(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
超臨界流体溶媒から固体溶質を沈殿させる方法であって、
溶質の超臨界流体溶媒中溶液を形成する工程、
次いで、このようにして形成された溶液を、超臨界流体溶媒がその相図の超臨界流体溶媒領域（１０３Ｂ）からその相図の固体＋気体領域（１０１）または気体＋液体領域（１０２）へ進むような条件下で膨張させる工程であって、溶媒が固体＋気体領域または気体＋液体領域にある間に溶質の溶液からの沈殿が生じるところの工程、
次いで、溶媒を気体に蒸発させることによって沈殿した固体溶質を単離する工程
を特徴とする方法。
【請求項２】
超臨界流体溶媒が、超臨界流体状態であるのに適した物理的条件下の、二酸化炭素、エタン、エチレン、プロパン、フルオロカーボン、および水から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶液を膨張させる圧力および温度条件が、溶質物質が最初に溶融状態で沈殿し、次いで、固体状態となるような条件であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
溶液の温度が、該溶液の圧力下で溶質の融点よりも高温であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
溶液が膨張して固体＋気体領域（１０１）に入ることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
超臨界流体溶媒が等エンタルピー経路である方法で膨張するような条件下で溶液を膨張させることを特徴とする請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
溶液が超臨界流体溶媒の温度／エントロピー相図を介して従う経路が膨張後圧力により制御される請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
超臨界流体溶媒が二酸化炭素であり、膨張後圧力が１〜５０ｂａｒの範囲である請求項７記載の方法。
【請求項９】
初めに溶質が第１の物理的形態であり、沈殿した固体溶質が溶媒から第２の物理的形態で単離されることを特徴とする請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
超臨界流体溶媒を加圧する手段（４０８）；
超臨界流体溶媒に溶質を溶解させて溶液を形成する手段（４１２）；
該加圧手段（４０８）と溶解手段（４１２）との間の流路；
溶液が通過し、下流側で溶液を膨張させる膨張装置（４１８）；
該溶解手段と膨張装置との間の流路；
溶液が通過することができる膨張領域を組込んでいる膨張容器（４１６）
を含む、請求項１記載の方法を行うための装置であって、
膨張装置（４１８）は、本体（３００）を有する圧力開放弁（４１８）、該溶液の入口（３０８）、出口（３０２ａ）、該入口（３０８）と該出口（３０２ａ）との間に伸長する本体の内面により定義された流路（３０８ａ）、該流路（３０８ａ）内に位置する圧力開放オリフィス（３１２）、および該オリフィス（３１２）の有効流動面積を変化させる手段（３０４ｂ）を含んでおり、ここで、オリフィス（３１２）および出口（３０２ａ）は、互いに、オリフィス（３１２）が出口（３０２ａ）に面しており、オリフィス（３１２）の有効流動面積における各点から出口（３０２ａ）を通る実質的に遮断されない直線流路があるように配置されていること
を特徴とする装置。
【請求項１１】
圧力開放弁（４１８）の出口（３０２ａ）が、その有効流動面積がオリフィス（３１２）から離れるに従って増加するようにフレアになっていることを特徴とする請求項１０記載の装置。
【請求項１２】
圧力開放弁（４１８）が本体（３００）の出口（３０２ａ）において少なくとも１つのさらなる入口（３０９）を設けていることを特徴とする請求項１０または１１記載の装置。
【請求項１３】
圧力開放弁（４１８）が弁棒（３０４）および弁座（３１０）を設けており、該弁棒（３０４）が出口（３０２ａ）と心合せされて該弁棒（３０４）と該弁座（３１０）との間で圧力開放オリフィス（３１２）が定義され、該弁棒（３０４）および該弁座（３１０）が相互に可動であって圧力開放弁（４１８）の有効流動面積を変える手段を定義していることを特徴とする請求項１０〜１２いずれか１項記載の装置。
【請求項１４】
弁棒（３０４）がオリフィス（３１２）に対して往復運動して流路において衝撃波を発生させ、これにより、付着した物質を除去できることを特徴とする請求項１３記載の装置。
【発明の詳細な説明】
本発明は、溶液から溶質を沈殿させるための方法および装置に関する。さらに詳しくは、本発明は、溶質の高密度流体溶媒（Dense Fluid Solvent）中溶液を形成し、次いで、該高密度流体溶媒の膨張により溶液から溶質を沈殿させることによる溶質の粒子形態を修飾するための方法、および、もう１つの態様においては、この方法を行うための装置に関する。
本明細書でいう「高密度流体溶媒（Dense Fluid Solvent）」は、流体の温度および圧力を変えることによりそのモル容量および溶媒和力が有意に変わり得るような条件下の流体である。かかる高密度流体溶媒の例としては、超臨界または近臨界（near-critical）流体、高圧流体、およびある種の気液混合物が挙げられる。
超臨界溶液の急速膨張（ＲＥＳＳ）は、公知の方法であり、例えば、J. Controlled Release 24（1993）27-44を参照のこと。ＲＥＳＳは、溶質を加工処理するための粒子形成手段を提供する。超臨界流体の溶解力は、敏感な密度関数である。したがって、流体の圧力および温度を操作することにより、溶解力の変化を得ることができる。ＲＥＳＳは、超臨界流体から粒子を形成する一の方法であって、その間に目的とする溶質を超臨界流体に溶解し、次いで、得られた溶液を、制限部（一般的に、キャピラリーまたはオリフィス型ノズル）を介して急速に膨張させる（＜１０-5秒）。該流体は、高度に圧縮できるので、流体密度の急激な低下が生じる。この密度の急激な低下（すなわち、溶解力の急激な低下）は溶質を突然に沈殿させる。過飽和率が高く、実質的に均一な条件が核形成媒体中で得られるので、固体は、微小なほとんど単分散の粒子として沈殿する。
超臨界流体を用いるもう１つの粒子形成方法は、ガス非溶媒（Gas Anti-Solvent（ＧＡＳ））法である。これは、通常、目的の溶質が超臨界流体に不溶である場合に用いられる。したがって、溶質を慣用的な溶媒に溶解し、次いで、超臨界流体をこの溶液と接触させ、該溶媒に溶解し、溶質と置き換える。
高密度流体溶媒を用いるもう１つの公知の粒子形成方法は、圧縮状態のガスを溶融固体に溶解させる、ガス飽和溶液からの粒子（ＰＧＳＳ）プロセスである。該圧力を開放すると、ガスが膨張して固体が噴霧状になる。
現在まで、例えば、エタン、クロロフルオロメタン、二酸化炭素およびフルオロホルムなどの種々の超臨界流体がＲＥＳＳ、ＧＡＳおよびＰＧＳＳ法において溶媒として用いられてきた。しかしながら、二酸化炭素は、主に、安価で、難燃性で、無毒性で、かつ、環境的に良好であるという事実のために、最も一般的な超臨界溶媒である。
二酸化炭素についての温度／エントロピー相図を図１に示す。これは、固体／気体領域１０１、気体／液体領域１０２、および領域１０３（ここでは、二酸化炭素が液体１０３Ａから超臨界流体１０３Ｂを介して気体１０３Ｃまでの連続体を進む）からなる。通常、溶媒が、最初に、超臨界領域１０３Ｂ中のような温度および圧力条件下にある場合、例えば、ＲＥＳＳ法における溶媒の膨張は、エントロピーを増大させ、該溶媒は、気体領域１０３Ｃに入る。該溶媒に溶質が溶解している場合、この膨張および続いて起こる圧縮流体の溶解力の低下により、溶質の沈殿が生じるであろう。公知のＲＥＳＳ法において、超臨界溶液の膨張は、溶液が高密度流体領域における点１０４を出発し、連続体１０３中にとどまり、超臨界相から気相へ直接進むような、経路１０５に沿って進む。
溶媒を、最初、超臨界状態から、溶媒が気体状態である点まで、単一工程にて溶液を膨張させるには、医薬品などの非常に感熱性の溶質を分解するのに充分すぎる膨張前温度（pre-expansion temperature）が関与する。本発明の目的は、この課題の少なくとも部分的な解決を提供することである。本発明のさらなる態様、目的および利点は、以下の説明から明らかになるであろう。
本発明の第１の態様によると、高密度流体溶媒から溶質を沈殿させる方法は、
溶質の高密度流体溶媒中溶液を形成し、
次いで、形成した溶液を、高密度流体溶媒がその相図の高密度流体溶媒領域からその相図の二相領域へ、または二相領域との境界に近い気体領域中のその相図の領域へ進むような条件下で膨張させて、該溶液から溶質を沈殿させることを特徴とする。
実際問題として、相境界は、その境界がはっきりしているよりもむしろ不明確であり得るので、本発明のこの第１の態様の方法において高密度流体溶媒がその効果を達するのに気体領域にあるが二相領域との境界にどれほど近いかを定めるのは困難である。単に、本発明の定義においていくつかの数値限定を定義するためだけに、本明細書で用いる「二相領域との境界に近い気体領域において」なる用語は、とりわけ、実際の気相−二相境界よりも温度／エントロピー相図のエントロピー軸方向に＋１０％大きい温度／エントロピー相図上の点を含むこと意味する。
本発明の方法に続いて、一部が固体または液体状態である残存溶媒を蒸発させ、沈殿した溶質を回収するさらなる工程を行ってもよい。
本発明の方法は、高密度流体溶媒が高密度流体溶媒状態、例えば、超臨界流体状態である場合、高密度流体溶媒に溶解し、該溶媒と不利な化学反応をしないいずれもの溶質について用いるのに適している。かかる溶質は、医薬化合物、例えば、薬物溶質であってもよい。好ましくは、溶質は、固体溶質であるが、本発明のこの第１の態様の方法は、半固体（例えば、ワックス状）または液体（低粘性または高粘性）溶質に適している。
本発明は、いずれの高密度流体溶媒にも適用できる。適当な高密度流体溶媒の例としては、高密度流体溶媒、例えば、超臨界流体状態または圧縮可能な液体状態であるのに適した物理的条件下の、二酸化炭素、エタン、エチレン、プロパン、フルオロカーボン、および水、またはその混合物が挙げられる。
溶質の高密度流体溶媒中溶液は、かかる溶液を形成するための公知の方法のいずれにより形成してもよい。典型的には、この方法は、高密度流体溶媒流、例えば、超臨界流体流を、溶質を含有するカラムまたは他の容器に通し、これにより、高密度流体溶媒と溶質とを接触させて溶液を形成することを含む。好ましくは、本発明のこの第１の態様の方法において、条件、最も有意には圧力および温度は、溶質物質の第１の凝縮可能なフラクションが液相、例えば、溶融固体であるような圧力および温度である。例えば、溶液の温度は、溶液の圧力で、固体である溶質の融点よりも高い。かかる温度は、実験的に容易に測定されるか、または、文献において見出すことができる。
本発明の方法は、溶質の高密度流体溶媒中溶液の濃度範囲の間で操作されるが、該方法は、溶質で飽和した高密度流体溶媒を用いて操作されるのが適当である。超臨界流体のような高密度流体溶媒に対する溶質の溶解度が該流体の圧力に非常に依存していることは、当業者には理解できるであろう。
このように形成した溶液を、当該技術分野において知られている方法を用いて膨張させてもよく、例えば、下流に膨張領域、例えば、膨張容器の内部があるオリフィスを介して膨張させる。かかるオリフィスからなり、本発明の方法において用いるのに適している種々の装置が知られている。かかる装置は、簡単に言えば、制限部を定義する単一のオリフィスを有する平板からなり、一般に、「オリフィスプレートノズル（Ｏrifice Ｐlate Ｎozzle）」として知られている。このタイプの装置の変形例としては、オリフィスが長く薄い管（キャピラリー）の形態である「キャピラリー管ノズル（Ｃapillary Ｔube Ｎozzle）」（例えば、D.W. Matson et al., Ind. Eng. Chem. Res. 26（1987）を参照のこと）および多数のオリフィスまたはキャピラリーからなる「多孔性プレートノズル（Ｐorous Ｐlate Ｎozzle）」（例えば、C. Domingo et al., J. Crystal Growth 166（1996）989を参照のこと）が挙げられる。整列した１個またはそれ以上のかかるオリフィスを用いてもよい。アメリカ合衆国ニュージャージー州クレスキルにあるホーク・インコーポレイテッド（Ｈoke Ｉnc.）により販売されている弁を組込んだ別の装置も知られている。圧力開放弁およびオリフィスの新規構造は、本発明に関して考案されたものであり、以下に説明する。
通常、オリフィスの下流に、溶液を膨張させて溶質を沈殿させる、超臨界流体のような高密度流体溶媒の圧力よりも低い膨張後圧力（post-expantion pressure）の膨張領域がある。
本発明に従って、高密度流体溶媒中溶液の膨張は、該溶液が高密度流体領域から、その相図の二相領域を通って、または、気体領域と二相領域との間の境界に近い気相におけるその相図の領域へ進むような条件下で行われる。図１に示した相図に関して、高密度流体溶媒領域から二相気体＋液体領域へ、次いで、二相固体＋気体領域への進行を経路１０６で表し、高密度流体溶媒領域から二相領域との境界に近い気相における領域への進行を経路１０７で表す。好ましくは、従う経路は、溶液が膨張により固体／気体領域に入るような経路である。一般に、例外がないわけではないが、溶液が気体−液体領域へ進む場合、固体溶質は、繊維状物理的形態で沈殿する傾向にあり、溶液が気体−固体領域へ通過する場合、固体溶質は、顆粒状物理的形態で沈殿する傾向にあり、後者は、例えば、医薬品の製造において取り扱う粉末についての、加工処理のために好ましい。
高密度流体溶媒中溶液を相図のかかる経路に沿って膨張させることは、好ましくは、本発明の方法において、その膨張を溶媒が等エンタルピー経路であるかまたはそれに近い方法で膨張するような条件下で行うことにより達せられる。相図において高密度流体溶媒領域を示す多くの物質について、相図を横切る等エンタルピー経路を定義する適当な温度および圧力条件が知られており、文献に記載されており、例えば、Perryの“Chemical Engineer’s Handbook”には二酸化炭素について記載されている。かくして、高密度流体溶媒がその相図の高密度流体溶媒領域からその相図の二相領域へ、または、二相領域との境界に近い気体領域におけるその相図の領域へ進むような経路に従うかかる物質についての等エンタルピー経路が知られている。２つの典型的な等エンタルピー経路は、図１において２本の点線----により示される。多くの他の等エンタルピー経路が存在しており、それらは、当業者に明白である。
好ましくは、本発明の方法において、溶液が温度／エントロピー相図を介して従う経路は、膨張後圧力、すなわち、制限部の下流にある、溶液が膨張する張領域における圧力により制御される。膨張後圧力は、大気圧より下、大気圧、または大気圧と膨張前の高密度流体溶媒の圧力（すなわち、膨張前圧力）との間である。例えば、超臨界流体溶媒としての二酸化炭素については、膨張後圧力は、臨界圧（約７２ｂａｒ）よりも低い。本発明の方法では、二酸化炭素の好ましい膨張後圧力は、１−５０ｂａｒの範囲であり、特に１−３０ｂａｒ、特に、１−１０ｂａｒ、最も好ましくは、ほぼ大気圧である。
好ましくは、本発明の方法において、溶液の膨張を等エンタルピー的に行うためには、膨張は、できる限り僅かな熱しか膨張溶液に伝達できないように、極めて急速に行われる。適当な急速膨張は、例えば、直径２５−５０μｍ×長さ２５ミクロンの上記した種類のオリフィスを介する膨張により行われてよい。複数のオリフィス、または適当に大規模な膨張装置を用いて、工業規模の方法を行ってもよい。本発明の方法を工業規模に適応させる適当な方法は、例えば、化学工学のような技術分野の当業者に明白であろう
本発明の方法において、高密度流体溶媒が膨張する領域のバックグラウンド温度は、制御されていてもよい。例えば、溶媒が膨張する領域に熱ガスを通して、流体が膨張するバックグラウンド温度を制御することができる。好適には、熱ガスは、気体状態である以外は高密度流体溶媒と同一のガスであってもよい。
本発明の方法において、膨張した溶媒は、相図の二相領域に一瞬だけ維持されてもよく、次いで、膨張した溶媒は、単一相気体領域に入る。別法としては、膨張後、溶液は、例えば、所望の溶液の全てまたは充分量が二相領域を通過するまで、または、所望の溶質の全てまたは充分量が沈殿するまで、二相領域に保持されてもよい。沈殿が生じた後、形成物質の高密度流体溶媒は、気体−液体混合物または固体−気体混合物（＋沈殿した溶質）として存在してもよい。したがって、本発明の方法のさらなる段階において、沈殿した溶質は、例えば、形成物質の高密度流体溶媒を蒸発させることにより該形成物質の溶媒から単離してもよい。二酸化炭素の場合、例えば、所望により、膨張容器に熱を与えることができる。二酸化炭素が気体−液体混合物である場合、液体二酸化炭素を蒸発させるような、充分な熱を膨張容器に加えてもよく、次いで、沈殿した溶質を容器から取り出してもよい。二酸化炭素が固体−気体混合物である場合、固体二酸化炭素を沈殿している溶質と一緒に沈殿させ、昇華させて、沈殿した溶質を得ることができる。この昇華速度は、膨張容器を加熱することにより増大させることができる。
本発明の方法の好ましい形態において、該方法を用いて、溶質の物理的形態を修飾する。例えば、溶質は、最初に、高密度流体溶媒に溶解した第１の物理的形態であり、溶質を溶液から沈殿させ、次いで、第１の物理的形態と異なる物理的特徴を有する第２の物理的形態で溶媒から単離してもよい。これを用いて、粒度および表面積、粒子晶癖（particle habit）、多孔度、結晶構造ならびに密度および流動性のようなバルク粉末特性（bulk powder property）などの溶質の物理的特徴を修飾してもよい。
例えば、有利には、本発明の方法を用いて、低い粒子表面積を有する第１の物理的形態から高い表面積を有する第２の物理的形態へ、バルク流動特性が低い「艶消（matting）」に影響されやすい針状結晶のような第１の物理的形態から高いバルク密度および／または良好なバルク流動特性を有するより等軸的またはより球状の結晶である第２の物理的形態へ、または、多孔度が低い粒子から多孔度が増加した形態へ、溶質を変換させてもよい。かかる物理的形態の修飾は、例えば、医薬品の製造におけるバルク粉末加工処理において有益なものである。
薬物などの感受性溶質の分解の程度が、二相領域に入らずに、直接気相への溶液の膨張が生じる公知のＲＥＳＳ法に対して減少するという本発明の方法のさらなる利点が観察される。
本発明の方法において、２種類またはそれ以上の溶質から高密度流体溶媒中溶液が形成されて、例えば、混合した沈殿生成物を形成する。さらに、または、別法として、溶液は、２種類またそれ以上の高密度流体溶媒の混合物、または、１種類またはそれ以上の高密度流体溶媒と１種類またはそれ以上の液体補助溶媒または共留剤との混合物からなってもよい。さらに、または、別法として、溶液は、不溶粒子を含んでよいか、または、膨張容器は、膨張して粒子および沈殿した溶質のマトリックスが形成されるか、または、粒子が沈殿した溶質により被覆されるか、または、沈殿した溶質が粒子により被覆されるような、例えば、雲状形態の粒子を含有してもよい。本発明の方法は、回分操作として、または、連続的または半連続的操作として操作してもよい。
本発明の第２の態様において、本発明の第１の態様の方法を行うための装置が提供される。この装置は、
高密度流体溶媒を加圧する手段と；
高密度流体溶媒に溶質を溶解させて溶液を形成する手段と；
該加圧手段と該溶解手段との間の流路と；
溶液が通過し、下流側で溶液を膨張させる膨張装置と；
溶解手段と膨張装置との間の流路と；
溶液が通過することができる膨張領域を組込んでいる膨張容器とからなる装置であり、ここで、該膨張領域は、膨張装置の下流にあり、その膨張領域の圧力および温度条件は、膨張の間またはその後、溶媒が、その相図の高密度流体溶媒領域からその相図の二相領域へ、または、二相領域との境界に近い気体領域におけるその相図の領域へ進むような条件である。
本発明の方法に関して、および、物質、例えば、溶解できる物質、すなわち、高密度流体溶媒中の溶質である物質を加工処理するために高密度流体溶媒を用いる他の方法に関して用いるのに特に有効である新規圧力開放弁を組込んでいる新規装置もまた考案された。
したがって、本発明の第３の態様にしたがって、本発明は、
高密度流体溶媒を加圧する手段と；
高密度流体溶媒に物質を溶解して溶液を形成する手段と；
該加圧手段と該溶解手段との間の流路と；
本体、溶液の入口、出口、該入口と該出口との間に伸長する本体の内面により定義された流路、該流路内に位置する圧力開放オリフィス、およびオリフィスの有効流動面積を変化させる手段を有する圧力開放弁とからなる、物質を加工処理する装置であって、オリフィスが出口に面しており、オリフィスの有効流動面積における各点から出口を通る実質的に遮断されない直線流路となるようにオリフィスおよび出口が配置されている、装置を提供するものである。
好ましくは、圧力開放弁の出口は、圧力開放オリフィスから下方に伸長している。さらに好ましくは、該出口は、その有効流動面積がオリフィスから増大するように広がっている。かくして、出口で生じる、物質、特に、固体の付着は、あまり出口を遮断しない。付着は、加工処理される物質が固体であり、それを溶液から分離（沈殿）する場合に最も問題となる。
圧力開放弁は、本体の出口に少なくとも１つのさらなる入口を設けてもよい。かかるさらなる入口を用いて、さらなる物質、例えば、さらなる試薬、溶媒、粒子などを排出流に、または、付着した物質を取り除くようにパージ流体（好ましくは、ガス）を出口に、供給してもよい。
圧力開放弁は、弁棒および弁座を設けていてよく、該弁棒は、出口と心合せされて該弁棒と該弁座との間で圧力開放オリフィスを定義し、該弁棒および該弁座は、圧力開放弁の有効流動面積を変化させるための手段を定義するように相互に可動である。
弁棒は、オリフィスに対して適当に迅速に往復運動して流路に衝撃波を発生させ、付着物質を取り除いてもよい。
好ましくは、本発明の装置は、また、温度制御手段を含む。最も好ましくは、該温度制御手段は、高密度流体溶媒の温度が溶質の溶解前および後ならびに膨張装置を通過した後に変化するように位置する。
好ましくは、溶解手段は、抽出容器からなる。使用時には、加工処理しようとする溶質が準備され、例えば、抽出容器に入れられ、高密度流体溶媒がそこを通過して溶質を溶解する。
好ましくは、膨張装置は、キャピラリーまたはオリフィス型ノズルのような、流路における制限部からなる。
組み立てて本発明の装置を形成することができる装置の適当な個々の部品は、当業者に明白であり、本発明の方法を行うための装置を操作する方法も同様に明白である。
本発明の第３の態様の装置は、
加圧した高密度流体溶媒に物質を溶解することにより溶液を形成し、
物質が溶液から分離するような急激な圧力低下を起こし、
高密度流体溶媒から物質を分離すること
からなる物質を処理するための新規方法であって、
本体、溶液の入口、出口、入口と出口との間に伸長している本体の内面により定義された流路、流路内に位置する圧力開放オリフィス、およびオリフィスの有効流動面積を変化させる手段を有する圧力開放弁（ここで、オリフィスが出口に面しており、オリフィスの有効流動面積における各点から出口を通る実質的に遮断されない直線流路となるようにオリフィスおよび出口が配置されている）を介して溶液を通すことにより物質が高密度流体溶媒から分離されることを特徴とする方法において用いられる。
溶液が圧力開放オリフィスを通過する場合の圧力低下のために、高密度流体溶媒の溶媒和力が、物質の少なくとも一部が溶液から分離する程度に低下し、オリフィスの下流にある流路の設計が出口を介して分離した物質を自由に排出させることが理解できる。
本発明のこの態様の方法は、例えば、上記したような高密度流体溶媒と一緒に用いるのに適している。高密度流体溶媒、例えば、二酸化炭素は、膨張前圧力および温度ならびに膨張後圧力および温度に依存して、膨張の直後、例えば、急激な圧力低下後、いくつかの状態をとり得る。例えば、形成物質の高密度流体溶媒は、気体、例えば、二相領域との境界に近い気体領域における気体であってよい。それが気体である場合、膨張チャンバーにおいて沈殿させることにより凝縮物質の大部分が簡単に分離され、気体をフィルターで洗浄することにより最終的な僅かな物質が分離される。したがって、本発明のこの態様の方法は、ＲＥＳＳ型の方法であってもよい。別法としては、形成物質の高密度流体溶媒は、例えば、気体−液体混合物または気体−固体混合物などの二相混合物であってよく、この場合、該方法は、本発明の第１の態様の方法であってもよい。好ましくは、該物質は、固体基質であるが、本発明のこの態様の方法は、半固体（例えば、ワックス状）または液体（低密度または高密度）溶質に適している。上記したとおり、本発明のこの態様の方法において、条件、最も有意には圧力および温度は、溶質物質の第１の凝縮可能なフラクションが液相、例えば、溶融固体であるような条件である。
本発明は、溶質などの物質の固体粒子が形成される方法についての特定の理論により限定されるものではないが、ＲＥＳＳおよびＰＧＳＳ型の工程が生じると考えられる。例えば、溶質が溶融状態の固体である場合、溶液の膨張により、高密度流体溶媒を含有する溶融溶質の小滴からなる物質の凝縮が生じる。高密度流体溶媒がガスに変換されるような膨張が生じる場合、ＰＧＳＳ型方法は、これらの小滴を微粒化する。
以下の図面をほんの一例として挙げて本発明を説明する。
図１は、高密度流体溶媒として用いることができる単一の化学種、例えば、二酸化炭素の典型的な圧力／エントロピー相図を示す。
図２は、本発明の方法を行うための装置を線図で示す。
図３は、本発明の第３の態様における圧力開放弁を示す。
図４は、図３の弁を用いるＲＥＳＳ法のための装置を略図で示す。
図２に関して、本発明の方法を行うための装置が示されている。該装置は、溶媒デリバリーセクション、抽出セクションおよび沈殿セクションからなる。該装置は、溶解度測定、室圧へのＲＥＳＳおよび高圧へのＲＥＳＳのために用いることができる。
溶媒デリバリー：  二酸化炭素（ＢＯＣ ＣＰ用）を供給シリンダー２０１から液体として取り出し、冷却ユニット２０２を通過させ、ポンプ２０３により所望の圧力にする。高圧二酸化炭素流を、ヒーター２０４（空気浴２０５の内部にある、外径６ｍｍ、*３ｍｃｏｉｌ）中で所望の温度に加熱する。
抽出セクション：  容器２０６（内容積０．５リットル）に溶質４０ｇを充填し、上記二酸化炭素を流路２０７を介して該容器２０６にデリバリーする。二酸化炭素は、容器２０６を通過し、溶質を溶解し、高密度流動溶液を形成する。
沈殿セクション：  次いで、このようにして形成された溶液は、流路２０８に沿って、容器２０９である膨張領域に向かって流れる。次いで、該溶液は、膨張装置２１０を介して抽出の圧力よりも低い圧力に膨張される。この場合、直径５０ミクロンおよび長さ５０ミクロンのオリフィスプレートノズルを用いた。溶液温度は、容器２０６と膨張容器２０９への入口との間の流路管の周囲にある流体ジャケットまたは他の適当な熱伝達装置である熱交換器２１１を用いて、膨張前に調節できた（すなわち、膨張前温度）。
好ましくは、容器２０９内部の圧力および膨張前温度は、膨張している高密度流体溶媒が図１に示した膨張路２０６に従って気体／液体混合物または固体／気体混合物になる領域に入るように制御される。容器が膨張する場合、溶解した溶液が沈殿し、溶質は、容器２０９中に沈降する。別法としては、沈殿している溶質は、分離器２１２中で回収できる。
熱ガス、例えば、この場合、二酸化炭素は、貯蔵容器２１３から熱交換器２１４を介して容器２０９に進むことができる。これは、流体が膨張するバックグラウンド温度を制御する。加熱ジャケットなどの他の手段（図示しない）により膨張容器２０９にさらなる温度制御を適用できる。
結果：
薬物化合物デンブフィリン（Ｄenbufylline）（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（ＳmithＫline Ｂeecham plc）］により供給された）について研究を行った。供給されたように、この化合物は、針状結晶の形態であった。
デンブフィリンの超臨界二酸化炭素中溶液が、気相領域に直接導く相図の経路に沿って膨張する公知のＲＥＳＳ法を用いて行った予備試験の結果、全体的または部分的に分解したことが明かであるデンブフィリン生成物が沈殿した。
結果として、膨張前温度は、本発明に従って、デンブフィリン溶液が膨張して二相気体＋液体領域もしくは固体＋気体領域または二相エンベロープの境界に非常に近い気体領域に至るように低下した。この修飾の観察された結果は、粒度、粒子晶癖、多孔度、結晶構造およびバルク特性が全て、溶液が膨張した圧力、すなわち、膨張後圧力により劇的に影響を受けたことである。ＲＥＳＳ研究で用いた膨張後圧力は、大気圧または１０〜３０ｂａｒｇの範囲、すなわち、特に１０、２０および３０ｂａｒｇの高圧のいずれかであった。
粒度／表面積：
生成した粉末の粒度は、比表面積測定により特徴付けられた。生成した粉末の比表面積は、膨張後圧力に対する依存性を有したことを見出した。
膨張後圧力が低下するほど、粉末の比表面積は高くなる。例えば、１０−３０ｂａｒｇの膨張後圧力で、物質の比表面積は、１．２７−５．４１ｍ3／ｇの範囲であった。１気圧の膨張後圧力で、粉末生成物の比表面積は、６．２９−１２．７５ｍ3／ｇの範囲であった。この系に続いて、高圧で生成した粉末、大気圧で生成した粉末および出発物質について溶解測定を行った。これらの測定から、より高い表面積の物質がより速い溶解速度を有したことを見出した。したがって、膨張後圧力を用いて粉末の比表面積を制御することにより、このパラメータをできるかぎり用いて、最終的に薬物の活性を制御することができる。
粒子晶癖：
この研究の全体を通して、デンブフィリンは、２つの主な形態、等軸（isometric）形態および針状または繊維状形態でＲＥＳＳにより生成された。すなわち、超臨界溶液が膨張して大気圧になった場合、粒子の主晶癖としてのほとんど等軸な形態が得られたことを見出した。溶液が高圧（例えば、１０−３０ｂａｒｇ）へ膨張した場合、針状または繊維状形態が主晶癖として得られた。したがって、該晶癖は、膨張後圧力を用いて制御できると考えられる。
多孔度：
ＲＥＳＳにより生成された等軸および針状物質ならびに原デンブフィリンのいくつかの選択された試料について多孔度測定を行った。これらの選択された試料について行った多孔度測定は、高圧へのＲＥＳＳにより形成した物質（針状物質）があまり多孔性ではなく（出発物質に非常に類似している）、いずれの孔も１０−２５オングストロームのサイズ範囲であることを示した。大気圧へのＲＥＳＳにより形成した物質は、１０−３００オングストロームの範囲の孔の大きさの連続範囲を有した。
バルク粉末特性（密度および流動性）：
膨張後圧力を変化させることにより、生成した粉末のバルク粉末特性（個々の特性は、粉末のバルク密度および粉末の流動性である）が変化することを見出した。
溶液が膨張して高圧（１０−３０ｂａｒｇ）になった場合、粉末生成物は、非常に低いバルク密度、「羊毛状」の外観および非常に低い流動特性を有した。大気圧への膨張について、出発物質および高圧で生成した物質と比較した場合、該粉末は、相対的に大きいバルク密度（高圧で生成した物質の少なくとも６倍大きい）、顆粒状外観および良好な流動特性を有することを見出した。これらのバルク特性は、粉末を製造する物質の晶癖に関与する。あまり流動しない低密度物質は、繊維状晶癖を有しており、より高密度の自由に流動する物質は、より顆粒状または等軸な晶癖を有する。これにかかわらず、本発明者らは、以下のことをいうことができる。膨張後圧力を用いて、バルク粉末特性を制御できる。
供給された原デンブフィリンおよび上記本発明のＲＥＳＳ法により処理したデンブフィリンの両方のハウスナー比（Hausner ratio）を測定した。供給されたデンブフィリンのハウスナー比は、２．０５であり、本発明の方法を用いて調製した全ＲＥＳＳ加工物質については、これよりも低く、１．４７−１．８５の範囲であった。これは、粉末の顆粒度の増加を示している。
生成物の結晶形：
Ｘ線回折、示差走査熱量計および赤外分光学を用いて、ＲＥＳＳで生成した粉末について、結晶研究を行った。これらの結果は、高密度流動溶液の大気圧への膨張により生成した粉末が溶質の最も安定かつ一般的に生じる形態であると思われる、出発物質と同一である思われる結晶形を有する物質を生成したことを示した。１０、２０および３０ｂａｒの高圧への膨張の結果、物質は、種々の新しい結晶形（多形体）で沈殿した。これらの結果は、再結晶物質の結晶形が膨張後温度および／または圧力を制御することにより制御できることを示している。
図３に関して、圧力開放弁は、円筒形本体３００からなり、該本体３００は、そこを通って伸長している通路３０２、該通路３０２において軸方向に回転可能に可動な弁棒３０４、および止めナット３０６を有する。
本体３００は、雄ねじ付領域（externally screw-threaded region）３００ｂを有する第１環状部分３００ａ、第２環状部分３００ｃ、および内部に広がった部分３００ｄを有している（単一構造の全部である）。第１環状部分３００ａは、第１環状表面３００ｅを形成するように内側に段を付けた領域により第２環状部分３００ｃと連結している。第２環状部分３００ｃと部分３００ｄとの間で、内側に伸長したリップが第２環状表面３００ｆを形成する。部分３００ｄは、弁の円錐台形に広がった出口３０２ａを定義している。第１流路３０８ａは、第２環状部分３００ｃを通って伸長し、弁入口３０８の一部を定義しており、１対のさらなる流路３０９は、部分３００ｄを通って弁の出口３０２ａに伸長する。
弁棒３０４の円筒形領域３０４ａは、その長さの部分全体にわたって雄ねじ付になっており（externally screw-threaded）、その外端部に手動調整ノッブ３０４ｂを有している。しかしながら、手動調整ノッブに代えて、一般的に他のタイプの弁を制御するために用いられるような空気圧的または電気的制御部を用いてもよい。弁棒３０４は、その内端部に第１および第２円錐台形テーパー領域３０４ｃおよび３０４ｄを有している。弁棒３０４は、弁棒３０４のテーパー端部３０４ｄが弁の出口３０２ａに位置するように、弁本体３００を通って通路３０２中に位置している。出口３０２ａに向かう弁棒３０４の運動は、本体３００の第２環状表面３００ｆの上にある環状座３１０により制限されており、本体３００の環状領域３００ｃ内での締り嵌めである。環状座３１０の内径は、出口３０２ａの最小直径と同一であり、環状表面３００ｆは、全く流路に突出しない。使用時には、膨張または圧力開放環状オリフィス３１２を定義するギャップが座３１０の密封端部３１０ａと弁棒３０４の領域３０４ｃとの間で保持されることに注意すべきである。本体３００の領域３００ｄに対する座３１０の位置決定の結果、オリフィス３１２における各点から座３１０を通って出口３０２ａへの連続した直線流路が存在する。
弁棒３０４の正しい位置は、弁本体３００の第１環状表面３００ｅ上に設置されている環状ガイド３１４により容易に決定される。ガイド３１４は、第１流路３０８ａと一列に並んでいる流路３０８ｂを有しており、弁入口３０８の一部を形成している。流動チャンバー３１６は、弁棒３０４、環状座３１０およびガイド３１４の間で定義される。使用時には、流体が流動チャンバー３１６に入った場合に有意な圧力低下（したがって、物質の溶液からの早期分離）が生じないように入口３０８の有効流動面積が充分に大きいことに注意すべきである。
この実施態様においては示されないが、座３１０の封止縁部３１０ａは、使用時に流動チャンバー３１６における固体物質の付着が少ないように面取りされていてもよい。
ガイド３１４の上には、連続して、環状パッキンシール３１８および環状支持環３２０が設置されている。弁の構成要素は、止めナット３０６によって一緒に保持されている。止めナット３０６は、該ナット３０６の下部表面３０６ｂがシール支持環３２０と接触するように本体３００のねじ付領域（screw-threaded region）３００ｂと嵌合する第１の雌ねじ付領域（internally screw-threaded region）３０６ａ、および弁棒３０４のねじ付領域と嵌合する第２の雌ねじ付領域３０６ｃを有する。
使用時には、固体溶質の超臨界二酸化炭素のような高密度流体溶媒中溶液は、弁入口３０８を通って弁に入り、流動チャンバー３０６に進む。そこから、オリフィス３１２を通過し、ここで、急速に膨張して出口３０２ａにおいて溶液から溶質が分離し、小さい結晶を形成する。弁を通る流速は、ノッブ３０４ｂの適当な回転により、手動で（または制御部が上記したように設けられる場合には機械的に）調節されて、弁座３１０に対する領域３０４ｃの軸方向調整を行う。オリフィス３１２の下流にある弁棒３０４または本体３００上での固体生成物の付着は、さらなる流路３０９を介して出口３０２ａへ加圧ガス、例えば、二酸化炭素のパルスを注入することにより取り除くことができる。さらなる流路３０９を通過するガスの温度は、制御されていてもよい。二酸化炭素の使用の別法として、窒素のような別のガスまたは均一圧縮空気をこの目的のために用いてもよい。流路３０９を介して導入されたガスは、加熱して、例えば下流の膨張容器（図３には示されていない）内の温度を制御して、上記高密度流体溶媒、例えば、二酸化炭素の膨張により生じる液化ガスの蒸発、または、膨張の結果として形成する凝固ガスの昇華を助ける。
この実施態様では必要ではないが、さらなる流路３０９を用いて流体に溶解または懸濁した物質を供給して、該物質が処理される物質上に堆積するようにしてもよい。かくして、上記装置を用いて、弁が閉塞せずに、予測できない非理想的流動条件下でさえ定常流を維持しつつ、高い濃度および流速で物質を精製することができる。
図４に関して、本発明の方法を行うためのさらなる装置の略図が示されている。流路４０２は、二酸化炭素貯蔵シリンダー４０４から、連続的に、冷却ユニット４０６、コンプレッサーポンプ４０８、熱交換器４１０、抽出容器４１２、第２熱交換器４１４、図３に示し上記で説明した圧力開放弁である圧力開放弁４１８を装着した膨張容器４１６、フィルター４２０および流量計４２２を通って伸長している。第２流路４２４は、抽出容器４１２を迂回する。パージガス供給ライン４２６は、圧力開放弁４１８と連結している。流路４０２、４２４および４２６に沿った様々な位置に、各々、制御弁４２８ａ、４２８ｂおよび４２８ｃが設置されている。
使用時に、５０ｂａｒに維持した二酸化炭素を貯蔵シリンダー４０４から取り出し、冷却ユニット４０６中で−４〜＋４℃の間に冷却することにより液化する。得られた液体二酸化炭素を、ポンプ４０８により所望のシステム動作圧（典型的には、６０〜３５０ｂａｒ）に圧縮し、熱交換器４１０を通過することによりシステム動作温度にする。二酸化炭素は、充填床中に溶質物質を含有する抽出容器４１２を上方に通過し、溶質を二酸化炭素に溶解させる。溶液の濃度は、弁４２８ａおよび４２８ｂを適当に設置することにより、流路４２４を介して新鮮な液体二酸化炭素で希釈することにより低下させてもよい。
第２熱交換器４１４は、圧力開放弁４１８を通過する前に、溶液を所望の温度にする。圧力開放弁における圧力の低下により、例えば、圧力開放弁の上流の１５０ｂａｒｇから膨張容器４１６における約１ｂａｒａまでの、二酸化炭素の急速膨張を引き起こす。パージガス供給ライン４２６は、例えば、弁４２８ｃの制御下で１５０ｂａｒｇの圧力で、貯蔵器から圧力開放弁４１８まで二酸化炭素ガスを供給する。制御弁４２８ｃは、たとえ弁４２８ｃと弁４１８との間の管において圧力低下が生じようとも、二酸化炭素を膨張容器４１６の圧力にまで膨張させる。パージガスの目的は、以下に記載する。膨張の間、二酸化炭素の溶媒和力は低下し、二酸化炭素に溶解した物質を大きさが実質的に均一である小さい結晶として沈殿する。固体生成物は、膨張容器４１６中で沈降し、気体二酸化炭素は、膨張容器４１６を出てフィルター４２０により洗浄されるので、分離が容易に行われる。これらの急速膨張条件下で、多少の固体二酸化炭素が形成されるが、その場合、それは急速に昇華する。気体二酸化炭素の流速は、流量計４２２により測定されてプロセスの全体的な制御を容易にし、図示したように大気に排出されるが、この二酸化炭素をプロセスの出発点に戻して連続的に再循環することが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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