(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
空気を排除しながらナノエマルジョン、ナノ分散液またはＳＬＮ分散液を連続的に作製するための装置であって、すべての面で閉鎖され、流体物質または組成物を導入および排出するための供給チューブおよび排出チューブを有する、第１の混合容器と、キャビテーション力を生じさせることなしにかつ高圧下の均質化なしに乳濁液または分散液への撹拌投入を可能にする掻き混ぜ羽根とを備える、装置において、前記第１の混合容器が、実質的に円筒形状を有し、前記掻き混ぜ羽根の軸が前記円筒の軸にあり、前記供給チューブおよび排出チューブが、前記円筒の最上部および最下部の周辺領域において前記円筒の軸に対して実質的に直交して互いに間隔をおいて配置され、
さらに、前記第１の混合容器に対して直列に配置された第２の混合容器を有し、前記第１の混合容器から排出されたものを前記第２の混合容器内に導入するための供給チューブが設けられることを特徴とする、装置。
【請求項２】
前記排出チューブに、前記乳濁液または分散液の温度、導電率および／または光学的特性を連続的に測定するための少なくとも１つのセンサが配置されることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記混合容器が、互いに独立に熱的に調整され得ることを特徴とする、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記流体物質の供給および前記撹拌投入ならびに所望であれば前記混合容器の熱的調整が、コンピュータ制御下にあることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
空気を排除しながらナノエマルジョン、ナノ分散液またはＳＬＮ分散液を連続的に作製する方法であって、前記乳濁液または分散液の少なくとも２相の少なくとも２つの流体流れが、すべての面で閉鎖された混合容器内に別個にかつ連続的に計量供給され、撹拌投入によって前記ナノエマルジョン、ナノ分散液またはＳＬＮ分散液へと転化され、前記ナノエマルジョン、ナノ分散液またはＳＬＮ分散液が前記混合容器から連続的に排出され、前記撹拌投入が、キャビテーション力を生じさせることなしにかつ高圧下の均質化なしに行なわれる、請求項１から４のいずれかに記載の装置で実施される方法。
【請求項６】
空気を排除しながらナノエマルジョン、ナノ分散液またはＳＬＮ分散液を連続的に作製する方法であって、前記乳濁液または分散液の少なくとも２相の少なくとも２つの流体流れが、すべての面で閉鎖された混合容器内に別個にかつ連続的に計量供給され、撹拌投入によって前記ナノエマルジョン、ナノ分散液またはＳＬＮ分散液へと転化され、前記ナノエマルジョン、ナノ分散液またはＳＬＮ分散液が前記混合容器から連続的に排出され、前記撹拌投入が、キャビテーション力を生じさせることなしにかつ高圧下の均質化なしに行なわれ、前記少なくとも２つの流体流れの互いに対する割合が、前記混合容器において前記混合物の粘弾性範囲に設定されるように設定される、方法。
【請求項７】
請求項１から４のいずれかで請求された装置において実施されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の混合容器から排出された前記乳濁液または分散液およびさらなる流体流れが、すべての面で閉鎖された第２の混合容器内に計量供給され、そしてそこから所望の前記ナノエマルジョン、ナノ分散液またはＳＬＮ分散液が排出されることを特徴とする、請求項５から７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、乳濁液または分散液を連続的に作製、特にナノエマルジョンを作製するための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
乳濁液および分散液は一般的に撹拌反応器においてバッチ毎に作製される。その場合、各成分は必要量だけ混合容器内に計量して供給されて高い撹拌投入にて乳化または分散される。一般的に、この目的のために、キャビテーション力を生じさせることが可能な高性能撹拌機が用いられる。代替的には、高圧下の均質化が実行される。作製される乳濁液および分散液ならびにプロセスの監視は、一般的に、対応の混合バッチについての完成した生成物に対してのみ行なわれる。作製動作の連続的検査は一般的に不可能である。
【０００３】
さらに、生成物の量の変更は極めて限定的な程度でしか可能ではないが、というのも、バッチミキサの場合においては、可能なバッチサイズは狭く限定された範囲内にあるからである。最小バッチサイズは、一般的に、最大バッチサイズの２分の１未満であってはならない。
【０００４】
また、無菌下の処理の観点からも、バッチ毎のプロセスは問題的である。一般に、作業は開いた撹拌タンク内で行なわれるため、外部からの汚染は除外できない。空気を排除して作業を行なう場合、減圧下で作業するための混合容器の排気に費用および手間のかかるプロセスが必要である。
【０００５】
さらに、適当な量の生成物を生じさせることができるためには、バッチ混合装置は大型の設計でなければならない。これにはかなりの投資費用が伴う。さらに、高い撹拌投入には高いエネルギコストが伴う。特にナノエマルジョン、とりわけ固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）の作製については、現在のところ工業生産プロセスが存在しない。これに伴い、現在のところ、ＳＬＮを大規模に確立することは不可能であった。
【０００６】
ＳＬＮ分散液は通常、高圧下の均質化によって作製される。使用される脂質および界面活性剤に依存して異なる粒子形状が得られる。ここで、高温均質化と低温均質化との区別がなされる。高温均質化の場合、脂質が溶けかつ活性化合物が溶解または分散された後、高温の界面活性剤溶液中で分散が行なわれる。次に、この前乳濁液に高圧下の均質化が施され、それから高温のＯ／Ｗナノエマルジョンに転化される。冷却および再結晶の後、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）が得られる。低温均質化の場合、脂質が溶けかつ活性化合物が溶解または分散された後、薬物／脂質混合物は凝固させられ、それからマイクロ粒子へと粉砕される。次にこの粒子を低温の界面活性剤溶液中に懸濁させ、粒子懸濁物に高圧下の均質化を施す。高圧下の均質化中に生じるキャビテーション力および剪断力は、脂質マイクロ粒子を潰して脂質ナノ粒子にするのに十分なものである。高温下の均質化の場合、前乳濁液は一般的に、高温状態にて、プランジャー／スロットホモジェナイザにおいて２００バールから最高１５００バールの間の圧力で均質化される。こうして作製された乳濁液は、その脂質相が冷却の際にＳＬＮへと再結晶する。プロセスの説明については、Ｒ．Ｈ．ミュラー（Mueller）、Ｇ．Ｅ．ヒルデブラント（Hildebrandt）著、「医薬品技術：現代の薬物の形態（Pharmazeutische Technologie：Moderne Arzneiformen）」、科学出版社（wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH）、シュトゥットガルト、１９９８年、第２版、第３５７〜３６６頁が参照され得る。
【０００７】
ＳＬＮ技術は特に、医薬品技術、化粧品技術および／または食品技術の活性化合物を固
体の媒体に与えるために用いられる。活性化合物媒体は特定の用途に適合され得て、活性化合物を適当に計量供給および解放することを可能にする。ＳＬＮは、乳濁液およびリポソームに代わる担体系である。ナノ粒子は、親水性または疎水性の医薬品活性化合物を含むことができ、経口的または非経口的に投与され得る。その場合に用いられるマトリクス材料は、公知の乳濁液とは対照的に、固体脂質である。高い生体受容性および良好な生体内分解性を確実なものとするために、生理的に適合した脂質、または生理成分を含む脂質、たとえば内因性脂肪酸からのグリセリド、が主に用いられる。また、作製の過程においては、乳濁液および分散液の作製と同様、乳化剤または界面活性剤を用いることが一般的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＳＬＮ分散液を作製するための方法として、たとえばＥＰ−Ｂ−０１６７８２５に記載されたものがある。高速撹拌機を用いて溶けた脂質を水中に分散させることにより脂質ナノペレットが作製される。その後、超音波処理によって所望の粒径分布が調節される。撹拌は一般的に毎分２００００の範囲内の速度で行なわれる。
【０００９】
先行技術に従って小さな平均粒径の固体脂質ナノ粒子を作製することには費用および手間がかかるが、それは一般的に高圧ホモジェナイザが用いられてきたからである。単に高速で撹拌するだけでは、およそ３μｍの比較的大きな平均粒径しか達成されない。
【００１０】
この発明の目的は、特に制御された粒径のナノエマルジョンの作製が可能な、乳濁液および分散液を作製するための連続的で費用および手間の少ない方法を提供することである。この装置および方法では、プロセス中／オンラインの品質管理を可能にすることが図られる。さらに、従来のバッチプロセスとの比較における作製の単純化および高速化が図られる。さらに、さまざまな量の乳濁液または分散液を作製することを可能にすることが図られる。さらに、費用または手間をかけずに空気をなくして作業することを可能にすることが図られる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、この発明に従って、空気を排除しながら乳濁液または分散液を連続的に作製するための装置であって、すべての面で閉鎖され、流体物質または組成物を導入および排出するための供給チューブおよび排出チューブを有する、混合容器と、キャビテーション力を生じさせることなしにかつ高圧下の均質化なしに乳濁液または分散液への撹拌投入を可能にする掻き混ぜ羽根とを備える装置を用いて達成される。
【００１２】
さらに、上記目的は、この発明に従って、空気を排除しながら乳濁液および分散液を連続的に作製する方法であって、乳濁液または分散液の少なくとも２相の少なくとも２つの流体流れが、すべての面で閉鎖された混合容器内に別個にかつ連続的に計量供給され、そして、撹拌投入によって乳濁液または分散液へと転化され、そして乳濁液／分散液は混合容器から連続的に排出され、上記撹拌投入は、キャビテーション力を生じさせることなしにかつ高圧下の均質化なしに行なわれる、方法によって達成される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
この発明の装置においては、混合容器はすべての面で閉鎖される。これはすなわち、供給ラインおよび排出ラインならびに撹拌機通路または分析センサの通路の他には混合容器は閉鎖されていることを意味する。供給チューブおよび排出チューブの両方が流体物質で充填されておりかつ掻き混ぜ羽根および所望であれば分析センサがある場合、混合容器は空気または酸素の進入に対して封止される。混合容器の上記解釈が「すべての面で閉鎖される」という表現に包含される。
【００１４】
掻き混ぜ羽根によって、キャビテーション力を生じさせることなしにかつ高圧下の均質化なしに乳濁液または分散液内への機械的な撹拌投入が可能となる。好ましい掻き混ぜ羽根においては、好適な撹拌要素が、回転させられる撹拌機軸上に配置される。掻き混ぜ羽根に関し、当該のシステムは、回転子がモータ動作下で動かされる回転子／固定子システムとして知られるものであり得る。一般的には、破砕機といった内蔵物が設けられ得るハウジングが固定子として働く。好適な撹拌機には、たとえば、適宜剥がし部が設けられ得るパドル撹拌機が含まれる。さらに、押出機およびその他好適な撹拌機、たとえば遊星撹拌機、アンカー撹拌機、梁撹拌機、プロペラ、ブレード撹拌機、溶解用円盤またはインターミグ（Intermig）装置が用いられ得る。その他の好適な撹拌機構成が当業者に公知である。
【００１５】
掻き混ぜ羽根の動作については、乳濁液または分散液への撹拌投入が、キャビテーション力を生じさせることなしにかつ高圧下の均質化なしに行なわれるように動作される。
【００１６】
さらに、混合容器においては、所望であれば粉砕用工具たとえば粉砕用玉または球が設けられ得る。好適な粉砕用工具が当業者に公知である。
【００１７】
混合容器は、作製されるべき乳濁液および分散液の相および／または流体物質または組成物を適当に混合できるものである限り、どのような好適な形状を有していてもよい。好適な形状は当業者に公知である。好ましくは、混合容器は、実質的に円筒形状を有し、掻き混ぜ羽根の軸はその円筒の軸にあり、供給チューブおよび排出チューブは、その円筒の最上部および最下部の周辺領域において円筒の軸に対して実質的に直交して互いに間隔をおいて配置される。したがって、円筒の軸に沿って見ると、供給チューブおよび排出チューブは、互いから可能な限り遠くに、円筒の周辺に沿った位置に配置される。これらは実質的に円筒の軸に対して垂直に配置される。これから±１０°、好ましくは±５°の逸脱が可能である。この構成は実際の要件に対して適合され得る。好ましくは、流体物質または組成物は第１の混合容器内に別個に供給または導入される。好ましくは、対応の供給チューブが混合容器の中へいくらか突出する。また、流体物質または組成物について前混合ステージを設けることも可能である。たとえば、油／水乳濁液または水／油乳濁液を作製するときには、油相の個々の成分および水相の個々の成分は別個に前混合され得る。また、前混合ステージにおいて油相および水相を組合せて混合容器内に一緒に導入することも可能である。通常、油相および水相またはその他対応の相は、互いに対し別個に混合容器内に供給される。１つまたはそれ以上の供給チューブおよび排出チューブが設けられ得る。通常は２つ以上、とりわけ２つまたは３つの供給チューブおよび１つの排出チューブが設けられる。混合容器のサイズは、一般的な実際の要件に従って選択され得る。実験室の規模では、混合容器の内容積（自由容積）は好ましくは２〜７０ｍｌ、より好ましくは３〜５０ｍｌ、特に５〜１５ｍｌである。実験工場の規模では、内容積は好ましくは７０〜５００ｍｌ、より好ましくは１００〜４００ｍｌである。工業規模では、容積は好ましくは５００ｍｌ超であり、たとえば５００〜５００００ｍｌである。
【００１８】
実験室の規模では、たとえば、およそ７ｍｌの容積、円筒形状、２０ｍｍの内径、および２５ｍｍの内高を有する混合容器を用いることが可能である。また、内容積は、回転子の軸の厚みおよび／または直径によって制御され得る。したがって、環状のチャンバ反応器に対応する構成を得ることもできる。第１の混合容器での滞留時間は、好ましくは２〜６００秒、より好ましくは４〜１００秒、特に８〜４０秒である。
【００１９】
この発明に従うと、所望の乳濁液および分散液をただ１つの混合容器で連続的に作製することが可能である。しかしながら、好ましくは、少なくとも２つの混合容器を互いに直列に配置し、第１の混合容器から排出されたものを第２の混合容器内に導入し、第２の混
合容器内へのさらなる供給チューブが設けられる。第２の（およびその後の）混合容器もまた上述の撹拌機構を有する。また、これに対応して、より長いカスケードをなす混合容器を設けることも可能であり、その場合、１つの混合容器から排出されたものを次の混合容器に供給し、所望であればさらなる混合容器内へそれぞれさらなる投入が行なわれ得る。直列に配された２つまたは３つ、特に２つの混合容器で作業することが好ましい。
【００２０】
この発明に従うと、混合容器のうちの１つ以上を互いに熱的に独立に調整することが可能である。熱的な調整は、冷却用または加熱用ジャケットにより、または混合容器を炉またはクライオスタットと一体化させることにより達成され得る。混合容器を加熱／冷却または熱的に調整するための好適な装置は当業者に公知である。
【００２１】
直列に配された２つの混合容器が用いられる場合、第１の混合容器における入来する各流れの割合は、第１の混合容器における混合について、粘弾性または高粘弾性範囲で作業されるように設定される。粘弾性範囲は、粘弾性液体が非ニュートン流体挙動を呈する範囲を特定する。粘弾性の説明については、レンプ（Roempp）著、「化学事典（Chemielexikon）」、第９版、「粘弾性（Viskoelastizitaet）」の項目が参照され得る。
【００２２】
通常、乳濁液または分散液の粘性と、分散液相の容積分率との関係は、指数関数に対応する。この発明に従って作業することが好ましい重要な粘弾性範囲は、分散液相の容積分率の増加に極めて鋭い粘性の増加が伴う範囲である。２相乳濁液の場合、各相の重量比は好ましくは１：１５から１５：１、より好ましくは１：５から５：１、極めて好ましくは１：２から２：１、特に１：１．５から１．５：１の範囲内で選択される。特に油／水（Ｏ／Ｗ）乳濁液、水／油（Ｗ／Ｏ）乳濁液およびポリオール／油（Ｐ／Ｏ）乳濁液の場合、対応の相の重量分率は上記範囲内であるのが好ましい。
【００２３】
したがって、２つの混合容器を続けて配する場合、第１のステージでは高い粘性で、そして次の第２のステージでは低い粘性で作業が行なわれる。第１の反応器においては、細かく分かれた乳濁液または分散液への調整が達成されるのに対し、第２の混合容器においては、生成物の最終濃度への希釈が行なわれる。その場合、第２の混合容器内には、補完する量の、上記相のうちの少なくとも１相、または他の相が導入されることから、両方の混合容器が同じ内容積を有する限り第２の混合容器内の滞留時間はそれに対応して短くなる。
【００２４】
第１の混合容器で２相の量的割合を保つことにより、低い剪断エネルギの投入でも極めて強い混合作用を達成することが可能である。如何なる理論にも縛られないが、各相が混合される際に得られるマイクロエマルジョンは、２つの相互に浸透し合うネットワークのシステムとして理解され得るため、マイクロエマルジョンは１相の挙動を呈する。
【００２５】
この発明に従うと、混合容器の排出チューブ内、または１つの混合容器の少なくとも１つの排出チューブ内に、乳濁液または分散液の温度、導電率および／または光学的特性を連続的に測定するための少なくとも１つのセンサが配置される。このようなセンサは一般的に排出チューブ内において混合容器近傍に設けられる。導電率、温度または光学的特性たとえば混濁度を決定するための好適なセンサは当業者に公知である。光学的特性を評価するときには、窓を設けることによって、乳濁液／分散液の透明度または混濁度を光学的または視覚的に監視することを可能にしてもよい。機械により支援される光学的方法には、レーザ光散乱および吸光度の測定が含まれる。
【００２６】
乳濁液または分散液における粒径を決定する光学的方法もまた動作監視に用いられ得る。さらに、たとえばインライン技術を用いて、たとえばブルックフィールド法により粘性測定を行なうことが可能である。視覚的／光学的監視は、好適な訓練された人員によって
実行され得る。さらに、撹拌機によるエネルギ投入量を決定することが可能である。この場合もまた、投入エネルギにおける逸脱に対して速やかに反応することが可能であるが、それはこれが乳濁液／分散液の組成における変化を示し得るからである。全体的に、上述のパラメータのうちの１つ以上を連続的に決定することによって、連続的な動作監視および乳濁液または分散液の組成の連続的な監視が可能となる。したがって、作製における品質確保が大幅に向上および／または単純化される。これは特に医薬製品の場合に極めて重要である。
【００２７】
導電率によって、相容積比に関して結論を下すことが可能である。したがって、導電率を測定することによって、乳濁液の組成における変化および／または相容積における変化が容易に決定できる。好ましくは、動作監視はオンラインで行なわれる、すなわち作製プロセス中に連続的に行なわれる。これによって、乳濁液または分散液の組成での逸脱に直ちに反応することが可能となる。たとえば、用いられる相の体積流れの変化は、混合容器において異なる相体積比をもたらし、導電率の変化に繋がる。また、導電率を決定することによって、たとえば体積流れの調整を制御することが可能となり、これによって一定の容積流れが確実にされる。
【００２８】
この発明の一実施例に従うと、流体物質の供給および撹拌投入ならびに所望であれば混合容器の熱的調整はコンピュータ制御下に置かれる。したがって、中央コンピュータを介して、すべての動作パラメータを制御および監視することが可能である。センサによって供給される測定値も同様にコンピュータに入力されてコンピュータ支援で評価され得る。
【００２９】
異なる流体物質はたとえば好適なポンプを用いて計量供給される。この種のポンプは当業者に公知である。これらは好ましくは対向する圧力から独立しており、細かい段階で駆動され得る。好適なポンプの例としては、歯車ポンプ、蠕動ポンプおよびその他の好適なポンプがある。この発明に従って用いられる混合容器とこれらポンプとを組合せることにより、乳濁液を泡なしおよび空気なしに作製することが可能となる。流体物質の経路全体に亘って空気の進入はより困難または不可能となるが、それはプロセスにおけるすべてのステップが閉じた系の中で実行されるからである。これはこの発明の方法のさらなる利点であり、これによって乳濁液の真空化といった費用および手間のかかるステップを省略することが可能となる。
【００３０】
この発明の装置は、低圧にて、特に１〜１０バール、より好ましくは１〜１．５バールの範囲内の圧力にて動作させられ得る。これに対応して、この方法は、上記範囲内の圧力で実行される。
【００３１】
混合容器およびラインはあらゆる好適な材料から形成され得る。好適な不活性材料の例としては、プラスチック、鋼たとえばＶ２ＡまたはＶ４Ａ鋼、または銅がある。好適な形成材料は当業者に公知である。
【００３２】
この発明に従うと、この装置をモジュール構成で構成することが可能である。これはすなわち、複数の混合容器が単に直列または並列に配置され得ることを意味する。この装置はまた、ユニットシステムの原理に基づいて個々の構成要素から形成されてもよい。これら個々の構成要素は、たとえば、ポンプ、混合容器、センサ要素、撹拌用モータ、熱的調整ユニット、および接続要素であり得る。すべてのポンプおよび撹拌用モータは中央コンピュータを介して駆動され得る。
【００３３】
撹拌機、混合容器のサイズ、および投入流れのサイズは、実際の要件に従って選択され、簡単な予備的実験を用いて決定され得る。特に２ステージ式の手順の場合には、第１のステージにおいて高い粘性で動作させ、第２のステージにおいて低い粘性で動作させるこ
とによって、多数の異なる乳濁液または分散液を簡単なやり方で得ることを可能にしてもよい。
【００３４】
第１の混合容器において粘弾性範囲、好ましくは高粘弾性範囲で動作させることができるように、所望であれば個々の相または流体物質または組成物に増粘剤を加えてもよい。これによって、簡単なやり方で適当な粘性範囲に入ることが可能となり、こうして低い撹拌投入で細かく分かれた乳濁液および分散液の作製が可能となる。
【００３５】
バッチ方法に対するこの発明の連続的な方法の有する利点は多数存在する。すなわち、乳濁液または分散液の作製が大幅に高速化される。たとえば、加熱、冷却および均質化によって連続的バッチ方法において乳濁液１リットルを調製するには、少なくとも約１．５時間かかる。このプロセスの過程においては、乳濁液または分散液の品質に関して言明をすることは不可能である。この発明の方法であれば、対応の作製は約１５分以下とすることができ、その間この方法における乳濁液または分散液を分析および監視することが可能である（プロセス中の製品管理）。生成物の量は、作製期間の長さによって簡単なやり方で変化させることができる。したがって、極めて異なったバッチサイズを簡単なやり方で実現することができる。混合容器への供給流れを変化させることによって、乳濁液または分散液の組成を簡単なやり方で変化させることが可能となる。
【００３６】
閉じたパイプライン系および閉鎖された混合容器内で作業が行なわれるため、無菌下の処理が可能である。外部からの汚染は排除される。この装置またはユニットの構成は、バッチユニットの場合よりも小型化かつ軽量化でき、こうして投資費用に関してかなりの節約が可能となる。一般的に冷却液を使用する必要はなくなるが、それはたとえば第２の混合容器に導入される相によって温度が制御され得るからである。スペースの要件もまた大幅に低くなる。連続的な手順の結果として、上述のようにエネルギの節約もまた可能である。利用可能な計量供給用ポンプの正確さによって、乳濁液または分散液の組成に関して極めて高い正確さが可能となる。一般的な計量供給用ポンプでは、±０．５％から±０．１５％までの範囲内の正確さがもたらされる。
【００３７】
粒径または滴径が１５〜３００ｎｍ、最大１０００ｎｍの範囲内のナノエマルジョンの作製が簡単なやり方で可能である。
【００３８】
公知の方法と比較すると、大幅により細かく分かれた乳濁液を、大幅に少ない費用および手間で作製することが可能である。
【００３９】
非連続的なバッチ式の作製と比較すると、使用される乳化剤の量を大幅に減少させることができる。一般的な量の２分の１未満の乳化剤で作業することがしばしば可能である。
【００４０】
好適な掻き混ぜ羽根の選択によって、この発明の装置は多数の用途に容易に適合され得る。
【００４１】
この発明の装置における小型化により、洗浄が容易で速やかなものとなる。作製されるべき乳濁液または分散液に変化があるときには、洗浄は省略してもよい。その場合、用いられる物質または流れは、新たな生成物組成に従って変更され、開始時に混合容器から排出されるものは廃棄される。一定の所望の生成物組成が得られるまでの乳濁液での変化は、やはりオンライン動作監視によって監視され得る。
【００４２】
この発明の装置およびこの発明の方法は、多数種の乳濁液または分散液に適用可能である。この発明に従うと、単乳濁液または特に複合乳濁液が作製される。例としては、ＯＷ乳濁液、ＷＯ乳濁液，ＰＯ乳濁液、複合乳濁液、ＬＣジェル、リポソームまたは真珠光沢
を有する濃縮液がある。空気の存在しない作業によって、酸化に敏感な活性化合物を乳濁液中に導入することができるという効果がある。
【００４３】
この発明の方法によって、ゲルといった高粘性系の作製が可能である。リポソームも同様に低圧下で作製され得る。したがって、あらゆる一般的な医薬品、化粧品、食品技術または洗剤の分野における乳濁液、軟膏およびゲルの作製が可能である。その他の適用分野もまたこの発明に従ってあり得る。
【００４４】
ナノエマルジョンは、平均直径が５〜１０００ｎｍ、好ましくは１５〜３００ｎｍの範囲内の乳濁液滴を特徴とする。２相乳濁液の作製時には、一般的に、最初の混合物において、高粘性の条件下で、細かく分かれた一次的乳濁液が作製され、第２の混合容器において、この一次的乳濁液が２相のうちの１相で希釈されて所望の最終濃度にされる。たとえば、第１の混合容器において高い油分率でＯ／Ｗ乳濁液を作製することができ、その結果得られる一次的乳濁液は、第２の混合容器において、水を加えて希釈されて所望の最終濃度にされる。この手順では、第２の混合装置において、外部相の大部分で希釈が行なわれる。複合乳濁液の作製時には、たとえば、第１の混合容器においてＰＯ乳濁液を作製してから、第２の混合容器において水とともにＰＯＷ乳濁液へと転化することが可能である。いずれの場合でも、系に適合された掻き混ぜ羽根および速度を用いることが可能である。
【００４５】
少なくとも１の、医薬品、化粧品および／または食品技術の活性化合物を含む水性の活性化合物媒体ナノ分散液を作製するために、まず、活性化合物および脂質を基材とした活性化合物媒体、ならびに層状の構造を形成する少なくとも１の乳化剤を、活性化合物媒体の融点または軟化点を上回る温度で混合することができる。この場合、相Ｂが形成される。次に、この相Ｂと水性の相Ａとを、活性化合物媒体の融点または軟化点を上回る温度で混合することができる。この混合は、たとえば、第１の混合容器において行なわれる。次に、この混合相を水性の相で希釈して所望の最終濃度を得ることができる。この希釈は第２の混合容器で行なわれ得る。
【００４６】
用いられる活性化合物媒体粒子は、脂質を基材とした粒子である。これには脂質および脂質に類似の構造が含まれる。好適な脂質の例としては、１２から３０の炭素原子を有する飽和直鎖脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリド、たとえばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸およびメリシン（Melesinic）酸、および他の多官能アルコールとのエステルがあり、これにはたとえばエチレングリコール、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトール、１２から２２の炭素原子を有する飽和脂肪アルコール、たとえばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、２４から３０の炭素原子を有する飽和蝋アルコール、たとえばリグノセリルアルコール、セリルアルコール、セロチルアルコール（cerotyl alcohol）およびミリシルアルコールがある。好ましくは、モノ、ジおよびトリグリセリド、脂肪アルコール、そのエステルまたはエーテル、蝋、脂質ペプチドまたはその混合物が用いられる。特に、合成モノ、ジおよびトリグリセリドが、個々の物質として、またはたとえば硬脂肪の形態でのように混合物の形態で用いられる。グリセリルトリ脂肪酸エステルの例としては、トリラウリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリルまたはトリベヘン酸グリセリルがある。好適な蝋の例としては、パルミチン酸セチルおよび白蝋（漂白した蝋、ＤＡＢ（ドイツ薬局方）９）がある。その他用いられ得る脂質には、多糖であって、アクリル酸ポリアルキル、シアノアクリル酸ポリアルキル、ポリアルキルビニルピロリドン、アクリル酸ポリマー、ポリ乳酸またはポリラクチドを伴う、または場合によっては伴わない、多糖が含まれる。
【００４７】
全体の水性活性化合物媒体分散液に基づく活性化合物媒体粒子の量は、好ましくは、０
．１重量％から３０重量％、より好ましくは１重量％から１０重量％である。脂質に加えて、分散安定剤を用いることも可能である。これはたとえば、０．０１重量％から１０重量％、好ましくは０．０５重量％から５重量％の量で用いられ得る。好適な物質の例として、界面活性剤、とりわけエトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル、ブロック重合体およびブロック共重合体（たとえばポロキサマーおよびポロキサミンなど）、ポリグリセリルエーテルおよびエステル、さまざまな由来のレシチン（たとえば卵レシチンまたは大豆レシチン）、化学的に修飾されたレシチン（たとえば水素化されたレシチン）があり、さらにリン脂質およびスフィンゴ脂質、リン脂質とレシチンとの混合物、ステロール（たとえばコレステロールおよびコレステロール誘導体さらにはスチグマステロール）、糖または糖アルコールと脂肪酸または脂肪アルコールとのエステルおよびエーテル（たとえばモノステアリン酸スクロース）、空間的に安定させるための物質たとえばポロキサマーおよびポロキサミン（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー）、エトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル、エトキシ化モノおよびジグリセリド、エトキシ化された脂質およびリポイド、エトキシ化脂肪アルコールまたは脂肪酸、電荷安定剤または電荷担体たとえばリン酸ジセチル、ホスファチジルグリセロール、および飽和および不飽和脂肪酸、コール酸ナトリウム、コール酸ナトリウムグリコール（sodium glycol cholate）、タウロコール酸ナトリウムまたはその混合物、アミノ酸またはペプタイザたとえばクエン酸ナトリウム（J.S. ルックス（Lucks）、B.W. ミュラー（Mueller）、R.H.ミュラー（Mueller）、国際製薬学報（Int. J. Pharmaceutics）第６３号、第１８３〜１８９頁（１９９０年）を参照）、粘度増強剤たとえばセルロースエーテルおよびセルロースエステル（たとえばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニル誘導体たとえばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、アルギネート、ポリアクリレート（たとえばカルボポール（Carbopol））、キサンタン、およびペクチンがある。
【００４８】
水性相Ａとしては、水、水性溶液または、グリセロールもしくはポリエチレングリコールといった水溶性の液体と水との混合物を用いることができる。さらに、水性相のための追加の成分としては、たとえばマンノース、グルコース、フルクトース、キシロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトールまたはその他のポリオールたとえばポリエチレングリコールがあり、さらに、電解質たとえば塩化ナトリウムがある。これら追加の成分は、水性相Ａに基づいて０．５重量％から６０重量％、たとえば１重量％から３０重量％の量で用いられ得る。
【００４９】
所望であれば、さらに、ＥＰ−Ｂ−０６０５４９７に記載の電荷担体または粘度増強剤を用いることが可能である。
【００５０】
層状構造を形成する乳化剤としては、天然または合成の生成物を用いることが可能である。さらに、界面活性剤混合物を用いることも可能である。好適な乳化剤の例としては、生理的胆汁酸塩、たとえばコール酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、およびタウロコール酸ナトリウムがある。動物性および植物性のリン脂質たとえばレシチンおよびその水素化された形態、さらにはポリペプチドたとえばゼラチンおよびその修飾された形態もまた用いられ得る。
【００５１】
好適な合成界面活性物質としては、塩としてのスルホコハク酸エステル、ポリオキシエチレンベタイン酸エステル、ベタイン酸エステルおよびソルビタンエーテル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレンエステル、ならびに対応の、ポリオキシエチレン−メチルポリオキシプロピレンエーテル、エトキシ化飽和グリセリド、部分脂肪酸グリセリドおよびポリグリシドの混合凝縮液がある。好適な界面活性剤の例としてバイオベース（登録商標）（Biobase）ＥＰおよびセラルーション（登録商標）（Ceralution）Ｈがある。
【００５２】
さらに、好適な乳化剤の例として、グリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、ソルビタンエステル、ソルビトールエステル、脂肪アルコール、プロピレングリコールエステル、アルキルグルコシトールエステル、糖エステル、レシチン、シリコーン共重合体、ラノリン、およびその混合物または誘導体がある。グリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、アルコキシレートおよび脂肪アルコールならびにイソアルコールは、たとえば、ヒマシ脂肪酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸およびカプリン酸から誘導され得る。上述のエステル以外に、脂肪酸のサクシネート、アミドまたはエタノールアミドが存在していてもよい。特に好適な脂肪酸アルコキシレートとして、エトキシレート、プロポキシレートまたは混合エトキシレート／プロポキシレートがある。
【００５３】
また、この発明の化粧品乳濁液の作製においても、一般的に乳化剤が用いられる。好適な乳化剤の例としては、グリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、ソルビタンエステル、ソルビトールエステル、脂肪アルコール、プロピレングリコールエステル、アルキルグルコシトールエステル、糖エステル、レシチン、シリコーン共重合体、ラノリン、およびその混合物または誘導体がある。グリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、アルコキシレートおよび脂肪アルコールならびにイソアルコールは、たとえばヒマシ脂肪酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、およびカプリン酸から誘導され得る。上述のエステル以外に、脂肪酸のサクシネート、アミドまたはエタノールアミドが存在してもよい。特に好適な脂肪酸アルコキシレートとしては、エトキシレート、プロポキシレートまたは混合エトキシレート／プロポキシレートがある。さらに、層状構造を形成する乳化剤を用いることも可能である。好適な乳化剤の例としては、生理的胆汁酸塩、たとえばコール酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、およびタウロコール酸ナトリウムがある。動物性および植物性のリン脂質、たとえばレシチンおよびその水素化された形態、さらにはポリペプチドたとえばゼラチンおよびその修飾された形態もまた用いられ得る。
【００５４】
好適な合成界面活性物質としては、塩としてのスルホコハク酸エステル、ポリオキシエチレンベタイン酸エステル、ベタイン酸エステルおよびソルビタンエーテル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレンエステル、および対応の、ポリオキシエチレン−メチルポリオキシプロピレンエーテル、エトキシ化飽和グリセリド、部分脂肪酸グリセリドおよびポリグリシドの混合凝縮液である。好適な界面活性剤の例としてバイオベース（登録商標）ＥＰおよびセラルーション（登録商標）Ｈがある。
【００５５】
脂質および乳化剤は、好ましくは５０：１から２：１、好ましくは１５：１から３０：１の重量比で用いられる。
【００５６】
医薬品、化粧品および／または食品技術の活性化合物は、相Ｂに基づいて、好ましくは０．１重量％から８０重量％、より好ましくは１重量％から１０重量％の量で用いられる。
【００５７】
以下に挙げるのは、たとえば自由な形態で、塩として、もしくはエステルまたはエーテルとして用い得る、医薬品活性化合物の例である。
モルヒネ、コデイン、ピリトラミド、フェンタニルおよびフェンタニル誘導体、レボメサドン、トラマドール、ジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロクセン、ピロキシカム、ペニシラミンなどの鎮痛剤／抗炎症剤；フェニルアミン、ジメチンデン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラタジン、ドキシラミン、メクロジン、バミピ
ン、クレマスチンなどの抗アレルギー薬；コリスチン、ポリミキシンＢ、テイコプラミン、バンコマイシンなどのポリペプチド抗生物質などの抗生物質／化学療法剤；キニーネ、ハロファントリン、メフロキン、クロロキンなどの抗マラリア薬、ガンシクロビル、フォスカルネット、ジコブジン、アシクロビルなどのウイルス抑制剤（virostatics）、ダプソン、フォスフォマイシン、フサファンギン、トリペトプリムなどのその他のもの；内服薬：フェニトイン、メスキシミド、エトスキシミド、プリミドン、フェノバルビタール、バルプロ酸、カルバマゼピン、クロナゼパムなどの抗てんかん薬；ニスタチン、ナタマイシン、アルフォテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾールなどの、および外用薬：クロトリマゾール、エコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテートなどの、抗真菌剤；アルドステロン、フルドロコルチゾン、ベタメタゾン、デクサメタゾン、トリアムシノロン、フルオコルトロン、ヒドロキシコルチゾン、プレドニソロン、プレドニリデン（prednylidene）、クロプレドノール、メチルプレドニソロンなどのコルチコイド（内用）；抗生物質：テトラサイクリン、エリスロマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、フラマイセチン、タイロスリシン、クロルテトラサイクリン、ムピロシン、フシジン酸などの、皮膚病薬；上記ウイルス抑制剤、およびまた：ポドフィロトキシン、ビダラビン、トロマンタジン；上記コルチコイド、およびまた：アムシノニド、フルプレドニデン（fluprednidene）、アクロメタゾン、クロベタゾール、ジフロラゾン、ハルシノニド、フルオシノロン、クロコルトロン、フルメタゾン、ジフルオコルトロン、フルドロキシコルチド、ハロメタゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルプレトニデン、プレドニカルベート（prednicarbate）、デソニド；脂質またはリポイドまたは他の分子に共有結合されるか複合体、たとえば脂質などの高度に置換された要素を含有する化合物における、Ｔｅ９９ｍ、Ｉｎ１１１またはＩ１３１などの放射性同位元素などの、診断用薬；血液凝固因子ＶＩＩＩ、ＩＸなどの止血剤（hemostyptics）；シクロバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、メタカロン、ベンゾジアゼピン（フルラゼパム、ミダゾラム、ネトラゼパム（netrazepam）、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、トラゾラム、ブロチゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム）などの催眠剤、鎮静剤；コルチコトロフィン、テトラコサクチド、絨毛性生殖腺刺激ホルモン、尿性卵胞性刺激ホルモン、尿性生殖腺刺激ホルモン、成長ホルモン、メテルゴリン、ブロモクリプチン、テルリプレシン、デスモプレシン、オキシトシン、アルギプレシン、オルニプレシン、リュープロレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリン、ソマトスタチンなどの、下垂体ホルモン、視床下部ホルモン、調節ペプチドおよびそれらの抑制剤；ジメプラノール４−アセトアミドベンゾエート、チモペンチン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、フィルグラスチム、インターロイキン、アザチオプリン、シクロスポリンなどの免疫療法薬およびサイトカイン；内服薬：ブタニリカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、リドカイン、アルチカイン、プリロカイン；および外用薬：プロピトカイン、オキシブプロカイン、エトラカイン（etracaine）、ベンゾカインなどの、局部麻酔薬；プロキシバルバール、リスリド、メチセルジド、ジヒドロエルゴタミン、クロニジン、エルゴタミン、ピゾチフェンなどの偏頭痛治療薬；メトヘキシタル、プロポフォル、エトミデート、ケタミン、アルフェンタニール、チオペンタール、ドロペリドール、フェンタニールなどの麻酔薬；ジヒドロタキステロール、カルシトニン、クロドロン酸（clodronic acid）、エチドロン酸などの副甲状腺ホルモン、カルシウム代謝調整剤；アトロピン、シクロドリン（cyclodrine）、シクロペントレート、ホマトロピン、トロピカミド、スコポラミン、フォレドリン、エドクスウジン（edoxudine）、イドクスウリジン（idoxuridine）、トロマンタジン、アシクロビール、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、カルテオロール、チモロール、メチプラノロール、ベタクソロール、ピンドロール、ベフノロール、ブプラノロール、レボブロノール、カルバコール、ピロカルピン、クロニジン、ネオスティグミンなどの点眼薬；ベンゾジアゼピン（ロラゼパム、ジアゼパム）、クロメチアゾールなどの向精神薬；１−チロキシン、カルビマゾール、チアマゾール、プロピルチオ
ウラシルなどの甲状腺治療薬；一般の免疫グロブリンおよび肝炎型、風疹、サイトメガロウイルス、狂犬病などに特定の免疫グロブリンなどの、血清、免疫グロブリン、ワクチン；ＴＢＥ、水痘帯状疱疹、破傷風、Ｒｈ因子、
ボツリヌス抗毒素、ジフテリア、ガス壊疽、ヘビ毒、サソリ毒などの免疫血清、
インフルエンザ、結核、コレラ、ジフテリア、肝炎型、ＴＢＥ、風疹、ヘモウイルス属インフルエンザ、麻疹、ナイセリア、流行性耳下腺炎、ポリオ、破傷風、狂犬病、発疹チフスなどのワクチン；同化促進剤、アンドロゲン、アンチアンドロゲン、ゲスタゲン、エストロゲン、アンチエストロゲン（タモキシフェンなど）などの性ホルモンおよびそれらの抑制剤；ニムスチン、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、トロフォスファミド（trofosfamide）、クロルアムブシル（chlorambucil）、ブスルファン、トレオスルファン、プレドニムスチン（prednimustine）、チオテーパなどのアルキル化剤、
シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニンなどの代謝拮抗剤、
およびビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデジンなどのアルカロイド、などの細胞増殖抑制剤および転移阻害因子；アクラルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生物質、
カルボプラチン、シスプラチンなどの遷移元素（たとえばＴｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｍｏ、Ｗ、Ｐｔ）の複合物、チタノセンジクロリド、
アムサクリン、ダカルバジル、エストラムスキン、エトポシド、ヒドロキシカーバミド、ミトキサントロン（mitoxantrone）、プロカルバジンおよびテミポシド（temiposide）などのメタロセン化合物、
アルキルアミドリン脂質（J.M. Zeidler、F. Emling、W. ZimmermannおよびH.J. Roth、Archiv der Pharmazie、３２４（１９９１）、６８７に記載）、ならびに
R. Zeisig、D. ArndtおよびH. Brachwitz  ４５（１９９０）、８０９から８１８に記載のような、ヘキサデシルホスホコリン、イルモホシン、および類似体などのエーテル脂質。
【００５８】
さらなる好適な活性化合物の例は、ジクロフェナク、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、サリチル酸、エリスロマイシン、ケトプロフェン、コルチゾン、およびグルココルチコイドを含む。
【００５９】
さらに好適なのは、たとえばポリフェノールなどの、特に酸化または加水分解に反応する化粧品活性化合物である。ここでは（エピカテキン、エピカテキン３−ガラート、エピガロカテキン、エピガロカテキン３−ガラートなどの）カテキン、（ルテオリン、アピゲニン、ルチン、クエルセチン、フィセチン、ケムフェロール、ラムネチンなどの）フラボノイド、（ゲンステイン、ダイゼイン、グリシテイン、プルネチンなどの）イソフラボン、（ダフネチン、アンベリフェロンなどの）クマリン、エモジン、レスベラトロール、およびオレゴニンが挙げられる。
【００６０】
好適なビタミンは、レチノール、トコフェロール、アスコルビン酸、リボフラビン、およびピリドキシンを含む。
【００６１】
さらに、上述の分子または分子の類を含む植物からの全抽出物が好適である。
【００６２】
この発明の一実施例に従うと、活性化合物は日焼け防止剤である。それらは、液体または固体の形式で室温（２５℃）で有機日焼け防止剤の形態で存在する。好適な日焼け防止剤（ＵＶフィルタ）はたとえば、ベンゾフェノン、ジフェニルシアノアクリレートまたはパラアミノ安息香酸を基材とする化合物である。特定の例は（ＩＮＣＩまたはＣＴＦＡ名
）ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、ベンゾフェノン−２、ベンゾフェノン−６、ベンゾフェノン−９、ベンゾフェノン−１、ベンゾフェノン−１１、エトクリレン、オクトクリレン、ＰＥＧ−２５ＰＡＢＡ、フェニルベンジミダゾールスルホン酸、エチルヘキシルメトキシシナメート、エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ、４−メチルベンジリデンカンフル、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、サリチル酸エチルヘキシル、ホモサレート、およびメチレン−ビス−ベンゾトリアゾイルテトラメチルブチルフェノール（２，２′−メチレン−ビス｛６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾル−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール｝、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン−５−スルホン酸、および２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２′−エチルヘキシル−１′−オキシ）−１，３，５−トリアジンである。
【００６３】
さらなる有機日焼け防止剤は、オクチルトリアゾン、アボベンゾン、オクチルメトキシシナメート、サリチル酸オクチル、ベンゾトリアゾール、およびトリアジンである。
【００６４】
この発明のさらなる実施例に従うと、用いられる活性化合物は、通例化粧品または医薬品調合物に存在するような活性フケ取り剤である。その一例は、ピロクトンオラミンである（好ましくは２−アミノエタノールとの組合せ（１：１）における、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２，４，４−ジメチルペンチル）−２−（１Ｈ）−ピロリドン）。フケ治療のためのさらなる好適な薬剤は、当業者には公知である。
【００６５】
乳濁液についてのさらなる可能な成分としては、親水性コーティングミクロ色素、電解質、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、硫酸バリウム、アルコール、蝋、金属石鹸、ステアリン酸マグネシウム、ワセリンまたはその他の成分がある。例として、さらに、香水、香油または香料を加えることが可能である。好適な化粧品活性化合物の例には、ポリフェノールおよびその誘導体が含まれる。好適なビタミンとしては、レチノール、トコフェロール、アスコルビン酸、リボフラビン、およびピリドキシンがある。
【００６６】
好適な活性化合物にはさらに、たとえば、酸素に対して敏感なあらゆる活性化合物、たとえばトコフェロールが含まれる。
【００６７】
この発明のさらなる一実施例に従うと、活性化合物としてまたはその代わりに有機色素が用いられる。
【００６８】
この発明の方法は、あらゆる公知のおよび好適な油中水乳濁液または水中油乳濁液を作製するために用いられ得る。この目的のために、上述の乳化剤およびその他の成分が用いられ得る。さらに、油中ポリオール乳濁液を作製することも可能である。その場合、あらゆる所望のおよび好適なポリオールを用いることが可能である。
【００６９】
乳濁液における主な２相の分率は、広い範囲内で変化させることができる。例として、総量を１００重量％としてそれぞれの相が５重量％から９５重量％、好ましくは１０重量％から９０重量％、特に２０重量％から８０重量％存在する。
【００７０】
上述のＰ／Ｏ乳濁液は、水または油中水乳濁液において乳化されてもよい。その結果として、上述の少なくとも１の乳濁液と、それに加えて少なくとも１の水性相とを含む水中油中ポリオール乳濁液（Ｐ／Ｏ／Ｗ乳濁液）が得られる。この種の複合乳濁液は、その構造において、ＤＥ−Ａ−４３４１１１３に記載の乳濁液に対応し得る。
【００７１】
この発明のＰ／Ｏ乳濁液が水または水性の系の中に導入されるとき、個々の相の重量比は広い範囲内で変動可能であり得る。最終的に得られるＰ／Ｏ／Ｗ乳濁液においては、Ｐ
／Ｏ乳濁液の重量分率は、好ましくは、全体のＰ／Ｏ／Ｗ乳濁液に基づいて、０．０１重量％から８０重量％、より好ましくは０．１重量％から７０重量％、特に１重量％から３０重量％である。
【００７２】
この発明のＰ／Ｏ乳濁液がＯ／Ｗ乳濁液の中に導入されるとき、Ｐ／Ｏ乳濁液の分率は好ましくは、最終的に得られるＰ／Ｏ／Ｗ乳濁液に基づいて、０．０１重量％から６０重量％、より好ましくは０．１重量％から４０重量％、特に１重量％から３０重量％である。この目的に用いられるＯ／Ｗ乳濁液においては、油分率は好ましくは、用いられるＯ／Ｗ乳濁液に基づいて、１重量％から８０重量％、より好ましくは１重量％から３０重量％である。Ｐ／Ｏ乳濁液の代わりに、Ｗ／Ｏ乳濁液を用いることも可能であり、ここからＷ／Ｏ／Ｗ乳濁液が得られる。乳濁液における個々の相はさらに、個々の相についての一般的および公知の成分を含み得る。例として、個々の相は、これら相に可溶のさらなる医薬品または化粧品活性化合物を含み得る。たとえば、水性相は、有機可溶日焼け防止剤、親水性コーティングミクロ色素、電解質、アルコールなどを含み得る。相のうちいくつかまたはすべてはさらに、固体、好ましくは、色素またはミクロ色素、ミクロスフェア、シリカゲル、および類似の物質から選択された固体を含み得る。油相は、たとえば、有機的に修飾された粘土鉱物、疎水性コーティング（ミクロ）色素、有機的な油溶性日焼け防止剤、油溶性の化粧品活性化合物、蝋、金属石鹸たとえばステアリン酸マグネシウム、ワセリンまたはその混合物を含み得る。（ミクロ）色素には、二酸化チタン、酸化亜鉛および硫酸バリウムさらには珪灰石、カオリン、タルク、Ａｌ2Ｏ3、オキシ塩化ビスマス、微粉化ポリエチレン、雲母、ウルトラマリン、エオシン色素、およびアゾ染料が含まれる。特に二酸化チタンまたは酸化亜鉛は、美容分野において普及した日焼け防止剤であり、この発明の乳濁液を用いて皮膚に対して特にスムーズかつ均質に塗布可能である。ミクロスフェアまたはシリカゲルは、活性化合物のための媒体として使用可能であり、蝋は、たとえば艶出し剤の基材として使用可能である。
【００７３】
水相はさらに、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、および類似の化合物ならびにその誘導体を含み得る。
【００７４】
乳濁液における一般的な助剤および添加物の使用は当業者に公知である。
【００７５】
水性相としては、水、水溶液または、グリセロールもしくはポリエチレングリコールといった水溶性の液体と水との混合物を用いることが可能である。水性相はまた、塩化ナトリウムといった電解質を含み得る。所望であれば、さらに、ＥＰ−Ｂ−０６０５４９７に記載の電荷担体または粘度増強剤を用いることが可能である。
【００７６】
以下の各実施例によってこの発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００７７】
実施例
すべての実験は２ステージ装置において実行された。その際、相Ａおよび相Ｂは別個に第１の混合容器に供給され、そしてそこから排出されたものおよび相Ｃが別個に第２の混合容器に供給されている。下記のパーセント数は重量に基づている。粒径分析機（ＰＳＡ）を用いて粒径および内表面積が求められた。
【００７８】
連続的な乳濁液作製についての調合例
実施例１
トリグリセリドの乳化
【００７９】
【表１】
0004782426.tif 000002
【００８０】
実施例２
アルキド樹脂の乳化
【００８１】
【表２】
0004782426.tif 000003
【００８２】
実施例３
アクリル酸樹脂の乳化
（ＥＥＰで８０％）
【００８３】
【表３】
0004782426.tif 000004
【００８４】
実施例４
Ｗ／Ｏ乳濁液の作製
【００８５】
【表４】
0004782426.tif 000005
【００８６】
実施例５
Ｐ／Ｏ乳濁液の作製
【００８７】
【表５】
0004782426.tif 000006
【００８８】
実施例６
基材ＯＷの作製
【００８９】
【表６】
0004782426.tif 000007
【００９０】
実施例７
ＳＬＮ乳濁液の作製
【００９１】
【表７】
0004782426.tif 000008