量0.199mol)に水分を100ｐｐｍ含んだメチルイソブチルケトン（三井化学品）を６９g混合させ、りん酸溶液を得る。この様にして得られたリン酸溶液にりん酸と塩基のモル比率が３.５：１になるようにトリｎ−ブチルアミン10.6ｇ(0.057mol)を加え、攪拌しながら-５℃に冷却した。さらに、３，５−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボシル  クロリド（純度８５％）28.6ｇ(0.057mol)を加えて２３時間攪拌した。得られた懸濁溶液中の表記化合物（７）の生成量を調べたところ、24.1ｇ（収率８６．０％）であった。
【００５７】
実施例３〜6、比較例1〜2
実施例２と同様の方法で、りん酸と塩基のモル比率の影響を確認した所、表２の様な結果を得た。
【００５８】
【表２】
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【００５９】
実施例７
３，５−O−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α―D―リボース−１−りん酸（７）
実施例１で得られた低水分のりん酸溶液124.1g(りん酸量0.171mol)に水分を100ｐｐｍ含んだメチルイソブチルケトン（三井化学品）を87.1g混合させ、りん酸溶液を得る。この様にして得られたリン酸溶液にりん酸と塩基のモル比率が３.０：１になるようにトリｎ−ブチルアミン10.6ｇ(0.057mol)を加え、攪拌しながら-５℃に冷却した。さらに、３，５−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボシル  クロリド（純度８５％）28.6ｇ(0.057mol)を加えて、−３から−７℃で２０時間攪拌した。得られた懸濁溶液中の表記化合物（７）の生成量を調べたところ、24.5ｇ（収率８７．０％）であった。
【００６０】
実施例8〜10、比較例３
実施例７と同様の方法で、反応温度の影響を確認した所、表３の様な結果を得た。
【００６１】
【表３】
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【００６２】
実施例１１
りん酸脱水操作
８９％リン酸（三井化学品、水分１１％含有）２１８．１ｇとメチルイソブチルケトン１２３８ｇの混合物をディーンスタークトラップを付けた反応器で、減圧下、還流温度が６０℃になるように減圧度を調整し、共沸脱水した。この時の共沸脱水後のマス中水分量は５４０ｐｐｍであった。更に、反応マスにメチルイソブチルケトン９７３ｇを加え、溶媒１１５０ｇを留去する。この時に得られた共沸脱水マスは１４２４ｇであり、その中の水分量は３１０ｐｐｍ、りん酸濃度は１５．５%であった。
【００６３】
実施例１２
３，５−O−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α―D―リボース−１−りん酸（７）
実施例１１で得られた低水分のりん酸溶液１２６．３g(りん酸量0.199mol、メチルイソブチルケトン量１０６．７ｇ)に水分を100ｐｐｍ含んだメチルイソブチルケトン（三井化学品）を８７．７g混合させ、りん酸溶液を得る。この様にして得られたリン酸溶液にトリｎ−ブチルアミン１２．３ｇ(０．０６６mol)を加え、攪拌しながら-５℃に冷却した。さらに、メチルイソブチルケトン溶媒に対して８分の１重量倍になるように３，５−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボシル  クロリド（純度８５％）28.6ｇ(0.057mol)を加えて、−３から−７℃で２２時間攪拌した。得られた懸濁溶液中の表記化合物（７）の生成量を調べたところ、25.2ｇ（収率９０％）であった。
【００６４】
実施例１３〜１７、比較例４
実施例１２と同様の方法で、反応溶媒量の影響を確認した所、表４の様な結果を得た。
【００６５】
【表４】
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【００６６】
参考例１
実施例１２で得た、３，５−O−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α―D―リボース−１−りん酸（７）のメチルイソブチルケトン溶液をトリーｎ−ブチルアミン３６．９gで中和溶解を行い、水１２２ｇで２回分液洗浄を行なう。得られた有機層に、室温でシクロヘキシルアミン１４．０ｇを加え、１時間後、析出した結晶を濾取し減圧乾燥したところ、表記化合物（７）のジシクロヘキシルアミン塩を３３．３ｇ（収率は３，５−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボシルクロリドに対して85.5％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) d 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.82 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.6-4.3 (m, 3 H), 4.7-3.5 (br, 6 H), 2.7-2.6 (m, 2 H), 2.55-2.4 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 1.85-1.75 (m, 4 H), 1.7-1.6 (m, 4 H), 1.55-1.45 (m, 2 H), 1.25-0.9 (m, 10 H)、 MS (APCI) m/z 590 (M+C6H14N)
【００６７】
参考例２
２−デオキシ−α−Ｄ−リボース−１−リン酸（８）の合成
参考例１で得た化合物（７）のジシクロヘキシルアミン塩３０ｇをメタノール３５５ｇと２８％アンモニア水８１．６ｇの混合溶液に懸濁し、室温で攪拌した２４時間攪拌後、析出晶を濾取し、室温で減圧乾燥して表記化合物（８）のアンモニウム塩  ９．０ｇ（収率８３．０％）を白色粉末として得た。
1H NMR (D2O, 270 MHz) d 5.56 (s, 1 H), 4.03 (m, 2 H), 3.52 (dd, J = 3.3, 12.2 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 5.3, 12.2 Hz, 1 H), 2.17 (m, 1 H) , 1.87 (d, J = 13.9 Hz, 1 H)、 MS (APCI) m/z 213 (M-H)
【００６８】
【発明の効果】
本発明は、１−りん酸化糖誘導体の工業的製法として色々な異性体をアノマー選択性が高く、かつ高収率で得る、汎用性の高い製法として、広範な利用が期待される。