(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクチドの生成並びに精製の工程であって、Ｌ−乳酸の光学純度が９５％以上である乳酸水溶液或いは乳酸誘導体水溶液を初期原料とし、
（ａ）水分並びに組成物の水成分を蒸発させ、分子量が４００Da以上２０００Da以下、乳酸換算の総酸度が１１９％以上１２４．５％以下、Ｌ−乳酸の光学純度が９０％以上１００％以下となるオリゴマを得る段階と、
（ｂ）解重合触媒と前記段階（ａ）で得られたオリゴマからなる混合物を供給し、解重合反応を生じせしめ、
（ｂ１）ラクチドを多く含む気相と、
（ｂ２）オリゴマを多く含む残渣を生成する段階と、
（ｃ）前記ラクチドを多く含む蒸気（ｂ１）からラクチドを選択的に凝縮して、液状の粗ラクチド生成物を得る段階と、
（ｄ）前記粗ラクチド生成物（ｃ）の融解結晶化を行い、
前記融解結晶化は、
（ｄ１）結晶化を開始するために前記粗ラクチド生成物（ｃ）を融解し、制御された冷却にさらし、
（ｄ２）不純物の薄膜に包まれたラクチドの結晶を残して液相を重力により取り除き、
酸価が１０meq/kg未満、含有水分が２００ppm未満、メソ−ラクチドが１％未満となるように精製ラクチドフラクションを生成するまで前記融解結晶化を繰返し行う段階と、
（ｅ）前記融解結晶化の各段階における残渣フラクションの水性処理であって、
前記残渣フラクションの前記水性処理は、
（ｅ１）水性媒体中で前記残渣フラクションを抽出・制御した結晶化であり、形成される結晶の形状の制御を行い、ラクチド懸濁液を固相に、不純物を液相に分ける不純物の水抽出を行い、
前記結晶の形状の制御は、
２５重量％以下の水分量で行い、
反応温度をラクチドと水の混合物の結晶化温度以下の温度に維持し、
混合物の接触時間を４５分以内とし、
（ｅ２）前記水性媒体からラクチド懸濁液（ｅ１）を分離したのちラクチドが失われ不純物が入った液相を排水して、ラクチド結晶のウェットケーキを分離し、
（ｅ３）前記ウェットケーキ（ｅ２）を乾燥させ、初期精製ラクチドを供給する段階からなることを特徴とする工程。
【請求項２】
ポリラクチドの生成工程であって、ラクチドの生成並びに精製の工程がＬ−乳酸の光学純度が９５％以上である乳酸水溶液或いは乳酸誘導体水溶液を初期原料とし、
（ａ）水分並びに組成物の水成分を蒸発させ、分子量が４００Da以上２０００Da以下、乳酸換算の総酸度が１１９％以上１２４．５％以下、Ｌ−乳酸の光学純度が９０％以上１００％以下となるオリゴマを得る段階と、
（ｂ）解重合触媒と前記段階（ａ）で得られたオリゴマからなる混合物を供給し、解重合反応を生じせしめ、
（ｂ１）ラクチドを多く含む気相と、
（ｂ２）オリゴマを多く含む残渣を生成する段階と、
（ｃ）前記ラクチドを多く含む蒸気（ｂ１）からラクチドを選択的に凝縮して、液状の粗ラクチド生成物を得る段階と、
（ｄ）前記粗ラクチド生成物（ｃ）の融解結晶化を行い、
前記融解結晶化は、
（ｄ１）結晶化を開始するために前記粗ラクチド生成物（ｃ）を融解し、制御された冷却にさらし、
（ｄ２）不純物の薄膜に包まれたラクチドの結晶を残して液相を重力により取り除き、
酸価が１０meq/kg未満、含有水分が２００ppm未満、メソ−ラクチドが１％未満となるように精製ラクチドフラクションを生成するまで前記融解結晶化を繰返し行う段階と、
（ｅ）前記融解結晶化の各段階における残渣フラクションの水性処理であって、
前記残渣フラクションの前記水性処理は、
（ｅ１）水性媒体中で前記残渣フラクションを抽出・制御した結晶化であり、形成される結晶の形状の制御を行い、ラクチド懸濁液を固相に、不純物を液相に分ける不純物の水抽出を行い、
前記結晶の形状の制御は、
２５重量％以下の水分量で行い、
反応温度をラクチドと水の混合物の結晶化温度以下の温度に維持し、
混合物の接触時間を４５分以内とし、
（ｅ２）前記水性媒体からラクチド懸濁液（ｅ１）を分離したのちラクチドが失われ不純物が入った液相を排水して、ラクチド結晶のウェットケーキを分離し、
（ｅ３）前記ウェットケーキ（ｅ２）を乾燥させ、初期精製ラクチドを得る段階と、
（ｆ）ラクチドを重合させ、ポリラクチドを得る段階からなることを特徴とする工程。
【請求項３】
前記初期原料の乳酸誘導体が乳酸エステルからなることを特徴とする請求項１又は２いずれかに記載の工程。
【請求項４】
前記初期原料の乳酸誘導体が、乳酸と１若しくはそれ以上の乳酸エステルの混合物からなることを特徴とする請求項１又は２いずれかに記載の工程。
【請求項５】
前記融解結晶化による前記残渣フラクションに対する前記水性処理により生成される前記初期精製ラクチドフラクションが精製ラクチドの生成工程で再利用されることを特徴とする請求項１乃至４いずれか一つに記載の工程。
【請求項６】
前記粗ラクチド生成物が、前記水性処理により生成される前記初期精製ラクチドフラクションに富むことを特徴とする請求項５記載の工程。
【請求項７】
前記初期精製ラクチドの残留水分量が、５０ｐｐｍ以上１０００ｐｐｍ以下であり、ラクチド含有量が７０％以上９９％以下であり、乳酸並びに乳酸オリゴマが０％以上５％以下であり、メソ−ラクチドが０％以上１５％以下であることを特徴とする請求項１乃至６いずれか一つに記載の工程。
【請求項８】
（ａ）触媒或いは触媒の混合物をラクチドに加える段階と、
（ｂ）任意のコモノマ、オリゴマ、プリポリマ、安定材、充填材、補強剤或いは重合調整材を前記混合物（ａ）に加え、初期重合を行う段階と、
（ｃ）押出機内で、コモノマ、オリゴマ、プリポリマ、安定材、充填材、補強剤或いは重合調整材を加え、重合を行う段階からなる精製及び／又は初期精製ラクチドの重合化する段階を備えることを特徴とする請求項２記載のポリラクチドの生成工程。
【請求項９】
（ａ）触媒或いは触媒の混合物をラクチドに加える段階と、
（ｂ）押出機内で、前記混合物（ａ）に、コモノマ、オリゴマ、プリポリマ、安定材、充填材、補強剤或いは重合調整材を加え、重合を行う段階からなる精製及び／又は初期精製ラクチドの重合化する段階を備えることを特徴とする請求項２記載のポリラクチドの生成工程。
【請求項１０】
ポリラクチドの精製・生成の間、再利用された乳酸或いは乳酸誘導体のフラクションが、乳酸或いは乳酸誘導体の生成工程の精製段階で導入されることを特徴とする請求項２，８又は９いずれか一つに記載のポリラクチドの生成工程。
【請求項１１】
ラクチドの生成及び精製の間、再利用された乳酸或いは乳酸誘導体のフラクションが、乳酸或いは乳酸誘導体の生成工程の精製段階で導入されることを特徴とする請求項１記載のラクチドの生成工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳酸又はその誘導体に於ける溶液からのポリラクチド生成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラクチド及びポリラクチド（PLA）の調製及び／又は精製のための数多くの方法が、今日の文献に記載されている。しかしながら、科学的な関心が否定できないにしろ、これら方法の大多数は、工業的に処理され得ることのできない実験室方法でしかなかった。このことは、極めて危険又は複雑である補外及び／又は管理を提供する工業的スケールと同等なスケールを有していない極めて特殊な（唯一でないにしろ）装置に因ること又は、低い生産性及び／又はあらゆる経済的に有益な方法の処理を阻害する消耗の相当な使用に因ることに起因している。
【０００３】
実際、再始動可能な材料（石油に依存しない）に起因すること及び、増加する浪費という問題に対する解決策の１つとして認識され得る生物分解性によって恩恵を受けているにもかかわらず、PLAは、商品生産物部門に於ける石油化学原点のポリマーを容易に入手可能とするために、原価に見合うだけのものとなっている。
【０００４】
それにもかかわらず、従来技術による状態から生じる２つの方法が、これらの要求に応じている。
その１つ目は、ガルベル（Gruber）氏らによる米国特許第5,274,073号公報に開示されている。
ガルベル氏らは、乳酸及び／又は乳酸エステルの1つに於ける溶液（多少なりとも純粋な）からPLAを合成するための統合的方法を認識している。この方法は、
１．100から5000Daの分子量を有するオリゴマを生成するために、１又は２のステージに於いて、自由水及び結合水の一部を気化する、
２．蒸気状態（vapour form）に於けるラクチドの生成物と混合するサーマル・クラックに従い、オリゴマと解重合触媒を混合する、
３．精製ラクチドを回収することを可能とするために、画分蒸留に従い、蒸気（vapour）の選択的な凝縮を行う、
４．PLAを生成するための開環することにより精製ラクチドを重合する、ことからなる。
【０００５】
２つ目は、オブライアン（O'Brien）氏らの米国特許第5,521,278号公報に開示されている。オブライアン氏は、少なくとも乳酸重量差分50％からなる水性乳酸溶液からのPLAのための精製ラクチドの合成のための統合的方法を認識している。
この方法は、
１．２から８の分子ユニット（ｎ）からなるオリゴマを生成するために、自由水及び結合水の小部分を気化する、
２．ポリマーのためのより大きい拡散表面領域により特性付けされる気化が継続され、８から２５の分子ユニット（ｎ）からなるオリゴマを得ることを可能にする、
このステージ１及び２が低鉄含有量により特性付けされる構造を有する装置内で実行される、
３．乳酸、水分、ラクチド及び混入される重オリゴマからなる蒸気相の生成物（ａ）及び、重オリゴマからなる液相の生成物（ｂ）を伴い、240℃未満の温度で混合されるサーマル・クラックに従い、アルカリ金属を避け、オリゴマと解重合触媒と混合する、
４．クラック領域に於ける滞留時間は、15秒未満であるために、蒸気状態に於けるフラクションの抽出が行われる、
５．媒体抽出により液状状態に於ける精製ラクチドを回収することを可能とするために画分蒸留に従い、蒸気の選択的な凝縮を行う、
６．６meq / kg未満の残余酸価により特性付けされる精製ラクチド・フラクションを生ずるために、精製ラクチドを融解結晶する、からなる。
【０００６】
これらの２つの工程は、利点を備えるが、多くの問題点を尚有するものである。１つは経済性の面での問題であり、他のもう１つは、商品開発に係る品質面での問題である。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第5,274,073号公報
【特許文献２】米国特許第5,521,278号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ガルベル氏らの師事を考慮すれば、この方法に於いて、得られるラクチドの品質は、選択される様々な適用に対応する機械的特性に伴うポリマー（PLA）の合成を可能とするに十分なものではないことを注意されたいということである。
このことは、当業者にとって、水分残渣及び残余酸価の最も低い可能性が、高い従前性（機械的特性、安定性、生産力）を伴い、及び、短反応時間（化学的及びサーマル安定性；製品的出力）に於ける高分子量（機械的特性）を得るために要求される。
【０００９】
実際、主に蒸留の如き選択される精製技術によって、まず、光学的に純粋な生成物［極めて類似している様々な立体異性体（L−ラクチド又はL-LD、D‐ラクチド又はD-LD、メソ−ラクチド又はメソ−LD）の蒸気圧力曲線は、ポリマーの一定の結晶化を要求する適用を基礎とすることを証明している］と、次に、自らの許容によるが、蒸留カラム及びこのようなシステム内でのラクチドの汚染に於けるラクチド開環を全体的に回避することができないことが認識される化学的に純粋な生成物を得ることは不可能であった。
【００１０】
オブライアン氏らの師事を考慮すれば、主に融解結晶の如き付加的なステージの導入に従い、ラクチドの光学的及び化学的な性質が達成されることを注意されたい。しかしながら、推薦されるこの新方法は、示量される連続の相違する技術から構成されている。このことは、まず、この方法に於ける管理の複雑さの増加、次に、資本コスト及び製品コストの両方に関する経済的な有益性が問題となる。更に、融解結晶を除く、この方法の全てのステージ（気化；サーマル・クラック及び蒸留）が試験された場合に、これらは高操作温度により特性付けられる。このことは、ラクチド等の熱感度生成物の合成との関連に於いて推薦される一般的な技術の規則に抵触している。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書中において、特に言及されない限り、パーセンテージは、原子質量単位（amu）に対する重量並びに分子質量によって表される。
第１の実施形態において、本発明は、ラクチドの生成並びに精製の一体型工程を備える。該工程は低温で行われ、乳酸或いは乳酸誘導体の水溶液を初期原料とする。該工程は以下の段階を備える。
（ａ）水分並びに組成物の水成分を蒸発させ、４００Da以上２０００Da以下の分子量、１１９％以上１２４．５％以下の乳酸物の総酸度及びＬ−乳酸として表される９０％以上１００％以下の光学的純度を備えるオリゴマを得る段階と、
（ｂ）解重合触媒と前記段階（ａ）で得られたオリゴマからなる混合物を供給し、解重合反応を生じせしめ、
（ｂ１）ラクチドを多く含む気相と、
（ｂ２）オリゴマを多く含む残渣を生成する段階と、
（ｃ）前記ラクチドを多く含む蒸気（ｂ１）を選択的に濃縮して、液相に戻し、揮発性化合物を含まない粗ラクチド生成物を得る段階と、
（ｄ）前記粗ラクチド生成物（ｃ）を溶解結晶し、残余酸価が１０meq/kg未満、含有水分が２００ppm未満、メソ−ラクチドが１％未満となるような、精製ラクチドフラクションを生成し、
（ｅ）
（ｅ１）水性媒体中でこれらのフラクションを抽出・制御結晶し、形成される結晶の幾何学的形状を制御し、ラクチド懸濁液を固相に、不純物を液相に分け、不純物の水抽出を行い、
（ｅ２）前記液相から結晶（ｅ１）の懸濁液を分離し、排水し、前記液相からラクチド結晶のウェットケーキを分離し、前記液相からラクチドを失わせるとともに不純物を負わせ、
（ｅ３）前記ウェットケーキ（ｅ２）を乾燥させる段階からなる水性処理を前記融解結晶からの残余のフラクションに対して施すことを特徴とする工程である。
【００１２】
第２の実施形態において、本発明は、ラクチドの生成並びに精製の一体型工程を備える。該工程は低温で行われ、乳酸或いは乳酸誘導体の水溶液を初期原料とする。該工程は以下の段階を備える。
（ａ）水分並びに組成物の水成分を蒸発させ、４００Da以上２０００Da以下の分子量、１１９％以上１２４．５％以下の乳酸物の総酸度及びＬ−乳酸として表される９０％以上１００％以下の光学的純度を備えるオリゴマを得る段階と、
（ｂ）解重合触媒と前記段階（ａ）で得られたオリゴマからなる混合物を供給し、解重合反応を生じせしめ、
（ｂ１）ラクチドを多く含む気相と、
（ｂ２）オリゴマを多く含む残渣を生成する段階と、
（ｃ）前記ラクチドを多く含む蒸気（ｂ１）を選択的に濃縮して、液相に戻し、揮発性化合物を含まない粗ラクチド生成物を得る段階と、
（ｄ）
（ｄ１）水性媒体中で抽出・制御して結晶し、形成される結晶の形状を制御し、ラクチド懸濁液を固相に、不純物を液相に分け、不純物の水抽出を行う段階と、
（ｄ２）前記液相から結晶（ｄ１）の懸濁液を分離し、排水し、前記液相からラクチド結晶を多く含有するウェットケーキを分離し、前記液相からラクチドを失わせるとともに不純物を負わせ、
（ｄ３）前記ウェットケーキ（ｄ２）を乾燥させ、初期精製されたラクチドを得る段階からなる水性処理工程を前記段階（ｃ）から得られた粗ラクチド生成物に対して施す段階と、
（ｅ）前記初期精製されたラクチドを融解結晶し、残余酸価が１０meq/kg未満、含有水分が２００ppm未満、メソ−ラクチドが１％未満となるような、精製ラクチドフラクションを生成する段階からなることを特徴とする工程。
【００１３】
本発明は、ポリラクチドの生成並びに精製の工程に対する有利点も示す。ラクチドの生成並びに精製の段階において、乳酸或いは乳酸誘導体の水溶液を初期原料として、上記第１の実施形態における段階（ａ）乃至（ｅ３）が行われ、その後、ラクチドからポリラクチドへの重合工程が付加される。
【００１４】
また、ポリラクチドの生成工程において、ラクチドからポリラクチドへの重合段階が、乳酸或いは乳酸誘導体の水溶液を初期原料としてラクチドの生成並びに精製を行う第２の実施形態に係る段階（ａ）乃至（ｅ）に付加することも明らかに有利なことである。
【００１５】
ラクチドフラクションの水性媒体中で抽出・制御して結晶する工程段階において、形成される結晶の幾何学的形状を制御し、ラクチド懸濁液を固相へ、不純物を液相に分離し、不純物の水性抽出を行う。このような工程は、以下の特徴を備える。
− 結晶化が可能な限り低い水分量で行われる（例えば、０％から２５％の水分量）。
− 結晶化の段階の間、混合物（ラクチドと水の混合物）が低温とされるとともに該低温が維持され、混合物の結晶温度以下とされる（例えば、５℃以下）。
− この混合物の接触時間が可能な限り低減される（例えば、１から４５分）。
【００１６】
上記工程を行うことで次のような効果を奏する。
− 大きな結晶を得ることが可能であり、該結晶は層構造を備えるものとなる。また、介在物をなくし、吸蔵を防ぐことができる。また、該結晶は、純度並びに安定度が高く、取扱い容易である。
− 上記状態下で、複合物（ラクチドの一分子と水の一分子の複合物）も形成される。
− メソ−ラクチドは加水分解により除去されることがない。若しくはほとんど除去されることがない。
− 加水分解により除去されなかったメソ−ラクチドは、再利用され、該再利用は本工程の経済的有利点をもたらす。
− 大きな結晶の形成は、不純物の液相への移動を促す。
− また、大きな結晶の形成は、後の分離工程及び後の乾燥工程を効率的に行うことを可能とする。
【００１７】
これらの大きな結晶の形成は、本発明の温度、時間並びに水分量の状況下での工程の実行において不可欠なものである。本発明に従って、工程は管理されていることが確認される。これら大きな結晶は、バルク結晶とは反対の条件下で形成される。本発明の結晶の制御は、温度分布の制御により行われる。温度は、急激に低減されるものではなく、一定時間をかけて、結晶温度以下に下げられ、維持される。
【００１８】
上記方法による操作において、過飽和領域が生じ、該過飽和領域が結晶成長の制御を促すとともに可能とする。この制御の更なる改善のために、純度の高いラクチド結晶を備える混合物が用いられ、新たな結晶核の形成を可能な限り低減させる。
【００１９】
層構造のこれら大きな結晶の大きさを定量化することは容易なことではない。なぜなら、大きさは結晶の３軸に沿って計測されなければならず、３つの計測の平均値により表されるからである。更に、結晶の大きさは、統計的及びそれ故ランダムな現象により生ずるものである。結晶の大きさは、１若しくはそれ以上の篩を通過する量を計測するものでもよい。即ち、篩を通過する結晶及び１の篩により除去された残りの結晶の割合によって表現する方式である。他の計測の原理も適用可能である。独立して、完全な形態で形成された結晶よりむしろ、工業的工程から生ずる結晶の集合体を計測することを考慮するとより困難である。このようなバルク結晶の場合には、個々の結晶を定義することは不可能である場合がある。最後に、任意の工業的工程に対する固有のばらつきを考慮することが必要である。なぜなら、生成工程の全てのパラメータが一定であるにもかかわらず、結晶の大きさが、変化するためである。
【００２０】
上記方式で比較として試験されるならば、これら結晶の大きさの定量化は容易である。本発明に従い、上記パラメータ（加えられる少量の水分、結晶温度以下の温度、可能な限り低減された接触時間など）が適用される工程から得られた個々の結晶の大きさの平均サイズは、バルク結晶（急激な温度低下を伴う）により得られた個々の結晶の平均サイズと比較して、目で見て明らかなくらい大きいものとなる。２種類の生成工程において大雑把な計測を複数回行うならば、バルク結晶の結晶の平均サイズは０．１ｍｍであるのに対し、本発明の平均結晶サイズは０．５ｍｍ或いはそれ以上ということが出来る。もちろん、もし２つの結晶工程を施される混合物の化学的構成が初期において類似或いは同一であるならば、このような比較は大変有意義なものである。上記の値は、それゆえ、絶対的な値であるというよりも大きさの倍数としての比較として理解されるべきである。
【００２１】
本発明の他の有利な点は、初期原料たる乳酸誘導体が乳酸エステル或いは乳酸と１若しくはそれ以上の乳酸エステルとの混合物からなることである。
【００２２】
本発明の実施において、粗ラクチド生成物は、初期精製されたラクチドフラクションに富むものである。該ラクチドフラクションは、融解結晶からの残余フラクションの水性処理から生ずる。
【００２３】
再利用は、本発明の実施の上で、重要な点である。水性処理から生じた初期精製されたラクチドは、精製されたラクチドの生成の任意の点で再利用可能である。
【００２４】
生成を進める間、Ｄ−ラクチドの内容は、初期精製されたラクチドの開環による重合により制御される。
【００２５】
更に、工程を進める間、初期精製されたラクチドは、５０ppm以上１０００ppm以下の残余水分量、７０以上９９以下の総ラクチド量、０％以上５％以下の乳酸及び乳酸オリゴマ量を有するものとなる。
【００２６】
最後に、本発明の有利な点として、精製された及び／初期精製されたラクチドの重合が以下の段階を以ってなされる。
（ａ）触媒或いは触媒の混合物をラクチドに加える段階と、
（ｂ）任意のコモノマ、オリゴマ、プリポリマ、安定材、充填材、補強剤或いは重合調整材を前記混合物（ａ）に加え、初期重合を行う段階或いは成型機内での重合を行う段階である。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態において、精製された及び／又は初期精製されたラクチドの重合は、初期重合を要さない。
【００２８】
本発明のラクチド生成工程或いは、本発明のポリラクチド生成工程において、ラクチドの生成並びに精製の間、乳酸或いは乳酸誘導体の再利用されたフラクションは、乳酸或いは乳酸誘導体の生成工程の精製段階に導入される。
【００２９】
従来の生成段階とは対照的に、ラクチド抽出並びに精製の対象となる全体的部分が低温で行われる（１０５℃未満）。このことは、一体化工程において、重要な利点である。
【００３０】
なぜなら、低温での操作によって、明らかな経済的利益を得られることに加えて、製造物のラセミ化のおそれが取り除かれ、Ｄ−乳酸ユニットの形成が防止される。従来技術において、もし立体特異性の精製、例えば、融解結晶のような精製に対するユニット単位の工程ないにＤ−乳酸ユニットが組み込まれるならば、低温濃縮でのＤ−乳酸ユニットは、最終のラクチドの品質に対する問題を構成しない。しかしながら、一体化工程において、このような濃縮は徐々に増加し、工程の様々な段階において障害が発生するものとなる。これは、Ｄ−乳酸ユニットが増えるにつれて、メソ−ラクチド或いはＤ−ラクチドの割合が増加する一方で、このことは蒸留の間の流れに対して非常に有害なものである（メソ−ラクチドは非常に低い安定性を備える）。また、ラセミ化された混合体或いはＤ−ラクチドの存在に起因して、溶融結晶の満足な操作が妨げられる（光学的品質は最早保証されない）。それゆえ、これら高温の工程を以って、連続的にＤ−乳酸ユニットを除去することは不可欠であり、工程からの全体の産出量は低減し、経済的な能力が同時に低減する。
【００３１】
低温工程の他の利点は、その実現性である。該実現性は、水性媒体中での抽出再結晶段階、メイン・ストリームからの抽出段階、工程の最初の２段階の間においてＤ−乳酸ユニットがほとんど生じないことにより達成される。この処理の結果として、化学的純度によって特徴付けられるラクチドを得ることができる。
ラクチドはＰＬＡの剛性のためのモノマ或いはコモノマとして用いられることが可能である。また、光学的純度は、メソ−ラクチド並びにＬ−ラクチドの結合存在によって特徴付けられる。この新規な試みは、完全に一体化し、経済的な工程の達成を実現させる。
【００３２】
本発明の他のもう一つの革新的な点は、加水分解された副産物の全て或いは一部を再利用することである。該副産物は、工程の様々な段階、例えば、蒸発蒸留、解重合フラクション、水抽出から生ずる濾液や類似のもの、ラクチド合成工程に直接関係しない部分であるが、乳酸の生成工程、乳酸精製段階前の特定部分から発生するものである。このように進めることによって、不純物濃度の段階的な増加が避けられるためである。不純物として、アミノ酸、蛋白質、糖質、重金属、アルデヒドなどが挙げられ、これらは初期原料に少量存在し、工程の様々な段階での満足な操作（技術的及び経済的な面での）を妨げ、また最終製品の純度を低減させるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
初期混合物は、水性の乳酸溶液であることが望ましく、該乳酸水溶液は、エステルの加水分解のような化学的手段に、発酵のような生化学的手段に、或は再循環フラクションを混合することで得られる。その乳酸濃度は１５％から１００％であり、含まれる水分の蒸発には更なるコストがかかることが知られている。
【００３４】
初期物質の化学的及び光学的純度は、収集工程の流れの中で、高い変換収率を得るためにも必要不可欠なものである。これは、極端に低い光学純度の乳酸は、工程中に不純物濃度が含まれていることを示し、一方では、ラクチドの合成に関連する化学的性質を脅かすことを意味する（ラセミ化、及び低い精製率）。さらに、一方では、ブリードの導入が必要となり、該ブリードの導入は、工程中の質量バランスに影響を及ぼすこととなる。同様に、極端に低い初期光学純度は、比較的大量（統計的実在性）のラクチド（メソーラクチド、Ｄ−ラクチド）の他の２−ジアステレオ異性体を生む結果となる。これは、単に精製相を複雑なものとし、循環の回数とブリード流を増やすこととなる。商業的に、最近になって利用可能な食品基準には対応できるかもしれないが、「熱安定性」に関する基準は、当業者はよく知るところだが、好ましくは、光学純度≧Ｌ−アイソマーの９５％、より好ましくは、光学純度≧Ｌ−アイソマーの９８％である。
【００３５】
第１段階で、この水性の乳酸溶液は、蒸発により濃縮され抽出される。水分、実質的には、成分中の水の一部が蒸発される。これらの成分中の水分の除去とともに、「重縮合」反応により起こるエステル結合が生じ、乳酸オリゴマが形成される。
【００３６】
合成された前記オリゴマは、４００Da〜２０００Daの分子量と総酸度とＤ−乳酸含有量で特徴付けられる。望ましくは、前記総酸度は、１１９％〜１２４．５％に相当する乳酸としての総酸度であり、前記Ｄ−乳酸含有量は、０〜１０％である。この品質によって、意地方では、高い粘性を有する生成物の変換に関する問題を回避する事ができる。また他方では、解重合段階（ラクチドの合成）の結果得られる生成物中の極端に高い残渣の酸価を回避する事ができる。
【００３７】
蒸発は、特に注意を払って行われ、抽出される水分蒸気中の極端に強力なラクチド単位の吸い込みを回避するとともに、乳酸とそのオリゴマが長時間、熱圧力にさらされることを防ぐ必要がある。前記熱圧力は、ラセミ化反応を助長する。
【００３８】
生成物に対しての長時間の熱圧力避けるために、幾つかの段階が踏まれ、或は、組み合わせられても構わない。
【００３９】
第１段階では、反応溶媒からの揮発性化合物（水）の抽出を早めることで、オリゴマを形成するように反応の均衡を保つように変え、結果、反応時間を減少させる。 真空及び／又はガス流による揮発性成分の吸い込みは、この段階に利益をもたらす選択肢となる。
【００４０】
第２段階では、エステル化触媒を加えることにより、反応速度を上げ、反応時間を減らす。前記触媒は、酸性のものであり、様々な酸が考えられる。しかしながら、ルイス酸（ＰＴＳＡ、ＺｎＣｌ２、Ｔｉ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ，及び同等のもの）は、用いないように注意しなければならない。これは、乳酸のキラル炭素によってもたらされる水酸基のレベルで作用するため、ラセミ化反応が助長される。前記ラセミ化反応は、メチン基上の構造の置換とともに、求核置換されることにより活性化される。一方で、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、及びそれらと同様のもののプロトニック酸のような酸は、カルボニル基の酸素に作用するため、使用可能である。即ち、ラセミ化反応を促進させるような環境下でない事が必要である。酸性特性を有する初期物質が与えられ、即ち、オリゴマの残渣の遊離酸価が効果的に反応を活性化するのに十分でない場合のことである。工程中、触媒が加えられる。即ち、触媒として選択された酸の種類に応じて、解重合段階中のラクチドの分解を避けるために中和が考えられる。
【００４１】
反応速度は、温度の影響を強く受ける。しかしながら、温度はラセミ化反応も引き起こすこととなり、このラセミ化反応はなんとしても避けなければならない。本明細書では、１９０℃以下の温度及び反応器の使用が前記問題を解決する。前記反応器は、真空下或はガス流動下で操作され、大型変換表面領域及び大型抽出容積を有する。
【００４２】
これは、表面積が大きい交換表面領域が、最短の時間内に、反応のために必要なエネルギーを提供することが可能となると同時に、オーバーヒートを回避することができる。また、大型抽出容積は、揮発性物質（水）の除去、即ち反応速度を早めることができる。これらを考慮に入れると、異なった反応器は、有利な変更例と成り得、例えば、流下薄膜型エバポレータ、強制循環エバポレータ、攪拌薄膜型エバポレータが挙げられ、該エバポレータは、さらに内部凝縮器或いはそれと同様のものを有していても有していなくてもよい。
【００４３】
工程のこの段階において、適した技術を最大限に利用する１又はそれ以上の段階が考えられる。前記技術とは、留出物内の流動粘度、乳酸成分、最終的には、合成を再度活動的にさせるようなエステル化触媒を加える必要性の有無に関する技術のことである。
【００４４】
第２段階において、上記で得られたオリゴマの、触媒を用いて、および加熱することによる解重合が行われる。そして、ラクチドを豊富に含む蒸気相を作り出す。触媒の使用は、必要不可欠であり、熱によるクラッキング温度を下げるとともに、合成されたラクチド内の化学的および光学的変質を回避することができる。触媒は、ルイス酸で且つ固体或いは液体であってもよく、例えば、２-エチルヘキサン酸第一錫、乳酸錫、オクタン酸アンチモニー、オクタン酸亜鉛およびこれらと同等のものが挙げられる。その含有量は、０．１％〜５ｇ％である。ルイス酸型の触媒は、比較的高い電荷密度で特徴付けられる。実際、これらの密度がラセミ化反応を助長することを示している。この段階においては、触媒とオリゴマとの接触時間をできる限り減らすことが望ましい。触媒が反応器に導入される前に、触媒は直ちに混合されるように注意を払わなければならない。
【００４５】
同じ理由から、反応器は、大きな表面積を有する交換表面領域および大型抽出容積を有すると同時に、（オリゴマ／触媒の）混合物が、反応温度下で、最小の時間（０〜３０分、好ましくは０〜１５分）維持されるように選択される。操作時の温度は、反応を開始させるのに十分な温度、しかし、極端に高くならないようにし、ラクチドの分解及びラセミ化が回避される。前記温度は、１８０℃〜２５０℃であり、最適温度は、初期オリゴマ（１２０％〜１２５％）の特性、触媒の特性及びシステムの圧力に依存する。
【００４６】
操作温度において、ラクチドが化学的不安定になり、また、ラクチドの形成する反応の平衡状態に反応を移すために、反応媒体からできるだけ速く抽出を行うことが重要である。この段階において、反応媒体を、ガス流動及び／又は真空にさらすことが望ましい。２番目の選択肢は、反応温度を減らすことをも可能とする。
【００４７】
上記の様々な制限を考慮すると、薄層型のエバポレータの使用、例えば、流下薄膜型エバポレータが特に妥当であると考えられる。これは、高分子量のオリゴマからなる液体残渣が、この型の装置の底において、抽出されるためである。この残渣は、加水分解後、再度循環することとなり、非活性となった触媒を取り除くための前処理及びブリードを実行することが必要である。
【００４８】
上部分において、ラクチドが豊富に含まれた蒸気相が直接抽出され、凝縮器内で、選択的に凝縮され、該凝縮器は特別な温度で維持されている。これは、凝縮器は、ある温度で維持されるため、水であるような揮発性の物質、乳酸の大部分、合成の結果得られる分解生成物（アセトアルデヒド、及びこれと同様の物質）は蒸気相に留まり、（一方、ラクチド及び重い物質は凝縮される）、その温度は、低すぎるわけではなく、他方、ラクチドの結晶を避けることとなるためである。この温度は、集められた（粗ラクチド生成物）の特性と純度に依存する為、７０〜１２５℃となる。
【００４９】
この選択的な凝縮の結果、含有量が８５％、詳細には９０％よりも多いＬ−ＬＤの粗ラクチド生成物、メソ−ＬＤの含有量は７％より小さく、詳細には５％より小さく、さらには３％より小さい。また、残留の水の含有量は１０００ｐｐｍより小さく、詳細には５００ｐｐｍよりも小さくなる。
【００５０】
工程の次の段階は、粗生成物の生成であり、化学的及び立体特異的純度をもつラクチドを得る段階である。前記純度は、開環によるＰＬＡの合成のために必要な十分な純度である。十分な純度とは、９９．０〜９９．９％のラクチドの含有量及びより望ましくは、９９．５〜９９．９％の含有量であることを意味する。また、メソーＬＤの含有量は０〜１％、好ましくは、０〜０．５％である。水の含有量は０〜２００ｐｐｍ、より望ましくは、０〜５０ｐｐｍであり、酸価は０〜１０ｍeｑ／ｋｇ及びより望ましくは、０〜１ｍeｑ／ｋｇである。
【００５１】
融解再結晶（１又はそれ以上の段階）の技術は、低い温度での操作においても、前記の品質を可能とする。この技術を用いると、上記で得られた不純ラクチドは、融解され、制御された冷却にさらされることとなり、結晶が開始される。不純物は、液相に濃縮される。結晶の後、液相は、重力によって取り除かれ、不純物の薄膜で包まれた結晶が残される。液相が取り除かれるためには、部分的に再融解が行われる。得られた液体は薄膜を有し、重力によって取り除かれる。要求される精製が達成できるまで、操作は繰り返される。この一連の段階は、静的な及び／又は動的である段階である。所望の精製は、達成され、結晶器の内容物は、融解され、回収される。
【００５２】
しかしながら、この精製段階の採算性は、Ｌ-ＬＤの濃度、供給物の化学的不純物の特性、段階からの残渣に存在するＬ-ＬＤの濃度に関連する。
【００５３】
これは、初期供給物に存在する不純物の特性は、直接精製の有効性に影響を与える。即ち、より粘性の強い不純物の抽出は、より困難なものとなり、より多くのいくつかの精製段階を踏む必要がある。同様に、酸性および水性の不純物の存在は、ラクチド環の開環を促進することとなり、この段階での収率に対して、直接的な影響を有している。
【００５４】
更に、初期溶液中のＬ-ＬＤの濃度は、重量収率を顕著に上げる（抽出される不純物が少なければ少ないほど、分解が少ない）と同時に、採算性をも向上させうる（精製段階が減る）。それゆえ、当業者によると、Ｌ-ＬＤが８５％含まれる供給物での融解結晶化による精製のための収率の理論値は、７８．５％であり、Ｌ-ＬＤが９０％の供給物では、８６．４％となる。
【００５５】
しかしながら、精製収率の理論値を考慮に入れると、残渣中のＬ-ＬＤの濃度因子を含む必要がある。これは、組み合わせられた工程の段階において、好ましくは、前記残渣の再循環が可能であるためである。即ち、（ラクチドの加水分解から生じる）乳酸ユニットで再循環する必要性を回避するために、（例えば、フラクションを濃縮させる）工程中のラクチド・アップストリーム側の残渣の再循環を可能とする。前記乳酸ユニットでの再循環は、熱分解の可能性を増加させ、（工程中の滞留時間を増加させるため）、多くのエネルギー・コストが必要となる。事実、ラクチドの融解再結晶における再循環は、その濃度が十分に高いことが必要となり（即ち、７０％のオーダーのもの）、ラクチドをより濃度が高い中間フラクションと混合させ、メイン工程流れに、もし可能であれば、できるだけ最終の精製段階に再導入する。このような状況下で、８５％のＬ-ＬＤを含む供給物から開始し、残渣のＬ-ＬＤの含有量が５５％である場合、融解結晶による精製の収率の理論値は、７８．５％である。もし、残渣の含有量が７０％である場合、前記収率は５８．９％にまで下がる。更に、Ｌ-ＬＤ電荷の７０％が含まれている残渣を用いて、最終生成物の１００ｋｇが現れる様に、８５％生成物の２００ｋｇとともにユニットが供給される必要がある。一方、８５％生成物の１５０ｋｇだけでは、５５％残渣を用いる必要がある。上記を考慮すると、技術のこのタイプは、初期供給物の純度（Ｌ-ＬＤ濃度）を、実質的に増加させることができる精製段階（例えば、蒸留）なしで、商業的に、或いは産業的規模で使用されることができない。
【００５６】
本発明において、重要な側面は、ラクチドの回収を可能とする技術の工程における合併である。ラクチド型における、乳酸ユニットの型においてではないが、低い電荷を持つ残渣からの、（例えば、４０％のオーダー）、電子の存在に関する最小値である。この段階において、融解再結晶は、異なった方法で行われ、最終生成物１００ｋｇにつき、ただ１３２ｋｇの供給物電荷が必要とされる一方で、８８％のＬ-ＬＤを含む供給物により、８７％の精製収集率の理論値を得ることが可能となる。これらの新たな見解を考慮にいれると、このタイプの技術は、この時点で、高温精製段階がなくても、商業的に、及び産業的規模で使用されうる。
【００５７】
融解再結晶段階からの残渣のラクチドの回収を可能とする技術は、好ましくは、下記のことにより実行される。
・融解再結晶によって処理されるのに十分な純度を有するラクチドが生成され、即ち、含有量が６０％或いはそれ以上のＬ-ＬＤラクチドと、十分に低い含有量（１０００ｐｐｍ、好ましくは４００ｐｐｍより少ない）の残留水が生成され、ラクチドの早い変質を防ぐ。
・或いは、開環によるＰＬＡの合成のためのモノマーとして直接使用されることが可能であるような十分に化学的純度を有するラクチドが生成される。
【００５８】
前記技術は、好ましくは、以下の段階からなる本発明の各段階における残渣からのラクチドの抽出であると考えられる。
形成された結晶の幾何学的配置を制御するとともに、ラクチド（固体相）及び不純物（液体相）との間の分離を引き起こし、不純物の水抽出を促進するとともに、水性媒体における融解結晶（残渣）からの残渣の抽出及び制御しながら結晶化する段階、
１で得られた結晶の懸濁液を分離し、ラクチドが消費され、及び不純物が混ざった液体相へ、さらに、ラクチド結晶が豊富に入ったウェットケーキへもたらす段階、
２で得られたウェットケーキを乾燥する段階。
【００５９】
この技術は立体特異的ではないため、この段階によって生まれる生成物は、非常に高度な化学的純度を得ることができ、ある程度のメソ−ラクチド内容物をも含む。そして、これは、前記工程からのＤ-乳酸ユニットの抽出のためのとても有益な一方法である。得られる生成物は、それ故、添加物として使用され、また、精製ラクチドと混合され、存在するＤ-乳酸ユニットの内容物を制御する。それ故、合成されるポリマーの特性は多様性に富む。
【００６０】
本発明に従った工程によって、精製及び初期精製、また合成されたラクチドは、結果として、食品のための添加物（例えば、動物性或いは植物性たんぱく質の凝固剤、防腐剤又は、ｐH調整剤、パン製造におけるパン生地用膨らまし剤）として使用される。或いは、多種の触媒を用いて開環による重合が可能である。前記触媒とは、有機金属化合物の誘導体、遷移金属（３〜１２属）或いは金属（１３〜１５属）が挙げられる。
【００６１】
本発明の好適な応用は、２-エチルヘキサン酸第一錫とトリフェニルホスフィンの組み合わせを添加し、ツインスクリュー成型機（反応型押し出し成形）を用いる、精製ラクチドの連続重合が挙げられる。
【００６２】
単一の反応型押し出し成形は、パッケージング及び日用品の分野において使用されるのに十分な機械的特性を有するＰＬＡとするためにも、また、ラクチドから始まる合成がうまくいくのにも十分であるが、このような要望は、以下の不利な点を生むこととなる。
・低い押し出し量／低い生産性
・生成物のユニット（不安定なバランス状態）を維持する為の低い安定度
この低い生産性は、ツインスクリュー成型機に加えられる初期物質の特性に関連する。これは、ラクチドが、ラクチドの融解温度と非常に異なった温度で維持された成型機に加えられるためである。事実、融解温度から離れると、その粘度は、実質的にゼロとなる。結果、反応器の大部分がその操作上の最適条件とは異なった条件で用いられることなる。
・固体形状のラクチドの供給の間、反応温度（カレンダによる加熱）へ初期物質をもたらし、脱ガスを行い、
・合成（混合物の攪拌）のための振動の促進
【００６３】
粘度が十分である時のみ、成型機が効果的に反応を早めることができる。前記反応は、高い粘度における最適な混合、及び摩擦環境下における追加のエネルギーによるものである。
【００６４】
更に、機械の第１部分において粘度がない場合、その装置はさらに生成物のパラメータ（供給量率、触媒濃度、ダイヘッド（die head）における粘度（圧力）、及び同等のもの）の起こりうる変動に対して影響を受けやすくなる。
【００６５】
本明細書においては、任意の反応機において実行される連続初期重合の第１段階を説明する。前記反応機は、
・ラクチドを融解（脱ガス）し、
・有効成分（触媒及び任意の他の触媒との組み合わせ）、及び任意の添加物（コモノマ、オリゴマ、初期重合体、安定剤、充填剤、強化剤、重合調節剤）を追加し、
・重合温度で混合物を維持するように、融解ラクチドにおいて有効成分及び添加物を均質化し、
・第２段階（５０００Daから５００００Daの分子量）中に効果的に処理されうるのに十分な粘度を有する生成物を得るために、重合を開始し、
・任意に他の添加物（コモノマ、オリゴマ、初期重合体、安定剤、充填剤、強化剤、重合調節剤）とともに生成物を、成型機へ継続的に供給し、均質化する。
第２段階は、ツインスクリュー成型機において実行される。
【００６６】
さらに、成型機内での合成が継続しているので、作り出されるＰＬＡが確実に均質になるようにし、また確実に初期重合（プレポリマー）段階を継続して実行することが好ましい。この状況下においては、一旦、ラクチドが融解（およびガス抜き）されると、スタティック・ミキサー内臓の熱交換器（スルツァー製あるいはそれと同等のＳＭＬＸタイプ）か、スタティック・ミキサー内臓の反応器（スルツァー製あるいはそれと同等のＳＭＲタイプ）、あるいはリストＯＲＰ（登録商標）もしくはリストＣＲＰ（登録商標）のツイン・スクリュー型反応器が、完璧に適している。このタイプの技術の利点は、とりわけ以下の点にある。すなわち、
・滞留時間における狭分散（ツイン・スクリュー型成形機へと流れ込む生成物の均質性、狭い多分散性、）
・粘性の高い液体や粘性が大きく異なる液体に対する高い混合・分散効果（モノマーにおける触媒や添加剤の均質化）、
・高い熱交換能力（反応を促進あるいは制御する）。
【００６７】
本発明において生成されるＰＬＡは、ホモポリマー（例えば、純粋なＬ−ラクチドからの合成）、あるいはコポリマー（例えば、メソ−ラクチドもしくは添加剤の配合物よりなるラクチドから合成されたもの）のいずれかである。
注記：
１．記載したプロセスは、乳酸を出発原料とみなす。しかしながら、この各工程の順序は、メチルラクテートやエチルラクテート、イソプロピルラクテート、ブチルラクテートなどのような乳酸エステルに、確実に適用可能である。
２．乳酸エステルを出発原料として使用する状況下において、オリゴマ化工程は、必ずｐ−トルエンスルホン酸（PTSA）および錫オクトアート、硫酸などのタイプの酸エステル交換触媒の使用を必要とする。
３．記載されたプロセスは、単に乳酸のLイソマーのみについて考察しているが、他のイソマー、すなわちD―乳酸も考慮することができることは明らかである。
【００６８】
本発明の主題となるプロセスの好ましい記述を、図１を参照しながら以下に記載する。
【００６９】
乳酸水溶液は、ライン１を通って供給され、加水分解容器２０００から発生し、ライン２００１を通って供給される加水分解された水溶液と継続的に混合される。しかしながら、好ましいオプションは、アミノ酸やプロテイン、金属イオンなどの不純物を除去するために、直接ライン２００２を通る乳酸生成プロセスの純粋化工程で加水分解されたリカーを再循環させることにある。加水分解の残留物は、好ましくは固体形状でライン２００３を通って除去され、それにより、不溶性の生成物のシステムをブリード（bleed）することができる。加水分解容器は、たった１つの容器によって図示されているが、再循環される残渣の濃度および目的に応じて、複数の容器が想定される。
【００７０】
混合物は、ライン２を通って継続的に予熱器へと供給され、そこで混合物は、水の蒸発に必要な温度、すなわち５０℃〜１５０℃へと引き上げられる。ライン１２１を通じて、容器１２０に蓄積されたエステル化触媒を混合物に継続的に加えることが可能である。触媒を加える間、プリヒーター１００は、混合物を加熱するとともに均質化するように設計されているのが好ましい。真空下あるいは大気圧状態もしくは弱圧下において作動するエバポレータ２００において、自由水のほとんど及び組成水の一部は、継続的にライン２０２を通り蒸気の状態で除去され、２１０で凝縮される。凝縮液内の乳酸の含有率によるが、後者は、ライン２１１を通って加水分解容器２０００か或いはバックアップ・ウォーターとしてライン２１２を通って抽出結晶容器７００のいずれかへと運ばれるか、もしくは単純にライン２１３を通して排出される。
【００７１】
濃縮乳酸はライン２０１を通じて連続的に除去されるがその特徴は、平均分子量１００Daから６００Daの間であり、初期加熱器２５０に連続的に送られることにより濃縮された乳酸は、オリゴマ化温度に調整される。つまり８０から１８０℃である。ライン２６１を通して、容器２６０に貯蔵されているエステル化触媒を混合物に加えることも可能である。初期加熱器２５０は、触媒の添加中に混合物に熱を加え均質化が出来るような設計にされる事が望ましい。オリゴマ化反応器３００は真空下で稼動できるが、常圧か若干の圧力下で、少量の水と構造の大部分の水が蒸気としてライン３０２を通じて除去され、凝縮される３１０。凝縮液は加水分解容器２０００にライン３１１を通じて搬送される。このステージは真空下で実行されることが好ましくはあるが、４０ミリバール（ｍｂａｒ）の絶対圧力以下の圧力に達してはならない。反応速度を加速して稼動温度を減じ、同時に環式の二量体の過度に大量の生成を防ぐ為である。
【００７２】
ライン３０１を通じて除去されたオリゴマは分子量６００Daから２０００Daの間を特徴とし、初期加熱器／混合器４００へと連続的に送られる。この初期加熱器／混合器は、０．２から５％の濃度範囲にある解重合触媒が連続的にライン５２１を通じて供給され、均質化を可能にし、該解重合触媒は容器５２０に貯蔵されている。前記、初期加熱器／混合器はオリゴマ／触媒混合物の温度を１５０から２５０℃（正確な温度はオリゴマの分子量によって決まる）の間にすることが出来る。解重合触媒が混和される前の、エステル化触媒の活性を防ぐ為に中和剤がオリゴマに加えられる必要があるかも知れないが、このステージは図１には示されていない。バックバイティング反応に適するように、触媒がオリゴマ化ステージで加えられる事も可能であり、この状況ではどんな触媒の添加も減らされ、実際不必要でさえある。
【００７３】
触媒の解重合反応器５００にはライン４０１を通してオリゴマ／触媒混合物が送られ、ラクチドを生成させるバックバイティング反応を促進するように処理される。この状況では温度は１８０から２５０℃、圧力は０．１から４０ミリバールの絶対圧力、混合物の反応条件下の滞留時間は０から３０分で好ましくは０から１５分である。次の物は解重合反応器５００から除去される。一方はオリゴマが豊富な液体残渣（稼動温度での液）でライン５０２を通して加水分解容器２０００に搬送される。もう一方は蒸気相でラクチドを豊富に含みライン５０１を通して解重合反応器５００から除去される。
【００７４】
反応器の底部で回収された液体残渣は、初期混合物４０１の分子量と同等或はそれ以上の平均的な分子量を有し、初期混合物４０１の濃度より大きい触媒の濃度を有する。
【００７５】
反応器５００の上部分で取り除かれ、ラクチド５０１を豊富に含む蒸気相は、選択的に凝縮器で凝縮され、揮発性物質が、蒸気の状態で維持される。前記揮発性物質とは、例えば、合成の結果得られた、水、乳酸及び分解性生成物及びこれらと同様のものをいう。また、ラクチドと液体形状（粗ラクチド生成物）５１１の、より重い化合物は回収される。この選択的凝縮の最終段階において、粗ラクチド生成物は、８５％より多いL-LD含有量を有し、詳細には、９０％より多い含有量である。また、定量のメソ−LDの含有量は、７％より少なく、詳細には、５％より少なく、さらに詳細には、３％より小さい。残渣水含有量は、１０００ｐｐｍより小さく、詳細には、５００ｐｐｍより小さい。濃縮温度は、システム内の圧力に応じて注意を払って調整され、ラクチドの固化を防止する。前記温度は７０℃〜１２５℃である。ライン５１３を介して取り除かれる揮発性の物質は、回帰５５０で凝縮され、さらにライン５５１を介して、加水分解容器２０００へ移される。
【００７６】
液体の粗ラクチド生成物は、ライン５１１を介して供給され、融解再結晶ユニット６００へ供給される。前記融解再結晶ユニット６００において、精製が行われる。前記精製は、１０５℃以下の低温での静的及び／又は動的工程に応じて１又はそれ以上の段階で行われる。これにより、ライン６０１を介して、液体の純ラクチドが回収される。前記液体の純ラクチドは、ラクチド含有量が９９．０〜９９．９％であり、好ましくは９９．５〜９９．９％である。メソ−LD含有量は０〜１％、好ましくは０〜０．５％であり、また水含有量は、０〜２００ｐｐｍ、好ましくは、０〜５０ｐｐｍ、酸価は０〜１０meq／ｋｇ、好ましくは、０〜１meq／kgである。この精製段階において、２つのタイプの残渣が精製される。ライン６０３で除去される第１残渣は、十分な残留のL-LD含有量を含み、５１１を介した選択的凝縮段階で得られた粗ラクチド生成物と混合されることが可能となる。残渣のL-LDの十分な含有量は、６０〜９０％と考えられる。ライン６０２を介して取り除かれる第２残渣（排水）は、残留のL-LD含有量８０〜３５％を含み、液体の状態で抽出結晶ユニット７００へ運ばれる。
【００７７】
このユニットでは、排水が、水相と混合される。前記水相は、ライン７０２を介して供給され、該水は、０〜４０％の含有量の範囲をとりうる。前述のように、供給される水相は、ライン２１２での抽出段階からの濃縮液から生じる、或は、少なくとも９０４での精製ラクチドを乾燥する継続段階からの一部からの濃縮液から生じる。それら混合物の温度は、後に下げられ、著しく過飽和されることを防止し、形成された結晶の配列を制御し、ラクチド（固相）と不純物（液相）の相の分離を促進する。
【００７８】
続いて、このようにして得られた結晶の懸濁液はライン７０１を通し、固体／液体分離ユニット８００に移送される。その目的は一方で、ラクチドが失われ不純物が入った液相を得るためであり、それをライン８０２に通して加水分解容器２０００に搬送することである。もう一方で、ラクチド結晶を多く含むウェットケーキが回収されるがそのケーキの特徴は、水分含有量が０から１０％の間にあり、ラクチドの総含有量が６０から９９％で、乳酸と乳酸オリゴマ含有量が０から５％、メソ‐ラクチド含有量が０から１５％の間である。
【００７９】
続いてウェットケーキはライン８０１を通じて低温ドライヤ９００（生成物の温度が４５℃未満）に送られ、メソ‐ラクチドの融解が防がれ、これにより含有残渣水分量を減らし、その値を１０００から５０ｐｐｍにする事を可能にする。ドライヤからライン９０１を通して除去されて再加熱器９１０で液化され、そこからライン９１１を通じて除去される事による初期精製ラクチドの純度によって、ライン９１３を通して融解再結晶ステージの第１段階目に送られる生成物と混合されるのか、または融解再結晶ステージの中間段階の一つへ直接送られるかがされ（図示せず）、最終的に混合がされる。混合はライン９１２を通して融解再結晶ステージ６０１から生じる精製したＬ−ＬＤと行われるが、これは続いて重合がされる為に行われる。初期精製ラクチド９１２と精製されたＬ−ＬＤ６０１との間の混合物は、最終重合に存在するＤ−乳酸ユニット（メソ-ラクチドから由来する）の含有量を制御する為に調整がされる。
【００８０】
精製されたＬ−ＬＤ６０１、または精製されたＬ−ＬＤ６０１と初期精製されたラクチド９１２との混合物は、活性成分と混合が行われ、初期重合反応器１０００で、重合温度である１２０から２２０℃にされる。活性成分または触媒は容器１０２０に貯蔵され、ライン１０２１を通して送られる。その濃度はモノマー／触媒割合が５００から１００００を維持するように処理されるが正確な含有量は所望される重合体の種類によって決まる。上で言及した触媒は、触媒と共触媒との混合物にも相当し、例えば錫オクタン酸エステル／トリフェニルホスフィンの組み合わせなどである。初期重合反応器から生じる生成物はすでに、分子量１００００Daから５００００Daの間であることを特徴とする初期重合体から構成されているかも知れない。後者はライン１００１を通して、重合を続け完了状態にするために重合反応器１１００に送られるが、好ましくはツインスクリュー成型機式である。このステージ１１０１からの重合体は分子量が４００００Daと３５００００Daの間であることを特徴としており、変換は９５％より大きく、実際９８％をも超える。これが混合器／交換器の前であろうが、重合反応器においてであろうが、コモノマと共重合体あるいは添加剤（熱安定剤、触媒不活性剤、充填剤または補強剤）は、ラクチド流れに混合される事が可能であるがこの方法は図１には表されていない。
【００８１】
本発明の他の好適な方法は選択的濃縮から生じる粗ラクチド生成物５１１をライン５１２に通して抽出結晶ユニット７００へと搬送する事である。このユニットでは粗ラクチド生成物は、ライン７０２を通して送られる含有水分０から４０％の水相と混合される。続いて混合物の温度は下げられるが、これは過度に大きな過飽和を避けるためであり、このことにより形成された結晶の幾何学を制御し、ラクチド（固相）と不純物（液相）間の相の分離が促進される。
【００８２】
続いて、このようにして得られた結晶の懸濁液はライン７０１を通して移送される。移送先は固体／液体分離ユニット８００で、その目的は一方で、ラクチドが失われ不純物が入った液相を得るためであり、それをライン８０２に通して加水分解容器２０００に搬送することである。もう一方で、ラクチド結晶を多く含むウェットケーキが回収される。ケーキの特徴は水分含有量が０から１０％、ラクチドの総含有量が６０から９９％、乳酸と乳酸オリゴマ含有量が０から５％、メソ‐ラクチド含有量が０から１５％の間にある事である。
【００８３】
続いてウェットケーキはライン８０１を通じて低温ドライヤ（９００）に送られる事により、含有残渣水分量を減らして１０００から５０ｐｐｍの間の値にする事を可能にする。
【００８４】
ドライヤからライン９０１を通して除去され、再加熱器９１０で液化され、そこからライン９１１を通じて除去される事による初期精製ラクチドの純度によって、ライン９１１を通して融解再結晶ステージの段階へ送られるか、ライン９１２を通して融解再結晶ステージ６０１から生じる精製されたＬ−ＬＤとの混合が行われる。これは続いて重合がされる為に行われる。
【００８５】
初期精製された液体のラクチドはライン９１１を通して融解再結晶ユニット６００へと送られ、精製が実行される。精製は静的及び／又は動的処理過程に従って１段階又はそれ以上の段階で１０５℃未満の低温にて行われることによりライン６０１を通して純粋なラクチドが液体として回収される。この液体のラクチドの特性は、ラクチド含有が９９％から９９．９％でより望ましくは９９．５から９９．９％の間、メソ-ＬＤ含有量は０から１％であり、より望ましくは０から０．５％の間、水分含有量は０から２００ｐｐｍでより望ましくは０から５０ｐｐｍの間、そして酸価は０から１０ｍｅｑ/ｋｇでより望ましくは０から１ｍｅｑ/ｋｇの間である。この精製段階の間に2種類の残渣が生成される。第１残渣はライン６０３を通して除去され、これは５１１を通して選択的濃縮段階から生じる粗生成物と混合されるのに十分な残渣Ｌ―ＬＤ含有量を含む。十分な残渣Ｌ―ＬＤ含有量とは６０から９９％の間と考えられる。第2残渣（廃液）はライン６０２を通して除去され、残渣Ｌ―ＬＤ含有量８０％から３５％の間を含み、液体状で抽出物結晶ユニット７００へと搬送される。
【実施例】
【００８６】
（ａ）この例は工場内の乳酸の精製にとって、ラクチド合成からの、副生成物の循環の重要性を表しており、オリゴマ化ステージにおいて、ではない。
乳酸オリゴマのストックは解重合ユニットに1ヶ月の間隔で供給されＤ−乳酸ユニットをラクチドの合成過程で直接循環する可能性と結果の不変性を確認或いは有効でないかをみる。
【００８７】
貯蔵期間中のオリゴマは１４０℃の温度で攪拌されながら密室で液体に保たれている。
【００８８】
解重合にはオリゴマはその重量の２％の錫オクタン酸エステルと混合され、２３５℃に保持され、表面積は２ｍ２である薄膜型エバポレータに送られる（２５−３０ｋｇ／ｈ）。発生された蒸気（不純なラクチド、粗生成物）は濃縮され、得られた生成物は重さが量られる。システムの生産高を決定する為であるが、それについての選択性を決定する為に分析もされる。
（表Ｉ）
オリゴマの特性と解重合の有効性の特性
0004824308.tif 000002
【００８９】
表Ｉで示された結果に基づいて顕著に気付かれる事は光学的品質と生産性の著しい減少である。乳酸ユニットを比較的高い温度で長期保持をすると、後者の段階的分解という結果になる。発生した分解生成物は、ラクチドの合成に対する反応において強い分離作用をもっている。この状況でオリゴマ化において、副生成物に存在する乳酸塩体の循環は、乳酸塩体が予備的精製を受けず熱応力にさらされている場合、処理過程の生産高において強い分離作用を持つ危険性がある。
【００９０】
（ｂ）例は処理過程の水抽出物と混合する事の重要性を論証する
２つの電気抵抗器（１．２ｋＷと２．３ｋＷ）を使用して熱せられ、攪拌された反応器は２０リットルのラクチド酸を供給される。ラクチド酸はガラテック（Ｇａｌａｔｉｃ）により「熱安定（ｈｅａｔ−ｓｔａｂｌｅ）」の標識で販売されているもので、特性は濃度が９０％、Ｌアイソマーの含有量が９７．６％である。熱抵抗器と液体内の温度は２０℃を少しでも超える差異が避けられ、最高温度が１６０℃を上回る事は防がれるように調整されている。揮発性化合物の速やかな抽出を促進する為にユニットは常圧から１５０ミリバールの間に変化する真空下に段階的に置かれる。蒸留液内の乳酸の過度に強力な吸い込みを避ける為に反応器は、高さ０．９０ｍ、断面０．０９ｍでラシヒリング（Ｒａｓｃｈｉｇ ｒｉｎｇｓ）（１０×１０ｍｍ）で満たされた柱が上に置かれている。温度プローブが柱の先端に置かれることにより蒸気の温度を監視し、もし必要であれば過度に強力な吸い込みを防ぐ為に加熱力を減ずることを可能にする。
【００９１】
７時間反応した後、３．３％の総酸度によって特徴付けられる蒸留物が６．３Kgが集められた。同時に、１２２．２％の総酸度、１３４５Daの分子量、９７．３％のLアイソマーの含有量によって特徴付けられるオリゴマ１７．４Kgが集められた。
【００９２】
３重量％の錫オクトアートが、上記で得られたオリゴマに加えられ、１２０℃の温度で攪拌された。混合物は、薄膜型薄層エバポレータに流速３kg/hで送りこまれる。この蒸発器は０．２m2の表面積を有するステンレス鋼３１６で製造された。蒸発器の壁面はオイル循環器によって加熱され、２２０〜２３０度の温度に維持された。発生した蒸気は、凝縮装置中で凝縮される。この凝縮器はステンレス鋼３１６によって製造された１m2の表面積を有する。液体冷却剤の温度は８０〜９０℃の間で維持されている。装置全体は５(mbar)と１０(mbar)の間の絶対圧力下で作動する。粗ラクチド生成物は、流速２．４５Kｇ/hで凝縮装置の出口で集められる。前記粗ラクチド生成物は85％と92％の範囲にあるL-ラクチド含有量、3％と7％の範囲にあるメソ-ラクチドの含有量を持つ。
【００９３】
L-ラクチド８６．４％、メソ-ラクチド４．８％、残余酸価３１０meq/kgからなる上記で得られた粗ラクチド生成物の試料（８００g）は、長さ１m、直径30mmのステンレス鋼の垂直管からな結晶装置へ導入される。熱交換流動体が垂直管のジャケットにサーモスタット制御の加熱装置を介して供給される。加熱装置は結晶、結露あるいは再融解段階を制御する。上記粗ラクチド生成物は１０５℃で融解する。
【００９４】
その後、ジャケット中に存在する熱交換流動体の温度の段階的減少により、壁面上で結晶が始められる。純粋結晶中の閉塞と含有物の混入を防止する為、上記温度下降は２℃/ｈから８℃/ｈになる。粗ラクチド生成物の一部は壁面の上において結晶化される、一方で中心部は不純物の大部分からなる液相（ドレーン）を含む。
【００９５】
熱交換流動体が一度６０℃になると、液相は重力によって取り除かれる。
【００９６】
該結晶は不純物の膜によっていまだ覆われている。不純物の膜は結露段階において除去される。垂直間の表面は非常に段階的に加熱される（６０℃から９８℃）。これによって、純度が低い結晶の表面を融解する。なぜなら不純物の融点が、純生成物より融点が低い為である。
【００９７】
最終的に、重力（融解）によって集められた、すべての生成物を溶かす為に、結晶装置は生成物の融点（９７℃−１０２℃）まで（毎分１０℃）で加熱される。
【００９８】
最終生成物はPLA合成に適したラクチドの仕様に合わせられる必要がある。したがって、最終生成物は、同じ手順による精製のいくつかの連続的段階にさらされる。
【００９９】
中間フラクションの濃縮と工程のL-ラクチドの全体的生成物（Ｙｄ）（重量）を、表ＩＩに示す。
（表ＩＩ）
0004824308.tif 000003
L-ラクチドとメソ-ラクチド含有量を、カルボキシル化合物のシリル化の後、ガスクロマトグラフ（GC）によって測定する。酸価は無水溶媒中の水酸化ブチルアンモニウム（TBAH）を使った電位差測定法によって測定される。水分含有量はカールフィッシャー法によって測定される。
【０１００】
L-ラクチドの５５．９％とメソ-ラクチドの９．８％からなる混合物を得る為に、第一ステップからのドレーンは混合される。上記手順に合致した融解再結晶化による精製の為の解重合に起因した生成物を使って、この生成物が混合される前に、この生成物は初期精製にさらされる。
【０１０１】
２５重量％の冷水が、９０℃の温度で７５０ｇの粗ラクチド生成物へ加えられる。混合物は急速に結晶化温度まで引き上げられ、核生成と結晶の成長の促進の為に３０分間、前記温度で保たれる。これは、純粋なラクチド生成物を散布することによって行われる。その後、温度は段階的に２５℃まで減少していく。
【０１０２】
その後、混合物が１５００回転/minで遠心分離機によって分離される。そして、（近似的に０．４ｍｍの）大きな白結晶の３６７ｇが４５℃の真空状態下で集められ、乾燥される。乾燥後の生成物の分析を表ＩＩＩで示す。
（表ＩＩＩ）
0004824308.tif 000004
【０１０３】
解重合に起因した生成物を使ってこの生成物を混合した後、この処理に起因した乾燥物は、上記手順に一致した融解再結晶によっていくつかの精製の段階にさらされる。
【０１０４】
表ＩＶは、精製物と融解精製の有効性の増加率を示す。
（表ＩＶ）
0004824308.tif 000005
【０１０５】
水相中の初期精製に起因した生成物は融解結晶化による精製のための手順中のどの時点においても再利用できる。
【０１０６】
ｃ）水の初期精製段階の結果における重合可能生成物の取得可能性を実施説明する例
Ｌ-ラクチドの７９．１％とメソラクチドの９．２％から成る粗ラクチド生成物のサンプルは水性の初期精製処理にさらされる。
【０１０７】
２５重量％の冷水は８０℃の粗生成物１．５２０ｋｇへ加えられる。混合物は急速に結晶化温度に達し、その温度に３０分間留まる。結晶の成長を促進する為に、純粋ラクチド結晶を用いた散布が行われる。その後、温度は２５℃まで減少する。
【０１０８】
その後、混合物は遠心分離機を使って分離され、（近似的に０．６５ｍ）の大きな白結晶の９１５ｇは集められ、乾燥される。乾燥された生成物の分析は表Ｖに示す。
（表Ｖ）
0004824308.tif 000006
【０１０９】
この処理に起因し乾燥された生成物のわずかな量（５ｇ）は、融解結晶によって得られたＬ-ラクチドの５ｇと共に混合される。（参照表ＩＶ、ステップ４：Ｌ-ラクチド９９．９５％、酸価３meq/kg、水分４７ppm）。この混合物を、窒素を使って活性化させている間に、試験管へ導入させる。450０の重合体/触媒モル比を測定する為に、混合物を融解した後（１００℃）、スズオクテート溶液が加えられる。一度溶液が充分に均質化したならば、サーモスタットでよく制御された１８０℃の油浴の中に、その溶液を沈める。
【０１１０】
一時間合成した後、試験管は除去・破壊され、非常に堅く不透明な高分子化合物が得られる。加重によって重くさせられた分子量の配分は６８０００Daである（全世界共通の較正（ＫＰＳ＝１．６７×１０−４、aＰＳ＝０．６９２、ＫＰＬＡ＝１．０５×１０−３、aＰＬＡ＝０．５６３）を使った絶対的基準で修正されたＰＳ較正を使った重量平均分子量）。
【０１１１】
ｄ）乳酸エステルから合成された粗ラクチド生成物から始める過程の有効性を実施説明する例
商品名「Galaster EL97」で「Galactic社」によって販売され、９７％のエチルエステルの濃度によって特徴付けられた乳酸エチルの２０Ｌの量は上記例ｂのプラント（plant）へ送りこまれる。エステル交換反応を可能とする為に、ｐ-トルエンスルホン酸は、０．５重量％の濃度で、触媒として加えられる。液体中の熱抵抗の温度は、２０℃以上の差異を避け、最大温度が１７５℃を超えないようにするため、調整される。揮発性化合物の急速抽出を容易にする為、そして蒸留物中のエステルの過大に大きい吸い込みを防止する為に、例ｂのような手順が続けられる。
【０１１２】
１０時間反応させた後、９６０Daの分子量と９７．１％のＬアイソマーの含有量によって特徴付けられるオリゴマの１２．６ｋｇと一緒に、３％の乳酸エチルの含有量によって特徴付けられた蒸留物の７．８ｋｇは集められた。
【０１１３】
上記の如く得られたオリゴマは、試験例ｂに於いて取り扱われているが、錫オクトアートの重量差分1.5％が加えられ、そして、「冷却液」の温度が85から95℃の間で保持される間、混合の流量が2kg/hに設定される。粗ラクチド製品は、1.78kg/hの流量でコンデンサの排出口に於いて収集され、73から78％で変化するL-ラクチド含量を有し、更に、2から5％で変化するメソ−ラクチド含量を有している。
【０１１４】
上記の如く得られた粗ラクチド製品のサンプル（750g）は、L-LD75.3%、メソ−LD2.3％及び83meq/kgの酸価の残渣からなり、試験例ｂに於いて設定されたものと一致する順序に従って取り扱われる。
【０１１５】
中間フラクション及び処理に於けるL-LDの質量により生じる全物質を豊富にすることは、表６に於いて示される。
【０１１６】
（表ＶＩ）
0004824308.tif 000007
【０１１７】
L-LD及びメソ−LD含量は、カルボキシル構成のシリカ化（silylation）後のGCにより決定される。酸価は、ガラクトース溶液に於ける水酸化物テトラブチル−アンモニウム（TBAH）との電位差測定法により検定される。水含量は、カール・フィッシャー（Karl Fisher）により決定される。
【０１１８】
L-LD42.3％及びメソ−LD5.2％からなる混合物を得るために、第１ステップから生じる排液が混合される。試験例ｂと同様の融解結晶による精製のための解重合からの生成物と混合する前に、初期精製の条件とされる。
【０１１９】
冷水の重量差分25%は、80℃で残渣の生成物1.050kgに添加され、試験例ｂに記載される手順で繰り返される。混合は後に遠心分離され、大形ホワイトクリスタル（約0.85mm）397ｇが、収集され、45℃の真空中で乾燥された。乾燥後のこの生成物の解析が、表７に示される。
【０１２０】
（表ＶＩＩ）
0004824308.tif 000008
【０１２１】
解重合から生じる生成物と混合された後、この処理から生じる乾燥された生成物は、試験例ｂに従う融解結晶により精製される幾つかのステップを経ることになる。
【０１２２】
表８は、溶融精製に於ける産出及び効果の増加を示している。
【０１２３】
（表ＶＩＩＩ）
0004824308.tif 000009
【０１２４】
液相に於ける精製から生じる生成物が、融解結晶により、精製の順序の如何なる場合に於いても再使用可能であることに注意されたい。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】ヒドロキシル化カルボン酸またはそのエステルから生じるPLAの生産のための低温工業工程である。
【図１】
0004824308.tif 000010