(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、
【化１】
0004649813.tif 000023
［式中、Ｒ  は水素または−ＳＯ２Ｒ１の基を、
Ｒ１ はＣ１−６アルキル基を、
Ｒ２ は水素またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒ３ はＣ１−６アルキル基を、
Ｒ４ はＣ１−６アルキル基を、それぞれ表す。］
第一工程で、一般式IIの化合物を、
【化２】
0004649813.tif 000024
［式中、Ｒ３およびＲ４ は、それぞれ前記した意味を表す。］
ルイス酸の存在下に４−フルオロベンゾニトリルと反応させて、一般式IIIの化合物とし、
【化３】
0004649813.tif 000025
［式中、Ｒ３およびＲ４ は、それぞれ前記した意味を表す。］
第二工程で、得られた式IIIの化合物を、一般式IVの化合物と反応させ、
【化４】
0004649813.tif 000026
［式中、ＲおよびＲ２は、それぞれ前記した意味を表す。］
式Ｉの最終生成物を得ることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
一般式Ｉａの、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸エステルを製造する方法であって、
【化５】
0004649813.tif 000027
［式中、Ｒ３ は請求項１に記載した意味を有する。］
第一工程で、一般式IIａのアルキルイソブチリルアセテートを、
【化６】
0004649813.tif 000028
［式中、Ｒ３は請求項１に記載した意味を有する。］
ルイス酸の存在下に４−フルオロベンゾニトリルと反応させて、一般式IIIａの２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノン酸エステルとし、
【化７】
0004649813.tif 000029
［式中、Ｒ３は、請求項１に記載した意味を有する。］
第二工程で、得られた式IIIａの化合物を、一般式IVａのシアナミドと反応させ、
【化８】
0004649813.tif 000030
［式中、ＲおよびＲ２は、水素である。］
式Ｉａの最終生成物を得ることを特徴とする製造方法。
【請求項３】
Ｒ３が、メチル基であることを特徴とする請求項２の製造方法。
【請求項４】
第一工程で使用されるルイス酸が、四塩化スズであることを特徴とする請求項２または３の製造方法。
【請求項５】
第一工程を、有機溶媒の存在下に実施することを特徴とする請求項２ないし４のいずれかの製造方法。
【請求項６】
第一工程における反応を、温度−５℃から１４０℃において実施することを特徴とする請求項２ないし５のいずれかの製造方法。
【請求項７】
第二工程を、有機溶媒、もしくは水と有機溶媒との混合物の存在下に、または水の中で実施することを特徴とする請求項２ないし６のいずれかの製造方法。
【請求項８】
第二工程における反応を、温度１０℃から１２０℃において実施することを特徴とする請求項２ないし７のいずれかの方法。
【請求項９】
式IIIａの中間体を単離することを特徴とする請求項２ないし８のいずれかの方法。
【請求項１０】
式IIIａの２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノン酸エステル。
【化９】
0004649813.tif 000031
［式中、Ｒ３は請求項１に記載した意味を有する。］
【請求項１１】
メチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエート。
【請求項１２】
一般式Ｉｂの４−（４−フルオロフェニル）−６−アルキル−２−（Ｎ−アルカンスルホニル−Ｎ−アルキルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エステルを製造する方法であって、
【化１０】
0004649813.tif 000032
［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、同一または異なるものであって、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
一般式IIIｂの２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−アルキル−３−オキソアルカン酸エステルを、
【化１１】
0004649813.tif 000033
［式中、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
場合により単離した、またはその場で製造した、一般式IVｂのＮ−シアノ−Ｎ−アルキルアルカンスルホンアミドと反応させ、
【化１２】
0004649813.tif 000034
［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
式Ｉｂの最終生成物を得ることを特徴とする製造方法。
【請求項１３】
反応を、極性の有機溶媒中で、塩基の存在下に実施することを特徴とする請求項１２の製造方法。
【請求項１４】
反応を、温度−１０℃から１５０℃において実施することを特徴とする請求項１２または１３の製造方法。
【請求項１５】
反応を、不活性溶媒中で、ルイス酸の存在下に実施することを特徴とする請求項１２の製造方法。
【請求項１６】
反応を、四塩化チタンの存在下に実施することを特徴とする請求項１５の製造方法。
【請求項１７】
反応を、温度２０℃から１５０℃において実施することを特徴とする請求項１５または１６の製造方法。
【請求項１８】
一般式IVｂのＮ−シアノ−Ｎ−アルキルアルカンスルホンアミドを製造する方法であって、
【化１３】
0004649813.tif 000035
［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
一般式ＶのＮ−アルキル−アルカンスルホンアミド
【化１４】
0004649813.tif 000036
［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
を使用して、塩基の存在下にシアノゲン・ハライドを製造することを特徴とする製造方法。
【請求項１９】
一般式IVｂのＮ−シアノ−Ｎ−アルキルアルカンスルホンアミド。
【化１５】
0004649813.tif 000037
［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
【請求項２０】
Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド。
【請求項２１】
一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式VIの化合物を、
【化１６】
0004649813.tif 000038
［式中、Ｒ３およびＲ４ は、請求項１に記載した意味を有する。］
式IVの化合物と反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２２】
一般式Ｉｂの化合物を製造する方法であって、請求項２１に記載した式VIの化合物を、塩基の存在下に、式IVｂの化合物と、極性の有機溶媒の中で、温度−５℃から１４０℃において反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２３】
式VIにおいて、Ｒ３およびＲ４が、請求項１に記載した意味を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式Ｉの化合物を製造する新規な方法に関する。
【化１７】
0004649813.tif 000002
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、後記する意味を有する。］
【０００２】
【従来の技術】
式Ｉの化合物は、医薬として活性を示す化合物、たとえばＨＭＧ−Ｃｏリダクターゼ阻害剤を製造する、重要な中間体である。日本特許公開公報ＪＰ−Ａ０６２５６３１８、Ｍ．ワタナベほか，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，Vol.5, No. 2, 437−444には、式Ｉの化合物の製造方法が記載されている。
【０００３】
ＪＰ−Ａ０６２５６３１８に記載された式Ｉの化合物の製造方法は、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸を製造するのに、三工程を必要とするという欠点がある。
【０００４】
エチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートを製造する方法が、Ｍ．ワタナベほか，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．２，４３７−４４４に記載されている。その方法においては、第一工程でｐ−フルオロベンズアルデヒドを、エチル・イソブチリルアセテートを使用して不飽和ケトエステルに転化し、それを第二工程で、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸水素塩とともに環化縮合し、ついで第三工程で脱水して対応するピリミジンを得る。これを、第四工程で、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化して、対応するスルホニルピリミジンとし、第五工程でそれをメチルアミンと反応させたのち、メタンスルホニル・クロライドで処理して、エチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートとする。
【０００５】
この方法においては、一方で、多数の反応工程を必要とするということが、また他方で、所望の生成物がそこそこの収率で得られるだけであるということが、不利な点である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、式Ｉの化合物を製造する、経済的で、工業的に実施容易な製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記の目的は、請求項１に記載の方法により達成される。
【０００８】
本発明によれば、一般式Ｉの化合物が、
【化１８】
0004649813.tif 000003
［式中、Ｒ  は水素または−ＳＯ２Ｒ１の基を、
Ｒ１ はＣ１−６アルキル基を、
Ｒ２ は水素またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒ３ はＣ１−６アルキル基を、
Ｒ４ はＣ１−６アルキル基を、それぞれ表す。］
第一工程で、一般式IIの化合物を、
【化１９】
0004649813.tif 000004
［式中、Ｒ３およびＲ４ は、それぞれ前記した意味を表す。］
ルイス酸の存在下に４−フルオロベンゾニトリルと反応させて、一般式IIIの化合物とし、
【化２０】
0004649813.tif 000005
［式中、Ｒ３およびＲ４ は、それぞれ前記した意味を表す。］
第二工程で、得られた式IIIの化合物を、一般式IVの化合物と反応させて、一般式Ｉの最終化合物とすることにより、得ることができる。
【化２１】
0004649813.tif 000006
［式中、ＲおよびＲ２は、それぞれ前記した意味を表す。］
【０００９】
【発明の実施形態】
この明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖および分岐鎖のアルキル基であって、１〜６個の炭素原子を有するもの、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチルおよびその異性体、ならびにヘキシルおよびその異性体を意味する。
【００１０】
式IIの化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９５８，９１，７５９に記載の方法によって製造することができるし、また、市場で入手できる有機合成化学品でもある。４−フルオロベンゾニトリルは、市場で入手できる有機合成化学品である。
【００１１】
第一工程で使用するルイス酸は、アプロティックなルイス酸、たとえば四塩化スズ、四塩化チタンまたは塩化アルミニウムが好都合である。四塩化スズが好ましく使用される。
【００１２】
第一工程は、有機溶媒の存在下に実施することが好都合である。使用できる有機溶媒としては、たとえば、芳香族炭化水素、塩素化された芳香族および脂肪族の炭化水素がある。使用される芳香族炭化水素は、好ましくは、トルエン、ベンゼンまたはキシレンである。塩素化された芳香族炭化水素は、好ましくはクロロベンゼンであり、塩素化された脂肪族炭化水素は、好ましくは１，２−ジクロロエタンである。トルエンおよび１，２−ジクロロエタンが、とくに好ましく使用される。
【００１３】
第一工程における反応は、−５℃から１４０℃の温度において実施することが好ましい。有利なのは、６０℃から１００℃である。
【００１４】
３０分間ないし６時間の反応時間と、それに続く加水分解ののち、式IIIの化合物が、既知の方法、たとえば抽出によって単離することができるし、あるいは単離することなく、直接、第二工程に使用することができる。中間体（式III）は、単離することが好ましい。
【００１５】
式IIIの化合物は、シスおよびトランス型の異性体を包含する。
【００１６】
第二工程においては、式IIIの化合物を式IVの化合物と反応させて、式Ｉの最終生成物を得る。
【００１７】
本発明には、一方で、式Ｉの化合物において、ＲおよびＲ２が水素であるものが包含される。それらの化合物は、式IIIの化合物をシアナミドと反応させることによって製造することができる。
【００１８】
シアナミドとの反応は、好ましくは有機溶媒、水と有機溶媒の混合物の存在下に、または水の中で実施する。水がとくに好ましく使用される。使用される有機溶媒としては、トルエンまたは酢酸エチルが好ましい。水との混合物として使用される有機溶媒の好適なものは、アルコールたとえばメタノール、エーテルたとえばジオキサン、または芳香族炭化水素たとえばトルエン、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００１９】
シアナミドとの反応は、１０℃から１２０℃の温度で実施することが好都合である。好ましい温度は、４０℃から１００℃である。ｐＨは、３〜９の範囲が適切であり、有利なのは４〜７の範囲である。反応時間として、全体で１ないし２０時間ののち、一般式Ｉの化合物が生成し、それを既知の方法によって取得することができる。
【００２０】
特別な態様においては、一般式Ｉａの２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸エステルを、
【化２２】
0004649813.tif 000007
［式中、Ｒ３は請求項１において示した意味を有する。］
第一工程で、一般式IIａのアルキルイソブチリルアセテートを、
【化２３】
0004649813.tif 000008
［式中、Ｒ３は上記した意味を有する。］
ルイス酸の存在下に４−フルオロベンゾニトリルと反応させて、一般式IIIａの２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノン酸エステルとし、
【化２４】
0004649813.tif 000009
第二工程で、得られた式IIIａの化合物を一般式IVａのシアナミドと反応させて、一般式Ｉａの最終生成物とすることにより、得ることができる。
【化２５】
0004649813.tif 000010
［式中、ＲおよびＲ２は水素である。］
【００２１】
基Ｒ３は、好ましくはメチル基である。
【００２２】
式IIIの化合物は新規であり、これも本発明の対象である。
【００２３】
本発明には、他方で、式Ｉの化合物において、Ｒが式−ＳＯ２Ｒ１の基であり、Ｒ１およびＲ２がＣ１−６アルキル基であるものが包含される。これらの、一般式Ｉｂで表される４−（４−フルオロフェニル）−６−アルキル−２−（Ｎ−アルカンスルホニル−Ｎ−アルキルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エステルは、
【化２６】
0004649813.tif 000011
［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、同一または異なるものであって、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
一般式IIIｂの２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−アルキル−３−オキソアルカン酸エステルを、
【化２７】
0004649813.tif 000012
［式中、Ｒ３およびＲ４は、上記した意味を有する。］
場合により単離した、またはその場で製造した、一般式IVｂのＮ−シアノ−Ｎ−アルキルアルカンスルホンアミドと反応させることにより製造できる。
【化２８】
0004649813.tif 000013
［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
【００２４】
上記の反応は、塩基の存在下に行なってもよいし、またはルイス酸の存在下に行なってもよい。
【００２５】
使用できる塩基は、アルカリ金属化合物、たとえばアルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属シラザンである。使用されるアルカリ金属炭酸塩は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩である。使用されるアルカリ金属水素化物は、カリウム、リチウムまたはナトリウムの水素化物であり、水素化ナトリウムが好適に使用できる。使用されるアルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムもしくはカリウムのtert-ペントキシド、またはナトリウムもしくはカリウムのtert-ブトキシドであり、好ましくは、ナトリウムtert-ペントキシドまたはナトリウムtert-ブトキシドである。使用されるアルカリ金属シラザンは、ナトリウム・ヘキサメチルジシラザンまたはカリウム・ヘキサメチルジシラザンである。好適に使用される塩基は、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシドである。
【００２６】
反応は、極性有機溶媒中で、塩基の存在下に実施することが好都合である。使用される極性溶媒は、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、イソプロパノール、tert-ブタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物である。Ｎ−アルキルアルカンスルホンアミド、たとえばＮ−メチルメタンスルホンアミドも、同様に、溶媒として好適である。反応は、Ｎ−アルキルアルカンスルホンアミドおよびtert-ブタノールの存在下に実施することが好ましい。
【００２７】
反応は、塩基の存在下に、温度−１０℃から１５０℃で、好ましくは０℃から８０℃で実施する。
【００２８】
式IIIｂの化合物とIVｂの化合物との、ルイス酸の存在下における反応は、ルイス酸に対して不活性な溶媒の中で実施することが好都合である。使用できる不活性な溶媒は、たとえば、芳香族炭化水素、および塩素化された芳香族および脂肪族の炭化水素である。使用される芳香族炭化水素は、トルエンまたはキシレンが好ましい。使用される塩素化された芳香族の炭化水素は、クロロベンゼンが好ましく、使用される塩素化された脂肪族の炭化水素は、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンが好ましい。
【００２９】
ルイス酸の存在下の反応は、２０℃から１５０℃の温度で実施することができる。好ましくは８０℃から１２０℃である。
【００３０】
適当なルイス酸は、たとえばＴｉＣｌ４，ＴｉＢｒ４またはＳｎＣｌ４である。四塩化チタンが好ましい。
【００３１】
ルイス酸の量は、式IIIｂの化合物基準で０．１〜２モル当量が適当である。
【００３２】
１ないし２４時間の反応後、一般式Ｉｂの最終生成物は、既知の処理方法で単離することができる。
【００３３】
好適な態様においては、単離された式Ｉｂの最終生成物が、エチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルー２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル）である。
【００３４】
式IVｂの化合物は、好ましくは、一般式Ｖの化合物を、
【化２９】
0004649813.tif 000014
［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
シアノゲン・ハライドと、塩基の存在下に反応させることによって製造する。
【００３５】
適切な塩基は、上に挙げたものである。
【００３６】
使用できるシアノゲン・ハライドは、シアノゲン・フルオライド、シアノゲン・クロライド、シアノゲン・ブロマイドまたはシアノゲン・アイオダイドである。シアノゲン・クロライドまたはシアノゲン・ブロマイドが、好ましく使用される。
【００３７】
この反応も、前記したような極性有機溶媒の中で、同様に実施することができる。反応は、テトラヒドロフラン中で実施することが好ましい。
【００３８】
反応は、温度−２０℃から５０℃で実施することが適切であり、好ましいのは温度−１０℃から＋２０℃である。
【００３９】
３／４ないし１時間の反応時間ののち、文献に記載されていない式IVｂの化合物を、当業者には既知の方法によって単離することができる。
【００４０】
これらの、式IVｂの化合物もまた、本発明の対象である。
【００４１】
式IVｂの化合物は、その場で製造することができる。すなわち、対応する出発物質から直接、反応の間に、単離することなく製造することができる。しかしながら、この化合物を別に製造し、単離して反応に使用することもできる。
【００４２】
式IVｂの化合物の実例を挙げれば、Ｎ−シアノーＮ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−シアノ−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド、Ｎ−シアノ−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド、Ｎ−シアノ−Ｎ−ブチルメタンスルホンアミド、Ｎ−シアノ−Ｎ−ペンチルメタンスルホンアミドおよびＮ−シアノ−Ｎ−ヘキシルメタンスルホンアミドである。Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが好ましい。
【００４３】
式Ｉの化合物はまた、一般式VIの化合物を、
【化３０】
0004649813.tif 000015
［式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載した意味を有する。］
式IVの化合物と反応させることによっても製造することができる。
【００４４】
この反応も、式IIIの化合物と式IVの化合物との反応と同様に実施することができ、好ましくは、塩基の存在下に、極性有機溶媒の中で、温度−１０℃から１５０℃において実施する。
【００４５】
適切な塩基および溶媒は、式IIIの化合物と式IVの化合物との反応に関して記述した、塩基および溶媒に対応するものである。
【００４６】
好ましい態様においては、一般式Ｉｂの化合物を、式VIの化合物を式IVｂの化合物と、極性有機溶媒の中で、温度０℃から８０℃において、塩基の存在下に反応させることによって製造する。
【００４７】
式VIの化合物は、Ｃ１−６アルキルニトリルとＣ１−６アルキル−４−フルオロベンゾイルアセテートとの、ルイス酸の存在下における反応によって製造することができる。式VIの化合物においては、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がイソプロピルであるものが好ましい。ルイス酸は、好ましくは四塩化スズである。反応は、極性溶媒中で好都合に実施される。適切な溶媒は、上述の、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応に関して列挙した溶媒に対応する。第一工程における反応は、温度−５℃から１４０℃で、有利には、６０℃から１００℃で実施される。
【００４８】
式VIの化合物は新規であって、これもまた本発明の対象である。
【００４９】
【実施例】
［実施例１］
メチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエート
IIIａ、Ｒ３＝メチル、トルエン、ＳｎＣｌ４
１．５０ｇのメチルイソブチリル・アセテート（１０．０mmol、純度９６％）および１．２４ｇの４−フルオロベンゾニトリル（１０mmol、純度９８％）を１０mlのトルエン中に溶解し、それを、２．６３ｇの四塩化スズ（１０mmol、純度９９％）で、室温において６分間にわたって処理した。３時間室温に置いたのち、混合物を８０℃に加熱した。２．５時間後、懸濁液を室温に冷却し、１０mlの水で処理した。それを５mlの酢酸エチルで薄め、二相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し（２×５ml）、一体にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に濃縮したのち、３．５０ｇの粗生成物を、淡黄色の粘い固体として得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、フラッシュ・クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製した。真空下に濃縮して、１．４４ｇのメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、無色の固体として得た。
【００５０】
収率：５４．３％（純度＞９９％）
融点：８５．８−８６．６℃
【００５１】
［実施例２］
メチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエート
IIIａ，Ｒ３＝メチル、トルエン、ＳｎＣｌ４
２２．５３ｇのメチルイソブチリル・アセテート（０．１５mol、純度９６％）および１８．５４ｇの４−フルオロベンゾニトリル（０．１５mol、純度９８％）を１５０mlのトルエン中に溶解し、それを、４３．３２ｇの四塩化スズ（
０．１６５mol、純度９９％）で、室温において１２分間にわたって処理した。半時間室温に置いたのち、混合物を８０℃に加熱した。３時間後、懸濁液を室温に冷却し、１５０mlの水で処理した。それを１００mlの酢酸エチルで薄め、二相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し（２×１００ml）、一体にした有機相を１００mlの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および１００mlの１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に濃縮したのち、４６．４６ｇの粗生成物を、黄色味がかった固体として得た。この固体を、５０mlのｎ−ヘキサンと５mlのトルエンとの混合物に、還流下に溶解し、熱いうちに濾過した。生成物が、冷却するにつれ、濾液から析出した。ガラスフィルターで濾過し、フィルターケークを２×４０mlのｎ−ヘキサンで洗浄して、３２．４２ｇのメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、分光的には純粋な固体として得た。
【００５２】
収率：８０．７％（純度  ９９．０％）
融点：８４．０−８４．９℃
【００５３】
0004649813.tif 000016
【００５４】
0004649813.tif 000017
【００５５】
［実施例３］
メチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエート
IIIａ、Ｒ３＝メチル、トルエン、ＳｎＣｌ４
７５．０９ｇのメチルイソブチリル・アセテート（０．５０mol、純度９６％）および６１．８０ｇの４−フルオロベンゾニトリル（０．５０mol、純度９８％）を５００mlのトルエン中に導入し、それを、１４４．７ｇの四塩化スズ（０．５５mol、純度９９％）で、室温において１６分間にわたって処理した。半時間室温に置いたのち、濃厚な懸濁物を８０℃に加熱した。３時間後、１７５mlのトルエンを、常圧で蒸留除去し、混合物を室温に冷却してから、これを４５０mlの炭酸ナトリウムの飽和溶液と３００mlの酢酸エチルとで処理した。有機相を除去し、水相（３００mlの水で薄めた後）を再度、３００mlの酢酸エチルで抽出した。一体にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、溶媒を真空中で除去した（４０℃／２５mbar）。１２７．２ｇの粗生成物を、わずか黄色味がかった固体として得て、この固体を１６０mlのｎ−ヘキサンに溶解した（わずかに濁った溶液）。熱いうちに濾過し、ついで氷浴で冷却して、濾過したところ、９９．８ｇのメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを淡黄色の固体として得た。
【００５６】
収率：７４．５％（純度  ９９．３％）
融点：８６．４−８７．８℃
【００５７】
［実施例４］
メチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエート
IIIａ、Ｒ３＝メチル、１，２−ジクロロエタン、ＡｌＣｌ３
７５４mgのメチルイソブチリル・アセテート（５．００mmol、純度９６％）および６１８mgの４−フルオロベンゾニトリル（５．００mmol、純度９８％）を５mlの１，２−ジクロロエタン中に導入し、６７３mgの塩化アルミニウム（５．００mol）で、室温において処理した。１時間室温に置いたのち、混合物を８０℃に加熱した。１９時間後−−混合物は、ＨＰＬＣ分析によれば、１３．９面積％の生成物を含んでいた−−混合物を室温に冷却し、水（５ml）で処理した。有機相を除去し、水相をジクロロメタン（３×５ml）で抽出した。一体にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、真空中で濃縮した。１．０１ｇの粗生成物を得、その中には、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによれば、３％（３０mg）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートが含まれていた。
【００５８】
［実施例５］
メチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエート
IIIａ、Ｒ３＝メチル、トルエン、ＳｎＣｌ４
７５．０９ｇのメチルイソブチリル・アセテート（０．５０mol、純度９６％）および６１．８ｇの４−フルオロベンゾニトリル（０．５０mol、純度９８％）を５００mlのトルエン中に導入し、１４４．７２ｇの四塩化スズ（０．５５mol、純度９９％）で、室温において１５分間にわたって処理した。半時間室温に置いたのち、混合物を８０℃に加熱した。３時間後、懸濁液を１０℃に冷却し、５００mlの水で処理した。混合物を１００mlのジクロロエタンで薄め、二相を分離した。有機相を２×１００mlの１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。真空中で濃縮したのち、１２５．５ｇの粗生成物を、黄色味がかった固体として得た。この固体を、１６０mlのｎ−ヘキサンに還流下に溶解して、熱いうちに濾過した。生成物が、冷却につれて濾液から析出した。ガラスフィルターで濾過し、フィルターケークを１３０mlのｎ−ヘキサンで洗浄して、７９．８ｇのメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、スペクトル分析的には純粋な固体として得た
【００５９】
収率：６０．７％（純度  ９８．７％）
融点：８８．４−８９．３℃
【００６０】
［実施例６］
メチル・２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉａ、Ｒ３＝メチル、水
１．３３ｇのメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエート（５．００mmol）を濃度５０％の水性シアナミド溶液４．２０ｇ（５０．０mmol）中に懸濁させた液を、還流させた。１７時間の後、室温まで冷却し、酢酸エチル（５ml）および水（５ml）で処理した。未溶解の固体は、濾過分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出（２×５ml）した。一体にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（０．９７ｇ）をフラッシュ・クロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：塩化メチレン）。１２１．６mgのメチル・２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−５−カルボキシレートを、無色の固体として得た。
【００６１】
収率：８．４％
融点：１４６．２−１４７．０℃
【００６２】
0004649813.tif 000018
【００６３】
［実施例７］
メチル・２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉａ、Ｒ３＝メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
５．００ｇのメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエート（１８．７mmol）を、５mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび濃度５０％の水性シアナミド溶液１５．７１ｇ（１８７mmol）で処理し、還流に至るまで加熱した。５時間後、溶液を５０mlの水の上に注いだ。混合物を氷浴中で冷却し、析出した沈殿物を、吸引濾過器により分離した。乾燥後、２．７２ｇの粗生成物が、黄色味がかった固体として得られた。フラッシュ・クロマトグラフィー（１５０ｇのシリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）を行なった後、１．１９ｇのメチル・２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−５−カルボキシレートを、無色の固体として得た。
【００６４】
収率：２２．０％
融点：１４５−１４６℃
【００６５】
［実施例８］
Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
IVｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝メチル
１２．２２ｇ（０．２８mol）の水素化ナトリウム（油中５５％）を２回に分け、１００mlのｎ−ヘキサン中に、窒素ガス雰囲気下に懸濁させ、ガラスフィルターを用いて油を除去した。このヘキサンで湿らせた水素化ナトリウムを、２００mlのテトラヒドロフラン中にとり、２℃において、２２．９８ｇ（０．２０mol）のＮ−メチルメタンスルホンアミド（濃度９５％）で注意深く処理した。ガスの発生が観察された。添加が完了したところで（２５分間）、冷却浴を取り除き、混合物を室温で３時間４０分、水素ガスの発生がもはや認められなくなるまで反応させた。ついで混合物を、氷浴を用いて再び冷却し、２０．０ｇ（０．３２mol）のシアノゲン・クロライド（純度９９％）を、４０分間にわたって注意深く導入した（わずかに発熱）。それに続く０〜５℃における反応を４５分間行なった後、反応混合物を２００mlの氷水の上に注いだ。二相を分離し、水相を、２００mlで１回、さらに１００mlで２回、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機相を一体にし、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および真空中の濃縮の結果、２６．５７ｇの粗生成物が、黄色味がかった二相油状体として得られ、それが冷蔵庫内で部分的に結晶化した。真空下に蒸留して（沸点：９０−９５℃／０．０１mbar）、１７．２４ｇのＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが、無色の油として得られ、これは冷蔵庫内で結晶化した。
【００６６】
収率：６１．７％［純度：９６．０％（ＧＣ）］
融点：２９−３０℃
【００６７】
［実施例９］
Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
IVｂ、Ｒ１＝Ｒ２メチル
３６．６５ｇ（０．８４mol）の水素化ナトリウム（油中５５％）を３回に分け、２００mlのｎ−ヘキサン中に、窒素ガス雰囲気下に懸濁させ、ガラスフィルターを用いて油を除去した。このヘキサンで湿らせた水素化ナトリウムを、６００mlのテトラヒドロフラン中にとり、２℃において、６８．９４ｇ（０．６０mol）のＮ−メチルメタンスルホンアミド（濃度９５％）で注意深く処理した。ガスの発生が観察された。添加が完了したところで（４５分間）、冷却浴を取り除き、混合物を室温で４時間２５分、水素ガスの発生がもはや認められなくなるまで反応させた。ついで混合物を、氷浴を用いて再び冷却し、５９．６ｇ（０．９６mol）のシアノゲン・クロライド（純度９９％）を、１時間４５分にわたって注意深く導入した（わずかに発熱）。それに続く０〜５℃における反応を２０分間行なった後、反応混合物を６００mlの氷水の上に注いだ。二相を分離し、水相を、２×５００mlのジエチルエーテルで抽出した。一体にした有機相は、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および真空中の濃縮の結果、９９．２２ｇの粗生成物が得られ、それが１５℃において結晶化した。濾過により、７０．５６ｇの粗生成物を、粘い無色の固体として得た。真空下に蒸留して（沸点：９０−９５℃／０．０１mbar）、５７．４ｇのＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが、無色の油として得られ、これは冷蔵庫内で結晶化した。
【００６８】
収率：７１．３％［純度：＞９９％（ＧＣ）］
融点：２９．０−３０．０℃
【００６９】
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【００７０】
［実施例１０］
Ｎ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
IVｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝メチル
３６．７ｇ（０．８４mol）の水素化ナトリウム（油中５５％）を３回に分けて、２００mlのｎ−ヘキサン中に、窒素ガス雰囲気下に懸濁させ、ガラスフィルターを用いて油を除去した。このヘキサンで湿らせた水素化ナトリウムを、６００mlのテトラヒドロフラン中にとり、２℃において、６８．９４ｇ（０．６０mol）のＮ−メチルメタンスルホンアミド（濃度９５％）で注意深く処理した。ガスの発生が観察された。添加が完了したところで（３０分間）、冷却浴を取り除き、混合物を室温で４時間、水素ガスの発生がもはや認められなくなるまで反応させた。ついで混合物を、氷浴を用いて再び冷却し、５９．６ｇ（０．９６mol）のシアノゲン・クロライド（純度９９％）を、２時間にわたって注意深く導入した（わずかに発熱した）。それに続いて、０〜５℃における反応を２０分間行なった後、反応混合物を６００mlの氷水の上に注いだ。５００mlのジエチルエーテルを加え、二相を分離し、水相を、５００mlのジエチルエーテルで抽出した。一体にした有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および真空中の濃縮の結果、９９．２２ｇの粗生成物が得られ、それが１５℃において結晶化した。濾過により、８６．５ｇの粗生成物を、粘い無色の固体として得た。真空下に蒸留して（沸点：９１−９３℃／０．１mbar）、７２．９ｇのＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが、無色の油として得られ、これは冷蔵庫内で結晶化した。
【００７１】
収率：９０．６％［純度：＞９９％（ＧＣ）］
【００７２】
［実施例１１］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＮａＨ
２．６６ｇ（１０．０mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、１２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中へ、２．７０ｇ（２０．０mmol）のＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドとともに導入した。４４０mg（１１．０mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％）を、この溶液に、室温で、２時間を費やして添加した。橙赤色の透明な溶液が得られた。室温に６時間置いた後、反応溶液を２５mlの水の上に注いだ。生じた懸濁液を氷浴中で３０分間撹拌し、沈殿物を濾別して水で洗浄した（２×１０ml）。高真空下に乾燥し、１．１１ｇ（２９．１％）のメチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートを、淡いベージュ色の固体として得た。生成物は、なおメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートの痕跡量を含んでいた。
【００７３】
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【００７４】
[実施例１２］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ナトリウムtert-ペントキシド
２．６６ｇ（１０．０mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中へ、２．７０ｇ（２０．０mmol）のＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドとともに導入した。ジメチルアセトアミド５ｇ中の１．２１ｇ（１１．０mmol）のナトリウムtert-ペントキサイドを、この溶液に、室温で、３時間を費やして添加した。橙赤色の透明な溶液が得られた。室温に２．５時間置いた後、反応溶液を２５mlの水の上に注いだ。生じた懸濁液を氷浴中で３０分間撹拌し、沈殿物を濾別して水で洗浄した（１０ml）。高真空下に乾燥し、１．６５ｇの粗生成物を、淡いベージュ色の固体として得た。この固体は、６７６．５mgのメチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートを含んでいた。
【００７５】
収率：１７．７％
【００７６】
［実施例１３］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＮａＨ
１０．０ｇ（３７．７mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、４５mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中へ、１５．２ｇ（１１３mmol）のＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドとともに導入した。３．５０ｇ（８８．７mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％）を、室温で、この溶液に添加した。橙赤色の粘い溶液が得られた。この溶液を、１２０mlの水の上に注ぎ、生じた懸濁液を氷浴中で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別して、水で洗浄した（１０ml）。高真空下に乾燥し、４．６０ｇの粗生成物を、淡いベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトルによれば、この固体は、８４：１６の生成物／出発物質の混合物からなっていて、これは、メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの収率２７％に対応するものであった。
【００７７】
［実施例１４］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＮａＨ、式IVｂの化合物をその場で生成させた場合
２．６５ｇ（１０．０mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中へ、２．３０ｇ（２０．０mmol）のＮ−メチルメタンスルホンアミドとともに導入した。４７０mg（２０．０mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％）を、室温で、この溶液に添加した。反応溶液を、２．４０ｇ（４０．０mmol）のシアノゲン・クロライドで、室温において処理した。２０時間後、反応混合物を４０mlの水の上に注ぎ、生じた黄色味がかった懸濁液を氷浴で冷却した。析出した沈殿物を濾別して、２０mlの水で洗浄した。真空下に乾燥して、２．２２ｇの粗生成物を、淡いベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトルによれば、この固体は、７０：３０の出発物質／生成物の混合物からなっていて、これは、メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの収率２２％に対応するものであった。
【００７８】
［実施例１５］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＮａＨ、式IVｂの化合物をその場で生成させた場合
１３．３ｇ（５０．０mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、２５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中へ、１０．９ｇ（１００．０mmol）のＮ−メチルメタンスルホンアミドとともに導入した。３．６０ｇ（９０．０mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％）を、この溶液に、２５℃で添加した。激しい泡立ちが観察された。２５℃で１５分後、６．０ｇ（１００．０mmol）のシアノゲン・クロライドガスを、２０分間で導入した。橙色の懸濁液ができた。懸濁液を２５℃で２時間撹拌したのち、そこへ、２．４０ｇ（６０．０mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％）を、ついで６．０ｇ（１００．０mmol）のシアノゲン・クロライドを、再び添加した。混合物を２５℃で再び１時間撹拌し、その後、さらに３．６０ｇ（９０．０mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％）を添加した。反応混合物を氷／水混合物（２００ml）の上に注ぎ、０℃で１時間撹拌した。その結果生成した固体を濾別して、１００mlの水で洗浄した。高真空下に乾燥して、１４．６２ｇの粗生成物を、ベージュ色の固体として得た。この固体の８．２２ｇをアセトン／水の混合液中で再結晶させた。４．２４ｇの生成物が、淡いベージュ色の固体として得られ、これは、収率２９％［純度（ＧＣ）７２％］に相当した。
【００７９】
［実施例１６］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＮａＨ、式IVｂの化合物をその場で生成させた場合
１３．３ｇ（５０．０mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、２５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中へ、１０．９ｇ（１００．０mmol）のＮ−メチルメタンスルホンアミドとともに導入した。３．６０ｇ（９０．０mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％）を、この溶液に、２５℃で添加した。激しい泡立ちが観察された。２５℃で２５分後、６．０ｇ（１００．０mmol）のシアノゲン・クロライドガスを、１２分間かけて導入した。この間、温度は一時的に３２℃に上昇した。橙色の懸濁液ができた。混合物を２５℃で１時間２５分撹拌し、そこへ、２．４０ｇ（６０．０mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％）を、ついで３．０ｇ（５０．０mmol）のシアノゲン・クロライドを、再び添加した。混合物を、２５℃で再び１時間４０分撹拌し、その後、さらに２．４０ｇ（６０．０mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％）および３．０ｇ（５０．０mmol）のシアノゲン・クロライドを添加した。さらに２．４０ｇ（６０．０mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％）を添加し、反応混合物を氷／水混合物（２００ml）の上に注いだ。装置を５０mlの水で洗浄してから、混合物を０℃で１時間撹拌した。その結果生成した固体を濾別して、５０mlの水で洗浄した。高真空下に乾燥して、１０．４７ｇの粗生成物を、ベージュ色の固体として得た。この固体の８．００ｇをアセトン／水の混合液中で再結晶させた。５．５０ｇの生成物が、淡いベージュ色の固体として得られ、これは、収率３０．２％［純度（ＧＣ）８０％］に相当した。
【００８０】
［実施例１７］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＮａＨ、式IVｂの化合物をその場で生成させた場合
１３．３ｇ（５０．０mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、５０．０ｇ（０．４６mol）のＮ−メチルメタンスルホンアミド中へ導入した。１２．０ｇ（０．３０mol）の水素化ナトリウム（油中６０％）を、この溶液に、２５℃で、１時間４５分を費やして添加した。激しい泡立ちが観察された。よりよい撹拌を確保するため、３０．０ｇ（０．２７５mol）のＮ−メチルメタンスルホンアミドを、再度、撹拌中に加えた。２５℃で３０分後、１５．０ｇ（０．２５mol）のシアノゲン・クロライドガスを、５０分間かけて導入した。懸濁液をオートクレーブに移し、６０℃で１８．５時間撹拌した。反応混合物を氷／水混合物（２００ml）の上に注ぎ、０℃で、３０分間撹拌した。その結果生成した固体を濾別して、５０mlの水で洗浄した。高真空下に乾燥して、１８．７１ｇの粗生成物を、ベージュ色の固体として得た。この固体の１０．０ｇを、アセトン／水の混合液中で再結晶させた。５．４０ｇのメチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートが、無色の固体として得られた。
【００８１】
５０．６％の収率［純度９５．５％（ＧＣ）］
【００８２】
［実施例１８］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ナトリウムtert-ペントキシド、式IVｂの化合物をその場で生成させた場合
１３．３ｇ（５０．０mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、５０．０ｇ（０．４６mol）のＮ−メチルメタンスルホンアミド中へ導入した。３３．０ｇ（０．３０mol）のナトリウムtert-ペントキシドを、この溶液に、２５℃で２０分間を費やして添加した。黄色味がかった、濃厚な懸濁液ができた。２５℃で３０分後、１５．０ｇ（０．２５mol）のシアノゲン・クロライドガスを、２５分間かけて導入した。いまや撹拌がより容易になった懸濁液をオートクレーブに移し、６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を氷／水混合物（２００ml）の上に注ぎ、０℃で、３０分間撹拌した。その結果生成した固体を濾別して、５０mlの水で洗浄した。高真空下に乾燥して、２０．８１ｇの粗生成物をベージュ色の固体として得た。この固体は、純度が約６８％（ＧＣ）であった。これは、メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの収率にして、７４．１％に相当した。
【００８３】
［実施例１９］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＴｉＣｌ４、クロロベンゼン
１０．０ｇ（３７．７mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、５０mlのクロロベンゼン中へ、１０．１７ｇ（７５．４mmol）のＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドとともに導入し、混合物を室温で、７．２２ｇ（３７．７mmol）の四塩化チタンで処理した。反応は、発熱的に進行した。生じた赤橙色の懸濁液を１１０〜１２０℃に加熱して、３．５時間撹拌した。ついでこれを室温に冷却し、３０mlの水で処理した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン（３０ml）で抽出した。一体にした有機相を３０mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、溶液を水ジェット吸引下に濃縮し、真空下に乾燥したのち、１１．４８ｇの粗生成物を、粘い固体の形で得た。
【００８４】
収率：３７．８％［純度（ＨＰＬＣ）４７．３％］
【００８５】
［実施例２０］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＴｉＣｌ４、クロロベンゼン
１０．０ｇ（３７．７mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、５０mlのクロロベンゼン中へ、１０．１７ｇ（７５．４mmol）のＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドとともに導入し、混合物を室温で、１４．４５ｇ（７５．４mmol）の四塩化チタンで処理した。反応は、発熱的に進行した。生じた赤橙色の懸濁液を、１１０℃に加熱して、１７．５時間撹拌した。ついでこれを室温に冷却し、３０mlの水で処理した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン（２×３０ml）で抽出した。一体にした有機相を３０mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、溶液を水ジェット吸引下に濃縮し、真空下に乾燥したのち、１２．９２ｇの粗生成物を、褐色がかった油として得た。
【００８６】
収率：２３．３％［純度（ＨＰＬＣ）２５．９％］
【００８７】
［実施例２１］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＴｉＣｌ４、トルエン  １０．０ｇ（３７．７mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、５０mlのトルエン中へ、１０．１７ｇ（７５．４mmol）のＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドとともに導入し、混合物を室温で、３．６１ｇ（１８．９mmol）の四塩化チタンで処理した。反応は、発熱的に進行した。生じた赤橙色の懸濁液を１１０℃に加熱して、４．５時間撹拌した。ついでこれを室温に冷却し、３０mlの水で処理した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３０ml）で抽出した。一体にした有機相を３０mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、溶液を水ジェット吸引下に濃縮し、真空下に乾燥したのち、１１．５４ｇの粗生成物を、粘い油として得た。
【００８８】
収率：１３．５％［純度（ＨＰＬＣ）１６．８％］
【００８９】
［実施例２２］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＴｉＣｌ４、クロロベンゼン
１０．０ｇ（３７．７mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、５０mlのクロロベンゼン中へ、５．０８ｇ（３７．７mmol）のＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドとともに導入し、混合物を室温で、７．２２ｇ（３７．７mmol）の四塩化チタンで処理した。反応は、発熱的に進行した。生じた赤橙色の懸濁液を１１０〜１２０℃に加熱して、５時間撹拌した。ついでこれを室温に冷却し、３０mlの水で処理した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン（２×３０ml）で抽出した。一体にした有機相を３０mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、溶液を水ジェット吸引下に濃縮し、真空下に乾燥したのち、１２．０２ｇの粗生成物を、粘い油として得た。
【００９０】
収率：１５．０％［純度（ＨＰＬＣ）１７．９％］
【００９１】
［実施例２３］
メチル・３−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）メタノイル］−４−メチルペント−２−エノエート
VI、Ｒ３＝Ｒ４＝メチル
５．００ｇのメチル・４−フルオロベンゾイルアセテート（２４．２mmol、純度９５％）および１．６９ｇのイソブチロニトリル（２４．２mmol、純度９８％）を、２５mlのトルエンに溶解し、室温において、７．０１ｇの四塩化スズ（２６．６mmol、純度＞９９％）で、１０分間かけて処理した。室温に３時間置いた後、混合物を８０℃に加熱した。１１．５時間後、生じた懸濁液を室温に冷却し、２５mlの水で処理した。混合物を１０mlの酢酸エチルでうすめ、二相を分離した。有機相を２回、１０mlの１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、真空下（４０℃／２５mbar）で濃縮した。６．１８ｇの粗生成物が、黄色い油として得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１．５：１）を行ない、３．８４ｇのメチル・３−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）メタノイル］−４−メチルペント−２−エノエートを、油として得た。
【００９２】
収率：５９．０％［純度（ＨＰＬＣ）９８．６％］
ＧＣ−ＭＳ：Ｍ＋＝２６５
【００９３】
0004649813.tif 000021
【００９４】
0004649813.tif 000022
【００９５】
［実施例２４］
メチル・３−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）メタノイル］−４−メチルペント−２−エノエート
VI、Ｒ３＝Ｒ４＝メチル
３９．２ｇのメチル・４−フルオロベンゾイルアセテート（０．２０mol）および１６．８ｇのイソブチロニトリル（０．２４mol、純度＞９９％）を、２００mlのトルエンに溶解し、室温において、５７．９ｇの四塩化スズ（０．２２mol、純度＞９９％）で、１０分間かけて処理した。室温に３０分間置いた後、混合物を８０℃に加熱した。８時間後、生じた懸濁液を室温に冷却し、２００mlの水で処理した。混合物を２００mlの酢酸エチルでうすめ、二相を分離した。有機相を２回、４０mlの１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、真空下（４０℃／２５mbar）に濃縮した。５０．９ｇの粗生成物が、黄色い油として得られた。粗生成物のうち１２．０ｇをシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／イソプロパノール＝９０：１０）にかけ、１０．０８ｇのメチル・３−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）メタノイル］−４−メチルペント−２−エノエートを、黄色味がかった油として得た。
【００９６】
収率：８６．３％［純度：＞９９％］
【００９７】
［実施例２５］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル
２．６５ｇ（１０．０mmol）のメチル・３−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）メタノイル］−４−メチルペント−２−エノエートを、５．５２ｇ（５０．０mmol）のＮ−メチルメタンスルホンアミドおよび１．４８ｇ（２０．０mmol）のtert-ブタノールの中に導入した。４．９５ｇ（５０．０mmol）のナトリウムtert-ブトキシドを、この溶液に、２分間で、２３℃から５２℃の間の温度で添加した。黄色味がかった、濃厚な懸濁液ができた。１時間後、２．００ｇ（３２．５mmol）のシアノゲン・クロライドガスを、２５℃で、２０分間かけて導入した。もはや撹拌がより容易になった懸濁液を、１８時間、６０℃で撹拌した。反応混合物を水（２０ml）の上に注いだ。その結果生じた固体を濾別し、水で洗浄した（２×５ml）。これを真空下に乾燥して、７４０mgの粗生成物をベージュ色の固体として得た。その純度は、７０．０％（ＨＰＬＣ）であった。これは、メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの収率にして、１３．６％に相当する。
【００９８】
［実施例２６］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル
２．５０ｇ（９．４２mmol）のメチル・３−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）メタノイル］−４−メチルペント−２−エノエートを、２．０８ｇ（２８．３mmol）のＮ−メチルメタンスルホンアミドおよび３．４９ｇ（４７．１mmol）のtert-ブタノールの中に、３．７９ｇ（２８．３mmol）のＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドとともに導入した。１．８７ｇ（１８．８mmol）のナトリウムtert-ブトキシドを、この懸濁液に、室温で、１５分間にわったって添加した（発熱的）。７６℃において４時間後、反応懸濁液を２０ｇの氷水の上に注いだ。懸濁液を氷浴中で撹拌し、析出物を濾別して、水で（２×２．５ml）洗浄した。高真空下に乾燥して、１．６１ｇのメチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートを、淡いベージュ色をした固体として得た。
【００９９】
収率：９．８％  純度（ＨＰＬＣ）：２１．９％
【０１００】
［実施例２７］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ナトリウムtert-ブトキシド、式IVｂの化合物をその場で製造する場合
１３２．６ｇ（０．５０mol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、２７６．２ｇ（２．５０mol）のＮ−メチルメタンスルホンアミドおよび７４．１ｇ（１．００mol）のtert-ブタノールの中に導入した。２４３．７ｇ（２．５０mol）のナトリウムtert-ブトキシドを、３０℃においてこの懸濁液に添加したが、温度が６０℃を超えないように、分割して添加した。黄色味がかった、濃厚な懸濁液ができた。２８℃に２０分間置いたのち、この懸濁液を５０℃に加熱して、１００．０ｇ（１．６３mol）のシアノゲン・クロライドガスを、１時間にわたって導入した。いまや撹拌がより容易になった懸濁液を、６０℃において１９．５時間撹拌した。反応混合物を水（７５０ml）の上に注ぎ、室温で１５分間撹拌した。その結果生じた固体を濾別し、２×２５０mlの水で、ついで２×２００mlの冷メタノールで洗浄した。高真空の下に乾燥し、１１９．１ｇの粗生成物を、純度９０．１％（ＨＰＬＣ）のベージュ色をした固体として得た。これは、メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの収率にして、５６．３％に相当する。
【０１０１】
［実施例２８］
メチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｉｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＮａＯtＢｕ、ＭＭＳＡ、ＣＭＭＳＡ
２．９７ｇ（１１．２mmol）のメチル・２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタノエートを、２．４５ｇ（２２．４mmol）のＮ−メチルメタンスルホンアミド（ＭＭＳＡ）、および４．１９ｇ（５５．９mmol）のtert-ブタノールの中に、４．５１ｇ（３６．６mmol）のＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＣＭＭＳＡ）とともに添加した。２．２２ｇ（２２．４mmol）のナトリウムtert-ブトキシドを、この懸濁液に、室温で、いくつかに分割して添加した。橙色の懸濁液が得られた。これを５０℃に加熱し、５０℃で１９．９時間撹拌した。懸濁液を２０ｇの氷水の上に注ぎ、析出物を濾別して、水（２×５ml）で洗浄した。高真空下に乾燥して、２．９１ｇのメチル・４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートを、淡いベージュ色の固体として得た。この固体の純度は７６．４％（ＨＰＬＣ）であって、これは収率５２．１％に相当する。