(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンモニア、一般式（１）：
0004661786.tif 000006
式中、Ｒ１及びＲ２は、水素原子又はメチル基を表し、及びＹはアミノ基又はＯＲを表し、ここで、Ｒは水素原子又は炭化水素基を表す、
で示される3-置換又は非置換アクリロニトリル化合物、及び一般式（２）：
0004661786.tif 000007
式中、Ｒ３は、炭化水素基を表し、Ｒ４は、水素原子又は炭化水素基を表す、
で示される有機酸化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（３）：
0004661786.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、前記と同義である、
で示される4-アミノピリミジン化合物の製造法。
【請求項２】
アンモニアが、3-置換又は非置換アクリロニトリル化合物1モルに対し、1.0〜100モルの量で使用される請求項１記載の製造法。
【請求項３】
アンモニアが、3-置換又は非置換アクリロニトリル化合物1モルに対し、1.1〜40モルの量で使用される請求項１記載の製造法。
【請求項４】
有機酸化合物が、3-置換又は非置換アクリロニトリル化合物1モルに対し、1.0〜15モルの量で使用される請求項１〜３の何れか１項に記載の製造法。
【請求項５】
有機酸化合物が、3-置換又は非置換アクリロニトリル化合物1モルに対し、1.1〜5.0モルの量で使用される請求項１〜３の何れか１項に記載の製造法。
【請求項６】
反応が40〜250℃で行われる請求項１〜５の何れか１項に記載の製造法。
【請求項７】
反応が50〜200℃で行われる請求項１〜５の何れか１項に記載の製造法。
【請求項８】
3-置換又は非置換アクリロニトリル化合物が、3-オキシアクリロニトリル化合物又は3-アミノアクリロニトリル化合物である請求項１〜７の何れか１項に記載の製造法。
【請求項９】
3-オキシアクリロニトリル化合物が、3-メトキシアクリロニトリル、3-エトキシアクリロニトリル、3-プロポキシアクリロニトリル及び3-ブトキシアクリロニトリルからなる群より選択された少なくとも１種である請求項８に記載の製造法。
【請求項１０】
有機酸化合物が、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルト酢酸メチル、オルト酢酸エチル、オルトプロピオン酸メチル、オルトプロピオン酸エチル、オルト酪酸メチル、オルト酪酸エチル、オルト安息香酸メチル及びオルト安息香酸エチルからなる群より選択された少なくとも１種である請求項１〜９の何れか１項に記載の製造法。
【請求項１１】
有機酸化合物が、オルトギ酸メチル又はオルトギ酸エチルである請求項１〜９の何れか１項に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、３−置換又は非置換アクリロニトリル化合物から、４−アミノピリミジン化合物を製造する方法に関する。４−アミノピリミジン化合物は、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】  従来、４−アミノピリミジン化合物を製造する方法としては、例えば、オキシ塩化リンの存在下、ホルムアミドとアミド化合物とを反応させて、収率６〜３２％で種々の４−アミノピリミジン化合物を製造する方法が記載されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、催奇性のあるホルムアミドや毒性の高いオキシ塩化リンを用いなければならない上に、収率が極めて低いという問題があり、４−アミノピリミジン化合物の工業的製法としては不利であった。
【特許文献１】特公昭４６−２２１５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法によって４−アミノピリミジン化合物を製造出来る、工業的に好適な４−アミノピリミジン化合物の製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】  本発明は、アンモニア、一般式（１）：【０００５】
0004661786.tif 000002
【０００６】式中、Ｒ１及びＲ２は、水素原子又は置換基を有していても良い反応に関与しない基を表す、なお、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して環を形成していても良い、及びＹはアミノ基又はＯＲを表し、ここで、Ｒは水素原子又は炭化水素基を表す、
で示される３−置換又は非置換アクリロニトリル化合物、及び一般式（２）：【０００７】
0004661786.tif 000003
【０００８】式中、Ｒ３は、炭化水素基を表し、Ｒ４は、水素原子又は炭化水素基を表す、
で示される有機酸化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（３）：【０００９】
0004661786.tif 000004
【００１０】式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、前記と同義である、
で示される４−アミノピリミジン化合物の製造法に関する。
【発明の効果】
【００１１】  本発明により、温和な条件下、簡便な方法によって４−アミノピリミジン化合物を製造出来る、工業的に好適な４−アミノピリミジン化合物の製造法を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】  本発明の反応において使用する３−置換又は非置換アクリロニトリル化合物には、下記一般式（１ａ）又は（１ｂ）で示される立体異性体が存在するが、何れの異性体及びそれらの任意の割合の混合物も本発明において好ましく使用される。
0004661786.tif 000005
その一般式（１）において、ＹがＯＲで示される３−オキシアクリロニトリル化合物である場合のＲは、水素原子又は炭化水素基であり、炭化水素基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００１３】  本発明の反応において使用する３−置換又は非置換アクリロニトリル化合物において、Ｙがアミノ基である場合は、３−アミノアクリロニトリル化合物となる。その一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は、水素原子又は置換基を有していても良い反応に関与しない基であるが、具体的には、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、アミノ基又はカルボキシル基を示す。なお、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して環を形成していても良い。【００１４】  前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００１５】  前記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。【００１６】  前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００１７】  前記アリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００１８】  前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。【００１９】  前記アルコキシル基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００２０】  前記アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００２１】  前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシル基及びアルキルチオ基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。【００２２】  前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基等のシク���アルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環基；フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００２３】  前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００２４】  前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の第一アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００２５】  前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基；チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００２６】  前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。【００２７】  本発明の反応において使用する有機酸化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ３は、炭化水素基であるが、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基を示すが、好ましくはアルキル基、更に好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００２８】  又、Ｒ４は、水素原子又は前���のＲ３で示される炭化水素基と同義である。このような有機酸化合物としては、例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルト酢酸メチル、オルト酢酸エチル、オルトプロピオン酸メチル、オルトプロピオン酸エチル、オルト酪酸メチル、オルト酪酸エチル、オルト安息香酸メチル及びオルト安息香酸エチル等が挙げられ、これらからなる群より選択された少なくとも１種が適宜、使用される。【００２９】  前記有機酸化合物の使用量は、３−置換又は非置換アクリロニトリル化合物１モルに対して、好ましくは１．０〜１５モル、更に好ましくは１．１〜５．０モルである。【００３０】  本発明の反応は溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、アミド類、更に好ましくはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００３１】  前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、３−置換又は非置換アクリロニトリル化合物１ｇに対して、好ましくは０〜５０ｇ、更に好ましくは０〜２０ｇ、特に好ましくは０〜５ｇである。【００３２】  本発明の反応において使用するアンモニアの量は、３−置換又は非置換アクリロニトリル化合物１モルに対して、好ましくは１．０〜１００モル、更に好ましくは１．１〜４０モル、特に好ましくは２．０〜４０モル、最も好ましくは２．１〜４０モル、である。なお、使用するアンモニアの形状は特に限定されず、気体、液体のいずれの形状でも良く、又、有機溶媒（例えば、アルコール類）の溶液として使用しても良い。なお、これらの形状のアンモニア及びアンモニア溶液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００３３】本発明の反応は、例えば、アンモニアの存在下、３−置換又は非置換アクリロニトリル化合物、有機カルボン酸化合物及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは４０〜２５０℃、更に好ましくは５０〜２００℃であり、反応圧力は特に制限されない。【００３４】  なお、本発明の反応によって得られる４−アミノピリミジン化合物は、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【実施例】
【００３５】  次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００３６】実施例１（４−アミノピリミジンの合成）
攪拌装置、還流冷却器及び温度計を備えた内容積１０００ｍｌのステンレス製耐圧容器に、３−メトキシアクリロニトリル８３．０ｇ（１．０ｍｏｌ）、オルトギ酸メチル２１２ｇ（２．０ｍｏｌ）及び１２質量％アンモニア−イソプロピルアルコール溶液３５５ｇ（２．５ｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１４５℃で１２時間反応させた。反応終了後、得られた反応液の一部（約５ｍｌ）をガスクロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、４−アミノピリミジンが６７．３ｇ生成していた（反応収率：７０．８％）。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、活性炭５４．８ｇ及びイソプロピルアルコール７４７ｍｌを加え、９０℃で１時間攪拌させた。攪拌終了後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この活性炭処理操作を２回繰り返した。攪拌終了後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物にイソプロピルアルコール１２５ｍｌ及びトルエン６６５ｍｌを加え、９０℃まで昇温させて均一溶液とした後、０℃まで冷却して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として、純度９９．９％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の４−アミノピリミジン４４．２ｇを得た（単離収率：４６．５％）。
４−アミノピリミジンの物性値は以下の通りであった。【００３７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８１（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；９６（Ｍ＋１）【００３８】実施例２（４−アミノピリミジンの合成）
攪拌装置、還流冷却器及び温度計を備えた内容積１０００ｍｌのステンレス製耐圧容器に、３−メトキシアクリロニトリル９０．０ｇ（１．１ｍｏｌ）、オルトギ酸メチル２３０ｇ（２．２ｍｏｌ）及び２１質量％アンモニア−メタノール溶液３５１ｇ（４．３ｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１４５℃で６．５時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、４−アミノピリミジンが７２．７ｇ生成していた（反応収率：７０．６％）。【００３９】実施例３（４−アミノピリミジンの合成）
攪拌装置、還流冷却器及び温度計を備えた内容積３００ｍｌのステンレス製耐圧容器に、３−メトキシアクリロニトリル１４．４ｇ（１７３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸エチル３８．５ｇ（２６０ｍｍｏｌ）及び１１．８質量％アンモニア−イソプロピルアルコール溶液７４．９ｇ（５１９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１５０℃で９時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、４−アミノピリミジンが１２．０ｇ生成していた（反応収率：７２．７％）。【００４０】実施例４（２−メチル−４−アミノピリミジンの合成）
内容積１０ｍｌのステンレス製耐圧容器に、３−メトキシアクリロニトリル１．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）、オルト酢酸メチル３．９ｇ（３２ｍｍｏｌ）及び２４質量％アンモニア−メタノール溶液４．０ｇ（５６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１３０℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液にヘキサン２０ｍｌを加えて攪拌した後に濾過し、黄色結晶として２−メチル−４−アミノピリミジン０．９４ｇを得た（単離収率：７２％）。
２−メチル−４−アミノピリミジンの物性値は以下の通りであった。【００４１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；２．２９（３Ｈ，ｓ）、６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．５Ｈｚ）、６．６９（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１０９（Ｍ＋１）【００４２】実施例５（６−メチル−４−アミノピリミジンの合成）
内容積１０ｍｌのステンレス製耐圧容器に、純度９６％の３−アミノクロトンニトリル１．０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）、オルトギ酸メチル２．４８ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）及び２１質量％アンモニア−メタノール溶液１．４２ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１３０℃で１５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物にイソプロピルアルコール１０ｍｌ及び活性炭６６０ｍｇを加え、９０℃で１時間攪拌させた後に濾過した。得られた濾液に活性炭６６０ｍｇを加え、再び９０℃で１時間攪拌させた。濾過後、濾液を濃縮し、濃縮物にイソプロピルアルコール１．８ｍｌ及びトルエン３ｍｌを加え、９０℃まで加熱した後、ゆるやかに冷却して、−５℃で１時間攪拌させた。析出した固体を濾過し、固体を減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９．５％（ガスクロマトフィーによる面積百分率）の６−メチル−４−アミノピリミジン３２６ｍｇを得た（単離収率；２６％）。
６−メチル−４−アミノピリミジンの物性値は以下の通りであった。【００４３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；２．１７（３Ｈ，ｓ）、６．２５（１Ｈ，ｓ）、６．６５（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１１０（Ｍ＋１）
【産業上の利用可能性】
【００４４】  本発明は、３−置換又は非置換アクリロニトリル化合物から、４−アミノピリミジン化合物を製造する方法に関する。４−アミノピリミジン化合物は、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物であり、例えば、特開２００３−６４０５６に記載された方法により、医薬品として有用なアミド誘導体を製造するために使用することができる。