(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004698419.tif 000120
［式中，Ａｒは，フルオロ基，クロロ基，水酸基，メチル基，シアノ基，トリフルオロメチル基，メトキシ基，エトキシ基，イソプロポキシ基，シクロプロポキシ基，イソブトキシ基，ベンジルオキシ基，２−メトキシエトキシ基，２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基，２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ基，２−［１，３］ジオキサン−２−イルエトキシ基，２−ジメチルアミノエトキシ基，３−ジメチルアミノプロピル基，２−ジエチルアミノエトキシ基，３−ジエチルアミノプロピル基，２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ基，２−ピペリジン−１−イルエトキシ基，３−ピペリジン−１−イルプロポキシ基，２−モルホリン−４−イルエトキシ基，３−モルホリン−４−イルプロポキシ基，２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ基，３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ基，ピリジン−２−イルメトキシ基，ピリジン−３−イルメトキシ基，ピリジン−４−イルメトキシ基，アミノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，アセチルアミノ基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基，モルホリン−４−イル基及びメチレンジオキシ基からなる置換基群［Ｇ］から選ばれる同一又は異なった１〜４個の置換基を有していてもよいフェニル基，２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，１−オキシピリジン−３−イル基，１−オキシピリジン−４−イル基，チオフェン−２−イル基若しくはチオフェン−３−イル基であり；
Ｘは，Ｏ又はＳであり；
Ｒは，式（２）
【化２】
0004698419.tif 000121
［式中，Ｒ４は，水素原子，メチル基，エチル基，イソプロピル基，メトキシメチル基又はトリフルオロメチル基であり，Ｒ５は，水素原子であり，Ｒ６は，フルオロ基，トリフルオロメチル基，水酸基，メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基，イソブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，２−メトキシエトキシ基，フルオロメトキシ基，ジフルオロメトキシ基，トリフルオロメトキシ基，２，２，２−トリフルオロエトキシ基，１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基，アセチル基，プロピオニル基，シアノ基，メタンスルホニル基，エタンスルホニル基，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基，ピロリジン−１−イルカルボニル基，ピペリジン−１−イルカルボニル基，モルホリン−４−イルカルボニル基，テトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基及び２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル基からなる置換基群［Ｈ］から選ばれる同一又は異なった置換基を１〜２個有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である］
で表わされる基か，
式（３）
【化３】
0004698419.tif 000122
［式中，Ｒ７は，水素原子，メチル基，エチル基，イソプロピル基，メトキシメチル基又はトリフルオロメチル基であり，Ｒ８は，テトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基又は２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル基であり，ｐとｑの和は，４以下の整数である］
で表わされる基か，
若しくは，式（４）
【化４】
0004698419.tif 000123
［式中，Ｒ９は，水素原子，メチル基，エチル基，イソプロピル基，メトキシメチル基又はトリフルオロメチル基であり，Ｒ１０は，水酸基，メトキシ基，トリフルオロメトキシ基，メチレンジオキシ基及びメタンスルホニルオキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の置換基を有するフェニル基である］
で表わされる基である］
で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその薬理学上許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）のＡｒが，３−ヒドロキシフェニル基，３−メトキシフェニル基，４−ヒドロキシフェニル基，４−メトキシフェニル基，３，４−メチレンジオキシフェニル基，３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル基，４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル基又はチオフェン−２−イル基であり；
Ｘが，Ｏであり；
Ｒが，イソプロピル基，２−メトキシ−１−メチルエチル基，２−エトキシ−１−メチルエチル基，２−プロポキシ−１−メチルエチル基，３−メトキシ−１−メチルプロピル基，３−エトキシ−１−メチルプロピル基，４−メトキシ−１−メチルブチル基，１−メチル−２−トリフルオロメトキシエチル基，１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル基，１−メチル−３−トリフルオロメトキシプロピル基，４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル基，５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル基，５−メトキシ−１，５−ジメチルヘキシル基，１−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピル基，１−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル基，１−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）エチル基，１−メチル−３−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）プロピル基，１−メチル−４−オキソペンチル基，１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル基，１−（３−メトキシフェニル）エチル基，１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル基，１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル基又は１−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル基である請求項１に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３】
一般式（１）のＲが，イソプロピル基，（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル基，（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチルプロピル基，（Ｓ）−３−エトキシ−１−メチルプロピル基，（Ｓ）−４−メトキシ−１−メチルブチル基，（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル基，（Ｓ）−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル基，（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル基，（Ｓ）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル基又は（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル基である請求項２に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４】
１−イソプロピル−３−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ウレア；
（Ｓ）−１−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）−３−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−１−メチルブチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア；
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ウレア；
（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレア；
（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレア；
（Ｓ）−１−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレア；
（Ｓ）−１−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア；
又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項６】
請求項１〜４いずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗原提示阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とするリンパ球増殖阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする移植拒絶反応又は移植片対宿主反応病の治療剤若しくは予防剤。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫寛容誘導剤。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患治療剤又は予防剤。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とするアレルギー性疾患治療剤又は予防剤。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とするアトピー性皮膚疾患，花粉症，接触性過敏症，喘息，乾癬，又はアナフィラキシーの治療剤若しくは予防剤。
【請求項１４】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする炎症性疾患に対する治療剤又は予防剤。
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とするベーチェット病，多発動脈炎，サルコイドーシス，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，難治性血管炎，又はウェゲナー症候群の治療剤若しくは予防剤。
【請求項１６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗悪性腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は，［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその薬理学上許容される塩と，それを用いた免疫抑制剤若しくは免疫寛容誘導剤に関する。免疫抑制剤としては，自己免疫疾患，アレルギー性疾患，組織炎症を伴う疾患，臓器移植又は骨髄移植の際の拒絶反応及び移植片対宿主反応等に対する治療若しくは予防のために用いることができる。免疫寛容誘導剤としては，臓器移植又は骨髄移植の移植患者に移植臓器又は移植骨髄を生着するために用いることができる。更に，抗悪性腫瘍剤としても用いることができる。
【背景技術】
【０００２】  現在，免疫抑制剤，例えばステロイド剤，シクロスポリンＡ，タクロリムス，ミコフェノール酸モフェチル，ミゾリビン，デオキシスパガリン等が，移植拒絶反応，自己免疫疾患，アレルギー性疾患，及び各種自己免疫疾患等の治療や予防のために使用されている。
古くから抗炎症剤として使用されているステロイド剤は，近年大量投与によりマクロファージ及びリンパ球に作用して免疫抑制作用を発揮することが知られる様になった。【０００３】  シクロスポリンＡとタクロリムスは，リンパ球の調節因子であるサイトカインの産生を抑制することで免疫抑制作用を発揮する。
シクロスポリンＡは，腎移植・肝移植・骨髄移植・心移植における拒絶反応の抑制，ベーチェット病，乾癬，再生不良性貧血，ネフローゼ症候群に対して投与されている。
タクロリムスは，より強力なサイトカイン産生抑制剤として，腎移植・肝移植・骨髄移植・心移植における拒絶反応の抑制，アトピー性皮膚炎，重症筋無力症に対して投与されている。【０００４】  ミコフェノール酸モフェチル及びミゾリビンは，リンパ球の核酸代謝拮抗作用により免疫抑制作用を発揮する。
ミコフェノール酸モフェチルは腎移植拒絶反応の抑制に，ミゾリビンは腎移植拒絶反応の抑制，ネフローゼ症候群，ループス腎炎，慢性関節リウマチに用いられている。【０００５】  デオキシスパガリンは，抗体産生及びリンパ球の機能を阻害することで免疫抑制作用を発揮し，腎移植後の拒絶反応の治療に用いられている。【０００６】  免疫抑制剤は，上記の適応疾患以外の自己免疫疾患に対しても有効であり，例えば，シクロスポリンＡでは適応疾患以外に，アトピー性皮膚疾患，自己免疫性肝炎，クローン病，潰瘍性大腸炎，重症筋無力症，多発性硬化症，関節リウマチ，インスリン依存性糖尿病等の疾患に対して有効であることが報告されている。【０００７】  ところで，上記疾患では自己に有害な免疫現象が，病態を引き起こす抗原の提示を介して起きている。例えば，自己免疫疾患では，自己抗原若しくは自己抗原類似の外来抗原が，抗原提示細胞の１つである樹状細胞により免疫担当細胞に提示されることにより，自己抗原に対する免疫応答が惹起されて自己組織の破壊が起きていると考えられている。【０００８】  又，炎症性疾患であるリウマチにおいても，患者の関節病変部位に抗原提示細胞である樹状細胞の集積がみとめられており，抗原の提示が発症，増悪に関与していると考えられている。【０００９】  又，標的抗原を発現する細胞をＴ細胞が認識する際も，ＭＨＣ（ｍａｊｏｒ  ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ；主要組織適合（遺伝子）複合体）を介して行われるため，自己免疫疾患や炎症性疾患においても，抗原の提示が病変部位でのＴ細胞の活性化や組織傷害に関与していると考えられる。これらの事実から，自己抗原若しくは自己抗原類似の外来抗原の提示を阻害することにより，自己免疫疾患等の治療又は予防をすることができる。【００１０】  更に，抗原を提示する樹状細胞の成熟段階のちがいにより免疫寛容が誘導されることが報告されている。成熟樹状細胞が細胞障害性活性やサイトカイン産生能をもつエフェクターＴリンパ球を誘導するのに対し，未熟樹状細胞は調節性又は抑制性Ｔ細胞を誘導し，免疫寛容の誘導・維持に大きな役割を担っていると考えられている。よって，抗原を提示する細胞（以下，抗原提示細胞と記す）の成熟を抑制すると未熟樹状細胞が増加し免疫寛容が誘導されると考えられる。
【非特許文献１】ルドビックら「カレント  オピニオン  イン  イムノロジー」２００１年第１３巻６５７頁（Ｌｕｄｅｗｉｇ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１３，ｐ６５７（２００１））
【非特許文献２】トーマスら「ジャーナル  オブ  ロイコサイツ  バイオロジー」１９９９年第６６巻２８６頁（Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．６６，ｐ２８６（１９９９））
【非特許文献３】免疫学イラストレイテッド（第５版），Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，多田富雄監訳，南江堂（２０００年），１２８〜１３１頁及び３５５〜３５８頁
【非特許文献４】ラルフら「プロシーディングス  オブ  ザ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンスイズ」２００２年第９９巻３５１頁（Ｒａｌｐｈ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，ｖｏｌ．９９，３５１（２００２））
【発明の開示】
【００１１】  上記のように自己免疫疾患，アレルギー性疾患，組織炎症性疾患，及び臓器移植又は骨髄移植の拒絶反応等では抗原提示細胞による病態を引き起こす抗原の提示が関与しており，抗原提示分子の発現を阻害すること又は抗原を提示する細胞による抗原提示を修飾することにより，異常若しくは過剰な免疫応答を抑制できることが考えられるが，現在そのような化合物は知られていない。
抗原提示は免疫系に特異的な機能であり，抗原提示阻害／修飾作用を特異的に阻害する物質は免疫系以外に対する作用，即ち，現在知られている免疫抑制剤で認められるような副作用を示さないと考えられる。
又，抗原を提示する樹状細胞の成熟を抑制すると，未熟樹状細胞が増加し免疫寛容が誘導されることが考えられるが，現在そのような化合物は知られていない。
【００１２】  本発明の目的は，抗原の提示を阻害・修飾することにより，有害な免疫応答を抑制する副作用の少ない免疫抑制剤又は免疫寛容誘導剤を提供することにある。
【００１３】  本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果，［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体が抗原提示細胞による抗原提示を阻害し免疫抑制作用を有することを見出し，該化合物がリンパ球増殖応答を抑制することから，免疫疾患の治療剤又は予防剤に適用できることを見出し，本発明を完成した。
又，該化合物は抗原提示に関与する抗原提示共役分子の発現を抑制することから，免疫寛容誘導剤として使用できることを見出し，本発明を完成した。該化合物は，リンパ腫細胞株細胞に対して細胞障害活性を有することから抗悪性腫瘍剤としても使用できることを見出し，本発明を完成した。
【００１４】  即ち本発明は，
１）下記一般式（１）
【００１５】
0004698419.tif 000002
【００１６】［式中，Ａｒは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示し，ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ，Ｎ−ＣＨ３又はＮ−ＣＮを示し，Ｒは水素原子，シアノ基，置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキル基，置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基，若しくは置換基を有していてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその薬理学上許容される塩；
【００１７】２）一般式（１）のＡｒの置換基がハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ−Ｒ１｛Ｒ１は，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，トリフルオロメチル基，トリフルオロメトキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，２−［２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシエトキシ］エトキシ基，２−｛２−［２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシエトキシ］エトキシ｝エトキシ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ピロリジン−１−イルカルボニル基，ピペリジン−１−イルカルボニル基，モルホリン−４−イルカルボニル基，４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル基，ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す）で表されるアミノ基，芳香族炭化水素基，及びオキソ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が置換していてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環からなる置換基群［Ａ］から選ばれる同一又は異なった１〜４個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す｝で表されるアルコキシル基，ＮＲ２Ｒ３｛Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ意味を示す｝で表されるアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，エチレンオキシ基及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンジオキシ基からなる置換基群［Ｂ］より選ばれる同一又は異なった１〜４個の基であり，
Ｒの置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキル基，置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基，若しくは置換基を有していてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環基が，下記式（２）〜（６）のいずれかの式で表される基である上記１）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその薬理学上許容される塩；
【００１８】
0004698419.tif 000003
【００１９】［式中，Ｒ４は，水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル基，（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチル基，シアノ基又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒ５は，水素又はメチル基を示し；
Ｒ６は，水素原子，（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基｛当該アルキル基は，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，ハロゲノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルオキシ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，フェニルスルファニル基，トルエン−４−スルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，フェニルスルフィニル基，トルエン−４−スルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，フェニルスルホニル基，トルエン−４−スルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ピロリジン−１−イルカルボニル基，ピペリジン−１−イルカルボニル基，モルホリン−４−イルカルボニル基，４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル基，ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３，Ｒ１４は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，アセトキシイソブチリル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す）で表されるアミノ基，芳香族炭化水素基，及びオキソ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基からなる置換基群［Ｃ］から選ばれる同一又は異なった１〜４個の置換基で置換されていてもよい｝，（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル基（当該アルケニル基は，前記置換基群［Ｃ］から選択される置換基を１〜４個有していてもよい），（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル基（当該アルキニル基は，前記置換基群［Ｃ］から選択される置換基を１〜４個有していてもよい），若しくはＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環基を示す］：
【００２０】
0004698419.tif 000004
【００２１】［式中，Ｒ７は，水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチル基，シアノ基又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒ８は，オキソ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基を示し；
ｐは１〜３の整数を示し，ｑは０〜３の整数を示す｝：
【００２２】
0004698419.tif 000005
【００２３】［式中，Ｒ９は，水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル基，（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチル基，シアノ基又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒ１０は，ハロゲノ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ基，ベンジルオキシ基，メチレンジオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，トリフルオロメチル基，トリフルオロメトキシ基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシ基，ベンジルオキシカルボニルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルメトキシ基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ピロリジン−１−イルカルボニル基，ピペリジン−１−イルカルボニル基，モルホリン−４−イルカルボニル基，４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル基，ピリジン−２−イルメトキシ基，ピリジン−３−イルメトキシ基，ピリジン−４−イルメトキシ基，及びＮＲ２Ｒ３（Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ意味を示す）で表されるアミノ基からなる置換基群［Ｄ］から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す］：
【００２４】
0004698419.tif 000006
【００２５】［式中，Ｃｙは，ハロゲノ基，水酸基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，フェニル基，ベンジル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルオキシ基，トリフルオロメチル基，トリフルオロメトキシ基，シアノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ピロリジン−１−イルカルボニル基，ピペリジン−１−イルカルボニル基，モルホリン−４−イルカルボニル基，４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル基，及びＮＲ２Ｒ３（Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ意味を示す）で表されるアミノ基からなる置換基群［Ｅ］より選ばれる同一又は異なった１〜４個の基で置換されていてもよい，フェニル基，（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基，１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基又はＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環基を示す］：
【００２６】
0004698419.tif 000007
【００２７】［式中，Ｙは，単結合又は側鎖を保護されていてもよいα−アミノ酸残基を示し；
Ｒ１１は，保護基によって保護されていてもよいアミノ酸側鎖を示し；
Ｒ１２は，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，アミノ基，ヒドロキシルアミノ基，前記の置換基群［Ｃ］から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，前記の置換基群［Ｃ］から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，シクロヘキシルメチルアミノ基，前記の置換基群［Ｃ］から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノ基，若しくは，オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，フェニル基及びベンジル基からなる置換基群［Ｆ］から選ばれる同一又は異なった１〜４個の基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基を示す］：
【００２８】３）一般式（１）のＡｒが，フルオロ基，クロロ基，水酸基，メチル基，シアノ基，トリフルオロメチル基，メトキシ基，エトキシ基，イソプロポキシ基，シクロプロポキシ基，イソブトキシ基，ベンジルオキシ基，２−メトキシエトキシ基，２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基，２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ基，２−［１，３］ジオキサン−２−イルエトキシ基，２−ジメチルアミノエトキシ基，３−ジメチルアミノプロピル基，２−ジエチルアミノエトキシ基，３−ジエチルアミノプロピル基，２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ基，２−ピペリジン−１−イルエトキシ基，３−ピペリジン−１−イルプロポキシ基，２−モルホリン−４−イルエトキシ基，３−モルホリン−４−イルプロポキシ基，２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ基，３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ基，ピリジン−２−イルメトキシ基，ピリジン−３−イルメトキシ基，ピリジン−４−イルメトキシ基，アミノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，アセチルアミノ基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基，モルホリン−４−イル基及びメチレンジオキシ基からなる置換基群［Ｇ］から選ばれる同一又は異なった１〜４個の置換基を有していてもよいフェニル基，２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，１−オキシピリジン−３−イル基，１−オキシピリジン−４−イル基，チオフェン−２−イル基若しくはチオフェン−３−イル基であり；
Ｘが，Ｏ又はＳであり；
Ｒが，式（２）におけるＲ４が水素原子，メチル基，エチル基，イソプロピル基，メトキシメチル基又はトリフルオロメチル基であり，Ｒ５が水素であり，Ｒ６が，フルオロ基，トリフルオロメチル基，水酸基，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，イソブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，２−メトキシエトキシ基，フルオロメトキシ基，ジフルオロメトキシ基，トリフルオロメトキシ基，２，２，２−トリフルオロエトキシ基，１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基，アセチル基，プロピオニル基，シアノ基，メタンスルホニル基，エタンスルホニル基，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基，ピロリジン−１−イルカルボニル基，ピペリジン−１−イルカルボニル基，モルホリン−４−イルカルボニル基，テトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基及び２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル基からなる置換基群［Ｈ］から選ばれる同一又は異なった置換基を１〜２個有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である基か，
式（３）におけるＲ７が水素原子，メチル基，エチル基，イソプロピル基，メトキシメチル基又はトリフルオロメチル基であり，Ｒ８がテトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基又は２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル基であり，ｐとｑの和が４以下の整数である基か，
若しくは，式（４）におけるＲ９が水素原子，メチル基，エチル基，イソプロピル基，メトキシメチル基又はトリフルオロメチル基であり，Ｒ１０が水酸基，メトキシ基，トリフルオロメトキシ基，メチレンジオキシ基及びメタンスルホニルオキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の置換基を有するフェニル基である上記２）に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はそれらの医薬上許容される塩；
【００２９】４）一般式（１）のＡｒが，３−ヒドロキシフェニル基，３−メトキシフェニル基，４−ヒドロキシフェニル基，４−メトキシフェニル基，３，４−メチレンジオキシフェニル基，３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル基，４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル基又はチオフェン−２−イル基であり；
Ｘが，Ｏであり；
Ｒが，イソプロピル基，２−メトキシ−１−メチルエチル基，２−エトキシ−１−メチルエチル基，２−プロポキシ−１−メチルエチル基，３−メトキシ−１−メチルプロピル基，３−エトキシ−１−メチルプロピル基，４−メトキシ−１−メチルブチル基，１−メチル−２−トリフルオロメトキシエチル基，１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル基，１−メチル−３−トリフルオロメトキシプロピル基，４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル基，５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル基，５−メトキシ−１，５−ジメチルヘキシル基，１−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピル基，１−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル基，１−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）エチル基，１−メチル−３−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）プロピル基，１−メチル−４−オキソペンチル基，１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル基，１−（３−メトキシフェニル）エチル基，１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル基，１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル基又は１−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル基である上記１）〜３）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はそれらの医薬上許容される塩；
【００３０】５）一般式（１）のＲが，イソプロピル基，（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル基，（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチルプロピル基，（Ｓ）−３−エトキシ−１−メチルプロピル基，（Ｓ）−４−メトキシ−１−メチルブチル基，（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル基，（Ｓ）−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル基，（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル基，（Ｓ）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル基又は（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル基である上記４）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はそれらの医薬上許容される塩；
６）１−イソプロピル−３−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ウレア；
（Ｓ）−１−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）−３−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−１−メチルブチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア；
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［（７−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア；
（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレア；
（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレア；
（Ｓ）−１−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレア；
（Ｓ）−１−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア；
又はそれらの医薬上許容される塩；
【００３１】７）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬；
８）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗原提示阻害剤；
９）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤；
１０）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とするリンパ球増殖阻害剤；
１１）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする細胞の分化・成熟阻害剤；
【００３２】１２）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする移植拒絶反応又は移植片対宿主反応病の治療剤若しくは予防剤；
１３）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫寛容誘導剤；
１４）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患治療剤又は予防剤；
１５）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする関節リウマチ，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，円板状エリテマトーデス，シェーグレン症候群，クローン病，潰瘍性大腸炎，特発性血小板減少症，再生不良性貧血，自己免疫性肝炎，インスリン依存性糖尿病，重症筋無力症，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，強直性脊椎炎，又は慢性甲状腺炎の治療剤若しくは予防剤；
【００３３】１６）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とするアレルギー性疾患治療剤又は予防剤；
１７）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とするアトピー性皮膚疾患，花粉症，接触性過敏症，喘息，乾癬，又はアナフィラキシーの治療剤若しくは予防剤；
１８）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする炎症性疾患に対する治療剤又は予防剤；
１９）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とするベーチェット病，多発動脈炎，サルコイドーシス，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，難治性血管炎，又はウェゲナー症候群の治療剤若しくは予防剤；
２０）上記１）〜６）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗悪性腫瘍剤；
に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】  本発明の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体は，上記一般式（１）［式中：Ａｒは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示し，ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ，Ｎ−ＣＨ３又はＮ−ＣＮを示し，Ｒは水素原子，シアノ基，置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキル基，置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基，若しくは置換基を有していてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環基を示す］で表される。【００３５】  本発明において「芳香族炭化水素基」としては特に限定されず，Ｎ，Ｏ及びＳから選択される原子を含有する芳香族複素環が縮環していてもよいが，好ましくは（Ｃ６〜Ｃ１４）芳香族炭化水素基が挙げられ，具体的にはフェニル基，ナフタレン−１−イル基又はナフタレン−２−イル基等を挙げることができる。特に好ましくはフェニル基又はナフタレン−１−イル基であり，殊更に好ましくはフェニル基である。【００３６】  本発明の一般式（１）のＡｒにおける「１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」としては特に限定されないが，好ましくはＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される５〜６員の芳香族複素環基であり，具体的には例えばフラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，オキサゾール−５−イル基，イソキサゾール−５−イル基，チアゾール−５−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，ピリミジン−４−イル基，ピラジン−２−イル基又は［１，３，５］トリアジン−２−イル基等が挙げられる。特に好ましくはフラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基又はピリミジン−４−イル基等であり，殊更好ましくはチオフェン−２−イル基，ピリジン−３−イル基又はピリジン−４−イル基等である。【００３７】  本発明の一般式（１）のＡｒである置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基における置換基としては，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ−Ｒ１｛Ｒ１は，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，トリフルオロメチル基，トリフルオロメトキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，２−［２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシエトキシ］エトキシ基，２−｛２−［２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシエトキシ］エトキシ｝エトキシ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ピロリジン−１−イルカルボニル基，ピペリジン−１−イルカルボニル基，モルホリン−４−イルカル���ニル基，４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル基，ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２，Ｒ３は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す）で表されるアミノ基，芳香族炭化水素基，及びオキソ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が置換していてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環からなる置換基群［Ａ］から選ばれる同一又は異なった１〜４個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示す｝で表されるアルコキシル基，ＮＲ２Ｒ３｛Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ意味を示す｝で表されるアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，エチレンオキシ基及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンジオキシ基からなる置換基群［Ｂ］より選ばれる同一又は異なった１〜４個の基が挙げられる。【００３８】  本発明において「ハロゲノ基」とは，フルオロ基，クロロ基，ブロモ基又はヨード基である。好ましくはフルオロ基又はクロロ基である。【００３９】  本発明において「オキソ基」とは，炭素原子に置換している場合はカルボニル基を形成し，ヘテロ原子に置換している場合にはオキシド体，即ちＮ−オキシド，スルフォキシド等を形成する。【００４０】  本発明において「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基」とは，別途特に断りがない限り，炭素数１〜６の直鎖，分枝鎖又は環状アルキル基を示し，例えばメチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ｎ−ペンチル基，イソペンチル基，２−メチルブチル基，ネオペンチル基，１−エチルプロピル基，ｎ−ヘキシル基，４−メチルペンチル基，３−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，１−メチルペンチル基，３，３−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチル基，２−エチルブチル基，シクロプロピル基，シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等を挙げることができる。好ましくはメチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり，より好ましくはメチル基，エチル基又はイソプロピル基である。【００４１】  本発明において「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」とは，上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が酸素原子に結合した基であり，例えばメトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，イソブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ｎ−ペンチルオキシ基，イソペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ基，ネオペンチルオキシ基，１−エチルプロポキシ基，ヘキシルオキシ基，４−メチルペンチルオキシ基，３−メチルペンチルオキシ基，２−メチルペンチルオキシ基，１−メチルペンチルオキシ基，３，３−ジメチルブトキシ基，２，２−ジメチルブトキシ基，１，１−ジメチルブトキシ基，１，２−ジメチルブトキシ基，１，３−ジメチルブトキシ基，２，３−ジメ��ルブトキシ基，２−エチルブトキシ基，シクロプロポキシ基，シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基等を挙げることができる。好ましくはメトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，イソブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基であり，より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。【００４２】  本発明において「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基の内，炭素数１〜４のアルコキシル基の炭素上に，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基の内，炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基が置換している基であり，例えばメトキシメトキシ基，エトキシメトキシ基，イソプロポキシメトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ基，１−メトキシエトキシ基，２−メトキシエトキシ基，１−エトキシエトキシ基，２−エトキシエトキシ基，２−イソプロポキシエトキシ基，２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ基，３−メトキシプロポキシ基，３−エトキシプロポキシ基，３−イソプロポキシプロポキシ基，３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロポキシ基，４−メトキシブトキシ基，４−エトキシブトキシ基，４−イソプロポキシブトキシ基，４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブトキシ基，１−メトキシ−１−メチルエトキシ基，２−メトキシ−１，１−ジメチルエトキシ基又は２−メトキシ−２−メチルプロポキシ基を挙げることができる。好ましくは２−メトキシエトキシ基，２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ基又は２−メトキシ−２−メチルプロポキシ基であり，より好ましくはメトキシエトキシ基である。【００４３】  本発明において「２−［２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシエトキシ］エトキシ基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基として記載のエトキシエトキシ基の末端炭素上に，炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基が置換している基であり，例えば２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基，２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ基，２−（２−イソプロポキシエトキシ）エトキシ基，又は２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ］エトキシ基等を挙げることができる。好ましくは２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基又は２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ］エトキシ基であり，より好ましくは２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基である。【００４４】  本発明において「２−｛２−［２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシエトキシ］エトキシ｝エトキシ基」とは，前記２−［２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシエトキシ］エトキシ基に記載のエトキシエトキシエトキシ基の末端炭素上に，炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基が置換している基であり，例えば２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，２−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，２−［２−（２−イソプロポキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，又は２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ基等を挙げることができる。好ましくは２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基又は２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ基であり，より��ましくは２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基である。【００４５】  本発明において「（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基」としては，具体的には例えばホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロイル基，ヘキサノイル基，シクロプロピルカルボニル基，シクロペンチルカルボニル基又はシクロヘキシルカルボニル基等を挙げることができ，好ましくはアセチル基，プロピオニル基又はピバロイル基であり，より好ましくはアセチル基である。【００４６】  本発明において「（Ｃ１〜Ｃ７）アシルオキシ基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基が酸素原子に結合した基であり，例えばホルミルオキシ基，アセトキシ基，プロピオニルオキシ基，ブチリルオキシ基，イソブチリルオキシ基，バレリルオキシ基，イソバレリルオキシ基，ピバロイルオキシ基，ヘキサノイルオキシ基，シクロプロピルカルボニルオキシ基，シクロペンチルカルボニルオキシ基又はシクロヘキシルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。好ましくは，アセトキシ基，プロピオニルオキシ基又はピバロイルオキシ基であり，より好ましくはアセトキシ基である。【００４７】  本発明において，「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が硫黄原子に結合した基であり，例えばメチルスルファニル基，エチルスルファニル基，ｎ−プロピルスルファニル基，イソプロピルスルファニル基，ｎ−ブチルスルファニル基，イソブチルスルファニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基，ペンチルスルファニル基，イソペンチルスルファニル基，２−メチルブチルスルファニル基，ネオペンチルスルファニル基，１−エチルプロピルスルファニル基，ヘキシルスルファニル基，４−メチルペンチルスルファニル基，３−メチルペンチルスルファニル基，２−メチルペンチルスルファニル基，１−メチルペンチルスルファニル基，３，３−ジメチルブチルスルファニル基，２，２−ジメチルブチルスルファニル基，１，１−ジメチルブチルスルファニル基，１，２−ジメチルブチルスルファニル基，１，３−ジメチルブチルスルファニル基，２，３−ジメチルブチルスルファニル基，２−エチルブチルスルファニル基，シクロプロピルスルファニル基，シクロペンチルスルファニル基又はシクロヘキシルスルファニル基等を挙げることができる。好ましくはメチルスルファニル基，エチルスルファニル基，プロピルスルファニル基，イソプロピルスルファニル基，ブチルスルファニル基，イソブチルスルファニル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基であり，より好ましくはメチルスルファニル基又はエチルスルファニル基である。【００４８】  本発明において，「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がスルフィニル基（Ｓ＝Ｏ）に結合した基を示し，例えばメチルスルフィニル基，エチルスルフィニル基，ｎ−プロピルスルフィニル基，イソプロピルスルフィニル基，ｎ−ブチルスルフィニル基，イソブチルスルフィニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基，ｎ−ペンチルスルフィニル基，イソペンチルスルフィニル基，２−メチルブチルスルフィニル基，ネオペンチルスルフィニル基，１−エチルプロピルスルフィニル基，ｎ−ヘキシルスルフィニル基，４−メチルペンチルスルフィニル基，３−メチルペンチルスルフィニル基，２−メチルペンチルスルフィニル基，１−メチルペンチルスルフィニル基，３，３−ジメチルブチルスルフィニル基，２，２−ジメチルブチルスルフィニル基，１，１−ジメチルブチルスルフィニル基，１，２−ジメチルブチルスルフィニル基，１，３−ジメチルブチルスルフィニル基，２，３−ジメチルブチルスルフィニル基，２−エチルブチルスルフィニル基，シクロプロピルスルフィニル基，シクロペンチルスルフィニル基又はシクロヘキシルスルフィニル基等を挙げることができる。好ましくはメチルスルフィニル基，エチルスルフィニル基，ｎ−プロピルスルフィニル基，イソプロピルスルフィニル基，ｎ−ブチルスルフィニル基，イソブチルスルフィニル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基であり，より好ましくはメチルスルフィニル基又はエチルスルフィニル基である。【００４９】  本発明において，「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がスルホニル基（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）に結合した基であり，例えばメチルスルホニル基，エチルスルホニル基，ｎ−プロピルスルホニル基，イソプロピルスルホニル基，ｎ−ブチルスルホニル基，イソブチルスルホニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基，ｎ−ペンチルスルホニル基，イソペンチルスルホニル基，２−メチルブチルスルホニル基，ネオペンチルスルホニル基，１−エチルプロピルスルホニル基，ｎ−ヘキシルスルホニル基，４−メチルペンチルスルホニル基，３−メチルペンチルスルホニル基，２−メチルペンチルスルホニル基，１−メチルペンチルスルホニル基，３，３−ジメチルブチルスルホニル基，２，２−ジメチルブチルスルホニル基，１，１−ジメチルブチルスルホニル基，１，２−ジメチルブチルスルホニル基，１，３−ジメチルブチルスルホニル基，２，３−ジメチルブチルスルホニル基，２−エチルブチルスルホニル基，シクロプロピルスルホニル基，シクロペンチルスルホニル基又はシクロヘキシルスルホニル基等を挙げることができる。好ましくはメチルスルホニル基，エチルスルホニル基，ｎ−プロピルスルホニル基，イソプロピルスルホニル基，ｎ−ブチルスルホニル基，イソブチルスルホニル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基であり，より好ましくはメチルスルホニル基又はエチルスルホニル基である。【００５０】  本発明において「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基がカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合した基であり，具体的には例えばメトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ｎ−プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ｎ−ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，ｎ−ペンチルオキシカルボニル基，イソペンチルオキシカルボニル基，２−メチルブトキシカルボニル基，ネオペンチルオキシカルボニル基，１−エチルプロポキシカルボニル基，ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基，４−メチルペンチルオキシカルボニル基，３−メチルペンチルオキシカルボニル基，２−メチルペンチルオキシカルボニル基，１−メ��ルペンチルオキシカルボニル基，３，３−ジメチルブトキシカルボニル基，２，２−ジメチルブトキシカルボニル基，１，１−ジメチルブトキシカルボニル基，１，２−ジメチルブトキシカルボニル基，１，３−ジメチルブトキシカルボニル基，２，３−ジメチルブトキシカルボニル基，２−エチルブトキシカルボニル基，シクロプロポキシカルボニル基，シクロペンチルオキシカルボニル基又はシクロヘキシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。好ましくはメトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ｎ−プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ｎ−ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり，より好ましくはエトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。【００５１】  本発明において「Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基」とは，窒素原子に上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が１置換したカルバモイル基であり，例えばメチルカルバモイル基，エチルカルバモイル基，ｎ−プロピルカルバモイル基，イソプロピルカルバモイル基，ｎ−ブチルカルバモイル基，イソブチルカルバモイル基，ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基，ｎ−ペンチルカルバモイル基，イソペンチルカルバモイル基，２−メチルブチルカルバモイル基，ネオペンチルカルバモイル基，１−エチルプロピルカルバモイル基，ｎ−ヘキシルカルバモイル基，４−メチルペンチルカルバモイル基，３−メチルペンチルカルバモイル基，２−メチルペンチルカルバモイル基，１−メチルペンチルカルバモイル基，３，３−ジメチルブチルカルバモイル基，２，２−ジメチルブチルカルバモイル基，１，１−ジメチルブチルカルバモイル基，１，２−ジメチルブチルカルバモイル基，１，３−ジメチルブチルカルバモイル基，２，３−ジメチルブチルカルバモイル基，２−エチルブチルカルバモイル基，シクロプロピルカルバモイル基，シクロペンチルカルバモイル基又はシクロヘキシルカルバモイル基を挙げることができる。好ましくはメチルカルバモイル基，エチルカルバモイル基，ｎ−プロピルカルバモイル基，イソプロピルカルバモイル基，ｎ−ブチルカルバモイル基，イソブチルカルバモイル基又はｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基であり，より好ましくはメチルカルバモイル基又はエチルカルバモイル基である。【００５２】  本発明において「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基」とは，窒素原子に上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が２置換したカルバモイル基であり，例えばジメチルカルバモイル基，ジエチルカルバモイル基，ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基，ジイソプロピルカルバモイル基，ジ（ｎ−ブチル）カルバモイル基，ジイソブチルカルバモイル基，ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル基，ジ（ｎ−ペンチル）カルバモイル基，ジイソペンチルカルバモイル基，ジ（２−メチルブチル）カルバモイル基，ジネオペンチルカルバモイル基，ジ（１−エチルプロピル）カルバモイル基，ジ（ｎ−ヘキシル）カルバモイル基，ジ（４−メチルペンチル）カルバモイル基，ジ（３−メチルペンチル）カルバモイル基，ジ（２−メチルペンチル）カルバモイル基，ジ（１−メチルペンチル）カルバモイル基，ビス（３���３−ジメチルブチル）カルバモイル基，ジシクロプロピルカルバモイル基，ジシクロペンチルカルバモイル基又はジシクロヘキシルカルバモイル基を挙げることができる。好ましくはジメチルカルバモイル基，ジエチルカルバモイル基，ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基，ジイソプロピルカルバモイル基又はジ（ｎ−ブチル）カルバモイル基であり，より好ましくはジメチルカルバモイル基又はジエチルカルバモイル基である。【００５３】  本発明において「Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基」とは，飽和複素環基として例えば，テトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロフラン−３−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基，［１，３］ジオキソラン−２−イル基，［１，３］ジオキサン−２−イル基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，ピペリジン−４−イル基，アゼパン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，チオモルホリン−４−イル基，オキサゾリジン−３−イル基，イソキサゾリジン−２−イル基，チアゾリジン−３−イル基，イミダゾリジン−１−イル基，又はピペラジン−１−イル基等が挙げられ，不飽和複素環基として例えば，フラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，オキサゾール−５−イル基，イソキサゾール−５−イル基，チアゾール−５−イル基，ピロール−１−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，ピリミジン−４−イル基，ピラジン−２−イル基，［１，３，５］トリアジン−２−イル基，イミダゾール−１−イル基，イミダゾール−２−イル基，イミダゾール−４−イル基，［１，２，４］トリアゾール−１−イル基，［１，２，４］トリアゾール−３−イル基，テトラゾール−１−イル基，又はテトラゾール−５−イル基等が挙げられる。【００５４】  オキソ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を置換基として有している該複素環基とは，具体的に例えば４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル基，２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル基，２−メチル［１，３］ジオキサン−２−イル基，５，５−ジメチル［１，３］ジオキサン−２−イル基，２−オキソピロリジン−１−イル基，２，５−ジオキソピロリジン−１−イル基，２−オキソピペリジン−１−イル基，２，６−ジオキソピペリジン−１−イル基，４−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル基，４−イソプロピル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル基，１−メチルピペリジン−４−イル基，３，５−ジオキソモルホリン−４−イル基，４−メチル−ピペラジン−１−イル基，５−メチルフラン−２−イル基，２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル基，２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル基，又は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基等を挙げることができる。【００５５】  本発明において「Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基」としては，具体的には例えばピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，ピペリジン−４−イル基，アゼパン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，チオ���ルホリン−４−イル基，オキサゾリジン−３−イル基，イソキサゾリジン−２−イル基，チアゾリジン−３−イル基，イミダゾリジン−１−イル基又はピペラジン−１−イル基を挙げることができる。好ましくはピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，オキサゾリジン−３−イル基又はピペラジン−１−イル基であり，より好ましくはピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基又はモルホリン−４−イル基である。【００５６】  本発明において「エチレンオキシ基」とは，一般式（１）のＡｒとして表される芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基と，末端の酸素原子と炭素原子により環構造をとる置換基である。【００５７】  本発明における「（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンジオキシ基」とは，Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏであり，一般式（１）のＡｒとして表される芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基と，両末端の酸素原子により環構造をとる置換基であり，具体的には例えばメチレンジオキシ基，エチレンジオキシ基が挙げられる。【００５８】  本発明の一般式（１）で表される化合物におけるＲにおいて「直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキル基」としては，好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基が挙げられる。（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基とは，前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で示した基の他に，例えばｎ−ヘプチル基，１−メチルヘキシル基，２−メチルヘキシル基，３−メチルヘキシル基，４−メチルヘキシル基，５−メチルヘキシル基，１−プロピルブチル基，１，３−ジメチルペンチル基，１，４−ジメチルペンチル基，４，４−ジメチルペンチル基，オクチル基，１−メチルヘプチル基，２−メチルヘプチル基，３−メチルヘプチル基，４−メチルヘプチル基，５−メチルヘプチル基，６−メチルヘプチル基，１−プロピルペンチル基，２−エチルヘキシル基，１，３−ジメチルヘキシル基，１，４−ジメチルヘキシル基，１，５−ジメチルヘキシル基，５，５−ジメチルヘキシル基，ｎ−ノニル基，３−メチルオクチル基，４−メチルオクチル基，５−メチルオクチル基，６−メチルオクチル基，１−プロピルヘキシル基，２−エチルヘプチル基，１，３−ジメチルヘプチル基，１，４−ジメチルヘプチル基，１，５−ジメチルヘプチル基，１，６−ジメチルヘプチル基，６，６−ジメチルヘプチル基，ｎ−デシル基，１−メチルノニル基，３−メチルノニル基，８−メチルノニル基，３−エチルオクチル基，３，７−ジメチルオクチル基，７，７−ジメチルオクチル基，シクロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘキシルエチル基，４−メチルシクロヘキシル基，２，６−ジメチルシクロヘキシル基，４，４−ジメチルシクロヘキシル基，シクロヘプチル基，アダマンタン−１−イル基又はアダマンタン−２−イル基等を挙げることができ，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の好ましい基に加えて，１−メチルヘキシル基，１，４−ジメチルペンチル基，１−メチルヘプチル基，１，４−ジメチルヘキシル基，１，５−ジメチルヘキシル基，１，６−ジメチルヘプチル基等が好ましく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基のより好ましい基に加えて，１，４−ジメチルペンチル基，１，５−ジメチルヘキシル基等がより好ましい。【００５���】  本発明の一般式（１）で表される化合物におけるＲにおいて「芳香族炭化水素基」及び「Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環基」とは，前記の本発明における「芳香族炭化水素基」及び「Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環基」直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキル基」と同じ意味であり，具体的な基も，好ましい基も同様である。【００６０】  本発明における一般式（１）のＲにおいて，置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキル基，置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基，若しくは置換基を有していてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環基としては，上記式（２）〜（６）のいずれかの式で表される基が挙げられる。
各式において・付きの結合は，窒素原子との結合を表す。【００６１】  式（２）のＲ４における「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基」の好ましい例としてはメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，イソペンチル基，４−メチルペンチル基又は３，３−ジメチルブチル基が挙げられ，より好ましくはメチル基，エチル基，プロピル基，イソペンチル基又は４−メチルペンチル基である。【００６２】  本発明において「Ｃ２〜１０アルケニル基」とは，不飽和二重結合を含んだ炭素数２〜１０の直鎖，分枝鎖又は環状炭化水素基を示し，例えばビニル基，アリル基，プロペン−１−イル基，ブテン−１−イル基，ブテン−２−イル基，ブテン−３−イル基，２−メチルプロペン−１−イル基，ペンテン−１−イル基，ペンテン−２−イル基，ペンテン−３−イル基，ペンテン−４−イル基，３−メチルブテン−１−イル基，３−メチルブテン−２−イル基，ヘキセン−１−イル基，４−メチルペンテン−１−イル基，３−メチルペンテン−１−イル基，３，３−ジメチルブテン−１−イル基，ヘプテン−１−イル基，ヘプテン−２−イル基，５−メチルヘキセン−１−イル基，４，４−ジメチルヘキセン−１−イル基，オクテン−１−イル基，６−メチルヘプテン−１−イル基，５，５−ジメチルヘキセン−１−イル基，ノネン−１−イル基，７−メチルオクテン−１−イル基，６，６−ジメチルヘプテン−１−イル基，デセン−１−イル基，シクロペンテン−３−イル基又はシクロヘキセン−１−イル基を挙げることができる。好ましくはビニル基，アリル基，プロペン−１−イル基，ブテン−１−イル基，ペンテン−１−イル基，３−メチルブテン−１−イル基，４−メチルペンテン−１−イル基又はシクロペンテン−３−イル基であり，より好ましくはビニル基，プロペン−１−イル基，ブテン−１−イル基，３−メチルブテン−１−イル基又は４−メチルペンテン−１−イル基である。【００６３】  本発明において「Ｃ２〜１０アルキニル基」とは，不飽和三重結合を含んだ炭素数２〜１０の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を示し，例えばエチニル基，プロピン−１−イル基，プロピン−３−イル基，ブチン−１−イル基，ブチン−３−イル基，ブチン−４−イル基，３−メチルプロピン−３−イル基，１−メチルブチン−３−イル基，１−エチルブチン−３−イル基，ペンチン−１−イル基，ペンチン−３−イル基，ペンチン−４−イル基，３−メチルブチン−１−イル基，ヘキシン−１−イル基，４−メチルペンチン−１−イル基，ヘプチン−１−イル基，オクチン−１−イル基，ノニン−１−イル基又はデシン−１−イル基を挙げることができる。好ましくはエチニル基，プロピン−１−イル基，プロピン−３−イル基，ブチン−１−イル基，ブチン−３−イル基，ペンチン−１−イル基，ペンチン−３−イル基，３−メチルブチン−１−イル基又は４−メチルペンチン−１−イル基であり，より好ましくはエチニル基，プロピン−１−イル基，ブチン−１−イル基，３−メチルブチン−１−イル基又は４−メチルペンチン−１−イル基である。【００６４】  本発明の一般式（１）のＲが式（２）で表される場合，Ｒ６における「Ｃ１〜４アルコキシメチル基」とは，前記の（Ｃ１〜Ｃ６���アルコキシル基の内，炭素数１〜４のアルコキシル基を示し，例えばメトキシメチル基，エトキシメチル基，プロポキシメチル基，イソプロポキシメチル基，ブトキシメチル基，イソブトキシメチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシメチル基等を挙げることができる。好ましくはメトキシメチル基，エトキシメチル基又はイソプロポキシメチル基であり，より好ましくはメトキシメチル基又はエトキシメチル基である。【００６５】  本発明の一般式（１）のＲが式（２）で表される場合，Ｒ６における「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基」としては，上記（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基の内，炭素数１〜１０の直鎖，分枝鎖又は環状アルキル基が挙げられ，より好ましくはメチル基，エチル基，プロピル基，イソペンチル基，４−メチルペンチル基又はシクロヘキシル基である。【００６６】  本発明において「ハロゲノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基」とは，炭素数１〜３の直鎖又は分枝鎖アルキル基に１〜７個の前記ハロゲノ基が置換した基を示し，例えばフルオロメチル基，ジフルオロメチル基，トリフルオロメチル基，２−フルオロエチル基，２，２−ジフルオロエチル基，２，２，２−トリフルオロエチル基，１，１，２，２−テトラフルオロエチル基，３−フルオロプロピル基，２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基，ジクロロメチル基，トリクロロメチル基又は２，２，２−トリクロロエチル基を挙げることができる。好ましくはフルオロメチル基，ジフルオロメチル基，トリフルオロメチル基，２，２，２−トリフルオロエチル基又は１，１，２，２−テトラフルオロエチル基であり，より好ましくはトリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である。【００６７】  本発明の一般式（１）のＲが式（３）又は式（４）で表される場合における各置換基の意味は，前記本発明における各置換基と同じ意味であり，具体的な基も，好ましい基も同様である。【００６８】  本発明の一般式（１）のＲが式（５）で表される場合において「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基」としては，例えばシクロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基，シクロオクチル基又はアダマンチル基等を挙げることができる。好ましくはシクロプロピル基，シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり，より好ましくはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。【００６９】  本発明一般式（１）のＲが式（６）で表される場合において「α−アミノ酸残基」としては，側鎖を（）内に記載するとグリシン残基（水素原子），アラニン残基（メチル基），ノルバリン残基（エチル基），バリン残基（イソプロピル基），ロイシン残基（イソブチル基），イソロイシン残基（ｓｅｃ−ブチル基），フェニルアラニン残基（ベンジル基），リジン残基（４−アミノブチル基），セリン残基（ヒドロキシメチル基），スレオニン残基（１−ヒドロキシエチル基），アスパラギン残基（カルバモイルメチル基），グルタミン残基（２−カルバモイルエチル基），アスパラギン酸残基（カルボキシメチル基），グルタミン酸残基（２−カルボキシエチル基），メチオニン残基（２−メチルスルファニルエチル基）又はヒスチジン残基（イミダゾール−４−イルメチル基）を挙げることができる。好まし���はグリシン残基，アラニン残基，ノルバリン残基，バリン残基，セリン残基又はスレオニン残基であり，より好ましくはグリシン残基，アラニン残基又はセリン残基である。【００７０】  本発明において「保護基によって保護されているアミノ酸側鎖」としては，例えばメチル基で保護されたセリン側鎖（メトキシメチル基），ｔｅｒｔ−ブチル基で保護されたセリン側鎖（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基），ベンジル基で保護されたセリン側鎖（ベンジルオキシメチル基），メチル基で保護されたスレオニン側鎖（１−メトキシエチル基），メチル基で保護されたシステイン側鎖（メチルスルファニルメチル基），ｔｅｒｔ−ブチル基で保護されたシステイン側鎖（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルメチル基），メチル基で保護されたチロシン側鎖（４−メトキシベンジル基），メチル基で保護されたアスパラギン酸側鎖（メトキシカルボニルメチル基），ｔｅｒｔ−ブチル基で保護されたアスパラギン酸側鎖（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基），メチル基で保護されたグルタミン酸側鎖（２−メトキシカルボニルエチル基），ｔｅｒｔ−ブチル基で保護されたグルタミン酸側鎖（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基），又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたリジン側鎖（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチル基）等が挙げられる。
保護基によって保護されていてもよいアミノ酸側鎖として好ましくは，グリシン側鎖，アラニン側鎖，ノルバリン側鎖，バリン側鎖，ロイシン側鎖，イソロイシン側鎖，メチル基で保護されたセリン側鎖，ｔｅｒｔ−ブチル基で保護されたセリン側鎖，メチル基で保護されたスレオニン側鎖，メチル基で保護されたシステイン側鎖又はメチオニン側鎖等が挙げられ，より好ましくはグリシン側鎖，アラニン側鎖，ノルバリン側鎖，バリン側鎖又はメチル基で保護されたセリン側鎖である。【００７１】  本発明において「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がアミノ基に１置換した基を示し，例えばメチルアミノ基，エチルアミノ基，ｎ−プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，ｎ−ブチルアミノ基，イソブチルアミノ基，ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基，ｎ−ペンチルアミノ基，イソペンチルアミノ基，２−メチルブチルアミノ基，ネオペンチルアミノ基，１−エチルプロピルアミノ基，ｎ−ヘキシルアミノ基，４−メチルペンチルアミノ基，３−メチルペンチルアミノ基，２−メチルペンチルアミノ基，１−メチルペンチルアミノ基，３，３−ジメチルブチルアミノ基，２，２−ジメチルブチルアミノ基，１，１−ジメチルブチルアミノ基，１，２−ジメチルブチルアミノ基，１，３−ジメチルブチルアミノ基，２，３−ジメチルブチルアミノ基，２−エチルブチルアミノ基，シクロプロピルアミノ基，シクロペンチルアミノ基又はシクロヘキシルアミノ基等を挙げることができる。好ましくはメチルアミノ基，エチルアミノ基，ｎ−プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，ｎ−ブチルアミノ基，イソブチルアミノ基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノ基であり，より好ましくはメチルアミノ基，エチルアミノ基又はイソプロピルアミノ基である。【００７２】  本発明において「ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がアミノ基に２置換した基を示し，例えばジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジ（ｎ−プロピル）アミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジ（ｎ−ブチル）アミノ基，ジイソブチルアミノ基，ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基，ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ基，ビス（３，３−ジメチルブチル）アミノ基，ジシクロプロピルアミノ基，ジシクロペンチルアミノ基又はジシクロヘキシルアミノ基等を挙げることができる。好ましくはジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジ（ｎ−プロピル）アミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジ（ｎ−ブチル）アミノ基又はジイソブチルアミノ基であり，より好ましくはジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基である。【００７３】  本発明において，一般式（１）中式（６）のＲ１２における「オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，フェニル基及びベンジル基からなる置換基群［Ｆ］から選ばれる同一又は異なった１〜４個の基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基」の置換基を有しない基としては，例えばテトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロフラン−３−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，ピペリジン−４−イル基，アゼパン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，チオモルホリン−４−イル基，オキサゾリジン−３−イル基，イソキサゾリジン−２−イル基，チアゾリジン−３−イル基，イミダゾリジン−１−イル基，又はピペラジン−１−イル基等の飽和複素環基，若しくはフラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，オキサゾール−５−イル基，イソキサゾール−５−イル基，チアゾール−５−イル基，ピロール−１−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，ピリミジン−４−イル基，ピラジン−２−イル基，［１，３，５］トリアジン−２−イル基，イミダゾール−２−イル基，イミダゾール−４−イル基，［１，２，４］トリアゾール−３−イル基，又はテトラゾール−５−イル基等の不飽和複素環基を挙げることができる。【００７４】  置換基を有している該複素環基としては，例えば２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル基，４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル基，２−オキソピロリジン−１−イル基，２，５−ジオキソピロリジン−１−イル基，２−オキソピペリジン−１−イル基，２，６−ジオキソピペリジン−１−イル基，４−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル基，４−イソプロピル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル基，１−メチルピペリジン−４−イル基，３，５−ジオキソモルホリン−４−イル基，４−メチル−ピペラジン−１−イル基，５−メチルフラン−２−イル基，２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル基，２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル基，又は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を挙げることができる。好ましくはテトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロフラン−３−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル基であり，より好ましくはテトラヒドロピラン−４−イル基又はピリジン−３−イル基である。【００７５】  本発明における一般式（１）においてＸとしては，Ｏ，Ｓ，ＮＨ，Ｎ−ＣＨ３，又はＮ−ＣＮが挙げられ，好ましくはＯ又はＳである。【００７６】  本発明において一般式（１）におけるＡｒの具体例としては，例えばフェニル基，２−フルオロフェニル基，２−クロロフェニル基，２−ヒドロキシフェニル基，２−シアノフェニル基，２−トリフルオロメチルフェニル基，２−トリフルオロメトキシフェニル基，２−ニトロフェニル基，２−メチルフェニル基，２−エチルフェニル基，２−メトキシフェニル基，２−エトキシフェニル基，２−アミノフェニル基，２−ジメチルアミノフェニル基，３−フルオロフェニル基，３−クロロフェニル基，３−ヒドロキシフェニル基，３−シアノフェニル基，３−トリフルオロメチルフェニル基，３−トリフルオロメトキシフェニル基，３−ニトロフェニル基，３−メチルフェニル基，３−エチルフェニル基，３−プロピルフェニル基，３−イソプロピルフェニル基，３−ブチルフェニル基，３−シクロヘキシルフェニル基，３−メトキシフェニル基，３−エトキシフェニル基，３−イソプロポキシフェニル基，３−イソブトキシフェニル基，３−（２−フルオロエチル）フェニル基，３−（２，２−ジフルオロエチル）フェニル基，３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基，３−（２−クロロエチル）フェニル基，３−メトキシメトキシフェニル基，３−（２−メトキシエトキシ）フェニル基，３−（２−メトキシエトキシ）メトキシフェニル基，３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル基，３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル基，３−（２−オキソプロポキシ）フェニル基，３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル基，３−（２−ピバロイルオキシエトキシ）フェニル基，３−（２−メチルスルファニルエトキシ）フェニル基，３−（２−メチルスルフェニルエトキシ）フェニル基，３−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル基，３−（２−エチルスルホニルエトキシ）フェニル基，３−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル基，３−カルボキシメトキシフェニル基，３−メトキシカルボニルメトキシフェニル基，３−エトキシカルボニルメトキシフェニル基，３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェニル基，３−（３−メトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，３−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，３−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル基，３−（２−ジメチルカルバモイルエトキシ）フェニル基，３−（３−ジメチルカルバモイルプロポキシ）フェニル基，３−（２−ピロリジン−１−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，３−（４−ピロリジン−１−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，３−（２−ピペリジン−１−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，３−（４−ピペリジン−１−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル基，３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル基，【００７７】３−ジメチルアミノエトキシフェニル基，３−ジメチルアミノプロポキシフェニル基，３−ジエチルアミノエトキシフェニル基，３−ジエチルアミノプロポキシフェニル基，３−（２−アセチルアミノエトキシ）フェニル基，３−（３−アセチルアミノプロポキシ）フェニル基，３−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］フェニル基，３−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］フェニル基，３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル基，３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル基，３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル基，３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル基，３−ベンジルオキシフェニル基，３−（２−フェニルエトキシ）フェニル基，３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル基，３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル基，３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エトキシ］フェニル基，３−（［１，３］ジオキソラン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−［２−（［１，３］ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル基，３−［２−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル基，３−［２−（［１，３］ジオキサン−２−イル）エトキシ］フェニル基，３−［２−（２−メチル［１，３］ジオキサン−２−イル）エトキシ］フェニル基，３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル基，３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル基，３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル基，３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル基，３−［２−（４−メチル）ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル基，３−［３−（４−メチル）ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，３−ピリジン−２−イルメトキシフェニル基，３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル基，３−ピリジン−４−イルメトキシフェニル基，３−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル基，３−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）フェニル基，３−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル基，【００７８】３−（３−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル基，３−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル基，３−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）フェニル基，３−ピリミジン−２−イルメトキシフェニル基，３−（２−ピリミジン−２−イルエトキシ）フェニル基，３−［１，３，５］トリアジン−２−イルメトキシフェニル基，３−（２−［１，３，５］トリアジン−２−イルエトキシ）フェニル基，３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル基，３−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニル基，３−アミノフェニル基，３−ジメチルアミノフェニル基，３−ジエチルアミノフェニル基，３−アセチルアミノフェニル基，３−プロピオニルアミノフェニル基，３−ピロリジン−１−イルフェニル基，３−ピペリジン−１−イルフェニル基，３−モルホリン−４−イルフェニル基，３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基，４−フルオロフェニル基，４−クロロフェニル基，４−ヒドロキシフェニル基，４−シアノフェニル基，４−トリフルオロメチルフェニル基，４−トリフルオロメトキシフェニル基，４−ニトロフェニル基，４−メチルフェニル基，４−エチルフェニル基，４−プロピルフェニル基，４−イソプロピルフェニル基，４−ブチルフェニル基，４−シクロヘキシルフェニル基，４−メトキシフェニル基，４−エトキシフェニル基，４−イソプロポキシフェニル基，４−イソブトキシフェニル基，４−（２−フルオロエチル）フェニル基，４−（２，２−ジフルオロエチル）フェニル基，４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基，４−（２−クロロエチル）フェニル基，４−メトキシメトキシフェニル基，４−（２−メトキシエトキシ）フェニル基，４−（２−メトキシエトキシ）メトキシフェニル基，４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル基，４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル基，４−（２−オキソプロポキシ）フェニル基，４−（２−アセトキシエトキシ）フェニル基，４−（２−ピバロイルオキシエトキシ）フェニル基，４−（２−メチルスルファニルエトキシ）フェニル基，４−（２−メチルスルフェニルエトキシ）フェニル基，４−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル基，【００７９】４−（２−エチルスルホニルエトキシ）フェニル基，４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル基，４−カルボキシメトキシフェニル基，４−メトキシカルボニルメトキシフェニル基，４−エトキシカルボニルメトキシフェニル基，４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェニル基，４−（３−メトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，４−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，４−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル基，４−（２−ジメチルカルバモイルエトキシ）フェニル基，４−（３−ジメチルカルバモイルプロポキシ）フェニル基，４−（２−ピロリジン−１−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，４−（４−ピロリジン−１−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，４−（２−ピペリジン−１−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，４−（４−ピペリジン−１−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，４−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル基，４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル基，４−ジメチルアミノエトキシフェニル基，４−ジメチルアミノプロポキシフェニル基，４−ジエチルアミノエトキシフェニル基，４−ジエチルアミノプロポキシフェニル基，４−（２−アセチルアミノエトキシ）フェニル基，４−（３−アセチルアミノプロポキシ）フェニル基，４−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］フェニル基，４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］フェニル基，４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル基，４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル基，４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル基，４−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル基，４−ベンジルオキシフェニル基，４−（２−フェニルエトキシ）フェニル基，４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル基，４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基，【００８０】４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル基，４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エトキシ］フェニル基，４−（［１，３］ジオキソラン−２−イルメトキシ）フェニル基，４−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イルメトキシ）フェニル基，４−［２−（［１，３］ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル基，４−［２−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル基，４−［２−（［１，３］ジオキサン−２−イル）エトキシ］フェニル基，４−［２−（２−メチル［１，３］ジオキサン−２−イル）エトキシ］フェニル基，４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル基，４−［２−（４−メチル）ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル基，４−［３−（４−メチル）ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，４−ピリジン−２−イルメトキシフェニル基，４−ピリジン−３−イルメトキシフェニル基，４−ピリジン−４−イルメトキシフェニル基，４−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル基，４−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）フェニル基，４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル基，４−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル基，４−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）フェニル基，４−ピリミジン−２−イルメトキシフェニル基，４−（２−ピリミジン−２−イルエトキシ）フェニル基，４−［１，３，５］トリアジン−２−イルメトキシフェニル基，４−（２−［１，３，５］トリアジン−２−イルエトキシ）フェニル基，４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル基，４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニル基，４−アミノフェニル基，４−ジメチルアミノフェニル基，４−ジエチルアミノフェニル基，４−アセチルアミノフェニル基，４−プロピオニルアミノフェニル基，４−ピロリジン−１−イルフェニル基，４−ピペリジン−１−イルフェニル基，４−モルホリン−４−イルフェニル基，４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基，【００８１】３，４−ジヒドロフェニル基，２，４−ジメトキシフェニル基，３，４−ジメトキシフェニル基，３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル基，３，４，５−トリメトキシフェニル基，２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基，３，４−メチレンジオキシフェニル基，３，４−エチレンジオキシフェニル基，ナフタレン−１−イル基，ナフタレン−２−イル基，フラン−２−イル基，５−メチルフラン−２−イル基，５−アセチルフラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，５−メチルチオフェン−２−イル基，５−アセチルチオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，オキサゾール−５−イル基，イソキサゾール−５−イル基，チアゾール−５−イル基，ピリジン−２−イル基，１−オキソピリジン−２−イル基，６−クロロピリジン−２−イル基，６−メチルピリジン−２−イル基，６−メトキシピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，１−オキソピリジン−３−イル基，６−クロロピリジン−３−イル基，６−メチルピリジン−３−イル基，６−メトキシピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，１−オキソピリジン−４−イル基，２−クロロピリジン−４−イル基，２−メチルピリジン−４−イル基，２−メトキシピリジン−４−イル基，２，６−ジメトキシピリジン−４−イル基，ピリミジン−４−イル基，ピラジン−２−イル基又は［１，３，５］トリアジン−２−イル基等を挙げることができる。【００８２】  好ましくはフェニル基，３−クロロフェニル基，３−ヒドロキシフェニル基，３−メトキシフェニル基，３−（２−メトキシエトキシ）フェニル基，３−ジメチルアミノエトキシフェニル基，３−ジメチルアミノプロポキシフェニル基，３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル基，３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル基，３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル基，３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル基，３−ピリジン−４−イルメトキシフェニル基，３−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）フェニル基，３−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル基，３−アミノフェニル基，３−ジメチルアミノフェニル基，３−アセチルアミノフェニル基，３−モルホリン−４−イルフェニル基，４−ヒドロキシフェニル基，４−トリフルオロメトキシフェニル基，４−メトキシフェニル基，４−エトキシフェニル基，４−（２−メトキシエトキシ）フェニル基，４−（２−メトキシエトキシ）メトキシフェニル基，４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル基，４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル基，４−ジメチルアミノエトキシフェニル基，４−ジメチルアミノプロポキシフェニル基，４−ベンジルオキシフェニル基，４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基，４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル基，４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル基，４−ピリジン−３−イルメトキシフェニル基，４−ピリジン−４−イルメトキシフェニル基，４−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）フェニル基，４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル基，４−アミノフェニル基，４−ジメチルアミノフェニル基，４−アセチルアミノフェニル基，４−モルホリン−４−イルフェニル基，３，４−ジヒドロフェニル基，３，４−ジメトキシフェニル基，３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル基，３，４，５−トリメトキシフェニル基，２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基，３，４−メチレンジオキシフェニル基，３，４−エチレンジオキシフェニル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，チオフェン−２−イル基，又はチオフェン−３−イル基であり，より好ましくは３−クロロフェニル基，３−ヒドロキシフェニル基，３−メトキシフェニル基，３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル基，３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル基，４−ヒドロキシフェニル基，４−メトキシフェニル基，４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル基，４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル基，４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル���，４−アミノフェニル基，３，４−ジメトキシフェニル基，３，４，５−トリメトキシフェニル基，２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基，３，４−メチレンジオキシフェニル基又はチオフェン−２−イル基である。【００８３】  本発明において，一般式（１）におけるＲの具体例としては，例えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，イソブチル基，シクロペンチル基，１，４−ジメチルペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘキシルメチル基，１，５−ジメチルヘキシル基，アダマンタン−１−イル基，４−ヒドロキシシクロヘキシル基，フェニル基，４−ヒドロキシフェニル基，３−アセチルフェニル基，ベンジル基，１−フェニルエチル基，２−フェニル−１−メチルエチル基，３−フェニルプロピル基，３−フェニル−１−メチルプロピル基，１−フェニルプロピル基，１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基，３−ヒドロキシベンジル基，３−メトキシベンジル基，３，４−メチレンジオキシベンジル基，３，４，５−トリメトキシベンジル基，１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル基，１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基，１−（３−メトキシフェニル）エチル基，１−（４−メトキシフェニル）エチル基，１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル基，１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル基，１−（３−イソプロポキシフェニル）エチル基，１−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル基，３−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキサン−１−イル基，２−メトキシ−１−メチルエチル基，２−エトキシ−１−メチルエチル基，１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル基，２−イソプロポキシ−１−メチルエチル基，３−メトキシプロピル基，３−メトキシ−１−メチルプロピル基，３−エトキシ−１−メチルプロピル基，１−メチル−３−トリフルオロメトキシプロピル基，４−メトキシブチル基，４−メトキシ−１−メチルブチル基，４−エトキシ−１−メチルブチル基，５−メトキシペンチル基，５−メトキシ−１−メチルペンチル基，４−メトキシ−１，４−ジメチルペンチル基，５−メトキシ−１，５−ジメチルヘキシル基，５−メトキシ−１−メチル−２−ペンテニル基，１−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル基，１−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル基，１−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）エチル基，１−メチル−３−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）プロピル基，１−メチル−４−オキソペンチル基，【００８４】４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル基，５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル基，３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−メチルプロピル基，４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ］−１−メチルブチル基，４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−メチルブチル基，テトラヒドロフラン−２−イルメチル基，２−ジメチルアミノエチル基，２−ジエチルアミノエチル基，３−ジメチルアミノプロピル基，モルホリン−４−イル基，１−エトキシカルボニルピペ��ジン−４−イル基，１−ベンジルピペリジン−４−イル基，２−モルホリン−４−イルエチル基，３−モルホリン−４−イルプロピル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，ピリジン−３−イルメチル基，ピリジン−４−イルメチル基，２−ピリジン−２−イルエチル基，２−ピリジン−３−イルエチル基，２−ピリジン−４−イルエチル基，３−イミダゾール−１−イルプロピル基，１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基，１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピル基，２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基，１−ジメチルアミノカルボニルエチル基，１−ジメチルアミノカルボニル−２−メチルプロピル基，１−フェニルカルバモイルエチル基，１−メチル−２−フェニルカルバモイルエチル基，２−メチル−１−フェニルカルバモイルプロピル基，１−ベンジルカルバモイルエチル基，１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル基，１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）カルバモイルエチル基，１−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル基，１−モルホリン−４−イルカルボニルエチル基，１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）プロピル基，１−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ブチル基，１−（２−ピペリジン−１−イルエチルカルバモイル）エチル基，１−（ピリジン−３−イルメチルカルバモイル）エチル基，１−（２−ピリジン−２−イルエチルカルバモイル）エチル基又は１−［１−（メトキシカルボニル）エチルカルバモイル］−２−エチルプロピル基等を挙げることができる。【００８５】  好ましくはメチル基，エチル基，イソプロピル基，１，４−ジメチルペンチル基，シクロヘキシル基，１，５−ジメチルヘキシル基，４−ヒドロキシシクロヘキシル基，ベンジル基，１−フェニルエチル基，２−フェニル−１−メチルエチル基，３−フェニル−１−メチルプロピル基，１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル基，１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基，１−（３−メトキシフェニル）エチル基，１−（４−メトキシフェニル）エチル基，１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル基，１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル基，３−エトキシ−１−メチルプロピル基，４−メトキシ−１−メチルブチル基，４−メトキシ−１，４−ジメチルペンチル基，５−メトキシ−１，５−ジメチルヘキシル基，５−メトキシ−１−メチル−２−ペンテニル基，４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル基，５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル基，１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基，１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピル基，２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基，１−フェニルカルバモイルエチル基又は１−メチル−２−フェニルカルバモイルエチル基であり，より好ましくはイソプロピル基，１，４−ジメチルペンチル基，１，５−ジメチルヘキシル基，１−フェニルエチル基，１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル基，１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基，１−（３−メトキシフェニル）エチル基，１−（４−メトキシフェニル）エチル基，３−エトキシ−１−メチルプロピル基，４−メトキシ−１−メチルブチル基，５−メトキシ−１−メチル−２−ペンテニル基，４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル基又は５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル基である。【００８６】  本発明における一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体が不斉炭素を有する場合，光学活性体もラセミ体も，又光学活性体の任意の割合の混合物もいずれも本発明に含まれる。【００８７】  本発明における一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体としては，具体的には下記実施例に示す化合物が挙げられ，好ましい化合物としては
１−イソプロピル−３−［（７−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
１−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）−３−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
１−（４−メトキシ−１−メチルブチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア，
１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［（７−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
１−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレア，
１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレア，
１−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレア，又は
１−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア等である。【００８８】  特に好ましい化合物としては，
１−イソプロピル−３−［（７−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
（Ｓ）−１−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）−３−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−１−メチルブチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア，
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［（７−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ウレア，
（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，
（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレア，
（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレア，
（Ｓ）−１−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレア，又は
（Ｓ）−１−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア等である。【００８９】  本発明における一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体の医薬上許容される塩は，常法の造塩反応により得られ，具体的には例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩，カリウム塩，リチウム塩等），アルカリ土類金属塩（カルシウム塩，マグネシウム塩等），アルミニウム塩，鉄塩，亜鉛塩，アンモニウム塩等の無機塩，モルホリン塩，エチレンジアミン塩，グアニジン塩，ジエチルアミン塩，トリエチルアミン塩，ジシクロヘキシルアミン塩，プロカイン塩，ジエタノールアミン塩，ピペラジン塩，テトラメチルアンモニウム塩等の有機アミン塩等や，ハロゲン化水素酸塩（フッ化水素酸塩，塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩等），硝酸塩，過塩素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩，スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩，トリフルオロメタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩等），酢酸塩，リンゴ酸塩，コハク酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，シュウ酸塩，マレイン酸塩等の有機酸塩，及びオルニチン酸塩，グルタミン酸塩，アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。好ましくは，ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩である。【００９０】  又，生体に投与され代謝等を受けたり，生体内における生理条件下や「医薬品の開発  第７巻分子設計」（広川書店）ｐ１６３−１９８（１９９０）に記載されているような生理的条件で，一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩に変換される化合物（所謂プロドラッグ）も本発明に含まれる。
更に，本発明における一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩が水和物等の溶媒和物となる場合，その溶媒和物も本発明に含まれる。【００９１】  本発明における一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体の製造法は特に限定されないが，例えば以下の反応式Ａ〜Ｃで示す方法等でも得られる。以下の反応式の化合物の置換基の各記号であるＡｒ，Ｘ，Ｒは前記と同じ意味を示す。【００９２】
0004698419.tif 000008
【００９３】  ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン誘導体（７）に化合物（８）を反応させ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体（１）を得る。
本反応は，通常，塩基の非存在下若しくは存在下で行われ，塩基の存在下で行う場合の塩基としては，例えば炭酸リチウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類，炭酸水素リチウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類，水素化リチウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類，水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類，リチウムメトキシド，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類，ブチルリチウム，ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド等のアルキル金属類，リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ），リチウムビス（トリメチルシリル）アミド，ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の金属アミド類，トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン，１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン類等が挙げられ，好ましくはアルカリ金属水素化物類又は金属アミド類である。該塩基の使用量は，化合物（７）に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜２モル当量である。化合物（８）の使用量は化合物（７）に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜２モル当量である。【００９４】  本反応は，溶媒の非存在下若しくは存在下で行われ，溶媒を使用する場合の溶媒としては反応に支障がない限り特に限定されないが，例えばヘキサン，ヘプタン，リグロイン，石油エーテル等の脂肪族炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類，Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のウレア類又は上記溶媒の混合溶媒等が挙げられ，好ましくはエーテル類又はウレア類である。反応温度は，通常−８０℃〜１５０℃，好ましくは，−１０℃〜５０℃である。反応時間は通常１０分〜４８時間である。化合物（８）としてはイソシアン酸メチル，イソシアン酸エチル，イソシアン酸イソプロピル，イソシアン酸シクロヘキシル，イソシアン酸フェニル等のイソシアン酸エステル，イソチオシアン酸メチル，イソチオシアン酸エチル等のイソチオシアン酸エステル等が挙げられ，該化合物（８）は市販されている化合物を使ってもよく，若しくは公知の方法又はこれに準じた方法等に従って製造してもよい。【００９５】
0004698419.tif 000009
【００９６】［式中，Ｐは脱離基（例えばハロゲノ基，フェノキシ基，４−ニトロフェノキシ基，フェニルスルファニル基，ピリジン−２−イルスルファニル基等）を示す］【００９７】  ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン誘導体（７）に化合物（９）を反応させ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体（１）を得る。
本反応は通常，塩基の非存在下若しくは存在下で行われ，塩基の存在下で行われる場合の塩基としては，上記反応式Ａで使用される塩基が挙げられ，好ましい塩基も同様である。該塩基の使用量は化合物（７）に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜２モル当量である。化合物（９）の使用量は化合物（７）に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜２モル当量である。本反応は溶媒の非存在下若しくは存在下で行われ，溶媒の存在下で行われる場合の溶媒としては，上記反応式Ａで使用される溶媒が挙げられ，好ましい溶媒も同様である。反応温度は，通常−８０℃〜１５０℃，好ましくは−１０℃〜５０℃である。反応時間は通常１０分〜４８時間である。化合物（９）としては，例えばＮ−イソブチルカルバモイルクロリド，Ｎ−ベンジルカルバモイルクロリド，（１−フェニルエチル）カルバミン酸４−ニトロフェニル，Ｎ−シアノ−Ｎ’−イソプロピル−Ｏ−フェニルイソウレア，Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１，５−ジメチルヘキシル）−Ｏ−フェニルイソウレア，Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１−フェニルエチル）−Ｏ−フェニルイソウレア，Ｎ−メチル−Ｓ−フェニルイソチオウレア，Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｓ−フェニルイソチオウレア等が挙げられ，該化合物（９）は市販されている化合物を使ってもよく，若しくは公知の方法又はこれに準じた方法等に従って製造してもよい。【００９８】
0004698419.tif 000010
【００９９】［式中，Ｑは前記反応式ＢにおけるＰと同様な脱離基を示し，Ｚはハロゲノ基を示す］
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体（７）に化合物（１０）を反応させ化合物（１１）とし，次にアミン化合物（１２）を反応させ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体（１）を得る。化合物（１１）を得る反応は通常，塩基の非存在下若しくは存在下で行われ，塩基の存在下で行われる場合の塩基としては，上記反応式Ａで使用される塩基が挙げられる。好ましい塩基はアルカリ金属炭酸塩類，アルカリ金属重炭酸塩類又は有機アミン類である。該塩基の使用量は化合物（７）に対して１モル当量〜大過剰（溶媒量）であり，好ましくは１〜５モル当量である。化合物（１０）の使用量は化合物（７）に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜２モル当量である。本反応は溶媒の非存在下若しくは存在下で行われ，溶媒の存在下で行われる場合の溶媒としては，上記反応式Ａで使用される溶媒が挙げられ，好ましい溶媒も同様である。反応温度は通常−５０℃〜１００℃，好ましくは−１０℃〜室温である。反応時間は通常１０分〜２４時間である。得られた化合物（１１）は反応液のまま，あるいは粗成物として次の反応に用いてもよく，又，常法に従って反応混合物から単離することもできる。化合物（１０）としては，例えばクロロギ酸トリクロロメチル，クロロギ酸フェニル，クロロギ酸４−ニトロフェニル，クロロギ酸ペンタフルオロフェニル等が挙げられ，該化合物（１０）は市販されている化合物を使ってもよく，若しくは公知の方法又はこれに準じた方法等に従って製造してもよい。【０１００】  反応に使用するアミン化合物（１２）の量は化合物（１１）に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜３モル当量である。本反応は溶媒の非存在下若しくは存在下で行われ，溶媒の存在下で行われる場合の溶媒としては上記反応式Ａで使用される溶媒が挙げられる。好ましい溶媒としてはエーテル類，アミド類又はウレア類である。反応温度は通常−５０℃〜１００℃，好ましくは−１０℃〜室温である。反応時間は通常１０分〜２４時間である。化合物（１２）としては市販されている化合物を使ってもよく，若しくは公知の方法又はこれに準じた方法等に従って製造してもよい。【０１０１】  ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体（１）の立体異性体は，望ましい立体配置を有する原料化合物を用いて立体特異的に製造することも，立体異性体の混合物を通常の分割法若しくは分離法を用いて分割して製造してもよい。【０１０２】  ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体（７）は以下の反応式Ｄに記載の方法により調製することもできる。【０１０３】
0004698419.tif 000011
【０１０４】［式中，Ｒ’は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示し，Ａｒは上記と同じ意味を示す。］【０１０５】  例えばＣｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９７１，ｖｏｌ．１０４  ｐ３４８−３４９に記載の方法に準じて，化合物（１３）とジメチルホルムアミドジアルキルアセタール（１４）を縮合させα，β−不飽和ケトン誘導体（１５）を得る。化合物（１４）の使用量は化合物（１３）に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜３モル当量である。本反応は溶媒の非存在下若しくは存在下で行われ，溶媒の存在下で行われる場合の溶媒としては，上記反応式Ａで使用される溶媒が挙げられる。反応温度は通常８０℃〜２００℃，好ましくは１００℃〜１５０℃である。反応時間は通常６〜４８時間である。化合物（１３）及び化合物（１４）としては市販されている化合物を使ってもよく，若しくは公知の方法又はこれに準じた方法等に従って製造してもよい。【０１０６】  続いて，化合物（１５）と３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールを縮合し［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体（７）を得る。本反応は通常，酸の存在下で行われる。当該酸としては，例えば塩酸，硫酸等の鉱酸類，酢酸，トリフルオロ酢酸，安息香酸等のカルボン酸類，メタンスルホン酸，トリフルオロメタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，カンファースルホン酸等のスルホン酸類，三フッ化ホウ素，四塩化チタン，四塩化スズ等のルイス酸等が挙げられ，好ましくはスルホン酸類である。当該酸の使用量は化合物（１５）に対して０．１モル当量〜大過剰であり，好ましくは０．２〜２モル当量である。３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールの使用量は化合物（１５）に対して０．５〜１０モル当量であり，好ましくは１〜４モル当量である。本反応は溶媒の存在下で行われ，当該溶媒としては，反応が進行する限り特に限定されないが，例えば，ヘキサン，ヘプタン，リグロイン，石油エーテル等の脂肪族炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類，Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のウレア類，酢酸，プロピオン酸等のカルボン酸類又は上記溶媒の混合溶媒等が挙げられ，好ましくは芳香族炭化水素類である。
反応温度は通常５０℃〜１５０℃，好ましくは８０℃〜１２０℃である。反応時間は通常１０分〜６時間である。【０１０７】  例えば，化合物（１）のＡｒの置換基が置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基の場合，Ａｒの置換基が水酸基である化合物を通常のアルキル化反応又は光延反応等の縮合反応等を適用することによって製造することもできる。即ち，置換基を通常の有機反応により変換することにより，一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体を製造することもできる。【０１０８】  上記の各反応において，置換基中にアミノ基，水酸基，カルボキシル基等が含まれる場合，これらの基を公知の方法（例えば，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＰＯＵＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」第二版，ＷＩＬＥＹ・ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ（米国）に記載の方法）により保護した化合物を原料として用い，反応後に保護基を除去して目的化合物を製造してもよい。アミノ基の保護基としては，例えばホルミル基，アセチル基，ベンゾイル基，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，フタロイル基等が，水酸基の保護基としては，例えばメチル基，エチル基，ベンジル基，ホルミル基，アセチル基，ベンゾイル基，ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基，ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等が，カルボキシル基の保護基としては，例えばメチル基，エチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ベンジル基等が必要に応じて使用され得る。
又，生成物が遊離体で得られた場合はその塩に，塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。
前記の各生成物は，公知の分離手段，例えば蒸留，減圧濃縮，溶媒抽出，結晶化，クロマトグラフィー等により単離，精製することができる。【０１０９】  本発明には一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬も含まれる。
又，本発明である一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩は，下記の試験例に示すように抗原提示阻害活性を有し，該誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗原提示阻害剤も本発明に含まれる。
本発明には，一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤も含まれる。【０１１０】  本発明には，一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とするリンパ球増殖阻害剤，細胞の分化・成熟阻害剤，免疫寛容誘導剤も含まれる。更に，該誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする移植拒絶反応又は移植片対宿主反応病の治療剤又は予防剤，自己免疫疾患治療剤又は予防剤，アレルギー性疾患治療剤及び予防剤，炎症性疾患に対する治療剤及び予防剤，抗悪性腫瘍剤も本発明に含まれる。
本発明の抗原提示阻害物質は，移植における急性拒絶反応，移植片対宿主病，慢性拒絶反応に対する治療及び予防，免疫寛容の誘導等に使用できる。移植臓器は，骨髄，腎臓，肝臓，心臓，膵臓等いずれの臓器でも可能である。供与者宿主間の関係は，異種間移植，異系統間移植、血液不適合間移植等，いずれの場合でも可能である。癌治療，自己免疫疾患治療，遺伝子治療，再生医療等で用いられる骨髄移植，末梢血幹細胞移植，臍帯血幹細胞移植等の臓器移植に対して，免疫抑制，移植臓器の長期生着等を目的として使用できる。【０１１１】  自己免疫疾患治療剤又は予防剤とは具体的に，関節リウマチ，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，円板状エリテマトーデス，シェーグレン症候群，クローン病，潰瘍性大腸炎，特発性血小板減少症，再生不良性貧血，自己免疫性肝炎，インスリン依存性糖尿病，重症筋無力症，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，強直性脊椎炎，慢性甲状腺炎の治療剤又は予防剤が挙げられる。
アレルギー性疾患治療剤及び予防剤とは具体的に，アトピー性皮膚疾患，花粉症，接触性過敏症，喘息，乾癬，アナフィラキシーの治療剤及び予防剤が挙げられる。
炎症性疾患に対する治療剤及び予防剤とは具体的に，ベーチェット病，多発動脈炎，サルコイドーシス，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，難治性血管炎，ウェゲナー症候群の治療剤又は予防剤が挙げられる。
抗悪性腫瘍剤とは具体的に，リンパ腫、白血病、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、胃癌、大腸癌等の悪性腫瘍が挙げられる。【０１１２】  本発明の医薬は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体又はその薬理学上許容される塩を単独又は賦形剤あるいは担体と混合して懸濁液、乳剤、注射剤、吸入剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、経口用液剤、座剤、経皮用液剤、経皮用貼付剤、軟膏剤、経粘膜液剤、経粘膜添付剤等の製剤とし、経口的に、又は非経口的に投与することができる。賦形剤又は担体等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法による。例えば注射剤の場合、一般に食塩、グルコースやマンニトール等の糖類が望ましい。経口剤の場合、でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等が望ましい。所望に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、又は乳化剤、緩衝液及びその他の通常使用される添加剤を含んでいてもよい。
製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが、通常、１〜１００重量％、好ましくは１０〜９０重量％程度である。経口剤の場合、具体的には上記添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で投与される。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有効成分を含む。
本発明の医薬は経口，注射，直腸内投与，門脈内投与，臓器の灌流，臓器への局所投与等いずれの投与方法で投与してもよい。本発明の医薬の投与量は投与方法，適用症，患者の病態，年齢，体重等により異なるが，通常の投与量は０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．０５ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇを１日１回又は数回に分けて投与してもよい。投与は１日若しくは連日行なうこともできるが，数日から数ヶ月の間をおいて反復投与を行なってもよい。必要に応じて上記以外の投与方法，投与量，投与スケジュールを用いることができる。【０１１３】  以下に，実施例，参考例及び試験例を示し，本発明を更に詳細に説明するが，本発明はこれらに限定されるものではない。【０１１４】参考例１：７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
市販の２−アセチルチオフェン（８．２０ｇ）と市販のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１３．６ｍＬ）を，キシレン（１３ｍＬ）中１３０℃にて２日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し，更にトルエンにて共沸処理した後，トルエン−ヘキサン混合溶媒にて結晶化して３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロペノン（１１．５２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８０−３．３０（６Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．０），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．０），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．７），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４）
得られた３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロペノン（１０．７８ｇ）をトルエン（１６０ｍＬ）に溶解し，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール（１４．１５ｇ）を加えて１００℃にて撹拌した。１０−カンファースルホン酸（１３．８２ｇ）を加えた後，１．５時間加熱還流した。室温まで放冷した後，上清を除去した（デカント）。残渣を５％炭酸ナトリウム−１０％エタノール水溶液，１０％エタノール水，エタノール，塩化メチレンの順で懸濁洗浄後，減圧下乾燥して標記化合物（８．５５ｇ）を得た。【０１１５】参考例２：７−（４−ベンジルオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
参考例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−ベンジルオキシアセトフェノンを用いることにより，標記化合物を得た。【０１１６】参考例３：７−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
７−（４−ベンジルオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例２の化合物，５．７０ｇ）に酢酸（４０ｍＬ）及び濃塩酸（４０ｍＬ）を加え，８０℃にて３時間撹拌した。減圧下濃縮後，残渣をアセトン（２００ｍＬ），次いで５０％エタノール水（１００ｍＬ）にて懸濁洗浄して，標記化合物（２．６０ｇ）を得た。【０１１７】参考例４：７−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
７−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例３の化合物，２９５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し，ｐ−トルエンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステル（４６０ｍｇ）及び炭酸セシウム（５５６ｍｇ）を加えて９０℃にて一晩撹拌した。室温まで冷却後，蒸留水（１８ｍＬ）を加えて生じた沈殿をろ取し，２０％エタノール水，エタノール，アセトンの順に懸濁洗浄して，標記化合物（３１０ｍｇ）を得た。【０１１８】参考例５：７−（４−ニトロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
参考例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−ニトロアセトフェノンを用いることにより，標記化合物を得た。【０１１９】参考例６：７−（４−アミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
７−（４−ニトロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例５の化合物，６２．０ｍｇ）を酢酸（０．８ｍＬ）に懸濁し，塩化すず（ＩＩ）二水和物（２００ｍｇ）及び濃塩酸（０．６ｍＬ）を加えて室温にて一晩攪拌した。反応液を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し，析出した沈殿をろ取した。蒸留水，エタノール，塩化メチレンの順にて懸濁洗浄して，標記化合物（４２．３ｍｇ）を得た。【０１２０】参考例７：７−（４−アセチルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
７−（４−アミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例６の化合物，２０．１ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し，無水酢酸（１６．９μＬ）を加えて一昼夜撹拌した。反応液に５％炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後，遠心分離（２０００ｒｐｍ，１０分間）した。上清を除き，沈殿をエタノール及び塩化メチレンにて懸濁洗浄して，標記化合物（１９．２ｍｇ）を得た。【０１２１】参考例８〜２２
以下，市販の化合物あるいは公知の方法又はこれに準じた方法等に従って得られる化合物を用い，前記の参考例１の方法と同様にして表１に示す参考例８〜１９の化合物を，前記の参考例３の方法と同様にして参考例２０の化合物を，前記の参考例４の方法と同様にして参考例２１〜２２の化合物を，それぞれ製造した。参考例１〜２２の化合物の構造式及び物理化学的データを表１に示す。【０１２２】
0004698419.tif 000012
0004698419.tif 000013
0004698419.tif 000014
0004698419.tif 000015
0004698419.tif 000016
0004698419.tif 000017
【０１２３】実施例００１：１−フェニル−３−［（７−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアの合成（反応式Ａの製法例）
７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例１の化合物，２１７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に懸濁し，ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，２ｍＬ）を加えて室温にて５分間撹拌後，イソシアン酸フェニル（１０９μＬ）を加えて２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２００μＬ）を加えて２０分間撹拌した。反応液を塩化メチレン（２０ｍＬ）にて希釈し，塩化メチレン溶液を４Ｍ塩酸（１０ｍＬｘ３）及び５％炭酸カリウム水溶液（１２ｍＬ）にて洗浄後，無水硫酸ナトリウムにて乾燥し，減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール及び塩化メチレンにて懸濁洗浄し，標記化合物（９２ｍｇ）を得た。【０１２４】実施例０２９：１−イソプロピル−３−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ウレアの合成（反応式Ａの製法例）
７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例１の化合物，９．７３ｇ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に懸濁し，ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（１．７３Ｍテトラヒドロフラン溶液，５１．８ｍＬ）を加えて室温にて１０分間撹拌後，イソシアン酸イソプロピル（７．０４ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１０ｍＬ）を加えて１５分間撹拌後，反応液を塩化メチレン（５００ｍＬ）にて希釈し，次に２Ｍ塩酸（６００ｍＬｘ２），５％炭酸カリウム水溶液（６００ｍＬ），飽和食塩水（５００ｍＬ）にて順次洗浄後，無水硫酸ナトリウムにて乾燥し減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３．６φｘ２５ｃｍ，０〜２％含メタノール−塩化メチレン溶液にて溶出）にて精製後，酢酸エチルより結晶化して標記化合物（８．４０ｇ）を得た。【０１２５】実施例０４０：１−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ウレアの合成（反応式Ａの製法例）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１０ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し，４−ジメチルアミノピリジン（１１７ｍｇ）及びテトラヒドロフルフリルアミン（９９．１μＬ）を加えて１０分間撹拌して，イソシアン酸テトラヒドロフルフリル溶液を生成した。７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例８の化合物，１４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に懸濁し，ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（１．２Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．０ｍＬ）を加え撹拌した。この反応液に，上述のイソシアン酸テトラヒドロフルフリル溶液を加えて１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１２０μＬ）を加えて更に１０分間撹拌後、塩化メチレン（６ｍＬ）にて希釈した。４Ｍ塩酸及び５％炭酸カリウム水溶液にて洗浄後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０；２．１φｘ１１０ｃｍ，メタノールにて溶出）にて精製し，標記化合物（５９ｍｇ）を得た。【０１２６】実施例２４１：（Ｓ）−Ｎ−シアノ−Ｎ’−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ’’−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］グアニジンの合成（反応式Ｂの製法例）
（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（３２１ｍｇ）を，イソプロパノール（６ｍＬ）に溶解し，ジフェニルＮ−シアノカルボノイミダート（ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｃｙａｎｏｃａｒｂｏｎｉｍｉｄａｔｅ，５０８ｍｇ）を加え室温にて２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し，イソプロピルエーテルにて洗浄し（Ｓ）−１−シアノ−３−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−フェニルイソウレア（３３９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例８の化合物，９６．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に懸濁し，ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（１．２Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．６７ｍＬ）を加え３分間撹拌した。この反応液に，前記の（Ｓ）−１−シアノ−３−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−フェニルイソウレア（１４２ｍｇ）を加えて室温にて９０分間撹拌した。反応液を１０％塩化アンモニウム水溶液にて中和後，減圧下濃縮して有機溶媒を除去した。沈殿物を遠心分離後，上清を除去し残渣をメタノールに溶解して，ゲルろ過カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０；２．１φｘ１１１ｃｍ，メタノールにて溶出）にて精製し標記化合物（４９．５ｍｇ）を得た。【０１２７】実施例２７２：１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ウレアの合成（反応式Ｃの製造例）
７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例１の化合物，２．１７ｇ）を１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（ＤＭＩ，１００ｍＬ）に溶解し，クロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（３．０２ｇ）を加えて氷冷下５分間撹拌後，ピリジン（１．２１ｍＬ）を加えて氷冷下４０分間撹拌した。６−アミノ−２−メチル−２−ヘプタノール（５．８１ｇ）を加え，氷冷下３０分間撹拌した。反応液を塩化メチレン（３００ｍＬ）にて希釈し，有機層を４Ｍ塩酸（２００ｍＬｘ２），蒸留水，５％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬｘ２）の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧下溶媒留去した。得られた残渣（ＤＭＩを含む）に酢酸エチル（４０ｍＬ）−ヘキサン（５００ｍＬ）の混合溶媒を加えて撹拌した。上清を除去し，沈殿物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し水洗後，有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０；２．１φｘ１１０ｃｍ，メタノールにて溶出）にて精製し標記化合物（１．４８ｇ）を得た。【０１２８】実施例３００：（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアの合成（反応式Ｃの製造例）
７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例１５の化合物，１．２７７ｇ）をＤＭＩ（５０ｍＬ）に溶解した。氷冷後，ピリジン（０．６１ｍＬ）及びクロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（１．５１１ｇ）を加え，同温で７０分撹拌した。（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（２．２７７ｇ）を加え，同温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え反応を停止後，塩化メチレン（２００ｍＬ）を加え，これを４Ｍ塩酸（２００ｍＬｘ４），飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬｘ４），水（３００ｍＬｘ２）の順に洗浄後，有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を加温下（７０〜８０℃）で酢酸エチルに溶解し不溶物を熱ろ過して除き，ろ液を濃縮後，酢酸エチル（９０ｍＬ）にて結晶化した。得られた結晶を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し不溶物をろ過して除去した。ろ液を濃縮し，加温下（７０〜８０℃）で酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解後，溶媒を約１／３量まで濃縮し沈殿物をろ過して除去した。ろ液を濃縮後，残渣をメタノールにて再結晶した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％含メタノール−塩化メチレンにて溶出）にて精製し標記化合物（０．５７６ｇ）を得た。【０１２９】実施例３０２：１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレアの合成（反応式Ｃの製造例）
７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例１５の化合物，０．５１０ｇ）及びクロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（０．６０５ｇ）をＤＭＩ（２０ｍＬ）に溶解した。氷冷後，ピリジン（０．２４ｍＬ）を加え，同温で７０分撹拌した。
１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルアミン（１．２６８ｇ）を加え同温で６時間４０分撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え，これをヘキサン（６００ｍＬ）に滴下した。１０分間超音波照射後，沈殿物をろ取し，再び酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し，ヘキサン（３００ｍＬ）に滴下して，上清を除去し沈殿物を集めた。この沈殿物を加温下（６０℃）メタノール（１００ｍＬ）に溶解し，不溶物をろ過して除去した。ろ液を濃縮後，残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し，これを４Ｍ塩酸（４０ｍＬｘ４），飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬｘ４），水（４０ｍＬｘ２）の順に洗浄した。乾燥後有機層を減圧下濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％含メタノール−塩化メチレンにて溶出）して精製し標記化合物（０．２３３ｇ）を得た。【０１３０】実施例３０６：１−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレアの合成（反応式Ｃの製造例）
７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例２２の化合物，０．５３６ｇ）及びクロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（０．５０９ｇ）をＤＭＩ（１３ｍＬ）に溶解した。氷冷後，ピリジン（０．２０ｍＬ）を加え同温で１時間撹拌した。１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチルアミン（０．６９５ｇ）を加え同温で３時間４０分撹拌した。水（１ｍＬ）を加え反応を停止後，酢酸エチル（１６８ｍＬ）を加え，これをヘキサン（５０５ｍＬ）に滴下した。１０分間超音波照射後，沈殿物をろ取した。これをヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒（３：１，６０ｍＬ）に懸濁させ，１０分間超音波照射後，沈殿物をろ取した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％含メタノール−塩化メチレンにて溶出）にて精製し標記化合物（０．４５４ｇ）を得た。【０１３１】実施例３１３：１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレアの合成（反応式Ｃの製造例）
クロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（０．７８６ｇ）をＤＭＩ（２０ｍＬ）に溶解し１０℃にて撹拌下，７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例２２の化合物，０．８２８ｇ）及びピリジン（４２１μＬ）を加えた。１０℃にて１時間撹拌後，６−アミノ−２−メチル−２−ヘプタノール（１．１３３ｇ）のＤＭＩ溶液（１．５ｍＬ）を加え，更に１０℃にて２．５時間，続いて室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去（６３℃，１ｍｍＨｇ）後，残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）にて溶解し，１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンの混合溶媒（１：１，２０ｍＬｘ２）にて懸濁洗浄し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜７％含メタノール−塩化メチレンにて溶出）にて精製し標記化合物（１．１２９ｇ）を得た。【０１３２】実施例３１７：（±）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアの合成（反応式Ｃの製造例）
市販のヘキサン−２，５−ジオン（１３７ｇ）をベンゼン（３００ｍＬ）に溶解し，エチレングリコール（１００ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１１．４ｇ）を加えて５時間脱水加熱還流した。酢酸エチルにて希釈し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後，有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去後，残渣を減圧蒸留（８０〜８２℃／３ｍｍＨｇ）し，４−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）ブタン−２−オン（５６．８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），３．８８−３．９８（４Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）
得られた４−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）ブタン−２−オン（２７．６０ｇ）をテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に溶解し，臭化メチルマグネシウム（３Ｍテトラヒドロフラン溶液，８５ｍＬ）を室温にて加えた。４０分間撹拌後，飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３００ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後，無水硫酸ナトリウムにて乾燥し減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン（１：１）にて溶出）にて精製し，２−メチル−４−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）ブタン−２−オール（２１．１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（６Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．８２（４Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．９−４．０（４Ｈ，ｍ）【０１３３】  得られた２−メチル−４−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）ブタン−２−オール（２１．１８ｇ）をアセトン（１６５ｍＬ）に溶解し，１Ｍ塩酸（６．６ｍＬ）を加えて室温にて２時間撹拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にて中和後，飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え，減圧下アセトンを留去した。クロロホルム（２００ｍＬｘ４）にて抽出後，有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し減圧下溶媒を留去して５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−オン（１４．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（６Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）
５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−オン（１４．２３ｇ）を塩化メチレン（５２０ｍＬ）に溶解し，ベンズヒドリルアミン（２１．００ｇ）を加え，室温にて一晩撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６．３０ｇ）を加え，室温にて４時間撹拌した。蒸留水（１７３ｍＬ）を加えた後，６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２とする。クロロホルムにて抽出後，有機層を飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６７％酢酸エチル−ヘキサンにて溶出）にて精製し５−ベンズヒドリルアミノ−２−メチルヘキサン−２−オール（２２．８０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３４−１．８４（４Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），２．５８（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９６（４Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），４．９８（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．４４（１０Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）【０１３４】  得られた５−ベンズヒドリルアミノ−２−メチルヘキサン−２−オール（５．２０ｇ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し，この溶液に水酸化パラジウム（２．００ｇ）を加えオートクレーブにて水素圧９ｋｇ／ｃｍ２下で２．５時間撹拌した。反応液をろ過剤（セライト）を用いてろ過後，ろ液を減圧下濃縮した。残渣に蒸留水（５０ｍＬ）を加え，１Ｍ塩酸にて液性をｐＨ２．０とした後，ジエチルエーテル（１００ｍＬｘ３）にて洗浄した。水層を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にて液性をｐＨ１２とした後，クロロホルム（１００ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧下溶媒を留去して５−アミノ−２−メチル−２−ヘキサノール（２．０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４），１．２２（６Ｈ，ｓ），１．３−１．７（４Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），２．９０（１Ｈ，ｍ）【０１３５】  ７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例８の化合物，５７９ｍｇ）をＤＭＩ（２４ｍＬ）に溶解しクロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（７２６ｍｇ）を加えて氷冷下撹拌後，更にピリジン（２９２μＬ）を加えて氷冷下４５分間撹拌した。続いて５−アミノ−２−メチル−２−ヘキサノール（１．２５ｇ）のＤＭＩ溶液（２ｍＬ）を加え氷冷下３０分間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）を加えて１０分間撹拌しあめ状の沈殿物を得た。上清を除去後，沈殿物を５％含メタノール−塩化メチレン混合溶媒（１００ｍＬ）に溶解し，１Ｍ塩酸（１００ｍＬ），５％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）及び蒸留水（１００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧下溶媒留去し得られた残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０；２．１φｘ１１２ｃｍ，メタノールにて溶出）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．６φｘ２１ｃｍ，０〜４％含メタノール−塩化メチレンにて溶出）を用いて精製し標記化合物（３６８ｍｇ）を得た。【０１３６】実施例３１９：（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアの合成（反応式Ｃの製造例）
７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例８の化合物，７２．４ｍｇ）をＤＭＩ（３ｍＬ）に溶解し，クロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（９０．７ｍｇ）を加えて氷冷下撹拌後，更にピリジン（３６．４μＬ）を加えて氷冷下４５分間撹拌した。次に，（Ｓ）−６−アミノ−２−メチル−２−ヘプタノール（１７５ｍｇ）を加え撹拌しながら一晩で徐々に室温まで昇温した。反応液にジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加え生成した油状沈殿物を分離後，更にジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）にて溶解し，５％炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）及び蒸留水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０；２．１φｘ１１０ｃｍ，メタノールにて溶出）にて精製し標記化合物（４８．２ｍｇ）を得た。【０１３７】実施例３２７：１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）ウレアの合成（反応式Ｃの製造例）
７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例１５の化合物，７６６ｍｇ）をＤＭＩ（３０ｍＬ）に溶解し，クロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（９０７ｍｇ）を加えて氷冷下撹拌後，更にピリジン（３６５μＬ）を加えて氷冷下４５分間撹拌した。続いて３−エトキシ−１−メチルプロピルアミン（１．４０ｇ）を加え氷冷下１時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（１６０ｍＬ）にて希釈し，１Ｍ塩酸（１６０ｍＬ），蒸留水（１６０ｍＬ），５％炭酸カリウム水溶液（１６０ｍＬ）及び飽和食塩水（１６０ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧下溶媒を留去した。ＤＭＩを含む残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）にて希釈し蒸留水（２００ｍＬｘ４）で洗浄後，無水硫酸ナトリウムにより乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．３φｘ２２ｃｍ，１〜２％含メタノール−塩化メチレンにて溶出）及びゲルろ過カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０；２．１φｘ１１２ｃｍ，メタノールにて溶出）にて精製し標記化合物（４４２ｍｇ）を得た。【０１３８】実施例３３３：１−（４−メトキシ−１−メチルブチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアの合成（反応式Ｃの製造例）
クロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（６４４ｍｇ）をＤＭＩ（２６ｍＬ）に溶解し氷冷撹拌下，７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例８の化合物，５１４ｍｇ）及びピリジン（３４７μＬ）を加えた。氷冷下４０分間撹拌後，４−メトキシ−１−メチルプロピルアミン（５００ｍｇ）を加え氷冷下１時間攪拌し，続いて室温にて一晩撹拌した。反応液に氷塊及び３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後，無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残留溶液を更に減圧蒸留してＤＭＩを除去した。蒸留残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し，有機層を１Ｍ塩酸（３０ｍＬｘ４）にて洗浄後，無水硫酸ナトリウムにより乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％含メタノール−酢酸エチルにて溶出）にて精製し標記化合物（２４２ｍｇ）を得た。【０１３９】実施例２２２：（Ｓ）−１−［７−（４−ベンジルオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレアの合成（反応式Ｃの製造例）
７−（４−ベンジルオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例２の化合物，６．９８ｇ）をＤＭＩ（１００ｍＬ）に溶解し，クロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（６．６７ｇ）を加え，氷冷下ピリジン（２．６７ｍＬ）を加え，続いて氷冷下１時間撹拌した。反応液に（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（５．００ｇ）を加えて一昼夜撹拌した後，減圧下溶媒を留去した。残渣を塩化メチレンにて希釈し，有機層を１Ｍ塩酸及び蒸留水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧下溶媒を留去し，得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄して標記化合物（６．９３ｇ）を得た。【０１４０】実施例２２３：（Ｓ）−１−［７−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレアの合成
（Ｓ）−１−［７−（４−ベンジルオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレア（実施例２２２の化合物，７．８３ｇ）を酢酸（６００ｍＬ）に溶解し，１０％パラジウム炭素（５０％含水，２．０ｇ）を加えて水素雰囲気下４０℃にて一晩撹拌した。反応液をろ過剤（Ｃｅｌｉｔｅ）にてろ過後，減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％含メタノール−塩化メチレンにて溶出）にて精製し標記化合物（５．３７ｇ）を得た。【０１４１】実施例２４４：（Ｓ）−１−｛７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレアの合成
（Ｓ）−１−［７−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレア（実施例２２３の化合物，２０．３ｍｇ）を２−ブタノン（２ｍＬ）に懸濁し，炭酸カリウム（６９．４ｍｇ）及び臭化２−メトキシエチル（４７．２μＬ）を加えて８０℃にて５時間撹拌した。塩化メチレン（５ｍＬ）にて希釈し，１Ｍ塩酸（５ｍＬｘ３），飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬｘ２）及び蒸留水（５ｍＬｘ２）にて洗浄した。有機層を減圧下濃縮し，得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＰＲＥＰ−ＯＤＳ；２０φｘ２５０ｍｍ，含水アセトニトリルにて溶出）にて精製し標記化合物（１０．７ｍｇ）を得た。【０１４２】実施例２４５：（Ｓ）−１−［７−（４−ベンジルオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−（１，５−ジメチルヘキシル）ウレアの合成（反応式Ｃの製造例）
７−（４−ベンジルオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（参考例２の化合物，８．００ｇ）及びクロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（７．６２ｇ）をＤＭＩ（１００ｍＬ）に溶解した。氷冷後，溶液にピリジン（３．１ｍＬ）を加え同温で４０分撹拌した。（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−６−メチルヘプタン（６．４ｍＬ）を加え室温に昇温後，一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し，残渣に塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え溶解して，１Ｍ塩酸（１００ｍＬｘ３），５％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬｘ５），飽和食塩水（２００ｍＬ）にて順次洗浄後，有機層を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（２８６ｍＬ）に溶解しヘキサン（４２９ｍＬ）に滴下した。沈殿物をろ取しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％含メタノール−塩化メチレンにて溶出）にて精製して標記化合物（７．３９ｇ）を得た。【０１４３】実施例２５５：（Ｓ）−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアの合成
（Ｓ）−１−［７−（４−ベンジルオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−（１，５−ジメチルヘキシル）ウレア（実施例２４５の化合物，７．１ｇ）及びパラジウム炭素（５０％含水，２．０ｇ）を酢酸（５７０ｍＬ）に懸濁し，水素雰囲気下室温にて５日間撹拌した。反応液をろ過剤（Ｃｅｌｉｔｅ）にてろ過し，ろ取物をメタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせて減圧下濃縮後，得られた残渣を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解した。飽和食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。２回目の飽和食塩水層を塩化メチレン（７０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層をあわせて減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％含メタノール−塩化メチレンにて溶出）にて精製し標記化合物（４．７２ｇ）を得た。【０１４４】実施例２６２：（Ｓ）−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−３−｛７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレアの合成
（Ｓ）−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア（実施例２５５の化合物，３０ｍｇ）及び炭酸カリウム（１０８ｍｇ）をメチルエチルケトン（３ｍＬ）に懸濁し，臭化２−メトキシエチル（３２７ｍｇ）を加え８０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却後，塩化メチレン（５ｍＬ）を加え，１Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬｘ３），飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬｘ２）及び蒸留水（５ｍＬｘ２）にて洗浄した。有機層を減圧下濃縮し，得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＰＲＥＰ−ＯＤＳ；２０φｘ２５０ｍｍ，含水アセトニトリルにて溶出）にて精製して標記化合物（１４ｍｇ）を得た。【０１４５】実施例２５８：（Ｓ）−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−３−｛７−［４−（２−モリホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア塩酸塩の合成
（Ｓ）−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア（実施例２５５の化合物，２０ｍｇ）をアルゴン雰囲気下塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し，２−モルホリン−４−イルエタノール（２１ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４１ｍｇ）を加え室温にて３０分間撹拌した。氷冷後，アゾジカルボン酸ジエチル（２７ｍｇ）を加え同温で３０分間撹拌し，更に室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮後，酢酸エチル（３ｍＬ）及び１Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加えて分液した。水層を更に酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄後，水層に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。塩化メチレン（５ｍＬ）にて抽出し，有機層を蒸留水（５ｍＬｘ２）にて洗浄後，減圧下溶媒を留去した。残渣を５０％酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（２ｍＬ）にて懸濁洗浄して，標記化合物の遊離体（１８ｍｇ）を得た。これにメタノール（１ｍＬ）及び１Ｍ塩酸（０．２ｍＬ）を加えて溶解した後，減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトン（０．５ｍＬ）にて懸濁洗浄して標記化合物（１７ｍｇ）を得た。【０１４６】  以下，参考例に記載の方法又は公知の方法に準じた方法等により製造される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体と，公知のアミン又はアミン誘導体若しくは公知の方法に準じた方法等により製造されるアミン又はアミン誘導体とを用い，上記実施例に記載の方法又は通常の有機合成反応を参考にした方法等により，実施例００１〜３３７に相当する［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体を製造した。製造された実施例００１〜３３７の化合物の構造式と物理化学的データを表４及び表５に示す。【０１４７】  表中，構造式の前に「（Ｓ）−」，「（Ｒ）−」あるいは「（Ｓ，Ｓ）−」等の記載があるものは化合物が光学活性体であることを示し，不斉炭素の立体配置が（Ｓ）−体，（Ｒ）−体あるいは（Ｓ，Ｓ）−体等であることを表わす。【０１４８】
0004698419.tif 000018
0004698419.tif 000019
0004698419.tif 000020
0004698419.tif 000021
0004698419.tif 000022
0004698419.tif 000023
0004698419.tif 000024
0004698419.tif 000025
0004698419.tif 000026
0004698419.tif 000027
0004698419.tif 000028
0004698419.tif 000029
0004698419.tif 000030
0004698419.tif 000031
0004698419.tif 000032
0004698419.tif 000033
【０１４９】
0004698419.tif 000034
0004698419.tif 000035
0004698419.tif 000036
0004698419.tif 000037
0004698419.tif 000038
0004698419.tif 000039
0004698419.tif 000040
0004698419.tif 000041
0004698419.tif 000042
0004698419.tif 000043
0004698419.tif 000044
0004698419.tif 000045
0004698419.tif 000046
0004698419.tif 000047
0004698419.tif 000048
0004698419.tif 000049
0004698419.tif 000050
0004698419.tif 000051
0004698419.tif 000052
0004698419.tif 000053
0004698419.tif 000054
0004698419.tif 000055
0004698419.tif 000056
0004698419.tif 000057
0004698419.tif 000058
0004698419.tif 000059
0004698419.tif 000060
0004698419.tif 000061
0004698419.tif 000062
0004698419.tif 000063
0004698419.tif 000064
0004698419.tif 000065
0004698419.tif 000066
0004698419.tif 000067
0004698419.tif 000068
0004698419.tif 000069
0004698419.tif 000070
0004698419.tif 000071
0004698419.tif 000072
0004698419.tif 000073
0004698419.tif 000074
0004698419.tif 000075
0004698419.tif 000076
0004698419.tif 000077
0004698419.tif 000078
0004698419.tif 000079
0004698419.tif 000080
0004698419.tif 000081
0004698419.tif 000082
0004698419.tif 000083
0004698419.tif 000084
0004698419.tif 000085
0004698419.tif 000086
0004698419.tif 000087
0004698419.tif 000088
0004698419.tif 000089
0004698419.tif 000090
0004698419.tif 000091
0004698419.tif 000092
0004698419.tif 000093
0004698419.tif 000094
0004698419.tif 000095
0004698419.tif 000096
0004698419.tif 000097
0004698419.tif 000098
【０１５０】試験例１：Ｔ１細胞（ヒトリンパ腫細胞株１７４ｘＣＥＭ．）のＭＨＣクラスＩ発現に対する作用
９６穴平底マイクロプレートを用い，４００μＭから公比ルート１０で希釈した各濃度の被験化合物存在下，１０％牛血清（以下ＦＢＳと記す；Ｉｒｕｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を含むＲＰＭＩ  １６４０培地（岩城硝子社）中で５．７ｘ１０３個／２００μＬ／ウェルのＴ１細胞を，５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日間培養した。培養後，細胞をフルオロイソチオシアネート標識マウス抗ヒトＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体（細胞株Ｗ６／３２（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ１９９１）の産生抗体）で染色した。フローサイトメトリーＦＡＣＳｃａｎ（ＢＤ社）を用いて，染色細胞の平均蛍光強度（以下ＭＦＩと記す）を測定し，これをＭＨＣクラスＩ分子発現量とした。下記の式（１）より，ＭＨＣクラスＩ分子の発現量を２０％抑制する被験化合物濃度（ＥＣ２０値）を算出し，表６及び表７に示した。
式（１）
0004698419.tif 000099
Ｅｅｘｐ：被験化合物添加培養細胞の抗体染色後のＭＦＩ
Ｃｅｘｐ：被験化合物非添加培養細胞の抗体染色後のＭＦＩ【０１５１】
0004698419.tif 000100
0004698419.tif 000101
【０１５２】
0004698419.tif 000102
0004698419.tif 000103
これらより，本発明化合物はＴ１細胞のＭＨＣクラスＩ発現を抑制することが示された。【０１５３】試験例２：ヒト末梢血由来樹状細胞のＭＨＣクラスＩ分子発現に対する作用
比重遠心法を用いてヒト末梢血より単核球を分離し，マウス抗ヒトＣＤ１４抗体結合マイクロビーズ及び磁気細胞分離システム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社）を用いて，末梢血単核球よりＣＤ１４陽性細胞を分離した。分離されたＣＤ１４陽性細胞を，１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０培地に浮遊させ，１．０ｘ１０６個／ウェルとなるよう６穴プレートに播種し，５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で２０分間培養した。培養後，接着性を持たず溶液中に浮遊する非接着細胞を除去した。これに，５００Ｕ／ｍＬのヒトリコンビナント顆粒球コロニー刺激因子（以下ＧＭ−ＣＳＦと記す；Ａｎａｐｕｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社），５０ｎｇ／ｍＬのヒトリコンビナントインターロイキン４（以下ＩＬ−４と記す；Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ社）及び１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０を２ｍＬ／ウェル加え，５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で培養した。接着性のあるＣＤ１４陽性細胞をＧＭ−ＣＳＦ，ＩＬ−４存在下で培養すると，ＣＤ１４陽性細胞は非接着性の未成熟樹状細胞に分化する。７日間培養した後，非接着性の細胞を回収することにより未成熟樹状細胞を得た。６穴プレートを用いて，１００Ｕ／ｍＬのヒトリコンビナント腫瘍壊死因子−α（以下ＴＮＦ−αと記す；Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ社）及び被験化合物を加えた１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０中，２．５ｘ１０５／ウェルの未成熟樹状細胞を３日間，５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で培養した。ＴＮＦ−αにより樹状細胞は成熟するが，本試験では同時に被験化合物を作用させた。この成熟樹状細胞をフルオロイソチオシアネート標識マウス抗ヒトＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体（細胞株Ｗ６／３２（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ１９９１）の産生抗体）で染色し，フローサイトメトリーによりＭＨＣクラスＩ分子の高発現細胞数／全細胞数の率を測定した。下記の式（２）よりＭＨＣクラスＩ分子高発現細胞数の減少率を算出し，５０％減少を示す被験化合物の濃度（ＥＣ５０値）を求め，表８に示した。
式（２）
0004698419.tif 000104
Ｅｅｘｐ：（被験化合物添加培養細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子高発現細胞数）／（全細胞数）
Ｃｅｘｐ：（被験化合物非添加培養細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子高発現細胞数）／（全細胞数）【０１５４】
0004698419.tif 000105
本発明化合物は，ヒト末梢血由来樹状細胞のＭＨＣクラスＩ分子発現を抑制することが示された。【０１５５】試験例３：ヒト樹状細胞の同種異系Ｔ細胞増殖誘導能に対する作用
試験例２記載の方法と同様に，未成熟樹状細胞を被験化合物とＴＮＦ−αと共に３日間培養した。得られた樹状細胞（２．５ｘ１０３個／５０μＬ／ウェル）をヒト異系Ｔ細胞（２．０ｘ１０５個／１５０μＬ／ウェル）と共に平底９６穴プレート中で５日間，５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で混合培養した。培養終了１６時間前に，１μＣｉ／１０μＬ／ウェルの［３Ｈ］−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ｐｈａｒｍａｃｉａ  ｂｉｏｔｅｃｈ社）を添加した。培養終了後，セルハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）を用いガラスフィルター上に細胞を捕集し，乾燥後，シンチレーターＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ｐｈａｒｍａｃｉａ  ｂｉｏｔｅｃｈ社）を加え，液体シンチレーションカウンターを用いて細胞に取り込まれた［３Ｈ］−チミジンの放射活性を測定した。下記の式（３）により，リンパ球のＤＮＡ合成抑制率を算出し，５０％抑制を示す被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め，結果を表９に示す。
式（３）
0004698419.tif 000106
Ｅｅｘｐ：被験化合物添加培養細胞の［３Ｈ］−チミジンの取込み量
Ｃｅｘｐ：被験化合物非添加培養細胞の［３Ｈ］−チミジンの取込み量【０１５６】
0004698419.tif 000107
本発明化合物は，樹状細胞のリンパ球増殖誘導能を抑制することが示された。【０１５７】試験例４：マウス溶血斑形成細胞（ＰＦＣ）に対する作用
ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールズリバー社，雌性，８週齢）に１．０ｘ１０８個のヒツジ赤血球（日本生物材料センター社）を腹腔内投与し，同日から４日間，被験化合物を１日２回（初日は１回）投与した（ｎ＝４）。被験化合物の投与終了の翌日に脾細胞を調製し，カニンガムの方法（Ｃｕｎｎｉｎｈａｍ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１４，ｐ５９９（１９６８））により，ヒツジ赤血球に対するＰＦＣ数をカウントし，１．０ｘ１０６脾細胞数当りのＰＦＣ数を求めた。下記の式（４）により，被験化合物を投与せずに媒体のみを投与した対照に対する被験物質投与マウスのＰＦＣ数の減少率を算出し，結果を表１０に示す。
式（４）
0004698419.tif 000108
Ｅｅｘｐ：被験化合物投与マウスの１Ｘ１０６脾細胞当りのＰＦＣ数
Ｃｅｘｐ：媒体投与マウスの１Ｘ１０６脾細胞当りのＰＦＣ数【０１５８】
0004698419.tif 000109
被験化合物の投与によりＰＦＣ数が減少した。ＰＦＣ数は，ヒツジ赤血球に対する抗体を産生する脾細胞の数を示すことから，本発明化合物は抗体産生を抑制することが示された。【０１５９】試験例５：マウス遅延型過敏反応（ＤＴＨ反応）に対する作用
ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールズリバー社，雌性，８週齢）に１．０ｘ１０５個のヒツジ赤血球（日本生物材料センター社）を静脈内注射して感作を行ない，同日から被験化合物を投与した。対照として，媒体として用いた０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）−Ｎａ溶液及び生理食塩水を，同様に経口投与又は腹腔内投与した。抗原感作から５日後に１．０ｘ１０８個のヒツジ赤血球を足蹠に皮下注射し，２４時間後にその足蹠の厚さを測定した。この測定値から，ヒツジ赤血球の代わりに生理食塩水を投与したマウスの足蹠の厚さの平均値を差し引いた値を，ＤＴＨ反応による足蹠の腫脹とした。下記の式（５）を用いて，ＤＴＨ反応による足蹠の腫脹の抑制率を算出し，被験化合物のＤＴＨ反応に対する抑制活性として，５０％抑制を示す被験化合物の用量（ＥＤ５０値）を求め，結果を表に示す。なお，シクロスポリンＡをｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌとする。
式（５）
0004698419.tif 000110
Ｅｅｘｐ：被験化合物投与マウスの足蹠の腫脹
Ｃｅｘｐ：媒体投与マウスの足蹠の腫脹【０１６０】
0004698419.tif 000111
本発明化合物は，ＤＴＨ反応を抑制することが示され，ＩＶ型アレルギー反応を抑制する効果を有する。【０１６１】試験例６：移植片対宿主（ＧＶＨ）反応に対する作用
ＧＶＨ反応に対する作用は，シモンセンらの脾臓重量測定法（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｐ７３（１９７８））に従って行なった。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（日本チャールズリバー社，雌性，１０週齢）から調製した脾臓細胞５．０ｘ１０６個を，ＢＤＦ１マウス（日本チャールズリバー社，７日齢）の腹腔内に移入した。同日から各希釈濃度の被験化合物又は媒体である５％グルコース溶液を１日２回，７日間連続皮下投与を行なった。移入後，８日目にそれぞれのＢＤＦ１マウスについて脾臓重量を測定した。下記の式（６）を用いて，脾臓重量の減少率を算出し，５０％減少を示す被験化合物の用量（ＥＤ５０値）を求め，表に示す。
式（６）
0004698419.tif 000112
Ｅｅｘｐ：被験化合物投与マウスの脾臓重量
Ｃｅｘｐ：媒体投与マウスの脾臓重量【０１６２】
0004698419.tif 000113
本発明化合物はＧＶＨ反応を抑制し，移植に伴う拒絶反応及び移植片対宿主反応を抑制する効果を有する。【０１６３】試験例７：移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に対する延命効果
ジョナサンらの方法（Ｊｏｎａｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｐ９３（１９９９））を改変して行なった。６．０グレイのＸ線照射を行った（Ｃ５７ＢＬ／６ＸＢ６．Ｃ−Ｈ２ｂｍｌ）Ｆ１マウス（６ＸＢ６．Ｃ−Ｈ２ｂｍｌマウス（ジャクソン研究所）とＣ５７ＢＬ／６マウス（日本チャールズリバー社）を交配，雌性，８〜１２週齢）に，Ｃ５７ＢＬ／６マウス（日本チャールズリバー社，雌性，８週齢）の脾臓細胞から調製したＣＤ８陽性Ｔ細胞１．２５ｘ１０６個を静脈内に移入した。移入前日から各希釈濃度の被験化合物又は媒体である０．５％カルボキシメチルセルロースを１日１回，７〜３０日間連続経口投与を行なった。移植実施日を０日として各群の生存日数の中央値から，下記の式（７）を用いて生存日数の延長率を算出し，被験化合物のＧＶＨＤに対する効果を検討した。
式（７）
0004698419.tif 000114
Ｅｅｘｐ：被験化合物投与群の生存日数の中央値
Ｃｅｘｐ：媒体投与群の生存日数の中央値【０１６４】  結果を表１３に示す。本発明化合物は，ＧＶＨＤに対して生存日数の延長を示し，移植に伴う拒絶反応及び移植片対宿主反応を抑制する効果を有することが示唆された。【０１６５】
0004698419.tif 000115
【０１６６】試験例８：自己免疫疾患モデルＳＣＧ／ｋｊマウスに対する効果
自己免疫疾患モデルマウスＳＣＧ／ｋｊマウス（金城ら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．９０，ｐ３４１３（１９９３））を用いて，被験化合物の自己免疫疾患に対する効果を検討した。ＳＣＧ／ｋｊマウス（日本化薬株式会社繁殖，雌性，８〜１０週齢）に１００ｍｇ／ｋｇの被験化合物又は媒体を１日１回，５９日間連続経口投与を行ない，投与後６０日目までの生存率を求めた。【０１６７】  ６０日後の生存率は，被験化合物投与郡が８０．０％に対し，媒体投与郡では４２．１％であった。本発明化合物は，ＳＣＧ／ｋｊマウスに対して明らかな延命効果（ｐ＜０．０５，ログランク検定により有為差あり）を示したことから，自己免疫疾患の発症を抑制する効果を有している。【０１６８】試験例９：マウス脾細胞の幼若化反応に対する抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールズリバー社，雌性，１０週齢）より脾臓を摘出し，メッシュを通して単細胞浮遊液とした。この単細胞浮遊液を１．０ｘ１０６個／ｍＬに調製し，その２００μＬを９６穴プレートの各ウェルに分注した。これに，幼若化刺激として，５μｇ／ｍＬのコンカナバリンＡ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社），又は２５μｇ／ｍＬの大腸菌由来リポ多糖体（ＤＩＦＣＯ社）を加え，更に各濃度の被験化合物の溶液を各２０μＬ／ウェル加えて，３７℃，５％炭酸ガス含有の培養器内で７２時間培養した。培養開始後６４時間後に，１μＣｉ／１０μＬ／ウェルの［３Ｈ］−チミジン溶液を添加した。培養終了後（７２時間後），セルハーベスターを用いて濾紙上に細胞を捕集し，乾燥し，シンチレーターを加え，液体シンチレーションカウンターで細胞に取り込まれた［３Ｈ］−チミジンの放射活性を測定した。前述の式（３）により，ＤＮＡ合成抑制率を算出し，５０％抑制を示す被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求めた。結果を表１４に示す。【０１６９】
0004698419.tif 000116
【０１７０】  本発明化合物は，マイトジェン刺激によるリンパ球幼若化反応を抑制し，リンパ球の増殖に対して直接抑制する作用を有することが認められた。【０１７１】試験例１０：ヒト末梢血由来樹状細胞の抗原提示分子及び共刺激分子の発現に対する作用
試験例２と同様な方法で得た樹状細胞を，５００Ｕ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ，５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４，及び１００Ｕ／ｍＬのヒトリコンビナント腫瘍壊死因子を含む１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ  １６４０に２．５ｘ１０６個／ｍＬになるよう浮遊させ，６穴プレートに２．０ｍＬずつ播種し，被験化合物を添加後３日間５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で培養した。浮遊細胞を回収し，ＭＨＣクラスＩ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社），ＣＤ１ａ（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ社），ＣＤ４０（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社），ＣＤ８０（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社）及びＣＤ８３（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ社）に対するフルオロイソチオシアネート標識マウスモノクローナル抗体を用いて染色し，フローサイトメトリーにより平均蛍光強度と陽性細胞率を測定した。発現量を「平均蛍光強度ｘ陽性細胞率」で算出し，下記の式（８）により，樹状細胞の表面抗原発現量の抑制率を求め，結果を表１５に示す。
式（８）
0004698419.tif 000117
Ｅｅｘｐ：被験化合物存在下で培養した樹状細胞の表面抗原発現量
Ｃｅｘｐ：被験化合物非存在下で培養した樹状細胞の表面抗原発現量【０１７２】
0004698419.tif 000118
【０１７３】  検体１，２及び３はそれぞれ異なる健常者の末梢血より分離した樹状細胞を表す。これより本発明化合物は，抗原提示分子であるＣＤ１ａ及びＭＨＣクラスＩ分子だけでなく，共刺激分子であるＣＤ４０，ＣＤ８０及びＣＤ８３の発現も抑制し，免疫寛容を誘導する作用を有することが示された。又，ＣＤ８３は樹状細胞の分化成熟マーカー分子であるので，その発現が抑制されたことから本発明化合物は，樹状細胞の分化成熟を抑制することも認められる。【０１７４】  試験例１１：Ｔ１細胞（ヒトリンパ腫細胞株１７４ｘＣＥＭ．）に対する細胞障害作用
９６穴平底マイクロプレートを用い，４００μＭから公比ルート１０で希釈した各濃度の被験化合物存在下，１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０培地中５．７ｘ１０３個／２００μＬ／ウェルのＴ１細胞を，５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日培養した。培養後，細胞障害を受けた細胞をプロポジウムイオダイトで染色した。フローサイトメトリーＦＡＣＳｃａｎ（ＢＤ社）を用いて，全細胞数に対する染色細胞数の率からＩＣ５０を求め，これを細胞障害活性とした。結果を表１６に示す。【０１７５】
0004698419.tif 000119
【０１７６】  これより本発明化合物はＴ１細胞に対して細胞障害作用を示し，抗悪性腫瘍活性を有する。
発明の産業上の利用可能性【０１７７】  以上の物理化学的性状及び生物学的性状から，本発明の一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はそれらの医薬上許容される塩は新規化合物であり，抗原提示阻害作用及びリンパ球機能抑制作用を示し，自己免疫疾患，移植拒絶反応，移植片対宿主反応、アレルギー疾患又は炎症性疾患の治療用若しくは予防用の医薬として有用である。又，抗原提示に関与する共刺激分子の発現も抑制し，免疫寛容誘導用の医薬としても有用である。更に、悪性腫瘍に対する治療用の医薬として有用である。本発明の一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はそれらの医薬上許容される塩は，ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおける免疫抑制活性試験において優れた活性を示し，臓器・骨髄移植における拒絶反応及び／又は移植片対宿主反応，自己免疫疾患，アレルギー性疾患及び／又は炎症性疾患の予防薬及び／又は治療薬，抗悪性腫瘍剤，並びに移植臓器・移植骨髄の免疫寛容誘導剤として有用である。