(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
先端部に近接する少なくとも二つの電極システムと当該電極システムから基部に伸張する接続ラインとを含むカテーテルと、
前記接続ラインに接続可能であり、前記電極システム間のインピーダンスの測定信号を発生できるように構成された計測装置と、
心臓の鼓動の振動数による変動が測定信号に含まれないように測定信号を処理する構成とした処理装置と、
からなることを特徴とする、血液特性を測定する装置。
【請求項２】
前記計測装置がＥＣＧ信号を発生し、その都度、前記処理装置が前記ＥＣＧ信号の少なくとも一つの所定位相期間中に測定信号を記録することを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記所定位相期間が最大及び／又は最小インピーダンスの発生と一致することを特徴とする、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記少なくとも二つの電極システムが、交流に接続可能である少なくとも二つの電極と、両者間に位置する二つの測定電極からなることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項記載の装置。
【請求項５】
前記交流が４〜２０００ＫＨｚの周波数に調整されていることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項記載の装置。
【請求項６】
前記処理装置が、血栓症の尺度である、測定インピーダンスの影響を受け易い因子を測定することを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか一項記載の装置。
【請求項７】
前記処理装置が、粥状動脈硬化症の炎症性活性度を示す、測定インピーダンスの影響を受け易い因子を測定することを特徴とする、請求項１乃至６のいずれか一項記載の装置。
【請求項８】
前記インピーダンス測定が、抵抗測定及び／又は容量測定及び／又は位相差測定であることを特徴とする、請求項１乃至７のいずれか一項記載の装置。
【請求項９】
前記計測装置が埋込型ユニットに収容されていることを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか一項記載の装置。
【請求項１０】
前記計測装置は、埋め込み型心臓ペースメーカ・ユニットと組み合わされ、それぞれ個別電源を有する二つの電気的に分離された回路を備え、一方の回路がペースメーカ用であって、他方の回路がインピーダンス測定用であることを特徴とする、請求項１乃至９のいずれか一項記載の装置。
【請求項１１】
前記カテーテルが、インピーダンス測定を行う少なくとも二つの電極システムを心臓の右心房内に配置できるように構成されていることを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれか一項記載の装置。
【請求項１２】
基部をペースメーカ・ユニットに電気的に接続可能であって、ペースメーカ機能用の一以上の検出電極及び／又は刺激電極を備えてなるカテーテルからなることを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれか一項記載の装置。
【請求項１３】
前記ペースメーカ機能用検出電極及び／又は刺激電極がインピーダンス測定用電極システムに対して先端側に配置され、カテーテルの最先端を右心室の頂点に配置するようにし、カテーテルの最先端とインピーダンス測定用電極システムとの間の距離が、前記カテーテルの最先端を右心室の頂点に配置した際、インピーダンス測定用電極システムが右心房の中央に位置する距離であることを特徴とする、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
インピーダンス測定用電極システムが、前記検出電極及び／又は刺激電極への心線を包囲するシース上に配置され、当該シースが心線に沿って摺動可能であることを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれか一項記載の装置。
【請求項１５】
血栓症形成及び／又は炎症性活性度の所定因子及び又は測定インピーダンスの遠隔読み取りを可能にしてなることを特徴とする、請求項１乃至１４のいずれか一項記載の装置。
【請求項１６】
前記カテーテルが、少なくとも二つのインピーダンス測定用電極を備えた血管内挿入部からなり、一端でペースメーカ・ユニットに電気的に接続可能であり、一以上のペースメーカ機能用検出電極及び／又は刺激電極を備えてなることを特徴とする、請求項１乃至１５のいずれか一項記載の装置用のカテーテル。
【請求項１７】
前記ペースメーカ機能用検出電極及び／又は刺激電極がインピーダンス測定用電極システムに対して先端側に配置され、カテーテルの最先端を右心室の頂点に配置するようにし、カテーテルの最先端とインピーダンス測定用電極システムとの間の距離が、前記カテーテルの最先端を右心室の頂点に配置した際、インピーダンス測定用電極システムが右心房の中央に位置する距離であることを特徴とする、請求項１６に記載のカテーテル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、人体の血液粘度等の血液の特性を測定する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アテローム性動脈硬化症（粥状動脈硬化症）は、西洋で最も一般的な病気であり、このため一部は医療サービス及び社会が一般に直面している最大問題の一つとなっている。粥状動脈硬化症は明らかに年齢に関わるものであるので、粥状動脈硬化症に関連する問題は西洋社会の老齢人口の増加に伴い増大する一方である。粥状動脈硬化症は、急性心臓死、心筋梗塞或いは無力化狭心症(disabling angina pectoris )によって疾患自体が冠動脈に発現する全身疾病である。頭部の粥状動脈硬化症は、発作の最も多い原因である。これは死亡原因だけでなく、多かれ少なかれ終身廃疾の原因となる。人体の血管の至る所で、粥状動脈硬化症は脚部又は腎臓の血液循環の減少の原因となり得る。
【０００３】
血栓症は、粥状動脈硬化症の過程で主要な役割を果たすことが明らかとなり、また、最近では炎症過程が粥状動脈硬化症を活性化し、場合によっては粥状動脈硬化症を引き起こす重要な部分であるとの認識が増大している。従って、多くの粥状動脈硬化症治療法は血栓症を抑制することに焦点を合わせている。また、ＣＲＰや他の活性相蛋白など炎症の”標識”の存在が粥状動脈硬化性合併症の可能性を増大させることも明らかとなってきた。本発明は、血栓症過程及び／又は粥状動脈硬化症の活性度の観測を可能にする方法を提供することを目的とする。これにより、粥状動脈硬化性合併症の予防をより良くコントロールでき、これに薬物療法（抗血栓剤及び抗炎症薬）を適用できる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
血栓症及び粥状動脈硬化性合併症の危険性は、血液の粘度の増加と共に増大することが知られている。しかしながら、粘度を測定するために採血することは、特に、患者に対する危険性を観測するため長期に渡って定期的にこれを測定しなければならない場合には、時間がかかると共に、費用もかかる。さらに、血液をインビトロ（生体外）での試験のため採取した場合、血液の粘度及び凝集パラメータがある程度影響を受け、従って、生体内の血液の特性を正確に表示しない。また、これらは多くの因子によって影響を受け得る無作為表示であり、また、患者のリスクが増加した場合に、必要に応じて時宜を得た処置を行える確実性が限られる。
【０００５】
従って、本発明は、少なくともこれらの欠点を減少させた前記形式の方法を提供することを目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は人の血液粘度等の血液特性を生体内で測定する装置に関し、先端部に近接する少なくとも二つの電極システムと当該電極システムから基部に伸張する接続ラインとを含むカテーテルと、前記接続ラインに接続可能であり、前記電極システム間のインピーダンスの測定信号を発生できるように構成された計測装置と、心臓の鼓動の振動数による変動が実質的に測定信号に含まれないように測定信号を処理する構成とした処理装置とからなる、人の血液粘度等の血液特性を生体内で測定する装置を提供するものである。
本発明の装置を用いた方法によれば、前記目的は、所定周波数の交流によって測定時間のため、主として生体内の血管内の少なくとも二点間で血液のインピーダンスの測定信号を発生させ、心臓の鼓動の振動数による前記測定信号の変動を実質的にそれから無くするように当該測定信号を処理し、処理した測定信号を予め設定されたインピーダンス−血液特性（例えば、粘度）間の関係と比較することによって達成される。連続的に測定されたインピーダンス測定信号は、流速等の環境パラメータによって変わる。心臓の振動数の大きさの順に周波数による変動を排除することによって、粘度などの実際の血液特性、従って、患者のリスクについて信頼できる値が得られる。
【０００７】
上記の方法において、前記血液容量を含むキャビティ内のＥＣＧ信号を記録し、ＥＣＧ信号毎に同相の測定値のみを考慮して前記測定信号の処理を行うのが好ましい。心臓の鼓動の同一位相で各回測定することによって、流速等の条件は毎回同じとなり、従って、心臓の鼓動の振動数による変動が排除される。その上、エネルギー消費量は少なく、従って、装置は電池で駆動させることができ、また、例えば、携帯用とすることができる。
【０００８】
本発明のさらなる改良によれば、上記方法おいて、測定インピーダンスが所定値に調整されるように血液粘度減少剤を一服用量投与する。粘度の正確な測定により薬剤を適切に投与することができる。
【０００９】
上記方法において、前記少なくとも２点間の距離が、これらの点から血液容量の境界までの距離のごく一部であると、測定は、周囲の組織によってせいぜい無視できる程度の影響しか受けない。
【００１０】
特に、上記方法において、血液容量の中心の前記少なくとも２点の位置として心臓の右心房の中央部を選択した時に、良好な測定が得られる。右心房は、測定に容易に利用しやすく、適度な量の血液があり、正確な測定を行うことが可能である。
【００１２】
適切な実施例によれば、本発明に係る装置の計測装置は、埋込み型ユニットに収容される。患者への導入後、測定された血液特性の推移を定期的により長期にわたって観測することができる。しかしながら、本発明に係る装置は、例えば、急性血栓性事象の場合など、より短期の用途にも用いることができ、その場合、計測装置及び処理装置は、患者の体外にあるハウジングに収容されている。末梢静脈を経由して患者に導入されたカテーテルは、計測装置に接続される。
【００１３】
極めて適切な実施例によれば、計測装置は、埋め込み型心臓ペースメーカユニットと組み合わされ、それぞれ個別電源を有する二つの電気的に分離された回路が設けられ、その一方の回路はペースメーカ機能用であって、他方の回路がインピーダンス測定用である。
【００１４】
心臓ペースメーカは公知である。このペースメーカユニットは、本発明の場合もそうであるが、一般にバッテリー形の電源装置とペースメーカ機能に必要な電子機器を含んでいる。ペースメーカユニットは、さらに、ペースメーカの働き、さらには患者の観測をも行えるようにするため、Ｘ線写真データを読み取ることができるように読み取り手段を備えている。ペースメーカユニットは、一般に胸部の皮下に移植される。本発明に係る装置は、心臓ペースメーカと組み合わされるか否かに関わりなく、同じように導入することができる。
【００１５】
専門用語で「リード」と呼ばれる電気カテーテルは、皮下に埋め込むときに本発明に係る装置に固定される。前記電気カテーテルは、適当な位置で血流に挿入され、血流を経由して心臓に導かれる。一以上の電極が、電気カテーテル、通常その端部に設置される。これらの電極を介して心臓の働きを補助する電気的な刺激を発生させることが可能である。一般に知られているように、一般に、５ｍＡで０．５ｍｓ程度の電流パルスで十分である。旧型のペースメーカでは、刺激信号は固定周波数で発生させられる。現在実質的に採用されているペースメーカ、いわゆる「オンデマンド・ペースメーカ」においては、別のセンサーがいわゆるリードに設けられている。このセンサーは、心臓が適切に働いているかどうかを観測する。
【００１６】
センサー・シグナルに従い、心臓ペースメーカユニットは、刺激電極を介して刺激信号が発生させなければならないか否かを判断することができる。ここで、前記検出電極及び刺激電極を１本で、かつ、同じ電極で形成したり、又は、１本の電極に一体化することが考えられる。
【００１７】
血液は電気特性を持ち、これらの電気特性は血漿及び血球により異なるということ自体は知られている。血球内部及び血漿は、所定の電気抵抗を持つ導電性流体で構成され、細胞膜は誘電特性を持つリン脂質及びタンパク質で構成されている。従って、血液の電気インピーダンスは、主として３個のパラメーター、即ち、血漿抵抗、細胞の内部抵抗及び膜の静電容量により決定される。
【００１８】
血液の電気インピーダンスは、フィブリノーゲン等の凝固因子の存在によって変化することを発見した。また、血液の電気インピーダンスは、炎症の進行の程度を示す重要な「標識」である赤血球沈降速度と深い関連があることも見出した。従って、測定した血液のインピーダンスは、血栓症の尺度を与える、いわゆる血栓症因子及び、粥状動脈硬化症の炎症の程度を示す因子と関連付けることができる。前記因子は、前記疾病の進行を防ぐため、投薬に結び付けることができる。さらに、前記因子は、例えば特定の医薬の所定の投薬量に結び付けることができる。測定インピーダンスはまた任意に投薬又は特定の医薬の所定の投薬量に直接結びつけることができることは明らかである。一般に、血管内で測定した血液の電気抵抗が低いほど、血栓症の可能性が低く、また、粥状動脈硬化症の炎症性活性度が低いといえる。さらに、測定された血液の静電容量が増加すると血栓症の可能性が高くなると一般にいえる。但し、これらの事象は基本的な原則であり、例外も予想されうることは明らかである。
【００１９】
特定の実施例に従って、本発明に係る装置はさらに、血栓症の傾向の尺度である測定インピーダンスの影響を受け易い因子を測定するようにしてあり、及び／又は、前記装置はさらに、粥状動脈硬化症の炎症性活性度を示す、測定インピーダンスの影響を受け易い因子を測定するようになっている。
【００２０】
試験測定、例えば、人体外の研究室での試験測定によって、一方を血液の電気インピーダンス、他方を血栓症及び／又はアテローム硬化性活性の確率とする関係をある程度正確に決定することができ、そして、この相対的確率活性を相対的確率活性が増すにつれて大きな値を取る因子とする。なお、血栓症因子の値が相対的確率活性と共に低下することも考えられることに留意すべきである。
【００２１】
本発明によれば、インピーダンス測定は、特に、抵抗測定、容量測定、位相差測定又はそれらの組み合わせのどれかに関係づけることができる。インピーダンス測定の前記タイプのうちどれが適用されるかは、患者次第及び／又は観測したい血栓症形成のタイプ次第である。
【００２２】
実際のペースメーカの機能を乱す可能性のあるインピーダンス測定を防止するために、本発明によれば、装置を心臓ペースメーカユニットと組み合わされる場合、装置にそれぞれ個別電源を有する二つの電気的に分離された回路を設け、一方の回路をペースメーカ機能用とし、他方の回路を血管内のインピーダンス測定用とするの有利である。
【００２３】
本発明によれば、血管内挿入部が、インピーダンス測定を行うため少なくとも二つの電極を心臓の右心房内に配置できるように構成されていると特に有利である。これは、電極を他の組織と接触させることなく血液中に可能な限り自由に配置でき、これにより血液自体のインピーダンスを測定できるという利点がある。
【００２４】
ペースメーカユニットと血管内インピーダンス測定用電極を備えた血管内挿入部との間の接続については、その接続がペースメーカユニットと電極間の信号伝達を可能にすることが重要である。
【００２５】
ペースメーカでよく行われているように、電源装置がユニット内に収容されていると特に実用上の利点があるので、前記接続を電気的接続とするのが推奨される。この場合、本発明に係る装置は、カテーテル、専門用語でいわゆる「リード」で構成され、その一端は前記装置に接続され、他端が血管内挿入部に接続されるが、前記血管内挿入部それ自体もカテーテルの一部となり得る。
【００２６】
これを考慮にいれて、本発明に係る装置は、好ましい実施例においては、少なくとも二つのインピーダンス測定用電極システムを備えた血管内挿入部を含み、一端でペースメーカユニットに電気的に接続可能であり、かつ、ペースメーカ機能用の一以上の検出電極及び／又は刺激電極を含むカテーテルからなる。
【００２７】
心臓ペースメーカと組み合わされる装置としての、電気カテーテルを備えた前記実施例のより有利な実施態様において、ペースメーカ機能用の検出電極及び／又は刺激電極はカテーテルの他端に配置され、当該カテーテルの前記他端を右心室の頂点に配置するようにし、カテーテルの前記他端とインピーダンス測定用電極を備えた血管内挿入部との間の距離が、前記他端を右心室の頂点に配置した際、血管内挿入部が右心房に位置するようにしてある。
【００２８】
さらに有利な実施例によれば、前記装置は、血栓症形成及び／又は炎症性活性度の所定因子及び／又は測定インピーダンス値の遠隔読み取りができるようにしてある。この読み取りは定期的に、例えば、１週間毎又は１ヶ月毎に行うことができるが、前記読み取りは、例えば、２４−４８時間オンラインで行うことができる。
【００２９】
血栓症因子の読み取りは、前記測定実施周期よりも長い間隔で行うことができる。従って、例えば、１日に一度測定する血栓症因子を１週間に一度、２週間に一度、又は１ヶ月に一度読み取るということが考えられる。そのためには、前記装置は従来技術の公知手段で実現できる適当な記憶手段を備えていなければならないということは明らかである。
【００３０】
さらに、前記因子の測定を埋込み型装置の外で行うことができるということが指摘される。前記因子及びそれから決定される測定インピーダンス値の両方を読み取ることもまた考えられる。読み取りは、ペースメーカの分野で既知の公知技術で遠隔的に行うことができる。
【００３１】
ここでは、例えば、X線撮影式読み取りを考えることができる。本発明によれば、まずペースメーカを付けた患者が考えられる。なぜなら、これらの患者の大部分は粥状動脈硬化症を患い、電源及び血流中に設置されたカテーテル「リード」を備えたペースメーカシステムを、血液の電気インピーダンス測定用に容易に改造することができるからである。但し、本発明によれば、前記インピーダンス測定技術は、ペースメーカとは全く別に、急性血栓症に付随する諸現象における抗凝固治療を観測するため前述したように、右心房への末梢静脈中のカテーテルを介して独立した計測装置を用いて永続的に、又は、一時的に適用することもできる。
【００３２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について、添付の図面を参照して説明する。図において、図１は、３つの実施例の本発明に係る装置を装着した人間の心臓の一部切欠き概略図、図２はいわゆる「リード」の概略断面斜視図である。図１において、１はペースメーカー・ユニットと組み合わせたインピーダンス測定装置、一時的用途用（１Ａ）、永続的用途用（１Ｂ）及びそれらの組み合わせ（１Ｃ）であり、２はカテーテル又はいわゆる「リード」、３は人間の心臓、４は右心房、５は右心室、６は洞房結節、７は房室結節、８はヒス束、９はヒス束の進出領域、特に、右心室５でのヒス束の進出領域、１０はリードの領域（この領域は２本の血管内インピーダンス測定用電極からなり、請求項の用語において血管内部としても指示される。）、１７は体腔の大静脈、１８は左心房、１９は左心室である。図２は実際のペースメーカー・リード２１（ペースメーカーの技術分野で知られ、心線とも言われる）のハート・ペースメーカー・ユニット１Ｃの実働部２２への接続部を示す。
【００３３】
概略的に示す心臓ペースメーカ・ユニットの分離部２３は、好ましくは４本のインピーダンス電極（二本の外部交流電極と２本の内部測定電極）用接続部２４を備えた分離式電源のためのものである。また、図２にはカテーテル２の概略断面を示してある。４本のインピーダンス電極は実際のペースメーカ・リード２１を包囲する円内に配置され、相互に、また、リード２１からも血液からも電気的に絶縁されている。交流電極１１Ａは絶縁性同軸層１４に結合され、右心房内の血液とは無関係にしてある。他方の交流電極１１Ｂは他の電気絶縁性同軸層１３に結合され、右心房内に数mm高く（上流側）に配置されてはいるが、同様に右心房内の血液とは無関係にしてある。両環状電極間に周波数が４〜２０００ＫＨｚで最大強度が１０μＡ／ＫＨｚの交流が送られる。交流は変動周波数若しくは多数の多重周波数を持つことができる。また、この交流は低周波と少なくとも二つの高周波からなるのが好ましい。インピーダンスは二つの測定電極１２Ａ，１２Ｂ間で測定される。インピーダンスが測定される有効血液容量は図に３０で示してあり、電極間距離１mm、電極厚さ１／２mmでは４−５mm以下である。
【００３４】
インピーダンス測定は、容量測定及び抵抗測定の双方でできる。また、位相差測定を行うことも可能である。インピーダンス電極１１，１２の同軸層１３，１４の双方とも実リード２１の周りに配置され、それに関連して摺動することができる。
【００３５】
このため、両同軸層１３，１４は、心線２１（又は実リード２１）に関して摺動できるシースに収容されている。本発明に係る装置用のカテーテルは、端部で測定装置に電気的に接続される少なくとも二つのインピーダンス測定用電極システムを備えた血管内挿入部を含み、ペースメーカー機能のための一以上のセンサー電極及び／又は刺激用電極を含むことを概念とするものである。
【００３６】
カテーテル２の埋め込み後、環状電極１１，１２は右心室内の心線２１の端部に近接した状態にある。環電極１１，１２は、例えば、X線による検査により見ることができる。右心室の頂点に心線２１を固定した後、環状電極１１，１２は端を介して右心房内の所望の高さに近位に引き出すことができ、両環状電極１１，１２は血液中に自由に浮遊し、相互に数mm離れて位置する環状電極１１，１２間で良好なインピーダンス信号を記録できる。このようにしてX線検査により環状電極は右心房内に配置し、種々の組織の各個人に適用できる。インピーダンス電極を実際のペースメーカ・リードを包囲する移動可能なシースとする構想は、ペースメーカ技術で知られている通常のペースメーカ・リードを、それを包囲するシースとして別途供給されるインピーダンス電極と共に、使用し続けることが可能となる。ペースメーカ・リードのペースメーカ・ユニットへの接続は、原則としていずれも変わらない。しかしながら、ペースメータ・ユニット自体は、当然、インピーダンス測定を行えるように一部変更しなければならない。
【００３７】
さらに、良く考え得ることは、装置１について任意に連続的に変化する電圧レベル及び／又は電流レベルで電気抵抗測定及び／又は電気容量測定を行うようにすることである。この場合、行った電気抵抗測定及び／又は電気容量測定に基づいて、装置１は、可変電圧又は電流レベルであるかを問わず、血栓症の傾向又は粥状動脈硬化症の炎症性活性度の尺度である要因を測定することができる。
【００３８】
この目的のため、所定期間発生した測定信号は、心臓の鼓動の振動数による測定信号中の変動を測定信号から除去するように処理される。従って、心臓の働きに起因する血液の間欠流により引き起こされる測定インピーダンスへの影響は考慮に入れられない。
【００３９】
望ましくない変動の除去は、例えば、アナログ又はデジタル・フィルタ技術により行われる。
【００４０】
要因の測定は、所定の基準表、所定の数式、モデルその他の手段に基づいて行われる。この目的のため予め十分な試験計測を行えば、所謂チップ等を用いてペースメーカ・ユニットに組み込まれる前記要因を決定するための表、式及び／又はモデル等を作成することができる。
【００４１】
【発明の効果】
以上の説明から明らかなように、本発明は、心臓の鼓動の振動数による変動を排除するので、粘度などの実際の血液特性、従って、患者のリスクについて信頼できる値を得うることができる。また、心臓の鼓動の同一位相で各回測定することによって、流速等の条件は毎回同じとなり、従って、心臓の鼓動の振動数による変動が排除され、しかも、エネルギー消費量は少なく、従って、装置を電池で駆動させることができ、また、例えば、携帯用とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明に係る装置を装着した人間の心臓の一部切欠き概略図
【図２】  リードの概略断面斜視図
【符号の説明】
１：インピーダンス測定装置
２：カテーテル
３：人間の心臓
４：右心房
５：右心室
６:洞房結節、
７：房室結節、
８：ヒス束
９:ヒス束の進出領域
１７：体腔の大静脈
１８：左心房
１９：左心室
２１：ペースメーカー・リード
【図１】
0004737902.tif 000002
【図２】
0004737902.tif 000003