(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004608480.tif 000087
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、ここで上記フェニルおよび上記ベンジルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、およびシアノからなる群より独立して選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣＯＮＲ６Ｒ７からなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ３は、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＲ５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）ＺまたはＩＩａ−ｃ；
【化２】
0004608480.tif 000088
｛式中、上記アルキルは−ＯＨまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈによって置換され、上記Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよび上記アルケニルは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
または−ＮＲ６ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルによって置換され；
上記アルコキシは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＨＮＨ２によって場合により置換され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（＝Ｙ）Ｚであり；
Ｒ５は、フェニルまたは式ＩＩＩａ−ＩＩＩｈ：
【化３】
0004608480.tif 000089
（式中、Ｘ１は、−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、および−ＣＨＲ６からなる群より選択され；
Ｘ２は、−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＣＨＲ６−からなる群より選択され；
Ｘ３は、水素、ヒドロキシル、およびチオールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１０ａは、水素、またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択された１または２個の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される）によるヘテロアリール環であり；
上記フェニルおよび上記ヘテロアリール環は、ハロ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｚによって場合により置換されている｝であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎＲ１１、または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり；
ここで上記アルキル、上記アルケニル、上記アルキニル、および上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または−ＳＯ２ＮＨＮＨ２によって場合により置換され；
Ｒ１１は、フェニル、またはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびチオフェンからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環および上記フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換され；あるいはＲ１１は、Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｗであり、ここでＷは、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｓ、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｚ、ＣＨＯＲ６、ＣＨＲ６、ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ、およびＣＨＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
ｎ、ｏ、ｐおよびｑは、以下で定義され、ｓは、０または１であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、（ｉ）独立して扱われると、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され、または（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７の両方が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素と共にひとまとめに扱われてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成してもよく；
ＸおよびＹは、独立してＯまたはＮＲ６であり；
Ｚは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり、ここでＲ１３は、Ｒ７、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニルであり；
ｎは、０〜３であり；
ｏおよびｐは、独立して０〜４、ｏ＋ｐ≦５であり；
ｑは、０〜２であり；
ｋ、ｒ１、およびｒ２は、独立して０〜４、そして５≧（ｒ１＋ｒ２）≧２である〕
の化合物、およびその酸添加塩、水和物および溶媒和物（ただしＲ４が（ＣＨ２）ｎＲ１１であり、ｎが１であり、そしてＲ１１が置換フェニルであるとき、Ｒ２は非置換フェニル以外であるという条件である）。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、および場合により置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２が場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＲ１１、または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり；
ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルが、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、または−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚによって場合により置換され；
Ｒ１１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、置換Ｃ１−６アルキル、ＩＩａ−ｃ、または−（ＣＨ２）ｎＲ５（ここでＲ５はＩＩＩａ−ＩＩＩｈである）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、および場合により置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２が、場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり；ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルが−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚによって場合により置換され；
Ｒ１１が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびチオフェンからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、置換Ｃ１−６アルキル、ＩＩａ−ｃ、または（ＣＨ２）ｎＲ５（ここでＲ５は、ＩＩＩａ−ＩＩＩｈである）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよび場合により置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２が、場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり；ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルが、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚによって場合により置換され；
Ｒ１１が、Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｗであり、ここでＷが、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｓ、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｚ、ＣＨＯＲ６、ＣＨＲ６、ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＺおよびＣＨＮＲ６Ｒ７からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、置換Ｃ１−６アルキル、ＩＩａ−ｃまたは（ＣＨ２）ｎＲ５（ここでＲ５は、ＩＩＩａ−ＩＩＩｈである）である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＨＩＶ感染を治療する、またはＨＩＶ感染を予防する、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療する医薬の調製のための、式Ｉ
【化４】
0004608480.tif 000090
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、ここで上記フェニルおよび上記ベンジルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、およびシアノからなる群より独立して選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣＯＮＲ６Ｒ７からなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ３は、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、またはＩＩａ−ｃ；
【化５】
0004608480.tif 000091
｛式中、上記アルキルは−ＯＨまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈによって置換され、上記Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよび上記アルケニルは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
または−ＮＲ６ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルによって置換され；
上記アルコキシは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＨＮＨ２によって場合により置換され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（＝Ｙ）Ｚであり；
Ｒ５は、フェニル、または式ＩＩＩａ−ＩＩＩｈ：
【化６】
0004608480.tif 000092
（式中、Ｘ１は、Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０ａ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、および−ＣＨＲ６からなる群より選択され；
Ｘ２は、Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０ａ、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＣＨＲ６−からなる群より選択され；
Ｘ３は、水素、ヒドロキシル、およびチオールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１０ａは、水素、またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択された１または２個の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される）によるヘテロアリール環であり；
上記フェニル及び上記ヘテロアリール環は、ハロ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｚにより場合により置換されている｝であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり；
ここで上記アルキル、上記アルケニル、上記アルキニル、および上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または−ＳＯ２ＮＨＮＨ２によって場合により置換され；
Ｒ１１は、フェニル、またはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびチオフェンからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環および上記フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換され；あるいはＲ１１は、Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｗであり、ここでＷは、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｓ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｚ、ＣＨＯＲ６、ＣＨＲ６、ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ、およびＣＨＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
ｎ、ｏ、ｐおよびｑは、以下で定義され、ｓは、０または１であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、（ｉ）独立して扱われると、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され、または（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７の両方が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素と共にひとまとめに扱われてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成してもよく；
ＸおよびＹは、独立して−Ｏ−または−ＮＲ６であり；
Ｚは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり、ここでＲ１３は、Ｒ７、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニルであり；
ｎは、０〜３であり；
ｏおよびｐは、独立して０〜４、ｏ＋ｐ≦５であり；
ｑは、０〜２であり；
ｋ、ｒ１、およびｒ２は、独立して０〜４、そして５≧（ｒ１＋ｒ２）≧２である〕の化合物、およびその酸添加塩、水和物、および溶媒和物（ただしＲ４が、（ＣＨ２）ｎＲ１１であり、ｎが１であり、そしてＲ１１が置換フェニルであるとき、Ｒ２は非置換フェニル以外であるという条件である）の使用。
【請求項１２】
ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、およびウィルス融合インヒビターからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を同時投与することを更に含む、請求項１１に記載のＨＩＶ感染を処置する医薬品の調製のための式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
逆転写酵素インヒビターがジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、およびスタブジン、レスクリプター、サスティバ、およびビラミューンからなる群より選択され、および／またはプロテアーゼインヒビターがサクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インディナビル、アンプレナビル、ロピナビル、およびアタザナビルからなる群より選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
レトロウィルス逆転写酵素用の医薬の調製のための、請求項１１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
宿主が少なくとも１つの変異を有する逆転写酵素を発現するＨＩＶの株に感染している場合にＨＩＶ感染を治療する、またはＨＩＶ感染を予防する、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療する医薬の調製のための、請求項１１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
ＨＩＶの上記株が、エファビレンツ、デラビルジン、またはネビラピンに対して低下した感受性を示す場合に、ＨＩＶ感染を治療する、またはＨＩＶ感染を予防する、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置する医薬の調製のための、請求項１１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
ヒト免疫不全ウィルスが介在する疾患を処置するための、またはＨＩＶを阻害するための単回または複数回の投与レジメンでの投与時に十分な、式Ｉ
【化７】
0004608480.tif 000093
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、ここで上記フェニルおよび上記ベンジルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、およびシアノからなる群より独立して選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣＯＮＲ６Ｒ７からなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ３は、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、またはＩＩａ−ｃ；
【化８】
0004608480.tif 000094
｛式中、上記アルキルは−ＯＨまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈによって置換され、上記Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよび上記アルケニルは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
または−ＮＲ６ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルによって置換され；
上記アルコキシは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＨＮＨ２によって場合により置換され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（＝Ｙ）Ｚであり；
Ｒ５は、フェニルまたは式ＩＩＩａ−ＩＩＩｈ：
【化９】
0004608480.tif 000095
（式中、Ｘ１は、Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０ａ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、および−ＣＨＲ６からなる群より選択され；
Ｘ２は、Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０ａ、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＣＨＲ６−からなる群より選択され；
Ｘ３は、水素、ヒドロキシル、およびチオールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１０ａは、水素、またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択された１または２個の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される）によるヘテロアリール環であり；
上記フェニルおよび上記ヘテロアリール環は、ハロ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｚにより場合により置換されている｝であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり；
ここで上記アルキル、上記アルケニル、上記アルキニル、および上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＨＮＨ２によって場合により置換され；
Ｒ１１は、フェニル、またはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびチオフェンからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環および上記フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換され；あるいはＲ１１は、Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｗであり、ここでＷは、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｓ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｚ、ＣＨＯＲ６、ＣＨＲ６、ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ、およびＣＨＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは、以下で定義され、ｓは、０または１であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、（ｉ）独立して扱われると、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルであり、または（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７の両方が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素と共にひとまとめに扱われてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成してもよく；
ＸおよびＹは、独立してＯまたはＮＲ６であり；
Ｚは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり、ここでＲ１３は、Ｒ７、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニルであり；
ｎは、０〜３であり；
ｏおよびｐは、独立して０〜４、ｏ＋ｐ≦５であり；
ｑは、０〜２であり；
ｋ、ｒ１、およびｒ２は、独立して０〜４、そして５≧（ｒ１＋ｒ２）≧２である〕
の化合物、およびその酸添加塩、水和物および溶媒和物（ただしＲ４が、（ＣＨ２）ｎＲ１１であり、ｎが１であり、そしてＲ１１が置換フェニルであるとき、Ｒ２は非置換フェニル以外であるという条件である）の治療的有効量を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体または希釈剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、ここで上記フェニルおよび上記ベンジルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、およびシアノからなる群より独立して選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され；
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣＯＮＲ６Ｒ７からなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ３が、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、またはＩＩａ−ｃ；
【化１０】
0004608480.tif 000096
｛式中、上記アルキルは−ＯＨで置換され、上記Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよび上記アルケニルは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
または−ＮＲ６ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルによって置換され；
上記アルコキシは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または−ＳＯ２ＮＨＮＨ２によって場合により置換され；
Ｒ１２は、水素または−Ｃ（＝Ｙ）Ｚであり；
Ｒ５は、フェニル、あるいは式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ；
【化１１】
0004608480.tif 000097
（式中、Ｘ１は、−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、および−ＣＨＲ６からなる群より選択され；
Ｘ２は、−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＣＨＲ６−からなる群より選択され；
Ｘ３は、水素、ヒドロキシルおよびチオールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１０ａは、水素、またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択された１または２個の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される）によるヘテロアリール環であり；
上記フェニルおよび上記ヘテロアリール環は、ハロ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｚにより場合により置換されている｝であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり；
ここで上記アルキル、上記アルケニル、上記アルキニル、および上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または−ＳＯ２ＮＨＮＨ２によって場合により置換され；
Ｒ１１は、フェニル、またはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾールからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環および上記フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換され；あるいはＲ１１は、Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｗであり、ここでＷは、−ＮＲ６−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｚ、ＣＨＯＲ６、ＣＨＲ６、ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ、およびＣＨＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
ｎ、ｏ、およびｐは、以下で定義され、ｓは、０または１であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、（ｉ）独立して扱われると、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルであり、または（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７の両方が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素と共にひとまとめに扱われてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成してもよく；
ＸおよびＹは、独立してＯまたはＮＲ６であり；
Ｚは、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり、ここでＲ１３は、Ｒ７、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニルであり；
ｎは、０〜３であり；
ｏおよびｐは、独立して０〜４、ｏ＋ｐ≦５であり；
ｑは、０〜２であり；
ｋ、ｒ１、およびｒ２は、独立して０〜４、そして５≧（ｒ１＋ｒ２）≧２である、
請求項１に記載の化合物、およびその酸添加塩、水和物、および溶媒和物（ただしＲ４が（ＣＨ２）ｎＲ１１であり、ｎが１であり、Ｒ１１が置換フェニルであるとき、Ｒ２は非置換フェニル以外であるという条件である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウィルス療法の分野に、特にヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）媒介疾患を処置するための非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターに関するものである。本発明は、新規なピラゾール化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、上記化合物を単剤療法または併用療法で利用するＨＣＶ媒介疾患の治療または予防のための方法を提供する。
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、日和見感染への付随する感受性を伴う免疫系、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊を特徴とする疾患である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原因子である。ＨＩＶ感染は、持続性全身性リンパ節腫、発熱、および体重減少などの症候を特徴とする症候群である、前駆物質ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）にも関連している。
【０００３】
他のレトロウィルスと同様に、ＨＩＶゲノムは、ウィルスプロテアーゼによって処理されてプロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼおよびウィルス核の成熟した構造タンパク質を与える、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌとして既知のタンパク質前駆物質をコード化する。この処理の中断は、通例は、感染性のウィルスの生成を予防する。ウィルスによってコード化された酵素に阻害されるＨＩＶの制御に対して、かなりの労力が注がれてきた。
【０００４】
現在利用可能な化学療法は、ウィルス酵素：ＨＩＶプロテアーゼおよびＨＩＶ逆転写酵素を２つの重要な標的としている（J.S.G. Montanerら Antiretroviral therapy: "The State of the Art", Biomed. & Pharmacother. 1999 53: 63-72; R.W. Shafer and D.A. Vuitton, Highly active antiretroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. & Pharmacother. 1999 53: 73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8: 1543-1572）。逆転写酵素インヒビター（ＲＴＩ）の２つの一般的なクラス：ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）が識別されている。
【０００５】
ＮＲＴＩは、通例、ウィルスＲＴとの相互作用前に、ホスホリル化する必要のある２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）類似物質である。相当する三リン酸塩は、ウィルスＲＴの競合的インヒビターまたは代替基質として機能する。核酸への取り込みの後、ヌクレオシド類似物質は、鎖伸長過程を終了させる。ＨＩＶ逆転写酵素は、ヌクレオシド類似物質を開裂させて、伸長を継続することによって、耐性株が封鎖を克服できるようにするＤＮＡ編集性能を有する。現在、臨床的に使用されているＮＲＴＩは、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、およびテノフォビル（ＰＭＰＡ）を含む。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは、１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素の非基質結合部位で可逆的に結合し、それによって活性部位の形状を変更するか、またはポリメラーゼ活性を遮断する、アロステリックインヒビターである（R.W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic. compounds and strategies for treatment of .HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442; E. De Clercq The role of nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38: 153-179; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(1): 19-26）。ＮＮＲＴＩでは３０を超える構造クラスが実験室で識別されているが、ＨＩＶ療法にはわずか３つの化合物：エファビレンツ、ネビラピンおよびデラビルジンが承認されている。最初は有望なクラスの化合物と考えられたが、インビトロおよびインビボ研究では、ＮＮＲＴＩが、クラス固有の毒性を持つだけでなく、単剤療法では薬剤耐性ＨＩＶ株の出現に対して低い障壁を得ることがすぐに明らかになった。薬剤耐性は、ＲＴの単一の点変異のみによって頻繁に発現する。
【０００７】
ＮＲＴＩ、ＰＩ、およびＮＮＲＴＩを用いた併用療法は多くの場合に、ウィルス負荷を劇的に低下させ、疾患の進行を遅延させるが、著しい治療上の問題が残っている。カクテルは、すべての患者で有効というわけではなく、潜在的に重篤な有害反応が発生し、迅速に複製されたＨＩＶウィルスが、野生種プロテアーゼおよび逆転写酵素の突然変異薬剤耐性変異体を巧妙に作成することが判明している。
【０００８】
ＨＩＶの野生型および一般に発生する耐性株に対する活性を有するより安全な薬剤が求められている。
【０００９】
国際公開公報第０２／１００８５２号（B.W. Dymockら）は、新規なピラゾール誘導体、新規なピラゾールを調製するための工程、ピラゾールを含有する医薬組成物およびウィルス複製に関与するヒト免疫不全症候群ウィルス逆転写酵素のインヒビターとしてのピラゾールの使用を開示している。国際公開公報第０２／３０９０７号（B.W. Dymockら）も、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するのに有用な新規なピラゾールを教示している。これらの特許は、その全体が参照として本明細書に組み入れられている。
【００１０】
米国特許第６，００５，１０９号（W.S. Faraci）、欧州特許第０６９１１２８号（G.M. Brightら）および欧州特許第０９５９０７４号（G.M. Brightら）は、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト活性を有するピラゾール誘導体を開示している。
【００１１】
欧州特許第１０７２５９７号（Banks, B.J.ら）は、エンドセリンアンタゴニスト活性を有するピラゾール誘導体を開示している。国際公開公報第９７／０４７７３（J.I. Luengoら）は、心臓血管または腎臓疾患を治療するためのエンドセリン受容体アンタゴニストとしてフェニルピラゾールを開示している。
【００１２】
国際公開公報第０２／０４４２４号（R.G. Corbauら）は、逆転写酵素インヒビターまたはモジュレーターの製造におけるピラゾール誘導体の使用、新規なピラゾール誘導体ならびにピラゾール誘導体および新規なピラゾール誘導体を含有する組成物の調製の工程を開示している。国際公開公報第０２／０８５８６０号（L.H. Jonesら）は、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の調製のための工程およびウィルス酵素逆転写酵素を阻害または調節するための化合物の使用を開示している。ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によって引き起こされた疾患の治療のためのピラゾールの使用も教示される。
【００１３】
国際公開公報第００／６６５６２号（V.B. Lohrayら）は、プロスタグランジン生合成を阻害するために、そして疼痛性の発熱および炎症を治療するために有用なｒ−ｈｕ  ＣＯＸ−２を阻害するフェニルスルフィニル−、フェニルスルホニル−およびフェニルチオ−置換ピラゾール化合物を開示している。国際公開公報第０１／１６１３８号（T. Kolasta and M. V. Patel）および国際公開公報第０１／６４６６９号（H. Chengら）も、ＣＯＸ−２を阻害するスルホニルフェニル置換ピラゾール化合物を開示している。
【００１４】
ヒドロキシピラゾール誘導体は、農薬殺虫作用を有することが開示されている。国際公開公報第９９／３３８１３号（P. Desbordesら）は、殺真菌性アリールオキシピラゾールを開示している。
【００１５】
本発明は、式Ｉ
【００１６】
【化１２】
0004608480.tif 000002
【００１７】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、ここで上記フェニルおよび上記ベンジルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、およびシアノからなる群より独立して選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣＯＮＲ６Ｒ７からなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ３は、置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）ＺまたはＩＩａ−ｃ；
【００１８】
【化１３】
0004608480.tif 000003
【００１９】
｛式中、上記アルキル、上記Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、および上記アルケニルは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
または−ＮＲ６ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルによって置換され；
上記アルコキシは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＨＮＨ２によって場合により置換され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（＝Ｙ）Ｚであり；
Ｒ５は、フェニルまたは式ＩＩＩａ−ＩＩＩｈ：
【００２０】
【化１４】
0004608480.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｘ１は、−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、および−ＣＨＲ６からなる群より選択され；
Ｘ２は、−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１０ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＣＨＲ６−からなる群より選択され；
Ｘ３は、水素、ヒドロキシル、およびチオールからなる群より選択され；
上記フェニルおよび上記ヘテロアリール環は、ハロ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｚによって場合により置換され、
Ｒ１０およびＲ１０ａは、水素、またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択された１または２個の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される）によるヘテロアリール環である｝であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎＲ１１または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり；
ここで上記アルキル、上記アルケニル、上記アルキニル、および上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または−ＳＯ２ＮＨＮＨ２によって場合により置換され；
Ｒ１１は、フェニル、またはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびチオフェンからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環および上記フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換され；あるいはＲ１１は、Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｗであり、ここでＷは、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｓ、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｚ、ＣＨＯＲ６、ＣＨＲ６、ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ、およびＣＨＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
ｎ、ｏ、ｐおよびｑは、以下で定義され、ｓは０または１であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、（ｉ）独立して扱われると、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され、または（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７の両方が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素と共にひとまとめに扱われてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成してもよく；
ＸおよびＹは、独立してＯまたはＮＲ６であり；
Ｚは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり、ここでＲ１３は、Ｒ７、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニルであり；
ｎは、０〜３であり；
ｏおよびｐは、独立して０〜４、ｏ＋ｐ≦５であり；
ｑは、０〜２であり；
ｋ、ｒ１、およびｒ２は、独立して０〜４、そして５≧（ｒ１＋ｒ２）≧２である〕の化合物、およびその酸添加塩、水和物、および溶媒和物（ただしＲ４が、（ＣＨ２）ｎＲ１１であり、ｎが１であり、そしてＲ１１が置換フェニルであるとき、Ｒ２は非置換フェニル以外であるという条件である）、式Ｉによる化合物の投与によりヒト免疫不全ウィルスが介在する疾患を処置する方法およびヒト免疫不全ウィルスが介在する疾患を処置するための、式Ｉによる化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉ
【００２３】
【化１５】
0004608480.tif 000005
【００２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先に定義したとおり；およびその水和物、溶媒和物、および酸添加塩である）
による化合物が提供される。
【００２５】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物が提供され、式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、および場合により置換されたフェニルからなる群より選択され；Ｒ２は、場合により置換されたフェニルであり；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり、ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚによって場合により置換され；Ｒ１１は、場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３および他の基は、先に定義したとおりである。
【００２６】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物が提供され、式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、および場合により置換されたフェニルからなる群より選択され；Ｒ２は、場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３は、置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、ここでＲ５は、ＩＩＩａ−ＩＩＩｈまたはＩＩａ−ｃであり；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＲ１１または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり、ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚによって場合により置換され；Ｒ１１は、場合により置換されたフェニルであり；そして他の基は、先に定義したとおりである。
【００２７】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物が提供され、式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、およびフェニルからなる群より選択され；Ｒ２は、場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｚ、または（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｚであり；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＲ１１、または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり、ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚによって場合により置換され；Ｒ１１は、場合により置換されたフェニルであり；そして他の基は、先に定義したとおりである。
【００２８】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物が提供され、式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよび場合により置換されたフェニルからなる群より選択され；Ｒ２は、場合により置換されたフェニルであり；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＲ１１または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり、ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚによって場合により置換され；Ｒ１１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびチオフェンからなる群より選択される、場合により置換されたヘテロアリール環であり；Ｒ３および他の基は、先に定義したとおりである。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物が提供され、式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよび場合により置換されたフェニルからなる群より選択され；Ｒ２は、場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３は、置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、ここでＲ５は、ＩＩＩａ−ＩＩＩｈ、またはＩＩａ−ｃであり；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＲ１１もしくは−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり、ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚによって場合により置換され；Ｒ１１は、場合により置換されたヘテロアリール環であり；そして他の基は、先に定義したとおりである。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物が提供され、式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよび場合により置換されたフェニルからなる群より選択され；Ｒ２は、場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｚまたは−（ＣＨ２）ｎＸＣ（＝Ｏ）Ｚであり；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり、ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚによって場合により置換され、Ｒ１１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびチオフェンからなる群より選択される、場合により置換されたヘテロアリール環であり；そして他の基は、先に定義したとおりである。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物が提供され、式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよび場合により置換されたフェニルからなる群より選択され；Ｒ２は、場合により置換されたフェニルであり；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＲ１１、または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり、ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚによって場合により置換され；Ｒ１１は、Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｗであり、ここでＷは、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｓ、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｚ、ＣＨＯＲ６、ＣＨＲ６、ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ、およびＣＨＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；そしてＲ３および他の基は、先に定義したとおりである。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物が提供され、式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、および場合により置換されたフェニルからなる群より選択され；Ｒ２は、場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３は、置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、ここでＲ５は、ＩＩＩａ−ＩＩＩｈ、またはＩＩａ−ｃであり；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＲ１１または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり、ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚによって場合により置換され；Ｒ１１は、Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｗであり、ここでＷは、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｓ、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｚ、ＣＨＯＲ６、ＣＨＲ６、ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ、およびＣＨＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；そして他の基は、先に定義したとおりである。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物が提供され、式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよび場合により置換されたフェニルからなる群より選択され；Ｒ２は、場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｚ、または（ＣＨ２）ｎＸＣ（＝Ｏ）Ｚであり；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＲ１１または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ１１であり、ここで上記アルキルおよび上記シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ、−Ｘ（Ｃ＝Ｙ）Ｚによって場合により置換され；Ｒ１１は、Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｗであり、ここでＷは、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｓ、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｚ、ＣＨＯＲ６、ＣＨＲ６、ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ、およびＣＨＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；そして他の基は、先に定義したとおりである。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先に定義したとおりである）の化合物；ならびにその水和物、溶媒和物、および酸添加塩の治療的有効量を、それを必要とする宿主に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療する、またはＨＩＶ感染を予防する、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療する方法が提供される。
【００３５】
本発明の別の実施態様において、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先に定義したとおりである）の化合物；ならびにその水和物、溶媒和物、および酸添加塩の治療的有効量、ならびにＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、およびウィルス融合インヒビターからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要とする宿主に同時投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療する、またはＨＩＶ感染を予防する、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療する方法が、提供される。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先に定義したとおりである）の化合物；ならびにその水和物、溶媒和物、および酸添加塩の治療的有効量、ならびにジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、およびスタブジン、レスクリプター、サスティバ、およびビラミューンからなる群より選択される逆転写酵素インヒビターおよび／またはサクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インディナビル、アンプレナビル、ロピナビラト（ｌｏｐｉｎａｖｉｒａｔ）、およびアタザナビルからなる群より選択されるプロテアーゼインヒビターをそれを必要とする宿主に同時投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療する、またはＨＩＶ感染を予防する、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療する方法が提供される。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先に定義したとおりである）の化合物；ならびにその水和物、溶媒和物、および酸添加塩の治療的有効量を、それを必要とする宿主に投与することを含む、レトロウィルス逆転写酵素を阻害する方法が提供される。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先に定義したとおりである）の化合物；ならびにその水和物、溶媒和物、および酸添加塩の治療的有効量を、それを必要とする宿主に投与することを含む、少なくとも１回の変異を有する逆転写酵素を発現するＨＩＶの株に宿主が感染している場合に、ＨＩＶ感染を治療する、またはＨＩＶ感染を予防する、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療する方法が提供される。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先に定義したとおりである）の化合物；ならびにその水和物、溶媒和物、および酸添加塩の治療的有効量を、それを必要とする宿主に投与することを含む、ＨＩＶの株にエファビレンツ、デラビルジンまたはネビラピンに対して感受性の低下が認められる場合に、ＨＩＶ感染を治療する、またはＨＩＶ感染を予防する、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療する方法が提供される。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、ヒト免疫不全ウィルスが介在する疾患を処置するための、またはＨＩＶを阻害するための単回または複数回の投与レジメンにおける投与時に十分な少なくとも１つの医薬的に許容される担体または希釈剤と混合した、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先に定義したとおりである）の化合物；ならびにその水和物、溶媒和物、および酸添加塩の治療的有効量を含む、医薬組成物が提供される。
【００４１】
本明細書で使用するように「ａ」または「ａｎ」という表現は、その構成要素の１つ以上を指す。例えば、化合物（a compound）は、１つ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を指す。このようなものとして、「ａ」（または「ａｎ」）、「one or more（１つ以上の）」、および「at least one（少なくとも１つの）」は、本明細書では互換的に使用できる。
【００４２】
「先に定義したように」という表現は、発明の概括で与えた最初の定義を指す。
【００４３】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用するように、１〜６個の炭素原子を含有する非分岐または分岐鎖、飽和、１価炭化水素残基を示す。アルキル基の例は、これらに限定されるわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルを含む低級アルキル基を含む。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用するように、別途示さない限り、１〜６個（１と６を含めて）の炭素原子を含む、炭素原子および水素原子のみからなる２価の非分岐または分岐飽和炭化水素ラジカルを意味する。アルキレンラジカルの例は、これらに限定されるわけではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルエチレン、３−メチルプロピレン、２−エチルエチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどを含む。
【００４５】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、１、２、３個またはそれ以上の水素原子がハロゲンによって置換された、先に定義したような非分岐または分岐鎖アルキル基を示す。例としては、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲンがフッ素である「ハロアルキル」を指す。
【００４６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。
【００４７】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用するように、２〜６個の炭素原子を有し、１または２個のオレフィン二重結合を有する非置換炭化水素鎖ラジカルを指す。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、または２−ブテニル（クロチル）である。
【００４８】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用するように、２〜６個の炭素原子を有し、１個の、または可能な場合には２個の三重結合を有する非置換炭化水素鎖ラジカルを示す。例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、または３−ブチニルである。
【００４９】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用するように、「アルキル部」が上で定義されているように、その異性体を含む、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシである、非置換非分岐または分岐鎖アルキルオキシ基を示す。
【００５０】
「ハロアルコキシ基」という用語は、本明細書で使用するように、ハロアルキルが、先に定義したとおりである−Ｏ−ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例は、これらに限定されるわけではないが、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−イソ−プロポキシを含む。
【００５１】
「チオアルキル」または「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用するように、Ｒが先に定義したような、その異性体を含むメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、およびｎ−ブチルチオなどのアルキル基である基−ＳＲを指す。
【００５２】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、アルコキシアルキル部分の結合点がアルキレンラジカル上になるという了解の下で、Ｒ’が本明細書で定義したようなアルコキシラジカルであり、Ｒ”が本明細書で定義したようなアルキレンラジカルであるラジカルＲ’Ｒ”−を指す。例は、その異性体を含むメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチルである。
【００５３】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、Ｒ’がヒドロキシラジカルであり、Ｒ”が先に定義したようなアルキレンであり、ヒドロキシアルキルラジカルの結合点がアルキレンラジカル上にある、ラジカルＲ’Ｒ”を指す。
【００５４】
「アシル」という用語は、本明細書で使用するように、Ｒが、水素、１〜６個の炭素原子を含有する非分岐または分岐アルキル、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル、アリール、アルコキシ、またはＮＲ’Ｒ”基である、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（「アルキルカルボニル」）の基を指す。アシルという用語は、Ｒがアルキル基であり、Ｒ６およびＲ７が、上で定義されている、式Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６（「アルコキシカルボニル」）またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（「カルバモイル」）の基を含む。
【００５５】
「アシル化剤」という用語は、本明細書で使用するように、先に定義したようなアシル部分をアシル化剤と反応できる別の官能基に移動させることができる試薬を指す。通例、アルキルカルボニルは、無水物またはアシルハライドとの反応によって導入される。「無水物」という用語は、本明細書で使用するように、前の段落で定義されたとおりである、一般構造ＲＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒの化合物を指す。「アシルハライド」という用語は、本明細書で使用するように、Ｘがブロモまたはクロロである、基ＲＣ（Ｏ）Ｘを指す。通例、アルコキシカルボニルは、アルコキシカルボニルクロライドとの反応によって導入される。「アルコキシカルボニルクロライド」という用語は、本明細書で使用するように、一般構造ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌである化合物を指す。通例、カルバモイル基は、イソシアナートとの反応によって導入される。「イソシアナート」という用語は、本明細書で使用するように、一般構造ＲＮ＝Ｃ＝Ｏの化合物を指す。
【００５６】
ＸおよびＹが、独立してＯまたはＮＲ６であり、ＺがＣ１−６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、またはアルコキシアルキルである「−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ」として示される官能基は、好ましくは、Ｒ６およびＲ７が、本明細書で定義したとおりであり、Ｒがアルキル基である、「グアニジン」（−ＮＲ６（＝ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ７）、「イミデート」（−ＯＣ（＝ＮＲ６）アルキル）、「アミジン」（−ＮＲ６Ｃ（＝ＮＲ６）アルキル）、「カーボネート」（−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ）、「カルバメート」（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、「尿素」（−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７）、「アミド」（−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）アルキル）または「エステル」（−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル）を指す。
【００５７】
官能基「Ｃ（＝Ｙ）Ｚ」は、本明細書で使用するように、エステル、アミド、イミデート、およびアミジンを指す。
【００５８】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、本明細書で定義するようにＲ’がアルキレンラジカルであり、Ｒ”がヘテロシクリルラジカルである、ラジカル−Ｒ’Ｒ”を意味する。ヘテロシクリルアルキルラジカルの例は、これらに限定されるわけではないが、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−ピペリジニルエチル、３−ピペリジニルメチル、モルホリン−１−イルプロピルなどを含む。
【００５９】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用するように、本明細書で定義するようにＲ’が水素であり、Ｒ”がアルキルラジカルである−ＮＲ’Ｒ”を意味する。「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用するように、本明細書で定義するようにＲ’およびＲ”がアルキルラジカルである、−ＮＲ’Ｒ”を意味する。アルキルアミノラジカルの例は、これらに限定されるわけではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、ジシクロプロピルメチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノなどを含む。
【００６０】
「アリール」という用語は、本明細書で使用するように、炭素原子および水素原子を含む、場合により置換された単環または多環芳香族基を示す。適切なアリール基の例は、これらに限定されるわけではないが、フェニルおよびナフチル（例えば１−ナフチルまたは２−ナフチル）を含む。アリールの適切な置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ニトロ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される。Ｒ２の場合により置換されたフェニルは、例えば、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，３−ジシアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、２，５−ジシアノフェニル、２，６−ジシアノフェニル、３，４−ジシアノフェニル、３，５−ジシアノフェニル、３，６−ジシアノフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，６−ジブロモフェニルまたは３−クロロ−５−シアノフェニルでもよい。
【００６１】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書で使用するように、１環当たり４〜８個の原子を含有し、１つ以上のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２環原子の単環式または２環式ラジカルを意味し、上記ヘテロアリールラジカルの結合点が上記芳香環上にあるという了解の下にある。当業者に周知であるように、ヘテロアリール環は、それに対応するすべて炭素の環よりも、低い芳香特性を有する。それゆえ本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香特性のみ有する必要がある。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子および１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、これらに限定されるわけではないが、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ならびにジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニルおよびカルバモイル、アルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイルから選択される１個以上の、好ましくは１または２個の置換基によって場合により置換可能である、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジノン、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリン、およびオキサジアキソリンを含む。
【００６２】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、本明細書で定義するようにＲ’がアルキレンラジカルであり、Ｒ”がヘテロシクリルラジカルであるラジカル−Ｒ’Ｒ”を意味する。ヘテロシクリルアルキルラジカルの例は、これらに限定されるわけではないが、２−ピペリジニルメチル、３−ピペリジニルメチル、モルホリン−１−イルプロピルなどを含む。
【００６３】
「複素環」または「複素環の」という用語は、本明細書で使用するように、炭素原子および水素原子ならびに１つ以上のＮ、Ｓ、またはＯヘテロ原子を含む、非芳香族単環式または多環式を意味する。複素環基は、その存在によって環が芳香性にされない限り、環内に１つ以上の炭素間二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合を有することができる。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノを含む。複素環基は、非置換でも、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ならびにジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニルおよびカルバモイル、アルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイルから選択される１〜３個の適切な置換基によって置換することが可能である。
【００６４】
「アミノ」、「アルキルアミノ」、および「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用するように、−ＮＨ２、−ＮＨＲおよび−ＮＲ２をそれぞれ指し、Ｒは先に定義したようなアルキルである。ジアルキル部分において窒素に結合された２個のアルキル基は、同じでも異なっていてもよい。「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、ｎが１〜６であり、Ｒが先に定義したようなアルキルである、ＮＨ２（ＣＨ２）ｎ−、ＲＨＮ（ＣＨ２）ｎ−、およびＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−をそれぞれ指す。
【００６５】
「アシル」または「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用するように、Ｒが、水素、１〜６個の炭素原子を含有する非分岐もしくは分岐アリルまたはフェニル基である、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒのラジカルを示す。
【００６６】
「アシルアミノ」という用語は、本明細書で使用するように、Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を含有する非分岐または分岐アルキル、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルまたはアリールである式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒのラジカルを示す。
【００６７】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用するように、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。相応じて、用語「ハロ」の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００６８】
「アルキルチオ」または「チオアルキル」という用語は、アルキルが、その異性体を含むメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオなどの、先に定義したとおりである、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【００６９】
「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で使用するように、Ｒ’が本明細書で定義したようなアルキルであるラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒ’を意味する。アルキルアミノスルホニルの例は、これらに限定されるわけではないが、メチルスルフィニルおよびイソプロピルスルフィニルを含む。
【００７０】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用するように、Ｒ’が本明細書で定義したようなアルキルであるラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’を意味する。アルキルアミノスルホニルの例は、これらに限定されるわけではないが、メチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルを含む。
【００７１】
「スルホニル化剤」という用語は、本明細書で使用するように、先に定義したようなアルキルスルホニル部分を、スルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ｒなどのスルホン化試薬と反応することができる別の官能基に移動することができる試薬を指す。
【００７２】
接頭辞「カルバモイル」は、本明細書で使用するように、ラジカル−ＣＯＮＨ２を意味する。接頭辞「Ｎ−アルキルカルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、本明細書で使用するように、本明細書に定義するようにＲ’およびＲ”基が独立して、本明細書で定義したようなアルキルである、ラジカルＣＯＮＨＲ’またはＣＯＮＲ’Ｒ”をそれぞれ意味する。
【００７３】
「同族体」という用語は、本明細書で使用するように、一組の関連する化合物であって、その構造が分子の一部にて、その組の別のメンバーと（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）ｎのみが異なっている一組の関連する化合物を指す。
【００７４】
式Ｉの化合物は、互変異性である。互変異性化合物は、２つ以上の交互変換可能な種として存在できる。プロトトロピック互変異性体は、２個の原子間の共有結合水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みは通例、その化学的および物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えばアセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンにおいて、ケト形が優勢であるが、フェノールにおいては、エノール形が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体は、ケト／エノール
【００７５】
【化１６】
0004608480.tif 000006
【００７６】
、
アミド／イミド酸
【００７７】
【化１７】
0004608480.tif 000007
【００７８】
およびアミジン
【００７９】
【化１８】
0004608480.tif 000008
【００８０】
互変異性体を含む。後の２つはヘテロアリールおよび複素環において特に一般的であり、本発明は、化合物のすべての互変異性形を含む。
【００８１】
塩基性である式Ｉの化合物は、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸および臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸と共に、および有機酸（例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸など）と共に、医薬的に許容される酸添加塩を形成することができる。
【００８２】
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用するように、非共有分子間力によって結合された溶媒の化学量論的または非化学量論的量を更に含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性であり、および／または微量でのヒトへの投与が許容される。
【００８３】
「水和物」という用語は、本明細書で使用するように、非共有分子間力によって結合された水の化学量論的または非化学量論的量を更に含む本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００８４】
「野生型」という用語は、本明細書で使用するように、逆転写酵素インヒビターに曝露されていない正常な個体群に自然に発生する優勢な遺伝子型を有するＨＩＶウィルスを指す。「野生型逆転写酵素」という用語は、本明細書で使用するように、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースに寄託されたアクセション番号Ｐ０３３６６の逆転写酵素を指す。
【００８５】
「低下した感受性」という用語は、本明細書で使用するように、同じ実験系において野生型ウィルスによって示された感受性と比較した、特定のウィルス分離体の感受性の約１０倍以上の変化を指す。
【００８６】
化合物
本発明の範囲内の代表的な化合物の例を以下の表に示す。これらの例および調製は、当業者が本発明を更に明確に理解し、実施することができるように示している。それらは本発明を制限するものとしてではなく、単にその例示および代表として解釈すべきである。
【００８７】
一般に本出願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的な命名法を生成するためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータ化システムである、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。
【００８８】
【表１】
0004608480.tif 000009
0004608480.tif 000010
0004608480.tif 000011
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【００８９】
化合物の調製
本発明の化合物の合成前駆物質として使用される２Ｈ−ピラゾール−３−オールは、Ｎ置換ヒドラジンまたはヒドラジンおよび場合により置換されたβ−ケトエステルの環化によって調製される（スキーム１）（R.H. Wiley and P. Wiley, Pyrazolines, Pyrazolidines and Derivatives in The Chemistry of Heterocyclic Cornpounds, vol.20, A. Weissberger (ed.), J. Wiley and Sons, New York,1964, pp.18-31 and 95-97; K. Kirschke, 1H-Pyrozoles, in Houben-Weyl Methodender Organischen Chemie E8B HetareneIII Teil 2,George Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 pp.433-448）。
【００９０】
【化１９】
0004608480.tif 000020
【００９１】
Ｃ−３置換カルボエトキシピラゾールは、２ａおよび３をそれぞれ生成するために、還流ベンゼン中でナトリウム１，２−ｂｉｓ−エトキシカルボニル−エテンオキシドおよび置換ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を反応させることによって調製した（スキーム２）。ピラゾール３のＮ−１のアルキル化は、ヒドロキシル置換基を保護することにより実施され、それはシリルエーテル、例えば５として好都合に実施可能であり（他の保護基は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York, New York, 3rd edition, 1999に記載されている）、６を生成するためのアルキル化および脱保護がそれに続く。窒素のアルキル化は通例、５を塩基およびアルキル化剤によって連続して処理することによって実施される。変換のための代表的な塩基は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中の、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドである。あるいは、環化は、３を生成するために連続して開裂させることができる、不安定な保護基（例えば、ｐ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）によって置換されたヒドラジンを用いて実施できる。
【００９２】
【化２０】
0004608480.tif 000021
【００９３】
Ｖｉｌｓｍｅｙｅｒ条件下での４位置へのホルミル基の導入は、クロライドによるヒドロキシ基が付随する置換と共に行われ、官能基化されたピラゾール中間体４を得る（G. Jones and S.P. Stanforth, Organic Reactions, Wiley & Sons, New York, 1997, vol. 49, chapter 1）。Ｃ−５ヒドロキシ置換基は、Ｃ−４ホルミル置換基の非存在下でも、ＰＯＣｌ３による処理により塩素で直ちに置換される（K. Kirschke, 1H-Pyrazoles, in Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie E8B Hetarene III Teil 2,George Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 pp.638-641）。
【００９４】
ＤＭＦ中の場合により置換されたナトリウムフェノキシドまたはナトリウムピリジンオキシドによるクロライドの置換は、５−アリールオキシピラゾール７を得る。反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または他の極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＡ）、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で実施される。反応は、好都合には、窒素またはアルゴン雰囲気などの不活性雰囲気下で、０℃〜反応混合物の沸点の温度にて、好ましくは約１０℃〜約１８０℃の反応温度にて実施される。
【００９５】
４−アルキルピラゾールは、第２級カルビノール８を生成するためにアルデヒドにアルキルグリニャール試薬を反応させることと、９を得るために第２級カルビノールをトリエチルシランで連続して還元することによって調製した（スキーム３）。当業者は、スキームがメチルグリニャール試薬によって説明されているが、他のアルキルおよびアルケニルグリニャール試薬も、これらに限定されるわけではないが、リチウム、亜鉛、カドミウム、ジルコニウム、ナトリウム、カリウムを含む有機合成で一般に使用される他の有機金属誘導体と同様に十分であることを認識する。反応は、−７８℃〜０℃の範囲の温度にて、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサンを含む不活性溶媒中で実施される。
【００９６】
アルデヒド７のカルビノール１２への還元は、ヒドリド還元剤によって実施される。代表的な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む。あるいは、触媒水素添加または当技術分野において既知の他の還元剤を利用できる。ＮａＢ４還元は、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール性溶媒あるいはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはジメトキシエタンなどのエーテル、あるいは上述の溶媒の混合物の中で好都合に実施される。更に反応性のヒドリド移動試薬には、非プロトン性溶媒が必要である。反応は、約−１０℃〜約６０℃の反応温度にて、好ましくは室温にて実施される。還元反応も、有機化学に関するテキストブック、例えばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sonsに記載されているように実施できる。次にカルビノールは、更に誘導体化できる１３（Ｒ１３＝アシル、アルキル、アラルキル、アリール、カルバモイル）。      
【００９７】
【化２１】
0004608480.tif 000022
【００９８】
あるいは、Ｃ−４アルデヒドは、Ｗｉｔｔｉｇ試薬またはＥｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ試薬を用いて、アルケン１４（スキーム３）または置換アルケンに変換できる（J.W. Schulenberger and S. Archer, Organic Reactions, Wiley & Sons, New York 1965 vol. 14, chapter 1, pp.1-51; J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, 1992, pp.956-963を参照）。オレフィン化反応は、文献に記載されているのと同様な手順によって、例えばｎ−ブチルリチウムまたは好ましくは水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で、有機溶媒、例えば無水エーテル、例えばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、好ましくは無水テトラヒドロフランの中で、窒素またはアルゴン雰囲気などの不活性雰囲気下で、０℃〜８０℃の反応温度にて、好ましくは約５℃〜約５０℃の反応温度にて実施される。オレフィン化は、Ｃ−４置換基の効果的なホモロゲーション方法を与える。
【００９９】
場合により、得られたアルケンは活性炭またはアルミナなどの、または有機化学に関するテキストブック（例えばJ. March (1992), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,4th ed. John Wiley & Sons, New York, 1992, pp.771-780）に一般に記載されているような支持材に担持された標準白金、パラジウムおよびルテニウム触媒を用いて、１〜４０気圧の圧力下での触媒水素添加によって、または所望ならば金属還元を溶解させることによって（Yuonら、Tetrahedron Lett 1986 27: 2409; Hudlickyら  Tetrahedron Lett. 1987 28: 5287)、１５に還元できる。水素添加反応に適切な溶媒は、アルコール（例えばメタノール、エタノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン）、エステル（例えば酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）または炭化水素（例えばヘキサン、シクロヘキサンおよびトルエン）などの有機溶媒である。金属還元の溶解は、メタノール中でマグネシウムを使用して実施する。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウムトリエチルを用いた１５ａの還元は、ジオール１５ｂを得る。
【０１００】
Ｃ−４での置換基の導入は、ヒドロキシピラゾール（スキーム４）のアシル化によって実施できる。Ｒ１５がアルキル、アリール、またはアラルキルであるアシル誘導体１６（ステップａ）は、相当する酸塩化物に５−ヒドロキシ−ピラゾール２を反応させることによって生成される。反応は、好都合には、アシル化反応から既知の条件下で、例えば不活性溶媒、例えばエーテル、例えば無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサンまたは上述の溶媒の混合物中で、室温から反応混合物の沸点までの温度において、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４またはＺｎＣｌ２などの触媒の存在下で実施される。
【０１０１】
５−ヒドロキシピラゾール１６は、（ＣＯＣｌ）２、ＨＣｌ、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３、ＳＯＣｌ２またはＰＯＣｌ３などの塩素化剤によって、５−クロロピラゾール誘導体１７に容易に変換される。反応は、好都合には、窒素またはアルゴン雰囲気などの不活性雰囲気下で、反応温度から反応混合物の沸点までの温度において実施される。好ましくは反応は、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）の存在下で、約５０℃〜約１８０℃の反応温度にて実施される。場合により反応は、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）、炭化水素（例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）または上述の溶媒の混合物などの有機溶媒中で実施できる。
【０１０２】
【化２２】
0004608480.tif 000023
【０１０３】
カルボニル１８のアルカン１９への還元（スキーム４、ステップｄ）は、プロトン酸またはルイス酸の存在下でアルキルシランによって実施される。反応は、好都合には、トリメチルシラン、トリエチルシラン、またはトリプロピルシランを用いて実施される。０℃〜８０℃の反応温度、好ましくは約５℃〜約５０℃の反応温度にて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）は好ましいプロトン酸であり、ＳｎＣｌ４は好ましいルイス酸である（D.L. Cominsら、Tetrahedron Lett., 1986, 27: 1869）。場合により、オキソ誘導体１８は、当技術分野において既知の他の手順、例えばＣｌｅｍｍｅｎｓｅｎ還元、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｃｈｎｅｒ還元、およびチオアセタールの水素添加分解または還元を使用して、相当するメチレン１９に直接還元される。
【０１０４】
【化２３】
0004608480.tif 000024
【０１０５】
Ｃ−３エステルまたはピラゾール  ８および２５（スキーム５）は、標準方法によって次にアミドに変換されるエステルのアミノ基転移によって、または鹸化によって、相当するアミド４５に変換される（J. March Advanced Organic Chemistry, 4th Ed J Wiley & Sons: New York, 1991; pp419-424）。ピラゾールはニトリル２３を用いて、塩酸の存在下でニトリルをアルコールで処理することによって、相当するイミデート４６に変換される。R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, New York, vol. III, 1986, pp.314-330）。アミジン４７は、イミデートをアンモニアまたは置換アミンで処理することによって、あるいは代わりにアミド４５の、オキシ塩化リンおよびアンモニアまたは置換アミンでの連続処理によって調製される。
【０１０６】
９のＣ−３カルビノール（スキーム６）は、９の酸塩化物または無水物、アルキルクロロホルメート、およびイソシアナートそれぞれとの縮合によって、エステル（２０；Ｒ１３＝Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６）、カーボネート（２０；Ｒ１３＝Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６）およびカルバメート（２０；Ｒ１３＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６）に変換することができる（J. March Advanced Organic Chemistry 4th Ed J Wiley & Sons: New York, 1991; pp392-396および891-892; S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press,New York, vol.1, 1983, pp.299-304; vol.II, 1986,260-271）。エーテル（２０；Ｒ１３＝アルキルまたはアラルキル）は、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成または光延反応によって調製できる（March supra pp.386-87; S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, New York, vol.1, 1983, pp.129-133）。Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成は、好ましくは、有機溶媒、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を使用した、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒、あるいはトリエチルアミンなどの有機アミン、あるいはＮ−メチルモルホリンなどのＮ−アルキルモルホリンの中で、約−１０℃〜約６０℃の反応温度において、好ましくは室温において実施できる。あるいは、カルビノールは、ハロゲン化アルキルに変換され、アルカリ金属フェノキシドと反応させることができる。
【０１０７】
アミン２１は、アルコール９から光延縮合によって調製された（March supra pp.414-415）。アシル化剤を用いた２１の処理は、アミド（２２；Ｒ１３＝ＣＯＲ６）、カルバメート（２２；Ｒ１３＝ＣＯ２Ｒ６）および尿素（２２；Ｒ１３＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６）。グアニジン（２２；Ｒ１３＝Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７）は、ジメチルサルフェートおよびアミンを用いた連続処理によって、チオ尿素（２２；Ｒ１３＝Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ６）から調製される（Y.YamamotoらSynthesis and Chemistry of Guanidines in The Chemistry of Amidines and Imidates, S. Patai and Z. Rappoport (Eds.), Wiley & Sons, Chichester 1991, Chapter 10, pps.489-492）。スルホニル化剤を用いたアミンの縮合は、相当するスルホンアミドを生成する（２２；Ｒ１３＝ＳＯ２Ｒ６）。
【０１０８】
【化２４】
0004608480.tif 000025
【０１０９】
同族アミンおよびカルビノール誘導体は、第１級アルコールのハロゲン化アルキルへの変換およびハロゲン化物のシアン化ナトリウムによる置換を含む、２ステップ工程によって調製される。得られたニトリル２３は、水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ホウ素ナトリウムを用いた連続処理によってアミン２４（Ｒ１３＝Ｈ）に還元できる。得られたアミン２４（Ｒ１３＝Ｈ）は、アシル化剤、アルキル化剤、およびスルホニル化剤を用いて処理できる。２３の加水分解およびエステル化は、相当するエステル２５（Ｒ１４＝Ｍｅ）を得て、エステルはアルコール（２６；Ｒ１３＝Ｈ）に還元され、アルキル化剤およびアシル化剤によって上述のように更に誘導体化された。
【０１１０】
【化２５】
0004608480.tif 000026
【０１１１】
ヘテロシクリルアルキル置換基のピラゾールのＣ−３位置への導入は、ニトリル２３またはエステル２５の修飾によって実施された。ピリダジノン２８は、適切に置換されたエステルまたはニトリルと３，６−ジクロロピリダジンの塩基触媒縮合によって調製された（スキーム７）。縮合は、水素化ナトリウムおよびＤＭＦを用いて効率的に実施される。塩酸および酢酸水溶液による酸性条件下での２７ａまたは２７ｂの加水分解は、加水分解、脱炭酸およびクロロピリダジンの同時加水分解を生じ、ピリダジノン２８を生成した。
【０１１２】
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール３０ａは、所望のオキサジアゾールを直接生成するために、アシルヒドラジド２９のホスゲン（またはカルボニルジイミダゾール、アルキルクロロホルメートなどの同等物）による環化によって調製された（A. Hetzheim, 1,3,4 Oxadiazoles in Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, Hetarene III/Teil 3, Band E8c; Verlag, Stuttgart; 1994, pp531-536）（スキーム７）。２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール３０ｂは、酸性条件下で相当する２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール３０ｂに加水分解された２−メトキシ−３，４−チアジアゾール誘導体３２を生成するＯ−アルキルイミデート３１とメトキシチオカルボニルヒドラジドとの縮合によって調製された（H. KristinssonらHelv. Chim. Acta 1982 65: 2606）。あるいは、Ｎ−アシル−Ｎ’−アルコキシカルボニルヒドラジドのＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬による環化は、チアジアゾールを直接生成することができる（B.P. RasmussenらBull. Soc. Chim. Fr. 1985 62）。トリアゾロン３４は、メタノール性水酸化カリウムによる処理時にトリアゾロン３４に環化されるＮ−アシル−Ｎ−カルバモイルヒドラジド３３を得るための、エチルイソシアナートを用いたアシルヒドラジド２９のカルバモイル化によって調製できる。
【０１１３】
他のヘテロアリール含有側鎖は、ハロメチル化合物（例えば３７を参照）は、イミダゾール−１−イルメチル（６７）、ピラゾール−１−イルメチル（６８）、およびＮ−置換ウラシル（７２）化合物を生成したヘテロ原子による求核置換を受けやすい３つの位置にて、直ちにアクセスできる変形を活用することによってアクセス可能であった（実施例４１および４２を参照）。ヘテロアリール置換基の炭素原子への結合は、アルデヒド含有側鎖（例えば１０５）を用いて適切に保護された有機金属化合物をピラゾールに付加することによって導入可能であり、適宜カルビノール部分の還元除去および続いての脱保護が続く（実施例４３〜４４、４６および４７を参照）。ヘテロアリールおよび複素環も１，３−双極性化合物の［１，３］双極性付加環化によって、三重結合に導入できる（例えばJ. March Advanced Organic Chemistry, 4th Ed J Wiley & Sons: New York, 1991; pp 836-839を参照）。それゆえアジドのニトリルへの付加環化はテトラゾール７３を得た（実施例３６）。
【０１１４】
投与量および投与法
本発明の化合物は、他の投与経路の中でも連続（点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含む）、バッカル、経鼻、および座剤投与を含む他の投与経路によって投与したときに有効である。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、シロップ、または懸濁剤の形で可能である。
【０１１５】
医薬調製物の製造では、化合物はその医薬的に使用可能な塩と同様に、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁剤の製造のための治療上不活性な無機もしくは有機賦形剤を用いて調合できる。式Ｉの化合物は、医薬的に許容される担体と混合して調合できる。例えば本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩として経口投与できる。本発明の化合物はほぼ水溶性であることから、それらは生理的食塩水中で静脈内投与することができる（例えば約７．２〜７．５のｐＨに緩衝される）。本組成物では、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩などの従来の緩衝剤が使用できる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセルの適切な賦形剤は、例えばラクトース、コーンスターチおよびその誘導体、タルク、およびステアリル酸またはその塩である。所望の場合、錠剤またはカプセルは、標準技法によって、腸溶コーティングされているか、持続放出型である。軟質ゼラチンカプセルに適切な賦形剤は例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体、および液体ポリオールである。注射用溶液に適切な賦形剤は、例えば、水、生理的食塩水、アルコール、ポリオール、グリセリン、または植物油である。座剤の適切な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールである。経腸用途の溶液およびシロップに適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、およびグルコースである。医薬調製物は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤も含有できる。医薬調製物は、当技術分野において既知の医薬的活性剤も含有できる。
【０１１６】
他の適切な医薬的担体およびその調合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬調合物は、実施例６〜８に記載されている。熟練した調合科学者は、本発明の組成物を不安定にしたり、その治療活性を損なうことなく、特定の投与経路用の調合物を多数提供するために、本明細書の教示の範囲内で調合物を改良することができる。
【０１１７】
特に、例えば水または他のビヒクルにより溶解性にするための本化合物の改良は、わずかな改良（塩調合、エステル化など）によって容易に実施され、それは当技術分野の十分範囲内にある。患者において最大の効果をもたらすために本化合物の薬物動態学を制御するために、特定の化合物の投与経路および投与レジメンを改良することも、当該技術の十分範囲内にある。
【０１１８】
「治療的有効量」という用語は、本明細書で使用するように、個体における疾患の症候を低減するために必要な量を意味する。その投与量は、幅広い範囲内で変化可能であり、もちろん各症例における個体要件に調整される。経口投与では、１日当たり約０．０１〜約１００mg／体重の１日投与量は、単剤療法および／または併用療法において適切なはずである。好ましい１日投与量は、１日当たり約０．１〜約５００mg／体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg／体重、最も好ましくは１．０〜約１００mg／体重である。代表的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（重量／重量）を含有する。１日投与量は、単回投与量として、または分割投与量、通例１日当たり１〜５投与量で投与することができる。
【０１１９】
本発明の実施態様において、活性化合物または塩は、別の抗ウィルス剤、例えばヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、別の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、またはＨＩＶプロテアーゼインヒビターと組合せて投与できる。活性化合物またはその誘導体または塩が別の抗ウィルス剤と組合せて投与される場合、活性は、親化合物よりも向上させることができる。処置が併用療法である場合、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して同時でも、連続でもよい。それゆえ「同時投与」は、本明細書で使用するように、同時または異なる時点での薬剤の投与を含む。
【０１２０】
本明細書で処置への言及は、予防はもちろんのこと、既往症の治療にまで及ぶことと、動物への処置がヒトはもちろんのこと、他の動物の処置も含むことが理解される。更にＨＩＶ感染の治療は、本明細書で使用するように、ＨＩＶ感染に関連する、またはＨＩＶ感染が介在する疾患または症状の、またはその臨床症候の治療または予防も含む。
【０１２１】
医薬調製物は、好ましくは単位投与形態である。このような形態では、調製物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に再分割される。単位投与形態は包装調製物でもよく、パッケージは小包装された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤などの、個別量の調製物を含有する。また単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、または菱形錠そのものでもよく、または適切な数の、包装形態のこれらのいずれでもよい。
【０１２２】
式Ｉの化合物は、有機化学界で既知の各種の方法によって調製できる。合成の開始物質は、市販品としてすぐに直ちに入手できるか、または当技術分野において既知の技法によってそれ自体調製できる。以下の実施例（以下の）は、当業者が本発明を、より明確に理解して、実施できるようにするために与える。それらは本発明の範囲を制限するものとしてではなく、単にその例示および代表として解釈すべきである。
【０１２３】
実施例１
５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１２４】
【化２６】
0004608480.tif 000027
【０１２５】
ジエチルオキサロ酢酸、ナトリウム塩（１４．５３ｇ。６９．１５mmol）をベンゼン１００mLに溶解させ、２０分間攪拌した。溶液に酢酸１００mLを添加し、反応混合物を更に３０分間攪拌した。ヒドラジン一塩酸塩（９．４７ｇ、１３８mmol）を添加し、反応混合物を更に３０分間攪拌した。反応物を１００℃にて２４時間に渡って還流下においた。次に反応物を熱から外して、室温まで冷却して、酢酸エチルで抽出し、１０％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、そして次に塩水で洗浄した。溶媒を真空中で除去して得られた油状固体を次にジエチルエーテル：ヘキサンの２：１混合物で粉砕し、オフホワイト固体として３（１０．００ｇ、９２％）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５７。
【０１２６】
実施例２
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１２７】
【化２７】
0004608480.tif 000028
【０１２８】
ヒドロキシピラゾール３（１．００ｇ、６．４０mmol）のジメチルホルムアミド１０mLによる溶液を０℃に冷却し、窒素でパージした。ＢＤＣＳシリル化試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ）１２．８mL（１２．８mmol）を添加し、反応物を室温にて２４時間攪拌した。水の添加により反応を失活させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で更に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。過剰な溶媒を真空中で除去して、暗色油を得た。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望のシリルエーテル５（１．６４ｇ、９４％）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１。
【０１２９】
実施例３
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１３０】
【化２８】
0004608480.tif 000029
【０１３１】
シリルエノールエーテル５（Ｒ１＝Ｈ）（１．６４ｇ、６．０６mmol）を窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド１５mLに溶解させ、０℃に冷却した。次に炭酸ナトリウムを反応混合物に添加して、窒素でパージしながら１５分間攪拌した。次に２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタン（１．００ｇ、６．０６mmol）を添加し、反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。次に反応物に還流を更に２４時間受けさせた。水の添加によって反応を失活させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水および塩水で洗浄した。混合物はＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空中で溶媒を除去して、油を得た。粗混合物は、ヘキサン：酢酸エチル（８５：１５）の溶出を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５（Ｒ１＝ＣＨ３；１．８４ｇ、８５％）を得た。
【０１３２】
実施例４
５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１３３】
【化２９】
0004608480.tif 000030
【０１３４】
シリルエノールエーテル５（１．８４ｇ、５．２２mmol）をジクロロメタン１０mLに溶解させ、窒素雰囲気下で攪拌した。混合物を０℃に冷却して、更に１５分間攪拌した。次にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（１．３６ｇ、５．２２mmol）反応容器に添加し、２４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液の添加により反応を失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層更に水で、次に塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。溶媒を真空中で除去して、薄黄色油を得た。粗混合物はヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物６（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＦ３；１．１４ｇ、９１％）を得た。
【０１３５】
実施例５
１−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１３６】
【化３０】
0004608480.tif 000031
【０１３７】
ジエチルオキザロ酢酸、ナトリウム塩（１２．８ｇ、６０．９mmol）のベンゼン１７５mLによる溶液に室温にて、滴下漏斗によって酢酸（１００mL）を添加した。添加の完了後、エチルヒドラジン、シュウ酸塩（９．１ｇ、６０．９mmol）の温水４０mLによる溶液を攪拌しながら滴下して添加した。還流下で３６時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、水に注入して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を褐色油状固体として得た。次にこの残留物をジエチルエーテル：ヘキサンの２：１混合物によって粉砕し、２ｂ（７．７ｇ）をオフホワイト固体として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５
【０１３８】
実施例６
５−クロロ−４−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１３９】
【化３１】
0004608480.tif 000032
【０１４０】
１，２−ジクロロエタン１００mLを含有する丸底フラスコを０℃に冷却し、窒素でパージした。ジメチルホルムアミド（１４．７５ｇ、２０１mmol）を添加し、０℃にて５分間攪拌した。０℃の内部温度を維持しながら、オキシ塩化リン（１５５ｇ、１．０mol）をゆっくり添加した。１，２−ジクロロエタン１００mLに溶解させたヒドロキシピラゾール（２０．０ｇ、１００mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの混合物に０℃にてゆっくり添加した。ヒドロキシピラゾールの添加完了時に、反応容器を氷浴から外して、室温にて３０分間攪拌した。最後に反応物を１１０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を熱から外して、室温下においた。過剰な１，２−ジクロロエタンおよびオキシ塩化リンを真空中で除去して、黒色油を得た。油を過剰な重炭酸ナトリウム飽和溶液にゆっくり溶解させ、更に６時間攪拌した。混合物をテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの１：１混合物で抽出し、水、次に塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて暗色油を得た。生成物は、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（２０．３４ｇ、８０％）。
【０１４１】
実施例７
５−（３−クロロ−フェノキシ）−４−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１４２】
【化３２】
0004608480.tif 000033
【０１４３】
無水ジメチルホルムアミド４０mL中の３−クロロフェノール（１．５４ｇ、１２mmol）に室温にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．４８ｇ、１２mmol）を数回に分けて添加した。フェノキシド溶液を１５分間攪拌した後、４ａ（２．０ｇ、８．２mmol）を１回で添加し、次に反応物を１１０℃にて窒素雰囲気下で１時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、次に０．５Ｎ重硫酸ナトリウム溶液に注入した。粗生成物は、ヘキサン：酢酸エチルの１：１混合物を使用して抽出し、合わせた有機層を０．１Ｎ  ＮａＯＨおよび塩水を用いて洗浄し、溶媒を真空中で除去した。次に粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１、次に５：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、７ｃ（２．３ｇ）を白色固体として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３３７。
【０１４４】
実施例８
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１４５】
【化３３】
0004608480.tif 000034
【０１４６】
ＴＨＦ：ジエチルエーテル（１：６、３０mL）中の７ａの溶液に−３０℃にて、臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ、０．９mL、２．７mmol）をゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を０℃にて２時間攪拌した。次に追加のグリニャール試薬溶液０．３mLを添加し、攪拌を更に１時間継続した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することによって、反応を失活させた。生成物は、酢酸エチル中へ抽出し、合わせた有機層は塩水で洗浄した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（０．９３ｇ）を無色油として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４０９。
【０１４７】
実施例９
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１４８】
【化３４】
0004608480.tif 000035
【０１４９】
アルコール（０．６１ｇ、１．６mmol）およびトリフルオロ酢酸（１．３mL、１７mmol）のジクロロメタン２０mLによる溶液に、トリエチルシラン（０．２８mL、１．７mmol）を室温で添加した。２時間後、追加のトリエチルシラン０．２８mLを添加し、反応物を一晩攪拌した。次に更にトリエチルシラン０．３mLを添加し、更に５時間後に反応が完了した。溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルに取り、重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（０．５５ｇ）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
【０１５０】
実施例１０
［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
【０１５１】
【化３５】
0004608480.tif 000036
【０１５２】
テトラヒドロフラン１０mL中のエステル８ａ（０．５４ｇ、１．５mmol）に−２０℃にて、水素化ホウ素リチウムトリエチル（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．０mL、３．０mmol）をゆっくり添加した。反応物を−２０℃にて３０分間、次に０℃にて更に１時間攪拌した。次に１０％酢酸エタノール溶液４mLを添加することによって、反応を失活させた。１０分後、真空中で溶媒を除去し、残留物を１Ｍ  ＨＣｌに取り、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製は、９ａ（０．４２ｇ）を白色固体として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９。
【０１５３】
実施例１１
３−クロロメチル−５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０１５４】
【化３６】
0004608480.tif 000037
【０１５５】
９ａ（０．３５ｇ、１．１mmol）のジクロロメタン１０mLによる氷冷溶液に、塩化チオニル（０．１３mL、１．８mmol）を添加した。１時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、溶媒を真空中で除去して、更に精製されない十分な純度で３５（０．３７ｇ）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７。
【０１５６】
実施例１２
［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトニトリル
【０１５７】
【化３７】
0004608480.tif 000038
【０１５８】
３５（０．３７ｇ、１．１mmol）のジメチルスルホキシド２mLによる溶液をジメチルスルホキシド１０mL中のシアン化ナトリウム（０．１１ｇ、２．２mmol）の攪拌混合物に室温で添加した。４時間後、反応混合物を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注入し、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。合わせた有機層を等体積のヘキサンで希釈し、次に水で３回、そして塩水で洗浄した。次に溶媒を真空中で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（８：１、次に５：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製は、２３ａ（０．３４５ｇ）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８。
【０１５９】
実施例１３
２−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチルアミン
【０１６０】
【化３８】
0004608480.tif 000039
【０１６１】
トルエン５mL中の２３ａ（０．１５ｇ、０．４４mmol）に−１０℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、０．８８mL、１．３mmol）をゆっくりと添加した。攪拌を−１０℃にて３０分間継続し、次に水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、２．７mmol）を１回で添加し、メタノール１０mLの滴下添加を続けた。添加が完了した後、冷浴を外し、反応物を室温にて３０分間攪拌した。次に反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に注入し、エーテルで抽出した。次に合わせたエーテル層を塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５：０．５  ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム飽和水溶液）による精製は、２４ａ（０．１１ｇ）を得た：ＬＲＭＳ（電子スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２。
【０１６２】
実施例１４
［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸
【０１６３】
【化３９】
0004608480.tif 000040
【０１６４】
ニトリル２３ａ（０．１９ｇ、０．５６mmol）は、氷酢酸３mL、水３mL、および濃塩酸６mLの混合物中で１００℃にて１．５時間加熱した。反応混合物を水５０mLに注入し、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、溶媒を真空中で除去して、２５ａ（０．１９ｇ）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７。
【０１６５】
実施例１５
［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−酢酸メチルエステル
【０１６６】
【化４０】
0004608480.tif 000041
【０１６７】
２５ａ（Ｒ１４＝Ｈ；０．１９ｇ、０．５３mmol）の３Ｍメタノール性塩化水素１０mLによる溶液を室温にて一晩攪拌した。次に反応物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取って、重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。真空中での溶媒の除去は、更なる精製を必要としない２５ａ（Ｒ１４＝Ｍｅ；０．１９ｇ）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
【０１６８】
実施例１６
２−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール
【０１６９】
【化４１】
0004608480.tif 000042
【０１７０】
２５ａ（０．１９ｇ、０．５１mmol）のＴＨＦ５mLによる溶液に−２０℃にて、水素化ホウ素リチウムトリエチル（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．５mL、１．５mmol）の溶液をゆっくり添加した。攪拌を−２０℃にて３０分間、次に０℃にて１時間継続した。次に１０％酢酸エタノール溶液５mLを添加することによって、反応を失活させた。３０分間の攪拌の後、溶媒を真空中で除去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌに取り、生成物（アルデヒドおよびアルコールの混合物）を酢酸エチルへ抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。次に粗生成物混合物をメタノール１０mLに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、２．６mmol）を０℃にて１回で添加した。攪拌を３０分間継続し、次に塩化アンモニウム飽和水溶液１０mLを添加することによって反応を失活させた。混合物を水５０mLで希釈し、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製は、２６ａ（０．１４ｇ）を無色油として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。
【０１７１】
実施例１７
カルバミン酸５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル
【０１７２】
【化４２】
0004608480.tif 000043
【０１７３】
２０ａ（Ｒ１３＝Ｈ；０．２０ｇ、０．６４mmol）のジクロロメタン５mLによる溶液に０℃にて、トリクロロアセチルイソシアナート（９１μL、０．７７mmol）を滴下して添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール４mLに取って、水２mLおよび炭酸カリウム２００ｍｇによって処理した。反応を室温にて２時間攪拌した。次に反応混合物を水５０mLに注入し、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製と、それに続くジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶は、２０ａ（Ｒ１３＝ＣＯＮＨ２；０．２１ｇ）を白色固体として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８。
【０１７４】
実施例１８
５−（３−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１７５】
【化４３】
0004608480.tif 000044
【０１７６】
７ｃ（０．７２ｇ、２．１mmol）のメタノール２０mLによる溶液に０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（８０mg、２．１mmol）を１回で添加した。３０分間の攪拌の後、塩化アンモニウム飽和水溶液４mLを添加することによって反応を失活させ、次に溶媒のバルクを真空中で除去した。残留物を水に取り、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（６：１、次に４：１のヘキサン：酢酸エチル）による精製は、表題化合物３６（０．６４ｇ）を無色油として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３６１。
【０１７７】
実施例１９
５−（３−クロロ−フェノキシ）−４−ヨードメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１７８】
【化４４】
0004608480.tif 000045
【０１７９】
四ヨウ化ニリン酸（０．６２ｇ、１．１mmol）およびトルエン４０mLの溶液を暗所で８５℃にて１０分間加熱した。次に３６（０．６２ｇ、１．８mmol）のトルエン４mLによる溶液を１回で添加し、混合物を１０分間攪拌した。次に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液４０mLを添加することによって反応を失活させ、混合物が無色になるまで攪拌した。次に層を分離し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗生成物３７を次のステップで直接使用した。
【０１８０】
実施例２０
５−（３−クロロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
【０１８１】
【化４５】
0004608480.tif 000046
【０１８２】
テトラヒドロフラン１０mL中の粗ヨウ化物３７（１．８mmol）に−２０℃にて水素化ホウ素リチウムトリエチル（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．４mL、５．４mmol）の溶液をゆっくりと添加した。３０分後、反応物を０℃まで加温し、１時間攪拌した。追加の水素化ホウ素リチウムトリエチル溶液２．７mLを添加し、反応物を更に３０分間攪拌した。次に１０％酢酸エタノール溶液５mLを添加することによって反応を失活させ、反応物を真空中で濃縮した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌに取り、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製は、３８（０．４６ｇ）を無色油として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１。
【０１８３】
実施例２１
６−［５−（３−クロロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１８４】
【化４６】
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【０１８５】
３９（０．４０ｇ、１．４mmol）および３，６−ジクロロピリダジン（０．４２ｇ、２．８mmol）のＤＭＦ  １０mLによる溶液に室温にて、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．１４ｇ、３．５mmol）を１回で添加した。反応物を１時間攪拌し、次に激しく攪拌しながら０．５Ｎ重硫酸ナトリウム水溶液１００mLに注入した。得られた赤色油状固体を濾過によって収集し、水で洗浄した。次にこの固体を酢酸エチル中に溶解させ、塩水で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。次に残留物を酢酸４mL、１２Ｎ  ＨＣｌ  ８mL、および水４mLの混合物に取り、アルゴン雰囲気下で１００℃にて１時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、炭酸カリウム水溶液に慎重に添加し、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。分取薄層クロマトグラフィー（９５：５  ジクロロメタン：メタノール）による精製は、４０（０．３５ｇ）を白色固体として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９。
【０１８６】
実施例２２
２−［５−（３−クロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン
【０１８７】
【化４７】
0004608480.tif 000048
【０１８８】
テトラヒドロフラン（２０mL）中の９ａ（２２０mg、０．７４６mmol）、トリフェニルホスフィン（３９１mg、１．４９mmol）およびフタルイミド（２２０mg、１．４９mmol）の混合物にジエチルアゾジカルボキシラート（２６０mg、１．４９２mmol）を室温にて窒素雰囲気下で、滴下して添加した。得られた黄色溶液を窒素雰囲気下で室温にて２４時間攪拌した。メタノール（３mL）を添加し、すべての溶媒を真空中で除去した。残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル上で精製し、白色固体４１（３１０mg、９８％）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４。
【０１８９】
実施例２３
２−［５−（３−クロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミン
【０１９０】
【化４８】
0004608480.tif 000049
【０１９１】
３２（３１０mg、０．７３１mmol）のメタノール（１０mL）およびテトラヒドロフラン（１０mL）による溶液に室温にて、無水ヒドラジン（２４３mg、０．２４mL、７．３１mmol）を添加した。反応混合物は、窒素雰囲気下で２時間に渡って還流下で加熱した。反応物を室温に冷却し、１０％  ＮａＯＨ溶液（３０mL）を反応混合物に添加した。粗生成物は、ジクロロメタン（４×２５mL）で抽出した。溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル：メタノール（４：１）を用いてシリカゲル上で精製し、薄黄色油２１ａ（１８２mg、８５％）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４。
【０１９２】
実施例２４
Ｎ−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−ホルムアミド
【０１９３】
【化４９】
0004608480.tif 000050
【０１９４】
アミン２１ａ（７１mg、０．２１mmol）のギ酸エチル（６mL）による溶液を還流下で５時間加熱した。次に溶媒を真空中で蒸発させた。残留物は、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体２２ａを得た（Ｒ１３＝ＣＯＨ；７３mg、収率９５％）：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６。
【０１９５】
実施例２５
Ｎ−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］アセトアミド
【０１９６】
【化５０】
0004608480.tif 000051
【０１９７】
アミン２１ａ（７１mg、０．２２mmol）の無水酢酸（５mL）による溶液を室温にて２．５時間攪拌した。メタノール（１０mL）を反応混合物に添加し、溶媒を真空中で除去した。残留物を１０％  ＮａＨＣＯ３（２０mL）で処理し、２０分間攪拌した。粗生成物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。有機層を収集して、塩水で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体２２ａを得た（Ｒ１３＝ＣＯＭｅ；７０mg、収率８７．５％）：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０。
【０１９８】
実施例２６
Ｎ−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド
【０１９９】
【化５１】
0004608480.tif 000052
【０２００】
２１ａ（８３mg、０．２５mmol）およびトリエチルアミン（７６mg、０．７５mmol）の無水ジクロロメタン（５mL）による溶液に、塩化メタンスルホニル（４１mg、０．３５mmol）を添加した。得られた黄色スラリーは、窒素雰囲気下で室温にて２０時間攪拌した。反応物に水（１０mL）を添加した。粗生成物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲルで精製し、白色固体２２ａを得た（Ｒ１３＝ＳＯ２Ｍｅ；９８mg、収率９６．５％）：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６。
【０２０１】
実施例２７
［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−尿素
【０２０２】
【化５２】
0004608480.tif 000053
【０２０３】
２１ａ（８５mg、０．２６mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）による溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（５３mg、０．３９mmol）を１回で添加した。反応混合物を室温にて窒素雰囲気下で１０時間攪拌した。反応物をメタノール（１０mL）で希釈した。次にすべての溶媒を真空中で除去した。残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上で精製し、白色固体２２ａを得た（Ｒ１３＝ＣＯＮＨ２；８０mg、８３％）：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
【０２０４】
実施例２８
［５−（３−クロロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノール
【０２０５】
【化５３】
0004608480.tif 000054
【０２０６】
−７８℃に冷却した７ａ（１１０mg、０．３２７mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、０．７２mL、０．７２mmol）の溶液を添加した。反応を窒素雰囲気下で−７８℃にて３０分間攪拌し、０℃にて更に４５分間攪拌した。メタノール（０．５mL）を添加して反応を失活させた。得られた反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液（１５mL）で２時間攪拌した。粗生成物をジエチルエーテル（４×２５mL）によって抽出し、有機層を収集し、塩水で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲル上で精製し、４２（９５mg、収率９７．８％）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７。
【０２０７】
実施例２９
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２０８】
【化５４】
0004608480.tif 000055
【０２０９】
７ａ（２００mg、０．５４mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）による溶液に０℃にて、酢酸メチル（トリフェニルホスホルアニリデン）（１．３０ｇ、３．８９mmol）を添加した。反応を窒素雰囲気下で室温にて７時間攪拌した。水（４０mL）を反応混合物に添加した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した（３×３５mL）。有機層を収集し、塩水で洗浄した。真空中で溶媒を除去した。残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル上で精製し、１４ａ（２２０mg、収率９５％）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７。
【０２１０】
実施例３０
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２１１】
【化５５】
0004608480.tif 000056
【０２１２】
予備乾燥させたマグネシウム削りくず（５０mg、２．１０mmol）および無水メタノール（３０mL）の混合物に０℃にて、１４（１８０mg、０．４２mmol）のメタノール（２mL）による溶液を添加した。ガスの発生が観測された。得られた反応混合物を０℃にて５時間、次に室温にて１０時間攪拌した。反応混合物はＣＥＬＩＴＥ（Ｒ）で濾過した。濾液を収集し、１０％重硫酸ナトリウム溶液で処理した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した（３×２５mL）。有機層を収集し、塩水で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル上で精製し、生成物１５ａを無色油として得た（１５７mg、収率９０％）：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９。
【０２１３】
実施例３１
３−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
【０２１４】
【化５６】
0004608480.tif 000057
【０２１５】
１５ａ（１００mg、０．２４mmol）のテトラヒドロフラン（１５mL）による溶液に−４０℃にて、水素化ホウ素リチウムトリエチル（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、１．２５mL、１．２５mmol）の溶液をゆっくりと添加した。反応溶液を窒素雰囲気下で−４０℃にて１０分間攪拌し、次に０℃にて更に４５分間攪拌した。反応混合物を室温まで加温して、次に１Ｎ  ＨＣｌ（２０mL）を用いて３０分間攪拌した。粗生成物は、ジエチルエーテル（３×２５mL）によって抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上で精製し、生成物１５ｂ（５２mg、収率６０％）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９。
【０２１６】
実施例３２
３−（２，４−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【０２１７】
【化５７】
0004608480.tif 000058
【０２１８】
臭化アリール（９６mg、０．３０mmol）のジメチルホルムアミド（８mL）による溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７３mg、０．１５mmol）およびシアン化亜鉛（３２mg、０．２７mmol）を室温にて添加した。得られた混合物を９０℃にてアルゴン雰囲気下で６時間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０mL）に注入して、粗生成物を酢酸エチル（３×３０mL）中へ抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄した。真空中で溶媒を除去した。残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上で精製し、表題化合物（５０mg、６１．５％）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２。
【０２１９】
実施例３３
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２２０】
【化５８】
0004608480.tif 000059
【０２２１】
７ａ（５５９mg、１．５１mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）およびメタノール（１５mL）による溶液に０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（５８mg、１．５２mmol）を１回で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で０℃にて３０分間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（２５mL）を添加して、反応を失活させた。有機相を収集した。水相を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。すべての有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル上で精製し、アルコール４２（４９４mg、収率８７％）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。
【０２２２】
実施例３４
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２２３】
【化５９】
0004608480.tif 000060
【０２２４】
４２（８７mg、０．２３３mmol）の無水ジメチルホルムアミド（５mL）による溶液に０℃にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１２mg、０．２８０mmol）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下０℃にて３０分間攪拌した。反応溶液に０℃にてヨウ化メチル（５０mg、０．３５mmol）を添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で室温にて２時間攪拌した。１０％重硫酸ナトリウム溶液（１０mL）を添加し、反応を失活させた。粗生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１０mL）。有機層を収集し、塩水で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（６：１）を用いてシリカゲル上で精製し、４３（５０mg、収率５６％）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７。
【０２２５】
実施例３５
［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
【０２２６】
【化６０】
0004608480.tif 000061
【０２２７】
４３（４７mg、０．１２mmol）のテトラヒドロフラン（１５mL）による溶液に−４０℃にて、水素化ホウ素リチウムトリエチル（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．２５mL、０．２５mmol）をゆっくり添加した。反応溶液を窒素雰囲気下で−４０℃にて１０分間攪拌し、次に０℃にて４５分間攪拌した。反応混合物を室温まで加温し、次に１Ｎ塩酸（２０mL）によって３０分間処理した。粗生成物をジエチルエーテルで抽出した（３×２５mL）。有機層を収集し、塩水で洗浄し、真空中で溶媒を除去した。残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上で精製し、４４（２６mg、収率６３％）とした：ＬＲＭＳ（電気スプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５。
【０２２８】
実施例３６
５−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール
【０２２９】
【化６１】
0004608480.tif 000062
【０２３０】
ニトリル（５６；０．０６５ｇ、０．１９２mmol）のキシレン３mLによる溶液に、アジドトリブチルチン（０．０５８mL、０．２２１mmol）を添加し、反応混合物を１３０℃にて１２時間加熱した。次に反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液とで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に真空中で濃縮した。粗生成物は、シリカゲル（１：１  ヘキサン：酢酸エチル、次に９：１  酢酸エチル：メタノール）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（７３；３．４mg、５％）を得た：ＬＲＭＳ（電子スプレー）ｍ／ｚ（ＭＨ）＝３８１。
【０２３１】
実施例３７
１−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−２−オン
【０２３２】
【化６２】
0004608480.tif 000063
【０２３３】
エステル（６６；０．０５４ｇ、０．１４０mmol）のテトラヒドロフラン５mLによる溶液に０℃にてアルゴン雰囲気下で、臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中の１Ｍ、１．２６mL、１．２６mmol）を添加した。反応を室温まで加温し、次に一晩攪拌した。水の添加によって反応を失活させ、１Ｎ塩酸水溶液による酸性化を続けた。生成物を酢酸エチル中へ抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル（３：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製は、生成物を油（８mg、１６％）として得た：ＬＲＭＳ（電子スプレー）ｍ／ｚ（ＭＨ）＝３５５。
【０２３４】
実施例３８
１−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−２−オール
【０２３５】
【化６３】
0004608480.tif 000064
【０２３６】
アルコール（３６；０．０８０ｇ、０．２３３mmol）のジクロロメタン７mLによる溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン；０．０９ｇ、０．２３３mmol）のジクロロメタン０．７mLによる溶液を滴下して添加した。３０分後、水（０．００５mL、０．２５６mmol）のジクロロメタン５mLによる溶液を添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンと１０％重亜硫酸ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液とで分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗アルデヒド生成物をテトラヒドロフランに溶解させ、−２４℃に冷却し、次に臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、０．２６mL、０．２６mmol）を滴下して添加した。７２時間に渡って攪拌した後、水の滴下添加によって反応を失活させ、得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とで分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（７：３  ヘキサン：酢酸エチル）による精製は、第２級アルコール８１を油として得た（１１．４mg、１４％）。
【０２３７】
実施例３９
２−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
【０２３８】
【化６４】
0004608480.tif 000065
【０２３９】
カルボン酸（７１；０．１５ｇ、０．４４mmol）のテトラヒドロフラン５mLによる溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７０ｇ、０．４４mmol）を添加し、この混合物を５０℃にて３０分間加熱した。アニリン（０．０４０mL、０．４４mmol）を添加し、反応混合物を５０℃で更に３時間維持し、次に室温にて一晩攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル３０mLに注入し、この溶液を１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液、および塩水で洗浄した。次に溶媒を真空中で除去し、粗生成物は、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、アミド８６を白色固体（０．１７４ｇ、９５％）として得た：融点１１２．２〜１１５．９℃；ＬＲＭＳ（電子スプレー）ｍ／ｚ（ＭＨ）＝４１８。
【０２４０】
実施例４０
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１，３，４−トリエチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２４１】
【化６５】
0004608480.tif 000066
【０２４２】
ケトアルコール（０．１６ｇ、０．５２mmol）のトリエチルシラン０．５mLおよびトリフルオロ酢酸０．５mLによる溶液を３５℃にて一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、８９（９４mg、６４％）を油として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）ｍ／ｚ（ＭＨ）＝３１３。
【０２４３】
実施例４１
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−３−ピラゾール−１−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２４４】
【化６６】
0004608480.tif 000067
【０２４５】
１０mL一口丸底を窒素でパージした。クロロメチルピラゾール（０．１００ｇ、０．２８８mmol）を反応容器に添加し、ジメチルホルムアミド１mLに溶解させた。次に炭酸カリウムおよびピラゾール（０．０２９ｇ、０．４３１mmol）を反応容器に続けて添加した。反応物を２４時間攪拌し、水と酢酸エチルとで分配した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物（６８；９０％）を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝３７９。
【０２４６】
相当するイミダゾール誘導体６７は、実施例４１のピラゾールをイミダゾールと換えて、同様の手順で調製した。所望の生成物は、収率８３％で単離された：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝３７９。
【０２４７】
実施例４２
３−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
【０２４８】
【化６７】
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【０２４９】
１０mL一口丸底フラスコを窒素でパージした。クロロメチルピラゾール（０．１００ｇ、０．２８８mmol）を反応容器に添加し、ジメチルホルムアミド１mLに溶解させた。次に反応容器に炭酸カリウムを、続いてウラシル（０．０５０ｇ、０．４３mmol）を添加した。反応物を２４時間攪拌し、次に水と酢酸エチルとで分配した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、７２を収率８５％で得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４２３。
【０２５０】
実施例４３
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−イル−メタノール
【０２５１】
【化６８】
0004608480.tif 000069
【０２５２】
１００mL三口丸底を窒素でパージした。フラスコにマグネシウムフレーク（０．０７４ｇ、３．０６７mmol）を加え、加熱し、窒素でパージした。次にテトラヒドロフラン（５mL）および２−ヨードチオフェン（０．５００ｇ、２．３８４mmol）を反応容器に添加し、加熱した。マグネシウムが消費されたところで、（０．６１mL、０．６１１mmol）の分割量をアルデヒド（０．２００ｇ、０．６１１mmol）のテトラヒドロフラン溶液に０℃で添加した。反応物を室温まで加温し、次に０℃に冷却した。塩化アンモニウム飽和溶液の添加により反応を失活させ、水と酢酸エチルとで分配した。合わせた酢酸エチル抽出物を塩化アンモニウムおよび飽和塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー上のフラッシュクロマトグラフィー（８０：２０  ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、９１を収率７５％で得た：ＬＲＭＳ  Ｍ＋＝４１１。
【０２５３】
実施例４４
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−３−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２５４】
【化６９】
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【０２５５】
ヒドロキシメチルチオフェン９１（０．１００ｇ、２．４３１mmol）およびトリフルオロ酢酸３mLの溶液を０℃に冷却した。トリエチルシラン（０．５８mL、３．６５mmol）を添加し、反応物を０℃にて窒素雰囲気下で攪拌した。反応物を室温まで加温し、更に２４時間攪拌した。反応を０℃まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液のゆっくりした添加によって失活させた。反応物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水および塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０  ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、７６を収率９０％で得た：ＬＲＭＳ  Ｍ＋＝３９５。
【０２５６】
実施例４５
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
【０２５７】
【化７０】
0004608480.tif 000071
【０２５８】
ジクロロメタン（６６mL）およびアセトニトリル（８mL）中のアルコール（１７；２．１２ｇ、６．７２mmol）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．１８ｇ、１０．１mmol）および４Åモレキュラーシーブ（３．３６ｇ）の攪拌混合物に室温にてアルゴン雰囲気下で、固体テトラプロピルアンモニウムパールテナート（１１８mg、０．３３mmol）を１回で添加した。反応物を室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（Ｒ）で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、１．７９ｇ（８５％）の１０５を薄黄色油として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）ｍ／ｚ（ＭＨ）＝３１３。
【０２５９】
実施例４６
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１，４−ジエチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２６０】
【化７１】
0004608480.tif 000072
【０２６１】
ステップ１
ジメチルクロロスルホンアミド（３．８ｇ、２６．５mmol）は、イミダゾール（２．０ｇ、２９．４mmol）およびトリエチルアミン（２．９７ｇ、２９．４mmol）と共にベンゼン（３５mL）中で室温にて１６時間攪拌した。混合物を濾過して、固体をベンゼン（５０mL）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、スルホンアミド１０６を無色油として得た（３．６ｇ、６９％）。
【０２６２】
ステップ２
イミダゾリルスルホンアミド（１０６；１４６mg、０．８３４mmol）のテトラヒドロフラン（８mL）による溶液に−７８℃に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、０．５２１mL、０．８３４mmol）を滴下して添加した。反応混合物を−７８℃にてアルゴン雰囲気下で４５分間攪拌した。次にアルデヒド１０５（２０１mg、０．６４２mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）による溶液をゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温まで加温して、１９時間攪拌した。反応は塩化アンモニウム飽和水溶液（１０mL）によって失活させた。粗カルビノール１０７は酢酸エチルで抽出した（３×１０mL）。合わせた濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、８８を薄黄色油（１５６mg、５０％）として得た。
【０２６３】
ステップ３
カルビノール１０７は、トリフルオロ酢酸（１．０mL）およびトリエチルシラン（０．６mL）と室温にて混合した。反応混合物を還流下で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランを真空中で除去した。残留物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製し、８８を白色固体（９０mg、８０％）として得た；ＬＲＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝３６５；融点１４５〜１４８℃。
【０２６４】
実施例４７
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１，４−ジエチル−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２６５】
【化７２】
0004608480.tif 000073
【０２６６】
ステップ１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１９３mg、０．６４mmol）のジクロロメタン（３mL）による溶液に室温にてアルゴン雰囲気下で、臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．１８mL、０．６０mmol）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。次にアルデヒド（１００mg、０．３２mmol）のジクロロメタン（０．７mL）による溶液を上で形成されたグリニャール試薬に室温にて滴下して添加した。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応は塩化アンモニウム飽和水溶液溶液（１０mL）によって失活させた。粗カルビノールを酢酸エチルで抽出した（３×１０mL）。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製し、カルビノール１０９を無色油（１２０mg、７６．８％）として得た。
【０２６７】
ステップ２
カルビノール１０９をトリフルオロ酢酸（１．０mL）およびトリエチルシラン（０．４mL）に室温にて溶解させた。混合物を８０℃にて３時間還流させた。粗デソキシ誘導体１１０は、真空中での揮発性試薬の蒸発後に単離した。
【０２６８】
ステップ３
粗Ｎ−保護デソキシ誘導体１１０を塩酸（１Ｍ）に接触させた。反応混合物を還流下で３時間加熱し、次に室温にて４８時間攪拌した。反応混合物がｐＨに達するまで、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１０mL）。合わせた抽出物を水（１×１０mL）および塩水（１×１０mL）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製し、９０を白色固体（６０mg、２ステップに渡って６７％）として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）ｍ／ｚ（ＭＨ）＝３６５；融点１４２〜１４５．２℃。
【０２６９】
実施例４８
３−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オール
【０２７０】
【化７３】
0004608480.tif 000074
【０２７１】
１０５（１０２mg、０．３２６mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）による溶液に室温にてアルゴン雰囲気下で、酢酸メチル（トリフェニルホスホルアニリデン）（１．０９ｇ、３．２６mmol）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。α，β−不飽和エステル１１１はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１１１を白色固体（１０７mg、８８．９％）として得た。
【０２７２】
１１１のメタノール（１．０mL）による溶液を０℃にて、マグネシウム粉末（４２mg、１．７４mmol）とおよびメタノール（１５mL）との攪拌混合物に添加した。反応物を０℃にて３時間維持し、次に室温まで１６時間に渡って加温した。反応混合物を１Ｍ重硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）に注入した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１０mL）。酢酸エチルを真空中で除去し、粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５：１  ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、１１２を無色油（７５mg、７０％）として得た。
【０２７３】
１１２（７５mg、０．２０２mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）による溶液に−３０℃にて、水素化ホウ素リチウムトリエチル（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．６０６mL、０．６０６mmol）を５分間に渡って添加した。反応混合物を０℃まで加温し、３時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（５０mL）に注入し、テトラヒドロフランを真空中で除去した。得られた溶液を室温で６時間攪拌した。粗生成物をジクロロメタン（４×１０mL）中へ抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、カルビノール９２を無色油（５８mg、８５％）として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝３４２。
【０２７４】
実施例４９
５−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【０２７５】
【化７４】
0004608480.tif 000075
【０２７６】
ステップ１
１１２（１００mg、０．２９２mmol）のメタノール（２５mL）による溶液に、濃硫酸３滴を添加した。反応混合物を３時間還流させ、次にメタノールのバルクを真空中で除去した。残留物がｐＨ８に達するまで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１０mL）。真空中での溶媒の除去は、粗メチルエステル６３を無色油１０２ｍｇ（９７．８％）として得た。
【０２７７】
ステップ２
６３の無水エタノール（２０mL）による溶液に、ヒドラジン一水和物（２mL）を添加した。反応混合物を環流下で４時間加熱した。エタノールを真空中で除去し、得られた残留物を酢酸エチル（２０mL）に溶解させた。この混合物を水（３×１０mL）および塩水（１×１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗ヒドラジド（１１３；９５mg、９３．１％）は更に精製せずに使用した。
【０２７８】
ステップ３
１１３（９５mg、０．２７mmol）のテトラヒドロフラン（８mL）による溶液に室温にて、メチルイソシアナート（２５mg、０．４０mmol）を添加した。反応混合物ｗを室温にてアルゴン雰囲気下で１６時間攪拌した。メタノール（１０mL）を添加することによって反応を失活させ、揮発性試薬を真空中で除去した。粗生成物１１４は更に精製せずに使用した。
【０２７９】
ステップ４
１１４のメタノール（２５mL）による溶液は、アルゴンを２０分間に渡ってバブリングすることによって脱酸素した。この溶液に水酸化カリウム（１４９mg、２．６６mmol）を添加し、得られた混合物を１９時間還流させた。反応混合物を１０％重硫酸ナトリウム水溶液２０mLに注入し、次に粗生成物を酢酸エチル（３×１０mL）へ抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製して、９３を白色固体（８９mg、４ステップに渡って７７％）として得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）ｍ／ｚ（ＭＨ）＝３９６。
【０２８０】
実施例５０
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１，４−ジエチル−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２８１】
【化７５】
0004608480.tif 000076
【０２８２】
上のＳＥＭ保護（ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）ピラゾール（１９０mg、０．９５８mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）による溶液に−７８℃にて、Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、０．５６mL、０．８９６mmol）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を−７８℃にてアルゴン雰囲気下で４５分間攪拌した。１０５のテトラヒドロフラン（１mL）による溶液をゆっくり添加し、得られた反応混合物を−７８℃にて２時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（１０mL）を添加し、反応を失活させ、粗カルビノール１１５を酢酸エチルで抽出した（３×１０mL）。合わせた抽出物を蒸発させ、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：酢酸エチル）を精製し、１１５を薄黄色油（１１２mg、６８％）として得た。
【０２８３】
カルビノール（１１５；１１２mg、０．２１９mmol）を四ヨウ化ニリン酸（１２４mg、０．２１９mmol）と室温にて混合した。反応混合物を８０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、有機層が無色になるまで１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）と共に激しく攪拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し（３×１０mL）、溶媒を真空中で除去した。残留物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製し、９６を薄黄色油（６８mg、８５％）として得た。
【０２８４】
実施例５１
３−クロロ−５−［２，４−ジエチル−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−ベンゾニトリル
【０２８５】
【化７６】
0004608480.tif 000077
【０２８６】
ステップ１
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（９２８mg、２．７mmol）のテトラヒドロフラン（１５mL）による溶液に−７８℃にて１０分間に渡って、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５Ｍ、５．４mL、２．７mmol）を添加した。得られた赤みがかったスラリーを−７８℃にて２０分間攪拌し、次にアルデヒド（１１６；８２mg、０．２７mmol）のテトラヒドロフラン（１．５mL）による溶液を１０分間に渡ってゆっくり添加した。反応混合物を室温まで加温し、次に１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸（５mL）を添加し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液によって混合物をｐＨ７に調整した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し（３×２０mL）、次に溶媒を真空中で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：酢酸エチル）による粗生成物の精製は、エノールエーテル１１７（７４mg、８３％）の１：１混合物を得た。
【０２８７】
ステップ２
１１７（７４mg、０．２２３mmol）のアセトニトリル（５mL）および水（５mL）による溶液に室温にて、酢酸水銀（ＩＩ）粉末（９２mg、０．２９mmol）を１回で添加した。反応は１．５時間以内に完了した。アセトニトリルを反応混合物から真空中で除去し、水銀付加体１１８の水溶液を得た。
【０２８８】
ステップ３
１１８の上の水溶液にエタノール（５mL）を添加し、０℃での水素化ホウ素ナトリウム（３４mg、０．９０mmol）の添加を続けた。濁った反応混合物を０℃にて１．５時間攪拌した。次に反応混合物を１０％重硫酸ナトリウム水溶液２０mLに注入し、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加することによって、得られた混合物を中和した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し（３×１０mL）、粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、９７を無色油（６０mg、２ステップに渡って８４．３％）を得た：ＬＲＭＳ（電気スプレー）ｍ／ｚ（ＭＨ）＝３１９。
【０２８９】
実施例５２
５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−エチル−１−イソプロピル−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０２９０】
【化７７】
0004608480.tif 000078
【０２９１】
１１（１５０mg、０．４５６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）による溶液に室温にて、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、２２mg、０．５４７mmol）を添加した。気泡が観察されなくなるまで、反応混合物を攪拌した。次にヨウ化メチル（９７mg、０．６８４mmol）を反応混合物に添加し、これを室温にて２０分間攪拌した。反応混合物を１０％重硫酸ナトリウム水溶液２０mLに注入した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し（３×１０mL）、合わせた有機層を水（２×１０mL）、次に塩水（１×１０mL）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５：１  ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、純５２生成物を無色油（１１０mg、７０％）として得た：ＬＲＭＳ（電子スプレー）ｍ／ｚ（ＭＨ）＝３４３。
【０２９２】
実施例５３
ＨＩＶ逆転写酵素アッセイ：インヒビターＩＣ５０の判定
ＨＩＶ−１  ＲＴアッセイは、９６ウェルＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＭＡＤＶＮＯＢ５０プレートで、総体積５０μLの精製済み組換え酵素およびポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）１６テンプレート−プライマーを使用して実施した。アッセイ構成成分は、５０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ、６mM  ＭｇＣｌ２、５μM  ｄＴＴＰ、０．１５μＣｉ［３Ｈ］ｄＴＴＰ、２．５μg/mLオリゴ（ｄＴ）１６に予備アニーリングされた５μg/mLポリ（ｒＡ）および最終濃度が１０％  ＤＭＳＯである一連のインヒビター濃度であった。反応は、４ｎＭ  ＨＩＶ−１  ＲＴを添加することによって、そして３７℃での３０分間のインキュベーションの後に開始され、それらは氷冷２０％  ＴＣＡ  ５０μlの添加によって停止され、４℃にて３０分間沈殿させた。プレートに真空を印加することによって沈殿物を収集し、１０％ＴＣＡ  ３×２００μlおよび７０％エタノール  ２×２００μlで連続して洗浄した。最後にプレートを乾燥させ、ウェル当たりシンチレーション液２５μlの添加の後にＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔｅｒで放射能をカウントした。ＩＣ５０は、阻害％対ｌｏｇ１０インヒビター濃度をプロットすることにより計算された。代表的なＩＣ５０データは、表２に含まれていた。
【０２９３】
抗ウィルスアッセイ法：
抗ＨＩＶ抗ウィルス活性は、Pauwelsらの方法の改良を用いて評価した｛Pauwelsら、1988, J Virol Methods 20: 309-321｝。この方法は、化合物が感染の介在する細胞死からＨＩＶ感染Ｔリンパ芽球様細胞（ＭＴ４細胞）を保護する能力に基づいている。アッセイのエンドポイントは、培養物の細胞生存度が５０％に維持される化合物の濃度（「５０％阻害濃度」ＩＣ５０）として計算した。培養物の細胞生存度は、可溶性の黄色３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の摂取および紫色の不溶性ホルマザン塩へのその還元によって判定した。可溶化の後、分光光度法を利用してホルマザン生成物の量を測定した。
【０２９４】
ＭＴ４細胞は対数相増殖となるように調製して、合計２×１０６細胞をＨＩＶのＨＸＢ２株によって、総体積２００〜５００マイクロリットル中、細胞当たり０．０００１ウィルス感染単位の多重度にて感染させた。細胞をウィルスによって３７℃にて１時間インキュベートしてからウィルスを除去した。次に細胞を０．０１Ｍリン酸緩衝生理的食塩水、ｐＨ７．２で洗浄した後に、試験化合物の連続希釈による培養物中でのインキュベーションのために、培地中に再懸濁させた。使用した培地は、フェノールレッドを含まず、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミンおよび１０％ウシ胎仔血清（ＧＭ１０）を添加したＲＰＭＩ  １６４０であった。
【０２９５】
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の２mM溶液として調製した。次にＧＭ１０中の４つの複製、連続２倍希釈物を調製し、５０マイクロリットル量を最終ナノモル濃度範囲６２５〜１．２２に渡って９６ウェルプレートに入れた。次にＧＭ１０  ５０マイクロリットルおよび感染細胞３．５×１０４を各ウェルに添加した。細胞を含有しない（ブランク）、非感染細胞（１００％生存度；４つの複製）を含有する、および化合物なしで感染細胞を含有する（すべてウィルス介在細胞死；４つの複製）対照培養物も調製した。次に培養物を３７℃にて、空気中５％ＣＯ２の湿潤雰囲気中で５日間に渡ってインキュベートした。
【０２９６】
５mg/mL  ＭＴＴの新しい溶液を０．０１Ｍリン酸緩衝生理的食塩水、ｐＨ７．２で調製し、２０マイクロリットルを各培養物に添加した。培養物は前と同様に更に２時間インキュベートした。次にそれらをピペットで出し入れすることによって、酸性化イソプロパノール中のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（イソプロパノール中の濃塩酸の１：２５０混合物中の１０％体積／体積  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）１７０マイクロリットルと混合した。更なる混合によってホルマザン沈殿が十分に可溶化したときに、培養物の吸収（ＯＤ）を５４０nmおよび６９０nmの波長で測定した（６９０nmの読取り値は、ウェル間のアーティファクト用のブランクとして使用した）。次に各処理培養物の保護割合を式から計算した：
【０２９７】
【数１】
0004608480.tif 000079
【０２９８】
ＩＣ５０は、保護パーセント対Ｌｏｇ１０薬物濃度のグラフプロットから得られる。
【０２９９】
両方のアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、活性が約０．５〜約１００００nMまたは０．５〜約５０００nMのＩＣ５０の範囲であり、好ましい化合物は、約０．５〜約７５０nM、更に好ましくは約０．５〜３００nM、および最も好ましくは約０．５〜５０nMの活性範囲を有する。
【０３００】
【表２】
0004608480.tif 000080
【０３０１】
実施例５４
医薬組成物
【０３０２】
【表３】
0004608480.tif 000081
【０３０３】
成分を混合して、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤した；１個のカプセルは１日総投与用量に近い。
【０３０４】
【表４】
0004608480.tif 000082
【０３０５】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して粒状化した。次に調合物を乾燥させ、適切な製錠機によって錠剤（活性化合物約２０mgを含有）を作成した。
【０３０６】
【表５】
0004608480.tif 000083
【０３０７】
成分を混合して、経口投与のための懸濁剤を作成した。
【０３０８】
【表６】
0004608480.tif 000084
【０３０９】
活性成分を注射用水の一部に溶解させた。次に十分な量の塩化ナトリウムを攪拌しながら添加し、溶液を等張性とした。溶液は注射用水の残りを用いて重量にし、０．２ミクロン膜フィルタを用いて濾過し、滅菌条件下で包装した。
【０３１０】
【表７】
0004608480.tif 000085
【０３１１】
成分を共に溶解させ、蒸気浴上で混合して、総重量２．５ｇを含有する型に注入した。
【０３１２】
【表８】
0004608480.tif 000086
【０３１３】
水を除くすべての成分を合わせ、攪拌しながら約６０℃まで加熱した。次に成分を乳化するまで約６０℃で十分量の水を激しく攪拌しながら添加し、次に水を約１００ｇまで十分量を添加した。
【０３１４】
鼻腔用スプレー調合物
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有する複数の水性懸濁剤を鼻腔用スプレー調合物として調製した。調合物は場合により、不活性成分、例えば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを含有する。ｐＨを調整するために塩酸を添加してもよい。鼻腔用スプレー調合物は、１回の動作につき通例約５０〜１００マイクロリットルの調合物を送達する鼻腔用スプレー定量ポンプによって送達できる。代表的な投与スケジュールは、４〜１２時間おきにスプレー２〜４回である。
【０３１５】
具体的な形式で、または開示された機能を実施するための手段によって表現された、上述の説明、または以下の請求項、または添付図面で開示された特徴、あるいは開示された結果を得るための方法または工程は、必要に応じて、個別に、またはこのような特徴の組合せで、本発明をその多様な形式で実現するために利用できる。
【０３１６】
上述の発明は、明瞭さおよび理解のために、例示および実施例によってやや詳細に記載されている。当業者にとっては、変更および改良が添付請求項の範囲内で実施できることが明白となる。したがって、上の説明は例示的であり、制限されないことが理解されるはずである。したがって本発明の範囲は、上の説明に関連して判定されるべきではなく、このような請求項が権利を得られる同等物の全範囲と共に以下の添付請求項に関連して判定されるべきである。
【０３１７】
本出願で引用した特許、特許出願、および刊行物はすべて、個々の特許、特許出願、または刊行物が個別に示されるものと同程度まで、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられている。