(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
0004782337.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物。式中、RおよびR1 は同じかまたは異なり、各々は低級C1-6アルキル、または炭素環式基を表し、ここで、当該炭素環式基の環原子の総数は5〜10個であり、当該環原子は１または２個の環を形成し、その１の環または当該２個の各環の環原子の総数は5または6個であり、あるいは
RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式環を形成し、当該複素環式環はN、OまたはSから選択される１以上の追加のヘテロ原子を含有することができ、当該複素環式環は場合により低級C1-4アルキル基またはベンジル基で置換され、Z は:
(A)
【化２】
0004782337.tif 000025
[式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、炭素環式基または複素環式基であり、当該炭素環式基または複素環式基の環原子の総数は5〜10個であり、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または当該２個の各環の環原子の総数は５または６個であり、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g) C1-4低級アルキル、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)（R6およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k)OR10（R10は水素または飽和または不飽和で未置換またはNRR1基（RおよびR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル）、ならびに (l) OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択され、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、 (vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2、およびCF3からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換され、(ix)NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選択され、あるいは
R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成し、当該炭素環式環または複素環式環の環原子の総数は5または6個であり、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選択される1以上の置換基により置換され、そして
R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。]、あるいは
(B)
【化３】
0004782337.tif 000026
（式中、R5は水素または低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換することができる。）である。ただし、Z基が：
【化３０】
0004782337.tif 000027
を表すとき、RおよびR1は双方とも同時にはメチルであることができず、あるいはRおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって：
【化３１】
0004782337.tif 000028
を形成できない。
【請求項２】
構造式(IA’):
【化４】
0004782337.tif 000029
を有する請求項１に記載の式(I)の化合物。式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、炭素環式基または複素環式基であり、ここで、当該炭素環式基または複素環式基の環原子の総数は5〜10個であり、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または当該２個の各環の環原子の総数は５または６個であり、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択され、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、(vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(ix) NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11（R6、R8、 R10 および R11は上記定義の通りである）から選択されるかあるいは
R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成し、当該炭素環式環または複素環式環の環原子の総数は5または6個であり、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10、ならびにOCOR11（R6、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選択される1以上の置換基により置換され、そして
R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。
【請求項３】
構造式(IA’):
【化３５】
0004782337.tif 000030
を有する請求項１に記載の式(I)の化合物。式中、R、R1 およびR4 は請求項１で定義した通りであり、そして
R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、炭素環式基または複素環式基であり、ここで、当該炭素環式基または複素環式基の環原子の総数は5〜10個であり、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または当該２個の各環の環原子の総数は５または６個であり、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立して(a)Cl、(b)Br、(c)F、(d)OH、(e)NO2、(f)CF3、(g)C1-4低級アルキル、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j)N(R6)(R8)（R6およびR8は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）、(k)OR10（R10は水素または飽和または不飽和で未置換またはNRR1基（RおよびR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル）ならびに(l)OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択され、 (iii) Cl、(iv)Br、(v) F、(vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(ix) NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11（R6、R8、 R10 および R11は請求項１で定義した通りである）からなる群から選択される。
【請求項４】
R2 および R3 が水素である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R2 または R3のうちの一つは水素であり、他は(i)置換されたまたは未置換の、炭素環式基または複素環式基であり、ここで、当該炭素環式基または複素環式基の環原子の総数は5〜10個であり、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または当該２個の各環の環原子の総数は５または６個であり、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択され、(ii) Cl、(iii)Br、(iv) F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(viii) NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、ならびに(xii) OCOR11（R6、R8、 R10 および R11は請求項１で定義した通りである）から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
R2 が水素であり、R3が(i)置換されたまたは未置換の、炭素環式基または複素環式基であり、当該炭素環式基または複素環式基の環原子の総数は5〜10個であり、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または当該２個の各環の環原子の総数は５または６個であり、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択され、(ii) Cl、(iii)Br、(iv) F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(viii) NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、ならびに(xii) OCOR11（R6、R8、 R10 および R11は請求項１で定義した通りである）から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R3 が水素であり、R2が(i)置換されたまたは未置換の、炭素環式基または複素環式基であり、当該炭素環式基または複素環式基の環原子の総数は5〜10個であり、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または当該２個の各環の環原子の総数は５または６個であり、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択され、(ii) Cl、(iii)Br、(iv) F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(viii) NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、ならびに(xii) OCOR11（R6、R8、 R10 および R11は請求項１で定義した通りである）から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、置換されたまたは未置換の、炭素環式基または複素環式基であり、当該炭素環式基または複素環式基の環原子の総数は5〜10個であり、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または当該２個の各環の環原子の総数は５または６個であり、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は請求項１で定義した通りである）からなる群から選択される基を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
R3が、置換されたまたは未置換の、炭素環式基または複素環式基であり、当該炭素環式基または複素環式基の環原子の総数は5〜10個であり、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または当該２個の各環の環原子の総数は５または６個であり、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は請求項１で定義した通りである）からなる群から選択される基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
R3が水素、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和もしくは不飽和の低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基（未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができる）、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は請求項１で定義した通りである）からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
R2が水素、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和もしくは不飽和の低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基（未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができる）、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は請求項１で定義した通りである）からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
炭素環式基または複素環式基上の置換基が独立してOHまたはOR10 （R10 は請求項１で定義した通りである）である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
R2 または R3 の一方がフェニルまたは１〜３個のOHまたはOR10で置換されたフェニルである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
R10 がメチルまたは式：
【化５】
0004782337.tif 000031
を表す請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R2 または R3 が水素または低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を表す請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
R2 または R3 の一方がメチルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
構造式(IA"):
【化６】
0004782337.tif 000032
を有する請求項２に記載の式(IA)の化合物。式中、R、R1およびR4は請求項１で定義した通りであり、R2およびR3は一緒になって環Qを表し、当該環Qは炭素環式環または複素環式環であり、当該炭素環式環または複素環式環の環原子の総数は5または6個であり、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10、ならびにOCOR11（R6、R8 、R10およびR11は請求項１で定義した通りである）から選択される1以上の置換基により置換される。
【請求項１８】
環Qは炭素環式芳香環または複素環式芳香環を表し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択され、前記環は未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10、およびOCOR11（R6、R8 、R10およびR11は請求項１で定義した通りである）から選択される1以上の置換基により置換される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
環Qがベンゼン環またはピリジン環を表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化７】
0004782337.tif 000033
（式中、R、 R1、 R2、 R3 および R4 は請求項１〜１９のいずれかで定義した通りである。）からなる群から選択される構造を有する請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
構造式(IA)xを有する請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
構造式(IA)yを有する請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
構造式(IA)zを有する請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
R4が水素、OHまたはOCH3を表す請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
構造式(IB):
【化８】
0004782337.tif 000034
（式中、RおよびR1 は請求項１で定義した通りであり、R5 は水素、低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基を表し、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換することができる）を有する請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項２６】
式：
【化９】
0004782337.tif 000035
（式中、R、R1 およびR5は請求項１〜２５のいずれかで定義した通りである。）からなる群から選択される構造式を有する請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
構造式(IB)wを有する請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
構造式(IB)xを有する請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
構造式(IB)yを有する請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
構造式(IB)zを有する請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
R5が水素またはメチルを表す請求項２５〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
RおよびR1 が同じかまたは異なり、各々がC1-4アルキル基またはC5-8シクロアルキル基を表す請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式環を形成する、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
RおよびR1 が同じかまたは異なり、各々がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基を表す請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、N-ベンジルピペリジンまたはモルホリン基を形成する請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
下記：
7-(4-ピペリジノブチ-2-イン)オキシ-4'-メトキシイソフラボン(VIB 15)、
7-(4-モルホリノブチ-2-イン)オキシ-4'-メトキシイソフラボン(VIB 17)、
7-[4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ブチ-2-イン]オキシ-4'-メトキシイソフラボン(VIB 16)、
7-(4-ピロリジンブチ-2-イン)オキシ-4'-メトキシイソフラボン(VIB 91)、
7-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)オキシ-4'-メトキシイソフラボン(VIB 90)、
7-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)オキシイソフラボン(VIB 92)、
7-(4-モルホリノブチ-2-イン)オキシイソフラボン(VIB 93)、
7-(4-モルホリノブチ-2-イン)オキシ-2-メチル-4'-メトキシイソフラボン(VIB 105),
7-(4-モルホリノブチ-2-イン)オキシ-5-ヒドロキシ-4'-メトキシイソフラボン(VIB 102)、
7-(4-ビス-4-モルホリノブチ-2-イン)オキシイソフラボン(VIB 97)、
7-(4-モルホリノブチ-2-イン)オキシフラボン (VIB 103)、
7-(4-モルホリノブチ-2-イン)オキシ-3-メチルフラボン(VIB 104)、
7-(4-モルホリノブチ-2-イン)オキシ-4-メチルクマリン(VIB 95)、
7-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)オキシ-4-メチルクマリン(VIB 94)、
1-(4-モルホリノブチ-2-イン)オキシアントン(VIB 99)、
1-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)オキシアントン(VIB 98)、
2-(4-モルホリノブチ-2-イン)オキシアントン(VIB 101)、
2-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)オキシアントン(VIB 100)、および
2-(4-モルホリノブチ-2-イン)オキシアントン(VIB 96)
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
癌化学療法または抗増殖剤薬剤における多剤耐性の調節剤として使用するための請求項１〜３６のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項３８】
多剤耐性がP-グリコプロテインにより媒介される請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
組合せ療法のための抗増殖剤薬剤の製造における式(I)：
【化３２】
0004782337.tif 000036
の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物の使用。式中、RおよびR1 は同じかまたは異なり、各々は低級C1-6アルキル、または炭素環式基を表し、ここで、当該炭素環式基の環原子の総数は5〜10個であり、当該環原子は１または２個の環を形成し、その１のまたは当該２個の各環の環原子の総数は5または6個であり、あるいは
RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式環を形成し、当該複素環式環はN、OまたはSから選択される１以上の追加のヘテロ原子を含有することができ、当該複素環式環は場合により低級C1-4アルキル基またはベンジル基で置換され、Z は:
(A)
【化３３】
0004782337.tif 000037
[式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、炭素環式基または複素環式基であり、当該炭素環式基または複素環式基の環原子の総数は5〜10個であり、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または当該２個の各環の環原子の総数は５または６個であり、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g) C1-4低級アルキル、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)（R6およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k)OR10（R10は水素または飽和または不飽和で未置換またはNRR1基（RおよびR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル）、ならびに (l) OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択され、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、 (vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2、およびCF3からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換され、(ix)NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選択され、あるいは
R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成し、当該炭素環式環または複素環式環の環原子の総数は5または6個であり、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選択される1以上の置換基により置換され、そして
R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。]、あるいは
(B)
【化３４】
0004782337.tif 000038
（式中、R5は水素または低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換することができる。）である。
【請求項４０】
１種以上の抗新生物剤または細胞分裂停止剤と組み合わせる抗増殖剤薬剤の製造における請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
抗新生物剤または細胞分裂停止剤が、アントラサイクリン類、エピポドフィロトキシン類、アクチノマイシンD、ビンカアルカロイド類、コルヒチン類、パクリタクセルまたはドセタクセルからなる群から選択される請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
請求項１〜３８のいずれかで定義した通りの式(I)の１種以上の化合物を１種以上の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項４３】
１種以上の抗新生物剤または細胞分裂停止剤をさらに含む請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
抗新生物剤がパクリタクセルまたはドセタクセルから選択される請求項４３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
多剤耐性の発展は癌治療において課題を多くもたらす。過去十年内に、腫瘍細胞の薬物耐性について数種のメカニズムが確認されてきた。多剤耐性(MDR)の一体型は、エネルギー依存性、膜−結合流出ポンプいわゆるP-グリコプロティン(PGP)により媒介されることが示された (Biochem. Biophys. Acta, 455, 152, 1976)。PGPは、低基質特異性をもつATP-結合性カセットの一員を表す(Nature, 323, 448, 1986)。アントラサイクリン類、エピポドフィロトキシン類（epipodophyllotoxins）、アクチノマイシンD、ビンカアルカロイド類、コルヒチンおよびタクソールのような広範囲の細胞分裂停止薬はPGP-媒介流出により排出される。過去数年内では、種々の物質がPGP-媒介薬物流出を抑制し、それにより、化学療法剤に向けて感受性を再確立することが示されてきた(Pharmacol. Rev. 42, 155, 1990)。これらには、ベラパミルのようなイオンチャンネルブロッカー(Cancer Res 41, 1967, 1981)、アミオダロン(Cancer Res 46, 825, 1986)、プロパフェノン(Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 34, 321, 1993)、ジヒドロピリジン類(Cancer Res. 43, 2267, 1983)およびフェノチアジン類(Mol. Pharmacol 35, 105, 1989)等がある。臨床研究において得られた予備的結果は、明らかに、MDRの調節は血液学的悪性腫瘍において成功したアプローチに違いないが、重篤な副作用（心臓作用、免疫抑制および腎毒性）がしばしば調節剤の最適投与量をできなくしてしまうことを示す(Cancer 72, 3553, 1993)。したがって、限られた副作用をもつ特別に設計された高活性調節剤が緊急に要求される。
【０００２】
本発明は、一定の天然および合成フラボノイド類に関連する構造を有する化合物の新規な種類に関し、そしてその医薬用途に関する。
したがって、本発明の一態様では、式(I):
【０００３】
【化１０】
0004782337.tif 000002
【０００４】
の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物が提供される。式中、RおよびR1 は同じかまたは異なり、各々は低級C1-6アルキル、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、その１のまたは各環は5または6個の環原子を含有し、あるいは
RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式環を形成し、当該複素環式環はN、OまたはSから選択される１以上の追加のヘテロ原子を含有することができ、当該複素環式環は場合により低級C1-4アルキル基またはベンジル基で置換され、Z は:
(A)
【０００５】
【化１１】
0004782337.tif 000003
【０００６】
[式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキルを表す）、(k)OR10 ｛R10は水素または飽和もしくは不飽和で未置換もしくはNRR1基（RおよびR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル｝、ならびに (l)OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）、からなる群から選択される当該炭素環式基または複素環式基、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、 (vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換もしくはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(ix) NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10 ならびに(xiii)OCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選択され、あるいは
R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10 およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選択される1以上の置換基により置換され、そして
R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。]、あるいは
(B)
【０００７】
【化１２】
0004782337.tif 000004
【０００８】
（式中、R5は水素または低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換することができる。）を表す。ただし、Z基が：
【化３５】
0004782337.tif 000005
を表すとき、RおよびR1は双方とも同時にはメチルであることができず、あるいはRおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって：
【化３６】
0004782337.tif 000006
を形成できない。
【０００９】
したがって、一態様では、本発明は、構造式(IA'):
【００１０】
【化１３】
0004782337.tif 000007
【００１１】
［式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される当該炭素環式基または複素環式基、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、(vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(ix) NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11     （R6、R8、 R10 および R11 は上記定義の通りである）から選択されるかあるいは
R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選択される1以上の置換基により置換され、そして
R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である］を有する化合物を提供する。
【００１２】
化合物の好適な群は、R、R1 およびR4 は上記式(IA')について定義した通りであり、そして
R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立して(a)Cl、(b)Br、(c)F、(d)OH、(e)NO2、(f)CF3、(g)C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j)N(R6)(R8) （R6およびR8は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）、(k)OR10｛R10は水素または飽和もしくは不飽和で未置換もしくはNRR1基（RおよびR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル｝、ならびに(l)OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）、 (iii) Cl、(iv)Br、(v) F、(vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(ix) NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11      （R6、R8、 R10 および R11 は式(I)について定義した通りである）からなる群から選択されるようなものである。
【００１３】
この群の中では、R2 および R3 が双方とも水素を表すことができる。化合物のうちさらに好適な群は、R1 または R2のうちの一つは水素であり、他は(i)置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭素環式基または複素環式基、(ii) Cl、(iii)Br、(iv) F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(viii) NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、ならびに(xii) OCOR11      （R6、R8、 R10 および R11 は式(I)について定義した通りである）から選択されるようなものである。
【００１４】
化合物のこの好適な群内で、化合物のさらに好適な群は、R2 が水素であり、R3が(i)置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭素環式基または複素環式基、(ii) Cl、(iii)Br、(iv) F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができるもの、(viii) NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、ならびに(xii) OCOR11      （R6、R8、 R10 および R11 は式(I)について定義した通りである）から選択されるような化合物である。
【００１５】
化合物のうちさらに好適な群は、R3 が水素であり、R2が(i)置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭素環式基または複素環式基、(ii) Cl、(iii)Br、(iv) F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができる、(viii) NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、ならびに(xii) OCOR11   （R6、R8、 R10 および R11 は式(I)について定義した通りである）から選択されるような化合物である。
【００１６】
本発明のさらに好適な実施態様は、R2が、置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は式(I)について定義した通りである）からなる群から選択される化合物である。これらの化合物について、R3は水素、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和もしくは不飽和の低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基（未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができる）、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は式(I)について定義した通りである）からなる群から選択される。
【００１７】
あるいは、R3は、置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は式(I)について定義した通りである）からなる群から選択されることができる。これらの化合物について、R2は、好ましくは、水素、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和もしくは不飽和の低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基（未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができる）、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は式(I)について定義した通りである）からなる群から選択される。
【００１８】
R2 および／またはR3 が置換した炭素環式基または複素環式基を表す場合、当該炭素環式基または複素環式基上の置換基は、好ましくは、OH またはOR10 （R10 は式(I)について定義した通りである）から選択される。
【００１９】
特に好適な炭素環式基は、フェニルまたは１〜３個のOH またはOR10 基で置換されたフェニルである。これらの化合物について、R10は、好ましくはメチルまたは式
【００２０】
【化１４】
0004782337.tif 000008
【００２１】
を表す。
R2 または R3の一方が水素または低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を表す場合の化合物も好適であり、メチルの場合の化合物が特に好適である。
【００２２】
本発明は、構造式(IA"):
【００２３】
【化１５】
0004782337.tif 000009
【００２４】
を有する式(I)の化合物も提供する。式中、R、R1およびR4は式(I)について定義した通りであり、R2およびR3は一緒になって環Qを表し、当該環Qは5または6個の環原子を有する炭素環式環または複素環式環であり、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10、ならびにOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は式(I)について定義した通りである）から選択される1以上の置換基により置換される。
【００２５】
これらの化合物について、環Qは、好ましくは炭素環式芳香環または複素環式芳香環であり、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択され、前記環は未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10、およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は式(I)中で定義した通りである）から選択される1以上の置換基により置換される。特に好適な環Qがベンゼン環またはピリジン環を表す場合のような化合物である。
【００２６】
置換基Zは芳香族環中のいずれの位置に結合しても良い。したがって、上記式(IA')または(IA")の化合物は、構造(IA)x、(IA)y および(IA)z:
【００２７】
【化１６】
0004782337.tif 000010
【００２８】
（式中、R、 R1、 R2、 R3 および R4 は上記で定義した通りである。）を有する化合物を含む。
上述式(IA')または(IA")の化合物について、R4 は好ましくは水素、OH またはOCH3を表す。
【００２９】
本発明はさらに構造式(IB):
【００３０】
【化１７】
0004782337.tif 000011
【００３１】
を有する式(I)の化合物を提供する。式中、RおよびR1 は式(I)について定義した通りであり、R5 は水素、低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であり、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換することができる）を表す。好適な実施態様では、R5は水素またはメチルを表す。
【００３２】
上述式(IB)の化合物について、置換基Zは芳香族環中のいずれの位置にでも結合できる。したがって、上述式(IB)の化合物について、構造(IB)w、(IB)x、(IB)yおよび(IB)z:
【００３３】
【化１８】
0004782337.tif 000012
【００３４】
（式中、R、R1 およびR5は式(I)について定義した通りである。）を有する化合物を含む。
式(I)、(IA')、(IA")または(IB)の化合物について、置換基RおよびR1 が同じかまたは異なり、好ましくは、各々がC1-4アルキル基またはC5-8シクロアルキル基を表す。化合物のこの基の範囲内で、RおよびR1 は好ましくは独立してメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基から選択される。
【００３５】
化合物の好適な基では、RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式環を形成する。これらのうち、RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、N-ベンジルピペラジンまたはモルホリン基を形成する。
【００３６】
式(I)の化合物は塩基性アミノ官能基を含有し、したがって、薬学的に許容できる酸、例えば、塩酸やリン酸と酸付加塩に変換し得ることが了解されるであろう。このような塩も本発明に含まれる。
【００３７】
式(I)の化合物は、下記のステップを含む方法により都合良く製造できる。すなわち、
(i)ヒドロキシ誘導体（Z-OH）と臭化プロパルギルとを反応させてアルキン（Z-OCH2C(H）を形成し、そして
(ii)このアルキン（Z-OCH2C(H）とアミン（HNIRR1）とを反応させる各ステップである。このような方法は本発明の別の態様を形成する。
【００３８】
本発明は、さらに癌化学療法の多剤耐性の調節剤としてまたは抗増殖性薬剤として使用するための上記定義した通りの式(I)の化合物を提供する。特に、式(I)の化合物はP-グリコプロティンにより関与された多剤耐性の調節に特に有用である。
【００３９】
本発明は、新生物、特に子宮、卵巣または乳房に存在するような新生物の治療または予防用薬剤の製造における式(I)：
【化３７】
0004782337.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物をさらに提供する。
式中、RおよびR1 は同じかまたは異なり、各々は低級C1-6アルキル、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、その１のまたは各環は5または6個の環原子を含有し、あるいは
RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式環を形成し、当該複素環式環はN、OまたはSから選択される１以上の追加のヘテロ原子を含有することができ、当該複素環式環は場合により低級C1-4アルキル基またはベンジル基で置換され、Z は:
(A)
【化３８】
0004782337.tif 000014
[式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基から選択され、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k)OR10 （R10は水素または飽和または不飽和で未置換またはNRR1基（RおよびR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル）、ならびに (l) OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭素環式基または複素環式基、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、 (vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2、およびCF3からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換され、(ix)NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選択され、あるいは
R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10 およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選択される1以上の置換基により置換され、そして
R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。]、あるいは
(B)
【化３９】
0004782337.tif 000015
（式中、R5は水素または低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換することができる。）である。さらに、式(I)の化合物はパクリタクセル（paclitaxel）耐性癌細胞およびドセタクセル（docetaxel）耐性癌細胞の治療のための薬剤の製造に特に有用であることができる。
【００４０】
式(I)の化合物は、パクリタクセルやドセタクセルのような１種以上の抗新生物剤または細胞分裂停止剤と式(I)の化合物との組合せ使用を含む組合せ療法における抗増殖性薬剤として有利に使用することもできる。この組合せ療法は式(I)の化合物と、アントラサイクリン類、エピポドフィロトキシン類、アクチノマイシンD、ビンカアルカロイド類、コルヒチン、パクリタクセルまたはドセタクセルを含む１種以上の抗新生物剤または細胞分裂停止剤とを同時または逐次的に投与することを含みうる。このような組合せ療法は本発明の別の態様を形成する。
【００４１】
本発明の化合物は、さらに更年期障害や骨粗鬆症の治療または予防用薬剤の製造に使用できる。
本発明は、さらに１種以上の式(I)の化合物と１種以上の薬学的に許容できる賦形剤とを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、パクリタクセルやドセタクセルのような１種以上の抗新生物剤または細胞分裂停止剤も含有しうる。
【００４２】
【実施例】
今、本発明を例証的実施例のために添付の化学式に言及しながら記載する。
（実施例１）プロピニルオキシ誘導体を得るための一般的な条件
【００４３】
【化１９】
0004782337.tif 000016
【００４４】
ヒドロキシ誘導体(0.01 モル)、K2CO3 (0.02 モル)、 KI (0.01モル)、臭化プロパルギル(0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を適当な溶媒で結晶化させた。
【００４５】
（実施例２）7-プロピニルオキシ-4'-メトキシイソフラボンの製造
7-ヒドロキシ-4'-メトキシイソフラボン(2.68 g, 0.01モル) 、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.75gで、次の特性を有する。
m.p.145-146℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.6 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 6.93-8.27 (m, 8H)。
【００４６】
（実施例３）7-プロピニルオキシイソフラボンの製造
7-ヒドロキシイソフラボン(2.38 g, 0.01モル) 、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.1gで、次の特性を有する。m.p. 130-131℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.6 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.99 - 8.28 (m, 7H)。
【００４７】
（実施例４）7-プロピニルオキシ-2-メチル-4'-メトキシイソフラボンの製造
7-ヒドロキシ-2-メチル-4'-メトキシイソフラボン(2.82 g, 0.01モル) 、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.24gで、次の特性を有する。m.p. 139-140℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.29 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.93-8.17 (m, 7H)。
【００４８】
（実施例５）7-プロピニルオキシ-5-ヒドロキシ-4'-メトキシイソフラボンの製造
5,7-ジヒドロキシ-4'-メトキシイソフラボン(2.84 g, 0.01モル) 、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.25gで、次の特性を有する。m.p. 174-176℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.6 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 6.47-7.91 (m, 7H), 12.90 (s, 1H)。
【００４９】
（実施例６）7,4'-ジプロピニルオキシイソフラボンの製造
5,7-ジヒドロキシ-4'-メトキシイソフラボン (2.54 g, 0.01モル) 、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.72g, 0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.31gで、次の特性を有する。m.p. 162-163℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.44 (m, 1H, CH), 2.57 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.85-8.08 (m, 8H)。
【００５０】
（実施例７）1-プロピニルオキシキサンテン-9-オンの製造
3-ヒドロキシキサンテン-9-オン(2.12 g, 0.01モル) 、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.0gで、次の特性を有する。m.p. 168-169℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.56 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.95 - 8.33 (m, 7H)。
【００５１】
（実施例８）2-プロピニルオキシキサンテン-9-オンの製造
2-ヒドロキシキサンテン-9-オン(2.12 g, 0.01モル)、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.25gで、次の特性を有する。m.p.153-154℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.58 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 7.35-8.38 (m, 7H)。
【００５２】
（実施例９）3-プロピニルオキシキサンテン-9-オンの製造
3-ヒドロキシキサンテン-9-オン(2.12 g, 0.01モル)、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.25gで、次の特性を有する。m.p.142-144℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.61 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 6.98-8.38 (m, 7H)。
【００５３】
（実施例１０）7-プロピニルオキシフラボンの製造
7-ヒドロキシフラボン (2.38 g, 0.01モル)、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.58gで、次の特性を有する。m.p. 199-200℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.6 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.75-8.18 (m, 9H)。
【００５４】
（実施例１１）7-プロピニルオキシ-3-メチルフラボンの製造
7-ヒドロキシ-3-メチルフラボン(2.52 g, 0.01モル)、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.32gで、次の特性を有する。m.p. 179-180℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.15 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.95-8.25 (m, 8H)。
【００５５】
（実施例１２）7-プロピニルオキシ-4-メチルクマリンの製造
7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン(1.76 g, 0.01モル)、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は1.93gで、次の特性を有する。m.p.140-141℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.4 (s), 2.69 (m), 4.8 (s, 2H), 6.15-7.58 (m, 4H).
（実施例１３）アミノプロピニルオキシ誘導体の一般的条件
【００５６】
【化２０】
0004782337.tif 000017
【００５７】
EtOH/H2O (20 mL)中のホルムアルデヒド(0.5 ml)、選択したアミン(6ミリモル)およびCuSO4 (0.1 g)溶液をEtOH/H2O (20 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(4.6 ミリモル)に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (30 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、適当な溶媒で結晶化させた。
【００５８】
（実施例１４）7-(4-ピペリジノブチ-2-イン)-オキシ-4'-メトキシイソフラボン（添付化学式図VIB 15参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ピペリジン (0.85g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.08g, 0.01モル)に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.63gであり、次の特性を有する。m.p. 95-97℃; 1H NMR (: 1.73-1.98 (m, 2H), 1.52-1.68 (q, 4H), 2.4-2.55 (t, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.9-8.25 (m, 8H)。
【００５９】
（実施例１５）7-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシ-4'-メトキシイソフラボン（添付化学式図VIB 17参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.8７g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.08g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.62gであり、次の特性を有する。m.p. 98-100℃; 1H NMR (: 2.43-2.61 (m, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.6-3.78 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.9-8.3 (m, 8H)。
【００６０】
（実施例１６）7-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ブチ-2-イン]-オキシ-4'-メトキシイソフラボン（添付化学式図VIB 16参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ベンジルピペラジン (1.76g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.08g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.1gであり、次の特性を有する。m.p. 98-100℃; 1H NMR (: 2.45-2.65 (m, 8H), 3.35 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.95-8.27 (m, 13 H)。
【００６１】
（実施例１７）7-(4-ピロリジンブチ-2-イン)-オキシ-4-メトキシイソフラボン（添付化学式図VIB 91参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ピロリジン(0.71g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.08g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.8gであり、次の特性を有する。m.p. 111-112(C; 1H NMR (: 1.68-1.83 (m, 4H), 2.6-2.65 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.83 (m, 2H), 6.96-8.26 (m, 8H)。
【００６２】
（実施例１８）7-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)-オキシ-4'-メトキシイソフラボン（添付化学式図VIB 90参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ジエチルアミン (0.73g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.08g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.2gであり、次の特性を有する。m.p. 73-75℃; 1H NMR (: 1 (t, 6H), 2.5 (q, 4H), 3.49. (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.95-8.28 (m, 8H)。
【００６３】
（実施例１９）7-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)-オキシイソフラボン（添付化学式図VIB 92参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ジエチルアミン (0.73g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.94g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.62gであり、次の特性を有する。m.p. 79-80℃; 1H NMR (: 1.03 (t, 6H), 2.5 (q, 4H), 3.49 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.0-8.26 (m, 9H)。
【００６４】
（実施例２０）7-(4-モリホリノブチ-2-イン)-オキシイソフラボン（添付化学式図VIB 93参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.94g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.5gであり、次の特性を有する。m.p. 104-105℃; 1H NMR (: 2.5-2.6 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.85 (m, 2H), 6.95-8.22 (m, 9H)。
【００６５】
（実施例２１）7-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシ-2-メチル-4'-メトキシイソフラボン（添付化学式図VIB 105参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.2g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.2gであり、次の特性を有する。m.p. 136-139℃; 1H NMR (: 2.15 (s, 3H), 2.5-2.6 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.7 (m, 2H), 6.95-8.25 (m, 8H)。
【００６６】
（実施例２２）7-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシ-5-ヒドロキシ-4'-メトキシイソフラボン（添付化学式図VIB 102参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.2g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.84gであり、次の特性を有する。油状物、塩酸塩、m.p. 120-123℃ (メタノール-エーテル); 1H NMR (: 2.3 (m, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.7 (m, 4H). 3.85 (s, 3H), 4.85 (m, 2H), 6.48-7.90 (m, 7H), 12.85 (s, 1H).
（実施例２３）7-(4-ビス-4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシイソフラボン（添付化学式図VIB 97参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.2g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.06gであり、次の特性を有する。m.p. 158-159℃; 1H NMR (: 2.55 (m, 8H), 3.34 (s, 4H), 3.74 (m, 8H), 4.7 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.98-8.26(m, 8H)。
【００６７】
（実施例２４）7-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシフラボン（添付化学式図VIB 103参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.94g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.75gであり、次の特性を有する。m.p. 126-127℃; 1H NMR (: 2.56 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.86 (m, 2H), 6.79-8.2 (m, 9H). 質量分析: m/z 374 (M+, 14.38), 238 (100),137 (82.79)。
【００６８】
（実施例２５）7-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシ-3-メチルフラボン（添付化学式図VIB 104参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.09g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.78gであり、次の特性を有する。m.p.139-140℃; 1H NMR (: 2.13 (s, 3H), 2.6 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 4.03 (s, 2H),6.85-8.10 (m, 8H)。
【００６９】
（実施例２６）7-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシ-4-メチルクマリン（添付化学式図VIB 95参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.14g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.9gであり、次の特性を有する。m.p.125-126℃; 1H NMR (: 2.4 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.78 (m, 2H), 6.16-7.54(m, 4H)。
【００７０】
（実施例２７）7-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)-オキシ-4-メチルクマリン（添付化学式図VIB 94参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.73g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.14g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.9gであり、次の特性を有する。 m.p. 108-110℃; 1H NMR (: 1.04 (t, 6H), 2.42 (s, 2H), 2.5 (q, 4H), 3.7 (m, 2H), 4.8 (m, 2H), 6.18-7.57(m, 4H)。
【００７１】
（実施例２８）1-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシアントン（添付化学式図VIB 99参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.5g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.8gであり、次の特性を有する。 m.p. 98-101℃; 1H NMR (: 2.53 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 4.98 (m, 2H), 6.98-8.33 (m, 7H)。
【００７２】
（実施例２９）1-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)-オキシアントン（添付化学式図VIB 98参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ジエチルアミン(0.73g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.5g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.64gであり、次の特性を有する。 m.p. 70-72℃; 1H NMR (: 1.02 (t, 6H), 2.5 (q, 4H), 3.45 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 6.98-8.33 (m, 7H)。
【００７３】
（実施例３０）2-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシアントン（添付化学式図VIB 101参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン (0.87g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.5g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.8gであり、次の特性を有する。 m.p. 105-106℃; 1H NMR (: 2.53 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.84 (m, 2H), 7.39-7.83 (m, 7H)。
【００７４】
（実施例３１）2-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)-オキシアントン（添付化学式図VIB 100参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ジエチルアミン(0.73g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.5g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.64gであり、次の特性を有する。 m.p. 66-68℃; 1H NMR (: 1.08 (t, 6H), 2.54 (q, 4H), 3.5 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 7.35-8.38 (m, 7H)。
【００７５】
（実施例３２）2-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシアントン（添付化学式図VIB 96参照)
EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン (0.87g, 0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.5g, 0.01モル)溶液に加えた。pH  8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.5gであり、次の特性を有する。 m.p. 126-128℃; 1H NMR (: 2.56 (m, 411), 3.4 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.86 (m, 2H), 6.97-8.37 (m, 7H)。
【００７６】
生物学的評価
化合物VIB 16、VIB 94、VIB 99およびVIB 100を、薬物耐性癌細胞に対するそれらの細胞毒性について、単独およびパクリタクセルとの組合せの双方で試験した。これらの結果を以下に示す。
【００７７】
単独で試験したとき、これらの化合物は、薬物耐性癌細胞に対して比較的低い細胞毒性を有することが見いだされた(IC50 > 30μM)。
次いで、パクリタクセルとのこれらの化合物の組合せを、薬物耐性乳癌細胞MDA-435/LCC6-MDRに対する当該組合せの細胞増殖抑制活性を評価した。これらの実験では、濃度1μMのパクリタクセルとの組合せで当該化合物を使用した。パクリタクセルのIC50が、各化合物と組み合わせて使用すると、2〜4倍減少、すなわち、パクリタクセル単独と比較して426 nM から210〜110nMまで減少した。結論として、これらの化合物の存在は、パクリタクセルが薬物耐性癌細胞に対してその優れた抑制活性を回復することができる。
【００７８】
【表１】
0004782337.tif 000018
【００７９】
実験
処置は、インビトロで７２時間本発明の逆行剤化合物(1 μM)の存在または不存在下でのパクリタクセルに対するMDA-435/LCC-MDR細胞の同時露出から構成された。細胞毒性（すなわち、細胞増殖抑制）に対する評価をJ. Nat. Cancer Inst., 82, 1107, 1990中で検討された通りのSkehan等の方法に従って決定した。
【００８０】
簡略に述べると、96ウエル平板中に400〜600細胞数／ウエルとなるように平板を作成し、薬物添加前に15〜18時間37℃でインキュベートし細胞の付着をせしめた。化合物を100％ DMSO中に可溶化させ、10 mM HEPESを含有するRPMI-1640中でさらに希釈した。72時間インキュベートした後、各ウエルに100 mlの氷冷50% TCAを加え、4℃で１時間インキュベートした。次いで、平板を水道水で5回洗い、TCA、低分子量代謝物および血清蛋白質を除いた。各ウエルにスルホローダミンB(Sulforhodamine B :SRB) (0.4%, 50 ml)を添加した。室温で5分インキュベート後、0.1％酢酸で5回濯ぎ、風乾した。5分間ジャイレートリーシェーカー(gyratory shaker)を用いて10 mM トリス塩基(pH 10.5)で結合した染料を溶かした。光学濃度を570 nmで測定した。
【００８１】
【化２１】
0004782337.tif 000019
【００８２】
【化２２】
0004782337.tif 000020
【００８３】
【化２３】
0004782337.tif 000021
【００８４】
【化２４】
0004782337.tif 000022
【００８５】
【化２５】
0004782337.tif 000023