(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004615725.tif 000048
［式中、
−Ｒ1−Ｒ2−は、式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−                                  （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−                               （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                           （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−                        （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                    （ａ−５）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−                 （ａ−６）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−             （ａ−７）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−          （ａ−８）、
の２価の基であり、ここで該２価の基において、場合により同一もしくは異なる炭素原子上の１つもしくは２つの水素原子はＣ1-6アルキルもしくはヒドロキシで置き換えられていることができ、
Ｒ3は水素又はハロであり；
Ｒ4は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は水素又はＣ1-6アルキルであり；
ＬはＣ3-6シクロアルキル、オキソＣ5-6シクロアルキル又はＣ2-6アルケニルであるか、
あるいはＬは式
−Ａｌｋ−Ｒ6                                  （ｂ−１）、
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ7                              （ｂ−２）、
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9                  （ｂ−３）、又は
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12           （ｂ−４）、
の基であり、
ここで各ＡｌｋはＣ1-12アルカンジイルであり；
Ｒ6は水素、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキル、オキソＣ5-6シクロアルキル、アリール又はＨｅｔ1であり；
Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はＨｅｔ2であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＲ8であり；該Ｒ8は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ又はアリールであり；
Ｙは直接結合、ＮＲ10、Ｏ、Ｓ、Ｏ−（ＣＨ2）n−、Ｓ−（ＣＨ2）n−又は−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−であり、ここでｎは１〜６の整数であり、Ｒ10は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルであるか、あるいはＲ11とＲ12はＲ11及びＲ12を有する窒素原子と一緒になってピロリジニル又はピペリジニル環を形成することができ、両者は場合によりＣ1-6アルキル、アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノで置換されていることができるか、あるいは該Ｒ11とＲ12はＲ11及びＲ12を有する窒素と一緒になってピペラジニル又は４−モルホリニル基を形成することができ、両者は場合によりＣ1-6アルキルで置換されていることができ；
各アリールは非置換フェニル又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ−スルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ又はアミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているフェニルを示し；
Ｈｅｔ1及びＨｅｔ2はそれぞれ独立してフラン；Ｃ1-6アルキルもしくはハロで置換されているフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ1-6アルキルで置換されているテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルで置換されているジオキソラン；ジオキサン；Ｃ1-6アルキルで置換されているジオキサン；テトラヒドロピラン；Ｃ1-6アルキルで置換されているテトラヒドロピラン；ピロリジニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピロリジニル；ピリジニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピリジニル；ピリミジニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノならびにモノ及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピリダジニル；ピラジニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノならびにＣ1-6アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピラジニルから選ばれ；
Ｈｅｔ1はまた式
【化２】
0004615725.tif 000049
の基であることもでき、
Ｈｅｔ1及びＨｅｔ2はそれぞれ独立してまた式
【化３】
0004615725.tif 000050
の基から選ばれることもでき、
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して水素又はＣ1-4アルキルである］
の化合物、それらの立体化学的異性体形態あるいは製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩。
【請求項２】
−ＯＲ4基がトランス立体配置を有してピペリジン部分の３−位に位置する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−ＯＲ4基がピペリジン部分の４−位に位置する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
製薬学的に許容され得る担体及び治療的に活性な量の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項５】
治療的に活性な量の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項４に従う製薬学的組成物の調製法。
【請求項６】
薬剤として用いるための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）
【化４】
0004615725.tif 000051
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通りである］
の化合物、製薬学的に許容され得るそれらの酸付加塩又はそれらの立体化学的異性体形態。
【請求項８】
式（ＩＩ）の中間体を、反応に不活性な溶媒中で且つ場合により適した塩基の存在下に、式（ＩＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化し、
【化５】
0004615725.tif 000052
［上記の反応スキームにおいて、基Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通りであり、Ｗは適した離脱基である］
そして必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、あるいは逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリを用いて遊離塩基の形態に転換することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項９】
Ｃ1-12アルカンジイル部分中の２つのジェミナル水素原子が＝Ｏにより置き換えられている式Ｌ−Ｈの化合物である式Ｌ’＝Ｏの適したケトンもしくはアルデヒド中間体（ＩＶ）を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させ、
【化６】
0004615725.tif 000053
［上記の反応スキームにおいて、基Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通りである］
そして必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、あるいは逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリを用いて遊離塩基の形態に転換することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項１０】
式（Ｖ）の中間体を式（ＶＩ）のカルボン酸誘導体又はそれらの反応性官能誘導体と反応させ、
【化７】
0004615725.tif 000054
［上記の反応スキームにおいて、基Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通りである］
そして必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、あるいは逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリを用いて遊離塩基の形態に転換することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項１１】
Ｘがブロモもしくはヨードである式（ＶＩＩ）の中間体を式（Ｖ）の中間体の存在下に、反応に不活性な溶媒中で、適した触媒及び第３級アミンの存在下において、且つ室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で、カルボニル化し、
【化８】
0004615725.tif 000055
［上記の反応スキームにおいて、基Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通りである］
そして必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、あるいは逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリを用いて遊離塩基の形態に転換することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項１２】
ＰＧが適した保護基である式（ＶＩＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の酸又はそれらの適した反応性官能誘導体と、反応に不活性な溶媒中で反応させ、続いて保護基ＰＧを脱保護して式（ＩＩＩ）の化合物を得、
【化９】
0004615725.tif 000056
［ここで、上記の反応スキームにおいて、基Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通りである］；
そして必要に応じて；式（ＩＩＩ）の化合物を酸付加塩に転換するか、あるいは逆に式（ＩＩＩ）の化合物の酸付加塩をアルカリを用いて遊離塩基の形態に転換することを特徴とする請求項７に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は好ましい胃腸的性質を有する新規な式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はさらにそのような新規な化合物の製造法、該新規な化合物を含む製薬学的組成物、ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する
１９９３年３月１８日に公開されたＷＯ  ９３／０５０３８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＰＬＣ）は、５ＨＴ4−レセプター拮抗活性を有する複数の置換４−ピペリジニルメチル８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシアミドを開示している。
【０００２】
１９９４年５月１１日に公開されたＷＯ  ９４／１０１７４（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＰＬＣ）は、５ＨＴ4−レセプター拮抗活性を有する複数の置換４−ピリジニルメチルオキサジノ［３，２−ａ］インドール−カルボキシアミド誘導体を開示している。
【０００３】
１９９３年８月１９日に公開されたＷＯ  ９３／１６０７２は、５ＨＴ4レセプター拮抗活性を有するＮ−［（１−ブチル−４−ピペリジニル）−メチル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキシアミドを開示している。
【０００４】
本発明の化合物は、ピペリジン部分の３−もしくは４−位にヒドロキシ又はＣ1-6アルキルオキシ基があることにより、カルバモイル基とピペリジン環の間にメチレン基があることにより、及びベンズアミド部分の４−位にアミノ基がないことにより、引用した当該技術分野において既知の化合物と構造的に異なる。
【０００５】
意外にも、式（Ｉ）の本化合物は好ましい胃腸的特性を有する。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１１】
0004615725.tif 000002
【０００８】
［式中、
−Ｒ1−Ｒ2−は、式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−                                  （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−                               （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                           （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−                        （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                    （ａ−５）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−                 （ａ−６）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−             （ａ−７）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−          （ａ−８）、
の２価の基であり、ここで該２価の基において、場合により同一もしくは異なる炭素原子上の１つもしくは２つの水素原子はＣ1-6アルキルもしくはヒドロキシで置き換えられていることができ、
Ｒ3は水素又はハロであり；
Ｒ4は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は水素又はＣ1-6アルキルであり；
ＬはＣ3-6シクロアルキル、オキソＣ5-6シクロアルキル又はＣ2-6アルケニルであるか、
あるいはＬは式
−Ａｌｋ−Ｒ6                                  （ｂ−１）、
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ7                              （ｂ−２）、
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9                  （ｂ−３）、又は
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12           （ｂ−４）、
の基であり、
ここで各ＡｌｋはＣ1-12アルカンジイルであり；
Ｒ6は水素、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキル、オキソＣ5-6シクロアルキル、アリール又はＨｅｔ1であり；
Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はＨｅｔ2であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＲ8であり；該Ｒ8は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ又はアリールであり；
Ｙは直接結合、ＮＲ10、Ｏ、Ｓ、Ｏ−（ＣＨ2）n−、Ｓ−（ＣＨ2）n−又は−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−であり、ここでｎは１〜６の整数であり、Ｒ10は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルであるか、あるいはＲ11とＲ12はＲ11及びＲ12を有する窒素原子と一緒になってピロリジニル又はピペリジニル環を形成することができ、両者は場合によりＣ1-6アルキル、アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノで置換されていることができるか、あるいは該Ｒ11とＲ12はＲ11及びＲ12を有する窒素と一緒になってピペラジニル又は４−モルホリニル基を形成することができ、両者は場合によりＣ1-6アルキルで置換されていることができ；
各アリールは非置換フェニル又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ−スルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ又はアミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているフェニルを示し；
Ｈｅｔ1及びＨｅｔ2はそれぞれ独立してフラン；Ｃ1-6アルキルもしくはハロで置換されているフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ1-6アルキルで置換されているテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルで置換されているジオキソラン；ジオキサン；Ｃ1-6アルキルで置換されているジオキサン；テトラヒドロピラン；Ｃ1-6アルキルで置換されているテトラヒドロピラン；ピロリジニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピロリジニル；ピリジニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピリジニル；ピリミジニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノならびにモノ及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピリダジニル；ピラジニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノならびにＣ1-6アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピラジニルから選ばれ；
Ｈｅｔ1はまた式
【０００９】
【化１２】
0004615725.tif 000003
【００１０】
の基であることもでき、
Ｈｅｔ1及びＨｅｔ2はそれぞれ独立してまた式
【００１１】
【化１３】
0004615725.tif 000004
【００１２】
の基から選ばれることもでき、
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して水素又はＣ1-4アルキルである］
の化合物、それらの立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシド形態、それらのプロドラッグあるいは製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩に関する。
【００１３】
前記の定義において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードに包括的であり；Ｃ1-4アルキルは、１つ〜４つの炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキル及び５つもしくは６つの炭素原子を有するそれらの高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし；Ｃ3-6シクルアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルに包括的であり；Ｃ2-6アルケニルは、２つ〜６つの炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状不飽和炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルを定義し；Ｃ1-12アルカンジイルは、１〜１２個の炭素原子を含有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイル及びそれらの分枝鎖状異性体を定義する。Ｃ1-6アルカンジイルはＣ1-12アルカンジイルと類似の方法で定義される。
【００１４】
−ＯＲ4基は好ましくはピペリジン部分の３−又は４−位に位置する。
【００１５】
前記で用いた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体形態を定義する。他にことわるか又は指示しない限り、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的には、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有し得；２価の環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置を有し得る。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥもしくはＺ−立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００１６】
本明細書全体を通じて用いられるプロドラッグという用語は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えばエステル及びアミドを意味し、得られる誘導体の生体内変化の産物は式（Ｉ）の化合物において定義される活性な薬剤である。プロドラッグにつき一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎによる参照文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８th  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）は、その記載事項が本明細書の内容となる。
【００１７】
上記で言及した製薬学的に許容され得る酸及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸及び塩基付加塩の形態を含むものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得られ得る。適した酸には、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。
【００１８】
逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩の形態を遊離塩基の形態に転換することができる。
【００１９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含む。
【００２０】
上記で用いた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体としても存在し得る。そのような形態は、上記の式において明白に示してはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。例えば、芳香族複素環式環がヒドロキシで置換されている場合、ケト−形態が主に存在する互変異性体であり得る。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、当該技術分野において既知の方法で製造することができ、１個もしくは数個の窒素原子がＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。特に、ヒペリジン−窒素がＮ−オキシド化されているＮ−オキシドが意図される。
【００２３】
第１の群の興味深い化合物は、
−Ｒ1−Ｒ2−が、式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−                                  （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−                               （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                           （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−                        （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                    （ａ−５）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−                 （ａ−６）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−             （ａ−７）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−          （ａ−８）、
の２価の基であり、ここで該２価の基において、場合により同一もしくは異なる炭素原子上の１つもしくは２つの水素原子がＣ1-6アルキルもしくはヒドロキシで置き換えられていることができ、
Ｒ3が水素又はハロであり；
Ｒ4が水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5が水素又はＣ1-6アルキルであり；
ＬがＣ3-6シクロアルキル、オキソＣ5-6シクロアルキル又はＣ2-6アルケニルであるか、
あるいはＬが式
−Ａｌｋ−Ｒ6                                  （ｂ−１）、
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ7                              （ｂ−２）、
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9                  （ｂ−３）、又は
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12           （ｂ−４）、
の基であり、
ここで各ＡｌｋはＣ1-12アルカンジイルであり；
Ｒ6が水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキル、オキソＣ5-6シクロアルキル、アリール又はＨｅｔ1であり；
Ｒ7が水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はＨｅｔ2であり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＲ8であり；該Ｒ8は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ又はアリールであり；
Ｙが直接結合又はＮＲ10であり；該Ｒ10は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルであるか、あるいはＲ11とＲ12はＲ11及びＲ12を有する窒素原子と一緒になってピロリジニル又はピペリジニル環を形成することができ、両者は場合によりＣ1-6アルキル、アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノで置換されていることができるか、あるいは該Ｒ11とＲ12はＲ11及びＲ12を有する窒素と一緒になってピペラジニル又は４−モルホリニル基を形成することができ、両者は場合によりＣ1-6アルキルで置換されていることができ；
各アリールが非置換フェニル又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ−スルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ又はアミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているフェニルを示し；
Ｈｅｔ1及びＨｅｔ2がそれぞれ独立してフラン；Ｃ1-6アルキルもしくはハロで置換されているフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ1-6アルキルで置換されているテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルで置換されているジオキソラン；ジオキサン；Ｃ1-6アルキルで置換されているジオキサン；テトラヒドロピラン；Ｃ1-6アルキルで置換されているテトラヒドロピラン；ピロリジニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピロリジニル；ピリジニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピリジニル；ピリミジニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノならびにモノ及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピリダジニル；ピラジニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノならびにＣ1-6アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているピラジニルから選ばれ；
Ｈｅｔ1がまた式
【００２４】
【化１４】
0004615725.tif 000005
【００２５】
の基であることもでき、
Ｈｅｔ1及びＨｅｔ2がそれぞれ独立してまた式
【００２６】
【化１５】
0004615725.tif 000006
【００２７】
の基から選ばれることもでき、
Ｒ13及びＲ14がそれぞれ独立して水素又はＣ1-4アルキルである
式（Ｉ）の化合物、それらの立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシド形態あるいは製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩である。
【００２８】
別の群の興味深い化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）−Ｒ1−Ｒ2−が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）又は（ａ−７）の基であり、ここで場合により１つもしくは２つの水素原子はＣ1-4アルキルで置き換えられていることができるか；
ｂ）Ｒ3がフルオロ、クロロ又はブロモ；特にクロロであるか；
ｃ）Ｒ4が水素、メチル又はエチルであり、−ＯＲ4基がピペリジン環の３−もしくは４−位に位置するか；あるいは
ｄ）Ｒ5が水素である。
【００２９】
さらに興味深い化合物は、２価の基−Ｒ1−Ｒ2−が式（ａ−２）又は（ａ−４）の基であり、ここで該２価の基において、場合により同一もしくは異なる炭素原子上の１つもしくは２つの水素原子はメチルで置き換えられていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
他のさらに興味深い化合物は、２価の基−Ｒ1−Ｒ2−が式（ａ−３）、（ａ−５）又は（ａ−７）の基であり、ここで該２価の基において、場合により同一もしくは異なる炭素原子上の１つもしくは２つの水素原子はメチルで置き換えられていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
さらに別のより興味深い化合物は、Ｒ4が水素又はメチルである式（Ｉ）の興味深い化合物である。
【００３２】
特別な化合物は、基Ｌが式−Ａｌｋ−Ｒ6（ｂ−１）の基であり、ここでＲ6は水素、シアノ又はＨｅｔ1であり、Ｈｅｔ1はフラン；Ｃ1-6アルキル又はハロで置換されているフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ1-6アルキルで置換されているテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6で置換されているジオキソラン；ジオキサン；Ｃ1-6で置換されているジオキサン；テトラヒドロピラン；Ｃ1-6で置換されているテトラヒドロピランである式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
他の特別な化合物は、基Ｌが式−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ7（ｂ−２）の基であり、ここでＸはＯであり、Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル又はヒドロキシＣ1-4アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
さらに別の特別な化合物は、基Ｌが式−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9（ｂ−３）の基であり、ここでＹは直接結合であり、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ又はヒドロキシである式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
格別な化合物は、好ましくはヒドロキシを示す−ＯＲ4基がトランス立体配置を有してピペリジン部分の３−位に位置する、すなわち−ＯＲ4基がピペリジン部分上のメチレンに関してトランス位にあるさらに興味深い化合物である。
【００３６】
他の格別な化合物は、−ＯＲ4基がピペリジン部分の４−位に位置するさらに興味深い化合物である。
【００３７】
好ましい化合物は、２価の基−Ｒ1−Ｒ2−が式（ａ−３）又は（ａ−５）の基であり、−ＯＲ4基がトランス立体配置を有してピペリジン部分の３−位に位置し、Ｌが式−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9（ｂ−３）の基であり、ここでＹは直接結合であり、Ｒ9はＣ1-6アルキルオキシ又はヒドロキシである式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明の化合物は一般に式（ＩＩ）の中間体を用いて式（ＩＩＩ）の中間体をＮ−アルキル化することにより製造することができ、ここでＷは適した離脱基、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであるか、あるいはいくつかの場合にはＷはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱基であることができる。反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル中で、且つ場合により適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下で反応を行うことができる。撹拌は反応の速度を増すことができる。室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で簡便に反応を行うことができる。
【００３９】
【化１６】
0004615725.tif 000007
【００４０】
あるいはまた、当該技術分野において既知の還元的Ｎ−アルキル化法に従い、式Ｌ’＝Ｏ（ＩＶ）の中間体を用いて式（ＩＩＩ）の中間体を還元的にＮ−アルキル化することにより式（Ｉ）の化合物を製造することもでき、ここでＬ’＝Ｏは、２つのジェミナル水素原子が酸素により置き換えられている式Ｌ−Ｈの誘導体を示す。
【００４１】
【化１７】
0004615725.tif 000008
【００４２】
該還元的Ｎ−アルキル化は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエン又はそれらの混合物中で、且つ還元剤、例えばホウ水素化物（ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）又は水素化ホウ素トリアセトキシの存在下で行われ得る。適した触媒、例えば木炭上のパラジウム又は木炭上の白金と組み合わせて水素を還元剤として用いるのも便利であり得る。還元剤として水素を用いる場合、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に加えるのが有利であり得る。反応物及び反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を防ぐために、適した触媒−毒、例えばチオフェン又はキノリン−硫黄を反応混合物に加えるのも有利であり得る。反応の速度を増すために、温度を室温と反応混合物の還流温度の間の範囲内で上げることができ、場合により水素ガスの圧力を上げることができる。
【００４３】
式（Ｖ）の中間体を式（ＶＩ）のカルボン酸誘導体又はそれらの反応性官能基誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体又は混合無水物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。該アミド−結合形成は、反応物を適した溶媒中で、場合によりナトリウムイミダゾリド又はトリエチルアミンのような塩基の存在下において撹拌することにより行われ得る。
【００４４】
【化１８】
0004615725.tif 000009
【００４５】
さらに、式（Ｖ）の中間体の存在下における式（ＶＩＩ）の中間体のカルボニル化により式（Ｉ）の化合物を製造することができ、ここでＸはブロモ又はヨードである。
【００４６】
【化１９】
0004615725.tif 000010
【００４７】
該カルボニル化反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン中で、適した触媒及び適した塩基、例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下に、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で行われ得る。適した触媒は、例えばパラジウム（トリフェニルホスフィン）錯体である。大気圧又は加圧において一酸化炭素を与える。類似のカルボニル化反応は、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｆ．Ｈｅｃｋによる“Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．，Ｂｅｎｃｈｔｏｐ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０の８章；及びそこで引用されている参照文献に記載されている。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、さらに、当該技術分野において既知の基の変換反応に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転換することにより製造することができる。例えば、Ｌが式−Ａｌｋ−Ｒ6の基であり、Ｒ6がシアノである式（Ｉ）の化合物において、当該技術分野において既知の水素化法、例えばラネイニッケルを触媒として用いる水素化を用い、該シアノをアミノに転換することができる。
【００４９】
出発材料及びいくつかの中間体は既知化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般に既知の通常の反応法に従って製造することができる。例えば複数の式（ＶＩ）の中間体をＥＰ−０，３８９，０３７に記載されている当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。
【００５０】
式（ＩＩＩ）の中間体は、ＰＧが適した保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジル基又は光除去可能な基を示す式（ＶＩＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の酸又はそれらの適した反応性官能基誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体と反応させ、続いてかくして生成する中間体を当該技術分野において既知の方法により脱保護する、すなわちＰＧを除去することにより製造することができる。
【００５１】
【化２０】
0004615725.tif 000011
【００５２】
式（Ｖ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。該式（Ｘ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体の脱保護により製造することができる。
【００５３】
【化２１】
0004615725.tif 000012
【００５４】
いくつかの場合には、上記の反応順において、Ｒ5基を有するアミン官能基を保護するのが適当であり得る。アミン官能基のための保護基は当該技術分野において既知である。次いでさらなる合成の間の適した時点にこれらの保護基を除去することができる。
【００５５】
ＰＧ1が水素化により除去され得ない保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＶＩＩＩ）の中間体である式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体はスキーム１に従って製造することができる。
【００５６】
【化２２】
0004615725.tif 000013
【００５７】
スキーム１において、式（ＸＩ−ａ）の中間体を式（ＸＩＩ）の中間体に転換し、ここでＷ1はハロ又はスルホニルオキシのような離脱基である。続いて中間体（ＸＩＩ）を式（ＸＩＩＩ）の中間体で処理し、ここでＰＧ2は水素化により除去され得る保護基、例えばベンジルである。中間体（ＸＩＶ）からの保護基ＰＧ2の除去は、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体を与える。
【００５８】
Ｒ4がメチルである式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体として定義される式（ＶＩＩＩ−ａ−１）の中間体は、スキーム２に記載する通りに製造することができる。
【００５９】
【化２３】
0004615725.tif 000014
【００６０】
スキーム２において、Ｒ4aが水素である式（ＸＩ−ａ）の中間体を式（ＸＩＩ−１）の中間体に転換し、ここでＷ2は適した離脱基、例えばトシラート基である。続いて中間体（ＸＩＩ−１）の第２級ヒドロキシ、すなわち−ＯＲ4a部分を適したメチル化条件、例えばテトラヒドロフラン中における水素化ナトリウムを用いる処理及びヨウ化メチルの添加を用いてメトキシに転換する。中間体（ＸＸ）の中間体（ＶＩＩＩ−ａ−１）への転換は、当該技術分野において既知の反応法を用いて行われ得る。
【００６１】
本発明の１つの側面において、Ｒ15及びＲ16がそれぞれ独立して水素又は保護基ＰＧから選ばれ、Ｒ4及びＲ5が上記で定義した通りである式（ＩＸ）の新規な化合物を提供する。適した保護基ＰＧは、例えばＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、トリハロメチルカルボニル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又はアリールメチルであり、ここでアリールは場合によりＣ1-4アルキルオキシ又はハロから選ばれる最高で２つの置換基で置換されていることができるフェニルである。該式（ＩＸ）の新規な化合物は式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）及び（ＸＩＶ）の中間体を包含する。
【００６２】
【化２４】
0004615725.tif 000015
【００６３】
ＰＧ1が水素化により除去され得ない保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＸＩ−ａ）の中間体を、適した脱保護−保護反応順を用い、ＰＧ2が水素化により除去され得る保護基、例えばベンジルである式（ＸＩ−ｂ）の中間体に転換することができる。逆に、式（ＸＩ−ｂ）の中間体を式（ＸＩ−ａ）の中間体に転換することもできる。
【００６４】
【化２５】
0004615725.tif 000016
【００６５】
−ＯＲ4部分がピペリジン部分の３−位に位置し、Ｒ4が水素であり、ＰＧ2がベンジル基であり、トランス立体配置を有する式（ＸＩ−ｂ）の中間体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，ｐｐ．１５６−１５９（１９７３）から既知である。該文献は、−ＯＲ4部分がピペリジン部分の３−位に位置し、Ｒ4が水素であり、トランス立体配置を有する式（ＸＩＸ）の中間体も記載している。
【００６６】
式（ＸＩ−１−ａ）の中間体は、−ＯＲ4部分がピペリジン部分の３−位に位置する式（ＸＩ−ａ）の中間体として定義される。
【００６７】
【化２６】
0004615725.tif 000017
【００６８】
Ｒ4がＣ1-6アルキルであり、シス立体配置を有する式（ＸＩ−１−ａ）の中間体は、当該技術分野において既知の方法に従って式（ＸＶＩ）の中間体を水素化することにより製造することができる。ＰＧ1及びＰＧ2が上記で定義した通りである中間体（ＸＶＩ）は、式（ＸＶ）の保護ピペリドンを式［（アリール）3Ｐ−ＣＨ2−Ｏ−ＰＧ2］+−ハライド-のホスホニウム試薬と、Ｗｉｔｔｉｇ−型反応を行うために適した条件において反応させることにより製造することができる。続くＰＧ2の除去は、シス立体配置を有する式（ＸＩ−１−ａ）の中間体を与える。
【００６９】
【化２７】
0004615725.tif 000018
【００７０】
トランス−立体配置を有する式（ＸＩ−１−ｂ）の中間体を製造する方法が見いだされた。該新規な製造は、シス−立体配置を有する式（ＸＩ−１−ｂ）の中間体から、あるいはシス−立体配置を有する式（ＸＶＩＩ）の中間体から出発する。該式（ＸＩ−１−ｂ）及び（ＸＶＩＩ）の中間体において、ＰＧ2は上記で定義した通りであり、Ｒ4aは水素、Ｃ1-6アルキル又は保護基、例えばベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどである。
【００７１】
【化２８】
0004615725.tif 000019
【００７２】
該反転−反応は、適した溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、ＣｕＯ．Ｃｒ2Ｏ3の存在下に、水素雰囲気下で、且つ適した塩基、例えば酸化カルシウムの存在下で行われる。
【００７３】
好ましい水素圧及び反応温度は出発材料に依存する。シス−（ＸＩ−１−ｂ）から出発すると、水素圧は好ましくは９００〜２０００ｋＰａ（室温で測定）の範囲であり、反応温度は室温から最高で２００℃の範囲であり、好ましくは反応温度は約１２０℃である。
【００７４】
シス−（ＸＶＩＩ）から出発する場合、好ましい水素圧範囲は１５００ｋＰａ〜２２００ｋＰａ、好ましくは１８００ｋＰａ〜２０００ｋＰａである。反応温度は１００℃〜２００℃、好ましくは約１２５℃である。典型的にはガスクロマトグラフィーにより決定される約６５：３５（トランス：シス）のジアステレオマー比を以て見掛け上（ａｐｐａｒｅｎｔｌｙ）平衡に達する。しかしながら、再結晶を介して所望のトランス−異性体を精製することが可能である。再結晶のために適した溶媒はエーテル、例えばジイソプロピルエーテルである。
【００７５】
中間体（ＸＩ−１−ｂ）のシス／トランス混合物から出発し、クロマトグラフィー法、例えば重力クロマトグラフィー（ｇｒａｖｉｔａｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）又は（Ｈ）ＰＬＣによりトランス立体配置を有する純粋な式トランス−（ＸＩ−１−ｂ）の中間体を得ることもできる。
【００７６】
ＰＧ2が上記で定義した通りであり、ＸがＯＨ、ＮＨ−ＰＧ、ＮＨ2を示す式（ＸＸＸＶ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をボラン又はボラン誘導体と反応させることにより製造することができる。ボラン自身は、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体として商業的に入手可能である。ボラン誘導体、特にキラルボラン誘導体も商業的に入手可能である。ボランとの反応は、反応に不活性な溶媒、好ましくはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。ボラン又はボラン誘導体の添加の間、反応混合物を０℃未満の温度、興味深くは約−３０℃の温度に保つ。反応混合物にボラン又はボラン誘導体を加えた後、撹拌を続けながら混合物を加熱する。混合物を数時間撹拌する。続いて水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、ならびに過酸化物、例えば過酸化水素を加え、反応混合物を高められた温度で数時間撹拌する。この処理の後、反応生成物を当該技術分野において既知の方法で単離した。
【００７７】
【化２９】
0004615725.tif 000020
【００７８】
いくつかの場合には、上記の反応順において式（ＸＶＩＩＩ）の中間体中のヒドロキシ又はアミン官能基を保護するのが適当であり得る。ヒドロキシ又はアミン官能基のための保護基は当該技術分野において既知である。次いでさらなる合成の間の適した時点にこれらの保護基を除去することができる。
【００７９】
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、ＰＧ2が上記の通りであり、Ｗが上記で定義した離脱基である式（ＸＸＩ）の中間体を、ＸがＯＨ、ＮＨ2を示す式（ＸＸＩＩ）の中間体と反応させ、続いてそのようにして得られる中間体（ＸＸＩＩＩ）を水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を得ることにより製造することができる。
【００８０】
【化３０】
0004615725.tif 000021
【００８１】
該反応法を用いて式（Ｖ）の中間体を製造することもできる。結局、式（ＩＩ）の中間体を式（ＸＸＩＩ）の中間体と反応させ、そのようにして得られる式（ＸＸＩＶ）の中間体を水素化ホウ素ナトリウムを用いて式（ＸＸＶ）の中間体に還元する。続いて中間体（ＸＶＩＩＩ）の式トランス−（ＸＩ−ｂ）の中間体への転換のための上記の反応法を用い、式（ＸＸＶ）の中間体を式（ＸＸＶＩ）の中間体に転換する。
【００８２】
【化３１】
0004615725.tif 000022
【００８３】
いくつかの場合には、上記の反応順において式（ＸＶＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）又は（ＸＸＶＩ）の中間体中の基Ｘ、すなわちヒドロキシ又はアミン官能基を保護するのが適当であり得る。ヒドロキシ又はアミン官能基のための保護基は当該技術分野において既知である。次いでさらなる合成の間の適した時点にこれらの保護基を除去することができる。
【００８４】
スキーム１又はスキーム２において上記に記載した反応法を用い、式（ＸＸＶＩ）の中間体をトランス立体配置を有する式（Ｖ）の中間体に転換することができる。
【００８５】
式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、−ＯＲ4部分がピペリジン部分の４−位に位置し、Ｒ4が水素である式（ＶＩＩＩ）の中間体として定義される。
【００８６】
【化３２】
0004615725.tif 000023
【００８７】
該式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、例えばメタノール中のナトリウムメトキシドのような適した反応条件下でニトロメタンと反応させ、続いてニトロ基をアミン基に転換し、それにより式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体を得ることによって製造することができる。
【００８８】
【化３３】
0004615725.tif 000024
【００８９】
Ｒ5が水素であり、−ＯＲ4がトランス立体配置を有してピペリジン部分の３−位に位置するＯＨ基である式（Ｖ）の中間体として定義される式（Ｖ−ａ）の中間体は、以下の通りに製造することができる：
【００９０】
【化３４】
0004615725.tif 000025
【００９１】
式（ＩＩ）の中間体をＰＧ3がｐ−トルエンスルホニルのような適した保護基である式（ＸＸＩＸ）の中間体と反応させ、そのようにして得られる式（ＸＸＸ）の中間体を水素化ホウ素ナトリウムを用いて式（ＸＸＸＩ）の中間体に還元する。続いて中間体（ＸＶＩＩＩ）の式トランス−（ＸＩ−ｂ）の中間体への転換のための上記の反応法を用い、式（ＸＸＸＩ）の中間体を式（ＸＸＸＩＩ）の中間体に転換する。続いて中間体（ＸＸＸＩＩ）から保護基ＰＧ3を除去し、式（Ｖ−ａ）の中間体を得る。
【００９２】
Ｒ5が水素であり、−ＯＲ4部分がトランス立体配置を有してピペリジン部分の３−位に位置する式（Ｖ）の中間体として定義される式（Ｖ−ｂ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体をシアン化リチウムと反応させ、続いて式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を還元することにより製造することができる。中間体（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体（ＸＸＸＩＶ）への転換を適したアルキル化剤、例えば硫酸ジメチル又は硫酸ジエチルの存在下で行うと（例えば実施例Ａ．１０．ａを参照されたい）、−ＯＲ4基はヒドロキシ基からアルキルオキシ基に転換される。適したアルキル化剤の不在下では、−ＯＲ4部分はヒドロキシ基を示す。中間体（ＸＸＸＩＶ）から中間体（Ｖ−ｂ）への転換は、シアノ基をアミノ基に転換するための当該技術分野において既知の方法を用いて行われ得る（例えば実施例Ａ．１０．ｂを参照されたい）。
【００９３】
【化３５】
0004615725.tif 000026
【００９４】
上記の反応を用い、基Ｌが適した保護基により置き換えられている中間体を製造することもできる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド形態、プロ−ドラッグ、製薬学的に許容され得る塩及び立体異性体形態は好ましい胃腸的性質を有する。
【００９６】
式（ＩＩＩ）の中間体のほとんどは、式（Ｉ）の最終的化合物と類似の活性を有することが示された。
【００９７】
本発明の化合物の好ましい胃腸的性質は、実施例Ｃ．１に記載するそれらの５ＨＴ4−拮抗活性により示される。本５ＨＴ4−拮抗化合物の胃コンプライアンスへの効果を、胃コンプライアンスが損なわれているか、又は低下している実験において、５−ＨＴ輸送体阻害剤（例えばフルボキサミン）で予備−処理し、次いで本発明の５ＨＴ4−拮抗化合物の投与により正常化することによって示すことができる。この生体内実験は、ＷＯ−９７／２９７３９において８〜１０頁に広範囲に記載されている。
【００９８】
本発明の化合物の好ましい胃腸的性質の観点から、本化合物を一般に過剰運動性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘−もしくは下痢−支配（ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ−ｏｒ  ｄｉａｒｒｈｅａ−ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ）ＩＢＳ、有痛−及び無痛−支配（ｐａｉｎ−ａｎｄ  ｎｏｎ−ｐａｉｎ−ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ）ＩＢＳ、腸過敏症のような胃腸の状態の処置もしくは予防、ならびに胃腸過敏症及び／又は過活動に伴う痛みの減少において用いることができる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は消化不良の−防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）において有用であるとも思われる。消化不良の症状は、例えば上腹部圧（ｅｐｉｇａｓｔｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、食欲不足、満腹感、早期飽満（ｅａｒｌｙ  ｓａｔｉｅｔｙ）、吐気、嘔吐、鼓腸及びガス性おくびである。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の有用性の観点から、本発明は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような胃腸の状態に苦しむヒトを含む温血動物（本明細書では一般に患者と呼ぶ）を処置する方法も提供することになる。結局、過剰運動性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘−もしくは下痢−支配ＩＢＳ、有痛−及び無痛−支配ＩＢＳ、腸過敏症のような状態に苦しむ患者を救うための処置法、ならびに胃腸過敏症及び／又は過活動に伴う痛みを減少させる方法を提供する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は他の胃腸障害、例えば上部消化管運動性（ｕｐｐｅｒ  ｇｕｔ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ）に伴う障害においても有用である可能性があり得る。特にそれらは胃−食道逆流疾患、例えば胸やけ（偶発的胸やけ、夜間性胸やけ及び食事−誘発胸やけを含む）の胃症状の処置において有用な可能性がある。
【０１０２】
従って本発明は薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物、そして特に過剰運動性、ＩＢＳ、便秘−もしくは下痢−支配ＩＢＳ、有痛−もしくは無痛支配ＩＢＳ、腸過敏症のような胃腸の状態の処置、ならびに胃腸過敏症及び／又は過活動に伴う痛みの減少のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。予防的及び治療的処置の両方が意図されている。
【０１０３】
本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として有効な量の基本的な形態もしくは酸付加塩の形態における特定の化合物を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物として合わせ、その担体は投与のために望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとり得る。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸的、又は非経口的注射による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口用液体調剤の場合、水、グリコール、油、アルコールなど：あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製することができる。注射可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与され得る。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基の形態より向上したそれらの水溶性のために、明らかに水性組成物の調製においてより適している。
【０１０４】
前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書中の特許請求の範囲で用いられる投薬単位形態とは、単位投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算された、あらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェハース、注射可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびに分離されたその倍数である。
【０１０５】
経口的投与のために製薬学的組成物は、結合剤（例えば予備α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばポテト澱粉又はナトリウム澱粉グリコラート）；あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような製薬学的に許容され得る賦形剤を用いて通常の手段により調製される固体投薬形態、例えば錠剤（嚥下可能−のみ（ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ−ｏｎｌｙ）及びチュワブル形態の両方）、カプセル又はゲルキャップ（ｇｅｌｃａｐｓ）の形態をとることができる。当該技術分野において周知の方法により錠剤をコーティングすることができる。
【０１０６】
経口的投与のための液体調剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁剤の形態をとることができるか、あるいは使用前に水もしくは他の適したビヒクルを用いて構成するための乾燥製品としてそれらを与えることができる。そのような液体調剤は、場合により製薬学的に許容され得る添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）；非−水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；ならびに防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）を用いて通常の手段により調製され得る。
【０１０７】
製薬学的に許容され得る甘味料は、好ましくは少なくとも１種の強力甘味料（ｉｎｔｅｎｓｅ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム（ａｌｉｔａｍｅ）、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオサイド又はスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウムならびに場合によりバルク甘味料（ｂｕｌｋ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又は蜂蜜を含む。
【０１０８】
強力甘味料は簡便には低濃度で用いられる。例えばサッカリンナトリウムの場合、濃度は最終的調剤の容積全体に基づいて０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ）の範囲であることができ、好ましくは低−投薬量調剤の場合は約０．０６％、そして高−投薬量調剤の場合には約０．０８％である。バルク甘味料は約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的多量で有効に用いられ得る。
【０１０９】
低−投薬量調剤において苦い味の成分を隠蔽することができる製薬学的に許容され得る風味料は、好ましくは果実風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒すぐり又はストロベリー風味料である。２種の風味料の組合わせは非常に良い結果を生ずることができる。高−投薬量調剤においては、カラメルチョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ  Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）風味料、ミントクール（Ｍｉｎｔ  Ｃｏｏｌ）風味料、ファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）風味料などの製薬学的に許容され得る強い風味料のような比較的強い風味料が必要であり得る。各風味料は０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で最終的組成物中に存在することができる。該強い風味料の組合わせが有利に用いられる。好ましくは、調剤の酸性条件下で味及び色が変化したり、又は失われたりしない風味料が用いられる。
【０１１０】
本発明の調剤は、場合により抗鼓腸剤、例えばシメチコン、アルファ−Ｄ−ガラクトシダーゼなどを含むことができる。
【０１１１】
本発明の化合物をデポ剤として調製することもできる。そのような持続性調剤は移植（例えば皮下もしくは筋肉内）により、又は筋肉注射により投与され得る。かくして例えば化合物を適したポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば許容され得る油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂を用いて、あるいはわずかに溶解する誘導体として、例えばわずかに溶解する塩として調製することができる。
【０１１２】
本発明の化合物を注射、簡便には静脈内、筋肉内もしくは皮下注射による、例えばボーラス注射（ｂｏｌｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は継続的静脈内輸液による非経口的投与用に調製することができる。単位投薬量形態で、例えばアンプル中で、又は防腐剤が加えられた多投薬量容器（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）中で注射用の調剤を与えることができる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば等張化剤、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤を含有することができる。あるいはまた、活性成分は、使用前に適したビヒクル、例えば無菌の発熱物質非−含有水を用いて構成するための散剤の形態であることもできる。
【０１１３】
本発明の化合物を直腸用組成物、例えばココアバターもしくは他のグリセリドのような通常の坐剤ベースを含有する坐剤又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａｓ）として調製することもできる。
【０１１４】
鼻内投与のためには、本発明の化合物を例えば液体スプレーとして、散剤として、又はドロップの形態で用いることができる。
【０１１５】
一般に、治療的に有効な量は体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇ、好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０２ｍｇ〜約０．５ｍｇであろうと思われる。処置の方法は、１日当たり２〜４回の摂取という管理で活性成分を投与することも含み得る。
【０１１６】
【実施例】
実験部分
本明細書下記の方法で以下の略字を用いた：“ＡＣＮ”はアセトニトリルを示し；“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを示し；“ＤＣＭ”はジクロロメタンを示し；“ＤＩＰＥ”はジイソプロピルエーテルを示し；“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを示し；“ＮＨ4ＯＡｃ”は酢酸アンモニウムを示し；“ＨＯＡｃ”は酢酸を示し；“ＭＩＫ”はメチルイソブチルケトンを示す。
【０１１７】
いくつかの化学品の場合には化学式を用い、例えば水酸化ナトリウムの場合にＮａＯＨ、炭酸ナトリウムの場合にＮａ2ＣＯ3、炭酸カリウムの場合にＫ2ＣＯ3、水素ガスの場合にＨ2、硫酸マグネシウムの場合にＭｇＳＯ4、亜クロム酸銅の場合にＣｕＯ．Ｃｒ2Ｏ3、窒素ガスの場合にＮ2、ジクロロメタンの場合にＣＨ2Ｃｌ2、メタノールの場合にＣＨ3ＯＨ、アンモニアの場合にＮＨ3、塩酸の場合にＨＣｌ、水素化ナトリウムの場合にＮａＨ、炭酸カルシウムの場合にＣａＣＯ3、一酸化炭素の場合にＣＯ及び水酸化カリウムの場合にＫＯＨを用いた。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
ａ）ＡＣＮ（１０００ｍｌ）中の４−ピリジンメタノール（１．８４モル）の溶液をＡＣＮ（１０００ｍｌ）中の塩化ベンジル（２．２モル）の溶液に加え、反応混合物を３時間還流し、室温に冷却し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過し、乾燥し、１−（フェニルメチル）−４−（ヒドロキシメチル）−ピリジニルクロリド（４１１ｇ、９７％）を得た。
ｂ）１−（フェニルメチル）−４−（ヒドロキシメチル）−ピリジニルクロリド（０．８７モル）をメタノール（２２００ｍｌ）中に溶解し、−２０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．７５モル）を窒素雰囲気下で分けて加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、水（２００ｍｌ）を滴下した。反応混合物を部分的に蒸発させ、水を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製し（溶離剤：ＤＣＭ）、１５５ｇの１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジンメタノールを得た。
実施例Ａ．２
ａ）ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジンメタノール（０．５モル）の溶液を−３０℃に冷却し、窒素雰囲気下に、反応混合物を−２０℃〜−３０℃の温度に保ちながらＴＨＦ中のボランの溶液（１Ｍ、１０００ｍｌ）に滴下した。滴下の後、反応混合物を４時間撹拌し、室温に温め、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、水（２５ｍｌ）を滴下した。次いで反応混合物を−１０℃の温度に保ちながらＮａＯＨ（水中の３Ｍ、７０ｍｌ）及び過酸化水素（水中の３０％溶液、６３．３ｍｌ）を同時に滴下した。再びＮａＯＨ（水中の５０％、１４０ｍｌ）を加えた。反応混合物を還流において４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させた。得られる沈殿を水（５００ｍｌ）中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3を飽和させた。生成物をＤＣＭで抽出した。得られる溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ3ＣＮから結晶化した。数回の結晶化の後、（±）−トランス−１−（フェニルメチル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノールが得られた（収率：５０．１％）。
ｂ）メタノール（２５０ｍｌ）中の（±）−トランス−１−（フェニルメチル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（１７．８ｇ、０．０８５モル）（既にＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，ｐｐ．１５６−１５９（１９７３）に記載されている）の混合物を５０℃において、触媒として活性炭上のパラジウム（１０％、２ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、１２ｇの（±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（中間体１−ａ）を得た（さらなる精製なしで次の反応段階で用いた）。対応するシス−異性体はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４，ｐｐ．３６７４−３６７６（１９６９）から既知である。
ｃ）ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の中間体（１−ａ）（０．０８６モル）の混合物を室温で撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ−無水物）（０．０８６モル）の溶液を滴下し、得られる反応混合物を室温で撹拌した。油が沈降した。メタノール（６０ｍｌ）を加え、得られる反応溶液を室温で６０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、乾燥し、１３．７ｇ（６８．８％）の（トランス）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１−ｂ）を得た。
ｄ）中間体（１−ｂ）（０．０８７モル）をクロロホルム（４００ｍｌ）及びピリジン（７．５１ｍｌ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却した。塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（０．０９１モル）を２０分かけて分けて加えた。反応混合物を１６時間撹拌且つ還流した。さらなる塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（１．７ｇ）及びピリジン（１．４ｍｌ）を加え、得られる反応混合物を６時間撹拌且つ還流し、次いで冷却し、クエン酸（Ｈ2Ｏ中の１０％ｗ／ｗ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、９ｇの（中間体１−ｃ）を無色の油として得た。中間体（１−ｃ）（０．１３モル）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ（２０μｍ、１００Å、コード０６１３４７）を有する動軸圧縮カラム（ｄｙｎａｍｉｃ  ａｘｉａｌ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｌｕｍｎ）上のキラルカラムクロマトグラフィーによりそのエナンチオマーに分離した（室温、カラム直径：１１ｃｍ；溶離剤：ヘキサン／エタノール  ８０／２０；５リットルの溶離剤中５０ｇの生成物）。２つの画分の群を集め、それらの溶媒を蒸発させ、２６．２ｇの第１溶離画分（Ｉ）及び２６ｇの第２溶離画分（ＩＩ）を得た。画分（Ｉ）をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥し、１２．５ｇの（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシメチル］−１−ピペリジンカルボン酸（＋）−１，１−ジメチルエチル［中間体（１−ｃ−Ｉ）；［α］20D＝＋１３．９９o（ｃ＝ＣＨ3ＯＨ中で５ｍｌ当たり２７．８７ｍｇ）］を得た。
画分（ＩＩ）をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥し、１５ｇの（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシメチル］−１−ピペリジンカルボン酸（−）−１，１−ジメチルエチル［中間体（１−ｃ−ＩＩ）；［α］20D＝−３８．４６o（ｃ＝ＣＨ3ＯＨ中で５ｍｌ当たり２５．３５ｍｇ）］を得た。
ｅ）ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体（１−ｃ）（０．０２３モル）及びベンジルアミン（０．０８４モル）の混合物を１２５℃で１６時間撹拌した（オートクレーブ）。反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭとＫ2ＣＯ3水溶液に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１５．４ｇの（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１−ｄ）を得た。
ｆ）メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（１−ｄ）（最高で０．０２３モルの粗残留物）の混合物を触媒としてパラジウムカーボン（１０％、１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ＋ＡＣＮ中で固化し、濾過し、乾燥し（真空、４０℃）、４ｇ（７６％）の（トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１−ｅ、融点１７８℃）を得た。
類似の方法で、しかしシス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４，ｐｐ．３６７４−３６７６（１９６９）に記載されている）から出発し、（シス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１−ｆ）を製造した。
実施例Ａ．３
クロロホルム（５００ｍｌ）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸（０．１４モル）の溶液を＜１０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１４モル）を加えた。次いで塩化エトキシカルボニル（０．１４モル）を＜１０℃で加えた。混合物を＜１０℃で４５分間撹拌し、混合物（Ａ）を得た。中間体（１−ｆ）（０．１４モル）をクロロホルム（２５０ｍｌ）中で撹拌し、混合物（Ｂ）を得た。混合物（Ａ）を混合物（Ｂ）に＜１０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、５％ＮａＯＨ、水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化し、次いで０℃に冷却し、得られる沈殿を濾過し、乾燥し、２６ｇの（シス）−４−［［［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル）カルボニル］アミノ］メチル］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸（±）−１，１−ジメチルエチル（中間体２）を得た。
実施例Ａ．４
ＨＣｌ／２−プロパノール（８０ｍｌ）及び２−プロパノール（８００ｍｌ）の混合物中の中間体（２）（０．０６８モル）の混合物を４５分間撹拌且つ還流し、次いで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノールと水の混合物から結晶化し、次いで０℃に冷却し、沈殿を濾過し、乾燥し、１６ｇ（７６％）の（±）−（シス）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−４−ヒペリジニル）メチル］−７−ベンゾフラン−カルボキシアミド一塩酸塩（中間体３−ａ、融点２３０℃）を得た。
実施例Ａ．５
エタノール（２００ｍｌ）中の４−［［［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（０．０５１モル）及び水酸化カリウム（０．５モル）の混合物を３０時間撹拌且つ還流し、次いで冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中に溶解し、再び溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９３／７）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、９ｇの（シス）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［（３−メトキシ−４−ピペリジニル）メチル］−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド（中間体３−ｉ）を得た。中間体（３−ｉ）の一部を２−プロパノール中に溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾過し、乾燥し、１．２ｇの（シス）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［（３−メトキシ−４−ピペリジニル）メチル］−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミドエタン二酸塩（１：１）（中間体３−ｊ、融点２０８℃）を得た。
実施例Ａ．６
ａ）２−プロパノール（７００ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（０．１２５モル）及び水酸化カリウム（１．２５モル）の混合物を６時間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、次いで少量のメタノールを含むＤＣＭで抽出した。混合物をＮａＣｌを用いて塩析した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ：１１．２ｇの中間体（４）を得た。
ｂ）ＡＣＮ（１０００ｍｌ）中の中間体（４）（０．１モル）、２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン（０．１モル）及びＮａ2ＣＯ3（０．２モル）の混合物を２４時間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却した。沈殿を濾過し、洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、８．２ｇの４−（アミノメチル）−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−ピペリジノール（中間体５、融点１３７℃）を得た。
実施例Ａ．７
ａ）２−プロパノール中のＨＣｌ（５００ｍｌ）及び２−プロパノール（２５００ｍｌ）の混合物中の中間体（１−ｄ）（０．３３モル）の混合物を３０分間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０及びＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４９ｇの中間体（トランス）−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ピペリジノール（中間体６）を得た。
ｂ）ＭＩＫ（４００ｍｌ）中の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．０４モル）、中間体（６）（０．０４モル）及びＮａ2ＣＯ3（１０％、０．０８モル）の混合物を２０時間撹拌且つ還流し、次いで冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ及び水中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９６／４）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、再び蒸発させ、６ｇの（トランス）−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ピペリジノール（中間体７）を得た。
ｃ）メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（７）（０．０１９モル）の混合物を触媒としてパラジウムカーボン（１０％、２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、４ｇの（トランス）−４−（アミノメチル）−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−３−ピペリジノール（中間体８）を得た。
実施例Ａ．８
ａ）メタノール（６０ｍｌ）及び硫酸（５．２ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸（０．１１モル）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌且つ還流し、次いで氷上に注ぎ出した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、１８．４８ｇの５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチル（中間体９；融点：１０２℃）を得た。
ｂ）２−プロパノン（５００ｍｌ）中の中間体（９）（０．３モル）、１，３−ジブロモプロパン（０．４２モル）及びＫ2ＣＯ3（０．６６モル）の混合物を２０時間撹拌且つ還流し、次いで熱時に濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、６９ｇの８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸メチル（中間体１０）を得た。
ｃ）水（６５０ｍｌ）中の中間体（１０）（０．２５モル）及び水酸化カリウム（１モル）の混合物を２時間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌで酸性化し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、４８ｇの８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸（中間体１１）を得た。
実施例Ａ．９
ａ）中間体（１１）（０．１モル）、トリエチルアミン（０．１モル）及びＤＣＭ（５００ｍｌ）を１０℃未満の温度で撹拌した。１０℃未満の温度でクロロギ酸エチル（０．１モル）を滴下した。混合物を１０℃未満の温度で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（２５０ｍｌ）中の（３Ｓ−トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１モル）の溶液を１０℃未満の温度で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を最初の容積の半分に濃縮した。濃縮物を水、Ｈ2Ｏ／５０％ＮａＯＨ及び再び水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、４４ｇの（３Ｓ−トランス）−４−［［［（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−イル）カルボニル］アミノ］メチル］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル一水和物（中間体１２）を得た（融点：８８℃；粘着性）［α］20D＝−０．９７o（ｃ＝ＣＨ3ＯＨ中で５ｍｌ当たり２５．７１ｍｇ）。
ｂ）２−プロパノール中のＨＣｌ（１００ｍｌ）及びＨＣｌ（５００ｍｌ）の混合物中の中間体（１２）（０．０９５モル）の混合物を１時間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、ＮＨ3／Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９０／１０）。生成物の画分を集め、溶媒を蒸発させた。この画分の試料（２ｇ）を少量のＡＣＮを含むＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、洗浄し、乾燥し、１．８ｇの（３Ｓ−トランス）−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル］−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボキシアミド（中間体３−ｔ）を得た（融点：１１４℃）［α］20D＝−１４．３４o（ｃ＝ＣＨ3ＯＨ中で５ｍｌ当たり２４．４１ｍｇ）。
実施例Ａ．１０
ａ）窒素雰囲気下で反応を行った。水素化リチウム（９５％）（０．０３６モル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に懸濁させた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパンニトリル（０．０３６モル）の溶液を滴下した（水素ガスの発生）。混合物を室温で９０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸、エチルエステル（０．０３モル）の溶液を９０分間［欠文］。反応混合物を１５℃に冷却した。硫酸ジエチル（０．０３９モル）を加えた（発熱、温度は２５℃に上昇した）。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６時間撹拌且つ還流し、冷却し、１滴の水を加えた。溶媒を蒸発させた。残留物を水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００／０から９９／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４．３ｇの（トランス）−４−シアノ−３−エトキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１３）を得た。
ｂ）ＮＨ3を飽和させたメタノール（５００ｍｌ）中の中間体（１３）（０．１９モル）の混合物を、ラネイニッケルを触媒として用いて１４℃で水素化した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、１２ｇの（トランス）−４−（アミノメチル）−３−エトキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１４）を得た。
ｃ）１０℃未満の温度で、クロロホルム（４０ｍｌ）中の７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸（０．０１モル）にトリエチルアミン（０．０１モル）を加えた。１０℃未満の温度でクロロギ酸エチル（０．０１モル）を加え、混合物を１０℃未満の温度で３０分間撹拌した。この混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）中の中間体（１４）（０．０１モル）の溶液に、１０℃未満の温度で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで５％ＨＣｌ溶液、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、４ｇの４−［［［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）カルボニル］−アミノ］メチル］−３−エトキシ−１−ピペリジンカルボン酸（トランス）−エチル（中間体１５）を得た。
ｄ）中間体（１５）を実施例Ａ．５に記載した方法を用いて中間体（３−ｐ）に転換した。
【０１１８】
この方法で、及び類似の方法で以下を製造した：
【０１１９】
【表１】
0004615725.tif 000027
【０１２０】
【表２】
0004615725.tif 000028
【０１２１】
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ．１
メチルイソブチルケトン（１００ｍｌ）中の３−クロロプロピルメチルエーテル（０．０１４モル）、中間体（３−ｃ）（０．０１モル）及びＮａ2ＣＯ3（０．０２モル）の混合物を２０時間撹拌且つ還流し、次いで冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭとＨ2Ｏに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、乾燥し、０．８ｇ（２１％）の（±）−（トランス）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−プロピル）−４−ピペリジニル］メチル］−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド（化合物６７、融点±１１０℃）を得た。
実施例Ｂ．２
メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（３−ｃ）（０．０１モル）及びブチルアルデヒド（０．０１４モル）の混合物をチオフェン（４％、２ｍｌ）の存在下に、触媒として炭素上の白金（５％、１ｇ）を用いて水素化した。水素ガス（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭとＨ2Ｏに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、乾燥し、１．４ｇ（３７％）の（±）−（トランス）−Ｎ−［（１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド（化合物６４、融点１１２℃）を得た。
実施例Ｂ．３
２−プロパノール（８０ｍｌ）中の中間体（３−ｃ）（０．０４モル）及びアクリロニトリル（０．０５モル）の混合物を２時間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、乾燥し、７．１ｇの（±）−（トランス）−７−クロロ−Ｎ−［［１−（２−シアノエチル）−３−ヒドロキシ−４−ヒペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド（化合物７３）を得た。
実施例Ｂ．４
ＮＨ3／ＣＨ3ＯＨの混合物（３００ｍｌ）中の化合物（７３）（０．０１９モル）の混合物を、触媒としてラネイニッケル（３ｇ）を用いて水素化した。水素ガス（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、６ｇの（±）−トランス−Ｎ−［［１−（３−アミノプロピル）−３−ヒドロキシ−４−ヒペリジニル］メチル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド（化合物７６）を得た。
実施例Ｂ．５
２−クロロ−３−メチル−ピラジン（０．０１１モル）、化合物（７６）及び酸化カルシウム（０．０１１モル）の混合物を１２０℃で６時間撹拌し、次いで冷却した。残留物を少量のＤＣＭ中に溶解した。得られる沈殿を濾過し、濾液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化し、濾過し、乾燥し、０．６ｇ（１６％）の（±）−（トランス）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−［３−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］プロピル］−４−ピペリジニル］メチル］−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド（化合物８４、融点±１８５℃）を得た。
実施例Ｂ．６
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の化合物（７０）（０．００７モル）及びＨＣｌ（８ｍｌ）の混合物を１時間撹拌且つ還流し、冷却し、ＮＨ3／Ｈ2Ｏ中に注ぎ出し、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を取り出し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。１滴のＡＣＮを含むＤＩＰＥ中で残留物を固化し、０℃に冷却し、濾過し、乾燥し、１．７ｇ（６０％）の（±）−（トランス）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド（化合物６５）を得た。
実施例Ｂ．７
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（６ｍｌ）中の化合物（７５）（０．０１２モル）及び４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン（０．０１７モル）の混合物を１３０℃で３時間撹拌し、次いで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、乾燥した。この画分を沸騰ＤＩＰＥ中で撹拌し、濾過し、乾燥し、０．５８ｇ（１０％）の（トランス）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−１−［２−［（４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］−エチル］−４−ピペリジニル］メチル］−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシアミド一水和物（化合物８５）を得た。
実施例Ｂ．８
１−ブタノール（２５ｍｌ）中の化合物（２３）（０．００８４モル）、２−クロロ−４−メトキシピリミジン（０．０１０６モル）及びＫ2ＣＯ3（０．０１７モル）の混合物を１４時間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却した。水（１００ｍｌ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９７／３から９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．６０ｇ（９０％）の化合物（２５）を得た。
実施例Ｂ．９
水（３５ｍｌ）中の化合物（２５）（０．００７５モル）及びＨＣｌ（３６％）０．０７５モル）の混合物を４時間撹拌且つ還流した。反応混合物を冷却した。ＤＣＭ（３５ｍｌ）を加えた。ｐＨ＞９までＮＨ3水溶液を滴下した。沈殿が生じた。溶媒をデカンテーションした。沈殿をメタノール中に溶解し、ガラスフィルター上で濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮから結晶化し、濾過し、乾燥し、ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ3ＯＨから再結晶し、濾過し、乾燥し、１．６３ｇの化合物（２６）（融点：＞１６０℃）を得た。
実施例Ｂ．１０
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸（０．００９モル）及びトリエチルアミン（０．００９モル）の混合物を５℃で撹拌した。５℃においてクロロギ酸エチル（０．００９モル）を滴下した。混合物を５℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体（５）（０．００９モル）の溶液を５℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水、５％ＮａＯＨ水溶液及び再び水で洗浄した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９６／４）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ＋ＡＣＮから結晶化し、濾過し、洗浄し、乾燥し、１．８４ｇの化合物（１０２）（融点：１３７℃）を得た。
実施例Ｂ．１１
メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（３−ｆ）（０．０１モル）の混合物を介してエチレンオキシド（ガス）を１時間泡立てた。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９２／８）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ、１滴のＡＣＮ及び１滴の水中で固化した。沈殿を濾過し、４０℃で乾燥し、１．３ｇの化合物（１４７）（融点１０８℃）を得た。
実施例Ｂ．１２
化合物（１５５）（０．０３モル）、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）及びＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（ＯＨ-）（６０ｇ）の混合物を室温で２２時間撹拌した。溶媒を濾過により除去した。残留物を水、ＴＨＦ、再び水で洗浄し、次いでＨＣｌ（１Ｎ、７５ｍｌ）中で３０分間撹拌した（３回；毎回Ａｍｂｅｒｌｉｔｅを濾過した）。溶媒をデカンテーションした。残留物をＡＣＮから結晶化し、濾過し、洗浄し、乾燥して３．２５ｇの化合物（１５６）（融点１４２℃）を得た。
実施例Ｂ．１３
化合物（１５８）（０．００８８モル）、トリエチルアミン（０．０１モル）及びクロロホルム（１００ｍｌ）を１０℃未満の温度で撹拌した。クロロホルム（１０ｍｌ）中の塩化エトキシカルボニル（０．００９モル）の溶液を１０℃未満の温度で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）。生成物の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ＋ＡＣＮ及び少量の水から結晶化し、濾過し、洗浄し、乾燥し、２．７３ｇの化合物（１５９）（融点：７０℃において粘着性）を得た。
【０１２２】
表Ｆ−１〜Ｆ−５ａは、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げている。表で以下の略字を用いた：．Ｃ2Ｈ2Ｏ4はエタン二酸塩を示し、．（Ｅ）−Ｃ4Ｈ4Ｏ4は（Ｅ）−２−ブテン二酸塩を示し、．（Ｚ）−Ｃ4Ｈ4Ｏ4は．（Ｚ）−２−ブテン二酸塩を示す。
【０１２３】
【表３】
0004615725.tif 000029
【０１２４】
【表４】
0004615725.tif 000030
【０１２５】
【表５】
0004615725.tif 000031
【０１２６】
【表６】
0004615725.tif 000032
【０１２７】
【表７】
0004615725.tif 000033
【０１２８】
【表８】
0004615725.tif 000034
【０１２９】
【表９】
0004615725.tif 000035
【０１３０】
【表１０】
0004615725.tif 000036
【０１３１】
【表１１】
0004615725.tif 000037
【０１３２】
【表１２】
0004615725.tif 000038
【０１３３】
【表１３】
0004615725.tif 000039
【０１３４】
【表１４】
0004615725.tif 000040
【０１３５】
【表１５】
0004615725.tif 000041
【０１３６】
【表１６】
0004615725.tif 000042
【０１３７】
【表１７】
0004615725.tif 000043
【０１３８】
【表１８】
0004615725.tif 000044
【０１３９】
薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：“ラット食道粘膜筋層（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｔｕｎｉｃａ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｍｕｃｏｓａｅ）における５ＨＴ4拮抗作用”
Ｂａｘｔｅｒ  Ｇ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４３，４３９−４４６（１９１）に記載されている通りに、本化合物の５ＨＴ4拮抗力価を測定した。ｐＡ2値は以下の通りに算出される：
【０１４０】
【数１】
0004615725.tif 000045
【０１４１】
【表１９】
0004615725.tif 000046
【０１４２】
【表２０】
0004615725.tif 000047