(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
管理された卵巣刺激（ＣＯＳ）および補助された生殖処置（ＡＲＴ）をプログラムすることにより不妊症の治療を管理するための医薬キットにおいて、
ａ）管理された卵巣刺激（ＣＯＳ）ならびに補助された生殖技術（ＡＲＴ）における、未熟卵排卵を抑制するためのＬＨＲＨ−アンタゴニスト、
ｂ）管理された卵巣刺激（ＣＯＳ）の開始をプログラミングするためのプロゲストゲン単独あるいは経口避妊薬との組み合わせ、
ｃ）卵胞成長のための外因性刺激製剤、
ｄ）排卵誘発のためのＨＣＧ、天然ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨ−アゴニストまたは組み換えＬＨ、
を、ＩＶＦ、ＩＣＳＩ、ＧＩＦＴ、ＺＩＦＴまたは精液注入による子宮内受精による補助された生殖技術のために適用する際に、
管理された卵巣刺激（ＣＯＳ）および補助された生殖方法（ＡＲＴ）のプログラムによる不妊症の治療を管理するための医薬キット。
【請求項２】
月曜日から金曜日の間に卵母細胞のピックアップおよび受精処置を実施するために、月経周期およびＣＯＳの開始をプログラムする、請求項１記載の医薬キット。
【請求項３】
月経周期および管理された卵巣刺激処置の開始のプログラミングのために、経口避妊薬またはプロゲストゲン単独を含有する製剤を卵胞期に投与し、有利にはこれを月経周期第１日もしくは第２日に、または前回の月経周期の後期黄体期に開始する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項４】
月経および卵巣刺激治療を金曜日から月曜日に開始し、かつその後、卵母細胞のピックアップおよびその後のＡＲＴ処置を月曜日から木曜日にスケジュールし、かつ実施することができるために、最後に投与する、経口避妊薬および／またはプロゲストゲン単独を含有する錠剤の摂取が有利に月曜日から木曜日である、請求項１記載の医薬キット。
【請求項５】
ＬＨＲＨ−アンタゴニストがセトロレリックスである、請求項１記載の医薬キット。
【請求項６】
ＬＨＲＨ−アンタゴニストがテベレリックスである、請求項１記載の医薬キット。
【請求項７】
ＬＨＲＨ−アンタゴニストがガニレリックスである、請求項１記載の医薬キット。
【請求項８】
ＬＨＲＨ−アンタゴニストがアンチドである、請求項１記載の医薬キット。
【請求項９】
ＬＨＲＨ−アンタゴニストがアバレリックスである、請求項１記載の医薬キット。
【請求項１０】
プロゲストゲン製剤の経口投与によりプログラミングを実施する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項１１】
プロゲストゲンを単独で含有する避妊薬の経口投与によりプログラミングを実施する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項１２】
エチニルエストラジオールおよびプロゲストゲンを含有する単一相性の避妊薬合剤の経口投与によりプログラミングを実施する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項１３】
エチニルエストラジオールおよびプロゲストゲンを含有する２相性の避妊薬の経口投与によりプログラミングを実施する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項１４】
エチニルエストラジオールおよびプロゲストゲンを含有する３相性の避妊薬の経口投与によりプログラミングを実施する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項１５】
メストラノールおよびプロゲストゲンを含有する避妊薬の経口投与によりプログラミングを実施する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項１６】
黄体期に０．５〜１０ｍｇの投与量でＬＨＲＨ−アンタゴニストのセトロレリックスを投与する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項１７】
黄体期に０．５〜１０ｍｇの投与量でＬＨＲＨ−アンタゴニストのテベレリックスを投与する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項１８】
黄体期に０．５〜１０ｍｇの投与量でＬＨＲＨ−アンタゴニストのガニレリックスを投与する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項１９】
黄体期に０．５〜１０ｍｇの投与量でＬＨＲＨ−アンタゴニストのアンチドを投与する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項２０】
黄体期に０．５〜１０ｍｇの投与量でＬＨＲＨ−アンタゴニストのアバレリックスを投与する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項２１】
尿性もしくは組み換えＦＳＨまたはＨＭＧを、組み換えＬＨと共に、または組み換えＬＨを用いずに投与することにより刺激を実施する、請求項１記載の医薬キット。
【請求項２２】
抗エストロゲンにより卵巣刺激を行う、請求項１記載の医薬キット。
【請求項２３】
抗エストロゲンとゴナドトロピンとの組合せにより卵巣刺激を行う、請求項１記載の医薬キット。
【請求項２４】
クロミフェンとゴナドトロピンとの組合せにより卵巣刺激を行う、請求項１記載の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
女性の受胎可能な期間は限られている。１０組の夫婦のうち１組は子供が欲しくても生まれない。子供に関して満足されない願望の理由は、女性側の要因、たとえば卵管閉塞または欠如、多嚢胞性卵巣に、または男性側の要因、たとえば不十分な精子運動率に関連している。
【０００２】
この問題を克服するために、不妊夫婦の女性パートナーは、ゴナドトロピン、たとえばＨＭＧ（ヒト閉経期尿性腺刺激ホルモン）、ＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）によるか、または抗エストロゲンであるクロミフェンおよびゴナドトロピンによる卵巣刺激を受ける。この治療は、高度に特定された実験室技術によって、６〜１２の卵胞および卵母細胞のコホートの成長を刺激して充分な卵母細胞の受精を保証する。この処置の間、ＬＨおよびプロゲステロンサージにより誘導される未熟卵排卵を、ＬＨＲＨ−類似体の投与により、ＬＨＲＨ−アンタゴニストもしくはＬＨＲＨ−アゴニストによって防止する。
【０００３】
背景となる情報および従来技術
公知の治療プロトコルによれば、月経周期の２日目にＨＭＧを投与する。５日目に、ＨＣＧによる排卵誘発の日（排卵誘発日を含む）までＬＨサージを防止するために、ＬＨＲＨアンタゴニスト０．２５ｍｇ〜５ｍｇの１回量または多数回量を投与する（Hum. Reprod. 1994 May;9(5):788-91、Hum. Reprod. 1995 Jun;10(6):1382-6、Fertil. Steril. 1997;67:917-22、Hum. Reprod. 1998 Sep;13(9)2411-4）。
【０００４】
ＰＣＴ出願ＷＯ９８／５８６５７号では、ＬＨＲＨアンタゴニストであるガニレリックスを０．１２５〜１ｍｇの量で、外因性ＦＳＨと組み合わせて管理された卵巣過剰刺激を受けている女性において早期のＬＨサージを防止する方法において適用している。
【０００５】
ＥＰ１６１０６３号もまた、女性の不妊症の治療において、エストロゲンの変異性を抑制するために、ＨＭＧおよびＦＳＨから選択されるゴナドトロピンからなる製剤を製造するためにゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを使用することを教示しており、この治療ではアンタゴニスト組成物を有効量でゴナドトロピン組成物と一緒に投与している。
【０００６】
通常、排卵の管理された誘発および最終的な卵胞の成熟のために、ＨＣＧ（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン）を投与する。その３６時間後に経膣もしくは腹腔鏡による卵胞穿刺によって卵母細胞をピックアップする（ＯＰＵ）。
【０００７】
男性パートナーの精液による多数の卵母細胞の受精のために、補助された生殖技術（ＡＲＴ）、たとえばＩＶＦ（体外受精）、ＩＣＳＩ（細胞室内精液注入）、ＧＩＦＴ（生殖体卵管内移植法）またはＺＩＦＴ（接合体卵管内移植法）をＯＰＵの日に高度に特定された実験室で適用する。
【０００８】
通常、体外受精の２〜４日後に複数の受精卵を子宮膣に戻して妊娠させるために受精卵移植を実施する。
【０００９】
管理された卵巣刺激治療（ＣＯＳ）に引き続き多くの卵胞が発生するに従って卵巣膨大が生じ、かつ多くの卵母細胞がピックアップされる。従って、手術室において、かつ全身麻酔または局所麻酔を適用して、卵母細胞のピックアップ処置を行わなければならない。
【００１０】
補助された生殖技術は、その後、高度に特定された実験室中で資格のある人員によって行われる。有利には、これらの処置は月曜日から金曜日の日常的な手術室計画に含まれているべきである。卵母細胞のピックアップおよび受精卵移植を週末または祝祭日に実施することは、たいていの診療所では勤務中の有資格者が不足するために避けられている。さらに、いくつかの病院は、得られる卵母細胞の数ならびに受精率および品質のよい卵母細胞の数を増加させるために高度に特定された医療チームによって実施される卵母細胞のピックアップおよび受精処置のために、これらの処置を毎月数日間実施するのみである。従って、管理された刺激プロトコルが適用される。
【００１１】
本発明の課題
本発明は特に、卵巣刺激処置をプログラミングする方法の改善、つまり月経周期および卵巣刺激の開始がプログラムされる管理された卵巣刺激におけるＬＨＲＨ−アンタゴニストの投与に関する。
【００１２】
発明の概要
未熟卵排卵を防止するためにＬＨＲＨ−アンタゴニストを用いて行われる管理された卵巣刺激処置では、月経周期のサイクルの１日目から３日目にゴナドトロピン注射を開始し、かつ卵胞が充分な大きさに成長するＨＣＧの日まで継続する。未熟卵排卵の危険のある日にはＬＨＲＨ−アンタゴニストを投与する。卵巣刺激の期間は通常、この治療サイクルで１０日間である。
【００１３】
月曜日から金曜日の間に卵母細胞のピックアップおよび受精処置を実施するために、月経周期およびＣＯＳの開始をプログラムする。月経周期および管理された卵巣刺激処置の開始をプログラミングするために、経口避妊薬またはプロゲストゲンを単独で含有している製剤を卵胞期に投与し、有利には月経周期の１日目または２日目に、または前回の月経周期の黄体期後期に開始する。ＬＨＲＨアンタゴニストであるセトロレリックスもまた以前に、この目的のために使用されて効果をあげており、この場合、黄体期に１ｍｇを投与して、黄体後退期が得られ、かつ月経が２〜４日後に開始している。
【００１４】
経口避妊薬またはプロゲストゲン投与の期間は、最低１０日から最長２５日である。最後の錠剤の摂取は有利には、金曜日から月曜日に月経および卵巣刺激治療が開始されるように、月曜日から木曜日である。その後、卵母細胞のピックアップおよびその後のＡＲＴ処置を月曜日から木曜日にスケジュールし、かつ行うことができる。管理された卵巣刺激処置において適用される、未熟卵排卵防止のためのＬＨＲＨ−アンタゴニストは、たとえばセトロレリックス(cetrorelix)、テベレリックス(teverelix)、ガニレリックス(ganirerix)、アンチド(antide)またはアバレリックス(abarelix)であってもよい。
【００１５】
さらに、プロゲストゲン製剤、エチニルエストラジオールおよびプロゲストゲンを、避妊薬、メストラノールおよびプロゲストゲンを含有する単一相性、２相性および３相性の避妊薬と組み合わせて経口投与することにより、ならびにＬＨＲＨ−アンタゴニストを皮下注射をすることにより、ＣＯＳおよびＡＲＴ処置のプログラミングを実施することも本発明の目的である。ＬＨＲＨ−アンタゴニストは、セトロレリックス、テベレリックス、ガニレリックス、アンチドまたはアバレリックスであってもよく、かつ黄体期に０．５ｍｇ〜１０ｍｇの投与量で投与すべきである。尿性または組み換えＦＳＨまたはＨＭＧを、組み換えＬＨと共に、または用いずに、および抗エストロゲン、たとえばクロミフェンと共に、また抗エストロゲン、たとえばクロミフェンとゴナドトロピンとの組合せと共に投与することにより、卵巣刺激を実施する。
【００１６】
実施例
材料および方法
合計３０人の患者（１５名はそれぞれのドイツの研究センターから）を治療サイクルのために登録した。前処理サイクルで、それぞれの患者は、エストラジオール３０μｇをレボノガストレルと組み合わせて含有している単一相性経口避妊薬（ＯＣ）のピルを投与された。１５０ＩＵまたは２２５ＩＵの投与量で開始されるGonal-F （Ｒ）の投与は、ＯＣ治療後の消退出血の最初の日に開始した。Cetrotide （Ｒ）  ０．２５ｍｇを刺激日（ｓ日）の晩／ｓ日の朝からｈＣＧ投与の前日まで毎日投与した。ｓ日９／１０に実施される超音波スキャンおよび２ｍｍ／日の卵胞の成長の計算に基づいて、（２つより多くの卵胞が１８ｍｍ以上の場合に）ＨＣＧを投与して排卵を誘発して、可視化した。
【００１７】
評価された有効性のエンドポイントは、ｓ日９／１０に１８ｍｍ以上の卵胞の数、使用されたCetrotide （Ｒ）のバイアルおよびGonal-F （Ｒ）アンプルの合計数、Cetrotide （Ｒ）およびGonal-F （Ｒ）の治療期間、ｈＣＧを受けた患者の数、卵母細胞回収の受けた患者、回収した卵母細胞の数、卵母細胞の可視風の予測の信頼性および妊娠率を含む。安全エンドポイントおよび副作用の重度を指示した。
【００１８】
結果
１７人の患者からの予備的な結果から、ｓ日９／１０における１８ｍｍ以上の卵胞の平均数が２．２であることがわかる。Cetrotide （Ｒ）投与の最終日に、直径１４ｍｍ以下、１５〜１７ｍｍおよび１８ｍｍ以上の卵胞の平均数はそれぞれ２．７、４．９および２．７であった。Gonal-F （Ｒ） ７５ＩＵに相応する２４アンプルの中央数を１０．０日間、およびCetrotide （Ｒ）  ０．２５ｍｇの注射を平均５．７日間、それぞれ毎日投与した。ｈＣＧを受けた１７人の女性全員が卵細胞のピックアップおよび受精卵移植を受けた。総括して、平均数８．８の卵母細胞が回収され、かつ平均して２つの受精卵を移植した。試験／サイクルあたりの妊娠率は４１％であった。ＯＰＵの予測日と実際の日の違いは平均して２日であった。ＯＨＳＳも副作用もなかった。
【００１９】
結論
これはＯＣによりプログラムされたＣＯＳサイクルにおけるCetrotide （Ｒ）の使用の最初の結果である。総括して、刺激結果は、プログラムされていないサイクルにおいて観察される結果と類似している。Cetrotide （Ｒ）はＯＣプログラムサイクルにおいて効果的であるように思え、良好な許容性があり、かつ卵母細胞の回収日の信頼性のある予測を可能にする。このようにプログラムされた刺激サイクルにおけるCetrotide （Ｒ）の使用は、ＡＲＴにおいて、良好な許容性があり、効果的で便利な処置に向けたもう１つの手段を表している。
【００２０】
Cetrotide （Ｒ）は、ＬＨＲＨ−アンタゴニストであるセトロレリックスの登録商標である。ここに記載した種々の実施態様は代表的なものであり、かつ限定的
ではないことを意図しており、種々の変更および改良は本発明においてその意図および範囲を離れることなく行うことができる。