(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004615125.tif 000060
［式中、
Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル又はフェニルを表し；
Ｒ2はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、テトラゾリル、ピロリル、チアゾリル又はピラジニルを表し；
Ａは１個の二重結合を有していてもよい−ＳＣ3〜Ｃ10−アルキレンを表し；
Ｂは次の式（ｂ）
【化２】
0004615125.tif 000061
（式中、ＸはＣＨ2を表し；
Ｒ6及びＲ7は相互に無関係にＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲンから選択される）の基を表す］のトリアゾール化合物並びにその生理学的に認容性の酸との塩。
【請求項２】
Ｒ1がＣ1〜Ｃ6−アルキルを表し、
Ｒ2はフェニルを表し、
Ａは−ＳＣ3〜Ｃ10−アルキレンを表し、及び
Ｒ6及びＲ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲンから選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａは−Ｓ（ＣＨ2）3−アルキレンを表す、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1はメチルを表す、請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物を、場合により生理学的に許容可能な担持剤及び／又は助剤と一緒に含有する医薬品。
【請求項６】
心臓循環系ならびに腎臓の病気、精神分裂病、感情障害、神経症性のストレス障害、身体病的障害、精神病、パーキンソン病、注意欠陥障害、子供の多動症、てんかん、健亡性障害及び認知障害、不安状態、痴呆、譫妄、人格障害、睡眠障害、性生活の障害、摂食障害及び中毒症から選択される疾患の治療のため、並びに卒中発作の治療のための医薬品の製造のための、請求項１から４までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、トリアゾール化合物及び該化合物の使用に関する。前記化合物は貴重な治療的特性を有しており、かつドーパミン−Ｄ３−レセプター−リガンドによる影響に対して反応する疾患の治療のために使用することができる。
【０００２】
ここで問題となっている種類の生理活性を有する化合物はすでに公知である。例えばＷＯ９４／２５０１３；９６／０２５２０；９７／４３２６２；９７／４７６０２；９８／０６６９９；９８／４９１４５；９８／５０３６３；９８／５０３６４及び９８／５１６７１は、ドーパミンレセプターに作用する化合物を記載している。ドーパミン−Ｄ３−レセプター−リガンドとしての活性を有する別の化合物は、ＤＥ４４２５１４４Ａ、ＷＯ９６／３０３３３及びＷＯ９７／２５３２４、ＷＯ９７／４００１５、ＷＯ９７／４７６０２、ＷＯ９７／１７３２６、ＥＰ８８７３５０、ＥＰ７７９２８４Ａ及びBioorg. & Med. Chem. Letters 9 (1999), 2059-2064 から公知である。抗アレルギー活性又は抗精神病活性を有するトリアゾール化合物は、ＵＳ−４，３３８，４５３、４，４０８，０４９及び４，５７７，０２０から公知である。ＷＯ９３／０８７９９及びＷＯ９４／２５０１３は、ここで問題となっている種類の化合物を記載しており、これはエンドセリンレセプターアンタゴニストである。Pharmazie 46 (1991), 109-112には、別のトリアゾール化合物が記載されており、該化合物は血小板の凝集を阻止し、かつ血圧降下作用がある。生理活性を有する別のトリアゾール化合物は、ＥＰ６９１３４２、ＥＰ５５６１１９、ＷＯ９７／１０２１０、ＷＯ９８／２４７９１、ＷＯ９６／３１５１２及びＷＯ９２／２０６５５から公知である。
【０００３】
ニューロンは、その情報を特にＧ−タンパク質−カップリングしたレセプターを介して受け取る。これらのレセプターを介してその作用を発揮する数多くの物質が存在する。そのうちの１つがドーパミンである。
【０００４】
ニューロン伝達物質としてのドーパミンの存在及びその生理学的な機能に関する確かな認識が存在する。ドーパミン作動性の伝達物質系における障害は、精神分裂病、鬱病及びパーキンソン病のような疾患をもたらす。前記疾患の治療は、ドーパミンレセプターと相互作用する薬剤を用いて行われる。
【０００５】
１９９０年まではドーパミンレセプターの２つのサブタイプ、つまりＤ１−レセプター及びＤ２−レセプターが薬理学的に明確に定義されていた。
【０００６】
最近では第３のサブタイプ、つまりＤ３−レセプターが判明したが、これは抗精神病薬及び抗パーキンソン病薬のいくつかの効果を仲介するようである（J.C. Schwarz et al., The Dopamine D３ Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, p. 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, p. 495-514）。
【０００７】
Ｄ３−レセプターは、主に大脳辺縁系において発現するので、選択的なＤ３−リガンドはおそら公知の向精神薬の特性を有しているが、しかしドーパミン−Ｄ２−レセプターによって引き起こされる神経性副作用を有していないと考えられている。（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224(1992); P. Sokoloff et al., Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146(1990)）。
【０００８】
ところで意外なことに、特定のトリアゾール化合物は、ドーパミン−Ｄ３−レセプターに対する高い親和性及びＤ２−レセプターに対するわずかな親和性を有していることが判明した。従ってこれは選択的なＤ３−リガンドである。
【０００９】
従って、本発明の対象は、一般式Ｉ
【００１０】
【化３】
0004615125.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン又はフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はフェニルを表し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン又はフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４又は、フェニル、ナフチル及び１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５又は６員の複素環式基から選択される芳香族基を表し、前記のヘテロ原子は相互に無関係にＯ、Ｎ及びＳから選択され、この場合前記の芳香族基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン又はフェニルにより置換されていてもよく）、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４及びフェニル（前記基は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい）から相互に無関係に選択される１又は２個の置換基を有していてもよく；Ｒ３及びＲ４は相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン又はフェニルにより置換されていてもよい）又はフェニルを表し；
ＡはＣ４〜Ｃ１０−アルキレン又はＯ、Ｓ、ＣＯＮＲ３、ＣＯＯ、ＣＯ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル及び１個の二重結合又は三重結合から選択される少なくとも１個の基Ｚを有するＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表し；
Ｂは次の式（ａ）又は（ｂ）
【００１２】
【化４】
0004615125.tif 000003
【００１３】
（式中、ＸはＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２を表し；
ＹはＣＨ２又はＯを表し；
Ｒ６及びＲ７は相互に無関係にＨ、ハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４及びＣＯＮＲ３Ｒ４から選択される）の基を表す］のトリアゾール化合物並びにその生理学的に認容性の酸との塩である。
【００１４】
本発明による化合物は、選択的なドーパミン−Ｄ3−レセプター−リガンドであり、該化合物は大脳辺縁系において領域選択的に作用し、かつＤ2−レセプターに対するそのわずかな親和性に基づいて、古典的な神経弛緩薬であるＤ2−レセプターアンタゴニストよりも副作用が少ない。従って該化合物は、ドーパミン−Ｄ3−リガンドに対して反応する疾患の治療のために効果的であり、この場合、ドーパミン−Ｄ3−レセプターに影響を与えること（変調）は、病気像の改善又は疾患の完治につながる。このような疾患は例えば、心臓循環系ならびに腎臓の病気、中枢神経系の病気、特に精神分裂病、感情障害、神経症性のストレス障害及び身体病的障害、精神病、パーキンソン病、注意欠陥障害、子供の多動症、てんかん、健亡性障害及び認知障害、例えば学習障害及び記憶障害（認識機能欠陥(impaired cognitive function)）、不安状態、痴呆、譫妄、人格障害、睡眠障害（例えば不穏脚症候群）、性生活の障害（男性のインポテンス）、摂食障害及び中毒症である。さらに卒中発作の治療が考えられる。
【００１５】
中毒症には、精神作用薬、例えば薬剤又は薬物の乱用が原因の精神障害及び行動障害ならびのその他の中毒症、例えば賭博癖（他に分類されない衝動の制御障害）が属する。中毒を生み出す物質は例えば、次のものである：オピオイド（例えばモルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡ−クロライド−チャネル−錯体を統合する物質、鎮静剤、催眠剤又は精神安定剤、例えばベンゾジアゼピン；ＬＳＤ；カンナビノイド；精神運動興奮薬、例えば３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）；アンフェタミン及びアンフェタミン類似の物質、例えばメチルフェニデート又はカフェインを含めたその他の興奮薬。中毒を生み出す物質として特にオピオイド、コカイン、アンフェタミン又はアンフェタミン類似の物質、ニコチン又はアルコールが考えられる。
【００１６】
有利には本発明による化合物を感情障害、神経症性のストレス障害及び身体病的障害及び精神病、例えば精神分裂病の治療のために使用する。
【００１７】
本発明による範囲では以下の表現は、引き続き記載するものを表す：
アルキルは（アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノなどの基の中でも）、１〜６個の炭素原子、及び特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表す。アルキル基は相互に無関係にＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン又はフェニルから選択されている１個以上の置換基を有していてもよい。ハロゲン置換基の場合、アルキル基は特に１、２、３又は４個のハロゲン原子を有していてもよく、これらは１個以上の炭素原子のところに存在していてもよく、有利にはα−位又はω−位にある。ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃｌ又はＣＨ２Ｆは特に有利である。
【００１８】
アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチルなどである。
【００１９】
シクロアルキルは特にＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを表す。
【００２０】
アルキレンは、直鎖状又は分枝鎖状の基を表す。Ａが基Ｚを有していない場合、Ａは、４〜１０個の炭素原子、有利には４〜８個の炭素原子を含む。この場合、トリアゾール環と基Ｂとの間の鎖は、少なくとも４個の炭素原子を有する。Ａが少なくとも１個の前記の基Ｚを有する場合、Ａは、３〜１０個の炭素原子、有利には３〜８個の炭素原子を含む。
【００２１】
アルキレン基が少なくとも１個の基Ｚを有する場合、基Ｚはアルキレン鎖中で任意の位置に、あるいは基Ａの（トリアゾール基から見て）１位又は２位に配置されていてもよい。基ＣＯＮＲ２及びＣＯＯは有利には、それぞれのカルボニル基がトリアゾール環の方を向いているように配置されている。Ａが−Ｚ−Ｃ３〜Ｃ６−アルキレン、特に
【００２２】
【化５】
0004615125.tif 000004
【００２３】
又は線状の−Ｚ−Ｃ7〜Ｃ10−アルキレン基を表し、その際Ｚがトリアゾール環に結合している式Ｉの化合物は、特に有利である。Ｚは、有利にはＣＨ２、Ｏ、及び特にＳを表す。さらに有利にはＡは、
【００２４】
【化６】
0004615125.tif 000005
【００２５】
を表す。
【００２６】
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、有利にはＦ又はＣｌを表す。
【００２７】
Ｒ１は、有利にはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表す。
【００２８】
Ｒ２が芳香族基を表す場合、これは有利には以下の基である：
【００２９】
【化７】
0004615125.tif 000006
【００３０】
【化８】
0004615125.tif 000007
【００３１】
［上記式中で、
Ｒ９〜Ｒ１１は、Ｈ又は上記の芳香族基Ａｒ１の置換基を表し、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はフェニルを表し、かつ
Ｔは、Ｎ又はＣＨを表す。］
フェニル基が置換されている場合、置換基は有利にはｍ−位又はｐ−位にある。
【００３２】
特に有利には芳香族基は式：
【００３３】
【化９】
0004615125.tif 000008
【００３４】
［上記式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２は、上記のものを表す］の基である。前記のフェニル基、ピリジル基、チアゾリル基及びピロール基は特に有利である。
【００３５】
基Ｒ９〜Ｒ１１は、有利にはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ３、ＣＮ、場合によりＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシもしくはハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＦ３及びハロゲンを表し、かつ特にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ３及びハロゲンを表す。その際、Ｒ３は上記のものを表す。
【００３６】
特に有利にはＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、相互に無関係にＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表す）、フェニル又は５員の芳香族複素環式基を表し、該複素環式基は、Ｎ、Ｓ及びＯから無関係に選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する。有利にはヘテロ環式基はピロール基又はピリジン基である。
【００３７】
Ｘ及び／又はＹは有利にＣＨ２を表す。
【００３８】
Ａは、有利にはＣ４〜Ｃ１０−アルキレン又は少なくとも１個の基Ｚを有するＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表し、該基Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＯＯ、ＣＯ、二重結合及びシクロヘキシルから選択されている。
【００３９】
基Ｒ６及びＲ７は、有利に及び相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４及びＣＯＮＲ３Ｒ４から選択されている。特に有利には縮合したフェニル基が１個又は２個の置換基を有する。つまり基Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１個又は２個は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２又はＣＦ３、を表す。
【００４０】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル又はピラジニルを表し、
Ａが、場合により二重結合を有していてもよい−ＳＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表し、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＮＯ２及びＣＦ３を表す式Ｉの化合物は特に有利である。
【００４１】
本発明は、式Ｉの化合物と生理学的に認容性の酸との酸付加塩をも包含する。生理学的に認容性の有機酸及び無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸が挙げられる。他の利用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimittelforschung、第１０巻、第２２４頁以降、Birkhaeuser Verlag, Basel及びStuttgart, 1966に記載されている。
【００４２】
式Ｉの化合物は１つ以上の不斉中心を有することができる。従ってラセミ体だけでなく、該当するエナンチオマー及びジアステレオマーも本発明に属する。同様にそれぞれの互変異性形も本発明に属する。
【００４３】
式Ｉの化合物の製造方法は、
ａ）  一般式（ＩＩ）
【００４４】
【化１０】
0004615125.tif 000009
【００４５】
［式中、Ｙ１は通常の脱離基、例えばＨａｌ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどを表す］の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
ＨＢ                              （ＩＩＩ）
の化合物と反応させるか；又は
ｂ）  一般式（ＩＶ）
【００４６】
【化１１】
0004615125.tif 000010
【００４７】
［式中、Ｚ１はＯ又はＳを表し、Ａ１はＣ１〜Ｃ１０−アルキレン又は結合を表す］の化合物を、一般式（Ｖ）
Ｙ１−Ａ２−Ｂ                            （Ｖ）
［式中、Ｙ１は上記した意味を表し、Ａ２はＣ２〜Ｃ１０−アルキレンを表し、その際、Ａ１とＡ２とは一緒になって３〜１０個のＣ原子を有しかつＡ１及び／又はＡ２は場合により少なくとも１つの基Ｚを有する］の化合物と反応させるか；又は
ｃ）  一般式（ＶＩ）
【００４８】
【化１２】
0004615125.tif 000011
【００４９】
［式中、Ｙ１及びＡ１は上記した意味を表す］の化合物を一般式（ＶＩＩ）
Ｈ−Ｚ１−Ａ−Ｂ                              （ＶＩＩ）
［式中、Ｚ１は上記した意味を表す］の化合物と反応させるか；又は
ｄ）  一般式（ＶＩＩＩ）
【００５０】
【化１３】
0004615125.tif 000012
【００５１】
の化合物を、文献公知の試薬、例えば１，３−プロパンジチオール、ＫＣＮ／水、ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）又はＫＣＮ／モルホリンと、例えばAlbright Tetrahedron, 1983, 39, 3207又は
D. Seebach Synthesis 1969, 17及び1979, 19又は
H. Stetter Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639又は
van Niel et al. Tetrahedron 1989, 45, 7643又は
Martin et al. Synthesis 1979, 633
に記載されたように極性転換して生成物（ＶＩＩＩａ）（例えば１，３−プロパンジチオールを用いた場合）
【００５２】
【化１４】
0004615125.tif 000013
【００５３】
にし、引き続き一般式（ＩＸ）
Ｙ１−Ａ３−Ｂ                              （ＩＸ）
［式中、Ｙ１は上記の意味を有し、Ａ３は基Ｚを含有することができるＣ３〜Ｃ９−アルキレンを表す］の化合物で鎖長延長し、その際、脱保護又は還元の後に式（Ｉａ）
【００５４】
【化１５】
0004615125.tif 000014
【００５５】
［式中、Ｚ２はＣＯ又はメチレン基を表し、Ｚ２とＡ２とは一緒になって４〜１０個のＣ原子を有する］の化合物が得られるか；又は
ｅ）  一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を一般式（Ｘ）
Ｙ２−Ａ−Ｂ                  （Ｘ）
［式中、Ｙ２はホスホラン又はホスホン酸エステルを表す］と、例えばHouben Weyl "Handbuch der Organischen Chemie",第４版, Thime Verlag Stuttgart, V/1b巻, ３８３頁以降又はV/1c巻, ５７５頁以降に記載されたような通常の方法と同様に反応させるか；又は
ｆ）  一般式（ＸＩ）
【００５６】
【化１６】
0004615125.tif 000015
【００５７】
［式中、ＱはＨ又はＯＨを表す］の化合物を式ＩＩＩの化合物と還元条件下で、例えばJ. Org. Chem. 1986, 50, 1927;又はＷＯ９２／２０６５５に記載されたような文献公知の方法と同様に反応させることよりなる。
【００５８】
Ａが基ＣＯＯ又はＣＯＮＲ３を有する式Ｉの化合物の製造方法は、一般式（ＸＩＩ）
【００５９】
【化１７】
0004615125.tif 000016
【００６０】
［式中、Ｙ３はＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃｌを表すか又はＣＯと一緒になって活性化されたカルボキシル基を表し、Ａ４はＣ０〜Ｃ９−アルキレンを表す］の化合物を式（ＸＩＩＩ）
Ｂ−Ａ−Ｚ３              （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｚ３はＯＨ又はＮＨＲ３を表す］の化合物と反応させることよりなる。
【００６１】
タイプ（ＸＩＶ）
【００６２】
【化１８】
0004615125.tif 000017
【００６３】
の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を一般式（ＸＶ）
【００６４】
【化１９】
0004615125.tif 000018
【００６５】
の化合物でアルキル化して、式（ＸＶＩ）
【００６６】
【化２０】
0004615125.tif 000019
【００６７】
の化合物にし、引き続きヒドラジン分解によりタイプ（ＸＶＩＩ）
【００６８】
【化２１】
0004615125.tif 000020
【００６９】
の化合物にすることにより合成することができる。
【００７０】
一般式ＸＶＩＩの化合物は式ＩＩの化合物をアジ化物、例えばアジ化ナトリウムと反応させ、引き続き、例えば
H. Staudinger, Helv. Chim. Acta 1919, 2, 635又は
R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815
に記載されているように還元することによっても得ることができる。
【００７１】
一般式Ｂ−Ｈの化合物は、例えば
S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8,  2859;
WO 97/47602, WO 920655及びWO98/24791もしくは
J. Med. Chem. 1987, 30, 2111及び2208
に記載されているように製造することができる。
【００７２】
式（ＩＶ）のタイプの化合物は公知であるか又は、例えばA. R. Katritzky, C.W. Ress (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press,又は"The Chemistry of Heterocyclic Compound" J. Wiley & Sons Inc. NY及びこれら文献に引用された文献又はS. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955又はVosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim 1975, 23, 955に記載されたような公知の方法により製造することができる。
【００７３】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＹは式Ｉに関して記載された意味を有する。
【００７４】
本発明による化合物及び出発材料及び中間体の製造は、冒頭に記載した特許公報に記載された方法と同様に行うこともできる。
【００７５】
上記した反応は一般に溶剤中で室温〜使用した溶剤の沸点の間の温度で行う。使用可能な溶剤は、例えばエステル、例えば酢酸エチル、エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ケトン、例えばアセトン又はメチルエチルケトン、又はアルコール、エタノール又はブタノールである。
【００７６】
所望の場合に酸結合剤の存在で作業する。適当な酸結合剤は無機塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、ナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、水素化ナトリウム又は有機金属化合物、例えばブチルリチウム化合物又はアルキルマグネシウム化合物、又は有機塩基、トリエチルアミン又はピリジンである。後者の有機塩基は同時に溶剤として利用することもできる。
【００７７】
方法（ｆ）は還元条件下で、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素トリアセトキシの使用下で、場合により酸性媒体中で又はルイス酸、例えば塩化亜鉛の存在で又は接触水素化を用いて行う。
【００７８】
粗製生成物の単離は、通常のように、例えば濾過、溶剤の留去又は反応混合物からの抽出等により行う。得られた化合物の精製は、通常のように、溶剤からの再結晶、クロマトグラフィー又は酸付加化合物への変換により行うことができる。
【００７９】
酸付加塩は通常のように遊離塩基を相応する酸と、場合により有機溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノール又はプロパノール、エーテル、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル、ケトン、例えばアセトン又はメチルエチルケトン又はエステル、酢酸エチルエステル中での溶液の形で、混合することにより製造される。
【００８０】
上記の疾患の治療のために、本発明による化合物は、通常のように経口又は腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内）で投与される。この投与は鼻−咽頭−腔を通して蒸気又はスプレーを用いて行うこともできる。
【００８１】
この用量は患者の年齢、状態及び体重並びに投与形態に依存する。一般に１日の作用物質用量は経口投与の場合、患者１人あたり１日につき約１０〜１０００ｍｇ、腸管外投与の場合、患者１人あたり１日につき約１〜５００ｍｇである。
【００８２】
本発明は、本発明による化合物を含有する医薬品にも関する。この医薬品は通常の製剤学的投与形状の形で、固体又は液体の形で、例えば錠剤、皮膜錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、糖衣錠剤、坐剤、溶液又はスプレーとして存在する。この場合、作用物質は通常の製剤学的助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動性調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又は噴射ガスと共に加工することができる（H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978参照）。こうして得られた投与形状物は作用物質を通常１〜９９質量％の量で含有する。
【００８３】
本発明を次の実施例により詳説するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【００８４】
例１
（シス／トランス）９−ブロモ−３−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
出発物質の合成
１Ａ  （８−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル
８−ブロモ−テトラロン１３．５ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４７０ｍｌ中の溶液に−３０℃で、保護ガス雰囲気下で２Ｍリチウムジイソプロピルアミン３３ｍｌを添加し、後撹拌し、次いでメチルブロモアセテート１１ｇ（７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍｌ中の溶液を滴加した。室温で１８時間後に精製のために０℃で濃塩酸１０ｍｌを添加した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水中に収容し酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤：塩化メチレン）で精製した。
【００８５】
収量：１３．７ｇ（４６ｍｍｏｌ）；理論値の７７％
Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＯ３  （２９７．２）  ＭＳ：２９６／２９８［Ｍ＋］
１Ｂ  （シス／トランス）９−ブロモ−３−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン
３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピルアミン０．９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）及び前記の化合物０．７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（１：１）１０ｍｌ中の溶液を０℃で氷酢酸０．８ｍｌ（ｐＨ４〜５）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を添加し、７２時間室温で撹拌した。後処理のために２０％苛性ソーダ液を添加し、真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンに収容した。この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、その後、残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、展開剤：メタノール３〜５％を有する塩化メチレン）を行った。
【００８６】
収量：０．６ｇ（１．１ｍｍｏｌ）；理論値の４７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８〜２．３（ｍ，６Ｈ）、２．７（ｍｂｒ，２Ｈ）、３．１〜３．４（ｍ，４Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．８〜４．０（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）。
【００８７】
Ｃ２４Ｈ２５ＢｒＮ４ＯＳ（４９７．５）
最終生成物の製造
１Ｍボラン−ＴＨＦ−溶液１．９ｍｌを氷冷しながら保護ガス中で１Ｂで製造されかつＴＨＦ２ｍｌ中に溶かした化合物５６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間沸騰に加熱した。反応が完了した後、１０％塩酸１ｍｌを添加し、濃縮し、残留物を水に収容し、アルカリ性に調節し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、展開剤：メタノール３〜５％を有する塩化メチレン）。
【００８８】
収量４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）；理論値の８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３〜１．５（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、３．１（ｔ，１Ｈ）、３．２〜３．４（２ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）。
【００８９】
Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＮ４Ｓ（４８２．９）
原則として同様に製造した：
例２
（シス／トランス）７−ｔ−ブチル−３−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｓ（４６０．７）  ＭＳ：４６１［Ｍ+］
例３
（シス／トランス）９−ブロモ−３−｛３−［（４−メチル−５−（チエン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
例４
（シス／トランス）３−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
【００９０】
【表１】
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【００９１】
【表２】
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【００９２】
【表３】
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【００９３】
【表４】
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【００９４】
【表５】
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【００９５】
【表６】
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【００９６】
【表７】
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【００９７】
【表８】
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【００９８】
【表９】
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【００９９】
【表１０】
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【０１００】
【表１１】
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【０１０１】
【表１２】
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【０１０２】
【表１３】
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【０１０３】
【表１４】
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【０１０４】
【表１５】
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【０１０５】
【表１６】
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【０１０６】
【表１７】
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【０１０７】
【表１８】
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【０１０８】
【表１９】
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【０１０９】
【表２０】
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【０１１０】
【表２１】
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【０１１１】
【表２２】
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【０１１２】
【表２３】
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【０１１３】
【表２４】
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【０１１４】
【表２５】
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【０１１５】
【表２６】
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【０１１６】
【表２７】
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【０１１７】
【表２８】
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【０１１８】
【表２９】
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【０１１９】
【表３０】
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【０１２０】
【表３１】
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【０１２１】
【表３２】
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【０１２２】
【表３３】
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【０１２３】
【表３４】
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【０１２４】
【表３５】
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【０１２５】
【表３６】
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【０１２６】
【表３７】
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【０１２７】
【表３８】
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【０１２８】
【表３９】
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【０１２９】
製剤学的投与形状の例
Ａ）錠剤
錠剤成型機で、通常の方法で以下のような組成の錠剤をプレスした：
例１の物質                                                ４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                                      １２０ｍｇ
ゼラチン                                                  １３．５ｍｇ
ラクトース                                                ４５ｍｇ
Aerosil （Ｒ）
（限外顕微鏡的に微細に分散した化学的に純粋なケイ酸）      ２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％のペーストとして）                ６．７５ｍｇ
Ｂ）糖衣錠
例１の物質                                                ２０ｍｇ
核材料                                                    ６０ｍｇ
糖衣材料                                                  ７０ｍｇ
核材料は、トウモロコシデンプン９部、ラクトース３部及びビニルピロリドン−酢酸ビニル−混合ポリマー６０：４０  １部からなる。糖化材料は、ショ糖５部、トウモロコシデンプン２部、炭酸カルシウム２部及びタルク１部からなる。このように製造された糖衣錠に引き続き胃液耐性の被覆を施した。
【０１３０】
生化学的試験−レセプター結合試験
１）Ｄ３−結合試験
結合試験のために、Res. Biochemicals Internat. One Strarhmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USAから得られる、クローン化したヒトＤ３−レセプター発現ＣＣＬ  １，３マウスフィブロブラスチンを使用した。
【０１３１】
細胞の調製
Ｄ３−発現細胞を１０％ウシ胎児血清（GIBCO No. 041-32400 N）；ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ及び０．２％ストレプトマイシン（GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA）を含有するＰＲＭＩ−１６４０中で増殖させた。４８時間後に、該細胞をＰＢＳで洗浄し、かつ０．０５％トリプシン含有ＰＢＳで５分間インキュベーションした。その後、培地を用いて中和し、かつ細胞を３００ｇで遠心分離することにより回収した。細胞の溶解のため、ペレットを、溶菌緩衝液（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、１０％グリセリンを用いてｐＨ  ７．４）で短時間洗浄し、かつその後、１０７細胞／溶菌緩衝液ｍｌの濃度で、４℃において３０分間インキュベーションした。細胞を２００ｇで１０分間遠心分離し、かつ該ペレットを液体窒素中で貯蔵した。
【０１３２】
結合試験
Ｄ３−レセプター結合試験のために膜をインキュベーション緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  キノリノール、０．１％アスコルビン酸及び０．１％ＢＳＡを含有）中に、濃度約１０６細胞／試験バッチ２５０μｌで懸濁させ、かつ０．１ｎＭ１２５ヨードスルピリドを用いて試験物質の存在下及び不在下、３０℃でインキュベーションした。非特異的結合を１０-６Ｍスピペロンを用いて測定した。
【０１３３】
６０分後に、遊離及び結合放射リガンドをＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（Whatman, England）を介した濾過により、スカトロン（Skatron）細胞回収装置（Skatron, Lier, Norway）を用いて分離し、かつフィルターを氷冷Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルター上に回収された放射活性をパッカード（Packard）２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて定量化した。
【０１３４】
Ｋｉ値の測定をＬＩＧＡＮＤプログラムを用いて非線形回帰分析により行った。例１からの化合物について、Ｄ３−レセプターへの結合についてのＫｉ値は、Ｋｉ＝５０ｎＭであった。
【０１３５】
２）Ｄ２-結合試験
細胞培養
安定に発現したヒトのドーパミンＤ２Ａレセプターを有するＨＥＫ−２９３細胞をＧｌｕｔａｍｉｘ  ＩＴＭ含有ＲＰＭＩ  １６４０及び１０％ウシ胎児アルブミン含有２５ｍＭ ＨＥＰＥＳと共に培養した。全ての培地は、ペニシリン１００ユニット／ｍｌ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを含有していた。細胞を５％ＣＯ２含有の湿った大気中、３７℃で保持した。
【０１３６】
トリプシン化（０．０５％トリプシン溶液）により、結合試験のための細胞調製を室温で３〜５分間行った。その後、細胞を２５０ｇで１０分間遠心分離しかつ溶菌緩衝液（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、１０％グリセロール、ｐＨ７．４）を用いて４℃で３０分間処理した。２５０ｇで１０分間遠心分離した後、残留物を使用時まで−２０℃で貯蔵した。
【０１３７】
レセプター結合試験
１２５Ｉ−スピペロン（81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich）でのドーパミン−Ｄ２−レセプター“低親和性状態 (low affinity state)”
バッチ（１ｍｌ）は、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び２ｍＭ  ＣａＣｌ２、ＨＣｌを用いてｐＨ７．４）中の１×１０５細胞及び０．１ｎＭ  １２５Ｉ−スピペロン（全結合）又は付加的に１μＭハロペリドール（非特異的結合）又は試験物質から成る。
【０１３８】
２５℃で６０分間インキュベーションした後、バッチをＧＭ／Ｂガラス繊維フィルター（Whatman, England）介してスカトロン細胞回収装置（Zinsser社、Frankfurt）を用いて濾過し、かつフィルターを氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４を用いて洗浄した。フィルター上で回収された放射活性をパッカード２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて定量化した。
【０１３９】
評価をａ）と同様に行った。
【０１４０】
Ｋｉ値の測定は、非線形回帰分析によりＬＩＧＡＮＤプログラムを用いて、あるいはＣｈａｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ式を用いたＩＣ５０−値の換算により行った。
【０１４１】
本発明による化合物は、この試験においてＤ３−レセプターに対して極めて良好な親和性（＜１μモル、特に＜２００ｎモル）を有し、Ｄ３−レセプターに対して選択的に結合する。