(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示されるプロパン-1,3-ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【化１６】
0004715845.tif 000087
（式中の記号は以下の意味を示す。
A：(1)-CN、(2)-NO2、(3)ハロゲン、(4)-OH、(5)-CO2H、(6)-T104-[(-OH、ハロゲン、へテロ環基、ハロゲンで置換されていてもよいC6-14アリール、-NR101R103、-CO-R101、-CO-T101-R101又は-T101-R101)で置換されていてもよいC1-10アルキル]、(7)-CO-[R105で置換されていてもよい炭化水素基]、(8)-CO-[R105で置換されていてもよいヘテロ環基]、(9)-O-[R105で置換されていてもよいアシル]、(10)-NR106R107、及び(11)-CO-NR106R107からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール、
T104：結合、-O-、-CO-O-又は-O-CO-、
R105：-OH、-CO2H、-CN、-NO2、ハロゲン、ヘテロ環基、-NR101R103、ハロゲンで置換されていてもよいC1-10アルキル、-O-C1-10アルキル、-CO-O-C1-10アルキル、[C1-10アルキル、-O-C1-10アルキル又は-NR101アシル]で置換されていてもよいC6-14アリール、アシル、-NR101-アシル又は-NR101-SO2-(C1-10アルキルで置換されていてもよいC6-14アリール)、
R106及びR107：同一又は異なって、H又はR105、
B環：ベンゼン環又はチオフェン環、
C環：ベンゼン環又は環内に二重結合を有していてもよい５〜７員脂肪族炭化水素環、
R1：同一又は互いに異なって、ハロゲン、置換されていてもよい炭化水素基、-O-(置換されていてもよい炭化水素基)、置換されていてもよいヘテロ環基、-S-(置換されていてもよい炭化水素基)、-CO-(置換されていてもよい炭化水素基)、-CO2-(置換されていてもよい炭化水素基)、-O-CO-(置換されていてもよい炭化水素基)、-SO-(置換されていてもよい炭化水素基)、-SO2-(置換されていてもよい炭化水素基)、-NO2、-CN、-CO2H、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル又は置換されていてもよいアミノ基、
R2：同一又は互いに異なって、ハロゲン、R0、-O-R0又はハロゲノ低級アルキル、
m、n：同一又は互いに異なって、０、１又は２、
R3：R0、-OH、-O-置換されていてもよいヘテロアリール、-N(R51)(R52)、-N(R73)-N(R74)(R75)、
【化１７】
0004715845.tif 000088
あるいは、R2とともに一体となって-N=C(R45)-NH-又は-NH-C(R45)=N-、
D環：-OH、R0、-NH2、-R00-OH、及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい、下記群から選択されるへテロ環基、
【化１８】
0004715845.tif 000089
R0：同一又は互いに異なって、低級アルキル、
R00：同一又は互いに異なって、低級アルキレン、
k：１、２、３又は４、
p：０、１又は２、
R41、R42及びR43：同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、-CHO、-CO-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいシクロアルキル、-CO2H、-CO2-R0、-CONH2、-CO-NH(R0)、-CO-N(R0)2、-R00-CONH(R0)、-R00-CON(R0)2、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、-R00-O-アリール、-R00-SO-R0、-R00-SO2-R0、-R00-N(OH)-R0又は-R00-N(O-R0)-R0、
R44及びR45：同一又は互いに異なって、R0又は-R00-アリール、
R51及びR52：同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、-R00-(置換されていてもよいシクロアルキル)、-R00-(置換されていてもよいアリール)、置換されていてもよいヘテロアリール、-CO-R0、-CO2-R0、-OH、-O-R0、-O-ベンジル、-R00-O-R00-OH又は置換されていてもよいシクロアルキル、
R54、R55、R57、R58、R61、R64、R67、R68、R70、R72、R73及びR74：同一又は互いに異なって、H又はR0、
R56、R59、R66、R69及びR71：同一又は互いに異なって、H、R0又は-CO-R0、
R60：H、R0、-R00-OH又は-CO-R0、
R62：H、R0、-O-R0又は-O-ベンジル、
R63：H、R0、-NH2又は-CO-R0、
R65：H、R0、-R00-OH、-CONH2又は-CO-R0、
R75：H、R0、-R00-アリール、アリール又はヘテロアリール、
また、
R54とR41、R57とR58、R61とR42、R68とR44、R62とR63、R62とR65、並びに、R63とR65がそれぞれ一体となって、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレンを形成してもよい。
但し、Aが-CH(OH)-CH2-OHで置換されたフェニル、かつ、m及びnがともに０のとき、R3は-N(CH3)2以外の基を意味し、
また、R1、R3、R41、R42、R43、R51及びR52において、
置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよい炭化水素基における低級アルキル、シクロアルキル、アリール及び炭化水素基は下記G1群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル及び置換されていてもよいアミノ基における窒素原子上の水素原子は下記G2群から選択される同一又は異なる１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
置換されていてもよいヘテロ環基及び置換されていてもよいヘテロアリールにおけるヘテロ環基及びヘテロアリールは下記G2群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい；
G1群：-OH、-NO2、-CO2H、ハロゲン、アリール、へテロ環基、R1013SiO-、及びR101-T101-、
G2群：(1)C3-8シクロアルキル、(2)C1-10アルキル-O-で置換されていてもよいC6-14アリール、(3)ヘテロ環基、及び(4)[R106で置換されていてもよいC6-14アリール、-OH、-NO2、ハロゲン、ヘテロ環基、-NR101R103、-O-C1-10アルキル、-CO-炭化水素基又は-CO-ヘテロ環基]で置換されていてもよいC1-10アルキル、
R101：(1)H、(2)C3-8シクロアルキル、(3)へテロ環基、(4)[R102で置換されていてもよいC6-14アリール、-OH、-NO2、-CO2H、ハロゲン、ヘテロ環基、-CO-C1-10アルキル、-O-C1-10アルキル又は-CO-O-C1-10アルキル]で置換されていてもよいC1-10アルキル、又は(5)[-OH、-CN、-NO2、ハロゲン又は-NR103-CO-C1-10アルキル]で置換されていてもよいC6-14アリール、
R102：ハロゲン、-NO2、-OH、-CO2H、-O-C1-10アルキル又は-CO-O-C1-10アルキル、
R103：(a)H、(b)C3-8シクロアルキル、(c)へテロ環基、(d)[R102で置換されていてもよいC6-14アリール、R102で置換されていてもよいへテロ環基、-OH、-NO2、-CO2H、ハロゲン、ヘテロ環基、-CO-C1-10アルキル、-O-C1-10アルキル又は-CO-O-C1-10アルキル]で置換されていてもよいC1-10アルキル、又は(e)[-OH、-CN、-NO2、ハロゲン又は-NR104-CO-C1-10アルキル]で置換されていてもよいC6-14アリール、
R104：(a)H、(b)C3-8シクロアルキル、(c)へテロ環基、(d)[-CO2H、-CO-O-C1-10アルキル、C6-14アリール又はへテロ環基]で置換されていてもよいC1-10アルキル、又は(e)[-OH、-CN、-NO2又はハロゲン]で置換されていてもよいC6-14アリール、
T101：-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR103-、-NR103-CO-又は-NR103-）
【請求項２】
C環がベンゼン環である請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
B環がベンゼン環である請求項２記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Aが置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいチアゾリル、又はベンゾフラニルである請求項３記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R3が、-N(R51)(R52)又は下記群から選択される基である請求項４記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化１９】
0004715845.tif 000090
【請求項６】
mが０である請求項５記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式(Ia)で示されるプロパン-1,3-ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【化２０】
0004715845.tif 000091
（式中の記号は以下の意味を示す。
A1：下記G群から選択される同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいチエニル、
G群：ハロゲン、低級アルキル及び-O-低級アルキル、
R2a：ハロゲン、低級アルキル又は-O-低級アルキル、
R3a、R3b：同一又は互いに異なって、H、又は低級アルキル、
R4：H、-C(=O)-低級アルキル又は-C(=O)-ヘテロアリール、
n1：０又は１  ）
【請求項８】
(2R)-N-({3-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
N-({3-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド、
N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-メチルフェニル)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
N-({5-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[3-(3-クロロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)プロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)プロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
N-({5-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[3-(5-クロロ-2-チエニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、及び
N-({5-[3-(5-クロロ-2-チエニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミドからなる群から選択される請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１０】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)受容体拮抗剤である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、及び/又は子宮筋腫の治療薬である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)受容体拮抗剤、前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、及び/又は子宮筋腫の治療薬の製造のための、請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に性ホルモン依存性疾患の治療剤として有用な新規なプロパン-1,3-ジオン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢ホルモンの分泌制御機構に視床下部ホルモン又は下垂体ホルモンが関与していることが知られている。一般に下垂体前葉ホルモンの分泌は、その上位中枢である視床下部から分泌される分泌促進ホルモンあるいは分泌抑制ホルモン又は各々のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモンにより調節されている。
性腺刺激ホルモン放出ホルモン(Gonadotropin Releasing Hormone以下、GnRHと略記する。また、GnRHは黄体形成ホルモン放出ホルモンLuteinizing Hormone Releasing Hormone; LHRHとも呼ばれる)は性ホルモンの分泌を最も上位で制御しているホルモンとして知られており、下垂体前葉に存在する受容体（以下、GnRH受容体と略記する）を介して、下垂体前葉ホルモンである黄体形成ホルモン（以下、LHと略記する）、卵胞刺激ホルモン（以下、FSHと略記する）並びに性腺における性ホルモン類の分泌を制御している（ホルモンと臨床春季増刊号、46、46-57(1998)）。このGnRH受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬は、GnRHの作用を調節し、下位LH、FSH並びに性ホルモンの分泌を制御するため性ホルモン依存性疾患（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫等）の予防・治療薬として期待される（前出、ホルモンと臨床春季増刊号(1998)；Cancer Res. 1, 293-297 (1941)；Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 7100-7104 (1990)）。
現在、GnRH受容体拮抗剤としては、ペプチド性化合物であるセトロレリクス（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1637-1641, 1988）、アバレリクス（J. Urol. 167, 1670-1674, 2002）が上市されており、これらの知見から性ホルモンの分泌を制御する薬剤は、前立腺肥大症の治療薬としても期待されている(J. Clinical Endocrinology and Metabolism (1998) 83,11,3826-3831)。
一方、GnRH受容体拮抗作用を有する非ペプチド性化合物としては、例えば、ウラシル誘導体であるNBI-42902（J. Med. Chem., 48, 1169-1178, 2005）が臨床試験中であったが、開発が中止された。
また、特許文献１にはプロパン-1,3-ジオン誘導体がGnRH受容体拮抗作用を有することが開示されている。
【化１】
0004715845.tif 000002
（式中、Ａ及びＢは同一又は異なって、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロ環を示す。詳細は、上記公報参照。）
しかしながら、Ａ環又はＢ環上の置換基として、置換スルホニル基（-SO2-R3）の記載は無く、当該基を有する具体的化合物の開示はない。
更に、本出願の優先日後に公開された特許文献２にはプロパン-1,3-ジオン誘導体がGnRH受容体拮抗作用を有することが開示されている。
【化２】
0004715845.tif 000003
（式中、Ａ環は置換されてもよいベンゼン、置換されてもよいピリジン、又はチオフェン環を、また、Ｂ環はベンゼン又はチオフェン環を示す。詳細は、上記公報参照。）
しかしながら、Ｂ環上に1-ヒドロキシアルキル基から誘導される置換基を有する点で本発明化合物とは構造を異にする。【０００３】
【特許文献１】国際公開第０２／０２５３３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／１１８５５６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、生体内で優れたGnRH受容体拮抗作用を奏する医薬、特に前立腺癌や前立腺肥大症等の治療剤として有用な、新規な化合物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、プロパン-1,3-ジオン誘導体について更に検討した結果、2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン）を有するプロパン-1,3-ジオン誘導体において、-SO2-R3で示される基で置換されたベンゼン環又はチオフェン環を有する化合物が、優れたGnRH受容体拮抗作用を有すること及び経口投与で優れた活性を有することを確認し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
[1]  一般式（Ｉ）で示されるプロパン-1,3-ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、
【化３】
0004715845.tif 000004
（式中の記号は以下の意味を示す。
A：置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール、
B環：ベンゼン環又はチオフェン環、
C環：ベンゼン環又は環内に二重結合を有していてもよい５〜７員脂肪族炭化水素環、
R1：同一又は互いに異なって、ハロゲン、置換されていてもよい炭化水素基、-O-(置換されていてもよい炭化水素基)、置換されていてもよいヘテロ環基、-S-(置換されていてもよい炭化水素基)、-CO-(置換されていてもよい炭化水素基)、-CO2-(置換されていてもよい炭化水素基)、-O-CO-(置換されていてもよい炭化水素基)、-SO-(置換されていてもよい炭化水素基)、-SO2-(置換されていてもよい炭化水素基)、-NO2、-CN、-CO2H、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル又は置換されていてもよいアミノ基、
R2：同一又は互いに異なって、ハロゲン、R0、-O-R0又はハロゲノ低級アルキル、
m、n：同一又は互いに異なって、０、１又は２、
R3：R0、-OH、-O-置換されていてもよいヘテロアリール、-N(R51)(R52)、-N(R73)-N(R74)(R75)、
【化４】
0004715845.tif 000005
あるいは、R2とともに一体となって-N=C(R45)-NH-又は-NH-C(R45)=N-、
D環：置換されていてもよい、下記群から選択されるへテロ環、
【化５】
0004715845.tif 000006
R0：同一又は互いに異なって、低級アルキル、
R00：同一又は互いに異なって、低級アルキレン、
k：１、２、３又は４、
p：０、１又は２、
R41、R42及びR43：同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、-CHO、-CO-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいシクロアルキル、-CO2H、-CO2-R0、-CONH2、-CO-NH(R0)、-CO-N(R0)2、-R00-CONH(R0)、-R00-CON(R0)2、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、-R00-O-アリール、-R00-SO-R0、-R00-SO2-R0、-R00-N(OH)-R0又は-R00-N(O-R0)-R0、
R44及びR45：同一又は互いに異なって、R0又は-R00-アリール、
R51及びR52：同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、-R00-(置換されていてもよいシクロアルキル)、-R00-(置換されていてもよいアリール)、置換されていてもよいヘテロアリール、-CO-R0、-CO2-R0、-OH、-O-R0、-O-ベンジル、-R00-O-R00-OH又は置換されていてもよいシクロアルキル、
R54、R55、R57、R58、R61、R64、R67、R68、R70、R72、R73及びR74：同一又は互いに異なって、H又はR0、
R56、R59、R66、R69及びR71：同一又は互いに異なって、H、R0又は-CO-R0、
R60：H、R0、-R00-OH又は-CO-R0、
R62：H、R0、-O-R0又は-O-ベンジル、
R63：H、R0、-NH2又は-CO-R0、
R65：H、R0、-R00-OH、-CONH2又は-CO-R0、
R75：H、R0、-R00-アリール、アリール又はヘテロアリール、
また、
R54とR41、R57とR58、R61とR42、R68とR44、R62とR63、R62とR65、並びに、R63とR65がそれぞれ一体となって、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレンを形成してもよい。
但し、Aが-CH(OH)-CH2-OHで置換されたフェニル、かつ、m及びnがともに0のとき、R3は-N(CH3)2以外の基を意味する。以下同様。）
[2]  C環がベンゼン環である[1]記載の化合物、
[3]  B環がベンゼン環である[2]記載の化合物、
[4]  Aが置換されていてもよいフェニル、置換されていてもナフチル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもチアゾリル、ベンゾフラニル、又はジヒドロベンゾフラニルである[3]記載の化合物、
[5]  R3が、-N(R51)(R52)又は下記群から選択される基である[4]記載の化合物、
【化６】
0004715845.tif 000007
[6]  ｍが０である[5]記載の化合物、
[7]  一般式(Ia)で示されるプロパン-1,3-ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、
【化７】
0004715845.tif 000008
（式中の記号は以下の意味を示す。
A1：下記G群から選択される同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいチエニル、
G群：ハロゲン、低級アルキル又は-O-低級アルキル、
R2a：ハロゲン、低級アルキル又は-O-低級アルキル、
R3a、R3b：同一又は互いに異なって、H、又は低級アルキル、
R4：H、-C(=O)-低級アルキル又は-C(=O)-ヘテロアリール、
n1：０又は１  ）
[8]  (2R)-N-({3-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
N-({3-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド、
N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-メチルフェニル)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
N-({5-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[3-(3-クロロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)プロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)プロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
N-({5-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド、
(2R)-N-({5-[3-(5-クロロ-2-チエニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、
N-({5-[3-(5-クロロ-2-チエニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド、
からなる群から選択される[1]記載の化合物、
[9]  [1]記載の化合物を有効成分とする医薬組成物、
[10]  性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)受容体拮抗剤である[9]記載の医薬組成物、
[11]  前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、及び/又は子宮筋腫の治療薬である[10]記載の医薬組成物、
[12]  性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)受容体拮抗剤、前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、及び/又は子宮筋腫の治療薬の製造のための、[1]記載の化合物の使用、
[13]  [1]記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、及び/又は子宮筋腫の治療方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明化合物は、強力なGnRH受容体拮抗作用に加えて優れた経口活性を有することから、性ホルモン依存性疾患、殊にGnRHの関与する疾患、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫などの治療に有用である。また、本発明化合物は、ヒトでの代謝安定性に優れ、薬物相互作用も少ないため、上記疾患に用いられる医薬品としてより好ましい性質を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」及び「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」とは、炭素数１〜６個のアルキル基であり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等である。「低級アルキレン」とは、上記「低級アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基を意味し、好ましくは炭素数１〜４個のアルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、メチルメチレン及びプロピレンである。「低級アルケニレン」とは、一個以上の二重結合を有する炭素数２〜６個のアルケニレンであり、具体的にはビニレン、プロペニレン、1-ブテニレン、2-ブテニレン等が挙げられる。「低級アルキニレン」とは、一個以上の三重結合を有する炭素数２〜６のアルキニレンである。
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br及びIであり、好ましくはF、Clである。「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された炭素数１〜６個のアルキルを意味し、好ましくは１個以上のFで置換されたC1-6アルキルであり、より好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０個のシクロアルキルであり、架橋されていてもよい。好ましくは炭素数３〜７個のシクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。「アリール」とは、炭素数６〜１４個の単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素基を意味し、「シクロアルキル」と縮環したフェニル基、例えばインダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル基を含む。好ましくはフェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルである。
「炭化水素基」とは炭素数１〜１５個の炭素及び水素からなる基であり、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール、並びにアリール-低級アルキレン-、アリール-低級アルケニレン-、アリール-低級アルキニレン-、シクロアルキル-低級アルキレン-、シクロアルキル-低級アルケニレン-及びシクロアルキル-低級アルキニレン-を包含する。
「５〜７員脂肪族炭化水素環」とは炭素数５〜７個の炭素及び水素からなる飽和炭化水素環を意味し、具体的にはシクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜６員単環式芳香環基（単環式ヘテロアリール）、並びに単環式ヘテロアリール同士又はベンゼン環と単環式ヘテロアリールが縮環した二環式ヘテロアリールの総称であり、環原子であるS又はNが酸化されてオキシドやジオキシドを形成してもよい。単環式ヘテロアリールとして具体的には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルが挙げられる。また、2-オキソ-1H-ピリジルのように2-ヒドロキシピリジルの互変異性体と考えられるものも包含する。好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニルである。二環式ヘテロアリールとして具体的には、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニルが挙げられる。好ましくは、ベンゾフリル及びベンゾチエニルである。【０００８】
「ヘテロ環基」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜７員の単環又は二環式ヘテロ環基であり、飽和環基、上記ヘテロアリール、及びその部分的に水素化された環基を包含する。例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、フリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、トリチアニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、クロマニル、クロモニル（4-オキソ-4H-1-ベンゾピラニル）、ベンゾイミダゾロニル（2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾイミダゾリル）、2-オキソ-1H-ピリジルが挙げられる。好ましくは、５〜６員単環式ヘテロアリールであり、より好ましくは、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はピリジルである。
「アシル」とは、HCO-、炭化水素基-CO-、ヘテロ環基-CO-、ヘテロ環基-アルキレン-CO-、ヘテロ環基-アルケニレン-CO-、ヘテロ環基-アルキニレン-CO-、炭化水素基-CS-、ヘテロ環基-CS-、ヘテロ環基-アルキレン-CS-、ヘテロ環基-アルケニレン-CS-、ヘテロ環基-アルキニレン-CS-、が挙げられる。好ましくはHCO-、炭化水素基-CO-及びヘテロ環基-CO-であり、より好ましくは、HCO-、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ニコチノイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル又はピペリジルカルボニルである。【０００９】
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。同様に、ｍ及び/又はｎが２である場合、２つのR1及び/又は２つのR2は同一でも互いに異なっていてもよい。
「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基は、好ましくは、-OH、-NO2、-CO2H、ハロゲン、アリール、へテロ環基、R1013SiO-、R101-T101-である。
ここに、R101は、(1)H、(2)C3-8シクロアルキル、(3)へテロ環基、(4)[R102に記載の基で置換されていてもよいC6-14アリール、-OH、-NO2、-CO2H、ハロゲン、ヘテロ環基、-CO-C1-10アルキル、-O-C1-10アルキル又は-CO-O-C1-10アルキル]で置換されていてもよいC1-10アルキル、(5)[-OH、-CN、-NO2、ハロゲン又は-NR103-CO-C1-10アルキル]で置換されていてもよいC6-14アリールを、
R102は、ハロゲン、-NO2、-OH、-CO2H、-O-C1-10アルキル又は-CO-O-C1-10アルキルを、
R103は、(a)H、(b)C3-8シクロアルキル、(c)へテロ環基、(d)[R102に記載の基で置換されていてもよいC6-14アリール、R102に記載の基で置換されていてもよいへテロ環基、-OH、-NO2、-CO2H、ハロゲン、ヘテロ環基、-CO-C1-10アルキル、-O-C1-10アルキル又は-CO-O-C1-10アルキル]で置換されていてもよいC1-10アルキル、(e)[-OH、-CN、-NO2、ハロゲン又は-NR104-CO-C1-10アルキル]で置換されていてもよいC6-14アリールを、
R104は、(a)H、(b)C3-8シクロアルキル、(c)へテロ環基、(d)[-CO2H、-CO-O-C1-10アルキル、C6-14アリール又はへテロ環基]で置換されていてもよいC1-10アルキル、(e)[-OH、-CN、-NO2又はハロゲン]で置換されていてもよいC6-14アリールを、
T101は、-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR103-、-NR103-CO-又は-NR103-をそれぞれ示す。以下同様。
このうち、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としてより好ましくは、ハロゲン、-OH、-O-R0、-O-CO-R0、-S-R0、-CO-R0、-O-CO-アリール、-O-SO2-R0、-O-SO2-アリール、-O-SO2-トリル、-N3、-NH2、-NH(R0)、-N(R0)2、-CN、-CO2H、-CO2-R0、-CONH2、シクロアルキル、アリールであり、より更に好ましくは、ハロゲン、-OH、-O-R0、-S-R0、シクロアルキル、アリールである。「置換されていてもよいアリール」における置換基としてより好ましくは、ハロゲン、R0、-OH、-O-R0、-S-R0、ハロゲノ低級アルキルである。また、「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としてより好ましくは、R0、-OH、-O-R0である。【００１０】
「置換されていてもよいヘテロ環」における置換基は、好ましくは、(1)C3-8シクロアルキル、(2)C1-10アルキル-O-で置換されていてもよいC6-14アリール、(3)ヘテロ環基、(4)[R106に記載の基で置換されていてもよいC6-14アリール、-OH、-NO2、ハロゲン、ヘテロ環基、-NR101R103、-O-C1-10アルキル、-CO-炭化水素基又は-CO-ヘテロ環基]で置換されていてもよいC1-10アルキルである。より好ましくは、ハロゲン、R0、-OH、-O-R0、-R00-OH、-CO-R0、-CO2-R0、ハロゲノ低級アルキル、-O-R00-アリール、-CO2-R00-アリール、アリール、ヘテロアリールであり、より更に好ましくは、ハロゲン、R0、-OH、-O-R0、-R00-OH、ハロゲノ低級アルキル、-O-ベンジル、ヘテロアリールである。また、D環における「置換されていてもよいヘテロ環」の置換基としては、好ましくは、-OH、R0、-NH2、-R00-OH、ハロゲノ低級アルキルである。
「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいスルファモイル」又は「置換されていてもよいアミノ基」とは、窒素原子上の水素原子１又は２個が他の基に置換されていてもよいことを意味し、当該置換基は同一又は互いに異なっていてもよい。これらの置換基としては、「置換されていてもよいヘテロ環」における置換基に記載の基が好ましい。【００１１】
A環における「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、好ましくは、(1)-CN、(2)-NO2、(3)ハロゲン、(4)-OH、(5)-CO2H、(6)-T104-[(-OH、ハロゲン、へテロ環基、ハロゲンで置換されていてもよいC6-14アリール、-NR101R103、-CO-R101、-CO-T101-R101又は-T101-R101)で置換されていてもよいC1-10アルキル]、(7)-CO-[R105に記載の基で置換されていてもよい炭化水素基]、(8)-CO-[R105に記載の基で置換されていてもよいヘテロ環基]、(9)-O-[R105に記載の基で置換されていてもよいアシル]、(10)-NR106R107、又は(11)-CO-NR106R107である。
ここに、T104は、結合、-O-、-CO-O-又は-O-CO-を、
R105は、-OH、-CO2H、-CN、-NO2、ハロゲン、ヘテロ環基、-NR101R103、ハロゲンで置換されていてもよいC1-10アルキル、-O-C1-10アルキル、-CO-O-C1-10アルキル、[C1-10アルキル、-O-C1-10アルキル又は-NR101アシル]で置換されていてもよいC6-14アリール、アシル、-NR101-アシル又は-NR101-SO2-(C1-10アルキルで置換されていてもよいC6-14アリール)を、
R106及びR107は、同一又は異なって、H又はR105に記載の基をそれぞれ示す。以下同様。【００１２】
更に、本発明の好ましい態様を以下に示す。
（１）A環としては、好ましくは、置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジル、チアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル及びチエニルであり、より好ましくは、置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル及びチエニルであり、更に好ましくは、置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル及びチエニルである。これらのA環上の置換基としては、好ましくは、ハロゲン、R0、-O-R0、-OH、-O-アリール、-S-R0、-SO2-R0、-CO-R0、アリール、ヘテロアリール、-CN、ハロゲノ低級アルキルであり、より好ましくは、ハロゲン、R0、-O-R0、-OH、-S-R0、アリール、ハロゲノ低級アルキルであり、更に好ましくは、F、Cl、R0、-O-R0、ハロゲノ低級アルキルである。
（２）mとしては、０又は１が好ましく、０がより好ましい。R1としては、好ましくは、ハロゲン、置換されていてもよい炭化水素基、-O-(置換されていてもよい炭化水素基)、-S-(置換されていてもよい炭化水素基)、-CO-(置換されていてもよい炭化水素基)、-NO2、置換されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは、ハロゲン、R0、-O-R0であり、更に好ましくは、ハロゲンである。
（３）nとしては、０又は１が好ましい。R2としては、好ましくは、ハロゲン、R0、-O-R0であり、より好ましくは、ハロゲン、R0であり、更に好ましくはFである。また、R2の置換位置として好ましくは、-SO2-R3基に対してオルト又はパラ位であり、より好ましくはオルト位である。
（４）-SO2-R3は、プロパノイル鎖に対してメタ位に結合するのが好ましい。
（５）R3としては、好ましくは、R0、-N(R51)(R52)、
【化８】
0004715845.tif 000009
であり、より好ましくは、R0、-N(R51)(R52)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)であり、更に好ましくは、式(i) 、式(iii)である。
また、R3の別の好ましい態様としては、下記のへテロ環であり、当該環は、-OH、R0、-NH2、-R00-OH、ハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよい。
【化９】
0004715845.tif 000010
（６）R41及びR42として好ましくは、H、置換されていてもよい低級アルキル、-CO-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいシクロアルキル、-CONH2、置換されていてもよいヘテロ環、-R00-N(OH)-R0、-R00-N(O-R0)-R0であり、より好ましくは、H、置換されていてもよい低級アルキル、-CO-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいシクロアルキルであり、更に好ましくは、置換されていてもよい低級アルキルである。R41及びR42における「置換されていてもよい低級アルキル」上の置換基として好ましくは、-NH2、-N(R0)2、-OH、-O-R0、-O-CO-R0、-O-CO-ヘテロアリールであり、より好ましくは、-OH、-O-CO-R0又は-O-CO-ヘテロアリールであり、更に好ましくは、-OHである。また、ヘテロ環として好ましくは、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリルである。
（７）R43として好ましくは、R0であり、より好ましくはメチルである。
（８）R51及びR52として好ましくは、H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、-O-R0であり、より好ましくは、H、置換されていてもよい低級アルキルである。ここに、当該低級アルキル及びヘテロアリール上の置換基としては-OH又は-O-R0が好ましく、-OHがより好ましい。また、ヘテロアリールとしてはピリジル又はチアゾリルが好ましい。
（９）R54、R55、R60及びR61として好ましくは、H、メチルであり、より好ましくはHである。
（１０）R56、R57、R58及びR59として好ましくは、H、メチル、-CO-R0であり、より好ましくはH又はアセチルであり、更に好ましくは、Hである。
（１１）R62として好ましくは、H、-O-R0であり、より好ましくは、Hである。
（１２）R63として好ましくは、H、-NH2、-CO-R0であり、より好ましくは、Hである。
（１３）R64及びR65として好ましくは、H、メチル、-R00-OH、-CONH2、アセチルであり、より好ましくは、H、メチルであり、更に好ましくは、Hである。
（１４）R66、R67、R68、R69、R70及びR72として好ましくは、Hである。
（１５）R44として好ましくはR0であり、より好ましくはメチルである。
（１６）R71として好ましくは、H、R0である。
本発明の特に好ましい態様としては、上記（１）〜（１６）に記載の各好ましい基の組合せからなる化合物である。【００１３】
本発明の化合物（Ｉ）は下記のように、互変異性体を介する幾何異性体及びプロパン２位の二重結合に関する幾何異性体が存在する。更に、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。
【化１０】
0004715845.tif 000011
【００１４】
【化１１】
0004715845.tif 000012
【００１５】
また、化合物（Ｉ）は不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく(R)体、(S)体などの光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
更に、本発明には、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のアミノ基、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００１６】
更に、本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含する。【００１７】
(製造法)
本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
第１製法【００１８】
【化１２】
0004715845.tif 000013
（式中、L1は脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、2-メチルベンゾイミダゾール化合物(II)と化合物(III)とを反応後、次いでフェニルスルホニル化合物(VI)と反応させて、一般式(Ib)で示される本発明化合物を得る方法である。L1の脱離基としては、メタンスルホニルオキシもしくはp-トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホン酸基、ハロゲン等が挙げられる。或いは、(III)として、種々の酸無水物が使用できる。
反応は、無溶媒中もしくは反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。反応温度は化合物に応じて適宜設定できる。溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジグリム、1,2-ジメトキシエタン、2-メトキシジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、酢酸エチル等を単独で、又は2種以上混合して用いることができる。また、化合物(II)、化合物(III)及び化合物(VI)は、等モル乃至過剰量を、反応や化合物に応じて適宜使用する。化合物によっては、有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、モルホリン、2,6-ルチジン）又は無機塩基（好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の存在下に行うのが有利な場合がある。塩基性溶媒は塩基としても使用可能である。
化合物(IV)は単離しても、或いは単離することなくそのまま次の反応を行ってもよい。
なお、本明細書中、化合物(IV)、(V)及び対応する参考例化合物の構造は、便宜上、二重結合に起因する幾何異性に関しては単一のものとして記載してあるが、化合物によっては二重結合に関する幾何異性体の存在も考えられ、当該幾何異性体及びそれらの混合物も包含する。
第２製法【００１９】
【化１３】
0004715845.tif 000014
本製法は、原料化合物(VII)にR3に対応する基を導入する反応であり、化合物(VIII)としては、種々の塩基性窒素を有する化合物や水酸基を有する化合物が使用可能である。
反応は、無溶媒中もしくは反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。反応温度は化合物に応じて適宜設定できる。溶媒は、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン等を単独で、又は2種以上混合して用いることができる。化合物(VIII)は、等モル乃至過剰量を用いることができる。化合物によっては、有機塩基又は無機塩基の存在下に行うのが有利な場合がある。
原料化合物(VII)は前記第1製法に従って製造することができる。或いは、前記第1製法に従いスルホン酸化合物(L1=OH)を得、塩化チオニル、オキサリルクロリドやオキシ塩化リン等のハロゲン化試剤により製造することもできる。
第３製法【００２０】
一般式（Ｉ）における基R1、R2又はR3上、或いは環基A上に種々の置換基を有する化合物は、本発明化合物（Ｉ）を原料として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば以下の反応が適用できる。
（１）アミド化、スルホンアミド化及びエステル化
水酸基又はアミノ基を有する本発明化合物を原料とし、カルボン酸若しくはスルホン酸化合物又はそれらの反応性誘導体を使用することにより、種々のアミド化合物又はエステル化合物が製造できる。或いは、カルボン酸若しくはスルホン酸を有する本発明化合物を原料とし、水酸基又はアミノ基を有する化合物と反応させてもよい。
反応は、カルボン酸若しくはスルホン酸化合物の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル等）を用い、前記第１製法及び第２製法に記載の方法が適用できる。或いは、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC）、3-エチル-1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（WSC）、1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール（CDI）等）、場合によっては、更に添加剤（例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、ジメチルアミノピリジン（DMAP）等）の存在下行うことができる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」22巻（1992年）（丸善）等に記載の方法により行うこともできる。
また、スルホンアミドの窒素原子へのアシル化反応も、同様にして行うことができる。
（２）酸化
一級又は二級水酸基を有する化合物を酸化反応に付すことにより、対応するアルデヒド又はケトンを有する本発明化合物を得ることができる。
反応は周知の方法で行われ(J. March著、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY（John WILEY & SONS (1992)))、例えば、ハロゲン化炭化水素類等の反応に不活性な溶媒中、m-クロロ過安息香酸、過酸化水素、テトラプロピルアンモニウムパールテナート又はデス・マーチン(Dess-Martin)試薬等の酸化剤が使用できる。【００２１】
（３）ウレイド化
アミノ基又はスルホンアミド基を有する本発明化合物は、イソシアナート化合物又はシアン酸カリウム等と反応して、対応するウレア誘導体である本発明化合物を得ることができる。
反応は、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、NMP、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱還流下にて行われる。有機塩基又は無機塩基、或いは酢酸等の酸を添加することが、反応に有利な場合がある。
イソシアナート化合物は、その原料であるカルボン酸又はその反応性誘導体より周知の転位反応(例えば、J. March著、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS(1992)))に供することにより得られる。
（４）加水分解
カルボン酸エステル体を加水分解することによって、カルボキシル基を有する本発明化合物を製造できる。反応は加水分解の常法を用いることができ、例えば、前述の「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版）」のカルボキシル基の脱保護反応等に記載の方法を適用することができる。
（５）還元
ニトロ基のアミノ基への還元、アジド基のアミノ基への還元、ハロゲン置換芳香族の脱ハロゲン反応等の反応は周知の還元反応を適用することができる(COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press (1991))。
例えば、（１）水素雰囲気下或いはギ酸アンモニウム等の水素供与剤存在下、パラジウム、白金又はニッケル等の触媒を用いて、メタノール、エタノール等のアルコール類、クロロホルム、酢酸エチル又は酢酸等の溶媒中、室温乃至加温下に行う接触還元、（２）酢酸或いは塩酸等の酸存在下、鉄又は二塩化スズ等の金属を用いる反応、或いは（３）水、アルコール類、THF等の混合溶媒中、室温乃至加温下でハイドロサルファイトナトリウム等の還元剤を用いる反応が挙げられる。
（６）アミノ化又はN-アルキル化
アルキルハライドやスルホニルオキシ基を有する化合物は、種々のアミン類と反応させることにより、アミノ基を有する本発明化合物を製造できる。また、アミノ基を有する本発明化合物は、他のアルキル化剤と反応させることによりアルキル基を導入することができる。アルキル化剤としては、アルキルハライドやアルコールの有機スルホン酸エステル等が好ましい。
反応は、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類（アセトン、2-ブタノン等）、アセトニトリル、酢酸エチル、DMF、DMA又はNMP等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下で混合させることにより行われる。有機塩基又は無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（７）アミジノ基及びグアニジノ基
アミジノ基やグアニジノ基を有する化合物は周知の製造法により得ることができる。例えば、アミジノ基を有する化合物は、日本化学会編「実験化学講座(第４版)」20巻（1992年）（丸善）等に記載の方法を適用して、また、グアニジノ基を有する化合物は、A. R. Katritzkyら編「COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS」(Pergamon Press (1995))」等に記載の方法を適用して、それぞれ製造することができる。
第４製法【００２２】
【化１４】
0004715845.tif 000015
（式中、L2は-S-低級アルキルを、L3は-S-低級アルキル又はイミダゾールを示す。）
工程１  本工程は、メチルケトン誘導体(IX)と化合物(VI)を塩基存在下で反応させ、次いで種々の塩基性窒素を有する化合物(VIII)で処理することにより、1,3-ジケトン誘導体(X)を得る工程である。反応は、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)等の強塩基存在下、テトラヒドロフラン(THF)等のエーテル類等、反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱下に行うことができる。
工程２  本工程は1,3-ジケトン誘導体(X)を塩基存在下、二硫化炭素(CS2)と反応させ、次いでヨウ化メチル等のハロゲン化低級アルキルで処理することにより、L2、L3が共に-S-低級アルキルである化合物(XI)を得る工程である。反応は、水素化ナトリウム(NaH)等の塩基存在下、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の非プロトン性極性溶媒等、反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱下に行うことができる。本反応においては、フッ化カリウムのような添加剤を加えることが有利な場合もある。また、上記の一連の操作において、二硫化炭素(CS2)の代わりに1,1’-チオカルボニルジイミダゾールを用いることにより、L2が-S-低級アルキルで、かつ、L3がイミダゾールである化合物(XI)を得ることもできる。
工程３  本工程は、２個の脱離基を有する化合物(XI)とジアミン化合物(XII)を反応させて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を得る工程である。
反応は、エタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒等、反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。【００２３】
本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物(I)の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。【００２４】
本発明化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
試験例１．GnRH受容体拮抗作用試験
本発明化合物のGnRH受容体拮抗作用を、特許文献１  56ページ「１．GnRH受容体拮抗作用試験」の記載に従い、125I-D-Trp6-LHRHのヒトGnRH受容体への結合を50％阻害する濃度（IC50値）を計算することによって評価した。結果を表１に示す。
【表１】
0004715845.tif 000016
前出の特許文献１にはプロパノイルフェニルのフェニル基上の置換基として、カルボニル基の開示はあるものの、スルホニル基の開示はない。そこで、「-SO2-R3で示される基」の有用性を確認するために、-CO-R3基を有する比較化合物との活性を比較した。結果を表２に示す。
【表２】
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上記のように、「-SO2-R3で示される基」を有する本発明化合物は、-CO-R3基を有する比較化合物より著しく強力なGnRH受容体拮抗活性を示した。【００２５】
試験例２．GnRH誘発血中テストステロン上昇反応に対する拮抗作用試験
化合物のin vivoにおける性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)拮抗作用を、ラットにGnRHを投与して誘発される血中テストステロンの上昇反応に対する阻害作用によって評価した（特許文献１  57ページ）。実験には９週齡のWistar系雄性ラット(日本エスエルシー)を使用した。GnRH(ペプチド研、LH-RH(human))はラットの臀部の筋肉内に投与した(30 ng/ラット)。被験化合物は0.5%メチルセルロース(MC)水溶液に溶解又は懸濁し、GnRH投与の２又は６時間前に3 mg/kgの用量で経口投与した。GnRH投与１時間後に採血し、血清中のテストステロン濃度を特異的なラジオイムノアッセイ法(ヤトロン社RIAキット)により測定した。
GnRHを投与しないラットの血清中テストステロン濃度をTn、被験化合物のかわりに溶媒を投与したラットの血清中テストステロン濃度をTc、被験化合物を投与したラットの血清中テストステロン濃度をTsとし、式：IA = (Tc-Ts)/(Tc-Tn)x100により被験化合物の阻害活性(%)(IA)を算出した(Tnまで低下させた場合にIA = 100%となる)。その結果、例えば、実施例２１１、３０２、６６２及び６９６の化合物は3 mg/kg投与時の阻害活性が90%以上であった。
以上の試験結果より、本発明化合物は、強力なGnRH受容体拮抗作用を有することから、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、前立腺肥大症等の種々の性ホルモン依存性疾患の予防・治療薬として有用であることは明らかである。【００２６】
本発明化合物（Ｉ）又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100mg/kg、好ましくは0.1〜30mg/kg、更に好ましくは0.1〜10mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例に基づき本発明化合物（Ｉ）の製法を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。
また、参考例、実施例及び後記表中以下の略号を用いる。Ex：実施例番号、REx：参考例番号、No：化合物番号、Dat：物理化学的データ（FA：FAB-MS(M+H)+、FN：FAB-MS(M-H)-、ES+：ESI-MS(M+H)+、ES-：ESI-MS(M-H)-、EI：EI-MS(M+)、AP+：APCI-MS(M+H)+、AP-：APCI-MS(M-H)-、N1：DMSO-d6中の1H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、N2：CDCl3中の1H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、Sal：塩（HCl：塩酸塩、無記載：フリー体））、Str：構造式、pos：置換位置、Syn：製造法（数字のみのものは同様に製造した実施例番号を、Rを付した数字は同様に製造した参考例番号をそれぞれ示す。例えば、R1は参考例１と同様であることを意味する。）、Not Isolated：単離せず、Me：メチル、Et：エチル、Pr：プロピル、iPr：2-プロピル、cPr：シクロプロピル、Bu：ブチル、tBu：tert-ブチル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、cBu：シクロブチル、Ms：メタンスルホニル、Ts：p-トルエンスルホニル、Ph：フェニル、2Py：２-ピリジル、3Py：3-ピリジル、4Py：4-ピリジル、1Naph：1-ナフチル、2Naph：2-ナフチル、Ac：アセチル、Piv：ピバロイル、Bn：ベンジル、2Fur：2-フリル、3Fur：3-フリル、4THP：テトラヒドロピラン-4-イル、2THF：テトラヒドロフラン-2-イル、Pyra：ピラジン-2-イル、2Thi：2-チエニル、3Thi：3-チエニル。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、数字が複数個あるものは複数の置換を示す。例えば3,5-diMe-Phは3,5-ジメチルフェニルを示す。【００２８】
参考例１
2-メチルベンゾイミダゾール、トリエチルアミン及びジオキサン混合物中に3-フルオロベンゾイルクロリドを加え、3時間加熱還流後、室温中放冷した。モルホリンを加え、70℃で更に1時間加熱撹拌後、後処理して、1-(3-フルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)エタノンを得た。
参考例２
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)エタノン及び3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリドをジオキサン中で1時間加熱還流後、放冷した。酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。更に酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水溶液次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]ベンゼンスルホニルクロリドを得た。
参考例３
77%m-クロロ過安息香酸のクロロホルム溶液に、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボニトリルのクロロホルム溶液を0℃で滴下し、室温下3時間撹拌した。過剰の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、後処理して、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボニトリル 1,1-ジオキシドを得た。【００２９】
参考例４
参考例３で得た化合物をエタノール及びジエチルエーテル混合液に懸濁し、0℃で塩化水素を30分間吹き込んだ。さらに0℃で15時間撹拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、エチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシイミデート 1,1-ジオキシド塩酸塩を得た。
参考例５
飽和アンモニア/エタノール溶液に、参考例４で得た化合物のエタノール懸濁液を0℃で加え、室温下13時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシイミドアミド 1,1-ジオキシド塩酸塩を得た。
参考例６
硫酸水素ナトリウムと水の混合物に、3,3,3-トリフルオロプロパナールを0℃で激しく撹拌下加え、更に10分間撹拌した。シアン化カリウムの水溶液を滴下し、さらに0℃で1時間撹拌下反応後、後処理・精製して、4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシブタンニトリルを得た。
参考例７
2-メチル-3-ニトロ安息香酸ベンジルエステルの酢酸溶液に、鉄粉を加え、室温下1.5時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で中和後、不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、更に酢酸エチルを加え、4M塩化水素/酢酸エチル溶液を0℃で滴下した。析出物を濾取し、3-アミノ-2-メチル安息香酸ベンジルエステルを得た。【００３０】
参考例８
参考例７で得た化合物の酢酸(40mL)及び濃塩酸(12.5mL)懸濁液中に亜硝酸ナトリウム(2.19g)の水溶液(15mL)を0℃で滴下し、30分間撹拌した。二酸化硫黄を10分間注入した、塩化銅（II）二水和物の酢酸懸濁液中に、先に調整した反応液を0℃で滴下し、室温下19時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、後処理・精製して、3-(クロロスルホニル)-2-メチル安息香酸ベンジルエステルを得た。
参考例９
参考例８で得た化合物のトリフルオロ酢酸溶液を60℃で17時間加熱撹拌下反応して、3-(クロロスルホニル)-2-メチル安息香酸を得た。
参考例１０
3-シアノ安息香酸のメタノール溶液中に50%ヒドロキシルアミン水溶液を加え、11時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水で希釈後、1M塩酸でpH2〜3に調整し、析出物を濾取して、3-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]安息香酸を得た。ES+: 181。【００３１】
参考例１１
参考例１０で得た化合物、p-トルエンスルホン酸及びトリエトキシメタンの混合物を30分間加熱還流した。放冷後、アセトニトリルで希釈し、不溶物を濾取して、3-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸を得た。FA: 191。
参考例７１
2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-1-(3-フルオロフェニル)エタノン(1.50g)のジオキサン(75mL)懸濁液に、室温で3-(クロロスルホニル)-4-フルオロベンゾイルクロリド(3.19g)を加え、110℃に昇温し1時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、不溶物をろ別した後減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル3:1)にて精製することで5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(2.10g)を得た。【００３２】
参考例２０７
Arガス気流下-78℃まで冷却したジイソプロピルアミン(3.08mL)の無水THF(30mL)溶液に、1.58M n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(13.8mL)を滴下することでLDA溶液を調製した。この溶液を一度-20℃まで昇温させ、再度-78℃に冷却した後、3-フルオロアセトフェノン(2.07g)を滴下し、-78℃で30分間攪拌した。続いて3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(2.44g)を滴下し15分間攪拌した。別途、水素化ナトリウム(60%purity、0.88g)のTHF(40mL)溶液に、室温で2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド・塩酸塩(3.05g)を加え、30分間攪拌した後、0℃に冷却し先ほどの溶液を一気に加え室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製することで N-({3-[3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(2.17g)を得た。
参考例２０８
N-({3-[3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(1.13g)のDMF(20mL)溶液に、フッ化カリウム(3.30g)を加えた後、0℃に冷却し二硫化炭素(1.06g)を滴下した。続いてヨウ化メチル(0.95g)を含むDMF(4mL)溶液を滴下した後、室温まで昇温し15分間攪拌した。精製水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製することで、N-({3-[2-(3-フルオロベンゾイル)-3,3-ビス(メチルチオ)アクリロイル]フェニル}スルホニル)-2ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(1.32g)を得た。【００３３】
参考例２０９
2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸(9.80g)のDMF(150mL)溶液に、室温でベンジルブロミド(8.85mL)および炭酸カリウム(10.3g)を加え、70分攪拌した。不溶物をろ別した後減圧留去した。酢酸エチル、重曹水、ヘキサンを加え分液操作を行い、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧留去することでベンジル 2-メトキシ-3-ニトロベンゾエート(14.3g)を得た。N2: 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.23-7.47 (6H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz)
ベンジル 2-メトキシ-3-ニトロベンゾエート(14.3g)の酢酸(150mL)溶液に、鉄(13.9g)を加え、室温で17.5時間攪拌した。不溶物をろ別した後減圧留去した。重曹水と酢酸エチル及びセライトを加え、不溶物をろ別した後分液操作を行い、有機層を分取した。室温で4N 塩酸/酢酸エチル溶液(12.5mL)を加えて30分間攪拌した後、減圧留去した。トルエンにて共沸することでベンジル 3-アミノ-2-メトキシベンゾエート塩酸塩(14.4g)を得た。FA: 258【００３４】
ベンジル 3-アミノ-2-メトキシベンゾエート塩酸塩(14.4g)の酢酸(110mL)、塩酸(35mL)混合懸濁液に、内温を0℃に維持して亜硝酸ナトリウム(3.55g)水溶液(20mL)を滴下し、30分間攪拌した。別途、0℃で酢酸(125mL)に二酸化硫黄ガスを1時間バブリングした後、塩化銅(II)・2水和物(2.09g)を加えた溶液を調製した。ここに先ほどのジアゾニウム塩懸濁液を加え0℃で35分間、室温で17時間攪拌した。氷水に注ぎ、酢酸エチル-ヘキサン(1:1)を加え分液操作を行い、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製することで、ベンジル 3-(クロロスルホニル)-2-メトキシベンゾエート(12.9g)を得た。N1: 3.77 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.15 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35-7.50 (5H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.93  (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz)
ベンジル 3-(クロロスルホニル)-2-メトキシベンゾエート(12.9g)のトリフルオロ酢酸(95mL)溶液を、70℃で5時間攪拌した。溶液部をデカントし減圧留去した。残渣にトルエンを加え、再度留去した。生じた固体をろ取し、トルエンで洗浄、乾燥することで3-(クロロスルホニル)-2-メトキシ安息香酸(6.52g)を得た。N1: 3.84 (3H, s), 7.13(1H, t, J = 8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 13.86 (1H, brs)
3-(クロロスルホニル)-2-メトキシ安息香酸(3.00g)の塩化チオニル(4.37mL)懸濁液にN,N-ジメチルホルムアミドを3滴加え、60℃で2時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエンで共沸することで3-(クロロスルホニル)-2-メトキシベンゾイルクロリド(3.22g)を得た。【００３５】
参考例２１０
3-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(2.20g)のDMF(30mL)溶液に、10℃で炭酸セシウム(5.81g)を加え、30分攪拌した。続いてベンジルブロミド(2.07g)を30分かけて滴下し、さらに10分間攪拌した。不溶物をろ別した後減圧留去した。エーテルと水を加え分液操作を行い、有機層を乾燥後留去することでベンジル 3-フルオロ-5-ニトロベンゾエート(3.11g)を得た。EI: 275
ベンジル 3-フルオロ-5-ニトロベンゾエート(3.11g)の酢酸(31mL)溶液に、鉄(3.16g)を加え、室温で1時間攪拌した(発熱し40℃まで昇温した)。不溶物をろ別した後減圧留去した。重曹水と酢酸エチル及びセライトを加え、不溶物をろ別した後分液操作を行い、有機層を分取した。室温で4N 塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)を加えて30分間攪拌した後、生じた固体をろ取することでベンジル 3-アミノ-5-フルオロベンゾエート塩酸塩(2.18g)を得た。FA: 246
ベンジル 3-アミノ-5-フルオロベンゾエート塩酸塩(2.18g)の酢酸(17mL)、濃塩酸(0.65mL)混合懸濁液に、内温を5〜10℃に維持して亜硝酸ナトリウム(561mg)水溶液を滴下し、1時間攪拌した。別途、0℃で酢酸(100mL)に二酸化硫黄ガスを1時間バブリングした後、塩化銅(II)・2水和物(330mg)を加えた溶液を調製した。ここに先ほどのジアゾニウム塩懸濁液を一気に加え0℃で1時間、室温で14時間攪拌した。氷水に注ぎ、酢酸エチルを加え分液操作を行い、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製することで、ベンジル 3-(クロロスルホニル)-5-フルオロベンゾエート(2.30g)を得た。N1: 5.37 (2H, s), 7.36-7.50 (5H, m), 7.58 (1H, m), 7.68 (1H, m), 8.03 (1H, m)
ベンジル 3-(クロロスルホニル)-5-フルオロベンゾエート(2.30g)のトリフルオロ酢酸(18mL)溶液を、60℃で18時間攪拌した。液面に浮遊している油状物質を除去した後、溶液部をデカントし減圧留去した。残渣にヘキサンを加え、10分間超音波をかけた後、生じた固体をろ取することで3-(クロロスルホニル)-5-フルオロ安息香酸(1.37g)を得た。EI: 238
3-(クロロスルホニル)-5-フルオロ安息香酸(1.36g)の塩化チオニル(2.03g)懸濁液にN,N-ジメチルホルムアミドを1滴加え、75℃で1時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエンで共沸することで3-(クロロスルホニル)-5-フルオロベンゾイルクロリド(1.47g)を得た。【００３６】
参考例２１１
2-アミノ-3-ニトロ安息香酸(0.36 g) のDMF(3mL)溶液に、ベンジル N,N'-ジシクロヘキシルイミドカルバメート(0.82 g) を加え、70℃に昇温し2時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル-エーテル（1:1）溶液を注ぎ不溶物をろ去した。ろ液を重曹水および精製水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル3:1)にて精製することで、ベンジル 2-アミノ-3-ニトロベンゾエート(0.42 g)を得た。FA: 273
ベンジル 2-アミノ-3-ニトロベンゾエート(0.38g)のエタノール-水(4:1)溶液(40mL)に、鉄粉(0.78g)および塩化アンモニウム(0.15g)を順次加え、激しく攪拌しながら20分間加熱還流した。不溶物を熱時ろ過し、ろ液を約5分の1まで減圧留去した後、重曹水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧留去することによりベンジル 2,3-ジアミノベンゾエート(0.33g)を得た。
参考例１〜１１、７１、２０７〜２１１の方法と同様にして後記表３〜１８に示す参考例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各参考例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを表中にそれぞれ示す。【００３７】
実施例１
ホルムアミジン塩酸塩(1.92g)のDMF(30mL)溶液に60%水素化ナトリウム(809mg)を加え、室温下15分間撹拌した。3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]ベンゼンスルホニルクロリド(以下、原料化合物A、1.13g)のDMF(10mL)溶液を加え、室温下1.5時間撹拌した。反応液を過剰量の塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=10：1)で精製後、ジエチルエーテル/n-ヘキサンより結晶化して、3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-N-(イミノメチル)ベンゼンスルホンアミド(81mg)を得た。
実施例２
グリシンエチルエステル塩酸塩(733mg)及びトリエチルアミン(0.73mL)のDMF(10mL)溶液に、原料化合物A(300mg)のDMF(3mL)溶液を加え、室温下で30分間撹拌した。水で希釈し、析出物を濾取、減圧下乾燥して、[({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)アミノ]酢酸エチルエステル(505mg)を得た。
実施例３
原料化合物A(300mg)のDMF(10mL)溶液に、アミノアセトニトリル(177mg)を0℃で加え、室温下1.5時間撹拌した、過剰量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出物を濾取し、減圧下乾燥して、N-(シアノメチル)-3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]ベンゼンスルホンアミド(242mg)を得た。【００３８】
実施例４
原料化合物A(250mg)のピリジン(10mL)溶液に、2-アミノピリジン(248mg)を加え、室温下1時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=1：2)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンより再結晶して、3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-N-ピリジン-2-イルベンゼンスルホンアミド(36mg)を得た。
実施例５
3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]ベンゼンスルホンアミド((以下、原料化合物B、500mg)、無水酢酸(5mL)、ピリジン(10mL)及びDMF(20mL)混合物を、55℃で2時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水次いで水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=10：1)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンより再結晶して、N-({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)アセタミド(58mg)を得た。
実施例６
原料化合物B(240mg)及びイソシアン酸イソプロピル(0.4mL)の1-メチル-2-ピロリドン(6mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(21mg)を加え、室温下1.5時間攪拌した。1M塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンより再結晶して、3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-N-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド(14mg)を得た。【００３９】
実施例７
原料化合物B(797mg)、シアン酸カリウム(994mg)、酢酸(10mL)、水(25mL)及びN-メチルピロリジノン(30mL)の混合物を、100℃で31時間加熱撹拌した。室温下放冷後、水を加え、不溶物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=10：1)で精製し、更にジエチルエーテルで洗浄して、N-(アミノカルボニル)-3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]ベンゼンスルホンアミド(15mg)を得た。
実施例８
実施例２で得た化合物(300mg)のTHF(10mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(3.1mL)を加え、室温下3.5時間撹拌した。THFを減圧下留去し、1M塩酸を過剰に加え、析出物を濾取、減圧下乾燥して、[({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)アミノ]酢酸(250mg)を得た。
実施例９
[({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)アミノ](イミノ)酢酸(40mg)のDMF(5mL)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(31mg)、トリエチルアミン(0.05mL)、HOBt(51mg)及びWSC・HCl (73mg)を加え、室温下1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンより再結晶して、2-[({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2-イミノ-N,N-ジメチルアセタミド(28mg)を得た。【００４０】
実施例１０
N-({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシイミドアミド(205mg)のアセトニトリル(5mL)溶液に、0℃でベンジルピペラジン-1-カルボキシレート(1.37g)を加え、3日間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=1：4)で精製して、ベンジル 4-[[({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)アミノ](イミノ)メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート(76mg)を得た。
実施例１１
実施例１０で得た化合物(205mg)のエタノール(20mL)溶液に、10%Pd-C(210mg)を加え、１気圧水素雰囲気下、室温下19時間撹拌した。不溶物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=50：1)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンより再結晶して、N-({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)ピペラジン-1-カルボキシイミドアミド(46mg)を得た。
実施例１２
N-({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド(90mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、デス-マーチン(Dess-Martin)試薬(15wt%ジクロロメタン溶液、0.73mL)を加え、室温下4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=2：1)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンより再結晶して、N-({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-オキソプロパンイミドアミド(57mg)を得た。【００４１】
実施例１３
2-クロロ-N-({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)エタンイミドアミド(181mg)のDMF(5mL)溶液に、2Mジメチルアミン/THF溶液(0.85mL)を加え、室温下1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=50：1)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンより再結晶して、N-({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-(ジメチルアミノ)エタンイミドアミド(76mg)を得た。
実施例１４
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)エタノン(865mg)、トリエチルアミン(1.6mL)及び2-メトキシエチルエーテル(10mL)混合物に、3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンゾイルクロリド(1.97g)を加え、110℃で30分間加熱撹拌した。水(0.06mL)を加え、更に30分間加熱還流した。放冷後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンより再結晶して、3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(391mg)を得た。
実施例１５
60%水素化ナトリウムのDMF(20mL)懸濁液に、原料化合物B(500mg)を加え、室温下撹拌した。N,N-ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール(0.48mL)を加え、さらに室温下15時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生じた析出物を濾取し、(1E)-N'-({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-N,N-ジメチルエタンイミドアミド(267mg)を得た。【００４２】
実施例１６
N-({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシエタンイミドアミド(225mg)のピリジン(5mL)溶液に、無水酢酸(90mg)を加え、室温下2時間撹拌した。過剰量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=80：1)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンより結晶化して、2-[({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2-イミノエチル酢酸(150mg)を得た。
実施例１７
N-({3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)エタンイミドアミド(845mg)の酢酸エチル(150mL)懸濁液に、10%Pd-C(85mg)を加え、1気圧水素雰囲気下、室温下22時間撹拌した。不溶物を濾別後、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=30：1)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンより結晶化して、N-({3-[2-(5-アミノ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)エタンイミドアミド(667mg)を得た。
実施例１８
N-[(3-{2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-オキソプロパノイル}フェニル)スルホニル]エタンイミドアミド(100mg)のジクロロメタン(10mL)懸濁液に、-20℃で77%m-クロロ過安息香酸(132mg)を加え、3時間撹拌した。過剰量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=60：1)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンより結晶化して、N-[(3-{2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-3-オキソプロパノイル}フェニル)スルホニル]エタンイミドアミド(64mg)を得た。【００４３】
実施例１９
N-({3-[3-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]フェニル})エタンイミドアミド(500mg)のDMF(25mL)溶液にギ酸アンモニウム(260mg)及び10%Pd-C(250mg)を加え、室温下で3時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して、N-({3-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソ-3-ピリジン-4-イルプロパノイル]フェニル}スルホニル)エタンイミドアミド(372mg)を得た。
実施例５３２
N-[(3-{2-[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)カルボニル]-3,3-ビス(メチルチオ)アクリロイル}フェニル)スルホニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(370mg)のEtOH(20mL)溶液に、1, 2-フェニレンジアミン(81mg)を加え、13時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=50：1)で精製後、酢酸エチル/ n-ヘキサンより再結晶して、N-({3-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(310mg)を得た。【００４４】
実施例５３３
N-({3-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-オキソプロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(127mg)のEtOH / ジオキサン(2:1)混合溶液(4mL)に、氷冷下4N-HCl / 酢酸エチル(0.09mL)を加え1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。生じた残渣に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、減圧下濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=10：1)で精製し、N-({3-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソ-3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)プロパノイル]フェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(18mg)を得た。
実施例６９６
(2R)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド・塩酸塩(1.65g)のTHF(70mL)懸濁液に、室温で水素化ナトリウム(579mg)を加え、60℃に昇温し30分間攪拌した。反応液を室温に冷却し、 5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(2.10g)のTHF(35mL)溶液を加え20分間攪拌した。その後、精製水と酢酸エチルを加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製することで(2R)-N-({5-[2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-イリデン)-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド(1.95g)を得た。【００４５】
実施例１〜１９、５３２、５３３及び６９６の方法と同様にして後記表１９〜５７に示す実施例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを表中に示す。
また、表５８〜７０に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。なお、表５８〜７０においては、R3基として以下の略号を用いる。
C2：-NH(CH2)2OH、C3：-NH(CH2)3OH、GN：-N=C(NH2)2、
【化１５】
0004715845.tif 000018
【００４６】
【表３】
0004715845.tif 000019
【００４７】
【表４】
0004715845.tif 000020
【００４８】
【表５】
0004715845.tif 000021
【００４９】
【表６】
0004715845.tif 000022
【００５０】
【表７】
0004715845.tif 000023
【００５１】
【表８】
0004715845.tif 000024
【００５２】
【表９】
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【００５３】
【表１０】
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【００５４】
【表１１】
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【００５５】
【表１２】
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【００５６】
【表１３】
0004715845.tif 000029
【００５７】
【表１４】
0004715845.tif 000030
【００５８】
【表１５】
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【００５９】
【表１６】
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【００６０】
【表１７】
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【００６１】
【表１８】
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【００６２】
【表１９】
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【００６３】
【表２０】
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【００６４】
【表２１】
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【００６５】
【表２２】
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【００６６】
【表２３】
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【００６７】
【表２４】
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【００６８】
【表２５】
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【００６９】
【表２６】
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【００７０】
【表２７】
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【００７１】
【表２８】
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【００７２】
【表２９】
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【００７３】
【表３０】
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【００７４】
【表３１】
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【００７５】
【表３２】
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【００７６】
【表３３】
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【００７７】
【表３４】
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【００７８】
【表３５】
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【００７９】
【表３６】
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【００８０】
【表３７】
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【００８１】
【表３８】
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【００８２】
【表３９】
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【００８３】
【表４０】
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【００８４】
【表４１】
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【００８５】
【表４２】
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【００８６】
【表４３】
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【００８７】
【表４４】
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【００８８】
【表４５】
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【００８９】
【表４６】
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【００９０】
【表４７】
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【００９１】
【表４８】
0004715845.tif 000064
【００９２】
【表４９】
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【００９３】
【表５０】
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【００９４】
【表５１】
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【００９５】
【表５２】
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【００９６】
【表５３】
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【００９７】
【表５４】
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【００９８】
【表５５】
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【００９９】
【表５６】
0004715845.tif 000072
【０１００】
【表５７】
0004715845.tif 000073
【０１０１】
【表５８】
0004715845.tif 000074
【０１０２】
【表５９】
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【０１０３】
【表６０】
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【０１０４】
【表６１】
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【０１０５】
【表６２】
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【０１０６】
【表６３】
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【０１０７】
【表６４】
0004715845.tif 000080
【０１０８】
【表６５】
0004715845.tif 000081
【０１０９】
【表６６】
0004715845.tif 000082
【０１１０】
【表６７】
0004715845.tif 000083
【０１１１】
【表６８】
0004715845.tif 000084
【０１１２】
【表６９】
0004715845.tif 000085
【０１１３】
【表７０】
0004715845.tif 000086
【産業上の利用可能性】
【０１１４】
本発明化合物は、強力なGnRH受容体拮抗作用に加えて優れた経口活性を有することから、性ホルモン依存性疾患、殊にGnRHの関与する疾患、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫などの治療薬として有用である。