(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
運動能力に対する心臓治療の所与モードの効力を査定するために装置を操作する方法であって
（a）操作の第一モードを含む第一の予め定められた時間にわたってECG波形を前記装置のメモリーに記録し；
（b）第一の予め定められた時間の複数の予め定められたセグメント中の前記波形におけるR-R間隔の平均長さを測定し；
（c）複数の前記セグメント平均の標準偏差をコンピュータで算出して、心拍数変動性を最大酸素摂取量と関連付けるHRV指数を出し；
（d）前記第一の予め定められた時間の後の時間において工程（b）〜（d）を繰返し；そして
（e）前記第一の予め定められた時間において記録されたECG波形に関連して工程（d）においてコンピュータで算出されたHRV指数を、前記後続時間において記録されたECG波形に関連して工程（d）においてコンピュータで算出されたHRV指数と比較する
諸工程を含む前記方法。
【請求項２】
さらに、固定された予め定められた時間間隔におけるHRV指数のプロットを創出する工程を含む、請求項１の方法。
【請求項３】
心拍数変動性を最大酸素摂取量と関連付けるHRV指数からVO2MAXに対応する値を計算する工程を含む、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願のクロスリファレンス）
この出願は１９９８年６月８日に出願された米国出願第０９／０９３，１１８号の一部継続である。
【０００２】
（I. 発明の分野）
本発明は一般的には患者に良い状態を課するための方法および装置に関し、より詳しくは、患者個々人の心拍数変動性（heart rate variability）（HRV）を測定することによって患者の最大酸素摂取量（VO2MAX）を間接的に求める方法および装置に関する。
【０００３】
（II. 先行技術の検討）
HRV、すなわち、拍動−対−拍動の可変性は、或る時間を超える血脈洞周期長さ（sinus cycle length）においては、死亡率および罹病率の指標であることが知られている。低いHRVを示す患者は突然心臓死の危険性が有意に増大していることを表わす。Zsolt Ori等による「心拍数変動性（Heart Rate Variability）」，カーディオロジー・クリニックス（Cardiology Clinics）第10巻第3号（1992年8月）第499〜537頁、およびPiotr Ponikowski等による「虚血性または特発性拡張型心筋症に対する二次性の慢性うっ血性心不全における死亡の独立指標としての低下した心拍数変動性（Depressed Heart Rate Variability As An Independent Predictor of Death in Chronic Congestive Heart Failure Secondary to Ischemic or Idiopathic Dilated Cardiomyopathy）」，ザ・アメリカン・ジャーナル・オブ・カーディオロジー（The American Journal of Cardiology）第79巻（1997年6月15日）第1645〜1650頁を参照。また、Thomas Bigger等による「急性心筋梗塞後2週間の心拍周期変動性の時間と度数のドメイン測量間の相関（Correlations Among Time and Frequency Domain Measures of Heart Period Variability Two Weeks After Acute Myocardial Infarction）」，ザ・アメリカン・ジャーナル・オブ・カーディオロジー（The American Journal of Cardiology）第69巻（1992年4月1日）を参照。さらに、Spinelli等の米国特許第５，４６６，２４５号は心拍数変動性（HRV）の度数ドメイン測量を評価することに基づいてAV遅滞を自動的に測定するための非常に詳しい方法を提供している。
【０００４】
本願の譲受人に譲渡されたHeemels等の米国特許第５，６０３，３３１号には、心臓活動度の連続長期監視から蓄積されたHRVに関する本質的特徴を効率的にプロセス処理し編集し広めるための方法および装置が記載されている。その特許に指摘された通り、この方法はデータメモリー、プログラムメモリーおよび電力消費を十分に維持するので、それは外部モニターへの後続テレメトリー用に蓄積された24時間の心臓活動度を編集するのに植え込み可能ペースメーカまたは除細動器の中に組み込まれてもよい。さらに、この特許はある意味では臨床医によって容易に理解できないHRVデータをプロセス処理して正常と異常のHRVパターンの間に改善されたグラフ・コントラストを与えるように表示する方法を記載している。
【０００５】
本発明者らが数人の患者に対して最近行った更なる研究はHRVとVO2MAXによって測定されたときの患者の運動能力との間の高い相関を示した。この実現に基づいて、５分平均RR間隔の標準偏差すなわちSDANN指数をコンピュータで算出することによって患者の最大酸素摂取量を間接的に査定する方法が確立された。代替アプローチにおいては、二次元ヒストグラムアレイが一つの軸に沿ってRR間隔をプロットされ、そして第二の軸に沿って後続RR間隔間の時間差の絶対値をプロットされている。二次元ヒストグラムによって占められたプロット上の面積を測定することによって、VO2MAXが推定できる。
【０００６】
（発明の概要）
本発明の第一の局面によれば、患者の最大酸素摂取量の推定が下記の方法によって誘導できる：
まず、患者のECG波形が２４時間にわたって検知され記録される。ペースメーカ植え込みでは、まるまる２４時間の記録は不可能である。代わりに、R-R間隔が実時間（休みなしの）において計算される。それから、記録が分析され、そして２８８個の５分間隔における正常RR間隔の平均長さについての決定がなされる。２８８個の平均の標準偏差がコンピュータで算出されると、それは患者の最大酸素消費量との高い相関を示す指数を与える。
【０００７】
代替方法においては、SDANN指数をコンピュータで算出するのではなく、予め定められた長さの複数の時間セグメント中に記録されたECG波形におけるRR間隔の長さが測定され、そして後続RR間隔間の時間差の絶対値が求められる。このデータを二次元ヒストグラムとしてプロットし、それから二次元ヒストグラムによって占められたプロット上の面積を測定することによって、患者の最大酸素摂取量が推定できる。すなわち、研究はヒストグラムの面積または「フットプリント（footprint）」と患者の最大酸素摂取量との間に高い相関が存在することを示した。
【０００８】
上記方法のどちらが使用されるかにかかわらず、帰着した情報は患者の運動能力に対する薬物治療または電気的心臓刺激の所与モードの効力を査定するのに利用できる。第一の方法に従って予め定められた時間間隔にわたってコンピュータで算出されたHRV指数を、または代替の方法に従って求められたフットプリントを、プロットすることによって、予め定められた治療方式から得られる患者の最大酸素摂取量における傾向が決定できそして治療方式の調整に使用できる。これは肺換気流量の呼吸毎の分析を行ったり患者に単調で退屈な検査を受けさせたりする必要なしに達成できる。
【０００９】
（好ましい態様の説明）
図１を参照すると、そこには、心拍数変動性とVO2MAXとの間の関係を確立するのに使用されたデータ収集アプローチがグラフで示されている。２４時間表面ECGデータは７人のCHF患者について、１２週の期間中の４つの時点で収集された。詳しくは、データは心臓ペースメーカの植え込みの直前に、それから、ペーシング４週の最後に、ペーシングなしでの４週（８週目）の最後に、そしてペーシング４週（１２週目）の最後に、収集された。ペーシングモードはペーシングがその間中行われる２回の４週間の間中、最良の一心室ペーシングと二心室ペーシングの間で無作為であった。ECGデータは500Hzでサンプリングされ、そして変形１６ビット固体デジタル・ホルター記録装置で記録された。４つの時点の各々において、患者は症状を限った最大運動試験も行った。VO2MAX、無酸素閾値におけるVO2MAX、達成された最大パワー、および全運動期間は収集された運動パラメータの一部である。
【００１０】
表面ECGデータは何らかの早発性心室収縮とその他の異所性拍動を除くためにフィルターにかけられて、正常RR間隔を得た。この測定された及びフィルターにかけられたRR間隔から、様々なHRVパラメータが計算された。周知のSDANN指数、それは２４時間の期間における２８８個の５分間隔にわたって平均された５分間隔の標準偏差である、は図１に示された４回の２４時間サンプリング期間にわたってコンピュータで算出された。これら４つのサンプリング期間についてのSDANN指数は図２に曲線２としてプロットされており、そして同じグラフ上には同時間に測定されたVO2MAXの値が曲線４としてプロットされている。SDANN指数の変化はVO2MAXの変化とよく相関した。ペーシング治療がこれら患者の運動能力を改善するのに有効なことを証明したことも明らかである。
【００１１】
図１のプロトコルに従って収集されたHRVデータは、RR間隔と、後続RR間隔間の差の絶対値とが複数のビン（bin）に量子化されてから図３に示すように互いに対してプロットされる、二次元ヒストグラムとしてもプロットされた。本願明細書の中に組み入れられる米国特許第５，６０３，３３１号に十分に記載されているように、対数圧縮によって、Z軸上にプロットされるべき度数値は利用可能なメモリーの量と矛盾しない多数のレベルに限定されることができる。
【００１２】
図４および図５のグラフにおいては、ヒストグラムは度数パラメータを同定するために利用されたグレイスケールをもってプロットされている。図３の場合におけるように、RR間隔の数値は後続RR間隔間の差の絶対値に対してプロットされており、そして度数値の尺度としてZ軸に沿った距離を有するのではなく、代わりに、グレイスケールカラーが使用されている。従って、図４および図５のプロットはプソイド三次元プロットの中に見られるZ軸の様々な高さを表わすグレイの異なる陰影をもったプソイド三次元ヒストグラムの輪郭マップと考えることができる。本発明者らは、プロットによって境界を示された面積すなわちそのフットプリントはペーシングによるフットプリント面積の変化もVO2MAXの変化を追跡することをもってVO2MAXの指標であることを見出した。図４と図５を比較すると、CHFを患う患者のペーシングがその患者の最大運動能力を増大させる効果を有したことは容易にわかる。フットプリント面積は二次元プロットの中のゼロでないピクセルの数を計数することによって求められる。
【００１３】
図７は植え込み可能でプログラミング可能な心臓ペースメーカのペーシングモードを、患者の運動能力における観察された改善に基づいて、最適化するためのソフトウェアのフローダイアグラムであり、そしてそれは方法を実行するのに心肺運動監視装置を要求しない。このフローダイアグラムは通常に熟練したプログラマーがマイクロプロセッサーに指示した働きを実行させるソフトウェアコードを書くことができるように十分に詳しいものである。かかるマイクロプロセッサープログラムは植え込み可能なペースメーカ装置自体の中で実行されてもよいし、または代わりに、体外の装置を含んでもよい。
【００１４】
植え込み可能なペースメーカはそのモードを経皮テレメトリー連結によって再プログラミングするタイプのものであることが意図される。大抵の現今のペースメーカはこの能力を組み込んである。プロセスを実行する最初の工程は図７の中のブロック２０に表わされている通り、ペーシングモード表（pacing mode table）、治療時間表（therapy time table）および評価期間表（evaluation period table）を初期化することである。植え込まれたペースメーカは多数のモード、Mk、（但し、k＝0、1、・・・N）で操作することが可能である。たとえば、第一モードは第一のAV間隔をもったVDDであってもよく、そして第二モードは第二の異なるAV間隔をもったVDDであってもよい。モード変更はペーシング部位（または、二心室ペースメーカの場合には複数の部位）に基づいてもよい。実際、ペーシング治療方式おける何らかの変更はペーシングモード表の中のモードとして指定されてもよい。
【００１５】
治療時間Tkはモード変更が行われる時を決定し、そして代表的には、日数、週数または月数で計られるであろう。評価期間ΔTkは心拍数変動性データが収集される時間の長さを確立し、そして代表的には時間数で計られるであろう。
【００１６】
ブロック２０に反映された初期化工程がプログラムされたら、ペースメーカは第一モードM0に設定されるであろう（ブロック２２）、そして患者は治療時間Tkが経過するまで第一モードに従ってペーシングされ続けるであろう（ブロック２４）。この時点で、評価期間タイマーΔTkは起点に初期化される。評価期間タイマー走行によって、各RR間隔（RRi）はECG波形から抽出され（ブロック２８）、そして２つの後続RR間隔間の差の絶対値｜RRi−RRi-1｜として心拍数変動性を測定するために反復計算が行われる。これは図７の中にブロック３０によって表わされている。新しいHRV値がコンピュータで算出される毎に、それはヒストグラムメモリの適切なビンの中に保存される（ブロック３２）。それから、決定ブロック３４において、評価期間ΔTkが満了したかどうかを決定する試験が行われる。満了していなければ、時間間隔ΔTkが満了するまで工程２８、３０および３２が繰り返し反復されるようにブロック２８の入力へのパス３６によってコントロールループはバックする。
【００１７】
その時点でヒストグラムは有効にプロットされる（ブロック３６）。次に、２Dヒストグラムのフットプリント面積または２Dヒストグラムの幾つかのその他特徴どちらかがHRVkの尺度として、すなわち、関わった特定モードにとっての心拍数変動性尺度として、計算される。２Dヒストグラムフットプリント面積がVO2MAXの尺度であると決定されたが、２Dヒストグラムのその他特徴がVO2MAXの指標であってもよい。たとえば、２Dプロットの基線に接している対角線の傾斜がHRVの指標であるとも考えられる。
【００１８】
HRVkを誘導するのに使用されたアプローチには関係なく、ブロック４０によって表わされているように、アルゴリズムにおける次の工程は現行HRV測量を直前モードに関係して誘導された前のものと比較してHRVkがHRVk-1より大きいかどうかを決定することである。大きければ、現行モードは改善されたVO2MAXを与えたことが示され、そして先行モードはオプションとして放棄される。しかしながら、現行心拍数変動性指数が先行モードのために誘導された指数より低かったら、現行モードが放棄されるであろう。
【００１９】
決定ブロック４２によって示されるように、ペーシングモード表の中の可能なモードの全てが考慮されたかどうかを決定する試験が行われ、そして考慮されてなければ、モード・インデックスは増分が加えられ（ブロック４４）、そしてコントロールループはブロック２２の入力へのパス４６を介してバックし、それによって全てのモードが演習されてしまうまでルーチンが繰り返される。
【００２０】
本発明者らは患者らの検査に基づいて、VO2MAXの変化が心拍数変動性の変化と直接に相関していること及び患者の運動能力をコントロールする情報がECG信号から誘導できることを決定した。さらに、患者の運動能力はSDANN指数から、又は、代わりに、心拍数変動性が予め定められた時間間隔にわたってRR間隔に対してプロットされている二次元ヒストグラムのフットプリントの面積から、推定できる。
【００２１】
本発明は所期時間目盛でHRV測量をプロットすることを可能にし、そして得られたプロットはペーシング治療または薬物治療の調整が有益であるかどうかを査定するのに有効であると判断される。図８(a)には、５２週にわたっての、患者の週平均心拍数のプロットが示されており、平均値を貫く垂直線は関係する週での最大心拍数と最小心拍数の間の範囲を示している。図８(b)および図８(c)のプロットが図８(a)のプロットと並べられている。図８(b)はフットプリント面積法によって測定されたときの心拍数変動性の対応プロットを示す。図８(c)はSDANN指数によって測定されたときの、同一患者の心拍数変動性の対応プロットである。
【００２２】
１月から４月の間での心拍数変動性の上昇は治療が適用され心拍数変動性の有益な増大および従って最大VO2MAX消費量の増大を生じたことを表わしている。５月における治療の明らかな変化はHRVの低下によって反映されたようにマイナスの結果を有した。従って、図８(b)または図８(c)にプロットされた傾向データからは、具体的治療の効力は最大VO2MAX消費量および従って患者の運動能力を最適化するように周期的調整がなされていることをもって評価できることは明らかである。
【００２３】
本発明を実行する実際のシステムにおいては、図８(a)〜図８(c)のプロットはコンピュータモニタに表示されてもよいし、又は代わりに、プリンタからハードコピーとしてプリントアウトされてもよい。
【００２４】
本発明は特許法を満足させるために、かつ、新規原理を応用するのに及びかかる特定された要素を要求された通りに構成し使用するのに必要とされる情報を当業者に提供するために、ここにかなり詳細に記載された。しかしながら、本発明は特に異なる装置および機器によって実行できることおよび装置および操作手順両方に関して様々な変更は本発明そのものの範囲から逸脱することなく行うことができることは理解されるべきである。たとえば、本発明は植え込み可能なペースメーカからの電気的刺激によって患者の治療が行われることと組み合わされて記載され説明されたが、異なる治療モードが様々な薬物の投与に基づいて成し得ることが意図されており、そこではかかる薬物は心臓性能に対して影響する。従って、モード表は一連の異なる薬物を又は同じ薬物であるが異なる用量を包含できる。周期的に、そして治療時間表および評価期間表への登録に従って、薬物治療モードは変更されるであろう、そしてSDANNまたは２Dヒストグラムの特徴によって測定されたときのHRVに対する効果は各モードの効力を査定するのに使用されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ECG波形とVO2MAX測定のための患者データ収集計画のグラフ図である。
【図２】  同じ時間軸にプロットされたVO2MAXとコンピュータで算出SDANN指数のプロットであり、ペーシング・プロトコルが変更されたときの個々の相関を示す。
【図３】  RR間隔を後続心拍間のRR間隔差の絶対値に対してプロットしたプソイド三次元ヒストグラムである。
【図４】  ペースメーカ植え込み前になされた二次元ヒストグラムプロットであり、予め定められたHRV値の存在の度数がグレイスケールによって表わされている。
【図５】  図４のそれに似たプロットであるが、ペーシング治療４週後に収集されたHRVデータを表わす。
【図６】  図１のデータ収集計画についてのフットプリントサイズとVO2MAXのヒストグラムの相関を示すプロットである。
【図７】  最大酸素摂取量に対するHRVの関係に基づいた最適ペーシングモードを決定するためのアルゴリズムのフローチャートである。
【図８】  図８(a)は、５２週にわたる、平均心拍数のプロットであり、最大値および最小値と共に示されており；
図８(b)は、同じ５２週にわたる、週平均ヒストグラムのフットプリントサイズ（面積）のプロットであり；そして
図８(c)は、同じ５２週にわたる、週平均SDANN指数のプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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