(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004794793.tif 000150
(式中、
Ｗ、ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ＝および＝Ｎ−から選ばれ、Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり；
Ｒ1が、水素または炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｒ2が、アルキルまたは置換されたアルキル(式中、アルキルは炭素数１〜８)であり；
Ｒ6が、
【化２】
0004794793.tif 000151
であり；
Ｒ７が、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ8が、水素であり；
Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり；
Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数１〜６)であり;
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環または、式中、
Ｒ12が、水素であり;
Ｒ13が、炭素数１〜４のアルキル、または
【化３】
0004794793.tif 000152
であり；および
Ｒl5およびＲ16は、独立して水素またはメチルである)
で示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式中、
Ｗ、ＹおよびＸが、それぞれ、＝Ｎ−であり;
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｚが、−Ｎ(Ｒl)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換されたアリールであり;
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃl、ＢrまたはＦであり;
Ｒ8が、水素であり;
Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり;
Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数１〜６)であり;および
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)である、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項３】
式中、
Ｗ、ＹおよびＸがそれぞれ、＝Ｎ−であり;
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｚが、−Ｎ(Ｒl)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換されたアリールであり;
Ｒlが、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃl、ＢrまたはＦであり;
Ｒ8が、水素であり;
Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり;
Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数１〜６)であり;
Ｒ11が、
【化４】
0004794793.tif 000153
または、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)であり；および
Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルから選ばれる、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項４】
式中、
Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3または−ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、請求項２記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項５】
式中、
Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3または−ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、請求項３記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項６】
式中、
Ｗ、ＹおよびＸのうち２つが、それぞれ、＝Ｎ−であり、他の１つが、−ＣＨ＝であり;
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃl、ＢrまたはＦであり;
Ｒ8が、水素であり;
Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり;
Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数１〜６)であり;
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)である、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項７】
式中、
Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3または−ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、請求項６記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項８】
式中、
Ｗ、ＹおよびＸのうち２つが、それぞれ、＝Ｎ−であり、他の１つが、−ＣＨ＝であり;
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃl、ＢrまたはＦであり;
Ｒ8が、水素であり;
Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり;
Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数１〜６)であり;
Ｒ11が、
【化５】
0004794793.tif 000154
または、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)であり；および
Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルから選ばれる、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項９】
式中、
Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3または−ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、請求項８記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１０】
式中、
Ｒl1が、
【化６】
0004794793.tif 000155
である、請求項２記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１１】
式中、
Ｒl1が、
【化７】
0004794793.tif 000156
である、請求項６記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１２】
式中、
Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり；
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ6が、
【化８】
0004794793.tif 000157
であり;
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または
【化９】
0004794793.tif 000158
であり；および
Ｒl5およびＲ16が、独立して水素またはメチルである、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１３】
式中、
Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり；
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ6が、
【化１０】
0004794793.tif 000159
であり;
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または
【化１１】
0004794793.tif 000160
であり；および、
Ｒl5およびＲ16が、独立して水素またはメチルである、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１４】
式中、
Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり；
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ6が、
【化１２】
0004794793.tif 000161
であり;
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または
【化１３】
0004794793.tif 000162
であり；および
Ｒl5およびＲ16が、独立して水素またはメチルである、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１５】
式中、
Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり；
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ6が、
【化１４】
0004794793.tif 000163
であり;
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または
【化１５】
0004794793.tif 000164
であり；および
Ｒl5およびＲ16が、独立して水素またはメチルである、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１６】
式中、
Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり；
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ6が、
【化１６】
0004794793.tif 000165
であり;
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または
【化１７】
0004794793.tif 000166
であり；および
Ｒl5およびＲ16が、独立して水素またはメチルである、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１７】
式中、
Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり；
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ6が、
【化１８】
0004794793.tif 000167
であり;
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または
【化１９】
0004794793.tif 000168
であり；および
Ｒl5およびＲ16が、独立して水素またはメチルである、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１８】
式中、
Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり；
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ6が、
【化２０】
0004794793.tif 000169
であり;
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または
【化２１】
0004794793.tif 000170
であり；および
Ｒl5およびＲ16が、独立して水素またはメチルである、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１９】
式中、
Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり；
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ6が、
【化２２】
0004794793.tif 000171
であり;
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または
【化２３】
0004794793.tif 000172
であり；および
Ｒl5およびＲ16が、独立して水素またはメチルである、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項２０】
式中、
Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり；
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ6が、
【化２４】
0004794793.tif 000173
であり;
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または
【化２５】
0004794793.tif 000174
であり；および
Ｒl5およびＲ16が、独立して水素またはメチルである、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項２１】
式中、
Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり;
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり；
Ｒ1が、水素またはメチルであり;
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり;
Ｒ6が、
【化２６】
0004794793.tif 000175
であり;
Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２または３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または
【化２７】
0004794793.tif 000176
であり；および
Ｒl5およびＲ16が、独立して水素またはメチルである、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はサイトカイン産生、具体的には、p３８キナーゼの阻害によるＴＮＦ−アルファ(ＴＮＦ−α)の発現の阻害に有効なＮ−ヘテロ環化合物に関する。本発明の化合物は、例えば、慢性関節リュウマチなどの炎症性疾患の処置に有用である。
【０００２】
ＩＬ−１およびＴＮＦ−αなどのサイトカインの過剰産生は、とりわけ、慢性関節リュウマチ(ＲＡ)、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、菌体内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、鬱血性心臓機能不全などの種々の炎症性疾患に関連する[Henry et al., Drugs Fut., 24 : 1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr.Med.Claim., 6 : 807-823 (1999)]。例えば、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体(Enbrel)[Rankin et al., Br.J.Rheumatol., 34 : 334-342 (1995)]、可溶性ＴＮＦ−αレセプターＦc融合タンパク(Etanercept)[Moreland et al., Ann.Intern.Med., 130 : 478-486 (1999)]および／またはＩＬ−１レセプター拮抗剤[Bresnihan et al., Arthritis Rheum., 41 : 2196-2204 (1998)]などのサイトカインのタンパク拮抗剤が慢性の炎症性疾患に有効な処置をもたらし得ることはヒト患者における説得力のある証拠が存在する。炎症性疾患の目下の処置のいずれも症状の完全な緩解をもたらすものはなく、最新の治療も副作用などの欠点を伴うので、炎症性疾患の治療法の改善が望まれていた。
【０００３】
ＴＮＦ−αの合成は、例えば、マイトジェン、感染性生物または心的外傷などの外部からの刺激に応答して多くの種類の細胞に起こる。細胞表面から核への情報伝達が、情報伝達カスケードの下流でタンパク質の燐酸化を触媒するキナーゼを含む数種類の細胞間伝達物質を経て行われる。ＴＮＦ−αサイトカインの産生の重要な伝達物質はマイトジェン活性化タンパク質キナーゼであり、特にｐ３８キナーゼである。
【０００４】
ｐ３８キナーゼは、これらに限定されるものではないが、炎症誘発性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線および浸透圧性ショックを含む種々のストレス性刺激に応答して活性化される。ｐ３８の活性化には、ｐ３８イソ酵素の特徴であるThr-Gly-Tyrモチーフ内のスレオニンとチロシンに上流でのＭＡＰキナーゼキナーゼ(ＭＫＫ３およびＭＫＫ６)による２重のリン酸化が必要である。
【０００５】
ｐ３８の４つのイソ−型が報告されている。αおよびβ型は炎症性細胞中に発現し、ＴＮＦ−α産生の重要な伝達物質であると考えられている。細胞中のｐ３８αおよびβの阻害はＴＮＦ−αの発現量を減少させ、この阻害剤は炎症性疾患の動物モデルで有効である。
【０００６】
ｐ３８αの分子クローニングにより単一の遺伝子の接合変異体である２つのイソ酵素が同定された。さらに３つの遺伝子生成物、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δが順次同定された。ｐ３８キナーゼは転写制御因子、ＡＴＦ−２、ＭＡＸ、ＣＨＯＰおよびＣ／ＥＲＰｂをリン酸化し活性化し、これは遺伝子制御におけるｐ３８キナーゼの役目を示唆している。さらに、ｐ３８キナーゼは、ＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ−２／３(ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２／３またはＭＫ２／３)およびＭＡＰ−キナーゼ−相互作用キナーゼ１／２(ＭＮＫ１／２)などの他のタンパク質キナーゼをリン酸化する。最近、ＭＫ２の活性化がＬＰＳ−誘導ＴＮＦ−α発現に重要であることが示された [Kotlyarov et al., Nature Cell Biol., 1 : 94-97 (1999)]。ＭＫ２欠損マウスはＴＮＦ−αの産生を９０％阻害し、ＬＰＳ誘導ショックに抵抗性を示す。ＴＮＦ−α量の減少はＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの減少によるものでなく、ＴＮＦ−αタンパク質の産生の減少によるものであり、このことはＭＫ２が転写後段階でＴＮＦ−αの生合成を制御していることを示唆している。
【０００７】
ｐ３８経路がＩＬ−１およびＴＮＦ−αによって伝達される炎症プロセスにおける重要な役目を果たしていることを示す十分な証拠がある。
【０００８】
ｐ３８の小分子阻害剤はＴＮＦ−αおよびＩＬ−１のタンパク質阻害剤にいくつかの利点を有することが期待されている。ｐ３８阻害剤はＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の産生を妨害するたげでなく、それらの二次的な生物学的作用の多くに直接干渉する。さらに、小分子阻害剤は患者に免疫反応を誘導しないようであり、経口投与後に活性になると考えられている。
【０００９】
本発明はｐ３８αおよびβの強力かつ選択的阻害剤である新規化合物を提供するものであり、このものはまたヒト細胞におけるＴＮＦ−α発現の強力な阻害剤である。本発明の化合物はｐ３８−およびＴＮＦ−α発現−伝達性炎症および、これらに限定されるものではないが、骨再吸収、移植片に対する宿主の反応、アテローム性動脈硬化、関節炎、骨関節炎、リュウマチ性関節炎、通風、乾癬、局所性炎症疾患症、成人呼吸困難症、喘息、慢性肺炎症性疾患、心臓再潅流障害、腎臓再潅流障害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全および悪液質を含む他の疾患の治療に有効である。
【００１０】
本発明の化合物は不適当なｐ３８活性、特に、イソ型のαおよびβ、また、サイトカイン産生の、特に細胞性ＴＮＦ−アルファ(ＴＮＦ−α)発現の阻害剤として有効である。従って、本発明の化合物は、例えば、特に、炎症、喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、骨粗鬆症、自己免疫疾患、アルツハイマー病およびうっ血性心不全などのこの活性に関連する種々の病状の阻害、予防および抑制に有効である。
【００１１】
１つの具体例において、本発明の本質は式Ｉ：
【化３１】
0004794793.tif 000002
(式中、
Ｖは、−ＣＨＲ5−、−ＮＲ5−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれ；
Ｗ、ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選ばれ；
Ｚは、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、−ＳＲ3、−０−Ｒ3および−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)から選ばれ；
−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)は一緒になって、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環または置換されたヘテロ環を形成しているか、または
Ｒ1は、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選ばれ；および
Ｒ2は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ3は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ5は、水素およびアルキルから選ばれ；
【００１２】
Ｒ6は、
【化３２】
0004794793.tif 000003
であり；
Ｒ７は、水素，−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれ；
Ｒ8は、水素およびハロゲンから選ばれ；
Ｒ9は、ニトロ、カルボキシ，−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−Ｎ(Ｒ33)ＳＯ2Ｒ34、−Ｃ(О)Ｎ(Ｒ33)Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ)Ｒ34、−ＣＨ2Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ)Ｒ34、−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｒ34、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールおよびＣ(Ｏ)Ｒ10から選ばれ；
Ｒ10は、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキルおよびＮ(Ｒ31)(Ｒ32)から選ばれ；、
または
Ｒ8およびＲ9は一緒になって−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ33)ＣＨ2−または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ)−を形成していてもよく；
Ｒ31およびＲ33は、独立して、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選ばれ；
Ｒ32は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、アリールオキシ、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ34は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ；
Ｖが−ＮＲ5のとき、−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ6)はヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールを形成していてもよく；
Ｒ11は、ハロゲン、О−Ｒ13およびＮ(Ｒ12)(Ｒ13)から選ばれ；
Ｒ12は、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選ばれ；
Ｒ13は、−(ＣＨ2)mＲ14であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
【００１３】
Ｒ14は、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ)Ｒ34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールおよび
【化３３】
0004794793.tif 000004
から選ばれ；
Ｒ15は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−置換されたアリール、−Ｃ(Ｏ)−アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ；
【００１４】
Ｒ16は、水素、アルキル、置換されたアルキルおよび
【化３４】
0004794793.tif 000005
から選ばれ；
Ｒ17は、水素、アルキル、置換されたアルキル，−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(О)−置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリールおよびＣ(Ｏ)−置換されたアリールから選ばれ；、または
−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になってヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールを形成していてもよい)
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００１５】
本発明の本質は、また哺乳動物におけるＴＮＦ−αの発現を阻害する方法であって、哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはそのプロドラッグまたは塩の有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。この明細書において、ＴＮＦ−α発現の阻害とは、これらに限定されるものではないが、炎症、喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、骨粗鬆症、自己免疫疾患、アルツハイマー病およびうっ血性心不全を含む不適当なＴＮＦ−α発現に関連する症状の阻害、抑制および予防を含むことを意味する。
【００１６】
本発明の本質はさらに、ｐ３８キナーゼおよびＴＮＦ−α伝達障害を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはそのプロドラッグまたは塩の有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。この明細書において、ｐ３８キナーゼ伝達障害とは、不適当なｐ３８キナーゼ活性に関連する障害を意味する；ＴＮＦ−α伝達障害とは、不適当なＴＮＦ−α発現に関連する障害を意味する。このような障害は、これらに限定されるものではないが、炎症、喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、骨粗鬆症、自己免疫疾患、アルツハイマー病およびうっ血性心不全を含む。
【００１７】
従って、本発明の化合物およびプロドラッグおよびその塩は哺乳動物における疾患症状の予防および治療のための医薬組成物または医薬の製造に用いることができる。本発明の化合物は単独療法または、例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ(非−ステロイド性抗炎症薬)などの他の抗炎症剤およびまたは自己免疫抑制剤と組合せて医薬組成物として投与することができる。この併用療法は、単一剤形態または同時または順次に投与される多剤形態として種々の医薬の投与を含む。
【００１８】
本発明の化合物の有効量を患者に投与するのにいずれの適当な投与経路も採用できる。投与の適当な経路には、例えば、経口、直腸、経鼻、口腔錠、非経口(例えば、静脈内、くも膜下腔内。皮下、筋肉内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、関節内、経皮(例えば、パッチ))などを挙げることができる。投与を簡単にするために、経口投与形態、例えば、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、軟ゼラチンカプセルなどが好ましい。投与はまた、放出を制御または遅延方式および送達手段によって制御することができる。これらの投与形態の製造方法は当分野で公知である。
【００１９】
本発明の化合物が処方される医薬組成物は、さらに他の治療成分に加えて、添加剤、医薬的に許容され得る担体を含むことができる。澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、色素、着香剤、顆粒剤、崩壊剤などの添加剤は投与経路に従って適当に変えることができる。投与を簡便にするために、最も有利な経口投与単位形態は錠剤またはカプセルである。所望により、錠剤は一般的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
【００２０】
本発明の化合物は、それらの無機または有機の塩基から誘導される医薬的に許容され得る塩および水和物の形態で用い得る。そのような塩基の塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−D−グルカミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。
【００２１】
省略＆定義
下記の用語および省略はこの明細書を通じて表示された意味を有する。
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸塩
cＤＮＡ＝相補ＤＮＡ
ＤＣＥ＝ジクロロエチレン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝メチレンクロリド＝ＣＨ2Ｃｌ2
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチレンアミン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＩＡ＝酵素免疫法
ＥＬＩＳＡ＝酵素−結合免疫測定法
Ｆmoc＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＳＴ＝グルタチオンＳ−転移酵素
ＨＯＢt＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＰＳ＝リポポリサッカライド
ＭＢＰ＝ミエリン塩基タンパク質
ＭＥＳ＝２−(Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
mＲＮＡ＝メッセンジャーＲＮＡ
ＰＣＲ＝ポリメラーゼ連鎖反応
Ｐr2ＮＥt＝ジプロピルエチルアミン
i−Ｐr2ＮＥt＝ジイソプロピルエチルアミン
ＲＰＭＩ＝ロズウエルパークメモリアル研究所
ＴＢＳ＝t−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００２２】
"アルキル"とは、１〜２０個の炭素の直鎖または分枝の炭化水素構造およびそれらの組合せを含むことを意味する。"低級アルキル"とは、１〜約１０個、好ましくは１〜約８個であり、より好ましくは１〜約６個の炭素原子のアルキル基をいう。このような残基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、iso-アミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。
【００２３】
"アリール"とは、６〜約１６個の炭素原子の芳香族、好ましくは６〜約１２個の炭素原子、より好ましくは６〜約１０ 個の炭素原子の炭化水素残基をいう。アリール基の例は、フェニルであり、好ましくは１−ナフチルおよび２-ナフチルである。
【００２４】
"シクロアルキル"とは、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素環をいう。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチルなどである。"低級シクロアルキル"とは、３〜６個の炭素のシクロアルキルをいう。
【００２５】
"ヘテロ環"とは、飽和または部分的に飽和された、１またはそれ以上の炭素原子および０、ＮおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜８個の原子、好ましくは５または６個の原子の単環構造および９または１０個の原子の二環の構造をいう。"ヘテロアリール"とは、１またはそれ以上の炭素原子および０、ＮおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、５または６個の原子の不飽和構造および９または１０個の原子の二環の不飽和構造をいう。ヘテロ環またはヘテロアリール構造の結合点として、炭素または窒素原子を用いることができる。例として: イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、ピラゾール、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１,３−ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ピペリジニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,５−トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニルなどが含まれる。
【００２６】
"アルコキシ"とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜約４個の炭素原子および結合点の酸素原子を含む、直鎖、分枝または環式炭化水素の立体配置およびそれらの組合せをいう。適当なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。"低級アルコキシ"とは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。同様に、"アルキルチオ"とは、結合点に硫黄原子を有する基をいう。
【００２７】
"アルケニル"とは、少なくとも１個の二重結合を含有する不飽和非環式炭化水素残基をいう。"低級アルケニル"とは、約２〜約１０個の炭素原子、好ましくは約２〜約８個の炭素原子およびより好ましくは２〜約６個の炭素原子を含有するような残基をいう。適当なアルケニル残基の例には、プロペニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２-メチルブテン−１−イル、３-メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イルおよびオクテン−１−イルなどを含む。
【００２８】
"アルキニル"とは、少なくとも１個の三重結合を含有する不飽和非環式炭化水素残基をいう。例には、エチニル、プロピニルなどを含む。
【００２９】
"置換されたアルキル"とは、脂肪族炭素に結合する１またはそれ以上の水素、好ましくは１、２または３個の水素が、−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＳＯ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、ニトロ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)またはＮＨ−Ｃ(Ｏ)−アルキルなどの置換基で置換されているアルキルをいう。そのような置換基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルナフチル、塩素、フッ素などが含まれる。
【００３０】
"置換されたシクロアルキル"とは、環式炭素に結合する１またはそれ以上の水素、好ましくは１、２または３個の水素が、アルキル、置換されたアルキル、−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換されたアリール、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＯ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)またはＮＨ−Ｃ(Ｏ)−アルキルなどの置換基で置換されているシクロアルキルをいう。そのような基の例としては、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、フッ素などが含まれる。またこの定義には、縮合したアリール、好ましくはフェニルまたはシクロアルキルを有するシクロアルキル、例えば、
【化３５】
0004794793.tif 000006
などが含まれる。
【００３１】
"置換されたアリール"とは、芳香族炭素に結合する１またはそれ以上の水素、好ましくは１、２または３個の水素が、アルキル、置換されたアルキル、−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換されたアリール、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＳＯ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)またはＮＨ−Ｃ(Ｏ)−アルキルなどの置換基で置換されているアリールをいう。そのような基の例には、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、フッ素、ＣＯ2ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2などが含まれる。
【００３２】
"置換されたヘテロアリール"または"置換されたヘテロ環"とは、１またはそれ以上の利用可能な炭素または窒素原子において、好ましくは１または２個の炭素および／または窒素原子において、アルキル、置換されたアルキル、−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換されたアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＳＯ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)またはＮＨ−Ｃ(Ｏ)−アルキルなどの置換基で置換されているヘテロアリールまたはヘテロ環をいう。そのような基の例には、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、フッ素などが含まれる。
【００３３】
"ハロゲン"とは、例えば、Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩを含有することをいう。
【００３４】
用語"プロドラッグ"とは、インビボの代謝経路で活性試剤に変換される化学化合物をいう[例えば、 N.BoderおよびJ.J.Kaminski, Ann.Rep.Med.Chem.22 : 303 (1987)およびH.Bundgarrd, Adv.Drug Delivery Rev., 3 : 39 (1989)参照]。本発明に関して、式Ｉの化合物のプロドラッグはインビボの代謝経路によって式Ｉの化合物に変換される化合物を意味することを意図する。この明細書に記載された方法において、式Ｉの化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内にあると解釈されそのように意図される。
【００３５】
用語"保護された"、"保護"および／または"脱保護"基に関する用語がこの明細書に用いられている。このような用語は当業者によって十分理解されており、一連の試薬による連続的な処理が関与する方法が関連する場合に用いられる。これに関連して、保護基とは、反応が有害であって、もしそうでなければ反応する処理工程中官能性を遮蔽するために用いられる基をいう。保護基はその工程で反応を妨害するが、その後もとの官能性を示すために除去することができる。除去すなわち"脱保護"は、その官能基が遮蔽されている反応または複数の反応の終了後に起こる。すなわち、一連の試薬が特定されると、本発明の方法内にあれば、当業者は関連する官能基のための"保護基"として適当な保護基を容易に想像し得る。
【００３６】
本発明の場合、保護されるべき典型的な官能基はアミンである。その目的のための適当な基は、T.W.グリーンによる「有機合成における保護基」[John Wiley & Sons, New York, 1991]などの化学分野の一般的な教科書で論じられており、それをここに引用してこの明細書の記載とする。具体的な記載は"アミノ基の保護"と題する章(３０９−４０５頁)にある。好ましい保護基にはＢＯＣおよびＦmocが含まれる。これらの基の保護および脱保護の方法の例は、３１８頁および３２７頁のグリーンおよびウッツに見られる。
【００３７】
この明細書に記載の合成が行われる材料は、固体の支持体、ビーズおよび樹脂をいう。これらの用語は下記のものを含む：(a)ビーズ、ペレット、繊維、ジェルまたはセルロースビーズ、多孔性ガラスビーズ、シリカゲル、所望によりジビニルベンゼンで架橋されるかまたは所望によりポリエチレングリコールと結合されたポリスチレンビーズ、ポリ−アクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、所望によりＮ,Ｎ−ビス−アクリロイルエチレンジアミンで架橋されたジメチルアクリルアミドビーズなどの粒子、疎水性ポリマーでコーティングされたガラス粒子など、すなわち、剛体または半剛体の表面を有する材料；および(b)ポリエチレングリコールまたは低分子量の非架橋ポリスチレンなどの可溶性支持体。固体の支持体は、通常そうであるが、アミノ、ヒドロキシまたはハロ基などの官能基を有する；その場合、アミノ基が最も普通である。
【００３８】
テンタジェル(TentaGel(登録商標))ＮＨ2(Rapp Polymere, Tubingen,germany)は好ましいアミン反応性ポリエチレングリコール−結合ポリスチレン樹脂である。テンタジェル(TentaGel(登録商標))−Ｓ−ＰＨＢ樹脂は、ＤＣＭ中９０％トリフルオロ酢酸の使用によって切断され得るパラ−ヒドロキシ−ベンジルリンカーを有する。固相表面の官能基化の技術は当分野で周知である。ビース上のアミノ基に対するリジンの結合(利用可能な部位数を増加させるため)および次のリンカー結合リンカーならびに典型的な組合せ合成におけるさらなる工程が、例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／３０６４２に記載されており、その開示をここに引用して明細書の記載とする。ＷＯ９５／３０６４２に記載された合成においては、リンカーは光分解的に切断され得るリンカーであるが、リンカーの使用の一般的な原理は十分説明されている。
【００３９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体
この明細書に記載の化合物のいくつかは、１つまたはそれ以上の不斉中心を含んでおり、従って、エナンシオマー、ジアステレオマーおよび、(Ｒ)−および(Ｓ)−またはアミノ酸の(D)および(L)などの他の絶対立体異性体を生じ得る。本発明はすべての可能性のあるジアステレオマーおよびそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−または(D)および(L)異性体はキラルな合成素子またはキラルな試薬を用いて製造するかまたは通常の技術を用いて光学的に分割することができる。この明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含み、特に断らなければ、(E)−および(Z)−幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性体も含まれると解釈される。
【００４０】
キラルなジアミンが含まれる本発明の化合物は公知の技術によって対のエナンシオマーに分割され得る。出発原料の純粋なエナンシオマーが市販されていないときは、古典的な分割によって得ることができ、例えば、ジアステレオマーの塩の分別結晶を用いることができる。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有することができ、例えば、単一のキラル中間体の還元的アミノ化によってジアステレオマーの混合物を生じる。ラセミ中間体および本発明の化合物はまたクロマトグラフィー分離によって分割することができ、例えば、単一のキラル支持体が充填されたカラムを用いるＨＰＬＣなどで、純粋な異性体化合物を得ることができる。
【００４１】
この明細書に記載される炭素−炭素二重結合の立体配置は便宜的に選択されているだけであり、特定の立体は位置を指定しているわけではない；すなわち、この明細書でtransとして任意に記載された炭素−炭素二重結合はcis、transまたは任意の割合のそれら二つの混合物であってもよい。
【００４２】
上記の定義において、この明細書で用いられる他の化学用語は当業者によって容易に理解され得る。用語は単独でまたはいずれかの組合せで用いることができる。残基の好ましいまたは最も好ましい鎖の長さはすべてのこれらの組合せに適用される。
【００４３】
利用性
本発明の化合物は不適当なｐ３８キナーゼ活性、具体的には異性体ｐ３８αおよびｐ３８βの選択的阻害剤としての利用性を示す。本発明の化合物はそれ自体不適当なｐ３８キナーゼ活性に関連する症状の処置に効果を有する。そのような症状には、サイトカイン濃度がｐ３８を経る細胞間情報伝達の結果として調節される疾患、具体的には、Ｉl−１、Ｉl−４、ＩL−８および特に、ＴＮＦ−αなどのサイトカインの過剰産生に関連する疾患が含まれる。
【００４４】
p-３８キナーゼ活性の阻害剤として、本発明の化合物は、以下に限定されるものではないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊的骨疾患、増殖性疾患、血管形成疾患、感染性疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー、心筋虚血、脳卒中における再潅流／虚血、心臓発作、臓器低酸素症、血管肥厚、心肥大、トロンビン−誘導血小板凝集およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼジンターゼ−２に関連する症状を含む、ｐ−３８伝達の症状の治療および予防に有効である。
【００４５】
治療または予防され得る炎症性疾患には、下記に限定されるものではないが、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸困難症などが含まれる。
【００４６】
治療または予防され得る自己免疫疾患には、下記に限定されるものではないが、糸球体腎炎、リュウマチ性関節炎、全身性エリテマトーゼス、強皮症状、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、感染性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主疾患を含む。
【００４７】
治療または予防され得る破壊性骨疾患には、下記に限定されるものではないが、骨粗鬆症、変形関節炎および多発性骨髄腫関連骨疾患が含まれる。
【００４８】
治療または予防され得る増殖性疾患には、下記に限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫および多発性骨髄腫が含まれる。
【００４９】
治療または予防され得る感染性疾患には、下記に限定されるものではないが、敗血症、敗血症ショックおよび細菌性赤痢が含まれる。
【００５０】
治療または予防され得る神経変性疾患には、下記に限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、外傷性損傷による神経変性疾患が含まれる。
【００５１】
治療または予防され得る血管形成疾患には、下記に限定されるものではないが、固形腫瘍、 眼球新血管形成、小児性ヘマンジオマスが含まれる。
【００５２】
治療または予防され得るウイルス性疾患には、下記に限定されるものではないが、急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎が含まれる。
【００５３】
さらに、本発明のｐ３８阻害剤はまた、シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ−２)とも言われるプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼジンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)などの誘導性前−炎症タンパク質の発現阻害を示す。従って、さらにｐ３８伝達症状には、浮腫、鎮痛、例えば、神経筋痛、頭痛、癌による痛み、歯痛および関節炎痛などの熱および痛みが含まれる。
【００５４】
本発明の化合物は、そのｐ３８の阻害活性の結果として、サイトカイン産生に関連する疾患の治療および予防に有用性を示す。例えば、本発明の化合物は下記の疾患の治療および予防に有効である:
【００５５】
Ｉl−１伝達性疾患、例えば、リュウマチ性関節炎、変形性関節炎、脳卒中、内毒血症および／または毒ショック症候群、内毒素による炎症反応、炎症性腸疾患、肺結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性症、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、通風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓Ｂ−細胞疾患およびアルツハイマー病;
【００５６】
Ｉl−８伝達性疾患または症状、例えば、広範囲の好中球浸潤を特徴とする疾患、例として、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再潅流障害、成人呼吸困難症、血栓症および糸球体腎炎など;および
【００５７】
ＴＮＦ−伝達疾患または症状、例えば、リュウマチ性関節炎、リュウマチ性脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症ショック症候群、成人呼吸困難症、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺ザルコイドーシス、骨再吸収疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、感染症による熱および筋肉痛、感染後悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性メロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱、ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペスなどのウイルス性感染症;および、これらに限定されるものではないが、ウマ感染症貧血などを含むレンチウイルス感染；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス;などの動物ウイルス感染など。
【００５８】
医薬的に許容され得るそれらの塩または水和物を含む本発明の化合物は、上記疾患および症状を処置するための既述の適当な経路によって投与することができる。投与方法は当然、処置され得る疾患の種類によって変化する。投与される活性成分の量もまた投与方法および処置される疾患によって変わる。有効量は約０.１〜約１００mg／kg、好ましくは約０.２〜約５０mg／kgの用量範囲内であり、単一または複数の投与で１日に適当な間隔で投与される。
【００５９】
この発明の好ましい化合物はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む式Ｉで示される化合物であり、式中：
Ｗ、ＸおよびＹのうち２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−；
Ｖが、−ＣＨＲ5−、−ＮＲ5−または−Ｏ−；
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、Ｓ−アリールまたはＳ−置換されたアリール；
Ｒ1が、水素またはアルキル；
Ｒ2が、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール；
Ｒ5が、水素；
【００６０】
Ｒ７が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシまたはハロゲン；  Ｒ8が、水素；
Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10；
Ｒ10が、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールまたは−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)；
Ｒ31が、水素、アルキルまたは置換されたアルキル；
Ｒ32が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリール；
Ｒ11が、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)；
Ｒ12が、水素、アルキルおよび置換されたアルキル；
Ｒ13が、−(ＣＨ2)mＲ14；
ｍは、０、１、２または３；
【００６１】
Ｒ14が、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ)Ｒ34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、または
【化３６】
0004794793.tif 000007
；
Ｒ15が、水素、アルキルまたは置換されたアルキル；
【００６２】
Ｒ16が、水素またはアルキル；または
−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)が一緒になってヘテロ環または置換されたヘテロ環；
Ｒ33が、水素、アルキルまたは置換されたアルキル；および
Ｒ34が、アルキル、置換されたアルキルまたは置換されたアリール。
【００６３】
本発明の最も好ましい化合物はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む式Ｉで示される化合物であり、式中：
Ｗ、ＸおよびＹのうち２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり、特に、Ｗ、ＸおよびＹがそれぞれ、＝Ｎ−；
Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−；
Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、Ｓ−アリールまたはＳ−置換されたアリール；
Ｒ1が、水素または炭素数１〜４のアルキルであり、特に、メチル；
Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルまたは置換されたアルキル、式中、上記アルキルは炭素数１〜８、特に、炭素数１〜４のアルキル；
【００６４】
Ｒ７が、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはハロゲン、特に、水素、メチル、メトキシ、Ｃl、ＢrまたはＦ；
Ｒ8が、水素；
Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10；
Ｒ10が、−ＮＨ2−、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−フェニル、式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数１〜６であり、特に、メチルまたはメトキシ；
【００６５】
Ｒ11が、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、さらに１〜３の窒素原子を含む原子数５〜７の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環または式中、Ｒ12が、水素であり、Ｒ13が、炭素数１〜４のアルキルまたは、
【化３７】
0004794793.tif 000008
、特に、式中、Ｒ11が、
【化３８】
0004794793.tif 000009
、−ＮＨ−ＣＨ3、または
【化３９】
0004794793.tif 000010
【００６６】
ｐ３８活性の阻害のための本発明の化合物のＩＣ50値(特異的結合の５０％阻害に必要な濃度)は、３０μＭより小である。好ましい化合物(Ｔable１の化合物によって例示)ではＩＣ50値１μＭより小、より好ましい化合物ではＩＣ50値３００nＭより小であり、最も好ましい化合物ではＩＣ50値１００nＭより小である。
【００６７】
Ｔable１−４に示される化合物はこの明細書に記載の方法によって製造され、下記に記載のプロトコルによって試験された。これらの化合物は具体的説明のために記載され、発明を限定するためになされたものではない。
【００６８】
生物学的検討
ｐ３８キナーゼの調製
ヒトｐ３８α、βおよびγアイソザイムのcＤＮＡをＰＣＲによってクローニングした。これらのcＤＮＡをpＧＥＸ発現ベクター(Pharmacia)中にサブクローニングした。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質をＥ.Ｃoli中に発現させ、グルタチオンアガロースを用いてアフィニティクロマトグラフィーによって細菌ペレットから精製した。ｐ３８融合タンパク質は構造的に活性なＭＫＫ６とインキュベートすることによって活性化された。活性ｐ３８はアフィニティクロマトグラフィーによってＭＫＫ６と分離された。構造的活性ＭＫＫ６はレイノーらの方法[Mol.Cell.Biol., 1247-1255 (1996)]によって調製した。
【００６９】
ＬＰＳ−刺激ＰＢＭＣＳによるＴＮＦ−αの製造
ヘパリン化ヒト全血を健康な志願者から採取した。末梢血単核細胞(ＰＢＭＣs)をヒト全血からフィコル−ヘパック密度勾配沈澱法によって精製し、試験培地(１０％ウシ胎仔血清含有ＲＰＭＩ培地)中濃度５×１０6／mlで再懸濁させた。細胞懸濁液５０μlを、室温にて５分間９６ウエル−組織培養プレート中被験化合物(０.２％ＤＭＳＯ含有試験培地中４×濃度)の５０μlとインキュベートした。ついで、ＬＰＳ(２００ng／mlストック)１００μlを細胞懸濁液に添加し、プレートを３７℃にて６時間インキュベートした。インキュベート後、培養培地を集め、−２０℃にて貯蔵した。培地中のＴＮＦα濃度は標準ＥＬＩＳＡキット(Pharmingen-San Diego, CA)を用いて定量した。被験化合物のＴＮＦα濃度およびＩＣ50値(ＬＰＳ−刺激ＴＮＦ−α産生を５０％阻害した化合物の濃度)を直線回帰分析法によって計算した。
【００７０】
ＴＨＰ−１細胞中のＬＰＳ−誘導ＴＮＦ産生
ヒト単球ＴＨＰ−１細胞を１０％ウシ胎仔血清で補足したＲＰＭＩ１６４０培地に維持した。細胞(８０μl中４０,０００細胞)を９６−ウエル平底プレートのウエルに添加した。被験化合物(１０μl)または溶媒(３％ＤＭＳＯ)をウエルに添加した。ついで、ＬＰＳ(Sigma, #7261; 10μl/ウエル)を、１μg／mLの最終濃度で添加した。プレートを一夜３７℃および５％ＣＯ2にてインキュベートした。上清液(50μl/ウエル)をＥＬＩＳＡ法にかけるため採取した。ＴＮＦは高結合ＥＩＡ(Costar, #3590)中で予吸着させた抗−ヒトＴＮＦ抗体(R & D, #MAB610)で捕捉した。捕捉されたＴＮＦはビオチン化抗ヒトＴＮＦ−ポリクローナル抗体(R & D, #BAF210)によって確認した。ペルオキシダーゼが結合したストレプトアビジンを各ウエルに添加し、ペルオキシダーゼ活性をペルオキシド基質キット(Pierce, #34062および#34006)で定量化した。
【００７１】
ｐ３８試験
この試験はＶ底９６−ウエルプレートで行った。最終試験容量は試験緩衝液(50 mM Tris pH 7.5, 10 mMmgCl2, 50 mM NaClおよび1 mM DTT)中、酵素、基質(MBPおよびATP)および被験化合物の各２０μlから調製された６０μlである。細菌で発現された活性ｐ３８を、基質との反応開始前１０分間被験化合物とプレインキュベートした。反応物を２５℃にて４５分間インキュベートし、各試料に０.５ＭＥＤＴＡ５μｌを添加して終了させた。反応混合物を、Skatron Micro96 Cell Harvester (Skatron, Inc.)を用いて、予め湿らせたフィルターマット上に吸引し、ついでＰＢＳで洗滌した。このフィルターマットをついで１分間電子レンジで乾燥させ、MeltilLex A シンチレーションワックス(Wallac)で処理し、Microbeta シンチレーション計数器Model 1450 (Wallac)で計数した。阻害データは非線形最小二乗回帰によって、Prizm (GraphPad Software)を用いて分析した。試験での試薬の最終濃度はATP, 1μM; [γ−33P]ATP, 3nM; MBP (Sigma, #M1891), 2μg/ウエル; p38, 10nM;およびDMSO, 0.3%である。
【００７２】
合成方法
本発明の一般的な合成方法は下記の実施例に記載されている。本発明の化合物は当分野で公知の液相および固相化学の両方の一般的な技術によって製造できる。出発原料は市販されているかまたは公知の方法を用いてまたはこの明細書に記載の方法によって当業者によって容易に製造することができる。記載されている具体例は説明のためにのみ提示されており、発明を限定するものではない。所与の材料および方法における修正および変更は当業者にとって自明であり、すべてこの発明の範囲内に含まれる。
【００７３】
反応式１に示すように、式Ｉ(式中、Ｖは、−ＮＲ5−であり、Ｗ、ＸおよびＹのそれぞれは、Ｎであり；ＺおよびＲ11のそれぞれは、−Ｎ−によって、トリアジン核に結合している)の化合物は３つの異なるアミン(１、２、３；４は、アミンのＮ−置換基を示す)と連続反応によってトリクロロトリアジンから製造される。好ましくは、アミンのうちの１つはアニリンであり、もう１つのアミンはその末端のＮが適当に保護されているジアミンである。アミン自体および一連の３つの置換基は変えることができ、反応式１に記載の特定の例に限定されないことは当業者に自明である。
【００７４】
反応式１
【化４０】
0004794793.tif 000011
【００７５】
本発明の式Ｉに関して、アミン１は−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ6)に対応し；アミン２は−Ｚに対応し；アミン３は−Ｒ11に対応し、この定義は下記の記載において相互に交換して用いられる。
【００７６】
アミン１[−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ6)]の製造
Ｎ,Ｎ−ジメチル(３−アミノ−４−メチル)ベンズアミド
【化４１】
0004794793.tif 000012
３−アミノ−４−メチル安息香酸(9.06g, 60mmol)およびＮaＯＨ(4.8g, 120mmol)を５０％アセトン／水１００mLに０℃にて溶解させた。 この溶液にアセトン中ＢＯＣ2Ｏ１３.２g(60mmol)を滴下しながら添加した。反応を０℃にて３０min、ついで室温にて３−４h行った。溶液を真空下蒸発させ、得られた水溶液を２N ＨＣlにてpＨ２に酸性化し、ついで、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、１N ＨＣl溶液、飽和ＮaＣlで洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、真空下蒸発させて所望の中間体を得た(11.6g, 77%)。
【００７７】
【化４２】
0004794793.tif 000013
得られた中間体(5g, 20mmol)をＴＨＦ４０mLに溶解させた。この溶液にＴＨＦ(10mL)中２Nジメチルアミン、ＤＩＣ(3.13mL, 20mmol)およびＨＯＢt(2.7g, 20mmol)を添加した。溶液を室温にて１６h攪拌し、ついでろ過した。ロ液を真空下蒸発させた。油状の残渣をフラッシュカラムによって精製し、生成物４.５gを得た(81%)。この生成物をさらに室温にて５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ２０mLで処理し、所望の最終生成物を得た。
【００７８】
Ｎ−メチル(３−アミノ−４−メチル)ベンズアミド
【化４３】
0004794793.tif 000014
上記と同じプロトコルで製造された。
【００７９】
３−アミノ−２−メチルベンズアミド
この製造は下記に記載の液相および固相化学の組合せによって行われた。
【化４４】
0004794793.tif 000015
Ｎ−Ｂoc保護(2.03g, 81%)は上記と同じプロトコルに従って行った。
【００８０】
【化４５】
0004794793.tif 000016
反応容器中のリンクアミド樹脂(2g, 0.4mmol/g)を室温にて２０％ピペリジン／ＤＭＦ２０mLで２０min処理した。樹脂をＤＭＦで洗滌した(4x).この樹脂／ＤＭＦ(5mL)スラリーにＢoc−３−アミノ−２−メチル安息香酸(0.6g, 2.4mmol)、ＨＢＴＵ(0.91g, 2.4mmol)、ＨＯＢt(32g, 2.4mmol)およびＤＩＥＡ(0.43mL, 2.4mmol)を添加した。容器を室温にて２h振盪した。樹脂をＤＭＦ、ＣＨ3ОＨおよびＣＨ2Ｃ12で連続して洗滌した。ついで５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ２０mLにて樹脂を処理し、所望の生成物(66mg, 55%)を得た。
【００８１】
３−アミノ−４,５−ジメチル安息香酸および２−アミノ−３,４−ジメチル
安息香酸
【化４６】
0004794793.tif 000017
濃硫酸(20mL)に硝酸１.７mLを滴下しながら添加した。得られた溶液を０℃にて５分間攪拌し、３,４−ジメチル安息香酸(6mg, 40mmol)を少しずつ添加した。反応を０℃にて２０min、ついで室温にて６０min行った。反応混合物に冷水を添加した。得られた沈澱物をろ過して集め、フラッシュカラムで精製した。
【００８２】
生成物をＣＨ3ＯＨ２５mLに溶解させ、３−４h、室温にて還元した(10% Pd/C, H2, 50psi)。ろ過し蒸発させて所望の生成物を、レジオ異性体の１：１混合物として得た(4g, 61%)。
【００８３】
アミン２[−Ｚ]の製造
３−メチル−３−n−プロピルピロリジン
【化４７】
0004794793.tif 000018
α−メチル−α−プロピル−スクシンイミド(310mg, 2mmol)をＴＨＦに溶解させ、この溶液にＬiＡlＨ4 ８４mg(2.2mmol)を３回にわけて少しずつ添加した。反応を０℃にて５min、室温にて２h行った。冷水を反応を終了させるために添加した。溶液をセライトでろ過した。濾液をあつめ、真空下で蒸発させた。生成物はそのまま使用した(160mg, 収率 63%)。
【００８４】
４,４−ジメチルピペリジン
【化４８】
0004794793.tif 000019
上記と同じプロトコルで製造した。
【００８５】
アミン３[−Ｒ11]の製造
【化４９】
0004794793.tif 000020
５００mLフラスコ中、(３Ｒ)−(+)−３−アミノピロリジン(10.0g, 116mmol)をＤＣＭ(160mL)に溶解させた。溶液にベンゾフェノンイミン(1.0当量)を添加し、室温にて１６h攪拌した。溶媒を真空下除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望のイミンを得た(24.3g)。
【００８６】
上記で得たイミン２.４gをＤＣＭ(30mL)に溶解させた。溶液に２,６−ルチジン(2.5当量)およびアリルクロロホーメート(1.2当量)を添加し、ついで氷で冷却した。反応物を室温にて3h攪拌し、真空下濃縮した。得られた反応混合物に酢酸エチル(100mL)および塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで濃縮した。
【００８７】
上記の生成物をメタノール(30mL)に溶解させた。氷冷後、溶液に０.４N ＨＣl(30mL)を添加した。室温にて、２h攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ(2x30mL)で洗滌した。炭酸ナトリウム溶液を添加し、水層をpＨ１０に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3x30mL)。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで濃縮し、所望の生成物を得た(1.02g, 収率  63%)。
Ｃ8Ｈl4Ｎ2О2(MH+)につき、MS(m/z), 計算値 171: 測定値  171。
【００８８】
１−(２−ピリジルメチル)−３−アミノピロリジン
【化５０】
0004794793.tif 000021
ジクロロエタン中３−(t−ブトキシカルホボニルアミノ)−ピロリジン(ラセミ体 745mg, 4mmol)の溶液に、２−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.38mL, 4.0mmol)およびトリアセトキシボロヒドリド(848mg, 4mmol)を添加した。溶液を室温にて２h攪拌した。溶液を真空下蒸発させた。油状の残渣をフラッシュカラムで精製し、純粋な生成物７９０mgを得た(71%)。さらに、生成物を４N ＨＣl／ジオキサンで処理し、最終生成物を塩酸塩として得た。
【００８９】
１−(３−メトキシエチル)−３−アミノピロリジン
【化５１】
0004794793.tif 000022
３−(t−ブトキシカルホボニルアミノ)−ピロリジン(ラセミ体 932mg, 5mmol)および２−メトキシ酢酸(0.39mL, 5mL.)の溶液をＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ＤＩＣ０.７８mL(5mmol)およびＨＯＢt６７５mg(5mmol)を添加した。反応を室温にて１６h行った。溶液をろ過した。濾液を一緒にし、真空下蒸発させた。油状残渣をフラッシュカラムで精製し、純粋な生成物８４３mgを得た(65%)。
【００９０】
ＴＨＦ中上記中間体(258mg, 1mmol)の溶液を、ＴＨＦ中 １.０M  ＢＨ3を滴下しながら添加した。溶液を６０℃にて３h攪拌し、ついで冷却した。メタノールを添加した。溶液を真空下蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で飽和させた。有機層を、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過および蒸発によって油状の残渣を得、さらに、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭにて室温にて３０min処理し、最終生成物５０mgをＴＦＡ塩として得た(35%)。
【００９１】
１−(３−メトキシエチル)−３−アミノピロリジン
【化５２】
0004794793.tif 000023
上記と同じプロトコルにて製造した。
【００９２】
Ｎ−t−ブチルピロリジン
【化５３】
0004794793.tif 000024
N−カルボニルベンジルオキシ−１−アスパラギン酸無水物(2.49g 10mmol)およびt-ブチルアミン(0.80g, 10.9mmol)をＤＭＦ５mL中で混合した。混合物を室温にて一夜攪拌し、 ついで、 １２０℃にて２４h油浴にて加熱した。反応混合物水と酢酸エチルに分配した。 有機層を一回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(溶媒 6:4 ヘキサン: 酢酸エチル)によって精製し、生成物０.８４gを得た(収率 28%)。
【００９３】
【化５４】
0004794793.tif 000025
上記工程の生成物(0.54g, 1.78mmol)を無水ＴＨＦ５mLに溶解させ、氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム(1.0 M ＴＨＦ4.5mL中)をゆっくりと添加した。混合物を０℃にて３.５h攪拌し、ついで、水素の噴出が止まると水で反応を終了させた。無機物の残渣を濾過し、酢酸エチルで洗滌した。一緒にした濾液を乾燥させ、蒸発させて、生成物０.４４gを得た(89%)。
【００９４】
【化５５】
0004794793.tif 000026
前記工程の生成物(180mg, 1.27 mol)を酢酸２mLに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃｌ(18mg)と水素圧６０psi下２h振盪した。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、t−ブチル−３−アミノピロリジン酢酸塩１２０mgを得た(91%)。
【００９５】
１−フェニル−３−アミノピロリジン
【化５６】
0004794793.tif 000027
ＤＭＳＯ５mL中(３S)−３−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(3mmol)５５９mgの溶液に、２−フルオロ−1−ニトロベンゼン(3mmol)０.３２mLおよびＤＩＥＡ０.５２mL(3mmol)を添加した。溶液を１００℃にて１６h攪拌した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１N ＨＣl、飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物６６０mgを得た(72%)。
【００９６】
【化５７】
0004794793.tif 000028
上記の生成物(600mg, 2mmol)を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ１０mLで室温にて３０min処理した。溶液を真空下蒸発させた。油状残渣を０℃にてアセトンに溶解させた。溶液にＦmocＣl  ７７７mg(3mmol)および炭酸カリウム８２８mg(6mmol)を添加した。反応を０℃にて３０min、ついで室温にて１６h行った。溶液を真空下蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を、水、飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、生成物をフラッシュカラムで精製した(680mg, 79%)。
【００９７】
【化５８】
0004794793.tif 000029
得られた生成物(600mg, 1.4mmol)を、５０mLＲＢフラスコ中スズ２４９mg(2.1mmol)と混合した。混合物に濃塩酸１０mLを添加した(反応が激しすぎるときは氷水浴が必要)。反応を室温にて２h行った。ついで、反応混合物に２N ＮaОＨ水溶液を溶液が塩基性になるまで添加した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製し、回収された出発原料４００mgとともに所望の生成物１３０mgを得た。
【００９８】
【化５９】
0004794793.tif 000030
得られた生成物(54mg, 0.14mmol)を無水エタノール３mLに０℃に溶解させた。溶液に濃硫酸０.２２mL、ついで、水１mL中亜硝酸ナトリウム３７mgを添加した。溶液を０℃にて５min、ついで、室温にて６０min攪拌した。ついで、銅粉(87mg, エーテルで予洗)を反応溶液に添加した。溶液６０℃にて２−３h攪拌した。冷却後、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過および真空下蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製し、生成物３２mgを得た。
【００９９】
さらに、生成物を２０％ピペリジン/ＤＭＦ１mLで室温にて１h処理した。最終生成物をフラッシュカラムにて精製した(9mg, 40%)。
【０１００】
Ｎ−置換ピロリジンの一般的製造方法
アミン３のＮＨ基の還元的アミノ化はアルデヒドまたはケトン２−１０当量およびトリアセトキシホウ素化ナトリウム、ＮaＨＢ(ＯＡc)3を用いて室温にてジクロロエタン中で行った。クロマトグラフィーによる処理後の分離が最終精製セ物のために必要であった。エポキシド開裂を経るＮ−アシル化およびＮ−アルキル化は文献記載の通常の方法で行った。
【０１０１】
化合物(式中、Ｖが−ＣＨＲ5−)は、下記の例によって製造することができる。
【０１０２】
３−{４−(５−シアノ−２−メチル−ベンジル)−６−[(２,２−ジメチルプロピル)−メチル−アミノ]−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル
【化６０】
0004794793.tif 000031
Ａ(0.036g, 0.09mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.025g, 0.02mmol)および３−シアノベンジル亜鉛ブロミド(ＴＨＦ２mL中0.5M、1mmol)の懸濁液を密閉管中で８０℃にて１６h攪拌した。溶液の濾過および濃縮後、生成物を分取−ＨＰＬＣにて精製した(36mg, 81%)
Ｃ27Ｈ39Ｎ7Ｏ2, MS m/z 494(M+H)+
【０１０３】
３−[４−[(２,２−ジメチルプロピル)−メチル−アミノ]−６−(ピロリジン−３−イルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イルメチル]−４−メチル−ベンズアミド
【化６１】
0004794793.tif 000032
濃硫酸(4mL)中Ｂ(0.03g, 0.06mmol)の懸濁液を６０℃にて９０min攪拌した。室温に冷却後、反応溶液水(20mL)で希釈し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。ついで、生成物を酢酸エチルで抽出した(2 x 20mL)。一緒にした有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。ついで、生成物を分取−ＨＰＬＣで精製した(5.2mg, 21%)
Ｃ22Ｈ33Ｎ7О, MS m/z 412(M+H)+
【０１０４】
化合物(式中、Ｖが−Ｓ−)は下記の例によって製造できる。
チオフェノールの製造
工程１:化合物Ａ
【化６２】
0004794793.tif 000033
無水メタノール(20mL)中３−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(2.0g, 13mmol)を０℃にてアルゴン気流下で塩化チオニル(1.4mL, 20mmol)を滴下しながら１０minかけて添加した。混合物を０℃にて１h、ついで、室温にて一夜攪拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL x 2)、食塩水(50mL)で洗滌し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。粗化合物(2.0g, 91% 収率)をさらに精製することなく、直接つぎの反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間: 2.56min.
1ＨnMＲ(400 MHz, CDC13): δ 2.30(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.26(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.52(d, 1H).
【０１０５】
工程２:化合物Ｂ
【化６３】
0004794793.tif 000034
ＤＭＦ(60mL)中化合物Ａ(2.0g, 12mmol)に、水素化ナトリウム(0.67g, 17mmol)を室温にてアルゴン気流下少しずつ添加した。反応物を室温にて０.５h攪拌し、ついで、塩化ジメチルチオカルボニル(2.1g, 17mmol)を少しずつ添加した。反応物を室温にて一夜攪拌した。水で反応を終了させた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した(100mL x 4)。有機層を水(40mL x 2)、食塩水(50mL)で洗滌し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ほぼ白色の固体２.８gを得た(92%)。
ＨＰＬＣ保持時間: 2.90min.
ＬＣＭＳ MH+(m/z)253.
1ＨnMＲ(400 MHz, CDC13):δ 2.26(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.89(s, 3H), 7.30(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.90(d, 1H).
【０１０６】
工程３:化合物Ｃ
【化６４】
0004794793.tif 000035
化合物Ｂ(4.3g, 17mmol)をアルゴン気流下２４０℃にて４h加熱した。室温に冷却後、茶色の粘稠な油状物質４.１gを所望の生成物として得た(94%)。
ＨＰＬＣ保持時間: 3.11min.
lＨnMＲ(400 MHz, CDC13):δ2.46(s, 3H), 3.02(br.s, 3H), 3.14(br.s, 3H), 3.88(s, 3H), 7.37(d, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.15(d, 1H).
【０１０７】
工程４:化合物Ｄ
【化６５】
0004794793.tif 000036
３:１メタノール/水(60mL)中化合物Ｃ(4.1g, 16mmol)に、水酸化リチウム一水和物(0.68g, 17mmol)を０℃にて少しずつ添加した。室温に暖めた後、混合物を一夜攪拌した。溶媒を真空下除去した後、混合物を水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(50mL x 2)。
【０１０８】
水層をＨＣl水溶液でpＨ１にし、得られた個体を濾過して集め、薄黄色固体３.２gを得た(83%)。
ＨＰＬＣ保持時間: 2.79min.
ＬＣＭＳ MH+(m/z)240.
1ＨnMＲ(500 MHz, CDC13):δ 2.48(s, 3H), 3.03(br.s, 3H), 3.15(br.s, 3H), 7.40(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.20(s, 1H).
【０１０９】
工程５:化合物Ｅ
【化６６】
0004794793.tif 000037
−２０℃に冷却したＣＨ2Ｃ12(20mL)中化合物Ｄ(1.3g, 5.7mmol)に、Ｎ−メチル モルホリン(0.63mL, 5.7mmol)およびイソブチルクロロホーメート(0.74mL, 5.7mmol)を続けて添加した。得られた反応混合物を−２０℃にて０.５h攪拌した。今回は、メタノール中２Ｍアンモニア水溶液(4.3mL, 8.6mmol)を滴下しながら添加し、ついで−２０℃にて１h、室温にて2h攪拌した。酢酸エチル(300mL)を添加し、有機層を水(50mL x 2)、１０％炭酸ナトリウム水溶液(50mL)および食塩水(50mL)を洗滌し、ついで、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、真空下濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびエーテル中２０％酢酸エチルで粉末化し、ほぼ白色固体０.７７gを純粋な生成物として得た(56%)。
ＨＰＬＣ保持時間: 2.20min.
ＬＣＭＳ MH+(m/z)239.
1ＨnMＲ(400 MHz, CDC13):δ2.46(s, 3H), 3.03(br.s, 3H), 3.14(br.s, 3H), 5.5(br.s, 1H), 6.1(br.s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.89(d, 1H).
【０１１０】
工程６:化合物Ｆ
【化６７】
0004794793.tif 000038
メタノール(10mL)中化合物Ｅ(0.77g, 3.2mmol)に、室温にて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(3.2mL, 16mmol)を添加後、１h還流させた。溶媒を真空下除去後、混合物を水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(50mL x 2)。水層をＨＣl水溶液でpＨ１にし、得られた個体を濾過して集め、薄黄色固体０.４０gを得た(74%)。
ＨＰＬＣ保持時間: 2.09min.
ＬＣＭＳ MH+(m/z)167.
1ＨnMＲ(400 MHz, CDC13):δ 2.38(s, 3H), 3.42(s, 1H), 5.70(br.s, 1H); 6.00(br.s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.77(d, lH).
【０１１１】
工程７:化合物Ｇ
【化６８】
0004794793.tif 000039
ＤＭＦ(15mL)中化合物Ｄ(1.0g, 4.2mmol)に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.67g, 5.0mmol)、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.96g, 5.0mmol)、i−Pr2ＮＥt(2.2mL, 12mmol)およびメチルアミン塩酸塩(0.34g, 5.0mmol)を室温にて続けて添加し、得られた混合物を一夜攪拌した。水を添加後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水、１Ｎ塩酸水溶液(50mL x 2)、水、飽和ＮaＨＣО3水溶液および食塩水で続けて洗浄し、ついで、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下除去し、薄黄色固体０.８９gを得た(84%)。
ＨＰＬＣ保持時間: 2.37min.
ＬＣＭＳ MH+(m/z)252.
1ＨnMＲ(400 MHz,CDC13):δ 2.44(s, 3H), 2.98(d, 3H), 3.02(br.s, 3H), 3.13(br.s, 3H), 6.12(br.s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.82(d, 1H).
【０１１２】
化合物Ｈ
【化６９】
0004794793.tif 000040
化合物Ｈは化合物ＤからメチルアミンＨＣlのかわりにメトキシアミン塩酸塩を用いて、化合物Ｅの製造法と同じ方法で製造できる。
【０１１３】
化合物Ｉ
【化７０】
0004794793.tif 000041
化合物Ｉは化合物Ｇから化合物Ｆの製造法と同じ方法で製造できる。
【０１１４】
化合物Ｊ
【化７１】
0004794793.tif 000042
化合物Ｊは化合物Ｈから化合物Ｆの製造法と同じ方法で製造できる。
【０１１５】
化合物Ｋ
【化７２】
0004794793.tif 000043
氷浴中で冷却したＤＣＭ(2mL)中塩化シアヌール(0.20g, 1.1mmol)にＮ−メチルネオペンチルアミン塩酸塩(0.15g, 1.1mmol)の溶液およびＤＣＭ１mL中ＤＩＥＡ(0.60mL, 3.5mmol)を滴下しながら添加した。得られた混合物を０℃にて１５min、室温にて１５min攪拌し、ついで、０℃に冷却した。ついでＤＣＭ(2mL)中化合物Ｉを滴下しながら添加後、０℃にて15min、室温にて２h攪拌した。得られた混合物を直接カラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物として白色泡状物質０.３６gを得た(86%)。
ＨＰＬＣ保持時間: 3.60min.
ＬＣＭＳ MH+(m/z)394.
【０１１６】
化合物Ｌ
【化７３】
0004794793.tif 000044
化合物Ｌは化合物Ｋから化合物Ｋの製造法と同じ方法で製造した。
【０１１７】
化合物Ｍ
【化７４】
0004794793.tif 000045
化合物Ｍは化合物Ｆから化合物Ｋの製造法と同じ方法で製造した。
【０１１８】
化合物Ｎ
【化７５】
0004794793.tif 000046
アセトニトリル(0.2mL)中化合物Ｋ(25mg, 0.07mmol)に１−メチルホモピペラジン(llmg, 0.1mmol)を添加し、得られた混合物を８０℃にて２h加熱した。分取ＨＰＬＣ後、純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間: 3.01min.
ＬＣＭＳ MH+(m/z)458.
【０１１９】
化合物Ｏ〜Ｓ
化合物Ｏ〜Ｓは、出発原料として化合物Ｌ、化合物Ｍおよび２−(アミノメチル)ピリジンを適当に置換する以外は、化合物Ｎの製造法と同様の方法を用いて製造した。Ｔable２参照。
【０１２０】
化合物Ｔ〜Ｖ
化合物Ｔ〜Ｖは出発原料として化合物Ｌ、化合物Ｍおよび３−(R)−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを適当に置換する以外は、化合物Ｎの製造法と同様の方法を用いて製造した。さらに、この方法から得られた中間体をついでジオキサン中４N ＨＣlで室温にて１h処理し、ＢＯＣ保護基を切断後、真空下濃縮し、純粋な生成物の対応するＨＣｌ塩を得た。Ｔable２参照。
【０１２１】
フルオロアニリンの製造
化合物Ｗ
【化７６】
0004794793.tif 000047
無水ジクロロメタン(200mL)中４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸(5.0g, 27mmol)に、塩化オキザリル(12mL, 0.14 mol)を室温にてゆっくり添加後、ＤＭＦ１滴を添加した。反応物を室温にて２h攪拌し、ついで、溶媒を真空下除去し、黄色固体として中間体の酸塩化物を得た。
【０１２２】
無水ジクロロメタン(35mL)中粗塩化物の一部(2.0g, 9.9mmol)にトリエチルアミン(4.lmL, 30mmol)、ついでメトキシルアミン塩酸塩(1.2g, 15mmol)を添加し、得られた混合物を室温にて一夜攪拌した。反応混合物をＥtＯＡcで希釈し、水(50mL x 2)、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(50mL x 2)、食塩水(50mL)で洗滌し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および真空下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、純粋な生成物として薄黄色固体１.３gを得た(60%)。
ＨＰＬＣ保持時間: 1.57min.
1ＨnMＲ(400MHz, CDC13):δ 3.86(s, 3H), 7.35(dd, 1H), 8.24(ddd, lH), 8.65(dd, 1H), 11.75(s, 1H).
【０１２３】
化合物Ｘ
【化７７】
0004794793.tif 000048
化合物Ｘは、出発物質としてメタノール溶液中アンモニアの代わりにメトキシルアミン塩酸塩を用いる以外は化合物Ｗの方法と同様の方法を用いて製造された。
【０１２４】
化合物Ｙ
【化７８】
0004794793.tif 000049
無水アルコール(20mL)中化合物Ｗ(0.25g)に、パラジウム炭素(50mg, 10%wt)を添加し、水素下(30psi)３h水素添加した。溶液をセライト層で濾過し、溶媒を真空下除去し、生成物として薄茶色粘稠油状物質０.２１gを得た。
ＨＰＬＣ保持時間: 0.67min.
1ＨnMＲ(400 MHz, CDC13):δ 3.86(br.s, 5H), 6.98(dd, 1H), 7.00(dd, 1H), 7.23(dd, 1H), 8.63(s, 1H).
【０１２５】
化合物Ｚ
【化７９】
0004794793.tif 000050
化合物Ｚは化合物Ｘから化合物Ｙの方法と同じ方法を用いて製造された。
【０１２６】
化合物Ａ1およびＢ1
【化８０】
0004794793.tif 000051
化合物Ａ1およびＢ1は、化合物ＹおよびＺから化合物Ｉを化合物ＹおよびＺで置換して化合物Ｋの方法と同様の方法を用いて製造した。
【０１２７】
化合物Ｃ1およびＤ1
化合物Ｃ1およびＤ1は、化合物Ａ1およびＢ1から化合物Ｎに用いるのと同様の方法を用いて製造された。Ｔable３参照。
【０１２８】
化合物Ｅ1およびＦ1
化合物は、化合物Ａ1およびＢ1から、３−(Ｒ)−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルピロリジンをＮ−メチルホモピペリジンの代わりに用いる以外は、化合物Ｎのための方法と同様の方法を用いて製造された。さらに、この方法から得られた中間体をついでジオキサン中４N ＨＣlで室温にて１h処理し、ＢＯＣ保護基を切断後、真空下濃縮し、純粋な生成物の対応するＨＣｌ塩を得た。Ｔable３参照。
【０１２９】
化合物(式中、Ｖが−О−)は下記の例によって製造できる。
【０１３０】
フェノールの製造
化合物Ｇ1
【化８１】
0004794793.tif 000052
ＤＣＭ６５mL中３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸(2.5g, 16mmol)の懸濁液に、塩化オキザリル５.７mLおよびＤＭＦ０.０５mLを室温にて続けて添加し、得られた混合物を室温にて１７h攪拌し、ついで、真空下濃縮し、粗酸塩化物中間体を粘稠黄色油状物質として得た(〜3g)。
【０１３１】
さらに、精製することなく、粗油状物質をＴＨＦ３０mLに溶解させ、この溶液の半分(15mL)をゆっくりとメタノール中２Ｍアンモニア溶液１６mLに０℃にて添加した。周囲温度に暖めた後、１５h攪拌し、反応混合物を真空下濃縮し、得られた残渣を３N ＫＯＨ水溶液(50mL)に溶解させ、ＤＣＭで洗滌した(2x75mL)。水層部分を注意深く６N ＨＣ1水溶液を用いてpＨ〜４の酸性にし、生成物をＤＣＭで抽出した(3 x 50mL)。一緒にした有機層抽出物を食塩水で洗滌し(40mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、薄茶色の固体として純粋な生成物０.９０gを得た(72%)。
1ＨnMＲ(400 MHz, d6−ＤＭＳＯ):δ 9.44(br s, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.21(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.13(br s, 1H), 7.09(d, J = 8.2Hz, 1H), 2.14(s, 3H).
【０１３２】
化合物Ｈ1
【化８２】
0004794793.tif 000053
化合物Ｈ1は、メタノール中２Ｍアンモニア溶液１６mLの代わりに、メタノール中８Ｍメチルアミン溶液４mLを用いる以外は、化合物Ｇ1のための方法と同じ方法を用い製造した。化合物Ｈ1を薄茶色の固体として分離した。
1ＨnMＲ(400 MHz, d6−ＤＭＳＯ):δ9.46(br s, 1H), 8.20(br s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.16(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.1Hz, 1H), 2.74(d, J = 4.6Hz, 3H), 2.14(s, 3H).
【０１３３】
化合物Ｉ1
【化８３】
0004794793.tif 000054
３−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(2.0g, 13mmol)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.3g, 17mmol)、ＨＯＢt(2.1g, 16mmol)、ＤＩＥＡ(7.2mL, 53mmol)およびＤＭＦ３０mL中メトキシルアミン塩酸塩(1.3g, 16mmol)の混合物を室温にて３日攪拌した。得られた混合物を水３５０mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した(4 x 100mL)。一緒にした抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3 x 75mL)、水(3 x 75mL)および 食塩水(2 x 100mL)で洗浄し、ついで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、真空下濃縮し、得られた黄色個体を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液〜３０mLに溶解させ、ＤＣＭで洗滌した(2 x 20mL)。ついで、水層部を３N ＨＣ1を用いてpＨ〜４の酸性にし、水溶液を酢酸エチルで抽出した(3 x 30mL)。一緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、オフホワイトの固体として純粋な生成物０.４７gを得た(20%)。
1ＨnMＲ(400 MHz, d6−ＤＭＳＯ):δ 11.54(s, 1H), 9.59(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.12(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.7Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 2.14(s, 3H).
【０１３４】
化合物Ｊ1
【化８４】
0004794793.tif 000055
ＤＣＭ中塩化シアヌール(0.20g, 1.1mmol)の０℃溶液に、化合物Ａ(0.17g, 1.1mmol)の溶液および ＤＭＦ１mL中ＤＩＥＡ(0.23mL, 1.3mmol)をゆっくり滴下しながら添加した。０℃にて１５min攪拌後、Ｎ−メチルネオペンチルアミン塩酸塩(0.16g, 1.1mmol)およびＤＣＭ１mL中ＤＩＥＡ(0.62mL, 3.5mmol)を０℃にてゆっくり滴下しながら添加した。得られた混合物を０℃にて１h攪拌し、ついで、 １ＮＨＣ1水溶液４mLをゆっくり添加した後、メチレンクロリド３０mLで反応混合物を希釈した。層を分離し、さらに有機層を１N ＨＣ1水溶液(2 x 15mL)、水(15mL)および食塩水(15mL)で洗滌し、ついで、溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、粗のモノクロリド中間体として薄黄色油状物質０.４gを得た。
【０１３５】
粗の油状物質をＤＭＦ０.９mLに溶解させ、得られた溶液の３分の１(〜0.3mL)にＮ−メチルホモピペリジン(56mg, 0.50mmol)および ＤＩＥＡ(30μL, 1.7mmol)を添加した。混合物を８５℃にて３h加熱し、その後室温に冷却した。反応混合物の分取ＨＰＬＣにより純粋な化合物Ｄを得、純粋な生成物の対応するＴＦＡ塩として白色固体８３mgを得た(92%)。
ＨＰＬＣ保持時間: 2.66min.
ＬＣＭＳ MH+(m/z)442.
【０１３６】
化合物Ｋ1〜О1
化合物Ｋ1〜О1は、化合物Ｈ、化合物Ｉおよび２−(アミノメチル)ピリジンを適当に出発原料として用いる以外は、化合物Ｊ1のための方法と同じ方法を用いて製造した。純粋な最終化合物を反応混合物の分取ＨＰＬＣによって得、純粋な生成物として、それらのフルオロ酢酸塩として得た。Ｔable４参照。
【０１３７】
化合物Ｐ1〜Ｒ1
化合物Ｐ〜Ｒは、化合物Ｈまたは化合物Ｉおよび３−(Ｒ)−アミノ−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジンを適当に出発原料として用いる以外は、化合物Ｊのための方法と同じ方法を用いて製造した。さらにこの方法から得られた中間体をついでジオキサン中４N ＨＣ1で室温にて１h処理し、ＢＯＣ保護基を切断し、真空下濃縮し、純粋な生成物の対応するＨＣl塩を得た。Ｔable４参照。
【０１３８】
ＨＰＬＣ保持時間は、総勾配溶出時間４minおよび流速4mL/minのＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ 4.6mm x 50mm、バリスティククロマトグラフィーカラムを用いて測定した。溶出勾配は溶媒Ａ１００％であり、溶出時間４minをかけて溶媒Ｂ１００％に漸増(溶媒Ａ=10%メタノール/90%水/0.2%リン酸および溶媒Ｂ=90%メタノール/10%水/0.2%リン酸)。溶出生成物は、波長２２０nmのＵＶ検出器を用いて検出した。
【０１３９】
特別合成素子合成
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  t−ブチルエステル
【化８５】
0004794793.tif 000056
４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸  １−t−ブチルエステル(1.00g, 3.11mmol)をアルゴン気流中無水ＴＨＦ中に取り、０℃に冷却した。ＢＨ3ＴＨＦ(1.0 M, 6.22mmol, 6.22mL)を溶液に１０minかけて滴下しながら添加した。ついで、反応混合物を０℃にて３０min攪拌し、室温に暖め、さらに３０min攪拌した。反応物をゆっくりと１N ＨＣ1溶液に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層水および食塩水で洗滌し、ついで、ＭgＳ０4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 814mg。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.48(s, 9H), 1.63−1.76(m, 1H), 2.10−2.26(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.50−3.60(m, 1H), 3.63−3.75(m, 2H), 4.05−4.19(m, 2H), 4.49(s, 2H), 7.23−7.39(m, 5H).
【０１４０】
４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  t−ブチルエステル
【化８６】
0004794793.tif 000057
アルコール(250mg, 0.81mmol)およびヨウ化メチル(344.91mg, 2.43mmol, 0.15mL)を無水ＴＨＦにアルゴン気流下溶解させた。固体のＮaＨ(29.28mg, 1.22mmol)を溶液にアルゴン気流下ゆっくり添加した。ついで、反応物を室温にて１２h攪拌した。反応物をゆっくり１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ついで、ＭgＳ０4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 217mg。
1ＨnMＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.27(s, 9H), 2.06−2.16(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.40−3.52(n, 3H), 4.09−4.21(m, 1H), 2.49(s, 2H), 7.23−7.36(m, 5H).
【０１４１】
４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  t−ブチルエステル
【化８７】
0004794793.tif 000058
ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸  t−ブチルエステル(217.00mg, 0.68mmol)を、パール容器中酢酸エチルに取った。溶液にアルゴンを通し、容器にＰｄ／Ｃ(100mg)を添加した。アルゴンガスを５０psi水素ガスに置換した。容器を１２h振盪させた。水素ガスをアルゴンガスで置換し、溶液をセライトパッドで濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物はさらに精製することなく用いた。収量 148.35mg。
1ＨnMＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.42(s, 9H), 1.80−2.10(m, 2H), 3.05(bs, 1H), 3.30(s, 3H), 3.34−3.50(m, 3H), 4.00(bs, 1H), 4.33−4.40(m, 1H).
【０１４２】
４−メタンスルホニルオキシ−2−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化８８】
0004794793.tif 000059
４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(148.35mg, 0.64mmol)を無水ＤＣＭに溶解させ、トリエチルアミン(194.28mg, 1.92mmol, 0.27mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(80.64mg, 0.70mmol, 0.06mL)をシリンジで添加した。反応物を０℃にて３０min攪拌し、室温に暖め、１２h攪拌した。反応物をゆっくり１N ＨＣ1溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を、水および食塩水で洗浄し、ついで、ＭgＳО4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2 : 1 ヘキサン酢酸エチル)で分離した。収量 172.26mg。
lＨnMＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.49(s, 9H), 2.32(bs, 2H), 3.04(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3, 44(d, J = 6Hz, 1H), 3.49−3.88(m, 3H), 4.11(bs, 1H), 5.25(m, 1H).
【０１４３】
４−アジド−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化８９】
0004794793.tif 000060
４−メタンスルホニルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(172.26mg, 0.56mmol)をアルゴン気流下乾燥ＤＭＦに取り、アジ化ナトリウム(182.00mg, 2.80mmol)を添加した。ついで、反応物を６０℃にて４８h加熱した。反応物を水に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮaＨＣО3および食塩水で洗滌し、ＭgＳО4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 122.00mg。
Ｃ11Ｈ22Ｎ2О3 MS m/e = 257.3(M+H).
【０１４４】
４−アミノ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９０】
0004794793.tif 000061
４−アジド−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(122.00mg, 0.48mmol)をパール(Paar)容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にＰd／Ｃ(100.00mg)を添加した。アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 99.76mg.
Ｃ11Ｈ22Ｎ2О3 MS me/230.2(M+).
【０１４５】
【化９１】
0004794793.tif 000062
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(250mg, 0.81mmol)をアルゴン気流下乾燥ＤＭＦにとり、イミダゾール(110.29mg, 1.62mmol)を添加した。T−ブチルジメチルシリルクロリド(134.29mg, 0.89mmol)を添加し、溶液を室温にて１２h攪拌した。反応物をゆっくりと１N ＨＣ1溶液に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ついで、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 267.49mg。
1ＨnMＲ(CDC13, 300 MHz):δ 0.02(m, 6 h), 0.83(s, 9H), 1.25(s, 9H), 1.98−2.13(m, 1H), 2.13−2.24(m, 1H), 3.36−3.70(m, 3H), 3.86−3.95(m, 1H), 4.00(bs, 1H), 4.15−4.28(m, 1H), 4.50(bs, 2H), 7.23−7.37(m, 5H).
【０１４６】
２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９２】
0004794793.tif 000063
４−ベンジルオキシ−２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(267.49mg, 0.63mmol)をパール(Paar)容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にＰd／Ｃ(100mg)を添加した。アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 192.15mg.
Ｃ16Ｈ33ＮО4Ｓi  MS m/e = 3.32.2(M+H).
【０１４７】
２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９３】
0004794793.tif 000064
４−ヒドロキシ−２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(192.15mg, 0.58mmol)を無水ＤＣＭ中に溶解させ、トリエチルアミン(176.07mg, 1.74mmol, 0.24mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(73.08mg, 0.64mmol, 0.05mL)をシリンジを用いて添加した。反応物を０℃にて３０min攪拌し、放置して室温まで戻し、１２h攪拌した。反応物をゆっくり１N ＨＣ1溶液中に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン 酢酸エチル)で分離した。収量 220.94mg。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 0.05(m, 6H), 0.89(s, 9H), 1.46(s, 9H), 2.20−2.43(m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.48−3.92(m, 4H), 3.93−4.10(m, 1H), 5.31(bs, 1H).
【０１４８】
４−アジド−２−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９４】
0004794793.tif 000065
４−メタンスルホニルオキシ−２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−ピロリジン−１− カルボン酸 t−ブチルエステル(220.94mg, 0.54mmol)をアルゴン気流下乾燥ＤＭＦに取り、アジ化ナトリウム(175.31mg, 2.70mmol)を添加した。ついで、反応物を６０℃にて４８h加熱した。反応物を水に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮaＨＣО3および食塩水で洗滌し、ＭgＳО4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 184.83mg。
Ｃ16Ｈ32Ｎ4О3Ｓi  MS m/e = 357.3(M+H).
【０１４９】
４−アミノ−２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９５】
0004794793.tif 000066
４−アジド−２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(184.83mg, 0.52mmol)をパール(Paar)容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にＰd／Ｃ(150mg)を添加した。アルゴンガスを５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素ガスをアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 154.69mg。
Ｃ16Ｈ34Ｎ2О3Ｓi  MS m/e = 331.2(M+H).
【０１５０】
４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９６】
0004794793.tif 000067
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(219.09mg, 0.71mmol)を無水ＤＣＭ中に溶解させ、トリエチルアミン(215.53mg, 2.13mmol, 0.30mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(89.81mg, 0.78mmol, 0.06mL)をシリンジを用いて添加した。反応物を０℃にて３０min攪拌し、放置して室温まで戻し、１２h攪拌した。反応物をゆっくり１N ＨＣ1溶液中に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン酢酸エチル)で分離した。収量 234.14mg。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.47(bs, 9H), 2.05−2.32(m, 2H), 2.98(s, 3H), 3.31−3.63(m, 2H), 4.04−4.78(m, 6H), 7.27−7.40(m, 5H).
【０１５１】
４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９７】
0004794793.tif 000068
４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(234.14mg, 0.65mmol)をアルゴン気流下無水ＴＨＦ中に取り、０℃に冷却した。スーパー−ヒドリド(Super−Hydride)(1.OM, 0.98mmol, 0.98mL)をシリンジを用いて１０minで添加した。溶液０℃にて１h攪拌すると、ＴＬＣが残存する出発原料を示さなくなった。反応混合物をゆっくり１N ＨＣ1溶液に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン酢酸エチル)で分離した。収量 168.57mg。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.22(d, J = 9.0Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 1.65−1.77(m, 1H), 2.13−2.24(m, 1H), 3.45(dd, J = 7, 12Hz, 1H), 3.61(d, J = 7Hz, 1H), 3.94−4.04(m, 1H), 4.50(s, 2H), 7.27−7.39(m, 5H).
【０１５２】
４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９８】
0004794793.tif 000069
４−ベンジルオキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(168.57mg, 0.58mmol)をパール(Paar)容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にＰd／Ｃ(100.00mg)を添加した。アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 110.89mg.
Ｃ11Ｈ19ＮО3  MS m/e=202.1(M+H).
【０１５３】
４−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９９】
0004794793.tif 000070
４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(110.89mg, 0.55mmol)を無水ＤＣＭ中に溶解させ、トリエチルアミン(166.96mg, 1.65mmol, 0.23mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(69.30mg, 0.61mmol, 0.05mL)をシリンジを用いて添加した。反応物を０℃にて３０min攪拌し、放置して室温まで戻し、１２h攪拌した。反応物をゆっくり１N ＨＣ1溶液中に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 135.21mg。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz): 8 1.27(D, J=9Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 1.81−1.92(m, 1H), 2.43(bs, 1H), 3.04(s, 3H), 3.56(dd, J = 7.17Hz, 1H), 3.84(bs, 1H), 4.01(bs, 1H), 5.17(bs, 1H).
【０１５４】
４−アジド−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化１００】
0004794793.tif 000071
４−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(135.21mg, 0.48mmol)をアルゴン気流下乾燥ＤＭＦに取り、アジ化ナトリウム(156.00mg, 2.40mmol)を添加した。ついで、反応物を６０℃にて４８h加熱した。反応物を水に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮaＨＣО3および食塩水で洗滌し、ＭgＳО4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 93.41mg。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.32(d, J = 9Hz, 3H), 1.47(s, 3H), 1.72(dt, J = 2, 12Hz, 1H), 2.28−2.37(m, 1H), 3.34(dd, J = 7, 12Hz, 1H), 3.63−3.72(m, 1H), 3.93(bs, 1H), 4.054.14(m, 1H).
【０１５５】
４−アミノ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化１０１】
0004794793.tif 000072
４−アジド−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(93.41mg, 0.41mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にＰd／Ｃ(100.00mg)を添加した。アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 79.65mg。
Ｃ10Ｈ20Ｎ2О2  MS m/e = 200.2(M+).
【０１５６】
２−メチル−４−(４−ニトロ−ベンゾイルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化１０２】
0004794793.tif 000073
４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(300.00mg, 1.49mmol)およびトリフェニルホスフィン(512.54, 1.95mmol)を無水ＴＨＦに溶解させ、無水ＴＨＦ中パラ−ニトロ安息香酸(249.00mg, 1.49mmol)および ＤＥＡＤ(268.00mg, 1.54mmol, 0.24mL)の混合物にアルゴン気流下添加した。混合物を０℃にて１h攪拌した。１h後、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を１N ＨＣ1溶液に溶解させ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 391.54mg。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.39(d, J = 9Hz, 3H), 1.49(s, 9H), 1.99(d, J = 15Hz, 1H), 2.24−2.33(m, 1H), 3.62−3.71(m, 1H), 3.82(dd, J = 7, 12Hz, 1H), 4.13(bs, 1H), 5.52−5.56(m, 1H), 8.20−8.35(m, A2B2), 4H).
【０１５７】
４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化１０３】
0004794793.tif 000074
４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(391.54mg, 1.12mmol)をＴＨＦ−水(4 : 1)の混合物に溶解させ、ＬiОＨ(5.59mmol)を添加した。混合物を室温にて１２h攪拌した。反応混合物を１N ＨＣ1 溶液に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 220.90mg。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.35(d, J = 9Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 1.67(dt, J = 2, 15Hz, 1H), 3.38(bs, 1H), 3.60(dd, J = 7, 17Hz, 1H), 3.84−3.97(m, 1H), 4.34−4.42(m, 1H).
【０１５８】
４−アミノ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化１０４】
0004794793.tif 000075
Ｒ−異性体は前記の実験方法で製造された。収量 163.99mg。
【０１５９】
４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−t−ブチルエステル ２−メチルエステル
【化１０５】
0004794793.tif 000076
４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−t−ブチルエステル ２−メチルエステル(500mg, 1.49mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にＰd／Ｃ(200mg)を添加した。アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 350.98mg。
Ｃ11Ｈ19ＮО5  MS m/e = 246.2(M+H).
【０１６０】
４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−t−ブチルエステル ２−メチルエステル
【化１０６】
0004794793.tif 000077
４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン２−ジカルボン酸 １−t−ブチルエステル ２−メチルエステル(350.98mg, 1.43mmol)を無水ＤＣＭ中に溶解させ、トリエチルアミン(434.11mg, 4.29mmol, 0.6mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(180.19mg, 1.57mmol, 0.12mL)をシリンジを用いて添加した。反応物を０℃にて３０min攪拌し、放置して室温まで戻し、１２h攪拌した。反応物をゆっくり１N ＨＣ1溶液中に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2 : 1 ヘキサン酢酸エチル)で分離した。収量 406.92mg。
Ｃ12Ｈ21ＮО7Ｓ  MS m/e = 323.1(M+H).
【０１６１】
４−アジド−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−t−ブチルエステル ２−メチルエステル
【化１０７】
0004794793.tif 000078
４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−t−ブチルエステル ２−メチルエステル(409.50mg, 6.30mmol)をアルゴン気流下乾燥ＤＭＦに取り、アジ化ナトリウム(156.00mg, 2.40mmol)を添加した。ついで、反応物を６０℃にて４８h加熱した。反応物を水に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮaＨＣО3および食塩水で洗滌し、ＭgＳО4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 303.10mg。
Ｃ11Ｈ18Ｎ4О4  MS m/e = 271.2(M+H).
【０１６２】
４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−メチルエステル
【化１０８】
0004794793.tif 000079
４−アジド−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−メチルエステル(303.10mg, 1.12mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にＰd／Ｃ(400.00mg)を添加した。アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 262.66mg。
Ｃ11Ｈ20Ｎ2О4  MS m/e = 244.2(M+).
【０１６３】
(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化１０９】
0004794793.tif 000080
ＤＣＭ(100mL)中(３Ｒ)−(+)−３−アミノピロリジン(5.0g, 58.0mmol)の溶液に、ベンゾフェノンイミン(10.52g, 58.0mmol)を室温にて添加した。混合物を１８h攪拌した。イミンは減圧下溶媒を除去して得た。
【０１６４】
ＤＣＭ(120mL)および ＤＩＥＡ(20.0mL, 115.1mmol)をイミンに添加し、ついで、ジ−t−ブチル ジカーボネート(14.0g, 63.8mmol)を少しずつ溶液に添加した。反応物を室温にて４h攪拌した。混合物を食塩水に注ぎ、ＤＣＭ(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機相をＮa2ＳО4で乾燥させ、ついで、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として、最初１０％酢酸エチル−ヘキサン、ついで、２０％酢酸エチル−ヘキサン)で精製した。Ｂoc−アミンを白色固体として得た(12.89g, 63%)。
Ｃ22Ｈ26Ｎ2О2  MS(m/z)  理論値 (MH+), 351; 測定値, 351.
【０１６５】
Ｂoc−アミンのメタノール溶液(100mL)に０℃にて０.４M ＨＣ1(110.0mL, 44.2mmol)を添加し、得られた溶液０℃にて２h攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで洗滌した(3x40mL)。６N ＮaＯＨを添加し、水層をpＨ１０に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3x40mL)。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、ついで濃縮し、生成物、(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステルを白色固体として得た(6.0g, 88%)。
Ｃ9Ｈ18Ｎ2О2  (MH+)  MS(m/z)  理論値, 187; 測定値, 187.
【０１６６】
(２,２−ジメチル−プロピル)−エチル−アミン
【化１１０】
0004794793.tif 000081
ネオペンチルアミン(2.0g, 23.0mmol)、塩化アセチル(1.96mL, 27.6mmol)、トリエチルアミン(3.84mL, 27.5mmol)およびＤＣＭ(100mL)の溶液を室温にて２h攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した(3x40mL)。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去し、Ｎ−ネオペンチルアセトアミドを白色固体として得た(2.90g, 98%)。ＮＭＲでＮ−ネオペンチルアセトアミドの構造を確認した。
Ｎ−ネオペンチルアセトアミド(2.90g, 22.5mmol)のＴＨＦ(100mL)溶液に、ＴＨＦ中１M ＬiＡlＨ4(28mL, 28.0mmol)を室温にて滴下しながら添加し、反応物を７０℃にて１８h攪拌した。冷却後、１N ＮaＯＨ(28.0mL)を滴下しながら溶液に添加した。混合物を１５min攪拌し、白色懸濁液をセライトを用いて濾過した。ジオキサン中１M ＨＣ1(10mL)を溶液に添加し、混合物を１５min攪拌した。溶媒を除去し、(２,２−ジメチルプロピル)−エチル−アミンをＨＣ1として得た(3.10g, 89%)。Ｃ7Ｈ17Ｎ(MH+)  MS(m/z)  理論値, 116; 測定値, 231(二量体).
【０１６７】
メチル−(1−メチル−シクロペンチルメチル)−アミン
【化１１１】
0004794793.tif 000082
シクロペンタカルボニトリル(4.39mL, 42.0mmol)のＴＨＦ溶液(5mL)に、ＴＨＦ中２M ＮaＨＭＤＳ(25.0mL, 50.0mmol)を滴下しながらアルゴン気流下０℃にて添加した。反応物を15min攪拌し、ついで、よう化メチル(3.14mL, 50.4mmol)を滴下しながら溶液に０℃にて添加した。反応物を０℃にて２h攪拌し、ＴＨＦ中１M ＢＨ3(126mL, 126mmol)を混合物に室温にて添加した。混合物３h攪拌し、６N ＨＣ1を混合物に滴下しながら０℃にて、pＨが２になるまで添加した。混合物を１５min攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで洗滌した(3x40mL)。ＮaＯＨを水層に添加しpＨを１１に調節した。(1−メチル−ジシクロペンチルメチル)−アミンを酢酸エチルで抽出した(3x40mL)。有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、(1−メチル−シクロペンチルメチル)アミンを黄色油状物質として得た(2.0g, 44%)。
Ｃ7Ｈ15Ｎ(MH+)  MS(m/z)  理論値, 114; 測定値, 227(二量体)、340(三量体).
【０１６８】
ＤＣＭ(50mL)中(1−メチル−シクロペンチルメチル)アミン(1.5g, 13.3mmol)、エチルクロロホーメート(1.52mL, 16mmol)およびＮ,Ｎ−ＤＩＥＡ(2.79mL, 16.0mmol)の溶液を室温にて１８h攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した(3x40mL)。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去し、(l−メチル−シクロペンチルメチル)−カルバミン酸 エチルエステルを透明の油状物質として得た(1.62g, 66%)。
Ｃ10Ｈ19ＮＯ2(MH+)  MS(m/z)  理論値, 186; 測定値, 186.
【０１６９】
(l−メチル−シクロペンチルメチル)−カルバミン酸 エチルエステル(0.84g, 4.54mmol)のＴＨＦ(100mL)溶液に、ＴＨＦ中１M ＬiＡlＨ4(5.45mL, 5.45mmol)を室温にて滴下しながら添加した。反応物を７０℃にて１８h攪拌した。冷却後、１N ＮaＯＨ(5.45mL)を滴下しながら溶液に添加した。混合物を１５min攪拌し、白色懸濁液をセライトを用いて濾過した。ジオキサン中１M ＨＣ1(3mL)を溶液に添加し、混合物を１５min攪拌した。溶媒を除去し、メチル−(1−メチル−シクロペンチルメチル)−アミンをＨＣl塩として得た(380mg, 51%)。
Ｃ8Ｈ17Ｎ(MH+)  MS(m/z)  理論値, 128; 測定値, 128, 255(二量体).
【０１７０】
３−アミノ−Ｎ−エチル−４−メチル−ベンズアミド
【化１１２】
0004794793.tif 000083
４−メチル−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド(1.0g, 5.0mmol)をＤＣＭに溶解させ、溶液を０℃に冷却した。エチルアミン(ＴＨＦ中2.0M, 5.0mL, 10mmol)を酸クロリドに滴下しながら添加し、反応物を０℃にて5min攪拌した。氷浴を除去し、反応を継続して3h攪拌した。溶液を食塩水で洗滌し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、真空下濃縮した。得られたアニリン(0.75g)をさらに精製することなく用いた。
【０１７１】
シアヌール酸クロリドとアミノベンズアミドのカップリング
１．３−クロロ−５−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ベンスアミド
【化１１３】
0004794793.tif 000084
シアヌール酸クロリド(65.0mg, 0.35mmol)を３−アミノ−5−クロロ−４−メチル−ベンズアミド(65.0mg, 0.35mmol)のアセトン溶液(5mL)に０℃にて添加した。混合物を０℃にて１h攪拌した。氷を混合物に添加し、ついで、濾過し、３−クロロ−５−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ベンスアミド(101.0mg, 87%)を白色固体として得た。
Ｃ11Ｈ8Ｎ5Ｏ(MH+)  MS(m/z)  理論値, 331; 測定値, 331.
【０１７２】
２．３−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド
【化１１４】
0004794793.tif 000085
シアヌール酸クロリド(0.74g, 4.02mL)を３−アミノ−４−メチル−Ｎ−フェニルエチル−ペンズアミド(1.02g, 4.02mmol)のアセトン溶液(15mL)に０℃にて添加した。混合物を０℃にて１h攪拌した。氷を混合物に添加し、１５min攪拌した。溶媒を除去し、３−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド(1.52g, 94%)を白色固体として得た。
Ｃ19Ｈ17Ｃl2Ｎ5Ｏ(MH+)  MS(m/z)  理論値, 402; 測定値, 402.
【０１７３】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−メチル−ベンズアミド
【化１１５】
0004794793.tif 000086
ジメチルアミン(13.00g, 177.87mmol, 18.40mL)およびピリジン(38.37g, 485.10mmol, 39.23mL)を無水ＤＣＭ５００mLにアルゴン気流下溶解させ、０℃に冷却した。p−トリルクロリド(25.00g, 161.70mmol)を、無水ＤＣＭ７５mLに溶解させ、ゆっくりと溶液に添加した。添加終了後、溶液を室温にゆっくりと温め、１２h攪拌した。反応混合物を１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 25.36g。
【０１７４】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−ホルミル−４−メチル−ベンズアミド
【化１１６】
0004794793.tif 000087
テトラメチルエチレンアミン(6.20g, 5336mmol, 8.05mL)をアルゴン気流下無水ＴＨＦ(100mL)に溶解させ、マイナス７８℃に冷却した。s−ブチル リチウム(1.30M, 53.36mmol, 41.04mL)を溶液にゆっくりシリンジを用いて添加した。溶液をマイナス７８℃にて１０min攪拌し、 ついで、無水ＴＨＦ５０mLに溶解させたＮ,Ｎ−ジエチル−４−メチル−ベンズアミド(9.28g, 48.51mmol)を反応混合物に１５minかけて添加した。反応物をマイナス７８℃にて１h攪拌し、溶液に急いでＤＭＦ(7.09g, 97.02 mol, 7.51mL)を添加した。反応混合物をゆっくり室温にに暖め、１２h攪拌した。反応混合物を１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 7.98g。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.08(t, 3H), 1.32(t, 3H), 2.46(s, 3H), 3.13(q, 2H), 3.42(a, 2H), 7.28(d, J = 8, 1H), 7.45(d,
J = 7, 1H), 7.77(s, 1H), 10.01(s, 1H).
【０１７５】
３−ヒドロキシ−５−メチル ３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【化１１７】
0004794793.tif 000088
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−ホルミル−４−メチル−ベンズアミド(7.98g, 36.39mmol)を６N ＨＣ1 の１００mLに取り、４８h加熱還流させた。ついで、反応物を室温に冷却し、水５０mLで希釈した。水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 4.66g。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz): 8 2.47(s, 3H), 6.05(bs, 1H), 7.12(s, 1H), 7.33(d, J = 9, 1H), 7.95(d, J = 9, 1H).
【０１７６】
８−メチル−３−フェニル−２,３−ジヒドロ−９bＨ−オキサゾロ[２,３−a]イソインドール−５−オン
【化１１８】
0004794793.tif 000089
３−ヒドロキシ−５−メチル ３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン(4.66g, 28.39mmol)およびＨ−フェニルグリシノール(3.89g, 28.39mmol)を乾燥トルエンに取り、アルゴン気流下１２h加熱還流させた。生成した水をディーン−スタルクトラップに集めた。反応混合物を室温に冷却し、１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 5.20g。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.49(s, 3H), 4.16(dd, J = 7, 9Hz, 1H), 4.83(dd, J = 8, 9Hz, 1H), 5.21(t, J = 7, 1H), 6.01(s, 1H), 7.31−7.45(m, 1H), 7.73(d, J = 8Hz, 1H).
【０１７７】
２−(２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル)−５−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１１９】
0004794793.tif 000090
８−メチル−３−フェニル−２,３−ジヒドロ−９bＨ−オキサゾロ[２,３−a]イソインドール−５−オン(5.20g, 19.60mmol)をアルゴン気流下無水ＤＣＭ(100mL)に溶解させ、マイナス７８℃に冷却した。シリンジを用いてトリエチルシラン(9.12g, 78.40mmol, 12.52mL)、ついで、ＤＣＭ中チタニウムテトラクロリド(1.OM, 58.80mmol, 58.80mL)を添加した。溶液をマイナス７８℃にて５h攪拌し、 ついで、放置して室温に戻し、１２h攪拌した。反応物をゆっくり氷に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 4.72g。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.40(s, 3H), 4.12−4.42(m, 5H), 5.31(dd, J = 4, 8Hz, 1H), 7.10−7.39(m, 7H), 7.67(d, J = 8, 1H).
【０１７８】
メタンスルホン酸 ２−(５−メチル−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−２−フェニル−エチルエステル
【化１２０】
0004794793.tif 000091
２−(２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル)−５−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(4.72g, 17.66mmol)およびトリエチルアミン(5.36g, 53.97mmol, 7.38mL)を、アルゴン気流下無水ＤＣＭ(50mL)に取り、０℃に冷却した。１０minかけて反応物にメタンスルホニルクロリド(2.22g, 19.43mmol, 1.5mL)を添加した。反応物を０℃にて１h攪拌し、放置してゆっくり室温に戻し、４h攪拌した。反応物をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をIN ＨＣ1、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく次の工程の用いた。収量 5.61g。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.44(s, 3H), 3.01(s, 3H), 4.15(d, J = 16Hz, 1H), 4.43(d, J = 17Hz, 1H), 4.77(dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 5.03(dd, J = 9, 1 lHz, 1H), 5.76(dd, J = 5, 9Hz, 1H), 7.20−7.38(, 7H), 7.76(d, J = 8, 1H).
【０１７９】
５−メチル−２−(フェニル−アリル)−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１２１】
0004794793.tif 000092
アルゴン気流下金属ナトリウム(0.58g, 24.37mmol)を無水エタノールにゆっくり添加した。すべてのナトリウムの反応終了後、エタノールに溶解させたメタンスルホン酸 ２−(５−メチル−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−２−フェニル−エチルエステル(5.61g, 16.25mmol)を反応混合物に添加し、溶液を室温にて６h攪拌した。反応物を水に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく次の工程の用いた。収量 3.64g。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.45(s, 3H), 4.49(s, 2H), 5.50(s, 1H), 5.54(s, 1H), 7.227.36(m, 7H), 7.80(d, J = 8Hz, 1H).
【０１８０】
５−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１２２】
0004794793.tif 000093
５−メチル−２−(フェニル−アリル)−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(3.64g, 14.61mmol)をエタノール−３M ＨＣ1(100mL)の５０／５０混合物に取り、８０℃にて２h加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下除去した。水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 1.40g。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.51(s, 3H), 4.48 9s, 2H), 7.27−7.36(m, 2H), 7.75(d, J = 8Hz, 1H).
【０１８１】
５−メチル−４−ニトロ−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１２３】
0004794793.tif 000094
【０１８２】
５−メチル−６−ニトロ−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１２４】
0004794793.tif 000095
５−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(l.OOg, 6.79mmol)を硫酸に取り、０℃に冷却した。溶液に硝酸１当量を添加し、混合物を放置してゆっくり室温に戻し、１２h攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、水層を４回酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。２種類の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10% メタノール−酢酸エチル)で分離した。４−ニトロ  収量 813.40mg、６−ニトロ  100mg。
1Ｈ ＮＭＲ(300MHz, d6−ＤＭＳＯ): ４−ニトロ δ 7.76(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.98(bs, 1H); ６−ニトロ δ 7.69(d, J = 9 Hz, 1H), 7.84(d, J = 9Hz), 8.91(bs, 1H).
【０１８３】
６−アミノ−５−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１２５】
0004794793.tif 000096
５−メチル−6−ニトロ−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(100.00mg, 0.52mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加し、アルゴンを通気した。パラジウム炭素(25mg)を添加し、アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、触媒をセライトパッドを用いて濾過した。溶媒を減圧下除去し、所望のアミン65.8mgを得た。
Ｃ9Ｈ10Ｎ2О MS m/e = 163.2(M+H).
【０１８４】
４−アミノ−５−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１２６】
0004794793.tif 000097
５−メチル−４−ニトロ−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(800.00mg, 4.16mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加し、アルゴンを通気した。パラジウム炭素(25mg)を添加し、アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、触媒をセライトパッドを用いて濾過した。溶媒を減圧下除去し、所望のアミン539.8mgを得た。
Ｃ9Ｈ10Ｎ2О MS m/e = 163.2(M+H).
【０１８５】
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−アセトアミド
【化１２７】
0004794793.tif 000098
２−メチル−５−ニトロ−フェニルアミン(3.00g, 1972mmol)をアルゴン気流下乾燥ＤＣＭにとり、トリエチルアミン(3.99g, 39.44mmol, 5.50mL)およびＤＭＡＰ(0.24g, 1.97mmol)を添加した。反応物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(6.21g, 29.58mmol, 4.18mL)をシリンジを用いてゆっくり添加した。反応物を放置してゆっくり室温に戻し、１２h攪拌した。反応物を１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 3.91g。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.43(s, 3H), 7.45(d, J = 9Hz, 1H), 8.10(d, J = 9Hz, 1H), 8.69(s, 1H).
【０１８６】
Ｎ−(５−アミノ−２−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１２８】
0004794793.tif 000099
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(3.91g, 15.78mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加し、アルゴンを通気した。パラジウム炭素(400mg)を添加し、アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。ついで、水素をアルゴンで置換し、触媒をセライトを用いて濾過して除去した。溶媒を減圧下除去し、所望のアミン3.27gを得た。
Ｃ9Ｈ9Ｆ3Ｎ2О MS m/e = 219.1(M+H).
【０１８７】
Ｎ−(５−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１２９】
0004794793.tif 000100
Ｎ−(５−アミノ−２−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(3.27gm 14.99mmol)を無水ＤＣＭ(75mL)に取り、０℃に冷却した。ピリジン(3.56g, 44.97mmol, 3.64mL)、ついでアセチルクロリド(1.18g, 14.99 mol, 1.07mL)をゆっくり添加した。反応物を放置して室温に戻し、３０min攪拌した。反応物を１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 2.93g。
lＨ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz) δ 2.13(s, 3H), 2.23(s, 3H), 7.25(d, J = 9Hz, 1H), 7.23(d, J = 9Hz, 1H), 7.61(s, 1H).
【０１８８】
Ｎ−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
【化１３０】
0004794793.tif 000101
Ｎ−(５−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(2.93g, 11.24mmol)をメタノール(50mL)にとり、炭酸ナトリウム(5.96g, 56.20mmol)を添加した。反応物を室温にて１２h攪拌した。反応物を水に入れ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 1.60g。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz): δ 2.16(s, 3H).2.31(s, 3H), 7.18(d, J = 9Hz, 1H), 7.32(d, J = 9Hz, 1H), 7.64(s, 1H).
【０１８９】
メタンスルホン酸 ４−メチル−３−ニトロ−ベンジルエステル
【化１３１】
0004794793.tif 000102
(４−メチル−３−ニトロ−フェニル)−メタノール(3.00g, 17.95mmol)をアルゴン気流下無水ＤＣＭにとり、トリエチルアミン(5.45g, 53.85mmol, 7.51mL)を添加した。反応物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(2.26g, 19.74mmol, 1.53mL))をシリンジを用いてゆっくり添加した。溶液を放置して室温に戻し、１２h攪拌した。反応物を１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 2.00g。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz): 8 2.62(s, 3H), 4.61(s, 2H), 7.36(d, J = 8Hz, 1H), 7.36(d, J = 8Hz, 1H), 8.02(s, 1H).
【０１９０】
２−(メチル−３−ニトロ−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン
【化１３２】
0004794793.tif 000103
メタンスルホン酸 ４−メチル−３−ニトロ−ベンジルエステル(0.45g, 1.83mmol)をアルゴン気流下無水ＤＭＦ(20mL)に添加し、カリウムフタルイミド(0.34g, 1.83mmol)を添加した。反応混合物６０℃にて１２h加熱した。反応混合物を冷却し、１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 0.45g。
1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.58(s, 3H), 4.88(s, 2H), 7.30(d, J = 7Hz, 1H), 7.57(d, J = 7Hz, 1H), 7.24−7.77(m, 2H), 7.84−7.89(m, 2H), 8.02(s, 1H).
【０１９１】
２−(３−アミノ−４−メチル−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン
【化１３３】
0004794793.tif 000104
２−(メチル−３−ニトロ−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン(0.45g, 1.52mmol)を、パール容器中の酢酸エチルに添加し、アルゴンを通気した。パラジウム炭素(100mg)を添加し、アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。ついで、水素をアルゴンで置換し、触媒をセライトを用いて濾過して除去した。溶媒を減圧下除去し、所望のアミン0.40gを得た。
Ｃ16Ｈ14Ｎ2О2 MS m/e = 267.3(M+H).
【０１９２】
Ｎ−アルキル−３−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ベンズアミドの一般的合成方法
【化１３４】
0004794793.tif 000105
４−メチル−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド(１モル当量)をＣＨ2Ｃ12に溶解させ、溶液を０℃に冷却した、適当なアミン(２ M 当量)を滴下しながら酸クロリドに添加し、反応物を０℃にて５min攪拌した。氷浴をとり除き、反応を継続させ、３h攪拌した。溶液を食塩水で洗滌し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、真空下濃縮した。得られたアミドをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９３】
ついで、アミドをＥtОＡcにに溶解させ、触媒量のＰd/Ｃを添加した。溶液を５０psiのＨ2で１５h加圧した。溶液をセライトを通して濾過し、真空下濃縮した。アニリンはさらに精製することなく用いた。
【０１９４】
アセトン中アニリン(１モル当量)の溶液を滴下しながら、アセトン中シアヌール酸クロリド(１モル当量)の０℃の溶液に添加した。冷浴を除去し、反応物を室温にて３h攪拌した。アセトンを真空下除去した。得られた個体をヘキサンで洗滌し、ついで、高真空下乾燥させた。
【０１９５】
カルバメート
【化１３５】
0004794793.tif 000106
氷浴で冷却したＤＣＭ(10mL)中４−メチル−３−ニトロアニリン(0.75g, 5.0mmol)の溶液に、メチルクロロホーメート(1.01当量)および ヒューニッヒ塩基(Hunig's base)(1.1当量)を添加した。溶液０℃にて０.５h攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液で２回、食塩水で２回洗滌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を、ついで、酢酸エチル(20mL)に溶解させ、溶液に１０％パラジウム炭素粉末を添加した。反応混合物を還元装置に入れた。水素添加分解を室温にて０.５h行った。反応混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮した。粗生成物の精製をフラッシュクロマトグラフィーで行い、３−アミノ−４−メチルフェニルアミノメチルカルバメート0.75gを得た(収率 85%)。
【０１９６】
５０mLの丸底フラスコに３−アミノ−４−メチルフェニルアミノメチルカルバメート(0.75g)およびアセトン(10mL)を添加した。溶液を氷浴で冷却し、トリクロロトリアジン(1.0当量)を添加した。混合物を０℃にて５min攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を添加した。０℃にて１５min攪拌を継続した。混合物を濾過し、冷エタノールで洗滌した。固体を乾燥し、無水ＤＭＦ(10mL)に溶解させた。氷浴で冷却し、溶液にＮ−メチルネオペンチルアミン塩酸塩(1.0当量)およびヒューニッヒ塩基(1.2当量)を添加した。溶液０℃にて０.５h攪拌し、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機層を分離し、アンモニウム水溶液および食塩水で２回洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１９７】
上記で得られた生成物(80mg)をＤＭＳＯ(1mL)に溶解させた。溶液を１−Ｂoc−(３Ｒ)−アミノピロリジン(1.5当量)およびヒューニッヒ塩基(2当量)に添加した。混合物を８０℃にて一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、アンモニア水溶液および食塩水で２回洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を、ついで、ＤＣＭ中５０％トリフルオロ酢酸溶液に溶解させ、室温にて２h攪拌した。溶媒を真空下除去した。生成物をＨＰＬＣで精製し、最終化合物50.1mgを得た。
【０１９８】
式Ｉの化合物の固体相製造
式Ｉの化合物はまた固体相上で製造することができる。具体的には、アミノ官能基化レジン、ＰＥＧ−接合ポリスチレンビーズ(例えば、アルゴゲル(登録商標))をビス−Ｆmocリジンとの反応によって修飾し、リガンド結合のための利用可能な反応部位を増加させることができる。脱保護後、アルデヒドリンカーを遊離アミン部位によって結合させることができる。第１級アミンとの還元的アミノ化は、レジン−結合第２級アミンを生じさせる。下記の記載は固体相上での式Ｉの化合物の製造方法を具体的に説明するものである。
【０１９９】
方法１
【化１３６】
0004794793.tif 000107
振盪容器中の酸切断可能リンカーをもったアルゴゲルレジン(3.0g)を１,２−ジクロロエタンで２回洗滌した。水切り後、１,２−ジクロロエタンを添加し、ついで、シクロペンチルアミン(20当量)を添加した。反応混合物のpＨを酢酸を添加して５に調節した。反応混合物を室温にて１５min振盪し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(20当量)を添加した。添加終了後、反応混合物を室温にて１６h振盪した。レジンを、ついで、濾過し、メタノールおよびＤＣＭで洗滌した(5サイクル)。
【０２００】
【化１３７】
0004794793.tif 000108
上記で得られたアルゴゲルレジンをＤＭＦで２回洗滌した。水切り後、無水ＤＭＦ５０mLおよびヒューニッヒ塩基(10当量)を添加後、２−(５−アミノカルボニル−２−メチル)フェニルアミノ−４,６−ジクロロトリアジン(3.0当量)を添加した。反応を室温にて４h行った。レジンを、ついで、濾過し、メタノールおよびＤＣＭで洗滌し(5サイクル)、真空下乾燥させた。
【０２０１】
【化１３８】
0004794793.tif 000109
上記で得られたアルゴゲルレジン(50mg)を反応小バイアルに入れた。バイアルに無水n−ＢＵＯＨ(1.0mL)および１−Ｎ−Ｂoc−(３Ｒ)−アミノピロリジン(0.5mmol)を添加した。反応混合物を７０℃にて１６h加熱した。レジンを、ついで、濾過し、メタノールおよびＤＣＭで洗滌し(5サイクル)、ＤＣＭ中トリフルオロ酢酸の５０％溶液で処理した。生成物を濾過して集め、ＨＰＬＣで精製した。
【０２０２】
方法２
この方法は固体支持体のＮ−誘導体化を可能にする。
【化１３９】
0004794793.tif 000110
【化１４０】
0004794793.tif 000111
酸切断可能リンカーに結合されたテンタゲル(TentaGel)(登録商標)レジン(3.5g)を１,２−ジクロロエタンで２回洗滌した(各回５min振盪)。水切り後、１,２−ジクロロエタン(30mL)添加した。(３Ｒ)−アミノ−１−ピロリジンアリルカルバメート(1.00g)を添加し、酢酸を添加して、溶液のpＨを５に調節した。反応混合物を室温にて１５min振盪し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10当量)を添加した。反応混合物を室温にて一夜振盪した。レジンを、ついで、濾過し、メタノール、ＤＣＭ、ＴＨＦで洗滌した。ついで、これを真空下乾燥させた。
【０２０３】
上記で得られたレジン０.９gをＤＭＦで２回洗滌し、ＤＭＦ(8mL)中に懸濁させた。レジン懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(5.0当量)、ついで、ジクロロトリアジン誘導体(3.0当量)を添加した。反応混合物を室温にて４h振盪した。レジンを濾過し、ＤＭＦ、メタノール、ＤＣＭで洗滌し、ついで、ＤＭＳＯ(6mL)中に懸濁させた。懸濁液に、１−イソブチル−１−メチルアミン(10当量)を添加した。反応混合物を８０℃にて一夜加熱した。レジンを濾過し、メタノール、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗滌した。ついで、これを真空下乾燥させた。
【０２０４】
上記で得られたレジン５０mgをＴＨＦ(3mL)に懸濁させた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(0.15g)および ５,５−ジメチル−１,３−シクロヘキサン−ジオン(10当量)を添加した。反応混合物室温にて一夜振盪した。レジンをＤＭＦ中ナトリウムジエチルジチオカルバメートの０.５％溶液で、ついで、ヒューニッヒ塩基の０.５％ＤＭＦ溶液で洗滌し、これをメタノール、ＤＣＭで洗滌した。
【０２０５】
レジンを１,２−ジクロロメタンで２回洗滌し、１,２−ジクロロメタン(3mL)中に懸濁させた。アセトン(0.1mL)および ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10当量)を添加した。反応混合物を室温にて一夜振盪した。レジンを濾過し、メタノール、ＤＣＭで洗滌し、ＴＦＡ／ＤＣＭ(1 : 1)で切断した。切断によって、粗最終生成物を総収率80％で得た。
【０２０６】
方法３−レジンへの酸分解可能リンカーの結合
【化１４１】
0004794793.tif 000112
ビス−Ｆmocリジンを、アミノ結合形成によってアミノ−官能基化(functionalized)テンタゲル(登録商標)に結合させた。結合はＤＭＦ１００mL中レジン(40g, 11.2mmol)の懸濁液を、ビス−Ｆmocリジン(20g, 33.8mmol)、ＨＯＢt(5.2g, 33.9mmol)およびＤＩＣ(10.6mL, 67.6mmol)と反応させることによって行った。懸濁液を一夜振盪し、ついで、水切りし、ＭeＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで連続して洗滌し、ついで、真空下乾燥させた。
【０２０７】
１：３ ピペリジン:ＤＭＦ(50mL)中レジンの懸濁液を約２h振盪し、ついで、ＭeＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗滌した。このジアミンレジン(40g, 20mmol)をＤＭＦ１６０mLに懸濁させ、ＭＰＢ(9.6g, 40.3mmol)および ＨＯＢt(6.2g, 40.5mmol)で処理した。３０min後、ＤＩＣ(12mL, 76.6mmol)を添加した。懸濁液を一夜振盪し、ついで、水切りし、レジンを、ＭeＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗滌した。ＭＰＢレジンを真空下乾燥させた。
【０２０８】
レジンへの(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステルの結合
【化１４２】
0004794793.tif 000113
ピロリジンアミン(0.5mg, 2.68mmol)をＤＣＥ４５mL中レジンの懸濁液(5g, 2.5mmol)に添加し、混合物を３０min振盪した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.8g, 3.7mmol)を、ついで、添加し、得られた混合物を１８h振盪し、懸濁液の水切りをした。レジンをＭeＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗滌し、一夜真空下乾燥させた。
【０２０９】
レジン−結合アミノピロリジンと３−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ベンズアミドのカップリング
【化１４３】
0004794793.tif 000114
レジン(2.7g, 1.35mmol)の懸濁液、ＤＩＥＡ(0.5mL)および乾燥ＴＨＦ１０mL中３−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ベンズアミド(0.5g, 1.67 mol)の懸濁液を７０℃にて１６h攪拌した。懸濁液を水切りし、レジンをＭeＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗滌し、真空下乾燥させた。
【０２１０】
３−[４−(i−ブチル−メチル−アミノ)−６−(３Ｒ)−(ピロリジン−３−イルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ベンズアミド
【化１４４】
0004794793.tif 000115
乾燥ＴＨＦ１mL中レジン(0.1g, 0.05mmol)およびＮ−メチルイソブチルアミン(0.1mL, 0.8mmol)の懸濁液を８０℃にて３h攪拌した。懸濁液を水切りし、レジンをＭeＯＨ、ＤＭＦおよび ＤＣＭで洗滌した。レジンから生成物を切断するために、レジンを攪拌しながらＴＦＡ１mLで１h処理した。溶液の濾過および濃縮後、生成物を分取−ＨＰＬＣでＴＦＡ塩として精製した(4.2mg, 21％)。
Ｃ20Ｈ30Ｎ8О, ms m/z 399(M+H)+.
【０２１１】
３−[４−(６,６−ジメチルビシクロ[３,１,１]ヘプト−２−イルメトキシ)−６−(ピロリジン−３−イルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ベンズアミド
【化１４５】
0004794793.tif 000116
レジン(0.lg, 0.05mmol)、ＤＩＥＡ(0.1mL)および乾燥ＴＨＦ１mL中(１Ｓ,２Ｓ,５Ｓ)−(−)−ミルタノール(0.08mL, 0.5mmol)の懸濁液に、ＮaＨ(油中60％, 0.04g, 1mmol)を添加し、得られた懸濁液を７５℃にて１６h攪拌した。懸濁液の水切りをし、レジンをＭeＯＨ、ＤＭＦおよび ＤＣＭで洗滌した。レジンから生成物を切断するために、レジンを攪拌しながらＴＦＡ１mLで１h処理した。溶液の濾過および濃縮後、生成物を分取−ＨＰＬＣでＴＦＡ塩として精製した(1.2mg, 5.2％)。
Ｃ25Ｈ35Ｎ7О2, MS m/z 466(M+H)+.
【０２１２】
３−[４−(３−クロロ−フェニル)−６−(ピロリジン−３−イルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ベンズアミド
【化１４６】
0004794793.tif 000117
レジン(0.1g, 0.05mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.015g, 0.012mmol)および３−クロロ−フェニル亜鉛ヨージド(ＴＨＦ中0.5M, 1.5mL, 0.75mmol)の懸濁液を８０℃にて１６h攪拌した。懸濁液を水切りし、レジンを水、ＴＨＦ、ＭeＯＨ、ＤＭＦおよび ＤＣＭで洗滌した。レジンから生成物を切断するために、レジンを攪拌しながらＴＦＡ１mLで２h処理した。溶液の濾過および濃縮後、生成物を分取−ＨＰＬＣでＴＦＡ塩として精製した(1.9mg, 9％)。
Ｃ21Ｈ22ＣlＮ7О, MS m/z 424(M+H)+.
【０２１３】
３−[４−イソブチルスルホニル−６−(ピロリジン−３−イルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ]−４−メチル ベンズアミド
【化１４７】
0004794793.tif 000118
乾燥ＴＨＦ２mL中ＮaＨ(油中60％, 0.06g, 1.5mmol)の攪拌懸濁液にi−ブチルチオール(0.07mL, 0.6mmol)を滴下しながら室温にて添加した。水素雰囲気の発生が止まった後、この混合物をレジン(0.1g, 0.05mmol)に添加し、得られた懸濁液を室温にて３０min、ついで、８０℃にて１６h攪拌した。懸濁液を水切りし、レジンをＭeＯＨ、ＤＭＦおよび ＤＣＭで洗滌した。レジンから生成物を切断するために、レジンをＴＦＡ１mLで攪拌しながら１h処理した。溶液の濾過および濃縮後、生成物を分取−ＨＰＬＣでＴＦＡ塩として精製した(3.5mg, 5.2％)。
Ｃ19Ｈ27Ｎ7ОＳ, MS m/z 402(M+H)+.
【０２１４】
３−(４,６−ビス−アルキルアミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ベンズアミドの一般的合成方法
【化１４８】
0004794793.tif 000119
【０２１５】
３−{４−シクロペンチルアミノ−６−[(２,２−ジメチルプロピル)−メチル−アミノ]−ピリジン−２−イルアミノ}−４−メチル−ベンズアミド
【化１４９】
0004794793.tif 000120
３−アミノ−４−メチル−ベンズアミド(1モル当量)を室温にてＴＨＦ中トリフルオロピリミジン(1モル当量)および ＤＩＥＰＡ(1.5モル当量)の溶液に添加した。反応物を２４h攪拌し、ついで、真空下濃縮した。得られた２−および４−ピリジン生成物の混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離した。
【０２１６】
ＤＭＳＯ(1mL)中置換されたピリミジン(34mg, 0.12mmol)、レジン結合−アミン(140mg, 0.07mmol)およびＤＩＰＥＡ(50uL, 0.28mmol)を１２０℃にて２４h加熱した。レジンをＤＭＦ(3x)および ＤＣＭ(3x)で洗滌した。
【０２１７】
得られたレジンをＤＭＳＯ(0.5mL)中アミン(120mg 1.1mmol)と８０℃にて１８h反応させた。レジンをＤＭＦ(3x)、ＭeＯＨ(3x)、ＤＣＭ(3x)で洗滌し、ついで、生成物を分離するためにＴＦＡで処理した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。
Ｃ23Ｈ35Ｎ6ОＳ, MS(m/z)(MH+)  理論値 411;測定値 411.
【０２１８】
Ｎ−(３−{４−シクロペンチルアミノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリジン−２−イルアミノ}−４−メチル−ベンジル)−アセトアミド
【化１５０】
0004794793.tif 000121
レジン−結合フタルイミドを一般的な方法を用いて製造した。２M ヒドラジン／エタノール(20mL)中レジン(200mg)の懸濁液を室温にて４h攪拌した。レジンをＭeＯＨ(3x)、ＤＭＦ(3x)、ＤＣＭ(3x)で洗滌し、ついで、高真空下乾燥させた。
【０２１９】
酢酸無水物(40uL, 0.42mmol)を、レジン(80mg, 0.04mmol)、１０％ ピリジン／ＤＣＭ中ＤＭＡＰ(cat.)を含むバイアルに添加した。反応物を室温にて１６h攪拌した。レジンをＤＣＭ(3x)、ＭeＯＨ(3x)、ＤＣＭ(3x)で洗滌した。ＴＦＡ１mL中レジンを３h攪拌し、生成物を分離させた。溶液を真空下濃縮し、残渣を分取−ＨＰＬＣにて精製した。
Ｃ25Ｈ39Ｎ6ОＳ, MS(m/z)(MH+)  理論値 440;測定値 440.
【０２２０】
詳細に述べられた特定の具体例に関して本発明がこの明細書に記載されているが、この具体例は本発明の総体的な原理の詳細を提示するものであって、本発明は必ずしもこれに限定されるものではないと理解されるべきである。。所与の原料、方法、工程または化学式における何らかの修正および変更は、本発明の真の主旨および範囲から逸脱することなく当業者にとって容易かつ自明であり、そのような修正および変更は特許請求の範囲内にあるとみなされるべきである。
【０２２１】
【表１】
0004794793.tif 000122
【０２２２】
【表２】
0004794793.tif 000123
【０２２３】
【表３】
0004794793.tif 000124
【０２２４】
【表４】
0004794793.tif 000125
【０２２５】
【表５】
0004794793.tif 000126
【０２２６】
【表６】
0004794793.tif 000127
【０２２７】
【表７】
0004794793.tif 000128
【０２２８】
【表８】
0004794793.tif 000129
【０２２９】
【表９】
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【０２３０】
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【表１１】
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【０２３２】
【表１２】
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【表１３】
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【表１５】
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【表１９】
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【表２２】
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【表２５】
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【表２６】
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【０２４８】
【表２８】
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