(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）ＢＡＬＬ−１細胞由来の天然型インターフェロンα、
（２）ポリオキシエチレン鎖の重合度が１６０であって、ポリオキシプロピレン鎖の重合度が３０であるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、及び
（３）クエン酸緩衝液
を含有する溶液を密封容器に充填してなる注射用製剤であって、
前記（１）のインターフェロンαの含有量が、製剤１ｍLあたり、３×１０６〜２０×１０６国際単位であり、
前記（２）のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの含有量が、製剤１ｍLあたり０．２〜０．３ｍｇであり、
前記（３）のクエン酸緩衝液の濃度が６０ｍＭである
注射用製剤。
【請求項２】
前記（２）のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの含有量が、製剤１ｍLあたり０．３ｍｇである、請求項１に記載の注射用製剤。
【請求項３】
前記（２）のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが、ポロクサマー１８８である請求項１又は２に記載の注射用製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、長期間安定なインターフェロン含有注射用製剤に関する。特にインターフェロンαを含有する安定な注射用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インターフェロンは、他の蛋白質と同様に、水溶液中で蛋白質分解、酸化、ジスルフィド交換、オリゴマー化、脱アミド化及びβ−脱離のような化学的分解、並びに、凝集、沈殿及び吸着のような物理的作用を受けやすい。そのために、インターフェロン溶液は、これらの影響を相殺する添加剤を含んでいる。例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、安定剤として作用し、製造装置及び製剤容器の金属表面およびガラス表面への吸着を防止することが知られており、すでに市販の製剤に用いられている。しかし、ＨＳＡ等のヒト血液由来産物はウィルス汚染の危険性などの問題があることから、ＨＳＡの使用を避け、別の添加剤を使用した各種の製剤組成とすることが検討されている。例えば、添加剤として非イオン性界面活性剤を含むインターフェロン溶液が提案されており（特開昭６１−２７７６３３号公報）、非イオン性界面活性剤は、吸着による活性損失を防止するために有効であるとされている。
【０００３】
従来、非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるポリソルベート８０やポリソルベート２０などが用いられていた。このうち、特にポリソルベート８０が最適なものとして推奨されていた。しかし、ポリソルベート８０は、不飽和脂肪酸であるオレイン酸が結合しているため、酸化されやすく、過酸化物による薬物への影響を十分に考慮しなくてはならない。また、市販のポリソルベート８０の原料に用いられるオレイン酸は、オレイン酸純度が７０〜８０％であって、数十種類の脂肪酸からなる混合物であることから、そのことに原因する過酸化物の含有或いは酸化安定性の悪さが指摘されている（鈴木；Fraglance Journal, 4, 106 (1995)）。ポリソルベート８０は、その保存時にも除々に酸化劣化し、インターフェロンのような化学的作用に鋭敏な薬物との配合に際しては、たとえ原料規格に適合した合格品であってもその範囲内での微細な劣化が悪影響を及ぼすことも考えられる。
【０００４】
さらに、ポリソルベート８０はｐＨ３〜５の水溶液中では比較的安定であるが、ｐＨ６を上回る水溶液、例えば、ｐＨ６．５〜７の範囲では、加水分解されやすくなる（鮫島ら；薬剤学２９、１０７（１９６９））。
【０００５】
そのため、それに伴う脂肪酸の遊離、析出、ｐＨ変動或いは更なる酸化反応が惹起されるなど、注射用製剤の種々の使用条件下において、不都合な点があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、長期間安定なインターフェロンαの注射用製剤、特に、酸化、ｐＨ又は温度の影響を受けにくい安定な注射用製剤を提供することを、主な目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを使用した注射用製剤が、より安定に使用し得ること、特に、ｐＨ７付近に調整されたインターフェロンαを含有する注射用製剤に、有用に適用し得ることを見出し、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は次の注射用製剤を提供するものである。
【０００９】
項１：インターフェロンα、及び、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する注射用製剤。
【００１０】
項２：インターフェロンαが、ＢＡＬＬ−１細胞由来の天然型インターフェロンαである項１に記載の注射用製剤。
【００１１】
項３：ｐＨ６．０〜７．５に調整された項１又は２のいずれかに記載の注射用製剤。
【００１２】
項４：ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールにおいて、ポリオキシエチレン鎖の重合度が約１６０であって、ポリオキシプロピレン鎖の重合度が約３０である、項１乃至３のいずれかに記載の注射用製剤。
【００１３】
項５：ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの含有量が、製剤１ｍＬあたり０．０１〜１ｍｇである項１乃至４のいずれかに記載の注射用製剤。
【００１４】
項６：インターフェロンαの含有量が、製剤１ｍＬあたり、２×１０6〜２０×１０6国際単位である項１乃至５のいずれかに記載の注射用製剤。
【００１５】
項７：クエン酸塩緩衝液を含有する項１乃至６のいずれかに記載の注射用製剤。
【００１６】
項８：グリシンを更に含有する項１乃至７のいずれかに記載の注射用製剤。
【００１７】
項９：塩化ナトリウムを更に含有する項１乃至８のいずれかに記載の注射用製剤。
【００１８】
項１０：Ｄ−マンニトールを更に含有する項１乃至９のいずれかに記載の注射用製剤。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の注射用製剤について、詳細に説明する。
【００２０】
インターフェロンα
本発明の注射用製剤に用いるインターフェロンαとしては、従来、注射用製剤に用いられてきたインターフェロンαであれば、特に限定されることはないが、例えば、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ等の遺伝子組換え型インターフェロン、複数のサブタイプを含有する天然型αインターフェロン混合精製物、あるいはポリエチレングリコールで修飾されたインターフェロンαなどを用いることができる。
【００２１】
その中でも、本発明においては、ｐＨが６．０以上の範囲が適当とされるインターフェロンαに、特に好適に使用し得る。
【００２２】
ｐＨが６．０以上の範囲が適当とされるインターフェロンαとしては、例えば、インターフェロンα２ｂや天然型インターフェロンαが挙げられる。
【００２３】
中でも、ＢＡＬＬ−１細胞由来の天然型インターフェロンαを含有する製剤として特に好適に用いることができる。
【００２４】
ＢＡＬＬ−１細胞由来の天然型インターフェロンαとは、ＢＡＬＬ−１細胞の培養上清中に産生されるインターフェロンαであって、例えば、ヒトリンパ芽球細胞（ＢＡＬＬ−１）に誘発剤としてセンダイウィルスを作用させて産生したものなどが挙げられる。
【００２５】
注射用製剤に含まれるインターフェロンαの量は、所期の効果を奏する範囲である限り、特に制限されないが、通常、製剤１ｍＬあたり１×１０6〜１００×１０6国際単位の範囲で適用される。
【００２６】
本発明の注射用製剤は、特にインターフェロンαの濃度が低濃度の範囲で有効であり、製剤１ｍＬあたり２×１０6〜３０×１０6国際単位、更には、２×１０6〜２０×１０6国際単位の範囲において、好適に使用し得る。
【００２７】
ポリオキシエチエンポリオキシプロピレングリコール
本発明で用いられるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、プロピレンオキシドを重合して得られるポリオキシプロピレンを親油基とし、これにエチレンオキシドを付加重合せしめたポリオキシエチレンを親水基とする非イオン性界面活性剤である。
【００２８】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、公知であり、公知の方法に従って、適宜合成できる。また市販品を用いてもよい。
【００２９】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、「ポロクサマー」という別名でも知られており、市販品としては、例えば、「プルロニック」（商品名）などが知られている。
【００３０】
洗浄剤や乳化剤などの用途に応じて種々の重合度のものが市販されているが、本発明で用いられるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、特に、ポリオキシエチレン鎖の平均重合度が１００〜３００で、ポリオキシプロピレン鎖の平均重合度が２０〜６０であるものが、親水性が高く、しかも、良好なインターフェロンαの吸着防止効果を有する点で、好適に用いられる。
【００３１】
特に、ポリオキシエチレン鎖の重合度が約１６０であって、ポリオキシプロピレン鎖の重合度が約３０であるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが、安全性が十分に確認されていることから、より好適に用いられる。
【００３２】
ポリオキシエチレン鎖の重合度が約１６０であって、ポリオキシプロピレン鎖の重合度が約３０であるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、別名をポロクサマー１８８といい、市販品としては、プルロニックＦ６８（商品名、ＢＡＳＦ株式会社）などが、知られている。
【００３３】
本発明の注射用製剤に含まれるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの量は、インターフェロンαの安定化という効果が奏される限り、特に限定されないが、通常製剤１ｍＬ当たり０．０１〜１０ｍｇ程度の範囲である。特に１ｍＬあたり２×１０6〜２０×１０6国際単位濃度のインターフェロンαに対し、０．０１〜１．０ｍｇの範囲が好ましく、更には０．１〜１．０ｍｇの範囲が好適である。
【００３４】
注射用製剤
本発明の注射用製剤は、インターフェロンαとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する。
【００３５】
本発明の注射用製剤のｐＨは、含有する種々のインターフェロンαに対して、それらの活性が最も安定に保持されるｐＨに適宜調整することができるが、通常、ｐＨ４．５〜７．５程度の範囲で用いられる。
【００３６】
本発明の注射用製剤は、特にｐＨ６．０〜７．５に調整された範囲において好ましく使用することができる。
【００３７】
この範囲においては、従来使用されていたポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類では加水分解を受ける可能性があったのに対し、本発明では、その恐れはなく、長期間安定して用いることができる。
【００３８】
注射用製剤を特定のｐＨの範囲に調整するためには、通常の製剤に用いられる緩衝系を適宜用いることができる。緩衝系は、目的のｐＨ領域に調整し得るものである限り、特に限定されることはないが、ｐＨ６．０〜７．５に調整する場合には、クエン酸塩緩衝系およびリン酸緩衝系が好ましく、特にクエン酸塩緩衝系が好ましい。
【００３９】
クエン酸塩緩衝系の成分としては、クエン酸、クエン酸一水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム（クエン酸三ナトリウム）、更にこれらの水和物及び水酸化ナトリウムが挙げられる。このうち２〜３種類が選択され、緩衝系を形成する。特に、クエン酸とクエン酸ナトリウムの組み合わせが好適に用いられる
緩衝液成分の濃度は、緩衝性が保持される程度であって、通常１０〜３００ｍｍｏｌ／Ｌ程度の範囲で設定されうるが、緩衝液成分の濃度は、インターフェロンαの化学的安定性を大きく変化させるため、慎重に設定しなければならない。
【００４０】
例えば、１ｍＬあたり１×１０6〜２０×１０6の国際単位のインターフェロンαに対しては、１０〜２００ｍｍｏｌ／Ｌ程度の範囲で設定されることが好ましく、３０〜１００ｍｍｏｌ／Ｌ程度の範囲がより好適である。
【００４１】
本発明の注射用製剤には、必要に応じて、他の添加剤、例えば、安定化剤や等張化剤などを、適宜添加することができる。
【００４２】
安定化剤としては、一般の注射用製剤に使用されるものを適宜使用することができ、例えば、グリシン等を好適に用いることができる。
【００４３】
グリシンの濃度は、インターフェロンαを有意に安定化し得る範囲である限り、特に限定されないが、１ｍＬあたり５×１０6国際単位以下のインターフェロンα濃度において、グリシンを１ｍＬあたり３〜１０ｍｇ添加することが好ましい。
【００４４】
等張化剤としては、一般に注射用製剤に使用されるものを適宜使用することができ、例えば、塩化ナトリウム等の塩類、ブドウ糖等の糖類およびＤ−マンニトール等の糖アルコールなどを好適に用いることができる。中でも塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトールをより好適に用いることができる。
【００４５】
等張化剤の濃度は、所期の効果を奏し得る限り、特に限定されることはないが、注射用製剤の浸透圧比を１〜３に維持する濃度で添加することが好ましい。
【００４６】
具体的には、クエン酸緩衝液濃度が６０ｍｍｏｌ／Ｌでグリシン無添加の場合、塩化ナトリウムが３〜２２ｍｇ／ｍＬ、マンニトールが２０〜１２０ｍｇ／ｍｌ、またクエン酸緩衝液濃度が６０ｍｍｏｌ／Ｌでグリシン（０．５％）添加の場合、塩化ナトリウムが２〜２０ｍｇ／ｍＬ、マンニトール１０〜１１０ｍｇ／ｍＬなどが例示できる。
【００４７】
本発明の注射用製剤は、インターフェロンαとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、並びに上記他の添加剤を、注射用水に含有することによって、製造することができる。
【００４８】
例えば、次の方法により製造することができる。
【００４９】
所定量のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、緩衝液成分（クエン酸、クエン酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム等）、およびグリシン等を注射用水に溶解し、次いで所定量のインターフェロンαを添加した後、注射用水を加えて最終体積とする。その後、無菌条件下にて、除菌ろ過し、バイアルあるいはプレフィルドシリンジ等の密封容器に充填することにより、得ることができる。
【００５０】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５１】
実施例１
クエン酸１水和物１．１４ｍｇ／ｍＬ、クエン酸ナトリウム２水和物３０．２ｍｇ／ｍＬからなるクエン酸緩衝液（ｐＨ６．５）１．５ｍＬに、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポロクサマー１８８、「プルロニックＦ６８（PluronicF68）」（商品名）；ＢＡＳＦ株式会社）の２ｍｇ／ｍＬ水溶液０．３ｍＬと、１２ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム水溶液０．９ｍＬを加え、次いで、インターフェロンα（ＢＡＬＬ−１細胞由来；株式会社林原生物化学研究所）３０×１０6国際単位／ｍＬを含むｐＨ７．０の６０ｍＭクエン酸緩衝液溶液０．３ｍＬを加えて３ｍＬとし、容量５ｍＬのガラスバイアルに１ｍＬ充填した後、ゴム栓で密封して、本発明の注射用製剤を得た。
【００５２】
参考例２
クエン酸１水和物１．１４ｍｇ／ｍＬ、クエン酸ナトリウム２水和物３０．２ｍｇ／ｍＬ及びグリシン１０ｍｇ／ｍＬからなるクエン酸緩衝液１．５ｍＬに、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポロクサマー１８８、「プルロニックＦ６８」（商品名）株式会社旭電化）の２ｍｇ／ｍＬ水溶液０．３ｍＬと、塩化ナトリウムの５ｍｇ／ｍＬ水溶液０．９５ｍＬを加え、次いでインターフェロンα（ＢＡＬＬ−１細胞由来；株式会社林原生物化学研究所）３０×１０6国際単位／ｍＬを含むｐＨ７．０の６０ｍＭクエン酸緩衝液溶液０．２５ｍＬを加えて３ｍＬとし、容量５ｍＬのガラスバイアルに１ｍＬ充填した後、ゴム栓で密封して、本発明の注射用製剤を得た。
【００５３】
比較例１
実施例１のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの２ｍｇ／ｍＬ水溶液０．３ｍＬに代えて、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０、「ＴＯ−１０Ｍ」（商品名）；日光ケミカルズ株式会社）の２ｍｇ／ｍＬ水溶液を０．３ｍＬ加えた以外は、実施例１と同様にして注射用製剤を得た。
【００５４】
比較例２
参考例２のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの２ｍｇ／ｍＬ水溶液０．３ｍＬに代えて、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０、「ＴＯ−１０Ｍ」（商品名）；日光ケミカルズ株式会社）の２ｍｇ／ｍＬ水溶液を０．３ｍＬ加えた以外は、参考例２と同様にして注射用製剤を得た。
【００５５】
比較例Ａ
比較のために、非イオン性界面活性剤に代えて、ヒト血清アルブミンを用いて、注射用製剤を製造した。
【００５６】
実施例１のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの２ｍｇ／ｍＬ水溶液０．３ｍＬに代えて、ヒト血清アルブミン（献血アルブミン２５；（財）化血研）を２５倍希釈した水溶液を０．３ｍＬ加えた以外は、実施例１と同様にして、注射用製剤を得た。
【００５７】
比較例Ｂ
比較のために、従来技術である特開２００１−２２６２８７号公報に記載される注射用製剤を製造した。
【００５８】
トロメタモール２．４４ｍｇ／ｍＬ、グリシン１．５２ｍｇ／ｍＬ、塩化ナトリウム１７．６ｍｇ／ｍＬ及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０、「ＮＯＦＡＢＬＥ  ＥＳＯ−９９２０」（商品名）；日本油脂株式会社）０．６ｍｇ／ｍＬを含み、塩酸でｐＨを６．６に調整した水溶液１．５ｍＬに、水１．２５ｍＬを加え、さらにインターフェロンα（ＢＡＬＬ−１細胞由来；株式会社林原生物化学研究所）３０×１０6国際単位／ｍＬを含むｐＨ７．０の６０ｍＭクエン酸緩衝液溶液０．２５ｍＬを加えて３ｍＬとし、容量５ｍＬのガラスバイアルに１ｍＬ充填した後、ゴム栓で密封して、注射用製剤を得た。
【００５９】
評価１
実施例及び比較例で作成した注射用製剤を３７℃の恒温庫内で静置した。保存開始から７日後及び１４日後において、逆相ＨＰＬＣによりインターフェロンαの含量を測定した。その結果を表１に示す。
【００６０】
【表１】
0004610154.tif 000002
【００６１】
実施例６及び参考例３〜５、７〜９
クエン酸１水和物０．６３ｍｇ／ｍＬ、クエン酸ナトリウム２水和物１６．８ｍｇ／ｍＬからなる６０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を調製し、これにポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポロクサマー１８８、「Ｅ−１２８」（商品名）；日本油脂株式会社）を溶解して、０．０４ｍｇ／ｍＬ、０．１２ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬとなる７つの溶液を調製した。これらの溶液１ｍＬそれぞれに２３ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムを含有する６０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を０．６ｍＬ、さらに６０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を１．８ｍＬ、次いで、インターフェロンα（ＢＡＬＬ−１細胞由来；株式会社林原生物化学研究所）３０×１０6国際単位／ｍＬを含むｐＨ７．０の６０ｍＭクエン酸緩衝液溶液０．６ｍＬを加えて合計４ｍＬとし、容量５ｍＬのガラスバイアルに１ｍＬ充填した後、ゴム栓で密封して、インターフェロンαの濃度が５×１０6国際単位／ｍＬで、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの濃度が０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬである本発明の注射用製剤を得た。
【００６２】
比較例３〜９
実施例６及び参考例３〜５、７〜９のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールに代えて、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０、「ＮＯＦＡＢＬＥ ＥＳＯ−９９２０」（商品名）；日本油脂株式会社）を用いた以外は、それぞれ、実施例６及び参考例３〜５、７〜９と同様にして注射用製剤を得た。
【００６３】
評価２
実施例６、参考例３〜５、７〜９及び比較例３〜９の注射用製剤を３７℃の恒温庫内で静置した。保存開始から７日後及び１４日後において、逆相ＨＰＬＣによりインターフェロンαの含量を測定した。その結果を表２に示す。
【００６４】
【表２】
0004610154.tif 000003
【００６５】
実施例１３及び参考例１０〜１２、１４〜１６
クエン酸１水和物０．６３ｍｇ／ｍＬ、クエン酸ナトリウム２水和物１６．８ｍｇ／ｍＬからなる６０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を調製し、これにポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポロクサマー１８８、「Ｅ−１２８」（商品名）；日本油脂株式会社）を溶解して０．０４ｍｇ／ｍＬ、０．１２ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬとなる７つの溶液を調製した。これらの溶液１ｍＬそれぞれに、２３ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムを含有する６０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を０．６ｍＬ、次いでインターフェロンα（ＢＡＬＬ−１細胞由来；株式会社林原生物化学研究所）３０×１０6国際単位／ｍＬを含むｐＨ７．０の６０ｍＭクエン酸緩衝液溶液を２．４ｍＬ加えて合計４ｍＬとし、容量５ｍＬのガラスバイアルに１ｍＬ充填した後、ゴム栓で密封して、インターフェロンαの濃度が２０×１０6国際単位／ｍＬで、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの濃度が０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬである本発明の注射用製剤を得た。
【００６６】
比較例１０〜１６
実施例１３及び参考例１０〜１２、１４〜１６のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールに代えて、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０、「ＮＯＦＡＢＬＥ ＥＳＯ−９９２０」（商品名）；日本油脂株式会社）を用いた以外は、それぞれ、実施例１３及び参考例１０〜１２、１４〜１６と同様にして注射用製剤を得た。
【００６７】
評価３
実施例１３、参考例１０〜１２、１４〜１６及び比較例１０〜１６の注射用製剤を３７℃の恒温庫内で静置した。保存開始から７日後及び１４日後において、逆相ＨＰＬＣによりインターフェロンαの含量を測定した。その結果を表３に示す。
【００６８】
【表３】
0004610154.tif 000004
【００６９】
【発明の効果】
表１〜３の結果に示されるように、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する本発明のインターフェロン注射用製剤は、従来のインターフェロン注射用製剤に比べて、長期間安定であることが明らかとなった。また、３７℃という苛酷な条件下であっても、良好な安定性を示すことが明らかとなった。
【００７０】
本発明の注射用製剤は、広いｐＨ範囲において安定であり、また、高温においても、良好な安定性を示す。
【００７１】
本発明の注射用製剤は、ｐＨ６．０以上のインターフェロンα注射用製剤、好ましくは、インターフェロンαがＢＡＬＬ−１細胞由来の天然型インターフェロンαである注射用製剤に、特に有用に用いることができる。