(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004664814.tif 000043
［式中、ｎは１〜２０から選択される整数であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてよく、水素原子、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す］
で表される化合物、またはその塩。
【請求項２】
ｎが１〜１０から選択される整数である請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が水素原子である請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がメチル基である請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
４−［３’−（３”−アミノスルホニルプロピル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（４”−アミノスルホニルブチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（６”−アミノスルホニルヘキシル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（７”−アミノスルホニルヘプチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（８”−アミノスルホニルオクチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（９”−アミノスルホニルノニル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（５”−アミノスルホニルペンチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（４”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルブチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（３”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルプロピル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（５”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルペンチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（６”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルヘキシル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（７”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルヘプチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（８”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオクチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（９”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルノニル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（３”−Ｎ−メチルアミノスルホニルプロピル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（４”−Ｎ−メチルアミノスルホニルブチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（５”−Ｎ−メチルアミノスルホニルペンチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；および
４−［３’−（２”−アミノスルホニルエチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩を有効成分として含有する、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症から選択される疾患の予防または治療剤。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）
【化２】
0004664814.tif 000044
［式中、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１で定義したとおりである］
で表される化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩ）
【化３】
0004664814.tif 000045
［式中、ｎは１〜２０から選択される整数であり；
ＲａおよびＲｂは同一または異なっていてよく、１またはそれ以上のＷ１により置換された炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、１またはそれ以上のＷ１により置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルカルボニル基、１またはそれ以上のＷ２により置換されていてもよいアリールカルボニル基、１またはそれ以上のＷ１により置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基、１またはそれ以上のＷ２により置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、１またはそれ以上のＷ１により置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノカルボニル基、１またはそれ以上のＷ１により置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のジアルキルアミノカルボニル基、１またはそれ以上のＷ１により置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基、１またはそれ以上のＷ２により置換されていてもよいアリールスルホニル基、ならびにＲ１およびＲ２からなる群から選択され、
または、ＲａおよびＲｂは一緒になって、基  ＝ＣＨ−Ｗ３を形成してもよく、
Ｗ１は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基、１またはそれ以上のＷ２により置換されていてもよいアリール基、１またはそれ以上のＷ２により置換されていてもよいアリールオキシ基、または１またはそれ以上のＷ２により置換されていてもよい炭素数１〜３のアラルキルオキシ基であり；
Ｗ２は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、またはニトロ基であり；
Ｗ３は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のジアルキルアミノ基であり；
Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義したとおりであり；
Ｒｃは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である］
で表される化合物を、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートと反応させ、式（ＩＩＩ）
【化４】
0004664814.tif 000046
［式中、ｎ、Ｒａ、およびＲｂは、既に定義したとおりである。］
で表される化合物を得る工程、ならびに
ＲａおよびＲｂの少なくとも一方が、Ｒ１およびＲ２以外である場合は、脱保護の工程を含む前記方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）
【化５】
0004664814.tif 000047
［式中、ｎ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１１において定義したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義したとおりである］
で表される化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）
【化６】
0004664814.tif 000048
［式中、ｎ、Ｒａ、およびＲｂは、請求項１１において定義したとおりである］
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、置換されたアルキル基を３位に有するイミダゾリジン誘導体及び前記イミダゾリジン誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】  これまでに、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症において、男性ホルモンであるアンドロゲンが重要な役割を果たすことが明らかにされている。例えば、去勢された人や性腺不全症の人は、前立腺癌、及び前立腺肥大症をほとんど発症しないことが知られている。【０００３】  すでに抗アンドロゲン剤、すなわちアンドロゲン受容体のアンタゴニストとして、例えば、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、フルタミド、ビカルタミドなどが用いられている。これらの抗アンドロゲン剤は、前立腺癌における薬物治療を始めとする多くの例で奏効し、主要な治療剤の一つとなっている。また、酢酸シプロテロンは、十代の人の座瘡の進行や禿頭の発生を抑制することが知られている。さらに、酢酸シプロテロンは、女性においては、男性化と脱毛症の治療に用いられている。フルタミド、ビカルタミドは、前立腺癌治療薬として使用されている。【０００４】  しかし、これらの抗アンドロゲン剤が有する問題点として、抗アンドロゲン剤が奏効しても２年から５年後にはほとんどの場合において再発症してしまうこと、またその際、アンドロゲン抵抗性が発現することが知られている。【０００５】  さらに、フルタミドの活性本体であるヒドロキシフルタミドが１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で、アンドロゲンレセプターの転写活性を上昇させることが報告されている。またフルタミドで治療を受けている前立腺癌患者のヒドロキシフルタミドの血中濃度は数μｍｏｌ／Ｌで、この濃度は、上記の報告によると、アゴニスト作用を示す濃度であることが報告されている（非特許文献１を参照）。【０００６】  また、去勢ラットに酢酸シプロテロン及び酢酸クロルマジノンを２週間連続投与すると、前立腺重量が増加することが報告されている（非特許文献２を参照）。また、フルタミド及びビカルタミドについては、肝毒性などの副作用の報告例もある。従って、十分なアンタゴニスト作用を有し、かつこれらの問題点が解決された抗アンドロゲン剤が望まれている。【０００７】  一方、抗男性ホルモン活性を有するフェニルイミダゾリジン類としては、特開平４−３０８５７９号公報（特許文献１）、それに対応するヨーロッパ公開第４９４８１９号公報（特許文献２）に記載された下記式で表される化合物などが知られている。【０００８】
0004664814.tif 000002
抗アンドロゲン活性を有する置換フェニルイミダゾリジンとしては、特表平１０−５１０８４５号公報（特許文献３）、それに対応する国際公開ＷＯ９７／０００７１号公報（特許文献４）に記載された下記式で表される化合物などが知られている。【０００９】
0004664814.tif 000003
しかしこれらの化合物も、既存の抗アンドロゲン剤が有する問題を解決する手段とは成り得ていない。
【特許文献１】特開平４−３０８５７９号公報
【特許文献２】欧州特許出願公開第４９４８１９号明細書
【特許文献３】特表平１０−５１０８４５号公報
【特許文献４】国際公開第９７／０００７１号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７０巻、第１９９９８−２０００３頁、１９９５年
【非特許文献２】日内分泌会誌、第６６巻、第５９７−６０６頁、１９９０年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】  本発明の一つの目的は、医薬として有用な活性、特に抗アンドロゲン活性を有する、置換されたアルキル基を３位に有するイミダゾリジン誘導体、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供することである。【００１１】  本発明の別の目的は、上記イミダゾリジン誘導体を含む医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】  本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で表される、スルホンアミド基を有するイミダゾリジン誘導体が抗アンドロゲン活性を示し、なおかつアゴニスト活性を全くあるいはほとんど示さないことを見いだし、本発明を完成させた。【００１３】  すなわち、本発明は、式（Ｉ）【００１４】
0004664814.tif 000004
［式中、ｎは１〜２０から選択されるの整数であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてよく、水素原子または炭素数１から６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。］で表される化合物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物であって、ｎが１〜１０から選択される整数である、化合物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物であって、Ｒ１およびＲ２が水素原子である化合物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物であって、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がメチル基である化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。さらに、本発明は、
４−［３’−（３”−アミノスルホニルプロピル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（４”−アミノスルホニルブチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（６”−アミノスルホニルヘキシル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（７”−アミノスルホニルヘプチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（８”−アミノスルホニルオクチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（９”−アミノスルホニルノニル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（５”−アミノスルホニルペンチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（４”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルブチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（３”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルプロピル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（５”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルペンチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（６”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルヘキシル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（７”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルヘプチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（８”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオクチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（９”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルノニル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（３”−Ｎ−メチルアミノスルホニルプロピル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（４”−Ｎ−メチルアミノスルホニルブチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３’−（５”−Ｎ−メチルアミノスルホニルペンチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；および
４−［３’−（２”−アミノスルホニルエチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル、
からなる群から選択される、式（Ｉ）に記載の記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。【００１５】  本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を有効成分として含有する医薬もまた提供される。【００１６】  本発明のさらに別の側面によれば、式（Ｉ）で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物もまた提供される。また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤も提供する。また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を有効成分として含有する、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症から選択される疾患の予防または治療剤も提供する。【００１７】  本発明のさらに別の側面によれば、アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する医薬の製造のための、式（Ｉ）で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用が提供される。【００１８】  本発明の更に別の側面によれば、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩ）【００１９】
0004664814.tif 000005
［式中、ｎは１〜２０から選択される整数であり；
ＲａおよびＲｂは同一または異なっていてよく、１またはそれ以上のＷ１により置換された炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、１またはそれ以上のＷ１により置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルカルボニル基、１またはそれ以上のＷ２により置換されていてもよいアリールカルボニル基、１またはそれ以上のＷ１により置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基、１またはそれ以上のＷ２により置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、１またはそれ以上のＷ１により置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノカルボニル基、１またはそれ以上のＷ１により置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のジアルキルアミノカルボニル基、１またはそれ以上のＷ１により置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基、１またはそれ以上のＷ２により置換されていてもよいアリールスルホニル基、ならびにＲ１およびＲ２からなる群から選択され、
または、ＲａおよびＲｂは一緒になって、基＝ＣＨ−Ｗ３を形成してもよく、
Ｗ１は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基、１またはそれ以上のＷ２により置換されていてもよいアリール基、１またはそれ以上のＷ２により置換されていてもよいアリールオキシ基、または１またはそれ以上のＷ２により置換されていてもよい炭素数１〜３のアラルキルオキシ基であり；
Ｗ２は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、またはニトロ基であり；
Ｗ３は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のジアルキルアミノ基であり；
Ｒ１およびＲ２は、既に定義したとおりであり；
Ｒｃは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である。］
で表される化合物を、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートと反応させ、式（ＩＩＩ）【００２０】
0004664814.tif 000006
［式中、ｎ、Ｒａ、およびＲｂは、既に定義したとおりである。］
で表される化合物を得る工程、ならびに
ＲａおよびＲｂの少なくとも一方が、Ｒ１およびＲ２以外である場合は、脱保護の工程を含む前記方法が提供される。【００２１】  本発明の更に別の側面によれば、式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体として、式（ＩＩ）【００２２】
0004664814.tif 000007
［式中、ｎ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、本明細書において既に定義したとおりである。］で表される化合物、および式（ＩＩＩ）【００２３】
0004664814.tif 000008
［式中、ｎ、Ｒａ、およびＲｂは、本明細書において既に定義したとおりである。］で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物もまた提供される。【００２４】  本発明のさらに別の側面によれば、式（Ｉ）で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を投与することを含む、疾患の予防または治療方法が提供される。
【発明の効果】
【００２５】  本発明により、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、および／または肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となりうるイミダゾリジン誘導体が提供される。
発明を実施するための好ましい形態【００２６】  本発明において、以下の用語には、特に示さない限り、以下の意味が含まれる。【００２７】  炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、及びｎ−ヘキシル基などが挙げられる。本願発明の式（Ｉ）におけるＲ１またはＲ２としては、炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。【００２８】  炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基は、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有するものであり、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、及びｎ−ヘキシルオキシ基などが含まれる。【００２９】  炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルカルボニル基は、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有するものであり、アセチル基、プロピオニル基、２−メチルプロピオニル基、２，２−ジメチルプロピオニル基などが含まれる。【００３０】  アリール基は、炭素数６から１４の単環または縮合環の芳香族炭化水素基を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントラセニル基などが含まれる。また、アリール基が、他の置換基の一部として含まれる場合においても同様である。【００３１】  アリールオキシ基は、既に定義したアリール基をアリール部分として有するものであり、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基などが含まれる。【００３２】  アリールカルボニル基としては、ベンゾイル基または１−ナフトイル基、２−ナフトイル基などが含まれる。【００３３】  炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基は、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有するものであり、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが含まれる。【００３４】  アリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル基または１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基などが含まれる。【００３５】  炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノカルボニル基は、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有するものであり、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルアミノカルボニル基などが含まれる。【００３６】  炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のジアルキルアミノカルボニル基は、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有するものであり、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、メチル−ｔ−ブチルアミノカルボニル基などが含まれる。【００３７】  炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基は、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有するものであり、メチルチオ基、エチルチオ基などが含まれる。【００３８】  炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルフィニル基は、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有するものであり、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基などが含まれる。【００３９】  炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基は、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有するものであり、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基などが含まれる。【００４０】  アリールスルホニル基としては、ベンゼンスルホニル基または１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基などが含まれる。【００４１】  炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアラルキル基は、既に定義したアルキル基を炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアルキル部分として有するものであり、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基などが含まれる。【００４２】  炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアラルキルオキシ基は、既に定義したアラルキル基を炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアラルキル部分として有するものであり、ベンジルオキシ基、１−フェネチルオキシ基、２−フェネチルオキシ基などが含まれる。【００４３】  ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。【００４４】  炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のハロアルキル基は、既に定義した１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、既に定義したアルキル基を炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアルキル部分として有する。当該ハロアルキル基には、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、クロロジフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１，１−トリクロロエチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基などが含まれる。【００４５】  ＲａおよびＲｂの例としては、上述の置換基に加えて、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基などのＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのＣ１−３アラルキルオキシＣ１−６アルキル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基などのＣ１−３アラルキル基、ベンジルオキシカルボニル基などのＣ１−３アラルキルオキシカルボニル基、およびｐ−トルエンスルホニル基などが含まれる。【００４６】  基＝ＣＨ−Ｗ３の例としては、基＝ＣＨ−ＣＨ３、基＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、基＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、基＝ＣＨ−ＯＣＨ３、基＝ＣＨ−ＯＣＨ２ＣＨ３、などが含まれ、シス体、トランス体またはそれらの混合物であってもよい。【００４７】  ｎとしては、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０が好ましく、さらに２〜９が好ましく、さらに２〜６が好ましい。またｎが３または４の場合、顕著にアゴニスト活性とアンタゴニスト活性の乖離が認められる。【００４８】  脱保護の工程は、特に限定されないが、例えば、酸または塩基存在下における加水分解反応、Ｐｄ／Ｃを用いての水素添加などを含む還元反応、ジクロロジシアノキノンなどを用いての脱水素化反応、などが含まれる。【００４９】  Ｒ１とＲ２とは、同一でも異なっていても良く、水素原子、または炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基が好ましい。【００５０】  式（Ｉ）で表される化合物の塩とは、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される、薬学的に許容な塩である。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などである。【００５１】  式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグとは、生体内での化学反応により、医薬品として投与された後に生体内で式（Ｉ）で表される化合物が生成することを意図した化学修飾が施された化合物を含むものである。当該プロドラッグには、例えば、Ｃ１−６アルキルカルボニル化、Ｃ６−１０アリールカルボニル化、Ｃ１−６アルコキシカルボニル化、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル化、Ｃ１−６アルキルスルホニル化などを式（Ｉ）で表される化合物に施して得られる化合物、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールなどの試薬を用いてイミノ化を施した化合物が含まれる。プロドラッグの具体例には、式（ＩＩＩ）で表される化合物も含まれる。【００５２】  式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物とは、医薬品の製造に使用可能である溶媒の分子が当該化合物に配位した化合物を含むものである。当該溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。【００５３】  本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、及び／又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待され、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となることも期待できる。【００５４】  本発明の医薬組成物は、処置上有効量の式（Ｉ）で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含むが、必要であれば、他の化学療法剤を含んでもよい。化学療法剤としては、例えば、細胞分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝阻害剤、インターカレートする抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、酵素阻害剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、抗ホルモン剤、抗エストロゲン剤および抗アンドロゲン剤からなる群から選ばれる１またはそれ以上のいずれかであってもよい。【００５５】  本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、及び／又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待され、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となることも期待できる。【００５６】  本発明の式（Ｉ）で表される化合物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、医薬的に許容される坦体、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、滑沢剤、矯味剤、崩壊剤、コーティング剤、着色剤、抗酸化剤、緩衝剤、水性溶剤、油性溶剤、等張化剤、分散剤、保存剤、溶解補助剤、流動化剤、無痛化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、基剤などの添加成分とともに含む医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。上記医薬組成物として、経口剤としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などがあげられ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；軟膏剤、クリーム剤、ローション剤などの経皮投与剤；直腸坐剤、膣坐剤などの坐剤；経鼻投与製剤などがあげられる。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。【００５７】  本発明の医薬組成物に使用される賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビットなどの糖類；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプンおよびその誘導体；合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムなどのケイ酸塩類；リン酸カルシウムなどのリン酸塩類；炭酸カルシウムなどの炭酸塩類；硫酸カルシウムなどの硫酸塩類；酒石酸、酒石酸水素カリウム、水酸化マグネシウムなどがあげられる。【００５８】  結合剤としては、例えば、カンテン、ステアリルアルコール、ゼラチン、トラガント、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプンおよびその誘導体；乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビットなどの糖類などがあげられる。【００５９】  安定化剤としては、例えば、硬化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギ��酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンナトリウム、アセトアニリド、アプロチニン液、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、Ｌ−アラニン；メチルパラベン、プロピルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールなどのアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールなどのフェノール類；ソルビン酸；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩類；エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウムなどのエデト酸塩類などがあげられる。【００６０】  滑沢剤としては、例えば、アラビアゴム末、カカオ脂、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カロペプタイド、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、タルク、マクロゴール類、リン酸；ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸類；サラシミツロウ、カルナウバロウなどのワックス類；硫酸ナトリウムなどの硫酸塩；ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸などのケイ酸類；ラウリル硫酸ナトリウムなどのラウリル硫酸塩などがあげられる。【００６１】  矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アスパルテーム、アマチャ、アマチャエキス、アマチャ末、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、サッカリンナトリウム、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール類；乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトールなどの糖類などがあげられる。【００６２】  崩壊剤としては、例えば、カンテン、ゼラチン、トラガント、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプンおよびその誘導体などがあげられる。【００６３】  コーティング剤としては、例えば、セラック、ポリビニルピロリドン類、ポリエチレングリコール、マクロゴール類、メタアクリル酸コポリマー類、流動パラフィン、オイドラギット；酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類などのセルロース誘導体などがあげられる。【００６４】  着色剤としては、例えば、インジコカルミン、カラメル、リボフラビンなどがあげられる。【００６５】  緩衝剤としては、例えば、アミノ酢酸、Ｌ−アルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミ���酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、ホウ酸、マレイン酸、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物などがあげられる。【００６６】  水性溶剤としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などがあげられる。【００６７】  油性溶剤としては、例えば、プロピレングリコール；オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油などがあげられる。【００６８】  等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン、臭化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸などがあげられる。【００６９】  分散剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、セスキオレイン酸ソルビタン、Ｄ−ソルビトール、トラガント、メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乳糖、濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール類、ラウリル硫酸ナトリウム；ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびその塩類などがあげられる。【００７０】  保存剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロロクレゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェノール、ホルマリン、リン酸、アンソッコウ、チメロサール、チモール、デヒドロ酢酸ナトリウム；クロロブタノール、フェネチルアルコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類などがあげられる。【００７１】  溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキオレイン酸ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルアルコール、ポリビニルピロリドン類、アセトン、エタノール、イソプロパノール、Ｄ−ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳糖、尿素、白糖などがあげられる。【００７２】  流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、タルク、無水エタノール、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびその塩類などがあげられる。【００７３】  無痛化剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸リドカイン、リドカインなどがあげられる。【００７４】  ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、ホウ酸、マレイン酸、水酸化ナトリウムなどがあげられる。【００７５】  防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、チモール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチルなどがあげられる。【００７６】  基剤としては、例えば、グリセリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、セタノール、豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ワセリン、ポリソルベート類、マクロゴール類、ラウリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、リノール酸エチル、リン酸水素ナトリウム、ロジン；オリーブ油、ゴマ油、小麦胚芽油などの植物油などがあげられる。【００７７】  本発明の医薬組成物中に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物の量は、その剤型によって異なるが、医薬組成物全量基準で好ましくは約０．１〜１００重量％である。また、本発明の医薬組成物の投与量は、投与対照（人をはじめとする温血動物など）の種類、症状の軽重、年齢、性別、投与方法、医師の診断などに応じて広範囲に変えることが可能であるが、例えば式（Ｉ）で表される化合物の成人に対する投与量としては、経口投与または非経口投与いずれ場合も、一日あたり約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。なお、上記の投与量は投与対象の単位重量あたりの値である。また、本発明においては、症状の軽重、医師の判断などに応じて、上記投与量を１日〜１ヶ月のうちに１回にまとめて投与してもよく、数回以上に分けて投与してもよい。
［一般的合成法］
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば以下に示すＡ法〜Ｄ法に従って、または目的化合物に応じてＡ法〜Ｄ法を一部変更した方法に従って製造することができる。【００７８】
0004664814.tif 000009
【００７９】
0004664814.tif 000010
Ａ法〜Ｄ法において記載されている化学式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表す。【００８０】  Ｒは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、及びｎ−ヘキシル基等が挙げられ、炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が好ましく、さらにメチル基およびエチル基が好ましい。【００８１】  Ｘは脱離基を表し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などがあげられ、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子が好ましい。【００８２】  Ａ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子である化合物５を製造する方法である。【００８３】  第Ａ１工程は、化合物２を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物１と化合物１５を反応させることにより達成される。【００８４】  使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、さらに好適にはジメチルホルムアミド等である。【００８５】  反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃である。【００８６】  反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【００８７】  第Ａ２工程は、化合物３を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物２と化合物１６を反応させることにより達成される。【００８８】  使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等である。これらの不活性溶媒は、単一でも混合されていてもよい。【００８９】  使用される塩基は、炭酸カリ���ム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウムのような金属水酸化物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類、四ホウ酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン等であってもよく、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩である。【００９０】  使用される添加物は、反応の進行を促進するものであれば特に限定されないが、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等である。【００９１】  反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜１５０℃であり、好適には３０℃〜１００℃である。【００９２】  反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【００９３】  第Ａ３工程は、化合物４を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物３と化合物１７を反応させることにより達成される。【００９４】  使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等である。【００９５】  使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等である。塩基は使用しても使用しなくてもよいが、使用される方が好ましい。【００９６】  反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃である。【００９７】  反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【００９８】  第Ａ４工程は、化合物５を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物４を���加水分解することにより達成される。【００９９】  使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１、３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１、３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジオキサン等である。【０１００】  使用される酸は、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等であってもよく、好適には塩酸等である。【０１０１】  反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好適には２０℃〜１５０℃である。【０１０２】  反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１０３】  Ｂ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物である、Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子または炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である化合物８を製造する方法である。【０１０４】  第Ｂ１工程は、化合物７を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物６と化合物１６を反応させることにより達成され、Ａ法第Ａ２工程と同様に行われる。【０１０５】  第Ｂ２工程は、化合物８を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物７と化合物１７を反応させることにより達成され、Ａ法第Ａ３工程と同様に行われる。【０１０６】  Ｃ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物である、Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子または炭素数１から６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である化合物８を製造する別の方法である。【０１０７】  第Ｃ１工程は、化合物１０を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物９を化合物１８と反応させることにより達成される。この工程に用いるアルコールは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルアルコール、炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアラルキルアルコールまたはアリールアルコールであってもよく、例えば、メタノー���エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ネオペンチルアルコール（化合物１８）、またはベンジルアルコールなどを用いてもよい。【０１０８】  使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロロメタン等である。【０１０９】  使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等である。【０１１０】  反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には−１０℃〜３０℃である。【０１１１】  反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１１２】  第Ｃ２工程は、化合物１１を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物１０と化合物１６を反応させることにより達成され、本工程は、Ａ法第Ａ２工程と同様に行われる。【０１１３】  第Ｃ３工程は、化合物１２を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物１１と化合物１７を反応させることにより達成され、本工程は、Ａ法第Ａ３工程と同様に行われる。【０１１４】  第Ｃ４工程は、化合物１３を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物１２を塩化テトラメチルアンモニウム等と反応させることにより達成される。【０１１５】  使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、さらに好適にはジメチルホルムアミド等である。【０１１６】  反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、３０℃〜２５０℃であり、好適には８０℃〜２３０℃である。【０１１７】  反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適に��３０分間〜２４時間である。【０１１８】  第Ｃ５工程は、化合物１４を製造する工程で、不活性溶媒中、例えば、化合物１３とトリエチルアミン等の塩基により形成された塩を、トリフェニルホスフィン−塩化チオニル等の試薬と反応させることにより達成される。【０１１９】  使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロロメタン等である。【０１２０】  反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜５０℃であり、好適には０℃〜３０℃である。【０１２１】  反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１２２】  第Ｃ６工程は、化合物８を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物１４を化合物１９と反応させることにより達成される。【０１２３】  使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロロメタン等である。【０１２４】  反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜５０℃であり、好適には０℃〜３０℃である。【０１２５】  反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１２６】  Ｄ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物である、Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子または炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基である化合物８を製造する別の方法である。【０１２７】  第Ｄ１工程は、化合物５６を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物５５を化合物５８と反応させることにより達成される。【０１２８】  使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノ���ル、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１、３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド等であり、好適にはメタノール、エタノール、ジエチルエーテル等であり、さらに好適にはメタノールである。【０１２９】  反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好適には１０℃〜１００℃である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１３０】  第Ｄ２工程は、化合物５７を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物５６と化合物１７を反応させることにより達成される。【０１３１】  使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等である。【０１３２】  使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等である。塩基は使用しても使用しなくてもよいが、使用される方が好ましい。【０１３３】  反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃である。【０１３４】  反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１３５】  第Ｄ３工程は、化合物（８）を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物（５７）を酸加水分解することにより達成される。【０１３６】  使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１、３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１、３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，���−ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジオキサン等である。【０１３７】  使用される酸は、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等であり得、好適には塩酸等である。【０１３８】  反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好適には２０℃〜１５０℃である。【０１３９】  反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１４０】  前記Ａ法〜Ｄ法の各工程において、保護及び脱保護の必要な基が存在する場合は、各々の基について、当業者に周知の方法で、保護及び脱保護を行うことができる。保護及び脱保護にあたっては、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ“，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１等を参照することができる。【０１４１】  原料である化合物１、化合物６および化合物５５は、公知か、公知の方法またはそれに類似した方法に従って、容易に製造される。［例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第５２巻、第１１号、第２１６２頁〜第２１６６頁、１９８７年：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５２（１１）、２１６２−２１６６（１９８７）、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第５８巻、第５号、第１１２８頁〜第１１３５頁、１９９３年：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５８（５）、１１２８−１１３５（１９９３）、バイオオーガニック・＆・メディシナル・ケミストリー・レターズ、第８巻、第１３号、第１６０７頁〜第１６１２頁、１９９８年：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、８（１３）、１６０７−１６１２（１９９８）等。］
原料である化合物９、化合物１５、化合物１６、化合物１８および化合物１９は、市販品として容易に入手することができるか、公知か、公知の方法またはそれに類似した方法に従って、容易に製造される。また、本発明で用いられる化合物１６は、塩酸塩などの塩であってもよく、塩酸塩が好適に用いられる。【０１４２】  原料である化合物１７は、公知であり、公知の方法またはそれに類似した方法に従って、容易に製造される。［例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー、第４８巻、第１号、第１１１頁〜第１１９頁、１９９４年：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、４８（１）、１１１−１１９（１９９４）等。］
【実施例】
【０１４３】  以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【０１４４】  ＮＭＲ測定は、核磁気共鳴装置ＡＲＸ  ３００（Ｂｒｕｋｅｒ製）を用いて測定した。また質量分析は、質量分析装置Ｑ−ｍｉｃｒｏ，Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＭＩＣＲＯ  ＭＡＳＳ製）を用いて測定した。さらに、薄層クロマトグラフィー法におけるＲｆ値は、シリカゲルプレート  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ製）を用いて測定した。
【実施例１】
【０１４５】
0004664814.tif 000011
（第１工程）【０１４６】
0004664814.tif 000012
化合物２１（４．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（３．７ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を除去し、目的化合物（化合物２２）３．０５ｇ（収率５７％）を得た。【０１４７】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２５−２．３４（２Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）：０．３１。
（第２工程）【０１４８】
0004664814.tif 000013
２−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（４．３３ｇ）および炭酸カリウム（７．８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、室温にて３０分間撹拌した。化合物２２（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．１１ｇ）を加え、８０〜９０℃にて１５時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜２：１〜４：１）で精製し、目的化合物（化合物２３）１．８１ｇ（収率４４％）を得た。【０１４９】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ、ｓ）、１．８９−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、３．０７−３．１１（２Ｈ、ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１）：０．０９。
（第３工程）【０１５０】
0004664814.tif 000014
化合物２３（２．２ｇ）をテトラヒドロフラン（３４ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）および４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（１．７１ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜２：１〜４：１）で精製し、目的化合物（化合物２４）２．６ｇ（収率７１％）を得た。【０１５１】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（６Ｈ、ｓ）、２．３５−２．４２（２Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、３．０９−３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．９２−３．９７（２Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝３：１）：０．５３。
（第４工程）【０１５２】
0004664814.tif 000015
化合物２４（２．６ｇ）を１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解し、６Ｎ−塩酸（２５ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜２：１〜４：１）で精製し、目的化合物（化合物２５）１．６２ｇ（収率７０％）を得た。【０１５３】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（６Ｈ、ｓ）、２．３６−２．４６（２Ｈ、ｍ）、３．２８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９０−３．９５（２Ｈ、ｍ）、４．８５（２Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル）：０．５６。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：４３３．３（［Ｍ−Ｈ］−）。【０１５４】  実施例１と同様な方法により、以下の化合物を合成した。【０１５５】
0004664814.tif 000016
【実施例３】
【０１５６】
0004664814.tif 000017
２−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（２１５ｍｇ）および炭酸カリウム（４０６ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温にて１．５時間撹拌した。化合物４０（９３ｍｇ）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１７２ｍｇ）を加え、１９時間加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、化合物４１の粗生成物（９４ｍｇ）を得た。４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（５４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、上記化合物４１の粗生成物（９４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．００６ｍｌ）を加え、室温にて７．５時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜２：１）および逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤、ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８、展開溶媒、メタノール：水＝２：３〜１：１）で精製し、目的物（化合物３９）１２ｍｇ（収率５．４％）を得た。【０１５７】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．６１（６Ｈ、ｓ）、１．８４−１．９３（４Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１６（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．６８（２Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．０７。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。【０１５８】  実施例３と同様な方法により、以下の化合物を合成した。【０１５９】
0004664814.tif 000018
【実施例７】
【０１６０】
0004664814.tif 000019
（第１工程）【０１６１】
0004664814.tif 000020
化合物２９（２．０５ｇ）およびネオペンチルアルコール（０．９６ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．６ｍｌ）を滴下し、０〜５℃にて２．５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製し、目的化合物（化合物３０）７４３ｍｇ（収率２９％）を得た。【０１６２】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（９Ｈ、ｓ）、１．５８−１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．７８−１．９６（４Ｈ、ｍ）、３．０６−３．１６（２Ｈ、ｍ）、３．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）：０．５３。
（第２工程）【０１６３】
0004664814.tif 000021
実施例１の第２工程と同様な方法により、化合物３０（７４３ｍｇ）から目的化合物（化合物３１）３５７ｍｇ（収率３７％）を得た。【０１６４】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（９Ｈ、ｓ）、１．３０（６Ｈ、ｓ）、１．４８−１．６０（４Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．４３−２．４８（２Ｈ、ｍ）、３．０７−３．１２（２Ｈ、ｍ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．３５。
（第３工程）【０１６５】
0004664814.tif 000022
実施例１の第３工程と同様な方法により、化合物３１（３５７ｍｇ）から目的化合物（化合物３２）４６５ｍｇ（収率８２％）を得た。【０１６６】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（９Ｈ、ｓ）、１．５９（６Ｈ、ｓ）、１．５０−１．６２（２Ｈ、ｍ）、１．８７−２．００（４Ｈ、ｍ）、３．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６７−３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．４０。
（第４工程）【０１６７】
0004664814.tif 000023
化合物３２（４６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、塩化テトラメチルアンモニウム（４７２ｍｇ）を加え、６時間加熱還流した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（化合物３３）２２０ｍｇ（収率５５％）を得た。【０１６８】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６０−１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．７２（６Ｈ、ｓ）、１．９８−２．０６（４Ｈ、ｍ）、２．９７−３．０２（２Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９２（２Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝３：１）：０．２８。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（第５工程）【０１６９】
0004664814.tif 000024
化合物３３（８０ｍｇ）にトリエチルアミン（２．４ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌し、減圧濃縮し、化合物３３のトリエチルアンモニウム塩（８６ｍｇ）を得た。別の容器にてトリフェニルホスフィン（９３ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、０℃にて塩化チオニル（０．０２０５ｍｌ）を加えた。この反応液に、上記化合物３３のトリエチルアンモニウム塩（５４ｍｇ）のジクロロメタン溶液を０℃にて加え、室温にて４時間撹拌した。反応液にペンタン−ジエチルエーテル混合溶媒（１：１、５ｍｌ）を加え、上澄み液を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、０℃にてアンモニア水（０．５ｍｌ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、目的化合物（化合物２８）７．６ｍｇを得た。【０１７０】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．５８（６Ｈ、ｓ）、１．８７−１．９９（４Ｈ、ｍ）、３．１５−３．２１（２Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７３（２Ｈ、ｍ）、４．６１（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１：１）：０．０８３。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【実施例８】
【０１７１】
0004664814.tif 000025
（第１工程）【０１７２】
0004664814.tif 000026
２−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（１．０ｇ）および炭酸カリウム（１．８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、化合物３５（３５０ｍｇ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を加え、８０℃にて３６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（化合物３６）１１９ｍｇ（収率２４％）を得た。【０１７３】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ、ｓ）、１．５６−１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．８３−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８７（６Ｈ、ｓ）、２．９０−２．９５（２Ｈ、ｍ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：０．１３。
（第２工程）【０１７４】
0004664814.tif 000027
化合物３６（１１５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（１２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２滴）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１にて再結晶し、目的化合物（化合物３７）９８ｍｇ（収率５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０（６Ｈ、ｓ）、１．７６−１．９４（４Ｈ、ｍ）、２．７７（６Ｈ、ｓ）、３．００−３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．６９−３．７４（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：０．４８。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。【０１７５】  実施例８と同様な方法により、以下の化合物を合成した。ただし、実施例９〜１４の第１工程においてはヨウ化カリウムのかわりにヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウムを用い、溶媒としてジメチルホルムアミドのかわりにアセトニトリルおよびジメチルホルムアミドの混合溶媒を用いた。【０１７６】
0004664814.tif 000028
【実施例１５】
【０１７７】
0004664814.tif 000029
（第１工程）【０１７８】
0004664814.tif 000030
化合物４３（１．０８ｇ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．０６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７７ｍｇ）をアセトニトリル（１２．６ｍｌ）に溶解し、室温にて１７時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を除去し、目的物（化合物４４）１．６５ｇ（収率９６％）を得た。【０１７９】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ、ｓ）、２．２３−２．３２（２Ｈ、ｍ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６９（４Ｈ、ｍ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：０．６２。
（第２工程）【０１８０】
0004664814.tif 000031
２−アミノイソ酪酸エチルエステル塩酸塩（５９２ｍｇ）および炭酸カリウム（１．０２ｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温にて１時間撹拌した。化合物４４（８００ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（４４１ｍｇ）を加え、８０〜９０℃にて２２時間撹拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物（化合物４５）８１３ｍｇ（収率７５％）を得た。【０１８１】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２８（６Ｈ、ｓ）、１．５４（９Ｈ、ｓ）、１．８７−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．５９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．５４−３．５９（２Ｈ、ｍ）、４．１６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．３２。
（第３工程）【０１８２】
0004664814.tif 000032
４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（２７４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．５ｍｌ）に溶解し、化合物４５（４００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０３４ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し、目的物（化合物４６）６２４ｍｇを得た。【０１８３】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ、ｓ）、１．６２（６Ｈ、ｓ）、２．３５−２．４０（２Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８８−３．９３（２Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．４７。
（第４工程）【０１８４】
0004664814.tif 000033
化合物４６（３００ｍｇ）をジクロロメタン（２．７ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．４２１ｍｌ）を滴下し、室温にて５．５時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１：１）で精製し、目的物（化合物４２）２３５ｍｇ（収率９６％）を得た。【０１８５】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（６Ｈ、ｓ）、２．３３−２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．８４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８９−３．９４（２Ｈ、ｍ）、４．３５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．１８。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：４４７．１（［Ｍ−Ｈ］−）。【０１８６】  実施例１５と同様な方法により、以下の化合物を合成した。【０１８７】
0004664814.tif 000034
【実施例１８】
【０１８８】
0004664814.tif 000035
（第１工程）【０１８９】
0004664814.tif 000036
ビス（４−メトキシベンジル）アミン（９００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．０２ｍｌ）を加え、化合物４９（１．０５ｇ）を少量ずつ加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、目的物（化合物５０）１．４ｇ（収率８１％）を得た。【０１９０】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８１（６Ｈ、ｓ）、４．１０−４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．２９（４Ｈ、ｓ）、６．８８（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．１、５．３Ｈｚ）、７．８７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．１、５．３Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．２４。
（第２工程）【０１９１】
0004664814.tif 000037
化合物５０（１．４ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に懸濁させ、ヒドラジン一水和物（０．１５１ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜５０：１〜２０：１）で精製し、目的物（化合物５１）４６０ｍｇ（収率４５％）を得た。【０１９２】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８２（６Ｈ、ｓ）、４．２７（４Ｈ、ｓ）、６．８９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．４１。
（第３工程）【０１９３】
0004664814.tif 000038
化合物５１（４５０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、アセトンシアノヒドリン（０．１３６ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。アセトンシアノヒドリン（０．２２６ｍｌ）を加え、４０〜５０℃にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製し、目的物（化合物５２）３３０ｍｇ（収率６２％）を得た。【０１９４】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（６Ｈ、ｓ）、１．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．００−３．１６（４Ｈ、ｍ）、３．８２（６Ｈ、ｓ）、４．３０（４Ｈ、ｓ）、６．８９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）：０．６７。
（第４工程）【０１９５】
0004664814.tif 000039
化合物５２（２２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１４ｍｌ）および４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（１１６ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）で精製し、目的物（化合物５３）２５９ｍｇ（収率７７％）を得た。【０１９６】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（６Ｈ、ｓ）、３．３７−３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．８１（６Ｈ、ｓ）、４．０１−４．０６（２Ｈ、ｍ）、４．２９（４Ｈ、ｓ）、６．８８（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２５（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３−７．９３（４Ｈ、ｍ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）：０．２４。
（第５工程）【０１９７】
0004664814.tif 000040
化合物５３（２５９ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）に溶解し、６Ｎ−ＨＣｌ（２．５ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製し、目的物（化合物５４）１４４ｍｇ（収率５６％）を得た。【０１９８】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（６Ｈ、ｓ）、３．３７−３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．８１（６Ｈ、ｓ）、４．０４−４．０７（２Ｈ、ｍ）、４．３０（４Ｈ、ｓ）、６．８９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２５（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．２１。
（第６工程）【０１９９】
0004664814.tif 000041
化合物５４（１４０ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）およびアニソール（０．０２ｍｌ）を混合し、室温にて２時間撹拌し、１時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜２：１〜４：１）で精製し、目的物（化合物４８）６４ｍｇ（収率７２％）を得た。【０２００】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（６Ｈ、ｓ）、３．６７−３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．１７−４．２２（２Ｈ、ｍ）、４．８８（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１）：０．２１。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：４１９．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
［試験例で用いる細胞の作成］
１１Ａ１１Ｂ２細胞の作成
ＨｅＬａ細胞（大日本製薬（株）より購入）を、チャコール処理した牛胎児血清（ＦＢＳ）（以下、ＤＣＣ−ＦＢＳ）３％を含むフェノールレッドを含まないＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（以下、フェノールレッドフリーＤＭＥＭ）で一晩培養した。ＭＭＴＶ−Ｌｕｃ−Ｈｙｇベクター（アンドロゲンレスポンスエレメントおよびハイグロマイシン耐性遺伝子を含むＭｏｕｓｅ  ｔｕｍｏｒ  Ｌｏｎｇ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｒｅｐｅａｔを持つルシフェラーゼのレポータープラスミド：Ａ．Ｔ．Ｃ．Ｃ．より購入したＧＭ−ＣＡＴベクター（Ａ．Ｔ．Ｃ．Ｃ．Ｎｏ．６７２８２）のクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ遺伝子をホタルルシフェラーゼ遺伝子に置換し、さらにハイグロマイシン耐性遺伝子を挿入したベクター）とｐＳＧ５−ｈＡＲ−ｎｅｏ（ヒトのアンドロゲン受容体の発現ベクターでＳＶ４０プロモーターの制御下にアンドロゲンレセプター遺伝子を有する、薬剤耐性遺伝子としてネオマイシン耐性遺伝子をさらに挿入したベクター）を、ＦｕＧＥＮＥＴＭ６  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｒｏｃｈｅより入手した）を用いてＨｅＬａ細胞にトランスフェクションした。【０２０１】  トランスフェクションした細胞は、５００μｇ／ｍＬのネオマイシン、３００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンおよび１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭで培養することにより、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）により用量依存的に転写活性が上昇するクローンを得た。得られたクローン（１１Ａ１１Ｂ２細胞）は４００μｇ／ｍＬのネオマイシン、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンおよび１０％ＦＢＳを含むＤＭＦＭで維持・継代し、アンドロゲンレセプターレポータージーンアッセイ実施の３〜４日前に１０％ＤＣＣ−ＦＢＳを含むフェノールレッドフリーＤＭＦＭで継代した。
［試験例１］
実施例化合物および比較例化合物のアゴニスト作用の検討
１１Ａ１１Ｂ２細胞を３％ＤＣＣ−ＦＢＳを含むフェノールレッドフリーＤＭＥＭ（以下、アッセイ培地）で１．０ｘ１０４／ｗｅｌｌとなるよう白色・クリアボトム９６ｗｅｌｌマイクロプレート（ＣＯＳＴＡＲ）に播種し、一晩培養した。実施例化合物または比較例化合物を含むアッセイ培地を、実施例化合物または比較例化合物の終濃度が１、１０、１００、１０００、１００００ｎｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し（ただし、実施例１および２の化合物については終濃度が１、１０、１００、１０００、１００００、１０００００ｎｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し）、４８時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性はＢｒｉｇｈｔ−ＧｌｏＴＭ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。【０２０２】  上記の方法で測定した転写活性から、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ  ＤＨＴによる転写活性値を１００％、アッセイ培地のみの転写活性値を０％として実施例化合物の転写活性率を算出した。５％の転写活性を示す化合物濃度（ＥＣ５値）は５％を挟む２点の直線式より算出した。
［試験例２］
実施例化合物および比較例化合物のアンタゴニスト作用の検討
１１Ａ１１Ｂ２細胞を３％ＤＣＣ−ＦＢＳを含むフェノールレッドフリーＤＭＥＭ（以下、アッセイ培地）で１．０ｘ１０４／ｗｅｌｌとなるよう白色・クリアボトム９６ｗｅｌｌマイクロプレート（ＣＯＳＴＡＲ）に播種し、一晩培養した。ＤＨＴを含むアッセイ培地をＤＨＴの終濃度が０．１ｎｍｏｌ／Ｌとなるよう、実施例化合物または比較例化合物を含むアッセイ培地を、実施例化合物または比較例化合物の終濃度が１、１０、１００、１０００、１００００ｎｍｏｌ／Ｌとなるようそれぞれ添加し、４８時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性はＢｒｉｇｈｔ−ＧｌｏＴＭ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。【０２０３】  上記の方法で測定した転写活性から、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ  ＤＨＴによる転写活性値を１００％、アッセイ培地のみの転写活性値を０％として実施例化合物の転写活性率を算出した。【０２０４】  本試験系［試験例２］では、アンタゴニスト活性とアゴニスト活性とを併せ持つ化合物では転写活性が５０％まで低下しない場合がある。そこで、５０％の転写活性を示す化合物濃度（ＩＣ５０値）の算出には、［試験例２］（アンタゴニスト作用の検討）の転写活性率から［試験例１］（アゴニスト作用の検討）の転写活性率を差し引いた値を用いた。ＩＣ５０値は５０％を挟む２点の直線式より算出した。【０２０５】  試験例１および２の結果を表１に示す。【０２０６】
【表５】
0004664814.tif 000042
比較例１：特開平４−３０８５７９の例１２の化合物（４−（５−オキソ−２−チオキソ−３，４，４−トリメチル−１−イミダゾリジニル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル）
比較例２：特表平１０−５１０８４５の実施例１５の化合物（４−［３’−（２”−Ｎ−アセチルアミノエチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル）
比較例３、４は公知化合物であり、公知の方法で製造することができる。【０２０７】  アゴニスト活性が低減された抗アンドロゲン剤としての効果はＥＣ５／ＩＣ５０値を比較することにより判断することができる。すなわち、ＥＣ５／ＩＣ５０値が高い化合物はより好ましい効果を有する化合物であり、ＥＣ５／ＩＣ５０値は、具体的には５以上、好ましくは１０以上、更に好ましくは２０以上であることが望まれる。【０２０８】  試験例１および２において、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は比較例化合物に比べ、ＥＣ５／ＩＣ５０値が明らかに高いことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０２０９】  本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、及び／又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待され、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となることも期待できる。