(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
レストアンドストレス技術を用いる、冠動脈疾患の疑いのある患者の心筋の診断のためのキットであって、
（ａ）凍結乾燥成分を含む第１容器；及び
（ｂ）テクネチウムＴｃ−９９ｍを含む第２容器、
を含んでなり、
ここで、前記第１容器が、
５〜１５mgの塩化ナトリウム、又は臭化ナトリウム；
１〜３mgの、式
【化１】
0004649084.tif 000011
（ここで、Ｒ3 はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル、又はＲ4 Ｒ5 Ｎ−アルキルであり、そしてＲ4 及びＲ5 はそれぞれが独立して水素、アルキル、又はアリールアルキルであり、あるいはＲ4 及びＲ5 は、それらが結合する窒素原子と一緒にして考えた場合に、５又は６員の窒素原子を含むヘテロ環を形成し、そしてＲ7 が水素、アルキル又はアリールである）を有するホウ酸誘導体、又は医薬として許容されるその塩；
１〜３mgの、式
【化２】
0004649084.tif 000012
｛ここで、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれが独立して水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アミノ又は５若しくは６員の窒素若しくは酸素を含むヘテロ環であり、あるいは一緒にＲ2 及びＲ3 が−（ＣＨ8Ｒ9）−（ここで、ｎは３，４，５又は６であり、そしてＲ8 及びＲ9 が独立して水素又はアルキルである）である｝を有するジオキシム又は医薬として許容されるその塩；
０．０３〜０．０６mgの塩化第１スズ；
３０〜５０mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン；
１〜３mgのペンテト酸；及び
８〜１０mgのクエン酸、
を含み、
そして前記第２容器が、
１０〜１００mCiのテクネチウムＴｃ−９９ｍを含む、１〜３mlの生理食塩水を含む、キット。
【請求項２】
前記ジオキシムが、
ジメチルグリオキシム
１，２−シクロヘキサンジオンジオキシム、
１，２−エタンジオンジオキシム、
α−フリルジオキシム、
１，２−シクロペンタンジオンジオキシム及び
３−メチル−１，２−シクロペンタンジオンジオキシム、
から成る群から選択される、請求項１に記載の患者の心筋の診断のためのキット。
【請求項３】
前記ホウ酸誘導体のＢ−Ｒ3部分が、
Ｂ−アルキル
Ｂ−アルコキシ
Ｂ−ベンジル及び
Ｂ−シクロアルキル、
から成る群から選択される、請求項１に記載の患者の心筋の診断のためのキット。
【請求項４】
前記テクネチウムＴｃ−９９ｍが前記第１容器に加えられる場合に、その中身と錯体を形成し、前記錯体が、
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3メトキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3ヒドロキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3エトキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3プロピルオキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3ヘキシルオキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3１−メチルプロピルホウ素；
99m Ｔｃ（臭素）（ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素；
99m Ｔｃ（ヨウ素）（ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素；
99m Ｔｃ（フッ素）（ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3３−（４−モルホリニル）プロピルホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3２−フェニルエチルホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（１，２−シクロヘキサンジオンジオキシム)3メチルホウ素；及び
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3４−ホルミルフェニルホウ素、
から成る群から選択される、請求項１に記載の患者の心筋の診断のためのキット。
【請求項５】
レストアンドストレス技術を用いる、冠動脈疾患の疑いのある患者の心筋の診断のためのキットであって、
（ａ）凍結乾燥成分である、
１〜３mgのシクロヘキサンジオンジオキシム；
１〜３mgのホウ酸メチル；
１〜３mgのペンテト酸；
８〜１０mgのクエン酸；
５〜１０mgの塩化ナトリウム；
３０〜５０mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン；及び
０．０３０〜０．０６０mgの塩化第１スズ（ＳｎＣｌ2)、
を含む第１容器；並びに
（ｂ）テクネチウムＴｃ−９９ｍを含む、１〜３mlの生理食塩水を含む第２容器、
を含んで成るキット。
【請求項６】
レストアンドストレス技術を用いる、冠動脈疾患の疑いのある患者の心筋の診断のために静脈内投与のためのテクネチウムＴｃ−９９ｍテボロキシムの溶液を調製するための方法であって、ここでテクネチウムＴｃ−９９ｍテボロキシムの前記溶液は、前記溶液の調製の時間から少なくとも６時間、透明であり、そして粒状物質を含まないまま維持される、
（ａ）５〜１５mgの塩化ナトリウム、又は臭化ナトリウム；
１〜３mgの、式
【化３】
0004649084.tif 000013
（ここで、Ｒ3 はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル、又は（Ｒ4 Ｒ5 Ｎ）−アルキルであり、そしてＲ4 及びＲ5 はそれぞれが独立して水素、アルキル、又はアリールアルキルであり、あるいはＲ4 及びＲ5 は、それらが結合する窒素原子と一緒にして考えた場合に、５又は６員の窒素原子を含むヘテロ環を形成し、そしてＲ7 が水素、アルキル又はアリールである）を有するホウ酸誘導体、又は医薬として許容されるその塩；
１〜３mgの、式
【化４】
0004649084.tif 000014
｛ここで、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれが独立して水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アミノ又は５若しくは６員の窒素若しくは酸素を含むヘテロ環であり、あるいは一緒にＲ2 及びＲ3 が−（ＣＨ8Ｒ9）n −（ここで、ｎは３，４，５又は６であり、そしてＲ6 及びＲ7 が独立して水素又はアルキルである）である｝を有するジオキシム又は医薬として許容されるその塩；
０．０３〜０．０６mgの塩化第１スズ；
３０〜５０mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン；
１〜３mgのペンテト酸；及び
８〜１０mgのクエン酸、
を含む第１容器を提供し、
（ｂ）前記第１容器の中身を凍結乾燥し；
（ｃ）１０〜１００mCiのテクネチウムＴｃ−９９ｍを含む、１〜３mlの生理食塩水を含む第２容器を提供し；
（ｄ）前記第２容器の中身を前記第１容器に注入することによって、加えて、その混合物を得て；
（ｅ）当該混合物を約１００℃で加熱してその溶液を得て；そして
（ｆ）患者への投与のために前記溶液を室温にまで冷却する、
段階を含んで成る方法。
【請求項７】
前記ジオキシムが、
ジメチルグリオキシム
１，２−シクロヘキサンジオンジオキシム、
１，２−エタンジオンジオキシム、
α−フリルジオキシム、
１，２−シクロペンタンジオンジオキシム及び
３−メチル−１，２−シクロペンタンジオンジオキシム、
から成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ホウ酸誘導体のＢ−Ｒ3部分が、
Ｂ−アルキル
Ｂ−アルコキシ
Ｂ−ベンジル及び
Ｂ−シクロアルキル、
から成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記テクネチウムＴｃ−９９ｍが前記第１容器に加えられる場合に、その中身と錯体を形成し、前記錯体が、
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3メトキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3ヒドロキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3エトキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3ヘキシルオキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3プロピルオキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3１−メチルプロピルホウ素；
99m Ｔｃ（臭素）（ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素；
99m Ｔｃ（ヨウ素）（ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素；
99m Ｔｃ（フッ素）（ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3２−フェニルアルキルホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3メチルホウ素；及び
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3４−ホルミルフェニルホウ素、
から成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
レストアンドストレス技術を用いる、冠動脈疾患の疑いのある患者の心筋の診断のために静脈内投与のためのテクネチウムＴｃ−９９ｍテボロキシムの溶液を調製するための方法であって、ここでテクネチウムＴｃ−９９ｍテボロキシムの前記溶液は、前記溶液の調製の時間から少なくとも６時間、透明であり、そして粒状物質を含まないまま維持される、
（ａ）１〜３mgのシクロヘキサンジオンジオキシム；
１〜３mgのホウ酸メチル；
１〜３mgのペンテト酸；
８〜１０mgのクエン酸；
５〜１０mgの塩化ナトリウム；
３０〜５０mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン；及び
０．０３０〜０．０６０mgの塩化第１スズ（ＳｎＣｌ2)、
の溶液を含む第１容器を提供し、
（ｂ）前記第１容器の中身を凍結乾燥し；
（ｃ）１０〜１００mCiのテクネチウムＴｃ−９９ｍを含む、１〜３mlの生理食塩水を含む第２容器を提供し；
（ｄ）前記第２容器の中身を前記第１容器に注入することによって加えて、その混合物を得て；
（ｅ）当該混合物を約１００℃で加熱してその溶液を得て；そして
（ｆ）患者への投与のために前記溶液を室温にまで冷却する、
段階を含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の背景
１．本発明の分野
本発明はイメージング剤に関する。更に具体的には、本発明はレストアンドストレス技術を用いる、冠動脈疾患の疑いのある患者の心筋のイメージングのためのイメージング剤に関する。
【０００２】
２．報告されている成果
１．米国特許第４，７０５，８４９号は、ヒト及び他の哺乳類種の心筋、肝胆道系、脳及び血液プールのイメージングのための、テクネチウム−９９ｍジオキシム錯体のホウ酸付加物を開示する。これらの錯体の１つは心筋のイメージングのためのキットにおいて使用されており、そしてＣＡＲＤＩＯＴＥＣ（商標）の商標のもとで販売されている。
【０００３】
前記キットは：
２．０mgのシクロヘキサンジオンジオキシム；
２．０mgのホウ酸メチル；
２．０mgのペンテト酸；
９．０mgのクエン酸；
１００mgの塩化ナトリウム；
５０．０mgのガンマシクロデキストリン及び；
０．０５８mg（最大）の、塩化第一スズ（ＳｎＣｌ2)として表される全スズ、０．０２０mg（最少）の塩化第一スズ（ＳｎＣｌ2)、
の無菌の非発熱性凍結乾燥製剤を含む、５mlの反応容器を含んで成る。
【０００４】
前記凍結乾燥製剤を含む、５mlの反応容器に対し、３７０〜３，７００MBq(１０〜１００mCi)を含む、１mlの過テクネチウム酸ナトリウムＴｃ−９９ｍを加えて得られた溶液を、引き続いて１００℃で１５分間加熱して診断剤テクネチウムＴｃ−９９ｍテボロキシムが得られる。
【０００５】
前記診断剤は数年にわたって健康管理の専門家によって使用され、そしてそれはレストアンドストレス技術を用いて、冠動脈疾患の疑いのある患者の正常な心筋と異常なものとを識別するのに有用であることが明らかとなってきた。
【０００６】
ＣＡＲＤＩＯＴＥＣ（商標）キットは、反応容器に過テクネチウム酸塩Ｔｃ−９９ｍを加え、そして加熱する段階により再構成される制剤を視覚によって調べることを診断医に指示する添付文書を含む。前記制剤は、当該溶液がわずかに乳白色になるまで透明となり、そして粒状物質及び変色が見られなくなったときに限り使用されるべきである。
【０００７】
前記診断剤における粒状物質の形成及び変色の発生は、それらの原因を発見するための研究を必要としていた。一連の研究の間、前記溶液は粒状物質を除くために濾過されており、これは一見成功していると思われていた。しかし、更なる研究により、粒状物質の形成及び変色の問題が濾過によって解消され得ないことが明らかとなった。濾過直後の溶液は透明であるが、当該溶液の再濾過又は廃棄を必要とする濁度及び変色が、その期間の後に再び現れる。
【０００８】
この様に、前記診断剤の製造における追加の濾過段階が実際的でないのは、主に診断設備が適当な放射遮蔽物を有する濾過装置を通常備えていない、という理由及びそれが再構成した生成物の半減期以上に有効ではないことによる、使用前直に濾過処理を行う必要性のために、診断医にとって扱いにくく、そして不便なためである。
【０００９】
出願人は、引用によってその全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第４，７０５，８４９号に開示されているテクネチウム−９９ｍジオキシム錯体のホウ酸付加物による広範な研究において、粒状物質の形成及び変色の問題の解決策を発見した。
【００１０】
従って、本発明の目的は、凍結乾燥成分を含む反応容器中への過テクネチウム酸塩Ｔｃ−９９ｍの注入時に、又はその様に製造された診断剤製剤の半減期の間に粒状物質が形成されず、又は変色が起きない、心筋注入のためのテクネチウム−９９ｍジオキシムのホウ酸付加物の改質溶液を提供することである。
【００１１】
発明の要約
我々は、驚くべきことに反応容器中の凍結乾燥成分のＣＡＲＤＩＯＴＥＣ（商標）製剤において使用されるガンマシクロデキストリンの代わりに、ヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン、好ましくは２−ヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリンを添加することが、凍結乾燥成分が過テクネチウム酸塩Ｔｃ−９９ｍの添加によって再構築される場合に、透明な溶液を提供することを発見した。従って、本発明は第１容器（ａ）例えば凍結乾燥成分を含むバイアル及び第２容器（ｂ）例えば過テクネチウム酸ナトリウムＴｃ−９９ｍを含むバイアル又はシリンジを有するキットを含んで成る。
【００１２】
（ａ）第１容器、例えばバイアルは、好ましくは：
１〜３mgのシクロヘキサンジオンジオキシム；
１〜３mgのホウ酸メチル；
１〜３mgのペンテト酸；
８〜１０mgのクエン酸；
５〜１０mgの塩化ナトリウム；
３０〜５０mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン；及び
０．０３０〜０．０６０mgの塩化第１スズ（ＳｎＣｌ2)、
を含む。
【００１３】
（ｂ）第２容器、例えばバイアルは：生理食塩水中で３７０〜３，７００MBq(１０〜１００mCi)を有し、又は発生源に由来する、１〜３mlの過テクネチウム酸塩Ｔｃ−９９ｍを含む。
【００１４】
テクネチウムＴｃ−９９ｍテボロキシムの調製において、過テクネチウム酸ナトリウムＴｃ−９９ｍは、第１容器の中身を旋回し、そして溶液を得るために、それを１００℃で５〜１０分間加熱し、そして冷却することで患者への非経口投与に使用可能な滅菌混合物を提供するために、第２容器から凍結乾燥成分を含む第１容器に加えられる。
【００１５】
得られた診断製剤は試験され、そして粒状物質の存在又は変色の外観を解消するための濾過又は他の手段無しに、少なくとも６時間、粒状物質及び変色が見られないことが明らかとなった。
【００１６】
別の観点において、本発明は放射性医薬キットを提供するための方法であって：
（１）１〜３mgのシクロヘキサンジオンジオキシム；
１〜３mgのホウ酸メチル；
１〜３mgのペンテト酸；
８〜１０mgのクエン酸；
５〜１０mgの塩化ナトリウム；
３０〜５０mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン；及び
０．０３０〜０．０６０mgの塩化第１スズ（ＳｎＣｌ2)、
の溶液を含む第１容器、例えばバイアルを提供し、
（２）第１容器の中身を凍結乾燥し；
（３）生理食塩水中で３７０〜３，７００MBq(１０〜１００mCi)を有する、又は発生源由来の、１〜５mlの過テクネチウム酸塩Ｔｃ−９９ｍを含む第２容器を提供し；
（４）第２容器の中身を第１容器に注入してその混合物を得て；
（５）当該溶液を約１００℃で加熱してその溶液を得て；そして
（６）患者への投与のために前記溶液を室温にまで冷却する、
ことを含んで成る方法について言及する。
【００１７】
本発明の詳細な説明
心筋の診断のための本発明の製剤は、式Ｉ：
99m ＴｃＸ（Ｙ)3Ｚ  Ｉ
｛ここで、Ｘは陰イオンであり；
Ｙは式II：
【化５】
0004649084.tif 000002
［ここで、Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アミノ又は５若しくは６員の窒素若しくは酸素を含むヘテロ環であり、
あるいは一緒にＲ1 及びＲ2 は−（ＣＲ8Ｒ9)n（ここで、ｎは３〜６であり、そして
Ｒ8 及びＲ9 は独立して水素又はアルキルである）である］のビシナルジオキシム又は医薬として許容されるその塩であり；そしてＺは式III ：
Ｂ−Ｒ3  III
（ここで、
Ｒ3 はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル又は（Ｒ4 Ｒ5 Ｎ）−アルキルであり、そしてＲ4 及びＲ5 は、それぞれが独立して水素、アルキル、又はアリールアルキルであり、あるいはＲ4 及びＲ5 は、それらが結合する窒素原子と一緒に考えた場合に、５又は６員の窒素を含むヘテロ環を形成する）のホウ素誘導体である｝のテクネチウム−９９ｍジオキシム錯体のホウ酸付加物を利用する。
【００１８】
遊離基及び部分の定義は以下の通りである。
【００１９】
用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、直鎖及び分枝鎖基の両方を言及する。１〜１０個の炭素原子を有する基のものが好ましい。
【００２０】
用語「アルケニル」は、直鎖及び分枝鎖基の両方を言及する。２〜１０個の炭素原子を有する基のものが好ましい。
【００２１】
用語「アリール」はフェニル及び置換フェニルを言及する。好ましいのはフェニル及び１，２又は３個のアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、又はホルミル基で置換したフェニルである。例えばＲ3 がアリールである、追加の例示的なアリール基は、３−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル−アミノ）フェニル、３−［４−［３′−フェニル−２′−ピラゾリン−１，１′−イル］ベンゼン−スルホニル−アミノ］フェニル、３−（ピレンスルファミド）−フェニル、３−［４−（４−ジメチルアミノ−１−ナフチルアゾ）−３−（メトキシフェニル−スルファミド）］フェニル、３−［４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニルアゾ）フェニルチオウレイド］フェニルを含む。
【００２２】
好ましい「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」基は、５，６又は７個の炭素原子を有するものである。この用語は、アルキル、アルコキシル、アリール、カルボキシアルキル、アリールアルキル又は（Ｒ4 Ｒ5 Ｎ）−アルキル基で置換された基のものを含む。
【００２３】
用語「ハロゲン化物」、「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を言及する。
【００２４】
「５又は６員の窒素原子を含むヘテロ環」の表現は、少なくとも１つの窒素原子を含む、全ての５及び６員環を言及する。例示的な脂肪族基は、式
【化６】
0004649084.tif 000003
｛ここで、ｍは０又は１であり、そしてＡはＯ，Ｎ−Ｒ6 又はＣＨ−Ｒ6(ここでＲ6 は水素、アルキル、アリール又はアリールアルキルである）である｝を有する化合物のジヒドロ誘導体である。その様な基はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、４−アルキルピペリジニル、及び３−アルキルピロリジニル基を含む。更に「５又は６員の窒素を含むヘテロ環」の表現に含まれるものは、芳香族基である。例示的な芳香族基はピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、及びピリミジル基である。上文の基はヘテロ原子又は炭素原子を介して結合し得る。
【００２５】
「５又は６員の窒素又は酸素を含むヘテロ環」の表現は、少なくとも１つの窒素又は酸素原子を含む、全ての５及び６員環を言及する。例示的な基は、「５又は６員の窒素を含むヘテロ環」の表現の定義のもとにある、上文で記述したものである。追加の例示的な基は、１，４−ジオキサニル及びフラニルである。
【００２６】
錯体の調製
前記錯体は、好ましくは市販されている過テクネチウム酸イオンの形態のテクネチウム−９９ｍを用いることによって調製される。あるいは、過テクネチウム酸イオンは米国特許第３，３６９，１２１号及び第３，９２０，９９５号に記載されている様に調製され得る。過テクネチウム酸イオンのナトリウム塩を得るために、発生源は塩溶液で溶出される。
【００２７】
過テクネチウム酸イオンの塩は、陰イオン源である、式
【化７】
0004649084.tif 000004
（ここで、Ｒ7 は水素、アルキル又はアリールである）のホウ酸誘導体又は医薬として許容されるその塩、及び式
【化８】
0004649084.tif 000005
を有するジオキシム又は医薬として許容されるその塩と組み合わされる。
【００２８】
前記陰イオン源は、好ましくは約０．１〜約０．５Ｍの濃度の塩化ナトリウムである。
【００２９】
ホウ酸誘導体は約５〜約２００mMの濃度範囲で存在するべきであり；一方、ジオキシムは約９〜約４３mMの濃度範囲で存在するべきである。
【００３０】
反応混合物は、更に還元剤を含むべきである。第１スズイオンは好ましい還元剤であり、そして第１スズ塩、例えばハロゲン化第１スズ（例えば、塩化第１スズ又はフッ化第１スズ）の形態で導入され得る。前記還元剤は約１．５μＭ〜６．６mMの濃度で存在すべきである。
【００３１】
当業界で知られている錯化剤又はキレート化剤及び促進剤又は触媒も、本発明の診断剤を調製するのに使用され得る。
【００３２】
錯体の例示的な例は：
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3メトキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3エトキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3ヒドロキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3プロピルオキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3ヘキシルオキシホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3１−メチルプロピルホウ素；
99m Ｔｃ（臭素）（ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素；
99m Ｔｃ（ヨウ素）（ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素；
99m Ｔｃ（フッ素）（ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3３−（４−モルホリニル）プロピルホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3２−フェニルエチルホウ素；
99m Ｔｃ（塩素）（１，２−シクロヘキサンジオンジオキシム)3メチルホウ素；及び
99m Ｔｃ（塩素）（ジメチルグリオキシム)3４−ホルミルフェニルホウ素、
を含む。
【００３３】
前記診断剤の例示的な調製は、例１及び２に示す。
【００３４】
例１
99m Ｔｃ（塩素）（１，２−シクロヘキサンジオンジオキシム)3，３−（１−ピペリジニル）プロピルホウ素
５mlのシリコン処理したバイアル内で、０．５mgの１，２−シクロヘキサンジオンジオキシム／０．１mlのエタノール、１．０mgの３−（１−ピペリジニル）プロパンホウ酸一塩酸塩、０．２mlの飽和塩化ナトリウム、１０mgのクエン酸、４０mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン及び５０μｌの飽和ピロリン酸第１スズを測定した。
【００３５】
生理食塩水（０．２ml）中の過テクネチウム酸ナトリウムＴｃ−９９ｍをこのバイアルに加えて、これを１００℃で５分間加熱して８４％の表題の錯体を生成せしめた。
【００３６】
この溶液は、調製から６時間以上、粒状物質を含むこと無く透明なままであった。
【００３７】
例２
99m Ｔｃ（塩素）（１，２−シクロヘキサンジオンジオキシム)3メチルホウ素
５mlの血清バイアル内で、２．０mgの１，２−シクロヘキサンジオンジオキシム、２．０mgのメタンホウ酸、１０mgのクエン酸、１０mgの塩化ナトリウム、１．０mgのジエチレントリアミンペンタ酢酸、４５mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン、５０μｇのＳｎＣｌ2 及び０．５〜３μｌの濃塩酸を測定した。
【００３８】
生理食塩水（０．５ml）中の過テクネチウム酸ナトリウムＴｃ−９９ｍを前記バイアルに加え、これを１００℃で５分間加熱して８５％の表題の化合物を生成せしめた。
【００３９】
この溶液は、調製から６時間以上、粒状物質を含むこと無く透明なままであった。
【００４０】
診断剤の試験
テクネチウムＴｃ−９９ｍは、６．０２時間の物理的半減期を有する等大の遷移によって崩壊する。最初のキャリブレーション後に選択されたインターバルのままの画分を表１に示す。
【表１】
0004649084.tif 000006
【００４１】
正常な対象者における静脈内投与の後、テクネチウムＴｃ−９９ｍテボロキシムが循環から急速に除かれた。表IIは、心臓及び肝臓からのテクネチウムＴｃ−９９ｍテボロキシムの有効なクリアランスを概算している。
【表２】
0004649084.tif 000007
【００４２】
合計１８５０MBq(５０mCi)のテクネチウムＴｃ−９９ｍテボロキシムの静脈注射に由来する平均の対象者（７０kg）の器官及び組織に対する、推定吸収放射線量を表III に示す。
【表３】
0004649084.tif 000008
【００４３】
ガンマシクロデキストリンを含むＣＡＲＤＩＯＴＥＣ（商標）の再構成後の外観
ガンマシクロデキストリンを含む、再構成したＣＡＲＤＩＯＴＥＣ（商標）中の粒子のサイズ、同一性及び原因を決定する実験を行った。本実験は、再構成直後に、ＦＴ−ＩＲを用いてガンマシクロデキストリンと同定される、細かい懸濁粒子の濁りが出願したことを明らかにした。立体顕微鏡試験は、無色の残査が１０〜４０μｍのサイズに及ぶ、粒子の小さいクラスターから成り、ガンマシクロデキストリンと同定されたことを明らかにした。個々の粒子は、多少２０μｍ程度の大きさのものもあるが、０〜１０μｍに及んでいた。
【００４４】
ガンマシクロデキストリン対ヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリンと一緒に調製したＣＡＲＤＩＯＴＥＣ（商標）の外観
４つのバッチのＣＡＲＤＩＯＴＥＣ（商標）溶液を調製した：バッチ１００及び２００はガンマシクロデキストリンと一緒に調製した；そしてバッチ３００及び４００はヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリンと一緒に調製した。前記溶液は、表IVに示される以下の結果により視覚的に観察された。
【表４】
0004649084.tif 000009
【００４５】
再構成したＣＡＲＤＩＯＴＥＣ（商標）の外観試験は、数値の基準点を用いていない、使用者の主観的なものである。この表題のもとでの本試験は、英国薬局方の溶液試験の透明度（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  １９９３，ＶｏｌｕｍｅII，Ａｐｐｅｎｄｉｘ  IV  Ｂ，ｐｐ．Ａ１０７−１０８）に基づいたＣＡＲＤＩＯＴＥＣ（商標）の再構成したバイアルの外観の決定のための、半定量的代替法を記載する。
【００４６】
実験
英国薬局方の透明度のための方法は乳白色の程度を測定し、そして４つの基準懸濁液（Ｉ〜IV）に置き換えてそれを表現する。基準懸濁液Ｉは最も乳白色が低いものであり、そして基準懸濁液IVは最も乳白色があるものである。ＣＡＲＤＩＯＴＥＣ（商標）のプール試料は、当該試料の外観を基準懸濁液の外観と比較することによって番号が割り当てられる。試料は、当該試料よりも乳白色の基準懸濁液の番号未満（＜）として報告される。液体は、その透明度が水のものと同一である場合、又はその乳白色が基準懸濁液Ｉのもの以下であると判断される場合、透明であるとみなされる。
【００４７】
英国薬局方試験（＜１５mlの全量）は、１mlの塩溶液と一緒に再構築されたＣＡＲＤＩＯＴＥＣ（商標）の１６個のプールバイアルを用いて行われる。Ｉ未満又はそれと等しい（≦）英国薬局方の値は透明な溶液を示唆し、一方、英国薬局方で報告されるより大きな値は更に大きな程度の乳白色を示唆するだろう。
【００４８】
比較試験の結果を表Ｖに示す。
【表５】
0004649084.tif 000010
【００４９】
本発明の記載は、当業者にとって様々な修飾がその精神から逸脱することなく行われ得ることが明らかだろう。従って、本発明の範囲は特許請求の範囲によって個々に限定され得ることが意図される。