(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病、双極性障害、不安障害、パニック発作、広所恐怖症、注意力欠陥症候群、月経前不快性障害(ＰＭＤＤ)及び月経前症候群(ＰＭＳ)からなる群から選択される心理状態の一つ以上の症状を治療するために、効果的な量の神経成長因子をヒト以外の動物に投与する工程を含む、ことを特徴とする当該心理状態の症状を軽減する方法。
【請求項２】
前記心理状態は、うつ病である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記心理状態は、双極性障害である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記心理状態は、不安障害である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記心理状態は、パニック発作である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記心理状態は、注意力欠陥症候群である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記心理状態は、広所恐怖症である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記心理状態は、月経前不快性障害である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記心理状態は、月経前症候群である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記神経成長因子は、舌下腺、口内、口の飲薬、皮下、皮内及び経静脈からなる群から選択される経路で投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記神経成長因子は、舌下で投与される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経成長因子は、１日当たり０.００１マイクログラム以上１マイクログラム以下の投薬量で毎日投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経成長因子は、１日当たり０.０１マイクログラム以上０.1マイクログラム以下の投薬量で毎日投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記症状は、睡眠障害、緊張性頭痛、冷汗、便秘及び慢性疲労症候群からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
睡眠障害、緊張性頭痛、冷汗、便秘及び慢性疲労症候群からなる群から選択される一つ以上の症状を治療するために、効果的な量の神経成長因子をヒト以外の動物に投与する工程を含む、ことを特徴とする当該症状を軽減する方法。
【請求項１６】
前記症状は、睡眠障害である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記症状は、緊張性頭痛である請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記症状は、便秘である請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記症状は、慢性疲労症候群である請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記神経成長因子は、舌下腺、口内、口の飲薬、皮下、皮内及び経静脈からなる群から選択される経路で投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記神経成長因子は、舌下で投与される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記神経成長因子は、１日当たり０.００１マイクログラム以上１０マイクログラム以下の投薬量で毎日投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記神経成長因子は、１日当たり０.０５マイクログラム以上１マイクログラム以下の投薬量で毎日投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記神経成長因子は、１日当たり０.０１マイクログラム以上０.1マイクログラム以下の投薬量で毎日投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
うつ病、双極性障害、不安障害、パニック発作、広所恐怖症、注意力欠陥症候群、月経前不快性障害(ＰＭＤＤ)及び月経前症候群(ＰＭＳ)からなる群から選択される心理状態の一つ以上の症状を治療するための効果的な量の神経成長因子を含む、ことを特徴とする当該心理状態の症状を軽減するための医薬組成物。
【請求項２６】
投薬量当たり０.００１マイクログラム以上１０マイクログラム以下を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
投薬量当たり０.０５マイクログラム以上１マイクログラム以下を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
投薬量当たり０.０１マイクログラム以上０.１マイクログラム以下を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2002年11月7日に出願された同時係属の米国仮特許出願番号60/424443の利益を要求する。
【０００２】
本発明は、神経成長因子の投与によって心理状態を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、心理状態を治療する方法を提供する。主に、うつ病、軽躁病、循環気質、不安、双極子障害、不眠症及びその他の睡眠障害、機能亢進、多動症候群、慢性疲労症候群、月経前症候群（PMS）、月経前不快性障害（PMDD）及び広所恐怖症を含む心理状態では、ヒトの活動が、作業し、関係を維持し、効果的に通信し、適切に思い、身体活動を実行し、そして、それら周辺で環境を検出するので、多額の料金がかかる。
【０００４】
最も一般的な心理状態は、健康の年の損失が早期の死亡率及び障害を導くとして、うつ病（米国の障害の全ての原因で第一位であり、心疾患の後で第二位にある）である（Regier他、Arch Gen Psychiatry 45:977(1988)。うつ病は、いくつかの型に分けられることが可能である。主要なうつ病は、減少したエネルギー、睡眠習慣の変化、落ちつかない行動、困難な集中、食欲不振、罪若しくは絶望の感情、並びに、重症な場合で、精神病性徴候（例えば、幻覚、妄想及び自殺的な心底）に伴う通常の活動で、重症、持続性抑制気分、並びに、感興若しくは満足の損失によって特徴づけられるうつ病で最も重症形態である。個人は、主要なうつ病と診断されるために、持続性の悲しい気分、かつて楽しんだ活動の興味若しくは満足の損失、並びに、罪若しくは絶望の感情、落ちつかない行動、困難な集中、並びに、自殺的な心底の病歴（2週を超える）を有さなければならない。 Beck's Depression Scale Inventory（又は、うつ病のための他のスクリーンテスト）は、うつ病を診断して有用である。
【０００５】
主要なうつ病は、薬物投与及び／又はカウンセリングにより治療されることができる。研究は、精神療法と組み合わせられる抗うつ薬物療法がいずれかの療法単独よりも良い結果を有するように見えることを示した（エルキン他、Arch Gen. Psychiatry 46:971（1989）。使用する薬物投与は、三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤（SSRI）及びいくつかの新規な抗うつ剤（例えば、アンフェブタモン、レボセチン（reboxetine）、トラゾドン、ベンラフェキン（venlafaxine）及びミトラザピン（mitrazapine））を含むが、これに限定されるものではない。抗精神病の薬物投与は、妄想又は幻覚のような精神病性症状の更に重症形態である患者のために必要とされる。特にうつ病を治療するために効果的であると判明した心理療法の型は、個人療法、集団療法、認知／行動療法を含む。しばしば、これらのドラッグ及び療法の正しい組み合わせで実験することは、治療医師によって必要とされる。残念ながら、主要なうつ病を有する30%までの患者は、初期の抗うつの治療から実質的な利点を得ない。しばしば、1つのドラッグが4-6週の治療の後で患者の気分を改善しない場合、薬を変えることを推薦される（ポッター他、N. Eng. J. Med. 325：633(1991)）。最後に、他の治療に応答しない、重症に落胆したか自殺志願の人々の気分を改善するために、電気ショック療法（ECT）（電流によって中枢神経系発作が生じる治療である）は、最後の手段の治療としてしばしば準備される。しかしながら、ECTには、重症な副作用（例えば、持続性記憶欠陥）が付いてくる（ハイマン他、Merks Manual of Medicine、第13章13ページ（2000）。
【０００６】
代わりの治療方法は、不安及びうつ病を含む精神障害のような慢性状態の管理のためのハーブ生成物の使用を含む。さらに、St. John's Wort（hypericuln）が、米国で補助抗抑うつ剤として、最近人気を得た。最近、国立衛生研究所は、主要なうつ病を有する300人の患者で、50〜150mg/日のセルトラリン（Zololoft）、900〜1800mg/日のSt. John's Wort及びプラシーボを比較してHypericum Clinical Trialで後援を受けた。研究の結論は、プラシーボより、St. John's Wortは中程度の重症の主要なうつ病を治療するために、効果的でなかったということだった（NIH News Release、2002年4月9日）。St. John's Wortの副作用は、軽度であり、主に胃腸症状及び疲労を含む。したがって、主要なうつ病を治療するために、より効果的であり、より少しの副作用を伴う、他の治療のための当該技術の必要がある。
【０００７】
うつ病の第2形態が慢性低うつ病であり、情緒異常として公知である。情緒異常は、個人が低い自尊心及び絶望の感情を有すると同様に、エネルギー、食欲及び睡眠の彼（彼女）の全体的レベルで減少を経験する2年以上の期間でほとんどある。これらの症状によって、窮迫が生じる。そして、個人は、日常的な活動の困難な機能を有する。しかしながら、これらの症状は、主要なうつ病で経験される症状ほど重症ではない。これらの症状の原因及び維持は、以下の問題のうちの1つにしばしばよる：友人の損失、職場又は家での実質的な失望、持続性若しくは慢性疾患、並びに、アルコール若しくはドラッグ乱用。精神異常を持つ人々は、主要なうつ病のエピソードのために、増加させた危険にある。これは、主要なうつ病の周期性の症状を有して、「二重抑鬱症」（個人がほとんど穏やかに低下する）と呼ばれている行動のパターンを生じる。
【０００８】
軽度の抑うつ性障害の治療は、充分な、規則的な睡眠及び良好な栄養を得るような健康習慣を改善することを含む。また、アルコール及び他の薬剤の使用を減少させて、レクリエーション及び創造的な努力のような好ましい活動に関係していることは、落胆した感情を軽減する。被検者は２、３週以内でこれらの「落胆した」感情を擺動することができない場合において、被検者は、主要なうつ病を持ち、それらの医師を接触させなければならない。
【０００９】
うつ病の最少の重症形態は、落胆した気分である。これは、エネルギーの欠如に伴い、悲しみ、暗さ又は空虚の感情により支配される情緒状態である。落胆した気分は、通常、不幸な又はストレス性イベントに対する一時の反応である。この種の状態のための治療は、軽度の抑うつ性障害のための治療で上述したように同じものである。
【００１０】
最後に、うつ病の診断は、生活の異なる時期のために異なる。高齢のうつ病は、そのような例である。高齢患者（身体の痛み及び陣痛、疲労、食欲不振、並びに、困難な睡眠に対する過剰の懸念を示す）は、実際は、うつ病の二次性の発症を示している。老齢のうつ病は、多くの年寄りの個人がうつ病の標識又は症状を認めないという事実に対するまれに診断されて未治療とされた。若者のうつ病も、慎重な検査を必要とする。例えば、検診は、抑うつ性の症状のために他の医学の原因を除外するために用いられる。慎重な精神医学の価値判断は、他の家族がうつ病の病歴を有するかどうかについて情報を得て、若者の患者の持続性悲しい、空虚又は過敏な状態の病歴を評価することを必要とする。
【００１１】
双極子障害
双極子障害は、それらの生活の若干のポイントで200万人以上のアメリカ人に影響を及ぼしている慢性疾患である。双極子障害は、等しく男性と女性に影響を及ぼす。そして、15歳と25歳との間に現れる。一極の主要なうつ病に対して、双極子障害の発生率は、世界中で広く変化しない。正確な原因は知られていない。しかし、気分を調整する脳の領域に関係する。強い遺伝の成分を有する。米国のPsychiatric Association「精神障害の診断及び統計の手引き」が、双極子障害の２型（型I及び型II）を記載している。型I（以前、躁鬱病患者障害として公知である）において、少なくとも一つの落下躁病エピソードが、あった。しかしながら、この型をもつ人々は、主要なうつ病のエピソードを経験する。 型II障害において、「hypomania」の期間が、少なくとも一つの主要な抑うつ性のエピソードと交替し、より漸先形（より少ない重症）躁病症状を含む。患者が急性増悪を有するときに、それらは、躁状態、落胆した状態又は混合した状態である。躁病期は、高揚した気分、機能亢進、活動の併発、膨らんだ自尊心、容易に散らされる傾向及び睡眠の不必要によって特徴づけられる。抑うつ性期において、自尊心の損失、中止、悲しみ及び自殺のリスクがある。躁病又は抑うつ性のエピソードは、2、3の気分が揺れるように又は気分が揺れるパターンが循環するように支配し、生じる。いずれの期において、患者はアルコール又は他の物質を乱用できる。そして、それは症状を悪化させる。
【００１２】
双極子障害の治療方法は、患者の状態によって異なる。急性期間、入院は、症状を制御することを必要とすることができる。躁病、軽躁病又は急速な循環に切り替えるリスクを減勢するために、気分安定剤（例えば、リチウム; valproate)と抗うつ剤（例えば、アンフェブタモン）との組み合わせは、双極子障害を制御するために効果的である。リチウムが躁病及び抑うつ性の再発を制御することに効果的な場合であっても、塩摂取量を保持すること、非ステロイド性抗炎症薬を避けること及び減量治療食を行うことを有する慎重な医学の監督は、可能な腎機能不全を減勢するために全て必要とされる。バルプロエートも、吐き気、おう吐物、食欲不振、胸焼け及び下痢を含む重症の副作用によって特徴づけられる。最後に、双極子障害を抑制するための抗うつ剤の使用は、完全な症候性の寛解を達成するために、慎重にモニタされなければならない。したがって、より安全な治療法は、双極子障害の現在の治療に伴う重症な副作用を減少させるために、当該技術を必要とされた。
【００１３】
循環気質者障害は、双極子障害に類似的であるが、より極端でない。循環気質者障害は、軽度のうつ病及び興奮（軽躁病）の段階を有する軽度の気分変化の段階までに特徴づけられる。気分の変化は、非常に不規則で突然である。しかし、揺れのひどさはより少ない。しばしば、攻撃的に、循環気質は、双極子障害のように治療される。このように、より安全な治療は、当該技術において必要である。
【００１４】
不安障害
不安障害、パニック発作及び広所恐怖症は、一次の気分障害（例えば、うつ病）の発現として起こる状態である。不安は、持続性で容赦しないストレスの個人の知覚のために長引く懸念又は恐れの感情である。不安は、単収縮、震え、筋緊張、頭痛、発汗（例えば、盗汗）、口内乾燥症又は困難な嚥下を含むさまざまな身体的な症状が付いてくる。彼らが心配するときに、一部の人々も、眩暈、急速又は不規則な心拍数、増加する呼吸度、下痢又は排尿する頻繁な必要を報告する。疲労、過敏な気分、困難な睡眠、減少した集中、性の課題及びナイトメアは、共通である。一部の人々は、ストレスにより影響されて、このように、不安障害をより現しそうである。不安発作に屈する傾向が、遺伝の素因のために又は特定のストレスに対する前（例えば、幼児期）の露出によって、あってもよい。
【００１５】
不安障害の治療は、心電図（EKG）と同様に、血液差動及び甲状腺機能のために診断検査を含む。いかなる気がかりな身体的徴候又は症状が不安を伴わない場合、精神的保健専門家への紹介は推薦される。薬物投与ベンゾダイアゼピン（γ−アミノ酪酸（GABA）、神経系の主要抑制性神経伝達物質の作用を容易にする）と一緒の認識行動療法（CBT）のような精神療法は、不安の重症なケースに、最も効果的である。これらの治療に加えて、イミプラミンのような抗うつ剤及び選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）パロキセチンの使用は、不安患者に抗不安性利点を生じることを示した（ロッカ他、Acta Psychiatr Scand 95:444（1997））。しかしながら、ベンゾダイアゼピンの治療では、疲労、眠気及び不安定が付いてくる。ベンゾダイアゼピンを有する連続した治療後、患者は、薬剤にしばしば依存を呈する。したがって、慎重な医学のモニタリングは必要である。このように、副作用及びコストの減少とともに、より少ない薬剤依存を提供する治療のための当該技術を必要とする。
【００１６】
パニック障害（不安障害のうちの1つ）は、強度の恐れ及び不安の発作が繰り返されて、予想されないことによって特徴づけられる。パニック発作は、通常、特定の状況及び概してそれらの開始の10分以内で「ピーク」に関連しない。パニック障害の正確な原因は知られていない。しかし、それは多系交雑生理学的な因子を伴う。パニック障害は、広所恐怖症の有無にかかわらず起こることができる。しかし、広所恐怖症は、ケースの3分の1で、発現する。広所恐怖症は、障害である。特に、もし逃避又は援助が直ちに利用できないときに、群集及び開存性で公的な場所の回避によって特徴づけられる。広所恐怖症の発達は、学習行動を含むことができる。その理由は、それはパニック発作を保護されていないセッティングに感じる心配、及び、時々、それらが起こった場所でパニック発作の連想を表す。個体群のパニック発作の有病率は、1.5〜5%と同じ程度である（クルース他）。パニック障害は、子供に起こることができる。しかし、平均発病年令は25歳である。パニック障害は、同様に中年及び高齢者に影響を及ぼす。研究は、女性が２〜３回影響を及ぼすことを示した（クルース他）。
【００１７】
パニック障害の症状が、息切れ、眩暈、動悸、震え、発汗、窒息、吐き気、しびれ感、胸部痛、のぼせ又は悪寒、死ぬ心配、制御できない恐れ、精神異常の恐れを含む。広所恐怖症の症状は、逃避がむずかしいかもしれない場所で、一人の心配、公的な場所で制御できなくなる心配、無力の感情、分離の感情についての不安を含む。両方の障害のための治療は、不安の治療に類似的である。抗うつ薬剤は、パニック障害及び広所恐怖症（例えば、Paxilのような SSRI）をもつ多くの人々の治療に効果的である。行動療法が、特別な状況のねじれて有害な解釈を再構成するために、弛緩技術、良い感じの精神的イメージ及び認識行動療法を含む薬物療法と連動して使われる。上述したように、これらの療法の不利な点は、可能な薬物依存症、有害な副作用及びコストである。したがって、治療パニック障害及び広所恐怖症のための新規な方法を開発する技術が必要ある。
【００１８】
月経前症候群（PMS）
月経循環期間に伴う女性の身体、感情及び行動変化は、精神障害（例えば、うつ病、双極子障害）を悪くするかもしれない（下述される）。これらの変化は、月経前症候群（PMS）と言われる。ある女性で、これらの変化は、規則的に起こり、時々重症であり、うつ病、興奮の感情、並びに、他の感情及び身体変化として特徴づけられる。これらの変化は、典型的に、排卵後に始まり、月経が始まるまで徐々に悪くなる。PMSは、出産可能時の間、７０％〜９０％の女性に影響を及ぼすように評価される。４分の３％の女性は、日々の生活活動に邪魔になる充分苛酷なPMS症状をもつ。広い範囲の身体及び感情の症状は、PMSに関連する。定義によって、そのような症状は、月経循環の後半の間（月経循環の初日後１４日以上）に起こり、月経期間終了後約７日をのぞくにちがいない。PMSの症状は、限定されず、頭痛、足首、足及び手の腫れ、腰痛、腹部の痙攣、乳房の圧痛、体重増加、膨脹、不安、混乱、うつ病、忘却、興奮、疲労、低い自己評価、被害妄想を含む。
【００１９】
PMSのための現在の治療が、ビタミンB6、カルシウム及びマグネシウムのような栄養補給剤が使われる運動及び食事基準のようなセルフケア方法を含む。さらに、プロスタグランジン阻害剤は、頭痛、腰痛、月経痙攣及び乳房の圧痛を含む重要な痛みを有する女性のために処方される。女性のために処方される利尿は、液体保持による重要な体重増加を有することがわかった。精神薬物療法及び／又は治療は、重症の不安、神経過敏又はうつ病の緩和を示す女性に使用されてもよい。最後に、経口避妊薬はPMS症状を減じてもよい。これらの治療は、多くの女性に軽減を提供するけれども、副作用及びコストを除去する又は減少させる効果的な治療は、必要とされている。
【００２０】
月経前不快性障害（PMDD）
推定される3-4%の女性が、重要な仕事及び社会機能を妨害する重症な月経前の気分症状をもつ。これらの重症な月経前の症状が、月経前不快性障害（PMDD）又は中間サイクル神経不安を診断した。PMDDの催起は、20代後半及び40代前期（少なくとも一人の子供をもつもの、主要なうつ病障害の家族履歴を有するもの、又は、産後のうつ病又は傷害性気分障害のいずれかの過去の医療履歴をもつ女性）女性において、より高い。PMDDは、上述された将来の月経前の気分症状が月経周期の後半よりむしろ多様な月経周期で起こることにおいて、PMSと異なる。適切な診断は重要である。その理由は、PMDD症状は、女性が通常の機能を保持することを防止するために充分重症であるからである。 症状（すでにうつ病で苦しんでいる患者と結合される）は、月経周期の後半の間、自殺するかなり大きな危険で、患者をおく。
【００２１】
PMDDのための治療は、ホルモン作用薬療法（ゴナドトロピン放出ホルモン（GNRH）作用薬ロイプロリド）及びセロトニン作動性の抗うつ療法（クロミプラミン（clomipramine）、フルオキセチン、セルトラリン及びシタロプラム）を含む。これらの療法は、PMDDを制御することで有効性を示した。しかし、月経周期の全体にわたる持続性の薬物療法を必要とする（治療の副作用とコストとを増加させる）。黄体期（例えば、月経前14日間）の間のみに１日当たり投与された薬物を有するPMDDの断続性治療は、研究され、現在実行される。このように、PMDD及びPMSを治療するための治療法のために、副作用及びコストが減勢され、持続性の薬物療法は必要でない技術の必要がある。
【００２２】
他の精神障害
多動症候群（ADD）は、幼児期の精神障害と最も一般的に診断され、3〜5%の学校子供に影響を及ぼす。症状は、集中、活動、被転導性及び衝撃の発生的な不適当なレベルを含む。多動症候群の3つのサブカテゴリがある：(1)結合型の多動／機能亢進症候群;(2)主に不注意型の多動／機能亢進症候群;(3)主に機能亢進又は衝動的型の多動／機能亢進症候群。ADDの診断及び治療の多くの進行にもかかわらず、この傷害のための治療は、非常に論争の的のままである。多動症候群の原因が知られていない一方、科学者は、疾患のための神経病学的基礎を決めた。そして、ADDに関係していると思われる遺伝子は識別された。
【００２３】
ADDのための最も多くの効果的治療ストラテジが、向精神性の薬物投与（例えば、デキセドリン（デキストロアンフェタミン）、リタリン（メチルフェニデート）及びサイラート（マグネシウムペモリン）を使用している。抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン又はフルオキセチン）、トランキライザ（例えば、チオリダジン）、α-アドレナリン作用薬（クロニジン）及びカフェインは、ADDを治療するために試された。これらのドラッグの不利な点は、これらのドラッグがADD子供の認識及び情緒の発達に有する影響の長期間情報の欠如である。加えて、抗うつ剤、トランキライザ及びカフェインのような薬物投与は、ほとんど成功を有しない。調査の有意な量は、心理的治療（例えば、コンティンジェンシーマネージメント（例えば、タイムアウト）、認識行動治療（例えば、自己モニタリング、ことばの自己インストラクション、問題解決ストラテジ、及び、自己補強）、親カウンセリング、個人の精神療法を研究して実行された。これらの技術を使用している研究は、混合した結果を与えた。そして、研究は、心理的介入を刺激性の薬物投与と結合して行われなかった。したがって、親は、症状を管理させられ、子供のエネルギーを建設的及び教育的経路へ向かわせた。
【００２４】
うつ病又は他の心理状態の悪化
もし、治療ならば、うつ病又は他の心理状態は、直接うつ病又は心理状態の重症に依る期間で更なる合併症に至る。強調された医学の疾患による早死に至る身体的で情緒の健康に関する問題の増加する危険度が通常ある。ターンにおいて、身体的で情緒の疾患（例えば、慢性疲労症候群、便秘、緊張性頭痛、さまざまな睡眠障害）は、個人の抑うつ状態（不安及び双極子障害とともに）を永続させる。うつ病も、タバコ依存及び／又はアルコール乱用及び／又はドラッグ関連問題の危険度を増す。最後に、自殺する危険度は、抑うつ障害（例えば、主要なうつ病）で苦しむそれらの人々の15%までも増加する。したがって、より改良されたうつ病の治療のための技術の必要がある。そして、他の身体的、情緒及び物質濫用疾患及び逆作用の好転に至る。
【００２５】
睡眠障害
うつ病及び他の心理状態の別の二次性効能は睡眠障害である。睡眠障害は、寝入る又は眠っているままの問題点、不適当な時間の寝入り、過剰の全体の睡眠時間、睡眠に伴う異常行動を含む睡眠の分裂的パターンである。睡眠、起きることの100以上の異なる障害がある。それらは、4つのメインカテゴリに分類されることができる：とどまって、寝入ることに関する問題（例えば、不眠症）、起きているままであることに関する問題（例えば、睡眠状態誤解）、規則的な睡眠スケジュールを順守することに関する問題（例えば、ナルコレプシのような睡眠過剰）、睡眠破壊的行動（例えば、夢遊症）。不眠症及び睡眠破壊的行動は、心理障害（例えば、うつ病、不安）で苦しんでいる患者の直接の結果である。
【００２６】
不眠症は、寝入る、眠っているまま、断続的な目覚め、早朝の目覚めに関する問題点のいかなる組み合わせも含む。そして、精神心理学、睡眠相後退症候群、睡眠薬依存障害、刺激性依存睡眠障害の障害に導く。エピソードは、一過性（2-3週）又は慢性でもよい。不眠症に伴う一般の因子は、うつ病、不安、ストレス、疾患、カフェイン、アルコールの濫用、薬物投与、疾患、身体的な不快感、逆効果の睡眠習慣（例えば、早い就寝時刻及び昼間の居眠り）である。不眠症の治療は、原因に関連がある。明らかな身体的又は心理的原因（例えば、うつ病）がある場合、それは治療の第1の焦点である。
【００２７】
睡眠破壊的行動は、睡眠恐怖障害、夢遊症又はレム行動障害（レム睡眠の欠如及び夢見ることの不足に関連した一種の精神病）を含む。睡眠破壊的行動の症状は、落胆した気分、不安、無関心、問題な集中、被刺激性、昼間疲労、嗜眠状態、問題な寝入りである。また、睡眠破壊的行動の治療は、原因にしばしば関連がある。明らかな身体的又は心理的原因がある場合、それは治療の第1の焦点である。
【００２８】
緊張性頭痛
緊張性頭痛が、頭痛の最も一般的な形態の一つである。それは、いかなる年齢でも起こる。しかし、成人及び若者において、最も一般的である。頭痛が、数カ月間以上で週に二回以上で起こる場合、状態は慢性であるとみなされる。緊張性頭痛は、首及びスカルプ筋の収縮の結果である。この筋収縮の1つの原因は、ストレス、うつ病又は不安に対する反応である。頭部に1つの位置で保持させられるいかなる活動も、頭痛を引き起こすことがありえる。他の原因は、眼精疲労、疲労、アルコール使用、過剰の喫煙、過剰のカフェイン使用、又は、洞感染、鼻の渋滞、努力過度、感冒、インフルエンザ等のような状態を含む。緊張性頭痛が、脳の構造上の病変を伴わない。現在の治療は、症状を軽減して、頭痛の再発生を防止することを目的とする。ストレス管理は、因子（例えば、不安又はうつ病）を析出するものの除去及び制御のための治療である。しかしながら、緊張性頭痛のためのより効果的治療のための技術の必要がある。
【００２９】
慢性疲労症候群
慢性疲労症候群は、休養により軽減されなくて、他の状態によって直接生じない持続性、重症な疲労、衰弱（疲労）の状態である。最近の調査は、慢性疲労症候群が神経系経路の炎症によって生じることができることを示した; そして、この炎症が、ある種の免疫反応又は自己免疫過程であってもよい。ウイルスの疾患が不適合又は機能障害性免疫反応によって難しくなるときに、慢性疲労症候群は起こってもよい。加齢、従来の疾患、ストレス、環境又は遺伝の素因及びうつ病のような他の要素は、疾患で役割を果たすことができる。うつ病が、慢性疲労症候群に間接的に関連があるにもかかわらず、それは、病症に伴う変わった神経系症状に関与できる。慢性疲労症候群をもつ多くの人々は、治療を改良できるうつ病及び他の心理的問題を経験する。慢性疲労症候群を治療することに効果的であると判明した、現在、治療がない。提唱されたある治療は、抗ウイルス薬、うつ病を治療する薬物投与、不安を治療する薬物投与、並びに、痛み、不快感及び熱を治療する薬物投与である。うつ病及び不安が、慢性疲労症候群に直接結合されることができない場合であっても、うつ病及び他の心理的障害は、病症によって複雑に相互に関係づけられる。したがって、これらの疾患を治療するための新規な革新的な方法を見つける技術の必要がある。
【００３０】
便秘
便秘は、相対用語である。大便が硬い、まれであり、通過する有意な努力が必要であるとき、人は便秘を有する。便秘によって、大便の通過を有する不快感が生じることができる。そして、大きい、広い大便の通過は肛門の粘膜メンブランを引き裂く、特に子供で、肛門の出血及び亀裂の可能性を生じる。便秘は、食事、身体活動の減少、腸の病気、先天性疾患、薬物投与、脱水症、行動及び心理的問題（例えば、うつ病、不安、神経系疾患）の変化によって生じることがありえる。うつ病及び不安は、便秘で苦しんでいる人に貢献する因子を再び悪化させている。便秘のような状態の二次性の効能を克服するためにうつ病又は不安障害の治療に集中する技術の必要がある。
【００３１】
神経成長因子
神経成長因子（ＮＧＦ）（ニューロトロフィンファミリーの原型的な神経栄養の因子及びメンバー）は、標的細胞の広範囲にわたる反応を促進する。これらの反応は、ニューロン分化、ニューロンの生存の持続、及び、代謝の活動の制御を含むが、これに限定されるものではない。神経成長因子は、中枢神経系（CNS）の基礎前脳コリナージックニューロンの通常の発達及び機能のために本質的であるよく特徴づけられた神経栄養の因子である（Ghahn他、1983;Thoenen及びEdgar, 1985）。神経成長因子の適用で研究の中心は、萎縮症又は基礎前脳コリナージックニューロンの損失による年齢関連性認識障害に適用を有する（アームストロング他、Neurobiol. Aging 14：457-470（1993））。例えば、研究は、ＮＧＦの心室内の浸剤はコリン作用性のニューロン萎縮症を減らし、高齢のラットの空間的学習又は記憶貯蓄を改良することを示す（Scali他、Neurosci Lett 170：117-120（1994）;Markowska他、J Neurosci 14:4815-4825(1994)）。高齢の齧歯動物の基礎前脳のNGF受容体のために減少した免疫反応性を示している研究よって、神経成長因子は、空間的学習及び記憶保持に結合されるように見える（フィッシャー他、Neurobiol. Aging 13：9-23（1992））。ＮＧＦの治療の用途の1つの例は、Alzheimer's型(SDAT)の老人性痴呆患者にＮＧＦを与えることを含む。この種の治療の問題は、ＮＧＦは生理的に関連量で血液脳障害をパスしないで、治療は頭蓋内の外科を必要とすることである（Kordower他、Exp. Neurol. 124:21-30 (1993)。抗トランスフェリンレセプター抗体に共有結合して結合したＮＧＦからなる新規な担体システム（OX-26）が、血液-脳障害に逆らうことができる。
【００３２】
神経成長因子のこれらの最近の適用にもかかわらず、他の神経疾患を治療するためにＮＧＦを使用することが好ましい。さらに、障害（例えば、うつ病、不安、双極子障害）を治療するために向精神薬の広範囲にわたる使用に対する成長懸念が存在する。したがって、比較的安価で、副作用を伴わずに安全であり、容易に投与されることができるより安全な化合物の投与によるさまざまな心理的状態の改良された治療のための技術の欲望がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明は、神経成長因子を投与することによって心理状態を治療するための方法を提供する。具体的には、本発明は、困っている患者に心理状態の一つ以上の症状を治療するために効果的な量の神経成長因子を投与することによって、心理状態（例えば、うつ病、双極子障害、不安障害、パニック発作、広所恐怖症、注意力欠陥症候群、半サイクル身体違和感）の症状を軽減するための方法を提供する。
【００３４】
本発明の方法は、心理状態（例えば、うつ病、双極子障害、不安障害、パニック発作、広所恐怖症、注意力欠陥症候群、半サイクル身体違和感、月経前の不快性障害（PMDD）、月経前症候群（PMS））で苦しんでいる患者に、有効量の神経成長因子を投与することを含む。神経成長因子は、好ましくは１日約0.001から10マイクログラムまでの量で投与される。好ましくは液体ビヒクルで処方されて、単一ドロップとして約0.04マイクログラムの濃度で提供される。神経成長因子の単一ドロップは、0.001〜1マイクログラムの範囲である。より好ましくは、1ドロップの神経成長因子組成物は、1ドロップにつき0.02マイクログラムの量である。より好ましくは、神経成長因子組成物は、1日約0.05から1マイクログラムまでの範囲の量で投与される。さらに、より好ましくは1日約0.01から0.1マイクログラムまでの範囲の量で投与される。好ましい投与の経路は、舌下であるが、他の経路（例えば、口内、口の飲薬、皮下、皮内、静脈）でもよい。
【００３５】
本発明も、心理状態からの合併症の結果として起因する睡眠障害、慢性疲労症候群、緊張性頭痛及び便秘の身体的な不快感からなる群から選択される心理状態の症状を、必要とする患者に神経成長因子を投与することによって軽減する方法を提供する。神経成長因子は、1日0.001から10マイクログラムまでの量であり、液状ビヒクルで処方されることが好ましく、単一ドロップとして約0.04マイクログラムの濃度で提供される。神経成長因子の単一ドロップは、0.001〜1マイクログラムの範囲である。より好ましくは、神経成長因子組成物のドロップは、1ドロップにつき0.02マイクログラムの量である。好ましくは、神経成長因子組成物は、１日約0.05から1マイクログラムまでの量で投与される。または、さらにより好ましくは、１日約0.01から0.1マイクログラムまでの量で投与される。投与の好ましい経路は舌下である。しかし、他の経路（例えば、口内、口の飲薬、皮下、皮内、静脈）であってもよい。
【００３６】
また、本発明は、うつ病、双極子障害、不安障害、パニック発作、広所恐怖症、注意力欠陥症候群、月経前症候群（PMS）、月経前の不快性障害（PMDD）及び中サイクル身体違和感からなる群から選択される心理状態の症状を軽減するための被験者又は患者に投与するための医薬品組成物を提供する。ここで、神経成長因子が、前記心理状態の一つ以上の症状を治療するために効果的な量である。好ましくは、神経成長因子組成物は、１日約0.001から10マイクログラムまでの投薬量で投与される。そして、好ましくは液状ビヒクルで処方される。そして、単一ドロップとして約0.04マイクログラムの濃度で提供される。神経成長因子の単一ドロップは、0.001〜1マイクログラムの範囲である。より好ましくは、1ドロップの神経成長因子組成物は、1ドロップにつき0.02マイクログラムの量である。神経成長因子組成物は、1日約0.05から1マイクログラムの量で投与されることが好ましく、より好ましくは1日約0.01から0.1マイクログラムの量で投与される。組成物投与の好ましい経路は舌下である。しかし、他の経路（例えば、口内、口の飲薬、皮下、皮内、静脈）であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明は、局所、舌下又は皮下に少量の神経成長因子を投与することによって、主なうつ病の症状をもつ患者を治療するための方法を提供する。また、本発明の方法は、うつ病の症状及び日常的な機能を実行することの困難を治療することを含むがこれに限らず気分変調を治療することに役立つ。また、本発明の方法は、年配のうつ病及び青年期のうつ病を含むがこれに限らず落胆した気分を治療することに役立つ。それらの場合において、本発明の方法は、悲しみ、暗さ、空、疲労、食欲不振、身体痛み及び陣痛、並びに、睡眠問題の感情を減勢する。
【００３８】
本発明は、局所、舌下又は皮下に少量の神経成長因子を投与することによって、双極子障害の症状をもつ患者を治療するための方法を提供する。また、本発明の方法は、躁病症状（例えば、高揚した気分、機能亢進、活動の過度併発、ふくらんだ自尊心）、ほとんど必要がない睡眠、落胆した局面（自尊心の損失、中止、悲しみ、冷汗及び自殺のリスクを含む）を治療することを含むがこれに限らずＩ型双極子障害を治療することに役立つ。神経成長因子を使用して治療する障害は、II型双極子障害及び注意力欠陥症候群（ADD）を含む。
【００３９】
本発明も、局所、舌下又は皮下に少量の神経成長因子を投与することによって、うつ病又は他のある心理状態（例えば、双極子障害、不安障害、パニック発作、広所恐怖症、注意力欠陥症候群）の合併症の結果として起こる種々の障害を治療するための方法を提供する。これらの方法は、PMS、PMDD、さまざまな睡眠障害、慢性疲労症候群、緊張性頭痛、便秘を伴う症状を治療することに役立つ。それらの場合において、本発明の方法は、うつ病、被刺激性、不快感、疲労、鼓脹及び冷汗（盗汗）の感情を減勢する。
【００４０】
本発明は、局所、舌下又は皮下に少量の神経成長因子をヒトに投与することによって、さまざまな不安障害の症状を治療するための方法を提供する。また、これらの方法は、特に逃避又は援助が直ちに利用できないならば、息切れ、眩暈、動悸、震え、発汗、窒息、吐き気、胸部痛、熱い閃光又は悪寒、死ぬ心配、制御できなくなる心配、しびれ感、精神異常になる心配、分離の感情、無力の感情、群衆の回避を含むそれらを含むがこれに限らずパニック障害及び広所恐怖症を治療することに役立つ。
【００４１】
以下の実施例は、心理状態の治療に関する（特に、うつ病、不安障害、中サイクル身体違和感を治療する好ましい方法に関する）方法を例示する。特に、神経成長因子は、これらのさまざまな心理障害を治療するために用いられた。神経成長因子は、蛇毒、特にVipeara lebotina （Sigma社から購入される）から誘導される。本発明の多数の好転及び更なる態様が、実施例を考慮して、当業者に明らかである。
【００４２】
以下の実施例は、さまざまな心理状態の治療（特に、うつ病、さまざまな不安障害、パニック発作、広所恐怖症又は双極子障害）に関して、本発明の方法を例示する。さらに、実施例は、上述した心理状態の合併症が起こるPMS、PNMD、緊張性頭痛、睡眠障害、便秘に伴うさまざまな症状の治療に関して、本発明の方法を例示する。本発明の多数の好転及び更なる態様が、実施例を考慮して、当業者に明らかである。
［実施例］
【実施例１】
【００４３】
15年間、パニック発作及び広所恐怖症をもつ51歳の女性患者が、日常的な活動（例えば、買い物又は他の社会的職務）を実行することができなかった。彼女は、約3週間、舌下投与によって、１日1ドロップ（0.04μg/ドロップ）の割合及び量で神経成長因子を有する治療を開始した。投薬頻度は、「必要に応じて」基本として減少した。その結果、患者が1月につき1ドロップ（0.05ml）（0.008μg/ドロップ）のＮＧＦの投与により治療された。治療の最初の６ヶ月間に、彼女が、買い物のような日常的な活動（スーパーマーケットを毎週訪れること、教会の儀式に参加すること、他の市民のイベントに参加することを含む）を実行することが増加できた。
【実施例２】
【００４４】
この実施例によれば、59歳の女性患者が不安発作の経過を有した。被検者は、1日に1度、ＮＧＦの1ドロップ（0.05ml）（0.02μg/ドロップ）の舌下投与により治療された。患者の不安発作は鎮静した、そして、彼女の一般の気分は改良された。患者は、6ヵ月以上の療法にあった。
【実施例３】
【００４５】
42歳の女性は、彼女の医師によって、不安、パニック障害及びのぼせにより診断された。彼女は、舌下投与によって、１日1ドロップ（0.05ml）（0.04μg/ドロップ）の割合及び量で神経成長因子を有する治療を開始した。1週間の治療後、彼女の不安及びパニックエピソードは、より少ない頻度になった。そして、彼女の一般の気分は改良された。しかし、彼女ののぼせは持続した。NGFの投薬量は、2ドロップ（0.05ml）（0.04μg/ドロップ）の割合及び量に増加した。患者がより少ない不安、パニックエピソード及びのぼせを経験した。
【実施例４】
【００４６】
うつ病及び不安で苦しむ78歳の女性は、舌下投与によって、１日1ドロップ（0.05ml）（0.02μg/ドロップ）の服用量で治療された。30日間の治療後、ＮＧＦ投与が開始した後、彼女のうつ病の症状は鎮静した。しかし、彼女は、彼女の不安のより少ない進歩を呈した。患者の治療は、続く。
【実施例５】
【００４７】
臨床的鬱病で苦しむ61歳の女性は、彼女の医師によって診断されるように（20のベックスコア；19のハミルトンスコア）、発作の治療のための出願人の実験室で開発された複合薬剤投与計画で初めて治療された。神経成長因子は、この医学投与計画の成分のうちの1つである。患者は、治療の後でより少ないうつ病を経験した。しかし、うつ病は4週後に戻った。複合した治療は、保留された。その位置において、神経成長因子単独は、舌下投与によって、１日1ドロップ（0.05ml）（0.04μg/ドロップ）の服用量で投与された。2週の治療の後、13のベックスコア及び6のハミルトンスコアにより示されるように、患者のうつ病は減少した。さらに、患者は、ＮＧＦ治療の前に苦しんでいた従来のレベルの便秘と比較して、減少したレベルの便秘に気づいた。
【実施例６】
【００４８】
臨床的鬱病及び不安で苦しむ47歳の女性は、舌下投与によって、１日1ドロップ（0.05ml）（0.04μg/ドロップ）の服用量で治療された。2週間の治療後、患者の情緒の状態は改選した。しかし、彼女の疲労が不変のままだった。患者の治療は、続く。
【実施例７】
【００４９】
48歳の女性は、彼女の1週の月経前のサイクルの間、うつ病、被刺激性、頻繁な頭痛、落ちつかない睡眠及びのぼせの診断を呈した。患者も、慢性月間の不安について不満を言った。患者は、90日間、舌下投与によって、1日1ドロップ（0.05ml）（0.02μg/ドロップ）の服用量でＮＧＦを投与された。ＮＧＦ治療（約1ヵ月）を始めた後の患者の第1の月経周期に、彼女は、再診断された。ＮＧＦ治療で、彼女は、彼女の月経前のサイクルの間、より少ない被刺激性及びうつ病を経験した。さらに、患者の睡眠は改善した。彼女は、頭痛を経験しなかった。そして、彼女ののぼせは消えた。最後に、彼女の慢性の1ヵ月間の不安は、改善した。患者は、現在必要に応じてＮＧＦの使用を続ける。
【実施例８】
【００５０】
50歳の女性は、患者のクライアントのうちの1つの自殺に追従している厳しい状況による不安及びうつ病と診断された。彼女は、2ヵ月間、舌下投与によって、１日1ドロップ（0.05ml）（0.02μg/ドロップ）の服用量で、ＮＧＦの投与により治療された。ＮＧＦ治療は、彼女の不安に若干の軽減を提供した。
【実施例９】
【００５１】
うつ病及び不安に苦しむ50歳の女性は、彼女の医師によって診断されるように、以前、Paxil、より最近、Prozac及びXanaxで治療された。Prozac治療はやめられた。そして、この時に、患者は26のベック項目スコアを呈した。患者は、舌下投与によって、１日1ドロップ（0.05ml）（0.02μg/ドロップ）の服用量で治療された。ＮＧＦを有する治療の2週間後、患者は、11のみのベック項目スコアを記録している彼女の気分及び不安の好転を示した。患者に続けるＮＧＦ治療は、Xanax薬物投与（1/日から3/4ピル/日まで減少する）のより少ない依存を示している。
【実施例１０】
【００５２】
多発性硬化症で苦しんでいる50歳の女性患者は、ＮＧＦ治療された。この患者も、車椅子である結果として誇張される便秘で、生涯、苦しんだ。神経成長因子を有する治療なしで、彼女は、7-10日ごと1つの排便を有する。舌下投与によって、１日1ドロップ（0.05ml）（0.02μg/ドロップ）の服用量のＮＧＦ治療で、患者は、毎日、1つの排便を経験した。
【実施例１１】
【００５３】
彼女の医師により診断されるように、のぼせ及び中サイクル身体違和感で苦しんでいる女性患者が、舌下投与によって、1晩に2-3回、2ドロップ（0.05ml/ドロップ）（0.02μg/ドロップ）の服用量のＮＧＦで治療された。その後、患者の昼間のぼせは、ＮＧＦ治療の前の半分で起こった。そして、のぼせはより厳しくなかった。彼女の悲しみ及び滲出性エピソードも、治療のために消えた。全体として、彼女は、2週間の治療の後で感情的によくなった。
【００５４】
本発明の実行において、多数の修正変更は、それの好ましい実施形態を考慮して、当業者に行われる。したがって、本発明の範囲にある限定は、添付の請求の範囲において理解される。