(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬有効成分としての水難溶性の化学物質、水溶性高分子物質及び無機多孔性物質を含む固形製剤であって、
（１）医薬有効成分としての水難溶性の化学物質が２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル又はその塩であり、
（２）該水難溶性の化学物質が該水溶性高分子物質とともに固体分散体を形成しており、（３）該固体分散体を形成する水溶性高分子物質が微細片状であって、かつ
（４）該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着された及び／又は接着した状態で保持されていることを特徴とする水溶解性が改善された固形製剤。
【請求項２】
水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、カンテン、デキストリン、ゼラチン又はこれらの混合物である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
水溶性高分子物質が、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースである請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
水溶性高分子物質が、ポリビニルピロリドンである請求項３に記載の固形製剤。
【請求項５】
水溶性高分子物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で３乃至１００倍量である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項６】
水溶性高分子物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で３乃至５０倍量である請求項５に記載の固形製剤。
【請求項７】
水溶性高分子物質がポリビニルピロリドンであり、かつ該ポリビニルピロリドンが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で３乃至５０倍量である請求項６に記載の固形製剤。
【請求項８】
水溶性高分子物質がポリビニルピロリドンであり、かつ該ポリビニルピロリドンが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で３乃至２０倍量である請求項７に記載の固形製剤。
【請求項９】
水溶性高分子物質がポリビニルピロリドンであり、かつ該ポリビニルピロリドンが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で８乃至１２倍量である請求項８に記載の固形製剤。
【請求項１０】
水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ該ヒドロキシプロピルセルロースが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で６乃至１５倍量である請求項５に記載の固形製剤。
【請求項１１】
無機多孔性物質が、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素、又はこれらの混合物である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１２】
無機多孔性物質が、軽質無水ケイ酸である請求項１１に記載の固形製剤。
【請求項１３】
無機多孔性物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で４乃至１００倍量である請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１４】
無機多孔性物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で６乃至５０倍量である請求項１３に記載の固形製剤。
【請求項１５】
無機多孔性物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で７乃至２０倍量である請求項１４に記載の固形製剤。
【請求項１６】
医薬有効成分としての水難溶性の化学物質と水溶性高分子物質を有機溶媒に溶解して得られる溶液と無機多孔性物質を攪拌混合した後、造粒し、乾燥することを特徴とする、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質、水溶性高分子物質及び無機多孔性物質を含む固形製剤であって、
（１）水難溶性の化学物質が２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル又はその塩であり、
（１）該水難溶性の化学物質が該水溶性高分子物質とともに固体分散体を形成しており、（２）該固体分散体を形成する水溶性高分子物質が微細片状であって、かつ
（３）該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着された及び／又は接着した状態で保持されていることを特徴とする水溶解性が改善された固形製剤の製造方法。
【請求項１７】
水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、カンテン、デキストリン、ゼラチン又はこれらの混合物である請求項１６に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１８】
水溶性高分子物質が、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースである請求項１７に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１９】
水溶性高分子物質が、ポリビニルピロリドンである請求項１８に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２０】
水溶性高分子物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で３乃至１００倍量である請求項１６乃至１９のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２１】
水溶性高分子物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で３乃至５０倍量である請求項２０に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２２】
水溶性高分子物質がポリビニルピロリドンであり、かつ該ポリビニルピロリドンが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で３乃至５０倍量である請求項２１に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２３】
水溶性高分子物質がポリビニルピロリドンであり、かつ該ポリビニルピロリドンが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で３乃至２０倍量である請求項２２に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２４】
水溶性高分子物質がポリビニルピロリドンであり、かつ該ポリビニルピロリドンが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で８乃至１２倍量である請求項２３に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２５】
水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ該ヒドロキシプロピルセルロースが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で６乃至１５倍量である請求項２０に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２６】
無機多孔性物質が、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素、又はこれらの混合物である請求項１６乃至２５のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２７】
無機多孔性物質が、軽質無水ケイ酸である請求項２６に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２８】
無機多孔性物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で４乃至１００倍量である請求項１６乃至２７のいずれか１項に記載の  固形製剤の製造方法。
【請求項２９】
無機多孔性物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で６乃至５０倍量である請求項２８に記載の固形製剤。
【請求項３０】
無機多孔性物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で７乃至２０倍量である請求項２９に記載の固形製剤。
【請求項３１】
有機溶媒量が水溶性高分子物質の１乃至２重量倍である請求項１６乃至３０のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項３２】
医薬有効成分としての水難溶性の化学物質、水溶性高分子物質及び無機多孔性物質を含む錠剤であって、
医薬有効成分としての化学物質が２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル又はその塩であり、水溶性高分子物質がポリビニルピロリドンであり、無機多孔性質物質が軽質無水ケイ酸である、医薬有効成分としての化学物質が水溶性高分子物質とともに固体分散体を形成した錠剤。
【請求項３３】
医薬有効成分としての水難溶性の化学物質、水溶性高分子物質及び無機多孔性物質を含む固形製剤であって、
水難溶性の化学物質としての２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル又はその塩と水溶性高分子物質としてのポリビニルピロリドンを有機溶媒に溶解して得られる溶液と無機多孔性質物質としての軽質無水ケイ酸を攪拌混合した後、造粒し、乾燥することを特徴とする、２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル又はその塩がポリビニルピロリドンとともに固体分散体を形成している固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、改善された溶解性と安定性を有する固形製剤及びその製造方法に関する。
より具体的には、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質、水溶性高分子物質及び無機多孔性物質を含む固形製剤であって、
（１）該水難溶性の化学物質が該水溶性高分子物質とともに固体分散体を形成しており、
（２）該固体分散体を形成する水溶性高分子物質が微細片状であって、かつ
（３）該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着された及び／又は接着した状態で保持されていることを特徴とする水溶解性が改善された固形製剤及びその製造方法に関する。
本発明の固形製剤は、溶解性に優れ、バイオアベイラビリテイ（生物学的利用能）が高く、極めて少量の投与量で医薬有効成分としての本来の活性を十二分に発揮することが可能である。したがって、本発明の固形製剤を患者に投与した場合、患者への負担が少なく、副作用の懸念も低減させることが可能である。さらに、本固形製剤は優れた安定性を有し、しかも、これら固形製剤は、本発明の製造方法によって極めて効率よく、かつ容易に製造することができる。
また、本発明の固形製剤は、速やかかつ完全に体内に吸収されることから、この技術を、例えば、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ；ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害物質等に適用するならば、単なる投与量の低減やバイオアベイラビリテイの向上の効果にとどまらず、ターゲットである小腸のＭＴＰを選択的に阻害することによって脂肪肝等の副作用が軽減された、優れた高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療薬又は予防薬となり得る。
【背景技術】  以下、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質の溶解性を改善するための製剤化に関する背景技術、及び、本発明の固形製剤に適用するのに最適と思われる医薬品の１例としてのＭＴＰ阻害物質に関してその背景技術を説明する。
１．製剤化技術について
１−１．薬剤と溶解性及び安定性
医薬用固形製剤、特に経口製剤の設計において、バイオアベイラビリテイ（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ））を充分に高く設計することが、薬剤の有効性の面から重要視されている。
経口投与におけるバイオアベイラビリテイについては多くの因子が影響を与えている。それらの因子には、水溶解度、消化管全体での薬剤吸収性、投与強度および初回通過効果などがあるが、特に水難溶性薬物では、その溶解速度が吸収の律速段階となることが知られていることから、医薬品の開発においては水に対する溶解度が最も重要かつ優先度の高い因子であるといわれている。
しかし、残念なことに、多くの医薬品用化学物質は、水に難溶性であり、そのために経口投与しても投与量のうちごく僅かしか血中に移行・吸収されないため、そのバイオアベイラビリテイは極めて低いという欠点を有している。
蛋白製剤等を除く上市済みの３３８の経口投与医薬品化合物について日本薬局方の溶解性試験を行い、「極めて溶け易い」から「ほとんど溶けない」までに区分して集計した結果、「ほとんど溶けない」に分類される溶解度が０．１ｍｇ／ｍｌ以下の化合物が１５０検体あり、全体の約４０％を占めたとの報告もなされている。
薬物としては、上記のとおり、その薬効を発揮するためには生物学的利用能、言い換えるならば溶解性が高くなくてはならないが、一方では、薬剤は長期にわたって保存されることから、その安定性も極めて重要な要件である。
一般に、化学物質の結晶体は、その非晶体に比べて安定性には優れているものの、溶解性の点で劣る。このように、安定性の解決と溶解性の解決は、互いに相反する関係にあり、安定性と溶解性の問題を同時に解決することは至難の業である。
１−２．難溶性薬剤の溶解性改善について
これら難溶性薬剤の溶解性を改善するために、塩化合物への変換、溶媒和物の形成、結晶多形、薬物の微粉末化、賦形剤との混合粉砕等々、様々な製剤的工夫がなされている。
しかし、安定性を維持しつつ、溶解性を向上させるような製剤化技術、特にどのような薬物に対しても適用できるような汎用性のある製剤化技術は未だ見出されていない。
難溶性の薬物の溶解性改善手段として固体分散体（Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）が広く使用され、多くの難溶性薬物が固体分散体製剤として実用化されてきた。固体分散体は、「溶融法、溶媒法、又は溶融−溶媒法により調製された、固体状態で不活性な担体又はそのマトリックス中に、１種又はそれ以上の活性成分が分散したもの」と定義されている（非特許文献１参照）。
即ち、固体分散体は、無機多孔性物質や高分子物質からなる担体とともに薬物を有機溶媒に溶解させることにより均一の液相を形成させた後に乾燥し、あるいは高分子物質と薬物の両者を溶融させた後にそれを固化させるという操作により得られる固体混合物で、薬物は担体マトリックス中またはその表面に微結晶、又は分子サイズ即ち単分子状態で均一に分散している。一般に非晶質は、結晶に比較して、高エネルギー状態にあり、溶解速度が向上し、又水溶液中の薬物濃度が上昇するので、その結果吸収率が上昇し、血中濃度を上げることができる（例えば、特許文献１及び２参照）。
１−３．固体分散体の製法について
上記固体分散体の製造方法にも幾種類かの方法が提案されているが、特に実際的な方法としては溶媒法、溶融法、噴霧乾燥法（スプレードライ法）、混合粉砕法などが挙げられる。このうち、溶融法と溶媒法について以下に述べる。
（Ａ）溶融法
溶融法は、無機多孔性物質や高分子物質からなる担体と活性成分である薬物を加熱溶融して固体分散体を得る方法である。例えば、トリアゾール系の抗真菌剤であるイトラコナゾールと、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる無機多孔性物質を混合した後、加熱して溶融し、得られた溶融体を冷却することを特徴とする、イトラコナゾール及び無機多孔性物質とからなる固体分散体の製造方法が報告されている（例えば、特許文献３参照）。これとは別に、イトラコナゾールと水溶性ポリマーを含む混合物を溶融押し出しし、続いて該溶融押し出された混合物を摩砕する方法も報告されている（例えば、特許文献４参照）。
（Ｂ）溶媒法
溶媒法は、薬物と担体である水溶性高分子を有機溶剤等の溶媒中に溶解した後に溶媒を留去して固体分散体を製造する方法である。水難溶性薬物を溶媒中で溶解することにより、薬物が非晶質化し、この状態で担体中へ分散するので溶解性及び生物学的利用能を改善できると考えられている（例えば、特許文献５参照）。
具体例としては、乳糖等をヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性高分子で造粒した細粒上に、水難溶性薬物であるニフェジピンとポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等の高分子基剤とを有機溶剤で溶解した液を噴霧、乾燥して固体分散体を得る所謂噴霧乾燥法が知られている（例えば、特許文献６及び７参照）。
また、シクロヘプタジン類等の水難溶性薬物とポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子等を水／アルコールの系に溶解した後、乳糖に噴霧造粒することにより固体分散体を調製することも報告されている（例えば、特許文献５参照）。
また、「特定の水難溶性薬物に関しては、有機溶媒に薬物を溶解して無機多孔性物質や高分子物質と混合し、その後溶媒を留去することにより、薬物を無機多孔性物質に吸着させる手法や高分子物質に分散させる手法が知られている。しかしながら、このような方法が難溶性薬物の全てに適応可能なわけでもなく、また難溶性薬物の物性を詳細に検討して最適なものを試行錯誤的に決定しなければならなかった。」との報告もなされている（例えば、特許文献８参照）。
また、３−ビス（４−メトキシフェニル）メチレン−２−インドリノンを高分子物質及び／又は無機多孔性物質存在下で非晶質化させることにより、溶解性及び吸収性が改善された医薬組成物及びその製造方法についても知られており、更に、その具体的製造方法として、ＴＡＳ−３０１を無機多孔性物質を用いて加熱溶融法又は溶媒法により非晶質化する方法、及び、高分子物質を用いた溶媒法で非晶質化する方法が知られている。しかしながら、高分子物質及び無機多孔性物質の両者を同時に使用することの技術的意義等については何ら具体的に知られていない（例えば、特許文献８参照）。
（Ｃ）固体分散体における担体
固体分散体のための担体には、高分子物質と無機多孔性物質の２つの種類がある。
高分子物質としては、通常、水又は弱塩基性ないし強塩基性の緩衝液に溶解し、薬学的に許容されるものを用いることができるが、その種類は特に限定されない。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学：商品名  ＴＣ−５）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社：商品名コリドン）、ポリエチレングリコール、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー又はメタアクリル酸コポリマー等、又はそれらの混合物が使用されている（例えば、特許文献８参照）。
他方、無機多孔性物質は、微細な空隙を多数有している微粒子乃至粉体であり、有効成分の加熱溶融温度において安定であれば特に限定されないとされており、例えば、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素等が使用されている。粒径は０．０１μから１００μであり、平均的には０．１乃至１０μである。
これらの高分子物質及び／又は無機多孔性物質の使用量は特に限定されないが、使用する薬物や担体の種類によって異なるが、多くの場合、薬剤１に対して０．５〜５倍量（重量比）程度が適当であるといわれている。（例えば、特許文献８参照）。
また、これとは別に、疎水性賦形剤、安定剤及び崩壊剤を配合した製剤も知られている。
例えば、（ａ）常態では結晶性であり且つ周囲圧力及び周囲温度で僅かに水溶性である、無定形の製薬上活性な薬剤及び製薬上許容し得る疎水性賦形剤の固溶体、（ｂ）ポリエチレングリコール、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、又は１以上のセルロースエーテルからなる安定剤、及び（ｃ）クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、クロスポビドン、又は架橋したポリアクリレートからなる崩壊剤、を含むことを特徴とする粒状化粒子が知られている（例えば、特許文献９及び１０参照）。
（Ｄ）固体分散体における薬物と担体の配合割合について
固体分散体における薬物と基剤（担体）の割合については、例えば、狭心症や高血圧症の予防および治療に汎用されるカルシウム拮抗薬の一つであるニフェジピンの場合、薬物（ニフェジピン）に対する高分子物質（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の割合は、１．５〜３重量部が好都合であるとの報告がなされている。このような配合比とするその理由は、基剤の配合量がニフェジピン１重量部に対して１重量部以下では固体分散体状の組成物が得られず、７重量部以上であると、組成物の容量が大きくなり、引いてはこれを用いて製される製剤が大型となるので好ましくないからである（例えば、特許文献１１参照）。
上記固体分散体の技術は優れた技術であるが、この固体分散体技術も絶対的なものではなく、常に非晶質を得ることができるとはいえず、その結果、薬物の溶解率を増さないこともある。例えば、ポリマーと有効成分との相互作用、それらの割合及び採用される生産技術のような幾つかのパラメータは、得られる固体分散体の化学−物理学的な特徴に影響を与える。このため、それぞれ特定の有効成分について、非晶質形態への転換をもたらす分散体の製造及び製物の非晶質形態の保持のためにポリマーと操作条件の双方を選択する必要があるとの報告もある（例えば、特許文献１２参照）。
また、上記溶融法及び溶媒法のいずれを採用した場合においても、このようにして得られた固体分散体は粉砕、篩過し、必要に応じて他の物質を混合して、顆粒剤、錠剤等の製剤とする必要があった（例えば、特許文献１３参照）。特に、溶媒法は、製造条件によっては分散体がフイルム状となることがあり、この場合、該フイルム裁断して微細化する必要があった。
１−４．安定性について
製剤の安定性は、医薬品の有効性及び品質を担保するための重要なファクターの１つである。
医薬品の製造承認申請に際しても、医薬品の貯蔵方法及び有効期間の設定に必要な情報を得るために、原薬及びその製剤に対する長期保存試験、加速試験及び過酷試験等の安定性試験が必要とされている。
一般に、化学物質は非晶質のものより結晶の方が安定である。しかしながら、溶解性の観点からすると、安定な結晶形を構成する薬物ほど解け難いという問題を抱えている。
２．ＭＴＰについて
以下、水難溶性薬剤の一例として脂質吸収阻害剤、特にＭＴＰ阻害物質を例にとって述べる。
ＭＴＰは、肝臓および小腸の両方の器官で発現されており、トリグリセリド、コレステリルエステルおよびホスファチジルコリンが小さな単層小胞体の間を移動することを触媒する転送蛋白質であって、リポ蛋白を生成する。
このように、ＭＴＰは、肝臓内で新たに合成されたアポＢ−１００を脂質化するのみならず、腸内において新たに合成されたアポＢ−４８を脂質化することができる。
したがって、各々、ＶＬＤＬ（超低比重リポ蛋白）およびカイロミクロンなどのトリグリセリドに富むリポ粒子を生成することとなる。かくして、ＭＴＰ阻害物質及び／又はＡｐｏ  Ｂ分泌阻害物質は、ＬＤＬ−ｃおよびトリグリセリドの血漿中濃度を低減し、さらには腸における脂質吸収を減少させる効果が期待できる。
よって、ＭＴＰ阻害物質及び／又はＡｐｏＢ分泌阻害物質は、非インスリン依存性真性糖尿病、冠動脈心疾患、膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、混合異脂質血症、食後高脂質血症、アテローム性動脈硬化症および肥満の治療に用いることができる。
２−１．ＭＴＰ及びＡｐｏＢと血中脂質
従来より、動脈硬化症においては、高脂血症と糖尿病、高血圧等がその危険因子の一つであるといわれている。高脂血症は、血液中にコレステロール等の脂質が異常に増加した状態を言い、その成因としては低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の代謝に関与する酵素や蛋白、リポ蛋白受容体等の遺伝的異常によって生じる原発性高脂血症、種々の疾患や薬物投与に起因して生じる二次性高脂血症、栄養過多を基盤とする後天的な高脂血症等がある。
食事により摂取された脂質は胆汁酸の働きにより小腸で吸収され、カイロミクロンとしてリンパ管経由で血中に分泌される。分泌されたカイロミクロンは毛細血管に存在するリポ蛋白リパーゼ（ＬＰＬ）の働きによりそのトリグリセリド（ＴＧ）部分が遊離脂肪酸に分解されてコレステリルエステル（ＣＥ）の含有量の高いカイロミクロンレムナントとなり、肝臓のカイロミクロンレムナント受容体を介して肝臓に取り込まれる。更に肝臓において、その取り込まれたカイロミクロンレムナントはＣＥ及びＴＧへと変換され、粗面小胞体上で合成されたアポリポ蛋白Ｂと会合し、ＶＬＤＬを形成する。このＶＬＤＬがゴルジ装置へ運ばれて修飾を受けた後、細胞外へ分泌され、ＬＰＬの働きで中間比重リポ蛋白（ＩＤＬ）となり、肝性トリグリセリドリパーゼ（ＨＴＧＬ）によりＬＤＬへと転換され、脂質が末梢組織に分配される。
これら小腸でのカイロミクロン又は肝臓でのＶＬＤＬ形成の際、小腸や肝臓のミクロソーム分画にＴＧやＣＥの転送活性を持つ蛋白の存在が以前から指摘されていたが、１９８５年にウェテローらによりウシ肝臓のミクロソーム分画からその蛋白、即ちＭＴＰが肝臓および腸から精製分離された（非特許文献２参照）。しかしながら、このＭＴＰが臨床医学の分野から脚光を浴びるようになったのは、１９９３年に無βリポ蛋白血症の原因がＭＴＰの欠損であるとの報告がなされてからである。即ち、本症は、アポリポ蛋白Ｂに関する遺伝子には異常がないものの、アポリポ蛋白Ｂが血清中にほとんど検出されず、血清コレステロールは５０ｍｇ／ｄＬ以下で、血清トリグリセリドも極端に低値を示し、しかもカイロミクロンやＶＬＤＬ、ＬＤＬ等アポリポ蛋白Ｂを含むリポ蛋白が全く血液中に存在しないことが特徴である。このことによりＭＴＰがアポリポ蛋白ＢとＴＧ、ＣＥとの会合、即ちＶＬＤＬやカイロミクロンの形成に不可欠な蛋白であり、これらの分泌に基幹的な働きをすることが示された。
本来、脂質は水に不溶性であるため、血中における脂質はアポリポ蛋白と呼ばれる親水性蛋白と会合して、いわゆるリポ蛋白として存在する。高脂血症に係るＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬ、又はカイロミクロン等はいずれもリポ蛋白である。ＭＴＰは肝細胞及び小腸上皮細胞のミクロソーム分画に存在し、細胞内でのＴＧやＣＥの転送を担っている。肝臓及び小腸では、アポリポ蛋白Ｂ（肝臓においてはアポリポ蛋白Ｂ１００、小腸においてはアポリポ蛋白Ｂ４８）の合成に伴って、ＴＧやＣＥがＭＴＰの転送作用によってそれぞれのアポリポ蛋白Ｂに会合し、ＶＬＤＬ或るいはカイロミクロンが形成される。その結果、肝臓ではＶＬＤＬ、小腸ではカイロミクロンとして、これらリポ蛋白が細胞外に分泌される。
ＭＴＰは、このリポ蛋白の構築に不可欠であると言える。即ち、ＭＴＰの活性を阻害することによりアポリポ蛋白へのＴＧやＣＥ等の脂質の転送が阻害され、リポ蛋白の形成を阻害できる。
一方、一般的に動脈硬化症の進展にはＬＤＬが密接に関与していることが明らかにされており、ＬＤＬが血管内皮を透過し、血管壁の細胞間マトリックスに沈着し、そこで酸化変性が起こり、過酸化脂質や変性蛋白が一連の炎症反応を惹起して、血管壁にマクロファージの侵入と脂質沈着・泡沫化、平滑筋細胞の遊走・増殖、そして細胞間マトリックスの増加等がもたらされ、動脈硬化巣を形成する。従って、ＬＤＬを減少させることにより動脈硬化症、冠動脈疾患、高血圧症の予防又は治療を行うことができると考えられる。
このように、ＭＴＰは、肝臓内で新たに合成されたアポＢ−１００を脂質化するのみならず、小腸内において新たに合成されたアポＢ−４８を脂質化することができる。
したがって、ＭＴＰ阻害物質及び／又はＡｐｏ  Ｂ分泌阻害物質は、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ等のリポ蛋白の形成を阻害し、ＬＤＬ−ｃおよびトリグリセリドの血漿中濃度を低減し、さらには腸における脂質吸収を減少させることによって、新しいタイプの高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、糖尿病、肥満症又は高血圧症の予防又は治療薬、更には膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症等の治療薬又は予防薬としても期待される。
一方、ＭＴＰ阻害薬の開発が進められるにつれて、ＭＴＰ阻害物質は血中脂質の低下作用を発揮するものの、肝臓への脂肪蓄積（脂肪肝）を惹起する可能性が指摘され、肝毒性が懸念されるようになった。したがって、肝臓に到る前に速やかに小腸のＭＴＰのみを選択的に阻害することができるならば、脂肪肝等の副作用を伴うことなく、有意に血中のトリグリセリドおよびコレステロールを低下さることができる。
このようなことから、脂肪肝等の副作用のない新規なＭＴＰ阻害薬やその改善製剤が強く望まれている。
２−２．ＭＴＰ阻害物質
上記のようなＭＴＰ阻害物質及び／又はＡｐｏＢ分泌阻害物質、特にＭＴＰ阻害物質として、以下のような化合物がすでに知られている。
（Ａ）特開平１１−２２８５６９号公報には、下記３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体が記載されている（特許文献１４参照）。
0004782695.tif 000002
｛式中、Ｒは式（ｉ）
0004782695.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていてもよく、水素原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；アラルキル基；ベンゾイル基；炭素数３乃至７個のシクロアルキル基；アリール基；又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなるヘテロアリール基（ここで、これらシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基はハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基；アミノ基；炭素数１乃至４個の低級アルキル基で置換されたアミノ基；水酸基；フェノキシ基；及びスルホ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）であり、かつ、Ｒ１又はＲ２の少なくとも一つは水素原子ではない。］、又は式（ｉｉ）
0004782695.tif 000004
［式中、Ａ及びＢは同一又は異なっていてもよく、芳香族炭化水素環；窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなる芳香族複素環；炭素数３乃至７個のシクロアルカン環；又は炭素数５乃至７個のシクロアルケン環（ここで、これら芳香族炭化水素環、芳香族複素環、シクロアルカン環又はシクロアルケン環はハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル基；水酸基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基；アミノ基；及び炭素数１乃至４個の低級アルキル基で置換されたアミノ基；及びスルホ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｘは単結合；直鎖或るいは分枝状の炭素数１乃至４個の低級アルキレン基；直鎖或るいは分枝状の炭素数２乃至４個の低級アルケニレン基（ここで、これら低級アルキレン基又は低級アルケニレン基はハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基；アミノ基；及びスルホ基から選ばれる基で置換されていてもよい）；酸素原子；硫黄原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基；カルボニル基；−Ｏ−Ｚ−；−Ｚ−Ｏ−；−Ｓ−Ｚ−；−Ｚ−Ｓ−；−ＮＨ−Ｚ−；−ＮＲ５−Ｚ−；−Ｚ−ＮＨ−；又は−Ｚ−ＮＲ５−（ここで、Ｚは炭素数１乃至４個の低級アルキレン基；又はカルボニル基であり、Ｒ５は炭素数１乃至４個の低級アルキル基である）であり、Ｙは単結合；直鎖或るいは分枝状の炭素数１乃至４個の低級アルキレン基；又はカルボニル基である］であり、ｎは１乃至４から選ばれる整数であり、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていてもよく、水素原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；ハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル基；水酸基；アミノ基；又はニトロ基である｝
（Ｂ）特表２００４−５１４６７６号公報（ＷＯ２００２／０４２２９１）には下記のごときピペリジン環を有するベンズアミド化合物からなるＭＴＰ阻害物質が記載されている（特許文献１５参照）。
0004782695.tif 000005
（式中、
Ｚは、２’位、３’位、４’位、５’位および６’位において、トリハロメチルおよびトリハロメトキシから選ばれる１つまたは複数の置換基で場合により置換されたビフェニルを表し、Ｈｅｔは、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルコキシ、カルボキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルから選ばれる１つまたは複数の置換基で場合により置換されたキノリルまたはキノキサリルまたはピリジルを表す）
（Ｃ）特表２００３−５３５９００号公報（ＷＯ０１／０９７８１０）には、下記式で表されるベンズアミド誘導体からなるＭＴＰ阻害物質が記載されている（特許文献１６参照）。
0004782695.tif 000006
［式中：Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、以下の群：（ｉ）１または２個の二重結合を含有していてもよく、かつ１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルまたはＣ１−６アシルオキシ基で置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキレン−、（ｉｉ）オキソ、スルホニル、チオキソ、（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキレンカルボニル−、−Ｃ１−６アルキレンスルホニル−、−Ｃ１−６アルキレンチオキソ−、（ｉｖ）−Ｃ２−６アルキレンオキシ−、−Ｃ２−６アルキレンチオ−、−Ｃ２−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）アミノ−、（ｖ）−Ｃ１−６アルキレンカルボキシ−、−Ｃ１−６アルキレンチオアミド−、−Ｃ１−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）カルボキサミド−、および（ｖｉ）−Ｃ２−６アルキレンオキシカルボニル−、−Ｃ２−６アルキレンチオカルボニル−、−Ｃ２−６アルキレン（Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル−からなる群より選択され；
Ｚは、直接結合であるか、または１個の二重結合を含有していてもよく、かつ１またはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルまたはＣ１−６アシルオキシ基で置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキレン−であり；
Ｒ１は、以下の群：（ｉ）水素、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、（ｉｉ）Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、Ｃ７−１０ポリシクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｃ７−１０ポリシクロアルケニル、（ｉｉｉ）単環および縮合多環部分より選択されるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は合計５−１４個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該部分の個々の環は、独立して、飽和していても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく、および（ｉｖ）ＸがＣ１−６アルキレンであり、Ｚが直接結合であるか、またはＺがＣ１−６アルキレンのいずれかである場合、Ｒ１は、付加的に、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−６アシル基であってもよく、から選択され；
ここで、Ｒ１が１またはそれ以上の環を含有する場合、該環は、各々独立して、以下の群：（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、（ｉｖ）アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｖ）フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（ｖｉ）ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｖｉｉ）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルアミノカルボニル、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、および（ｉｘ）単環部分からなる芳香族ヘテロサイクリルであり、ここで該部分は５−６個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、および該ヘテロサイクリル基は、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−３ペルフルオロアルコキシから独立して選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
から独立して選択される０ないし４個の置換基を有していてもよく、Ｙは、直接またはオキシ結合、−Ｃ１−６アルキレン−、−オキシＣ１−６アルキレン−あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで、該部分は５個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ３−８シクロアルキル、あるいは単環部分からなるヘテロサイクリルであり、ここで該部分は５−６個の環原子を含有し、該部分は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１−４個のヘテロ環原子を含有し、該環は、独立して、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよく、Ｒ２は、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ３は水素であるか、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−３ペルフルオロアルコキシから独立して選択される１またはそれ以上の基を意味する］
（Ｄ）特表２００３−５２１４８４号公報（ＷＯ０１／０４７８９８）には下記式で表される置換ピペラジン誘導体、からなるＭＴＰ阻害物質が記載されている（特許文献１７参照）。
0004782695.tif 000007
〔式中、ｍは数２又は３を表し、ｎは数１、２、３、４又は５を表し、Ｘは炭素−炭素結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、イミノ基又はＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミノ基を表し、Ｒａは二核又は三核芳香族炭化水素（核間メチン基は窒素原子により置換されていてもよい）、炭素原子を介してピペラジノ基に結合された二核又は三核ヘテロ芳香族炭化水素〔これは１個又は２個の窒素原子及びビニレン基を介して縮合されたシクロペンタジエニル環を含む５員ヘテロアリール環（更にメチン基は窒素原子により置換されていてもよく、かつ／又は核間メチン基は窒素原子により置換されていてもよい）、必要によりＣ１−３−アルキル基、フェニル−Ｃ１−３−アルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、及び１個又は２個の利用できるビニレン基を介して縮合されたフェニル環又は６員ヘテロアリール環（１個、２個又は３個の窒素原子を含み、その縮合環は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、又は２個の利用できるビニレン基の一つを介して縮合されたナフチル環を含む５員ヘテロアリール環（更に、こうして形成された二環式基又は三環式基中で、核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）、もしくは必要によりＣ１−３−アルキル基、フェニル−Ｃ１−３−アルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、及び１個又は２個の窒素原子、並びに利用できるビニレン基を介して縮合されたフェニル環、ナフチル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン環を含む５員ヘテロアリール環（核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）、１個、２個又は３個の窒素原子、及びビニレン基を介して縮合されたピリジニル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環又はピラジニル環を含むナフチル環又は６員ヘテロアリール環（核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）、又はフェニル環及び１個又は２個の利用できるビニレン基を介して縮合された６員ヘテロアリール環（１個、２個又は３個の窒素原子を含む）（これらの縮合環は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更にこうして形成された二環式基又は三環式基中で、核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）、ピリジン環、ピラジン環又はピリダジン環及び２個の利用できるビニレン基を介して縮合されたフェニル環又は６員ヘテロアリール環（１個、２個又は３個の窒素原子を含む）（これらの縮合環は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更にこうして形成された三環式基中で、核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）からなる〕を表し、Ｒａに上記された二環式基及び三環式基は更に炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、Ｃ１−３−アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更に上記アルキル部分及びアルコキシ部分中の水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、Ｒｂ及びＲｃは互いに独立に夫々の場合に水素原子又はＣ１−３−アルキル基を表し、Ｒｆ及びＲｇ（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子又はＣ１−６−アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、Ｃ３−７−シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−２−アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−２−アルキル基、メトキシ−Ｃ２−３−アルキル基、ヘテロアリール基、フェニル−Ｃ１−３−アルキル基もしくはヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル基を表し、上記フェニル基及びヘテロアリール基はその炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基、ニトロ基又はアミノ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ／又は上記ヘテロアリール基の窒素原子に結合された水素原子はＣ１−３−アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル基又はＣ１−４−アルコキシ−カルボニル基により置換されていてもよく、又はＲｆ及びＲｇはそれらの間の窒素原子と一緒になって３員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は更に酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミノ基により置換されていてもよく、上記一般式Ｉ中の三環式基はフッ素原子もしくは塩素原子、メチル基又はメトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい〕
（Ｅ）特表２００３−５２０２７０号公報（ＷＯ０１／０５３２６０）には下記式で表されるベンズアミド誘導体からなるＭＴＰ阻害物質が記載されている（特許文献１８参照）。
0004782695.tif 000008
〔式中、Ｒ２−Ｃ、Ｒ３−Ｃ、Ｒ４−ＣまたはＲ５−ＣはＮで置換され得る；
そして、ここでｎは１、２または３；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリールまたは（アリールまたはヘテロアリール）−低級アルコキシ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノ；
Ｒ６は
0004782695.tif 000009
ｍは１、２または３；
Ｒ７は水素、低級アルキル、（アリールまたはヘテロアリール）−低級アルキル、低級アルコキシ、（アリールまたはヘテロアリール）−低級アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキレンジオキシまたは低級アルカノイルオキシ；
ＷはＯ、ＳまたはＮＲ８；
Ｒ８は−ＣＯＲａ、
0004782695.tif 000010
、−ＣＯＯＲｄ、−ＳＯ２Ｒｅ、水素、所望により置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール（またはアリールまたはヘテロアリール）−低級アルキル；
Ｒａ、ＲｄおよびＲｅは独立して所望により置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリールまたは（アリールまたはヘテロアリール）−低級アルキル；
ＲｂおよびＲｃは独立して水素、シクロアルキル、所望により置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（アリールまたはヘテロアリール）−低級アルキル；またはＲｂおよびＲｃは一緒に低級アルキレンを意味する。
（Ｆ）特表２００３−５１９１３１号公報（ＷＯ０１／０４７８９９）には、下記式で表される置換ピペラジン誘導体からなるＭＴＰ阻害物質が記載されている（特許文献１９参照）。
0004782695.tif 000011
〔式中、ｎは数２、３、４又は５を表し、Ｘは炭素−炭素結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、イミノ基又はＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミノ基を表し、Ｙａはカルボニル基又はスルホニル基を表し、Ｙｂは基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは数２又は３を表し、水素原子はＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよく、又は窒素原子に結合されたメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）を表し、ＲａはＣ１−６−アルコキシ基、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシ基又はアミノ基（そのアミノ基はＣ１−３−アルキル基、フェニル−Ｃ１−４−アルキル基又はフェニル基により一置換又は二置換されていてもよく、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、フェノキシ基又はヘテロアリール基、必要によりヒドロキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ基、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル基もしくはＣ１−４−アルキル−カルボニルオキシ基により置換されていてもよいＣ１−９−アルキル基（これはそのアルキル部分中でＣ１−３−アルキル基、１個又は２個のフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基又はＣ３−７−シクロアルキル基により置換されていてもよい）、又はフェニル基により置換されたＣ３−７−シクロアルキル基、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、テトラヒドロナフチル−カルボニル基、フェノキシカルボニル基又はヘテロアリールカルボニル基、Ｃ１−９−アルキルカルボニル基（これはそのアルキル部分中で１個又は２個のフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基又はＣ３−７−シクロアルキル基により置換されていてもよい）、又はフェニル基により置換されたＣ３−７−シクロアルキルカルボニル基を表し、先のＲａに記載された全てのフェニル部分、ナフチル部分及びヘテロアリール部分は基Ｒ１及びＲ２により置換されていてもよく、Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、シアノ基、Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ２−４−アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４−アルコキシ基、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−３−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ基又はＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ基を表し、かつＲ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、Ｃ１−３−アルキル基、ヒドロキシ基又はＣ１−４−アルコキシ基を表し、基Ｒ１及びＲ２の上記アルキル部分及びアルコキシ部分中で、水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、又はＲ１及びＲ２は一緒になってメチレンジオキシ基を表し、又はＲａに上記された全てのフェニル部分は３個の塩素原子もしくは臭素原子又は３〜５個のフッ素原子により置換されていてもよく、Ｒｂはカルボキシ基、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルカルボニル基、Ｃ３−７−シクロアルコキシカルボニル基もしくはフェニル−Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基又はＲ３ＮＲ４−ＣＯ基を表し、Ｒ３及びＲ４（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子、Ｃ１−６−アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またＣ１−３−アルキルアミノ基のＣ１−３−アルキル部分はカルボキシ基もしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル基により置換されていてもよく、又はその２位もしくは３位でまたアミノ基、Ｃ１−３−アルキルアミノ基もしくはジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置換されていてもよい）、Ｃ３−７−シクロアルキル基、ピリジル基、ピリジニル−Ｃ１−３−アルキル基、フェニル基、ナフチル基又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基を表し、上記フェニル基は夫々の場合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、Ｃ１−３−アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置換されていてもよく、又はＲ３及びＲ４はそれらの間の窒素原子と一緒になって３〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は更に酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミノ基により置換されていてもよく、かつＲｃは水素原子又はＣ１−３−アルキル基を表し、上記一般式Ｉ中の三環式基は更にフッ素原子もしくは塩素原子、メチル基又はメトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、上記ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含む、６員ヘテロアリール基、又は必要によりＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は必要によりＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び１個又は２個の窒素原子或いは酸素原子又は硫黄原子及び窒素原子を含む、５員ヘテロアリール基を意味し、フェニル環がビニレン基を介して上記ヘテロアリール基に縮合されていてもよく、また上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、また  ２個より多い炭素原子を含むすべての上記飽和アルキル部分及びアルコキシ部分は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよい〕
（Ｇ）特表２００３−５０９５０５、ＷＯ０１／０２１６０４には、下記式で表される置換ピペラジン誘導体からなるＭＴＰ阻害物質が記載されている。（特許文献２０参照）。
0004782695.tif 000012
（式中、ｎは数１、２、３、４又は５を表し、ｍは数２又は３を表し、Ｘは炭素−炭素結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、イミノ基又はＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミノ基を表し、Ｒａは基Ｒ１及び基Ｒ２により置換されたフェニル基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、Ｃ１−３−アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、Ｃ１−４−アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、フェノキシ基、ヘテロアリールオキシ基、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−３−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ基又はＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ基を表し、基Ｒ１の上記フェニル部分又はヘテロアリール部分は１〜５個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、Ｃ１−３−アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、又はＣ１−４−アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）により置換されていてもよく、かつＲ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、Ｃ１−３−アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、又はＣ１−４−アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）を表し、又はＲ１及びＲ２は一緒になってメチレンジオキシ基を表し、又はＲａは単環式ヘテロアリール基又はフェニル基（これは夫々の場合にフェニル基又は単環式ヘテロアリール基により置換されている）を表し、上記フェニル基及びヘテロアリール基は夫々の場合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、Ｃ１−３−アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基により置換されていてもよく、Ｒｂ及びＲｃは互いに独立に水素原子又はＣ１−３−アルキル基を表し、かつＲｆ及びＲｇ（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子、Ｃ１−６−アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、Ｃ３−７−シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル−Ｃ１−３−アルキル基又はヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル基を表し、上記フェニル基及びヘテロアリール基は夫々の場合に１〜３個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、１〜３個のＣ１−３−アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個のＣ１−３−アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、又はカルボキシ基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基、ニトロ基もしくはアミノ基により置換されていてもよく、又はＲｆ及びＲｇはそれらの間の窒素原子と一緒になって３〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は更に酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミノ基により置換されていてもよく、上記一般式Ｉ中の三環式基はフッ素原子もしくは塩素原子、メチル基又はメトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、またこれらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、上記ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基、又は１〜４個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素及び硫黄を含んでもよい５員ヘテロアリール基を意味し、窒素に結合された水素原子は必要によりＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよい）
（Ｈ）特表２００３−５０５３７３号公報（ＷＯ０１／００５７６２）には、下記式で表されるベンズアミド誘導体（ビフェニルアミド誘導体）からなるＭＴＰ阻害物質が記載されている（特許文献２１参照）。
0004782695.tif 000013
［式中、ｎは１、２、３、４又は５の数であり、Ｒａ及びＲｂは同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Ｃ１−３アルキル基（ここで、水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基であり、Ｒｃは水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル基又はＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基（ここで、それぞれの場合において、水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換されていてもよい。）、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Ｃ１−３アルキル基（ここで、水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル基又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニル基、３〜７員シクロアルキレンイミノ基（ここで、６又は７員シクロアルキレンイミノ基において４位のメチレン基は、酸素原子又はイオウ原子で更に置換されていてもよい。）、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はＮ−（Ｃ１−３アルキル）イミノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ基又はＮ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又は単環式５又は６員ヘテロアリール基であり、ここで、６員ヘテロアリール基は窒素原子１個、２個又は３個を有し、５員ヘテロアリール基はＣ１−３アルキル基、酸素原子又はイオウ原子で置換されていてもよいイミノ基、又はＣ１−３アルキル基と酸素原子又はイオウ原子又は１個又は２個の窒素原子で置換されていてもよいイミノ基を有し、更に、フェニル環は２つの炭素原子によって上記単環式複素環基と縮合していてもよく、Ｒｄはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Ｃ１−３アルキル基（ここで、水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル基又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニル基、３〜７員シクロアルキレンイミノ基（ここで、６又は７員シクロアルキレンイミノ基において４位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子で更に置換されていてもよい。）、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）イミノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ基又はＮ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又は単環式５又は６員ヘテロアリール基であり、ここで、６員ヘテロアリール基は窒素原子１個、２個又は３個を有し、５員ヘテロアリール基はＣ１−３アルキル基、酸素原子又はイオウ原子で置換されていてもよいイミノ基、又はＣ１−３アルキル基と酸素原子又はイオウ原子又は１個又は２個の窒素原子で置換されていてもよいイミノ基を有し、更に、フェニル環は２つの隣接した炭素原子によって上記単環式複素環基と縮合していてもよく、Ｒｅはカルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基又はＣ３−７シクロアルコキシカルボニル基（ここで、それぞれの場合において、酸素原子について２位からのアルキル部分又はシクロアルキル部分はＣ１−３アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、フェニル−Ｃ１−３アルコキシカルボニル基又はヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、ヘテロアリール部分は上で定義した通りである。）であり、Ｒｆは水素原子、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル−Ｃ１−３アルキル基であり、Ｒｇは水素原子又はＣ１−３アルキル基である。］
（Ｉ）特表２０００−５１０４８３、ＷＯ９８／４７８７５には、下記式で表されるベンズアミド誘導体、具体的には４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミドを有効成分とするＭＴＰ阻害物質が記載されている（特許文献２２参照）。
0004782695.tif 000014
（Ｊ）特開２００１−１７２１８０号公報には、下記（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）で表されるベンズアミド誘導体（ビフェニルアミド誘導体）からなるＭＴＰ阻害物質が記載されている（特許文献２３参照）。
（ｉ）式（１）
0004782695.tif 000015
上記式中、Ｌは（Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｘは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＳまたはＳＯ２よりなる群から選択される部分であり；Ｙは、直接結合；ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリールでモノ置換されていてもよい２０個以下の炭素原子を有する脂肪族ヒドロカルビレン基；ＮＨ；およびＯよりなる群から選択される部分であり、ただし、ＸがＣＨ２であるなら、Ｙは直接結合である；そしてＺは、（１）水素、ハロゲン、シアノ、（２）ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、チオフェニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（３）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ただし、ＹはＯまたはＮＨではない、（４）非置換ビニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、（Ｃ７−Ｃ１０）ポリシクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ７−Ｃ１０）ポリシクロアルケニル（５）（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニルオキシ、（６）単環式基および縮合多環式基よりなる群から選択される複素環式基、該基は合計５〜１４個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環複素原子を含み、該基の個々の環は独立して飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよく、ただし、ＸがＣＨ２であるなら、ＺはＨであるかまたは群（４）および（６）から選択される、よりなる群から選択される部分であり、ここで、Ｚが１つ以上の環を含むとき、該環は各々、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、およびピロリジニルから独立して選択される０〜４個の置換基を独立して含んでいてもよい；あるいは（Ｂ）Ｇ、ここで、Ｇは下記の基よりなる群から選択される：（ａ）フェニル、または合計３〜１４個の環原子を含む複素環式環、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環複素原子を含み、複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和、または芳香族であってもよく、各フェニルまたは複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアシルアミノから独立して選択される１〜４個の置換基を含んでいてもよい；（ｂ）−ＣＨ２ＣＮ、（ｃ）
0004782695.tif 000016
（ｄ）下記の置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ１２）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１２）ペルフルオロアルキル：（１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣＯＲ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロチオアルコキシ、ここで、−ＮＲ１Ｒ２のＲ１およびＲ２は各々、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキルスルホニルから独立して選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和、部分飽和または芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は合計３〜１４個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環複素原子をさらに含んでいてもよく、該複素環式環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、（Ｃ１−Ｃ１０）ペルフルオロアシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシから独立して選択される１〜４個の置換基を含んでいてもよく、−ＯＣＯＲ３のＲ３は−ＮＲ１Ｒ２、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルコキシから選択される、（２）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、（Ｃ１−Ｃ１０）ペルフルオロアシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）ペルフルオロアシルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシから独立して選択される１〜４個の置換基を含んでいてもよい、
（３）合計３〜１４個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族複素環式環、ここで、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環複素原子を含み、該複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、（Ｃ１−Ｃ１０）ペルフルオロアシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）ペルフルオロアシルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシから独立して選択される１〜４個の置換基を含んでいてもよい、（ｅ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、（Ｃ１−Ｃ１０）ペルフルオロアシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）ペルフルオロアシルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシから独立して選択される１〜４個の置換基を含んでいてもよい、（ｆ）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ここで、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４のＲ４は、ヒドロキシ、フェニル、−ＮＲ１Ｒ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニルから選択され、ｎは１〜４の整数である。
（ｉｉ）ＢＭＳ−１９７６３６（９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド）およびその薬学的に許容される塩。
（ｉｉｉ）化合物ＢＭＳ−２００１５０（２−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン）およびその薬学的に許容される塩。
（ｉｖ）化合物ＢＭＳ−２０１０３８（９−［４−（４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド）およびその薬学的に許容される塩。
また、同特許文献２３には、以下の化合物が具体例として記載されている。
・４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、
・４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、
・９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド、
・２−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（Ｋ）特開２０００−１６９３９５号公報には、下記のごときベンズアミド誘導体からなるＭＴＰ阻害物質が記載されている（特許文献２４参照）。
・４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、
・４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、
・９−（４−［４−［４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝ブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド、
・９−［４−［４−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−ベンゾイルアミノ）ピペリジン−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド、
・［１１ａ−Ｒ］−８−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−２−シクロペンチル−７−（プロプ−２−エニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオン、
・［１１ａ−Ｒ］−２−シクロペンチル−７−（プロプ−２−エニル）−８−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオン、
・２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチルピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イルメチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アセトアミド、
・２−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］アセトアミド。
２−３．ＭＴＰ阻害物質における課題
ところで、上記のとおり様々なＭＴＰ阻害物質が知られるようになったが、一方では、ＭＴＰの阻害薬の開発が進められるにつれて、ＭＴＰ阻害物質は血中脂質の低下作用を発揮するものの、肝臓への脂肪蓄積（脂肪肝）を惹起する可能性が指摘され、肝毒性が懸念されるようになった（特許文献２５参照）。
このようなことから、脂肪肝等の副作用のない十分な予防及び治療効果を新規なＭＴＰ阻害薬が強く望まれている。
（Ｌ）最近では小腸のＭＴＰを選択的に阻害する化合物の研究も盛んに行われており、特開２００３−３２１４２４公報には下記一般式（１）で表される小腸選択的なＭＴＰ阻害のための化合物も報告されている（特許文献２６参照）。
一般式（１）
0004782695.tif 000017
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、置換されてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、置換されてもよいＣ７−１５アリールカルボニル基、置換されてもよいヘテロ環基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、同一又は異なって水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。）であり；環Ａは、Ｃ６−１４アリール基、ヘテロ環基、又は
0004782695.tif 000018
であり；Ｘは、−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基であり、ｎは０又は１乃至３の整数である。）であり；Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、Ｃ１−６アシル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、置換されてもよいＣ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
0004782695.tif 000019
（ここで、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アシル基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
0004782695.tif 000020
（ここで、ｐは前記と同意義。）を形成してもよい。ｑは０又は１乃至３の整数である。）又は−ＣＯ（Ｒ１５）（ここで、Ｒ１５は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基又はＣ１−６アルキル基である。）であり；環Ｂは、
0004782695.tif 000021
（ここでＫは０又は１乃至２の整数である。）であり、又はＲ３とＲ１０とＲ１０がけつごうしている窒素原子と環Ｂが一緒になって、
0004782695.tif 000022
を形成してもよく；Ａｌｋ１１はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；Ａｌｋ１２はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；ｌは０又は１乃至３の整数であり；ｍは０又は１乃至３の整数であり；Ｄは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、−Ｎ（Ｒ４２）−ＣＯ（Ｒ４３）（ここで、Ｒ４２は水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４３はＣ６−１４アリール基又はＣ７−１６アラルキル基である。）又は下記式；
0004782695.tif 000023
（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、水酸基、アミノ基、置換されてもよいＣ６−１４アリール基又は−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である。ｒは０又は１乃至３の整数である。）であり；環Ｃは、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１５アリールカルボニルアミノ基、Ｃ８−１７アラルキルカルボニルアミノ基、ヘテロ環残基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ７−１６アラルキル基、又は環ＣとＲ７とＲ８が一緒になって、
0004782695.tif 000024
を形成してもよい。）で示される基であり；Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（ここで、Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は置換されてもよいＣ６−１４アリール基である）、−ＣＯＯ（Ｒ２０）もしくは−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣＯ（Ｒ２０）（ここで、Ｒ２０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基である。ｓは０又は１乃至３の整数である。）、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、又はＲ２１及びＲ２２が結合する窒素原子と一緒になって、
0004782695.tif 000025
を形成してもよい。）であり、又はＲ８とＲ９が一緒になってＣ３−７シクロアルキル基を形成してもよい。〕で示されるエステル化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
そして、同特許文献には具体的な化合物として下記化合物が記載されている。
・２−（２−｛３−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［メチル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジイソプロピル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジメチル  エステル、
・２−シクロペンチル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジシクロヘキシル  エステル、
・２−ベンジル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛２−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−シクロヘキシル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛２−トリフルオロメチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−ピリジン−２−イル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−ピリジン−３−イル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛４−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［イソプロピル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［シクロヘキシル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジプロピル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジイソブチル  エステル、
・２−（２−｛４−［エチル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−エチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−イソプロピル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−イソブチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−クロロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ブロモ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジエチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジイソプロピルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−（エチル−メチルカルバモイル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・｛３−（エチル−メチルカルバモイル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸２，２−ビス−エチルカルバモイル−２−フェニル−エチル  エステル、
・｛３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸２，２−ビス−エチルカルバモイル−２−フェニル−エチル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛３−（ピペリジン−１−カルボニル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシ）−エチル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（４’−ブロモ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジメチル  エステル、
・２−シクロペンチル−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−シクロヘキシル−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（４’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（４’−アセチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（４’−シアノ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［３−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシ）−プロピル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（５−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジ２，２，２−トリフルオロエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（３’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（３’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ピリジン−２−イル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ｏ−トリル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ｍ−トリル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ｐ−トリル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−コハク酸  ジエチルエステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（６−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシ）−エチル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−エトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−イソプロポキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［２−（２−｛４−［（５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシ）−エチル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（３−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−ジメチルカルバモイル−フェニル］−アセトキシメチル｝−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−｛２−［３−ジメチルカルバモイル−４−（２−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−アセトキシメチル｝−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−エチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−イソプロペニル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−チオフェン−２−イル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−チオフェン−３−イル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−ジメチルカルバモイル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−チアゾール−２−イル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−エトキシ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−メトキシ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−イソプロポキシ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ベンジルオキシ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ヒドロキシ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛３−ピペリジン−１−イル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛３−ピロリジン−１−イル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルアミノ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−モルホリン−４−イル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジエチルアミノ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛２−クロロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルオキシ｝−エチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−エトキシカルボニル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（３−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオニルオキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ベンジルオキシカルボニル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−カルボキシ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−イソプロポキシカルボニル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−メトキシカルボニル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−アセチルアミノ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−メトキシカルボニルアミノ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−フェニル−２−（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−３−イル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ホルミル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルアミノメチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−（メトキシ−メチルカルバモイル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−イソブチリル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、及び
・２−（２−｛３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル。
上記化合物群のうち、特に代表的なビフェニルアミド誘導体は次のとおりである。
・２−フェニル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジイソブチル  エステル、
・２−（２−｛４−［エチル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジメチル  エステル、
・２−シクロペンチル−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−シクロヘキシル−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［３−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシ）−プロピル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（５−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジ２，２，２−トリフルオロエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（３’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（３’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ピリジン−２−イル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ｏ−トリル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ｍ−トリル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ｐ−トリル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−コハク酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（６−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシ）−エチル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−エトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−イソプロポキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［２−（２−｛４−［（５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシ）−エチル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（３−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
【特許文献１】特開２０００−２８１５６１号公報
【特許文献２】特開平９−３０９８３４号公報
【特許文献３】特開２００４−１０５７５号公報
【特許文献４】特表平１１−５０９２３８号公報
【特許文献５】特開２００３−７３２６１号公報
【特許文献６】特公平３−１２８８号公報
【特許文献７】特公平３−２８４０４号公報
【特許文献８】特開平１１−２４６４０４号公報
【特許文献９】特表２００３−５３１０９９号公報
【特許文献１０】ＷＯ００／０５６７２６号公報
【特許文献１１】特開平０８−２０８４７６号公報
【特許文献１２】ＷＯ２００２／０５１３８５号公報
【特許文献１３】特開平９−５９１５９号公報
【特許文献１４】特開平１１−２２８５６９号公報
【特許文献１５】特表２００４−５１４６７６号公報（ＷＯ２００２／０４２２９１）
【特許文献１６】特表２００３−５３５９００号公報（ＷＯ０１／０９７８１０）
【特許文献１７】特表２００３−５２１４８４号公報（ＷＯ０１／０４７８９８）
【特許文献１８】特表２００３−５２０２７０号公報（ＷＯ０１／０５３２６０）
【特許文献１９】特表２００３−５１９１３１号公報（ＷＯ０１／０４７８９９）
【特許文献２０】特表２００３−５０９５０５号公報（ＷＯ０１／０２１６０４）
【特許文献２１】特表２００３−５０５３７３号公報（ＷＯ０１／００５７６２）
【特許文献２２】特表２０００−５１０４８３号公報（ＷＯ９８／４７８７５）
【特許文献２３】特開２００１−１７２１８０号公報
【特許文献２４】特開２０００−１６９３９５号公報
【特許文献２５】特開２００２−２２０３４５号公報
【特許文献２６】特開２００３−３２１４２４号公報
【非特許文献１】Ｗ．Ｌ．Ｃｈｉｏｕ  ａｎｄ  Ｓ．Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ，「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．」（ｖｏｌ．６０，１２８１−１３０２，１９７１）
【非特許文献２】［ウェッテラウ・アンド・ジルバースミットの「Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ」（３８、２０５−２２２頁、１９８５年）］
【発明の開示】
医薬品は、医薬品本来の目的からして十分な有効性が求められており、また、その安全性の観点から高度の安定性が求められている。有効性、即ち薬効に関して言えば、医薬用固形製剤、特に経口製剤の設計においては、バイオアベイラビリテイを充分に高く設計することが重要である。上記のとおりバイオアベイラビリテイに影響を与える因子としては水溶解度、消化管全体での薬剤吸収性、投与強度および初回通過効果などがあるが、特に水難溶性薬物では、その溶解速度が吸収の律速段階となることが知られていることから、医薬品の開発においては水に対する溶解度が最も重要かつ優先度の高い因子である。
しかし、残念ながら、多くの医薬品用化学物質は水に難溶性であり、そのために経口投与しても投与量のうちごく僅かしか血中に移行・吸収されないため、そのバイオアベイラビリテイは極めて低いという欠点を有している。
ＭＴＰ阻害物質についてもまったく同様のことが言える。加えて、従来の多くのＭＴＰ阻害物質は、小腸で選択的に作用することなく、脂肪肝等の副作用を惹起する疑いがある肝臓にも作用してしまうという欠点を有していた。
また、固体分散体の製造方法に関しても、溶媒法を採用した場合には、上記のとおり製造条件によっては固体分散体がフィルム状となってしまう場合があるので、これを細かく裁断する工程が必要となったり、また、溶融法を採用した場合には、得られる固体分散体がペレット状となってしまうので、粉砕等の更なる加工が必要であった。また、噴霧乾燥法を採用した場合には、大量の溶媒が必要となり、しかも得られる顆粒の内部が中空となってしまうことから嵩高となり、取扱い性が悪いばかりか、他の配合剤との間に比重差が生じて打錠時の均質性が維持できなくなる等の欠点を有していた。
したがって、本発明の目的は、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質（例えばＭＴＰ阻害剤のごとき脂質吸収阻害剤）に製剤的工夫を加えることによって、溶解性が改善され、バイオアベイラビリテイが向上し、かつ優れた高度の安定性を有した新規な固形製剤及びその効果的な製造方法を提供することである。
発明者等は、優れた溶解特性、即ち高いバイオアベイラビリテイを有、更には安定性にも優れた医薬品、例えばＭＴＰ阻害剤を提供すべく、主に製剤面から鋭意検討を加えた。その結果、有効成分としての水難溶性の化学物質（例えば、ＭＴＰ阻害物質）と、ポリビニルピロリドンやヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子物質を有機溶媒に溶解し、更にこの溶液と無機多孔性物質とを攪拌混合した後、造粒加工し、乾燥することにより得られる固形製剤が、卓越した溶解性と優れた安定性を有することを見出して本発明を完成した。
本発明は、具体的には以下のとおりである。
１．  医薬有効成分としての水難溶性の化学物質、水溶性高分子物質及び無機多孔性物質を含む固形製剤であって、
（１）該水難溶性の化学物質が該水溶性高分子物質とともに固体分散体を形成しており、
（２）該固体分散体を形成する水溶性高分子物質が微細片状であって、かつ
（３）該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着された及び／又は接着した状態で保持されていることを特徴とする水溶解性が改善された固形製剤。
２．水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、カンテン、デキストリン、ゼラチン又はこれらの混合物である上記１に記載の固形製剤。
３．水溶性高分子物質が、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースである上記２に記載の固形製剤。
４．水溶性高分子物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で３乃至１００倍量である上記１乃至３のいずれか１項に記載の固形製剤。
５．水溶性高分子物質がポリビニルピロリドンであり、かつ該ポリビニルピロリドンが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で３乃至５０倍量である上記４に記載の固形製剤。
６．水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ該ヒドロキシプロピルセルロースが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で６乃至１５倍量である上記４に記載の固形製剤。
７．無機多孔性物質が、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素、又はこれらの混合物である上記１乃至６のいずれか１項に記載の固形製剤。
８．無機多孔性物質が、軽質無水ケイ酸である上記７に記載の固形製剤。
９．無機多孔性物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で４乃至１４倍量である上記１乃至８のいずれか１項に記載の固形製剤。
１０．医薬有効成分としての水難溶性の化学物質が、脂質吸収阻害剤である上記１乃至９のいずれか１項に記載の固形製剤。
１１．脂質吸収阻害剤が、アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ  Ｂ）分泌の阻害剤、トリグリセリド（ＴＧ）転送淡タンパク阻害剤又はコレステリルエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤である上記１０に記載の固形製剤。
１２．脂質吸収阻害剤が、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤又はＡＣＡＴ阻害剤である上記１０に記載の固形製剤。
１３．脂質吸収阻害剤が、ＭＴＰ阻害剤である上記１２に記載の固形製剤。
１４．ＭＴＰ阻害剤が置換ピペラジン誘導体又はその塩である上記１３に記載の固形製剤。
１５．ＭＴＰ阻害剤がベンズアミド誘導体又はその塩である上記１３に記載の固形製剤。
１６．ＭＴＰ阻害剤が下記から選ばれるベンズアミド誘導体又はその塩である上記１５に記載の固形製剤。
・４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、
・４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、
・９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド、
・２−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
・９−［４−（４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド。
・４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、
・４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、
・９Ｈ−（４−［４−［４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝ブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド、
・９−［４−［４−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−ベンゾイルアミノ）ピペリジン−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド、
・［１１ａ−Ｒ］−８−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−２−シクロペンチル−７−（プロプ−２−エニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオン、
・［１１ａ−Ｒ］−２−シクロペンチル−７−（プロプ−２−エニル）−８−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオン、
・２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチルピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イルメチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アセトアミド、及び
・２−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］アセトアミド。
１７．ベンズアミド誘導体が下記式で表される化合物（ここで、Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−を意味する。）である上記１５に記載の固形製剤。
一般式（１）
0004782695.tif 000026
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、置換されてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、置換されてもよいＣ７−１５アリールカルボニル基、置換されてもよいヘテロ環基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、同一又は異なって水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。）であり；環Ａは、Ｃ６−１４アリール基、ヘテロ環基、又は
0004782695.tif 000027
であり；Ｘは、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基であり、ｎは０又は１乃至３の整数である。）であり；Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、Ｃ１−６アシル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、置換されてもよいＣ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
0004782695.tif 000028
（ここで、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アシル基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
0004782695.tif 000029
（ここで、ｐは前記と同意義。）を形成してもよい。ｑは０又は１乃至３の整数である。）又は−ＣＯ（Ｒ１５）（ここで、Ｒ１５は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基又はＣ１−６アルキル基である。）であり；環Ｂは、
0004782695.tif 000030
（ここでＫは０又は１乃至２の整数である。）であり、又はＲ３とＲ１０とＲ１０が結合している窒素原子と環Ｂが一緒になって、
0004782695.tif 000031
を形成してもよく；Ａｌｋ１１はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；Ａｌｋ１２はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；ｌは０又は１乃至３の整数であり；ｍは０又は１乃至３の整数であり；Ｄは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、−Ｎ（Ｒ４２）−ＣＯ（Ｒ４３）（ここで、Ｒ４２は水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４３はＣ６−１４アリール基又はＣ７−１６アラルキル基である。）又は下記式；
0004782695.tif 000032
（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、水酸基、アミノ基、置換されてもよいＣ６−１４アリール基又は−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である。ｒは０又は１乃至３の整数である。）であり；環Ｃは、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１５アリールカルボニルアミノ基、Ｃ８−１７アラルキルカルボニルアミノ基、ヘテロ環残基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ７−１６アラルキル基、又は環ＣとＲ７とＲ８が一緒になって、
0004782695.tif 000033
を形成してもよい。）で示される基であり；Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（ここで、Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は置換されてもよいＣ６−１４アリール基である）、−ＣＯＯ（Ｒ２０）もしくは−（ＣＨ２）ｓ−ＯＣＯ（Ｒ２０）（ここで、Ｒ２０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基である。ｓは０又は１乃至３の整数である。）、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、又はＲ２１及びＲ２２が結合する窒素原子と一緒になって、
0004782695.tif 000034
を形成してもよい。）であり、又はＲ８とＲ９が一緒になってＣ３−７シクロアルキル基を形成してもよい。〕で示されるエステル化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
１８．ベンズアミド誘導体が下記から選ばれる化合物である上記１５に記載の固形製剤。
・２−フェニル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジイソブチル  エステル、
・２−（２−｛４−［エチル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジメチル  エステル、
・２−シクロペンチル−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−シクロヘキシル−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［３−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシ）−プロピル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（５−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジ２，２，２−トリフルオロエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（３’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（３’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ピリジン−２−イル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ｏ−トリル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ｍ−トリル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ｐ−トリル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−コハク酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（６−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシ）−エチル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−エトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−イソプロポキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［２−（２−｛４−［（５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシ）−エチル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、及び
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（３−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
１９．医薬有効成分としての水難溶性の化学物質と水溶性高分子物質を有機溶媒に溶解して得られる溶液と無機多孔性物質を攪拌混合した後、造粒し、乾燥することを特徴とする、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質、水溶性高分子物質及び無機多孔性物質を含む固形製剤であって、
（１）該水難溶性の化学物質が該水溶性高分子物質とともに固体分散体を形成しており、
（２）該固体分散体を形成する水溶性高分子物質が微細片状であって、かつ
（３）該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着された及び／又は接着した状態で保持されていることを特徴とする水溶解性が改善された固形製剤の製造方法。
２０．水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、カンテン、デキストリン、ゼラチン又はこれらの混合物である上記１９に記載の固形製剤の製造方法。
２１．水溶性高分子物質が、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースである上記２０に記載の固形製剤の製造方法。
２２．水溶性高分子物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で３乃至１００倍量である上記１９乃至２１のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
２３．水溶性高分子物質がポリビニルピロリドンであり、かつ該ポリビニルピロリドンが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で３乃至５０倍量である上記２２に記載の固形製剤の製造方法。
２４．水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ該ヒドロキシプロピルセルロースが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で６乃至１５倍量である上記２２に記載の固形製剤の製造方法。
２５．無機多孔性物質が、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素、又はこれらの混合物である上記１９乃至２４のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
２６．無機多孔性物質が、軽質無水ケイ酸である上記２５に記載の固形製剤の製造方法。
２７．無機多孔性物質が、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重量比で４乃至１４倍量である上記１９乃至２６のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
２８．有機溶媒量が水溶性高分子物質の１乃至２重量倍である上記１９乃至２７のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
２９．医薬有効成分としての水難溶性の化学物質が、脂質吸収阻害剤である上記１９乃至２８のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
３０．脂質吸収阻害剤が、アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ  Ｂ）分泌の阻害剤、トリグリセリド（ＴＧ）転送淡タンパク阻害剤又はコレステリルエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤である上記２９に記載の固形製剤の製造方法。
３１．脂質吸収阻害剤が、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤又はＡＣＡＴ阻害剤である上記２９に記載の固形製剤の製造方法。
３２．脂質吸収阻害剤が、ＭＴＰ阻害剤である上記３１に記載の固形製剤の製造方法。
卓越した溶解性を有する本発明の固形製剤は、バイオアベイラビリテイが格段に向上され、極めて少量の投与量でその医薬品が本来有する機能を十分かつ有効に発揮させることができ、しかも安定性にも優れている。また、本発明がもたらす溶解性改善の効果は、薬剤固有の化学的な性質に起因するのではなく、物理学的効果に起因するものと考えられることから、様々な幅広い医薬品への応用が期待できる。
例えば、本発明技術をＭＴＰ阻害物質及び／又はＡｐｏ  Ｂ分泌阻害物質に適用した場合には、投与後、体内において速やか、かつ完全に溶解されるので、投与量を低減できるだけでなく、少量の薬剤が小腸に速やかに作用することによって余分なＭＴＰ阻害物質が肝臓に到達して脂肪肝等の副作用や予期せぬ副作用を惹起する恐れを低減することも期待できる。したがって、本発明技術を適用したＭＴＰ阻害剤は、今までにない優れた高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療薬又は予防薬となり得るだろう。
これら固形製剤は、有効成分としての化学物質が水溶性高分子物質とともに微細片状の固体分散体を形成し、更に該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着された及び／又は接着した状態で保持されていることによって溶解性の向上に寄与しているものと推定される。
更に、本発明の製造方法によって得られる固体分散体は微細片状であり、かつ嵩高・重質（高密度）であるので、溶媒法や溶融法のように得られた固体分散体を裁断したり、破砕する必要もなく、また、乾燥作業下でも顆粒が容器に付着したり飛散することもなく取扱い性に優れ、噴霧乾燥法により得られた顆粒に比して含量均一性が確保しやすく、そのままハードカプセル剤への充填や錠剤化が可能である。
【図面の簡単な説明】  第１図は、実施例１で得られた固形製剤の溶出試験結果を示したグラフである。（実施例２）
第２図は、実施例３−２で得られた非晶質固形製剤の粉末Ｘ線回折パターンを示したグラフである。（実施例５）
【発明を実施するための最良の形態】  本発明における各用語の意味は以下のとおりである。
「固体分散体」とは、活性成分としての化学物質が単分子状、非晶質状態（多少の結晶の存在は許容される。）で高分子物質中に分散している固体混合物を意味する。
「水難溶性」とは、薬物が水に対して難溶性であって、通常の製剤化方法によっては医薬品として使用し得ない状態を意味するものであって、具体的には、約２０℃で３０分以内に１ｇの薬物を溶かすのに要する水の量で表すことができる。
一般に、１ｇの薬物を溶かすのに要する水の量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満の場合を「溶けにくい」いい、それに要する水の量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満の場合を「極めて溶けにくい」といい、それが１００００ｍＬ以上の場合を「ほとんど溶けない」という。ここで「水難溶性」とは、上記「溶けにくい」「極めて溶けにくい」及び「ほとんど溶けない」状態をいい、狭義には「極めて溶けにくい」及び「ほとんど溶けない」状態をいう。
「水溶解性が改善された」とは、上記のごとき難溶性の薬剤が、水溶解性が改善されることによって、通常の製剤化方法によっては医薬品として使用し得る状態になることを意味するものである。具体的には、約２０℃における水に対する溶解度が約５倍、好ましくは約１０倍、より好ましくは１００倍以上に向上することを言う。
「非晶質である」とは、「結晶」に対する用語であり、固体分散体における有効成分としての化学物質、例えばＭＴＰ阻害物質が、水溶性高分子物質からなる担体マトリックス中に分子サイズ即ち単分子状態（多少の結晶の存在は許容される。）で均一に分散している状態を意味する。
非晶質であるか否かは、通常の分析手段である粉末Ｘ線回折又は示差走査熱量分析（以下、ＤＳＣ）により確認できる。
「固形製剤」とは、液剤、注射剤等に対する用語であり、固形の製剤を意味する。固形の製剤であれば特に制限はなく、常法に従って、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤など種々の剤型に変換して使用することができる。
「水溶性高分子物質」とは、有効成分としての化学物質、例えばＭＴＰ阻害物質及び／又はＡｐｏ  Ｂ分泌阻害物質とともに固体分散体を形成するための高分子物質である。水溶性高分子物質としては、これら化学物質と固体分散体を形成し得るものであれば特に制限はない。具体例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、カンテン、デキストリン、ゼラチン又はこれらの混合物をあげることができる。好ましくはポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースであり、特に好ましくはポリビニルピロリドンである。グレード的にはポビドンＫ３０が好ましい。
これら水溶性高分子物質、特にポリビニルピロリドンは、結合剤や安定剤としても知られており、単に固体分散体を形成するだけでなく、固体分散体に非晶質分子として存在する化学物質の安定化にも寄与しているものと考えられる。
本発明の目的を効果的に達成するためには、これら水溶性高分子物質は、水難溶性の化学物質（例えば、ＭＴＰ阻害物質、Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害物質）に対して３乃至１００重量倍、特に３乃至５０重量倍が好ましい。水溶性高分子物質としてポリビニルピロリドンを使用する場合は、好ましくは３乃至５０重量倍、特に好ましくは３乃至２０重量倍、更に好ましくは８乃至１２重量倍の範囲で使用され得る。この範囲から外れた場合は、十分な製剤的な効果、例えば適切な投与量、適切なな溶解特性を得ることができない。
水溶性高分子物質としてヒドロキシプロピルセルロースを使用する場合は、好ましくは６乃至１５重量倍の範囲で使用され得る。６重量倍以下の場合は、多少安定性が劣るからである。
固体分散体を製造するための「有機溶媒」としては、有効成分としての化学物質（例えば、ＭＴＰ阻害物質、Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害物質）及びＰＶＰ等の水溶性高分子物質の双方を溶解できるものであれば特に限定されないが、比較的低沸点の溶媒を用いることが望ましい。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、モノメトキシエタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンのような脂肪族炭化水素類：ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類：アセトニトリル等のニトリル類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；もしくはこれらの適当な比率の混合液などを用いることができる。中でも、アセトン等のケトン類、無水エタノール等のアルコール類などの低沸点の溶剤が好ましく、特に、アセトン、無水エタノールが好ましい。
「賦形剤」とは、一般的には、散剤やこれを適宜成型した顆粒剤および錠剤などの固形製剤の処方中に適宜添加される医薬品添加物であって、散剤の処方あるいは錠剤のかさを増したり、圧縮性や溶解性を促進または抑制する作用を期待する場合に用いられるものである。
「無機多孔性物質」とは、微細な空隙を多数有する無機物質であり、特に限定されないが、例えば、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素、又はその混合物を挙げることができる。好ましくは、ケイ酸カルシウム又は軽質無水ケイ酸、特に軽質無水ケイ酸が望ましい。ここにおいて、ケイ酸カルシウム又は軽質無水ケイ酸は、その種類は特に限定されないが、ケイ酸カルシウムは医薬品添加物規格（１９９８）に記載のものが望ましく、軽質無水ケイ酸は日本薬局方（第１４改正）に記載のものが望ましい。粒径については、本発明の目的からして、その７０％以上好ましくは８０％以上が０．０１μから１００μの範囲に属するものが好ましく、最適には、その７０％以上好ましくは８０％以上が０．１乃至１０μの範囲に属するものが好ましい。
これら無機多孔性物質と有効成分としての化学物質（例えば、ＭＴＰ阻害物質、Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害物質）との重量比率は特に限定されないが、本発明の固体分散体における無機多孔性物質の配合比は、賦形剤としての十分な効果を得るためには、有効成分としての化学物質に対して重量比で４乃至１００倍量が好ましく、更には６乃至５０倍量が好ましく、特に７乃至２０倍量であることが好ましい。無機多孔性物質の量が、有効成分としての化学物質の量１に対して４より少ない場合には望ましい効果的な固体分散体を得ることが出来ず、望ましくない。無機多孔性物質の量が、有効成分としての化学物質の量１に対して１００より多い場合には、固体分散体を得ることはできても、治療学的に必要とされるＭＴＰ阻害物質及び／又はＡｐｏ  Ｂ分泌阻害物質の量を得ようとすれば必然的に用いる固体分散体の量が多くなり、患者に投与する場合に１回あたりの投与量の増加を招くため、望ましくない。
「微細片状」とは、略偏平の微細な片、言い換えれば微細な薄片を意味する。ただし、球状あるいは糸状のものを除外するものではなく、その７０％以上、好ましくは８０％以上が前記のごとき薄片状の片に該当すればよい。また、その大きさは、概ね無機多孔性物質の粒径の０．０１倍乃至１００倍、特に０．１倍乃至１０倍であることが好ましく、また、微細片の７０％以上、好ましくは８０％以上が０．０１μから１００μ、特に０．１μから１０μの範囲内に属するものが好ましい。
「吸着された及び／又は接着した状態で保持されている」とは、固体分散体を形成する微細片状の水溶性高分子物質と無機多孔性物質の両者が単に混合状態で存在するのではなく、互いに吸着された及び／又は接着した状態で保持されていることを意味する。
上記微細片の形成及び吸着・接着状態の実現は、活性成分と水溶性高分子物質を溶解した溶液を無機多孔性物質とともに攪拌混合し、造粒、乾燥することによって達成される。
用語「医薬有効成分としての水難溶性の化学物質」における「水難溶性」については上記に定義したとおりである。「医薬有効成分としての化学物質」とは、医薬品としての作用を発揮するための主要成分を構成する化学物質である。ここで言う化学物質は、化学的な合成によって得られた物質の他、天然物をも含むものである。
本発明の「固形製剤」については、その定義は上記のとおりであるが、必要に応じてその他の「賦形剤」、「滑沢剤」、「結合剤」、「崩壊剤」、「界面活性剤」、「防腐剤」、「抗酸化剤」、「着色剤」、「甘味剤」などの製剤添加物を用いることもできる。他の「賦形剤」の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、デンプン、マンニトール、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、白糖・デンプン球状顆粒（品名：ノンパレル）、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロース（商品名：アビセルＲＣ）、ヒドロキシプロピルスターチなどが用いられる。「滑沢剤」の好適な例としては、例えば結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、トウモロコシデンプン、酸化マグネシウムなどが挙げられる。他の「結合剤」の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。「崩壊剤」の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、メチルセルロース（商品名：メトローズＳＭ）、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷんグリコール酸ナトリウム、部分アルファ−化デンプンなどが用いられる。特に好ましくはカルボキシメチルセルロースカルシウムである。「界面活性剤」としては、例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（商品名：プルロニック）、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、セタノールなどが用いられる。「防腐剤」の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。「抗酸化剤」の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが用いられる。これらの添加剤は、単独で、または２種以上を混合して使用してもよい。
本発明における「脂質吸収阻害剤」とは、作用メカニズムの如何によらず脂質の吸収を阻害乃至抑制する薬物（有効成分としての化学物質。天然物であってもよい。）であれば、特に制限はない。具体的には、アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ  Ｂ）分泌の阻害剤、トリグリセリド（ＴＧ）転送淡タンパク阻害剤及びコレステリルエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤から成る群から選ばれる脂質吸収阻害剤、及びＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤及びＡＣＡＴ阻害剤から成る群から選ばれる脂質吸収阻害剤等をあげることができる。
本発明における「ＭＴＰ阻害物質（ＭＴＰ阻害剤）」、「Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害物質（Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤）」とは、それぞれＭＴＰ阻害作用、Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害作用を有する物質、特に化学的に合成された物質、その水和物又は溶媒和物、そのプロドラッグ、またはその塩を意味するものであり、特に限定されるものではなく、あらゆるＭＴＰ阻害物質、Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害物質を意味するものである。
本発明における「ＭＴＰ阻害物質が３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体又はその塩である」とは、上記及び／又は下記（Ａ）で定義される化合物及びその塩を意味する。
本発明における「ＭＴＰ阻害物質が置換ピペラジン誘導体又はその塩である」とは、上記又は下記（Ｄ）、（Ｆ）及び／又は（Ｇ）で定義される化合物及びその塩を意味する。
本発明における「ＭＴＰ阻害物質がベンズアミド誘導体又はその塩である」とは、上記又は下記（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）及び／又は（Ｌ）で定義されるベンズアミド誘導体又はその塩を意味する。
これら（Ａ）乃至（Ｌ）の「ＭＴＰ阻害物質」は、具体的には、以下のとおりである。
（Ａ）特開平１１−２２８５６９号公報に記載・定義される３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体（上記（Ａ）及び特許文献１４参照）。
（Ｂ）特表２００４−５１４６７６号公報（ＷＯ２００２／０４２２９１）に記載・定義されるピペリジン骨格を有する化合物群（上記（Ｂ）及び特許文献１５参照）。
（Ｃ）特表２００３−５３５９００号公報（ＷＯ０１／０９７８１０）に記載・定義されるベンズアミド誘導体（上記（Ｃ）及び特許文献１６参照）。
（Ｄ）特表２００３−５２１４８４号公報（ＷＯ０１／０４７８９８）に記載・定義される置換ピペラジン誘導体（上記（Ｄ）及び特許文献１７参照。）
（Ｅ）特表２００３−５２０２７０号公報（ＷＯ０１／０５３２６０）に記載・定義されるベンズアミド誘導体（上記（Ｅ）及び特許文献１８参照）。
（Ｆ）特表２００３−５１９１３１号公報（ＷＯ０１／０４７８９９）に記載・定義される置換ピペラジン誘導体（上記（Ｆ）及び特許文献１９参照）。
（Ｇ）特表２００３−５０９５０５、ＷＯ０１／０２１６０４に記載・定義される置換ピペラジン誘導体（上記（Ｇ）及び特許文献２０参照）。
（Ｈ）特表２００３−５０５３７３号公報（ＷＯ０１／００５７６２）に記載・定義されるベンズアミド誘導体（ビフェニルアミド誘導体）（上記（Ｈ）及び特許文献２１参照）。
（Ｉ）特表２０００−５１０４８３、ＷＯ９８／４７８７５に記載・定義されるベンズアミド誘導体、例えば４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド（上記（Ｉ）及び特許文献２２参照）。
（Ｊ）特開２００１−１７２１８０号公報の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）に記載・定義されるベンズアミド誘導体（ビフェニルアミド誘導体）（上記（Ｊ）及び特許文献２３参照）。
（Ｋ）特開２０００−１６９３９５号公報に記載・定義されるベンズアミド誘導体（上記（Ｋ）及び特許文献２４参照）。
（Ｌ）特開２００３−３２１４２４公報に記載・定義されるベンズアミド誘導体（上記（Ｌ）及び特許文献２６参照）。
この他、下記具体的化合物も本発明に包含される。
特開２００１−１７２１８０号公報に記載される下記化合物（特許文献２３参照）。
・４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、
・４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、
・９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド、
・２−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
・９−［４−（４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド。
特開２００１−１７２１８０号公報に記載される下記化合物（特許文献２３参照）。
・４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、
・４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、
・９−（４−［４−［４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝ブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド、
・９−［４−［４−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−ベンゾイルアミノ）ピペリジン−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド、
・［１１ａ−Ｒ］−８−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−２−シクロペンチル−７−（プロプ−２−エニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオン、
・［１１ａ−Ｒ］−２−シクロペンチル−７−（プロプ−２−エニル）−８−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオン、
・２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチルピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イルメチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アセトアミド、
・２−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］アセトアミド。
上記の他、ＢＡＹ１３−９９５２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ１０３７５７０又はＷＭ−１１５９も本願発明に包含される。
特に好ましい「ＭＴＰ阻害物質」としては、上記項目（Ｌ）に記載される化合物のうち、特にＸが−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−である化合物を挙げることができる。また、これら（Ｌ）に記載される化合物をさらに具体的な化合物名をもって列挙すれば、下記のごとき化合物を挙げることがである。
・２−フェニル−２−（２−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジイソブチル  エステル、
・２−（２−｛４−［エチル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジメチル  エステル、
・２−シクロペンチル−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−シクロヘキシル−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［３−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシ）−プロピル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（５−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジ２，２，２−トリフルオロエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（３’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（３’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ピリジン−２−イル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ｏ−トリル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ｍ−トリル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−ｐ−トリル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−コハク酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛４−［（６−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（６−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシ）−エチル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−エトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（５−イソプロポキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−［２−（２−｛４−［（５，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ジメチルカルバモイル−フェニル｝−アセトキシ）−エチル］−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
・２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（３−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル、
なお、ＭＴＰ阻害物質、Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害物質を構成する化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
本発明の固形製剤の製造方法は下記のとおりである。
１．造粒工程
（１）活性成分としての適量の水難溶性化学物質、例えばＭＴＰ阻害物質を、アセトン、無水エタノール等の適当な有機溶媒またはこれらの混合溶媒に溶解させる。該有機溶媒は、次工程で添加される高分子物質を溶解するのに十分な量とする。しかし、不要に多くの溶媒を使用した場合、後々の操作が煩雑になるばかりか、製剤にも悪影響を及ぼすので、溶媒の使用量は、高分子物質の１重量倍量から２重量倍量が適切である。攪拌溶解は、例えばプロペラミキサーを用いることによって行うことができる。
（２）適量の化学物質を溶解させた有機溶媒中に水溶性高分子物質を添加し、更に攪拌混合して、化学物質と水溶性高分子物質の両者を十分に溶解させる。このとき、溶解を促進させるために、必要により溶媒を加熱してもよい。
（３）これとは別に、混合攪拌機等を用いて、賦形剤としての軽質無水ケイ酸等の無機多孔性物質と必要に応じてカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤を攪拌混合しておく。
（４）次に上記（３）で用意した無機多孔性物質と崩壊剤からなる混合物と、（２）で得られた化学物質と高分子物質の両者を溶解した溶液を混合し、常法に従ってこれを造粒する。
操作性の観点からすると、（３）で得られた混合物に対して（２）の溶液を加えて混合するのが好ましいが、特に制限されるものではなく、（２）の溶液中に（３）の混合物を添加して混合してもよい。
（５）次いで、これを造粒し、引き続き、真空乾燥などにより減圧下または常圧下で有機溶媒を溜去して乾燥させる。
（６）最後に、ふるい等を用いて、乾燥造粒物を整粒する。
上記操作（１）で使用する有機溶媒としては、有効成分としての水難溶性ないし不溶性の化学物質（例えば、ＭＴＰ阻害物質及び／又はＡｐｏ  Ｂ分泌阻害物質）および高分子物質を溶解しうるものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、モノメトキシエタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール；アセトン、メチルケトン等のケトン類、又はこれらの混合液などを用いることができる。アセトン等のケトン類、無水エタノール等のアルコール類などの低沸点の溶剤が好ましく、特に、アセトン、無水エタノール又はそれらの混合液が好ましい。必要に応じて水を加えてもよい。
２．打錠工程
錠剤を所望のときは、更に、上記造粒工程で得られた整粒された粒状物にカルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋ポリビニルポリドン等の崩壊剤とステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を加えて均一に混合した後、常法に従って打錠することによって錠剤を得ることができる。
固形製剤に含有させるべき有効成分としての化学物質の量は、剤型、投与方法、担体、あるいは被投与者の年齢、体重等により異なり、それぞれの条件、環境に応じて決定すればよく、特に限定されるものではない。ＭＴＰ阻害物質の場合は、製剤全量に対して、通常０．１乃至２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１乃至８％（ｗ／ｗ）である。０．１％（ｗ／ｗ）以下では薬剤としての効果が期待できず、また、２０％（ｗ／ｗ）以上の場合は、固体分散体としての十分な効果が発揮し得ない。
本発明の固形製剤における水溶性高分子物質の配合量は、固体分散体としての十分な効果を得るためには、有効成分としての化学物質（例えば、ＭＴＰ阻害物質、Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害物質）に対して重量比で３乃至１００倍量、好ましくは３乃至５０倍量、更に好ましくは３乃至２０倍量であり、ポリビニルピロリドンの場合は重量比で３乃至２０倍量、より好ましくは重量比で８乃至１２倍量であり、また、ヒドロキシプロピルセルロースの場合は特に好ましくは６乃至１５倍量である。
本発明の固形製剤としての十分な効果を得るためには、無機多孔性物質は、有効成分としての化学物質（例えば、ＭＴＰ阻害物質、Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害物質）に対して重量比で４乃至１４倍量が好ましく、更には６乃至１３倍量が好ましく、特に７乃至１１倍量であることが好ましい。
本発明の固形製剤としての十分な効果を得るためには、崩壊剤は、有効成分としての化学物質（例えば、ＭＴＰ阻害物質、Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害物質）に対して重量比で１乃至１０倍量が好ましく、特に３乃至７倍量であることが好ましい。また、好ましい崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）である。
このようにして得られた「固形製剤」は重質（高密度）であり、錠剤の他、それ自体経口投与用医薬製剤として使用することができる。また、常法に従って、細粒剤、微細顆粒、顆粒、カプセル剤、液剤などの医薬製剤とすることもできる。散剤、顆粒剤、カプセル剤などの製剤を所望のときは、上記方法により得られた整粒された薬剤粒を、必要に応じて適宜の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤等を添加し、常法に従って調製することによって容易に得ることができる。これらの製剤の製造方法は当業者に周知かつ慣用であり、製剤の形態に応じて適宜の方法を採用することが可能である。
また、糖衣錠等を所望の場合は、製剤表面を適当なコーティング組成物でコーティングしてもよい。
通常、医薬有効成分としての化学物質（例えば、ＭＴＰ阻害物質やＡｐｏ  Ｂ分泌阻害物質）は、水難溶性ないし不溶性であるため、経口投与した場合、投与量のうち実際に血中へ吸収される割合が小さいために、バイオアベイラビリティが低いという欠点を有している。しかし、本発明の固形製剤は、優れた溶解度、経口吸収性、血液中への吸収性を有し、これにより水難溶性の該化学物質のバイオアベイラビリティが飛躍的に改良されている。
さらに、本発明の固形製剤は、溶解性の改善のみなら、卓越した安定性を維持した。
本発明の固形製剤は他の医薬品製剤と併用することができる。例えば、ＭＴＰ阻害物質やＡｐｏ  Ｂ分泌阻害物質を有効成分とする本発明の固形製剤は、これとは別の他の高脂血症治療薬との併用することができる。この場合、ＭＴＰ阻害物質やＡｐｏ  Ｂ分泌阻害物質の固形製剤と他の高脂血症治療薬を別々に服用してもよいし、あるいは両者を一体化して合剤として用いてもよい。
【実施例】実施例１
以下に実施例および試験例をもって、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例においては、有効成分としての水難溶性化学物質として、ベンズアミド誘導体からなるＭＴＰ阻害物質である２−（２−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４‘−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセトキシメチル）−２−フェニル−マロン酸  ジエチル  エステル（以下、単に「ＭＴＰ阻害化合物」という。）を用いた。
１．造粒；
（１）有効成分としての化学物質の溶解；
４１８．５ｇのアセトンと４６．５ｇの無水エタノール（重量％比；９対１）をプロペラミキサー機に注入して攪拌混合して得られたアセトン／無水エタノール混合溶液に水難溶性化学物質として３０．０ｇの上記ＭＴＰ阻害化合物を加えて十分に溶解させた。
（２）高分子物質の溶解；
ＭＴＰ阻害化合物が溶解された上記溶媒中に、水溶性高分子物質として３００．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンＫ３０）を徐々に添加して更に攪拌混合して溶解させた。
（３）賦形剤の準備；
これとは別に、混合攪拌機を用いて、賦形剤としての軽質無水ケイ酸２３９．１ｇと崩壊剤としての１５０．０ｇのカルボキシメチルセルロースカルシウム混合攪拌造粒機を用いて均一に攪拌混合しておいた。
（４）賦形剤と高分子物質溶液の混合；
（２）の工程で準備しておいたＭＴＰ阻害化合物とポリビニルピロリドンを溶液させた有機混合溶媒を、（３）の工程で準備した軽質無水ケイ酸混合物に徐々に加えて均質になるまで混合攪拌した。
（５）粗造粒；
上記（４）で得られた混合物を常法に従ってこれを造粒し、次いで、これを、真空乾燥機で乾燥させた。
（６）整粒；
更に、粒度を均一にするため目開き６００μｍのふるいを用いて常法に従って整粒操作を行った。
２．打錠；
上記造粒工程を２回繰り返し、その結果得られた粒状物１４３８．２ｇに崩壊剤としての架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）１５０．０ｇと滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム７．８ｇを加えてＷ型混合機を用いて均一に混合した後、ロータリー打錠機を用いて打錠することによって１錠当たり約１３３ｍｇ（有効成分としてのＭＴＰ阻害化合物は約５ｍｇ／錠）の錠剤を約１，２００錠製造した。
実施例２
溶出試験；
日局溶出試験法第２法（パドル法、５０ｒｐｍ）に準じ、脱気した０．１ｗ／ｖ％ラウリル硫酸ナトリウム溶液（９００ｍＬ、３７℃）を用いて溶出試験を行った。実施例１で製造した錠剤（１３３．００ｍｇ／錠；原薬５ｍｇ含有）を、そのまま試験液に投入した。比較対照としては、結晶からなる原薬をそのまま試験液に投入して行った。温度は３７±０．１℃に調整した。結果は、第１図に示すとおりである。
第１図に示すとおり、比較対照の化合物（結晶）は、６０分後においても溶解しなかったのに対して、本発明の固形製剤は僅か１５分後に９５．４５％が溶解した。
口にした食物等が約１５分から３０分後に小腸に到達するといわれていることを考慮するなら、本発明製剤は、小腸に到達する時点で完全に溶解されており、極めて効率よく小腸に吸収され、とりわけ小腸をターゲットとする薬剤としては理想的と言える。
また、溶解性が優れていることから、薬剤の投与量を低減、即ち必要最低限の投与が可能となり、また、溶解性が向上することにより薬剤の血中への移行量を効果的に増加させることが可能となる。このことにより、血中で分解されなかった無用の薬剤が肝臓へ移行するのを防止し、その結果、薬剤に由来するリスク（例えば、ＭＴＰ阻害物質による肝脂肪の恐れ）、時には予期せぬリスクを未然に防止することが可能である。
また、これら溶解性改善の効果は、有効成分化合物の化学的特性に由来するものではなく、有効成分としての化学物質が水溶性高分子物質とともに微細片状の固体分散体を形成し、更に、該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着された及び／又は接着した状態で保持されていることによって溶解性の向上に寄与しているものと推定される。
したがって、本発明の製剤技術は、有効成分としての薬剤の化学的性質に左右されることなく幅広い薬剤化合物について適用することが可能である。
実施例３
安定性試験及び非晶質の確認試験のための製剤；
本固形製剤の安定性及び非晶質の確認をするため、下記の方法に従って試験用の製剤を製造した。
なお、安定性及び結晶性に及ぼす主な原因は、水溶性高分子物質と水難溶性化学物質の組み合わせに依存すると考えられることから、これら両物質からなる固体分散体を試験用製剤とした。また、水難溶性化学物質として上記ＭＴＰ阻害化合物を用いた。
試験用製剤は、下記のごとき適当かつ適量の溶媒に適量のＭＴＰ阻害化合物を加え、更に試験すべき高分子物質を徐々に加えて十分に溶解させ、これを噴霧乾燥することによって製造した。
実施例３−１
ＭＴＰ阻害化合物５ｇとポリビニルピロリドン（コリドン３０、ＢＡＳＦ製）１５ｇをアセトン１０８ｇ及び水７２ｇの混合溶媒に溶解し、噴霧乾燥することにより散剤を得た。
実施例３−２
ＭＴＰ阻害化合物５ｇとポリビニルピロリドン（コリドン３０、ＢＡＳＦ製）５０ｇをアセトン２７０ｇ及び水１８０ｇの混合溶媒に溶解し、噴霧乾燥することにより散剤を得た。
実施例３−３
ＭＴＰ  阻害化合物５ｇとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）１５ｇをアセトン１８０ｇに溶解し、噴霧乾燥することにより散剤を得た。
実施例３−４
ＭＴＰ  阻害化合物５ｇとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）５０ｇをアセトン４５０ｇに溶解し、噴霧乾燥することにより散剤を得た。
実施例３−５
ＭＴＰ  阻害化合物５ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＥＷ、信越化学工業製）１５ｇをアセトン１３５ｇ及び水６０ｇの混合溶媒に溶解し、噴霧乾燥することにより散剤を得た。
実施例３−６
ＭＴＰ  阻害化合物５ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＥＷ、信越化学工業製）５０ｇをアセトン３７５ｇ及び水１５０ｇの混合溶媒に溶解し、噴霧乾燥することにより散剤を得た。
実施例４
加温条件下での安定性試験；
実施例３で得られた各散剤を８０℃の加温条件下で試験した。純度は、高速液体クロマトグラフィー（測定波長；２４２ｎｍ）によって測定した。また、結晶化状態は、粉末Ｘ線回折よって確認した。その結果は下記表１のとおりであった。
なお、表１における用語「最大」は、１つ以上の不純物のうち最も高いピークを示したもののパーセンテージを意味し、「合計」は、全不純物の合計パーセンテージを意味する。
【表１】
0004782695.tif 000035
上記表１から明らかなとおり、製剤化初期は勿論のこと、８０℃の加温条件下においても本発明製剤は非晶質（アモルファス）状態を保っており、安定性を維持していた。
実施例５
非晶質の確認；
実施例３−２で得られた製剤の非晶質（アモルファス）状態を観察するため、製剤化直後、及び４０℃、１ヶ月、各種湿度の条件下（１１％、３２％、５３％、７５％）で粉末Ｘ線回折法によって測定した。試験は、試料適量を深さ０．２ｍｍのアルミセルに入れ、毎分５°の走査速度で粉末Ｘ線回折パターンを測定することによって行った。結果を第２図に示す。
第２図から明らかなとおり、本発明製剤は、このような条件下でも良好な非晶質状態を維持し、優れた安定性を有する。
実施例６
加湿条件下での安定性試験；
実施例３で得られた各製剤を４０℃、加湿条件下で試験した。結果は下記表２のとおりであった。
【表２】
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上記表２から明らかなとおり、ポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルセルロース、特にポリビニルピロリドンが、各種湿度条件下においても優れた安定性を示した。
【産業上の利用可能性】  上記安定性試験の結果から明らかなとおり、本発明の固形製剤、特に高分子物質としてポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロース、特に好ましくはポリビニルピロリドンを用い、更には、これら高分子物質を有効成分としての化学物質（例えば、ＭＴＰ阻害物質やＡｐｏ  Ｂ分泌阻害物質）に対して約３乃至１００重量倍、好ましくは、ＰＶＰの場合、約３乃至２０重量倍、特に好ましくは約８乃至１２重量倍、またＨＰＣの場合、６乃至１５重量倍の範囲で適用した固形製剤は、卓越した水溶解特性を有し、しかも安定性に優れている。
上記のとおり、本発明の固形製剤は、卓越した水溶解特性を有し、それゆえ高度なアベイラビリテイの実現が可能となった。この事実は、３つの重要な意味を持っている。１つは、高度なアベイラビリテイの実現により有効成分としての多くの難溶性の化学物質、例えばＭＴＰ阻害物質及び／又はＡｐｏ  Ｂ分泌阻害物質の薬剤としての実用化が可能になったこと、２つに、速やかに溶解するので、薬剤の吸収部位である小腸から速やかに吸収されること、特に小腸をターゲット部位とする薬剤にあっては小腸に選択的に作用すること、３つに、抜群に改良された溶解性を有するので投与量が従来に比べて格段と少なくなり、その分、肝臓への負担が少なくなり脂肪肝等の副作用、あるいは予期されない副作用の恐れが減少することである。
また、製造方法それ自体も極めてシンプルであり、しかも効果的である。
このように、本発明の固形製剤は、驚くべき溶解特性を有するばかりでなく、安定性にも優れており、しかも製造がシンプルで効果的であるので、これまで実用化が困難であった水難溶性の薬剤に幅広く適用できる。
したがって、本発明の固形製剤技術を、例えばＭＴＰ阻害物質、Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害物質等の脂質吸収阻害剤に応用した場合には、脂肪肝や予期せぬ副作用の恐れのない、今までに増して優れた高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療薬又は予防薬となり得る。
【図１】
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【図２】
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