(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0004763949.tif 000074
及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体形体及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩。
式中、
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つは式II：
【化２】
0004763949.tif 000075
の基であり、式中
Ｄは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−又は−Ｓ(Ｏ)2−であり、
Ｒ8は水素原子であり、
Ｒ9は、
1.  以下の基：
【化３】
0004763949.tif 000076
又は
2.  （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（式中アルキルは直鎖又は分枝鎖でありそして置換されていないか又は、ピロール、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルによりモノ又はジ置換されたピロール、ピラゾール、フェニル、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、イソチアゾール、ジアゼピン、チオモルホリン、−ＣＮ、モルホリン、アゼピン、１,３,４−オキサジアゾール、ピラジン、−Ｎ（Ｒ13）−フェニル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、−ＯＲ11、−ＮＨ（Ｒ11）（ここで、式−ＯＲ11および−ＮＨ（Ｒ11）中のＲ11は、
a）  水素原子、
b）  （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（式中アルキルは置換されていないか又は、
1.  アリール（該アリールは、環中に６ないし１４個の炭素原子を有する芳香族炭素基であり、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択され、そして置換されていないか、又は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルからなる群より選択される、１、２又は３個の同一もしくは異なる基により置換されている）、
2.  ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、５ないし１４個の環構成員を有し、そしてピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,２,３,５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、３−ヒドロキシピロ−２,４−ジオン、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルボリン及びこれらの複素環がベンゼン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環又はシクロヘプタン環と縮合した縮合環からなる群より選択され、そして置換されていないか、又は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｎ(Ｒ11)2、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルからなる群より選択される、１、２又は３個の同一もしくは異なる基により置換されている）、
3.  ハロゲン、
4.  −Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)n−アルキル（式中、ｎは整数０、１又は２でありそしてアルキルは置換されていないか又はハロゲン又は−ＣＯＯＨにより互いに独立してモノ、ジ又はトリ置換されている）、
5.  −Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は
6.  −ＣＯＯＨ
によりモノ、ジ又はトリ置換されている）、
c)  アリール（該アリールは、環中に６ないし１４個の炭素原子を有する芳香族炭素基であり、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択され、そして置換されていないか、又は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルからなる群より選択される、１、２又は３個の同一もしくは異なる基により置換されている）、
d)  ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、５ないし１４個の環構成員を有し、そしてピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,２,３,５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、３−ヒドロキシピロ−２,４−ジオン、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルボリン及びこれらの複素環がベンゼン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環又はシクロヘプタン環と縮合した縮合環からなる群より選択され、そして置換されていないか、又は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｎ(Ｒ11)2、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルからなる群より選択される、１、２又は３個の同一もしくは異なる基により置換されている）、
e)  ハロゲン、又は
f)  −Ｎ(Ｒ13)2（式中、それぞれのＲ13は独立して、
f） a)  水素、
f） b)  −（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
f)  c) −（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
f)  d) −（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)n−アルキル（式中、ｎは０、１または２であり、それぞれのアルキルは置換されていないか又はハロゲンによってもしくは−ＣＯＯＨによって独立してモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、
f)  e) ハロゲン、又は
f)  f) フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル、フルオレニル、イミダゾリル又はモルホリニルによりモノ−又はジ−置換されている−（Ｃ0〜Ｃ4）−アルキルである）であり、そして
Ｎ(Ｒ11)2の場合、Ｒ11は互いに独立して
a） 水素原子、
b）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（式中アルキルは置換されていないか又は、
1.  アリール（該アリールは、環中に６ないし１４個の炭素原子を有する芳香族炭素基であり、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択され、そして置換されていないか、又は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルからなる群より選択される、１、２又は３個の同一もしくは異なる基により置換されている）、
2.  ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、５ないし１４個の環構成員を有し、そしてピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,２,３,５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、３−ヒドロキシピロ−２,４−ジオン、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルボリン及びこれらの複素環がベンゼン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環又はシクロヘプタン環と縮合した縮合環からなる群より選択され、そして置換されていないか、又は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルからなる群より選択される、１、２又は３個の同一もしくは異なる基により置換されている）、
3.  ハロゲン、
4.  −Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)n−アルキル（式中、ｎは整数０、１又は２でありそしてアルキルは置換されていないか又はハロゲン又は−ＣＯＯＨにより互いに独立してモノ、ジ又はトリ置換されている）、
5.  −Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は
6.  −ＣＯＯＨ
によりモノ、ジ又はトリ置換されている）、
c)  アリール（該アリールは、環中に６ないし１４個の炭素原子を有する芳香族炭素基であり、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択され、そして置換されていないか、又は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルからなる群より選択される、１、２又は３個の同一もしくは異なる基により置換されている）、
d)  ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、５ないし１４個の環構成員を有し、そしてピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,２,３,５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、３−ヒドロキシピロ−２,４−ジオン、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルボリン及びこれらの複素環がベンゼン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環又はシクロヘプタン環と縮合した縮合環からなる群より選択され、そして置換されていないか、又は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルからなる群より選択される、１、２又は３個の同一もしくは異なる基により置換されている）、
e)  ハロゲン、又は
f)  −Ｎ(Ｒ13)2（式中、それぞれのＲ13は独立して、
f） a)  水素、
f） b)  −（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
f)  c)  −（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
f)  d)  −（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)n−アルキル（式中、ｎは０、１または２であり、それぞれのアルキルは置換されていないか又はハロゲンによってもしくは−ＣＯＯＨによって独立してモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、
f)  e)  ハロゲン、又は
f)  f)  フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル、フルオレニル、イミダゾリル又はモルホリニルによりモノ−又はジ−置換されている−（Ｃ0〜Ｃ4）−アルキルである）である）、−Ｓ(Ｏ)x−Ｒ12（式中ｘは０、１又は２でありそしてＲ12はナフチル、ピリミジニル、モルホリニル又はフェニルであり、それらの基は置換されていないか又は−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣＦ3、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＮＨ2又は−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルによりモノ又はジ置換されている）によりモノもしくはジ置換されている）、
であり、
Ｚは、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、テトラゾール、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（式中アルキルは直鎖又は分枝鎖でありそして置換されていないか又はフェニルもしくは−ＯＨによりモノ又はジ置換されている）、又は１,３,４−オキサジアゾールであり、ここで１,３,４−オキサジアゾールは置換されていないか又は−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｎ−[（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル]2、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−アリール（式中、アリールはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択される）、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ＳＯ2−アリール（該アリールはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択される）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ又は−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルによりモノ置換されており、
ここで、
Ｒ10は−Ｏ−Ｒ11、フェニル、ピリミジン、−ＯＨ、モルホリニル、−Ｎ(Ｒ11)2又は−ＮＨ2であり、
ここでＲ10における−Ｏ−Ｒ11および−Ｎ(Ｒ11)2中のＲ11は
1.  −（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
2.  Ｒ13、又は
3.  −Ｎ(Ｒ13)2
であり、式中、Ｒ13は互いに独立して
a)  水素原子、
b)  −（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
c)  −（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
d)  −（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)n−アルキル（式中、ｎは整数０、１または２であり、アルキルは置換されていないか、又はハロゲンによってもしくは−ＣＯＯＨによって互いに独立してモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、
e)  ハロゲン、又は
f)  アリール（該アリールはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択される）、イミダゾリル又はモルホリニルによりモノ又はジ置換された−（Ｃ0〜Ｃ4）−アルキル
であり、又は
Ｒ8及びＲ9はそれらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と共に、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3又はＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルにより置換されたピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペリレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾール、チアゾール、テトラゾール、１,２,３,５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、トリアゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール；３−ヒドロキシピロ−２,４−ジオン、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、イソチアゾリジン、チオモルホリン、インダゾール、チアジアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、トリアゾール、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、インドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びイソキノリンからなる群より選択される環を形成し、
ここで該環は置換されていないか又は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルにより互いに独立してモノ、ジ又はトリ置換されており、ここで上記アルキルは置換されていないか又は
1.1   −ＯＨ、
1.2   （Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、
1.3   ハロゲン、
1.4   −ＮＯ2、
1.5   −ＮＨ2、
1.6   −ＣＦ3、
1.7   −ＯＨ、
1.8   メチレンジオキシ、
1.9   −Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、
1.10  −ＣＨ(Ｏ)、
1.11  −ＣＮ、
1.12  −ＣＯＯＨ、
1.13  −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
1.14  （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、
1.15  フェニル、
1.16  フェノキシ、
1.17  ベンジル、
1.18  ベンジルオキシ、又は
1.19  テトラゾリル
によりモノ又はジ置換されており、又は
Ｒ9及びＺはそれらがそれぞれ結合している炭素原子と共に、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3又はＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルにより置換されたピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペリレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾール、チアゾール、イソチアゾリジン、チオモルホリン、インダゾール、チアジアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、トリアゾール、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、インドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イソキノリン、テトラゾール、１,２,３,５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、トリアゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール；３−ヒドロキシピロール−２,４−ジオン、１,３,４−オキサジアゾール及び５−オキソ−１,２,４−チアジアゾールからなる群より選択される環を形成し、
ここで該環は置換されていないか又は上記の１．１ないし１．１９で定義した置換基により互いに独立してモノ、ジ又はトリ置換されており、そして
他の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれの場合互いに独立して
1.  水素原子、
2.  ハロゲン、
3.  （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
4.  −ＣＮ、
5.  −ＮＯ2、
6.  −Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ4）−アルキル−アリール（該アリールはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択される）、
7.  −Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
8.  −Ｎ−（Ｃ0〜Ｃ4）−アルキル−アリール（該アリールはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択される）、
9.  −Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、又は
10. −ＣＦ3
であり、
Ｒ5は
1.  水素原子、
2.  −ＯＨ、又は
3.  ＝Ｏ
であり、そして
Ｒ6はピリジルである。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を医薬的に適当でありそして生理学的に許容し得る賦形剤、添加物及び／又はその他の活性化合物並びに補助物質と共に含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規な置換されたベンゾイミダゾール、それらの製造方法及びそれらの医薬としての使用に関する。
出願 WO 94／12478 は、とりわけ、血小板凝集を抑制するベンゾイミダゾール誘導体を記述している。
【０００２】
ＮＦKＢは、とりわけ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＴＮＦα又はＩＬ−６のような前炎症性サイトカインをコードする多数の遺伝子を活性化することができる異種二量体性転写因子である。ＮＦKＢは細胞のシトゾル中に、その自然発生した阻害剤ＩKＢと複合体となって存在する。細胞の刺激、例えばサイトカインによる刺激は、ＩKＢのリン酸化とその後のタンパク質分解を引き起こす。このタンパク質分解の結果ＮＦKＢが活性化され、このものはその後細胞の核の中に移動しそしてそこで多数の前炎症性遺伝子を活性化する。
【０００３】
リウマチ様関節炎（炎症の場合）、骨関節症、喘息、心筋梗塞、アルツハイマー病、癌性疾患又はアテローム性動脈硬化症のような病気において、ＮＦKＢは正常の範囲を超えて活性化される。ＮＦKＢの抑制は癌治療においても利点があり、何故ならそれらは細胞停止治療の強化に使用されるからである。リウマチ治療に使用されるグルココルチコイド、サリチル酸塩又は金塩のような医薬はＮＦKＢ活性化シグナル配列の種々の点で抑制的に介入し又は直接遺伝子の転写を妨げることを証明することができた。
【０００４】
言及したシグナルカスケードにおける第一段階はＩKＢの分解である。このリン酸化は特異的ＩKＢキナーゼにより制御される。現在まで、ＩKＢキナーゼを特異的に阻害する阻害剤は知られていない。
【０００５】
リウマチ様関節炎（炎症の場合）、骨関節症、喘息、心筋梗塞、アルツハイマー病、癌性疾患（細胞毒治療の強化）又はアテローム性動脈硬化症の治療のための活性化合物を求める試みの中で、今回本発明のベンゾイミダゾールがＩKＢキナーゼの強力且つ極めて特異的な阻害剤であることを見いだした。
【０００６】
従って本発明は式Ｉの化合物
【化１５】
0004763949.tif 000002
及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体形体及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩に関し、式中置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つは式IIの基
【化１６】
0004763949.tif 000003
であり、式中
Ｄは−Ｃ(Ｏ)−、Ｓ(Ｏ)−又はＳ(Ｏ)2−であり、
Ｒ8は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、
Ｒ9は
1. アミノ酸の特徴的基、
2. 置換されていない又は置換されたアリール、
3. 置換されていない又は置換された５ないし１４個の環構成員を有するヘテロアリール、
4. 置換されていない又は置換された５ないし１２個の環構成員を有する複素環、
【０００７】
5. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、式中アルキルは直鎖又は分鎖でありそして置換されていないか又は
5.1 置換されていない又は置換されたアリール、
5.2 置換されていない又は置換された５ないし１４個の環構成員を有するヘテロアリール、
5.3 置換されていない又は置換された５ないし１２個の環構成員を有する複素環、
5.4 −Ｏ−Ｒ11、
5.5 ＝Ｏ、
5.6 ハロゲン、
5.7 −ＣＮ、
5.8 −ＣＦ3、
5.9 −Ｓ(Ｏ)x−Ｒ11、式中ｘは整数０、１又は２である、
5.10 −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
5.11 −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｎ(Ｒ11)2、
5.12 −Ｎ(Ｒ11)2、
5.13 (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、
【０００８】
5.14 式
【化１７】
0004763949.tif 000004
の基、又は
5.15 式
【化１８】
0004763949.tif 000005
の基
により互いに独立してモノ、ジ又はトリ置換されている：
であり、前記式中
【０００９】
Ｒ11は
a) 水素原子、
b) (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、式中アルキルは置換されていないか又は
1. 置換されていない又は置換されたアリール、
2. ５ないし１４個の環構成員を有するヘテロアリール、
3. ５ないし１２個の環構成員を有する複素環、
4. ハロゲン、
5. −Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)n−アルキル、式中ｎは整数０、１又は２でありそしてアルキルは置換されていないか又はハロゲン又は−ＣＯＯＨにより互いに独立してモノ、ジ又はトリ置換されている、
6. −Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、又は
7. −ＣＯＯＨ
により互いに独立してモノ、ジ又はトリ置換されている、
c) 置換されていない又は置換されたアリール、
d) ５ないし１４個の環構成員を有するヘテロアリール、又は
e) ５ないし１２個の環構成員を有する複素環
であり、そして(Ｒ11)2の場合、Ｒ11は互いに独立してａ）ないしｅ）の意味を有し、
【００１０】
Ｚは
1. 置換されていない又は置換されたアリール、
2. 置換されていない又は置換された５ないし１４個の環構成員を有するヘテロアリール、
3. 置換されていない又は置換された５ないし１２個の環構成員を有する複素環、
4. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、式中アルキルは置換されているか又は置換されていない、又は
5. −Ｃ(Ｏ)−Ｒ10
であり、式中Ｒ10は
1. −Ｏ−Ｒ11、又は
2. −Ｎ(Ｒ11)2
であり、又は
【００１１】
Ｒ8及びＲ9はそれらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と共に式IIａ
【化１９】
0004763949.tif 000006
の複素環式環を形成し、式中
Ｄ、Ｚ及びＲ10は式IIで定義した通りであり、
Ａは窒素原子又は基−ＣＨ2−であり、
Ｂは酸素原子、硫黄原子、窒素原子又は基−ＣＨ2−であり、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、窒素原子又は基−ＣＨ2−であり、
Ｙは存在しないか又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子又は基−ＣＨ2−であり、又は
Ｘ及びＹは共同してフェニル、１,２−ジアジン、１,３−ジアジン又は１,４−ジアジン基を形成し、
ここでＮ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｂ及び炭素原子により形成される環系は１個以下の酸素原子を含み、Ａが窒素原子である場合Ｘは酸素原子、硫黄原子又は窒素原子ではなく、１個以下の硫黄原子を含み、１、２、３又は４個の窒素原子を含みそしてこの場合、酸素及び硫黄原子は同時に存在することはなく、
ここでＮ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｂ及び炭素原子により形成される環系は置換されていないか又は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルにより互いに独立してモノ、ジ又はトリ置換されており、ここで前記アルキルは置換されていないか又は
【００１２】
1.1 −ＯＨ、
1.2 (Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、
1.3 ハロゲン、
1.4 −ＮＯ2、
1.5 −ＮＨ2、
1.6 −ＣＦ3、
1.6 −ＯＨ、
1.7 メチレンジオキシ、
1.8 −Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、
1.9 −ＣＨ(Ｏ)、
1.10 −ＣＮ、
1.11 −ＣＯＯＨ、
1.12 −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
1.13 (Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、
1.14 フェニル、
1.15 フェノキシ、
1.16 ベンジル、
1.17 ベンジルオキシ、又は
1.18 テトラゾリル
によりモノ又はジ置換されており、又は
【００１３】
Ｒ9及びＺはそれらがそれぞれ結合している炭素原子と共に式IIｃ
【化２０】
0004763949.tif 000007
の複素環式環を形成し、式中
Ｄ、Ｒ8及びＲ11は式IIで定義した通りであり、
Ｔは酸素原子、硫黄原子、窒素原子又は基−ＣＨ2−であり、
Ｗは酸素原子、硫黄原子、窒素原子又は基−ＣＨ2−であり、
Ｖは存在しないか又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子又は基−ＣＨ2−であり、又は
Ｔ及びＶ又はＶ及びＷは共同してフェニル、１,２−ジアジン、１,３−ジアジン又は１,４−ジアジン基を形成し、
ここでＮ、Ｔ、Ｖ、Ｗ及び２個の炭素原子によって形成される環系は０又は１個の酸素原子、０又は１個の硫黄原子及び１、２、３又は４個の窒素原子を含みそしてこの場合、酸素及び硫黄原子は同時に存在することはなく、そしてＮ、Ｔ、Ｖ、Ｗ及び２個の炭素原子により形成される環系は置換されていないか又は上の1.1ないし1.18で定義した置換基により互いに独立してモノ、ジ又はトリ置換されており、そして
【００１４】
他の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれの場合互いに独立して
1. 水素原子、
2. ハロゲン、
3. (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
4. 置換されていない又は置換された５ないし１４個の環構成員を有するヘテロアリール、
5. 置換されていない又は置換された５ないし１２個の環構成員を有する複素環、
6. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
7. −ＣＮ、
8. −Ｏ−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキル−アリール、
9. −Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
10. −ＯＲ11、
11. −Ｎ(Ｒ11)2、
12. −Ｓ(Ｏ)xＲ11、式中ｘは整数０、１又は２である、
13. ＮＯ2、
14. −ＣＦ3
であり、
【００１５】
Ｒ5は
1. 水素原子、
2. −ＯＨ、又は
3. ＝Ｏ
であり、そして
Ｒ6は
1. 置換されていないか又は置換されたアリール、
2.2.1 −ＣＮ、
2.2 −ＮＯ2、
2.3 −Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
2.4 −Ｎ(Ｒ11)2、
2.5 −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
2.6 −Ｓ(Ｏ)xＲ11、式中ｘは整数０、１又は２である、
2.7 −Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、又は
2.8 −(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−ＮＨ2
によりモノ又はジ置換されたフェニル、
3. 置換されていないか又はモノ、ジ又はトリ置換された５ないし１４個の環構成員を有するヘテロアリール、又は
4. 置換されていないか又はモノ、ジ又はトリ置換された５ないし１２個の環構成員を有する複素環
である。
【００１６】
好ましい式Ｉの化合物は置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つが式IIの基であるそれであり、式中
Ｒ8は水素原子であり、
Ｒ9は
1. アミノ酸の特徴的基、又は
2. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、式中アルキルは直鎖又は分枝鎖でありそして置換されていないか又は
ピロール、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルによりモノ又はジ置換されたピロール、ピラゾール、フェニル、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、イソチアゾール、ジアゼピン、チオモルホリン、−ＣＮ、モルホリン、アゼピン、ピラジン、１,３,４−オキサジアゾール、−Ｎ(Ｒ13)−フェニル（式中Ｒ13は下で定義する通りである）、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、−ＯＲ11、−ＮＨ(Ｒ11)（式中Ｒ11はそれぞれの場合上で定義した通りである)、−Ｓ(Ｏ)x−Ｒ12（式中ｘは０、１又は２でありそしてＲ12はナフチル、ピリミジニル、モルホリニル又はフェニルであり、前記基は置換されていないか又は−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−ＣＦ3、ハロゲン、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−ＮＨ2又は−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はＣ(Ｏ)−Ｒ12によりモノ又はジ置換されており、前記式中Ｒ12は上で定義した通りである）
からなる群よりの基によりモノもしくはジ置換されている：
であり、
【００１７】
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、テトラゾール、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル（式中アルキルは直鎖又は分枝鎖でありそして置換されていないか又はフェニル又は−ＯＨによりモノ又はジ置換されている）、又は１,３,４−オキサジアゾールであり、ここで１,３,４−オキサジアゾールは置換されていないか又は−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル]2、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ＳＯ2−アリール、−ＮＨ−ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−ＯＨ又は−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルによりモノ置換されており、ここで
Ｒ10は−Ｏ−Ｒ11、フェニル、ピリミジン、−ＯＨ、モルホリニル、−Ｎ(Ｒ11)2又は−ＮＨ2であり、
【００１８】
Ｒ11は
1. −(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
2. Ｒ13、又は
3. Ｎ(Ｒ13)2
であり、式中Ｒ13は互いに独立して
a) 水素原子、
b) −(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
c) −(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
d) −(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ13)2、
e) ハロゲン、又は
f) アリール、イミダゾリル、モルホリニル又はフェニルによりモノ又はジ置換された−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキル
であり、又は
【００１９】
Ｒ8及びＲ9はそれらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と共にＦ、ＣＮ、ＣＦ3又はＣＯＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルにより置換されたピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペリレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾール、チアゾール、テトラゾール、１,２,３,５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、トリアゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール；３−ヒドロキシピロ−２,４−ジオン、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、イソチアゾリジン、チオモルホリン、インダゾール、チアジアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、トリアゾール、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、インドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びイソキノリンからなる群よりの式IIａの環を形成し、又は
【００２０】
Ｒ9及びＺはそれらがそれぞれ結合している炭素原子と共にＦ、ＣＮ、ＣＦ3又はＣＯＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルにより置換されたピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペリレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾール、チアゾール、イソチアゾリジン、チオモルホリン、インダゾール、チアジアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、トリアゾール、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、インドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イソキノリン、テトラゾール、１,２,３,５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、トリアゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール；３−ヒドロキシピロール−２,４−ジオン、１,３,４−オキサジアゾール及び５−オキソ−１,２,４−チアジアゾールからなる群よりの式IIｃの環を形成し、そして
【００２１】
他の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれの場合互いに独立して
1. 水素原子、
2. ハロゲン、
3. (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
4. −ＣＮ、
5. −ＮＯ2、
6. −Ｏ−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキル−アリール、
7. −Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
8. −Ｎ−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキル−アリール、
9. −Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、又は
10. −ＣＦ3
であり、
【００２２】
Ｒ5は
1. 水素原子、
2. −ＯＨ、又は
3. ＝Ｏ
であり、そして
Ｒ6は
1.1.1 −ＣＮ、
1.2 −ＮＯ2、
1.3 −Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
1.4 −ＮＨ2、又は
1.5 −(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−ＮＨ2
によりモノ又はジ置換されたフェニル、又は
【００２３】
2. 置換されていない又は−Ｎ−Ｒ14によりモノないしトリ置換された５ないし１４個の環構成員を有するヘテロアリール、ここでＲ14は−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル又はフェニル、ハロゲン、−ＯＨ又は−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、又は
3. 置換されていない又は−Ｎ−Ｒ14によりモノないしトリ置換された５ないし１２個の環構成員を有する複素環、ここでＲ14は−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル又はフェニル、ハロゲン、−ＯＨ又は−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルである：
である。
【００２４】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味すると解される。用語「(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル」はその炭素鎖が直鎖又は分枝鎖でありそして１ないし６個の炭素原子を含む炭化水素基を意味すると解される。用語「Ｃ0−アルキル」は共有結合を意味すると解される。環状アルキル基は、例えば、３ないし６員の単環式系例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００２５】
語句「Ｒ8及びＲ9はそれらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子と共に式IIａの複素環式環を形成する」はＦ、ＣＮ、ＣＦ3又はＣＯＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルで置換されたピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、テトラゾール、１,２,３,５−オキサジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソキサゾロン、１,３,４−オキサジアゾール、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール；３−ヒドロキシピロ−２,４−ジオン、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール、イソオキサゾール、インドール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、イソチアゾリン、プリン、イソチアゾリジン、チオモルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾリジン、カルボリン及びこれらの複素環のベンゾ縮合誘導体から誘導される基を意味すると解される。
【００２６】
用語アリールは環に６ないし１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味すると解される。(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基及び、特に、フェニル基が好ましいアリール基である。アリール基、特にフェニル基は同じか又は異なる基により、好ましくは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル例えばヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリルからなる群からなる基によりモノ置換又はポリ置換され、好ましくはモノ置換、ジ置換又はトリ置換されることができる。同じことは、例えば、アリールアルキル又はアリールカルボニルのような基に適用される。アリールアルキル基は、特に、ベンジルそして１−及び２−ナフチルメチル、２−、３−そして４−ビフェニリルメチル及び９−フルオレニルメチルも挙げられる。置換されたアリールアルキル基は、例えば、アリール部分が１つ又はより多くの(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基、例えば２−、３−及び４−メチルベンジル、４−イソブチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、４−オクチルベンジル、３,５−ジメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−及び８−メチル−１−ナフチルメチル、１−、３−、４−、５−、６−、７−及び８−メチル−２−ナフチルメチルにより、１つ又はより多くの（Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ基、特に（Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ基、アリール部分が置換されたベンジル基及びナフチルメチル基、例えば４−メトキシベンジル、４−ネオペンチルオキシベンジル、３,５−ジメトキシベンジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、２,３,４−トリメトキシベンジル、ニトロベンジル基、例えば２−、３−及び４−ニトロベンジル、ハロベンジル基、例えば２−、３−及び４−クロロ−及び２−、３−及び４−フルオロベンジル、３,４−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル基、例えば３−及び４−トリフルオロメチルベンジル又は３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルで置換されたベンジル基及びナフチルメチル基である。
【００２７】
モノ置換フェニル基においては、置換基は２−位、３−位又は４−位に位置することができる。ジ置換フェニルは２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位、３,５−位で置換されることができる。トリ置換フェニル基においては、置換基は２,３,４−位、２,３,５−位、２,４,５−位、２,４,６−位、２,３,６−位又は３,４,５−位に位置することができる。
アリール基に関する説明は従って二価のアリレン基、例えばフェニレン基、例えば１,４−フェニレンとして又は１,３−フェニレンとして存在することができるそれに適用される。
【００２８】
フェニレン−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルは特にフェニレンメチル(−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−）及びフェニレンエチルであり、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレンフェニルは特にメチレンフェニル（−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−）である。フェニレン−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニルは特にフェニレンエテニル及びフェニレンプロペニルである。
【００２９】
語句「５ないし１４個の環構成員を有する複素環」は１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を環構成員として含む５ないし１４個の環構成員を有する単環又は多環の芳香族系の基を表す。ヘテロ原子の例はＮ、Ｏ及びＳである。数個のヘテロ原子を含む場合、これらは同じか又は異なることができる。ヘテロアリール基は同様に（Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ(Ｒ11)2、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル例えばヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリルからなる群よりの同じか又は異なる基によりモノ置換又はポリ置換、好ましくはモノ置換、ジ置換又はトリ置換されることができる。５ないし１４個の環構成員を有するヘテロアリールは１、２、３又は４個、特に１、２又は３個の同じか又は異なるＮ、Ｏ及びＳからなるヘテロ原子を含みそして(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、−Ｎ(Ｒ11)2、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンジルからなる群よりの１、２、３又は４個、特に１ないし３個の同じか又は異なる置換基により置換されることができる単環又は二環式芳香族基を表す。ヘテロアリールは特に好ましくは１、２又は３個、特に１又は２個の、同じか又は異なるＮ、ＯそしてＳからなる群よりのヘテロ原子を含みそして（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ(Ｒ11)2、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンジルからなる群よりの１個又は２個の同じか又は異なる置換基により置換されることができる５ないし１０個の環構成員を有する単環式又は二環式芳香族基、特に５員又は６員の単環式芳香族基を表す。
【００３０】
語句「５ないし１２個の環構成員を有する複素環」は一部分飽和された又は完全に飽和された単環式又は二環式の５員ないし１２員の複素環式環を表す。ヘテロ原子の例はＮ、Ｏ及びＳである。複素環は置換されていないか又は１つ又はより多くの炭素原子が又は１つ又はより多くのヘテロ原子が同じか又は異なる置換基により置換されている。これらの置換基はヘテロアリール基に関して上で定義した通りである。特に、複素環式環は炭素原子が(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、例えば(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、例えばメトキシのような(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、例えばベンジルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はトリフルオロメチルからなる群よりの同じか又は異なる基によりモノ置換又はポリ置換、例えばモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されており及び／又は複素環式環の環窒素原子が(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、例えばメチル又はエチルのような(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルにより、場合により置換されたフェニル又はフェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、例えばベンジルにより置換されている。窒素複素環はＮ−オキシド又は第四級塩として存在することもできる。
【００３１】
語句５ないし１４個の環構成員を有するヘテロアリール又は５ないし１２個の環構成員を有する複素環の例はＦ、ＣＮ、ＣＦ3又はＣＯＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルで置換されたピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,２,３,５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール；３−ヒドロキシピロ−２,４−ジオン、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルボリン及びこれらの複素環のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮合誘導体から誘導される基である。特に好ましい基は２−又は３−ピロリル、フェニルピロリル例えば４−又は５−フェニル−２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル、例えば１−メチル−２−、−４−又は−５−イミダゾリル、１,３−チアゾール−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−、３−又は４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−、３−又は５−インドリル、置換された２−インドリル、例えば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４,５−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−又は−３−インドリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ[ｂ]−５−ピロリル、２−、３−又は４−キノリル、１−、３−又は４−イソキノリル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリル又はジヒドロピリジニル、ピロリジニル、例えば２−又は３−（Ｎ−メチルピロリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル又はベンゾジオキソラニルである。
【００３２】
α−アミノ酸の構造式下記の通りである。
【化２１】
0004763949.tif 000008
α−アミノ酸は基Ｒによって互いに異なり、このＲは本出願の関係においてはアミノ酸の「特徴的基」と記述される。Ｒ9がアミノ酸の特徴的基である場合、使用する特徴的基は好ましくは次の自然界に存在するα−アミノ酸：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸のそれである。特に好ましいのはヒスチジン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸である。更に基Ｒ9として使用される好ましいアミノ酸の特徴的基は天然に存在しないアミノ酸例えば２−アミノアジピン酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、２,３−ジアミノプロピオン酸、２,４−ジアミノ酪酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２−アミノピメリン酸、フェニルグリシン、３−（２−チエニル）アラニン、３−（３−チエニル）アラニン、サルコシン、２−（２−チエニル）グリシン、２−アミノヘプタン酸、ピペコリン酸、ヒドロキシリジン、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、アロ−イソロイシン、４−ヒドロキシプロリン、アローヒドロキシリジン、アロ−トレオニン、３−ヒドロキシプロリン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（１−ナフチル）アラニン、ホモフェニルアラニン、ホモシステイン、２−アミノ−３−フェニルアミノエチルプロピオン酸、ホモシステイン酸、ホモトリプトファン、システイン酸、３−（２−ピリジル）アラニン、３−（３−ピリジル）アラニン、３−（４−ピリジル）アラニン、ホスフィノトリシン、４−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、５−フルオロトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、２−アミノ−３−フェニルアミノプロピオン酸、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド又は−ＮＨ−ＮＲ11−ＣＯＮ(Ｒ11)2であり、これらは場合により置換されている。アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、イミダゾリル又はインドリルのような官能基を有する天然のみならず天然に存在しないアミノ酸の場合も、これらの基は保護されることも可能である。
【００３３】
これらのための適当な保護基は好ましくはペプチド化学に通常使用されるＮ−保護基であり、例えばウレタン型の保護基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）、９−フルオレニルオキシカルボニル（Fmoc）、アリルオキシカルボニル（Aloc）、又は酸アミド型のそれ、特にホルミル、アセチル又はトリフルオロアセチル、そしてアルキル型の、例えばベンジルである。Ｒ9においてイミダゾール基の場合、例えば、スルホンアミド形成に使用される式IVのスルホン酸誘導体はイミダゾール窒素の保護基として使用され、このものは再度除くことができ、特に水酸化ナトリウム溶液のような塩基の存在下で果たされる。
化学反応のための出発物質は文献から既知であるか又は既知の方法により容易に製造することができる。
【００３４】
本発明はさらに式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体形体及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩の製造方法に関し、この方法は
ａ) 式IVの化合物
【化２２】
0004763949.tif 000009
（式中Ｐｇは適当な保護基（例えばメチルエステル）、アミド基又はヒドロキシル基でありそしてＺ、Ｒ8及びＲ9は式IIで定義した通りである）を式IIIの化合物の酸塩化物又は活性化エステル
【化２３】
0004763949.tif 000010
（式中Ｄ１は−ＣＯＯＨ又はスルホニルハロゲンでありそしてＲ5及びＲ6は式Ｉで定義した通りである）と塩基の又は、適切には、溶液中の脱水剤の存在下で反応させそして保護基を除去後、式Ｉの化合物に変換する段階、又は
【００３５】
ｂ) 式IVａの化合物
【化２４】
0004763949.tif 000011
（式中Ｒ8及びＲ9は式IIで定義した通りでありそしてＥはＮ−アミノ保護基である）をそのカルボキシル基を式ＰＳのポリマー樹脂に中間鎖Ｌを介して結合させて式Ｖの化合物
【化２５】
0004763949.tif 000012
を生成させ、これを保護基Ｅを選択的に除去後、式IIIの化合物(式中Ｒ5及びＲ6は式Ｉで定義した通りである）と塩基の又は、適切には、脱水剤の存在下で反応させて式VIの化合物
【化２６】
0004763949.tif 000013
を生成させそして式VIの化合物を、支持物質を除去後、式Ｉの化合物に変換する段階、又は
【００３６】
ｃ) 式Ｖの化合物を、保護基Ｅを選択的に除去後、式VIIの化合物
【化２７】
0004763949.tif 000014
（式中Ｄ1は−ＣＯＯＨ又はスルホニルハロゲンでありそしてＲＸはハロゲンでありそしてＲＹは基−ＮＯ2又は−ＮＨ−ＥでありそしてＥは保護基である）と反応させて式VIIIの化合物
【化２８】
0004763949.tif 000015
を生成させそして次に式VIIIの化合物を式IXの化合物
ＮＨ2−Ｒ6            (IX)
（式中Ｒ6は式Ｉの化合物で定義した通りである）と反応させて式VIａの中間化合物
【化２９】
0004763949.tif 000016
を生成させ、次に式VIａの中間化合物を支持物質を除去後式Ｉの化合物に変換するか又はそれを、例えば、トリブチルホスフィンにより還元して式VIの化合物を生成させそして支持物質を除去後式Ｉの化合物に変換する段階、又は
【００３７】
ｄ) 式Ｉの化合物を生理学的に許容し得る塩に変換する段階
からなる。
【００３８】
変法ａ）において、式IVａの化合物の酸官能基は保護基Ｐｇを備えており、この選択的カルボン酸誘導体化は Houben-Weyl“Methoden der Org. Chemie"（有機化学の方法）、15／1巻に記載されているような方法により実行される。変法ｂ）においては、式IVａの出発物質のアミノ官能基は保護基Ｅを備えており、この選択的アミノ基誘導体化は Houben-Weyl“Methoden der Org. Chemie"（有機化学の方法）、15／1巻に記載されているような方法により実行される。
【００３９】
この方法に好ましく使用される適当な保護基Ｐｇはペプチド化学で慣用されるカルボキシル保護基であり、例えばアルキルエステル型の保護基、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、ベンジル、フルオレニルメチル、アリル、アリールエステル型の、例えばフェニル、アミド型の、例えばアミド又はベンゾヒドリルアミンである。この方法に使用される適当な保護基Ｅは好ましくはペプチド化学で慣用されるＮ−保護基であり、例えばウレタン型の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）、９−フルオレニルオキシカルボニル（Fmoc）及びアリルオキシカルボニル（Aloc）、又は酸アミド型の、特にホルミル、アセチル又はトリフルオロアセチル、アルキル型の例えばベンジルである。
（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Teoc）基もこの目的に特に適していることが分かっている（P. Kocienski, Protecting Groups（保護基）、Thieme Verlag 1994年刊）。
【００４０】
式IIIのベンゾイミダゾール誘導体の製造に使用される出発物質は好ましくは２,３−及び３,４−ジアミノ安息香酸及びアリール又はヘテロアリールアルデヒドであり、このものは１４５℃で溶媒としてニトロベンゼンの存在下で反応させる。上述の酸はさらにイミド酸メチル又はエチルと反応させるが、このものは対応するアリールニトリル又はヘテロアリールニトリルからピンナー反応により作られる。
【００４１】
式IVの化合物の式IIIのそれとの縮合には、本来当業者に既知のカップリング方法が都合よく使用される(例えば、Houben-Weyl“Methoden der Org. Chemie”(有機化学の方法)、15／1及び15／2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974年刊を参照せよ）。適当な縮合剤又はカップリング試薬はカルボニルジイミダゾール、カルボジイミド例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｏ−((シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ)−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）又はプロパンホスホニック アンヒドリド（ＰＰＡ)のような化合物である。
【００４２】
縮合は標準条件で実行することができる。縮合の間、原則として存在する非反応アミノ基は可逆的保護基で保護することが必要である。同じことは反応に関与しないカルボキシル基にも当てはまり、反応の間、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルエステル、ベンジルエステル又はｔ−ブチルエステルとしておくのが好ましい。アミノ基がなお前駆物質例えばニトロ基又はシアノ基の形体で存在しそして縮合後水素化により始めて形成される場合、アミノ基保護は不必要である。縮合後、存在する保護基は適当な方法で除去する。例えば、ＮＯ2基（アミノ酸のグアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステルにおけるベンジル基は水素化により除くことができる。ｔ−ブチル型の保護基は酸性下で除かれ、一方９−フルオレニルメトキシカルボニル基は第二級アミンにより除かれる。
【００４３】
式Ｖ及びVIにおいてＰＳで表すポリマー支持体は中間鎖Ｌとして表すリンカーを有する架橋ポリスチレン樹脂である。このリンカーは適当な官能基を担持しており、例えば、例としてリンクアミド（Rink amid）樹脂として知られるアミン、又は例としてワング（Wang）樹脂又はカイザーのオキシム（Kaiser's oxime）樹脂として知られるＯＨ基である。代わりに、種々の中間鎖Ｌを有するガラス、綿又はセルロースのようなポリマー支持体も使用することができる。
【００４４】
Ｌで表される中間鎖はポリマー支持体に共有結合しておりそして式IVａの化合物と可逆的なアミド様又はエステル様結合が可能であり、このものは式IVａの結合した化合物に対するその後の反応の間安定に残存する。しかしながら強酸性反応条件下で、例えばトリフルオロ酢酸との混合物とした場合リンカー上にある基を再び遊離する。リンカーからの式Ｉの所望の化合物の遊離は反応連鎖の種々の段階で実行することができる。
【００４５】
Ａ．方法ｂ）により式IVａの保護されたアミノカルボン酸と固体支持体とのカップリングの一般的方法：
合成はそれぞれ１５mlの反応容積を有する反応器で実行した。各反応器に０.１７９ｇのリンクアミドＡＭ樹脂を充填した（Ｆｍｏｃ−リンクアミドAM／Nova-Biochem；０.５６mmol／ｇ充填；すなわち０.１mmol／反応器）。樹脂からＦｍｏｃ保護基の除去のため、３０％濃度のピペリジン／ＤＭＦ溶液を各反応器に秤量注入しそして混合物を４５分間振盪した。次いで濾過しそして樹脂をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３回洗浄した。
【００４６】
保護されたアミノ酸のカップリングのため、対応するＦｍｏｃ−アミノ酸の０.５モル溶液（ＤＭＦ中０.３mmol）、ＨＯＢｔの溶液（ＤＭＦ中０.３３mmol）及びＤＩＣの溶液（ＤＭＦ中０.３３mmol）をそれぞれ、このように製造した樹脂に添加しそして混合物を３５℃で１６時間（ｈ）振盪した。次に樹脂をＤＭＦで数回洗浄した。カップリングを確認するため、少数の樹脂ビーズを取り出しそしてＫＡＩＳＥＲ試験にかけた。すべての場合、試験結果は陰性であった。
Ｆｍｏｃ保護基の除去は上述のように、３０％濃度ピペリジン／ＤＭＦ溶液を使用して実行した。
【００４７】
ベンゾイミダゾールカルボン酸のカップリングのため、対応する４−又は５−置換された酸の０.１モル溶液（ＤＭＦ中０.４mmol）、カップリング試薬ＴＯＴＵの０.５モル溶液（ＤＭＦ中０.４４mmol）及びＤＩＰＥＡの０.５モル溶液（ＤＭＦ中０.６mmoｌ）を添加しそして混合物を４０℃で１６時間振盪した。次にそれをＤＭＦで数回洗浄した。
その反応を確認するため、数個の樹脂ビーズを再び取り出しそしてＫＡＩＳＥＲ試験にかけた。
【００４８】
所望の物質を固体支持体から除くため、樹脂をジクロロメタンで数回洗浄した。次に分裂溶液（ジクロロメタンの５０％及びＴＦＡ ９５％、Ｈ2Ｏ ２％、トリイソプロピルシラン３％の混合物の５０％）を添加しそして混合物を室温で１時間振盪した。混合物を濾過しそして濾液を濃縮乾燥した。残留物をジエチルエーテルで沈殿させそして濾過した。
【００４９】
固体残留物は通常所望の生成物を高純度で含むか又は、例えば、調製用高速液体クロマトグラフィーを使用する逆相（溶離液：Ａ：Ｈ2Ｏ／０.１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ）により分画した。得られた画分の凍結乾燥により所望の生成物を収得した。
【００５０】
それらの立体異性体形体を含む、塩形成可能な式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩の製造は本来既知の方法により実行される。水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシドそしてアンモニア又は有機塩基、例えばトリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン又はトリエタノールアミンもしくは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチン又はアルギニンも含む塩基性試薬により、カルボン酸は安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を含む場合、安定な酸付加塩は強酸を使用して製造することもできる。このために、無機及び有機酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸又はトリフルオロ酢酸が適当である。
【００５１】
本発明は式Ｉの少なくとも１つの化合物の及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩の及び／又は式Ｉの化合物の場合により異性体形体の有効な量を、医薬的に適当でありそして生理学的に許容し得る賦形剤、添加物及び／又は他の活性化合物及び補助物質と合わせてなる医薬にも関する。
【００５２】
薬理学的性質の理由から、本発明の化合物はその過程にＩｋＢキナーゼの増加した活性が関与するようなすべての障害の予防及び治療に適している。これらは、例えば、喘息、リウマチ様関節炎（炎症の場合）、骨関節炎、アルツハイマー病、癌性疾患（細胞毒療法の強化）、心筋梗塞、心不全症、急性冠状動脈血栓症候群（不安定狭心症）、敗血症性ショック、急性及び慢性腎不全、脳卒中又はアテローム性動脈硬化症を含む。
【００５３】
本発明の医薬は一般に経口的又は非経口的に投与される。直腸、吸入又は経皮的投与も可能である。
本発明は式Ｉの少なくとも１つの化合物を医薬的に適当でありそして生理学的に許容し得る賦形剤及び、適切には、さらに適当な活性化合物、添加物又は補助物質を使用して適当な投与形体にもたらすことからなる医薬の製造方法にも関する。
【００５４】
適当な固体又は医薬製剤形体は、例えば、顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルション、滴剤又は注射用溶液、及び活性化合物の徐々な放出をさせる製剤であり、これらの製造には慣用的な補助物質、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑剤又は滑沢剤、香味料、甘味料及び可溶化剤が使用される。しばしば使用される補助物質として挙げられるのは炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、セルロース及びその誘導体、動物及び植物油例えばタラ肝油、ヒマワリ、落花生又はゴマ油、ポリエチレングリコール及び、例えば、無菌水及び一価又は多価アルコール例えば、グリセロールのような溶媒である。
【００５５】
医薬製剤は好ましくは投薬単位で製造されそして投与され、各単位は活性成分としてある用量の本発明の式Ｉの化合物を含む。固体投薬単位例えば錠剤、カプセル、被覆錠剤又は座剤の場合、この用量は約１０００mgまで、好ましくは約５０mgないし３００mgそしてアンプル形体の注射溶液の場合３００mgまで、好ましくは約１０mgないし１００mgとすることができる。
【００５６】
体重が約７０kgの成人患者の治療の場合、式Ｉの化合物の効力により、活性化合物の約２０mgないし１０００mg、好ましくは約１００mgないし５００mgのような日用量が適用される。しかしながら、ある情況下では、日用量がもっと高い又はもっと低い方が適当な場合もある。日用量の投与は個別投薬単位又は数個のより小さい投薬単位の形体で１回投与により及び特定の間隔で再分割用量の頻回投与による両方を実行することができる。
原則として、最終製造物は質量分光分析法（ＦＡＢ−，ＥＳＩ−ＭＳ）により測定される。温度は摂氏度数で示す。ＲＴは室温（２２〜２６℃）を意味する。略語は説明するか又は通常の慣例による。
【００５７】
一般的製造方法における変法ｂ）による実施例
ＨＰＬＣ（ＲＰ １８；ＵＶ ２１０nm）：グラジエント０〜１５分。Ｂ＝５〜７０％（Ａ＝１００％Ｈ2／０.１％トリフルオロ酢酸；Ｂ＝１００％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸）。
次の表１に示す実施例は一般的製造方法としての変法ｂ）と同様に製造した。
【００５８】
【表１】
0004763949.tif 000017
【００５９】
【表２】
0004763949.tif 000018
【００６０】
【表３】
0004763949.tif 000019
【００６１】
【表４】
0004763949.tif 000020
【００６２】
【表５】
0004763949.tif 000021
【００６３】
【表６】
0004763949.tif 000022
【００６４】
【表７】
0004763949.tif 000023
【００６５】
【表８】
0004763949.tif 000024
【００６６】
【表９】
0004763949.tif 000025
【００６７】
【表１０】
0004763949.tif 000026
【００６８】
【表１１】
0004763949.tif 000027
【００６９】
【表１２】
0004763949.tif 000028
【００７０】
【表１３】
0004763949.tif 000029
【００７１】
【表１４】
0004763949.tif 000030
【００７２】
【表１５】
0004763949.tif 000031
【００７３】
実施例９１
（２−（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−（Ｌ）−ロイシンメチルエステル（１）
【化３０】
0004763949.tif 000032
【００７４】
アンモニウム３−ニトロフタルアミデート（１ａ）。１００ｇ（５１８mmol）の３−ニトロフタリックアンヒドリドを室温（ＲＴ）で導入しそして１７０mlの濃水酸化アンモニウム溶液と共に撹拌しながら速やかに処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿を濾別しそしてデシケーターで乾燥させた。収得量：９５.６ｇ（８８％）。
【００７５】
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸（１ｂ）。２２ｇ（１０５.２mmol）の３−ニトロフタルアミド酸アンモニウムを１６５mlの次亜塩素酸ナトリウム溶液と共に撹拌しながら処理した。５分後、２２mlの水中の８.８ｇの水酸化ナトリウムの溶液を添加しそして混合物を７０℃で１時間撹拌した。懸濁液を撹拌しながら５００mlの水に注入した。得られる透明な溶液を濃ＨＣｌで酸性にした。沈殿を濾別しそしてデシケーターで乾燥させた。収得量：９.６８ｇ（５１％）。
【００７６】
２,３−ジアミノ安息香酸（１ｃ）。１４ｇ（７６.９mmol）の２−アミノ−３−ニトロ安息香酸（１ｂ）を５００mlのメタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃで処理しそして水素で水素化した。４時間後、触媒を吸引濾去しそして濃縮した。暗褐色固体が得られた。収得量：１１.６７ｇ（９９％）。
【００７７】
（２−（ピリド−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１ｄ）。７００mg（４.６mmol）の２,３−ジアミノ安息香酸（１ｃ）及び０.４７ml（４.９５mmol）の４−ピリジルアルデヒドを４０mlのニトロベンゼンに溶解しそして１４５℃で２時間撹拌しながら加熱した。次いで混合物を冷却しそして沈殿を吸引濾別した。沈殿を酢酸エチルで洗浄しそしてデシケーターで乾燥させた。収得量：８００ｇ（７３％）。
【００７８】
（２−（ピリド−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−（Ｌ）−ロイシンメチルエステル（１）。１２０mg（０.５mmol）の（２−（ピリド−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１ｄ）及び８４mg（０.５mmol）のＨ−（Ｌ）−ロイシンメチルエステルを５mlのＤＭＦに溶解した。１６４mg（０.５mmol）のＴＯＴＵ（Ｏ−［(シアノ（エトキシカルボニル）メチリデン）アミノ−１,１,３,３−テトラメチル）ウロニウムテトラフルオロボレート）及び０.０８６mlのジイソプロピルエチルアミンを添加しそして混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿を濾去しそして濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で洗浄し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させそして濃縮した。収得量：１８０mg（９８％）。(Ｍ＋Ｈ)+＝３６７.１(Ｃｌ+)。
【００７９】
実施例９２
（２−（ピリド−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−（Ｌ）−バリンアミド（２）
【化３１】
0004763949.tif 000033
【００８０】
１２０mg（０.５mmol）の２−（ピリド−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１ｄ）及び７６.４mg（０.５mmol）のＨ−（Ｌ）−バリンアミドを５mlのＤＭＦに溶解した。１６４mg（０.５mmol）のＴＯＴＵ（Ｏ−［(シアノ（エトキシカルボニル）メチリデン）アミノ−１,１,３,３−テトラメチル）ウロニウムテトラフルオロボレート）及び０.０８６mlのジイソプロピルエチルアミンを添加しそして混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿を濾去しそして濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させそして濃縮した。収得量：１６８mg（９９％）。(Ｍ＋Ｈ)+＝３３８.２(Ｃｌ+)。
【００８１】
実施例９３
（２−（ピリド−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル（３）
【化３２】
0004763949.tif 000034
【００８２】
（２−（ピリド−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−（Ｌ）−ヒスチジン（Ｔｒｔ）メチルエステル（３ａ）
１２０mg（０.５mmol）の２−（ピリド−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１ｄ）及び２４２mg（０.５mmol）のＨ−（Ｌ）−ヒスチジン（Ｔｒｔ）メチルエステルを５mlのＤＭＦに溶解した。１６４mg（０.５mmol）のＴＯＴＵ及び０.１７２mlのジイソプロピルエチルアミンを添加しそして混合物を室温で３時間撹拌した。透明な溶液を濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液を水で洗浄し、そしてその有機相を無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させそして濃縮した。収得量：３８０mgの粗生成物。(Ｍ＋Ｈ)+＝６３３.３(ＥＳ+)。
【００８３】
実施例９４
（２−（ピリド−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−（Ｌ）−メチオニンアミド（４）
【化３３】
0004763949.tif 000035
【００８４】
１２０mg（０.５mmol）の２−（ピリド−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１ｄ）及び７４.２mg（０.５mmol）のＨ−（Ｌ）−メチオニンアミドを５mlのＤＭＦに溶解した。１６４mg（０.５mmol）のＴＯＴＵ及び０.０８６mlのジイソプロピルエチルアミンを添加しそして混合物を室温で３時間撹拌した。透明な溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させそして濃縮した。収得量：１４９mg（８１％）。(Ｍ＋Ｈ)+＝３７０.２(ＥＳ+)。
次の表２に示す実施例は実施例９１ないし９４と同じように製造した。
【００８５】
【表１６】
0004763949.tif 000036
【００８６】
【表１７】
0004763949.tif 000037
【００８７】
【表１８】
0004763949.tif 000038
【００８８】
【表１９】
0004763949.tif 000039
【００８９】
【表２０】
0004763949.tif 000040
【００９０】
【表２１】
0004763949.tif 000041
【００９１】
【表２２】
0004763949.tif 000042
【００９２】
【表２３】
0004763949.tif 000043
【００９３】
【表２４】
0004763949.tif 000044
【００９４】
【表２５】
0004763949.tif 000045
【００９５】
【表２６】
0004763949.tif 000046
【００９６】
【表２７】
0004763949.tif 000047
【００９７】
実施例１５６
次の化合物は変法ａ）により製造した。
ａ) ２−フルオロイソニコチン酸の製造
５.００ｇ（４５mmol）の２−フルオロ−４−メチルピリジン及び１.００ｇ（１７mmol）のＫＯＨを５０mlのピリジンで処理しそして還流下で加熱した。２０.００ｇ（１２７mmol）の過マンガン酸カリウムをこの温度で３０分の間に少しずつ添加してその混合物を還流下でさらに１.５時間加熱した。次いで氷浴中で冷却し、１００mlの水で処理しそして濃塩酸を使用してｐＨを１にした。１００mlの酢酸エチルを添加後、不溶性残留物を濾去しそして水相をそれぞれ１００mlの酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させそして減圧下で濃縮した。２.７０ｇの２−フルオロイソニコチン酸が得られた。収率：４２％。
【００９８】
ｂ) （２−フルオロピリジン−４−イル）メタノールの製造
１２.６０ｇ（８９mmol）の２−フルオロイソニコチン酸を１３.３ml（９５mmol）のトリエチルアミンと共に３００mlのトルエンに加えそして９.０８ml（９５mmol）のクロロギ酸エチルで処理しそして室温（２０〜２３℃）で１時間撹拌した。次いで塩化トリエチルアンモニウムを濾去しそしてトルエン相を減圧下で濃縮した。残留物を２００mlの無水ＴＨＦに取り入れそして−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（３.５５ｇ，９５mmol）の懸濁液をこの温度で滴加しそして混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に至らせそして１Ｌの氷水に注いだ。これに続いて３００mlの酢酸エチルで４回抽出し、合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させそして溶媒を蒸発させて粗生成物を収得し、このものを中圧クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ，例えば９：１）により精製した後５.１０ｇ（４０mmol）の所望の生成物を得た。収率４５％。
【００９９】
ｃ) ２−フルオロピリジン−４−カルボアルデヒドの製造
ジクロロメタン中５ｇ（３９mmol）の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタノールの溶液を４５０mlのジクロロメタン中の４.６ml（５４mmol）の塩化オキザリル及び７.６ml（１０６mmol）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の溶液に−７８℃で滴加しそして混合物を１５分間撹拌した。次いで２４ml（１８０mmol）のトリエチルアミンを添加しそして反応溶液をゆっくり室温に温めた。これを５００mlの水に注ぎそして１０％濃度のクエン酸（２００ml）及び１０％濃度の炭酸ナトリウム溶液でそれぞれ１回洗浄した。ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させそして減圧下で濃縮した。収得量４.６０ｇ（３７mmol）、９４％。
【０１００】
ｄ) ２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の製造
２.００ｇ（１５mmol）の２−フルオロピリジン−４−カルボアルデヒドを２.４０ｇ（１５mmol）の３,４−ジアミノ安息香酸と共に１００mlのニトロベンゼンに懸濁しそして１４５℃で３時間撹拌した。次いで反応溶液を０℃に冷却しそしてこの間にゆっくり形成される結晶を濾別した。２.５３ｇ（９.８mmol）の所望のベンゾイミダゾールを得た。収率６２％。
【０１０１】
ｅ) ２−（２−メチルアミノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の製造
１００mg（０.３８mmol）の２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を５mlのメタノールに溶解した。次いでメタノール溶液をメチルアミンガスで飽和させそして反応混合物をオートクレーブ中で１２０℃で１０時間自生圧力下で撹拌した。中圧クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２：１）により５６mg（０.２１mmol）の置換生成物を得た。収率５５％。
【０１０２】
ｆ) ２−（Ｓ）−｛［２−（２−メチルアミノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］アミノ｝−４−ピロール−１−イル酪酸トリフルオロアセテートの製造
５０mg（０.１８６mmol）の２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を３mlのＤＭＦに溶解しそして０℃に冷却した。１００μl（０.５８mmol）のジイソプロピルエチルアミン及び６４mg（０.１９５mmol）のＴＯＴＵをこの混合物に添加した。次いで３３mg（０.１９６mmol）の２−（Ｓ）−アミノ−４−ピロール−１−イル酪酸を添加しそして反応溶液を室温に至らせた。これを１８時間撹拌し、次に２０mlの１０％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎそしてｎ−ブタノール（５０ml）で３回抽出した。ブタノールを蒸発後、残留物を調製用ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０.１％濃度トリフルオロ酢酸）により精製した。４０mg（０.０７５mmol）のカップリング生成物がかくして得られた。収率４２％。
次の表３に示す実施例は同じように製造した。
【０１０３】
【表２８】
0004763949.tif 000048
【０１０４】
【表２９】
0004763949.tif 000049
【０１０５】
実施例１６３
次の化合物は変法ａ）により製造した。
【化３４】
0004763949.tif 000050
【０１０６】
ａ) ２−(Ｓ)−アミノ−３−フェニルスルファニルプロピオン酸エチルの製造
１.７ml（２３mmol）の塩化チオニルを１０mlのメタノールに溶解した１.００ｇ（５mmol）の２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニルスルファニルプロピオン酸に−１０℃で滴加した。次いで反応溶液を室温に至らせそして５mlのＤＭＦを添加した。次いで７０℃で２３時間加熱し、−１０℃に冷却後、１ml（１３.５mmol)の塩化チオニルを再び添加した。次いで７０℃でさらに１４時間撹拌した。液相を蒸発後、残留物を水に取りそして濃アンモニア水溶液で塩基性にしそして酢酸エチル（各回７５ml）で３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥そして蒸発後、生成物を油状物として収得し、このものをさらに精製することなくカルボン酸成分とのカップリングに使用した。収得量８３０mg（３.７mmol）、７４％。
【０１０７】
ｂ) ３−フェニルスルファニル−２−（Ｓ）−[(２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチルの製造
この場合、１８８mg（０.８３mmol）の２−（Ｓ）−アミノ−３−フェニルスルファニルプロピオン酸エチル及び２００mg（０.８３mmol）の２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を使用する標準のＴＯＴＵカップリングにより所望の生成物を得た。収率４３％(１６０mg，Ｏ.３６mmol）。
次の表４に示す実施例は同じように製造した。
【０１０８】
【表３０】
0004763949.tif 000051
【０１０９】
実施例１６８
次の化合物を変法ａ）により製造した。
【化３５】
0004763949.tif 000052
【０１１０】
ａ) ２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−２−フェニルスルファニルエチル］アミドの製造
１００mg（０.２４mmol）の３−フェニルスルファニル−２−[（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）アミノ］プロピオン酸を１０mlのＤＭＦに溶解した。６８μl（０.３９mmol）のジイソプロピルエチルアミン及び２４８mg（０.４８mmol）のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをこの混合物に０℃で添加した。次いで室温に至らせそして２４時間撹拌した。溶媒を室温、高真空下で除きそして残留物を中圧クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝８：２）により精製した。収得量７３mg（０.１３７６mmol）、５７％。
次の表５に示す実施例は同じように製造した。
【０１１１】
【表３１】
0004763949.tif 000053
【０１１２】
【表３２】
0004763949.tif 000054
【０１１３】
【表３３】
0004763949.tif 000055
【０１１４】
実施例１８０
次の化合物は変法ａ）により製造した。
【化３６】
0004763949.tif 000056
【０１１５】
ａ) Ｚ−ホモフェニルアラニンヒドラジドの製造
５ｇ（１６mmol）のＺ−ホモフェニルアラニンを１００mlのメチルｔ−ブチルエーテルに室温で溶解し、３.３ｇ（１６mmol）のＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び５０mgのジメチルアミノピリジンで処理しそして混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を折り畳み濾紙で濾過し、そして濾液を１Ｍの硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮した。残留物を２０mlの乾燥エタノールに溶解し、０.７８ml（１６mmol）のヒドラジン水和物で処理しそして室温で２時間撹拌した。反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視しそして反応の完了後混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：１から再結晶させそしてＺ−ホモフェニルアラニン ヒドラジドを収得し、これをこのままさらに反応させた。
【０１１６】
ｂ) ［１−（５−アミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバミン酸ベンジルの製造
０.６６ｇのＺ−ホモフェニルアラニンヒドラジドを室温で１０mlの水に懸濁し、２００mgの炭酸水素カリウムで処理しそして次に０.４mlの臭化シアン溶液（アセトニトリル中５Ｍ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌しそして次に酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮した。残留物をメチルｔ−ブチルエーテルと共に撹拌し、吸引濾別しそして減圧下で乾燥させた。この［１−（５−アミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバミン酸ベンジルをさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１１７】
ｃ) ５−（１−アミノ−３−フェニルプロピル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルアミンの製造
０.３３ｇの［１−（５−アミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル)−３−フェニルプロピル］カルバミン酸ベンジルを室温で５０mlの乾燥メタノールに溶解し、アルゴン下で水素化触媒（炭素上１０％パラジウム）で処理しそして室温で３時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾別し、濾液を減圧下で濃縮しそして残留物を高真空下で乾燥させた。５−（１−アミノ−３−フェニルプロピル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルアミンが得られ、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１１８】
ｄ) ２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（５−アミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）３−フェニルプロピル］アミドの製造
０.１８ｇの５−（１−アミノ−３−フェニルプロピル）−[１,３,４］オキサジアゾール−２−イルアミンを室温で１０mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、２００mgの２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、２７０mgのＴＯＴＵ及び０.１２mlのジイソプロピルアミンで処理しそして室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに取りそして水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。残留物をメチルｔ−ブチルエーテルと共に撹拌し、濾別しそして高真空下で乾燥させた。２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（５−アミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）３−フェニルプロピル］アミドが得られ、このものは１６０℃で分解を伴って融解する。
【０１１９】
実施例１８１
次の化合物は変法ａ）により製造した。
【化３７】
0004763949.tif 000057
【０１２０】
ａ) Ｚ−ホモフェニルアラニン ヒドラジドを実施例１８０に記述したように製造した。
ｂ) （１−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル−３−フェニルプロピル］カルバミン酸ベンジルの製造
１ｇのＺ−ホモフェニルアラニンヒドラジドを室温で８mlのオルトギ酸エチルに懸濁しそして混合物を還流下で４時間加熱した。冷却した反応混合物をメチルｔ−ブチルエーテルで処理し、沈殿を濾去しそして濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １／１を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに当てそして（１−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル−３−フェニルプロピル］カルバミン酸ベンジルを収得し、これを次の段階に使用した。
【０１２１】
ｃ) １−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル−３−フェニルプロピルアミンの製造を実施例１８０に記述した５−(１−アミノ−３−フェニルプロピル)−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルアミンの製造と同じように実行する。
【０１２２】
ｄ）２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル−３−フェニルプロピル）アミドの製造
２２０mgの１−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル−３−フェニルプロピルアミンを室温で１０mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、２６０mgの２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、３５０mgのＴＯＴＵ及び０.１５mlのジイソプロピルアミンで処理しそして室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに取りそして混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール ８／１を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに当てそして２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 （１−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル−３−フェニルプロピル）アミドを収得し、このものは１０３℃で分解を伴って融解する。
【０１２３】
実施例１８２
次の化合物は変法ａ）により製造した。
【化３８】
0004763949.tif 000058
【０１２４】
ａ) Ｌ−Ｎ−ベンゾイルオキシカルボニル−４−(［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−２−アミノブタン酸の製造
１ｇのＺ−グルタミン酸γ−ヒドラジドを３０mgのパラ−トルエンスルホン酸と共に２０mlのオルトギ酸トリメチルに懸濁しそして混合物を室温で撹拌した。懸濁液は３０分以内に透明になり、そしてこのようにして得られる溶液を濾過しそして１００mlの水で希釈した。２０mlの２Ｎ塩酸を添加後、それを酢酸エチルで５回抽出しそして次に合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶液を減圧下で濃縮しそして粘稠不透明な塊が得られた。
【０１２５】
ｂ) Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−(［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−２−アミノブタン酸モルホリドの製造
３００mgのＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−(［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−２−アミノブタン酸び２００mgのＥＤＣ塩酸を２０mlのジクロロメタンに溶解しそして次に２mlのモルホリンで処理した。室温で２日間撹拌後、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に振盪しながら３回、クエン酸水溶液と共に振盪しながら３回そして飽和塩化ナトリウム溶液と共に振盪しながら１回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させそして減圧下で濾過後濃縮した。黄色不透明の残留物が得られた。
【０１２６】
ｃ) Ｌ−４−(［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−２−アミノブタン酸モルホリドの製造
７０mgのＬ−Ｎ−ベンゾイルオキシカルボニル−４−(［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−２−アミノブタン酸モルホリドを２０mlのメタノールに溶解しそしてへら１杯分のパラジウム／活性炭（５％）で処理しそして懸濁液を水素雰囲気下で撹拌した。３時間後、触媒をセライトを通して濾去しそして濾液を０.４５μmのフィルターで濾過後減圧下で濃縮した。
【０１２７】
ｄ) ２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（モルホリン−４−カルボニル）−３−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルプロピル］アミドの製造
４３mgの２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、７５mgのＨＡＴＵ及び５１mgのジイソプロピルエチルアミンを１mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解しそして１０分間撹拌後０.４mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４０mgのＬ−４−（［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−２−アミノブタン酸モルホリドで処理した。室温で７時間撹拌後、２００mgのアミノメチルポリスチレン（１.３７mmol／ｇ）及び２０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。１時間後、混合物を濾過しそしてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で溜去した。残留物を冷アセトニトリルで消化した。不溶性残留物を捨てそしてアセトニトリル溶液を水／アセトニトリル混合物を使用するＲＰ１８シリカゲル上の勾配濾過に当てた。ガラス状の黄色固体を分離した。
【０１２８】
実施例１８３
３−フェノキシ−２−［（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）アミノ］プロピオン酸ハイドロジェンアセテート
【化３９】
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【０１２９】
ａ) ２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（以下化合物Ｉと称する）
１５.２ｇ（０.１mol）の３,４−ジアミノ安息香酸を１Ｌのニトロベンゼンに懸濁しそして１１.２ｇ（０.１０４mol）のピリジン−４−アルデヒドで処理した。次いで混合物を１４５℃ないし１５５℃で８時間激しく撹拌しながら加熱した。溶液を冷却後、沈殿した生成物を吸引濾別しそして酢酸エチル及びジクロロメタンで徹底的に洗浄した。精製のため、粗生成物を３００mlのメタノール、１００mlのジクロロメタン及び１０mlのＤＭＦの混合物中で沸騰するまで加熱した。冷却後、溶解しない生成物を濾別しそしてジクロロメタンで洗浄した。得られたものを約２００mlのＤＭＳＯに取り、次いで混合物を均質な溶液になるまで加熱し−約５０℃に冷却しそして２００mlのメタノールで処理し−室温で約３０分後生成物が結晶化した。沈殿を濾別しそしてメタノールで徹底的に洗浄した。収得量：１９.４ｇ。
【０１３０】
ｂ) (Ｓ)−２−アミノ−３−フェノキシプロピオン酸ヒドロクロリド（分子量２１７.６)
２.８ｇのｔｒｔ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ（Bachem）、０.７５ｇのフェノール及び２.２５ｇのトリフェニルホスフィンを６０mlの無水ＴＨＦに一緒に溶解し、そして０℃で３０分の間に１.４９ｇのアゾジカルボン酸ジエチルで滴加処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌しそして室温まで温めた（約１時間）。仕上げとして、その溶媒を減圧下で除きそして租生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥＡ＝１.５：１）により精製した。かくして得られた（Ｓ）−２−トリチルアミノ−３−フェノキシプロピオン酸メチルはゆっくり長い針状に結晶化し、そして５Ｍ ＨＣｌ中で還流下で熱して保護基を除いた。反応溶液を減圧下でトルエンと共に数回の共蒸発により蒸発乾燥させそして残留物を少量のｔ−ブタノールから再結晶させた。
【０１３１】
方法段階ｃ）
２３９mgのａ）からの２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を１０mlのＤＭＦに懸濁しそして３２８mgのＴＯＴＵ及び０.１７mlのエチルジイソプロピルアミンで連続的に処理した。混合物を室温で４５分間撹拌しそして得られる透明な溶液にｂ）で製造した(Ｓ)−２−アミノ−３−フェノキシプロピオン酸ヒドロクロリドの２１７.６mgを添加し、そして０.３４mlのエチルジイソプロピルアミンを添加した。４時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮しそして表題化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：水＝７０：１０：１：１）により単離した。得られた表題化合物は４０２.４１の分子量、４０２の分子質量そして実験式Ｃ22Ｈ18Ｎ4Ｏ4を有した。
【０１３２】
実施例１８４
３−フェニルアミノ−２−［（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）アミノ］プロピオン酸ハイドロジェンアセテート
【化４０】
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【０１３３】
ａ) Ｌ−２−アミノ−３−フェニルアミノプロピオン酸
２.７４ｇのトリフェニルホスフィンを３０mlのアセトニトリルに温めながら溶解しそして湿気を排除しながら−３５℃ないし−４５℃に冷却し（この間にホスフィンは微粉末の形体に沈殿した）そして１.８２mlのアゾジカルボン酸ジエチルをこの温度で４０分の間に滴加した。混合物を−３５℃で１５分間撹拌した。５mlのアセトニトリル及び２mlのＴＨＦ中の２.５ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンの溶液をこの混合物に滴加し、そしてこの間温度が−３５℃より上昇しないようにした。次いで混合物を−３５℃で１時間反応させそして室温に温めた。反応溶液を減圧下で溶媒を除きそして租生成物を直ちにシリカゲルの中圧クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＣＮ：２０／１）により精製した。溶媒を除去後、１.４ｇの純粋なＮ−ベンゾイルオキシカルボニル−Ｌ−セリン−β−ラクトンが微細な針状物として得られた（Org. Synth. 1991 (70) 1ff 参照）。１.２ｇのラクトンを１０mlのアセトニトリルに溶解しそして０.５１ｇのアニリンと共に２時間還流下で加熱した。溶媒を除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝１０／５／１）により単離した。かくして１.１ｇ（６８％）のＬ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルアミノプロピオン酸が得られた。
【０１３４】
保護基を除くため、Ｚ−保護誘導体をメタノールに溶解し、８０mgの触媒（１０％Ｐｄ−Ｃ）を不活性ガス下で添加し、そして水素をＺ−保護基が完全に除かれるまで通気した。触媒を濾去しそして濾液を蒸発後、０.５８ｇのＬ−２−アミノ−３−フェニルアミノプロピオン酸（９２％）を黄色軟質の針状物として得た。
【０１３５】
方法段階ｂ）
２３９mgの実施例１８３により製造した２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を１０mlのＤＭＦに懸濁しそして３２８mgのＴＯＴＵ及び０.１７mlのエチルジイソプロピルアミンで連続して処理した。混合物を室温で４５分間撹拌しそして得られる透明な溶液に１８０.２mgのａ）で製造した（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルアミノプロピオン酸及び０.３４mlのエチルジイソプロピルアミンを添加した。４時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮しそして表題化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：水＝７０：１０：１：１）により単離した。得られた表題化合物は４０１.４３の分子量及び実験式Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ3を有した。
【０１３６】
実施例１８５
【化４１】
0004763949.tif 000061
２３９.２mg（１mmol）の実施例１８３により製造した化合物Ｉを約８mlのＤＭＦ中で１８２.７mg（１mmol）のＨ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ ＨＣｌ、３２８mg（１mmol）のＴＯＴＵ及び０.３４ml（２mmol）のエチルジイソプロピルアミンで連続して処理した。室温で６時間後、溶媒を減圧下で溜去し、残留物をＥＡに取りそしてその混合物を水及び飽和ＮａＣｌ溶液でそれぞれ３回洗浄した。有機相を乾燥させそして減圧下で蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１５／１）により精製した。収得量：約２００mg。
【０１３７】
実施例１８６
【化４２】
0004763949.tif 000062
２３９.２mg（１mmol）の実施例１８３により製造した化合物Ｉを約８mlのＤＭＦ中で１６６.６mg（１mmol）のＨ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 ＨＣｌ、３２８mg(１mmol）のＴＯＴＵ及び０.３４ml（２mmol）のエチルジイソプロピルアミンで連続して処理した。室温で６時間後、溶媒を減圧下で溜去し、残留物をＥＡに取りそしてその混合物を水で１回洗浄した。次に水相をＮａＣｌで飽和させそしてＥＡ／ＴＨＦ＝１／１で２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させそして減圧下で蒸発乾燥させた。残留物をジクロロメタンで沈殿させそして濾別した。精製のため、租生成物をＤＣＭ／ＥＡ＝１／１と共に沸騰させ、濾別しそしてＤＣＭ／エーテルで徹底的に洗浄した。収得量：約２００mg。
【０１３８】
実施例１８７
【化４３】
0004763949.tif 000063
２３９.２mg（１mmol）の実施例１８３により製造した化合物Ｉを約８mlのＤＭＦ中で１５２.６mg（１mmol）のＨ−Ｖａｌ−ＮＨ2 ＨＣｌ、３２８mg(１mmol）のＴＯＴＵ及び０.３４ml（２mmol）のエチルジイソプロピルアミンで連続して処理した。室温で６時間後、溶媒を減圧下で溜去し、残留物をＥＡに取りそして混合物を水で１回洗浄した。次に水相をＮａＣｌで飽和させそしてＥＡ／ＴＨＦ＝１／１で２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させそして減圧下で蒸発乾燥させた。残留物をジクロロメタンで沈殿させそして濾別した。精製のため、租生成物をＤＣＭ／ＥＡ＝１／１と共に沸騰させ、濾別しそしてＤＣＭ／エーテルで徹底的に洗浄した。収得量：約２００mg。
【０１３９】
実施例１８８
【化４４】
0004763949.tif 000064
２３９.２mg（１mmol）の実施例１８３により製造した化合物Ｉを約８mlのＤＭＦ中で２４７.７mg（１mmol）のＨ−ＤＯＰＡ−ＯＭｅ ＨＣｌ、３２８mg（１mmol）のＴＯＴＵ及び０.３４ml（２mmol）のエチルジイソプロピルアミンで連続的に処理した。室温で６時間後、溶媒を減圧下で溜去し、残留物をＥＡに取りそして混合物を水及び飽和ＮａＣｌ溶液でそれぞれ３回洗浄した。有機相を乾燥させそして減圧下で蒸発乾燥させた。残留物をジクロロメタンで沈殿させそして濾別した。精製のため、租生成物をＤＣＭ／ＥＡ＝１／１と共に沸騰させ、濾別しそしてＤＣＭ／エーテルで徹底的に洗浄した。収得量：約２００mg。
【０１４０】
実施例１８９
次の化合物は変法ｃ）により製造した。
【化４５】
0004763949.tif 000065
２.０ｇのポリスチレン−ＡＭ ＲＡＭ、１６０〜２００ミクロン(０.６４mmol／ｇ）；Rapp Polymer）をプラスチック製注射器に添加し、ＤＭＦ中で２０分間膨潤させそして次にＤＭＦ／ピペリジン（１：１）の溶液で２０分間処理した。ＤＭＦ、ＤＣＭそして再びＤＭＦで洗浄後、樹脂をそのまま次の合成段階に使用した。
【０１４１】
方法段階ａ）
ＤＩＣ（０.５９ml，３.８４mmol）をＤＭＦ中のFmoc-homoPheOH（０.７１ｇ，３.８４mmol）及びＨＯＢｔ水和物（０.５９ｇ，３.８４mmol）の溶液に添加した。得られる溶液を上述の注射器に吸い上げそして混合物を室温で１６時間振盪した。樹脂をＤＭＦ（１０×１５ml）、ＤＣＭ（４×１５ml）及びＤＭＦ（２×１５ml）で洗浄し、そして次に４℃で貯蔵した。反応を確認するため、ＫＡＩＳＥＲ試験を少数の樹脂ビーズにつき実行した。
【０１４２】
方法段階ｂ）
樹脂を脱保護しそして上に記述したように洗浄した。ＤＩＣ（０.５９ml，３.８４mmol）をＤＭＦ（約１５ml）中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０.７１ｇ，３.８４mmol）及びＨＯＢｔ水和物（０.５９ｇ，３.８４mmol）の溶液に添加した。この溶液を調製した樹脂を含む注射器に吸い上げそして混合物を室温で１６時間振盪した。樹脂をＤＭＦ（１０×１５ml）で洗浄し、そして４℃で貯蔵した。反応を確認するため、ＫＡＩＳＥＲ試験を少数の樹脂ビーズにつき実行した。
【０１４３】
方法段階ｃ）
ＤＭＦ（１０ml）中の４−（アミノメチル）ピリジン(１.４ml，１２.８mmol)の溶液に調製した樹脂を添加してその混合物を室温で２日間振盪した。樹脂をＤＭＦ（８×１５ml）、ＤＣＭ（４×１５ml）及びＤＭＦ（２×１５ml）で洗浄した。注意：ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド、ＤＭＦの代わりに）中で樹脂混合物を１６時間単純に加熱すると所望のヒドロキシベンゾイミダゾールが得られることが後に分かった；これにより合成を速めることが可能になった。
【０１４４】
方法段階ｄ）
ＤＭＡ中の樹脂の溶液を密封可能なガラス反応器に充填しそして反応混合物を１２５℃で１６時間穏やかに撹拌しながら加熱した。ＧＣ／ＭＳ（その樹脂からその物質のアリコートを除去した後）により環化の生起を確認することが可能であった。ＤＭＡ（５×１５ml）で洗浄後、樹脂をそのまま合成段階ｅ）に使用した。
【０１４５】
方法段階ｅ）
トリブチルホスフィン（０.６ml）をＤＭＡ（５.０ml）中の方法段階ｄ）からの樹脂（０.５ｇ）の溶液に添加しそして混合物を１５０℃で６時間穏やかに撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（２０×１５ml）、ＭｅＯＨ（１０×１０ml）及びＤＣＭ（１０×１０ml）で洗浄した。
【０１４６】
方法段階ｆ）分裂及び精製
方法段階ｅ）で得られた樹脂をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５／５）で室温で３時間処理した。ＴＦＡ／Ｈ2Ｏを減圧下で除きそして粗生成物を褐色のガラス状固体として得た。租生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに当てた（フラッシュクロマトグラフィー；溶離液：９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中２.０Ｍ ＮＨ3、次いで９２／９のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中２.０Ｍ ＮＨ3）。所望の画分を集めそして溶媒を減圧下で除いた。生成物は白色固体として得られた。ＭＳ(ＥＳ；Ｍ＋Ｈ+＝４００)。１Ｈ−ＮＭＲは上述の構造式に相当した。
【０１４７】
実施例１９０
次の化合物は変法ｃ）により製造した。
【化４６】
0004763949.tif 000066
【０１４８】
Ａ) ３（Ｒ／Ｓ）−ビニル−２−（Ｓ）−アジド−３−フェニルプロピオン酸の合成
ａ) 水酸化リチウム（一水和物、２１ｇ；６４５mmol）を水性ＴＨＦ（１２０ml／２０mlのＨ2Ｏ）中の３−ビニル−４−フェニル酪酸エチル（０.１２９mol）の溶液に添加した。反応混合物を一晩撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ及びＨＣｌ水（１Ｍ）の間で分配し、相を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔで２回洗浄した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして減圧下で蒸発させた。１５.６ｇ（収率 ６２％）の酸が得られ、これを次の反応に使用した。
【０１４９】
ｂ) トリエチルアミン（１.２７ml）及び、１５分後、塩化ピバロイル（１.１８ml）を無水ＴＨＦ（１０ml）中の上述の酸（１.７４ｇ，９.１６mmol）の冷却した溶液（−７８℃）に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌しそして−７８℃に冷却した。別のフラスコで、ｎ−ブチルリチウム(５.７ml，ヘキサン中１.６Ｍ)をＴＨＦ（３６ml）中のＳ−フェニルオキサゾリジノン（１.６４ｇ）の冷却した溶液（−７８℃）にゆっくり添加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、０℃に温めそして上の溶液にカニューレを通して滴加した。添加が完了した後、溶液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０ml）を添加しそして溶液の液量を減圧下で１／３に減らした。水溶液をジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた有機相を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜２０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製した。２.０６ｇ（収率６７％）のイミドが２つのジアステレオマーの混合物として得られた。
【０１５０】
ｃ) １,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン カリウム塩（１４.６ml，トルエン中０.５モル溶液）を無水ＴＨＦ（１５ml）中のイミド（１.８８ｇ，５.６１mmol）の冷却した溶液（−７８℃）に滴加した。４０分後、ＴＨＦ中のトリメチルシリルアジド（２.５１ｇ）の冷却した溶液（−７８℃）を添加した。さらに３５分後、酢酸（１.４７ml）を添加しそしてその溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び飽和塩化ナトリウム溶液の間で分配し、そして有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ａ）ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝９５／５／１；ｂ）ＤＣＭ；始発比ａ：ｂ＝１：１０，純粋なＤＣＭまで）に当て、２.５ｇ（収率９５％）のアジド生成物を得た。
【０１５１】
ｄ) ３mlの過酸化水素（３０％）をＴＨＦ（２０ml）、Ｈ2Ｏ（４ml）及び水酸化リチウム一水和物（５５８mg）中の上のアジド化合物（２.５ｇ）の冷却した溶液（０℃）に添加した。混合物を室温で２時間撹拌しそして次に硫酸ナトリウムの１０％濃度溶液の１９mlを添加した。その溶液を減圧下で当初液量の１／１０に減らし、得られる残留物を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮乾燥させた。残留物をシリカゲル（フラッシュクロマトグラフィー、溶離液：１％濃度アンモニア水溶液中の１〜５％ＭｅＯＨ／９９％ＤＣＭ）により精製した。９１２mgの所望の酸（収率７４％）を得た。
【０１５２】
Ｂ) ２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル−３−Ｒ,Ｓ−ベンジル−Ｓ−プロリンアミドの合成
０.４ｇのポリスチレンノル（Knorr）樹脂（０.６１mmol／ｇ）をプラスチック製注射器に添加し、ＤＭＦ中で２０分間膨潤させそして次にＤＭＦ／ピペリジン（１：１）の溶液で２０分間処理した。ＤＭＦ、ＤＣＭそして再びＤＭＦで洗浄後、かくして得られた樹脂を次の合成段階に使用した。
【０１５３】
方法段階ａ）
３（Ｒ／Ｓ）−ビニル−２(Ｓ)−アジド−３−プロピオン酸（段階ａ）−ｄ）も参照せよ；Ｏ.２８mmol）、ＰｙＢＯＰ（０.２８mmol）及びＤＩＰＥＡ（０.３２mmol）の溶液を上の樹脂に添加した。得られる混合物を室温で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨ（１５ml、３回）及びＤＣＭ（１５ml、４回）で洗浄しそして減圧下で乾燥させた。反応を確認するため、ＫＡＩＳＥＲ試験を数個の樹脂ビーズにつき実行した。
【０１５４】
方法段階ｂ）
シクロヘキセン（２３mmol）を無水ジエチルエーテル中のジシクロヘキシルボラン／ジメチルスルフィド錯体（１１.６mmol）の２Ｍ溶液に不活性ガス雰囲気下で添加した。１時間後、白色固体が形成された。溶媒を減圧下で除きそして上の樹脂及び１０mlのＤＣＭを添加した。異種混合物をガスの発生が完了するまで２.５時間穏やかに撹拌した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄しそして減圧下で乾燥させた。次いでそれをエタノールアミン及びＤＭＦの５０／５０（ｖ／ｖ）混合物と共に１時間撹拌しそして次にＭｅＯＨ及びＤＣＭ（それぞれ３回）で洗浄し、その後乾燥させた。
【０１５５】
方法段階ｃ）
ＤＩＣ（０.６９mmol）をＤＭＦ（約５ml）中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０.６９mmol）及びＨＯＡｔ（０.６９mmol）の溶液に添加した。この溶液をあらかじめ調製した樹脂のある注射器に吸い上げそして混合物を室温(ＲＴ)で１６時間振盪した。樹脂をＤＭＦ（１０×１５ml）で洗浄しそして真空下で乾燥させた。反応を確認するため、ＫＡＩＳＥＲ試験を数個の樹脂ビーズにつき実行した。
【０１５６】
方法段階ｄ）
ＤＭＦ（４ml）中の４−（アミノメチル）ピリジン（４.６mmol）の溶液をあらかじめ調製した樹脂に添加しそして混合物を室温で３２日間振盪した。樹脂をＭｅＯＨおよびＤＣＭ（それぞれ３×１５ml）で洗浄しそして乾燥させた。
【０１５７】
方法段階ｅ）
ＤＭＡ中の樹脂の溶液を密封可能なガラス反応器に充填しそして反応混合物を１２５℃で穏やかに撹拌しながら１６時間加熱した。生起した環化をＣＧ／ＭＳにより（物質の一部を樹脂から離した後）確認することが可能であった。樹脂をＭｅＯＨびＤＣＭ（それぞれ３×１５ml）で洗浄しそして乾燥させた。
【０１５８】
方法段階ｆ）
トリブチルホスフィン（０.５ml）をＤＭＡ（３.０ml）中の方法段階ｅ）からの樹脂（０.０２１mmol）の溶液に添加しそして混合物を１２５℃で５時間穏やかに撹拌した。次いで樹脂をＤＭＦ（２回、１０ml)、ＭｅＯＨ（２回、１０ml)及びＤＣＭ（３回、１０ml）で洗浄しそして減圧下で乾燥させた。
【０１５９】
方法段階ｇ）除去及び精製
方法段階ｆ）で得られた樹脂をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９７／３）で室温で１時間処理した。ＴＦＡ／Ｈ2Ｏを減圧下で除きそして褐色固体を粗生成物として得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに当てた（フラッシュクロマトグラフィー；溶離液：９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中２.０Ｍ ＮＨ3、後に９２／８のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中２.０Ｍ ＮＨ3）。所望の画分を集めそして溶媒を減圧下で除いた。生成物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ；Ｍ＋Ｈ+＝４２６)。１Ｈ−ＮＭＲは上述の構造式に相当した。
【０１６０】
実施例１９１
次の化合物は変法ｃ）により製造した。
【化４７】
0004763949.tif 000067
１.５ｇのポリスチレンノル（Knorr）樹脂（０.６４mmol）をプラスチック製注射器に加え、２０mlのＤＭＦ中で膨潤させそして次にＤＭＦ／ピペリジン（１：１）の溶液で２０分間処理した。ＤＭＦ、ＤＣＭそして再びＤＭＦで洗浄後、かくして得られた樹脂を次の合成段階に使用した。
【０１６１】
方法段階ａ）
ＤＣＭ中のＦｍｏｃ−３Ｒ,Ｓ−フェニル−Ｓ−プロリン（１.５mmol）、ＰｙＢＯＰ（１.５mmol）及びＤＩＰＥＡ（２.１mmol）の溶液を樹脂に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。樹脂をＤＣＭ（４回、１５ml）、ＭｅＯＨ（２回、１５ml）及びＤＣＭで洗浄しそして減圧下で乾燥させた。反応を確認するため、ＫＡＩＳＥＲ試験を数個の樹脂ビーズにつき実行した。
【０１６２】
方法段階ｂ）
樹脂を方法Ｂによりさらに反応させて実施例１９０に記述されているように所望の化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ；Ｍ＋Ｈ+＝４１２)。１Ｈ−ＮＭＲは上述の構造式に相当した。
【０１６３】
実施例１９２
次の化合物は変法ａ）により製造した。
【化４８】
0004763949.tif 000068
【０１６４】
ａ) Ｚ−ホモフェニルアラニンヒドラジドの製造
Ｚ−ホモフェニルアラニンヒドラジドは実施例１８０ａに記述のように製造した。
【０１６５】
ｂ) ベンジル［１−（５−アミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメートの製造
ベンジル［１−（５−アミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメートを実施例１８０ｂに記述のように製造した。
【０１６６】
ｃ) ベンジル［１−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメートの製造
０.３５ｇの実施例１９２ｂによる化合物を室温で５mlのピリジンに溶解し、０.１３mlのベンゼンスルホニルクロリドで処理しそして８０℃で４時間撹拌した。さらに０.１３mlのベンゼンスルホニルクロリドを添加しそして８０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに取り、水で２回そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮した。ベンジル［１−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメートが得られ、これをさらに精製することなくさらに反応させた。
【０１６７】
ｄ) Ｎ−［５−（１−アミノ−３−フェニルプロピル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造
０.１８ｇの化合物１９２ｃを室温で３０mlの乾燥メタノールに溶解し、アルゴン下でＰｄ／Ｃ触媒で処理しそして室温で４時間水素化した。濾過し、残留物をメタノールで洗浄しそして濾液を濃縮後、Ｎ−［５−（１−アミノ−３−フェニルプロピル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミドが得られ、これを次の段階に使用した。
【０１６８】
ｅ) ２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸［１−(５−ベンゼンスルホニルアミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル)−３−フェニルプロピル］アミドの製造
７０mgの実施例１９２ｄによる化合物を室温で５mlの乾燥ＤＭＦに溶解し、そして３０μlのジイソプロピルアミン、４８mgの２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及び６６mgのＴＯＴＵで処理した。室温で４時間撹拌後、反応が完了しそして反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水で処理した。溶媒を傾瀉し、油性残留物を温アセトンで処理し、混合物を冷却しそして結晶性生成物をフィルターに集め、アセトンで洗浄しそして乾燥させた。２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸［１−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル］アミドが得られ、このものは分解を伴い２２０℃で融解する。
【０１６９】
実施例１９３
次の化合物は変法ａ）により製造した。
【化４９】
0004763949.tif 000069
【０１７０】
ａ) Ｚ−ホモフェニルアラニンヒドラジドの製造
Ｚ−ホモフェニルアラニンヒドラジドを実施例１８０ａに記述したように製造した。
【０１７１】
ｂ) ベンジル［１−（５−アミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメートの製造
ベンジル［１−（５−アミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメートを実施例１８０ｂに記述したように製造した。
【０１７２】
ｃ) ｛１−［５−（３−メチルウレイド）−１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル｝カルバミン酸 ベンジルの製造
３５０mgのベンジル［１−（５−アミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメートを５mlの乾燥ジメチルスルホキシドに溶解し、１４０mgの炭酸カリウム及び１４０mgのイソシアン酸メチルで処理しそして８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで処理し、水で２回そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮した。ベンジル｛１−［５−（３−メチルウレイド）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル］−３−フェニルプロピル｝カルバメートが得られ、これをさらに精製することなく次の段階（水素化分解）に使用した。
【０１７３】
ｄ) １−［５−（１−アミノ−３−フェニルプロピル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル］−３−メチル尿素の製造
１２０mgの前の化合物を２０mlの乾燥メタノールに室温で溶解し、アルゴン下でＰｄ／Ｃ触媒で処理しそして室温で４時間水素化した。反応混合物を濾過し、残留物をメタノールで洗浄しそして濾液を真空下で濃縮した。この１−［５−（１−アミノ−３−フェニルプロピル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル］−３−メチル尿素をさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１７４】
ｅ) ２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ｛１−［５−(３−メチルウレイド)−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル］−３−フェニルプロピル｝アミドの製造
４０mgの前の化合物を室温で３mlの乾燥ＤＭＦに溶解しそして３３mgの２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、２０μlのジイソプロピルアミン及び４０mgのＴＯＴＵで連続して処理しそして室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン １／１に取り、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮した。２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（３−メチルウレイド）−１［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル］−３−フェニルプロピル｝アミドが得られ、このものは質量スペクトルにｍ／ｅ＝４９７.３（＝ＭＨ+）を有する。
【０１７５】
実施例１９４
次の化合物は変法ａ）により製造した。
【化５０】
0004763949.tif 000070
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［１−（５−アセチルアミノ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル］アミドは大体において同じように製造したが、しかしながらイソシアン酸メチルの代わりに塩化アセチルと反応させた点が異なる。この化合物は分解を伴う１８３〜１８６℃の融点を有する。
【０１７６】
実施例１９５
次の化合物は変法ａ）により製造した。
【化５１】
0004763949.tif 000071
【０１７７】
ａ) ベンジル（１−シアノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの製造
Ｌ−ホモフェニルアラニンアミドヒドロクロリドおよびＮ−Ｃｂｚ−スクシンイミドから製造したベンジル（１−カルバモイル−３−フェニルプロピル）カルバメートの２.７８ｇを３０mlの乾燥ピリジンに溶解しそして６mlの無水酢酸で処理した。反応混合物を７５℃で２４時間撹拌した。冷却した溶液を真空下で濃縮し、１００mlの酢酸エチルで処理しそして次にそれぞれ５０mlの５％濃度クエン酸及び飽和塩化ナトリウム溶液と共に振盪しながら３回抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮しそしてｎ−ヘプタン／酢酸エチル １／１を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに当てた。ベンジル（１−シアノ−３−フェニルプロピル）カルバメートが得られ、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１７８】
ｂ) ベンジル［３−フェニル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)プロピル］カルバメートの製造
０.１５ｇの実施例１９５ａの化合物を５mlの乾燥トルエンに０.１１５ｇのトリメチルスズアジドと共に懸濁しそして還流下で６時間撹拌した。冷却した反応混合物をエーテル性塩酸で酸性にしそして一晩冷蔵庫内に静置した。翌日、混合物を真空下で濃縮しそしてジクロロメタン／メタノール ９／１を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに当てた。かくして得られたベンジル［３−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバメートをさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１７９】
ｃ) ３−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピルアミンの製造
３３７mgの実施例１９５ｂの化合物を２mlのアセトニトリルに溶解し、０.４７７mlのトリエチルシラン、１滴のトリエチルアミン及びスパチュラ１杯分の塩化パラジウム（II）で処理しそして還流下で３時間撹拌した。冷却した溶液を濾過し、真空下で濃縮しそして残留物を高真空下で乾燥させた。かくして得られた３−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピルアミンをさらに反応させた。
【０１８０】
ｄ) ２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［３−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］アミドの製造
０.９mmolの実施例１９５ｃの化合物を５mlの乾燥ＤＭＦに溶解しそして０.９mmolの２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、０.３６５mlのジイソプロピルアミン及び４１５mgのＴＯＴＵで処理し、そして室温で２０時間そして５０℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をジクロロメタン／メタノール／水／氷酢酸 ６０／１０／１／１を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに当てた。２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［３−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］アミドが得られ、このものは８７℃で分解しそしてｍ／ｅ＝４２５.２(ＭＨ+)に分子ピークを有した。
【０１８１】
実施例１９６
３−フェニルアミノエチル−２−［（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）アミノ］プロピオン酸トリフルオロアセテート
【化５２】
0004763949.tif 000072
【０１８２】
ａ）Ｌ−２−アミノ−３−フェニルアミノエチルプロピオン酸
５４.８ｇ（０.２０９mol）のトリフェニルホスフィンを６００mlのアセトニトリルに懸濁しそして湿気を排除しながら−３５℃ないし−４５℃に冷却した。次に３６.４ｇ（０.２０９mol）のアゾジカルボン酸ジエチルをこの温度で５０分かけて滴加した。その後混合物を−３５℃で１５分間撹拌した。５００mlのアセトニトリル中の５０ｇ（０.２０９mol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンの溶液をこの混合物に滴加し、そしてこの間に温度を−３５℃より上に上昇させなかった。その後混合物を５℃で１２時間後反応させそして室温に温めた。反応溶液を減圧下で溶媒から分離しそして粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＣＮ：２５／１）に当てた。溶媒を除去後、２０.８ｇ（収率４５％）の純粋なＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンβ−ラクトン（Org. Synth. 1991 (70) 1ffも参照せよ）を微細な針状物質として得た。
実験式：C11H11NO4; M.W.＝221.2; MS (M+H) 222.1。
【０１８３】
１５.５ml（６３.５１mmol）のＮ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドをアルゴン保護雰囲気下で２５０mlのアセトニトリル中の７.３ml（５７.３６mmol）のＮ−エチルアニリンに添加しそして混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで２５０mlのアセトニトリルに溶解した上のラクトン（１０.７ｇ，４８.３７mmol）の溶液を２０℃で添加しそして混合物を還流下で１７時間加熱した。溶媒を除去後、残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液で処理し、溶液のｐＨは９を超えなかった。水性懸濁液を少量のジエチルエーテルで洗浄しそして次に濃塩酸を使用してｐＨを６ないし７に調節しそしてＮａＨＰＯ4緩衝液を使用してｐＨを５に調節した。水溶液を酢酸エチルで数回抽出した。溶媒を蒸発後、所望の生成物を４５％（７.４ｇ）の収率で得た。
実験式：C19H22N2O4; M.W.＝342.4; MS (M+H) 343.2。
【０１８４】
６.５ml（８９.１mmol）の塩化チオニルを−１０℃で７５mlのメタノールに滴加しそして混合物を３０分間撹拌した。次いで７５mlのメタノールに溶解したＬ−２−アミノエチル−３−フェニルアミノプロピオン酸８.６ｇ(２５.１２mmol)を添加し、そして混合物を−１０℃で３０分間そして室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を蒸発後、残留物を酢酸エチルに取りそして炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させそしてフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ７：３）により精製後、４.４３ｇ（収率５０％）のＬ−２−アミノエチル−３−フェニルアミノプロピオン酸メチルを得た。
実験式：C20H24N2O4; M.W.＝356.4; MS (M+H) 357.3。
【０１８５】
保護基の除去のため、４.４ｇ（１２.３５mmol）のＺ−保護誘導体を５００mlのメタノールに溶解し、１００mgの触媒（１０％ Ｐｄ(ＯＨ)2−Ｃ）を不活性ガス下で添加し、そしてＺ−保護基が完全に除かれるまで水素を通気した。触媒を濾去しそして濾液を蒸発後、２.８ｇのＬ−２−アミノエチル−３−フェニルアミノプロピオン酸（定量的収率）を得た。
実験式：C12H18N2O2; M.W.＝222.3; MS (M+H) 223.1。
【０１８６】
方法段階ｂ）
２.４ｇ（１０.０３mmol）の実施例１８３により製造した２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を３５０mlのＤＭＦに懸濁しそして４.２ｇ（１２.８０mmol）のＴＯＴＵ及び２.３ml（１３.５２mmol）のエチルジイソプロピルアミンで連続的に処理した。混合物を室温で１０分間撹拌しそして得られる透明な溶液にａ）により製造した（Ｓ）２−アミノ−３−フェニルアミノエチルプロピオン酸メチルの２.８ｇ（１２.６０mmol）を添加した。２時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮しそして表題化合物のメチルエステルをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により単離した。
収得量: 4.36ｇ (98％), 実験式：C25H25N5O3; M.W.＝443.5; MS (M+H) 444.3。
【０１８７】
このようにして得られたメチルエステルの４.３ｇ（９.７mmol）を４００mlのメタノール中で２００mlの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加して室温で２時間加水分解した。メタノールを蒸発後、得られた懸濁液をＮａＨ2ＰＯ4溶液を使用してｐＨ＝５に調節した。この間に生成物は溶液から沈殿する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１）及び調製用ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ）による精製により２.９２ｇ（収率７０％）の３−フェニルアミノエチル−２−［（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）アミノ］プロピオン酸 トリフルオロアセテートを収得した。
実験式: C24H23N5O3; M.W.＝429.5; MS (M+H) 430.3; 融点：約258℃（分解を伴う）。
【０１８８】
薬理学的実施例
ＩｋＢキナーゼフィルター試験
ＩｋＢキナーゼの活性を「Sigma TECTTM プロテインキナーゼアッセイシステム（Sigma TECTTM Protein Kinase Assay System)」(Promega catalog 1998, p.330；Sigma TECTTM のＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ法に類似）を使用して測定した。キナーゼはヒーラ細胞抽出物からZ.J. Chenの方法（Cell 1996, Vol. 84, pp. 853-862）により精製しそして基質ペプチド（ビオチン−(ＣＨ2)8−DRHDSGLDSMKD-CONH2）(２０μM）と一緒にインキュベートした。反応緩衝液は５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１０mM ＭｇＣｌ2、５mMジチオトレイトール(ＤＴＴ)、１０mM β−グリセロホスフェート、１０mM ４−ニトロフェニルホスフェート、１μM ミクロシスチン−ＬＲ及び５０μM ＡＴＰ(１μＣｉのγ−33Ｐ−ＡＴＰを含む）を含有する。
【０１８９】
ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣＫ II方法
ｃＡＭＰ−依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）及びカゼインキナーゼII（ＣＫII）を Upstate Biotechnology の適当な検査用キットを使用し、５０μMのＡＴＰ濃度を使用する製造者の方法により測定した。異なる点として、ホスホセルロースフィルターではなく、マルチスクリーン（MultiScreen） 平板（Millipore; phosphocellulose MS-PH, cat. MAPHNOB10）を対応する呼吸系と一緒に使用した。その後平板又は膜をワラックミクロベータ（Wallac Microbeta）シンチレーションカウンターで測定した。いずれの場合も１００μMの試験物質を使用した。
【０１９０】
各物質は２回測定で試験した。ブランク（酵素無し）の平均値を平均値（酵素有りそして基質無し）から差し引きそして阻害％を計算する。ＩＣ50の計算はソフトウェアパッケージグラフィット（GraFit）３.０を使用して行った。次の表６にその結果を示す。
【０１９１】
【表３４】
0004763949.tif 000073