(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
順調に稼働するために良好な流動性を必要とするシステムでの処理のために提案された１つまたは複数の材料の流動性を予測する方法であって、
（ａ）システムに沿って複数の基本流動点を識別する段階と、
（ｂ）各基本流動点ごとに、その基本流動点で生起する流れの型を特徴付ける段階と、
（ｃ）各基本流動点ごとに、その基本流動点で生起する流れの型のモデル化に関連する流れ試験を選択する段階と、
（ｄ）互いに異なる成分の組成、混成および／または濃度を有する複数の材料試料を用意する段階と、
（ｅ）各基本流動点ごとに、その基本流動点で生起する流れの型を、その基本流動点のために選択された流れ試験を各材料試料について実施して複数の試験結果値を生成することによってモデル化する段階であって、各試験結果値が、実施された流れ試験の１つおよびその流れ試験により試験した材料試料の関数である段階と、
（ｆ）試験された材料試料のいずれが他の材料試料に比較してシステムのために最適の総合流動性を有するかを判定するために、試験結果値の計算された平均に基づいて各材料試料を順位付けする段階と
により構成される方法。
【請求項２】
各材料試料を粉末試料とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
各材料試料を薬用粉末試料とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
各薬用粉末試料に活性および非活性成分を含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
選択された流れ試験を実施することにより生成された複数の試験結果値を使用して、実施した各流れ試験について最上位の流動性から最下位の流動性まで材料試料の順位を生成する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
実施された各流れ試験の試験結果値を、最上順位を有する試験結果値をその試験結果値を１にする因子により調整し、かつその流れ試験から得られた他の試験結果値を同じ因子により他の試験結果値を１より少ない減じた値に変換して調整することにより正規化する段階により構成される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
各材料試料を試験結果値の計算された平均に基づいて順位づけする段階が各材料試料の総合順位を以下の等式、即ち、
粉末（Ｘ）の総合順位＝
［試験＃１評点×（１／Ｎ）］＋Ｊ＋［試験＃Ｎ評点×（１／Ｎ）］
により計算することを含み、
ここで、（Ｘ）は試験した材料試料の１つを指し、Ｎは実施した流れ試験の総回数を表し、試験＃１評点は識別された基本流動点のうちの第１ポイントに対応する複数の流れ試験のうちの第１試験を行って得られた試験結果値とし、試験＃Ｎ評点は識別された基本流動点のうちのＮ番目のポイントに対応する複数の流れ試験のうちのＮ番目の試験を行って得られた試験結果値とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
識別された基本流動点の１つまたは複数が他の基本流動点の１つまたは複数より有意性が少ないと判定し、かつ、試験した各材料試料ごとに、有意性の少ない基本流動点に対応する試験結果値に、より少ない有意性を反映する因子を乗ずる段階により構成される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
実施した各流れ試験により生成された試験結果値に重みつけ因子を割り当てる段階を含み、
重みつけ因子はシステムのために識別された他の基本流動点ごとに前記流れ試験によりモデル化された基本流動点の評価された有意性に基づいており、
各材料試料を順位付けする段階が試験結果値の重みつけ平均に基づいている請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
割り当てられた各重みつけ因子が他の割り当てられた重みつけ因子に等しい請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
割り当てられた重みつけ因子の少なくとも１つが、他の割り当てられた重みつけ因子の１つまたは複数に対してずれて（ｓｋｅｗｅｄ）いる請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
システムに粉末タブレット形成プロセスを含み、複数の流れ試験に粉末流れ試験を含む請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
順調に稼働するために良好な流動性を必要とするシステムでの処理のために提案された１つまたは複数の材料の流動性を予測する方法であって、
（ａ）システムに沿って複数の基本流動点を識別する段階と、
（ｂ）各基本流動点ごとに、その基本流動点で生起する流れの型を特徴付ける段階と、
（ｃ）各基本流動点ごとに、その基本流動点で生起する流れの型のモデル化に関連する流れ試験を選択する段階と、
（ｄ）互いに異なる成分の組成、混成または濃度を有する複数の材料試料を用意する段階と、
（ｅ）各基本流動点ごとに、その基本流動点で生起する流れの型を、その基本流動点のために選択された流れ試験を各材料試料について実施して複数の試験結果値を生成することによってモデル化する段階であって、各試験結果値が、実施された流れ試験の１つおよびその流れ試験により試験した材料試料の関数である段階と、
（ｆ）材料試料がシステムにおいて材料試料を処理中に示す流動性を予測するために、各材料試料の総合順位を以下の等式、即ち、
粉末（Ｘ）の総合順位＝
［試験＃１評点×（１／Ｎ）×ＷＦ１］＋Ｊ＋［試験＃Ｎ評点×（１／Ｎ）×ＷＦＮ］
を使用して生成する段階とにより構成され、ここで、
（Ｘ）は試験した材料試料の１つを指し、
Ｎは実施した流れ試験の総回数を表し、
試験＃１評点は識別された基本流動点のうちの第１ポイントに対応する複数の流れ試験のうちの第１試験を行って得られた試験結果値とし、
ＷＦ１は第１基本流動点の他の基本流動点に対する評価された有意性に基づいて試験＃１評点に任意に割り当てられた重みつけ因子とし、
試験＃Ｎ評点は識別された基本流動点のうちのＮ番目のポイントに対応する複数の流れ試験のうちのＮ番目の試験を行って得られた試験結果値とし、
ＷＦＮはＮ番目の基本流動点の他の基本流動点に対する評価された有意性に基づいて試験＃Ｎ評点に任意に割り当てられた重みつけ因子とする方法。
【請求項１４】
順調に稼働するために良好な粉末流動性を必要とするシステムでの処理のために提案された１つまたは複数の粉末調合物の流動性を予測する方法であって、
（ａ）システムに沿って複数の基本粉末流動点を識別する段階と、
（ｂ）各基本流動点ごとに、その基本流動点で生起する流れの型を特徴付ける段階と、
（ｃ）各基本流動点ごとに、その基本流動点で生起する流れの型のモデル化に関連する粉末流れ試験を選択する段階と、
（ｄ）互いに異なる成分の組成、混成および／または濃度を有する複数の粉末試料を用意する段階と、
（ｅ）各基本流動点および各粉末試料ごとに、その基本流動点で生起する流れの型を、その基本流動点のために選択された粉末流れ試験を実施して、複数の試験結果値を生成することによってモデル化する段階であって、各試験結果値が、実施された粉末流れ試験の１つおよびその粉末流れ試験により試験した粉末試料の関数である段階と、
（ｆ）試験結果値の計算された平均に基づいて、試験された粉末試料のいずれが他の粉末試料に比較してシステムのために最適の総合流動性を有するかを判定するために、各粉末試料を順位付けする段階と
により構成される方法。
【請求項１５】
識別された基本流動点の少なくとも１つがファネリング（ｆｕｎｎｅｌｉｎｇ）・プロセスによって特徴付けられる請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
識別された基本流動点の少なくとも１つがアバランシング（ａｖａｌａｎｃｈｉｎｇ）・プロセスによって特徴付けられる請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
識別された基本流動点の少なくとも１つがタンブリング・プロセスによって特徴付けられる請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
識別された基本流動点の少なくとも１つが粉末プラグ・ドロッピング・プロセスによって特徴付けられる請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
選択された複数の粉末流れ試験をファネリング・フロー型試験とする請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
選択された複数の粉末流れ試験にＡＥＲＯ−ＦＬＯＷ型装置を使用する請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
選択された複数の粉末流れ試験にＦＬＯＤＥＸ型装置を使用する請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
システムに、ホッパと、ホッパに流体連通する漏斗と、漏斗に流体連通する供給枠と、供給枠に流体連通するダイ・テーブルとを含むタブレット形成システムを含む請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、概して粉末流れ試験および分析に関する。より詳細には、本発明は、１つまたは複数の粉末流れ試験から得られたデータの順位に基づいて粉末の流動性を予測する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
粉体材料を伴う多くのプロセスもしくはシステム、とりわけ製薬プロセスにおいては、製造プロセスが順調であるためには処理中の材料の流動性が良好でなければならない。製薬プロセスの場合は、材料は概して活性成分の調合物もしくは混成ならびに賦形剤である。賦形剤は、通常、不活性物質（たとえば、アラビア・ゴム、デンプン等）とされ、活性成分のビヒクル、あるいは滑沢剤、流動促進剤、および増容成分の役目をする。そのような調合物が流動性に乏しいと、装置類の停止、出口の閉塞、区画の溢汪、その他処理中の材料の流れを途絶させる状態を生じ得る。良好な流動性が枢要とされる重要な製薬プロセスの一例が粉末を圧縮して錠剤を製することであり、それには均一で、不変の用量および組成が要求される。粉末圧縮には、ファネリング（ｆｕｎｎｅｌｉｎｇ）、アバランシング（ａｖａｌａｎｃｈｉｎｇ）、タンブリング、プラグ・ドロップ等、既知の段階が関与し得る。
【０００３】
粉末が製薬業界で広く使用されることから、粉末流れを特徴付ける様々な方法が生み出された。多くの調査研究が粉末流れの大きさを製造特性に相関させる試みに傾けられた。現在までに多数の試験方法が開発されたのは、粉末流れの振舞いに多様な面がありかつ複雑であるためと思われる。薬学者は、よく１つまたは複数の標準試験を使用して、粉末材料および調合物の試料の流動潜在性を評価する。与えられた製造プロセスおよび与えられた活性薬物もしくは配合物に関して、そのような試験は処理される活性成分とバルク量分を成す賦形剤の最適な混成を評価するために使用される。今日までに一般的に受け入れられかつ普通に使用されてきた各種流れ試験が開発規模あるいは製造規模で観察される振舞いとはよく相関しないことが多いことは、文献によく書かれている。それは１つには、試験される粉末に固有の特性がどの試験にも反映されないからである。言い換えれば、各試験それぞれの方法に対する依存性が強いためである。したがって、粉末流れは概して複雑な現象である故に、１つだけの単純な試験方法では薬用粉末に関して認められる広範囲の流動性を十分に特徴付けることはできないという意識が高まりつつある。
【０００４】
基本的な従来の流れ試験の例を以下に示す。よく普及している試験の１つは、静的安息角試験である。この試験は、いくつかの異なる方法のいずれかによって形成された、材料の円錐状堆積が呈する水平方向底辺に対する一定の、三次元の角度と定義することができる「安息角」（ａｎｇｌｅ  ｏｆ  ｒｅｐｏｓｅ）を測定する。安息角の値がより小さければ、粉末流れがより良好であることを示す。安息角は、固定された、振動のない基板で、基板上の粉末層を保持する縁を含む基板に漏斗から粉末を降下させることによって形成される。漏斗の高さを試験中に様々に変え、粉末の円錐を対称形状に慎重に作る。通常、漏斗の高さは粉末堆積の頂点から約２ないし４ｃｍに維持する。これは、降下する粉末の円錐先端に対する衝撃が極減するように堆積を形成するためである。あるいは、漏斗を固定し、堆積の形成につれて基板の高さを変えることもできる。安息角は、粉末円錐の高さを測定し、以下の等式から安息角∀を計算することによって求められる。
【０００５】
ｔａｎ（α）＝高さ／（１／２底辺）
この試験の１つの変形がドレーンド安息角試験であり、その試験では固定径基板上部に位置する過剰量の材料を容器から「排出」させる。ドレーンド安息角は、基板上に形成された粉末の円錐から求められる。別の変形は、シリンダを充填し、指定された速度で回転させる動的安息角試験である。動的安息角は、流動中の粉末によって形成される角度である。
【０００６】
安息角とは、本質的に粒子間摩擦、あるいは粒子間運動に対する抵抗の大きさと考えられる。この試験の使用には、円錐形成時の材料の偏析および粉末の圧密もしくは空気混和に起因する実験上の困難が生起する。また、粉末の円錐の頂上は、上から降下する粉末の衝撃によって歪むことがある。もっともそれは、慎重に円錐を作ることによって幾分とも極減され得るのではあるが。さらに、円錐が形成される基板の設計も安息角に影響を及ぼす。突出する外縁を有する固定径基板を設けて、粉末の円錐が保持された粉末層上に形成されるようにすることによって、降下する粉末の影響は改善され得る。もちろん、与えられた調合物の粉末が対称の円錐を形成不能の場合は、この試験は全く不適切である。したがって、製造上の問題を予測することにおいては貴重として広く受け入れられているにもかかわらず、安息角試験は、再現性のないこと、および製造上の特性あるいは粉末流れの他の測定と相関する能力に一貫性がないことを理由として批判されてきた。
【０００７】
粉末流動性を予測する別のよく普及した試験は、圧縮性指数あるいは密接に関連するハウスナー比を測定する。この試験では、目盛付きシリンダ内の粉末の嵩密度もしくは空気混和した密度Ｖａを、ＶａｎｄｅｒｋａｍｐのＴＡＰ  ＤＥＮＳＩＴＹ  ＴＥＳＴＥＲ（登録商標）等のタップ密度試験器にシリンダを置いて測定し、かつ粉末の「たたいた」密度Ｖｆ、即ち、シリンダを多数回（たとえば２００回）たたいてこれ以上体積の変化を生じなくした後の粉末の密度を測定する。圧縮性指数値がより低い方が、粉末流れがより良好であることを示す。次いで、以下の計算の１つを行う。
【０００８】
圧縮性指数＝１００×｛（Ｖａ−Ｖｆ）／Ｖａ｝
ハウスナー比＝Ｖａ／Ｖｆ
この試験の結果として得られた値は、粉末がホッパ内でアーチ形成時の粉末の凝集力およびそのアーチの崩れ易さの大きさと考えられる。１つの変形においては、圧密の速度も併せて、あるいは二者択一的に測定される。圧縮性指数およびハウスナー比を得るために使用された方法に影響を及ぼす因子には、使用したシリンダの径、タップ密度達成のために粉末をたたいた回数、試験に使用した材料の質量、およびタッピング中の試料の転動が含まれる。
【０００９】
また別の型の試験では、オリフィスを通過する粉末材料の流量および／または流量の変化をモニタすることによって、流動性の大きさおよび粉末流れに対して流動促進剤、造粒剤の粒体サイズおよび型が与える効果の指標が得られる。「このオリフィスを通過する流れ」の試験は、流動自在の、粘着力のない材料に限り有用である。質量流量あるいは体積流量いずれも測定可能であり、かつ連続的にも離散的にも測定される。概して、この試験用に使用される容器は円形オリフィスを有する振動のないシリンダとすることが推奨される。容器およびオリフィスのサイズと形状は、重要な実験的変数である。シリンダ径は、オリフィス径の２倍より大とすることが奨められ、一方オリフィス径は、試験をする粒子径の６倍より大とすることが奨められる。製造場面における流れが代表される場合には、ホッパも容器の役をすることができよう。漏斗は、そのステムが流量に影響を及ぼすので推奨しない。試験には、流量をオリフィス径、粒子サイズ、および粒子密度に関連づける実験式が使用されよう。
【００１０】
剪断セル法も様々に開発され、実験的にコントロールできる度合いが大きく、有益な流れデータが大量に得られると考えられる。生成されるパラメータには、剪断応力と剪断ひずみの関係を表す降伏曲線、内部摩擦角、自由降伏強さ、および引張強さ、ならびに流れ因子等の獲得されたパラメータが含まれる。一般的な剪断セル試験においては、円筒状剪断セルを水平方向に分割し、下部の固定基板と剪断セル・リングの上部可動部の間に剪断面が形成される。剪断セル内の粉末層圧密後、リング上部を動かして粉末層を剪断するのに必要とされる力が求められる。変形には、環状剪断セルおよび板式剪断セル等がある。
【００１１】
さらに別の試験としてアバランシング法があり、Ａｍｈｅｒｓｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＥＲＯ−ＦＬＯＷ（登録商標）装置を使用することができる。約２０グラムの材料を半透明のドラムに充填し、ドラムを１２０秒毎回の速度でゆっくりと回転させる。光電池アレイ検出器によって、アバランシ総回数が測定され、アバランシ間の平均時間が計算される。アバランシ間平均時間のより短い方がより良好な粉末流れを示す。
【００１２】
さらに別の試験では、Ｈｉｅｒａｔｈ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ＳｙｓｔｅｍｓのＩＳＯ−Ｇ４１０７等の振動へらまたは樋が使用され、粉末が振動へらに接触する質量はかりに落とされる。約１００ミリリットルの粉末が可動ゲートの背後にへら後部から約７．６ｃｍ（３インチ）に置かれ、振幅が４０％に設定される。ゲートが外され、蓄積した粉末の質量が１０秒間隔で記録される。蓄積質量を時間に対してプロットし、傾斜のより急な方がより良好な粉末流れを表す。
【００１３】
最後に、以上に詳述したこれらの基本的方法のそれぞれについていくつかの変形が開発されてきた。
【００１４】
様々な試験方法を標準化および改良しようとする試みがこれまでなされてきたが、粉末が与えられたシステムにおいて処理時に発揮することを期待され得る、流動性を正確に予測する方法を開発する必要性が依然として残されている。
【００１５】
（発明の開示）
本発明は、薬用材料等の粉末の流動性を評価するための新規なアプローチを提供する。本発明の基本的理念は、粉末流れは１回限りの流れ試験あるいはいくつか流れ試験を併用しても分析することが困難であるのみならず、粉末流れを正確に予測するためには、ある与えられたプロセスまたはシステムにおいて、プロセスまたはシステムの一定の段階、もしくは基本点で生起する流れの様々な型を考慮しなければならないという認識による。本発明は、それらの様々な流れの型を考慮に入れ、各基本点またはシステム段階を、その特定の基本点で観察される流れの型を再現する試験を行うことによって、モデル化する。対応する基本点ごとに使用される具体的試験は、従来の試験でも、あるいはこれから開発される新規な試験でもよい。試験は、各流れポイントおよび調査中の各候補粉末調合物ごとに実施される。各試験を提案された各調合物について実施の後、様々な調合物の順位づけが決定される。本発明の効用を高めるため、順位づけは、試験結果の重みつけ平均に基づくとすることができる。したがって、特定の試験結果に関して使用される重みつけ因子は、全体システムの範囲内での各基本点の相対的重要度により、同等もしくはずらす（ｓｋｅｗ）ことができる。この進歩性ある方法によって、候補粉末調合物の１つが粉末を処理する特定のシステムに関して最も有望な流動性を有すると識別される。
【００１６】
予備的研究により、本発明の進歩性あるアプローチによって、単に１つまたは複数の従来の試験を使用して全体システムをモデル化するのに比して、錠剤圧縮中の流れの優れたかつ高度の関連性ある予測が与えられることが示された。
【００１７】
本発明の１つの形態によれば、順調に稼働するために良好な流動性を必要とするシステムにおける処理用として１つまたは複数の材料が提案された場合に、その材料の流動性を予測する方法が提供される。その方法は、システムに沿って複数の基本流動点を識別すること、各基本流動点ごとに、その基本流動点で生起する流れの型を特徴付けること、各基本流動点ごとに、その基本流動点で生起する流れの型のモデル化に関連する流れ試験を選択することにより構成される。それぞれ異なる組成、混成または成分の濃度を有する複数の材料試料が用意される。各基本流動点ごとに、その基本流動点で生起する流れの型が、その基本流動点のために選択された流れ試験を各材料試料について実施し、複数の試験結果値を生成することによってモデル化される。各試験結果値は、実施された流れ試験の１つおよびその流れ試験により試験した材料試料の関数とされる。各材料試料には、試験結果値の計算された平均に基づいて、試験された材料試料のいずれが他の材料試料に比較してシステムのために最適の総合流動性を有するか判定され、順位がつけられる。
【００１８】
実施された各流れ試験の試験結果値は、最上順位を有する試験結果値をその試験結果値を１にする因子により調整し、かつその流れ試験から得られた他の試験結果値を同じ因子により他の試験結果値を１より少ない低い値に変換して調整することにより正規化することができる。
【００１９】
実施した各流れ試験により生成された試験結果値には、重みつけ因子を割り当てることができる。重みつけ因子は、その流れ試験によりシステムのために識別された他の基本流動点ごとにモデル化された基本流動点の評価された有意性に基づいて、したがって各材料試料を順位付けする段階が試験結果値の重みつけ平均に基づく。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、１つまたは複数の材料の流動性を予測する方法において、各材料試料の総合順位を生成し、材料試料がシステムにおいて材料試料を処理中に示す流動性を予測する方法が提供される。そのため、以下の等式を使用することができる。
【００２１】
粉末（Ｘ）の総合順位＝
［試験＃１評点×（１／Ｎ）×ＷＦ１］＋Ｊ＋［試験＃Ｎ評点×（１／Ｎ）×ＷＦＮ］
ここで、（Ｘ）は試験した材料試料の１つを指し、「Ｎ」は実施した流れ試験の総回数を表し、「試験＃１評点」は識別された基本流動点のうちの第１ポイントに対応する複数の流れ試験のうちの第１試験を行って得られた試験結果値とし、「ＷＦ１」は第１基本流動点の他の基本流動点に対する評価された有意性に基づいて試験＃１評点に任意に割り当てられた重みつけ因子とし、「試験＃Ｎ評点」は識別された基本流動点のうちのＮ番目のポイントに対応する複数の流れ試験のうちのＮ番目の試験を行って得られた試験結果値とし、「ＷＦＮ」はＮ番目の基本流動点の他の基本流動点に対する評価された有意性に基づいて試験＃Ｎ評点に任意に割り当てられた重みつけ因子とする。
【００２２】
本発明のさらに別の態様によれば、順調に稼働するために良好な流動性を必要とするシステムにおける処理用に提案された１つまたは複数の粉末調合物の流動性を予測する方法が提供される。その方法には、システムに沿って複数の基本粉末流動点を識別することが含まれる。各基本流動点ごとに、その基本流動点で生起する流れの型が特徴付けられ、その基本流動点で生起する流れの型のモデル化に関連する粉末流れ試験が選択される。それぞれ異なる組成、混成または成分の濃度を有する複数の粉末試料が用意される。各基本流動点および各粉末試料ごとに、その基本流動点で生起する流れの型が、その基本流動点のために選択された粉末流れ試験を実施し、複数の試験結果値を生成することによってモデル化される。各試験結果値は、実施された粉末流れ試験の１つおよびその粉末流れ試験により試験した粉末試料の関数とされる。各粉末試料には、試験結果値の計算された平均に基づいて、試験された粉末試料のいずれが他の粉末試料に比較してシステムのために最適の総合流動性を有するか判定され、順位がつけられる。
【００２３】
調査中のシステムには、ホッパと、ホッパに流体連通する漏斗と、漏斗に流体連通する供給枠と、供給枠に流体連通するダイ・テーブルとを含むタブレット形成システムを含むことができる。
【００２４】
本発明の別の態様によれば、薬品製造システムにおいて最適化された粉末流れを示すと予測される粉末調合物から薬品が形成される。最適化された粉末調合物は、本明細書で説明しかつ特許請求された順位づけプロセスの１つにより決定される。
【００２５】
したがって、本発明の目的は、与えられたシステムにおける１つまたは複数の粉末の流動性についてこれまでに達成されたところより格段に高い正確さ、関連性および妥当性のある予測を行うための方法を提供することにある。
【００２６】
本発明の別の目的は、粉末の流動性を予測し、さらに開発を進める候補粉末調合物の選択に使用される粉末の順位づけを生成する方法を提供することにある。
【００２７】
上述した本発明の目的ならびに他の目的は、添付の図面参照にて説明がさらに進むにつれて明らかにされよう。
【００２８】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明による方法を図１の流れ図を参照して以下に概括的に説明する。研究者もしくは科学者に一定の初期因子もしくは課題が提示される。したがって、段階１０において、あるプロセスもしくはシステムが今後の調査対象に選択され、かつそのプロセスもしくはシステムによって処理される材料は流動性良好でなければならないことが識別される。この開示の目的のために、用語「プロセス」および「システム」は互換可能に使用する。識別されたシステムに関して、その特定システムによって処理される将来の薬品のための候補調合物として選択される一群の薬用粉末混成が研究者に提示される。たとえば、それらの候補調合物にはいずれも同量の活性成分もしくは同じ割合の活性成分が含まれるかもしれないが、賦形剤もしくは他の非活性成分の量もしくは型に関してはそれぞれ異なることがある。
【００２９】
段階２０においては、研究者が調査中のシステムを検討して、システムに沿って存在するすべての基本粉末流動点、即ち、流動性が悪くシステムの順調な運用に悪影響を及ぼすと思われる箇所が識別される。次いで、段階３０において、研究者は、各基本流動点で生起する流れの型（たとえば、ファネリング、タンブリング、アバランシング、降下、乱流、層流、等々）を識別する。段階４０においては、研究者は、数多の利用可能な流れ試験および方法（上述のような従来の試験であれ、あるいは新規な、まだ利用できない試験であれ）から、基本流動点の１つにおける粉末流れのモデル化に関連しかつ適切と認められる少なくとも１つの試験を選択する。このように、それぞれ識別された基本流動点をモデル化するための試験が選択される。この段階では、複数の基本流動点がこのように識別され、それらの基本流動点のそれぞれに対して少なくとも１つの関連する試験が関係付けされる。次いで、研究者は、段階５０において、識別された試験の１つを各候補調合物の試料に対して実行する。この段階は、必要に応じて繰り返され、それによって各基本流動点がそれに対応する試験によってモデル化され、各候補調合物が各基本流動点において試験される。その結果、各試験によって試験された各候補調合物について一連の流れ性能データが研究者によって生成される。
【００３０】
モデル化された各基本流動点ごとには、試験データからどの候補調合物が最上位の流動性を示すか明らかになるであろう。試験データの示すところでは、ある１つの紛末調合物がシステムの１つの基本流動点（たとえば、ホッパからの流れ）では流動性最上位であり、別の基本流動点（たとえば、供給枠からダイ・キャビティ内への流れ）では流動性は普通か、あるいは最下位だとしても意外とはしない。したがって、段階６０においては、研究者は、各候補調合物の総合順位を試験結果の平均に基づいて生成する。実験的分析および／または統計から導かれるいくつかの方法を使用することにより、総合順位を生成することができよう。しかし、以下の等式が本発明に関しては適当であると判明した。
【００３１】
粉末（Ｘ）の総合順位＝
［試験＃１評点×（１／Ｎ）］＋［試験＃２評点×（１／Ｎ）］＋Ｊ＋［試験＃Ｎ評点×（１／Ｎ）］
ここで、（Ｘ）は試験した材料試料の１つを指し、「Ｎ」は実施した試験の総回数を表し、「試験＃１評点」は識別された第１基本流動点に対応する第１流れ試験を行って得られた試験結果値とし、「試験＃２評点」は識別された第２基本流動点に対応する第２流れ試験を行って得られた試験結果値とし、「試験＃Ｎ評点」は識別された最終またはＮ番目の基本流動点に対応する最終またはＮ番目の流れ試験を行って得られた試験結果値とする。
【００３２】
さらに追加の段階として、研究者は、１つまたは複数の基本流動点が他の基本流動点ごとに幾分重要もしくは有意義と判定することもできる。そのような場合には、研究者は、試験結果にひずみつき重みを割り当て、次いで総合順位を重みつけ平均に基づいて計算することにより、実施した試験の１つまたは複数をディスカウントするか強調することもできる。たとえば、３つの基本流動点（１）、（２）および（３）をモデル化した場合に、（１）の試験結果を２０％ディスカウントし、（２）の試験結果を同等の重みつけとし、（３）の結果を３％ディスカウントすることができよう。
【００３３】
いずれにせよ、最終結果としては、総合順位を各候補調合物について計算し、最高総合順位の調合物が調査中の全システムについて最上位の総合的流動性を示すものと判定することになろう。したがって、最終段階７０において、研究者は最高順位の粉末調合物をさらに開発もしくは検討する。なぜならば、本発明の方法によって、この特定調合物が最も流動性が良く、システムによる処理中に成功する潜在力最大であることが示されたからである。
【００３４】
以下に、進歩性あるプロセスの実施形態を簡潔に説明する。
【００３５】
（使用例）
３つの粉末混成調合物（以下、「粉末Ａ、Ｂ、Ｃ」と称す）が開発され、研究者あるいは科学者によって潜在的な新薬品と考えられた。次いで、各混成を錠剤にする小規模なプロセスを実行し、それによってさらに規模を格上げした（かつコストを上げた）開発に向けて最上位の候補を決定すべきであるとした。図２の簡略模式図に関し、一括符号１００を付した、ＭＡＮＥＳＴＹ  ＢＥＴＡＰＲＥＳＳ等の回転式タブレット圧縮機が選択され、圧縮プロセスの実行に使用することとした。それは、特に、回転式テーブル圧縮機１００が一般的に大規模生産に使用されるタブレット圧縮機に類似すると判定されたからである。回転式タブレット圧縮機１００は、円筒状部１１０および付属の漏斗部１２０を有するホッパ、供給枠１３０、および複数の円形ダイ・キャビティ１４５を含むダイ・テーブル１４０を一般的に含む。ダイ・テーブル１４０は、一般的に円形、ステンレス・スチール製の回転装置とされる。回転式テーブル圧縮機１００が順調に作動するためには、良好な粉末流れがシステムのすべての顕著なポイントで要求され、したがって、あふれ、枯渇もしくは乱調による停止は受け入れられない。さらに、回転式タブレット圧縮機１００によって形成される錠剤の重量が良好な一様性を示すことが肝要とされる。したがって、各ダイ・キャビティ１４５が一貫して、正確かつ完全に薬品で満たされていなければならない。そのような結果は、良好な粉末流れを達成することによって保証される。
【００３６】
したがって、流動性良好な材料を要するプロセスもしくはシステムは、いずれか既知の、大規模なタブレット圧縮機装置を使用する粉末圧縮プロセスと識別され、回転式テーブル圧縮機１００がその装置の代表とされた。次いで、研究者は、回転式タブレット圧縮機１００の基本粉末流動点を（１）ホッパ１１０および１２０外の流れ、（２）供給枠１３０内の流れ、および（３）供給枠１３０の粉末層からダイ・テーブル１４０のダイ・キャビティ１４５内への流れと識別した。この識別は、研究者の経験と科学的判定に基づくとされたが、他の手段に基づくこともあり得た。
【００３７】
研究者は、次いで各基本流動点で生起する流れの型を（１）粉末混成のホッパ１１０および１２０外のファネリング作用（たとえば、ホッパ角度およびジオメトリが重要と考えられる）、（２）供給枠１３０内の粉末層のアバランシングおよびタンブリング、（３）粉末混成の小さな塊または「プラグ」の重力の影響による供給枠１３０からダイ・キャビティ１４５内への降下と識別した。
【００３８】
研究者は、次いで、各基本流動点で識別された流れの型をモデル化するために使用する関連する試験を選択した。上述のように、選択された特定の試験は従来の試験でもよいし、あるいはいずれかの新規な、従来は未開発の試験でもよい。ファネリング・フローに関しては、研究者は例示的回転式テーブル圧縮機１００の固有形状のホッパ１１０および１２０内で生起するファネリング・フローを説明する標準試験は存在しないと判定した。そのため、ホッパ１１０および１２０の正確な縮尺バージョンが製作され、標準トップ荷重はかり（ｔｏｐ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｂａｌａｎｃｅ）に接続されたコンピュータで動作する特別のソフトウェアが記述された。粉末が小さな試験漏斗から流出するとき、はかりに伝達される重量は０．５秒間隔で捕らえられる。流れが時間に対してプロットされ、最大流量が計算された。
【００３９】
研究者はまた、供給枠１３０内で生起するアバランシングおよびタンブリング作用は、Ａｍｈｅｒｓｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＥＲＯ−ＦＬＯＷ（登録商標）装置により最も良くシミュレートできると判定した。この装置は、確定的カオス理論に基づいて試験粉末の一連のアバランシ時間間隔を測定して粉末の流動性を評価する。研究者はさらに、供給枠１３０内のプラグとしてのダイ・キャビティ１４５内への粉末降下は、Ｈａｎｓｏｎ  ＲｅｓｅａｒｃｈのＦＬＯＤＥＸ（登録商標）装置により最も良くシミュレートできると判定した。この装置は、粉末の層が間断なく貫流する交換可能な円板の円形開口の最小径を測定する粉末流動性指標試験器である。試験層は、円形開口を有する平坦な円板上に静置され、粉末が重力により貫流降下する。
【００４０】
研究者は、次いで、識別された試験を、システムのために検討された各候補粉末混成（粉末Ａ、ＢおよびＣ）の試料に対して実施した。その結果を以下の表に示す。
【００４１】
【表１】
0004832704.tif 000002
表に示されたデータを使用し、研究者は、試験結果の重みつけ平均（各基本粉末流動点の相対的重要度により同等またはひずみつきとし、値１．０が与えられた基本流動点について最上位の粉末を示す（即ち１．０＝最上位）ように結果を正規化した）に基づいて各粉末混成を順位付けした。
【００４２】
漏斗試験（以下、「試験＃１」と称する）に関しては、より高い流量がより良い粉末流れを示す。上記表１からのデータで粉末Ｃが最上位の流れを示したことを考慮し、漏斗試験の正規化された順位が以下の通りに計算された。
【００４３】
粉末Ｃ：１８．６／１８．６＝１．０    （最上位）
粉末Ｂ：１５．５／１８．６＝０．８３  （中位）
粉末Ａ：１２．０／１８．６＝０．６５  （最下位）
ＡＥＲＯ−ＦＬＯＷ（登録商標）試験（以下、「試験＃２」と称する）に関しては、アバランシまでの平均時間がより短い方がより良い粉末流れを示し、粉末Ｃがここでも最上位の流れを示した。そこでアバランシングの正規化された順位は以下の通りに計算された。
【００４４】
粉末Ｃ：５．５／５．５＝１．０    （最上位）
粉末Ｂ：５．５／６．４＝０．８６  （中位）
粉末Ａ：５．５／８．７＝０．６３  （最下位）
ＦＬＯＤＥＸ（登録商標）試験（以下、「試験＃３」と称する）に関しては、より小さい方のオリフィス径を貫流する能力がより良い粉末流れを示し、粉末Ｂが最上位の流れを示した。この場合の正規化された順位は以下の通りに計算された。
【００４５】
粉末Ｂ：１８／１８＝１．０    （最上位）
粉末Ｃ：１８／２０＝０．９    （中位）
粉末Ａ：１８／２４＝０．７５  （最下位）
研究者は、次いで（他の手段も取り得たが、やはり経験と科学的判定により）、調査中のシステムのためにこの時点で識別されモデル化された３つの基本流動点すべてが、このシステムにおいて同等に重要であると判定した。したがって、研究者は、各基本流動点（およびそれに起因する試験データ）にそれぞれ同等の重み、即ち、３３．３％を与えた。研究者は、次いで各候補粉末の総合順位を以下の等式により計算した。
【００４６】
粉末（Ｘ）の総合順位＝
［試験＃１評点×０．３３３］＋［試験＃２評点×０．３３３］＋［試験＃３評点×０．３３３］
この例で得られた試験評点は正規化されているため、与えられた粉末の最上位となり得る評点は１．０であろう。粉末Ａ、ＢおよびＣの総合順位の計算結果は以下の通りであった。
【００４７】
粉末Ｃ：［１．０×０．３３３］＋［１．０×０．３３３］＋［０．９×０．３３３］＝０．９７        （最上位）
粉末Ｂ：［０．８３×０．３３３］＋［０．８６×０．３３３］＋［１．０×０．３３３］＝０．９０    （中位）
粉末Ａ：［０．６５×０．３３３］＋［０．６３×０．３３３］＋［０．７５×０．３３３］＝０．６８  （最下位）
これらの結果は、各基本流動点を全体システムに関して考慮するとき、粉末Ｃが明らかに最高位の粉末であることを明白に示す。本発明の方法によれば、この最高位は、粉末Ｃの調合物を上記に例示した回転式タブレット圧縮機１００と同原理で作動する回転式タブレット圧縮機を使用する大規模錠剤製造システムの圧縮段階中に処理するとすれば、この調合物は最上位の流動性を表し、したがって新薬品開発に成功する潜在性が最も大きいことを研究者に示す。したがって、粉末Ｃの調合物の開発がさらに進められよう。
【００４８】
上記の方法を使用して得られた総合順位、即ち、Ａ＜Ｂ＜Ｃが粉末Ａ、ＢおよびＣそれぞれに対して行った実際的製造規模のタブレット圧縮機実行の結果と比較された。粉末Ａ、ＢおよびＣが錠剤製造中に示した実際的流動振舞いが錠剤重量の一様性測定によって判定された。これらの実際的試験実行によって、総合順位付けの妥当性が確認された。上述のように、様々な基本流動点で行った個々の試験（たとえば、ＦＬＯＤＥＸ（登録商標）試験）の中には、分離して見たときには、錠剤圧縮システムに関して正しい総合順位Ａ＜Ｂ＜Ｃを正確に予測しないものもあった。他の従来の試験も行ってさらに比較したところでも、１つの試験に依存してマルチ段階システムの粉末流れをモデル化することは好ましくないことが示された。具体的には、粉末Ａ、ＢおよびＣそれぞれについてハウスナー比を計算して出た総合順位はＡ＜Ｃ＜Ｂで不正確であり、安息角を計算して出た総合順位はＣ＜Ｂ＜Ａで不正確であった。
【００４９】
したがって、本発明による方法は、良好な粉末流れが要求される頑丈かつ効率的プロセスを薬学者が開発するのに役立つ効果的なツールとなる。この方法により、粉末および粉末調合物の流動性がシステムで実際に生起する様々な流れのモデル化によって一層正確に予測される。本発明の取る全体的アプローチは、与えられたシステムの様々なキー段階で行う関連する評価に基づくもので、全体システムに関して直接関連しない可能性もある１回限りの従来の試験に基づく調査ではない。本発明は、粉末材料の性質が変わったと思われる場合に、現在のプロセスのトラブルシューティングにも使用できる。既知の標準物質を用いて比較を行うことができる。さらに、本発明を使用し、調合物に生起した変化とそれに起因する流動性に対するインパクトを評価することによって現在のプロセスの改良もしくは変更を検討することができる。
【００５０】
本発明の用途は、錠剤圧縮の調査に限らず、粉末の処理が関わるあらゆる作業に及ぶことはいうまでもない。
【００５１】
また、もちろん本発明の様々な細部を変更しても本発明の範囲から離れるものではない。さらに、以上の説明は例示的に行ったにすぎず、限定するためのものでなく、本発明は請求項により定義の通りである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明によるいくつかの段階を表す流れ図である。
【図２】  本発明によりモデル化が可能な例示的装置の簡略な模式図である。
【図１】
0004832704.tif 000003
【図２】
0004832704.tif 000004