(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミラクチドと、コモノマーとしてのε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オンまたは１，３−ジオキサン−２−オンとの重合単位からなり、ガラス転移温度が30〜43℃、数平均分子量Ｍｎが15000〜50000、および多分散度Ｐｎが1.2〜2.0である、柔軟で透明なコポリラクチド。
【請求項２】
ε−カプロラクトンがコモノマー単位として存在する請求項１に記載のコポリラクチド。
【請求項３】
コポリラクチドのガラス転移温度が33〜37℃である請求項１または２に記載のコポリラクチド。
【請求項４】
数平均分子量Ｍｎが25000〜40000である請求項１〜３のいずれか１項に記載のコポリラクチド。
【請求項５】
多分散度Ｐｎが1.4〜1.7である請求項１〜４のいずれか１項に記載のコポリラクチド。
【請求項６】
ラセミラクチドを、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オンまたは１，３−ジオキサン−２−オンから選択されるコモノマーと、ラクチド対コモノマーのモル比を90〜80：10〜20として、開始剤としての新しく蒸留された錫（II）ジ（エチルヘキサノエート）を、開始剤対ラクチド／コモノマーのモル比が１：30000〜１：50000であるように存在させ、かつ、共触媒としてのｎ−アルカノール、オリゴエチレングリコールモノメチルエーテルまたはポリオールを、共触媒対ラクチド／コモノマーのモル比が１：200〜１：600であるように存在させて、165℃を超えない温度で重合させるコポリラクチドの調製方法。
【請求項７】
重合を155〜165℃の温度で20〜28時間行わせ、次に、90〜120℃の温度で更に20〜28時間行わせる請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
ラクチド対コモノマーのモル比が84：16、85：15又は86：14である請求項６または７に記載の調製方法。
【請求項９】
開始剤対ラクチド／コモノマーのモル比が１：40000であり、共触媒対ラクチド／コモノマーのモル比が１：300〜１：500である請求項６〜８のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１０】
重合生成物を真空処理に付する請求項６〜９のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１１】
請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法により得ることができる柔軟で透明なコポリラクチド。
【請求項１２】
さらに可塑剤を含む請求項１〜５または１１のいずれか１項に記載のコポリラクチド。
【請求項１３】
ラセミラクチドと、コモノマーとしてのε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オンまたは１，３−ジオキサン−２−オンとの重合単位を含んでなるコポリマーの調製において分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを1.4〜2.0の範囲で調節する方法であって、
前記コポリマーの調製を請求項６〜１０のいずれか１項に記載の調製方法により行なうことによって、前記分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを1.4〜2.0の範囲で調節する
ことを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１〜５または１１のいずれか１項に記載のコポリラクチドを、そのコポリラクチドをその中に導入した溶媒と共に含んでなる組成物。
【請求項１５】
殺菌剤および／または麻酔剤を含んでなる請求項14に記載の組成物。
【請求項１６】
外科手術フィルム、傷被覆剤または液状手袋を製造するための請求項１〜５または１１のいずれか１項に記載のコポリラクチドの使用。
【請求項１７】
日焼け止めとしての請求項１〜５または１１のいずれか１項に記載のコポリラクチドの使用。
【請求項１８】
吸収性接着剤としての請求項１〜５または１１のいずれか１項に記載のコポリラクチドの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ラセミラクチドとコモノマーε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オンまたは１，３−ジオキサン−２−オンの単位から、ラクチド／コモノマーモル比を90〜80／10〜20として、開始剤としての錫（II）ジ（エチルヘキサノエート）および共触媒の存在下に約160℃で重合されたもので、ガラス転移温度が30〜43℃、分子量Ｍｎが15000〜50000、および多分散度Ｐｎ（Ｍｗ／Ｍｎ）が1.2〜2.0である新規コポリラクチドに関する。この新規コポリラクチドは、全ての種類の傷の治療に特に著しく適している。
【０００２】
【従来の技術】
US 4,045,418は、開始剤としての錫（II）カプリレートの存在下にＤ，Ｌ−ラクチドとε−カプロラクトンとからなるコポリマーを記載している。このコポリマーは、透明で、剛直かつ脆く、自動車産業、家庭および包装産業において、使い捨て製品およびモールドとして用いられている。その分子量は100000〜300000である。これらのコポリマーは、溶解状態では、医療用途には、例えば、手術用切開ドレープまたは液状手袋として適していない。何故ならば、皮膚に噴霧後、溶媒の蒸発によりフィルムとなるため、脆くなりひびが入るからである。
【０００３】
FR-2126270は、例えば酢酸エチルのような溶媒中の乳酸およびグリコール酸のフィルム形成ポリマーであって、それがさらに、薬理学的に活性な成分を含んでいると共に、例えば、噴霧仕上げ材料（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）として用いることができるポリマーを開示している。
【０００４】
これらのポリラクトンの不利益は、ポリマー／薬剤混合物は常に溶液として皮膚に適用されるので無傷の皮膚上の活性成分キャリアとしてしか適当でないということである。しかしながら、溶媒として用いられるクロロホルム、ジフルオロジクロロメタンまたは酢酸エチルは、開いた傷口に著しく害を与える。
【０００５】
EP-B1-270 987は、ヒドロキシ酸に基づく触媒非使用の吸収性ホモポリマーまたはコポリマーを調製する方法を記載する。コポリマーの形成のために、主に、ラクチドおよびグリコリドが用いられる。しかしながら、グリコリドコポリマーは非常に素早く分解するので、グリコリドは所望の局所適用のためのコポリマーを得るのに不適当である。
【０００６】
EP-0 509 203は、ラクチドと反応体とのモル比を約95〜70：５〜30として開始剤として錫（II）ジ（エチルヘキサノエート）を加えてモノマーを約150℃で16〜48時間反応させることにより調製される、ラセミラクチドと、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−デカラクトンまたはβ−ヒドロキシ酪酸とからなるコポリマーを、ヒトまたは動物の皮膚の局所治療に用いることに関する。前述の出願人の先の所有権は、さらに、局所適用に最も適しているコポリマーが、開始剤対反応体のモル比が約１：100〜１：500であることを述べている。残りのモノマー、短鎖オリゴマーを、また適当な場合、過剰の可塑剤をも除去するために、反応組成物は、通常、600〜800倍のアルコールで沈殿させられる。 EP-0 509 203に開示されているようにして得られるコポリマーが、US 4,045,418のポリマー生成物よりも局所的傷治療に適している特性を示すことは確かである。しかしながら、それらは、柔軟性、接着性または粘着性回避に関しては、なお最適の特性を有していない。さらに、開示された調製条件の適用では、再生不可能で場合によっては不安定な特性の生成物が得られることが多い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の教示は、前述した種類の吸収性で生理学的に許容できるコポリラクチドを様々の方法でさらに改良するという目的に基づいている。
【０００８】
そこで重要なことは、無傷の皮膚への適用は、接着性が強く、柔軟性で、伸展性のあるコポリラクチドを必要とすることである。ここで水蒸気透過性は傷への適用の場合よりもあまり重要でなく、分解もやや迅速に起こり得るが、その分解は水性媒体中でも約３〜５μｍの膜厚について、24時間より短いものであってはならない。親水性かつ脂質親和性のアレルゲンに対する不透過性が必要条件である。従って、無定形コポリラクチドが、粘度は低い（短鎖ポリマーのように）が、これらの用途にも好ましいはずである。
【０００９】
水蒸気の透過性は、損傷皮膚上での使用に重要な基準であり、そのコポリマーだけでは、疎水性で透過性が低い（＜60ml／時間／m2）ので、達成することができない。この場合に必要なことは、反応生成物中のモノマー含量が比較的多いこと、または、吸湿性／親水性物質（例えば、グリセロール）を添加して、蒸気透過性が初期において高レベルであって（＞150ml／時間／m2）、それが日の経過と共に減少（傷の治癒に応じて）することである。
【００１０】
膜厚25〜50μｍでの微生物の非透過性が少なくとも14日間続くことが必要条件である。これは、比較的長い分子鎖（粘度が高くなる）によってしか達成することができない。
【００１１】
先に定めた使用目的のために意図されたコポリマーが粘着粘稠性を有さないことがさらに重要である。この目的は、本発明のコポリラクチドによって達成されうる。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、ラセミラクチドとコモノマーε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オンまたは１，３−ジオキサン−２−オンとの重合単位からなり、ガラス転移温度（Ｔｇ）が30〜43℃、数平均分子量Ｍｎが15000〜50000、および分子量分布（多分散度Ｐｎ）が1.2〜2.0である、柔軟で透明なコポリラクチドに関する。その結果、このコポリラクチドの分子量Ｍｗは、100000よりかなり低い値となる。
【００１３】
本発明のこれらのコポリラクチドの特性は、下記表から明白であると共に以下に説明するように、US 4,045,418およびEP 0509 203に記載のものと明らかに異なるものである。すなわち、比較例に示すように、例えば、EP 0509 203のコポリマーのガラス転移温度は明らかに30℃より低いが、一方US 4,045,418の生成物では45℃より高い。
【００１４】
本発明の目的にとって好ましい特に有利なコポリラクチドは、ガラス転移温度が30〜40℃、特に33〜37℃であり、数平均分子量Ｍｎが25000〜40000であり、多分散度が1.4〜1.7である。これらの特に好ましい特性は、特に、コモノマー単位としてε−カプロラクトンを含むコポリラクチドによって所有される。しかしながら、驚くべきことに、本発明によれば、δ−バレロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オンまたは１，３−ジオキサン−２−オンも個々のコモノマーの混合物として好適であり、それにより、適当な場合には、必要とされる特性を厳密に調節することができる。
【００１５】
実質的に全てのポリマー化合物において、本発明のコポリラクチドの特性は、その調製方法の条件およびパラメーターに依存する。
【００１６】
本発明は、また、相当するコポリラクチドの調製方法であって、ラセミラクチドを、ε−カプロラクトン、δ−ヴァレロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オンまたは１，３−ジオキサン−２−オンから選択されるコモノマーあるいはそれらの混合物と反応させる方法にも関する。この方法におけるラクチドとコモノマーとのモル比は90〜80：10〜20である。特に好ましいラクチド／コモノマー比は84：16、85：15、または86：14である。
【００１７】
モノマー単位の重合は、開始剤としての錫（II）ジ（エチルヘキサノエート）および、重合プロセスの正確な制御のための共触媒を用いて、所望の特性を有するコポリマーを与えることが重要である。
【００１８】
特に良好な結果を得るためには、開始剤を重合反応直前に精製することが重要である。購入された開始剤（錫（II）ジ（エチルヘキサノエート））は、水および遊離オクタン酸の形の不純物を20％まで含み得るので、これらは除去しなくてはならない。液状の開始剤は、例えば、キシレン（低価格、非毒性）またはトルエンと混合し、１回または2回以上、共沸蒸留させることができる。続いて、高減圧下（約１０-3mbar）での分別蒸留が望ましい。前記不純物を実質的に除去する他の精製プロセスも同様に可能である。
【００１９】
本発明の方法で用いられる開始剤とラクチド／コモノマーとのモル比は１：30000〜１：50000であり、約１：40000（±５％）の比が好ましく用いられる。この比を上げると、長い分子鎖の割合が増大し、また、軟化点も望ましくない程度に増大する。これに対して、EP 0509 203は、１：100〜１：500の開始剤とラクチド／コモノマーとのモル比を開示している。これは、コポリマーそのものの特性に影響を与えるのみならず、毒性のある錫開始剤を量を約1000のファクタ−で（モル比に基づく）減少させ得るという利益ももたらす。
【００２０】
本発明において、鎖長の正確な制御のために共触媒を用いることも必須である。特に列挙すべき適当な共触媒は、好ましくは18個までの炭素原子を有するｎ−アルカノール、または、オリゴエチレングリコールモノメチルエーテルもしくはポリオールあるいはそれらの混合物である。特に好ましいのはｎ−ブタノールである。
【００２１】
共触媒の使用についても、分子比を調整することが必要である。すなわち、本発明による共触媒とラクチド／コモノマーとのモル比は１：200〜１：600、好ましくは１：300〜１：500である。このように用いられる共触媒が分子量分布に重要な役割を果たすことがわかった。すなわち、ポリマー最終生成物からアルコールを用いて短鎖コポリマーを比較的大量に洗い除去するためのEP 0509 203に開示されている試みは、不必要である。
【００２２】
必要な場合、ガラス転移温度および蒸気透過性を変化させるために反応混合物に可塑剤を添加することが可能である。用いられる可塑剤の例は、グリセロール、フタル酸エステル、クエン酸トリブチルまたは過剰のカプロラクトンである。可塑剤の割合は、通常、10〜20重量％を超えてはならない。
【００２３】
ラセミラクチドと、コモノマー化合物との重合は、165℃を超えない温度で行われる。一つの方法において、重合は、1段加熱工程として、155〜165℃、好ましくは約150℃で、40〜55時間、好ましくは46〜50時間、特に約48時間行われる。好ましい方法は、2段重合工程を用いる：すなわち、重合は最初に155〜165℃、好ましくは約160℃で20〜28時間、好ましくは約24時間、次に、90〜120℃、好ましくは約100℃で、さらに20〜28時間、好ましくは約24時間行われる。温度および重合時間の選択および筋道は、最終的分析におけるポリマーの必要な特性に依存する。
【００２４】
重合完了後、一つの態様において、生成物を、重合混合物からの揮発性物質の除去に役立つ減圧プロセスに付する。減圧度に依存して、この工程は、本発明において、10〜80分間、好ましくは40〜60分間行なわれる。減圧は、室温、好ましくは50〜120℃、特に、100℃で行われる。
【００２５】
既述したように、本発明の方法により、コポリマーの分子量、特に最終的分析において、この種の生成物の技術分野において従来可能であったよりも正確に必要な特性を部分的に決めるＭｗ／Ｍｎ比を調節および制御し得ることが重要である。すなわち、本発明は、前記記載および請求の範囲に示された製造工程が適用される、ラセミラクチドと、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オンまたは１，３−ジオキサン−２−オンとの重合単位を含むコポリラクチドの調製において、Ｍｗ／Ｍｎ比を1.2〜2.0、好ましくは1.4〜1.7に制御する方法にも関する。
【００２６】
本発明のコポリラクチドは、冷却後または熱いポリマーである間に、さらなる添加無くフィルム（10〜100μｍ厚み）に押出すことができ、種々の医療および化粧用途に用いることができる。主な使用領域は、外科切開ドレープ、特に、傷被覆としての使用である。
【００２７】
また、本発明のコポリラクチドは、例えば、酢酸エチル、アセトンまたは塩化メチレンのような適当な溶媒に溶解し、既知の殺菌および／または局所麻酔剤と混合することもできる。酢酸エチルが、既に殺菌作用を有しているので溶媒として好ましく用いられる。
【００２８】
このコポリラクチドは、アレルゲンを取り扱うための液状手袋として特に有利に用いることができる。すなわち、これらは、例えば、食器洗浄剤または洗剤へのアレルギーで苦しんでいる被害者への正真正銘の代用品でもある。
【００２９】
日焼け止めとして用いる場合、完全な解決のためには従来のＵＶＡおよびＵＶＢフィルターが混合される。
【００３０】
本発明のコポリラクチドは、その目的にとって適している溶媒（例えば、酢酸エチル）中に溶解されていれば、吸収性接着剤として用いることもできる。
【００３１】
従来技術の、特に、US 4,045,418およびEP 0509 203に開示のコポリマーが異なる特性を有し、本発明とは実質的に異なることを示すために、コポリマーの調製のためにそこに示された方法を本発明による比較試験において実施し、得られた生成物を本発明のものと比較した。この目的のために、全ての試験において、直接比較を可能にする唯一の手段である、同じパラメーターおよび特性の測定を行った。
【００３２】
以下の表において、本発明（実施例２）のコポリマーの特性を、US 4,045,418によるコポリマー（その中の実施例３）およびEP 0509 203によるコポリマー（その中の実施例１）と共に示す。
【００３３】
【表１】
0004702987.tif 000002
【００３４】
表は、同じラクチド／コモノマー比にも係わらず、３つのコポリラクチドが異なる特性を有し、異なるものであることを明らかに示している。2.0を下回る（この場合、1.6）狭い分子量分布を有する本発明のコポリラクチドのみが、柔軟性、透明性、接着性および皮膚の形状に従う性質において必要なプロフィールを満たしている。
【００３５】
EP 0509 203によるコポリマーは、22℃の低いガラス転移温度および低粘度故に、最上部の繊維（例えば、仕上げ材料）への接着につながるにちがいない粘着粘稠性を有する。本発明のコポリマーの粘度は、通常、0.30〜0.75、好ましくは、0.55〜0.67である。すなわち、これらは、また、より高いまたはより低い粘度を示す前記２つの特許出願のものと異なっている。
【００３６】
【実施例】
本発明を以下の実施例により、より詳細に説明する。
【００３７】
全ての特徴付けのための方法は、以下のように行った。
【００３８】
加熱速度20℃／分および最初の加熱プロットからのＴｇ値を有する窒素雰囲気下のＡ１食器のＤＳＣ測定。
【００３９】
自動ウベローデ粘度計（Ｌａｕｄａ製）を用いた、ジクロロメタン中のポリマー濃度ｃ＝２ｇ／ｌでの２５℃での固有粘度。ポリ（ε−カプロラクトン）校正した30℃のＴＨＦ中でのＧＰＣ測定。
【００４０】
液状開始剤を精製するために、キシレン（低費用、非毒性）またはトルエンと混合し、2回共沸蒸留した。次に、最終生成物としての最も沸点の高いフラクションを用いて高真空（10-3mbar）下に分別蒸留した。記載した全ての試験は、精製した開始剤のみを用いて行った。これは、従来技術の比較試験にも適用される。
【００４１】
実施例１：（ラクチド／ε−カプロラクトン  85：15、ｎ−ブタノール  200：１）
Ｄ，Ｌ−ラクチド（Boehringer S級）24.5g（170mmol）およびε−カプロタクロン（CaH2上で蒸留）3.42g（30mmol）を秤量して100ml丸底フラスコに入れ、SnOct2（Aldrich製、予め精製）2mg（0.005mmol)およびｎ−ブタノール74mg（1mmol）を乾燥ジエチルエーテル2ml中に含む溶液をピペットで加えた。ガラス栓を所定位置に有するフラスコを、160℃に加熱された油浴に導入し、手短に開けることにより加圧を解除し、反応体を磁気攪拌器で攪拌しつつ混合した。24時間後、温度を100℃に下げ、さらに24時間後、試験液を冷却した。次に、100℃で１時間減圧した。ガラス性粗生成物を測定すると、ガラス転移温度Ｔｇが31℃、固有粘度ηinhが0.40dl／g、分子量Ｍｎが16000、Ｍｗが24000であった。それらから導き出されたＭｎ／Ｍｗ比は1.5であった。
【００４２】
実施例２：（ラクチド／ε−カプロラクトン  85：15、ｎ−ブタノール  400：１）
Ｄ，Ｌ−ラクチド（Boehringer S級）24.5g（170mmol）およびε−カプロタクロン（CaH2上で蒸留）3.42g（30mmol）を秤量して100ml丸底フラスコに入れ、SnOct2 2mg（0.005mmol)およびｎ−ブタノール37mg（0.5mmol）を乾燥ジエチルエーテル2ml中に含む溶液をピペットで加えた。反応混合物を160℃で24時間重合し、次に、100℃で24時間重合した。続いて減圧した粗生成物について以下の値が得られた。Ｔｇ＝38℃；ηinh ＝0.60dl／g；Ｍｎ＝30000；Ｍｗ＝48000。Ｍｎ／Ｍｗ＝1.6。
【００４３】
実施例３：（ラクチド／１，４−ジオキサン−２−オン  85：15、トリエチレングリコールモノメチルエーテル  200：１）
Ｄ，Ｌ−ラクチド24.5g（170mmol）および１，４−ジオキサン−２−オン（新しく蒸留）3.06g（30mmol）を秤量して100ml丸底フラスコに入れ、SnOct2 2mg（0.005mmol)およびトリエチレングリコールモノメチルエーテル164mg（1mmol）を乾燥ジエチルエーテル2ml中に含む溶液を加えた。反応混合物を実施例１のように重合した。減圧した粗生成物について以下の値が得られた。Ｔｇ＝37℃；ηinh ＝0.35dl／g；Ｍｎ＝15000；Ｍｗ＝21900。Ｍｎ／Ｍｗ＝1.46。
【００４４】
実施例４：（ラクチド／１，３−ジオキサン−２−オン  85：15、ｎ−ブタノール  400：１）
Ｄ，Ｌ−ラクチド24.5g（170mmol）および１，３−ジオキサン−２−オン（炭酸トリメチレン、Boehringer S級）3.06g（30mmol）を秤量して100ml丸底フラスコに入れ、SnOct2 2mg（0.005mmol)およびｎ−ブタノール37mg（0.5mmol）を乾燥ジエチルエーテル2ml中に含む溶液を加えた。反応混合物を実施例１のように重合した。減圧した粗生成物について以下の値が得られた。Ｔｇ＝40℃；ηinh＝0.68dl／g；Ｍｎ＝38000；Ｍｗ＝55000。Ｍｎ／Ｍｗ＝1.4。
【００４５】
実施例５：（ラクチド／ε−カプロラクトン  85：15、ｎ−ブタノール  200：１）
重合を160℃の単一温度工程で36時間行う以外は実施例１と同様にしてコポリラクチドを調製する。ガラス状粗生成物を測定すると、ガラス転移温度Ｔｇが30℃、固有粘度ηinhが0.38dl／g、分子量Ｍｎが18000、Ｍｗが33000であった。それらから導き出されたＭｎ／Ｍｗ比は1.8であった。