(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート及び６−ナイロンからなる群から選択される高分子化合物からなる基材を、中間層を形成することなく、チタンテトラアルコキシドのアルコール溶液に酸性のアルコールと水からなる溶液を加えて得られた溶液に温度０℃〜５０℃、数秒〜１週間浸漬するチタニア溶液処理を施し、前記基材表面に直接チタニアゲルを形成し、該チタニアゲルを形成した基材を５０℃〜９５℃の温水または酸を加えた室温〜９５℃の溶液に浸漬処理して、アパタイトに対して過飽和な水溶液中あるいは哺乳動物の体液から哺乳動物の骨のアパタイトと同じＣａ／Ｐ原子比のアパタイトを形成する酸化チタン膜に変性することを特徴とする人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料の製造方法。
【請求項２】
チタンテトラアルコキシドがチタン酸テトライソプロピルであり、アルコールがエタノールであり、酸が無機酸である請求項１に記載の人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料の製造方法。
【請求項３】
チタニア処理溶液がチタンテトラアルコキシドとアルコールの溶液を温度０℃〜１０℃に保持しながら酸性のアルコールと水からなる溶液を滴下して調製したものである請求項１または２に記載の人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料の製造方法。
【請求項４】
低密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート及び６−ナイロンからなる群から選択される高分子化合物からなる基材に、中間層を設けることなくチタンテトラアルコキシドのアルコール溶液に酸性のアルコールと水からなる溶液を加えて得られた温度０℃〜５０℃の溶液に数秒〜１週間浸漬するチタニア溶液処理を施し、前記基材表面に直接チタニアゲルを形成し、該チタニアゲルを形成した基材を５０℃〜９５℃の温水または酸を加えた室温〜９５℃の溶液に浸漬処理して、アパタイトに対して過飽和な水溶液中あるいは哺乳動物の体液から哺乳動物の骨のアパタイトと同じＣａ／Ｐ原子比のアパタイトを形成する酸化チタン膜に変性し人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料を得、前記複合材料をアパタイトに対して過飽和な水溶液に浸漬してアパタイトを形成した人工骨用複合体の製造方法。
【請求項５】
人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料がチタンテトラアルコキシドとしてチタン酸テトライソプロピルを、アルコールとしてエタノールをそして酸として無機酸を用いて得られたものである請求項４に記載のアパタイトを形成した人工骨用複合体の製造方法。
【請求項６】
人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料が低密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート及び６−ナイロンからなる群から選択される高分子化合物を用いて得られたものである請求項４または５に記載のアパタイトを形成した人工骨用複合体の製造方法。
【請求項７】
人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料がチタンテトラアルコキシドとアルコールの溶液を温度０℃〜１０℃に保持しながら酸性のアルコールと水からなる溶液を滴下して調製したチタニア処理溶液を用いて得られたものである請求項４，５または６に記載のアパタイトを形成した人工骨用複合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、支持体材料としてポリオレフィン、ポリエステルまたはポリアミドを用い、前記支持体表面に直接チタニア溶液処理およびこれに続けて温水または酸を加えた室温〜９５℃溶液に浸漬する処理して、アパタイトに対して過飽和な水溶液あるいは哺乳動物の体液から哺乳動物の骨のアパタイトと同じＣａ／Ｐ原子比のアパタイトを形成する酸化チタン膜を形成した人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨としての強度を有し、擬似体液（ＳＢＦ）中でのアパタイトの形成能の高い、換言すれば、生体活性の高い層の形成になじみがあるエステル基および／または水酸基を含有する有機ポリマー、例えばエチレン−ビニルアルコール共重合体（以下、ＥＶＯＨ）を基材形成材料として用いて、該ポリマーからなる基材の表面に、ＳＢＦからアパタイト層を形成できる無機材料の層を形成した人工骨用の複合材料の研究が盛んに行われている。
この様な中で、基体材料の表面に生体活性の高い層が形成され易くするための研究もされてきた。特に前記生体活性の層の形成に有利な官能性の基を持たない有機ポリマーを使用する場合にはこのような中間層の形成は必須のものと考えられていた。また前記中間層の形成に３−イソシアナートプロピルトリエトキシシラン〔ＯＣＮ（ＣＨ２）３Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）３〕（以下、ＩＰＴＳ）およびシリカ溶液を反応させて変性した基板材料が提案され、更に、前記表面に珪酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｉｌｉｃａｔｅ）溶液で処理することが提案されていた。
【０００３】
【非特許文献１】Ｍ．Ｕｃｈｉｄａ，Ｈ．−Ｍ．Ｋｉｍ，Ｔ．Ｋｏｋｕｂｏ，Ｓ．Ｆｕｊｉｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．Ｎａｋａｍｕｒａ Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，６４Ａ（２００３）１６４−１７０．
【特許文献１】特開２００２−３２５８３４、特許請求の範囲、〔００１２〕、〔００１３〕
【０００４】
前記技術に対し、非特許文献１には、アナターゼのような特定の構造を持つチタニアゲル中のＴｉ−ＯＨ基がＳＢＦ中において短期間内にアパタイト核の形成を引き起こすことを報告している。前記基材表面をＩＰＴＳ処理した上に、更に珪酸カルシウ厶（ｃａｌｃｉｕｍｓｉｌｉｃａｔｅ）溶液で処理した試料はＳＢＦ中で２日以内でもその表面にアパタイトを形成するが、前記珪酸カルシウムゲル層は急速にＳＢＦ中に溶解すので試料の表面でのアパタイトの形成を制御するのが困難であったのに対し、チタニアゲルのＳＢＦへの溶解度は前記珪酸カルシウムゲル層に比べて格段に小さいから、Ｔｉ−ＯＨ基を持つチタニアゲル層は生体活性層として優れている。
【０００５】
前記特許文献１には、有機ポリマーから実質的になる基材表面にチタニアゲルを形成後、該チタニアグルを温水あるいは酸水溶液処理することにより、哺乳動物の体液から哺乳動物の骨のアパタイトと同じＣａ／Ｐ原子比のアパタイトを形成できる酸化チタン膜に変性して得られた人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料の発明が報告されているが、アパタイトを形成する酸化チタン膜を、中間層の形成を要することなく、形成できる基材を構成するポリマーとしては、水酸基および／またはその誘導体、チオール基、アルデヒド基、アミノ基を含有するものを使用することが必須であることを報告している〔００１３〕。
従って、前記人工骨の複合材料は、基材を構成するポリマーとして活性な基を持つものを使用するか、生体活性層の形成を可能にする中間処理を必要とするものであった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、基材を構成する材料として、人工骨の基材として前記活性基を有さないポリマーを用い、かつ、前記中間層の形成を必要としないで人工骨用の酸化チタン−有機高分子複合体を提供することである。
前記課題を解決すべく、基材ポリマーとして汎用され、または有利な材料である、ポリオレフィン、特にポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、ポリエステル、特にポリエチレンテレフタレート、またはナイロン、特に６−ナイロンを用いて、前記中間層の形成を要することなく人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料を得ることができないか、前記基材構成材料から得た試料、生理活性酸化チタン層形成用材料および酸化チタン−有機ポリマー複合材料形成条件などの組み合わせを、多くの試行錯誤により検討した。後の実施例とＥＶＯＨを用いる比較例から理解されるように、驚くベき結果得られた。すなわち、前記基材構成材料を前記本発明者らが報告した特許文献１に記載の「チタンテトラアルコキシドのアルコール溶液に酸性のアルコールと水からなる溶液を加えて得られた温度０℃〜５０℃溶液に数秒間〜１週間浸漬するチタニア溶液処理を施し前記基材表面にチタニアゲルを形成し、該チタニアゲルを形成した基材を５０℃〜９５℃の温水または酸を加えた室温〜９５℃溶液に浸漬処理して」基材表面に形成した酸化チタン層が高い生体活性を持ち、かつその上に形成されたアパタイトが接着テープを用いた剥離試験において、高い耐剥離性を持っていることを確認し、前記課題を解决することができた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明第１は、（１）ポリオレフィン、ポリエステルおよびナイロンからなる群から選択される低密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート及び６−ナイロンからなる基材に、直接チタンテトラアルコキシドのアルコール溶液に酸性のアルコールと水からなる溶液を加えて得られた温度０℃〜５０℃の溶液に数秒間〜１週間浸漬するチタニア溶液処理を施し前記基材表面にチタニアゲルを形成し、該チタニアゲルを形成した基材を５０℃〜９５℃の温水または酸を加えた室温〜９５℃の溶液に浸漬処理して、アパタイトに対して過飽和な水溶液中あるいは哺乳動物の体液から哺乳動物の骨のアパタイトと同じＣａ／Ｐ原子比のアパタイトを形成する酸化チタン膜に変性することにより得られる人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料の製造方法である。好ましくは、（２）チタンテトラアルコキシドがチタン酸テトライソプロピルであり、アルコールがエタノールであり、酸が無機酸である前記（１）に記載の人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料であり、より好ましくは、（３）ポリオレフィンが低密度ポリエチレンであり、ポリエステルがポリエチレンテレフタレートであり、そしてナイロンが６−ナイロンである前記（１）または（２）に記載の人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料であり、一層好ましくは、（４）チタニア処理溶液がチタンアルコキシとアルコールの溶液を温度０℃〜１０℃に保持しながら、特に氷冷水により前記温度に保持しながら酸性のアルコールと水からなる溶液滴下して調製したものであること前記（１）、（２）または（３）に記載の人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料の製造方法である。
【０００８】
本発明の第２は、（５）ポリオレフィン、ポリエステルおよびナイロンからなる群から選択される低密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート及び６−ナイロンからなる基材に、直接チタンテトラアルコキシドのアルコール溶液に酸性のアルコールと水からなる溶液を加えて得られた温度０℃〜５０℃の溶液に数秒〜１週間浸漬するチタニア溶液処理を施し前記基材表面にチタニアゲルを形成し、該チタニアゲルを形成した基材を５０℃〜９５℃の温水または酸を加えた室温〜９５℃の溶液に浸漬処理して、アパタイトに対して過飽和な水溶液中あるいは哺乳動物の体液から哺乳動物の骨のアパタイトと同じＣａ／Ｐ原子比のアパタイトを形成する酸化チタン膜に変性し人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料を得、前記複合材料をアパタイトに対して過飽和な水溶液に浸漬してアパタイトを形成した人工骨用複合体の製造方法であり、好ましくは、（６）人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料がチタンテトラアルコキシドとしてチタン酸テトライソプロピルを、アルコールとしてエタノールをそして酸として無機酸を用いて得られたものである前記（５）に記載のアパタイトを形成した人工骨用複合体の製造方法であり、より好ましくは、（７）人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料がポリオレフィンとして低密度ポリエチレンを、ポリエステルとしてポリエチレンテレフタレートをそしてナイロンとして６−ナイロン用いて得られたものである前記（５）または（６）に記載のアパタイトを形成した人工骨用複合体の製造方法であり、一層好ましくは、（８）人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料がチタンテトラアルコキシドとアルコールの溶液を温度０℃〜１０℃に保持しながら酸性のアルコールと水からなる溶液を滴下して調製したチタニア処理溶液を用いて得られたものである前記（５）、（６）または（７）に記載のアパタイトを形成した人工骨用複合体の製造方法である。
【発明の効果】
【０００９】
発明の効果として、形成されるアパタイト層と酸化チタン−有機ポリマー複合材料とが強固に結合する人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料を提供することができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明をより詳細に説明する。
Ａ．基板材料としては、ポリオレフィン、ポリエステルおよびナイロンからなる群から選択される高分子化合物を用いることができる。特に低密度ポリエチレン（住友化学社製）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ、東洋化成社製）および６−ナイロン（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を好ましいものとして挙げることができる。人工骨としての有用性を確認するための試料（Ｓ）としては、１０×１０×１ｍｍ３の基板を製造して用いた。
基材はブロック、シート、ファイバー、テープ、フィラメント、糸など色々な構造の物で良く、更に、前記材料を素材として二次加工品、例えば、織物（三次元織物などを含む）、不織布、スライーバーなどとして、補強用人工骨としての特性を改善した形状とすることができる。
【００１１】
Ｂ．チタニア膜を形成するためのチタニア処理
チタニア処理の工程を図1に示す。
前記Ａ．で調製した試料基板（Ｓ）の一つの角に白金線（Ｐｔ）を融着させた。
チタニア溶液（Ｔ．Ｓ）は、Ｔｉ（ＯｉＣ３Ｈ７）４（＝ＴｉＰＴ）と半量のＣ２Ｈ５ＯＨを含む０〜１０℃に保持した溶液に、例えば氷冷により０〜１０℃に保持する条件下で、残り半量のＣ２Ｈ５ＯＨとＨＮＯ３とＨ２Ｏを含む溶液をゆっくりと滴下することにより調製した。原料比は、Ｔｉ（ＯｉＣ３Ｈ７）４：Ｈ２Ｏ：Ｃ２Ｈ５ＯＨ：ＨＮＯ３＝１．０：０．１〜１０：１〜１００：０．０１〜１０（モル比）である。
調製されたチタニア溶液中に、０〜５０℃、例えば２５℃で数秒間〜１週間、例えば２４時間、前記試料を浸漬した。その後、試料を０．１〜１０ｃｍ、例えば２ｃｍ／分の速度で引き上げ（Ｐ．Ｕ）チタニア溶液処理試料（Ｔ．Ｓ．Ｓ）を得た。定温乾燥器（空気中、ヤマト社製、ＤＫ−６００）、加熱温度３０〜１５０℃で、２４時間かけて乾燥した。
【００１２】
Ｃ．Ｂ．で調製したチタニアゲル層にアパタイト形成能を付与する処理。
この処理は、チタニアゲルの温水あるいは酸水溶液（Ｗ．Ｗ．Ｔ）処理によりアナターゼ微結晶中にＴｉ−ＯＨ基を有するチタニア膜を形成させるもので、酸濃度ｐＨ７以下および／または期間１時間〜１ヶ月および／または温度３０℃〜１２０℃、特に５０℃〜９５℃の温水または酸を加えた室温〜９５℃溶液に浸漬処理の条件を好ましいものとして採用し得るものである。
ここでは無機酸溶液としてＨＣｌ水溶液を用いて処理した場合を示した（図２）。例えば、前記Ｂ．の処理をした試料を０．１Ｍ塩酸水溶液で８０℃で８日間浸漬する温水処理をした。
【００１３】
Ｄ．チタニア溶液処理、更に温水処理した種々の高分子の表面構造変化を下記の測定機器類を使用して分析した。
１，電界放出型走査型電子顕微鏡（ＦＥ−ＳＥＭ）；日立製作所社製、製品名Ｓ−４７００。
２，エネルギー分散型Ｘ線分光分析（ＥＤＸ）；堀場製作所社製、製品名ＥＭＡＸ−７０００。
３，Ｘ線光電子分光器（ＸＰＳ：ＭＴ−５５００、ＵＬＶＡＣ−ＰＨＩ Ｃｏ．Ｌｔｄ．製）
４，薄膜Ｘ線回折計（ＴＦ−ＸＲＤ：ＲＩＮＴ２５００、（株）Ｒｉｇａｋｕ製）
５，チタニア薄膜の剥離強度測定；住友３Ｍ社製、製品名スコッチテープ（登録商標）による基板表面に形成されたアパタイトの接着強度の測定
【００１４】
Ｅ．擬似体液（ＳＢＦ）中への浸漬によるアパタイト形成能の試験
試料を、ｐＨ７．４０および温度３６．５℃に調整された３０ｍＬのＳＢＦに、最長７間までの種々の期間浸漬する。試料は該溶液から取り出し、超純水により静かに洗浄後、室温にて乾燥する。
アパタイトに対して過飽和な水溶液の一例（擬似体液：ＳＢＦ、ヒトの血漿とほぼ等しい無機イオン濃度を有する。〔Ｔ．Ｋｏｋｕｂｏ，Ｈ．Ｋｕｓｉｔａｎｉ，Ｓ．Ｓａｋｋａ，Ｔ．Ｋｉｔｓｕｇｉ ａｎｄ Ｔ．Ｙａｍａｍｕｒｏ，“Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ａｂｌｅ ｔｏ ｒｅｐｒｏｄｕｃｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｕｒｆａｃｅ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｇｌａｓｓ−ｃｅｒａｍｉｃ Ａ−Ｗ”，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ，Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２４，７２１．７３４（１９９６）〕を表１に示す。
【００１５】
【表１】
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【実施例１】
【００１６】
本発明の実施例１を示す。
試料の作成。
圧力９０ｋｇｆ／Ｃｍ２、時間１０分で、それぞれの樹脂の温度、ポリエチレン（ＰＥ）では１８０℃、ポリエチレンテレフタレート（ＰＴ）では２７０℃、ナイロン ６（Ｎ−６）では２３０℃、比較例のエチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）では２１０℃の条件において加圧プレスして有機高分子基板を作製した。
【００１７】
下記の表２の原料をチタニア溶液の調製に用いた。ＴｉＰＴ（３．８６８７ｇ）と半量のＣ２Ｈ５ＯＨ（２．９ｇ）を含む溶液を調製し、該溶液を０〜１０℃に氷冷しながら、該溶液に残りの半量のエタノール（２．９ｇ）、水（０．２４５０ｇ）および硝酸（０．０８５８ｇ）からなる溶液を加えて加水分解しチタニアゲル溶液を調製した。
２５℃に保持した前記のチタニアゲル溶液１０ｇ中に前記プレス成形した各試料を２４時間浸漬し、チタニア溶液処理をした。前記浸漬後、試料を２ｃｍ／分の速度で引き上げ、乾燥器中、８０℃で１日間乾燥させに前記プレス成形しチタニア溶液処理試料（Ｓ）を作成した。
【００１８】
【表２】
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【００１９】
前記チタニア溶液処理試料（Ｓ）のチタニアゲル層にアパタイト形成能を付与するために、前記チタニア溶液処理試料（Ｓ）を０．１Ｍ塩酸水溶液１０ｍＬに８０℃で８日間浸漬し、アパタイトに対して過飽和な水溶液との接触によりアパタイト層形成能を有する酸化チタン層に変性した。
【００２０】
図３に、シランカップリング剤（ＳＣ）処理することなく、前記チタニアゲル溶液処理及びそれに続く温水処理を施した試料を前記ＳＢＦに７日間浸漬したＰＥ、ＰＥＴ、ナイロン−６及びＥＶＯＨの薄膜Ｘ線回折パターンを示す。ＰＥの場合には、チタニア−温水処理によりアナタース及び／又はブルッカイトに帰属されるピークが観察された。ＳＢＦ浸漬７日後には、いずれの試料においてもアパタイトに帰属されるピークが観察された。
【００２１】
図４に、ＳＣ処理することなく、チタニア溶液及びそれに続く温水処理を施した後、ＳＢＦに２日または７日間浸漬されたＰＥ、ＰＥＴ、Ｎｙｌｏｎ６およびＥＶＯＨのＦＥ−ＳＥＭ写真を示す。チタニア−温水溶液処理により、薄層が形成されていた。ＥＤＸ測定によれば、この層はチタンを含んでいた。これより、ＳＣ処理を施さなくとも、直接チタニア−温水処理することにより、試料表面にチタニア層を形成させることができることが分かる。ＳＢＦ浸漬２日後には、ＰＥ、ＰＥＴ及びＮｙｌｏｎ６の表面には、ほぼ均一なアパタイト層が形成されていたが、ＥＶＯＨの表面には、アパタイトは形成されていないことが分かった。ＳＢＦ浸漬７日後には、ＥＶＯＨ表面にもアパタイトが形成したが、その量はきわめて少なかった。
【００２２】
図５に、スコッチテープ（登録商標）による引き剥がし試験後の試料表面のＦＥ−ＳＥＭ写真を示す。ＰＥ、ＰＥＴ及びＮｙｌｏｎ６の場合には、引き剥がし試験によってもアパタイトは剥離していなかったが、ＥＶＯＨの場合には、アパタイトは基板から剥離した。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
以上のことから、基材材料として特定のものを用いることにより、ＳＣ処理のような前処理をすることなく、本発明者らが開発した、基材表面にチタニアゲルを形成するチタニア溶液と該チタニアゲルを５０℃〜９５℃の温水または酸を加えた室温〜９５℃溶液に浸漬処理して、アパタイトに対して過飽和な水溶液中あるいは哺乳動物の体液から哺乳動物の骨のアパタイトと同じＣａ／Ｐ原子比のアパタイトを形成する酸化チタン膜に変性する処理とを組み合わせることにより、酸化チタン膜との結合強度が優れたアパタイトが形成され、かつ、生体活性が優れた人工骨用酸化チタン−有機ポリマー複合材料を提供できた。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】試料のチタニア溶液処理の工程の説明
【図２】試料の温水処理の工程の説明
【図３】実施例１のチタニア溶液処理−温水処理した試料、およびＳＢＦ浸漬後ＴＦ−ＸＲＤ（薄膜Ｘ線回折）パターン
【図４】実施例１のチタニア溶液処理−温水処理した試料、およびＳＢＦ浸漬後のアパタイト形成特性を示すＦＥ−ＳＥＭ（電界放出型走査型電子顕微鏡）写真
【図５】実施例１で得られたアパタイト形成試料のスコッチテープ（登録商標）による剥離試験後のＦＥ−ＳＥＭ（電界放出型走査型電子顕微鏡）写真
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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