(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004616454.tif 000017
（式中、Ｒは（１）水素原子、（２）ホルミル、（３）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル、（４）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、（５）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−オキシカルボニル、（６）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニルオキシカルボニル、（７）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいＣ7-10アラルキルオキシ−カルボニル、（８）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいトリチル、（９）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいフタロイルまたは（１０）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンであり、Ｒ1はＣ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり、Ｒ2は第２群から選ばれた１ないし４個で置換されていてもよいＣ6-10アリール基または第２群から選ばれた１ないし４個で置換されていてもよい第３群から選ばれた芳香族複素環基であり、Ｒ3は（１）Ｃ1-4アルキル、（２）置換基としてＣ2-4アルカノイル、カルボキシルまたはＣ1-4アルコキシ−カルボニルを有するＣ1-4アルキル、（３）水酸基、（４）Ｃ1-4低級アルコキシ、（５）Ｃ1-4アルカノイルオキシ、（６）カルバモイルオキシ、（７）１または２個のＣ1-4アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ、（８）チオール基、（９）Ｃ1-4アルキルチオ基、（１０）Ｃ1-4アルカノイルチオ、（１１）アミノ基、（１２）Ｃ1-4アルキルアミノ基、（１３）ジＣ1-4アルキルアミノ、（１４）Ｃ1-4アルカノイルアミノ、（１５）ホルミル、（１６）Ｃ2-6アルカノイル、（１７）Ｃ1-4アルキルスルホニル、（１８）カルバモイル基、（１９）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、（２０）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、（２１）モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基、（２２）スルファモイル、（２３）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、（２４）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基、（２５）モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基または（２６）ハロゲン原子であり、ｎは０ないし４の整数を示す。）で表される化合物またはその塩
（上記において、
第１群は
ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基およびニトロ基、
第２群は
（１）Ｃ1-6アルキル基、（２）１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、（３）１ないし２個のＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-4アルキル基、（４）水酸基、（５）Ｃ1-4アルコキシ基、（６）Ｃ1-4アルカノイルオキシ基、（７）カルバモイルオキシ基、（８）Ｃ1-4アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、（９）アミノ基、（１０）モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、（１１）Ｃ1-4アルカノイルアミノ基、（１２）ホルミル基、（１３）Ｃ2-6アルカノイル基、（１４）Ｃ1-4アルキルスルホニル基、（１５）カルバモイル基、（１６）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、（１７）Ｃ3-6シクロアルキルカルバモイル基、（１８）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基、（１９）モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基、（２０）スルファモイル基、（２１）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、（２２）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基、（２３）モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基、（２４）ハロゲン原子、（２５）シアノ基および（２６）オキソ基、
第３群は
２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フリル基、３−フリル基、２−キノリル基、４−キノリル基、８−キノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、ピラジニル基、２−ピリミジニル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、３−ピリダジニル基、１−インドリル基、１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、１−テトラゾリル基、２−テトラゾリル基および５−テトラゾリル基、
をそれぞれ示す。）。
【請求項２】
式：
【化２】
0004616454.tif 000018
（式中、Ｒが水素原子であり、Ｒ1がＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2がそれぞれ第４群から選ばれた１ないし４個の基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基またはイソインドリニル基であり、ｎが０または１であり、Ｒ3がＣ1-4低級アルコキシ基、Ｃ1-4アルカノイルオキシ基またはＣ1-4アルカノイルアミノ基である。）で表される化合物またはその塩
（上記において、
第４群は
（１）Ｃ1-6アルキル基、（２）１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、（３）１ないし２個のＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-4アルキル基、（４）Ｃ1-4アルコキシ基、（５）Ｃ1-4アルカノイルアミノ基、（６）Ｃ2-6アルカノイル基、（７）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、（８）Ｃ3-6シクロアルキルカルバモイル基、（９）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、（１０）ハロゲン原子、（１１）シアノ基および（１２）オキソ基
を示す。）。
【請求項３】
Ｒ2が第５群から選ばれた１または２個の基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基またはイソインドリニル基である請求項２記載の化合物
（上記において、
第５群は
（１）Ｃ1-4アルカノイルアミノ基、（２）Ｃ2-6アルカノイル基、（３）モノ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、（４）モノ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、（５）ハロゲン原子および（６）オキソ基
を示す。）。
【請求項４】
Ｒが水素原子であり、Ｒ1がＣ1-6アルキル基であり、Ｒ2が（１）ハロゲンまたはアセチルアミノで置換されたフェニル基または（２）ハロゲンまたはアセチルアミノで置換されたピリジル基であり、ｎが０である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール、(-)-N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタミド、(-)-N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミド、4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド、N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド、またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
ステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤である請求項６記載の組成物。
【請求項８】
抗腫瘍剤である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
乳癌または前立腺癌の予防・治療剤である請求項８記載の抗腫瘍剤組成物。
【請求項１０】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩とＬＨＲＨ調節薬とを併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤。
【請求項１１】
式：
【化３】
0004616454.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは請求項１と同意義である。）で表される化合物と、式：
【化４】
0004616454.tif 000020
（式中、Ｘは脱離基を、Ｒは請求項１と同意義である。）で表される化合物とグリニヤール試薬またはアルキルリチウムとの反応生成物とを反応させることを特徴とする式：
【化５】
0004616454.tif 000021
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１２】
ステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤を製造するための請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬とりわけステロイドＣ17,20リアーゼ阻害作用を有する新規１-置換フェニル−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルコール類およびそれを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
性ホルモンは細胞の分化・増殖を始めとして多彩な生理活性を有している。一方、ある種の疾患ではアンドロゲンやエストロゲンが増悪因子として作用することが明らかになっている。生体内におけるアンドロゲンの生合成においてステロイドＣ17,20リアーゼがその最終段階に関与していることが知られている。すなわち、ステロイドＣ17,20リアーゼは、コレステロールから生成する１７−ヒドロキシプレグネノロン及び１７−ヒドロキシプロゲステロンを基質として、デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロステンジオンを生成する。従って、ステロイドＣ17,20リアーゼを阻害する薬剤は、アンドロゲンの生成を抑制するとともにアンドロゲンを基質として合成されるエストロゲンの生成を抑制し、アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患の予防及び治療薬として有用である。アンドロゲンまたはエストロゲンが憎悪因子となる疾患としては、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、乳癌、子宮癌、卵巣癌、乳腺症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、多曩胞性卵巣症候群などが挙げられる。
すでにステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤としてステロイドタイプの化合物及び非ステロイドタイプの化合物が知られている。ステロイドタイプの化合物は、例えば、ＷＯ ９２／１５４０４，ＷＯ ９３／２００９７，ＥＰ−Ａ ２８８０５３，ＥＰ−Ａ ４１３２７０等に開示されている。非ステロイドタイプの化合物としては、例えば、特開昭６４−８５９７５に（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル置換ベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９４／２７９８９及びＷＯ９６／１４０９０にカルバゾール誘導体、ＷＯ９５／０９１５７にアゾール誘導体、ＵＳ５,４９１,１６１ に１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９９／１８０７５にジヒドロナフタレン誘導体、バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー1999年(７巻)ｐ１９１３-１９２４に(１H−イミダゾール−１−イル)メチルビフェニル誘導体が示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
現在まで、医療の場で使用できるステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤はまだ得られておらず、医薬として有用性の高いステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤の早期開発が期待されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、優れたステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤を見いだすために鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で示されるベンゼン環とイミダゾール環を連結するメチレン基に低級アルキルまたは環状炭化水素基および水酸基が置換していることに化学構造上の特徴を有する新規な化合物またはその塩を始めて合成し、得られた化合物（Ｉ）またはその塩がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた医薬用途、特に優れたステロイドＣ１７,２０リアーゼ阻害活性を有しており、しかも毒性が少なく医薬品として優れた性質を有していることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）式：
【化１０】
0004616454.tif 000002
（式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アルキル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎは０ないし４の整数を示す。）で表される化合物またはその塩、
（２）Ｒが１）水素原子、２）ホルミル、３）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル、４）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、５）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−オキシカルボニル、６）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニルオキシカルボニル、７）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいＣ7-10アラルキルオキシ−カルボニル、８）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいトリチル、９）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいフタロイルおよび１０）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンであり、Ｒ1がＣ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり、Ｒ2が第２群から選ばれた１ないし４個で置換されていてもよいＣ6-10アリール基または第２群から選ばれた１ないし４個で置換されていてもよい第３群から選ばれた芳香族複素環基であり、Ｒ3が１）Ｃ1-4アルキル、２）置換基としてＣ2-4アルカノイル、カルボキシルまたはＣ1-4アルコキシ−カルボニルを有するＣ1-4アルキル、３）水酸基、４）Ｃ1-4低級アルコキシ、５）Ｃ1-4アルカノイルオキシ、６）カルバモイルオキシ、７）１または２個のＣ1-4アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ、８）チオール基、９）Ｃ1-4アルキルチオ基、１０）Ｃ1-4アルカノイルチオ、１１）アミノ基、１２）Ｃ1-4アルキルアミノ基、１３）ジＣ1-4アルキルアミノ、１４）Ｃ1-4アルカノイルアミノ、１５）ホルミル、１６）Ｃ2-6アルカノイル、１７）Ｃ1-4アルキルスルホニル、１８）カルバモイル基、１９）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、２０）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、２１）モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基、２２）スルファモイル、２３）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、２４）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基、２５）モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基または２６）ハロゲン原子である上記（１）記載の化合物
（上記において、
【０００５】
第1群は
ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基およびニトロ基、
第２群は
１） Ｃ1-6アルキル基、２） １ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、３）１ないし２個のＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-4アルキル基、４）水酸基、５）Ｃ1-4アルコキシ基、６）Ｃ1-4アルカノイルオキシ基、７）カルバモイルオキシ基、８）Ｃ1-4アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、９）アミノ基、１０）モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、１１）Ｃ1-4アルカノイルアミノ基、１２）ホルミル基、１３）Ｃ2-6アルカノイル基、１４）Ｃ1-4アルキルスルホニル基、１５）カルバモイル基、１６）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、１７）Ｃ3-6シクロアルキルカルバモイル基、１８）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基、１９）モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基、２０）スルファモイル基、２１）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、２２）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基、２３）モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基および２４）ハロゲン原子、２５）シアノ基および２６）オキソ基、
第３群は
２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フリル基、３−フリル基、２−キノリル基、４−キノリル基、８−キノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、ピラジニル基、２−ピリミジニル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、３−ピリダジニル基、１−インドリル基、１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、１−テトラゾリル基、２−テトラゾリル基および５−テトラゾリル基、
をそれぞれ示す。）、
（３）Ｒが水素原子、Ｒ1がＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2がそれぞれ第４群から選ばれた１ないし４個の基で置換されていてもよいフェニール基、ピリジル基、チエニル基、フリール基またはイソインドリニル基であり、ｎが０または１であり、Ｒ3がＣ1-4低級アルコキシ基、Ｃ1-4アルカノイルオキシ基またはＣ1-4アルカノイルアミノ基である上記（１）記載の化合物
（上記において、
第４群は
１） Ｃ1-6アルキル基、２） １ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、３）１ないし２個のＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-4アルキル基、４）Ｃ1-4アルコキシ基、５）Ｃ1-4アルカノイルアミノ基、６）Ｃ2-6アルカノイル基、７）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、８）Ｃ3-6シクロアルキルカルバモイル基、９）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、１０）ハロゲン原子、１１）シアノ基および１２）オキソ基
を示す。）、
【０００６】
（４）Ｒ2が第５群から選ばれた１または２個の基で置換されていてもよいフェニール基、ピリジル基、チエニル基、フリール基またはイソインドリニル基である上記（３）記載の化合物
（上記において、
第５群は
１） Ｃ1-4アルカノイルアミノ基、２）Ｃ2-6アルカノイル基、３）モノ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、４）モノ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、５）ハロゲン原子および６）オキソ基
を示す。）、
（５）Ｒが水素原子であり、Ｒ1がＣ1-6アルキル基であり、Ｒ2が１）ハロゲンまたはアセチルアミノで置換されたフェニール基または２）ハロゲンまたはアセチルアミノで置換されたピリジル基、であり、ｎが０である上記（１）記載の化合物、
（６）1-（4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-（1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール、(‐)‐N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタミド、(‐)-N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミド、4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド、N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド、またはその塩である上記（１）記載の化合物、
（７）式：
【化１１】
0004616454.tif 000003
（式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アルキル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎは０ないし４の整数を示す。）で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
（８）式：
【化１２】
0004616454.tif 000004
（式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アルキル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎは０ないし４の整数を示す。）で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物、
【０００７】
（９）ステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤である上記（８）記載の組成物、
（１０）抗腫瘍剤である上記（９）記載の組成物、
（１１）乳癌または前立腺癌の予防・治療剤である上記（９）記載の抗腫瘍剤組成物、
（１２）式：
【化１３】
0004616454.tif 000005
（式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アルキル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎは０ないし４の整数を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグとＬＨＲＨ調節薬とを併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤、
（１３）式：
【化１４】
0004616454.tif 000006
（式中、Ｒ1は低級アルキル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎは０ないし４の整数を示す。）で表される化合物と、式：
【化１５】
0004616454.tif 000007
（式中、Ｘは脱離基を、Ｒは水素原子または保護基を示す）で表される化合物とグリニヤール試薬またはアルキルリチウムとの反応生成物とを反応させることを特徴とする式：
【化１６】
0004616454.tif 000008
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法、
（１４）哺乳動物に対して、式：
【化１７】
0004616454.tif 000009
（式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アルキル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎは０ないし４の整数を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするステロイドＣ17,20リアーゼ阻害方法、および
【０００８】
（１５）ステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤を製造するための式：
【化１８】
0004616454.tif 000010
（式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アルキル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎは０ないし４の整数を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、
などに関する。
上記式中、Ｒ1で示される低級アルキル基としては炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のもの、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ1-6アルキル基などが挙げられる。Ｒ1で示される環状炭化水素基としては、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基などが挙げられる。Ｒ1としては、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）などが好ましい。
Ｒ2で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、例えば６ないし１８個の炭素原子から構成される単環式芳香族炭化水素基、縮合多環式芳香族炭化水素基などが挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ6-14アリール基が挙げられ、Ｃ6-10アリール基（例えば、フェニルなど）などが好ましい。Ｒ2で示される「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」における「芳香族複素環基」としては、たとえば２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−キノリル、４−キノリル、８−キノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、３−ピリダジニル、１−インドリル、１−イソインドリル、２−イソインドリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリルなどが挙げられる。
【０００９】
Ｒ2で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」における「置換基」は環上の置換可能な位置に1−４個置換していてもよく、該置換基としては、 低級（Ｃ1-6）アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど）、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）で置換された低級アルキル基（クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，２−トリクロロプロピルなど炭素数１−４のもの）、１−２個のＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-4アルキル基（例、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、ジメトキシメチルなど）、置換基を有していてもよい水酸基［例、水酸基、低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのＣ1-4アルコキシ基）、低級アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシなどＣ1-4アルカノイルオキシ）、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ（例、無置換のカルバモイルオキシの他たとえばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、メチルエチルカルバモイルオキシなど１または２個のＣ1-4アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ）など］、置換基を有していてもよいアミノ基［例、アミノ、低級アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのＣ1-4アルキルアミノ基）、ジ低級アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジＣ1-4アルキルアミノ)、Ｃ1-4アルカノイルアミノ（例、アセトアミド、プロピオンアミドなど）など］、アシル基［例、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、たとえばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、たとえばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基など）、アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルカノイル）、アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ1-4アルキルスルホニル）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、たとえばシクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイルなどのＣ3-6シクロアルキルカルバモイル、たとえばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、たとえばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基など）、置換基を有していてもよいスルフ���モイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、たとえばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基、たとえばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基など）など］、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。
【００１０】
Ｒ3示される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル等の無置換のＣ1-4アルキルの他、これらのアルキル基にアセチル、プロピオニルなどのアルカノイル、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）などが置換したものなどが挙げられる。
Ｒ3で示される置換基を有していてもよい水酸基としては、無置換の水酸基の他たとえば低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのＣ1-4アルコキシ基）、低級アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシなどＣ1-4アルカノイルオキシ）、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ（例、無置換のカルバモイルオキシの他たとえばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、メチルエチルカルバモイルオキシなど１または２個のＣ1-4アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ）などが挙げられる。
Ｒ3で示される置換基を有していてもよいチオール基としては無置換のチオール基の他たとえば低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどのＣ1-4アルキルチオ基）、低級アルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオなどＣ1-4アルカノイルチオ）などが挙げられる。
Ｒ3で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、無置換のアミノ基の他たとえば低級アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのＣ1-4アルキルアミノ基）、ジ低級アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジＣ1-4アルキルアミノ)、Ｃ1-4アルカノイルアミノ（例、アセトアミド、プロピオンアミドなど）などが挙げられる。
Ｒ3で示されるアシル基としては、たとえばアルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルカノイル）、アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ1-4アルキルスルホニル）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、たとえばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、たとえばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基など）、置換基を有していてもよいスルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、たとえばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基、たとえばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基など）などが挙げられる。
Ｒ3で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、沃素が挙げられる。
【００１１】
Ｒで示される保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
Ｘで示される脱離基としては、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、アルキルまたはアリールスルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）などが挙げられる。
尚、一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩は水和物であってもよく、以下、塩、水和物も含め化合物（Ｉ）と称する。
化合物（I）のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応によりステロイドＣ17,20リアーゼ阻害作用を有する化合物（I）に変換する化合物をいう。
化合物（I）のプロドラッグとしては、化合物（I）のイミダゾール窒素がアシル化またはアルキル化された化合物（例、ジメチルアミノスルホニル化、アセトキシメチル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ベンジルオキシメチル化された化合物など）；化合物（I）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、硫酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
化合物（I）のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
【００１２】
化合物（Ｉ）のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物（I）のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
化合物（Ｉ）は分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有するが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。
本明細書全体において式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ’）および（ＩＸ）で表される化合物において、塩基性基または酸性基を有する化合物はそれぞれ酸付加塩との塩または塩基との塩を形成しうる。これらの酸付加塩および塩基との塩は前記化合物（Ｉ）で述べたものと同様のものが挙げられる。以下それぞれの式で表される化合物はその塩を含めて化合物（式の符号）と略す。たとえば式（ＩＩ）で表される化合物およびその塩を単に化合物（ＩＩ）という。
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示される方法等によって製造される。
原料化合物及び合成中間体は、遊離体のほか化合物（Ｉ）と同様の塩として用いてもよく、また反応混合液のまま、あるいは公知の手段に従って単離した後に反応に供してもよい。
【化１９】
0004616454.tif 000011
[式中、Ｍは金属またはその塩を示し、他の記号は前記と同意義である。]
Ｍで示される金属としてはリチウムまたはマグネシウムなどが挙げられ、その塩としてはたとえばマグネシウムクロリド、マグネシウムブロミドなどの金属ハライドなどが挙げられる。
[工程ＡおよびＢ]
化合物（Ｉ）は化合物(II)に有機金属化合物（III’）を反応させることによって得ることができる。すなわち、化合物（III）をアルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムハライド等と反応させて有機金属化合物(III’)に変換し、続いて化合物（II）と反応させると化合物（Ｉ）を得ることができる。
本反応で用いられるアルキルリチウムとしてはｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のＣ1-4アルキルリチウムが挙げられ、その使用量は原料化合物（III）または（IV）１モルに対して１モルから３倍モル量、好ましくは１〜１．５倍モル量である。アルキルリチウムを反応させる場合の反応温度は−１００℃から０℃、好ましくは−８０℃〜−２０℃である。アルキルマグネシウムハライドとしてはエチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリドなどが挙げられ、その使用量は原料化合物(III)１モルに対して１モルから１０倍モル量、好ましくは１モルから４モルである。化合物(III)に対してアルキルマグネシウムハライドを反応させる場合、反応温度は−４０℃から２０℃、好ましくは−２０℃から０℃である。反応時間は５分から２０時間程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（II）は化合物（III）に対して０．１当量ないし１０当量、好ましくは０．２〜２当量である。
【００１３】
[工程ＣおよびＤ]
化合物（IV）にアルキルリチウムやマグネシウム等の金属を反応させて有機金属化合物(IV’)に変換した後、化合物（V）と反応させることによっても化合物（I）を得ることができる。 本反応で用いられるアルキルリチウムとしてはｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のＣ1-4アルキルリチウムが挙げられ、その使用量は原料化合物（III）または（IV）１モルに対して１モルから３倍モル量、好ましくは１〜１．５倍モル量である。アルキルリチウムを反応させる場合の反応温度は−１００℃から０℃、好ましくは−８０℃〜−２０℃である。化合物（ＩＶ）に金属マグネシウムを反応させる場合、その使用量は化合物(IV)１モルに対して１モルから３倍モル量、好ましくは１モルから１．５倍モルである。反応温度は−２０℃ から１００℃、好ましくは１０℃から５０℃である。反応時間は５分から２０時間程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物 (V) は化合物 (IV) に対して０．１当量ないし１０当量、好ましくは０．２〜２当量である。
[工程Ｅ]
化合物（ＶＩ）と有機金属試薬(ＶＩＩ)を反応させることによっても化合物（Ｉ）を得ることができる。
化合物(VII)の使用量は化合物（ＶＩ）１モルに対して１モルから１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量である。反応温度は−８０℃から６０℃、好ましくは−８０℃〜５０℃である。反応時間は５分から２０時間程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
[工程Ｆ]
化合物（Ｉ）のＲが保護基である場合、それ自体公知またはそれに準じた方法で保護基を除去し、化合物（Ｉ’）を得ることができる。例えば、Ｒがトリチル基の場合、酸性条件下での処理、または水素化分解によりトリチル基を除去することができる。該酸としては、ぎ酸、酢酸等の有機酸、塩酸等の無機酸などが使用される。反応にはアルコール類、ＴＨＦ等のエーテル類など、反応に不活性な溶媒を用いて行うこともできる。反応温度は通常 ０℃〜１００℃である。
【化２０】
0004616454.tif 000012
[式中、Ｙは脱離基（ハロゲン原子、アルキルまたはアリールスルホニルオキシ基等）または脱離基に変換しうる置換基（例、保護された水酸基）、 Ｚはトリアルキルスズ、ホウ酸等の脱離基を示す。他の記号は前記と同意義である。]
【００１４】
[工程ＧおよびＨ]
工程ＧおよびＨにおいて、化合物（VIII）にアルキルリチウムまたはマグネシウム等の金属を作用させて有機金属化合物(VIII’)に変換したのち、化合物(V)と反応させることにより化合物(IX)を得ることができる。反応の条件は前述の工程ＡおよびＢと同様である。化合物(VIII)におけるＹが脱離基に変換しうる保護された水酸基(例、トリアルキルシリルオキシ基)である場合、化合物(IX)に変換した後、Ｙを脱離基（例トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）に変換するのが好ましい。この変換は常法に従って行うことができる。
[工程Ｉ]
化合物(IX)をパラジウム触媒存在下、化合物（Ｘ）と反応させると化合物（Ｉ）が得られる。本反応で用いるパラジウム触媒としてはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウムなどの０価または二価のパラジウム錯体が用いられる。反応温度は０℃から１５０℃、好ましくは５０℃から１２０℃である。反応時間は１時間から４８時間程度である。本反応は通常反応に影響のない溶媒中で行われる。反応に悪影響のない溶媒としては、例えば、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、水などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物(Ｘ)がホウ素化合物の場合は反応系内に塩基（炭酸ナトリウム等）を存在させることが好ましい。
[工程Ｊ]
化合物（Ｉ）のＲが保護基である場合、それ自体公知またはそれに準じた方法で保護基を除去し、化合物（Ｉ’）を得ることができる。例えば、Ｒがトリチル基の場合、酸性条件下での処理、または水素化分解によりトリチル基を除去することができる。該酸としては、ぎ酸、酢酸等の有機酸、塩酸等の無機酸などが使用される。反応にはアルコール類、ＴＨＦ等のエーテル類など、反応に不活性な溶媒を用いて行うこともできる。反応温度は通常 ０℃〜１００℃である。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）および(I’)は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
また、上記各反応において、反応に供される化合物またはその塩において、反応に関与しないアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基に対して、保護基を用いてもよく、保護基の付加、除去は公知の手段により行うことができる。
【００１５】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルなど）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、（Ｃ7-10アラルキルオキシ）カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
化合物（Ｉ）は医薬として優れた作用を有しており、特にステロイドＣ17,20リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。化合物（Ｉ）は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラットなど、特にヒト）に対して、例えば（ｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲン低下薬、（ii）アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾病、例えば（１）悪性腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌など）の原発癌、およびこれらの転移、再発、（２）それらの癌に伴う諸症状（例えば、痛み、悪液質など）、（３）前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防薬として有用である。
【００１６】
化合物（Ｉ）は、単剤で使用しても優れた効果を示すが、さらに他の医薬製剤および療法と併用することによって、その効果をより一層増強させることができる。併用剤および療法としては、たとえば性ホルモン剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療法剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ホルモン系薬剤として、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン剤（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、ピル製剤、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクスなど）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、コルチゾール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロンなど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾールなど）などが挙げられる。
アルキル化剤として、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。
【００１７】
代謝拮抗剤として、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリンなどが挙げられる。
抗癌性抗生物質として、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、などが挙げられる。
植物アルカロイドとして、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ビノレルビンなどが挙げられる。
免疫療法剤（ＢＲＭ）として、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。
その他、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤ類など）、増殖因子阻害薬（例えば、スラミンなど）、抗体（例えば、ハーセプチンなど）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例えば、塩酸タムスロシンなど）、チロシンキナーゼ阻害薬なども用いることができる。
また化合物（Ｉ）を投与する化学療法とともに、たとえば除睾術を含む手術、温熱療法、放射線療法など化学療法以外の療法を併用することもできる。
特に、本発明の化合物はＬＨＲＨ調節薬（ＬＨＲＨモジュレーター）例えばＬＨＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）あるいはＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクスなど）と併用することにより、より効果的に血中のアンドロゲンあるいはエストロゲンを除去することができる。
このように、本発明の化合物はステロイドＣ17,20リアーゼに対する選択性が高く、ＣＹＰ３Ａ４等の薬物代謝酵素に影響を与えることなくアンドロゲン濃度を低下させる作用を有する。
【００１８】
医薬的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤；液状製剤における溶剤、分散剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして適宜適量配合される。また必要に応じて、常法にしたがって防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。増粘剤の好適な例としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体などが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。分散剤の好適な例としては、例えば、ツイーン（Tween）８０，ＨＣＯ  ６０，ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸クセリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
本発明の医薬組成物および製剤は、常法に従って製造することができ、製剤中の化合物（Ｉ）の含有割合は通常０.１〜１００％（w／w）である。具体例を以下に示す。
（１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：
化合物（Ｉ）に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
【００１９】
（２）注射剤：
化合物（Ｉ）を、例えば分散剤、保存剤、等張化剤などと共に水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型することにより製造することができる。
（３）座剤：
化合物（Ｉ）を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類など）、中級脂肪酸（例えば、ミグリオール類など）、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
これらの製剤における化合物（Ｉ）の配合割合は、製剤の種類により異なるが、通常０.０１〜５０％配合される。
前記医薬製剤における本発明の化合物の使用量は、選択される化合物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数などにより変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。例えば、成人の固形腫瘍患者（例えば、前立腺癌患者）に対して、本発明の医薬製剤を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、本発明の化合物（Ｉ）の有効量として、通常、約０.００１ないし約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０.０５ないし約４０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、約０.１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ体重であるが、非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。しかし、実際に投与される化合物の量は、化合物の選択、各種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患の程度、投与経路、その投与を実施する期間および間隔などの状況によって決定されるものであり、医師の判断によって随時変更が可能である。
前記医薬製剤の投与経路は、種々の状況により特に制限されないが、例えば経口あるいは非経口経路で投与することができる。ここで使用される「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。
前記医薬製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１ないし数回（特に１日2ないし３回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明はさらに下記の実施例、製剤例、試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。実施例中の略号は次の意味を有する。
s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，q：クワルテット，dd：ダブルダブレット，dt：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広い，J：カップリング定数，室温：０〜３０℃，ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【実施例】
参考例１
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸の製造
ｐ−ジブロモベンゼン(66.0 g)のTHF(700 ml)溶液に-78℃でｎ−ブチルリチウムへキサン溶液(1.6M;180ml)を滴下し、同温度で15分間攪拌した。2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノン(85.0 g)のTHF(250ml)溶液を滴下し、さらに15分攪拌した。本反応液に-78℃でｎ−ブチルリチウムへキサン溶液(1.6M;270ml)を滴下し、同温度で15分間攪拌した後、ほう酸トリメチル(196 ml)を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えて室温で12時間攪拌した。有機層を分離し、１N 水酸化ナトリウムと食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(126 g)をアモルファス粉末として得た。本品は精製することなく反応に用いた。
実施例１
１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-１-（４’-メトキシ-[１,１’-ビフェニル] -４-イル）-２-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 4-ブロモ-4'-メトキシ-1,1'-ビフェニルの製造
アルゴン雰囲気下ｐ−ジブロモベンゼン（9.99 g）および４−メトキシフェニルボロン酸（2.03 g）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（497 mg）をジメトキシエタン（20 ml）に溶解し、２M炭酸ナトリウム水溶液（20 ml）を加えて１4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶をろ別した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解後、不溶物をろ過し、溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンで洗浄して無色固体の表題化合物（2.09 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.84 (3H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37-7.56 (6H, m).
IR (KBr) : 1483, 1291, 1258, 1038, 812 cm-1.
(ii) １-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-１-（４’-メトキシ-[１,１’-ビフェニル] -４-イル）-２-メチル-1-プロパノールの製造
4-ブロモ-4'-メトキシ-1,1'-ビフェニル（1.95 g）をTHF（40 ml）に溶解し-78 ℃に冷却した。 n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.6 M ; 5.5 ml）を滴下し、-78 ℃で1時間撹拌した後、1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノン（335 mg）のTHF溶液（10 ml）をゆっくり滴下した。-78 ℃から室温まで昇温した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残さを酢酸エチルから再結晶して無色固体の表題化合物 (322 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.52-2.76 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.92-7.02 (3H, m), 7.38-7.62 (7H, m).
IR (KBr) : 3218, 1497, 1252, 1038, 1007, 816 cm-1.
【００２１】
実施例２
1-[1,1'-ビフェニル]-4-yl-1-(1H-イミダゾール-4-yl)-2-メチル-1-プロパノールの製造
4-ブロモ-1,1'-ビフェニル（5.17 g）を用いて、実施例１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（1.76 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.8Hz), 2.57-2.74 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.30-7.47 (3H, m), 7.50-7.65 (7H, m).
IR (KBr) : 3142, 2965, 1487, 826, 762 cm-1.
実施例３
1-(1H-イミダゾール-4-yl)-1-(2'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-yl)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 4-ブロモ-2'-メトキシ-1,1'-ビフェニルの製造
2-メトキシフェニルボロン酸（3.15 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（4.77 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.81 (3H, s), 6.92-7.08 (2H, m), 7.21-7.44 (4H, m), 7.45-7.60 (2H, m).
IR (KBr) : 1478, 1256, 1003, 754 cm-1.
(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(2'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
4-ブロモ-2'-メトキシ-1,1'-ビフェニル（1.58 g）を用いて、実施例１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（225 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.98 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.52-2.72 (1H, m), 3.79 (3H, s), 6.92-7.06 (3H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.42-7.62 (5H, m).
IR (KBr) : 3073, 2967, 1487, 1260, 1238, 1005, 752 cm-1.
【００２２】
実施例４
1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 1-(4-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
p-ジブロモベンゼン (20.0 g)のジエチルエーテル-THF (4 : 1) (210 ml) 溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M; 34.6 ml)をゆっくりと滴下し、-78 ℃で40 分間、-78〜-30 ℃で15分間攪拌後、2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパン (14.0 g)のTHF (80 ml)溶液をゆっくりと滴下し、-78〜-50 ℃で40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル-ヘキサンより再結晶し、表題化合物 (16.2 g)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.30-2.44 (1H, m), 3.50 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.30-7.38 (14H, m)
IR (KBr): 1489, 1445, 1159, 1009, 909, 812, 747, 735, 702, 660 cm-1
(ii) 1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(4-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (3.60 g)、4-フルオロフェニルボロン酸 (1.50 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (26.8 ml)のジメトキシエタン (50 ml)懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (387 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、12時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル-THF (8 : 3)で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン : 酢酸エチル = 6 : 1→4 : 1)で精製し、表題化合物 (3.16 g)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.53 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.06-7.15 (7H, m), 7.33-7.57 (17H, m)
IR (KBr): 1493, 1445, 1223, 1159, 818, 748, 733, 702 cm-1
(iii) 1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (3.12 g)、ピリジン塩酸塩 (1.11 g)のメタノール溶液 (75 ml)を60 ℃で3.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1→1 : 5)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンより再結晶し、表題化合物 (1.34 g)を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.60-2.74 (1H, m), 3.42 (1H, br s), 7.02-7.16 (3H, m), 7.48-7.66 (7H, m), 9.16 (1H, br s)
IR (KBr): 3241, 1493, 1397, 1242, 1009, 814, 781, 762, 623, 511 cm-1
【００２３】
実施例５
1-(4’-クロロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 1-(4’-クロロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(4-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (3.60 g)、4-クロロフェニルボロン酸 (1.68 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (26.8 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (387 mg)を用いて、実施例４-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (3.04 g)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.53 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.13-7.15 (6H, m), 7.32-7.59 (18H, m)
IR (KBr): 1485, 1445, 1094, 1005, 909, 812, 747, 733, 700 cm-1
(ii) 1-(4’-クロロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(4’-クロロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (3.00 g)、ピリジン塩酸塩 (1.04 g)を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.18 g)を無色板状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.58-2.75 (1H, m), 3.38 (1H, br s), 7.00 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.64 (7H, m), 9.24 (1H, br s)
IR (KBr): 3200, 1485, 1364, 1190, 1094, 1028, 1005, 808, 781 cm-1
実施例６
1-[1,1'-ビフェニル]-3-イル-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
3-ブロモ-1,1'-ビフェニル（0.98 g）を用いて、実施例１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.25 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.55-2.73 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.28-7.50 (7H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.72-7.77 (1H, m).
IR (KBr) : 3200, 1005, 799 cm-1.
【００２４】
実施例７
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(2'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 3-ブロモ-2'-メトキシ-1,1'-ビフェニルの製造
２-メトキシフェニルボロン酸（2.90 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、無色油状の表題化合物（4.38 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.81 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.02 (1H, dt, J=1.0, 7.4 Hz), 7.21-7.49 (5H, m), 7.68 (1H, t, J=1.8 Hz).
IR (KBr) : 1466, 1254, 1235, 1028 cm-1.
(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(2'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
3-ブロモ-2'-メトキシ-1,1'-ビフェニル（2.10 g）を用いて、実施例１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.44 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.85 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.40-2.80 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.93-7.07 (3H, m), 7.25-7.49 (6H, m), 7.63 (1H, s).
IR (KBr) : 2961, 1473, 1236, 1024 cm-1.
実施例８
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(3'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 3-ブロモ-3'-メトキシ-1,1'-ビフェニルの製造
３-メトキシフェニルボロン酸（3.04 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、無色油状の表題化合物（3.10 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.85 (3H, s), 6.86-6.96 (1H, m), 7.04-7.17 (2H, m), 7.23-7.54 (4H, m), 7.70-7.75 (1H, m).
IR (KBr) : 1591, 1559, 1470, 1213 cm-1.
(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(3'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
3-ブロモ-3'-メトキシ-1,1'-ビフェニル（2.09 g）を用いて、実施例１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.24 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.83 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.58-2.78 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.00 (1H, s), 7.08-7.24 (2H, m), 7.24-7.60 (6H, m), 7.79 (1H, s).
IR (KBr) : 3202, 1472, 1044, 1005 cm-1.
【００２５】
実施例９
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 3-ブロモ-4'-メトキシ-1,1'-ビフェニルの製造
４-メトキシフェニルボロン酸（3.08 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、無色針状晶の表題化合物（3.84 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.85 (3H, s), 6.92-7.02 (2H, m), 7.22-7.32 (1H, m), 7.38-7.54 (4H, m), 7.69 (1H, t, J=1.9 Hz).
IR (KBr) : 1520, 1474, 1252, 837 cm-1.
(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
3-ブロモ-4'-メトキシ-1,1'-ビフェニル（2.01 g）を用いて、実施例１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.50 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.82 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.50-2.74 (1H, m), 3.83 (3H, s), 6.89-6.99 (3H, m), 7.26-7.55 (6H, m), 7.71-7.76 (1H, m).
IR (KBr) : 2969, 1516, 1480, 1248, 1181 cm-1.
実施例１０
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-カルボアルデヒドの製造
５-ブロモ-o-アニスアルデヒド（8.00 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（3.75 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.98 (3H, s), 7.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.48 (3H, m), 7.49-7.63 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=2.5 Hz), 10.52 (1H, s).
IR (KBr) : 1680, 1609, 1483, 1271 cm-1.
(ii) 1H-イミダゾール-4-イル(4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノールの製造4-ブロモ-1H-イミダゾール(5.20 g)をTHF(50 ml)に溶解した後、-78℃に冷却し、t-ブチルリチウムのペンタン溶液(1.7 M; 50ml)を加えた。0℃で1.5時間撹拌した後、再び-78℃に冷却し、4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-カルボアルデヒド(2.54 g)のTHF溶液(30 ml)を加えた。-78℃から室温まで昇温した後、さらに24時間室温で撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメタン：メタノール＝15：1)にて精製し、酢酸エチルから再結晶して、無色固体の表題化合物(1.15 ｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.84 (3H, s), 6.15 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.23-7.44 (3H, m), 7.46-7.57 (4H, m), 7.69 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr) : 3134, 1481, 1242, 1030 cm-1.
【００２６】
(iii) (1H-イミダゾール-4-イル)(4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノンの製造
1H-イミダゾール-4-イル(4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール（0.94 g）をジクロロメタン（100 ml）に溶解させ、二酸化マンガン（5.52 g）を加えて室温で14時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、得られた残さに酢酸エチルを加えて結晶化を行い、無色固体の表題化合物（0.84 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 3.87 (3H, s), 7.11 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28-7.49 (3H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 7.67-7.76 (2H, m), 7.83 (1H, m).
IR (KBr) : 3000, 1636, 1483, 1273 cm-1.
(vi) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1H-イミダゾール-4-イル(4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノン（0.62 g）をTHF（15 ml）に溶解させ-40 ℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液（0.6 M ; 15 ml)をゆっくりと滴下した後、室温まで昇温し1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール＝40：1）に付して精製し、無色アモルファスの表題化合物（0.16 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.70-2.95 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.06 (1H, s), 7.24-7.56 (7H, m), 7.73 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr) : 2967, 1481, 1242, 1024 cm-1.
実施例１１
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-カルボアルデヒドの製造
３-ブロモ-p-アニスアルデヒド（7.98 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、無色油状の表題化合物（7.78 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.90 (3H, s), 7.09 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.30-7.56 (5H, m), 7.85 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J=2.2, 7.8 Hz), 9.93 (1H, s).
IR (KBr) : 1694, 1595, 1265, 1175 cm-1.
(ii) (1H-イミダゾール-4-イル)(6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノールの製造
6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-カルボアルデヒド（3.10 g）を用いて、実施例１０-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（3.84 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 3.81 (3H, s), 5.81 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.46 (5H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=1.0 Hz).
IR (KBr) : 2996, 1487, 1175, 1022, 986 cm-1.
【００２７】
(iii) (1H-イミダゾール-4-イル)(6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノンの製造
(1H-イミダゾール-4-イル)(6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール（3.74 g）を用いて、実施例１０-(iii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（2.64 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 3.92 (3H, s), 7.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.60 (5H, m), 7.73 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.90-8.10 (2H, brs).
IR (KBr) : 3004, 1644, 1343, 1264 cm-1.
(vi) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(1H-イミダゾール-4-イル)(6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノン（1.10 g）を用いて、実施例１０-(iv)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.48 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.84 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.45-2.70 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.86-6.96 (2H, m), 7.26-7.56 (8H, m).
IR (KBr) : 2969, 1505, 1487, 1264 cm-1.
実施例１２
1-(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-yl)-2-メチル-1-プロパノン（34.90 g）とO-ジブロモベンゼン(50.7 g)を用いて、実施例１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（37.7 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.90 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.22-2.44 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.06-7.19 (7H, m), 7.26-7.39 (11H, m), 7.46 (1H, dt, J=7.8, 1.3 Hz), 7.59 (1H, t, J=1.8 Hz).
IR (KBr) : 1493, 1472, 1445, 702 cm-1.
(ii) 1-(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造４-クロロフェニルボロン酸（0.49 g）および1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（1.04 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.77 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.35-2.55 (1H, m), 6.78 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.05-7.60 (23H, m), 7.65 (1H, s).
IR (KBr) : 1493, 1476, 1445, 909 cm-1.
【００２８】
(iii) 1-(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（0.71 g）およびピリジン塩酸塩（0.25 g）をメタノール（20 ml）に溶解した後、６０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて濃縮した後、水および酢酸エチルを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメタン：メタノール＝40：1)にて精製し、ヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、無色固体の表題化合物(0.31 ｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.82 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.50-2.78 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.33-7.44 (4H, m), 7.45-7.56 (4H, m), 7.78 (1H, s).
IR (KBr) : 2969, 1476, 1092, 1013 cm-1.
実施例１３
1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
４-フルオロフェニルボロン酸（0.41g）および1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（1.01 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、淡黄色固体の表題化合物（0.71 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.35-2.52 (1H, m), 6.78 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.04-7.18 (8H, m), 7.22-7.38 (12H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 7.63 (1H, s).
IR (KBr) : 1512, 1480, 1233, 1159 cm-1.
(ii) 1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（0.62 g）を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.27 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.40-2.80 (1H, m), 6.70-7.16 (3H, m), 7.30-7.59 (6H, m), 7.72 (1H, s).
IR (KBr) : 3187, 1514, 1236, 1005, 795 cm-1.
【００２９】
実施例１４
1-(2',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 1-(2',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
２,４-ジクロロフェニルボロン酸（0.55 g）および1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（1.00 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、アモルファスの表題化合物（0.85 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.30-2.52 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.04-7.50 (16H, m), 7.57 (1H, dt, J=7.8, 1.5 Hz).
IR (KBr) : 1493, 1464, 1445, 1165 cm-1.
(ii) 1-(2',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(2',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（0.80 g）を用いて、実施例１２-(iii)と同様の反応を行い、アモルファスの表題化合物（0.30 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.45-2.70 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.12-7.60 (8H, m).
IR (KBr) : 2969, 1466, 1103 cm-1.
実施例１５
1-[2'-(ジメトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 3'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-2-カルボアルデヒドの製造
２-ホルミルフェニルボロン酸（0.50 g）および1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（1.02 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、アモルファスの表題化合物（0.93 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.30-2.55 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.05-7.69 (23H, m), 8.03 (1H, dd, J=1.4, 7.8 Hz), 9.92 (1H, d, J=0.8 Hz).
IR (KBr) : 1692, 1597, 1493, 1447 cm-1.
(ii) 1-[2'-(ジメトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
3'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-2-カルボアルデヒド（0.89 g）を用いて、実施例１２-(iii)と同様の反応を行い、アモルファスの表題化合物（0.28 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.82 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.45-2.70 (1H, m), 3.10-3.40 (6H, m), 5.13 (1H, s), 6.93 (1H, m), 7.10-7.75 (9H, m).
IR (KBr) : 2969, 1472, 1092, 1073 cm-1.
【００３０】
実施例１６
1-[3'-(ジメトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 3'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボアルデヒドの製造
３-ホルミルフェニルボロン酸（0.45 g）および1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（1.05 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、アモルファスの表題化合物（0.80 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.35-2.58 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.07-7.64 (20H, m), 7.74-7.90 (3H, m), 8.06 (1H, t, J=1.7 Hz), 10.07 (1H, s).
IR (KBr) : 1698, 1445, 1163 cm-1.
(ii) 1-[3'-(ジメトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
3'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボアルデヒド（0.70 g）を用いて、実施例１２-(iii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.27 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.83 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.50-2.77 (1H, m), 3.37 (6H, m), 5.42 (1H, s), 6.93-7.01 (1H, m), 7.28-7.60 (7H, m), 7.66 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=1.6 Hz).
IR (KBr) : 2967, 1198, 1107, 1055 cm-1.
実施例１７
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロパノールの製造
(i) 2-メチル-1-(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
o-トリルボロン酸（0.69 g）および1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（1.01 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、アモルファスの表題化合物（0.61 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.18 (3H, s), 2.30-2.55 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.05-7.39 (23H, m), 7.54 (1H, dt, J=7.8, 1.2 Hz).
IR (KBr) : 1493, 1474, 1445, 1161 cm-1.
(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロパノールの製造
2-メチル-1-(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（0.55 g）を用いて、実施例１２-(iii)と同様の反応を行い、アモルファスの表題化合物（0.20 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.19 (3H, s), 2.48-2.70 (1H, m), 6.85-6.97 (1H, m), 7.10-7.54 (9H, m).
IR (KBr) : 2970, 1474, 909 cm-1.
【００３１】
実施例１８
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロパノールの製造
(i) 2-メチル-1-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
p-トリルボロン酸（0.45 g）および1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（1.03 g）を用いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.76 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.35-2.55 (1H, m), 2.40 (3H, s), 6.79 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.06-7.54 (23H, m), 7.66 (1H, t, J=1.6 Hz).
IR (KBr) : 1493, 1480, 1445, 1163 cm-1.
(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロパノールの製造
2-メチル-1-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（0.61 g）を用いて、実施例１２-(iii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.23 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.82 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.16-7.54 (8H, m), 7.77 (1H, t, J=1.6 Hz).
IR (KBr) : 2969, 1480, 791, 735 cm-1.
実施例１９
1-(2’,4’-ジフルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 1-(2’,4’-ジフルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (6.00 g)、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸 (2.82 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (45 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (647 mg)を用いて、実施例４-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (6.39 g)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.35-2.49 (1H, m), 3.68 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.83-6.97 (2H, m), 7.09-7.16 (6H, m), 7.26-7.35 (13H, m), 7.36-7.57 (2H, m)
IR (KBr): 1508, 1480, 1447, 1140, 909, 747, 735, 702 cm-1
(ii) 1-(2’,4’-ジフルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(2’,4’-ジフルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (6.31 g)、ピリジン塩酸塩 (2.17 g)を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (2.93 g.)を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.56-2.73 (1H, m), 6.84- 6.98 (3H, m), 7..32-7.52 (5H, m), 7.69 (1H, s)IR (KBr): 3202, 1508, 1478, 1385, 1364, 1142, 1005, 855, 845, 797 cm-1
【００３２】
実施例２０
1-(3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 1-(3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール
1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (2.62 g)、3-フルオロフェニルボロン酸 (1.09 g)、２M炭酸ナトリウム水溶液 (19.5 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (281 mg)を用いて、実施例４-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (2.55 g)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36-2.50 (1H, m), 3.70 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.98-7.43 (22H, m), 7.55 (1H, dt, J = 6.6, 2.0 Hz), 7.65 (1H, s)
IR (KBr) cm-1: 1493, 1472, 1445, 1159, 909, 781, 747, 735, 702 cm-1
(ii) 1-(3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (2.55 g)、ピリジン塩酸塩 (906 mg) を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.15 g)を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.59-2.72 (1H, m), 3.52 (1H, br s), 7.00- 7.06 (2H, m), 7.30-7.40 (5H, m), 7.55 (2H, br s), 7.81 (1H, br s), 9.28 (1H, br s)
IR (KBr) cm-1: 3179, 1576, 1472, 1362, 1304, 1200, 1005, 777, 693 cm-1
実施例２１
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[4’-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-プロパノールの製造
(i) 2-メチル-1-[4’-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (3.01 g) 4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸 (1.70 g)、２M炭酸ナトリウム水溶液 (22.4 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (323 mg)を用いて、実施例４-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (2.58 g)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 3.70 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.09-7.14 (6H, m), 7.23-7.40 (12H, m), 7.55-7.69 (6H, m)
IR (KBr): 1447, 1327, 1167, 1125, 1073, 849, 793, 747, 735, 702 cm-1
(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[4’-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-プロパノールの製造
2-メチル-1-[4’-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (2.55 g)、ピリジン塩酸塩 (831 mg) を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.31 g)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59-2.73 (1H, m), 3.37 (1H, br s), 7.01 (1H, s), 7.35-7.46 (2H, m), 7.55-7.67 (6H, m), 7.84 (1H, s), 9.24 (1H, br s)
IR (KBr): 3252, 1327, 1171, 1119, 1073, 966, 845, 797 cm-1
【００３３】
実施例２２
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[4’-(トリフルオロメトキシ)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-プロパノールの製造
(i) 2-メチル-1-[4’-(トリフルオロメトキシ)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (3.80 g) 4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸 (2.33 g)、２M炭酸ナトリウム水溶液 (28.3 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (408 mg)を用いて、実施例４-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (3.67 g)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.36-2.50 (1H, m), 3.70 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.10-7.16 (6H, m), 7.23-7.40 (14H, m), 7.50-7.64 (4H, m)
IR (KBr): 1493, 1481, 1445, 1264, 1225, 1165, 1015, 793, 747, 700 cm-1
(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[4’-(トリフルオロメトキシ)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-プロパノールの製造
2-メチル-1-[4’-(トリフルオロメトキシ)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (3.63 g)、ピリジン塩酸塩 (1.22 g)を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (3.76 g)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57-2.71 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.18-7.39 (4H, m), 7.51-7.59 (4H, m), 7.78 (1H, s)
IR (KBr): 1510, 1478, 1271, 1227, 1167, 1105, 855, 829, 791, 708 cm-1
実施例２３
1-[4’-フルオロ-3’-(メトキシメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 4-ブロモ-1-フルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゼンの製造
(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタノール (5.00 g)のTHF (100 ml)溶液に0 ℃で60 %水素化ナトリウム (1.08 g)を加え、室温で30分撹拌後、よう化メチル (3.80 ml)を加え、1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン→ヘキサン : 酢酸エチル = 50 : 1)で精製し、表題化合物 (4.86 g)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.42 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.2, 6.2 Hz)
IR (KBr): 1485, 1456, 1383, 1238, 1177, 1123, 1101, 814, 623 cm-1
【００３４】
(ii) 1-[4’-フルオロ-3’-(メトキシメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
4-ブロモ-1-フルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゼン (4.86 g)のTHF (60 ml)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム (1.6M; 15.3 ml)を滴下し、40分攪拌後、トリイソプロポキシボラン (10.2 ml)を滴下し、室温で15時間攪拌した。反応液に0 ℃で2規定塩酸 (20 ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去し、4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニルボロン酸の粗生成物 (4.50 g)を黄色油状物として得た。本品 (1.36 g)、1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.50 g)、２M炭酸ナトリウム水溶液 (11.2 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (161 mg) を用いて、実施例４-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.36 g)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.43-2.50 (1H, m), 3.45 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.12-7.19 (7H, m), 7.28-7.52 (15H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.2, 7.0 Hz), 7.71 (1H, s)
IR (KBr): 1493, 1478, 1445, 1188, 1159, 1121, 1094, 909, 748, 733, 702 cm-1
(iii) 1-[4’-フルオロ-3’-(メトキシメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-[4’-フルオロ-3’-(メトキシメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.35 g)、ピリジン塩酸塩 (469 mg)を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (629 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.56-2.62 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.99-7.08 (1H, m), 7.30-7.57 (6H, m), 7.73 (1H, s) IR (KBr): 2971, 1505, 1478, 1385, 1229, 1192, 1123, 1092, 1007, 828, 793 cm-1
実施例２４
1-(4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボアルデヒドの製造
3-ブロモ-p-アニスアルデヒド (14.0 g)、4-フルオロフェニルボロン酸 (14.6 g)、２M炭酸ナトリウム水溶液 (260 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (3.76 g)を用いて、実施例5-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (11.9 g)を白色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 7.07-7.16 (3H, m), 7.46-7.53 (2H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 9.94 (1H, s)
IR (KBr): 1694, 1599, 1497, 1265, 1225, 1177, 1020, 839, 814 cm-1
【００３５】
(ii) 1-(4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボアルデヒド (5.00 g)のTHF (80 ml)溶液に、0 ℃で臭化イソプロピルマグネシウムのTHF溶液 (0.63; 44.8 ml)を滴下し、1時間45分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン : 酢酸エチル = 6 : 1→2 : 1)で精製し、表題化合物 (3.82 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, s, J = 6.6 Hz), 1.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 1.88-2.02 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.35 (1H, dd, J = 3.0, 7.0 Hz), 6.92-7.15 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.44-7.53 (2H, m)
IR (KBr): 1514, 1495, 1464, 1264, 1233, 1159, 1044, 1026, 837, 814 cm-1(iii) 1-(4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノンの製造
1-(4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノール (3.82 g)のジクロロメタン (60 ml)溶液に二酸化マンガン (IV) (12.1 g)を加え、室温で17時間攪拌後、さらに二酸化マンガン (IV) (17.7 g)を加え、室温で1.5時間攪拌後、22時間加熱還流した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物 (3.73 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.55 (1H, m, J = 6.6 Hz), 3.89 (3H, s), 7.00-7.17 (3H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.92-8.01 (2H, m)
IR (KBr): 1674, 1599, 1514, 1497, 1267, 1208, 1159, 1150, 990, 839 cm-1(iv) 1-(4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール
4-ヨード-1H-イミダゾール (2.13 g)、テトラメチルエチレンジアミン (1.66 ml)のTHF (50 ml)溶液に氷冷下、臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液 (3M; 14.7 ml)を滴下し、55 ℃に昇温して1時間攪拌後、40 ℃でよう化銅 (I) (178 mg)を加え、40〜45 ℃で5分攪拌した。30 ℃で1-(4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパン (3.73 g)のTHF (20 ml)溶液を滴下後、室温で4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し、5 %エチレンジアミン水溶液、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン :酢酸エチル = 1 : 2→酢酸エチル)で精製し、表題化合物 (922 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.54-2.67 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.89-7.11 (4H, m), 7.43-7.54 (5H, m)IR (KBr): 1514, 1493, 1464, 1264, 1227, 1157, 1026, 837, 818 cm-1
【００３６】
実施例２５
3’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロピル][1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリルの製造
(i) 3’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロピル][1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリルの製造
1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (978 mg)、4-シアノフェニルボロン酸 (535 mg)、２M炭酸ナトリウム水溶液 (7.28 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (105 mg)を用いて、実施例４-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (622 mg)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.40-2.47 (1H, m), 3.68 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10-7.14 (6H, m), 7.29-7.40 (12H, m), 7.55-7.73 (6H, m)
IR (KBr) : 2965, 2226, 1605, 1491, 1480, 1445, 845, 795, 754, 745, 700 cm-1
(ii) 3’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロピル][1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリルの製造
3’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロピル][1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル (590 mg)、ピリジン塩酸塩 (111 mg)を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (261 mg)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59-2.73 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.36-7.43 (2H, m), 7.53-7.69 (6H, m), 7.83 (1H, s)
IR (KBr): 2232, 1605, 1478, 1103, 843, 791, 727, 708, 644 cm-1
実施例２６
1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-エタノールの製造
(i) 1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-エタノールの製造
3-ブロモ-4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル (1.50 g)のTHF (20 ml)溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M; 3.73 ml)を滴下し、20分撹拌後、-78 ℃で1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-エタノン (1.91 g)のTHF (25 ml)溶液を滴下し、-78 ℃で1時間、-35 〜 -10℃で1時間、0 ℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1→1 : 1)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンより再結晶し、表題化合物 (1.57 g)を無色プリズム晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (3H, s), 3.44 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.06-7.28 (8H, m), 7.30-7.55 (16H, m)
IR (KBr): 1514, 1483, 1441, 1221, 1163, 839, 797, 758, 750, 702 cm-1
【００３７】
(ii) 1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-エタノールの製造
1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-エタノール (1.51 g)、ピリジン塩酸塩 (599 mg) を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (559 mg.)を無色板状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.91 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.05-7.14 (2H, m), 7.35-7.42 (3H, m), 7.48-7.55 (3H, m), 7.65 (1H, s)
IR (KBr): 3166, 1514, 1481, 1456, 1231, 1190, 1067, 833, 799, 623 cm-1
実施例２７
1-[4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
3-ブロモ-4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル (2.80 g)、 n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M; 6.96 ml)、1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノン (419 mg)を用いて、実施例２６-(i)と同様の反応を行い、表題化合物 (796 mg)を無色板状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.89 (3H, J = 7.2 Hz), 2.14-2.36 (2H, m), 6.90 (1H, s), 7.05-7.14 (2H, m), 7.37-7.56 (6H, m), 7.65 (1H, s)
IR (KBr): 3191, 1512, 1235, 1181, 1096, 963, 934, 835, 799, 619 cm-1
実施例２８
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(2-チエニル)フェニル]-1-プロパノールの製造
(i) 2-メチル-1-[3-(2-チエニル)フェニル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
1-(3-ブロモフェニル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.70 g)、トリ-n-ブチル(2-チエニル)スズ (1.31 ml)のDMF (10 ml)溶液を脱気後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (110 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、80 ℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で2回、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン : 酢酸エチル = 6 : 1→3 : 1)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い表題化合物 (1.32 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.35-2.48 (1H, m), 3.68 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.04-7.16 (6H, m), 7.24-7.35 (14H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.72 (1H, s)
IR (KBr): 1493, 1445, 1165, 1003, 909, 747, 700 cm-1
【００３８】
(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(2-チエニル)フェニル]-1-プロパノールの製造
2-メチル-1-[3-(2-チエニル)フェニル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (1.21 g)、ピリジン塩酸塩 (465 mg)を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (585 mg)を無色板状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.56-2.70 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 3.8, 5.2 Hz), 7.24-7.49 (5H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.80 (1H, s)
IR (KBr): 3194, 2969, 1385, 1366, 1306, 1007, 822, 787, 693, 635 cm-1
実施例２９
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(3-チエニル)フェニル]-1-プロパノールの製造
(i) 2-メチル-1-[3-(3-チエニル)フェニル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
1-(3-ブロモフェニル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.70 g)、3-チオフェンボロン酸 (607 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (3.16 ml)のトルエン-エタノール (6 : 1) (17.5 ml)懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (110 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、3時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン : 酢酸エチル = 6 : 1→4 : 1→3 : 1)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い表題化合物 (1.48 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36-2.49 (1H, m), 3.67 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10-7.17 (6H, m), 7.25-7.48 (16H, m), 7.70 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz)
IR (KBr): 1493, 1445, 1163, 1003, 909, 775, 747, 733, 702 cm-1
(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(3-チエニル)フェニル]-1-プロパノールの製造
2-メチル-1-[3-(3-チエニル)フェニル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (1.43 g)、ピリジン塩酸塩 (550 mg)を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (585 mg)を無色板状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.57-2.70 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.28-7.48 (7H, m), 7.79 (1H, s)
IR (KBr): 3196, 2969, 1358, 1304, 1007, 801, 787, 774 cm-1
【００３９】
実施例３０
1-[3-(2-フリル)フェニル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 1-[3-(2-フリル)フェニル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
1-(3-ブロモフェニル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.70 g)、トリ-n-ブチル(2-フリル)スズ (1.29 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (110 mg) を用いて、実施例28-(i)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.62 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.36-2.50 (1H, m), 3.67 (1H, s), 6.46 (1H, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.28-7.35 (11H, m), 7.41-7.51 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz)
IR (KBr): 1493, 1472, 1445, 1161, 1013, 910, 791, 733, 702, 660 cm-1
(ii) 1-[3-(2-フリル)フェニル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-[3-(2-フリル)フェニル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (1.54 g)、ピリジン塩酸塩 (610 mg)を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (597 mg)を無色板状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57-2.71 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J = 1.8, 3.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.27-7.51 (5H, m), 7.85 (1H, s)
IR (KBr): 3200, 2975, 1306, 1188, 1007, 789, 729, 693, 635 cm-1
実施例３１
N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
(i) N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
1-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノール (1.04 g)、 3-(アセチルアミノ)フェニルボロン酸 (571 mg) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (301 mg) を用いて実施例4-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.10 g)を淡黄色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J=6.6Hz), 0.92 (3H, d, J=6.6Hz), 2.20 (3H, s), 2.38-2.56 (1H, m), 3.55 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=1.2Hz), 7.06-7.20 (6H, m), 7.24-7.76 (18H, m).
IR (KBr): 3063, 1674, 1557, 1483, 1445 cm-1.
【００４０】
(ii) N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミド(978 mg) およびピリジン塩酸塩 (310 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(276 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 2.17 (3H, s), 2.51-2.74 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=1.0Hz), 7.25-7.39 (3H, m), 7.42-7.56 (5H, m), 7.68 (1H, s).
IR (KBr): 3210, 2971, 1672, 1557, 1483 cm-1.
実施例３２
N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-４-イル}アセタミドの製造
(i) N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-４-イル}アセタミドの製造
1-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノール (1.00 g) 、4-(アセチルアミノ)フェニルボロン酸 (510 mg) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (200 mg)用いて実施例4-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(350 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.6Hz), 0.93 (3H, d, J=6.6Hz), 2.20 (3H, s), 2.30-2.56 (1H, m), 3.53 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=1.4Hz), 7.08-7.14 (6H, m), 7.27-7.38 (10H, m), 7.43-7.58 (8H, m).
IR (KBr): 2971, 1671, 1535, 1493 cm-1.
(ii) N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-４-イル}アセタミドの製造
N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-４-イル}アセタミド(601 mg) と ピリジン塩酸塩 (0.17 g)用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(73 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 2.17 (3H, s), 2.49-2.70 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=0.8Hz), 7.44-7.60 (9H, m).IR (KBr): 3173, 1667, 1534, 1499 cm-1.
【００４１】
実施例３３
N-{4-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
(i) N-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)アセタミドの製造
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (5.81 g)、 鉄粉(6.20 g) および無水酢酸 (5 ml) を酢酸 (50 ml)中、60 ℃で16時間攪拌した。減圧下で酢酸を留去し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を重曹水と食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をへキサン-酢酸エチルから再結晶すると表題化合物(3.56 g)が無色プリズム晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.23 (3H, s), 6.87-7.03 (1H, m), 7.06-7.21 (1H, m), 7.43 (1H, brs), 8.53 (1H, d, J= 6.8 Hz).
IR (KBr): 3262, 1672, 1613, 1535, 1408 cm-1.
(ii) N-{4-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.50 g)、N-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)アセタミド(1.17 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.17 g)を用いて実施例4-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.39g)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J= 7.0 Hz), 0.92 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.24 (3H, s), 3.55 (1H, s), 6.77 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.06-7.20 (7H, m), 7.20-7.36 (11H, m), 7.47 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J= 5.2 Hz).
IR (KBr): 2960, 1680, 1545, 1493 cm-1.
(iii) N-{4-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
N-{4-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミド(1.29 g)とピリジン塩酸塩(297 mg)用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(399 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J= 6.8 Hz), 2.23 (3H, s), 2.50-2.70 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.04-7.26 (2H, m), 7.38-7.60 (5H, m), 8.47 (1H, d, J= 7.8 Hz).
IR (KBr): 2971, 1682, 1669, 1609, 1487 cm-1.
【００４２】
実施例３４
N-{6-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
(i) 2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンの製造
2-フルオロ-5-ニトロアニリン(25.90 g)、47％臭化水素水(100ml)、水(200ml)および酢酸(200ml)の混合物に亜硝酸ナトリウム(11.56g)の水溶液(100ml)を滴下し、０℃で1時間攪拌した。本混合物を０℃で、臭化銅(CuBr：27.30 g)を溶解した47%臭化水素水(100ml)溶液に加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで抽出し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：へキサン)で精製後、ヘキサンから結晶化を行ない、表題化合物(4.01 g)を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.22-7.35 (1H, m), 8.17-8.29 (1H, m), 8.51 (1H, dd, J= 2.4, 6.0 Hz).
IR (KBr): 1537, 1470, 1348 cm-1.
(ii) N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アセタミドの製造
2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2.27 g)、鉄粉(2.90 g)および無水酢酸 (2.0 ml)用いて実施例33-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(2.28 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.17 (3H, s), 7.06 (1H, t, J= 8.4 Hz), 7.26-7.43 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J= 2.6, 5.6 Hz).
IR (KBr): 3306, 1669, 1609, 1549, 1493 cm-1.
(iii) N-{6-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.19 g)、N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アセタミド(990 mg)および テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.21 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(870 mg)を淡黄色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.11 (3H, s), 2.30-2.58 (1H, m), 3.59 (1H, s), 6.79 (1H, d, J= 1.0 Hz), 6.96-7.20 (7H, m), 7.25-7.70 (15H, m), 7.88 (1H, s).
IR (KBr): 3287, 2969, 1672, 1553, 1489 cm-1.
(iv) N-{6-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
N-{6-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミド(820 mg)とピリジン塩酸塩 (230 mg)用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(250 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J= 7.0 Hz), 0.98 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 2.56-2.70 (1H, m), 6.94-7.12 (2H, m), 7.40-7.58 (7H, m).IR (KBr): 3158, 2973, 1667, 1489 cm-1.
【００４３】
実施例３５
N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
(i) N-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)アセタミドの製造
2-ブロモ-4-ニトロアニソール(5.41 g)、鉄粉(6.49 g)および無水酢酸(4.4 ml)を用いて実施例33-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(4.87 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.15 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.83 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.32 (1H, brs), 7.43 (1H, dd, J= 2.5, 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J= 2.5 Hz).
IR (KBr): 3173, 1667, 1597, 1495 cm-1.
(ii) N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]-6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.21 g) 、N-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)アセタミド(1.05 g) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.16 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.14 g)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.77 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.14 (3H, s), 2.40-2.58 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.79 (1H, d, J= 1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.06-7.20 (6H, m), 7.24-7.62 (16H, m).
IR (KBr): 2971, 1663, 1549, 1493 cm-1.
(iii) N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]-6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミド(975 mg)とピリジン塩酸塩 (299 mg)用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(290 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.83 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (3H, s), 2.40-2.70 (1H, m), 3.73 (3H, s), 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.93 (1H, s), 7.24 (2H, s), 7.34 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr): 3183, 2973, 1667, 1495 cm-1.
【００４４】
実施例３６
N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
(i) N-[4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-2-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-(3-ブロモ-2-メチル)アセタミド(1.19 g)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物(3.40 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (5.20 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (301 mg)を用いて、実施例33-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (1.15 g)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.41-2.48 (1H, m), 3.61 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.00-7.38 (20H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr): 1667, 1535, 1491, 1468, 1445, 910, 733, 702 cm-1.
(ii) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-[4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-2-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド(1.10 g)とピリジン塩酸塩(378 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (605 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.59-2.63 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.03-7.19 (4H, m), 7.41-7.50 (4H, m).
IR (KBr): 1665, 1535, 1468, 1439, 1372, 997, 828, 793 cm-1.
実施例３７
N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-5-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
(i) N-[4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-5-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)アセタミド (612 mg)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物 (1.75 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (2.68 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (310 mg)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.07 g)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.18 (3H, s), 2.39-2.48 (4H, m), 3.56 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.13-7.15 (7H, m), 7.32-7.72 (17H, m).
IR (KBr): 1674, 1615, 1559, 1447, 1121, 747, 725, 700 cm-1.
【００４５】
(ii) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-5-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-[4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-5-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.02 g)とピリジン塩酸塩 (350 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (410 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.16 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60-2.66 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.46-7.50 (6H, m).
IR (KBr): 1669, 1613, 1599, 1559, 1435, 1372, 822 cm-1.
実施例３８
N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-5-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
(i) N-[4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-5-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセタミド (1.00 g)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物 (2.50 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (3.56 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (221 mg)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.80 g)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (3H, s), 2.42-2.49 (1H, m), 3.54 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.32-7.36 (10H, m), 7.45-7.64 (6H, m), 7.77 (1H, s), 7.86 (1H, s).
IR (KBr): 1682, 1456, 1364, 1262, 1167, 1127, 747, 735, 702 cm-1.
(ii) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-5-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-[4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-5-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.85 g)、ピリジン塩酸塩 (551 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (591 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.18 (3H, s), 2.50-2.62 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.44-7.58 (6H, m), 7.85 (2H, s).
IR (KBr): 1678, 1566, 1460, 1366, 1264, 1169, 1127, 824 cm-1.
【００４６】
実施例３９
N-[4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
(i) (4-ブロモフェニル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノールの製造
p-ジブロモベンゼン(54.7 g)、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M; 94.7 ml)、1-トリチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド (34.2 g)を用いて実施例4-(i)と同様の反応を行い、表題化合物 (27.8 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.56 (1H, br s), 5.71 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.58 (1H, s), 7.07-7.13 (7H, m), 7.25-7.44 (12H, m).
IR (KBr): 1493, 1445, 1128, 1011, 909, 747, 733, 702 cm-1.
(ii) (4-ブロモフェニル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノンの製造(4-ブロモフェニル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール (30.0 g)、二酸化マンガン(52.6 g) を用いて実施例24-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (23.3 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.10-7.19 (6H, m), 7.31-7.41 (9H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1644, 1520, 1213, 887, 756, 747, 702 cm-1.
(iii) N-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
(4-ブロモフェニル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン (12.0 g)、3-アセトアミドベンゼンボロン酸 (5.66 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (24.3 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (842 mg)を用いて、実施例29-(i)と同様の反応を行い表題化合物 (10.1 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.20 (3H, s), 7.14-7.21 (6H, m), 7.36-7.44 (12H, m), 7.54-7.77 (6H, m), 8.33 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1671. 1645. 1603. 1553. 1524. 756. 702 cm-1.
(iv) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (800 mg)のTHF (14 ml)溶液に0 °CでメチルマグネシウムブロミドのTHF溶液 (1.0 M; 4.38 ml)を滴下し、0 °Cで20分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル-メタノール-ヘキサンより再結晶を行い表題化合物 (823 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.81 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.37 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.12-7.20 (8H, m), 7.31-7.52 (16H, m), 7.65 (1H, br s).
IR (KBr): 1672, 1553, 1483, 1445, 909, 747, 733, 700 cm-1.
【００４７】
(v) N-[4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1-トリチル1H-イミダゾール-4-イル)エチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (775 mg)、ピリジン塩酸塩 (286 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (262 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 1.89 (3H, s), 2.16 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.27-7.52 (8H, m), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 3031, 1672, 1609, 1591, 1559, 1483, 1397, 1312, 791 cm-1.
実施例４０
N-[4’-[シクロプロピル(ヒドロキシ)(1H-イミダゾール-4-イル)メチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
(i) N-[4’-[シクロプロピル(ヒドロキシ)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.50 g)、シクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液 (1.0 M; 9.59 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の反応を行い表題化合物 (996 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.41-0.49 (4H, m), 1.47-1.55 (1H, m), 2.20 (3H, s), 3.26 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.11-7.41 (19H, m), 7.50-7.53 (5H, m), 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 1671, 1591, 1559, 1483, 1445, 731, 702 cm-1.
(ii) N-[4’-[シクロプロピル(ヒドロキシ)(1H-イミダゾール-4-イル)メチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド
N-[4’-[シクロプロピル(ヒドロキシ)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (946 mg)、ピリジン塩酸塩 (334 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (216 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.47-0.60 (4H, m), 1.57-1.64 (1H, m), 2.17 (3H, s), 7.00 (1H, s), 7.36-7.58 (8H, m), 7.71 (1H, s).
IR (KBr): 3148, 1667, 1591, 1555, 1485, 831, 791 cm-1.
実施例４１
N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)ブチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
(i) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブテニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.00 g)、アリルマグネシウムブロミドのTHF溶液 (1.0 M; 5.48 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の反応を行い表題化合物 (909 mg,)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J = 6.2, 14.0 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 7.6, 14.0 Hz), 3.34 (1H, s), 5.04-5.11 (2H, m), 5.62-5.79 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.32-7.51 (18H, m), 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 1669, 1609, 1593, 1485, 1445, 909, 747, 733, 702 cm-1.
【００４８】
(ii) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)ブチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブテニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (829 mg)、10 %パラジウム炭素 (829 mg)、1N塩酸 (1.41 ml)のエタノール (14 ml)懸濁液を水素雰囲気下室温で9.5時間攪拌した。重曹 (130 mg)を加えて撹拌後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；クロロホルム→クロロホルム : メタノール = 10 : 1→7 : 1→4 : 1)で精製し、表題化合物 (420 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22-1.38 (2H, m), 2.16-2.36 (5H, m), 6.89 (1H, s), 7.29-7.56 (8H, m), 7.71 (1H, s).
IR (KBr): 3144, 1659, 1609, 1557, 1485, 1435, 791 cm-1.
実施例４２
N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
(i) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.50 g)、エチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液 (3.0 M; 2.74 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の反応を行い表題化合物 (1.36 g)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.86 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.12-2.20 (5H, m), 3.35 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.13-7.22 (6H, m), 7.26-7.48 (18H, m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr): 1674, 1609, 1557, 1485, 1445, 747, 733, 702 cm-1.
(ii) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.31 g)、10 %パラジウム炭素 (1.31 g)、1N塩酸 (2.27 ml)を用いて、実施例41-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (640 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.17-2.32 (5H, m), 6.91 (1H, s), 7.30-7.53 (8H, m), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 3148, 1667, 1609, 1591, 1557, 1485, 831, 791 cm-1.
【００４９】
実施例４３
N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}プロパナミドの製造
(i) N-(3-ブロモフェニル)プロパナミドの製造
3-ブロモアニリン (5.10 g)とトリエチルアミン (8.3 ml)のTHF(40ml)溶液に０℃でプロピオニルクロリド(2.8 ml) を滴下し、０℃で2時間かき混ぜた。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮した。残留物をへキサン-酢酸エチルから再結晶し、表題化合物(5.60 g)を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.24 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.39 (2H, q, J=7.5 Hz), 7.11-7.30 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.79 (1H, brs).
IR (KBr): 3243, 1661, 1593, 1539 cm-1.
(ii) N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}プロパナミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.12g)、N-(3-ブロモフェニル)プロパナミド(1.56 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.133 g)用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.26 g)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.30-2.50 (3H, m), 3.55 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.08-7.44 (20H, m), 7.48 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.72 (1H, brs).
IR (KBr): 2973, 1669, 1557, 1485 cm-1.
(iii) N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}プロパナミドの製造
N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}プロパナミド(1.46 g)とピリジン塩酸塩(440 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(280 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.39 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.40-2.70 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.24-7.55 (8H, m), 7.67 (1H, s).
IR (KBr): 3196, 2975, 1669, 1557 cm-1.
【００５０】
実施例４４
N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-メチルブチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
(i) N-[4’-[1-ヒドロキシ-3-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ブチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドノ製造
N-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.26 g)、イソブチルマグネシウムブロミドのTHF溶液 (1.0 M; 8.05 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の反応を行い表題化合物 (408 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.68-1.74 (1H, m), 2.02 (2H, d, J = 5.2 Hz), 2.20 (3H, s), 3.43 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.12-7.17 (8H, m), 7.32-7.48 (16H, m), 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 1672, 1607, 1557, 1485, 1445, 909, 747, 733, 702 cm-1.
(ii) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-メチルブチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造
N-[4’-[1-ヒドロキシ-3-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ブチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.31 g)、10 %パラジウム炭素 (386 mg)、1N塩酸 (0.637 ml)を用いて、実施例41-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (141 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.66-1.78 (1H, m), 2.13-2.16 (5H, m), 6.86 (1H, s), 7.30-7.53 (8H, m), 7.68 (1H, s).
IR (KBr): 1669, 1559, 1483, 1435, 1395, 1372, 791 cm-1.
実施例４５
3’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
(i) 3-ブロモフェニルカルボキサミドの製造
3-ブロモベンゾイルクロリド (21.75 g)のTHF (20 ml)溶液に０℃で40％メチルアミンメタノール溶液(50ml)を加えて０℃で１時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解後、水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル-へキサンから再結晶し表題化合物(18.6 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.99 (3H, d, J=5.0Hz), 6.55 (1H, brs), 7.28 (1H, t, J=7.9Hz), 7.56-7.72 (2H, m), 7.91 (1H, t, J=1.8Hz).
IR (KBr): 3304, 1640, 1557 cm-1.
【００５１】
(ii) 3’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
3-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (1.01 g)、3-ブロモフェニルカルボキサミド(567 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.33 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(435 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J=6.6Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6Hz), 2.36-2.58 (1H, m), 3.03 (3H, d, J=4.6Hz), 3.66 (1H, s), 6.23 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J=1.2Hz), 7.06-7.17 (6H, m), 7.23-7.54 (14H, m), 7.62-7.80 (3H, m), 7.88-7.93 (1H, m).
IR (KBr): 3378, 2969, 1644, 1549, 1447 cm-1.
(iii) 3’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
3’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド(576 mg)とピリジン 塩酸塩 (0.22 g)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(55 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J=6.6Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 2.60-2.84 (1H, m), 3.02 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=1.0Hz), 7.30-7.55 (5H, m), 7.67-7.90 (3H, m), 8.01 (1H, t, J=1.5Hz).
IR (KBr): 2967, 2872, 1644, 1541 cm-1.
実施例４６
4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
(i) 4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]-N-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド.
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.44 g)、3-ブロモ-N-メチルベンズアミド (1.10 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.21 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.00 g)を淡黄色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J= 6.7 Hz), 2.30-2.54 (1H, m), 3.02 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.58 (1H, s), 6.33 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.04-7.20 (6H, m), 7.22-7.38 (9H, m), 7.39-7.76 (8H, m), 7.98 (1H, t, J= 1.4 Hz).
IR (KBr): 3295, 2969, 1644, 1549, 1121 cm-1.
(ii) 4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]-N-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド(850 mg)とピリジン塩酸塩(270 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(210 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J= 6.9 Hz), 0.98 (3H, d, J= 6.9 Hz), 2.40-2.80 (1H, m), 3.00 (3H, s), 6.96 (1H, s), 7.30 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.38-7.60 (5H, m), 7.60-7.74 (2H, m), 7.93 (1H, s).
IR (KBr): 3277, 2969, 1645, 1547 cm-1.
【００５２】
実施例４７
N-エチル-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
(i) 3-ブロモ-N-エチルベンズアミドの製造
水酸化ナトリウム (3.80 g)のメタノール(50 ml)-水(15 ml)溶液に０℃でエチルアミン塩酸塩(7.80 g)を少量ずつ加えて５分間かき混ぜ、3-ブロモベンゾイルクロリド(5.53 g)を滴下して、室温で１時間かき混ぜた。減圧下、メタノールを留去し、残留物に酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮した。残留物をへキサン-酢酸エチルから再結晶し表題化合物(5.47 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.40-3.59 (2H, m), 6.11 (1H, brs), 7.30 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.57-7.72 (2H, m), 7.90 (1H, t, J= 1.4 Hz).
IR (KBr): 3308, 1638, 1541 cm-1.
(ii) N-エチル-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド.
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (7.40 g, 14.7 mmol)、3-ブロモ-N-エチルベンズアミド(2.20 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.441 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(2.56 g)を黄色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.27 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.36-2.54 (1H, m), 3.42-3.61 (3H, m), 6.15 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.06-7.18 (6H, m), 7.27-7.38 (9H, m), 7.40-7.75 (8H, m), 7.97 (1H, t, J= 1.6 Hz).
IR (KBr): 3295, 2971, 1644, 1537 cm-1.
(iii) N-エチル-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
N-エチル-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド(4.00 g)とピリジン塩酸塩(1.14 g)用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(664 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.96 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.48-2.70 (1H, m), 3.36-3.56 (2H, m), 6.92 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.09 (1H, t, J= 5.5 Hz), 7.35-7.56 (6H, m), 7.58-7.72 (2H, m), 7.92 (1H, t, J= 1.6 Hz).
IR (KBr): 2973, 1644, 1537 cm-1.
【００５３】
実施例４８
4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]-N-イソプロピル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
(i) 3-ブロモ-N-イソプロピルベンズアミドの製造
3-ブロモベンゾイルクロリド (5.70 g)とイソプロピルアミン(4.10 g)を用いて実施例45-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(5.75 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (6H, d, J= 6.6 Hz), 4.18-4.40 (1H, m), 5.97 (1H, brs), 7.23-7.34 (1H, m), 7.55-7.71 (2H, m), 7.84-7.90 (1H, m).
IR (KBr): 3241, 2973, 1634, 1545 cm-1.
(ii) 4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]-N-イソプロピル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.40 g)、3-ブロモ-N-イソプロピルベンズアミド(1.70 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.220 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.88 g)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J= 6.4 Hz), 0.93 (3H, d, J= 6.4 Hz), 1.28 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.36-2.58 (1H, m), 3.56 (1H, s), 4.20-4.44 (1H, m), 5.95 (1H, d, J= 7.0 Hz), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.06-7.20 (6H, m), 7.26-7.38 (10H, m), 7.42-7.74 (7H, m), 7.95 (1H, t, J= 1.6 Hz).
IR (KBr): 2971, 1636, 1537 cm-1.
(iii) 4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]-N-イソプロピル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]-N-イソプロピル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド(1.67 g) と ピリジン塩酸塩(490 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(480 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.60-1.00 (6H, m), 1.19 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.54-2.78 (1H, m), 4.00-4.26 (1H, m), 7.42-7.68 (4H, m), 7.68-7.88 (4H, m), 8.08 (1H, s), 8.24-8.40 (1H, m), 11.80 (1H, brs).
IR (KBr): 3243, 2975, 1628, 1547 cm-1.
【００５４】
実施例４９
N-シクロプロピル-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
(i) 3-ブロモ-N-シクロプロピルベンズアミドの製造
3-ブロモベンゾイルクロリド(5.50 g)とシクロプロピルアミン(4.30 g)を用いて実施例45-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(5.20 g)を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.56-0.68 (2H, m), 0.82-0.96 (2H, m), 2.80-2.98 (1H, m), 6.20 (1H, brs), 7.30 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.58-7.70 (2H, m), 7.87 (1H, t, J= 1.9 Hz).
IR (KBr): 3283, 1638, 1563, 1537 cm-1.
(ii) N-シクロプロピル-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.40 g)、3-ブロモ-N-シクロプロピルベンズアミド(1.53 gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.290 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.84 g)を淡黄色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.58-0.74 (2H, m), 0.76 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.83-0.98 (5H, m), 2.35-2.60 (1H, m), 2.81-3.01 (1H, m), 3.56 (1H, s), 6.31 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.04-7.18 (6H, m), 7.26-7.38 (9H, m), 7.39-7.74 (8H, m), 7.93 (1H, t, J= 1.8 Hz).
IR (KBr): 3270, 2969, 1644, 1532 cm-1.
(iii) N-シクロプロピル-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
N-シクロプロピル-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド(2.13 g)とピリジン塩酸塩 (650 mg)用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(375 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.56-0.90 (7H, m), 0.96 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.44-2.70 (1H, m), 2.78-2.96 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.00 (1H, brs), 7.31-7.57 (6H, m), 7.58-7.74 (2H, m), 7.89 (1H, s).
IR (KBr): 3183, 2969, 1645, 1532 cm-1.
【００５５】
実施例５０
4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
(i) 4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-6-メトキシ-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
3-ブロモ-4-メトキシ-N-メチルベンズアミド (934 mg)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物 (2.50 g) 、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (3.83 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (221 mg)を用いて、実施例33-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (1.45 g)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.00 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.56 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.10 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13-7.16 (5H, m), 7.32-7.80 (15H, m).
IR (KBr): 1645, 1491, 1464, 1258, 1182, 747, 733, 702 cm-1.
(ii) 4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-6-メトキシ-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (1.40 g)、ピリジン塩酸塩 (468 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (576 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.58-2.71 (1H, m), 2.96 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.83 (3H, s), 6.96-7.00 (3H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz).
IR (KBr): 1626, 1603, 1556, 1493, 1262, 1020, 829, 631 cm-1.
実施例５１
6-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
(i) 6-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
3-ブロモ-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド (889 mg)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物 (2.50 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (3.83 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (221 mg)を用いて、実施例33-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (1.69 g)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.02 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.58 (1H, s), 6.13 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.11-7.23 (7H, m), 7.31-7.35 (9H, m), 7.46-7.72 (7H, m), 7.85 (1H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz).
IR (KBr): 1647, 1487, 1447, 909, 747, 733, 702 cm-1.
【００５６】
(ii) 6-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
6-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (1.64 g)、ピリジン塩酸塩 (559 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (535 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.67 (1H, br s), 2.97 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.51-7.57 (5H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 2.6, 7.2 Hz).
IR (KBr): 1645, 1559, 1539, 1487, 1325, 1252, 829 cm-1.
実施例５２
[4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド
(i) N-メチル-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
3-ブロモ-N-メチルベンズアミド (16.0 g)のTHF (180 ml)溶液に-78 °Cでn-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M; 103 ml)をゆっくりと滴下し、-78 °Cで20分間撹拌後、-78 °Cでトリメトキシボラン(50.2 ml)を滴下し、-78 °Cで30分間、さらに室温で17時間撹拌した。反応液に2N塩酸 (82.0 ml)を加え、1時間撹拌後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去して3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニルボロン酸の粗生成物 (22.5 g)を淡黄色油状物として得た。本品 (19.2 g)、(4-ブロモフェニル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン (10.0 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (81.2 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (1.17 g)を用いて、実施例29-(i)と同様の反応を行い表題化合物 (6.89 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.05 (3H, d, J = 4.6 Hz), 6.22 (1H, br s), 7.14-7.22 (6H, m), 7.36-7.55 (10H, m), 7.62-7.78 (6H, m), 8.03 (1H, s), 8.37 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1644, 1526, 1186, 1119, 891, 725, 702 cm-1.
(ii) [4’-[1-ヒドロキシ-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
N-メチル-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (700 mg)、メチルマグネシウムブロミドのTHF溶液 (1.0 M; 3.83 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の反応を行い表題化合物 (557 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.81 (3H, s), 3.04 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.36 (1H, s), 6.17 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.13-7.18 (6H, m), 7.33-7.51 (15H, m), 7.66-7.71 (2H, m). 7.95 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz).
IR (KBr): 1644, 1547, 1445, 1159, 910, 735, 702 cm-1.
【００５７】
(iii) [4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
[4’-[1-ヒドロキシ-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (527 mg)、10 %パラジウム炭素 (527 mg)、1N塩酸 (0.935 ml)を用いて、実施例41-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (144 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 1.93 (3H, s), 3.00 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.44-7.74 (8H, m). 7.99 (1H, s).
IR (KBr): 3279, 1636, 1603, 1582, 1551, 737, 629 cm-1.
実施例５３
[4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
(i) [4’-[1-ヒドロキシ-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
N-メチル-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (1.50 g)、エチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液 (3.0 M; 2.74 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の反応を行い表題化合物 (1.34 g)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.01-2.24 (2H, m), 3.04 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.39 (1H, s), 6.24 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.13-7.19 (6H, m), 7.31-7.55 (15H, m), 7.67-7.78 (2H, m), 7.94-7.96 (1H, m).
IR (KBr): 1644, 1582, 1541, 1493, 1447, 909, 733, 700 cm-1.
(ii) [4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
[4’-[1-ヒドロキシ-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (1.29 g)、10 %パラジウム炭素 (1.29 g)、1N塩酸 (2.23 ml)を用いて実施例41-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (540 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.90 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.22-2.33 (2H, m), 3.00 (3H, s),  6.93 (1H, s), 7.43-7.71 (8H, m), 8.00 (1H, s).
IR (KBr): 3189, 1634, 1603, 1582, 1557, 835, 812, 627 cm-1.
実施例５４
[4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)ブチル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
(i) [4’-[1-ヒドロキシ-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブテニル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
N-メチル-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (800 mg)、アリルマグネシウムブロミドのTHF溶液 (1.0 M; 6.57 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の反応を行い表題化合物 (770 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.80-3.05 (5H, m), 3.36 (1H, s), 5.04-5.12 (2H, m), 5.66-5.82 (1H, m), 6.23 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.12-7.19 (6H, m), 7.32-7.54 (15H, m), 7.63-7.78 (2H, m), 7.95-7.96 (1H, m).
IR (KBr): 1644, 1541, 1445, 909, 747, 733, 702 cm-1.
【００５８】
(ii) [4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)ブチル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
[4’-[1-ヒドロキシ-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブテニル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (690 mg)、10 %パラジウム炭素 (690 mg)、1N塩酸 (1.17 ml)を用いて、実施例41-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (269 mg)を無色アモルファスとして得た。
表題化合物 (420 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21-1.43 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 3.00 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.38-7.58 (6H, m), 7.70-7.74 (2H, m), 7.98 (1H, s).
IR (KBr): 3212, 1636, 1582, 1557, 831, 812, 737 cm-1.
実施例５５
2-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}-N-メチルアセタミドの製造
(i) 2-(3-ブロモフェニル)-N-メチルアセタミドの製造
3-ブロモフェニル酢酸(3.02 g)、メチルアミンTHF溶液(2.0 M; 8.5 ml)、 １−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.20 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.60 g) およびトリエチルアミン(2.3 ml)の混合物をDMF(30 ml)中、室温で２４時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、1N水酸化ナトリウム水溶液、1N塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)に付して精製し、へキサン-酢酸エチルから再結晶すると表題化合物(1.30 g)が無色プリズム晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.70 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.45 (2H, s), 5.34 (1H, brs), 7.04-7.20 (2H, m), 7.28-7.39 (2H, m).
IR (KBr): 3285, 1651, 1568 cm-1.
(ii) 2-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}-N-メチルアセタミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸(3.47 g)、2-(3-ブロモフェニル)-N-メチルアセタミド(0.93 g) および テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.21 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(580 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.36-2.54 (1H, m), 2.76 (3H, d, J= 4.6 Hz), 3.55 (1H, s), 3.64 (2H, s), 5.41 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.08-7.24 (7H, m), 7.28-7.62 (17H, m).
IR (KBr): 3303, 2969, 1651, 1481, 1445 cm-1.
(iii) 2-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}-N-メチルアセタミドの製造
2-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}-N-メチルアセタミド(1.09 g)とピリジン塩酸塩 (309 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(260 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.80 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J= 6.8 Hz), 2.44-2.66 (1H, m), 2.71 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.56 (2H, s), 5.88 (1H, brs), 6.89 (1H, s), 7.16 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.27-7.49 (6H, m), 7.53 (2H, d, J= 8.4 Hz).
IR (KBr): 3071, 2969, 1651 cm-1.
【００５９】
実施例５６
N-({4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}メチル)アセタミドの製造
(i) N-(3-ブロモベンジル)アセタミドの製造
3-ブロモベンジルアミン塩酸塩(5.20 g)のピリジン(30 ml)溶液に０℃で無水酢酸(3.2 ml) を加えて室温で24時間かき混ぜた。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を1N塩酸、重曹水と食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ンマグネシウム）後、減圧濃縮した。残留物をへキサン-酢酸エチルから再結晶すると表題化合物(4.00 g)が無色針状晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.02 (3H, d, J= 1.4 Hz), 4.38 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.04 (1H, brs), 7.10-7.26 (2H, m), 7.30-7.48 (2H, m).
IR (KBr): 3283, 1636, 1549 cm-1.
(ii) N-({4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}メチル)アセタミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.30 g)、N-(3-ブロモベンジル)アセタミド(1.05 g) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.18 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.24 g)を淡黄色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.92 (3H, d, J= 6.7 Hz), 2.04 (3H, s), 2.36-2.54 (1H, m), 3.55 (1H, s), 4.49 (2H, d, J= 5.8 Hz), 5.80 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.06-7.24 (7H, m), 7.26-7.60 (17H, m).
IR (KBr): 3293, 2967, 1659, 1445 cm-1.
(iii) N-({4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}メチル)アセタミドの製造
N-({4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}メチル)アセタミド(1.05 g)とピリジン塩酸塩(278 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(490 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.82 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J= 6.8 Hz), 2.02 (3H, s), 2.53-2.70 (1H, m), 4.46 (2H, d, J= 5.6 Hz), 5.94 (1H, brs), 6.96 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.19-7.26 (1H, m), 7.37 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.42-7.53 (5H, m), 7.58 (2H, d, J= 8.4 Hz).
IR (KBr): 3264, 1651, 1559 cm-1.
【００６０】
実施例５７
1-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}エタノンの製造
(i) 1-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}エタノンの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (6.22 g) and 3’-ブロモアセトフェノン(2.30 g) および テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.210 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.50 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J= 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.38-2.58 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.55 (1H, s), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.07-7.20 (6H, m), 7.28-7.40 (9H, m), 7.46-7.71 (6H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 7.87-7.95 (1H, m), 8.17 (1H, t, J= 1.7 Hz).
IR (KBr): 2967, 1688, 1236 cm-1.
(ii) 1-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}エタノンの製造
1-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}エタノン(3.30 g)とピリジン塩酸塩(870 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(910 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.83 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.50-2.80 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.44-7.69 (6H, m), 7.76 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.15 (1H, s).
IR (KBr): 2971, 1682, 1238 cm-1.
実施例５８
(−)-1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
実施例１３で得られた1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー（溶出液；へキサン：エタノール＝９：１）に付し、第一溶出の対掌体として(−)-1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールを得た。
光学純度; 99 %ee (Chiralpak AD)
[α]D20 −47.1 °（C＝0.31, メタノール）
【００６１】
実施例５９
4-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-1-(-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
(i) 4-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル (1.04 g)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物 (3.40 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (5.20 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (211 mg)を用いて、実施例33-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (1.25 g)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0,75 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.41-2.48 (1H, m), 3.54 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.12-7.15 (4H, m), 7.22-7.35 (13H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74-7.81 (2H, m).
IR (KBr): 2236, 1493, 1447, 910, 818, 747, 735, 702 cm-1.
(ii) 4-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-1-(-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド
4-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (1.20 g)、ピリジン塩酸塩 (432 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (577 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57-2.67 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.56-7.63 (3H, m), 7.76-7.79 (2H, m).
IR (KBr): 3133, 2973, 2236, 1493, 1273, 1244, 1119, 1015, 818 cm-1.
実施例６０
(−)-N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
実施例３１で得られたN-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー（溶出液；へキサン：エタノール＝９：１）に付し、第一溶出の対掌体として(−)-N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドを得た。
光学純度; 99.9 %ee (Chiralpak AD)
[α]D20 −17.3 °（C＝1.0  , メタノール）
【００６２】
実施例６１
1-(3’,4’-ジメトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 1-(3’,4’-ジメトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
1-(4-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.50 g)、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸 (762 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (2.79 ml)、 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (96.7 mg)を用いて、実施例29-(i)と同様の反応を行い表題化合物 (1.42 g)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.40-2.53 (1H, m), 3.51 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.11-7.16 (8H, m), 7.31-7.35 (10H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1470, 1445, 1250, 1217, 1173, 747, 731, 702 cm-1.
(ii) 1-(3’,4’-ジメトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(3’,4’-ジメトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (1.37 g)、ピリジン塩酸塩 (479 mg) を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物(660 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57-2.67 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.90-6.98 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.47-7.63 (5H, m).
IR (KBr): 1526, 1505, 1464, 1219, 1171, 1142, 1026, 829, 806 cm-1.
実施例６２
1-(3’-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 1-(3’-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
1-(4-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.50 g)、3-メトキシフェニルボロン酸 (635 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (2.79 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (96.7 mg)を用いて、実施例29-(i)と同様の反応を行い表題化合物 (1.01 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.39-2.49 (1H, m), 3.54 (1H, s), 3.86 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.4, 7.2Hz), 7.11-7.19 (8H, m), 7.30-7.38 (10H, m), 7.47-7.66 (5H, m).
IR (KBr): 1599, 1480, 1447, 1213, 1167, 909, 822, 747, 733, 702 cm-1.
【００６３】
(ii) 1-(3’-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(3’-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (960 mg)、ピリジン塩酸塩 (354 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (483 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59-2.69 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.86-6.96 (2H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.29-7.65 (6H, m).
IR (KBr): 1481, 1296, 1219, 1171, 1032, 1015, 826, 775, 696 cm-1.
実施例６３
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(4-ピリジル)フェニル]-1-プロパノールの製造
(i) 2-メチル-1-[3-(4-ピリジル)フェニル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.20 g)、4-ピリジルボロン酸 (754 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (2.23 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (155 mg)を用いて、実施例29-(i)と同様の反応を行い表題化合物 (1.13 g)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.50 (1H, m), 3.72 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.10-7.15 (7H, m), 7.27-7.47 (12H, m), 7.51-7.75 (3H, m), 8.62-8.65 (2H, m).
IR (KBr): 1597, 1445, 909, 791, 747, 735, 702, 660 cm-1.
(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(4-ピリジル)フェニル]-1-プロパノールの製造
2-メチル-1-[3-(4-ピリジル)フェニル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (1.08 g)、ピリジン塩酸塩 (419 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (477 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.59-2.72 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.36-7.62 (6H, m), 7.89 (1H, s), 8.57-8.60 (2H, m).
IR (KBr): 3073, 2969, 1599, 1476, 1005, 909, 831, 789, 733, 619 cm-1.
【００６４】
実施例６４
1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチル-1-[3-(3-ピリジル)フェニル]-1-プロパノールの製造
(i) 2-メチル-1-[3-(3-ピリジル)フェニル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノールの製造
1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノール (1.01 g)、ジエチル(3-ピリジル)ボラン(0.497 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.170 g)を用いて実施例4-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(0.657 g)を淡黄色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.30-2.55 (1H, m), 3.70 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.05-7.46 (19H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.82 (1H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 8.59 (1H, dd, J=2.0, 4.8 Hz), 8.80 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr): 1491, 1470, 1445, 912 cm-1.
(ii) 1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチル-1-[3-(3-ピリジル)フェニル]-1-プロパノールの製造
2-メチル-1-[3-(3-ピリジル)フェニル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノール(0.57 g)とピリジン塩酸塩(208 mg)用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(288 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.55-2.76 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.34-7.47 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.50-7.59 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.88-7.98 (1H, m), 8.50 (1H, dd, J=2.2, 5.0 Hz), 8.75 (1H, dd, J=0.8, 2.2 Hz).
IR (KBr): 2971, 1470, 1022, 970 cm-1.
実施例６５
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(2-ピリジル)フェニル]-1-プロパノールの製造
(i) 2-メチル-1-[3-(2-ピリジル)フェニル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.15 g)、トリ-n-ブチル(2-ピリジル)すず (1.01 g)のDMF (10 ml)溶液を脱気後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (73.1 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、80 °Cで5時間攪拌後、よう化銅(I) (20.1 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (48.7 mg)を加え、100 °Cで18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、5%エチレンジアミン水溶液、水(2回)、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1→2 : 1)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い表題化合物 (577 mg, 51 %)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.45-2.52 (1H, m), 3.68 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10-7.43 (18H, m), 7.58-7.86 (4H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.66-8.69 (1H, m).
IR (KBr): 1586, 1493, 1472, 1445, 909, 774, 747, 733, 702 cm-1.
【００６５】
(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(2-ピリジル)フェニル]-1-プロパノールの製造
2-メチル-1-[3-(2-ピリジル)フェニル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (527 mg)、ピリジン塩酸塩 (205 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (197 mg)を無色板状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.58-2.71 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67-7.79 (3H, m), 8.16 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 4.8 Hz).
IR (KBr): 3187, 1584, 1460, 1362, 1304, 1007, 799, 768 cm-1.
実施例６６
N-{3'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
(i) N-{3'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノール (1.02 g)、3-アセタミドベンゼンボロン酸 (0.531 g)および テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.170 g)を用いて実施例4-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(0.980 g)を淡黄色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.16 (3H, s), 2.35-2.58 (1H, m), 3.68 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.04-7.18 (6H, m), 7.20-7.42 (13H, m), 7.44-7.56 (3H, m), 7.62-7.74 (2H, m).
IR (KBr): 3289, 1669, 1557, 1493 cm-1.
(ii) N-{3'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造
N-{3'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミド(0.781 g)とピリジン塩酸塩(290 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(315 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.69 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.07 (3H, s), 2.57-2.78 (1H, m), 5.12 (1H, brs), 6.96 (1H, s), 7.21-7.43 (4H, m), 7.50-7.66 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.88 (1H, s).
IR (KBr): 3295, 1667, 1557, 789 cm-1.
【００６６】
実施例６７
5-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-メチルニコチンアミドの製造
(i) 5-ブロモ-N-メチルニコチンアミドの製造
5-ブロモニコチン酸 (5.01g)、メチルアミンTHF溶液(2.0 M ; 30 ml)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.79 g)および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (4.72 g)を用いて実施例55-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(2.30 g)を無色プリズム晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.04 (3H, d, J=4.8 Hz), 6.45 (1H, brs), 8.27 (1H, t, J=2.1 Hz), 8.78 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.86 (1H, d, J=2.1 Hz).
IR (KBr): 3297, 3025, 1645, 1416 cm-1.
(ii) 5-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-メチルニコチンアミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.0 g)、5-ブロモ-N-メチルニコチンアミド(1.01 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.177 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.26 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.36-2.60 (1H, m), 3.07 (3H, d, J=5.2 Hz), 3.59 (1H, s), 6.30 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.06-7.20 (6H, m), 7.26-7.38 (10H, m), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.29 (1H, t, J=2.2 Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.94 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr): 3227, 2969, 1651 cm-1.
(iii) 5-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-メチルニコチンアミドの製造
5-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-メチルニコチンアミド(1.44 g)とピリジン塩酸塩(466 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(360 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.80 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.40-2.80 (1H, m), 3.02 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.28 (1H, t, J=2.1 Hz), 8.78 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.84 (1H, d, J=2.1 Hz).
IR (KBr): 3200, 2971, 1651, 1557 cm-1.
【００６７】
実施例６８
N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタミドの製造
(i) N-(6-ブロモ-2-ピリジル)アセタミドの製造
2-アミノ-6-ブロモピリジン(2.97 g)と無水酢酸 (2.9 ml)を用いて実施例56-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(2.30 g)を無色鱗片状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.20 (3H, s), 7.21 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.56 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.05 (1H, brs), 8.15 (1H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr): 3231, 1661, 1574, 1439, 1391 cm-1.
(ii) N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.01 g)、N-(6-ブロモ-2-ピリジル)アセタミド(1.05 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.138 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(0.720 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.20 (3H, s), 2.34-2.58 (1H, m), 3.60 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.06-7.20 (6H, m), 7.28-7.42 (10H, m), 7.44 (1H, dd, J=0.8, 7.9 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.05-8.16 (2H, m).
IR (KBr): 2969, 1732, 1690, 1447 cm-1.
(iii) N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタミドの製造
N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタミド(1.48 g) と ピリジン塩酸塩(520 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(520 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.22 (3H, s), 2.52-2.74 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.44 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz).
IR (KBr): 3177, 2967, 1651, 1559, 1451 cm-1.
実施例６９
6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
(i) 6-ブロモ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
6-ブロモピコリン酸(3.00 g)、メチルアミンTHF溶液 (2.0 M; 18 ml)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.41 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.99 g)を用いて実施例55-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(2.60 g)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.04 (3H, d, J=5.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.0, 7.6 Hz), 7.72 (1H, t, J=7.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J=1.0, 7.6 Hz).
IR (neat): 3391, 1682, 1669, 1557, 1539 cm-1.
【００６８】
(ii) 6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (2.97 g)、6-ブロモ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミド(1.30 g) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.110 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.11 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.44-2.64 (1H, m), 3.04-3.10 (3H, m), 6.83 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.08-7.20 (6H, m), 7.30-7.40 (10H, m), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.82-7.98 (4H, m), 8.06-8.14 (1H, m), 8.33 (1H, brs).
IR (KBr): 3387, 2967, 1672, 1449 cm-1.
(iii) 6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミド(1.44 g)とピリジン塩酸塩(550 mg) を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(255 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48-2.70 (1H, m), 3.02 (3H, d, J=5.2 Hz), 6.98 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70-7.83 (2H, m), 7.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.16-8.30 (1H, m).
IR (KBr): 2969, 1667, 1537, 1449 cm-1.
実施例７０
N-(2-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-4-ピリジル)アセタミドの製造
(i) 1-[4-(4-アミノ-2-ピリジル)フェニル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノールの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (5.78 g)、4-アミノ-2-クロロピリジン (1.00 g)、臭化ナトリウム(810 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.190 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(2.30 g)を黄色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.5 Hz), 2.36-2.56 (1H, m), 3.61 (1H, s), 4.17 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=2.2, 5.6 Hz), 6.77 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-7.19 (6H, m), 7,27-7,39 (10H, m), 7.56 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz).
IR (KBr): 3335, 3210, 1599, 1445 cm-1.
【００６９】
(ii) N-(2-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-4-ピリジル)アセタミドの製造
1-[4-(4-アミノ-2-ピリジル)フェニル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノール(1.40 g)、 無水酢酸(0.46 ml)、トリエチルアミン(0.71 ml) およびp-ジメチルアミノピリジン(20 mg)の混合物をTHF (20 ml)中、60℃で16時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を重曹水と食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル(10 ml)-水(10ml)の混液に溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム(13 mg)を加えて室温で10時間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；へキサン:酢酸エチル=2:1 ）に付して精製し、酢酸エチルから再結晶すると表題化合物(630 mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.74 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.19 (3H, s), 2.42-2.62 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.06-7.20 (6H, m), 7.26-7.42 (10H, m), 7.50-7.62 (3H, m), 7.77-7.88 (3H, m), 8.46 (1H, d, J=5.6 Hz).
IR (KBr): 3264, 2973, 1707, 1588 cm-1.
(iii) N-(2-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-4-ピリジル)アセタミドの製造
N-(2-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-4-ピリジル)アセタミド(0.590 g)とピリジン塩酸塩(190 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(150 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.19 (3H, s), 2.50-2.78 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.50-7.66 (4H, m), 7.74-7.86 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.43 (1H, dd, J=2.6, 7.4 Hz).
IR (KBr): 3094, 1703, 1599, 1522 cm-1.
実施例７１
N-エチル-6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジンカルボキサミドの製造
(i) 6-ブロモ-N-エチル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
6-ブロモピコリン酸 (3.06 g)、エチルアミン塩酸塩 (2.49 g) 、トリエチルアミン(6 ml)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.61 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.66 g)を用いて実施例55-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(3.20 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.40-3.64 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.72 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.82 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J=7.9 Hz).
IR (KBr): 2975, 1669, 1557, 1532, 1427 cm-1.
【００７０】
(ii) N-エチル-6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-2-ピリジンカルボキサミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.10 g)、6-ブロモ-N-エチル-2-ピリジンカルボキサミド(1.20 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.170 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.89 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.40-2.60 (1H, m), 3.44-3.64 (2H, m), 3.54 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.08-7.19 (6H, m), 7.28-7.39 (10H, m), 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79-7.96 (4H, m), 8.13 (1H, dd, J=1.4, 7.4 Hz).
IR (KBr): 1671, 1524, 1449 cm-1.
(iii) N-エチル-6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジンカルボキサミドの製造
N-エチル-6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-2-ピリジンカルボキサミド(1.82 g)とピリジン塩酸塩(570 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(560 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.84 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J= 7.3 Hz), 2.56-2.78 (1H, m), 3.44-3.64 (2H, m), 7.01 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.55 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.69 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.77-7.88 (2H, m), 7.93 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.10 (1H, dd, J=1.4, 7.0 Hz), 8.18 (1H, brs).
IR (KBr): 3441, 3395, 2975, 1676, 1530, 1449 cm-1.
実施例７２
6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-イソプロピル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
(i) 6-ブロモ-N-イソプロピル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
6-ブロモピコリン酸(3.04 g)、イソプロピルアミン(5 ml)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.44 g) および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.70 g)を用いて実施例55-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(3.10 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.10-4.40 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.2, 7.8 Hz), 7.71 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J=1.2, 7.8 Hz).IR (KBr): 2973, 1674, 1557, 1520 cm-1.
【００７１】
(ii) 6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-イソプロピル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.10 g)、6-ブロモ-N-イソプロピル-2-ピリジンカルボキサミド(1.13 g) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.160 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(1.67 g)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.32 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.40-2.58 (1H, m), 3.56 (1H, s), 4,20-4.42 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.00-7.20 (6H, m), 7.21-7.46 (10H, m), 7.66 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.79-7.86 (1H, m), 7.92 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.04 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.14 (1H, dd, J=1.0, 6.2 Hz).
IR (KBr): 3382, 2969, 1667, 1524, 1447 cm-1.
(iii) 6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-イソプロピル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-イソプロピル-2-ピリジンカルボキサミド(1.60 g)とピリジン塩酸塩(770 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(350 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.80 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.25 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.44-2.70 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.15 (1H, brs).
IR (KBr): 2973, 1672, 1518,1447 cm-1.
実施例７３
2-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-メチルイソニコチンアミドの製造
(i) 2-ブロモ-N-メチルイソニコチンアミドの製造
2-ブロモイソニコチン酸 (2.69 g)、メチルアミンTHF溶液 (2.0 M; 15 ml)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.20 g)および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.59 g)用いて実施例55-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(361mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.04 (3H, d, J=4.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J=1.4, 5.1 Hz), 7.79-7.82 (1H, m), 8.49 (1H, d, J=5.1 Hz).
IR (KBr): 3291, 1644, 1557, 1537 cm-1.
【００７２】
(ii) 2-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-メチルイソニコチンアミドの製造
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (1.30 g)、2-ブロモ-N-メチルイソニコチンアミド(310 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.110 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(480 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.36-2.54 (1H, m), 3.06 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.61 (1H, s), 6.36 (1H, brs), 6,78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.06-7.18 (6H, m), 7.28-7.38 (10H, m), 7.45 (1H, dd, J= 1.4, 5.2 Hz), 7.61 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.93 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.05-8.20 (1H, m), 8.75 (1H, dd, J= 0.6, 5.2 Hz).
IR (KBr): 3304, 1651, 1549 cm-1.
(iii) 2-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-メチルイソニコチンアミドの製造
2-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-メチルイソニコチンアミド(0.450 g)とピリジン塩酸塩(230 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(110 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.52-2.76 (1H, m), 3.02 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.44-7.60 (4H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=5.2 Hz).
IR (KBr): 3175, 2973, 1651, 1549 cm-1.
実施例７４
N-[4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-2-イル]アセタミドの製造
(i) 4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-イル メチル エーテルの製造
2-ブロモアニソール (8.91 g)、4-フルオロフェニルボロン酸 (10.0 g)、２M炭酸ナトリウム水溶液 (47.6 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.20 g)を用いて、実施例4-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (8.14 g,)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.81 (3H, s), 6.96-7.13 (4H, m), 7.27-7.37 (2H, m), 7.45-7.33 (2H, m).
IR (KBr): 1514, 1487, 1260, 1236, 1223, 1159, 1028, 835, 754 cm-1.
【００７３】
(ii) 5-ブロモ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-オールの製造
4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-イル メチル エーテル (107 g)、臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド (34.0 g)、水-酢酸-ジエチルエーテル混液(1 : 4 : 5，500 ml)の混合物を室温で18時間攪拌した。反応液にハイポ水を加え、濃縮して生じた結晶を濾過し、5-ブロモ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-イルメチルエーテルの粗生成物 (15.2 g)を黄色固体として得た。本品 (14.1 g)のジクロロメタン (150 ml)溶液に-78 °Cで三臭化ほう素 (5.69 ml)のジクロロメタン (40 ml)溶液を滴下し、室温で18時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、有機層を分離後、重曹水で中和し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；ヘキサン→ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1)で精製し、表題化合物 (13.2 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.11 (1H, s), 6.83-6.86 (1H, m), 7.13-7.24 (2H, m), 7.32-7.46 (4H, m).
IR (KBr): 1514, 1487, 1480, 1260, 1229, 1159, 839, 812 cm-1.
(iii) 4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-2-オールの製造
5-ブロモ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-オール (13.2 g)、イミダゾール (5.04 g)のDMF (60 ml)溶液に0 °Cでt-ブチルジメチルシリルクロリド(7.82 g)を加え、室温で21時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、水で2回、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、3-ブロモ-6-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]-4’-フルオロ-1,1’-ビフェニルの粗生成物 (18.1 g)を黄色油状物として得た。本品 (18.1 g)、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M; 31.3 ml)、2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパン (12.0 g)を用いて、実施例4-(i)と同様の反応を行い、1-[4’-フルオロ-6-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ][1,1’-ビフェニル]-3-イル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの粗生成物 (18.2 g)を無色アモルファスとして得た。本品 (18.2 g)のTHF (100 ml)溶液に0 °Cでテトラブチルアンモニウムブロミドの THF溶液 (1.0 M; 27.7 ml)溶液を滴下し、室温で15時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて濃縮した。残留物に酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、表題化合物 (11.2 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.65 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.44-2.51 (1H, m), 4.92 (1H, s), 6.78-6.83 (2H, m), 7.04-7.08 (7H, m), 7.16-7.55 (15H, m), 9.37 (1H, s).
IR (KBr): 1501, 1271, 1223, 1184, 1157, 1001, 835, 756, 748, 702 cm-1.
【００７４】
(iv) 4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-2-イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-2-オール (1.10 g)のピリジン(7 ml)溶液に0 °Cでトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.423 ml)を滴下し、0 °Cで20分間、室温で４０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、5%クエン酸水溶液で３回、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1)で精製し、表題化合物 (1.06 g)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.35-2.42 (1H, m), 3.74 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.08-7.17 (7H, m), 7.24-7.40 (14H, m), 7.52-7.61 (2H, m).
IR (KBr): 1481, 1424, 1248, 1217, 1161, 1140, 885, 837, 747, 702 cm-1.
(v) 1-[6-[(ジフェニルメチレン)アミノ]-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-2-イル トリフルオロメタンスルホネート (1.06 g)、ベンゾフェノンイミン (0.305 ml)、炭酸セシウム (1.23 g)のトルエン (15 ml)溶液に、(RS)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (56.4 mg)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (27.7 mg)を加え、80-90 °Cで26時間攪拌した。さらに(RS)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (112 mg)、トリ(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) (55.4 mg)を加え、80-90 °Cで16.5時間、105 °Cで3.5時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；ヘキサン :酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1)で精製し、表題化合物 (115 mg)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.28-2.35 (1H, m), 3.60 (1H, s), 6.60-6.66 (3H, m), 6.82-7.44 (29H, m), 7.60-7.64 (2H, m).
IR (KBr): 1599, 1510, 1491, 1480, 1447, 1223, 1157, 909, 837, 747, 735, 700 cm-1.
【００７５】
(vi) N-[4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-2-イル]アセタミドの製造
1-[6-[(ジフェニルメチレン)アミノ]-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (110 mg)のTHF-メタノール (1 : 1) (6 ml)溶液に室温で無水酢酸ナトリウム (29.6 mg)、塩化ヒドロキシアンモニウム (18.7 mg)を加え、２２時間攪拌した。本応液を濃縮後、酢酸エチルに希釈し、0.5N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、1-[6-アミノ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの粗生成物 (118 mg)を黄色油状物として得た。本品 (116 mg)、ピリジン (29.6 &#109;l)のTHF (2 ml)溶液に0 °Cで無水酢酸 (28.3 &#109;l)を滴下し、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1→3 : 2)で精製し、表題化合物 (79.6 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.02 (3H, s), 2.30-2.41 (1H, m), 3.64 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.96 (1H, br s), 7.09-7.19 (8H, m), 7.29-7.39 (14H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1669, 1514, 1493, 1472, 1447, 1225, 1159, 747, 733, 702 cm-1.
(vii) N-[4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イミダゾール)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-2-イル]アセタミドの製造
N-[4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-2-イル]アセタミド (78.2 mg)、ピリジン塩酸塩 (26.7 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (25.0 mg)を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.02 (3H, s), 2.52-2.66 (1H, m), 6.95 (1H, br s) 7.10-7.19 (1H, m), 7.29-7.36 (3H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 3169, 2973, 1665, 1514, 1491, 1304, 1225, 839, 820 cm-1.
実施例７５
4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-2-イル アセテートの製造
(i) ベンジル 5-ブロモ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-イル エーテルの製造
5-ブロモ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-オール (7.00g)、炭酸カリウム (3.80 g)、ベンジルブロミド (3.27 ml)のDMF (10 ml)溶液を60 °Cで5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；ヘキサン→ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1)で精製し、表題化合物 (8.31 g)を茶色油状物として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ: 5.05 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.25-7.55 (9H, m).
IR (KBr): 1512, 1483, 1454, 1265, 1227, 1159, 1024, 837, 737 cm-1.
【００７６】
(ii) 1-[6-ベンジロキシ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造
ベンジル 5-ブロモ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-イル エーテル (3.86 g)、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M; 7.29 ml)、1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパン (597 mg)を用いて、実施例4-(i)と同様の反応を行い、表題化合物 (672 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.53-2.67 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.94-7.10 (4H, m), 7.30-7.33 (5H, m), 7.43-7.56 (5H, m).
IR (KBr): 1514, 1491, 1265, 1225, 1157, 1017, 837, 735 cm-1.
(iii) 4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-2-オールの製造
1-[6-ベンジロキシ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (647 mg)、10 %パラジウム炭素 (647 mg)のメタノール (15 ml)懸濁液を水素雰囲気下、室温で4時間攪拌後した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル→酢酸エチル : メタノール = 20 : 1)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い表題化合物 (396 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.95 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.52-2.65 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.47-7.54 (3H, m).
IR (KBr): 1514, 1493, 1229, 1213, 1007, 841, 814, 627, 606 cm-1.
(iv) 4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-2-イル アセテートの製造
4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-2-オール (390 mg)のピリジン (4 ml)溶液に室温で無水酢酸 (0.135 ml)を滴下し、4時間攪拌後、さらに無水酢酸 (22.5 &#109;l)を加え、15時間攪拌した。反応液をトルエンと共沸させて濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣 (414 mg)のピリジン (4 ml)溶液に室温で無水酢酸 (0.209 ml)を滴下し、15時間攪拌した。反応液をトルエンと共沸させて濃縮後、残渣のメタノール (15 ml)溶液に室温で0.1N p-トルエンスルホン酸水溶液 (7.5 ml)を加え、1時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール = 20 : 1)で精製し、表題化合物 (337 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (3H, s), 2.57-2.65 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.03-7.11 (3H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.50-7.59 (3H, m).
IR (KBr): 1748, 1516, 1487, 1372, 1223, 1196, 1161, 839 cm-1.
【００７７】
実施例７６
5-[4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの製造
(i) 5-[4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの製造
5-ブロモ-N-メチル-2-チオフェンカルボキサミド (1.01 g)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物 (3.00 g) 、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (4.59 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (265 mg)を用いて、実施例33-(ii) と同様の反応を行い、表題化合物 (1.44 g)を無色粉末晶として得た
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.43-2.47 (1H, m), 3.01 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.53 (1H, s), 5.93 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10-7.15 (7H, m), 7.24-7.53 (15H, m).
IR (KBr): 1626, 1553, 1493, 1449, 810, 747, 733, 702 cm-1.
(ii) 5-[4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの製造
5-[4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオフェンカルボキサミド (1.39 g)、ピリジン塩酸塩 (484 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (769 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.59-2.66 (1H, m), 2.97 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.54-7.56 (5H, m).
IR (KBr): 3079, 1626, 1557, 1528, 1451, 1410, 1314, 812 cm-1.
実施例７７
5-[4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオフェンスルホンアミドの製造
(i) 5-[4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオフェンスルホンアミドの製造
5-ブロモ-N-メチル-2-チオフェンスルホンアミド (1.18 g)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物 (3.00 g) 、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (4.59 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (265 mg)を用いて、実施例33-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (1.67 g)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.40-2.47 (1H, m), 2.78 (3H, d, J = 5.6 Hz), 3.54 (1H, s), 4.44 (1H, q J = 5.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.22-7.35 (11H, m), 7.48-7.58 (5H, m).
IR (KBr): 1445, 1335, 1159, 808, 747, 733, 702, 594 cm-1.
【００７８】
(ii) 5-[4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオフェンスルホンアミドの製造
5-[4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオフェンスルホンアミド (1.62 g)、ピリジン塩酸塩 (532 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (884 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.56-2.72 (4H, m), 6.97 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.30 (1H, s), 7.48-7.58 (5H, m).
IR (KBr): 1435, 1327, 1157, 1134, 1090, 1015, 806, 594 cm-1.
実施例７８
4-[4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]フェニル]]-1-イソインドリノンの製造
(i) メチル 3-ブロモ-2-メチルベンゾアートの製造
3-ブロモ-2-メチル安息香酸 (9.95 g)、濃硫酸 (0.2 ml)のメタノール (50 ml)溶液を室温で69時間撹拌後、96時間加熱還流した。反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、1規定水酸化ナトリウム水溶液で3回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物 (10.2 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.65 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.69-7.77 (2H, m).
IR (KBr): 1728, 1435, 1285, 1256, 1215, 1098, 754 cm-1.
(ii) メチル 3-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアートの製造
メチル 3-ブロモ-2-メチルベンゾエート (1.00g)、N-ブロモコハク酸イミド (855 mg)、2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル) (71.8 mg)の四塩化炭素 (50 ml)溶液を8時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出液；ヘキサン:酢酸エチル = 20:1)で精製し、表題化合物 (1.29 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.96 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.2, 6.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 1.2, 6.8 Hz).
IR (KBr): 1725, 1435, 1291, 1264, 1223, 1115, 760 cm-1.
(iii) 4-ブロモ-1-イソインドリノンの製造
メチル 3-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート (1.28 g)を11%アンモニアメタノール溶液-THF混液 (3:2，25 ml) に溶解し室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を飽和食塩水で洗浄後、酢酸エチル-ヘキサンより再結晶を行い表題化合物 (671 mg, 76 %)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.42 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.48 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr): 3167, 1728, 1684, 1667, 1470, 1462, 1107, 745 cm-1.
【００７９】
(iv) 4-[4-[1-ヒドロキシ-2-メチル1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロピル]フェニル]]-1-イソインドリノンの製造
4-ブロモ-1-イソインドリノン (620 mg)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物 (2.06 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (2.92 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (169 mg)を用いて、実施例33-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (1.07 g)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.60 (1H, s), 4.51 (2H, s), 6.38 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.11-7.16 (6H, m), 7.32-7.39 (12H, m), 7.55-7.62 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J = 2.2, 6.2 Hz).
IR (KBr): 1694, 1491, 1478, 1445, 812, 756, 702 cm-1.
(v) 4-[4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]フェニル]]-1-イソインドリノンの製造
4-[4-[1-ヒドロキシ-2-メチル1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロピル]フェニル]]-1-イソインドリノン(1.02 g)の90 %ぎ酸-THF(1:1，8 ml)溶液を1.5時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣をTHF-酢酸エチル混液(1 : 1)で希釈し、飽和重曹水-飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出液；ジクロロメタン→ジクロロメタン : メタノール = 20 : 1→7 : 1)で精製し、表題化合物 (503 mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.58-2.72 (1H, m), 4.46 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.57 (3H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 2.2, 6.2 Hz).
IR (KBr): 1682, 1480, 1456, 862, 812, 756, 741 cm-1.
実施例７９
(−)‐N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタミドの製造
実施例６８で得られたN-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタミドを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー（溶出液；へキサン：エタノール＝９：１）に付し、第一溶出の対掌体として(−)‐N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタミドを得た。
光学純度; ＞99.9 %ee (Chiralpak AD)
[α]D20 −11.8 °（C＝1.02  , メタノール）
【００８０】
0004616454.tif 000013
上記（１）、（２）及び（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入した。
0004616454.tif 000014
上記（１）、（２）及び（３）の全量と２０ｍｇの（４）及び２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２.５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とした。
試験例１
ラットステロイドＣ17,20リアーゼ阻害活性の測定
ザ・プロステート（The Prostate），Vol. 26, 140-150（1995）に準じて行った。
１３週齢雄性ＳＤラットより精巣を摘出し、精巣をホモゲナイズした後、遠心分離によりミクロゾームを調製した。最終濃度１０nＭの[１.２−3Ｈ]−１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ＮＡＤＰＨ溶液、および試験化合物を pＨ７.４の１００mＭリン酸緩衝液１０μl に溶かし、７μg／１０μl のミクロゾームタンパク質を加えて、３７℃で７分インキュベートした。酢酸エチル４０μl を加えて遠心し、上清中の基質および生成物（アンドロステンジオンおよびテストステロン）をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分離した。スポットの検出および定量をＢＡＳ ２０００バイオイメージアナライザーで行った。試験化合物を加えていない時（対照）の生成物の量を１００％として、対照に対し生成物の量を５０％抑制させるのに必要な化合物濃度（ＩＣ50値）を算出した。これらを〔表１〕に示す。
【００８１】
【表１】
0004616454.tif 000015
試験例２
ラット生体内でのテストステロン合成阻害活性の測定
９週齢の雄のＳＤ（Sprague Dawley）ラットに試験化合物（50mg/kｇ）を経口投与した。化合物投与から２時間後に採血を行い、得られた血清中のテストステロン濃度を放射免疫測定法で測定した。対照群のテストステロン濃度に対する試験薬物投与群のテストステロン濃度の割合（T/C, %）を算出し、テストステロン合成阻害活性を求めた。
【表２】
0004616454.tif 000016
【００８２】
【発明の効果】
本発明の化合物又はその塩はステロイドＣ17,20リアーゼ阻害活性を有し哺乳動物に対して、例えば性ステロイドおよびそれらの代謝物で影響を受ける悪性腫瘍の原発癌、およびこれらの転移、再発、それらの癌に伴う諸症状、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防に有用である。