(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
0004737084.tif 000037
（式（１）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、
式（１）中、Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ７、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１１、又は、−ＮＲ１２−ＣＯＲ１３（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基又はアルキルフェニル基を表す）を表し、
式（１）中、Ａｒは、ベンゼン環、５員環若しくは６員環のヘテロ芳香族環、又は、ベンゼン環及び５員環若しくは６員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される２つが縮環した環を表し、
式（１）中、Ｖは、炭素数１〜６の炭化水素鎖を表し、
式（１）中、Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１４（式中、Ｒ１４は水素又は炭素数１〜６のアルキル基を表す）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又は下記一般式（２）：
【化２】
0004737084.tif 000038
（式（２）中、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素又は炭素数１〜６のアルキル基を表す）で表される基を表し、
式（１）中、Ｚは、炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基、１〜３個の水酸基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜３のアシルオキシ基、炭素数１〜３のハロゲン化アルキル基、チオール基、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール基、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２０、−ＣＨ（ＯＲ２１）２、−ＣＨ（ＯＲ２２Ｏ）、−ＣＯＲ２３、−ＣＲ２４（ＯＲ２５）２、又は、−ＣＲ２６（ＯＲ２７Ｏ）を表す（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、又は、アルキルフェニル基を表し、Ｒ２２及びＲ２７は、炭素数１〜６のアルキレン基、フェニレン基、又は、アルキルフェニレン基を表す））で表されることを特徴とするアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（３）：
【化３】
0004737084.tif 000039
（式（３）中、Ｗは、Ｓ、Ｏ、又は、−Ｃ（ＣＨ３）２−を表し、Ｒ２８は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｆを表し、Ｖは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。）で表されるアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（４）：
【化４】
0004737084.tif 000040
（式（４）中、Ｒ２９は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、又は−Ｆを表す）
で表されるアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項３記載のアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
更に、レチノイン酸レセプターリガンド、ビタミンＤ３レセプターリガンド、甲状腺ホルモンレセプターリガンド、ＰＰＡＲリガンド、及び、オーファンレセプターリガンドからなる群より選択される少なくとも１種からなる群より選択される少なくとも１種の成分を含有する請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＰＰＡＲリガンドは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ネトグリタゾン、ＦＫ６１４、ＫＲＰ−２９７、ＢＭＳ−２９８５８５、テサグリタザール、ＣＳ−０１１、ラガグリタザール、ＢＭＬ４１５６、ＴＡＫ−５５９、Ｒ４８３、Ｋ−１１１、ＧＷ５９０７３５、ＭＢＳ−１０２、ＯＮＯ−５１２９、ＴＹ−５１５０１、ＮＳ−２２０、ＭＢＳ−１０２ＳＧ、レグリキサン、ＹＭ−４４０、ＯＮＯ−５８１６、及びＧＩ２６２５７０からなる群より選択される少なくとも１の化合物である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項３記載のアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする糖尿病治療用医薬組成物。
【請求項８】
更に、レチノイン酸レセプターリガンド、ビタミンＤ３レセプターリガンド、甲状腺ホルモンレセプターリガンド、ＰＰＡＲリガンド、及び、オーファンレセプターリガンドからなる群より選択される少なくとも１種からなる群より選択される少なくとも１種の成分を含有する請求項７記載の糖尿病治療用医薬組成物。
【請求項９】
ＰＰＡＲリガンドは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ネトグリタゾン、ＦＫ６１４、ＫＲＰ−２９７、ＢＭＳ−２９８５８５、テサグリタザール、ＣＳ−０１１、ラガグリタザール、ＢＭＬ４１５６、ＴＡＫ−５５９、Ｒ４８３、Ｋ−１１１、ＧＷ５９０７３５、ＭＢＳ−１０２、ＯＮＯ−５１２９、ＴＹ−５１５０１、ＮＳ−２２０、ＭＢＳ−１０２ＳＧ、レグリキサン、ＹＭ−４４０、ＯＮＯ−５８１６、及びＧＩ２６２５７０からなる群より選択される少なくとも１の化合物である請求項８記載の糖尿病治療用医薬組成物。
【請求項１０】
請求項３記載のアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするＲＸＲ機能調節剤。
【請求項１１】
更に、レチノイン酸レセプターリガンド、ビタミンＤ３レセプターリガンド、甲状腺ホルモンレセプターリガンド、ＰＰＡＲリガンド、及び、オーファンレセプターリガンドからなる群より選択される少なくとも１種からなる群より選択される少なくとも１種の成分を含有する請求項１０記載のＲＸＲ機能調節剤。
【請求項１２】
ＰＰＡＲリガンドは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ネトグリタゾン、ＦＫ６１４、ＫＲＰ−２９７、ＢＭＳ−２９８５８５、テサグリタザール、ＣＳ−０１１、ラガグリタザール、ＢＭＬ４１５６、ＴＡＫ−５５９、Ｒ４８３、Ｋ−１１１、ＧＷ５９０７３５、ＭＢＳ−１０２、ＯＮＯ−５１２９、ＴＹ−５１５０１、ＮＳ−２２０、ＭＢＳ−１０２ＳＧ、レグリキサン、ＹＭ−４４０、ＯＮＯ−５８１６、及びＧＩ２６２５７０からなる群より選択される少なくとも１の化合物である請求項１１記載のＲＸＲ機能調節剤。
【請求項１３】
請求項３記載のアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能調節剤。
【請求項１４】
更に、ＰＰＡＲリガンドを含有する請求項１３記載のＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能調節剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミド化合物、医薬組成物及びＲＸＲ機能調節剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトを含む哺乳動物の生体内において、レチノイドは２つの異なる細胞内レセプターサブファミリーであるレチノイン酸レセプター（以下「ＲＡＲ」。ＲＡＲは、サブタイプであるＲＡＲα、β及びγを含む）及びレチノイドＸレセプター（以下「ＲＸＲ」。ＲＸＲはそのサブタイプであるＲＸＲα、β及びγを含む）の活性を調節していることが知られている。【０００３】
更に、ＲＸＲは、ホモ二量体又は種々の核内受容体とのヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子に存在する応答性部位に結合し、当該遺伝子の転写効率を直接制御している。ＲＸＲを共役因子としてヘテロ二量体を形成する核内受容体には、ＰＰＡＲ、レチノイン酸レセプター（ＲＡＲ）、ビタミンＤ３レセプター（ＶＤＲ）、甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ）、肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）、プレグナンＸレセプター（ＰＸＲ）等がある。このため、ＲＸＲアゴニストは、これらの核内受容体に対しても活性物質として作用する。【０００４】
例えば、ＲＸＲアゴニストがＲＸＲ／ＰＰＡＲγヘテロダイマーのＲＸＲ部分を活性化することにより、インスリン刺激性グルコース取込みを増加させ、トリグリセリドの血中濃度を低下させ、インスリンのレベルを抑制し、同時にＨＤＬコレステロールのレベルを上昇させることが判明している（特許文献１）。ＲＸＲアゴニストは、糖尿病、高脂血症、癌、神経変性疾患（アルツハイマー症、パーキンソン病等）、心血管系疾患等の予防剤又は治療剤として期待されている。【０００５】
特許文献２には、ＲＸＲアゴニストとステロイド／甲状腺の受容体のスーパーファミリーの少なくとも１の受容体であって、かつＲＸＲアゴニストとヘテロダイマーを形成する受容体に対するアゴニストを併用して使用することによって、皮膚の病気又は皮膚の障害の治療、目の障害の治療、癌又は前癌状態の治療又は防止、炎症性障害の治療、ウィルス性起源の病気、脱毛症の防止又は治療、動脈硬化症のような心臓血管の病気の治療、蜂巣炎，肥満，糖尿病の治療又は予防、真菌症の治療等の各種治療を行うことが記載されている。【０００６】
ＲＡＲの転写活性化能を調節する内在性の低分子量リガンドは全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）であり、一方、ＲＸＲの内在性リガンドは９−シス−レチノイン酸（９−シス）であることが同定されている（非特許文献１）。しかし、ＲＸＲの内在性リガンドである９−シス−レチノイン酸（９−シス）は、その副作用のために、実際の医療用の薬剤として使用することは敬遠されている。【０００７】
特許文献１においては、ＲＸＲアゴニストとして作用する化合物として６−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−シクロプロピル］−ニコチン酸（ＬＧ１００２６８）、４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エテニル］安息香酸（ＬＧＤ１０６９）、が例示されている。更に、ＲＡＲアゴニストとしての活性を持つ化合物として４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボキシアミド］安息香酸（Ａｍ５８０）が知られている（非特許文献２）。これらの公知のＲＸＲ／ＲＡＲアゴニストは、ＲＸＲ調節作用が弱い点で充分な効果を得ることが困難であり、より強い活性を有するＲＸＲ機能調節剤が望まれている。【０００８】
【特許文献１】特表平１１−５１１４７２号公報
【特許文献２】特開平９−２９７２号公報
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ．６８：３９７〜４０６（１９９２）
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２１８２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記に鑑み、ＲＸＲリガンドとしての高い活性を有し、副作用という問題を生じることがないアミド化合物、このようなアミド化合物からなるＲＸＲ機能調節剤、このようなアミド化合物からなるＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能調節剤及びこのようなアミド化合物を含有してなる医薬組成物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、一般式（１）：【００１１】
【化１】
0004737084.tif 000002
【００１２】
（式（１）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、
式（１）中、Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ７、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１１、又は−ＮＲ１２−ＣＯＲ１３（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基又はアルキルフェニル基を表す）を表し、
式（１）中、Ａｒは、ベンゼン環、５員環若しくは６員環のヘテロ芳香族環、又は、ベンゼン環及び５員環若しくは６員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される２つが縮環した環を表し、
式（１）中、Ｖは、炭素数１〜６の炭化水素鎖を表し、
式（１）中、Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１４（式中、Ｒ１４は水素又は炭素数１〜６のアルキル基を表す）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又は下記一般式（２）：【００１３】
【化２】
0004737084.tif 000003
【００１４】
（式（２）中、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素又は炭素数１〜６のアルキル基を表す）で表される基を表し、
式（１）中、Ｚは、炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシル基、炭素数１〜３のアシルオキシ基、炭素数１〜３のハロゲン化アルキル基、チオール基、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール基、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２０、−ＣＨ（ＯＲ２１）２、−ＣＨ（ＯＲ２２Ｏ）、−ＣＯＲ２３、−ＣＲ２４（ＯＲ２５）２、又は、−ＣＲ２６（ＯＲ２７Ｏ）を表す（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、又は、アルキルフェニル基を表し、Ｒ２２及びＲ２７は、炭素数１〜６のアルキレン基、フェニレン基、又は、アルキルフェニレン基を表す）で表されることを特徴とするアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である。【００１５】
本発明は、一般式（３）：【００１６】
【化３】
0004737084.tif 000004
【００１７】
（式（３）中、Ｗは、Ｓ、Ｏ、又は、−Ｃ（ＣＨ３）２−を表し、Ｒ２８は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｆを表し、Ｖは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。）で表されるアミド化合物又はその薬学的に許容される塩でもある。【００１８】
本発明は、一般式（４）：【００１９】
【化４】
0004737084.tif 000005
【００２０】
（式（４）中、Ｒ２９は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、又は−Ｆを表す）
で表されるアミド化合物又はその薬学的に許容される塩でもある。【００２１】
本発明は、上述したアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬組成物でもある。
上記医薬組成物は、更に、レチノイン酸レセプターリガンド、ビタミンＤ３レセプターリガンド、甲状腺ホルモンレセプターリガンド、ＰＰＡＲリガンド、及び、オーファンレセプターリガンドからなる群より選択される少なくとも１種の成分を含有するものであってもよい。【００２２】
上記ＰＰＡＲリガンドは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、
シグリタゾン、ネトグリタゾン、ＦＫ６１４、ＫＲＰ−２９７、ＢＭＳ−２９８５８５、テサグリタザール、ＣＳ−０１１、ラガグリタザール、ＢＭＬ４１５６、ＴＡＫ−５５９、Ｒ４８３、Ｋ−１１１、ＧＷ５９０７３５、ＭＢＳ−１０２、ＯＮＯ−５１２９、ＴＹ−５１５０１、ＮＳ−２２０、ＭＢＳ−１０２ＳＧ、レグリキサン、ＹＭ−４４０、ＯＮＯ−５８１６、及びＧＩ２６２５７０からなる群より選択される少なくとも１の化合物であることが好ましい。【００２３】
本発明は、上述したアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする糖尿病治療用医薬組成物でもある。
上記糖尿病治療用医薬組成物は、更に、レチノイン酸レセプターリガンド、ビタミンＤ３レセプターリガンド、甲状腺ホルモンレセプターリガンド、ＰＰＡＲリガンド、及び、オーファンレセプターリガンドからなる群より選択される少なくとも１種からなる群より選択される少なくとも１種の成分を含有することが好ましい。【００２４】
上記ＰＰＡＲリガンドは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ネトグリタゾン、ＦＫ６１４、ＫＲＰ−２９７、ＢＭＳ−２９８５８５、テサグリタザール、ＣＳ−０１１、ラガグリタザール、ＢＭＬ４１５６、ＴＡＫ−５５９、Ｒ４８３、Ｋ−１１１、ＧＷ５９０７３５、ＭＢＳ−１０２、ＯＮＯ−５１２９、ＴＹ−５１５０１、ＮＳ−２２０、ＭＢＳ−１０２ＳＧ、レグリキサン、ＹＭ−４４０、ＯＮＯ−５８１６、及びＧＩ２６２５７０からなる群より選択される少なくとも１の化合物であることが好ましい。【００２５】
本発明は、上述したアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするＲＸＲ機能調節剤でもある。
上記ＲＸＲ機能調節剤は、更に、レチノイン酸レセプターリガンド、ビタミンＤ３レセプターリガンド、甲状腺ホルモンレセプターリガンド、ＰＰＡＲリガンド、及び、オーファンレセプターリガンドからなる群より選択される少なくとも１種からなる群より選択される少なくとも１種の成分を含有するものであってもよい。【００２６】
上記ＰＰＡＲリガンドは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ネトグリタゾン、ＦＫ６１４、ＫＲＰ−２９７、ＢＭＳ−２９８５８５、テサグリタザール、ＣＳ−０１１、ラガグリタザール、ＢＭＬ４１５６、ＴＡＫ−５５９、Ｒ４８３、Ｋ−１１１、ＧＷ５９０７３５、ＭＢＳ−１０２、ＯＮＯ−５１２９、ＴＹ−５１５０１、ＮＳ−２２０、ＭＢＳ−１０２ＳＧ、レグリキサン、ＹＭ−４４０、ＯＮＯ−５８１６、及びＧＩ２６２５７０からなる群から選択される少なくとも１の化合物であることが好ましい。【００２７】
本発明は、上述したアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能調節剤でもある。
上記ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能調節剤は、更に、ＰＰＡＲリガンドを含有することが好ましい。
以下に、本発明を詳細に説明する。【００２８】
本発明のアミド化合物及びその薬学的に許容される塩は、一般式（１）で表わされるアミド化合物（以下「本発明化合物」）であり、ＲＸＲリガンドとしての高い活性を有する化合物であることから、ＲＸＲ機能調節剤の有効成分として使用することができ、医薬品としての高い有用性を有する化合物である。更に、ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能調節剤の有効成分として使用することができる化合物でもある。【００２９】
一般式（１）において、下記の語は、それぞれ下記の意味を有する。  
「炭素数１〜ｎのアルキル基」は、炭素数１〜ｎの分岐鎖又は直鎖のアルキル基を表す。上記分岐鎖又は直鎖のアルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル（炭素数１）；エチル（炭素数２）；ｎ−プロピル、イソプロピル（炭素数３）；ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（炭素数４）；ペンチル、イソペンチル（炭素数５）；ヘキシル、イソヘキシル（炭素数６）等を挙げることができる。【００３０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。これらの２以上が併存してもよい。
「アルキルフェニル基」は、炭素数１〜６のアルキル基により１〜３置換されたフェニル基を意味する。上記炭素数１〜６のアルキル基の置換様式は特に限定されず、任意の置換様式のアルキルフェニル基であってよい。【００３１】
「５員環若しくは６員環のヘテロ芳香族環」は、ヘテロ原子を有する５員環又は６員環の芳香族環を意味するものであり、チオフェン環、フラン環、ピロール環、ベンゼン環、ピリジン環、ピラゾン環等がこれに該当する。なお、上記一般式中のＡｒは、二置換となるが、上記「ベンゼン環又は５員環若しくは６員環のヘテロ芳香族環」における二置換様式としては特に限定されず、例えば、Ａｒがベンゼン環であれば、オルソ、メタ、パラのいずれであってもよく、チオフェン環、フラン環、ピロール環等のヘテロ５員環であれば、２，３−置換、２，４−置換、２，５−置換、３，４−置換、４，５−置換のいずれであってもよい。また、ピリジン環等のヘテロ６員環であれば、２，３−置換、２，４−置換、２，５−置換、２，６−置換、３，４−置換、３，５−置換、３，６−置換、４，５−置換、４，６−置換のいずれであってもよい。一般式（１）におけるＡｒとして使用することができる５員環若しくは６員環のホモ若しくはヘテロ芳香族環の例を下記一般式に示す。なお、上記Ａｒは、例示した基に限定されるものではない。【００３２】
【化５】
0004737084.tif 000006
【００３３】
（式中、Ｒ３０は、水素又は炭素数１〜６のアルキル基を表す）【００３４】
「ベンゼン環及び５員環若しくは６員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される２つが縮環した環」は、上述した「ベンゼン環又は５員環若しくは６員環のヘテロ芳香族環」が２つ縮環した構造であり、ナフタレン環、キノリン環等がこれに該当する。上記「ベンゼン環及び５員環若しくは６員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される２つが縮環した環」の置換様式としては特に限定されない。一般式（１）におけるＡｒとして使用することができる５員環及び／又は６員環のホモ若しくはヘテロ芳香族環の２つが縮環した構造の例を下記一般式に示す。なお、上記Ａｒは、例示した基に限定されるものではない。【００３５】
【化６】
0004737084.tif 000007
【００３６】
「ベンゼン環、５員環若しくは６員環のヘテロ芳香族環、又は、ベンゼン環及び５員環若しくは６員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される２つが縮環した環」は、１又は２以上の置換基で置換されたものであってもよい。上記置換基としては特に限定されず、例えば、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、１〜３個の水酸基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ホルミル基、ニトロ基、スルホニル基等を挙げることができる。【００３７】
「炭素数１〜６のアルコキシル基」は、Ｒ３１Ｏ−（Ｒ３１は、炭素数１〜６のアルキル基を表す）で表わされる官能基である。「炭素数１〜６のアルコキシル基」としては特に限定されず、例えば、メトキシ基、メトキシメチル基、エトキシ基等を挙げることができる。
「１〜３個の水酸基で置換された炭素数１〜６のアルキル基」としては特に限定されず、例えば、ヒドロキシメチル基等を挙げることができる。
「炭素数１〜６のアシルオキシ基」は、炭素数１〜５のアルキル基がカルボキシル基と結合した直鎖又は分岐状の置換基を意味する。上記「炭素数１〜６のアシルオキシ基」としては特に限定されず、例えば、ホルミルオキシ基、アセトオキシ基、プロピオニルオキシ基等を挙げることができる。
上記「炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基」としては特に限定されず、例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基等を挙げることができる。【００３８】
上記Ｖで表される基は、炭素数１〜６の炭化水素鎖であり、例えば、メチレン鎖、エチレン鎖、ｎ−プロピレン鎖、ｎ−ブチレン鎖、ｎ−ペンチレン鎖、ｎ−ヘキシレン鎖の直鎖飽和炭化水素鎖；メチルメチン基、メチルエチレン基、ジメチルエチレン基、メチルプロピレン基、エチルプロピレン基等の分岐飽和炭化水素基、ビニレン基、プロペニレン基、２−ブテニレン基等の不飽和炭化水素基を挙げることができる。
上記Ｒ１及びＲ２で表される基は、炭素数１〜３のアルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。上記Ｒ１で表される基及びＲ２で表される基は、同一であっても、相違するものであってもよいが、同一であることがより好ましく、両方がメチル基であることがより好ましい。
上記Ｒ４で表される基は、炭素数１〜３のアルキル基又は水素であることが好ましく、水素であることがより好ましい。
上記Ｗで表される基は、上記定義に基づくものであれば特に限定されないが、Ｏ，Ｓ又は下記一般式（５）で表される基であることが好ましく、下記一般式（５）で表される基であることがより好ましい。【００３９】
【化７】
0004737084.tif 000008
【００４０】
上記Ｚで表される基は、上記定義に基づくものであれば特に限定されないが、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール基、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ基等であることが望ましい。
上記Ｒ３で表される基としては上記定義に基づくものであれば特に限定されないが、炭素数１〜６のアルキル基又はハロゲンであることが特に好ましい。【００４１】
本発明化合物は、１以上の不斉中心を有する化合物となり得るものである。例えば、Ｒ１とＲ２との置換基の種類が相違する場合には、下記一般式（６）において＊を付した炭素が不斉炭素となり、Ｗが一般式（２）で表される構造でありＲ１５とＲ１６との置換基の種類が相違する場合には、Ｗ構造の中心の炭素原子が不斉炭素となる。このような場合においては、分離された純粋な立体異性体若しくは部分的に精製した立体異性体のような立体異性体（光学異性体）、及び、そのラセミ混合物のすべてが、本発明に含まれるものである。上記炭素のうち、一方のみが不斉炭素である場合は、立体異性体としては、Ｒ体及びＳ体が存在し、不斉炭素を２つ有する場合の立体異性体としては、Ｗ炭素原子／＊炭素原子が、Ｒ／Ｒ、Ｒ／Ｓ、Ｓ／Ｓ、Ｓ／Ｒ及びこれらの混合物を挙げることができる。一般式（１）中のＲ１〜Ｒ３１として表される置換基中に不斉炭素が存在する場合も、同様に、分離された純粋な立体異性体若しくは部分的に精製した立体異性体のような立体異性体（光学異性体）、及び、そのラセミ混合物のすべてが、本発明に含まれるものである。【００４２】
【化８】
0004737084.tif 000009
【００４３】
本発明化合物は、一般式（１）で表される化合物であるが、なかでも、下記一般式（３）；【００４４】
【化９】
0004737084.tif 000010
【００４５】
（式（３）中、Ｗは、Ｓ、Ｏ、又は、−Ｃ（ＣＨ３）２−を表し、Ｒ２８は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｆを表し、Ｖは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。）で表される化合物であることが好ましい。【００４６】
本発明化合物のうち、特に好ましい化合物としては、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミドメチル］安息香酸（下記一般式（４）で表され、Ｒ２９＝ＣＨ３である化合物）、４−［（３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミドメチル］安息香酸（下記一般式（４）で表され、Ｒ２９＝ＣＨ２ＣＨ３である化合物）、４−［（３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミドメチル］安息香酸（下記一般式（４）で表され、Ｒ２９＝Ｆである化合物）を挙げることができる。【００４７】
【化１０】
0004737084.tif 000011
【００４８】
これらの化合物は、特に高い活性を持ち医薬組成物として使用することができる点で好ましい。【００４９】
本発明化合物の薬学的に許容される塩としては特に限定されず、適宜選択すればよい。例えば、本発明化合物が酸である場合は、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等とのアミン塩）；金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等）；アンモニウム塩；塩基性アミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩）等を挙げることができる。【００５０】
本発明化合物の薬学的に許容される塩としては、本発明化合物が塩基である場合は、有機酸との塩（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩）；無機酸との塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）；酸性アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩）等を挙げることができる。【００５１】
本発明化合物の製造方法としては特に限定されず、例えば、下記スキーム１で表わされる反応によって合成する方法等を挙げることができる。【００５２】
【化１１】
0004737084.tif 000012
【００５３】
（式中、Ｔは、アミノ基との反応によって、アミド結合を形成することができる基を表す）【００５４】
スキーム１の合成方法は、カルボン酸誘導体である化合物４及び芳香族アルキルアミン化合物である化合物５とのアミド結合形成反応を行うことによって得る方法である。上記スキーム１中のＴは、アミノ基との反応によって、アミド結合を形成することができる基であれば特に限定されず、例えば、塩素、臭素等のハロゲン等を挙げることができる。【００５５】
上記アミド結合形成反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン等、反応に影響を与えない通常の溶媒を使用して行うことができる。また、必要に応じて、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン化合物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性触媒存在下で行うものであってもよい。上記塩基性触媒の使用量としては特に限定されず、触媒活性を生じる通常の使用量でよい。反応温度は、０℃〜室温で行うことが好ましい。【００５６】
化合物５のＺ基が、アミド結合形成反応条件下で反応する基である場合には、Ｚ基を保護基Ｐによって保護してアミド結合形成反応を行い、その後、脱保護反応を行うことによって目的化合物を得ることができる。（下記スキーム２参照）【００５７】
【化１２】
0004737084.tif 000013
【００５８】
（スキーム２中、Ｐは、保護基を表す。Ｔは、アミノ基との反応によって、アミド結合を形成することができる基を表す。）【００５９】
上記スキーム２に示した保護−脱保護の工程が必要であるＺ基としては、例えば、カルボキシル基、水酸基、アミノ基等を挙げることができる。上記スキーム２に示した反応においては、公知の保護−脱保護の反応を使用することができる。上記スキーム２に示したアミド結合形成反応は、上記スキーム１で示した反応と同様の反応条件で行うことができる。【００６０】
上記保護は、Ｚ基がカルボキシル基である場合には、例えば、エステル化による保護等を挙げることができる。上記エステル化による保護は、メチルエステル化、エチルエステル化、ベンジルエステル化等の公知のエステル化によって行うことができる。エステル化反応は、濃硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸触媒存在下でのカルボン酸とアルコールとのエステル形成反応によって行うことができる。上記保護基の脱保護は、公知の方法によって行うことができる。エステル化による保護の場合は、脱保護はアルコール溶媒中での水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性触媒による加水分解反応等を挙げることができる。【００６１】
一般式（１）中のＲ１〜Ｒ４、Ｖ、Ｗ中に、上記アミド結合形成反応条件下で他の基と反応する基を有する場合にも、上記スキーム２に例示した方法と同様に当該基を保護基によって保護してアミド化反応を行った後、脱保護反応を行うことによって目的とする化合物を得ることができる。【００６２】
上記化合物４及び化合物５は、公知化合物、又は、公知の方法によって合成することができるものである。【００６３】
本発明化合物は、同位元素等で標識されていてもよい。同位元素としては、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等が挙げられる。更に、本発明化合物の形態としては、無水物あってもよく、水和物であってもよい。【００６４】
本発明化合物は、プロドラッグとして用いるものであってもよい。上記プロドラッグは、生体内の生理条件下での反応により本発明化合物に変換する化合物を意味するものである。すなわち、生体内において酵素的に酸化、還元、加水分解等され、又は、胃酸等により加水分解等されることによって本発明化合物に変化する化合物をいう。【００６５】
本発明化合物のプロドラッグとしては、特に限定されず、例えば、本発明化合物がＺ基として又はその他の置換基としてカルボキシル基を有する化合物である場合は、カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物等を用いることができる。このような化合物としては、例えば、本発明化合物中のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化等された化合物が挙げられる。本発明化合物がアミノ基を有する化合物である場合は、プロドラッグとして、アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物等を用いることができる。このような化合物としては、例えば、アミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化等された化合物が挙げられる。本発明化合物が水酸基を有する化合物である場合は、プロドラッグとして、水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物等を用いることができる。このような化合物としては、例えば、水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、テトラヒドロピラニル化等された化合物を挙げることができる。【００６６】
上記本発明化合物のプロドラッグとして用いられる化合物は、公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。また、本発明化合物のプロドラッグは、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい（広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁〜１９８頁参照）。【００６７】
本発明は、本発明化合物を含有する医薬組成物でもある。本発明化合物は、新規化合物であることから、本発明化合物を含有する医薬品組成物も新規である。【００６８】
本発明の医薬品組成物は、レチノイドＸレセプターが介在するとされる疾患の治療・予防剤として有効である。例えば、肥満症、糖尿病（２型糖尿病及びインスリン依存性糖尿病等）、皮膚疾患（ざ瘡、魚鱗せん、乾癬、皮膚アトピー、色素沈着、表皮しわ、表皮メラニンの排出、歯肉肥大、イボ、水泡等）、糖尿病合併症（腎症、神経障害、網膜症、白内障、感染症、血管障害等）、癌及び前癌状態（乳癌、皮膚癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮癌、直腸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、肺癌、喉頭癌、口腔癌及び血管及びリンパ系癌等）、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、大腸炎、神経痛、関節炎等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病等）、動脈硬化症、高脂血症、脂質代謝に関連する疾患（脂血異常症等）、腎疾患、ウイルス疾患（真菌症、ウイルス性肝炎等）、虚血性心疾患、アレルギー疾患、脱毛症等が挙げられる。【００６９】
本発明化合物は、ＲＸＲリガンドとしての高い活性を有し、かつ副作用という問題を生じることのない化合物である。従って、ＲＸＲ機能調節剤における有効成分として使用することができる、ＲＸＲ機能調節剤は、ＲＸＲ機能を調節することによって、疾患を治療、予防、改善する医薬組成物である。ＲＸＲリガンドがチオベンゾリジオン化合物等のＰＰＡＲγアゴニストの抗糖尿病効果を模倣又は増強すること、ＲＸＲリガンドは、ＲＸＲ／ＰＰＡＲγヘテロダイマーの転写活性を活性化し、インスリン刺激性グルコース取込みを増加させ、トリグリセリドのレベルを低下させ、インスリンのレベルを抑圧し及びＨＤＬコレステロールのレベルを上昇させること、ＲＸＲリガンドは２型糖尿病の治療及び関連兆候におけるインスリン増感剤又はインスリン模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ）として使用することができることが公知である（特表平１１−５１１４７２号公報）。従って、本発明のＲＸＲ機能調節剤は、２型糖尿病治療剤を包含するものである。【００７０】
ＲＸＲリガンドは、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）］の予防・治療剤；及び耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として使用することができることも公知である（特開２００３−８１８３２号）。従って、本発明のＲＸＲ機能調節剤は、これらの疾患の治療剤、防止剤、改善剤をも包含するものである。【００７１】
ＲＸＲリガンドは、皮膚疾患、例えば、細胞増殖及び／又は細胞分化に関連する皮膚の病気又は障害の治療；化学的角化症及び化学的色素沈着の治療；経時的又は化学的な老化に関連するあらゆる異常の治療；表皮の萎縮症及び／又は皮膚の萎縮症の徴候の予防又は治療；はん痕化障害の予防又は治療；ヴィビシスの予防又は治療；はん痕化の改善；皮脂機能の障害の治療等のあらゆる皮膚疾患の治療、予防、改善に有効であることが公知である（特開平９−２９７２号公報）。ＲＸＲリガンドはまた、眼の障害の治療；癌性状態又は前癌状態の治療又は防止；炎症性障害の治療；ウィルス起源の病気；脱毛症の防止又は治療；動脈硬化症のような心臓血管の病気の治療；蜂巣炎、肥満又は糖尿病等の治療又は予防；真菌症の治療に使用することが公知である（特開平９−２９７２号公報）。従って、本発明のＲＸＲ機能調節剤は、これらの治療剤、防止剤、改善剤をも包含するものである。【００７２】
本発明化合物は、ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマーに対する高い活性を有し、かつ副作用という問題を生じないものであることから、ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能調節剤における有効成分としても使用することができる。ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能調節剤は、ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能を調節することによって、疾患を治療、予防、改善する医薬組成物である。ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマーを活性化することによって、ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能調節剤は、２型糖尿病の治療及び関連兆候におけるインスリン増感剤又はインスリン模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ）として使用できることが特表平１１−５１１４７２号公報に記載され、２型糖尿病の治療及び関連兆候におけるインスリン増感剤又はインスリン模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ）として使用することが特開２００３−８１８３２号に記載されている。また、ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能調節剤は、ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマーを活性化することによって、皮膚疾患等の治療に使用できることが特開平９−２９７２号公報に記載されている。従って、本発明のＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能調節剤は、これらの治療剤、防止剤、改善剤をも包含するものである。【００７３】
更に、本発明化合物は、ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマーだけではなく、その他のヘテロダイマーをも活性化するものである。従って、その他の各種ヘテロダイマーの機能調節剤における有効成分としても使用することができる。上記ヘテロダイマーとしては、例えば、ＲＡＲ、甲状腺ホルモン受容体（以下、「ＴＲ」）α、ＴＲβ、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ））、ＬＸＲα、ＬＸＲβ、ＦＸＲ、ＣＡＲ、ＰＸＲ、ＮＧＦＩ−Ｂ、ＴＩＮＵＲ、及び、ＭＩＮＵＲ等から選ばれる１種の受容体とＲＸＲとが形成するヘテロダイマーを挙げることができる。本発明の化合物は、上記ヘテロダイマーの機能調節剤としても作用するものである。ＲＸＲヘテロダイマー機能調節剤は、上記ＲＸＲヘテロダイマーを活性化することによって、皮膚疾患等の治療に使用できることが特開平９−２９７２号公報に記載されている。従って、本発明のＲＸＲ機能調節剤は、これらの治療剤、防止剤、改善剤をも包含するものである。【００７４】
上記医薬組成物は、上述の疾患に対する治療効果を高めるために、ＰＰＡＲリガンド、ＲＡＲリガンド、ビタミンＤ３レセプター（ＶＤＲ）リガンド、甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ）リガンド、肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）、プレグナンＸレセプター（ＰＸＲ）リガンドからなる群より選択される少なくとも１種を更に含有するものであってもよい。上記ＰＰＡＲリガンド、ＲＡＲリガンド、ビタミンＤ３レセプター（ＶＤＲ）リガンド、甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ）リガンド、肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）、プレグナンＸレセプター（ＰＸＲ）リガンドは、活性化しようとする受容体の種類に応じて選択して使用することが好ましいものであり、例えば、ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマーを活性化するＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー機能調節剤においては、ＰＰＡＲリガンドを使用することが好ましい。その他のヘテロダイマーを活性化する場合には、活性化しようとしているダイマーを構成するレセプターのリガンド化合物を併用することが好ましい。【００７５】
上述したように、ＲＸＲは、ＰＰＡＲ、ＲＡＲ、ビタミンＤ３レセプター（ＶＤＲ）、甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ）、肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）、プレグナンＸレセプター（ＰＸＲ）等の核内レセプターとヘテロダイマーを形成することが知られているから、これらのレセプターに対するリガンドと併用することによって、相乗的に高い生理活性を得ることができ、かつ、併用することによる副作用も生じることがないため、医薬組成物として、優れた効果が得られる。【００７６】
上記ＰＰＡＲリガンドとしては特に限定されず、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ネトグリタゾン、ＦＫ６１４、ＫＲＰ−２９７、ＢＭＳ−２９８５８５、テサグリタザール、ＣＳ−０１１、ラガグリタザール、ＢＭＬ４１５６、ＴＡＫ−５５９、Ｒ４８３、Ｋ−１１１、ＧＷ５９０７３５、ＭＢＳ−１０２、ＯＮＯ−５１２９、ＴＹ−５１５０１、ＮＳ−２２０、ＭＢＳ−１０２ＳＧ、レグリキサン、ＹＭ−４４０、ＯＮＯ−５８１６、及びＧＩ２６２５７０を挙げることができる。これらを併用することによって、特に２型糖尿病等の治療剤又は予防剤としての効果が得られる。【００７７】
上記ＲＡＲリガンドとしては特に限定されず、例えば、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−６−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボキシアミド］安息香酸（Ａｍ５８０）、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルバモイル］安息香酸（Ａｍ８０）等を挙げることができる。これらを併用することによって、特に急性前骨髄球性白血病等の治療又は予防剤としての効果が得られる。【００７８】
上記ビタミンＤ３レセプター（ＶＤＲ）リガンドとしては特に限定されず、例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ３、２５−ヒドロキシビタミンＤ３、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２、１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ２等を挙げることができる。これらを併用することによって、特に大腸癌等の治療又は予防剤としての効果が得られる。
上記甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ）リガンドとしては特に限定されず、例えば、トリヨードチロニン等を挙げることができる。これらを併用することによって、特に敗血症、悪性腫瘍等の治療又は予防剤としての効果が得られる。
上記肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）、プレグナンＸレセプター（ＰＸＲ）リガンドとしては特に限定されず、例えば、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、ファルネソイド、プロゲノロン等を挙げることができる。これらを併用することによって、特に高コレステロール血症等の治療剤又は予防剤としての効果が得られる。【００７９】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。上記判定基準によると、「糖尿病型」と判定する基準は、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。
また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満又は７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。【００８０】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上または（および）、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。また、上記報告によれば、ＩＧＴ（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）とは、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。更に、ＡＤＡの報告によれは、空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病型、境界型、ＩＧＴ（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）及びＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。
更に、本発明化合物は、境界型、ＩＧＴ（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）又はＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。【００８１】
本発明化合物又はその薬学的に許容される塩は、生物に対する毒性が低い化合物であることから、そのまま、又は、薬理学的に許容される担体等と混合して、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）、魚類等に対して、医薬組成物として適用することができる。【００８２】
上記薬理学的に許容される担体としては特に限定されず、製剤素材として公知である各種担体物質を使用することができる。上記担体物質としては特に限定されず、例えば、固形製剤においては、結合剤（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（例えば、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、乳糖、白糖、デンプン、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイドシリカ等）等を挙げることができる。【００８３】
上記医薬組成物には、担体物質に加えて、更に、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等）、防腐剤（例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸エステル類等）、水不溶性レーキ色素（例、上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩等）、甘味剤（例えば、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム等）、着色剤（例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号及び３号、食用青色１号及び２号、食用黄色４号及び５号等の食用色素）、天然色素（例、β−カロチン、ベンガラ、クロロフィル等）等の製剤添加物も必要に応じて用いることができる。【００８４】
液状製剤における上記担体物質としては特に限定されず、例えば、溶剤（例えば、生理的食塩水、注射用水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等）、溶解補助剤（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、レシチン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）等として配合されるもの等を挙げることができる。更に、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等）、防腐剤（例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸エステル類等）、甘味剤（例えば、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム等）、水不溶性レーキ色素（例、上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩等）、着色剤（例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号及び３号、食用青色１号及び２号、食用黄色４号及び５号等の食用色素）、天然色素（例、β−カロチン、ベンガラ、クロロフィル等）等の製剤添加物も必要に応じて用いることができる。【００８５】
上記医薬組成物の剤形としては特に限定されず、例えば、経口剤であってもよく、非経口剤であってもよい。経口剤としては、顆粒剤；舌下錠、口腔内崩壊錠を含む錠剤；ソフトカプセル、マイクロカプセルを含むカプセル剤；散剤；シロップ剤；トローチ剤；乳剤；懸濁剤等が挙げられる。非経口剤としては、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等の注射剤；経皮製剤、軟膏剤：経鼻投与製剤等の外用剤；直腸坐剤、膣坐剤等の坐剤；点滴剤；点眼剤；経肺剤（吸入剤）；ペレット等を挙げることができる。また、上記製剤は、速放性製剤であっても、徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル等）であってもよい。本発明の医薬組成物を用いた製剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。これらの製剤は、ヒトを含む哺乳動物に対して安全に投与することができるものである。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。【００８６】
上記経口剤は、有効成分に、結合剤、賦形剤、崩壊剤又は滑沢剤等の担体物質を添加して公知の方法によって圧縮成形することによって、製造することができる。必要に応じて、上記圧縮成形後に公知の方法でコーティングしてもよい。上記コーティングは、例えば、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤、糖衣基剤等を使用した公知の方法によって行うことができる。【００８７】
上記水溶性フィルムコーティング基剤としては特に限定されず、例えばポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥ、ロームファルマ社）、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；プルラン等の多糖類等を挙げることができる。上記腸溶性フィルムコーティング基剤としては特に限定されず、例えば、メタアクリル酸コポリマーＬ（商品名：オイドラギットＬ、ロームファルマ社）、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：オイドラギットＬ−３０Ｄ５５、ロームファルマ社）、メタアクリル酸コポリマーＳ（商品名：オイドラギットＳ、ロームファルマ社）等のアクリル酸系高分子；カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート等のセルロース系高分子；セラック等の天然物等を挙げることができる。上記徐放性フィルムコーティング基剤としては特に限定されず、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギットＲＳ、ロームファルマ社）、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液（商品名：オイドラギットＮＥ、ロームファルマ社）等のアクリル酸系高分子；エチルセルロース等のセルロース系高分子等を挙げることができる。上記糖衣基剤としては特に限定されず、例えば、白糖を使用することができる。上記糖衣基剤は、必要に応じて更に、ゼラチン、アラビアゴム、タルク、沈降炭酸カルシウム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種又は２種以上を併用してもよい。
上記したコーティング基剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【００８８】
上記注射剤は、有効成分を保存剤、分散剤、等張化剤等と共に水性溶剤又は油性溶剤等に溶解、懸濁又は乳化することにより製造される。また、必要に応じて、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、溶解補助剤（例、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。【００８９】
上記皮膚外用剤は、界面活性剤、油分、アルコール類、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、保湿剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、精製水等を混合して製剤化することができ、クリーム、乳液等の形態として用いることができる。更に、不織布、フィルム等の基材上に有効成分を塗布した貼付剤の形態として使用することもできる。【００９０】
本発明化合物又はその薬学的に許容される塩を医薬又は動物薬として投与する場合、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば０．１〜９９．５％、好ましくは、０．５〜９０％含有する医薬組成物として、ヒトを含む哺乳動物に投与することができる。【００９１】
非経口投与は、通常の方法によって調製された液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁液の形態の注射剤を用いることによって行うことができる。【００９２】
本発明化合物の投与量は年齢、体重等の患者の状態、病気の性質と程度等を考慮した上で設定することが望ましいが、抗菌剤としてヒトへ経口的に投与する場合は、成人に対して０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日を１回〜数回に分けて投与すればよく、非経口的に投与する場合は、投与方法により大きく異なるが、通常０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日を１回〜数回に分けて投与すればよい。神経変性疾患治療剤としては、経口的に投与する場合は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／日を１回〜数回に分けて投与すればよく、非経口的に投与する場合は、通常０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ／日を１回〜数回に分けて投与すればよい。【００９３】
ヒト以外の動物、例えば、ニワトリ、豚、牛等の家禽及び家畜動物並びに魚類に対しても、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与する場合、一般的には通常使用されている担体（例えば、脱脂米糠、脱脂大豆粉、ふすま、乳糖、水等）を混合した物を投与するか、あるいはこの様にして混合したもの、若しくは本発明化合物単独を動物飼料若しくは水と混合して投与する方法が好ましい。該動物飼料としては、動物の飼料として一般に使用されるものであればいずれでもよく、例えば、とうもろこし、ふすま、米、麦、綿実粕、マイロ、大豆粕、魚粉、脱脂米糠、油脂、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、ビタミン剤、硫酸マグネシウム、硫酸鉄等が挙げられ、これらの一部又は全部が混合して使用される。【００９４】
本発明化合物の飼料中の含有量としては、５０〜２０００ｐｐｍの範囲が適当である。
非経口投与する場合は、上記医薬として非経口投与する場合と同様の方法で用いることができる。
本発明化合物の投与量は、通常、経口投与の場合、１０〜４００ｍｇ／ｋｇ／日であり、非経口投与の場合、５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日であり、これを数日間連続投与する。
経皮投与の場合、製剤中の含有量は０．１重量％〜１重量％の範囲が適当である。患部の状態及び大きさに応じて適当量、数日間連続投与する。【００９５】
本発明化合物及び本発明の医薬組成物の投与量は、特に限定されず、予防又は治療の目的、治療対象その投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、諸条件に応じて、適宜の投与量が容易に選択できる。例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物を通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。【００９６】
例えば成人の皮膚疾患患者に経皮投与する場合、有効成分である本発明化合物を製剤の全重量に対して、一般的には０．００１重量％〜１０重量％、好ましくは０．０１重量％〜５重量％、更に好ましくは０．１重量％〜１重量％の濃度で使用されることが望ましく、患部の状態及び大きさに応じて１回０．１ｇ〜１００ｇ、１日１回〜５回投与するのが望ましい。【００９７】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、「併用薬剤」）と組み合せて用いることができる。上記併用薬剤と併用して使用する場合、本発明化合物及び併用薬剤の投与時期としては特に限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与するものであっても、時間差をおいて投与するものであってもよい。併用薬剤の投与量は、適宜選択することができる。本発明化合物と上記併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いることができる。【００９８】
上記糖尿病治療剤としては特に限定されず、例えば、インスリン製剤（超速効型インスリン（例、インスリンリスプロ（遺伝子組換え）、インスリンアスパルト（遺伝子組換え）等）、超速効型インスリン（例、中性インスリン注射液、インスリン注射液等）、準速効型インスリン（例、無晶性インスリン亜鉛水性懸濁注射液等）、中間型インスリン（例、インスリン亜鉛水性懸濁注射液、イソフェンインスリン水性懸濁注射液等）、混合型インスリン（例、生合成ヒト二相性イソフェンインスリン水性懸濁注射液等）、遅効型インスリン（例、結晶性インスリン亜鉛水性懸濁注射液、プロタミンインスリン亜鉛水性懸濁注射液等）、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、トログリタゾン、シグリタゾン、ネトグリタゾン、ＦＫ６１４、ＫＲＰ−２９７、ＢＭＳ−２９８５８５、テサグリタザール、ＣＳ−０１１、ラガグリタザール、ＢＭＬ４１５６、ＴＡＫ−５５９、Ｒ４８３、Ｋ−１１１、ＧＷ５９０７３５、ＭＢＳ−１０２、ＯＮＯ−５１２９、ＴＹ−５１５０１、ＮＳ−２２０、ＭＢＳ−１０２ＳＧ、レグリキサン、ＹＭ−４４０、ＯＮＯ−５８１６、ＧＩ２６２５７０等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ピグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等）、インスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、アセトへキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリクロピラミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等）、レバグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、ＧＬＰ−１等）、β３アゴニスト（例、ＢＲＬ３５１３５、ＣＬ−３１６２４３、ＬＹ３７７６０４、ＡＪ−９６７７、ＡＺ−４０１４０、Ｌ７５５５０７、Ｌ７５０３５５、Ｌ７７０６４４、ＳＢ−２２６５５２等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、ＣＳ−９１７、グルカゴン拮抗剤等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、ＳＧＬＵＴ阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等を挙げることができる。【００９９】
上記糖尿病性合併症治療剤としては特に限定されず、例えば、ＰＫＣ阻害剤（例、スタウロスポリン、ＧＦ１０９２０３Ｘ、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、アミノグアニジン、ＯＰＢ−９１９５、ＬＲ−９０、ピリドキサミン、チアミン、ベンフォチアミン、チアミンピロリン酸、メトフォルミン、テモカプリラート、テモカプリル、オルメサルタン、ラミプリル、ヒドララジン、２３ＣＰＰＡ、ＰＴＢ，ＡＬＴ７１１等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、アルドース還元酵素阻害剤（例、エパルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）等を挙げることができる。【０１００】
上記皮膚疾患治療剤としては特に限定されず、例えば、乾癬治療薬（エトレチナート．タカルシトール、Ａｍ８０等）、ざ瘡治療薬（Ｔ−３１９２、アダパレン、タザロテン、トレノイチン等）、尋常性白斑治療薬（メトキサレン等）、アトピー性皮膚炎（タクロリムス水和物等）、魚鱗せん（ビタミンＡ等）等を挙げることができる。【０１０１】
上記降圧剤としては特に限定されず、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル．塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタンカリウム、バルサルタン、テルミサルタン等）、カルシウム拮抗剤（塩酸マニジピン、ニフェジピン．塩酸ニカルジピン、アムロジピン、塩酸ニホニジピン、ニルバジピン、ニトレジピン、ニソルジピン、塩酸ベニジピン、塩酸パルニジピン、フェロジピン、シルニジピン等）、カリウムチャネル開口薬（レプクロマカリム等）、塩酸クロリジン等を挙げることができる。【０１０２】
上記高脂血症治療剤としては特に限定されず、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物等）、フィブラート系化合物（例、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート等）、ニコチン酸およびその誘導体（ニコモール、ニセリトロール等）、イオン交換薬（例、コレスチラミン、コレスチミド等）、植物ステロール（例、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール等）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ、エフルシマイブ等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸等）、プロブコール、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ、ポリエンホスファチジルコリン、エラスターゼ、イコサペント酸エチル等を挙げることができる。【０１０３】
上記利尿剤としては特に限定されず、例えば、チアジド系製剤（例、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド等）、チアジド系類似薬（インダパミド、トリパミド、クロルタリドン、メチクラン、メフルシド等）、ループ利尿薬（フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、アゾセミド、トラセミド等）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウム等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、イソソルビド等を挙げることができる。【０１０４】
上記抗肥満剤としては特に限定されず、例えば、β３アゴニスト（例、ＬＹ−３７７６０４、Ｎ−５９８４、ＳＢ−４１８７９０、ＡＺ−４０１４０等）、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、Ｇｌ−１８１７７１等）、カルボキンペプチダーゼ阻害薬（ＭＬＮ−４７６０）、ＳＲ−１４１７１６、Ｐ−５７、甲状腺ホルモンレセプターβアゴニスト等を挙げることができる。【０１０５】
上記免疫療法剤としては特に限定されず、例えば、微生物又は細菌成分（例、抗悪性腫瘍溶連菌製剤（ピシバニール）、ムラミル等）、免疫増強活性のある多糖類（例、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等を挙げることができる。【０１０６】
上記化学療法剤としては特に限定されず、例えば、抗生物質抗癌剤（例、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシン）、塩酸エピルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸アムルビシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、塩酸プレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、ネオカルチノスタチン、ジノスタチンスチマラマー等）、アルキル化剤（例、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、ブスルファン、カルボコン、ダカルバジン、塩酸ニムスチン、ラニムスチン等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキサート、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド（チオイノシン）、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビンオクホスファート、ヒドロキシカルバミド、シタラビン、塩酸ゲムシタピン、リン酸フルダラビン、エノシタビン等）、タキソール、シスプラチン等を挙げることができる。【０１０７】
上記抗血栓剤としては特に限定されず、例えば、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン等）、ヘパリン製剤と抗ヘパリン製剤（へパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、硫酸プロタミン、ダルテパリンナトリウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム等）、血栓溶解剤（例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナサルプラーゼ（細胞培養）、ナテプラーゼ）、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、バトロキソビン等）、クマリン系抗凝固剤（例、ワルファリンカリウム等）、血小板凝集抑制薬（例、アスピリン、塩酸チクロピジン、シロスタゾール．リマプロストアルファデクス、オザグレルナトリウム、塩酸サルポグレラート等）等を挙げることができる。【０１０８】
併用薬剤としては、上述したものの他に、抗うつ薬（例、塩酸ノルトリプチリン、塩酸イミプラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸ミルナシプラン、塩酸ミアンセリン等）、抗不整脈薬（例、硫酸キニジン、塩酸リドカイン、塩酸ピルジカイニド、塩酸アミオダロン、塩酸ペプリジル等）、抗てんかん薬（例、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、トリメタジオン、アセチルフェネトライド、スルチアム、クロナゼパム、ゾニサミド等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３等）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ等）、抗不安薬（例、ジアゼパム、プラゼパム、クエン酸タンドスピロン等）、鎮痛薬（例、カプサイシン等）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン等）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、アレンドロン酸ナトリウム水和物、リセドロン酸ナトリウム水和物、エチドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム、イプリフラボン等）、アルツハイマー型痴呆薬（塩酸ドネペジル等）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン等）、又は悪液質改善剤（例、ＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等）も挙げることができる。【０１０９】
上記併用薬剤は、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ピグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）、抗肥満剤、皮膚疾患治療剤等であることがより好ましい。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。【０１１０】
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、皮膚疾患治療剤及びビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。【０１１１】
本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して毒性が低い化合物である。毒性が低いため、副作用を生じることがなく、医薬組成物として安全に使用することができるものである。【０１１２】
本発明化合物又は医薬組成物が併用薬剤と組み合せて、又は製薬学的に有効な薬剤を更に含む組成物として使用される場合には、それぞれの剤の量は、それらの副作用を考慮して安全な範囲内に低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【発明の効果】
【０１１３】
本発明のアミド化合物は、一般式（１）で表されるものであり、従来のＲＸＲリガンドとして知られている化合物よりも高いＲＸＲリガンドとしての活性を有し、副作用という問題を生じないことが明らかになった。従って、２型糖尿病、皮膚疾患等の各種疾患の治療剤又は予防剤等の医薬組成物として使用することができるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１４】
以下に実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１１５】
本発明化合物である化合物１８、化合物３２及び化合物３７の合成例並びに調製物の生物学的活性を例証するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１１６】
合成例１
２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン（化合物１２）【０１１７】
【化１３】
0004737084.tif 000014
【０１１８】
２，５−ジメチル−２，５−ヘキサンジオール（１５０ｇ，１．０３ｍｏｌ）（化合物１１）のエタノール溶液（４５０ｍｌ）に、室温下、塩化水素ガスを吹き込んだ。反応混合液を６０℃とした後、３４時間攪拌した。反応終了後、反応混合液を４℃に保存し、析出した結晶を濾取することにより、化合物１２を収率１７％（３１．９９ｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．７２（Ｍｅｒｃｋ社製シリカゲルＴＬＣプレート（以下すべて同一）；展開溶媒：１／９，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６０（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．９５（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２）
融点  ６４．０−６６．５℃【０１１９】
合成例２
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン（化合物１３）【０１２０】
【化１４】
0004737084.tif 000015
【０１２１】
反応器に化合物１２（３０ｇ，１６４ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｇ，３２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍｌ）を仕込んだ。ここに、室温にて、粉末状塩化アルミニウム（８４０ｍｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応終了後、２０％塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、反応混合液をヘキサンで２回抽出した。得られた有機層を、水（２回）及び飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、減圧蒸留（１．３３３×１０２Ｐａ、留温６８〜７３℃）することにより、化合物１３を透明液体として収率８９％（２９．３３ｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．６８（展開溶媒：１／９，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２６（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．９５（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．８０−７．３３（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
融点  ２７．２−２９．０℃【０１２２】
合成例３
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−２−カルボン酸クロリド（化合物１４）【０１２３】
【化１５】
0004737084.tif 000016
【０１２４】
反応器にオキサリルクロリド（０．１９ｍｌ，２．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を仕込み、室温にて、粉末状塩化アルミニウム（２７１ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。ここに、化合物１３（３７４ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応終了後、反応混合液中に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、４２５ｍｇの残渣を得た。続いて、この残渣に塩化チオニル（１．３５ｍｌ，１８．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、３時間攪拌した。反応終了後、過剰の塩化チオニルを減圧留去し、化合物１４を収率９１％（４４３ｍｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．４５（展開溶媒：１／４，酢酸エチル−ヘキサン）【０１２５】
合成例４
４−アミノメチル安息香酸メチル（化合物１６）【０１２６】
【化１６】
0004737084.tif 000017
【０１２７】
４−アミノメチル安息香酸（３６９ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）（化合物１５）のメタノール懸濁液（３０ｍｌ）に、塩化水素ガスを反応混合物が溶液となるまで吹き込んだ。次に、触媒量の濃硫酸を加え、加熱環流下、５時間反応させた。反応終了後、反応混合液に水を加え、析出した結晶を溶解した。２０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした後、メタノールを減圧留去した。得られた濃縮物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、化合物１６を淡黄色油状物質として収率８５％（３４３ｍｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．３８（展開溶媒：３／１，クロロホルム−メタノール）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
３．４３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．９２（ｓ，５Ｈ，ＣＨ２及びＣＨ３），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）【０１２８】
合成例５
４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミドメチル］安息香酸メチル（化合物１７）【０１２９】
【化１７】
0004737084.tif 000018
【０１３０】
反応器に化合物１６（１３５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．８２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３ｍｌ）を仕込み、ここに氷浴下、化合物１４（２１８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を滴下した。徐々に室温に戻しながら、３時間反応させた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製した後、ジエチルエーテルより結晶化させ、化合物１７を白色結晶として収率７３％（２３５ｍｇ）で得た。化合物１７は、上記一般式（１）で表される本発明化合物の一つである。
Ｒｆ＝０．４４（展開溶媒：１／２，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２６（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．６７（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨ２），６．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１４（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．３３（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．３６Ｈｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
融点  １８２．８−１８４．７℃【０１３１】
実施例１
４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミドメチル］安息香酸（化合物１８）【０１３２】
【化１８】
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【０１３３】
反応器に合成例５で得られた化合物１７（９８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、５Ｎ−水酸化カリウム（０．１３ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）を仕込み、加熱環流下、６時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、１Ｎ−塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。白色結晶の残渣として、目的の化合物１８を収率８５％（８１ｍｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．３５（展開溶媒：９／１，クロロホルム−メタノール）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．２６（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．６８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．６４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．１４（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．３３（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
融点  ２５７．４−２５７．９℃【０１３４】
合成例６
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトアルデヒド（化合物２２）【０１３５】
【化１９】
0004737084.tif 000020
【０１３６】
反応器に化合物２１（２．０２ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（２ｍｌ）を仕込み、１００℃に昇温した。ここに、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１０．９６ｇ，０．０２ｍｏｌ）の５０％酢酸水溶液（３０ｍｌ）を、２時間かけて滴下し、その後２．５時間攪拌した。反応終了後、反応混合液を氷水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１：９）で生成し、化合物２２を白色結晶として収率４５％（０．９８ｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．５８（展開溶媒：１／４，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．７２（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），７．１９−７．８５（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．５１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）
融点  ５０．２−５１．２℃【０１３７】
合成例７
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトエ酸（化合物２３）の合成【０１３８】
【化２０】
0004737084.tif 000021
【０１３９】
反応器に硝酸銀（１．１６ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍｌ）、水酸化ナトリウム（０．５５ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍｌ）を仕込んだ。ここに、化合物２２（７４６ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を、氷浴下、徐々に加えた。２時間後のＴＬＣに変化がなかったため、加熱環流下、引き続き３時間反応させたところ、原料のスポットが消失し、目的物と思われるスポットが確認された。反応終了後、反応混合液をろ過し、ろ液を１Ｎ−塩酸で酸性とした。析出した結晶をろ取し、化合物２３を白色結晶として収率８２％（６６０ｍｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．２１（展開溶媒：１／４，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．７１（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），７．３７−７．８４（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．５５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
融点  １９２．０−１９４．３℃【０１４０】
合成例８
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトエ酸クロリド（化合物２４）の合成【０１４１】
【化２１】
0004737084.tif 000022
【０１４２】
化合物２３（１８７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（０．５９ｍｌ，８．０４ｍｍｏｌ）を加え、加熱環流下、３時間反応させた。反応終了後、過剰の塩化チオニルを減圧下、除去し、残渣の淡黄色液体として化合物２４を定量的（２１０ｍｇ）に得た。
Ｒｆ＝０．５５（展開溶媒：１／４，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．７１（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），７．３５−８．０８（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）【０１４３】
合成例９
４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミドメチル］安息香酸メチル（化合物２５）【０１４４】
【化２２】
0004737084.tif 000023
【０１４５】
反応器に化合物１６（６５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５４ｕｌ，０．３９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）を仕込み、ここに氷浴下、化合物２４（９８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）を滴下した。徐々に室温に戻しながら、３時間反応させた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて結晶化させ、化合物２５を淡黄色結晶として収率８６％（１２７ｍｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．３２（展開溶媒：１／２，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２８（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．６９（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），
６．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３２−８．０７（ｍ，７Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
融点  １７０．３−１７１．６℃【０１４６】
比較例１
４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミドメチル］安息香酸メチル（化合物２６）【０１４７】
【化２３】
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【０１４８】
反応器に合成例９で得られた化合物２５（７３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、５Ｎ−水酸化カリウム（０．１０ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）を仕込み、加熱環流下、６時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、１Ｎ−塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去することにより、淡黄色結晶の残渣として、目的の化合物２６を収率７１％（４９ｍｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．２４（展開溶媒：９／１，クロロホルム−メタノール）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．２６（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．６６（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），４．５４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．３５−７．９８（ｍ，７Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
融点  ２５０．７−２５２．３℃【０１４９】
合成例１０
３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン（化合物２８）の合成
反応器に化合物１２（５ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）、エチルベンゼン（化合物２７：５．９０ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）を仕込み、ここに氷浴下、粉末状塩化アルミニウム（０．５５ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に室温に戻しながら、４時間反応させた。反応終了後、反応混合液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留（１．３３３×１０２Ｐａ、留温８８〜９２℃）し、化合物２８を透明液体として収率８９％（３．５１ｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．６９（展開溶媒：１／９，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，ＣＨ３），１．２８（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．６７（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，ＣＨ２），６．８４−７．４０（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）【０１５０】
【化２４】
0004737084.tif 000025
【０１５１】
合成例１１
３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトエ酸（化合物２９）
反応器にオキサリルクロリド（０．２５ｍｌ，２．９０ｍｍｏｌ）、粉末状塩化アルミニウム（３８７ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）を仕込み、ここに氷浴下、化合物２８（５２６ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を滴下した。徐々に室温に戻しながら、３０分間反応させた。反応終了後、反応混合液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（７２４ｍｇ）に１Ｍ−水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）を加え、加熱還流下、６時間反応させた。反応終了後、反応混合液を酢酸エチルで抽出した後、水層を６Ｎ−塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、化合物２９を白色結晶として収率２４％（１４３ｍｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．２９（展開溶媒：１／４，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，ＣＨ３），１．３０（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．７０（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，ＣＨ２），７．１２（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．０４（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１２．２３（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
融点  １６９．４−１７１．２℃【０１５２】
【化２５】
0004737084.tif 000026
【０１５３】
合成例１２
３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトエ酸クロリド（化合物３０）の合成
反応器に化合物２９（５８９ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．６５ｍｌ，２２．６ｍｍｏｌ）を仕込み、加熱還流下、３時間反応させた。反応終了後、過剰の塩化チオニルを減圧留去し、化合物３０を収率１００％で得た。【０１５４】
【化２６】
0004737084.tif 000027
【０１５５】
合成例１３
４−［（３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミドメチル］安息香酸メチル（化合物３１）の合成
反応器に化合物１６（３７３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍｌ，２．２６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（６ｍｌ）を仕込み、ここに氷浴下、化合物３０（６３１ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍｌ）を滴下した。徐々に室温に戻しながら、１７時間反応させた。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、析出した結晶をジエチルエーテルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物３１を白色結晶として収率９１％（８３６ｍｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．４１（展開溶媒：１／２，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，ＣＨ３），１．２７（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．６７（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），２．７７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，ＣＨ２），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，ＣＨ２），６．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１８−８．１１（ｍ，６Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
融点  １７２．６−１７４．４℃【０１５６】
【化２７】
0004737084.tif 000028
【０１５７】
実施例２
４−［（３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミドメチル］安息香酸（化合物３２）の合成
反応器に化合物３１（７４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、５Ｎ−水酸化カリウム（０．４ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）を仕込み、加熱環流下、５時間反応させた。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた。６Ｎ−塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、析出した結晶をジエチルエーテルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物３２を白色結晶として収率９２％（６５ｍｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．２５（展開溶媒：４／１，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，ＣＨ３），１．２６（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．６８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），２．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，ＣＨ２），４．６４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．１８−８．１１（ｍ，６Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
融点  ２３１．９−２３３．２℃【０１５８】
【化２８】
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【０１５９】
合成例１４
３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン（化合物３４）の合成
反応器に化合物１２（９４０ｍｇ，５．１３ｍｍｏｌ）フルオロベンゼン（化合物３３：９６１ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）を仕込み、ここに氷浴下、粉末状塩化アルミニウム（６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に室温に戻しながら、２０時間反応させた。反応終了後、反応混合液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣として化合物３４を収率８５％（８９７ｍｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．７２（展開溶媒：１／９，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２６（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．６８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），６．６２−７．３８（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）【０１６０】
【化２９】
0004737084.tif 000030
【０１６１】
合成例１５
３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトエ酸クロリド（化合物３５）の合成
反応器にオキサリルクロリド（７６ｕｌ，０．８７３ｍｍｏｌ）、粉末状塩化アルミニウム（１１６ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３ｍｌ）を仕込み、ここに氷浴下、化合物３４（１２０ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を滴下した。徐々に室温に戻しながら、２．５時間反応させた。反応終了後、反応混合液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（１２６ｍｇ）に塩化チオニル（０．５ｍｌ）を加え、加熱還流下、３時間反応した。反応終了後、過剰の塩化チオニルを減圧留去し、化合物３５を収率９５％（１３７ｍｇ）で得た。【０１６２】
【化３０】
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【０１６３】
合成例１６
４−［（３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミドメチル］安息香酸メチル（化合物３６）の合成
反応器に化合物１６（９２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７８ｕｌ，０．５６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）を仕込み、ここに氷浴下、化合物３５（１３７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）を滴下した。徐々に室温に戻しながら、４．５時間反応させた。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチルを減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製することにより、化合物３６を赤褐色アモルファスとして収率４１％（８５ｍｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．４４（展開溶媒：１／２，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２７（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．６８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，ＣＨ２），６．９０−８．１５（ｍ，６Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）【０１６４】
【化３１】
0004737084.tif 000032
【０１６５】
実施例３
４−［（３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミドメチル］安息香酸（化合物３７）の合成
反応器に化合物３６（６６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、５Ｎ−水酸化カリウム（０．４ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）を仕込み、加熱環流下、５時間反応させた。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた。６Ｎ−塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、析出した結晶をジエチルエーテルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物３７を淡黄色結晶として、収率７７％（５０ｍｇ）で得た。
Ｒｆ＝０．４６（展開溶媒：４／１，酢酸エチル−ヘキサン）
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２９（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３×４），１．６９（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２×２），４．７３（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．９０−８．１４（ｍ，６Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
融点  １７２．６−１７４．４℃【０１６６】
【化３２】
0004737084.tif 000033
【０１６７】
実施例４
転写活性化
ＲＸＲαはＰＰＡＲγとヘテロダイマーを形成する。このＲＸＲα／ＰＰＡＲγヘテロダイマーはＤＮＡに結合し、転写活性を調節する。本発明者らは、転写の活性化を測定することにより、本発明化合物の活性化能を評価した。
ＲＸＲα発現プラスミド、ＰＰＡＲγ発現プラスミド及びＲＸＲα／ＰＰＡＲγヘテロダイマーが結合するＤＮＡ配列（ＰＰＲＥと名づけられた配列）をコードするホタルルシフェラーゼレポータープラスミドを、ＣＶ−１細胞にトランスフェクションした。またこのトランスフェクションには、ウミシイタケルシフェラーゼを発現するプラスミドも含んでいた。７時間後に培地を取り除き、実施例１の化合物を１．０μＭ含有する培地を再度添加した。２４時間インキュベーション後、細胞を溶解したものをサンプルとし、ホタルルシフェラーゼ活性を測定した。活性値は、実施例１を含まない媒質により処理した時のホタルルシフェラーゼ活性（ウミシイタケルシフェラーゼ活性で標準化）で補正した。【０１６８】
実施例５
実施例１の化合物の代わりに実施例２の化合物（化合物３２）を１．０μＭ添加した他は実施例４と同様に実施した。【０１６９】
実施例６
実施例１の化合物の代わりに実施例３の化合物（化合物３７）を１．０μＭ添加した他は実施例４と同様に実施した。【０１７０】
比較例２
実施例４において、実施例１の化合物の代わりに比較例１の化合物を１．０μＭ添加した他は同様に実施した。【０１７１】
比較例３
実施例１の化合物の代わりにＬＧ１００２６８を１．０μＭ添加した他は実施例４と同様に実施した。【０１７２】
比較例４
実施例１の化合物の代わりにＡｍ５８０を１．０μＭ添加した他は実施例４と同様に実施した。【０１７３】
比較例５
実施例１の化合物の代わりに４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］安息香酸（化合物３８）を１．０μＭ添加した他は実施例４と同様に実施した。【０１７４】
実施例７
ＰＰＡＲγ作動剤との２剤併用
実施例１の化合物１．０μＭに加えて、ＰＰＡＲγ作動剤であるピオグリタゾンを１００ｎＭ添加した他は実施例４と同様に実施した。【０１７５】
実施例８
実施例１の化合物の代わりに実施例２の化合物（化合物３２）を１．０μＭ添加した他は実施例７と同様に実施した。【０１７６】
実施例９
実施例１の化合物の代わりに実施例３の化合物（化合物３７）を１．０μＭ添加した他は実施例７と同様に実施した。【０１７７】
比較例６
実施例１の化合物の代わりに比較例１の化合物を１．０μＭ添加した他は実施例７と同様に実施した。【０１７８】
比較例７
実施例１の化合物を加えず、ピオグリタゾン１００ｎＭを単独で添加した他は実施例４と同様に実施した。【０１７９】
比較例８
実施例１の化合物の代わりにＬＧ１００２６８を１．０μＭ添加した他は実施例７と同様に実施した。【０１８０】
実施例４〜９及び比較例２〜８の結果を表１に示す。本発明の化合物は単独でもＰＰＡＲγ作動剤との併用でもＲＸＲアゴニストとして公知である比較例の化合物よりも、高いＲＸＲアゴニスト活性能を示した。【０１８１】
【表１】
0004737084.tif 000034
【０１８２】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物  １５０  ｍｇ  
２）バレイショデンプン７８５ｍｇ
３）結晶セルロース  ５４０  ｍｇ  
４）ステアリン酸マグネシウム  ２５ｍｇ  
１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセル６個に等分して充填し、１カプセル当たり実施例１の化合物を２５ｍｇ含有する６個のカプセル剤を得る。【０１８３】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物  ２５  ｇ  
２）マンニット  ９７  ｇ  
３）結晶セルロース  １１  ｇ
４）軽質無水ケイ酸  １１  ｇ
１）、２）、３）及び４）を混合粉砕し、攪拌造粒法で造粒した粒子に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後に打錠機にて実施例１の化合物２５ｍｇを含有する１錠１４５ｍｇの錠剤を１０００錠得る。【０１８４】
製剤例３（顆粒剤の製造）
１）実施例１の化合物  ２重量部
２）乳糖  ８０重量部
３）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  １４重量部
４）ヒドロキシプロピルセルロース  ３重量部
５）無水エタノール  ３０重量部
１）、２）、３）及び４）を充分混合し、５）を加えて練合し、湿式押し出し造粒法により造粒し、乾燥して整粒篩別し、造粒物を得る。この造粒物にステアリン酸マグネシウム１重量部を加えて混合し顆粒剤を得る。【０１８５】
製剤例４（軟膏剤）
１）実施例１の化合物  ８重量部
２）クロタミトン  ５重量部
３）ワセリン  １５重量部
４）流動パラフィン  ６重量部
５）セタノール  ４重量部
６）ステアリルアルコール  ２重量部
７）モノミリスチン酸グリセリド  ３重量部
８）ポリオキシエチレンセチルエーテル  ３重量部
９）精製水  ５４重量部
上記の全量を混合して軟膏剤を得る。【０１８６】
実施例１０
ＲＸＲ機能調節剤を投与した糖尿病動物モデルにおけるグルコース及びトリグリセリドの血中レベルの低下：ＫＫＡｙマウスでのｉｎ  ｖｉｖｏ実験
肥満・２型糖尿病モデルであるＫＫＡｙマウス（１１週齢）に粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア社製）及び水を自由に与えた。予備飼育及び試験期間を通じ、温度２３±３℃、湿度５０〜６０％、照明１２時間（７：００〜１９：００）の環境下で、プラスティック製ケージに個別に収容した（クリーンルーム）。【０１８７】
試験日には、各々のマウスに薬剤をそれぞれ４日間連続経口投与（２０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇ）後、尾静脈から採血を行い、血漿中のグルコース量及びトリグリセライド量をそれぞれ、グルコースＣＩＩ−テストワコー（和光純薬社製）及びトリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬社製）を用いて定量した。結果を表２、表３に示す。表中の値は、被験化合物非投与群の値を１００％とした場合の被験化合物投与群の低下率（％）を表す。なお、２０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇの投与では、マウスに毒性徴候は見られなかった。【０１８８】
【表２】
0004737084.tif 000035
【０１８９】
【表３】
0004737084.tif 000036
【０１９０】
このように本発明化合物を投与した２型糖尿病モデルマウスにおいて血糖値及び血中脂質量の低下が認められた。従って、本化合物は糖尿病、高脂血症等の予防・治療剤として有用であると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０１９１】
本発明のアミド化合物は、ＲＸＲリガンドとしての高い生理活性を有するものであり、副作用という問題も生じないものである。従って、糖尿病や皮膚疾患等の疾患の治療剤、予防剤として作用する医薬組成物として使用することができる化合物である。
更に、ＰＰＡＲリガンドと併用して使用することにより、ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマーの機能の活性化が相乗的に良好なものとなるため、ＰＰＡＲリガンドと併用することによっても、糖尿病や皮膚疾患等の疾患の治療剤、予防剤として作用する医薬組成物として使用することができる。