(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］で表される３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
0004789289.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、
下記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり；
［グループＡ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）Ｃ１−６アルコキシ基、
４）ハロＣ１−６アルコキシ基、
５）−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）Ｒ７、Ｒ８及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。）、
６）−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、前記と同じ。）、
７）−ＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基である。）、
８）−ＮＲ７１ＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同じ。Ｒ７１は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基である。）
９）−ＮＲ７１ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ７１は、前記と同じ。）、
１０）−ＮＲ７１ＳＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ７１は、前記と同じ。Ｒ１０は、
Ｃ１−６アルキル基である。）、及び
１１）−ＳＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、前記と同じ。）；
［ここで、上記１）乃至１１）におけるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基及び単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環は、更にグループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。］
Ｒ２は、
下記グループＢより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基であり；
［グループＢ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、
６）アラルキル基（当該アラルキル基は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、
７）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、
８）−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい炭素数３乃至８個のシクロアルキル基、
（ｅ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
（ｆ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアラルキル基、又は
（ｇ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアラルコキシ基であり、
（ｈ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基である。）、
９）−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）Ｒ１２、Ｒ１３及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。）、
１０）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同じ。）、
１１）−ＮＲ１２１ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１２１は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１１は、前記と同じ。）、
１２）−ＮＲ１２１ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１２１は、前記と同じ。）、
１３）−ＳＲ１４（式中、Ｒ１４は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい炭素数３乃至８個のシクロアルキル基である。）、
１４）−ＳＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、前記と同じ。）、
１５）−ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、前記と同じ。）、
１６）−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同じ。）、
１７）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、
１８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基（当該複素環基は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、及び
１９）アリールオキシ基（当該アリールオキシ基は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）；
或いは、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、隣接する窒素原子及び炭素原子との間に−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−結合を形成してもよく；
Ｒ３は、
（１）水素原子、又は
（２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり；
ｍは、１乃至５の整数であり；
ｎは、０又は１乃至４の整数であり；
Ｒ４は、前記グループＢより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基であって、
ｍが２以上であるときは、
（１）２つのＲ４基が一緒になって＝Ｏを形成してもよく、あるいは、
（２）２つのＲ４基が環Ｐ１の隣接する炭素原子と一緒になって、
0004789289.tif 000028
を形成してもよく（式中Ｒ１５は前記グループＢから選ばれる１乃至４個の置換基である）；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ同一若しくは異なって、
（１）水素原子、又は
（２）前記グループＢから選ばれる置換基であり；
或いは、Ｒ２及びＲ５は、隣接する炭素原子と一緒になって−Ｏ−結合を形成してもよく；
Ｘは、
（１）ＣＨ、又は
（２）Ｎであり；
環Ｐ１は、
（１）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
（２）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基である。］
【請求項２】
上記一般式［１］において、Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子及び炭素原子と一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を形成せず、かつ、Ｒ２及びＲ５が隣接する炭素原子と一緒になって−Ｏ−を形成することのない請求の範囲１に記載の3-アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
下記一般式［２］で表される請求の範囲１に記載の3-アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
0004789289.tif 000029
［式中、Ｒ２、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎ、X及び環Ｐ１は、前記と同じ。ただし、このときｎは０でない。］
【請求項４】
下記一般式［３］で表される請求の範囲１に記載の3-アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
0004789289.tif 000030
［式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、ｍ、ｎ、X及び環Ｐ１は、前記と同じ。ただし、このときｎは０でない。］
【請求項５】
環Ｐ１の炭素環基又は複素環基が単環である請求の範囲１乃至４に記載の3-アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び−ＣＯＲ９から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、ｎが０であるか、又はｎが１乃至４の整数でありかつＲ２がハロゲン原子、水酸基、前記グループＢに定義されるＣ１−６アルキル基、前記グループＢに定義されるＣ１−６アルコキシ基、前記グループＢに定義される炭素環基、又は前記グループＢに定義されるアラルコキシ基であり、Ｒ３が水素原子である請求の範囲１、２、４又は５に記載の3-アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｎが０であるか、又はｎが１乃至４の整数でありかつＲ２がハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、又は水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同じ。）及び−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同じ。）から選ばれる置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である請求の範囲６に記載の3-アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、又はヘテロ原子として窒素原子を有する飽和の単環である複素環基である請求の範囲１乃至７に記載の3-アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＸがＣＨ又はＮであり、Ｒ１が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、又は水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び（ここで、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、又は水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）及び−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である。）から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、ｎが０又は１乃至２の整数であり、Ｒ２がハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、アリール基、アリールオキシ基又はＣ１−６アルコキシ基（該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及（ここで、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、又は水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）及び−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である。）から選ばれる１乃至２の置換基で置換されてもよい。）であり、Ｒ３が水素原子であり、ｍが１乃至３の整数であり、Ｒ４がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）又はヘテロ原子として窒素原子を有する飽和の単環複素環基であり、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ同一若しくは異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）又は−ＣＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である。）であり、環Ｐ１がフェニル基又はピリジル基である請求の範囲１に記載の3-アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
下記群より選ばれる請求の範囲１に記載の3-アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド塩酸塩、
（２）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド塩酸塩、
（３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−アミノ］ベンズアミド、
（４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ―４−メトキシベンズアミド、
（５）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ―４−フェノキシベンズアミド、
（６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−２−メチルベンズアミド、
（７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−メチルベンズアミド、
（８）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−フェニルベンズアミド、
（９）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−フルオロベンズアミド、
（１０）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノ―４−メトキシベンズアミド、
（１１）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル］アミノ―４−メトキシベンズアミド、
（１２）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド、
（１３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド、
（１４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−メトキシメチルオキシベンズアミド、
（１５）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−ヒドロキシベンズアミド、
（１６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−イソプロポキシベンズアミド、
（１７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１０−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
（１８）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）オキシベンズアミド、
（１９）｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボニル−２−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−フェノキシ｝酢酸、
（２０）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−カルバモイルメチルオキシ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド、
（２１）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）オキシベンズアミド、
（２２）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）オキシベンズアミド、
（２３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノベンズアミド、
（２４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−５−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノベンズアミド、
（２５）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−２−ヒドロキシベンズアミド、
（２６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−２−メトキシベンズアミド、
（２７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−２−（２−ヒドロキシエチル）オキシベンズアミド、
（２８）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミノ―４−メトキシベンズアミド、
（２９）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］ベンズアミド、
（３０）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンズアミド、
（３１）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド塩酸塩、
（３２）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド塩酸塩、
（３３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド、及び
（３４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド。
（３５）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−ベンズアミド塩酸塩
（３６）４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−ベンズアミド
（３７）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−ベンズアミド
（３８）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ベンズアミド
（３９）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド
（４０）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル）−ベンズアミド
（４１）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソプロピルオキシフェニル）−ベンズアミド
（４２）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ベンズアミド
（４３）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピペリジニルフェニル）−ベンズアミド
（４４）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−ベンズアミド
（４５）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド
（４６）Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛２−クロロ−５−［Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝−アミノ酢酸
（４７）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド
（４８）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド
（４９）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド
（５０）３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド、
（５１）Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−ベンズアミド、
（５２）３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−ベンズアミド、
（５３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−ベンズアミド、
（５４）３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（５５）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシ−３−メチルカルバモイルフェニル）−ベンズアミド、
（５６）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（３−ジメチルカルバモイル−４−イソブチルオキシフェニル）−ベンズアミド、
（５７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］アミノ｝−ベンズアミド、
（５８）３−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−４−クロロ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド、
（５９）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（６０）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、
（６１）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−ベンズアミド、
（６２）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピペリジノフェニル）−ベンズアミド、
（６３）３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−４−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（６４）３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−４−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、
（６５）３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−ベンズアミド、
（６６）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（６７）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、
（６８）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（６９）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、
（７０）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（７１）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、
（７２）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（７３）６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチン酸エチル、
（７４）６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチン酸、
（７５）６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチンアミド、
（７６）６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド、
（７７）６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、
（７８）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド、
（７９）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（８０）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド、
（８１）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、
（８２）３−［Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、および
（８３）３−［Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド。
【請求項１１】
請求の範囲１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求の範囲１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
【請求項１３】
請求の範囲１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの治療及び／又は予防のための医薬組成物。
【請求項１４】
痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求の範囲１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求の範囲１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるバニロイド受容体１型（VR1）活性阻害剤。
【請求項１６】
薬学的に有効量の請求の範囲１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含む疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１７】
薬学的に有効量の請求の範囲１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含む痛みの治療剤又は予防剤。
【請求項１８】
痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求の範囲１７に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１９】
請求の範囲１１乃１４に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防の用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
【請求項２０】
請求の範囲１２に記載の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための請求の範囲１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
請求の範囲１３に記載の痛みの治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための請求の範囲１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求の範囲２１に記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
請求の範囲１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（N-methyl-D-aspartate）受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬及びカリウムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる１以上の薬剤との組み合わせからなる医薬。
【請求項２４】
請求の範囲２３に記載の医薬を製造するための請求の範囲１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害作用を有する新規な３−アミノベンズアミド化合物及それら化合物を有効成分とする医薬組成物、特に痛みを伴う疾患の治療薬に関する。
【背景技術】  トウガラシの主成分であるカプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）は、辛みの成分であるとともに発痛物質でもある。多くの侵害受容神経、特に無髄のＣ線維がカプサイシン感受性を持つことが報告されており、幼弱期のげっ歯類にカプサイシンを投与するとＣ線維が選択的に脱落することが知られている。カプサイシンの作用部位は皮膚や角膜、口腔粘膜に多く分布しており、さらに筋や関節、内臓、特に心血管系、呼吸器系、膀胱尿路系でも分布が認められ、自律神経反射に重要であることも報告されている。また、視床の視索前野の神経においてもカプサイシン感受性が観察されており、体温調節に関わることが推測されている。侵害受容神経においては、カプサイシン投与ではＮａ＋、Ｃａ２＋流入による脱分極が観察され、脊髄後角の一次求心性線維の中枢側終末からグルタミン酸や神経ペプチド（主にサブスタンスＰやｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｇｅｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ）の放出が引き起こされる。カプサイシンと同様の作用をもたらすｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ（ＲＴＸ）の特異的な結合活性が認められたことと、拮抗阻害薬としてｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅが明らかになったことにより、脂溶性のカプサイシンが受容体タンパク質に作用すると考えられるようになった（例えば、Ｓｚａｌｌａｓｉ  Ａ，Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  ＰＭ．（１９９９）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１，１５９−２１２
参照。）。
１９９７年、カプサイシン受容体遺伝子がクローニングされた（例えば、非特許文献２参照。）。そのアミノ酸配列から６回の膜貫通領域を有するイオンチャンネルであろうと推定された。カプサイシンはその構造にバニリル（ｖａｎｉｌｌｙｌ）基を有することからＲＴＸなどの類縁体とともにバニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）と総称されており、クローニングされた受容体はバニロイド受容体１型（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  １（以下ＶＲ１））と命名された（なお、このＶＲ１は、ＴＲＰＶ１（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １）と呼ばれることもある。）。その後、アフリカツメガエルの卵母細胞やヒト由来培養細胞にＶＲ１を発現させてパッチクランプ法を用いた電気生理学的な機能解析が行われ、ＶＲ１は細胞内セカンドメッセンジャーを介さずにカプサイシンによって直接活性化されること（例えば、Ｓｚａｌｌａｓｉ  Ａ，Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  ＰＭ．（１９９９）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１，１５９−２１２参照。）、さらに、ＶＲ１が外向き整流性を有するＣａ２＋透過性の高い非選択性陽イオンイオンチャンネルであることが明らかとなった（Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ  ＬＳ，Ａｇａｒｗａｌ  Ｓ，Ｓｔｅｆｆｅｎ  Ｄ．（２００２）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５４５，１０７−１１７参照。）。
カプサイシンは痛みを惹起する物質であるが、鎮痛薬として糖尿病性神経症やリウマチ性神経症の痛みを軽減する目的で使われている（例えば、Ｓｚａｌｌａｓｉ  Ａ，Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  ＰＭ．（１９９９）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１，１５９−２１２参照。）。これはカプサイシンに暴露された感覚神経終末が他の痛み刺激に対して応答しなくなること、つまり脱感作によると理解されている。ＶＲ１の脱感作機構はＣａ２＋を介した調節や電位に依存した調節、また、リン酸化・脱リン酸化によるＶＲ１の活性制御などが関与すると考えられているが、まだ不明の点も多い。
カプサイシンと同じく熱や酸も痛みを惹起し、カプサイシン感受性の侵害受容神経は複数の刺激に応答することが知られている。ＶＲ１はカプサイシンだけでなく４３℃以上の熱刺激によっても直接活性化されることが判明した（例えば、Ｙａｎｇ  Ｄ，Ｇｅｒｅａｕ  ＲＷ  ４ｔｈ．（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２，６３８８−６３９３参照。）。４３℃という温度はヒトや動物に痛みを引き起こす温度閾値とほぼ一致しており、ＶＲ１が侵害性熱刺激受容に関与することを示唆している。
炎症や虚血の際に起こる組織の酸性化は痛みを惹起したり増強したりすることが知られている（例えば、Ｂｅｖａｎ  Ｓ，Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  Ｐ．（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７，５０９−５１２参照。）。組織障害で起こる酸性化の範囲内で細胞外ｐＨを低下させると酸性化（プロトン）単独でＶＲ１を直接活性化しうることがわかり、ＶＲ１は炎症や虚血の際に起こる組織の酸性化による刺激受容の分子実態であると推測されている（例えば、Ｙａｎｇ  Ｄ，Ｇｅｒｅａｕ  ＲＷ  ４ｔｈ．（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２，６３８８−６３９８参照。）。
炎症部位では正常部位に比べてＶＲ１を発現する無髄Ｃ線維の数が増加することが特異的抗体を用いた免疫組織学的な解析によって確認された（Ｃａｒｌｔｏｎ  ＳＭ，Ｃｏｇｇｅｓｈａｌｌ  ＲＥ．（２００１）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３１０，５３−５６参照。）。実際、ヒトの炎症性腸疾患で粘膜下神経叢におけるＶＲ１の発現の増加が認められている（例えば、Ｙｉａｎｇｏｕ  Ｙ，Ｆａｃｅｒ  Ｐ，Ｄｙｅｒ  ＮＨ，Ｃｈａｎ  ＣＬ，Ｋｎｏｗｌｅｓ  Ｃ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＮＳ，Ａｎａｎｄ  Ｐ．（２００１）Ｌａｎｃｅｔ  ３５７，１３３８−１３３９参照。）。このようなＶＲ１発現量の増加は炎症組織での末梢性感作を引き起こし、炎症性の痛覚過敏の持続に寄与すると考えられている。
炎症関連物質である細胞外ＡＴＰ、ブラジキニン、神経成長因子（ｎｅｕｒｏ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）がＶＲ１活性を増大させることも報告され（例えば、Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ，Ｗａｄａ  Ｍ，Ｍａｓｕ  Ｍ．（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８，６９５１−６９５６、Ｓｈｕ  Ｘ，Ｍｅｎｄｅｌｌ  ＬＭ．（１９９９）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２７４，１５９−１６２、Ｃｈｕａｎｇ  ＨＨ，Ｐｒｅｓｃｏｔｔ  ＥＤ，Ｋｏｎｇ  Ｈ，Ｓｈｉｅｌｄｓ  Ｓ，Ｊｏｒｄｔ  ＳＥ，Ｂａｓｂａｕｍ  ＡＩ，Ｃｈａｏ，ＭＶ，Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１１，９５７−９６２、Ｓｕｇｉｕｒａ  Ｔ，Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ，Ｋａｔｓｕｙａ  Ｈ，Ｍｉｚｕｍｕｒａ  Ｋ．（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．８８，５４４−５４８参照。）、炎症をはじめとした疼痛や痛覚過敏にＶＲ１が関与することは疑いのない事実であるといわれている（例えば、Ｎｕｍａｚａｋｉ  Ｍ，Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ（２００３）生化学７５，３５９−３７１参照。）。
ＶＲ１欠損マウスの感覚神経細胞は、カプサイシン、プロトン、熱のいずれの刺激にも反応しなかった。行動解析においてもＶＲ１欠損マウスはカプサイシン投与による痛み反応を示さず、熱刺激感受性が低下すること、また、炎症性痛覚過敏も認められないことも報告されている（例えば、Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ，Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ａ，Ｍａｌｍｂｅｒｇ  ＡＢ，Ｍａｒｔｉｎ  ＷＪ，Ｔｒａｆｔｏｎ  Ｊ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ−Ｚｅｉｔｚ  ＫＲ，Ｋｏｌｔｚｅｎｂｕｒｇ  Ｍ，Ｂａｓｂａｕｍ  ＡＩ，Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８，３０６−３１３、Ｄａｖｉｓ  ＬＢ，Ｇｒａｙ  Ｊ，Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ  ＭＪ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  ４０５，１８３−１８７  参照。）。このように、ＶＲ１欠損マウスの解析によって個体レベルでもＶＲ１が広範囲の痛み刺激受容体として機能することが確認されている。
また、バニロイド受容体（ＶＲ１）と疾患の関係についても、ＶＲ１活性を阻害するような物質が、様々な疾患の治療剤として有用であることが既に多く報告されている。
特に疼痛治療薬に関しては、ＶＲ１拮抗薬として知られているカプサゼピンが動物モデルで顕著な鎮痛効果を示したとの報告（例えば、Ｉｋｅｄａ  Ｙ，Ｕｅｎｏ  Ａ，Ｎａｒａｂａ  Ｈ，Ｏｈ−ｉｓｈｉ  Ｓ，（２００１）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６９  参照）なされており、ＶＲ１活性阻害作用を有する新たな疼痛治療薬として使用が大いに期待されている。
膀胱過緊張型の頻尿・尿失禁については、ＶＲ１欠損マウスの膀胱収縮機能が低下していることが確認されており、カプサイシン様の薬効機序を有する化合物又はＶＲ１に対して阻害作用を示す化合物、即ちバニロイド受容体（ＶＲ１）活性を阻害する物質が膀胱機能の改善、例えば、頻尿、尿失禁等に有効な治療薬としても有用である旨が報告されている（例えば、（２００２）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５，８５６−８６０参照。）。
また、別の文献によれば、バニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗活性を有する物質、特にＶＲ１受容体のアンタゴニストが、ＶＲ１活性が関与する病気の予防と治療、特に切迫性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変性、脳卒中、失禁、炎症性疾患、切迫性尿失禁（ＵＵＩ）、および／または膀胱過活動を含む症状および病気の予防と治療に有用であるとの報告もなされている（例えば、特開２００３−１９２６７３号公報  参照。）。
また、バニロイド受容体の活性と関連した疾患には疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、神経性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息と慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器異常、皮膚、目、もしくは粘膜の刺激、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、および炎症性疾患等が含まれ得ることも知られている（例えば、特表２００４−５０６７１４号公報  参照。）。
してみれば、バニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗活性を有する物質は、Ｃ線維の関与する病態、例えば、そう痒症、アレルギー性及びアレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の頻尿・尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群等は勿論のこと、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経性皮膚疾患、脳卒中、切迫性尿失禁、虚血症、炎症性疾患等の治療薬として有用であるといえよう。
次に、既知のバニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗剤及び本発明化合物に比較的近似すると思われる化合物について述べる。
本発明と構造を類似する化合物としては以下の化合物が知られている。
例えば、ＪＰ９０５９２３６には、下記ピペリジン化合物が抗アレルギー剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、該化合物のピペリジン構造は本願発明の構造と異なる。また、該化合物が本願発明の如きＶＲ１受容体活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本願発明の如き痛みの治療薬及び／又は予防薬として有用であるとの開示は全くない（特開平９−０５９２３６号公報  参照。）。
0004789289.tif 000002
また、ＷＯ０４／００９５５２公報、ＷＯ０２／０７４７２６公報には、下記化合物がＰＤＥ４阻害剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、該化合物のフェニル基上のアルコキシ基の置換位置は本願発明の構造と異なる。また、該化合物が本願発明の如きＶＲ１受容体活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本願発明の如き痛みの治療薬及び／又は予防薬として有用であるとの開示は全くない。
0004789289.tif 000003
また、ＵＳ３７７３９３６Ａには、下記化合物が抗炎症剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、該化合物のＮ−フェニルアセトアミド構造のフェニル基には水素原子以外の置換基はなく、本願発明の構造と異なる。また、該化合物が本願発明の如きＶＲ１受容体活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本願発明の如き痛みの治療薬及び／又は予防薬として有用であるとの開示は全くない（例えば、ＵＳ３７７３９３６Ａ号公報、ＵＳ３６７８０９４Ａ号公報、特公昭４８−４２０５４号公報  参照。）。
0004789289.tif 000004
また、ＷＯ０２／０６４５４５公報には、下記ベンズイミダゾール化合物がＮＯＳ阻害剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、該化合物のベンズイミダゾール構造は本願発明の構造と異なる。また、該化合物が本願発明の如きＶＲ１受容体活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本願発明の如き痛みの治療薬及び／又は予防薬として有用であるとの開示は全くない。
0004789289.tif 000005
また、ＷＯ９７／４８６９７公報には、下記インドール化合物がＰＤＥ４阻害剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、該化合物のインドール構造は本願発明の構造と異なる。また、該化合物が本願発明の如きＶＲ１受容体活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本願発明の如き痛み症状を伴う疾患の治療薬及び／又は予防薬として有用であるとの開示は全くない。
0004789289.tif 000006
次に、既知のＶＲ１受容体活性阻害作用を有する化合物であって、本願発明化合物に比較的近似すると思われる化合物について述べる。
ＷＯ０２／１６３１８号公報には、ＶＲ１に対して拮抗作用を示す化合物として下記一般式で表される化合物が記載されている。
0004789289.tif 000007
該発明の特徴はチオウレア構造を有するところにある。
しかしながら、該発明の特徴はチオウレア構造を有するところにあって、これら化合物は本発明の化合物の特徴であるベンズアミド構造の３位に置換されたアミノ基上にフェニル基又はピリジル基が置換された構造とは異なるものである。
更に、同文献には、本願発明のごときベンズアミド構造を有する化合物の具体的実施例の開示はなく、また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
ＷＯ０３／９９２８４号公報には、ＶＲ１に対して拮抗作用を示す化合物として下記一般式で表される化合物が記載されている。
0004789289.tif 000008
該発明の特徴はピリジン環を含む環を有し、且つその環上に水素原子を必ずひとつ有するアミノ基が置換される構造を有するところにある。
しかしながら、これら化合物は本発明の化合物の特徴であるアルキル基で置換されたアミノ基とはその構造が異なるものである。
更に、本願発明のごとき、ベンズアミド構造を有する化合物の具体的実施例の開示はなく、また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
このように、上記の化合物は本発明の化合物とはその構造が異なるものであり、また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
【発明の開示】
現在、鎮痛薬としては麻薬性鎮痛薬（モルヒネ等）、非麻薬性鎮痛薬（ＮＳＡＩＤ（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ））等が主として用いられている。しかし、麻薬性鎮痛薬は、耐性・依存性あるいはその他の重篤な副作用の発現のため使用が厳しく制限されている。非麻薬性鎮痛薬も長期投与で上部消化管障害や肝障害が高率で発生することはよく知られており、より鎮痛効果が高く副作用の少ない鎮痛薬が切望されている。さらに、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛のような神経因性疼痛（ニューロパシックペイン）に対してはいまだ有効な鎮痛薬は見出されておらず、それらに有効な鎮痛薬の開発も期待されている。
ＶＲ１に作用するカプサイシン様化合物は、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序（カプサイシン感受性神経の抑制）に基づいて鎮痛効果を発現すると考えられ、既存の鎮痛薬が奏効しないニューロパシックペインをはじめリウマチ性関節炎などの種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬としてその有効性が大いに期待されている。
様々な炎症関連物質の最終的なターゲットがＶＲ１である事実はＶＲ１に作用する薬剤が種々の炎症性疼痛、間質性膀胱炎に有効である可能性を示しており、これら既存の薬剤に代わる鎮痛薬としてその有効性が大いに期待されている。
したがって、本発明の目的は、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序（カプサイシン感受性神経の抑制）に基づく新たな鎮痛薬、即ちＶＲ１活性阻害剤を提供することである。
本発明者らは、非麻薬性鎮痛剤、ピリン系鎮痛剤、非ピリン系鎮痛剤、ＮＳＡＩＤｓ等の従来の鎮痛剤に代わる新たな作用メカニズムに基づく鎮痛剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、優れたＶＲ１作用阻害活性を有する３−アミノベンズアミド系化合物を見出し、本発明を完成させた。
本発明は、より詳しくは下記のとおりである。
１．下記一般式［１］で表される３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
0004789289.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、
下記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり；
［グループＡ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）Ｃ１−６アルコキシ基、
４）ハロＣ１−６アルコキシ基、
５）−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）Ｒ７、Ｒ８及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。）、
６）−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、前記と同じ。）、
７）−ＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基である。）、
８）−ＮＲ７１ＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同じ。Ｒ７１は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基である。）
９）−ＮＲ７１ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ７１は、前記と同じ。）、
１０）−ＮＲ７１ＳＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ７１は、前記と同じ。Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル基である。）、及び
１１）−ＳＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、前記と同じ。）；
［ここで、上記１）乃至１１）におけるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基及び単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環は、更にグループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。］
Ｒ２は、
下記グループＢより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基であり；
［グループＢ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、
６）アラルキル基（当該アラルキル基は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、
７）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、
８）−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい炭素数３乃至８個のシクロアルキル基、
（ｅ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
（ｆ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアラルキル基、又は
（ｇ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアラルコキシ基であり、
（ｈ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基である。）、
９）−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）Ｒ１２、Ｒ１３及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。）、
１０）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同じ。）、
１１）−ＮＲ１２１ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１２１は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１１は、前記と同じ。）、
１２）−ＮＲ１２１ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１２１は、前記と同じ。）、
１３）−ＳＲ１４（式中、Ｒ１４は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい炭素数３乃至８個のシクロアルキル基である。）、
１４）−ＳＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、前記と同じ。）、
１５）−ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、前記と同じ。）、
１６）−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同じ。）、
１７）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、
１８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基（当該複素環基は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、及び
１９）アリールオキシ基（当該アリールオキシ基は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）；
或いは、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、隣接する窒素原子及び炭素原子との間に−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−結合を形成してもよく；
Ｒ３は、
（１）水素原子、又は
（２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり；
ｍは、１乃至５の整数であり；
ｎは、０又は１乃至４の整数であり；
Ｒ４は、前記グループＢより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基であって、
ｍが２以上であるときは、
（１）２つのＲ４基が一緒になって＝Ｏを形成してもよく、あるいは、
（２）２つのＲ４基が環Ｐ１の隣接する炭素原子と一緒になって、
0004789289.tif 000010
を形成してもよく（式中Ｒ１５は前記グループＢから選ばれる１乃至４個の置換基である）；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ同一若しくは異なって、
（１）水素原子、又は
（２）前記グループＢから選ばれる置換基であり；
或いは、Ｒ２及びＲ５は、隣接する炭素原子と一緒になって−Ｏ−結合を形成してもよく；
Ｘは、
（１）ＣＨ、又は
（２）Ｎであり；
環Ｐ１は、
（１）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
（２）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基である。］
２．上記一般式［１］において、Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子及び炭素原子と一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を形成せず、かつ、Ｒ２及びＲ５が隣接する炭素原子と一緒になって−Ｏ−を形成することのない上記１に記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
３．  下記一般式［２］で表される上記１に記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
0004789289.tif 000011
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、Ｘ及び環Ｐ１は、前記と同じ。ただし、このときｎは０でない。］
４．  下記一般式［３］で表される上記１に記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
0004789289.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ｍ、ｎ、Ｘ及び環Ｐ１は、前記と同じ。ただし、このときｎは０でない。］
５．  環Ｐ１の炭素環基又は複素環基が単環である上記１乃至４に記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
６．  Ｒ１が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び−ＣＯＲ９から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、ｎが０であるか、又はｎが１乃至４の整数でありかつＲ２がハロゲン原子、水酸基、前記グループＢに定義されるＣ１−６アルキル基、前記グループＢに定義されるＣ１−６アルコキシ基、前記グループＢに定義される炭素環基、又は前記グループＢに定義されるアラルコキシ基であり、Ｒ３が水素原子である上記１、２、４又は５に記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
７．  ｎが０であるか、又はｎが１乃至４の整数でありかつＲ２がハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、又は水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同じ。）及び−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同じ。）から選ばれる置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である上記６に記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
８．  Ｒ４がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、又はヘテロ原子として窒素原子を有する飽和の単環である複素環基である上記１乃至７に記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
９．  ＸがＣＨ又はＮであり、Ｒ１が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、又は水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び（ここで、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、又は水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）及び−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である。）から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、ｎが０又は１乃至２の整数であり、Ｒ２がハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、アリール基、アリールオキシ基又はＣ１−６アルコキシ基（該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及（ここで、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、又は水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）及び−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である。）から選ばれる１乃至２の置換基で置換されてもよい。）であり、Ｒ３が水素原子であり、ｍが１乃至３の整数であり、Ｒ４がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）又はヘテロ原子として窒素原子を有する飽和の単環複素環基であり、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ同一若しくは異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）又は−ＣＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である。）であり、環Ｐ１がフェニル基又はピリジル基である上記１に記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
１０．  下記群より選ばれる上記１に記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド塩酸塩、
（２）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド塩酸塩、
（３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−アミノ］ベンズアミド、
（４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−４−メトキシベンズアミド、
（５）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−４−フェノキシベンズアミド、
（６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−２−メチルベンズアミド、
（７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−メチルベンズアミド、
（８）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−フェニルベンズアミド、
（９）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−フルオロベンズアミド、
（１０）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノ−４−メトキシベンズアミド、
（１１）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル］アミノ−４−メトキシベンズアミド、
（１２）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド、
（１３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド、
（１４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−メトキシメチルオキシベンズアミド、
（１５）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−ヒドロキシベンズアミド、
（１６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−イソプロポキシベンズアミド、
（１７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１０−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
（１８）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）オキシベンズアミド、
（１９）｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボニル−２−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−フェノキシ｝酢酸、
（２０）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−カルバモイルメチルオキシ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド、
（２１）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）オキシベンズアミド、
（２２）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）オキシベンズアミド、
（２３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノベンズアミド、
（２４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−５−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノベンズアミド、
（２５）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−２−ヒドロキシベンズアミド、
（２６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−２−メトキシベンズアミド、
（２７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−２−（２−ヒドロキシエチル）オキシベンズアミド、
（２８）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミノ−４−メトキシベンズアミド、
（２９）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］ベンズアミド、
（３０）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンズアミド、
（３１）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド塩酸塩、
（３２）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド塩酸塩、
（３３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド、及び
（３４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド。
（３５）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−ベンズアミド塩酸塩
（３６）４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−ベンズアミド
（３７）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−ベンズアミド
（３８）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ベンズアミド
（３９）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド
（４０）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル）−ベンズアミド
（４１）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソプロピルオキシフェニル）−ベンズアミド
（４２）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ベンズアミド
（４３）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピペリジニルフェニル）−ベンズアミド
（４４）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−ベンズアミド
（４５）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド
（４６）Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛２−クロロ−５−［Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝−アミノ酢酸
（４７）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド
（４８）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド
（４９）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド
（５０）３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド、
（５１）Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−４−メトキシ−３−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−ベンズアミド、
（５２）３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−ベンズアミド、
（５３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−ベンズアミド、
（５４）３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（５５）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシ−３−メチルカルバモイルフェニル）−ベンズアミド、
（５６）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（３−ジメチルカルバモイル−４−イソブチルオキシフェニル）−ベンズアミド、
（５７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］アミノ｝−ベンズアミド、
（５８）３−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−４−クロロ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド、
（５９）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（６０）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、
（６１）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−ベンズアミド、
（６２）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピペリジノフェニル）−ベンズアミド、
（６３）３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−４−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（６４）３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−４−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、
（６５）３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−ベンズアミド、
（６６）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（６７）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、
（６８）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（６９）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、
（７０）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（７１）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、
（７２）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（７３）６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチン酸エチル、
（７４）６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチン酸、
（７５）６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチンアミド、
（７６）６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド、
（７７）６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、
（７８）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド、
（７９）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、
（８０）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド、
（８１）４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、
（８２）３−［Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、および
（８３）３−［Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド。
１１．  上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
１２．  上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
１３．  上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの治療及び／又は予防のための医薬組成物。
１４．  痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である上記１３に記載の医薬組成物。
１５．  上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるバニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤。
１６．  薬学的に有効量の上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び／又は予防方法。
１７．  薬学的に有効量の上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする痛みの治療方法及び／又は予防方法。
１８．  痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である上記１７に記載の治療方法及び／又は予防方法。
１９．  上記１１乃１４に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防の用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
２０．  上記１２に記載の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
２１．  上記１３に記載の痛みの治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
２２．  痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である上記２１に記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
２３．  上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬及びカリウムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる１以上の薬剤との組み合わせからなる医薬。
２４．  上記２３に記載の医薬を製造するための上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
２５．  抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬及びカリウムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる１以上の薬剤と薬学的に有効量のバニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤を併用することを特徴とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び／又は予防方法。
２６．  バニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤が上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記２５に記載の治療方法及び／又は予防方法。
２７．  バニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤の投与と鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、ｓｉｌｖｅｒ  ｓｐｉｋｅ  ｐｏｉｎｔ（ＳＳＰ）療法、末梢神経刺激療法、脊髄電気刺激療法、電気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法から選ばれる刺激鎮痛療法を併用することを特徴とする痛み症状を伴う疾患の治療方法及び／又は予防方法。
２８．  バニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤が上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記２７に記載の治療方法及び／又は予防方法。
２９．  瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー、前頭葉切除から選ばれる外科手術を行った後にバニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤を投与することを特徴とする術後疼痛の治療方法及び／又は予防方法。
３０．  バニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤が上記１乃至１０のいずれかに記載の３−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記２９に記載の治療方法及び／又は予防方法。
本発明の３−アミノベンズアミド化合物は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）の活性を効果的に阻害するので、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁等の疾患の治療及び／又は予防に有効である。特に、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症等の痛み症状を伴う疾患の治療剤、予防剤として有効である。また、従来の鎮痛剤とは異なるメカニズムによる効果も期待される。
【発明を実施するための最良の形態】本明細書において使用する各用語の定義は、次の通りである。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、
具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６として好ましい「Ｃ１−６アルキル基」はＣ１−４アルキル基である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６として好ましい「ハロゲン原子」は塩素原子、フッ素原子である。
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が上記定義の「ハロゲン原子」で置換されたものであり、好ましくはそのアルキル基部分が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハロゲン化アルキル基である。具体的には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、１，２−ジクロロメチル基、２，２−ジクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であるアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル基部分が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルコキシ基である。Ｒ２及びＲ４として好ましい「Ｃ１−６アルコキシ基」は、Ｃ１−４アルコキシ基である。
「炭素環基」あるいは「炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基」とは、炭素数３乃至１４、好ましくは炭素数３乃至８の飽和若しくは一部に２重結合を有する不飽和の環状炭化水素基であり、具体的には次に述べるようなアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、或いはそれらの環が縮合した縮合炭素環を意味する。
ここで、「アリール基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基であり、具体的には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基、インデニル基、ペンタレニル基、アズレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
ここで、「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８個の飽和シクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基が挙げられる。
また「シクロアルケニル基」とは、炭素数３乃至８個のシクロアルケニル基であり、少なくとも１個、好ましくは１又は２個の二重結合を含む。具体的にはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基（２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基等）、シクロヘプテニル基及びシクロオクテニル基等が挙げられる。
これら「アリール基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」が縮合した「縮合炭素環」として具体的には、インデニル基、インダニル基、１，４−ジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基等）、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。
環Ｐ１及びＲ２として好ましい「炭素環基」は、アリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基である。
「アラルキル基」とは、そのアリール部位が前述のアリール基、特にフェニル基であり、かつそのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」である、アリールアルキル基であって、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、６−フェニルヘキシル基等が挙げられる。
「アラルコキシ基」とは、そのアリール部位が前述のアリール基、特にフェニル基であり、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」である、アリールアルコキシ基であって、具体的には、ベンジルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。Ｒ２として好ましい「アラルコキシ基」は、ベンジルオキシ基である。
「シクロアルキルアルコキシ基」とは、そのシクロアルキル部位が上記定義の「シクロアルキル基」であり、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」である、シクロアルキルアルコキシ基であって、具体的には、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基等が挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、そのアリール部位が上記定義の「アリール基」であるアリールオキシ基であり、具体的にはフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基である。
「複素環基」あるいは「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは１乃至４個のヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の単環の５員或いは６員の複素環、またはそれら複素環同士の縮合環、或いは、それら複素環とベンゼン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選ばれる炭素環との縮合環を意味する。
「飽和の単環である複素環基」としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基、４−オキソピペリジニル基、２，６−ジオキソピペリジニル基等が挙げられる。「窒素含有飽和ヘテロ環基」とは、環を構成する原子として少なくとも１つの窒素原子を有するこれら「飽和の単環である複素環基」を意味する。
「不飽和の単環である複素環基」としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基，１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基（２−オキサゾリニル基、３−オキサゾリニル基、４−オキサゾリニル基）、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、２−オキソピラニル基、２−オキソ−２，５−ジヒドロフラニル基、１，１−ジオキソ−１Ｈ−イソチアゾリル基が挙げられる。環Ｐ１として好ましい「不飽和の単環である複素環基」はピペリジニル基、チアゾリル基、ピリジル基、キノリル基であり、特に好ましくはピリジル基である。
「縮合環である複素環基」としては、インドリル基（例えば、４−インドリル基、７−インドリル基等。）、イソインドリル基、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドリル基、ベンゾフラニル基（例えば，４−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基等。）、インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基（例えば、４−ベンゾチオフェニル基、７−ベンゾチオフェニル基等。）、ベンゾオキサゾリル基（例えば、４−ベンゾオキサゾリル基、７−ベンゾオキサゾリル基等。）、ベンズイミダゾリル基（例えば、４−ベンズイミダゾリル基、７−ベンズイミダゾリル基等。）、ベンゾチアゾリル基（例えば、４−ベンゾチアゾリル基、７−ベンゾチアゾリル基等。）、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、３，４−メチレンジオキシピリジル基、４，５−エチレンジオキシピリミジニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基等が挙げられる。環Ｐ１として好ましい「縮合環である複素環基」は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基である。
「１以上の置換基で置換されてもよい」とは、最低１つの置換基で、最大、許容されうる最多数の置換基で置換されてもよいことを意味する。例えば、メチル基の場合は、１乃至３個の置換基で置換されてもよいことを意味し、エチル基の場合は１乃至５個の置換基で置換されてもよいことを意味する。
「グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」とは、例えば、１乃至３個の置換基で置換されてもよいメチル基、１乃至５個の置換基で置換されてもよいエチル基等を意味するものである。
「Ｒ７、Ｒ８及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基」とは、例えば、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等の少なくとも１個の窒素原子を有する飽和の５員又は６員の単環からなる複素環を意味する。
「２つのＲ４基が一緒になって＝Ｏを形成してもよく」とは、ｍが２以上のとき、そのうちの２つのＲ４基が一緒になって＝Ｏを形成することを意味する。
グループＡにおける「上記１）乃至１１）におけるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基及び単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環は、更にグループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい」とは、例えば、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９におけるアルキル基が更にハロゲン原子や水酸基で置換されていてもよいことを意味する。
「Ｒ１及びＲ２は一緒になって、隣接する窒素原子及び炭素原子の間に−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−結合を形成してもよく」とは、Ｒ１に隣接する窒素原子及びＲ２に隣接するベンゼン環の炭素原子との間に−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−結合を形成して隣接するベンゼン環と一緒になって２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン環を形成することを意味する。
ｍは、１乃至５の整数であり、好ましくは１乃至３、さらに好ましくは１乃至２である。
ｎは、０又は１乃至４の整数であり、好ましくは０又は１乃至２である。
「Ｒ５及びＲ６は、それぞれ同一若しくは異なって、（１）水素原子、又は（２）前記グループＢから選ばれる１乃至２個の置換基であり」とは、Ｒ５及びＲ６の両者がともに水素原子であるか、一方が水素原子で他方がグループＢから選ばれる置換基であるか、あるいは両者共にグループＢから選ばれる同一又は異なってもよい２個の置換基を意味する。
一般式［１］において、Ｘとして好ましくは−Ｎ＝であり、ｍとして好ましくは１乃至３、特に１又は２であり、環Ｐ１として好ましくは単環からなるフェニル基等の芳香族炭素環基又はピリジル基等の芳香族複素環基、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基等の縮合環である複素環基であり、Ｒ１として好ましくは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７、Ｒ８は、好ましくは水素原子または水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）及び−ＣＯＲ９（ここでは、Ｒ９好ましくは水酸基またはＣ１−６アルコキシ基である。）から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、ｎは好ましくは０又は１乃至２の整数であり、Ｒ２として好ましくはハロゲン原子、水酸基、前記グループＢに定義されるＣ１−６アルキル基、前記グループＢに定義されるＣ１−６アルコキシ基、前記グループＢに定義される炭素環基、又は前記グループＢに定義されるアラルコキシ基であり、特に好ましくはハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、又はＣ１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７、Ｒ８は、好ましくは水素原子、またはＣ１−６アルキル基である。）若しくは−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は好ましくは水酸基である。）で置換されてもよい。）であり、Ｒ３として好ましくは水素原子又はＣ１−４アルキル基、特に水素原子であり、Ｒ４として好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルコキシ基、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３は、好ましくは水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）又は単環からなる６員の窒素含有飽和ヘテロ環基である。
「薬学的に許容されるその塩」とは、上記一般式［１］で示される化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸；又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基；又はメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基；又はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含される。
また、上記一般式［１］で示される化合物においては、種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在し、互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。  また、本発明は、上記一般式［１］で示される化合物の他に、均等化合物としてそれら化合物のプロドラッグ化合物及び代謝化合物をも包むものである。
「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、医薬としての活性を有する化合物に化学変化して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。プロドラッグ化のための修飾部位としては、本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。水酸基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、スルホ基等が挙げられる。カルボキシル基の修飾基として具体的には、エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（アセチルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、カルボキシルメチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、フェニル基、ｏ−トリル基等が挙げられる。アミノ基の修飾基として具体的には、ヘキシルカルバモイル基、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピルカルボニル基、１−スルホ−１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキール−４−イル）メチル基等が挙げられる。
「医薬組成物」とは、医薬としての有効成分と配合剤等からなる所謂「組成物」の他に、他の薬剤との合剤等を含むものである。本医薬組成物は、医療現場で許容される範囲において如何なる他の薬剤と併用してもよいことは勿論である。したがって、本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物であると言うこともできる。
「バニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤」とは、バニロイド受容体１型のイオンチャンネルとしての機能を阻害してその活性を消失若しくは減弱する物質をいう。具体的には、バニロイド受容体１型アンタゴニスト等が挙げられる。バニロイド受容体１型アンタゴニストとは、バニロイド受容体１型に作用するアゴニストの効果を阻害してバニロイド受容体１型のイオンチャンネルとしての機能を阻害する物質をいう。また、本阻害剤は、ＶＲ１とカプサイシン等のリガンドの結合を阻害するものであってもよい。
バニロイド受容体１型に作用するアゴニストとして、具体的には、カプサイシン、カプサイシン誘導体、酸刺激（プロトン）、熱刺激等が挙げられるが、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤は、このようなカプサイシン、酸刺激（プロトン）又は熱刺激のアゴニスト刺激による細胞内Ｃａ２＋流入を阻害する物質であってもよい。
また、本発明の医薬組成物は、ヒトに限らず、他の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、ヒトは勿論のこと動物用医薬品としても有用である。
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等により異なるが、通常、成人ひとり当たり、１回に０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回が、経口或いは静脈注射等で投与される。
「予防」とは、神経痛の発症または神経痛の慢性化を予防的に抑制することをいう。具体的には、急性帯状疱疹後神経痛の発症、帯状疱疹後神経痛の発症、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行、帯状疱疹後神経痛の慢性化、術後神経痛の発症、術後神経痛の慢性化、癌性疼痛の発症、癌性疼痛の慢性化、炎症性疼痛の発症、間質性膀胱炎の発症、炎症性疼痛の慢性化、外傷後神経痛の発症又は外傷後神経痛の慢性化等を予防的に抑制することが挙げられる。
本発明の化合物や医薬組成物は、通常の医療現場で行われている一般的な方法で、１剤又は複数の他の薬剤と併用することができる。
「組み合わせからなる医薬」とは、組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を含有してなる配合剤であることを特徴とする医薬、組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を含むキットであることを特徴とする医薬、組み合わせられる医薬組成物又は薬剤が各々同一若しくは異なる投与経路により投薬されることを特徴とする医薬等を意味する。
本発明の化合物と併用可能な薬剤は種々あるが、特に抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、刺激鎮痛法、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬が好ましい。
抗ウィルス剤としては、具体的には、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、アマンタジン、イドクスウリジン、インターフェロンなどが挙げられる。
抗うつ薬として、具体的には、アミトリプチン、イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドンなどが挙げられる。
抗痙攣薬として、具体的には、ガバペンチン、プレガバリン、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトリド、カルバマゼピン、ゾニサミド、アセタゾラミド、ジアゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、ジフェニールヒダントイン、バルプロ酸、バクロフェン、などが挙げられる。
抗不整脈薬としては、具体的には、キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなどが挙げられる。
局所麻酔薬としては、具体的には、リドカイン、メキシレチン、コカイン、プロカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、テトラカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチルなどが挙げられる。
麻酔薬としては、具体的には、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ミダゾラム、チオペンタール、チアミラール、プロポフォール、バクロフェン、ドロペリロール、スフェンタニルなどが挙げられる。
Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ受容体拮抗薬としては、具体的には、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、アマンタジンなどが挙げられる。
副腎皮質ステロイドとしては、具体的には、コルチゾル、コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ベクロメタゾン、フルドコルチゾン、などが挙げられる。
神経ブロックとしては、星状神経節ブロック、硬膜外ブロック、腕神経叢ブロック、神経根ブロック、胸部・腰部交感神経節ブロック、トリガーポイントブロック、くも膜下ブロック、三叉神経ブロック、交感神経ブロック、局所浸潤ブロック、末梢神経ブロック、などが挙げられる。
非ステロイド性消炎鎮痛薬としては、具体的には、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ニメスリド、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ザルトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アセチルサリチル酸、トルメチン、インドメタシン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、モフェゾラク、アセトアミノフェン、ケトロラック、ゾメピラク、ニトロアスピリン、チアプロフェン、アンピロキシカム、チアラミド、エピリゾールなどが挙げられる。
麻薬としては、具体的には、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、メサドン、コデイン、コカイン、ペチジン、アヘン、トコンなどが挙げられる。
拮抗性鎮痛薬としては、具体的には、ペンタジン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、シクラゾシン、ブトファノールなどが挙げられる。
α２アドレナリン受容体作動薬としては、具体的には、クロニジン、デクスメデトミジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズなどが挙げられる。
外用薬としては、具体的には、カプサイシンクリームなどが挙げられる。
刺激鎮痛法としては、具体的には、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、ｓｉｌｖｅｒ  ｓｐｉｋｅ  ｐｏｉｎｔ（ＳＳＰ）療法、末梢神経刺激、脊髄電気刺激、電気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、通常医薬で行われている一般的な方法で、外科手術を行った後に投薬することにより、痛みを予防又は治療するために使用することができる。本発明の化合物と併用可能な外科手術は種々あるが、特に瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー、前頭葉切除が好ましい。
なお、以上の説明は、主として、痛みの予防又は治療への用途として、本発明の化合物の適用を説明したが、Ｃ線維の関与する病態、例えば、そう痒症、アレルギー性及びアレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の頻尿・尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群等の予防又は治療に対しても本発明の化合物を適用することが可能である。
次に、本発明に関わる一般式（１）で示される化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜行い易い部位から行えばよい。また各工程間に適宜置換基変換（置換基の変換又は更なる修飾）工程が挿入されていてもよい。また反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。また製造方法未記載の原料化合物は市販されているかまたは既知の合成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
製造方法Ａ；
0004789289.tif 000013
（式中、Ｒはアルキル基をあらわし、加水分解または接触水素添加反応などによって容易にカルボン酸へ導かれるエステルを形成している。Ｅはハロゲン原子または３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を表す。Ｒ１は前記と同義であるが、反応性置換基を含む場合、例えば水酸基の場合はテトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の保護基置換体も含まれる。その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。）
第１工程；
化合物（ＩＡ）と（ＩＩＡ）よりパラジウム触媒Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ型アミノ化反応によって化合物（ＩＩＩＡ）を得る反応である。
化合物（ＩＡ）を、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等のパラジウム触媒と２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチルの混合物、および炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基を用いて、化合物（ＩＩＡ）と反応させることにより、化合物（ＩＩＩＡ）が得られる。
第２工程；
化合物（ＩＩＩＡ）のＲを除去し、カルボン酸（ＩＶＡ）を得る工程である。
Ｒがメチル、エチル、プロピル基等の場合、化合物（ＩＩＩＡ）を水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等またはこれらの水溶液の塩基を用いて加水分解することにより化合物（ＩＶＡ）が得られる。
Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基の場合、化合物（ＩＩＩＡ）を無溶媒ないし水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて反応させることにより化合物（ＩＶＡ）が得られる。
Ｒがベンジル、パラメトキシベンジル基等の場合、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニウム等を用いて反応させることにより化合物（ＩＶＡ）が得られる。
第３工程；
化合物（ＩＶＡ）と（ＶＡ）の縮合反応によって化合物（１）を得る反応である。縮合反応は縮合剤を用いて行う方法と酸塩化物等を経由して行う方法がある。
縮合剤を用いて直接縮合反応を行う場合、化合物（ＩＶＡ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド等の縮合剤を用いて化合物（ＶＡ）と反応させることにより化合物（１）が得られる。この場合ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加物を加えることが好ましい。
酸塩化物を経由する場合、化合物（ＩＶＡ）をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ピリジン等あるいはこれらの混合溶媒中、チオニルクロリド、オキサリルクロリド等と反応させて（ＩＶＡ）の酸塩化物を得、これをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、化合物（ＶＡ）と反応させることにより化合物（１）が得られる。
置換基変換工程；
製造工程途中でＲ１、Ｒ２、Ｒ５又はＲ６に置換基変換反応がある場合、第１工程または第３工程の後に挿入することができる。
例えばＲ１がアセトキシエチル基の場合、第１工程終了後、テトラヒドロフラン、メタノール等および混合溶媒下、水酸化ナトリウム水、水酸化カリウム水、水酸化リチウム水等を加えて反応させることによりＲ１をヒドロキシエチル基へ変換することができる。
例えばＲ２がメトキシエチルオキシ基の場合、第１工程または第３工程終了後、テトラヒドロフラン、メタノール等および混合溶媒下、塩酸を加えて反応させることによりＲ２を水酸基へ変換することができる。
例えばＲ２が水酸基の場合、第１工程または第３工程終了後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等の溶媒中、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、ハロゲン化アルキル等と反応することによりＲ２をアルコキシ基へ変換することができる。
製造方法Ｂ；
0004789289.tif 000014
製造方法Ａにおける（ＩＩＩＡ）製造法の別法である。式中の記号は前記と同じ。
第１工程；
化合物（ＩＢ）と（ＩＩＢ）よりパラジウム触媒Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ型アミノ化反応によって化合物（ＩＩＩＢ）を得る反応である。
化合物（ＩＢ）を、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等のパラジウム触媒と２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチルの混合物、および炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔｅｒｔブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド等の塩基を用いて、化合物（ＩＩＢ）と反応させることにより、化合物（ＩＩＩＢ）が得られる。
第２工程；
化合物（ＩＩＩＢ）をＮ−アルキル化する工程である。
ハロゲン化アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、ジアルキル硫酸等のアルキル化試薬と化合物（ＩＩＩＢ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、０℃乃至還流温度で反応させることにより、化合物（ＩＩＩＡ）が得られる。
製造方法Ｃ；
0004789289.tif 000015
（式中Ｇは有機合成反応で一般的に使用される着脱容易なアミノ保護基、すなわちｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、クロロアセチル基等を意味し、各工程の条件下、あるいは置換基変換を行う上で都合の良い保護基を選択して使用する。その他の記号はそれぞれ前記と同義である。）
第１工程；
化合物（ＩＣ）をＮ−アルキル化する工程である。
ハロゲン化アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、ジアルキル硫酸等のアルキル化試薬と化合物（ＩＣ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、０℃乃至還流温度で反応させることにより、化合物（ＩＩＣ）が得られる。
第２工程；
化合物（ＩＩＣ）のＲを除去し、カルボン酸（ＩＩＩＣ）を得る工程である。
Ｒがメチル、エチル、プロピル基等の場合、Ｇはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、クロロアセチル基等である。化合物（ＩＩＣ）を水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等またはこれらの水溶液の塩基を用いて加水分解することにより化合物（ＩＩＩＣ）が得られる。
Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基の場合、Ｇはベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、クロロアセチル基等である。化合物（ＩＩＣ）を無溶媒ないし水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて反応させることにより化合物（ＩＩＩＣ）が得られる。
Ｒがベンジル、パラメトキシベンジル基等の場合、Ｇはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、クロロアセチル基等である。化合物（ＩＩＣ）をメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニウム等を用いて反応させることにより化合物（ＩＩＩＣ）が得られる。
第３工程；
化合物（ＩＩＩＣ）と（ＩＶＣ）の縮合反応によって化合物（ＶＣ）を得る反応である。縮合反応は縮合剤を用いて行う方法と酸塩化物等を経由して行う方法がある。
縮合剤を用いて直接縮合反応を行う場合、化合物（ＩＩＩＣ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド等の縮合剤を用いて化合物（ＩＶＣ）と反応させることにより化合物（ＶＣ）が得られる。この場合１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加物を加えることが好ましい。
酸塩化物を経由する場合、Ｇはベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、クロロアセチル基等である。化合物（ＩＩＩＣ）をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、チオニルクロリド、オキサリルクロリド等と反応させて（ＩＩＩＣ）の酸塩化物を得、これをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、化合物（ＩＶＣ）と反応させることにより化合物（ＶＣ）が得られる。
第４工程；
保護基Ｇを除去する工程である。
Ｇがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、化合物（ＶＣ）を無溶媒ないし水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて反応させることにより化合物（ＶＩＣ）が得られる。
Ｇがベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基の場合、化合物（ＶＣ）をメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニウム等を用いて反応させることにより化合物（ＶＩＣ）が得られる。
Ｇがクロロアセチル基の場合、化合物（ＶＣ）を水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、チオ尿素と反応させることにより化合物（ＶＩＣ）が得られる。
第５工程；
化合物（ＶＩＣ）と（ＶＩＩＣ）よりパラジウム触媒Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ型アミノ化反応によって化合物（１）を得る反応である。
化合物（ＶＩＣ）を、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等のパラジウム触媒と２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチルの混合物、および炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔｅｒｔブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド等の塩基を用いて、化合物（ＶＩＩＣ）と反応させることにより、化合物（１）が得られる。
【実施例１】Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド塩酸塩の製造；
工程１；
メチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバミド）ベンゾエートの製造；
メチル  ３−アミノベンズエート（３．０２ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．７９ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４．４７ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（２．８６ｇ）を得た。
工程２；
メチル  ３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノベンゾエートの製造；
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％）（５３０ｍｇ）を懸濁し、氷冷撹拌下、前工程で得られたメチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバミド）ベンゾエート（２．８６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を滴下し、その後室温にて１時間撹拌した。反応液を氷冷し、よう化メチル（１．１２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、飽和食塩水で乾燥後濃縮して表題化合物を含む残渣を得た。
工程３；
３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ安息香酸の製造；
前工程で得られたメチル  ３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノベンゾエートを含む残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加えて７０℃にて３０分間撹拌した。反応液を放冷し、１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加えて中和後、酢酸エチル−水間で分層した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して表題化合物を含む残渣を得た。
工程４；
３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミドの製造；
前工程で得られた３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ安息香酸を含む残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１．９６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２．５３ｇ）を順次加えて室温にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、撹拌して得られた白色固体をろ取、乾燥して表題化合物（４．８７ｇ）を得た。
工程５；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−ベンズアミドの製造；
前工程で得られた３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル］アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド（４．８７ｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、６時間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水−酢酸エチル間で分層した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して表題化合物（２．９２ｇ）を得た。
工程６；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド塩酸塩の製造；
前工程で得られたＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチルアミノ−ベンズアミド（６８７ｍｇ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロピリジン（３００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９２ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５１ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３９０ｍｇ）を順次加え、７０℃で６時間、さらに９０℃で１２時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル−水間で分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−テトラヒドロフラン＝２：１、クロロホルム−メタノール＝１９：１）で精製し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えて析出した淡黄色固体の表題化合物（２６５ｍｇ）を得た。
【実施例２】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミド塩酸塩の製造；
実施例１の工程６において２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−ブロモピリジンを用いて同様の反応を行い、表題化合物（３７３ｍｇ）を得た。
【実施例３】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−アミノ］ベンズアミドの製造；
工程１；
メチル  ３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ−ベンゾエートの製造；
３−アミノ安息香酸メチル（１ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、２，３−ジクロロピリジン（８９０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７５ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４５０ｍｇ）、炭酸セシウム（２．９４ｇ）を順次加え、８０℃で一夜撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル−水を加え、不溶物をろ去した後、分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
工程２；
メチル  ３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル）アミノ−ベンゾエートの製造；
前工程で得られたメチル  ３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ−ベンゾエート（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下撹拌しながら６０％水素化ナトリウム（４６ｍｇ）を加え、次いでよう化エチル（０、０９２ｍＬ）を加えて室温にて３時間撹拌した。反応液に少量の酢酸を加えて反応を停止させ、濃縮した後、酢酸エチル−水間で分層した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１、ヘキサン−アセトン＝８：１）で精製し、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
工程３；
３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノ安息香酸の製造；
前工程で得られたメチル  ３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノ−ベンゾエート（８０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム水（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を放冷後濃縮し、酢酸エチル−水間で分層し、得られた水層を希塩酸で酸性にし、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
工程４；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−アミノ］ベンズアミドの製造；
前工程で得られた３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノ安息香酸（６０ｍｇ）を実施例１の工程４と同様の反応に供し、淡黄色固体の表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
【実施例４】Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−４−メトキシベンズアミドの製造；
工程１；
メチル  ３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ−４−メトキシベンゾエートの製造；
実施例３の工程１において３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（３９９ｍｇ）を用い、またトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムの代わりに酢酸パラジウムを用いて同様の反応に供し、表題化合物（２７３ｍｇ）を得た。
工程２；
メチル  ３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−４−メトキシベンゾエートの製造；
前工程で得られたメチル  ３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ−４−メトキシベンゾエート（２７３ｍｇ）を用い、実施例３の工程２においてよう化エチルの代わりによう化メチルを用いて同様の反応に供し、白色固体の表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
工程３；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−４−メトキシベンズアミドの製造；
前工程で得られたメチル  ３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−４−メトキシベンゾエート（２５９ｍｇ）を用い、実施例３の工程３−４と同様の反応を行い、白色固体の表題化合物（２９７ｍｇ）を得た。
【実施例５】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−４−フェノキシベンズアミドの製造；
３−アミノ−４−フェノキシ安息香酸メチル（５３７ｍｇ）を用い、実施例４と同様の方法で表題化合物（３５１ｍｇ）を得た。
【実施例６】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−２−メチルベンズアミドの製造；
３−アミノ−２−メチル安息香酸メチルを用い、実施例４と同様の方法で表題化合物を得た。
【実施例７】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−メチルベンズアミドの製造；
３−アミノ−４−メチル安息香酸メチルを用い、実施例４と同様の方法で表題化合物を得た。
【実施例８】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−フェニルベンズアミドの製造；
３−アミノ−４−フェニル安息香酸メチルを用い、実施例４と同様の方法で表題化合物を得た。
【実施例９】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−フルオロベンズアミドの製造；
３−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチルを用い、実施例４と同様の方法で表題化合物を得た。
【実施例１０】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル］アミノ−４−メトキシベンズアミドの製造；
実施例４の工程１の方法で得られたメチル  ３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ−４−メトキシベンゾエート（２９３ｍｇ）を用い、実施例３の工程２−４と同様の反応を行い、表題化合物（３３１ｍｇ）を得た。
【実施例１１】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル］アミノ−４−メトキシベンズアミドの製造；
実施例４の工程１の方法で得られたメチル  ３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ−４−メトキシベンゾエート（２９３ｍｇ）を用い、実施例３の工程２においてよう化エチルの代わりによう化イソプピルを用い、以下実施例３の工程３−４と同様の反応を行い、表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
【実施例１２】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミドの製造；
３−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（６１１ｍｇ）を用い、実施例４と同様の方法で表題化合物（２９３ｍｇ）を得た。
【実施例１３】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミドの製造；
３−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（６１１ｍｇ）を用い、実施例４の工程１で２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−ブロモピリジンを用い、以下実施例４の２−３と同様の方法で表題化合物（３７７ｍｇ）を得た。
【実施例１４】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−メトキシメチルオキシベンズアミドの製造；
３−アミノ−４−メトキシメチルオキシ安息香酸メチル（５．２５ｇ）を用い、実施例４と同様の方法で表題化合物（１．７６ｇ）を得た。
【実施例１５】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−ヒドロキシベンズアミドの製造；
実施例１４で得られたＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−メトキシメチルオキシベンズアミド（１．４８ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加えて６０℃にて２時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水で弱アルカリ性とし、室温で１時間撹拌して得られた白色固体をろ過、乾燥して表題化合物（１．２４ｇ）を得た。
【実施例１６】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−イソプロポキシベンズアミドの製造；
実施例１５で得られたＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−ヒドロキシベンズアミド（１４６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７４ｍｇ）、イソプロピルブロミド（０．０３７ｍＬ）を加え、８０℃にて１３時間撹拌した。反応液を放冷後、水を加えて得られた白色固体をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−テトラヒドロフラン系）で精製し、実施例１６化合物（６６ｍｇ）を得た。
【実施例１７】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１０−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
上記実施例の方法を実施したとき、実施例１６化合物（６６ｍｇ）と同時に実施例１７化合物（２０ｍｇ）を得た。
【実施例１８】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）オキシベンズアミドの製造；
工程１；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（２−アセトキシエチル）オキシベンズアミドの製造；
実施例１５で得られたＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−ヒドロキシベンズアミド（２０５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４５ｍｇ）、２−プロモエチル  アセテート（０．４１７ｍＬ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色無定形の表題化合物（２２９ｍｇ）を得た。
工程２；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）オキシベンズアミドの製造；
前工程で得られたＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（２−アセトキシエチル）オキシベンズアミド（２９１ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、水（１ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（４２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄後、濃縮し表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
【実施例１９】｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボニル−２−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−フェノキシ｝酢酸の製造；
工程１；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（メトキシカルボニルメチル）オキシベンズアミドの製造；
実施例１５で得られたＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−ヒドロキシベンズアミド（８２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３８ｇ）、ブロモ酢酸メチル（１．５３ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色油状の表題化合物（１．０４ｇ）を得た
工程２；
｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボニル−２−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−フェノキシ｝酢酸の製造；
前工程で得られたＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（メトキシカルボニルメチル）オキシベンズアミド（１．０４ｇ）をメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（ｍＬ）、水（３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（２１０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加え、濃縮した。濃縮液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄後、濃縮し表題化合物（８１６ｍｇ）を得た。
【実施例２０】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−カルバモイルメチルオキシ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミドの製造；
実施例１９で得られた｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボニル−２−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−フェノキシ｝酢酸（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（１１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３５７ｍＬ）を順次加えて室温にて４８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、５％クエン酸水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９：１）で精製し、ヘキサンで懸濁洗浄した後、白色固体をろ取、乾燥して表題化合物（８８ｍｇ）を得た。
【実施例２１】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）オキシベンズアミドの製造；
実施例２０と同様の方法で塩化アンモニウムの代わりにメチルアミン塩酸塩を用いて表題化合物を得た
【実施例２２】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）オキシベンズアミドの製造；
実施例２０と同様の方法で塩化アンモニウムの代わりにジメチルアミン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
【実施例２３】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノベンズアミドの製造；
３−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルを用いて実施例４と同様の方法で表題化合物を得た。
【実施例２４】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−５−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノベンズアミドの製造；
５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルを用いて実施例４と同様の方法で表題化合物を得た。
【実施例２５】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造；
工程１；
２−メトキシメチルオキシ−３−ニトロ安息香酸の製造；
３−ニトロサリチル酸（２．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．５ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した後氷冷し、メトキシメチルクロリド（１．１５ｍＬ）を加え、室温に戻しながら一夜撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、得られた酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して表題化合物（２．６４ｇ）を得た。
工程２；
３−アミノ−２−メトキシメチルオキシ安息香酸メチルの製造；
前工程で得られた２−メトキシメチルオキシ−３−ニトロ安息香酸（２．６４ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム／活性炭（０．２５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物（２．３８ｇ）を得た。
工程３；
メチル  ３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ−２−メトキシメチルオキシベンゾエートの製造；
前工程で得られた３−アミノ−２−メトキシメチルオキシ安息香酸メチル（２．３８ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、２，３−ジクロロピリジン（１．６２ｇ）、酢酸パラジウム（１２３ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３４１ｍｇ）、炭酸セシウム（５．３５ｇ）を順次加え、８０℃で１５時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル−水を加え、不溶物をろ去した後、分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（３．４６ｇ）を得た。
工程４；
３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸の製造；
前工程で得られたメチル  ３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ−２−メトキシメチルオキシベンゾエート（３．４６ｇ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）、メタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム水（４ｍＬ）を加え６０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷し、撹拌しながら１Ｍ塩酸を加えｐＨ４に調整し、その後濃縮した。濃縮液に水を加え、１時間室温で撹拌し、得られた白色固体をろ取、乾燥して表題化合物（１．３１ｇ）を得た。
工程５；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造；
前工程で得られた３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（１．３１ｇ）を実施例１の工程４と同様の反応に供し、白色固体の表題化合物（１．１９ｇ）を得た。
【実施例２６】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−２−メトキシベンズアミドの製造；
実施例２５で得られたＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−２−ヒドロキシベンズアミド（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０１ｍｇ）、よう化メチル（０．０４６ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して淡黄色樹脂状の表題化合物（１５１ｍｇ）を得た。
【実施例２７】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−２−（２−ヒドロキシエチル）オキシベンズアミドの製造；
実施例２５で得られたＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ−２−ヒドロキシベンズアミド（２００ｍｇ）を用いて実施例１８と同様の方法で表題化合物（１４５ｍｇ）を得た。
【実施例２８】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミノ−４−メトキシベンズアミドの製造；
実施例４の工程１の方法で得られたメチル  ３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ−４−メトキシベンゾエート（２００ｍｇ）を用い、実施例３の工程２においてよう化エチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエチルブロミドを用い、以下実施例３の工程３−４と同様の反応を行い、表題化合物（１６２ｍｇ）を得た。
【実施例２９】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］ベンズアミドの製造；
工程１；
メチル  ４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノベンゾエートの製造；
３−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（７ｇ）を用い、実施例４の工程１と同様の方法で表題化合物（５．５ｇ）を得た。
工程２；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］ベンズアミドの製造；
前工程で得られたメチル  ４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノベンゾエート（６００ｍｇ）を用い、実施例３の工程２においてよう化エチルの代わりにメトキシエチルブロミドを用い、以下実施例３の工程３−４と同様の反応を行い、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
【実施例３０】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンズアミドの製造；
実施例２９の工程１で得られたメチル  ４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノベンゾエートを用い、実施例３の工程２においてよう化エチルの代わりに２−ブロモエチルアセテートを用い、以下実施例３の工程３−４と同様の反応を行い、表題化合物を得た。
【実施例３１】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド塩酸塩の製造；
工程１；
メチル  ４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝ベンゾエートの製造；
実施例２９の工程１の方法で得られたメチル  ４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノベンゾエート（２．１５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下６０％水素化ナトリウム（３２０ｍｇ）、２−ブロモエチル−（テトラヒドロピラン−２−イル）エーテルを順次加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液を希釈し、酢酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝８：１）で精製して油状の表題化合物（１．９ｇ）を得た。
工程２；
４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝安息香酸の製造；
前工程で得られたメチル  ４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝ベンゾエート（１．９ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム水（１．５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。その後４Ｍ水酸化ナトリウム水（１．５ｍＬ）を追加し、さらに同温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮液を水で希釈した後、塩酸でｐＨ５とし、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にヘキサンを加えて析出した白色固体をろ取、乾燥して表題化合物（１．４８ｇ）を得た。
工程３；
４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミドの製造；
前工程で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝安息香酸（２５０ｍｇ）と４−トリフルオロメチルアニリンを実施例１の工程４と同様の縮合反応に供し、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
工程４；
４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド塩酸塩の製造；
前工程で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド（１２０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、６Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水−酢酸エチル間で分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製し、濃縮後、４Ｎ−ＨＣｌ／酢酸エチルを加えて析出した白色固体をろ取、乾燥して表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
【実施例３２】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド塩酸塩の製造；
実施例３１の工程２で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝安息香酸（２００ｍｇ）と４−トリフルオロメトキシアニリンを用い、以下実施例３１の工程３−４と同様の反応を行って表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
【実施例３３】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミドの製造；
工程１；
３−（２−クロロフェニル）アミノ安息香酸エチルの製造；
２−ブロモ−１−クロロベンゼン（３８３ｍｇ）、３−アミノ安息香酸エチル（６６１ｍｇ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１２ｍｇ）、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（４５０ｍｇ）を順次加え、１６時間還流撹拌した。反応液を放冷後、ジエチルエーテルで希釈し、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色油状の表題化合物（１５６ｍｇ）を得た。
工程２；
３−［Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル］アミノ安息香酸エチルの製造；
前工程で得られた３−（２−クロロフェニル）アミノ安息香酸エチル（１５６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を加えて発泡がおさまるまで室温で撹拌後、よう化メチル（０．０２８ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、得られた酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して黄色油状の表題化合物（１７１ｍｇ）を得た。
工程３；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アミノ］ベンズアミドの製造；
前工程で得られた３−［Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル］アミノ安息香酸エチル（１７０ｍｇ）を用いて、以下実施例３の工程３−４と同様の反応を行い、白色固体の表題化合物２６ｍｇ）を得た。
【実施例３４】  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキサミドの製造；
工程１；
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルの製造；
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１．５ｍＬ）を加えて５時間還流撹拌した。反応液を濃縮し、水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して表題化合物（７．６ｇ）を得た。
工程２；
４−エトキシカルボニルメチルオキシ−３−ニトロ安息香酸メチルの製造；
前工程で得られた４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（７．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．４ｇ）、ブロモ酢酸エチル（４．３ｍＬ）を加え、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、水−酢酸エチル間で分層した。酢酸エチル層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。濃縮残渣にヘキサンを加えて析出した固体をろ取、乾燥して表題化合物（１０．１４ｇ）を得た。
工程３；
メチル  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシラートの製造；
前工程で得られた４−エトキシカルボニルメチルオキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（１０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して表題化合物（４ｇ）を得た。
工程４；
メチル  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシラートの製造；
前工程で得られたメチル  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（３ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍボラン／テトラヒドロフラン溶液（１７．４ｍＬ）を加え、１．５時間還流撹拌した。反応液を氷冷し、撹拌しながらｐＨ＝２となるまで６Ｍ塩酸を加え、その後１時間撹拌を続けた。反応液を酢酸エチル−炭酸水素ナトリウム水間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して表題化合物（２ｇ）を得た。
工程５；
メチル  ４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシラートの製造；
前工程で得られたメチル  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（１ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロピリジン（１．５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５６ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２４２ｍｇ）、炭酸セシウム（１．４２．５３ｇ）を順次加え、８０℃で一夜加熱撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル−水を加え、不溶物をろ去後分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−テトラヒドロフラン＝３：１）で精製して油状の表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
工程６；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル  ４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（２４０ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ水酸化リチウム水（０．３ｍＬ）を加えて６０℃で１．５時間加熱撹拌した。放冷後１Ｍ塩酸（４ｍＬ）で中和し、水（２０ｍＬ）を加えて析出した固体をろ取、乾燥して表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
工程７；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキサミドの製造；
前工程で得られた４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（１７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）に溶解し、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．０９４ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１１２ｍｇ）を順次加えて室温にて一夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、ジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体をろ取、乾燥して表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
【実施例３５】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−ベンズアミド塩酸塩の製造；
実施例３１の工程２で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝安息香酸（１５０ｍｇ）と４−イソブチルオキシアニリンを用い、以下実施例３１の工程３−４と同様の反応を行って表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
【実施例３６】  ４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−ベンズアミドの製造；
実施例３１の工程２で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝安息香酸（２００ｍｇ）と４−クロロアニリンを用い、以下実施例３１の工程３−４と同様の反応を行って表題化合物（２０５ｍｇ）を得た。
【実施例３７】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−ベンズアミドの製造；
実施例３１の工程２で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝安息香酸（２１０ｍｇ）と４−イソプロピルアニリンを用い、以下実施例３１の工程３−４と同様の反応を行って表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
【実施例３８】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ベンズアミドの製造；
実施例３１の工程２で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝安息香酸（２００ｍｇ）と１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミンを用い、以下実施例３１の工程３−４と同様の反応を行って表題化合物（８９ｍｇ）を得た。
【実施例３９】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミドの製造；
実施例３１の工程２で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝安息香酸（２００ｍｇ）と４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンを用い、以下実施例３１の工程３−４と同様の反応を行って表題化合物（１７５ｍｇ）を得た。
【実施例４０】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル）−ベンズアミドの製造；
実施例３１の工程２で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝安息香酸（２００ｍｇ）と３−フルオロ−４−ピペリジノアニリンを用い、以下実施例３１の工程３−４と同様の反応を行って表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
【実施例４１】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソプロピルオキシフェニル）−ベンズアミドの製造；
実施例３１の工程２で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝安息香酸（２００ｍｇ）と４−イソプロピルオキシアニリンを用い、以下実施例３１の工程３−４と同様の反応を行って表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
【実施例４２】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ベンズアミドの製造；
工程１；
４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル）−ベンズアミドの製造；
実施例３１の工程２で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝安息香酸（２００ｍｇ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．０４ｍＬ）を加え、１時間室温で撹拌した。次いで２−トリフルオロメチルピリジン−５−イルアミン（７９ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、硫酸水素カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
工程２；
４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル）−ベンズアミドの製造；
前工程で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル）−ベンズアミド（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、６Ｍ塩酸を加えて一夜室温撹拌した。反応液を２Ｍ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：２）で精製し、表題化合物（５．８ｍｇ）を得た。
【実施例４３】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピペリジニルフェニル）−ベンズアミドの製造；
実施例４２の工程１において２−トリフルオロメチルピリジン−５−イルアミンの代わりに５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミン（５３ｍｇ）を用い、以下同様の方法で表題化合物（７９ｍｇ）を得た。
【実施例４４】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−（４−イソブチルオキシフェニル）−ベンズアミドの製造；
実施例３１の工程２で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］アミノ｝安息香酸（１８０ｍｇ）と４−イソブチルオキシアニリンを用い、以下実施例３１の工程３−４と同様の反応を行って表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
【実施例４５】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミドの製造；
工程１；
４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピル］アミノ｝安息香酸の製造；
実施例３１の工程１と同様の方法により、４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノベンゾエート（６．５ｇ）を用い、２−ブロモエチル−（テトラヒドロピラン−２−イル）エーテルの代わりに３−ブロモプロピル−（テトラヒドロピラン−２−イル）エーテルを用いて反応を行いて同様の反応を行い、以降実施例３１の工程２と同様の反応を行い表題化合物（４．７ｇ）を得た。
工程２；
４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミドの製造；
前工程で得られた４−クロロ−３−｛Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピル］アミノ｝安息香酸（２８０ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチルアニリンを用い、実施例３１の工程３−４と同様の反応に供し、表題化合物（２４５ｍｇ）を得た。
【実施例４６】  Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛２−クロロ−５−［Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝−アミノ酢酸の製造；
工程１；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−３−ニトロベンゾエートの製造；
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（５．０ｇ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁し、塩化オキザリル（３．２４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して表題化合物（６．３５ｇ）を得た。
工程２；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４−クロロベンゾエートの製造；
前工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（６．３５ｇ）をメタノール（６５ｍＬ）に溶解し、活性炭（３ｇ）、塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物（６６６ｍｇ）、次いでヒドラジン水和物（５．９７ｍＬ）を加えて１時間還流撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮液を酢酸エチル−水間で分層し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝８：１）で精製し、白色固体の表題化合物（４．１４ｇ）を得た。
工程３；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノベンゾエートの製造；
前工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４−クロロベンゾエート（１．４８ｇ）を実施例３の工程１と同様の反応に供し、白色固体の表題化合物（３．１３ｇ）を得た。
工程４；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エトキシカルボニルメチル］アミノベンゾエートの製造；
前工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−３−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノベンゾエート（１．６２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２２９ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．６３５ｍＬ）を順次加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝８：１）で精製し、白色固体の表題化合物（１．５５ｇ）を得た。
工程５；
４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エトキシカルボニルメチル］アミノ安息香酸の製造；
前工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エトキシカルボニルメチル］アミノベンゾエート（５００ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物を含む残渣を精製することなく次工程へ進めた。
工程６；
４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミドの製造；
前工程で得られた４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−エトキシカルボニルメチル］アミノ安息香酸を含む残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１９２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２７０ｍｇ）を順次加えて室温にて２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝７：１）で精製し、白色無定形の表題化合物（４０８ｍｇ）を得た。
工程７；
Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛２−クロロ−５−［Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝−アミノ酢酸の製造；
前工程で得られた４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド（４０８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水（１．５ｍＬ）を加えて３時間室温にて撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で中和後、濃縮した。残渣に水を加えて撹拌し、析出した白色固体をろ取、乾燥して表題化合物（３７２ｍｇ）を得た。
【実施例４７】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミドの製造；
実施例４６で得られたＮ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛２−クロロ−５−［Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル−アミノ酢酸（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（５７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１７７ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（４９ｍｇ）を順次加えて室温にて２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：１）で精製し、淡黄色固体の表題化合物（５６ｍｇ）を得た
【実施例４８】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミドの製造；
実施例４６で得られたＮ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛２−クロロ−５−［Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル−アミノ酢酸（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（４９ｍｇ）を順次加えて室温にて２時間撹拌した。反応液を氷冷し、４０％メチルアミン水溶液（０．０３８ｍＬ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：１）で精製し、淡黄色固体の表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
【実施例４９】  ４−クロロ−３−［Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミドの製造；
実施例４６で得られたＮ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛２−クロロ−５−［Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル−アミノ酢酸（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７３ｍｇ）を順次加えて室温にて３０分撹拌した。反応液を氷冷し、５０％ジメチルアミン水溶液（０．０６６ｍＬ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：２）で精製し、淡黄色固体の表題化合物（１３６ｍｇ）を得た。
実施例５０−実施例５６
上記一般製法Ａ乃至Ｃ、及び／又は前記実施例２８から３２に記載した方法と同様にして、下記表中に示す実施例５０から５６の化合物を得た。
実施例５７−７２
上記一般製法Ａ乃至Ｃ、及び／又は前記実施例４６から４９に記載した方法と同様にして、下記表中に示す実施例５７から７２の化合物を得た。
実施例７３
６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチン酸エチルの製造
工程１；
６−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロフェニル）アミノ］−５−クロロニコチン酸エチルの製造
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（１．６４ｇ）、３−アミノ−４−クロロ安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７０ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（８４ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２３２ｍｇ）、炭酸セシウム（３．６５ｇ）を順次加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル−水を加え、不溶物をろ去した後、分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物（２．３７ｇ）を得た。
工程２；
６−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロフェニル）−メチル−アミノ］−５−クロロニコチン酸エチルの製造
前工程で得られた６−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロフェニル）アミノ］−５−クロロニコチン酸エチル（１．３７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（６０％）（１６０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、よう化メチル（０．３１１ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．１７ｇ）を得た。
工程３；
４−クロロ−３−（３−クロロ−５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）−メチル−アミノ安息香酸の製造
前工程で得られた６−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロフェニル）アミノ］−５−クロロニコチン酸エチル（１．１７ｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えて５時間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和して得られた固体をろ取、乾燥して表題化合物（９６５ｍｇ）を得た。
工程４；
６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチン酸エチルの製造
前工程で得られた４−クロロ−３−（３−クロロ−５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）−メチル−アミノ安息香酸（９６５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（４２３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５９５ｍｇ）を順次加えて室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して表題化合物（１．３３ｇ）を得た。
実施例７４
６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチン酸の製造
実施例７３で得られた６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチン酸エチル（１．３０ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和後、濃縮し、残渣に水を加えて析出した固体をろ取、乾燥した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、不溶物をろ去後、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて懸濁し、固体をろ取、乾燥して表題化合物（１．０３ｇ）を得た。
実施例７５
６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチンアミドの製造
実施例７４で得られた６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］メチル−アミノ｝−５−クロロニコチン酸（２００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、塩化オキザリル（０．０５５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて１時間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解後、２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加えて１時間室温で撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４６ｍｇ）を得た。
実施例７６
６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドの製造
実施例７４で得られた６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチン酸（２００ｍｇ）より実施例７５と同様の方法で表題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
実施例７７
６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドの製造
実施例７４で得られた６−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−２−クロロフェニル］−メチル−アミノ｝−５−クロロニコチン酸（２００ｍｇ）より実施例７５と同様の方法で表題化合物（１４３ｍｇ）を得た。
実施例７８−実施例８３
上記一般製法Ａ乃至Ｃ、及び／又は前記実施例１から２８に記載した方法と同様にして、下記表中に示す実施例７８から８３の化合物を得た。
試験例
次に、本発明化合物のＶＲ１阻害作用の評価方法について説明する。
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの評価として、ＶＲ１のアゴニストであるプロトンによって生じる細胞内へのＣａ２＋流入作用に対する阻害作用について検討を行った。
試験例［１］  細胞内Ｃａ２＋流入阻害作用の検討；
ヒトＶＲ１安定発現ラットグリオーマ（Ｃ６ＢＵ１）細胞を２０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．８／２０ｍＭ  ２−モルホリノエタンスルホン酸（以下ＭＥＳ）、１１５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１４ｍＭ  Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ）にて１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁を行った。これに蛍光色素であるＦｕｒａ２−ＡＭ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（株式会社  同仁化学研究所、Ｃａｔ．Ｎｏ．３４３−０５４０１）を５μＭとなるように細胞懸濁液に添加し、さらにＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（和光純薬株式会社、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｐ６８６６）を０．１％となるように加えた後、３７℃で３０分間インキュベートを行った。２０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液で３回洗浄後、細胞数が５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように再懸濁を行った。その細胞懸濁液をキュベット（エム・シー・メディカル株式会社、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＳＲ３１２１）に５００μＬ量り取り、それに２５０ｍＭ  ＣａＣｌ２含有の２０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液を１０μＬ添加し、細胞内にＣａ２＋を取り込ませた。それと同時期に被験物質（ＤＭＳＯで１００μＭ〜１０ｎＭに希釈）を５μＬ（終濃度１μＭ〜０．１ｎＭ）、もしくはコントロールとしてＤＭＳＯのみを５μＬ添加し（終濃度１％ＤＭＳＯ）、添加１０分後に細胞内イオン測定装置（ＣＡＦ−１１０、日本分光株式会社）にセットした。アゴニストとして、ｐＨ１．１の２０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液を６０μＬ加え細胞懸濁液のｐＨを５．５とすることによりプロトン刺激を与えた。アゴニストによる刺激前の蛍光強度の最小値と、刺激後の蛍光強度の最大値との差で被験物質の活性を測定し、コントロールに対する阻害率でＩＣ５０値を算出した。
結果を実施例化合物の構造式とともに表１〜表１１に示す。
表中、「＋＋」は、ＩＣ５０値が１００ｎＭ以下であることを示し、「＋」は、ＩＣ５０値が１００ｎＭ乃至１０００ｎＭ
であることを示す。
【表１】
0004789289.tif 000016
【表２】
0004789289.tif 000017
【表３】
0004789289.tif 000018
【表４】
0004789289.tif 000019
【表５】
0004789289.tif 000020
【表６】
0004789289.tif 000021
【表７】
0004789289.tif 000022
【表８】
0004789289.tif 000023
【表９】
0004789289.tif 000024
【表１０】
0004789289.tif 000025
【表１１】
0004789289.tif 000026
【産業上の利用可能性】  本発明の３−アミノベンズアミド化合物は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）の活性を効果的に阻害するので、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁等の疾患の治療剤及び／又は予防剤として有効である。