(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口的薬学的処方物であって、以下：
（ｉ）エキノカンジン化合物、または薬学的に受容可能なその塩；
（ii）薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤；
（iii）非毒性の水性溶媒；および
（iv）安定化剤
を含み、ここで、該安定化剤が１重量／容量％〜６重量／容量％の量で存在し、フルクトース、トレハロース、またはそれらの混合物であり、
ここで、該ミセル形成界面活性剤が、以下：
【化１】
0004755464.tif 000029
（式中、ｘ＋ｙ＋ｚ＋ｗが、５と２０との間の整数に等しい）
の式で示され、
ここで、該エキノカンジン化合物が、以下：
【化２】
0004755464.tif 000030
の構造で示され、ここで、
【化３】
0004755464.tif 000031
であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ10は、ヒドロキシであり；
Ｒ4は、メチルであり；
Ｒ5およびＲ11は、メチルであり；
Ｒ8は、−ＯＨであり；
Ｒ9は、−Ｈであり、
さらに、エキノカンジン：界面活性剤の重量比が、１：２〜１：３である処方物。
【請求項２】
前記安定化剤が、フルクトースである、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項４】
前記緩衝剤が、アセテート、タータレート、シトレート、ホスフェートおよびアミノ酸からなる群から選択される、請求項３に記載の処方物。
【請求項５】
前記緩衝剤が、シトレート、アセテート、またはタータレートである、請求項４に記載の処方物。
【請求項６】
前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０またはポリソルベート４０である、請求項１に記載の処方物。
【請求項７】
哺乳動物における真菌性感染を処置するための薬学的組成物であって、請求項１に記載の非経口的薬学的処方物を含有する、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、エキノカンジン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ）化合物を含む薬学的処方物、詳細には、安定性および水溶性を増強するミセル形成界面活性剤の取り込みに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
薬学的薬物の非経口（ｉｐ）処方物は、筋肉内（ｉｍ）、静脈内（ｉｖ）または皮下の方法論を通じて患者に投与され得る。特定の薬物に開発された処方物は、種々の問題に依存している。例えば、処方物は、水溶性かつ安定であるべきであることが当該分野において周知である。フリーズドライ（凍結乾燥）される場合、処方物は、十分に形成された塊を形成し得、そして容易に再構成可能（通常１分未満）であるべきである。最終的に、処方物は、受容可能な外観を有し、そして一般的に受容される安全な賦形剤から調製されるべきである。
【０００３】
安定性は、処方物を設計する場合に、特にｉｐ適用について重要な問題である。現実的な理由に関して、処方物を少なくとも２年間は貯蔵することが可能でなければならない。従って、処方物をフリーズドライして、より良好な保管期限および室温での貯蔵を達成することが、しばしば所望される。
【０００４】
エキノカンジン化合物の不安定性および水溶性の低さ（＜０．１ｍｇ／ｍｌ）は、この化合物の処方を特に困難にする。現在までに試験されたほとんどの処方物は、１年未満の保管期限を有する。一般的に、２年以上の保管期限が、必要とされる。結果的に、エキノカンジン化合物を含む処方物は、必要な安定性を達成するために、フリーズドライを必要とし得る。
【０００５】
エキノカンジン化合物の水溶性の低さは、エキノカンジン活性物質を含むｉｐ処方物を処方する際にさらなるチャレンジを提供する。このような化合物を処方する１つの方法は、薬物の溶解度を増強させる界面活性剤の添加によってである。しかし、一般的に、上記の界面活性剤の特定の濃度の使用は、一般に、処方物がフリーズドライする能力を制限することが当該分野において周知である。代表的なフリーズドライ処方物は、５重量％未満の界面活性剤濃度を有する。界面活性剤を含むフリーズドライ薬学的処方物の市場調査に従うと、界面活性剤の濃度は、通常、フリーズドライされた生成物において５重量％未満である。Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４（８），９６９〜９７５，１９７７〜１９９７，Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｃｏ．ＮＪ（１９９６）を参照のこと。一般に、より高い濃度の界面活性剤を含む処方物は、所望の特徴を有するフリーズドライ生成物を形成しないようであると考えられている。詳細には、界面活性剤の存在は、フリーズドライされた塊が「崩壊」することを引き起こして、十分に形成された塊の変わりに、バイアルの底に残留物を生じる。この残留物は、一般的に、安定ではなく、再構成が困難であり、そして再現性がない。
【０００６】
エキノカンジン化合物の水溶性の低さのために、一般的に、２〜４重量％／容量の界面活性剤が、溶液中で受容可能な濃度のエキノカンジン化合物を得るために必要とされる。上記で議論されるように、フリーズドライは、このレベルの界面活性剤で妨害される。従って、最適な安定性を得るためにフリーズドライをなお可能にする、水中でのエキノカンジン化合物の溶解度を改善する処方物についての必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）  非経口的薬学的処方物であって、以下：
（ｉ）エキノカンジン化合物または薬学的に受容可能なその塩
（ｉｉ）薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤；および
（ｉｉｉ）非毒性の水性溶媒
を含み、ここで、該界面活性剤が、約１：１．７５〜約１：２５の、エキノカンジン化合物：ミセル形成界面活性剤の重量比で該処方物中に存在し、そして該エキノカンジン化合物が、１ｍｇ／ｍｌ以上の量で存在する、処方物。
（項目２）  項目１に記載の処方物であって、ここで、前記エキノカンジン化合物が、以下：
【化１】
0004755464.tif 000002
の構造によって示される化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩であり、ここで：
Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、へテロアリール基、またはそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０は、独立してヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ４は、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、独立してメチルまたは水素であり；
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、−ＯＰＯ２ＨＣＨ３、または−ＯＳＯ３Ｈであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ３Ｈである、処方物。
（項目３）  項目２に記載の処方物であって、ここで
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１は各々、メチルであり；
Ｒ２およびＲ７は、独立して水素またはヒドロキシであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ１０は各々、ヒドロキシであり；
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、または−ＯＰＯ２ＨＣＨ３であり；
Ｒは、リノレオイル、パルミトイル、ステアロイル、ミリストイル、１２−メチルミリストイル、１０，１２−ジメチルミリストイル、または以下の一般的構造：
【化２】
0004755464.tif 000003
を有する基であり、ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ、ハロ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−Ｅであり；
ｍは、２、３、または４であり；
ｎは、２、３、または４であり；ｐは、０または１であり；ｑは、２、３、または４であり；
Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノ、またはピペラジノであり；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ベンジルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルメチルである、処方物。
（項目４）  項目３に記載の処方物であって、ここで、
Ｒ２およびＲ７が各々、ヒドロキシであり；
Ｒ３が、ヒドロキシであり；そして
【化３】
0004755464.tif 000004
である、処方物。
（項目５）  前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ソルビタントリオレアート、胆汁酸塩、レシチンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１に記載の処方物。
（項目６）  前記エキノカンジン化合物が、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの量で存在する、項目１に記載の処方物。
（項目７）  前記エキノカンジン化合物が、約１〜約３０ｍｇ／ｍｌの量で存在する、項目６に記載の処方物。
（項目８）  項目１に記載の処方物であって、ここで、前記界面活性剤が、以下：
【化４】
0004755464.tif 000005
の式で示され、ここで、ｘ＋ｙ＋ｚ＋ｗが、５と２０との間の整数に等しい、処方物。
（項目９）  前記界面活性剤が、１容量あたり１重量％より大きい量で存在する、項目１に記載の処方物。
（項目１０）  エキノカンジン：界面活性剤の前記重量比が、約１：２〜約１：３である、項目１に記載の処方物。
（項目１１）  前記溶媒が、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目１に記載の処方物。
（項目１２）  安定化剤をさらに含有する、項目１に記載の処方物。
（項目１３）  前記安定化剤が、１容量あたり約０．５重量％〜約１０重量％の量で存在する、項目１２に記載の処方物。
（項目１４）  前記安定化剤が、１容量あたり約１重量％〜約６重量％の量で存在する、項目１２に記載の処方物。
（項目１５）  前記安定化剤が、マンニトール、ヒスチジン、リジン、グリシン、スクロース、フルクトース、トレハロース、ラクトース、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目１２に記載の処方物。
（項目１６）  緩衝剤をさらに含む、項目１に記載の処方物。
（項目１７）  前記緩衝剤が、アセテート、シトレート、タータレート、ラクテート、スクシネート、およびホスフェートならびにアミノ酸からなる群から選択される、項目１６に記載の処方物。
（項目１８）  緊張度調節剤をさらに含む、項目１に記載の処方物。
（項目１９）  前記緊張度調節剤が、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、およびソルビトールからなる群から選択される、項目１８に記載の処方物。
（項目２０）  前記緊張度調節剤が、約１〜約１００ｍｇ／ｍｌの量で存在する、項目１８に記載の処方物。
（項目２１）  前記緊張度調節剤が、約９〜５０ｍｇ／ｍｌの量で存在する、項目１８に記載の処方物。
（項目２２）  フリーズドライ処方物であって、以下：
（ｉ）エキノカンジン化合物、または薬学的に受容可能なその塩；
（ｉｉ）薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤；および
（ｉｉｉ）充填剤
を含み、ここで、該ミセル形成界面活性剤が、５重量％より大きい量で該フリーズドライ処方物中に存在する、処方物。
（項目２３）  前記充填剤が、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目２２に記載の処方物。
（項目２４）  前記エキノカンジン化合物が、以下：
【化５】
0004755464.tif 000006
の構造で示される化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩であり、ここで：
Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、へテロアリール基、またはそれらの組み合わせであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０は、独立してヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ４は、水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、独立してメチルまたは水素であり；
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、−ＯＰＯ２ＨＣＨ３、または−ＯＳＯ３Ｈであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ３Ｈである、項目２２に記載の処方物。
（項目２５）  項目２４に記載の処方物であって、ここで、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１は各々、メチルであり；
Ｒ２およびＲ７は、独立して水素またはヒドロキシであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ１０は各々、ヒドロキシであり；
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、または−ＯＰＯ２ＨＣＨ３であり；
Ｒは、リノレオイル、パルミトイル、ステアロイル、ミリストイル、１２−メチルミリストイル、１０，１２−ジメチルミリストイル、または以下の一般的構造：
【化６】
0004755464.tif 000007
を有する基であり、ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ、ハロ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−Ｅであり；
ｍは、２、３、または４であり；
ｎは、２、３、または４であり；ｐは、０または１であり；ｑは、２、３、または４であり；
Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノ、またはピペラジノであり；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ベンジルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルメチルである、処方物。
（項目２６）  項目２５に記載の処方物であって、ここで、
Ｒ２およびＲ７が各々、ヒドロキシであり；
Ｒ３が、ヒドロキシであり；そして
【化７】
0004755464.tif 000008
である、処方物。
（項目２７）  前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ソルビタントリオレアート、胆汁酸塩、レシチンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目２２に記載の処方物。
（項目２８）  項目２２に記載の処方物であって、ここで前記界面活性剤が、以下：
【化８】
0004755464.tif 000009
の式で示され、ここで、ｘ＋ｙ＋ｚ＋ｗが、５と２０との間の整数に等しい、処方物。
（項目２９）  項目２２に記載の処方物であって、前記界面活性剤が、約１：１．７５〜約１：２５の、エキノカンジン：界面活性剤の重量比で該処方物中に存在する、処方物。
（項目３０）  エキノカンジン：界面活性剤の前記重量比が、約１：２〜約１：３である、項目２９に記載の処方物。
（項目３１）  項目２２に記載のフリーズドライ処方物および水性溶媒を含む、非経口的処方物。
（項目３２）  安定化剤をさらに含む、項目３１に記載の処方物。
（項目３３）  前記安定化剤が、マンニトール、ヒスチジン、リジン、グリシン、フルクトース、スクロース、トレハロース、ラクトース、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目３２に記載の処方物。
（項目３４）  項目３１に記載の処方物であって、前記界面活性剤が、約１：１．７５〜約１：２５の、エキノカンジン：界面活性剤の重量比で該処方物中に存在する、処方物。
（項目３５）  緩衝剤をさらに含む、項目３１に記載の処方物。
（項目３６）  前記緩衝剤が、アセテート、タータレート、シトレート、ホスフェートならびにアミノ酸からなる群から選択される、項目３５に記載の処方物。
（項目３７）  非経口的処方物を調製するプロセスであって、該プロセスは、水性溶媒中でエキノカンジン化合物または該エキノカンジン化合物を含有するエキノカンジン／糖質複合体と薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤とを混合する工程を包含し、ここで、該ミセル形成界面活性剤が、約１：１．７５〜約１：２５の、エキノカンジン化合物：界面活性剤の重量比で該処方物中に存在し、そして該エキノカンジン化合物が、１ｍｇ／ｍｌ以上の量で存在する、プロセス。
（項目３８）  前記エキノカンジン化合物が、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの量で存在する、項目３７に記載のプロセス。
（項目３９）  前記エキノカンジン化合物が、約１ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌの量で存在する、項目３７に記載のプロセス。
（項目４０）  フリーズドライ処方物を作製するプロセスであって、該プロセスが、以下の順序の工程：
（ｉ）溶液を形成するために、薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤の存在下で、エキノカンジン化合物または該エキノカンジン化合物を含むエキノカンジン／糖質複合体を水性溶媒中に溶解させる工程であって、ここで、該界面活性剤が、溶液の１容量あたり１重量％より大きい量で存在する、工程；
（ｉｉ）該溶液を滅菌濾過する工程；および
（ｉｉｉ）該溶液をフリーズドライする工程
を包含する、プロセス。
（項目４１）  工程（ｉｉ）の前に、１以上の充填剤、緩衝剤、安定化剤、緊張度調節剤またはそれらの組み合わせを添加する工程をさらに包含する、項目４０に記載のプロセス。
（項目４２）  項目４０に記載のプロセスであって、ここで、前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ソルビタントリオレアート、胆汁酸塩、レシチンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、プロセス。
（項目４３）  フリーズドライ処方物を調製するプロセスであって、以下の工程：
（ｉ）緩衝化溶液を形成するために、４．０と５．５との間のｐＨまで非毒性の水性溶媒を緩衝化する工程；
（ｉｉ）該緩衝化溶液に、薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤を添加する工程；
（ｉｉｉ）冷却溶液を形成するために、工程（ｉｉ）の溶液を５℃と１５℃との間の温度まで冷却する工程；
（ｉｖ）エキノカンジン化合物またはエキノカンジン／糖質複合体および第２の非毒性水性溶媒を含むスラリーを、該冷却溶液に添加する工程；
（ｖ）工程（ｉｖ）の該溶液を滅菌濾過する工程；および
（ｖｉ）工程（ｖ）の該溶液をフリーズドライする工程
を包含する、プロセス。
（項目４４）  工程（ｉｉｉ）における前記温度が、約７℃〜約１０℃である、項目４３に記載のプロセス。
（項目４５）  工程（ｖ）の前に、１以上の充填剤、安定化剤、緊張度調節剤またはそれらの組み合わせを添加する工程をさらに包含する、項目４３に記載のプロセス。
（項目４６）  項目４３に記載のプロセスによって調製された水性溶媒およびフリーズドライ処方物を含む、非経口的処方物。
（項目４７）  以下の工程：
（ｉ）溶液を形成するために、薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤の存在下で、エキノカンジン化合物または該エキノカンジン化合物を含むエキノカンジン／糖質複合体を水性溶媒中に溶解させる工程であって、ここで、該界面活性剤が、溶液の１容量あたり１重量％より大きい量で存在する、工程；
（ｉｉ）該溶液を滅菌濾過する工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の該溶液をバイアル中でフリーズドライする工程
によって調製された、非経口的薬学的生成物。
（項目４８）  前記生成物を調製する工程が、工程（ｉｉｉ）の後に、前記バイアルに非毒性の水性溶媒を添加する工程をさらに包含する、項目４７に記載の生成物。
（項目４９）  エキノカンジン化合物：界面活性剤の重量比が、約１：１．７５〜１：２５である、項目４７に記載の生成物。
（項目５０）  処置の必要な哺乳動物における抗真菌性感染を処置する方法であって、項目１に記載の非経口処方物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目５１）  処置の必要な哺乳動物における抗真菌性感染を処置する方法であって、項目３１に記載の非経口的処方物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目５２）  処置の必要な哺乳動物における抗真菌性感染を処置する方法であって、項目４６に記載の非経口的処方物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
本出願は、より高い濃度でエキノカンジン化合物を溶解し、そして驚くべきことに、処方物をフリーズドライする能力を保持する界面活性剤の群を発見した。本発明の１つの実施形態において、以下を含む非経口薬学的処方物が提供される：（ｉ）エキノカンジン化合物（またはその薬学的に受容可能な塩）、（ｉｉ）薬学的に受容可能なミセル形成性界面活性剤（例えば、ポリソルベート、レシチン、胆汁酸塩、ポリオキシエチレンヒマシ油およびそれらの混合物）、ならびに（ｉｉｉ）非毒性の水性溶媒。薬学的溶液処方物は、必要に応じて、１以上の安定化剤、緊張度調節剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、および／または緩衝液を含み得る。エキノカンジン対界面活性剤の重量比は、約１：１．７５〜約１：２５（より好ましくは、約１：２〜約１：３の比）であり、そしてエキノカンジン化合物は、１ｍｇ／ｍｌ以上の量で存在する。この界面活性剤は、一般に、１重量％／容量よりも多い量で存在する。
【０００８】
本発明の１つの実施形態において、以下を含むフリーズドライ薬学的処方物が、提供される：（ｉ）エキノカンジン化合物（またはその薬学的に受容可能な塩）、（ｉｉ）薬学的に受容可能なミセル形成性界面活性剤（例えば、ポリソルベート、レシチン、胆汁酸塩、ポリオキシエチレンヒマシ油およびそれらの混合物）、ならびに（ｉｉｉ）充填剤（ｂｕｌｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）。ミセル形成性界面活性剤は、フリーズドライ生成物において５重量％よりも多くの量で存在し、そしてエキノカンジン対界面活性剤の比は、約１：１．７５〜約１：２５（好ましくは、約１：２〜約１：３の比）である。このフリーズドライ薬学的処方物は、必要に応じて、１以上の安定化剤および／または緩衝液を含み得る。フリーズドライ処方物から調製される非経口薬学的処方物もまた、提供される。
【０００９】
本発明のなお別の実施形態において、非経口処方物を調製するためのプロセスが提供される。このプロセスは、水性溶媒中で、エキノカンジン化合物（またはエキノカンジン／糖質複合体）および薬学的に受容可能なミセル形成性界面活性剤を混合する工程を包含する。
【００１０】
本発明のなお別の実施形態において、フリーズドライ処方物を作製するためのプロセスが提供される。このプロセスは、以下の順番で以下の工程を包含する：（ｉ）薬学的に受容可能なミセル形成性界面活性剤の存在下で、水性溶媒中にエキノカンジン化合物（またはエキノカンジン／糖質複合体）を溶解させる工程であって、この界面活性剤が、１重量％／容量よりも多い量で存在する、工程、（ｉｉ）この溶液を滅菌濾過する工程；ならびに（ｉｉｉ）この溶液をフリーズドライさせる工程。一般的に、充填剤は、溶液をフリーズドライする前に添加される。必要に応じて、工程（ｉｉｉ）の前に、１以上の緩衝液、安定化剤、緊張度調節剤またはそれらの組合せを添加し得る。
【００１１】
フリーズドライ処方物についての代替的な調製もまた提供される。この調製は、以下を包含する：（ｉ）ｐＨ４．０と５．０との間に非毒性水性溶媒を緩衝化して、緩衝化溶液を形成する工程；（ｉｉ）この緩衝化溶液に薬学的に受容可能なミセル形成性界面活性剤を添加する工程；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）からの溶液を冷却して、５℃と１５℃と間（好ましくは、７℃と１０℃との間）の温度にして、冷却された溶液を形成させる工程；（ｉｖ）エキノカンジン化合物またはエキノカンジン／糖質複合体および第２の非毒性水性溶媒を含むスラリーを、冷却された溶液に添加する工程；（ｖ）工程（ｉｖ）からの上記溶液を滅菌濾過する工程；ならびに（ｖｉ）工程（ｖ）からの上記溶液をフリーズドライさせる工程。１以上の充填剤、安定化剤、および／または緊張度調節剤が、必要に応じて、工程（ｖ）の前に添加され得る。
【００１２】
本発明の別の実施形態において、非経口薬学的生成物が提供される。この生成物は、以下によって調製される：薬学的に受容可能なミセル形成性界面活性剤の存在下で、エキノカンジン化合物（またはエキノカンジン／糖質複合体）を水性溶媒中に溶解させることによって溶液を形成する工程であって、この界面活性剤は、１重量％／容量よりも多い量で存在する、工程；（ｉｉ）この溶液を滅菌濾過する工程；および（ｉｉｉ）バイアル中でこの溶液をフリーズドライさせる工程であって、エキノカンジン対界面活性剤の重量比が、約１：１．７５〜約１：２５である、工程。使用のための準備ができたときに、非毒性の水性溶媒がバイアルに添加される。
【００１３】
本発明のなお別の実施形態において、処置を必要とする哺乳動物において抗真菌感染を処置するための方法が提供される。この方法は、上記の非経口処方物、または上記のフリーズドライ処方物の１つに薬学的に受容可能な水性溶媒を添加することによって調製された非経口処方物を、哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１４】
量および百分率は、他に述べられない限り、重量単位として本明細書中に記載される。
【００１５】
用語「エキノカンジン」は、以下の一般構造：
【００１６】
【化９】
0004755464.tif 000010
を有し、Ｒがアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはそれらの組合せであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が、独立して、ヒドロキシまたは水素であり；Ｒ４が水素、メチルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ５およびＲ１１が、独立して、メチルまたは水素であり；Ｒ８が、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＨＣＨ３、−ＯＰＯ２ＨＣＨ３、または−ＯＳＯ３Ｈであり；そしてＲ９が、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ３Ｈである、化合物をいう。
【００１７】
用語「アルキル」は、他に示されない限り１〜３０個の炭素原子を含む一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素ラジカルをいう。アルカンラジカルは、直鎖、分岐、環式、または多環式であり得る。アルカンラジカルは、置換されても置換されていなくともよい。同様に、アルコキシ基またはアルカノエートのアルキル部分は、上記と同じ定義を有する。
【００１８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む非環式炭化水素をいう。アルケンラジカルは、直鎖、分岐、環式、または多環式であり得る。アルケンラジカルは、置換されても置換されていなくともよい。
【００１９】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む非環式炭化水素をいう。アルキンラジカルは、直鎖であっても分岐していてもよい。アルキンラジカルは、置換されても置換されていなくともよい。
【００２０】
用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または融合環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を有する芳香族部分をいう。アリール基は、置換されても置換されていなくともよい。置換されたアリール基は、芳香族部分の鎖（例えば、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリルなど）を含む。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族環系内に少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族部分（例えば、ピロール、ピリジン、インドール、チオフェン、フラン、ベンゾフラン、イミダゾール、ピリミジン、プリン、ベンズイミダゾール、キノリンなど）をいう。芳香族部分は、単環または融合環系からなり得る。ヘテロアリール基は、置換されても置換されていなくともよい。
【００２２】
有機化学の分野において、および特に有機生化学の分野において、化合物の重要な置換が慣用されるかまたは有用でさえあることが、広範に理解されている。本発明において、例えば、用語アルキル基は、古典的アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、三級ブチル、ヘキシル、イソオクチル、ドデシル、ステアリルなど）である置換基を許容する。この用語の基は、当該分野で一般的なアルキル上の置換基（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボニル、ケト、エステル、カルバメート（ｃａｒｂａｍａｔｏ）など）を特異的に想定し、かつ許容し、そして非置換アルキル部分を含む。しかし、一般的に、置換基は、この化合物の薬理学的特徴に有害に影響しないか、または医薬の使用と有害に相互作用しないように選択されるべきであることが、当業者によって理解される。上記の基のいずれかについて適切な置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、４級アンモニウム塩、アミノアルコキシ、ヒドロキアルキルアミノ、アミノアルキルチオ、カルバミル、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリセイル、ヒドラジノ、グアニル、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００２３】
「エキノカンジン／糖類複合体」は、エキノカンジンが糖類の存在下で溶媒から再結晶化される場合に、エキノカンジン化合物と糖類との間に形成される結晶性複合体をいう。エキノカンジン／糖類複合体のより詳細な記載は、１９９９年３月３日出願のＬａｒｅｗら、表題「Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ／Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」（ＷＯ００５２０３７）中に見出され得る。
【００２４】
「糖質」は、式Ｃｎ（Ｈ２Ｏ）ｎによって表される多価アルコールのアルデヒド誘導体またはケトン誘導体（例えば、グルコース、Ｃ６（Ｈ２Ｏ）６；スクロース、Ｃ１２（Ｈ２Ｏ）１１）をいう。糖質は、単糖のような比較的に小さな分子（例えば、モノサッカリド、ジサッカリドなど）、ならびにデンプン、グリコーゲン、およびセルロースポリサッカリドのような高分子（ポリマー性）物質の化合物を含む。糖は、一般的な組成（ＣＨ２Ｏ）ｎを有する糖質（サッカリド）およびその単純な誘導体である。単純なモノマー糖（例えば、グリコーセス（ｇｌｙｃｏｓｅｓ）は、ポリヒドロキシアルデヒドまたはポリヒドロキシケトン（例えば、アルドヘキソースについてはＨＯＣＨ２−（ＣＨＯＨ）４−ＣＨＯ（例えば、グルコース）または２−ケトースについてはＨＯＣＨ２−（ＣＨＯＨ）３−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ（例えば、フルクトース））として記載されるが、構造は、５員環（フラノース）または６員環（ピラノース）の環式エーテルとして一般的に記載される。この環式エーテルは、例えば、以下である：
【００２５】
【化１０】
0004755464.tif 000011
。
【００２６】
用語「ミセル形成性界面活性剤」は、水溶性凝集体を自発的かつ可逆的に形成する両親媒性物質をいう。ミセル形成のより詳細な記載およびミセル形成性界面活性剤の列挙に関しては、Ａｔｔｗｏｏｄら、Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｔｈｅｉｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ（１９８３）を参照のこと。プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマーは、本発明の処方物において十分に機能しない；従って、これらのブロックコポリマーは、ミセル形成性界面活性剤の意味の範囲内にあるとはみなされない。
【００２７】
用語「薬学的に受容可能」は、本明細書中で付加的に使用される場合、レシピエントに対して実質的に非毒性かつ実質的に有害ではないことを意味する。
【００２８】
（詳細な説明）
本発明に使用される環式ペプチドは、種々の微生物を培養することによって産生される。エキノカンジン環式ペプチドファミリーに属する適切な天然産物の出発物質としては、Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ  Ｂ、Ｅｃｎｉｎｏｃａｎｄｉｎ  Ｃ、Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ  Ｄ、Ａｃｕｌｅａｃｉｎ  Ａγ、Ｍｕｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ、Ｓｐｏｒｉｏｆｕｎｇｉｎ  Ａ、Ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ  Ａ０、ＷＦ１１８９９Ａ、およびＰｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ  Ｂ０が挙げられる。一般に、環式ペプチドは、アミノ酸の１つにアシル化されたアミノ基を有する環式ヘキサペプチドの核として特徴付けられ得る。天然に存在する環式ペプチド上のアミノ基は、代表的には、核から脱離する側鎖を形成している脂肪酸基でアシル化される。天然に存在するアシル基の例としては、リノレオイル（ｌｙｎｏｌｅｏｙｌ）（Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ  Ｂ、ＣおよびＤ）、パルミトイル（Ａｃｕｌｅａｃｉｎ  ＡγおよびＷＦ１１８９９Ａ）、ステアロイル、１２−メチルミリストイル（Ｍｕｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ）、１０，１２−ジメチルミリストイル（Ｓｐｏｒｉｏｆｕｎｇｉｎ  ＡおよびＰｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ  Ａ０）などが挙げられる。
【００２９】
半合成誘導体は、環式ペプチドの核から脂肪酸側鎖を除去して、遊離アミノ基を生成すること（すなわち、付属のアシル基−Ｃ（Ｏ）Ｒがない）によって調製され得る。次いで、この遊離アミンを適切なアシル基で再びアシル化する。例えば、エキノカンジンＢの核は、特定の天然に存在しない側鎖部分で再びアシル化されて、多数の抗真菌剤を提供する。すなわち、米国特許第４，２９３，４８９号を参照のこと。当業者は、Ｎ−アセチル側鎖が当該分野で公知の種々の側鎖部分を含むことを理解する。適切な側鎖部分としては、置換および非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびそれらの組合せが挙げられる。好ましくは、側鎖は、抗真菌効力を最大化するように、線状の強固な区画と可撓性のアルキル区画の両方を含む。好ましいアシル側鎖の代表例としては、以下の構造式：
【００３０】
【化１１】
0004755464.tif 000012
を有し、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ、ハロ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−Ｅであり：ｍは、２、３、または４であり；ｎは、２，３または４であり；ｐは、０または１であり；ｑは、２，３または４であり；Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり；そしてＥは水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ベンジルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルメチルである、Ｒ基を含む。
【００３１】
上記のように、本明細書中に記載される環式ペプチドは、当該分野において記載されるような公知の微生物の発酵によって調製され得る。その後の脱アシル化は、代表的には、当該分野において記載される公知の物質および手順により脱アシル化酵素を使用して酵素的に実行される。
【００３２】
例えば、米国特許第４，２９３，４８２号は、式Ｉ（ここでＲ４，Ｒ５およびＲ１１は、メチルであり、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は各々ヒドロキシである）の環式ペプチドの脱アシル化および調製を記載している。米国特許第４，２９９，７６３号は、式Ｉ（ここでＲ４、Ｒ５およびＲ１１がメチルであり、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ７およびＲ９が水素であり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０が各々ヒドロキシである）の環式ペプチドの脱アシル化および調製を記載している。米国特許第３，９７８，２１０号は、アクレアシン（ａｃｕｌｅａｃｉｎ）の調製を記載している。米国特許第４，３０４，７１６号は、式Ｉ（ここでＲ５は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ１１はメチルであり；Ｒ４およびＲ９は水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は各々ヒドロキシであり、そして置換基Ｒのアシル基はミリストイルである）の環式ペプチドの脱アシル化および調製を記載している。
【００３３】
Ｒ２およびＲ７が各々水素である環式ペプチドは、約−５℃と７０℃との間の温度で、適切な溶媒中で、対応する化合物（ここでＲ２およびＲ７が各々水素であり；オルニチンのαアミノ基は、遊離アミノ基であってもアシル化されていてもよい）を、強酸および還元剤に供することによって調製され得る。適切な強酸としては、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸またはボロントリフルオリドエテレート（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｅｔｈｅｒａｔｅ）が挙げられる。好ましい強酸は、トリフルオロ酢酸である。適切な還元剤としては、シアノ水素化ナトリウムまたはトリエチルシランが挙げられる。好ましい還元剤は、トリエチルシランである。適切な溶媒としては、メチレンクロリド、クロロホルムまたは酢酸、好ましくはメチレンクロリドが挙げられる。強酸は、基質１モルあたり約２〜６０モルの量で存在し、そして還元剤は、基質１モルあたり約２〜６０モルの量で存在する。酸還元プロセスは、アミナル（ａｍｉｎａｌ）（Ｒ２）およびベンゼン（ｂｅｎｚｙｌｉｃ）（Ｒ７）のヒドロキシ基を選択的に除去する。
【００３４】
オルニチン単位上のα−アミノ基のアシル化は、当業者に周知の種々の様式において達成され得る。例えば、アミノ基は、好ましくは酸スカベンジャー（例えば、三級アミン（例えば、トリエチルアミン））の存在下で、適切に置換されたアシルハライドと反応させることによってアシル化され得る。この反応は、代表的には、約−２０℃〜２５℃の間の温度で実行される。適切な反応溶媒としては、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）が挙げられる。溶媒の選択は、用いられる溶媒が進行中の反応に不活性であり、かつ反応物が所望の反応をもたらすように十分に溶解される限り、重要ではない。
【００３５】
アミノ基はまた、共役剤の存在下で、適切に置換されたカルボン酸との反応によってアシル化され得る。適切な共役剤としては、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などが挙げられる。
【００３６】
あるいは、アミノ基は、カルボン酸の活性化エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステル、ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレートエステル（ＨＯＢＴ／Ｈ２Ｏ）、ペンタフルオロフェノールエステル、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドカルボキシレートエステル）とアシル化され得る。好ましいアシル化部分は、２，４，５−トリクロロフェニルおよびＨＯＢＴカルボキシレートエステルである。この反応は、代表的に、非プロトン性溶媒中で、約０℃〜３０℃の温度で、１〜６５時間行われる。この反応は、一般的に、約１５℃〜３０℃の間の温度で行われる場合に、約２４〜４８時間後に終了する。適切な溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物が挙げられる。アミノ基は、一般に、活性化エステルに対して当モルの割合で存在するか、またはアミノ基がわずかに過剰である。
【００３７】
Ｒ−ＣＯＯＨ前駆体の酸は、式Ｒ−ＣＮのニトリルまたは式Ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）のエステルを加水分解させることによって調製される。このニトリルおよびエステル中間体は、当該分野で公知の手順を使用して調製され得る。例えば、Ｒがアルコキシアリール部分であるニトリルおよびエステル中間体は、手順Ａまたは手順Ｂを使用して調製され得る。
【００３８】
（手順Ａ）１当量のアルキルブロミド、ヨージド、またはｐ−トルエンスルホネートを、１当量の塩基（例えば、ｔ−ブトキシドカリウムまたは炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３））、および１当量のヒドロキシアリール化合物を２００〜３００ｍｌのアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）中に含む混合液に添加する。この反応混合液を、６時間還流して、次いで真空下で濃縮して残渣を提供し、これをＥｔ２Ｏ／２Ｎ  ＮａＯＨ混合液に溶解する。得られた層を分離して、そして有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過して、そして乾燥させて、アルコキシアリール生成物を提供する。
【００３９】
（手順Ｂ）ジエチルアゾジカルボキシレート（１当量）を、ヒドロキシアリール化合物（１当量）、アルキルアルコール（１当量）、およびトリフェニルホスフィン（１当量）を２００〜３００ｍｌのＴＨＦ中に含む混合液に、滴下して添加する。１７時間後に、この溶媒を、真空下で除去して、残渣を提供して、この残渣をＥｔ２Ｏに溶解する。得られた混合液を、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、そして濃縮して生成物を提供して、次いでこの生成物をＥｔ２Ｏ／ペンタン混合液から再結晶するか、またはこの生成物が三級アミンを含む場合、塩酸塩を形成させ、そしてメタノール（ＭｅＯＨ）／ＥｔＯＡｃ混合液から再結晶する。Ｒがアルキニルアリール部分であるニトリルおよびエステル中間体は、手順Ｃを使用して調製され得る。
【００４０】
（手順Ｃ）Ｅｔ２Ｏ（２当量）、二塩化パラジウム（０．０５当量）、トリフェニルホスフィン（０．１当量）、ヨウ化銅（０．０２５当量）、およびアルキン（１当量）を含む混合液を、窒素（Ｎ２）下で、ＣＨ３ＣＮ中の１当量のアリールブロミド、ヨージド、またはトリフルオロメタンスルホネート（６００ｍｌ／０．１ｍｏｌのアリール反応物）に添加する。得られた混合液を１７時間還流して、次いで溶媒を真空下で除去して残渣を提供し、これを、３００ｍｌのＥｔ２Ｏ中でスラリーにして、次いで濾過する。ろ液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、そして乾燥させて生成物を提供する。Ｒがトリフェニル部分であるエステル中間体を、手順Ｄを使用して調製する。
【００４１】
（手順Ｄ）
（１．ホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）の処方）
ブチルリチウム（１．２当量）を、ＴＨＦ中の１当量の冷（−７８℃）アリールハライドに添加する。１５分後に、トリイソプロピルボレート（２当量）を添加する。１０分後に、反応混合液を室温まで温めて、そして水（Ｈ２Ｏ）の添加、続いて１Ｎ  ＨＣｌの添加によって停止させる。得られた層を分離して、そして有機層を真空下で濃縮して固体を提供して、この固体をろ過によって回収して、そしてヘキサンでの洗浄する。
【００４２】
（２．テルフェニルエステルの処方）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３当量）を、Ｎ２パージしたトルエン中のアリールホウ酸（ａｒｙｌ  ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）、およびメチル４−ヨードベンゾエート（１当量）（またはヨードベンゼンのトリクロロフェニルエステル）を含む混合液に添加する。この反応混合液を７時間還流して、次いでデカントしてＫ２ＣＯ３を除去し、そして真空下で乾燥させて、残渣を提供する。この残渣をＣＨ２ＣＮ中でトリチル化し、そしてろ過して生成物を提供する。上記のアリールニトリルおよびエステルを、手順Ｅまたは手順Ｆを使用する加水分解によって対応するカルボン酸に変換し得る。
【００４３】
（手順Ｅ）アリールニトリルを、エタノール（ＥｔＯＨ）および５０％過剰のＮａＯＨ溶液中に溶解して、そして２時間還流する。固体が沈殿するまで、水をこの反応混合液に添加する。この固体を、ろ過によって回収して、ジオキサン／６Ｎ  ＨＣｌ混合液に添加して、そして得られた混合液を１７時間還流する。反応が実質的に終了したときに、カルボン酸生成物を、Ｈ２Ｏの添加によって再結晶化し、次いでろ過によって回収して、そして真空下で乾燥させる。
【００４４】
（手順Ｆ）過剰の２Ｎ  ＮａＯＨを、ＭｅＯＨ中のアリールエステルに添加して、そして得られた溶液を５時間還流して、次いで過剰のＨＣｌの添加によって酸性にする。固体（カルボン酸）が沈殿するまで、水を反応混合液に添加する。カルボン酸をろ過によって回収して、そして真空下で乾燥させる。カルボン酸を、以下の手順Ｇを使用して、対応する２，４，５−トリクロロフェニルエステルに変換し得る。次いで、活性化エステルを使用して、アミノ核をアシル化する。
【００４５】
（手順Ｇ）アリールカルボン酸（１当量）、２，４，５−トリクロロフェノール（１当量）およびＤＣＣ（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中に含む混合液を、１７時間攪拌して、次いでろ過する。ろ液を濃縮して残渣を提供し、この残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ろ過して、次いで結晶化が始まるまでペンタンを添加する。結晶をろ過によって回収して、そして真空下で乾燥させる。あるいは、カルボン酸は、手順Ｈを使用する、対応するヒドロキシベンゾトリアゾールエステルへの変換によって活性化され得る。
【００４６】
（手順Ｈ）アリールカルボン酸（１当量）およびわずかに過剰のＮ−メシレート置換ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）を、わずかに過剰の塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（１．３当量））の存在下においてＤＭＦ中、Ｎ２下で反応させた。反応が終結した場合、混合物をトルエンで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機部分を、Ｈ２Ｏで希釈し、次いでｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）を使用して、物質を移すためにろ過した。生じた固体を、ＭＴＢＥを用いて洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。
【００４７】
エキノカンジン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ）化合物を単離し、そしてそれ自体かまたはその薬学的受容可能な塩もしくは水和物の形態においてか、あるいはエキノカンジン／糖質複合体として使用し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、無機酸および有機酸から誘導される非毒性酸添加塩をいう。適切な塩誘導体としては、ハロゲン化合物、チオシアネート、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、アリールスルホネート、硫酸アルキル、ホスホネート、モノヒドロゲン−ホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスホネート、アルカノエート、シクロアルキルアルカノエート、アリールアルカノエート、アジパート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ラクテート、マレアート、ニコチネート、オキザラート、パルミテート、ペクチネート、ピクレート、ピバレート（ｐｉｖａｌａｔｅ）、スクシネート、タータレート（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、シトレート、カンホレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンホスルホネート、ジグルコネート、トリフルオロアセテートなどが挙げられる。
【００４８】
「エキノカンジン／糖類複合体」とは、エキノカンジンが糖類の存在下において溶液から再結晶化される場合、エキノカンジン化合物と糖類（または糖）との間に形成されたクリスタリン複合体をいう。エキノカンジン／糖類複合体のより詳細な説明は、１９９９年３月３日に提出された「Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ／Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」と表題をつけられたＬａｒｅｗら（ＷＯ００５２０３７）、において見出され得、そしてそれは本明細書中に参考として援用される。この複合体は、標準的な結晶化手順（例えば、代表的には、再結晶化によって化合物を精製するために実施される手順）を使用して形成される。このエキノカンジン物質および糖類は、溶媒において、上昇した温度にて溶解する（およそ、４５℃〜６０℃、好ましくは５５℃未満）。次いで、その溶液を、結晶化が始まるまでゆっくりと冷却する。種結晶（例えば、以前に結晶化された複合体または不溶性糖）を添加して、結晶化を開始させ得る。適切な溶媒としては、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒、または溶媒の混合物が挙げえられ、これらは、媒体がその中で糖類とエキノカンジン化合物との間の所望の複合体生成に影響を及ぼすことを可能にするように十分に反応物を可溶化し、たとえば、メタノール、エタノール、ベンジルアルコールを含むプロトン性溶媒またはケトン溶媒、ならびにベンジルアルコールと、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール、ＭＥＫ、アセトン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、フルオロベンゼン、メチレンクロリド、ニトロメタン、または環状ケトン（例えば、シクロペンタノンおよびシクロヘキサノン）のような溶媒との混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、およびベンジルアルコールとメチルエチルケトン、酢酸エチル、およびアセトニトリルとの混合物が挙げられる。
【００４９】
適切な糖質としては、アドニトール、アラビノース、アラビトール、アスコルビン酸、キチン、Ｄ−セルビオース、２−デオキシ−Ｄ−リボース、ズルシトール、（Ｓ）−（＋）−エリスロース、フルクトース、フコース、ガラクトース、グルコース、イノシトール、ラクト−ス、ラクツロース、リキソース（ｌｙｘｏｓｅ）、マルチトール、マルトース、マルトトリオース、マンニトール、マンノース、メレジトース（ｍｅｌｅｚｉｔｏｓｅ）、メリビオース、ミクロクリスタリンセルロース、パラチノース、ペンタエリトリトール、ラフィノース、ラムノース、リボース、ソルビトール、ソルボース、スターチ、スクロース、トレハロース、キシリトール、キシロース、およびそれらの水和物が挙げられる。また、適切な糖質としては、上記の化合物のＤおよびＬエナンチオマーならびにαおよびβアノマーが挙げられる。好ましい糖質は、単糖（例えば、モノ−サッカリドおよびジ−サッカリド）である。
【００５０】
このエキノカンジン化合物は、１ｍｇ／ｍｌ以上の濃度でフリーズドライする前に、本発明の処方物内に存在し得る。一般的に、エキノカンジン化合物は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの範囲内、好ましくは、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度にて、より好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌの範囲内そして最も好ましくは、約８ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌの範囲内に存在する。
【００５１】
本発明の処方物は、水中で非水可溶性薬物を可溶化し得る疎水性かつ親水性単位もしくは基を有する薬学的に受容可能な両親媒性賦形剤であるミセル形成界面活性剤を含む。１０〜１８のＨＬＢ値が、エキノカンジン化合物の可溶化のために一般的に最も好ましい。この界面活性剤は、エキノカンジン対界面活性剤の重量比が、約１：１．７５〜約１：２．５、より好ましくは約１：２〜約１：３の比で処方物内に存在する。処方物に添加される界面活性剤の上限は、薬学的医薬の用途におけるその毒性によって制限され得る；従って、上限は、選択される特定の界面活性剤のよって、変動し得る。適切な界面活性剤としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒｓＴＭ（ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、およびポリオキシル６０水素化ヒマシ油）（ＢＡＳＦより入手可能））、ポリオキシエチレンステアラート（例えば、ＳｏｌｕｔｏｌＴＭＨＳ１５（マクロゴール−６６０−ヒドロキシステアラート、（ＢＡＳＦより入手可能））、ソルビタントリオレート（ｔｒｉｏｌｅａｔｅ）、胆汁酸塩（例えば、コール酸、デオキシコール酸およびその塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウムまたはタウロデオキシコール酸ナトリウム））、レシチンなどが挙げられる。好ましい界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０および減少したヒスタミン効果を有するポリエチレンヒドロキシステアラート（例えば、ＳｏｌｕｔｏｌＴＭＨＳ１５）が挙げられる。十分に可溶化しない界面活性剤は、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマーである特定のポリオキサマーを含む。
【００５２】
「ポリソルベート」とは、以下の一般構造を有する物質をいう：
【００５３】
【化２１】
0004755464.tif 000013
ここで、ｘ＋ｙ＋ｗ＋ｚは、５と２０との間の整数と等しい。
【００５４】
商品ＴｗｅｅｎＴＭ２０、４０および８０（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＬより入手可能）が、ｘ＋ｙ＋ｗ＋ｚ＝２０の場合、上記構造によって表わされる。
【００５５】
「レシチン」とは、以下の一般構造を有する物質をいう：
【００５６】
【化１３】
0004755464.tif 000014
Ｒは、代表的にステアリン酸、パルミチン酸またはオレイン酸からの残基である。
【００５７】
「胆汁酸塩」とは、以下の一般構造を有する物質をいう。
【００５８】
【化１４】
0004755464.tif 000015
ここで、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、−ＯＨ、−Ｈまたは−ＳＯ３−基であり、そしてＲ２４は、−ＯＨまたはＣＯ２−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ３−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２−のアルカリ塩であり、そしてｎは、１と４との間の整数と等しい。
【００５９】
代表的な溶液処方物は、エキノカンジン化合物およびミセル形成界面活性剤を含む。出願人は、ミセル形成界面活性剤の取りこみが、エキノカンジン化合物の可溶化を最適化するだけでなく、その溶液の安定性をも増強させることを観察した。この処方物は、必要に応じて、一つ以上の緩衝剤、安定化剤、および／または緊張度調節剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）を含み得る。次いでこの処方物が溶液の形態にある場合、溶媒がまた存在する。溶媒は哺乳動物に非経口的に投与され得るように安全なものとして認識される溶媒に基づいて一般的に選択される（ＧＲＡＳ）。一般的に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒（例えば、水および水中で可溶性であるか、もしくは混和性の他の非毒性溶媒）である。適切な溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、水である。
【００６０】
代表的なフリーズドライ処方物は、エキノカンジン化合物、薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤、充填剤および／または安定化剤を含む。この処方物は、必要に応じて、一つ以上の緩衝化剤を含み得る。出願人が、ミセル形成界面活性剤の添加が非毒性水性溶媒中にフリーズドライ処方物の再構築を最適化するだけでなく、そのフリーズドライ物質に、増強された安定性を提供するということを観察した。
【００６１】
溶液およびフリーズドライ処方物の両方は、必要に応じて。安定化剤を含み得る。安定化剤は、一般的に、約０．５％〜約４０％（ｗｇｔ．／ｖｏｌ．）の範囲の濃度で、より好ましくは約１％〜約６％の範囲の濃度で存在する。用語「安定化剤」とは、この処方物における活性成分の化学的または物理的安定性を増大させる薬学的に受容可能な賦形剤をいう。適切な安定化剤としては、ポリオール（例えば、ポリエチレンおよびプロピレングリコールおよび糖質（例えば、スクロース、トレハロース、フルクトース、ラクトース、およびマンニトール）、アミノ酸および界面活性剤（例えば、ポリソルベートおよび胆汁酸塩）が挙げられる。フリーズドライ処方物のために好ましい安定化剤としては、マンニトール、スクロース、トレハロース、フルクトース、ラクトースおよびそれらの組み合わせが挙げられる。溶液において、最も好ましい安定化剤は、胆汁酸塩、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールである。
【００６２】
溶液およびフリーズドライ処方物の両方はまた、必要に応じて緩衝剤を含む。この緩衝剤は、約０．０３％〜約５．０％（ｗｇｔ．／ｖｏｌ．）の範囲の濃度で、より好ましくは、約０．１％〜約１．０％の範囲の濃度で存在する。用語「緩衝剤」とは、緩衝化システムに特異的な特定の範囲内に溶液のｐＨを維持する薬学的に受容可能な賦形剤をいう。適切なｐＨの範囲は、ｐＨ３．０〜７．０である。好ましくは、ｐＨ範囲は、４．０〜５．５であり、より好ましくは、４．０〜５．０である。適切な緩衝剤としては、アセテート、シトレート、ホスフェート、タータラート、ラクテート、スクシネート、アミノ酸などが挙げられる。溶液処方物のための好ましい緩衝剤としては、アセテート、シトレート、タータラート、リン酸塩およびそれらの組み合わせが挙げられる。フリーズドライ処方物のための好ましい緩衝剤は、酒石酸である。
【００６３】
溶液処方物は、必要に応じて一つ以上の緊張度調節剤を含み得る。緊張度調節剤は、一般に、約１〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で、より好ましくは約９〜約５０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で存在する。用語「緊張度調節剤」とは、血液に適合する溶液を作製する薬学的に受容可能な賦形剤をいう。緊張度調節剤は、注射可能な処方物において所望される。適切な緊張度調節剤としては、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトールなどが挙げられる。好ましい緊張度調節剤としては、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、および塩化ナトリウムならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６４】
フリーズドライした場合、この処方物は必要に応じて充填剤を含み得る。この充填剤は、処方物中に、約２％〜約１０％（ｗｇｔ／ｖｏｌ）の範囲の濃度で、より好ましくは約３％〜約６％（ｗｇｔ／ｖｏｌ）の範囲の濃度で存在する。用語「充填剤」とは、フリーズドライの際に良く形成されたケーキ（ｃａｋｅ）を生じる処方物にバルクを添加する薬学的に受容可能な賦形剤をいう。適切な充填剤としては、マンニトール、グリシン、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、フィコールおよびゼラチンが挙げられる。好ましい充填剤としては、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトースおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６５】
処方物は、従来の溶解手順および混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク薬物物質（例えば、エキノカンジン化合物またはエキノカンジン／糖質複合体）は、薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤および必要に応じて一つ以上の充填剤、緩衝剤、安定化剤および／または緊張度調節剤の存在下で非毒性水性溶媒に溶解される。次いで生じた溶液は、滅菌ろ過されて、そして好ましくは所望の処方物を提供するためにフリーズドライされる。フリーズドライをする前に、この界面活性剤は一般的に、溶液の容量当たり１％重量よりも多くの量で存在する。
【００６６】
あるいは、この薬学的溶液は、約３．０〜７．０のｐＨ（好ましくは、４．０〜５．５、より好ましくは４．０〜５．０）に緩衝化された水性緩衝溶液を形成することによって調製され得る。使用される緩衝剤は、以前に記載された任意の緩衝剤であり得る。次いで、ミセル形成界面活性剤を緩衝化溶液および約５℃〜１５℃に冷却された溶液（好ましくは、約７℃〜１０℃）に添加する。非毒性水性溶媒（これは、緩衝溶液にて使用される溶媒と同じものであっても良いし、相でなくても良い）中のエキノカンジン化合物またはエキノカンジン／糖質複合体のスラリーを、界面活性剤を含む冷却された溶液に添加する。一つ以上の充填剤、安定化剤および／または緊張度調節剤は、フリーズドライの前に溶液に添加され得る。次いで、生じた溶液をさらなる溶媒で希釈し、ろ過し、そして所望の処方物を提供するためにフリーズドライする。
【００６７】
フリーズドライするための適切な方法は、Ｎａｉｌら、Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＮＹ，１６３−２３３頁（１９９３）において記載される。この処方物は好ましくは、必要とされるまで保存され得るバイアル中でフリーズドライされる。非毒性水性溶媒をバイアルに添加し、フリーズドライした物質を溶かす、それによって非経口的な治療用途において使用され得る溶液を形成する。当業者は、この水性溶媒がそのような用途に使用される他の通常の溶液（例えば、生理食塩水溶液、デキストロース溶液など）を含むということを理解する。
【００６８】
一般に、バルキンング剤および非フリーズドライ処方物を含むフリーズドライした処方物は、一つ以上の緊張度調節剤を含む。用途において、この処方物は、投与の前に、代表的には希釈されるか、または（フリーズドライした場合）再構成され、そして必要な場合さらに希釈される。フリーズドライ製品についての再構成手順の例は、注射（ＷＦＩ）のために、１０ｍｌの水をバイアルに添加し、そして溶かすために穏やかに撹拌することである。代表的な再構成の時間は、１分未満である。次いで、生じた溶液を、投与の前に、注入溶液（例えば、水中デキストロース５％（Ｄ５Ｗ））でさらに希釈する。
【００６９】
活性成分は、薬物の容易に制御可能な投薬量を提供し、そして患者が簡潔かつ容易に取り扱うことのできる製品を与えるように、代表的に薬学的投薬量形態に処方される。処方物は、活性成分の０．１％〜６０％重量、より一般的には約１０％〜約３０％重量を含み得る。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、用語「単回用量」または「単回投薬量」とは、所望の治療効果を生成するために計算された活性成分の予め決定された量を含む物理的な個々の単位である。単回用量が、非経口的に投与された場合、単回用量は、アンプル（またはバイアル）内に正確に測定された単位の形態で代表的に提供される。
【００７１】
投与されるべき投薬量は、患者の身体的な特徴、患者の症状の重篤度、および薬物を投与するために使用される手段に依存して変動し得る。所定の患者に対する特定の用量は、通常、主治医の判断によって、設定される。
【００７２】
適切なキャリア、希釈剤および賦形剤は、当該分野において公知であり、そしてそれらとしては、例えば、糖質、ワックス、水溶性ポリマーおよび／または膨潤可能なポリマー、疎水性物質もしくは親水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などのような物質が挙げられる。使用される特定のキャリア、希釈剤もしくは賦形剤は、適用される活性成分の手段および目的に依存する。この処方物はまた、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味料、香料剤、矯味矯臭剤およびそれらの組み合わせを含み得る。
【００７３】
薬学的組成物は、種々の方法を使用して投与され得る。適切な方法としては、注射が挙げられる。使用される特定の処置方法は、行われる注射の型に依存する。
【００７４】
エキノカンジンおよび半合成エキノカンジン化合物は、以下を含む種々の感染性真菌の増殖阻害のような抗真菌活性および抗寄生虫活性を示すことが示されている：Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．（すなわち、Ｃ．Ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．Ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．Ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．Ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．Ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、またはＣ．Ｌｕｓｉｔａｎｉａｗ）；Ｔｏｒｕｌｏｐｕｓ  ｓｐｐ．（すなわち、Ｔ．Ｇｌａｂｒａｔａ）；Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．（すなわち、Ａ．Ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）；Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．（すなわち、Ｈ．Ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）；Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．（すなわち、Ｃ．Ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．（すなわち、Ｂ．Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）；Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．；Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｓ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｔｘ
ｓｃｈｅｎｃｋｉｉなど。
【００７５】
この型の化合物はまた、免疫抑制された個体における日和見感染を主に担う特定の生物の増殖を阻害する（例えば、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ（ＡＩＤＳおよび他の免疫無防備の患者におけるＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（ＰＣＰ）の原因生物）の増殖阻害）。エキノカンジン型の化合物により阻害される他の原生動物亜界としては、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｐｐ．Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｐｐ．、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ  ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｏｍｎａｓ  ｓｐｐ．Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ  ｓｐｐ．などが挙げられる。
【００７６】
結果的に、本発明の処方物は、全身性真菌感染または真菌皮膚感染のいずれかと闘う際に有用である。従って、本発明のプロセスおよび処方物は、本明細書中に記載される治療適用のための医薬の製造に使用され得る。例えば、真菌活性（好ましくは、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓもしくはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｉｓ活性）または寄生虫活性は、本発明によって調製された薬学的処方物と真菌または寄生虫とをそれぞれ接触させることによって阻害され得る。用語「接触（ｃｏｎｔａｃｔ）」は、一つにすること（ｕｎｉｏｎ）または接合すること（ｊｕｎｃｔｉｏｎ）、あるいは本発明の化合物と寄生虫もしくうは真菌とをみかけ上触れさせることまたは相互に接触させることを含む。この用語は、機構の阻害によるような、このプロセスに対する任意のさらなる限界を暗示しない。この方法は、化合物の作用およびそれらに固有の抗寄生虫および抗真菌特性によって、寄生虫活性および真菌活性を阻害することを含むように規定される。
【００７７】
真菌感染の処置を必要としている宿主に本発明の薬学的処方物を有効量投与することを含む、真菌感染を処置するための方法もまた、提供される。好ましい方法としては、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｆｕｍｉｇａｔｉｓ感染を処置することが挙げられる。用語「有効量」は、真菌活性を阻害し得る化合物の量をいう。投与される用量は、感染の性質および重篤度、宿主の年齢および一般的な健康、ならびに抗真菌剤に対する宿主の寛容性のような因子に依存して変動する。特定の用量レジメンは同様に、これらの因子に従って変動し得る。医薬は、一日単回用量で、または一日の間に複数回用量で与えられ得る。このレジメンは、約２〜３日から約２〜３週以上続き得る。代表的な一日用量（単回または分割用量で投与される）は、体重１ｋｇあたり活性化合物が約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの間の投薬量レベルを含む。一般に、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの間の一日用量が、好ましい。
【００７８】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるが本発明を限定しない。本明細書中に引用される全ての参考文献は、本明細書によって本明細書中に参考として援用される。
【００７９】
（実施例）
本発明の処方物を例示するために使用されるエキノカンジン化合物を、以下の調製に記載されるように調製した。詳細には、以下の一連が、以下の構造を有する抗真菌化合物６（ａ）の調製を記載する：
【００８０】
【化１５】
0004755464.tif 000016
以下が例示的な実施例として役立つこと、および抗真菌剤として有用な他の半合成エキノカンジン化合物が、類似の手順または本明細書の最初に引用された参考文献に記載の手順を使用して合成され得ることを当業者は理解する。以下の調製に使用される物質は、他に示さない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から入手可能である。
【００８１】
（化合物調製）
（４−ブロモ−４’−ペンチルオキシビフェニル  １（ａ）の調製）
無水Ｋ２ＣＯ３（４１６ｇ、３ｍｏｌ）を、４−ブロモ−４’−ヒドロキシビフェニル（３００ｇ、１．２ｍｏｌ）、１−ヨードペンタン（２３４ｍｌ、１．７９ｍｏｌ）および２−ブタノン（６００ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、ＴＬＣ（８５：１５  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）がブロモアルコールの完全な消費を示すまで、４４時間還流した。混合物を、約３０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）で希釈し、次いで濾過した。濾液をＨ２Ｏで２回洗浄し、そして飽和水性ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で乾燥させ、固体を得た。この固体を濾過により単離し、合計２Ｌの氷冷ヘプタンで繰り返し洗浄し、全ての微量のヨードペンタンを除去し、次いで、高減圧下で一晩乾燥させた。収率：３４０ｇ（８８％）の白色粉末。
【００８２】
（４−ブロモ−４’−ペンチルオキシビフェニル  １（ａ）の代替の調製）
４−ブロモ−４’−ヒドロキシビフェニル（１２．５ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を脱イオンＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）中のＮａＯＨ（２．２８ｇ、純度９７％、５５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて、１−ヨードペンタン（１１．９ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（０．８２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、固体が溶液になるまで９０℃で３．７５時間攪拌した。次いで、反応が進行するにつれて、所望の生成物が沈澱し始めた。この混合物を、ゆっくり冷却し、次いで濾過して、固体を得、これを濾液のｐＨが中性になるまで脱イオン水で洗浄し、次いで３０℃で真空オーブン中で１６時間乾燥した。
【００８３】
収率：１５．４１ｇ（９６％）（５ａに対して）Ｒｆ０．５（９７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。
【００８４】
【数１】
0004755464.tif 000017
（４−ホウ酸−４’−ペンチルオキシビフェニル  ２（ａ）の調製）
ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１Ｌ）中の化合物１（ａ）（１００ｇ、０．３１ｍｏｌ）の冷（−２０℃）混合物に、ｎ−ブチルリチウム（１５０ｍｌの２．５Ｍヘキサン溶液、０．３７ｍｏｌ）を、内部温度を−１９℃と−１８℃の間に維持しながら、Ｎ２下でゆっくり滴下した。得られた混合物を３．５時間−１７℃と−１６℃の間で攪拌し、淡黄緑色溶液を生じた。この溶液を、−７８℃に冷却し、１００ｍｌの無水ＴＨＦで希釈し、白色沈澱を生じた。次いで、窒素下で、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）中のトリイソプロピルボレート（１４５ｍｌ、０．６２ｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液を、反応温度を−７８℃と−７４℃の間の反応温度を維持しながら１．５時間にわたって滴下した。得られた反応混合物を、１．５時間−７８℃で攪拌し、次いで、一時間にわたって−５０℃に温め、このとき、冷却浴を除去し、そして混合物を一晩（１６〜２１時間）攪拌し、白色沈澱を得た。この混合物を、２Ｍ  ＨＣｌ（１０００ｍｌ）で５分間激しく振盪し、次いで生じた層を分離し、有機層を減圧下で乾燥させ、残渣を得た。この残渣をＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で希釈し、続いてヘプタン（８００ｍｌ）で洗浄し、吸引濾過によって単離される白色粉末を得、ヘプタン（３００ｍｌ）で３回洗浄した。
【００８５】
【数２】
0004755464.tif 000018
化合物３（ａ）の調製：
【００８６】
【化１６】
0004755464.tif 000019
トルエン（１７４ｍｌ）およびプロパノール（２０ｍｌ）の溶液を、溶液に２０〜３０秒間減圧を適用し、続いてＮ２でパージすることによって３回脱気した。Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液もまた脱気した。トルエン／プロパノール溶液（９７ｍｌ）を、４−ヨウ化安息香酸メチル（１４．１２ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）および化合物２（ａ）（１５．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、続いて、脱気２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２９ｍｌ、５８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２０〜３０秒間、２回、それぞれＮ２の陽圧下で脱気し、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．８４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、さらに２回脱気した。次いで、反応混合物を、Ｎ２下で５時間還流させ、淡黄色混合物を得た。この混合物を２３℃に冷却し、沈澱物の形成を得、濾過によりこれを集め、連続的に、トルエン（１２３ｍｌ）、２：１ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（１４３ｍｌ）、脱イオン水（１２３ｍｌ）、および２：１  ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（４２ｍｌ）で洗浄し、次いで、３５℃で減圧オーブン下で１６時間乾燥させた。
【００８７】
【数３】
0004755464.tif 000020
（化合物４（ａ）の調製）
【００８８】
【化１７】
0004755464.tif 000021
キシレン（８００ｍｌ）中の化合物３（ａ）（８０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、５Ｍ  ＫＯＨ（１６０ｍｌ）およびセチルトリメチルアンモニウムブロマイド（４．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の混合物を、３時間還流し、次いで、１０℃に冷却し、濾過して、白色固体を得た。この固体を、３回、Ｈ２Ｏ（それぞれ５００ｍｌ）で洗浄し、触媒および大部分の塩基を除去した。得られた物質を、ＤＭＥ（５０ｍｌ）で処理した。溶液のｐＨを６Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）の添加によってｐＨに調整した。生じた混合物を、酸性のままであることを確かめるためにｐＨを周期的にチェックしながら、３０分間還流し、次いで、冷却し、そして濾過した。生じた固体を連続的に、ＭＴＢＥ（４００ｍｌ）および水（４×４００ｍｌ）で洗浄した（洗浄液がリトマスで中性になるまで）。
【００８９】
【数４】
0004755464.tif 000022
（化合物４（ａ）のＨＯＢＴエステルの調製）
（Ａ．ＨＯＢＴメシレートの形成）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２００ｇ、１．４８ｍｏｌ）の冷（０℃）混合物に、０℃〜１０℃の温度を維持しながら、無水Ｅｔ３Ｎ（２６８ｍｌ、１．９２ｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて、０〜５℃の温度に維持しながら、塩化メタンスルホニル（１２６ｍｌ、１．６３ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３時間０℃で攪拌し、連続的に冷水（２×１．２Ｌ）およびブライン（１．２Ｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮し、固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）およびヘプタン（１Ｌ）から再結晶させた。結晶を吸引濾過によって回収し、合計１Ｌのヘプタンで繰り返し洗浄し、次いで、高減圧（０．５ｍｍＨｇ）下で一晩乾燥させた。
【００９０】
【数５】
0004755464.tif 000023
（Ｂ．ＨＯＢＴエステルの形成）
ＤＭＦ（６５０ｍｌ）中の化合物４（ａ）（５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＡの部分に記載された物質（３６ｇ、０．１７ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、Ｅｔ３Ｎ（２５ｍｌ、０．１８ｍｏｌ）とともに滴下処理した。得られた混合物を、ＴＬＣ（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって決定して全ての酸が消費するまで室温で４時間攪拌した。全ての酸を消費した場合、反応混合物のアリコート（約３滴（ｐｉｐｅｓ  ｄｒｏｐｓ））は、３ｍｌの１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦで希釈すると、透明な均一な溶液を与えた。次いで、反応混合物をトルエン（５００ｍｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層（固体生成物を含む）を水（５００ｍｌ）で希釈し、移すためにＭＴＢＥを用いて濾過した。固体をＭＴＢＥ（２×４００ｍｌ）でリンスし、そして減圧下で乾燥させて、物質の緑白フレークを得た。注記：この物質は、ＴＨＦ中に溶解し得、濾過して任意の残りの金属混入物を除き得る。
【００９１】
【数６】
0004755464.tif 000024
（抗真菌化合物６（ａ）の調製）
脱イオン水を手順にわたって使用した。無水ＤＭＦ（２７５ｍｌ）中の化合物５（ａ）（１１ｇ、２３ｍｍｏｌ）および化合物６（ａ）の核（ここで、Ｒが水素であり、ＨＰＬＣにより９２％の純度である、１９．２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、４時間攪拌した（ＨＰＬＣが、開始物質の環式ペプチドの完全な消費を示すまで）。この混合物を、セライト床を通して濾過し、そして濾液を、減圧下３５℃で濃縮し、攪拌され得るペーストを得た。このペーストをＭＴＢＥ（５００ｍｌ）に注ぎ、微細な粉末の沈澱を得、減圧濾過によってこれを回収し、乾燥させて２７ｇの粗物質を得た。この物質を乳鉢および乳棒を用いて粉末に粉砕し、５分間トルエン（２００ｍｌ）中でスラリーにし、吸引濾過（ゆっくりと濾過）し、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）でリンスし、次いで、減圧下で乾燥させ、黄色固体を得た。収率：２３ｇ（ＨＰＬＣにより９５％の純度、保持時間＝７．７９分）。
【００９２】
あるいは、この変換は、過剰の環式核（１．１当量）を使用して行われ得る。ＨＰＬＣによって示されるように、反応が実質的に完了した場合、粗物質（１０ｇの粉末）を、９：１のアセトン／水（６０ｍｌ）の激しく攪拌した混合物に部分ごとに加える。セライト（２．５ｇ、９：１アセトン／水混合物を用いて予備洗浄される）を、得られた懸濁液に加える。２分間攪拌した後に、この混合物をセライト床（９：１アセトン／水で予備洗浄される）を通して濾過し、このケークを９：１アセトン／水（１０ｍｌ）で２回リンスする。濾液を、混合物を穏やかに攪拌しながら、脱イオン水（２００ｍｌ）のビーカーに注ぎ、沈澱の形成を得た。この沈澱を、吸引濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ（４×２５ｍｌ）でリンスし、次いで、室温で減圧下で乾燥させた。収率：６．８１ｇ（ＨＰＬＣによって９７％純度）。
【００９３】
この生成物を、さらに、分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用して精製した。
【００９４】
【数７】
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（薬学的処方物）
以下の実施例は、本発明の処方物およびそれらの調製のための方法を例示する。この実施例は、いずれの観点においても本発明の範囲を限定するとは意図せず、このように解釈されるべきではない。
【００９５】
以下の処方物は、方法Ａ、方法Ｂ、または方法Ｃによって調製された。化合物６（ａ）の量を、実験に必要とされる理論的効力を計算し、化合物の「そのままの（ａｓ−ｉｓ）」ＨＰＬＣ効力による値で割ることによって決定した。
【００９６】
（方法Ａ）５０ｍｌの０．１Ｍクエン酸緩衝液ストック溶液のｐＨを、ｐＨ４に調整した後に、２．５ｇのポリソルベート８０を加え、その得られた混合物を溶解するまで混合し、続いて、調製物６（ａ）（効力）の化合物１ｇを添加した。得られた混合物を、溶解するまで混合し、続いて、３ｇのマンニトール（充填剤）および２ｇのトレハロース（安定化剤）を添加した。得られた混合物を、溶解するまで再び混合した。得られた溶液を、水を用いてメスフラスコ中で１００ｍｌまで希釈した。この溶液の３ｍｌのサンプルをバイアルに移し、次いでフリーズドライ器でフリーズドライした。
【００９７】
（方法Ｂ）５０ｍｌの水中の０．３００５ｇの酢酸の溶液のｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ４．０に調節した。混合しながら、２．５ｇのポリソルベート８０および５．０ｇのマンニトール（充填剤）を加え、得られた混合物を溶解するまで混合し、続いて１ｇの化合物６（ａ）（効力）を添加した。得られた混合物を再び溶解するまで混合した。得られた溶液を水を用いてメスフラスコ中で１００ｍｌに希釈し、濾過し、次いで、バイアルに充填した。バイアルは、フリーズドライ器中でフリーズドライされ得るか、または５℃で保存され得る。
【００９８】
（方法Ｃ）５０ｍｌの水中の０．１１３ｇの酒石酸の溶液のｐＨを、１０％水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ４．３に調節した。混合しながら、２．５ｇのポリソルベート８０を加え、溶解するまで混合した。この溶液の温度を５〜１５℃に下げ、続いて水中のスラリーとして１ｇの化合物６（ａ）（効力）を添加した。得られた混合物を溶解するまで再び混合し、続いて１．０ｇのフルクトース（安定化剤）および５．０ｇのマンニトール（充填剤）を添加した。得られた混合物を、溶解するまで再び混合した。得られた溶液を水を用いてメスフラスコ中で１００ｍｌまで希釈し、濾過し、そしてバイアルに充填した。このバイアルは、フリーズドライ器中でフリーズドライされ得るか、または５℃で保存され得る。
【００９９】
以下の処方実施例１〜２７を、上記の方法ＡおよびＢに実質的に従って調製した。記号「−」は、示された成分が処方物から省かれたことを意味する。表１および続く表において、全ての重量は、グラムであり；濃度はｍｇ／ｍｌであり；ＣＡは、クエン酸を表し；Ｙは、イエスを表し、Ｎは、ノーを表し；Ｍａｎは、マンニトールを表し；Ｔｒｅは、トレハロースを表し；Ｃｏｌは、崩壊ケーク（Ｃｏｌｌａｐｓｅ  Ｃａｋｅ）を表し；Ｃは、シトレート（ｃｉｔｒａｔｅ）を表し；ＢＡは、充填剤を表し；Ｂは、緩衝液を表し；ＰＥＧは、ポリエチレングリコールであり；ＰＰＧは、ポリプロピレングリコールであり；ＳＡは、安定化剤を表し；Ａｃｅは、アセテートであり；Ｐｏｌｙ８０は、ポリソルベート８０であり；Ｃｏｍは、化合物であり；Ｓｕｃは、ショ糖であり；Ｈｉｓは、ヒスチジンであり；Ｓｕｒは界面活性剤であり；Ｌａｃは、乳糖であり；Ｆｒｕはフルクトースであり；ＴＡは、酒石酸であり；ＡＡは、酢酸である。
【０１００】
【表１】
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（溶解性研究）
溶解性研究は、５ｍｌの試験溶液（水中の界面活性剤、必要に応じて充填剤、緩衝液または安定化剤を含む）および５０ｍｇのＣｏｍ（ａ）をガラス試験管に移すことによって、室温で行った。試験管を一晩攪拌し、過剰の固体について調べた。過剰の固体を含む試験管を分析のために除去した。さらに５０ｍｇの化合物６（ａ）を試験管（過剰の固体を含まない）に加え、得られた混合物を再び攪拌した。このプロセスを、過剰の固体が試験管において観測されるまで、繰り返した。すべてのサンプルを１時間静置し、上清を除き、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって分析し、溶液のＭｌ当たりのＣｏｍ６（ａ）の効力を決定した。
【０１０１】
【表２】
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溶液およびフリーズドライした処方物の安定性を、関連物質中の割合の増加について、逆相ＨＰＬＣによって、初期、２週間、および４週間の４０℃での保存にて、処方物のサンプルをモニタリングすることによって評価した。
【０１０２】
【表３】
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