(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性体の形態における式Ｉ
【化１】
0004733642.tif 000030
の化合物、あらゆる比率におけるそれらの混合物、またはその生理学上許容しうる塩。
式中、
Ｒ0は、
１) フェニル、ここにおいてフェニルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
２) ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジルまたはピリミジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて該ヘテロシクリルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、または
３) ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、フラニル、フラザニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびピラニルの群から選ばれ、
そして該ヘテロシクリルは、イソチアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびチオピラニルの群から選ばれるヘテロシクリルによってさらに置換されており、ここにおいてヘテロシクリルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
Ｒ8は、ハロゲンであり、
式Ｉの部分構造
【化２】
0004733642.tif 000031
は、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンまたはピロールの群から選ばれる残基であり、そして非置換であるかまたはＲ23によって１または２回置換されるか、または＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−または−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンであり、
ここにおいてＲ10は下記定義の通りであり；
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合であり、
Ｖは、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルの群からのヘテロシクリルであり、ここにおいて該ヘテロシクリルは非置換であり、
Ｇは、直接結合であり、
Ｍは、
１) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換であり、
２) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換であり、
３) アゼピニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピロリルの群からのヘテロシクリルであり、ここにおいてヘテロシクリルは非置換であり、
Ｒ3は、水素原子であり、
Ｒ23は、
１) −Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルはＲ13によって互いに独立して単または二置換されており、
２) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
であり、
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換であり、
Ｒ13は、−Ｏ−Ｒ15であり、
Ｒ10は、水素であり、
Ｒ15は、水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ここにおいてフェニルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
２)ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジルまたはピリミジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて該ヘテロシクリルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、または
３) ２−フリル、３−フリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルの群からのヘテロシクリルであり、
これはイソチアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびチオピラニルの群から選ばれるヘテロシクリルによってさらに置換されており、
ここにおいて該ヘテロシクリルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
Ｒ8は、フッ素、塩素または臭素であり、
部分構造Ｄは、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルの群から選ばれる残基であり、そして非置換であるかまたはＲ23によって１または２回置換されているかまたは＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−または−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンであり、
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合であり、
Ｖは、アゼチジン、アジリジン、ピペリジンまたはピロリジンの群からの残基であり、ここにおいて前記残基は非置換であり、
Ｇは、直接結合であり、
Ｍは、
１) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換であり、
２) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換であり、
３) ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルはアゼピン、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジンまたはピリミジンの群からの残基であり、ここにおいて該ヘテロシクリルは非置換であり、
Ｒ3は、水素原子であり、
Ｒ23は、
１) −Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルはＲ13によって互いに独立して単または二置換されており、
２) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
であり、
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換であり、
Ｒ13は、−Ｏ−Ｒ15であり、
Ｒ10は、水素であり、
Ｒ15は、水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ここにおいてフェニルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
２)ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジルまたはピリミジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて該ヘテロシクリルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、または
３) ２−フリル、３−フリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて該ヘテロシクリルは２−チエニル、３−チエニル、チアゾリルおよびイソチアゾリルの群から選ばれる残基によって置換されており、ここにおいて該残基はＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
Ｒ8は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
部分構造Ｄは、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルの群から選ばれる残基であり、そして非置換であるかまたはＲ23によって１または２回置換されているかまたは＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンまたは−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−であり、
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合であり、
Ｖは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンの群からの環式残基、ここにおいて該環式残基は非置換であり、
Ｇは、直接結合であり、
Ｍは、
１. ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルはアゼピン、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジンまたはピリミジンの群からの残基であり、ここにおいて該ヘテロシクリルは非置換であり、
２. −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換であり、
Ｒ3は、水素原子であり、
Ｒ23は、
１) −Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルはＲ13によって互いに独立して単または二置換されており、
２) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
であり、
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換であり、
Ｒ13は、−Ｏ−Ｒ15であり、
Ｒ10は、水素であり、
Ｒ15は、水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ここにおいてフェニルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
２) ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリルおよびピリジルの群から選ばれるヘテロシクリル、ここにおいて該ヘテロシクリルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
３)２−フリル、３−フリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて該ヘテロシクリルは２−チエニル、３−チエニル、チアゾリルおよびイソチアゾリルの群から選ばれる残基によって置換されており、ここにおいて該残基はＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
Ｒ8は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
部分構造Ｄは、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルの群から選ばれる残基であり、そして非置換であるかまたはＲ23によって１または２回置換されているかまたは＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンまたは−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−であり、
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合であり、
Ｖは、アゼチジン、アジリジン、ピペリジンまたはピロリジンの群からの環式残基、ここにおいて該環式残基は非置換であり、
Ｇは、直接結合であり、
Ｍは、
１. ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルはピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピリダジン、ピラジンまたはアゼピンの群からの残基であり、ここにおいて該ヘテロシクリルは非置換であり、
２. −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換であり、
Ｒ3は、水素原子であり、
Ｒ23は、
１) −Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルはＲ13によって互いに独立して単または二置換されており、
２) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
であり、
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換であり、
Ｒ13は、−ＯＨであり、
Ｒ10は、水素である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式Ｉにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ここにおいてフェニルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
２) ピリジルまたはベンゾチオフェニル、ここにおいてピリジルおよびベンゾチオフェニルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、または
３) イソオキサゾリル、ここにおいて該イソオキサゾリルは、２−チエニルおよび３−チエニルの群から選ばれる残基によって置換されており、ここにおいて該残基はＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
Ｒ8は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
部分構造Ｄは、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルの群から選ばれる残基であり、そして非置換であるかまたはＲ23によって１または２回置換されているかまたは＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、メチレンまたはエチレンであり、
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合であり、
Ｖは、アゼチジン、ピペリジンまたはピロリジンの群からの残基であり、
ここにおいて該環式残基は非置換であり、
Ｇは、直接結合であり、
Ｍは、(Ｃ2−Ｃ4)−アルキル、イミダゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここにおいて残基は非置換であり、
Ｒ3は、水素原子であり、
Ｒ23は、
１) −Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は、 −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルはＲ13によって互いに独立して単または二置換されており、
２) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
であり、
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換であり、
Ｒ13は、−ＯＨであり、
Ｒ10は、水素である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式Ｉにおいて、
Ｒ0は、
１) ピリジルまたはベンゾチオフェニル、ここにおいてピリジルおよびベンゾチオフェニルはＲ8によって互いに独立して単置換または二置換されており、または
２) イソオキサゾリル、ここにおいて該イソオキサゾリルは、２−チエニルおよび３−チエニルの群から選ばれる残基によって置換されており、ここにおいて該残基はＲ8によって互いに独立して単置換または二置換されており、
Ｒ8は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
部分構造Ｄは、ピリジルであり、そして非置換であるかまたはＲ23によって１または２回置換されているかまたは＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−またはメチレンであり、
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合であり、
Ｖは、ピペリジンであり、ここにおいてピペリジンは非置換であり、
Ｇは、直接結合であり、
Ｍは、(Ｃ2−Ｃ4)−アルキルまたはピリジルであり、ここにおいて該残基は非置換であり、
Ｒ3は、水素原子であり、
Ｒ23は、
１) −Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルはＲ13によって互いに独立して単または二置換されており、
２) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
であり、
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子、または
２) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここにおいてアルキルは非置換であり、
Ｒ13は、−ＯＨである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２,５−ジカルボン酸５−アミド２−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジニル−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジニル−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル] −５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミドまたは
１−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
全ての立体異性体形態における、式Ｉ
【化３】
0004733642.tif 000032
［式中、
Ｒ0は、
１) フェニル、ここにおいてフェニルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
２) ピリジルまたはピリミジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて該ヘテロシクリルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、または
３) ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、フラニル、フラザニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびピラニルの群から選ばれ、
そして該ヘテロシクリルは、イソチアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびチオピラニルの群から選ばれるヘテロシクリルによってさらに置換されており、ここにおいてヘテロシクリルはＲ8によって互いに独立して単または二置換されており、
Ｒ8は、ハロゲンであり、
式Ｉの部分構造
【化４】
0004733642.tif 000033
は、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンまたはピロールの群から選ばれる残基であり、そして非置換であるかまたはＲ23によって１または２回置換されるか、または＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−または−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンであり、
ここにおいてＲ10は下記定義の通りであり；
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合であり、
Ｖは、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルの群からのヘテロシクリルであり、ここにおいて該ヘテロシクリルは非置換であり、
Ｇは、直接結合であり、
Ｍは、
１) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換であり、
２) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換であり、
３) アゼピニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピロリルの群からのヘテロシクリルであり、ここにおいてヘテロシクリルは非置換であり、
Ｒ3は、水素原子であり、
Ｒ23は、
１) −Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルはＲ13によって互いに独立して単または二置換されており、
２) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
であり、
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換であり、
Ｒ13は、−Ｏ−Ｒ15であり、
Ｒ10は、水素であり、
Ｒ15は、水素である］
の少なくとも１つの化合物、あらゆる比率におけるそれらの混合物および／またはその生理学上許容しうる塩および医薬上許容しうる担体を含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物に関する。
【化１】
0004733642.tif 000002
式中、Ｒ0；Ｒ1；Ｒ2；Ｒ3；Ｑ；Ｖ、ＧおよびＭは、下記の意味を有する。式Ｉの化合物は、有益な薬理学的に活性な化合物である。それらは強い抗血栓効果を示し、例えば血栓塞栓性疾患または再狭窄といったような心臓血管障害の治療および予防に適している。それらは、血液凝固酵素第Ｘａ因子(ＦＸａ)および／または第VIIａ因子(ＦVIIａ)の可逆的阻害剤であり、そして一般に第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の望ましくない活性が存在する状態において、または第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害が意図される状態の治療または予防のために適用することができる。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、特に医薬中の活性成分としてのそれらの使用、およびそれらを含んでなる医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な止血は、凝血の開始、形成および凝血塊の融解のプロセス間の複雑なバランスの結果である。損傷および失血が生じない限り、血液細胞、特定の血漿タンパクおよび血管表面の間の複雑な相互作用が血液の流動性を維持している(ＥＰ−Ａ−９８７２７４)。多くの有意な疾患状態は、異常な止血と関連がある。例えば、アテローム硬化性プラークの破裂のための局所的な血栓形成は、急性心筋梗塞および不安定狭心症の主要な原因である。血栓溶解療法または経皮的血管形成術のいずれかによる閉塞性の冠状動脈血栓症の治療は、損傷を受けた血管の急性の血栓溶解性の再閉塞を伴うことがある。
【０００３】
血栓形成を抑制または予防するための安全で有効な治療上の抗凝固剤が継続的に必要とされている。トロンビンを直接阻害することなく、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子活性のような凝固カスケードにおける他のプロセスを阻害することによって凝固を阻害する薬剤を開発することが最も望ましい。現在、第Ｘａ因子の阻害剤は、トロンビン阻害剤よりも出血の危険性が低いと考えられている(A. E. P. Adang & J. B. M. Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369-383)。
【０００４】
有効であり、望ましくない副作用が生じない低分子量の、第Ｘａ因子特異的血液凝固阻害剤は、例えばＷＯ−Ａ−９５／２９１８９に記載されている。しかしながら、第Ｘａ因子に特異的な有効な血液凝固阻害剤であることに加えて、このような阻害剤は、さらなる好都合な性質、例えば血漿および肝臓における安定性、およびトロンビンのような阻害を意図しない他のセリンプロテアーゼに対する選択性を有することは望ましい。有効であり、さらに上記の利点を有する、さらなる低分子量の第Ｘａ因子特異的血液凝固阻害剤は、継続的に必要とされている。
【０００５】
モノクローナル抗体(ＷＯ−Ａ−９２／０６７１１)またはクロロメチルケトン不活性化第VIIａ因子のようなタンパク質(ＷＯ−Ａ−９６／１２８００、ＷＯ−Ａ−９７／４７６５１)を用いた第VIIａ因子／組織因子の触媒複合体の特異的阻害は、急性の動脈損傷によって生じた血栓形成または細菌性の敗血症と関連がある血栓合併症を抑制するきわめて有効な手段である。また、第VIIａ因子／組織因子活性の阻害がバルーン血管形成術後の再狭窄を阻害することを示唆する実験的な証拠がある。出血研究はヒヒで実施され、そして第VIIａ因子／組織因子複合体の阻害は、トロンビン、血小板および第Ｘａ因子の阻害を含めて試験したすべての抗凝固アプローチの治療有効性および出血危険性に関して最も広い安全性のウィンドウを有することを示している。第VIIａ因子のある種の阻害剤は、すでに記載されている。ＥＰ−Ａ−９８７２７４は、例えば第VIIａ因子を阻害するトリペプチド単位を含む化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、これらの化合物の性質のプロファイルは、まだ理想的ではなく、さらなる低分子量の第VIIａ因子阻害性の血液凝固阻害剤が継続的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、より良好な第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子阻害活性を示し、高い生物学的利用能を有する望ましい薬剤である式Ｉの新規な化合物を提供することによって上記の必要性を満足させる。
【０００８】
１．従って、本発明は、全ての立体異性体の形態における式Ｉ
【化２】
0004733642.tif 000003
の化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【０００９】
式中、
Ｒ0は、
１) 単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) ベンゾイミダゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニルの群からの単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
３) 窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、そしてこれは窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリルによってさらに置換されており、ここにおいてヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ8は、
１) ハロゲン、
２) −ＮＯ2、
３) −ＣＮ、
４) −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
５) −ＯＨ、
６) −ＮＨ2、
７) −Ｏ−ＣＦ3
８) 単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルによって互いに独立して単、二または三置換されており、
９) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１０) −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2または−ＯＨ；またはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１１) −ＳＯ2−ＣＨ3または
１２) −ＳＯ2−ＣＦ3であり、
但し、Ｒ0が単環式または二環式６〜１４員アリールである場合、Ｒ8は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル残基であり、
【００１０】
式Ｉの部分構造
【化３】
0004733642.tif 000004
は、窒素、硫黄または酸素から選ばれる０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４〜８員飽和、部分的に不飽和または芳香族の環式基であり、そして非置換またはＲ3によって１、２、３、４、５または６回置換されるかまたは＝Ｏによって１または２回置換されているが、但し、前記環式基はフェニル基ではなく、
【００１１】
Ｑは、直接結合、−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｓ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)n−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−(Ｒ10)−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｎ(Ｒ10)−または−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)m−であり、
ここにおいてＲ10は下記定義された通りであり、そしてここにおいてｎおよびｍは互いに独立して同一または異なり、整数０、１、２、３、４、５または６であり、ここにおいて−(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)n−によって形成されたアルキレン残基は非置換またはハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨによって互いに独立して単、二または三置換されているか；または−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキレンであり、ここにおいてシクロアルキレンは非置換またはハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨによって互いに独立して単、二または三置換されており；
【００１２】
Ｒ1は、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって１〜３回置換されており；−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ0、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、ここにおいてＲ8は上記定義された通りであり；窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル；−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ4')−Ｒ5'、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−ｈｅｔであり、ここにおいてｈｅｔは窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む３〜７員環式残基であり、ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ4'およびＲ5'は、互いに独立して同一または異なり、水素原子または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
Ｒ2は、直接結合または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであるか、または
Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む６〜８員環式基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されているか、または
【００１３】
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４〜７員環式基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ14は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ18)−Ｒ21、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2であり、
ここにおいてＲ18およびＲ21は互いに独立して水素原子、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、
【００１４】
Ｖは、
１) 窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む３〜７員環式残基であり、ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) ６〜１４員アリール、ここにおいてアリールは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) 単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、 −(ＣＨ2)m−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−Ｓ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)n−であり、
ｎおよびｍは、互いに独立して同一または異なり、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００１５】
Ｍは、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
４) −(ＣＨ2)m−ＮＲ10、
５) ６〜１４員アリール、ここにおいてアリールは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) 単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
７) −(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
８) 窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む３〜７員環式残基、ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、ここにおいてＲ14は上記定義された通りであり、
【００１６】
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) ハロゲン、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｃ) −ＣＦ3、または
ｄ) −ＣＨＦ2であり、
７) −ＮＯ2、
８) −ＣＮ、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６) −Ｓ−Ｒ10、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１９) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
２０) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、
２１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアリールはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ｈｅｔ、ここにおいてｈｅｔは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２５) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル、
２６) −ＳＯw−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、ここにおいてｗは１または２であり、
２７) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、
２８) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13または
【００１７】
２９) 以下のリスト
【化４】
0004733642.tif 000005
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、または
２つの−ＯＲ19残基が隣接した原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員環を形成することができ、これは非置換またはＲ13によって１、２、３または４回置換されており、
【００１８】
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、
４) −ＳＯt−Ｒ10、ここにおいてｔは１または２であり、
５) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアルキルおよびアリールは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
７) −Ｏ−Ｒ17、または
８) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員単環式複素環を形成することができ、そしてそれは該窒素原子に加えて酸素、硫黄および窒素から選ばれる１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含むことができ；ここにおいて前記複素環は非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００１９】
Ｒ13は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｎ(Ｒ10)−Ｓ(Ｏ)u−Ｒ10、ここにおいてｕは１または２であり、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10、ここにおいてｒは１または２であり、−Ｓ(Ｏ)v−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、ここにおいてｖは１または２であり、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−フェニル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、または以下のリスト
【化５】
0004733642.tif 000006
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり
【００２０】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって非置換またはＲ10によって１〜３回置換された３〜６員炭素環式環を形成することができ、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている。
【００２１】
２．従って、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルの群からの単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) ベンゾイミダゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
【００２２】
３) ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルの群から選ばれ、
ここにおいて前記ヘテロシクリルは、非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、そして
【００２３】
これは、アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルの群から選ばれるヘテロシクリルによってさらに置換されており、
ここにおいてヘテロシクリルは、非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００２４】
Ｒ8は、
１) ハロゲン、
２) −ＮＯ2、
３) −ＣＮ、
４) −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
５) −ＯＨ、
６) −ＮＨ2、
７) −Ｏ−ＣＦ3
８) 単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールは上記定義された通りであって、ハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルによって互いに独立して単、二または三置換されており、
９) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１０) −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１１) −ＳＯ2−ＣＨ3または
１２) −ＳＯ2−ＣＦ3であり、
但し、Ｒ0が単環式または二環式６〜１４員アリールであり、ここにおいてアリールは上記定義された通りである場合、Ｒ8は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル残基であり、
【００２５】
部分構造Ｄは、アゼチジン、アゼチン、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロブチル、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、[１,４]ジアゾカン、[１,２]ジアゾカン−３−オン、[１,３]ジアゾカン−２−オン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、[１,４]オキサゾカン、[１,３]オキサゾカン−２−オン、オキセタン、オキソカン、オキソカン−２−オン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオカン、チオカン−１,１−ジオキシド、チオカン−１−オキシド、チオカン−２−オン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる残基であり、そして非置換であるかまたはＲ3によって１、２、３、４、５または６回置換されているかまたは＝Ｏによって１または２回置換されており、
【００２６】
Ｑは、直接結合、−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｓ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)n−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−(Ｒ10)−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｎ(Ｒ10)−または−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であり、
ここにおいてＲ10は下記定義された通りであり、そしてここにおいてｎおよびｍは互いに独立して同一または異なり、整数０、１、２、３、４、５または６であり、ここにおいて−(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)n−によって形成されたアルキレン残基は非置換またはハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨによって互いに独立して単、二または三置換されているか；または−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキレンであり、ここにおいてシクロアルキレンは非置換またはハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨによって互いに独立して単、二または三置換されており；
【００２７】
Ｒ1は、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって１〜３回置換されており；−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ0、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ15；フェニル、ナフチル、ビフェニル、アント
リルまたはフルオレニルの群からのアリール、ここにおいてアリールはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、ここにおいてＲ8は上記定義された通りであり；上記定義されたような単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル；−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ4')−Ｒ5'、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−ｈｅｔであり、ここにおいてｈｅｔはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアザパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる残基であり、ここにおいてｈｅｔは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ4'およびＲ5'は、互いに独立して同一または異なり、水素原子または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
【００２８】
Ｒ2は、直接結合または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、
Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している原子と一緒になってアゾカン、アゾカン−２−オン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、[１,４]ジアゾカン、[１,２]ジアゾカン−３−オン、[１,３]ジアゾカン−２−オン、ジオキサジン、[１,４]ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、[オキソカン、オキソカン−２−オン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンまたは５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オンの群から選ばれる６〜８員環式残基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる４〜７員環式基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ14は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＨ、＝Ｏ、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−
Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ18)−Ｒ21、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2であり、
ここにおいてＲ18およびＲ21は互いに独立して水素原子、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、
【００２９】
Ｖは、
１) フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルの群からの単環式または二環式６〜１４員アリールであり、ここにおいてアリールはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) アクリジニル、８−アザ−ビシクロ[３,２,１]オクタ−３−イル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１,４−ジアゼパン、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、１λ６−チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルの群からのヘテロシクリルであり、
ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００３０】
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、 −(ＣＨ2)m−ＣＨ
(ＯＨ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−Ｓ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)n−であり、
ｎおよびｍは、互いに独立して同一または異なり、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００３１】
Ｍは、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
４) −(ＣＨ2)m−ＮＲ10、
５) −(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアリールは上記定義された通りであって、非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは上記定義された通りであって、非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
７) −(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、ここにおいて前記シクロアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００３２】
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) ハロゲン、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｃ) −ＣＦ3または
ｄ) −ＣＨＦ2であり、
７) −ＮＯ2、
８) −ＣＮ、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６) −Ｓ−Ｒ10、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１９) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
２０) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、
２１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアリールはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ｈｅｔ、ここにおいてｈｅｔは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２５) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２６) −ＳＯw−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、ここにおいてｗは１または２であり、
２７) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、
２８) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13または
【００３３】
２９) 以下のリスト
【化６】
0004733642.tif 000007
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、または
２つの−ＯＲ19残基が隣接した原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１,３−ジオキソール環または２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシン環を形成することができ、これはＲ13によって１、２、３または４回置換されており、
【００３４】
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、
４) −ＳＯt−Ｒ10、ここにおいてｔは１または２であり、
５) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアルキルおよびアリールは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
７) −Ｏ−Ｒ17、または
８) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてアルキルおよびヘテロシクリルは上記定義された通りであって、互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されているか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[１,４]オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールを形成することができ、ここにおいて前記複素環は非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００３５】
Ｒ13は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｎ(Ｒ10)−Ｓ(Ｏ)u−Ｒ10、ここにおいてｕは１または２であり、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10、ここにおいてｒは１または２であり、−Ｓ(Ｏ)v−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、ここにおいてｖは１または２であり、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−フェニル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、または以下のリスト
【化７】
0004733642.tif 000008
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
【００３６】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここにおいてそれぞれの環は非置換またはＲ10によって１〜３回置換されており、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている、
全ての立体異性体の形態における式Ｉの化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【００３７】
３．また、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルまたはフルオレニルの群からの単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) ベンゾイミダゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
【００３８】
３) アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、２−フリル、３−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル；２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、２−チエニルまたは３−チエニルの群からのヘテロシクリル、
これはアクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルの群から選ばれるヘテロシクリルによってさらに置換されており、
ここにおいてヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００３９】
Ｒ8は、
１. フッ素、塩素または臭素、
２. −ＮＯ2、
３. −ＣＮ、
４. −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
５. −ＯＨ、
６. −ＮＨ2、
７. −ＯＣＦ3
８. 単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールは上記定義された通りであって、ハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルによって互いに独立して単、二または三置換されており、
９. −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2
、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
１０. −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１１. −ＳＯ2ＣＨ3または
１２. −ＳＯ2ＣＦ3であり、
但し、Ｒ0がアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは上記定義されたとおりである場合、Ｒ8は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル残基であり、
【００４０】
部分構造Ｄは、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルの群から選ばれる残基であり、そして非置換であるかまたはＲ3によって１、２、３または４回置換されているかまたは＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、直接結合、−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンであり、
Ｒ1は、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって１〜３回置換されており；−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ0、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ15、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ4')−Ｒ5'、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−ｈｅｔであり、ここにおいてｈｅｔはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる残基であり、ここにおいてｈｅｔは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ4'およびＲ5'は、互いに独立して同一または異なり、水素原子または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
【００４１】
Ｒ2は、直接結合または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであるか、または
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼピン、アゼチジン、１,４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,４−オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる４〜７員環式基を形成し、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ14は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＨ、＝Ｏ、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ18)−Ｒ21、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2であり、
ここにおいてＲ18およびＲ21は互いに独立して水素原子、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、
【００４２】
Ｖは、
１) アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群からのｈｅｔ残基であり、これは上記定義された通りであり、そしてここにおいてｈｅｔは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
【００４３】
２) フェニルであり、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、 −(ＣＨ2)m−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−Ｓ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)n−であり、
ｎおよびｍは、互いに独立して同一または異なり、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００４４】
Ｍは、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
４) −(ＣＨ2)m−ＮＲ10、
５) フェニルまたはナフチル、ここにおいてフェニルまたはナフチルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルはアゼパン、アゼピン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[１,４]−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールから誘導することができる群からの残基であり、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
７) −(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００４５】
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) ハロゲン、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｃ) −ＣＦ3または
ｄ) ＣＨＦ2であり、
７) −ＣＮ、
８) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは上記定義された通りであって、そしてＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ｈｅｔ、ここにおいてｈｅｔは上記定義された通りであり、そしてＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１９) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
２０) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、
２１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアリールはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２３) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２４) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２５) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−ＯＨ、
２６) −ＳＯw−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、ここにおいてｗは１または２であり、
２７) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、
２８) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13または
【００４６】
２９) 以下のリスト
【化８】
0004733642.tif 000009
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
２つの−ＯＲ19残基が隣接した原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１,３−ジオキソール環または２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシン環を形成することができ、これはＲ13によって１、２、３または４回置換されており、
【００４７】
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアリールは上記定義された通りであり、そしてここにおいてアルキルおよびアリールは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、
４) −Ｏ−Ｒ17または
５) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてアルキルおよびヘテロシクリルは上記定義された通りであり、そして互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、１,４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[１,４]オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる環を形成することができ、これは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００４８】
Ｒ13は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキ
レン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｎ(Ｒ10)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ10、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−フェニル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、または以下のリスト
【化９】
0004733642.tif 000010
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
【００４９】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの環を形成し、ここにおいてそれぞれの環は非置換またはＲ10によって１〜３回置換されており、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、
ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている、
全ての立体異性体の形態における式Ｉの化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【００５０】
４．また、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) ベンゾイミダゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
３) ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
そしてさらにピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルの群から選ばれる残基によって置換されており、ここにおいて前記残基は非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００５１】
Ｒ8は、
１. Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、
２. −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
３. −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
４. −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲンまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
但し、Ｒ0がアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは上記定義されたとおりである場合、Ｒ8は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル残基であり、
部分構造Ｄは、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルの群から選ばれる残基であり、そして非置換であるかまたはＲ3によって１、２、３または４回置換されているかまたは＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、直接結合、−Ｃ(Ｏ)−；−ＳＯ2−または−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−であり、
Ｒ1は、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ0、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ15、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ4')−Ｒ5'であり、ここにおいてＲ4'およびＲ5'は、互いに独立して同一または異なり、水素原子または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
Ｒ2は、直接結合または−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレンであり、
【００５２】
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、１,４−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンの群からの４〜７員環式基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ14は、フッ素、塩素、−ＯＨ、＝Ｏ、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−ＮＲ18Ｒ21であり、
ここにおいてＲ18およびＲ21は互いに独立して水素原子、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
【００５３】
Ｖは、
１. アザインドール(１Ｈ−ピロロピリジン)、アジリジン、アジリン、アゼチジン、アゼチジノン、１,４−ジアゼパン、ピロール、ピロリジン、ピリドニル、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、テトラジン、テトラゾール、アゼピン、ジアジリン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、ケトピペラジン、フラン、ピラン、ジオキソール、１,４−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキシラン、オキサジリジン、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサジリジン、チオフェン、チオピラン、チエタン、チアゾール、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、１,２−オキサチオラン、チオジアゾール、チオピラン、１,２−チアジン、１,３−チアゾール、１,３−チアジン、１,４−チアジン、チアジアジンまたはチオモルホリンから誘導される化合物を含む群からの環式残基、ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
２. フェニルであり、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−であり、
ｍは、整数０、１、２、３または４であり、
【００５４】
Ｍは、
１. 水素原子、
２. ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルはアゼパン、アゼピン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[１,４]−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールから誘導することができる群からの残基であり、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３. −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４. (Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルまたは
５. −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12であり、
【００５５】
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) ハロゲン、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｃ) −ＣＦ3または
ｄ) ＣＨＦ2であり、
７) −ＣＮ、
８) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１６) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、
１９) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２０) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２１) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−ＯＨ、
２２) −ＳＯw−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、ここにおいてｗは１または２であり、
２３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、
２４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13または
【００５６】
２５) 以下のリスト
【化１０】
0004733642.tif 000011
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
【００５７】
２つの−ＯＲ19残基が隣接した原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１,３−ジオキソール環または２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシン環を形成することができ、これはＲ13によって１、２、３または４回置換されており、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、１,４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[１,４]−オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる環を形成することができ、ここにおいて前記環は非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００５８】
Ｒ13は、フッ素、塩素、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｎ(Ｒ10)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ10、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ10、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−フェニル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、または以下のリスト
【化１１】
0004733642.tif 000012
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
【００５９】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの環を形成し、ここにおいてそれぞれの環は非置換またはＲ10によって１〜３回置換されており、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている、
全ての立体異性体の形態における式Ｉの化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【００６０】
５．また、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ここにおいてフェニルはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル、プリニルおよびプテリジニルの群から選ばれるヘテロシクリル、
ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
そしてさらにピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルの群から選ばれる残基によって置換されており、ここにおいて前記残基は非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００６１】
Ｒ8は、
１. Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、
２. −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
３. −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
４. −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換であるかまたはハロゲンまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
但し、Ｒ0がアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは上記定義されたとおりである場合、Ｒ8は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−ア
ルキル残基であり、
部分構造Ｄは、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルの群から選ばれる残基であり、そして非置換であるかまたはＲ3によって１、２、３または４回置換されているかまたは＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、直接結合、−Ｃ(Ｏ)−；−ＳＯ2−または−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−であり、
Ｒ1は、水素原子または−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルであり、
Ｒ2は、直接結合または−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレンであり、または
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンの群からの４〜７員環式基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ14は、フッ素、塩素、＝Ｏ、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−ＮＨ2であり、
【００６２】
Ｖは、
１. アザインドリル(１Ｈ−ピロロピリジル)、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリン、１,３−ジオキソラン、ジオキサゾール、フラン、イミダゾール、イソキノリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、１,２−オキサチオラン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チエタン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールから誘導される化合物を含む群からの環式残基、
ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
【００６３】
２. フェニルであり、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−であり、
ｍは、整数０、１、２、３または４であり、
Ｍは、
１. 水素原子、
２. ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは１,４−ジアゼパン、ケトモルホリン、チオフェン、ピリダゾン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリドニル、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロピラン、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、チアジアゾールまたはチオモルホリンから誘導することができる群からの残基であり、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００６４】
３. −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
４. (Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルであり、
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) ハロゲン、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｃ) −ＣＦ3または
ｄ) −ＣＨＦ2であり、
７) −ＣＮ、
８) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１６) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、または
【００６５】
１９) 以下のリスト
【化１２】
0004733642.tif 000013
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
【００６６】
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、
４) −Ｏ−Ｒ17または
５) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、そしてここにおいてヘテロシクリルはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブ
チル、４,５−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(１,４)−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンの群から選ばれるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、これはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、４,５−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(１,４)−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンの群から選ばれ、
【００６７】
Ｒ13は、フッ素、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、または以下のリスト
【化１３】
0004733642.tif 000014
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
【００６８】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの環を形成し、ここにおいてそれぞれの環は非置換またはＲ10によって１〜３回置換されており、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている、
全ての立体異性体の形態における式Ｉの化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【００６９】
６．また、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単置換または二置換されており、
２) ピリジルまたはベンゾチオフェニル、ここにおいてピリジルおよびベンゾチオフェニルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単置換または二置換されており、または
３) チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは、チエニル、２−チエニルおよび３−チエニルの群から選ばれる残基によって置換されており、ここにおいて前記残基は非置換またはＲ8によって互いに独立して単置換または二置換されており、
Ｒ8は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ3または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2であり、
部分構造Ｄは、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルの群から選ばれる残基であり、そして非置換またはＲ3によって１、２、３または４回置換されており、または＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、直接結合、−Ｃ(Ｏ)−；−ＳＯ2−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、メチレンまたはエチレンであり、
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合またはメチレンであり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンの群からの４〜７員環式基を形成することができ、
Ｒ14は、フッ素、塩素、＝Ｏ、メチル、エチルまたは−ＮＨ2であり、
【００７０】
Ｖは、
１. アザインドリル(１Ｈ−ピロロピリジル)、アゼチジン、１,４−ジアゼパン、イソオキサゾール、イソキノリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロリジン、キナゾリン、キノリンまたはテトラヒドロピランから誘導される化合物を含む群からの残基、
ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単置換または二置換されており、または
２. フェニルであり、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単置換または二置換されており、
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−であり、
ｍは、整数０、１または２であり、
Ｍは、水素原子、(Ｃ2−Ｃ4)−アルキル、アゼパニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、[１,４]オキサゼパニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここにおいて残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単置換または二置換されており、
【００７１】
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) フッ素、塩素、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｃ) −ＣＦ3または
ｄ) −ＣＨＦ2であり、
７) −ＣＮ、
８) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１６) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、または
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17であり、
【００７２】
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、
４) −Ｏ−Ｒ17または
５) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−ヘテロシクリル、ここにおいてアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、そしてここにおいてヘテロシクリルはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、 (１,４)−オキサゼパンまたはピロリジンの群から選ばれるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、これはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(１,４)−オキサゼパン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはチオモルホリンの群から選ばれ、
Ｒ13は、フッ素、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10または−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
【００７３】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの環を形成し、ここにおいてそれぞれの環は非置換またはＲ10によって１〜３回置換されており、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている、
全ての立体異性体の形態における式Ｉの化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【００７４】
７．また、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ0は、
１) ピリジルまたはベンゾチオフェニル、ここにおいてピリジルおよびベンゾチオフェニルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単置換または二置換されており、または
２) チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは、チエニル、２−チエニルおよび３−チエニルの群から選ばれる残基によって置換されており、ここにおいて前記残基は非置換またはＲ8によって互いに独立して単置換または二置換されており、
Ｒ8は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ3または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2であり、
部分構造Ｄは、ピリジルであり、そして非置換であるかまたはＲ3によって１、２、３または４回置換されているかまたは＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−またはメチレンであり、
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合であり、
Ｒ14は、フッ素、塩素、＝Ｏ、メチル、エチルまたは−ＮＨ2であり、
Ｖは、ピペリジンであり、ここにおいてピペリジンは非置換またはＲ14によって互いに独立して単置換または二置換されており、
Ｇは、直接結合であり、
Ｍは、水素原子、(Ｃ2−Ｃ4)−アルキル、イソプロピルまたはピリジルであり、ここにおいて残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００７５】
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) フッ素、塩素、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、または
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
５) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11または
６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12であり、
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子または
２) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成することができ、これはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(１,４)−オキサゼパン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはチオモルホリンの群から選ばれ、
Ｒ13は、フッ素、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20または−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10であり、
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルである、
全ての立体異性体の形態における式Ｉの化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【００７６】
８．また、本発明は、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２,５−ジカルボン酸５−アミド２−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
【００７７】
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジニル−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジニル−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル] −５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミドまたは
１−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
である、式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
本明細書に使用されるように、用語アルキルは、最も広い意味で、線状、すなわち直鎖または分枝鎖であることができ、そして非環式または環式残基であることができるか、または非環式および環式サブユニットのなんらかの組み合わせを含むことができる炭化水素残基を意味するものとして理解される。さらに、本明細書に使用される用語アルキルは、飽和基と同様に不飽和基を含むことは明白であり、後者の基は、１個またはそれ以上、例えば１、２または３個の二重結合および／または三重結合を含むが、但し、二重結合は、環式アルキル基中で芳香族系が生じるような位置にあることはない。また、これらのすべての説明は、アルキル基が別の残基上で置換基として存在する場合、例えばアルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基またはアリールアルキル残基においても適用される。「−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル」または「−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン」の例は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、全てのこれらの残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２,２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、sec−ブチル、ｔＢｕ、tert−ペンチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはtert−ペンチルである。用語「−(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル」または「−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン」は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む炭化水素残基である。用語「−Ｃ0−アルキル」または「−Ｃ0−アルキレン」は共有結合である。
【００７９】
不飽和アルキル残基は、例えばアルケニル残基、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル(＝アリル)、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニルまたは１,３−ペンタジエニル、またはアルキニル残基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル(＝プロパルギル)または２−ブチニルである。また、アルキル残基は、置換されている場合、不飽和であってもよい。−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル環式アルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような３、４、５、６、７または８個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基であり、これは置換されていてもよいし、および／または不飽和であってもよい。例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルのような不飽和環式アルキル基および不飽和シクロアルキル基は、任意の炭素原子を経て結合することができる。
【００８０】
用語「単環式または二環式６〜１４員アリール」または「−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール」は、環中に６〜１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素基を意味するものとして理解される。−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール基の例は、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、そして特にフェニル基は、好ましいアリール基である。
【００８１】
用語「単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル」または「−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル」は、４〜１５個の環炭素原子の１つまたはそれ以上が、窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子によって置き換えられた複素環のことである。
例としては、アクリジニル、８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル、アザインドール(１Ｈ−ピロロピリジニル)、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、１λ６−チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルである。
【００８２】
ベンゾイミダゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、２−フリル、３−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル；２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、２−チエニルおよび３−チエニルといったようなヘテロシクリルは、好ましい。また、
【化１４】
0004733642.tif 000015
は、好ましい。
【００８３】
用語「ｈｅｔ」または「１、２、３または４個までのヘテロ原子を含む３〜７員環式残基」は、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールといったような化合物から誘導することができる複素環の構造のことである。
【００８４】
用語「Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、４〜７員環式基を形成することができる」または「Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて酸素、硫黄および窒素から選ばれる１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含むことができる４〜７員単環式複素環を形成することができる」は、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[１,４]オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールといったような化合物から誘導することができる複素環の構造のことである。
【００８５】
用語「Ｒ15およびＲ16は、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員炭素環式環を形成することができる」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルといったような化合物から誘導することができる構造のことである。
【００８６】
用語「式Ｉ中の部分構造
【化１５】
0004733642.tif 000016
または「部分構造Ｄ」は、窒素、硫黄または酸素から選ばれる０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４〜８員飽和、部分的に不飽和または芳香族の環式基であり、アゼパン、アゼチジン、アゼチン、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロブチル、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１,２−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、[１,４]ジアゾカン、[１,２]ジアゾカン−３−オン、[１,３]ジアゾカン−２−オン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,４−オキサアゼパン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、[１,４]オキサゾカン、[１,３]オキサゾカン−２−オン、オキセタン、オキソカン、オキソカン−２−オン、ピペラジン、ピペリジン、フェニル、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオカン、チオカン−１,１−ジオキシド、チオカン−１−オキシド、チオカン−２−オン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールといったような化合物から誘導することができる構造のことである。
【００８７】
用語「部分構造Ｄ」は、窒素、硫黄または酸素から選ばれる０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和、部分的に不飽和または、芳香族の環式基であり、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサチオラン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、フェニル、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラジン、ピラジノン、ピリダジン、ピリダゾン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオピラン、テトラジン、テトラゾール、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールといったような化合物から誘導することができる構造のことである。
【００８８】
用語「Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個までのヘテロ原子を含む６〜８員環式基を形成することができる」は、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロヘプチルシクロヘキシル、シクロオクタン、シクロオクテン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、[１,４]ジアゾカン、[１,２]ジアゾカン−３−オン、[１,３]ジアゾカン−２−オン、ジオキサジン、[１,４]ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、[１,４]オキサゾカン、[１,３]オキサゾカン−２−オン、オキソカン、オキソカン−２−オン、フェニル、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オンまたはチオモルホリンといったような化合物から誘導することができる複素環の構造のことである。
【００８９】
上記された複素環の名称の多くが不飽和または芳香族環系の化学名であるということは、４〜１５員単環式または多環式基がそれぞれの不飽和環系からしか誘導できないということを意味するわけではない。ここでの名称は、環サイズおよびヘテロ原子の数およびそれらの相対位置に関して環系を記載するのに役立つだけである。上で説明したように、４〜１５員単環式または多環式基は、飽和または部分的に不飽和または芳香族であることができ、従って上記の複素環自体からしか誘導されないわけではなく、また、全てのそれらの部分的にまたは完全に水素化された類似物から、そしてまた、必要に応じてそれらのより高度に不飽和の類似物から誘導される。基を誘導することができる上記の複素環の完全にまたは部分的に水素化された類似物の例として、以下：ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール、１,３−オキサゾリジン、４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール、１,３−チアゾリジン、パーヒドロ−１,４−ジオキサン、ピペラジン、パーヒドロ−１,４−オキサジン(＝モルホリン)、パーヒドロ−１,４−チアジン(＝チオモルホリン)、パーヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、等を記載することができる。
【００９０】
用語「−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル」は、部分的にまたは完全にフッ素化されたアルキル残基であり、これは、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆといったような残基から誘導することができる。
【００９１】
用語「−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン」は、部分的にまたは完全にフッ素化されたアルキレン−残基であり、これは−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−Ｃ
Ｆ2−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦといったような残基から誘導することができる。
【００９２】
用語「オキソ−残基」または「＝Ｏ」は、カルボニル(−Ｃ(Ｏ)−)またはニトロソ(−Ｎ＝Ｏ)のような残基のことである。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素または臭素である。
【００９３】
式Ｉの化合物中に存在する光学活性な炭素原子は、互いに独立してＲ配置またはＳ配置を有することができる。式Ｉの化合物は、純粋な鏡像異性体または純粋なジアステレオマーの形態または鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ体の形態で存在することができる。本発明は、純粋な鏡像異性体および鏡像異性体の混合物と同様に純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉの２つまたは２つを超える立体異性体の混合物を含み、混合物中の全ての比率の立体異性体を含む。式Ｉの化合物がＥ異性体またはＺ異性体(またはシス異性体またはトランス異性体)として存在することができる場合、本発明は、純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体におよび全ての比率のＥ／Ｚ混合物に関する。また、本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体の形態を含む。
【００９４】
Ｅ／Ｚ異性体を含めたジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィによって、個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、慣用の方法、例えばキラル相上でのクロマトグラフィによってまたは分割によって、例えば光学活性な酸または塩基を用いて得たジアステレオマー塩を結晶化することによって２つの鏡像異性体に分離することができる。また、式Ｉの立体化学的に均一な化合物は、立体化学的に均一な出発物質を使用することによってまたは立体選択反応を用いることによって得ることができる。
【００９５】
式Ｉの化合物の生理学上許容しうる塩は、生理学上許容しうる非毒性塩、特に医薬上利用できる塩である。酸性基、例えばカルボキシル基ＣＯＯＨを含む式Ｉの化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、そしてまた、生理学上許容しうる第四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムとの塩、そしてアンモニアおよび生理学上許容しうる有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物に含まれる塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジノ基は、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸と、または有機カルボン酸およびスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と酸付加塩を形成する。また、同時に塩基性基および酸性基、例えばグアニジノ基およびカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、両性イオン(ベタイン)として存在することができ、それは本発明に同様に含まれる。
【００９６】
式Ｉの化合物の塩は、当業者に知られている慣用の方法によって、例えば式Ｉの化合物を溶媒または分散媒中で無機または有機の酸または塩基と合わせることによって、または陽イオン交換または陰イオン交換により他の塩から得ることができる。また、本発明は、式Ｉの化合物の全ての塩を含み、これは生理学上の許容度が低いため、医薬における使用には直接適切ではないが、例えば式Ｉの化合物のさらなる化学修飾を実施するための中間体としてまたは生理学上許容しうる塩を製造するための出発物質として適切である。
【００９７】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物を含む。
また、本発明は、式Ｉの化合物の誘導体および修飾したもの、例えば式Ｉの化合物のプロドラッグ、保護された形態および他の生理学上許容しうる誘導体と同様に活性代謝物を含む。本発明は、特に生理学的条件下で式Ｉの化合物に転化することができる式Ｉの化合物のプロドラッグおよび保護された形態に関する。式Ｉの化合物に適切なプロドラッグ、すなわち、例えば溶解度、生物学的利用能または作用時間に関して所望のやり方で改善された性質を有する式Ｉの化合物の化学的に修飾された誘導体は、当業者に知られている。プロドラッグに関するより詳細な情報は、標準的な文献、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130;またはH. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443に見出され、それらは全て参照により本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物についての適切なプロドラッグは、特にアシルプロドラッグおよびアミノ基やグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素を含む基のカルバメートプロドラッグ、そしてまた式Ｉの化合物中に存在することができるカルボン酸基のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグでは、このような基中の窒素原子上の１個またはそれ以上の、例えば１または２個の水素原子は、アシル基またはカルバメート、好ましくは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルオキシカルボニル基で置き換えられる。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグに適切なアシル基およびカルバメート基は、例えば、基Ｒp1−ＣＯ− およびＲp2Ｏ−ＣＯ−であり、ここにおいてＲp1は、水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、Ｈｅｔ−、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル− であり、そしてここにおいてＲp2は、水素を除いてＲp1について記載された意味を有する。
【００９８】
式Ｉの特に好ましい化合物は、２個またはそれ以上の残基が式Ｉの好ましい化合物について上記の通り定義されたもの、または残基がそれらの一般的な定義または上の好ましい化合物の定義に記載された残基の特定の意味の１つまたはいくつかを有することができるものである。好ましい定義について記載された定義および残基の特定の意味の全ての可能な組み合わせが本発明の主題であることは明らかである。
【００９９】
また、式Ｉの全ての好ましい化合物に関して、全てのそれらの立体異性体の形態、およびあらゆる比率におけるそれらの混合物およびそれらの生理学上許容しうる塩は、それらのプロドラッグと同じく本発明の主題であることは明らかである。また、同様に、式Ｉの全ての好ましい化合物において、分子中に１回より多く存在する全ての残基は、互いに独立しており、同一または異なることができる。
【０１００】
式Ｉの化合物は、それ自体知られており、当業者に認められている方法および技術を利用することによって製造することができる。式Ｉの化合物の製造に適用することができる一般的な合成方法に使用するための出発物質または構成要素は、当業者に容易に入手可能である。多くの場合、それらは商業的に入手可能であるかまたは文献に記載されている。別法として、それらは、容易に入手可能な前駆体化合物から文献に記載された方法と同様にして、または本明細書に記載された方法によってまたはそれと同様にして製造することができる。
【０１０１】
一般に、式Ｉの化合物は、例えば収束的合成により、式Ｉから逆合成的に誘導することができる２つ以上のフラグメントを結合することによって製造することができる。より詳しくは、適切に置換された出発アザインドール誘導体は、式Ｉの化合物の製造における構成要素として使用される。アザインドール化学のさまざまな合成態様はインドール化学とかなり異なるが、インドールの合成および官能化を記載している多くの方法は、当業者によって改変し、採用することができる。従って、インドールの変換および合成を記載している文献は、非常に有益であり、アザインドール化学に適用できる。商業的に入手可能でない場合、このようなアザインドール誘導体はアザインドール環系の形成についてよく知られた標準方法、例えばFischerインドール合成、Bischlerインドール合成またはReissertインドール合成により製造することができる。これらのアザインドール合成は、適切な前駆体分子を選ぶことによって、アザインドール系のさまざまな位置に種々の置換基を導入することができ、最終的に所望の置換基パターンを有する式Ｉの分子に至るまで化学的に修飾することができる。インドールの化学およびそれを製造するための合成方法における多くの詳細および参考文献を見出すことができる総合的な概説の１つとしては、“The Chemistry of Heterocyclic Compounds", A. Weissberger and E. C. Taylor (ed.), John Wiley & SonsのシリーズからのW. J. Houlihan (ed.),“Indoles, Part One", volume 25, 1972; R.E. Willette, Advances in Heterocyclic Chemistry 9 (1968) 27; J. -Y. Merour Curr. Org. Chem. 5 (2001) 471;H. Dopp et al. in Houben -Weyl, “Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 1994, Vol E6a,b part 2a Hetarene Iを参照のこと。
【０１０２】
出発アザインドール誘導体を合成することになっている場合、これは、例えば、上記のよく知られたアザインドール合成に従って行うことができる。以下においてそれを簡潔に説明するが、それは文献において総合的に議論された標準的な方法であり、当業者によく知られている。
【０１０３】
Fischerのインドール合成は、例えば一般式２
【化１６】
0004733642.tif 000017
のヘテロアリールヒドラゾンの酸環化からなり、これはさまざまな方法によって得ることができ、そして式中、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は、様々な意味を有することができる。水素およびアルキルの他に、Ｒ31およびＲ32は、特にエステル基、または置換基としてエステル基を担持し、従って式Ｉの化合物中の基Ｒ2および／またはＲ3中に生じる(ＣＨ2)p−ＣＯ部分をアザインドール分子中に導入することが可能であるメチルまたはエチル基または２,２,２−トリフルオロエチル基を表すことができる。Fischer合成によるアザインドール誘導体の合成を記載する多くの参考文献の例として、Houlihanによって編集された上記著述のほかに、以下の論文：F.G. Salituro et al., J. Med. Chem. 33 (1990) 2944; N.M. Gray et al., J. Med. Chem. 34 (1991) 1283; J. Sh. Chikvaidze et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. (1991) 1508;S. P. Hiremath et al., Indian J. Chem. 19 (1980) 770; J. Bornstein, J. Amer. Chem. Soc. 79 (1957) 1745; S. Wagaw, B. Yang and S. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 121 (1999) 10251またはY. Murakami, Y. Yokoyama, T. Miura, H. Hirasawa Y. Kamimura and M. Izaki, Heterocycles 22 (1984) 1211; D. L. Hughes, Org. Prep. Proc. 25 (1993) 607を記載する。
【０１０４】
Reissertのインドール合成は、ｏ−ニトロフェニルピルビン酸またはそのエステル、例えば一般式３
【化１７】
0004733642.tif 000018
の還元的環化からなり、式中、基Ｒ30は様々な意味を有することができ、芳香族環の全ての位置に存在することができる。Reissertのインドール合成によりアザインドール−２−カルボン酸の誘導体が得られる。式３のピルビン酸誘導体は、シュウ酸エステルを、置換されたｏ−ニトロメチルアザベンゼンと縮合することによって得ることができる。参考文献として、Houlihanによって編集された上記著述およびここに記載された文献のほかに、例えばH. G. Lindwall and G. J. Mantell, J. Org. Chem. 18 (1953) 345またはH. Burton and J. L. Stoves, J. Chem. Soc. (1937) 1726またはW. Noland, F. Baude, Org. Synth Coll. Vol. V, J. Wiley, New York, (1973) 567による文献を記載する。
【０１０５】
アザインドール構造を位置選択的に得るための別の方法にはパラジウム触媒が含まれ、例えば一般式４のｏ−ハロアニリン(Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)またはｏ−トリフルオロメタンスルホニルオキシアニリン(Ｘ＝ＯＴｆ)は、J. Ezquerra, C. Pedregal. C. Lamas, J. Barluenga, M. Perez, M. Garcia-Martin, J. Gonzalez, J. Org. Chem. 61 (1996) 5805;またはF. Ujjainwalla, D. Warner, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 5355、そしてさらにA. Rodriguez, C. Koradin, W. Dohle, P. Knochel, Angew. Chem. 112 (2000) 2607;またはR. Larock, E. Yum, M. Refvik, J. Org. Chem. 63 (1998) 7653; R. Larock, E. Yum, J. Am. Chem. Soc. 113 (1991) 6689; K. Roesch; R. Larock, J. Org. Chem. 66 (2001) 412によって記載された方法を採用していくつかのアルキンを用いてアザインドールに環化することができる。
【化１８】
0004733642.tif 000019
【０１０６】
別法として、アザインドール構造は、C. Chen, D. Liebermann, R. Larsen, T. Verhoeven and P. Reider J. Org. Chem. 62 (1997) 2676に記載された方法を採用し、改変してパラジウム触媒下で種々のケトンを使用することによって作ることができ、以下においてはＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである：
【化１９】
0004733642.tif 000020
【０１０７】
Bischlerのインドール合成により、例えば一般式１０
【化２０】
0004733642.tif 000021
の∀−アザ−アニリノケトンをアザインドール誘導体に環化することができる。
【０１０８】
具体的に置換されたアザインドール誘導体へのさらなる経路は、２,３−ジヒドロアザインドール(アザインドリン)を経て進み、それはアザインドールの還元によって、例えば適切なアザフェニルエチルアミン誘導体の水素化によってまたは環化によって容易に得ることができる。アザインドリンは、種々の求電子性の芳香族置換反応を受けて、このような反応によってアザインドール分子の芳香核に直接導入することができない芳香核にさまざまな置換基の導入することが可能である。次いで、アザインドリンは、例えばクロラニルのような試薬または水素受容体と一緒にパラジウムを用いて対応するアザインドールに脱水素化することができる。再び、これらの合成の詳細は、Houlihanによって編集された前記の著述中に見出すことができる。
【０１０９】
さらに、２−Ｈ−アザインドールは、下記のように
【化２１】
0004733642.tif 000022
I. Hasan, E. Marinelli, L. Lin, F. Fowler, A. Levy, J. Org. Chem. 46 (1981) 157;
T. Kline J. Heterocycl. Chem. 22 (1985) 505; J.-R. Dormoy, A. Heymes, Tetrahedron 49, (1993) 2885; E. Desarbre, S. Coudret, C. Meheust, J.-Y. Merour, Tetrahedron 53 (1997) 3637に従って一般式１３のアザインドールの２位をリチウム化し、続いて二酸化炭素またはアルキルクロロホルメートと反応させることによって対応するカルボン酸またはカルボン酸エステルに転化することができる。Ｒ45は、水素または保護基、例えばベンゼンスルホニルまたはtert−ブトキシカルボニルを表す。
【０１１０】
以下において本発明の実施態様について特に興味深いさらなる方法を記載して簡潔に参照するが、しかしながら、それらは文献に総合的に議論された標準的な方法であり、当業者によく知られている。
【０１１１】
1) T. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 34 (1986) 2362.
【化２２】
0004733642.tif 000023
【０１１２】
2) a) I. Mahadevan et al., J. Heterocycl. Chem. 29 (1992) 359
b) J.-R. Dormoy et al., Tetrahedron 49 (1993) 2885
【化２３】
0004733642.tif 000024
【０１１３】
3) a) L. Estel et al., J. Org. Chem. 53 (1988) 2740
b) D. Hands et al., Synthesis (1996) 877
c) T. Kumiko et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (2000) 2347
【化２４】
0004733642.tif 000025
【０１１４】
4) a) S. Clemo et al., J. Chem. Soc. (1945) 603
b) R. Okuda, J. Org. Chem. 24 (1959) 1008 
c) J. Turner, J. Org. Chem. 48 (1983) 3401
【化２５】
0004733642.tif 000026
【０１１５】
5) a) M. Davis et al., Tetrahedron 48 (1992) 939
b) C. Martin et al., Tetrahedron Lett. 30 (1989) 935
c) S. Ball et al., J. Organomet. Chem. 550 (1998) 457
【化２６】
0004733642.tif 000027
【０１１６】
出発物質における置換基に応じて、ある種のアザインドール合成では位置異性体の混合物が得られることがあるが、これは、例えば分取ＨＰＬＣのような最新の分離技術によって分離することができる。
【０１１７】
さらに、式Ｉ中のアザインドール環系の核において所望の置換基を得るには、アザインドール合成の際に環系に導入された官能基を化学的に修飾することができる。例えば、２位または３位に水素原子を担持するアザインドールは、それぞれの位置でエステル基を担持するアザインドールのけん化およびその後の脱カルボキシル化によっても得ることができる。２位および３位のカルボン酸基および酢酸基は、カルボン酸の鎖伸長のための通常の反応によってそれらの同族体に転化することができる。ハロゲン原子は、J. C. Powers, J. Org. Chem. 31 (1966) 2627.によって記載された方法と同様にして、例えばそれぞれのアザインドリノンを五塩化リンのようなハロゲン化剤と反応させることによって２位または３位に導入することができる。このような合成のための出発アザインドリノンは、２−アミノヘテロアリール酢酸から得ることができる。また、３位にハロゲン置換基を担持する式Ｉの化合物を製造するための出発アザインドール誘導体は、以下の文献に記載された方法に従って得ることができる。３位における１Ｈ−アザインドール−２−カルボン酸エチルエステル誘導体のフッ素化ではＮ−フルオロ−２,４,６−トリメチルピリジニウムトリフレートが好適な試薬である(T. Umemoto, S. Fukami, G. Tomizawa, K. Harasawa, K. Kawada, K. Tomita J. Am. Chem. Soc. 112 (1990) 8563)。ベンゼン中でスルフリルクロリドとの反応により３位において１Ｈ−アザインドール−２−カルボン酸エチルエステル誘導体を塩素化すると３−クロロ−１Ｈ−アザインドール−２−カルボン酸エチルエステルが得られる(Chem. Abstr. 1962, 3441i- 3442b)；同じ結果は、NCS によって得ることができる(D. Comins, M. Killpack, Tetrahedron Lett. 33 (1989) 4337; M. Brennan, K. Erickson, F. Szmlac, M. Tansey, J. Thornton, Heterocycles 24 (1986) 2879)。３位における１Ｈ−アザインドール−２−カルボン酸エチルエステル誘導体の臭素化は、ＮＢＳとの反応によって実施することができる (M. Tani, H. Ikegami, M. Tashiro, T. Hiura, H. Tsukioka, Heterocycles 34 (1992) 2349)。上記の方法と同様に、３位における１Ｈ−アザインドール−２−カルボン酸エチルエステル誘導体のヨウ素化にはＮＩＳを有効に使用することができる。さらに、３位における１Ｈ−アザインドール−２−カルボン酸エチルエステル誘導体のヨウ素化にはヨウ素の使用が効果的である(T. Sakamoto, T. Nagano, Y. Kondo, H. Yamanaka Chem. Pharm. Bull. 36 (1988) 2248)。
【０１１８】
特に、アザインドール環系中に存在する基は、種々の反応によって修飾することができ、従って、所望の残基Ｒ3aおよびＲ30を得ることができる。例えば、ニトロ基は、さまざまな還元剤、例えばスルフィド、ジチオナイト、複合水素化物を用いてまたは触媒水素化によってアミノ基に還元することができる。ニトロ基の還元は、式Ｉの化合物の合成の後期段階で実施してもよく、そしてニトロ基のアミノ基への還元は、例えばシアノ基のような基を硫化水素と反応させるとき、または基を水素化するときに、別の官能基上で実施される反応と同時に行ってもよい。次いで、残基Ｒ3aおよびＲ30を導入または誘導するには、アミノ基は、アルキル化に標準的な方法に従って、例えば、(置換された)アルキルハロゲン化物との反応によってまたはカルボニル化合物の還元的アミノ化によって、アシル化に標準的な方法に従って、例えば活性カルボン酸誘導体、例えば酸塩化物、無水物、活性化されたエステル等との反応によって、または活性化剤の存在下でカルボン酸との反応によって、またはスルホニル化に標準的な方法に従って、例えば塩化スルホニルとの反応によって修飾することができる。カルボン酸、カルボン酸塩化物またはカルボン酸エステルは、F. Santangelo, C. Casagrande, G. Norcini, F. Gerli, Synth. Commun. 23 (1993) 2717;P. Beswick, C. Greenwood, T. Mowlem, G. Nechvatal, D. Widdowson, Tetrahedron 44 (1988) 7325; V. Collot, M. Schmitt, P. Marwah, J. Bourguignon, Heterocylces 51 (1999) 2823によって記載された方法によって導入することができる。アザインドール構造中に存在するハロゲンまたはヒドロキシ基はトリフレートまたはノナフレート(nonaflate)を経て、または第一級アミンはそのジアゾニウム塩を経て、または対応するスタナンまたはボロン酸に相互転換した後、遷移金属、すなわち、パラジウムまたはニッケル触媒または銅塩および例えば以下に参照された試薬を媒介として例えば−ＣＮ、−ＣＦ3、エーテル、酸、エステル、アミド、アミン、アルキル−またはアリール基といった種々の他の官能基に転化することができる(F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998;またはM. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 110 (1998) 2154;B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, (1999), 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 37 (1994), 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 39 (1998) 2941;D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; A. Klaspars, X. Huang, S. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 7421; F. Kwong, A. Klapars, S. Buchwald, Org. Lett. 4 (2002) 581; M Wolter, G. Nordmann, G. Job, S. Buchwald, 4 (2002) 973)。
【０１１９】
アザインドール核中に存在するエステル基は、対応するカルボン酸に加水分解することができ、次いで活性化後、標準条件下でアミンまたはアルコールと反応させることができる。さらに、これらのエステルまたは酸性基は、多くの標準的な方法によって対応するアルコールに還元することができる。アザインドール核に存在するエーテル基、例えばベンジルオキシ基または他の容易に切断可能なエーテル基は、切断してヒドロキシ基を得ることができ、これを、次いで種々の試薬、例えばエーテル化剤または活性化剤と反応させてヒドロキシ基を他の基によって置き換えることができる。硫黄を含む基は同様に反応させることができる。
【０１２０】
合成の経過中にアザインドール環系に結合した基Ｒ54またはＲ8'をパラレル合成方法論の適用によって修飾するには、種々の反応に加えて、パラジウムまたは銅塩触媒は、非常に有用でありうる。このような反応は、例えばF. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998;またはM. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998;J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996;J. Hartwig, Angew. Chem. 110 (1998), 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2941;D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158;V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; A. Klaspars, X. Huang, S. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 7421; F. Kwong, A. Klapars, S. Buchwald, Org. Lett. 4 (2002) 581; M Wolter, G. Nordmann, G. Job, S. Buchwald, 4 (2002) 973)に記載されている。
【０１２１】
さらに、官能基の転化について以前に記載された反応は、一般にM. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001のような有機化学のテキストおよびHouben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, または“Organic Reactions", John Wiley & Sons, New York, または R. C. Larock, g Comprehensive Organic Transformations h, Wiley-VCH, 第2版(1999), B. Trost, I. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon,1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science, 1996)のような論文に広く記載されており、ここにおいて反応の詳細および最初の出所となる文献を見出すことができる。この場合、官能基はアザインドール系に結合しているため、ある種の場合には、具体的には反応条件を適応させるか、または原則として転化反応に使用することができる種々の試薬から特定の試薬を選ぶか、または別な方法で所望の転化を実施するための特定の処置、例えば保護基技術を用いる必要がありうる。しかしながら、このような場合に適切な反応のバリエーションおよび反応条件を見出すことは、当業者にとっては何も問題はない。
【０１２２】
式Ｉの化合物中のアザインドール環の１位に結合した残基中およびアザインドール環の２位および／または３位に存在するＣＯＲ8'基中に存在する構造要素は、当業者にそれ自体で知られている方法を用いて下記の概要のような合成方法論を用いて連続的な反応工程によって、上記説明されたように入手可能である出発アザインドール誘導体に導入することができる。
【０１２３】
例えば、対応する式２９のカルボン酸を式ＨＲ8'の化合物、すなわち式ＨＮ(Ｒ1')Ｒ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍのアミンと縮合させることによって残基Ｒ8'を式２９中に導入して式３０の化合物を得ることができる。このようにして得た式３０の化合物は所望の最終的な基をすでに含むことができ、すなわち基Ｒ8'およびＲ54は、式Ｉにおいて定義された基−Ｎ(Ｒ1)Ｒ2−Ｖ−Ｇ−ＭおよびＲ0−Ｑ−であることができ、または、場合によりこのようにして得た式３０の化合物中において、その後、残基または残基Ｒ8'および残基Ｒ54をそれぞれ残基−Ｎ(Ｒ1)Ｒ2−Ｖ−Ｇ−ＭおよびＲ0−Ｑ−に転化して所望の式Ｉの化合物を得る。
【化２７】
0004733642.tif 000028
【０１２４】
従って、残基Ｒ8'および残基Ｒ1'およびその中に含まれるＲ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍは、それぞれ上記のＲ1およびＲ2−Ｖ−Ｇ−Ｍの意味を有することができ、または、さらに残基Ｒ1'およびＲ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍにおいて官能基は、最終的な基Ｒ1およびＲ2−Ｖ−Ｇ−Ｍに後で変換することができる基の形態で存在することもでき、すなわち官能基は、前駆体基または誘導体の形態、例えば保護された形態で存在することができる。式Ｉの化合物の製造過程では、それぞれの合成工程において望ましくない反応または副反応を減らすかまたは回避する官能基を、後で所望の官能基に転化される前駆体基の形態で導入することや、または合成問題に適した保護基の戦略によって一時的に官能基をブロックすることは一般に好都合でありまたは必要であるといえる。このような戦略は、当業者によく知られている(例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, or P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994参照)。前駆体基の例としてニトロ基およびシアノ基を記載することができる。シアノ基は、後の工程でカルボン酸誘導体へ、または還元によってアミノメチル基へ変換することができ、またはニトロ基は、接触水素化のような還元によってアミノ基へ変換することができる。また、保護基は、固相の意味を有することもでき、そして固相からの切断は保護基の除去を表す。このような技術の使用は、当業者に知られている(Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000)。例えば、フェノール性ヒドロキシ基は、トリチル−ポリスチレン樹脂に結合することができ、それは保護基として役立ち、分子は合成の後の段階で、ＴＦＡで処理することによってこの樹脂から切断される。
【０１２５】
式２９および３０の化合物中の残基Ｒ54は、最終的に式Ｉの所望の標的分子中に存在することになっている上記定義された基−Ｑ−Ｒ0を表すことができ、またはそれは後で基−Ｑ−Ｒ0に変換することができる基、例えば官能基が保護された形態で存在する基−Ｑ−Ｒ0の前駆体基または誘導体を表すことができ、またはＲ54は水素原子またはアザインドール環の窒素原子の保護基を表すことができる。同様に、式２９および３０中の残基Ｒ3aおよびＲ30は、上記定義された式Ｉ中のＲ3に対応する定義を有するが、式Ｉの化合物の合成では、これらの残基は、また、原則として式２９の化合物と式ＨＲ8'の化合物との縮合段階で存在することができ、前駆体基の形態または保護された形態で式３０の化合物を得る。
【０１２６】
式２９の化合物中の残基Ｒ53は、同一または異なることができ、例えばヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであることができ、すなわち、式２９の化合物中に存在する基ＣＯＲ53は、例えば遊離カルボン酸またはそのエステル、例えばアルキルエステルであることができ、これは式Ｉの化合物中の基ＣＯＲ8'であることができる。また、基ＣＯＲ53は、式ＨＲ8'の化合物とアミド形成、エステル形成またはチオエステル形成が可能である、いずれか他のカルボン酸の活性化された誘導体であってもよい。基ＣＯＲ53は、例えば、酸塩化物、活性化エステル、例えば置換されたフェニルエステルまたはアゾリド、例えばイミダゾリド、アジドまたは混合無水物、例えば炭酸エステルまたはスルホン酸との混合無水物であることができ、これらの誘導体は、いずれも標準的な方法によってカルボン酸から製造することができ、標準条件下で式ＨＲ8'のアミン、アルコールまたはメルカプタンと反応させることができる。式２９の化合物中のＣＯＲ53を表すカルボン酸基ＣＯＯＨは、例えばアザインドール合成の際にインダゾール系に導入されたエステル基から標準的な加水分解方法によって得ることができる。また、それは、例えばアザインドール合成の際にアザインドール系に導入されたエステル基から加水分解することによって得ることができる。
【０１２７】
また、基ＣＯＲ8がエステル基である式Ｉの化合物は、ＣＯＲ53がカルボン酸基である式２９の化合物から、例えば酸触媒下で酸とアルコールとを反応させるような一般的なエステル化反応またはアルキルハロゲン化物のような親電子試薬を用いたカルボン酸の塩のアルキル化によって、または別のエステルからのエステル交換によって製造することができる。基ＣＯＲ8がアミド基である式Ｉの化合物は、アミンおよびＣＯＲ53がカルボン酸基またはそのエステルである式２９の化合物から一般的なアミノ化反応によって製造することができる。特にアミドの製造では、ペプチド合成に用いる一般的なカップリング試薬を用いて標準条件下でＣＯＲ53がカルボン酸基である式２９の化合物を、アミンである式ＨＲ8'の化合物と縮合させることができる。このようなカップリング試薬は、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジアゾール、例えばカルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)および同様の試薬、プロピルホスホン酸無水物、Ｏ−((シアノ−(エトキシカルボニル)−メチレン)アミノ)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロポレート(ＴＯＴＵ)、ジエチルホスホリルシアニド(ＤＥＰＣ)またはビス−(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロリド(ＢＯＰ−Ｃｌ)およびその他多数である。
【０１２８】
式Ｉのアザインドール中に存在する残基−Ｑ−Ｒ0または式２９のアザインドール中に存在する残基Ｒ54、または残基−Ｑ−Ｒ0またはＲ54中の官能基が、保護された形態または前駆体基の形態で存在する残基が、前記工程の際に、例えばアザインドール核の合成の際にまだ導入されてない場合、これらの残基は、複素環の環窒素原子のＮ−アルキル化、還元的アミノ化、Ｎ−アリール化、Ｎ−アシル化またはＮ−スルホニル化について当業者によく知られた慣用の文献方法によって、例えばアザインドール系の１位に導入することができる。このような反応に使用する出発アザインドール誘導体は、１位に水素原子を担持する。環窒素原子のＮ−アルキル化は、例えば、標準条件下で、好ましくは塩基の存在下で、式ＬＧ−Ｑ−Ｒ0または式Ｒ54−ＬＧのアルキル化化合物を用いて実施することができ、ここにおいて、この場合、基ＬＧに結合している基Ｑまたは基Ｒ54中の原子は、アルキル部分の脂肪族炭素原子であり、そしてＬＧは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、またはスルホニルオキシ基、例えばトシルオキシ、メシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシである。また、ＬＧは、例えばヒドロキシ基であってもよく、これは、アルキル化反応を実施するために、慣用の活性化剤によって活性化される。Ａが直接結合であり、芳香族基がアザインドール系の１位に直接結合している化合物の製造では、慣用のアリール化方法を用いることができる。例えばアルキルフルオロベンゾエートまたは４−フルオロフェニルメチルスルホンのようなフッ化アリールをアリール化剤として使用することができる。このような工程は、例えばS. Stabler, Jahangir, Synth. Commun. 24 (1994) 123; I. Khanna, R. Weier, Y. Yu, X. Xu. F. Koszyk, J. Med. Chem. 40 (1997) 1634に記載されている。別法として広くさまざまな置換されたヨウ化アリール、臭化アリールまたはアリールトリフレートは、例えばR. Sarges, H. Howard, K. Koe, A. Weissmann, J. Med. Chem, 32 (1989) 437; P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. Weikert, J. Heterocycl. Chem, 24 (1987) 811; G. Tokmakov, I. Grandberg, Tetrahedron 51 (1995) 2091; D. Old, M. Harris, S. Buchwald, Org. Lett. 2 (2000) 1403, G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, C. Fernandez -Rivas, J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 827; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauk, K. Shaughnessy, L. J. Org. Chem. 64 (1999) 5575に従って、銅塩またはパラジウムが介在する反応においてアザインドール系の１位でアリール化剤として役立つことができる。また、さらにこのようなアリール化は、例えば、W. Mederski, M. Lefort, M. Germann, D. Kux, Tetrahedron 55 (1999) 12757に記載されたように広範囲にわたる置換されたアリールボロン酸の反応によって実施することができる。
【０１２９】
合成の過程で、反応を速めるか、促進するかまたは可能にするためマイクロ波の補助を使用することは多くの場合、有益でありまたは必要でさえありうる。いくつかの反応は、例えばJ. L. Krstenansky, I. Cotteril, Curr. Opin. Drug. Disc. & Development, 4(2000), 454; P. Lidstrom, J. Tierney, B. Wathey, J. Westman, Tetrahedron, 57(2001), 9225; M. Larhed, A. Hallberg, Drug Discovery Today, 8 (2001) 406; S. Caddick, Tetrahedron, 51 (1995) 10403によって記載されている。
【０１３０】
好ましい方法としては、実施例に記載されたものが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ阻害剤であり、これは血液凝固酵素第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の活性を阻害する。特に、それは第Ｘａ因子の非常に活性な阻害剤である。それらは、特定のセリンプロテアーゼ阻害剤であり、阻害が望ましくない他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない。式Ｉの化合物の活性は、例えば後述するアッセイまたは当業者に知られている他のアッセイにおいて測定することができる。第Ｘａ因子阻害に関して、本発明の好ましい実施態様は、同時に第VIIａ因子の阻害を伴いまたは伴うことなく、後述するアッセイで測定された第Ｘａ因子阻害についてＫｉ＜１ｍＭを有する化合物を含み、そして該化合物は凝血およびフィブリン溶解に関与するが阻害を望まない他のプロテアーゼの活性を(同じ濃度の阻害剤では)実質的に阻害しないことが好ましい。本発明の化合物は、直接的にプロトロンビナーゼ複合体中でまたは可溶性のサブユニットとして、または間接的に第Ｘａ因子のプロトロンビナーゼ複合体中への集合を阻害することによって第Ｘａ因子の触媒活性を阻害する。
【０１３１】
第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害剤として、式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩およびそのプロドラッグは、一般に第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の活性が役割を果たすかもしくは望ましくない範囲にあるか、または第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子を阻害するかまたはそれらの活性を低下させることによって望ましい影響を与えることができる状態の治療および予防に適しており、または第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害またはそれらの活性における低下が医師によって望まれる状態の予防、軽減または治療に適している。第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害は、血液凝固およびフィブリン溶解に影響を及ぼすため、式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩およびそのプロドラッグは、一般に血液凝固を低下させるのに適しており、または血液凝固系の活性が役割を果たすかもしくは望ましくない範囲にあるかまたは血液凝固を減少させることによって望ましい影響を与えることができる状態の治療および予防に適しており、または血液凝固系の活性低下が医師によって望まれる状態の予防、軽減または治療に適している。従って本発明の特定の主題は、特に個体において、有効量の化合物Ｉまたは生理学上許容しうる塩またはそのプロドラッグと同様に医薬製剤を投与することによる望ましくない血液凝固の減少または阻害である。
【０１３２】
また、本発明は、医薬(または薬剤)として使用するための式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学上許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグ、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害する医薬を製造するための、または血液凝固、炎症反応またはフィブリン溶解に影響を与えるための、または記載された疾患の治療または予防のための、例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療および予防の医薬を製造するための、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学上許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグの使用に関する。また、本発明は、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子を阻害するための、または血液凝固またはフィブリン溶解に影響を与えるための、または記載された疾患の治療または予防のための、例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療および予防に使用するための、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学上許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグの使用、および前記治療および予防について方法を含めたこのような目的を意図する治療方法に関する。また、本発明は、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩および／またはそのプロドラッグに加えて慣用の医薬上許容しうる担体、すなわち１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体物質または賦形剤および／または補助剤物質または添加剤を含んでなる医薬製剤(または医薬組成物)に関する。
【０１３３】
また本発明は、異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法または経皮的経管的冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)と関係する急性の血管閉鎖、一過性脳虚血発作、卒中、間欠跛行または冠状動脈または末梢動脈のバイパス移植術、血管内腔狭窄、冠状動脈または静脈血管形成術後の再狭窄、長期的な血液透析患者における血管路開通性の維持、腹部、膝部または股関節部手術後に下肢静脈に生じる病理学的血栓形成、腹部、膝部および股関節部手術後に下肢静脈に生じる病理学的血栓形成、肺血栓塞栓症の危険性、または敗血症性ショック、ある種のウイルス性感染症または癌の際に血管系に生じる播種性全身性血管内凝固障害といったような疾患状態の治療に関する。
【０１３４】
また、本発明の化合物は、炎症性反応を減らすために使用することができる。治療または予防のために式Ｉの化合物を使用することができる特定の障害の例は、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばＰＴＣＡのような血管形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全および播種性血管内凝固障害である。手術と関係する関連した合併症の例は、深静脈および近位静脈血栓症のような血栓症であり、これは手術後に生じることがある。
【０１３５】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学上許容しうる塩およびそれらのプロドラッグは、治療または予防のための医薬として動物、好ましくは哺乳動物、そして特にヒトに投与することができる。それらは、それ自体で、または相互に混合物中でまたは医薬製剤の形態で投与することができ、経腸または非経口の投与が可能である。
【０１３６】
医薬は、例えば丸剤、錠剤、ラッカー掛け錠剤、コーティング錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアロゾル混合物の形態で経口的に投与することができる。しかし、投与は、直腸に、例えば坐剤の形態で、または非経口的に、例えば静脈内に、筋内にまたは皮下に、注射液または注入液、マイクロカプセル、インプラントまたはロッドの形態で、または経皮的にまたは局所的に、例えば軟膏、液剤またはチンキ剤の形態で、または他のやり方で、例えばエアロゾルまたは鼻内スプレー剤の形態で行うこともできる。
【０１３７】
本発明の医薬製剤は、当分野においてそれ自体で知られており当業者によく知られているやり方で製造され、式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩および／またはそのプロドラッグに加えて医薬上許容しうる不活性の無機および／または有機担体が用いられる。丸剤、錠剤、コーティング錠および硬質ゼラチンカプセルの製造では、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤用の担体は、例えば脂肪、ロウ、半固体および液体のポリオール、天然または硬化油、等である。液剤、例えば注射液、または乳剤またはシロップ剤を製造するための適切な担体は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、シュクロース、転化糖、グルコース、植物油、等である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドに適切な担体は、例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。医薬製剤は、通常、約０.５％〜９０重量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学上許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグを含む。医薬製剤中の式Ｉの活性成分および／またはその生理学上許容しうる塩および／またはそのプロドラッグの量は、通常、約０.５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１３８】
式Ｉの活性成分および／またはそれらの生理学上許容しうる塩および／またはプロドラッグおよび担体物質に加えて医薬製剤は、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を得るための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸化剤のような添加剤を含むことができる。また、医薬製剤は、２つまたはそれ以上の式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学上許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグを含むことができる。医薬製剤が２つまたはそれ以上の式Ｉの化合物を含む場合、個々の化合物の選択は、医薬製剤の特定の全体にわたる薬理学的プロファイルに狙いを定めることができる。例えば、より短い作用時間で非常に強力な化合物は、低い効力で長時間作用する化合物と組み合わせることができる。式Ｉの化合物の置換基の選択に関して容認されるフレキシビリティにより化合物の生物学的および物理化学的性質における多くの制御が可能となり、従って、このような所望の化合物の選択ができるようになる。さらにまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／または生理学上許容しうる塩および／またはそのプロドラッグに加えて、医薬製剤は、１つまたはそれ以上の他の治療上または予防上活性な成分を含むことができる。 式Ｉの化合物を用いる場合、用量は、広い限度内で変化することができ、慣用的であり、医師に知られており、それぞれ個々の場合の個体状態に合わせることになっている。例えば、用量は使用する特定の化合物、治療する疾患の性質およびひどさ、投与の様式およびスケジュール、または急性もしくは慢性状態を治療するかどうか、または予防を行うかどうかに左右される。適当な用量は、医学分野でよく知られている臨床的なアプローチを用いて定めることができる。一般に、体重約７５ｋｇの成人において所望の結果を得るための日用量は、０.０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０.１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである(各場合、体重１ｋｇ当たりのｍｇ)。日用量は、特に比較的大きな量を投与する場合、いくつかの、例えば２、３または４回の部分投与に分割することができる。日用量は、通常、個体の性質に応じて、記載された日用量から上方または下方に修正する必要がありうる。
【０１３９】
また、式Ｉの化合物は、個体外で抗凝固剤として都合よく用いることができる。例えば、本発明の化合物の有効量を新たに採血した血液試料と接触させて血液試料の凝固を予防することができる。さらに、式Ｉの化合物、またはその塩は診断目的で、例えば試験管内での診断において、そして生化学的調査における補助剤として用いることができる。例えば、式Ｉの化合物は、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の存在を確認するためのまたは実質的に精製された形態で第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子を単離するためのアッセイに用いることができる。本発明の化合物は、例えば、放射性同位元素で標識化することができ、次いで、特定の標識を検出するのに有用な常用方法を用いて第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子に結合した標識化合物を検出する。従って、式Ｉの化合物またはその塩は、生体内で、試験管内でまたは生体外で第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子活性の場所または量を検出するための指針として用いることができる。
【０１４０】
さらにまた、式Ｉの化合物は、他の化合物、特に他の医薬活性成分を製造するための合成中間体として用いることができ、これは、例えば置換基の導入または官能基の修飾によって式Ｉの化合物から入手可能である。
【０１４１】
本発明に有用な化合物を製造するための一般的な合成順序を以下の実施例に説明する。本発明のさまざまな態様についての説明および実際の方法の両方を必要に応じて記載する。以下の実施例は、単に本発明で具体的な例であって、範囲または精神のいずれにおいても本発明を限定しようとするものではない。当業者にとって、実施例に記載された条件および工程の知られているバリエーションを本発明の化合物を合成するために用いることができることは容易に理解される。
【０１４２】
本発明のさまざまな実施態様の活動度に実質的に影響を及ぼすことのない変更は、本明細書に開示された本発明の範囲内に含まれることは理解される。従って、以下の実施例は、本発明を説明するものであって、制限するものではない。
【実施例】
【０１４３】
化合物の合成の最終工程で、トリフルオロ酢酸または酢酸といったような酸を使用する場合、例えばトリフルオロ酢酸を用いてｔＢｕ基を除去する場合、または化合物をいくつかの場合、処理方法、例えば凍結乾燥工程の詳細に応じて、このような酸を含む溶出液を用いてクロマトグラフィによって精製する場合、化合物は、使用した酸の塩形態、例えば、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で部分的にまたは完全に得られた。
【０１４４】
使用した略語：
tert−ブチル：ｔＢｕ
２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ−１,１'−ビナフチル：Ｂｉｎａｐ
ビス−(オキソ−３−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロリド：ＢＯＰ−Ｃｌ
ジベンジリデンアセトン：ｄｂａ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
ジシクロヘキシル−カルボジイミド：ＤＣＣ
ジエチルホスホリルシアニド：ＤＥＰＣ
４−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン：ＤＰＰＦ
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
Ｎ−クロロスクシンイミド：ＮＣＳ
Ｎ−ヨードスクシンイミド：ＮＩＳ
Ｎ−エチルモルホリン：ＮＥＭ
メタノール：ＭｅＯＨ
室温２０℃〜２５℃：ＲＴ
飽和：ｓａｔ.
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
Ｏ−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロポレート：ＴＯＴＵ
【０１４５】
実施例１：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
(i) １Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸０.４９５ｇ(１.６４mmol)をメタノール５ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ中に溶解した。反応物を４０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物揮発性物質を、トルエンと共に２回共蒸留(codistille)して除去した。残留物をメタノール性塩酸中に懸濁し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
収量０.２０１ｇ  ＭＳ(ＣＩ＋)：ｍ／ｅ＝１７７(Ｍ＋Ｈ+)
(ii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル０.１９５ｇ(１.１mmol)をＤＭＦ４ｍｌ中に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％)４８.７ｍｇ(１.２mmol)を加えた。反応物を室温で２０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、次いで３−ブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール３２４ｍｇ(１.２mmol)[Ewing, William R.; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; PCT Int. Appl. (2001) 460 pp. WO 0107436 A2に記載された方法を採用して製造]を加えた。反応物を室温に一夜加温させた。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.３ｍｌを加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。生成物を水(＋０.０１％のトリフルオロ酢酸)中の０−１００％アセトニトリルの勾配で溶出して分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥の後、生成物を固形物として得た。
収量２８０ｍｇ  ＭＳ(ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝３５９(Ｍ+)
【０１４６】
(iii) (１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メタノール１５ｍｌ中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル５.０ｇの溶液に、アセトン７.３４ｍｌ、Ｎａ(ＣＮ)ＢＨ3３.１４ｇおよび酢酸０.３ｍｌを加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水３０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌの間で分配した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、水で洗浄してからＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去して白色固形物を得た。
収量：４.８ｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝２４３
(iv) １−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン
メタノール１５ｍｌ中の(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル４.８ｇに、メタノール性塩酸(８Ｍ)２０ｍｌを加え、混合物を１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して白色固形物を得、これをトルエン２０ｍｌと共に２回共蒸発(coevaporate)させた。生成物をその塩酸塩として得た。収量：５.４２ｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝１４３
(v) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸０.１３５ｇ(０.４mmol)、ＮＥＭ０.４３２ｇ(３.８mmol)およびＴＯＴＵ１３５ｍｇ(０.４mmol)をＤＭＦ３ｍｌ中に溶解し、室温で２０分間撹拌した。１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩８９ｍｇ(０.４mmol)を反応溶液に加え、室温で４時間撹拌した。生成物を水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中の０−１００％アセトニトリルの勾配で溶出して分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥の後、生成物を固形物として得た。
収量：１５６ｍｇ  ＭＳ(ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝４８４(Ｍ+)
【０１４７】
実施例２：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
(ｉ)６−アミノニコチン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ１００ｍｌ中の６−アミノ−ニコチン酸１０ｇの溶液に濃硫酸０.８ｍｌを加え、混合物を６０℃に１２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。氷水５０ｍｌを添加した後、Ｋ2ＣＯ3を添加して混合物をｐＨ８にした。水性相を酢酸エチル(３ｘ１００ｍｌ)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して所望の生成物５.５ｇを得、これをさらに精製することなく次の反応にかけた。収量：５.５ｇ
(ii) ６−アミノ−５−ヨードニコチン酸メチルエステル
ＤＣＭ２５０ｍｌ中の６−アミノニコチン酸メチルエステル５ｇおよびビス(ピリジン)ヨードニウム(Ｉ)テトラフルオロポレート１６.２ｇに、トリフルオロメタンスルホン酸７.６ｍｌを０℃で滴加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、さらなるビス(ピリジン)ヨードニウム(Ｉ)テトラフルオロポレート３.２ｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸１.５ｍｌを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、濃Ｎａ2ＳＯ3水溶液に取り、濃アンモニア水を用いてｐＨ８にした。混合物を酢酸エチル(２ｘ１５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄してからＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン１００ｍｌと共に共蒸留した。収量：９.６ｇ
(iii) １Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２,５−ジカルボン酸５−メチルエステル
ＤＭＦ１００ｍｌ中の６−アミノ−５−ヨードニコチン酸メチルエステル５.６ｇ、２−オキソプロピオン酸５.３ｇ、ＮＥｔ3１１.１ｇ、トリフェニルホスフィン４.２ｇおよびパラジウム(ＯＡｃ)2１.１ｇの溶液をアルゴン下で１００℃に加熱した。１０時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水２５０ｍｌと共に１時間撹拌した。沈殿する生成物を濾過によって集め、水で洗浄した。粗生成物を、さらに精製することなく次の反応工程にかけた。収量：１０ｇ
【０１４８】
(iv) ２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ１２０ｍｌおよびＮＥｔ3２３.９ｍｌ中の１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２,５−ジカルボン酸５−メチルエステル９.５ｇの溶液に、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩９.２ｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ１１ｇを室温で加え、混合物を３時間撹拌した。水２０ｍｌを添加した後、反応混合物を酢酸エチル(３ｘ１５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層をブライン(１ｘ５０ｍｌ)で洗浄してからＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９:７→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3(水性)６:４：０.０４で溶出してクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、トルエンと共に共蒸留させた。 収量：７.２ｇ
(v) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ２０ｍｌ中の２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル１.２ｇの溶液に、水素化ナトリウム(９５％)９１ｍｇを０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温に加温させて３０分間撹拌した。０℃に再び冷却した後、３−ブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール９６７ｍｇ[Ewing, William R.; Becker, Michael
R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; PCT Int. Appl. (2001), 460 pp. WO 0107436 A2に記載された方法を採用して製造]を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水５０ｍｌを加え、沈殿を濾過によって集め、純粋な生成物６３０ｍｇを得た。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中の０−１００％アセトニトリルの勾配で溶出して分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥の後、さらに生成物３７１ｍｇを固形物として得た。
収量：１.０ｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５４２，クロロパターン
【０１４９】
実施例３：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ６０ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル６３０ｍｇの溶液に、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液８.７ｍｌを加えた。反応混合物を６０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、１Ｍ水性ＨＣｌ８.８ｍｌを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水／ＭｅＣＮ２:１と共に撹拌し、沈殿した生成物を濾過によって集めた。
収量：２７６ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５２８，クロロパターン
【０１５０】
実施例４：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２,５−ジカルボン酸５−アミド２−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]
ＤＭＦ１ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸１００ｍｇの溶液に、ＴＯＴＵ６２ｍｇ、ＤＩＰＥＡ０.２ｍｌおよびＮＨ4Ｃｌ１０ｍｇを室温で加え、１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶出)によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：１６ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５２７，クロロパターン
【０１５１】
実施例５：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
(ｉ) １Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸
２−オキソ−プロピオン酸１.２２ｍｌ、酢酸パラジウム０.２６ｇおよびトリエチルアミン３.２０ｍｌを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の２−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン１.００ｇおよびトリフェニル−ホスフィン１.２１ｇの溶液に加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、溶出液としてジクロロメタン／メタノールを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製した。
収量：２６０ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝１６３
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 13.30 (s, 1H); 12.00 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.14 (s, 1H).
(ii) １Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール中の８Ｎ塩酸溶液５ｍｌ中の１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸１３０ｍｇの溶液を６０℃で６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して白色固形物を得、これをトルエン５ｍｌと共に２回共蒸留させた。生成物をその塩酸塩として得た。収量：１５０ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝１７７
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 13.60 (s, 1H); 8.86 (d, 1H); 8.59 (d, 1H); 7.82 (dd, 1H); 7.41 (s, 1H); 3.99.(s, 3H).
(iii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル１５０ｍｇの溶液に水素化ナトリウム(９５％)２０.４ｍｇを０℃で加えた。０℃で１０分間撹拌した後、３−ブロモエチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール２６１ｍｇを加えた。反応混合物を室温に加温させて２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でジクロロメタン／メタノール勾配で溶出してクロマトグラフィによって精製した。
収量：８０ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝３７４，クロロパターン
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 8.54 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 7.58
(d, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 5.98 (s, 2H);
3.90.(s, 3H).
【０１５２】
(iv) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン３ｍｌおよび水１ｍｌの混合物中の１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル７５ｍｇおよび水酸化リチウム９.６ｍｇの溶液を室温で２時間撹拌した。６Ｎ塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した後、混合物の溶媒を減圧下で除去した。生成した残留物を、シリカゲル上で０.１％水を含む酢酸エチル／メタノール勾配で溶出してクロマトグラフィによって精製した。収量：５０ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝３６０，クロロパターン
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 8.45 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.15 (dd, 1H); 6.94 (s, 1H); 6.60 (s, 1H); 6.14 (s, 2H).(v) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸５０ｍｇ、ジクロロメタン１ｍｌ中の１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩３６ｍｇおよびビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド３５ｍｇの懸濁液に、トリエチルアミン７７μｌを室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリル勾配で溶出)で精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色残留物を得、これを水性０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５ｍｌおよび酢酸エチル５ｍｌの間で分配した。有機層をさらなる水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して減圧下で溶媒を除去した後、白色固形物を得た。
収量：１０ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝４８４，クロロパターン
１Ｈ−ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 8.53 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 8.03 (d, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.26 (d, 1H); 6.65 (s, 1H);
5.93 (s, 2H); 3.75 (m, 1H); 2.80 (m, 2H); 2.70 (m, 1H); 2.17 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 0.96 (d. 6H)
【０１５３】
実施例６：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸
(ｉ) ５−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
臭化水素酸の４８％水溶液７５ｍｌ中の５−アミノピリジン−２−カルボン酸メチルエステル５.００ｇの溶液に、過酸化水素の３２％水溶液３.３９ｍｌを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでさらなる過酸化水素水０.８０ｍｌを加えた。１時間撹拌した後、反応混合物をさまし、濃アンモニア水を添加してｐＨ８にした。混合物を酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。水性層をさらなる酢酸エチルで洗浄し、次いで合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上でｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配で溶出してクロマトグラフィによって精製した。
収量：２.８３ｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝２３１
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 7.80 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 6.37 (s, 2H); 3.80 (s, 3H)
(ii) １Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２,５−ジカルボン酸５−メチルエステル
２−ブロモ−ピリジン−３−イルアミンの代わりに５−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例５と同様に以下の化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝２２１
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 11.80 (s, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 6.93 (s, 1H); 3.88 (s, 3H).
(iii) ２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.４ｍｌおよびトリエチルアミン０.３５ｍｌ中の１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２,５−ジカルボン酸５−メチルエステル１４０ｍｇの溶液に、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩１６４ｍｇおよびビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物１６１ｍｇを室温で加え、混合物を１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリル勾配で溶出)によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：１１２ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝３４５
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 12.20 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.79 (d, 1H); 7.93 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 4.14 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.47 (m, 3H); 3.15 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 1.28 (d. 6H).
【０１５４】
(iv) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル６０ｍｇの溶液に、水素化ナトリウム(９５％)４ｍｇを０℃で加えた。０℃で１０分間撹拌した後、３−ブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール５３ｍｇを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリル勾配で溶出)によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：５０ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５４２，クロロパターン
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 8.93 (m, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.04 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.28 (d, 1H); 6.69 (s, 1H); 5.97 (s, 2H); 4.07 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.45 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.10 (m, 3H); 1.83 (m, 2H); 1.25 (d. 6H).
(v) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ２ｍｌおよび水１ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル５０ｍｇの溶液に水酸化リチウム３.６ｍｇを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。生成した残留物を、分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリル勾配で溶出)によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：２５ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５２８，クロロパターン
１Ｈ−ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 13.00 (s, 1H); 8.90 (m, 2H); 8.23 (d, 1H); 8.03 (d, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.28 (d, 1H); 6.69 (s, 1H); 5.98 (s, 2H); 4.07 (m, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.10 (m, 3H); 1.83 (m, 2H); 1.25 (d. 6H).
【０１５５】
実施例７：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イ
ルメチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
(ｉ) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−オキシ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン１ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル８０ｍｇの溶液にジクロロメタン１ｍｌ中の３−クロロペルオキシ安息香酸(７０％，水で湿っている)５２.８ｍｇの溶液を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温させ、１６時間撹拌した。溶液を水酸化ナトリウムの０.１Ｎ水溶液で洗浄した。有機層をさらに水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残留物をさらに精製することなく次の反応に直接かけた。
収量：１００ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝３９０，クロロパターン
(ii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
無水酢酸５ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−オキシ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル１００ｍｇの溶液を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で除去した。トルエン５ｍｌで２回共蒸発させた後、残留物をメタノール５ｍｌ中に溶解し、炭酸カリウム１７.６ｍｇを加えた。懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を、分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリル勾配で溶出)によって精製した。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：２０ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝３９０，クロロパターン
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 11.65 (s, 1H), 7.90 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 6.71 (s, 1H); 6.67 (s, 1H); 6.35.(d, 1H); 5.87 (s, 2H); 3.81 (s, 3H).
【０１５６】
(iii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン２ｍｌおよび水１ｍｌの混合物中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２０ｍｇおよび水酸化リチウム１.９ｍｇの溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンで２回共蒸発させた。残留物をさらに精製することなく次の反応に直接かけた。
収量：２０ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝３７６，クロロパターン
(iv) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
ジクロロメタン１ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−５−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸１９.９ｍｇおよびビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物１３.５ｍｇの懸濁液にトリエチルアミン７.４μｌを室温で加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌで処理し、アセチルアセテートで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して減圧下で溶媒を除去した後、残留物をアセトニトリル２ｍｌおよび水１ｍｌの混合物中に溶解し、溶液を凍結乾燥させて白色固形物を得た。
収量：８ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５００，クロロパターン
１Ｈ−ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 11.70 (s, 1H); 8.36 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 6.76 (s, 1H); 6.63 (s, 1H); 6.22 (d, 1H); 5.85 (s, 2H); 3.68 (s, 1H); 2.78 (m, 2H); 2.68 (m, 1H); 2.14 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.51 (m, 2H); 0.98 (d, 6H).
【０１５７】
実施例８：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジル−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
(ｉ) ２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジル−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン９ｍｌおよびトリエチルアミン１.１３ｍｌ中の１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２,５−ジカルボン酸５−メチルエステル４５０ｍｇの溶液に、３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジル−４−イルアミン二塩酸塩６１４ｍｇおよびビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物５２０ｍｇを室温で加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウムの飽和水溶液５ｍｌで後処理した後、沈殿を濾過によって集め、トルエンと共に２回共蒸発した。残留物をさらに精製することなく次の反応に直接かけた。
収量：３００ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝３８０
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 8.30 (m, 1H); 8.15 (d, 2H); 7.68 (m, 2H); 7.04 (s, 1H); 6.85 (d, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.00 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 1.53 (m, 2H).
(ii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジル−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジル−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル１５０ｍｇの溶液に、水素化ナトリウム(９６％)９.５ｍｇを０℃で加えた。０℃で１０分間撹拌した後、３−ブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール１２１ｍｇを加え、混合物を室温で５０時間撹拌した。水２ｍｌを反応混合物に加え、生成した沈殿を濾過によって集めた。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中に溶解し、分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリル勾配で溶出)によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：２７ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５７７，クロロパターン
【０１５８】
実施例９：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジル−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸
テトラヒドロフラン０.５ｍｌおよび水０.２５ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−２−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル３５ｍｇの溶液に水酸化リチウム２.４ｍｇを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、生成した残留物を、分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリル勾配で溶出)によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：１４.３ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５６３，クロロパターン
１Ｈ−ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭ)：δ= 13.25 (s, 1H); 13.00 (s, 1H); 8.73 (d, 1H); 8.24 (m, 3H); 8.03 (d, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.26 (m, 3H); 6.69 (s, 1H); 5.98 (s, 2H); 4.25 (m, 3H); 2.00 (m, 2H); 1.59 (m, 2H).
【０１５９】
実施例１０：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
(ｉ) ２−(２−メトキシ−エトキシ)−４−メチル−５−ニトロ−ピリジン
２−メトキシ−エタノール２０ｍｌにＮａＨ(６.０９mmol，油中６０％懸濁液))２４３ｍｇを加え混合物をアルゴン雰囲気中で１５分間撹拌した。２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ−ピリジン１ｇ(５.８mmol)を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。水４０ｍｌおよびメチル−tertブチルエーテルを添加した後、相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でヘプタン／酢酸エチル＝８／２を用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。２−(２−メトキシ−エトキシ)−４−メチル−５−ニトロピリジンを無色の油として単離した。  収量：０.７３ｇ
(ii) ３−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−５−ニトロピリジン−４−イル]−２−オキソプロピオン酸エチルエステルカリウム塩
無水ジエチルエーテル２０ｍｌ中のカリウム２６５ｍｇ(６.７８mmol)にエタノール２.５ｍｌをゆっくりと加えた。混合物を０℃に冷却し、無水ジエチルエーテル２.５ｍｌおよびエタノール０.５ｍｌ中の２−(２−メトキシ−エトキシ)−４−メチル−５ニトロピリジン７２０ｍｇ(３.３９mmol)の溶液を加えた。トルエン１５ｍｌ中のシュウ酸ジエチルエステル３.９６６ｇ(２７.１４mmol)を４５分かけて滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテル／ｎ−ヘプタン１／１で洗浄し、真空下で乾燥させた。３−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−５−ニトロピリジン−４−イル]−２−オキソプロピオン酸エチルエステルカリウム塩１.４ｇを赤色固形物として単離し、さらに精製することなく次の工程に用いた。
(iii) ５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
酸性の酸０.８ｍｌを、メタノール２０ｍｌ中の乾燥させた３−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−５−ニトロピリジン−４−イル]−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステルカリウム塩の溶液に加え、Ｐｄ(ＯＨ)2(木炭上２０％)１９９ｍｇを用いて溶液を水素化した。３時間後、混合物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの間で分配した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空下で除去して所望の生成物を淡黄色の固形物として得た。収量：６６０ｍｇ。
【０１６０】
(iv) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＮａＨ(９６％)１０５ｍｇ(４.１６mmol)を無水ＤＭＦ５０ｍｌ中の５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。３−ブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール１.０５ｇ(３.７８mmol)を混合物に加え、撹拌を３時間継続した。ＮａＨ(９６％)２１ｍｇ(０.８３２mmol)および３−ブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール２１０ｍｇ(０.７５６mmol)を添加した後、一夜放置して、混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、シリカゲル上で溶媒としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３／２を用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を濃縮した。 収量１.３ｇ
(v) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ３０ｍｌおよびＭｅＯＨ１５ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル１.３ｇ(２.８１４mmol)の溶液に１Ｍ ＬｉＯＨ溶液１１.２６ｍｌを加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、水５０ｍｌを加え、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨをｐＨ２に調整した。所望の生成物が沈殿し、濾過し、水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5で乾燥させた。収量１.１１ｇ
(vi) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド塩酸塩
無水ＤＭＦ２０ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸１.１１ｇ(２.５５mmol)および１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩０.５５ｇ(２.５５mmol)の溶液にＴＯＴＵ８３７ｍｇ(２.５５mmol)およびＤＩＰＥＡ１.３４ｍｌ(７.６７mmol)を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を、シリカゲル上で溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ＝９０／１０／１／１を用いてクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮した。Ｈ2Ｏ／アセトニトリル中の１Ｎ ＨＣｌ２.５当量を用いて凍結乾燥によって、生成物をその塩酸塩として単離した。
収量１.２ｇ  ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ−ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５５８，クロロパターン
【０１６１】
実施例１１：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
ＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド塩酸塩(実施例１０(vi))６００ｍｇ(１.０１mmol)の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中のＢＢｒ3の１Ｍ溶液２ｍｌ(２.０２mmol)を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。一夜放置した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣ(溶出液：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＣＦ3ＣＯＯＨ)によって精製した。生成物を含む画分を合わせて真空下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、０.１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌ２.５当量で凍結乾燥させて所望の生成物の塩酸塩４６４ｍｇ(７９％)を得た。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ−ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５４４，クロロパターン
【０１６２】
実施例１２：１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]-５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
(ｉ) ５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ５０ｍｌおよびＭｅＯＨ２５ｍｌ中の５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル(実施例１０(iii))１ｇ(３.７８４mmol)の溶液に１Ｍ ＬｉＯＨ溶液１５.１４ｍｌを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、溶液を酸性化し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上で溶出液としてＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ＝９０／１０／１／１を用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物画分を合わせて真空下で濃縮し、凍結乾燥させた。
収量：８２０ｍｇ
(ii) ５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
無水ＤＭＦ３０ｍｌ中の５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸８２０ｍｇ(３.４７mmol)および１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩７４５ｍｇ(３.４７mmol)の溶液にＴＯＴＵ１.１３ｇ(３.４７mmol)およびＤＩＰＥＡ１.８１ｍｌ(１０.４１mmol)を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を、シリカゲル上で溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ＝９０／１０／１／１を用いてクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空下で除去した。収量：４６１ｍｇ
【０１６３】
(iii) ２−ブロモ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド
トルエン３０ｍｌ中の５−クロロ−ピリジン−２−イルアミン５ｇおよびピリジン１.５ｍｌの溶液に、トルエン１０ｍｌ中に溶解したブロモ−アセチルブロミド８ｇを氷冷下で滴加した。２時間後、沈殿を濾過によって単離し、トルエンから再結晶させて白色固形物を得た。収量：１２ｇ
(iv) １−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
無水ＤＭＦ２０ｍｌ中の５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド４６１ｍｇ(１.２７mmol)の溶液にＮａＨ(９６％)４６ｍｇ(１.９１mmol)をアルゴン雰囲気中で加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。２−ブロモ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド４７９ｍｇ(１.９１mmol)を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過した後、有機相を濃縮し、残留物を、シリカゲル上で溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ＝９０／１０／１／１を用いてクロマトグラフィによって、続いて分取ＨＰＬＣ(溶出液：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＣＦ3ＣＯＯＨ)によって精製した。生成物を含む画分を合わせて真空下で濃縮した。残留物は、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物中１Ｎ ＨＣｌ２当量を用いて凍結乾燥させて所望の生成物の塩酸塩を得た。
収量：５４５ｍｇ  ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ−ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５２９，クロロパターン
【０１６４】
実施例１３：１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]-５−(２−ヒドロキシエトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
実施例１１に記載された通り化合物を製造した。１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]-５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド塩酸塩４４６ｍｇ(０.７８９mmol)から所望の生成物２８６ｍｇを得た。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ−ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５１５，クロロパターン
【０１６５】
実施例１４：１−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
(ｉ) １−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
無水ＤＭＦ１５ｍｌ中の５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル６６０ｍｇ(２.４９７mmol)の溶液にＮａＨ(９６％)２４ｍｇ(２.４９７mmol)をアルゴン雰囲気中で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン６２３ｍｇ(２.４９７mmol)[Ewing, William R. et al. in ;PCT Int. Appl. (1999), 300 pp. WO 9937304 A1; and Ewing, William R. et al. PCT Int. Appl. (2001), 460 pp. WO 0107436 A2に記載された方法を採用して製造した]を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(溶出液：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＣＦ3ＣＯＯＨ)によって精製した。生成物を含む画分を合わせて真空下で濃縮し、凍結乾燥させた。収量：９００ｍｇ
(ii) １−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸
水中の１Ｍ ＬｉＯＨ溶液８ｍｌをＴＨＦ３０ｍｌおよびＭｅＯＨ１５ｍｌ中１−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル８９０ｍｇ(２mmol)の溶液に加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。１ＮＨＣｌ１６ｍｌを加え、有機溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得た。収量：８１０ｍｇ
(iii) １−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
無水ＤＭＦ２０ｍｌ中の１−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸８００ｍｇ(１.９２mmol)および１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩４１３ｍｇ(１.９２mmol)の溶液にＴＯＴＵ６２８ｍｇ(１.９２mmol)およびＤＩＰＥＡ１.０ｍｌ(５.７５７mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣ(溶出液：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＣＦ3ＣＯＯＨ)およびシリカゲル上で溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ＝８５／１５／１.５／１.５を用いてクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮した。収量８７０ｍｇ(６９％)，対応するトリフルオロアセテート。トリフルオロアセテート６０ｍｇを、Ｈ2Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌ２.５当量を用いて凍結乾燥させてその塩酸塩として単離した。 ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ−ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５４１，クロロパターン
【０１６６】
実施例１５：１−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(２−ヒドロキシエトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
ＣＨ2Ｃｌ2８０ｍｌ中の１−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド塩酸塩８１０ｍｇ(１.２３６mmol)の溶液にＣＨ2Ｃｌ2中のＢＢｒ3の１Ｍ溶液２.４７２  ｍｌを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、凍結乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣ(溶出液：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＣＦ3ＣＯＯＨ)によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ２.５当量を用いて凍結乾燥させて所望の生成物の塩酸塩を得た。
収量：５９４ｍｇ  ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ−ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５２７，クロロパターン
【０１６７】
薬理学的試験
第Ｘａ因子または第VIIａ因子またはトロンビン、プラスミンもしくはトリプシンのような他の酵素を阻害する式Ｉの化合物の能力は、酵素活性を５０％阻害する式Ｉの化合物の濃度、すなわちＩＣ50値を測定することによって評価することができ、それは阻害定数Ｋｉと関係がある。精製された酵素を、発色アッセイに用いた。基質加水分解速度において５０％減少が生じる阻害剤の濃度は、加水分解の相対速度(非阻害対照と比較して)を式Ｉの化合物の濃度のログに対してプロットした後、線形回帰することによって決定した。
阻害定数Ｋｉを算出するには、式
Ｋｉ＝ＩＣ50／｛１＋(基質濃度／Ｋｍ)｝
を用いて基質との競合についてＩＣ50値を補正した。式中、Ｋｍはミカエリス−メンテン定数である(Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125;これは参照により本明細書に組み込まれている)。
【０１６８】
a) 第Ｘａ因子アッセイ
第Ｘａ因子活性の阻害を測定するアッセイでは、ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液(５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７.８，２００ｍＭ ＮａＣｌ，０.０５％(ｗ／ｖ)ＰＥＧ−８０００，０.０２％(ｗ／ｖ)アジ化ナトリウム)を用いた。Costar半領域マイクロタイタープレートの適当な穴中で、ＴＢＳ−ＰＥＧ中のヒト第Ｘａ因子２５μｌ(Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana)；ＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ４０μｌ(非阻害対照)またはＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ中に希釈されたさまざまな濃度の試験化合物；およびＴＢＳ−ＰＥＧ中の基質Ｓ−２７６５(Ｎ(α)−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド；Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio)を合わせることによってＩＣ50を測定した。式Ｉの化合物＋酵素を１０分間プレインキュベートすることによってアッセイを実施した。次いで、基質を加えて最終体積を１００μｌとしてアッセイを開始した。発色基質の加水分解の初速度は、Bio-tek Instrumentsキネティックプレートリーダー(Ceres UV900HDi)を用いて時間経過の直線部分の間(通常、基質添加後１.５分間)、２５℃で４０５ｎｍでの吸光度における変化によって測定した。酵素濃度は０.５ｎＭであり、基質濃度は１４０μＭであった。
【０１６９】
b) 第VIIａ因子アッセイ
第VIIａ因子／組織因子活性に対する阻害活性は、本質的に以前に記載された発色アッセイを用いて測定した(J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059，これは参照により本明細書に組み込まれている)。反応速度アッセイは、キネティックプレートリーダー(Molecular Devices Spectramax 250)を用いて半領域マイクロタイタープレート(Costar Corp., Cambridge, Massachusetts)中、２５℃で実施した。典型的なアッセイは、２５μｌのヒト第VIIａ因子およびＴＦ(５ｎＭおよび１０ｎＭ、それぞれ最終濃度)を１０％ＤＭＳＯ／ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液(５０ｍＭトリス，１５ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ塩化カルシウム，０.０５％ＰＥＧ８０００，ｐＨ８.１５)中の阻害剤希釈液４０μｌと合わせることからなる。１５分間のプレインキュベーション期間の後、発色基質Ｓ−２２８８(Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド，Pharmacia Hepar Inc.，５００μＭ最終濃度)３５μｌを添加することによってアッセイを開始した。結果(第Ｘａ因子の阻害についての阻害定数Ｋｉ(ＦＸａ))を表１に示した。
【表１】
0004733642.tif 000029