(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
0004636521.tif 000046
［式中、Ｒ１は
0004636521.tif 000047
（式中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基；ｐおよびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数；ｕは０〜４の整数）で表わされる基；
Ｒ２は−ＣＯＣＯＮＨ２；
Ｑ１は窒素原子またはＣ−Ｒ４；
Ｒ３は−Ｏ−（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨ（ｇは１〜６の整数）；
Ｒ４は水素原子；
Ｒ２１およびＲ２２は水素原子；
Ｘは−ＣＲ２３Ｒ２４−、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル）；
Ｙは単結合または−ＣＲ２５Ｒ２６−（式中、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル）；
ＺはＣＨＲＡ、ＣＲＡ、Ｎ、またはＮＲＢ（式中、ＲＡは水素原子、アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシ；ＲＢは水素原子またはアシル）；
−−−−−は結合の存在または非存在を表わす］で示される化合物、そのプロドラッグ（但し、該プロドラッグとは、Ｒ３においてカルボキシ基が、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルである化合物である）、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）：
0004636521.tif 000048
（式中、
Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから選択される基；
Ｘは−ＣＲ２３Ｒ２４−、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル）；
Ｙは単結合または−ＣＲ２５Ｒ２６−（式中、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル）；
ＺはＣＨＲＡ、ＣＲＡ、Ｎ、またはＮＲＢ（式中、ＲＡは水素原子、アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシ；ＲＢは水素原子またはアシル）；
ｇは１〜６の整数;
−−−−−は結合の存在または非存在を表わす；
Ｑ３は窒素原子またはＣＨ）で示される化合物、そのプロドラッグ（但し、該プロドラッグとは、式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨで示される基においてカルボキシ基が、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルである化合物である）、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
（Ｘ，Ｙ，Ｚ）が（ＣＨ２，ＣＨ２，ＣＨ）、（ＣＨ２，ＣＨ２，ＣＨ２）、（ＣＨ２，ＣＨ２，ＮＲＢ）、（Ｓ，単結合，ＣＲＡ）、または（Ｓ，単結合，ＣＨ）（式中、ＲＡおよびＲＢは前記と同意義）である請求項１または２に記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
ｓＰＬＡ２阻害剤である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
炎症性疾患の治療または予防剤である請求項４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ｓＰＬＡ２媒介性脂肪酸遊離の阻害に有効な三環系化合物に関する。
背景技術
ｓＰＬＡ２（分泌型ホスホリパーゼＡ２）は膜のリン脂質を加水分解する酵素であり、その際生成されるアラキドン酸を出発物質とする、いわゆるアラキドン酸カスケードを支配する律速酵素であると考えられている。さらにリン脂質の加水分解の際、副生してくるリゾリン脂質は、循環器系疾患の重要なメディエーターとして知られている。従って、アラキドン酸カスケードやリゾリン脂質の過度の働きを平常化するには、ｓＰＬＡ２媒介性脂肪酸（例えば、アラキドン酸）遊離を阻害する化合物、即ちｓＰＬＡ２の活性またはその産生を阻害する化合物の開発が重要となる。このような化合物は敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等のようなｓＰＬＡ２の過剰生成によって誘発および／または持続する状態の一般的治療において有用である。ｓＰＬＡ２の病態への関与はきわめて多岐にわたると考られ、しかもその作用は強力である。
ｓＰＬＡ２阻害剤に関しては、ＥＰ−６２０２１４（特開平７−０１０８３８、ＵＳ−５５７８６３４）、ＥＰ−６２０２１５（特開平７−０２５８５０、ＵＳ−５６８４０３４）、ＥＰ−６７５１１０（特開平７−２８５９３３、ＵＳ−５６５４３２６）、ＷＯ９６／０３１２０（特開平１０−５０５３３６）、ＷＯ９６／０３３７６（特開平１０−５０３２０８、ＵＳ−５６４１８００）、ＷＯ９６／０３３８３（特開平１０−５０５５８４）、ＷＯ９７／２１６６４（ＥＰ−７７９２７１）、ＷＯ９７／２１７１６（ＥＰ−７７９２７３）、ＷＯ９８／１８４６４（ＥＰ８３９８０６）、ＷＯ９８／２４４３７（ＥＰ８４６６８７）、ＷＯ９８／２４７５６、ＷＯ９８／２４７９４、ＷＯ９８／２５６０９、ＷＯ９９／５１６０５、ＷＯ９９／５９９９９等に記載の化合物、パラブロモフェナシルブロマイド、メパクリン、マノアライド、チエロシンＡ１等が知られている。
発明の開示
本発明は、ｓＰＬＡ２阻害作用を有し、炎症性疾患の治療または予防剤として有用な三環系化合物を提供する。
本発明は、Ｉ）一般式（Ｉ）：
0004636521.tif 000002
［式中、Ｒ１は（ａ）Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、炭素環基、または複素環基、（ｂ）１またはそれ以上、それぞれ独立して、非妨害性置換基から選択される基によって置換された（ａ）で示した基、または（ｃ）−（Ｌ１）−Ｒ５（式中、Ｌ１は水素原子、窒素原子、炭素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜１８原子の２価の連結基、Ｒ５は（ａ）または（ｂ）から選択される基）；
Ｒ２は式：
0004636521.tif 000003
（式中、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲン；Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子；Ｇ３は−ＮＨ２または−ＮＨＮＨ２）で表わされる基；
Ｑ１は窒素原子またはＣ−Ｒ４；
Ｒ３およびＲ４の一方は、−（Ｌ２）−（酸性基）（式中、Ｌ２は酸性基との連結基を示し、酸性基との連結基の長さは１〜５である）、他方は水素原子；
ただし、Ｑ１が窒素原子の時は、Ｒ３は−（Ｌ２）−（酸性基）（式中、Ｌ２および酸性基は前記と同意義；
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ハロゲン、またはアラルキル；
Ｘは−ＣＲ２３Ｒ２４−、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル）；
Ｙは単結合または−ＣＲ２５Ｒ２６−（式中、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル）；
ＺはＣＨＲＡ、ＣＲＡ、Ｎ、またはＮＲＢ（式中、ＲＡは水素原子、アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシ；ＲＢは水素原子またはアシル）；
−−−−−は結合の存在または非存在を表わす］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
さらに詳しくは、以下に示すＩＩ）〜ＸＩＶ）に関する。
ＩＩ）一般式（ＩＩ）：
0004636521.tif 000004
［式中、Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、および−−−−−は前記と同意義；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ９（ｍは０〜６の整数、Ｒ９は（ｄ）式：
0004636521.tif 000005
（式中、ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑ、ｔおよびｖはそれぞれ独立して０〜２の整数；Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基；αは酸素原子または硫黄原子；βは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−；γは酸素原子または硫黄原子；ｂは０〜３の整数；ｄは０〜５の整数；ｆ、ｐ、およびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数；ｒは０〜７の整数；ｕは０〜４の整数）で表わされる基、または（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、およびハロゲンからなる群から選択される１もしくは２以上の置換基で置換された（ｄ）の構成要素）から選択される；
Ｑ２は窒素原子またはＣ−Ｒ８；
Ｒ７およびＲ８の一方は、−（Ｌ３）−Ｒ１２（式中、Ｌ３は式：
0004636521.tif 000006
（式中、Ｍは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、または−Ｓ−；Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、またはハロゲン、Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル）；
Ｒ１２は、式：
0004636521.tif 000007
（式中、Ｒ１６は水素原子、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｒ１７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｒ３５はＣ１−Ｃ５アルキルまたはフェニル；ｈは１〜８の整数））、他方は水素原子；
ただし、Ｑ２が窒素原子の時は、Ｒ７は−（Ｌ３）−Ｒ１２（式中、Ｌ３およびＲ１２は前記と同意義］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ１０および複数個のＲ１１はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ１０がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
βにおける−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）２−は、Ｒ１０で置換されていてもよい。
ＩＩＩ）Ｒ１およびＲ６が式：
0004636521.tif 000008
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、ｗ、α、β、およびγは前記と同意義）で示されるＩ）またはＩＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ１０および複数個のＲ１１はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ１０がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
βにおける−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）２−は、Ｒ１０で置換されていてもよい。
ＩＶ）Ｒ１およびＲ６が式：
0004636521.tif 000009
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、ｐ、ｕ、およびｗは前記と同意義）で示されるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｐ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ１０および複数個のＲ１１はそれぞれ異なっていてもよい。
Ｖ）Ｒ３およびＲ７が−Ｏ−（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨ（ｇは１〜６の整数）であるＩ）〜ＩＶ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＶＩ）Ｒ２が−ＣＯＣＯＮＨ２であるＩ）〜Ｖ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＶＩＩ）Ｒ２１およびＲ２２がともに水素原子であるＩ）〜ＶＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＶＩＩＩ）一般式（ＩＩＩ）：
0004636521.tif 000010
（式中、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｇ、および−−−−−は前記と同意義、Ｑ３は窒素原子またはＣＨ）で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＩＸ）（Ｘ，Ｙ，Ｚ）が（ＣＨ２，ＣＨ２，ＣＨ）、（ＣＨ２，ＣＨ２，ＣＨ２）、（ＣＨ２，ＣＨ２，ＮＲＢ）、（Ｓ，単結合，ＣＲＡ）または（Ｓ，単結合，ＣＨ）（式中、ＲＡおよびＲＢは前記と同意義）であるＩ）〜ＶＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｘ）Ｉ）〜ＩＸ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
ＸＩ）ｓＰＬＡ２阻害剤であるＸ）記載の医薬組成物。
ＸＩＩ）炎症性疾患の治療または予防剤であるＸ）記載の医薬組成物。
ＸＩＩＩ）炎症性疾患を治療するための医薬を製造するためのＩ）〜ＩＸ）のいずれかに記載の化合物の使用。
ＸＩＶ）Ｉ）〜ＩＸ）のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の炎症性疾患を治療する方法。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウンデカニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、ｎ−テトラデカニル、ｎ−ペンタデカニル、ｎ−ヘキサデカニル、ｎ−ヘプタデカニル、ｎ−オクタデカニル、ｎ−ノナデカニル、ｎ−イコサニル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル、８−ノニル等が挙げられる。
本明細書中、「炭素環基」とは、飽和または不飽和であって、置換されたまたは置換されていない、環を形成している原子が水素原子以外は炭素原子のみである５〜１４員環、好ましくは、５〜１０員環、さらに好ましくは５〜７員環の有機骨格から誘導される基を意味する。上記の炭素環が２〜３個連続しているものも包含する。代表的な炭素環基としては、（ｆ）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル）、シクロアルケニル（シクロブチレニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオプテニル）、フェニル、ナフチル、ノルボルニル、ビシクロヘプタジエニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチル、アントリル、ビフェニリル、ビベンジリル、および式（ＩＶ）：
0004636521.tif 000011
（式中、ｘは１〜８の整数）で表わされるフェニルアルキルフェニル誘導体が挙げられる。
本明細書中、「複素環基」とは、単環式または多環式であって、飽和または不飽和であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜１４の環原子を有する、置換されたまたは置換されていない複素環骨格から誘導される基を意味する。例えば、ピリジル、ピロリル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、プリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル等が挙げられる。
Ｒ１における炭素環基および複素環としては、（ｇ）式：
0004636521.tif 000012
（式中、ｖは０〜２の整数、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原子または硫黄原子、βは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−、γは酸素原子または硫黄原子、ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐおよびｗは０〜５の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数）が好ましい。ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ１０および複数個のＲ１１はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ１０がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。βにおける−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）２−は、Ｒ１０で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、（ｈ）式：
0004636521.tif 000013
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、α、β、およびγは前記と同意義、ｙは０または１）が挙げられる。Ｒ１０がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。βにおける−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）２−は、Ｒ１０で置換されていてもよい。
本明細書中、「非妨害性置換基」とは、式（Ｉ）で示される３環系化合物の、Ｒ１における（ａ）で挙げられた基（例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「炭素環基」および「複素環基」）の置換に適当な基を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチル）、Ｃ７−Ｃ１２アルカリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、およびエチルオキシエチル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキルオキシ（例えば、メチルオキシメチルオキシ、およびメチルオキシエチルオキシ）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ（例えば、メチルカルボニルアミノおよびエチルカルボニルアミノ）、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシアミノ（例えば、メチルオキシアミノおよびエチルオキシアミノ）、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシアミノカルボニル（例えば、メチルオキシアミノカルボニルおよびエチルオキシアミノカルボニル）、モノまたはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびエチルメチルアミノ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオカルボニル（例えば、メチルチオカルボニルおよびエチルチオカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル）、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ（例えば、２−クロロエチルオキシおよび２−ブロモエチルオキシ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル（例えば、クロロメチルスルホニルおよびブロモメチルスルホニル）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニルおよびエチルオキシカルボニル）、−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アリールチオ（例えば、フェニルチオ）、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２０、ホルミル、アミノ、アミジノ、ハロゲン、カルバミル、カルボキシル、カルバルキルオキシ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＨ（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピル）、シアノ、シアノグアニジノ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、炭素環基、複素環基等が挙げられる（ｚは１〜８の整数、Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）。
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルが好ましい。さらに好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルが挙げられる。
これらは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１もしくは２以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、環状の１価の炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の二重結合を有する、環状の１価の炭化水素基を意味する。例えば、１−シクロプロペニル、２−シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「酸性基」とは、適当な連結原子（後に「酸性基との連結基」として定義する）を介して３環式の骨格に結合している時、水素結合を可能にするプロトン供与体として働く有機基を意味する。例えば、（ｋ）式：
0004636521.tif 000014
（式中、Ｒ１６は水素原子、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｒ１７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｒ３５はＣ１−Ｃ５アルキルまたはフェニル；ｈは１〜８の整数）で表わされる基が挙げられる。好ましくは、（ｌ）−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２が挙げられる。さらに好ましくは、（ｍ）−ＣＯＯＨが挙げられる。またこれらのエステルおよびプロドラッグも好ましい。
本明細書中、「酸性基との連結基」とは、−（Ｌ２）−なる記号で表わされる２価連結基を意味し、通常の関係では３環式の骨格と「酸性基」を連結する役目をする。例えば、（ｎ）式：
0004636521.tif 000015
（式中、Ｍは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、または−Ｓ−、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、またはハロゲン（式中、Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｐｈはフェニル））で表わされる基が挙げられる。好ましくは、（ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１５）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｏ−ＣＨ（（ＣＨ２）２Ｐｈ）−（式中、Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｐｈはフェニル）が挙げられる。さらに好ましくは、（ｐ）−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、「酸性基との連結基の長さ」なる用語は、３環式の骨格と「酸性基」をつなぐ連結基−（Ｌ２）−の最短の鎖の原子の数（水素原子を除く）を意味する。−（Ｌ２）−に炭素環がある場合、算出した炭素環の直径とほぼ等しい数の原子として計数する。従って、酸性基との連結基におけるベンゼン環およびシクロヘキサン環は、−（Ｌ２）−の長さを２原子として計数する。好ましい長さは、２〜３である。
本明細書中、「ハロアルキル」とは、任意の位置で前記「ハロゲン」により置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロメチル、２−ブロモメチル等が挙げられる。
本明細書中、「ヒドロキシアルキル」とは、任意の位置でヒドロキシにより置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。ヒドロキシメチルが好ましい。
本明細書中、「ハロアルキルオキシ」の「ハロアルキル」は前記と同義である。例えば、２−クロロエチルオキシ、２−トリフルオロエチルオキシ、２−クロロエチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。特に、フェニル、１−ナフチルが好ましい。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「アリール」が置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル）等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルを包含する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロプルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「アシル」なる用語は、ハロゲン等で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ１〜Ｒ４およびＸ〜Ｚおいて、好ましい置換基の群を（Ａ）〜（Ｗ）で示す。Ｒ２１およびＲ２２はともに水素原子が好ましい。（ｆ）〜（ｐ）は前記の置換基の群と同意義である。
Ｒ１においては、（Ａ）：−（Ｌ１）−Ｒ９、（Ｂ）：−（ＣＨ２）１−２−（ｆ）、（Ｃ）：−（ＣＨ２）１−２−（ｇ）、（Ｄ）：−（ＣＨ２）１−２−（ｈ）が好ましい。
Ｒ２においては、（Ｅ）：−ＣＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２、（Ｆ）：−ＣＯＣＯＮＨ２が好ましい。
Ｒ３においては、（Ｇ）：−（ｎ）−（ｋ）、（Ｈ）：−（ｎ）−（ｌ）、（Ｉ）：−（ｎ）−（ｍ）、（Ｊ）：−（ｏ）−（ｋ）、（Ｋ）：−（ｏ）−（ｌ）、（Ｌ）：−（ｏ）−（ｍ）、（Ｍ）：−（ｐ）−（ｋ）、（Ｎ）：−（ｐ）−（ｌ）、（Ｏ）：−（ｐ）−（ｍ）が好ましい。
Ｒ４においては、（Ｐ）：水素原子が好ましい。
（Ｘ，Ｙ，Ｚ）においては、（Ｑ）：（ＣＨ２，ＣＨ２，ＣＨ）、（ＣＨ２，ＣＨ２，ＣＨ２）、（ＣＨ２，ＣＨ２，ＮＲＢ）、（Ｓ，単結合，ＣＲＡ）、または（Ｓ，単結合，ＣＨ）（式中、ＲＡおよびＲＢは前記と同意義）が好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい一群を以下に示す。すなわち、下記の一般式（Ｉ−Ａ）：
0004636521.tif 000016
において（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，（Ｘ，Ｙ，Ｚ））＝（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｉ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｊ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｋ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｌ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｍ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｎ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｏ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｉ，Ｐ，Ｑ）、（Ａ，Ｆ，Ｊ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｋ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｌ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｍ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｎ，Ｐ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｏ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｉ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｊ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｋ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｌ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｍ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｎ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｏ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｉ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｊ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｋ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｌ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｍ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｎ，Ｐ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｏ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｉ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｊ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｋ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｌ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｍ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｎ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｏ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｉ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｊ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｋ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｌ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｍ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｎ，Ｐ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｏ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｉ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｊ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｋ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｌ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｍ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｎ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｏ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｉ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｊ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｋ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｌ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｍ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｎ，Ｐ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｏ，Ｐ，Ｑ）である化合物、および下記一般式（Ｉ−Ｂ）：
0004636521.tif 000017
において、（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，（Ｘ，Ｙ，Ｚ））＝（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｉ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｊ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｋ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｌ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｍ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｎ，Ｑ），（Ａ，Ｅ，Ｏ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｉ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｊ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｋ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｌ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｍ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｎ，Ｑ），（Ａ，Ｆ，Ｏ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｉ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｊ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｋ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｌ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｍ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｎ，Ｑ），（Ｂ，Ｅ，Ｏ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｉ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｊ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｋ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｌ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｍ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｎ，Ｑ），（Ｂ，Ｆ，Ｏ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｉ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｊ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｋ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｌ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｍ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｎ，Ｑ），（Ｃ，Ｅ，Ｏ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｉ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｊ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｋ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｌ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｍ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｎ，Ｑ），（Ｃ，Ｆ，Ｏ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｉ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｊ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｋ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｌ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｍ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｎ，Ｑ），（Ｄ，Ｅ，Ｏ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｉ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｊ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｋ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｌ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｍ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｎ，Ｑ），（Ｄ，Ｆ，Ｏ，Ｑ）である化合物が挙げられる。
本明細書中、「炎症性疾患」とは炎症性腸疾患、敗血症、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵臓炎、トラウマにより引き起こされるショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｆａｉｌｕｒｅ）、心筋梗塞症、乾癬、嚢胞性繊維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊髄炎（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｒｉｓ）、強直性脊椎炎、ロイター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、乾癬関節症、脊椎炎（ｅｎｔｅｒａｐａｔｈｒｉｃ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、年少者関節症（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）または年少者強直性脊椎炎（ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、反応性関節症（Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、感染性関節炎または感染後の関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節症、ウイルス性関節炎、菌による関節炎（ｆｕｎｇａｌ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」により引き起こされる関節炎、結節性多発動脈炎、過敏症脈管炎（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、Ｌｕｅｇｅｎｅｃ肉芽腫症（Ｌｕｅｇｅｎｅｃ’ｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、多発性筋痛リウマチ（ｐｏｌｙｍｙａｌｇｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、関節細胞リウマチ（ｊｏｉｎｔ  ｃｅｌｌ  ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、カルシウム結晶沈殿関節症（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｒｉｓ）、偽通風、非関節性リウマチ（ｎｏｎ−ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、滑液嚢炎、腱滑膜炎（ｔｅｎｏｓｙｎｏｍｉｔｉｓ）、上顆炎（テニス肘）、手根管症候群、繰り返し使用による障害（タイピング）（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｕｓｅ  ｉｎｊｕｒｙ（ｔｙｐｉｎｇ））、関節炎の混合形態（ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、神経障害性関節症疾患（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｊｏｉｎｔ  ｄｉｓｅａｓｅ（ｃｈａｒｃｏ  ａｎｄ  ｊｏｉｎｔ））、出血性関節症、血管性紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、特定の疾患により引き起こされる関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、ｓｕｒｃｏｉｌｏｓｉｓ、血色素沈着症、鎌状赤血球病および他のヘモグロビン異常症、高リポ蛋白血症、低γ−グロブリン血症、上皮小体機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、Ｂｅｈａｔ病（Ｂｅｈａｔ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、全身性自己免疫疾患紅はん性（ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｒｅｍａｔｏｓｉｓ）、もしくは再発性多発性軟骨炎のような疾患または脂肪酸の遊離を仲介するｓＰＬＡ２を阻害するのにまたはそれによってアラキドン酸カスケードおよびその有害な生成物を阻害もしくは予防するのに十分な量の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
発明を実施するための最良の形態
一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、化学文献に記載されている公知の方法により合成することができる。一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、以下に示す方法Ａ〜方法Ｅにより合成することができる。
（方法Ａ）
0004636521.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、ＲＡ、Ｇ１、およびＧ２は前記と同意義；Ｒ２７はＲ１の前駆体；ＨａｌおよびＨａｌ２はハロゲン）
（第１工程）
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）の混合物を４０℃〜９０℃、好ましくは、５０〜７０℃にて３〜３６時間、好ましくは、１２〜２４時間攪拌し、四級塩を得る。得られた四級塩を１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン等の塩基を加え、４０℃〜９０℃、好ましくは、５０〜７０℃にて３〜３６時間、好ましくは、１２〜２４時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
化合物（Ｖ）は市販品として入手するかまたはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９．３６３６−５８（１９９６）に記載の方法に従って合成することができる。化合物（ＶＩ）は市販品として入手可能である。
（第２工程）
本工程は、フリーデル−クラフト反応を用いることにより行うことができる。化合物（ＶＩＩ）を１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン等の溶媒に溶解し、−７８℃〜１０℃、好ましくは−２０℃〜氷冷下で、Ｒ２７ＣＯＨａｌおよびルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３、ＳｂＦ５、ＢＦ３等）をゆっくり加え、−１０℃〜１０℃、好ましくは０℃〜１０℃で５〜３０分、好ましくは１０〜２０分間攪拌する。また、この反応は、溶媒を用いずに、化合物（ＶＩＩ）をＲ２７ＣＯＨａｌに溶解した後、上記と同様に行うことができる。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９．３６３６−５８（１９９６）参照。）。
（第３工程）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）をホスホニウム塩（ＩＸ）に変換する工程である。化合物（ＶＩＩＩ）およびトリフェニルホスフィンをアセトニトリル、トルエン等の溶媒中、８０〜１５０℃、好ましくは１００〜１２０℃で５〜７２時間、好ましくは１０〜２４時間反応させることにより化合物（ＩＸ）を得ることができる。
（第４工程）
本工程は、ｗｉｔｔｉｇ反応を用いることにより環を形成させる工程である。化合物（ＩＸ）をアセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ｔ−ブトキシカリウム等の塩基を加え、２０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃で３〜２４時間、好ましくは５〜１０時間反応させることにより化合物（Ｘ）を得ることができる。
（第５工程）
化合物（Ｘ）を１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、Ｈａｌ−Ｃ（＝Ｇ１）−Ｃ（＝Ｇ２）−Ｈａｌ（例えば、塩化オキサリル）およびＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基を加え、３０〜７０℃、好ましくは、４０〜６０℃で１〜１０時間、好ましくは、３〜６時間攪拌する。反応液を冷アンモニア水にそそぎ、５〜３０分、好ましくは、１０〜２０分攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＩ）を得ることができる。
（第６工程）
本工程は水素添加反応により二重結合の還元を行う工程である。化合物（ＸＩ）をテトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒を加えた後、水素雰囲気下、室温で１〜５時間、好ましくは１〜２時間反応させることにより化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。
（方法Ｂ）
0004636521.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、ＲＢ、Ｇ１、Ｇ２、およびＨａｌは前記と同意義；Ｒ２８はベンジルオキシカルボニル、またはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等の保護基）（第１工程）
方法Ａ−第１工程と同様の方法で行うことができる。
（第２工程）
方法Ａ−第２工程と同様の方法で行うことができる。
（第３工程）
本工程は、還元的アミノ化法によりピペリジン環を形成する工程である。化合物（ＸＶＩＩ）をテトラヒドロフラン、メタノール等の溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒の存在下、水素雰囲気下、室温で１〜１０時間、好ましくは２〜５時間反応させることにより化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。
（第４工程）
本工程は、Ｎ−アルキル化またはＮ−アシル化を行う工程である。化合物（ＸＶＩＩＩ）をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ＲＢ−Ｈａｌおよびトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、２０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃で１〜２４時間、好ましくは２〜５時間反応させることにより化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。
（第５工程）
方法Ａ−第５工程と同様の方法で行うことができる。
（方法Ｃ）
0004636521.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｇ１、Ｇ２、およびＨａｌは前記と同意義；Ｒ２９およびＲＡ’はアルキル）
（第１工程）
本工程はチオフェン環を構築する工程である。化合物（ＸＸＩ）をエタノール等の溶媒中、ＤＢＵ等の塩基の存在下、２０〜１２０℃、好ましくは５０〜８０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間反応させることにより化合物（ＸＸＩＩ）を得ることができる。
化合物（ＸＸＩ）はＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６２，１１９（１９８９）に記載の方法に従って合成することができる。
（第２工程）
本工程は、エステルの加水分解反応を行いカルボン酸誘導体へと導いた後、脱炭酸反応を行う工程である。
加水分解反応は、化合物（ＸＸＩＩ）をテトラヒドロフラン、エタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１５０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間反応させることにより行うことができる。
脱炭酸反応は、上記で得られたカルボン酸誘導体をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、５０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間反応させることにより行うことができる。（第３工程）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）のカルボキシル基をエステル化する工程である。通常行われるエステル化により行うことができる（参照：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）ｐ２２７−２７０）。
（第４工程）
方法Ａ−第５工程と同様の方法で行うことができる。
（方法Ｄ）
0004636521.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｇ１、Ｇ２、およびＨａｌ前記と同意義）
（第１工程）
本工程は化合物（ＸＸＩＩＩ）のカルボキシル基を脱炭酸する工程である。化合物（ＸＸＩＩＩ）をキノリン等の溶媒中、銅触媒の存在下、１００〜２００℃、好ましくは１２０〜１６０℃で１５分〜２時間、好ましくは３０分〜１時間反応させることにより化合物（ＸＸＶＩ）を得ることができる。
（第２工程）
方法Ａ−第５工程と同様の方法により行うことができる。
（方法Ｅ）
0004636521.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＨａｌは前記と同意義；Ｒ３０はＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ３１はＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ３２はＣ１−Ｃ３アルキルまたは置換基されていてもよいアリール（例えばトリル）；Ｒ３３はＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ３４は水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル；ｎは１〜３の整数；Ｍｓはメシル）
（第１工程）
本工程は、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン環を構築する工程である。化合物（ＸＸＶＩＩＩ）とＨａｌ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ３１の混合物を４０℃〜９０℃、好ましくは５０℃〜７０℃にて３〜３６時間、好ましくは、１２〜２４時間攪拌し、四級塩を得る。得られた四級塩を１、２−ジクロロエタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン等の塩基を加え４０℃〜９０℃、好ましくは６０℃〜８０℃にて１〜１０時間、好ましくは１〜５時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＸＩＸ）を得ることができる。
（第２工程）
本工程は、エステルをアルコールに還元する工程である。化合物（ＸＸＩＸ）をエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤と０℃〜８０℃、好ましくは、１０℃〜４０℃で３０分〜１０時間、好ましくは１時間〜５時間反応させることにより、化合物（ＸＸＸ）を得ることができる。
（第３工程）
本工程は、水酸基を−ＯＳＯ２Ｍｅに変換する工程である。化合物（ＸＸＸ）を塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、メタンスルホニルクロリドと−５０℃〜５０℃、好ましくは−４０℃〜３０℃にて、１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間反応させることにより、化合物（ＸＸＸＩ）を得ることができる。
（第４工程）
本工程は、−ＯＳＯ２Ｍｅをハロゲンに変換する工程である。化合物（ＸＸＸＩ）をアセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、リチウムブロミド、リチウムクロリド等の試薬と０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜６０℃で１〜１０時間、好ましくは１〜５時間反応させることにより化合物（ＸＸＸＩＩ）を得ることができる。
（第５工程）
本工程は、ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの６位に置換基を導入する工程であり、フリーデル−クラフト反応を用いて行うことができる。化合物（ＸＸＸＩＩ）を塩化メチレン、クロロベンゼン等の溶媒に溶解し、−７８℃〜１０℃、好ましくは−２０℃〜０℃でＲ１ＣＯＨａｌおよびルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３、ＳｂＦ５、ＢＦ３等）をゆっくり加え、−１０℃〜１０℃、好ましくは、０℃〜１０℃で３０分〜５時間、好ましくは１時間〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得ることができる。
（第６工程）
本工程はホスホニウム塩を調製する工程である。化合物（ＸＸＸＩＩＩ）およびトリフェニルホスフィン等をアセトニトリル、トルエン等の溶媒中、６０℃〜１５０℃、好ましくは、８０℃〜１２０℃で５〜１００時間、好ましくは１０〜７０時間反応させることにより化合物（ＸＸＸＩＶ）を得ることができる。
（第７工程）
本工程は、Ｗｉｔｔｉｇ反応を用いることにより環を形成させる工程である。化合物（ＸＸＸＩＶ）を塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ｔ−ブトキシカリウム等の塩基を加え、２０℃〜１２０℃、好ましくは３０℃〜１００℃で１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間反応させることにより化合物（ＸＸＸＶ）を得ることができる。
（第８工程）
本工程は１位のアルキルオキシ基をケトンに変換する工程である。化合物（ＸＸＸＶ）に濃塩酸等の酸を加え、８０℃〜１５０℃、好ましくは１００℃〜１２０℃にて１〜５時間、好ましくは１〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＸＸＶＩ）を得ることができる。
（第９工程）
本工程は１位のケトンをハロゲンに変換する工程である。化合物（ＸＸＸＶＩ）にオキシ塩化リン、フェニルホスホニック  ジクロリド等のハロゲン化剤を加え、６０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃で１０分〜３時間、好ましくは３０分〜１時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を得ることができる。
（第１０工程）
本工程は、１位のハロゲンをスルホニル基に変換する工程である。化合物（ＸＸＸＶＩＩ）をエタノールに溶解し、Ｒ３２ＳＯ２Ｎａを加え、１０〜５０時間、好ましくは２４〜３６時間加熱還流することにより、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を得ることができる。
（第１１工程）
本工程は、１位のスルホニル基をアルキルオキシ基に変換する工程である。テトラヒドロフラン等の溶媒中、ＨＯＣＨ（Ｒ３３）ＣＯ２Ｒ３４と水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等の試薬を懸濁し、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃で１５分〜２時間、好ましくは３０分〜１時間攪拌する。この溶液に化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を加え、−２０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜３０℃で更に１５分〜５時間、好ましくは、３０分〜２時間反応させることにより化合物（ＸＸＸＩＸ）を得ることができる。
（第１２工程）
本工程は、５位に置換基を導入する工程である。化合物（ＸＸＸＩＸ）を塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、Ｈａｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン）（例えば、塩化オキサリル）およびＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基を加え、−３０℃〜７０℃、好ましくは、−２０℃〜４０℃で１０分〜１０時間、好ましくは、１０分〜２時間攪拌する。反応液をアンモニア水に注ぎ、通常の後処理を行うことにより、化合物（ＩＬ）を得ることができる。
（第１３工程）
本工程は加水分解を行う工程である。化合物（ＩＬ）をメタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム等の塩基を加え、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃で０．５〜６時間、好ましくは０．５〜２時間反応させることにより化合物（ＩＬＩ）を得ることができる。
本発明化合物が、酸性または塩基性の官能基を有する化合物である場合は、そのもとの化合物よりも水溶性が高く、かつ生理的に適切な様々な塩を形成することができる。代表的な製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が含まれるがそれらに限定されない。塩は溶液中の酸を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂に接触させることによって遊離の酸から簡便に製造される。本発明化合物の比較的無毒の無機塩基及び有機塩基の付加塩、例えば、本発明化合物と塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導されるアミンカチオン、アンモニウム、第四級アンモニウムは製薬上許容される塩の定義に包含される（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７））。さらに本発明化合物の塩基性基は適当な有機または無機の酸と反応させてアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタータレート、ボレート、ブロミド、カムシレート、カーボネート、クロライド、クラブラネート、シトレート、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フルオライド、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシナフトエート、イオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マルセエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パントセネート、ホスフェート、ポリガラクトウロネート、サリシレート、ステアレート、スバセテート、スシネート、タネート、タルトレート、トシレート、トチフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、バレレート等の塩を形成する。
本発明のある化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合は、光学活性体として存在し得る。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレンを含む場合は、シスおよびトランス異性体の可能性が存在する。Ｒ−およびＳ−異性体、シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含むＲ−およびＳ−異性体の混合物は、本発明の範囲に包含される。不斉炭素原子はアルキル基のような、置換基にも存在し得る。このような異性体はすべて、それらの混合物と同様に本発明に包含される。特定の立体異性体が所望である場合は、あらかじめ分割した不斉中心を有する出発物質を、立体特異的反応に付する当業者には公知の方法により製造するか、または立体異性体の混合物を製造してから公知の方法により分割する方法により製造する。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。本発明化合物の誘導体は、酸誘導体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、酸誘導体が哺乳類生物における溶解性、組織結合性、放出制御において有利である（Ｂｕｎｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５）。例えばもとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミドのような酸性誘導体を含むプロドラッグは当業者にはよく知られている。本発明化合物が有している酸性基から誘導される単純な脂肪族のまたは芳香族のエステルは好ましいプロドラッグである。さらに好ましくは、カルボキシル基のＣ１−Ｃ６アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル）である。場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造することもできる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物によって、ｓＰＬＡ２で開始される脂肪酸の遊離が予防または治療上有意に減少することを意味する。「製薬上許容される」なる用語は、製剤中の他の成分と適合し、受容者にとって有害ではない担体、希釈剤または添加剤を意味する。
本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、ｓＰＬＡ２阻害作用を有する。従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）で示される化合物、そのプロドラッグ誘導体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の治療有功量を哺乳類（ヒトを含む）に投与することにより、敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等の疾患の治療剤として使用することができる。
本発明化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内を含む様々な経路によって投与できる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明の組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、または液体の材料であり、それは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏の型にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
無菌液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
実施例
実施例１
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（第１工程）
化合物（１）１０．９ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム５．２０ｇを少しずつ加えた。氷冷下でブロモ酢酸メチル１１．４ｍｌを加え、室温で３．５時間攪拌した。メタノールで過剰の水素化ナトリウムを分解した後、減圧下テトラヒドロフランを除去、水を加えトルエンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残さをシリカゲル１２０ｇのカラムクロマトに付し２０％酢酸エチル−トルエン溶液で溶出した。１３．４６ｇの粗生成物を減圧蒸留し、沸点１０９−１１０℃（１．５ｍｍＨｇ）の化合物（２）１２．４３ｇを無色油状物として得た（収率６８．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．５４（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ  ｏｆ  ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ  ｏｆ  ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ  ｏｆ  ｄ）．
（第２工程）
化合物（２）３．８５ｇと１，５−ジブロモ−２−ペンタノン５．１８ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を６５℃の油浴上塩化メチレンを留去しながら２．５時間加熱した。生成物にジクロロエタン１００ｍｌと２，６−ルチジン２．４７ｍｌを加え油浴上４５．５時間加熱還流した。水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル８０ｇのカラムクロマト（クロロホルムで溶出）に付し、化合物（３）１．６８ｇを無色油状物として得た（収率２４．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．１２（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ），３．５７（２Ｈ，ｔ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｔ），６．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ）．
（第３工程）
化合物（３）１．６８ｇ、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３５ｍｌ、ベンゾイルクロライド０．９０ｍｌのトルエン５０ｍｌ溶液を油浴上２時間加熱還流した。反応混合物に水と２Ｎ塩酸２ｍｌを加えトルエンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル４０ｇのカラムクロマト（２０％酢酸エチル−トルエンで溶出）に付し、化合物（４）２．０４ｇを黄緑色油状物として得た（収率９１．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．８８（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．６６（５Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｄ）．
（第４工程）
化合物（４）１．９８ｇ、トリフェニルホスフィン１．４６ｇ、ヨウ化カリウム０．７６７ｇのアセトニトリル４０ｍｌ溶液を油浴上７２時間加熱還流した。減圧下アセトニトリルを除去した後、残さをシリカゲル５１ｇのカラムクロマト（５％メタノール−クロロホルムで溶出）に付し、化合物（５）３．４１ｇを黄色粉末として得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６５（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．８０（２０Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｄ）．
（第５工程）
化合物（５）２．９３ｇ、ＤＢＵ１．２１ｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液を油浴上２４時間加熱還流した。減圧下アセトニトリルを除去した後、残さに水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル４０ｇのカラムクロマト（クロロホルムで溶出）に付し、化合物（６）０．６１３ｇを黄緑色油状物として得た（収率４６．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．４４（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｔ），５．８１（１Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｔ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
（第６工程）
化合物（６）６０３ｍｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液に−３５℃でオキサリルクロリド０．８０ｍｌを加え、この混合物を６５℃の油浴上４０分加熱還流した。反応混合物を氷冷した濃アンモニア水１５ｍｌに加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル３０ｇのカラムクロマト（１０％アセトニトリル−クロロホルムで溶出）に付した。得られた結晶２０２ｍｇをメタノール−イソプロパノールより再結晶し、融点２２５−２２７℃（分解点）の化合物（Ｉ−１）１７６ｍｇを黄色結晶として得た（収率２３．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．４７（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９３（１Ｈ，ｔ），６．２１（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｔ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
実施例２
0004636521.tif 000024
（第１工程）
化合物（Ｉ−１）５０ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム０．２５ｍｌを加え室温下１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮して得られる残さに２Ｎ塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルとテトラヒドロフラン混合液で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる粗結晶５８ｍｇをテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点２２８−２３０℃（分解点）の化合物（Ｉ−２）４４ｍｇを黄色結晶として得た（収率９１．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．４２（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｔ），６．４２（１Ｈ，ｄ），６．５４（１Ｈ，ｔ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３
0004636521.tif 000025
（第１工程）
化合物（Ｉ−１）１１６ｍｇと１０％Ｐｄ−Ｃ３０ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ−メタノール１５ｍｌの懸濁液を水素ガス中室温下１．５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾別した後、濾液を減圧下濃縮して得られる粗結晶１２９ｍｇをアセトン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点１９８−１９９℃の化合物（Ｉ−３）９５ｍｇを黄緑色結晶として得た（収率８１．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６６−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．８１−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｔ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｔ），６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２６（３Ｈ，ｍ）．
実施例４
0004636521.tif 000026
（第１工程）
化合物（Ｉ−３）を出発原料にして実施例２と同様の反応を行うことにより、化合物（Ｉ−４）を収率８５．１％で合成した、融点２３２−２３５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．６８（２Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．００（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ），６．６２（１Ｈ，ｔ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５
0004636521.tif 000027
（第１工程）
化合物（２）２．５０ｇと１−ブロモ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ブタノン４．１４ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を６５℃の油浴上塩化メチレンを留去しながら２．５時間加熱した。生成物に１、２−ジクロロエタン５０ｍｌとＤＢＵ２．５２ｇを加え、油浴上１．５時間加熱還流した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル３０ｇのカラムクロマト（５％アセトニトリル−クロロホルムで溶出）に付した。得られた粗結晶５．７４ｇをエーテル−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点４８−５０℃の化合物（７）４．６５ｇを白色結晶として得た（収率８８．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．８６（２Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｑ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｔ），６．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ）．
（第２工程）
化合物（７）２．００ｇ、４−メチルモルホリン１．１５ｍｌ、ベンゾイルクロリド０．９１ｍｌの１，２−ジクロロエタン３０ｍｌ溶液を油浴上１時間加熱還流した。反応混合物に氷とアンモニア水０．６ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル２０ｇのカラムクロマト（５％アセトニトリル−クロロホルムで溶出）に付した。得られた粗結晶２．８６ｇをアセトン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点１０３．５−１０４℃の化合物（８）２．１５ｇを黄色結晶として得た（収率８４．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．５１（２Ｈ，ｔ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ），７．３２（５Ｈ，ｓ），７．２９−７．６２（５Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｄ）．
（第３工程）
化合物（８）２．１４ｇと１０％Ｐｄ−Ｃ０．４３ｇのテトラヒドロフラン２２ｍｌ−メタノール２２ｍｌ懸濁液を水素ガス中室温下４時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残さをクロロホルムに溶解し、シリカゲル２２ｇのカラムクロマト（５％メタノール−クロロホルムで溶出）に付した。得られた粗結晶１．６３ｇをテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点１２５−１２７℃の化合物（９）１．２６ｇを淡黄色結晶として得た（収率８４．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．８９（２Ｈ，ｔ），２．９６−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄ），６．１３（１Ｈ，ｔ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．３２（５Ｈ，ｍ）．
（第４工程）
化合物（９）３００ｍｇとトリエチルアミン０．１５ｍｌのクロロホルム５ｍｌ溶液に氷水下、アセチルクロリド７７ｍｇを加え１５分間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル５ｇのカラムクロマト（１０％アセトニトリル−クロロホルムで溶出）に付した。得られた粗結晶４０５ｍｇをテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点１４６−１４７℃の化合物（１０）３０２ｍｇを結晶として得た（収率８９．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．２０（３Ｈ，ｓ），２．８２−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｄ），６．２４（１Ｈ，ｔ），６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
（第５工程）
オキサリルクロリド０．３３ｍｌの塩化メチレン５ｍｌ溶液に−１５℃で化合物（１０）２８４ｍｇと４−メチルモルホリン０．１６５ｍｌの塩化メチレン５ｍｌ溶液を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を濃アンモニア水３ｍｌとクロロホルム５ｍｌの混合溶液に氷冷下加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル５ｇのカラムクロマト（５％メタノール−クロロホルムで溶出）に付した。得られた粗結晶３９８ｍｇをアセトン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点１７１−１７２℃の化合物（Ｉ−５）３２９ｍｇを黄色結晶として得た（収率９１．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｔ），５．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３４（５Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６
0004636521.tif 000028
（第１工程）
化合物（Ｉ−５）を出発原料にして実施例２と同様の反応を行うことにより、化合物（Ｉ−６）を収率８４．１％で合成した。黄色結晶。融点２３６−２３８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．１５（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｓ）．
実施例７
0004636521.tif 000029
（第１工程）
化合物（９）５００ｍｇと４−メチルモルホリン０．４ｍｌのクロロホルム１０ｍｌ溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物０．２５ｍｌを加え１５分間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルム抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル１８ｇのカラムクロマト（クロロホルムで溶出）に付した。得られた粗結晶６５９ｍｇをテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点１２９−１３０℃の化合物（１１）５４５ｍｇを白色結晶として得た（収率８４．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．９２−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．００−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ），６．２７（１Ｈ，ｔ），６．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
（第２工程）
化合物（１１）を出発原料にして実施例５−第５工程と同様の反応を行うことにより、化合物（Ｉ−７）を収率９５．７％で合成した。黄色結晶。融点１２４−１２７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１３  ａｎｄ  １．２１（３Ｈ，ｄ），３．１８−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２  ａｎｄ  ４．０５−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５９（１Ｈ，ｔ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
実施例８
0004636521.tif 000030
（第１工程）
化合物（Ｉ−７）を出発原料にして実施例２と同様の反応を行うことにより、化合物（Ｉ−８）を収率３８．０％で合成した、淡黄色結晶。分解点２１５−２１６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．９０−３．５８（３Ｈ，ｍ），３．９８−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｔ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）．
実施例９
0004636521.tif 000031
（第１工程）
化合物（１２）は３−ベンジルオキシピリジンを出発原料として、筧らの報告［Ｂｕｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６２．１１９（１９８９）］に従い合成した。
（１２）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），７．３６−７．７５（１０Ｈ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
化合物（１２）５．３ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液５０ｍｌにＤＢＵ１．９ｍｌ（１２．７ｍｍｏｌ）を加え１５分間加熱還流した。結晶をろ取し、エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄した。乾燥後、化合物（１３）（３．２２ｇ，収率６１％）を黄色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），７．２５−７．５６（１１Ｈ）．
（第２工程）
化合物（１３）３．２２ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌに５０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、１００℃にて１．５時間攪拌した。反応液に２Ｎ−塩酸水溶液を加え酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥した。これを再びジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、１３５℃で１．５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物（１４）（２．１３ｇ，収率８５％）を黄緑色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２９（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），７．３５−７．５４（１０Ｈ）．
（第３工程）
化合物（１４）５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌとエタノール２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、０℃にてジアゾメタンを通じた。反応終了後、溶媒を留去して化合物（１５）（４９４ｍｇ，収率９５％）を緑色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６２（３Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），７．３５−７．５６（１０Ｈ）．
（第４工程）
オキサリルクロリド２３８ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌに０℃にて、化合物（１５）４９４ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを滴下した。０℃で３時間攪拌した後、２８％アンモニア水溶液２ｍｌを滴下し、さらに５分攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物（１６）（５７０ｍｇ，収率１００％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７４（３Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ），７．３８−７．５５（１０Ｈ）．
（第５工程）
化合物（１６）２５２ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加えた。水素ガスを通じ１時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去し、残さをジエチルエーテルで希釈した。生じた結晶をろ取して、化合物（１７）（１８６ｍｇ、収率９０％）を橙色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６６（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ），７．４５−７．５９（５Ｈ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（第６工程）
化合物（１７）１７０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液４ｍｌに炭酸カリウム１７９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル７９ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、１Ｎ塩酸水溶液で酸性とした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物（Ｉ−９）（１８９ｍｇ、収率９１％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０−７．５９（５Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１０
0004636521.tif 000032
（第１工程）
化合物（Ｉ−９）１４０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４４ｍｌを加え室温にて１．５時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸水溶液を加え酸性とし、生じた結晶をろ取した。水、ジエチルエーテルの順に洗浄後、乾燥して、化合物（Ｉ−１０）（１１５ｍｇ，収率８６％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６６（３Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ），７．４９−７．５９（６Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１
0004636521.tif 000033
（第１工程）
化合物（１４）８００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をキノリン４ｍｌに溶解し、銅粉８０ｍｇを加え１６５℃にて４５分間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、２Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物（１８）（５４３ｍｇ，収率７７％）を黄緑色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．２２（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．５８（１０Ｈ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．
（第２工程）
化合物（１８）５３０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを０℃にてオキサリルクロリド２８４ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌにゆっくりと滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、２８％アンモニア水溶液１ｍｌを加えさらに５分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物（１９）（６１６ｍｇ，収率９７％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．４０（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ），７．２８−７．６０（１０Ｈ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（第３工程）
化合物（１９）３００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍｌに氷冷下、１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液３．５ｍｌを滴下した。室温にて１時間攪拌した後、反応液を水に注ぎクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒を留去した。得られた赤色粉末の残さ（１６０ｍｇ）をジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、ここに炭酸カリウム１９７ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル８１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間攪拌した後、反応液を２Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。水洗し硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｉ−１１）（１７６ｍｇ，収率６１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７２（３Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．６３（５Ｈ），７．８２（３Ｈ，ｍ）．
実施例１２
0004636521.tif 000034
（第１工程）
化合物（Ｉ−１１）１４０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール６ｍｌとテトラヒドロフラン２ｍｌの混合溶媒に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５１ｍｌを加え室温にて４０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸水溶液を加え酸性とし、生じた結晶をろ取した。水、ジエチルエーテルの順に洗浄し乾燥し、化合物（Ｉ−１２）（１１５ｍｇ，収率８５％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．８５（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．６２（５Ｈ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１３
0004636521.tif 000035
（第１工程）
ＷＯ９９／５１６０５に記載の方法と同様の方法で化合物（２１）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），２．６５（２，ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，４．８  Ｈｚ）
（第２工程）
化合物（２１）（５．２２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１００ｍｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（１．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（２０ｍｌ）を徐々に加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、氷水を加え室温にて１時間攪拌した。析出した無機物をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、溶媒を留去した。残さを酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。化合物（２２）（４．０５ｇ，９３．４％）を淡黄色の油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，４．８  Ｈｚ）．
（第３工程）
化合物（２２）（４．３６ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８０ｍｌ）に溶解し、−３５℃にてトリエチルアミン（３．１２ｍｌ，２２．４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１．７４ｍｌ，２２．４ｍｍｏｌ）を加え、同条件下、３０分間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、１Ｎ塩酸２４ｍｌを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。化合物（２３）（６．０１ｇ，１００％）を黄色油状物質として得た。精製することなく次の反応に用いた。
（第４工程）
化合物（２３）（６．０１ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（８０ｍｌ）に、リチウムブロミド（３．５４ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、化合物（２４）（４．９６ｇ，８７．２％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．１８（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，４．５  Ｈｚ）．
（第５工程）
四塩化チタン（７．２５ｍｌ，６６．１ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（５０ｍｌ）に、−２０℃にてベンゾイルクロリド（７．６８ｍｌ，６６．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１５分間攪拌した。再び−２０℃に冷却し、化合物（２４）（５．９３ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（２０ｍｌ）を加え、０℃にて１時間、更に室温にて１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をアンモニア水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、化合物（２５）（２．５５ｇ，３１．０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ），４．１０（３Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．７１（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，５．１  Ｈｚ）．
（第６工程）
化合物（２５）（２．５３ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（２．６６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。溶媒を留去し、残さに酢酸エチルとエーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、ホスホニウム塩（２６）（４．６８ｇ）を黄色粉末として得た。精製することなく次の反応に用いた。
（第７工程）
第６工程で得られたホスホニウム塩（２６）（４．６８ｇ）をアセトニトリル（９４ｍｌ）に溶解し、ＤＢＵ（２．９２ｍｌ，１９．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸で酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、化合物（２７）（１．５０ｇ，８０．１％）を淡褐色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．４１−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，４．８  Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４５（３Ｈ，ｍ）．
（第８、９工程）
ＷＯ９９／５１６０５に記載の方法と同様の方法を用いることにより化合物（２９）を得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，４．８  Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（３Ｈ，ｍ）．
（第１０工程）
ＷＯ９９／５１６０５に記載の方法と同様の方法を用いることにより化合物（３０）を得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，４．８  Ｈｚ），７．１８−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），７．３７−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ）．
（第１１工程）
ＷＯ９９／５１６０５に記載の方法と同様の方法を用いることにより化合物（３１）を得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．４７−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９，５．１  Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（３Ｈ，ｍ）．
（第１２工程）
ＷＯ９９／５１６０５に記載の方法と同様の方法を用いることにより化合物（Ｉ−１３）を得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（３Ｈ，ｍ）．
（第１３工程）
ＷＯ９９／５１６０５に記載の方法と同様の方法を用いることにより化合物（Ｉ−１４）を得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；２．４１−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９７（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
試験例  ヒト分泌ホスホリパーゼＡ２阻害試験
分析実験
組み換えヒト分泌ホスホリパーセＡ２のインヒビターを同定及び評価するために、以下のクロモジェニックアッセイを用いる。ここに配慮したアッセイは９６ウェルマイクロタイタープレートを用いる高容量スクリーニングに適用されている。このアッセイの一般的な説明は、Ｌａｕｒｅ．Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ．Ｌｏｒｉ  Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ及びＥｄｗａｒｄ  Ａ  Ｄｅｎｎｉｓによる記事「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｙｎｏｖｉａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ｏｎ  Ｓｈｏｒｔ  Ｃｈａｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−Ｍｉｘｅｄ  Ｍｉｃｅｌｌｅｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙ  Ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｆｏｒ  ａ  Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ」（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０４，ｐｐ  １９０−１９７，１９９２）に記載されている。
試薬
（反応バッファー）
ＣａＣｌ２，６Ｈ２Ｏ                （２．１９ｇ／Ｌ）
ＫＣｌ                              （７．４５５ｇ／Ｌ）
ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含）    （１ｇ／Ｌ）
（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７０３０）
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ                    （３．９４ｇ／Ｌ）
ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調整）
（酵素バッファー）
０．０５Ｍ−ＡｃＯＮａ
０．２Ｍ−ＮａＣｌ
ｐＨ４．５（酢酸で調整）
（ＤＴＮＢ）
５，５’−ジチオビス−２−安息香酸（和光純薬製）１９８ｍｇをＨ２Ｏ  １００ｍｌに溶解
ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調整）
（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（基質）溶液）
ラセミ１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン１００ｍｇを１ｍｌのクロロホルムに溶解する。
（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００）
Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００  ６２４．９ｍｇを１００ｍｌの反応バッファーで溶解する。
（酵素溶液）
Ｉ型酵素：ｓＰＬＡ２溶液（３３０ｎｇ／μｌ）（Ａ．Ｋａｎｄａ等，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１１７１（１９９２）１−１０に記載）をアッセイの際には希釈して（酵素溶液２７μｌに反応バッファー１９７３μｌを加えて希釈）用いる。
ＩＩ型酵素：酵素１ｍｇを酵素バッファー１ｍｌに溶解する。以後４℃にて保存する。アッセイの際には、この溶液５μｌに反応バッファーを１９９５μｌ加えて希釈し用いる。
Ｖ型およびＸ型酵素：ヒトＶ型、Ｘ型ｓＰＬＡ２をコードするｃＤＮＡ配列（Ｃｈｅｎ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，１９９４，２６９，２３６５−２３６８ならびにＣｕｐｉｌｌａｒｄ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，１９９７，２７２，１５７４５−１５７５２）を動物細胞用発現ベクターであるｐＳＶＬ  ＳＶ４０  Ｌａｔｅ  Ｐｒｏｍｏｔｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃ社）のプロモーター下流域に順方向に挿入した。得られた発現ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ社）を用いて宿主細胞ＣＨＯに使用説明書にしたがってトランスフェクションし、ヒトＶ型、Ｘ型ｓＰＬＡ２をそれぞれ安定に発現するＣＨＯ細胞を得た。各発現細胞を、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ倍地にて３日間培養し、その培養上清を各酵素活性の測定に使用した。
酵素反応：マイクロタイタープレート１枚分
１）Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（基質）溶液０．１０６ｍｌを遠心管に取り、窒素ガスを吹き付け溶媒を留去する。これに、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００  ０．５４ｍｌを加え攪拌後、Ｂａｔｈ  ｔｙｐｅ  ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ中で、ｓｏｎｉｆｙし溶解する。これに、反応バッファー１７．８ｍｌ及びＤＴＮＢ  ０．４６ｍｌを加えて、９６ウェルマイクロタイタープレートに、０．１８ｍｌずつ分注する。
２）被検化合物（又は溶媒ブランク）１０μｌを、あらかじめ設定したプレートの配列に従って加える。
３）４０℃で、１５分間インキュベートする。
４）ヒトＩ型酵素の場合は９０ｎｇ／ウェル、ヒトＩＩ型酵素の場合は５０ｎｇ／ウェル、ヒトＶ型酵素の場合は４０μｌ／ウェル、ヒトＸ型酵素の場合は１５μｌ／ウェルを反応させた。
５）ヒトＩ型、ＩＩ型、Ｘ型酵素は３０分間、ヒトＶ型酵素は４５分間の吸光度変化をプレートリーダーで測定し、阻害活性を算出した（ＯＤ：４０５ｎｍ）。
６）ＩＣ５０は、ｌｏｇ濃度を１０％〜９０％阻害の範囲の阻害値に対して、プロットすることにより求めた。
ＩＩ型ｓＰＬＡ２阻害活性を表１に示した。
0004636521.tif 000036
化合物（１４）のＩＣ５０値は、Ｉ型に対しては０．０９７μＭ、Ｖ型に対しては０．０１５μＭ、Ｘ型に対しては０．０２２μＭであった。
製剤例
以下に示す製剤例１〜９は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
0004636521.tif 000037
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
0004636521.tif 000038
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
0004636521.tif 000039
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
0004636521.tif 000040
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
0004636521.tif 000041
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
0004636521.tif 000042
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
0004636521.tif 000043
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：
0004636521.tif 000044
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例９
凍結乾燥製剤（１バイアル）は次のように製造する：
0004636521.tif 000045
上記成分を活性成分の濃度が１０ｍｇ／ｇである注射液となるように水に溶解する。最初の凍結ステップを−４０℃で３時間、熱処理ステップを−１０℃で１０時間、再凍結ステップを−４０℃で３時間行う。その後、初回の乾燥ステップを０℃、１０Ｐａで６０時間、２回目の乾燥ステップを６０℃、４Ｐａで５時間行う。このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、ｓＰＬＡ２阻害作用を有する。従って本発明化合物は、ｓＰＬＡ２媒介性脂肪酸（例えば、アラキドン酸）遊離を阻害し、敗血症ショック等の治療に有効である。