(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
0004763232.tif 000009
（式中、Ｒ2は、（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＯ−で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸の残基を意味し、Ｒ1は水素原子を意味し、Ｒ3はメチル基を意味する。）で表されるトコトリエノールのカルボン酸エステル類又はその塩を含有する美白用皮膚外用剤。
【請求項２】
前記Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸の残基が、ハロゲン化水素酸塩の残基である請求項１に記載の美白用皮膚外用剤。
【請求項３】
前記化合物を美白剤として含有する請求項１又は２に記載の美白用皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なトコトリエノール誘導体またその塩を含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から多くの美白効果を有する化粧品が知られており、その有効成分としてビタミン剤が用いられている。ビタミンＥ類のうち、トコトリエノールを配合成分の一つとする化粧料が開示されている（特許文献１参照）。しかしながら、トコトリエノール類は油状で水に全く溶解しない化合物であるため、配合可能な剤型が限定されている。一方、水に対する溶解性が高いトコトリエノール誘導体が提案されている（特許文献２）。しかし、特許文献２には、この化合物が生体内で加水分解されてトコトリエノールを放出することが記載されているが、この化合物自体が示す薬効についてはなんら記載されておらず、皮膚外用剤の有効成分としての薬効を示すか否かについては全く記載がない。
【特許文献１】特開平８−９２０６２号公報
【特許文献２】特開２００２−８０４７５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、水への溶解性が高く、且つ安全性の高い特定の構造を有する化合物からなる美白剤等の薬効剤を提供するとともに、かかる薬効剤を用いることによって、良好な薬効を示す皮膚外用剤、特に美白効果に優れた皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、特定の構造を有するトコトリエノール誘導体又はその塩は、幅広く製剤に配合することができ、且つ優れた美白効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は、上記課題を解決するため、下記一般式（１）：
【０００６】
【化１】
0004763232.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ2は窒素置換基を有するカルボン酸残基を意味し、Ｒ1及びＲ3はそれぞれ、水素原子又はメチル基を意味する。）で表されるトコトリエノールのカルボン酸エステル類又はその塩を含有する皮膚外用剤を提供する。
【０００８】
本発明の一態様として、前記窒素置換基を有するカルボン酸残基が、アミノ酸、Ｎ−アシルアミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸、ピリジンカルボン酸及びこれらの塩の残基からなる群より選択されるカルボン酸残基である前記皮膚外用剤；及びトコトリエノールのカルボン酸エステル類又はその塩を美白剤として含有する皮膚外用剤を提供する。
【０００９】
また別の観点から、本発明によって上記一般式（１）で表されるトコトリエノールのカルボン酸エステル類又はその塩からなる美白剤；上記一般式（１）で表されるトコトリエノールのカルボン酸エステル類又はその塩からなるメラニン生成抑制剤；上記一般式（１）で表されるトコトリエノールのカルボン酸エステル類又はその塩からなる美白剤としての使用方法；及び上記一般式（１）で表される化合物又はその塩のメラニン生成抑制剤としての使用方法；が提供される。
【発明の効果】
【００１０】
前記一般式（１）で表されるトコトリエノールのカルボン酸エステル類又はその塩は、水溶性が高く、しかもメラニン生成抑制効果を示すことから、化粧料、医薬部外品、医薬品等の皮膚外用剤のための幅広い製剤への配合が可能な美白成分として有用であり、これを含有する本発明の皮膚外用剤は、美白効果に優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明の好適な実施形態について説明する。
本発明は、下記一般式（１）で表されるトコトリエノールのカルボン酸エステル類又はその塩を含有する皮膚外用剤に関する。下記一般式（１）で表されるトコトリエノールのカルボン酸エステル類は、単独で皮膚外用剤に含有させることもできるし、その塩として皮膚外用剤に配合することもできる。
【００１２】
【化２】
0004763232.tif 000003
【００１３】
式中、Ｒ1及びＲ3はそれぞれメチル基を表し、Ｒ2は窒素置換基を有するカルボン酸残基を意味する。一般的にはカルボン酸残基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（Ｒは置換基）で表される。窒素置換基を有するカルボン酸残基とは、上記式のＲが少なくとも窒素置換基を含むことを意味し、Ｒが窒素置換基（例えばアミノ基）であってもよい。前記窒素置換基は、鎖状の基であっても、環状の基であってもよい。好ましい具体例としては、無置換のアミノ基、１もしくは２のアルキル基又はアシル基で置換されたアミノ基、及びピリジル基などが挙げられる。置換もしくは無置換のアミノ基が好ましい。アルキル置換アミノ基のアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、イソアミル基などを例示することが可能であり、特にメチル基、エチル基が好ましい。また、アシル置換アミノ基のアシル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基を炭化水素鎖とするアシル基が好ましく、アルキル基部分の具体例については前述の通りである。
【００１４】
前記カルボン酸残基は、カルボニル基と窒素置換基との間に双方を連結する連結基を含んでいてもよい。該連結基としては、炭素数１〜７の直鎖、分岐又は環状のアルキレン基が好ましい。分岐状のアルキレン基とは、例えばイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピルなどのアルキル基から誘導されたアルキレン基を意味する。環状アルキレン基とは、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、あるいはメチルシクロヘキサン環などを構造中に含むアルキレン基を意味する。アルキレン基として特に好ましいのは、メチレン基又はエチレン基である。
【００１５】
前記カルボン酸残基は、窒素置換基以外の置換基を有していてもよい。窒素置換基以外の置換基としては、カルボキシル基、水酸基又はチオール基が挙げられる。前記カルボン酸残基の例には、アミノ酸、Ｎ−アシルアミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸、側鎖に水酸基、チオール基もしくはカルボキシル基を有するアミノ酸、ピリジンカルボン酸、及びこれらの塩の残基が含まれる。
【００１６】
前記カルボン酸残基中の窒素置換基は、塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲン化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩及び糖酸塩などが好ましい。ハロゲン化水素酸塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩などが好ましい。本発明において、ハロゲン化水素酸塩は、結晶化又は固形化する場合が多く、製剤化にあたっての取り扱いが容易になる利点がある。また、アルキルスルホン酸塩としては、メタンスルホン酸塩などが例示される。このアルキルスルホン酸塩とした場合には、吸湿性の低い固形化が可能である。糖酸塩としてはグルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩などが例示される。糖酸塩とした場合には固形化が可能である。
【００１７】
また、前記一般式（１）で表される化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的な方法を述べれば以下の通りである。なお、下記式中、Ｒ1〜Ｒ3については、上記一般式（１）中のそれぞれと同義である。
【００１８】
【化３】
0004763232.tif 000004
【００１９】
前記一般式（２）で表されるトコトリエノール類と窒素置換基を有するカルボン酸、又はその反応性酸誘導体もしくはこれらのハロゲン化水素酸塩とを常法によりエステル化反応を行うことにより、前記一般式（１）で表される化合物を得ることができる。トコトリエノール類のエステル化反応は常法に従うが、例えば、前記カルボン酸残基が、１級もしくは２級アミノ基を有するカルボン酸残基、又は側鎖に水酸基、チオール基を有するアミノ酸のカルボン酸残基である化合物を製造する場合は、そのような反応性置換基（１級もしくは２級アミノ基、水酸基又はチオール基）が、適切な保護基で保護されたものを試薬として用いてエステル化反応を行うのが好ましい。保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（以下ｔ−ＢＯＣ基と略記）、ベンジルオキシカルボニル基（以下Ｚ基と略記）などが好ましい。その後、所望により保護基を除去することで、目的の化合物を製造することができる。
【００２０】
また、前記カルボン酸残基がＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸のカルボン酸残基である化合物を製造する場合は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸のハロゲン化水素酸塩を試薬として用いて、活性エステル化試薬の存在下にエステル反応を行うことが好ましい。前記活性エステル化試薬としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと略記）、Ｎ，Ｎ−ジサクシニミドオキザレート（以下ＤＳＯ略記）などが挙げられる。この際溶媒としては無水ピリジンが好ましい。また、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸の反応性酸誘導体を試薬として用いて、エステル化反応を行うのも好ましい。酸ハロゲナイトとりわけ、酸クロリドを用いる方法が好ましい結果を与える。この際溶媒としては無水ベンゼン−無水ピリジン混合物が好ましい。
【００２１】
上記方法により得られた遊離のトコトリエノールのカルボン酸エステル類と、ハロゲン化水素酸、アルキルスルホン酸又は酸性糖のラクトン体を常法により反応させることによって、ハロゲン化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩又は糖酸塩を製造できる。また、Ｎ−アシルアミノ酸エステルを製造した後、常法によりハロゲン化水素酸で脱保護基化することによってハロゲン化水素酸塩を製造することができる。
【００２２】
なお、本発明にかかるトコトリエノールのカルボン酸エステル類は、胆汁酸塩とすることも可能である。ここで、胆汁酸塩とは、具体的には、タウロコール酸、グリココール酸、コール酸、タウロデオキシコール酸、デオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸の塩等をいう。そして、前記トコトリエノールカルボン酸エステルとこれらの胆汁酸を反応させて胆汁酸塩を得ることができる。例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどの低級アルコール系の溶媒を用い、反応終了後、溶媒を減圧下で留去することによりトコトリエノールカルボン酸エステル胆汁酸塩を得ることができる。
【００２３】
本発明の上記一般式（１）で表されるトコトリエノールのカルボン酸エステル類又はその塩は、Ｂ−１６メラノーマ細胞を用いたメラニン生成抑制試験において顕著な抑制作用を示す優れた美白剤である。また、前記化合物又はその塩は、水溶性が高く、水性皮膚外用剤への配合が容易である。その結果、前記化合物又はその塩の可溶化のために、界面活性剤等の添加剤を別途添加する必要がなく、配合上及び安全性上有利である。
なお、本明細書において、「美白効果」とは、メラニン生成に対する抑制効果のみをいうのではなく、例えば、色素沈着の抑制、肌のくすみ、日やけなどによる皮膚の黒化の防止及び改善などの効果を含めて最も広義に解釈する必要がある。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤は、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する。その含有量は、好ましくは０．００００１〜１質量％（以下単に「％」で示す）であり、より好ましくは０．０００１〜０．１％である。この範囲内であれば、安定に配合することができ、優れた薬効を発揮することができる。
【００２５】
本発明の皮膚外用剤の配合形態の例としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、美容液、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の、いずれの形態の化粧料であっても外用医薬品等であってもよい。
【００２６】
本発明の皮膚外用剤には、必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、通常、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等の製剤に使用される成分、すなわち、水(精製水、温泉水、深層水等)、アルコール、油剤、界面活性剤、金属セッケン、ゲル化剤、粉体、アルコール類、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、紫外線防御剤、包接化合物、抗菌剤、香料、消臭剤、塩類、ｐＨ調整剤、清涼剤、動物・微生物由来抽出物、植物抽出物、血行促進剤、収斂剤、抗脂漏剤、美白剤、抗炎症剤、活性酸素消去剤、細胞賦活剤、保湿剤、キレート剤、角質溶解剤、酵素、ホルモン類、ビタミン類等を加えることができる。これらの薬剤と組み合わせることにより、より優れた効果を発揮することが期待できる。好適な成分の具体例としてはそれぞれ以下に示すものが挙げられる。ここで、「誘導体」には形成可能な塩が含まれる。
【００２７】
アルコールとしては、溶解、清涼感、防腐、保湿等の目的で、エタノール等の低級アルコール、グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコ−ル、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール等を用いることができる。
【００２８】
油剤としては、基剤の構成成分又は使用性、使用感を良くするものとして、通常の化粧料に使用されるものであれば、天然系油であるか、合成油であるか、或いは、固体、半固体、液体であるか等の性状は問わず、炭化水素類、ロウ類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル油、シリコーン油類、フッ素系油類等を使用することができる。
例えば、スクワラン、ワセリン等の炭化水素類；オリーブ油、ヒマシ油、ミンク油、マカデミアンナッツ油、杏仁油、パーシック油、サフラワー油、ヒマワリ油、アボガド油、メドゥホーム油、ツバキ油、アーモンド油、エゴマ油、ゴマ油、ボラージ油、シア脂等の植物や動物由来の油脂；イソステアリンセチル酸セチル、イソステアリン酸ジグリセリル、ホホバ油等のエステル油；及びミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ゲイロウ等のロウ類；等が挙げられる。
【００２９】
紫外線防御剤としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−硫酸ナトリウム、４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−フェニル−ベンズイミダゾール−５−硫酸、酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられる。
【００３０】
水溶性高分子は、系の安定化や使用性、使用感を良くするために用いられ、又保湿効果を得るためにも用いられる。水溶性高分子の具体例として、カラギーナン、ペクチン、寒天、ローカストビーンガム等の植物系高分子、キサンタンガム等の微生物系高分子、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、デンプン等のデンプン系高分子、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸系高分子、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子等が挙げられる。
【００３１】
抗菌剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。
【００３２】
美白剤は日焼け等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生ずるシミ、ソバカス等の現象を防止する目的で用いられ、ビタミンＣ及びその誘導体、胎盤抽出物、カンゾウ抽出物、エイジツ抽出物、オウゴン抽出物、海藻抽出物、クジン抽出物、ケイケットウ抽出物、ゴカヒ抽出物、コメヌカ抽出物、小麦胚芽抽出物、サイシン抽出物、サンザシ抽出物、サンペンズ抽出物、シラユリ抽出物、シャクヤク抽出物、センプクカ抽出物、大豆抽出物、茶抽出物、糖蜜抽出物、ビャクレン抽出物、ブドウ抽出物、ホップ抽出物、マイカイカ抽出物、モッカ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物等が挙げられる。
【００３３】
抗炎症剤は、日焼け後の皮膚のほてりや紅斑等の炎症を抑制する目的で用いられ、イオウ及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、アロエ抽出物、アルテア抽出物、アシタバ抽出物、アルニカ抽出物、インチンコウ抽出物、イラクサ抽出物、オウバク抽出物、オトギリソウ抽出物、カミツレ抽出物、キンギンカ抽出物、クレソン抽出物、コンフリー抽出物、サルビア抽出物、シコン抽出物、シソ抽出物、シラカバ抽出物、ゲンチアナ抽出物等が挙げられる。
【００３４】
細胞賦活剤は、肌荒れの改善等の目的で用いられ、カフェイン、鶏冠抽出物、貝殻抽出物、貝肉抽出物、ローヤルゼリー、シルクプロテイン及びその分解物又はそれらの誘導体、ラクトフェリン又はその分解物、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸等のムコ多糖類又はそれらの塩、コラーゲン、酵母抽出物、乳酸菌抽出物、ビフィズス菌抽出物、醗酵代謝抽出物、イチョウ抽出物、オオムギ抽出物、センブリ抽出物、タイソウ抽出物、ニンジン抽出物、ローズマリー抽出物、グリコール酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸及びそれらの誘導体等が挙げられる。
【００３５】
活性酸素除去剤は、過酸化脂質生成抑制等の酸化障害抑制の目的で用いられ、スーパーオキサイドディスムターゼ、マンニトール、クエルセチン、カテキン及びその誘導体、ルチン及びその誘導体、ボタンピ抽出物、ヤシャジツ抽出物、メリッサ抽出物、羅漢果抽出物、レチノール及びその誘導体、カロチノイド等のビタミンＡ類、チアミン及びその誘導体、リボフラビン及びその誘導体、ピリドキシン及びその誘導体、ニコチン酸及びその誘導体等のビタミンＢ類、トコフェロール及びその誘導体等のビタミンＥ類、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
【００３６】
保湿剤としては、エラスチン、ケラチン等のタンパク質又はそれらの誘導体、加水分解物並びにそれらの塩、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、テアニン等のアミノ酸及びそれらの誘導体、ソルビトール、エリスリトール、トレハロース、イノシトール、グルコース、蔗糖及びその誘導体、デキストリン及びその誘導体、ハチミツ等の糖類、Ｄ−パンテノール及びその誘導体、尿素、リン脂質、セラミド、オウレン抽出物、ショウブ抽出物、ジオウ抽出物、センキュウ抽出物、ゼニアオイ抽出物、タチジャコウソウ抽出物、ドクダミ抽出物、ハマメリス抽出物、ボダイジュ抽出物、マロニエ抽出物、マルメロ抽出物等が挙げられる。
【実施例】
【００３７】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［合成例］
下記製造方法Ａ〜Ｄのいずれかの方法により、表１及び表３に示すトコトリエノール誘導体をそれぞれ製造した。また、表１に示す化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定結果を表２に示す。
【００３８】
《製造方法Ａ》
アミノ酸（例えば、表１中の化合物Ｎｏ．１を製造する場合は、グリシンを用いる）０．１ｍｏｌを蒸留水−ジオキサン（１：１，ｖ／ｖ）１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３０ｍＬを加え、さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを徐々に加え、３０分間室温で攪拌する。減圧下ジオキサンを留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｍ）５０ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで洗浄する。酢酸エチル層を５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム液で洗い、水層を合わせて氷冷下でクエン酸水溶液（０．５Ｍ）を加えて酸性（ｐＨ３）とし、塩化ナトリウムを飽和させた後、酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬ×３回）。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下に溶媒を留去し、油状残渣にイソプロピルエーテルを加えるか、又は冷却にて結晶化させてＮ−ｔ−ＢＯＣアミノ酸を得る。
【００３９】
アルゴンガス雰囲気下で、トコトリエノール５ｍｍｏｌ、Ｎ−ｔ−ＢＯＣアミノ酸５ｍｍｏｌ及びＤＣＣ５ｍｍｏｌを無水ピリジン３０ｍＬに加え、室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて可溶性画分を抽出する（１００ｍＬ×２回）。抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で分離精製し、トコトリエノールＮ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを得る。
【００４０】
トコトリエノールＮ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを少量のアセトンに溶解し、塩酸−ジオキサン（２．５−４．０Ｎ）を塩酸量がエステルの２０倍モル量に相当する量加え、１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去する。残渣をアセトン−メタノール系又は酢酸エチル−メタノール系で再結晶して、トコトリエノールアミノ酸の塩酸塩を得る。
【００４１】
《製造方法Ｂ》
トコトリエノールアミノ酸の塩酸塩３ｍｍｏｌを水１５０ｍＬに加え、炭酸水素ナトリウムを加えて溶液のｐＨを７〜８にした後に、酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬ×３回）。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下溶媒を留去し、油状のトコトリエノールアミノ酸を得る。
【００４２】
《製造方法Ｃ》
アルゴンガス雰囲気下で、トコトリエノール５ｍｍｏｌ、塩酸Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸（例えば、表３中の化合物Ｎｏ．１７を製造する場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンを用いる）５ｍｍｏｌ及びＤＣＣ５ｍｍｏｌを無水ピリジン３０ｍＬに加え、室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣を蒸留水に懸濁させ炭酸水素ナトリウムを加えて溶液のｐＨを７〜８にした後、酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬ×３回）。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝８：２）で分離精製し、トコトリエノールＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸を得る。
【００４３】
《製造方法Ｄ》
トコトリエノールアミノ酸又はトコトリエノールＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸２ｍｍｏｌをアセトン２０ｍＬに溶解し、塩酸−ジオキサン（２．５−４．０Ｎ）を塩酸量がエステルの１０倍モル量に相当する量、又はアルキルスルホン酸２ｍｍｏｌを加え、減圧下溶媒を留去する。残渣をアセトン−メタノール系又は酢酸エチル−メタノール系で再結晶して、トコトリエノールアミノ酸又はトコトリエノールＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸の塩酸塩を得る。
【００４４】
以下に合成した化合物の具体的化学式、その物性及び製造方法についてそれぞれ示す。なお、表１中の化合物Ｎｏ．１〜７については、質量分析（ｍ／ｚ，ＦＡＢ−ＭＳ）及び核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ，δｐｐｍ，内部標準ＴＭＳ）を測定した結果を表２に示す。
【００４５】
【表１】
0004763232.tif 000005
【００４６】
【表２】
0004763232.tif 000006
【００４７】
【表３】
0004763232.tif 000007
【００４８】
上記合成した化合物Ｎｏ．５及びＮｏ．６のそれぞれを含む試料（試料１及び２）の培養色素細胞に対するメラニン生成抑制効果を下記のように評価した。
[実施例１：培養細胞によるメラニン生成抑制試験]
培養細胞はマウス由来Ｂ−１６メラノーマ細胞を用いて行った。上記合成例で製造した化合物の精製水溶液及び精製水のみを、培地中に添加したサンプルとして用いた。途中培地交換を行い、５日間培養後、細胞を回収し、細胞数を測定後、細胞内のメラニンを定量した。同様に試料のかわりに精製水を加えた時のメラニン量を１００％として、各試料濃度のメラニン量を数値化し、メラニン生成率（％）とした。
試料のメラニン生成抑制効果を評価するために、ＩＣ５０を評価基準として導入した。具体的には、メラニン生成率が５０％となるサンプル濃度ＩＣ５０（メラニン生成率）を求めた。ＩＣ５０（メラニン生成率）の値が小さいほどメラニン生成抑制効果が高くなる。
【００４９】
比較試料１として、一般的にメラニン生成抑制効果が知られている水溶性化合物であるＬ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウムを用いて、上記と同様の試験を行った。本発明の試料１及び２、並びに比較試料１について求めた、ＩＣ５０（メラニン生成率）を表４に示す。
【００５０】
【表４】
0004763232.tif 000008
【００５１】
表４の結果から、本発明の試料１及び２は、メラニン生成抑制効果が比較試料１より格段に優れることが明らかとなった。以上のことから、本発明品は従来の水溶性美白剤と比較して、美白効果が格段に優れていることが明らかとなった。
【００５２】
以下、上記合成例で合成した前記一般式（１）の化合物を含有する皮膚外用剤の実施例を示す。
[実施例２：化粧水]
下記成分（３）〜（５）及び（９）〜（１１）を混合溶解した溶液と、（１）、（２）、（６）〜（８）及び（１２）を混合溶解した溶液とを混合して均一にし、化粧水を得た。
（処方）                                                    （％）
（１）グリセリン                                            ５．０
（２）１，３−ブチレングリコール                            ６．５
（３）ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン          １．２
モノラウリン酸エステル
（４）エチルアルコール                                      ８．０
（５）化合物Ｎｏ．５                                        ０．００５
（６）Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム＊１      ０．５
（７）乳酸                                                  ０．０５
（８）乳酸ナトリウム                                        ０．１
（９）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル              ３．０
（１０）防腐剤                                                適量
（１１）香料                                                  適量
（１２）精製水                                                残量
＊１  シグマ社製
【００５３】
[実施例３：乳液]
下記成分（１）〜（６）、（８）及び（９）を加熱混合し、７０℃に維持した混合物を、成分（１２）、（１３）及び（１６）を加熱混合し、７０℃に維持した混合物に加えて混合し、均一に乳化した。この混合物を冷却後、成分（７）、（１０）及び（１５）の混合物を加え、均一に混合した。この混合物に成分（１１）を加え十分に攪拌し、さらに成分（１４）、（１７）を加え均一に混合して乳液を得た。
（処方）                                                    （％）
（１）ポリオキシエチレン（１０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン          １．０
モノステアレート
（２）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）ソルビット          ０．５
テトラオレエート
（３）グリセリルモノステアレート                            １．０
（４）ステアリン酸                                          ０．５
（５）ベヘニルアルコール                                    ０．５
（６）スクワラン                                            ８．０
（７）パルミチン酸レチノール＊１                            ０．００２
（８）グリチルリチン酸ジカリウム＊２                        ０．３
（９）化合物Ｎｏ．６                                        ０．０２
（１０）カンゾウ抽出物＊３                                  ０．１
（１１）ヒアルロン酸                                        ０．１
（１２）防腐剤                                              ０．１
（１３）カルボキシビニルポリマー                            ０．１
（１４）水酸化ナトリウム                                    ０．０５
（１５）エチルアルコール                                    ５．０
（１６）精製水                                              残量
（１７）香料                                                適量
＊１  日本ロシュ社製
＊２  シグマ社製
＊３  丸善製薬社製
【００５４】
実施例２の化粧水及び実施例３の乳液は、いずれも安定性が高く、美白効果に優れていた。