(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ：
【化１】
0004615826.tif 000359
を有する化合物であって、ここで：
Ｒ1が、水素または（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、水素または（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が、水素または（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｘが、酸素または−ＣＨ2−であり；
ｎが、０または１であり；
ｍが、０または１であり；
ａは、０または１であり；
Ｄは、酸素を示し；
ｖは０または１であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素、（Ｃ1〜6）アルキルまたは（Ｃ6〜10）アリール（Ｃ1〜6）アルキルを示すか；
あるいは、Ｒ10およびＲ11、Ｒ12およびＲ13、またはＲ10およびＲ12の組み合わせの１つが、一緒になって−（ＣＨ2）s−を形成し、ここで、ｓは、１または２であり、一方でＲ10〜Ｒ13の残りは、上記に規定される通りであり；
ｉは、０または１であり；
ｊは、０または１であり；
ｋは、０または１であり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
Ｗは、
【化１１】
0004615826.tif 000360
であり；
ここで：
Ｙは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ15は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜8）アルキル、（Ｃ6〜10）アリールまたは（Ｃ6〜10）アリール（Ｃ1〜8）アルキルであり；
Ｒ16は、水素、（Ｃ1〜8）アルキル、ハロ（Ｃ1〜8）アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ19およびＲ20は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜8）アルキルであり；
Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30およびＲ31は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜8）アルキル、（Ｃ1〜8）アルコキシ、または（Ｃ6〜10）アリールであり；そして、
ｏおよびｐは、独立して、０、１または２であり、
ただし、以下の式：
【化２】
0004615826.tif 000361
〔式中、Ａ1がピリジン−２−イルアミノ基であり；
Ｚ2が（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｚ1がＯであり；
Ｒcは、水素か（Ｃ1〜4）アルキルであり；
環Ａ−Ｂはインドールであり、Ｚ1が５位に置換し、Ｘが１位に置換し；
Ｘは（ＣＨＲP）nであり；
ｎは０〜２であり、ＲPはＨまたは（Ｃ1〜6）アルキルであり；
ＲbはＸ3−Ｒhであり、ここでＸ3がＯであり、Ｒhが水素、（Ｃ1〜6）アルキルまたはベンジルである〕
を有する化合物でない、上記化合物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が、水素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＶ：
【化１】
0004615826.tif 000362
を有する化合物であって、ここで：
Ｒ1は、水素または−ＣＨ3であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、水素であり；
Ｘは、酸素または−ＣＨ2−であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ａは、０または１であり；
Ｄは、酸素を示し；
ｖは０または１であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素、（Ｃ1〜6）アルキルまたは（Ｃ6〜10）アリール（Ｃ1〜6）アルキルを示すか；あるいは
Ｒ10およびＲ11、Ｒ12およびＲ13、またはＲ10およびＲ12の組み合わせの１つが、一緒になって−（ＣＨ2）s−を形成し、ここで、ｓは、１であり、一方でＲ10〜Ｒ13の残りは、上記に定義される通りであり；
ｉは、０または１であり；
ｊは、０または１であり；
ｋは、０または１であり；
Ｒ14は、水素または（Ｃ1〜6）アルキルであり；
Ｗは、
【化１２】
0004615826.tif 000363
であり、ここで：
Ｒ15は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜8）アルキル、（Ｃ6〜10）アリールまたは（Ｃ6〜10）アリール（Ｃ1〜8）アルキルであり；
Ｒ16は、水素、（Ｃ1〜8）アルキル、ハロ（Ｃ1〜8）アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ19およびＲ20は水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜6）アルキルであり；そして、
Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜8）アルキル、（Ｃ1〜8）アルコキシまたは（Ｃ6〜10）アリールであり、
ただし、以下の式：
【化３】
0004615826.tif 000364
〔式中、Ａ1がピリジン−２−イルアミノ基であり；
Ｚ2が（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｚ1がＯであり；
Ｒcは、水素であり；
環Ａ−Ｂはインドールであり、Ｚ1が５位に置換し、Ｘが１位に置換し；
Ｘは（ＣＨＲP）nであり；
ｎは０〜２であり、ＲPはＨまたは（Ｃ1〜6）アルキルであり；
ＲbはＸ3−Ｒhであり、ここでＸ3がＯであり、Ｒhは水素または（Ｃ1〜6）アルキルである〕
を有する化合物でない、上記化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を有効成分として含んでなる、腫瘍増殖、転移、骨粗鬆症、再狭窄、黄斑変性、糖尿病性網膜症および関節リウマチからなる群より選択される病理学的状態を、このような状態の処置を必要とする哺乳動物において、処置するための医薬組成物。
【請求項６】
前記状態が、腫瘍増殖である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記状態が、骨粗鬆症である、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記状態が、再狭窄である、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記状態が、黄斑変性である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
前記状態が、糖尿病性網膜症である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
前記状態が、関節リウマチである、請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の置換インドール化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式Ｖ：
【化１３】
0004615826.tif 000365
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｉ、ｊおよびｋは、請求項１に規定される通りである、式Ｖの化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、
式ＶＩまたは式Ｘ：
【化１４】
0004615826.tif 000366
の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は、請求項１に規定される通りである、式ＶＩまたは式Ｘの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と反応させて、請求項１に記載の置換インドール化合物を形成する、工程、
を包含する、プロセス。
【請求項１３】
請求項１に記載の置換インドール化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式Ｖ：
【化１５】
0004615826.tif 000367
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｉ、ｊおよびｋは、請求項１に規定される通りである、式Ｖの化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、
式ＩＸ：
【化１６】
0004615826.tif 000368
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ16、 Ｒ19およびＲ20は、請求項１に規定される通りである、式ＩＸの化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、と反応させて、請求項１に記載の置換インドール化合物を形成する、工程、
を包含する、プロセス。
【請求項１４】
請求項１に記載の置換インドール化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式Ｖ：
【化１７】
0004615826.tif 000369
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｉ、ｊおよびｋは、請求項１に規定される通りである、式Ｖの化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、
式ＶＩＩ：
【化１８】
0004615826.tif 000370
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ16、ｍおよびｎは、請求項１に規定される通りである、式ＶＩＩの化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、と反応させて、請求項１に記載の置換インドール化合物を形成する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項１５】
請求項１に記載の置換インドール化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式ＶＩＩＩ：
【化１９】
0004615826.tif 000371
の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｉ、ｊ、ｋ、ｍおよびｎは、請求項１に規定される通りである、式ＶＩＩＩの化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、
Ｒ15ＮＣＯと反応させて、請求項１に記載の置換インドール化合物を形成する工程であって、ここで、Ｒ15は、請求項１に規定される通りである、工程、
を包含する、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、アルファＶ（αｖ）インテグリン（例えば、αｖβ３およびαｖβ５インテグリン）のアンタゴニストである、新規の置換インドール化合物、それらの薬学的に受容可能な塩およびその薬学的組成物に関する。
【技術分野】
【０００２】
（関連技術）
インテグリンは、細胞外マトリクスタンパク質に結合し、そして細胞間相互作用および細胞−細胞外マトリクス相互作用（一般に、細胞接着事象という）を媒介する細胞表面糖タンパク質レセプターである。（Ｈｙｎｅｓ，Ｒ．Ｏ．，Ｃｅｌｌ  ６９：１１−２５（１９９２））。これらのレセプターは、非共有結合的に結合するアルファ（α）鎖とベータ（β）鎖とからなり、これらは、別個の細胞特異性および接着特異性を有する種々のヘテロダイマータンパク質を生ずるように結合する（Ａｌｂｅｄａ，Ｓ．Ｍ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６８：４−１４（１９９３））。最近の研究は、細胞接着、遊走、浸潤、増殖、アポトーシス、および遺伝子発現の調節においてインテグリンを関連付けている（Ａｌｂｅｄａ，Ｓ．Ｍ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６８：４−１４（１９９３）；Ｊｕｌｉａｎｏ，Ｒ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．１３：２５−３０（１９９４）；Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｅ．およびＲｅｅｄ，Ｊ．Ｃ．，Ｃｅｌｌ  ７７：４７７−４７８（１９９４）；ならびにＲｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｅ．およびＧｉａｎｃｏｔｔｉ，Ｆ．Ｇ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  １：１１９−１２６（１９８９））。
【０００３】
多くの病理学的状態において重要な役割を果たすと示されているインテグリンファミリーの１メンバーは、インテグリンαｖβ３またはビトロネクチンレセプターである（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．，ＤＮ＆Ｐ  １０（８）：４５６−４６１（１９９７））。このインテグリンは、種々の細胞外マトリクス構成成分および他のリガンド（フィブリン、フィブリノゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、トロンボスポンジン、およびタンパク質分解されたコラーゲンまたは変性したコラーゲンを含む）と結合する（Ｃｈｅｒｅｓｈ，Ｄ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．１０：３−１０（１９９１）およびＳｈａｔｔｉｌ，Ｓ．Ｊ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７４：１４９−１５５（１９９５））。２つの関連するαｖインテグリンであるαｖβ５およびαｖβ１（これもまたビトロネクチンレセプターである）は、より特異的であり、そしてビトロネクチン（αｖβ５）またはフィブロネクチンおよびビトロネクチン（αｖβ１）と結合する（Ｈｏｒｔｏｎ，Ｍ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．７１：７４１−７５９（１９９０））。αｖβ３および他のインテグリンは、上記のリガンド全てにおいて見出されたトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（「ＲＧＤ」）（Ｃｈｅｒｅｓｈ，Ｄ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．１０：３−１０（１９９１）およびＳｈａｔｔｉｌ，Ｓ．Ｊ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７４：１４９−１５５（１９９５））を介してそれらのリガンドを認識し、そして結合する。
【０００４】
このαｖβ３インテグリンは、多くの病理学的プロセスおよび病理学的状態（転移および腫瘍増殖、病理学的新脈管形成および再狭窄を含む）に関連付けられている。例えば、いくつかの研究は、転移カスケードにおいてαｖβ３を明確に関連付けている（Ｃｈｅｒｅｓｈ，Ｄ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．１０：３−１０（１９９１）；Ｎｉｐ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：２０９６−２１０３（１９９５）；およびＹｕｎ，Ｚ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６：３１０１−３１１１（１９９６））。黒色腫における垂直に浸潤する病変もまた、一般に高レベルのαｖβ３に関連しており、ここで水平方向に増殖する非浸潤性病変は、もしあったとしてもわずかのαｖβ３しか有しない（Ａｌｂｅｄａ，Ｓ．Ｍ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５０：６７５７−６７６４（１９９０））。さらに、Ｂｒｏｏｋｓら（Ｃｅｌｌ  ７９：１１５７−１１６４（１９９４））は、αｖβ３アンタゴニストの全身投与が、ニワトリの絨毛尿膜（「ＣＡＭ」）において進行中の新脈管形成を中断させ、ＣＡＭに移植された組織学的に異なるヒト腫瘍の迅速な退行を導くことを立証している。これらの結果は、αｖβ３のアンタゴニストが、新形成（固形腫瘍増殖）の処置のための治療適用を提供し得ることを示す。
【０００５】
αｖβ３はまた、新脈管形成（既存の脈管からの新しい脈管の発生であり、種々の正常な生物学的事象および病理学的な生物学的事象において重要な役割を担うプロセスである）に関連付けられている。αｖβ３は、創傷治癒中および固形腫瘍増殖において新脈管形成を行っている活発に増殖している血管において上方制御されていることが、立証されている。また、αｖβ３のアンタゴニストは、サイトカインおよび固形腫瘍フラグメントによって誘導される新脈管形成を顕著に阻害することが示されている（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．，ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４：５６９−５７１（１９９４）；Ｅｎｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．ａｎｄ  Ｋｒａｍｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０３：３８１−３８６（１９９４）；Ｇｌａｄｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ  ５５：１１４３−１１４９（１９９６）；Ｏｋａｄａ，Ｙ．，ら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４９：３７−４４（１９９６）；およびＢｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．，ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９６：１８１５−１８２２（１９９５））。このようなαｖβ３アンタゴニストは、病理学的な新脈管形成に関連する状態（例えば、慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症、黄斑変性、および乾癬）を処置するために有用である（Ｎｉｃｏｓｉａ，Ｒ．Ｆ．およびＭａｄｒｉ，Ｊ．Ａ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１２８：７８−９０（１９８７）；Ｂｏｕｄｒｅａｕ，Ｎ．およびＲａｂｉｎｏｖｉｔｃｈ，Ｍ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６４：１８７−９９（１９９１）；ならびにＢｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．１５：１８７−１９４（１９９６））。
【０００６】
αｖβ３が、血管形成術（ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）後および再狭窄後の新生内膜の過形成において役割を担うという証拠が存在する。例えば、αｖβ３と血小板レセプターαＩＩｂβ３との両方に対するペプチドアンタゴニストおよびモノクローナル抗体は、インビボで、新生内膜の過形成を阻害することが示されており（Ｃｈｏｉ，Ｅ．Ｔ．，ら、Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．１９：１２５−１３４（１９９４）；およびＴｏｐｏｌ，Ｅ．Ｊ．，ら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４３：８８１−８８６（１９９４））、そしてαＩＩｂβ３とαｖβ３との両方に対するモノクローナル抗体を用いた最近の臨床試験は、再狭窄の顕著な低下を生じ、β３アンタゴニストの治療有効性の臨床的証拠を提供した（Ｔｏｐｏｌ，Ｅ．Ｊ．，ら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４３：８８１−８８６（１９９４））。
【０００７】
αｖβ３が、骨への結合を担う、破骨細胞における主要なインテグリンであることもまた、報告されている。破骨細胞は、骨吸収を引き起こす。骨吸収活性が骨形成活性を上回る場合、その結果は、骨粗鬆症（骨折数の増加導く状態）、不能化（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｔｉｏｎ）および増加した死亡率である。αｖβ３のアンタゴニストは、インビトロ（Ｓａｔｏ，Ｍ．，ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１１：１７１３−１７２３（１９９０））およびインビボ（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊ．Ｅ．，ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３２：１４１１−１４１３（１９９３））の両方における、破骨活性の強力なアンタゴニストであることが示されている。
【０００８】
最後に、Ｗｈｉｔｅ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３（９）：５９６−５９９（１９９３））は、アデノウイルスが、宿主細胞に侵入するためにαｖβ３を使用することを報告した。このαｖβ３インテグリンは、ウイルス粒子のエンドサイトーシスに必要とされるようであり、そして、宿主細胞の細胞質内へのウイルスゲノムの貫入に必要とされ得る。従って、αｖβ３を阻害する化合物は、抗ウイルス剤として有用であり得る。
【０００９】
αｖβ５インテグリンは、同様に、病理学的プロセスに関連付けられている。Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒらは、αｖβ５に対するモノクローナル抗体が、ウサギの角膜およびニワトリの絨毛尿膜においてＶＥＧＦ誘導性の新脈管形成を阻害し得ることを立証し、これは、αｖβ５インテグリンが、増殖因子誘導性新脈管形成の媒介において役割を果たすことを示す（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ，Ｍ．Ｃ．，ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０：１５００−１５０２（１９９５））。αｖβ５アンタゴニストとして作用する化合物は、身体組織（新生血管形成を起こしている眼組織，炎症性組織，固形腫瘍、転移、または再狭窄を起こしている組織を含む）における病理学的な新脈管形成を阻害するために使用され得る。
【００１０】
このようなプロセスおよび病理学的状態におけるαｖβ３およびαｖβ５の関与の発見は、前段落において示唆されるように、潜在的な治療標的としてこれらのインテグリンへの関心を導いている。αｖβ３およびαｖβ５の活性をブロックし得る、これらのインテグリンに対する多数の特異的アンタゴニストが、開発されている。これらのアンタゴニストの１つの主要な群としては、非ペプチド模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ）および有機タイプの化合物が挙げられる。例えば、多数のαｖβ３リガンド（ビトロネクチン、フィブロネクチンおよびフィブリノゲンを含む）への腫瘍細胞の接着の阻害を示す、多数の有機非ペプチド模倣物が、開発されている（Ｇｒｅｅｎｓｐｏｏｎ，Ｎ．，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３２：１００１−１００８（１９９３）；Ｋｕ，Ｔ．Ｗ．，ら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：８８６１−８８６２（１９９３）；Ｈｅｒｓｈｋｏｖｉｚ，Ｒ．，ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９５：２７０−２７６（１９９４）；およびＨａｒｄａｎ，Ｌ．，ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ５５：１０２３−１０２８（１９９３））。
【００１１】
αｖβ３またはαｖβ５インテグリンアンタゴニストとして特異的にか、あるいはαｖ媒介状態の処置において有用な化合物として開発されたさらなる有機化合物が、いくつかの最近の刊行物において記載されている。
【００１２】
例えば、米国特許第５，７４１，７９６号（１９９８年４月２１日に発行された）は、破骨細胞が媒介する骨吸収を阻害するためのピリジル化合物およびナフチリジル化合物を開示する。
【００１３】
１９９７年１０月９日に公開されたＰＣＴ公開出願ＷＯ９７／４５１３７は、αｖβ３インテグリンが媒介する新脈管形成のアンタゴニストとして有用な、非ペプチドスルホチロシン誘導体、ならびにシクロペプチド、融合タンパク質およびモノクローナル抗体を開示している。
【００１４】
１９９７年１０月９日に公開されたＰＣＴ公開出願ＷＯ９７／３６８５９は、以下の一般式のパラ−置換フェニルプロパン酸誘導体を開示しており：
【００１５】
【化２１】
0004615826.tif 000002
であり：
Ｂは、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ５２−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｙ１は、Ｎ−Ｒ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｙ３およびＺ３は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＹ３およびＺ３は、Ｃと一緒になってカルボニルを形成し；
Ｒ５０は、Ｈ、アルキル、アリール、カルボキシル誘導体および−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒ５３からなる群より選択され、ここで、Ｒ５３は、Ｈまたは低級アルキルであり；そして
Ｒ５１は、Ｈ、アルキル、カルボキシル誘導体、
【００１６】
【化２２】
0004615826.tif 000003
およびアミノからなる群より選択され；
ここで、Ｒ５４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルおよび１つ以上のアルキルまたはハロによって置換されたアリールからなる群より選択され；そしてここで、Ｒ５５は、Ｎ−置換ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホニリルからなる群より選択される。
【００１７】
この刊行物はまた、αｖβ３インテグリンアンタゴニストとしての化合物の使用を開示する。
【００１８】
１９９７年２月に公開されたＰＣＴ公開出願ＷＯ９７／０６７９１は、ビトロネクチンαｖβ５アンタゴニストを用いた、組織での新脈管形成の阻害のための方法を開示する。
【００１９】
より最近には、１９９７年７月３日に公開されたＰＣＴ公開出願ＷＯ９７／２３４５１は、以下の一般式のチロシン誘導体およびそれらの薬学的に受容可能な塩を開示し：
【００２０】
【化２３】
0004615826.tif 000004
ここで、
Ｘは、Ｃｌ〜６アルキレンまたは１，４−ピペリジルであり；
Ｙは、存在しないか、Ｏ、ＣＯＮＨまたは−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）、またはＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、ここで、一級アミノ基はまた、従来のアミノ保護基を伴って提供され得；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ａ、Ａ−ＳＯ２−、Ａｒ−ＳＯ２−、カンファー（ｃａｍｐｈｏｒ）−１０−ＳＯ２−、ＣＯＯＡまたは従来のアミノ保護基であり；
ＡおよびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはベンジルであり；そして
Ａｒは、フェニルまたはベンジルであり、そのそれぞれは、置換されていないかまたはＣＨ３によって一置換されている。
【００２１】
開示される化合物は、腫瘍、骨粗鬆症、および骨溶解性障害の処置において、ならびに新脈管形成を抑制するために有用なαｖ−インテグリンアンタゴニスト（特に、αｖβ３アンタゴニスト）として記載されている。
【００２２】
１９９８年１月８日に公開されたＰＣＴ公開出願ＷＯ９８／００３９５は、以下の一般式を有するαｖインテグリンおよびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストとして、新規のチロシン誘導体およびフェニルアラニン誘導体を開示し：
【００２３】
【化２４】
0004615826.tif 000005
ここで、Ｘは、とりわけ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり得；
ＹおよびＺは、アルキル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＣＡ＝ＣＡ’または−Ｃ≡Ｃ−であり得；
Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ２Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであり得；
Ｒ２は、Ａ、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＡであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＡｒまたはＳＯ３Ｈであり；そして
ＡおよびＡ’は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり得る。
【００２４】
この刊行物は、血栓症、梗塞、冠状心疾患、腫瘍、動脈硬化症、感染および炎症の処置のための薬学的調製物における化合物の使用を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
本発明は、式ＩＶ（下記）を有する置換インドールに関する。式ＩＶの化合物を調製するためのプロセスもまた、提供される。本発明の新規の化合物は、αｖβ３およびαｖβ５インテグリンレセプター結合の阻害を示す。αｖβ３インテグリンが媒介する病理学的状態およびαｖβ５インテグリンが媒介する病理学的状態（例えば、腫瘍増殖、転移、骨粗鬆症、再狭窄、炎症、黄斑変性、糖尿病性網膜症、鎌状赤血球貧血、ＣＮＳ傷害および慢性関節リウマチ）の処置を必要とする哺乳動物において、そのような状態を処置する方法もまた提供され、この方法は、この哺乳動物に、有効量の式ＩＶの化合物を投与する工程を包含する。式ＩＶの化合物および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物が、さらに提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、式ＩＶの化合物：
【００２７】
【化２５】
0004615826.tif 000006
およびその薬学的に受容可能な塩に関し；ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表わし；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アリールまたはアラルキルを表わすか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、ここでｐは、２〜８であり、一方、Ｒ８およびＲ９は、上記のように定義されるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−を提供し、ここでｑは、２〜８であり、一方、Ｒ６およびＲ７は、上記のように定義されるか；あるいは、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって−（ＣＨ２）ｒ−を形成し、ここでｒは、０（結合）、１または２であり、一方で、Ｒ７およびＲ９は、上記のように定義され；
Ｘは、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−を表わし；
ｎは、０〜４であり；
ｍは、０〜４であり；
ａは、０または１であり；
Ｄは、酸素を表わし；
ｖは、０または１であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して：水素；ヒドロキシ；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；必要に応じて、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシアリールアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルによって置換されたアリール；モノアルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アミノアルキル；モノアルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；アルカノイル；必要に応じて、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシアリールアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルによって置換された、５〜１４員環を有するヘテロアリール；または
【００２８】
【化２６】
0004615826.tif 000007
を表わし、
ここで、Ｒｌ７とＲｌ８とが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−を形成するか；または
Ｒ１０とＲｌ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−を形成し、ここでｓは、０（結合）または１〜４であり、一方でＲｌｌおよびＲ１３は、上記のように規定されるとおりであるか；またはＲ１０およびＲ１２は、ｉが０であり、そしてｋが１である場合、一緒になって二重結合を形成し、一方、ＲｌｌおよびＲ１３は、上記に規定されるとおりであるか；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−を形成し、ここでｔは、２〜８であり、一方、Ｒｌ２およびＲ１３は、上記に規定されるとおりであるか、またはＲｌ２およびＲ１３は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕを形成し、ここでｕは、２〜８であり、一方、Ｒ１０およびＲ１１は、上記に規定されるとおりであり；
ｉは、０〜４であり；
ｊは、０〜４であり；
ｋは、０または１であり；
Ｒ１４は、水素、またはプロドラッグとして作用する（すなわち、内因性の生物学的プロセス（例えば、エステラーゼ、リパーゼ、または他の加水分解酵素）により活性種に変換する）官能基（例えば、アルキル、アリール、アラルキル、ジアルキルアミノアルキル、１−モルホリノアルキル、１−ピペリジニルアルキル、ピリジニルアルキル、アルコキシ（アルコキシ）アルコキシアルキル、または（アルコキシカルボニル）オキシエチル）であり；
Ｗは、
【００２９】
【化２７】
0004615826.tif 000008
であり：
ここで：
Ｙは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｚは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒｌ９およびＲ２０は、独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアリールであり；そして
ｏおよびｐは、独立して、０、１または２である。
【００３０】
Ｗが、ピリジン環を介して結合される場合、好ましい結合部位は、ピリジン窒素に対してオルトまたはメタのいずれかであり、そしてより好ましくは、ピリジン窒素に対してオルトである。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は、式ＩＶの化合物であり、ここで、ＲｌおよびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アリール、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ６〜１０）アリール、（Ｃ６〜１０）アル（ａｒ）（Ｃ１〜６）アルキル、５〜１４員のヘテロアリール、または５〜１４員のヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；あるいは好ましくは、ＲｌおよびＲ２は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルまたはフェニルエチルを表す。
【００３２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ６〜１０）アリール、または（Ｃ６〜１０）アル（Ｃ１〜６）アルキルを表す式ＩＶの化合物もまた好ましく、好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルを表す。
【００３３】
好ましい化合物は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素または（Ｃ１〜４）アルキルを表す、式ＩＶの化合物である。
【００３４】
好ましい化合物は、Ｘが、酸素、−ＣＨ２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−である、式ＩＶの化合物であり、より好ましくは、Ｘは、酸素、−ＣＨ２−または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００３５】
また、Ｗが、
【００３６】
【化２８】
0004615826.tif 000009
であり、
より好ましくは
【００３７】
【化２９】
0004615826.tif 000010
であり、
ここで、Ｙ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２７〜Ｒ３１は、上記に定義されるとおりである、式ＩＶの化合物が、好ましく；
より好ましくは、
Ｙは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ６〜１０）アリールまたは（Ｃ６〜１０）アリール（Ｃ１〜８）アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜８）アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒｌ９およびＲ２０は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜８）アルキルであり；そして
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリールである。
【００３８】
さらに好ましい化合物は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ６〜１０）アリール、（Ｃ６〜１０）アル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、モノ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノを表す、式ＩＶの化合物である。
【００３９】
また、Ｒ１０およびＲｌ２が、一緒になって−（ＣＨ２）ｓ−を形成し、ここでｓは、０または１〜４であり、そしてＲｌｌおよびＲｌ３が、それぞれ水素である、式ＩＶの化合物が好ましい。
【００４０】
好ましい化合物は、Ｒ１０およびＲ１１が、一緒になって−（ＣＨ２）ｔを形成し、ここでｔは、２〜５であり、そしてＲｌ２およびＲ１３が、それぞれ水素である、式ＩＶの化合物である。
【００４１】
好ましい化合物はまた、Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、
【００４２】
【化３０】
0004615826.tif 000011
である化合物であり、
ここで：
ｂは、０〜４であり；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ１〜８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、（Ｃ１〜８）アルコキシ（Ｃ１〜８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜８）アルコキシであり；
Ｒ３３は、ハロゲンであり；
Ｒ３４は、（Ｃ１〜８）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜８）アルコキシであり；あるいは
２つのＲ３２、または２つのＲ３３、またはＲ３３およびＲ３４の一方は、隣接する炭素原子と結合する場合、一緒になって、環：モノアルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アミノアルキル；モノアルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；アルカノイルを形成し得、ここで、形成される環は、脂肪族環、アリール環またはヘテロアリール環であり、そのそれぞれが、必要に応じて１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシアリールアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルによって必要に応じて置換され得る。
【００４３】
本発明の好ましい化合物としては、Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、以下：
【００４４】
【化３１】
0004615826.tif 000012
から選択される化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４５】
さらに好ましい式ＩＶの化合物は、Ｒ１０およびＲ１２が、一緒になって二重結合を形成し、ここでｉは、０であり、そしてｋは、１であり、そしてＲ１１およびＲ１３が、それぞれ水素である化合物である。
【００４６】
本発明の好ましい化合物はまた、Ｒ１０が、必要に応じて置換されたアリールであるか、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである化合物である。
【００４７】
さらに、本発明の好ましい化合物は、アルケニルカルボン酸部分を含み得る。
【００４８】
さらに好ましい化合物は、ｉおよびｊが０である、式ＩＶ化合物である。
【００４９】
好ましい化合物は、ｋが１である、式ＩＶ化合物である。
【００５０】
また好ましい化合物は、Ｒ１４が水素である、式ＩＶ化合物である。
【００５１】
好ましい化合物は、ｉおよびｊが、それぞれ０であり；ｋが、１であり；Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ水素であり；そしてＲ１３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルである、式ＩＶ化合物である。
【００５２】
本発明の好ましい化合物は、以下の式ＩＶの化合物であり、ここで：
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルであり、より好ましくは、水素またはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルであり、より好ましくは、水素であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、好ましくは、水素または（Ｃ１〜４）アルキルであり、より好ましくは、水素であり；
Ｘは、酸素または−ＣＨ２−であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃｌ〜６）アルキルまたは（Ｃ６〜１０）アル（Ｃ１〜６）アルキルを表わし；あるいは
Ｒ１０またはＲ１１、Ｒ１２またはＲ１３、Ｒ１０およびＲ１２の組み合わせのうち１つは、一緒になって−（ＣＨ２）ｓ−を形成し、ここで、ｓは、１または２であり、一方、残っているＲ１０〜Ｒ１３は、上記に定義され；
ｉは、０または１であり；
ｊは、０または１であり；
ｋは、０または１であり；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜６）アルキルまたはベンジルであり；
Ｗは、以下：
【００５３】
【化３２】
0004615826.tif 000013
であり、
ここで：
Ｙは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ６〜１０）アリールまたは（Ｃ６〜１０）アリール（Ｃ１〜８）アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜８）アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒｌ９およびＲ２０は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜８）アルキルであり；そして
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリールである。
【００５４】
さらに好ましい式ＩＶの化合物は、以下：
Ｘが、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり；
ｎ、ｍ、ａおよびｖが、それぞれ０であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、
化合物である。
【００５５】
さらに好ましい式ＩＶの化合物は、以下：
Ｘが、酸素であり；
ｎおよびｍが、それぞれ０であり；
ａおよびｖが、それぞれ１であり；
Ｄが、酸素であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素である、
化合物である。
【００５６】
好ましい式ＩＶの化合物はまた、以下：
Ｘが、酸素であり；
ｎ、ｍおよびｖが、それぞれ０であり；
ａが、それぞれ１であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、
化合物である。
【００５７】
さらに好ましい式ＩＶの化合物はまた、以下：
Ｘが、−ＣＨ２−であり；
ｎ、ｍおよびｖが、それぞれ０であり；
ａが、１であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、
化合物である。
【００５８】
本発明の有用な化合物の例としては、以下が挙げられる：
３−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸；
３−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝酢酸；
３−｛２−メチル−５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸；
２−（トランス−２−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝シクロプロピル）酢酸；
３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝インドリル）プロパン酸；
２−ベンジル−３−｛５［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸；
２−メチル−３−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸；
２−（｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝メチル）ペンタン酸；
２−（｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝メチル）オクタン酸；
３−［５−（３−｛［ベンジルアミノ］カルボニルアミノ｝プロポキシ）インドリル］プロパン酸；
３−［５−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチルアミノ）−インドール−１−イル］−ヘキサン酸；
３−（５−｛２−［Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノオキシ］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸；
３−（５−｛２−［グアニジノ−オキシ］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸；
３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸；
３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−フェニル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−フェニル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸；
３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｍ−トリル−プロピオン酸；
３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸；
３−ビフェニル−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（３−シアノ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（４−シアノ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（２−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（３−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−キノリン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（３−クロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−ナフタレン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（２−クロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−ナフタレン−１−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸；
３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸；
３−ピリジン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−ピリジン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−ピリジン−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−インドール−１−イル｝−アクリル酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチオキシ（ｅｔｈｙｏｘｙ）］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−フェニル−プロピオン酸；
３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸；
３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；
３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸；
３−｛５−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−エチル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸；
３−フェニル−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸；
３−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−ピリジン−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−ピリジン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−アクリル酸；
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸；
またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【００５９】
特に好ましい本発明の化合物は、以下である：
３−（３−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−キノリン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−ピリジン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−ピリジン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸；
またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【００６０】
本発明は、一連の選択された化合物の構造的な非対称の結果として生じる、立体異性体ならびに光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を含むと考えられることがまた、理解される。
【００６１】
任意の構成要素中または式ＩＶにおいて１回より多く任意の変数（ｖａｒｉａｂｌｅ）が生じる場合、存在の各々についてのその定義は、他の全ての存在についての定義とは無関係である。さらに、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される
用語「アルキル」が、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、炭素が１２個まで、好ましくは炭素が１〜８個の直鎖および分枝鎖の両方の基をいい、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルである。
【００６２】
用語「アルケニル」が、鎖の長さが制限されない場合、炭素原子が２〜２０個の直鎖または分枝鎖の基を意味するために本明細書中で使用され、限定しないが、例として、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられる。好ましくは、アルケニル鎖は、２〜１０個の炭素原子長であり、より好ましくは、２〜８炭素原子長であり、最も好ましくは、２〜４炭素原子長である。
【００６３】
用語「アルコキシ」が、鎖の長さが制限されない場合、酸素原子に結合された炭素原子が１〜２０個の直鎖または分枝鎖の基を意味するために本明細書中で使用され、限定しないが、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。好ましくは、アルコキシ鎖は、１〜１０炭素原子鎖長であり、より好ましくは、１〜８炭素原子鎖長である。
【００６４】
用語「アリール」が、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、環部分に６〜１２個の炭素原子を有し、好ましくは環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族基をいい、例えばフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルである。
【００６５】
用語「アリールオキシ」が、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、酸素原子に結合した、単環式または二環式芳香族基をいい、環部分に６〜１２個の炭素原子を有し、好ましくは環部分に６〜１０個の炭素原子を有する。例として、制限しないが、フェノキシ、ナフトキシ（ｎａｐｈｔｈｏｘｙ）などが挙げられる。
【００６６】
用語「ヘテロアリール」が、本明細書中で使用される場合、５〜１４の環原子を有し；６、１０または１４個のπ電子が、環配列に共有され；そして炭素原子および１、２または３個の酸素ヘテロ原子、窒素ヘテロ原子または硫黄ヘテロ原子を含む基をいう（ヘテロアリール基の例として：チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、チアントレニル基、フリル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、４Ｈ−カルバゾリル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナンチリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基およびフェノキサジニル基が挙げられる）。
【００６７】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」が、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、上記のようなアリール置換基を有するＣ１〜６アルキル基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）をいう。
【００６８】
用語「シクロアルキル」が、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル基のことをいう。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。
【００６９】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」が、本明細書中で使用される場合、指摘される場合を除いて、安定な５〜７員の単環式または二環式あるいは安定な７〜１０員の二環式複素環系を表し、この任意の環は、飽和または不飽和であり得、そして、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、ここで窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は必要に応じて４級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）され得、そして上記に規定された複素環のいずれかが、ベンゼン環と縮合される任意の二環式の基を含む。特に、環は、１個の酸素または硫黄、１〜３個の窒素原子、あるいは１個または２個の窒素原子と結合した１個の酸素または硫黄を有する環が有用である。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を結合し得、安定な構造を生成する。このような複素環基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリイル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［２，３−ｃ］１，２，５−オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられる。
【００７０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」が、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいい、フッ素が好ましい。
【００７１】
用語「モノアルキルアミノ」が、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する１つのアルキル基で置換されるアミノ基のことをいう。
【００７２】
用語「ジアルキルアミノ」が、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、各々が１〜６個の炭素原子を有する２つのアルキル基で置換されるアミノ基のことをいう。
【００７３】
用語「ヒドロキシルアルキル」が、本明細書中で使用される場合、１つ以上のヒドロキシル部分で置換された上記の任意のアルキル基のことをいう。
【００７４】
用語「カルボキシアルキル」が、本明細書中で使用される場合、１つ以上のカルボン酸部分で置換された上記の任意のアルキル基のことをいう。
【００７５】
用語「ハロアルキル」が、本明細書中で使用される場合、１つ以上の塩素、臭素、フッ素またはヨウ素（フッ素および塩素が好ましい）で置換された上記の任意のアルキル基のことをいい、例えば、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２−クロロエチルである。
【００７６】
用語「ハロアルコキシ」が、本明細書中で使用される場合、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、などのような、酸素原子が結合した上記の任意のハロアルキル基のことをいう。
【００７７】
本発明はまた、式ＩＶの化合物を調製するための方法に関し、この方法は：
式Ｖの化合物、あるいはその塩、水和物または溶媒和化合物：
【００７８】
【化３３】
0004615826.tif 000014
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｌ３、Ｒ１４、ｉ、ｊおよびｋは、上記のように規定される）を、
式ＶＩまたは式Ｘの化合物あるいはその塩、水和物または溶媒和化合物：
【００７９】
【化３４】
0004615826.tif 000015
（ここで、Ｒ１５は、上記のように規定される）と反応させて、式ＩＶの化合物を形成する工程を包含する。
【００８０】
本発明はまた、式ＩＶの化合物を調製するための方法に関し、この方法は：
式Ｖの化合物、あるいはその塩、水和物または溶媒和化合物：
【００８１】
【化３５】
0004615826.tif 000016
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｌ３、Ｒ１４、ｉ、ｊおよびｋは、上記のように規定される）を、
式ＩＸの化合物あるいはその塩、水和物または溶媒和化合物：
【００８２】
【化３６】
0004615826.tif 000017
（ここで、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ２０は、上記のように規定され、そしてＲ３５は、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルである）と反応させる工程、続いてＲ３５を有する保護基を除去して、式ＩＶの化合物を形成する工程を包含する。
【００８３】
本発明はまた、式ＩＶの化合物を調製するための方法に関し、この方法は：式Ｖの化合物、あるいはその塩、水和物または溶媒和化合物：
【００８４】
【化３７】
0004615826.tif 000018
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｌ３、Ｒ１４、ｉ、ｊおよびｋは、上記のように規定される）を、
式ＶＩＩの化合物あるいはその塩、水和物または溶媒和化合物：
【００８５】
【化３８】
0004615826.tif 000019
（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１６、ｍおよびｎは、上記のように規定される）と反応させて、式ＩＶの化合物を形成する工程を包含する。
【００８６】
本発明はまた、式ＩＶの化合物を調製するための方法に関し、この方法は、式ＶＩＩＩの化合物、あるいはその塩、水和物または溶媒和化合物：
【００８７】
【化３９】
0004615826.tif 000020
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｌ３、Ｒ１４、ｉ、ｊ、ｋ、ｍおよびｎは、請求項１のように規定される）を、Ｒ１５ＮＣＯと反応させて（ここでＲ１５は、請求項１のように規定される）、請求項１の置換されたインドール化合物を形成する工程を包含する。
【００８８】
本発明の化合物は、スキームＩ〜ＶＩＩ（以下）において略述されるような一般的手順によって調製され得、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｌ３、Ｒ１４、Ｒ１６、ｎ、ｍ、ｉ、ｊ、ＸおよびＷは、上記のように規定される。上記に規定されていないが、以下のスキームを通して使用されるさらなるＲ基は、以下に示されるように規定される：
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、およびＲ２５は、独立して水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ２１は、トリアルキルシリルまたはアルキルオルト蟻酸エステルであり；好ましくは、トリメチルシリルまたは（Ｃ１〜６）アルキルオルト蟻酸エステルであり；
Ｒ２２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは脂肪族環系であり；
Ｒ２３は、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル）；ベンジルまたはスルホニルのような保護基であり；
Ｒ２６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは脂肪族環系であり；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して水素、ハロゲン、アルコキシアリールまたは脂肪族環系であり；
Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、水素、アルキル、アリールまたは脂肪族環系であり；
Ｒ３２は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ３３は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシであり、好ましくはハロゲンであり；
Ｒ３４およびＲ３５は、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルであり；ならびに
ｏおよびｐは、０、１または２である。
【００８９】
スキームＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅは、本発明の化合物を生成するための合成工程を概略し、ここでＸは、Ｏであり、Ｗは、
【００９０】
【化４０】
0004615826.tif 000021
である。
【００９１】
【化４１】
0004615826.tif 000022
スキームＩａにおいて、２−クロロピリジンＮ−オキシド誘導体１は、重炭酸ナトリウムのような塩基およびｔｅｒｔ−アミルアルコールのような適切な溶媒の存在下で、化合物３を得るために、アミノアルキルアルコール２とともに還流される。次いで、標準的な還元条件を使用して、化合物３を、ピリジニルアミノアルキルアルコール４に変換する。好ましい条件は、炭素担持パラジウムのような触媒およびエタノールのような溶媒の存在下で、シクロヘキセンで化合物３を処理することを含む。
【００９２】
【化４２】
0004615826.tif 000023
スキームＩｂにおいて、２−アミノ−５−メチルピリジンアナログ５は、当該分野で周知の条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を用いて、はじめに保護され（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））、次いで、ヨードメタンのようなハロゲン化アルキルを用い、水素化ナトリウムのような塩基およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒の存在下、化合物６を得るために処理される。化合物６の化合物７への変換を、化合物６をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中の炭酸ジエチルと反応させることによって、実行する。化合物７のＢｏｃ保護基を、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸のような、当該分野で周知の標準的な手順によって除去する（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，上記）。次いで、このエステルを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）のような標準的な条件により還元し、化合物８を得る。または、化合物７を、テトラヒドロフランのような溶媒中において水素化ホウ素リチウムのような還元剤を用いて処理し得、化合物９を得る。
【００９３】
【化４３】
0004615826.tif 000024
スキームＩｃにおいて、化合物１０（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｈ．；Ｍａｎｌｅｙ，Ｐ．Ｊ．，ＰＣＴ国際出願  ２０００，４０  ｐｐ．ＷＯ  ００／３３８３８）を、テトラヒドロフランのような溶媒中で、水素化ホウ素リチウムのような還元剤を用いて処理し、化合物１１を得る。
【００９４】
【化４４】
0004615826.tif 000025
スキーム１ｄにおいて、３−ヒドロキシ−６−メチル−ニトロピリジン誘導体１２ａは、パラジウム触媒の存在下においてエタノールのような溶媒を用いる水素付加のような適切な条件下で還元され、化合物１２ｂを得る。重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下での、水および２−ブタノンのような適切な溶媒中での、塩化クロロアセチルのような２−ハロ酸（ｈａｌｏａｃｉｄ）塩化物１２ｃとの化合物１２ｂの反応（Ｌ．Ｓａｖｅｌｏｎ，ら，ＢｉｏｒｇａｎｉｃおよびＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６，１３３，（１９９８））は、化合物１３を与える。水素化リチウムアルミニウムのような適切な試薬を用いる、ＴＨＦのような適切な溶媒中での、化合物１３の還元は、化合物１４を与える。Ｂｏｃのような保護基を導入するために、化合物１４を、適切な条件を使用して保護し、化合物１５を得る（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））。化合物１５を、ＬＤＡのような塩基を用いる脱プロトン化のような適切な条件下でアルキル化し、次いで炭酸ジアルキルのようなアルキル化試薬を用いて反応させ、化合物１６を生成する。化合物１６の還元を、水素化ホウ素リチウムのような適切な還元剤を用いて、テトラヒドロフランのような溶媒中において、実施し、化合物１７を得る。
【００９５】
【化４５】
0004615826.tif 000026
スキームＩｅにおいて、５−ベンジルオキシインドールのような保護されたインドール１８（Ｐは保護基）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適切な溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基およびハロアルキルカルボキシルエステル１９と反応させ、化合物２０を生成する。当該分野で周知の条件（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，上記）を用いて保護基を除去し、化合物２１を得る。例えば、ベンジルエーテルの脱保護は、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中において触媒として炭素担持パラジウムを使用する触媒的な水素付加を通して実施される。化合物２１を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング法（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１））を使用して、化合物４とカップリングし、化合物２２を得る。
好ましいカップリング条件は、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンの、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような適切な溶媒中における使用、およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボニル試薬を包含する。化合物２２を、必要に応じて、メタノールおよび水のような溶媒中の水酸化ナトリウムのような標準的な手順によって、化合物２３に変換する。または、化合物２１を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング法（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１））を使用して、化合物８または１１とカップリングし、化合物２４を得る。好ましいカップリング条件は、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンの、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような適切な溶媒中における使用、およびジエチルアゾカルボン酸、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボニル試薬を包含する。化合物２４を、ＺがＢｏｃである場合、必要に応じて、標準的な脱保護条件（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，上記）を用いて脱保護し、次いで、必要に応じて、メタノールおよび水のような溶媒中の水酸化ナトリウムのような標準的な条件を使用する加水分解によって、化合物２５を得る。
【００９６】
スキームＩＩに、本発明の化合物を生成するための合成工程を概略し、ここでＸはＯであり、Ｗは
【００９７】
【化４６】
0004615826.tif 000027
である。
【００９８】
【化４７】
0004615826.tif 000028
化合物２１を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング法（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１））を使用して、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）保護されたアミノアルコール２６とカップリングし、化合物２７を得る。好ましいカップリング条件は、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンの、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような適切な溶媒中における使用、およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボニル試薬を包含する。化合物２７を、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で触媒として炭素担持パラジウムを使用する水素付加のような標準的な脱保護条件を使用して、脱保護し、化合物２８を得る。化合物２８を、アセトニトリルのような溶媒中においてイソシアネートアナログ２９で処理して、化合物３０を得る。化合物３０を、必要に応じて、メタノールおよび水のような溶媒中における水酸化ナトリウムのような標準的な加水分解手順によって酸３１に変換する。
【００９９】
スキームＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＩＩｃに、本発明の化合物を生成するための合成工程を概略し、ここで、ＸはＯであり、Ｗは、以下である。
【０１００】
【化４８】
0004615826.tif 000029
スキームＩＩＩａにおいて、ハロゲン化アリール３２を、交差カップリング（ｃｒｏｓｓ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）条件下で、パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅のような適切な試薬を用いて、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、トリメチルシリルアセチレンまたはトリアルキルオキシプロピンのような保護されたアセチレン３３と反応させ、保護されたアリールアセチレン化合物３４を得る（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７５，５０，４４６７−７０）。化合物３４のトリメチルシリル基の除去を、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたは塩基のような種々の条件の下で、実施し、化合物３５を得る（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））。化合物３５の処理を、ＬＤＡまたはブチルリチウムのような塩基の存在下においてハロギ酸アルキルのような適切な試薬を用いて行い、化合物３６を得る。あるいは、アリールトリエトキシプロピン３４を、ｐ−トルエンスルホン酸のような適切な酸を用いて処理し得、化合物３６を得る。
【０１０１】
【化４９】
0004615826.tif 000030
スキームＩＩＩｂにおいて、脂肪族アセチレン３７または芳香族アセチレン３７（スキームＩＩＩａに記載される方法論を使用して合成される）を、トルエンのような溶媒中で、カルボニルクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−ロジウム（Ｉ）のような、触媒の存在下において、クロロギ酸アルキルを使用して処理し、化合物３８を得る。
【０１０２】
【化５０】
0004615826.tif 000031
スキームＩＩＩｃにおいて、脂肪族または芳香族アルデヒド３９を、４臭化炭素およびトリフェニホスフィンのような適切な試薬を用いて処理し、化合物４０を得る。ｎ−ブチルリチウムのような適切な塩基との化合物４０の処理は、化合物４１を与える。ＬＤＡまたはｎ−ブチルリチウムのような適切な塩基を用いる化合物４１の反応（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．Ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９７２），（３６），３７６９−７２）に続き、クロロギ酸エチルのようなハロギ酸アルキルによって、化合物４２を生成する。
【０１０３】
【化５１】
0004615826.tif 000032
スキームＩＩＩｄにおいて、芳香族および脂肪族ケトン４３を、テトラヒドロフランおよび炭酸ジアルキルまたはクロロギ酸アルキルのような溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基を用いて処理し、化合物４４を得る。次いで、化合物４４を、トリフェニルホスフィンオキシドおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、トリエチルアミンのような塩基の存在下で処理し、化合物４２を得る（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８９，２１７）。
【０１０４】
【化５２】
0004615826.tif 000033
スキームＩＩＩｅにおいて、化合物９または１１または１７を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング法（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１））を使用して、３−メチル−４−ニトロ−フェノール誘導体４５とカップリングし、化合物４６を得る。好ましいカップリング条件は、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンの、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような適切な溶媒中における使用、およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボニル試薬を包含する。化合物４６を、ピロリジンおよびジメトキシメチルジメチルアミンを用いて処理し得、対応するエナミンを得、次いで、炭素担持パラジウムのような触媒およびエタノールのような溶媒の存在下での水素付加のような標準的還元条件によって、化合物４７を得る（Ｂａｔｃｈｏ，Ａ．，Ｂａｔｃｈｏ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｄ．；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，Ｗｉｌｌｙ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８５，６３，２１４−２５）。次いで、化合物４７を、ＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中で、フッ化セシウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムのような塩基の存在下、適切に置換されたプロピオレート３６または４２と反応させ、化合物４８を得る。もしくは、化合物４７を、トルエンのような溶媒中で、カルボニルクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−ロジウム（Ｉ）のような、触媒を使用して、置換されたビニルハイドライドエステル３８で処理し、化合物４８を得る。
【０１０５】
次いで、化合物４８を、必要に応じて、炭素担持パラジウムのような触媒の存在下において、水素付加のような処理を通して還元し、次いでニートな化合物の１８０℃への加熱のような、脱保護条件によってＢｏｃ除去がなされ得、化合物４９ａおよび４９ｂを得る。次いで、化合物４９ａまたは４９ｂを、必要に応じて、メタノールおよび水のような溶媒中で、水酸化カリウムのような塩基の存在下において、加水分解し得、化合物５０ａまたは５０ｂを得る。
【０１０６】
スキームＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄに、本発明の化合物を生成するための合成工程を概略し、ここで、ＸはＣであり、Ｗは、
【０１０７】
【化５３】
0004615826.tif 000034
である。
【０１０８】
【化５４】
0004615826.tif 000035
スキームＩＶａにおいて、５−ハロインドール誘導体５１を、リチウムヘキサメチルジシラザン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚａｎｅ）のような塩基の存在下、塩化トリイソプロピルシリルを用いて、標準的保護条件下で保護し、保護された化合物５２を得る。化合物５２を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒の存在下、３−シアノプロピル臭化亜鉛のようなハロゲン化シアノアルキル亜鉛５３とカップリングし、化合物５４を得る。化合物５４を、ハロゲン化アルキルマグネシウムのような適切な条件下で処理し、次いで、水を用いて反応を停止することにより、化合物５５を得る。最後に、化合物５５を、エタノールのような溶媒中で、Ｌ−プロリンのような塩基の存在下、置換した２−アミノ−ピリジン−３−カルバルデヒド５６と縮合し、化合物５７および５８の混合物を得る。
【０１０９】
【化５５】
0004615826.tif 000036
スキームＩＶｂにおいて、テトラヒドロフランのような溶媒中で、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはフッ化セシウムのような塩基の存在下において、化合物５８を、フェニルプロピン酸エチルエステルのような置換したプロピン酸エステル３６または４２を用いて、処理し、Ｅ／Ｚ異性体混合物として化合物５９を得る。化合物５９を、炭素担持パラジウムのような触媒の存在下、メタノールのような溶媒を用いて、水素付加のような標準的還元条件下で還元し、化合物６０を得る。必要に応じて、水酸化リチウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液のような適切な条件下で、メタノールまたはＴＨＦのような適切な溶媒中での化合物６０の加水分解により、化合物６１を得る。
【０１１０】
【化５６】
0004615826.tif 000037
スキームＩＶｃにおいて、化合物５７を、テトラブチルアンモニウムフルオリドのような試薬を用いて、テトラヒドロフランのような溶媒中で、適切な条件下で脱保護し、化合物６２を得る。次いで、化合物６２を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中で、３−ブロモ−プロピオン酸エチルエステルのようなハロゲン化アルキル１９を用いて、処理し、化合物６３を得る。化合物６３を、例えば水素付加の標準的還元条件下で、炭素担持パラジウムのような触媒の存在下で、メタノールまたは酢酸エチルのような溶媒を用いて、還元し、化合物６４を得る。必要に応じて、水性水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な条件下で、メタノールまたはＴＨＦのような適切な溶媒中で、化合物６４の加水分解を行い、化合物６５を得る。
【０１１１】
【化５７】
0004615826.tif 000038
スキームＩＶｄにおいて、化合物５７を、テトラヒドロフランのような溶媒中で、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはフッ化セシウムのような塩基の存在下で、フェニルプロピン酸エチルエステルのような、置換プロピン酸エステル３６または４２で処理し、Ｅ／Ｚアイソマー混合物として化合物６６を得る。化合物６６を、メタノールまたは酢酸エチルのような溶媒を使用して、炭素上のパラジウムのような触媒の存在下で、水素化のような標準の還元条件下で還元し、化合物６７および６８の混合物を得る。分離せずに、水性水酸化リチウムまたは水性水酸化ナトリウムのＴＨＦ溶液またはメタノール溶液のような塩基性条件下で、化合物６７および６８の混合物の必要に応じた加水分解により、マイナー生成物としての化合物７０を有する、メジャー生成物として化合物６９を得る。
【０１１２】
スキームＶは、本発明の化合物を生成するための合成工程の概略を述べ、ここで、ＸはＯであり、Ｗは、
【０１１３】
【化５８】
0004615826.tif 000039
である。
【０１１４】
スキームＶにおいて、保護された５ーヒドロキシルインドール化合物１８を、テトラヒドロフランのような溶媒中で、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはフッ化セシウムのような塩基の存在下で、フェニルプロピン酸エチルエステルのような、置換プロピン酸エステル３６または４２で処理し、Ｅ／Ｚアイソマー混合物として化合物７１を得る。化合物７１を、メタノールまたは酢酸エチルのような溶媒を使用して、炭素上のパラジウムのような触媒の存在下で、水素化のような標準の還元条件下で還元し、化合物７２を得る。化合物７２を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング手順（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１））を使用して化合物１１または１７とカップリングし、化合物７３を得る。好ましいカップリングの条件としては、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような適切な溶媒中で、トリフェニルフォスフィンまたはトリ-ｎ-ブチルフォスフィンのようなトリアルキルフォスフィンまたはトリアリールフォスフィン、およびジエチルアゾジカルボン酸、ジイソプロピルアゾジカルボン酸または１，１’-（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボニル試薬を使用することが挙げられる。化合物７３の脱保護を、トルエン中のＤＭＦのような溶媒中で、２００℃で、銅（Ｉ）トリフルオレメタンスルホネートを使用して実行し、化合物７４を得る。ＴＨＦまたはメタノール中の水性水酸化リチウムまたは水性水酸化ナトリウムのような塩基性条件下で、化合物７４の必要に応じた加水分解により、化合物７５を得る。
【０１１５】
【化５９】
0004615826.tif 000040
スキームＶＩは、本発明の化合物を生成する合成工程の概略を述べ、ここで、ＸはＮＲであり、Ｒ６およびＲ７は、カルボニルを形成するために結合され、Ｗは、
【０１１６】
【化６０】
0004615826.tif 000041
である。
【０１１７】
【化６１】
0004615826.tif 000042
スキームＶＩにおいて、５-ニトロインドール誘導体７６を、水素化リチウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル１４で処理し、化合物７７を得る。化合物７７を、エタノールまたはメタノールのような適切な溶媒を使用して、活性化された炭素上のパラジウムのような触媒を用いる水素化のような、標準的な条件下で還元し、化合物７８を得る。化合物１０を、水酸化ナトリウムのような適切な条件下で加水分解し遊離酸を得、続いて、標準的な脱保護条件を使用して実行される、Ｂｏｃ脱保護を行い（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、化合物７９を得る。次いで、化合物７９を、ベンゾトリアゾール-１-イルオイル-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸、ジイソプロピルエチルアミン、およびジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｎｉｄｅ）のような代表的なアミドカップリング条件下で、化合物７８とカップリングし、化合物８０を得る。必要に応じて、化合物８０を、水およびメタノールのような適切な溶媒を使用して、水酸化ナトリウムのような代表的な条件下で加水分解し、化合物８１を得る。
【０１１８】
スキームＶＩＩは、本発明の化合物を生成する合成工程の概略を述べ、ここで、ＸはＯであり、ＤはＯであり、ｖは１であり、Ｗは、
【０１１９】
【化６２】
0004615826.tif 000043
である。
【０１２０】
【化６３】
0004615826.tif 000044
スキームＶＩＩにおいて、３-メチル-４-ニトロフェノール誘導体４５を、標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング手順（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１））を使用して、脂肪族アルコール８２とカップリングし、化合物８３を得る。好ましいカップリング条件としては、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような適切な溶媒中で、トリフェニルフォスフィンまたはトリ-ｎ-ブチルフォスフィンのようなトリアルキルフォスフィンまたはトリアリールフォスフィン、およびジエチルアゾジカルボン酸、ジイソプロピルアゾジカルボン酸または１，１’-（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボニル試薬を使用することが挙げられる。化合物８３を、ピロリジンおよびジメトキシメチルジメチルアミンアナログで処理し、対応するエナミン８４を得、続いて、炭素上のパラジウムのような触媒およびエタノールのような溶媒の存在下で水素化のような標準的な還元条件により、化合物８５を得る（Ｂａｔｃｈｏ，Ａ．，Ｂａｔｃｈｏ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｄ．；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，Ｗｉｌｌｙ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８５，６３，２１４−２５）化合物８５を、弱い塩基の存在下で、置換プロピオレート３６または４２と反応させ、Ｅ／Ｚ混合物として、対応するアルケン８６を得る。好ましい条件としては、テトラヒドロフラン中での、テトラブチルアンモニウムフルオリドでの化合物８５の処理が挙げられる。化合物８６を脱保護し、エタノールのような適切な溶媒中で、炭素上のパラジウムのような触媒を使用する、水素化のような標準的な条件を使用して、還元して、化合物８７を得る。化合物８７を、標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング手順（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１））を使用して、Ｎ-ヒドロキシフタルイミドで処理し、化合物８８を得る。好ましいカップリング条件としては、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような適切な溶媒中で、トリフェニルフォスフィンまたはトリ-ｎ-ブチルフォスフィンのようなトリアルキルフォスフィンまたはトリアリールフォスフィン、およびジエチルアゾジカルボン酸、ジイソプロピルアゾジカルボン酸または１，１’-（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボニル試薬を使用することが挙げられる。化合物８８の脱保護を、１級アミンの存在下で実行（好ましい条件としては、テトラヒドロフラン中での、メチルアミンの使用が挙げられる）し、化合物８９を得る。メタノール中で、１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキサミン塩酸塩または２-（３，５-ジメチルピラゾリル）-４，５-ジヒドロイミダゾール臭化水素酸塩のような対応するピラゾールを使用した、化合物８９のアルキル化により、化合物９０を得る。水の存在下で水酸化リチウムを使用した、化合物９０の必要に応じた加水分解により、化合物９１を得る。
【０１２１】
本発明の化合物を、当業者に公知であるアッセイによって、αｖβ３またはαｖβ５細胞表面レセプターを阻害またはアンタゴナイズする能力に対して試験し得る。そのようなアッセイを、本明細書中の実施例５８に記載する。
【０１２２】
本発明はまた、αｖβ３またはαｖβ５細胞表面レセプターを選択的に阻害またはアンタゴナイズすることによって、αｖβ３インテグリン媒介性またはαｖβ５インテグリン媒介性の状態を処置する方法を提供し、この方法は、式ＩＶによって示される化合物のクラスから選択される薬学的に有効量の化合物を投与することを含み、ここで、式ＩＶの１つ以上の化合物は、１つ以上の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバントおよび所望ならば他の活性な成分と共に投与される。
【０１２３】
より具体的には、本発明は、αｖβ３細胞表面レセプターの阻害の方法を提供する。最も好ましくは、本発明は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療、悪性疾患の体液性高カルシウム血症の阻害、パジェット病の処置、腫瘍の転移の阻害、新形成（固形腫瘍増殖）の阻害、腫瘍新脈管形成を含む新脈管形成の阻害、糖尿病性網膜症、年齢関連黄斑変性、未熟児網膜症および他の新脈管性眼疾患の処置、関節炎、乾癬および歯周疾患の阻害、ならびに新脈管内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）の過形成および再狭窄を含む平滑筋細胞移動の阻害のための方法を提供する。
【０１２４】
本発明はまた、αｖβ５細胞表面レセプターの阻害の方法を提供する。最も好ましくは、本発明は、免疫性炎症および非免疫性炎症、慢性関節リウマチおよび乾癬、再狭窄のような血管の不適切な侵入および不適当な侵入に関連する障害、アテローム性動脈硬化症プラークおよび骨粗鬆症における毛細管増殖のような炎症性の障害、ならびに固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、水晶体後線維増殖症、血管腫、カポージ肉腫および腫瘍増殖を支持する新血管新生を必要とする類似の癌のような障害に関連する癌のような生理学的状態に関連する新脈管形成を阻害する方法を提供する。本発明はまた、糖尿病性網膜症、年齢関連黄斑変性、推定視覚ヒストプラスマ症、未熟児網膜症、および新脈管形成緑内障のような新脈管形成によって特徴付けられる眼疾患を処置する方法を提供する。
【０１２５】
本発明の化合物は、腫瘍増殖、腫瘍転移および腫瘍新脈管形成を含む癌の処置において有用である。例えば、本発明の化合物は、乳癌および前立腺癌を処置するために使用され得る。
【０１２６】
本発明の化合物はまた、鎌状赤血球貧血症の処置に置いて有用である。αｖβ３インテグリンは、最近、鎌状赤血球貧血症に罹患する患者の循環系内での、鎌状赤血球（ＲＢＣ）の血管構造への付着の機構に関与しているとみなされている。ＲＢＣの付着は、有痛性血管閉塞発症および多発性器官損傷のエピソードの再発の原因である。（Ｋａｕｌら、Ｂｌｏｏｄ  ９５（２）：３６８−３７３（２０００）)αｖβ３に結合するモノクローナル抗体は、ラットのエキソビボでの中脳脈管構造における鎌状ＲＢＣの付着を阻害することが示された。血管成分への鎌型状赤血球の付着を補助するαｖβ３インテグリンをブロックすることにより、鎌型状赤血球貧血症の有害な影響の減少が実現する。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、中枢神経系（ＣＮＳ）関連障害の処置に有用である。そのようなＣＮＳ関連障害の処置としては、発作、虚血、ＣＮＳ外傷、高血糖症、および手術に関連するニューロンの損失の処置または阻害、ならびにアルツハイマー病およびパーキンソン病を含む神経変性病の処置、興奮性アミノ酸の過剰刺激の有害結果の処置または予防、ならびに精神分裂病、不安、痙攣、慢性疼痛、感覚脱失を含む精神病、およびアヘン寛解の処置が挙げられるがそれらに限定されない。
【０１２８】
研究は、α４インテグリンの活性とＣＮＳ中の炎症性病巣の確立との間に、相関があることを示した。Ｂｒｏｃｋｅ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：６８９６−６９０１（１９９９）。具体的には、ＣＤ４４およびα４インテグリンに対して指向される抗体は、ＣＮＳ中の炎症性病巣の確立を伴ういくつかの方法で、干渉し得、従って、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症に類似するＣＮＳの炎症性疾患を阻害する。Ｂｒｏｃｋら、６８９９。
【０１２９】
Ｒｅｌｔｏｎ  およびその共同出願人らはまた、α４インテグリン活性の阻害は、虚血性脳損傷に対して脳を保護し、それによって、急性脳損傷における因子として、α４インテグリンが関係しているとみなしている。Ｒｅｌｔｏｎら、Ｓｔｒｏｋｅ  ３２（１）：１９９−２０５（２００１）。
【０１３０】
本発明の化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、好ましくは、１．０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内での有効量で投与され得る。本発明の化合物は、単一の１日容量で投与され得るか、または総１日容量では、１日に２、３または４回の分割容量で投与され得る。
【０１３１】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。そのような動物の内で主要なものは、ヒトであるが、本発明は、それに限定することは意図しない。
【０１３２】
本発明の薬学的組成物は、これらの意図される目的を達成する任意の手段によって、投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹膜内経路、経皮経路、口腔内経路、または眼内経路によるものであり得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路によるものであり得る。投薬される投薬量は、レシピエントの年齢、健康状態、および体重、同時処置の種類、もしあれば、処置の頻度、ならびに所望される効果の性質に依存する。
【０１３３】
薬学的に活性な化合物に加えて、化合物の薬学的調製物は、活性な化合物の薬学的に使用され得る調製物への処理を容易にする賦形剤または補助剤を含む、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。本発明の薬学的調製物は、それ自体公知である様式（例えば、従来の混合、粒状化、ドラジェ作製、溶解、または凍結乾燥プロセスによって）によって、製造される。従って、経口使用のための薬学的調製物は、所望されるかまたは必要な場合、適切な補助剤を添加して、錠剤またはドラジェコアを得た後に、活性な化合物を固体の賦形剤と合わせることによって、必要に応じて、得られた混合物を粉砕することおよび顆粒の混合物を処理することによって得られ得る。
【０１３４】
適切な賦形剤は、特に、例えば、糖（例えば、ラクトースもしくはショ糖、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム（例えば、トリカルシウムリン酸またはリン酸水素カルシウム）ならびに結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンを使用するデンプンペーストなど）のような充填剤である。所望の場合、上記デンプンおよび、またカルボキシメチルデンプン、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギニン酸またはアルギニン酸ナトリウムのようなそれらの塩のような、崩壊剤が添加され得る。補助剤は、上記の全て、流量制御薬剤および潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸または、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムのようなそれらの塩、および／またはポリエチレングリコールである。ドラジェコアは、所望ならば、胃液に耐性である適切なコーティングと共に提供される。この目的において、濃縮された糖溶液が、使用され得る。この糖溶液は、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含む。胃液に耐性のコーティングを作製するために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような、適切なセルロース調製物の溶液を使用する。色素原料または色素顔料を、例えば、活性な化合物用量の組み合わせの同定のためにまたはこれをを特徴づけるために、錠剤またはドラジェコーティングに加えられ得る。
【０１３５】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチン製の押しばめカプセルならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤製の柔らかいシールされたカプセルが挙げられる。押しばめカプセルは、（ラクトースのような）充填剤、（デンプンのような）結合剤、および／または（タルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような）潤滑剤ならびに、必要に応じて、安定化剤と混合され得る顆粒剤の形態での活性な化合物を含む。柔らかいカプセルにおいて、活性な化合物は、好ましくは、脂肪油または液体パラフィンのような適切な液体中に、溶解または懸濁される。さらに、安定化剤を加え得る。
【０１３６】
非経口的投与に適切な処方物は、水溶性形態における活性な化合物の水性溶液（例えば、水溶性の塩溶液およびアルカリ溶液）を含む。アルカリ塩としては、例えば、Ｔｒｉｓ、水酸化コリン、ビス-Ｔｒｉｓプロパン、Ｎ-メチルグルカミン、またはアルギニンと共に調製されたアンモニウム塩が挙げられ得る。さらに、適切な油状注入懸濁物として活性な化合物の懸濁物を投与し得る。適切な脂肪親和性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油のような脂肪油、あるいはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール４００（化合物は、ＰＥＧ-４００中で可溶である）のような合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注入懸濁物は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランのような懸濁物の粘度を上昇させる物質を含む。必要に応じて、懸濁物はまた、安定化剤を含み得る。
【０１３７】
本発明の化合物は、動物およびヒトの眼に、点眼薬として、または軟膏、ゲル、リポソーム、もしくは生体適合性のポリマーディスク、ペレット剤内で投与され得るか、あるいは、コンタクトレンズ内に保持される。眼内の組成物はまた、当業者が従来の基準を使用して選択し得るような、生理学的に適合性の眼のビヒクルを含む。このビヒクルは、水、（例えば、ポリエチレングリコール４００のような）ポリエーテル、（例えば、ポリビニルアルコールのような）ポリビニル、ポリビドン、（カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような）セルロース誘導体、（鉱油および白色鉱油のような）ペトロラタム誘導体、（ラノリンのような）動物性脂肪、（ピーナツ油のような）植物性脂肪、（カルボキシポリメチレンゲルのような）アクリル酸のポリマー、（デキストランのような）多糖類、および（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩素、塩化亜鉛のような）グリコサミノグリカン、ならびに（炭酸水素ナトリウムまたは乳酸ナトリウムのような）緩衝液を含むが、それらに限定されない公知の眼用ビヒクルから選択され得る。高分子量の分子も使用され得る。本発明の化合物を組成物中で不活性化しない生理学的に適合性の保存剤としては、（クロロブタノールのような）アルコール、塩化ベンザルコニウムおよびＥＤＴＡ、または当業者に公知の任意の他の適切な保存剤が挙げられる。
【０１３８】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示（限定はしない）である。当業者にとって通常遭遇し、かつ明らかな、種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適合は、本発明の精神および範囲内にある。
【実施例】
【０１３９】
（実施例１）
（３−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸アンモニウム塩）
【０１４０】
【化６４】
0004615826.tif 000045
（ａ）．２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノピリジン Ｎ−オキシド）
２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド塩酸塩（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−プロパノール（３．０６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（２０ｍＬ）中で、加熱し、還流した。一晩攪拌した後、反応混合物を冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、吸引濾過し、不溶性物質を除去した。濾過物を濃縮し、塩化メチレンにより２回、再濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンにより再結晶化し、濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、そして、高真空下で乾燥し、淡い黄色固体として表題の化合物を得た（３．２ｇ、９５％）。
【０１４１】
【化６５】
0004615826.tif 000046
（ｂ）．２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノピリジン）
前工程で調製された、２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノピリジン）Ｎ−オキシド（３．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、および炭素（３００ｍｇ）上の１０％パラジウム（０）のエタノール（５０ｍＬ）中の混合物を、加熱し、還流した。２日後、反応溶液を冷却した。触媒をセライトを通した濾過によって除去し、濾過物を濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中のシリカゲル、５％メタノール）によって精製し、無色の油として、表題の化合物（２．４ｇ、８８％）を得た。
【０１４２】
【化６６】
0004615826.tif 000047
（ｃ）．エチル  ３−（５−ベンジルオキシ）インドリル］プロパン酸）
５−ベンジルオキシインドール（１．３０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液は、窒素下で、無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に溶解し、鉱油（０．６０ｇ、１５ｍｍｏｌ）中で、水素化ナトリウムの６０％懸濁物で処理した。周囲温度での１時間（「ｈ」）の攪拌の後、反応物を、エチル  ３−ブロモプロピオン酸（１．００ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１８時間攪拌した。反応物を、次いで、さらなる水素化ナトリウム（０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間より長く攪拌し、そして、真空下で溶媒を除去した。粗生成物を塩化メチレン中で溶解し、１０％塩酸、水、および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾過物を、エバポレートし、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  塩化メチレン：酢酸エチル溶出液）で精製し、黄色油として表題の化合物（０．９６ｇ、５１％）を得た。
【０１４３】
【化６７】
0004615826.tif 000048
（ｄ）．エチル  ３−（５−ヒドロキシインドリル）プロパン酸）
試薬エタノール（４０ｍＬ）中の、前工程の生成物（０．９４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および炭素（９７ｍｇ）上の１０％パラジウム（０）の溶液を、周囲圧力および周囲温度で、水素条件下で１８時間攪拌した。反応物を、セライトで濾過し、そして、エバポレートされた濾過物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％酢酸エチル溶出液）によって精製し、無色の油として表題の化合物（０．３６ｇ、５３％）を得た。
【０１４４】
【化６８】
0004615826.tif 000049
（ｅ）．エチル  ３−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸）
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の、前工程の生成物（０．３５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および実施例１、工程ｂの生成物（０．２４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．４３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）および１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応物を、真空中で濃縮し、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  塩化メチレン：酢酸エチル溶出液）で精製し、黄色油として表題の化合物（０．３３ｇ、６０％）を得た。
【０１４５】
【化６９】
0004615826.tif 000050
0004615826.tif 000051
（ｆ）．３−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸アンモニウム塩）
前工程の生成物（０．３３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中で溶解し、周囲温度で１ＮＬｉＯＨ水（２ｍＬ）で処理した。１８時間後、反応物を１０％塩酸で酸性化し、真空化で濃縮し、そして、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１５％メタノール溶出液）で精製し、非常に吸湿性の固体を得た。これを、塩化メチレンおよびメタノール混合物（アンモニア気体で飽和）中に溶解し、濾過し、そして、この濾過物を、真空中で濃縮し、安定な淡い黄色固体として表題の化合物（０．１４ｇ、４２％）を得た。
【０１４６】
【化７０】
0004615826.tif 000052
（実施例２）
（３−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝酢酸アンモニウム塩）
【０１４７】
【化７１】
0004615826.tif 000053
（ａ）．メチル  ２−（５−ベンジルオキシインドリル）酢酸）
５−ベンジルオキシインドール（０．８０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、周囲温度で鉱油（０．３６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）中の、６０％水素化ナトリウムで処理した。２時間後、ブロモ酢酸エチル（０．４５ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間攪拌し、そして、さらなる水素化ナトリウム（０．３６ｇ、９．００）を加えた。反応物を３日間攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空中で除去し、残渣を塩化メチレン中に溶解した。得られた溶液を、１０％塩酸、水、および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。次いで、エバポレートした濾過物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、セシウムカルボネート（１．５７ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびインドメタン（０．３０ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）で、周囲温度で１８時間処理した。反応物を、真空中で濃縮し、粗生成物を塩化メチレン中に溶解し、そして、溶液を飽和炭酸水素水、水、および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。次いで、エバポレートした濾過物から、油状のオレンジ色固体として、表題の化合物（０．９３ｇ、８４％）を得た。
【０１４８】
【化７２】
0004615826.tif 000054
（ｂ）．メチル  ２−（５−ヒドロキシインドリル）酢酸）
前工程の生成物（０．９２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および炭素（９４ｍｇ）上の１０％パラジウム（０）の試薬エタノール（４０ｍＬ）中の溶液を、周囲圧力および周囲温度で１８時間、水素下で攪拌した。反応物を、セライトで濾過し、そして、エバポレートした濾過物を、試薬エタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、上記のように炭素（１７０ｍｇ）上の１０％パラジウム（０）上で、２４時間再度水素化した。反応物を再度、セライトで濾過し、エバポレートされた濾過物を、塩化メチレン中に溶解し、短いベッドの、シリカゲルに注ぎ、１：１  塩化メチレン：酢酸メチルで溶出した。次いで、溶出液を真空中で濃縮し、淡い茶色の油として、表題の化合物（０．６１ｇ、９３％）を得た。
【０１４９】
【化７３】
0004615826.tif 000055
（ｃ）．メチル２−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシインドリル｝酢酸）
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の前工程の生成物（０．３１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および実施例１、工程ｂの生成物（０．２３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．４１ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）および１，１−アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応物を真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  塩化メチレン：酢酸エチル溶出液）で精製し、金色油として表題の化合物（０．２４ｇ、４８％）を得た。
【０１５０】
【化７４】
0004615826.tif 000056
（ｄ）．２−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝酢酸アンモニウム塩）
前工程の生成物（０．２３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、周囲温度で１ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ）で処理した。３日後、反応物を１０％塩酸で酸性化し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として、アンモニア気体で飽和させた塩化メチレン中の２５％エタノール）で精製し、濃縮された分画をジオキサン中の数滴の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、真空中で濃縮し、黄色のガムを得た。これを、塩化メチレンおよびメタノールの（アンモニア気体で飽和させた）混合物中に溶解し、濾過し、そして濾過物を真空中で濃縮し、黄色の固体として、表題の化合物（０．１６ｇ、７０％）を得た。
【０１５１】
【化７５】
0004615826.tif 000057
0004615826.tif 000058
（実施例３）
（３−｛２−メチル−５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸ナトリウム）
【０１５２】
【化７６】
0004615826.tif 000059
（ａ）３−（５−メトキシ−２−メチルインドリル）プロパン酸）
５−メトキシ−２−メチルインドール（０．５０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に溶解し、そして、周囲温度で２時間、鉱油中（０．１９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムで処理した。エチル ３−ブロモプロピオネート（０．６０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３．５時間攪拌し、さらなる水素化ナトリウム（０．２０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）で処理し、そしてさらに２４時間攪拌した。真空中での濃縮後、粗生成物を、塩化メチレン中に溶解し、溶液を、希釈塩酸および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。エバポレートした濾過物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として、１：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、黄色オレンジ油として表題の化合物（０．５６ｇ、７７％）を得た。
【０１５３】
【化７７】
0004615826.tif 000060
（ｂ）．３−（５−ヒドロキシ−２−メチルインドリル）プロパン酸）
前工程の生成物（０．５５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、無水塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、塩化メチレン中の１Ｎ三臭化ホウ酸（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、周囲温度で１８時間ゆっくりと加熱し、過剰の水でクエンチし、相を分離した。有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした濾過物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として、塩化メチレン中の１０％メタノール）で精製し、淡い茶色油として、表題の化合物（０．１７ｇ、３２％）を得た。
【０１５４】
【化７８】
0004615826.tif 000061
（ｃ）．メチル３−（５−ヒドロキシ−２−メチルインドリル）プロパン酸）
前工程の生成物（０．１６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．０６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびインドメタン（０．０６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を、周囲温度で３日間攪拌した。さらなる炭酸水素ナトリウム（０．１０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびインドメタン（０．２０ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２４時間攪拌した。粗生成物を、真空中で濃縮し、短いベッドの、シリカゲルに置き、１：１  塩化メチレン：酢酸エチルで溶出し、溶出液をエバポレートし、黄色油として、表題の化合物（０．１７ｇ、９７％）を得た。
【０１５５】
【化７９】
0004615826.tif 000062
（ｄ）．メチル  ３−｛２−メチル−５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸）
前工程の生成物（０．１６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および実施例１、工程ｂの生成物（０．１２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液を、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１９ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）および１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で、周囲温度で処理した。１８時間後、反応物を真空中で濃縮し、そして、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  塩化メチレン：酢酸エチル溶出液）で精製し、淡い黄色固体として表題の化合物（９４ｍｇ、４８％）を得た。
【０１５６】
【化８０】
0004615826.tif 000063
（ｅ）．３−｛２−メチル−５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロピオン酸ナトリウム塩）
前工程の生成物（９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、周囲温度で１８時間、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）で処理した。反応物を真空中で濃縮し、粗生成物を分離用薄相クロマトグラフィー（溶出液としての塩化メチレン中の１０％エタノール）で精製し、淡い黄色固体として、表題の化合物（３４ｍｇ、３５％）を得た。
【０１５７】
【化８１】
0004615826.tif 000064
（実施例４）
（２−（トランス−２−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝シクロプロピル）酢酸）
【０１５８】
【化８２】
0004615826.tif 000065
（ａ）．エチル  ２−ブロモシクロプロパンカルボキシレート：）
ビニルブロミド（５０ｇ、０．４７ｍｏｌ）およびロジウム（ＩＩ）酢酸二量体（０．１ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物を、２０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中に溶解した。エチルジアゾ酢酸（２０ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、３０分間にわたり、滴下した。反応物を室温で４時間混合し、溶媒を真空化で除去し、残渣を油ポンプの補助を用いて、蒸留し、表題の化合物（１４ｇ、１６％）を得た。
【０１５９】
【化８３】
0004615826.tif 000066
（ｂ）．エチル  ２−（５−ベンジルオキシインドリル）シクロプロパンカルボキシレート）
１００ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、ＮａＨ（０．３５５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、５−ベンジルオキシインドール（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。Ｈ２の発生が終わった時、前工程で調製されたエチル２−ブロモシクロプロパンカルボキシレート（２．８５ｇ、０．０１４８ｍｏｌ）を、混合物に加え、反応物を、アルゴン下で１７時間還流した。次いで、反応物を、周囲温度に冷却し、水で注意深くクエンチした。真空下での溶媒のエバポレーション後、粗生成物を、シリカゲルの、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（３．４５ｇ、７７％）を得た。
【０１６０】
【化８４】
0004615826.tif 000067
（ｃ）．エチル  ２−（５−ヒドロキシインドリル）シクロプロパンカルボキシレート）
前工程で調製された、エチル  ２−（５−ヒドロキシインドリル）シクロプロパンカルボキシレート（１．７５ｇ、０．００５２ｍｏｌ）を、アルゴン下で、メタノール（５０ｍＬ）中の炭素（０．５０ｇ）上の１０％パラジウム（０）の懸濁物に加えた。反応物を、Ｈ２雰囲気下で６時間、実行した、反応物のセライト上での濾過および濾過物のエバポレーションによって、表題の化合物（１．２７ｇ、９９％）を得た。
【０１６１】
【化８５】
0004615826.tif 000068
（ｄ）．エチル  ２−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝シクロプロパンカルボキシレート）
前工程で調製した、エチル  ２−（５−ヒドロキシインドリル）シクロプロパンカルボキシレート（０．５９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および実施例１の工程ｂで調整される、３−ヒドロプロピルアミノピリジン（０．３７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に溶解した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．９７ｇ、４．８０ｍＬ）、続いて、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．２０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一晩、周囲温度で攪拌した。溶媒を真空化で除去し、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題の化合物（０．３８ｇ、４２％）を得た。
【０１６２】
【化８６】
0004615826.tif 000069
（ｅ）．２−（トランス−２−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝シクロプロピル）酢酸）
前工程で調製した、エチル  ２−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝シクロプロパンカルボキシレート（０．３８ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬのメタノール中に溶解した。水（２．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、塩基をＨＣｌ溶液（３．１８ｍｍｏｌ）で中和し、溶媒を真空下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでクロマトグラフし、表題の化合物（２００ｍｇ、５７％）を得た。
【０１６３】
【化８７】
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（実施例５）
（３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝インドリル）プロパン酸）
【０１６４】
【化８８】
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（ａ）．（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［６−メチル−（２−ピリジル）］カルボキサミド）
２−アミノ−ピコリン（６．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩（１６時間）加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機相を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、黄色油（粗生成物１２．３ｇ）を得た。これを次の反応に直接使用した。
【０１６５】
（ｂ）．（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−メチル−（２−ピリジル）］カルボキサミド）
２００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮａＨ（２．６３ｇ  ６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で上記の工程において調製されるような、５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［６−メチル−（２−ピリジル）］カルボキサミド（１２．３ｇ、粗生成物）の溶液を添加した。この反応物を、０℃で１５分間、次いで周囲温度で、１時間にわたり攪拌した。次いでヨードメタン（１０．２２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、添加し、そしてその混合物を、周囲温度で一晩（１６時間）攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍｌ）を用いて希釈し、そして酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）を用いて抽出した。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。この残渣を、シリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、精製して、表題の化合物を、黄色油（７．５６ｇ、５７％）として得た。
【０１６６】
【化８９】
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（ｃ）．エチル２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］−２−ピリジル｝アセテート）
リチウムジイソプロピルアミド（６．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に調製し、−７８℃まで冷却し、そして上記の工程において調製されるような、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−メチル−（２−ピリジル）］カルボキサミド（７．５６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして３０分間にわたり滴下した。この混合物を１５分間攪拌し、次いでエチルカルボネート（６．２４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、さらに１５分間攪拌し、次いで２時間にわたり、０℃まで昇温した。この反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を用いてクエンチした。この混合物を、周囲温度まで昇温し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。それらの合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、表題の化合物（５．５１ｇ、６０％）を黄色油として得た。
【０１６７】
【化９０】
0004615826.tif 000073
（ｄ）．エチル２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジルアセテート）
メチレンクロリド（２５ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、エチル２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］−２−ピリジル｝アセテート（５．５１ｇ、１．９ｇｍｍｏｌ）の溶液を、０℃の氷浴中で攪拌した。次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、添加し、そしてその溶液を、周囲温度まで温め、一晩（１６時間）攪拌した。この反応物混合物を、濃縮し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。それらの合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、表題の化合物を、淡黄色油（３．４ｇ、１００％）として得た。
【０１６８】
【化９１】
0004615826.tif 000074
（ｅ）．２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エタン−１−オール）
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジルアセテート（３．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この添加が完了した後、この反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、次いで周囲温度で、２時間攪拌した。次いでこの混合物を、０℃まで冷却し直し、Ｈ２Ｏ（１．８ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして周囲温度まで昇温し直した。その固体を、セライトを通してろ過し、そしてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄した。この濾液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル（メチレンクロリド中の３％メタノール）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を、黄色油（２．１ｇ、７０％）として得た。
【０１６９】
【化９２】
0004615826.tif 000075
（ｆ）．メチル３−（５−ベンジルオキシインドリル）プロパノエート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシインドール（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の攪拌の後、エチルブロモプロピオネート（９００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、周囲温度で１時間攪拌し、追加の水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の撹拌の後、追加のエチルブロモプロピオネート（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を、高真空化で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（５００ｍｇ）を添加し、そして２時間攪拌した。ｐＨ４〜５まで酸性化した後、この混合物を、メチレンクロリドを用いて抽出した。このメチレンクロリド層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥した。この溶媒を真空中でエバポレートさせた後、その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド中の１〜５％酢酸エチル）により精製して、３−（５−ベンジルオキシインドリル）プロパン酸を白色固体として得た。この固体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）およびヨードメタン（８４０ｍｇ）を添加し、そしてその反応物を、周囲温度で３時間攪拌した。その混合物を、高真空化で、濃縮し、そしてその残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド）により精製して、表題の化合物を、無色の油（１．１０ｇ、７１％）として得た。
【０１７０】
【化９３】
0004615826.tif 000076
（ｇ）．メチル３−（５−ヒドロキシインドリル）プロパノエート）
エタノール中の、上記の工程において調製されるような、メチル３−（５−ベンジルオキシインドリル）プロパノエート（１．１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、炭素（１００ｍｇ）に担持した１０％パラジウム（０）の混合物を、水素下で、３時間攪拌した。触媒を、ろ過により除去し、その濾液を、真空中で濃縮し、その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド中の１〜５％酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を、淡黄色の油（７００ｍｇ、９０％）として得た。
【０１７１】
【化９４】
0004615826.tif 000077
（ｈ）．メチル３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝インドリル）プロパノエート）
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の、実施例５の工程ｅにおいて調製されるような、２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エタン−１−オール）（０．１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、上記の工程において調製されるような、メチル３−（５−ヒドロキシインドリル）プロパノエート（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルフホスフィン（０．２４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に氷浴中０℃で添加した。周囲温度での一晩（１６時間）の攪拌の後、この反応物を、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％〜３０％の酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を、黄色の油（０．０２３ｇ、１５％）として得た。
【０１７２】
【化９５】
0004615826.tif 000078
（ｉ）．３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝インドリル）プロパン酸）
メタノール（３ｍＬ）中の上記の工程において調製されるような、メチル３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジル］エトキシ｝インドリル）プロパノエート（０．０２３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応物中を、周囲温度で、６時間攪拌した。真空中で溶媒をエバポレートさせた後、その残渣を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中に取り出し、そして１０％のＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、酢酸エチルおよびブタノール（２×５０ｍＬ）の混合物を用いて抽出し、それらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮して表題の化合物を、固体として得た（０．０１８ｇ、８２％）。
【０１７３】
【化９６】
0004615826.tif 000079
（実施例６）
（２−ベンジル−３−｛５［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸）
【０１７４】
【化９７】
0004615826.tif 000080
（ａ）メチル３−［５−（ベンジルオキシンドリル）］−２−ベンジルプロパノエート）
リチウムジイソプロピルアミド（０．５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中に調製し、−７８℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の、実施例５の工程ｆにおいて調製されるような、メチル３−（５−ベンジルオキシインドリル）プロパノエート（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を用いて処理した。−７８℃での９０分間の攪拌の後、ベンジルブロミド（０．０８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、添加し、その反応物混合物を、３時間にわたり、周囲温度まで徐々に昇温した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。これらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の８％の酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を、油（０．０９ｇ、５０％）として得た。
【０１７５】
【化９８】
0004615826.tif 000081
（ｂ）．メチル３−（５−ヒドロキシインドリル）−２−ベンジルプロパノエート）
エタノール（１０ｍＬ）中の上記の工程において調製されるような、メチル３−（５−ベンジルオキシインドリル）−２−ベンジルプロパノエート（０．１６、０．３９ｍｍｏｌ）、炭素（０．０２ｇ）に担持した１０％パラジウム（０）を、周囲温度で、水素（バルーン）下で一晩（１６時間）攪拌した。その触媒を、セライトを介する濾過により除去した。その濾液を、濃縮して、表題の化合物を、淡褐色の油（０．１２ｇ、１００％）として得、これを次の反応に使用した。
【０１７６】
（ｃ）．メチル２−ベンジル−３−｛５−［２−（ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパノエート）
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．１８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル３−（５−ヒドロキシリインドリル）−２−ベンジルプロパノエート（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、実施例１の工程ｂにおいて調製されるような、２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノピリジン（０．０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）に添加した。周囲温度での一晩（１６時間）の攪拌の後、この反応物を、真空中で濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１５％の酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を、黄色の油（０．０６４ｇ、３８％）として得た。
【０１７７】
【化９９】
0004615826.tif 000082
（ｄ）．２−ベンジル−３−｛５［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸）
メタノール（３．０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル２−ベンジル−３−｛５−［２−（ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパノエート（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの反応物を、周囲温度で、一晩攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた後、その残渣を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）と混合して、１０％のＨＣｌを用いてｐＨ４〜５まで酸性化し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。それらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロリド中の４％メタノール）により精製して、表題の化合物を、油（０．０４３ｇ、８０％）として得た。
【０１７８】
【化１００】
0004615826.tif 000083
（実施例７）
（２−メチル−３−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸）
【０１７９】
【化１０１】
0004615826.tif 000084
（ａ）メチル２−メチル−３−（５−ベンジルオキシインドリル）プロパノエート）
リチウムジイソプロピルアミド（０．９９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中に調製し、−７８℃まで冷却し、そして実施例５の工程ｆにおいて調製されるような、メチル３−（５−ベンジルオキシインドリル）プロパノエート（０．１９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中に滴下した。−７８℃での９０分間の攪拌の後、ヨードメタン（０．４４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、添加し、その反応物を、３時間にわたり、周囲温度まで徐々に昇温した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。これらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の８％の酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を、油（０．１８ｇ、９０％）として得た。
【０１８０】
【化１０２】
0004615826.tif 000085
（ｂ）メチル３−（５−ヒドロキシインドリル）−２−メチルプロパノエート）
エタノール（１０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル２−メチル−３−［５−ベンジルオキシインドリル］プロパノエート（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭素（０．０１８ｇ）に担持した１０％パラジウム（０）の混合物を、周囲温度で、水素（バルーン）下で一晩（１６時間）攪拌した。その触媒を、セライトを介する濾過により除去した。その濾液を、濃縮して、表題の化合物を、淡褐色の油（０．１１ｇ、８５％）として得た。これを直接、次の反応に使用した。
【０１８１】
（ｃ）メチル２−メチル−３−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパノエート）
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル３−（５−ヒドロキシインドリル）−２−メチルプロパノエート（０．０６２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、実施例１の工程ｂにおいて調製されるような、２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノピリジン（０．０６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度での一晩（１６時間）の攪拌の後、この反応物を、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％の酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を、黄色の油（０．０１５ｇ、１５％）として得た。
【０１８２】
【化１０３】
0004615826.tif 000086
（ｄ）２−メチル−３−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパン酸）
メタノール（５．０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル２−メチル−３−｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパノエート（０．０１５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの反応物を、周囲温度で、一晩攪拌した。真空中で溶媒をエバポレートさせた後、その残渣を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中に取り出し、１０％のＨＣｌを用いてｐＨ４〜５まで酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。それらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロリド中の４％メタノール）により精製して、表題の化合物を、油（０．０１１ｇ、８０％）として得た。
【０１８３】
【化１０４】
0004615826.tif 000087
（実施例８）
（２−（｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝メチル）ペンタン酸）
【０１８４】
【化１０５】
0004615826.tif 000088
（ａ）メチル２−［（５−ベンジルオキシインドリル）メチル］ペンタノエート）
リチウムジイソプロピルアミド（０．５１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中に調製し、−７８℃まで冷却し、そして実施例５の工程ｆにおいて調製されるような、メチル３−（５−ベンジルオキシインドリル）プロパノエート（０．１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中に滴下した。−７８℃での９０分間の攪拌の後、ヨードプロパン（０．０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、添加し、その反応混合物を、３時間にわたり、周囲温度まで徐々に昇温した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。これらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の８％の酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を、油（０．０２５ｇ、１６％）として得た。
【０１８５】
【化１０６】
0004615826.tif 000089
（ｂ）メチル２−［（５−ヒドロキシインドリル）メチル］ペンタノエート）
エタノール（５ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル２−［（５−ベンジルオキシインドリル）メチル］ペンタノエート（０．０３６ｇ）、炭素（０．００５ｇ）に担持した１０％パラジウム（０）の混合物を、周囲温度で、水素（バルーン）下で一晩（１６時間）攪拌した。その触媒を、セライトを介する濾過により除去した。その濾液を、濃縮して、表題の化合物を、淡褐色の油（０．０３ｇ、１００％）として得た。これを次の反応に直接使用した。
【０１８６】
（ｃ）メチル２−（｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝メチル）ペンタノエート）
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル２−［（５−ヒドロキシインドリル）メチル］ペンタノエート（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、実施例１の工程ｂにおいて調製されるような、２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノピリジン（０．０２６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度での一晩（１６時間）の攪拌の後、この反応物を、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％の酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を、黄色の油（０．０１６ｇ、３６％）として得た。
【０１８７】
【化１０７】
0004615826.tif 000090
（ｄ）２−（｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝メチル）ペンタン酸）
メタノール（２．０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル２−（｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝メチル）ペンタノエート（０．０１５ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮａＯＨの溶液（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、周囲温度で、一晩攪拌した。真空中で溶媒をエバポレートさせた後、その残渣を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中に取り出し、１０％のＨＣｌを用いてｐＨ４〜５まで酸性化し、そして酢酸エチル（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。それらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロリド中の４％メタノール）により精製して、表題の化合物を、油（０．０１１ｇ、８５％）として得た。
【０１８８】
【化１０８】
0004615826.tif 000091
（実施例９）
（２−（｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝メチル）オクタン酸）
【０１８９】
【化１０９】
0004615826.tif 000092
（ａ）メチル２−［（５−ベンジルインドリル）メチルオクタノエート）
リチウムジイソプロピルアミド（１．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中に調製し、−７８℃まで冷却し、そして実施例５の工程ｆにおいて調製されるような、メチル３−（５−ベンジルオキシインドリル）プロパノエート（０．２１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中に滴下した。−７８℃での９０分間の攪拌の後、ヨードヘキサン（０．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、添加し、その反応混合物を、３時間にわたり、周囲温度まで昇温した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。これらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の８％の酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を、油（０．１３ｇ、５０％）として得た。
【０１９０】
【化１１０】
0004615826.tif 000093
（ｂ）メチル２−［（５−ヒドロキシインドリル）メチルオクタノエート）
エタノール（１０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル２−［（５−ベンジルオキシインドリル）メチルオクタノエート（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭素に担持した１０％パラジウム（０）の混合物を、周囲温度で、水素（バルーン）下で一晩（１６時間）攪拌した。その触媒を、セライトを介する濾過により除去した。その濾液を、濃縮して、表題の化合物を、淡褐色の油（０．１１ｇ、１００％）として得、この化合物を次の反応に直接用いた。
【０１９１】
（ｃ）メチル２−（｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝メチル）オクタノエート）
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．１９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル２−［（５−ヒドロキシインドリル）メチルオクタノエート（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、実施例１の工程ｂにおいて調製されるような、２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノピリジン（０．０９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度での一晩（１６時間）の攪拌の後、この反応物を、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜１５％の酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を、黄色の油（０．０４ｇ、２５％）として得た。
【０１９２】
【化１１１】
0004615826.tif 000094
（ｄ）２−（｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］インドリル｝メチル）オクタン酸）
メタノール（５．０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル２−（｛５−［３−（２−ピリジルアミノ）プロポキシ］−インドリル｝メチル）オクタノエート（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの反応物を、周囲温度で、一晩攪拌した。真空中で溶媒をエバポレートさせた後、その残渣を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中に取り出し、１０％のＨＣｌを用いてｐＨ４〜５まで酸性化し、そして酢酸エチル（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。それらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロリド中の４％メタノール）により精製して、表題の化合物を、油（０．３４ｇ、９０％）として得た。
【０１９３】
【化１１２】
0004615826.tif 000095
（実施例１０）
（３−［５−（３−［ベンジルアミノ］カルボニルアミノ｝プロポキシ）インドリル］プロパン酸）
【０１９４】
【化１１３】
0004615826.tif 000096
（ａ）メチル３−｛５−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパノエート）
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、実施例５の工程ｇにおいて調製されるような、メチル３−（５−ヒドロキシインドリル）プロパノエート（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノール（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度での一晩の攪拌の後、この反応混合物を、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロリド中の０〜２％の酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を、灰色がかった白色の油（３１０ｍｇ、７６％）として得た。
【０１９５】
【化１１４】
0004615826.tif 000097
（ｂ）メチル３−［（５−アミノプロポキシ）インドリル］プロパノエート）
エタノール（２０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル３−｛５−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］インドリル｝プロパノエート（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭素（５０ｍｇ）に担持した１０％パラジウム（０）の混合物を、周囲温度で、水素（バルーン）下で３時間攪拌した。その触媒を、セライトを介する濾過により除去した。その濾液を、濃縮して、表題の化合物を、灰色がかった白色の油（１５０ｍｇ、７４％）として得た。
【０１９６】
【化１１５】
0004615826.tif 000098
（ｃ）メチル３−［５−（３−｛［ベンジルアミノ］カルボニルアミノ｝プロポキシ）インドリル］プロパノエート）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル３−［（５−アミノプロポキシ）インドリル］プロパノエート（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルイソシアネート（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で、一晩攪拌した。真空中で溶媒をエバポレートさせた後、その残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリドからメチレンクロリド中の５％酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を、白色の固体（８５ｍｇ、４２％）として得た。
【０１９７】
【化１１６】
0004615826.tif 000099
（ｄ）３−［５−（３−｛［ベンジルアミノ］カルボニルアミノ｝プロポキシ）インドリル］プロパン酸）
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、上記の工程において調製されるような、メチル３−［５−（３−｛［ベンジルアミノ］カルボニルアミノ｝プロポキシ）インドリル］プロパノエート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２０ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を、周囲温度で、２時間攪拌した。真空中でテトラヒドロフランをエバポレートさせた後、その水溶液を、酸性化（ｐＨ５〜６）し、形成された白色の固体を回収し、水洗し、そして高真空下で乾燥して、表題の化合物を得た（６５ｍｇ、８２％）。
【０１９８】
【化１１７】
0004615826.tif 000100
（実施例１１）
（３−［５−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチルアミノ）−インドール−１−イル］）ヘキサン酸）
【０１９９】
【化１１８】
0004615826.tif 000101
（ａ）（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−酢酸）
メタノール（１０ｍＬ）中の７−エトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして周囲温度で、一晩攪拌した。溶媒をエバポレートさせた後、得られた混合物を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３〜４まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回）。その抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフをし、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％、２．５％、および５％）を用いて溶出して、所望の酸を、黄色の固体（０．５７ｇ、６３％収率）として得た。この固体（０．５７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（０．４５ｍＬ）を添加した。室温で、一晩撹拌し、さらなるＴＦＡ（０．９ｍＬ）を添加し、そしてその混合物を、２４時間攪拌した。溶媒を、エバポレートさせて、表題の化合物を黄色の固体（０．６０ｇ、定量的収率）として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ）Ｃ１０Ｎ１３Ｎ２Ｏ２に対する計算値１９３．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値１９３．２。
（ｂ）３−（５−ニトロ−インドール−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル）
表題の化合物を、実施例２、工程（ｃ）に記載される手順を用いて、５−ニトロインドールから３４％の収率でオレンジの油として合成した。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ）Ｃ１６Ｎ２１Ｎ２Ｏ４に対する計算値３０５．３（Ｍ＋Ｈ）；実測値３０５．２。
（ｃ）３−（５−アミノ−インドール−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル）
エタノール（１５ｍＬ）中の３−（５−ニトロ−インドリル−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル（１．４９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、および活性炭素（１４９ｍｇ）に担持した１０％パラジウムの混合物を、水素風船中で２日間水素化した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そしてこのセライトを、メタノールで洗浄した。この濾液と洗浄液とを合わせ、濃縮し、そしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフをし、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２０、３０％）を用いて溶出して、表題の化合物（１．０５ｇ、７８％収率）を暗褐色の油として得た。
【０２００】
【化１１９】
0004615826.tif 000102
（ｄ）３−［５−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチルアミノ）−インドール−１−イル−］ヘキサン酸エチルエステル）
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−酢酸（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、３−（５−アミノ−インドール−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル（０．１９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．３５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｔでもう１回抽出した。この抽出物を、合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフをし、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１５％、３０％、５０％および８０％）を用いて溶出して、表題の化合物（０．２０ｇ、６７％収率）を褐色の油として得た。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ）Ｃ２６Ｎ３３Ｎ４Ｏ３に対する計算値４４９．３（Ｍ＋Ｈ）；実測値４４９．３。
（ｅ）３−［５−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチルアミノ）−インドール−１−イル］）−ヘキサン酸）
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の３−［５−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチルアミノ）−インドール−１−イル］）−ヘキサン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして周囲温度で、１４時間攪拌した。溶媒をエバポレートさせた。得られた残渣に、ｐＨ５に達するまで１ＮのＨＣｌを添加した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（９：１）を用いて、ＴＬＣにより水層が生成物を含まなくなるまで複数回抽出した。その抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上をフラッシュクロマトグラフをし、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２．５％、５％および７．５％）を用いて溶出して、表題の化合物（３８ｍｇ、８１％収率）を、淡褐色の固体として得た。
【０２０１】
【化１２０】
0004615826.tif 000103
（実施例１２）
（３−（５−｛２−［Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノオキシ］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸）
【０２０２】
【化１２１】
0004615826.tif 000104
（ａ）５（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−ニトロ−トルエン）
３−メチル−４−ニトロフェノール（８．７５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシエタノール（８．７０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２２．５ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、０℃でアルゴン下に置き、そして１０分間攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１７．３ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を一回で全て添加した。この反応物を、一晩（１６時間）攪拌した。その溶媒を、真空下で除去し、そして粗混合物を、カラムクロマトグラフィーを介して精製してジイソプロピルアゾジカルボキシレート不純物を減少した生成物を得た。この不純物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いる再結晶を介して除去した。この結晶を、濾過してそして母液を真空下で濃縮して、表題の化合物（１２．３６ｇ、７５％）を油として得た。
【０２０３】
【化１２２】
0004615826.tif 000105
（ｂ）５−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール）
５−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−ニトロ−トルエン（１２．４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．５５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３．６８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、１６時間にわたり１２０℃まで昇温した。その溶媒を、真空下でエバポレートし、そして粗反応物を、７０％酢酸エチル／メタノール（２５０ｍＬ）中に溶解した。この反応物を、５０ｐｓｉでの炭素（３．００ｇ）に担持した１０％パラジウム［１０％  ｗ／ｗ］を共に水素雰囲気下で、１６時間、Ｐａｒｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ中に置いた。この反応物を、セライトを通してろ過し、そしてその粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製しヘキサン／酢酸エチルを溶出し、表題の化合物（２２％収率）を得た。
【０２０４】
【化１２３】
0004615826.tif 000106
（ｃ）３−［５−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−インドール−１−イル］−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル）
５−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール（２．２０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）およびエチルフェニルプロピオレート（１．７２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でテトラフドロフラン（５ｍＬ）中に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム［ＴＨＦ中１Ｍ］（２０．５ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その反応物を、１６時間にわたり７０℃まで昇温した。その反応物を、酢酸エチルおよびブラインの混合物を用いて抽出した。その有機層を回収し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空下でエバポレートさせて粗混合物を得、そして粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製して、ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出し、表題の化合物（６９％収率）をＥ／Ｚ異性体混合物として得た。
【０２０５】
【化１２４】
0004615826.tif 000107
（ｄ）３−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−インドール−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル）
３−［５−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−インドール−１−イル］−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、７０％酢酸エチル／メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で同じ溶媒（５０ｍＬ）中の炭素（３．０ｇ）に担持した１０％パラジウム［１０％  ｗ／ｗ］の懸濁液に添加した。その反応物を、６時間、Ｐａｒｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ中に置いた。この反応物を、セライトを通してろ過し、そしてその溶媒を、真空条件下でエバポレートさせた。シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して粗混合物を精製し、ヘキサン／酢酸エチルを溶出し、表題の化合物（８０％収率）を得た。
【０２０６】
【化１２５】
0004615826.tif 000108
（ｅ）３−｛５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２イルオキシ）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル）
３−［５−（２−ヒドロキシキシ−エトキシ）−インドール−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（０．７７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．４０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．８５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、テトラフドロフラン（５ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下に置き、そして１０分間攪拌した。全てのジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。一晩（１６時間）の攪拌の後、その溶媒を、真空下で除去し、そして粗混合物を、カラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題の化合物（９６％収率）を得た。
【０２０７】
【化１２６】
0004615826.tif 000109
（ｆ）３−［５−（２−アミノオキシ−エトキシ）−インドール−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル）
３−｛５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に溶解した。ジメチルアミン［ＴＨＦ中１．０Ｍ］（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応物を、室温で、１６時間攪拌した。その溶媒を、真空条件下で蒸発させ、その粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題の化合物（７３％収率）を得た。
【０２０８】
【化１２７】
0004615826.tif 000110
（ｇ）３−（５−｛２−［Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノオキシ］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル）
３−［５−（２−アミノオキシ−エトキシ）−インドール−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（２０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２−（３，５−ジメチルピラゾリル）−４，５−ジヒドロイミダゾールヒドロブロミド（１２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解し、５日間攪拌した。その溶媒を真空下でエバポレートさせ、そしてその粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、ジクロロメタン中の１０％のメタノールを用いて溶出させ、表題の化合物（９９％収率）を得た。
【０２０９】
【化１２８】
0004615826.tif 000111
（ｈ）３−（５−｛２−［Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノオキシ］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸）
３−（５−｛２−［Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノオキシ］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（０．２４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、７０％メタノール／水（４ｍＬ）中に溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．７０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加しそしてその反応物をアルゴン雰囲気下で、室温で、１６時間攪拌した。その溶液を、１．０ＮのＨＣｌ（４．６７ｍＬ）を用いて中和し、そしてその溶媒を真空下でエバポレートさせた。その粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１０％のメタノール／ジクロロメタンを用いて溶出させ、表題の化合物（７４％収率）を得た。
【０２１０】
【化１２９】
0004615826.tif 000112
（実施例１３）
（３−（５−｛２−［グアニジノ−オキシ］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸）
【０２１１】
【化１３０】
0004615826.tif 000113
（ａ）３−（５−｛２−［グアニジノ−オキシ］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル）
３−［５−（２−アミノオキシ−エトキシ）−インドール−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（０．２８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびト１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド塩酸塩（０．９９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解し、そして５日間攪拌した。その溶媒を、真空下でエバポレートし、そして粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１０％のメタノール／ジクロロメタンを用いて溶出させ、表題の化合物（９７％収率）を得た。
【０２１２】
【化１３１】
0004615826.tif 000114
（ｂ）３−（５−｛２−［グアニジノ−オキシ］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸）
３−（５−｛２−［グアニジノ−オキシ］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、７０％メタノール／水（４ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．７０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物をアルゴン雰囲気下で、室温で、１６時間攪拌した。その溶液を、１．０ＮのＨＣｌ（４．６７ｍＬ）を用いて中和し、そしてその溶媒を真空下でエバポレートさせた。その粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１０％のメタノール／ジクロロメタンを用いて溶出させ、表題の化合物（８０％収率）を得た。
【０２１３】
【化１３２】
0004615826.tif 000115
（実施例１４）
（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸）
【０２１４】
【化１３３】
0004615826.tif 000116
ａ）（３−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル）
５−ベンジルオキシインドール（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、水酸化ナトリウム（０．９１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃にて滴下し、そして２０分間攪拌した。エチル−β−ブロモカプロエート（５．５９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、この反応物を、室温にて一晩攪拌した。次いで、この反応物を、冷Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、４０％酢酸エチル）により精製して、油状物（４０％収率）として表題化合物を得た。
【０２１５】
【化１３４】
0004615826.tif 000117
ｂ）（３−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル）
炭素担持パラジウム（０）［１０％  ｗ／ｗ］（０．２０ｇ）を、（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル（２．００ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下にて加えた。この反応物を、Ｈ２雰囲気下に置いて、一晩攪拌した。この溶液を、セライト床を通して濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％酢酸エチル）により精製して、固形物（９３％収率）として表題化合物を得た。
【０２１６】
【化１３５】
0004615826.tif 000118
ｃ）（７−｛２−［１−（１−エトキシカルボニルメチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
トリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、７−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および３−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃にて加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの反応物を、室温にて一晩攪拌した。次いで、この溶液を濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（１３％収率）。
【０２１７】
【化１３６】
0004615826.tif 000119
ｄ）（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸エチルエステル）
７−｛２−［１−（１−エトキシカルボニルメチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１５分間、２００℃まで適切に加熱した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（９０％収率）。
【０２１８】
【化１３７】
0004615826.tif 000120
ｅ）（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸）
水酸化ナトリウム（０．０１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸エチルエステル（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール／水（９／１、１ｍＬ）溶液に加え、そして一晩攪拌した。この反応物を、ｐＨが６になるまで、１ＮのＨＣｌで酸性化し、そしてこの粗生成物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中、１０％メタノール）により精製して、表題化合物を得た（２８％収率）。
【０２１９】
【化１３８】
0004615826.tif 000121
（実施例１５）
（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
【０２２０】
【化１３９】
0004615826.tif 000122
ａ）（７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
表題化合物を、実施例１４の工程（ｃ）に記載の手順を使用して、７−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびエチル２−（５−ヒドロキシインドリル）プロパノエートから２０％収率で合成した。
【０２２１】
【化１４０】
0004615826.tif 000123
ｂ）（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル）
表題化合物を、実施例１４の工程（ｄ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから５０％収率で合成した。
【０２２２】
【化１４１】
0004615826.tif 000124
ｃ）（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
表題化合物を、実施例１４の工程（ｅ）に記載の手順を使用して、３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから９９％収率で合成した。
【０２２３】
【化１４２】
0004615826.tif 000125
（実施例１６）
（３−フェニル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
【０２２４】
【化１４３】
0004615826.tif 000126
ａ）（７−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
７−エトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（公開されている国際特許番号ＷＯ  ００／３３８３８に記載の合成方法論）（６．１１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に、室温にて溶解した。この溶液を、アルゴン下に置いた。水素化ホウ素リチウム［テトラヒドロフラン中、２Ｍ］（２２．８ｍｍｏｌ、１１．４３ｍＬ）を、慎重に加え、そしてこの反応物を、一晩（１６時間）還流した。この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗製混合物を得、これを、カラムクロマトグラフィーによって精製して、７−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４９％収率）。
【０２２５】
【化１４４】
0004615826.tif 000127
ｂ）（７−［２−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
７−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｇ、３５９ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−ニトロフェノール（４５．７ｇ、２９８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５７ｇ、５９７ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）の氷冷溶液を、窒素雰囲気下にて１５分間攪拌した。この溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１１８ｍＬ、５９７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加え、そしてこの混合物を、徐々に温めて、室温にて１６時間攪拌した。この混合物を濾過して不溶性材料を取り除き、そしてこの濾液を、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１Ｌ）中に再溶解して、濾過によって、還元ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンオキシド（１２５ｇ）のほとんどを取り除いた。このエーテル溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物としてゴム（２８６ｇ）を得た。この粗生成物を、２：１  エーテル／石油エーテルを溶離液として使用する、シリカゲル（１Ｋｇ）のプラグを通して濾過して、残存するトリフェニルホスフィンを取り除いた。このプラグからの画分を合わせて、１Ｌまで濃縮し、これにより、表題化合物（９１ｇ、６１％収率）の結晶体を得た。
【０２２６】
【化１４５】
0004615826.tif 000128
ｃ）（７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
７−［２−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中７５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．４０ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３．３７ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）で処理することにより、１６時間後に深橙色の溶液を得た。この期間後、この溶媒を減圧下で取り除いて、７−｛２−［４−ニトロ−３−（２−ピロリジン−１−イル−ビニル）−フェノキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと対応する赤色ゴム（１５．５ｇ）を得た。この化合物を、さらなる精製なしに、次の工程に使用した。１５．５ｇの粗製７−｛２−［４−ニトロ−３−（２−ピロリジン−１−イル−ビニル）−フェノキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Ｐａｒｒボトル中の９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ溶液中に溶解した。この溶液を排出し、窒素でパージした後、炭素担持パラジウム［１０％  ｗ／ｗ］（１．５２ｇ）を加え、そしてこの混合物を、水素雰囲気下にて５０ｐｓｉで一晩（１６時間）振盪した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。この濾液を、減圧下で濃縮して、褐色ゴム（１５．８ｇ）を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１〜２：１  ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、不純物が混入した灰色固形物として、７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この固体を、１：１  エーテル／石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄して、純粋な白色固形物として表題化合物を得た（７．１４ｇ、５４％収率）。
【０２２７】
【化１４６】
0004615826.tif 000129
ｄ）（７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−フェニル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（方法ｄｌ）
ＣｓＦ（１５．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。エチルフェニルプロピオレート（１６．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、室温にてこの混合物に加え、そしてこの溶液を、窒素雰囲気下で、６０℃にて４時間攪拌した。この混合物を、水（１Ｌ）で希釈し、この粗製混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物として黄色ゴムを得た。この粗製混合物をシリカゲル（１：１  石油エーテル／エーテル）により精製して、淡黄色固形物（２５．５ｇ、８８％収率）（Ｅ／Ｚ異性体の混合物）として表題化合物を得た。
【０２２８】
（方法ｄ２）
７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、フェニル−プロピオン酸エチルエステル（４．４３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド［ＴＨＦ中、１．０Ｍ］（３１．８ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃にて３日間攪拌した。溶媒を取り除いた後、この粗製反応混合物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：４）に供して、Ｅ／Ｚ混合物として表題化合物を得た（４．６６ｇ、７８％収率）。
【０２２９】
【化１４７】
0004615826.tif 000130
ｅ）（７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
１０％活性炭素担持パラジウム（０．０６ｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）中、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−フェニル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で加えた。この溶液を、Ｐａｒｒ振盪機を使用して２４時間、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）に曝した。この反応物を、セライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。この濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（０．４８ｇ、９８％）。
【０２３０】
【化１４８】
0004615826.tif 000131
ｆ）（３−フェニル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル）
７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の、無水トルエン／ＤＭＦ（２２０ｍＬ）の１０：１混合溶液を、１３０℃にて７５分間、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸ベンゼン錯体［３０％  ｗ／ｗ］（６．８７ｇ）で処理した。この混合物を、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、乾燥しそして減圧下で濃縮して、黒色ゴムを得た（２６．０ｇ）。シリカゲル（１：１  酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固形物（１６．２ｇ、８６％収率）として表題化合物を得た。
【０２３１】
【化１４９】
0004615826.tif 000132
ｇ）（３−フェニル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
３−フェニル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（２．１４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の、２：１：０．２  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６７ｍＬ）溶液を、室温にて、水酸化リチウム一水和物（０．３８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、２０時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、ｐＨが４になるまで酸性化し（０．５Ｎ  ＨＣ１）、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、粗製混合物（２．０２ｇ）を得、これを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（３９：１〜２９：１  ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（１．３１ｇ、６６％収率）。
【０２３２】
【化１５０】
0004615826.tif 000133
（実施例１７）
（３−フェニル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１、８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸］
【０２３３】
【化１５１】
0004615826.tif 000134
ａ）（３−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル）
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（４．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、フェニルプロピオン酸エチルエステル（７．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド［ＴＨＦ中、１．０Ｍ］（３６．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、３日間攪拌した。溶媒を除去した後、この粗製反応混合物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いる、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに供して、Ｅ／Ｚ異性体混合物として表題化合物を得た（５．４２ｇ、６８％収率）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ）、Ｃ２６Ｈ２４ＮＯ３についての計算値：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：３９８．２。
【０２３４】
ｂ）（３−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル）
メタノール（２５ｍＬ）中、３−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（１．９４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム［１０％  ｗ／ｗ］（６０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下にて２４時間攪拌した。濾過によって触媒を除去した後、この粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を使用する、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を９６％収率で得た。
【０２３５】
【化１５２】
0004615826.tif 000135
ｃ）（７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−フェニル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
表題化合物を、実施例１６の工程（ｄ２）に記載の手順を使用して、３−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、Ｅ／Ｚ異性体混合物として８１％収率で合成した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ）、Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３Ｏ３についての計算値：４６８．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）；実測値：４６９．４。
【０２３６】
ｄ）（７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
表題化合物を、実施例１４の工程（ｂ）に記載の手順を使用して、３−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから２４％収率で合成した。
【０２３７】
【化１５３】
0004615826.tif 000136
ｅ）（３−フェニル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル）
表題化合物を、実施例１４の工程（ｄ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから４３％収率で合成した。
【０２３８】
【化１５４】
0004615826.tif 000137
ｆ）（３−フェニル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
表題化合物を、実施例１４の工程（ｅ）に記載の手順を使用して、３−フェニル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから５１％収率で合成した。
【０２３９】
【化１５５】
0004615826.tif 000138
（実施例１８）
（３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
【０２４０】
【化１５６】
0004615826.tif 000139
ａ）（（３−ベンジルオキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン）
３−ベンジルオキシ−１−ヨードフェニル（８．４０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４．２１ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８．２２ｍＬ、８１．２ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を、３分間にわたって一部ずつ滴下し、そしてこの反応混合物を、一晩攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして得られた残渣を、セライトを通して濾過した。この濾液を濃縮し、そして、ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物として表題化合物を得た（９８％収率）。
【０２４１】
【化１５７】
0004615826.tif 000140
ｂ）（３−ベンジルオキシ−フェニルエチニル）
テトラブチルアンモニウムフルオリド［ＴＨＦ中、１．０Ｍ］（２８．０ｍＬ）を、室温にて、（３−ベンジルオキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（６．４０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の水性ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に滴下し、そしてこの反応物を、１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、そしてこの粗生成物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。次いで、この粗製混合物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（８９％収率）。
【０２４２】
【化１５８】
0004615826.tif 000141
ｃ）（３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−アクリル酸エチルエステル）
トルエン（１０ｍＬ）中、エチルクロロホルム（２．９０ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシフェニルエチニル（２．５０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、およびカルボニルクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−ロジウム（Ｉ）（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下にて、１１０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で取り除き、そしてこの粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出する、シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として表題化合物を得た（５０％）。
【０２４３】
【化１５９】
0004615826.tif 000142
ｄ）（７−（２−｛１−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、７−（２−｛１−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含有する１０％  ＤＭＦ／トルエン（３ｍＬ）溶液を、１１０℃で６日間、アルゴン下にて加熱した。この反応物を、室温まで冷却し、そして溶媒を、減圧下で取り除いた。この粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｅ／Ｚ異性体混合物として表題化合物（２９％）を得た。
【０２４４】
【化１６０】
0004615826.tif 000143
ｅ）（７−（２−｛１−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ヨウ化サマリウム（ＩＩ）［ＴＨＦ中、０．１Ｍ］（１４．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を、７−（２−｛１−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（０．３９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）およびエタノールまたはメタノールのいずれか（１０当量）の溶液に加え、そして室温にて一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を、この反応物に加え、そしてこの粗生成物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、この粗製混合物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（０．５０ｇ、５０％収率）。
【０２４５】
【化１６１】
0004615826.tif 000144
ｆ）（３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８）−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル）
表題化合物を、実施例１６の工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから４３％収率で合成した。
【０２４６】
【化１６２】
0004615826.tif 000145
ｇ）（３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．０１ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびＴＨＦ／メタノール／水［２．０／１．０／０．２ｍＬ］（３．２ｍＬ）溶液を、１００℃にて１５分間マイクロ波処理した。飽和塩化アンモニウムを加え（１０ｍＬ）、そしてこの生成物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。この粗生成物を、ジクロロメタン：酢酸エチル（１０：１）で溶出する、カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として表題化合物を得た（２５％収率）。
【０２４７】
【化１６３】
0004615826.tif 000146
（実施例１９）
（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸）
【０２４８】
【化１６４】
0004615826.tif 000147
ａ）（１−エチニル−４−メチル−ベンゼン）
表題化合物を、実施例１８の工程（ａ）および工程（ｂ）で示した手順を使用して、市販の４−ヨードトルエンから、全収率６０％で合成した。
【０２４９】
【化１６５】
0004615826.tif 000148
ｂ）（３−クロロ−３−ｐ−トリル−アクリル酸エチルエステル）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｃ）に示した手順を使用して、１−エチニル−４−メチル−ベンゼンから７０％収率で合成した。
【０２５０】
【化１６６】
0004615826.tif 000149
ｃ）（７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ｐ−トリル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｄ）に示した手順を使用して、３−クロロ−３−ｐ−トリル−アクリル酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｅ／Ｚ異性体混合物として３６％収率で合成した。
【０２５１】
【化１６７】
0004615826.tif 000150
ｄ）（７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ｐ−トリル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｅ）に示した手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ｐ−トリル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。還元の間に、エステル交換反応が起こり、エチルエステルとメチルエステルの１：４混合物が、６０％収率で生じた。
【０２５２】
【化１６８】
0004615826.tif 000151
ｅ）（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸エチルエステル）
表題化合物を、実施例１６の工程（ｆ）に示した手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ｐ−トリル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、エチルエステルとメチルエステルの１：１混合物の７８％収率で合成した。
【０２５３】
【化１６９】
0004615826.tif 000152
ｆ）（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｇ）に示した手順使用して、３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸エチルエステルから２３％収率で合成した。
【０２５４】
【化１７０】
0004615826.tif 000153
（実施例２０）
（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｍ−トリル−プロピオン酸）
【０２５５】
【化１７１】
0004615826.tif 000154
ａ）（１−エチニル−３−メチル−ベンゼン）
表題化合物を、実施例１８の工程（ａ）および工程（ｂ）示した手順を使用して、市販の３−ヨードトルエンから、全収率３７％で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２５６】
ｂ）（３−クロロ−３−ｍ−トリル−アクリル酸エチルエステル）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｃ）に示した手順を使用して、１−エチニル−３−メチル−ベンゼンから７０％収率で合成した。
【０２５７】
【化１７２】
0004615826.tif 000155
ｃ）（７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ｍ−トリル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｄ）に示した手順を使用して、３−クロロ−３−ｍ−トリル−アクリル酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｅ／Ｚ異性体混合物として４０％収率で合成した。
【０２５８】
【化１７３】
0004615826.tif 000156
ｄ）（７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ｐ−トリル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｅ）に示した手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ｍ−トリル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。還元の間に、エステル交換反応が起こり、エチルエステルとメチルエステルの２：３混合物が、５８％収率で生じた。
【０２５９】
【化１７４】
0004615826.tif 000157
ｅ）（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル）
表題化合物を、実施例１６の工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ｐ−トリル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、エチルエステルとメチルエステルの１：１混合物として７５％収率で合成した。
【０２６０】
【化１７５】
0004615826.tif 000158
ｆ）（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｍ−トリル−プロピオン酸）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｇ）に記載の手順を使用して、３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルから３７％収率で合成した。
【０２６１】
【化１７６】
0004615826.tif 000159
（実施例２１）
（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸）
【０２６２】
【化１７７】
0004615826.tif 000160
ａ）（１−エチニル−２−メチル−ベンゼン）
表題化合物を、実施例１８の工程（ａ）および工程（ｂ）に示した手順を使用して、市販の２−ヨードトルエンから、全収率４５％で合成した。
【０２６３】
【化１７８】
0004615826.tif 000161
ｂ）（３−クロロ−３−ｏ−トリル−アクリル酸エチルエステル）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｃ）に示した手順を使用して、１−エチニル−２−メチル−ベンゼンから７０％収率で合成した。
【０２６４】
【化１７９】
0004615826.tif 000162
ｃ）（７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ｏ−トリル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｄ）に示した手順を使用して、３−クロロ−３−ｏ−トリル−アクリル酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｅ／Ｚ異性体混合物として３５％収率で合成した。
【０２６５】
【化１８０】
0004615826.tif 000163
ｄ）（７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ｏ−トリル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｅ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ｏ−トリル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。還元の間に、エステル交換反応が起こり、エチルエステルとメチルエステルの４：１混合物が、７２％収率で生じた。
【０２６６】
【化１８１】
0004615826.tif 000164
ｅ）（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸エチルエステル）
表題化合物を、実施例１６の工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ｏ−トリル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、エチルエステルとメチルエステルの１：１混合物として７５％収率で合成した。
【０２６７】
【化１８２】
0004615826.tif 000165
ｆ）（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｇ）に示した手順を使用して、３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸エチルエステルから３０％収率で合成した。
【０２６８】
【化１８３】
0004615826.tif 000166
（実施例２２）
（３−ビフェニル−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
【０２６９】
【化１８４】
0004615826.tif 000167
ａ）（３−ビフェニル−４−イル−３−クロロ−アクリル酸エチルエステル）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｃ）に記載の手順を使用して、市販の４−エチニル−ビフェニルから２２％収率で合成した。
【０２７０】
【化１８５】
0004615826.tif 000168
ｂ）（７−｛２−［１−（１−ビフェニル−４−イル−２−エトキシカルボニル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
表題化合物を、実施例１８の工程（ｄ）に記載の手順を使用して、７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ビフェニル−４−イル−３−クロロ−アクリル酸エチルエステルから、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として８％収率で合成した。
【０２７１】
【化１８６】
0004615826.tif 000169
ｃ）７−｛２−［１−（１−ビフェニル−４−イル−２−エトキシカルボニル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、５９％の収率で、実施例１８、工程（ｅ）に記載される手順を用いて７−｛２−［１−（１−ビフェニル−４−イル−２−エトキシカルボニル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０２７２】
【化１８７】
0004615826.tif 000170
ｄ）３−ビフェニル−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、４３％の収率で、実施例１６、工程（ｆ）に記載される手順を用いて７−｛２−［１−（１−ビフェニル−４−イル−２−エトキシカルボニル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０２７３】
【化１８８】
0004615826.tif 000171
ｅ）３−ビフェニル−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題の化合物を、８３％の収率で、実施例１８、工程（ｇ）に記載される手順を用いて３−ビフェニル−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０２７４】
【化１８９】
0004615826.tif 000172
（実施例２３）
３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０２７５】
【化１９０】
0004615826.tif 000173
ａ）（３，５−ジクロロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン
表題の化合物を、９８％の収率で、実施例１８、工程（ａ）に記載される手順を用いて１，３−ジクロロ−５−ヨード−ベンゼンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．２９（ｍ，１Ｈ），０．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０２７６】
ｂ）１，３−ジクロロ−５−エチニル−ベンゼン
メタノール（４０ｍＬ）中の（３，５−ジクロロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（１．９７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．２４ｍＬ）中の水酸化カリウム（６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で４０分間攪拌した後、反応混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＴＬＣによって抽出溶媒が産物を示さなくなるまで、ヘキサンを用いて溶出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して表題の化合物（１．２１ｇ、８７％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．３４（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０２７７】
ｃ）（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
−７８℃で、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．２３ｍＬ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中０．４６ｍＬ、２．０Ｍ）の溶液を添加した。この混合物を、−７８℃で２０分間、０℃で１５分間攪拌し、そして−７８℃に冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−５−エチニル−ベンゼン（１３６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を２分間にわたって添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（０．０９ｍＬ）の溶液を添加し、そして−７８℃で１時間攪拌した。この反応を、飽和した塩化アンモニウムを用いてクエンチし、室温まで温め、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサンを用いて溶出して表題の化合物（０．１６ｇ、８７％収率）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７〜７．４４（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２７８】
ｄ）７−（２−｛１−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として、４３％の収率で、実施例１６、工程（ｄｌ）に記載される手順を用いて（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０２７９】
【化１９１】
0004615826.tif 000174
ｅ）７−（２−｛１−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、７５％の収率で、実施例１８、工程（ｅ）に記載される手順を用いて、７−（２−｛１−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０２８０】
【化１９２】
0004615826.tif 000175
ｆ）３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題の化合物を、４１％の収率で、実施例１６、工程（ｆ）および実施例１８、工程（ｅ）に記載される手順を用いて２工程で、７−（２−｛１−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０２８１】
【化１９３】
0004615826.tif 000176
（実施例２４）
３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０２８２】
【化１９４】
0004615826.tif 000177
ａ）（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン
表題の化合物を、９６％の収率で、実施例１８、工程（ａ）に記載される手順を用いて、１，３−ジフルオロ−５−ブロモベンゼンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８０〜６．７４（ｍ，１Ｈ），０．２５（ｓ，９Ｈ）。
【０２８３】
ｂ）１−エチニル−３，５−ジフルオロ−ベンゼン
表題の化合物を、７９％の収率で、実施例２３、工程（ｂ）に記載される手順を用いて、（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シランから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０４〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８５〜６．８０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０２８４】
ｃ）（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、６９％の収率で、実施例２３、工程（ｃ）に記載される手順を用いて、１−エチニル−３，５−ジフルオロ−ベンゼンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１３〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ），４．３１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２８５】
ｄ）７−（２−｛１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として４７％の収率で、実施例１６、工程（ｄｌ）に記載される手順を用いて（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０２８６】
【化１９５】
0004615826.tif 000178
ｅ）７−（２−｛１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、７１％の収率で、実施例１８、工程（ｅ）に記載される手順を用いて、７−（２−｛１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０２８７】
【化１９６】
0004615826.tif 000179
ｆ）３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
表題の化合物を、９５％の収率で、実施例１６、工程（ｆ）に記載される手順を用いて、７−（２−｛１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）算出値：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ３４９２．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値４９２．４。
【０２８８】
ｇ）３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題の化合物を、 ８０％の収率で、実施例１８、工程（ｇ）に記載される手順を用いて、３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０２８９】
【化１９７】
0004615826.tif 000180
（実施例２５）
３−（３−シアノ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０２９０】
【化１９８】
0004615826.tif 000181
ａ）３−トリメチルシラニルエチニル−ベンゾニトリル
表題の化合物を、９９％の収率で、実施例１８、工程（ａ）に記載される手順を用いて３−ブロモベンゾニトリルから合成した。
【０２９１】
【化１９９】
0004615826.tif 000182
ｂ）３−エチニルーベンゾニトリル
表題の化合物を、９０％の収率で、実施例２３、工程（ｂ）に記載される手順を用いて、３−トリメチルシラニルエチニル−ベンゾニトリルから合成した。
【０２９２】
【化２００】
0004615826.tif 000183
ｃ）（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、８０％の収率で、実施例２３、工程（ｃ）に記載される手順を用いて、３−エチニル−ベンゾニトリルから合成した。
【０２９３】
【化２０１】
0004615826.tif 000184
ｄ）７−（２−｛１−［１−（３−シアノ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として、７１％の収率で、実施例１６、工程（ｃｌ）に記載される手順を用いて、（３−シアノフェニル）プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０２９４】
【化２０２】
0004615826.tif 000185
ｅ）７−（２−｛１−［１−（３−シアノ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、エチルエステルおよびメチルエステルの混合物として、８０％の収率で実施例１８、工程（ｅ）に記載される手順を用いて、７−（２−｛１−［１−（３−シアノ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０２９５】
【化２０３】
0004615826.tif 000186
ｆ）３−（３−シアノ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、白色の固体として、５０％の収率で、実施例１６、工程（ｅ）に記載される手順を用いて、３−（３−シアノ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０２９６】
【化２０４】
0004615826.tif 000187
表題の化合物を、淡い黄色の固体として、５０％の収率で、実施例１８、工程（ｇ）に記載される手順を用いて、７−（２−｛１−［１−（３−シアノ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０２９７】
【化２０５】
0004615826.tif 000188
（実施例２６）
３−（４−シアノ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０２９８】
【化２０６】
0004615826.tif 000189
ａ）４−トリメチルシラニルエチニル−ベンゾニトリル
表題の化合物を、８０％の収率で、実施例１８、工程（ａ）に記載される手順を用いて、４−ベンゾベンゾニトリルから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４〜７．５２（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）。
【０２９９】
ｂ）４−エチニル−ベンゾニトリル
表題の化合物を、７５％の収率で、実施例２３、工程（ｂ）に記載される手順を用いて、４−トリメチルシラニルエチニル−ベンゾニトリルから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９〜７．５６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０３００】
ｃ）（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、５９％の収率で、実施例２３、工程（ｃ）に記載される手順を用いて、４−エチニル−ベンゾニトリルから合成した。この粗製物を、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。
【０３０１】
ｄ）７−（２−｛１−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−エトキシアカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として、７８％の収率で、実施例１６、工程（ｃｌ）に記載される手順を用いて、（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０３０２】
【化２０７】
0004615826.tif 000190
ｅ）３−（４−シアノ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝プロピオン酸メチルエステル
表題の化合物を、４５％の収率で、実施例１８、工程（ｅ）に記載される手順を用いて、７−（２−｛１−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０３０３】
【化２０８】
0004615826.tif 000191
ｆ）３−（４−シアノ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題の化合物を、４３％の収率で、実施例１８、工程（ｇ）に記載される手順を用いて、３−（４−シアノ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
【０３０４】
【化２０９】
0004615826.tif 000192
（実施例２７）
３−（２−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０３０５】
【化２１０】
0004615826.tif 000193
ａ）（２−メトキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン
表題の化合物を、９８％の収率で、実施例１８、工程（ａ）に記載される手順を用いて、市販の１−ヨード−２−メトキシ−ベンゼンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，５．８Ｈｚ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），０．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０３０６】
ｂ）２−メトキシ−フェニルエチニル
表題の化合物を、６３％の収率で、実施例１８、工程（ｂ）に記載される手順を用いて、（２−メトキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シランから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，６．０Ｈｚ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０３０７】
ｃ）（２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、７１％の収率で、実施例２３、工程（ｃ）に記載される手順を用いて、２−メトキシ−フェニルエチニルから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３０８】
ｄ）７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、Ｅ／Ｚ異性体混合物として８０％の収率で、実施例１６、工程（ｄｌ）に記載される手順を用いて、（２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０３０９】
【化２１１】
0004615826.tif 000194
ｅ）７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、４４％の収率で、実施例１８、工程（ｅ）に記載される手順を用いて、７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０３１０】
【化２１２】
0004615826.tif 000195
ｆ）３−（２−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、８４％の収率で、実施例１６、工程（ｆ）に記載される手順を用いて、７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０３１１】
【化２１３】
0004615826.tif 000196
ｇ）３−（２−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題の化合物を、１４％の収率で、実施例１８、工程（ｇ）に記載される手順を用いて、３−（２−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０３１２】
【化２１４】
0004615826.tif 000197
（実施例２８）
３−（３−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０３１３】
【化２１５】
0004615826.tif 000198
ａ）（３−メトキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン
表題の化合物を、９８％の収率で、実施例１８、工程（ａ）に記載される手順を用いて、市販の１−ヨード−３−メトキシ−ベンゼンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８（ｄｔ，１Ｈ  Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０３１４】
ｂ）３−メトキシ−フェニルエチニル
表題の化合物を、７４％の収率で、実施例１８、工程（ｂ）に記載される手順を用いて（３−メトキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シランから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１５】
ｃ）（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、８７％の収率で、実施例２３、工程（ｃ）に記載される手順を用いて、３−メトキシ−フェニルエチニルから合成した。
【０３１６】
【化２１６】
0004615826.tif 000199
ｄ）７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、Ｅ／Ｚ異性体混合物として９０％の収率で、実施例１６、工程（ｄｌ）に記載される手順を用いて、（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０３１７】
【化２１７】
0004615826.tif 000200
ｅ）７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１８、工程（ｅ）中に記載した手順を使用して、７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、３８％の収率で合成した。
【０３１８】
【化２１８】
0004615826.tif 000201
0004615826.tif 000202
ｆ）３−（３−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ｌＨ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，  ４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、７８％の収率で合成した。
【０３１９】
【化２１９】
0004615826.tif 000203
ｇ）３−（３−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、実施例１８、工程（ｇ）に記載の手順を使用して、３−（３−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから、２２％の収率で合成した。
【０３２０】
【化２２０】
0004615826.tif 000204
（実施例２９）
（３−（４−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
【０３２１】
【化２２１】
0004615826.tif 000205
ａ）（４−メトキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン
表題化合物を、実施例１８、工程（ａ）に記載の手順を使用して、市販の１−ヨード−４−メトキシ−ベンゼンから、９５％の収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）。
【０３２２】
ｂ）４−メトキシ−フェニルエチニル
表題化合物を、実施例１８、工程（ｂ）に記載の手順を使用して、（４−メトキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シランから、８８％の収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０３２３】
ｃ）（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例２３、工程（ｃ）に記載の手順を使用して、４−メトキシ−フェニルエチニルから、６９％の収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３２４】
ｄ）７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｄ１）に記載の手順を使用して、（４−メトキシ−フェニル）プロピオン酸エチルエステルおよび７−［２−（ｌＨ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｅ／Ｚ異性体混合物として８８％の収率で合成した。
【０３２５】
【化２２２】
0004615826.tif 000206
ｅ）７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ｌＨ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１８、工程（ｅ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、３７％の収率で合成した。
【０３２６】
【化２２３】
0004615826.tif 000207
ｆ）３−（４−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ｌＨ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、８０％の収率で合成した。
【０３２７】
【化２２４】
0004615826.tif 000208
ｇ）３−（４−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、実施例１８、工程（ｇ）に記載の手順を使用して、３−（４−メトキシ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから、１５％の収率で合成した。
【０３２８】
【化２２５】
0004615826.tif 000209
（実施例３０）
（３−キノリン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０３２９】
【化２２６】
0004615826.tif 000210
ａ）３−エチニル−キノリン
表題化合物を、実施例１８、工程（ａ）および工程（ｂ）に記載の手順を使用して、３−ブロモキノリンから、６８％の収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  Ｃｌ３ＣＤ，δ：３．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０３３０】
ｂ）キノリン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例２３、工程（ｃ）に記載の手順を使用して、３−エチニル−キノリンから、３４％の収率で合成した。
【０３３１】
【化２２７】
0004615826.tif 000211
ｃ）７−｛２−［１−２−エトキシカルボニル−ｌ−キノリン−３−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｄ１）に記載の手順を使用して、キノリン−３−イル−プロピオン酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｅ／Ｚ異性体混合物として、８１％の収率で合成した。
【０３３２】
【化２２８】
0004615826.tif 000212
ｄ）７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−キノリン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１８、工程（ｅ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−２−エトキシカルボニル−１−キノリン−３−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、１７％の収率で合成した。
【化２２９】
0004615826.tif 000213
0004615826.tif 000214
ｅ）３−キノリン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−ｌ−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−キノリン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、６０％の収率で合成した。
【０３３３】
【化２３０】
0004615826.tif 000215
ｆ）３−キノリン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−ｌ−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、実施例１８、工程（ｇ）に記載の手順を使用して、３−キノリン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから、２１％の収率で合成した。
【０３３４】
【化２３１】
0004615826.tif 000216
（実施例３１）
（３−（３−クロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
【０３３５】
【化２３２】
0004615826.tif 000217
ａ）（３−クロロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン
表題化合物を、実施例１８、工程（ａ）に記載の手順を使用して、市販の１−ヨード−３−クロロ−ベンゼンから、９８％の収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０３３６】
ｂ）３−クロロ−フェニルエチニル
表題化合物を、実施例２３、工程（ｂ）に記載の手順を使用して、（３−クロロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シランから、、９８％の収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
ｃ）（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例２３、工程（ｃ）の手順を使用して、４−クロロ−フェニルエチニルから、５２％の収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【０３３８】
ｄ）７−（２−｛１−［ｌ−（３−クロロ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｄ１）に記載の手順を使用して、（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｅ／Ｚ異性体混合物として９０％の収率で合成した。
【０３３９】
【化２３３】
0004615826.tif 000218
ｅ）７−（２−｛１−［ｌ−（３−クロロ−フェニル）−２−エトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１８、工程（ｅ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、８６％の収率で合成した。
【０３４０】
【化２３４】
0004615826.tif 000219
ｆ）３−（３−クロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−２−エトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、６３％の収率で合成した。
【０３４１】
【化２３５】
0004615826.tif 000220
ｇ）３−（３−クロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を実施例１８、工程（ｇ）に記載の手順を使用して、３−（３−クロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから、３０％の収率で合成した。
【０３４２】
【化２３６】
0004615826.tif 000221
（実施例３２）
（３−ナフタレン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
【０３４３】
【化２３７】
0004615826.tif 000222
ａ）３−ナフタレン−２−イル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
ジエチルカーボネート（３．９０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．３０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ａｒ下、室温で添加した。トルエン（３０ｍＬ）中の２−アセトフェノン溶液（５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を直ちに添加し、そして、この混合物を、２時間加熱還流した。室温まで冷却後、この混合物を、氷／水に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をシリカで精製し（２．５％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物を、透明オイルとして得た（４．４５ｇ、５５％、３：１混合のケト／エノール形態）。
【０３４４】
【化２３８】
0004615826.tif 000223
ｂ）ナフタレン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル
トリフリック無水物（２．９ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の酸化トリフェニルホスフィン（４．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて滴下した。生じた懸濁液を、１５分間撹拌し、続いて、１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の３−ナフタレン２−イル−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加の完了後、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、この反応混合物を１時間加熱還流した。この溶液を、室温まで冷却し、水で洗浄し、そして、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、そして、この生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（９／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーを介して精製し、黄色オイルとして、ナフタレン−２−イル−プロピオン酸エチルエステルを得た（１．１５ｇ、３７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３４５】
ｃ）７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ナフタレン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｄ１）に記載の手順を使用して、ナフタレン−２−イル−プロピオン酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、８８％の収率でＥ／Ｚ異性体混合物として合成した。
【０３４６】
【化２３９】
0004615826.tif 000224
ｄ）７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ナフタレン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１８、工程（ｅ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ナフタレン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、８０％の収率で合成した。
【０３４７】
【化２４０】
0004615826.tif 000225
ｅ）３−ナフタレン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−ｌ−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ナフタレン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、７１％の収率で合成した。
【０３４８】
【化２４１】
0004615826.tif 000226
ｆ）３−ナフタレン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、実施例１８、工程（ｇ）に記載の手順を使用して、３−ナフタレン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから、３４％の収率で合成した。
【０３４９】
【化２４２】
0004615826.tif 000227
（実施例３３）
（３−（２−クロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
【０３５０】
【化２４３】
0004615826.tif 000228
ａ）（２−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例３２、工程（ｂ）に記載の手順を使用して、市販の３−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルから、７１％の収率で合成した。
【０３５１】
【化２４４】
0004615826.tif 000229
ｂ）７−（２−｛１−［１−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｄ１）に記載の手順を使用して、（２−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、４３％の収率でＥ／Ｚ異性体混合物として合成した。
【０３５２】
【化２４５】
0004615826.tif 000230
ｃ）７−（２−｛１−［ｌ−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１８、工程（ｅ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［１−（２−クロロフェニル）−２−メトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、８５％の収率で合成した。
【０３５３】
【化２４６】
0004615826.tif 000231
ｄ）３−（２−クロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［１−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、４５％の収率で合成した。
【０３５４】
【化２４７】
0004615826.tif 000232
ｅ）３−（２−クロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、実施例１８、工程（ｇ）に記載の手順を使用して、３−（２−クロロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステルから、３３％の収率で合成した。
【０３５５】
【化２４８】
0004615826.tif 000233
（実施例３４）
（３−ナフタレン−１−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０３５６】
【化２４９】
0004615826.tif 000234
ａ）３−ナフタレン−１−イル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例３２、工程（ａ）に記載の手順を使用して、市販の１−アセトナフトロンから、２５％の収率で３：１の混合のケト／エノール互変異性体として合成した。
【０３５７】
【化２５０】
0004615826.tif 000235
0004615826.tif 000236
ｂ）ナフタレン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例３２、工程（ｂ）に記載の手順を使用して、３−ナフタレン−１−イル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、２５％の収率で合成した。
【０３５８】
【化２５１】
0004615826.tif 000237
ｃ）７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ナフタレン−１−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｄ１）に記載の手順を使用して、ナフタレン−１−イル−プロピオン酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、３７％の収率でＥ／Ｚ異性体混合物として合成した。
【０３５９】
【化２５２】
0004615826.tif 000238
ｄ）７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１８、工程（ｅ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ナフタレン−１−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、２３％の収率で合成した。
【０３６０】
【化２５３】
0004615826.tif 000239
0004615826.tif 000240
ｅ）３−ナフタレン−１−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、９０％の収率で合成した。
【０３６１】
【化２５４】
0004615826.tif 000241
ｆ）３−ナフタレン−１−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、実施例１８、工程（ｇ）に記載の手順を使用して、３−ナフタレン−１−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから、５２％の収率で合成した。
【０３６２】
【化２５５】
0004615826.tif 000242
（実施例３５）
（３−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸）
【０３６３】
【化２５６】
0004615826.tif 000243
ａ）（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル  
表題化合物を、実施例３２、工程（ｂ）に記載の手順を使用して、３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルから、９１％の収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０３６４】
ｂ）７−（２−｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１７、工程（ａ）に記載の手順を使用して、（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、７３％の収率でＥ／Ｚ異性体混合物として合成した。
【０３６５】
【化２５７】
0004615826.tif 000244
ｃ）７−（２−｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例  １８、工程（ｅ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、５７％の収率で合成した。
【０３６６】
【化２５８】
0004615826.tif 000245
ｄ）３−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、８３％の収率で合成した。
【０３６７】
【化２５９】
0004615826.tif 000246
ｅ）３−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、実施例１６、工程（ｇ）に記載の手順を使用して、３−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステルから、６４％の収率で合成した。
【０３６８】
【化２６０】
0004615826.tif 000247
0004615826.tif 000248
（実施例３６）
（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸）
【０３６９】
【化２６１】
0004615826.tif 000249
ａ）（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例３２、工程（ｂ）に記載の手順を使用して、市販の３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから１００％の収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｑ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
ｂ）７−（２−｛１−［２−メトキシカルボニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｄ２）に記載の手順を使用して、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから、４７％の収率で合成した。
【０３７１】
【化２６２】
0004615826.tif 000250
0004615826.tif 000251
ｃ）７−（２−｛１−［２−メトキシカルボニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１８、工程（ｅ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［２−メトキシカルボニル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、７０％の収率で合成した。
【０３７２】
【化２６３】
0004615826.tif 000252
ｄ）３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［２−メトキシカルボニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、３７％の収率で合成した。
【０３７３】
【化２６４】
0004615826.tif 000253
ｅ）３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
表題化合物を、実施例１６、工程（ｇ）に記載の手順を使用して、３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから、５５％の収率で合成した。
【０３７４】
【化２６５】
0004615826.tif 000254
（実施例３７）
（３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
【０３７５】
【化２６６】
0004615826.tif 000255
ａ）（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例３２、工程（ｂ）に記載の手順を使用して、市販の３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから、８４％の収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０３７６】
ｂ）７−（２−｛１−［２−メトキシカルボニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｄ２）に記載の手順を使用して、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから、６２％の収率でＥ／Ｚ異性体混合物として合成した。
【０３７７】
【化２６７】
0004615826.tif 000256
ｃ）７−（２−｛１−［２−メトキシカルボニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］  ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１８、工程（ｅ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［２−メトキシカルボニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、３６％の収率で合成し、そして、精製なしに、次の反応で直接使用した。
【０３７８】
ｄ）３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−（２−｛１−［２−メトキシカルボニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、３３％の収率で合成した。
【０３７９】
【化２６８】
0004615826.tif 000257
0004615826.tif 000258
ｅ）３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
表題化合物を、実施例１６、工程（ｇ）に記載の手順を使用して、３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから、６７％の収率で合成した。
【０３８０】
【化２６９】
0004615826.tif 000259
（実施例３８）
（３−ピリジン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０３８１】
【化２７０】
0004615826.tif 000260
ａ）ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例３２、工程（ｂ）に記載の手順を使用して、３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステルから、８０％の収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．７および２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７および４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０３８２】
ｂ）７−｛２−［ｌ−（２−メトキシカルボニル−１−ピリジン−３−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１７、工程（ａ）に記載の手順を使用して、ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステルから、７８％の収率でＥ／Ｚ異性体混合物として合成した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）算出値：Ｃ３２Ｈ３５Ｎ４Ｏ５  ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）；実測値４５５．４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０３８３】
ｃ）７−｛２−［１−（２−メトキシカルボニル−１−ピリジン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１７、工程（ｂ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−メトキシカルボニル−１−ピリジン−３−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、４５％の収率で合成した。
【０３８４】
【化２７１】
0004615826.tif 000261
ｄ）３−ピリジン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−メトキシカルボニル−１−ピリジン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、２６％の収率で合成した。
【０３８５】
【化２７２】
0004615826.tif 000262
ｅ）３−ピリジン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、３６％の収率で、実施例１４の工程（ｅ）で記載される手順を使用して、３−ピリジン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
【０３８６】
【化２７３】
0004615826.tif 000263
（実施例３９）
３−ピリジン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０３８７】
【化２７４】
0004615826.tif 000264
ａ）ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、７６％の収率で、実施例３２の工程（ｂ）で記載される手順を使用して、市販されている３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
【０３８８】
【化２７５】
0004615826.tif 000265
ｂ）７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、Ｅ／Ｚ異性体混合物として９０％の収率で、実施例１７の工程（ａ）で記載される手順を使用して、ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ）算出値Ｃ３３Ｈ３７Ｎ４Ｏ５５６９．３（Ｍ＋Ｈ）；実測値４６９．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）
ｃ）７−｛２−［１−（２−メトキシカルボニル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１８の工程（ｅ）で記載される手順を使用して、９０％の収率で、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。エステル交換反応は、還元の間に起こり、エチルエステルおよびメチルエステルの混合物を生じた。
【０３８９】
【化２７６】
0004615826.tif 000266
ｄ）３−ピリジン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、５８％の収率で、実施例１６の工程（ｆ）で記載される手順を使用して、７−｛２−［１−（２−メトキシカルボニル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ）算出値Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ３４５７．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値４５７．４。
【０３９０】
ｅ）３−ピリジン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、１４％の収率で、実施例１６の工程（ｇ）で記載される手順を使用して、３−ピリジン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
【０３９１】
【化２７７】
0004615826.tif 000267
（実施例４０）
３−ピリジン−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−アクリル酸
【０３９２】
【化２７８】
0004615826.tif 000268
ａ）ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、６５％の収率で、実施例３２の工程（ｂ）で記載される手順を使用して、市販されている３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０３９３】
【化２７９】
0004615826.tif 000269
ｂ）７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、Ｅ／Ｚ異性体混合物として９０％の収率で、実施例１７の工程（ａ）で記載される手順を使用して、ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ）算出値Ｃ３３Ｈ３５Ｎ４Ｏ５５６９．３（Ｍ＋Ｈ）；実測値４６９．４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０３９４】
ｃ）７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、２６％の収率で、実施例１４の工程（ｂ）で記載される手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ピリジン−４−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ）算出値Ｃ３３Ｈ３９Ｎ４Ｏ５５７１．３（Ｍ＋Ｈ）；実測値４７１．４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０３９５】
ｄ）３−ピリジン−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−アクリル酸エチルエステル
表題化合物を、Ｅ／Ｚ異性体混合物として７７％の収率で、実施例１６の工程（ｆ）で記載される手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ）算出値Ｃ２８Ｈ２９Ｎ４Ｏ３４６９．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値４６９．４。
【０３９６】
ｅ）３−ピリジン−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−アクリル酸
表題化合物を、一つの異性体として２３％の収率で、実施例１４の工程（ｅ）で記載される手順を使用して、３−ピリジン−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−アクリル酸エチルエステルから合成した。
【０３９７】
【化２８０】
0004615826.tif 000270
（実施例４１）
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０３９８】
【化２８１】
0004615826.tif 000271
ａ）３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、４７％の収率で、実施例３２の工程（ａ）で記載される手順を使用して、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノンから合成した。
【０３９９】
【化２８２】
0004615826.tif 000272
ｂ）（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、６５％の収率で、実施例３２の工程（ｂ）で記載される手順を使用して、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０４００】
【化２８３】
0004615826.tif 000273
ｃ）７−（２−｛１−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−エトキシカルボニル−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、Ｅ／Ｚ混合物として５２％の収率で、実施例１６の工程（ｃ１）で記載される手順を使用して、（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０４０１】
【化２８４】
0004615826.tif 000274
表題化合物を、実施例１８の工程（ｅ）に続いて、実施例１６の工程（ｅ）、および実施例１８の工程（ｇ）で記載される手順を使用して調製する。
【０４０２】
（実施例４２）
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０４０３】
【化２８５】
0004615826.tif 000275
ａ）５−｛２，２−ジブロモ−ビニル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール
氷水浴中のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のピペロナール（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間にわたって四臭化炭素（１５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加を完了した後、氷水浴を取り除き、反応物を２時間、周囲温度で攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。水溶液を、分離し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した（２回）。有機層を、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、赤色の残渣を得、これはショートパスシリカゲルプラグを通して濾過し、ＤＣＭ／ヘキサン（１０％〜２０％）を用いて溶出した。濾過物を濃縮して、淡黄色の液体として表題化合物（６．５ｇ、７４％の収率）を得た。
【０４０４】
【化２８６】
0004615826.tif 000276
ｂ）５−エチニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール
−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたって２．０Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液（５．５ｍＬシクロヘキサン中）を加えた。添加を完了した後、反応物を１時間、攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチした。この混合物を、室温まで温めた。ＴＨＦを除去した。水溶液を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ヘキサン（５〜１０％）を用いて溶出し、オレンジ色のオイルとして、表題化合物（０．６４ｇ、９５％収率）を得た。
【０４０５】
【化２８７】
0004615826.tif 000277
ｃ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、５４％の収率で、実施例２３の工程（ｃ）で記載される手順を使用して、５−エチニル−ベンゾ［１，３］ジオキソールおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０４０６】
【化２８８】
0004615826.tif 000278
ｄ）７−｛２−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−エトキシカルボニル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、Ｅ／Ｚ混合物として３９％の収率で、実施例１６の工程（ｃ１）で記載される手順を使用して、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−プロピオン酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０４０７】
【化２８９】
0004615826.tif 000279
ｅ）７−｛２−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−エトキシカルボニル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、黄色のオイルとして８９％の収率で、実施例１８の工程（ｅ）で記載される手順をして、７−｛２−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−エトキシカルボニル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０４０８】
【化２９０】
0004615826.tif 000280
ｆ）３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、黄色のオイルとして５３％の収率で、実施例１６の工程（ｅ）で記載される手順を使用して、７−｛２−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−エトキシカルボニル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０４０９】
【化２９１】
0004615826.tif 000281
ｇ）３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、黄色のオイルとして８７％の収率で、実施例１８の工程（ｇ）で記載される手順を使用して３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０４１０】
【化２９２】
0004615826.tif 000282
（実施例４３）
３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０４１１】
【化２９３】
0004615826.tif 000283
ａ）  トリメチル−トリエトキシプロプ−１−イニル−シラン
ボロントリフルオリドジエチルエチレート（ｅｔｈｅｒａｔｅ）（３６．０ｍＬ，２８０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でジエチルエーテル（５０ｍＬ）に加えた。この混合物を、適下漏斗に移し、０℃でジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のテトラエチルオルトカーボネート（４０．０ｇ，２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で滴下した。添加を完了した後、この混合物を、５分間攪拌し、次いで７８℃まで冷した。別個の反応フラスコにおいて、ｎ−ブチルリチウム（１６６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、４１６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で０℃でジエチルエーテル（２００ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（５９．０ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。０℃で１時間の攪拌後、この溶液を−７８℃まで冷した。この溶液を、これまでに形成したトリエトキシカルベニウムテトラフルオロボレートにカニューレを経て加えた。この混合物を、１時間−７８℃で攪拌した、その後、室温まで加温した。飽和水性炭酸カリウムを、添加し、そして混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出した。この有機抽出物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこの溶媒を、減圧下で取り除き、黄色のオイルとして表題化合物（５０．０ｇ，１００％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６８（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２３（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．２０、（ｓ，９Ｈ）。
【０４１２】
ｂ）３，３，３−トリエトキシプロピン
水（５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウムの溶液（０．１４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５０ｍＬ）中のトリメチル−トリエトキシプロプ−１−イニル−シラン（５０．０ｇ，２０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１時間の攪拌後、水を加え、そしてこの混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこの溶媒を、減圧下で取り除き、黄色のオイルとして表題化合物（２０．０ｇ，５２％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ３．７０（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．５６（ｓ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０４１３】
ｃ）３−ブロモ−５−メチルスルファニル−ピリジン
ナトリウムチオメトキシド（１．６ｇ，２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３，５−ジブロモピリジン（５ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で一晩攪拌後、この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、そしてブラインを用いて数回洗浄した。この抽出物を、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そしてこの溶媒を、減圧下で取り除いた。この粗製物質を、シリカのクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、透明のオイルとして表題化合物（３．８ｇ，８９％収率）を得た。
【０４１４】
ｄ）３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジン
ＭＣＰＢＡ（９．２ｇ，３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メチルスルファニル−ピリジン（３．８ｇ，１９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。３０分の攪拌後、この反応物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨを用いて注意深くクエンチした。この生成物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥した。この溶媒を、減圧下で取り除き、白色の固体として表題化合物（２．７ｇ，８２％収率）を得た。
【０４１５】
ｅ）３−メタンスルホニル−５−トリエトキシプロプ−１−イニル−ピリジン
３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジン（１．００ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリエトキシプロピン（１．７５ｇ，９．４ｍｍｏｌ），ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８０ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液を、４８時間、加熱還流した。この混合物を、室温まで冷し、そしてこの溶媒を、減圧下で取り除いた。この粗製生成物を、シリカのクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、黄色の固体として表題化合物（１．２ｇ，８７％収率）を得た。
【０４１６】
【化２９４】
0004615826.tif 000284
ｆ）（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３９ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中の３−メタンスルホニル−５−トリエトキシプロプ−１−イニル−ピリジン（１．２０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で一晩攪拌後、この溶媒を、減圧下で取り除いた。この粗製生成物を、シリカのクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色の固体として表題化合物（０．５５ｇ，５３％収率）を得た。
【０４１７】
【化２９５】
0004615826.tif 000285
ｇ）７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１６の工程（ｄ１）で記載される手順を使用して、収率８０％で（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチル  エステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）算出値Ｃ２９Ｈ３ｌＮ４Ｏ５Ｓ：５４７．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）；実測値５４７．３（−Ｂｏｃ）。
【０４１８】
ｈ）７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ｌＨ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、２５％の収率で、実施例１８の工程（ｅ）で記載される手順を使用して、７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０４１９】
【化２９６】
0004615826.tif 000286
ｉ）３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、３２％の収率で、実施例１６の工程（ｆ）で記載される手順を使用して７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０４２０】
【化２９７】
0004615826.tif 000287
ｊ）メタンスルホニル−ピリジン−３−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、３０％の収率で、実施例１８の工程（ｇ）で記載される手順を使用して、３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０４２１】
【化２９８】
0004615826.tif 000288
（実施例４４）
３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−フェニル−プロピオン酸
【０４２２】
【化２９９】
0004615826.tif 000289
ａ）［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、８０％の収率で、実施例１６の工程（ａ）で記載される手順を使用して、［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−酢酸エチルエステル（ＷＯ９８／１４１９２で記載される合成方法論）から合成した。１ＨＮＭＲ（Ｃｌ３ＣＤ）、δ：７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，６．７Ｈｚ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０４２３】
ｂ）メチル−｛６−［２−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０４２４】
表題化合物を、８１％の収率で、実施例１６の工程（ｂ）で記載される手順を使用して、［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび市販されている３−メチル−４−ニトロ−フェノールから合成した。
【０４２５】
【化３００】
0004615826.tif 000290
ｃ）｛６−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、４８％の収率で、実施例１６の工程（ｃ）で記載される手順を使用して、メチル−｛６−［２−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０４２６】
【化３０１】
0004615826.tif 000291
ｄ）３−（５−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル
表題化合物を、Ｅ／Ｚ異性体混合物として、８１％の収率で、実施例１６の工程（ｄ１）で記載される手順を使用して、｛６−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび市販されているフェニルプロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０４２７】
【化３０２】
0004615826.tif 000292
ｅ）３−（５−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、９７％の収率で、実施例１６の工程（ｅ）で記載される手順を使用して、３−（５−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから合成した。
【０４２８】
【化３０３】
0004615826.tif 000293
ｆ）３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、７３％の収率で、実施例１６の工程（ｆ）で記載される手順を使用して、３−（５−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０４２９】
【化３０４】
0004615826.tif 000294
ｇ）３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−フェニル−プロピオン酸
表題化合物を、６６％の収率で、実施例１６の工程（ｇ）で記載される手順を使用して、３−｛５−［２−（６−メチルアミノピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０４３０】
【化３０５】
0004615826.tif 000295
（実施例４５）
３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸
【０４３１】
【化３０６】
0004615826.tif 000296
ａ）３−エチニル−キノリン
表題化合物を、６８％の収率で、実施例１８の工程（ａ）および工程（ｂ）で記載される手順を使用して、市販されている３−ブロモキノリンから合成した。
【０４３２】
【化３０７】
0004615826.tif 000297
ｂ）キノリン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、３４％の収率で、実施例２３の工程（ｃ）で記載される手順を使用して、３−エチニル−キノリンから合成した。
【０４３３】
【化３０８】
0004615826.tif 000298
ｃ）３−（５−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−キノリン−３−イル−アクリル酸エチルエステル
表題化合物を、Ｅ／Ｚ異性体混合物として４８％の収率で、実施例１６の工程（ｄ１）で記載される手順を使用して、｛６−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびキノリン−３−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０４３４】
【化３０９】
0004615826.tif 000299
ｄ）３−（５−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝インドール−１−イル）−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、５３％の収率で、実施例１８の工程（ｄ）で記載される手順を使用して、３−（５−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−キノリン−３−イル−アクリル酸エチルエステルから合成した。
【０４３５】
【化３１０】
0004615826.tif 000300
ｅ）３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、２０％の収率で、実施例１６の工程（ｆ）で記載される手順を使用して、３−（５−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０４３６】
【化３１１】
0004615826.tif 000301
ｆ）３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸
表題化合物を、６０％の収率で、実施例１８の工程（ｇ）で記載される手順を使用して、３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−キノリン−３−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
【０４３７】
【化３１２】
0004615826.tif 000302
（実施例４６）
３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸
【０４３８】
【化３１３】
0004615826.tif 000303
ａ）３−（５−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸メチルエステル
表題化合物を、Ｅ／Ｚ異性体混合物として９６％の収率で、実施例１６の工程（ｄ１）で記載される手順を使用して、｛６−［２−（ｌＨ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびピリジン−３−イルプロピオン酸メチルエステルから合成した。
【０４３９】
【化３１４】
0004615826.tif 000304
ｂ）３−（５−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、５３％の収率で、実施例１６の工程（ｅ）で記載される手順を使用して、３−（５−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸メチルエステルから合成した。
【０４４０】
【化３１５】
0004615826.tif 000305
ｃ）３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、５５％の収率で、実施例１６の工程（ｆ）で記載される手順を使用して、３−（５−｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
【０４４１】
【化３１６】
0004615826.tif 000306
ｄ）３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸
表題化合物を、４２％の収率で、実施例１６の工程（ｇ）で記載される手順を使用して、３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
【０４４２】
【化３１７】
0004615826.tif 000307
（実施例４７）
３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸
【０４４３】
【化３１８】
0004615826.tif 000308
ａ）３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸エチルエステル
表題化合物を、２５％の収率で、実施例１４の工程（ｃ）で記載される手順を使用して、２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エタノールおよび３−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステルから合成した。この粗製生成物を、さらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０４４４】
ｂ）３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸
表題化合物を、５１％の収率で、実施例１４の工程（ｅ）で記載される手順を使用して、３−｛５−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸エチルエステルから合成した。
【０４４５】
【化３１９】
0004615826.tif 000309
（実施例４８）
３−｛５−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−エチル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０４４６】
【化３２０】
0004615826.tif 000310
ａ）４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ブチロニトリル
５−ブロモインドール（０．２５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間、窒素雰囲気下で、攪拌した。３−シアノプロピル亜鉛ブロミド［ＴＨＦ中に０．５Ｍ］（５．０ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を、この混合物に添加し、そして１５分間、１００℃でマイクロ波で温めた。この溶媒を取り除き、そしてこの粗製混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）を用いて溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、６３％の収率で表題化合物を得た。
【０４４７】
【化３２１】
0004615826.tif 000311
ｂ）５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール
リチウムヘキサメチルジシラザン［１．０Ｍ］（４４．７ｍＬ，４４．４ｍｍｏｌ）を、室温で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール（７．３０ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分間の攪拌後、トリイソプロピルシリルクロライド（８．６２ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に添加し、そして３０分間攪拌した。水を、添加し、この反応をクエンチし、そしてこの溶媒を、減圧下で取り除き、粗製混合物を得た。これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、９２％の収率で表題化合物を得た。
【０４４８】
【化３２２】
0004615826.tif 000312
ｃ）４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ブチロニトリル
（方法ｃ１）
５−ブロモ−１トリイソプロピルシラニル−１−インドール（４．３０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１．４１ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、および３−シアノプロピル亜鉛ブロミド［ＴＨＦ中０．５Ｍ］（５０ｍＬ，２４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩温めた。この反応物を、冷し、そして１．０Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。この粗製生成物を、塩化メチレン（３×３０ｍＬ）を用いて抽出し、そして合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥した。溶媒を除去して、粗製混合物を得、これを、ヘキサン／酢酸エチル（９／１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６４％の収率）を得た。
【０４４９】
（方法ｃ２）
リチウムヘキサメチルジシアザン［１．０Ｍ］（０．９０ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を、窒素下−７８℃で、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ブチロニトリル（０．１５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。５分後、トリイソプロピルシリル  クロライド（０．４０ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、室温まで温め、そしてさらに４時間攪拌した。水を、添加し、この反応物をクエンチし、そしてこの溶媒を、減圧下で取り除いた。この粗製混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）を用いて溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（９５％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０４５０】
ｄ）５−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンタン−２−オン
メチルヨウ化マグネシウム［エーテル中３Ｍ］（１２．０ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）を、７８℃でエーテル（５０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ブチロニトリル（６．１４ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、この反応混合物を、室温まで温め、そして２日間攪拌した。この反応物を、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、この粗製生成物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。この溶媒を、減圧下で取り除き、そしてこの粗製混合物を、ヘキサン／エチル酢酸塩（４／１）を用いて溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（８６％の収率）を得た。
【０４５１】
【化３２３】
0004615826.tif 000313
ｅ）２−［３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−［１，８］ナフチリジンおよび２−メチル−３−［２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−［１，８］ナフチリジン
エタノール（１５ｍＬ）中の５−（１−トリイソプロピルシラニル−ｌＨ−インドール−５−イル）−ペンタン−２−オン（１．１０ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．３７ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（０．１８ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間、加熱還流した。この溶媒を、減圧下で取り除き、粗製生成物を得、これを、ヘキサン／酢酸エチル（１／２）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２：１の比率で２つの表題化合物を得た。
【０４５２】
２−［３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル−［１，８］ナフチリジン（主要な異性体、５６％の収率）。
【０４５３】
【化３２４】
0004615826.tif 000314
２−メチル−３−［２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−［１，８］ナフチリジン（少数の異性体、２４％の収率）：
【０４５４】
【化３２５】
0004615826.tif 000315
ｆ）３−｛５−［２−（２−メチル−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−エチル］−インドール−１−イル｝−アクリル酸メチルエステル
２−メチル−３−［２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−［１，８］ナフチリジン（０．２５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、プロピオン酸メチルエステル（０．０７ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムフルオライド［１．０Ｍ］（２．２３ｍＬ，２．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。この溶媒を、減圧下で取り除き、粗製混合物を得、これを、塩化メチレン／メタノール（９５／５）を用いて溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ／Ｚ異性体混合物として表題化合物（６６％の収率）を得た。
【０４５５】
【化３２６】
0004615826.tif 000316
ｇ）３−｛５−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）エチル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
３−｛５−［２−（２−メチル［１，８］ナフチリジン−３−イル）−エチル］−インドール−１−イル｝−アクリル酸メチルエステル（２３０ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）を、３日間、１０％炭素上パラジウム（１０％ｗ／ｗ）（２０ｍｇ）の存在下で水素雰囲気下でメタノール（５ｍＬ）中において攪拌した。溶媒の除去後、粗製生成物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の生成物（１４ｍｇ，６％の収率）を得た。
【０４５６】
【化３２７】
0004615826.tif 000317
ｈ）３−｛５−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）エチル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、５６％の収率で、実施例１４の工程（ｅ）で記載される手順を使用して、３−｛５−［２−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−エチル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
【０４５７】
【化３２８】
0004615826.tif 000318
（実施例４９）
３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０４５８】
【化３２９】
0004615826.tif 000319
ａ）２−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−［１，８］ナフチリジン
テトラブチルフッ化アンモニウム［ＴＨＦ中１．０Ｍ］（５．１０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−［３−（ｌ−トリイソプロピルシラニル−ｌＨ−インドール−５−イル）−プロピル］−［１，８］ナフチリジン（１．１４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、そして１時間撹拌した。その溶媒を取り除き、そして生成した粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを介して精製し、酢酸エチル／ヘキサン（２／１）で溶離して表題の生成物を得た（１００％収率）。
【０４５９】
【化３３０】
0004615826.tif 000320
ｂ）３−［５−（３−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピル）−インドール−１−イル］−アクリル酸メチルエステル
この表題の化合物を、実施例１７、工程（ａ）に記載の手順を使用して２−［３−（ｌＨ−インドール−５−イル）−プロピル］−［１，８］ナフチリジンからＥ／Ｚ異性体混合物として７８％収率で合成した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ２の計算値  ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値３７２．３。
【０４６０】
ｃ）３−［５−（３−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−［１，８］ナフチリジンの溶液（０．１８０ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）に０℃で水素化ナトリウム（２４．０ｍｇ．１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで加熱し、そして２時間撹拌した。０℃まで冷却した後、３−クロロ−プロピオン酸エチルエステル（８５．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。氷水を加え、そして得られた混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物のシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９５：５）によって表題の生成物（０．１１ｇ、４５％収率）を得た。
【０４６１】
【化３３１】
0004615826.tif 000321
ｄ）３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチル（およびメチル）エステル
メタノール（５ｍＬ）中の３−［５−（３−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１０％のパラジウム担持炭素（３０．０ｍｇ）の存在下、水素下で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、この粗生成物をさらなる精製なしに次の反応に使用した。
【０４６２】
【化３３２】
0004615826.tif 000322
メチルエステルに対して：質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ２の計算値３７８．３（Ｍ＋Ｈ）；実測値３７８．３。
【０４６３】
ｅ）３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
テトラヒドロフラン／水（７．５ｍＬ、３：１）中の３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチル（またはメチル）エステル（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．０６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）との混合物を室温で３日間撹拌した。１．０ＮのＨＣｌでの中性化後、その粗生成物を酢酸エチルによって抽出し、そしてカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）（９５：５）を介して精製して白色の固体として表題の生成物を得た（４９％収率）。
【０４６４】
【化３３３】
0004615826.tif 000323
（実施例５０）
３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−インドール−１−イル｝ヘキサン酸
【０４６５】
【化３３４】
0004615826.tif 000324
ａ）３−［５−（３−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピル）−インドール−１−イル］−ヘキサン酸エチルエステル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−［１，８］ナフチリジン（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（３０．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分間の撹拌後、３−ブロモ−ヘキサン酸エチルエステル（２７６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、そして水でクエンチした。この粗生成物を塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンｌ：ｌ）を介して精製して、表題の生成物を得た（１７％収率）。
【０４６６】
【化３３５】
0004615826.tif 000325
ｂ）３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸エチルエステル
メタノール（５ｍＬ）中の３−［５−（３−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピル）−インドール−１−イル］−ヘキサン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）と１０％のパラジウム担持炭素（３０ｍｇ）との混合物を水素下で２日間撹拌した。この反応溶液をセライトを通して濾過し、そして乾燥して粗生成物を得、これをヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶離しながらカラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題の化合物を得た（８０％収率）。
【０４６７】
【化３３６】
0004615826.tif 000326
ｃ）３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］インドール−１−イル｝−ヘキサン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１）中の３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−インドール−１−イル｝−ヘキサン酸エチルエステル（８３．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（５２．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加えて、４〜５までのｐＨに調整した。この粗生成物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を除去して粗生成物を得、これを塩化メチレン中の５％メタノールで溶離しながらカラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題の化合物を得た（６５％収率）。
【０４６８】
【化３３７】
0004615826.tif 000327
（実施例５１）
３−フェニル−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０４６９】
【化３３８】
0004615826.tif 000328
ａ）３−［５−（３−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピル）−インドール−１−イル］−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−［３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−［１，８］ナフチリジン（１２５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、フェニル−プロピオン酸エチルエステル（９８．０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルフッ化アンモニウム［１．０Ｍ］（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、その粗反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）でシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題の生成物をＥ／Ｚ異性体混合物として６４％の収率で得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２８Ｎ３Ｏ２の計算値４６２．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値４６２．３。
【０４７０】
ｂ）３−フェニル−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
メタノール（２ｍＬ）中の３−［５−（３−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピル）−インドール−１−イル］−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル  （３０．０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を１０％のパラジウム担持炭素（１５．０ｍｇ）の存在下、水素下において室温で３日間撹拌した。次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）（９５／５）を介して精製して表題の生成物を黄色のオイルとして得た。
【０４７１】
【化３３９】
0004615826.tif 000329
ｃ）３−フェニル−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ［１／０．３］中の３−フェニル−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン２−イル）−プロピル］インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．０２０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（０．０１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（１．３ｍＬ）の混合物を５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を１．０ＮのＨＣｌでｐＨ５に中性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、この粗生成物を塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶離しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（１５％収率）。
【０４７２】
【化３４０】
0004615826.tif 000330
ｄ）３−フェニル−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−インドール−１−イル｝−アクリル酸
表題の化合物を実施例５０、工程（ｂ）（副生成物として単離される）および工程（ｃ）に記載される手順を使用して、３−［５−（３−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピル）−インドール−１−イル］−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから合成し、Ｅ／Ｚ異性体混合物として１０％の収率で得た。
【０４７３】
【化３４１】
0004615826.tif 000331
（実施例５２）
３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−［５（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸
【０４７４】
【化３４２】
0004615826.tif 000332
ａ）３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％で鉱油中に分散、０．５４ｇ、１４ｍｍｏｌ）に市販の２，２，２−トリフルオロエタノール（０．９７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分間の撹拌後、５ｍＬのＤＭＦ中の３，５−ジブロモピリジンの溶液（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を一晩７０℃で加熱した。室温まで冷却した後、この反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）し、表題の化合物を透明のオイルとして得た（１．６ｇ、４６％収率）。
【０４７５】
【化３４３】
0004615826.tif 000333
ｂ）３−トリエトキシプロプ−１−インイル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
表題の化合物を、実施例４３、工程（ｅ）に記載される手順を使用して３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジンおよび３，３，３−トリエトキシプロピンから合成した（４６％収率）。
【０４７６】
【化３４４】
0004615826.tif 000334
ｃ）［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、実施例４３、工程（ｆ）に記載される手順を使用して、３−トリエトキシプロプ−１−インイル−５（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジンから合成した（１００％収率）。
【０４７７】
【化３４５】
0004615826.tif 000335
ｄ）７−［２−（１−｛２−エトキシカルボニル−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］ビニル｝−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例１６、工程（ｄ１）に記載される手順を使用して、７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステルからＥ／Ｚ異性体混合物として合成した（７９％収率）。
【０４７８】
【化３４６】
0004615826.tif 000336
ｅ）７−［２−（１−｛２−エトキシカルボニル−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例１８、工程（ｅ）に記載される手順を使用して、７−［２−（１−｛２−エトキシカルボニル−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ビニル｝−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した（５９％収率）。
【０４７９】
【化３４７】
0004615826.tif 000337
ｆ）３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載される手順を使用して、７−［２−（１−｛２−エトキシカルボニル１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した（７１％収率）。
【０４８０】
【化３４８】
0004615826.tif 000338
ｇ）３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１イル｝−３−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸
表題の化合物を、実施例１８、工程（ｇ）に記載される手順を使用して、３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−３−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ピリジン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステルから合成した（５６％収率）
【０４８１】
【化３４９】
0004615826.tif 000339
（実施例５３）
３−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−｛５−［２−（５，６，７、８−テトラヒドロ−［１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０４８２】
【化３５０】
0004615826.tif 000340
ａ）３−ブロモ−５−エトキシ−ピリジン
表題の化合物を、実施例５３、工程（ａ）に記載される手順を使用して、３，５−ジブロモピリジンおよびエタノールから合成した（６０％収率）。
【０４８３】
【化３５１】
0004615826.tif 000341
ｂ）３−エトキシ−５−トリエトキシプロプ−１−インイル−ピリジン
表題の化合物を、実施例４３、工程（ｅ）に記載される手順を使用して、３−ブロモ−５−エトキシ−ピリジンおよび３，３，３−トリエトキシプロピンから合成した（３７％収率）。
【０４８４】
【化３５２】
0004615826.tif 000342
ｃ）（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、実施例４３、工程（ｆ）に記載される手順を使用して、３−エトキシ−５−トリエトキシプロプ−１−インイル−ピリジンから合成した（９６％収率）。
【０４８５】
【化３５３】
0004615826.tif 000343
ｄ）７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例１６、工程（ｄ１）に記載される手順を使用して、（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ［１、８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した（７０％収率）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ６の計算値：５１３．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）；実測値：５１３．３（−Ｂｏｃ）。
【０４８６】
ｅ）７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例１８、工程（ｅ）に記載される手順を使用して、７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した（６０％収率）。
【０４８７】
【化３５４】
0004615826.tif 000344
ｆ）３−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載される手順を使用して、７−（２−｛１−［２−エトキシカルボニル−１−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した（７１％収率）。
【０４８８】
【化３５５】
0004615826.tif 000345
ｇ）３−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題の化合物を、実施例１８、工程（ｇ）に記載される手順を使用して、３−（５−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから合成した（６９％収率）。
【０４８９】
【化３５６】
0004615826.tif 000346
（実施例５４）
３−ピリジン−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］インドール−１−イル｝−プロピオン酸
【０４９０】
【化３５７】
0004615826.tif 000347
ａ）ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、実施例３２、工程（ｂ）に記載される手順を使用して、市販の３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステルから調製した（７４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）。
【０４９１】
ｂ）７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ピリジン−４−イル−ビニル）−ｌＨ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例１７、工程（ａ）に記載される手順を使用して、ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステルおよび７−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからＥ／Ｚ混合物として調製した（６４％収率）。この混合物をさらなる分離なしで、次の反応に使用した。
【０４９２】
ｃ）７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例１８、工程（ｅ）に記載される手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１−ピリジン−４−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した（４３％収率）。
【０４９３】
【化３５８】
0004615826.tif 000348
ｄ）３−ピリジン−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、実施例１６、工程（ｅ）に記載される手順を使用して、７−｛２−［ｌ−（２−エトキシカルボニル−ｌ−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した（３６％収率）。
【０４９４】
【化３５９】
0004615826.tif 000349
ｅ）３−ピリジン−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
表題の化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載される手順を使用して、３−ピリジン−４−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルから合成した（６６％収率）。
【０４９５】
【化３６０】
0004615826.tif 000350
（実施例５５）
３−ピリジン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］インドール−１−イル｝−アクリル酸
【０４９６】
【化３６１】
0004615826.tif 000351
ａ）３−ピリジン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−インドール−１−イル｝−アクリル酸エチルエステル
表題の化合物を、実施例１６、工程（ｅ）の手順を使用して、７−｛２−［１−（２−エトキシカルボニル−１ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ［１，８］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した（７４％収率）。
【０４９７】
【化３６２】
0004615826.tif 000352
ｂ）３−ピリジン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−アクリル酸
表題の化合物を、実施例１６、工程（ｆ）に記載される手順を使用して、３−ピリジン−２−イル−３−｛５−［２−（５，６，７，８テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−アクリル酸エチルエステルから調製した（５４％収率）。
【０４９８】
【化３６３】
0004615826.tif 000353
（実施例５６）
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０４９９】
【化３６４】
0004615826.tif 000354
ａ）２−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−オール
６−メチル−２−ニトロ−ピリジン−３−オール（１８．５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、１０％の活性化パラジウム担持炭素（１．３５ｇ）、および酢酸エチル（２４０ｍＬ）の混合物を３日間水素化した。この混合物をセライトを通して濾過し、メタノール／酢酸エチル（５％）で洗浄した。この濾液および洗浄液をあわせ、濃縮して表題の化合物を淡褐色の固体として得た（１４．７ｇ、９９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｂｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．３６（ｂｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０５００】
ｂ）６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン  Ｌ．Ｓａｖｅｌｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６，１３３，（１９９８）。
【０５０１】
氷水浴中の２−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−オール（１８．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３０ｇ、３５４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、および２−ブタノン（１００ｍＬ）の懸濁液に、２−ブタノン（３０ｍＬ）中のクロロアセチルクロライド（１３．３ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を１０℃より低く制御しながら１．５時間にわたって加えた。この添加が完了した後、氷水浴を除去し、そしてその混合物を３０分間環境温度で撹拌し、１．５時間還流した。この溶媒をエバポレートし、そして得られた固体をＨ２Ｏ（３回）で洗浄し、そして高減圧下で一晩乾燥し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１９．２ｇ、７９％収率）。
【０５０２】
【化３６５】
0004615826.tif 000355
ｃ）６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
フラスコに水素化アルミニウムリチウム（６０７ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン雰囲気下で氷水浴中に置いた。ＴＨＦ（１３ｍＬ）をゆっくりと加えた。この懸濁液にＴＨＦ（１３ｍＬ）中の６メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１．０５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。この添加が完了した後、さらにＴＨＦ（９ｍＬ）を加え、そしてこの反応物を氷水浴中で３０分間撹拌した。氷水浴を除去し、この混合物を環境温度で３時間撹拌した。この混合物を氷水浴で冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．８６ｍＬ）、続いて冷却したＮａＯＨ水溶液（０．６４ｍＬ、１０％）をゆっくりと加えた。この氷水浴を除去し、さらにＨ２Ｏ（１．８ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌した後、セライトおよびＮａ２ＳＯ４を加えた。この混合物を、セライトを通して濾過し、そしてこのセライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。この濾液および洗浄液をあわせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題の化合物を白色固体として得た（０．９６ｇ、定量的な収率）。
【０５０３】
【化３６６】
0004615826.tif 000356
ｄ）  ６−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−メチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（０．８９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの混合物を加熱し、そして６０℃で４８時間攪拌し、次いで環境温度まで放冷して粗生成物を得た。ヘキサンからの粗生成物の再結晶化によって表題の化合物を白色の固体として得た（１．１８ｇ、８０％収率）。この粗生成物をさらなる精製なしに次の工程反応に使用した。
【０５０４】
ｅ）  ６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．２３ｍＬ、８．  ８０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．２６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、２０分攪拌した。上記の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた。この添加を完了した後、この混合物を４０分間攪拌した。ジエチルカーボネート（０．８５ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）をすぐに加え、１５分間攪拌した。乾燥氷アセトン浴を除去した。この混合物を氷水浴中で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、酢酸エチル／ヘキサン（５、１０、１５、２５、３０％）で溶離しながらシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフして表題の化合物を黄色のオイルとして得た（７５５ｍｇ、４９％収率）。
【０５０５】
【化３６７】
0004615826.tif 000357
ｆ）２−（３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−エタノール
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、ｌｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素リチウム（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）の溶液を加えた。この混合物を一晩還流し、次いで氷浴中で冷却した。ＮａＯＨ水溶液（０．３６ｍＬ、５％）を加えた。この氷浴を除去した。さらにＨ２Ｏ（０．３６ｍｌ）を加えて、この混合物を１０分間攪拌した。セライトおよびＮａ２ＳＯ４を加えた。この混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この濾液と洗浄液をあわせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１、２、３、４％）で溶離しながら、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによってこの生成物を黄色のオイルとして得た（１７１ｍｇ、９４％収率）。
【０５０６】
【化３６８】
0004615826.tif 000358
（実施例５７）
インビトロでの精製した酵素の阻害
フィブリノゲン−ＩＩｂ−ＩＩＩａアッセイ
このアッセイは、Ｄｅｎｎｉｓ（Ｄｅｎｎｉｓ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  １５：３１２−３２１（１９９３））の方法に基づく。Ｃｏｓｔａｒ９０１８平底９６−ウェルＥＬＩＳＡプレートを、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、０．０２％ＮａＮ３（ＴＡＣ緩衝液）中の１００μＬ／ウェルのヒトフィブリノゲン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ３４１５７８）（１０μｇ／ｍＬ）によって、４℃で一晩コーティングし、０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０および１％ウシ血清アルブミン（ＴＡＣＴＢ緩衝液）を含む１５０μＬ／ウェルのＴＡＣ緩衝液によって３７℃で１時間ブロッキングした。２００μＬ／ウェルの１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＴｗｅｅｎ  ２０（ＰＢＳＴ緩衝液）で３回洗浄した後、コントロール化合物または試験化合物（０．０２７〜２０．０μＭ）をＴＡＣＴＢ緩衝液中の４０μｇ／ｍＬのヒトＧＰＩＩｂＩＩＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と混合し、１００μＬ／ウェルのこれらの溶液を３７℃で１時間インキュベートした。次いで、このプレートをＰＢＳＴ緩衝液で５回洗浄し、そしてＴＡＣＴＢ緩衝液（１μｇ／ｍＬ、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＭａｂＧＰ２ｂ３ａ）中の１００μＬ／ウェルのモノクローナル抗−ＧＰＩＩｂＩＩＩａ抗体を３７℃で１時間インキュベートした。洗浄（ＰＢＳＴ緩衝液で５回）後、１００μＬ／ウェルの西洋ワサビペルオキシダーゼと結合したヤギ抗−マウスＩｇＧ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ  １４−２３−０６）を３７℃で１時間インキュベートし（ＰＢＳＴ緩衝液中２５ｎｇ／ｍＬ）、続けて６倍のＰＢＳＴ緩衝液で洗浄した。このプレートを１００μＬ／ウェルの０．０１２％Ｈ２Ｏ２１ｍＬあたり０．６７ｍｇのｏ−フェニレンジアミンジヒドロクロライド、２２ｍＭのクエン酸ナトリウム、５０ｍＭのリン酸ナトリウムをｐＨ５．０、室温で加えることによって発育させた。この反応を５０μＬ／ウェルの２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で停止させ、そして４９２ｎｍにおける吸光度を記録した。パーセント（％）阻害を、緩衝液コントロール（試験化合物を加えないもの）に対する３回の別々の測定の平均から計算し、そして４つのパラメータ合致（Ｍａｒｑｕａｒｄｔ，Ｄ．Ｗ．、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｉｎｄｕｓｔ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．１１：４３１〜４４１（１９６３））を最大半減阻害濃度（ＩＣ５０）を推算するのに使用した。
【０５０７】
（αｖβ３−ビトロネクチンアッセイ）
このアッセイは、Ｎｉｉｙａ（Ｎｉｉｙａ，Ｋ．ら，Ｂｌｏｏｄ  ７０：４７５−４８３（１９８７））の方法を基にした。Ｃｏｓｔａｒ９０１８平底９６−ウェルＥＬＩＳＡプレートを、ＴＳ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中の１００μＬ／ウェルのヒトαｖβ３（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  ＣＣ１０１９）（０．４μｇ／ｍＬ）によって室温で一晩コーティングした。全ての連続的な工程を、室温で実施した。プレートを、１％のＢＳＡ（ＴＳＢ緩衝液）を含む１５０μＬ／ウェルのＴＳ緩衝液で２時間ブロッキングし、そして２００μＬ／ウェルのＰＢＳＴ緩衝液で３回洗浄した。コントロール化合物および試験化合物（０．０００１〜２０．０μＭ）を工場内でスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ  ２１３３８，２０：１モル比）によってビオチン化されている１μｇ／ｍＬのヒトビトロネクチン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  ＣＣ０８０）と混合し、そして１００μＬ／ウェルのこれらの溶液（ＴＳＢ緩衝液中）を２時間インキュベートした。次いで、このプレートを５回ＰＢＳＴ緩衝液で洗浄し、そしてＰＢＳＴ緩衝液中の１００μＬ／ウェルの０．２５μｇ／ｍＬ  ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ−西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体（Ｐｉｅｒｃｅ  ３１００１）を１時間インキュベートした。５倍のＰＢＳＴ緩衝液による洗浄の後、このプレートを発育させ、そして結果を計算し、フィブリノゲン−ＩＩｂＩＩＩａの結果として記載した。本発明の他の化合物によるαｖβ３−ビトロネクチン相互作用の阻害に対するＩＣ５０値を表Ｉに示す。
【０５０８】
表１．新規のαｖβ３アンタゴニストのインビトロでの活性
実施例＃                      ＩＣ５０（ｎＭ）
１                          ５００
４                          ６７０
５                            ５０
７                          ５００
１４                              ４．００
１５                              ６．００
３８                              ０．２４
（αｖβ５−ビトロネクチンアッセイ）
このアッセイは、αｖβ３−ビトロネクチンアッセイと類似である。Ｃｏｓｔａｒ９０１８平底９６−ウェルＥＬＩＳＡプレートを、ＴＳ緩衝液中の１００μＬ／ウェルのヒトαｖβ５（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  ＣＣ１０２５）（１μｇ／ｍＬ）によって室温で一晩コーティングした。全ての連続的な工程を、室温で実施した。プレートを、１５０μＬ／ウェルのＴＳＢ緩衝液によって３０℃で２時間ブロッキングし、そして２００μＬ／ウェルのＰＢＳＴ緩衝液で３回洗浄した。コントロール化合物または試験化合物（０．０００１〜２０μＭ）を工場内でスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ  ２１３３８，２０：１モル比）によってビオチン化されている１μｇ／ｍＬのヒトビトロネクチン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  ＣＣ０８０）と混合し、そして１００μＬ／ウェルのこれらの溶液（ＴＳＢ緩衝液中）を２時間インキュベートした。次いで、このプレートをＰＢＳＴ緩衝液で５回洗浄し、そしてＴＳＢ緩衝液中の１００μＬ／ウェルの０．２５μｇ／ｍＬ  ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ−西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体（Ｐｉｅｒｃｅ  ３１００１）を３０℃で１時間インキュベートした。５倍のＰＢＳＴ緩衝液による洗浄の後、このプレートを発育させ、そして結果を計算し、フィブリノゲン−ＩＩｂＩＩＩａの結果として記載した。
【０５０９】
（実施例５８）
錠剤調製
それぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、および１００．０ｍｇの実施例１の化合物（「活性化合物」）を含む錠剤を、以下に例示するように調製する。
【０５１０】
２５〜１００ｍｇの活性化号物を含む投与用の錠剤
量（ｍｇ）
活性化合物                  ２５．０            ５０．０            １００．００
微結晶性セルロース          ３７．２５        １００．００          ２００．０
改変食用コーンスターチ      ３７．２５            ４．２５              ８．５
ステアリン酸マグネシウム      ０．５０            ０．７５              １．５
全ての活性化合物、セルロース、およびコーンスターチの一部を混合し、１０％のコーンスターチペーストに造粒した。得られた造粒物を、篩にかけ、乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。次いで、得られた造粒物を、錠剤１つにつきそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、および１００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤に圧縮した。
【０５１１】
（実施例５９）
静脈内溶液の調製
実施例１の化合物（「活性化合物」）の静脈内投与形態を以下のように調製する：
活性化合物                              ０．５〜１０．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム                      ５〜５０ｍｇ
クエン酸                                １〜１５ｍｇ
塩化ナトリウム                          １〜８ｍｇ
注射用の水（ＵＳＰ）                    ｑ．ｓ．〜１ｍｌ
上記の量を使用することによって、活性化合物を、塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを注射用の水（ＵＳＰ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｆｏｒ  １９９５、ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ  （１９９４）の１６３６頁を参照のこと）に溶解した前出の調製した溶液に室温で溶解した。
【０５１２】
本発明に記載される全体を通して、当業者は、同じことを、本発明または本発明の任意の実施形態の範囲に影響されることなく、広範囲および等しい範囲の条件、処方物、および他のパラメータ内で実施することが可能である。全てのパラメータおよび引用される出版物は、その全体が本明細書中で参考として全体的に援用される。