(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
主薬を含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を打錠して得られる錠剤において、錠剤全体に対して主薬の含量が６０〜８０重量％であり、主薬として２５〜７５重量％のアセトアミノフェン、２．５〜７．５重量％のナンテンジツエキス、ならびにｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、カンゾウエキス末、キキョウエキス、グアヤコールスルホン酸カリウムおよび無水カフェインからなる群から選択される１種以上を含有し、顆粒内にのみ結晶セルロースを含有し、結晶セルロースの含量が１０〜１５重量％であり、日本薬局方に規定の方法で試験した場合の錠剤の崩壊時間が５〜１０分であることを特徴とする医薬品として用いるための錠剤。
【請求項２】
さらに、崩壊剤、結合剤および／または滑沢剤を含有する、請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項２記載の錠剤。
【請求項４】
直径５ｍｍ以上であり、硬度が３ｋｇ／ｃｍ２以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
結晶セルロースを顆粒外に添加した場合に比べて、崩壊時間の遅延が抑制され、硬度が改善されおよび／またはキャッピングが抑制されている、請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、打錠前の顆粒内に結晶セルロースを配合することを特徴とする錠剤の崩壊時間の遅延を抑制する方法に関する。さらには、結晶セルロースを含有する安定な錠剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に錠剤は、主薬濃度を高めると崩壊時間が遅延する傾向がある。また通常、生産規模の増大（スケールアップ）に伴い、造粒物は硬く締まる傾向を示し錠剤の崩壊時間が遅延する傾向を示す。またスケールアップ過程で品質の再現性を確保する必要があるが、配合する種々の薬剤や添加剤の種類、量、製造条件などによっては、品質を確保するのは必ずしも容易ではない。
また配合される主薬の種類や量、または製造条件等によっては、その硬度が不十分であったり、キャッピング等の問題が生じる場合がある。また錠剤の製法としては、直接打錠やスラッグ打錠の他に、打錠用の顆粒を湿式造粒（例：流動層造粒）で調製した後、打錠する方法等が知られている。
一方、結晶セルロースの用途としては、安定化剤、結合剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、吸着剤、滑沢剤、コーティング剤、糖衣剤等種々知られている。しかし、錠剤の製造においては、一般に直接打錠やスラッグ打錠への賦形剤として用いられたり、錠剤の硬度を確保するために顆粒外の結合剤として配合され、乾式で添加されるのが一般的である。口腔内速崩壊錠として顆粒内添加物に結晶セルロースを使用し、流動層造粒した後、打錠して得られる錠剤は公知であるが、多量のエリスリトールを配合する必要がある（特許文献１）。またこの方法では錠剤が大型化するなどの欠点を伴う。
【特許文献１】特開２００３−１７６２４２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的の１つは、湿式造粒を経て製造される錠剤の崩壊時間の遅延を抑制することである。特に、錠剤の主薬濃度を高めたりスケールアップした場合の崩壊時間の遅延を抑制することである。
本発明の目的の１つは、湿式造粒を経て製造される錠剤の硬度改善やキャッピングの抑制等である。
本発明の目的の１つは、解熱鎮痛剤に鎮咳去痰薬、特に生薬を配合した安定な錠剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記課題に鑑み、本発明者は鋭意検討した結果、打錠用の顆粒内に結晶セルロースを配合した後、打錠すれば、優れた特性を有する錠剤が得られることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
（１）主薬を含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を打錠して得られる錠剤において、該顆粒内に結晶セルロースを配合することを特徴とする、錠剤の崩壊時間の遅延を抑制する方法。
（２）該湿式造粒中に結晶セルロースを賦形剤として添加することにより該顆粒内に結晶セルロースを配合する、上記（１）記載の方法。
（３）錠剤全体に対して主薬含量が約２５重量％以上である、上記（１）または（２）記載の方法。
（４）錠剤全体に対して結晶セルロースの含量が約５〜２０重量％である、上記（１）または（２）記載の方法。
（５）該遅延が、錠剤の生産規模の増大に伴う崩壊時間の遅延である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の方法。
（６）顆粒外に結晶セルロースを添加した後、打錠して得られる錠剤に比べて、錠剤の硬度が改善されおよび／またはキャッピングが抑制されている、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（７）上記（１）〜（６）のいずれかに記載の方法を包含する、錠剤の製造方法。
（８）錠剤全体に対して、少なくとも、約２５〜約７５重量％のアセトアミノフェン、約２.５〜約７.５重量％のナンテンジツエキス、および約５〜約２０重量％の結晶セルロースを含有する錠剤。
（９）さらにｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、カンゾウエキス末、キキョウエキス、グアヤコールスルホン酸カリウム、および無水カフェインからなる群から選択される１種以上の主薬、崩壊剤、結合剤および／または滑沢剤を含有する、上記（８）に記載の錠剤。
（１０）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、上記（９）記載の錠剤。
（１１）直径５ｍｍ以上であり、硬度が約３ｋｇ／ｃｍ2以上でありかつ日本薬局方に規定の方法で試験した場合の崩壊時間が３０分以内である、上記（８）〜（１０）のいずれかに記載の錠剤。
（１２）主薬として少なくともアセトアミノフェンおよびナンテンジツエキス、ならびに結晶セルロースを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を打錠して得られる、上記（８）〜（１１）のいずれかに記載の錠剤。
（１３）結晶セルロースを顆粒外に添加した場合に比べて、崩壊時間の遅延が抑制され、硬度が改善されおよび／またはキャッピングが抑制されている、上記（１２）記載の錠剤。
また本発明は以下に示す発明に関する。
（１４）解熱鎮痛薬、鼻炎薬および／または鎮咳去痰薬からなる群から選択される１種以上の薬剤および結晶セルロースを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法、および該製法により得られる錠剤。
【発明の効果】
【０００５】
本発明により、湿式造粒を経て得られる錠剤の崩壊時間の遅延が抑制される。また本発明により、錠剤の硬度が改善され、キャッピングも抑制されるので、品質変化が抑制された再現性の高い錠剤が効率よく提供される。これらの効果は特に主薬濃度が高い錠剤や、スケールアップに対しても有効である。さらに本発明により、解熱鎮痛剤に少なくとも鎮咳去痰薬、特に生薬を配合した安定な錠剤が提供される。本発明錠剤は、崩壊性、溶出性、長期保存性等も良好であり、医薬品として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明に使用される薬剤としては、例えば解熱鎮痛薬、鼻炎薬、鎮咳去痰薬、抗生物質、循環器系薬、喘息治療薬、消化管用薬、抗てんかん薬、向精神薬、抗痴呆薬、ホルモン薬、抗ガン薬、免疫賦活薬、抗炎症薬、ビタミン類、抗ウイルス薬、生薬等種々のものが使用されるが、好ましくは解熱鎮痛薬、鼻炎薬、鎮咳去痰薬である。
解熱鎮痛薬としては、アセトアミノフェン、アスピリン、エテンザミド、イブプロフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン等が例示されるが好ましくは アセトアミノフェンである。
鼻炎薬としては、ｄ-マレイン酸クロルフェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸クレマスチン 等が例示されるが好ましくはｄ-マレイン酸クロルフェニラミン      である。
鎮咳去痰薬としては、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、ノスカピン、シャゼンソウ、dl塩酸メチルエフェドリン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン、カルボシステイン、グアイフェネシン（グアヤコールグリセリンエーテル）、グアヤコールスルフォン酸カリウム、塩酸ブロムヘキシン、セネガ、ブロメライン、セラペプターゼ、セアプローゼS、塩化リゾチーム、生薬（例：ナンテン実エキス、カンゾウエキス、桜皮エキス、キキョウエキス）等が例示されるが、好ましくは臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、ナンテン実エキス、カンゾウエキス、グアヤコールスルフォン酸カリウム等である。
本発明錠剤における薬剤の含量は、錠剤全体に対して通常、約１０〜９０重量％、好ましくは約２０〜９０重量％、より好ましくは約４０〜８５重量％、さらに好ましくは約５０〜８５重量％、特に好ましくは約６０〜８０重量％である。また好ましくは、少なくとも解熱鎮痛薬（例：アセトアミノフェン等）を約２５〜７５重量％、好ましくは約３５〜６５重量％、特に好ましくは約４５〜５５重量％および生薬（例：ナンテン実エキス、カンゾウエキス等）を約５〜１５重量％含有する。
【０００７】
結晶セルロースとしては、医薬製剤に通常使用され得る種々のタイプ、グレードのものが使用されるが、好ましくは圧縮成形性が良いものであり、例えば「アビセル」、「セオラス」（旭化成工業）等が使用され、特に好ましくは 「セオラス」ＫＧシリーズである。
本発明錠剤における結晶セルロースの含量は、錠剤全体に対して好ましくは、約５〜２０重量％、より好ましくは約１０〜１５重量％である。結晶セルロースが当該範囲内であれば、崩壊時間の遅延が抑制され、錠剤の硬度が改善され、および／またはキャッピングの防止も達成される。結晶セルロースは、好ましくは、打錠前の顆粒内に配合される。顆粒内に賦形剤として結晶セルロースをあらかじめ配合しておけば、顆粒外に添加しなくても、目的の安定な錠剤が得られる。また錠剤の賦形剤として多用されるＤ−マンニトールを配合した場合に比べて、硬度が改善されおよび／またはキャッピングが抑制される。
本発明錠剤は、所望により、結晶セルロース以外の種々の添加剤（例：崩壊剤、結合剤
滑沢剤、着色剤、矯味剤、流動化剤、賦形剤等）を含有し得る。
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸またはそのＣａ塩、クロスポビドン、カルメロースカルシウム，アルファ化デンプン，カルボキシメチルスターチナトリウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示されるが、好ましくはクロスカルメロースナトリウム（例：アクジゾル，旭化成）である。崩壊剤の含量は錠剤全体に対して約０〜２０重量％、好ましくは約２〜１０重量％、さらに好ましくは約４〜７重量％である。
結合剤としては、アラビアゴム、アルギン酸またはそのＮａ塩、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース，ポリビニルピロリドン等が例示されるが、キャッピング抑制の点などから好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。結合剤の含量は錠剤全体に対して約0.2〜5重量％、好ましくは約0.5〜２重量％、さらに好ましくは約0.8〜1.2重量％である。
【０００８】
滑沢剤としては、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ｃａ、ステアリン、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが例示されるが、好ましくはステアリン酸Ｍｇである。滑沢剤の含量は錠剤全体に対して約0.2〜5重量％、好ましくは約0.5〜２重量％、さらに好ましくは約0.8〜1.2重量％である。
流動化剤としては、シリカ（例：カープレックス，シオノギ）等が例示される。
賦形剤としては、結晶セルロース以外にも、でんぷん類（例：コーンスターチ、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、ヒヂロキシプロピルスターチ）、糖類（例：Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、還元麦芽糖水アメ）等が例示される。
崩壊剤および結合剤は、打錠前の顆粒の内外いずれに含まれていてもよい。
本発明錠剤は、好ましくは湿式造粒を経て製造される。湿式造粒としては、流動層造粒、転動流動造粒、攪拌造粒、円筒押出造粒、湿式押出造粒等が例示されるが、主薬が高濃度の水溶液中で反応し、沈殿物を生成してしまう場合等には、好ましくは流動層造粒である。
流動層造粒は、具体的には、主薬と他の添加剤（結晶セルロース等）を流動層造粒機で、数分〜数十分混合後、造粒液をスプレーしながら造粒し、送風温度約５０〜１００℃、好ましくは約７０〜９０℃で乾燥する。次に選られた顆粒に、所望により顆粒外添加剤（例：崩壊剤、滑沢剤）を添加して混合した後、打錠する。造粒液のスプレー速度は、通常約20〜1000ｇ／分、好ましくは約35〜650ｇ／分である。
打錠は、例えば単発式打錠機、ロータリー式打錠機、ロータリー式積層打錠機、静的圧縮機等を使用して行われる。打錠際の圧力は、目的の錠剤の硬度、崩壊性、溶出性等を考慮して適宜設定されるが、通常約３００ｋｇ／ｃｍ2以上、好ましくは約５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2である。また本発明錠剤は、通常の方法によりコーティングされていてもよい。
本発明錠剤のサイズは、好ましくは直径または最大長が約５ｍｍ以上であり、より好ましくは約７〜１０ｍｍである。厚みは、好ましくは約１ｍｍ以上、より好ましくは約２〜４ｍｍである。 硬度は、後記試験例に記載の方法で測定した場合に、約３ｋｇ／ｃｍ2以上、より好ましくは約５ｋｇ／ｃｍ2以上、さらに好ましくは約７ｋｇ／ｃｍ2以上、特に好ましくは約９.０ｋｇ／ｃｍ2以上の硬度を示し、非常に安定である。但し、崩壊性、溶出性の点からは、上限として約２０ｋｇ／ｃｍ2以下、好ましくは約１５ｋｇ／ｃｍ2以下である。
崩壊時間は、日本薬局法第１４改正の錠剤の項に記載されている方法により測定した場合に、通常約３０分以内、好ましくは約２０分以内、より好ましくは１０分以内である。
錠剤の崩壊時間は、一般に、主薬濃度を高めた場合や、生産量をスケールアップした場合等に遅延する傾向があるが、本発明の錠剤においては、結晶セルロースを湿式造粒過程で添加しておくことにより、該遅延を効果的に抑制することができる。例えば、生産規模をラボスケール（4kg/Batch）、パイロットスケール（25kg/Batch）、およびプロダクトスケール（100Kg/Batch）と変更した場合でも、崩壊時間は約５〜１０分、好ましくは約７分前後とほぼ一定である。また好ましくは、嵩蜜度も約０.３〜０.４ｇ/ｍｌ、錠剤硬度は１０〜１１ ｋｇ／cm2とほぼ一定範囲内にある。また打錠用顆粒の粒度分布にも著しい変化は見られない。
本発明錠剤が主薬として苦み成分等を多量に含有する場合には、服用性の観点からは、口腔内では崩壊、溶出せず、胃や腸で崩壊、溶出するのが好ましい。また主薬含量が比較的高い場合には、一般に錠剤サイズも大きくなりがちであるが、本発明では比較的コンパクトなサイズで、安定かつ目的の崩壊性や溶出性を示す錠剤を得ることができる。
【０００９】
本発明の特に好ましい錠剤を以下に示す。
（１）錠剤全重量に対して、少なくとも、約２５〜７５重量％のアセトアミノフェン、約2.5〜約7.5重量％のナンテンジツエキス、および約５〜約２０重量％の結晶セルロースを含有し、さらにｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、カンゾウエキス末、キキョウエキス、グアヤコールスルホン酸カリウム、および無水カフェインからなる群から選択される１種以上の薬剤、崩壊剤、結合剤および／または滑沢剤を含有し、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである。本錠剤は、薬剤および結晶セルロースを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を打錠することにより得られる。主薬含量は錠剤全体に対して、約５０重量％以上、好ましくは約５０〜８５重量％、特に好ましくは約６０〜８０重量％である。
（２）さらに好ましくは、直径が約７〜１０ｍｍ、厚みが約２〜４ｍｍ、硬度が約９.０〜１５ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは約１０〜１１ Ｋｇ／cm２、である（１）の錠剤。
（３）さらに好ましくは第１４改正日本薬局法の錠剤の項に記載されている方法により測定した場合の崩壊時間が１０分以内、好ましくは５〜１０分、より好ましくは６〜９分であり、かつ口腔内崩壊性または速崩壊性ではない（２）の錠剤。
（４）さらに第１４改正日本薬局方記載の溶出試験（条件：第２法、第１液（ｐＨ1.2）、３７℃、回転数５０rpm、ＨＰＬＣ定量）で、約３０分で１００％の溶出性を示す（２）または（３）の錠剤。
【実施例】
【００１０】
実施例１
実施例２
（１）使用主薬および添加剤
（主薬）アセトアミノフェン（解熱鎮痛以下AA）、d−マレイン酸クロルフェニラミン（抗ヒスタミン；以下CPM）
臭化水素酸テ゛キストロメトルファン（鎮咳；以下DM）、ノスカピン（鎮咳；以下NS）、ナンテンジツ乾燥エキス（鎮咳；以下NT-Ex）、カンゾウエキス末（去痰；以下KZ-Ex)、キキョウ乾燥エキス（去痰；以下KK-Ex)、グアヤコールスルホン酸カリウム（去痰；以下GSK）、無水カフェイン（覚醒；以下CAF）
賦形剤          結晶セルロース（セオラスKG  802，旭化成（株））
結合剤          ヒドロキシプロピルセルロース
崩壊剤          アクシ゛ソ゛ル
滑沢剤          ステアリン酸マク゛ネシウム
（２）錠剤の製造法
主薬と他の添加剤を秤量後、流動層造粒機で数分間混合し、造粒液をスプレーしながら造粒し、送風温度80℃で乾燥した。調粒後、顆粒に顆粒外添加剤を添加してポリ袋により混合した。得られた製錠顆粒は打錠機を用いて打錠した。
造粒
装置         ： WSG-2&5型流動層造粒機（2型，会社名：大川原製作所）
給気温度     ： 80℃
乾燥終点     ： 乾燥減量1.0％以下
調粒
装置          ： P-3型パワーミル （会社名：昭和化学機械工作所）
スクリーン   ： 金網20Mesh、 線径0.4106ｍｍ
羽根         ： 標準羽根
回転数       ： 2,000rpm
滑沢剤混合
装置         ： 袋混合
打錠
装置         ： ABM200S型静的圧縮機 （会社名：ＪＴトーシ）
打錠圧       ： 8−10kN
杵           ： φ8mm2段R（18×2R），φ9mm2段R（20×2.3R）
装置         ： RTM-S30K-2S型打錠機（5本立） （会社名：菊水製作所）
回転数       ： 40rpm
杵           ：φ8mm2段R（18×2R），φ9mm2段R（20×2.3R）
（３）錠剤の評価法
錠剤物性測定
錠剤質量、硬度、厚みはWHT-2型自動錠剤測定機（会社名：ジャパンマシナリー）により測定した。また、崩壊試験は日局14の崩壊試験法に基づいて37℃／900mlの精製水を用いて測定した。
（４）組成
上記（２）の方法により以下の錠剤を調製した。組成を表１に、実施例１、２錠剤の製造フローを図１に示す。
【表１】
0004702763.tif 000002
打錠前の顆粒内に結晶セルロースを配合した本発明の錠剤は、顆粒内に結晶セルロースを配合していない参考例の錠剤に比べて、全般的に錠剤硬度が高く、またキャッピングが抑制された。また参考例の錠剤は、顆粒外に結晶セルロースを配合した場合でもキャッピングが観察された。
【００１１】
実施例３
実施例１の方法に準じて、以下の組成の錠剤を製造した。
【表２】
0004702763.tif 000003
（直径８.０ｍｍ，厚み約３.８ｍｍ）
本錠剤について、工業的生産用にスケールアップの検討を行った。その結果、１回当りの製造量（Batch size）を、ラボスケール（4kg/Batch）、パイロットスケール（25kg/Batch）、およびプロダクトスケール（100Kg/Batch）と変更したが、錠剤硬度(１０〜１１ Ｋｇ／cm２)、崩壊性(7〜7.4分)と、いずれの物性もほぼ一定でかつ良好な値を示した。また打錠用顆粒の嵩蜜度や粒度分布もほぼ一定の傾向を示した。即ち、本発明の錠剤はスケールアップを行っても安定した品質を示すので、医薬品としての安定供給の面からも実生産に適している。
また本錠剤について、第１４改正日本薬局方記載の溶出試験（条件：第２法、第１液（ｐＨ1.2）、３７℃、回転数５０rpm、検体数２個、成分：ノスカピン、ＨＰＬＣ定量）を行ったが、約３０分で１００％の溶出性を示した。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１、２錠剤の製造フローである。
【図１】
0004702763.tif 000004