(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体担体中の、ミリングした基体の固体粒子の分散物の製造方法であって、以下の工程
（ａ）複数の大きなサイズのミリングメディアをメディアミルのミリング室に供給し、そしてミリング室内の出口スクリーン又はセパレーター上に深層フィルターを形成すること、
（ｂ）ミリング室に複数の小さなサイズのメディア（所望によって追加の大きなサイズのミリングメディアを含む）、ミリングされるべき基体を含む固体物質と所望によって１種又は１種より多い表面活性物質、及び流体担体の集合物を加えること、
（ｃ）ミリング室内の該集合物をミリングして、非常に小さいミリングされた基体の生成物粒子を製造すること、及び
（ｄ）該流体担体中に懸濁したミリングされた基体の粒子を、該深層フィルターを通してメディアから連続的に除去または分離すること
を含み、
ここで、出口スクリーン又はセパレータはＳ0のサイズの開口を含み、
大きなサイズのメディアが全てＳ0より大きいＳ1のサイズ分布を有し、
小さなサイズのメディアがＳ0より小さいＳ2のサイズ分布を有し、
非常に小さいミリングされた基体の粒子がサイズ分布Ｓ3を有し、そしてこれは全ての小さなメディアよりも小さく、そして
大きなサイズのメディア及び小さなサイズのメディアはミリング室内に保持される、
前記の方法。
【請求項２】
流体担体が液体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
流体担体が、水、滅菌水、注射用水、１種又は１種より多い塩の水溶液、水性緩衝溶液、燐酸塩緩衝塩水、糖質を含む水、１種又は１種より多い薬剤賦形剤の水溶液、１種又は１種より多い炭水化物の水溶液、１種又は１種より多いポリマーの水溶液、１種又は１種より多い表面活性物質の水溶液、１種又は１種より多い溶解しない液体表面活性物質と組み合わせた１種又は１種より多い表面活性物質の水溶液、ＰＥＧ含有水、エタノール、メタノール、ブタノール、ヘキサン、炭化水素、ケロシン、グリコール、トリエン、グライム（glyme）、石油系溶媒、リグロイン、芳香族溶媒の混合物、キシレン、トルエン、ヘプタン、水に混和性の溶媒と水との混合物、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、及びこれらの液体担体の混合物より成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
流体担体が無菌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
表面活性物質が、リン脂質、天然界面活性剤、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、及びコロイドクレーより成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
リン脂質が、Lipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、Phospholipon 100H、水素化大豆ホスファチジルコリン、Phospholiopn 90H、Lipoid SPC-3、及びこれらの混合物より成る群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
固体物質が、固体顔料、固体写真材料、固体化粧品成分、固体支持材料、固体トナー材料、及び固体薬剤より成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
薬剤が、治療剤、及び診断イメージング剤より成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
薬剤が水への溶解性が乏しい、本質的に水溶性の薬剤、または不溶性の薬剤である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
薬剤が、麻酔剤、抗アンギオテンシン変換酵素剤、抗血栓薬、抗アレルギー剤、抗菌剤、抗生剤、抗凝固剤、抗ガン剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗真菌剤、抗低血圧剤、抗炎症剤、細胞分裂抑制剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン病剤、抗リウマチ剤、抗トロンビン剤、抗ウイルス剤、ベータ遮断薬、気管支痙攣剤、カルシウム拮抗剤、心臓血管剤、心臓グリコシド剤、カロチノイド剤、セファロスポリン類、避妊剤、細胞増殖抑制剤、利尿剤、エンケファリン類、線維素溶解薬、成長ホルモン、免疫抑制剤、インシュリン類、インターフェロン類、乳汁分泌禁止剤、脂質低下剤、リンホカイン類、神経薬、プロスタサイクリン類、プロスタグランジン類、向精神薬、プロテアーゼ禁止剤、核磁気共鳴診断イメージング剤、生殖制御ホルモン、鎮静剤、性ホルモン、ソマトスタチン類、ステロイドホルモン類、ワクチン類、血管拡張神経剤、及びビタミンより成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
薬剤が、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、アルファキサロン、アセチルジゴキシン、アシクロビル、アシクロビル類自体、アルプロスタジル、アミノフォスチン（aminofostin）、アニパミル、アンチトロンビンIII、アテノロール、アジドチミジン、ベクロブラート、ベクロメタゾン、ベロマイシン（belomycin）、ベンゾカイン、ベンゾカイン誘導体、ベタカロテン（beta carotene）、ベータエンドルフィン、ベータインターフェロン、ベザフィブラート、ビノバム(binovum)、ビペリデン（biperiden）、ブロマゼパム、ブロモクリプチン（bromocryptine）、ブシンドロール、ブフロメジル、ブピバカイン、ブスルファン、カドララジン、カンプトテシン（camptothesin）、カンタキサンチン（canthaxanthin）、カプトプリル、カルバマゼピン、カルボプロスト、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファゼドン、セフロキシム、セフメノキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフスロジン、セフチゾキシム、クロラムブシル（chlorambucil）、クロモグリシン酸（chromoglycinic acid）、シクロニカート、シグリタゾン、クロニジン（clonidine）、コルテキソロン（cortexolone）、コルチコステロン、コルチゾール、コルチゾン、シクロホスファミド、シクロスポリンA、シクロスポリン類、シタラビン、デソクリプチン(desocryptin)、デソゲストレル、デキサメタゾンエステル、デゾシン、ジアゼパム、 ジクロフェノク、ジデオキシアデノシン、ジデオキシイノシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ドパミンアンタゴニスト類、ドキソルビシン、エコナゾール、エンドララジン、エンケファリン(enkephalin)、エナラプリル、エポプロステノール、エストラジオール、エストラムスチン、エトフィブラート、エトポシド、第ix因子、第viii因子、フェルバマート、フェンベンダゾール、フェノフィブラート、フルナリジン（flunarizin）、フルルビプロフェン、５−フルオロウラシル、フルラゼパム、ホスホマイシン、フォスミドマイシン(fosmidomycin)、フロセミド、ガロパミル、ガンマインターフェロン、ゲンタマイシン、ゲペフリン、グリクラジド、グリピジド、グリセオフルビン、ハプトグロブリン、B 型肝炎ワクチン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、イブプロキサム、インジナビル(indinavir)、インドメタシン、ヨウ素化芳香族X線造影剤、ヨーダミド(iodamide)、臭化イプラトロピウム、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、フマル酸ケトチフェン、K-ストロファンチン（K-strophanthin）、ラベタロール、ラクトバシルスワクチン（lactobacillus vaccine）、リドフラジン（lidoflazin）、リスリド、リスリドヒドロゲンマレエート、ロラゼパム、ロバスタチン、メフェナム酸、メルファラン、メマンチン（memantin）、メスレルギン（mesulergin）、メテルゴリン、メトトレキサート、メチルジゴキシン（methyl digoxin）、メチルプレドニゾロン、メトロニダゾール、メチソプレノール(metisoprenol)、メチプラノロール、メトケファミド、メトラゾン、メトプロロール、酒石酸メトプロロール（metoprolol tartrate）、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、ミノキシジル、ミソニダゾール、モルシドミン（molsidomin）、ナドロール、ナフ��ベリン、ナファザトロム、ナプロキセン、天然インシュリン類、ネサピジル、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニルジピン（niludipin）、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン、9-ニトロカンプトテシン、オキサゼパム、オクスプレノロール、オキシテトラサイクリン、ペニシリン類、ペニシリンGベネサミン( benethamine)、ペニシリンO、フェニルブタゾン、ピコタミド(picotamide)、ピンドロール、ピポスルファン、ピレタニド、ピリベジル、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラスミノーゲン活性剤(plasminogenic activator)、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグネノロン、プロカルバシン(procarbacin)、プロカテロール、プロゲステロン、プロインシュリン(proinsulin)、プロパフェノン、プロパノロール(propanolol)、プロペントフィリン（propentofyllin）、プロプラノロール、リファペンチン（rifapentin）、シンバスタチン、半合成インシュリン類、ソブレロール(sobrerol)、ソマストチン(somastotine)、ソマトロピン、スチラミン(stilamine)、スルフィナロール塩化水素塩、スルフィンピラゾン、スロクチジル、スプロフェン、スルプロストン（sulproston）、合成インシュリン類、タリノロール、タキソール(taxol)、タキソテレ(taxotere)、テストステロン、プロピオン酸テストテロン、テストステロンウンデカノエート、テトラカン(tetracane) HI、チアラミドHCl、トルメチン、トラニラスト、トリキラー(triquilar)、トロマンタジンHCl、ウロキナーゼ、ヴァリウム(valium)、ベラパミル、ビダラビン、ビダラビン燐酸ナトリウム塩、ビンブラスチン、ビンブリン(vinburin)、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンポセチン、ビタミンA、及びビタミンEコハク酸塩より成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
薬剤が、アシクロビル（aciclovir）、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロリド、アミオダロン、ベンズトロピンメシレート(benztropine mesylate)、アムフェブタモン(bupropion)、カベルゴリン、カンデサルタン(candesartan)、セリバスタチン(cerivastatin)、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン(delavirdine)、デスモプレシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセットロン(dolasetron)、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラト、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド、イルベサンタン(irbesartan)、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトキサントロン、ネルフィナビルメシレート(nelfinavir mesylate)、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン(olanzapine)、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タコリマス(tacolimus)、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファムピン(rifampin)、リスペリドン、リザトリプタン(rizatriptan)、サキナビル(saquinavir)、セルトラリン、シルデナフィル(sildenafil)、アチル-スルフィソキサゾール(acetyl-sulfisoxazole)、テマゼパム、チアベンダゾール（tiabendazole）、チオグアニン（tioguanine）、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキサート、トリグリタゾン(troglitazone)、トロバフロキサシン(trovafloxacin)、ベラパミル、ビンブラスチン、ミコフェノレート(mycophenolate)、アトバクオン(atovaquone)、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシド、及びアセチルサリチラートよりなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項１３】
流体担体が、液化圧縮ガス、超臨界流体、１種又は１種より多い溶解した賦形剤を含む超臨界流体、及び１種又は１種より多い表面活性剤を含む超臨界流体より成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
出口スクリーンが１ｍｍ未満の複数の開口を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｓ1がＳ0よりも少なくとも１．２倍大きい請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｓ1がＳ0よりも少なくとも１．５倍大きい請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｓ1がＳ0よりも少なくとも３．０倍大きい請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｓ2がＳ0のサイズの０．９９倍以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｓ2がＳ0のサイズの０．９５倍以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｓ2がＳ0のサイズの０．８５倍以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
大きなミリングメディアの体積が、全ミリングメディア体積の１〜９５％を占め、そして小さなミリングメディアの体積が全ミリングメディア体積の９９〜５％を占める、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ミリング室内で大きなミリングメディアの体積が、全ミリングメディア体積の１０〜８５％を占め、そして小さなミリングメディアの体積が全ミリングメディア体積の９０〜１５％を占める、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ミリング室内で大きなミリングメディアの体積が、全ミリングメディア体積の３５〜７０％を占め、そして小さなミリングメディアの体積が全ミリングメディア体積の６５〜３０％を占める、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
非常に小さい粒子が２μｍ未満のサイズである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
非常に小さい粒子が１μｍ未満のサイズである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
非常に小さい粒子が０．５μｍ未満のサイズである、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
非常に小さい粒子が０．４μｍ未満のサイズである、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
非常に小さい粒子が０．２μｍ未満のサイズである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
大きなサイズのミリングメディアが、球、円柱、円筒及びトロイドより成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
小さなサイズのミリングメディアが、ポリマービーズ、ガラスビーズ、珪酸ジルコニウムビーズ、及び鋼ビーズより成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明はメディアミリング及び特に、２つのサイズ分布のミリングメディアを使用して固体材料の小さな粒子を得るメディアミリングに関し、ここでメディアはメディアミルのミリング室内に保持され、そして小さな粒子はミリングメディアから分離される。
【０００２】
発明の背景
乾燥又は湿潤ミリング技術、例えばジェットミリング、メディアミリング又は均質化を使用する機械的手段による結晶質及び非晶質固体のサイズ減少は現在、種々の産業において広く使用されている。多様な産業用途は、塗料；顔料；写真材料；化粧品；化学品；触媒として有用な金属粉末及び支持体；法科学、化粧品、化学品及び薬剤の研究において遭遇するような、化学的化合物及び混合物の分析的又は予備的なクロマトグラフィー分離において有用な静止相粒子；ゼログラフィー及び印刷用途（レーザー印刷を含む）において有用な粉末化トナー（黒色及び着色）；水溶性、水不溶性、及び水への溶解性が乏しい治療及び診断イメージング剤、治癒活性な薬剤、薬物、植物及び草木抽出物、薬、プロドラッグ、薬剤配合物、診断イメージング剤等を含む固体薬剤の小さな粒子の製造を含む。薬剤用途において、本質的に水に不溶性か又は水への溶解性が乏しい固体の非常に小さな粒子を製造することがしばしば望ましい。なぜなら、粒子の溶解速度が、そしてしばしば本質敵に水に不溶性か水への溶解性が乏しい薬剤のバイオアベイラビリティが、表面積を増すにつれて、すなわち粒子サイズを減じるにつれて増加し得るからである。
【０００３】
粒子サイズの減少を達成するために使用されるミルの例は、コロイドミル、スインギングミル、ボールミル、メディアミル、アトリションミル、ジェットミル、振動ミル、及び高圧ホモジナイザーを含む。サイズ減少法は、例えば、米国特許第4,006,025、4,294,916、4,294,917、4,940,654、4,950,586及び4,927,744号、及び英国特許第1,570,362号に記述されている。
【０００４】
コミュニション又はミリング法において、ミリングメディアとミリングされるべき固体材料（すなわちミリングされる基体）との繰り返される衝突は、基体の繰り返される割れ、及びこれに伴う基体の粒子サイズの減少を生じる。メディアミリング法が、基体の粒子のサイズを減じるために使用されるときは、該方法は通常、ミリングメディア、ミリングされるべき固体材料または基体、及びメディア及び基体がその中に懸濁される液体又はガス状流体担体を収容したミリング室を備えたミル内において実施される。ミリング室の内容物は、エネルギーをミリングメディアに伝える攪拌機によって攪拌される。加速されたメディアは高エネルギー衝突状態で基体と衝突し、これは砕き、こっぱにし、割り、又は固体基体材料のサイズを他の方法で減じることができ、そして基体の粒子のサイズの全体的な減少及び基体の平均粒子サイズ分布の全体的な減少を生じる。
【０００５】
ミリングメディアは一般に種々の高密度の硬質材料、例えば砂、鋼、珪素炭化物、セラミックス、珪酸シルコニウム、酸化ジルコニウム及び酸化イットリウム、ガラス、アルミナ、チタン、及びある種のポリマー、例えば架橋したポリスチレン及びメチルメタクリレートから選択される。ポリマーメディアは、それらが分解して、ミリングされた基体内で金属酸化物や可溶性塩を付着させず、そしてｐＨ変動及び化学変化がミリング中に最小化できるので、場合によって慣用の無機メディアより好ましい。そのような変化は分散物の安定性を損じ、ある固体を加水分解し、そしてミリングの性能を変え得る。メディアの外形は用途に依存して変化し得るが、球形又は円筒円柱のビーズが最も普通に使用される。
【０００６】
ミリングメディアは種々のサイズ及びサイズ分布のものであることができ、大きなミリングメディア粒子及びそれより小さなミリングメディア粒子を含む。ミリングメディアのサイズ分布は狭くてもよく、この場合メディアは実質的にサイズにおいて均一又はほぼ均一である。かわりに、１又は１より多い狭いサイズ分布のメディアが使用できる。もし２つの実質的に異なるメディアのサイズが使用されると（この場合実質的に全てのメディアが一方または他方のサイズのものに分類される）、ミリングメディアのサイズ分布は２モードであると説明できる。２モードのサイズ分布のミリングメディアがしばしば、使用されるメディアの最小サイズよりも小さい開口部を有するセパレーターを有するミリング室内で使用される。そのようなセパレーター又はスクリーンは、２モード又は広い分布のメディアサイズで使用されるいかなるサイズのメディアもミリング室から外へ通過させない。代りに、ミリングメディアはセパレーター又はスクリーン内の開口部を通って実質的に全てのミリングメディアが通って、ミリング室を出ていくことができるように十分に小さい。代りに、ミリングセパレーター内の開口部のサイズは、一方のサイズ分布のメディア（すなわち大きいほうのサイズ）の通過を禁止するが、他方のサイズ分布のメディア（すなわち小さい方のサイズ分布のミリングメディア）の通過を許容するように十分に小さくてもよい。
【０００７】
固体基体の粒子サイズを減じるために有用なミルは、バッチ式または連続若しくは半連続式で操作できる。連続式でのミル操作はしばしば、ミルのミリング帯又はミリング室内でミリングされるべき固体基体の比較的大きな粒子と共にミリングメディアを保持するとともにミリングされるべき基体のより小さい粒子を再循環又は別の通過様式でミリング室から外へ通過させるためのセパレーター又はスクリーンのような手段を組み込んでいる。再循環はしばしば、流体担体相中に懸濁した基体のスラリー、サスペンション、分散物またはコロイドの形態であり、これはミリング室から頻繁に攪拌されている保持容器内へ移動し、そして次に（しばしばポンプの助けをかりて）ミリング室内へ戻る。セパレーター又はスクリーンは、ミリング室の出口ポートに効率的に配置される。ミリングとメディア分離を同時に行うためのそのような手段は「動的メディア分離」と呼ばれる。
【０００８】
基体の連続ミリングの他の方法において、連続式で動作するミルには、ミルのミリング帯又はミリング室内でミリングされるべき固体基体の比較的大きな粒子を保持し同時にミリングされるべき基体のより小さい粒子（すなわち生成基体粒子）及びミリングメディアを再循環又は別の通過様式でミリング室から外へ通過させるための手段を組み込むことができる。再循環式において、流体担体中に懸濁した生成基体粒子及びメディアはミリング室からセパレーター又はスクリーンを通って、頻繁に攪拌される保持容器内に移動し、そして次に（しばしばポンプの助けをかりて）ミリング室に戻される。
【０００９】
基体の連続ミリングの他の方法において、連続式で動作するミルには、ミルのミリング室内のミリングされるべき固体基体の比較的大きな粒子及び大きなサイズのミリングメディアの両方を保持し同時にミリングされるべき基体のより小さい粒子（すなわち生成基体粒子）及び小さいなサイズのミリングメディアを再循環又は別の通過様式でミリング室から外へ通過させるための手段を組み込むことができる。再循環式において、流体担体中に懸濁した生成基体粒子及び小さなサイズのメディアはミリング室からセパレーター又はスクリーンを通って、頻繁に攪拌されている保持容器内に移動し、そして次に（しばしばポンプの助けをかりて）ミリン室に戻る。
【００１０】
バッチ法において、ミリングメディア、流体担体、及びミリングされるべき基体は、破砕された基体粒子が望まれるサイズ又は達成可能な最小サイズに減じられるまで容器内に残る。流体担体及び生成基体粒子は次に、ミリング室の出口ポートにおいて、セパレーター又はスクリーンによってメディア粒子から分離される。
【００１１】
メディアミル内にメディアを保持するために種々の技術が確立されてきた。これらはメディアセパレーター、例えば回転ギャップセパレーター、スクリーン、篩、遠心力補助スクリーン及びミルからのメディアの通過を物理的に制限する類似の装置を含む。ミリングメディアの寸法が、サイズが減じられた粒子が通過できる開口部の寸法よりも大きいので、メディアが保持される。
【００１２】
ボールミル(例えばAbbe Ball Mills)、又は攪拌ボールミル(例えばUnion Process Attritor)を使用するバッチ法において、分散物及びミリングメディアの分離は、ミリングが完了した後、通常なミリングメディアよりも小さいサイズのスクリーン又は篩又はフィルターを通して実施される。典型的には、スクリーンはミリング容器に取り付けられており、そしてスラリーは容器から重力排水またはポンプで取り出されてフィルターを通過する。代りに、スラリーは容器から、容器に圧縮ガスを充填することによって強制的に排出され得る。しかし、比較的大きなサイズのミリングメディアの使用はミリング法で生成する基体の最終サイズに実際的な限定を課す可能性がある。
【００１３】
最近、種々の塗料、顔料、分散物、写真用、薬剤用分散物等の製造のための固体基体の慣用のメディアミル法における小さなミリングメディアの使用への移行がみられている。小さめのメディアの使用によって得られる利点は、基体粒子のサイズ減少の速度が速いこと、及びミリング法の生成物としての、より小さい基体の粒子サイズの分布がさらに迅速に達成されること、すなわちミリングがさらに効率的であることである。Netzsch LMCミル及びDrais DCPミル及びDrais DCPミルのような慣用のメディアミルの設計における改善は、２５０〜３００μｍ程度、またはそれより小さい基体粒子から、より大きいミリングメディアを物理的に分離させる、小さめのスクリーン開口部を組み込んでいる。しかし、入手できる最良の機械設計を使用してさえ、約２５０〜３００μｍよりも小さいメディアを使用することは、ミリング室に最も近いセパレータースクリーンの閉塞によって、及びメディアの水圧詰まりによる受容できない圧力によって、一般に可能ではない。通常、商業的な用途のために、３５０μｍのグラインディングメディアが、メディアセパレータースクリーンの制限によって、メディア粒子の保持のための実際的な下限であると考えられる。
【００１４】
慣用のメディアミル内のスクリーンの開口部のサイズよりも小さいメディアの使用は、約５０μｍのオーダーの粒子サイズへ固体基体の粒子サイズを減じることを許容する。Czekaiらはは米国特許第5,513,803号及び5,718,388号において、イメージング成分及び顔料において有用な微細粒子の調製のための超微細ミリングメディアの使用を開示する。しかし、ミルメディアセパレーターのギャップは、小さい方のメディアとサイズが減じられた基体生成物粒子の両方がミル中のセパレーターのギャップを通過できるように、小さい方のメディアのサイズの少なくとも２倍から１０倍であるように選択されている。このことは、ミリング室への、小さい方のメディアと基体の混合物の連続添加、並びにミリング室からの、小さい方のメディアとサイズが減じられた基体生成物との混合物の連続的な除去の必要性を生じる。さらに、小さい方のサイズのミリングメディアからの基体生成物の除去にはその後の分離工程を必要とした。大きいサイズと小さいサイズのミリングメディアの混合物の同時使用（ここで大きい方のサイズのメディアはミリング室内に保持され、そして小さい方のサイズのメディアはミリング室内に保持されない）は、ミリングされた基体生成物から小さい方のメディアを分離するためのその後の工程をさらに必要とした。
【００１５】
Liversidgeらは、米国特許第5,145,684号及び欧州特許出願498,492号において、約400nm未満の有効平均粒子サイズを維持するために十分な量の、表面に吸着された表面改質剤を有する薬剤物質又はX線造影剤からなる分散性粒子を開示する。粒子は、液体分散物媒質内に薬剤物質又はイメージング剤を分散し、そして硬いグラインディングメディアの存在下に湿潤グラインディングすることによって調製される。Liversidgeらは、一つのサイズ分布がメディアミルのミリング室内のメディアセパレーター装置内の開口も小さく、グラインディングメディアがミリング室内の薬剤から分離され、そしてグラインディングメディアがミリング室内の保持されるという、少なくとも２種のサイズ分布のミリングメディアを使用する連続ミリング法を示唆しない。
【００１６】
Brunoらは、薬剤物質をグラインディングする方法と題された1992年11月25日出願の米国特許出願第07/981,639号において、薬剤組成物を微細に磨り潰すためのポリマーグラインディングメディアを開示する。
【００１７】
米国特許第5,662,279号は、硬質のミリングメディアを使用して化合物のスラリーをミリングして該化合物の粒子サイズを減じることを開示する。しかし、ミリングメディアからの生成物の取り出しは、スラリー中に浸漬されたコンジットに取り付けられた取り外し可能なフィルタープローブによる真空濾過によるその後の工程においてなされる。
【００１８】
米国特許第5,470,583号及び5,336,507号は、荷電したリン脂質を曇り点調節剤として使用する、ナノ粒子の製造方法を開示する。
米国特許第5,302,401号は、表面上に吸着した表面改質剤及び凍結保護剤を有するナノ粒子の組成物及び形成方法を開示する。
【００１９】
米国特許第5,478,705号は、1ミクロン未満の平均粒子サイズを有する写真、電子写真、又は熱転写結像成分において有用な化合物の固体粒子の製造方法であって、該化合物をポリマー樹脂を含むミリングメディアの存在下にミリングすることを含む方法を開示する。
【００２０】
米国特許第5,500,331号は、塗料において有用な顔料、結像成分において有用な化合物のような材料の準ミクロン粒子を製造する方法であって、約100ミクロン未満の平均粒子サイズを有するミリングメディアの存在下に該剤をミリングすることを含む方法を開示する。好ましい態様において、ミリングメディアはポリマー樹脂である。
【００２１】
米国特許第5,518,187号は、薬剤物質又は診断イメージング剤の粒子を製造する方法であって、薬剤物質又はイメージング剤をポリマー樹脂を含むグラインディングメディアの存在下に磨り潰すことを含む方法を開示する。これはさらに、硬質グラインディングメディアで磨り潰して粒子を準ミクロンサイズに減じすことにより薬剤物質又は診断イメージング剤の粒子を製造する方法を開示し、該グラインディングメディアは実質的に球形を有し、0.1〜3mmの粒子サイズ範囲を有し、そしてポリマー樹脂を含む。
【００２２】
米国特許第5,534,270号は、水中で10mg/mL未満の溶解性を有する薬剤物質を用意し、3mm未満の平均粒子サイズを有する硬質グラインディングメディアからパイロジェンを除去すること、薬剤物質と硬質グラインディングメディアとを混合し、オートクレービングすること、並びに表面改質剤を該オートクレービングした薬剤物質及び硬質グラインディングメディアに加えて、水のような分散媒質に加え、そして400nm未満の有効平均粒子サイズを維持するために十分な薬剤物質を湿潤グラインディングする工程を含む、滅菌したナノ粒子状結晶質薬剤粒子を製造する方法を開示する。硬質のグラインディングメディアは、珪酸ジルコニウムビーズ、マグネシアで安定化された酸化ジルコニウム及びガラスビーズより成る群から選択される。
【００２３】
米国特許第5,657,931号は、イメージングに有用な、実質的に水不溶性の非ポリマー有機化合物の、微細固体粒子の水性分散物を製造する方法であって、該化合物の固体粒子と微細な固体粒子と、少なくとも8のHLB値を有する両親媒性の水溶性又は水分散性ブロックポリマー分散剤との粗い水性スラリーを形成し、その後に該スラリーを0.5ミクロン未満の望まれる粒子サイズの粒子を与えるために十分な時間、ミリングすることを含む方法を開示する。
【００２４】
米国特許第5,704,556号は、コロイド粒子を迅速に製造する方法を開示し、該方法は1ミクロン未満の平均粒子サイズを有する供給原料スラーを攪拌されているメディアミルに供給すること、ここでスラリーは低粘度流体中の約5〜10重量％の分散剤及び約50重量％未満の全固形分を含み、直径100ミクロン未満の酸化ジルコニウムによって強化されたジルコン、ガラス及びイットリウムから選択されるセラミックビーズをミル内に供給すること、ミルを90%より多い体積に充填すること、ミルを少なくとも20m/秒のチップ速度で操作すること、及び滞留時間を約2分未満に限定することを含み、これによって約0.1ミクロン未満の平均粒子サイズを有する粒子を該供給原料から製造する。一面において、セラミックスのビーズの直径は、供給原料の粒子の平均粒子サイズの約100倍以下である。
【００２５】
米国特許第5,862,999号は、治療剤又は診断剤の粒子を磨り潰す方法であって、薬剤が、約100ミクロン未満の平均粒子サイズを有する硬質グラインディングメディアの存在下に磨り潰される方法を開示する。このグラインディング法によって製造される治療又は診断剤粒子は、約500nm未満の平均粒子サイズを有する。
【００２６】
米国特許第5,902,711号は、電子写真トナー顔料化合物のミリングされた固体粒子を形成する方法であって、液体の有機媒質の連続相中でポリマーミリングメディアの存在下に該コンパウンドをミリングして、化合物粒子の平均サイズを減じることを含む方法を開示する。この液体連続相、例えばエチレン性不飽和重合性モノマーは、未架橋の形態のミリングメディアポリマーのための溶媒を含み、そしてミリングメディアは、液体連続相中における２５℃４時間内でのポリマーミリングメディアの５０体積％の膨潤を防ぐために十分に架橋されている。ポリマーミリングメディアは、液体有機連続相への添加の前に、未膨潤状態で約１００μｍ未満の平均粒子サイズを有することができる。化合物粒子は１００ｎｍ未満の平均粒子サイズにミリングされる。ミリングメディアのポリマーは重合されたスチレン又はジビニルベンゼンモノマーからなる。
【００２７】
国際特許出願WO 99/39700は、薬理学的に活性の成分、及び少なくとも1種の脂質物質及び少なくとも1種の両親媒性物質からなる複合材料から、高圧均質化を使用して準ミクロンのナノ粒子を調製して、該複合材料のミクロエマルジョンを、該複合材料を形成する材料の少なくとも1種の融点を超える温度において、表面活性物質としての１種又は１種より多い水性界面活性剤の存在下に形成して、そして次にミクロエマルジョンを冷却して固体粒子の分散物を形成することを記述している。
【００２８】
米国特許第5,922,355号は、固体材料のサイズを一定期間にわたり減じ、一方該材料の融点未満で連続的に行うことによって、又は粒子サイズの増大を制御しかつ貯蔵安定性を高めるために他の表面改質剤との組み合わせて表面改質剤としてのリン脂質で粒子が安定化されている沈殿によって、準ミクオンサイズのマイクロ粒子を製造する方法を開示する。リン脂質に加えての１種又は１種より多い表面改質剤の使用は、同じエネルギー入力で追加の表面活性物質（界面活性剤）の使用無しにリン脂質を単独で使用して達成できるものよりもはるかに小さい体積重み付け平均粒子サイズを与え、同時に貯蔵中に粒子サイズの増大に抵抗する組成物を与える。リン脂質及び界面活性剤は粒子サイズの減少のときに両方共存在する。
【００２９】
米国特許第5,700,471号は、水中で低い溶解性を有する化合物の、そのような化合物を短時間それぞれの融点より高い温度にさらし、それらを水性又は有機相内の乱流で分散し、そして続いて該相を冷却して微細な粒子の分散物を形成することによる、化合物のマイクロ化のための方法を開示する。
【００３０】
米国特許第4,880,634号は、水性のコロイドサスペンション中の脂質ナノペレットを含む、経口投与のための薬理学的に活性な物質を含む賦形剤系の製造方法を開示する。この方法は、少なくとも1種の界面活性剤、薬理学的に活性な物質及び少なくとも1種の脂質の混合物の溶融物を形成し、溶融混合物を水性溶液中で脂質の融点より高い温度で分散させて脂質のナノペレットを形成し、そしてサスペンションを脂質の融点未満に冷却することを含む。この方法において、薬理学的に有効な物質は、脂質ナノペレットの製造中に、脂質内又は脂質の分散物中に完全に溶解する。
【００３１】
米国特許第5,091,187号及び5,091,188号は、リン脂質で被覆されたマイクロ結晶の水性分散物として注射可能とされた水不溶性薬剤を開示する。この結晶質の薬剤は、リン脂質又は他の膜形成性両親媒性脂質の存在下に、超音波処理又は高い剪断を誘起する他の方法によって、50〜100μｍに減じられる。
【００３２】
WO 97/14407号は、化合物を溶液内に溶解し、次に溶液を、適切な表面改質剤の存在下に、圧縮ガス、液体又は超臨界流体内に噴霧することによって調製された、100nm〜300nmの平均サイズを有する薬剤を含む水不溶性の生物学的に活性な化合物の粒子を開示する。
【００３３】
小さな粒子として配合された水不溶性の薬剤の薬剤デリバリーの利点は、Pharmaceutical Technology, March 1999中のpaceらのレビュー「不溶性薬剤の新規な注射可能な配合物(Novel injectable formulations of insoluble drugs)」中に記述されており、この内容を参照によってここに組み込む。
【００３４】
特に３５０μｍより小さいメディアでの使用のための、改善されたミリング及びメディア分離法を提供することが望ましいであろう。そのような方法において、ミリングメディアがミリング室内に保持され、そして担体流体中のミリングされた基体の粒子がメディアから分離される。
【００３５】
１００μｍ未満の重量平均粒子サイズを有する超微細な粒子の分散物を製造できるミリング法を提供することが本発明の目的である。
重量平均サイズで１００μｍ未満のミリングメディアの使用を可能にし、それによってそのようなメディアがメディアセパレーターを詰まらせることなく超微細な粒子から分離される、ミリング法を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００３６】
メディア／分散物の分離を達成するために、ミリングメディアがミリング容器から分離されないミリング法を提供することが本発明のさらなる目的である。
発明の概略
我々は、上述の目的が達成される、メディアミルのミリング室内の固体基体を、Ｓ0のサイズの開口を有するスクリーンのメディアセパレーターの存在下に、ミリングするためのミリング法を発見した。本発明において、ミリングメディアは大きなサイズのメディアと小さなサイズのメディアの混合物を含む。大きなサイズのメディアはＳ1のサイズを有し、その全てがＳ0よりも大きい。それらはセパレーターを通過せず、そしてミリング室内に残る。小さなサイズのメディアはＳ2のサイズを有し、これは少なくともＳ1よりも小さく、そして好ましくはＳ0よりも小さい。本発明において、大きなサイズのメディアは深層フィルターを形成する。この深層フィルターは、ミリング室の出口スクリーン上に分布、積み重り、又は層を形成している、接触したミリングメディアの配列と分布しているミリングメディア粒子間の空隙、溝、及び空間を含む。小さなサイズのメディアは深層フィルターの空隙、溝及び空間よりも大きく、よって、たとえそれらがセパレーターの開口よりも小さい場合でさえ深層フィルターを通過しない。続いて、ミリングされるべき固体、流体担体、小さなサイズのメディア及び所望により追加の大きなサイズのメディアを含む集合物をミリング室内に、直接又は貯蔵溜め又は保持タンク（所望により攪拌）からポンプ送りすることによって加え、そして固体をミリングして固体基体の非常に小さな粒子を生成させる。この非常に小さい粒子はミリング室内に存在する最小のメディアサイズよりも小さい。ミリング工程の間、出口スクリーンに近接した深層フィルターの少なくとも１部は攪拌されない。大きなメディア粒子及び小さなメディア粒子は深層フィルターを通過せず、そして、ミリング工程の途中及び後にミリング室内に残る。流体担体、及びミリングされた生成基体の非常に小さい粒子（これらは深層フィルター内の空間、空隙及び溝を通過するために十分に小さい）はミリング室を通過して出ていくことができ、そしてミリングメディアと分離される。ミリングメディアを含まない非常に微細な粒子が、流体担体中の分散物として得られる。
【００３７】
本発明のミリング法の他の態様において、サイズがＳ0よりも大きいＳ1のサイズの大きなサイズのメディア、又は全てがＳ0よりも大きい平均サイズＳ1を有する大きなサイズメディアの分布物をメディアミルのミリング室へ加える。大きなサイズのメディアによって、メディアミルのミリング室内の出口スクリーンにおいて深層フィルターを形成させる。深層フィルターはサイズＳ0の開口を有する出口スクリーン上における単〜数層の大きなサイズのメディアを含む。ミリングされるべき固体基体及びＳ0よりも小さいサイズＳ2の小さなサイズのミリングメディア、又はＳ0よりも小さいＳ2の平均サイズを有する小さなサイズのメディアの分布物、又はこの小さなメディアと追加の大きなサイズのメディアとの混合物がミリング室に加えられる。固体サブストートはメディアによって機械的にミリングされ、基体生成物の非常に小さい粒子を生成する。非常に小さいミリングされた生成基体粒子はミリング室から流体担体中の分散物として連続的に取り出され、そして、流体担体と共に深層フィルターを通過させることによって小さなメディアと大きなメディアの両方から分離される。ミリング工程の途中、深層フィルターの少なくとも１層の大きなメディアは、ミリング室内の他のミリングメディア又は基体粒子又は流体担体の運動によって、実質的に攪拌もかき乱されることもないままである。大きなサイズのミリングメディアも小さなサイズのミリングメディアも、セパレーター内の開口を通ることによってミリング室から取り出されない。深層フィルターを通る流体担体は追加の流体担体で置換でき、又は（所望によって非常に小さいミリングされた基体粒子の流体担体分散物の形態で）メディアミルに再循環して戻すことができる。
【００３８】
本発明の一態様に従い、我々は
流体担体中の、ミリングした基体の固体粒子の分散物の製造方法であって、以下の工程
（ａ）複数の大きなサイズのミリングメディアをメディアミルのミリング室に供給し、そしてミリング室内の出口スクリーン又はセパレーター上に深層フィルターを形成すること、
（ｂ）ミリング室に複数の小さなサイズのメディア（所望によって追加の大きなサイズのミリングメディアを含む）、並びにミリングされるべき基体を含む固体物質と所望により１種又は１種より多い表面活性物質と流体担体を含む集合物を加えること、
（ｃ）ミリング室内の該集合物をミリングして、非常に小さいミリングされた基体の生成物粒子を製造すること、及び
（ｄ）該流体担体中に懸濁したミリングされた基体の粒子を、該深層フィルターを通してメディアから分離すること
を含み、
ここで、出口スクリーンはＳ0のサイズの開口を含み、
大きなサイズのメディアがＳ0より大きいＳ1のサイズ分布を有し、
小さなサイズのメディアがＳ0より小さいＳ2のサイズ分布を有し、
非常に小さいミリングされた基体の粒子がサイズ分布Ｓ3を有し、そしてこれは全ての小さなメディアよりも小さく、
大きなサイズのメディア及び小さなサイズのメディアはミリング室内に保持される、
前記の方法を発見した。
【００３９】
本発明の他の面において、ミリングメディアは大きなサイズのメディアと小さなサイズのメディアの混合物を含む。大きなサイズのメディアはサイズＳ1を有し、これらは全てＳ0よりも大きく、セパレーターを通過せず、それらはミリング室に残る。小さいサイズのメディアはサイズＳ2を有し、これはＳ1よりも少なくとも小さく、そして好ましくはＳ0よりも小さい。本発明において、大きなサイズのメディアは、所望によって流体担体の存在下に、ミリング室内に加えられる。大きなサイズのメディアは、ミリング室の出口スクリーン上に分布し、積み重なり、又は層をなしている、接触しているミリングメディアの配列、並びにミリングメディア粒子の間の空隙、溝、及び空間から成る深層フィルターを形成する。小さなサイズのメディアは深層フィルターの空隙、溝、及び空間より大きく、たとえそれらがセパレーター内の開口よりも小さくても深層フィルターを通過しない。次いで、ミリングされるべき固体、流体担体、小さなサイズの粒子、及び所望によって追加の大きなサイズのメディアを含む集合物がミリング室に加えられ、そして固体がミリングされて固体基体の非常に小さい粒子を生成する。この非常に小さい粒子はミリング室内に存在する最小のメディアサイズよりも小さい。ミリング工程の間、出口スクリーンに隣接した深層フィルターの少なくとも１部は攪拌されない。大きなメディア粒子及び小さなメディア粒子は深層フィルターを通過せず、そして、ミリング工程の途中及び後にミリング室内に残る。流体担体、及びミリングされた生成した基体の非常に小さい粒子（これらは深層フィルター内の空間、空隙及び溝を通過するために十分に小さい）はミリング室を通過して出ていくことができ、そしてミリングメディアと分離される。ミリングメディアを含まない非常に微細な粒子が、流体担体中の分散物として得られる。
【００４０】
本発明のミリング法の他の態様において、サイズがＳ0よりも大きいＳ1のサイズの大きなサイズのメディア、又は全てがＳ0よりも大きい平均サイズＳ1を有する大きなサイズメディアの分布物をメディアミルのミリング室へ加える。大きなサイズのメディアによって、メディアミルのミリング室内の出口スクリーンにおいて深層フィルターが形成される。深層フィルターはサイズＳ0の開口を有する出口スクリーン上において単〜数層の大きなサイズのメディアを含む。ミリングされるべき固体基体及びＳ0よりも小さいサイズＳ2の小さなサイズのミリングメディア、又はＳ0よりも小さいＳ2の平均サイズを有する小さなサイズのメディアの分布物、又はこの小さなメディアと追加の大きなサイズのメディアとの混合物がミリング室に加えられる。固体サブストートはメディアによって機械的にミリングされ、基体生成物の非常に小さい粒子を生成する。非常に小さいミリングされた生成基体粒子はミリング室から流体担体中の分散物として連続的に取り出され、そして、流体担体と共に、深層フィルターを通過させることによって小さなメディアと大きなメディアの両方から分離される。ミリング工程の途中、深層フィルターの少なくとも１層の大きなメディアは、ミリング室内の他のミリングメディア又は基体粒子又は流体担体の運動によって、実質的に攪拌もかき乱されることもないままである。大きなサイズのミリングメディアも小さなサイズのミリングメディアも、セパレーター内の開口を通すことによってミリング室から実質的に取り出されない。深層フィルターを通る流体担体は追加の流体担体で置換でき、又は（所望によって非常に小さいミリングされた基体粒子の流体担体分散物の形態で）メディアミルに再循環して戻すことができる。
【００４１】
本発明の他の態様において、我々は
流体担体中の、ミリングした基体の固体粒子の分散物の製造方法であって、以下の工程
（ｅ）複数の大きなサイズのミリングメディアをメディアミルのミリング室に供給し、そしてミリング室内の出口スクリーン又はセパレーター上に深層フィルターを形成すること、
（ｆ）該ミリング室に複数の小さなサイズのミリングメディア（所望によって追加の大きなサイズのミリングメディアを含む）、並びにミリングされる基体を含む固体物質と所望によって１種又は１種より多い表面活性物質と流体担体とを含む集合物を加えること、
（ｇ）ミリング室内の該集合物をミリングして、非常に小さいミリングされた基体の生成物粒子を製造すること、及び
（ｈ）該流体担体中に懸濁したミリングされた基体の粒子を、該深層フィルターを通してメディアから連続的に分離すること
を含み、
ここで、出口スクリーンはＳ0のサイズの開口を含み、
大きなサイズのメディアが全てＳ0より大きいＳ1のサイズ分布を有し、
小さなサイズのメディアがＳ0より小さいＳ2のサイズ分布を有し、
非常に小さいミリングされた基体の粒子がサイズ分布Ｓ3を有し、そしてこれは全ての小さなメディアよりも小さく、
大きなサイズのメディア及び小さなサイズのメディアはミリング室内に本質的に保持される、
前記の方法を発見した。
【００４２】
本発明の好ましい態様において、ミリングは、ミリング室内で、流体担体中の分散物としての固体集合物とメディアとの高速混合によって実施される。
本方法によって、固体基体のミリングと、ミリングした基体のミリングメディアからの分離は、ミリング及び分離工程の両方のためにメディアが使用される点で組み合わされる。ミリング中又はミリング後のメディア分離スクリーンの閉塞はなくなる。慣用のメディア分離法とは異なり、大きなサイズのメディアからなる深層フィルターの使用と関連する分散物の損失は最小である。深層フィルター及びスクリーンは、分散物のメディア分離及び精製の両方を一工程で達成するようにサイズが決められ得る。
【００４３】
本方法は、商業的に入手できる広い種々のメディアのサイズに適用でき、そして多種多様な基体材料（前述したものを含む）をミリングするために有用であり、本方法を使用してミリングした基体生成物粒子から効率的に分離し得る、３５０μｍ未満のメディアサイズのような極端に小さいメディアを使用して基体をミリングするために特に有用である。３５０μｍより大きなミリングメディアは、小さなサイズのメディアとして、ミリング室の出口スクリーン上に深層フィルター（該小さい方のメディアは通過しない）を形成できる大きい方のサイズのメディアの存在下に使用できる。
【００４４】
意図される使用及び用途に依存して、大きなサイズのメディアは、メディアミル内での使用のために利用できる最大のメディアサイズ以下のサイズであることができる。一面において、大きなサイズのメディアは、キャノンボール、鋼ショット、ボールベアリング、その他から選択できる。大きなサイズのメディアは、１０cm、５cm、２cm、１cm、５０mm、１０mm、５mm、２mm、１mm、０．５mm、及び０．２mmのような平均サイズを有することができる。より小さいサイズのミリングメディアは、大きい方のサイズのメディアよりも、０．５倍、さらに好ましくは０．３倍小さいものに選定されることができる。
【００４５】
ミリングメディアは、ミリング室から除かれる必要がなく、これによってミリングされた基体及びメディアの取り扱いを最低限にし、そして汚染の機会を最小化する。
【００４６】
好ましい態様において、基体物質は、疾患の治療に有用な薬剤又は薬剤の配合物、又は診断剤のような薬剤組成物であることができる。薬剤組成物又は配合物は、小さい粒子と大きい粒子のミリングメディアの混合物を使用して、バッチ又は連続法にミリングして、流体担体中に分散した準マイクロメーターの基体粒子を得ることができる。
【００４７】
超微細なミリングメディア、例えば３５０μｍ未満の粒子サイズのもの、の連続又はバッチ式ミリング法における使用を可能にするミリング法を提供することが、本発明の他の有利な特徴である。
【００４８】
深層フィルターが、大きい方のサイズと小さい方のサイズのメディアの両方がミリング中に出ていくのを制限し、ミリングされた基体の非常に小さい粒子を通過させ、それによって固体基体の磨り潰しと非常に小さい基体生成物粒子の、大きなサイズ及び小さなサイズ分布のミリングからの分離並びに残りの大きな粒子の基体からの分離（これらは深層フィルターを通過しない）を容易にする。
【００４９】
極端に微細な薬剤剤、特に水への溶解性が乏しいか又は水に不溶性の治療及び診断剤の粒子を製造する方法が提供されることが本発明の特別の利点である。
超微細なグラインディングメディア、例えば３５０μｍ未満の粒子サイズのものを、グラインディング法において使用することを可能にするグラインディング法を提供することが本発明の他の有利な特徴である。
【００５０】
他の有利な特徴は、添付の図面に照らして、好ましい態様の以下の説明を参照すると容易に明らかとなるだろう。
図面の簡単な説明
［図１］  大きなサイズのミリングメディアを含む深層フィルターの存在下での、バッチ法において基体のミリングに有用なメディアミルの略図である。
［図２］  大きなサイズのミリングメディアを含む深層フィルターの存在下での、連続法において基体のミリングに有用なメディアミルの略図である。
［図３］  小さなサイズのミリングメディア、大きなサイズのミリングメディア、及びメディアミルのミリング室内のセパレーター又はスクリーン内の開口の相対的なサイズ分布を示すグラフである。
［図４］  本発明の深層フィルターの図解であり、これは、セパレータースクリーンの開口を通って小さなサイズのミリングメディアが通過するのを制限するが、流体担体中の非常に小さいミリングされた基体生成物がセパレータースクリーンを通過するのを許容する、大きなサイズのミリングメディアを含む。
【００５１】
発明の詳細な説明
本発明に従い、
流体担体中の、ミリングした基体の固体粒子の分散物の製造方法であって、以下の工程
（ａ）複数の大きなサイズのミリングメディアをメディアミルのミリング室に供給し、そしてミリング室内の出口スクリーン又はセパレーター上に深層フィルターを形成すること、
（ｂ）ミリング室に複数の小さなサイズのミリングメディア（所望によって追加の大きなサイズのミリングメディアを含む）、ミリングされるべき基体を含む固体物質と所望によって１種又は１種より多い表面活性物質、及び流体担体の集合物を加えること、
（ｃ）ミリング室内の該集合物をミリングして、非常に小さいミリングされた基体の生成物粒子を製造すること、及び
（ｄ）該流体担体中に懸濁したミリングされた基体の粒子を、該深層フィルターを通してメディアから連続的に分離すること
を含み、
ここで、出口スクリーンはＳ0のサイズの開口を含み、
大きなサイズのメディアがＳ0より大きいＳ1のサイズ分布を有し、
小さなサイズのメディアがＳ0より小さいＳ2のサイズ分布を有し、
非常に小さいミリングされた基体の粒子がサイズ分布Ｓ3を有し、そしてこれは全ての小さなメディアよりも小さく、
大きなサイズのメディア及び小さなサイズのメディアはミリング室内に保持される、
前記の方法が開示される。
【００５２】
我々は、上述の目的が達成される、メディアミルのミリング室内の固体基体を、Ｓ0のサイズの開口を有するスクリーンのメディアセパレーターの存在下に、ミリングするためのミリング法を発見した。本発明において、ミリングメディアは大きなサイズのメディアと小さなサイズのメディアの混合物を含む。大きなサイズのメディアはＳ1のサイズを有し、その全てがＳ0よりも大きい。それらはセパレーターを通過せず、そしてミリング室内に残る。小さなサイズのメディアはＳ2のサイズを有し、これは少なくともＳ1よりも小さく、そして好ましくはＳ0よりも小さい。本発明において、大きなサイズのメディアは所望によって流体担体の存在下にミリング室に加えられる。大きなサイズのメディアのいくらかは（例えば、全数の約１〜９９％、好ましくは全数の約１〜約５０％）、深層フィルターを形成する。この深層フィルターは、ミリング室の出口スクリーン上に分布、積み重り、又は層を形成している、接触したミリングメディアの配列とミリングメディア粒子間の空隙、溝、及び空間を含む。小さなサイズのメディアは深層フィルターの空隙、溝及び空間よりも大きく、よって、たとえそれらがセパレーターの開口よりも小さい場合でさえ深層フィルターによって捕捉される。好ましい一面において、小さなサイズのメディアは、深層フィルターを通過しない。続いて、ミリングされるべき固体、流体担体、小さなサイズのメディア及び所望により追加の大きなサイズのメディアを含む集合物をミリング室内に加え、そして固体をミリングして固体基体の非常に小さい粒子を生成する。非常に小さい粒子はミリング室内に存在する最小のメディアサイズよりも小さい。ミリング工程の間、出口スクリーンに近接した深層フィルターの少なくとも１部は攪拌されない。大きなメディア粒子及び小さなメディア粒子は深層フィルターによって制限され、そしてミリング工程の間及びその後にミリング室に実質的に保持される。
流体担体、及びミリングされた、生成した基体の非常に小さい粒子（これらは深層フィルター内の空間、空隙及び溝を通過するために十分に小さい）はミリング室を通過して出ていくことができ、そしてミリングメディアと分離される。ミリングメディアを含まない非常に微細な粒子が、流体担体中の分散物として得られる。
【００５３】
好ましい面において、ミリング室内の出口スクリーンは１ミリメーター未満の開口を含む。
ミクロン及び準ミクロン粒子は本発明の方法の種々の態様において製造されるとき、非常に小さい粒子を安定化するために好ましくは表面活性剤又は表面改質剤が加えられる。表面活性剤は、ミリング工程の開始前に、ミリング工程の間に、又はミリング工程が完了した後に加えることができる。好ましくは、表面活性剤は、サイズを減じるミリング工程の間存在する。表面活性剤は流体中に完全に又は部分的に可溶性であるか、又はミリング工程の間、液体又は固体のような分離層として存在する。
【００５４】
好ましい面において、大きなメディア粒子及び小さなメディア粒子は、深層フィルターを通過せず、そしてミリング工程中及びその後にミリング室に保持されたままであり、そして非常に微細は粒子が流体担体中の分散物としてミリングメディア無しで得られる。
【００５５】
本発明のミリング法の他の態様として、その全てがＳ0よりも大きい、Ｓ1のサイズの大きなサイズのメディア、又は全てがＳ0よりも大きい、Ｓ1の平均サイズの大きなサイズのメディアの分布物が、メディアミルのミリング室に加えられる。多数のこれらの大きなサイズのメディア、例えば約１〜５０％の数の大きなサイズのメディアが、メディアミルのミルング室内の出口スクリーンで深層フィルターを形成させる。深層フィルターは、１〜いくつかの層（好ましくは２〜約１００層、さらに好ましくは約３〜約２５層）の大きなサイズのメディアを、サイズＳ0の開口を有する出口スクリーン上に含有する。ミリングされるべき固体基体及びＳ0より小さいサイズＳ2の小さなサイズのミリングメディア、又はＳ0より小さい平均サイズＳ2を有する小さなサイズのミリングメディアの分布物、又は小さなサイズのメディアと追加の大きなサイズのメディアとの混合物を含む集合物をミリング室に加える。固体基体は、メディアによって機械的にミリングされて、基体生成物の非常に小さい粒子を生成する。深層フィルターを流体担体と共に通過させることによって、非常に小さいミリングされた生成基体粒子が流体担体中の分散物としてミリング室から連続的に除去され、そして小さな及び大きなメディアの両方から分離される。ミリング工程の間、深層フィルターの大きなメディアの少なくとも１つの層は、ミリング室内で他のミリングメディア又は基体粒子又は流体担体の運動によって、実質的に攪拌もかき乱されることもない。好ましい面において、大きなサイズのミリングメディアも小さいサイズのミリングメディアも、セパレーター内の開口を通過することによってはミリング室から除去されない。深層フィルターを通過する流体担体は、追加の流体担体単独で、又はミリングされるべき基体の分散物（所望によってミリングされた基体を含有する）を含有する追加の流体担体で置換でき、又はそれは非常に小さいミリングされた基体の粒子の流体担体分散物の形態でメディアミル内に再循環して戻されることができる。
【００５６】
好ましい態様において、Ｓ1はＳ0よりも少なくとも１．２倍大きく、好ましくはＳ1はＳ0よりも少なくとも１．５倍大きく、さらに好ましくはＳ1はＳ0よりも少なくとも３．０倍大きい。好ましい態様において、Ｓ2はＳ0のサイズの最大０．９９倍であり、好ましくはＳ2はＳ0のサイズの最大０．９５倍であり、そしてさらに好ましくはＳ2はＳ0のサイズの最大０．８５倍である。
【００５７】
本発明の好ましい態様において、ミリングは流体担体内の分散物として、固体集合物のミリング室内でのメディアとの高速混合によって実施される。
本発明のメディアのミリング及び分離法は、固体基体をミリングして流体担体中の非常に小さい生成基体粒子の分散物を生成すること、及び非常に小さい生成基体粒子と流体担体をメディアから分離することを含む。本方法はバッチ法又は連続法であり得る。
【００５８】
図１を参照すると、本発明の方法の一態様は以下のように実施できる。図１は、バッチのミリング法及び分離法のために配置された、本発明において有用なメディアミルを示す。図１において、大きなサイズのミリングメディア（示さず）及び流体担体を、入口ポート１２を通してメディアミル１５のミリング室１６へ加え、そして出口スクリーン１９に近接する領域１８内に深層フィルターを形成する。このミルの充填の間、攪拌機１４が所望によって運転されており、そして出口ポート２０は、ミルから流体担体が出ていけるように開くことができ、また流体担体を収容するように閉じることができる。所望によって、大きなサイズのメディアが通過できる開口を含有する２番目に大きいスクリーン１７がミル内に存在することができる。次にミリング室を、ミリングされるべき固体基体、小さなサイズのミリングメディア、及び所望により追加の流体担体を含む集合物を充填する。ミリング室の出口ポート２０を閉じ、そしてミルにレベル１３まで充填する。ミルの内容物が、好ましくは高速で、又は高加速又は減速で、モーター１０によって駆動される攪拌機１４によって攪拌又はかき混ぜられる。固体基体が深層フィルターを通過する非常に微細な粒子サイズにミリングされるときは、出口ポート２０は開かれ、そして流体担体中の分散物としてのミリングされた固体基体の非常に微細な生成物粒子が、所望により加圧下に、又はポンプによって、深層フィルターを通すことによってミリング室から取り出される。ミリングメディアはミリング室に残り、そして非常に微細な生成基体粒子は、流体担体中の分散物として、実質的にミリングメディアを含まないで単離される。所望によって、残存する分散物を洗い出すためにミルに流体担体が加えられる。
【００５９】
好ましい面において、ミリングメディアはミリング室内に残り、そして非常に微細な生成基体粒子が、流体担体中の分散物としてミリングメディア無しで単離される。
【００６０】
図２を参照して、本発明の方法の他の態様が以下のように実施される。図２は、連続ミリング及び分離法のために配置された本発明において有用なメディアミルを示す。図２において、大きなサイズのミリングメディア（示さず）及び流体担体を、入口ポート１２を通してメディアミル１５のミリング室１６へ加え、そして多数の大きなメディアが出口スクリーン１９に近接する領域１８内に深層フィルターを形成する。このミルの充填の間、攪拌機１４が所望によって運転されており、そして出口ポート２０は、ミルから流体担体が出てけるように開くことができ、また流体担体を収容するように閉じることができる。所望によって、大きなサイズのメディアが通過できる開口を含有する２番目に大きいスクリーン１７がミル内に存在することができる。次にミリング室に、ミリングされるべき固体基体、小さなサイズのミリングメディア、及び所望により追加の流体担体を含む集合物を充填する。追加の大きなサイズのミリングメディアが集合物と共に、又は別に加えられる。ミリング室の出口ポート２０は閉じられず、そしてミルを１３のレベルまで充填する。流体担体をパイプ系３５によってポンプ３４の助けによって保持タンク３２に、入口ポート３１を通して移す。流体担体を保持タンクからパイプ系３３によってメディアミルの入口ポート１２にポンプで戻す。ミルの内容物を、好ましくは高速で、又は高加速又は減速で、モーター１０によって駆動される攪拌機１４によって攪拌又はかき混ぜる。流体担体はミリング室から深層フィルターを通過して保持タンクへと連続的に再循環される。固体基体が深層フィルターを通過する非常に微細な粒子サイズにミリングされたとき、生成物粒子の分散物は連続的に保持タンクに移される。この再循環は、最小又は望まれる粒子サイズが得られるまで継続される。所望によって、非常に微細な生成物粒子の分散物が保持タンクから取り出されることができ、そして粒子が単離されるか、又は分散物が流体の除去によって濃縮され、そして流体がミリング室（示さず）に戻されることができ、追加の非常に微細な生成物粒子を集め、分散物として保持タンクへ移す。この方法の最後に、メディア内に残っているミリングされた固体基体の非常に微細な生成物粒子残存物を、流体担体内の分散物として、所望によって加圧下に、又はポンプによって、深層フィルターを通すことによってミリング室から保持タンクに移すことができる。実質的に全てのミリングメディアはミリング室に残り、そして非常に微細な生成基体粒子は、流体担体中の分散物として、実質的にミリングメディアを含まないで単離される。
【００６１】
好ましい面において、ミリングメディアはミリング室内に残り、そして非常に微細な生成基体粒子が、流体担体中の分散物としてミリングメディア無しで単離される。
【００６２】
メディアミリング法は、ミリング容器にメディア粒子を保持し、同時に非常に小さい生成物粒子（例えば表面活性剤で安定化された非常に小さい生成物粒子）及び流体担体がミリング容器を出るのを許容するために、ミリング室の出口ポートでセパレーター又はスクリーンを使用する。大きなミリングメディア粒子がミリング室に加えられ、そして出口スクリーン上の数層（１〜２５またはそれより多い）の粒子の深層フィルターを形成する。深層フィルターは、大きなサイズ及び小さなサイズのミリングメディア及び望まれるサイズにミリングされていない固体基体の通過を制限する空間、空隙及び溝を含有する。しかし、空間、空隙及び溝は流体担体及び非常に流体担体中に分散された小さいサイズにミリングされた生成基体粒子の通過を許容する。
【００６３】
図３を参照して、セパレーター内の開口の間のサイズ分布の関係の一態様において、大きなサイズのミリングメディア、小さなサイズのミリングメディア、及び本発明の非常に微細なミリングされた生成基体粒子が例示される。図３において、非常に小さいミリングされた基体粒子Ｓ3についての、小さいサイズのミリングメディアＳ2についての、開口Ｓ0についての、そして大きなサイズのミリングメディアＳ1についての代表的な相対サイズ分布が軸３６上に示され、ここで相対サイズは左から右へと増加する。分布の代表的な高さはそれぞれ標準化され、そして本方法におけるそれらの発生の絶対頻度を示さない。大きなミリングメディアのサイズ分布は、大きなサイズ分布３４とそれより大きなサイズ分布３５の混合を含む代表的な２モードの分布として示される。しかし、大きなサイズのミリングメディア分布は、大きなメディアの混合物が本発明に従う深層フィルターを形成することを条件として、分布３３よりも大きいどのようなサイズのミリングメディアの混合物でもあることができる。図によって示されるこれらの分布において、３４及び３５の双方が、セパレータースクリーン内の開口のサイズ分布３３のいずれの部分よりもサイズにおいて大きい。小さなサイズのミリングメディアのサイズ分布３２がほぼ通常のサイズ分布として示されているが、それは非常に微細な粒子サイズ分布の分布３１よりも大きいセパレーター開口の分布３３よりも小さいサイズ領域におけるサイズのどのような混合物を含むことができる。セパレータースクリーン内の開口のサイズ分布は分布３２によって示される。サイズ分布の全てのものは、深層フィルターを構成する大きなミリングメディアのサイズ分布の全てのものよりも小さく、そしてこの態様において、小さいなミリングメディアの全ての種類のサイズ分布よりも大きい。非常に小さい生成基体粒子のサイズ分布は３１として示される。非常に小さい生成基体粒子のサイズ分布３１の全てのものは小さなミリングメディアの分布３２の全てのものよりも小さい。サイズ分布３１は、深層フィルター中の溝及び空隙及び空間のサイズに依存し、これは大部分、大きなサイズのミリングメディアのサイズ分布に、そして深層フィルターのサイズ、すなわち深層フィルター内の層の数に依存する。
【００６４】
メディアミル内のスクリーン又はセパレーターはサイズＳ0の開口の配列を含む。この開口はセパレーターのギャップの形態であり得る。この配列は一連の実質的に平行なスリットであることができ、メッシュ又はスクリーン又は一連の別々の幾何学的開口、例えば正方形、方形、三角形、菱形、菱面体、又は他の四辺形、円、長円形、及び不規則な形の開口であることができる。開口は、実質的に均一な形状のものであることができ、又はそれらはスリット及びメッシュを形成する四角形の配列のような形状の組合せであることができる。セパレーターの開口がスリットである場合は、スリットの長い平行の端部間の距離がＳ0の尺度であると考えられる。ミリングメディアがＳ0よりも大きい直径の球形のビーズを含む場合は、そのようなビーズはスリットの開口を通過しないが、Ｓ0よりも小さい直径の球形ミリングビーズは、深層フィルターが存在しないと開口スリットを通過できるだろう。高さが直径よりも小さい円筒・円柱ミリングメディアの場合は、この高さ寸法がメディアがセパレータースリットを通過するかどうかを決定し、Ｓ0よりも大きい高さを有する円筒・円柱メディアはセパレーターを通過しないが、Ｓ0よりも小さい高さを有する円筒・円柱メディアはセパレーターを通過する。逆に、円筒・円柱の高さが直径よりも長い円筒・円柱ミリングメディアの場合には、球形のメディアと同様に、直径の寸法がメディアがセパレータースリットを通過するかどうか決定する。正方形、方形、円等のメッシュ又はスクリーンのような幾何学的な形状の配列を含むセパレーター、又はサイズＳ0の孔を含むステンレス鋼板のような板の場合は、もし大きなサイズのメディが配列中の開口を通過しなければ本発明に従う深層フィルターが形成される。
【００６５】
開口は、実質的に均一なサイズＳ0のものであることができ、又はそれらは平均サイズＳ0の開口の分布を含み得る。本発明の好ましい態様において、大きなサイズのミリングメディアは、平均サイズＳ0の配列中の最も大きい開口を通過しない。
【００６６】
大きなサイズのミリングメディアは実質的に均一であることができ、又はサイズの分布を形成する複数のサイズ及び形状の混合物であることができる。平均サイズとはここで、Ｓ1と定義される。好ましい態様において、大きなサイズのミリングメディア分布の全てのものが、ここでＳ0と定義される開口の分布内の最大の開口よりも大きなサイズのものであり、大きなミリングメディア粒子は、一旦深層フィルターが形成されるとセパレーター又はスクリーン内のいずれの開口も通過しない。
【００６７】
開口を含むセパレータースクリーンの全ての部分上に深層フィルターが形成されるために十分な数の大きなサイズのミリングメディアが必要である。少なくとも１層の深層フィルターを形成するために十分な量の大きなサイズのミリングメディアの使用が必要である。単一の層を形成するために要求されるものよりも大きなサイズのミリングメディアの使用が好ましい。
【００６８】
一面において、深層フィルターは、小さなサイズのミリングメディア、大きなサイズのミリングメディア及び流体担体の混合物をメディアミルに加え、そしてミルを連続又は再循環モードで操作することによって形成できる。この方法において、小さなサイズのメディアはセパレーター内の開口を通過できるが、大きなサイズのミリングメディアは開口を通過しない。時間経過後、開口に隣接する小さなメディアは開口を通して運ばれ、そして結果的にセパレーター開口に近接して、開口を通過しない大きなサイズのメディアによって置換される。このように、大きなサイズのミリングメディアの少なくとも１層、すなわち第１の層が、セパレータースクリーンに隣接して、形成、すなわち蓄積、すなわち設置される。大きなサイズ及び小さなサイズのミリングメディアの混合物を含む追加の層が次に第１の層上に積み重なり、深層フィルターを形成する。好ましくは、この面における小さなメディアの体積画分は、大きい及び小さいメディアの全体積画分の５０％未満である。深層フィルターの下の方の層における小さなメディアの存在は、深層フィルター内の空隙空間、及び溝を変更し、そして小さい及び大きいメディアの相対サイズに依存して、及びそれぞれの体積％に依存して深層フィルターを通る増加したフロー又は減少したフローを与えることができる。
【００６９】
小さなサイズのミリングメディアは実質的に均一であることができ、又はあるサイズ分布を形成するための複数のサイズ及び形状の混合物であることができる。平均サイズはここでＳ2と定義される。小さなサイズのミリングメディア分布の全てのものは、それらが深層フィルターの非存在下にセパレーター内の開口を通過するようなサイズのものである。
【００７０】
本発明の一態様において、深層フィルターは、全てが大きなサイズのミリングメディアを含むことができ、すなわち深層フィルター中の全てのメディアが大きなサイズのメディアである。本発明の他の態様において、深層フィルターは、セパレータースクリーンに近接した、1〜約25層の大きなサイズのミリングメディア、及び大きなサイズのミリングメディアと小さなサイズのミリングメディアの混合物(最大５０％)を含むことができる。好ましい面において、出口スクリーンに近接した１〜約２５層において大きなメディアを含まない深層フィルターの半分の深さまでは大きなサイズと小さなサイズのメディアの混合物であることができる。この態様において、スクリーンに近接する深層フィルター内の全てのメディアは大きなサイズのメディア（例えば１〜約２５層）であり、そして深層フィルターの成分は、ミリング室の内部に向かう方向において、９９％の大きなメディアと１％の小さなメディアの混合物から、約２０％の大きなメディアと約８０％の小さなメディアの混合物へと移行する。この態様において、メディアは実質的に又は完全にセパレーターを通過するのを制限される。
【００７１】
深層フィルターの好ましい深さは、少なくとも４層の大きなサイズのミリングメディアである。
図４を参照して、大きなサイズのミリングメディアを含む深層フィルターの形成及び働きを具体化する本発明の方法がさらに説明される。図４は、開口５５を有しミリング容器（これにセパレーターが接するか又は取付けられている）の壁５３に隣接するセパレータースクリーンに近接する本発明の深層フィルターの一部を示す。ミリング容器の反対側に伸びる深層フィルター及びセパレーターの残部は示されていない。この図の深層フィルターは、隣の大きなビーズと接した実質的に球形の大きなビーズ５２から構成される。大きなビーズ間は空間、空隙及び溝である。小さなサイズのミリングメディア５０並びに追加の大きなサイズのミリングメディア（例えば５１）は深層フィルターの最上部に堆積し、そして溝、空隙及び空間を通過しない。ミリングされた生成基体粒子（示さず）は全ての小さなサイズのメディアよりも小さく、そして流体担体中の分散物として、空間、溝及び空隙を通過するのに十分に小さい。流体担体は、非常に小さい生成物粒子を伴わずに又は伴って深層フィルターを通過できる。
【００７２】
本発明の方法において、大きなサイズのミリングメディアは深層フィルターの出口スクリーンに近接して保持され、そして小さなサイズのミリングメディアは深層フィルター内の大きなサイズのミリングメディア上に堆積する。ミル内の攪拌機からの運動エネルギーの移動、及び攪拌機からのエネルギー移動によって生じるミリングの際に存在する成分間の衝突は、より小さいメディアメディアとミリングされていないか部分的にミリングされた固体基体を深層フィルター上に堆積させる。堆積した成分は続いて、例えばミル内の運動しているか静止している成分の間の運動エネルギー移動の結果として、流体担体中に再懸濁することができる。
【００７３】
ミリング室内に大きなミリングメディア粒子を維持するために、大きな粒子は、セパレーター又はスクリーン内の開口よりもサイズが大きくなければならない。もし大きなミリング粒子がスクリーン開口と同じサイズであると、スクリーンは閉塞し得る。もし大きなミリング粒子のサイズがスクリーンの開口よりも望ましくなく小さい場合は、粒子は流体担体と共にミリング容器を出ていくことができる。さらに、その後に加えられた小さなサイズのミリング粒子は、深層フィルターが存在しないとスクリーンと通過する。好ましくは、大きなミリング粒子のサイズはスクリーンの開口よりも約２〜３倍大きい。
【００７４】
本発明は、セパレーター又はスクリーンの開口よりも大きい大きなサイズのミリングメディア粒子と、開口よりも小さい小さなサイズのミリング粒子との同時使用を含む。好ましくは、スクリーンの開口のサイズ範囲のミリング粒子はスクリーンの開口に近接した深層フィルターの層を構成するミリング粒子内に含まれない。ミリング粒子のサイズ分布は少なくとも２モードであり、これはスクリーン開口よりも大きいいくつかの粒子とスクリーン開口よりも小さいいくつかの粒子からなる。ミリングされた、生成した基体の非常に小さい粒子は全て、小さなサイズのミリングメディア全てよりも小さい。
【００７５】
２つより多いサイズ分布のメディア、例えば３又はそれより多いサイズ分布のミリングメディアの使用、すなわち多モードのサイズ分布のミリングメディアの使用が企図される。多モードのサイズ分布のミリングメディアの例は、Ｓ0よりも小さい小さなサイズ分布、並びに第１のサイズ分布及び第２のサイズ分布を含み、ここで第２の大きいサイズは第１の大きなサイズよりも大きく、これらの両方がＳ0よりも大きい。ミリングされた、生成した基体の非常に小さい粒子は全て、小さなサイズのミリングメディアの全てよりも小さい。他の例は、Ｓ0よりも大きいミリングメディアの大きなサイズ分布、並びに第１の小さなサイズ分布及び第２の小さなサイズ分布を含み、ここで第２の小さなサイズ分布は第１の小さなサイズ分布よりも小さく、これらの両方共Ｓ0よりも小さい。生成した基体の非常に小さい粒子は全て、第２の小さいサイズのミリングメディアの全てよりも小さく、第１の小さいサイズのミリングメディアの全ての粒子よりも小さい。
【００７６】
大きなメディアの粒子サイズ分布は、大きな粒子がスクリーン上に深層フィルターを形成し、小さなメディア粒子がミリング容器を離れることを制限するように選択される。実質的に均一な大きなサイズの球形ビーズメディアを含む深層フィルターの概念を示す図４に示したように、大きなメディア粒子の１又は１より多い層を含む配列がミリング室に近接したスクリーンの表面上に蓄積する。粒子の蓄積は均一であることができ、例えば、深層フィルター内で実質的に均一にサイズ決めされた球形ミリングメディアビーズ及びビーズの周りに溝を形成するビーズ間の空隙空間を構成する。もし大きな粒子が実質的に均一にサイズ決めされていない球形粒子なら、深層フィルターは不規則なサイズの空隙空間及び溝を含む、不均一な配列の粒子を含み得る。非球形ミリングメディア、例えば環状又は円筒円柱ミリングメディアが使用される場合、又は不均一にサイズ決めされたランダムに充填された分布の球形ミリングメディアが使用される場合、又は球形と非球形のミリングメディアが使用される場合等が、そのような場合であり得る。大きなメディア粒子のこれらの層は深層フィルターを形成し、これは小さなメディア粒子がミリング容器を離れるのを制限する。流体担体及びミリングされた、生成した基体の非常に小さい粒子は深層フィルター内の溝を通過できる。このように、非常に小さい粒子は空隙空間及び溝よりも小さくなくてはならない。結果として、小さなミリングメディア粒子の下限のサイズは、それらが深層フィルター内の空隙空間及び溝を完全に通過しないようなものである。
【００７７】
この概念のメディアミリング法への適用において、大きなメディア粒子のサイズ分布及び大きなミリングメディアの体積画分は、ミリング法における望まれるミリングされた基体粒子サイズを達成するために小さなメディア粒子を使用した用途に適用できる空隙空間及び溝を有する深層フィルターを達成するために、試験によって小さなメディア粒子のサイズ分布及び体積画分に対して最適化できる。ほとんどの用途のために、大きな粒子の体積画分を最小化することが望ましい。これは小さいメディア粒子の体積画分が大きい程、速いミリング及び小さい粒子サイズに寄与するからである。小さなメディア粒子は、大きなメディア粒子を含む深層フィルターの非存在下にスクリーンを通過するために十分に小さいが、スクリーン上の大きなメディア粒子を含む深層フィルターによって濾過されるために十分に大きいサイズ分布であるように選択される。小さなメディア粒子のサイズは、例えば、大きな粒子を含まないメディアミリング手順と比較して、ミリングの最適速度を与え、そして望まれる小さな最終生成物粒子サイズを生成するように選択される。
【００７８】
セパレータースクリーンの開口のサイズＳ0、小さなサイズのミリングメディアのサイズＳ2、及び大きなサイズのミリングメディアのサイズＳ1の組合せの選択は、流体担体と望まれるサイズの非常に小さいミリングされた基体粒子のみが深層フィルターを通過することを達成するために本技術の当業者によってなされ得、ここで大きなサイズのメディア又は大きなサイズ及び小さなサイズのメディアの混合物が、本発明において生じる非常に小さいミリングされた基体粒子のサイズＳ3に等しいか又はそれより大きい溝サイズの分布を含む溝（すなわち空隙及び空間）を有する深層フィルターを形成できるが、この溝はＳ2よりも小さい。例えば、ミリングメディアと開口のサイズは、流体担体中の２μｍ未満のサイズの非常に小さい粒子のみを通過させるように調節できる。他の組合せは流体担体中の１μｍ未満のサイズの非常に小さい粒子のみを通過させることができる。他の組合せは流体担体中の０．５μｍ未満のサイズの非常に小さい粒子のみを通過させることができる。他の組合せは流体担体中の０．４μｍ未満のサイズの非常に小さい粒子のみを通過させることができる。他の組合せは流体担体中の０．３μｍ未満のサイズの非常に小さい粒子のみを通過させることができる。他の組合せは流体担体中の０．２μｍ未満のサイズの非常に小さい粒子のみを通過させることができる。他の組合せは流体担体中の０．１μｍ未満のサイズの非常に小さい粒子のみを通過させることができる。他の組合せは流体担体中の０．０５μｍ未満のサイズの非常に小さい粒子のみを通過させることができる。他の組合せは流体担体中の０．０１μｍ未満のサイズの非常に小さい粒子のみを通過させることができる。
【００７９】
本発明において使用するために適切なグラインディングメディアは、広い範囲の既知で商業的に入手できるミリングメディアを含む。一態様において、大きなメディアと小さなメディアが、ビーズのように実質的に球形であることができる。メディアは本技術において周知の多数の材料からつくることができ、これらは例えば砂、鋼、炭化珪素、セラミックス、珪酸ジルコニウム、酸化ジルコニウム及び酸化イットリウム、ガラス、アルミナ、チタン、架橋ポリスチレン及びメチルメタクリレートのようなある種のポリマー樹脂及び生分解性ポリマーのような密で硬質な材料を含む。架橋有機ポリマーで被覆された無機のメディアの複合材も有用である。大きなメディアの組成は小さなメディアの組成と同じでも異なっていてもよい。大きなメディアの組成は均一でも、サイズ分布Ｓ1の、鋼及び珪酸ジルコニウムのようなミリングメディア組成の混合物でもよい。小さなメディアの組成は均一でも、サイズ分布Ｓ2の、架橋ポリスチレン及び珪酸ジルコニウムのようなミリングメディア組成物の混合物でもよい。
【００８０】
他の態様において、他の非球形の形態のグラインディングメディアが本発明の実施に有用であると期待される。そのような形状は、円筒円柱及びトロイド形を含む。異なる形状のグラインディングメディアの組合せも有利であると考えられる。例えば、大きなサイズのグラインディングメディアの深層フィルターは大きなトロイド形グラインディングメディア及び大きな球形ビーズ又は円筒円柱を含むことができ、そして小さなサイズの球形、円筒・円柱、立方体又はトロイド状形のグラインディングメディア又は異なる形状の小さなメディアの組合せと組み合わせて使用できる。好ましくは、小さなメディアは球形であることができ、大きなメディアは球形又はトロイド形であることができる。
【００８１】
メディアの相対的な硬度及び靱性、並びにミリングされるべき基体の相対的な硬度及び靱性に依存して、大きなメディアの表面は平滑であることができ、又は小さなメディア及びミリングされるべき基体よりも固くそして靱性が大きいときはそれらはざらざら又はうね状にできる。一面において、深層フィルター中のざらざらにされ又はうね状にされたメディアの使用は、平滑な表面が使用されたときより大きな深層フィルター中の溝及び空隙空間を提供でき、そして流体担体と非常に小さいミリングされた生成基体粒子の分散物の深層フィルターのフロー速度を速くできる。
【００８２】
ポリマー樹脂を含むグラインディングメディアが本発明における使用のために適している。そのような樹脂は化学的及び物理的に不活性であり、実質的に金属、溶媒及びモノマーを含まず、そしてグラインディング中に破片化したり潰れたりしないような十分な硬度及び砕け難さを有する。適切なポリマー樹脂は、架橋ポリスチレン、例えばジビニルベンゼンで架橋したポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリアクリレート、例えばポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、例えばDelrinTM、塩化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ(テトラフルオロエチレン)、例えばTeflonTM、及び他のフルオロポリマー、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースエーテル及びエステル、例えば酢酸セルロース、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、珪素含有ポリマー、例えばポリシロキサン等を含む。
【００８３】
他の面において、グラインディングメディアの原料であるポリマー材料は生分解性であることができる。例示の生分解性ポリマーは、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコシド)、ラクチドとグリコシドとのコポリマー、ポリ無水物、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(N-アシルヒドロキシプロリン)エステル、ポリ(N-パルミトイルヒドロキシプロリン)エステル、エチレン-ビニルアセテートコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、及びポリ(ホスファゼン:phosphazenes)を含む。生分解性ポリマーの場合は、有利なことに、メディア自体からの不純物は、身体から除去できる生物的に受容できる生成物へとインビボで代謝できる。
【００８４】
ポリマー樹脂は0.8〜約3g/cm3の密度を有することができる。密度が高い樹脂程好ましいが、これはそれらがさらに効率的な粒子サイズの減少を与えるからである。ポリマー樹脂の使用も改善されたpH制御を可能とする。
【００８５】
適切な粒子サイズに調製された種々の無機グラインディングメディアが本発明における使用に適切である。そのようなメディアは酸化ジルコニウム、例えばマグネシアによって安定化された95%のZrO、珪酸ジルコニウム、ガラス、ステンレス鋼、チタニア、アルミナ及びイットリウムで安定化された95%のZrOを含む。
【００８６】
一面において、本発明の小さなメディアは約1000μｍ以下のサイズ範囲であることができる。しかし、本発明が、約350μｍ未満の粒子サイズを有するグラインディングメディアの使用を可能とすることが特に有利である。さらに好ましくは、メディアは約100μｍ未満、さらに好ましくは約75μｍ未満のサイズである。
【００８７】
小さいグラインディングメディアは、粒子、好ましくは実質的に球形、例えばビーズ、で本質的にポリマー樹脂からなる。代りに、小さなグラインディングメディアはその上に接着したポリマー樹脂の被覆を有するコアを含む。
【００８８】
メディアの組成は、ガラス、セラミックス、プラスチック、鋼等を含み得る。一つの好ましい態様において、ミリングメディア材料は、粒子、好ましくは実質的に球形、例えばビーズ、で本質的にポリマー樹脂からなる。ポリマーメディアが、低密度及び良好な化学的及び物理的安定性から好ましい。
【００８９】
ポリマービーズ及びトロイド形グラインディングメディア、特に大きなサイズのトロイド形グラインディングメディアを製造するための好ましい方法は、アクリル系モノマーとビニルベンゼンモノマー、例えばスチレン、ジビニルベンゼン及びトリビニルベンゼンとの重合による。メチルメタクリレート及びスチレンは好ましいモノマーであるが、これはそれらが受容できるグラインディングメディアを製造する安価で商業的に入手できる材料であるからである。他のアクリル系及びスチレン系モノマーもグラインディングメディアにおいて機能することが証明されている。スチレンが好ましい。しかし、遊離基付加重合は一般に、そして懸濁重合は特に１００％完了はできない。残留モノマーはビーズ又はトロイドに残り、そしてミリング工程中に抽出され、そして除去しない限り生成物分散物を汚染する。
【００９０】
残留モノマーの除去は、熱乾燥、空気又は窒素のような不活性ガスによるストリッピング、溶媒除去等の、ポリマー合成において普通のどのような方法によってもなし得る。乾燥及びストリッピング工程は、残留モノマーの低い蒸気圧及び長い拡散通路を生じる大きなビーズサイズによって制限される。従って、溶媒抽出が好ましい。有用な溶媒はアセトン、トルエン、アルコール、例えばメタノール、アルカン、例えばヘキサン、超臨界二酸化炭素等を含む。架橋スチレンのためにアセトンが好ましい。残留モノマーを除去する際に効率的な溶媒は典型的には、モノマーから生じた非架橋ポリマーを溶解し、又はポリマーを粘着性にして取り扱いを困難にする。従って、ポリマーを架橋して、モノマーに親和性を有する溶媒中で不溶性にすることが好ましい。ポリマーは架橋する方法は本技術における当業者に周知であり、そして遊離基重合における多官能価モノマーの使用、ジ−及びトリ−官能価架橋剤（重合後にポリマー上に官能基と反応できる）の使用、紫外線及び光化学的に反応できる他の光感受性剤、加硫剤、硬化剤等の使用を含む。
【００９１】
ポリマーを不溶性（典型的には僅かの％）にするために十分な架橋剤が要求されるが、ビーズがグラインディングメディアとして適切に機能する限りいかなる量でも使用できる。純粋な商業的に入手できるジビニルベンゼン（通常約５５％のジビニルベンゼンを含む）は、ミリング工程において破壊され、そして生成物を汚染するビーズを製造することが知られている。１より多いエチレン性不飽和基を有するモノマー、例えばジビニルベンゼン及びエチレングリコールジメタクリレートが使用できる。ジビニルベンゼンが好ましく、そして２０％スチレン、８０％市販ジビニルベンゼン（５５％純分）のコポリマーが特に好ましい。
【００９２】
球形ビーズを製造するために懸濁重合が好ましい。大きなトロイドグラインディングメディアを製造するために、大きなビーズ粒子は個々に、トロイドへミリング又は孔あけされる。代りに、ミリング用途の温度で固体であり、ダイ内のオリフィス又はホールを通した塊状ポリマーの押出によって製造されたポリマーの線状ロッドを加熱によって柔らかくし、そしてトロイドの形態にまるめて次に冷却する。所望によって、環内のポリマーは架橋可能な部位、例えば残存オレイフィン部位を含むことができ、これは光を照射することによってさらに、大きなトロイド又はビーズのミリングメディアを架橋し硬化できる。さらに、トロイドを架橋可能なモノマー、例えばジビニルベンゼン、及びトリビニルベンゼンで膨潤させることができ、次に照射又は加熱して架橋反応を活性化させて、トロイドの形状を本質的に固定しそれがトロイドのものから実質的に形状が変化するのを防ぐ。
【００９３】
トロイド形のミリングメディアを製造するために有用な他の方法は、加熱したポリマー、例えばポリスチレンをダイから熱的に押し出して、チューブ状の形態の押出ポリマーを形成させ、次にこのチューブをトロイド形へ切断又はスライスする。これを冷却するとトロイド状のミリングメディアを与える。これらのポリスチレンチューブは次にさらに例えばスチレンのような追加のモノマーで処理でき、そしてモノマーを架橋して環の表面を被覆でき、そして次に重合し架橋してミリングメディアとしての使用に適したトロイドを与えることができる。
【００９４】
トロイドのサイズはその製造方法によることができる。例えば、もしトロイドにスライスされるチューブの形態のポリマーから誘導されると、チューブ壁の厚さ、チューブの薄片(スライス)の幅、及び内径及び外径がトロイドの寸法を決定する。内径の１．１〜約１００倍である外径を有するチューブがトロイドを製造するために使用できる。有用なトロイドを形成するため、薄片の厚さは外径の０．１〜約２０倍であることができる。外径の約２０倍よりも大きいチューブ切片が使用できるが、このような形状は中空円柱と呼ばれ得る。これらの形状は本発明におけるミリングメディアとして有用である。
【００９５】
所望により、チューブは非対称に伸張又は歪めることができ、真の環状トロイド又は円筒形状以外のものを形成する。例えばトロイドを加熱して柔らかくしそして次にトロイドの壁を２つの反対の方向に引っ張って、卵形の歪みを与える。この歪んだトロイドを次に冷却し、そして上述のようにさらに架橋して本発明において有用な大きなサイズのグラインディングメディアを与えることができる。
【００９６】
本発明は適切な粒子サイズで調製された種々の無機ミリングメディアと組み合わせて実施できる。そのようなメディアは酸化ジルコニウム、例えばマグネシアによって安定化された95%のZrO、珪酸ジルコニウム、ガラス、ステンレス鋼、チタニア、アルミナ及びイットリウムで安定化された95%のZrOを含む。無機のミリングメディアはコア材料として役立つことができ、そして球形及びトロイドのような形状に形成され、そして架橋ポリスチレン又は架橋ポリメチルメタクリレートのようなポリマーによって被覆できる。
【００９７】
コア材料は好ましくは、球又は粒子として加工されたときは、グラインディングメディアとして有用であることが知られている材料から選択できる。適切なコア材料は酸化ジルコニウム（例えば、マグネシア又はイットリウムによって安定化された95%酸化ジルコニウム）、珪酸ジルコニウム、ガラス、ステンレス鋼、チタニア、フェライト等を含む。好ましいコア材料は約2.5g/cm3より大きい密度を有する。高密度コア材料の選択は、効率的な粒子サイズの減少を容易にすると考えられる。
【００９８】
コア上のポリマー被覆の有用な厚さは約１〜約５００μｍの範囲にあると考えられるが、この範囲外の他の厚さもいくつかの用途にとっては有用であり得る。ポリマー被覆の厚さは好ましくはコアの直径未満である。
【００９９】
コアは本技術において既知の技術によってポリマー樹脂で被覆できる。適切な技術はスプレーコーティング、流動床コーティング、及びメルトコーティングを含む。接着促進層又は結束層が所望によって、コア材料と樹脂被覆の間の接着を改善するために提供され得る。ポリマー被覆のコア材料への接着は、コア材料を、コア表面の粗化、コロナ放電処理等のような接着促進手順にかけて処理することによって高めることができる。
【０１００】
小さな粒子は、懸濁ビーズ重合、ラテックス重合、ラテックスポリマー粒子の追加のスチレン又はメタクリレートモノマーでの膨潤（モノマーを架橋し、その後重合することを含む）、ポリマーの溶液のスプレー乾燥とその後の架橋、及び小さな粒子のミリングメディアを調製するための使用される他の既知の方法を含む既知の方法によって製造できる。小さな粒子のミリングメディアは、その全体において又は部分的に無機材料を含むことができ、後者はまた周知の方法に従って製造された有機ポリマーの被覆を含む。小さなミリングメディアは好ましくは球形又はビーズ形にされたメディアである。
【０１０１】
ミリング法は乾燥ミリング法であり得、ここで流体担体は不活性又は非反応性ガス及び反応性ガスを包含するガスである。反応性ガスは、基体のミリングの際に形成されるイオン又は遊離基と反応する。反応性ガスとしては酸化性ガスとしての酸素、酸素を含む空気、追加の酸素で濃厚にされた空気、還元ガスとしての水素、オレフィン及び不飽和ガス、例えばエチレン及びプロピレン、及び水中で反応して炭酸、塩基と反応して炭酸水素塩及び炭酸塩を形成できる二酸化炭素、クロロフルオロカーボンガス、例えばクロロトリフルオロメタンのようなクロロフルオロメタン（反応して塩素を基体へ移動させる）、及びジメチルエーテル（反応して水素を基体へ移動させる）が挙げられる。流体担体としての好ましい反応性ガスは空気及び二酸化炭素を含む。非反応性ガスは酸化又は還元剤として基体のミリングの際に形成されるイオン又は遊離基の存在下に容易に反応しないガスである。非反応性ガスは酸素を無くした空気、窒素、アルゴン（不活性ガス、ヘリウム及びネオン）、フッ化炭素ガス、例えばペルフルオロプロパン、飽和炭化水素ガス、例えばプロパン、及びこれらのガスの混合物を含む。好ましい非反応性ガスは窒素、及び酸素を無くした空気である。好ましい不活性ガスはアルゴンである。
【０１０２】
一面において、流体担体は、ここに記述するガス、液化圧縮ガス、例えば液化プロパン又はブタン、超臨界流体、例えば超臨界二酸化炭素、超臨界エタン、超臨界プロパン、超臨界ジメチルエーテル、ここで記述した溶解した１種又は１種より多い賦形剤を含む超臨界流体、及びここに記述した１種又は１種より多い表面活性剤を含む超臨界流体より成る群から選択できる。これらのガス又は液化ガス又は超臨界流体が使用されるときは、メディアミルは、ガス又は加圧ガス若しくは流体を収容するように設計されていなければならない。
【０１０３】
他の面において、流体担体は圧縮窒素又はアルゴンのような圧縮若しくは加圧ガスであることができ、または流体担体は超臨界流体の形態で加圧下に維持されるガスであることができる。超臨界流体の例としては、超臨界二酸化炭素、超臨界ジメチルエーテル、超臨界炭化水素、例えば超臨界メタン、超臨界エタン、及び超臨界プロパン及び超臨界流体の混合物が挙げられる。流体担体はまた、１種又は１種より多い溶解した材料、例えば１種又は１種より多い賦形剤、１種又は１種より多い表面活性剤等を含む超臨界流体を含み得る。流体担体としては超臨界流体中の溶媒の溶液又は溶媒中の超臨界流体の溶液を挙げることができる。そのような材料の溶液及びそのような材料の混合物の溶液は、本発明に従って使用される超臨界流体中の材料の溶解度の飽和点以下で約０．０１重量％以上の範囲であることができる。表面活性剤材料の超臨界流体中の好ましい濃度は約０．０１％〜約１０％の範囲（このような溶解度が達成されるとき）である。
【０１０４】
ミリング法は湿潤ミリング法であることができ、またときどき湿潤グラインディング法ともよばれ、ここでは流体担体が液体である。有用な液体流体は水、滅菌水、注射用水、ＰＢＳのような水性塩溶液、水性燐酸塩緩衝塩水、緩衝水性溶液、糖質含有水、１〜２５％（そして飽和量以下）の炭水化物を含む水溶液、表面活性物質の水性溶液、未溶解表面活性物質と混合した表面活性物質の水性溶液、エタール、メタノール、ブタノール、ヘキサン、炭化水素、ケロシン、ＰＥＧ含有水、グリコール、トルエン、グライム(glyme)、石油系溶媒、リグロイン、キシレン及びトルエンのような芳香族溶媒の混合物、ヘプタン、水混和性の溶媒と水との混合物、DMSO、DMF等を含む。薬剤剤が本発明における基体である場合においては、好ましい液体流体担体は、水、無菌水、注射用水、PBSのような１種又は１種より多い塩の水性塩溶液、水性緩衝剤の溶液、水性燐酸塩緩衝塩水、糖含有水、１種又は１種より多い薬学的賦形剤の水性溶液、約１〜約２５％（そして飽和量以下）の炭水化物を含む水溶液、１種又は１種より多い未溶解液体表面活性物質と混合した１種又は１種より多い表面活性物質の水溶液、ＰＥＧ含有水、水、エタノール、及びこれらの液体担体の混合物を含む。
【０１０５】
湿潤グラインディングは、液体担体流体及び１種又は１種より多い表面活性物質と組み合わせて、特に非常に小さい粒子が約１０ミクロン未満であるときに達成できる。これらの担体流体は炭水化物のような薬剤賦形剤のような溶解した物質を含むこともできる。有用な液体流体担体は、水、水性塩及び／又は緩衝溶液、エタノール、ブタノール、ヘキサン、グリコール等を含む。表面活性物質は、表面改質性を有し、乾燥基体の全重量を基準として０．１〜９０％、好ましくは１〜８０重量％で存在する既知の量で存在できる有機及び無機薬剤賦形剤から選択できる。好ましい表面活性物質はリン脂質である。
【０１０６】
本発明において使用される固体基体の集合物は、メディアミル内でミリングできる結晶質又は非晶質の固体材料を含むことができる。集合物は一般に、粉末、ガラス、又はＳ2からメディアミル内の入り口ポートのサイズの範囲であることができる粒子の分布の形態のミリングされるべき固体基体からなる。本発明のミリング法に関して、集合物は一般に、単一の結晶質形態、結晶質形態の混合物、非晶質固体、又はミリングされるべき固体の混合物であり得る固体である。固体の成分の少なくともいくつかのサイズは一般に本発明において製造される非常に小さい粒子のサイズよりも大きいが、集合物は流体担体内の分散物を形成できるいくつかの非常に小さい粒子を含み、深層フィルターを通過し得る範囲のサイズのものを含み得る。しかし一般にメディアミリング及び集合物中の固体基体のサイズ減少による本発明の方法において一般にそのような粒子が調製される。固体基体は、非常に小さい粒子を形成するためのミリング及びサイズ減少に適したどのような形態でもあり得る。この集合物は沈降固体、再結晶固体、部分的にミリングした固体、例えば前もってメディアミリングした固体、ジェットミリングした固体、部分的に磨砕した固体、ミクロ化した固体、微粉状にした固体、ボールミリングした固体、磨砕した固体、昇華した固体、蒸発残留物、合成法から由来の固体、反応生成物又は植物又は組織抽出物のような混合物からの有機溶媒抽出又は超臨界流体抽出のような抽出由来の固体を含み得る。固体は好ましくは水への溶解性が乏しく、又は本質的に水に不溶性である。
【０１０７】
本発明の方法に従いミリングできる固体材料の例は、固体顔料、固体写真材料、例えば染料、固体化粧成分、固体化学品、固体金属粉末、固体触媒材料、触媒のための固体支持体材料、分析及び予備クロマトグラフィー用の固体静止相粒子又は支持材料、固体トナー材料、例えばゼログラフィー及び印刷用途（レーザー印刷を含む）において有用な黒トナー材料及びカラートナー材料、固体薬剤（水溶性、水不溶性、本質的に水不溶性、水溶解性が乏しい治療薬及び診断イメージング剤を含む）、薬剤的に活性な剤、薬物、植物及び草木の抽出物、薬剤、プロドラッグ、薬剤配合物、診断イメージング剤等を含む。好ましい固体材料は薬剤剤であり、そして最も好ましいものは水への溶解性が乏しい、水不溶性の、そして本質的に水に不溶性の薬剤剤である。
【０１０８】
固体基体の集合物は所望により表面活性物質を含む。表面活性物質は、ミリング及び他のサイズ減少法において使用される小さな粒子に安定性を与えることが知られている。
【０１０９】
好ましい面において、出発集合物中の基体は、治療又は診断剤のような薬剤物質を含むことができる。基体がグラインディングされ、又は深層フィルターを通過するのに十分にサイズ減少されるとき、深層フィルターを通過させることによって、生成基体粒子は連続的にミリング室から除かれる。この深層フィルターは、小さな及び大きなミリングメディアが、深層フィルターを通過するには大き過ぎる、ミリングされていなか又は部分的にミリングされた基体と共に保持されている。生成基体粒子は保持されないが、メディア及びミリングされていないか又は部分的にミリングされた基体粒子が、メディアミルのミリング室を出ていくのを制限されない。
【０１１０】
本発明は、治療及び診断剤を含む広い種々の基体を使用して実施できる。流体担体がガスの乾燥ミリングの場合には、基体は固体粒子へと形成されることができなければならない。流体担体が液体の湿潤ミリングの場合には、基体は少なくとも１種の液体媒質中で溶解性が乏しいが又は分散性でなければならない。「溶解性が乏しい」とは、基体が液体分散媒質、例えば水中で、約１０ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解性を有することを意味する。好ましい液体分散物媒質又は流体担体は水及び水中の溶液、例えば塩溶液であり、そして所望により燐酸塩緩衝剤のような緩衝剤を含み、そして所望によって炭水化物及び／又は表面活性剤を含む。さらに、本発明は、他の液体媒質を使用して実施できる。基体は、結晶質又は非晶質有機固体であることができ、又はそれらは、それらがミリング法によってサイズを減じることができる限り、無機固体であってもよい。有機固体は単一の化合物又は化合物の混合物、エナンチオマー、光学的異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、異性体、ブレンド、ガラス、単一の物質の別々の結晶形態、共融混合物、又は薬剤物質及び表面活性物質のような異なる化合物の配合物であることができる。
【０１１１】
適切な診断イメージング剤はＸ線造影剤、及び核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）造影剤を含む。有用なＸ線造影剤は、例えば、ヨード化芳香族酸誘導体、例えばエチル-3,5-ビスアセトアミド-2,4,6-トリヨードベンゾエート、エチル(3,5-ビス(アセチルアミノ)-2,4,6-トリヨードベンゾイルオキシ)アセテート、エチル-2-(ビス(アセチルアミノ)-2,4,6-トリヨードベンゾイルオキシ)ブチレート、6-エトキシ-6-オキソヘキシル-3,5-ビス(アセチルアミノ)-2,4,6-トリヨードベンゾエートである。有用なMRI造影剤は鉄酸化物粒子を含む。
【０１１２】
一態様において、ミリングした基体は準ミクロ、又はナノ粒子の粒子サイズ、例えば約５００ｎｍ未満で調製できる。１００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子が本発明に従い調製でき、そして通常オストワルド熟成による成長に対して、又は凝集及び／又は凝結に対して安定化するために表面活性剤の存在を必要とする。
【０１１３】
好ましい態様において、非常に小さい粒子の治療又は診断剤が準ミクロン又はナノ粒子、例えば約５００ｎｍ未満のサイズで調製できる。約３００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子が調製できる。特定の態様では、１００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子が、本発明に従い調製できる。これらの粒子を成長に対して安定化するために表面活性剤が必要である。
【０１１４】
メディアミルのミリング室内に存在するグラインディングメディア、基体（例えば治療又は診断剤）、流体担体、及び表面活性剤物質の好ましい比率は、広い限界内で変化でき、そして例えば、特定の基体（例えば選択した治療又は診断剤の種類）、及びグラインディングメディアのサイズ及び密度に依存する。全グラインディングメディアの濃度は、用途に依存して約１０〜９５体積％、好ましくは２０〜９５体積％の範囲であり、そして上述の因子、ミリング性能要求、及び組み合わせたグラインディングメディア及び基体分散物のフロー特性に基づいて最適化される。高エネルギーメディアミルにおいて、グラインディング室の体積の７０〜９０％がグラインディングメディアで充填されるのが好ましいであろう。
【０１１５】
磨耗時間は広く変化でき、そして主としてミリングされるべき特定の基体、例えば治療又は診断剤、メディアミル内のエネルギー移動効率、及び選択されたミルの滞留時間、最初及び望まれる最終粒子サイズ、相対的なメディアサイズ分布等に依存する。高エネルギーメディアミルを使用して、約１０時間未満の滞留時間がしばしば要求される。
【０１１６】
本方法は広い範囲の温度及び圧力で実施できる。本方法は好ましくは基体が分解し得る温度未満、又は表面活性剤（存在する場合）を分解し得る温度未満で実施される。多くの基体について、周囲温度が適切である。約３０℃〜４０℃より未満の温度が典型的に好ましい。メディアミルの温度は、本発明の工程の間、ミリングされるべき固体基体の融点未満に維持される。例えばジャケットによる又はミリング室の冷水、加熱若しくは冷却空気浴中への浸漬による、又は電気抵抗加熱による温度の制御が考えられる。約１psi〜約50psiの処理温度が考えられる。約10psi〜約30psiの処理圧力が典型的である。
【０１１７】
好ましい態様において、深層フィルターを通過するために十分に小さくグラインディングされた基体の粒子がミリング室を通して再循環できる。そのような再循環を実施するために適切な例は、蠕動ポンプ、ダイアグラムポンプ、ピストンポンプ、遠心ポンプ及び他の正排除ポンプのような通常のポンプを含む。蠕動ポンプが一般的に好ましい。所望によって、生成基体粒子の流体担体分散物の再循環の間、生成基体粒子又は生成基体粒子の一部が分離でき、又は分散物が濃縮でき、単離のための望まれる分散物を提供する。
【０１１８】
ミリングは適切なミリング装置のミリング室内で実施できる。適切なメディアミリングは、深層フィルターが大きなサイズのミリングメディアから、又は大きな及び小さなサイズのミリングメディアの混合物から形成できるものである。適切なミルは、グラインディングメディアがポリマー樹脂であるときに好ましい高エネルギーメディアミルを含む。メディアミルは回転シャフトを収容できる。本発明はCowlesディスパーサー、ローター・ステーターミキサー又は高流体担体速度及び高剪断を与えることができ、その上に深層フィルターが本発明に従う大きなサイズのミリングメディアから形成できる適切なセパレーター又はスクリーンを含む他の慣用のミキサーと組み合わせても実施できる。
【０１１９】
好ましい容器の形状は、１：１〜１：１０の直径の深さに対する比を含む。容器の体積は１ｃｃ未満から４０００リットルを超える範囲であり得る。容器のカバーは、ミリング室内の汚染を防止し、そして／又は加圧又は真空を許容するために使用できる。ジャケット付き容器がミリング中に温度制御できるように使用できる。処理温度は粒子を懸濁するために使用される液体媒体の凍結及び沸騰温度の間の範囲にわたり得る。より高い圧力が沸騰を防止するために使用され得る。通常の攪拌機の設計は、アキシアル及びラジアルフローインペラー、ペグ、ディスク、高圧ディスパーサー等を含み得る。ラジアルフローを採用するミキサーは、高いメディアの速度及び剪断を与え並びにミリング性能に悪影響し得るポンピング動作が最小限であるので好ましい。１〜５０ｍ／秒のミキサーのチップ速度
が使用し得るが、１０〜４０ｍ／秒の速度が単純な容器設計においては好ましい。そのような高速混合ミルにおいては、望まれる粒子サイズ、配合、装置及び処理条件に依存して、ミリング時間は約１時間〜１００時間あるいはそれ以上であり得る。
【０１２０】
ミリングメディア、ミリングされるべき基体、及び液体分散媒質及び表面活性物質（ある場合）の好ましい比率は広い限界内で変化でき、そして例えば、選択された特別の基体、小さな及び大きなミリングメディアの相対サイズ及び密度及び硬度、選択されたミルの操作速度等に依存し得る。好ましいミリングメディアの濃度は用途に依存し得、そしてミリング性能要求及びミリングされるべき基体のフロー特性を基準として最適化できる。好ましくは、ミリングされるべき基体のほぼ３０〜１００％のスラリーが隣接する小さなメディアビーズの間に存在する。不規則充填された球の空隙体積がほぼ約４０％であるときに、ミリング容器内の小さなミリングメディアのミリングされる基体のスラリーに対する、相当する好ましい体積比は０．５〜１．６の範囲である。空隙内のスラリーの６０〜９０％が小さなメディアの空隙内に存在するのが、ミリング効率を最大化するために好ましい。空隙の均一性は、もちろん、深層フィルターにおけるものに加えてミリング室内の大きなミリングメディアの存在によってゆがめられる。
【０１２１】
好ましい面において、本発明は、水への溶解性が乏しい薬剤を含む非常に小さい粒子の製造のための改善された方法に関する。そして特に水性担体中の分散物としての、及び水への溶解性が乏しい水溶性薬剤を含む乾燥小粒子としての、水への溶解性が乏しい薬剤を含む非常に小さい粒子の製造のための改善された方法に関する。非常に小さい粒子は好ましくは、本発明のサイズ減少ミリング工程の間に存在する表面活性剤によって安定化される。
【０１２２】
ここに使用する場合、「非常に小さい粒子」とは、それぞれナノメーターからマイクロメーターの直径又は平均直径を有する粒子又は粒子の分布をいう。非常に小さい粒子はここで使用するときミクロ粒子及びナノ粒子であり、そして又不規則な非球形の又は球形の固体粒子をも意味する。
【０１２３】
これらの小さな粒子又はミクロ粒子を含有する配合物は、配合されていない、ミリングされていない薬剤粒子を超えるいくつかの利点を提供する。これらの利点は、胃腸管からわずかにしか吸収されない薬剤の改善された経口バイオアベイラビリティ、経口投薬形態でのみ現在有用な注射用配合物の開発、有機溶媒で現在調製されているより毒性の低い注射可能な配合物、毎日の注射又は一定期間で繰り返す輸液で現在投与されている薬剤の筋肉内注射可能なものの持続放出、並びに鼻又は目の使用のために他の方法では配合できない薬剤の吸入及び眼用の配合物の調製を含む。
【０１２４】
水に不溶性の、本質的に水に不溶性の、そして水への溶解性が乏しい化合物は、通常の生理的な温度以下で、生理的ｐＨ（６．５〜７．４）で５mg/mL未満の乏しい溶解性を有するものである。好ましくはそれらの水溶解性は１mg/mL未満、さらに好ましくは0.1mg/mL未満である。分散物として水中で安定であることが望ましい。別な方法で、又は追加的に、凍結乾燥又はスプレードライした固体形態のような乾燥形態は、例えば、カプセル、錠剤、及び追加の賦形剤及び薬剤を使用した配合物を含む薬剤デリバリー組成物の配合物において使用するために望ましいであろう。
【０１２５】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制及び免疫活性剤、抗ウイルス及び抗真菌剤、抗腫瘍剤、鎮痛及び抗炎症剤、抗生剤、抗てんかん剤、麻酔剤、催眠剤、鎮静剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、抗うつ剤、抗不安剤、抗痙攣剤、拮抗剤、神経ブロッキング剤、抗コリン作用剤及びコリン作動剤、抗ムスカリン剤及びムスカリン作用剤、抗アドレナリン作用剤及び抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗新生物剤、ホルモン類及び栄養を含む。これら及び他の適切な薬剤の詳細な説明は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990 Mack Publishing Co.(ペンシルベニア州フィラデルフィア)中に見いだせ、これを参照によってここに組み込む。
【０１２６】
適切な化合物は多くの治療及び診断イメージング領域において薬理学的効力を有することができる。分解すること無く溶融又は破砕し、かつ本発明において有用な水への溶解性が乏しい薬剤がこれらから選択できる非限定の化合物及び薬剤類の例は、麻酔剤、抗アンギオテンシン変換酵素剤、抗血栓薬、抗アレルギー剤、抗菌剤、抗生剤、抗凝固剤、抗ガン剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗真菌剤、抗低血圧剤、抗炎症剤、細胞分裂抑制剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン病剤、抗リューマチ剤、抗トロンビン剤、抗ウイルス剤、ベータ遮断薬、気管支痙攣剤、カルシウム拮抗剤、心臓血管剤、心臓グリコシド剤、カロチノイド剤、セファロスポリン類、避妊剤、細胞分裂阻止剤、利尿剤、エンケファリン類、線維素溶解薬、成長ホルモン、免疫抑制剤、インシュリン類、インターフェロン類、乳汁分泌菌糸剤、脂質低下剤、リンホカイン、神経薬、プロスタサイクリン類、プロスタグランジン類、精神薬剤剤、プロテアーゼ禁止剤、核磁気共鳴診断イメージング剤、生殖制御ホルモン、鎮静剤、性ホルモン、ソマトスタチン類、ステロイドホルモン剤、ワクチン、血管拡張神経剤、及びビタミンを含む。
【０１２７】
本発明において有用な溶解性が乏しい薬剤の代表例の非限定例は、アルベンダゾール(融点208-210℃)、アルベンダゾールスルホキシド、アルファキサロン(融点 172-174℃)、アセチルジゴキシン、275℃以下で溶融するアシクロビル類自体、アルプロスタジル、アミノフォスチン（aminofostin）、アニパミル、アンチトロンビンIII、アテノロール（融点146-148 oC）、アジドチミジン、ベクロブラート（融点200-204 oC）、ベクロメタゾン（融点117-120 oC）、ベロマイシン（belomycin）、ベンゾカイン（融点88-90 oC）及び誘導体、ベタカロテン（beta carotene）（融点183 oC）、ベータエンドルフィン、ベータインターフェロン、ベザフィブラート（融点186 oC）、ビノバム(binovum)、ビペリデン（biperiden）（融点112-116 oC）、ブロマゼパム（融点237-238 oC）、ブロモクリプチン（bromocryptine）、ブシンドロール、ブフロメジル（融点192-193 oC）、ブピバカイン（融点107-108 oC）、ブスルファン（融点114-118 oC）、カドララジン（融点160-162 oC）、カンプトテシン（camptothesin）（融点264-267及び275 oC）、カンタキサチン（canthaxanthin）（融点217 oC）、カプトプリル（融点103-104 oC）、カルバマゼピン（融点190-193 oC）、カルボプロスト、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール（融点190 oC）、セファゼドン、セファロキシム（cefluoroxime）、セフメノキシム、セフォペラゾン（融点169-171 oC）、セフォタキシム、セフォキシチン（融点149-150 oC）、セフスロジン（融点175 oC）、セフチゾキシム、クロラムブシル（chlorambucil）（融点64-66 oC）、クロマグリシン酸（chromoglycinic acid）、シクロニカート（融点127-128 oC）、シグリタゾン、クロニジン（clonidine）（融点130 oC）、コルテキソロン（cortexolone）、コルチコステロン（融点180-182 oC）、コルチゾール（融点212-220 oC）、コルチゾン（融点220-224 oC）、シクロホスファミド（融点41-45 oC）、シクロスポリンA（融点148-151 oC）及び他のシクロスポリン類、シタラビン（融点212-213 oC）、デソクリプチン(desocryptin)、デソゲストレル（融点109-110 oC）、デキサメタゾンエステル(例えば酢酸エステル)（融点238-240 oC）、デゾシン、ジアゼパム（融点125-126 oC）、 ジクロフェノク、ジデオキシアデノシン（融点160-163 oC）、ジデオキシイノシン、ジギトキシン（融点256-257 oC）、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン（融点239 oC）、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム（融点207-212 oC）、ドパミンアンタゴニスト類、ドキソルビシン（融点229-231 oC）、エコナゾール（融点87 oC）、エンドララジン（融点185-188 oC）、エンケファリン(enkephalin)、エナラプリル（融点143-145 oC）、エポプロステノール、エストラジオール（融点173-179 oC）、エストラムスチン（融点104-105 oC）、エトフィブラート（融点100 oC）、エトポシド（融点236-251 oC）、第ix因子、第viii因子、フェルバマート（融点151-152 oC）、フェンベンダゾール（融点233 oC）、フェノフィブラート（融点79-82 oC）、フルナリジン（flunarizin）（融点252 oC）、フルルビプロフェン（融点110-111 oC）、５−フルオロウラシル（融点282-283 oC）、フルラゼパム（融点77-82 oC）、ホスホマイシン（融点~94 oC）、フォスミドマイシン(fosmidomycin)、フロセミド（融点206 oC）、ガロパミル、ガンマインターフェロン、ゲンタマイシン（融点102-108 oC）、ゲペフリン（融点155-158 oC）、グリクラジド（融点180-182 oC）、グリピジド（融点208-209 oC）、グリセオフルビン（融点220 oC）、ハプトグロブリン、B 型肝炎ワクチン、ヒドララジン（融点172-173 oC）、ヒドロクロロチアジド（融点273-275 oC）、ヒドロコルチゾン（融点212-220 oC）、イブプロフェン（融点75-77 oC）、イブプロキサム（融点119-121 oC）、インジナビル(indinavir)、インドメタシン(融点155 oC）、275℃以下で溶融するヨウ素化芳香族X線造影剤 例えばヨーダミド(iodamide) （融点255-257 oC）、臭化イプラトロピウム（融点230-232 oC）、ケトコナゾール（融点146 oC）、ケトプロフェン（融点94 oC）、ケトチフェン（融点152-153 oC）、フマル酸ケトチフェン（融点192 oC）、K-ストロファンチン（K-strophanthin）（融点~175 oC）、ラベタロール、ラクトバシルスワクチン（lactobacillus vaccine）、リドカイン（融点68-69 oC）、リドフラジン（lidoflazin）（融点159-161 oC）、リスリド（融点186 oC）、リスリドヒドロゲンマレエート（融点200 oC）、ロラゼパム（融点166-168 oC）、ロバスタチン、メフェナム酸（融点230-231 oC）、メルファラン（融点182-183 oC）、メマンチン（memantin）、メスレルギン（mesulergin）、メテルゴリン（融点146-149oC）、メトトレキサート（融点185-204 oC）、メチルジゴキシン（methyl digoxin）（融点227-231 oC）、メチルプレドニゾロン（融点228-237 oC）、メトロニダゾール（融点158-160 oC）、メチソプレノール(metisoprenol)、メチプラノロール（融点105-107 oC）、メトケファミド、メトラゾン（融点253-259 oC）、メトプロロール、酒石酸メトプロロール（metoprolol tartrate）、ミコナゾール（融点135 oC）、硝酸ミコナゾール（融点170及び185 oC）、ミノキシジル（融点248 oC）、ミソニダゾール、モルシドミン（molsidomin）、ナドロール（融点124-136 oC）、ナフィベリン（融点220-221 oC）、ナファザトロム、ナプロキセン（融点155 oC）、天然インシュリン類、ネサピジル、ニカルジピン（融点168-170 oC）、ニコランジル（融点92-93 oC）、ニフェジピン（融点172-174 oC）、ニルジピン（niludipin）、ニモジピン、ニトラゼパム（融点224-226 oC）、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン、9-ニトロカンプトテシン、オキサゼパム（融点205-206 oC）、オクスプレノロール（融点78-80 oC）、オキシテトラサイクリン（融点181-182 oC）、ペニシリン類、例えばペニシリンGベネサミン( benethamine)（融点147-147 oC）、ペニシリンO（融点79-81 oC）、フェニルブタゾン（融点105 oC）、ピコタミド(picotamide)、ピンドロール（融点171-173 oC）、ピポスルファン（融点175-177 oC）、ピレタニド（融点225-227 oC）、ピリベジル（融点98 oC）、ピロキシカム（融点198-200 oC）、ピルプロフェン（融点98-100 oC）、プラスミノーゲン活性剤、プレドニゾロン（融点240-241 oC）、プレドニゾン（融点233-235 oC）、プレグネノロン（融点193 oC）、プロカルバシン(procarbacin)、プロカテロール、プロゲステロン（融点121 oC）、プロインシュリン(proinsulin)、プロパフェノン、プロパノロール(propanolol)、プロペントフィリン（propentofyllin）、プロポフォール、プロプラノロール（融点96 oC）、リファペンチン（rifapentin）、シンバスタチン、半合成インシュリン類、ソブレロール(sobrerol)（融点130 oC）、ソマストチン(somastotine)及びその誘導体、ソマトロピン、スチラミン(stilamine)、スルフィナロール(塩化水素塩は175 oCで溶融する)、スルフィンピラゾン（融点136-137 oC）、スロクチジル（融点62-63 oC）、スプロフェン（融点124 oC）、ス���プロストン（sulproston）、合成インシュリン類、タリノロール（融点142-144 oC）、タキソール(taxol)、タキソテレ(taxotere)、テストステロン（融点155 oC）、プロピオン酸テストテロン（融点118-122 oC）、テストステロンウンデカノエート、テトラカン(tetracane) HI（融点~150 oC）、チアラミド（HCl 融点159-161 oC）、トルメチン（融点155-157 oC）、トラニラスト（融点211-213 oC）、トリキラー(triquilar)、トロマンタジン（HCl 融点157-158 oC）、ウロキナーゼ、バリウム(valium)（融点125-126 oC）、塩酸ベラパミル（融点243-246 oC）、ビダラビン、ビダラビン燐酸ナトリウム塩、ビンブラスチン（融点211-216 oC）、ビンブリン(vinburin)、ビンカミン（融点232-233 oC）、ビンクリスチン（融点218-220 oC）、ビンデシン（融点230-232 oC）、ビンポセチン（融点147-153 oC）、ビタミンA(融点62-64℃)、ビタミンEコハク酸塩(融点76-78℃)、及びX線造影剤、例えばヨウ素含有芳香属誘導体より成る群から選択される。薬剤は中性の種又は塩基性若しくは酸性、並びに水性緩衝剤の存在下に存在するような塩であることができる。
【０１２８】
本発明において有用な代表的な溶解性が乏しい薬剤の非限定例としては、さらに、アシクロビル（aciclovir）、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロリド、アミオダロン、ベンズトロピンメシレート(benztropine mesylate)、アムフェブタモン(bupropion)、カベルゴリン、カンデサルタン(candesartan)、セリバスタチン(cerivastatin)、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン(delavirdine)、デスモプレシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセットロン(dolasetron)、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラト、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド、イルベサンタン(irbesartan)、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトキサントロン、ネルフィナビルメシレート(nelfinavir mesylate)、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン(olanzapine)、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タコリマス(tacolimus)、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファムピン(rifampin)、リスペリドン、リザトリプタン(rizatriptan)、サキナビル(saquinavir)、セルトラリン、シルデナフィル(sildenafil)、アチル-スルフィソキサゾール(acetyl-sulfisoxazole)、テマゼパム、チアベンダゾール（tiabendazole）、チオグアニン（tioguanine）、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキサート、トリグリタゾン(troglitazone)、トロバフロキサシン(trovafloxacin)、ベラパミル、ビンブラスチン、ミコフェノレート(mycophenolate)、アトバクオン(atovaquone)、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシド、及びアセチルサリチラートが挙げられる。
【０１２９】
本発明において有用ないくつかの適切な表面活性剤の例としては、（ａ）天然の界面活性剤、例えばカゼイン、ゼラチン、トラガカント、ワックス類、腸溶性樹脂、パラフィン類、アカシア、ゼラチン、コレステロールエステル、及びトリグリセライド、（ｂ）非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー類、ポロキサミン類、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及び合成リン脂質、（ｃ）アニオン性界面活性剤、例えばラウリン酸ナトリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンサルフェート、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、負に帯電したリン脂質（ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシット、ホスファチジルセリン、ホシファチド酸及びこれらの塩）、及び負に帯電したグリセロールエステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びカルシウムカルボキシメチルセルロース、（ｄ）カチオン性界面活性剤、例えば第４アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン類、及びラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、（ｅ）コロイド状クレー、例えばベントナイト及びビーガムが挙げられる。これらの界面活性剤の詳細な説明は、Remington's Pharmaceutical Siences、及びTheory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al, 1986中に見いだせる。
【０１３０】
さらに具体的には、適切な表面活性物質の例は以下のものの１種又は組合せである。ポロキサマー類、例えばPluronic  TM, F68, F108及びF127(BASFから入手できるエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマーである)、及びポロキミン類、例えばTetronic  TM 908(T908)(BASFから入手できるエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのエチレンジアミンに対する逐次付加により誘導される４官能価ブロックコポリマー）、TritonTM X-200(Rohm and Hassから入手できるアルキルアリールポリエーテルスルホネート)、Tween 20, 40, 60及び80(ICI speciality Chemicalsから入手できるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル)、CarbowaxTM 3550及び934(Union Carbideか入手できるポリエチレングリコール)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジミリストイルホスファチジルグリセロールナトリウム塩、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、及び臭化セチルトリメチルアンモニウム。
【０１３１】
好ましい表面活性物質は、リン脂質表面活性物質及び、リン脂質表面活性物質を含む混合物である。適切なリン脂質は動物及び植物リン脂質；卵リン脂質；大豆リン脂質；とうもろこしリン脂質；小麦胚芽、亜麻、綿、及びひまわり種子リン脂質；乳脂リン資質；グリセロリン脂質；スフィンゴリン脂質；ホスファチド類；パルミテート、ステアレート、オレエート及びアラキドネートを含むリン脂質含有脂肪酸エステル（エステルはリン脂質中で混合物及び異性体の混合物であり得る）；１又は１より多い二重結合を含む脂肪酸を含むリン脂質、例えばジオレイルホスファチジルコリン及び卵ホスファチジルコリン(湿った空気中で粉末としては安定ではないが吸湿性で水分を吸収できそしてガム状になる)；飽和脂肪酸を含むリン脂質(湿った空気中で粉末として安定であり、水分を吸収しにくい)；ホスファチジルセリン類；ホスファチジルコリン類；ホスファチジルエタノールアミン類；ホスファチジルイノシトール類；ホスファチジルグリセロール類、例えばジミリストイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−アルファ−ジミリストイルホスファチジルグリセロール(1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ(rac-1-glycerol)としても既知であり、DMPGとしても既知である)；ホスファチド酸；水素化天然リン脂質；及び商業的に入手できるリン脂質、例えば米国アラバマ州アラバスターのAvanti Polar Lipids, Inc.、その他の製造業者から入手できるものを含む。リン脂質中に内部の対イオンが存在しない場合、好ましい対イオンはナトリウムイオンのような１価のカチオンである。リン脂質は加塩又は脱塩、水素化、部分水素化、又は不飽和の、天然、合成又は半合成であることができる。
【０１３２】
好ましいリン脂質はLipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、Phospholipon 100H(水素化大豆ホスファチジルコリン)、Phospholipon 90H、Lipoid SPC-3、及びこれらの混合物を含む。現在最も好ましいリン脂質はLipoid E80である。
【０１３３】
集合物は好ましくは、ミリングされるべき基体の１〜７０重量％を構成する。担体流体のミリングされるべき基体に対する比は好ましくは０．０１〜１０、さらに好ましくは０．１〜１の範囲である。ミリングされるべき基体は一般に、ミリング温度で固体であり、好ましくは結晶質である。
【０１３４】
本発明に従いミリングされるべき基体又はミリングされるべき基体の配合物に加えることができる表面活性物質の濃度は０．１〜５０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％、さらに好ましくは０．５〜１０重量％の範囲であり得る。表面活性物質は、本発明のミリング法において形成される非常に小さいミリングされた粒子を安定化する。表面活性剤は単一の表面活性物質として、又は２種以上の表面活性物質として存在し得る。
【０１３５】
本発明に従い製造される配合物に加える１種又は１種より多い表面活性物質（又は表面活性剤）の全濃度は、０．１〜５０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％、そして最も好ましくは０．５〜１０重量％の範囲であることができる。
【０１３６】
水への溶解性が乏しい薬剤を含む非常に小さい粒子とは、水への溶解性が乏しい薬剤を含む平均直径で０．０５〜２０μｍの範囲の粒子、好ましくは水への溶解性が乏しい薬剤を含む０．０５〜５μｍの範囲の粒子、最も好ましくは水への溶解性が乏しい薬剤を含む０．０５〜２μｍの範囲の粒子を意味する。
【０１３７】
ここで使用するときは、用語「水への溶解性が乏しい」とは、「水不溶性」及び「本質的に水不溶性」を意味上含む。
好ましい面において、本発明は流体担体中の、水への溶解性が乏しい薬剤化合物の非常に小さい粒子を含む分散物の、所望によって表面活性物質の存在下での、製造方法であって、以下の工程
（ａ）複数の大きなサイズのミリングメディアをメディアミルのミリング室に供給し、そしてミリング室内の出口スクリーン又はセパレーター上に深層フィルターを形成すること、
（ｂ）ミリング室に複数の小さなサイズのメディア（所望によって追加の大きなサイズのミリングメディアを含む）、並びにミリングされるべき水への溶解性が乏しい薬剤化合物を含む固体物質と所望によって１種又は１種より多い表面活性物質、及び流体担体の集合物を加えること、
（ｃ）ミリング室内の該集合物をミリングして、水への溶解性が乏しい薬剤化合物を含む非常に小さいミリングされた基体の生成物粒子を製造すること、及び
（ｄ）該流体担体中に懸濁したミリングされた基体の粒子を、該深層フィルターを通してメディアから除去または分離すること
を含み、
ここで、出口スクリーンはＳ0のサイズの開口を含み、
大きなサイズのメディアが全てＳ0より大きいＳ1のサイズ分布を有し、
小さなサイズのメディアがＳ0より小さいＳ2のサイズ分布を有し、
水への溶解性が乏しい薬剤化合物を含む非常に小さいミリングされた基体の粒子がサイズ分布Ｓ3を有し、そしてこれは全ての小さなメディアよりも小さく、そして
大きなサイズのメディア及び小さなサイズのメディアはミリング室内に保持される、
前記の方法を提供する。
【０１３８】
小さなメディアは約０．０３０〜３ｍｍのサイズの範囲である。微細なグラインディングのために、小さなメディア粒子は好ましくは、０．０３〜０．５ｍｍ、さらに好ましくは０．０３〜０．３ｍｍのサイズである。
【０１３９】
他の好ましい面において、本発明は流体担体中の、水への溶解性が乏しい薬剤化合物の非常に小さい粒子を含む分散物の、所望によって表面活性物質の存在下での、製造方法であって、以下の工程
（ａ）複数の大きなサイズのミリングメディアをメディアミルのミリング室に供給し、そしてミリング室内の出口スクリーン又はセパレーター上に深層フィルターを形成すること、
（ｂ）ミリング室に、複数の小さなサイズのメディア（所望によって追加の大きなサイズのミリングメディアを含む）、並びにミリングされるべき水への溶解性が乏しい薬剤化合物を含む固体物質と所望によって１種又は１種より多い表面活性物質、及び流体担体の集合物を加えること、
（ｃ）ミリング室内の該集合物をミリングして、水への溶解性が乏しい薬剤化合物を含む非常に小さいミリングされた基体の生成物粒子を製造すること、及び
（ｄ）該流体担体中に懸濁したミリングされた非常に小さい基体の粒子を、該深層フィルターを通してメディアから連続的に除去または分離すること
を含み、
ここで、出口スクリーン又はセパレータはＳ0のサイズの開口を含み、
大きなサイズのメディアが全てＳ0より大きいＳ1のサイズ分布を有し、
小さなサイズのメディアがＳ0より小さいＳ2のサイズ分布を有し、
水への溶解性が乏しい薬剤化合物を含む非常に小さいミリングされた基体の粒子がサイズ分布Ｓ3を有し、そしてこれは全ての小さなメディアよりも小さく、そして
大きなサイズのメディア及び小さなサイズのメディアはミリング室内に保持される、
前記の方法を提供する。
【０１４０】
本発明の方法において、大きなミリングメディアの体積は全ミリングメディアの体積の１〜９５％を構成でき、そして小さなミリングメディアの体積はミリング室内の全ミリングメディア体積の９９〜５％を構成できる。さらに好ましくは、大きなミリングメディアの体積は全ミリングメディアの体積の１０〜８５％を構成でき、そして小さなミリングメディアの体積はミリング室内の全ミリングメディアの体積の９０〜１５％を構成できる。さらに好ましくは、大きなミリングメディアの体積は全ミリングメディアの３５〜７０％を構成でき、そして小さなミリングメディアの体積はミリング室内の全ミリングメディア体積の６５〜３０％を構成できる。本発明の方法に本質的なものはメディアミルの出口スクリーン又は出口セパレーター上に深層フィルターを形成するために十分な数の大きなサイズのミリングメディアがあることである。深層フィルターは大きなサイズのミリングと小さなサイズのミリングメディアからなることができる。
【０１４１】
本発明はさらに、以下の非限定例を参照することによって示される。
実施例
実施例１
再循環フローのためのポンプ、１００μの開口サイズの出口スクリーンを有する窒素でパージしたNetzsch Labstar LS1メディアミルのミリング室に、２４０ｇの３００μ直径の珪酸ジルコニウム（Torayceram）ビーズとビーズを被覆するために十分なpH8.0の水性燐酸塩緩衝液を入れる。攪拌機を始動させ、そして大きなサイズのビーズに出口スクリーンの上に深層フィルターを形成させる。次にミルに240gの200〜400メッシュ(75〜38μ)のスチレン-ジビニルベンゼン架橋ビーズ、並びに10w/v%のフェノフィブラート(Sigma Chemical)及び3w/v%のリン脂質Lipoid E80(Avanti Polar Lipids, Inc.)及びpH8.0に調節した水性リン酸塩緩衝液を含む集合物を装填する。ミル及びポンプを操作してミリング処理及びリン酸塩緩衝流体担体のフローを開始する。保持タンク内の流体担体中の生成物粒子のサイズ分布は、小さなサイズのビーズよりも小さい。流体担体中に懸濁した生成物分散物中にスチレン形のミリングメディアは見いだされない。
【０１４２】
実施例２
Draiswerke Perl Mill PML-H/Vを、ミリング容器内に小さなミリングメディアを保持するための深層フィルターの形成のために配置する。メディアミルは約0.75リットルの体積、及び4つのディスクを有する標準のポリウレタン孔あきディスク攪拌機を有した。攪拌機の最後のディスクは、望まれる場合に非常に高いエネルギーのミリング条件の間に深層フィルターをかき乱すことができるように、出口スクリーンに近接するように制御された。容器は、深層フィルターの形成を容易にするために、スクリーンと出口ポートが底の上に垂直な状態で操作された。ミリング室内の出口スクリーンは、積み重ねられたセラミックスペーサーと、スペーサー間に位置するウオッシャーのサイズによって決定されたギャップを含む。この実施例においては、ギャップは０．６ｍｍに設定された。ギャップの数は変えられ、この実施例においてはその数は１０ギャップに設定された。分散物の入口フローは容器の頂部にあるように配置された。容器は、約５リットルの全体積を有する攪拌タンクにパイプでつなぐことによって容器からの出口フローが進む連続モードで操作するように配置された。タンクを水ジャケットで冷却し、これには約１１℃に冷却された冷却水が供給されていた。攪拌タンクの出口部分に位置する蠕動ポンプは流体担体をポンプ送りすることができ、そして続いて生成された非常に小さい基体粒子を含有する分散物をミリング容器の頂部に戻し、ミリング容器を通し、深層フィルターを通し、そして攪拌タンクに戻す。ミリング容器に９００ｇのZrOを複数の大きなミリングメディア(0.9〜1.1mm)として、及び900gの小さなZrOミリングメディア(0.3〜0.4mm)を装填した。水(288mL)を攪拌タンク内に入れた。ポンプを約30kg/時で始動し、水をミリング容器に送った。水がミリング容器から出てきたとき、ミリング容器の攪拌機を2830rpmで始動させた。最初に、小さなメディア粒子ののいくらかが、ミリング容器から攪拌タンクへポンプ送りされるのが観察された。３分後、ミリング容器から小さなメディアの粒子が出てくるのが止まり、これは深層フィルターがスクリーン上に形成され、そしてミリング容器からの小さなメディア粒子のフローを制限していることを示した。
【０１４３】
実施例３
実施例２の手順をそれぞれ０．４ｍｍの２０のギャップを有するスクリーンを使用して繰り返した。大きなミリングメディアは８３４ｇのZrOからなり、粒子サイズは0.65mmでほぼ均一であった。小さなミリングメディアは280gのポリスチレンビーズからなり、直径0.15〜0.25mmであった。ポンプ及び攪拌機を始動し、ポンプは約20kg/時で操作した。水のフローが開始したとき、いくらかの小さなミリングメディア粒子が最初にメディアミルのミリング室から流出したが、2〜3分後にはミリング容器を出る小さな粒子の数は本質的にゼロであり、これは深層フィルターがミリング容器からの小さな粒子のフローを制限していることを示した。
【０１４４】
実施例４
メディアミリング容器のミリング室内に小さなミリングメディアのビーズ（410g）のみが入っていることを除き、実施例３を繰り返した。ポンプ及び攪拌機を始動したとき、小さなミリングメディアは再循環水によってミリング容器から運び出された。ポンプ及び攪拌機が停止したとき、攪拌タンク内の小さなサイズのミリングメディアの濃度は約27体積%であると測定された。このことは、水の全体積全体に分布している場合と類似した小さなメディアの濃度を与える質量バランス(mass balance)計算と調和していた。このように、大きなミリングメディア及びそれらから形成される深層フィルターが存在しないと、ミリング容器からの小さなミリングメディアのフローは何等制限されず、スクリーンによってはミリングメディアのフローに何等制限が生じなかった。
【０１４５】
実施例５
実施例２の方法を、０．６ｍｍの１０のギャップを有するスクリーン、900gのZrOの大きなメディア(0.9〜1.1mm)、及び900gのZrOの小さなメディア(0.3〜0.4mm)を使用して繰り返した。攪拌タンクに重量部で以下の組成を有する液体含有集合物2800mLを装填した。流体担体としての2.0部の脱イオン水、水への溶解性が乏しい薬剤としての0.260部のフェノフィブラート、表面活性剤としての0.078部のLipoid E-80、炭水化物賦形剤としての0.260部の蔗糖を装填した。水中の集合物の最初の分散物は約10μｍの体積平均粒子サイズを有した。ポンプを30kg/時で操作した。最初に、深層フィルターが形成されるまで、ミリング容器の出口にいくらかの小さなメディアが存在した。5分後、ミリングからの流れ出るものは本質的に小さなメディアを含まず、これはミリング容器内のスクリーン上の深層フィルターが容器からの小さなメディアのフローを制限していることを示した。ミル及びポンプを、この方法において生じた、Lipoid E-80で安定化されたフェノフィブラートの非常に小さい粒子の再循環している分散物の体積重み付け平均粒子サイズが0.84mmとなるまで操作した。
【０１４６】
実施例６
実施例５のように配置したメディアミルに、834gのZrO(0.65mm直径)を大きなサイズのミリングメディアとして、及び280gのポリスチレン(0.15〜0.25mm)を小さなサイズのメディアとして装填した。スクリーンを、0.4mmの20のギャップで配置し、そしてポンプ供給速度を約20kg/時に設定した。攪拌した水タンクに、2kgの水を装填し、そしてミル及びポンプを実施例2のように始動した。水がミリング容器を通してポンプ送りされるにつれ、以下の成分の集合物を実施例5において用いた比率で連続して加えた。蔗糖、次にLipoid E-80、及び次にフェノフィブラート。メディアミル内の出口スクリーンを通して水をポンプ送りを5分間した後、本日的に全ての小さなミリングメディアが、出口スクリーン上につくられた深層フィルターによって、ミリング容器から出ていくのを制限された。ミリングを、本処理で得られたLipoid E80で安定化されたフェノフィブラートの非常に小さい粒子の再循環している分散物の粒子サイズ分布が、0.73μｍの体積重み付け平均粒子サイズを有するまで継続した。
【０１４７】
実施例７
0.3mmの10のギャップを有するスクリーン、1010gのZrO(0.4〜0.6mm直径)を大きなサイズのミリングメディアとして、及び216gのポリスチレンビーズ(0.15〜0.25mmサイズ)を小さなサイズのメディアとして使用して実施例６を繰り返した。ポンプのフロー速度は30kg/時であった。攪拌タンクに2kgの水、及び集合物の成分を実施例6と同じ量で同じ方法で加えた。最初に深層フィルターがつくられるまでは、小さなミリングメディア粒子がミリング容器から流れ出たが、ミリング容器を出ていく小さなミリング粒子の量は、ミリング容器を出ていく小さなミリングメディアのフローを深層フィルターが制限するにつれ、実質的に減少した。しかし、この全体のミリング試験のために使用された攪拌速度において、小量の小さなミリングメディアはミリング容器から連続して流れ出、これはミリング室内で深層フィルターがそれに近接するディスク攪拌機によって繰り返しかき乱されたことを示した。ミリングは、フェノフィブラートの非常に小さい粒子の体積重み付け平均直径が再循環する分散物中で0.84μｍとなるまで継続された。Lipoid E-80によって安定化されたフェノフィブラートの非常に小さい粒子を、かき乱された深層フィルターを通過した小量の小さなサイズのミリングメディアから濾過によって分離した。
【０１４８】
実施例８
約0.75リットルのミリング室体積を有し、4つのディスクを有する標準のオリウレタン孔あきディスク攪拌機を有するDraiswerke Perl Mill PML-H/Vを、ミリング室内に小さなミリングメディアを保持するための深層フィルターの形成のために配置する。攪拌機の最後のディスクは、ミリング条件の間、深層フィルターの形成をかき乱すことがないように出口スクリーンに近接部から取り除く。容器は、深層フィルターの形成を容易にするために、スクリーンと出口ポートが底の上に垂直な位置で操作される。ミリング室内の出口スクリーンは、積み重ねられたセラミックスペーサーと、スペーサー間に位置するウオッシャーのサイズによって決定されたギャップを含む。典型的には、ギャップはサイズＳ0の開口の例として０．６ｍｍに設定できる。ギャップの数は変えられ、そして典型的にその数は１０ギャップに設定される。液体流体担体及びその後の再循環する分散物の入口フローは容器の頂部にあるように配置された。容器は、約５リットルの全体積を有する攪拌タンクにパイプでつなぐことによって容器からの出口フローが進む連続モードで操作するように配置された。集合物の成分を装填できるタンクをバイパスする出口フローは、ミルへの入口に直接流れ戻るように、バルブとパイプで配置されることができる。タンクを水ジャケットで冷却し、これには約１１℃に冷却された冷却水が供給されている。攪拌タンクの出口ポートに位置する蠕動ポンプは流体担体をポンプ送りすることができ、そして続いて生成された非常に小さい基体粒子を含有する分散物を、連続モードで、ミリング容器の頂部に戻し、ミリング容器を通し、深層フィルターを通し、そして攪拌タンクに戻す。深層フィルターをつくるために、ミリングミルのミリング室に９００ｇのZrOをＳ0よりも大きいサイズ分布Ｓ1を有する複数の大きなミリングメディア(0.9〜1.1mm)として、及び900gのＳ0よりも小さいサイズ分布Ｓ2を有する小さなサイズのミリングメディアとしてZrO(0.3〜0.4mm)を装填する。水(2800mL)を攪拌タンク内に入れ、そしてポンプを約30kg/時で始動し、水をミリング容器に送る。水がミリング容器から出てきたとき、ミリング容器の攪拌機を2830rpmで始動させる。最初に、出ていく流れが、保持タンクをバイパスすることによってメディアミルの入口ポートに直接パイプで戻される。小さなメディア粒子ののいくらかが、ミリング容器から入口ポートへポンプ送りされ得る。約５分後、ミリング容器から小さなメディアの粒子がくるのが停止し、これは深層フィルターがスクリーン上に形成され、そしてミリング容器からの小さなメディア粒子のフローを制限していることを示す。小さなサイズのミリングメディアを含まない水の流出は次に保持タンクに配送される。次に攪拌された保持タンクに流体担体としての２．０重量部の再循環脱イオン水、水への溶解性が乏しい薬剤及びミリングされた基体としての0.260部のフェノフィブラート、表面活性剤としての0.078部のLipoid E-80、及び炭水化物薬剤賦形剤としての0.260部の蔗糖を意味する２８００mLの残留体積からなり集合物を装填する。この集合物をメディアミルの入口ポート内へポンプ送りし、そしてミル及びポンプを、深層フィルターを通じてミル内でタンクへと再循環している非常に小さい粒子、すな���ち非常に小さいミリング基体粒子がサイズ分布Ｓ3を有し、かつ全ての小さい粒子よりも小さくなるまで運転する。大きなサイズのメディア及び小さなサイズのメディアをミリング室に保持し、そして流体担体内に懸濁した基体粒子を連続的に、深層フィルターを通してミリングメディアから除去又は分離する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  大きなサイズのミリングメディアを含む深層フィルターの存在下での、バッチ法において基体のミリングに有用なメディアミルの略図である。
【図２】  大きなサイズのミリングメディアを含む深層フィルターの存在下での、連続法において基体のミリングに有用なメディアミルの略図である。
【図３】  小さなサイズのミリングメディア、大きなサイズのミリングメディア、及びメディアミルのミリング室内のセパレーター又はスクリーン内の開口の相対的なサイズ分布を示すグラフである。
【図４】  本発明の深層フィルターの図解であり、これは、セパレータースクリーンの開口を通って小さなサイズのミリングメディアが通過するのを制限するが、流体担体中の非常に小さいミリングされた基体生成物がセパレータースクリーンを通過するのを許容する、大きなサイズのミリングメディアを含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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