(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される、Ｎ−スピロ４級アンモニウム塩化合物：
【化１】
0004782329.tif 000032
ここで、ｎおよびｍはともに２であり；ＲＸおよびＲＹは、３位と５位とがｔ−ブチル基に置換されたフェニル基であり；Ａｒはフェニル基であり；Ａｒにおける置換位置は３位および５位であり；そしてＸはハロゲン原子である。
【請求項２】
Ｘが臭素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ビナフチル部分の立体配置がともにＳ，Ｓ配置である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩで表される、ハロゲン化化合物：
【化２】
0004782329.tif 000033
ここで、ｎおよびｍはともに２であり；ＲＸおよびＲＹは、３位と５位とがｔ−ブチル基に置換されたフェニル基であり；Ａｒはフェニル基であり；Ａｒにおける置換位置は３位および５位であり；そしてＹはハロゲン原子である。
【請求項５】
Ｙが臭素原子である、請求項４に記載のハロゲン化化合物。
【請求項６】
ビナフチルの部分の立体配置がＳ配置である、請求項４または５に記載のハロゲン化化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩ
【化３】
0004782329.tif 000034
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子であるか、もしくは１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキニル基あるいはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子である場合を除き；
Ｒ３は、水素原子であるか、Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルキル基であるか、Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルコキシ基であるか、Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルケニル基であるか、Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルキニル基であるか、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、あるいはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であるか、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、あるいはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基であり；そしてＺは、Ｃ末端が分岐または環を形成しても良いＣ１〜Ｃ６のアルキル基とエステルを形成してなるα−アミノ酸、またはα−アミノ酸残基数が３以下のオリゴペプチド残基である）で示されるオリゴペプチド誘導体を、有機溶媒および水からなる２相系中、塩基および請求項１から３のいずれかの項に記載の式Ｉで示されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩の存在下、式ＩＶで表される化合物：
【化４】
0004782329.tif 000035
（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０の分岐または環を形成していても良いアルキル基；Ｃ３〜Ｃ１０の分岐または環を形成していても良いアリル基または置換アリル基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されていても良いアラルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子、あるいはＣ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されていても良いヘテロアラルキル基；もしくは、Ｃ３〜Ｃ９の分岐していても良いプロパルギルまたは置換プロパルギル基であり、そしてＷは脱離能を有する官能基である）と立体選択的に反応させる工程、を包含する、式Ｖ：
【化５】
0004782329.tif 000036
（ここで、Ｒ１〜Ｒ４およびＺ、は上記と同様の基であり、そして＊は不斉炭素原子を示す）で示される化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項４から６のいずれかの項に記載の化合物と、式ＶＩ：
【化６】
0004782329.tif 000037
で表されるアミン化合物を、有機溶媒中、酸補足剤の存在下に反応させる工程を包含する、以下の式Ｉ：
【化７】
0004782329.tif 000038
（ここで、ｎおよびｍはともに２であり；ＲＸおよびＲＹは、３位と５位とがｔ−ブチル基に置換されたフェニル基であり；Ａｒはフェニル基であり；Ａｒにおける置換位置は３位および５位であり；そしてＸはハロゲン原子である）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、キラル相間移動触媒およびそれを用いた不斉ペプチドの製造方法に関し、より詳細には、相間移動触媒、特に軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩の新規化合物と該化合物を製造するための中間体、ならびに当該相間移動触媒を用いた不斉オリゴペプチドの製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩に関する化合物については、本願発明の発明者により合成された多くの化合物が明らかにされている。例えば、式ＶＩＩ
【０００３】
【化８】
0004782329.tif 000002
【０００４】
（ここで、Ｒ５およびＲ６はともに水素原子、フェニル、β―ナフチル、または３，４，５−トリフルオロフェニルである）で表される化合物、および式ＶＩＩＩ：
【０００５】
【化９】
0004782329.tif 000003
【０００６】
（ここで、Ｒ５およびＲ６はともに水素原子であり、Ａはともにフェニル基またはα−ナフチル基である）で表される化合物が、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１巻、２７号、６５１９ページ、１９９９年および同１２２巻、２１号、５２２８ページ、２０００年に開示されている。そして、これらの化合物が、天然または非天然であることを問わず、α−アミノ酸を立体選択的に合成する相間移動触媒として有効に機能することも開示されている。
【０００７】
ペプチド合成については、アミノ基を保護されたアミノ酸と、カルボキシル基を保護されたアミノ酸とを縮合剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド等を単独で、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を併用して、反応させることが行われている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩の新規化合物、特にスピロ型の化合物であって、相間移動触媒として、アミノ酸のα位の炭素素原子にアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル等の基を導入して天然または非天然であることを問わず、光学活性なアミノ酸の合成に有効であり、特に、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド等のオリゴペプチドのＮ−末端アミノ酸単位におけるα位の炭素原子にアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル等の基を立体選択的に導入する際の触媒として優れた効果を有する化合物を提供することにある。さらに、当該触媒を使用したオリゴペプチドのＮ−末端アミノ酸単位におけるα位の炭素原子にアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル等の基を立体選択的に導入したオリゴペプチドの製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明は、式Ｉで表される、Ｎ−スピロ４級アンモニウム塩化合物：
【００１０】
【化１０】
0004782329.tif 000004
【００１１】
（ここで、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１以上の整数であり；ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、ｎまたはｍのいずれかが２以上である場合、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子であるか、あるいは、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、そしてｎおよびｍの両方が１である場合、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり；Ａｒはアリール基であり；そしてＸはハロゲン原子である）である。
【００１２】
１つの実施態様では、Ａｒ−（ＲＸ）ｎおよびＡｒ−（ＲＹ）ｍは同一の基である。
【００１３】
１つの実施態様では、Ａｒはフェニル基である。
【００１４】
１つの実施態様では、ｎおよびｍはともに２であり、かつＲＸおよびＲＹは分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基である。
【００１５】
１つの実施態様では、上記分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基はｔ−ブチル基であり、そしてＡｒにおける置換位置は３位および５位である。
【００１６】
１つの実施態様では、ｎおよびｍはともに２であり、かつＲＸおよびＲＹは、２つの分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基で置換されたフェニル基である。
【００１７】
１つの実施態様では、ＲＸおよびＲＹは、３位と５位とがｔ−ブチル基に置換されたフェニル基であり、そしてＡｒにおける置換位置が３位および５位である。
【００１８】
１つの実施態様では、Ｘは臭素原子である。
【００１９】
１つの実施態様では、ビナフチル部分の立体配置はともにＳ，Ｓ配置である。
【００２０】
本発明はまた、式ＩＩで表される、ハロゲン化化合物：
【００２１】
【化１１】
0004782329.tif 000005
【００２２】
（ここで、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１以上の整数であり；ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、ｎまたはｍのいずれかが２以上である場合、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子であるか、あるいは、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、そしてｎおよびｍの両方が１である場合、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり；Ａｒはアリール基であり；そしてＸはハロゲン原子である）である。
【００２３】
１つの実施態様では、Ａｒ−（ＲＸ）ｎおよびＡｒ−（ＲＹ）ｍは同一の基である。
【００２４】
１つの実施態様では、Ａｒはフェニル基である。
【００２５】
１つの実施態様では、ｎおよびｍはともに２であり、かつＲＸおよびＲＹは分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基である。
【００２６】
１つの実施態様では、上記分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基はｔ−ブチル基であり、そしてＡｒにおける置換位置は３位および５位である。
【００２７】
１つの実施態様では、ｎおよびｍはともに２であり、かつＲＸおよびＲＹは、２つの分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基で置換されたフェニル基である。
【００２８】
１つの実施態様では、ＲＸおよびＲＹは、３位と５位とがｔ−ブチル基に置換されたフェニル基であり、そしてＡｒにおける置換位置は３位および５位である。
【００２９】
１つの実施態様では、Ｙは臭素原子である。
【００３０】
１つの実施態様では、ビナフチルの部分の立体配置はＳ配置である。
【００３１】
本発明はまた、式ＩＩＩ
【００３２】
【化１２】
0004782329.tif 000006
【００３３】
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子であるか、もしくは１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキニル基あるいはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子である場合を除き；Ｒ３は、水素原子であるか、Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルキル基であるか、Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルコキシ基であるか、Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルケニル基であるか、Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルキニル基であるか、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、あるいはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であるか、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、あるいはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基であり；そしてＺは、Ｃ末端が分岐または環を形成しても良いＣ１〜Ｃ６のアルキル基とエステルを形成してなるα−アミノ酸、またはα−アミノ酸残基数が３以下のオリゴペプチド残基である）で示されるオリゴペプチド誘導体を、有機溶媒および水からなる２相系中、塩基および上記式Ｉで示されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩の存在下、式ＩＶで表される化合物：
【００３４】
【化１３】
0004782329.tif 000007
【００３５】
（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０の分岐または環を形成していても良いアルキル基；Ｃ３〜Ｃ１０の分岐または環を形成していても良いアリル基または置換アリル基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されていても良いアラルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子、あるいはＣ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されていても良いヘテロアラルキル基；もしくは、Ｃ３〜Ｃ９の分岐していても良いプロパルギルまたは置換プロパルギル基であり、そしてＷは脱離能を有する官能基である）と立体選択的に反応させる工程、を包含する、式Ｖ：
【００３６】
【化１４】
0004782329.tif 000008
【００３７】
（ここで、Ｒ１〜Ｒ４およびＺ、は上記と同様の基であり、そして＊は不斉炭素原子を示す）で示される化合物の製造方法である。
【００３８】
１つの実施態様では、上記式ＩＩの化合物と、式ＶＩ：
【００３９】
【化１５】
0004782329.tif 000009
【００４０】
で表されるアミン化合物を、有機溶媒中、酸補足剤の存在下に反応させる工程を包含する、以下の式Ｉ：
【００４１】
【化１６】
0004782329.tif 000010
【００４２】
（ここで、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１以上の整数であり；ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、ｎまたはｍのいずれかが２以上である場合、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子であるか、あるいは、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、そしてｎおよびｍの両方が１である場合、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり；Ａｒはアリール基であり；そしてＸはハロゲン原子である）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩の製造方法である。
【００４３】
【発明の実施の形態】
本発明は、式Ｉ
【００４４】
【化１７】
0004782329.tif 000011
【００４５】
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１以上の整数、好ましくは１以上５以下の整数であり、ＲＸおよびＲＹはそれぞれ同じでも異なっていても良くｎまたはｍのいずれかが２以上でＣ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基；低級アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルケニル基；低級アルキニル基；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり；ｎおよびｍの両方が１で１つまたは複数のＣ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、１つまたは複数のＣ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、Ａｒはアリール基、Ｘはハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子）、チオシアン酸または重硫酸である）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩であり、当該化合物の提供により本発明が達成される。
【００４６】
上記化合物は、軸不斉を有する光学活性な構造体であることができ、Ｓ，Ｓ−体、Ｒ，Ｒ−体が存在し、両者は本発明に含まれる。
【００４７】
さらに、本発明は、式Ｉにおいて、
（１）Ａｒ−（ＲＸ）ｎおよびＡｒ−（ＲＹ）ｍが同一基であるＮ−スピロ４級アンモニウム塩化合物；
（２）Ａｒがフェニル基である（１）記載の化合物；
（３）ＲＸおよびＲＹが分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基であって、ｎ，ｍが共に２であることを特徴とする（２）記載の化合物；
（４）ＲＸおよびＲＹが分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基を二個置換したフェニル基であって、ｎおよびｍが共に２であり、Ａｒ基における置換位置が３位および５位であることを特徴とする（２）記載の化合物；
（５）Ｘが臭素原子である（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物；
（６）ビナフチル部分の立体配置が共にＳ，Ｓ位置である（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物；
（７）分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基がｔ−ブチル基である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物；に係るものである。
【００４８】
また、本発明は、上記式Ｉで示される化合物の製造に必要な重要な中間体に関するものである。即ち、式ＩＩ
【００４９】
【化１８】
0004782329.tif 000012
【００５０】
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１以上の整数、好ましくは１以上５以下の整数であり、ＲＸおよびＲＹはそれぞれ同じでも異なっていても良くｎまたはｍのいずれかが２以上でＣ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基；低級アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルケニル基；低級アルキニル基；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり；ｎおよびｍの両方が１で１つまたは複数のＣ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、１つまたは複数のＣ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、Ａｒはアリール基、Ｙはハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子）である）で表されるハロゲン化化合物に関する。
【００５１】
ここにおいて、
（ａ）Ａｒ−（ＲＸ）ｎおよびＡｒ−（ＲＹ）ｍが同一の基であるハロゲン化化合物；
（ｂ）Ａｒがフェニル基である（ａ）記載の化合物；
（ｃ）ＲＸおよびＲＹが分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基であって、ｎおよびｍが共に２であることを特徴とする（ｂ）記載の化合物；
（ｄ）ＲＸおよびＲＹが分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基を二個置換したフェニル基であって、ｎおよびｍが共に２であり、Ａｒ基における置換位置が３位および５位であることを特徴とする（ｂ）記載の化合物；
（ｅ）Ｘが臭素原子である（ａ）〜（ｄ）のいずれかに記載の化合物；
（ｆ）ビナフチル部分の立体配置が共にＳ配置である（ａ）〜（ｅ）のいずれかに記載の化合物；
（ｇ）分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基が、ジ−ｔ−ブチル基である（ａ）〜（ｆ）に記載の化合物；
に関するものである。ここにおいて、分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル等が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ８の低級アルコキシ基としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、アミルオキシ、イソアミルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ８の低級アルケニル基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチルー２−ブテニル、１−メチルー３−ブテニル、１，１−ジメチルー２−プロペニル、３−メチルー２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチルー１−ペンテニル、３−メチルー１−ペンテニル、４−メチルー１−ペンテニル、２−メチルー２−ペンテニル、３−メチルー２−ペンテニル、２−エチルー１−ブテニル、３，３−ジメチルー１−ブテニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ８の低級アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、４−メチルー１−ペンテニル、１―ヘキシニル、１−オクチニル等が挙げられる。そしてアリール基としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。これらは同一であっても異なっていてもよく、その置換位置は、Ａｒがフェニル基であるとき、その３位と５位であることができ、このことはＲＸおよびＲＹが分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基を二個置換したフェニル基である場合においても同様であり、当該フェニル基は、Ａｒがフェニル基であるそのフェニル基の３位と５位に置換しているものであることができる。
【００５２】
さらに、本発明は、式Ｉで示されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩化合物を使用した、立体選択的配置構造を可能とする天然または非天然のアミノ酸オリゴマーの製造方法に関する。すなわち、式ＩＩＩ
【００５３】
【化１９】
0004782329.tif 000013
【００５４】
（式中Ｒ１およびＲ２は同じでも異なっていても良く水素原子；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４の低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基を示すが、同時に水素原子であることは除き、Ｒ３は水素原子；Ｃ１〜Ｃ６の分岐又は環を形成していても良い低級アルキル基；低級アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ４の低級アルケニル基；低級アルキニル基；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基を示し、ＺはＣ末端が分岐、又は環を形成しても良いＣ１〜Ｃ６のアルキル基とエステルを形成したα−アミノ酸又はα−アミノ酸残基数が３以下のオリゴペプチド残基を示す）で示されるオリゴペプチド誘導体を、有機溶媒と水又は有機溶媒と固体とからなる２相系中、塩基、式Ｉで示されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩の存在下、式ＶＩ
【００５５】
【化２０】
0004782329.tif 000014
【００５６】
（式中Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０の分岐または環を形成していても良いアルキル基；Ｃ３〜Ｃ１０の分岐又は環を形成していても良いアリル基または置換アリル基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されていても良いアラルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子、あるいはＣ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されていても良いヘテロアラルキル基；もしくは、Ｃ３〜Ｃ９の分岐していても良いプロパルギル基または置換プロパルギル基であり、Ｗは脱離能を有する官能基である）で示される化合物とを立体選択的に反応させることを特徴とする、式Ｖ
【００５７】
【化２１】
0004782329.tif 000015
【００５８】
（式中Ｒ１〜Ｒ４とＺとは上記と同様の基であり、そして＊は不斉炭素原子示す）で示される化合物の製造方法である。ここで、Ｃ１〜Ｃ４の分岐または環を形成していても良いアルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクルブチル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル基としてはビニル、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル等が挙げられる。アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルキル基としては上述のほかに１−メチルブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられある。アリールおよびヘテロアリールとしてはフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラニル、ピリジル、キノニル、インドリル、フリル、チエニル、ピロリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
【００５９】
また、脱離能を有する官能基としては、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００６０】
反応に使用される適宜の媒体としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン等が、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
【００６１】
なお、本発明により提供される式Ｉで示される化合物において、Ｘが、例えばチオシアン酸、重硫酸等であるＮ−スピロ４級アンモニウム塩は、ＸがＢｒである化合物をチオシアン酸アルカリ（例えばカリウム、ナトリウム）との反応により、Ｎ−スピロ４級チオシアン酸アンモニウム塩を得、さらに重硫酸アルカリ（例えばカリウム、ナトリウム）と反応させて、Ｎ−スピロ４級重硫酸アンモニウム塩を得ることができる。また、ここに得られるＮ−スピロ４級重硫酸アンモニは弗化カリウムとの反応によりＮ−スピロ４級フルオロアンモニウム塩へと変換することができ、得られるＮ−スピロ４級フルオロアンモニウム塩は、シリルエノールエーテルのアルドール反応に使用される。チオシアン酸Ｎ−スピロ４級アンモニウム塩への変換は、当該化合物を例えば、ジクロロメタンを溶媒としてチオシアン酸アルカリ（例えばカリウム、ナトリウム）の飽和溶液を加えて振とうすることによって簡単に行うことができる。得られたチオシアン酸Ｎ−スピロ４級アンモニウム塩は、水中に懸濁し、濃硫酸を加え、加熱した後、水中において硫酸水素カリウム又は硫酸水素ナトリウムを飽和させることにより重硫酸塩に誘導される。更に、このものは、例えばテトラヒドロフランを溶媒として弗化カリウム等と室温で混合し反応させることによりフルオロＮ−スピロ４級アンモニウム塩へと誘導することができ、引き続き、次の反応に、そのままで使用される。
【００６２】
かくて提供される式Ｖで示される化合物は、天然に存在するアミノ酸の縮合物としてのオリゴマーである場合、又非天然のアミノ酸を含む縮合物としてのオリゴマーである場合とを包含することができるところ、本願発明に依れば、非天然のアミノ酸を含む縮合物であるオリゴマーを提供する上において、優れた効果を発揮する。即ち、本願発明は、式ＩＶで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物に反応させる場合、Ｒ４として多岐に亘るものの中から選択され使用される式ＩＶの化合物の選択に応じて、非天然のアミノ酸を縮合した型のオリゴマーとすることができ、加えて、反応部位であるところの炭素原子（Ｒ４が導入される）に結合する置換基の結合様式を、使用する相間移動触媒のビナフチル部分の立体配置に応じて、Ｓ体またはＲ体のいずれかを選択的に選ぶことができるからである。
【００６３】
ここに得られるオリゴマーは医薬品として、又はその中間体としての利用が期待される。例えば、ジペプチド誘導体にはアスパルテーム（甘味料）、エナラプリル（抗高血圧作用）、リジノプリル（抗高血圧作用）、アリテーム（甘味料）、Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ（新生血管形成阻害作用）、バシリシン（抗生物質）等有用な化合物が知られている。
【００６４】
上記式Ｉ記載の化合物は以下に記述するところに従い製造することができる。
即ち、式ＩＸ
【００６５】
【化２２】
0004782329.tif 000016
【００６６】
で表される公知化合物（該ビナフチル体はＳ体又はＲ体であることができる。以下同じ）に、式Ｘ
【００６７】
【化２３】
0004782329.tif 000017
【００６８】
（式中Ｒ７は、２以上の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルキニル基またはハロゲン原子で置換されたアリール基；１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルキニル基またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基で置換されたアリール基である）をＳｕｚｕｋｉカップリングの条件下反応させて、式ＸＩ
【００６９】
【化２４】
0004782329.tif 000018
【００７０】
（式中Ｒ７は前記と同じ。）で示される化合物を得る。ここにおいて、Ｒ７で示される基として、例えば３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、３，５−ビス−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）フェニル等の基が挙げられる。
【００７１】
得られた式ＸＩで示される化合物を適宜溶媒中、ラジカル反応開始剤の存在下ハロゲン化剤（ハロゲンラジカル発生化剤）を作用させ２−および２’−メチル基を共にハロゲン化する。ここにおいて使用されるハロゲン化剤としては、例えばＮ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等が挙げられ、ラジカル反応開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル等が、適宜の溶媒としてはベンゼン、ヘキサン、アセトニトリル、シクロヘキサン等が挙げられる。反応は室温から使用溶媒の沸点までの適宜な温度、好適には６０〜１００℃で、３０分から５時間攪拌することにより行うことができる。
【００７２】
かくて得られる式ＸＩＩ
【００７３】
【化２５】
0004782329.tif 000019
【００７４】
（式中Ｒ７は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を示す）で示される化合物を、３，５−ジヒドロ−４Ｈ−［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン（このものは、Ｓ体であること、Ｒ体であることができる）と反応させることにより、本願発明の対象化合物であるところの式Ｉで示される化合物を得ることができる。ここにおいて、反応は、適宜溶媒中、酸補足剤の存在下に行うことができる。使用される適宜溶媒としてはアルコール系、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等、酸補足剤としては無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、溶媒中で加熱還流することにより、両者の反応が進行する。反応混合物からの目的物の単離はジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクレン、四塩化炭素等による抽出、シリカゲルクロマトグラフィにより行うことができる。
【００７５】
【発明の効果】
かくて得られる式Ｉで示される化合物は、反応原料として選択される式ＩＩ及び３，５−ジヒドロ−４Ｈ−［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピンにおける立体配置に応じてＳ，Ｓ−体又はＲ，Ｒ体であることができる。当該化合物は、前記した通り、式ＩＩＩで示されるシッフベースアミノ酸オリゴマーへのアルキル化を極めて高い立体選択性において行うことができる相間移動触媒として使用される。ここにおいて、該オリゴマー中の他の部分のアミノ酸残基中に存在する不斉中心に何らの影響を及ぼすことなく、目的位置のアルキル化をジアステレオ選択的に行うことができる特徴を備えている。
【００７６】
【実施例】
以下に、本願発明を具体的に説明するために、実施例を記述するが、本願発明を限定するものではない。
【００７７】
＜実施例１＞
【００７８】
【化２６】
0004782329.tif 000020
【００７９】
ＤＭＥ２．２ｍＬと水０．４５ｍＬ中で、化合物１（Ｓ体）２５８mg（０．４４６ｍｍｏｌ），3，5−ジ−ｔ−ブチルフェニル硼酸２２９ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ），水酸化バリウム８水和物４２２ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン１４ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物からアルゴンを流してガスを追い出した。
【００８０】
混合物を加熱し、７時間還流した。室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和液を加えた。全混合物をエチルエーテルで抽出（３回）した。抽出液を合せて、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。固形残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶離液ヘキサン：ジクロロメタン＝７：１→５：１）に掛け、白色の固体化合物２（Ｓ体）を得た（得量２５８ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ）  収率８８％）。
【００８１】
ここに得た化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ２００ＭＨＺ）δ７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．８９（２Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４７−７．３７（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ａｒ），７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，０．８Ｈｚ，Ａｒ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），１．９８（６Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．３８（３６Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
【００８２】
＜実施例２＞
【００８３】
【化２７】
0004782329.tif 000021
【００８４】
実施例１における３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル硼酸に代えて、化合物１と３，５−ビス−ジ〔（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）〕フェニル硼酸を使用したほかは、実施例１と同様にして反応させ、ヘキサン：ジクロロメタン＝１０：１を溶離液としてシリカゲルクロマトに掛け、白色の固体化合物４（Ｓ体）を収率９３％で得た。ここに得た化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨＺ）δ８．０２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．７８（２Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．６５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ａｒ），７．５５−７．４７（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ），２．１１（６Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．３８（７２Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
【００８６】
＜実施例３＞
【００８７】
【化２８】
0004782329.tif 000022
【００８８】
実施例１において得た化合物２（Ｓ体）２２４ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ），Ｎ−ブロモコハク酸イミド１３３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ），アゾビスイソブチロニトリル６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をベンゼン１．７ｍＬ中で１時間還流した。反応混合物を室温にまで冷却し、濃縮した。粗組成物をシリカゲルカラムクロマトに掛け、ヘキサン：ジクロロメタン＝７：１→５：１を溶離液として、白色固体化合物６（Ｓ体）を得た（得量２１４ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）収率７７％）。
【００８９】
ここに得た化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ２００ＭＨＺ）δ７．９５（２H，ｓ，Ａｒ），７．９３（２H，ｄ，Ｊ＝８．４Hｚ，Aｒ），７．５６−７．４５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４８（４Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．３４−７．２４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ），４．２６（４Ｈ，ｓ，ＣＨ２），１．３９（３６Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
【００９０】
＜実施例４＞
【００９１】
【化２９】
0004782329.tif 000023
【００９２】
実施例２において得た化合物４（Ｓ体）を用い、実施例３と同様の反応を行い、ヘキサン：ジクロロメタン＝６：１→３：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトに掛け８（Ｓ体）を得た（収率９７％）。
【００９３】
ここに得た化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨＺ）δ８．１０（２H，ｓ，Ａｒ），７．９７（２H，ｄ，Ｊ＝８．０Hｚ，Aｒ），７．８８（２H，ｓ，Ａｒ），７．８５（４H，ｓ，Aｒ），７．５８（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ），７．４８（４Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ａｒ），４．４３（４Ｈ，ｓ，ＣＨ２），１．３９（７２Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
【００９４】
＜実施例５＞
【００９５】
【化３０】
0004782329.tif 000024
【００９６】
実施例３で得た化合物６（Ｓ体）２１４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）と化合物１０（Ｓ体）７４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２．６ｍＬ中、室温で３０分撹拌した。次いで炭酸カリウム１０４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を更に１．５時間撹拌し、３時間還流させた。室温に冷却した後、揮発分を除いた。残渣をシリカゲルクロマトに掛け、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１５：１を溶離液とし、白色固体化合物１１（Ｓ，Ｓ体）を得た（得量２１７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）収率８１％）。
【００９７】
ここに得た化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ２００ＭＨＺ）δ８．３４（２H，ｓ，Ａｒ），８．１３（４H，ｄ，Ｊ＝８．１Hｚ，Aｒ），７．８５（２H，ｓ，Ａｒ），７．７９（２H，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Aｒ），７．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ａｒ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ａｒ），７．４２−６．９２（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ），５．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，ＣＨ２），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨ２），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨ２），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣＨ２），１．６８（１８Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．１３（１８Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３０５５，２９６１，２８６８，１６２２，１５９３，１４５４，１３９４，１３６４，１２９６，１２４８，１２００，１０３２，８８５，８５６，８１２，７５２，７２１ｃｍ−１。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ７２Ｈ７２Ｎとして［（Ｍ−Ｂｒ）＋］：理論値９５０．５６６５，実測値９５０．５６６７。
［α］Ｄ２６＝＋４８．４（Ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）。
【００９８】
＜実施例６＞
【００９９】
【化３１】
0004782329.tif 000025
【０１００】
実施例４で得た化合物８（Ｓ体）を用いて、実施例５と同様に処理して、白色固体化合物１３（Ｓ，Ｓ体）を収率６４％で得た。
【０１０１】
ここに得た化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨＺ）δ８．５０（２H，ｓ，Ａｒ），８．４７（２H，ｓ，Ａｒ），８．１５（２H，ｄ，Ｊ＝８．４Hｚ，Aｒ），８．１１（２H，ｓ，Ａｒ），７．８４（２H，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Aｒ），７．７８（４Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．７２−７．６５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．４８−７．３５（６Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３０−７．１２（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Aｒ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ），５．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Hｚ，ＣＨ２），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Hｚ，ＣＨ２），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Hｚ，ＣＨ２），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Hｚ，ＣＨ２），１．４８（３６Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．２５（３６Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
ＩＲ（ＫＢｒ），２９６１，２８６８，１６２０，１５８７，１４７７，１３９３，１３６２，１３０８，１２４８，１２０２，８６８，８１２，７５６，７４８，７１６ｃｍ−１。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１１２Ｈ１２０Ｎとして［（Ｍ−Ｂｒ）＋］：理論値１４７８．９４２１，実測値１４７８．９４４９。
［α］Ｄ２６＝−８．５（Ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）。
【０１０２】
＜実施例7＞
【０１０３】
【化３２】
0004782329.tif 000026
【０１０４】
水７５μＬに水酸化セシウム３７５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン５ｍＬ、実施例６で得た触媒１６ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）、２２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物１４そしてＣ２Ｈ５Ｉ４４μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中０℃で加えた。混合物を６時間同温度で撹拌した。反応混合物を水でうすめ、エチルエーテルで抽出（３回）した。抽出液を合せ、食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル  ４：１→２：１）に掛け、アルキル化生成物（１５，１６混合物）を無色粘稠オイルとして得た（得量２０２ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）収率８６％）。
【０１０５】
ジアステレオマー比：ＨＰＬＣ（ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ，溶離液  ヘキサン：イソプロパノール＝２０：１，流量１．０ｍＬ／ｍｉｎ）１６（８．３分）：１５（１２．６分）：その他（１３．６分、２４．６分）＝１．２：９８．７：１  ９８％ｄｅ（１５  ｖｓ．１６）。
【０１０６】
１５，１６のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
【０１０７】
１５：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨＺ）δ７．６１−７．５８（２H，ｍ，Ａｒ），７．４７−７．３４（６H，ｍ，Ａｒ），７．２３（１H，ｄ，Ｊ＝８．８Hｚ，ＮＨ），７．１２−７．０１（５H，ｍ，Ａｒ），６．９７−６．９３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．８５−４．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯＯＢｕｔ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），１．８６−１．７２（２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．４４（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Hｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１０８】
１６：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨＺ）δ７．５９−７．５６（２H，ｍ，Ａｒ），７．４３−７．３９（４H，ｍ，Ａｒ），７．３６−７．２３（８H，ｍ，ＮＨおよびＡｒ），７．１１−７．０７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯＯＢｕｔ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．２Ｈｚ，ＣＨＣＯＮＨ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），１．７９−１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），１．３４（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Hｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１０９】
＜実施例８＞
【０１１０】
【化３３】
0004782329.tif 000027
【０１１１】
トルエン２ｍＬに８３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物１７，ＰｈＣＨ２Ｂｒ２６μL（０．２２ｍｍｏｌ），実施例６で得た触媒６ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）を加えた混合物へ水酸化セシウム１水和物０．１７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物を水でうすめ、エチルエーテルで抽出（３回）した。抽出液を合せ、食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。
【０１１２】
油状残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）に掛け、アルキル化生成物（１８，１９混合物）を無色粘稠オイルとして得た（得量８８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）収率８７％）。
【０１１３】
ジアステレオマー比：ＨＰＬＣ（ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ−ＡＤ（溶離液ヘキサン：エタノール＝５０：１，流量０．５ｍＬ／ｍｉｎ）１９（２０．０分）：１８（２２．８分）：その他（２５．７分，３１．４分）＝３．８：９５．９：０．３  ９２％ｄｅ（１８  ｖｓ．１９）。
【０１１４】
１８，１９のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
【０１１５】
１８：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨＺ）δ７．９１（１H，ｓ，ＣＨ＝Ｎ），７．８８（１H，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨ），７．４９（２H，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃｌ−Ａｒ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃｌ−Ａｒ），７．２５−７．１５（６Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ａｒ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ），６．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，Ａｒ），４．８２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯＯＢｕｔ）３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Hｚ，ＣＨ２Ｐｈ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Hｚ，ＣＨ２Ｐｈ），１．４７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．３４（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
【０１１６】
１９：
ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ＝Ｌ−Ｐｈｅ（Ｍｅ）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＢｕｔ６ｂ（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｖｉｓｃｏｕｓ  ｏｉｌ（無色の粘稠なオイル））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨＺ）δ７．９２（１H，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＮＨ），７．６２（１H，ｓ，ＣＨ＝Ｎ），７．５１（２H，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃｌ−Ａｒ），７．３９（２H，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃｌ−Ａｒ），７．１７−７．０６（８Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．９５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．７９（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯＯＢｕｔ，）３．０８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｐｈ），１．４２（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．３７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）。
【０１１７】
＜実施例９，１０＞
実施例７において、ＥｔＩの代りにβ−ナフチルメチルブロミド、又はアリルブロミドを使用し、水−水酸化セシウムの溶液に代えてトルエン−５０％水酸化カリウム水溶液３：１（容量比）を使用して、各々の基が導入されたジペプチドを製造した。得られたジペプチドの収率、光学純度は以下の通りであった：
β−ナフチルメチルブロミドの場合：収率９２％、光学純度９６ｄｅ；
アリルブロミドの場合：収率８９％、光学純度９８ｄｅ。
【０１１８】
＜実施例１１＞
実施例８におけるベンジルブロミドの代りにアリルブロミドを使用して、ジペプチドを製造した。得られたジペプチドの収率、光学純度は以下の通りであった：
収率９１％、光学純度９２％ｄｅ。
【０１１９】
＜実施例１２＞
【０１２０】
【化３４】
0004782329.tif 000028
【０１２１】
実施例８で得た化合物１８から誘導された化合物２０に、トルエンと５０％水酸化カリウム水溶液３：１（容量比）の混合物中、実施例５で得た相間移動触媒（０．０２当量）を用い、アルキル化剤としてβ−ナフチルメチルブロミド（１．１当量）を使用して、０℃、２時間反応させ、化合物２１を得た。得られたトリペプチドの収率、光学純度は以下の通りであった：
収率９６％、光学純度９５％ｄｅ。
【０１２２】
＜実施例１３＞
【０１２３】
【化３５】
0004782329.tif 000029
【０１２４】
化合物２２に対して、ベンジルブロミド１．１倍当量、実施例６で得た触媒０．０２培当量をトルエンー５０％水酸化カリウム水溶液３：１の混合溶媒中、０℃で７時間反応して、実施例７と同様の処理をして、化合物２３を収率９２％得た。選られた化合物の光学純度は９３％ｄｅであった。
【０１２５】
＜実施例１４＞
【０１２６】
【化３６】
0004782329.tif 000030
【０１２７】
実施例１３において使用した原料化合物２２の代わりに、化合物２４を使用したほかは実施例１３と同様にして化合物２５を収率９１％で得た。選られた化合物の光学純度は９６％ｄｅであった。
【０１２８】
＜実施例１５＞
【０１２９】
【化３７】
0004782329.tif 000031
【０１３０】
化合物２６に対して、ベンジルブロミド１．１倍当量、実施例５で得た触媒０．０２培当量をトルエン−５０％水酸化カリウム水溶液３：１の混合溶媒中、０℃で６時間反応して、実施例７と同様の処理をして、化合物２７を収率９３％得た。選られた化合物の光学純度は８６％ｄｅであった。
【０１３１】
＜実施例１６＞
実施例１５において、触媒を実施例６で得た触媒に代えたほかは、実施例１５と同様にして化合物２７を収率９７％で得た。選られた化合物の光学純度は９７％ｄｅであった。
【０１３２】
＜参考例＞
実施例１２において使用した原料であるトリペプチド化合物は、実施例８で得た化合物１８をテトラヒドロフラン中、１０％クエン酸処理して、末端アミノ基遊離化合物を得、これにＤＣＣを縮合剤として、Ｎ−ベンジルグリシンをジクロロメタン中で縮合し、酢酸エチルエーテルーメタノール中パラジウム炭素を使って接触還元して脱ベンジルを行い、塩酸塩に変えた後、ジクロロメタン中、イミノベンゾフェノンを反応させて得られた化合物（全収率８３％）を使用した。