(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0004664564.tif 000121
{式中、
Zは
【化２】
0004664564.tif 000122
(式中、
Rは水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メチルブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソ-プロピル、tert-ブチル、フェニルアルキル、3-ハロフェニルアルキル、4-ハロフェニルアルキル、3-ヒドロキシフェニルアルキル、4-ヒドロキシフェニルアルキル、3-アミノフェニルアルキル、4-アミノフェニルアルキル、3-メチルフェニルアルキル、4-メチルフェニルアルキル、3-メトキシフェニルアルキル、4-メトキシフェニルアルキル、3-シアノフェニルアルキル、4-シアノフェニルアルキル、ジメチルフェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヒドロキシナフチルアルキル、ヒドロキシメチルフェニルアルキル、トリフルオロメチルフェニルアルキル、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、またはイミダゾリルアルキルであり;
nは1である)
であり;
Y1はメチレンであり、かつ、Y2は結合、メチレン、エチレンまたはビニレンであり;
X1はメチレンであり、かつ、X2は結合であり；または
X1はNH、N-メチル、N-エチル、N-プロピル、N-ブチル、N-メチルブチル、N-シクロプロピル、N-シクロヘキシル、N-イソ-プロピルまたはN-tert-ブチルであり、かつ、X2はメチレンであり;
Ar1およびAr2は独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メチルブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソ-プロピル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシおよびハロゲンから選択される基でp-置換されたフェニル基であり;かつ、
Wは酸素である}
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(II)：
【化３】
0004664564.tif 000123
(式中、RNは水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メチルブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソ-プロピル、tert-ブチル、フェニルアルキル、3-ハロフェニルアルキル、4-ハロフェニルアルキル、3-ヒドロキシフェニルアルキル、4-ヒドロキシフェニルアルキル、3-アミノフェニルアルキル、4-アミノフェニルアルキル、3-メチルフェニルアルキル、4-メチルフェニルアルキル、3-メトキシフェニルアルキル、4-メトキシフェニルアルキル、3-シアノフェニルアルキル、4-シアノフェニルアルキル、ジメチルフェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヒドロキシナフチルアルキル、ヒドロキシメチルフェニルアルキル、トリフルオロメチルフェニルアルキル、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルまたはイミダゾリルアルキルであり;
ArLはメチル、エチル、プロピル、ブチル、メチルブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソ-プロピル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシおよびハロゲンから選択され;
ArRはメチル、エチル、プロピル、ブチル、メチルブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソ-プロピル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシおよびハロゲンから選択され;
kは1または2であり、
かつ、A-は適当な陰イオンである)
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
有効量の請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、製薬上許容される希釈剤または賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
精神分裂病、精神病、片頭痛、高血圧症、血栓症、血管痙攣、虚血、鬱病、不安、睡眠障害および食欲障害からなる群から選択される疾患の治療における使用のための請求項１または２に記載の1種以上の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
精神病の治療における使用のための請求項１または２に記載の1種以上の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
精神分裂病の治療における使用のための請求項１または２に記載の1種以上の化合物を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、セロトニン受容体などのモノアミン受容体に作用する新規な化合物に関する。本発明はとりわけ、ヒトセロトニン受容体の5-HT2Aサブタイプでインバースアゴニストとして、それゆえアンタゴニストとしてもまた作用する化合物を提供する。本発明は、これらの受容体の活性改変が有益である病状の治療または緩和に有用な、5-HT2A受容体が介在する事象をモジュレートするための本発明の化合物を使用する方法もまた提供する。
【０００２】
発明の背景
セロトニンまたは5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)は哺乳類の身体機能において重大な役割を果たしている。中枢神経系では、5-HTは、睡眠、摂食、運動、痛覚、学習および記憶、性的行為、体温および血圧調節のような多様な行動および応答に関係している重要な神経伝達物質であり、神経修飾物質でもある。脊柱では、セロトニンは求心性末梢侵害受容器の制御系で重要な役割を果たしている(Moulignier, Rev. Neurol. 150: 3-15, (1994))。心血管、血液学的および胃腸系の末梢機能もまた5-HTに帰するものであった。5-HTが血管および非血管平滑筋収縮、ならびに血小板凝集反応をはじめとする種々の収縮、分泌、および電気生理学的作用を媒介することが認められている。(Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1: 316 (1978); Barchas, ら, Serotonin and Behavior, (1973))。5-HT2A受容体サブタイプ(サブクラスともいう)は、高次の認識および感情機能の調整に関連しているとされる数多くの皮質、辺縁系および前脳領域をはじめとするヒト大脳で広範にさらに別々に発現される。この受容体サブタイプは成熟血小板でも発現され、ここではそれが血管血栓症プロセスの開始段階の1つである血小板凝集反応を部分的に媒介する。
【０００３】
セロトニンが体内に広く分布していることから、セロトニン作動性の系に作用する薬剤に多大な関心が寄せられていることは理解できる(Gershon, ら, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); Saxena, ら, J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp. 7 (1990))。セロトニン受容体は、細胞間伝達のシグナル伝達因子として作用する膜貫通タンパク質の大きなヒト遺伝子ファミリーのメンバーである。それらはニューロンおよび血小板をはじめとする種々の細胞型の表面に存在しており、そこではその内生的リガンドセロトニンまたは外来的に投与される薬剤のいずれかによるそれらの活性化によってそれらがその高次構造を変え、その後細胞シグナル伝達の下流メディエーターと相互に作用する。5-HT2Aサブクラスをはじめとするこれらの受容体の多くは、グアニンヌクレオチド結合性タンパク質(G-タンパク質)を活性化することでシグナルを発し、結果として、サイクリックAMP、リン酸イノシトールおよびジアシルグリセロールのようなセカンドメッセンジャー分子の産生または阻害をもたらすGタンパク質共役受容体(GPCR)である。その後、これらの第2のメッセンジャーは、キナーゼおよびイオンチャンネルをはじめとする種々の細胞内酵素の機能をモジュレートし、最終的には細胞興奮性および機能にも作用する。
【０００４】
少なくとも15種類の遺伝学的に異なる5-HT受容体サブタイプが同定されたが、これらは7種のファミリー(5-HT１〜７)のいずれかに分類された。各サブタイプは、特異な分布、種々のリガンドに対する選択性および機能的相互関係(correlates)を示す。
【０００５】
セロトニンは、ある種の精神医学的障害(鬱病、攻撃性、パニック発作、強迫性障害、精神病、精神分裂病、自殺性癖)、ある種の神経変性障害(アルツハイマー型痴呆、パーキンソン症候群、ハンティングトン舞踏病)、食欲不振、過食症、アルコール中毒に関連した障害、脳血管発作および片頭痛のような様々な種類の病理学的症状において重要な役割を果たしていることが認められている(Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21: 106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology, 38: 1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14: 35 (1990))。高血圧症、血栓症、片頭痛、血管痙攣、虚血、鬱病、不安、精神病、精神分裂病、睡眠障害および食欲障害のような医学的症状の原因として5-HT2受容体サブタイプが強く関係していることが最近明らかになった。
【０００６】
精神分裂病は、特に圧倒的に多い神経精神障害であり、ヒト人口の約1%が罹患する。これらの疾患に冒された個人の診断、治療、および社会的生産性の喪失に対する財政的費用の総計は米国の国民総生産(GNP)の2%を超えると概算される。現在の治療では抗精神病薬として知られる薬剤種による薬物療法が中心である。抗精神病薬は陽性症状(例えば、幻覚および妄想)の改善には有効であるが、陰性症状(例えば、社会的および情緒的引きこもり、感情鈍麻および会話量の貧困)は多くの場合それらによって改善されない。
【０００７】
現在では、主に9種類の抗精神病薬が精神病性の症状の治療用に処方されている。しかしながら、これらの化合物の使用はこれらの副作用プロフィールにより制限される。「典型的」またはより古い世代の化合物のほぼ全てでヒト運動機能に重大な有害作用が生じる。これらの「錐体外路性の」副作用(ヒト運動調節系へもたらすそれらの作用からそう呼ばれる)には、急性症状(例えば、ジストニー反応、生命の危険性の可能性があるが稀な神経遮断薬性悪性症候群)および慢性症状(例えば、静坐不能、震顫および遅発性ジスキネジア)がともに存在する。それゆえ、これらの有害作用のない新規の「非定型」薬剤に焦点を置いて薬剤の開発がなされている。
【０００８】
抗精神病薬は、ドーパミン作動性、セロトニン作動性、アドレナリン作動性、ムスカリン様およびヒスタミン作動性の受容体をはじめとする非常に多くの中枢神経系モノアミン作動性神経伝達物質受容体と相互作用することがわかっている。これらの薬剤の治療的および有害な作用には別の受容体サブタイプが介在していると考えられる。これらの受容体サブタイプ間にある高度な遺伝的および薬理学的相同性がサブタイプ選択的化合物の開発、ならびにいずれもの受容体サブタイプ特有の一般的な生理学的または病態生理学的役割の決定の足かせとなっているため、モノアミン作動性神経伝達物質受容体に属する各受容体クラスおよびサブクラスに対して選択的な薬剤を開発する必要がある。
【０００９】
一般に、抗精神病薬の作用機構にはドーパミンD2受容体のアンタゴニズムが関連していると考えられている。残念なことに、ドーパミンD2受容体のアンタゴニズムは錐体外路性の副作用をも媒介していると思われる。5-HT2Aのアンタゴニズムは、抗精神病性効果を有する薬剤の別の分子機構であり、セロトニン作動性の系を介するシグナル伝達の増加または強調のアンタゴニズムによると考えられる。よって、5-HT2Aアンタゴニストは錐体外路性の副作用なしに精神病を治療するための優れた候補である。
【００１０】
伝統的には、これらの受容体はアゴニスト(受容体を活性化する薬剤)の結合によって活性化されない限り、静的状態で存在すると考えられてきたが、現在では、セロトニン受容体をはじめとするGPCRモノアミン受容体のほとんどではないが多くが、それらの内生アゴニスト不在下では部分的に活性化された状態で存在すると認識されている。この基礎活性(構成的活性)の高まりはインバースアゴニストと呼ばれる化合物によって阻害することができる。アゴニストおよびインバースアゴニストの両者は、それら単独でこれらの分子を各々活性化または不活性化することができるという受容体での固有の活性を有している。これに対し、典型またはニュートラルアンタゴニストは、受容体への接近に関してはアゴニストおよびインバースアゴニストと競合的に作用するが、基礎または構成的受容体応答の高まりを阻害する固有の能力は有していない。
【００１１】
近年、本発明者らは、「受容体選択および増幅技術」(米国特許第5,707,798号, 1998; Chem Abstr. 128: 111548 (1998)およびそれらの引用)をセロトニン受容体の5-HT2サブクラスに適用して、5-HT2A受容体機能の重要な側面を解明した。R-SATは、哺乳類繊維芽細胞における受容体の異種発現に関係する受容体機能の表現型アッセイである。本発明者らは、この技術により、天然5-HT2A受容体が重大な構成的またはアゴニスト非依存的受容体活性を有することが証明できた(参照により本明細書に組み入れる米国特許出願第60/103,317号)。さらに、本発明者らは、神経精神疾患において公知の臨床的活性を有する数多くの中枢性医薬用化合物を直接試験することにより、抗精神病性効果を有する化合物全てが共通した分子特性を共に有していることを見いだした。精神病を治療する精神科医が使用するこれらの化合物のほとんど全てが有力な5-HT2Aインバースアゴニストであることがわかった。単一受容体サブタイプでのこの特異な臨床病理的相互関係は、5-HT2A受容体逆アゴニズムがヒトにおける抗精神病性効果の分子機構であるという説得力のある証拠である。
【００１２】
数多くの抗精神病性化合物の詳細な病理学的特徴を明確にすることによって、それらが多数の関連受容体サブタイプで広い活性を有することがわかった。これらの化合物のほとんどは、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、ムスカリン様およびヒスタミン作動性の受容体をはじめとする多数のモノアミン作動性受容体サブタイプでアゴニスト、競合的アンタゴニストまたはインバースアゴニスト活性を示す。この広い活性が、これらの化合物の鎮静、降圧および運動系副作用の原因であると考えられる。従って、その他のモノアミン受容体サブタイプ、特にドーパミンD2受容体では活性がほとんどまたは全くないという、5-HT2A受容体の選択的インバースアゴニストである化合物を開発することは非常に有利なことであろう。かかる化合物は、ヒト疾患の治療に有用であり(例えば、抗精神病薬)、さらに非選択的受容体相互作用と関連した有害な副作用を回避することもできる。
【００１３】
発明の概要
本発明は、モノアミン受容体、特にセロトニン受容体に作用し、かつ、共通した特性としてヒトセロトニン受容体の5-HT2Aサブタイプでのインバースアゴニスト活性を共に有する一般式(I):
【化１１】
0004664564.tif 000002
{式中、
Zは
【化１２】
0004664564.tif 000003
(式中、
Rは水素、環式または直鎖もしくは分枝非環式オルガニル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アミノアルキル基、またはアラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり;かつ、
nは0、1または2である)
から選択される基であり;
X1はメチレン、ビニレン、またはNHもしくはN(低級アルキル)基であり;かつ、X2はメチレンであり、またはX1がメチレンまたはビニレンの場合、X2はメチレンまたは結合であり;またはX1がメチレンの場合、X2はO、S、NHもしくはN(低級アルキル)、または結合であり;
Y1はメチレンであり、かつ、Y2はメチレン、ビニレン、エチレン、プロピレンまたは結合であり;または
Y1は結合であり、かつ、Y2はビニレンであり;または
Y1はエチレンであり、かつ、Y2はO、S、NHまたはN(低級アルキル)であり;
Ar1およびAr2は独立に、非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリール基であり;
Wは酸素または硫黄である}
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００１４】
本発明は、有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含んでなる医薬組成物もまた提供する。
【００１５】
モノアミン受容体の活性を阻害する方法であって、モノアミン受容体またはモノアミン受容体を含む系を、有効量の式(I)の化合物と接触させることを含んでなる方法、ならびにそれを実施するためのキットもまた提供する。好ましくは、この受容体は5-HT2Aサブクラスのセロトニン受容体である。この受容体は中枢または末梢神経系のいずれか、血球または血小板に存在しており、突然変異または改変していてもよい。好ましい実施形態では、この受容体は構成的に活性である。
【００１６】
さらに、本発明は、モノアミン受容体の活性化を阻害する方法であって、モノアミン受容体またはモノアミン受容体を含む系を、有効量の式(I)の化合物と接触させることを含んでなる方法、ならびにそれを実施するためのキットに関する。好ましい実施形態では、この化合物は5-HT2Aセロトニン受容体に対して選択的である。別の実施形態では、この化合物には抗ドーパミン作動性活性がほとんどまたは実質的にない。この受容体は構成的に活性であり得るか、または内生的もしくは外来性作動薬により活性化され得る。
【００１７】
本発明の別の態様は、モノアミン受容体と関連する病状を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳類に有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法、ならびにそれを実施するためのキットに関する。本発明の化合物、またはそれらを含んでなる医薬組成物によるかかる治療が有用な病状の例としては、限定されるものではないが、神経精神疾患(例えば精神分裂病および関連特発性精神病)、鬱病、不安、睡眠障害、食欲障害、感情障害(例えば大鬱病、双極性障害および精神病性の特徴を有する鬱病)ならびにトゥーレット症候群が挙げられる。上記の化合物は、薬物誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病およびハンティングトン舞踏病のような神経変性障害から二次的に起こる精神病の治療にも有利と思われる。本発明の化合物は、高血圧症、片頭痛、血管痙攣、虚血の治療、ならびに種々の血栓症状、例えば心筋梗塞、血栓性または虚血性発作、特発性および血栓性血小板減少性紫斑病、ならびに末梢血管疾患の一次治療および二次予防にもまた有利であり得る。
【００１８】
被験体を式(I)の化合物に対して応答しやすくする遺伝的多型を同定する方法であって、被験体に有効量の化合物を投与し、モノアミン受容体と関連する病状が改善された応答性被験体を特定し、そして上記応答性被験体において、被験体を上記化合物に対して応答しやすくする遺伝的多型を同定することを含んでなる方法をさらに提供する。それを実施するためのキットもまた提供する。
【００１９】
式(I)の化合物による治療に適した被験体を特定する方法および該被験体を特定するためのキットもまた提供する。本発明の方法によれば、被験体を上記化合物に対して応答しやすくする多型の存在が検出され、その多型の存在によって被験体が治療に適していることが示される。
【００２０】
詳細な説明
定義
本明細書の意図として、以下の定義はその全てが専門用語の定義に用いられ、またその全てが請求項において保護が要求される事項の構成物の範囲の定義にも用いられるものである。
【００２１】
「構成的活性」とは、アゴニストの存在とは関係のない、受容体の高基礎活性と定義される。受容体の構成的活性は、細胞(例えば、膜)調製物(例えば、Barr & Manning, J. Biol. Chem. 272: 32979-87 (1997)を参照のこと。)、リン脂質ベシクル中のG-タンパク質共役型または非共役型の精製再構成受容体(Cerioneら, Biochemistry 23: 4519-25 (1984))、および機能細胞アッセイ(米国特許出願番号第60/103,317号)をはじめとする数多くの異なる方法によって測定することができる。
【００２２】
「アゴニスト」とは、受容体と接触した場合に受容体の活性を高める化合物と定義される。
【００２３】
「アンタゴニスト」とは、受容体への結合に関してアゴニストまたはインバースアゴニストと競合的に作用し、それによって受容体でのアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を遮断する化合物と定義される。しかしながら、アンタゴニスト(「ニュートラル」アンタゴニストとしても知られる)は構成的受容体活性には影響を及ぼさない。
【００２４】
「インバースアゴニスト」とは、受容体の基礎活性を低下させる化合物(すなわち、受容体により媒介されるシグナル伝達)と定義される。かかる化合物はネガティブアンタゴニストとしても知られる。インバースアゴニストは、受容体を、リガンドの不在下で生じる基礎状態よりも不活性な状態にする、該受容体に対するリガンドである。よって、アンタゴニストはアゴニストの活性を阻害できるが、インバースアゴニストはアゴニストの不在下で受容体のコンホーメーションを変化させ得るリガンドである。インバースアゴニストの概念は、Bondら(Nature 374: 272 (1995))に考察されている。さらに詳細には、Bondらが、リガンド非結合型β2-アドレナリン受容体が不活性コンホーメーションと自発的に活性なコンホーメーション間の平衡状態で存在することを提示している。アゴニストは受容体を活性コンホーメーションで安定させるということが提案されているが、逆に、インバースアゴニストは不活性受容体コンホーメーションを安定させると考えられている。よって、アンタゴニストはアゴニストを阻害することによってその活性を示し、インバースアゴニストはリガンド非結合型受容体の活性コンホーメーションへの自発的変換を阻害することによって、アゴニストの不在下でのその活性をさらに示すことができる。
【００２５】
「5-HT2A受容体」とは、Saltzmanら, Biochem. Biophys. Res. Comm. 181: 1469-78;およびJuliusら, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 87: 928-932で詳細に記載されるように、分子クローニングおよび薬理学によって特徴づけられた、ヒトセロトニン受容体サブタイプの活性と一致する活性を有する受容体と定義される。
【００２６】
「被験体」とは、治療、観察または試験の対象となる動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをいう。
【００２７】
「選択的」とは、特定の受容体タイプ、サブタイプ、クラスまたはサブクラスから所望の応答を得るのに十分な化合物量であっても、その他の受容体タイプの活性には実質的にほとんどまたは全く影響を及ぼさないという化合物の特性と定義される。インバースアゴニストに関して、「選択性」または「選択的」とは、5-HT2A受容体を効果的に逆アゴナイズしてその活性を低下させる化合物量であっても、その他の関連するまたは関連のない受容体では逆アゴニストまたはアンタゴニスト活性がほとんどまたは全く生じないという本発明の化合物の特性と理解される。特に、本発明の化合物は、驚くべきことに5-HT2A受容体のシグナル伝達が強くまたは完全に阻害される濃度においてもその他のセロトニン受容体(5-HT1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6および7)との相互作用がほとんどないことがわかった。好ましくは、本発明の化合物はドーパミン作動性、ヒスタミン作動性、アドレナリン作動性およびムスカリン様受容体のようなその他のモノアミン結合受容体に対しても選択的である。5-HT2A受容体に対して高い選択性を有する化合物には、精神病、精神分裂病または同様な神経精神障害の治療において有益な効果があり、この目的に関してこれまでに示されてきた薬剤に関連する有害作用が回避できる。
【００２８】
アゴニストに関するEC50とは、R-SATにおいて認められる最大応答の50%に達するのに必要な化合物の濃度を表すものである。インバースアゴニストに関しては、EC50とは、化合物のない基礎レベルからのR-SAT応答を50%阻害するのに必要な化合物の濃度を表すものである。
【００２９】
本明細書に記載する薬理学的に活性な化合物の「同時投与」とは、in vitroであってもin vivoであっても、2種以上の異なる化学物質の送達をいう。同時投与とは、異なる薬剤の同時送達;薬剤混合物の同時送達;ならびに1つの薬剤送達後に第２の薬剤またはさらなる薬剤の送達を行うことをいう。総ての場合において、同時投与する薬剤は、互いに共同して作用するものと考えられる。
【００３０】
「環式オルガニル基」とは、脂肪族脂環式基であってその炭素原子が環を形成している基である。4、5、6または7個の炭素原子を含有する好ましい実施形態では、環は、置換基として、1個の環原子によりまたは1個以上の付属炭素原子により直接結合している。かかる基の特定の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。
【００３１】
「直鎖非環式オルガニル基」とは、線状に並んだ炭素原子からなる置換基であって、各炭素原子が最大2個の他の炭素原子と単結合、二重結合または三重結合によって結合している置換基である。直鎖オルガニル基は、0、1または複数の多重結合を有していてもよく、例えばそれらは各々、一般にアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはアルカジエニル基と呼ばれる。直鎖オルガニル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロペニル、ブテニル、ペンタジエニル、プロパルギル、ブチニルが挙げられる。
【００３２】
「分枝非環式オルガニル基」とは、枝分かれ配置された炭素原子からなる置換基であって、1個以上の炭素原子が2個以上の別の炭素原子と、単結合、二重結合または三重結合によって結合している置換基である。分枝オルガニル基は、0、1または複数の多重結合を有していてもよい。分枝オルガニル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、メチルブチル、メチルブテニル、メチルブチニルが挙げられる。
【００３３】
「低級アルコキシ基」とは、置換基として、酸素原子によって結合するC1-6環式または非環式オルガニル基である。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ-ブトキシが挙げられる。
【００３４】
「低級アルキル基」とは、炭素原子によって結合するC1-6の、環式、直鎖または分枝状の脂肪族置換基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メチルブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、t-ブチルが挙げられる。
【００３５】
「低級アルキルアミノ基」とは、置換基として、窒素原子によって結合する低級アルキル基を意味し、1または2個の低級アルキル基を含有し得る。特定の例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノが挙げられる。所望により、低級アミノアルキル基は、ピロリジノのような4〜6員の含窒素環からなるものでもよい。
【００３６】
「低級アミノアルキル基」とは、置換基として、追加のアミノ基を有する低級アルキル基である。例としては、アミノメチルおよびアミノエチルが挙げられる。
【００３７】
「低級ヒドロキシアルキル基」とは、置換基として、追加のヒドロキシ基を有する低級アルキル基を意味する。例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-プロピル、ヒドロキシペンチルが挙げられる。
【００３８】
「アシル基」とは、置換基として、カルボニル基によって結合する水素または低級アルキル基である。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイルが挙げられる。
【００３９】
「ハロ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を意味するものであるが、一般的にはフルオロおよびクロロが好ましい。
【００４０】
「低級アルキレン基」とは、直鎖状の連結基であって、その末端炭素原子によって分子断片を連結する結合を形成する基である。例としては、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)またはブチレン(-(CH2)4-)基が挙げられる。
【００４１】
「ビニレン基」とは、(E)または(Z)配置をとるエテン-1,2-ジイル基(-CHCH-)である。
【００４２】
「アラルキル基」とは、置換基として、低級アルキレン基によって結合するアリール基である。アラルキル基のアリール基は置換されていてもよいし非置換であってもよい。例としては、ベンジル、置換ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、ナフチルアルキルが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロアラルキル基」とは、置換基として、低級アルキレン基によって結合するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアラルキル基のヘテロアリール基は置換されていてもよいし非置換であってもよい。例としては、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、ならびにそれらの置換型およびベンゾ縮合型類似体が挙げられる。
【００４４】
「アリール基」とは、芳香族、好ましくはベンゼノイドまたはナフトイド基であって環形成炭素原子の1つによって結合する基である。アリール基は、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基を有してもよい。好ましいアリール基はフェニルであり、最も好適には1または2つの、同じまたは異なる上記の置換基を有する置換フェニル基である。好ましい置換形式は、パラおよび/またはメタである。アリール基の典型例としては、限定されるものではないが、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
【００４５】
「ヘテロアリール基」とは、1個のOもしくはS原子または4個までのN原子、または1個のOもしくはS原子と2個までのN原子の組合せを有する芳香族C2-6環式基、ならびにその置換型ならびにベンゾおよびピリド縮合型誘導体を意味し、好ましくは環形成炭素原子の1つによって結合する。ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基を有していてもよい。好ましいヘテロアリール基は、上記のものから選択される互いに同一でも異なっていてもよい0、1または2つの置換基を含有する5および6員芳香族複素環式系である。ヘテロアリール基の典型例としては、限定されるものではないが、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾールおよびテトラゾールの非置換および一または二置換誘導体(これらは全て好ましい)、ならびにフラザン、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリン、ピラジン、プテリジンおよびトリアジンが挙げられる。最も好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルアミノおよび低級アミノアルキルである。
【００４６】
本発明は、神経精神障害の治療に有益な効果を有すると思われる、セロトニン受容体、特に5-HT2A受容体に対して好ましくは比較的高い選択性を示す化合物を提供する。
【００４７】
ある実施形態に従い、本発明は、一般式(I):
【化１３】
0004664564.tif 000004
{式中、
Zは
【化１４】
0004664564.tif 000005
(式中、
Rは水素、環式または直鎖もしくは分枝非環式オルガニル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アミノアルキル基、またはアラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり;
nは0、1または2である)
であり;
X1はメチレン、ビニレン、またはNHもしくはN(低級アルキル)基であり;かつ、
X2はメチレンであり、またはX1がメチレンまたはビニレンの場合、X2はメチレンまたは結合であり;またはX1がメチレンの場合、X2はO、S、NHもしくはN(低級アルキル)、または結合であり;
Y1はメチレンであり、かつ、Y2はメチレン、ビニレン、エチレン、プロピレンまたは結合であり;または
Y1は結合であり、かつ、Y2はビニレンであり;または
Y1はエチレンであり、かつ、Y2はO、S、NHまたはN(低級アルキル)であり;
Ar1およびAr2は独立に、非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリール基であり;かつ、
Wは酸素または硫黄である}
で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００４８】
一般に、式(I)の化合物はモノアミン受容体、特にセロトニン受容体で活性である。好ましい化合物は、5-HT受容体でインバースアゴニストとして作用する共通した特性を有している。そのため、上記の受容体のヒト表現型を一時的に発現する細胞で行われた試験では、一般式(I)の化合物が受容体上で作用する付加的リガンドの不在下でかかる受容体のシグナル伝達を減弱化することがわかった。よって、化合物がこの受容体において固有の活性を有し、さらに5-HT2A受容体が示す非アゴニスト刺激型の基礎的な構成的シグナル伝達応答を減弱化し得ることがわかった。一般式(I)の化合物がインバースアゴニストであるという所見からでも、これらの化合物が内生的アゴニストまたは外来性合成アゴニストリガンドによって媒介される5-HT2A受容体の活性化をアンタゴナイズする能力を有することが示される。
【００４９】
好ましい実施形態では、本発明は、セロトニン(5-HT)ファミリーのその他のサブタイプの受容体ならびにその他の受容体、最も特定するとドーパミン受容体のようなモノアミン作動性G-タンパク質共役型受容体に比べ、セロトニン受容体の5-HT2Aサブタイプに対して好ましくは比較的高度な選択性を示す化合物を提供する。別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、セロトニン受容体の5-HT2Aサブタイプでインバースアゴニストとして作用する。
【００５０】
よって、一般式(I)の化合物は、機能障害、とりわけ5-HT2A受容体の特に活性レベルの上昇と関連する病状の症状の治療または軽減において、その機能障害が不適当なレベルの受容体刺激と関連していようが表現型異常と関連していようが、有用であり得る。
【００５１】
これまでには、ある神経精神疾患の原因がモノアミン受容体の構成的活性レベルの変化にあるという仮説を立てたものもいた。かかる構成的活性は、関連した受容体を合成インバースアゴニストと接触させることによって改変されると考えられている。本発明者らは、神経精神疾患において公知の臨床的活性を有する数多くの中枢作用性医薬用化合物を直接試験することにより、抗精神病効果を有する化合物全てが共通した分子特性を共有していることを確認した。精神病を治療する精神科医が使用するこれらの化合物のほとんど全てが有力な5-HT2Aインバースアゴニストであることがわかった。この相互関係によって、5-HT2A受容体逆アゴニズムがヒトにおける抗精神病効果の分子機構であるということが明らかとなる。
【００５２】
本発明者らの研究室で数多くの抗精神病性化合物の病理学的特徴を明確にすることによって、それらが多数の関連受容体サブタイプで広い活性を有することがわかった。これらの化合物のほとんどは、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、ムスカリン様およびヒスタミン作動性受容体をはじめとする多数のモノアミン作動性受容体サブタイプでアゴニスト、競合的アンタゴニストまたはインバースアゴニスト活性のいずれかを示す。この広い活性が、これらの化合物の鎮静、降圧および運動系副作用の原因であると考えられる。本発明で開示された化合物は、例えば、新規抗精神病薬としての効力を有するが、既存の化合物よりも副作用が少ないか、または副作用の重篤度が低いということになる。
【００５３】
本発明は、有効量の一般式(I)の化合物を含んでなる医薬組成物もまた提供する。
【００５４】
式(I)の化合物の好ましい実施形態では、Y1がメチレンであり、かつ、Y2が結合、メチレン、エチレンまたはビニレンであり、またはY1がエチレンであり、かつ、Y2がOまたはSであり、かつ、X1がメチレンであり、かつ、X2が結合、メチレン、OまたはSであり、またはX1がNHまたはN(低級アルキル)である。
【００５５】
式(I)の化合物のさらに好ましい実施形態では、Zが
【化１５】
0004664564.tif 000006
であり、
かつ、Wが酸素である。
【００５６】
式(I)の化合物のさらに好ましい実施形態では、nが1であり、Y1がメチレンであり、Y2が結合、メチレン、エチレンまたはビニレンであり、X1がメチレンであり、かつ、X2が結合であり、またはX1がNHまたはN(低級アルキル)であり、かつ、X2がメチレンである。式(I)の化合物のさらに好ましい実施形態では、Wが酸素であり、かつ、Ar1およびAr2が異なるアリールまたはヘテロアリール基であり、異なる一置換フェニル基であるのが特に好ましい。好ましくは、Ar1およびAr2は同時にフェニルではない。
【００５７】
さらに好ましい式(I)の化合物は、Zが1-(オルガニルまたはアラルキル)-4-ピペリジニルであるものである。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、式(II)
【化１６】
0004664564.tif 000007
(式中、RNは水素、低級アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
ArLは低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから選択され;
ArRは低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから選択され;
kは1または2であり、
かつ、A-は適当な陰イオンである)
で表される、好ましい化合物を提供する。
【００５９】
本発明によれば、適当な陰イオンは、以下でさらに詳細に記載するような、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を形成し得るあらゆる陰イオンであり得る。
【００６０】
本発明は、モノアミン受容体の活性を阻害する方法もまた提供する。この方法は、モノアミン受容体またはモノアミン受容体を含む系を、有効量の式(I)の化合物と接触させることを含んでなる。ある実施形態によれば、モノアミン受容体はセロトニン受容体である。好ましい実施形態では、化合物は5-HT2A受容体サブクラスに対して選択的である。別の好ましい実施形態では、この化合物には、その他のセロトニン作動性受容体、最も特にドーパミン作動性受容体のようなモノアミン作動性G-タンパク質共役型受容体をはじめとするその他のタイプの受容体に対する活性がほとんどないか実質的にない。
【００６１】
モノアミン受容体を含む系は、例えば哺乳類、ヒト以外の霊長類またはヒトのような被験体であり得る。この受容体は中枢もしくは末梢神経系、血球または血小板に存在し得る。
【００６２】
この系は、モノアミン受容体を発現する細胞培養物モデル系、モノアミン受容体を含有するその無細胞抽出物、または精製受容体のようなin vivoまたはin vitro実験モデルであってもよい。かかる系の例は、限定されるものではないが、受容体を発現する組織培養細胞、またはその抽出物もしくは溶解物である。本方法で使用し得る細胞としては、モノアミン受容体、特に5-HT2A受容体の内因性発現(例えば、ある種のニューロン細胞系が、例えば自然に5-HT2A受容体を発現する)により、またはその受容体遺伝子を含有するプラスミドでの細胞のトランスフェクション後に、この受容体によるシグナル伝達を媒介し得るあらゆる細胞が挙げられる。下等生物の細胞には一般に本目的に好適なシグナル伝達経路がないため、かかる細胞は、典型的には哺乳類細胞(または昆虫細胞もしくはアフリカツメガエル卵母細胞のようなその他の真核生物細胞)である。好適な細胞の例としては、増殖刺激によりトランスフェクトした5-HT2A受容体に対して応答するマウス繊維芽細胞系NIH3T3(ATCC CRL 1658);RAT1細胞(Paceら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7031-35 (1991));および下垂体細胞(Vallarら, Nature 330: 556-58 (1987))が挙げられる。本方法に有用なその他の哺乳類細胞としては、HEK293細胞、CHO細胞およびCOS細胞が挙げられる。
【００６３】
本発明は、特に、天然の、突然変異または改変されているモノアミン受容体の活性を阻害する方法を提供する。それを実施するためのキットもまた提供する。好ましい実施形態では、受容体の活性はシグナル伝達活性である。別の好ましい実施形態では、受容体の活性は受容体の構成的基礎活性である。好ましくは、化合物は5-HT2A受容体に対して選択的なインバースアゴニストである。最も好ましくは、この化合物は、ドーパミン作動性受容体のようなその他のセロトニン作動性またはその他のモノアミン作動性受容体に対する活性がほとんどないか実質的にない。
【００６４】
ある実施形態では、受容体の活性は、5-HTのような内生的アゴニスト、または薬剤もしくはその他の合成リガンドのような外来性作動薬に対するシグナル伝達応答などの応答である。好ましくは、式(I)の化合物は受容体を逆アゴナイズ、またはアンタゴナイズすることによって作用する。
【００６５】
さらに、本発明は、モノアミン受容体の活性化を阻害する方法であって、モノアミン受容体またはモノアミン受容体を含む系を、本発明の1種以上の化合物と接触させることを含んでなる方法に関する。この受容体の活性化は、内生的または外来性作動薬によるものであってもよいし、または天然の、突然変異または改変された受容体と関連する構成的活性化であってもよい。受容体は精製したものでもよいし、またはin vitroまたはin vivo系に存在するものであってもよい。この受容体も非ヒトまたはヒト被験体の中枢もしくは末梢神経系、血球または血小板に存在し得る。この方法を実施するためのキットもまた提供する。
【００６６】
好ましい実施形態では、この化合物は5-HTクラスセロトニン受容体、さらに好ましくは5-HT2Aサブクラスのセロトニン受容体に対して選択的である。別の好ましい実施形態では、この化合物には抗ドーパミン作動性活性がほとんどないか、実質的にない。
【００６７】
本発明は、モノアミン受容体と関連する病状を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳類に有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は、特に、天然の、突然変異または改変している中枢神経系セロトニン受容体、特に5-HTクラスのかかる受容体の不適当な機能または刺激と関連する病状を治療または軽減する方法であって、かかる治療の必要な宿主に有効量の一般式(I)の選択的インバースアゴニストを投与することを含んでなる方法を提供する。その方法を実施するためのキットもまた提供する。
【００６８】
好ましい実施形態では、この受容体は5-HT2Aサブクラスである。ある実施形態では、病状はセロトニン受容体の機能異常と関連している。別の実施形態では、病状は、セロトニン受容体の活性化、好ましくは不適当に高い活性化または構成的活性化、セロトニン作動性状態の上昇、ならびにかかる病状による二次的細胞機能障害と関連する病状と関連している。
【００６９】
本発明の化合物、またはかかる化合物を含んでなる医薬組成物によるかかる治療が有用な疾患の例としては、限定されるものではないが、神経精神疾患(例えば精神分裂病および関連特発性精神病)、不安、睡眠障害、食欲障害、感情障害(例えば大鬱病、双極性障害および精神病性の特徴を有する鬱病)ならびにトゥーレット症候群、薬物誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病およびハンティングトン舞踏病のような神経変性障害から二次的に起こる精神病が挙げられる。本発明の化合物、特に、ドーパミン作動性受容体にほとんどまたは全く活性を示さない5-HT2Aの選択的インバースアゴニストが精神分裂病の治療に特に有利であり得る。本発明の化合物による治療は、片頭痛、血管痙攣、高血圧症、種々の血栓症状、例えば心筋梗塞、血栓性または虚血性発作、特発性および血栓性血小板減少性紫斑病、ならびに末梢血管疾患の治療にもまた有利であり得る。
【００７０】
さらなる実施形態では、本発明は、天然の、突然変異または改変型の中枢または末梢神経系モノアミン受容体の不適当な機能、機能異常または刺激と関連する病状を治療または軽減する方法であって、かかる治療の必要な宿主に有効量の一般式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。好ましくは、モノアミン受容体は末梢神経系、血液または血小板中のセロトニン受容体であり、さらに好ましくは、5-HT2Aサブクラス受容体である。さらなる実施形態では、病状はセロトニン受容体の活性または活性化の増大と関連している。この方法を実施するためのキットもまた提供する。
【００７１】
本発明は、予後(予測)目的に薬理ゲノミクスを用いる予測医学の分野にも適している。薬理ゲノミクスでは、患者の薬剤素因の変化および異常な作用により薬剤に応じた臨床的に重大な遺伝的変異を取り扱う。例えば、Eichelbaum, Clin Exp Pharmacol. Physiol., 23: 983-985 (1996)、およびLinder, Clin. Chem. 43: 254-66 (1997)を参照のこと。一般に、2種類の薬理遺伝学的状態、すなわち薬剤が身体に作用する経路を改変する(薬剤作用の変化)単一因子として伝達される遺伝的状態と、身体が薬剤に作用する経路を改変する(薬剤代謝の変化)単一因子として伝達される遺伝的状態に分けられる。これらの薬理遺伝的状態は天然の多型として起こり得る。
【００７２】
「ゲノムワイドな関連性研究(genome-wide association)」として知られる、薬剤応答を予測する遺伝子の同定のための薬理ゲノミクス的手法は、主として、これまでにわかっている遺伝子関連マーカーからなるヒトゲノムの高解像度マップ(例えば、その各々が2つの変異体を有するヒトゲノムの60,000ないし100,000多型または変異部位からなる「二対立」遺伝子マーカーマップ)によって行われている。かかる高解像度遺伝子マップをII/III期薬剤試験に参加する統計学的に有意な数の患者各人のゲノムマップと比較して、観察される特定の薬剤反応または副作用に関係のあるマーカーを同定することができる。また、かかる高解像度マップはヒトゲノムにある数千万の公知の単一ヌクレオチド多型(SNP)の組合せから得ることができる。本明細書に記載する「SNP」とは、DNAの伸長において単一ヌクレオチド塩基に生じる一般的な変異である。例えば、SNPはDNAの1,000塩基に1つ起こると考えられる。SNPは疾患プロセスに関係していると考えられるが、大多数のものには疾患との関連性はない。かかるSNPの発生に基づいて遺伝子マップを得、個体の個々のゲノムにある特定のSNPパターンによって、それらを遺伝子カテゴリーに分類できる。かかる方法では、かかる遺伝子学的に類似した個体間で共通する特徴を考慮に入れ、遺伝子学的に類似した個体群に合わせて治療計画を作成することができる。
【００７３】
また、「候補遺伝子手法」と呼ばれる方法を用いて薬剤応答を予測する遺伝子を同定することができる。この方法によれば、薬剤の標的をコードする遺伝子が公知のもの(例えば、タンパク質または本発明の受容体)である場合、個体群においてその遺伝子にある全ての共通の変異をかなり容易に同定でき、他のものにはない遺伝子のある変異の存在と特定の薬剤応答との関連を調べることができる。
【００７４】
また、「遺伝子発現プロファイリング」と呼ばれる方法を用いて薬剤応答を予測する遺伝子を同定することができる。例えば、薬剤(例えば、本発明の分子またはモジュレーター)を投与した動物の遺伝子発現によって、毒性に関連する遺伝子経路が刺激を受けたかどうかがわかる。
【００７５】
上記の薬理ゲノミクス的手法の複数のものから得られた情報を用いて、個体の予防的または治療的処置に好適な用量および処置計画を作成することができる。この情報は投与または薬剤選択に利用されるが、有害な反応または治療の失敗も回避できるため、本明細書に記載する典型スクリーニングアッセイの1つによって同定されたモジュレーターなどの本発明の分子またはモジュレーターにより被験体を治療する際には治療的または予防的効果を高めることもできる。本発明者らがこれまでに記載してきたように、この手法を用いてin vitroおよびin vivoでのさらなる薬理学的特徴の決定に好適な新規候補受容体またはその他の遺伝子を同定することもできる。
【００７６】
よって、本発明は、被験体を本明細書に記載する化合物に対して応答しやすくする遺伝的多型を同定するための方法およびキットもまた提供する。この方法は被験体に有効量の化合物を投与し、モノアミン受容体と関連する病状が改善された応答性被験体を特定し、さらに被験体を上記化合物に対して応答しやすくする応答性被験体の遺伝的多型を同定することを含んでなる。この方法は、個体が化合物の治療効果に応答するかどうかを予測するのにも、さらに有害な副作用応答を受けるものであるかを予測するのにも有用であり得る。この手法は、例えば構成的活性化を誘導し、かつ、それ故にインバースアゴニスト治療の影響を受けやすいセロトニン受容体の多型の同定に有用である。さらに、この方法は、体内で毒性副産物が生じる原因となる薬剤代謝の変化をもたらす多型の同定にも有用であり得る。かかる機構は、稀ではあるが生命の危険性の可能性がある非定型抗精神病性クロザピンの副作用と密接に関連しているものである。
【００７７】
関連のある実施形態では、本発明の化合物による治療に好適な被験体を特定する方法を提供する。この方法によれば、被験体を化合物に対して応答しやすくする多型の存在が検出され、その多型の存在によって被験体が治療に好適であることが示される。その方法を実施するためのキットもまた提供する。
【００７８】
本発明の化合物は、好ましくは5-HT2A受容体に対して選択的インバースアゴニスト活性を示す。かかる活性は、この受容体の構成的シグナル伝達活性を減弱化するまたはなくすリガンドの能力として定義される。本明細書に記載する選択性とは、5-HT2A受容体を効果的に逆アゴナイズしてその活性を低下させる化合物量であっても、その他の関連するまたは関連のない受容体では逆アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性がほとんどまたは全く生じないという本発明の化合物の特性と理解される。特に、本発明の化合物は、驚くべきことに5-HT2A受容体のシグナル伝達が強くまたは完全に阻害される濃度においてもその他のセロトニン受容体(5-HT1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6および7)との相互作用がほとんどないことがわかった。好ましくは、本発明の化合物はドーパミン作動性、ヒスタミン作動性、アドレナリン作動性およびムスカリン様受容体のようなその他のモノアミン結合受容体に関しても選択的である。
【００７９】
本発明の特に好ましい実施形態としては、
N-(1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-(2,2-ジメチルエチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-ペンチルピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-ヘキシルピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-シクロヘキシルピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-(シクロペンチルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-(シクロブチルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-N’-フェニルメチルカルバミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-N’-フェニルメチルカルバミド;
N-(1-((2-ブロモフェニル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-N’-フェニルメチルカルバミド;
N-(1-((4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-N’-フェニルメチルカルバミド;
N-(1-((5-エチルチエン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-N’-フェニルメチルカルバミド;
N-(1-(イミダゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-N’-フェニルメチルカルバミド;
N-(1-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-N’-フェニルメチルカルバミド;
N-(1-((4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-N’-フェニルメチルカルバミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-ブチルピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-(3,3-ジメチルブチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-((4-メチルフェニル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-((4-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-((2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(3-フェニルプロピル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(2-フェニルエチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((2-メトキシフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((2-クロロフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((3,4-ジ-メトキシフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((4-フルオロフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((2,4-ジ-クロロフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((3-メチルフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((3-ブロモフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-(1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-(3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-フェニルアセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-3-フェニルプロピオンアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-(フェニルチオ)アセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-フェノキシアセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-3メトキシフェニルアセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-4-フルオロフェニルアセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-2,5-ジ-メトキシフェニルアセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-4-クロロフェニルアセトアミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピロリジン-3-イル)-N’-フェニルメチルカルバミド;
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピロリジン-3-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(フェニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-フルオロフェニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(フェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-フェニル-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-フェニル-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-(4-クロロメチル-2-チアゾリルメチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-{1-[3-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-4(フルオロフェニル)エチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-エトキシフェニル)-N-[2-(4-フルオロフェネチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-エトキシフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-{1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-((2-クロロ-5-チエニル)メチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-(2-(イミダゾリジノン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-{1-[2-(2,4-(1H,3H)キナゾリンジオン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-{1-[2-(3-インドリル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-{1-[3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-(5-ベンゾフラザニルメチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-(5-クロロベンゾ[b]チエン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
2-フェニル-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド,2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
2-(4-フルオロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-4イル)-アセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(トロピン-4-イル)-アセトアミド;
N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-ベンジル-カルバミド;
N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-フェニル-カルバミド;
N-フェネチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-ベンジル-カルバミド;
2-フェニル-N-(4-メトキシベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
2-(4-フルオロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
2-(4-メチルフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
N-フェネチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-フェニル-カルバミド;
N-(3-フェニルプロピル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-ベンジル-カルバミド;
N-(3-フェニルプロピル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-フェニル-カルバミド;
2-(4-メトキシフェニル)-2,2-エチレン-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-α-メチルベンジル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(3-トロペン-4-イル)アセトアミド;
2-フェニル-2-エチル-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
N-フェネチル-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アミン;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(1-インダニル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-(4-メトキシベンジル)-カルバミド;
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-t-ブチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-フェネチル-カルバミド;
N-フェネチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-フェネチル-カルバミド;
N-(4-メチルベンジル)-N-(1-t-ブチルピペリジン-4-イル)-N’-(4-メトキシベンジル)-カルバミド;
2-(4-エトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-ブトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-i-プロポキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-t-ブトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-ブトキシフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-プロポキシフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(4-i-プロポキシフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド;および
2-(4-t-ブトキシフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミドが挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、例えば本発明の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような薬学的に許容される酸の溶液とを混合することにより作製した酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩;および好適な有機リガンドで作製した塩、例えば第四級アンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩が挙げられる。
【００８１】
本発明では本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に包含する。一般に、かかるプロドラッグは本発明の化合物の不活性な誘導体であるが、in vivoにおいて所望の化合物に容易に変換し得る。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する慣例法については、例えば、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(編集者 H. Bundgaard, Elsevier, 1985)で記載されている。これらの化合物の代謝産物として、本発明の化合物の生態環境への導入によって生じる活性種がある。
【００８２】
本発明の化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、それらはラセミ混合物またはエナンチオマーとして存在すると考えられる。かかる異性体およびその混合物全てが本発明の範囲にあることには注目すべきである。さらに、本発明の化合物の結晶形のいくつかが多形体として存在すると思われるが、それ自体が本発明に包含されるものである。さらに、本発明の化合物のいくつかは水(すなわち、水和物)または一般有機溶剤との溶媒和物として生ずると思われる。かかる溶媒和物もまた本発明の範囲とするものである。
【００８３】
本発明の化合物製造方法によって立体異性体混合物が生ずる場合、分取キラルクロマトグラフィーのような一般的な技術によってかかる異性体を分割することができる。化合物をラセミ形に製造してもよいしまたは各エナンチオマーを立体選択的合成によりまたは分割により製造してもよい。化合物を、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸および/または(+)-ジ-p-トルオイル-1-酒石酸のような光学活性な酸との塩を形成した後に、遊離塩基の分画結晶化および再生を行うことによってジアステレオマー対を形成するなどの標準技術によって、それらの構成エナンチオマーに分割してもよい。また、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成した後にキラル補助産物のクロマトグラフィーによる分離および除去を行うことによって化合物を分割してもよい。
【００８４】
モノアミン受容体の特異な薬理学的改変活性が必要な場合には、本発明の化合物を上記のいずれもの組成物として、当技術分野で確立された投与計画に従って投与してもよい。
【００８５】
本発明は、本発明の1種以上の化合物を、製薬上許容される希釈剤または賦形剤とともに含んでなる医薬組成物もまた提供する。好ましくは、かかる組成物は、経口、非経口(例えば、静脈内、筋肉内または皮下)、経鼻、舌下または直腸投与用、または吸入または吹き付けによる投与用の、錠剤、丸剤、カプセル剤(徐放性または緩効性処方など)、散剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ、シロップ剤および乳剤、滅菌非経口水液剤もしくは懸濁剤、エアゾールもしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、自己皮下注射器または坐剤のような単位投与形であり、好適な方法で、さらに参照により本明細書に組み入れるRemington’s Pharmaceutical Sciences, (Gennaro, 編集, Mack Publishing Co., Easton PA, 1990)に開示されるものなどの一般的に認められている実施法に従って処方できる。また、組成物が週1回または月1回投与に好適な徐放性形態(例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩)であってもよく、調製して筋肉注射用デポー製剤を提供することもできる。本発明は、例えば眼または皮膚もしくは粘膜への投与に好適な局所処方の提供も目的とする。
【００８６】
例えば、錠剤またはカプセル剤による経口投与では、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水等のような経口的、非毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、香味剤および着色剤を混合物に混ぜることもできる。好適な結合剤としては、限定されるものではないが、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ-ラクトースのような天然糖類、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が挙げられる。これら投与形で使用する滑沢剤としては、限定されるものではないが、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等）が挙げられる。
【００８７】
錠剤のような固体組成物の製造では、活性成分を上記のもののような好適な医薬賦形剤およびその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の均質混合物を含有する固体予備成形組成物を成形する。「均質」とは、組成物を、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な単位投与形に容易に再分できるように有効成分が組成物全体に均一に分散していることを意味する。次いで、固体予備成形組成物を本発明の有効成分を約0.1〜50mg含有する上記タイプの単位投与形に細分する。本組成物の錠剤または丸剤を被覆、そうでなければ混合して長時間作用性の利点を備える投与形を提供してもよい。例えば、錠剤または丸剤は活性化合物を含有する内部コアとコアを取り巻く被覆としての外層で構成されていてもよい。外部被覆は胃での崩壊に耐え、内部コアが無傷で十二指腸まで渡るように施す腸溶性層であってよいし、除放性であってもよい。数多くの高分子酸ならびに高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような一般的な材料との混合物などの種々の材料をかかる腸溶性層または被覆に使用することができる。
【００８８】
本発明の組成物を混合した経口または注入による投与用液体形としては、水性液剤、適当に香味付けしたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココヤシ油または落花生油のような食用油を加えた香味付け乳剤、ならびにエリキシル剤および同様の医薬担体が挙げられる。水性懸濁剤に好適な分散または沈殿防止剤としては、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンのような合成および天然ゴムが挙げられる。使用してもよいその他の分散剤としては、グリセリン等が挙げられる。非経口投与では滅菌懸濁剤および液剤が望ましい。静脈投与が望まれる場合には、通常、好適な防腐剤を含有する等張調製物を使用する。また、経眼投与では、組成物を眼病用液剤または懸濁剤処方、すなわち点眼剤として処方してもよい。
【００８９】
従って、本発明は、かかる治療の必要な被験体に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによって、モノアミン受容体活性、特に5-HT2Aセロトニン性受容体活性の改変が有利な効果をもたらす病状を緩和または治療する方法にも関連する。かかる病気または症状は、例えばセロトニン性受容体の不適当な刺激または活性化によって起こると考えられる。特定のセロトニン受容体サブタイプ、特に5-HT2Aに対して選択的な化合物を用いることによって、錐体外路症状のような公知な抗精神病薬に認められる有害な副作用に関する問題が実質的に回避されると期待される。
【００９０】
本明細書に記載する「治療上有効な量」とは、研究者、獣医、医学博士またはその他の臨床医が調査している組織、系、動物またはヒトの、治療しようとする疾患の症状の緩和をはじめとする生物学的または薬物反応を誘導する活性化合物または医薬の量を意味する。
【００９１】
有利なことに、本発明の化合物は1日用量を1回で投与してもよいし、または全1日用量を分割量で、例えば1日当たり2、3または4回で投与してもよい。さらに、本発明の化合物は、好適な経鼻ビヒクルの局所使用による経鼻形態で、経皮経路で、当業者には十分に公知な経皮皮膚パッチのこれらの形態を用いて、埋め込み可能なポンプにより、または他のいずれもの好適な投与手段により投与してもよい。例えば、経皮送達系の形で投与すると、当然、投与管理中の適用量は途切れることなく持続投与される。
【００９２】
本発明の化合物を用いる投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、重量、性別および医学的症状;治療しようとする症状の重篤度;投与経路;患者の腎臓および肝臓の機能;ならびに使用する化合物の種類などの種々の因子によって選択される。一般的な技量を持つ医師または獣医であれば、治療する疾患または障害の進行を防ぐ、中和するまたは止めるのに必要な薬剤の有効量を容易に決定し、さらに処方することができる。
【００９３】
製品の1日用量は、成人1日当たり約0.01mg〜約100mgの広い範囲で変更できる。経口投与では、組成物を、治療しようとする患者の症候に基づいた用量調整により有効成分を0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0または50.0mgを含有する錠剤の形で提供することが好ましい。典型的には、単位用量には、有効成分が約0.001mg〜約50mg、好ましくは有効成分が約1mg〜約10mg含まれる。薬剤の有効量は、通常、1日当たり約0.0001mg/kg〜約25mg/体重kgの用量レベルで与えられる。好ましくは、その範囲が1日当たり約0.001〜10mg/体重kgであり、特に1日当たり約0.001mg/kg〜1mg/体重kgである。
【００９４】
モノアミン受容体、特に5-HT2Aセロトニン性受容体サブタイプに最適な薬理学的効果を与え、さらになんらかの可能性ある毒性効果、または所望されていない効果を最小限にするために、本発明の化合物を、通常の試験によって決定される好適な用量において単独で用いてもよい。また、化合物の効果を向上させる別の薬剤の同時投与または連続投与が望ましい場合もある。
【００９５】
特定のセロトニン性受容体サブタイプに対する本発明の化合物の薬理学的特性および選択性については、これらが入手可能であるならば、好ましくはヒト受容体の組換え受容体サブタイプを用いた数多くの異なるアッセイ法、例えば、一般的なセカンドメッセンジャーまたは結合アッセイによって示される。特に便宜な機能アッセイ系は、例えば異なるセロトニン性サブタイプをコードする受容体DNAでトランスフェクトした細胞の、受容体リガンドの存在下で増幅する能力による生物活性化合物のスクリーニング法が記載されている米国特許第5,707,798号に開示される受容体選択および増幅アッセイである。細胞増幅は、やはり細胞によって発現されるマーカーのレベルの高まりとして検出される。
【００９６】
製造方法
本発明の化合物は、以下に記載する方法によって、またはこれらの方法の変形によって合成することができる。方法体系の改変は、特に温度、溶剤、試薬他において行うが、これについては当業者には明らかであろう。
【００９７】
例えば、式Cの化合物は、任意の第1級アミンを用いた還元的アミノ化によって、対応するケトンAから合成できる。この反応は、便宜には酢酸を含有するメタノールまたはエタノールのような不活性溶剤中で反応物を攪拌することによって行う。還元剤としては、NaBH4、NaCNBH3、BH3・ピリジンまたはいずれかの関連試薬を用いてよく、固体担持試薬も含まれる。この反応は、典型的には室温で行う。ケトンA、例えばピペリドンは、式(I)で挙げたZ基に対応する化合物のリストから選択可能である。ケトンは、市販品を使用してもよく、またはLoweら J. Med. Chem. 37: 2831-40 (1994); Carrollら J. Med. Chem. 35: 2184-91 (1992);またはRubiraltaら「ピペリジン-ピペリジンおよびその誘導体の構造、製造、反応性および合成的使用」(Studied in Organic Chemistry 43, Elsevier, Amsterdam, 1991)に開示される方法体系で合成することもできる。保護基Pとしては、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 第3版, John Wiley & Sons, 1999に記載されるものなどの基が挙げられる。それらは、当技術分野で公知の方法体系によって、便宜な段階で使用し、さらに容易に除去する反応条件に対して安定であるように選択すべきである。典型保護基は、N-Boc、N-Cbz、N-Bnである。
【００９８】
また、アミンCはいずれかのアルデヒドを用いた還元的アミノ化によって、第1級アミンBから合成できる。この反応は、便宜には酢酸を含有するメタノールまたはエタノールのような不活性溶剤中で反応物を攪拌することによって行う。還元剤としては、NaBH4、NaCNBH3、BH3・ピリジンまたはいずれかの関連試薬を用いてよく、固体担持試薬も含まれる。この反応は、典型的には室温で行う。第1級アミンB、例えば4-アミノピペリジンは、式(I)で挙げたZ基に対応する化合物のリストから選択できる。アミンは市販品を使用してもよく、または対応するケトンから合成することもできる。保護基Pについては、上記のように選択できる。
【００９９】
また、アミンCはいずれかのアルキル化剤(R-L1)を用いたアルキル化によって、第1級アミンBから合成できる。好適には、脱離基L1はハロゲン原子、例えば臭素もしくはヨウ素、またはスルホネート、例えばトシレートもしくはメシレート、または反応に有利な別の脱離基である。この反応は、便宜には不活性溶剤、例えばアセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミン、またはN,N-ジメチルホルムアミド中のK2CO3中、塩基性条件下で反応物を攪拌することによって行う。この反応は、典型的には室温〜80℃の間の温度で行う。第1級アミンB、例えば4-アミノピペリジンは、式(I)で挙げたZ基に対応する化合物のリストから選択可能である。アミンは市販品を使用してもよく、また対応するケトンから合成することもできる。保護基Pについては、上記のように選択できる。
【０１００】
【化１７】
0004664564.tif 000008
(式中、RおよびR*は式(I)の定義と同じであり、かつ、Pは適当な保護基を示し、かつ、L1は適当な脱離基を示す)
【０１０１】
第2級アミンCをいずれかのイソシアネートまたはイソチオシアネート(Q1-N=C=W)を用いてアシル化することで、対応する尿素またはチオ尿素Dが得られる。この反応は、典型的には0℃〜室温の間の温度、かつ乾燥条件下で、不活性溶剤、例えばジクロロメタン中、過剰なイソシアネートまたはイソチオシアネートを用い、反応物を攪拌することによって行う。また、アミンCをいずれかのカルボン酸ハロゲン化物(Q2COX)、例えば塩化物、または無水カルボン酸((Q2C=O)2O)を用いてアシル化することで、一般構造Eのアミドが得られる。この反応は、典型的には0℃〜室温の間の温度、かつ乾燥条件下で、不活性溶剤、例えばジクロロメタン中、過剰なアシル化剤および好適な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用いて行う。カルボン酸ハロゲン化物および無水カルボン酸の代わりに、カルボン酸(Q2COOH)および好適なカップリング試薬、例えばDCCまたはEDCIを用いてアミンCをアシル化してもよい。この反応は、典型的には0℃〜室温間の温度、かつ乾燥条件下で、不活性溶剤、例えばジクロロメタン中、過剰なアシル化剤およびカップリング試薬を用いて行う。一般構造(E)の化合物は、Varmaら, Org. Lett. 1: 697-700 (1999); Cherkasovら Tetrahedron 41 : 2567 (1985);またはScheibyeら, Bull. Soc. Chim. Belg. 87: 229 (1978)に開示される方法体系を用いてその対応するチオアミドに変換してもよい。
【０１０２】
【化１８】
0004664564.tif 000009
(式中、R、Q1、Q2およびWは式(I)の定義と同じであり、Pは適当な保護基を示し、かつ、Xはハロゲン化物を示す)
【０１０３】
環窒素の置換基Gは2段階工程によって導入することができる。まず、尿素DまたはアミドEの保護基を公知の方法を用いて除去する。例えば、N-Boc基は保護した化合物をジオキサン中の4M HClまたはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理することで除去される。次に、DおよびEから得られた第2級アミンをいずれかのアルデヒド(T-CHO)を用いた還元的アミノ化によって、アルキル化することができる。この反応は、便宜にはメタノールまたはエタノールのような不活性溶剤中で反応物を攪拌することによって行う。還元剤としては、固体担持水素化ホウ素、NaBH4、NaCNBH3、BH3・ピリジンまたはいずれかの関連試薬を用いてよく、固体担持試薬も含まれる。この反応は、典型的には室温で行う。
【０１０４】
また、化合物FおよびGはいずれかのアルキル化剤(T-L1)を用いたアルキル化によって、上記のようにDまたはEから得られた第2級アミンから合成できる。好適には、脱離基L1がハロゲン原子、例えば臭素もしくはヨウ素、またはスルホネート、例えばトシレートもしくはメシレート、または反応に有利な別の脱離基である。この反応は、便宜には不活性溶剤、例えばアセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミン、またはN,N-ジメチルホルムアミド中のK2CO3中、塩基性条件下で反応物を攪拌することによって行う。この反応は、典型的には室温〜80℃の間の温度で行う。
【０１０５】
また、T-基は合成手順の第1段階で導入することができ、いずれかのアルキル化剤(T-L1)を用いた化合物HのN-アルキル化によって本発明の化合物が得られる。好適には、脱離基L1はハロゲン原子、例えば臭素もしくはヨウ素、またはスルホネート、例えばトシレートもしくはメシレート、または反応に有利な別の脱離基である。この反応は、便宜には不活性溶剤、例えばアセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミン、またはN,N-ジメチルホルムアミド中のK2CO3中、塩基性条件下で反応物を攪拌することによって行う。この反応は、典型的には室温〜80℃の間の温度で行う。第2級アミンH、例えば4-ピペリドンは、式(I)で挙げたZ基に対応する化合物のリストから選択できる。アミンは市販品を使用してもよく、またLoweら J. Med. Chem. 37: 2831-40 (1994);およびCarrollら J. Med. Chem. 35: 2184-91 (1992)に開示される方法体系で合成することもできる。
【０１０６】
また、一般構造Jの化合物は、Kuehneら, J. Org. Chem. 56: 2701 (1991);およびKuehneら, J. Org. Chem. (1991), 56: 513に開示される方法を用いてKから合成することができる。
【０１０７】
【化１９】
0004664564.tif 000010
(式中、R、Q1、Q2、WおよびTは式(I)の定義と同じであり、かつ、L1は適当な脱離基である)
【０１０８】
一般に、本発明の化合物の任意の製造工程中、任意の関連分子上の感受性または反応性基を保護することが必要であるおよび/または望まれる。これは、 Protective Groups in Organic Chemistry(編集者 J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973); およびGreene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に記載されたような通常の保護基によって達成される。保護基は当技術分野で公知の方法によって都合のよい後の段階で除去することがでできる。
【０１０９】
実施例
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に開示するが、請求する本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１０】
実施例1〜41の一般的なLC-MS法:
全てのスペクトルをHP1100LC/MSD装置によって得た。バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器およびエレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えた装備を使用した。ガードカートリッジ系をセットした逆相カラム(C18 Luna 3mm粒径、7.5cm×4.6mm ID)を使用した。カラムは30℃で維持した。移動相はアセトニトリル/8mM酢酸アンモニウム水溶液であった。70%アセトニトリルで開始して、12分間かけて95%アセトニトリルにし、1分間かけて70%アセトニトリルに戻して、2分間静置するという15分間の勾配プログラムを使用した。流量は0.6ml/分であった。以下の特定の実施例で報告するtr値はこの方法により得たものである。
【０１１１】
実施例1- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-N’-フェニルメチルカルバミド(26HCH65)
メタノール(7ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.75g、8.8mmol)および4-メチルベンジルアミン(970mg、8.0mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、30ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。20時間後、水(5ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン:メタノール 10:1でのフラッシュクロマトグラフィーによりt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量、収率: 2.4g、98%。乾燥ジクロロメタン(20ml)中のt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(800mg、2.63mmol)の溶液に、イソシアン酸ベンジル(0.65ml、5.26mmol)を加えた。溶液を室温で攪拌した。48時間後、過剰の2-ジメチルアミノエチルアミンを加えた。この混合物をさらに24時間攪拌した後、濃縮した。得られた固体をジクロロメタン(20ml)に再溶解し、HCl(0.2N、3×30ml)および水(20ml)で連続洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン:メタノール 10:1でのフラッシュクロマトグラフィーによりN-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-N’-フェニルメチルカルバミド(760mg、66%)を得、これをジエチルエーテル(5ml)に溶解した。ジオキサン(3ml)中のHCl(4M)を加え、溶液を室温で60分間攪拌した後、濃縮した。得られた油状物質をジクロロメタンおよびジエチルエーテル(4:1)の混合物に再溶解した。有機層をHCl(0.2M、3×20ml)で抽出した。合した水層を塩基性(pH＞8)になるまでNaOH(0.2M)で処理した後、ジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、標題の化合物を得た。収量、収率: 406mg、70%; 13C-NMR(CDCl3): δ 21.3、31.6、45.0、45.9、46.4、53.0、126.3、127.2、127.4、128.6、129.8、135.3、13
7.4、139.7、158.5。
【０１１２】
実施例2- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-N’-フェニルメチルカルバミド(26HCH66-02)
上記実施例1の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。2-メチルプロピオンアルデヒド(0.08ml、0.6mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。IR: 1640、1185、1110cm-1; LC-MS: (M+H)+ 394.2、tr 5.60分。
【０１１３】
実施例3- N-(1-((2-ブロモフェニル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-N’-フェニルメチルカルバミド(26HCH66-03)
上記実施例1の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。2-ブロモべンズアルデヒド(0.07ml、0.6mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。IR: 1635、1180、1110cm-1; LC-MS: (M+H)+ 506.1、tr 8.37分。
【０１１４】
実施例4- N-(1-((4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-N’-フェニルメチルカルバミド(26HCH66-04)
上記実施例1の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(91mg、0.6mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。13C-NMR(CD3OD、選択): δ 19.9、55.4、126.5、127.0、128.1、129.0、140.3、148.0、148.1、158.8。
【０１１５】
実施例5- N-(1-((5-エチルチエン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-N’-フェニルメチルカルバミド(26HCH66-05)
上記実施例1の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。5-エチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(84mg、0.6mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。IR: 1640、1185、1110、805、700、620cm-1; LC-MS: (M+H)+ 462.3、tr 7.52分。
【０１１６】
実施例6- N-(1-(イミダゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-N’-フェニルメチルカルバミド(26HCH66-06)
上記実施例1の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。イミダゾール-2-カルボキシアルデヒド(58mg、0.6mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。IR: 1620、1190、1100、805、700、620cm-1; LC-MS: (M+H)+ 418.2、tr 2.05分。
【０１１７】
実施例7- N-(1-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-N’-フェニルメチルカルバミド(26HCH66-09)
上記実施例1の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(67mg、0.6mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。IR: 1635、1175、1100、805、695、620cm-1; LC-MS: (M+H)+ 434.4、tr 7.44分。
【０１１８】
実施例8- N-(1-((4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-N’-フェニルメチルカルバミド(26HCH66-10)
上記実施例1の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。4-フルオロベンズアルデヒド(0.08ml、0.6mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。IR: 1640、1175、1110、805、700、620cm-1; LC-MS: (M+H)+ 446.3、tr 5.62分。
【０１１９】
実施例9- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル)-N’-フェニルメチルカルバミド塩酸塩(26HCH16D)
メタノール(30ml)中の1-ベンジル-4-ピペリドン(1.74g、9.2mmol)および4-メチルベンジルアミン(0.97g、8mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(525mg)を少量ずつ30分間にわたって加えた。反応混合物を室温で攪拌した。16時間後、この混合物を濃縮した。水(30ml)を加え、混合物をジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、4-((4-メチルフェニル)メチル)アミノ-1-フェニルメチルピペリジンを得た。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用した。
【０１２０】
4-((4-メチルフェニル)メチル)アミノ-1-フェニルメチルピペリジン(800mg、2.7mmol)を乾燥ジクロロメタン(30ml)に溶解した。イソシアン酸ベンジル(543mg、4.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。16時間後、水(10ml)、引き続いてNaOH(6N、2ml)を加えた。さらに30分間攪拌した後、白色の結晶を濾去した。有機層を単離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン/メタノール 10/1でのフラッシュクロマトグラフィーによりN-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル)-N’-フェニルメチルカルバミドを得た。収量、収率: 820mg、71%;サンプルにHCl(ジオキサン中4M)を加えて濃縮し、続いてジクロロメタン/ジエチルエーテルにより再結晶化し、標題の化合物を得た。
【０１２１】
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【０１２２】
実施例10- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル)-N’-フェニルメチルカルバミドシュウ酸塩(34JJ59oxal)
上記実施例9で記載したように、N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル)-N’-フェニルメチルカルバミドを製造した。サンプルをシュウ酸塩として沈殿させ、酢酸エチルにより再結晶化し、標題の化合物を得た。
【０１２３】
0004664564.tif 000012
【０１２４】
163.4; 融点 180〜182℃; 元素分析: 測定値 C, 69.54; H, 6.73; N, 7.96; モノシュウ酸塩の理論値は、C, 69.61; H, 6.82; N, 8.12。
【０１２５】
実施例11- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド塩酸塩(26HCH17)
メタノール(30ml)中の1-ベンジル-4-ピペリドン(1.74g、9.2mmol)および4-メチルベンジルアミン(0.97g、8mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(525mg)を少量ずつ30分間にわたって加えた。反応混合物を室温で攪拌した。16時間後、この混合物を濃縮した。水(30ml)を加え、混合物をジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、4-((4-メチルフェニル)メチル)アミノ-1-フェニルメチルピペリジンを得た。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用した。
【０１２６】
乾燥ジクロロメタン(30ml)中の4-((4-メチルフェニル)メチル)アミノ-1-フェニルメチルピペリジン(800mg、2.7mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.5ml)、引き続いて塩化4-メトキシフェニルアセチル(997mg、5.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。16時間後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解し、HCl(0.6N)で抽出した。水相を単離し、塩基性になるまでNaOH(1N)で処理し、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機層を単離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解した。HCl(ジオキサン中4M)を加えて塩酸塩を形成し、ジエチルエーテルにより再結晶化して、標題の化合物を得た。収量、収率: 600mg, 50%;
0004664564.tif 000013
【０１２７】
実施例12- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドシュウ酸塩(34JJ61oxal)
上記実施例11で記載したように、N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドを製造した。サンプルをシュウ酸塩として沈殿させ、テトラヒドロフランにより再結晶化し、標題の化合物を得た。
【０１２８】
0004664564.tif 000014
【０１２９】
実施例13- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH71B)
メタノール(7ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.75g、8.8mmol)および4-メチルベンジルアミン(970mg、8.0mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、30ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。20時間後、水(5ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン:メタノール 10:1でのフラッシュクロマトグラフィーによりt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量、収率: 2.4g、98%。乾燥ジクロロメタン(10ml)中のt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(862mg、2.83mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.1ml、6.5mmol)、引き続いて塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.66ml、4.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。48時間後、水(5ml)を加え、混合物をさらに2時間攪拌した後、NaOH(0.2N、2×15ml)、HCl(0.2N、2×15ml)および水(15ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドを得た。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用した。N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドをエーテル(2ml)に溶解し、HCl(3ml、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。2時間後、水(5ml)を加え、混合物をHCl(0.1N、3×30ml)で抽出した。合した水層を塩基性(pH＞8)になるまでNaOH(0.2N)で処理した。水層をジエチルエーテル(2×20ml)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した後、メタノール(2ml)に溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮した。さらに、ジ
クロロメタン/メタノール 1/1→2%NH3含有メタノールでのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た。収量、収率: 466mg、47%; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000015
【０１３０】
実施例14- N-(1-(3,3-ジメチルブチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH79-5)
上記実施例13の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。3,3-ジメチルブチルアルデヒド(0.143ml、1.1mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 26mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000016
【０１３１】
実施例15- N-(1-シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH79-6)
上記実施例13の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.138ml、1.1mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮し、標題の化合物を得た。収量: 17mg; HRMS(FAB+、NBA)(M+H)+ 449.3163、C29H41N2O2 の理論値は、449.3168である; LC-MS: (M+H)+ 449.2、tr 7.92分。
【０１３２】
実施例16- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH79-7)
上記実施例13の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。2-メチルプロピオンアルデヒド(0.104ml、1.1mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮し、標題の化合物を得た。収量: 19mg; HRMS(FAB+、NBA)(M+H)+ 409.2858、C26H37N2O2 の理論値は、409.2855である; LC-MS: (M+H)+ 409.2、tr 5.97分。
【０１３３】
実施例17- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-((4-メチルフェニル)メチル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH79-8)
上記実施例13の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。4-メチルベンズアルデヒド(0.134ml、1.1mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 22mg; HRMS(FAB+、NBA)(M+H)+ 457.2853、C30H37N2O2 の理論値は、457.2855である; LC-MS: (M+H)+ 457.2、tr 6.97分。
【０１３４】
実施例18- N-(1-((4-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH79-9)
上記実施例13の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。4-ヒドロキシベンズアルデヒド(139mg、1.1mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 19mg; HRMS(FAB+、NBA)(M+H)+ 459.2655、C29H35N2O3 の理論値は、459.2648である; LC-MS: (M+H)+ 459.1、tr 2.84分。
【０１３５】
実施例19- N-(1-((2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH79-10)
上記実施例13の生成物(20mg、0.06mmol)を無水エタノール(2ml)に溶解した。2-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.122ml、1.1mmol)、引き続いて固体支持ホウ化水素(150mg、2.5mmol/樹脂g; Aldrich 32、864-2)を加えた。この混合物を室温で振盪した。48時間後、樹脂を濾去し、有機溶液に無水酢酸(0.02ml、0.2mmol)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、メタノール(2ml)に再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 16mg; HRMS(FAB+、NBA)(M+H)+ 459.2633、C29H35N2O3 の理論値は、459.2648である; LC-MS: (M+H)+ 459.2、tr 5.81分。
【０１３６】
実施例20- N-(3-フェニルプロピル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH80-1)
メタノール(1ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(400mg、2mmol)およびメタノール(1ml)中の3-フェニルプロピルアミン(0.143ml、1mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、1.34ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、4.4ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。24時間後、水(2ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。得られた油状物質をジエチルエーテル(20ml)に再溶解し、HCl(0.1N、1×15ml)で抽出した。水層をジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、塩基性(pH＞8)になるまで0.2N NaOHで処理した後、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、t-ブチル4-(3-フェニルプロピル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量: 110mg。ジクロロメタン(6ml)中のt-ブチル4-(3-フェニルプロピル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(50mg、0.16mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.070ml、0.4mmol)、引き続いて塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.055ml、0.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、水(2ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)および水(10ml)で連続洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N-(3-フェニルプロピル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドを得た。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用した。N-(3-フェニルプロピル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドをジエチルエーテル(2ml)に溶解し、HCl(1ml、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。2.5時間後、NaOH(1ml、6N)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×15ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g
)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 61mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000017
【０１３７】
実施例21- N-(2-フェニルエチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルメチルアセトアミド(26HCH80-2)
メタノール(1ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(400mg、2mmol)およびメタノール(1ml)中の2-フェニルエチルアミン(0.143ml、1mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、1.34ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、4.4ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。24時間後、水(2ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。得られた油状物質をジエチルエーテル(20ml)に再溶解し、HCl(0.1N、1×15ml)で抽出した。水層をジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、塩基性(pH＞8)になるまで0.2N NaOHで処理した後、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、t-ブチル4-(2-フェニルエチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量: 221mg。ジクロロメタン(6ml)中のt-ブチル4-(2-フェニルエチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(50mg、0.16mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.070ml、0.4mmol)、引き続いて塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.055ml、0.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、水(2ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)および水(10ml)で連続洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N-(2-フェニルエチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドを得た。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用した。N-(2-フェニルエチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドをジエチルエーテル(2ml)に溶解し、HCl(1ml、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。2.5時間後、NaOH(1ml、6N)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×15ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラ
ムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 52mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000018
【０１３８】
実施例22- N-((2-メトキシフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルメチルアセトアミド(26HCH80-4)
メタノール(1ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(400mg、2mmol)およびメタノール(1ml)中の2-メトキシベンジルアミン(0.130ml、1mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、1.34ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、4.4ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。24時間後、水(2ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。得られた油状物質をジエチルエーテル(20ml)に再溶解し、HCl(0.1N、1×15ml)で抽出した。水層をジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、塩基性(pH＞8)になるまで0.2N NaOHで処理した後、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、t-ブチル4-((2-メトキシフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量: 211mg。ジクロロメタン(6ml)中のt-ブチル4-((2-メトキシフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(50mg、0.16mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.070ml、0.4mmol)、引き続いて塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.055ml、0.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、水(2ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)および水(10ml)で連続洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N-((2-メトキシフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドを得た。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用した。N-((2-メトキシフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドをジエチルエーテル(2ml)に溶解し、HCl(1ml、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。2.5時間後、NaOH(1ml、6N)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×15ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性
陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 40mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000019
【０１３９】
実施例23- N-((2-クロロフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH80-5)
メタノール(1ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(400mg、2mmol)およびメタノール(1ml)中の2-クロロベンジルアミン(0.121ml、1mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、1.34ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、4.4ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。24時間後、水(2ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。得られた油状物質をジエチルエーテル(20ml)に再溶解し、HCl(0.1N、1×15ml)で抽出した。水層をジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、塩基性(pH＞8)になるまで0.2N NaOHで処理した後、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、t-ブチル4-((2-クロロフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量: 137mg。ジクロロメタン(6ml)中のt-ブチル4-((2-クロロフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(50mg、0.15mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.070ml、0.4mmol)、引き続いて塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.055ml、0.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、水(2ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)および水(10ml)で連続洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N-((2-クロロフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドを得た。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用した。N-((2-クロロフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドをジエチルエーテル(2ml)に溶解し、HCl(1ml、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。2.5時間後、NaOH(1ml、6N)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×15ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交
換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 45mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000020
【０１４０】
実施例24- N-((3,4-ジ-メトキシフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH80-6)
メタノール(1ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(400mg、2mmol)およびメタノール(1ml)中の3,4-ジ-メトキシベンジルアミン(0.151ml、1mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、1.34ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、4.4ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。24時間後、水(2ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。得られた油状物質をジエチルエーテル(20ml)に再溶解し、HCl(0.1N、1×15ml)で抽出した。水層をジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、塩基性(pH＞8)になるまで0.2N NaOHで処理した後、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、t-ブチル4-((3,4-ジ-メトキシフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量: 162mg。ジクロロメタン(6ml)中のt-ブチル4-((3,4-ジ-メトキシフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(50mg、0.14mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.070ml、0.4mmol)、引き続いて塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.055ml、0.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、水(2ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)および水(10ml)で連続洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N-((3,4-ジ-メトキシフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドを得た。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用した。N-((3,4-ジ-メトキシフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドをジエチルエーテル(2ml)に溶解し、HCl(1ml、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。2.5時間後、NaOH(1ml、6N)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×15ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過
し、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 54mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000021
【０１４１】
実施例25- N-((4-フルオロフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH80-7)
メタノール(1ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(400mg、2mmol)およびメタノール(1ml)中の4-フルオロベンジルアミン(0.114ml、1mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、1.34ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、4.4ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。24時間後、水(2ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。得られた油状物質をジエチルエーテル(20ml)に再溶解し、HCl(0.1N、1×15ml)で抽出した。水層をジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、塩基性(pH＞8)になるまで0.2N NaOHで処理した後、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、t-ブチル4-((4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量: 130mg。ジクロロメタン(6ml)中のt-ブチル4-((4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(50mg、0.16mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.070ml、0.4mmol)、引き続いて塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.055ml、0.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、水(2ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)および水(10ml)で連続洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N-((4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドを得た。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用した。N-((4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドをジエチルエーテル(2ml)に溶解し、HCl(1ml、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。2.5時間後、NaOH(1ml、6N)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×15ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性
陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 45mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000022
【０１４２】
実施例26- N-((2,4-ジ-クロロフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH80-8)
メタノール(1ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(400mg、2mmol)およびメタノール(1ml)中の2,4-ジ-クロロベンジルアミン(0.135ml、1mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、1.34ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、4.4ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。24時間後、水(2ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。得られた油状物質をジエチルエーテル(20ml)に再溶解し、HCl(0.1N、1×15ml)で抽出した。水層をジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、塩基性(pH＞8)になるまで0.2N NaOHで処理した後、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、t-ブチル4-((2,4-ジ-クロロフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量: 97mg。ジクロロメタン(6ml)中のt-ブチル4-((2,4-ジ-クロロフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(50mg、0.14mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.070ml、0.4mmol)、引き続いて塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.055ml、0.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、水(2ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)および水(10ml)で連続洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N-((2,4-ジ-クロロフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドを得た。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用した。N-((2,4-ジ-クロロフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドをジエチルエーテル(2ml)に溶解し、HCl(1ml、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。2.5時間後、NaOH(1ml、6N)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×15ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、透明な
溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 39mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000023
【０１４３】
実施例27- N-((3-メチルフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH80-9)
メタノール(1ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(400mg、2mmol)およびメタノール(1ml)中の3-メチルベンジルアミン(0.125ml、1mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、1.34ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、4.4ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。24時間後、水(2ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。得られた油状物質をジエチルエーテル(20ml)に再溶解し、HCl(0.1N、1×15ml)で抽出した。水層をジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、塩基性(pH＞8)になるまで0.2N NaOHで処理した後、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、t-ブチル4-((3-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量: 136mg。ジクロロメタン(6ml)中のt-ブチル4-((3-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(50mg、0.16mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.070ml、0.4mmol)、引き続いて塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.055ml、0.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、水(2ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)および水(10ml)で連続洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N-((3-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドを得た。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用した。N-((3-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドをジエチルエーテル(2ml)に溶解し、HCl(1ml、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。2.5時間後、NaOH(1ml、6N)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×15ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換
樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 48mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000024
【０１４４】
実施例28- N-((3-ブロモフェニル)メチル)-N-(ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH80-10)
メタノール(1ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(400mg、2mmol)およびメタノール(1ml)中の 臭化水素酸3-ブロモベンジルアミン(222mg、1mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、1.34ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、4.4ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。24時間後、水(2ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。得られた油状物質をジエチルエーテル(20ml)に再溶解し、HCl(0.1N、1×15ml)で抽出した。水層をジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、塩基性(pH＞8)になるまで0.2N NaOHで処理した後、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、t-ブチル4-((3-ブロモフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量: 142mg。ジクロロメタン(6ml)中のt-ブチル4-((3-ブロモフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(50mg、0.14mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.070ml、0.4mmol)、引き続いて塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.055ml、0.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、水(2ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)および水(10ml)で連続洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N-((3-ブロモフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドを得た。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用した。N-((3-ブロモフェニル)メチル)-N-(1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミドをジエチルエーテル(2ml)に溶解し、HCl(1ml、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。2.5時間後、NaOH(1ml、6N)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×15ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イ
オン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 49mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000025
【０１４５】
実施例29- N-(1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-(3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH76B)
メタノール(2ml)中の4-アミノ-N-ベンジルピペリジン(200mg、1.05mmol)の溶液に、トランス-桂皮アルデヒド(211mg、1.6mmol)、引き続いてメタノール中の酢酸(1M、1.4ml)およびメタノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.3M、4.4ml)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。48時間後、水(2ml)を加えた。この混合物をさらに2時間攪拌した後、濃縮し、ジエチルエーテル(20ml)に再溶解した。有機層をHCl(0.1N、2×10ml)で抽出した。合した水層を塩基性(pH＞8)になるまでNaOH(0.2N)で処理した。混合物をジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物はさらなる精製を行わないで使用し、ジクロロメタン(5ml)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(284mg、2.1当量)、引き続いて塩化4-メトキシフェニルアセチル(387mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、水(2ml)を加えた。さらに2時間後、ジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物をNaOH(0.2N、3×15ml)および水(15ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をメタノール(2ml)に再溶解し、強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。
【０１４６】
0004664564.tif 000026
【０１４７】
実施例30- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-フェニルアセトアミド(26HCH78-1)
メタノール(7ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.75g、8.8mmol)および4-メチルベンジルアミン(970mg、8.0mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、30ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。20時間後、水(5ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン:メタノール 10:1でのフラッシュクロマトグラフィーによりt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量、収率: 2.4g、98%。ジクロロメタン(1.8ml)中のt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(80mg、0.26mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、2.4当量)、引き続いて塩化フェニルアセチル(81mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。20時間後、水(1ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した後、ジエチルエーテル(20ml)を加えた。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)およびH2O(10ml)で連続抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。未精製の物質をジエチルエーテル(2ml)およびHCl(ジオキサン中4M、1ml)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌した。2時間後、NaOH(6N、1ml)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×10ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮し、標題の化合物を得た。収量: 38mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000027
【０１４８】
実施例31- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-3-フェニルプロピオンアミド(26HCH78-2)
メタノール(7ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.75g、8.8mmol)および4-メチルベンジルアミン(970mg、8.0mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、30ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。20時間後、水(5ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン:メタノール 10:1でのフラッシュクロマトグラフィーによりt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量、収率: 2.4g、98%。ジクロロメタン(1.8ml)中のt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(80mg、0.26mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、2.4当量)、引き続いて塩化3-フェニルプロピオニル(0.078ml、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。20時間後、水(1ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した後、ジエチルエーテル(20ml)を加えた。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)およびH2O(10ml)で連続抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。未精製の物質をジエチルエーテル(2ml)およびHCl(ジオキサン中4M、1ml)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌した。2時間後、NaOH(6N、1ml)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×10ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 43mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000028
【０１４９】
実施例32- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-(フェニルチオ)アセトアミド(26HCH78-3)
メタノール(7ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.75g、8.8mmol)および4-メチルベンジルアミン(970mg、8.0mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、30ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。20時間後、水(5ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン:メタノール 10:1でのフラッシュクロマトグラフィーによりt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量、収率: 2.4g、98%。ジクロロメタン(1.8ml)中のt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(80mg、0.26mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、2.4当量)、引き続いて塩化(フェニルチオ)アセチル(0.078ml、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。20時間後、水(1ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した後、ジエチルエーテル(20ml)を加えた。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)およびH2O(10ml)で連続抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。未精製の物質をジエチルエーテル(2ml)およびHCl(ジオキサン中4M、1ml)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌した。2時間後、NaOH(6N、1ml)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×10ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 18mg; HRMS(FAB+、NBA)(M+H)+ 355.1841、C21H27N2OS の理論値は、355.1844である; LC-MS: (M+H)+ 355.1、tr 2.62分。
【０１５０】
実施例33- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-フェノキシアセトアミド(26HCH78-4)
メタノール(7ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.75g、8.8mmol)および4-メチルベンジルアミン(970mg、8.0mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、30ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。20時間後、水(5ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン:メタノール 10:1でのフラッシュクロマトグラフィーによりt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量、収率: 2.4g、98%。ジクロロメタン(1.8ml)中のt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(80mg、0.26mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、2.4当量)、引き続いて塩化フェノキシアセチル(0.073ml、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。20時間後、水(1ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した後、ジエチルエーテル(20ml)を加えた。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)およびH2O(10ml)で連続抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。未精製の物質をジエチルエーテル(2ml)およびHCl(ジオキサン中4M、1ml)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌した。2時間後、NaOH(6N、1ml)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×10ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 24mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000029
【０１５１】
実施例34- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド(26HCH78-5)
メタノール(7ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.75g、8.8mmol)および4-メチルベンジルアミン(970mg、8.0mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、30ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。20時間後、水(5ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン:メタノール 10:1でのフラッシュクロマトグラフィーによりt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量: 2.4g、98%。ジクロロメタン(1.8ml)中のt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(80mg、0.26mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、2.4当量)、引き続いて塩化4-クロロフェノキシアセチル(0.082ml、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。20時間後、水(1ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した後、ジエチルエーテル(20ml)を加えた。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)およびH2O(10ml)で連続抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。未精製の物質をジエチルエーテル(2ml)およびHCl(ジオキサン中4M、1ml)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌した。2時間後、NaOH(6N、1ml)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×10ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 21mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000030
【０１５２】
実施例35- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-3メトキシフェニルアセトアミド(26HCH78-6)
メタノール(7ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.75g、8.8mmol)および4-メチルベンジルアミン(970mg、8.0mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、30ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。20時間後、水(5ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン:メタノール 10:1でのフラッシュクロマトグラフィーによりt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量、収率: 2.4g、98%。ジクロロメタン(1.8ml)中のt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(80mg、0.26mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、2.4当量)、引き続いて塩化3-メトキシフェニルアセチル(97mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。20時間後、水(1ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した後、ジエチルエーテル(20ml)を加えた。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)およびH2O(10ml)で連続抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。未精製の物質をジエチルエーテル(2ml)およびHCl(ジオキサン中4M、1ml)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌した。2時間後、NaOH(6N、1ml)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×10ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 26mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000031
【０１５３】
実施例36- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-4-フルオロフェニルアセトアミド(26HCH78-7)
メタノール(7ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.75g、8.8mmol)および4-メチルベンジルアミン(970mg、8.0mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、30ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。20時間後、水(5ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン:メタノール 10:1でのフラッシュクロマトグラフィーによりt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量、収率: 2.4g、98%。ジクロロメタン(1.8ml)中のt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(80mg、0.26mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、2.4当量)、引き続いて塩化4-フルオロフェニルアセチル(0.072ml、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。20時間後、水(1ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した後、ジエチルエーテル(20ml)を加えた。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)およびH2O(10ml)で連続抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。未精製の物質をジエチルエーテル(2ml)およびHCl(ジオキサン中4M、1ml)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌した。2時間後、NaOH(6N、1ml)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×10ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 26mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000032
【０１５４】
実施例37- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-2,5-ジ-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH78-8)
メタノール(7ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.75g、8.8mmol)および4-メチルベンジルアミン(970mg、8.0mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、30ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。20時間後、水(5ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン:メタノール 10:1でのフラッシュクロマトグラフィーによりt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量、収率: 2.4g、98%。ジクロロメタン(1.8ml)中のt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(80mg、0.26mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、2.4当量)、引き続いて塩化2,5-ジ-メトキシフェニルアセチル(0.092ml、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。20時間後、水(1ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した後、ジエチルエーテル(20ml)を加えた。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)およびH2O(10ml)で連続抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。未精製の物質をジエチルエーテル(2ml)およびHCl(ジオキサン中4M、1ml)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌した。2時間後、NaOH(6N、1ml)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×10ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。36mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体): δ 20.0、26.5、28.2、35.1、
0004664564.tif 000033
【０１５５】
実施例38- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-ピペリジン-4-イル)-4-クロロフェニルアセトアミド(26HCH78-9)
メタノール(7ml)中の市販のt-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.75g、8.8mmol)および4-メチルベンジルアミン(970mg、8.0mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(1M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、30ml)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。20時間後、水(5ml)を加え、この混合物を1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン:メタノール 10:1でのフラッシュクロマトグラフィーによりt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレートを得た。収量、収率: 2.4g、98%。ジクロロメタン(1.8ml)中のt-ブチル4-(4-メチルフェニル)メチル)アミノ-ピペリジンカルボキシレート(80mg、0.26mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、2.4当量)、引き続いて塩化4-クロロフェニルアセチル(99mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。20時間後、水(1ml)を加えた。混合物をさらに2時間攪拌した後、ジエチルエーテル(20ml)を加えた。混合物をHCl(0.2N、2×15ml)、NaOH(0.2N、2×15ml)およびH2O(10ml)で連続抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。未精製の物質をジエチルエーテル(2ml)およびHCl(ジオキサン中4M、1ml)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌した。2時間後、NaOH(6N、1ml)、引き続いてジクロロメタン(10ml)を加えた。混合物を水(2×10ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、透明な溶液を得た。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂(0.3mmol/樹脂g)充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量: 22mg; 13C-NMR(CD3OD、回転異性体):
0004664564.tif 000034
【０１５６】
実施例39- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピロリジン-3-イル)-N’-フェニルメチルカルバミド(26HCH50)
メタノール(20ml)中の3-アミノ-1-フェニルメチルピロリジン(353mg、2mmol)および4-メチルベンズアルデヒド(361mg、3mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(2M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、3ml)を加えた。混合物を室温で攪拌した。24時間後、水(5ml)を加えた。この混合物をさらに1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン/メタノール 10/1でのフラッシュクロマトグラフィーによりN-((4-メチルフェニル)メチル)アミノ-1-フェニルメチルピロリジンを得た。
【０１５７】
N-((4-メチルフェニル)メチル)アミノ-1-フェニルメチルピロリジン(35mg、0.125mmol)をジクロロメタン(1.5ml)に溶解し、イソシアン酸ベンジル(0.09ml、0.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。48時間後、粗反応混合物を強酸性陽イオン交換樹脂充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮して、標題の化合物を得た。収量、収率: 48mg、92%;
0004664564.tif 000035
【０１５８】
実施例40- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピロリジン-3-イル)-4-メトキシフェニルアセトアミド(26HCH52)
メタノール(20ml)中の3-アミノ-1-フェニルメチルピロリジン(353mg、2mmol)および4-メチルベンズアルデヒド(361mg、3mmol)の溶液に、メタノール中の酢酸(2M、6.7ml)、引き続いてメタノール中のNaCNBH3(0.3M、3ml)を加えた。混合物を室温で攪拌した。24時間後、水(5ml)を加えた。この混合物をさらに1時間攪拌した後、濃縮した。ジクロロメタン/メタノール 10/1でのフラッシュクロマトグラフィーによりN-((4-メチルフェニル)メチル)アミノ-1-フェニルメチルピロリジンを得た。
【０１５９】
ジクロロメタン(1.5ml)中のN-((4-メチルフェニル)メチル)アミノ-1-フェニルメチルピロリジン(35mg、0.125mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.14ml)の溶液に、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.1ml、0.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。48時間後、粗反応混合物を濃縮し、メタノールに再溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂充填カラムに注入し、これをメタノール(3×6ml)で洗浄し、メタノール中10%NH3で溶出し、濃縮した。ジクロロメタン/メタノール 10/1でのフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。収量、収率: 20mg、38%;
0004664564.tif 000036
【０１６０】
実施例41- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルチオアセトアミド(RO)
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル)-(4-メトキシフェニルメチル)アセトアミド(20mg、0.045mmol)およびLawesson試薬(25mg、0.062mmol)の混合物をガラスバイアルにとり、マグネチックスターラーで完全に混合した。次いで、ガラスバイアルを電子レンジ(900W、Whirlpool M401)で8分間照射した。反応完了後、黄色の物質をメタノール(2ml)を用いてイオン交換カラムに移した。イオン交換カラムをCH2Cl2(2ml)およびメタノール(2ml)で連続洗浄し、その後イオン交換カラムから生成物を溶出し(メタノール中10%NH3、2ml)、白色の固体としてN-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニルメチルチオアセトアミド(20mg、97%)を得た; LC-MS: (M+H)+ 459、tr 9.60分; TLC(CH2Cl2/メタノール 20:1) Rf=0.38。
【０１６１】
実施例42-  受容体選択および増幅(R-SAT)アッセイ
機能的受容体アッセイである、受容体選択および増幅技術(R-SAT)を用い(既に米国特許第5,707,798号で記載されたものを少し改変して)、5-HT2A受容体での効果に関して化合物をスクリーニングした。要するに、NIH3T3細胞を96ウェル組織培養プレートで70〜80%集密状態になるまで増殖させた。細胞をsuperfect(Qiagen Inc.)を用いて製造業者のプロトコールに従い、プラスミドDNAで12〜16時間トランスフェクトした。R-SATは一般に50ng/ウェルの受容体および20ng/ウェルのβ-ガラクトシダーゼプラスミドDNAを用いて実施した。
【０１６２】
用いた全ての受容体およびG-タンパク質構築物は、米国特許第5,707,798号で記載されるようにpSI mammalian expression vector(Promega Inc)に含めた。5HT2A受容体遺伝子を、既に報告されている配列に基づくオリゴデオキシヌクレオチドを用いて、脳cDNAからnested PCRにより増幅した(Saltzmanら Biochem. Biophys. Res. Comm. 181: 1469-78 (1991)参照のこと)。大規模トランスフェクションでは、細胞を12〜16時間トランスフェクトした後、トリプシン処理し、DMSO中で凍結させた。凍結細胞を後に解凍し、薬剤を含有する96ウェルプレートの各ウェル当たり10,000〜40,000細胞を播種した。両方法を用いた後、細胞を5%周囲CO2の加湿大気中、5日間増殖させた。次いで、培地をプレートから取り除き、(5%NP-40含有PBS中の)β-ガラクトシダーゼ基質ONPGを添加してマーカー遺伝子活性を測定した。得られた比色分析反応を分光測光プレートリーダー(Titertek Inc.)で420nMにおいて測定した。全データをコンピュータプログラムXLFit(IDBSm)により解析した。この効果は、対照化合物(5HT2Aの場合にはリタンセリン)による抑制に対する最大抑制率である。pIC50は、log(IC50)の負数である(なお、IC50は50%最大抑制をもたらす計算モル濃度である)。本発明の6種類の化合物で得られた結果を以下の表に示す。
【０１６３】
【表１】
0004664564.tif 000037
【０１６４】
実施例43- 26HCH17の、5-HT2A受容体におけるインバースアゴニストとしてのin vitro効果
図1に示すグラフは、26HCH17およびリタンセリンの5-HT2A受容体インバースアゴニストとしての用量反応解析により得られたデータを表している。要するに、5-HT2A受容体およびグアニンヌクレオチド結合性タンパク質GqのαサブユニットをNIH3T3細胞に一時的トランスフェクトし、本質的には米国特許第5,707,798号で開示される通りに、機能的受容体アッセイである受容体選択および増幅技術(R-SAT)を用いてアッセイした。7種類の連続希釈濃度での各化合物のスクリーニングを3回繰り返した。データをGraphPad Prism(San Diego, CA.)を用いた最小二乗適合法により解析し、正規化して反応率として報告する。
【０１６５】
実施例44-  インバースアゴニスト26HCH16Dの選択性プロフィール
受容体(下記)でトランスフェクトした細胞に関するR-SATアッセイ(実施例42に記載)を行い、化合物26HCH16Dの受容体選択性プロフィールを調べた。5HT2Aインバースアゴニストデータ(IC50 nM; 効果率%)を詳細な用量反応曲線(7点を３回測定)から導いた。その他の全てのデータ(少なくとも30%効果が認められた開始濃度;実際に効果のある値)は、化合物の4用量での試験を2回繰り返して行うための4用量プロファイリングプロトコールによって導いた。nr=試験した全ての用量(3、30、300、3000nM)において30%未満の活性、すなわちEC50/IC50が3000nMを超える)。結果を以下の表に示す。
【０１６６】
【表２】
0004664564.tif 000038
上記のように、26HCH16Dは高い選択性を有する5-HT2Aインバースアゴニストである。
【０１６７】
実施例ELH01〜46、MBT01〜14およびAKU01〜38の一般的なLC-MS法
以下の実施例では、2つの一般的な方法(方法Aまたは方法B)のいずれかを用いてHPLC/MS解析を行った。以下の特定の実施例で示すように、以下で報告するTr値はこれらの方法のいずれかにより得たものである。
【０１６８】
その方法は以下の通りであった:
方法A: Agilent HP1100 HPLC/MSD
G1312A バイナリーポンプ、G1313A オートサンプラー、G1316A カラム恒温槽、G1315A ダイオードアレイ検出器(190〜450nm)、1946A MSD、エレクトロスプレーイオン化。
【０１６９】
クロマトグラフィー:
水/アセトニトリル中8mM 酢酸アンモニウム
勾配は70%有機溶媒で開始し、12分間かけて100%有機溶媒まで上げ、0.5分間かけて70%有機溶媒まで下げ、3.5分間維持する。全実行時間16分。流速1ml/分。
【０１７０】
カラム、Phenomenex Luna C18(2) 3μm 75×4.6mm。
【０１７１】
MSパラメーター:
乾燥ガス、10 l/分。ネブライザー圧、40psig。ガス温度、350C。Vcap、4000。
【０１７２】
方法B: Waters/Micromass HPLC/MS
600 LC-ポンプ、2700 サンプルマネージャー、2487 デュアル吸光度検出器(チャンネルA-205nm、チャンネルB-235nm)、Micromass ZMD-質量分析装置、エレクトロスプレーイオン化。
【０１７３】
クロマトグラフィー:
水/アセトニトリル中0.15%TFA
勾配は30%有機溶媒で開始し、10分間かけて100%有機溶媒まで上げ、3分間維持し、0.5分間かけて30%有機溶媒まで下げ、4.5分間維持する。全実行時間18分。流速1ml/分。
【０１７４】
カラム、Symmetry C18、5μm、 4.6×50mm。または
水/アセトニトリル中10mM 酢酸アンモニウム
勾配は30%有機溶媒で開始して2.5分間、10分間かけて100%有機溶媒まで上げ、9分間維持し、0.5分間かけて30%有機溶媒まで下げ、5分間維持する。全実行時間27分。流速1ml/分。
【０１７５】
カラム: Phenomenex Synergi C12、4μm、4.6×50mm。
【０１７６】
MSパラメーター:
脱溶媒ガス、404 l/時間。キャピラリー、5.3kV。コーン、36V。抽出装置、3V。ソースブロック(source block)温度、130℃。脱溶媒温度、250℃。
【０１７７】
実施例45- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH87)
反応段階1: N-トリフルオロアセチル-4-ピペリドン(50ELH84)
4-ピペリドン塩酸塩一水和物(4.0g、26mmol、1.0当量)をジクロロメタン130mlに溶解した。トリエチルアミン(8.66g、3.3当量)を加えた後、反応混合物を10分間攪拌した。混合物を氷浴(0℃)で冷却した。無水トリフルオロ酢酸(12.0g、2.2当量)を攪拌しながら滴下した。2時間後、蒸留水を加えて反応を停止した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合した有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、N-トリフルオロアセチル-4-ピペリドンを得た。
【０１７８】
反応段階2: 4-(4-メチルベンジルアミノ)-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン(50ELH85)
メタノール(150ml)を三角フラスコに入れ、酢酸をpH5になるまで攪拌しながら加えた。4-メチルベンジルアミン(3.14g、25.9mmol)およびN-トリフルオロアセチル-4-ピペリドン(反応段階1からのもの)(5.065g、25.9mmol)を250ml容丸底フラスコに入れ、予め作製しておいたメタノール/酢酸溶液(150ml)に溶解した。反応混合物を5分間攪拌し、NaCNBH3(2.46g、38.9mmol)を攪拌しながらゆっくりと加えた。20時間後、反応物を濃縮し、ジクロロメタンおよび蒸留水の入った分液漏斗に移した。水相にNa2CO3を加えて塩基性にした。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合した有機層を回収し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮して、4-(4-メチルベンジルアミノ)-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジンを得た。UV/MS 60/53 (M+ 301)、tr (A、MS) 3.267。
【０１７９】
反応段階3: 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-トリフルオロアセチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH86)
反応段階2の生成物(7.8g、25.9mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、塩化4-メトキシフェニルアセチル(4.8g、25.9mmol)を加えながら攪拌した。4時間後、ヘプタンを加え、生成物を塩酸塩として沈殿させた。蒸発により溶媒を除去した。未精製の物質をEtOAc/ヘプタン(1:2)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量（収率）(全体: 反応段階1+2+3) 3.912g(34%)、UV/MS 91/58 (M+ 449)、tr (A、MS) 4.319。
【０１８０】
0004664564.tif 000039
【０１８１】
反応段階4: 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH87)
反応段階3の生成物(3.9g、8.7mmol)をメタノール(12ml)に溶解した。250ml容丸底フラスコで炭酸カリウム飽和メタノール溶液を調製した。この溶液に、2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(N-トリフルオロアセチルピペリジン-4-イル)アセトアミド溶液を攪拌しながら加えた。4時間後、この溶液を濃縮し、残留固体を取って塩基およびジクロロメタンに入れた。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。UV/MS 91/72 (M+ 353)、tr (A、MS) 2.210。
【０１８２】
また、対応する塩酸塩を、遊離塩基をジクロロメタン(1ml)に溶解し、HCl(1当量エーテル中2M HCl)を攪拌しながら加えて調製した。ジクロロメタン溶液をヘプタンに加えて塩を沈殿させた。回転エバポレーターで濃縮し、白色の結晶として生成物を得た。
【０１８３】
実施例46- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH27)
反応段階1: 4-(4-メチルベンジルアミノ)-1-メチルピペリジン(50ELH25)
メタノール(50ml)を三角フラスコに入れ、酢酸をpH5になるまで攪拌しながら加えた。メチルベンジルアミン(1.0g、8.8mmol)および1-メチル-4-ピペリドン(1.1g、8.8mmol)を100ml容丸底フラスコに入れ、予め作製しておいたメタノール/酢酸溶液(40ml)に溶解した。反応混合物を5分間攪拌し、NaCNBH3(0.83g、13.2mmol)を攪拌しながらゆっくりと加えた。20時間後、反応物を濃縮し、ジクロロメタンおよび蒸留水の入った分液漏斗に移した。水相にNa2CO3を加えて塩基性にした。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合した有機層を回収し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮して、標題の化合物を得た。収率(未精製): 98%。UV/MS 89/88 (M+ 353)、tr (A、MS) 3.982。
【０１８４】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH27)
反応段階1の生成物(1.9g、8.7mmol)をジクロロメタン40mlに溶解し、塩化4-メトキシフェニルアセチル(1.606g、8.7mmol)を加えながら攪拌した。4時間後、ヘプタンを加え、生成物を塩酸塩として沈殿させた。蒸発により溶媒を除去した。未精製の物質を、まずCH2Cl2中10%メタノールで溶出し、その後CH2Cl2中0〜20%メタノールおよび5%NEt3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率(全体: 反応段階1+2) 77%。UV/MS 100/100 (M+ 367)、tr (A、MS) 4.359、Rf 0.15(CH2Cl2中2%MeOH)
0004664564.tif 000040
【０１８５】
実施例47- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-シクロヘキシルメチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(42ELH45)
50ELH87(塩酸塩)(0.5g、1.29mmol、1.0当量)をエタノール(100nl)に溶解した。シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(2.5g、20当量)を加え、引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.084g、2.0当量)を加えた。反応物を36時間攪拌し、酢酸(3ml)を加えた。反応物をさらに2時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム(3回)およびジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1〜10%MeOH)により精製した。得られた生成物をエーテル(20ml)およびMeOH(溶解するまで滴下した)に溶解し、HCl(1当量 エーテル中2M HCl)を攪拌しながら加えた。2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-シクロヘキシルメチルピペリジン-4-イル)アセトアミドの塩酸塩を沈殿させて、白色の結晶を濾別した。収量(収率) 80mg(16%)、
0004664564.tif 000041
【０１８６】
実施例48- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(42ELH80)
50ELH87(0.25g、0.71mmol、1.0当量)をアセトニトリル(15ml)に溶解し、臭化エチル(0.232g、3.0当量)を攪拌しながら加えた。2分後、Hunings塩基(0.084g、10.0当量)を加えた。36時間後、この溶液を炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタン(3回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の油状物質を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%MeOH)により精製した。得られた生成物をジクロロメタン(1ml)に溶解し、HCl(1当量エーテル中2M HCl)を攪拌しながら加えた。ジクロロメタン溶液をヘプタンに加えて塩を沈殿させた。回転エバポレーターで濃縮し、白色の結晶として生成物を得た。収量(収率) 170mg(63%)、UV/MS 98/95 (M+ 381)、融点153-155℃、
0004664564.tif 000042
【０１８７】
実施例49- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(42ELH85)
この化合物は50ELH27と同様に製造した。
【０１８８】
反応段階1: (42ELH84)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(0.5g、4.4mmol、1.0当量)、4-クロロベンジルアミン(0.626g、1.0当量)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.279g、1.5当量)。
【０１８９】
反応段階2: (42ELH85)
出発原料: 42ELH84、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.774g、1.0当量)。
【０１９０】
手順は50ELH27と似ているが、生成物をイオン交換クロマトグラフィー、引き続いてHPLCにより精製した。遊離塩基をジクロロメタン(1ml)に溶解し、HCl(1当量 エーテル中2M HCl)を攪拌しながら加えて塩酸塩を作製した。ジクロロメタン溶液をヘプタンに加えて塩を沈殿させ、続いて回転エバポレーターで濃縮した。
【０１９１】
生成物: 白色の結晶。
【０１９２】
0004664564.tif 000043
【０１９３】
実施例50- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アセトアミド(42ELH79)
手順は42ELH80の通りである
出発原料: 50ELH87(0.25g、0.71mmol、1.0当量)、臭化イソプロピル(0.262g、3.0当量)。
【０１９４】
生成物: 収量(収率) 130mg(46%)、
0004664564.tif 000044
【０１９５】
実施例51- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド(42ELH89)(他の反応での出発原料としては、未精製のものを使用)
手順は50ELH27の通りである。
【０１９６】
反応段階1: N-トリフルオロアセチル-4-ピペリドン(42ELH86)
出発原料: 4-ピペリドン塩酸塩一水和物(2.0g、13mmol、1.0当量)、無水トリフルオロ酢酸(6.0、2.2当量)。TLCにより完全に物質変換したことがわかった。
【０１９７】
生成物: Rf 0.9(10%MeOH/CH2Cl2)。
【０１９８】
反応段階2: 4-(4-クロロベンジルアミノ)-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン(42ELH87)
出発原料: 42ELH86(2.5g、12.8mmol、1.0当量)、4-クロロベンジルアミン(1.8g、1.0当量)
反応段階3: 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-トリフルオロアセチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(42ELH88)
出発原料: 42ELH87(4.0g、12.5mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(2.31g、1.0当量)
反応段階4: 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド(42ELH89)
生成物: 収量: 2g(57%)、UV/MS 80/82 (M+ 373)、Rf 0.2(50%EtOAc/ヘプタン)。
【０１９９】
実施例52- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(42ELH91)
手順は42ELH80の通りであるが、生成物をHPLCにより精製した。酸性溶離液を炭酸ナトリウムを加えて塩基性にし、ジクロロメタン(3回)で抽出した。合した有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留生成物をジクロロメタン1mlに溶解し、HCl(1当量 エーテル中2M HCl)を攪拌しながら加えた。この溶液を大過剰のn-ヘプタンに滴下し、塩酸塩の沈殿を生じさせた。溶媒を蒸去し、2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩の白色結晶を得た。
【０２００】
出発原料: 42ELH89(0.25g、0.67mmol、1.0当量)、臭化シクロペンチル(0.3、3.0当量)
生成物: 収量(収率): 211.2mg(76%)。イオン交換による精製: UV/MS 90/98 。HPLCによる精製: UV/MS 100/100 (M+441)、
0004664564.tif 000045
【０２０１】
実施例53- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アセトアミド(42ELH90)
42ELH89(0.25g、0.67mmol、1.0当量)を4ml容バイアルに移し、アセトニトリル(2ml)に溶解した。臭化イソプロピル(0.25g、3.0当量)をHunigs塩基(0.87g、10.0当量)とともに加えた。このバイアルを密閉し、60℃で4日間振盪した。この反応混合物を蒸留水およびCH2Cl2の入った分液漏斗に移した。水相に炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性にし、ジクロロメタン(3回)で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、こうして黄色の油状物質を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%MeOH)により精製した。得られた生成物をジクロロメタン(1ml)に溶解し、HCl(1当量 エーテル中2M HCl)を攪拌しながら加えた。ジクロロメタン溶液をヘプタンに加えて塩を沈殿させた。回転エバポレーターで濃縮し、白色の結晶として生成物を得た。収量(収率) 101.2mg(63%)、UV/MS 94/96 (M+ 415)、Rf 0.25(3%MeOH/CH2Cl2)。
【０２０２】
0004664564.tif 000046
【０２０３】
実施例54- 2-(フェニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH14b)
手順は50ELH27の通りであるが、精製はHPLCにより行った。遊離塩基をジクロロメタン(1ml)に溶解し、HCl(1当量エーテル中2M HCl)を攪拌しながら加えて塩酸塩を作製した。ジクロロメタン溶液をヘプタンに加えて塩を沈殿させ、続いて濃縮した。
【０２０４】
反応段階1: 4-(4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-1-メチルピペリジン(50ELH2)。
【０２０５】
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(1.13g、10.0mmol、1.0当量)、4-トリフルオロメチルベンジルアミン(1.75g、1.0当量)。
【０２０６】
生成物: UV/MS 80/92 (M+ 273)。
【０２０７】
反応段階2: 2-(フェニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH14b)。
【０２０８】
出発原料: 50ELH2(0.12g、0.44mmol、1.0当量)、塩化フェニルアセチル(0.068g、1.0当量)。
【０２０９】
生成物: UV/MS 100/97 (M+ 390)、rt (A, MS) 3.797, Rf 0.3(5%MeOH/CH2Cl2)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体 54/46) δ7.57 (d, 2H)、
0004664564.tif 000047
【０２１０】
実施例55- 2-(4-フルオロフェニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH14c)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２１１】
反応段階2: 2-(4-フルオロフェニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH14c)。
【０２１２】
出発原料: 50ELH2(0.12g、0.44mmol、1.0当量)、塩化4-フルオロフェニルアセチル(0.076g、1.0当量)。
【０２１３】
生成物: 収量(収率) 69.7mg(36%)、UV/MS 100/98 (M+ 409)、rt (A, MS) 3.839, Rf 0.3(5%MeOH/CH2Cl2)。1H-NMR (400MHz, DMSO, 回転異性体 65/35) δ10.80及び
0004664564.tif 000048
【０２１４】
実施例56- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH14d)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２１５】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH14d)。
【０２１６】
出発原料: 50ELH2(0.15g、0.55mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.1g、1.0当量)。
【０２１７】
生成物: 収量(収率) 57.5mg(29%)、
0004664564.tif 000049
【０２１８】
実施例57- 2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH14a)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２１９】
反応段階2: 2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH14a)。
【０２２０】
出発原料: 50ELH2(0.12g、0.44mmol、1.0当量)、塩化4-トリフルオロメチルフェニルアセチル(0.1g、1.0当量)。
【０２２１】
生成物: 収量(収率) 92.6mg(42%)、
0004664564.tif 000050
0004664564.tif 000051
【０２２２】
実施例58- 2-(4-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH6)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２２３】
反応段階1: 4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1-メチルピペリジン(50ELH4)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(1.13g、10.0mmol、1.0当量)、4-フルオロベンジルアミン(1.25g、1.0当量)。
【０２２４】
生成物: 収量(収率) 2.154g(97%)、UV/MS 79/89 (M+ 223)。
【０２２５】
反応段階2: 2-(4-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH14a)
出発原料: 50ELH4(0.12g、0.54mmol、1.0当量)、塩化4-フルオロフェニルアセチル(0.096g、1.0当量)。
【０２２６】
生成物: 収量(収率) 57mg(29%)、
0004664564.tif 000052
【０２２７】
実施例59- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH8)
手順は50ELH14Bの通りである
反応段階2:
出発原料: 50ELH4(0.12g、0.54mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.1g、1.0当量)。
【０２２８】
生成物: 収量(収率) 54g(26%)、
0004664564.tif 000053
【０２２９】
実施例60- 2-(フェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH10)
手順は50ELH14Bの通りである
反応段階2: 2-(フェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH10)
出発原料: 50ELH4(0.13g、0.59mmol、1.0当量)、塩化フェニルアセチル(0.091g、1.0当量)。
【０２３０】
生成物: UV/MS 100/94 (M+ 341)、rt (A, MS) 3.127, Rf 0.25 (3%MeOH/CH2Cl2)。1H-NMR (400MHz, DMSO, 回転異性体 54/56) δ12.38 (brs, 1H)、
0004664564.tif 000054
【０２３１】
実施例61- 2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH122)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２３２】
反応段階0: 塩化4-トリフルオロメチルフェニルアセチル(50ELH121)
4-トリフルオロフェニル酢酸(1.0g)および塩化チオニル(15ml)を1時間還流した。過剰の塩化チオニルを蒸去した。NMRにより完全に物質変換したことがわかった。
【０２３３】
反応段階2: 2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH122)
出発原料: 50ELH4(0.12g、0.55mmol、1.0当量)、塩化4-トリフルオロメチルフェニルアセチル(50ELH121)(0.11g、0.5mmol、1.0当量)。
【０２３４】
生成物: 収量(収率) 47.1mg(24%)、
0004664564.tif 000055
【０２３５】
実施例62- 4-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-メチルピペリジン(50ELH18)
手順は50ELH27の通りである。
【０２３６】
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(1.13g、10.0mmol、1.0当量)、4-メトキシベンジルアミン(1.37g、1.0当量)。
【０２３７】
生成物:
0004664564.tif 000056
【０２３８】
実施例63- 2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH20A)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２３９】
反応段階1: メチル4-(N-[1-メチルピペリジン-4-イル]アミノメチル)ベンゾエート(50ELH19)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(1.13g、10.0mmol、1.0当量)、4-(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩(2.0g、1.0当量)。
【０２４０】
生成物:
0004664564.tif 000057
【０２４１】
反応段階2: 2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH20A)
出発原料: 50ELH19(0.20g、0.76mmol、1.0当量)、50ELH121(0.169g、1.0当量)。
【０２４２】
生成物: 収量(収率) 108.9mg(32%)、UV/MS 100/100 (M+ 448)、rt (A, MS) 3.327, Rf 0.3(5%MeOH/CH2Cl2)。1H-NMR (400MHz, DMSO, 回転異性体 56/44) δ10.7 及び
0004664564.tif 000058
【０２４３】
実施例64- 2-フェニル-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH20B)
手順は50ELH14Bの通りである
反応段階2: 2-フェニル-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH20B)
出発原料: 50ELH19(0.2g、0.76mmol、1.0当量)、塩化フェニルアセチル(0.117g、1.0当量)。
【０２４４】
生成物: 収量(収率) 82.5g(29%)、
0004664564.tif 000059
【０２４５】
実施例65- 2-(4-クロロフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH20C)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２４６】
反応段階2: 2-(4-クロロフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH20C)
出発原料: 50ELH19(0.2g、0.76mmol、1.0当量)、塩化4-クロロフェニルアセチル(0.131g、1.0当量)。
【０２４７】
生成物: 収量(収率) 79.2g(26%)、UV/MS 100/96 (M+ 399)、rt (A, MS) 2.333。1H-NMR (400MHz, DMSO, 回転異性体 62/38)
0004664564.tif 000060
【０２４８】
実施例66- 2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH20D)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２４９】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH20D)
出発原料: 50ELH19(0.2g、0.76mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.140g、1.0当量)。
【０２５０】
生成物: 収量(収率) 108.6g(26%)、
0004664564.tif 000061
0004664564.tif 000062
【０２５１】
実施例67- 2-(4-Tメチルフェニル)-N-[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH23)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２５２】
反応段階2: 1-フェニル-N-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミド(50ELH23)
出発原料: 4-(2-フェニルエチル)アミノ-1-メチルピペリジン(0.20g、0.86mmol、1.0当量)、塩化ベンゾイル(0.158g、1.0当量)。
【０２５３】
生成物: 収量(収率) 159mg(50%)、
0004664564.tif 000063
【０２５４】
実施例68- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-フェニル-1-プロピル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH65)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２５５】
反応段階1: 4-(3-フェニルアミノプロピル)ピペリジン(50ELH59)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(1.1ml、7.4mmol、1.0当量)、3-フェニルプロピルアミン(1.35g、1.0当量)。
【０２５６】
生成物:
0004664564.tif 000064
【０２５７】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-フェニル-1-プロピル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH65)
出発原料: 50ELH59(0.50g、2.2mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.398g、1.0当量)。
【０２５８】
生成物: 収量(収率) 153mg(43%)、UV/MS 100/100 (M+ 381)、rt (A, MS) 2.938。1H-NMR (400MHz, DMSO, 回転異性体 55/45)
0004664564.tif 000065
0004664564.tif 000066
【０２５９】
実施例69- 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH68)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２６０】
反応段階1: 4-[2-(4-メチルフェニル)エチルアミノ]-ピペリジン(50ELH58)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(1.1ml、7.4mmol、1.0当量)、2-(4-メチルフェニル)エチルアミン(1.0g、1.0当量)。
【０２６１】
生成物:
0004664564.tif 000067
【０２６２】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH68)
出発原料: 50ELH58(0.30g、1.3mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.238g、1.0当量)。
【０２６３】
生成物: 収量(収率) 125mg(26%)、UV/MS 100/99 (M+ 381)、rt (A, MS) 3.156。1H-NMR (400MHz, DMSO, 回転異性体 50/50)
0004664564.tif 000068
【０２６４】
実施例70- 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(2-チオニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH71A)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２６５】
反応段階1: 4-[2-(2-チエニル)エチルアミノ]ピペリジン(50ELH67A)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(0.5g、4.4mmol、1.0当量)、チオフェン-2-エチルアミン(0.563g、1.0当量)。
【０２６６】
生成物: UV/MS 94/93 (M+ 225)。
【０２６７】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(2-チエニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH71A)
出発原料: 50ELH67A(0.243g、1.08mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.2g、1.0当量)。
【０２６８】
生成物: 収量(収率) 80.7mg(33%)、UV/MS 100/100 (M+ 373)、rt (A, MS) 2.613。1H-NMR (400MHz, DMSO, 回転異性体 50/50)
0004664564.tif 000069
【０２６９】
実施例71- 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-ニトロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH71C)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２７０】
反応段階1: 4-[2-(4-ニトロフェニル)エチルアミノ]-ピペリジン(50ELH67C)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(0.5g、4.4mmol、1.0当量)、4-ニトロフェニル-2-エチルアミン(0.897g、1.0当量)。
【０２７１】
生成物: UV/MS 96/89 (M+ 264)、rt (A、MS) 3.264。
【０２７２】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-ニトロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH71A)
出発原料: 50ELH67C(0.285g、1.08mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.2g、1.0当量)。
【０２７３】
生成物: 収量(収率) 130.9mg(30%)、UV/MS 100/100 (M+ 412)、rt (A, MS) 2.219。1H-NMR (400MHz, DMSO, 回転異性体 50/50)
0004664564.tif 000070
【０２７４】
実施例72- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-チエニルメチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH73A)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２７５】
反応段階1: 4-[(2-チエニルメチル)アミノ]-1-メチルピペリジン(50ELH66A)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(0.5g、4.4mmol、1.0当量)、2-チエニルメチルアミン(0.52g、1.0当量)。
【０２７６】
生成物: UV/MS 77/86 (M+ 211)、rt (A、MS) 2.739。
【０２７７】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-チエニルメチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH73A)
出発原料: 50ELH66A(0.228g、1.08mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.2g、1.0当量)。
【０２７８】
生成物: 収量(収率) 178.4mg(50%)、
0004664564.tif 000071
【０２７９】
実施例73- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(フルフリル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH73B)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２８０】
反応段階1: 4-(フルフリルアミノ)-1-メチルピペリジン(50ELH66B)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(0.5g、4.4mmol、1.0当量)、フルフリルアミン(0.43g、1.0当量)。
【０２８１】
生成物: UV/MS 77/92 (M+ 195)、rt (A、MS) 2.812。
【０２８２】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-(フルフリル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH73B)
出発原料: 50ELH66B(0.21g、1.08mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.2g、1.0当量)。
【０２８３】
生成物: 収量(収率) 134mg(36%)、UV/MS 100/99 (M+ 343)、rt (A, MS) 2.401。1H-NMR (400MHz, DMSO, 回転異性体 57/43)
0004664564.tif 000072
0004664564.tif 000073
【０２８４】
実施例74- 2-(2-チエニルメチル)-N-(4-メチルフェニルメチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH82)
手順は50ELH14Bの通りである
反応段階2: 2-(2-チエニルメチル)-N-(4-メチルフェニルメチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH82)
出発原料: 50ELH25(0.30g、1.38mmol、1.0当量)、塩化チオフェン-2-アセチル(0.22g、1.0当量)。
【０２８５】
生成物: 収量(収率) 235mg(62%)、UV/MS 97/93 (M+ 343)、rt (A, MS) 2.795。1H-NMR (400MHz, DMSO, 回転異性体 54/46)
0004664564.tif 000074
【０２８６】
実施例75- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(42ELH75)
反応を60℃で3日間行うことを除き、42ELH80の手順の通りである。
【０２８７】
出発原料: 50ELH87(0.25g、0.71mmol、1.0当量)、臭化シクロペンチル(0.288g、3.0当量)。
【０２８８】
生成物: 収量(収率) 91.2mg(34%)、UV/MS 88/93 (M+ 421)、rt (A、MS) 4.450。
【０２８９】
実施例76- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-(3-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH89)
50ELH87(0.05g、0.14mmol、1 当量)を4ml容バイアルに移し、アセトニトリル1mlに溶解した。次いで、1-(3-クロロプロピル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン(0.032g、1.1当量)、炭酸ナトリウム(0.022g、1.1当量)およびKI(1結晶)を加え、バイアルを密閉し、82℃で20時間振盪した。この混合物を蒸留水(pH10、炭酸ナトリウム)およびジクロロメタン(3回)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。標題の化合物をHPLCにより精製し、蒸発乾固し、トリフルオロ酢酸塩を得た。収量(収率) 8.8mg(12%)。UV/MS 100/100 (M+ 527)、rt (A、MS) 2.851。
【０２９０】
実施例77- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-(2-メチルチアゾール-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド(63ELH1A)
50ELH87(0.3g、0.852mmol、1.0当量)および4-(クロロメチル)-2-メチルチアゾール塩酸塩(0.235g、1.5当量)を7ml容バイアルに移し、アセトニトリル(3ml)に溶解した。炭酸カリウム(141.3g、1.2当量)および沃化カリウム1結晶を加え、バイアルを密閉し、82℃で20時間振盪した。この反応混合物を蒸留水(炭酸カリウムにより塩基性にした、pH10)およびジクロロメタンで抽出した。粗生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。HPLCにより精製した後、遊離塩基をジクロロメタン1mlに溶解し、エーテル中のHCl(2M)を1当量加えて生成物を塩酸塩に変換した。この溶液を過剰なヘプタンに滴下し、生成物を沈殿させた。溶媒を蒸発させて除き、白色の粉末として生成物を得た。収量(収率) 83.8mg(21%)、UV/MS 100/90 (M+ 463)、rt (B、MS) 11.82。
【０２９１】
実施例78- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-4-(フルオロフェニル)エチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH93A)
手順は50ELH14Bの通りである。
【０２９２】
反応段階1: 4-[2-4-(フルオロフェニル)エチルアミノ]-1-メチルピペリジン(50ELH92A)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(0.3g、2.65mmol、1.0当量)、4-(フルオロフェニル)エチルアミン(0.369g、1.0当量)。
【０２９３】
生成物: UV/MS 60/92 (M+ 237)、rt (A、MS) 3.422。
【０２９４】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-4-(フルオロフェニル)エチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH93A)
出発原料: 50ELH92A(0.625g、2.65mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.488g、約1.0当量)。
【０２９５】
生成物: 収量(収率) 181mg(18%)、UV/MS 87/97 (M+ 385)、rt (A, MS) 2.783, Rf 0.8(10%MeOH/CH2Cl2)。1H-NMR (400MHz, DMSO, 回転異性体 50/50)
0004664564.tif 000075
【０２９６】
実施例79- 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH93C)
手順は50ELH14Bの通りである。少量をHPLCにより精製し、蒸発乾固し、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０２９７】
反応段階1: 4-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチルアミノ]-1-メチルピペリジン(50ELH92A)
出発原料: メチル-4-ピペリドン(0.3g、2.65mmol、1.0当量)、2,5-(ジメトキシフェニル)エチルアミン(0.481g、1.0当量)。
【０２９８】
生成物: UV/MS 81/90 (M+ 279)、rt (A、MS) 2.868。
【０２９９】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH93C)
出発原料: 50ELH93C(0.737g、2.65mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.488g、約1.0当量)。
【０３００】
生成物: UV/MS 82/100 (M+ 427)、rt (B、MS) 8.44。Rf 0.8(10%MeOH/CH2Cl2)。
【０３０１】
実施例80- 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH93D)
手順は50ELH14Bの通りであるが、HPLCにより精製し、蒸発乾固し、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０３０２】
反応段階1: 4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルアミノ]-1-メチルピペリジン(50ELH92D)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(0.3g、2.65mmol、1.0当量)、2,5-(ジクロロフェニル)エチルアミン(0.50g、1.0当量)。
【０３０３】
生成物: UV/MS 82/92 (M+ 287)、rt (A、MS) 4.875。
【０３０４】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH93D)
出発原料: 50ELH93D(0.76g、2.65mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.488g、約1.0当量)。
【０３０５】
生成物: UV/MS 100/96 (M+ 435)、rt (A、MS) 4.415。Rf 0.8(10%MeOH/CH2Cl2)。
【０３０６】
実施例81- 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH93E)
手順は50ELH14Bの通りであるが、HPLCにより精製し、蒸発乾固し、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０３０７】
反応段階1: 4-[(3-クロロフェニル)エチル)アミノ]-1-メチルピペリジン(50ELH92E)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(0.3g、2.65mmol、1.0当量)、3-(クロロフェニル)エチルアミン(0.413g、1.0当量)。
【０３０８】
生成物: UV/MS 86/88 (M+ 253)、rt (A、MS) 3.175。
【０３０９】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH93E)
出発原料: 50ELH93E(0.67g、2.65mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.488g、約1.0当量)。
【０３１０】
生成物: UV/MS 100/100 (M+ 401)、rt (A、MS) 3.464。Rf 0.8(10%MeOH/CH2Cl2)。
【０３１１】
実施例82- 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH95B)
手順は50ELH14Bの通りである。HPLCにより精製し、蒸発乾固し、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０３１２】
反応段階1: 4-[(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ]-1-メチルピペリジン(50ELH94B)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(0.3g、2.65mmol、1.0当量)、4-メトキシフェニルエチルアミン(0.40g、1.0当量)。
【０３１３】
生成物: UV/MS 74/87 (M+ 249)、rt (A、MS) 2.935。
【０３１４】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH95B)
出発原料: 50ELH94B(0.657g、2.65mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.488g、約1.0当量)。
【０３１５】
生成物: UV/MS 100/100 (M+ 397)、rt (A、MS) 2.389。Rf 0.8(10%MeOH/CH2Cl2)。
【０３１６】
実施例83- 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH95D)
手順は50ELH14Bの通りである。HPLCにより精製し、蒸発乾固し、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０３１７】
反応段階1: 4-[2-((3-フルオロフェニル)エチル)アミノ]-1-メチルピペリジン(50ELH94D)
出発原料: 1-メチル-4-ピペリドン(0.3g、2.65mmol、1.0当量)、3-フルオロフェニルエチルアミン(0.369g、1.0当量)。
【０３１８】
生成物: UV/MS 74/89 (M+ 237)、rt (A、MS) 2.946。
【０３１９】
反応段階2: 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(50ELH95D)
出発原料: 50ELH94D(0.625g、2.65mmol、1.0当量)、塩化4-メトキシフェニルアセチル(0.488g、約1.0当量)。
【０３２０】
生成物: UV/MS 100/95 (M+ 385)、rt (A、MS) 2.946。Rf 0.8(10%MeOH/CH2Cl2)。
【０３２１】
実施例84- 2-(4-エトキシフェニル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(63ELH20)
反応段階1: 塩化4-エトキシフェニル酢酸(63ELH19)
4-エトキシフェニル酢酸(0.5g、2.8mmol)を7ml容バイアルに移し、塩化チオニル(3ml)に溶解した。反応混合物を70℃で2.5時間振盪した。塩化チオニルを蒸発させて除き、得られた生成物を未精製のまま使用した。
【０３２２】
反応段階2: 2-(4-エトキシフェニル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(63ELH20)
63ELH17(0.11g、0.47mmol)を4ml容バイアルに移し、ジクロロメタンに溶解した。63ELH19(0.084mg、1当量)を加え、バイアルを密閉し、反応物を20時間振盪した。生成物を蒸留水(炭酸カリウムにより塩基性にした、pH10)およびジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。HPLCにより精製した。抽出、乾燥および濃縮を繰り返し、生成物をジクロロメタン(1ml)に再溶解し、HCl(1当量、エーテル中2M)を加えた。混合物を過剰なヘプタンに滴下し、塩を沈殿させた。収量(収率) 33.4mg(18%)、UV/MS: 92/100 (M+ 399)、tr (B、MS) 10.38。
【０３２３】
実施例85- 2-(4-エトキシフェニル)-N-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(63ELH21)
50ELH4(0.11g、0.49mmol、1.0当量)を4ml容バイアルに移し、ジクロロメタンに溶解した。63ELH19(0.089mg、1.0当量)を加え、バイアルを密閉し、反応物を20時間振盪した。生成物を蒸留水(炭酸カリウムにより塩基性にした、pH10)およびジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。HPLCにより精製した。抽出、乾燥および濃縮を繰り返し、生成物をジクロロメタン(1ml)に溶解し、HCl(1当量、エーテル中2M)を加えた。混合物を過剰なヘプタンに滴下し、塩を沈殿させた。収量(収率) 31.1mg(16%)、UV/MS: 94/100 (M+ 385)、tr (A、MS) 2.573。
【０３２４】
実施例86- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)アセトアミド(57MBT12B)
N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-アミノ-1-メチルピペリジン(50ELH25)(105mg、0.48mmol)および3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル酢酸(88mg、0.48mmol)をDMF(10ml)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、250μL、1.44mmol)、引き続いてヘキサフルオロリン酸ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム(PyBrOP、336mg、0.72mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。水(50mL)を加え、反応混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、未精製の物質514mgを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜30%MeOH)により精製し、白色の固体として標題の化合物105mg(57%)を得た。Rf=0.20(CH2Cl2中10%MeOH)。HPLC-MS(方法A)ではMH+=383であった。UV/MS(%) 100/92。1H-NMR (400MHz, CD3OD, 回転異性体 52:48)
0004664564.tif 000076
【０３２５】
実施例87- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセトアミド(57MBT24B)
N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)アセトアミド(57MBT12B)(52mg、0.136mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解し、-78℃まで冷却した。三臭化ホウ素(CH2Cl2中1M、204μl、0.204mmol)を滴下し、冷却浴を外した。2時間攪拌した後、メタノール(2mL)を加え、混合物を蒸発させた。得られた油状物質を分取HPLCにより精製し、白色の固体として標題の化合物24mg(48%)を得た。HPLC-MS(方法A)ではMH+=369であった。UV/MS(%) 100/97。1H-NMR (400MHz, CD3OD, 回転異性体 33:67):
0004664564.tif 000077
【０３２６】
実施例88- N-((3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド(57MBT54B)
N-((4-メトキシフェニル)メチル)-4-アミノ-1-メチルピペリジン(1g、4.27mmol)をメタノール中4%蟻酸(60mL)に溶解した。アルゴン下で10%Pd/C(1g)を加え、反応混合物を24時間還流加熱した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃HClでpH1まで酸性化した。濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2 3:7 +3.5%NH4OH)により精製し、白色の固体として4-アミノ-1-メチルピペリジン(57-MBT36B)249mg(51%)を得た。Rf=0.13(CH2Cl2中10%MeOH +3.5%NH4OH)。HPLC-MS(方法B)ではMH+=115であった。UV/MS(%)=-/100。
【０３２７】
4-アミノ-1-メチルピペリジン(57MBT36B)(26mg、0.231mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、3-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒド(32mg、0.231mmol)および酢酸(33μL)を加えた。混合物を0℃まで冷却した。NaBH3CN(29mg、0.462mmol)を加え、冷却浴を外した。3時間後、反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜30%MeOH)により、白色の固体としてN-((3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)メチル)-4-アミノ-1-メチルピペリジン(57MBT44C)27mg(50%)を得た。Rf=0.27(CH2Cl2中10%MeOH +3.5%NH4OH)。HPLC-MS(方法A)ではMH+=235であった。UV/MS(%)=99/99。
【０３２８】
N-((3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)メチル)-4-アミノ-1-メチルピペリジン(57MBT44C)(27mg、0.115mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解した。アルゴン下で塩化4-メトキシフェニルアセチル(17μL、0.115mmol)を滴下した。3時間後、n-ヘプタン(3mL)を加え、混合物を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜20%MeOH)により、白色の固体として標題の化合物14mg(32%)を得た。Rf=0.32(CH2Cl2中10%MeOH +3.5%NH4OH)。HPLC-MS(方法A)ではMH+=383であった。UV/MS(%) 99/96。1H-NMR (400MHz, CD3OD, 回転異性体 63:37):
0004664564.tif 000078
【０３２９】
実施例89- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-ブロモフェニル)アセトアミド塩酸塩(57MBT70-1D)
4-ブロモフェニル酢酸(54mg、0.252mmol)をCH2Cl2(2ml)に溶解し、N-((4-メチルフェニル)メチル)-4-アミノ-1-メチルピペリジン(CH2Cl2中292mg/原液mL、171μL、0.229mmol)およびポリスチレン支持ジイソプロピルエチルアミン(添加量3.57mmol/gのPS-DIEA、192mg、0.687mmol)、引き続いてヘキサフルオロリン酸ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム(PyBrOP、160mg/原液mL、1mL、0.334mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間振盪し、予備洗浄(メタノール)したイオン交換カラム(0.88mmol/g、1g)で濾過した。カラムをメタノール(8*4mL)で洗浄し、残留する生成物をメタノール中10%NH4OH(2*4mL)でカラムから溶出し、蒸発させた。得られた油状物質をシリカ(H=4cm、D=1cm)によりメタノール/CH2Cl2 1:9 (20mL)で濾過し、蒸発させ、第2のイオン交換カラム(0.88mmol/g、1g)に付した。カラムをメタノール(8*4mL)で洗浄し、残留する生成物をメタノール中10%NH4OH(2*4mL)でカラムから溶出し、ロータベーパーおよびオイルポンプで蒸発させた。生成物をCH2Cl2(0.5mL)に溶解し、ジエチルエーテル中のHCl(1.0M、0.1mL、0.1mmol)を加えた。この溶液をn-ヘプタン(3mL)に加え、蒸発させ、白色の固体として標題の化合物29mg(25%)を得た。Rf=0.31(CH2Cl2中10%MeOH)。HPLC-MS(方法B)ではMH+=416であった。UV/MS(%)=100/99。
【０３３０】
実施例90- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-ヨードフェニル)アセトアミド塩酸塩(57MBT70-2D)
標題の化合物をMBT04の例に従って製造した。収量(収率): 33mg(26%)。Rf=0.31(CH2Cl2中10%MeOH)。HPLC-MS(方法B)ではMH+=463であった。UV/MS(%)=100/98。
【０３３１】
実施例91- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-(2-プロピル)フェニル)アセトアミド塩酸塩(57MBT70-3D)
標題の化合物をMBT04の例に従って製造した。収量(収率): 36mg(34%)。Rf=0.31(CH2Cl2中10%MeOH)。HPLC-MS(方法B)ではMH+=379であった。UV/MS(%)=100/97。
【０３３２】
実施例92- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミド塩酸塩(57MBT70-4D)
標題の化合物をMBT04の例に従って製造した。収量(収率): 35mg(30%)。Rf=0.27(CH2Cl2中10%MeOH)。HPLC-MS(方法B)ではMH+=421であった。UV/MS(%)=100/99。
【０３３３】
実施例93- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-メチルチオフェニル)アセトアミド塩酸塩(57MBT70-5D)
標題の化合物をMBT04の例に従って製造した。収量(収率): 35mg(33%)。Rf=0.30(CH2Cl2中10%MeOH)。HPLC-MS(方法B)ではMH+=383であった。UV/MS(%)=100/99。
【０３３４】
実施例94- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(57MBT70-6D)
標題の化合物をMBT04の例に従って製造した。収量(収率): 16mg(15%)。Rf=0.25(CH2Cl2中10%MeOH)。HPLC-MS(方法A)ではMH+=380であった。UV/MS(%)=100/100。
【０３３５】
実施例95- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-ニトロフェニル)アセトアミド塩酸塩(57MBT70-7D)
標題の化合物をMBT04の例に従って製造した。収量(収率): 28mg(27%)。Rf=0.27(CH2Cl2中10%MeOH)。HPLC-MS(方法B)ではMH+=382であった。UV/MS(%)=100/100。
【０３３６】
実施例96- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)アセトアミド塩酸塩(57MBT70-8D)
標題の化合物をMBT04の例に従って製造した。収量(収率): 34mg(32%)。Rf=0.30(CH2Cl2中10%MeOH)。HPLC-MS(方法B)ではMH+=381であった。UV/MS(%)=100/99。
【０３３７】
実施例97- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-ピリジル)アセトアミド塩酸塩(57MBT70-9F)
標題の化合物をMBT04の例に従って製造した。収量(収率): 18mg(17%)。Rf=0.09(CH2Cl2中10%MeOH)。HPLC-MS(方法A)ではMH+=338であった。UV/MS(%)=100/100。
【０３３８】
実施例98- N-((4-メチルフェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-メチルフェニル)アセトアミド塩酸塩(57MBT62B)
標題の化合物をMBT04の例に従って製造した。収量(収率): 10mg(35%)。Rf=(CH2Cl2中10%MeOH)。HPLC-MS(方法A)ではMH+=351であった。UV/MS(%)=100/100。
【０３３９】
実施例99- N-((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド塩酸塩(57MBT72D)
0℃のジエチルエーテル(10mL)中のLiAlH4(285mg、7.52mmol)の攪拌懸濁液に、ジエチルエーテル(5mL)中の4-シアノベンジルアルコール(0.5g、3.76mmol)の溶液を15分間にわたって加えた。灰色の反応混合物を3時間還流加熱した。室温まで冷却した後、混合物を激しく攪拌しながら水(1mL)、2M NaOH(2mL)および水(2mL)で連続処理した。得られた白色のスラリーを濾過し、CH2Cl2(20mL)で洗浄した。さらなるCH2Cl2(20mL)およびn-ブタノール(20mL)で抽出し、蒸発させ、油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜15%MeOH)により、白色の固体として4-(アミノメチル)ベンジルアルコール(57MBT52B)152mg(29%)を得た。Rf=0.51(CH2Cl2中30%MeOH +3.5%NH4OH)。
【０３４０】
1-メチル-4-ピペリドン(84μL、0.73mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、4-(アミノメチル)ベンジルアルコール(57MBT52B)(100mg、0.73mmol)、引き続いて酢酸(125μL)を加えた。NaBH3CN(92mg、1.46mmol)を加え、混合物を3時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、2M NaOH(5mL)を加えた。CH2Cl2(4*5mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、白色の固体としてN-((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル)-4-アミノ-1-メチルピペリジン(57MBT56D)152mg(87%)を得た。HPLC-MS(方法B)ではMH+=235であった。UV/MS(%)=100/100。
【０３４１】
N-((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル)-4-アミノ-1-メチルピペリジン(57MBT56D)(20mg、0.0853mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解し、塩化4-メトキシフェニルアセチル(26μL、0.171mmol)を滴下した。反応混合物を1時間攪拌し、水(500μL)を加え、続いて蒸発させた。メタノール(2ml)中のナトリウム(5mg、0.179mmol)の溶液を加えた。4時間攪拌した後、この溶液を予備洗浄(メタノール)したイオン交換カラム(0.88mmol/g、1g)に移し、メタノール(4*4mL)で洗浄した。残留する生成物をメタノール中10%NH4OH(2*4mL)でカラムから溶出し、蒸発させた。得られた油状物質をシリカ(H=4cm、D=1cm)によりメタノール/CH2Cl2 2:8 (20mL)で濾過し、蒸発させ、第2のイオン交換カラム(0.88mmol/g、1g)に付した。カラムをメタノール(8*4mL)で洗浄し、残留する生成物をメタノール中10%NH4OH(2*4mL)でカラムから溶出し、ロータベーパーおよびオイルポンプで蒸発させた。生成物をCH2Cl2(0.5mL)に溶解し、ジエチルエーテル中のHCl(1.0M、0.1mL、0.1mmol)を加えた。この溶液をn-ヘプタン(3mL)に加え、蒸発させ、白色の固体として標題の化合物14mg(39%)を得た。Rf=0.16(CH2Cl2中10%MeOH)。HPLC-MS(方法B)ではMH+=383であった。UV/MS(%)=100/96。
【０３４２】
実施例100- 2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-7)
1-トリフルオロアセチル-4-ピペリドン(47AKU-2)
4-ピペリドン塩酸塩一水和物(3.85g、25mmol)およびトリエチルアミン(10.5ml、75mmol)をジクロロメタン100mlに一部溶解し、10分間攪拌した。次いで、反応混合物を氷浴で冷却し、無水トリフルオロ酢酸(7.2ml、50mmol)を10分間かけてゆっくりと加えた。氷浴を外し、混合物を一晩攪拌した。さらに無水トリフルオロ酢酸(2ml)を加え、混合物を1時間攪拌した。水(200ml)を加えた。相を分離させ、水相をジクロロメタンで再抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮(40℃)し、黄色の結晶として4.97g(100%)の47AKU-2を得た。TLC(ジクロロメタン中5%メタノール): Rf=0.8。1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ= 3.87-3.99 (4H, m); 2.54-2.61 (4H, m)。13C-NMR(CDCl3): δ= 204.7, 118.0, 115.1, 44.2, 42.8, 41.2, 40.5。
【０３４３】
4-(4-メチルベンジルアミノ)-1-トリフルオロアセチル-ピペリジン(47AKU-3)
47AKU-2(4.97g、25mmol)をメタノール100mlに溶解し、4-メチルベンジル-アミン(3.2ml、25mmol)を加えた。混合物を攪拌し、pH〜5になるまで酢酸(〜2ml)を加えた。NaCNBH3(3.15g、50mmol)をゆっくりと加えた。マグネチックスターラーで20時間攪拌した後、メタノールをロータリーエバポレーター(40℃)で一部除去した。pH〜10になるまでジクロロメタン、2M NaOHおよび水を加えた。相を分離させた後、水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮(40℃)し、6.94g(92%)の47AKU-3を得た。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.6。HPLC-MS(方法A): M+=301.0(UV/MS(%)=94/100)。
【０３４４】
2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-トリフルオロアセチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-4)
ジクロロメタン25ml中の47AKU-3(3.01g、10mmol)を100ml容フラスコに入れた。トリエチルアミン(1.4ml、10mmol)を加え、混合物を氷浴で冷却し、10分間攪拌した。塩化4-クロロフェニル酢酸(1.90g、10mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、氷冷混合物にゆっくりと加えた。15分後、氷浴を外し、混合物を1時間放置した。沈殿が認められた後、反応混合物をアスピレーター圧(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製し、2.38gの47AKU-4(53%)を得た。TLC(100%ジクロロメタン): Rf=0.6。HPLC-MS(方法A): M+=453.0(UV/MS(%)=89/84)。
【０３４５】
2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-6)
47AKU-4(2.38g; 〜5mmol)をメタノール50mlに溶解した。K2CO3(3.5g; 25mmol)を少量ずつ加えた。マグネチックスターラーで20時間攪拌した後、さらにK2CO3(1g)を加えた。マグネチックスターラーで4時間攪拌した後、メタノールを一部蒸留して除いた(40℃)。酢酸エチル(100ml)および水(100ml)を加えた。相を分離させた後、水相を酢酸エチルで再抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥させた。濃縮(40℃)し、1.95g(100%)の47AKU-6を得た。TLC(ジクロロメタン中20%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A): M+=357.1(UV/MS(%)=84/95)。
【０３４６】
2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-7)
47AKU-6(358mg、1.0mmol)をアセトニトリル20mlに溶解した。トリエチルアミン(1.4ml、10mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。臭化イソプロピル(370mg、3.0mmol)をアセトニトリル5mlに溶解し、反応混合物に加え、室温で20時間攪拌した後、60℃まで4時間加熱した。冷却後、酢酸エチル(25ml)および水(25ml)を加えた。相を分離させた後、水相を酢酸エチルで再抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮(40℃)し、粗生成物362mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製し、ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHClを沈殿させて、76mg(18%)の47AKU-7を得た。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。融点=223〜224℃。HPLC-MS(方法A): M+=399.1(UV/MS(%)=100/99)。1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ= 7.03-7.29
0004664564.tif 000079
【０３４７】
実施例101- 2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-12)
47AKU-6(358mg、1.0mmol)をアセトニトリル20mlに溶解した。トリエチルアミン(1.4ml、10mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。臭化エチル(370μl、5.0mmol)を加えた。次いで、混合物を50℃まで加熱し、一晩攪拌した。冷却後、水(25ml)および酢酸エチル(25ml)を加えた。相を分離させ、水相を酢酸エチルで再抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発(40℃)させ、粗生成物406mgを得た。イオン交換クロマトグラフィー(メタノール中10%のNH4OH(25%)水溶液で洗い流した)により精製して、166mg(43%)の47AKU-12を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.5。HPLC-MS(方法A): M+=385.1 (UV/MS(%) = 100/99)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体):
0004664564.tif 000080
【０３４８】
実施例102- 2-フェニル-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-13)
47AKU-5(218mg、1.0mmol)を50ml容フラスコでジクロロメタン2mlに溶解した。塩化フェニルアセチル(134μl、1.0mmol)を加えた。3時間室温で攪拌した後、混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィー(メタノール中10%のNH4OH(25%)水溶液で洗い流した)およびフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、48mg(14%)の47AKU-13を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): : M+=337.1 (UV/MS(%) = 98/98)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体):
0004664564.tif 000081
0004664564.tif 000082
【０３４９】
実施例103- 2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-8)
4-(4-メチルベンジルアミノ)-1-メチル-ピペリジン(47AKU-5)
1-メチル-4-ピペリドン(1.13g、10 mmol)をメタノール20mlに溶解し、100ml容フラスコに入れた。メタノール10ml中の4-メチルベンジルアミン(1.21g、10mmol)を加えた。pH〜5になるまで酢酸(〜1.5ml)を加えた。NaCNBH3(1.26g、20mmol)をゆっくりと加えた。マグネチックスターラーで20時間攪拌した後、メタノールをロータベーパー(40℃)で一部除去した。pH〜10になるまでジクロロメタン、水および2M NaOHを加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ロータベーパー(40℃)で濃縮して、2.06g(93%)の未精製47AKU-5を得た。TLC(ジクロロメタン中20%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A): M+=219.1(UV/MS(%)=89/98)。
【０３５０】
2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-8)
47AKU-5(437mg、2.0mmol)を50ml容フラスコでジクロロメタン10mlに溶解した。トリエチルアミン(280μl、2.0mmol)を加え、混合物を氷浴で0℃まで冷却し、10分間攪拌した。塩化4-クロロフェニルアセチル(380mg、2.0mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、冷却混合物に加えた。室温で2時間攪拌した後、さらなるジクロロメタン(10ml)および水(20ml)を加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで再抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥させ、ロータベーパー(40℃)で濃縮して、粗生成物755mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製し、485mg(65%)の生成物を得た。さらにイオン交換クロマトグラフィー(メタノール中10%のNH4OH(25%)水溶液で洗い流した)により精製して、239mg(32%)の47AKU-8を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。融点=217〜219℃。HPLC-MS(方法A):
0004664564.tif 000083
0004664564.tif 000084
【０３５１】
実施例104- 2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-11)
47AKU-6(358mg、1.0mmol)をアセトニトリル20mlに溶解した。トリエチルアミン(1.4ml、10mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。臭化シクロペンチル(540μl、5.0mmol)を加え、混合物を室温で攪拌した。20時間後、混合物を50℃でさらに24時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、水(25ml)および酢酸エチル(25ml)を加えた。相を分離させ、水相を酢酸エチルで再抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ロータベーパー(45℃)で濃縮し、426mgの粗生成物を得た。イオン交換クロマトグラフィー(メタノール中10%のNH4OH(25%)水溶液で洗い流した)およびフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、76mg(18%)の47AKU-11を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.5。HPLC-MS(方法A): M+=425.1 (UV/MS(%) = 100/97)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体):
0004664564.tif 000085
【０３５２】
実施例105- 2-(4-フルオロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-14)
47AKU-5(218mg、1.0mmol)を50ml容フラスコでジクロロメタン3mlに溶解した。塩化4-フルオロフェニルアセチル(150μl、1.1mmol)を加えた。4時間室温で攪拌した後、混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製し、243mg(68%)の47AKU-14を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.5。HPLC-MS(方法A): M+=355.1(UV/MS(%)=100/100)。1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ= 6.92-7.33 (8H, m); 4.73
0004664564.tif 000086
【０３５３】
実施例106- 2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-18)
47AKU-6-2(358mg、1.0mmol)を50ml容フラスコでアセトニトリル10mlに溶解した。トリエチルアミン(1.4ml、10mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。2-ブロモエタノール(215μl、3.0mmol)を加えた。次いで、反応混合物を60℃まで加熱し、一晩攪拌した。冷却後、酢酸エチル(25ml)および水(25ml)を加えた。相を分離させ、水相を酢酸エチルで再抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ロータベーパー(40℃)で濃縮して、406mgの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、253mg(63%)の47AKU-18を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): M+=401.1 (UV/MS(%) = 100/100)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体):
0004664564.tif 000087
【０３５４】
実施例107- 2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-19)
1-シクロブチル-4-ピペリドン(47AKU-15)
一部溶解した第四級塩(1.23g、3.7mmol)（47AKU-47の合成で概略を示した手順に従って製造）をエタノール中のシクロブチルアミン(178mg、2.5mmol)および炭酸カリウム(48mg、0.34mmol)の還流溶液にゆっくりを加えた。混合物を1.5時間還流した。室温まで冷却した後、水(10ml)およびジクロロメタン(25ml)を加えた。相を分離して、水相をジクロロメタンで再抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥させ、ロータベーパー(40℃)で濃縮して、419mgの未精製47AKU-15を得た。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): M+=154.1(MS(%)=75)。
【０３５５】
4-(4-メチルベンジルアミノ)-1-シクロブチル-ピペリジン(47AKU-16)
4-メチルベンジルアミン(215mg、1.8mmol)をメタノール5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。メタノール5ml中の47AKU-15(270mg、1.8mmol)を加えた。pH〜5になるまで酢酸(0.3ml)を加えた。NaCNBH3(226mg、3.6mmol)をゆっくりと加えた。ガスの発生が認められた。マグネチックスターラーで24時間攪拌した後、pH〜10になるまでジクロロメタン、2M NaOHおよび水を加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで再抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥させ、ロータベーパー(40℃)で濃縮して、419mgの未精製47AKU-16を得た。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A): M+=259.1(UV/MS(%)=44/87)。
【０３５６】
2-(4-クロロフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-19)
47AKU-16(209mg、0.8mmol)を50ml容フラスコに入れ、ジクロロメタン5mlを加えた。ジクロロメタン5ml中の塩化4-クロロフェニルアセチル(171mg、0.9mmol)を加えた。マグネチックスターラーで5時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、101mg(31%)の生成物を得た。さらにイオン交換クロマトグラフィー(メタノール中10%のNH4OH(25%)水溶液で洗い流した)により精製して、55mg(17%)の47AKU-19を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中のシュウ酸(1.1当量)によりシュウ酸塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.6。HPLC-MS(方法B): M+=411.2 (UV/MS(%) = 91/86)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体):
0004664564.tif 000088
【０３５７】
実施例108- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-20)
47AKU-16(209mg、0.8mmol)を50ml容フラスコに入れ、ジクロロメタン5mlを加えた。ジクロロメタン5ml中の塩化4-メトキシフェニルアセチル(167mg、0.9mmol)を加えた。マグネチックスターラーで5時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製し、72mg(22%)の生成物を得た。さらにイオン交換クロマトグラフィー(メタノール中10%のNH4OH(25%)水溶液で洗い流した)により精製して、67mg(20%)の47AKU-20を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中のシュウ酸(1.1当量)によりシュウ酸塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.6。HPLC-MS(方法B): M+=407.3 (UV/MS(%) = 93/77)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体):
0004664564.tif 000089
【０３５８】
実施例109- (47AKU-21)2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(トロピン-4-イル)アセトアミド(47AKU-21)
4-(4-メチルベンジルアミノ)-トロパン(47AKU-17)
4-メチルベンジルアミン(607mg、5.0mmol)をメタノール10mlに溶解し、100ml容フラスコに入れた。メタノール10ml中のトロピノン(697mg、5.0mmol)を加えた。pH〜5になるまで酢酸(0.75ml)を加えた。NaCNBH3(628mg、10mmol)をゆっくりと加えた。ガスの発生が認められた。マグネチックスターラーで20時間攪拌した後、pH〜10になるまでジクロロメタン、2M NaOHおよび水を加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで再抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥させた。ロータベーパー(40℃)で濃縮し、1.14gの未精製47AKU-17を得た。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): M+=245.2(UV/MS(%)=65/96)。
【０３５９】
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(トロピン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-21)
47AKU-17(244mg、1.0mmol)を50ml容フラスコに入れ、ジクロロメタン5mlを加えた。ジクロロメタン10ml中の塩化4-メトキシフェニルアセチル(203mg、1.1mmol)を加えた。マグネチックスターラーで3時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィー(メタノール中10%のNH4OH(25%)水溶液で洗い流した)およびフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、202mg(51%)の47AKU-21を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中のシュウ酸(1.1当量)によりシュウ酸塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法B): M+=393.3(UV/MS(%)=94/92)。1H-NMR(400MHz、CDCl3、異性体): δ= 7.02-7.17 (6H, m); 6.78-6.87 (2H, m); 4.74 (1H, s); 4.44 (1H, s); 3.78
0004664564.tif 000090
【０３６０】
実施例110- N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-ベンジル-カルバミド(47AKU-22)
47AKU-5(219mg、1.0mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン5ml中のイソシアン酸ベンジル(160mg、1.2mmol)を加えた。マグネチックスターラーで16時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、236mg(67%)の47AKU-22を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中のシュウ酸(1.1当量)によりシュウ酸塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.5。HPLC-MS(方法B): M+=352.3
0004664564.tif 000091
【０３６１】
実施例111- N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-フェニルカルバミド(47AKU-24)
47AKU-5(219mg、1.0mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン5ml中のイソシアン酸フェニル(143mg、1.2mmol)を加えた。マグネチックスターラーで4時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製し、181mg(54%)の47AKU-24を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): M+=338.3
0004664564.tif 000092
【０３６２】
実施例112- N-フェネチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-ベンジル-カルバミド(47AKU-25)
4-(2-フェニルエチル)アミノ-1-メチルピペリジン(110mg、0.5mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン5ml中のイソシアン酸ベンジル(80mg、0.6mmol)を加えた。マグネチックスターラーで20時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、164mg(84%)の47AKU-25を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A):
0004664564.tif 000093
【０３６３】
実施例113- 2-フェニル-N-(4-メトキシベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-26a)
50ELH-18(118mg、0.5mmol)を50ml容フラスコでジクロロメタン5mlに溶解した。
【０３６４】
塩化4-フルオロフェニルアセチル(104mg、0.6mmol)を加えた。室温で20時間攪拌した後、混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製し、87mg(49%)の47AKU-26aを得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。HPLC-MS(方法A): M+=353.1(UV/MS(%)=96/88)。
【０３６５】
実施例114- 2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-26b)
50ELH-18(118mg、0.5mmol)を50ml容フラスコでジクロロメタン5mlに溶解した。
【０３６６】
塩化4-トリフルオロメチルフェニルアセチル(134mg、0.6mmol)を加えた。室温で20時間攪拌した後、混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、81mg(39%)の47AKU-26bを得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。HPLC-MS(方法A): M+=421.1(UV/MS(%)=90/100)。
【０３６７】
実施例115- 2-(4-フルオロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-26c)
50ELH-18(118mg、0.5mmol)を50ml容フラスコでジクロロメタン5mlに溶解した。
【０３６８】
塩化4-フルオロフェニルアセチル(104mg、0.6mmol)を加えた。室温で20時間攪拌した後、混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、68mg(37%)の47AKU-26cを得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。HPLC-MS(方法A): M+=371.1(UV/MS(%)=100/97)。
【０３６９】
実施例116- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-26d)
50ELH-18(118mg、0.5mmol)を50ml容フラスコでジクロロメタン5mlに溶解した。
【０３７０】
塩化4-メトキシフェニルアセチル(111mg、0.6mmol)を加えた。室温で20時間攪拌した後、混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、77mg(40%)の47AKU-26dを得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。HPLC-MS(方法A): M+=383.1(UV/MS(%)=100/100)。
【０３７１】
実施例117- 2-(4-メチルフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-28)
4-(4-クロロベンジルアミノ)-1-メチル-ピペリジン(47AKU-27)
1-メチル-4-ピペリドン(566mg、5.0mmol)をメタノール10mlに溶解し、100ml容フラスコに入れた。4-クロロベンジルアミン(708mg、5.0mmol)を加えた。混合物を攪拌し、pH〜5になるまで酢酸(〜0.75ml)を加えた。NaCNBH3(628mg、10mmol)をゆっくりと加えた。ガスの発生が認められた。マグネチックスターラーで16時間攪拌した後、メタノールをロータベーパー(40℃)で一部除去した。pH〜10になるまでジクロロメタン、2M NaOHおよび水を加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで再抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥させた。ロータベーパー(40℃)で濃縮して、1.14gの未精製47AKU-27を得た。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A): M+=239.1(MS(%)=96)。
【０３７２】
2-(4-メチルフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-28)
p-トリル酢酸(1.50g)を塩化チオニル10mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。混合物を2時間還流加熱した後、ロータベーパー(40℃)で濃縮した。
【０３７３】
ジクロロメタン5ml中の塩化p-トリル酢酸(202mg、1.2mmol)をジクロロメタン5ml中の47AKU-27(239mg、1.0mmol)に加えた。マグネチックスターラーで4時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製し、104mg(28%)の47AKU-28を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.5。HPLC-MS(方法A): M+=371.1 (UV/MS(%) = 100/90)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体):
0004664564.tif 000094
【０３７４】
実施例118- 2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-29)
42ELH-77(41mg、0.1mmol)を乾燥ジクロロメタン1mlに溶解し、オーブン乾燥した10ml容フラスコに入れた。混合物をドライアイス/イソプロパノール浴で-78℃まで冷却した。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、150μl、0.15mmol)を-78℃でゆっくりと加えた。氷浴を外し、混合物を室温で2時間放置した。水(3ml)およびNaCl飽和水溶液を加え、水相をジクロロメタン、酢酸エチルおよびn-ブタノールで抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥させ、ロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、22mg(63%)の47AKU-29を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A): M+=353.2 (UV/MS(%) = 100/100)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体):
0004664564.tif 000095
0004664564.tif 000096
【０３７５】
実施例119- N-フェネチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-フェニル-カルバミド(47AKU-30)
4-(2-フェニルエチル)アミノ-1-メチルピペリジン(110mg、0.5mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン5ml中のイソシアン酸フェニル(71mg、0.6mmol)を加えた。マグネチックスターラーで16時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により2回精製して、131mg(78%)の47AKU-30を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A):
0004664564.tif 000097
【０３７６】
実施例120-  N-(3-フェニルプロピル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-ベンジル-カルバミド(47AKU-31)
4-(3-フェニルプロピル)アミノ-1-メチルピペリジン(160mg、0.7mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン5ml中のイソシアン酸ベンジル(107mg、0.8mmol)を加えた。マグネチックスターラーで2時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により2回精製して、156mg(61%)の47AKU-31を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A):
0004664564.tif 000098
【０３７７】
実施例121- N-(3-フェニルプロピル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-フェニル-カルバミド(47AKU-32)
4-(3-フェニルプロピル)アミノ-1-メチルピペリジン(160mg、0.7mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン5ml中のイソシアン酸フェニル(95mg、0.8mmol)を加えた。マグネチックスターラーで20時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、106mg(43%)の47AKU-32を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A):
0004664564.tif 000099
【０３７８】
実施例122- 2-(4-メトキシフェニル)-2,2-エチレン-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-33)
1-(4-メトキシフェニル)-1-シクロプロパンカルボン酸(230mg、1.2mmol)を塩化チオニル2mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。混合物を2時間還流加熱した後、ロータベーパー(40℃)で濃縮した。ジクロロメタン5ml中の酸塩化物(250mg、1.2mmol)をジクロロメタン5ml中の47AKU-5(220mg、1.0mmol)に加えた。マグネチックスターラーで2時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により2回精製して、201mg(51%)の47AKU-33を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.6。HPLC-MS(方法A): M+=393.2(UV/MS(%)=95/88)。
【０３７９】
1H-NMR(400MHz、CDCl3、回転異性体): δ= 7.22-6.70 (8H, m); 4.44 (2H, s);
0004664564.tif 000100
【０３８０】
実施例123- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(1-フェニルエチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-37)
4-α-メチルベンジルアミノ-1-メチル-ピペリジン(47AKU-36)
DL-フェニルエチルアミン(606mg、5.0mmol)をメタノール10mlに溶解し、メタノール10ml中の1-メチル-4-ピペリドン(566mg、5.0mmol)を加えた。混合物を攪拌し、pH〜5になるまで酢酸(〜0.75ml)を加えた。NaCNBH3(628g、10mmol)をゆっくりと加えた。ガスの発生が認められた。マグネチックスターラーで20時間攪拌した後、メタノールをロータベーパー(40℃)で一部除去した。pH〜10になるまで酢酸エチル、2M NaOHおよび水を加えた。相を分離した後、水相を酢酸エチルおよびジクロロメタンで再抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥させた。ロータベーパー(40℃)で濃縮し、838mgの未精製47AKU-36を得た。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A): M+=219.1(UV/MS(%)=100/94)。
【０３８１】
2-(4-メトキシフェニル)-N-α-メチルベンジル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-37)
47AKU-36(218mg、1.0mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン10ml中の塩化4-メトキシフェニルアセチル(185ml、1.2mmol)を加えた。マグネチックスターラーで16時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、256mg(70%)の47AKU-37を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.5。HPLC-MS(方法A): M+=367.3(UV/MS(%)=100/99)。
【０３８２】
1H-NMR(400MHz、CDCl3、回転異性体): δ= 7.34-7.06 (7H, m); 6.84 (2H, d);
0004664564.tif 000101
【０３８３】
実施例124- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(3-トロペン-4-イル)アセトアミド(47AKU-39)
4-メチルベンジルイミノ-トロパン(47AKU-38)
4-メチルベンジルアミン(1.21g、10mmol)およびトロピノン(1.39g、10mmol)を100ml容フラスコに入れ、トルエン50mlに溶解した。混合物を3時間還流加熱し、Dean/Stark水分離器で水を除去した。粗生成物をロータベーパー(40℃)で濃縮し、47AKU-38を得た。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf = 0.3。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 異性体): 7.20-7.09 (4H, m);
0004664564.tif 000102
【０３８４】
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(3-トロペン-4-イル)アセトアミド(47AKU-39)
47AKU-38(242mg、1.0mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン10ml中の塩化4-メトキシフェニルアセチル(185mg、1.2mmol)を加えた。マグネチックスターラーで16時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、69mg(18%)の47AKU-39を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): M+=391.2(UV/MS(%)=91/86)。
【０３８５】
1H-NMR(400MHz、CDCl3、回転異性体): δ= 7.22-6.82 (8H, m); 5.41 (1H, bs);
0004664564.tif 000103
【０３８６】
実施例125- 2-フェニル-2-エチル-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-40)
2-フェニル酪酸(197mg、1.2mmol)を塩化チオニル2mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。混合物を2時間還流加熱した後、ロータベーパー(50℃)で濃縮した。ジクロロメタン5ml中の酸塩化物(1.2mmol)をジクロロメタン5ml中の47AKU-5(158mg、0.72mmol)に加えた。マグネチックスターラーで20時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0ないし10%メタノール)により精製して、196mg(74%)の47AKU-40を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.5。HPLC-MS(方法A): M+=365.4 (UV/MS(%) = 99/100)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体):
0004664564.tif 000104
0004664564.tif 000105
【０３８７】
実施例126- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(1-インダニル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-43)
4-(1-インダンアミノ)-1-メチル-ピペリジン(47AKU-42)
1-アミノインダン(666mg、5.0mmol)をメタノール10mlに溶解し、100ml容フラスコに入れた。メタノール10ml中の1-メチル-4-ピペリドン(566mg、5.0mmol)を加えた。混合物を攪拌し、pH〜5になるまで酢酸(〜0.75ml)を加えた。NaCNBH3(628g、10mmol)をゆっくりと加えた。ガスの発生が認められた。マグネチックスターラーで16時間攪拌した後、メタノールをロータベーパー(40℃)で一部除去した。pH〜10になるまでジクロロメタン、2M NaOHおよび水を加えた。相を分離した後、水相を酢酸エチルおよびジクロロメタンで再抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥させた。ロータベーパー(40℃)で濃縮し、1.06gの47AKU-42を得た。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A): M+=231.1(UV/MS(%)=72/91)。
【０３８８】
2-(4-メトキシフェニル)-N-(1-インダニル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-43)
47AKU-42(230mg、1.0mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン10ml中の塩化4-メトキシフェニルアセチル(185mg、1.2mmol)を加えた。マグネチックスターラーで16時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、194mg(51%)の47AKU-43を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.5。HPLC-MS(方法A): M+=379.2(UV/MS(%)=94/90)。
【０３８９】
実施例127- (47AKU-44)N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-(4-メトキシベンジル)-カルバミド(47AKU-44)
47AKU-5(219mg、1.0mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン10ml中のイソシアン酸4-メトキシベンジル(196mg、1.2mmol)を加えた。マグネチックスターラーで16時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、192mg(50%)の47AKU-44を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A):
0004664564.tif 000106
【０３９０】
実施例128- 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-45)
3,4-ジメトキシフェニル酪酸(235mg、1.2mmol)を塩化チオニル2mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。混合物を2時間還流加熱した後、ロータベーパー(50℃)で濃縮した。ジクロロメタン5ml中の酸塩化物(1.2mmol)をジクロロメタン10ml中の47AKU-5(219mg、1.0mmol)に加えた。マグネチックスターラーで16時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製し、129mg(33%)の47AKU-45を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): M+=397.4 (UV/MS(%) = 100/89)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体):
0004664564.tif 000107
【０３９１】
実施例129- 2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(47AKU-46)
3,4-メチレンジオキシフェニル酢酸(216mg、1.2mmol)を塩化チオニル2mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。混合物を2時間還流加熱した後、ロータベーパー(50℃)で濃縮した。ジクロロメタン5ml中の酸塩化物(1.2mmol)をジクロロメタン10ml中の47AKU-5(219mg、1.0mmol)に加えた。マグネチックスターラーで2時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0ないし10%メタノール)により精製し、生成物188mg(49%)を得た。さらにイオン交換クロマトグラフィー(メタノール中NH4OH(25%)10%水溶液で洗い流し)により精製し、149mg(39%)の47AKU-46を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): M+=381.2 (UV/MS(%) = 96/95)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体):
0004664564.tif 000108
【０３９２】
実施例130- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-t-ブチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-49)
1-t-ブチル-4-ピペリドン(47AKU-47)
1-ベンジル-4-ピペリドン(1.89g、10mmol)をアセトン15mlに溶解した。沃化メチル(0.90ml、15mmol)を5分間にわたってゆっくりと加えた。マグネチックスターラーで2時間攪拌した後、さらに沃化メチル(1.8ml、30mmol)を加えた。マグネチックスターラーで1時間攪拌した後、ジエチルエーテル20mlを加えた。粗生成物を濾過により回収し、アセトン/ジエチルエーテルで洗浄した。白色結晶を真空乾燥させて、第四級塩806mgを得た。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.7。水5mlに一部溶解した塩をエタノール3ml中のt-ブチルアミン(120mg、1.6mmol)および炭酸カリウム(32mg、0.22mmol)の50℃熱混合物に加えた。得られた混合物を攪拌し、1時間還流加熱(〜80℃)した。冷却後、水(20ml)およびジクロロメタン(20ml)を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンおよび酢酸エチルで再抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥させ、ロータベーパー(40℃)で濃縮して、496mgの47AKU-47を得た。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.3。1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ= 2.82 (4H, t); 2.41 (4H, t); 1.12 (9H, s)。13C-NMR(CDCl3): δ= 210.2, 54.3, 46.4, 42.4, 26.6。粗生成物には〜25%(1H-NMR)の出発原料(1-ベンジル-4-ピペリドン)が含まれていた。
【０３９３】
4-(4-メチルベンジルアミノ)-1-t-ブチル-ピペリジン(47AKU-48)
4-メチルベンジルアミン(268mg、2.2mmol)をメタノール5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。メタノール5ml中の47AKU-47(305mg、2.0mmol)を加えた。pH〜5になるまで酢酸(0.3ml)を加えた。NaCNBH3(250mg、4.0mmol)をゆっくりと加えた。ガスの発生が認められた。マグネチックスターラーで4時間攪拌した後、pH〜10になるまでジクロロメタン、2M NaOHおよび水を加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンおよび酢酸エチルで再抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥させた。ロータベーパー(40℃)で濃縮し、556mgの未精製47AKU-48を得た。TLC(ジクロロメタン中20%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A): M+=261.2(MS(%)=57)。
【０３９４】
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-t-ブチルピペリジン-4-イル)-アセトアミド(47AKU-49)
47AKU-48(556mg、2.1mmol)を50ml容フラスコに入れ、ジクロロメタン5mlを加えた。ジクロロメタン10ml中の塩化4-メトキシフェニルアセチル(739mg、4.0mmol)を加えた。マグネチックスターラーで4時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製し、124mg(15%)の生成物を得た。さらにイオン交換クロマトグラフィー(メタノール中10%のNH4OH(25%)水溶液で洗い流した)により精製して、91mg(11%)の47AKU-49を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.5。HPLC-MS(方法A): M+=409.4
0004664564.tif 000109
【０３９５】
実施例131- N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-フェニルエチル-カルバミド(58AKU-1)
47AKU-5-2(219mg、1.0mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン5ml中のイソシアン酸フェネチル(177mg、1.2mmol)を加えた。6時間磁気攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜15%メタノール)により精製して、134mg(37%)の58AKU-1を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.5。HPLC-MS(方法A):
0004664564.tif 000110
0004664564.tif 000111
【０３９６】
実施例132- N-フェニルエチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N’-フェネチル-カルバミド(58AKU-2)
4-(2-フェニルエチル)アミノ-1-メチルピペリジン(131mg、0.6mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン5ml中のイソシアン酸フェネチル(103mg、0.7mmol)を加えた。マグネチックスターラーで4時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(45℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製し、198mg(90%)の58AKU-1を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A):
0004664564.tif 000112
【０３９７】
実施例133- N-(4-メチルベンジル)-N-(1-t-ブチルピペリジン-4-イル)-N’-(4-メトキシベンジル)カルバミド(58AKU-3)
47AKU-5-2(404mg、1.6mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。ジクロロメタン5ml中のイソシアン酸4-メトキシベンジル(326mg、2.0mmol)を加えた。マグネチックスターラーで20時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(45℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜20%メタノールおよび酢酸エチル中0〜30%メタノール)により3回精製して、155mg(23%)の58AKU-3を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法A): M+=424.2(UV/MS(%)=92/83)。
【０３９８】
0004664564.tif 000113
【０３９９】
実施例134- 2-(4-エトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(58AKU-4)
4-エトキシフェニル酢酸(270mg、1.5mmol)を塩化チオニル2mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。混合物を2時間還流加熱した後、ロータベーパー(45℃)で濃縮した。ジクロロメタン5ml中の酸塩化物(1.5mmol)をジクロロメタン5ml中の47AKU-5-2(262mg、1.2mmol)に加えた。20時間磁気攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、272mg(60%)の58AKU-4を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.4。HPLC-MS(方法A):
0004664564.tif 000114
【０４００】
実施例135- 2-(4-ブトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(58AKU-5)
4-ブトキシフェニル酢酸(317mg、1.5mmol)を塩化チオニル2mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。混合物を2時間還流加熱した後、ロータベーパー(45℃)で濃縮した。ジクロロメタン5ml中の酸塩化物(1.5mmol)をジクロロメタン5ml中の47AKU-5-2(262mg、1.2mmol)に加えた。マグネチックスターラーで20時間攪拌した後、反応混合物をロータベーパー(40℃)で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、230mg(47%)の58AKU-5を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.5。HPLC-MS(方法A):
0004664564.tif 000115
【０４０１】
実施例136- 2-(4-i-プロポキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(58AKU-6)
47AKU-29-2(245mg、0.7mmol)をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、50ml容フラスコに入れた。KOH(196mg、3.5mmol)および臭化イソプロピル(200μl、2.1mmol)を加えた。混合物を50℃まで加熱し、24時間攪拌した。冷却後、水および酢酸エチルを加えた。相を分離させた後、水相をジクロロメタンで再抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ロータベーパー(40℃)で濃縮し、188mgを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製し、136mgの58AKU-6(49%)を得た。ジクロロメタン/ヘプタン中2M HCl/ジエチルエーテルによりHCl塩を調製した。TLC(ジクロロメタン中10%メタノール): Rf=0.3。HPLC-MS(方法B):
0004664564.tif 000116
【０４０２】
実施例137-  受容体選択および増幅(R-SAT)アッセイ。
機能的受容体アッセイである、受容体選択および増幅技術(Receptor Selection and Amplification Technology(R-SAT))(既に米国特許第5,707,798号で記載されたものを若干改変)を用いて、5-HT2A受容体での効果に関して化合物をスクリーニングした。要するに、NIH3T3細胞を96ウェル組織培養プレートで70〜80%集密状態になるまで増殖させた。細胞をsuperfect(Qiagen Inc.)を用いて製造業者のプロトコールに従い、プラスミドDNAで12〜16時間トランスフェクトした。R-SATは一般に50ng/ウェルの受容体および20ng/ウェルのβ-ガラクトシダーゼプラスミドDNAを用いて実施した。用いた全ての受容体およびG-タンパク質構築物は、米国特許第5,707,798号で記載されるようにpSI哺乳動物発現ベクター(mammalian expression vector)(Promega Inc)に含まれていた。5HT2A受容体遺伝子を、既に報告されている配列に基づくオリゴデオキシヌクレオチドを用いて、脳cDNAのnested PCRにより増幅した(Saltzmanら Biochem. Biophys. Res. Comm. 181: 1469-78 (1991)参照のこと)。大規模トランスフェクションでは、細胞を12〜16時間トランスフェクトした後、トリプシン処理し、DMSO中で凍結させた。凍結細胞を後に解凍し、薬剤を含有する96ウェルプレートに各ウェル当たり10,000〜40,000細胞を播種した。両方法を用いた後、細胞を5%周囲CO2の加湿大気中、5日間増殖させた。次いで、培地をプレートから取り出し、β-ガラクトシダーゼ基質ONPGを添加してマーカー遺伝子活性を測定した(5%NP-40含有PBS中)。得られた比色分析反応を分光測光プレートリーダー(Titertek Inc.)で420nMにおいて測定した。全データをコンピュータプログラムXLFit(IDBSm)により解析した。この効果は、対照化合物(5HT2Aの場合にはリタンセリン)による抑制に対する最大抑制率である。pIC50は、負数をとるlog(IC50)である(なお、IC50は50%最大抑制をもたらす計算モル濃度である)。本発明の数種類の化合物で
得られた結果を以下の表4に示す。
【０４０３】
【表３】
表4. 5-HT2A受容体における化合物の、リタンセリンと比較した効果
およびpIC50
0004664564.tif 000117
【０４０４】
実施例138- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩の選択性プロフィール
R-SATアッセイ(上記実施例137に記載)を用いて、2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩の選択性を調べた。この化合物の種々の受容体での幅広いプロファイリングによる結果を以下の表4で報告する。NRは反応なし、すなわち、調べた化合物が調査した受容体において何の影響も及ぼさなかったことを意味する。
【０４０５】
【表４】
表4. 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミドの選択性
0004664564.tif 000118
0004664564.tif 000119
【０４０６】
実施例139- 2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩(AC-90,179)のin vivo薬理試験
方法
動物および装置
ラット試験で使用した装置は、驚愕装置および驚愕測定における詳細を参照。
【０４０７】
雄Non-Swiss Albinoマウスおよび雄Sprague-Dawleyラット(Harlan Sprague-Dawley)を、温度および湿度が制御され、水および食物(Harlan Teklad)が自由に得られる部屋に収容した(4マウス/ケージ; 2ラット/ケージ)。マウスは12時間の明暗サイクル下で飼育したが、ラットは12時間の逆明暗周期下で飼育した。マウスの運動および観察試験のために、プラスチック製20×20×30cm活動ケージに光電ビーム(Accu Scan Instruments)を設けた。ラット試験では、驚愕チャンバー(San Diego Instruments)を使用した(驚愕装置および測定で詳述する、Mansbachら, (1988) Psychopharmacology 94: 507-14を参照のこと)。
【０４０８】
手順
首振り(head twitch)の観察
マウスを、DOI 2.5mg/kg腹腔内投与により処置した。5分後、マウスをAC-90179皮下投与により処置し、活動ケージに入れた。10分後、繰り返し標本抽出手法によりマウスを観察した。各マウスを10秒間観察し、首振り行動の有(1)または無(0)を評価した(15分間に計6回観察し、首振りの評価点を0〜6とした)。各々の用量の組合せを別々の動物群(n=8)で調べた。実験者には薬剤条件を伏せた。首振りの評価点の平均をとり、引き続いて分散分析(ANOVA)およびpost-hoc Dunnett t-検定比較を行った。
【０４０９】
歩行活動
活動亢進試験のため、セッション15分前にマウスをジゾシルピン 0.3mg/kgまたはd-アンフェタミン 3.0mg/kgの腹腔内投与により処置した。前処置の5分後、マウスをAC-90179皮下投与により処置し、活動ケージに入れた。自発的活動については、AC-90179を単独で投与した。明かりをつけた部屋の中で順化することなく15分のセッション中に歩行活動データを集めた。各々の用量の組合せを別々の動物群(n=8)で調べた。移動距離(cm)を計算し、平均をとり、引き続いてANOVAおよびpost-hoc Dunnett t-検定比較を行った。
【０４１０】
驚愕試験
ラットを試験した。各群(n=10)を驚愕反応性およびプレパルス抑制(PPI; Mansbachら, (1988) Psychopharmacology 94: 507-14を参照のこと)のレベルに対応させた。2日後、試験セッションを開始し、一定のバックグラウンドノイズ（65dB）による5分間の順化期間の後、音刺激を60回与えて音響驚愕反応を測定した。60回の試験は、120dB広帯域パルスを40ミリ秒で22回；各プレパルス強度(68、71、77dB)を20ミリ秒後、120dB広帯域パルスを100ミリ秒、次いで40ミリ秒で10回；および刺激を与えずにラットにおける一般的な運動活性を評価するNOSTIM試験を8回、で構成されていた。試験30分前、ラットを滅菌水(皮下)、リスペリドン(1.0mg/kg、腹腔内)またはAC-90179(皮下)で処置した。5分後、ラットにDOI(0.5mg/kg、皮下)または0.9%生理食塩水(皮下)を投与した。1週間後、ラットに同じ前処置薬剤またはビヒクルを投与し、前週に施した処置とは反対の処置を交差して行った。3種類のプレパルス強度における驚愕の大きさおよびPPI率%を他の文献(Bakshi,ら, (1994) J. Pharmacol. Exp. Ther. 271: 787-94)で記載されるように算出し、反復測定でANOVAを行った。
【０４１１】
結果
新規な抗精神病薬としての選択的5-HT2A受容体インバースアゴニストの臨床的有用性をさらに特徴付けるために、AC-90179を首振り、歩行活動およびプレパルス抑制挙動モデルで試験した。DOI処置（2.5mg/kg、腹腔内、15分）したマウスの平均首振り評価点は2.6(±0.3、S.E.M.)であった。AC-90179（0.1〜30mg/kg、皮下、10分）では、最小有効量1mg/kgでDOIにより誘導される首振りが用量相関的に減少し、高用量で首振り行動が完全になくなった(図2)。
【０４１２】
運動試験(図3)では、ビヒクル投与後、マウスは平均794cm(±122、S.E.M.)移動した。ジゾシルピン（0.3mg/kg、腹腔内、15分）およびd-アンフェタミン（3.0mg/kg、腹腔内、15分）により、移動距離が各々平均2625cm(±312)および3367cm(±532)延びた。AC-90179（0.3〜10mg/kg、皮下、10分）は、d-アンフェタミンではなく、ジゾシルピンによって誘導される活動亢進を減弱した。ジゾシルピンに対する最小有効量は1mg/kgであり、AC-90179は試験した最大量(30mg/kg)でのみ自発歩行活動を低下させた。
【０４１３】
AC-90179群のPPIデータでの三元繰返し測定(3-way repeated measures)ANOVAにより、処置[F(1,37)=27.73、p=＜0.01]および前処置相互作用による処置[F(3,37)=8.22、p=＜0.01]の全ての効果が示された(図4)。DOIはPPIを有意に攪乱させたが、AC-90179は特に高用量でこの攪乱の回復に有効であった。AC-90179は単独ではPPIに作用せず、前処置のPPI率%への有意な効果はなかった(P＞0.05)。本発明者らの研究室でのこれまでの研究により、リスペリドンがDOIのPPI攪乱作用を防ぐのに有効であることがわかっているため、これを正の対照として使用した。リスペリドン群のPPIデータでの三元繰り返し測定ANOVAにより、処置[F(1,18)=14.08、p=＜0.01]および前処置相互作用による処置[F(1,18)=24.48、p=＜0.01]の有意な効果も示された。予想通り、リスペリドンはDOI処置ラットのPPIの回復にも有効であった。また、前処置効果のないことから明らかなように、リスペリドンも単独ではPPIへの効果はなかった(P＞0.05)。パルス強度との有意な相互作用がないことから、3種類のパルス強度全てのデータをグラフには使用しなかった。
【０４１４】
処置相互作用による有意な前処置が存在したため、生理食塩水およびDOI処置群で２つ１組にて二元繰り返し測定ANOVAを行った。ビヒクル処置ラットでは、AC-90179(P＞0.025)またはリスペリドン(P＞0.025)のPPIへの効果はなかった。DOI処置群では、AC-90179[F(3,37)=5.68、p=＜0.01]およびリスペリドン[F(1,18)=16.73、p=＜0.01]によるPPI率%への有意な効果が示された。
【０４１５】
AC-90179群の驚愕の大きさに関する三元繰り返し測定ANOVAでは、前処置[F(3,37)=2.89、p=0.048]および処置[F(1,37)=10.27、p=＜0.01]による驚愕の大きさへの有意な効果が示されたが、前処理相互作用による処置にはなかった(p＞0.05; 図1、パネルC挿入図)。一方、リスペリドンには驚愕の大きさへの効果はなかった(P＞0.05)。
【０４１６】
実施例140-  さらなる化合物のin vivo薬理試験
実施例139に記載したように、DOIで処置したマウスの種々の化合物による首振り行動への効果を観察した。結果を下記の表5にまとめる。
実施例139に記載したように、DOIで処置したマウスの種々の化合物による首振り行動への効果を観察した。動物に、指示された化合物0.1〜30mg/kgを皮下注射により投与した。MEDとは、首振り評価点(上記)の統計的に有意な低下が認められる最小有効量を示す。MED=in vivo最小有効量。
【０４１７】
【表５】
表5. DOIにより誘導されたマウスの首振りを減弱する能力に関する
類似体の比較
0004664564.tif 000120
MED=in vivo最小有効量
【０４１８】
これらの実施形態は本発明のいくつかの態様を例示するものであって、本明細書で記載および請求する本発明は本明細書に開示した特定の実施例によってその範囲が限定されるものではない。いずれの同等の実施形態も本発明の範囲とする。実際には、本発明の種々の改変、ならびに本明細書で例示し、かつ、説明したものについては上記の記載から当業者には理解されよう。かかる改変もまた添付の請求項の範囲とする。
【０４１９】
本明細書で記載した全ての参考文献の内容は参照により本明細書に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  5-HT2A受容体インバースアゴニストとしての26HCH17およびリタンセリンの用量反応解析により得られたデータを表したグラフ。
【図２】  2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩を与えたマウスで得られたin vivo薬理学的データを表したグラフ。図2は、この新規な抗精神病性化合物の頭部痙攣挙動(首振り行動)モデルでの効果を示している。
【図３】  新規な抗精神病性化合物の頭部痙攣挙動(首振り行動)モデルでの効果を示すグラフ。図3は、運動試験の結果を示している。
【図４】  新規な抗精神病性化合物の運動試験の結果を示すグラフ。図4では、プレパルス抑制調査の結果を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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