(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
インドメタシン、ジブチルヒドロキシトルエンおよびチオ硫酸ナトリウムを含有する安定な外用液剤であって、インドメタシンが１０ｇ／Ｌ、ジブチルヒドロキシトルエンが０．５ｇ／Ｌ、チオ硫酸ナトリウムが２ｇ／Ｌで含有されることを特徴とする外用液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、消炎鎮痛剤としてインドメタシンを含有した安定な外用液剤に関する。さらに詳しくは、本発明はジブチルヒドロキシトルエンと、チオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムの併用効果による安定な新規外用液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明に用いられるインドメタシンはプロスタグランジンの産生を抑制することにより、薬効を発揮する非ステロイド性の消炎鎮痛剤であり、現在臨床において広く使用されている。
インドメタシンの従来からの投与方法である経口投与や坐剤投与において心配される副作用を解消するために、局所に直接投与する外用液剤としてすでにジェル軟膏剤、クリーム剤や液剤として実用化されている。
しかし、インドメタシンは化学変化により経時的に変色することが知られている。例えば、調製直後には黄色透明な溶液が、経時的に黄色度を増し、さらには褐色に変化してしまうことが見出されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、外用液剤として、保存期間中において前述の色調変化を生じないインドメタシン組成物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、抗酸化剤やラジカル・スカベンジャー等の薬剤の添加効果に着目し鋭意検討を進めた結果、ジブチルヒドロキシトルエンと、チオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムを配合添加することにより、所期の目的を達することができた。即ち、本発明者等は、上記薬剤の添加により、外用液剤における経時的なインドメタシンの着色変化が防止できることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は、
（１）インドメタシン、ジブチルヒドロキシトルエンおよびチオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムを含有する安定な外用液剤、
（２）インドメタシンが製剤全体に対して０．５〜２重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンが０．０１〜０．３重量％であり、チオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムが０．０１〜０．３重量％で含有されることを特徴とする上記（１）記載の外用液剤、
（３）インドメタシンを１として、ジブチルヒドロキシトルエンが少なくとも０．０１倍量、チオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムが少なくとも０．０１倍量を含有することを特徴とする上記（１）または（２）記載の外用液剤。
（４）インドメタシンが少なくとも約１重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンが少なくとも０．０５重量％であり、チオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムが少なくとも０．２重量％で含有されることを特徴とする上記（１）、（２）または（３）記載の外用液剤。
（５）インドメタシンが約１重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンが少なくとも０．０５重量％であり、チオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムが少なくとも０．２重量％で含有されることを特徴とする上記（１）、（２）または（３）記載の外用液剤。
（６）インドメタシンが約１重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンが０．０５重量％であり、チオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムが少なくとも０．２重量％で含有されることを特徴とする上記（１）、（２）または（３）記載の外用液剤。
【０００６】
（７）インドメタシンが０．５〜２重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンとチオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムが併せて０．１〜０．６重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンに対してチオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムの重量組成比が１：１〜１：６であることを特徴とする上記（１）、（２）または（３）記載の外用液剤。
（８）インドメタシンが０．５〜２重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンとチオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムが併せて０．１〜０．６重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンに対してチオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムの重量組成比が１：４であることを特徴とする上記（１）、（２）または（３）記載の外用液剤。
（９）インドメタシンが約１重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンとチオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムが併せて０．１〜０．６重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンに対してチオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムの重量組成比が１：１〜１：６であることを特徴とする上記（１）、（２）または（３）記載の外用液剤。
（１０）インドメタシンが約１重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンとチオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムが併せて０．１〜０．６重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンに対してチオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムの重量組成比が１：４であることを特徴とする上記（１）、（２）または（３）記載の外用液剤。
（１１）インドメタシンが約１重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンが約０．０５重量％であり、チオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムが約０．２重量％で含有されることを特徴とする上記（１）、（２）または（３）記載の外用液剤。
（１２）インドメタシンが約１重量％であり、ジブチルヒドロキシトルエンが約０．０５重量％であり、チオ硫酸ナトリウムが約０．２重量％で含有されることを特徴とする上記（１）、（２）または（３）記載の外用液剤、で示される。
【０００７】
【発明の実施形態】
本発明のインドメタシンは、外用液剤中の含量として組成物全体の０．５〜２重量％であり、好ましくは１重量％以上であることが挙げられ、より好ましくは約１重量％であることが挙げられる。
本発明のジブチルヒドロキシトルエンは、外用液剤中の含量として組成物全体の中で、例えば０．０１〜０．３重量％であり、好ましくは０．０５重量％以上であることが挙げられ、より好ましくは約０．０５重量％であることが挙げられる。
本発明のチオ硫酸ナトリウムは、外用液剤中の含量として組成物全体の０．１〜０．３重量％であり、好ましくは０．２重量％以上であることが挙げられ、より好ましくは約０．２重量％であることが挙げられる。
本発明のピロ亜硫酸ナトリウムは、上記と同様に外用液剤中の含量として組成物全体の０．１〜０．３重量％であり、好ましくは０．２重量％以上であることが挙げられ、より好ましくは約０．２重量％であることが挙げられる。
本発明のジブチルヒドロキシトルエンとチオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムの重量組成比は１：１〜１：６が好ましく、より好ましくは１：４であることが挙げられる。
また、ジブチルヒドロキシトルエンとチオ硫酸ナトリウム及び／又はピロ亜硫酸ナトリウムが併せて０．１〜０．６重量％であることが好ましく、より好ましくは約０．２５重量％が挙げられる。
【０００８】
本発明の外用液剤は通常の方法例えば、日本薬局方製剤総則「ローション剤」の項に従い製造されることができる。必要に応じて、溶剤、着香剤、保存剤、ゲル化剤、溶解補助剤など、通常外用製剤に配合される成分を本発明の効果を損なわない範囲で添加することができる。例えば、ハッカ油、ｌ−メントール 等の着香剤、例えば、セバジン酸ジセチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油性溶剤、例えば、マクロゴール、プロピレングリコール、ソルビトール等の水性溶剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、しょ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、例えば、イソプロパノール、エタノール、ベンジルアルコール等のアルコール性溶剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン等のゲル化剤等のものが添加されていてもよい。
また、本発明の外用液剤には、適切な量の精製水が添加されている。
【０００９】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００１０】
実施例１
ジブチルヒドロキシトルエンとチオ硫酸ナトリウムの添加製剤
インドメタシン１ｇ、ハッカ油０．５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、モノラウリン酸ポリエチレングリコール７ｇ、イソプロパノール５０ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇ、チオ硫酸ナトリウム０．２ｇ、水酸化ナトリウム０．２５ｍｇに対して精製水加え、全量が１００ｍＬとなるようにする。これを攪拌混合し、液剤を得た。
【００１１】
実施例２
ジブチルヒドロキシトルエンとピロ亜硫酸ナトリウムの添加製剤
インドメタシン１ｇ、ハッカ油０．５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、モノラウリン酸ポリエチレングリコール７ｇ、イソプロパノール５０ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム０．１ｇ、水酸化ナトリウム０．２５ｍｇに対して精製水加え、全量が１００ｍＬとなるようにする。これを攪拌混合し、液剤を得た。
【００１２】
参考例１
比較評価用インドメタシン外用液剤の調製
以下の配合比で評価検討用液剤を作成した。
【表１】
0004782917.tif 000002
【００１３】
試験例１
参考例１の各サンプルの５０℃１ヶ月における保存安定性の評価試験
上記で得られたサンプルをそれぞれ５０ｍＬずつ外用液用ＰＰボトルに充填し、中栓、キャップを用いて密封し、５０℃一ヶ月保存を行った。以下の項目について評価試験を行った。
(1)色調変化：
ボトル外観の目視によって評価した。
【表２】
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(2)含量変化：
以下の機器分析により、各サンプルの含量分析を行った。
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【表３】
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以上の結果から、ジブチルヒドロキシトルエンとチオ硫酸ナトリウムの添加効果により、インドメタシンの経時的な色調変化を防止し、含量変化を抑制できることが明らかとなった。
【００１４】
【発明の効果】
本発明により、インドメタシンの経時的色調の変化を防止して、より商品価値を高めたインドメタシン外用液剤を提供することが可能になった。