(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル、またはこの医薬適合性の塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アンドロゲンは、生後発育に重要な役割を果たしており、これは副腎皮質機能亢進性思春期徴候および恥毛発育において最も顕著である。アンドロゲンの生産は、男性、女性、両方における思春期の成長に随伴する筋骨格の同化作用を促進する。思春期における卵巣および精巣アンドロゲンは、思春期の毛、アクネ、性欲増強の要因となる。男性において、１００倍増したレベルの内因性アンドロゲンへの暴露は、骨量、筋肉量（正の窒素出納）および上半身強度に関する性的二形性を生じさせ、正常な性的発達（生殖器、精子形成、前立腺および精嚢成熟）に必要である。思春期の遅れは、成人期の間に達成される最大骨量を減少させる。（Ｂｈａｓｉｎ，Ｓ．ら編，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ：  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．  Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６）。女性において、自然閉経は、卵巣エストロゲン生産の完全喪失をもたらし、一般に、アンドロゲンの卵巣生産を約５０％減少させる。閉経後のアンドロゲン生産減少の生理学的結果は、エネルギーおよび性欲の低下において明らかであり、多くの女性における血管運動性症状に有意に寄与している。アンドロゲン生産の低下は（下垂体成長ホルモン（ＧＨ）分泌およびインスリン由来成長因子１（ＩＧＦ１）作用の減退と共に）、加齢性筋肉減少、負の窒素出納および骨量の損失にも寄与すると考えられる。（Ｖｅｓｔｅｒｇａａｒｄら，「インスリン様成長因子系および骨塩量に対する性ホルモン補充効果：デンマーク骨粗しょう症予防研究に参加した閉経周辺期の女性５９５名におけるクロスセクショナルおよび経時的研究（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｅｘ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ：  ａ  ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ５９５  ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄａｎｉｓｈ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ）」，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．８４：２２８６−９０，１９９９；およびＢｈａｓｉｎら編，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．１９９６）。閉経後骨粗しょう症は、主としてエストロゲン欠損の結果生じる。しかし、エストロゲン補充療法を受けた多くの女性は、（エストロゲンを服用している者より低い割合ではあるが）やはり年齢とともに骨を失い、加齢性骨粗しょう症性骨折を発現する。これは、エストロゲンとアンドロゲンの両方が、女性においても、男性においても、骨の健康にとって重要な役割を果たしていることを示唆している。６５歳より高齢の男性、女性、両方において、骨量、筋肉量および筋肉強度の同時低下は、���倒の危険性、特に股関節骨折の危険性を増大させる。実際、全股関節骨折のうちの三分の一は、男性において発生している。
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、核受容体超科に属し、リガンド依存的様式で転写を制御する（Ｂｒｉｎｋｍａｎら，「アンドロゲン受容体活性化および機能のメカニズム（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｊ．Ｓｔｅｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６９，３０７−３１３，１９９９）。アンドロゲンが結合すると、ＡＲは、アンドロゲン応答因子（ＡＲＥ）と呼ばれるアンドロゲン応答遺伝子のプロモータ領域に存在する特異的ＤＮＡ配列に直接結合して、転写を刺激する。判定基準としてＡＲＥ依存型転写を用いて、ＡＲに結合し、ＡＲＥ依存型転写を刺激する物質は、作動薬として分類することができ、ＡＲに結合し、ＡＲＥ依存型転写を抑制するものは、拮抗薬と分類される。多数の天然または合成アンドロゲン作動薬が、筋骨格の疾患または造血性疾患の治療およびホルモン補充療法に使用されてきた。加えて、フルタミドまたはビカルタミドなどのＡＲ拮抗薬は、前立腺癌の治療に使用されている。しかし、これらのアンドロゲン作動薬または拮抗薬の臨床使用は、望ましくない作用、例えば、作動薬については多毛症および前立腺肥大ならびに拮抗薬については骨量減少、骨折、女性化乳房および筋肉減少のため、制限されている。骨形成および筋肉量を増加させるが男性化を誘導しない、組織選択的作動薬活性を有する利用可能なアンドロゲンがあれば、有益であろう。
【０００３】
骨粗しょう症は、骨吸収（破壊）と骨形成の間の不均衡の結果生じる、４０代で開始し、１年に約１から４％の割合で生涯を通して継続する骨量減少を特徴とする（Ｅａｓｔｅｌｌ，「閉経後骨粗しょう症の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８：７３６，１９９８）。米国には、骨粗しょう症に起因する検出可能な椎骨骨折がある人々が、現在、約２，０００万人いる。加えて、最初の２年以内の死亡率が１２％から２０％である骨粗しょう症に起因する股関節骨折は、１年に約２５０，０００件あるが、患者の３０％は、骨折後、家庭看護を必要とし、多くが決して再び完全に歩行できるようにはならない。閉経後の女性におけるエストロゲン欠損は、骨吸収の増加を導き、閉経直後から１年に約５％の椎骨の骨量減少をもたらす。故に、この状態の第一次治療／予防は、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）およびカルシトニンによる骨吸収の抑制である。しかし、骨吸収の抑制剤は、有意な骨量を既に損失してしまった患者の骨量を回復するには充分でない。ビスホスホネート治療によって達成される脊椎ＢＭＤの増加は、アレンドロネートでの７年の治療の後、１１％に達することができる。加えて、骨の代謝回転速度は、部位によって異なり、長骨の皮質より椎骨の骨梁骨におけるほうが速いので、骨吸収抑制剤は、股関節ＢＭＤの増加および股関節骨折の予防には然程有効でない。従って、皮質／骨膜の骨形成および長骨の骨量を増大させる骨同化促進剤（ｏｓｔｅｏａｎａｂｏｌｉｃ  ａｇｅｎｔ）は、特に股関節骨折の危険性が高い患者についての骨粗しょう症の治療における未だ対処されていない要求に対処することとなろう。骨同化促進剤は、骨梁外皮をターゲットにする骨吸収抑制剤を補足もし、生体力学的に好適な骨構造を導く。（Ｓｃｈｍｉｄｔら，「蛋白同化ステロイド：女性の骨に対するステロイド効果（Ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ：  Ｓｔｅｒｏｉｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ）」，１９９６，Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０００４】
アンドロゲンが女性および男性における骨同化促進剤であるという原理の証拠は、多数の研究により提供されている。ナンドロロンデカノエートまたはスタノゾロールなどの蛋白同化ステロイドは、閉経後の女性の骨量を増加させることが証明された。閉経後骨粗しょう症における骨へのアンドロゲンの有益な効果は、テストステロンとエストロゲンの併用投与を用いる最新の研究に関する文献に詳細に記録されている（Ｈｏｆｂａｕｅｒら，「骨代謝に対するアンドロゲンの効果：最新の進展および論議（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：  ｒｅｃｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ）」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０，２７１−２８６，１９９９）。併用治療は、エストロゲン単独での治療と比較して、ＢＭＤ（腰部および股関節部）上昇の速度および程度を有意に増加させた。加えて、酢酸メドロキシプロゲステロンではなくアンドロゲン性プロゲスチン（ノルエチンドロン）が組み込まれたエストロゲン−プロゲスチン併用薬は、股関節ＢＭＤのより大きな改善をもたらした。これらの結果は、より大規模な（Ｎ＝３１１）二年二重盲検比較試験で最近確認され、この試験において、経口抱合エストロゲン（ＣＥＥ）−メチルテストステロン併用薬は、脊柱および股関節における骨量の増加促進に有効であり、一方、単独の抱合エストロゲン療法は、骨量減少を防止することが実証された（「外科的閉経女性におけるエストロゲン−アンドロゲンおよび抱合エストロゲンの二年二重盲検比較：骨密度、症状および脂質プロフィールに対する効果（Ａ  ｔｗｏ−ｙｅａｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ａｎｄｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ  ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ）」．Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｍｅｄ．４４（１２）：１０１２−２０，１９９９）。閉経後の女性におけるアンドロゲンの有益な効果にもかかわらず、アンドロゲンの望ましくない男性化および代謝作用のため、アンドロゲンの使用は制限されてきた。Ｗａｔｔｓおよび同僚のデータにより、ＣＥＥ＋メチルテストステロンで治療した女性における顔面潮紅の減少が実証されたが、これらの女性の３０％は、アクネおよび顔毛の有意な増加、すべての現行アンドロゲン薬物療法の合併症、を経験した（Ｗａｔｔｓら，「外科的閉経における骨密度、更年期症状および脂質−リポ蛋白プロフィールに対する経口エストロゲンとエストロゲン＋アンドロゲンの比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｐｌｕｓ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ−ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ）」，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．８５，５２９−５３７，１９９５）。さらに、他の研究で見られるように、ＣＥＥへのメチルテスト���テロンの追加は、ＨＤＬレベルを著しく減少させた。このように、アンドロゲン療法の現在の男性化および代謝性副作用のプロフィールが、骨用の組織選択的アンドロゲン作動薬を開発する強力な根拠になっている。
【０００５】
アンドロゲンは、男性における骨代謝に重要な役割を果たしており、これは女性におけるエストロゲンの役割と相等しいことは、充分に証明されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎら，「骨粗しょう症の性腺正常男性におけるアンドロゲン補足−骨密度および心血管危険因子に対する６ヶ月の治療の効果（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｕｇｏｎａｄａｌ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ−ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ６  ｍｏｎｔｈｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ）」，Ｂｏｎｅ  １８：１７１−１７７，１９９６）。骨粗しょう症が定着した性腺正常男性の場合でさえ、テストステロン治療に対するこの治療応答は、アンドロゲンが重要な骨同化促進作用を発揮するさらなる証拠をもたらす。平均腰部ＢＭＤは、二週間毎の筋肉内投与（ｐ＝０．００１）でのテストステロンエステル２５０ｍｇに応じて、５から６ヶ月で０．７９９ｇ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２に増加した。アンドロゲン欠損に共通のシナリオが、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を受けているＤ期前立腺癌（転移性）の男性において発生する。内分泌性精巣摘出は、長時間作用型ＧｎＲＨ作動薬によって達成され、一方、アンドロゲン受容体ブロックは、フルタミドまたはビカルタミド（ＡＲ拮抗薬）で実現する。ホルモンの除去に反応して、これらの男性は、顔面潮紅、有意な骨量減少、衰弱および脆弱化を経験する。Ｄ期前立腺癌の男性に関する最近の予備研究では、１年より長い間、ＡＤＴを受けた男性では、ＡＤＴを受けていない患者よりオステオペニア（５０％対３８％）および骨粗しょう症（３８％対２５％）が一般的であった（Ｗｅｉら，「前立腺癌のためのアンドロゲン除去療法は、骨密度を有意に喪失させる（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ）」，Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５４：６０７−１１，１９９９）。ＡＤＴ（Ｐ＝０．００８）を受けた男性では、腰椎ＢＭＤが有意に低かった。従って、骨粗しょう症のための組織選択的ＡＲ作動薬の使用に加えて、骨および筋肉での拮抗作用がない前立腺における組織選択的ＡＲ拮抗薬は、単独でまたはＧｎＲＨ作動薬／拮抗薬などの伝統的なＡＤＴの補助薬として、前立腺癌の有用な治療薬であり得る。
【０００６】
加えて、膵臓癌の患者を抗アンドロゲン薬フルタミドで治療すると、生存期間が増すことが判明したと報告されている（Ｇｒｅｅｎｗａｙ，Ｂ．Ａ．，Ｄｒｕｇｓ  ＆  Ａｇｉｎｇ，１７（３），１６１，２０００）。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、単独で、または抗アンドロゲン薬での治療の補助薬として利用することができる。
【０００７】
組織選択的ＡＲ作動薬の可能性は、Ｘ染色体に位置するＡＲ遺伝子での突然変異の結果生じるアンドロゲン不応性症候群（ＡＩＳ）によって示唆された（Ｑｕｉｇｌｅｙら，「アンドロゲン受容体欠損：歴史的、臨床的および分子的背景（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｆｅｃｔｓ：  Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ，ｃｌｉｎｉｃａｌ，ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ）」．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．１６：５４６−５４６，１９９５）。これらの突然変異に起因して異なるアンドロゲン不応が生じる。アンドロゲン応答性の完全な欠如は、女性型の骨を伴う女性表現型として発現する一方で、ＡＲの微細な突然変異（１個のアミノ酸の突然変異）は、男性型骨格を多くの場合伴う男性性的発達の異常度が異なる不完全型ＡＩＳを導き得る。男性生殖器発達における同様の異常は、テストステロンを５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）に変換する５α−レダクターゼ２型遺伝子に突然変異を有する個体においても見いだせる（Ｍｅｎｄｏｎｃａら，「ステロイド５アルファ−レダクターゼ２欠損に起因する男性偽半陰陽：  診断、心理学的評価、および管理（Ｍａｌｅ  ｐｓｅｕｄｏｈｅｒｍａｐｈｒｏｄｉｔｉｓｍ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ５ａｌｐｈａ−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ２  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），７５：６４−７６（１９９６））。これらの患者は、正常な男性骨格で雄器の不完全発達を示し、これは、テストステロンが、生殖器発達においてＡＲの活性化剤として５α−ＤＨＴの代わりになることはできないことを示している。一定の組織に対するこのリガンド特異性は、ＡＲ拮抗活性を有するアンドロゲン性化合物が、骨などの一定の組織に対して特異性を有し、同時に他の組織、例えば男性化の原因となるものなどにおいては活性を欠く可能性を高める。
【０００８】
ステロイドホルモン受容体分野における最新の進歩によって、ＡＲおよび他の核受容体により制御される転写の複雑な特性が明らかになった（Ｂｒｉｎｋｍａｎら，「（アンドロゲン受容体活性化および機能のメカニズム）Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｊ．Ｓｔｅｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６９，３０７−３１３  １９９９）。ホモダイマーとしてＡＲＥに結合すると、作動薬結合ＡＲは、ＧＲＩＰ１／ＴＩＦ２、ＣＢＰ／ｐ３００および他のコアクチベータを含む大型酵素性コアクチベータ複合体の動員により転写を刺激する。ＡＲの転写活性は、それぞれ活性化機能ＡＦ１およびＡＦ２とも呼ばれるＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）およびＣ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に、機能的に位置付けられている。ＡＲの特徴は、ＡＲ  ＮＴＤとＬＢＤのリガンド媒介相互作用（Ｎ−Ｃ相互作用）であり、これは、大部分のリガンド誘導転写活性化に必須である。加えて、作動薬結合ＡＲは、ＡＰ１、ＮＦκＢおよびＥｔｓファミリーなどの転写因子複合体との蛋白質−蛋白質相互作用により転写を抑制することもできる。ＡＲ作動薬誘導転写活性化とＡＲ作動薬誘導転写抑制の両方が、コンテキスト（細胞型およびプロモータ）依存性であり、ＡＲ拮抗薬により逆転する。これが、リガンド依存性コンテキスト特異的作動作用／拮抗作用の可能性をもたらす。このように、アンドロゲン性リガンドは、組織選択的ＡＲ作動作用または不完全ＡＲ作動作用／拮抗作用を導くことができ、選択的ＡＲモジュレータ（ＳＡＲＭ）と名付けられた。
【０００９】
当該技術分野において必要とされているのは、アンドロゲン補充療法と同じ正の応答を望ましくない副作用を伴わずに生じさせることができる化合物である。身体の異なる組織に対して選択的な作用を発揮するアンドロゲン性化合物も必要とされている。本発明において、本発明者らは、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制、（ｉｉｉ）ＡＦ１もしくはＡＦ２または天然形のＡＲに依存する転写活性化などのＡＲのリガンド媒介活性化のプロフィールを作成する一連のインビトロ細胞アッセイを用いて、ＳＡＲＭを特定する方法を開発した。上に挙げた方法で特定された本発明のＳＡＲＭ化合物は、インビボでの組織選択的ＡＲ作動作用、すなわち、骨における作動作用（骨粗しょう症の齧歯動物モデルにおける骨形成の刺激）および前立腺における拮抗作用（去勢された齧歯動物における前立腺成長に対する最小限の作用、およびＡＲ作動薬によって誘発される前立腺成長に対する拮抗作用）を示す。こうした化合物は、単独療法として、またはビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αＶβ３拮抗薬、カルシトニン、プロトンポンプ阻害剤などの骨吸収の抑制剤と併用で、女性および男性における骨粗しょう症の治療に理想的である。ＳＡＲＭ化合物は、前立腺癌および良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）などの前立腺疾患の治療に利用することもできる。さらに、本発明の化合物は、皮膚（アクネおよび顔毛成長）に対して最小限の作用しか示さず、多毛症の治療に使用することができる。加えて、本発明の化合物は、筋肉成長を発揮することができ、筋肉減少症および脆弱化の治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物は、中枢神経系においてアンドロゲン作動作用を示すことができ、血管運動性症状（顔面潮紅）の治療に使用することができ、特に閉経後の女性において、エネルギーおよび性欲を増大させることができる。本発明の化合物は、単独で、もしくは骨を回復させる能力のため伝統的なＧｎＲＨ作動薬／拮抗薬療法の補助薬として、または前立腺においてアンドロゲンに拮抗する能力および骨格系において骨の消耗を最少にする能力のため抗アンドロゲン療法の代替として、前立腺癌の治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物は、膵臓癌の治療において、骨を回復させる能力のため抗アンドロゲン薬での治療の補助薬として、または骨の消費を抑える伝統的な抗アンドロゲン薬を越える利点をもたらす抗アンドロゲン作用特性のため単独の薬剤として使用することができる。加えて、本発明の化合物は、赤血球などの血球および血小板の数を増加させることができ、再生不良性貧血などの造血性疾患の治療に使用することができる。最後に、本発明の化合物は、脂質代謝に対して最小限の作用しか及ぼさず、従って、上に挙げたこれらの組織選択的アンドロゲン作動作用を考慮すると、本発明の化合物は、性機能不全（アンドロゲン欠損）男性におけるホルモン補充療法に理想的である。
【００１０】
米国特許第５，６９６，１３０号；米国特許第５，６８８，８０８号；米国特許第６，０９３，８２１号；および国際公開公報第０１／１６１３９号には、非ステロイド性ステロイド受容体調節化合物が開示されている。
【００１１】
国際公開公報第０３／０２６５６８号；国際公開公報第０３／２６５６８号；国際公開公報第０３／０１１３０２号および米国特許第２００３／００６５００４号には、アンドロゲン受容体モジュレータとしてアンドロスタン誘導体が開示されている。
【００１２】
１６−または１７β置換アンドロスタン誘導体は、以下に開示されている：米国特許第４，２２０，７７５号；米国特許第４，３７７，５８４号；米国特許第５，０８４，５７４号；米国特許第５，１１６，９８３号；米国特許第５，２３７，０６４号；米国特許第５，４３８，０６１号；米国特許第５，６２０，９８６号；米国特許第５，６３９，７４１号；米国特許第５，６９３，８０９号；米国特許第５，６９３，８１０号；米国特許第５，６９６，２６６号；米国特許第５，７１０，２７５号；米国特許第５，７７７，１３４号；米国特許第５，８１７，８０２号；米国特許第５，９９４，３６２号；米国特許第２００１／０００１０９９Ａ１号；国際公開公報第９２／１６２１３号；国際公開公報第９３／２３０３８号；国際公開公報第９３／２３０３９号；国際公開公報第９３／２３０４８号；国際公開公報第９３／２３０５３号；国際公開公報第９４／０７９０９号；国際公開公報第９４／２０１０４号；国際公開公報第９５／００５３１号；国際公開公報第９５／００５３２号；国際公開公報第９７／３００６９号、欧州特許第０５７２１６６号；Ｓｏｌｏｍｏｎｓら，「１７β−アミノ−４−アザ−５α−アンドロスタンおよび誘導体の合成および抗菌特性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  １７β−ａｍｉｎｏ−４−ａｚａ−５α−ａｎｄｒｏｓｔａｎｅ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６３（１）：１９（１９７４）；  Ｒａｓｍｕｓｓｏｎら，「ラット前立腺５α−レダクターゼの阻害剤としてのアザステロイド類（Ａｚａｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｒａｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ５α−Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１６９０（１９８４）；Ｒａｓｍｕｓｓｏｎら，，「アザステロイド類：  ５α−レダクターゼの阻害およびアンドロゲン受容体結合の抑制に関する構造と活性の関係（Ａｚａｓｔｅｒｏｉｄｓ：  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ５α−Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ａｎｄ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９（１１）：２２９８（１９８６）；  Ｌｉら，「ヒト５ａ−レダクターゼの阻害剤およびアンドロゲン受容体の拮抗薬としての１７β−（Ｎ−アルキル／アリールホルムアミドおよびＮ−アルキル／アリールアルキル／アリールアミド）−４−メチル−４−アザ−３−オキソ−５α−アンドロスタン−３−オンの合成およびインビトロ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  １７β−（Ｎ−Ａｌｋｙｌ／ａｒｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｏ  ａｎｄ  Ｎ−ａｌｋｙｌ／ａｒｙｌａｌｋｙｌ／ａｒｙｌａｍｉｄｏ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−４−ａｚａ−３−ｏｘｏ−５α−ａｎｄｒｏｓｔａｎ−３−ｏｎｅｓ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ５ａ−Ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．．Ｃｈｅｍ．３８（７）：１１５８（１９９５）；  Ｌｏｕｒｄｕｓａｍｙら，「Ｉ型５α−レダク���ーゼの選択的阻害剤としての１７β−［Ｎ−ウレイレン−Ｎ，Ｎ’二置換］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンの合成およびインビトロ試験（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  １７β−［Ｎ−ｕｒｅｙｌｅｎｅ−Ｎ，Ｎ’−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ］−４−ｍｅｔｈｙｌ−４−ａｚａ−５α−ａｎｄｒｏｓｔａｎ−３−ｏｎｅｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ５α−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５（２）：３０５（１９９７）；  Ｃｈｅｎら，「ハムスター側腹器官および耳における５α−レダクターゼ阻害剤としての１７β−（Ｎ−アルキル／アリールホルムアミド）および１７Ｂ−［Ｎ−アルキル／アリール］アルキル／アリールアミド」−４−メチル−４−アザ−５ａ−アンドロスタン−３−オンの活性（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  １７β−（Ｎ−ａｌｋｙｌ／ａｒｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｏ）ａｎｄ  １７Ｂ−［Ｎ−ａｌｋｙｌ／ａｒｙｌ）ａｌｋｙｌ／ａｒｙｌａｍｉｄｏ］−４−ｍｅｔｈｙｌ−４−ａｚａ−５α−ａｎｄｒｏｓｔａｎ−３−ｏｎｅｓ  ａｓ  ５α−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｆｌａｎｋ  ｏｒｇａｎ  ａｎｄ  ｅａｒ）」，Ｃａｎ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１１（２）：２７３（１９９８）。
【００１３】
Ｔｏｌｍａｎら，「４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−Ｎ−アリール−カルボキサミド：  インビトロでのアンドロゲン遮断薬５α−レダクターゼ阻害とアンドロゲン受容体結合の併用へのアプローチ（４−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｏｘｏ−４−ａｚａ−５α−ａｎｄｒｏｓｔ−１−ｅｎｅ−１７β−Ｎ−ａｒｙｌ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ：  Ａｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ５α−Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ）」，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．６０（５−６）：３０３（１９９７）には、４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン１７β−カルボキサミド５α−レダクターゼ２型阻害剤のＡ環の１−２位での４−Ｎ−メチル置換および不飽和が、アンドロゲン受容体親和性を増大させたこと、ならびにこの１７−カルボキサミドでのＮ−アリール置換が、５α−レダクターゼの１型アイソザイムに対する親和性を増大させたことが開示されている。Ｔｏｌｍａｎらは、これらの化合物が、前立腺癌の治療に有用であるだろうことおよび完全なアンドロゲン遮断をもたらすであろうことを肯定的に仮定している。
【００１４】
米国特許第５，９４５，４１２号；国際公開公報第９８／２５６２３号および国際公開公報第９８／２５６２２号は、１６−置換−５α−アンドロスタン−３−オン、フィナステリドおよび１７−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを含む５α−レダクターゼ阻害剤の、それぞれ、骨量減少の予防および治療、ならびに骨粗しょう症、オステオペニア、および骨量減少の抑制が有益であり得る他の疾病（ページェット病、悪性高カルシウム血症、歯周病、関節のゆるみ、および転移性骨疾患を含む）の予防および治療、ならびに椎骨と非椎骨、両方の骨折の危険性の低減に有用な吸収抑制剤としての使用に関する。骨粗しょう症の治療において、骨吸収抑制剤の活性は、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭ）の活性とは異質である。骨吸収を抑制するのではなく、本発明のＳＡＲＭは、骨の強度の有意な部分の責任を担う皮質骨に対して優先的に作用して、骨形成を刺激する。対照的に、骨吸収抑制剤は、骨梁骨に対して優先的に作用する。
【発明の開示】
【００１５】
組織選択的な様式でのアンドロゲン受容体の調節をこうした調節が必要な患者において行う方法、ならびに患者においてアンドロゲン受容体を作動させる方法、特に、アンドロゲン受容体が骨および／または筋肉組織では作動され、男性患者の前立腺または女性患者の子宮では拮抗される方法において有用であるような、本明細書において定義するとおりの式（Ｉ）の化合物を開示する。これらの化合物は、単独で、または他の活性薬剤と併用で、アンドロゲン欠損によって生じるか、アンドロゲン投与により改善することができる状態の治療に有用であり、こうした状態には、骨粗しょう症、歯周病、骨折、骨形成術後の骨損傷、筋肉減少症、脆弱化、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、女性性機能不全、アテローム硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血製疾患、膵臓癌、腎癌、関節炎および関節修復が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭ）として有用な化合物に関する。
【００１７】
本明細書に記載する方法に従って調製することができる本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的モジュレータ（ＳＡＲＭ）であることが判明した。一つの側面において、本発明の化合物は、患者におけるアンドロゲン受容体の作動、特に、骨および／または筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の作動、ならびに男性患者の前立腺または女性患者の子宮におけるアンドロゲン受容体の拮抗と骨および／または筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の作動に有用である。本発明のもう一つの側面において、構造式Ｉの化合物は、骨および／または筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の作動ならびに男性患者の前立腺または女性患者の子宮もしくは皮膚におけるアンドロゲン受容体の拮抗に有用である。骨における作動作用は、骨粗しょう症の齧歯動物モデルにおける骨形成の刺激によりアッセイすることができ、前立腺における拮抗は、実施例において詳述するように、去勢された齧歯動物における前立腺成長に対する最小限の作用およびＡＲ作動薬によって誘発される前立腺成長の拮抗の観察によりアッセイすることができる。
【００１８】
本発明のさらにもう一つの方法は、一連のインビトロ細胞ベースアッセイを用いてＳＡＲＭを特定する方法である。これら一連のアッセイの最初に（実際には、いかなる順番でも行ってもよい）では、ＭＭＰ１／ルシフェラーゼプロモータおよびアカゲザルＡＲ（ＲｈＡＲ）で一過的にトランスフェクトされたＨＥＰ  Ｇ−２細胞においてヒトＭＭＰ−１プロモータのアカゲザルＡＲ依存抑制を測定することにより、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を特性付けする（Ｓｃｈｎｅｉｋｅｒｔら，「アンドロゲン受容体−Ｅｔｓ蛋白相互作用は、マトリックスメタロプロテイナーゼ発現のステロイドホルモン媒介下方調節の新規メカニズムである（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｅｔｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｏｗｎ−ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｅｐ  ２７：２７１（３９）：２３９０７−１３，１９９６）。この例では、アカゲザルＡＲは、Ｅｔｓ同種（ｃｏｇｎａｔｅ）に結合した特性付けされていない因子との蛋白質−蛋白質相互作用により、ＭＭＰ１プロモータのリガンド依存性プロモータ抑制を媒介する。ＳＡＲＭは、転写を抑制することによりこのアッセイにおいて作動薬活性を示す。ＡＲによって媒介される化合物のインビトロでの男性化の潜在能力は、ＡＲ  Ｎ末端／Ｃ末端相互作用を安定的に構築するこの能力によってインビトロで反映される（Ｈｅら，「ヒトアンドロゲン受容体リガンド結合ドメインにおける活性化機能は、ＮＨ（２）末端ドメインとのドメイン内コミュニケーションを媒介する（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒｄｏｍａｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＨ（２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ）」．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７４：３７２１９  １９９９）。インビトロで男性化作用を誘発する潜在能力が低下した化合物をスクリーニングするために、２つの転写アッセイが開発された。この第一の転写アッセイでは、活性化されたアンドロゲン受容体によって媒介されるインビボでの男性化の潜在能力が、ＣＶ−１サル腎細胞での哺乳動物２−ハイブリッドアッセイにおいてＮ末端／Ｃ末端相互作用を誘発するｒｈＡＲリガンドの能力に反映される。ＳＡＲＭは、このアッセイにおいて、弱い作動薬活性を示すか、全く作動薬活性を示さない。第二の転写アッセイでは、完全に男性化するアンドロゲン作動薬の存在下で、同試験化合物を同形式でアッセイし、この完全アンドロゲン作動薬によって誘発される刺激に拮抗する化合物の能力を定量する。本発明のＳＡＲＭは、このアッセイにおいて拮抗薬活性を示す。
【００１９】
本発明のさらなる側面において、構造式Ｉの化合物は、男性患者の前立腺または女性患者の子宮ではアンドロゲン受容体に拮抗するが、皮膚発毛または声帯では拮抗せず、ならびに骨および／または筋肉組織ではアンドロゲン受容体を作動するが、血中脂質レベルを制御する器官（例えば肝臓）では作動しない。これらの化合物は、単独または他の活性薬剤と併用で、アンドロゲン欠損によって生じるか、アンドロゲンの投与によって改善することができる状態の治療に有用であり、こうした状態には、骨粗しょう症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、歯周病、ＨＩＶ性るいそう、癌性悪液質、骨折、骨形成術後の骨損傷、筋ジストロフィ、筋肉減少症、脆弱化、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、女性性機能不全、早発性卵巣機能不全、自己免疫疾患、アテローム硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血製疾患、関節炎および関節修復が挙げられる。なお、さらに、本発明の化合物は、インスリン抵抗性（ＮＩＤＤＭ、肥満および肥満に随伴する成長遅延を含む）、高インスリン血症、ならびに代謝性症候群、すなわちＪｏｈａｎｎｓｓｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｌ  ８２：７２７−３４（１９９７）において定義されているような「Ｘ症候群」の治療に有用である。加えて、これらの化合物は、単独および他の活性薬剤と併用で、医薬組成物成分として有用である。
【００２０】
本発明の化合物は、単独または他の活性薬剤と併用で、アンドロゲン欠損によって生じるか、アンドロゲン投与によって改善することができる状態を治療するために使用することができ、こうした状態には、骨粗しょう症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、歯周病、ＨＩＶ性るいそう、癌性悪液質、骨折、骨形成術後の骨損傷、筋ジストロフィ、筋肉減少症、脆弱化、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、女性性機能不全、早発性卵巣機能不全、自己免疫疾患、アテローム硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血製疾患、関節炎および関節修復が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、除脂肪体重を増加させ、インスリン抵抗性および糖尿病の危険性を低下させるために、ならびにインスリン抵抗性（ＮＩＤＤＭ、肥満および肥満に随伴する成長遅延を含む）、高インスリン血症、および代謝性症候群、すなわちＪｏｈａｎｎｓｓｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｌ  ８２：７２７−３４（１９９７）において定義されているような「Ｘ症候群」を治療するために利用することもできる。治療は、構造式Ｉの化合物の治療有効量をこうした治療が必要な患者に投与することによって行われる。
【００２１】
構造式Ｉの化合物は、前立腺癌の治療において伝統的なアンドロゲン枯渇療法の補助薬として利用して、骨を回復させること、骨量減少を最小限にすることおよび骨密度を維持することもできる。この要領で、これらは、ロイプロリドなどのＧｎＲＨ作動薬／拮抗薬を含む伝統的なアンドロゲン除去療法と共に利用することができる。構造式Ｉの化合物は、前立腺癌の治療において、フルタミド、ヒドロキシ−フルタミド（フルタミドの活性形）およびＣａｓｏｄｅｘ（商標）（Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＰＬＣ、現Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａからの、ＩＣＩ  １７６，３３４の商標）などの抗アンドロゲン薬と併用することも可能である。
【００２２】
さらに、本発明の化合物は、これらのアンドロゲン拮抗薬特性のため、またはフルタミド、ヒドロキシ−フルタミド（フルタミドの活性形）およびＣａｓｏｄｅｘ（商標）（ＩＣＩ  １７６，３３４の商標）などの抗アンドロゲン薬の補助薬として、前立腺癌の治療において利用することもできる。
【００２３】
構造式Ｉの化合物は、脂質代謝に対してマイナスの作用は最小限にしか及ぼさず、従って、上に挙げたこれらの組織選択的アンドロゲン作動作用を考慮すると、本発明における化合物は、性機能不全（アンドロゲン欠損）男性におけるホルモン補充療法に理想的である。
【００２４】
加えて、本発明における化合物は、赤血球などの血球および血小板の数を増加させることができ、再生不良性貧血などの造血製疾患の治療に使用することができる。
【００２５】
本発明の化合物は、次の化学式Ｉまたはこの医薬適合性の塩によって表される：
【００２６】
【化４】
0004832303.tif 000002
（式中、
「ａ」および「ｂ」は、単結合および二重結合から独立して選択され、
Ｘは、
（１）−Ｃ（Ｏ）−、
（２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、および
（４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−
から選択され、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）Ｃ２−３アルケニル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）１個またはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されているＣ１−３アルキル、
（５）アリール、および
（６）アリール−Ｃ１−３アルキル
から選択され、
Ｒ２は、
（１）非置換であるか、置換されているアリール、
（２）非置換であるか、置換されているＣ１−８アルキル、
（３）過フルオロＣ１−８アルキル、
（４）アリール−Ｃ１−６アルキル−、
（５）非置換であるか、置換されているＣ２−８アルケニル、
（６）非置換であるか、置換されているアリール−Ｃ２−８アルケニル、
（７）非置換であるか、置換されているＣ３−８シクロアルキル、および
（８）非置換であるか、置換されているシクロへテロアルキル
から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、過フルオロＣ１−８アルキル、および非置換であるか１から３個のハロゲン原子で置換されているＣ１−８アルキルから選択されるか、Ｒ２およびＲ３はこれらが結合している窒素原子および「Ｘ」部分と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を場合により含有し、１またはそれ以上の不飽和度を場合により有し、場合により６員ヘテロ芳香族または芳香族環と融合している、非置換であるか、置換されている５から７員複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、
（４）Ｃ１−８アルキル、
（５）Ｃ３−８シクロアルキル、
（６）Ｃ３−８シクロへテロアルキル、
（７）アリールＣ１−６アルキル、
（８）アミノＣ０−６アルキル、
（９）Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
（１０）（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、
（１１）アリールＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
（１２）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、
（１３）Ｃ１−６アルキルチオ、
（１４）アリールＣ０−６アルキルチオ、
（１５）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
（１６）アリールＣ０−６アルキルスルフィニル、
（１７）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（１８）アリールＣ０−６アルキルスルホニル、
（１９）Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、
（２０）アリールＣ０−６アルコキシＣ０−６アルキル、
（２１）ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（２２）Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（２３）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（２４）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（２５）ヒドロキシＣ０−６アルキル、
（２６）シアノ、
（２７）ニトロ、
（２８）過フルオロＣ１−４アルキル、
（２９）過フルオロＣ１−４アルコキシ、
（３０）Ｃ０−６アルキルカルボニル
（３１）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、
（３２）アリールＣ０−６アルキルカルボニルオキシ、
（３３）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（３４）アリールＣ０−６アルキルカルボニルアミノ、
（３５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（３６）アリールＣ０−６アルキルスルホニルアミノ、
（３７）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３８）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３９）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（４０）アリールＣ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（４１）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４２）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４３）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４４）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および
（４５）スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル
から選択されるか、Ｒ４およびＲ５は一緒に、オキソ基もしくは＝ＣＨ−Ｒ６、またはＲ６で置換されているスピロＣ３−７シクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は、
（１）水素、および
（２）Ｃ１−４アルキル
から選択され、
Ｒ７は、水素、過フルオロＣ１−８アルキル、および非置換であるか１から３個のハロゲン原子で置換されているＣ１−８アルキルから選択され、
ｎは、０、１および２から選択される）
の化合物およびこの医薬適合性の塩。
【００２７】
本発明の一つの実施態様において、「ｂ」は、単結合である。この実施態様の一つの類において、「ｂ」は、単結合であり、「ａ」は、二重結合である。この実施態様のもう一つの類において、「ｂ」は、単結合であり、「ａ」は、単結合である。
【００２８】
本発明のもう一つの実施態様において、「ｂ」は、二重結合である。この実施態様の一つの類において、「ｂ」は、二重結合であり、「ａ」は、二重結合である。この実施態様のもう一つの類において、「ｂ」は、二重結合であり、「ａ」は、単結合である。
【００２９】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１は、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）Ｃ２−３アルケニル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）フェニル、
（６）フェニル−Ｃ１−３アルキル
から選択される。
【００３０】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ１は、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）Ｃ２−３アルケニル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（４）トリフルオロメチル
から選択される。
【００３１】
本発明のなお、もう一つの実施態様において、Ｒ１は、
（１）Ｃ１−２アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（３）トリフルオロメチル
から選択される。
【００３２】
本発明のさらにもう一つの実施態様において、Ｒ１は、
（１）メチル、
（２）シクロプロピル、および
（３）トリフルオロメチル
から選択される。
【００３３】
この実施態様の一つの類において、Ｒ１は、メチルおよびシクロプロピルから選択される。この実施態様の亜類において、Ｒ１は、メチルである。
【００３４】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ２は、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）アリール、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル、
（５）Ｃ３−８シクロへテロアルキル、
（６）アリールＣ１−６アルキル、
（７）アミノＣ０−６アルキル、
（８）Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
（９）（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、
（１０）アリールＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
（１１）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、
（１２）Ｃ１−６アルキルチオ、
（１３）アリールＣ０−６アルキルチオ、
（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
（１５）アリールＣ０−６アルキルスルフィニル、
（１６）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（１７）アリールＣ０−６アルキルスルホニル、
（１８）Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、
（１９）アリールＣ０−６アルコキシＣ０−６アルキル、
（２０）ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（２１）Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（２２）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（２３）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（２４）ヒドロキシＣ０−６アルキル、
（２５）シアノ、
（２６）ニトロ、
（２７）過フルオロＣ１−４アルキル、
（２８）過フルオロＣ１−４アルコキシ、
（２９）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、
（３０）アリールＣ０−６アルキルカルボニルオキシ、
（３１）アルキルＣ１−６カルボニルアミノ、
（３２）アリールＣ０−６アルキルカルボニルアミノ、
（３３）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（３４）アリールＣ０−６アルキルスルホニルアミノ、
（３５）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３６）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３７）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３８）アリールＣ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３９）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４０）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４１）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４２）Ｃ０−６アルキルカルボニルＣ０−６アルキル、
（４３）アリールＣ０−６アルキルカルボニルＣ０−６アルキル、および
（４４）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ
から選択される１から３個の置換基で置換されているアリールである。
【００３５】
この実施態様の一つの類において、Ｒ２は、
（１）ハロゲン、
（２）アリール、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ３−８シクロへテロアルキル、
（５）ベンジル、
（６）アミノ、
（７）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（８）Ｃ１−６アルキルチオ、
（９）Ｃ１−６アルコキシ、
（１０）ヒドロキシ、
（１１）シアノ、
（１２）ニトロ、
（１３）過フルオロＣ１−４アルキル、
（１４）トリフルオロメトキシ、
（１５）オキソ
（１６）メチルカルボニルオキシ、
（１７）メチルカルボニルアミノ、
（１８）メチルスルホニルアミノ、
（１９）メトキシカルボニルアミノ、
（２０）メチルアミノカルボニルアミノ、
（２１）ジメチルアミノカルボニルアミノ、
（２２）ジメチルアミノカルボニルオキシ、および
（２３）メチルカルボニル
から選択される１から３個の置換基で置換されているアリールである。
【００３６】
本発明のこの実施態様の亜類において、Ｒ２は、
（１）ハロゲン、
（２）メチル、
（３）Ｃ１−２アルコキシ、
（４）ヒドロキシ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）トリフルオロメチル、
（８）トリフルオロメトキシ、
（９）メチルカルボニル
から選択される１または２個の置換基により置換されているアリールである。
【００３７】
本発明のこの類のもう一つの亜類において、Ｒ２は、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）ブロモ、
（４）メチル、
（５）メトキシ、
（６）エトキシ、
（７）ヒドロキシ、
（８）トリフルオロメチル、
（９）トリフルオロメトキシ、および
（１０）アセチル
から選択される１個の置換基により置換されているアリールである。
【００３８】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ（１，３）ジオキソラニル、ベンゾ（１，４）ジオキサニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インダニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、ベンゾチエニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、キノキサリニル、イミダゾピリミジニル、シクロペンテノピリジニル、フタラジニル、テトラヒドロキノリニル、オキシインドリル、イソキノリニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロイミダゾチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、インダゾリル、インダゾリノン、ジヒドロベンゾフラニル、フタリド、フタルイミド、クマリン、クロモン、テトラヒドロイソキンジン、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、イソインドリニル、トリアザナフタリニル、プテリジニル、プリニルおよびキノリニルから選択される。
【００３９】
本発明の一つの類において、Ｒ２は、非置換であるか、置換されている、フェニル、ナフチル、キノリニル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される。
【００４０】
本発明のこの類の亜類において、Ｒ２は、フェニルである。
【００４１】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ２は、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）Ｃ３−８シクロへテロアルキル、
（５）アミノ、
（６）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（７）（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、
（８）アリールＣ０−６アルキルアミノ、
（９）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノ、
（１０）Ｃ１−６アルキルチオ、
（１１）アリールＣ０−６アルキルチオ、
（１２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
（１３）アリールＣ０−６アルキルスルフィニル、
（１４）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（１５）アリールＣ０−６アルキルスルホニル、
（１６）Ｃ１−６アルコキシ、
（１７）アリールＣ０−６アルコキシ、
（１８）ヒドロキシカルボニル、
（１９）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（２０）アリールＣ０−６アルコキシカルボニル、
（２１）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（２２）ヒドロキシ、
（２３）シアノ、
（２４）ニトロ、
（２５）過フルオロＣ１−４アルキル、
（２６）過フルオロＣ１−４アルコキシ、
（２７）オキソ、
（２８）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、
（２９）アリールＣ０−６アルキルカルボニルオキシ、
（３０）アルキルＣ１−６カルボニルアミノ、
（３１）アリールＣ０−６アルキルカルボニルアミノ、
（３２）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（３３）アリールＣ０−６アルキルスルホニルアミノ、
（３４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３５）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３６）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３７）アリールＣ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３８）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（３９）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４０）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４１）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および
（４２）スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキルである。
【００４２】
本発明のこの実施態様の一つの類において、Ｒ２は、非置換であるか、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）Ｃ３−６シクロヘテロアルキル、
（５）アミノ、
（６）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（７）（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、
（８）アリールＣ０−６アルキルアミノ、
（９）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノ、
（１０）Ｃ１−６アルキルチオ
（１１）アリールからアルキルチオ、
（１２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
（１３）アリールＣ０−１アルキルスルフィニル、
（１４）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（１５）アリールＣ０−１アルキルスルホニル、
（１６）Ｃ１−６アルコキシ、
（１７）アリールＣ０−１アルコキシ、
（１８）ヒドロキシカルボニル、
（１９）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（２０）アリールＣ０−１アルコキシカルボニル、
（２１）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（２２）ヒドロキシ、
（２３）シアノ、
（２４）ニトロ、
（２５）過フルオロＣ１−４アルキル、
（２６）トリフルオロメトキシ、
（２７）オキソ、
（２８）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、
（２９）アリールＣ０−１アルキルカルボニルオキシ、
（３０）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（３１）アリールＣ０−１アルキルカルボニルアミノ、
（３２）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（３３）アリールＣ０−１アルキルスルホニルアミノ、
（３４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３５）アリールＣ０−１アルコキシカルボニルアミノ、
（３６）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３７）アリールＣ０−１アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３８）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（３９）（アリールＣ０−１アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４０）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４１）（アリールＣ０−１アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および
（４２）スピロ−シクロプロピル
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルである。
【００４３】
本発明のこの類の一つの亜類において、Ｒ２は、非置換であるか、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）シアノ、
（４）メトキシ、
（５）ヒドロキシ、および
（６）トリフルオロメチル
から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルである。
【００４４】
本発明のこの実施態様のもう一つの亜類において、Ｒ２は、非置換であるか、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）ヒドロキシ、および
（ｆ）トリフルオロメチル
から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、
（１）メチル
（２）エチル、
（３）ｎ−プロピル、
（４）イソプロピル、
（５）ｎ−ブチル、
（６）ｓ−ブチル、
（７）ｔ−ブチル、および
（８）ｎ−ヘキシル
から選択される。
【００４５】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ２は、過フルオロＣ１−８アルキルである。本発明のこの実施態様の一つの類において、Ｒ２は、過フルオロＣ１−３アルキルである。本発明のこの実施態様の一つの亜類において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
【００４６】
本発明のさらにもう一つの実施態様において、Ｒ２は、アリール−Ｃ１−６アルキル−である、この場合のアリールは、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）アリール、
（５）アリールＣ１−３アルキル−、
（６）アミノ、
（７）アミノＣ１−６アルキル−、
（８）Ｃ１−４アシルアミノ、
（９）Ｃ１−３アシルアミノＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（１１）Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、
（１２）ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、
（１３）ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、
（１４）Ｃ１−４アルコキシ、
（１５）Ｃ１−４アルキルチオ、
（１６）Ｃ１−４アルキルスルフィニル、
（１７）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（１８）Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、
（１９）ヒドロキシカルボニル、
（２０）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、
（２１）Ｃ１−５アルコキシカルボニル、
（２２）Ｃ１−３アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、
（２３）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（２４）ヒドロキシ、
（２５）ヒドロキシＣ１−６アルキル、
（２６）シアノ、
（２７）ニトロ、
（２８）トリフルオロメチル、
（２９）トリフルオロメトキシ、および
（３０）Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、ならびにアルキルは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ３−８シクロへテロアルキル、
（４）アミノ、
（５）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（６）（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、
（７）アリールＣ０−６アルキルアミノ、
（８）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノ、
（９）Ｃ１−６アルキルチオ、
（１０）アリールＣ０−６アルキルチオ、
（１１）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
（１２）アリールＣ０−６アルキルスルフィニル、
（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（１４）アリールＣ０−６アルキルスルホニル、
（１５）Ｃ１−６アルコキシ、
（１６）アリールＣ０−６アルコキシ、
（１７）ヒドロキシカルボニル、
（１８）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（１９）アリールＣ０−６アルコキシカルボニル、
（２０）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、
（２１）ヒドロキシ、
（２２）シアノ、
（２３）ニトロ、
（２４）トリフルオロアルキル、
（２５）トリフルオロアルコキシ、
（２６）オキソ、
（２７）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、
（２８）アリールＣ０−６アルキルカルボニルオキシ、
（２９）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（３０）アリールＣ０−６アルキルカルボニルアミノ、
（３１）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（３２）アリールＣ０−６アルキルスルホニルアミノ、
（３３）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３４）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３５）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３６）アリールＣ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３７）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（３８）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（３９）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４０）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および
（４１）スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００４７】
この実施態様の一つの類において、Ｒ２は、フェニル−Ｃ１−６アルキル−であり、この場合のフェニルは、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル、
（５）フェニルＣ１−３アルキル−、
（６）アミノ、
（７）アミノＣ１−６アルキル−、
（８）Ｃ１−３アシルアミノ、
（９）Ｃ１−３アシルアミノＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（１１）Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、
（１２）ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、
（１３）ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、
（１４）Ｃ１−２アルコキシ、
（１５）Ｃ１−２アルキルチオ、
（１６）Ｃ１−２アルキルスルフィニル、
（１７）Ｃ１−２アルキルスルホニル、
（１８）Ｃ１−２アルコキシＣ１−６アルキル、
（１９）ヒドロキシカルボニル、
（２０）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、
（２１）Ｃ１−５アルコキシカルボニル、
（２２）Ｃ１−３アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、
（２３）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（２４）ヒドロキシ、
（２５）ヒドロキシＣ１−６アルキル、
（２６）シアノ、
（２７）ニトロ、
（２８）トリフルオロメチル、
（２９）トリフルオロメトキシ、および
（３０）Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ
から独立して選択される１または２個の置換基で置換されており、ならびにアルキルは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ３−８シクロへテロアルキル、
（４）アミノ、
（５）メチルアルキルアミノ、
（６）ジメチルアミノ、
（７）フェニルアミノ、
（８）（フェニル）２アミノ、
（９）メチルチオ、
（１０）フェニルチオ、
（１１）メチルスルフィニル、
（１２）フェニルスルフィニル、
（１３）メチルスルホニル、
（１４）フェニルスルホニル、
（１５）Ｃ１−３アルコキシ、
（１６）ベンジルオキシ、
（１７）ヒドロキシカルボニル、
（１８）メチルオキシカルボニル、
（１９）フェニルオキシカルボニル、
（２０）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（２１）ヒドロキシ、
（２２）シアノ、
（２３）ニトロ、
（２４）トリフルオロアルキル、
（２５）トリフルオロアルコキシ、
（２６）オキソ、
（２７）メチルカルボニルオキシ、
（２８）フェニルカルボニルオキシ、
（２９）メチルカルボニルアミノ、
（３０）フェニルカルボニルアミノ、
（３１）メチルスルホニルアミノ、
（３２）フェニルスルホニルアミノ、
（３３）メトキシカルボニルアミノ、
（３４）フェニルオキシカルボニルアミノ、
（３５）ジメチルアミノカルボニルアミノ、
（３６）フェニルアミノカルボニルアミノ、
（３７）ジメチルアミノカルボニルアミノ、
（３８）ジフェニルアミノカルボニルアミノ、
（３９）ジメチルアミノカルボニルオキシ、
（４０）ジフェニルアミノカルボニルオキシ、および
（４１）スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００４８】
この実施態様の一つの類において、Ｒ２は、フェニル−Ｃ１−６アルキル−であり、この場合のフェニルは、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）メチル、
（３）Ｃ１−２アルコキシ、
（４）ヒドロキシ、
（５）ニトロ、
（６）トリフルオロメチル、および
（７）トリフルオロメトキシ
から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００４９】
本発明のなおもう一つの実施態様において、Ｒ２は、非置換であるか、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ３−８シクロへテロアルキル、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、
（ｈ）アリールＣ０−６アルキルアミノ、
（ｉ）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノ、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｋ）アリールＣ０−６アルキルチオ、
（ｌ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
（ｍ）アリールＣ０−６アルキルスルフィニル、
（ｎ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（ｏ）アリールＣ０−６アルキルスルホニル、
（ｐ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｑ）アリールＣ０−６アルコキシ、
（ｒ）ヒドロキシカルボニル、
（ｓ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｔ）アリールＣ０−６アルコキシカルボニル、
（ｕ）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（ｖ）ヒドロキシ、
（ｗ）シアノ、
（ｘ）ニトロ、
（ｙ）過フルオロＣ１−４アルキル、
（ｚ）過フルオロＣ１−４アルコキシ、
（ａａ）オキソ、
（ｂｂ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、
（ｃｃ）アリールＣ０−６アルキルカルボニルオキシ、
（ｄｄ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｅｅ）アリールＣ０−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｆｆ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（ｇｇ）アリールＣ０−６アルキルスルホニルアミノ、
（ｈｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｉｉ）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｊｊ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｋｋ）アリールＣ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｌｌ）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（ｍｍ）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（ｎｎ）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（ｏｏ）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および
（ｐｐ）スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ２−８アルケニルである。
【００５０】
本発明のこの実施態様の一つの類において、Ｒ２は、非置換であるか、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）メチルオキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ニトロ、
（ｇ）トリフルオロメチル、
（ｈ）トリフルオロメトキシ、および
（ｉ）オキソ
から独立して選択される１から２個の置換基で置換されているＣ２−３アルケニルである。
【００５１】
本発明のこの実施態様のこの類の一つの亜類において、Ｒ２は、Ｃ２−３アルケニルである。
【００５２】
本発明のなおもう一つの実施態様において、Ｒ２は、アリールＣ２−８アルケニルであり、この場合のアリールは、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）アリール、
（５）アリールＣ１−３アルキル−、
（６）アミノ、
（７）アミノＣ１−６アルキル−、
（８）Ｃ１−４アシルアミノ、
（９）Ｃ１−３アシルアミノＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（１１）Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、
（１２）ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、
（１３）ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、
（１４）Ｃ１−４アルコキシ、
（１５）Ｃ１−４アルキルチオ、
（１６）Ｃ１−４アルキルスルフィニル、
（１７）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（１８）Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、
（１９）ヒドロキシカルボニル、
（２０）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、
（２１）Ｃ１−５アルコキシカルボニル、
（２２）Ｃ１−３アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、
（２３）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（２４）ヒドロキシ、
（２５）ヒドロキシＣ１−６アルキル、
（２６）シアノ、
（２７）ニトロ、
（２８）トリフルオロメチル、
（２９）トリフルオロメトキシ、
（３０）Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００５３】
この実施態様の一つの類において、Ｒ２は、フェニルＣ２−８アルケニルであり、この場合のフェニルは、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル、
（５）フェニルＣ１−３アルキル−、
（６）アミノ、
（７）アミノＣ１−６アルキル−、
（８）Ｃ１−３アシルアミノ、
（９）Ｃ１−３アシルアミノＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（１１）Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、
（１２）ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、
（１３）ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、
（１４）Ｃ１−２アルコキシ、
（１５）Ｃ１−２アルキルチオ、
（１６）Ｃ１−２アルキルスルフィニル、
（１７）Ｃ１−２アルキルスルホニル、
（１８）Ｃ１−２アルコキシＣ１−６アルキル、
（１９）ヒドロキシカルボニル、
（２０）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、
（２１）Ｃ１−５アルコキシカルボニル、
（２２）Ｃ１−３アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、
（２３）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（２４）ヒドロキシ、
（２５）ヒドロキシＣ１−６アルキル、
（２６）シアノ、
（２７）ニトロ、
（２８）トリフルオロメチル、
（２９）トリフルオロメトキシ、および
（３０）Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００５４】
この類の一つの亜類において、Ｒ２は、フェニルＣ２−３アルケニルであり、この場合のフェニルは、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）メチル、
（３）Ｃ１−２アルコキシ、
（４）ヒドロキシ、
（５）ニトロ、
（６）トリフルオロメチル、および
（７）トリフルオロメトキシ
から独立して選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００５５】
この類のもう一つの亜類において、Ｒ２は、フェニルエテニルであり、この場合のフェニルは、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）メチル、および
（３）トリフルオロメチル
から選択される置換基で置換されている。
【００５６】
本発明のさらになおもう一つの実施態様において、Ｒ２は、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）アリール、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル、
（５）Ｃ３−８シクロへテロアルキル、
（６）アリールＣ１−６アルキル、
（７）アミノＣ０−６アルキル、
（８）Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
（９）（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、
（１０）アリールＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
（１１）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、
（１２）Ｃ１−６アルキルチオ、
（１３）アリールＣ０−６アルキルチオ、
（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
（１５）アリールＣ０−６アルキルスルフィニル、
（１６）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（１７）アリールＣ０−６アルキルスルホニル、
（１８）Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、
（１９）アリールＣ０−６アルコキシＣ０−６アルキル、
（２０）ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（２１）Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（２２）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（２３）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（２４）ヒドロキシＣ０−６アルキル、
（２５）シアノ、
（２６）ニトロ、
（２７）過フルオロＣ１−４アルキル、
（２８）過フルオロＣ１−４アルコキシ、
（２９）オキソ
（３０）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、
（３１）アリールＣ０−６アルキルカルボニルオキシ、
（３２）アルキルＣ１−６カルボニルアミノ、
（３３）アリールＣ０−６アルキルカルボニルアミノ、
（３４）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（３５）アリールＣ０−６アルキルスルホニルアミノ、
（３６）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３７）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３８）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３９）アリールＣ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（４０）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４１）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４２）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４３）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４４）Ｃ０−６アルキルカルボニルＣ０−６アルキル、および
（４５）スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されているＣ３−８シクロアルキルである。
【００５７】
この実施態様の一つの類において、Ｒ２は、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）フェニル、
（３）Ｃ１−４６アルキル、
（４）Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、
（５）ベンジル、
（６）アミノ、
（７）Ｃ１−４アルキルアミノ、
（８）Ｃ１−４アルキルチオ、
（９）Ｃ１−４アルコキシ、
（１０）ヒドロキシ、
（１１）シアノ、
（１２）ニトロ、
（１３）過フルオロＣ１−４アルキル、
（１４）トリフルオロメトキシ、
（１５）オキソ、
（１６）メチルカルボニルオキシ、
（１７）メチルカルボニルアミノ、
（１８）メチルスルホニルアミノ、
（１９）メトキシカルボニルアミノ、
（２０）メチルアミノカルボニルアミノ、
（２１）ジメチルアミノカルボニルアミノ、
（２２）ジメチルアミノカルボニルオキシ、および
（２３）スピロＣ３−８シクロアルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されているＣ３−８シクロアルキルである。
【００５８】
本発明のこの類の一つの亜類において、Ｒ２は、非置換であるか、
（１）フルオロ、
（２）フェニル、
（３）メチル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）メトキシ、
（６）ヒドロキシ、
（７）オキソ、および
（８）スピロＣ３−８シクロアルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている、シクロプロピルおよびシクロヘキシルから選択される。
【００５９】
本発明のこの類のもう一つの亜類において、Ｒ２は、非置換であるか、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）メチル、
（ｅ）Ｃ１−３アルキルアミノ、
（ｆ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）トリフルオロメチル、
（ｉ）トリフルオロメトキシ、および
（ｊ）オキソ
から選択される１から２個の置換基で置換されている、シクロプロピルおよびシクロヘキシルから選択される。
【００６０】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ２は、非置換であるか、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）アリール、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ３−８シクロへテロアルキル、
（ｆ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｇ）アミノＣ０−６アルキル、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
（ｉ）（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、
（ｊ）アリールＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
（ｋ）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、
（ｌ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｍ）アリールＣ０−６アルキルチオ、
（ｎ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
（ｏ）アリールＣ０−６アルキルスルフィニル、
（ｐ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（ｑ）アリールＣ０−６アルキルスルホニル、
（ｒ）Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、
（ｓ）アリールＣ０−６アルコキシＣ０−６アルキル、
（ｔ）ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（ｕ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（ｖ）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（ｗ）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（ｘ）ヒドロキシＣ０−６アルキル、
（ｙ）シアノ、
（ｚ）ニトロ、
（ａａ）過フルオロＣ１−４アルキル、
（ｂｂ）過フルオロＣ１−４アルコキシ、
（ｃｃ）オキソ
（ｄｄ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、
（ｅｅ）アリールＣ０−６アルキルカルボニルオキシ、
（ｆｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｇｇ）アリールＣ０−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｈｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（ｉｉ）アリールＣ０−６アルキルスルホニルアミノ、
（ｊｊ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｋｋ）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｌｌ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｍｍ）アリールＣ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｎｎ）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（ｏｏ）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（ｐｐ）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（ｑｑ）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（ｒｒ）Ｃ０−６アルキルカルボニルＣ０−６アルキル、および
（ｓｓ）スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されているシクロヘテロアルキルであり、但し、いずれのヘテロ原子置換基も、このシクロヘテロアルキル環内の炭素に結合していることを条件とする。
【００６１】
本発明のこの実施態様の一つの類において、非置換であるか、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ベンジル、
（ｆ）アミノ、
（ｇ）Ｃ１−４アルキルアミノ、
（ｈ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｉ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）シアノ、
（ｌ）ニトロ、
（ｍ）過フルオロＣ１−４アルキル、
（ｎ）トリフルオロメトキシ、
（ｏ）オキソ、
（ｐ）メチルカルボニルオキシ、
（ｑ）メチルカルボニルアミノ、
（ｒ）メチルスルホニルアミノ、
（ｓ）メトキシカルボニルアミノ、
（ｔ）メチルアミノカルボニルアミノ、
（ｕ）ジメチルアミノカルボニルアミノ、
（ｖ）ジメチルアミノカルボニルオキシ、および
（ｗ）スピロＣ３−８シクロアルキル
から選択される１から２個の置換基で置換されているシクロヘテロアルキルであり、但し、いずれのヘテロ原子置換基も、このシクロヘテロアルキル環内の炭素原子に結合していることを条件とする。
【００６２】
本発明のこの類の一つの亜類において、Ｒ２は、非置換であるか、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）トリフルオロメチル、
（ｇ）オキソ、および
（ｈ）スピロＣ３−８シクロアルキル
から選択される１または２個の置換基で置換されているシクロヘテロアルキルであり、但し、いずれのヘテロ原子置換基も、このシクロヘテロアルキル環内の炭素に結合していることを条件とする。
【００６３】
本発明のこの類のもう一つの亜類において、Ｒ２は、非置換であるか、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）トリフルオロメチル、
（ｈ）トリフルオロメトキシ、および
（ｉ）オキソ
から選択される１から２個の置換基で置換されているシクロヘテロアルキルであり、但し、いずれのヘテロ原子置換基も、このシクロヘテロアルキル環内の炭素に結合していることを条件とする。
【００６４】
一つの亜類において、Ｒ２は、非置換であるか、置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびオクタヒドロキノリジニルから選択される。もう一つの亜類において、Ｒ２は、非置換であるか、置換されている、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびオクタヒドロ−２Ｈ−キノリジニルから選択される。本発明のなおもう一つの亜類において、Ｒ２は、テトラヒドロフラニルである。
【００６５】
Ｒ３は、Ｈ、過フルオロＣ１−８アルキル、および非置換であるか１から３個のハロゲン原子で置換されているＣ１−８アルキルから選択されるか、Ｒ２およびＲ３はこれらが結合している窒素原子および「Ｘ」部分と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を場合により含有し、１またはそれ以上の不飽和を場合により有し、場合により６員ヘテロ芳香族または芳香族環と融合している、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）アリール、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル、
（５）Ｃ３−８シクロへテロアルキル、
（６）アリールＣ１−６アルキル、
（７）アミノＣ０−６アルキル、
（８）Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
（９）（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、
（１０）アリールＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
（１１）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、
（１２）Ｃ１−６アルキルチオ、
（１３）アリールＣ０−６アルキルチオ、
（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
（１５）アリールＣ０−６アルキルスルフィニル、
（１６）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（１７）アリールＣ０−６アルキルスルホニル、
（１８）Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、
（１９）アリールＣ０−６アルコキシＣ０−６アルキル、
（２０）ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（２１）Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（２２）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、
（２３）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（２４）ヒドロキシＣ０−６アルキル、
（２５）シアノ、
（２６）ニトロ、
（２７）過フルオロＣ１−４アルキル、
（２８）過フルオロＣ１−４アルコキシ、
（２９）オキソ
（３０）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、
（３１）アリールＣ０−６アルキルカルボニルオキシ、
（３２）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（３３）アリールＣ０−６アルキルカルボニルアミノ、
（３４）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（３５）アリールＣ０−６アルキルスルホニルアミノ、
（３６）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３７）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３８）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３９）アリールＣ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（４０）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４１）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４２）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４３）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および
（４４）スピロ−Ｃ３−８シクロアルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている５から７員複素環を形成し、但し、いずれのヘテロ原子置換基も、この複素環内の炭素に結合していることを条件とする。
【００６６】
本発明の実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、過フルオロＣ１−８アルキル、および非置換であるか１から３個のハロゲン原子で置換されているＣ１−８アルキルから選択される。
【００６７】
この実施態様の類において、Ｒ３は、Ｈ、過フルオロＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択される。この類の一つの亜類において、Ｒ３は、Ｈ、トリフルオロメチルおよびメチルから選択される。本発明のさらなる亜類において、Ｒ３は、水素である。
【００６８】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ３およびＲ３はこれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個の追加ヘテロ原子を場合により含有し、場合によりフェニル環と融合しており、１またはそれ以上の不飽和度を場合により有する、非置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）フェニル、
（３）Ｃ１−３アルキル、
（４）メトキシ、
（５）ヒドロキシ、
（６）シアノ、
（７）ニトロ、
（８）トリフルオロメチル、
（９）トリフルオロメトキシ、および
（１０）オキソ
から選択される１から２個の置換基で置換されている５から７員複素環を形成し、但し、いずれのヘテロ原子置換基も、この複素環内の炭素に結合していることを条件とする。
【００６９】
本発明のこの実施態様の一つの類において、Ｒ２およびＲ３はこれらが結合している窒素原子と一緒に、場合によりフェニル環と融合している、非置換であるか、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）フェニル、
（４）メチル、
（５）メトキシ、
（６）ヒドロキシ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）トリフルオロメチル、
（１０）トリフルオロメトキシ、および
（１１）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されているＣ５−７複素環を形成し、但し、いずれのヘテロ原子置換基も、この複素環内の炭素に結合していることを条件とする。
【００７０】
この実施態様の一つの亜類において、Ｒ２およびＲ３は一緒に、非置換であるか、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）フェニル、
（４）メチル、
（５）メトキシ、
（６）ヒドロキシ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）トリフルオロメチル、
（１０）トリフルオロメトキシ、および
（１１）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている、インドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される基を形成し、但し、いずれのヘテロ原子置換基も、この複素環内の炭素に結合していることを条件とする。
【００７１】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）フェニル、
（４）Ｃ１−６アルキル、
（５）シクロプロピル、
（６）シクロヘキシル、
（７）Ｃ５−７シクロヘテロアルキル、
（８）ベンジル、
（９）アミノ、
（１０）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（１１）（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、
（１２）アリールアミノ、
（１３）（アリール）２アミノ、
（１４）Ｃ１−６アルキルチオ、
（１５）アリールチオ、
（１６）Ｃ１−６アルコキシ、
（１７）アリールオキシ、
（１８）ヒドロキシカルボニル、
（１９）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（２０）アリールＣ０−６アルコキシカルボニル、
（２１）ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、
（２２）ヒドロキシ、
（２３）シアノ、
（２４）ニトロ、
（２５）トリフルオロメトキシ、
（２６）トリフルオロメチル、
（２７）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、
（２８）アリールＣ０−６アルキルカルボニルオキシ、
（２９）アルキルＣ１−６カルボニルアミノ、
（３０）アリールＣ０−６アルキルカルボニルアミノ、
（３１）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３２）アリールＣ０−６アルコキシカルボニルアミノ、
（３３）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３４）アリールＣ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３５）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（３６）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（３７）（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（３８）Ｃ０−６アルキルカルボニルＣ０−６アルキル、および
（３９）（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ
から選択されるか、Ｒ４およびＲ５は一緒に、オキソ基もしくは＝ＣＨ−Ｒ６、もしくは（Ｒ６で置換されている）スピロＣ３−７シクロアルキル環を形成する。
【００７２】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）フェニル、
（５）Ｃ１−３アルキル、
（６）シクロプロピル、
（７）ベンジル、
（８）アミノ、
（９）Ｃ１−３アルコキシ、
（１０）フェニルオキシ、
（１１）ヒドロキシカルボニル、
（１２）ヒドロキシ、
（１３）シアノ、
（１４）ニトロ、
（１５）トリフルオロメトキシ、および
（１６）トリフルオロメチル
から選択されるか、Ｒ４およびＲ５は一緒に、オキソ基もしくは＝ＣＨ−Ｒ６もしくは（Ｒ６で置換されている）スピロＣ３−７シクロアルキル環を形成する。
【００７３】
本発明のこの実施態様の一つの類において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）メチル、
（５）エチル、
（６）メトキシ、
（７）ヒドロキシ、
（８）トリフルオロメトキシ、および
（９）トリフルオロメチル
から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒に、オキソ基を形成する。
【００７４】
この類の亜類において、Ｒ４およびＲ５は、各々、水素である。
【００７５】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ６は、水素およびメチルから選択される。この亜類の一つの類において、Ｒ６は、水素である。
【００７６】
本発明の実施態様において、Ｒ７は、水素、過フルオロＣ１−８アルキル、および非置換であるか１から３個のフッ素もまたはクロロ置換基で置換されているＣ１−８アルキルから選択される。
【００７７】
この実施態様の類において、Ｒ７は、水素、過フルオロＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択される。この類の一つの亜類において、Ｒ７は、水素、トリフルオロメチルおよびメチルから選択される。本発明のさらなる亜類のにおいて、Ｒ７は、水素である。
【００７８】
本発明の一つの実施態様において、ｎは、２である。本発明のもう一つの実施態様において、ｎは、０である。本発明のさらにもう一つの実施態様において、ｎは、１である。
【００７９】
構造式（Ｉ）の特定の化合物には、
（１）４−メチル−１７β−（２−トリフルオロメチルベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（２）４−メチル−１７β−（３−トリフルオロメチルベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（３）４−メチル−１７β−（２−メトキシベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（４）４−メチル−１７β−（３−メトキシベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（５）４−メチル−１７β−（４−メトキシベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（６）４−メチル−１７β−（４−シアノベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（７）４−メチル−１７β−（２−クロロ−ピリド−３−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（８）４−メチル−１７β−（ピリド−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（９）４−メチル−１７β−（ピリド−４−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１０）４−メチル−１７β−（４−（カルボキシメチル）ベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１１）４−メチル−１７β−（ピリド−３−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１２）４−メチル−１７β−（２−フルオロベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１３）４−メチル−１７β−（３−フルオロベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１４）４−メチル−１７β−（４−フルオロベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１５）４−メチル−１７β−（２，４−ジフルオロベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１６）４−メチル−１７β−（４−クロロブチルアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１７）４−メチル−１７β−（４−ブロモブチルアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１８）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−２−ブロモエチルエステル、
（１９）４−メチル−１７β−（２−メチルプロパミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（２０）４−メチル−１７β−（２−メトキシアセトアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（２１）４−メチル−１７β−（シクロプロパミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（２２）４−メチル−１７β−（アセトアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（２３）４−メチル−１７β−（トリフルオロアセトアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（２４）４−メチル−１７β−（３，３，３−トリフルオロプロピオンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（２５）４−メチル−１７β−（２−シアノアセトアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（２６）４−メチル−１７β−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（２７）４−メチル−１７β−（チアゾ−４−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（２８）４−メチル−１７β−（ピリミド−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（２９）４−メチル−１７β−（ピリミド−４−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（３０）４−メチル−１７β−（オキサゾ−５−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（３１）４−メチル−１７β−（１−メチル−イミダゾ−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（３２）４−メチル−１７β−（フラン−３−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（３３）４−メチル−１７β−（フラン−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（３４）４−メチル−１７β−（チオフェン−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（３５）４−メチル−１７β−（チオフェン−３−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（３６）４−メチル−１７β−（ピリダジン−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（３７）４−メチル−１７β−（５−メチル−ピリジン−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（３８）４−メチル−１７β−（５−クロロ−ピリジン−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（３９）４−メチル−１７β−（キノリン−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（４０）４−メチル−１７β−（キノリン−８−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（４１）４−メチル−１７β−（イソキノリン−８−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（４２）４−メチル−１７β−（２−クロロベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（４３）４−メチル−１７β−（３−クロロベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（４４）４−メチル−１７β−（４−クロロベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（４５）４−メチル−１７β−（ホルムアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（４６）４−メチル−１７β−［（２−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（４７）４−メチル−１７β−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（４８）４−メチル−１７β−［（２−クロロフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（４９）４−メチル−１７β−［（３−クロロフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（５０）４−メチル−１７β−［（４−クロロフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
（５１）４−メチル−１７β−［（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（５２）４−メチル−１７β−［（３−フルオロフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（５３）４−メチル−１７β−［（４−フルオロフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（５４）４−メチル−１７β−［（２−メトキシフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（５５）４−メチル−１７β−［（３−メトキシフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（５６）４−メチル−１７β−［（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（５７）４−メチル−１７β−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（５８）４−メチル−１７β−［（３−ニトロフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（５９）４−メチル−１７β−（テトラヒドロフラン−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（６０）４−メチル−１７β−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（６１）４−メチル−１７β−（４−エチル−ピリジン−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（６２）４−メチル−１７β−（３−メチル−ピリジン−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（６３）４−メチル−１７β−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（６４）４−メチル−１７β−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル−アミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（６５）４−メチル−１７β−［（２−フェニルシクロプロピル）アミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（６６）４−メチル−１７β−［（２−フルオロフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（６７）４−メチル−１７β−［（ピリド−２−イル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（６８）４−メチル−１７β−［（ピリド−３−イル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（６９）４−メチル−１７β−［（４−メトキシフェニル）アセトアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（７０）４−メチル−１７β−［３−（２−フルオロフェニル）プロピオンアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（７１）４−メチル−１７β−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオンアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（７２）４−メチル−１７β−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（７３）４−メチル−１７β−［３−（２−クロロフェニル）プロピオンアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（７４）４−メチル−１７β−［３−（３−クロロフェニル）プロピオンアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（７５）４−メチル−１７β−［３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（７６）４−メチル−１７β−［２−トリフルオロメチルシンナミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（７７）４−メチル−１７β−［２−クロロシンナミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（７８）４−メチル−１７β−［２−フルオロシンナミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（７９）４−メチル−１７β−［４−（２，５−ジクロロフェニル）ブタンアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（８０）４−メチル−１７β−［４−（２−ニトロフェニル）ブタンアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（８１）４−メチル−１７β−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタンアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（８２）４−メチル−１７β−［プロピオンアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（８３）４−メチル−１７β−［ブチルアミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（８４）４−メチル−１７β−［（２−メチル）シクロプロパミド］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（８５）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−フェニルエステル、
（８６）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−４−クロロフェニルエステル、
（８７）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−４−ニトロフェニルエステル、
（８８）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−４−メチルフェニルエステル、
（８９）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−４−ブロモフェニルエステル、
（９０）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−４−フルオロフェニルエステル、
（９１）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−４−メトキシフェニルエステル、
（９２）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−２−ニトロフェニルエステル、
（９３）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−３−ナフチルエステル、
（９４）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−３−トリフルオロメチルフェニルエステル、
（９５）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−エチルエステル、
（９６）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−ベンジルエステル、
（９７）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル、
（９８）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−２−メトキシエチルエステル、
（９９）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−（２，２−ジメチルプロピル）エステル、
（１００）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−２−フルオロエチルエステル、
（１０１）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−アリルエステル、
（１０２）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−メチルエステル、
（１０３）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−１−プロピオン酸エステル、
（１０４）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−（２−メチル−２−ブチル）エステル、
（１０５）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニルエステル、
（１０６）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェニルエステル、
（１０７）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−２−フルオロフェニルエステル、
（１０８）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−３−フルオロフェニルエステル、
（１０９）カルバミン酸，［（５α，７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−（２−ヒドロキシ−１−エチル）エステル、
（１１０）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−２−メトキシフェニルエステル、
（１１１）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−３−メトキシフェニルエステル、
（１１２）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−２−エトキシフェニルエステル、
（１１３）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−３−エトキシフェニルエステル、
（１１４）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−４−エトキシフェニルエステル、
（１１５）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−４−クロロフェニルエステル、
（１１６）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−３−クロロフェニルエステル、
（１１７）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルエステル、
（１１８）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルエステル、
（１１９）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−２−プロピルエステル、
（１２０）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−１−プロピルエステル、
（１２１）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−１−ブチルエステル、
（１２２）カルバミン酸，［（５α，１７β）−３−オキソ−４−メチル−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−１−ヘキシルエステル、
（１２３）４−メチル−１７β−（フェニルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１２４）４−メチル−１７β−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１２５）４−メチル−１７β−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１２６）４−メチル−１７β−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１２７）４−メチル−１７β−（３−クロロフェニルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１２８）４−メチル−１７β−（２−トリフルオロメトキシフェニルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１２９）４−メチル−１７β−（２−シアノフェニルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１３０）４−メチル−１７β−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１３１）４−メチル−１７β−（３−ブロモ−５−メトキシフェニルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１３２）４−メチル−１７β−（８−キノリルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１３３）４−メチル−１７β−（３−シアノフェニルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１３４）４−メチル−１７β−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１３５）４−メチル−１７β−［（２−メチルスルホニル）フェニル］スルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、
（１３６）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−フェニル尿素、
（１３７）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（２−トリフルオロメチル）フェニル尿素、
（１３８）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル）フェニル尿素、
（１３９）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−３−クロロフェニル尿素、
（１４０）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素、
（１４１）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−３−アセチルフェニル尿素、
（１４２）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素、
（１４３）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（２，４−［ビストリフルオロメチル］フェニル）尿素、
（１４４）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素、
（１４５）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素、
（１４６）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）尿素、
（１４７）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、
（１４８）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−２−クロロフェニル）尿素、
（１４９）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）尿素、
（１５０）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）尿素、
（１５１）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル）フェニル尿素、
（１５２）Ｎ−［（５１，１７θ）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−（２，３−ジメチルフェニル）尿素、
（１５３）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−メチル尿素、
（１５４）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−エチル尿素、
（１５５）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−ジメチル尿素、
（１５６）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−ジエチル尿素、
（１５７）Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］尿素
が挙げられる。
【００８０】
用語「アルキル」は、総炭素原子数が１から１０の、すなわちこの範囲内のあらゆる数の直鎖または分枝鎖アルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味するものとする。（「Ｃ０−８アルキルアリール」の場合のような）用語「Ｃ０アルキル」は、アルキル基の不在を指すものとする。
【００８１】
用語「アルケニル」は、総炭素原子数が２から１０の、すなわちこの範囲内のあらゆる数の直鎖または分枝鎖アルケンを意味するものとする。
【００８２】
用語「アルキニル」は、総炭素原子数が２から１０の、すなわちこの範囲内のあらゆる数の直鎖または分枝鎖アルキンを意味するものとする。
【００８３】
用語「シクロアルキル」は、総炭素原子数が３から８の、すなわちこの範囲内のあらゆる数のアルカンの環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味するものとする。
【００８４】
ここで用いる用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、場合により別の完全飽和環と融合している、３から８員の完全飽和複素環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびオクタヒドロキノリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一つの実施態様において、シクロヘテロアルキルは、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびモルホリニルから選択される。
【００８５】
ここで用いる用語「アルコキシ」は、指定された炭素原子数（例えば、Ｃ１−５アルコキシ）、すなわちこの範囲内のあらゆる数の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルコキシド（すなわち、メトキシ、エトキシなど）を指す。
【００８６】
ここで用いる用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を含む単環式または二環式環構造を指し、この場合の単環式または二環式環構造は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有すると共に、この場合の単環式または二環式環構造は、非置換であるか、水素、ハロゲン、アリール、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、アミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、（アリールＣ０−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールＣ０−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アリールＣ０−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ０−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルコキシＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ０−６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１−４アルキル、過フルオロＣ１−４アルコキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、およびＣ０−６アルキルカルボニルＣ０−６アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上基で置換されている。アリールの例には、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ（１，３）ジオキソラニル、ベンゾ（１，４）ジオキサニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソチアゾリル、インダニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、ベンゾチエニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、キノキサリニル、イミダゾピリミジニル、シクロペンテノピリジル、フタラジニル、テトラヒドロキノリニル、オキシインドリル、イソキノリニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロイミダゾチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、インダゾリル、インダゾリノン、ジヒドロベンゾフラニル、フタリド、フタルイミド、クマリン、クロモン、テトラヒドロイソキンジン、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、イソインドリニル、トリアザナフタリニル、プテリジニルおよびプリニル、が挙げられ（しかし、これらに限定されない）、これらは、非置換であるか、水素、ハロゲン、アリール、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、アミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、（アリールＣ０−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールＣ０−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アリールＣ０−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ０−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルコキシＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルコキシカルボニルＣ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０−６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１−４アルキル、過フルオロＣ１−４アルコキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシおよびＣ０−６アルキルカルボニルＣ０−６アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されている。本発明の一つの実施態様において、アリールは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンズアミダゾリル、イミダゾリル、フラニル、ナフチル、インドリル、インダニル、チオフェニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、３，４−ジヒドロ−１（１Ｈ）−イソキノリニル、１−８−テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［Ｂ］アゼピニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、２−３−シクロペンテノピリジニル、１−（２Ｈ）−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、オキシインドリル、イソキノリニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリルおよびキノリニルから選択される。好ましくは、前記アリール基は、非置換であるか、１から３個の上に名前を挙げた置換基で一、二または三置換されており、さらに好ましくは、前記アリール基は、非置換であるか、１から２個の上に名前を挙げた置換基で一または二置換されている。
【００８７】
用語「アルキル」もしくは「アリール」またはこれらの接頭根のいずれかが、置換基名の中に出現するとき（例えば、アリールＣ０−８アルキル）は常に、「アルキル」および「アリール」について上で与えた制限を含むと解釈するものとする。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ０−８）は、アルキルもしくは環状アルキル部分の炭素原子数、またはアルキルがこの接頭根として出現している、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立して指すものとする。
【００８８】
用語「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、アルキル部分（この場合のアルキルは、上で定義したとおりである）を含むと共に、アリール部分（この場合のアリールは、上で定義したとおりである）を含む。アリールアルキルの例には、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、メチル、チオフェニルエチルおよびチオフェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルアリールの例には、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
用語「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。
【００９０】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００９１】
用語「置換されている」は、指名されている置換基による多重置換度を包含すると考えるものとする。多重置換部分が、開示されているか特許請求の範囲に記載されている場合、この置換化合物は、この開示されているか特許請求の範囲に記載されている置換部分１つまたはそれ以上により、１回または複数回、独立して置換されていていもよい。独立して置換されているとは、（２つまたはそれ以上の）置換基が、同じであってもよいし、異なっていてもよいこと意味する。
【００９２】
いずれかの可変項（例えば、Ｒ３、Ｒ４など）が、いずれかの構成成分または式Ｉの中で１回より多く現れる場合、各出現時におけるこの定義は、他のすべての出現時におけるこの定義とは無関係である。また、置換基および／または可変項の組み合わせは、こうした組み合わせが結果的に安定な化合物を生じさせる場合にのみ可能である。
【００９３】
本開示を通して用いる標準命名法のもと、指定の副鎖の末端部を先ず記載し、続いて、隣接する官能基を結合点に向かって記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【００９４】
【化５】
0004832303.tif 000003
に相当する。
【００９５】
本発明の化合物を選択する際、様々な置換基、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３などを、周知の化学構造結合原理に従って選択しなければならないことは、通常の当業者にはわかるであろう。
【００９６】
用語「置換されている」は、指名されている置換基による多重置換度を包含すると考えるものとする。多重置換部分が、開示されているか特許請求の範囲に記載されている場合、この置換化合物は、この開示されているか特許請求の範囲に記載されている置換部分１つまたはそれ以上により、１回または複数回、独立して置換されていていもよい。独立して置換されているとは、（２つまたはそれ以上の）置換基が、同じであってもよいし、異なっていてもよいこと意味する。
【００９７】
本発明の代表的な化合物は、アンドロゲン受容体に対してサブマイクロモルの親和性を示す。従って、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体機能に関連した疾患に罹患している哺乳動物の治療に有用である。本化合物（この薬学的に有効な塩を含む）の薬理学的に有効な量をこの哺乳動物に投与して、アンドロゲン受容体機能に関連した、またはさらなるアンドロゲンの追加により改善することができる疾患、例えば、骨粗しょう症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、歯周病、ＨＩＶ性るいそう、癌性悪液質、骨折、骨形成術後の骨損傷、筋ジストロフィ、筋肉減少症、脆弱化、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、女性性機能不全、早発性卵巣機能不全、自己免疫疾患、アテローム硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血製疾患、膵臓癌、腎癌、関節炎および関節修復を治療する。なお、さらに、本発明の化合物は、インスリン抵抗性（ＮＩＤＤＭ、肥満および肥満に随伴する成長遅延を含む）、高インスリン血症ならびに代謝性症候群、すなわちＪｏｈａｎｎｓｓｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｌ  ８２：７２７−３４（１９９７）において定義されているような「Ｘ症候群」の治療に有用である。
【００９８】
一般に、本発明の化合物は、エナンチオマー的に純粋な調合物として投与するのが好ましい。ラセミ混合物は、多数の従来法のいずれによっても、これらの個々のエナンチオマーに分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラル助剤での誘導に続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶が挙げられる。
【００９９】
ここで用いる場合、アンドロゲン受容体などの細胞内受容体に結合し、この天然リガンドの作用を模倣する化合物は、「作動薬」と呼び、これに対して、この天然リガンドの作用を阻害する化合物を「拮抗薬」と呼ぶ。用語「組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータ」は、ある組織ではこの天然リガンドの作用を模倣するが、他の組織ではしないアンドロゲン受容体リガンドを指す。
【０１００】
本発明の化合物は、図式Ａに概略を示す、また実施例において詳述するような手順に従って調製することができる。
【０１０１】
【化６】
0004832303.tif 000004
【０１０２】
Ｒａｓｍｕｓｓｏｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２２９８−２３１５）が記載した手順に従って、エチレングリコールなどの溶媒中、高温で、ケト酸ＩＩをアミンと反応させて、構造式ＩＩＩの化合物を生成することができる。アンモニアをこのアミンとして使用すると、生成物は、非置換ラクタムである。この場合（ＩＩＩ、Ｒ１＝Ｈ）、この窒素は、次いで、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、「ＴＨＦ」）中、水素化ナトリウムなどの塩基でこのラクタムを処理し、続いて適切な求電子試薬と反応させることにより、アルキル化することができる。構造式ＩＶの４−アザステロイドは、水素ガスおよび有機溶媒中の炭素担持パラジウムなどの触媒を使用してこの５，６−二重結合を還元することにより、得ることができる。こうした溶媒には、酢酸エチル、エタノールおよびメタノールが挙げられる。また、適する有機溶媒中、酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、この５，６−二重結合を飽和させることができる。構造ＩＶの化合物への第二の経路は、Ｖの１，２−二重結合の触媒還元を含む。
【０１０３】
一般構造Ｖの４−アザステロイドの調製は、化合物ＩＶの脱水素化を含む。これを達成する方法は、米国特許第５，３０２，６２１号に記載されている。同様に、ＩＩＩへの１，２−二重結合の導入により、１，２−および５，６−不飽和４−アザステロイドＶＩが生じるであろう。こうした方法には、シリル化剤の存在下で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンを使用する脱水素化が挙げられる。第二の方法は、不活性溶媒中、高温における無水ベンゼンセレン酸でのＩＶ（またはＩＩＩ）の処理を必要とする。また、ジイソプロピルリチウムアミドなどの塩基とＩＶ（またはＩＩＩ）の反応、続く硫化ジアルキルでの処理により、２−アリールチオエーテルを導入することができる。次に、この２−アリールチオエーテルを（例えば、ペル酸で）酸化して、スルホキシドを生成し、次いで、これを除去して、Ｖ（またはＶＩ）を生じさせる。４−非置換４−アザステロイド（ＩＩＩ−ＶＩ）を窒素でアルキル化して、４−置換４−アザステロイドを生成することができる。この変換は、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、水素化ナトリウムなどを使用し、続いて、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどの求電子試薬と反応させることにより、達成することができる。
【０１０４】
ＶＩＩＩをもたらすためのＣ−１７アミド結合の形成は、対応する酸ＶＩＩから、この酸の活性化および続く必要なアミンとの反応により、容易に達される（米国特許第５，３０２，６２１号）。この酸を活性化するために使用される方法は、ジメチルホルムアミド「ＤＭＦ」などの溶媒中の１，２−ジクロロエタン「ＥＤＣ」および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール「ＨＯＢＴ」（または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール「ＨＯＡＴ」）での処理を含む。第二の方法は、チオピリジルエステルの形成、続くアミンでの置換を含み、これは、銀塩（例えば、トリフリン酸銀）の存在により助長され得る。第三の方法は、この酸からの酸塩化物の形成を必要とする。第四の方法により、カルボニルジイミダゾールを使用してイミダゾリド中間体を生成することを含む（米国特許第５，２３７，０６１号）。次に、これを置換アミノマグネシウム試薬と反応させることにより、所望のＣ−１７アミドが生成する。加えて、通常の当業者には容易に理解される方法により、混合無水物を作り、次いで、これを使用してアミドを生成することができる。
【０１０５】
用語「医薬適合性の塩」は、溶解特性もしくは加水分解特性を変性するための剤形として使用することができるか、持続放出性もしくはプロドラッグ調合物において使用することができるすべての許容可能な塩、例えば、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシレート、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エディシレート、パモ酸塩（エンボネート）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシネート、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート、ヨウ化物、トシレート、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩などを包含するためのものである。
【０１０６】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物または人間の生物学的または医学的応答を惹起するであろう構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【０１０７】
ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の成分の特定の量で組み合わせたものから直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含するためのものである。
【０１０８】
「医薬適合性」とは、この担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、またこの受容者に有害であってはならないことを意味する。
【０１０９】
化合物「の投与」および／または「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療が必要な個体に供給することを意味すると理解すべきである。
【０１１０】
本治療方法を実行するための構造式Ｉの化合物の投与は、こうした治療または予防が必要な患者に構造式Ｉの化合物の有効量を投与することによって行われる。本発明の方法による予防的投与の必要性は、公知の危険因子を用いることによって判定される。個々の化合物の有効量は、この件の責任を負う医師によりこの最終分析で判定されるが、治療すべき正確な疾病、この疾病の重症度およびこの患者が罹患している他の疾病または状態、選択される投与経路、この患者が同時に必要とし得る他の薬物および治療などの因子ならびにこの医師の判断における他の因子に依存する。
【０１１１】
一般に、構造式Ｉの化合物の日用量は、１日に付き成人１人あたり０．０１から１０００ｍｇの広い範囲にわたって変化させることができる。最も好ましくは、投薬量は、０．１から２００ｍｇ／日の範囲である。経口投与のための組成物は、０．０１から１０００ｍｇ、詳細には、治療すべき患者に対する投薬量を対症的に調整するために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で好ましくは提供される。
【０１１２】
この用量は、１日１回量で投与してもよいし、全日用量を１日２、３または４回の分割量で投与してもよい。さらに、投与するために選ばれた個々の化合物の特性に基づき、この用量を、より低い頻度、例えば、週１回、週２回、月１回などで投与してもよい。勿論、この単位投薬量は、この投与頻度が低いほど、相応じて多くなるだろう。
【０１１３】
鼻腔内経路、経皮経路により、肛門もしくは膣座剤により、または持続静注溶液により投与される場合、勿論、この投薬量の投与は、この薬剤投与計画全体を通して間欠的ではなく継続的であろう。
【０１１４】
本発明のよい例となるのは、上に記載したいずれかの化合物と医薬適合性担体を含む医薬組成物である。上に記載したいずれかの化合物と医薬適合性担体を併せることにより製造された医薬組成物も、本発明のよい例である。本発明の実例は、上に記載したいずれかの化合物と医薬適合性担体を併せることを含む医薬組成物の製造プロセスである。
【０１１５】
本方法で用いられる組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータの医用調合物は、構造式Ｉの化合物と共に許容可能な担体および場合により他の治療活性成分を含む。この担体は、この調合物の他の成分と相溶性であり、この調合物の受容者本人に有害でないという意味で医薬適合性でなければならない。
【０１１６】
従って、本発明は、構造式Ｉの化合物と共にこの医薬適合性担体を含む医薬調合物をさらに提供する。
【０１１７】
本調合物には、経口投与、直腸内適用、経膣適用、局所投与または非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に適するものが挙げられる。経口投与に適するものが、好ましい。
【０１１８】
本調合物は、単位剤形で提供することができ、また薬学技術分野において公知であるいずれの方法によっても調製することができる。すべての方法は、活性化合物と１つまたはそれ以上の成分を構成する担体とを会合させる段階を含む。一般に、本調合物は、活性化合物と液体担体、ろう様固体担体または微粒子状固体担体とを均一、および、均質に会合させ、次いで、必要な場合には、この生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
【０１１９】
経口投与に適する本発明の調合物は、カプセル、カシェ剤、錠剤またはロゼンジなどの個別単位として提供することができ、これらは、各々、活性化合物の所定量を粉末もしくは顆粒として、または水性液もしくは非水性液中の懸濁液もしくは溶液、例えばシロップ、エリキシルもしくはエマルジョンとして含有する。
【０１２０】
錠剤は、場合によっては１つまたはそれ以上の補助成分とともに、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠は、補助成分、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、崩壊剤または着色剤と場合によっては混合された易流動性形態、例えば粉末または顆粒、の活性化合物を適する機械で圧縮することによって作成することができる。成形錠は、好ましくは粉末形態の活性化合物と適する担体の混合物を適する機械で成形することにより製造することができる。適する結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチル−セルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
合成および天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、メチルセルロースなどの適切に着香された懸濁化剤または分散剤中のシロップまたは懸濁液のような経口液体形態は、活性化合物をこの溶液または懸濁液に添加することによって製造することができる。利用することができるさらなる分散剤には、グリセリンなどが挙げられる。
【０１２２】
経膣または直腸内適用のための調合物は、通常の担体、すなわち、粘膜に対して非毒性および無刺激であり、構造式Ｉの化合物と相溶性であり、保管中安定であり、構造式Ｉの化合物に結合しないか、構造式Ｉの化合物の放出に干渉しない基剤を伴う座剤として提供することができる。適する基剤には、カカオ脂（ｃｏｃｏａ  ｂｕｔｔｅｒ／ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｏｉｌ）、ポリエチレングリコール（カーボワックスおよびポリグリコールなど）、グリコールと界面活性剤を組み合わせたもの、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ、ＭｙｒｊおよびＡｒｌａｃｅｌなど）、グリセロゼラチン、および硬化植物油が挙げられる。グリセロゼラチン座剤を使用する場合には、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどの保存薬を利用することができる。
【０１２３】
活性薬成分を含有する局所製剤を、例えばアルコール、アロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱物油、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネートなどの当該技術分野では公知の様々な担体材料と混合して、例えば、アルコール溶液、局所洗浄剤、クレンジングクリーム、スキンゲル、スキンローション、およびクリームまたはゲル処方のシャンプーを作ることができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から作ることができる。
【０１２５】
本発明の化合物は、本化合物分子を結合させる個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによっても送達することができる。本発明の化合物は、目標設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。こうしたポリマーには、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレン−オキシドポリリシンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用な種類の生体分解性ポリマー、例えば、ポリ酢酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【０１２６】
非経口投与に適する調合物には、受容者の血液と好ましくは等張である活性化合物の無菌水性製剤を含む調合物が挙げられる。好適には、こうした調合物は、被験者の血液と等張である化合物の溶液または懸濁液を含む。こうした調合物は、希釈水、希釈水または食塩水中５％のデキストロース、および活性化合物を含有し得る。多くの場合、使用する溶媒に対して適切な溶解度を有する活性化合物の医薬適合性で薬理学的に許容される酸付加塩を使用すると有用である。有用な塩には、塩酸イソチオン酸およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。有用な調合物には、適切な溶媒で希釈すると非経口投与に適する溶液をもたらす、活性化合物を含む濃厚溶液または固体も含まれる。
【０１２７】
本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用な種類の生体分解性ポリマー、例えば、ポリ酢酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【０１２８】
本発明の医薬組成物および方法は、骨粗しょう症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、歯周病、ＨＩＶ性るいそう、癌性悪液質、骨折、骨形成術後の骨損傷、筋ジストロフィ、筋肉減少症、脆弱化、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、女性性機能不全、早発性卵巣機能不全、自己免疫疾患、アテローム硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血製疾患、膵臓癌、腎癌、関節炎および関節修復を含む上述の状態の治療に通常適用されている他の治療活性化合物をさらに含むことができる。なお、さらに、本発明の医薬組成物および方法は、インスリン抵抗性（ＮＩＤＤＭ、肥満および肥満に随伴する成長遅延を含む）、高インスリン血症、ならびに代謝性症候群、すなわちＪｏｈａｎｎｓｓｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｌ  ８２：７２７−３４（１９９７）において定義されているような「Ｘ症候群」の治療に通常適用されている他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【０１２９】
骨粗しょう症の治療または予防のために、本発明の化合物は、吸収抑制剤、骨同化促進剤、ならびに明確に定義されていないメカニズムにより骨格に益をもたらす他の薬剤、例えばカルシウム栄養補助食品、フラボノイドおよびビタミンＤ類似体、から選択される骨強化剤と併用で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、破骨細胞インテグリン阻害剤、液胞性プロトンポンプ阻害剤、ＶＥＧＦ、チアゾリジンジオン、カルシトニン、プロテインキナーゼ阻害剤、副甲状腺ホルモンおよび誘導体、カルシウム受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様成長因子、骨形態発生蛋白（ＢＭＰ）、ＢＭＰ拮抗薬の阻害物剤、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞成長因子、ビタミンＤおよびこの誘導体、ビタミンＫおよびこの誘導体、大豆イソフラボン、カルシウム、ならびにフッ化物塩などの他の薬剤の有効量と併用で有効に投与することができる。歯周病、骨折、骨形成術後の骨損傷の状態も、これらの併用治療の恩恵を受けることができる。
【０１３０】
骨粗しょう症の治療において、本発明の化合物の活性は、吸収抑制剤（エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カルシトニンおよびカテプシンＫ阻害剤、液胞性プロトンポンプ阻害剤、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテゲリン経路に干渉する物質、ｐ３８阻害剤、または破骨細胞の発生もしくは破骨細胞の活性化に対する他のあらゆる阻害剤）の活性とは異質である。骨吸収を抑制するのではなく、構造式Ｉの化合物は、骨の強度の有意な部分の責任を担う皮質骨に対して優先的に作用して、骨形成を刺激する。皮質骨の肥厚は、骨折の危険性、特に股関節骨折の危険性の低下に実質的に寄与する。構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと吸収抑制剤（エストロゲン、ビスホスホネート、抗エストロゲン薬、ＳＥＲＭ、カルシトニン、破骨細胞インテグリン阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、およびカテプシンＫ阻害剤など）の併用は、骨の同化作用と吸収抑制作用の相補性のため、特に有用である。
【０１３１】
骨吸収抑制剤は、骨の吸収を抑制することが当該技術分野において公知である薬剤であり、例えば１７β−エストラジオール、エストロン、抱合エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標））、ウマエストロゲン、１７β−エチルエストラジオールなどのエストロゲン活性を有するステロイド性化合物を含む、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体が例えば挙げられる。エストロゲンまたはエストロゲン誘導体は、単独で利用することができ、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用することができる。プロゲスチン誘導体の非限定的な例は、酢酸ノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンである。
【０１３２】
ビスホスホネートも骨吸収抑制剤である。本発明の構造式Ｉの化合物と併用することもできるビスホスホネート化合物には、
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
Ｎ−メチル−４−アミノ−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、
１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリジン、
（１−ヒドロキシエチリデン）−ビスホスホネート、
（ジクロロメチレン）−ビスホスホネート、
［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］ビスホスホネート、
（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホスホネート、および
［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］ビスホスホネート、および
これらの医薬適合性の塩が挙げられる。アレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩・三水和物が、特に好ましい。ビスホスホネートの調製方法は、例えば、米国特許第３，２５１，９０７号；米国特許第３，４２２，１３７号；米国特許第３，５８４，１２５号；米国特許第３，９４０，４３６号；米国特許第３，９４４，５９９号；米国特許第３，９６２，４３２号；米国特許第４，０５４，５９８号；米国特許第４，２６７，１０８号；米国特許第４，３２７，０３９号；米国特許第４，４０７，７６１号；米国特許第４，５７８，３７６号；米国特許第４，６２１，０７７号；米国特許第４，６２４，９４７号；米国特許第４，７４６，６５４号；米国特許第４，７６１，４０６号；米国特許第４，９２２，０７７号において見出すことができる。特に、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩・三水和物の調製方法は、米国特許第４，４０７，７６１号および同第４，６２１，０７７号において見出すことができる。
【０１３３】
なお、さらに、ラロキシフェン（例えば米国特許第５，３９３，７６３号参照）、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナホキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５、９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１、５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、およびこれらの塩などの抗エストロゲン化合物（例えば、米国特許第４，７２９，９９９号および同第４，８９４，３７３号参照）は、本発明の方法および組成物において構造式Ｉの化合物と併用することができる。これらの薬剤は、ＳＥＲＭ、すなわち選択的エストロゲン受容体モジュレータ、エストロゲンのものと同様であると考えられる経路により骨吸収を抑制することによって骨量減少を予防することが当該技術分野において公知である薬剤、としても公知である。これらの薬剤を、本発明の化合物と有益に併用して、骨粗しょう症を含む骨疾患を有益に治療することができる。こうした薬剤には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェンおよびレボルメロキシフェンが挙げられる。（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら，「選択的エストロゲン受容体モジュレータの薬理学的総説（Ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）」．  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ，６：２１２−２２４，２０００、およびＬｕｆｋｉｎら，「骨粗しょう症の予防および治療におけるエストロゲン受容体モジュレータの役割（Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」．Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ．２７（１）：  １６３−１８５，２００１．）
ビトロネクチン阻害剤およびαｖβ３拮抗薬とも呼ばれる破骨細胞インテグリン阻害剤は、骨吸収を抑制し、ならびに骨粗しょう症を含む骨疾患の治療のために構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジルならびにペプチド様作用性拮抗薬は、科学文献と特許文献の両方に記載されている。例えば、Ｗ．Ｊ．ＨｏｅｋｓｔｒａおよびＢ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１９５−２０４，１９９８およびこれに引用されている参考文献；国際公開公報第９５／３２７１０号；国際公開公報第９５／３７６５５号；国際公開公報第９７／０１５４０号；国際公開公報第９７／３７６５５号；国際公開公報第９８／０８８４０号；国際公開公報第９８／１８４６０号；国際公開公報第９８／１８４６１号；国際公開公報第９８／２５８９２号；国際公開公報第９８／３１３５９号；国際公開公報第９８／３０５４２号；国際公開公報第９９／１５５０６号；国際公開公報第９９／１５５０７号；国際公開公報第００／０３９７３号；欧州特許第８５３０８４号；欧州特許第８５４１４０号；欧州特許第８５４１４５号；米国特許第５，２０４，３５０号；同第５，２１７，９９４号；同第５，６３９，７５４号；同第５，７４１，７９６号；同第５，７８０，４２６号；同第５，９２９，１２０号；同第５，９５２，３４１号；同第６，０１７，９２５号；および同第６，０４８，８６１号を参照のこと。インビトロおよびインビボで骨吸収を防止するαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬の能力の証拠が、提示されている（Ｖ．Ｗ．Ｅｎｇｌｅｍａｎら，「αｖβ３インテグリンのペプチド様作用性拮抗薬は、インビトロで骨吸収をおよびインビボで骨粗しょう症を抑制する（Ａ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  αｖβ３  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ）」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：２２８４−２２９２，１９９７；  Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎら，「高親和性非ペプチドαｖβ３リガンドは、インビボおよびインビトロで破骨細胞活性を抑制する（Ａ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  αｖβ３  Ｌｉｇａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ）」，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１１：Ｓ２８９，１９９６；  Ｊ．Ｆ．Ｇｏｕｒｖｅｓｔら，「αｖβ３ビトロネクチン受容体の非ペプチド性リガンドでのＯＶＸ誘発骨量減少の防止（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ＯＶＸ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  Ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｉｃ  Ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  αｖβ３  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」，Ｂｏｎｅ  ２３：Ｓ６１２，１９９８；  Ｍ．Ｗ．Ｌａｒｋら，「経口活性ビトロネクチン受容体αｖβ３拮抗薬は、卵巣切除ラットにおいてインビトロおよびインビボで骨吸収を防止する（Ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｂｏｎ��  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  Ｒａｔ）」，Ｂｏｎｅ  ２３：Ｓ２１９，１９９８）。他のαｖβ３拮抗薬は、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，「強力な非ペプチドビトロネクチン受容体（αｖβ３）拮抗薬の発見（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２２８９−２２９２，１９９７；  Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，「１，４−ベンゾジアゼピン非ペプチドビトロネクチン受容体（αｖβ３）拮抗薬におけるアルギニン模倣薬としてのベンズイミダゾール誘導体（Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ａｓ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ｉｎ  １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１６５−３１７０，１９９８；およびＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，「再狭窄モデルにおいて効能があるイミダゾピリジン含有１，４−ベンゾジアゼピン非ペプチドビトロネクチン受容体（αｖβ３）拮抗薬の発見（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｗｉｔｈ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ａ  Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ）」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１７１−３１７６，１９９８に記載されている。さらに他のベンズアゼピン、ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、次の特許公報に記載されている：国際公開公報第９６／００５７４号、国際公開公報第９６／００７３０号、国際公開公報第９６／０６０８７号、国際公開公報第９６／２６１９０号、国際公開公報第９７／２４１１９号、国際公開公報第９７／２４１２２号、国際公開公報第９７／２４１２４号、国際公開公報第９８／１４１９２号、国際公開公報第９８／１５２７８号、国際公開公報第９９／０５１０７号、国際公開公報第９９／０６０４９号、国際公開公報第９９／１５１７０号、国際公開公報第９９／１５１７８号、国際公開公報第９９／１５５０６号、および米国特許第６，１５９，９６４号、および国際公開公報第９７／３４８６５号。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタンおよびジベンズオキサゼピン骨格を有するαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、国際公開公報第９７／０１５４０号、国際公開公報第９８／３０５４２号、国際公開公報第９９／１１６２６号、国際公開公報第９９／１５５０８号、国際公開公報第００／３３８３８号、米国特許第６，００８，２１３号、および同第６，０６９，１５８号に記載されている。骨格に配座的な環の拘束が組み込まれている他の破骨細胞インテグリン受容体拮抗薬が、特許文献に記載されている。フェニル拘束を有する拮抗薬を開示している公開特許出願または発行特許には、国際公開公報第９８／００３９５号、国��公開公報第９９／３２４５７号、国際公開公報第９９／３７６２１号、国際公開公報第９９／４４９９４号、国際公開公報第９９／４５９２７号、国際公開公報第９９／５２８７２号、国際公開公報第９９／５２８７９号、国際公開公報第９９／５２８９６号、国際公開公報第００／０６１６９号、欧州特許第０８２０，９８８号、欧州特許第０８２０，９９１号、米国特許第５，７４１，７９６号；同第５，７７３，６４４号；同第５，７７３，６４６号；同第５，８４３，９０６号；同第５，８５２，２１０号；同第５，９２９，１２０号；同第５，９５２，３８１号；同第６，０２８，２２３号；および同第６，０４０，３１１号が挙げられる。単環式の環の拘束を有する拮抗薬を開示している公開特許出願または発行特許には、国際公開公報第９９／２６９４５号、国際公開公報第９９／３０７０９号、国際公開公報第９９／３０７１３号、国際公開公報第９９／３１０９９号、国際公開公報第９９／５９９９２号、国際公開公報第００／００４８６号、国際公開公報第００／０９５０３号、欧州特許第０７９６，８５５号、欧州特許第０９２８，７９０号、欧州特許第０９２８，７９３号、米国特許第５，７１０，１５９号；同第５，７２３，４８０号；同第５，９８１，５４６号；同第６，０１７，９２６号；および同第６，０６６，６４８号が挙げられる。二環式の環の拘束を有する拮抗薬を開示している公開特許出願または発行特許には、国際公開公報第９８／２３６０８号、国際公開公報第９８／３５９４９号、国際公開公報第９９／３３７９８号、欧州特許第０８５３，０８４号、米国特許第５，７６０，０２８号；同第５，９１９，７９２号；および同第５，９２５，６５５号が挙げられる。アルファｖインテグリン拮抗薬に関するさらなる科学および特許文献については次の総説も参照のこと：  Ｍ．Ｅ．Ｄｕｇｇａｎら，「インテグリン受容体αｖβ３に対するリガンド（Ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３）」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：１３６７−１３８３，２０００；  Ｍ．Ｇｏｗｅｎら，「骨粗しょう症の新生療法（Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，５：１−４３，２０００；  Ｊ．Ｓ．Ｋｅｒｒら，「小分子αｖインテグリン拮抗薬：  新規抗癌薬（Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  αｖ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ）」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１２７１−１２９１，２０００；およびＷ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒら，「インテグリンαｖβ３（ビトロネクチン受容体）の小分子拮抗薬の同定およびインビトロでの効能（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  αｖβ３（ｔｈｅ  ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ））」，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：３９７−４０８，２０００。
【０１３４】
かつてはカテプシンＯ２として公知であるカテプシンＫは、システインプロテアーゼであり、１９９６年５月９日公開のＰＣＴ国際出願国際公開公報第９６／１３５２３号、１９９６年３月３日発行の米国特許第５，５０１，９６９号、および１９９８年４月７日発行の米国特許第５，７３６，３５７号に記載されている。これらの文献は、全体として、本明細書中に参考として援用されている。システインプロテアーゼ、特にカテプシンは、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨のリモデリングなどの多数の疾病状態に関係付けられている。酸性ｐＨで、カテプシンは、Ｉ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン線維の分解を阻害することにより、破骨細胞の骨吸収を抑制することができ、従って、骨粗しょう症などの骨吸収疾患の治療に有用である。
【０１３５】
「スタチン」として公知であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤類の構成員は、新しい骨の形成を誘発して、骨粗しょう症の結果としての骨量減少をもとに戻すことが判明した（Ｔｈｅ  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９９年１２月３日金曜日、Ｂ１頁）。従って、スタチンは、骨吸収の治療に有望である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）；シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）；ジヒドロキシ開環型酸形シンバスタチン、特にこのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）；フルバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，３４５，７７２号参照）；アトルバスタチン、特にこのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）；セリバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）；ＺＤ４５２２としても公知であるロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号参照）；およびＮＫ−１０４またはニスバスタチンとも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開公報第９７／２３２００号参照）を含むが、これらに限定されないラクトン化形態またはジヒドロキシ開環型酸形態のスタチンならびにこれらの医薬適合性の塩およびエステルが挙げられる。
【０１３６】
プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる破骨細胞液胞性ＡＴＰアーゼ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。破骨細胞の頂側膜上に見出されるプロトンＡＴＰアーゼは、骨吸収プロセスにおいて有意な役割を果たすことが報告されている。従って、このプロトンポンプは、骨粗しょう症および関連代謝性疾患の治療および予防に潜在的に有用である骨吸収抑制剤を設計するための魅了的なターゲットの代表である（Ｃ．Ｆａｒｉｎａら，「新規骨吸収抑制剤としての破骨細胞液胞性ＡＴＰアーゼの選択的阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」，ＤＤＴ，４：１６３−１７２，１９９９）。
【０１３７】
脈管形成因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上のこの受容体に結合することにより成体ウサギ単離破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが証明された（Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら，「血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、破骨細胞の骨吸収および成熟破骨細胞の生存を直接増進させる（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｍａｔｕｒｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ）」，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３：１６１−１６４，２０００）。従って、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１などの破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦの拮抗薬の開発によって、骨吸収の治療および予防のさらなるアプローチをさらにもたらすことができる。
【０１３８】
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）などのペルオキシソーム増殖剤応答性受容体−γ（ＰＰＡＲγ）の活性化は、インビトロで破骨細胞様細胞形成および骨吸収を抑制する。Ｒ．ＯｋａｚａｋｉらによってＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４０，ｐｐ５０６０−５０６５，１９９９に報告された結果は、骨髄細胞に関する局所性メカニズムならびにグルコース代謝に関する全身性メカニズムを指している。ＰＰＡＲγ活性化因子の非限定的な例には、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびＢＲＩ  ４９６５３が挙げられる。
【０１３９】
カルシトニンも構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。カルシトニンは、鼻内噴霧剤として優先的に投与される。（Ａｚｒａら，Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ，１９９６，Ｉｎ：  Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ．Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ，Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２７：１８７−１９６，２００１）。
【０１４０】
プロテインキナーゼ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。キナーゼ阻害剤には、国際公開公報第０１１７５６２号に開示されているものが挙げられ、一つの実施態様ではＰ−３８の阻害剤から選択される。本発明において有用なＰ−３８阻害剤の具体的な実施態様には、ＳＢ  ２０３５８０が挙げられる（Ｂａｄｇｅｒら，「関節炎、骨吸収、内毒素ショックおよび免疫機能の動物モデルにおけるＳＢ  ２０３５８０、サイトカイン抑制型結合蛋白質／ｐ３８キナーゼの選択的阻害剤、の薬理学的プロフィール（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ＳＢ  ２０３５８０，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８  ｋｉｎａｓｅ，  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ｓｈｏｃｋ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１４５３−１４６１，１９９６）。
【０１４１】
骨同化促進剤は、骨基質の生産を増加させることにより骨を構築することが当該技術分野において公知である薬剤である。こうした骨同化促進剤には、例えば、天然ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、天然のまたは置換されているこれらの類似体、特に副甲状腺ホルモン皮下注射剤などの様々な形態の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が挙げられる。ＰＴＨは、骨を形成する細胞である骨芽細胞の活性を増大させ、これによって新しい骨の合成を促進することが判明した（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ．  ３，Ｎｏ．８，２０００）。２０００年６月にシカゴで開催されたｔｈｅ  Ｆｉｒｓｔ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓにおいて報告された研究の中で、ＰＴＨ−エストロゲン併用療法を受けている女性は、脊椎骨量の１２．８％増加および総股関節量の４．４％増加を示した。同会合において提示されたもう一つの研究は、ＰＴＨが骨のサイズならびに密度を増加させることができることを証明した。閉経後骨粗しょう症の女性に対するヒト副甲状腺ホルモン１−３４フラグメント［ｈＰＴＨ（１−３４）］の作用についての臨床試験の結果、２２ヶ月の治療の中間点以降、脊椎骨折は６５％以上減少し、非椎骨骨折は５４％減少した（Ｊ．Ｍ．Ｈｏｃｋ，Ｂｏｎｅ，２７：４６７−４６９，２０００、およびＳ．Ｍｏｈａｎら，Ｂｏｎｅ，２７：４７１−４７８，２０００，ならびにこれらに引用されている参考文献）。このように、ＰＴＨおよびｈＰＴＨ（１−３４）などのこのフラグメントが、単独で、または本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータなどの他の薬剤と併用で、骨粗しょう症の治療において効能があることを検証することができる。
【０１４２】
Ｇｏｗｅｎらが「副甲状腺性カルシウム受容体への拮抗は、オステオペニアのラットにおいて副甲状腺ホルモン分泌および骨形成を刺激する（Ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ  ｒａｔｓ）」，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１５９５−６０４，２０００に記載したようなＰＴＨの分泌を誘発するカルシウム受容体拮抗薬も、本発明のＳＡＲＭとの併用に有用である。
【０１４３】
成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンおよびインスリン様成長因子なども、骨粗しょう症の治療のために構造式Ｉの化合物と併用することができる骨同化促進剤である。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許第３，２３９，３４５号；米国特許第４，０３６，９７９号；米国特許第４，４１１，８９０号；米国特許第５，２０６，２３５号；米国特許第５，２８３，２４１号；米国特許第５，２８４，８４１号；米国特許第５，３１０，７３７号；米国特許第５，３１７，０１７号；米国特許第５，３７４，７２１号；米国特許第５，４３０，１４４号；米国特許第５，４３４，２６１号；米国特許第５，４３８，１３６号；米国特許第５，４９４，９１９号；米国特許第５，４９４，９２０号；米国特許第５，４９２，９１６号；米国特許第５，５３６，７１６号；欧州特許公報第０，１４４，２３０号；欧州特許公報第０，５１３，９７４号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９４／０７４８６号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９４／０８５８３号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９４／１１０１２号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９４／１３６９６号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９４／１９３６７号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９５／０３２８９号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９５／０３２９０号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９５／０９６３３号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９５／１１０２９号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９５／１２５９８号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９５／１３０６９号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９５／１４６６６号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９５／１６６７５号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９５／１６６９２号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９５／１７４２２号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９５／１７４２３号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９５／３４３１１号；ＰＣＴ国際出願国際公開公報第９６／０２５３０号；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３，１９９３年６月１１日；  Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１７７−１８６（１９９３）；  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ．，４（２２），２７０９−２７１４，１９９４；およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９２，７００１−７００５，１９９５年７月に開示されている。
【０１４４】
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。インスリン様成長因子は、単独またはＩＧＦ結合蛋白３およびＩＧＦＩＩとの組み合わせでのインスリン様成長因子Ｉから選択することができる。（Ｊｏｈａｎｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，「将来性のある代謝性骨疾患療法としてのＩＧＦ（Ｔｈｅ  ＩＧＦｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）」，  １９９６，Ｉｎ：  Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＧｈｉｒｏｎら，「初老女性における骨の代謝回転に対する組換えインスリン様成長因子Ｉおよび成長ホルモンの効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−Ｉ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｗｏｍｅｎ）」，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．１０：１８４４−５２，１９９５）。
【０１４５】
骨形態発生蛋白（ＢＭＰ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。骨形態発生蛋白には、ＢＭＰ２、３、５、６、７、ならびに関連分子ＴＧＦベータおよびＧＤＦ５が挙げられる。Ｒｏｓｅｎら，「骨形態発生蛋白（Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」．１９９６．  Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＷａｎｇ  ＥＡ，「骨形態発生蛋白（ＢＭＰ）：骨欠損症の治癒に関する治療の可能性（Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＢＭＰｓ）：  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｂｏｎｙ  ｄｅｆｅｃｔｓ）」．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１１：３７９−８３，１９９３。
【０１４６】
ＢＭＰ拮抗作用の阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。一つの実施態様において、ＢＭＰ拮抗薬阻害剤は、ＢＭＰ拮抗薬ＳＯＳＴ、ノギン、コーディン、グレムリンおよびダンの阻害剤から選択される（Ｍａｓｓａｇｕｅ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，「ＴＧＦ−ベータシグナリングの制御（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）」，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１４：６２７−４４，２０００；  Ａｓｐｅｎｂｅｒｇら，「骨形態発生蛋白拮抗薬ノギンは、膜性骨化を抑制する（Ｔｈｅ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｎｏｇｇｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．１６：４９７−５００，２００１；  Ｂｒｕｎｋｏｗら，「骨形成異常硬化狭窄症は、ＳＯＳＴ遺伝子産物、新規ｃｙｓｔｉｎｅ  ｋｎｏｔ含有蛋白、の喪失の結果生じる（Ｂｏｎｅ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｓｃｌｅｒｏｓｔｅｏｓｉｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＳＯＳＴ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｓｔｉｎｅ  ｋｎｏｔ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．６８：５７７−８９，２００１）。
【０１４７】
プロスタグランジン誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。一つの実施態様において、プロスタグランジン誘導体は、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰまたはこれらの誘導体の作動薬から選択される。Ｐｉｌｂｅａｍら，「プロスタグランジンおよび骨代謝（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）」，１９９６，Ｉｎ：Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｗｅｉｎｒｅｂら，「骨芽細胞細胞株および成体ラット骨組織におけるプロスタグランジンＥ（２）（ＰＧＥ（２））受容体サブタイプＥＰ（４）の発現およびＰＧＥ（２）によるこの調節（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ（２）（ＰＧＥ（２））ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ＥＰ（４）ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＰＧＥ（２）ｉｎ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ  ｂｏｎｅ  ｔｉｓｓｕｅ（１））」，Ｂｏｎｅ．２８（３）：２７５−８１，２００１。
【０１４８】
線維芽細胞成長因子も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。線維芽細胞成長因子には、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦならびにＦＧＦ活性を有する関連ペプチドが挙げられる。Ｈｕｒｌｅｙ  Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ；線維芽細胞成長因子および血管内皮成長因子ファミリー（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｉｅｓ）．１９９６．  Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ。
【０１４９】
骨吸収抑制剤および骨同化促進剤に加えて、正確には定義されていないメカニズムにより骨格に有益であることが公知である他の薬剤もある。これらの薬剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと好適に併用することができる。
【０１５０】
ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体には、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ  ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α，２４（ＯＨ）２ビタミンＤ３が挙げられる。Ｊｏｎｅ  Ｇ．「治療の薬理学的メカニズム：ビタミンＤおよび類似体（Ｐｈａｒｍａｄｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ）．１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ。
【０１５１】
ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体には、メナテトレノン（ビタミンＫ２）が挙げられる。Ｓｈｉｒａｋｉら，ビタミンＫ２（メナテトレノン）は、骨粗しょう症において、骨折を有効に予防し、腰骨の骨密度を維持する（Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｋ２（ｍｅｎａｔｅｔｒｅｎｏｎｅ）ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｆｒａｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｓ  ｌｕｍｂａｒ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ），Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．１５：５１５−２１。
【０１５２】
イプリフラボンを含む大豆イソフラボンは、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。
【０１５３】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）またはフルオロリン酸一ナトリウム（ＭＦＰ）を含むフッ化物塩も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。カルシウム栄養補助食品も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。カルシウム栄養補助食品には、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩が挙げられる。Ｈｅａｎｅｙ，カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ），１９９６，Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ。
【０１５４】
構造式Ｉの化合物と併用される場合の骨吸収抑制剤、骨同化促進剤、および骨格に恩恵をもたらすために使用することができる他の薬剤についての日用量は、当該技術分野において公知である量である。こうした併用では、一般に、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータの日用量は、１日につき成人１人あたり０．０１から１０００ｍｇ、さらに好ましくは０．１から２００ｍｇ／日である。しかし、併用する薬剤の効能を増大させるために、各薬剤の用量を増加する調整を行ってもよい。
【０１５５】
特に、ビスホスホネートを利用する場合、（遊離ビスホスホン酸として測定して）２．５から１００ｍｇ／日、さらに好ましくは５から２０ｍｇ／日、特に約１０ｍｇ／日の投薬量が治療に適する。予防的には、約２．５から約１０ｍｇ／日、特に約５ｍｇ／日の用量を使用すべきである。副作用を低減するために、構造式Ｉの化合物とビスホスホネートの併用物を週に１度投与するのが望ましいこともある。週１度の投与には、週あたり約１５ｍｇから７００ｍｇの用量のビスホスホネートと０．０７から７０００ｍｇの用量の構造式Ｉの化合物を別々にまたは併用剤形で使用することができる。特に週１度の投与については、構造式Ｉの化合物を制御放出送達系で好適に投与することができる。
【０１５６】
アテローム硬化症、高コレステロール血症、高脂血症の治療については、構造式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上のさらなる活性薬剤と併用で有効に投与することができる。前記１つまたは複数のさらなる活性薬剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼなどの脂質修飾化合物、または他の医薬活性を有する薬剤、または脂質修飾作用と他の医薬活性の両方を有する薬剤であり得る。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）；シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）；ジヒドロキシ開環型酸形シンバスタチン、特にこのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）；フルバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，２５４，７７２号参照）；アトルバスタチン、特にこのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）；セリバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，１１７，０８０号参照）；ならびにＮＫ−１０４とも呼ばれるニスバスタチン（ＰＣＴ国際公開公報第９７／２３２００号参照）を含む（しかし、これらに限定されない）、ラクトン化形態またはジヒドロキシ開環型酸形態のスタチンならびにこれらの医薬適合性の塩およびエステルが挙げられる。構造式Ｉの化合物と併用することができるさらなる活性薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知である）；アシル補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ１とＡＣＡＴ２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；米国特許５，７６７，１１５号および同第５，８４６，９６６号に記載されている、エゼチミブおよび１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても公知であるＳＣＨ−５８２３５などのコレステロール吸収阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体誘導物質；血小板凝集抑制剤、例えば糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリン；一般に、グリタゾンと呼ばれる化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含む、ならびにチアゾリジンジオンとして公知である構造類の範囲に含まれる化合物およびチアゾリジンジオン構造類以外のＰＰＡＲγ類似体を含む、ヒトペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬；ＰＰＡＲα作動薬、例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート（微紛化フェノフィブレートを含む）およびゲムフィブロジル；ＰＰＡＲα／γ二重作動薬；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知である）およびこの医薬適合性の塩、例えば塩酸塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知である）；葉酸またはこの医薬適合性の塩もしくはエステル、例えばナトリウム塩およびメチルグルカミン塩；抗酸化薬ビタミン類、例えばビタミ��ＣおよびＥならびにベータカロチン；ベータ遮断薬；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、例えばロサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリルおよびカプトプリル；カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピンおよびジルチアザム；内皮類（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｎ）拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を増進するＬＸＲリガンドなどの物質；ビスホスホネート化合物、例えばアレンドロン酸ナトリウム；ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばレフェコキシブおよびセレコキシブ；ならびにこれらの状態の治療に有用であることが公知である他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
構造式Ｉの化合物と併用する場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの日用量範囲は、当該技術分野において公知であるものに相当する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知である）；アシル補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ１とＡＣＡＴ２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；エゼチミブを含むコレステロール吸収阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体誘導物質；糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリンを含む血小板凝集抑制剤；ヒトペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬；ＰＰＡＲα作動薬；ＰＰＡＲα／γ二重作動薬；ビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；葉酸；抗酸化薬ビタミン類；ベータ遮断薬；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；カルシウムチャネル遮断薬；内皮類拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を増進するＬＸＲリガンドなどの物質；ビスホスホネート化合物；およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤についての日用量範囲も、当該技術分野において公知であるものに相当するが、構造式Ｉの化合物と併せた作用であるため、併用で投与する場合のこの投薬量は、多少少な目であり得る。
【０１５８】
本発明の方法によると、併用薬の個々の成分は、治療の経過の中で異なるときに別々に投与することができ、または分割されたもしくは単一の併用剤形で同時に投与することができる。従って、本発明は、こうした同時または交代治療方式すべてを包含すると理解すべきであり、用語「投与する」は、それ相応に解釈すべきである。アンドロゲン欠損によって生じるか、アンドロゲンの追加により改善することができる疾病の治療に有用な本発明の化合物と他の薬剤の併用範囲は、理解されるだろう。
【０１５９】
本発明の化合物の調製および使用についての詳細をさらに説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、如何なる点においても本発明の範囲を制限するためのものではなく、そう解釈すべきではない。さらに、以下の実施例に記載する化合物は、本発明と考えられる唯一の類を形成するものと解釈すべきではなく、これらの化合物のあらゆる組み合わせまたはこれらの部分、それ自体が、類を形成し得る。以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形を使用してこれらの化合物を調製することができることは、当業者には容易に理解されるだろう。別様に注記されていない限り、すべての温度は摂氏度である。
【０１６０】
略記：  Ａｃは、アセチルを表し；ＡＲは、アンドロゲン受容体であり；ｃＰｒは、シクロプロピルであり；ｄｄＷａｔｅｒは、蒸留脱イオン水であり；ＤＭＥＭは、ダルベッコ変性イーグル培地であり；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸であり；ＥＧＴＡは、エチレンビス（オキシエチレンニトロロ）四酢酸であり；Ｅｔは、エチルを表し；ＦＣＳは、ウシ胎仔血清であり；ＨＡＰは、水酸アパタイトであり；ｈＡＲは、ヒトアンドロゲン受容体であり；ｉＰｒは、イソプロピルであり；Ｍｅは、メチルであり；ＭＥＭは、最小必須培地であり；ｍｉｎ．は、分であり；ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンであり；ＰＢＳは、リン酸緩衝食塩水（８ｇのＮａＣｌ、０．２ｇのＫＣｌ、１．４４ｇのＮａ２ＨＰＯ４、０．２４のＫＨ２ＰＯ４をＨ２Ｏに溶解して１Ｌにし、ＨＣｌでｐＨ７．４に調整したもの）であり；Ｐｈは、フェニルであり；ｐＱＣＴは、末梢骨定量的コンピュータ断層撮影法であり；Ｒ１８８１は、メチルトリエノロン、アンドロゲン受容体作動薬であり；ＲｈＡＲは、アカゲザルアンドロゲン受容体であり；ＳＡＲＭは、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータであり；ＳＥＡＰは、分泌アルカリホスファターゼであり；ＴＡＣは、トリアムシノロンアセトニドであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【実施例】
【０１６１】
（実施例１）
４−メチル−１７β−（２−トリフルオロメチルベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの調製（１−３）
【０１６２】
【化７】
0004832303.tif 000005
【０１６３】
４−メチル−１７β−アミノ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１−２）。
【０１６４】
酸１−１（７．６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ；国際公開公報第９３／２３４２０号に記載されているとおり調製したもの）、ＣＨＣｌ３（７２ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（３６ｍＬ）を５２℃に加熱した。アジ化ナトリウム（３．１ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて３回で添加した。最後の添加の後、この混合物を３０分間、６０℃に加熱した。次に、混合物を放置して周囲温度に冷却し、２００ｇの氷に注入した。次に、この混合物に２００ｍＬのＣＨＣｌ３を添加して、この水溶液のｐＨが１２になるまで５０％  ｗ／ｗのＮａＯＨを添加した。この有機部分を分離した。水性部分をＣＨＣｌ３（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分を１／４の５Ｍ  ＮａＯＨ／ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、濃縮して、アミン１−２を白色の固体として生じさせた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）実測値３０３．２４３７。
【０１６５】
４−メチル−１７β−（２−トリフルオロメチルベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの調製（１−３）
アミン（１−２）（２５０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２５０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）、塩化２−トリフルオロメチルベンゾイル（１７３ｍｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を併せて、一晩攪拌した。この反応混合物を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。この有機部分を分離し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン→ＥｔＯＡｃ）による精製によって、化合物１−３を白色の固体として生じさせた。
【０１６６】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）実験値４７５．２５９７。
【０１６７】
実施例１において化合物１−３について記載したものと同じ一般手順を用い、酸塩化物試薬を変えることにより、化合物１−４から１−８６を調製した（表１）。これらの化合物の質量スペクトル特性付けを表２に記載する。
【０１６８】
【化８】
0004832303.tif 000006
0004832303.tif 000007
0004832303.tif 000008
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0004832303.tif 000015
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【０１６９】
【表１】
0004832303.tif 000017
0004832303.tif 000018
0004832303.tif 000019
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0004832303.tif 000021
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【０１７０】
（実施例２）
４−メチル−１７β−（２−トリフルオロメチルベンズアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの調製（２−２）
【０１７１】
【化９】
0004832303.tif 000023
【０１７２】
アミン（１−２）（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６６２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（５０μＬ、０．３９７ｍｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を併せて、一晩攪拌した。この有機部分を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物２−２を白色の固体として生じさせた。
【０１７３】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）実測値４２３．２６７２。
【０１７４】
実施例２において化合物２−２について記載したものと同じ一般手順を用い、クロロギ酸塩試薬を変えることにより、化合物２−３から２−４０を調製した（表３）。これらの化合物の質量スペクトル特性付けを表４に記載する。
【０１７５】
【化１０】
0004832303.tif 000024
0004832303.tif 000025
0004832303.tif 000026
0004832303.tif 000027
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【０１７６】
【表２】
0004832303.tif 000029
0004832303.tif 000030
0004832303.tif 000031
【０１７７】
（実施例３）
４−メチル−１７β−（フェニルスルホンアミド）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの調製（３−１）
【０１７８】
【化１１】
0004832303.tif 000032
【０１７９】
アミン（１−２）（１５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ）、塩化フェニルスルホニル（７０μＬ、０．５５０ｍｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を併せて、一晩攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した。この有機部分を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物３−１（０．１００ｇ、収率４５％）を黄色の固体として生じさせた。
【０１８０】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）実験値４４３．２３７６。
【０１８１】
実施例３において化合物３−１について記載したものと同じ一般手順を用い、塩化スルホニル試薬を変えることにより、化合物３−２から３−１３を調製した（表５）。これらの化合物の質量スペクトル特性付けを表６に記載する。
【０１８２】
【化１２】
0004832303.tif 000033
0004832303.tif 000034
【０１８３】
【表３】
0004832303.tif 000035
【０１８４】
（実施例４）
Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−フェニル尿素の調製（４−１）
【０１８５】
【化１３】
0004832303.tif 000036
【０１８６】
１−２（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ）、イソシアン酸フェニル（０．０４７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を３時間攪拌した。この混合物を１０％  ｗ／ｖ  硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、得られた有機部分をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／へキサン）に付して、４−１を固体として得た。
【０１８７】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）実験値４２２．２７９３。
【０１８８】
実施例４において化合物４−１について記載したものと同じ一般手順を用い、イソシアン酸塩試薬を変えることにより、化合物４−２から４−１７を調製した（表７）。これらの化合物の質量スペクトル特性付けを表８に記載する。
【０１８９】
（実施例４−１８）
Ｎ−［（５α，１７β）−４−メチル−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−イル］−Ｎ’−フェニル尿素（４−１８）
【０１９０】
【化１４】
0004832303.tif 000037
【０１９１】
１−１（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物を１５時間還流させながら加熱した。周囲温度に冷却した後、この混合物を１０％  ｗ／ｖ  炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させることにより、５−１（１．０ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。この粗製イソシアン酸塩（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ）、塩酸メチルアミン（０．２１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を１５時間攪拌した。この混合物を１０％  ｗ／ｖ  炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させることにより残留物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／へキサン）に付して、４−１８（０．０２７ｇ、２５％）を固体として得た。
【０１９２】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）実験値３６０．２６８０。
【０１９３】
実施例４−１８において化合物４−１８について記載したものと同じ一般手順を用い、アミン試薬を変えることにより、化合物４−１９から４−２２を調製した（表７）。これらの化合物の質量スペクトル特性付けを表８に記載する。
【０１９４】
【化１５】
0004832303.tif 000038
0004832303.tif 000039
0004832303.tif 000040
【０１９５】
【表４】
0004832303.tif 000041
0004832303.tif 000042
【０１９６】
（実施例４）
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施態様として、５０ｍｇの本発明の化合物を、５８０から５９０ｍｇの合計量を生じさせるために充分な微粉末ラクトースとともに、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルを満たすようにフォーマットする。
【０１９７】
（実施例５）
【０１９８】
【表５】
0004832303.tif 000043
【０１９９】
シリコーン油と構造式Ｉの化合物を混合し、コロイド状二酸化ケイ素を添加して粘度を上昇させる。次に、この材料を、ポリエステル剥離ライナーと、シリコーンまたはアクリルポリマーから成る皮膚接触粘着材と、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、ポリビニルアクリレートまたはポリウレタン）である制御膜と、ポリエステル多層積層材で造られた不透過性裏打膜から成る、後にヒートシールされるポリマー積層品に注入する。得られた積層シートを、次いで、１０ｃｍ２のパッチに切断する。１００個のパッチに関する。
【０２００】
（実施例６）
【０２０１】
【表６】
0004832303.tif 000044
【０２０２】
ポリエチレングリコール１０００とポリエチレングリコール４０００を混合し、溶融する。構造式Ｉの化合物をこの溶融混合物に混ぜ入れ、型に注入し、放置して冷却する。１０００個の座剤に関する。
【０２０３】
（実施例７）
【０２０４】
【表７】
0004832303.tif 000045
【０２０５】
構造式Ｉの化合物および緩衝剤を約５０℃でポリエチレングリコールに溶解する。次に、攪拌しながら注射用蒸留水を添加し、得られた溶液を濾過して、アンプルに詰め、封止して、オートクレーブで滅菌する。１０００個のアンプルに関する。
【０２０６】
（実施例８）
【０２０７】
【表８】
0004832303.tif 000046
【０２０８】
構造式Ｉの化合物、硫酸マグネシウム・七水和物および緩衝剤を、攪拌しながら注射用蒸留水に溶解し、得られた溶液を濾過して、アンプルに詰め、封止して、オートクレーブで滅菌する。１０００個のアンプルに関する。
【０２０９】
以下は、本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータの活性を特性付けするためのアッセイである。
【０２１０】
ＳＡＲＭ活性を有する化合物を特定するためのインビトロおよびインビボアッセイ
内因的に発現されたＡＲに対する化合物の親和性についての水酸アパタイト利用放射リガンド置換アッセイ
材料：
結合バッファ：  ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）
５０％  ＨＡＰスラリー：  １０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）および１ｍＭ  ＥＤＴＡ中のＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ。
洗浄バッファ：  ４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  ＥＧＴＡ。
９５％ＥｔＯＨ
メチルトリエノロン、［１７ａ−メチル−３Ｈ］、（Ｒ１８８１＊）；ＮＥＮ  ＮＥＴ５９０
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮ  ＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨに溶解したもの）
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）］ＮＥＮ  ＮＥＴ４５３
Ｈｙｄｏｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔ＃３９１９４７
モリブデン酸塩＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）
【０２１１】
ＭＤＡ−ＭＧ−４５３細胞培地：
２３．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン酸を伴うＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０５５）
５００ｍＬの完全培地中                            最終濃度
１０ｍＬ（１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ）                    ２０ｍＭ
５ｍＬ（１００ｍＭ  Ｌ−グルタミン酸）            ４ｍＭ
０．５ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ  ヒトインスリン（０．０１Ｎ  ＨＣｌ中のもの；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃４０７６９４−Ｓ）            １０μｇ／ｍＬ
５０ｍＬ  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）      １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｔａｍａｉｃｉｎ  Ｇｉｂｃｏ  ＃１５７１０−７２）      ２０μｇ／ｍＬ
【０２１２】
細胞継代培養：
細胞（Ｈａｌｌ  Ｒ．Ｅ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３０Ａ（４），４８４−４９０（１９９４））をＰＢＳで２回すすぎ、フェノールレッド不含トリプシン−ＥＤＴＡを同ＰＢＳで１：１０希釈する。細胞層を１Ｘ  トリプシンですすぎ、余分なトリプシンを流出させ、細胞層を３７℃で〜２分間インキュベートする。フラスコを軽くたたき、細胞剥離の様子をチェックする。細胞がフラスコから滑り落ちはじめたら、完全培地を添加してトリプシンを殺す。この時点で細胞をカウントし、次いで、適切な濃度に希釈して（通常、１：３から１：６希釈）、さらなる培養のために複数のフラスコまたは皿に分配する。
【０２１３】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解産物の調製
ＭＤＡ細胞が７０から８５％の集密度になったら、これらを上に記載したように剥離させ、４℃で１０分間、１０００ｇで遠心分離することによって回収する。この細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＴＤＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最終洗浄の後、細胞を細胞数１０７／ｍＬの濃度で再びＴＥＧＭに浮遊させる。この細胞浮遊液を液体Ｎ２またはエタノールドライアイス浴で急速冷凍し、ドライアイスを用いて−８０℃の冷凍器に移す。結合アッセイを開始する前に、この冷凍サンプルを、ちょうど溶けるまで（〜１時間）氷水上に放置する。次に、サンプルを４℃で３０分間、１２，５００ｇから２０，０００ｇで遠心分離する。この上清を使用して、直ちにアッセイを開始する。５０μＬの上清を使用する場合、試験化合物は、５０μＬのＴＥＧＭバッファ中で調製することができる。
【０２１４】
化合物多重スクリーニングの手順：
１ｘ  ＴＥＧＭバッファを調製し、この同位元素含有アッセイ混合物を次の順序で調整する：  ＥｔＯＨ（反応における最終濃度２％）、３Ｈ−Ｒ１８８１または３Ｈ−ＤＨＴ（反応における最終濃度０．５ｎＭ）および１ｘ  ＴＥＧＭ。［例えば、１００個のサンプルに関しては、２００μＬ（１００ｘ２）のＥｔＯＨ＋４．２５μＬの１：１０  ３Ｈ−Ｒ１８８１ストック＋２３００μＬ（１００ｘ２３）の１ｘ  ＴＥＧＭ］。化合物を系列希釈する。例えば、出発最終濃度が１μＭであり、化合物が２５μＬの溶液中にある場合、二重サンプル用に、７５μＬの４ｘ１μＭ溶液を作り、３μＬの１００μＭを７２μＬのバッファに添加し、１：５系列希釈。
【０２１５】
微量の３Ｈ−Ｒ１８８１と２５μＬの化合物の溶液２５μＬを先ず混合し、５０μＬの受容体溶液を添加する。この反応混合物を穏やかに混合し、約２００ｒｐｍで短時間に回転させて、４℃で一晩インキュベートする。１００μＬの５０％ＨＡＰスラリーを調製し、１００μＬの５０％ＨＡＰスラリーをこのインキュベートした反応混合物に添加し、この後、これを渦攪拌して、５から１０分間、氷上でインキュベートする。反応混合物をさらに２回渦攪拌して、反応混合物をインキュベートしながらＨＡＰを再び懸濁させる。次に、９６ウエルフォーマットのサンプルを、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒプレート洗浄装置（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、洗浄バッファ中で洗浄する。この洗浄プロセスによって、リガンドに結合した発現受容体を含有するＨＡＰペレットをＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移す。このフィルタプレート上のＨＡＰペレットを、５０μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチラントとともに１／２時間インキュベートした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。リファレンスとしてＲ１８８１を使用してＩＣ５０を計算する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、一般に、１マイクロモルまたはそれ以下のＩＣ５０値を有する。
【０２１６】
ＭＭＰ１プロモータ抑制、一過性トランスフェクションアッセイ（ＴＲＡＭＰＳ）
ＨｅｐＧ２細胞を、１０％チャコール処理ＦＣＳを含有するフェノールレッド不含ＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。トランスフェクションのために、細胞を９６ウエル白色、透明底プレートに細胞数１０，０００／ウエルでプレーティングする。２４時間後、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を使用し、この製造業者が推奨するプロトコルに従って、細胞をＭＭＰ１プロモータ−ルシフェラーゼレポータ構築物およびアカゲザル発現構築物（比率５０：１）でコ・トランスフェクトする。このＭＭＰ１プロモータ−ルシフェラーゼレポータ構築物は、ｐＧＬ２ルシフェラーゼレポータ構築物（Ｐｒｏｍｅｇａ）へのヒトＭＭＰ１プロモータフラグメント（−１７９／＋６３）の挿入により生じさせ、アカゲザルＡＲ発現構築物は、ＣＭＶ−Ｔａｇ２Ｂ発現ベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）において生じさせる。細胞をさらに２４時間培養し、次いで、１００ｎＭのホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）（ＭＭＰ１プロモータの基礎活性を増大させるために使用する）の存在下、リガンドで処理する。この時点で、リガンドは、１０００ｎＭから０．０３ｎＭの範囲で添加する、１０Ｘ、１０分の１量を用いる濃度で１０の希釈溶液。（例：１０Ｘのリガンドの１０マイクロリットルを、既にウエル内にある１００マイクロリットルの培地に添加する）。細胞をさらに４８時間、さらに培養する。次に、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、７０μＬの溶解バッファ（１ｘ、Ｐｒｏｍｅｇａ）をウエルに添加することにより溶解する。このルシフェラーゼ活性を、１４５０  Ｍｉｋｒｏｂｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）照度計を用いて９６ウエルフォーマットで測定する。組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータのＡＲ作動作用は、ルシフェラーゼシグナルの抑制としてもたらされ、このＰＭＡ誘発制御レベルからＥＣ５０値およびＥｍａｘ値が報告される。一般に、本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、一般にはサブマイクロモルのＥＣ５０値および約５０％より大きいＥｍａｘ値で抑制を作動させる。
【０２１７】
参考文献：
１．Ｎｅｗｂｅｒｒｙ  ＥＰ，Ｗｉｌｌｉｓ  Ｄ，Ｌａｔｉｆｉ  Ｔ，Ｂｏｕｄｒｅａｕｘ  ＪＭ，Ｔｏｗｌｅｒ  ＤＡ．「線維芽細胞成長因子受容体のシグナリングは、Ｅｔｓ−ＡＰ１要素二部構成でヒト間質コラゲナーゼプロモータを活性化する（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｂｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｅｔｓ−ＡＰｌ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」．Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７  Ｊｕｌ；１１（８）：１１２９−４４
２．Ｓｃｈｎｅｉｋｅｒｔ  Ｊ，Ｐｅｔｅｒｚｉｅｌ  Ｈ，Ｄｅｆｏｓｓｅｚ  ＰＡ，Ｋｌｏｃｋｅｒ  Ｈ，Ｌａｕｎｏｉｔ  Ｙ，Ｃａｔｏ  ＡＣ．「アンドロゲン受容体とＥｔｓ蛋白の相互作用は、マトリックスメタロプロテイナーゼ発現のステロイドホルモン媒介下方調節の新規メカニズムである（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｅｔｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｏｗｎ−ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９６  Ｓｅｐ  ２７；２７１（３９）：２３９０７−１３。
【０２１８】
アンドロゲン受容体のＮ末端およびＣ末端のリガンド誘導型相互作用についての哺乳動物２−ハイブリッドアッセイ（作動薬モード）
このアッセイは、活性化されたアンドロゲン受容体によって媒介されるインビボでの男性化の潜在能力を反映する、ｒｈＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）とＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）の間の相互作用を誘発するＡＲ作動薬の能力を評価するものである（参考文献１）。ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの相互作用は、ＣＶ−１サル腎細胞における哺乳動物２−ハイブリッドアッセイの場合、Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合蛋白とＶｐ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合蛋白のあいたのリガンド誘導会合として定量される。
【０２１９】
トランスフェクションの前日、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理して、カウントし、次いで、９６ウエルプレートまたはより大きなプレート（しかるべくスケールアップする）に、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中、細胞数２０，０００／ウエルでプレーティングする。翌朝、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を使用し、この供給業者が推奨する手順に従って、ＣＶ−１細胞を、ｐＣＢＢ１（ＳＶ４０初期プロモータのもとで発現されたＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合構築物）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモータのもとで発現されたＶｐ１６−ｒｈＡＲ  ＮＴＤ融合構築物）およびｐＦＲ（Ｇａｌ４応答ルシフェラーゼ受容体、Ｐｒｏｍｅｇａ）でコ・トランスフェクトする。簡単に言えば、０．０５μｇのｐＣＢＢ１と０．０５μｇのｐＣＢＢ２のＤＮＡ混合物および０．１ｕｇのｐＦＲを３．４ｕＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中で混合し、「ＰＬＵＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ」（１．６μＬ、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）と混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートして、予備複合ＤＮＡを作る。
【０２２０】
各ウエルにつき、０．４μＬのＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を第二の試験管の中の４．６μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭに添加して希釈し、混合して希釈ＬＩＰＯＦＥＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔを作る。予備複合ＤＮＡ（上記）および希釈ＬＩＰＯＦＥＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔ（上記）を併せ、混合し、１５分間、室温でインキュベートする。細胞上の培地を４０μＬ／ウエルのＯＰＴＩ−ＭＥＭで置換し、１０μＬのＤＮＡ−脂質複合体を各ウエルに添加する。これらの複合体を培地に穏やかに混ぜ入れ、３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。インキュベーション後、２００μＬ／ウエルのＤ−ＭＥＭおよび１３％チャコール処理ＦＣＳを添加し、次いで、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。
【０２２１】
２４時間後、試験化合物を所望の濃度（複数を含む）（１ｎＭから１０μＭ）で添加する。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎ  ｓｙｓｔｅｍ（ＴＲＯＰＩＸ）を使用し、製造業者のプロトコルに従って、ルシフェラーゼ活性を測定する。このアッセイは、アッセイ溶液１に続きアッセイ溶液２を各々５０μＬ、順次添加することにより、ウエル内で直接行う。室温で４０分間インキュベーションした後、２から５秒積分で発光を直接測定する。
【０２２２】
試験化合物の活性は、３ｎＭのＲ１８８１によって得られた活性を基準にしてＥｍａｘとして計算する。本発明の典型的な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、このアッセイにおいて弱い作動薬活性を示すか、作動薬活性を示さず、１０マイクロモルで作動薬活性５０％未満である。
【０２２３】
参考文献：
１．Ｈｅ  Ｂ，Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ＪＡ，Ｖｏｅｇｅｌ  ＪＪ，Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  Ｈ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＥＭ．「ヒトアンドロゲン受容体リガンド結合ドメインにおける活性化機能は、ＮＨ（２）−末端ドメインとのドメイン間コミュニケーションを媒介する（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＨ  （２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ）」．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．Ｖ２７４：ｐｐ  ３７２１９−２５，１９９９。
【０２２４】
アンドロゲン受容体のＮ末端ドメインとＣ末端ドメインの間の相互作用についての哺乳動物２−ハイブリッドアッセイ（拮抗薬モード）
このアッセイは、上に記載したようなＣＶ−１細胞における哺乳動物２−ハイブリッドアッセイでのＮＴＤとＣＴＤの間の相互作用に対するＲ１８８１の刺激効果に拮抗する試験化合物の能力を評価するものである。
【０２２５】
トランスフェクションの４８時間後、ＣＶ−１細胞を、典型的には１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、１００ｎＭ、３３ｎＭ、１０ｎＭ、３．３ｎＭおよび１ｎＭの最終濃度の試験化合物で処理する。３７℃、５％ＣＯ２で１０から３０分間インキュベートした後、ＡＲ作動薬メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を０．３ｎＭの最終濃度まで添加し、３７℃でインキュベートする。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎ  ｓｙｓｔｅｍ（ＴＲＯＰＩＸ）を使用し、この製造業者が推奨するプロトコルに従って、ルシフェラーゼ活性を測定する。Ｒ１８８１の作用に拮抗する試験化合物の能力を、０．３ｎＭ  Ｒ１８８１単独での値と比較した相対発光として計算する。
【０２２６】
本発明のＳＡＲＭ化合物は、一般に、このアッセイおいて拮抗薬活性を示し、１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有する。
【０２２７】
インビボ前立腺アッセイ
週齢９から１０週、性的熟成の最低年齢、の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、予防モードで使用する。目的は、アンドロゲン様化合物が、睾丸の除去（睾丸摘除［ＯＲＸ］）後７日間の間に発生する腹側前立腺および精嚢の急速な衰退（〜−８５％）を遅延させる程度を測定することである。
【０２２８】
ラットに睾丸摘除（ＯＲＸ）を施す。各ラットを計量し、次いで、イソフルランガスにより麻酔し、その効果を維持する。１．５ｃｍの前後方向切開をその陰嚢に施す。右睾丸を肱置する。その睾丸より近位０．５ｃｍで、精巣動脈および精管を４．０シルクで結紮する。この結紮部位より遠位を外科用小鋏で１回切断することにより、この睾丸を除去する。組織断端を陰嚢に戻す。同じ処理を左睾丸に対して繰り返す。両方の断端を精嚢の戻したら、精嚢およびその上の皮膚を４．０シルクで縫合して閉じる。Ｓｈａｍ−ＯＲＸについて、結紮および鋏切断を除くすべての手順を完了する。ラットは、１０から１５分以内に意識および全運動能を完全に回復する。
【０２２９】
外科的切開の縫合後、直ちに、試験化合物の用量を皮下または経口投与する。さらに６日続けて治療を継続する。
【０２３０】
剖検および終点
先ずラットを計量し、次いで、ＣＯ２チャンバー内でほぼ死亡するまで麻酔する。約５ｍＬの全血を心臓穿刺によって得る。次に、ラットを一定の死徴およびＯＲＸの完璧さについて検査する。次に、前立腺の腹側部の位置を確認し、極型どおりのやり方で鈍的切開を施して除去する。この腹側前立腺を３から５秒間、吸い取り乾燥させ、次いで、計量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢の位置を確認し、解剖して除去する。側腹精嚢を３から５秒間吸い取り乾燥させ、次いで、計量する（ＳＶＷＴ）。
【０２３１】
このアッセイの一次データは、側腹前立腺および精嚢の重量である。二次データには、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）およびＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）、ならびに骨形成および男性化の予想血清マーカーが含まれる。ＡＮＯＶＡ  ｐｌｕｓ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ試験によりデータを分析して、グループ間の差を特定する。試験化合物がＯＲＸによって誘導されるＶＰＷおよびＳＶＷＴの喪失を抑制する程度を評価する。
【０２３２】
インビトロ骨形成アッセイ
月齢７から１０ヶ月の雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを治療モードで使用して、成人女性をシミュレーションする。７５から１８０日前にラットに卵巣摘出術（ＯＶＸ）を施しておいて、骨量減少を生じさせ、エストロゲン欠損、オステオペニアの成人女性をシミュレートする。０日目、低用量の強力な抗吸収薬、アレンドロネートでの前治療（０．００２８ｍｐｋ、皮下投与、週２回）を始める。１５日目に試験化合物での治療を開始する。試験化合物治療は、１５日目から３１日目まで行い、３２日目に剖検する。目的は、アンドロゲン様化合物が骨形成量を増加させる程度を測定することであり、これは、骨膜表面における蛍光色素標識の増加によって示される。
【０２３３】
典型的なアッセイでは、ラット各７匹の９グループを試験する。
【０２３４】
１９日目および２９日目（治療の５日目および１５日目）に、カルセイン（８ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射を１回、各ラットに施す。
【０２３５】
剖検および終点
先ずラットを計量し、次いで、ＣＯ２チャンバー内でほぼ死亡するまで麻酔する。約５ｍＬの全血を心臓穿刺によって得る。次に、ラットを一定の死徴およびＯＶＸの完璧さについて検査する。先ず、子宮の位置を確認し、極型どおりのやり方で鈍的切開を施して除去し、３から５秒間吸い取り乾燥させ、次いで、計量する（ＵＷ）。この子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。次に、右脚の股関節をはずす。大腿骨および頸骨を膝関節で切り離し、実質的に肉を取り、次いで、７０％エタノールに入れる。
【０２３６】
大腿骨近位−遠位中間点を中心として中央右大腿骨の１ｃｍセグメントをシンチレーションバイアルに入れて、脱水し、漸増アルコールおよびアセトン中で脱脂し、次いで、漸増濃度のメタクリル酸メチルを含有する溶液に導入する。９０％メタクリル酸メチル：１０％フタル酸ジブチルの混合物にこれを埋め込み、４８から７２時間にわたって重合させる。瓶を割り、このプラスチックブロックを、Ｌｅｉｃａ  １６００  Ｓａｗ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅの万力様標本ホルダーと横切断用に作成されたこの骨の長軸が適便に合う形にトリミングする。８５μｍ厚の断面３個を作成し、スライドガラスに載せる。各ラットから骨の中間点に近い切片１個を選択し、ブラインドコードする。各切片の骨膜表面を、全骨膜表面、単一蛍光色素標識、二重蛍光色素標識および標識間の距離について評価する。
【０２３７】
このアッセイの一次データは、二重標識を有する骨膜表面の割合および石灰化速度（標識間距離（μｍ）／１０日）、骨形成の半独立マーカーである。二次データには、子宮重量および組織学的特徴が含まれる。第三の終点には、骨形成および男性化の血清マーカーを挙げることができる。ＡＮＯＶＡ  ｐｌｕｓ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ試験によりデータを分析して、グループ間の差を特定する。試験化合物が骨形成終点を増大させる程度を評価する。
【０２３８】
上の明細書では、説明のために提供した実施例を用いて本発明の原理を教示しているが、本発明の実施が、以下の特許請求の範囲およびこれらの等価物の範囲に入るような通常の変形、採用または変更のすべてを包含することは、理解されるだろう。