(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)メキタジン及び／又はその塩、(ii)イブプロフェン及び／又はその塩、及び(iii)トラネキサム酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
(i)成分を0.01〜10重量％、(ii)成分を1〜80重量％、及び(iii)成分を1〜80重量％の割合で含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
固形医薬製剤である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
(i)メキタジン及び／又はその塩、及び(ii)イブプロフェン及び／又はその塩を含有する医薬組成物に、(iii)トラネキサム酸及び／又はその塩を配合することを特徴とする、該医薬組成物の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、色調変化や湿潤化等がなく安定性に優れており、消炎、鎮痛、解熱等の作用に優れ、感冒薬として有用な医薬組成物に関する。更に、本発明は、メキタジン及びイブプロフェンを含有する医薬組成物を安定化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メキタジンは、フェノチアジン系の抗ヒスタミン薬として知られており、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、気管支喘息等の治療に使用されている。また、イブプロフェンは、フェニルプロピオン酸系の化合物であり、慢性関節リウマチ、関節炎、神経炎等の炎症に対する消炎作用、鎮痛作用、解熱作用等の種々の薬理作用を有していることが知られている。このイブプロフェンとメキタジンとを併用することにより、これら両化合物の薬理作用が複合的に発揮されることが期待され、より一層有用性の高い医薬組成物の提供が可能になると考えられる。
【０００３】
しかしながら、イブプロフェンは、アルカリ性薬物と混合すると、色調変化や湿潤化を招くという欠点があることが知られている。特に、抗ヒスタミン薬、解熱鎮痛薬、消化薬等の薬理成分には、イブプロフェンとの併用によって、色調変化や湿潤化を引き起こすものが多いことが分かっている（非特許文献１参照）。そのため、イブプロフェン含有医薬組成物に配合する成分は、イブプロフェンに対する影響を十分に考慮して選択することが求められる。
【０００４】
これに対して、メキタジンは、イブプロフェンと併用して製剤化すると、不可避的に、色調を濃い赤色に変化させると共に、湿潤化を招き、製剤として満足できるものではないことが確認された。特に、製造・流通段階で起こりうる過酷な条件下では、イブプロフェンとメキタジンを配合した医薬組成物は、顕著な物性変化が起こる畏れがある。そのため、単にイブプロフェンとメキタジンを配合した医薬組成物では、その安定性が著しく低くなり、実用に供することができないのが現状である。この点に関して、イブプロフェンとメキタジンを併用した医薬組成物において、色調変化や湿潤化を抑制するために、如何なる技術的手段を採用すればよいかについては、一切報告されていない。
【０００５】
一方、トラネキサム酸は、アミノカルボン酸系の化合物であり、抗プラスミン作用や止血作用があることが知られており、再生不良性貧血、咽頭痛、口内痛等の治療に使用されている。しかしながら、トラネキサム酸を、イブプロフェン及びメキタジンと共に配合した医薬組成物については報告されておらず、また、イブプロフェンとメキタジンを併用する際に生じる色調変化や湿潤化に対して、トラネキサム酸が如何なる影響を及ぼすかについても一切分かっていない。
【特許文献１】第十四改正日本薬局方解説書  第一部医薬品各条、Ｃ−２６８〜Ｃ−２７２、東京  廣川書店  刊行
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、メキタジンとイブプロフェンを含んでいながらも、色調変化が抑制されており、安定性に優れている医薬組成物を提供することを目的とする。特に、メキタジンとイブプロフェンを含む医薬組成物が固形製剤の場合には、色調変化と共に、湿潤化が抑制されており、優れた安定性を備えている医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行った結果、メキタジン及びイブプロフェンと共にトラネキサム酸を配合した医薬組成物は、色調変化が抑制され、安定性に優れていることを見出した。また、上記医薬組成物が固形状の場合には、湿潤化をも抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる医薬組成物である：
項１．(i)メキタジン及び／又はその塩、(ii)イブプロフェン及び／又はその塩、及び(iii)トラネキサム酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
項２．  (i)成分を0.01〜10重量％、(ii)成分を1〜80重量％、及び(iii)成分を1〜80重量％の割合で含有する、項１に記載の医薬組成物。
項３．  固形医薬製剤である、項１又は２に記載の医薬組成物。
【０００９】
更に、本発明は、下記に掲げる安定化方法である：
項４．  (i)メキタジン及び／又はその塩、及び(ii)イブプロフェン及び／又はその塩を含有する医薬組成物に、(iii)トラネキサム酸及び／又はその塩を配合することを特徴とする、該医薬組成物の安定化方法。
【００１０】
以下、本発明について、詳細に説明する。
(１)医薬組成物
本発明の医薬組成物は、メキタジン（以下、これを「(i)成分」と表記することもある）を含有する。メキタジンは、化学名10-[(RS)-1-Azabicyclo[2,2,0]oct-3-ylmethyl]-10H-phenothiazineで表され、抗ヒスタミン作用を有している公知化合物である。メキタジンの塩としては、薬学的に許容される限り、特に制限されない。本発明の医薬組成物において、当該(i)成分は、メキタジン又はその塩の何れか一方であってもよいし、またそれらの双方を含むものであってもよい。当該(i)成分として、好ましくはメキタジンである。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、更に、イブプロフェン（以下、これを「(ii)成分」と表記することもある）を含有する。イブプロフェンは、化学名(RS)-2-(4-Isobutylphenyl)propanoic acidで表され、抗炎症作用や解熱鎮痛作用を有している公知化合物である。イブプロフェンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されない。当該(ii)成分は、イブプロフェン又はその塩の何れか一方であってもよいし、またそれらの双方を含むものであってもよい。当該(ii)成分として、好ましくはイブプロフェンが挙げられる。
【００１２】
更に、本発明の医薬組成物は、上記(i)及び(ii)成分に加えて、トラネキサム酸（以下、これを「(iii)成分」と表記することもある）を含有する。当該(iii)成分を含有することによって、上記(i)成分と(ii)成分を併用した際に不可避的に生じる組成物の色調変化や湿潤化を抑制して、組成物を安定に保持することが可能になる。また、当該(iii)成分は、抗プラスミン作用や止血作用等の薬理作用をも発揮するため、本発明の医薬組成物に多岐に亘る薬理効果を備えさせるという観点からも、有用な配合成分である。トラネキサム酸は、化学名trans-4-(Aminomrthyl)cyclohexanecarboxylic acidで表される公知化合物である。トラネキサム酸の塩は、薬学的に許容されるものであればよく、その限りにおいて特に制限されるものではない。本発明の医薬組成物において、当該(iii)成分は、トラネキサム酸又はその塩の何れか一方であってもよいし、またそれらの双方を含むものであってもよい。当該(iii)成分として、好ましくはトラネキサム酸である。
【００１３】
本発明の医薬組成物において、上記(i)〜(iii)成分の各配合割合については、期待される薬効効果、該組成物の形態、用途等に応じて適宜設定することができる。上記(i)〜(iii)成分の各配合割合の一例として、本発明の医薬組成物の総重量に対して、(i)成分が0.01〜10重量％、(ii)成分が1〜80重量％、及び(iii)成分が1〜80重量％となる割合が例示される。
好ましくは、(i)成分が0.02〜5重量％、(ii)成分が1〜60重量％、及び(iii)成分が1〜60重量％であり；
更に好ましくは(i)成分が0.03〜1重量％、(ii)成分が5〜45重量％、及び(iii)成分が5〜45重量％であり、
特に好ましくは(i)成分が0.05〜0.3重量％、(ii)成分が8〜30重量％、及び(iii)成分が8〜30重量％であり、
更に特に好ましくは(i)成分が0.1〜0.15重量％、(ii)成分が12〜17重量％、及び(iii)成分が11〜16重量％である。このような割合で上記(i)〜(iii)成分を組み合わせて含有することにより、各成分の薬理作用を効果的に発揮させながら、該(i)成分と(ii)成分を併用した際に生じる色調変化や湿潤化を有効に抑制することが可能になる。
【００１４】
更に、本発明の医薬組成物において、(i)〜(iii)成分が上記配合割合を満たし、且つ、(i)〜(iii)成分が以下の比率を具備することにより、該医薬組成物の薬理効果及び安定性を一層良好にすることができる
：(i)成分１重量部に対して、(ii)成分が1〜1000重量部、(iii)成分が1〜1000重量部であり；好ましくは、(ii)成分が10〜150重量部、(iii)成分が30〜500重量部であり；更に好ましくは、(ii)成分が50〜150重量部であり、(iii)成分が50〜200重量部であり；特に好ましくは、(ii)成分が100〜120重量部であり、(iii)成分が100〜120重量部である。
【００１５】
本発明の医薬組成物は、本発明の効果を妨げないことを限度として、上記(i)〜(iii)成分に加えて、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、消炎酵素、抗炎症薬、生薬類（漢方を含む）、解熱鎮痛薬、催眠鎮静薬、中枢興奮薬、鎮咳薬、交感神経興奮薬、血管収縮薬、副交感神経遮断薬、去痰薬、気管支拡張薬、ビタミン類、粘膜保護成分、粘膜修復剤、清涼化成分、殺菌消毒剤等が例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が例示できる。
【００１６】
抗ヒスタミン薬及又は抗アレルギー薬としては、例えば、アリメマジン、イプロヘプチン、イソチペンジル、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、フェネタジン、プロメタジン、メトジラジン、メブヒドロリン、クレマスチン、ケトチフェン、アゼラスチン、テルフェナジン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、エピナスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、タザノラスト、エメダスチン、及びそれらの薬理学的に許容される塩（たとえば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸エメダスチン、酒石酸アリメマジンなど）等が例示できる。これらの抗ヒスタミン薬は、1種単独で使用してもよく、また2種類以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１７】
消炎酵素及び/又は抗炎症薬としては、例えば、リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロテイナーゼ、プロナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、プソイドエフェドリン及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、サリチル酸メチル、ジクロフェナクナトリウムなど）等が例示できる。これらの消炎酵素及び/又は抗炎症薬は、1種単独で使用してもよく、また2種類以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１８】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ、アセンヤク、ウイキョウ、エンゴサク、オウゴン、オウバク、オウレン、オウヒ、オンジ、ガジュツ、カノコソウ、カミツレ、カロニン、カンゾウ、キキョウ、キョウニン、ケイヒ、ケイガイ、ゲンチアナ、ゴオウ、ゴミシ、サイシン、サンショウ、シオン、シャクヤク、ジャコウ、シャジン、シャゼンシ、シャゼンソウ、ショウキョウ、シンイ、石蒜（セキサン）、セネガ、ゼンコ、ソウジュツ、ソウハクヒ、ソヨウ、ダツラエキス、チクセツニンジン、地竜、チョウジ、チンピ、トコン、ナンテンジツ、ニンジン、バイモ、バクモンドウ、ハシリドコロ、ハンゲ、ビャクシ、ビャクジュツ、ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナ、ボタンピ、マオウ、ロートコン、獣肝（ユウタンを含む）等が挙げられる。これらの生薬類は、末でも、エキスでも、精製物でもよい。なお、当該生薬類には、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏暑朴湯、麻黄湯等の漢方も含まれる。
【００１９】
解熱鎮痛薬としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、ケトプロフェン等が例示される。
【００２０】
催眠鎮静薬としては、例えば、プロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等が例示される。
【００２１】
中枢興奮薬としては、例えばカフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウム等が例示される。
【００２２】
鎮咳薬としては、アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン（カルベタペンタン）、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピン及びそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸クロペラスチン、ヒペンズ酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピンなど）等が例示される。
【００２３】
交感神経興奮薬としては、塩酸フェニレフリン、塩酸メトキシフェナミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸トリメトキノール、エピネフリン、塩酸エフェドリン等が例示される。
【００２４】
血管収縮薬としては、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン等が例示される。
【００２５】
副交感神経遮断薬としては、ヨウ化イソプロパミド等が例示される。
【００２６】
去痰薬としては、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイネフェネシン等が例示される。
【００２７】
気管支拡張薬（カフェイン類）としては、カフェイン、無水カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリン又はその塩（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン）等が例示される。
【００２８】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ類（例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類[例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど]など）、ビタミンＢ類（例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチルアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールまたはその薬理学的に許容される塩類[例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、リン酸リポフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキシソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど]など）、ビタミンＣ類[（例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、その誘導体又はその薬理学的に許容される塩類[例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど]など）、ビタミンＤ類（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類など）、ビタミンＥ類（例えば、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、パントテン酸トコフェロールカルシウム、リン酸トコフェロール等）、その他のビタミン類（例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェラル酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン及びその薬理学的に許容される塩類[例えば塩化カルニチンなど]）等が例示される。
【００２９】
粘膜保護成分としては、例えば、アミノ酢酸、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸塩、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物等が例示される。
【００３０】
粘膜修復剤としては、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸又はその塩（グリチルリチン酸二カリウムなど）、甘草抽出物、グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン抽出物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、赤目柏、エンゴサク、ジメチルポリシロキサン、スクラルファート、ゲファルナート等が例示される。
【００３１】
清涼化成分としては、例えば、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−ンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ロース油、ペパーミント油などの精油や精油成分等が例示される。
【００３２】
殺菌消毒剤としては、塩化セチルピリジニウム、塩化クロルヘキシジン、塩化デカリニウム、アクリノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、上記成分の他に、該組成物の用途或いは剤型等に応じて、医薬部外品や医薬品に通常使用される担体又は添加剤を適宜配合してもよい。該担体又は添加剤の配合割合については、当業界において通常採用されている範囲に基づいて、適宜設定すればよい。配合できる担体又は添加剤としては、特に制限されないが、例えば、水、水性溶媒、水性又は油性基剤、界面活性剤、着色料、防腐・抗菌・殺菌剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、酵素成分、精油成分、植物由来原料、賦形剤、増粘剤、安定化剤、保存剤、等張化剤、結合剤、分散剤、吸着剤、滑沢剤、崩壊剤、崩壊補助剤、矯味剤、甘味剤、湿潤剤又は湿潤調節剤、防湿剤、着香剤又は香料、芳香剤、清涼化剤、抗酸化剤、還元剤、可溶化剤、溶解補助剤、発泡剤、粘稠剤又は粘稠化剤、溶剤、基剤、流動化剤、乳化剤、可塑剤、緩衝剤、光沢化剤、コーティング剤等を挙げることができる。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、その投与形態については特に制限されないが、経口用の医薬組成物として好適である。また、本発明の医薬組成物の製剤形態についても、制限されるものではないが、具体的には、錠剤（口腔内速崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤等を含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ドライシロップ剤、フィルムコーティング製剤、糖衣錠等の固形製剤、シロップ剤等の液剤、半固形剤が例示される。好ましくは固形製剤である。
【００３５】
上記形状の製剤の中でも、フィルムコーティング製剤、糖衣錠等の固形製剤は、その製造工程において高温条件下での処理が行われる点で、他の形状の製剤とは相違している。このような高温条件下では、(i)及び(ii)成分を含有している組成物は、色調変化が顕著に現れる傾向がある。これに対して、本発明の医薬組成物では、高温条件下で生じ易くなる性状変化を効果的に抑制して、性状を安定に保持することができるので、本発明の医薬組成物は、高温条件下で処理して製される固形製剤（フィルムコーティング製剤、糖衣錠等）として、好適であるといえる。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、その製剤形態に応じて、公知の方法により製造できる。
【００３７】
上記(i)〜(iii)成分はそれぞれ薬理作用を有しており、本発明の医薬組成物は、これらの成分の薬理作用に基づいて治療効果が期待される疾病や症状に対する治療薬として好適に使用される。本発明の医薬組成物が適用される疾病又は症状として、具体的には、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎、皮膚掻痒症、紅斑、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、慢性関節リウマチ、関節炎、神経炎、再生不良性貧血、咽頭痛、口内炎・口内痛、風邪、扁桃炎、咽喉頭炎、背腰痛、頸腕症候群、月経困難症）等が例示される。特に、本発明の医薬組成物は、呼吸器系の炎症性疾患により引き起こされる各種症状を治癒する作用に優れており、総合感冒薬として有用である。
【００３８】
(２)医薬組成物の安定化方法
前述するように、(i)及び(ii)成分を含有する医薬組成物において不可避的に生じる色調変化や湿潤化を、該医薬組成物に(iii)成分を配合することによって、抑制することができる。従って、本発明は、他の観点から、以下の医薬組成物の安定化方法を提供する：(i)メキタジン及び／又はその塩、及び(ii)イブプロフェン及び／又はその塩を含有する医薬組成物に、(iii)トラネキサム酸及び／又はその塩を配合することを特徴とする、該医薬組成物の安定化方法。
【００３９】
当該安定化方法において、使用する(i)〜(iii)成分、それらの医薬組成物中の各配合割合、医薬組成物中の任意配合成分、医薬組成物の形態等については、前記(１)に記載する通りである。
【発明の効果】
【００４０】
従来の技術では、(i)メキタジン及び／又はその塩、及び(ii)イブプロフェン及び／又はその塩を組み合わせて医薬組成物を調製すると、その医薬組成物は経時的に色調が濃赤色に変化すると共に、湿潤化するため、製剤として実用化することができず、特に固形状の製剤として実用化する事はできなかった。これに対して、本発明の医薬組成物は、該(i)及び(ii)成分を含有していながら、色調変化や湿潤化が抑制されており、製剤の安定性に優れており、その実用的価値が高められている。
【００４１】
更に、本発明の医薬組成物は、(i)メキタジン及び／又はその塩、(ii)イブプロフェン及び／又はその塩、及び(iii)トラネキサム酸及び／又はその塩のそれぞれ薬理作用を複合的に発揮できるので、特に総合感冒薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
以下、本発明について、試験例及び実施例をもって詳細に説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
試験例１  安定性評価
表１に示す成分を計り取り、乳鉢及び乳棒を用いて十分に磨り潰し、混合することにより、医薬組成物（実施例１及び比較例１−７）を調製した。この医薬組成物の１．５〜２ｇを２０ｍＬ容の透明ガラススクリュー管に入れ、蓋をして密閉し、７０℃の温度条件下で２週間静置した。
【００４３】
保存後の各医薬組成物の外観性状を撮影した写真を図１に示す。また、調製直後及び７０℃で２週間保存後に、ガラススクリュー管内の医薬組成物の性状（色調及び湿潤化の程度）を目視で判断した結果を表１に示す。なお、湿潤化の程度は、下記の基準に従って判定した。
◎：さらさらで、全く湿潤していない。
○：やや湿潤や固まりが見られるが、乾燥度は高い。
△：やや湿潤や固まりが見られ、乾燥度が低く全体にベッタリしている。
×：ほぼ液状に近い。
【００４４】
また、本試験結果から、イブプロフェンとメキタジンを併用した医薬組成物において、トラネキサム酸を配合することによって、保存後の色調の変化や湿潤化を抑制できることが明らかとなった（実施例１参照）。一方、酸化防止剤（アスコルビン酸）、酸（コハク酸、クエン酸）、賦形剤（乳糖、キシリトール、トウモロコシデンプン）等をイブプロフェンとメキタジンを併用した医薬組成物に配合しても、色調の変化や湿潤化を抑制することはできなかった（比較例１−７参照）。
【００４５】
さらに、27℃程度の室温で観察した時、比較例１では試験容器の口部内側にイブプロフェンと考えられるウィスカー（針状結晶）が付着していたが、実施例１では付着が抑制される傾向にあった。このことから、本発明の医薬組成物は、イブプロフェンのウィスカー生成が抑制される傾向が確認された。
【００４６】
【表１】
0004832045.tif 000002
【００４７】
実施例２  顆粒剤
日本薬局方製剤総則、「顆粒」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1包あたり1000ｍｇの顆粒剤（1日3回、1回あたり1包を服用する顆粒剤）を製造した。
イブプロフェン                  450重量部
メキタジン                        4重量部
トラネキサム酸                  420重量部
ヒベンズ酸チペピジン             75重量部
グアヤコールスルホン酸カリウム  250重量部
無水カフェイン                   75重量部
グリシン                        180重量部
ヒドロキシプロピルセルロース    180重量部
結晶セルロース                  256重量部
乳糖                            300重量部      
Ｄ−マンニトール                適量
ヒドロキシプロピルスターチ      300重量部
軽質無水ケイ酸                   15重量部        
合計                           3000重量部
実施例３  硬カプセル剤
日本薬局方製剤総則、「カプセル剤（硬カプセル剤）」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1カプセルあたり内容物が300ｍｇの硬カプセル剤（1日3回、1回あたり2カプセルを服用するカプセル剤）を製造した。
イブプロフェン                    450重量部
メキタジン                          4重量部
トラネキサム酸                    420重量部
臭化水素酸デキストロメトルファン   48重量部
グアヤコールスルホン酸カリウム    250重量部
フルスルチアミン                   25重量部
ステアリン酸マグネシウム            3重量部
軽質無水ケイ酸                     18重量部
コーンスターチ                    114重量部
タルク                            120重量部
無水乳糖                             適量      
合計                             1800重量部
実施例４  錠剤
日本薬局方製剤総則、「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1錠あたり内容物が400ｍｇの錠剤（1日3回、1回あたり3錠を服用する錠剤）を製造した。
イブプロフェン                    450重量部
メキタジン                          4重量部
トラネキサム酸                    420重量部
リン酸コデイン                     50重量部
アミノ酢酸                        500重量部
ヒドロキシプロピルセルロース       60重量部
ヒドロキシプロピルスターチ         45重量部
ステアリン酸マグネシウム           30重量部
結晶セルロース                    900重量部
Ｄ−マンニトール                    適量
ｌ−メントール                      9重量部        
合計                             2700重量部
実施例５  顆粒剤
日本薬局方製剤総則、「顆粒剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1包あたり内容物が1400ｍｇの顆粒剤（1日3回、1回あたり1包を服用する顆粒剤）を製造した。
イブプロフェン              450重量部
メキタジン                    4重量部
トラネキサム酸              420重量部
ヒベンズ酸チペピジン         75重量部
ノスカピン                   30重量部
スクラルファート           1500重量部
キキョウ末                  200重量部
ポリビニルピロリドン        180重量部
ヒドロキシプロピルスターチ  300重量部
結晶セルロース              256重量部
Ｄ−マンニトール               適量
軽質無水ケイ酸               15重量部        
合計                       4200重量部
実施例６  錠剤
日本薬局方製剤総則、「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1錠あたり内容物が220ｍｇの錠剤（1日3回、1回あたり3錠を服用する錠剤）を製造した。
イブプロフェン                  450重量部
メキタジン                        4重量部
トラネキサム酸                  420重量部
ヒベンズ酸チペピジン             75重量部
塩酸トリメトキノール              6重量部
グアヤコールスルホン酸カリウム  125重量部
ヒドロキシプロピルセルロース    180重量部
ステアリン酸マグネシウム         45重量部
結晶セルロース                  300重量部
Ｄ−マンニトール                    適量
ヒドロキシプロピルスターチ      200重量部
軽質無水ケイ酸                   15重量部     
合計                           1980重量部
実施例７  顆粒剤
日本薬局方製剤総則、「顆粒剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1包あたり内容物が1200ｍｇの顆粒剤（1日3回、1回あたり1包を服用する顆粒剤）を製造した。
イブプロフェン                  450重量部
メキタジン                        4重量部
トラネキサム酸                  420重量部
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン     60重量部
臭化水素酸デキストロメトルファン 48重量部
グアヤコールスルホン酸カリウム  150重量部
ベンフォチアミン                 25重量部
ヒドロキシプロピルセルロース    180重量部
ヒドロキシプロピルスターチ      300重量部
結晶セルロース                  256重量部
Ｄ−マンニトール                   適量
軽質無水ケイ酸                   15重量部     
合計                           3600重量部
実施例８  錠剤
日本薬局方製剤総則、「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1錠あたり内容物が350ｍｇの錠剤（1日3回、1回あたり3錠を服用する錠剤）を製造した。
イブプロフェン                    450重量部
メキタジン                          4重量部
トラネキサム酸                    420重量部
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン       60重量部
ベラドンナ総アルカロイド            0.3重量部
リン酸コデイン                     24重量部
ノスカピン                         48重量部
塩化リゾチーム                     90重量部
無水カフェイン                     75重量部
ヒドロキシプロピルセルロース      180重量部
ヒドロキシプロピルスターチ        300重量部
ステアリン酸マグネシウム           15重量部
結晶セルロース                    256重量部
Ｄ−マンニトール                     適量
クロスカルメロースナトリウム       30重量部
軽質無水ケイ酸                     15重量部      
合計                             3150重量部
実施例９  顆粒剤
日本薬局方製剤総則、「顆粒剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1包あたり内容物が1200ｍｇの顆粒剤（1日3回、1回あたり1包を服用する顆粒剤）を製造した。
イブプロフェン                    450重量部
メキタジン                          4重量部
トラネキサム酸                    420重量部
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン       60重量部
臭化水素酸デキストロメトルファン   48重量部
ゲファルナート                    150重量部
無水カフェイン                    75重量部
キキョウ末                       200重量部
ヒドロキシプロピルセルロース     180重量部
ヒドロキシプロピルスターチ       300重量部
結晶セルロース                   256重量部
Ｄ−マンニトール                    適量
軽質無水ケイ酸                   15重量部     
合計                           3600重量部
実施例１０  錠剤
日本薬局方製剤総則、「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1錠あたり内容物が400ｍｇの錠剤（1日3回、1回あたり3錠を服用する錠剤）を製造した。
イブプロフェン                    450重量部
メキタジン                          4重量部
トラネキサム酸                    420重量部
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン       60重量部
ヨウ化イソプロパミド                6重量部
リン酸ジヒドロコデイン             24重量部
無水カフェイン                     75重量部
硝酸チアミン                       25重量部
アスコルビン酸                    500重量部
ヒドロキシプロピルセルロース      180重量部
ヒドロキシプロピルスターチ        300重量部
ステアリン酸カルシウム             54重量部
結晶セルロース                    256重量部
Ｄ−マンニトール                     適量
クロスカルメロースナトリウム       30重量部
軽質無水ケイ酸                     15重量部    
合計                             3600重量部
実施例１１  顆粒剤
日本薬局方製剤総則、「顆粒剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1包あたり内容物が1200ｍｇの顆粒剤（1日3回、1回あたり1包を服用する顆粒剤）を製造した。
イブプロフェン                        450重量部
メキタジン                              4重量部
トラネキサム酸                        420重量部
塩酸プソイドエフェドリン              135重量部
リン酸ジヒドロコデイン                 24重量部
アルジオキサ                          300重量部
無水カフェイン                         75重量部
ヒドロキシプロピルセルロース          180重量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  300重量部
結晶セルロース                        256重量部
Ｄ−マンニトール                        適量
軽質無水ケイ酸                         15重量部      
合計                                 3600重量部
実施例１２  錠剤
日本薬局方製剤総則、「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1錠あたり内容物が400ｍｇの錠剤（1日3回、1回あたり3錠を服用する錠剤）を製造した。
イブプロフェン                      450重量部
メキタジン                            4重量部
トラネキサム酸                      420重量部
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン         60重量部
リン酸ジヒドロコデイン               24重量部
ノスカピン                           48重量部
塩酸ブロムヘキシン                   12重量部
塩化リゾチーム                       90重量部
無水カフェイン                       75重量部
ヒドロキシプロピルセルロース        180重量部
ヒドロキシプロピルスターチ          300重量部
ステアリン酸マグネシウム             36重量部
結晶セルロース                      256重量部
Ｄ−マンニトール                      適量
軽質無水ケイ酸                      15重量部    
合計                              3600重量部
実施例１３  顆粒剤
日本薬局方製剤総則、「顆粒剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1包あたり内容物が1620ｍｇの顆粒剤（1日3回、1回あたり1包を服用する顆粒剤）を製造した。
イブプロフェン                            450重量部
メキタジン                                  4重量部
トラネキサム酸                            420重量部
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン               60重量部
リン酸ジヒドロコデイン                     24重量部
ノスカピン                                 48重量部
グアイフェネシン                           42重量部
塩化リゾチーム                             90重量部
酸化マグネシウム                          500重量部
無水カフェイン                             75重量部
アスコルビン酸                            250重量部
リボフラビン                               12重量部
ケイヒ末                                  135重量部
ショウキョウ末                            200重量部
結晶セルロース                           1500重量部
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム          300重量部
Ｄ−マンニトール                            適量
ステアリン酸マグネシウム                48.6重量部   
合計                                    4860重量部
実施例１４  錠剤
日本薬局方製剤総則、「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1錠あたり内容物が350ｍｇの錠剤（1日3回、1回あたり4錠を服用する錠剤）を製造した。
イブプロフェン                        450重量部
メキタジン                              4重量部
トラネキサム酸                        420重量部
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン           60重量部
リン酸ジヒドロコデイン                 24重量部
グアヤコールスルホン酸カリウム        250重量部
無水カフェイン                         75重量部
硝酸チアミン                           25重量部
アスコルビン酸                        500重量部
リボフラビン                           12重量部
ケイヒ末                              150重量部
ケイヒ油                              225重量部
ニンジン末                            300重量部
ヒドロキシプロピルセルロース          129重量部
軽質無水ケイ酸                        150重量部
ステアリン酸マグネシウム               63重量部
結晶セルロース                        300重量部
Ｄ−マンニトール                         適量           
合計                                  4200重量部
実施例１５  顆粒剤
日本薬局方製剤総則、「顆粒剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1包あたり内容物が1720ｍｇの顆粒剤（1日3回、1回あたり1包を服用する顆粒剤）を製造した。
イブプロフェン                            450重量部
メキタジン                                  4重量部
トラネキサム酸                           2000重量部
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン               60重量部
リン酸ジヒドロコデイン                     24重量部
グアヤコールスルホン酸カリウム            150重量部
無水カフェイン                             75重量部
カンゾウ末                                500重量部
チョウジ末                                200重量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース      183重量部
メチルセルロース                          258重量部
ヒドロキシプロピルスターチ                228重量部
Ｄ−マンニトール                             適量  
ｌ−メントール                             20重量部      
合計                                     5160重量部
実施例１６  錠剤
日本薬局方製剤総則、「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1錠あたり内容物が400ｍｇの錠剤（1日2回、1回あたり3錠を服用する錠剤）を製造した。
イブプロフェン                        600重量部
メキタジン                              4重量部
トラネキサム酸                        420重量部
臭化水素酸デキストロメトルファン       48重量部
グアヤコールスルホン酸カリウム        250重量部
ベラドンナ総アルカロイド                0.3重量部
硝酸チアミン                           25重量部
無水カフェイン                         75重量部
ヒドロキシプロピルセルロース          163重量部
メチルセルロース                       21重量部
ステアリン酸マグネシウム               15重量部
Ｄ−マンニトール                         適量
カルメロース                           81重量部   
合計                                 2400重量部    
実施例１７  顆粒剤
日本薬局方製剤総則、「顆粒剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、1包あたり内容物が1620ｍｇの顆粒剤（1日3回、1回あたり1包を服用する顆粒剤）を製造した。
イブプロフェン                        450重量部
エテンザミド                          250重量部
メキタジン                             12重量部
トラネキサム酸                        420重量部
ヒドロキシプロピルセルロース          108重量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  108重量部
メチルセルロース                       21重量部
ヒドロキシプロピルスターチ            534重量部
ジメチルポリシロキサン                 75重量部
Ｄ−マンニトール                         適量
ハッカ油                                 微量      
合計                                 4860重量部
実施例１８  錠剤（フィルムコーティング錠）
前述の実施例４の素錠の周囲に、下記組成のフィルムコーティング皮膜を、素錠重量に対して5％となるように形成し、フィルムコーティング錠を製した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース           100重量部
ポリエチレングリコール6000                    17重量部
酸化チタン                                    33重量部
タルク                                        38重量部
黄色三ニ酸化鉄                                 1.2重量部
三ニ酸化鉄                                     0.3重量部    
合計                                         189.5重量部
実施例１９  錠剤（フィルムコーティング錠）
前述の実施例８の素錠の周囲に、下記組成のフィルムコーティング皮膜を、素錠重量に対して1％となるように形成し、フィルムコーティング錠を製した。
メチルセルロース      80重量部
グリセリン            20重量部
タルク                20重量部
酸化チタン            20重量部
黄色４号レーキ         1重量部    
合計                 141重量部
実施例２０  錠剤（フィルムコーティング錠）
前述の実施例１０の素錠の周囲に、下記組成のフィルムコーティング皮膜を、素錠重量に対して10％となるように形成し、フィルムコーティング錠を製した。
オイドラギットL30D-55                        100重量部
ポリエチレングリコール6000                    15重量部
Tween80(ポリエチレンソルビタンモノオレイト)    5重量部
タルク                                         4重量部    
合計                                     124重量部
実施例２１  錠剤（フィルムコーティング錠）
前述の実施例１２の素錠の周囲に、下記組成のフィルムコーティング皮膜を、素錠重量に対して5％となるように形成し、フィルムコーティング錠を製した。
シェラック      100重量部
酸化チタン       10重量部    
合計            110重量部
実施例２２  錠剤（フィルムコーティング錠）
前述の実施例１４の素錠の周囲に、下記組成のフィルムコーティング皮膜を、素錠重量に対して5％となるように形成し、フィルムコーティング錠を製した。
ＡＥＡ(ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート)    100重量部
ポリエチレングリコール6000                               40重量部
ステアリン酸                                               10重量部
黄色三ニ酸化鉄                                            1.2重量部
三ニ酸化鉄                                                0.3重量部  
合計                                                    151.5重量部
実施例２３  錠剤（フィルムコーティング錠）
前述の実施例１６の素錠の周囲に、下記組成のフィルムコーティング皮膜を、素錠重量に対して5％となるように形成し、フィルムコーティング錠を製した。
AQOAT
(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート)100重量部
クエン酸トリエチル                                         25重量部
タルク                                                     33重量部
ラウリル硫酸ナトリウム(ＳＬＳ)                              3重量部
青色1号                                                     0.3重量部  
合計                                                    161.3重量部
実施例２４  錠剤（糖衣錠）
前述の実施例６の素錠に、下記組成の糖衣コーティングを施し、素錠重量に対して170％の仕上りとなる様に製した。
(保護コート)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        80重量部
ポリエチレングリコール6000                20重量部    
合計                                     100重量部
(下掛け)
白糖                                    100重量部
アラビアゴム                             10重量部
タルク                                   55重量部
炭酸カルシウム                            5重量部
酸化チタン                                4重量部      
合計                                    174重量部
(上掛け)
白糖                                    100重量部
アラビアゴム                              5重量部
ポリエチレングリコール6000                1重量部
リボフラビン                             15重量部    
合計                                    121重量部
実施例２５−２７  錠剤（糖衣錠）
前述の実施例２４の糖衣錠処方で、白糖100重量部の代わりにマルチトール100重量部を用いたもの（実施例２５）、トレハロース100重量部を用いたもの（実施例２６）、及びエリスリトール100重量部を用いたもの（実施例２７）をそれぞれ製した。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】試験例１において、実施例１及び比較例１−７の医薬組成物を７０℃の温度条件下で２週間保存した後に、外観性状を撮影した写真図である。図中、(1)は実施例１、(2)は比較例１、(3)は比較例２、(4)は比較例３、(5)は比較例４、(6)は比較例５、(7)は比較例６、及び(8)は比較例７の医薬組成物である。
【図１】
0004832045.tif 000003