(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0004847662.tif 000160
［式中、
ＸはＮ(ＣＨ3）またはＯであり；
Ｒ1はＯＨまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は（ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで、
Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり、そして、
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、
ｎは１または２であり；
Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルキルであり；或いは、
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になって１,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリニル、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジルまたは８−アザビシクロ［３.２.１］オクタンを形成し、これらの各々はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ（Ｏ）フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは（ＣＨ2)mＺでモノ−または独立してジ置換されていて良く；
Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、そして
Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、
ｍは０または１であるが；
ただし、Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2がＨであり：
(１) Ｒ4はＨでありそして、Ｒ3が（ＣＨ2)nＱであり、ｎが１または２である場合は、Ｑはインドリルまたはフェニルであることはできず；或いは、
(２) Ｒ3およびＲ4が（ＣＨ2)mＺで置換されたピペラジニルを形成し、ｍが１である場合は、Ｚはフェニルであることはできない］
の化合物、製薬上許容しうるその塩または立体異性体。
【請求項２】
Ｑがチエニルまたはピリジルであり；
或いはＲ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＯＨであり
Ｒ2がＨであり；
Ｒ3が（ＣＨ2)nＱであるか；または、
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成し；そして、
ｎが１である
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑがチエニルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｑがピリジルである請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になってピペラジニルを形成する請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｑがフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｑがフラニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3がインダニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑがナフチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になって１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニルを形成する請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になって１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリニルを形成する請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になって４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジルを形成する請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になって８−アザビシクロ［３.２.１］オクタンを形成する請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3がアダマンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑがシクロヘキシルである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3が１,２,３,４−テトラヒドロナフチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
下記式：
【化２】
0004847662.tif 000161
［式中、
ＸはＮ(ＣＨ3)またはＯであり；
Ｒ1はＣ1-6アルキルである］の化合物。
【請求項２０】
下記式：
【化３】
0004847662.tif 000162
［式中、
ＸはＮ(ＣＨ3）またはＯであり；
Ｒ1はＨまたはＣ1-6アルキルであり；そして、
Ｒ2はＣＨ3、Ｆ、ｐ−ブロモベンゼン、ｐ−ニトロベンゼンまたはｐ−メチルベンゼンである］の化合物。
【請求項２１】
下記式Ｉ：
【化４】
0004847662.tif 000163
［式中、
ＸはＮ(ＣＨ3）またはＯであり；
Ｒ1はＯＨまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は（ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで、
Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラ
ゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり、そして、
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、
ｎは１または２であり；
Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルキルであり；或いは、
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になって１,４−ジオキサ
−８−アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリニル、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジルまたは８−アザビシクロ［３.２.１]オクタンを形成し、これらの各々はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ（Ｏ）フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは（
ＣＨ2)mＺでモノ−または独立してジ置換されていて良く；
Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、そして
Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして
ｍは０または１であるが；
ただし、Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2がＨであり：
(１) Ｒ4はＨでありそして、Ｒ3が（ＣＨ2)nＱであり、ｎが１または２である場合は、Ｑはインドリルまたはフェニルであることはできず；或いは、
(２) Ｒ3およびＲ4が（ＣＨ2)mＺで置換されたピペラジニルを形成し、ｍが１である場合は、Ｚはフェニルであることはできない］
の化合物、製薬上許容しうるその塩または立体異性体の調製方法であって、下記式II：
【化５】
0004847662.tif 000164
［式中ＸおよびＲ2は式Ｉの通り定義される］の試薬を、下記式III：
【化６】
0004847662.tif 000165
［式中Ｒ3およびＲ4は式Ｉの通り定義される］の試薬とカップリングさせて式Ｉの化合物を得る工程を包含する上記方法。
【請求項２２】
下記式Ｉ：
【化７】
0004847662.tif 000166
［式中、
ＸはＮ(ＣＨ3）またはＯであり；
Ｒ1はＯＨまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は（ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで、
Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラ
ゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり、そして、
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、
ｎは１または２であり；
Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルキルであり；或いは、
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になって１,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリニル、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジルまたは８−アザビシクロ［３.２.１]オクタンを形成し、これらの各々はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ（Ｏ）フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは（
ＣＨ2)mＺでモノ−または独立してジ置換されていて良く；
Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、そして
Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、
ｍは０または１である］
の化合物、製薬上許容しうるその塩または立体異性体の調製方法であって、下記式II：
【化８】
0004847662.tif 000167
［式中ＸおよびＲ2は式Ｉの通り定義され；そしてＲ5はＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、ｐ−ブロモベンゼン、ｐ−ニトロベンゼンまたはｐ−メチルベンゼンである］の化合物を、下記式III：
【化９】
0004847662.tif 000168
［式中Ｒ3およびＲ4は式Ｉの通り定義される］の試薬とカップリングさせて式Ｉの化合物を得る工程を包含する上記方法。
【請求項２３】
下記式Ｉ：
【化１０】
0004847662.tif 000169
［式中、
ＸはＮ(ＣＨ3）またはＯであり；
Ｒ1はＯＨまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は（ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで、
Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラ
ゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり、そして、
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、
ｎは１または２であり；
Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルキルであり；或いは、
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になって１,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリニル、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジルまたは８−アザビシクロ［３.２.１]オクタンを形成し、これらの各々はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ（Ｏ）フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは（
ＣＨ2)mＺでモノ−または独立してジ置換されていて良く；
Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、そして
Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、
ｍは０または１である］
の化合物、製薬上許容しうるその塩または立体異性体の調製方法であって、下記式II：
【化１１】
0004847662.tif 000170
［式中Ｘは式Ｉの通り定義される］の試薬を、下記式III：
【化１２】
0004847662.tif 000171
［式中Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉの通り定義される］の試薬とカップリングさせて式Ｉの化合物を得る工程を包含する上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、Ｄ4受容体刺激に拮抗作用することにより処置される状態、例えば注意欠陥多動障害（注意不足活動亢進症）、執着的衝動的強迫異常症および精神病の治療剤として有用な式Ｉの化合物を含む。これらの化合物の中間体、これらの化合物の製造方法およびこれらの化合物の使用方法も特許請求している。
【０００２】
【発明の背景】
分子生物学の比較的新しい科学は、受容体サブタイプの単離およびクロ−ン化によりＣＮＳ疾患のメカニズムの新しい洞察を可能にしている。こうして、初期の機能的研究はドーパミン受容体の２つのサブタイプだけを識別したが、今日では５つの異なるサブタイプが同定されている。ドーパミンＤ4受容体は、Van Tol, Seeman, Civelli らにより１９９１年に初めてクロ−ン化され、大脳辺縁領域、すなわち認識および情動行動に関連する範囲に局在化していることが示された（Van Tol, H.H.M.; Bunzow, J.R.; Guan, H-C.; Sunahara, R.K.; P. Seeman, Niznik, H.B.; Civelli, O.; Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature 1991, 350 610.)。
【０００３】
Ｄ4受容体は前頭皮質にも局在しており、認識的および実行的機能における役割を暗示している。さらに、選択的Ｄ4拮抗剤ＮＧＤ−９４−１は、齧歯類の受動的回避試験においてパフォーマンス保持の改善を生じさせ、空間的水迷路タスクのパフォーマンスを改善したことが報告されている（Tallman, J. NGD-94-1; A Specific Dopamine D4 Antagonist. Catecholamines-Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstain, D.S.; Eisenhofer, G.; McCarty R., Eds.; Academic Press: New York, 1997)。これらのアッセイにおけるこの化合物の効果は、皮質、海馬および視床におけるＤ4受容体の解剖学的局在と一致する。
【０００４】
多形性を用いた遺伝子の連鎖および関連の研究が行われ、疾患におけるこの受容体の可能な役割の洞察が得られている。７反復単位の反復多形性と、注意欠陥多動障害および執着的衝動的強迫異常症−チックのような合併罹患率の程度が高い多数の臨床的状態との間には、積極的関連があることが報告されている（Cruz, C. ら, Increased prevalence of seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18：S143-153)。
【０００５】
ヒトドーパミンＤ4受容体の最も顕著な多形性の一つは、第３細胞質ループにおける可変数の４８bpタンデム反復体である。２〜１０のタンデム反復単位を有する個体が同定されている。興味深いことに、この多形性は霊長類に特異的なようであり、齧歯類では観察されておらず、これらの多形性が進化的に最近の出来事であることを示唆している (Asghari, V. ら, Dopamine D4 receptor repeat: analysis of different native and mutant forms of the human and rat genes (1994) Mol. Pharm. 46：364-373)。
【０００６】
７反復単位を有するヒトＤ4受容体は、これを他のＤ4多形性と区別する多数の独特な特徴を有する。このＤ４.７変異体は内因性リガンドドーパミンに対して、Ｄ４.２変異体よりも２〜３倍低い効力を示したが(ＥＣ50≡４０nM対１５nM）、この低い親和性の機能的意味は、まだ解明されていない。
【０００７】
注意欠陥多動障害（以下ＡＤＨＤ）
注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）は学齢児童の３〜５％を冒す疾患である。これは非常に行きわたっており、児童精神医学人口の５０％までになっている。この病気は成人期までも持続することがあり、成人の１〜３％を冒す。ＡＤＨＤの診断は３つの基本的判断基準、即ち、不注意、多動および衝動を中心的テーマとして行われる。ＡＤＨＤと診断された学齢児童の約５０〜７０％は、思春期の半頃にわたって症状を示し続け、ほとんど１／３は、この障害の幾つかの徴候を成人期にも示す。
【０００８】
ドーパミンＤ4受容体遺伝子多形性は、ＡＤＨＤに関連することが示されている。ＡＤＨＤを患う患者では、Ｄ4受容体の７回反復形態、すなわち霊長類に独特な変異体の普及率が有意に増加している (LaHoste, G.J.; Swanson, J.M.; Wigal, S.B.; Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J.L.; Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Mol. Psychiatry 1996, 1, 121)。興味深いことに、Ｄ４.７対立遺伝子の過剰は、「目新しさを捜し求める」という人格素質に関連していることも示されており；この尺度で平均以上を得点した個体は、衝動的、探索的、気まぐれ（移り気）、興奮性、短気および浪費（贅沢）を特徴とする (Ebstein, R.P. ら; Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1996, 12, 78 および Benjamin, J. ら; Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1996, 12, 81)。
【０００９】
Ｄ4受容体のこの変異体は、ドーパミンに対して調節異常な応答を有することがあり、おそらくこの受容体に対する機能の獲得を示唆している a) Van Tol, H.H.M.; Wu, C.M.; Guan H-C.; Ohara, K.; Bunzow, J.R.; Civelli, O.; Kennedy, J.; Seeman, P.; Niznik H.B.; Javanovic, V.; Multiple dopamine D4 receptor variants in the human polulation. Nature 1992, 352, 149, b) Van Tol, H.H.M.; Structural and Functional characteristics of the Dopamine D4 Receptor. In Catecholamines Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D.S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R., Eds.; Academic Press: New York, 1997)。それ故にこれらのデータは、現在の薬物療法で見られる副作用の傾向なしに、Ｄ4拮抗剤がＡＤＨＤの治療に有効であろうことを示唆している。
【００１０】
またＡＤＨＤ患者では、行動異常症および反抗的挑戦的異常症の発生率が著しく増加している。行動異常症は、患者が、他人の基本的人権または主な年齢相応の社会的規範または規則を犯す反復性および持続性の行動パターンを示す障害である。これらの行動は４つの主要グループ、即ち、他の人々または動物に身体的危害を加えるかその恐れがある攻撃的行為、性格の喪失または損傷を引き起こす非攻撃的行為、虚偽（詐欺）または盗み、および重大な規則違反に分けられる。反抗的挑戦的異常症は、患者が、行動異常症で観察される行動パターンの幾つか（例えば権威者に対する不服従および反抗）を示す障害であるが、他人の基本的人権または主な年齢相応の社会的規範または規則を犯すという、より重大な行動形態の持続性パターンを含まない。ＡＤＨＤの児童は多動的および衝動的行動（これは破壊的なことがある）をしばしば示すが、この行動はそれだけで年齢相応の社会的規範の違反によるものではなく、それ故に通常は行動異常症の判断基準を満たさない。これらの状態には遺伝子頻度に関する特別のデータを利用することができず、これらの状態は利用可能な薬物療法に対して比較的に難治性である。Ｄ4神経伝達の異常がＡＤＨＤの病因論に関連するならば、Ｄ4異常がこれらの状態においても役割を演じるであろう。
【００１１】
執着的衝動的強迫異常症（以下ＯＣＤ）
執着的衝動的強迫異常症は、患者が病的であると認識する頻発性の妄想および幻想（obsessions, 執着的強迫観念）および反復性の衝動または活動（compulsions, 衝動的強迫観念）の存在を特徴とする神経症であり、患者はこれらに対して強い内的抵抗を感じる。米国では約４００万人の患者がＯＣＤに冒されていると見積もられるが；その半分以下しか診断されておらず、処置されていない。
【００１２】
ドーパミンＤ4受容体遺伝子の同じ７反復変異体は、チックを有する執着的-衝動的強迫異常症に罹患した患者において増大した普及率を示すことが見出されている (Cruz, C. ら, Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18：S143-153)。ＯＣＤに加えてチックを有する思春期の個体は、チックを有しない個体よりも激しい攻撃的な強迫観念を示しやすいことも報告されている (Cruz, C. ら, Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18：S143-153)。前に述べたように、このＤ4変異体は、ドーパミンに対して調節異常な応答を有することが示されている。従ってＯＣＤは、Ｄ4受容体における機能獲得に関連する障害である場合もあり、これは選択的Ｄ4拮抗剤による処置に応答するであろう。
【００１３】
精神分裂病
精神分裂病は世界人口の約１％を冒す重い精神病である。この疾患は不確実な病態生理学を有し、おそらく充分に理解されていない原子的、代謝的および遺伝子的な異常の相互作用により、ドーパミン作用性神経系の破壊をもたらす。精神分裂病患者は、大まかに陽性、陰性および認識的と類別される精神病的症状を患っている。陽性症状は、妄想、幻覚、非合理的恐怖、および思考の分裂を包含する。陰性または欠陥症状は、社会的自閉、役割遂行の欠陥、減退したかまたは不適当な情動、会話の不足、イニシアチブおよびエネルギーの著しい欠乏、および経験快感の無能力を包含する。認識的症状は、注意、言葉の流暢さ、記憶の回想または実行的機能の欠陥からなる。１９５０年代にクロルプロマジンの臨床的抗精神病剤活性が発見されて以来、中枢ドーパミン受容体の薬理学的拮抗作用は、精神分裂病を処置するための実証された唯一の手段として留まっている。これは、ドーパミンＤ2受容体拮抗作用の特性を共有すること、および臨床的利益を有することが見出されている種々の化学的構造を有する物質の数によって証明されている。
【００１４】
最近、分子生物学的技術を用いてドーパミン受容体の２つのファミリー、すなわちドーパミンＤ1ファミリー（Ｄ1およびＤ5受容体サブタイプ）およびドーパミンＤ2ファミリー（Ｄ2、Ｄ3およびＤ4受容体サブタイプ）が発見された。臨床的に有効な全ての抗精神病剤は、これらの受容体サブタイプに種々の親和性で結合することが示されている (Corbett, R ら, 1997; Iloperidone: Preclinical Profile and early clinical evaluation. CNS Drugs Reviews 3(2)：120-147)。減少した錐体外路副作用傾向の側面を有する多数の最近導入された抗精神病剤は、ドーパミンＤ2受容体サブタイプと比較すると、ドーパミンＤ4受容体サブタイプに対して大きな親和性を有することが示されている。Ｄ2受容体と比較してＤ4受容体に対するこの大きな親和性は、伝統的な典型的抗精神病剤よりも大きな効力および少ない副作用傾向を有するこれらの薬剤に寄与するであろう (Seeman, P., Corbett, R. および Van Tol H.H.M. (1997) Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine D2 receptors or are selective for D4 receptors. Neuropsychopharmacology 16(2)：93-135)。それ故に、選択的Ｄ4親和性を有する化合物は、Ｄ2受容体遮断に関連する副作用を生じることなく、精神分裂病に対して効力を有するであろう。
【００１５】
薬物乱用／薬物依存
ｄ−アンフェタミンのような精神興奮剤を齧歯類に反復投与すると、歩行（移動）活動のような行動の進行性および長期持続性の増加、すなわち「行動感作」または「逆耐性」として知られている現象を生じさせる。精神興奮剤に対するこの持続性過敏症はヒトでも観察され、薬物耽溺の基礎となると考えられる (Robinson, T.E. および Berridge, K.C. 1993 The neural basis of drug craving: an incentive sensitization theory of addiction, Brain Research Reviews 18：247-291)。中辺縁ドーパミン系は薬物耽溺の発生において決定的な役割を演じる。アンフェタミンに対する行動感作の発生は、精神興奮剤に最初にさらされることにより引き金が引かれる神経適合性の生化学的およびゲノム的応答を反映すると考えられる。シナプス後神経形成は、ドーパミン受容体の数および感度の変化をもたらす。ドーパミンＤ２受容体ファミリー（Ｄ2、Ｄ3およびＤ4受容体サブタイプ）の機能は全て、アンフェタミンの投与により変更される。選択的ドーパミンＤ4受容体拮抗剤を齧歯類に慢性的に投与すると、ｄ−アンフェタミンの投与に対する行動感作の発生を停止させることが実証されており、選択的ドーパミンＤ4拮抗剤が薬物乱用の処置に対して効力を有するであろうことを示している (Feldpausch D.L. ら, 1998 The role of Dopamine D4 receptor in the induction of behavioral sensitization to amphetamine and accompanying biochemical and molecular adaptations. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 266：497-508)。
【００１６】
薬物乱用および薬物依存におけるＤ4受容体の役割は、Ｄ4エクソン３多形性の長い対立遺伝子（主として７反復体）の過剰がアヘン剤およびお多分アルコールの乱用者において見られるという報告によって支持される (Ebstein RP, Belmaker RH. 1997 Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D4 receptor (D4DR) exon III repeat polymorphism. Mol Psyciatr 2：381-4; Kotler M, Cohen H, Segman R ら, 1997 Excess dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects. Mol Psyciatr 2：251-4; Mel H, Horowits R, Ohel N ら, 1998 Additional evidence for an association between the dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven-repeat allele and substance abuse in opioid dependent subjects: Relationship of treatment retention to genotype and personality. Addiction Biology 3：473-81)。Ｄ4エクソン３多形性の長い対立遺伝子は、禁煙の高まった困難性にも関連することがあり、これはニコチン中毒に関係があるであろう (Shields PG, Lerman C, Audrain J ら, 1998, Dopamine D4 receptors and the risk of cigarette smoking in African-Americans and Causasians. Cancer Epidemiology, Biomakers & Prevention 7：453-8)。
【００１７】
パーキンソン病／パーキンソニズム
パーキンソン病は運動の進行性障害であり、振戦、硬直および運動緩慢を特徴とする。他の徴候は、抑うつ、痴呆（特に進行した疾患において）、および精神病（特にドーパミン作用剤療法の合併症として）を包含する。パーキンソン病は人口の約０.１％を冒し、通常は５０才後に始まる。主要な病理学は黒質における緻密帯のドーパミン作用性ニューロンの欠損である。主要な処置はドーパミンの前駆体または作動剤の投与であるが、これらの効果は不完全であり、異常運動、精神病および低血圧を含む副作用を伴う。抗コリン作用剤が時々用いられるが、効果が限られており、寛容性が劣る。
伝統的な抗精神病剤（神経遮断剤）はドーパミンＤ2受容体を遮断し、それらのＤ2遮断効力に応じた用量依存的様式でパーキンソン病の症状「パーキンソニズム」を生じさせる。
【００１８】
マウス背側線条体におけるドーパミン合成はＤ4ノックアウトマウスにおいて増加する (Rubinstein M, Phillips TJ, Bunzow JR ら, 1997 Mice Lacking dopamine D4 receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine. Cell 90：991-1001)。これは、Ｄ4拮抗剤がパーキンソン病の処置において、初期症状の処置だけでなく、標準的ドーパミン作用剤療法の精神医学的および行動上の副作用の両方の処置においても、効力を有するかもしれないことを示唆している。
【００１９】
幾つかの研究により、レボドーパ誘導精神病の処置に対するだけでなく、パーキンソン病様症状それ自体、特に振戦の処置に対しても、非定型抗精神病剤クロザピンの利益が示唆されている。これらの知見は、Factor および Friedman により再検討された (Factor SA, Friedman JH. 1997 The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12：483-96)。クロザピンは顕著なＤ4遮断作用に加えて、複数の他の受容体において活性、特にセロトニン５−ＨＴ2およびアセチルコリンムスカリン様効果を有する。抗コリン作用剤不応答者がクロザピンに対して劇的に応答したので、抗コリン作用性効果はクロザピンの効力のためではないようである。これは、一部は５−ＨＴ2拮抗作用のためであろうが；クロザピンをオランザピン、すなわち効力ある５−ＨＴ2の拮抗剤で置き換えると（クロザピンよりも大きいＤ2親和性を有するにもかかわらず）、パーキンソン病患者の研究において増加したパーキンソン病様症状を伴った (Friedman JH, Goldstein S, Jacques C. 1998 Substituting clozapine for olazapine in psychiatirically stable parkinson's disease patients: Results of an open label pilot study. Clin Neuropharmacol 21：285-8)。レボドーパの使用に伴われる異常運動およびジストニーは、クロザピンで改善されることも報告されている (Factor SA, Friedman JH. 1997 The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12：483-96)。
【００２０】
パーキンソン病におけるＤ4受容体の可能な役割に対する他の支持は、Ｄ4エクソン３多形性の長い（≧６反復）対立遺伝子の発生率がパーキンソン病において増加しているという報告からもたらされる (Ricketts MH, Hamer RM, Manowitz P ら. 1998 Association of long variants of the dopamine D4 receptor exon 3 repeat polymorphism with Parkinson-disease. Clinical Genetics 54：33-8)。
【００２１】
遅発性異常運動症（以下ＴＤ）
遅発性異常運動症は、舌、顎または四肢の不随意性の舞踏病様、アテトーゼ様またはリズム性の運動からなる運動障害であり、この障害は神経遮断剤の（通常は慢性的）投与の結果として生じ、典型的にはこれらの薬剤を中断した後にも持続する。長期間の神経遮断剤処置を受けた患者における神経遮断剤誘導遅延異常運動症の全体的罹病率は、２０〜３０％と見積もられる (American Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1994)。
【００２２】
精神分裂病者（通常は伝統的な神経遮断剤で長期間処置された）の死後の研究において、増加したＤ4受容体濃度が報告されている (Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV ら. 1998 Direct determination of dopamine D4 receptors in normal and schizophrenic postmortem brain tissue: A (3H)NGD-94-1 study. Mol Psyciatr 3：528-33; Seeman P, Guan HC, Van Tol HH. 1995 Schizophrenia: elevation of dopamine D4-like sites, using [3H]nemonapride and [125I]epidepride. Eur J Pharmacol 286：R3-5)。Ｄ2受容体のアップレギュレーションは、動物およびヒトの研究の両方において神経遮断剤ハロペリドールの慢性的投与で認められている (Schroder J, Silvestri S, Bubeck B. ら. 1998 D2 dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft signs, and extrapyramidal side effects in schizophrenia: a follow-up study with 123I-iodobenzamide single photon emission computed tomography in the drug-naive state and after neuroleptic treatment. Biol Psychiatry 43：660-5)。これらの薬剤の使用は、Ｄ4受容体のアップレギュレーションの原因でもあるかもしれない。
【００２３】
ＴＤの改善は、顕著なＤ4拮抗作用を有する薬剤であるクロザピンで認められている (Bassitt DP, Louza-Neto MR. 1998 Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients. European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience 248：209-11)。クロザピンは他の薬理作用、特に５ＨＴ2受容体遮断作用を有するが、Ｔ.Ｄ.に対する効果はリスペリドンまたはオラザピンのような５ＨＴ2／Ｄ2受容体拮抗剤に関しては今日まで確立されていない。慢性的なＤ4遮断が遅発性運動異常症も引き起こすかもしれないという懸念が生じるが、この合併症はクロザピンで処置された患者では極めて稀である。
【００２４】
ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群（以下ＴＳ）
ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、すなわち運動性および音声のチックによって示される状態は、約０.５％の罹病率(最も一般的に思春期)を有し、ＡＤＨＤおよび／またはＯＣＤ患者およびこれらの状態を有する患者の家族構成員において増加した頻度で見られる。ＡＤＨＤ患者に興奮性薬剤（これらは神経節ドーパミン濃度を高める）を使用したところ、増加したチックおよび多分ＴＳの発生率を伴った (Erenberg G, Cruse RP, Rothner AD. 1985 Gille de la Tourette's syndrome: Effects of stimulant drugs. Neurology 35：1346-8)。増加したＤ４.７対立遺伝子の発生率がＴＳにおいて報告されており (Grice DE, Leckman JF, Pauls DL ら. 1996 Linkage disequilibrium between an allele at the dopamine D4 receptor locus and Tourette syndrome, by the transmission-disequilibrium test. American Journal of Human Genetics 59：644-52)、ハロペリドール（Ｄ2／Ｄ4ドーパミン拮抗剤）はチックのコントロールに有効である。
【００２５】
【発明の開示】
本発明の１つの特徴によれば、下記式Ｉ：
【化１３】
0004847662.tif 000002
［式中、
ＸはＮ(ＣＨ3）またはＯであり；
Ｒ1はＯＨまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は（ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで、
Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり、そして、
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、
ｎは１または２であり；
Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルキルであり；或いは、
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になって１,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ［４,５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリニル、４,５,６,７−テトラヒドロチエニル［３,２−ｃ］ピリジルまたは８−アザビシクロ［３.２.１]オクタンを形成し、これらの各々はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは（ＣＨ2)mＺでモノ−または独立してジ置換されていて良く；
Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、そして、
Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、
ｍは０または１であるが；
ただし、Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2がＨであり：
【００２６】
(１) Ｒ4はＨでありそして、Ｒ3が（ＣＨ2)nＱであり、ｎが１または２である場合は、Ｑはインドリルまたはフェニルであることはできず；或いは、
(２) Ｒ3およびＲ4が（ＣＨ2)mＺで置換されたピペラジニルを形成し、ｍが１である場合は、Ｚはフェニルであることはできない］
の化合物または製薬上許容しうるその塩または立体異性体が提供される。
【００２７】
本発明の別の態様は、Ｄ4受容体刺激に拮抗作用するのに有効量の式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
さらに別の態様において、本発明は、Ｄ4受容体の阻害により媒介される医学的状態を処置するためのＤ4受容体拮抗剤としての、式Ｉの化合物の使用を提供する。これらの状態は、例えば注意欠陥多動障害、執着的−衝動的強迫異常症、精神病、薬物乱用、薬物依存、パーキンソン病、パーキンソニズム、遅発性異常運動症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、行動異常症および反抗的挑戦的異常症を含む。
本発明のもう一つの態様は、式IIの化合物の中間体、および式II
【００２８】
【化１４】
0004847662.tif 000003
［式中、
ＸはＮ(ＣＨ3)またはＯであり；
Ｒ1はＯＨまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は（ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで、
Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり、そして、
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、
ｎは１または２であり；
Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルキルであり；或いは、
Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になって１,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ［４,５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリニル、４,５,６,７−テトラヒドロチエニル［３,２−ｃ］ピリジルまたは８−アザビシクロ［３.２.１］オクタンを形成し、これらの各々はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは（ＣＨ2)mＺでモノ−または独立してジ置換されていて良く；
Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、そして、
Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、
ｍは０または１である］
の化合物、製薬上許容しうるその塩または立体異性体の製造方法を提供することである。
【００２９】
【発明の詳述】
本明細書で用いられる用語は下記の意味を有する：
ａ) 「製薬上許容される塩」は、意図する用途のために患者の処置に適合する酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
「製薬上許容される酸付加塩」は、式Ｉで表される塩基化合物またはその任意の中間体の無毒性の有機または無機の酸付加塩である。好適な塩を形成する実例となる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、および酸金属塩、例えばオルトリン酸モノ水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが挙げられる。好適な塩を形成する実例となる有機酸としては、モノ−、ジ−およびトリ−カルボン酸が挙げられる。これらの酸の説明的なものとしては、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸および  ２−ヒドロキシエタンスルホン酸が挙げられる。モノ−またはジ−酸塩を形成することができ、これらの塩は水和物、溶媒和物または実質的に無水の形態で存在することができる。一般的に、これらの化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶剤中の溶解性がより大きい。さらに、それらの遊離塩基形態と比較して、酸付加塩は一般的に高い融点を示す。
【００３０】
「製薬上許容される塩基付加塩」は、式（Ｉ）の化合物またはその任意の中間体の無毒性の有機または無機の塩基付加塩を意味する。その例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウム；アンモニア、および脂肪族、脂環族または芳香族のアミン、例えばメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンである。適切な塩の選択基準は当業者に公知であろう。
【００３１】
ｂ) 「立体異性体」は、各分子の原子の空間的配向だけが異なる全ての異性体の一般名である。これは鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何異性体（シス／トランス）、および相互の鏡像ではない２個以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を包含する。
【００３２】
ｃ) 本明細書で用いられる「アルキル」は、式に適合するように、アルキル中の炭素数で特定される分岐状または直鎖状のアルキル（１価）またはアルキレン（２価）炭化水素基を意味し、例えばＣ1-6アルキルは、事情により１、２、３、４、５または６炭素の分岐状または直鎖状アルキルまたはアルキレン、またはその任意の範囲、例えばＣ1-2、Ｃ1-3、Ｃ1-4、Ｃ1-5、Ｃ2-3、Ｃ2-4、Ｃ2-5、Ｃ2-6、Ｃ3-4、Ｃ3-5、Ｃ3-6、Ｃ4-5、Ｃ4-6、Ｃ5-6等を意味するが、これらに限定されない。
【００３３】
ｄ) 「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物、およびヒトのような霊長類を意味する。
ｅ) 「処置」または「処置する」は、症状を緩和すること、症状の原因を一時的または永久的な基準で除去すること、または示された障害または状態の症状の出現を防止するかまたは遅らせることを意味する。
ｆ) 「治療上有効量」は、示した障害または状態を処置するのに有効である化合物の量を意味する。
【００３４】
ｇ) 「製薬上許容される担体」は、医薬組成物、すなわち患者に投与することのできる用量形態の形成を可能にするために、活性成分と混合される無毒性の溶剤、分散剤、賦形剤、補助剤または他の材料を意味する。このような担体の一例は、典型的には非経口投与に用いられる製薬上許容される油である。
【００３５】
ｈ) 「精神病」は、しばしば妄想、幻覚または錯覚を伴う人格の錯乱および現実との接触の喪失を特徴とする、患者が器質的および／または情緒的起源の主要な精神障害を経験する状態を意味する。精神病の代表例としては、精神分裂病、精神分裂病型異常症、分裂情緒的異常症、妄想性異常症、短期精神異常症、共有精神異常症、別に特定しない場合の精神異常症、および物質誘導精神異常症が挙げられる。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版, American Psychiatric Association 参照（これは参照により本明細書に組み入れられる）。
【００３６】
ｉ) 「注意欠陥／多動障害」または「ＡＤＨＤ」は、患者が、匹敵する発達レベルの個体で典型的に観察されるよりも頻繁で重い不注意および／または多動−衝動の持続的パターンを示す状態を意味する。これは混合型ＡＤＨＤ、不注意優勢型ＡＤＨＤ、および多動−衝動優勢型ＡＤＨＤを包含する。
【００３７】
ｊ) 「行動異常症」は、患者が、他人の基本的人権または主な年齢相応の社会的規範または規則を犯す反復性および持続性の行動パターンを示す障害を意味する。これらの行動は４つの主要グループ、即ち、他の人々または動物に身体的危害を加えるかその恐れがある攻撃的行為、性格の喪失または損傷を生じる非攻撃的行為、虚偽（詐欺）または盗み、および重大な規則違反に分けられる。
【００３８】
ｋ) 「反抗的挑戦的異常症」は、患者が、行動異常症で観察される行動パターンの幾つか（例えば権威者に対する不服従および抵抗）を示す障害であるが、他人の基本的人権または主な年齢相応の社会的規範または規則を犯すという、より重大な行動形態の持続性パターンを含まない障害を意味する。
【００３９】
ｌ) 「執着的−衝動的強迫異常症」または「ＯＣＤ」は、患者が、時間の浪費で充分に重い（すなわち１日に１時間以上を要する）か、または著しい困難または重大な欠陥を引き起こす頻発性の執着的強迫観念または強制的強迫観念を示す状態を意味する。執着的強迫観念は、侵入的および不適切として経験されるか、または著しい不安または困難を引き起こす持続性の妄想、思考、衝動または心像である。強制的強迫観念は、反復する行動（例えば手洗い、整理整頓、調査確認）、または精神活動（例えば無言で祈り、計算し、単語を繰り返すこと）であり、その目的は不安または困難を防止または減少することであり、快感または満足感を与えることではない。
【００４０】
ｍ) 「薬物依存」は、患者が物質使用の不適応パターンを示し、臨床的に重大な欠陥または困難に導く状態を意味する。反復性自己投与のパターンがあり、これは通常は耐性、自閉症および衝動的薬物摂取をもたらす。
ｎ) 「薬物乱用」は、患者が、物質の反復使用に関連する頻発性および重大な逆結果によって示される物質使用の不適応パターンを示す状態を意味する。主な役割義務の不履行、身体的に有害な状況における反復使用、複数の法律上の問題、および頻発性の社会的および個人内の問題があるであろう。物質依存の判断基準とは異なり、物質乱用の判断基準は耐性、自閉症または衝動的使用パターンを包含せず、その代わりに反復使用の有害な結果だけを包含する。
【００４１】
ｏ) 「パーキンソン病」は、振戦、硬直、運動緩慢および姿勢不安定を特徴とする徐々に進行する神経医学的状態を意味する。他の徴候は抑うつおよび痴呆を包含する。
ｐ) 「パーキンソニズム」は、患者が、神経遮断剤の使用に伴って発生するパーキンソン病様の徴候または症状（すなわち、振戦、筋肉硬直または運動不能）を示す状態を意味する。
ｑ) 「神経遮断剤誘導の遅発性運動異常症」は、神経遮断剤の使用に伴って発生する舌、顎、躯幹または四肢の不随意性運動を特徴とする障害を意味する。不随意性運動は、舞踏病様、アテトーゼ様またはリズム性であろう。
【００４２】
ｒ) 「ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群」は、運動性および音声のチックによって示される状態を意味する。（チックは、突然の、急速な、頻発性の、非リズム性の、常同的な動的な運動または発音である。）この混乱は社会的、職業的または他の重要な機能の分野における著しい困難または重大な欠陥を引き起こす。その発症は１８才以前であり、この混乱は物質の薬理作用または一般的な医学的状態によるものではない。
ｓ) 別に特定しない限り、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩを意味する。
【００４３】
ｔ) 「アリールスルホニル」は、下記の基：
【化１５】
0004847662.tif 000004
（式中、Ａｒは場合によりハロゲン、ニトロまたはＣ1-6アルキルからなる群からの１個またはそれ以上の部分で置換されたフェニルである）を意味する。「ブロシル」は、Ａｒがｐ−ブロモベンゼンである基を意味する。「ノシル」は、Ａｒがｐ−ニトロベンゼンである基を意味する。「トシル」は、Ａｒがｐ−トルエンである基を意味する。
「アルキルスルホニル」は、下記の基：
【化１６】
0004847662.tif 000005
（式中、ＲはＣ1-6アルキルである）を意味する。「メシル」は、ＲがＣＨ3である基を意味する。
【００４４】
ｕ) 「スルホン酸エステル」は、下記の基：
【化１７】
0004847662.tif 000006
（式中、ＲはＣ1-6アルキルまたは場合によりハロゲン、ニトロまたはＣ1-6アルキルからなる群からの１個またはそれ以上の部分で置換されたフェニルである）を意味する。「スルホン酸エステル」は、例えばブロシレート、ノシレートおよびメシレートである。
【００４５】
ｖ) 「平行合成」は、液相または固相で１０〜１００万の化合物を同時に合成することを説明するために用いられる用語である。このアプローチを連続的技術から区別する重要な特徴は、これが混合物を利用しないことである。
【００４６】
本明細書で用いられるように、特定の化学的部分を説明するために用いられる用語は、次ページに示す相当する化学構造式で定義される。
【化１８】
0004847662.tif 000007
【００４７】
本発明の特別の実施形態は、表１に示す式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい実施態様は式ＩにおいてＲ3が（ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、インダニル、アダマンチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチルであり、ここでＱはチエニル、ピリジル、フェニル、フラニル、ナフチル、シクロヘキシルまたはベンズイミダゾリルであり；或いは、Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリニル、４,５,６,７−テトラヒドロチエニノ［３,２−ｃ］ピリジルまたは８−アザビシクロ［３.２.１］オクタンである化合物である。
【００４８】
本発明のより好ましい実施態様は式ＩにおいてＲ1はＯＨであり；Ｒ2はＨであり；Ｒ3は（ＣＨ2)nＱであり、ここでｎは１でありそしてＱはチエニルまたはピリジルであり；或いはＲ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する化合物である。
本発明の最も好ましい実施態様は増強されたＤ4力価を示す表１に示す式Ｉの化合物である。
【００４９】
式ＩおよびIIの化合物の酸付加塩は製薬上許容しうる酸から形成するのが最も適しており、そして例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸を用いて形成するものを包含する。他の製薬上許容されない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば研究用途のため、または、後に製薬上許容しうる酸付加塩に変換するための式Ｉの化合物の単離において使用してよい。本発明に包含されるものはまた、本発明の溶媒和物および水和物である。
【００５０】
ある化合物の塩から所望の化合物の塩への変換は、その塩の水溶液を塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムの溶液で処理して遊離の塩基を脱離させ、次にこれを適切な溶媒、例えばエーテル中に抽出するという、標準的な方法を適用することにより行なわれる。次に遊離の塩基を水性の区分から分離し、乾燥し、所望の酸で処理して所望の塩を得る。
【００５１】
本発明の化合物は当該分野で知られている方法に準じて調製できる。スキームＩ、IIおよびIIIに式Ｉの化合物の合成方法を説明する。
【化１９】
0004847662.tif 000008
【００５２】
【化２０】
0004847662.tif 000009
【００５３】
Ｘ＝Ｏ、Ｎ(ＣＨ3)；Ｙ＝４−ＣＨ3、３−ＮＯ2；Ｒ1＝Ｃ1-6アルコキシ；Ｒ2＝ＨまたはＣ1-6アルキル；Ｒ3＝（ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチル；Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、ベンズイミジゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり、そして、Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、ｎは１または２であり；Ｒ4＝ＨまたはＣ1-6アルキル；或いは、Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になって１,４−ジオキサ−８−アゾスピロ［４,５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリニル、４,５,６,７−テトラヒドロチエニル［３,２−ｃ］ピリジルまたは８−アザビシクロ［３.２.１］オクタンを形成し、これらの各々はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは（ＣＨ2)mＺでモノ−または独立してジ置換されていて良く；Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり；Ｒ5はＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、ｐ−ブロモベンゼン、ｐ−ニトロベンゼンまたはｐ−メチルベンゼンであり；そして、Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、ｍは０または１である。
【００５４】
【化２１】
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【００５５】
Ｘ＝Ｏ、Ｎ(ＣＨ3)；Ｘ3＝ハロ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ；Ｒ2＝ＨまたはＣ1-6アルキル；Ｒ3＝(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチル；Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、ベンズイミジゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジル；Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、ｎは１または２；Ｒ4＝ＨまたはＣ1-6アルキル；或いは、Ｒ3およびＲ4はＲ3およびＲ4が連結している窒素原子と一緒になって１,４−ジオキサ−８−アゾスピロ［４,５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリニル、４,５,６,７−テトラヒドロチエニル［３,２−ｃ］ピリジルまたは８−アザビシクロ［３.２.１］オクタンを形成し、これらの各々はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2)mＺでモノ−または独立してジ置換されていて良く；Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、そして、Ｚ、ＣＨ（ＯＨ）フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される基の１または２個で置換されており、そして、ｍは０または１である。
【００５６】
スキームＩの工程Ａにおけるジアリールケトン（５）は適切なアルコキシ置換ハロゲン化ベンゾイル（４）を３−ハロチオフェン（３）のアニオンと当該分野で知られた方法で反応させることにより調製する。
例えば、シクロヘキサン−エーテル中のフェニルリチウムの溶液を５℃で構造２のハロチオフェン（例えば３−ブロモチオフェン）と反応させることによりリチウム化された中間体（３）を得ることができる。次にリチウム化された中間体を−７０℃の３−メトキシベンゾイルクロリドのような構造（４）のアルコキシ置換ハロゲン化ベンゾイルおよびテトラヒドロフランのような適当な非プロトン性の無水溶媒の溶液に約３時間かけて滴加する。得られた構造（５）のケトンは当該分野でよく知られた抽出法により反応混合物から回収してよい。構造（５）のケトンの精製は、ヘキサンのような適当な溶媒、または、エーテルとヘキサンのような混合溶媒を溶離剤とするアルミナカラムクロマトグラフィーにより行なってよい。更に精製するには真空蒸留および／または再結晶を行なってよい。
【００５７】
工程Ｅにおいては、適切に置換されたジアリールケトン（５）はまた、約５℃のジクロロメタンのような適当な溶媒中の４塩化チタンの溶液でジクロロメタンのような適当な溶媒中の３−ブロモチオフェンのような３−ハロチオフェン（２）の溶液を処理することにより調製してもよい。ジクロロメタンのような適当な溶媒中の４−メトキシベンゾイルクロリドのような適切に置換されたハロゲン化アルコキシベンゾイルの溶液を約５℃以下に温度が維持されるような速度で添加する。反応混合物は塩酸のような水性の酸を用いてクエンチングし、そして、ジアリールケトン（５）は抽出法により回収し、当該分野でよく知られた方法で精製してよい。
【００５８】
工程Ｂにおいては、ジアリールケトン（５）と塩酸ヒドロキシルアミン（６）（ＸはＯ）を反応させることによりジアリールケトン（５）のオキシム誘導体（７）（Ｘ＝Ｏ）を調製する。
例えば、（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンのようなジアリールケトン（５）と塩酸ヒドロキシルアミンをピリジンのような適当な非プロトン性溶媒中で反応させることができる。反応体は典型的には所定時間、典型的には一夜、室温で共に攪拌し、その後、約４時間約１００℃〜約１０５℃の温度で加熱する。得られた構造（７）のオキシムは当該分野で知られた抽出法により反応混合物から回収してよい。次に構造（７）の組成のオキシムを再結晶により精製してよい。
【００５９】
工程Ｃにおいては、構造（７）のオキシム（Ｘ＝Ｏ）を適切な試薬で環化して構造（８）の相当するチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（Ｘ＝Ｏ）とする。
例えば、（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンオキシムのような構造（７）のオキシムは２−メトキシエタノールのようなプロトン性溶媒中、水酸化カリウムのような適当な塩基で処理することができる。反応体は典型的には約１時間、窒素雰囲気下約１０５℃〜約１１０℃の温度で共に攪拌加熱する。次に混合物を塩化銅のような適切な触媒で処理し、反応混合物を約４時間加熱する。反応混合物を塩酸でクエンチングし、濾過し、得られた構造（８）のチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールを当該分野で知られた抽出法により反応混合物から回収してよい。次に構造（８）の粗製のチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールをクロマトグラフィーにより精製してよい。
【００６０】
工程ＢおよびＣにおいては、チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール（８）（Ｘ＝Ｎ−ＣＨ3）をジアリールケトン（５）とメチルヒドラジン（６）（ＸはＮ）と反応させることにより調製してよい。
例えば、（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンのようなジアリールケトン（５）、メチルヒドラジンおよびエチレングリコールのような適当な溶媒の混合物を約２.５時間約１２０℃〜約１３０℃の温度で加熱する。反応混合物を水でクエンチングし、得られた構造（８）のチエノ［３,２−ｃ］ピラゾール（Ｘ＝Ｎ−ＣＨ3）を抽出法により反応混合物から回収し、当該分野で知られた方法で精製してよい。
【００６１】
工程Ｄにおいては、構造（８）のチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（Ｘ＝Ｏ）を適切な試薬で脱アルキル化し、相当するフェノール（９）（Ｘ＝Ｏ）を得る。
例えば、３−（４−メトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールのような構造（８）のチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールを１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロメタンのような適当な溶媒中塩化アルミニウムまたは３臭化ホウ素のような適当な試薬で処理し、アルコキシ部分を脱離させることができる。反応体は典型的には約１.５時間約７０℃の温度で共に攪拌加熱する。得られる構造（９）のチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールは当該分野で知られた濾過および抽出法により反応混合物から回収してよい。次に粗製の構造（９）のチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（Ｘ＝Ｏ）をクロマトグラフィーにより精製する。
【００６２】
工程Ｄにおいては、構造（８）のチエノ［３,２−ｃ］ピラゾール（Ｘ＝Ｎ−ＣＨ3）を適切な試薬でＯ−脱アルキル化し、相当するフェノール（９）（Ｘ＝Ｎ−ＣＨ3）とする。
例えば、３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾールのような構造（８）のチエノ［３,２−ｃ］ピラゾールおよびジクロロメタンのような適当な溶媒の溶液にジクロロメタン中の３臭化ホウ素の溶液を窒素下滴加して処理し、約２.５時間室温で攪拌する。反応混合物を水でクエンチングし、得られた構造（９）のチエノ［３,２−ｃ］ピラゾール（Ｘ＝Ｎ−ＣＨ3）を当該分野で知られるとおり抽出法により反応混合物から回収してよい。次に粗製の構造（９）のチエノ［３,２−ｃ］ピラゾールをクロマトグラフィーにより精製する。
【００６３】
スキームII、工程Ｆにおいては、適当に置換されたチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（９）と適切なグリシジルスルホニルエステル（１０）とを縮合することによりチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−エポキシド（１１）（Ｘ＝Ｏ）を調製する。
例えばジメチルホルムアミドのような適切な非プロトン性の溶媒中の３−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールのようなチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（９）の溶液を水素化ナトリウムのような適当な塩基で処理し、形成したアニオンを周囲温度で（２Ｒ）−（−）グリシジルトシレートのようなグリシジルスルホニルエステル（１０）の溶液で処理する。得られたチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−エポキシド（１１）は当該分野で知られるとおり水性クエンチングおよび抽出法により反応混合物から回収してよい。次に粗製のチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−エポキシド（１１）をクロマトグラフィーにより精製してよい。
【００６４】
工程Ｆにおいては、チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール（９）と適切なグリシジルスルホニルエステル（１０）を縮合することによりチエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−エポキシド（１１）（Ｘ＝Ｎ−ＣＨ3）を調製する。
例えばジメチルホルミアミドのような適切な非プロトン性溶媒中の３−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノールのようなチエノ［３,２−ｃ］ピラゾール（９）の溶液を水素化ナトリウムのような適当な塩基で処理し、形成したアニオンを周囲温度で（２Ｒ）−（−）グリシジルトシレートのようなグリシジルスルホニルエステル（１０）の溶液で処理する。得られたチエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−エポキシド（１１）は当該分野で知られるとおり水性クエンチングおよび抽出法により反応混合物から回収してよい。次に粗製のチエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−エポキシド（１１）をクロマトグラフィーにより精製してよい。
【００６５】
或いは、工程Ｇ、ＨおよびＩにおいて、チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（９）とグリシジルベンゾイルエステル（１２）を縮合し、中間体のチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−ジオール（１３）からモノスルホニルエステル（１４）に変換し、そしてモノスルホニルエステル（１４）の塩基誘導閉環によりエポキシド（１１）とすることにより、構造（１１）のチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−エポキシド（Ｘ＝Ｏ）を調製してよい。
例えば、工程Ｇにおいて、ジメチルホルムミドのような適切な非プロトン性溶媒中の３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノールのようなチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（９）の溶液を概ね室温においてカリウムｔ−ブトキシドのような適当な塩基で処理する。形成したアニオンは室温において（２Ｓ）−（＋）−２−メチルグリシジル４−ニトロベンゾエートのようなグリシジルベンゾイルエステル（１２）の溶液で処理し、次に約２時間約５０℃に加温する。得られたチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−ジオール（１３）は当該分野で知られるとおり水性クエンチングおよび抽出法により反応混合物から回収してよい。工程Ｈにおいては、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の（Ｒ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−１,２−ジオールのようなチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−ジオール（１３）を室温でｐ−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリドおよびピリジンのような適当な塩基で処理し、その後約４８時間室温で攪拌する。得られたチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−スルホニルエステル（１４）は当該分野で知られるとおり、ジクロロメタンのような溶媒で希釈し、水性クエンチングおよび抽出法により反応混合物から回収してよい。次に粗製のチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−スルホニルエステル（１４）（Ｘ＝Ｏ）をクロマトグラフィーにより精製する。工程Ｉにおいては、テトラヒドロフランのような適当な非プロトン性溶媒中のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピルエステルのようなチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−スルホニルエステル（１４）の溶液を約０℃の温度でカリウムｔ−ブトキシドのような塩基で処理する。約０℃で約１時間攪拌した後、当該分野で知られるとおり抽出法により反応混合物をクエンチングする。次に構造（１１）の粗製のチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−エポキシド（Ｘ＝Ｏ）を当該分野で知られるとおり再結晶法またはクロマトグラフィーにより精製してよい。
【００６６】
工程Ｊにおいては、構造（１１）のチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−エポキシドを適当な第１または第２アミン（１５）で処理することにより構造１ａの１−アミノ−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）−プロパン−２−オール化合物を調製する。
例えば、エタノールのような適当な溶媒中の（Ｒ）−３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールのようなチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−エポキシド（１１）を窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンのような適切なアミン（１５）で処理する。約０.５時間約６０℃で、そして約０.５時間約８０℃で混合物を攪拌した後、反応混合物を濃縮し、次に粗製の１−アミノ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オール（１ａ）をクロマトグラフィーにより精製する。得られた構造（１ａ）の１−アミノ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オールはまた当該分野で知られるとおり水性クエンチングおよび抽出法により反応混合物から回収してもよい。場合により、得られる構造（１ａ）の１−アミノ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オールは直接または水性クエンチングにより反応混合物から晶出し、濾過により単離し、当該分野で知られた方法により精製してよい。
【００６７】
工程Ｊにおいて、構造（１１）のチエノ［３,２−ｃ］ピラゾールエポキシドを適当な第１または第２アミン（１５）で処理することにより構造（１ａ）の１−アミノ−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オール（Ｘ＝Ｎ−ＣＨ3）を調製してよい。
例えばエタノールのような適当な溶媒中の１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンのようなアミン（１５）の溶液を構造（１１）のチエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−エポキシドおよびエタノールのような適当な溶媒の溶液で処理する。混合物はアルゴンのような不活性雰囲気下、適当な時間、典型的には一夜、混合物の概ね還流温度まで攪拌加熱する。混合物を濃縮し、構造（１ａ）の１−アミノ−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オール（Ｘ＝Ｎ−ＣＨ3）を当該分野で知られるとおりクロマトグラフィー法により残存物から回収する。
【００６８】
工程Ｋにおいては、１−アミノ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オール化合物（１ａ）を適当な塩基および適切なアルキル化剤で処理することにより２−アルコキシ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロピルアミン化合物（１ｂ）（Ｘ＝Ｏ）を調製する。
例えば、テトラヒドロフランのような適当な非プロトン性溶媒中の（２Ｒ）−１−ベンジルアミノ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オールのような構造（１ａ）の１−アミノ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オールンの溶液を窒素雰囲気下−２０℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような適切な塩基約１当量で処理する。−２０℃で約１時間攪拌した後、ジメチルスルフェートのような適当なアルキル化剤約１当量で混合物を処理し、約２時間かけて室温に戻す。得られる（２Ｒ）−ベンジル−［２−メトキシ−３−［３−(チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロピル］アミン（１ｂ）(Ｘ＝Ｏ，Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）は当該分野で知られるとおり水性クエンチングおよび抽出法により反応混合物から回収して良く、次にクロマトグラフィーにより精製する。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような適当な塩基約２当量およびジメチルスルフェートのような適当なアルキル化剤約２当量を同様の条件下に用いることにより、相当する構造（１ｂ）の（２Ｒ）−ベンジル−［２−メトキシ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ）プロピル］メチルアミン（１ｂ）（Ｘ＝Ｏ，Ｒ1＝ＯＣＨ3，Ｒ3＝ＣＨ3，Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ）を得てよい。
【００６９】
スキームIIの工程Ｌにおいては、１−ヒドロキシ−３−(３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）−プロパン−２−オール（１４）の第１アルコール基のモノスルホニルエステルを適当な第１または第２アミン（１５）で処理することにより１−アミノ−３−（３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）−プロパン−２−オール化合物（１ａ）（Ｘ＝Ｏ）を調製する。
例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピルエステルの溶液をベンジルアミンのような第１アミン（１５）およびテトラヒドロフランのような適当な溶媒の溶液で０℃において滴加して処理する。炭酸カリウムのような適切な塩基を必要に応じて酸スカベンジャーとして添加してよい。室温で一夜攪拌し、真空下に濃縮し、残存物を酢酸エチル（１００mL）と水（１００mL）との間に分配する。有機層を濃縮し、得られる（２Ｒ）−（−）−１−ベンジルアミノ−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オール（１ａ）（Ｘ＝Ｏ）を当該分野でよく知られるとおりクロマトグラフィーにより残存物から回収する。
【００７０】
スキームIIIの工程Ｍにおいては、当該分野でよく知られた方法により構造（１７）のオキシラン−メタンアミンを調製する。
工程Ｎにおいては、オキシラン−メタンアミン（１７）を適切に置換されたチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（９）で処理することにより１−アミノ−３−（３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）−プロパン−２−オール化合物１（Ｘ＝Ｏ）を調製する。
例えば、ジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中の３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノールのようなチエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（９）の溶液を概ね室温でカリウムｔ−ブトキシドのような適当な塩基で処理する。得られた溶液をＮ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）オキシラン−メタンアミンのような構造（１７）のオキシラン−メタンアミンで処理し、室温で約２時間攪拌する。反応混合物を水でクエンチングし、構造（１ａ）の１−アミノ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オール化合物を当該分野で知られるとおり抽出法により回収してよい。
【００７１】
本発明の化合物のＤ4結合特性は、不安や精神分裂症の治療等、Ｄ4受容体刺激が想定される種々の症状の治療のための神経弛緩剤として有用である医薬としてのその用途を示す。従って、その特徴の別のものにおいて、本発明は製薬上許容しうる担体とともに式Ｉの化合物がＤ4受容体刺激に拮抗するのに有効な量で存在するＤ4関連の医学的症状を治療するのに有用な医薬組成物を提供する。その特徴の別のものにおいて、本発明はＤ4受容体刺激に拮抗するのに有効な式IIの化合物の量およびそのための製薬上許容しうる担体を患者に投与する工程を包含する、Ｄ4拮抗剤の適応症となる医学的症状を治療するための方法を提供する。
【００７２】
医薬として使用するためには、本発明の化合物は標準的な医薬組成物として投与することができる。従って本発明は別の特徴において、製薬上許容しうる担体、および、Ｄ4受容体刺激を拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩、溶媒和物または水和物を含有する医薬組成物を提供する。
【００７３】
上記した症状に罹患している患者の治療においては、経口、舌下、口内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸、局所などを含む、式（Ｉ）の化合物が治療有効量で生体利用される何れかの形態または用法において該化合物を投与することができる。製剤分野の当業者は、治療すべき症状または疾患に対して選択される化合物の特定の性質、疾患の段階、患者の症状および他の関連する状況に応じて、適切な投与形態と用法を決定することができる。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990）を参照でき、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００７４】
式Ｉの化合物は単独で、または製薬上許容しうる担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができ、その比率と性質は選択された化合物の溶解度と化学的特性、選択された投与経路、標準的な製薬慣行および他の関連する基準により決定される。
【００７５】
本発明の化合物は例えば錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、溶液、シロップ、ウエハース、チューインガム等のような形態で経口投与して良く、そして、以下の補助剤の１種以上、即ち、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのようなバインダー；澱粉または乳糖のような賦形剤、アルギン酸、Primogel、コーンスターチ等のような錠剤崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたは Sterotex のような潤滑剤；コロイド状二酸化珪素のような滑剤を含有して良く、そしてスクロースまたはサッカリンのような甘味剤またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーのようなフレーバー剤も添加してよい。単位剤型がカプセルである場合は、上記した種類の物質のほかに、ポリエチレングリコールまたは油脂のような液体担体も含有してよい。他の単位剤型には投与単位の物理的形態を調節する他の種々の物質、例えばコーティングを含有してよい。即ち、錠剤または丸薬は砂糖、シェラックまたは他の腸溶性コーティング剤でコーティングしてよい。シロップは本発明の化合物のほかに、甘味剤としてのスクロースおよび特定の保存料、染料および着色料およびフレーバーを含有してよい。
【００７６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は局所投与しても良く、その場合、担体は適宜、溶液、軟膏またはジェルの基剤を含有する。基剤は例えば、１種以上のワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、希釈剤、例えば水およびアルコール、および、乳化剤および安定化剤を含有してよい。
【００７７】
溶液または懸濁液は１種以上の以下の補助剤、即ち、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗細菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン４酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧調節剤も含有してよい。非経腸用調製物はアンプル、使い捨てシリンジまたは複合用量バイアルに封入することができる。
【００７８】
式Ｉの化合物が治療上作用する能力を示す用量の範囲は治療する特定の疾患または症状およびその重症度、患者、製剤、患者が有する他の基礎疾患状態、および、患者に併用する他の医薬により変動できる。一般的に、式Ｉの化合物は約０.００１mg／kg患者体重／日〜約１００mg／kg患者体重／日の用量で治療活性を示す。
【００７９】
【実施例】
以下の実施例はスキームＩ、IIおよびIIIに記載した典型的な合成を示すものである。これらの実施例は例示を目的とするのみであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。本明細書においては、以下の用語は記載した意味を有するものとする。即ち、「ｇ」はグラム；「mmol」はミリモル；「mL」はミリリットル；「μL」はマイクロリットル；「Ｃ」はセルシウス；「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー；「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量スペクトル分析；「ＡＰＣＩ」は常圧化学イオン化；「mp」は融点；「ppm」は百万分の一部；「ＴＭＳ」はテトラメチルシラン；「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィー／質量スペクトル分析；「Ｈｚ」はヘルツ；「ＭＨｚ」はメガヘルツ；「ＮＭＲ」は核磁気共鳴；「Ｍ／Ｓ」は質量スペクトル；「ＩＲ」は赤外線スペクトルを意味する。
【００８０】
以下の表は本明細書に記載した合成のための関連する出発物質に関する参考文献を示すものである。出発物質の合成の記載が無い場合は、出発物質は既知物質であるか、市販されているか、従来法で調製できるものである。表中または他所に引用されている米国特許は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８１】
【表１】
0004847662.tif 000011
【００８２】
【表２】
0004847662.tif 000012
【００８３】
実施例の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）−常圧化学イオン化質量スペクトル法（ＡＰＣＩ／ＭＳ）分析
生成物の分析の条件は当業者が容易に確認できるものである。以下の条件は典型的な分析パラメーターを示す。
記載に従って、実施例の分析をWaters ＨＰＬＣシステムおよび常圧化学イオン化（以後ＡＰＣＩと記載する）線源を搭載したFinnigan ＴＳＱ−７００質量スペクトル分析器（条件１、３、４、５）またはＴＳＱ−７１０質量スペクトル分析器（条件２、６）を用いて実施した。ＨＰＬＣカラムまたはカートリッジはYMC Inc., 3233 Burnt Mill Drive Wilmington, NC 28403 および Waters Corporation, 34 Maple Stret, Milford, MA 01757 より入手した。分析条件は以下にまとめるとおりであり、使用した特定の一連の条件は実施例の記載において参照により指定されるものである。
【００８４】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件１：
Ａ) ９５／５／０.１％水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
Ｂ) ５／９５／０.８５％水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
カラムはＹＭＣ basic（４mm×５０mm）カートリッジを用いた。初期ＨＰＬＣ条件は１００％（Ａ）流量１mL／分とした。５μL注入後、４分間でＨＰＬＣ条件が１００％（Ｂ）となるような一次勾配とした。次にこれらの条件を１.９分間維持した時点で系を初期条件に戻し、次の分析のために５分間平衡化した。
【００８５】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件２：
Ｃ) ９５／５／０.５％水／アセトニトリル／酢酸
Ｄ) ５／９５／０.５％水／アセトニトリル／酢酸
カラムはＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（４mm×５０mm）カートリッジを用いた。初期ＨＰＬＣ条件は７０％（Ｃ）３０％（Ｄ）、流量１mL／分とした。５μL注入後、４分間でＨＰＬＣ条件が１００％（Ｄ）となるような一次勾配とした。次にこれらの条件を２分間維持した時点で系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【００８６】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件３：
Ｅ) ９５／５／０.１％水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
Ｆ) ５／９５／０.８５％水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
カラムはＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（４mm×５０mm）カートリッジを用いた。初期ＨＰＬＣ条件は１００％（Ｅ）、流量１mL／分とした。５μL注入後、４分間でＨＰＬＣ条件が１００％（Ｆ）となるような一次勾配とした。次にこれらの条件を５分間維持した時点で系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【００８７】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件４：
Ｇ) ９５／５／０.１％水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
Ｈ) ５／９５／０.８５％水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
カラムはＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（４mm×５０mm）カートリッジを用いた。初期ＨＰＬＣ条件は１００％（Ｇ）、流量１mL／分とした。５μL注入後、４分間でＨＰＬＣ条件が１００％（Ｈ）となるような一次勾配とした。次にこれらの条件を２分間維持した時点で系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【００８８】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件５：
Ｉ) ９５／５／０.１％水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
Ｊ) ５／９５／０.８５％水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
カラムはＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（４mm×５０mm）カートリッジを用いた。初期ＨＰＬＣ条件は９５％（Ｉ）５％（Ｊ）、流量１mL／分とした。５μL注入後、４分間でＨＰＬＣ条件が１００％（Ｊ）となるような一次勾配とした。次にこれらの条件を２分間維持した時点で系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【００８９】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件６：
Ｋ) ９５／５／０.１％水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
Ｌ) ５／９５／０.８５％水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
カラムはＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（４mm×５０mm）カートリッジを用いた。初期ＨＰＬＣ条件は６０％（Ｋ）４０％（Ｂ）、流量１mL／分とした。５μL注入後、１分間でＨＰＬＣ条件が１００％（Ｌ）となるような一次勾配とした。次にこれらの条件を４分間維持した時点で系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【００９０】
実施例１
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール（スキームＩ、化合物９）の調製
工程Ａ：
（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン（スキームＩ、化合物５）の調製
【化２２】
0004847662.tif 000013
２時間かけて３−ブロモチオフェン（６６ｇ、０.４０モル）およびエーテル（４００mL）の冷（５℃）混合物にフェニルリチウム（２１０mL、０.４４モル、シクロヘキサン中２.１Ｍ）を添加し、リチウム化されたチオフェン中間体を形成する。リチウム化チオフェン中間体混合物を３時間かけてＴＨＦおよびｍ−メトキシベンゾイルクロリドの冷（−７０℃）混合物に添加し、水で反応混合物をクエンチングし、エーテルで抽出する。エーテルを１０％ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させて油状物を得る。ヘキサン中に５０％以下のエーテルを含むヘキサンを溶離剤とするカラム（アルミナ）クロマトグラフィーにより油状物を精製する。生成物を真空下に蒸留し、再結晶（エーテル：ヘキサン）させ、標題化合物（８９.１ｇ、収率７５％）を得る。融点４０℃。
【００９１】
工程Ｂ：
（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンオキシム（スキームＩ、化合物７）の調製
【化２３】
0004847662.tif 000014
室温で一夜（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン（７ｇ、０.０２４モル）、塩酸ヒドロキシルアミン（３.０９ｇ、０.０４８モル）およびピリジン（４０ml）の混合物を攪拌し、次に混合物を４時間加熱する（１００℃〜１０５℃）。ＴＬＣ（ジクロロメタン）で反応の終了を確認する。反応混合物を水でクエンチングし、エーテルで抽出する（３回）。エーテル層をＨＣｌ（３Ｎ）および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して得られた油状物は固化する。固体をエーテル：ヘキサンから再結晶させ、標題化合物（６.４ｇ、収率８７％）を得る。融点１０２〜１０３℃。
【００９２】
工程Ｃ：
３−（３−メトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物８）の調製
【化２４】
0004847662.tif 000015
１０５〜１１０℃で１時間、窒素雰囲気下、（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンオキシム（１０ｇ、０.０３２モル）、ＫＯＨ（３.６ｇ、０.０６４モル、水１０mLに溶解）および２−エトキシエタノール（１００mL）の混合物を還流する。塩化銅（０.１６ｇ、０.００１６モル）を添加すると反応混合物は暗茶色化する。さらに１時間反応混合物を加熱する。水を添加し、有機層をエーテルに抽出する。エーテル層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して油状物を得る。油状物をカラム（アルミナ）クロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中１５％エーテルで溶離し、白色結晶を得る。結晶をエーテル：ヘキサンから再結晶させて標題化合物（５ｇ、収率６８％）を得る。融点５１〜５２℃。
【００９３】
工程Ｄ：
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール（スキームＩ、化合物９）の調製
【化２５】
0004847662.tif 000016
９時間３−（３−メトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（８ｇ、０.０３５モル）および塩酸ピリジン（８０ｇ、０.９６モル）の混合物を１４０℃で窒素下に混合攪拌する。ＴＬＣ（酢酸エチル：ジクロロメタン）により反応の終了を確認する。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ込む。酢酸エチル：エーテル（５０：５０）に有機層を抽出し、１回ＨＣｌ（３Ｎ）で、３回水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて油状物を得る。油状物をジクロロメタン中５％酢酸エチルを溶離剤とするカラム（シリカ）クロマトグラフィーで精製し、固体を得る。この固体を再結晶（エーテル：ヘキサン）し、オレンジ／褐色の固体として標題化合物を得る（３ｇ、収率４０％）。融点１１４〜１１６℃。
【００９４】
実施例２
３−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールの調製
工程Ｅ：
（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（スキームＩ、化合物５）の調製
【化２６】
0004847662.tif 000017
温度が５℃未満に維持されるような速度で、ジクロロメタン中の４塩化チタン（１８４ml、１.０Ｍ）で３−ブロモチオフェン（２０ｇ、０.１２３モル）およびジクロロメタン（１５０mL）の攪拌冷却（０℃）溶液を処理する。温度が５℃未満に維持されるような速度で、ジクロロメタン（７５mL）中の４−メトキシベンゾイルクロリド（２０.９ｇ、０.１２３モル）の溶液を滴加する。０〜５℃で１時間攪拌し、次に氷（１００mL）および６Ｎ塩酸を内部温度が１０℃以下に維持されるような速度で添加することにより反応混合物をクエンチングした。更に水（１００mL）を添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発してえられた油状物は固化する。固体をエーテルから再結晶し、オフホワイトの結晶として標題化合物を得る（１９.７ｇ、５４％）。
【００９５】
工程Ｂ
（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（４−メトキシフェニル）−メタノンオキシム（スキームＩ、化合物７）の調製
【化２７】
0004847662.tif 000018
５時間窒素下８５℃で（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（４−メトキシフェニル）−メタノン（１９.６５ｇ、０.０６６モル）、塩酸ヒドロキシルアミン（６.８９ｇ、０.０９９モル）およびピリジン（３０mL）の溶液を攪拌する。反応混合物を水（１２０mL）とトルエン（１８０mL）の混合物に注ぎ込み、０℃に冷却する。冷却しながら濃塩酸（約３０mL）を滴加し、ｐＨ１〜２とする。混合物を濾過し、固体をトルエンと水で洗浄する。層を分離させ、酸性の水層をトルエンで抽出する。合わせたトルエン層を２回水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発させる。トルエン抽出物から得られた残存物を前に得られた固体のフィルターケーキと合わせ、混合物を石油エーテルで磨砕する。混合物を濾過し、６０℃で真空下に乾燥し、白色固体として標題化合物を得る（１９.６ｇ、収率９５％）。
【００９６】
工程Ｃ：
３−（４−メトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物８）の調製
【化２８】
0004847662.tif 000019
水（２０mL）と水酸化カリウム（７.２ｇ、０.１２８モル）の溶液に（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（４−メトキシフェニル）−メタノンオキシム（１９.６ｇ、０.０６２８モル）および２−メトキシエタノール（２００mL）を添加する。溶液を攪拌し、次に銅紛（１.０ｇ、０.０１５７グラム原子、０.２５当量）で窒素下に処理する。攪拌混合物を４時間６０℃に加熱し、次に水（８００mL）とジクロロメタン（４５０mL）の混合物に注ぎ込む。塩酸（１０mL、６Ｎ）を添加し、混合物を濾過し、銅をジクロロメタンと水で洗浄する。濾液を除去し、有機層を２回水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発させる。残存物をジクロロメタンに溶解し、化合物をアルミナ上のクロマトグラフィーに付し、４：１ ヘプタン：ジクロロメタン、次いで３：１ ヘプタン：ジクロロメタンで溶離する。画分を蒸発させ、残存物をヘプタンで磨砕し、固体を収集し、６０℃で乾燥して、標題化合物（９.３ｇ、収率６４％）を得る。融点９３〜９４℃。
分析値：C12H9NO2S
計算値：C, 62.32％; H, 3.92％; N, 6.06％
実測値：C, 62.23％; H, 3.73％; N, 5.96％
【００９７】
工程Ｄ
３−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物９）の調製
【化２９】
0004847662.tif 000020
１,２−ジクロロエタン（１００mL）中の３−（４−メトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（９.１０ｇ、０.０３９４モル）の攪拌溶液を塩化アルミニウム（１５.７４ｇ、０.１１８モル）で少しずつ処理する。混合物を１.５時間７０℃で攪拌し、室温に冷却し、濃塩酸（５０mL）と氷（１６０ｇ）の混合物中に傾瀉する。混合物を０.５時間攪拌し、セライトで濾過し、層を分離させ、フィルターケーキをジクロロメタンで抽出する。またジクロロメタン抽出液を用いて水層を抽出する。有機層を合わせ、水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発させる。ジクロロメタン中１〜２％メタノールノ勾配溶離を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。所望の画分を濃縮して褐色固体として標題化合物を得る（７.１ｇ、収率８３％）。
【００９８】
実施例３
３−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノールの調製
工程ＢおよびＣ
３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール（化合物８、スキームＩ）の調製
【化３０】
0004847662.tif 000021
２.５時間１２０〜１３０℃で窒素下（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン（２０ｇ；０.０６７モル）；実施例１、工程Ａ）、エチレングリコール（１３４mL）およびメチルヒドラジン（１７ｇ、０.３７モル）の混合物を攪拌する。室温に冷却し、水（２００mL）でクエンチングし、エーテル（４×２００mL）で抽出する。合わせたエーテル抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濾液を蒸発させて油状物とする。油状物をＨＰＬＣ（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた固体（９ｇ）をエーテルから再結晶させ、結晶として標題化合物を得る（８.２ｇ）。融点９９〜１０１℃。
分析値：C13H12N2OS
計算値：C, 63.90％; H, 4.95％; N, 11.47％
実測値：C, 63.63％; H, 5.03％; N, 11.52％
【００９９】
工程Ｄ
３−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノール（化合物９、スキームＩ）の調製
【化３１】
0004847662.tif 000022
３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール（７.５ｇ、０.０３１モル）とジクロロメタン（５１mL）の攪拌溶液に窒素下三臭化ホウ素の溶液（４１mL、０.０４１モル、ジクロロメタン中１.０Ｍ）を滴下して処理する。２.５時間後、塩酸（５０mL、１Ｎ）およびエーテル／酢酸エチル（５０mL）でクエンチングし、両方の層が透明になるまで攪拌する。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させて油状物を得る。油状物をＨＰＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離）で精製し、淡褐色の結晶を得る。その結晶をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離）で精製し白色固体を得る（３.５ｇ、収率４９％）。
【０１００】
実施例４
（Ｒ）−３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（化合物１１、スキームII）の調製
【化３２】
0004847662.tif 000023
工程Ｆ、スキームII：（２Ｒ）−（−）グリシジルトシレートから：
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール（実施例１、０.４２ｇ、０.００１９モル）とジメチルホルムアミド（４mL）の溶液を窒素下、水素化ナトリウム（０.０５１ｇ、０.００２１モル、６０％油中分散液）と乾燥ジメチルホルムアミド（４ml）の攪拌混合物に滴加する。２０分間攪拌し、（２Ｒ）−（−）グリシジルトシレート（ジクロロメタン／ヘプタンから先ず再結晶する）およびジメチルホルムアミド（４mL）の溶液を添加する。窒素下室温で一夜攪拌し、水（１００mL）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発させ、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１％メタノールの勾配溶離）により精製し、回収された生成物をエタノールから再結晶させ、標題化合物（０.４７ｇ、収率８９％）を得る。融点８６〜８７℃。[α]D20 −３.４５°（ｃ＝０.９８５、ＣＨＣｌ3）。
分析値：
計算値：C, 61.53％; H, 4.06％; N, 5.12％
実測値：C, 61.66％; H, 3.68％; N, 5.02％
【０１０１】
工程Ｆ、スキームII：（２Ｒ）−（−）グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネートから：
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール（実施例１、１.３６ｇ、０.００６３モル）と乾燥ジメチルホルムアミド（１４mL）の溶液を窒素下、水素化ナトリウム（０.２７ｇ、０.００６８モル、６０％油中分散液）と乾燥ジメチルホルムアミド（１４ml）の攪拌懸濁液に添加する。混合物を−０℃に冷却し、（２Ｒ）−（−）グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート（１.６１ｇ、０.００６２モル、無水エタノールから２回再結晶）とジメチルホルムアミド（１４mL）の溶液を滴加する。０.５時間０℃で攪拌し、４０分間かけて室温に加温し、室温で１０分間攪拌する。混合物を氷／塩化アンモニウムに注ぎ込み、エーテルで抽出し、抽出液を冷０.５Ｎ ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して白色固体を得る。固体を酢酸エチルに溶解し、カラムに適用し、ヘプタン中２５％酢酸エチルで溶離することによりシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る（１.１５ｇ、収率６８％）。キラルＨＰＬＣ（Chiracel ＯＤカラム、０.７５mL／分，９０％ヘプタン／１０％イソプロピルアルコール、ＵＶ検知器（２３７nm））により＞９８％ee。物質は無水エタノールから再結晶させてよい。
【０１０２】
実施例５
（Ｒ）−３−（４−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（化合物１１、スキームII）の調製
【化３３】
0004847662.tif 000024
工程Ｆ、スキームII
室温で窒素下、３−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例２、７.１ｇ、０.０３２９モル、実施例２）とジメチルホルムアミド（５０mL）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（０.９５ｇ、０.０３９モル、１.２当量、油中６０％懸濁液）を添加する。２０分後、（２Ｒ）−（−）グリシジルトシレートとジメチルホルムアミド（３５mL）の溶液を滴加し、一夜室温で攪拌する。氷水（７００mL）に注ぎ込み、２０分間攪拌し、濾過し、水で洗浄する。固体をジクロロメタンに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、適切な画分を蒸発させる。粗製の物質をプリペラティブＨＰＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１％メタノールの勾配溶離）で精製し、収集し、所望の画分を蒸発させ、物質を酢酸エチルから再結晶させ、標題化合物（５.６ｇ、収率６２％）を得る。融点１３０〜１３３℃。[α]D20 −５.１°（ｃ＝０.５９、ＣＨＣｌ3）。
分析値：C14H11NO3S
計算値：C, 61.53％; H, 4.06％; N, 5.12％
実測値：C, 61.36％; H, 3.98％; N, 5.06％
【０１０３】
実施例６
（Ｒ）−３−［３−（２−メチルオキシラニルメトキシ）フェニル］チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（化合物１１、スキームII）の調製
ＭＤＬ８１２７２４
工程Ｇ、スキームII
（Ｒ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−１,２−ジオール（化合物１３、スキームII）の調製
【化３４】
0004847662.tif 000025
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール（実施例１、５.５ｇ、０.０２５３モル）とジメチルホルムアミド（５０mL）の攪拌溶液に少しずつカリウムｔ−ブトキシド（２.８３ｇ、０.０２５３モル）を添加し、次に（２Ｓ）−（＋）−２−メチルグリシジル−４−ニトロベンゾエート（２.０ｇ、０.００８４３モル、Aldrich Chemical Company）を添加する。３０分間室温で攪拌し、５０℃に加温し、２時間攪拌する。室温に冷却し、水（１００mL）に注ぎ込み、酢酸エチル（５００mL）と水（５００mL）との間に分配する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３００mL）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮する。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１８：１ ジクロロメタン：メタノールで溶離し、所望の画分を濃縮し、暗色の油状物（２.７ｇ）を得る。油状物をジクロロメタン／ヘキサンで磨砕し、茶色固体として標題化合物を得る（２.０ｇ、収率７８％）。融点９７〜９８℃。ＭＳ（化学イオン化、ＣＨ4）ＭＨ+ ３０６。
分析値：C15H15NO4S
計算値：C, 59.00％; H, 4.95％; N, 4.59％
実測値：C, 59.23％; H, 4.73％; N, 4.51％
【０１０４】
工程Ｈ、スキームII
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピルエステル（化合物１４、スキームII）の調製
【化３５】
0004847662.tif 000026
（Ｒ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−１,２−ジオール（１.９５ｇ、０.００６４モル）とジクロロメタン（２０mL）の攪拌溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２.４４ｇ、０.０１２７モル）、ついでピリジン（１.０mL、０.０１３モル）で処理する。混合物を室温で４８時間攪拌し、ジクロロメタン（２００mL）で希釈し、塩酸（２００ml、２Ｎ）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮する。残存物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１：２ 酢酸エチル：石油エーテルで溶離し、白色泡状物として標題のモノトシレートを得る（２.４５ｇ）。
【０１０５】
工程Ｉ、スキームII
（Ｒ）−３−［３−（２−メチルオキシラニルメトキシ）フェニル］チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（化合物１１、スキームII）の調製
【化３６】
0004847662.tif 000027
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピルエステル（２.４５ｇ、０.００５３３モル）とテトラヒドロフラン（４０mL）の冷（０℃）攪拌溶液に少しずつカリウムｔ−ブトキシド（０.６７ｇ、０.００６モル）を添加する。０℃で１時間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分配する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮する。残存物をエーテル−ヘキサンから再結晶させ、標題化合物（１.３３ｇ、８７％）をえる。融点８４〜８５℃。ＭＳ（化学イオン化、ＣＨ4）ＭＨ+ ２８８。
分析値：C15H13NO3S
計算値：C, 62.70％; H, 4.56％; N, 4.87％
実測値：C, 62.21％; H, 4.41％; N, 4.70％
【０１０６】
実施例７
（Ｓ）−３−［３−（２−メチルオキシラニルメトキシ）フェニル］チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（化合物１１、スキームII）の調製
ＭＤＬ８１３１０１
工程Ｇ、スキームII
（Ｓ）−２−メチル−３−(３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−１,２−ジオール（化合物１３、スキームII）の調製
【化３７】
0004847662.tif 000028
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール（実施例１、２７.５ｇ、０.１２６モル）とジメチルホルムアミド（２００mL）の攪拌溶液に窒素下少しずつカリウムｔ−ブトキシド（１４.２ｇ、０.１２６モル）を添加する。１０分後、（２Ｒ）−（＋）−２−メチルグリシジル−４−ニトロベンゾエート（１０.０ｇ、０.００４２２モル、Aldrich Chemical Company）を添加し、ジメチルホルムアミド（５０mL）で洗浄する。５０℃に加熱し、２時間攪拌する。氷水（１２００mL）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する（分離を容易にするために塩化アルミニウムを添加する）。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮する。残存物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン中４〜７％メタノールで溶離し、所望の画分を濃縮する。プリペラティブクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中３〜５％メタノールで溶離）で再度精製し、褐色固体を得る（６.８ｇ、収率５３％）。
【０１０７】
工程Ｈ、スキームII
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピルエステル（化合物１４、スキームII）の調製
【化３８】
0004847662.tif 000029
（Ｓ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−１,２−ジオール（６.７０ｇ、０.０２１９モル）とジクロロメタン（７５mL）の攪拌溶液を、窒素下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８.３７ｇ、０.０４３９モル）次いでピリジン（３.４７ｇ、０.０４３９モル）で処理する。混合物を窒素下室温で４８時間攪拌し、ジクロロメタン（２００mL）で希釈し、塩酸（１Ｎ）で２回洗浄する。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮する。プリペラティブＨＰＬＣ（シリカゲル）で精製し、ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶離し、褐色の泡状物として標題のモノトシレートを得る（６.８ｇ、収率６７％）。
【０１０８】
工程Ｉ、スキームII
（Ｓ）−３−［３−（２−メチルオキシラニルメトキシ）フェニル］チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（化合物１１、スキームII）の調製
【化３９】
0004847662.tif 000030
窒素下トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピルエステル（６.８０ｇ、０.０１４８モル）とテトラヒドロフラン（７５mL）の冷（０℃）攪拌溶液に少しずつカリウムｔ−ブトキシド（１.９９ｇ、０.００１７８モル）を添加する。０℃で３０分間攪拌し、水（３００mL）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮する。残存する黄色固体を酢酸エチルから再結晶させ、標題のエポキシド（４.１ｇ、収率９６％）を得る。融点８５〜８６℃[α]D20 −８.３７°（ｃ＝０.６４５、ＣＨＣｌ3）；キラルＨＰＬＣ（Chiracel ＯＤカラム、９０：１０ ヘプタン：イソプロピルアルコール、０.７５mL／分、２３７μMにおいてＵＶ検出）９４.４％ee。
分析値：C15H13NO3S
計算値：C, 62.70％; H, 4.56％; N, 4.87％
実測値：C, 62.60％; H, 4.52％; N, 4.76％
【０１０９】
実施例８
工程Ｆ、スキームII
（Ｒ）−１−メチル−３−（３−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール（化合物１１、スキームII）の調製
【化４０】
0004847662.tif 000031
窒素下０℃で水素化ナトリウム（０.１４ｇ、０.００５９モル）を３−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノール（実施例３）（１.１３ｇ、０.００４９モル）とジメチルホルムアミド（５０mL）の攪拌溶液に添加する。１５分間攪拌し、（Ｒ）−（−）グリシジルトシレート（１.１２ｇ、０.００４９モル、Aldrich Chemical Company）を添加し、次に室温で一夜攪拌する。水（４００mL）に注ぎ込み、少量の塩化アンモニウムを添加し、酢酸エチルで抽出する。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、抽出液を蒸発させ、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン次いでジクロロメタン中２％メタノールで溶離）で精製する。所望の画分を濃縮し、白色固体として標題化合物を得る（０.８５ｇ、収率６０％）。
【０１１０】
実施例９
工程Ｊ、スキームII
塩酸（２Ｒ）−１−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ］−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］−２−プロパノール（化合物１ａ、スキームII）の調製
【化４１】
0004847662.tif 000032
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（０.４７ｇ、０.００３９モル、Aldrich Chemical Company）を（Ｒ）−３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例４、０.９０２ｇ、０.００３３モル）と９５％エタノール（１１.５mL）の懸濁液に添加する。懸濁液を０.５時間６０℃で、次に０.５時間８０℃で攪拌する。溶液を濃縮して油状物とし、油状物を酢酸エチルに溶解し、ヘプタン中１５％酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。所望の画分を合わせ、濃縮して油状物（０.９８ｇ、収率７５％）とする。Chiracel ＯＪカラム上のＨＰＬＣ分析（２３７nM、０.７５mL／分、７０％ヘプタン／３０％（エタノール中０.５％ジエチルアミン））によれば９８％ｅｅである。エーテル性塩化水素を用いて油状物を塩酸塩に変換し、高真空下に乾燥し、イソプロパノールから再結晶させて標題化合物を得る。融点１５０〜１５２℃。
[α]D21 ＋２２.１°（ｃ＝１.０７、ＣＨ3ＯＨ）；ＭＳ（化学イオン化、ＣＨ4）ＭＨ+ ３９５
分析値：C22H23CIN2O3S
計算値：C, 61.32％; H, 5.38％; N, 6.50％
実測値：C, 61.14％; H, 5.28％; N, 6.43％
【０１１１】
実施例１０
工程Ｊ、スキームII
塩酸（２Ｒ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ］−プロパン−２−オール（化合物１ａ、スキームII）の調製
【化４２】
0004847662.tif 000033
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール（実施例１、２.１７ｇ、０.０１０モル）とＮ−メチルピロリジノン（３０mL）の攪拌冷（１０℃）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１.１２ｇ、０.０１０モル）を添加する。０.５時間後、混合物を０〜５℃に冷却し、（２Ｒ）−（−）グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート（２.５９ｇ、０.０１０モル、９９％ee、Aldrich Chemical Company）を添加する。２時間後、カリウムｔ−ブトキシド（０.２当量）および（２Ｒ）−（−）グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート（０.１当量）を添加し、２時間攪拌した時点で、反応は９６％終了する［反応はＨＰＬＣ［Waters μ−Bondpack Ｃ−１８カラム、０.１Ｎギ酸アンモニウム／アセトニトリル（４０：６０）、流量mL／分、２４０nmでＵＶ検知］でモニタリング］。（Ｒ）−３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールの溶液を１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（５.８０ｇ、０.０３０モル、Aldrich Chemical Company）で処理し、６時間７０℃に加熱する。反応混合物を２３℃に冷却し、水（３００mL）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する（１×３００mL、２×１００mL）。合わせた抽出液を５％塩化ナトリウム溶液（３.５０mL）で洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過し、真空下に濃縮する。物質を２回シリカゲルを通して酢酸エチルで溶離することにより精製し、標題化合物の遊離塩基４.１５ｇ（収率８９％）を得る。２５℃において３７％塩酸溶液（０.７４mL）で遊離塩基の無水エタノール（２０mL）溶液を処理することにより塩酸塩に変換する。スラリーを最終容量１０mLに濃縮し、０.５時間−２０℃に冷却し、単離し、フィルターケーキを乾燥（９０℃、４時間）し、標題化合物３.５５ｇ（収率７９％）を得る。融点１７９〜１８１℃。キラルＨＰＬＣによれば＞９８％ee。ＭＳ（化学イオン化、ＣＨ4）ＭＨ+ ４６６；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）およびＩＲ（ＫＢｒ）は標題化合物の構造と合致する。
分析値：C25H27N3O4S・HCl
計算値：C, 59.81％; H, 5.62％; N, 8.37％
実測値：C, 59.53％; H, 5.51％; N, 8.18％
【０１１２】
実施例１１〜２２
工程Ｊ、スキームII
実施例１１〜２２はパラレル合成の技術を用いて同スケールで調製した。実験の条件は実施例１１に詳述する通りであるが、実施例１２〜２２に関しては操作法に変更があった場合はそれを記載した。
【０１１３】
実施例１１
（２Ｒ）−１−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化４３】
0004847662.tif 000034
アセトニトリル−水（４：１）中の（Ｒ）−３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例４、０.２２ｇ、０.００８モル）の溶液６mLを２塩酸４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−ピペラジ（０.３７ｇ、０.００１２モル、米国特許４,９５４,５０３号、実施例３３に記載のとおり調製）と炭酸カリウム（０.４０ｇ、０.００２９モル）との混合物に添加し、４.５時間７０℃で振とう加熱する。一夜室温に戻し、窒素下に濃縮し、アセトニトリルを除去する。残存物を酢酸エチル（５mL）および水（２mL）を添加して抽出し、層を分離させ、再度酢酸エチル（５mL）で抽出する。合わせた酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発させる。粗製の物質を酢酸エチルを溶離剤とする５ｇシリカゲル SepPak カートリッジを用いて精製する。ヘプタン：酢酸エチル（１：２）次に酢酸エチルを溶離剤とする５ｇシリカゲル SepPak カートリッジを用いて所望の画分を更に精製し、標題化合物（０.３２ｇ、収率８１％）を得る。融点９７〜９９℃、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｅ ４９４（ＭＨ+）、保持時間４.２１分。
分析値：C25H24FN5O3S
計算値：C, 60.84％; H, 4.90％; N, 14.19％
実測値：C, 60.47％; H, 4.85％; N, 13.79％
【０１１４】
実施例１２
（２Ｒ）−１−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化４４】
0004847662.tif 000035
炭酸カリウムを用いることなく４−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）ピペラジンの遊離塩基を用いて実施例１１に記載の条件下で合成を行い、標題化合物（０.２９ｇ、収率７２％）を得た。融点８４〜８６℃、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｅ ５０６（ＭＨ+）、保持時間４.１５分。
分析値：C26H27N5O4S
計算値：C, 61.77％; H, 5.38％; N, 13.85％
実測値：C, 61.37％; H, 5.15％; N, 13.66％
【０１１５】
実施例１３
（２Ｒ）−１−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化４５】
0004847662.tif 000036
炭酸カリウムを用いることなく４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジンの遊離塩基を用いて実施例１１に記載の条件下で合成を行い、標題化合物（０.３４ｇ、収率８６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ)ｍ／ｅ ４９４（ＭＨ+）、保持時間４.２８分。
【０１１６】
実施例１４
（２Ｒ）−１−［４−（６−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化４６】
0004847662.tif 000037
炭酸カリウム（０.２０ｇ、０.００１５モル）とともに塩酸４−（６−クロロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジンを用いて実施例１１に記載の条件下で合成を行う。冷却した反応混合物から沈殿を濾過し、濾液を抽出し、沈殿を有機抽出液と合わせ、実施例１１に記載のとおり操作を続け、標題化合物（０.３７ｇ、収率９１％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ５１０（ＭＨ+）、保持時間４.３７分。
【０１１７】
実施例１５
（２Ｒ）−１−（３−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化４７】
0004847662.tif 000038
炭酸カリウム（０.２０ｇ、０.００１５モル）とともに塩酸３−（１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタンを用いて実施例１１に記載の条件下で合成を行い、標題化合物（０.２４ｇ、収率６０％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ５０２（ＭＨ+）、保持時間４.２９分。
【０１１８】
実施例１６
（２Ｒ）−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化４８】
0004847662.tif 000039
３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールの遊離塩基を用いて実施例１１に記載の条件下で合成を行う。冷却した反応混合物から沈殿を濾過し、濾液を抽出し、沈殿と有機層を合わせ、実施例１１に記載のとおり操作を続け、標題化合物（０.３５ｇ、収率８９％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ４９３（ＭＨ+）、保持時間４.３２分。
【０１１９】
実施例１７
（２Ｒ）−１−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化４９】
0004847662.tif 000040
４−（６−フルオロ−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボキシアルデヒド（Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6525-6528，１２ｇ，０.０４５モル）、３Ｎ塩酸およびエタノール（１００mL）の溶液を３時間還流する。１６時間周囲温度で攪拌し、水を添加し、アイスバス中で冷却しながら攪拌し、その間、混合物が塩基性となるまで水酸化ナトリウム溶液を添加する。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濾液を濃縮し、得られた油状物を放置して固化させ、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール（９.２ｇ）を得る。６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールを実施例１１に記載の条件下に反応させ、標題化合物（０.２５ｇ、収率６１％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ５１０（ＭＨ+）、保持時間４.３８分。
【０１２０】
実施例１８
（２Ｒ）−１−［４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化５０】
0004847662.tif 000041
マレイン酸１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）ピペラジンおよび炭酸カリウム（０.２０ｇ、０.００１５モル）を用いて実施例１１に記載の条件下に合成を行ない、標題化合物（０.３８ｇ、収率９３％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ５１０（ＭＨ+）、保持時間４.４４分。
【０１２１】
実施例１９
（２Ｒ）−１−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化５１】
0004847662.tif 000042
２塩酸１−（２−ピリミジル）ピペラジン（０.２９ｇ、０.００１２モル、Aldrich Chemical Company）および炭酸カリウム（０.４０ｇ、０.００２９モル）を用いて実施例１１に記載の条件下に合成を行い、標題化合物（０.２８ｇ、収率８０％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ４３８（ＭＨ+）、保持時間４.０４分。
【０１２２】
実施例２０
（２Ｒ）−１−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化５２】
0004847662.tif 000043
１−（２−ピリジル）ピペラジン（０.２０ｇ、０.００１２モル、Aldrich Chemical Company）を用いて実施例１１に記載の条件下に合成を行い、標題化合物（０.２９ｇ、収率８３％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ４３７（ＭＨ+）、保持時間３.４１分。
【０１２３】
実施例２１
（２Ｒ）−１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化５３】
0004847662.tif 000044
４−ベンジルピペリジン（０.２１ｇ、０.００１２モル、Aldrich Chemical Company）を用いて実施例１１に記載の条件下に合成を行い、標題化合物（０.３１ｇ、収率８６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ４４９（ＭＨ+）、保持時間４.３９分。
【０１２４】
実施例２２
（２Ｒ）−１−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化５４】
0004847662.tif 000045
２−（アミノメチル）ピリジン（０.４４ｇ、０.００４モル、Aldrich Chemical Company）を用いて実施例１１に記載の条件下に合成を行い、標題化合物（０.２４ｇ、収率７９％）を得る。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール １９：１）Ｒf ０.１０；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３８２（ＭＨ+）、保持時間４.０分。
【０１２５】
実施例２３〜２６
工程Ｊ、スキームII
実施例２３〜２６はパラレル合成の技術を用いて同スケールで調製した。実験の条件は実施例２３に詳述する通りであるが、実施例２４〜２６に関しては操作法に変更があった場合はそれを記載した。
【０１２６】
実施例２３
（２Ｒ）−１−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−３−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化５５】
0004847662.tif 000046
充分な量のエタノール中の１−ナフタレンメチルアミン（０.１２９ｇ、０.０００８２３モル、Aldrich Chemical Company）の溶液を調製し、溶液（０.２７７４Ｍ）３mLを得る。この溶液をエタノール（３mL）中の（Ｒ）−３−（４−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例５、０.１５ｇ、０.０００５４９モル）の溶液に添加する。反応混合物を４時間還流温度でアルゴン下振とうする。冷却し、濃縮して溶媒を除去する。残存物を、順次、ジクロロメタン中３％メタノール、ジクロロメタン中５％メタノール、ジクロロメタン中１０％メタノールそして最後は８５：１５：１のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液による段階勾配溶離を用いたフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル）により精製する。所望の画分を合わせ、濃縮し標題化合物（０.０９２５ｇ、３９％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４３１（ＭＨ+）、保持時間２.３１分。
【０１２７】
実施例２４
（２Ｒ）−１−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−３−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−プロパン−２−オールの調製
【化５６】
0004847662.tif 000047
M.R．Bryce等、Synthetic Metals (1998)，26，153-168 の記載に従って塩酸３−（アミノメチル）チオフェンを調製する。塩酸３−（アミノメチル）チオフェン（０.０００８２３モル）を実施例５のエポキシド（０.０００５４９モル）およびトリエチルアミン（僅かに過剰量）と実施例２３に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.１０３ｇ、収率４９％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ３８７（ＭＨ+）、保持時間１.４３分。
【０１２８】
実施例２５
（２Ｒ）−１−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化５７】
0004847662.tif 000048
フルフリルアミン（０.０００８２３モル）を実施例５のエポキシド（０.０００５４９モル）と実施例２３に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.１４８ｇ、収率７３％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ３７１（ＭＨ+）、保持時間１.１５分。
【０１２９】
実施例２６
（２Ｒ）−１−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−３−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロパン−２−オールの調製
【化５８】
0004847662.tif 000049
２−（アミノメチル）チオフェン［０.０００８２３モル］を実施例５のエポキシド（０.０００５４９モル）と実施例２３に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.１６６ｇ、収率７８％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ３８７（ＭＨ+）、保持時間１.３５分。
【０１３０】
実施例２７
マレイン酸（２Ｒ）−２−メチル−１−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−３−［チオフェン−２−イルメチル）−アミノ−プロパン−２−オールの調製
【化５９】
0004847662.tif 000050
室温の（Ｒ）−３−［３−（２−メチルオキシラニルメトキシ）フェニル］チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例６、０.２５ｇ、０.００１０５モル)およびアセトニトリル（５mL）の溶液をテトラフルオロホウ酸リチウム（０.０９８５ｇ、０.００１０５モル）で処理し、次に２−（アミノメチル）チオフェン［１０８μL、０.００１０５モル］を添加する。混合物を一夜攪拌し、酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ ジクロロメタン：メタノール）に付し、所望の画分を採取して濃縮し、標題化合物の遊離塩基（０.２０ｇ）を得る。遊離塩基をマレイン酸で処理し、再結晶させて標題化合物（０.２７ｇ、収率５０％）を得る。融点１２０〜１２１℃；ＭＳ（ＣＩ,ＣＨ4），ｍ／ｅ ４０１（ＭＨ+）。
分析値：C24H24N2O7S2
計算値：C, 55.80％; H, 4.68％; N, 5.42％
実測値：C, 55.59％; H, 4.60％; N, 5.24％
【０１３１】
実施例２８〜４０
工程Ｊ、スキームII
実施例２８〜４０はパラレル合成の技術を用いて同スケールで調製した。実験の条件は実施例２８に詳述する通りであるが、実施例２９〜４０に関しては操作法に変更があった場合はそれを記載した。
【０１３２】
実施例２８
（２Ｒ）−１−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化６０】
0004847662.tif 000051
４−メトキシベンジルアミン（０.０４８ｇ、０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company）およびエタノールの溶液１mLを（Ｒ）−３−［３−（２−メチルオキシラニルメトキシ）フェニル］チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例６、０.１０ｇ、０.０００３５モル）およびエタノールの溶液３mLに添加する。反応混合物をＢｏｈｄａｎ装置中４時間還流温度でアルゴン下に振とうする。冷却し、真空下に濃縮し、溶媒を除去する。残存物を、順次２：１ ヘプタン：酢酸エチル、ついで１０：１ ジクロロメタン：メタノールによる段階勾配溶離を用いたフラッシュクロマトグラフィー（Waters SepPak、シリカゲル）により精製し、所望の画分を濃縮後、標題化合物（０.０６３ｇ、収率４２％）を得る。
【０１３３】
実施例２９
（２Ｒ）−１−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化６１】
0004847662.tif 000052
２−メトキシベンジルアミン(０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６のエポキシド（０.０００３５モル）と実施例２８に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.０６１ｇ、収率４０％）を得る。
【０１３４】
実施例３０
（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イルフェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化６２】
0004847662.tif 000053
４−クロロベンジルアミン（０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company)を実施例６のエポキシド（０.０００３５モル）と実施例２８に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.０６３ｇ、収率４２％）を得る。
【０１３５】
実施例３１
（２Ｒ）−１−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イルフェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化６３】
0004847662.tif 000054
４−フルオロベンジルアミン(０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６のエポキシド（０.０００３５モル）と実施例２８に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.０５１ｇ、収率３５％）を得る。
【０１３６】
実施例３２
（２Ｒ）−１−（２−フルオロベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イルフェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化６４】
0004847662.tif 000055
２−フルオロベンジルアミン（０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６のエポキシド（０.０００３５モル）と実施例２８に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.０４５ｇ、収率３１％）を得る。
【０１３７】
実施例３３
（２Ｒ）−１−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化６５】
0004847662.tif 000056
フルフリルアミン（０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６のエポキシド（０.０００３５モル）と実施例２８に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.０４９ｇ、収率３６％）を得る。
【０１３８】
実施例３４
（２Ｒ）−２−メチル−１−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−３−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−プロパン−２−オールの調製
【化６６】
0004847662.tif 000057
４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６のエポキシド（０.０００３５モル）と実施例２８に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.０６７ｇ、収率４１％）を得る。
【０１３９】
実施例３５
（２Ｒ）−２−メチル−１−［１（Ｒ）−フェニルエチルアミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール］−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化６７】
0004847662.tif 000058
（Ｒ）−（＋）−α−メチル）ベンジルアミン（０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６のエポキシド（０.０００３５モル）と実施例２８に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.０６７ｇ、収率５７％）を得る。
【０１４０】
実施例３６
（２Ｒ）−２−メチル−１−［１（Ｓ）−フェニルエチルアミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール］−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化６８】
0004847662.tif 000059
（Ｓ）−（−）−α−メチル）ベンジルアミン（０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６のエポキシド（０.０００３５モル）と実施例２８に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.０６５ｇ、収率４５％）を得る。
【０１４１】
実施例３７
（２Ｒ）−２−メチル−１−［（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化６９】
0004847662.tif 000060
１−ナフタレンメチルアミン（０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６のエポキシド（０.０００３５モル）と実施例２８に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.０６６ｇ、収率４２％）を得る。
【０１４２】
実施例３８
（２Ｒ）−２−メチル−１−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化７０】
0004847662.tif 000061
４−（アミノメチル）ピリジン（０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６のエポキシド（０.０００３５モル）と実施例２８に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.００９ｇ、収率７％）を得る。
【０１４３】
実施例３９
（２Ｒ）−２−メチル−１−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化７１】
0004847662.tif 000062
３−（アミノメチル）ピリジン（０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６のエポキシド（０.０００３５モル）と実施例２８に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.０３５ｇ、収率２５％）を得る。
【０１４４】
実施例４０
（２Ｒ）−２−メチル−１−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化７２】
0004847662.tif 000063
２−（アミノメチル）ピリジン（０.０００３５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６のエポキシド（０.０００３５モル）と実施例２８に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.１２４ｇ、収率９０％）を得る。
【０１４５】
実施例４１
工程Ｊ、スキームII
塩酸（２Ｒ）−１−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化７３】
0004847662.tif 000064
（Ｒ）−３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例４、０.５５ｇ、０.００２モル）、フルフリルアミン（０.５８ｇ、０.００６モルAldrich Chemical Company）および無水エタノール（２０mL）の溶液を８時間５０℃で窒素下に加熱する。濃縮してエタノールを除去し、残存物を酢酸エチル（５０mL）に溶解し、水（５０mL）で洗浄する。層を分離し、水層を酢酸エチル（３０mL）で洗浄する。酢酸エチル層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィー（１×１２インチ、シリカゲル、酢酸エチルで溶離）で精製する。所望の画分を濃縮し、残存物をエタノール（２０mL）に溶解し、ＨＣｌ １当量で処理し、エーテルで希釈し、沈殿を採集し乾燥して、標題化合物（０.０５３ｇ、３６％）を得る。融点１５２〜１５７℃；ＭＳ（ＣＩ，メタン）ｍ／ｅ ３７１（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ：Nucleosil Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０.１Ｎギ酸アンモニウム（６０：４０）、流量１mL／分、保持時間６.６分。
分析値：C19H18N2O4S・HCl
計算値：C, 56.09％; H, 4.71％; N, 6.88％
実測値：C, 56.00％; H, 4.55％; N, 6.74％
【０１４６】
実施例４２
工程Ｊ、スキームII
二塩酸（２Ｒ）−１−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イルフェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化７４】
0004847662.tif 000065
３−メチルアミノピリジン（０.０１２モル、Aldrich Chemical Company）と実施例４のエポキシド（０.００３モル）と９０℃で実施例４１に記載の条件下に縮合させる。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー（１×１２インチ、シリカゲル、順次、ジクロロメタンとメタノール（３％、６％、１０％）で溶離）で精製し、精製された遊離塩基を得る。過剰の濃ＨＣｌを使用して前述の２塩酸塩に変換し、標題化合物（０.９０ｇ、収率４５％）を得る。融点２１０〜２１３℃；ＨＰＬＣ：Nucleosil Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０.１Ｎギ酸アンモニウム（６０：４０）、流量１mL／分、保持時間６.８分。
分析値：C20H19N3O3S・2HCl
計算値：C, 52.87％; H, 4.66％; N, 9.25％
実測値：C, 52.66％; H, 4.85％; N, 8.91％
【０１４７】
実施例４３
工程Ｊ、スキームII
塩酸（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化７５】
0004847662.tif 000066
（±）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（０.０１２モル、Aldrich Chemical Company）とエタノール（２５mL）中の実施例４のエポキシド（０.００３モル）と８.５時間還流する以外は実施例４１に記載の条件下に縮合させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール ４：１で溶離）で精製し、実施例４１に記載の通りに塩酸塩に転換し、標題化合物（０.２０ｇ、１５％）を得る。融点１４０〜１４２℃；ＭＳ（ＣＩ，メタン）ｍ／ｅ ４１１（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ：Nucleosil Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０.１Ｎギ酸アンモニウム（６０：４０）、流量１mL／分、保持時間６.４分。
分析値：C22H22N2O4S・HCl
計算値：C, 59.12％; H, 5.19％; N, 6.27％
実測値：C, 58.90％; H, 5.10％; N, 6.17％
【０１４８】
実施例４４〜５２
工程Ｊ、スキームII
実施例４４〜５２はパラレル合成の技術を用いて同スケールで調製した。実験の条件は実施例４４に詳述する通りであるが、実施例４５〜５２に関しては操作法に変更があった場合はそれを記載した。
【０１４９】
実施例４４
（２Ｒ）−１−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化７６】
0004847662.tif 000067
１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（０.１３５ｇ、０.０００７５モル、Aldrich Chemical Company）に、（Ｒ）−３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例４、０.０１３６７ｇ、０.０００５モル）とアセトニトリル：水（４：１、５mL）の溶液を添加する。キャップしたシンチレーションバイアル中７０℃で４.５時間加熱し、冷却し、アセトニトリルの一部を窒素気流下に蒸発させ、水（５mL）を添加する。酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を窒素気流下に蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Supelco Chamber、酢酸エチルで溶離）で精製し、濃縮して標題化合物（０.１０ｇ、７９％）  を得る。融点９６〜９９℃；ＭＳ（ＣＩ，メタン）ｍ／ｅ ４５４（ＭＨ+）。
分析値：C24H24FN3O3S
計算値：C, 63.56％; H, 5.33％; N, 6.26％
実測値：C, 63.41％; H, 5.42％; N, 9.07％
【０１５０】
実施例４５
（２Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化７７】
0004847662.tif 000068
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０.０００７５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例４のエポキシド（０.０００５モル）と実施例４４に記載の条件下に縮合させる。蒸発させた反応溶液に水を添加し、沈殿を収集し、乾燥して標題化合物（０.１１ｇ、８１％）を得る。融点１１７〜１１９℃；ＭＳ（ＣＩ，メタン）ｍ／ｅ ４５４（ＭＨ+）。
分析値：C24H24FN3O3S
計算値：C, 63.56％; H, 5.33％; N, 6.26％
実測値：C, 63.38％; H, 5.32％; N, 9.21％
【０１５１】
実施例４６
（２Ｒ）−１−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化７８】
0004847662.tif 000069
塩酸１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（０.０００７５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例４のエポキシド（０.０００５モル）および炭酸カリウム（１.２当量）と実施例４４に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.１０ｇ、８１％）を得る。融点８３〜８６℃；ＭＳ（ＣＩ，メタン）ｍ／ｅ ４７０（ＭＨ+）。
分析値：C24H24ClN3O3S
計算値：C, 61.33％; H, 5.15％; N, 8.94％
実測値：C, 61.25％; H, 5.22％; N, 8.76％
【０１５２】
実施例４７
（２Ｒ）−１−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化７９】
0004847662.tif 000070
塩酸１−（３−クロロフェニル）ピペラジン（０.０００７５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例４のエポキシド（０.０００５モル）および炭酸カリウム（１.２当量）と実施例４４に記載の条件下に縮合させる。蒸発させた反応溶液に水を添加し、沈殿を収集し、乾燥して標題化合物（０.１１ｇ、６０％）を得る。融点１１８〜１２０℃；ＭＳ（ＣＩ，メタン）ｍ／ｅ ４７０（ＭＨ+）。
分析値：C24H24ClN3O3S
計算値：C, 61.33％; H, 5.15％; N, 8.94％
実測値：C, 61.25％; H, 5.22％; N, 8.76％
【０１５３】
実施例４８
（２Ｒ）−１−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化８０】
0004847662.tif 000071
２塩酸１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（０.０００７５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例４のエポキシド（０.０００５モル）および炭酸カリウム（２.４当量）と実施例４４に記載の条件下に縮合させる。蒸発させた反応溶液に水を添加し、沈殿を収集し、乾燥して標題化合物（０.１２ｇ、８４％）を得る。融点１１０〜１１３℃；ＭＳ（ＣＩ，メタン）ｍ／ｅ ４６６（ＭＨ+）。
分析値：C25H27N3O4S
計算値：C, 64.50％; H, 5.85％; N, 9.03％
実測値：C, 64.14％; H, 5.75％; N, 8.95％
【０１５４】
実施例４９
（２Ｒ）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化８１】
0004847662.tif 000072
１−フェニルピペラジン（０.０００７５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例４のエポキシド（０.０００５モル）と実施例４４に記載の条件下に縮合させる。蒸発させた反応溶液に水を添加し、沈殿を収集し、乾燥して標題化合物（０.１３ｇ、８４％）を得る。融点１２７〜１２９℃；ＭＳ（ＣＩ，メタン）ｍ／ｅ ４３６（ＭＨ+）。
分析値：C24H25N3O3S
計算値：C, 66.18％; H, 5.79％; N, 9.65％
実測値：C, 65.96％; H, 5.69％; N, 9.61％
【０１５５】
実施例５０
２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリルの調製
【化８２】
0004847662.tif 000073
２−アミノベンゾニトリル（０.０００７５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例４のエポキシド（０.０００５モル）と実施例４４に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.０９ｇ、８１％）を得る。融点８７〜８９℃；ＭＳ（ＣＩ，メタン）ｍ／ｅ ４６１（ＭＨ+）。
分析値：C25H24N4O3S
計算値：C, 65.20％; H, 5.25％; N, 12.16％
実測値：C, 64.81％; H, 5.18％; N, 11.99％
【０１５６】
実施例５１
（２Ｒ）−１−（４−ベンゾ［１,３］ジオキソル−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化８３】
0004847662.tif 000074
ピペロニルピペラジン（０.０００７５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例４のエポキシド（０.０００５モル）と実施例４４に記載の条件下に縮合させる。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（Biotageカートリッジ、順次、ヘプタン：酢酸エチル（１：３）、酢酸エチル、酢酸エチル：２％メタノール、酢酸エチル：５％メタノール、酢酸エチル：１０％メタノールで溶離）で精製し、所望の画分を濃縮し、残存物を当該分野でよく知られた方法で２塩酸塩に変換し、標題化合物（０.０７ｇ、３５％）を得る。融点２２５〜２２７℃；ＭＳ（ＣＩ，メタン）ｍ／ｅ ４９４（ＭＨ+）。
分析値：C26H27N3O5S・2HCl
計算値：C, 55.13％; H, 5.16％; N, 7.42％
実測値：C, 54.95％; H, 5.06％; N, 7.27％
【０１５７】
実施例５２
（２Ｒ）−１−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−３−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールの調製
【化８４】
0004847662.tif 000075
１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（０.０００７５モル、J. Med. Chem. 1997, 40, 2674-2687）を実施例４のエポキシド（０.０００５モル）と実施例４４に記載の条件下に縮合させ、標題化合物（０.１３ｇ、７１％)を得る。融点７７〜７９℃；ＭＳ（ＣＩ，メタン）ｍ／ｅ ５０４（ＭＨ+）。
分析値：C25H24ClF3N3O3S
計算値：C, 59.63％; H, 4.80％; N, 8.34％
実測値：C, 59.38％; H, 4.90％; N, 8.23％
【０１５８】
実施例５３
工程Ｊ、スキームII
Ｌ−酒石酸（２Ｒ）−１−（６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化８５】
0004847662.tif 000076
２−チオフェンエチルアミン（１０ｇ，０.０７８６モル、Aldrich Chemical Company）と水（２０mL）の攪拌溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液（６.８mL）で処理する。混合物を９０℃に５時間加熱し、室温に冷却し、その後１２時間攪拌する。水（２００mL）を添加し、酢酸エチル（２００mLずつ）で２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮する。残存物を５〜６Ｎのイソプロピノール／ＨＣｌ（１００ml）で処理し、６０℃で５時間攪拌し、０℃に冷却し、沈殿を収集し、塩酸４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン（５.０ｇ）を得る。実施例４のエポキシド（０.７９ｇ、０.００２９モル）、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン遊離塩基（０.４０ｇ、０.００２９モル）、リチウムテトラフルオロボレート（０.２７ｇ、０.００２９モル）およびアセトニトリル（５０mL）の溶液を室温で一夜攪拌する。水（３００mL）に注入し、酢酸エチルで抽出する。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、有機層を濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶離）で精製し、黄色の油状物を得る。油状物をエタノールに溶解し、Ｌ−酒石酸（１モル当量）で処理し、加熱して溶液とし、冷却し、結晶として標題化合物（０.３４ｇ、２１％）を収集する。融点８１〜８３℃。
分析値：C21H20N2O3S2・C4H6O6
計算値：C, 53.37％; H, 4.66％; N, 4.98％
実測値：C, 53.84％; H, 5.15％; N, 4.85％
【０１５９】
実施例５４
工程Ｋ、スキームII
塩酸（２Ｒ）−ベンジル−［２−メトキシ−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロピル］−メチルアミンの調製
【化８６】
0004847662.tif 000077
Ｎ−メチルピロリジノン（２５０mL）中の３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール（０.０５モル）、カリウムｔ−ブトキシド（０.０５モル）および（２Ｒ）−（−）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート（０.０５モル）から実施例４のエポキシドを調製する。合成されたエポキシドをベンジルアミン（１６.４mL、０.１５モル）で処理し、反応混合物を６５℃で１２時間加熱する。混合物を２３℃に冷却し、水（１２００mL）に注入し、酢酸エチル（１×７５０mL、２×５００mL）で抽出する。合わせた抽出物を５％塩化ナトリウム水溶液（３×５００mL）で洗浄し、真空下に濃縮する。粗生成物をシリカゲルを通した酢酸エチルで溶離することにより精製し、得られた２（Ｒ）−１−ベンジルアミノ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］−２−プロパノール（１５.０ｇ、７９％）はＨＰＬＣにより９９.６％の純度である。［Waters microbondapak Ｃ−１８カラム、アセトニトリル：０.１Ｎギ酸アンモニウム（６０：４０）、流量１mL／分、２４０nmでＵＶ検知、融点１７９〜１８１℃、キラルＨＰＬＣ純度＞９８％ee。
【０１６０】
２（Ｒ）−１−ベンジルアミノ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］−２−プロパノール（１.５ｇ、０.００４モル）と乾燥テトラヒドロフラン（３０mL）の冷却（−２０℃）溶液を窒素下にカリウムｂｉｓ（トリメチルシリル）アミド（１.８ｇ、０.０００８８モル）で処理する。０.５時間後、硫酸ジメチル（１.０６ｇ、０.０００８４モル）で処理し、−２０℃で１時間保持し、その後２時間で室温に戻す。飽和炭酸カリウム水溶液（７.５mL）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、合わせた抽出物を真空下に濃縮する。粗生成物をシリカゲル上に酢酸エチル：ヘプタン（５０：５０ ｖ／ｖ）で溶離して精製し、標題化合物（１.２ｇ）を得る。酢酸エチル（１０mL）にこの遊離塩基を溶解させ、３７％塩酸で処理することにより塩酸塩を形成させる。０℃で酢酸エチルから結晶化し、その後８５℃で８時間乾燥することにより標題化合物を得る。融点１５５〜１５７℃、キラルＨＰＬＣ純度＞９８％ee。
分析値：C23H24N2O3S・HCl
計算値：C, 62.08％; H, 5.66％; N, 6.30％
実測値：C, 61.79％; H, 5.51％; N, 6.15％
【０１６１】
実施例５５
工程Ｋ、スキームII
塩酸（２Ｒ）−ベンジル−［２−メトキシ−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロピル］−アミン０.２５水和物の調製
【化８７】
0004847662.tif 000078
２（Ｒ）−１−ベンジルアミノ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］−２−プロパノール（１.５ｇ、０.００４モル、実施例５４に記載の通りに調製）と乾燥テトラヒドロフラン（３０mL）の冷却（−２０℃）溶液をカリウムｂｉｓ（トリメチルシリル）アミド（０.８８ｇ、０.０００４４モル）で処理し、０.５時間エージングし、その後硫酸ジメチル（０.５３ｇ、０.００４２モル）で処理する。混合物を−２０℃で１時間保持し、２時間で２３℃に加温し、水（７５mL）でクエンチングし、酢酸エチル（５０mL、次いで２×２０mL）で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲルを通して酢酸エチル：ヘプタン（５０：５０）で溶離することにより精製し、所望の画分を濃縮し、標題化合物の遊離塩基を得る。エタノール（５mL）中の遊離塩基溶液を濃ＨＣＬで酸性化し、−１０℃で酢酸エチルから物質を結晶化し、標題化合物（０.５０ｇ、６６％）を得る。融点８５〜８７℃、ＭＳ（ＣＩ、メタン）ｍ／ｅ ３９５（ＭＨ+）。カールフィッシャー滴定が０.９％の水分の存在を示している。
分析値：C22H22N2O3S・HCl・0.25H2O
計算値：C, 60.68％; H, 5.44％; N, 6.43％
実測値：C, 60.55％; H, 5.46％; N, 6.35％
【０１６２】
実施例５６
工程Ｊ、スキームII
塩酸（±）−１−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］−２−プロパノールの調製
【化８８】
0004847662.tif 000079
（±）−３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（１.０ｇ、０.００３７モル；Ｕ.Ｓ．Ｐａｔ．４,７２８,６５１、実施例２５）とアセトニトリル（１０mL）の溶液をアセトニトリル中のカリウムテトラフルオロボレートの１Ｍ溶液（３.６６mL，０.００３６６モル）で０℃で処理する。１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.５３ｇ、０.００４モル、Aldrich Chemical Company）を滴加し、室温で一夜攪拌する。水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、油状物に濃縮する。油状物を半径方向に加速されたプリペラティブ薄層クロマトグラフィー、以降「ＲＡＰＴＬＣ」と称する（Chromatoron、６mmプレート、酢酸エチルで溶離）で精製し、標題化合物の遊離塩基を固体として得る（０.８８ｇ、収率５９％）。遊離塩基とイソプロパノールの溶液をエタノール性ＨＣｌで処理することにより結晶化した標題化合物を収集して乾燥することにより標題化合物（０.７６ｇ）を得る。融点２００〜２０２℃（分解）、ＭＳ（ＣＩ、メタン）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ+）、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）：Ｒf＝０.４０（酢酸エチル）。
分析値：C23H23N2O3S・HCl
計算値：C, 62.36％; H, 5.23％; N, 6.32％
実測値：C, 62.22％; H, 5.21％; N, 6.28％
【０１６３】
実施例５７
工程Ｊ、スキームII
Ｌ−酒石酸（２Ｒ）−１−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−３−［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］プロパン−２−オールの調製
【化８９】
0004847662.tif 000080
実施例４のエポキシドと２−チオフェンメチルアミン（Acros）を相互に０.００９１５モルで開始し、実施例５３に記載の通りに調製する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中３〜７％のメタノールで勾配溶離）で精製し、Ｌ−酒石酸塩に変換し、標題化合物（１.３ｇ、収率５２％）を得る。融点１８９〜１９２℃；[α]D20＝＋５.３８°（ｃ＝０.１３０、メタノール）；キラルＨＰＬＣ遊離塩基（＞９９％ee、Chiracel ＯＪ カラム、７０％ヘキサン／３０％（０.５％Ｅｔ2ＮＨ／エタノール）、０.７５mL／分、検知器２３７nm、保持時間３６.３７５分）；ＭＳ（ＣＩ、メタン）ｍ／ｅ ３８７（ＭＨ+）。
分析値：C19H18N2O3S・C4H6O6
計算値：C, 51.48％; H, 4.51％; N, 5.22％
実測値：C, 51.62％; H, 4.50％; N, 5.07％
【０１６４】
実施例５８
工程ＦおよびＪ、スキームII
塩酸（２Ｒ）−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化９０】
0004847662.tif 000081
実施例１のフェノール（２.１７ｇ、０.０１０モル）とＮ−メチルピロリジノン（３０mL）の攪拌溶液を１０℃で固体のカリウムｔ−ブトキシド（１.１２ｇ、０.０１０モル）で処理する。反応混合物を３０分後０〜５℃に冷却し、（２Ｒ）−（−）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート（２.５９ｇ、０.０１０モル、９９％ee、Aldrich Chemical Company）で処理する。反応工程をＨＰＬＣ（Waters μ-Bondapak Ｃ−１８カラム、０.１Ｎギ酸アンモニウム／アセトニトリル（４０：６０）；流量１mL／分、２４０nmでＵＶ検知）によりモニターする。２時間後、０.１当量のカリウムｔ−ブトキシドおよびグリシジルニトロベンゼンスルホネートを添加し、１時間攪拌する。ＨＰＬＣが中間体エポキシドへの＞９８％変換を示す。１−（４−クロロフェニル）−ピペラジン（５.９３ｇ、０.０３０モル）および水（３mL）を添加し、７０℃に加熱する。５時間後ＨＰＬＣ分析がエポキシドの生成物への＞９８％変換を示す。２３℃に冷却し、水（２５０mL）に注入し、酢酸エチル（１５０mL、次いで２×１００mL）で抽出する。合わせた抽出物を５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、真空下に濃縮し、粗製の物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルで溶離）で精製する。精製した物質を酢酸エチル：ヘプタン（５０：５０）から再結晶化し、標題化合物の遊離塩基を得る。メタノール（２５mL）中の遊離塩基のスラリーを２３℃で３７％ＨＣｌ（０.６７mL、１.０５当量）で処理し、乾燥（９０℃、６時間）後、標題化合物（３.６２ｇ、収率７６％）を得る。融点１６３〜１６５℃、キラルＨＰＬＣ純度＞９８％ee；ＭＳ（ＣＩ、メタン）ｍ／ｅ ４７０（ＭＨ+）。
分析値：C24H24ClN3O3S・HCl
計算値：C, 56.92％; H, 4.98％; N, 8.30％
実測値：C, 56.74％; H, 4.74％; N, 8.20％
【０１６５】
実施例５９
工程ＦおよびＪ、スキームII
塩酸（２Ｒ）−１−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−３−［（チオフェン−３−イルメチル）アミノ］プロパン−２−オールの調製
【化９１】
0004847662.tif 000082
３−（アミノメチル）チオフェンを使用し、実施例５８に記載の通りに調製し、７５℃で加熱する。クロマトグラフィーに付して遊離塩基とし、酢酸ｎ−ブチルから再結晶化し、２.３６ｇの物質を得る。無水エタノール中の遊離塩基の溶液を３７％ＨＣｌで処理することにより、塩酸塩に変換し、０℃に冷却し、分離した物質を収集し、乾燥し、標題化合物（１.５５ｇ、収率６９％）を得る。融点１３９〜１４１℃、キラルＨＰＬＣ純度＞９９.１％ee、ＭＳ（ＣＩ、メタン)ｍ／ｅ ３８７（ＭＨ+）。
分析値：C19H18N2O3S・HCl
計算値：C, 53.96％; H, 4.53％; N, 6.62％
実測値：C, 53.88％; H, 4.46％; N, 6.59％
【０１６６】
実施例６０
工程ＦおよびＪ、スキームII
塩酸（２Ｒ）−１−［（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化９２】
0004847662.tif 000083
１−ナフタレンメチルアミン（Aldrich Chemical Company）を使用し、実施例５８に記載の通りに調製し、６５℃で１６時間加熱する。クロマトグラフィーに付して遊離塩基とし、酢酸エチルから再結晶化して３.０ｇの物質を得る。無水エタノール中の遊離塩基のスラリーを３７％ＨＣｌで処理することにより塩酸塩に変換し、分離した物質を収集し、乾燥し、標題化合物（２.２０ｇ、収率７３％）を得る。融点１７６〜１７７℃、キラルＨＰＬＣ純度９８％ee、ＭＳ（ＣＩ、メタン）ｍ／ｅ ４３１（ＭＨ+）。
分析値：C25H22N2O3S・HCl
計算値：C, 64.30％; H, 4.96％; N, 6.00％
実測値：C, 64.00％; H, 4.82％; N, 5.86％
【０１６７】
実施例６１〜６５
工程Ｊ、スキームII
実施例６１〜６５は実施例２３〜２６と同様のパラレル合成の技術を用いて同スケールで調製した。実験の条件は実施例２３に詳述する通りであるが、実施例６１〜６５に関しては操作法に変更があった場合はそれを記載した。
【０１６８】
実施例６１
（２Ｒ）−１−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−３［４−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］−２−プロパノールの調製
【化９３】
0004847662.tif 000084
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.０００８２３モル、Aldrich Chemical Company）を実施例５のエポキシド（０.０００５４９モル）と実施例２３に記載の条件下に縮合させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage ４０ｇシリカゲルカートリッジ、ジクロロメタン中の１％、３％、および６％のメタノール、次いで９０：９：１ ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウムで段階勾配溶離）で精製し、標題化合物（０.１７ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ+）、保持時間１.７３分。
【０１６９】
実施例６２
（２Ｒ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３（４−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化９４】
0004847662.tif 000085
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（０.０００８２３モル、Aldrich Chemical Company）を実施例５のエポキシド（０.０００５４９モル）と実施例２３に記載の条件下に縮合させる。生成物を実施例６１に記載のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０.１７ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４６６（ＭＨ+）、保持時間１.８７分。
【０１７０】
実施例６３
（２Ｒ）−１−（６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ)プロパン−２−オールの調製
【化９５】
0004847662.tif 000086
塩酸４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン（０.０００８２３モル実施例５３の開始物質）を実施例５のエポキシド（０.０００５４９モル）およびトリエチルアミン（僅かに過剰量）と実施例２３に記載の条件下に縮合させる。生成物を実施例６１に記載のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０.０５７ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４１３（ＭＨ+）、保持時間１.５２分。
【０１７１】
実施例６４
２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリルの調製
【化９６】
0004847662.tif 000087
２−（１−ピペラジニル）ベンゾニトリル（０.０００８２３モル、Emka-Chemie）を実施例５のエポキシド（０.０００５４９モル）と実施例２３に記載の条件下に縮合させる。生成物を実施例６１に記載のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０.１９ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４６１（ＭＨ+）、保持時間１.９５分。
【０１７２】
実施例６５
（２Ｒ）−１−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化９７】
0004847662.tif 000088
塩酸４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン（０.０００８２３モル、Ｕ.Ｓ．４,３５５,０３７）を実施例５のエポキシド（０.０００５４９モル）およびトリエチルアミン（僅かに過剰量）と実施例２３に記載の条件下に縮合させる。生成物を実施例６１に記載のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０.２２ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４９４（ＭＨ+）、保持時間２.３０分。
【０１７３】
実施例６６
工程Ｊ、スキームII
マレイン酸（２Ｓ）−（＋）−１−ベンジルアミノ−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化９８】
0004847662.tif 000089
（Ｓ）−３−［３−（２−メチルオキシラニルメトキシ）フェニル］チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例７、０.２４ｇ、０.０００８３モル）およびアセトノトリル（５mL）を室温でリチウムテトラフルオロボレート（０.０００８３モル）で処理し、その後ベンジルアミン（０.０００８３モル、Aldrich Chemical Company）を添加する。一夜攪拌し、酢酸エチル（１００mL）と水（１００mL）間に分配する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ ジクロロメタン：メタノールで溶離）で精製し、標題化合物の遊離塩基（０.１６ｇ、収率４９％）を得る。遊離塩基を１当量のマレイン酸でマレイン酸塩に変換し、酢酸エチルから再結晶し、白色結晶として標題化合物（０.２０ｇ）を得る。融点１３７〜１３８℃、[α]D20＝＋４.０°（ｃ ０.２８、メタノール）、ＭＳ（ＣＩ、メタン）ｍ／ｅ ３９５（ＭＨ+）。
分析値：C22H22N2O3S・C4H4O4
計算値：C, 61.16％; H, 5.13％; N, 5.49％
実測値：C, 60.75％; H, 4.88％; N, 5.36％
【０１７４】
実施例６７
工程Ｊ、スキームII
マレイン酸（２Ｒ）−（−）−１−ベンジルアミノ−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化９９】
0004847662.tif 000090
（Ｒ）−３−［３−（２−メチルオキシラニルメトキシ）−フェニル］チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例６、０.００１０５モル）およびベンジルアミン（０.００１０５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６６記載の通りに調製し、標題化合物（０.２５ｇ、収率４７％）を得る。融点１３７〜１３８℃、[α]D20＝−４.０°（ｃ ０.２８、メタノール）、ＭＳ（ＣＩ、メタン)ｍ／ｅ ３９５（ＭＨ+）。
分析値：C22H22N2O3S・C4H4O4
計算値：C, 61.16％; H, 5.13％; N, 5.49％
実測値：C, 60.99％; H, 5.05％; N, 5.35％
【０１７５】
実施例６８
工程Ｊ、スキームII
塩酸（２Ｒ）−１−（ベンジルメチルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１００】
0004847662.tif 000091
（Ｒ）−３−［３−（２−メチルオキシラニルメトキシ）−フェニル］チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例６、０.００１０５モル）およびベンジルメチルアミン（０.００１０５モル、Aldrich Chemical Company）を実施例６６記載の通りに調製し、標題化合物（０.２０ｇ、収率５６％）を得る。融点１７２〜１７３℃、ＭＳ（ＣＩ、メタン）ｍ／ｅ ４０９（ＭＨ+）。
分析値：C23H24N2O3S・HCl
計算値：C, 62.08％; H, 5.66％; N, 6.30％
実測値：C, 61.88％; H, 5.59％; N, 6.25％
【０１７６】
実施例６９〜９０
工程Ｊ、スキームII
実施例６９〜９０はパラレル合成の技術を用いて同スケールで調製した。実験の条件は実施例６９に詳述する通りであるが、実施例７０〜９０に関しては操作法に変更があった場合はそれを記載した。
【０１７７】
実施例６９
（２Ｓ）−１−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１０１】
0004847662.tif 000092
エタノール中の４−フルオロベンジルアミン（Aldrich Chemical Company）の溶液（３mL、０.２７７４Ｍ、１.７７当量）を反応管に添加する。エタノール（３mL）を反応管に添加し、その後（Ｓ）−３−［３−（２−メチルオキシラニルメトキシ）フェニル］チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例７、１.３８mL、０.３７７Ｍ）とジクロロエタンの溶液を添加する。反応混合物をBohdan装置内で一夜還流温度でアルゴン下に振とうする。冷却し、濃縮して溶媒を除去する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で順次、ジクロロメタン中の１％、２％、６％および１０％のメタノールで段階勾配溶離し精製する。所望の画分を合わせ、濃縮して標題化合物（０.１８ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４１３（ＭＨ+）、保持時間２.２３分。より多量のサンプルの調製および塩酸塩への変換は実施例１０２に記載の通り。
【０１７８】
実施例７０
（２Ｓ）−１−（２−フルオロベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１０２】
0004847662.tif 000093
２−フルオロベンジルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０６７ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ４１３（ＭＨ+）、保持時間２.０８分。
【０１７９】
実施例７１
（２Ｓ）−１−（３−フルオロベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１０３】
0004847662.tif 000094
３−フルオロベンジルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０４２５ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４１３（ＭＨ+）、保持時間２.１２分。
【０１８０】
実施例７２
（２Ｓ）−１−（４−クロロベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１０４】
0004847662.tif 000095
４−クロロベンジルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０９２４ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４２９（ＭＨ+）、保持時間２.３３分。
【０１８１】
実施例７３
（２Ｓ）−１−（２−クロロベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１０５】
0004847662.tif 000096
２−クロロベンジルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０５２２ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４２９（ＭＨ+）、保持時間２.２３分。
【０１８２】
実施例７４
（２Ｓ）−１−（３,４−ジクロロベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１０６】
0004847662.tif 000097
３,４−ジクロロベンジルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０５９６ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４６３（ＭＨ+）、保持時間２.４８分。
【０１８３】
実施例７５
（２Ｓ）−２−メチル−１−［１（Ｒ）−フェニルエチルアミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化１０７】
0004847662.tif 000098
（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.１１３ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４０９（ＭＨ+）、保持時間２.１８分。
【０１８４】
実施例７６
（２Ｓ）−２−メチル−１−［１（Ｓ）−フェニルエチルアミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール］−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化１０８】
0004847662.tif 000099
（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.１７４ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４０９（ＭＨ+）、保持時間２.２２分。
【０１８５】
実施例７７
（２Ｓ）−２−メチル−１−［（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１０９】
0004847662.tif 000100
１−ナフタレンメチルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０２４８ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４４５（ＭＨ+）、保持時間２.４３分。
【０１８６】
実施例７８
（２Ｓ）−２−メチル−１−（４−メチルベンジルアミノ）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１１０】
0004847662.tif 000101
４−メチルベンジルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.１２４ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４０９（ＭＨ+）、保持時間２.３３分。
【０１８７】
実施例７９
（２Ｓ）−１−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１１１】
0004847662.tif 000102
４−メトキシベンジルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.１２２ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４２５（ＭＨ+）、保持時間２.１０分。
【０１８８】
実施例８０
（２Ｓ）−１−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１１２】
0004847662.tif 000103
２−メトキシベンジルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０８３ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４２５（ＭＨ+）、保持時間２.２３分。
【０１８９】
実施例８１
（２Ｓ）−１−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１１３】
0004847662.tif 000104
フルフリルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.１０９８ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ３８５（ＭＨ+）、保持時間１.３６分。
【０１９０】
実施例８２
（２Ｓ）−１−（２−チエニルメチルアミノ）−２−メチル−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１１４】
0004847662.tif 000105
２−アミノメチルチオフェン（Acros）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.１１５３ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４０１（ＭＨ+）、保持時間１.６８分。
【０１９１】
実施例８３
（２Ｓ）−１−（３−チエニルメチルアミノ）−２−メチル−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１１５】
0004847662.tif 000106
３−アミノメチルチオフェン［M. R. Bryce他、Synthetic Metals, 1988, 26, 153-168］から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０６６ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４０１（ＭＨ+）、保持時間１.８０分。
【０１９２】
実施例８４
（２Ｓ）−２−メチル−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１１６】
0004847662.tif 000107
３−（アミノメチル）ピリジン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０６６ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ３９６（ＭＨ+）、保持時間０.６２分。
【０１９３】
実施例８５
（２Ｓ）−２−メチル−１−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１１７】
0004847662.tif 000108
２−（アミノメチル）ピリジン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.１１６ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ３９６（ＭＨ+）、保持時間１.２８分。
【０１９４】
実施例８６
（２Ｓ）−１−（ベンジルメチルアミノ）−２−メチル−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１１８】
0004847662.tif 000109
Ｎ−ベンジルメチルアミン（Aldrich Chemical Company）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.１５１ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４０９（ＭＨ+）、保持時間２.１２分。
【０１９５】
実施例８７
（２Ｓ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１１９】
0004847662.tif 000110
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（Aldrich Chemical Company；ジクロロエタン中の０.２７４４Ｍ溶液２mL、１.１８当量を使用）から実施例６９に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０２７ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４８０（ＭＨ+）、保持時間２.３３分。
【０１９６】
実施例８８
（２Ｓ）−１−［４−（２−シアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１２０】
0004847662.tif 000111
１−（２−シアノフェニル）ピペラジン（Emka-Chemie；ジクロロエタン中の０.２７４４Ｍ溶液２mL、１.１８当量を使用）から実施例８７に記載の通りに調製し、標題化合物（０.１５２ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４７５（ＭＨ+）、保持時間２.３２分。
【０１９７】
実施例８９
（２Ｓ）−１−［４−（３−クロロフェノキシ）−１−ピペラジニル］−２−メチル−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１２１】
0004847662.tif 000112
４−（３−クロロフェノキシ）ピペラジン（J. Med. Chem., 1978, 21，309-312；ジクロロエタン中の０.２７４４Ｍ溶液２mL、１.１８当量を使用）から実施例８７に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０７４ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ４９９（ＭＨ+）、保持時間２.６８分。
【０１９８】
実施例９０
（２Ｓ）−１−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−メチル−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１２２】
0004847662.tif 000113
４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン（ジクロロエタン中の０.２７４４Ｍ溶液２mL、１.１８当量を使用、Ｕ.Ｓ．４,３５５,０３７）から実施例８７に記載の通りに調製し、標題化合物（０.１８６ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＣ（ＡＰＣＩ、条件６）ｍ／ｅ ５０８（ＭＨ+）、保持時間２.５０分。
【０１９９】
実施例９１
工程Ｊ、スキームII
（２Ｒ）−１−［（１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）アミノ］−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１２３】
0004847662.tif 000114
（Ｒ）−３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例４、０.８２ｇ、０.００３モル）、ニ塩酸２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール（２.６４ｇ、０.０１２モル、Aldrich Chemical Company）、トリエチルアミン（２.５ｇ、０.０２４モル）および無水エタノール（２５mL）の混合物を還流下に８.５時間加熱する。冷却し、濃縮し、褐色の残存物を酢酸エチル（８０mL）に溶解する。水（２×２５mL）で洗浄し、合わせた水性洗浄物を酢酸エチル（３０mL）で抽出する。酢酸エチル層を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、暗褐色固体を得る。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル、SepPak カートリッジ、順次ジクロロメタン中の３％および５％のメタノールで溶離）で精製し、所望の画分を濃縮し、赤褐色固体を得る。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇシリカゲル、SepPak カートリッジ、順次、ジクロロメタン中の２％および３％のメタノールで溶離）でさらに精製し、標題化合物（０.２６ｇ、収率２１％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ４２１（ＭＨ+）、保持時間４.００分。
【０２００】
実施例９２
３−｛（Ｒ）−４−［２−ヒドロキシ−３（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−オールの調製
【化１２４】
0004847662.tif 000115
塩酸ヒドロキシアミン（５７.２ｇ、０.８２３モル）と水（６００mL）の溶液を水酸化ナトリウム（７６.９ｇ、１.９２モル）と水（３００mL）の溶液にゆっくり添加することにより、４−（５−メトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペラジンを調製する。その後、メチル４−メトキシサリシレート（１００ｇ、０.５５モル、Aldrich Chemical Co.）とエーテル（８００mL）の溶液を添加し、一夜攪拌し、エーテルを蒸発させ、希塩酸で酸性化し、０℃に冷却し、濾過する。メタノールからフィルターケーキを再結晶化させ、２−ヒドロキシ−ｐ−アニソヒドロキサム酸（７８ｇ）を得る。ヒドロキサム酸（７８ｇ）とテトラヒドロフラン（５００mL）の加温（５０℃）した溶液を窒素下にカルボニルジイミダゾール（１３８.１ｇ、０.８５モル）とテトラヒドロフラン（５００mL）で処理し、３.５時間還流し、水（１００mL）を添加してクエンチングし、ｐＨ３に酸性化し、水（１０００mL）を添加し、一夜冷蔵する。固体を収集し、水で洗浄し、メタノールから再結晶化し、５４ｇの３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１,２−ベンズイソキサゾールを得る。３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１,２−ベンズイソキサゾール（５４ｇ）とＰＯＣｌ3（１００.３ｇ、ｄ１.６４５）の攪拌混合物を窒素下に９５℃で加熱し、３０℃に冷却し、トリエチルアミン（３３ｇ）を添加し、１４０℃で一夜加熱し、氷水中に攪拌してクエンチングし、濾過する。フィルターケーキをシクロヘキサン（２００mL）に溶解し、濾過し、濃縮し、残存物を石油エーテルから再結晶化し、３−クロロ−６−メトキシ−１,２−ベンズイソキサゾール（３３ｇ）を得る。この生成物をＵ.Ｓ．５,８５２,０２２に記載の通りピペラジンで処理し、６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソキサゾールを得る。この内容は参照により本明細に組み込まれる。
【０２０１】
６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソキサゾール（０.１モル）と６２％ｗ／ｗ臭化水素酸（１１６.５mL）の攪拌混合物を１１５℃で窒素下に６時間加熱する。減圧下（１５〜２０mmHg）に５０から６０℃で部分的に濃縮し、水（１００mL）を添加し、再び濃縮する。この工程を２回繰り返す。残存した混成のスラリーを水（１５０mL）で処理し、５℃で０.５時間エージングし、真空濾過により固体を収集する。フィルターケーキを２回冷水で洗浄し、乾燥し、臭化水素酸６−ヒドロキシ−３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソキサゾール（３３.７ｇ）を得る。粗製の物質を水（８３０mL）中に懸濁し、９５〜９７℃に加熱し、活性炭（６.６４ｇ）で処理し、９５〜９７℃で０.２５時間エージングし、セライトを通して真空濾過し、濾液を５℃に冷却し０.５時間後、真空濾過により生成物を収集する。フィルターケーキを２回冷水で洗浄し、８０℃で高真空下に４時間乾燥し、臭化水素酸６−ヒドロキシ−３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソキサゾール（２３.５ｇ、７９％）を得る。物質はＨＰＬＣ（Nucleosil Ｃ−１８カラム、５ミクロン、４.６×２５cm；移動層：ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4（０.０５Ｎ）：アセトニトリル、５５：４５ ｖ／ｖ；流量１mL／分；２２０／２４０nmでＵＶ検知）で純度９９.８％であった。ＭＳ（ＥＩ）２１９（Ｍ+）。
分析値：C11H13N3O2・HBr
計算値：C, 44.02％; H, 4.70％; N, 14.00％; Br, 26.62％
実測値：C, 44.01％; H, 4.62％; N, 14.01％; Br, 26.44％
【０２０２】
炭酸カリウム（０.２０ｇ，０.００１５モル）とともに臭化水素酸６−ヒドロキシ−３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソキサゾールを使用し、実施例１１に記載された条件下で標題化合物の合成を行う。冷却された反応混合物から沈殿を濾過し、濾液を抽出し、有機抽出物で沈殿を合わせ、実施例１１に記載の通りに継続すると標題化合物（０.１２ｇ、収率３０％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件４）ｍ／ｅ ４９３（ＭＨ+）。
【０２０３】
実施例９３〜９８
工程Ｊ、スキームII
実施例９３〜９８はパラレル合成の技術を用いて同スケールで調製した。実験の条件は実施例９３に詳述する通りであるが、実施例９４〜９８に関しては操作法に変更があった場合はそれを記載した。
【０２０４】
実施例９３
（２Ｒ）−１−［（ピリジン−４−イル）メチルアミノ］−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１２５】
0004847662.tif 000116
アセトニトリル−水（４：１）中の（Ｒ）−３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例４、０.２２ｇ、０.０００８モル）の溶液８mLを４−（アミノメチル）ピリジン（０.４３５ｇ、０.００４０モル）の混合物に添加し、振とうし、７０℃で４時間加熱する。室温に冷却し、実施例１１に記載の通り検査する。粗製の物質を５ｇシリカゲル SepPak カートリッジを使用し、順次ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中の３％および５％のメタノールで溶離して精製する。所望の画分を合わせ、残存物を濃縮し、５ｇのシリカゲル SepPak カートリッジに順次、ジクロロメタン中の２％、３％および５％メタノールで溶離してさらに精製し、標題化合物（０.０８３ｇ、収率２７％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件４）、ｍ／ｅ ３８２（ＭＨ+）、保持時間３.５２分。
【０２０５】
実施例９４
（２Ｒ）−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１２６】
0004847662.tif 000117
１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（０.００４モル、Aldrich Chemical Company）を使用し、実施例９３に記載の通りに調製する。粗製の物質を５ｇのシリカゲル SepPak カートリッジを使用し、順次ヘプタン：酢酸エチル ２：３、次いで酢酸エチルで溶離し、精製する。所望の画分を合わせ、残存物を濃縮し、５ｇのシリカゲル SepPak カートリッジに順次ヘプタン：酢酸エチル ２：１、ヘプタン：酢酸エチル １：２、次いで酢酸エチルで溶離してさらに精製し、標題化合物（０.２０ｇ、収率６０％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件４）、ｍ／ｅ ４２１（ＭＨ+）、保持時間４.２７分。
【０２０６】
実施例９５
（２Ｒ）−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１２７】
0004847662.tif 000118
１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリン（０.００１２モル、Aldrich Chemical Company）を使用し、実施例９３に記載の通りに調製する。冷却された反応混合物から沈殿を収集し、５０℃で真空下に乾燥し、標題化合物（０.２７６ｇ、収率７７％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件４）、ｍ／ｅ ４４６（ＭＨ+）、保持時間４.２８分。
【０２０７】
実施例９６
（２Ｒ）−１−（６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１２８】
0004847662.tif 000119
塩酸６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.００１２モル、Aldrich Chemical Company）を使用し、実施例９３に記載の通りに調製する。抽出後、水層を保留する。有機層を濃縮し、粗製の物質をシリカゲル上に順次、ヘプタン：酢酸エチル ２：１、ヘプタン：酢酸エチル １：２、酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール ９：１で溶離してクロマトグラフィーに付する。所望の画分を合わせ、濃縮し、残存物を得る。水層をジクロロメタン：メタノール ９：１とジクロロメタンで再抽出する。ジクロロメタン抽出物を合わせ、乾燥し、濃縮し、残存物をクロマトグラフィー精製によって再生した物質と合わせる。合わせた物質をシリカゲル（５ｇ）上に順次、ジクロロメタン中の２％および５％のメタノールで溶離してさらに精製する。所望の画分を合わせ、濃縮し、残存物をシリカゲル（５ｇ）上に順次、ヘプタン：ジクロロメタン １：１、ジクロロメタン、そしてジクロロメタン中の２％メタノールで溶離してクロマトグラフィーに付し、標題化合物（０.０４６ｇ、収率１２％）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件４）、ｍ／ｅ ４６７（ＭＨ+）、保持時間４.０５分。
【０２０８】
実施例９７
（２Ｒ）−１−［４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１２９】
0004847662.tif 000120
ラセミ体１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン（０.００１２モル、Acros）を使用し、実施例９３に記載の通りに調製する。粗製の物質を５ｇのシリカゲル SepPak カートリッジを使用し、順次、ヘプタン：酢酸エチル ２：１、次いでヘプタン：酢酸エチル １：１および酢酸エチルで溶離し、精製して標題化合物（０.２１ｇ、収率５５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件４）、ｍ／ｅ ４８０（ＭＨ+）、保持時間４.１８分。
【０２０９】
実施例９８
４−（４−クロロフェニル）−１−｛（Ｒ）２−ヒドロキシ−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン−４−オールの調製
【化１３０】
0004847662.tif 000121
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０.００１２モル、Aldrich Chemical Company）を使用し、実施例９３に記載の通りに調製する。粗製の物質をシリカゲル（５ｇ）上に、順次、ヘプタン：酢酸エチル ２：３、次いで酢酸エチルで溶離し、精製して標題化合物（０.２５ｇ、収率６４％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件４）、ｍ／ｅ ４８５（ＭＨ+）、保持時間４.１９分。
【０２１０】
実施例９９
工程Ｊ、スキームII
（２Ｒ）−１−（インダン−２−イルアミノ）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ]イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化１３１】
0004847662.tif 000122
塩酸２−アミノインダン（０.１８６ｇ、０.００１１モル、Aldrich Chemical Company）、（Ｒ）−３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例４、０.１５ｇ、０.０００５５モル）、炭酸カリウム（０.２６５ｇ、０.００１９２モル）、およびエタノール（６mL）の混合物を８０℃で一夜加熱、振とうする。反応混合物を窒素気流下に濃縮する。粗製の物質をメタノール：酢酸エチル（１０：９０）中に溶解して精製し、シリカゲル（１０ｇ SepPak カートリッジ）を通して溶離し、標題化合物（０.１３９ｇ、収率６２％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件１）、ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ+）、保持時間６.５８分。
【０２１１】
酢酸エチル：メタノール中に遊離塩基（１０３mg）を溶解し、エーテル性塩化水素の溶液で、処理した溶液が約ｐＨ１に到達するまで処理する。１５分間攪拌し、真空下に濃縮し、残存油状物をメタノールに溶解し、酢酸エチルを滴加して処理し、白色沈殿を得る。沈殿を収集し、真空下に乾燥し、９６.６mg（８６％）の標題化合物を塩酸塩として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件３）、ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ+）、保持時間５.３１分。
【０２１２】
実施例１００
工程Ｊ、スキームII
（２Ｒ）−１−(シクロヘキシルメチル−アミノ）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化１３２】
0004847662.tif 000123
シクロヘキサンメチルアミン（０.００１１モル、Aldrich Chemical Company）を使用し炭酸カリウムなしで、実施例９９に記載の通りに調製する。反応混合物を窒素気流下に濃縮する。粗製の物質を酢酸エチル中に溶解して精製し、シリカゲル（１０ｇ SepPak カートリッジ）を通して溶離し、標題化合物（０.１２８ｇ、収率６０％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件１）、ｍ／ｅ ３８７（ＭＨ+）、保持時間６.５９分。
【０２１３】
実施例１０１
工程Ｊ、スキームII
（２Ｒ）−１−（インダン−１−イルアミノ）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化１３３】
0004847662.tif 000124
ラセミ体１−アミノインダン（０.００１１モル、Aldrich Chemical Company)を使用し炭酸カリウムなしで、実施例９９に記載の通りに調製する。反応混合物を窒素気流下に濃縮する。粗製の物質を酢酸エチル中に溶解して精製し、シリカゲル（１０ｇ SepPak カートリッジ）を通して溶離し、標題化合物（０.１４７ｇ、収率６６％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件１）、ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ+）、保持時間６.３１分。
【０２１４】
実施例１０２
工程Ｊ、スキームII
塩酸（２Ｓ）−１−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１３４】
0004847662.tif 000125
実施例７のエポキシド（０.８０ｇ、０.００２８モル）、４−フルオロベンジルアミン（０.５２ｇ、０.００４２モル、１.５当量、Aldrich Chemical Company）および無水エタノール（５０mL）の溶液を一夜還流する。粗製の物質を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２％から４％のメタノールで勾配溶離）により精製し、実施例６９の遊離塩基を得る。遊離塩基と無水エタノールの溶液を過剰量のエーテル性塩化水素で処理し、蒸発させて乾燥し、残存物をイソプロパノールから再結晶化させ、標題化合物（０.３４ｇ、収率２７％）を得る。融点１２９〜１３２℃、キラルＨＰＬＣ（Chiracel ＯＪカラム、ヘプタン：エタノール、７０：３０で溶離、０.７５mL／分、２３７nmでモニター）により単一ピーク。
分析値：C22H21FN2O3S・HCl
計算値：C, 58.86％; H, 4.94％; N, 6.24％
実測値：C, 58.44％; H, 5.27％; N, 5.86％
【０２１５】
実施例１０３
工程Ｊ、スキームII
塩酸（２Ｓ）−１−（３,４−ジクロロベンジルアミノ）−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１３５】
0004847662.tif 000126
実施例７のエポキシド（０.００２８モル）と３,４−ジクロロベンジルアミン（０.００４２モル、Aldrich Chemical Company）を縮合し、精製された遊離塩基（実施例７４）を実施例１０２に記載の通り塩酸塩に変換し、標題化合物（０.６６ｇ、収率４７％）を得る。融点１８５〜１８７℃、キラルＨＰＬＣ（Chiracel ＯＪカラム、ヘプタン：エタノール、７０：３０で溶離、０.７５mL／分、２３７nmでモニター）により単一ピーク。
分析値：C22H20Cl2N2O3S・HCl
計算値：C, 52.87％; H, 4.23％; N, 5.60％
実測値：C, 52.88％; H, 4.26％; N, 5.53％
【０２１６】
実施例１０４
工程Ｊ、スキームII
塩酸（２Ｓ）−１−（３,４−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチル−３−［３−（チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オールの調製
【化１３６】
0004847662.tif 000127
実施例７のエポキシド（０.００２３モル）と３,４−ジフルオロベンジルアミン（０.００３５モル、Aldrich Chemical Company）を縮合し、精製された遊離塩基を実施例１０２に記載の通り塩酸塩に変換し、標題化合物（０.４４ｇ、収率４０％）を得る。融点１７７〜１７９℃、キラルＨＰＬＣ（Chiracel ＯＪカラム、ヘプタン：エタノール、７０：３０で溶離、０.７５mL／分、２３７nmでモニター）により単一ピーク。ＭＳ（ＣＩ、メタン）ｍ／ｅ ４３１（ＭＨ+）。
分析値：C22H20FN2O3S・HCl
計算値：C, 56.59％; H, 4.53％; N, 6.00％
実測値：C, 56.53％; H, 4.50％; N, 5.95％
【０２１７】
実施例１０５
工程Ｊ、スキームII
（２Ｒ）−１−(アダマンタン−１−イルアミノ）−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化１３７】
0004847662.tif 000128
１−アダマンタンアミン（０.１６６ｇ、０.００１１モル、Aldrich Chemical Company）、（Ｒ）−３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（実施例４、０.１５ｇ、０.０００５５モル）、およびエタノール（６mL）の混合物を一夜、加熱振とうする。反応混合物を窒素気流下に濃縮する。粗製の物質を酢酸エチルに溶解して精製し、シリカゲル（１０ｇ、SepPak カートリッジ）を通して溶離し、標題化合物（０.１７ｇ、収率７６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件２）、ｍ／ｅ ４２５（ＭＨ+）、保持時間３.３３分。
【０２１８】
実施例１０６
（２Ｒ）−１−ピペリジン−１−イル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロパン−２−オールの調製
【化１３８】
0004847662.tif 000129
ピペリジン（１０５mg、０.００１１モル、Aldrich Chemical Company）を使用し、実施例１０５に記載の通りに調製する。濃縮後、粗製の物質をエチルエーテルで磨砕し、固体を収集する。固体を真空下に乾燥し、標題化合物（０.１６ｇ、収率８３％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件２）、ｍ／ｅ ３５９（ＭＨ+）、保持時間２.１２分。
【０２１９】
実施例１０７〜１１１
工程Ｊ、スキームII
実施例１０７〜１１１はパラレル合成の技術を用いて同スケールで調製した。実験の条件は実施例１０７に詳述する通りであるが、実施例１０８〜１１１に関しては操作法に変更があった場合はそれを記載した。
【０２２０】
実施例１０７
（２Ｒ）−１−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オールの調製
【化１３９】
0004847662.tif 000130
無水エタノール中の１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Aldrich Chemical Company）の溶液（０.０４６５ｇ、０.２００Ｍ溶液、１.７４５mL、２.０当量）を反応管に添加する。無水エタノール（３mL）を反応管に添加し、その後（Ｒ）−１−メチル−３−（３−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾールと無水エタノールの溶液（実施例８、０.０５０ｇ、０.２００Ｍ溶液、０.８７５mL）を添加する。反応混合物をアルゴン下に還流温度で一夜 Bohdan 装置内で振とうする。冷却し、濃縮して溶媒を除去する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのシリカゲル SepPak カートリッジ）により順次、ジクロロメタン中の２％と５％のメタノール、およびジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液 ９０：９：１で段階勾配溶離して精製する。所望の画分を合わせ、濃縮して標題化合物（０.０７９６ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件３）、ｍ／ｅ ４２０（ＭＨ+）、保持時間５.１６分。
【０２２１】
実施例１０８
（２Ｒ）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−フェノキシ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オールの調製
【化１４０】
0004847662.tif 000131
１−フェニルピペラジン（Aldrich Chemical Company）から実施例１０７に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０６４３ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件３）、ｍ／ｅ ４４９（ＭＨ+）、保持時間５.２２分。
【０２２２】
実施例１０９
（２Ｒ）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−フェノキシ−３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オールの調製
【化１４１】
0004847662.tif 000132
１−（２−ピリミジル）ピペラジン（Acros）から実施例１０７に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０５０１ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件３）、ｍ／ｅ ４５１（ＭＨ+）、保持時間５.００分。
【０２２３】
実施例１１０
（４−フルオロフェニル）−（１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノンの調製
【化１４２】
0004847662.tif 000133
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（Maybridge）から実施例１０７に記載の通りに調製し、標題化合物（０.０６３３ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件３）、ｍ／ｅ ４９４（ＭＨ+）、保持時間５.２９分。
【０２２４】
実施例１１１
１−（１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロベンズイミダゾル−２−オンの調製
【化１４３】
0004847662.tif 000134
４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（Aldrich Chemical Company）から実施例１０７に記載の通りに調製し、標題化合物（０.１０２７ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ、条件３）、ｍ／ｅ ５０４（ＭＨ+）、保持時間５.０８分。
【０２２５】
実施例１１２
工程Ｎ、スキームIII
（±）−１−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ］−３−［３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル）フェノキシ］−２−プロパノールの調製（化合物１、スキームIII）
【化１４４】
0004847662.tif 000135
カリウムｔ−ブトキシド（２.８３ｇ、０.０２５モル）を少しずつ３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール（実施例１、５.５ｇ、０.０２５モル；化合物１０、スキームIII）とジメチルホルムアミド（５０mL）の攪拌溶液に添加し、その後（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）オキシラン−メタンアミン（１.５ｇ、０.００８５モル、米国特許３,３３６,１９６号に記載の通りに調製、化合物１８、スキームIII）を添加する。室温で３０分間攪拌し、５０℃に加温し、２時間攪拌する。室温に冷却し、水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（５００mL）と水（５００mL）の間に分配する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３００mL）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮する。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１８：１ ジクロロメタン：メタノールで溶離し、所望の画分を濃縮し、標題の化合物を得る。
【０２２６】
実施例１１３
工程Ｌ、スキームII
（２Ｒ）−（−）−１−ベンジルアミノ−２−メチル−３−（３−チエノ[２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）プロパン−２−オールの調製
【化１４５】
0004847662.tif 000136
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピルエステル（実施例６に記載の通りに調製された中間体、２.４５ｇ、０.００５３３ｇ）とテトラヒドロフラン（４０mL）の溶液を攪拌し、０℃でベンジルアミン（０.５７ｇ、０.００５３３モル、Aldrich Chemical Company）とテトラヒドロフラン（１０mL）の溶液を滴加して処理する。一夜室温で攪拌し、真空下に濃縮し、残存物を酢酸エチル（１００mL）と水（１００mL）の間に分配する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ ジクロロメタン：メタノールで溶離）で精製し、標題化合物の遊離塩基を得る。マレイン酸塩は実施例６６に記載の通りに調製してよい。
【０２２７】
受容体結合アッセイ
基準物質クロザピンと比較した、3Ｈ−スピペロンの結合を減少させる能力により、化合物のＤ4受容体結合親和性を評価した。試験化合物が3Ｈ−スピペロン結合を減少させる効力を、受容体に対するその結合親和性と直接に関連させた。
【０２２８】
Ｄ4受容体の調製
ヒトＤ4受容体（Ｄ４.２サブタイプ）で安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９８（ヒト胚性腎臓）細胞を、ＮＵＮＣ細胞ファクトリーで培地を交換することなく５日間成長させ（７５％合流）、ベルセンで除去した（細胞ファクトリートレイ当たり約１９mgの細胞）。次いで細胞を Sorval 遠心機で５０００rpm（ＧＳ３ローター）で１０分間遠心し、ペレットを液体窒素中で急速冷凍し、結合アッセイに使用するまで−８０℃で貯蔵した。アッセイに使用するとき、細胞を氷上で２０分間融解し、次いで１０mLのインキュベーション緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ, １mM ＥＤＴＡ, ４mM ＭｇＣｌ2, ５mM ＫＣｌ, １.５mM ＣａＣｌ2, １２０mM ＮａＣｌ, ｐＨ７.４）を加えた。次いで細胞を回転させてペレットを再懸濁させ、Kinematica, CH-6010 Kriens-LU, ホモジナイザーでセッティング７で１５秒間均質化した。Pierce BCA アッセイを用いて受容体タンパク質の濃度を決定した。
【０２２９】
全スピペロン結合アッセイ
９６ウェルポリプロピレンプレート（ウェエル当たり１mL）で、３００μlのインキュベーション緩衝液および１００μl（最終濃度０.２５nM）の3Ｈ−スピペロン（９０Ci／mmol，Amersham, ボロシリケートガラスバイアル中で希釈）の溶液に１００μl（５０μgタンパク質）の膜均質化物を加えることにより、インキュベーションを開始した。プレートを回転させ、室温で９０分間インキュベートした。Packard Harvester を用いて濾過することにより、結合反応を停止させた。５０mM Ｔｒｉｓ 緩衝液（ｐＨ７.４）中の０.３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に２時間予備浸漬したガラス繊維フィルタープレート（Whatman ＧＦ／Ｂ）上でサンプルを真空濾過した。次いでフィルターを７mLの氷冷した５０mM  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７.４）で６回洗浄した。フィルタープレートを一夜乾燥し、３５μlのMicroscint-O (Packard）を加えた。プレートを密封し、Packard Top Count でカウントした（ウェル当たり３分）。
【０２３０】
Ｄ4の非特異的結合アッセイ
９６ウェルポリプロピレンプレートで（ウェル当たり１mL）、２００μlのインキュベーション緩衝液、１００μlの3Ｈ−スピペロン（９０Ci／mmol, Amersham, ボロシリケートガラスバイアル中で最終濃度０.２５nMに希釈）および１００μl（最終濃度３０μM）の新鮮ドーパミン（Research Bbiochemicals Inc., 光保護し、インキュベーション緩衝液に溶解）の溶液に１００μl（５０μgタンパク質）の膜均質化物を加えることにより、インキュベーションを開始した。プレートを回転させ、室温で９０分間インキュベートし、この時点で濾過することにより結合反応を停止させた。上記の全結合アッセイと同じ手順を用いてフィルターを洗浄し、カウントして非特異的結合値（ＮＳＢ）を得た。
【０２３１】
置換結合アッセイ
９６ウェルポリプロピレンプレートで（ウェル当たり１mL）、２００μlのインキュベーション緩衝液、１００μl（最終濃度０.２５nM）の3Ｈ−スピペロン（９０Ci／mmol, Amersham、ボロシリケートガラスバイアル中で希釈）、およびＤＭＳＯに溶解した１mMストックから調製し、９６ウェルポリプロピレンプレートでインキュベーション緩衝液に希釈するまでポリプロピレン極低温貯蔵用貯蔵バイアル中で−２０℃で貯蔵した１００μlの試験化合物の溶液に１００μl（５０μgタンパク質）の膜均質化物を加えることにより、インキュベーションを開始した。プレートを回転させ、室温で９０分間インキュベートし、この時点で濾過することにより結合反応を停止させた。上記の全結合アッセイと同じ手順を用いてフィルターを洗浄し、カウントして置換結合値（ＢD）を得た。
【０２３２】
計算
試験化合物を最初に１および０.１μMでアッセイし、次いで中間用量が3Ｈ−スピペロン結合の約５０％阻害を引き起こすように選択した濃度範囲でアッセイした。試験化合物が存在しない特異的結合（Ｂ0）は、全結合（ＢT）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引き算した差であり、同様に特異的結合（試験化合物が存在する）（Ｂ）は、置換結合（ＢD）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引き算した差であった。ＩＣ50を、阻害応答曲線、すなわち試験化合物の濃度に対する％Ｂ／Ｂ0の logit-log プロットから決定した。
Ｋｉを Cheng および Prustoff の変換式により計算した：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［Ｌ］／ＫD）
式中、［Ｌ］はアッセイに用いた3Ｈ−スピペロンの濃度であり、ＫDは同一の結合条件下で独立して決定した3Ｈ−スピペロンの解離定数である。
【０２３３】
マウスにおけるＭＫ−８０１常同性
Ｍｋ−８０１は歩行および転倒行動で目立つ特徴的な常同性を用量依存的に誘導する。このＭＫ−８０１誘導行動は新規な神経遮断剤で拮抗作用することができる。このアッセイにより、薬剤投与後の時間経過効果を評価することもできる。
【０２３４】
ＣＤ−１またはＣ５７雄マウスを、活動ボックスに入れ（８マウス／薬剤）、６０分間順化させる。次いでマウスに、ＭＫ−８０１（０.２mg／kg）投与の１５、３０または６０分前に試験化合物を腹空内、皮下または経口投与する。マウスを歩行および転倒行動の存在についてＭＫ−８０１投与後１５分間観察する。活動期間研究するためには、ＭＫ−８０１投与の３０、６０、１２０、１８０および２４０分前に試験化合物を腹空内、皮下または経口投与する。ＥＤ50値および９５％信頼限度を Litchfield および Wilcoxon の方法で計算する。
【０２３５】
下記の表には、本発明の範囲内にある化合物の製造に関する情報が含まれている。実施例番号（２欄）は、化合物番号（１欄）の製造に使用できるまさにその手順または類似の手順を指す。
【０２３６】
Ｄ4拮抗剤として有用なチエノイソキサゾリルおよびチエニルピラゾリル−フェノキシ置換プロピル誘導体
【化１４６】
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【０２３７】
【表３】
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【０２３８】
【表４】
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【０２３９】
【表５】
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【０２４０】
【表６】
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【０２４１】
【表７】
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【０２４２】
【表８】
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【０２４３】
【表９】
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【０２４４】
【表１０】
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【０２４５】
【表１１】
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【０２４６】
【表１２】
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【０２４７】
【表１３】
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【０２４８】
【表１４】
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【０２４９】
【表１５】
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【０２５０】
【表１６】
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【０２５１】
【表１７】
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【０２５２】
【表１８】
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【０２５３】
【表１９】
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【０２５４】
【表２０】
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【０２５５】
【表２１】
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【０２５６】
【表２２】
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【０２５７】
【表２３】
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【０２５８】
【表２４】
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