(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0004782239.tif 000141
または薬学的に許容できるその塩。
［式中、Ａは、
（ａ）４〜７員カルボシクリル、
（ｂ）４〜７員ヘテロシクリル、
（ｃ）フェニル、および
（ｄ）５〜６員ヘテロアリール環
からなる群から選択される環部分であり、
前記Ａ基の前記４〜７員カルボシクリルおよび４〜７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１または２個のオレフィン結合を含んでいてもよく、前記Ａ基の前記４〜７員カルボシクリルおよび４〜７員複素環それぞれの１または２個の炭素環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−Ｃ（＝ＮＲ４）−からなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の部分とそれぞれ独立に交換されていてもよく、
Ｂは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｋは、ＣＨであり、
各Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＣＲ９）、−ＣＲ７（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ７）Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ２およびＲ３の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、−ＣＦ３であり、
Ｒ７およびＲ８は、−Ｈ、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ７およびＲ８の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１０の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、−Ｈ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝ＮＲ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ１５Ｒ１６、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、−Ｈ、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１３およびＲ１４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１５およびＲ１６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
前記Ｒ１〜Ｒ１４基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルのそれぞれにある１または２個の炭素環原子は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−とそれぞれ独立に交換されていてもよく、
前記Ｒ１〜Ｒ１４基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルのそれぞれにある同じ四価の炭素原子に結合している２個の基は、一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよく、
ｊは、０〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｍは、０〜３の整数である。］
【請求項２】
Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが５〜６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ１が、−Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＣＲ９）、−ＣＲ７（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、および−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ７）Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｒ９基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルがそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルの同じ四価の炭素原子に結合している２個の基が、一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４が、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１３およびＲ１４基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、−ハロ、および−ＯＲ１０からなる群からそれぞれ独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ２およびＲ３の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが１であり、ｎが１である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
部分
【化２】
0004782239.tif 000142
が、以下のものからなる群から選択される部分を表す、請求項１に記載の化合物。
【化３】
0004782239.tif 000143
【請求項１４】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−（４−（１−アミノエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド、
Ｎ−（３−（（２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］アセトアミド、
Ｎ−（３−（（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド、および
Ｎ−（３−（（２−（４−（クロロメチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−（３−（（２−（４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド、
３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸ｔ−ブチル、
３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸、
Ｎ−シクロプロピル−３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、および
Ｎ−（３−（（２−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
２−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
３−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、および
Ｎ−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、または薬学的に許容できるその塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
２−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドギ酸塩、
３−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドギ酸塩、および
Ｎ−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド塩酸塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を含む、癌の治療用医薬組成物。
【請求項１９】
前記癌が、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前記癌の１種または複数の組合せからなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
【化４】
0004782239.tif 000144
の構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２２】
請求項２１の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
【化５】
0004782239.tif 000145
の構造を有する化合物の塩酸塩。
【請求項２４】
請求項２３の化合物の塩酸塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における癌などの異常細胞増殖の治療に有用な新規なスルホニルアミド誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療でのそのような化合物の使用方法、およびそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、そのＤＮＡの一部分が癌遺伝子（すなわち、活性化すると、悪性腫瘍細胞の生成をもたらす遺伝子）に変換されることによって癌性になり得ることが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞トランスフォーメーションを引き起こし得る異常なチロシンキナーゼというタンパク質をコードする。または、正常な腫瘍原性チロシンキナーゼの過剰発現も、時に悪性の表現型となる増殖性障害をもたらし得る。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜にまたがる酵素であり、上皮成長因子などの成長因子のための細胞外結合ドメインと、膜貫通ドメインと、キナーゼとして機能して、タンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、したがって細胞増殖に影響する細胞内部分とを有する。他の受容体チロシンキナーゼとしては、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、およびＶＥＧＦＲが挙げられる。このようなキナーゼは、通常のヒト癌、たとえば、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌などの消化器癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、または膵癌で頻繁に異常発現されることが知られている。多くのヒト癌、たとえば、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、乳房、頭頸部、食道、婦人科系、および甲状腺の腫瘍では、チロシンキナーゼ活性を有する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）が突然変異し、かつ／または過剰発現されることもわかっている。
【０００４】
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であると認識されている。たとえば、チロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチンは、胸腺欠損ヌードマウスにおいて上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現する移植されたヒト乳癌の増殖を選択的に衰えさせるが、ＥＧＦ受容体を発現しない別の癌の増殖に対しては効果がない。したがって、特定の受容体チロシンキナーゼの選択的な阻害剤は、哺乳動物における異常細胞増殖、特に癌の治療に有用である。受容体チロシンキナーゼに加え、特定の非受容体型チロシンキナーゼ、たとえば、ＦＡＫ（局所接着キナーゼ）、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ａｂｌ、またはセリン／スレオニンキナーゼ（たとえばサイクリン依存性キナーゼ）の選択的阻害剤も、哺乳動物における異常細胞増殖、特に癌の治療に有用である。ＦＡＫは、タンパク質チロシンキナーゼ２、ＰＴＫ２としても知られている。
【０００５】
確かな証拠によって、原形質内の非受容体型チロシンキナーゼであるＦＡＫが、細胞−マトリックスシグナル伝達経路において重要な役割を果たすこと（ＣｌａｒｋおよびＢｒｕｇｇｅ、１９９５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２６８巻：２３３〜２３９ページ）、およびその異常な活性化が、腫瘍の転移能の増強と関連付けられること（Ｏｗｅｎｓら、１９９５年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ第５５巻：２７５２〜２７５５ページ）が示唆されている。ＦＡＫは当初、ｖ−Ｓｒｃによって形質転換した細胞中で高度にチロシンリン酸化された１２５ｋＤａのタンパク質として同定された。その後ＦＡＫは、培養細胞とその下にある基層との接点であり、チロシンリン酸化の著しい部位でもある、接着斑に局在するチロシンキナーゼであることがわかった。ＦＡＫは、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）のインテグリンへの結合に応答してリン酸化、すなわち活性化される。最近では、研究によって、ＦＡＫ  ｍＲＮＡレベルの増大と同時に腫瘍が浸潤性にトランスフォームしたこと、および（アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用によって）ＦＡＫの発現を漸減すると、腫瘍細胞のアポトーシスが誘発されること（Ｘｕら、１９９６年、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆ．第７巻：４１３〜４１８ページ）が実証されている。ＦＡＫは、大部分の組織タイプで発現されることに加え、大部分のヒト癌、特に浸潤性の高い転移においてより高いレベルで見出される。
【０００６】
スチレン誘導体などの様々な化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することがわかっている。５件の欧州特許公開、すなわちＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）は、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体が、そのチロシンキナーゼ阻害特性によって生じる抗癌特性を有するとしている。
【０００７】
また、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）、は、異常細胞増殖の阻害に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、特定のビス単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。さらに、以下の公開リストも、場合によりチロシンキナーゼ阻害剤として使用することができるビス単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に関するものである。ＷＯ０３／０３０９０９、ＷＯ０３／０３２９９７、米国特許出願公開第２００３／０１８１４７４号、米国特許出願公開第２００３／０１６２８０２号、米国特許第５，８６３，９２４号、ＷＯ０３／０７８４０４、米国特許第４，５０７１４６号、ＷＯ９９／４１２５３、ＷＯ０１／７２７４４、ＷＯ０２／４８１３３、米国特許出願公開第２００２／１５６０８７号、ＷＯ０２／１０２７８３、およびＷＯ０３／０６３７９４。
【０００８】
米国特許出願公開第２００４０２２０１７７号は、キナーゼ阻害剤、より詳細にはＦＡＫの阻害剤である幅広い部類の新規なピリミジン誘導体に関するものである。さらに、米国特許第７，１０７，３３５号は、より具体的に、チロシンキナーゼ阻害剤、より詳細にはＦＡＫ阻害剤であるピリミジン誘導体のサブセット、すなわち、５−アミノオキシインドールを有するピリミジン誘導体に関するものである。こうした化合物は、異常細胞増殖の治療に有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、哺乳動物における癌などの異常細胞増殖の治療に有用な特定の受容体型および非受容体型チロシンキナーゼのさらなる選択的阻害剤が求められている。本発明は、キナーゼ阻害剤であり、非受容体型チロシンキナーゼ、ＦＡＫ、Ａｕｒｏｒａ（たとえば、Ａｕｒｏｒａ−１およびＡｕｒｏｒａ−２）、Ｐｙｋ、ＨｇＫの阻害剤であり、異常細胞増殖の治療に有用な新規なスルホニルアミド誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１１】
【化１】
0004782239.tif 000002
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
［式中、Ａは、
（ａ）４〜７員カルボシクリル、
（ｂ）４〜７員ヘテロシクリル、
（ｃ）フェニル、および
（ｄ）５〜６員ヘテロアリール環
からなる群から選択される環部分であり、
前記Ａ基の前記４〜７員カルボシクリルおよび４〜７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１または２個のオレフィン結合を含んでいてもよく、前記Ａ基の前記４〜７員カルボシクリルおよび４〜７員複素環それぞれの１または２個の炭素環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−Ｃ（＝ＮＲ４）−からなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の部分とそれぞれ独立に交換されていてもよく、
Ｂは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｋは、ＣＨ、Ｃ（ＮＨ２）、またはＮであり、
各Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＣＲ９）、−ＣＲ７（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ７）Ｒ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ２およびＲ３の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、−ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｒ６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、−Ｈ、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ７およびＲ８の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１０の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、−Ｈ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝ＮＲ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ１５Ｒ１６、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｈ、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１３およびＲ１４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１５およびＲ１６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
前記Ｒ１〜Ｒ１４基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルのそれぞれにある１または２個の炭素環原子は、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−と交換されていてもよく、
前記Ｒ１〜Ｒ１４基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルのそれぞれにある同じ四価の炭素原子に結合している２個の基は、一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよく、
ｊは、０〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｍは、０〜３の整数である。］
【００１２】
一実施形態では、本発明は、Ａが４〜７員カルボシクリルであり、前記カルボシクリルが１または２個のオレフィン結合を追加として含んでいてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンテンジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、およびシクロヘプタジエニルからなる群から選択される４〜７員カルボシクリルである式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、Ａが４〜７員ヘテロシクリルであり、前記４〜７員ヘテロシクリルが１または２個のオレフィン結合を追加として含んでいてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、Ａが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｙｎｙｌ）、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル（ｔｅｔｒａｄｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオペニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｅｎｙｌ）、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピリアニル（ｔｈｉｏｐｙｒｉａｎｙｌ）、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、ジヒロオキセピニル（ｄｉｈｙｒｏｏｘｅｐｉｎｙｌ）、テトラヒドロオキセピニル、オキセパニル、ジヒロチエピニル（ｄｉｈｙｒｏｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）、テトラヒドロチエピニル、およびチエパニルからなる群から選択される４〜７員ヘテロシクリルである式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、Ａがフェニルである式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、Ａが５〜６員ヘテロアリールである式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、Ａが、フラニル、ピロリル、チオペニル（ｔｈｉｏｐｅｎｙｌ）、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾイル（ｏｘａｚｏｙｌ）、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、およびベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾールからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールである式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、各Ｒ１が、−Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＣＲ９）、−ＣＲ７（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、および−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ７）Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１である式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１であり、Ｒ１１が、−Ｈ、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ１１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、Ｒ１０が１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｒ９基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルがそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルの同じ四価の炭素原子に結合している２個の基が、一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、および−ＣＦ３からなる群から選択される基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−ＮＲ１３Ｒ１４である式Ｉの化合物に関する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４が、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１３およびＲ１４基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４が、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１３およびＲ１４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、前記Ｒ１３およびＲ１４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール任意選択置換基がそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４が、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１３およびＲ１４の前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールがそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルからなる群から選択され、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｒ９の前記−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ８である式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８が、−Ｈ、−ＣＦ３、および−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１からなる群からそれぞれ独立に選択される式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ７およびＲ８の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９である式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ７が、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ７の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ７が、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ７の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が、−Ｈおよび−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１からなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルが１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの同じ四価の炭素原子に結合している２個の基が一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝ＮＲ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ１２基で置換されている式Ｉの化合物に関する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ１２基で置換されている式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ１２基で置換されており、前記Ｒ１２の前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルがそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ１２基で置換されており、前記Ｒ１２の前記−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールがそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ１が、Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、および−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３からなる群から選択される基でそれぞれ独立に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ１が、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１の前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｒ１の前記−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルが１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ１が、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１部分の前記−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールがそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４である式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、−ハロ、および−ＯＲ１０からなる群からそれぞれ独立に選択される式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ２およびＲ３の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ２およびＲ３の前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ２およびＲ３の前記−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、部分
【００６１】
【化２】
0004782239.tif 000003
が、以下のものからなる群から選択される部分を表す式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
【化３】
0004782239.tif 000004
【００６３】
一実施形態では、本発明は、Ｒ６が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１−ＮＯ２、−ＣＮ、および−ＣＦ３からなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、および−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニルからなる群から選択され、前記Ｒ６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が−ＣＦ３である式Ｉの化合物に関する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルからなる群から選択され、前記Ｒ６の前記−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｒ６の前記−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
一実施形態では、本発明は、ＫがＣＨである式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、ＫがＣ（ＮＨ２）である式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、ＫがＮである式Ｉの化合物に関する。
【００７１】
一実施形態では、本発明は、ｍが１である式Ｉの化合物に関する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、ｍが０である式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、ｎが１である式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、ｎが２である式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、ｎが３である式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、ＫがＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ６が−ＣＦ３である式Ｉの化合物に関する。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、ＫがＣＨであり、ｎが２であり、Ｒ６が−ＣＦ３である式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
本発明はまた、式Ｉａの化合物
【００７９】
【化４】
0004782239.tif 000005
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
式中、Ａはフェニルであり、
Ｂは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｋは、ＣＨ、Ｃ（ＮＨ２）、またはＮであり、
各Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＣＲ９）、−ＣＲ７（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ７）Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記のＲ１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ２およびＲ３の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、−ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｒ６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、−Ｈ、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ７およびＲ８の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１０の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、−Ｈ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝ＮＲ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ１５Ｒ１６、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｈ、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１３およびＲ１４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１５およびＲ１６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
前記Ｒ１〜Ｒ１４基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルのそれぞれにある１または２個の炭素環原子は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
前記Ｒ１〜Ｒ１４基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルのそれぞれにある同じ四価の炭素原子に結合している２個の基は、一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよく、
ｊは、０〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｍは、０〜３の整数である。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１個のＲ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である式Ｉａの化合物に関する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１個のＲ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式Ｉａの化合物に関する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１個のＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である式Ｉａの化合物に関する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１個のＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｒ９基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルがそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルの同じ四価の炭素原子に結合している２個の基が一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよい式Ｉａの化合物に関する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１個のＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、および−ＣＦ３からなる群から選択される基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式Ｉａの化合物に関する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１個のＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−ＮＲ１３Ｒ１４である式Ｉａの化合物に関する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１個のＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４が、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１３およびＲ１４基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉａの化合物に関する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１個のＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９が−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４が、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１３およびＲ１４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、前記Ｒ１３およびＲ１４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール任意選択置換基がそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉａの化合物に関する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、ｍが１である式Ｉａの化合物に関する。
【００８９】
本発明はまた、式Ｉｂの化合物
【００９０】
【化５】
0004782239.tif 000006
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
式中、Ａはフェニルであり、
Ｂは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｋは、ＣＨ、Ｃ（ＮＨ２）、またはＮであり、
少なくとも１個のＲ１は、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ２およびＲ３の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、−ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｒ６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、−Ｈ、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ７およびＲ８の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１０の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、−Ｈ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝ＮＲ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ１５Ｒ１６、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｈ、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１３およびＲ１４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１５およびＲ１６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
前記Ｒ１〜Ｒ１４基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルそれぞれにある１または２個の炭素環原子は、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−と交換されていてもよく、
前記Ｒ１〜Ｒ１４基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルそれぞれにある同じ四価の炭素原子に結合している２個の基は、一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよく、
ｊは、０〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｍは、０〜３の整数である。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、−ハロ、および−ＯＲ１０からなる群からそれぞれ独立に選択される式Ｉａまたは１ｂの化合物に関する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ４およびＲ５の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉａまたは１ｂの化合物に関する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が−ＣＦ３である式Ｉａまたは１ｂの化合物に関する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、ＫがＣＨである式Ｉａまたは１ｂの化合物に関する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、ｍが１である式Ｉａまたは１ｂの化合物に関する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、ｎが１である式Ｉａまたは１ｂの化合物に関する。
【００９７】
本発明は、式Ｉｃの化合物
【００９８】
【化６】
0004782239.tif 000007
または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、部分
【００９９】
【化７】
0004782239.tif 000008
は、以下のものからなる群から選択される部分を表し、
【０１００】
【化８】
0004782239.tif 000009
Ａは、
（ａ）４〜７員カルボシクリル、
（ｂ）４〜７員ヘテロシクリル、
（ｃ）フェニル、および
（ｄ）５〜６員ヘテロアリール環
からなる群から選択される環部分であり、
前記Ａ基の前記４〜７員カルボシクリルおよび４〜７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１または２個のオレフィン結合を含んでいてもよく、前記Ａ基の前記４〜７員カルボシクリルおよび４〜７員複素環のそれぞれにある１または２個の炭素環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−Ｃ（＝ＮＲ４）−からなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の部分とそれぞれ独立に交換されていてもよく、
Ｋは、ＣＨ、Ｃ（ＮＨ２）、またはＮであり、
各Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＣＲ９）、−ＣＲ７（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７Ｒ８）（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ７）Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ６は、−ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）過フッ素化アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）過フッ素化アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）過フッ素化アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｒ６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、−Ｈ、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ７およびＲ８の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１０の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、−Ｈ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝ＮＲ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ１５Ｒ１６、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｈ、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１３およびＲ１４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１５およびＲ１６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
前記Ｒ１およびＲ６〜Ｒ１４基の前述の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルそれぞれにある１または２個の炭素環原子は、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−と交換されていてもよく、
前記Ｒ１およびＲ６〜Ｒ１４基の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニルそれぞれにある同じ四価の炭素原子に結合している２個の基は、一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよく、
ｊは、０〜２の整数であり、
ｍは、０〜３の整数である。
【０１０１】
本発明はまた、式Ｉｄの化合物
【０１０２】
【化９】
0004782239.tif 000010
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
式中、Ａは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択され、
各Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＲ１０、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、１〜３個のＲ１２基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７およびＲ８は、−Ｈ、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１１、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ７およびＲ８の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、−Ｈ、−ハロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ９の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１０の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、−Ｈ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分はそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝ＮＲ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）（＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ１５Ｒ１６、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｈ、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１３およびＲ１４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｒ１５およびＲ１６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
ｊは、０〜２の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、Ａがフェニルである式Ｉｄの化合物に関する。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、部分
【０１０５】
【化１０】
0004782239.tif 000011
が、以下のものからなる群から選択される部分を表す式Ｉｄの化合物に関する。
【０１０６】
【化１１】
0004782239.tif 000012
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８が、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される式Ｉｄの化合物に関する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式Ｉｄの化合物に関する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ１が、−Ｈ、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＯＣＨ３からなる群からそれぞれ独立に選択される式Ｉｄの化合物に関する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、部分
【０１１１】
【化１２】
0004782239.tif 000013
が、以下のものからなる群から選択される部分を表し、
【０１１２】
【化１３】
0004782239.tif 000014
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、
Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、メチル、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される式Ｉｄの化合物に関する。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３が−Ｈである式Ｉｄの化合物に関する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５がメチルである式Ｉｄの化合物に関する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、ｍが１または２である式Ｉｄの化合物に関する。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ１が、−Ｈ、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＲ１０からなる群からそれぞれ独立に選択される式Ｉの化合物に関する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８が、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される式Ｉの化合物に関する。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される式Ｉの化合物に関する。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３が−Ｈである式Ｉの化合物に関する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５がメチルである式Ｉの化合物に関する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が−ＣＦ３であり、ＫがＣＨであり、ｍが１または２であり、ｎが１である式Ｉの化合物に関する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、部分
【０１２３】
【化１４】
0004782239.tif 000015
が、以下のものからなる群から選択される部分を表す式Ｉの化合物に関する。
【０１２４】
【化１５】
0004782239.tif 000016
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１２にハロがさらに含まれる式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの化合物に関する。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｒ４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｂが５〜６員ヘテロアリールであるとき−Ｈではなく、Ｒ５が、−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｒ５の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール部分がそれぞれ、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよい式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物に関する。
【０１２７】
一実施形態では、本発明はまた、本出願の実施例の項で実施例１〜４１５の化合物１〜４１５として記載する化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２８】
本発明の範囲となる化合物の非限定的な例として、以下のものが挙げられる。
４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
４−｛［４−（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド、
３−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
４−メトキシ−３−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
３−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
２−フルオロ−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
２−フルオロ−４−｛［４−（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド、
２−メチル−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
２−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
２−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
３−メチル−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
３−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
３−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
２−クロロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
２−クロロ−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
２−クロロ−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ，２−ジメチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ，３−ジメチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、および
Ｎ，３−ジメチル−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、またはこれらの薬学的に許容できる塩。
【０１２９】
本発明の範囲となる化合物の非限定的な例として、以下のものも挙げられる。
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−（４−（１−アミノエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド、
Ｎ−（３−（（２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］アセトアミド、
Ｎ−（３−（（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド、
Ｎ−（３−（（２−（４−（クロロメチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド、
Ｎ−（３−（（２−（４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタン−スルホンアミド、
３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸ｔ−ブチル、
３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸、
Ｎ−シクロプロピル−３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（（２−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
２−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
３−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、および
Ｎ−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、またはこれらの薬学的に許容できる塩。
【０１３０】
本発明の範囲を表す化合物の非限定的な例として、以下のものも挙げられる。
２−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、
３−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、および
Ｎ−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド、またはこれらの薬学的に許容できる塩。
【０１３１】
本発明の範囲となる化合物の非限定的な例として、以下のものも挙げられる。
２−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドギ酸塩、
３−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドギ酸塩、および
Ｎ−メチル−４−（｛４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド塩酸塩。
【０１３２】
本明細書では、「アルキル」という用語、ならびに本明細書で言及する他の基（たとえばアルコキシ）のアルキル部分は、線状または分枝状のもの（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）でよく、上で規定したような１〜３個の適切な置換基、たとえばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。「前記アルキルのそれぞれ」という表現は、本明細書では、アルコキシ、アルケニル、またはアルキルアミノといった基内の前述のアルキル部分のいずれかを指す。好ましいアルキルとしては（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが挙げられ、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、最も好ましくはメチルおよびエチルである。
【０１３３】
本明細書では、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨード、またはフッ化物、塩化物、臭化物、もしくはヨウ化物を包含する。
【０１３４】
本明細書では、「アルケニル」という用語は、その限りでないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ｉ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めて、炭素原子２〜６個の直鎖または分枝鎖の不飽和の基を意味し、上で規定したような１〜３個の適切な置換基、たとえば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
【０１３５】
本明細書では、「アルキニル」という用語は、その限りでないが、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含めて、三重結合１つを有する直線状または分枝状の炭化水素鎖基を意味し、上で規定したような１〜３個の適切な置換基、たとえば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
【０１３６】
本明細書では、「カルボニル」または「Ｃ（Ｏ）」という用語は、（アルキルカルボニル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルコキシカルボニルなどの表現の中で使用するとき、）第２の部分、たとえばアルキル基またはアミノ基（すなわちアミド基）への＞Ｃ＝Ｏ部分の結合を指す。アルコキシカルボニルアミノ（すなわちアルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）は、アルキルカルバマート基を指す。カルボニル基は、本明細書ではＣ（Ｏ）として同等に規定される。アルキルカルボニルアミノとは、アセトアミドなどの基を指す。
【０１３７】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、炭素単環（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル）を指し、上で規定したような１〜３個の適切な置換基、たとえば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。シクロアルキルは、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルを包含する。
【０１３８】
本明細書では、「シクロアルケニル」という用語は、上で定義したとおりであり、１または２個の二重結合をさらに含んでいるシクロアルキル（たとえば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）を指す。シクロアルケニルは、−（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニルを包含する。
【０１３９】
「４〜７員カルボシクリル」という用語は、４〜７個の炭素環原子を含んでおり、１または２個の二重結合を含んでいてもよく、上で規定したような１〜３個の適切な置換基、たとえば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい非芳香族の環を指す。４〜７員カルボシクリルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンテンジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられる。
【０１４０】
本明細書では、「ビシクロアルキル」という用語は、上で定義したようなシクロアルキルが第２の炭素環に架橋されたものを指す（たとえば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびビシクロ［５．２．０］ノナニルなど）。ビシクロアルキルは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキルを包含する。
【０１４１】
本明細書では、「ビシクロアルケニル」という用語は、上で定義したとおりであり、１または２個の二重結合をさらに含んでいるビシクロアルキルを指す。ビシクロアルケニルは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルケニルを包含する。
【０１４２】
本明細書では、「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」という用語は、１〜３個の上で規定したような適切な置換基で置換されていてもよい芳香族基、たとえば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどを意味する。
【０１４３】
本明細書では、「（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール」という用語は、１〜９個の炭素原子を有し、環中に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる芳香族複素環基を指す。前記のヘテロ原子に加え、芳香族基は、環中に４個までのＮ原子を有していてもよい。たとえば、ヘテロアリール基として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（たとえば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（たとえば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（たとえば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（たとえば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（たとえば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどが挙げられ、これらは、１〜３個の上で規定したような適切な置換基、たとえば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
【０１４４】
「５〜６員ヘテロアリール環」という用語は、１〜５個の炭素原子環原子および１〜４個のヘテロ環原子を含んでおり、１〜３個の上で規定したような適切な置換基、たとえば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい芳香環を指す。５〜６員ヘテロアリール環の非限定的な例には、フラニル、ピロリル、チオペニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾイル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾオキサゾリルが含まれる。
【０１４５】
本明細書では、ヘテロ原子という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、またはＮＲ（ここで、ｑは０〜２の整数であり、Ｒは置換基である）から選択される原子または基を指す。
【０１４６】
「（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書では、１〜９個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含んでいる環状の基を指す。前記の単環式の飽和または部分的に飽和した環系の非限定的な例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イルなどであり、これらは、１または２個の二重結合を含んでいてもよく、上で規定したような１〜３個の適切な置換基、たとえば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
【０１４７】
本明細書では、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上で定義したとおりであり、１または２個の二重結合をさらに含んでいるヘテロシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルケニルは、−（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルを包含する。
【０１４８】
「４〜７員ヘテロシクリル」という用語は、１〜６個の炭素原子環原子および１〜４個のヘテロ環原子を含んでおり、１または２個の二重結合を含んでいてもよく、上で規定したような１〜３個の適切な置換基、たとえば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい非芳香族の環を指す。４〜７員ヘテロシクリルの非限定的な例には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピリアニル（ｔｈｉｏｐｙｒｉａｎｙｌ）、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、ジヒドロオキセピニル、テトラヒドロオキセピニル、オキセパニル、ジヒロチエピニル（ｄｉｈｙｒｏｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）、テトラヒドロチエピニル、およびチエパニルが含まれる。
【０１４９】
本明細書では、「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、炭素環原子の少なくとも１個が少なくとも１個のヘテロ原子によって置換されている、上で定義したようなビシクロアルキル（たとえばトロパン）を指す。ヘテロビシクロアルキルは、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロビシクロアルキルを包含する。
【０１５０】
本明細書では、「ヘテロビシクロアルケニル」という用語は、上で定義したとおりであり、１または２個の二重結合をさらに含んでいるヘテロビシクロアルキルを指す。ヘテロビシクロアルケニルは、−（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロシクロアルケニルを包含する。
【０１５１】
窒素ヘテロ原子とは、本明細書では、Ｎ＝、＞Ｎ、および−ＮＨを指し、−Ｎ＝は、窒素二重結合を指し、＞Ｎａは、２本の結合連結部を含んでいる窒素を指し、−Ｎは、１本の結合を含んでいる窒素を指す。
【０１５２】
用語「過フッ素化」または「ペルフルオロ」とは、４個以上のフッ素基を有する化合物を指す。
【０１５３】
「交換されている」という用語は、非芳香族の環式の環系において、メチレン部分が、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群から選択される要素と入れ替わっている化合物を指す。たとえば、置換基が、アゼチジン基
【０１５４】
【化１６】
0004782239.tif 000017
などのヘテロシクロアルキル基である場合、メチレン環部分が、たとえば−Ｃ（Ｏ）−と交換されて、ピロリジノン基
【０１５５】
【化１７】
0004782239.tif 000018
が生成され得る。本発明の化合物は、そのような交換に３回まで適応し得る。
【０１５６】
本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子と交換されていることを除き、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩＩとして挙げた化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例として、その限りでないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。同位体標識された特定の本発明の化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製しやすく、検出性があるので特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、ある状況では好ましい場合もある。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用い、以下のスキーム、および／または実施例および調製例で開示する手順を踏んで調製することができる。
【０１５７】
「薬学的に許容できる塩」という表現は、本明細書では、別段の指摘がない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸または塩基の基の塩を包含する。性質が塩基である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成し得る。そのような塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含んでいる塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）］を生成し得る酸である。アミノ基などの塩基部分を含む本発明の化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸とも薬学的に許容できる塩を形成し得る。
【０１５８】
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。性質が酸である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基の塩の調製に試薬として使用することのできる化学的塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基の塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基の塩には、その限りでないが、アルカリ金属カチオン（たとえばカリウムおよびナトリウム）やアルカリ土類金属カチオン（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）などの、薬理学的に許容できるカチオンから誘導される塩、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、たとえばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウム、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基の塩が含まれる。
【０１５９】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。適切な塩基の塩の非限定的な例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【０１６０】
酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【０１６１】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を生成する方法は、当業者に知られている。
【０１６２】
本発明は、保護基を含んでいる本発明の化合物も包含する。また当業者ならば、本発明の化合物を、精製または貯蔵に有用であり、患者への投与前に除去することのできる特定の保護基を付けて調製することもできることがわかるであろう。官能基の保護および脱保護については、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）、および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９年）に記載されている。
【０１６３】
本発明の化合物は、本発明の化合物のすべての立体異性体（たとえばシスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（たとえばＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにこうした異性体のラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、および他の混合物を包含する。
【０１６４】
本発明の化合物、塩、およびプロドラッグは、エノール形およびイミン形、ケト形およびエナミン形、ならびにこれらの幾何異性体および混合物を含めて、いくつかの互変異性体形態で存在する場合がある。そうした互変異性体形態すべて、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中に一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常は一方の互変異性体が圧倒的に多い。一方の互変異性体を記載することがあるとしても、本発明は本発明の化合物のすべての互変異性体を包含する。
【０１６５】
本発明は、本発明のアトロプ異性体も包含する。アトロプ異性体とは、回転の障害による異性体に分離することのできる本発明の化合物を指す。
【０１６６】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含んでいる場合もある。そうした結合が存在するとき、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置、ならびにこれらの混合物として存在する。
【０１６７】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合もある。したがって、本発明はまた、本発明の化合物の水和物および溶媒和物に関する。したがって、式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩は、以下で論述するような、前記の式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩の水和物および溶媒和物も包含すると理解されよう。
【０１６８】
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、非共有結合性、または溶媒と溶質間もしくは分散手段と分散相間で易可逆性の組合せを述べるのに使用する。溶媒和物は、固体、スラリー（たとえば懸濁液もしくは分散質）、または溶液の形でよいと理解される。溶媒の非限定的な例としては、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、および水が挙げられる。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【０１６９】
有機水和物について一般に受け入れられている分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いとの直接の接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネルの中に位置し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【０１７０】
溶媒または水が堅く結合しているとき、錯体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右されることになる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【０１７１】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグに関する。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい本発明の化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されると、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【０１７２】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、たとえば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。
【０１７３】
本発明によるプロドラッグのいくつかの非限定的な例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）本発明の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと交換されている化合物、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルと交換されている化合物、および
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈ））を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、本発明の化合物のアミノ官能基の、場合により一方または両方の水素原子が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルと交換されている化合物。
【０１７４】
前述の例に従う交換基の別の例、および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【０１７５】
また、本発明の特定の化合物は、それ自体が他の本発明の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【０１７６】
本発明の範囲内には、本発明の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで生成される化合物も含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）本発明の化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体（たとえば、−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコキシ基を含んでいる場合、そのヒドロキシ誘導体（たとえば、−ＯＲ７→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第三級アミノ基を含んでいる場合、その第二級アミノ誘導体（たとえば、−ＮＲ３Ｒ４→−ＮＨＲ３または−ＮＨＲ４）、
（ｉｖ）本発明の化合物が第二級アミノ基を含んでいる場合、その第一級誘導体（たとえば、−ＮＨＲ３→−ＮＨ２）、
（ｖ）本発明の化合物がフェニル部分を含んでいる場合、そのフェノール誘導体（たとえば、−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）本発明の化合物がアミド基を含んでいる場合、そのカルボン酸誘導体（たとえば、−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）。
【０１７７】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能な場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が存在し得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、またはオキシム基を含んでいる本発明の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。これは、単一化合物が複数種の異性を示し得るということである。
【０１７８】
本発明の範囲内には、複数種の異性を示す化合物を含めて、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにその１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性のあるもの、たとえば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【０１７９】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
【０１８０】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【０１８１】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または、本発明の化合物が酸もしくは塩基の部分を含んでいる場合、１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることもできる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【０１８２】
本発明のキラルな化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のアルコール溶媒、たとえばイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることもできる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【０１８３】
任意のラセミ体が結晶化するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。最初のタイプは、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な１形態の結晶が生じる。第２のタイプは、ラセミ混合物または集成体であり、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２形態の結晶が等モル量で生じる。
【０１８４】
ラセミ混合物中に存在する結晶形は両方が同一の物理的性質を有するが、真のラセミ体と比べると異なる物理的性質を有する場合もある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）を参照されたい。
【０１８５】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物と少なくとも１種の追加の成分とを含む組成物（以下では「本発明の組成物」）に関する。本発明の組成物は、本発明の化合物と少なくとも１種の追加の成分の任意の組合せを包含すると理解されよう。少なくとも１種の追加の成分の非限定的な例としては、不純物（たとえば、未精製の本発明の化合物中に存在する中間体）、本明細書で論述するような活性成分（たとえば追加の抗腫瘍薬）、薬学的に許容できる賦形剤、または１種または複数の溶媒（たとえば、本明細書で論述するような薬学的に許容できる担体）が挙げられる。
【０１８６】
「溶媒」という用語は、本発明の組成物に関しては、有機溶媒（たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン）および水を包含する。１種または複数の溶媒は、非化学量論的な量で、たとえば微量不純物として、または本発明の化合物を溶解させるのに十分な過剰量で存在し得る。別法として、１種または複数の溶媒は、本発明の化合物の量をベースとした化学量論的な量、たとえば、０．５：１、１：１、または２：１のモル比で存在する場合もある。
【０１８７】
一実施形態では、本発明の組成物中に存在する少なくとも１種の追加の成分は、有機溶媒である。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明の組成物中に存在する少なくとも１種の追加の成分は、水である。
【０１８９】
一実施形態では、本発明の組成物中に存在する少なくとも１種の追加の成分は、薬学的に許容できる担体である。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明の組成物中に存在する少なくとも１種の追加の成分は、薬学的に許容できる賦形剤である。
【０１９１】
一実施形態では、本発明の組成物は溶液である。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明の組成物は懸濁液である。
【０１９３】
別の実施形態では、本発明の組成物は固体である。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明の組成物は、異常細胞増殖の治療に有効な量の本発明の化合物を含む。
【０１９５】
さらに別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む組成物に関する。
【０１９６】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の上で規定したような本発明の化合物と、薬学的に許容できる担体と、場合により少なくとも１種の追加の医薬品とを含む組成物（以下では「本発明の医薬組成物」）に関する。好ましい実施形態では、少なくとも１種の追加の医薬品は抗癌剤である。
【０１９７】
別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む、哺乳動物における異常細胞増殖の治療に有用な組成物に関する。
【０１９８】
本発明はまた、本発明の化合物の生成方法に関する。
【０１９９】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の生成方法であって、式
【０２００】
【化１８】
0004782239.tif 000019
の化合物を式
【０２０１】
【化１９】
0004782239.tif 000020
の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得ることを含む方法に関する。
【０２０２】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の生成方法であって、式
【０２０３】
【化２０】
0004782239.tif 000021
の化合物を式
【０２０４】
【化２１】
0004782239.tif 000022
の化合物と反応させることを含む方法に関する。
【０２０５】
本発明の化合物を本発明に従って調製するとき、当業者は、この目的のために最高の組合せの特徴をもたらす形態の中間体化合物をごく普通に選択することができる。そのような特徴として、中間体形態の融点、溶解性、加工性、および収率、ならびに単離してからの生成物の精製がそれによって容易になり得ることが挙げられる。
【０２０６】
本発明はまた、本発明の化合物を生成するのに有用な中間体化合物に関する。
【０２０７】
一実施形態では、本発明は、式ＩＩの中間体化合物に関する。
【０２０８】
【化２２】
0004782239.tif 000023
式中、Ａ、Ｋ、Ｒ１、Ｒ６およびｍは、式Ｉの化合物について上で規定したとおりである。
【０２０９】
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法に関する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、前記哺乳動物に、異常細胞増殖の治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０２１０】
別の実施形態では、異常細胞増殖は癌である。
【０２１１】
別の実施形態では、癌は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の１種または複数の組合せからなる群から選択される。
【０２１２】
本発明はまた、哺乳動物における癌固形腫瘍の治療方法に関する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物における癌固形腫瘍の治療であって、前記哺乳動物に、前記癌固形腫瘍の治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む治療に関する。
【０２１３】
別の実施形態では、癌固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、睾丸、または膀胱である。
【０２１４】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、前記哺乳動物に、異常細胞増殖の治療に有効な量の本発明の化合物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入用抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【０２１５】
本発明の特定の態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物において低骨質量を伴う状態を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、低骨質量を伴う状態を治療する量の本発明の化合物または前記本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を対象とする。本発明は、低骨質量を伴う状態が、骨粗鬆症、虚弱、骨粗鬆症骨折、骨欠損、小児特発性骨減少、歯槽骨退縮、下顎骨減少、骨折、骨切断術、歯周病、または補綴時の内殖であるそのような方法を特に対象とする。
【０２１６】
本発明の特定の態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物における骨粗鬆症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、骨粗鬆症を治療する量の本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を対象とする。
【０２１７】
本発明の別の態様は、哺乳動物における骨折または骨粗鬆症骨折の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、骨折を治療する量または骨粗鬆症骨折を治療する量の本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を対象とする。
【０２１８】
「骨粗鬆症」という用語は、老人性、閉経後、および若年性骨粗鬆症などの原発性骨粗鬆症、ならびに甲状腺機能亢進症もしくは（副腎皮質ステロイド使用による）クッシング症候群、先端巨大症、性腺機能低下症、骨形成不全症、および低ホスファターゼ血症による骨粗鬆症などの続発性骨粗鬆症を包含する。
【発明を実施するための形態】
【０２１９】
２，４−ジアミノピリミジンの合成
本発明の化合物は、以下の一般法、および実験の項で詳述する方法によって調製することができる。
【０２２０】
本発明のスルホニルアミドの非限定的な生成方法を以下のスキーム１〜６に示す。明確にするために、ピリミジン誘導体の式Ｉの化合物のみをスキームに示す（すなわち、式Ｉの化合物のＫはＣＨである）。しかし、式Ｉの１，２，４−トリアジン誘導体化合物（すなわち、ＫはＮである）の生成にも同じ方法を使用することができる。
【０２２１】
スキーム１は、２，４−ジアミノピリミジンの一調製方法を示すものである。
【０２２２】
【化２３】
0004782239.tif 000024
【０２２３】
スキーム１において、構造Ａ１−１のアミノ−ニトロアリール化合物のアミノ基を保護して（ＰＧ＝保護基、ＢＯＣなど）、保護された化合物Ａ１−２を生成する。次いで、たとえばパラジウム担持触媒存在下で水素を使用して、Ａ１−２のニトロ基を選択的に還元し、対応するアニリンＡ１−３にすることができる。アニリンＡ１−３を、適切な亜鉛塩（たとえばＺｎＢｒ２）存在下で２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと反応させると、対応するＣ−２付加生成物Ａ１−４が得られる。式Ａ１−４の化合物を塩基性条件下で式Ａ１−７のアミンと反応させると、構造Ａ１−５を有する式Ｉの化合物が得られる。Ａ１−５を選択的に脱保護して、構造Ａ１−６を有する式Ｉのアミノアルキル化合物を得ることにより、他の式Ｉの化合物を調製することができる。
【０２２４】
スキーム２は、アミド誘導体の式Ｉの化合物の非限定的な製造方法を示すものである。
【０２２５】
【化２４】
0004782239.tif 000025
【０２２６】
スキーム２において、構造Ａ１−６を有する式Ｉの化合物などのアミノアルキルを塩基性条件下で酸ハロゲン化物（たとえば塩化アセチル）と反応させると、構造Ａ２−１を有するアミド誘導体の式Ｉの化合物を得ることができる。
【０２２７】
スキーム３は、式Ｉの化合物を生成する別の非限定的な一般法を表すものである。
【０２２８】
【化２５】
0004782239.tif 000026
【０２２９】
スキーム３において、式Ａ３−１のヒドロキシアルキル−アニリンを、亜鉛塩（たとえばＺｎＢｒ２）の存在下で２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと反応させて、対応するＣ−２付加生成物Ａ３−２を得る。Ａ３−２を式Ａ３−６のアミンで処理すると、構造Ａ３−３を有するヒドロキシアルキル誘導体の式Ｉの化合物が得られる。化合物Ａ３−３は、ヒドロキシル基が別の反応性官能基と交換されている式Ｉの化合物（たとえばハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキル）にさらに選択的に変換することもできる。たとえば、スキーム３において、式Ａ３−３のヒドロキシルアルキル化合物を塩化チオニルと反応させて、構造Ａ３−４を有するクロロアルキル化合物の式Ｉを得る。化合物Ａ３−４をさらにアミン（たとえばＨＮＲ７Ｒ８）と反応させると、構造Ａ３−５を有するアミノアルキル誘導体の式Ｉの化合物を得ることができる。所望ならば、構造Ａ３−５の化合物を出発材料として使用して、他の式Ｉの化合物を調製することもできる。
【０２３０】
スキーム４は、式Ｉの化合物を生成するさらに別の非限定的な一般法を表すものである。
【０２３１】
【化２６】
0004782239.tif 000027
【０２３２】
スキーム４において、構造Ａ４−１のニトロ安息香酸化合物の酸基を保護して、保護された化合物Ａ４−２を生成する。次いで、たとえばパラジウム担持触媒存在下で水素を使用して、Ａ４−２のニトロ基を選択的に還元し、対応するアニリンＡ４−３にすることができる。アニリンＡ４−３を、適切な亜鉛塩（たとえばＺｎＢｒ２）存在下で２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと反応させると、対応するＣ−２付加生成物Ａ４−４が得られる。式Ａ４−４のクロロ−ピリミジン化合物を式Ａ４−７のアミンで処理すると、構造Ａ４−５を有するベンゾアート保護された式Ｉの化合物が得られる。化合物Ａ４−５を選択的に脱保護すると、構造Ａ４−６を有する安息香酸誘導体の式Ｉの化合物を得ることができる。式Ａ４−６の安息香酸誘導体をさらにアミンと反応させて、構造Ａ４−６を有するアミド誘導体の式Ｉの化合物を得ることもできる。
【０２３３】
スキーム５は、式Ｉの化合物を生成するさらに別の非限定的な一般法を示すものである。
【０２３４】
【化２７】
0004782239.tif 000028
【０２３５】
スキーム５において、構造Ａ５−１のアニリンアミド化合物を、亜鉛塩（たとえばＺｎＢｒ２）の存在下で２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと反応させて、対応するＣ−２付加生成物Ａ５−２を得る。式Ａ５−２のクロロピリミジン化合物を式Ａ５−３のアミンで処理すると、構造Ａ５−４を有するアミド誘導体の式Ｉの化合物が得られる。式Ａ５−４のアミド誘導体を出発材料として使用して、他の式Ｉの化合物を得ることもできる。
【０２３６】
スキーム１およびスキーム３〜５では、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンによって最初にＣ−２付加生成物（「Ｃ４−クロロ中間体」）を生成した。次いで、Ｃ４−クロロ中間体をアラルキルアミノ試薬と反応させることによりＣ−４基を付加した。スキーム６は、最初に生成する中間体がＣ−４付加中間体（「Ｃ２−クロロ中間体」）である、本発明の化合物の別の非限定的な生成方法を示すものである。
【０２３７】
【化２８】
0004782239.tif 000029
【０２３８】
スキーム６において、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを式Ａ６−２のアラルキルアミノ試薬と反応させて、２−クロロ−ピリミジン付加生成物Ａ６−３を得る。Ａ６−３を式Ａ６−４のアミノ試薬と反応させると、構造Ａ６−５を有する式Ｉの化合物が得られる。置換基Ｒ１に応じて、式Ａ６〜５の化合物をスキーム１〜５で上述したようにさらに反応させて、追加の式Ｉの化合物を得ることができる。
【０２３９】
ピリミジンコアの４位（または１，２，４−トリアジンコアの５位）に結合されるアリールアルキルアミンまたはヘテロアリールアルキルアミン（たとえば、スキーム１のＡ１−７）は、対応するニトリルから、Ｐｄ／Ｃやラネーニッケルなどの触媒を使用する触媒作用による水素化によって、または水素化リチウムアルミニウム還元によって（Ｒｙｌａｎｄｅｒ、「Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９７９年を参照されたい）、または実施例の項で本明細書に記載の方法によって調製することができる。
【０２４０】
【化２９】
0004782239.tif 000030
【０２４１】
ニトリル出発材料は、購入するか、または対応するアリール／ヘテロアリール臭化物、ヨウ化物、もしくはトリフラートとＺｎ（ＣＮ）２から、Ｔｓｃｈａｅｎ，Ｄ．Ｍ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９４年）、第２４巻第６号、８８７〜８９０ページで見られるＰｄ結合条件を使用して調製することができる。
【０２４２】
【化３０】
0004782239.tif 000031
【０２４３】
適切に保護されたアミンは、たとえば、Ｂｒｅｈｍｅ，Ｒ．、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（１９７６年）、１１３〜１１４ページに記載の条件を使用した、相転移下でのスルファニリドのＮ−アルキル化のような、当業者によく知られた方法に従って、異なる式Ａ１−７（スキーム１を参照されたい）のアミンに変換することもできる。
【０２４４】
【化３１】
0004782239.tif 000032
【０２４５】
当業者に理解されているように、アリールハロゲン化物もしくはトリフラートまたはヘテロアリールハロゲン化物もしくはトリフラートを芳香族アミンまたはヘテロ芳香族アミンに変換する化学変換は、これまでに文献に概略が述べられている条件を使用して実施することができる。Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．」（１９９８年）、第３７巻、２０４６〜２０６７ページ；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．、Ｗａｇａｗ，Ｓ．、Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、「Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．」（１９９８年）、第３１巻、８０５〜８１８ページ；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（２０００年）、第６５巻、１１４４〜１１５７ページ；Ｍｕｃｉ，Ａ．Ｒ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、「Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２００２年）、１３１〜２０９ページおよびその中に引用されている参考文献を参照されたい。さらに、当業者に理解されているように、こうしたアリールアミノ化またはヘテロアリールアミノ化の同じ化学変換は、別法として、ニトリル（または第一級アミド）前駆体で実施することもでき、ニトリル（またはアミド）の還元後にアミンが得られる。
【０２４６】
他の中間体化合物（たとえばスキーム１のＡ１−７）の生成方法は、米国特許出願公開第２００４０２２０１７７号、米国特許第７，１０９，３３５号、米国特許第７，１０９，３３７号、およびＰＣＴ／ＩＢ２００６／００３３４９で見ることができ、前述の参考文献それぞれの全内容を特に参照により本明細書に援用する。
【０２４７】
上述のように、環部分Ａを含むアミン（たとえばスキーム６のＡ６−４）は、ピリミジンコアの２位（または１，２，４−トリアジンコアの３位）に結合される。そのようなアミノ環基は、市販されており、または当業者に知られている方法によって生成することができる。たとえば、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびハロ置換された環部分を含むアミンが市販されている。さらに、これら市販のアミンのいくつか、たとえばハロ置換およびヒドロキシル置換された環化合物は、上述の方法、実施例の項における方法、または当業者に知られている方法を使用して反応させると、他の本発明の化合物を生成することもできる。このような反応は、ピリミジンコアとの反応の前に実施することができる。別法として、環式アミンをピリミジンコアのＣ２位に結合させた後、こうした反応を実施することもできる。
【０２４８】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、前記哺乳動物に、異常細胞増殖の治療に有効な量の上で規定したような本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。この方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の１種または複数の組合せを含めるがこれに限らない、癌である。一実施形態では、本方法は、哺乳動物に、前記癌固形腫瘍の治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。好ましい一実施形態では、固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、睾丸、および膀胱の癌である。
【０２４９】
前記方法の別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、乾癬、前立腺肥大、または再狭窄を含めるがこれに限らない、良性の増殖性疾患である。
【０２５０】
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、前記哺乳動物に、異常細胞増殖の治療に有効な量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入用抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【０２５１】
本発明はまた、異常細胞増殖の治療に有効な量の上で規定したような本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体とを含む、ヒトを含めた哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の１種または複数の組合せを含めるがこれに限らない癌である。前記の医薬組成物の別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、乾癬、前立腺肥大、または再狭窄を含めるがこれに限らない、良性の増殖性疾患である。
【０２５２】
本発明はまた、異常細胞増殖の治療に有効な上で規定したような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入用抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される別の抗腫瘍薬とを含む、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物も企図する。
【０２５３】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における血管新生と関連付けられる障害の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害の治療に有効な量の上で規定したような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、上で挙げた１種または複数の抗腫瘍薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。そのような障害として、黒色腫などの癌性腫瘍；眼球障害、たとえば、加齢黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜症による網膜血管新生；関節リウマチ；骨減少障害、たとえば、骨粗鬆症、パジェット病、悪性病変の体液性高カルシウム血症、骨に転移性の腫瘍による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド治療によって誘発される骨粗鬆症；冠動脈再狭窄；ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ライム病ボレリア、エルシニア属の種、百日咳菌、およびＡ群レンサ球菌から選択される微生物病原と関連付けられる感染症を含めた特定の微生物感染症が挙げられる。
【０２５４】
本発明はまた、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法（および組成物）であって、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖薬から選択される１種または複数の物質と組み合わせた、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、全体として前記異常細胞増殖の治療に有効な各量で含む方法（および組成物）に関する。
【０２５５】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管新生薬は、本明細書に記載の方法および医薬組成物において本発明の化合物と共に使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例として、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許公開第ＥＰ０８１８４４２号、欧州特許公開第ＥＰ１００４５７８号、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／００７６７５号、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許第７，０３０，２４２号、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらの全体をすべて参照により本明細書に援用する。好ましいＭＭＰ−２阻害剤およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全くもたないものである。より好ましいのは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に関して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害する阻害剤である。
【０２５６】
本発明の化合物と組み合わせるのに有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下のリストに列挙する化合物である。
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【０２５７】
ＶＥＧＦ阻害剤、たとえばＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６、およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）も、本発明の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、たとえば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許第６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらの全体をすべて参照により本明細書に援用する。いくつかの特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、米国ワシントン州カークランド）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるＡｖａｓｔｉｎ；およびＲｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド州ボールダー）およびＣｈｉｒｏｎ（カリフォルニア州エメリービル）の合成リボザイムであるアンジオザイムである。
【０２５８】
ｅｒｂＢ２受容体阻害剤、たとえば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）、モノクローナル抗体のＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、米国テキサス州ウッドランド）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤として、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、２Ｃ４、およびペルツズマブが挙げられる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載のものが含まれ、これらの特許文献それぞれの全体を参照により本明細書に援用する。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、米国特許第６，４６５，４４９号および米国特許第６，２８４，７６４号にも記載されており、これら両方の特許文献の全体を参照により本明細書に援用する。他のｅｒｂＢ２受容体阻害剤としては、ＴＡＫ−１６５（タケダ）およびＧＷ−５７２０１６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）が挙げられる。
【０２５９】
スチレン誘導体などの他の様々な化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することがわかっており、チロシンキナーゼ阻害剤の一部は、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤であることが確認されている。より最近では、５件の欧州特許公開、すなわち、ＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）が、そのチロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有するとして特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。また、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖を阻害するのに有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、特定のビス単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。抗癌化合物に言及している他の特許出願は、国際特許出願ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）、およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日公開）であり、これら特許文献の全体をすべて参照により本明細書に援用する。
【０２６０】
本発明の化合物と共に使用することのできる他の抗増殖薬として、以下の米国特許出願、すなわち０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）、０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）、０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）、０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）、０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）、０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）、および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）で開示され、その特許請求の範囲に記載されている化合物、ならびに以下の米国特許仮出願、すなわち６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）、６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）、６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）、６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）、および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）で開示され、その特許請求の範囲に記載されている化合物を含めて、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が挙げられる。前述の特許出願および仮特許出願それぞれの全体を参照により本明細書に援用する。
【０２６１】
本発明の化合物は、抗腫瘍免疫応答を増強し得る物質、たとえばＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４をブロックし得る他の物質、ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、たとえば、上記の「背景」の項で引用した参考文献に記載されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖薬を含めるがこれに限らない、異常細胞増殖または癌の治療において有用な他の物質と共に使用することもできる。本発明で使用することのできる特定のＣＴＬＡ４抗体としては、その全体が参照により本明細書に援用される米国仮出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載のものが挙げられる。
【０２６２】
式Ｉの化合物は、唯一の治療として適用してもよいし、または１種または複数の他の抗腫瘍物質、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、たとえば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア、またはたとえば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの、欧州特許出願第２３９３６２号で開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１種；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入用抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、たとえば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、またはたとえば、Ｃａｓｏｄｅｘ（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤から選択される抗腫瘍物質が関与してもよい。
【０２６３】
本発明の化合物は、単独で、または様々な抗癌剤もしくは支持療法薬剤の１種または複数と組み合わせて使用することができる。たとえば、本発明の化合物は、細胞傷害剤、たとえば、カンプトセシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖａｃ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数と共に使用することができる。本発明は、ホルモン療法薬、たとえば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、およびこれらの組合せと合わせた本発明の化合物の使用も企図する。さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種または複数の支持療法製品、たとえば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、またはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。このような合同の治療は、治療の個々の構成要素を同時、逐次、または別々に投与する方法によって実現することができる。
【０２６４】
本発明の化合物は、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来の抗腫瘍薬、カンプトセシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および／または生物学的応答調節物質と共に使用することができる。これに関して、本発明の化合物と共に使用することのできる第二の薬剤の例を、以下に非限定的に列挙する。
【０２６５】
・  アルキル化剤には、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジクオン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド、およびミトラクトールが含まれるがこの限りでなく、白金錯体アルキル化化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、またはサトルプラチンが含まれるがこの限りでない。
・  代謝拮抗薬には、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビン  オクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロールニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、プレメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン、またはたとえば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの、欧州特許出願第２３９３６２号で開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１つが含まれるがこの限りでない。
・  抗生物質には、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、またはジノスタチンが含まれるがこの限りでない。
・  ホルモン療法剤、たとえば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン；タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）およびフルベストラント、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）などの抗エストロゲン剤；またはビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤；ならびにこれらの組合せ。
・  植物由来の抗腫瘍物質には、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、およびパクリタキセルから選択されるものが含まれる。
・  細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、およびトポテカン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が含まれる。
・  免疫剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫強化剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、またはインターフェロンγ−ｎ１が含まれる。他の薬剤としては、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、サイマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エピラツズマブ、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、およびＰｒｏｖｅｎｇｅが挙げられる。
・  生物学的応答調節物質は、生物の防御機構、または組織細胞の生存、増殖、分化などの生物学的応答を変更して、抗腫瘍作用を有するように仕向ける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが含まれる。
・  他の抗癌剤としては、アリトレチノイン、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロトン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、ＴＬＫ−２８６、Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｔａｒｃｅｖａ、またはトレチノインが挙げられる。
・  他の抗血管新生化合物としては、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチン  Ａ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット、レモバブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、スクアラミン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、およびＶｉｔａｘｉｎが挙げられる。
・  白金錯体化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが含まれるがこの限りでない。
・  カンプトセシン誘導体には、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、およびトポテカンが含まれるがこの限りでない。
・  チロシンキナーゼ阻害剤は、ＩｒｅｓｓａまたはＳＵ５４１６である。
・  抗体としては、ハーセプチン、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ａｖａｓｔｉｎ、またはリツキシマブが挙げられる。
・  インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、またはインターフェロンγ−ｎ１が含まれる。
【０２６６】
「異常細胞増殖」とは、本明細書では、別段の指摘がない限り、正常な制御メカニズムと無関係の細胞増殖（たとえば接触阻止の喪失）を指す。これには、（１）突然変異したチロシンキナーゼを発現し、または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（６）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が含まれる。
【０２６７】
本発明の化合物は、ＦＡＫタンパク質チロシンキナーゼの強力な阻害剤であり、すなわち哺乳動物、特にヒトにおける抗増殖薬（たとえば抗癌剤）、（たとえば固形腫瘍に有効な）抗腫瘍剤、（たとえば、血管の増殖を停止または防止する）抗血管新生剤としての治療用途にすべて適合している。特に、本発明の化合物は、様々なヒト過剰増殖性障害、たとえば、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺の悪性および良性の腫瘍、肝癌、肉腫、膠芽細胞腫、頭頸部、ならびに他の過形成状態、たとえば、良性の皮膚過形成（たとえば乾癬）および良性の前立腺過形成（たとえばＢＰＨ）の予防および治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、一定範囲の白血病およびリンパ系悪性病変に対しても活性を有し得ると予想される。
【０２６８】
本発明の好ましい一実施形態では、癌は、肺癌、骨癌、膵癌、胃癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科系の癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平上皮癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳、下垂体腺腫、または前述の癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０２６９】
より好ましい実施形態では、癌は、その限りでないが、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、睾丸、膀胱などの固形腫瘍から選択される。
【０２７０】
本発明の化合物は、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関連する異常発現、リガンド／受容体相互作用、または活性化もしくはシグナル伝達事象が関与する追加の障害の治療においても有用となり得る。このような障害には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化、またはシグナル伝達が関与する、ニューロン、膠細胞、星状膠細胞、視床下部および他の腺、マクロファージ、上皮、間質、ならびに胞胚腔に関する性質のものを含めることができる。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される、同定されたものとまだ同定されていないもの両方のチロシンキナーゼが関与する、炎症性、血管原性、および免疫性の障害においても治療上有用となり得る。
【０２７１】
本発明の特定の態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物において低骨質量を伴う状態を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、低骨質量を伴う状態を治療する量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を対象とする。
【０２７２】
本発明は、低骨質量を伴う状態が、骨粗鬆症、虚弱、骨粗鬆症骨折、骨欠損、小児特発性骨減少、歯槽骨退縮、下顎骨減少、骨折、骨切断、歯周病、または補綴時の内殖であるそのような方法を特に対象とする。
【０２７３】
本発明の特定の態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物における骨粗鬆症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、骨粗鬆症を治療する量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を対象とする。
【０２７４】
本発明の別の態様は、哺乳動物における骨折または骨粗鬆症骨折の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、骨折または骨粗鬆症骨折を治療する量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０２７５】
「骨粗鬆症」という用語は、老人性、閉経後、および若年性骨粗鬆症などの原発性骨粗鬆症、ならびに甲状腺機能亢進症もしくは（副腎皮質ステロイドの使用による）クッシング症候群、先端巨大症、性腺機能低下症、骨形成不全症、および低ホスファターゼ血症による骨粗鬆症などの続発性骨粗鬆症を包含する。
【０２７６】
「治療する」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を逆転させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、「治療する」が直前で定義したとおりであるとき、治療する行為を指す。
【０２７７】
本発明はまた、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できる佐剤、希釈剤、または担体と合同で含む医薬組成物を提供する。
【０２７８】
本発明はさらに、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる佐剤、希釈剤、または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の調製プロセスを提供する。
【０２７９】
上述の治療用途について、投与する投与量は当然、用いる化合物、投与方式、所望の治療、および示される障害によって様々となる。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の１日の投与量は、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲となり得る。
【０２８０】
本発明は、持続放出組成物も包含する。
【０２８１】
上述のように、本発明の化合物は、たとえば癌のような異常細胞増殖の治療に有用である。特定の理論に制約されるのもではないが、出願人らは、本発明の化合物が、ＦＡＫキナーゼの阻害により異常細胞増殖の治療または予防に有用であると考える。
【０２８２】
インビトロアッセイおよびインビボアッセイ
上述のように、本発明の化合物は、たとえばＦＡＫ、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、ＨｇＫ、およびＰｙｋなどの受容体チロシンキナーゼの阻害剤として有用である。これら受容体チロシンキナーゼ化合物阻害剤のインビトロ活性およびインビボ活性を測定する方法を以下で述べる。
【０２８３】
Ａ．  ＦＡＫのインビトロ活性
本発明の化合物のインビトロ活性は、以下の手順によって求めることができる。より詳細には、以下のアッセイは、本発明の化合物の化合物が触媒構築物ＦＡＫ（４１０〜６８９）のチロシンキナーゼ活性を阻害するかどうかを判定する方法となる。このアッセイは、ＦＡＫ（４１０〜６８９）によるポリｇｌｕ−ｔｙｒリン酸化の阻害を測定する、ＥＬＩＳＡに基づく形式である。アッセイプロトコルは、以下の３部からなる。
Ｉ．  Ｈｉｓ−ＦＡＫ（４１０〜６８９）の精製および切断
ＩＩ．  ＦＡＫ４１０〜６８９（ａ．ｋ．ａ．ＦＡＫｃｄ）の活性化
ＩＩＩ．  ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ
【０２８４】
材料：
−  Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）
−  ＸＫ−１６カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）
−  ３００ｍＭ  Ｉｍｉｄｉｚｏｌｅ
−  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＨｉＬｏａｄ  １６／６０分取グレードカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．）
−  抗体：Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ＨＲＰ−Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  Ｐｙ２０（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｌａｂｓ）
−  ＦＡＫｃｄ：社内で精製および活性化した
−  ＴＭＢ  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃ＣＬ０７）
−  ＢＳＡ：Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ３２９４
−  Ｔｗｅｅｎ−２０：Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ１３７９
−  ＤＭＳＯ：Ｓｉｇｍａ  ＃Ｄ−５８７９
−  Ｄ−ＰＢＳ：Ｇｉｂｃｏ  ＃１４１９０−０３７
【０２８５】
精製用試薬：
−  緩衝液Ａ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０
５００ｍＭ  ＮａＣｌ
０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ
Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤カクテル錠（Ｒｏｃｈｅ）
−  緩衝液Ｂ：２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０
４００ｍＭ  ＮａＣｌ
０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ
−  緩衝液Ｃ：１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５
２００ｍＭ硫酸アンモニウム
０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ
【０２８６】
活性化用試薬：
−  ＦＡＫ（４１０〜６８９）：１．４８ｍｇ／ｍｌで１５０μｌ／管、合計４５０μｌ（６６０μｇ）の３本の凍結させた等分試料
−  Ｈｉｓ−Ｓｒｃ（２４９〜５２４）：１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２００ｍＭの（ＮＨ４）２ＳＯ４中約０．７４ｍｇ／ｍｌの保存液
−  Ｓｒｃ反応緩衝液（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）：
１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．２
１２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２
２５ｍＭ  ＭｎＣｌ２
２ｍＭ  ＥＤＴＡ
２５０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４
２ｍＭ  ＤＴＴ
−  Ｍｎ２＋／ＡＴＰカクテル（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）
７５ｍＭ  ＭｎＣｌ２
５００μＭ  ＡＴＰ
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２
１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４
２５ｍＭ−グリセロールリン酸
５ｍＭ  ＥＧＴＡ
１ｍＭ  ＤＴＴ
−  ＡＴＰ：１５０ｍＭ保存液
−  ＭｇＣｌ２：１Ｍ保存液
−  ＤＴＴ：１Ｍ保存液
【０２８７】
ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ用試薬：
−  リン酸化緩衝液：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５
１２５ｍＭ  ＮａＣｌ
４８ｍＭ  ＭｇＣｌ２
−  洗浄緩衝液：ＴＢＳ＋０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０
−  ブロッキング緩衝液：
トリス緩衝液食塩水
３％ＢＳＡ
０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、濾過したもの
−  プレートコーティング緩衝液：
５０ｍｇ／ｍｌのリン酸緩衝液（ＤＰＢＳ）中Ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ０２７５）
−  ＡＴＰ：０．１ＭのＨ２ＯまたはＨＥＰＥＳ中ＡＴＰ、ｐＨ７
注：ＡＴＰアッセイ緩衝液：
１２０μｌの反応体積中８０μｌ＝５０μＭの最終ＡＴＰ濃度になるようにＰＢＳ中７５ｕＭのＡＴＰとして調製
【０２８８】
Ｉ．  Ｈｉｓ−ＦＡＫｃｄ（４１０〜６８９）の精製：
１．  過剰発現されたＨｉｓ−ＦＡＫｃｄ４１０−６８９組換えタンパク質を含有する１３０ｇのバキュロウイルス細胞ペーストを３体積（４００ｍｌ）の緩衝液Ａに再懸濁する。
２．  細胞をマイクロフルイダイザーに一度通して溶解させる。
３．  Ｓｏｒｖａｌ  ＳＬＡ−１５００ローターにて４℃で３５分間、１４，０００ｒｐｍで遠心分離して、壊死組織片を除去する。
４．  上清をきれいな管に移し、６．０ｍｌのＮｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）を加える。
５．  懸濁液を穏やかに揺り動かしながら４℃で１時間インキュベートする。
６．  懸濁液をスイングバケットローターにて７００×ｇで遠心分離した。
７．  上清を廃棄し、アガロースビーズを２０．０ｍｌの緩衝液Ａに再懸濁する。
８．  アガロースビーズをＦＰＬＣＴＭに連結されたＸＫ−１６カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に移す。
９．  アガロースビーズを５カラム体積の緩衝液Ａで洗浄し、３００ｍＭのＩｍｉｄｉｚｏｌｅを含有する緩衝液Ａの段階勾配でカラムから溶出する。
１０．  溶出された画分の緩衝液を緩衝液Ｂに交換する。
１１．  緩衝液を交換した後、画分をプールし、１：３００（ｗ／ｗ）の比でトロンビンを加え、１３℃で終夜インキュベートして、Ｎ末端のＨｉｓタグ（Ｈｉｓ−ＦＡＫ４１０−６９８  ａ  ＦＡＫ４１０−６８９（ａ．ｋ．ａ．ＦＡＫｃｄ））を除去する。
１２．  反応混合物を、緩衝液Ａで平衡にしたＮｉ−ＮＴＡカラムに再び加え、流出液（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）を収集した。
１３．  流出液を１．７ｍｌに濃縮し、緩衝液Ｃで平衡にしたＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＨｉＬｏａｄ  １６／６０分取グレードカラムにそのままかける。所望のタンパク質が８５ｍｌ〜９５ｍｌの間で溶出する。
１４．  ＦＡＫｃｄタンパク質を等分し、−８０℃で冷凍保存する。
【０２８９】
ＩＩ．  ＦＡＫ活性化
１．  １．４８ｍｇ／ｍｌのＦＡＫ（４１０〜６８９）４５０ｕｌ（６６０μｇ）に以下のものを加える。
０．０３７ｍｇ／ｍｌ（１μＭ）のＨｉｓ−Ｓｒｃ（２４９〜５２４）３０μｌ
７．５ｍＭのＡＴＰ  ３０μｌ
２０ｍＭのＭｇＣｌ２  １２μｌ
Ｍｎ２＋／ＡＴＰカクテル  １０μｌ（ＵｐＳｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．）
６．７ｍＭのＤＴＴ  ４μｌ
Ｓｒｃ反応緩衝液  ６０μｌ（ＵｐＳｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．）
２．  反応液を室温で少なくとも３時間インキュベートする。
ｔ０の時点で、ＦＡＫ（４１０〜６８９）はほとんどすべてが一リン酸化される。次のリン酸化は緩徐である。ｔ１２０（ｔ＝１２０分）の時点で１５０ｍＭのＡＴＰ  １０μｌを加える。
Ｔ０＝（開始）９０％が一リン酸化されたＦＡＫ（４１０〜６８９）（１ＰＯ４）
Ｔ４３＝（４３分）６５％が一リン酸化（１ＰＯ４）、３５％が二リン酸化（２ＰＯ４）
Ｔ９０＝（９０分）４５％が１ＰＯ４、５５％が２ＰＯ４
Ｔ１５０＝１５％が１ＰＯ４、８５％が２ＰＯ４
Ｔ２１０＝＜１０％が１ＰＯ４、＞９０％が２ＰＯ４脱塩サンプル
３．  脱塩した材料の１８０μｌの等分試料をＮｉＮＴＡスピンカラムに加え、スピンカラムでインキュベートする。
４．  １０ｋｒｐｍ（微量遠心管）で５分間回転させて、流出液（活性化したＦＡＫ（４１０〜６８９））を単離および収集し、Ｈｉｓ−Ｓｒｃ（カラムに捕捉される）を除去する。
【０２９０】
ＩＩＩ．  ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ
１．  ９６ウェルＮｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐプレートを、１０μｇ／ウェルのポリｇｌｕ−ｔｙｒ（ｐＧＴ）でコートする。すなわち、ＰＢＳ中に１０μｇ／ｍｌのｐＧＴを調製し、１００μｌ／ウェルに等分する。プレートを３７℃で終夜インキュベートし、上清を吸引し、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、振り動かして乾燥させた後４℃で保存する。
２．  １００％ＤＭＳＯ中に２．５ｍＭの化合物保存液を調製する。引き続いてこの保存液を１００％ＤＭＳＯで最終濃度の６０倍に希釈し、キナーゼリン酸化緩衝液で１：５希釈する。
３．  キナーゼリン酸化緩衝液中に７５μＭの作用ＡＴＰ溶液を調製する。各ウェルに８０μｌを加えて、最終ＡＴＰ濃度を５０μＭとする。
４．  １０μｌの希釈した化合物（０．５ｌｏｇ段階希釈）を、各化合物を同じプレートに３通りに加えながら、ｐＧＴアッセイプレートの各ウェルに移す。
５．  ＦＡＫｃｄタンパク質を氷上でキナーゼリン酸化緩衝液中に１：１０００希釈する。１ウェルあたり３０μｌで分注する。
６．  注：直線性および適切な希釈度は、タンパク質の各処理単位について予め決定しなければならない。選択される酵素濃度は、アッセイシグナルの定量化がＯＤ４５０で約０．８〜１．０となり、また反応速度の直線性範囲にあるべきである。
７．  無ＡＴＰ対照（ノイズ）と無化合物対照（シグナル）を調製する。
８．  （ノイズ）ウェルの空の１列に、ＤＭＳＯ中に１：５希釈した化合物１０μｌ、リン酸化緩衝液（ＡＴＰ抜き）８０μｌ、およびＦＡＫｃｄ溶液３０μｌを加える。
９．  （シグナル）対照ウェルに、キナーゼリン酸化緩衝液中に１：５希釈したＤＭＳＯ（化合物抜き）１０μｌ、７５ｕＭのＡＴＰ  ８０μｌ、および１：１０００  ＦＡＫｃｄ  酵素３０μｌを加える。
１０．  反応液を、プレートシェーカーで穏やかに振盪しながら室温で１５分間インキュベートする。
１１．  反応混合物を吸引し、洗浄緩衝液で３回洗浄して、反応を終了する。
１２．  ホスホチロシンＨＲＰ−結合（ｐＹ２０ＨＲＰ）抗体をブロッキング緩衝液中に希釈して０．２５０μｇ／ｍｌとする（１：１０００保存液）。１ウェルあたり１００μｌで分注し、２５度で３０分間振盪しながらインキュベートする。
１３．  上清を吸引し、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄する。
１４．  １ウェルあたり１００μｌの室温のＴＭＢ溶液を加えて、発色を起こす。１ウェルあたり１００μｌの０．０９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を加えて、発色を約１５〜３０秒後に終結させる。
１５．  ＢｉｏＲａｄマイクロプレートリーダー、またはＯＤ４５０で読むことのできるマイクロプレートリーダーにおいて４５０ｎｍで吸光度を測定して、シグナルを定量化する。
１６．  チロシンキナーゼ活性が阻害されると、吸光度シグナルは減少するはずである。シグナルは通常、０．８〜１．０  ＯＤ単位である。値は、ＩＣ５０、μＭ濃度として報告する。
【０２９１】
ＦＡＫ誘導細胞ＥＬＩＳＡ：最終プロトコル
材料：
Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ  Ｇｏａｔ  Ａｎｔｉ−Ｒａｂｂｉｔ  Ｐｌａｔｅｓ  ９６ウェル（Ｐｉｅｒｃｅ製品番号１５１３５ＺＺ、単価１１５．００米ドル）
ＦＡＫｐＹ３９７ウサギポリクローナル抗体（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ＃４４６２４、単価３１５．００米ドル）
ＣｈｒｏｍｅＰｕｒｅ  Ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ、全分子（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ＃００１−０００−００３、単価６０／２５ｍｇ米ドル）
ＵＢＩ  ａＦＡＫクローン２Ａ７マウスモノクローナル抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ＃０５−１８２、単価２８９．００米ドル）
Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅ  Ｇｏａｔ  Ａｎｔｉ−Ｍｏｕｓｅ  ＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ  ＃１１５−０３５−１４６、単価９５／１．５ｍｌ米ドル）
ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ  ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ製品番号３７５３５ＺＺ、単価９９米ドル）
Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ−９６４７、単価１１７．９５／１００ｇ米ドル）
ＴＭＢ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ基質（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ製品番号ＣＬ０７−１００ｍｌ、単価４０．００米ドル）
Ｎａ３ＶＯ４  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ（Ｓｉｇｍａ＃Ｓ６５０８、単価４３．９５／５０ｇ米ドル）
ＭＴＴ基質（Ｓｉｇｍａ＃Ｍ−２１２８、単価２５．９５／５００ｍｇ米ドル）
増殖培地：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、Ｐ／Ｓ、Ｇｌｕ、７５０μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ、および５０μｇ／ｍｌのＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎ（Ｚｅｏｃｉｎ、ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｒ２５０−０５、単価７２５米ドル、Ｈｙｇｒｏｍｙｃｏｎ、ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｒ２２０−０５、単価１５０米ドル）
Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ、ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｈ１１０−０１、単価１２５米ドル
Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒペレット、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ＃１８７３５８０
【０２９２】
キナーゼ依存性ホスホＦＡＫＹ３９７の選択性についてのＦＡＫ細胞プロトコル
手順：
化学物質のスクリーニングによってチロシンキナーゼ特異的な阻害剤を同定するＥＬＩＳＡ形式の誘導性ＦＡＫ細胞アッセイを開発した。この細胞アッセイは、ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（商標）システム（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）の機序を利用して、ＦＡＫおよび残基Ｙ３９７にあるキナーゼ依存性自己リン酸化部位の発現およびリン酸化を外因的に制御するものである。
【０２９３】
Ｙ３９７でのキナーゼ依存性自己リン酸化が阻害されると、ＯＤ４５０での吸光度シグナルが減少する。シグナルは通常、０．９〜１．５  ＯＤ４５０単位であり、ノイズは０．０８〜０．１  ＯＤ４５０単位の範囲で減少する。値は、ＩＣ５０、μＭ濃度として報告する。
【０２９４】
１日目は、Ｔ１７５フラスコ中でＡ４３１・ＦＡＫｗｔを増殖させる。ＦＡＫ細胞アッセイを実施する前の日に、Ａ４３１・ＦＡＫｗｔ細胞を９６ウェルＵ底プレートの増殖培地に播く。ＦＡＫ誘導の前に細胞を３７℃、５％ＣＯ２中で６〜８時間放置する。１００％エタノール中１０μＭのミフェプリストン保存液を調製する。引き続いて保存液を増殖培地で最終濃度の１０倍に希釈する。この希釈液（最終濃度０．１ｎＭのミフェプリストン）１０μｌを各ウェルに移す。細胞を３７℃、５％ＣＯ２中で終夜（１２〜１６時間）放置する。ミフェプリストンによるＦＡＫ発現およびリン酸化の誘導なしの対照ウェルも調製する。
【０２９５】
２日目、Ｇｏａｔ  Ａｎｔｉ−Ｒａｂｂｉｔプレートを、ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ  ＴＢＳ緩衝液中に調製した３．５μｇ／ｍｌのリン酸特異的なＦＡＫｐＹ３９７ポリクローナル抗体でコートし、プレートをプレートシェーカーにて室温で２時間振盪する。場合により、対照ウェルを、ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ  ＴＢＳ中に調製した３．５μｇ／ｍｌの対照捕捉抗体（Ｗｈｏｌｅ  Ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ分子）でコートしてもよい。緩衝液を使用して過剰のＦＡＫｐＹ３９７抗体を３回洗い流す。抗ＦＡＫｐＹ３９７コートされたプレートを、プレートシェーカーにて室温で１時間かけて、１ウェルあたり２００μｌの３％ＢＳＡ／０．５％Ｔｗｅｅｎブロッキング緩衝液でブロックする。プレートがブロックされる間、１００％ＤＭＳＯ中５ｍＭの化合物保存液を調製する。引き続いて保存液を１００％ＤＭＳＯで最終濃度の１００倍に段階希釈する。増殖培地に１００倍溶液を使用して１：１０希釈を行い、１０μｌの適切な化合物希釈液を、ＦＡＫを誘導し、または誘導していない対照Ａ４３１細胞を含有する各ウェルに、３７℃、５％ＣＯ２中で３０分間移しておく。ＲＩＰＡ溶解緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１％のＮＰ−４０、０．２５％のデオキシコール酸Ｎａ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＮａＦ、および溶液５０ｍｌあたり１粒のＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤ペレット）を調製する。３０分の化合物処理の終了時に、ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を使用して化合物を３回洗い流す。細胞を１００μｌ／ウェルのＲＩＰＡ緩衝液で溶解させる。
【０２９６】
コートされたプレートにブロッキング緩衝液を移し、ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を使用して３回洗浄する。９６ウェルの自動式マイクロディスペンサーを使用して、（ステップ６からの）１００μｌの全細胞可溶化液を、Ｇｏａｔ  Ａｎｔｉ−Ｒａｂｂｉｔ  ＦＡＫｐＹ３９７コートされたプレートに移して、ホスホＦＡＫＹ３９７タンパク質を捕捉する。室温で２時間振盪する。ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を使用して、結合していないタンパク質を３回洗い流す。３％ＢＳＡ／０．５％Ｔｗｅｅｎブロッキング緩衝液中に０．５μｇ／ｍｌ（１：２０００希釈）のＵＢＩ  ａＦＡＫ検出抗体を調製する。１ウェルあたり１００μｌのＵＢＩ  ａＦＡＫ溶液を分注し、室温で３０分間振盪する。ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を使用して、過剰のＵＢＩ  ａＦＡＫ抗体を３回洗い流す。０．０８μｇ／ｍｌ（１：５０００希釈）の第２のＡｎｔｉ−Ｍｏｕｓｅ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（Ａｎｔｉ−２ＭＨＲＰ）結合抗体を調製する。１ウェルあたり１００μｌの抗２ＭＨＲＰ溶液を分注し、室温で３０分間振盪する。ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を使用して、過剰の抗２ＭＨＲＰ抗体を３回洗い流す。１ウェルあたり１００μｌの室温のＴＭＢ基質溶液を加えて発色させる。１ウェルあたり１００μｌのＴＭＢ停止液（０．０９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４）でＴＭＢ反応を終結させ、ＢｉｏＲａｄマイクロプレートリーダーにて４５０ｎｍで吸光度を測定することによりシグナルを定量化する。
【０２９７】
追加のＦＡＫ細胞アッセイは、ＷＯ２００４／０２７０１８から参照により本明細書に援用する。
【０２９８】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、たとえば本明細書に記載のアッセイなどのキナーゼアッセイによって測定したとき、インビトロ活性が５００ｎＭ未満である。好ましくは、本発明の化合物は、キナーゼアッセイにおけるＩＣ５０が２５ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。さらに好ましい実施形態では、本発明の化合物は、たとえば本明細書に記載のアッセイなどのＦＡＫ細胞アッセイにおいてＩＣ５０が１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは２５ｎＭ未満である。
【０２９９】
本発明の化合物（以下では「活性化合物」）の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって実施することができる。そうした方法として、経口経路、十二指腸内経路、（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含めた）非経口注射、局所、および直腸投与が挙げられる。
【０３００】
投与する活性化合物の量は、治療を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、ならびに処方する医師の裁量に応じて決まることになる。しかし、有効投与量は、１回または数回分として、１日体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトでは、有効投与量は、約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．２〜約２．５ｇ／日の量となる。一部の例では、前述の範囲の下限より低い投与量レベルで十分すぎる場合もある一方、他の症例では、有害ないかなる副作用も引き起こすことなく、さらに多めの用量を用いる場合もあるが、但し、そうした多めの用量は、最初にいくつかの少ない用量に分けられて、その日を通して投与される。
【０３０１】
活性化合物は、唯一の治療として適用してもよいし、または１種または複数の他の抗腫瘍物質、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシスプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、たとえば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア、またはたとえば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの、欧州特許出願第２３９３６２号で開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１種；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入用抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、たとえば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、またはたとえば、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤から選択される抗腫瘍物質が関与してもよい。このような合同の治療は、治療の個々の構成要素を同時、逐次、または別々に投与する方法によって実現することができる。
【０３０２】
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液として経口投与に、無菌の溶液、懸濁液、もしくは乳濁液として非経口注射に、軟膏もしくはクリームとして局所投与に、または坐剤として直腸投与に適する形態にすることができる。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適する単位剤形にすることもできる。医薬組成物は、従来型の医薬担体または賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物を含むことになる。さらに、医薬組成物は、他の医薬品、担体、佐剤なども含み得る。
【０３０３】
好例となる非経口投与形態としては、無菌水溶液、たとえばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望ならば、適切に緩衝剤処理することもできる。
【０３０４】
適切な医薬担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水、ならびに様々な有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望ならば、着香剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、およびスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と共に用いることもできる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤は、打錠する目的に有用である場合が多い。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬ゼラチンカプセル剤中に用いることもできる。そのために好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液またはエリキシルが所望されるとき、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または着香剤、着色物質または色素、さらに、所望ならば乳化剤または懸濁化剤と組み合わせることができる。
【０３０５】
特定の量の活性化合物を含む様々な医薬組成物の調製方法は、当業者に知られており、または明らかとなろう。たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イースター、第１５版（１９７５年）を参照されたい。
【０３０６】
以下に設ける実施例および調製例で、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲によっていかなる点でも限定されないことを理解されたい。以下の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、別段の注釈がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別段の注釈がない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。
【０３０７】
本明細書で引用するすべての特許、出願、公開、試験法、文献、および他の材料は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【実施例】
【０３０８】
一般法：
ＨＰＬＣ：
以下の調製例および実施例でＨＰＬＣクロマトグラフィーに言及する場合、使用した一般条件は、別段の指摘がない限り、以下のとおりである。使用したカラムは、長さ１５０ｍｍ内径４．６ｍｍのＺＯＲＢＡＸ（商標）ＲＸＣ１８カラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ製）である。試料は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ−１１００システムで流す。１０分かけて１００パーセントの酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１００パーセントアセトニトリルへと進める勾配溶媒法を使用する。このシステムは次いで、１００パーセントのアセトニトリルで１．５分間、次いで１００パーセントの緩衝液で３分間の洗浄サイクルを進む。この期間の流速は、一定して３ｍＬ／分である。
【０３０９】
中間体の調製：
以下で化合物Ｂ１〜Ｂ１９について述べる方法によって、ピリジン核の４位に結合している基を調製した。
【０３１０】
Ｎ−（３−アミノメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ１）の調製：
【０３１１】
【化３２】
0004782239.tif 000033
ステップ１．  Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｂ１−１）の調製：３−アミノベンゾニトリル（１０ｇ、８４．６４ｍｍｏｌ）のピリジン（１６０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（８．６ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃に温め、約２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２５０ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで溶液を濃縮して、（Ｂ１−１）を褐色の固体として得た。収量：１７．１ｇ。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．６５（ｍ，４Ｈ）、および３．１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ−１）１９５。
【０３１２】
ステップ２．  Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ１−２）の調製：塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＥＡＣ）（２．４４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＢ１−１（２１ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５０ｍＬ）および４０％ＮａＯＨ溶液（２５０ｍＬ）に混ぜた混合物を１０℃に冷却し、ヨウ化メチル（８．６ｍＬ、１３９．０ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃に温めた。約２０時間後、ＴＨＦを蒸留によって除去し、濃縮された混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル、溶出溶媒としての２０％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、Ｂ１−２を白色固体として得た。収率：２０ｇ、８９．３％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．９（ｓ，１Ｈ）、７．７〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、および３．０２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２１１。
【０３１３】
ステップ３．  Ｂ１−２（２０ｇ、９５．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）および酢酸（４００ｍＬ）に溶かした溶液をＰａｒｒ反応器に装入した。次いで、反応器の内容物を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．１２ｇ）で処理し、水素圧５０Ｐｓｉかつ２５℃で４時間かけて水素化した。反応器の内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）と共沸させた。得られる油性の塊をＥｔＯＡｃに溶解させ、２５℃で約２０時間静置した。得られる白色固体を濾過によって収集し、乾燥させて、Ｂ１を酢酸塩として得た。収率：１５．２ｇ、６０％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．２〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、４．６〜５．６５（ブロード，４Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、および１．９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２１５。ＨＰＬＣ純度：９９．１％。
【０３１４】
Ｎ−（３−アミノメチル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ２）の調製：
【０３１５】
【化３３】
0004782239.tif 000034
ステップ１．  Ｎ−（３−シアノ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ２−１）の調製：クロロピラジン−２−カルボニトリル（４．２ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶かした２５℃の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．７８３１ｇ、４２．２９３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−メタンスルホンアミド（３．９５７ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）で順次処理した。次いで混合物を８０℃に加熱した。約２０時間後、混合物を２５度に冷却し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。得られる残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、溶出溶媒としての４０％のＥｔＯＡｃ石油エーテル溶液）によって精製して、Ｂ２−１を淡褐色の液体として得た。収率：４．７ｇ、７３．４３％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（ｄ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、および３．２５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ７Ｈ８Ｎ４Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２１３。（注：生成物は、未反応のＮ−メタンスルホンアミドを不純物として含んでいた。生成物は、それ以上精製せずに以下で述べるステップでのＢ２の調製に使用した。
【０３１６】
ステップ２．  Ｂ２−１（５．３４５ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）を２ＮのＮＨ３メタノール溶液（５６６．７ｍＬ）に懸濁させたＰａｒｒ反応器中の懸濁液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３９５ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）で処理し、反応器の内容物を水素圧４５Ｐｓｉかつ２５℃で３時間かけて水素化した。次いで、反応器の内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、メタノール（ＭｅＯＨ）で洗浄し、濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および酢酸（１．５ｇ）で処理し、２５℃で撹拌し、濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、２５℃で約２０時間静置した。得られる固体を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、Ｂ２を得た。収率：３．５ｇ、６４．３％。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４５３、３２２２、２９３７、３８５９、１６４１、１５６０、１４０５、１３４０、および１１５５。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、５．３〜５．８（ブロード，２Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、および１．８４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ７Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２１７。
【０３１７】
Ｎ−（２−アミノメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ３）の調製：
【０３１８】
【化３４】
0004782239.tif 000035
ステップ１．  Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−Ｎ−ジメタンスルホンアミド（Ｂ３−１）の調製：２−アミノベンゾニトリル（１０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をピリジン（２５０ｍＬ）に溶かした２５℃の溶液を、塩化メタンスルホニル（２１．３３ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）の滴下によって３０分かけて処理した。次いで、反応混合物を２５℃で約２０時間撹拌し、濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで溶液を濃縮して、Ｂ３−１を黄色の固体として得た。収率：２０．７ｇ、８９％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．８２〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，６Ｈ）。
【０３１９】
ステップ２．  Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ３−２）の調製：Ｂ３−１（４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした２５℃の溶液を４０％ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）およびＢＴＥＡＣ（０．３３１ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間激しく撹拌した。次いで混合物をヨウ化メチル（２．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で約２０時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｂ３−２を淡黄色の固体として得た。収率：３ｇ、９６％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６２〜７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、および３．１５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ−１）２０９。生成物は、それ以上精製せずに以下で述べるステップでのＢ３の調製に使用した。
【０３２０】
ステップ３．  Ｂ３−２（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、Ｐａｒｒ振盪機に装入した。反応器の内容物を１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０１ｇ）で処理し、水素圧６０Ｐｓｉかつ２５℃で３．５時間かけて水素化した。次いで反応器の内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を濃縮した。得られる残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と共沸させ、真空中で乾燥させて、Ｂ３を白色固体として得た。収率：１．９ｇ、９５％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．５（ｍ，３Ｈ）、３．９２〜５．６（ブロード，３Ｈ）、３．８（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、および１．９（ｓ，２Ｈ）。Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２１５。ＨＰＬＣ純度：９８．８％。
【０３２１】
Ｎ−（２−アミノメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ４）の調製：
【０３２２】
【化３５】
0004782239.tif 000036
ステップ１．  ６−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（Ｂ４−１）の調製：２−クロロ−５−ニトロピリジン（３０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液をＰａｒｒ反応器に装入した。反応器の内容物をラネーニッケル（２ｇ）で処理し、水素圧６０Ｐｓｉかつ２５℃で１６時間かけて水素化した。次いで反応器の内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲルカラム、溶出溶媒としての１０％のＭｅＯＨ  ＣＨＣｌ３溶液）によって精製して、Ｂ４−１を淡黄色の固体として得た。収率：１９ｇ、７８％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、および３．５２〜３．９８（ブロードｓ，２Ｈ）。
【０３２３】
ステップ２．  Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｂ４−２）の調製：Ｂ４−１（３８ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２８ｇ、３５４ｍｍ）をＤＣＭ（８７４ｍＬ）に溶かした１０℃の溶液を、塩化メタンスルホニル（３７．２ｇ、３２５ｍｍｏｌ）の滴下によって３０分かけて処理した。反応混合物を２５℃に温め、２５℃で２０時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で処理し、水（１５００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られる残渣を石油エーテル（８０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させて、Ｂ４−２をオフホワイトの固体として得た。収率：３６ｇ、６０％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、および３．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０３２４】
ステップ３．  Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ４−３）の調製：Ｂ４−２（１３ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＡＣ（１．４２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、および４０％ＮａＯＨ水溶液（１１７ｍＬ）をＴＨＦ（１１７ｍＬ）に溶かした０℃の溶液を、ヨウ化メチル（１０．６ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の滴下によって３０分かけて処理した。反応混合物を２５℃に温め、さらに３時間撹拌した。次いで混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で処理し、得られる有機層を収集した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、得られる残渣を石油エーテルで摩砕して、Ｂ４−３を淡黄色の固体として得た。収率：１２ｇ、８６％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、および２．８８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２２１。
【０３２５】
ステップ４．  Ｎ−（６−クロロ−１−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ４−４）の調製：Ｂ４−３（１５ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、７７％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（２７．９ｇ、１２４ｍｍ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液で１０分かけてゆっくりと処理した。加える速度は、反応混合物の温度が３〜５℃を上回らないように制御した。反応混合物を２５℃に温め、２５℃で２０時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で処理した。生じた有機層を収集し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）および１０％亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｂ４−４を白色の結晶固体として得た。収率：８ｇ、４９％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、および３．１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ７Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２３７。
【０３２６】
ステップ５．  Ｎ−（６−クロロ−２−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ４−５）の調製：ジメチルスルファート（３．２ｍＬ）を０℃に冷却し、Ｂ４−４（８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）で３時間かけて少しずつ処理した。生じた懸濁液を２５度に温め、１６時間２５℃に保った。次いで、得られたゴム質の塊をジエチルエーテルで洗浄した。得られる白色の残渣を水（３７．６ｍＬ）に溶解させ、シアン化ナトリウム（６．５ｇ、１３４．４ｍｍ）の水溶液に１０℃で３０分かけて滴下した。反応混合物を２５℃に温め、１６時間２５℃に保った。得られる褐色の固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させた。次いで有機溶液を水（５００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濃縮し、得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒としての１０％のＭｅＯＨ  ＣＨＣｌ３溶液）によって精製して、Ｂ４−５を白色固体として得た。収率：２．５ｇ、３０％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、および３．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
ステップ６．  Ｂ４−５（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）と酢酸（２００ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をＰａｒｒ反応器に装入した。次いでＰａｒｒ反応器の内容物を１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）で処理し、水素圧６０Ｐｓｉかつ２５℃で１６時間かけて水素化した。反応器の内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物質の濾液を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）と共沸させた。得られる固体を収集し、乾燥させて、Ｂ４をオフホワイトの固体として得た。収率：２．０ｇ、９５％。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４３８、３２４５、２９９４、２６０１、１５９０、１４６７、１３２８、１１５１、および１０４７。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２５〜８．５５（ブロードｓ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ，１Ｈ）、４．０〜４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、および３．１４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２１６。
【０３２８】
Ｎ−（３−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ５）の調製：
【０３２９】
【化３６】
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ステップ１．  Ｎ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ５−１）の調製：２−クロロ−３−シアノ−ピリジン（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶かした２５℃の溶液をＮ−メチル−メタンスルホンアミド（１４ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくりと８０℃に加熱し、８時間８０℃に保った。次いで反応混合物を２５Ｃに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、濃縮した。得られる残渣を水（３００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、炭素で処理し、濾過した。次いで濾液を濃縮し、得られる残渣をエーテル（１００ｍＬ）で摩砕した。得られる固体を収集し、乾燥させて、Ｂ５−１をオフホワイトの固体として得た。収率：７ｇ、４６％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６〜８．７２（ｍ，１Ｈ）、８．０２〜８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．３〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、および３．２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２１２。ＨＰＬＣ純度：９９．９％。
【０３３０】
ステップ２．  Ｂ５−１（１０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、反応器の内容物を２Ｍのアンモニアエタノール溶液３００ｍＬおよび５％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）で処理した。次いで反応器の内容物を、水素圧６０Ｐｓｉにて３７℃で３時間、次いで３０℃で２０時間水素化した。反応器の内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃで処理し、２０℃に冷却し、酢酸（１０ｍＬ）で処理した。次いで混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られる残渣をガラス製フラスコ中でＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させた。次いでフラスコの壁をひっかくと、白色固体が生成し始めた。固体を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、石油エーテルで洗浄した。次いで固体を乾燥させてＢ５を得た。収率：１１ｇ、８５％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３〜８．５（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、６．０２〜７．１５（ブロード，３Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｄ，６Ｈ）、１．９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２１６。
【０３３１】
Ｎ−（２−アミノメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ６）の調製：
【０３３２】
【化３７】
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ステップ１．  Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−Ｎ−ジメタンスルホンアミド（Ｂ６−１）の調製：２−アミノベンゾニトリル（１０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍＬ）溶液を、塩化メタンスルホニル（２１．３３ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）の滴下によって２５℃で３０分かけて処理した。次いで反応混合物を２５℃で２０時間撹拌し、濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｂ６−１を黄色の固体として得た。収率：２０．７ｇ、８９％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．８２〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，６Ｈ）。生成物は、それ以上精製せずに以下で述べるステップでのＢ６−２の調製に使用した。
【０３３３】
ステップ２．  Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ６−２）の調製：Ｂ６−１（４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を２５℃にて４０％ＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびＢＴＥＡＣ（０．３３１ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間激しく撹拌した。次いで混合物をヨウ化メチル（２．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で２０時間撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、濃縮された混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｂ６−２を淡黄色の固体として得た。収率：３ｇ、９６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２〜７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、および３．１５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ−１）２０９。生成物は、それ以上精製せずに以下で述べるステップでのＢ６の調製に使用した。
【０３３４】
ステップ３．  Ｂ６−２（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をＰａｒｒ反応器に装入した。反応器の内容物をＰｄ／Ｃ（１．０１ｇ）で処理し、水素圧６０Ｐｓｉかつ２５℃で３．５時間かけて水素化した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られる残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）と共沸させた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と共沸させた。次いで残渣を減圧下で乾燥させて、Ｂ６を白色固体として得た。収率：１．９ｇ、９５％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．５（ｍ，３Ｈ）、３．９２〜５．６（ブロード，３Ｈ）、３．８（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、および１．９（ｓ，２Ｈ）。Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２１５。ＨＰＬＣ純度：９８．８％。
【０３３５】
Ｎ−（２−アミノメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ７）の調製：
【０３３６】
【化３８】
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ステップ１．  Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｂ７−１）の調製：Ｂ６−１（４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９．２６ｍＬ）溶液を４０％ＮａＯＨ水溶液（２９．２６ｍＬ）およびＢＴＥＡＣ（０．３３１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、得られる残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で中和した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。次いで有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｂ７−１を白色固体として得た。収率：２．８ｇ、９２％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、６．８〜６．９８（ブロード，１Ｈ）、および３．１４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ−１）１９５。
【０３３７】
ステップ２．  Ｂ７−１（２ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３３ｍＬ）と酢酸（２５０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をＰａｒｒ反応器に装入した。次いで反応器の内容物を１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で処理し、水素圧６０Ｐｓｉかつ２５℃で４時間かけて水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、濃縮した。得られる残渣をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。次いで、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮して、Ｂ７を白色固体として得た。収率：２ｇ、９８％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．３２〜８．６（ブロード，４Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｔ，１Ｈ）、３．９（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、および１．９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２０１。ＨＰＬＣ純度：９８．９％。
【０３３８】
Ｎ−（２−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ８）の調製：
【０３３９】
【化３９】
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ステップ１．  Ｎ−（２−シアノ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−ジメタンスルホンアミド（Ｂ８−１）の調製：２−アミノ−６−メチルベンゾニトリル（３５ｇ、２６５．５ｍｍｏｌ）のピリジン（６００ｍＬ）懸濁液を約０℃〜−５℃に冷却し、塩化メシル（３０ｍＬ、３９７．７１ｍｍｏｌ）で１０分かけてゆっくりと処理した。反応混合物を２６℃に温め、２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈した。次いで有機溶液を水（１００ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｂ８−１を二メシル化生成物と一メシル化生成物の混合物として得た。収量：４９ｇ。生成物は、それ以上精製せずに以下で述べるステップでのＢ８−２の調製に使用した。
【０３４０】
ステップ２．  Ｎ−（２−シアノ−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｂ８−２）の調製：Ｂ８−１（３５ｇ、１６６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を２５℃にて４０％ＮａＯＨ溶液水溶液（３００ｍＬ）およびＢＴＥＡＣ（１．８４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、濃縮された混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル、溶出溶媒としての３％ＭｅＯＨ  ＣＨＣｌ３溶液）によって精製して、Ｂ８−２を褐色の固体として得た。収率：２４ｇ。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．２６〜７．４（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ−１）２０９。
【０３４１】
ステップ３．  Ｂ８−２（１０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を酢酸（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かした溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）で処理した。次いで反応混合物を水素圧５０Ｐｓｉかつ２５℃で１６時間かけて水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と共沸蒸留した。得られる褐色の油状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、２５℃で２０時間静置した。得られる白色固体を収集し、乾燥させてＢ８を得た。収率：１１ｇ。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．６５〜８．６５（ブロード，３Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｓ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、および１．９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２１５。ＨＰＬＣ純度：９８．６％。
【０３４２】
Ｎ−（２−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ９）の調製：
【０３４３】
【化４０】
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ステップ１．  Ｎ−（２−シアノ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ９−１）の調製：Ｂ８−１（１５ｇ、７１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を２５℃にて４０％ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）およびＢＴＥＡＣ（１．６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。次いで反応混合物を１０℃に冷却し、ヨウ化メチル（５．７８ｍＬ、８５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃に温め、２５℃で２０時間撹拌した。反応塊を濃縮し、得られる残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈した。次いで有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル、溶出溶媒としての２％  ＭｅＯＨ  ＣＨＣｌ３溶液）によって精製して、Ｂ９〜１を淡褐色の固体として得た。収率：２０ｇ、９８％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、および２．５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２２５。
【０３４４】
ステップ２．  Ｂ９−１（１０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）と酢酸（３００ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）で処理した。次いで反応器の内容物を水素圧５０Ｐｓｉかつ２５℃で６時間かけて水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、エタノール（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と共沸蒸留した。得られる褐色の油状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に入れ、２５℃で１６時間撹拌した。得られる白色固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させてＢ９を得た。収率：１１．６ｇ、８９％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．１５〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、４．６４〜５．４５（ブロード，３Ｈ）、３．７６（ｄ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、および１．９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２２９。ＨＰＬＣ純度：９７．４％。
【０３４５】
Ｎ−（２−アミノメチル−５−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ１０）の調製：
【０３４６】
【化４１】
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ステップ１．  ２−アミノ−４−メチル−ベンゾニトリル（Ｂ１０−１）の調製：４−メチル−２−ニトロベンゾニトリル（１０ｇ、６１．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）で処理した。次いで、反応器の内容物を水素圧５０Ｐｓｉ、２５℃で９０分かけて水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮してＢ１０−１を得た。収量：８．５ｇ。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．５〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、４．２〜４．４２（ブロード，２Ｈ）、および２．３（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ８Ｎ２について算出した質量：（Ｍ−１）１３２。生成物は、それ以上精製せずに以下で述べるステップでのＢ１０−２の調製に使用した。
【０３４７】
ステップ２．  Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミドおよびＮ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｂ１０−２）の調製：Ｂ１０−１（８．５ｇ、６４．３９ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化メシル（８．８５ｇ、７７．２２ｍｍｏｌ）の滴下によって１５分かけて処理した。反応混合物を２５℃に温め、２５℃で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、得られる残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。得られる有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで有機溶液を濃縮して、Ｂ１０−２を一メシル化生成物と二メシル化生成物の混合物として得た。収量：９．２ｇ。生成物は、それ以上精製せずに以下で述べるステップでのＢ１０−３の調製に使用した。
【０３４８】
ステップ３．  Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｂ１０−３）の調製：Ｂ１０−２（１７ｇ、８０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）と４０％  ＮａＯＨ溶液（７０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を２５℃にてＢＴＥＡＣ（１．８４ｇ、８．０９ｍｍ）で処理し、２５℃で２０時間撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、濃縮された混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで有機溶液を濃縮し、得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル、溶出溶媒としての３０％ＥｔＯＡｃ  ＤＣＭ溶液）によって精製して、Ｂ１０−３を淡褐色の固体として得た。収率：１６ｇ、９７％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．９（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，６Ｈ）、および２．４５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ−１）２０９。
【０３４９】
ステップ４．  Ｂ１０−３（１７ｇ、８０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）と酢酸（２５０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、２５℃にて１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）で処理した。次いで反応混合物を水素圧５０Ｐｓｉかつ２５℃で４時間かけて水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）と共沸させた。得られる褐色の油状物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に入れ、２５℃で２０時間静置した。得られる白色固体を収集し、乾燥させてＢ１０を得た。収率：１５．１ｇ、７１．２％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．６２〜８．２（ブロード，３Ｈ）、７．０２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、および１．９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２１５。ＨＰＬＣ純度：９９．７％。
【０３５０】
Ｎ−（２−アミノメチル−５−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ１１）の調製：
【０３５１】
【化４２】
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ステップ１．  Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ１１−１）の調製：Ｂ１０−２（１０ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）と４０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）の混合物に溶かした２５℃の溶液を、ＢＴＥＡＣ（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（８．７８ｇ、６１．８９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、濃縮された混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで有機溶液を濃縮し、得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル、溶出溶媒としての１０％ＥｔＯＡｃ  ＣＨＣｌ３溶液）によって精製して、Ｂ１１−１を褐色の固体として得た。収率：１０．３ｇ、９６％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、および２．４５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ−１）２２３。
【０３５２】
ステップ２．  Ｂ１１−１（４ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で処理した。次いで反応器の内容物を水素圧５０Ｐｓｉかつ２５℃で６時間かけて水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られる褐色の固体をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）と共沸させた。得られる固体をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に入れ、２５℃で２０時間撹拌した。得られる固体を収集し、減圧下で乾燥させて、Ｂ１１を得た。収率：２．７ｇ、５３％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、５．０４〜５．７（ブロード，２Ｈ）、３．７５〜３．９２（ブロード，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、および１．９（ｓ，２Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２２９。ＨＰＬＣ純度：９７．７％。
【０３５３】
Ｎ−（２−アミノメチル−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（Ｂ１２）の調製：
【０３５４】
【化４３】
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ステップ１．  カリウムジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシラート（Ｂ１２−１）の調製：ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシラート（５６ｇ、２５８ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を１５℃に冷却し、３０分かけてＫＯＨ（１７ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を２５℃に温め、２５℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、３時間撹拌した。得られる固体を収集し、直ちに減圧下で乾燥させて、Ｂ１２−１を白色の結晶固体として得た。収率：５７ｇ、８２％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３５（ｓ，１８Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ４について算出した質量：（Ｍ−１）２１６。
【０３５５】
ステップ２．  １−クロロメチル−３−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（Ｂ１２−２）の調製：３−（メチル−２−ニトロ−フェニル）−メタノール（１２ｇ、７１．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１１．４ｇ、９３．３ｍｍ）で処理した後、塩化トシル（１７．７９ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液で処理した。反応混合物を−５℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を２５℃に温め、２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。次いで有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、溶出溶媒としての１５％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、Ｂ１２−２を淡い緑黄色の油状物として得る。収率：１４ｇ、８９％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、および２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０３５６】
ステップ３．  ３−メチル−２−ニトロ−ベンジルジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシラート（Ｂ１２−３）の調製：Ｂ１２−２（１４ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（１３５ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、Ｂ１２−１（２９．７ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）で２０分かけて処理した。次いで混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（３００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。次いで有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒としての２０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、Ｂ１２−３をオフホワイトの固体として得た。収率：２１ｇ、７６％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、および１．４２（ｓ，１８Ｈ）。
【０３５７】
ステップ４．  ２−アミノ−３−メチルベンジルジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシラート（Ｂ１２−４）の調製：Ｂ１２−３（２０ｇ、５４．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｇ）で処理した。次いで反応器の内容物を水素圧５５Ｐｓｉかつ２５℃で５時間かけて水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、濃縮して、Ｂ１２−４を淡い緑黄色の油状物（１９ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、４．３〜４．５（ブロード，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、および１．４５（ｓ，１８Ｈ）。
【０３５８】
ステップ５．  ジ−ＢＯＣ３−メチル−２−（メチルスルホンアミド）ベンジルアミン（Ｂ１２−５）の調製：Ｂ１２−４（２０ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化メシル（６．１５ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）で２５分かけて処理した。混合物を２５℃に温め、２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。水層を収集し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで有機溶液を濃縮し、得られる残渣を石油エーテル中に入れ、１時間撹拌した。得られる固体を収集し、減圧下で乾燥させて、Ｂ１２−５をオフホワイトの固体として得た。収率：２２ｇ、８９％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．０５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．９（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、および１．４５（ｓ，１８Ｈ）。Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓについて算出した質量：（Ｍ−１）４１３。
【０３５９】
ステップ６．  ジ−ＢＯＣ３−メチル−２−（Ｎ−メチルメタン−２−イルスルホンアミド）ベンジルアミン（Ｂ１２−６）の調製：Ｂ１２−５（２２ｇ、５３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５８．６ｍＬ）溶液を１５℃に冷却し、４０％ＮａＯＨ水溶液（５８．６ｍＬ）で処理した後、ＢＴＥＡＣ（１．２５ｇ、５．５ｍｍ）で処理した。混合物を１５分間撹拌し、ヨウ化メチル（４．２ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）で２０分かけて処理した。反応混合物を２５℃に温め、２５℃で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（３×４００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られる残渣をガラスフラスコ中の石油エーテルに溶解させ、フラスコの壁をひっかいて固体を生成させた。得られる固体を収集し、乾燥させて、Ｂ１２−６を淡黄色の固体として得た。収率：２０ｇ、８８％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，１Ｈ）、４．８（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、および１．４５（ｓ，１８Ｈ）。
【０３６０】
ステップ７．  Ｂ１２−６（１３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７０ｍＬ）で処理した。反応混合物を２５℃に温め、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）と共沸させた。得られる残渣を、ガラスフラスコ中のＤＣＭとペンタン（１：１）の混合物で希釈し、フラスコの壁をひっかいた。フラスコの内容物を１時間撹拌し、得られる沈殿を収集し、乾燥させて、Ｂ１２をオフホワイトの固体として得た。収率：９ｇ、８７％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．３〜８．４５（ブロード，２Ｈ）、７．３８〜７．５（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，６Ｈ）、および２．４４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２２９。ＨＰＬＣ純度：９７．５％。
【０３６１】
Ｎ−（２−アミノメチル−４−メチル−フェニル−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（Ｂ１３）の調製：
【０３６２】
【化４４】
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ステップ１．  ジ−ＢＯＣ−５−メチル−２−ニトロベンジルアミン（Ｂ１３−１）の調製：２−クロロメチル−４−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（２０ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、カリウムジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシラート（４０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）で３０分かけて処理した。反応混合物を２５℃に温め、２５℃で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。得られる有機層を水（２５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで有機溶液を濃縮し、得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒としての２０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、Ｂ１３−１を淡黄色の固体として得た。収率：２９ｇ、７３％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、および１．４４（ｓ，１８Ｈ）。
【０３６３】
ステップ２．  ジ−ＢＯＣ２−アミノ−５−メチルベンジルアミン（Ｂ１３−２）の調製：Ｂ１３−１（２９ｇ、７９．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、Ｐｄ／Ｃ（９ｇ）で処理した。次いで反応器の内容物を水素圧５５Ｐｓｉかつ２５℃で２時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、濃縮して、Ｂ１３−２を油状物として得た。収量：２６ｇ。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）、４．０２〜４．３８（ブロード，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、および１．４６（ｓ，１８Ｈ）。
【０３６４】
ステップ３．  ジ−ＢＯＣ５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）ベンジルアミン（Ｂ１３−３）の調製：Ｂ１３−２（２６ｇ、７７．３８ｍｍｏｌ）のピリジン（１６５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化メシル（１２．１８ｇ、１０６．４ｍｍｏｌ）で２０分かけて処理した。混合物を２５℃に温め、２５℃で２０時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。得られる有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られる残渣を石油エーテルで処理し、２５℃で１時間撹拌した。次いで、得られる固体を収集し、減圧下で乾燥させて、Ｂ１３−３を淡黄色の固体として得た。収率：２３ｇ、７１％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、および１．４６（ｓ，１８Ｈ）。Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓについて算出した質量：（Ｍ−１）４１３。
【０３６５】
ステップ４．  ジ−ＢＯＣ５−メチル−２−（Ｎ−メチルメタン−２−イルスルホンアミド）ベンジルアミン（Ｂ１３−４）の調製：Ｂ１３−３（２２ｇ、５３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、４０％ＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）で処理した後、ＢＴＥＡＣ（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、混合物をヨウ化メチル（９．５１ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）で２０分間かけて処理した。反応混合物を２５℃に温め、２５℃で２０時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（８００ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水（２×２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水のＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機溶液を濃縮し、得られる残渣を石油エーテルで摩砕して、Ｂ１３−４を淡黄色の固体として得た。収率：２０ｇ、８８％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０〜７．４（ｍ，３Ｈ）、４．８５〜５．１（ｄ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、および１．４５（ｓ，１８Ｈ）。
【０３６６】
ステップ５．  Ｂ１３−４（１５ｇ、３５．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（９０ｍＬ）で３０分かけて処理した。次いで混合物を２５℃に温めた。３時間後、混合物を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）と共沸させた。得られる残渣をＤＣＭとエーテルの混合物（８：２）で希釈し、１時間撹拌した。得られる沈殿を収集し、減圧下で乾燥させて、Ｂ１３をオフホワイトの固体として得た。収率：１２ｇ、９８％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．９８〜８．２（ブロード，２Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、３．９６〜４．２８（ブロード，２Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、および２．３５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２２９。
【０３６７】
Ｎ−（３−アミノメチル−６−メチル−ピリジン−２−イル−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ１４）の調製：
【０３６８】
【化４５】
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ステップ１．  Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ１４−１）の調製：２−クロロ−６−メチル−ニコチノニトリル（２０ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶かした２５℃の溶液をＨＮ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｍｅ（１３．１ｍＬ、１２４．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６０ｇ、１８４．０ｍｍ）で処理した。次いで反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷まし、濾過した。得られる濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈した。次いで有機溶液を水（２×２５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで有機溶液を濃縮し、得られる残渣をエーテルで再結晶化して、Ｂ１４−１をオフホワイトの固体として得た。収率：１８．５ｇ、６２．５％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９（ｄ，１Ｈ）、７．１６〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、および２．２２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２２６。
【０３６９】
ステップ２．  Ｂ１４−１（１０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）と酢酸（９００ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応器の内容物を水素圧５５Ｐｓｉかつ４０℃で４時間かけて水素化した。次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、３時間撹拌した。得られる固体を収集し、減圧下で乾燥させて、Ｂ１４をオフホワイトの固体として得た。収率：１０ｇ、９８％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．９（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．０〜７．２５（ブロード，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．０６〜３．１８（ｄ，５Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、および１．８２〜１．９６（ｍ，５Ｈ）。Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２３０。ＨＰＬＣ純度：９８．１％。
【０３７０】
Ｎ−（３−アミノメチル−５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ１５）の調製：
【０３７１】
【化４６】
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ステップ１．  ５−メチル−ニコチン酸（Ｂ１５−１）の調製：３，５ルチジン（１００ｇ、９３４．５７ｍｍｏｌ）の２５℃の水溶液をＫＭｎＯ４（２２１．１ｇ、１４０１．８６ｍｍｏｌ）で５時間かけて少しずつ処理した。次いで反応混合物を４５℃で約２０時間加熱した。反応混合物を濾過し、水で洗浄した。得られる濾液を濃縮し、得られる残渣をエタノール（３×５００ｍＬ）で希釈し、沸騰させ、濾過した。次いで減圧下で濾液を濃縮して、Ｂ１５−１を白色固体として得た。収率：７６ｇ、５９．４％。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ８．６〜８．７（ｓ，１Ｈ）、８．３〜８．４（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、および２．３（ｓ，３Ｈ）。Ｃ７Ｈ７ＮＯ２について算出した質量：（Ｍ＋１）１３８。
【０３７２】
ステップ２．  ５−メチル−ニコチンアミド（Ｂ１５−２）の調製：Ｂ１５−１（７０ｇ、５１０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３５０ｍＬ）懸濁液を８０℃で２０時間加熱した。結果として生じた得られる透明な溶液を２５℃に冷まし、濃縮した。得られる残渣を１，２ジクロロエタン（１．５Ｌ）で希釈し、−５℃に冷却し、混合物が飽和状態になるまでバブラーでＮＨ３ガス処理した。混合物を２５℃に温め、３時間撹拌し、濃縮した。得られる褐色の固体をＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）中に入れ、２０分間還流させ、濾過した。次いで得られる濾液を濃縮して、Ｂ１５−２を褐色の固体として得た。収率：５２ｇ、７５％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．８５〜８．９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０５〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．６５（ｓ，１Ｈ）、および２．３５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏについて算出した質量：（Ｍ＋１）１３７。
【０３７３】
ステップ３．  １−ヒドロキシ−５−メチル−ニコチンアミド（Ｂ１５−３）の調製：Ｂ１５−２（３５ｇ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液を１０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（４０％水溶液、２００ｍＬ）で１０分かけて処理した。反応混合物を２５℃に温め、次いで８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、２０％亜硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で処理し、３５％ＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）で塩基性にした。次いで混合物を２５℃に温め、さらに２時間撹拌した。得られる固体を収集し、減圧下で乾燥させて、Ｂ１５−３を白色固体として得た。収量：３０．１ｇ。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、４．４２〜４．７（ブロードｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２について算出した質量：（Ｍ−１）１５３。
【０３７４】
ステップ４．  ２−クロロ−５−メチル−ニコチノニトリル（Ｂ１５−４）の調製：未希釈のＰＯＣｌ３（１２０ｍＬ）を約１０℃に冷却し、Ｂ１５−３で１０分かけて少しずつ処理した。次いで反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、約１０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで有機溶液を濃縮し、得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒としての３５％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、Ｂ１５−４を白色固体として得た。収率：３．５ｇ、６８％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、および２．４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ２について算出した質量：（Ｍ＋１）１５３。
【０３７５】
ステップ５．  Ｎ−（３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ１５−５）の調製：Ｂ１５−４（１６ｇ、０．１０４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に懸濁させた２５℃の懸濁液をＣｓ２ＣＯ３（５１．３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルメタンスルホンアミド（１２．５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、アセトニトリル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。得られる有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒としての４０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、Ｂ１５−５を淡黄色の固体として得た。収率：１５．１ｇ、６２．８％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、３３．２２〜３．２６（ｓ，３Ｈ）、．１５〜３．２２（ｓ，３Ｈ）、および２．３６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２２６。
【０３７６】
ステップ６．  Ｂ１５−５（１５ｇ）を酢酸（２００ｍＬ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）で処理した。次いで、反応器の内容物を水素圧５０Ｐｓｉかつ２５℃で５時間かけて水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒としての５％ＭｅＯＨ  ＣＨＣｌ３溶液）によって精製して、Ｂ１５を赤褐色の固体として得た。収率：１２．３ｇ、９８％。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４５０、３２６４、２９３７、２１６１、１７０６、１６３３、１５４８、１４１３、１３２１、および１１５１。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．３（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．０２〜７．２５（ブロードｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，６Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）。質量：（Ｍ＋１）Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ。（注：シリカゲルカラム精製過程の際、ほんの数滴のトリエチルアミンを移動相に加えた。）
【０３７７】
Ｎ−（３−アミノメチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ１６）の調製：
【０３７８】
【化４７】
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ステップ１．  Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ１６−１）の調製：２−クロロ−４−メチル−ニコチノニトリル（４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）（ＷＯ０２／３０９０１を参照されたい）、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（３．４３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ３（１２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、アセトニトリル（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで有機溶液を濃縮し、得られる残渣をメタノール中で撹拌した。得られる固体を収集し、減圧下で乾燥させて、Ｂ１６−１を白色固体として得た。収率：１．６ｇ、２６％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、および２．６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２２６。
【０３７９】
ステップ２．  Ｂ１６−１（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を２Ｎのアンモニアエタノール溶液（２５０ｍＬ）に溶かした溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、４７ｍｍ）で処理した。次いで、反応器の内容物を水素圧６０Ｐｓｉかつ２５℃で６時間かけて水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られる油性残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で摩砕した。得られる白色固体を収集し、乾燥させて、Ｂ１６を白色固体として得た。収率：５ｇ、９０％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．２〜８．３８（ブロードｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、４．５５〜４．９（ブロードｓ，４Ｈ）、４．１５〜４．３（ブロードｓ，２Ｈ）、３２５（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、および２．５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２３０。ＨＰＬＣ純度：９５．０３％。
【０３８０】
Ｎ−（５−アミノメチル−２−メチル−ピフリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ１７）の調製：
【０３８１】
【化４８】
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ステップ１．  ２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−ニコチン酸エチルエステル（Ｂ１７−１）の調製：ナトリウム金属片（３３ｇ、１４３４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８００ｍＬ）に２５℃でゆっくりと加え、すべてのナトリウム片が反応するまで撹拌した。次いで、得られる懸濁液をマロン酸ジエチルエステル（１４０ｇ、８７５ｍｍｏｌ）で１５分かけて処理した後、エチル−３−アミノクロトナート（１１０ｇ、８５０ｍｍｏｌ）で１５分かけて処理した。次いで反応混合物を１１０℃で２０時間加熱し、濃縮した。得られる残渣を１５℃に冷却し、水（８００ｍＬ）に溶解させ、１５分間撹拌した。ｐＨ６〜７になるまで混合物をＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）の混合物で中和した。次いで混合物をさらに２０分間撹拌した。得られる固体を収集し、石油エーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｂ１７−１をオフホワイトの固体として得た。収率：６０．３ｇ、３５％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．６（ｓ，１Ｈ）、１１．３８（ｓ，１Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、および１．２５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ４について算出した質量：（Ｍ＋１）１９８。
【０３８２】
ステップ２．  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ニコチン酸エチルエステル（Ｂ１７−２）の調製：Ｂ１７−１（３６ｇ、１８２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）２−プロパノールアミン（ＤＥＩＰＡ）（３６ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（２５０ｍＬ）でゆっくりと処理した。得られる透明な溶液を２５℃に温め、次いで１５℃で２０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られる残渣を砕いた氷中に注いだ。次いで、冷えた混合物を、ｐＨ８になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られる残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒としての２％ＥｔＯＡｃ石油エーテル溶液）によって精製して、Ｂ１７−２を淡黄色の固体として得た。収率：２４ｇ、５５％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．２（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、および１．４２（ｔ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ２について算出した質量：（Ｍ＋１）２３６。
【０３８３】
ステップ３．  ２−クロロ−４−メトキシ−６−メチル−ニコチン酸エチルエステル（Ｂ１７−３）の調製：Ｂ１７−２（３０ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（８．５ｇ、１５７．４ｍｍｏｌ）で３０分かけて少しずつ処理した。次いで反応混合物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、濾過し、濃縮した。得られる残渣をＤＣＭ（３５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られる残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒としての６％ＥｔＯＡｃ石油エーテル溶液）によって精製して、Ｂ１７−３を淡黄色の固体として得た。収率：２０．６２ｇ、７０％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、および１．３８（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ３について算出した質量：（Ｍ＋１）２３０。
【０３８４】
ステップ４．  ４−メトキシ−６−メチル−ニコチン酸エチルエステル（Ｂ１７−４）の調製：Ｂ１７−３（２７ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（ＩＰＡ）（５００ｍＬ）に混ぜた混合物をＰａｒｒ反応器に装入し、Ｐｄ／Ｃ（９．５ｇ、７０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応器の内容物を水素圧５５Ｐｓｉかつ２５℃で４時間かけて水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、濃縮した。得られる残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒としての８％ＥｔＯＡｃ石油エーテル溶液）によって精製して、Ｂ１７−４を緑色の粘稠性液体として得た。収率：２３ｇ、９０％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、および１．４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３について算出した質量：（Ｍ＋１）１９６。
【０３８５】
ステップ５．  ６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（Ｂ１７−５）の調製：Ｂ１７−４（５０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（６００ｍＬ）懸濁液を１１０℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、得られる残渣を、エタノール（１５０ｍＬ）、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）、およびＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ（１：１）の混合物でこの順番に洗浄した。得られる固体を収集し、乾燥させて、Ｂ１７−５をオフホワイトの固体として得た。収量：４０ｇ。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４９、３０９５、２８９０、１６７４、１６４７、１５６５、１４７０、１４２８、１３４５、１２５７、１１８６、および１０２８。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．４〜１２．７（ｂ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、および２．４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ７Ｈ７ＮＯ３について算出した質量：（Ｍ＋１）１５４。
【０３８６】
ステップ６．  ６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｂ１７−６）の調製：Ｂ１７−５（４０ｇ、２６１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）の滴下によって２０分かけて処理した。反応混合物を２５℃に温め、７０℃で２０時間加熱し、濃縮した。得られる残渣をエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させて、Ｂ１７−６をゴム質の固体として得た。収量：４０ｇ。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、および２．４５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ９ＮＯ３について算出した質量：（Ｍ＋１）１６８。生成物は、以下のＢ１７−７の調製でそれ以上精製せずに使用した。
【０３８７】
ステップ７．  ６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸アミド（Ｂ１７−７）の調製：Ｂ１７−６（４０ｇ、２３９．５ｍｍｏｌ）をＮＨ３水溶液（８００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を５０℃で２０時間加熱した。次いで反応塊を濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル：ＤＣＭ（８：２）の混合物（３００ｍＬ）で洗浄した。得られる固体を収集し、減圧下で乾燥させて、Ｂ１７−７をオフホワイトの固体として得た。収量４０ｇ。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１（ｂ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、および２．２５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２について算出した質量：（Ｍ＋１）１５３。
【０３８８】
ステップ８．  ４−クロロ−６−メチル−ニコチノニトリル（Ｂ１７−８）の調製：Ｂ１７−７（２０ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（６２ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）懸濁液を１１０℃で１５分間加熱した。混合物を２５℃に冷まし、ＰＣｌ５（３８．１２ｇ、１８３．４ｍｍｏｌ）で２０分かけて少しずつ処理した。次いで混合物を１１０℃で１時間加熱し、濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で失活させた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られる残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒としての４〜５％ＥｔＯＡｃ石油エーテル溶液）によって精製して、Ｂ１７〜８をオフホワイトのふっくらとした固体として得た。収率：７．５ｇ、３７％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ２について算出した質量：（Ｍ＋１）１５３。
【０３８９】
ステップ９．  Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ１７−９）の調製：Ｂ１７−８（７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６５ｍＬ）に溶かした２５℃の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１９ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）、およびＨＮ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ（８．９ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を６０℃で２０時間加熱し、濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られる残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒としてのＤＣＭ）によって精製して、Ｂ１７−９を固体として得た。収率：９ｇ、８７％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、および２．６５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２２６。
【０３９０】
ステップ１０．  Ｂ１７−９（７．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−ＮＨ３（３００ｍＬ）溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）で処理した。反応器の内容物を水素圧６０Ｐｓｉかつ２５℃で４時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ：酢酸（１．１当量）で希釈し、濃縮した。次いで、得られる橙色のねばねばした液体を、ガラス製フラスコ中にてエーテルとＥｔＯＡｃの混合物で希釈し、フラスコの壁をひっかいた。得られる固体を収集して、Ｂ１７をオフホワイトの固体として得た。収率：４．４ｇ、４２％。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４８４、３３４３、３１６６、２９７５、１６４４、１６０１、１５６０、１５０５、１４１２、１３１３、１１３６、および１０５８。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、４．７〜５．３（ブロード，３Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｄ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、および１．９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２３０。
【０３９１】
Ｎ−（３−アミノメチル−４−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ１８）の調製：
【０３９２】
【化４９】
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ステップ１．  ５−アミノ−２−メチル−ベンゾニトリル（Ｂ１８−１）の調製：２−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（２０ｇ、１２３．４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６４０ｍＬ）、エタノール（４８０ｍＬ）、および水（１６０ｍＬ）の混合物に懸濁させて撹拌した２５℃の懸濁液を、ＮＨ４Ｃｌ（２６．４ｇ、４９３．８ｍｍｏｌ）で処理した後、鉄粉（３４．４ｇ、６１７．２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで有機溶液を濃縮して、Ｂ１８−１を橙色の固体として得た。収量：１８．２ｇ。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８４〜６．９（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、および２．４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ８Ｎ２について算出した質量：（Ｍ＋１）１３３。生成物は、それ以上精製せずに以下でＢ１８−２の調製に使用した。
【０３９３】
ステップ２．  Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｂ１８−２）の調製：Ｂ１８−１（１８ｇ、１３６．３６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化メシル（１２．６ｍＬ、１６３．６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に温め、２０時間撹拌し、濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｂ１８−２を黄色の固体として得た。収率：２５．１ｇ、８７．３％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｓ，１Ｈ）、７．３〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、および２．５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２０９。
【０３９４】
ステップ３．  Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ１８−３）の調製：Ｂ１８−２（２５ｇ、１１９．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）と４０％ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）の混合物に溶かした２５℃の溶液を、ＢＴＥＡＣ（２．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間激しく撹拌した。次いで混合物をヨウ化メチル（８．８９ｍＬ、１４２．８ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間撹拌し、濃縮した。得られる残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル、溶出溶媒としての４０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、Ｂ１８−２を白色固体として得た。収率：２６．２ｇ、９７％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、および２．５５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２２５。
【０３９５】
ステップ４．  Ｂ１８−３（２８ｇ、１２４．４ｍｍｏｌ）を酢酸（５００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）で処理した。次いで、反応器の内容物を水素圧５０ＰＳｉかつ２５℃で４時間かけて水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）と共沸させた。得られる油性残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、２０時間２５℃に保った。得られる固体を収集し、乾燥させて、Ｂ１８を白色固体として得た。収率：２．９ｇ、８１％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、５．７〜５．９８（ブロード，３Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、および１．８６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２２９。ＨＰＬＣ純度：９９．９％。
【０３９６】
Ｎ−（５−アミノメチル−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド酢酸塩（Ｂ１９）の調製：
【０３９７】
【化５０】
0004782239.tif 000051
ステップ１．  ４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１９−１）の調製：水（４１０ｍＬ）と５０％ＮａＯＨ溶液（１１５．９８ｇ、２８９９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、２−メチル２−チオプソイド尿素スルファート（１００ｇ、３５９ｍｍｏｌ）で処理した。得られる透明な溶液を、エトキシメチレンマロナート（１５５．３８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５１ｍＬ）溶液で処理し、反応混合物が混濁するまで撹拌した。次いで混合物を２５°５に温め、２５℃で２０時間静置した。得られる固体を収集し、エタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｂ１９−１を淡黄色の固体として得た。収率：５８ｇ、７５％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、および１．２４（ｔ，３Ｈ）。
【０３９８】
ステップ２．  ４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１９−２）の調製：未希釈のＰＯＣｌ３（１２０ｍＬ）を１０℃に冷却し、温度２５℃を超えなることなしにＢ１９−１（５０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）で４時間かけて少しずつ処理した。次いで混合物を６５℃で加熱した。３時間後、混合物を１０℃に冷却し、砕いた氷（３５０ｇ）中に注ぎ、水（６７６ｍＬ）の滴下によって激しく撹拌しながら処理した。得られる固体を収集し、減圧下で乾燥させて、Ｂ１９−２を淡黄色の固体として得た。収率：２２ｇ、４０％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｑ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、および１．４２（ｔ，３Ｈ）。
【０３９９】
ステップ３．  ４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１９−３）の調製：Ｂ１９−２（４０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）のメタノール（７２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、オキソン（３１７．９ｇ、５１７ｍｍｏｌ）の蒸留水（７２０ｍＬ）中スラリーで処理した。混合物を２５℃に温め、５時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られる有機層を収集し、水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｂ１９−２を白色固体として得た。収率：３１ｇ、６８％。ＩＲ（ｃｍ−１）：３０１５、２９３２、１７３４、１５５０、１４４５、１３９１、１３２５、１２５８、１２２２、１１４２、および１０６７。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２８（ｓ，１Ｈ）、４．５（ｑ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、および１．４５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２６５。
【０４００】
ステップ３．  ４−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１９−３）の調製：Ｂ１９−２（４０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、３モル濃度の塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ（５４ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）溶液の滴下によって２時間かけて処理した。混合物を２５℃に温め、４時間２５℃に保った。混合物を水（５００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｂ１９−２を褐色の液体として得た。収率：３０ｇ、９８％。ＩＲ（ｃｍ−１）：２９８３、２９３４、２８６８、１７３６、１５７４、１５２３、１４３４、１３７３、１２６９、１１８１、および１０７０。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．１（ｓ，１Ｈ）、４．５（ｑ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、および１．５（ｔ，３Ｈ）。
【０４０１】
ステップ３．  ４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１９−３）の調製：Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１８．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、炭酸セシウム（６８ｇ、２２５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで混合物をＢ１９−２（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）で２時間かけて処理した。混合物を２５℃に温め、２０時間２５℃に保った。次いで混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でさらに希釈し、水（２×５００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで有機溶液を濃縮して、Ｂ１９−３を橙色の固体として得た。収率：１８ｇ、４４％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、３．２５〜３．３（ｍ，６Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、および１．３（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２７４。
【０４０２】
ステップ４．  ４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸アミド（Ｂ１９−４）の調製：Ｂ１９−３（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の２５％ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液を３２℃で２０時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃで摩砕した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル、溶出溶媒としての１０％ＭｅＯＨ  ＣＨＣｌ３溶液）によって精製して、Ｂ１９−４を白色固体として得た。収率：３ｇ、３３％。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、３．３〜３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、および２．６５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ３Ｓについて算出した質量：（Ｍ＋１）２４５。
【０４０３】
ステップ５．  Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｂ１９−５）の調製：Ｂ１９−４（５．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．３６ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（７８ｍＬ）に溶かした溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（５．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の滴下によって１０分かけて処理した。混合物を２５℃に温めた。４時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水層を収集し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、得られる残渣を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｂ１９−５を淡黄色の固体として得た。収率：３．５ｇ、７６％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、および２．７５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ１０Ｎ４Ｏ２Ｓについて算出した質量：（Ｍ−１）２２５。
【０４０４】
ステップ６．  Ｂ１９−５（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を２Ｎアンモニアメタノール溶液（３５０ｍＬ）に溶かした溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．７５ｇ、３５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応器の内容物を水素圧４８Ｐｓｉかつ２５℃で１時間かけて水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および酢酸（１．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）で希釈した。混合物を３０分間撹拌し、得られる固体を収集して、Ｂ１９を白色固体として得た。収率：４．２ｇ、８０％。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４３３、３３８１、３０１７、２９３０、１７２０、１５９１、１５５５、１４４６、１３３１、１１４８、および１０５８。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５〜８．７（ブロードｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、および２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９９．９％。
【０４０５】
４−クロロ−ピリミジン中間体は、化合物Ｂ２０について以下で述べる方法と同様の方法によって調製した。
【０４０６】
４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｂ２０）の調製：
【０４０７】
【化５１】
0004782239.tif 000052
２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（８．６３ｍｍｏｌ）を１：１のｔ−ＢｕＯＨ／ＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を５℃に冷却し、固体ＺｎＢｒ２（２２．５ｍｍｏｌ）で処理し、５℃で３０分間撹拌した。得られる溶液を５℃に保ち、最初に固体４−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（７．５ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＥＡ（１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られる白色の混合物を２５℃に温め、２５℃で２０時間混合した。混合物をシリカゲルに吸着させ、０〜１０％のメタノール／ＤＣＭを溶離液とする画分を収集し、濃縮した。得られる残渣を水で摩砕し、濾過してＢ２０を得た。収率：３．０ｍｍｏｌ、４０％。ＬＣＭＳ  ２．３分、ＭＺ＋＝３３１．１  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８９（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０８】
（実施例１）
（Ｒ）−１−（４−（４−（（２−（Ｎ−メチルメタン−５−イルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１）
【０４０９】
【化５２】
0004782239.tif 000053
ステップ１：（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（Ｃ１）の調製
【０４１０】
【化５３】
0004782239.tif 000054
（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エタンアミン塩酸塩（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）無水物（１．１８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、および１０．０ｍＬの１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、２５℃で２４時間撹拌した。有機層を収集し、水層をＤＣＭで洗浄した。次いで、有機層を合わせて水および０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および濃縮して、Ｃ１を白色固体として得た。収率：１．２ｇ、９２％。ＧＣ−ＭＳ＝２６６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．１５（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｄ，３Ｈ）。
【０４１１】
ステップ２：（Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（Ｃ２）の調製
【０４１２】
【化５４】
0004782239.tif 000055
Ｃ１（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＰａｒｒ反応器に装入し、反応器の内容物を１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応器の内容物を水素圧４５Ｐｓｉかつ２５℃で４時間かけて水素化した。反応器の内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、Ｃ２を橙色の粘着性残渣として得た。収量：６９０ｍｇ、収率７８％。ＧＣ＿ＭＳ＝２３６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．１８（ｄ，３Ｈ）。
【０４１３】
ステップ３．  （Ｒ）−１−（４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（Ｃ３）の調製
【０４１４】
【化５５】
0004782239.tif 000056
Ｃ２（６９０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＥ：ｔ−ＢｕＯＨ（１：１  体積：体積）に溶解させ、得られる溶液をＺｎＢｒ２（１．９７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７４８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られる混合物をＴＥＡ（４０６ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）の滴下によって処理し、混合物を２５℃で約２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃで処理した。得られる溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濾過し、濃縮し、２２％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する溶離液を合わせ、濃縮して、Ｃ３を白色固体として得た。収率：６８０ｍｇ、５６％。ＭＳ−４１５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）。
【０４１５】
ステップ４．  化合物Ｃ３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｂ５（８８．５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．１２７ｍｌ、０．９６０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）：ｔ−ＢｕＯＨ（１：１  体積：体積）（１．２ｍＬ）に溶解させた。得られる溶液を８０℃で約２０時間加熱し、２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理し、水で洗浄した。有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１を粘着性の残渣として得た。ＭＳ＋  ５９６．８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、４．７６（ｄ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）。生成物は、それ以上精製せずに、以下の実施例２における化合物２の調製で使用した。
【０４１６】
（実施例２）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−（４−（１−アミノエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩（２）の調製
【０４１７】
【化５６】
0004782239.tif 000057
１（１４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（０．２４０ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で約２０時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、濾液を濃縮して、ＨＣｌ塩形態の２を白色固体として得た。収量：１２８ｍｇ、収率９４％。ＭＳ−  ４９４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，４Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、４．８４（ｄ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，３Ｈ）。ＦＡＫ  ＩＣ５０：＜０．０００５９５μＭ（表１、実施例３５４）
【０４１８】
（実施例３）
４−（４−（（２−（Ｎ−メチルメタン−５−イルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジルカルバミン酸ｔ−ブチル（３）の調製
【０４１９】
【化５７】
0004782239.tif 000058
ステップ１：４−ニトロベンジルカルバミン酸ｔ−ブチル（Ｃ４）の調製
【０４２０】
【化５８】
0004782239.tif 000059
（４−ニトロフェニル）メタンアミン塩酸塩（１０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（１３ｍＬ）に溶かして撹拌した溶液を０℃に冷却し、ＢＯＣ無水物（１１．６ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７．７ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃に温めながら約２０時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。得られる溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄した。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ４をオフホワイトの固体として得た。収率：１４．０ｇ、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．１６（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０４２１】
ステップ２．  ４−アミノベンジルカルバミン酸ｔ−ブチル（Ｃ５）の調製
【０４２２】
【化５９】
0004782239.tif 000060
Ｃ４（７．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３２５ｍＬ）、エタノール（２４０ｍＬ）、および水（１６０ｍＬ）に溶解させた。次いで、得られる溶液をＦｅ（０）粉（７．１２ｇ、１２７．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．３３ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、得られる水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ５を黄色の固体として得た。収量：６．５２ｇ、収率９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．１４６（ｔ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０４２３】
ステップ３．  ４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジルカルバミン酸ｔ−ブチル（Ｃ６）
【０４２４】
【化６０】
0004782239.tif 000061
化合物Ｃ６は、Ｃ２の代わりにＣ５（１．３０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３に記載のものと同様にして、白色固体として調製した。収率：１．３７ｇ、４９％。ＭＳ−  ４０１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｔ．１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０４２５】
ステップ４．  化合物３は、Ｃ３の代わりにＣ６（１．２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を使用し、得られる粗生成物を、４５〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製したことを除き、実施例１のステップ４に記載のものと同様にして、白色固体として調製した。収率：１．１７ｇ、６８％。ＭＳ＋  ５８２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、４．８０（ｄ，２Ｈ）、３．９８（ｄ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０４２６】
（実施例４）
Ｎ−（３−（（２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（４）の調製
【０４２７】
【化６１】
0004782239.tif 000062
ＨＣｌ塩形態の４は、１の代わりに３（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例２で２の調製について記載したのと同様にして、白色固体として調製した。
【０４２８】
塩形態の４をＤＣＭに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。次いで有機相Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、遊離塩基形態の４を泡沫状の白色固体として得た。収率：９０４ｍｇ、９９％。ＭＳ＋  ４８２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、４．８０（ｄ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＫ  ＩＣ５０：０．０００５９μＭ（表１、実施例１０４）
【０４２９】
（実施例５）
Ｎ−（４−（４−（（２−（Ｎ−メチルメタン−５−イルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド（５）の調製
【０４３０】
【化６２】
0004782239.tif 000063
遊離塩基形態の４（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０１９ｍｌ、０．１９９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０４３ｍｌ、０．２４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、２５℃で２４時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。得られる有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５を白色固体として得た。収率：６３ｍｇ、７３％。ＭＳ＋  ５２４．５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、４．８０（ｄ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＫ  ＩＣ５０：０．０００６μＭ
【０４３１】
（実施例６）
Ｎ−（３−（（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（６）の調製
【０４３２】
【化６３】
0004782239.tif 000064
ステップ１．  （４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタノール（Ｃ７）の調製：
【０４３３】
【化６４】
0004782239.tif 000065
ステップ１．  Ｃ７は、Ｃ２の代わりに４−アミノベンジルアルコール（２．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３でＣ３の生成について記載したのと同様にして調製した。反応終了時に、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡに溶解させた。得られる溶液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られる黄褐色の固体をエーテルおよび少量のＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、濃縮して、Ｃ７を黄褐色の固体として得た。収率：２．９８ｇ、５０％。ＭＳ＋  ３０４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、５．１０（ｂｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）。
【０４３４】
ステップ２．  化合物６は、Ｃ３の代わりにＣ７（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例１のステップ４で化合物１の生成について記載したのと同様にして調製した。反応終了時に、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡに溶解させた。得られる溶液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られる固体を熱ＥｔＯＡｃで摩砕し、混合物を０℃に冷却し、濾過して、６を白色固体として得た。収率：２．９４ｇ、７４％。ＭＳ＋  ４８３．４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、４．９８（ｔ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＫ  ＩＣ５０：＜０．０００５９５μＭ（表１、実施例３１９）
【０４３５】
（実施例７）
Ｎ−（３−（（２−（４−（クロロメチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（７）の調製
【０４３６】
【化６５】
0004782239.tif 000066
６（８００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．２６６ｍｌ、３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を２５℃に温め、２５℃で２０時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで処理し、水（２×）で洗浄した。水層を収集し、ＤＣＭで洗浄した。次いで有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７を白色固体として得た。収率：６６８ｍｇ、８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：６．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＫ  ＩＣ５０：０．００１５５μＭ（表１、実施例３４８）
【０４３７】
（実施例８）
Ｎ−（３−（（２−（４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（８）の調製
【０４３８】
【化６６】
0004782239.tif 000067
７（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（９０．９ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７．９８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、および２−プロパノール（０．５ｍＬ）の混合物を加熱還流した。３０分後、混合物を冷却し、ＤＣＭで処理し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６％のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭを溶離液とする）によって精製し、生成物を含有する溶離液を合わせ、濃縮して、８を白色固体として得た。収率：６０．９ｍｇ、５５％。ＭＳ＋  ５５６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）。ＦＡＫ  ＩＣ５０：＜０．０００５９５μＭ（表１、実施例３８９）
【０４３９】
（実施例９）
３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸ｔ−ブチル（９）の調製
【０４４０】
【化６７】
0004782239.tif 000068
ステップ１．  ３−（｛４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸ｔ−ブチル（Ｃ８）の調製
【０４４１】
【化６８】
0004782239.tif 000069
ピリミジン（２４．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）およびＤＣＥ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液をＺｎＢｒ２（２５．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を、ＺｎＢｒ２がすべて溶解するまで２５℃で撹拌した。得られる溶液を０℃に冷却し、アニリン（２２．１３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。次いで、得られる褐色の混合物をＤＩＥＡ（４０．１ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。混合物を２５℃に温め、Ｎ２雰囲気中で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られる残渣をＭｅＯＨに懸濁させた。得られる白色固体を収集して、Ｃ８を白色固体として得た。収率：２２．７グラム、５３％。ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３７１．８／３７３．８（Ｍ−）；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．８４（ｂｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１  ｈ）、８．３７（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．，１  ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４２】
ステップ２．  ｔ−ブタノール（２０．０ｍＬ）、ＤＣＥ（２０．０ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（３．１３ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃ８（５．６０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＢ５（５．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を窒素雰囲気中にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濃縮した。得られる残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ水酸化ナトリウムとに分配し、有機相を収集した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られる濾液を減圧下で濃縮し、得られる残渣を熱ＥｔＯＡｃで摩砕して、９を白色固体として得た。収率：７．８３グラム、９５％。ＬＣ／ＭＳ（標準）２５°＝３．０分、ｍ／ｚ  ５５３．６（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ（ＦＡＫ１）２５°＝８．１４分。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．７５（ｂｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ．，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ．，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ．，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＦＡＫ  ＩＣ５０：０．０００６μＭ
【０４４３】
（実施例１０）
３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸トリフルオロ酢酸塩（１０）の調製
【０４４４】
【化６９】
0004782239.tif 000070
９（７．８３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（４５．０ｍＬ）でゆっくりと処理した。得られる橙褐色の溶液をＮ２雰囲気中でゆっくりと２５℃に温め、４時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃで処理した。得られる白色固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、トリフルオロ酢酸塩形態の１０を得た。収率：７．２４グラム、８４％。ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９６．８（ＭＨ＋）、ＨＰＬＣ（ＦＡＫ１）２５°＝５．２９分；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．８２（ｂｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ．，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．，１Ｈ）、７．６０〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ．，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＦＡＫ  ＩＣ５０：０．０００６μＭ
【０４４５】
（実施例１１）
Ｎ−シクロプロピル−３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド（１１）の調製
【０４４６】
【化７０】
0004782239.tif 000071
ポリマーを担体とするカルボジイミド（ＰＳ−ＣＤＩ）（０．３２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（体積５００μＬ）中で膨張させる。得られる懸濁液を１０（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られる溶液をシクロプロピルアミン（１９μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られる懸濁液をシェーカープレート上で１６時間混合した。次いで混合物を濾過し、固体を１０％ＭｅＯＨクロロホルム溶液で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られる残渣をシリカで精製（９９：１：０．１のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）して、１１を白色の泡沫として得た。収率：１４．３ｍｇ、１６％。ＬＣ滞留時間（標準）＝２．１分、ｍ／ｚ  ５３６．２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．，１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｍ，２ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＦＡＫ  ＩＣ５０：０．００１８６μＭ
【０４４７】
（実施例１２）
Ｎ−（３−（（２−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１２）の調製
【０４４８】
【化７１】
0004782239.tif 000072
ステップ１．  Ｎ−（３−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｃ９）
【０４４９】
【化７２】
0004782239.tif 000073
Ｂ５およびトリフルオロエタノール（１２０ｍＬ）の溶液をトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１６．６ｍＬ）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。別々の反応フラスコ、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（１３．２ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（１２０ｍＬ）の溶液を−４５℃に冷却した。次いで、冷２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン溶液を、Ｂ５を含有する溶液の滴下によって処理し、−４５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に温め、２５℃で約２０時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、０℃に冷却した。得られる白色の混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、固体を濾過によって収集した。次いで白色固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄してＣ９を得た。収率：０．７ｇ、４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、４．６８（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｔ，１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３９６．０（ＭＨ＋）。
【０４５０】
ステップ２．  Ｃ９（０．２５３ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の溶液を１−（４−アミノフェニル）エタノール（０．２７７ｍｍｏｌ）で処理した後、リン酸水素二カリウム（０．７４６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１．５日間撹拌し、追加の１−（４−アミノフェニル）エタノール（０．５８３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１５時間撹拌し、濃縮した。得られる残渣を、最初にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％の（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、次いで５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を展開剤とする調製用薄層クロマトグラフィーによって精製して、１２を得た。収率：１３．６ｍｇ、１０．８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｑ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７（ＭＨ＋）。
【０４５１】
（実施例１３）
２−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドギ酸塩（１３）の調製
【０４５２】
【化７３】
0004782239.tif 000074
４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１．５当量、１８９μＭ）を２−プロパノール（１．０ｍＬ）に混ぜた混合物をＣ９（１当量、１３０ｕＭ）で処理した後、トリフルオロ酢酸（２．７当量、３４１μＭ）で処理し、密閉されたバイアル中にて１００℃で約２０時間撹拌した。次いで混合物を２５℃に冷却し、ＤＭＳＯで処理し、濾過し、さらに逆相Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−８カラムを使用し、２０〜８０％Ｂを溶離液としたＳｈｉｍａｄｚｕにて４０ｍｌ／分で１０分間精製（Ａ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）して、ギ酸塩の１３をクリーム色の固体として得た。収率：１７．５ｍｇ、２７％。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１＝５１４。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．１３（６Ｈ，ｓ）、４．８１（２Ｈ，ｓ）、７．３０〜７．４０（６Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、８．３（１Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、９．９６（１Ｈ，ｓ）。ＦＡＫ  ＩＣ５０：＜０．０００５９５μＭ（表１、実施例３２０）
【０４５３】
（実施例１４）
３−フルオロ−４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドギ酸塩（１４）の調製
【０４５４】
【化７４】
0004782239.tif 000075
化合物１４は、４−アミノ−２−フルオロベンズアミドの代わりに４−アミノ−３−フルオロベンズアミド（１．５当量／１８９μＭ）を使用したことを除き、１３の調製について実施例１３に記載したのと同様にして調製して、ギ酸塩の１４をクリーム色の固体として得た。収率：２６ｍｇ、３７％。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１＝５１４。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．９８（３Ｈ，ｓ）、３．０９（３Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、７．３５〜７．６６（７Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、９．１９（１Ｈ，ｓ）。ＦＡＫ  ＩＣ５０：＜０．０００５９５μＭ（表１、実施例３２２）
【０４５５】
（実施例１５）
４−（４−｛［（３−メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−イルメチル］−アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１５）の調製
【０４５６】
【化７５】
0004782239.tif 000076
ステップ１．  Ｂ２０（０．３ｍｍｏｌ）、Ｂ２（０．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｍｏｌ）を１：１（ｖ：ｖ）のＤＣＥ／ｔＢｕＯＨに懸濁させた懸濁液を８０℃で９時間混合した。混合物を２５℃に冷まし、２５℃で２０時間混合した。次いで混合物を９：１（ｖ：ｖ）のエーテル／エタノールで処理した。固体を収集し、水で洗浄して１５を得た。収率：０．２３ｍｍｏｌ、７８％。ＨＰＬＣ（ＫＤＣ  １０＿９０）３．５２６分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，３Ｈ）。ＦＡＫ  ＩＣ５０：＜０．０００５９５μＭ（表１、実施例３１７）
【０４５７】
（実施例１５Ａ）
４−（４−｛［（３−メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−イルメチル］−アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド塩酸塩（１５Ａ）の調製
【０４５８】
【化７６】
0004782239.tif 000077
ステップ１．  Ｂ２０（２６．３ｍｍｏｌ）、Ｂ２（２８．９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１：１のＤＣＥ：ｔＢｕＯＨ（８０ｍＬ）中に混ぜ、密閉されたフラスコ中で１．５時間かけて８８℃に加熱した。混合物が緑色になり、固体が沈殿した。懸濁液をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１０：１）で希釈し、濾過して、１０．１ｇの白色固体（７５％）を得た。この生成物８ｇを４００ｍＬのＭｅＯＨ中にスラリー化し、混合物に１８ｍＬの４．０Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を加えた。これを室温で１時間撹拌し、次いで濾過して、１５Ａをオフホワイトの固体ＨＣｌ塩（ほぼ定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．７５（ｄ，Ｊ＝３．７４Ｈｚ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，６Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：５１１．１（ＭＨ＋）、５０９．２（Ｍ−Ｈ）−。ＦＡＫ  ＩＣ５０：０．００１７９μＭ（表１、実施例３１８）
【０４５９】
（実施例１６〜４１５）
実施例１６〜４１５の化合物１６〜４１５（表１を参照されたい）は、発明の詳細な説明で上述した方法によって、また実施例１〜１５Ａに記載したとおりに調製した。それらの反応で使用したアミンは、市販品として入手して標準とされるとおりに使用するか、化合物Ｂ１−Ｂ２０について、もしくは上の実施例１〜１５Ａで上述したとおりに調製するか、または当業者に知られているアミンの通常の合成法によって調製した。別段の注釈がない限り、キラル中心を有する化合物は、ラセミ混合物として調製した。
【０４６０】
表１は、化合物１６〜４１５の生物学的キナーゼ阻害（ＩＣ５０値）も含んでいる。
【０４６１】
本発明の範囲は、本明細書に記載の詳細な実施形態によって限定されることはない。実際、本明細書に記載のものに加え、本発明の様々な変更形態が、前述の説明および付随する図から当業者に明らかとなろう。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。
【０４６２】
【表１−１】
0004782239.tif 000078
【０４６３】
【表１−２】
0004782239.tif 000079
【０４６４】
【表１−３】
0004782239.tif 000080
【０４６５】
【表１−４】
0004782239.tif 000081
【０４６６】
【表１−５】
0004782239.tif 000082
【０４６７】
【表１−６】
0004782239.tif 000083
【０４６８】
【表１−７】
0004782239.tif 000084
【０４６９】
【表１−８】
0004782239.tif 000085
【０４７０】
【表１−９】
0004782239.tif 000086
【０４７１】
【表１−１０】
0004782239.tif 000087
【０４７２】
【表１−１１】
0004782239.tif 000088
【０４７３】
【表１−１２】
0004782239.tif 000089
【０４７４】
【表１−１３】
0004782239.tif 000090
【０４７５】
【表１−１４】
0004782239.tif 000091
【０４７６】
【表１−１５】
0004782239.tif 000092
【０４７７】
【表１−１６】
0004782239.tif 000093
【０４７８】
【表１−１７】
0004782239.tif 000094
【０４７９】
【表１−１８】
0004782239.tif 000095
【０４８０】
【表１−１９】
0004782239.tif 000096
【０４８１】
【表１−２０】
0004782239.tif 000097
【０４８２】
【表１−２１】
0004782239.tif 000098
【０４８３】
【表１−２２】
0004782239.tif 000099
【０４８４】
【表１−２３】
0004782239.tif 000100
【０４８５】
【表１−２４】
0004782239.tif 000101
【０４８６】
【表１−２５】
0004782239.tif 000102
【０４８７】
【表１−２６】
0004782239.tif 000103
【０４８８】
【表１−２７】
0004782239.tif 000104
【０４８９】
【表１−２８】
0004782239.tif 000105
【０４９０】
【表１−２９】
0004782239.tif 000106
【０４９１】
【表１−３０】
0004782239.tif 000107
【０４９２】
【表１−３１】
0004782239.tif 000108
【０４９３】
【表１−３２】
0004782239.tif 000109
【０４９４】
【表１−３３】
0004782239.tif 000110
【０４９５】
【表１−３４】
0004782239.tif 000111
【０４９６】
【表１−３５】
0004782239.tif 000112
【０４９７】
【表１−３６】
0004782239.tif 000113
【０４９８】
【表１−３７】
0004782239.tif 000114
【０４９９】
【表１−３８】
0004782239.tif 000115
【０５００】
【表１−３９】
0004782239.tif 000116
【０５０１】
【表１−４０】
0004782239.tif 000117
【０５０２】
【表１−４１】
0004782239.tif 000118
【０５０３】
【表１−４２】
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【０５０４】
【表１−４３】
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【０５０５】
【表１−４４】
0004782239.tif 000121
【０５０６】
【表１−４５】
0004782239.tif 000122
【０５０７】
【表１−４６】
0004782239.tif 000123
【０５０８】
【表１−４７】
0004782239.tif 000124
【０５０９】
【表１−４８】
0004782239.tif 000125
【０５１０】
【表１−４９】
0004782239.tif 000126
【０５１１】
【表１−５０】
0004782239.tif 000127
【０５１２】
【表１−５１】
0004782239.tif 000128
【０５１３】
【表１−５２】
0004782239.tif 000129
【０５１４】
【表１−５３】
0004782239.tif 000130
【０５１５】
【表１−５４】
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【０５１６】
【表１−５５】
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【０５１７】
【表１−５６】
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【０５１８】
【表１−５７】
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【０５１９】
【表１−５８】
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【０５２０】
【表１−５９】
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【０５２１】
【表１−６０】
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【０５２２】
【表１−６１】
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【０５２３】
【表１−６２】
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【０５２４】
【表１−６３】
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