(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Iに従うベンザゾール誘導体、
【化１】
0004782344.tif 000019
その互変異性体、その幾何学的異性体、その鏡像異性体やジアステレオマーで光学的に活性なものとそのラセミ体、これらのものの医薬的に受容可能な塩：
上記の化学式において、
XはO、S、またはNR0であり、R0はHであるか、あるいは、非置換または置換化C1-C6アルキルであり；
Gは、非置換または置換化ピリミジニル基であり；
R1は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルコキシ、非置換または置換化C1-C6チオアルコキシ、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、アミノアシル、アミノカルボニル、非置換または置換化C1-C6アルコキシカルボニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、非置換または置換化ヒドラジドからなり；
R2は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化アリールまたはヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリール、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3R3'、-(SO2)R3からなり、
ここに、R3とR3'は互いに独立で、以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリールからなり；
「置換化」とは、いずれの基に関しても、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、第４アンモニウム基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択された１〜５個の置換基で置換されることを意味し；
もしXがSで、R1とR2がHである場合には、Gが以下のピリミジンのいずれでもなく、
【化２】
0004782344.tif 000020
さらに、もしXがNHで、R1とR2がHである場合には、Gが以下のピリミジンのいずれでもなく、
【化３】
0004782344.tif 000021
最後に、もしXがN-CH3で、R1とR2がHである場合には、Gが以下のピリミジンのいずれでもない。
【化４】
0004782344.tif 000022
【請求項２】
医薬品として使用される、化学式Iに従うベンザゾール誘導体、
【化５】
0004782344.tif 000023
その互変異性体、その幾何学的異性体、その鏡像異性体やジアステレオマーで光学的に活性なものとそのラセミ体、これらのものの医薬的に受容可能な塩：
上記の化学式において、
XはO、S、またはNR0であり、R0はHであるか、あるいは、非置換または置換化C1-C6アルキルであり；
Gは、非置換または置換化ピリミジニル基であり；
R1は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルコキシ、非置換または置換化C1-C6チオアルコキシ、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、アミノアシル、アミノカルボニル、非置換または置換化C1-C6アルコキシカルボニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、非置換または置換化ヒドラジドからなり；
R2は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化アリールまたはヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリール、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3R3'、-(SO2)R3からなり、
ここに、R3とR3'は互いに独立で、以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリールからなり、
「置換化」とは、いずれの基に関しても、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、第４アンモニウム基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択された１〜５個の置換基で置換されることを意味する。
【請求項３】
請求項１または２に記載の、化学式Iに従うベンザゾール誘導体、ならびに化学式IIに従うその互変異性体：
【化６】
0004782344.tif 000024
その幾何学的異性体、その鏡像異性体やジアステレオマーで光学的に活性なものとそのラセミ体、これらのものの医薬的に受容可能な塩
上記の化学式において、
Gは、非置換または置換化ピリミジニル基であり；
R1は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルコキシ、非置換または置換化C1-C6チオアルコキシ、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、アミノアシル、アミノカルボニル、非置換または置換化C1-C6アルコキシカルボニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、非置換または置換化ヒドラジドからなり；
「置換化」とは、いずれの基に関しても、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、第４アンモニウム基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択された１〜５個の置換基で置換されることを意味し；
もし、R1がHである場合には、Gが以下のピリミジンのいずれでもない。
【化７】
0004782344.tif 000025
【請求項４】
R2が、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリール、-C(O)-R3、-C(O)-NR3R3'、-(SO2)R3であり、R3とR3'は上に定義した通りであり、「置換化」とは、いずれの基に関しても、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、第４アンモニウム基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択された１〜５個の置換基で置換されることを意味する、請求項1または2に記載のベンザゾール誘導体。
【請求項５】
R2が水素であり、R1、X、Gは上に定義した通りである、請求項4に記載のベンザゾール誘導体。
【請求項６】
R1が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシからなるグループの中から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載のベンザゾール誘導体。
【請求項７】
R3とR3'が、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリールからなるグループの中から選択される、請求項4に記載のベンザゾール誘導体。
【請求項８】
R3とR3'が、水素またはC1-C6アルキルである、請求項7に記載のベンザゾール誘導体。
【請求項９】
上記アリールまたはヘテロアリールの全てが、以下のグループの中から選択された少なくとも1つの置換基で置換されており、そのグループは、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C1-C6アルコキシ、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニル、非置換または置換化C1-C6アルコキシカルボニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、C1-C6チオアルコキシからなり、「置換化」とは、いずれの基に関しても、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、第４アンモニウム基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択された１〜５個の置換基で置換されることを意味する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のベンザゾール誘導体。
【請求項１０】
Gが以下のピリミジニル基：
【化８】
0004782344.tif 000026
である、請求項1〜8のいずれか1項に記載のベンザゾール誘導体
（Lは、以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C1-C6アルコキシ、非置換または置換化C1-C6チオアルコキシ、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、第1アミノ基、第2アミノ基、第3アミノ基、アミノアシル、アミノカルボニル、アミノ-(C1-C10)アルキル、アミノ−非置換または置換化(C1-C10)アルキルアリール、アミノ−非置換または置換化(C1-C10)アルキルヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、非置換または置換化3-8員のシクロアルキル（場合によっては、N、O、Sの中から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいる）、非置換または置換化ヒドラジドからなり、「置換化」とは、いずれの基に関しても、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、第４アンモニウム基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択された１〜５個の置換基で置換されることを意味する）。
【請求項１１】
Lが、-N(Ra, Rb)基またはORa基であり、ただしRaとRbはそれぞれ独立で、以下のグループの中から選択され、そのグループは、H、非置換または置換化(C1-C10)アルキル、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリール、非置換または置換化アリールまたはヘテロアリール、非置換または置換化4-8員の飽和または不飽和のシクロアルキルからなり、「置換化」とは、いずれの基に関しても、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、第４アンモニウム基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択された１〜５個の置換基で置換されることを意味する、請求項10に記載のベンザゾール誘導体。
【請求項１２】
Lが、
【化９】
0004782344.tif 000027
の中から選択される、請求項11に記載のベンザゾール誘導体
（ここにnは1〜10の整数であり、1〜6であることが好ましく、
R5とR5'は互いに独立で、以下のグループの中から選択され、そのグループは、H、置換化または非置換のC1-C10アルキル、置換化または非置換のアリールまたはヘテロアリール、置換化または非置換のC1-C6アルキルアリール、置換化または非置換のC1-C6アルキルヘテロアリールからなり、「置換化」とは、いずれの基に関しても、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、第４アンモニウム基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択された１〜５個の置換基で置換されることを意味する）。
【請求項１３】
XがSであり、R1がHであり、R2もHである、請求項12に記載のベンザゾール誘導体。
【請求項１４】
XがSであり、R1とR2が、HまたはC1-C6アルキルであり、Gが以下のピリミジニル基：
【化１０】
0004782344.tif 000028
であり、Lは、
【化１１】
0004782344.tif 000029
であり、nは0、1、2のいずれかであり、R5はアリールまたはヘテロアリールである、請求項1〜13のいずれか1項に記載のベンザゾール誘導体。
【請求項１５】
R5が、フェニル、ピリジル、イミダゾリルである、請求項14に記載のベンザゾール誘導体。
【請求項１６】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2,6-ジメトキシ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-クロロ-6-メチル-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛6-クロロ-5-ニトロ-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4-ピリミジニル）アセトニトリル
(2-クロロピリミジン-4-イル)[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル
(2E)-(2-クロロ-4-ピリミジニル)(3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-イリデン)エタンニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-モルフォリニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛4-[2-(4-モルフォリニル)エチル]-1-ピペラジニル｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[4-(ベンジルオキシ)-1-ピペリジニル]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-ヒドラジノ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(プロピルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[4-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(5-ブロモ-2-｛[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[2-モルフォリン-4-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-｛3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ｝]ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(3-モルフォリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
第3ブチル(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)アセテート
｛2-[(3-アミノプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
｛2-[(2-アミノエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
イソプロピル 3-(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)プロパノエート
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(2-アミノピリミジン-4-イル)(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
第3ブチル 4-[2-(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)エチル]フェニルカルバメート
(2-｛[2-(4-アミノフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-メトキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(｛2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝アミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-｛[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ｝エチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(2-フェノキシフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-[1,1'-ビフェニル]-4-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-｛4-[ヒドロキシ(オキシド)アミノ]フェニル｝エチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
4-[2-(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
｛2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(1H-テトラアゾール-5-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(4-ピリジン-3-イルベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(3-ピリジン-2-イルプロポキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(3,4,5-トリメトキシベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(｛3-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(1-オキシドピリジン-3-イル)メトキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[4-(モルフォリン-4-イルメチル)ベンジル]オキシ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(4-ピリジン-2-イルベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]オキシ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ブトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
｛2-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]ピリミジン-4-イル｝(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
[2-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル][5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
N-[2-(｛4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル｝アミノ)エチル]-4-クロロベンズアミド
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-メトキシ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
からなるグループの中から選択された、請求項1〜15のいずれか1項に記載のベンザゾール誘導体。
【請求項１７】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル｛2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル｝アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-メトキシ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-｛[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ｝-4-ピリミジニル)アセトニトリル
からなるグループの中から選択された、請求項16に記載のベンザゾール誘導体。
【請求項１８】
癲癇、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病を含む神経疾患、網膜の疾患、脊髄の損傷、頭部の外傷を治療する医薬組成物を調製するための、化学式Iに従うベンザゾール誘導体、
【化１２】
0004782344.tif 000030
その互変異性体、その幾何学的異性体、その鏡像異性体やジアステレオマーで光学的に活性なものとそのラセミ体、これらのものの医薬的に受容可能な塩
（上記の化学式において、
XはO、S、またはNR0であり、R0はHであるか、あるいは、非置換または置換化C1-C6アルキルであり；
Gは、非置換または置換化ピリミジニル基であり；
R1は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルコキシ、非置換または置換化C1-C6チオアルコキシ、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、アミノアシル、アミノカルボニル、非置換または置換化C1-C6アルコキシカルボニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、非置換または置換化ヒドラジドからなり；
R2は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化アリールまたはヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリール、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3R3'、-(SO2)R3からなり、
ここに、R3とR3'は互いに独立で、以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリールからなり、
「置換化」とは、いずれの基に関しても、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、第４アンモニウム基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択された１〜５個の置換基で置換されることを意味する）の使用。
【請求項１９】
多発性硬化症、炎症性腸疾患（IBD）、関節リューマチを含む自己免疫疾患、喘息、敗血症性ショック、移植拒絶を治療する医薬組成物を調製するための、化学式Iに従うベンザゾール誘導体、
【化１３】
0004782344.tif 000031
その互変異性体、その幾何学的異性体、その鏡像異性体やジアステレオマーで光学的に活性なものとそのラセミ体、これらのものの医薬的に受容可能な塩
（上記の化学式において、
XはO、S、またはNR0であり、R0はHであるか、あるいは、非置換または置換化C1-C6アルキルであり；
Gは、非置換または置換化ピリミジニル基であり；
R1は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルコキシ、非置換または置換化C1-C6チオアルコキシ、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、アミノアシル、アミノカルボニル、非置換または置換化C1-C6アルコキシカルボニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、非置換または置換化ヒドラジドからなり；
R2は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化アリールまたはヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリール、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3R3'、-(SO2)R3からなり、
ここに、R3とR3'は互いに独立で、以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリールからなり、
「置換化」とは、いずれの基に関しても、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、第４アンモニウム基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択された１〜５個の置換基で置換されることを意味する）の使用。
【請求項２０】
乳ガン、結腸直腸ガン、膵臓ガンを含むガンを治療する医薬組成物を調製するための、化学式Iに従うベンザゾール誘導体、
【化１４】
0004782344.tif 000032
その互変異性体、その幾何学的異性体、その鏡像異性体やジアステレオマーで光学的に活性なものとそのラセミ体、これらのものの医薬的に受容可能な塩
（上記の化学式において、
XはO、S、またはNR0であり、R0はHであるか、あるいは、非置換または置換化C1-C6アルキルであり；
Gは、非置換または置換化ピリミジニル基であり；
R1は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルコキシ、非置換または置換化C1-C6チオアルコキシ、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、アミノアシル、アミノカルボニル、非置換または置換化C1-C6アルコキシカルボニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、非置換または置換化ヒドラジドからなり；
R2は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化アリールまたはヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリール、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3R3'、-(SO2)R3からなり、
ここに、R3とR3'は互いに独立で、以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリールからなり、
「置換化」とは、いずれの基に関しても、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、第４アンモニウム基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択された１〜５個の置換基で置換されることを意味する）の使用。
【請求項２１】
脳卒中、脳虚血、動脈硬化、心筋梗塞、心筋の再灌流傷害を含む心臓血管疾患を治療する医薬組成物を調製するための、化学式Iに従うベンザゾール誘導体、
【化１５】
0004782344.tif 000033
その互変異性体、その幾何学的異性体、その鏡像異性体やジアステレオマーで光学的に活性なものとそのラセミ体、これらのものの医薬的に受容可能な塩
（上記の化学式において、
XはO、S、またはNR0であり、R0はHであるか、あるいは、非置換または置換化C1-C6アルキルであり；
Gは、非置換または置換化ピリミジニル基であり；
R1は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルコキシ、非置換または置換化C1-C6チオアルコキシ、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、アミノアシル、アミノカルボニル、非置換または置換化C1-C6アルコキシカルボニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、非置換または置換化ヒドラジドからなり；
R2は以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化アリールまたはヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリール、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3R3'、-(SO2)R3からなり、
ここに、R3とR3'は互いに独立で、以下のグループの中から選択され、そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリールからなり、
「置換化」とは、いずれの基に関しても、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、第４アンモニウム基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択された１〜５個の置換基で置換されることを意味する）の使用。
【請求項２２】
JNKの活性の異常発現に関連した疾患の治療または予防を行なうための、請求項18〜21のいずれか1項に記載のベンザゾールの使用。
【請求項２３】
JNKの発現および／または活性を抑制するための医薬組成物であって、請求項1〜17のいずれか1項に記載の少なくとも1つのベンザゾール誘導体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項1〜17のいずれか1項に記載の少なくとも1つのベンザゾール誘導体と、そのベンザゾール誘導体に対して医薬的に受容可能な基剤、希釈剤、または添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
以下の反応：
【化１６】
0004782344.tif 000034
（XとGは上に説明したのと同じものであり、YとY'は、ハロゲンなどの適切な離脱基である）を行なわせる、請求項1〜17のいずれか1項に記載のベンザゾール誘導体の調製方法。
【請求項２６】
以下の反応：
【化１７】
0004782344.tif 000035
（R1、R2、Y、Xは上に説明したのと同じものである）を行なわせる、請求項25に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明が属する分野
本発明は、医薬的に活性な化合物として利用されるベンザゾール誘導体とその互変異性体、ならびにそのようなベンザゾール誘導体を含有する医薬的製剤とに関する。さらに詳細には、本発明は、JNK（c-Jun-N末端キナーゼ）経路を顕著に調節、特に抑制調節する活性を示すことから、自己免疫ならびに神経系の疾患の治療に特に有効なベンザゾール誘導体に関する。本発明はさらに、新規なベンザゾール誘導体と、その調製方法と、この誘導体を含有する医薬組成物にも関する。
【０００２】
発明の背景
アポトーシスは、細胞がプログラムされた死へのプロセスにあるときの、細胞の膜やオルガネラの複雑な歪みを表わす。このプロセスの間、細胞は内在している自殺プログラムを起動させ、自分自身を組織的に破壊する。そのとき以下の一連の現象が観察できる。
【０００３】
・細胞の表面に突起ができ始め、食作用を推進するシグナルが出される。次いで、アポトーシスを起こす細胞の全体は、膜に囲まれた多数の小胞へと断片化し、それら小胞は食作用によって迅速かつきれいに処理される。そのため、周囲の組織が受けるダメージは最少になる。
・次いでその細胞は、周囲から分離する。
【０００４】
核も、遺伝的に決められた自殺を実行する際には特徴的な形態変化を起こす。クロマチンが凝縮し、特にDNAの断片へと切断される。
神経細胞の死は、神経系の正常な発達を保証する上で重要な役割を担っている。成長しつつあるニューロンの死は、それらニューロンが分布することになるターゲットの大きさに依存するようである。すなわち、多数のシナプスを形成した細胞と比較すると、シナプスの相手が少ない細胞ほど死ぬ可能性が大きい。これは、成長しつつある神経系の前シナプス・ニューロンと後シナプス・ニューロンの相対的な数をバランスさせるプロセスの反映である可能性がある。神経細胞の死はアポトーシスであると考えられているが、ネズミの成長しつつある脳内のニューロンが形態学とDNAの断片化による分類からアポトーシスであると断定されたのは、最近になってからのことである。成長中に細胞が死ぬことは明らかに病的プロセスではないため、細胞が急に存在を止めることには意味がある。
【０００５】
ニューロンの死は、神経が物理的損傷を受けた後に、または神経変性疾患の間に、アポトーシスまたは壊死のいずれかによって起こる。神経細胞のプログラムされた死を引き起こすのに重要な役割を担っている多くの要素がわかってきている。ニューロンのアポトーシスを引き起こすそうした要素の中に、SAPK/JNKのメンバーが含まれる。これは、MAPキナーゼ（MAPK）のサブファミリーである。
【０００６】
MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）はセリン／トレオニンキナーゼであり、トレオニン残基とチロシン残基の両方がリン酸化されるされることによって活性化する。哺乳類の細胞では、細胞外刺激によって生まれる情報をMAPKに伝達するのに、独立だが並列な少なくとも３つの経路が存在している。これらの経路は、ERK（細胞外シグナル制御キナーゼ）、JNK（c-Jun-N末端キナーゼ）、およびp38／CSBPキナーゼを活性化するキナーゼ・カスケードからなる。JNK経路とp38経路の両方ともストレス・タイプの分子外シグナルの伝達に関係しているのに対し、ERK経路は、主としてマイトジェン・シグナル／分化シグナルを細胞の核に伝達する役割を担っている。
【０００７】
SAPKカスケードはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ・ファミリーのサブファミリーであり、さまざまな外部刺激によって活性化される。外部刺激としては、例えば、紫外線照射によるDNAの損傷、TNF-α、IL-1β、セラミド、細胞ストレス、活性酸素種が挙げられる。またSAPKカスケードは、明確な基質特異性を有する。MKK4/JNKまたはMKK3/p38を通じたシグナル伝達により、誘導転写因子、c-Jun、およびATF2がリン酸化される。すると今度はこれらが、ホモ二量体またはヘテロ二量体として、下流のエフェクターの転写を開始させる。
【０００８】
c-Junは、ホモ二量体または（例えばc-Fosと）ヘテロ二量体を形成してトランス活性化複合体AP-1を産生させるタンパク質である。このAP-1は、炎症応答に関与する多数の遺伝子（例えばマトリックス・メタロプロテアーゼ）を活性化するのに必要とされる。JNKは、いくつかの異なる刺激、例えば紫外線やTNF-αが、タンパク質のN末端の特定のセリン残基上でc-Junのリン酸化を促進することが見つかったときに発見された。
【０００９】
Xie X.他の最近の論文（Structure、 1998年、第6巻（8号）、983〜991ページ）には、ラットのPC-12と上頸神経節（SCG）の交感神経細胞からNGFを除去することによってニューロンのアポトーシスを誘導するには、ストレスによって活性化されるシグナル伝達経路が必要であることが示唆されている。特定のキナーゼ、すなわちMAPキナーゼキナーゼ3（MKK3）とMAPキナーゼキナーゼ4（MKK4）、またはc-Jun（MKK4カスケードの一部）を抑制することが、アポトーシスを阻止するのに十分であるらしい（クマガエ Y.他、Brain Res. Mol. Brain Res.、1999年、第67巻（1号）、10〜17ページと、ヤン D.D.他、Nature、1997年、第389巻（6653号）、865〜870ページも参照のこと）。SCGニューロンからNGFを除去してから数時間以内に、c-Junはかなりリン酸化され、タンパク質のレベルが上昇する。同様に、NGFを除去したラットのPC-12では、JNKとp38が活性化された状態が続く一方で、ERKは抑制される。このJNK3をノックアウトしたマウスが、興奮毒性によって誘導される海馬でのアポトーシスに対して抵抗力があるのはつじつまが合っている。さらに重要なのは、このマウスが、普通のマウスと比べて、興奮毒性に対する応答であるけいれん様の発作が大きく減っていることである（Nature、1997年、第389巻、865〜870ページ）。
【００１０】
さらに最近になって、JNKシグナル伝達経路が細胞増殖に関係しており、Ｔ細胞の活性化と増殖の影響を受ける自己免疫疾患に重要な役割を果たしている可能性のあることが報告された（Immunity、1998年、第9巻、575〜585ページ；Current Biology、1999年、第3巻、116〜125ページ）。
ナイーブな（前躯体）CD4+ヘルパーＴ（Th）細胞は、Ｔ細胞受容体（TCR）複合を介して抗原提示細胞（APC）上の特定のMHC-ペプチド複合体を認識する。TCTを媒介としたシグナルに加え、共刺激性シグナルの少なくとも一部は、Ｔ細胞上に発現したCD28がAPC上のB7タンパク質と結合することによって発生する。これら２つのシグナルが組み合わさることにより、Ｔ細胞のクローン発現が誘導される。
【００１１】
CD4+Ｔ細胞の前躯体は、増殖が始まってから4〜5日後に分化し、武装したエフェクターTh細胞になる。このエフェクターTh細胞が、免疫系の機能に影響を与える。分化している間、遺伝子発現の実質的な再プログラミングが起こる。
2種類のエフェクターTh細胞は、サイトカイン分泌パターンと免疫変更効果が明確に異なっていることに基づいて定義されている。Th1細胞は、IFNγとLT（TNF-β）を産生する。これらは、細胞を媒介とした炎症反応に必要とされる。Th2細胞は、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13を分泌する。これらは、Ｂ細胞の活性化と分化に影響を与える。これらの細胞は免疫応答において中心的な役割を担っている。JNK MAPキナーゼ経路は、抗原による刺激を受けたとき、Th1において誘導されるがTh2エフェクター細胞においては誘導されない。さらに、前躯体CD4+Ｔ細胞がエフェクターTh1細胞に分化するがTh2細胞には分化しないという現象は、JNK2欠損マウスではあまり起こらない。したがって、最近になって、JNKキナーゼ経路がJNK2を介したTh1とTh2の免疫応答のバランスにおいて重要な役割を果たしていることが認識されるようになった。
【００１２】
JNKキナーゼ経路を抑制するため、WO/9849188には、ヒトのポリペプチド、すなわちJNK相互作用タンパク質1（JIP-1）を使用することが記載されている。このタンパク質は生体内生成物であり、アポトーシス関連疾患を克服することができるかが試験されている。
ヒトのこのようなポリペプチドはJNKキナーゼ経路に対する抑制効果を有することが確認されてはいるが、使用する際にはさまざまな問題がある。
・ペプチドまたはタンパク質の調製に金がかかる可能性がある。
・ペプチドまたはタンパク質の膜透過性が悪くて血液脳関門を通過できない可能性がある。
・ペプチドまたはタンパク質の経口投与ができない可能性がある。というのも、胃の酸性媒体によって加水分解されるからである。
・ペプチドまたはタンパク質が自己免疫応答を引き起こす可能性がある。
【００１３】
したがって本発明の１つの目的は、生体内ペプチドまたは生体内タンパク質を利用することから生じる上記の欠点のほとんどすべてを回避する一方で、さまざまな疾患、特に神経系または自己免疫系に関係した疾患の治療に適した比較的小分子を提供することであった。本発明の１つの目的は、特に、JNK（Junキナーゼ）経路を変化させること、好ましくはダウンレギュレーションまたは抑制することができる比較的小分子の化合物を提供し、疾患を抱えている人にとって好都合な方法として利用できるようにすることであった。さらに、本発明の１つの目的は、この小分子化合物を調製する方法を提供することであった。本発明のさらに別の目的は、多数の疾患を治療するための新しいカテゴリーの医薬的製剤を提供することであった。本発明の最後の目的は、自己免疫系および／または神経系の異常によって起こる疾患の治療法を提供することであった。
発明の説明
上記の目的は、独立した請求項に従うことにより達成された。好ましい実施態様は、本明細書に含まれる従属した請求項に表現されている。
【００１４】
以下に、本発明の化合物を構成するさまざまな化学基の定義を記載する。これらの基は、この明細書と請求項の全体に当てはまるものとする。ただし、別のより広い定義が明記されている場合は別である。
“C1-C6-アルキル”は、炭素原子が1〜6個の一価のアルキル基を表わす。具体例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第3ブチル、n-ヘキシルなどが挙げられる。
【００１５】
“アリール”は、単一の環（例えばフェニル）または多数の縮合環（例えばナフチル）を有する、炭素原子が6〜14個の不飽和芳香族炭素環式基を表わす。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
“C1-C6-アルキルアリール”は、ベンジル、フェネチルなどのアリール置換基を有するC1-C6-アルキル基を表わす。
【００１６】
“ヘテロアリール”は、単環の複素環式芳香族基、2環式または3環式の縮合環複素環式芳香族基を表わす。複素環式芳香族基の具体例としては、必要に応じて置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-チアゾリル、1,2,4-チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタルアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラ-ヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどが挙げられる。
【００１７】
“C1-C6-アルキルヘテロアリール”は、ヘテロアリール置換基を有するC1-C6-アルキル基を表わす。例えば、2-フリルメチル、2-チエニルメチル、2-(1H-インドール-3-イル)エチルなどが挙げられる。
“アルケニル”は、好ましくは炭素原子が2〜6個で、アルケニルが不飽和な部位を少なくとも1〜2箇所有するアルケニル基を表わす。好ましいアルケニル基としては、エテニル（-CH=CH2）、n-2-プロペニル（アリル、-CH2CH=CH2）などが挙げられる。
【００１８】
“アルキニル”は、好ましくは炭素原子が2〜6個で、アルキニルが不飽和な部位を少なくとも1〜2箇所有するアルキニル基を表わす。好ましいアルキニル基としては、エチニル（-C≡CH）、プロパルジル（-CH2C≡CH）などが挙げられる。  “アシル”は、-C(O)R基を表わす。この式のRとしては、“C1-C6-アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6-アルキルアリール”、“C1-C6-アルキルヘテロアリール”などが挙げられる。
【００１９】
“アシルオキシ”は、-OC(O)Rを表わす。この式のRとしては、“C1-C6-アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6-アルキルアリール”、“C1-C6-アルキルヘテロアリール”などが挙げられる。
“アルコキシ”は、-O-R基を表わす。この式のRとしては、“C1-C6-アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6-アルキルアリール”、“C1-C6-アルキルヘテロアリール”などが挙げられる。好ましいアルコキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
【００２０】
“アルコキシカルボニル”は、-C(O)OR基を表わす。この式のRとしては、“C1-C6-アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6-アルキルアリール”、“C1-C6-アルキルヘテロアリール”などが挙げられる。
“アミノカルボニル”は、-C(O)NRR'基を表わす。この式でRとR'は互いに独立で、具体的には、水素、C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、“C1-C6-アルキルアリール”、“C1-C6-アルキルヘテロアリール”などが挙げられる。
【００２１】
“アシルアミノ”は、-NR(CO)R'基を表わす。この式でRとR'は互いに独立で、具体的には、水素、“C1-C6-アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6-アルキルアリール”、“C1-C6-アルキルヘテロアリール”などが挙げられる。
“ハロゲン”は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表わす。
【００２２】
“スルホニル”は、“-SO2-R”を表わす。この式でRは、H、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6-アルキル”、ハロゲンで置換された“C1-C6-アルキル”（例えば-SO2-CF3基）、“C1-C6-アルキルアリール”、“C1-C6-アルキルヘテロアリール”の中から選択される。
“スルホキシ”は、“-S(O)-R”を表わす。この式でRは、H、“C1-C6-アルキル”、ハロゲンで置換された“C1-C6-アルキル”（例えば-SO-CF3基）、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6-アルキルアリール”、“C1-C6-アルキルヘテロアリール”の中から選択される。
【００２３】
“チオアルコキシ”は、-S-R基を表わす。この式のRとしては、“C1-C6-アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6-アルキルアリール”、“C1-C6-アルキルヘテロアリール”などが挙げられる。好ましいチオアルコキシ基としては、チオメトキシ基、チオエトキシ基などがある。
“置換化または非置換の”。個々の置換基について別の形の定義がなされているのでなければ、上記の基、例えば“アルキル”、“アルケニル”、“アルキニル”、“アリール”、“ヘテロアリール”などの基を、必要に応じて以下のグループの中から選択した1〜5個の置換基で置換することができる。そのグループとは、“C1-C6-アルキル”、“C1-C6-アルキルアリール”、“C1-C6-アルキルヘテロアリール”、“C2-C6-アルケニル”、“C2-C6-アルキニル”、第1アミノ基、第2アミノ基、第3アミノ基、第4アンモニウム、“アシル”、“アシルオキシ”、“アシルアミノ”、“アミノカルボニル”、“アルコキシカルボニル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチルなどからなる。また、上記の置換基に、隣接した置換基が閉じた環を有する場合も含まれていてよい。それは特に、近接した官能基が関係する場合である。その結果として、例えばラクタム、ラクトン、環式無水物が形成されるだけでなく、例えば閉じた環によって保護基となるアセタール、チオアセタール、アミナールが形成される場合が含まれる。
【００２４】
“医薬的に受容可能な塩または錯体”は、化学式Iで表わされるもののうち、望む生物活性を有する以下の化合物の塩または錯体を表わす。そのような塩の具体例としては、無機酸とで形成される酸添加塩（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）や、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などの有機酸とで形成される塩が挙げられるが、これだけに限られるわけではない。上記化合物は、当業者に公知の医薬的に受容可能な第四塩として投与することもできる。その中では、特に、化学式-NR,R',R"+Z-で表わされる第四アンモニウム塩（R,R',R"は互いに独立で、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは対イオンで、例えば塩素、臭素、ヨウ素、-O-アルキル、スルホン酸トルエン、スルホン酸メチル、スルホン酸塩、リン酸塩、またはカルボキシル酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ジフェニル酢酸塩など）である）が挙げられる。塩基性の添加塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、水酸化第四アンモニウム（例えば水酸化テトラメチルアンモニウム）に由来するものが挙げられる。
【００２５】
“医薬的に活性な誘導体”は、患者に投与したときに、この明細書に記載した活性を直接または間接に与えることのできるすべての化合物を表わす。
“鏡像異性体の過剰”（ee）は、本質的な鏡像異性体合成、すなわち鏡像異性体選択プロセスを含む合成によって得られ、１つの鏡像異性体が過剰になって少なくとも約52％eeの収率で生成物が得られることを表わす。鏡像異性体合成が行なわれない場合には、通常はラセミ生成物が得られるが、それも本発明の活性を有するJunキナーゼ抑制剤である。
【００２６】
化学式Iのベンザゾール誘導体は、変化させることにより、特にJNK、中でもJNK2および／またはJNK3の作用を抑制することにより、医薬的に活性な適切な薬剤となっていることが判明した。
本発明の化合物は、以下の化学式Iで表わされる化合物である。
【００２７】
【化１５】
0004782344.tif 000002
【００２８】
化学式Iの化合物において、
XはO、S、またはNR0であり、R0はHであるか、あるいは、非置換または置換化C1-C6アルキルである。非常に好ましいXはSである。
【００２９】
Gは、非置換または置換化、または融合したピリミジニル基である。
R1は以下のグループの中から選択する。そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルコキシ、非置換または置換化C1-C6チオアルコキシ、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、第１アミノ基、第２アミノ基、第３アミノ基、アミノアシル、アミノカルボニル、非置換または置換化C1-C6アルコキシカルボニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、非置換または置換化ヒドラジドからなる。
【００３０】
非常に好ましい置換基R1は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基である。
R2は以下のグループの中から選択する。そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化アリールまたはヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリール、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3R3'、-(SO2)R3からなる。
【００３１】
ここに、R3とR3'は互いに独立で、以下のグループの中から選択する。そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリールからなる。R3とR3'は互いに独立で、以下のグループの中から選択する。そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリールからなる。
【００３２】
本発明には、化学式Iで表わされる化合物の互変異性体、その幾何学的な異性体、光学的に活性な形態、鏡像異性体、ジアステレオマーのほか、これらのラセミ化合物、医薬的に受容可能な塩、化学式Iのベンザソールの医薬的に活性な誘導体も含まれる。
好ましい置換基R2は、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリール、-C(O)-R3、-C(O)-NR3R3'、-(SO2)R3である。R3とR3'は、上に定義した通りである。特に好ましい置換基R2は、水素とC1-C6アルキル基であり、水素が最も好ましい。
【００３３】
好ましいR3とR3'は、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキルアリール、C1-C6アルキルヘテロアリールである。特に好ましいR3とR3'は、水素またはC1-C6アルキルである。
この明細書で言及する互変異性体は、R2および／またはR0が水素であって、化学式IIで表わされるもの、さらに特定するならば化学式IIaおよびIIbで表わされるものだけである。これら互変異性体は溶液中で互いに変換され、化学式IaとIbのベンザゾールの間の平衡、ならびに化学式IIaとIIbのベンザゾールの間の平衡が成立する。
【００３４】
【化１６】
0004782344.tif 000003
【００３５】
この互変異性体は本発明の応用に含まれる。
【００３６】
基本的に、上記のすべてのアリール置換体またはヘテロアリール置換体は、さらに、以下のグループの中の少なくとも１つの基で置換することもできる。そのグループは、非置換または置換化C1-C6アルキル（例えばトリハロメチル）、非置換または置換化C1-C6アルコキシ、アセトキシ、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、スルホキシ、C1-C6チオアルコキシからなる。上記のアリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル（例えばトリフルオロメチルスルホニル基）で置換されていることが好ましい。
【００３７】
特に好ましいベンザゾール誘導体は、Gが、非置換または置換化ピリミジル基になっていて、位置4を通じて酢酸ベンザゾール・スカフォールドと結合しているものである。
【００３８】
【化１７】
0004782344.tif 000004
【００３９】
この化学式でLは、以下のグループの中から選択する。そのグループは、水素、非置換または置換化C1-C6アルキル、非置換または置換化C1-C6アルコキシ、非置換または置換化C1-C6チオアルコキシ、非置換または置換化C2-C6アルケニル、非置換または置換化C2-C6アルキニル、第1アミノ基、第2アミノ基、第3アミノ基、アミノアシル、アミノカルボニル、アミノ-(C1-C10)アルキル、アミノ−非置換または置換化(C1-C10)アルキルアリール、アミノ−非置換または置換化(C1-C10)アルキルヘテロアリール、非置換または置換化C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、非置換または置換化アリール、非置換または置換化ヘテロアリール、非置換または置換化3-8員のシクロアルキル（場合によっては、N、O、Sの中から選択した少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいる）、非置換または置換化ヒドラジドからなる。
【００４０】
特に好ましいベンザゾール誘導体は、Lが非置換または置換化(C1-C10)アルキル基になっているものである。
さらに別の特に好ましいベンザゾール誘導体は、Lが-N(Ra, Rb)またはORaとなっているものである。なおRaとRbはそれぞれ独立であり、以下のグループの中から選択する。そのグループは、H、非置換または置換化(C1-C10)アルキル、非置換または置換化C1-C6アルキルアリール、非置換または置換化C1-C6アルキルヘテロアリール、非置換または置換化アリールまたはヘテロアリール、非置換または置換化4-8員の飽和または不飽和のシクロアルキルからなる。
【００４１】
化学式Iの特に好ましい実施態様によれば、Lは以下のものの中から選択される。
【００４２】
【化１８】
0004782344.tif 000005
【００４３】
ここにnは1〜10の整数であり、1〜6であることが好ましく、XはSであることが好ましく、R1はHであり、R2もHである。
【００４４】
R5とR5'は互いに独立で、以下のグループの中から選択される。そのグループは、H、置換化または非置換のC1-C10アルキル、置換化または非置換のアリールまたはヘテロアリール、置換化または非置換のC1-C6アルキルアリール、置換化または非置換のC1-C6アルキルヘテロアリールからなる。非常に好ましいR5'は、置換化または非置換のイミダゾリルである。
【００４５】
化学式Iで表わされる最も好ましいベンザゾール誘導体は、化学式Ibのベンゾチアゾールアセトニトリルおよび／またはその互変異性体で化学式IIbで表わされるものである。
【００４６】
【化１９】
0004782344.tif 000006
【００４７】
ここに、XはSであり、R1はHまたはC1-C6アルキルであり、R2はHであり、Gは以下の化学式で表わされるピリミジニル基である。
【００４８】
【化２０】
0004782344.tif 000007
【００４９】
ここにLは、
【００５０】
【化２１】
0004782344.tif 000008
【００５１】
であり、nは0、1、2のいずれか、R5はアリールまたはヘテロアリールであり、その中でも特に、置換化または非置換のフェニル、置換化または非置換のピリジル、置換化または非置換のイミダゾリルである。
【００５２】
化学式Iの化合物の具体例としては、特に以下のものが挙げられる。
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2,6-ジメトキシ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-クロロ-6-メチル-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{6-クロロ-5-ニトロ-4-ピリミジニル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(ヒドロキシ-4--4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-フェニル-4-キナゾリニル)アセトニトリル
(2-クロロピリミジン-4-イル)[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル
(2E)-(2-クロロ-4-ピリミジニル)(3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-イリデン)エタンニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-モルフォリニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{4-[2-(4-モルフォリニル)エチル]-1-ピペラジニル}-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[4-(ベンジルオキシ)-1-ピペリジニル]-4-ピリミジニル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-ヒドラジノ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(プロピルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[4-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]-4-ピリミジニル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-4-ピリミジニル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-4-ピリミジニル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(5-ブロモ-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[2-モルフォリン-4-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-{3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}]ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(3-モルフォリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
第3ブチル({4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル}アミノ)アセテート
{2-[(3-アミノプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル}(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
{2-[(2-アミノエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
イソプロピル 3-({4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル}アミノ)プロパノエート
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
(2-アミノピリミジン-4-イル)(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
第3ブチル 4-[2-({4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]フェニルカルバメート
(2-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3-メトキシフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(2-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-[1,1'-ビフェニル]-4-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-{4-[ヒドロキシ(オキシド)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
4-[2-({4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
{2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(1H-テトラアゾール-5-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(4-ピリジン-3-イルベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(3-ピリジン-2-イルプロポキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(3,4,5-トリメトキシベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}オキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(1-オキシドピリジン-3-イル)メトキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[4-(モルフォリン-4-イルメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(4-ピリジン-2-イルベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ブトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
{2-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]ピリミジン-4-イル}(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル
[2-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル][5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
N-[2-({4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]-4-クロロベンズアミド
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-メトキシ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
この中で、最も好ましい化合物は、以下の化合物からなるグループの中から化合物である。
【００５３】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-メトキシ-4-ピリミジニル)アセトニトリル
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3-ピリミジニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル。
【００５４】
化学式IとIIで表わされる全部で12の化合物が、メイブリッジ社のカタログに記載されている。これら化合物のうちの3つにおいて、XはSであり、R1とR2はHであり、Gは以下のものである。
【００５５】
【化２２】
0004782344.tif 000009
【００５６】
メイブリッジ社のさらに3つの化合物においては、XはNHであり、R1とR2はHであり、Gは以下のいずれかのピリミジンである。
【００５７】
【化２３】
0004782344.tif 000010
【００５８】
最後に、メイブリッジ社の残りの6つの化合物においては、XはN-CH3であり、R1とR2はHであり、Gは以下のいずれかのピリミジンである。
【００５９】
【化２４】
0004782344.tif 000011
【００６０】
本発明のさらに別の側面は、化学式Iで表わされるベンザゾール誘導体を利用して、JNK経路に関係した疾患、特にニューロンの疾患および／または免疫系の疾患を変化させ、特に抑制する変化を起こさせるための医薬組成物の調製方法と、その医薬組成物そのものに関する。好ましいJNK経路は、JNK2および／またはJNK3が関係する経路である。
【００６１】
すでに指摘したように、化学式Iの化合物は、薬剤として使用するのに適している。したがって、化学式Iで表わされる化合物とその互変異性体は、さまざまな疾患の治療に使用するのに適している。そうした疾患としては、哺乳類、特に人間の自己免疫系や神経系の疾患が挙げられる。さらに詳細には、化学式Iで表わされる化合物は、単独で、または医薬組成物の形態でJNK経路を変化させるのに有効であり、より詳細には、JNK、中でもJNK2および／またはJNK3の異常な発現または活性化と関係した疾患を治療または予防するのに有効である。JNKのそのような異常な発現または活性化は、さまざまな刺激（例えばストレス、敗血症性ショック、酸化ストレス、サイトカイン）によって引き起こされる可能性があり、その結果、アポトーシスが制御できなくなったり、以下に列挙する異常または疾患に関係していることがしばしばある自己免疫疾患が起こったりする可能性がある。したがって、化学式Iの化合物を用いてJNK経路を変化させることで疾患を治療することができよう。JNK経路の変化にはその活性化も含まれるが、その変化には、JNK経路、中でもJNK2および／またはJNK3の抑制が含まれていることが好ましい。化学式Iの化合物は、単独で、または別の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【００６２】
具体的に述べるならば、化学式Iの化合物が役立つのは、免疫および／または神経に関連した疾患、または、JNK2および／またはJNK3が関与する癲癇などの病的状態；アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病などの神経変性疾患；網膜の疾患；脊髄の損傷；頭部の外傷や、多発性硬化症、炎症性腸疾患（IBD）、関節リューマチなどの自己免疫疾患；喘息；敗血症性ショック；移植拒絶；乳房、結腸直腸」、膵臓などのガンや、脳卒中、脳虚血、動脈硬化、心筋梗塞、心筋の再灌流傷害などの心臓血管疾患の治療および／または予防に対してである。
【００６３】
大変驚いたことに、化学式Iの化合物が、JNK2および／またはJNK3を抑制するかなり大きな活性を有することがわかった。好ましい一実施態様によれば、本発明の化合物は、たまたまJNK2およびJNK3と同じファミリーに属する別の２つのMAPキナーゼ、すなわちp38とERK2に対しては本質的に不活性である。したがって本発明の化合物は、JNK経路を選択的に変化させ、しかも、特にJNK経路に関係した疾患に対処する可能性を提供してくれる。その一方で、p38やERK2などの他のターゲットに対しては本質的に不活性である。そのため本発明の化合物は、本当の選択的抑制剤と見なすことができる。これは非常に重要なことである。というのも、関係するこれら酵素は一般にさまざまな疾患に関与しているため、特定の疾患を治療するには対応する選択的薬剤を用いることが望まれているからである。
【００６４】
本発明のさらに別の目的は、化学式Iの新規なベンゾチアゾール誘導体の調製方法である。化学式Iの化合物を合成する一般的な方法は以下の通りである。
【００６５】
【化２５】
0004782344.tif 000012
【００６６】
中間化合物IV'は、以下のようにして変換される。
【００６７】
【化２６】
0004782344.tif 000013
【００６８】
出発材料IIIは、親電子的な化合物G-Yと反応する。ここに、Yは適切な離脱基である。YとY'の選択、反応方法、反応条件、溶媒、触媒は、Gの性質によって決まり、当業者の知識に従って適切なものを選択する。この方法には、G-Yと化合物IIIを縮合させた後にGを任意に変化させることも含まれる。
【００６９】
化学式IおよびIIで表わされる好ましい化合物は、Gが以下の化学式で表わされるピリミジニル基になっているものである。
【００７０】
【化２７】
0004782344.tif 000014
【００７１】
なおLは、上で説明したのと同じものである。この化合物は、以下のスキームI〜IIIに従って得ることが好ましい。
スキームI
【００７２】
【化２８】
0004782344.tif 000015
【００７３】
スキームII
【００７４】
【化２９】
0004782344.tif 000016
【００７５】
スキームIII
【００７６】
【化３０】
0004782344.tif 000017
【００７７】
ベンゾチアゾール誘導体は、容易に入手できる出発材料をもとにして、以下の一般的な方法により調製することができる。典型的な実験条件または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられている場合、特別な記載がない限りは他の実験条件を用いてもよいことに注意されたい。最適の反応条件は、使用する個々の反応物質または溶媒で異なる可能性があるが、そのような条件は、当業者が日常行なっている最適化プロセスを通じて決定することができる。
【００７８】
上記のスキームI〜IIIでは、R1、R2、Xは、上で説明したのと同じものである。
スキームIにおいて、化学式IIIの化合物は、出発化合物を、水分がない不活性雰囲気のもと、DMFまたはTHFなどの極性溶媒の中で、温度が約-78℃〜25℃の範囲（チャバカ L.M.他、Pol. J. Chem. 1994年、1317〜1326ページ）になるようにして、ナトリウム無水物、カリウム無水物などの塩基でもって約1時間処理した後、上記のように、DMFまたはTHFなどの溶媒の中で、化学式Vの非置換または置換化ハロゲン化ピリミジニル誘導体を一滴ずつ添加し、次いでその混合物を徐々に加熱することによって約1〜18時間にわたり約25℃〜70℃にすることによって、化学式IVの化合物に変換することができる。
【００７９】
化学式IIIのベンザゾールは、メイブリッジ・ケミカル社などから入手可能だし、市販されている化合物から従来法によって調製することもできる。なお、R1とXは上に定義した通りであり、特に好ましいのは、それぞれHとSである。
化学式Vの非置換または置換化ハロゲン化ヘテロアリールも、アルドリッチ社、フルカ社、シグマ社などから入手可能だし、既知の化合物から従来法によって調製することもできる。出発材料として好ましいハロゲン化ヘテロアリールとしては、2,4-ジクロロピリミジン、2-クロロピリジンなどが挙げられる。
【００８０】
スキームIIにおいて、化学式VIの化合物（R1、R2、Xは上で定義した通り）は、タイプLのグループ（Lは上で定義した通り）を用いて処理することにより化学式I"の化合物に変換することができる。特に好ましいLは、上に記載したアミン、アルコール、またはチオアルコールである。
反応は、DMF、NMP、DMSO、またはアルコール（例えばEtOH、MeOH、iPrOHで、非常に好ましいのはEtOH）などの溶媒中にEt3N、DIPEAなどの有機塩基（Et3Nが非常に好ましい）を存在させた溶液中で、温度が約25〜80℃の範囲で行なわせる。好ましい方法としては、EtOH中にEt3Nを存在させた溶液中で出発化合物を70℃に加熱する。
【００８１】
アミンは、市販されているものを入手するか、既知の化合物から当業者には公知の従来法によって調製することができる。出発材料として好ましいアミンとしては、メチルアミン、N,N-ジメチルアミノエチルアミン、モルフォリン・ヒスタミンなどが挙げられる。
アルコールまたはチオアルコールは、市販されているものを入手するか、既知の化合物から当業者には公知の従来法によって調製することができる。出発材料として好ましいアルコールまたはチオアルコールとしては、MeOH、MeSHなどが挙げられる。
【００８２】
スキームIIIにおいて、化学式I'の化合物（R2は水素、R1とXは上に説明した通りのもので、HとSが非常に好ましい）は、出発化合物を、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、塩化アシルなどの親電子的なY'-R2を用い、温度25℃〜80℃にて、塩基（炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなど）を存在させた溶媒（DMSO、DMF、アセトンなど）中で、ドライ不活性雰囲気のもとで処理することにより、化学式I"の化合物（R2は水素ではない）に変換することができる。好ましい一実施態様では、出発化合物を、炭酸カリウムを存在させたDMSO溶液中で25℃にて撹拌する。
【００８３】
親電子物質は、市販されているものを入手するか、既知の化合物から当業者には公知の従来法によって調製することができる。出発材料として好ましい親電子物質としては、ヨウ化メチル、塩化アセチルがある。
上記の一般的な合成法によって化学式Iの化合物が得られない場合には、当業者に公知の適切な調製法を用いる必要がある。
【００８４】
本発明の最後の側面は、化学式Iの化合物を用いてJNK経路を変化させること、この化合物を用いてJNK経路を変化させる医薬組成物を調製すること、ならびに、化学式Iの活性な化合物を含む製剤に関する。JNKは、さまざまな疾患状態に関係していると考えられている。したがって、JNKのレベル、中でもJNK2および／またはJNK3のレベルを変化させることで、さまざまな治療への応用ができる。例えば、癲癇；アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病などの神経変性疾患；網膜の疾患；脊髄の損傷；頭部の外傷や、多発性硬化症、炎症性腸疾患（IBD）、関節リューマチなどの自己免疫疾患；喘息；敗血症性ショック；移植拒絶；乳房、結腸、膵臓などのガンや、脳卒中、脳虚血、動脈硬化、心筋梗塞、心筋の再灌流傷害などの心臓血管疾患の治療に応用できる。
【００８５】
この明細書で用いる“治療”は、疾患、異常、または病気の進展を抑制または停止させること、および／または、疾患、異常、または病気の症状を軽減、寛解、または退行させることを意味する。当業者であれば、疾患、異常、または病気の進展を評価するのにさまざまな方法を用いうること、それと同様に、疾患、異常、または病気の症状の軽減、寛解、または退行を評価するのにさまざまな方法を用いうることが理解できよう。
【００８６】
この明細書で用いる“JNKが関係する疾患の予防”は、病気にかかる危険性があるが、まだ症状を呈していない患者が、疾患、異常、または病気にならないよう防止することを意味する。当業者であれば、誰がある病気になるリスクを抱えているかを見分けるさまざまな方法を理解しているはずであるし、ある人がある病気になるリスクを抱えているかどうかは、当業者には公知のさまざまな因子、例えばその人の遺伝的素因、年齢、体重、性別、習慣、全体的な身体的・精神的健康状態、職業、環境条件への暴露状態などに依存することも理解しているはずである。
【００８７】
本発明のベンザゾール誘導体は、薬剤として使用する場合には、医薬組成物の形態で投与するのが一般的である。したがって、化学式Iの化合物を含む医薬組成物と医薬的に受容可能な基剤、希釈剤、または添加剤も本発明の範囲に含まれる。当業者であれば、さまざまな種類があるそのような基剤、希釈剤、または添加剤となる組成物のうちで医薬組成物を調製するのに適したものをすべて知っている。また、本発明は、薬剤として使用される化合物も提供する。特に、本発明は、哺乳類、中でも人間の免疫や神経系の疾患を治療するためのJNK抑制剤、その中でもJNK2とJNK3の抑制剤として使用する化学式Iの化合物を、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせた形で提供する。
【００８８】
本発明の化合物は、従来から使用されているアジュバント、基剤、希釈剤、または添加剤と合わせて、医薬組成物や単位用量の形態にすることができる。そのような形態にすると、錠剤や充填されたカプセルなどの固体、または溶液、懸濁液、乳液、エリキシル剤などの液体、またはそうした液体を充填したカプセルとして使用することができる。これらはすべて経口で使用される。また、上記の形態にすると、非経口投与用（皮下使用も含む）の無菌注射溶液の形態で使用することもできる。このような医薬組成物およびその単位用量の形態には、従来の割合でさまざまな構成成分を含めることができる。そこに別の活性化合物、すなわち有効成分を添加する場合もしない場合もある。こうした単位用量の形態には、想定される一日の使用用量に対応する、効果的な任意の分量の活性成分を含めることができる。
【００８９】
本発明のベンザゾール誘導体は、薬剤として使用する場合には、医薬組成物の形態で投与するのが一般的である。そのような組成物は、薬理学の分野で周知の方法により調製することができ、少なくとも1つの活性化合物を含んでいる。一般に、本発明の化合物は、医薬的に効果のある量が投与される。実際に投与されるこの化合物の量は、一般に、治療すべき病気、投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重、その患者の反応、その患者の症状などの状況を考慮して医師が決定する。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、さまざまな経路で投与することができる。例えば、口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鞘内、腹膜内、鼻孔内などの経路が挙げられる。意図するデリバリー経路がどれであるかに応じて、この化合物は、注射用組成物、局所的組成物、または経口用組成物として調製することが好ましい。経口投与用の組成物は、溶液または懸濁液の形態、または粉末の形態にすることができる。しかしより一般的なのは、正確な用量をわかりやすくするため、この組成物を単位用量の形態にすることである。“単位用量の形態”という用語は、人間または他の哺乳類にとっての単位用量として適切な、物理的に分割された単位を意味する。それぞれの単位には、望む治療効果を生み出すよう計算された所定量の活性物質と、適切な添加剤が含まれている。典型的な単位用量の形態としては、液体組成物があらかじめ計量されて充填されたアンプルまたは注射器が挙げられ、固体の場合には、ピル、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物においては、ベンザゾール化合物は通常は微少成分（約0.1〜約50重量％、好ましくは約1〜約40重量％）であり、残りは望む使用形態にするためのさまざまな賦形剤または基剤と加工助剤である。
【００９１】
経口投与に適した液体の形態としては、水性または非水性の適切な賦形剤に、緩衝液、分散剤、着色剤、香料などを混合したものが挙げられる。固体の形態としては、例えば、以下の成分、またはそれと似た性質の化合物のうちの任意のものが挙げられる。例えば、微小結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチンなどの結合剤；デンプンまたは乳糖などの添加剤、アルギン酸、プリモゲル、コーン・スターチなどの分解剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの潤滑剤；ショ糖、サッカリンなどの甘味料；ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ・フレイバーなどの香料である。
【００９２】
注射用組成物は、一般に、注射用の無菌生理食塩水またはリン酸緩衝性生理食塩水や、従来技術で公知のその他の注射用基剤に基づいている。すでに説明したように、このような組成物中の化学式Iのベンザゾール誘導体は、たいてい0.05〜10重量％という微量成分であることが一般的で、残りは注射用基剤などである。
経口投与される組成物または注射用組成物のための上記成分は、単なる代表例の例示である。さらに別の材料、処理方法などについては、『レミントンの薬理学』第17版、1985年、マーク出版社、イーストン、ペンシルヴェニア州に記載されている。この本の内容が、この明細書に参考として組み込まれている。
【００９３】
本発明の化合物は、徐放形態で投与すること、または徐放式薬剤デリバリー・システムから投与することもできる。代表的な徐放性物質の説明は、やはり『レミントンの薬理学』に記載されている材料の中に見られる。
以下に、本発明をいくつかの実施例を参照して説明する。しかし本発明が実施例に限定されると考えてはならない。ここに記載した化合物は化学式IIbで表わされ、それは化学式Ibの化合物の互変異性体である。
【００９４】
以下に、本発明をいくつかの実施例を参照して説明する。しかし本発明が実施例に限定されると考えてはならない。
以下の実施例に記載されているHPLC（高性能液体クロマトグラフィー）、NMR（核磁気共鳴）、MS（質量スペクトル）のデータは、以下のようにして得られた：HPLC：カラム、ウォーターズ・シンメトリーC8 50×4.6mm、条件：a- MeCN/H2O 0.09％ TFA、0〜100％（10分間）；b- MeCN/H2O 0.09％ TFA、0〜100％（20分間）；c- MeCN/H2O 0.09％ TFA、5〜100％（10分間）、最大プロット230〜400nm；d- MeCN/H2O、5〜100％（10分間）、最大プロット230〜400nm；質量スペクトル：パーキン・エルマーAPI 150 EX（APCI）；1H-NMR：ブルッカーDPX-300MHz。実施例
実施例1：1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-クロロ-4-ピリミジニル)-アセトニトリル（1）の調製
ドライTHF（200ml）の中にNaH（油中に60％、9.2g、0.23モル）を撹拌して混ぜた懸濁液に、不活性雰囲気中で、ドライTHF（200ml）に1,3-ベンゾチアゾール-2-イル-アセトニトリル（20g、0.15モル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加した。室温で1時間30分撹拌した後、ドライTHF（200ml）に2,4-ジクロロピリミジン（17.1g、0.15モル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、出発物質が完全に消えるまで不活性雰囲気中にて室温で撹拌した。水を添加して反応を止め、THFを蒸発させた。水を添加し、HCl水溶液 1Mを用いてこの懸濁液をわずかに酸性にした。得られた沈殿物を濾過して分離し、中性になるまで徹底的に水洗いし、次いでヘキサンで洗浄して油分を除いた。粗性固形物を真空中で40℃にて乾燥させると、表題の化合物が淡い茶色の粉末として28g（84％）得られた：融点は246℃ dec.；MS：286.8（M+1）；HPLC（条件a、268nm）：97％、室温、5.66分；1H-NMR（DMSO-d6）δ13.25（広いs、1H、交換可能）、8.09（d、J=4.14Hz、1H）、7.90（d、J=7.53Hz、1H）、7.61（d、J=7.92Hz、1H）、7.39〜7.34（m、1H）、7.20〜7.15（m、1H）、6.96（広いd、1H）。
【００９５】
CHNの分析：C13H7ClN4S：計算値：Cが54.19％、Hが2.48％、Nが19.45％；実際の値：Cが53.35％、Hが2.77％、Nが17.62％。
上に説明した実施例1の方法を利用し、適切な出発材料と試薬を用いることにより、化学式Iで表わされる以下のベンザゾール誘導体をさらに得ることができた。
【００９６】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2,6-ジメトキシ-4-ピリミジニル)アセトニトリル（2）
Y=11.3％；MS：313.0（M+1）；HPLC（条件b、372nm）：97％、室温、13.90分1H-NMR（DMSO-d6）δ12.78（広いs、1H、交換可能）、7.85（d、J=7.73Hz、1H）、7.55（d、J=7.97Hz、1H）、7.42〜7.37（m、1H）、7.25〜7.20（m、1H）、6.19（s、1H）、4.07（s、3H）、3.86（s、3H）。
【００９７】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-クロロ-6-メチル-4-ピリミジニル)アセトニトリル（3）
Y=42.8％；MS：300.8（M+1）；HPLC（条件b、254nm）：92％、室温、13.91分1H-NMR（DMSO-d6）δ13.22（広いs、1H、交換可能）、7.96（d、J=7.79Hz、1H）、7.63（d、J=8.17Hz、1H）、7.48〜7.42（m、1H）、7.30〜7.25（m、1H）、7.07（s、1H）、2.39（s、3H）。
【００９８】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル（4）
Y=73.5％；MS：298.8（M+1）；HPLC（条件a、254nm）：99％、室温、4.64分
1H-NMR（DMSO-d6）δ13.01（広いs、1H、交換可能）、8.10（広いd、1H）、7.93（d、J=7.75Hz、1H）、7.66（d、J=8.01Hz、1H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.29〜7.23（m、1H）、6.84（広いd、1H）、2.71（s、3H）。
【００９９】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(6-クロロ-5-ニトロ-4-ピリミジニル)アセトニトリル（5）
Y=7.3％；MS：332.0（M+1）；HPLC（条件a、270nm）：86％、室温、6.10分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.80（s、1H）、8.00（d、J=7.91Hz、1H）、7.77（d、J=8.29Hz、1H）、7.53〜7.47（m、1H）、7.38〜7.32（m、1H）。
【０１００】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4-ピリミジニル)アセトニトリル（6）
Y=36.2％；MS：269.0（M+1）；HPLC（条件a、271nm）：90％、室温、5.25分
1H-NMR（DMSO-d6）δ12.86（広いs、1H、交換可能）、11.82（広いs、1H、交換可能）、8.06（d、J=8Hz、1H）、7.89（d、J=8.04Hz、1H）、7.58（d、J=7.28Hz、1H）、7.53〜7.48（m、1H）、7.40〜7.35（m、1H）、6.11（d、J=7.31Hz、1H）。
【０１０１】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-フェニル-4-キナゾリニル)アセトニトリル（7）
Y=83.6％；MS：379.0（M+1）；HPLC（条件a、248nm）：86％、室温、7.09分
1H-NMR（DMSO-d6）δ12.86（広いs、1H、交換可能）、9.03（d、J=8.29Hz、1H）、8.43〜8.34（m、2H）、7.99（d、J=7.91Hz、1H）、7.87（d、J=7.91Hz、1H）、7.83〜7.67（m、5H）、7.60〜7.53（m、1H）、7.47〜7.42（m、1H）、7.33〜7.28（m、1H）。
【０１０２】
(2-クロロピリミジン-4-イル)[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル（8）
Y=58.6％；MS：352.6（M-1）；HPLC（条件c、最大プロット）99.8％、室温、5.96分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.37（d、J=5.66Hz、1H）、8.21（d、J=8.29Hz、1H）、7.87（s、1H）、7.60（d、J=7.91Hz、1H）、7.23〜7.19（m、1H）。
【０１０３】
(2-クロロ-4-ピリミジニル)(3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-イリデン]エタンニトリル（9）
ドライDMSOに化合物1（0.1g、0.35ミリモル）を溶かした溶液にドライK2CO3を添加し、次いでヨウ化メチルを添加して、この懸濁液を室温で2日間撹拌した。水の添加によって形成された沈殿物を濾過して分離し、中性のpHになるまで水洗した。粗性残留物を真空中で40℃にて乾燥させ、暖かくしたアセトニトリル中で砕き、濾過して分離し、真空中で40℃にて乾燥させたところ、表題の化合物が黄色い粉末として5.6mg（5％）得られた。
【０１０４】
MS：623（2M+Na）；HPLC（条件a、388nm）：99％、室温、5.31分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.01（d、J=7.7Hz、1H）、7.83（d、J=8.0Hz、1H）、7.79（d、J=7.4Hz、1H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.31〜7.24（m、1H）、6.81（d、J=7.4Hz、1H）、3.67（s、3H）。
【０１０５】
実施例２：1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル（10）の調製
ドライEtOH（3ml）の中に化合物1（0.1g、0.35ミリモル）を溶かした懸濁液に、Et3N（0.05ml、0.35ミリモル）とヒスタミン（0.078g、0.70ミリモル）を添加した。超音波処理した後、黄色い溶液を70℃にて3日間にわたって撹拌した。形成された黄色の沈殿物を濾過して分離し、H2O（2×）で洗浄し、次いでEtOH（3×）で洗浄した後、真空中で40℃にて乾燥させたところ、表題の化合物が明るい黄色の粉末として47mg（37％）得られた。融点は257〜258℃である。
【０１０６】
化合物10をDCM／TFA混合物の中に入れた。エーテルを添加したところふわふわした黄色の固形物が得られたので濾過して分離し、エーテル（3×）で洗浄した後、真空中で40℃にて乾燥させたところ、表題の化合物が黄色の粉末として36mg（29％）得られた。融点は247〜249℃、MS：362.0（M+1）；HPLC（条件a、265nm）：98％、室温、2.87分；1H-NMR（DMSO-d6）δ14.25（広いs、2H、交換可能）、11.05（広いs、1H、交換可能）、9.03（s、1H）、7.94〜7.87（m、1H）、7.74〜7.71（m、2H）、7.57〜7.52（m、2H）、7.42〜7.37（m、1H）、7.24〜7.19（m、1H）、6.40（d、J=7.1Hz、1H）、3.97〜3.55（m、3H）、3.11〜3.05（m、2H）。
【０１０７】
CHNの分析：C18H15N7S・2TFA：計算値：Cが44.83％、Hが2.91％、Nが16.63％；実際の値：Cが44.59％、Hが3.18％、Nが16.43％。
上に説明した実施例2の方法を利用し、適切な出発材料と試薬を用いることにより、化学式IIで表わされる以下のベンザゾール誘導体をさらに得ることができた。
【０１０８】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル(2TFA)（11）
Y=37％；MS：337.2（M+1）；HPLC（条件a、271nm）：96％、室温、2.58分
1H-NMR（DMSO-d6）δ9.13（広いs、2H、交換可能）、7.96（広いd、1H）、7.90（d、J=7.74Hz、1H）、7.65（d、J=8.0Hz、1H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.29〜7.24（m、1H）、6.58（d、J=6.0Hz、1H）、4.70〜3.60（m、5H）、3.38〜3.20（m、4H）。
【０１０９】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル(TFA)（12）
Y=52％；MS：426.0（M+1）；HPLC（条件a、394nm）：99％、室温、5.42分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.94（d、J=7.78Hz、1H）、7.72〜7.69（m、2H）、7.46〜7.41（m、1H）、7.32〜7.24（m、3H）、7.21〜7.18（m、3H）、6.50（d、J=6.2Hz、1H）、4.55〜4.51（m、2H）、4.35〜3.45（m、1H）、3.16〜3.04（m、2H）、2.56（d、J=7.0Hz、2H）、2.00〜1.85（m、1H）、1.81〜1.72（m、2H）、1.34〜1.21（m、2H）。
【０１１０】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル(2TFA)（13）
Y=30％；MS：351.0（M+1）；HPLC（条件a、271nm）：99％、室温、2.54分
1H-NMR（DMSO-d6）δ10.10（広いs、2H、交換可能）、8.05（広いd、1H）、7.88（d、J=7.8Hz、1H）、7.63（d、J=8.0Hz、1H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.29〜7.24（m、1H）、6.60（d、J=5.8Hz、1H）、4.95〜4.70（m、2H）、4.42〜3.68（m、1H）、3.67〜3.50（m、2H）、3.48〜3.31（m、2H）、3.26〜3.05（m、2H）、2.86（s、3H）。
【０１１１】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-モルフォリニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル(TFA)（14）
Y=55％；MS：338.0（M+1）；HPLC（条件a、270nm）：99％、室温、3.51分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.94（d、J=7.8Hz、1H）、7.79（広いd、1H）、7.70（d、J=8.0Hz、1H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.30〜7.25（m、1H）、6.54（d、J=6.3Hz、1H）、4.40〜3.65（m、9H）。
【０１１２】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル(TFA塩)（15）
Y=11％；MS：282.0（M+1）；HPLC（条件a、270nm）：97％、室温、3.39分
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.70（非常に広いs、1H、交換可能）、8.15〜7.90（m、2H[1+1]、交換可能）、7.85〜7.55（m、2H）、7.46〜7.41（m、1H）、7.30〜7.25（m、1H）、6.43（d、J=6.0Hz、1H）、4.81〜3.78（m、1H）、3.10（s、3H）。
【０１１３】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{4-[2-(4-モルフォリニル)エチル]-1-ピペラジニル}-4-ピリミジニル)アセトニトリル(3TFA)（16）
Y=78％；MS：450.2（M+1）；HPLC（条件a、270nm）：99％、室温、2.67分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.91（広いd、1H）、7.86（d、J=7.73Hz、1H）、7.66（d、J=8.01Hz、1H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.29〜7.24（m、1H）、6.56（d、J=5.94Hz、1H）、4.10〜3.93（m、4H）、3.85〜3.42（m、5H）、3.32〜3.23（m、4H）、3.18〜3.04（m、8H）。
【０１１４】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[4-(ベンジルオキシ)-1-ピペリジニル]-4-ピリミジニル}アセトニトリル(TFA)（17）
Y=76.2％；MS：442.2（M+1）；HPLC（条件a、268nm）：99％、室温、5.00分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.92（d、J=7.94Hz、1H）、7.70（d、J=8.08Hz、1H）、7.65（広いd、1H）、7.43〜7.35（m、5H）、7.32〜7.22（m、2H）、6.46（d、J=6.6Hz、1H）、4.59（s、2H）、4.20〜4.06（m、2H）、3.81〜3.72（m、1H）、3.70〜3.59（m、2H）、3.57〜3.20（m、1H）、2.09〜1.96（m、2H）、1.77〜1.61（m、2H）。
【０１１５】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル(TFA)（18）
Y=14％；MS：352（M+1）；HPLC（条件a、271nm）：97％、室温、3.21分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.95（d、J=7.79Hz、1H）、7.72〜7.65（m、2H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.28〜7.23（m、1H）、6.48（d、J=6.07Hz、1H）、4.60〜3.75（m、5H）、3.58〜3.51（m、2H）、1.95〜1.82（m、2H）、1.55〜1.42（m、2H）。
【０１１６】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-ヒドラジノ-4-ピリミジニル)アセトニトリル(TFA)（19）
Y=60％；MS：283.0（M+1）；HPLC（条件a、271nm）：98％、室温、3.17分
1H-NMR（DMSO-d6）δ9.78（広いs、1H、交換可能）、7.89〜7.75（m、4H）、7.48〜7.43（m、1H）、7.32〜7.27（m、1H）、6.53（広いd、1H）、4.25〜3.40（m、1H）。
【０１１７】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル(2TFA)（20）
Y=30％；MS：339.0（M+1）；HPLC（条件a、270nm）：99％、室温、2.69分
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.85（非常に広いs、1H、交換可能）、9.59（広いs、1H）、7.90（広いd、2H）、7.73（d、J=7.9Hz、1H）、7.60（広いd、1H）、7.43〜7.38（m、1H）、7.27〜7.22（m、1H）、6.43（d、J=6.8Hz、1H）、4.25〜3.70（m、3H）、3.51〜3.41（m、2H）、2.87（s、6H）。
【０１１８】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリミジニル)アセトニトリル（21）
Y=12％；MS：295.8（M+1）；HPLC（条件a、270nm）：99％、室温、3.50分
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.20（広いs、1H、交換可能）、7.88（d、J=7.76Hz、1H）、7.69（d、J=8Hz、1H）、7.46（広いd、1H）、7.38〜7.33（m、1H）、7.20〜7.16（m、1H）、6.38（d、J=6.9Hz、1H）、3.26（s、6H）。
【０１１９】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}アセトニトリル（22）
Y=54％；MS：326.0（M+1）；HPLC（条件a、273nm）：99％、室温、3.66分
1H-NMR（DMSO-d6）δ10.83（s、1H）、7.85（d、J=7.54Hz、1H）、7.72（d、J=7.91Hz、1H）、7.60（広いs、1H）、7.44（d、J=6.78Hz、1H）、7.38〜7.33（m、1H）、7.22〜7.16（m、1H）、6.33（d、J=7.16Hz、1H）、3.82〜3.74（m、2H）、3.62（t、J=5.27Hz、2H）、3.31（s、3H）。
【０１２０】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}アセトニトリル（23）
Y=80％；MS：312.2（M+1）；HPLC（条件a、273nm）：99％、室温、3.16分
1H-NMR（DMSO-d6）δ10.85（s、1H）、7.86（d、J=7.91Hz、1H）、7.71（d、J=7.91Hz、1H）、7.57（広いs、1H）、7.44（d、J=7.16Hz、1H）、7.38〜7.32（m、1H）、7.21〜7.16（m、1H）、6.32（d、J=7.16Hz、1H）、4.92（広いs、1H）、3.68（広いs、4H）。
【０１２１】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(プロピルアミノ)-4-ピリミジニル]アセトニトリル（24）
Y=81％；MS：310.0（M+1）；HPLC（条件a、273nm）：95％、室温、4.04分
1H-NMR（DMSO-d6）δ10.91（広いs、1H）、7.84（d、J=7.54Hz、1H）、7.71（d、J=8.29Hz、1H）、7.62（広いs、1H）、7.42（d、J=6.78Hz、1H）、7.38〜7.32（m、1H）、7.21〜7.16（m、1H）、6.31（d、J=7.53Hz、1H）、3.42〜3.33（m、2H）、1.71〜1.64（m、2H）、1.02〜0.97（m、3H）。
【０１２２】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル(TFA)（25）
Y=57％；MS：376.0（M+1）；HPLC（条件a、270nm）：98％、室温、2.80分
1H-NMR（DMSO-d6）δ14.40（広いs、1H、交換可能）、11.60（広いs、1H、交換可能）、9.18（s、1H）、8.13（広いd、1H）、7.92〜7.85（m、2H）、7.74〜7.59（m、3H）、7.43〜7.39（m、1H）、7.28〜7.23（m、1H）、6.40（d、J=7.2Hz、1H）、4.35（t、J=6.8Hz、2H）、3.70〜3.45（m、2H）、5.05〜4.20（m、1H）、2.35〜2.10（m、2H）。
【０１２３】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピロリジニル)-4-ピリミジニル]アセトニトリル（26）
Y=27％、融点270〜272℃；MS：322.0（M+1）；HPLC（条件a、372nm）：98％、室温、3.90分、
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.30（非常に広いs、1H、交換可能）、7.86（d、J=7.2Hz、1H）、7.66（d、J=7.9Hz、1H）、7.46（d、J=6.8Hz、1H）、7.35〜7.30（m、1H）、7.17〜7.12（m、1H）、6.33（d、J=6.8Hz、1H）、3.90〜3.45（m、4H）、2.08〜1.94（m、4H）。
【０１２４】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-4-ピリミジニル}アセトニトリル（27）
Y=46.1％；融点256℃dec.、MS：371.8（M+1）；HPLC（条件a、270nm）：99％、室温、4.64分、
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.04（広いs、1H）、7.71（d、J=8.29Hz、1H）、7.64〜7.61（m、2H）、7.45（d、J=7.16Hz、1H）、7.37〜7.32（m、5H）、7.29〜7.26（m、1H）、7.20〜7.16（m、1H）、6.33（d、J=7.17Hz、1H）、3.94〜3.81（m、2H）、2.99（t、J=7.54Hz、2H）。
【０１２５】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル(2TFA)（28）
Y=80％；融点247℃dec.、MS：373.2（M+1）；HPLC（条件a、266nm）：99％、室温、2.85分、
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.70（d、J=5.28Hz、1H）、8.15〜8.10（m、1H）、7.88（広いs、1H）、7.75〜7.72（m、2H）、7.67（d、J=7.91Hz、1H）、7.61〜7.50（m、2H）、7.44〜7.39（m、1H）、7.28〜7.23（m、1H）、6.44（d、J=7.14Hz、1H）、4.65〜3.60（m、3H）、3.32〜3.28（m、2H）。
【０１２６】
CHNの分析：C20H16N6S・2TFA：計算値：Cが47.29％、Hが3.14％、Nが13.79％；実際の値：Cが47.47％、Hが3.21％、Nが13.71％。
【０１２７】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]-4-ピリミジニル}アセトニトリル(2TFA)（29）
Y=52％；融点250℃dec.、MS：359.0（M+1）；HPLC（条件a、266nm）：99％、室温、2.84分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.66（d、J=4.9Hz、1H）、8.38（広いs、1H）、7.99〜7.94（m、1H）、7.82（d、J=7.91Hz、1H）、7.71〜7.69（m、2H）、7.64（d、J=7.91Hz、1H）、7.45〜7.38（m、2H）、7.28〜7.23（m、1H）、6.48（d、J=6.78Hz、1H）、5.00（広いs、2H）、5.15〜4.05（m、2H）。
【０１２８】
CHNの分析：C19H14N6S・2TFA：計算値：Cが47.10％、Hが2.75％、Nが14.33％；実際の値：Cが46.93％、Hが2.96％、Nが14.24％。
【０１２９】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[4-(1H-1,2,3-ベンゾチアゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]-4-ピリミジニル}アセトニトリル(TFA)（30）
Y=65％；MS：453.2（M+1）；HPLC（条件a、254nm）：90％、室温、4.39分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.06（d、J=8.29Hz、1H）、8.01（d、J=8.67Hz、1H）、7.91（d、J=7.91Hz、1H）、7.80（広いd、1H）、7.70（d、J=8.29Hz、1H）、7.60〜7.55（m、1H）、7.44〜7.39（m、1H）、7.27〜7.22（m、1H）、8.01〜7.22（非常に広いm、1H）、6.56（d、J=6.42Hz、1H）、5.40〜5.33（m、1H）、4.79〜4.74（m、2H）、4.90〜3.90（m、1H）、3.57〜3.50（m、2H）、2.37〜2.27（m、4H）。
【０１３０】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-4-ピリミジニル}アセトニトリル(TFA)（31）
Y=88％；MS：415.2（M+1）；HPLC（条件a、254nm）：99％、室温、3.74分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.39（広いd、1H）、8.13（dd、J=2.64、1.51Hz、1H）、7.97（d、J=7.91Hz、1H）、7.88（d、J=2.63Hz、1H）、7.79（広いd、1H）、7.71（d、J=7.91Hz、1H）、7.46〜7.41（m、1H）、7.31〜7.26（m、1H）、8.13〜7.26（非常に広いm、1H）、6.53（d、J=6.78Hz、1H）、4.06〜3.96（m、4H）、3.87〜3.77（m、4H）、4.60〜3.65（m、1H）。
【０１３１】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-4-ピリミジニル}アセトニトリル(TFA)（32）
Y=85％；MS：415.2（M+1）；HPLC（条件a、254nm）：99％、室温、3.81分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.44（d、J=4.52Hz、2H）、8.03（d、J=7.91Hz、1H）、7.83（広いd、1H）、7.78（d、J=7.91Hz、1H）、7.48〜7.43（m、1H）、7.32〜7.27（m、1H）、8.44〜7.27（非常に広いm、1H）、6.71〜6.68（m、1H）、6.56（d、J=6.4Hz、1H）、5.15〜4.10（m、1H）、3.98（s、8H）。
【０１３２】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル(2TFA)（33）
Y=74％；MS：373.0（M+1）；HPLC（条件a、263nm）：99％、室温、2.92分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.81（d、J=1.13Hz、1H）、8.71（dd、J=5.27Hz、J=1.13Hz、1H）、8.31（d、J=7.91Hz、1H）、7.94（広いs、1H）、7.85〜7.73（m、3H）、7.60（広いd、1H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.29〜7.24（m、1H）、6.43（d、J=7.14Hz、1H）、6.00〜4.40（m、2H）、4.05〜3.87（m、2H）、3.19〜3.15（m、2H）。
【０１３３】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(5-ブロモ-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アセトニトリル（34）
Y=2％；MS：419.0（M+1）；HPLC（条件a、285nm）：88％、室温、8.00分
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.30（非常に広いs、1H、交換可能）、7.76（s、1H）、7.67（d、J=7.6Hz、1H）、7.51（d、J=7.8Hz、1H）、7.26〜7.21（m、1H）、7.04〜6.99（m、1H）、6.55（広いs、1H）、3.75〜3.45（m、2H）、3.15〜2.95（m、2H）、2.64（s、6H）。
【０１３４】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[2-モルフォリン-4-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(ジTFA)（35）
Y=53％；MS：381.0（M+1）；HPLC（条件a、254nm）：99.5％、室温、2.80分
1H-NMR（DMSO-d6）δ10.9（非常に広いs、1H、交換可能）、8.00〜7.98（m、2H）、7.73（d、J=7.9Hz、1H）、7.58（広いs、1H）、7.42〜7.37（m、1H）、7.27〜7.22（m、1H）、6.55（d、J=7.15Hz、1H）、4.24〜3.18（m、12H）。
1H-NMR（D2O）δ7.59（d、J=7.9Hz、1H）、7.39〜7.29（m、2H）、7.20〜7.15（m、2H）、6.20（d、J=6.8Hz、1H）、3.89〜3.82（m、6H）、3.45〜3.32（m、6H）。
【０１３５】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-{3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル(TFA)（36）
Y=69％；MS：559.2（M+1）；HPLC（条件a、254nm）：96％、室温、5.60分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.94（d、J=7.54Hz、1H）、7.61〜7.59（m、2H）、7.56〜7.49（m、1H）、7.45〜7.38（m、1H）、7.27〜7.16（m、4H）、6.72〜6.59（非常に広いs、1H）、6.51〜6.48（広いs、1H）、4.50〜3.40（m、5H）、2.13〜2.08（m、2H）、1.52〜1.48（m、2H）。
【０１３６】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(TFA)（37）
Y=65％；MS：393.0（M+1）；HPLC（条件a、254nm）：98％、室温、3.52分
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.50（非常に広いs、1H、交換可能）、8.15〜8.02（広いs、1H）、7.95〜7.60（m、4H）、7.46〜7.41（m、1H）、7.31〜7.25（m、1H）、6.45（広いs、1H）、3.70〜3.50（m、2H）、3.48〜2.28（m、4H）、2.23〜2.17（m、2H）、1.92〜1.84（m、4H）。
【０１３７】
CHNの分析：C20H20N6O1S：計算値：Cが51.80％、Hが4.23％、Nが16.47％；実際の値：Cが51.59％、Hが4.26％、Nが16.16％。
【０１３８】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(ジTFA)（38）
Y=11％；MS：353.2（M+1）；HPLC（条件a、272nm）：96％、室温、2.88分
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.30（非常に広いs、1H、交換可能）、8.50〜8.25（広いs、2H）、7.92（d、J=7.91Hz、1H）、7.72〜7.68（m、2H）、7.43〜7.37（m、1H）、7.27〜7.21（m、1H）、6.46（d、J=6.8Hz、1H）、4.00〜3.65（m、2H）、3.22（s、3H）、3.10〜2.85（m、2H）、2.63〜2.51（m、3H）、2.10〜1.80（m、2H）。
【０１３９】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(トリTFA塩)（39）
Y=65.2％；MS：408.0（M+1）；HPLC（条件a、272nm）：99.2％、室温、2.67分1H-NMR（DMSO-d6）δ7.94〜7.91（m、2H）、7.74（d、J=7.92Hz、1H）、7.56（広いd、1H）、7.43〜7.38（m、1H）、7.27〜7.22（m、1H）、6.40（d、J=7.17Hz、1H）、4.95〜4.05（m、1H）、3.71〜3.60（m、2H）、3.54〜3.15（m、4H）、3.02〜2.86（m、4H）、2.75（s、3H）、2.03〜1.91（m、2H）。
【０１４０】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[3-モルフォリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(ジTFA塩)（40）
Y=73.9％；MS：408.2（M+1）；HPLC（条件a、272nm）：99.6％、室温、2.77分1H-NMR（DMSO-d6）δ9.66（広いs、1H）、7.94（d、J=7.91Hz、1H）、7.86（広いs、1H）、7.73（d、J=7.91Hz、1H）、7.55（広いd、1H）、7.43〜7.38（m、1H）、7.27〜7.22（m、1H）、6.40（d、J=7.17Hz、1H）、4.15〜3.52（m、7H[6+1]）、3.49〜3.38（m、2H）、3.29〜3.19（m、2H）、3.16〜3.00（m、2H）、2.15〜2.01（m、2H）。
【０１４１】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（41）
Y=58.8％；MS：376.0（M+1）；HPLC（条件a、272nm）：99.3％、室温、3.09分1H-NMR（DMSO-d6）δ11.20（非常に広いs、1H）、9.00（s、1H）、7.90（広いs、1H）、7.78〜7.72（m、2H）、7.58〜7.54（m、2H）、7.43〜7.38（m、1H）、7.27〜7.22（m、1H）、6.41（d、J=7.17Hz、1H）、4.60〜4.10（m、1H）、3.93〜3.85（m、2H）、3.83（s、3H）、3.11〜3.02（m、2H）。
【０１４２】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（42）
Y=60.6％；MS：411.0（M+1）；HPLC（条件a、272nm）：99.9％、室温、4.94分1H-NMR（DMSO-d6）δ11.25（非常に広いs、1H）、10.98（s、1H）、7.92〜7.79（m、1H）、7.71（d、J=7.92Hz、1H）、7.63〜7.57（m、2H）、7.42〜7.37（m、3H）、7.28（広いd、1H）、7.21〜7.16（m、1H）、7.10〜7.05（m、1H）、6.97〜6.92（m、1H）、6.44（d、J=7.17Hz、1H）、4.60〜3.70（m、3H[2+1]）、3.12（t、J=7.15Hz、2H）。
【０１４３】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（43）
Y=76％；融点258〜261℃；MS：388.0（M+1）；HPLC（条件a、272nm）：98.8％、室温、4.00分
1H-NMR（DMSO-d6）δ9.25（広いs、1H）、7.75〜7.69（m、2H）、7.59（広いd、1H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.29〜7.24（m、1H）、7.12（d、J=8.29Hz、1H）、6.74（d、J=8.29Hz、1H）、6.43（d、J=6.78Hz、1H）、3.89〜3.71（m、2H）、2.90〜2.85（m、2H）。
【０１４４】
第3ブチル({4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル}アミノ)アセテート(TFA塩)（44）
Y=72％；MS：382.0（M+1）；HPLC（条件a、272nm）：98.2％、室温、4.37分
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.30（非常に広いs、1H、交換可能）、7.92（広いs、1H、交換可能）、7.82（d、J=7.54Hz、1H）、7.75（d、J=8.23Hz、1H）、7.61（広いd、1H）、7.46〜7.39（m、1H）、7.32〜7.26（m、1H）、6.45（d、J=6.78Hz、1H）、4.50〜3.80（m、2H）、1.40（s、9H）。
【０１４５】
{2-[(3-アミノプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル}(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル(ジTFA)（45）
Y=62％；MS：325.0（M+1）；HPLC（条件a、382nm）：90.0％、室温、2.67分
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.60（非常に広いs、1H、交換可能）、7.99（広いs、1H、交換可能）、7.90（d、J=7.92Hz、1H）、7.75〜7.49（m、3H）、7.44〜7.37（m、1H）、7.27〜7.22（m、1H）、6.39（d、J=7.16Hz、1H）、5.50〜4.00（m、3H、交換可能）、3.80〜3.5（m、2H）、3.00〜2.80（m、2H）、2.10〜1.80（m、2H）。
【０１４６】
{2-[(2-アミノエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル(ジTFA)（46）
Y=86％；MS：311.0（M+1）；HPLC（条件a、382nm）：95％、室温、2.64分
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.60（非常に広いs、1H、交換可能）、7.95〜7.86（m、3H）、7.73（d、J=7.91Hz、1H）、7.59（広いd、1H）、7.43〜7.37（m、1H）、7.28〜7.22（m、1H）、6.43（d、J=7.16Hz、1H）、5.50〜4.00（m、3H、交換可能）、3.90〜3.70（m、2H）、3.25〜3.10（m、2H）。
【０１４７】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(ジTFA塩)（47）
Y=54％；融点204〜205℃；MS：353.0（M+1）；HPLC（条件a、272nm）：98％、室温、2.75分
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.4（非常に広いs、1H）、9.43（s、1H）、7.94（d、J=7.91Hz、1H）、7.90（広いs、1H）、7.73（d、J=7.91Hz、1H）、7.55（広いd、1H）、7.43〜7.37（m、1H）、7.27〜7.22（m、1H）、6.39（d、J=7.14Hz、1H）、4.80〜4.00（m、1H）、3.71〜3.60（m、2H）、3.24〜3.13（m、2H）、2.78（d、J=4.14Hz、6H）、2.11〜1.99（m、2H）。
【０１４８】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(ジTFA塩)（48）
Y=12％；融点228〜230℃；MS：379.0（M+1）；HPLC（条件a、270nm）：99.9％、室温、2.84分
1H-NMR（DMSO-d6）δ9.18（広いs、1H）、7.89〜7.87（m、2H）、7.74（d、J=7.91Hz、1H）、7.62（広いs、1H）、7.44〜7.39（m、1H）、7.29〜7.24（m、1H）、6.45（d、J=7.17Hz、1H）、5.25〜4.30（m、1H）、4.05〜3.93（m、2H）、3.63〜3.50（m、2H）、3.48〜3.37（m、2H）、3.07〜2.92（m、2H）、1.90〜1.30（m、6H）。
【０１４９】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(ジTFA塩)（49）
Y=46％；融点219〜220℃；MS：376.0（M+1）；HPLC（条件a、270nm）：99.8％、室温、2.73分
1H-NMR（DMSO-d6）δ14.15（広いs、1H）、9.03（s、1H）、7.83（広いs、1H）、7.74〜7.64（m、3H）、7.54（広いd、1H）、7.41〜7.36（m、1H）、7.24〜7.18（m、1H）、6.41（d、J=7.14Hz、1H）、4.50〜3.88（m、3H）、3.78（s、3H）、3.10〜3.05（m、2H）。
【０１５０】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル（50）
Y=78％；MS：358.0（M+1）；HPLC（条件a、254nm）：99.2％、室温、4.40分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.30（広いt、1H）、7.84（d、J=7.53Hz、1H）、7.71（d、J=7.91Hz、1H）、7.65（広いd、1H）、7.46〜7.34（m、5H）、7.28〜7.22（m、2H）、6.47（d、J=7.14Hz、1H）、5.2〜4.5（m、1H）、4.86（広いd、2H）。
【０１５１】
イソプロピル-3-({4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル}アミノ)プロパノエート（51）
Y=5％；MS：382.0（M+1）；HPLC（条件a、254nm）：98％、室温、5.66分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.56（広いd、1H）、7.97（d、J=7.16Hz、1H）、7.91（d、J=6.40Hz、1H）、7.81（d、J=7.91Hz、1H）、7.46〜7.40（m、1H）、7.33〜7.26（m、1H）、5.03〜4.94（m、1H）、4.68〜4.64（m、2H）、4.10〜4.03（m、2H）、1.29（d、J=6.40Hz、6H）。
【０１５２】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル（52）
Y=44％；MS：326.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99％、室温、3.26分
1H-NMR（DMSO-d6）δ10.81（広いs、1H、交換可能）、7.84（d、J=7.54Hz、1H）、7.71（d、J=8.29Hz、1H）、7.49（広いs、1H、交換可能）、7.43〜7.32（m、2H）、7.21〜7.15（m、1H）、6.32（d、J=7.20Hz、1H）、4.65〜4.50（広いs、1H、交換可能）、3.80〜3.50（m、4H）、1.90〜1.70（m、2H）。
【０１５３】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(ジTFA塩)（53）
Y=46％；MS：359.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99.7％、室温、2.56分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.87（s、1H）、8.64（d、J=4.9Hz、1H）、8.29〜8.26（m、2H）、7.84〜7.63（m、4H）、7.41〜7.36（m、1H）、7.25〜7.20（m、1H）、6.46（d、J=7.16Hz、1H）、4.97（広いd、2H）。
【０１５４】
(2-アミノピリミジン-4-イル)(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル（54）
エタノール（10ml）に2Mのアンモニアを溶かした溶液に化合物1（0.1g、0.35ミリモル）を入れた懸濁液をパー容器内で3時間にわたって150℃に加熱した。この溶液を室温まで冷却し、形成された黄色の沈殿物を濾過して分離し、次いでエタノール／水（1：1）で、さらに水で完全に洗浄した。沈殿物を真空中で40℃にて乾燥させたところ、表題の化合物が黄色い粉末として48mg（51％）得られた。MS：268.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）95％、室温、3.20分
1H-NMR（DMSO-d6）δ10.92（広いs、1H、交換可能）、7.79（d、J=7.16Hz、1H）、7.70（d、J=7.01Hz、1H）、7.42〜7.15（m、5H）、6.34（d、J=7.54Hz、1H）。
【０１５５】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(ジTFA塩)（55）
Y=46.5％；MS：359.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99％、室温、2.55分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.77（d、J=6.4Hz、1H）、8.33（広いt、1H）、7.95〜7.93（広いd、2H）、7.79（d、J=7.54Hz、1H）、7.69〜7.62（m、2H）、7.39〜7.34（m、1H）、7.24〜7.19（m、1H）、6.43（d、J=7.17Hz、1H）、5.05（広いd、2H）、5.6〜4.4（広いs、1H）。
【０１５６】
第3ブチル-4-[2-({4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]フェニルカルバメート（56）
Y=75％；MS：487.2（M+1）；HPLC（条件d、最大プロット）98％、室温、6.30分
1H-NMR（DMSO-d6）δ10.86（s、1H）、9.28（s、1H）、7.72（d、J=7.91Hz、1H）、7.68（d、J=7.54Hz、1H）、7.51（広いt、1H）、7.44〜7.34（m、4H）、7.22〜7.15（m、3H）、6.33（d、J=7.53Hz、1H）、3.88〜3.78（m、2H）、2.94〜2.89（m、2H）、1.47（s、9H）。
【０１５７】
(2-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル(ジTFA塩)（57）
Y=73％（塩）；MS：387.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）98.3％、室温、3.02分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.93（広いd、1H）、7.75〜7.66（m、2H）、7.55（広いd、1H）、7.43〜7.36（m、3H）、7.26〜7.17（m、3H）、6.40（d、J=7.16Hz、1H）、4.9〜4.2（非常に広いs、1H）、3.94〜3.82（m、2H）、2.99（t、J=7.16Hz、2H）。
【０１５８】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（58）
Y=75％；MS：432.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99％、室温、4.26分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.85（広いt、1H）、7.76〜7.68（m、3H）、7.47〜7.42（m、1H）、7.31〜7.26（m、1H）、6.92〜6.89（m、2H）、6.84〜6.81（m、1H）、6.47（d、J=6.78Hz、1H）、5.4〜4.7（非常に広いs、1H）、3.95〜3.83（m、2H）、3.73（s、3H）、3.67（s、3H）、2.93（t、J=7.16Hz、2H）。
【０１５９】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3-メトキシフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（59）
Y=76％；MS：402.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99.9％、室温、4.59分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.82（広いt、1H）、7.75〜7.69（m、2H）、7.62（広いd、1H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.30〜7.24（m、2H）、6.92〜6.83（m、3H）、6.45（d、J=7.16Hz、1H）、4.2〜3.65（m、3H）、3.72（s、3H）、2.97（t、J=7.16Hz、2H）。
【０１６０】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（60）
Y=76％；MS：390.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99.7％、室温、4.41分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.88（広いt、1H）、7.75〜7.68（m、2H）、7.60（広いd、1H）、7.45〜7.40（m、2H）、7.33〜7.16（m、4H）、6.44（d、J=7.17Hz、1H）、4.20〜3.60（m、3H）、3.04（t、J=7.14Hz、2H）。
【０１６１】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル（61）
Y=84％；MS：440.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99.3％、室温、4.79分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.89（広いt、1H）、7.75〜7.54（m、7H）、7.46〜7.41（m、1H）、7.29〜7.24（m、1H）、6.45（d、J=7.14Hz、1H）、4.45〜3.70（m、3H）、3.11（t、J=6.78Hz、2H）。
【０１６２】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(TFA)（62）
Y=47％（塩）；MS：386.0（M-1）；HPLC（条件c、最大プロット）99％、室温、3.87分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.83（広いt、1H）、7.75〜7.57（m、3H）、7.50〜7.24（8m、9H）、6.42（d、J=7.14Hz、1H）、4.90（広いt、1H）、4.48〜3.75（m、1H）、3.68〜3.53（m、2H）。
【０１６３】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル（63）
Y=89％；MS：456.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）97.8％、室温、3.78分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.29〜8.19（m、1H）、8.00（広いt、1H）、7.87（d、J=7.54Hz、1H）、7.77〜7.72（m、3H）、7.48〜7.43（m、1H）、7.32〜7.27（m、1H）、6.70〜6.58（m、2H）、6.50（d、J=6.78Hz、1H）、4.65〜3.60（m、5H）。
【０１６４】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(TFA)（64）
Y=70％（塩）；MS：406.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99.7％、室温、4.91分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.85〜7.73（m、3H）、7.60（広いd、1H）、7.41〜7.24（m、7H）、6.44（d、J=7.17Hz、1H）、3.98〜3.50（m、3H）、3.04〜2.99（m、2H）。
【０１６５】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(TFA)（65）
Y=56％（塩）；MS：440.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99.6％、室温、5.15分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.75〜7.73（m、3H）、7.62〜7.58（m、3H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.33〜7.25（m、2H）、6.44（d、J=7.17Hz、1H）、4.20〜3.60（m、3H）、3.01（t、J=6.78Hz、2H）。
【０１６６】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(TFA)（66）
Y=69％（塩）；MS：402.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99.6％、室温、4.33分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.75〜7.69（m、3H）、7.61（広いd、1H）、7.40〜7.35（m、1H）、7.24〜7.17（m、3H）、6.86（d、J=8.28Hz、2H）、6.38（d、J=7.16Hz、1H）、4.15〜3.65（m、3H）、3.69（s、3H）、2.9〜2.85（m、2H）。
【０１６７】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(TFA)（67）
Y=72％（塩）；MS：386.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）100％、室温、4.66分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.87（広いt、1H）、7.76〜7.67（m、3H）、7.47〜7.42（m、1H）、7.32〜7.27（m、1H）、7.23〜7.14（m、4H）、6.47（d、J=7.14Hz、1H）、4.20〜3.55（m、3H）、2.98〜2.93（m、2H）、2.30（s、3H）。
【０１６８】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(TFA)（68）
Y=34％（塩）；MS：390.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）98.4％、室温、4.72分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.90〜7.67（m、3H）、7.57（広いd、1H）、7.44〜7.36（m、2H）、7.27〜7.16（m、3H）、7.12〜7.06（m、1H）、6.42（d、J=7.14Hz、1H）、4.50〜3.70（m、3H）、3.05〜3.003（m、2H）。
【０１６９】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（69）
Y=71％；MS：464.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）98％、室温、5.34分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.80〜7.68（m、3H）、7.60（広いd、1H）、7.44〜7.33（m、5H）、7.25〜7.21（m、1H）、7.15〜7.10（m、1H）、6.99〜6.95（m、4H）、6.43（d、J=6.78Hz、1H）、4.0〜3.40（m、3H）、2.99（t、J=6.78Hz、2H）。
【０１７０】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(2-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（70）
Y=55％；MS：464.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）98％、室温、5.29分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.88（広いt、1H）、7.73（d、J=7.92Hz、1H）、7.64（広いd、1H）、7.58（広いd、1H）、7.49〜7.39（m、2H）、7.32〜7.17（m、5H）、7.06〜6.91（m、1H）、6.88〜6.85（m、3H）、6.42（d、J=6.78Hz、1H）、4.22〜3.60（m、3H）、3.01（t、J=6.78Hz、2H）。
【０１７１】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（71）
Y=96％；MS：450.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99.6％、室温、5.01分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.81〜7.68（m、3H）、7.60（広いd、1H）、7.53（d、J=8.28Hz、2H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.30〜7.25（m、3H）、6.43（d、J=7.16Hz、1H）、4.12〜3.55（m、3H）、3.01〜2.96（m、2H）。
【０１７２】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（72）
Y=73％；MS：389.8（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99.6％、室温、4.72分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.75〜7.70（m、3H）、7.59（広いd、1H）、7.45〜7.34（m、3H）、7.29〜7.24（m、1H）、7.20〜7.14（m、2H）、6.43（d、J=7.17Hz、1H）、4.32〜3.65（m、3H[2+1]）、2.99（t、J=7.16Hz、2H）。
【０１７３】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-[1,1'-ビフェニル]-4-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル（73）
Y=24％；MS：448.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）97.8％、室温、5.08分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.00〜7.63（m、7H）、7.49〜7.33（m、6H）、7.26〜7.21（m、1H）、6.44（d、J=6.78Hz、1H）、4.15〜3.40（m、3H[2+1]）、3.20〜3.08（m、2H）。
【０１７４】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(2-{4-[ヒドロキシ(オキシド)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル（74）
Y=33.8％；MS：417.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）98.7％、室温、4.21分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.21（d、J=8.66Hz、2H）、7.88（広いt、1H）、7.75〜7.68（m、2H）、7.61（d、J=8.66Hz、2H）、7.54（広いd、1H）、7.42〜7.37（m、1H）、7.26〜7.21（m、1H）、6.41（d、J=7.17Hz、1H）、3.85〜3.70（m、2H）、3.55〜3.10（m、1H）、3.18〜3.14（m、2H）。
【０１７５】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（75）
Y=77.6％；MS：361.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99.4％、室温、2.79分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.59（s、1H）、8.09（s、1H）、7.93（d、J=7.54Hz、1H）、7.75（d、J=7.91Hz、1H）、7.67（広いd、1H）、7.48〜7.43（m、1H）、7.33〜7.28（m、1H）、6.51（d、J=7.16Hz、1H）、5.05〜4.25（m、3H[2+1]）、4.10〜3.98（m、2H）。
【０１７６】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（76）
Y=70％；MS：374.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）94.8％、室温、3.40分
1H-NMR（DMSO-d6）δ7.95（d、J=7.91Hz、1H）、7.78〜7.73（m、2H）、7.62（広いd、1H）、7.46〜7.43（m、2H）、7.31〜7.26（m、1H）、6.45（d、J=7.17Hz、1H）、6.22（s、1H）、4.30〜3.85（m、3H）、3.62〜3.48（m、2H）、2.21〜2.06（m、2H）。
【０１７７】
4-[2-({4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド（77）
Y=80％；MS：449.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99％、室温、3.28分
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.20（非常に広いs、1H、交換可能）、7.81〜7.65（m、5H）、7.57〜7.50（m、3H）、7.44〜7.22（m、4H）、6.43（d、J=6.78Hz、1H）、4.10〜3.80（m、2H）、3.20〜3.00（m、2H）。
【０１７８】
{2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル(ジTFA)（78）
Y=30％；MS：441.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）96％、室温、3.39分
1H-NMR（DMSO-d6）δ11.20（非常に広いs、1H、交換可能）、8.77（d、J=1.88Hz、1H）、8.70〜8.67（m、1H）、8.24（d、J=7.91Hz、1H）、8.02〜7.94（m、2H）、7.81〜7.75（m、2H）、7.52〜7.48（m、2H）、6.39（d、J=7.14Hz、1H）、4.10〜3.85（m、2H）、3.30〜3.00（m、2H）。
【０１７９】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(1H-テトラアゾール-5-イルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(TFA)（79）
Y=31％；MS：447.8（M-1）；HPLC（条件c、最大プロット）99％、室温、2.60分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.40〜8.29（広いd、1H、交換可能）、7.78〜7.60（m、4H）、7.41〜7.36（m、1H）、7.27〜7.21（m、1H）、6.47（d、J=6.78Hz、1H）、5.25〜5.05（m、2H）。
【０１８０】
実施例3：1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル（80）の調製
ドライDMA（1ml）にNaH（油中に60％、0.056g、1.4ミリモル）を入れた懸濁液に、ドライDMA（1ml）にベンジルアルコール（0.07ml、0.7ミリモル）を溶かした溶液を添加し、この懸濁液を不活性雰囲気中で室温にて1時間撹拌した。DMA（1ml）に化合物1を溶かした溶液を一滴ずつ添加し、不活性雰囲気中で撹拌を続けながら懸濁液を100℃まで加熱した。この反応の温度を下げ、水+NaCl飽和水溶液（最終的には15mlまでの量）を添加して反応を停止させた。2時間にわたって4℃にした後、形成された沈殿物を濾過して分離し、中性のpHになるまで水洗した。得られた固形物をアセトニトリルの中で還流し、室温まで冷やし、濾過して分離し、アセトニトリル（3X）で洗浄した。残留物を真空中で40℃にて乾燥させたところ、表題の化合物が黄色い粉末として0.082g（33％）得られた。融点196〜198℃、MS：359.0（M+1）；HPLC（条件a、262nm）：99％、室温、4.99分；1H-NMR（DMSO-d6）δ12.74（広いs、1H、交換可能）、7.95（d、J=7.53Hz、1H）、7.76〜7.72（m、2H）、7.62〜7.54（m、2H）、7.50〜7.32（m、4H）、7.29〜7.19（m、1H）、6.74〜6.61（広いd、1H）、5.68（s、2H）。
【０１８１】
上に説明した実施例3の方法を利用し、適切な出発材料と試薬を用いることにより、化学式IIIで表わされる以下のベンザゾール誘導体をさらに得ることができた。
【０１８２】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(4-ピリジン-3-イルベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル（81）
Y=20％；MS：436.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）97％、室温、3.43分
1H-NMR（DMSO-d6）δ9.05（d、J=1.9Hz、1H）、8.71〜8.68（広いd、1H）、8.42〜8.38（m、1H）、7.98〜7.84（m、4H）、7.75〜7.70（m、4H）、7.45〜7.39（m、1H）、7.29〜7.23（m、1H）、6.71（広いd、1H）、5.77（s、2H）、5.15〜3.50（m、1H）。
【０１８３】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル(TFA)（82）
Y=20％；MS：360.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）97.9％、室温、2.91分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.77（dd、J=6.41Hz、1.51Hz、2H）、8.01（広いd、1H）、7.94（d、J=7.91Hz、1H）、7.86（d、J=6.41Hz、2H）、7.70（d、J=7.91Hz、1H）、7.46〜7.40（m、1H）、7.30〜7.25（m、1H）、6.79（広いd、1H）、5.86（s、2H）、5.15〜3.80（m、1H）。
【０１８４】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル(TFA)（83）
Y=42％（塩）；MS：360.0（M+1）；HPLC（条件c、254nm）：96％、室温、3.30分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.66（d、J=4.9Hz、1H）、7.97〜7.88（m、3H）、7.74〜7.64（m、2H）、7.46〜7.39（m、2H）、7.28〜7.23（m、1H）、6.74（d、J=6.03Hz、1H）、5.76（s、2H）。
【０１８５】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(3-ピリジン-2-イルプロポキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル(TFA)（84）
Y=33％（塩）；MS：386.0（M-1）；HPLC（条件c、最大プロット）88％、室温、2.93分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.98（d、J=5.27Hz、1H）、8.20〜8.15（m、1H）、7.91（d、J=7.54Hz、1H）、7.76〜7.74（m、3H）、7.62〜7.58（m、1H）、7.45〜7.38（m、1H）、7.30〜7.25（m、1H）、6.66（d、J=6.41Hz、1H）、4.69（t、J=6.03Hz、2H）、3.12（t、J=7.54Hz、2H）、2.35〜2.27（m、2H）。
【０１８６】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル（85）
Y=61％；MS：387.0（M-1）；HPLC（条件d、最大プロット）98％、室温、5.74分
1H-NMR（DMSO-d6）δ12.69（広いs、1H、交換可能）、7.92（d、J=7.54Hz、1H）、7.77〜7.70（m、2H）、7.50（d、J=8.66Hz、2H）、7.41〜7.55（m、1H）、7.24〜7.18（m、1H）、6.98（d、J=8.67Hz、2H）、6.63（d、J=6.4Hz、1H）、5.60（s、2H）、3.76（s、3H）。
【０１８７】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(ピリジン-3-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル(TFA)（86）
Y=65％（塩）；MS：357.8（M-1）；HPLC（条件c、最大プロット）99％、室温、2.86分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.91（d、J=1.51Hz、1H）、8.71〜8.68（m、1H）、8.23（d、J=7.91Hz、1H）、7.95〜7.93（m、2H）、7.74〜7.65（m、2H）、7.45〜7.40（m、1H）、7.29〜7.24（m、1H）、6.75（d、J=6.39Hz、1H）、5.76（s、3H）、5.9〜5.0（非常に広いs、1H）。
【０１８８】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル（87）
Y=27％；MS：400.8（M-1）；HPLC（条件d、最大プロット）95％、室温、5.79分
1H-NMR（DMSO-d6）δ12.65（広いs、1H、交換可能）、7.82〜7.70（m、3H）、7.42〜7.36（m、1H）、7.30〜7.20（m、3H）、6.90（d、J=8.28Hz、2H）、6.60（d、J=6.4Hz、1H）、4.85〜4.80（m、2H）、3.73（s、3H）、3.12〜3.07（m、2H）。
【０１８９】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメトキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル（88）
Y=40％；MS：433.0（M-1）；HPLC（条件c、最大プロット）98％、室温、7.12分
1H-NMR（DMSO-d6）δ12.74（広いs、1H）、7.95〜7.92（m、2H）、7.75〜7.67（m、4H）、7.56〜7.37（m、6H）、7.26〜7.21（m、1H）、6.67（広いd、1H）、5.77（s、2H）。
【０１９０】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(3,4,5-トリメトキシベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル（89）11998
Y=18％；MS：447.0（M-1）；HPLC（条件c、最大プロット）92％、室温、5.24分
1H-NMR（DMSO-d6）δ12.71（広いs、1H）、7.95（d、J=8.18Hz、1H）、7.90〜7.72（m、2H）、7.43〜7.37（m、1H）、7.27〜7.21（m、1H）、6.94（s、2H）、6.67（広いd、1H）、5.59（s、2H）、3.77（s、6H）、3.65（s、3H）。
【０１９１】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル（90）
Y=5％；MS：424.8（M-1）；HPLC（条件c、最大プロット）98％、室温、6.79分1H-NMR（DMSO-d6）δ7.82〜7.72（m、3H）、7.64（d、J=7.91Hz、1H）、7.50〜7.46（m、2H）、7.24〜7.21（m、1H）、7.01〜6.96（m、1H）、6.53〜6.50（広いd、1H）、5.51（s、2H）。
【０１９２】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}オキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル(TFA)（91）
Y=28％；MS：416.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）98％、室温、2.96分
1H-NMR（DMSO-d6）δ9.79（広いs、1H、交換可能）、7.93〜7.90（m、2H）、7.74〜7.39（m、7H）、7.29〜7.23（m、1H）、6.73（d、J=6.11Hz、1H）、5.71（s、2H）、4.30（s、2H）、2.72（s、6H）。
【０１９３】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(1-オキシドピリジン-3-イル)メトキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル（92）12149
Y=16％；MS：374.0（M-1）；HPLC（条件c、最大プロット）90％、室温、2.78分
1H-NMR（DMSO-d6）δ9.95（広いs、1H、交換可能）、7.94〜7.64（m、6H）、7.56〜7.53（m、2H）、7.45〜7.39（m、1H）、7.29〜7.23（m、1H）、6.72（広いd、1H）、5.73（s、2H）、4.35（s、2H）、4.05〜3.00（m、8H）。
【０１９４】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[4-(モルフォリン-4-イルメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(TFA)（93）
Y=20％；MS：458.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99％、室温、2.80分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.47（s、1H）、8.22（d、J=6.03Hz、1H）、7.98〜7.94（m、2H）、7.31（d、J=8.28Hz、1H）、7.62〜7.33（m、3H）、7.30〜7.26（m、1H）、6.82〜6.68（広いd、1H）、5.64（s、2H）。
【０１９５】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル{2-[(4-ピリジン-2-イルベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(TFA)（94）
Y=34％；MS：435.0（M-1）；HPLC（条件c、最大プロット）99％、室温、3.22分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.80（d、J=4.14Hz、1H）、8.24〜7.79（m、10H）、7.55〜7.49（m、2H）、7.39〜7.33（m、1H）、6.82（広いd、1H）、5.89（s、2H）。
【０１９６】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-{[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(TFA)（95）
Y=15％；MS：456.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）97％、室温、3.00分
1H-NMR（DMSO-d6）δ9.27（広いs、1H、交換可能）、7.93〜7.39（m、10H）、7.28〜7.22（m、1H）、6.72（広いd、1H）、5.73（s、2H）、4.28（d、J=4.9Hz、1H）、3.80〜3.20（m、2H）、2.90〜2.78（m、2H）、1.79〜1.27（m、6H）。
【０１９７】
実施例4：1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル（96）の調製
DMSO（7ml）に化合物1（0.300g、1.05ミリモル）を溶かした溶液に、4-メトキシフェノール（0.261g、2.1ミリモル）と炭酸セシウム（1.7g、5.25ミリモル）を添加し、この懸濁液を100℃で8日間にわたって撹拌した。この懸濁液を室温まで下げた後、氷／水の上に注ぎ、生成物をAcOEtを用いて抽出した。有機相を水洗し、次いでブラインで洗浄し、MgSO4の上で乾燥させて濃縮した。この残留物を熱いEtOHの中で砕き、次いで濾過して分離し、真空中で50℃にて一晩乾燥させたところ、表題の化合物が202mg（51％）得られた。
【０１９８】
MS：375.0（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99％、室温、5.21分；1H-NMR（DMSO-d6）δ8.16（広いd、1H）、7.60（d、J=8.29Hz、1H）、7.45〜7.37（m、2H）、7.28〜7.33（m、3H）、7.11〜7.08（m、2H）、6.83（広いd、1H）、3.86（s、3H）。
上に説明した実施例4の方法を利用し、適切な出発材料と試薬を用いることにより、化学式IIIで表わされる以下のベンザゾール誘導体をさらに得ることができた。
【０１９９】
1,3-ベンゾチアゾール-2-イル[2-(4-ブトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル（97）
Y=42％；MS：415.0（M-1）；HPLC（条件c、最大プロット）90％、室温、6.16分11H-NMR（DMSO-d6）δ12.97（広いs、1H、交換可能）、8.20〜8.05（広いd、1H）、7.60〜7.56（広いd、1H）、7.44〜7.34（m、2H）、7.22〜7.16（m、3H）、7.10〜7.05（m、2H）、6.79（d、J=5.65Hz、1H）、4.03（m、2H）、1.75（m、2H）、1.50（m、2H）、0.97（m、3H）。
【０２００】
{2-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]ピリミジン-4-イル}(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトニトリル（98）
Y=8.5％；MS：469.2（M-1）；HPLC（条件c、最大プロット）94.8％、室温、4.10分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.18〜8.10（m、1H）、7.60〜7.52（m、2H）、7.41〜7.36（m、1H）、7.28〜7.10（m、5H）、6.83（広いd、1H）、3.23〜3.17（m、4H）、2.07（s、3H）。
【０２０１】
[2-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル][5-(トリフルオロメチル)1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アセトニトリル（99）
Y=33％；MS：443.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）99％、室温、6.09分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.04〜7.89（m、2H）、7.61〜7.53（m、2H）、7.32（d、J=9.05Hz、2H）、7.12（d、J=9.05Hz、2H）、6.83（d、J=6.40Hz、1H）、3.87（s、3H）。
【０２０２】
実施例5：1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(ピリミジン-4-イル)アセトニトリル（100）
酢酸に化合物1（0.1g、0.35ミリモル）を溶かした溶液に、酢酸ナトリウム（29mg、0.35ミリモル）と、炭に付着させたパラジウム（20mg）とを添加した。この懸濁液を3.5バールの水素雰囲気中で3時間にわたって70℃に加熱した。この懸濁液を室温まで冷却した後、セライトで濾過し、さらに酢酸を蒸発させた。そうやって得られた明るい黄色の粉末を、酢酸エチルと10％の水酸化ナトリウムの水溶液に入れた。3回抽出を行なった後、有機相をブラインで完全に洗浄し、次いでMgSO4の上で乾燥させて凝縮した。分離用HPLCで精製し、真空中で50℃にて乾燥させたところ、表題の化合物が黄色い粉末として12mg（13％）得られた。
MS：253.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）98％、室温、3.35分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.61（s、1H）、8.00〜7.73（m、3H）、7.44〜7.39（m、1H）、7.29〜7.23（m、1H）、6.90（広いd、1H）、3.87（s、3H）。
【０２０３】
実施例6：N-[2-({4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(シアノ)メチル]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]-4-クロロベンズアミド(TFA塩)（101）
DCM/DMF 3/1（4ml）に化合物46（0.1g、0.32ミリモル）を溶かした溶液に、p-クロロベンゾイルクロリド（0.056g、0.32ミリモル）とトリエチルアミン（0.09ml、0.64ミリモル）を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌し、次に40℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、形成された沈殿物を濾過して分離し、次いでDCMで、次に水で洗浄した。アセトニトリル中で再結晶させると、表題の化合物（塩基）が黄色い粉末として98mg（68％）得られた。
【０２０４】
この生成物をDCM/TFA混合物の中に入れた。エーテルの添加によって形成された黄色くてふわふわした固形物を濾過して分離し、エーテル（3×）で洗浄し、次に真空中で40℃にて乾燥させたところ、表題の化合物が黄色い粉末として105mg得られた。
MS：449.2（M+1）；HPLC（条件c、最大プロット）95％、室温、3.99分
1H-NMR（DMSO-d6）δ8.80〜8.75（m、1H）、7.96〜7.41（m、9H）、7.31〜7.25（m、1H）、6.47（d、J=6.78Hz、1H）、4.50〜3.30（m、5H）。
【０２０５】
実施例7：1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(2-メトキシ-4-ピリミジニル)アセトニトリル（102）の調製
ドライMeOH（3ml）に化合物1（0.1g、0.35ミリモル）を入れた懸濁液に、MeONa（0.08g、1.4ミリモル）とEt3N（0.05ml、0.35ミリモル）を添加し、この懸濁液を6日間にわたって60℃にした。得られた固形物を濾過して分離し、濾過物を濃縮してほとんど乾燥した状態にした。得られた残留固形物を中性のpHになるまで水で洗浄し、真空中で40℃にて乾燥させると、表題の化合物が黄色い粉末として44mg（45％）得られた。融点234℃dec.、MS：283（M+1）；HPLC（条件a、262nm）：97％、室温、3.409分；1H-NMR（DMSO-d6）δ7.79（d、J=4.52Hz、1H）、7.78（d、J=7.91Hz、1H）、7.55（d、J=7.91Hz、1H）、7.29〜7.23（m、1H）、7.07〜7.02（m、1H）、6.53（広いd、1H）、4.02（s、3H）。
【０２０６】
実施例8：医薬的製剤の調製
製剤に関する以下の実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示したものであり、本発明がこれだけに限定されるわけではない。
【０２０７】
製剤1  −  錠剤
化学式Iのベンザゾール化合物を乾燥した粉末として、乾燥したゼラチン結合剤と、重量比が約1：2の割合になるよう混合した。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。錠剤プレス機で、この混合物を240〜270mgの錠剤にした（1錠につき、活性ベンザゾール化合物が80〜90mg）。
【０２０８】
製剤2  −  カプセル
化学式Iのベンザゾール化合物を乾燥した粉末として、デンプン希釈剤と、重量比が約1：1の割合になるよう混合した。この混合物を250mgのカプセルにした（1カプセルにつき、活性ベンザゾール化合物が125mg）。
【０２０９】
製剤3  −  液体
化学式Iのベンザゾール化合物（1250mg）、ショ糖（1.75g）、キサンタンゴム（4mg）を混合し、第10番のメッシュU.S.シーブでふるいにかけ、水に微小結晶セルロースとカルボキシメチルセルロース（11：89、50mg）を溶かしてあらかじめ用意してある溶液と混合した。安息香酸ナトリウム（10mg）、香料、着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加した。次に十分な量の水を添加すると、全体量が5mlになった。
【０２１０】
製剤4  −  錠剤
化学式Iのベンザゾール化合物を乾燥した粉末として、乾燥したゼラチン結合剤と、重量比が約1：2の割合になるよう混合した。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。錠剤プレス機で、この混合物を450〜900mgの錠剤にした（1錠につき、活性ベンザゾール化合物が150〜300mg）。
【０２１１】
製剤5  −  注射液
化学式Iのベンザゾール化合物を注射用の無菌緩衝化生理食塩水に溶かし、約5mg/mlの濃縮物にした。
【０２１２】
実施例9：生物学的検査法
当業者であれば、本発明のベンザゾール化合物の活性を調べるのに使用可能なさまざまな検査法を容易に挙げることができよう。以下に示す検査法は、JNKを変化させ、したがってアポトーシスを変化させるための本発明のベンザゾール化合物の安定性を評価した実施例である。
【０２１３】
JNK2と3という酵素のアッセイ：96ウェルのMTTプレートを利用し、JNK2および／またはJNK3のアッセイを、あらかじめ活性化した0.5μgの組み換えGST-JNK3またはGST-JNK2を、ビオチニル化した1μgの組み換えGST-c-Junおよび2μMの33γ-ATP（2nCi/μl）とともに、1つ以上のベンザゾール抑制剤の存在下または不在下で、50mMのトリスHCl、pH8.0；10mMのMgCl2；1mMのジチオトレイトール、100μMのNaVO4を含む50μlの反応容積の中で培養することによって行なった。培養は室温で120分間行ない、培養の停止は、ストレプトアビジンでコーティングされた250μgのSPAビーズ（アマーシャム社）、5mMのEDTA、0.1％のトリトンX-100、50μMのATPを含む溶液200μlをリン酸緩衝化生理食塩水に添加することによって行なった。室温で60分間培養した後、1500×gで5分間遠心分離することによりビーズを沈殿させ、5mMのEDTA、0.1％のトリトンX-100、50μMのATPを含むPBS200μlの中に再び分散させた。このようにしてビーズを沈殿させてから、放射能をシンチレーションβカウンタで測定した。GST-c-Junを、ビオチニル化したGST-1ATF2またはミエリン塩基性タンパク質で置換することにより、このアッセイを利用してあらかじめ活性化したp38とERK MAPキナーゼの抑制度をそれぞれ測定することができる。
【０２１４】
実施例のいくつかの化合物についての代表的な値を以下の表に示す。
【０２１５】
【表１】
0004782344.tif 000018
JNK2とJNK3、p38、ERK2についての値は、IC50（nM）、すなわちターゲット（例えばJNK2または3）の抑制を50％達成するのに必要な量を示している。化合物の番号は、上記の実施例で数字をつけたテスト化合物を表わす。上に示した表から、テスト化合物がJNK2とJNK3の両方に対して、中でもJNK3に対して顕著な効果を有するが、p38とERK2に対しては実質的に効果がなく、したがって極めて選択的な抑制効果をもたらすことが導き出されるであろう。
【０２１６】
化学式Iのテスト化合物は、10μM未満、好ましくは0.1μM未満のJNK3に対して抑制効果（IC50）を示す。
以下に、インビトロとインビボのアッセイを示す。これらアッセイにおいて、JNKを抑制し、アポトーシスを調節する（すなわち抑制する）活性を確認するのに本発明の化合物を用いることができる。
A. 交感神経の培養と生き残りのアッセイ（インビトロ）
ラット新生児（p4）の上頸神経節（SCG）から採取した交感神経をディスパーゼ中で分離し、ラットの尾のコラーゲンでコーティングした48ウェルMTTプレート内に104細胞／cm2の密度で植え、5％のラットの血清、0.75μg/mlのNGF 7S（ベーリンガー・マンハイム社、インディアナポリス、インディアナ州）、105Mのアラビノシンを含むライボビッツ培地で培養した。細胞死は、培養物を、ベンザゾール抑制剤の存在下または不在下で、10μg/mlの抗NGF抗体（ベーリンガー・マンハイム社、インディアナポリス、インディアナ州）を含むがNGFもアラビノシンも含まない培地に暴露することによって、植えてから4日後に引き起こされた。細胞死が誘起されてから24時間後、培養物を0.5mg/mlの3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド（MTT）の中で37℃で1時間にわたって培養することにより、細胞の生存率を測定した。MTTの中で培養した後、細胞をDMSOに再び分散させ、96MTTプレートに移し、590nmでの吸光度を測定することによって細胞の生存率を評価した。このアッセイは、化学式Iの化合物（例えば化合物（1）、（25）、（90））がニューロンを細胞死から救っていることを示す（ニューロンの生存率は80％に達する）。
B. IL-2放出の検出（インビトロ）
ヒト白血病性T細胞系であるジャーカット細胞（アメリカ合衆国基準培養株コレクション#152）を、熱で活性化した10％のFCS、グルタミン、ペンストレップを追加したRPMI1640培地（ジブコ、BRL社）の中で培養した。培地中の細胞懸濁液を希釈して2×106細胞／mlにした。細胞を、さまざまな濃度のテスト化合物（化合物の最終濃度は、10、3、1、0.3、0.1μM）を入れた96ウェル・プレートに植えた（2×105細胞／ウェル）。この混合物を、湿ったCO2雰囲気中で37℃にて30分間培養する。次に細胞を、ネガティブ・コントロールを除くすべてのウェルにおいて、10μlのPMAとイオノマイシン（最終濃度は0.1μMと1μM）で処理した。化合物の入っていないウェルには、10μlのRPMIと2％のDMSO（=最終濃度が0.1％）を添加した。細胞を37℃で24時間培養し、次に上澄みを回収した後（もしその日に使用しない場合には-20℃に凍らせる）、上澄みの中にIL-2が検出されるかどうかを ELISAで調べた。
B1. ELISAによるIL-2の検出（インビトロ）
テスト化合物の存在下または不在下で、PMAとイオノマイシンによって刺激されたジャーカット細胞が培地内に放出したIL-2を、ELISAで調べた。その手順は以下の通りである。
【０２１７】
溶液：
洗浄用緩衝液：PBS-トゥイーン0.05％
希釈剤：PBS-トゥイーン0.05％
基質溶液：クエン酸0.1M/Na2HPO4 0.1M
反応停止溶液：H2SO4 20％
適合した抗体のペア／基準：
R&Dシステムズ社から
B2. モノクローナル抗ヒトIL-2抗体（MAB602）（捕獲）
ビオチニル化された抗ヒトIL-2抗体（BAF202）（検出）
組み換えヒトIL-2（202-IL-010）（基準）
【０２１８】
プレートの用意
5μg/mlとなるようPBSの中に希釈した捕獲抗体100μlを、96ウェルのELISAプレートに移し、室温で一晩培養する。
各ウェルを吸引し、洗浄用緩衝液で3回洗浄する。最後に洗浄した後、プレートを湿らせる。
1. 200μlのPBS-10％FCSで飽和させる。室温で1時間培養する。
2. 洗浄ステップ2を繰り返す。
【０２１９】
検出の手順
1. サンプルまたは基準（2000、1000、500、250、125、62.5、31.25pg/ml）を100μl添加し、室温で2時間培養する。
2. 3回洗浄する。
3. 12.5ng-mlのビオチニル化された抗ヒトIL-2を100μl添加する。
4. 3回洗浄する。
5. 1：10,000の割合にしたストレプトアビジン-HRP（ザイメッド社の#43-4323）を100μl添加する。室温で30分間培養する。
6. 3回洗浄する。
7. 基質溶液（クエン酸／Na2HPO4（1：1）+H2O2 1:2000+OPD）を100μl添加する。室温で20〜30分間培養する。
8. 反応停止溶液を各ウェルに50μl添加する。
9. 570nmで較正されて、450nmにセットされた微量滴定プレート読み取り機を用いて吸光度を測定する。
【０２２０】
この検査によると、化学式Iの化合物（例えば化合物（1）、（10）、（83））は、3μMの濃度にした場合のIL-2の産生が30％以上減少している。したがって、炎症性サイトカインのレベルの低下が、化学式Iの化合物により得られる。
C. c-Junリポーター・アッセイ（インビトロ）
細胞の培養
Hlr c-Jun Hela細胞を、グルコースを豊富に含むDMEMに10％のFCS（シグマ社）、2mMのグルタミン（ジブコ社）、P/S、100μg/mlのハイグロマイシンb、250μg/mlのG418を追加したものの中で培養する。
細胞培養の準備
細胞バンク
細胞は、10％のジメチルスルホキシドを含む培地中に細胞懸濁液が1.8mlとなるようにして低温保管チューブに入れ、液体窒素の中で凍らせて保管する。
【０２２１】
細胞は20代を超えて培養しない。
細胞培養物の解凍
必要に応じて、生きたまま凍結した細胞を、37℃の水浴中でゆっくりと回転させながら半解凍状態になるまで急速に解凍する。次にこの細胞懸濁液を培地10mlに対して添加する。この細胞懸濁液を1200rpmで5分間にわたって遠心分離し、上澄みを除去すると細胞ペレットが培地内に再構成されるので、培地25mlを入れた175cm2のフラスコに添加する。フラスコを5％のCO2雰囲気中で37℃にて培養する。
細胞の継代
80％の集密的単層が得られたとき、細胞を継代培養する。各フラスコの培地を取り除き、単層を10〜15mlのリン酸緩衝性生理食塩水（PBS）で洗浄する。トリプシン-EDTA溶液を細胞単層に添加し、37℃で培養し、細胞が固着しないようにするため定期的に軽く叩く。細胞単層が完全にバラバラになったことは、顕微鏡で確認する。次に細胞を再び10mlの完全培地に分散させ、1200rpmで5分間にわたって遠心分離する。上澄みを捨て、細胞を培地に再び分散させ、175cm2のフラスコの中で1/5に希釈する。
0日目の朝
トランスフェクションのための細胞の準備
すでに説明したようにトリプシンを用いて処理することにより、ほぼ集密な培養物が入ったフラスコから得られた細胞をバラバラにする。細胞を培地に再び分散させ、数を数える。この細胞懸濁液を培地を用いて希釈して約3.5×106細胞／mlとなるようにし、細胞懸濁液1mlを、培地が9ml含まれている210cmの培養皿に入れる。これらの皿を、空気に5％のCO2を混ぜた湿った雰囲気中で37℃にて培養する。
0日目の晩
トランスフェクション
対照  0.2μgのpTK Renilla、5.8μgのpBluescript KS、500μlのOPTIMEM（ジブコ社）、18μlのFugene 6
誘導される側  0.1μgのpMEKK1、0.2μgのpTK Renilla、5.7μgのpBluescript KS、500μlのOPTIMEM（ジブコ社）、18μlのFugene 6、 30分、室温
トランスフェクション混合物を、プレートに入れた細胞に添加する。プレートを、空気に5％のCO2を含んだ湿った雰囲気中で37℃にて一晩培養する。
1日目
ウェルごとに培地を100μl含む96ウェル・プレートを用意する。
【０２２２】
ネガティブ・コントロール（賦形剤）：2μlのDMSOをその100μlに添加する（同じものを3つ作る）。
化合物：2μlのヒットした化合物を含む希釈液をその100μlに添加する（同じものを3つ作る）。
トランスフェクトされた細胞をトリプシンで処理し、12mlの培地に再び分散させる。
【０２２３】
100μlの希釈液を96ウェル・プレートのそれぞれのウェルに添加する。
このプレートを、空気に5％のCO2を含んだ湿った雰囲気中で37℃にて一晩培養する。
ヒットした化合物を含む希釈液
ヒットした化合物の濃度は以下の通りである。
【０２２４】
100％のDMSO中に3、1、0.1mM。
2日目
テスト手順
デュアル-ルシフェラーゼ（登録商標）レポーター・アッセイ・システム（プロメガ社）
培地をプレートから移動させ、細胞を100μlのPBSで2回洗浄する。PLB試薬を添加する前にゆすぎ溶液を完全に取り去る。それぞれの培養ウェルに、1×PLBを5μl入れる。培養プレートを、ゆるやかに揺する／撹拌する揺動プラットフォームまたは環式撹拌装置の上に置き、細胞単層が1×PLBによって完全かつ均等に覆われるようにする。培養プレートを室温で15分間揺する。ライセート20μlを白い不透明なウェル・プレートに移す。光度計を読む。
【０２２５】
−  ルシフェラーゼ・アッセイ試薬IIを50μl注入し、5秒間待ち、10秒間読む。
−  ストップ＆グロ（登録商標）試薬を50μl注入し、5秒間待ち、10秒間読む。
RLUルシフェラーゼ／RLU Renilla*1000をチェックする
この検査結果は、化学式Iのテスト化合物（例えば化合物（33）、（93）、（95））が10μMでJNKの活性を50％以上抑制することを示すものである。したがって、この検査結果は、化学式Iの化合物がアポトーシスをダウンレギュレーションするのに適していることを明らかにしている。
D. マウスにおいてLPSにより誘導される内毒素（インビボ）
化学式IのJNK抑制剤が、LPSによって誘導される炎症性サイトカインのレベルを顕著に低下させる能力は、以下のプロトコルに従って評価することができる。
【０２２６】
LPS（S. アボータス-ガラノス研究所）をオスのC57BL/6に注射して内毒素ショックを誘導した。LPSを注射する15分前には、化合物（0.1、1、10、30mg/kg）またはNaCl（200μM）を静脈内注射した（10ml/kg）。LPSを注射した後、さまざまな時刻に眼窩洞からヘパリンと結合した血液を採取し、その血液を4℃にて9000rpmで10分間遠心分離することにより上澄みを回収し、マウスELISAキット（デュオセットR&D社の参照番号DY485）でIFNγなどのサイトカインの産生を測定した。
E. スナネズミにおける全身性虚血（インビボ）
化学式IのJNK抑制剤が発作時に細胞死を防ぐ能力は、以下のプロトコルに従って評価することができる。
-1-  方法
＊手術
−  麻酔：ハロタンまたはイソフラン（0.5〜4％）。
【０２２７】
−  胃の中身を集め、皮膚を切開する。
−  総頚動脈（左右）を組織から引き離す。
−  ブルドッグ・マイクロクランプを用いて5分間動脈を閉鎖する。
−  手術面を消毒し（ベータジン（登録商標））、皮膚を縫合する（オートクリップ（登録商標）またはミシェルのフック）。
【０２２８】
−  マウスが覚醒するまで加熱ランプのもとに置く。
−  マウスを個別のかごに入れて生活させる。
＊マウスの屠殺
−  虚血の7日後（首の切断またはペントバルビタールの過剰投与）
−  脳のサンプル採取。
＊組織学的パラメータ
−  イソペンタン（-20℃）の中で脳を凍結させる。
【０２２９】
−  クライオミクロトームを用いて海馬をスライスする（20μm）。
−  クレシル・バイオレットおよび／またはTUNEl法を用いて染色する。
−  （海馬のCA1/CA2野における）損傷を評価する。
−  ゲアハルト＆ボーストのスコアの改良版または
−  CA1/CA2内の細胞のカウント。
＊生化学的パラメータ
−  脳構造の顕微解剖。
【０２３０】
−  決定したパラメータ：DNAの断片化、乳酸塩、カルシウムの浸透度。
−  分析方法：ELISA、測色、酵素学、放射線測定。
-2-  処理
−  テスト化合物または賦形剤の投与：再灌流の15分後（虚血から回復後5〜10分）。
【０２３１】
−  標準的プロトコル。
50匹：10匹ずつの5つのグループ（グループA：対照、グループB〜D：3用量分のテスト化合物、グループE：参照化合物（ケタミン3×120mg/kg、ip、またはオロト酸3×300mg/kg、ip））。