(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
0004636522.tif 000044
［式中、Ｒ１は
0004636522.tif 000045
（式中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環基、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基；ｐおよびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数；ｕは０〜４の整数）で表わされる基；
Ｒ３は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ｍは１〜６の整数）；
Ｒ４は水素原子；
Ａ環は、式：
0004636522.tif 000046
（式中、Ｒ２はＣＯＮＨ２；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は水素原子）；
Ｒ２４およびＲ２５は水素原子］で示される化合物、そのプロドラッグ（但し、該プロドラッグとは、Ｒ３においてカルボキシ基が、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルである化合物である）、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）：
0004636522.tif 000047
（式中、
Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環基、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから選択される基；
Ａ環は、式：
0004636522.tif 000048
（式中、Ｒ２はＣＯＮＨ２；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は水素原子）；
ｍは１〜６の整数）で示される化合物、そのプロドラッグ（但し、該プロドラッグとは、式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨで表される基においてカルボキシ基が、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルである化合物である）、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
請求項１または２記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
ｓＰＬＡ２阻害剤である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
炎症性疾患の治療または予防剤である請求項３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ｓＰＬＡ２媒介性脂肪酸遊離の阻害に有効な三環式化合物に関する。
背景技術
ｓＰＬＡ２（分泌型ホスホリパーゼＡ２）は膜のリン脂質を加水分解する酵素であり、その際生成されるアラキドン酸を出発物質とする、いわゆるアラキドン酸カスケードを支配する律速酵素であると考えられている。さらにリン脂質の加水分解の際、副生してくるリゾリン脂質は、循環器系疾患の重要なメディエーターとして知られている。従って、アラキドン酸カスケードやリゾリン脂質の過度の働きを平常化するには、ｓＰＬＡ２媒介性脂肪酸（例えば、アラキドン酸）遊離を阻害する化合物、即ちｓＰＬＡ２の活性またはその産生を阻害する化合物の開発が重要となる。このような化合物は敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等のようなｓＰＬＡ２の過剰生成によって誘発および／または持続する状態の一般的治療において有用である。ｓＰＬＡ２の病態への関与はきわめて多岐にわたると考られ、しかもその作用は強力である。
ｓＰＬＡ２阻害剤に関しては、ＥＰ−６２０２１４（特開平７−０１０８３８、ＵＳ−５５７８６３４）、ＥＰ−６２０２１５（特開平７−０２５８５０、ＵＳ−５６８４０３４）、ＥＰ−６７５１１０（特開平７−２８５９３３、ＵＳ−５６５４３２６）、ＷＯ９６／０３１２０（特開平１０−５０５３３６）、ＷＯ９６／０３３７６（特開平１０−５０３２０８、ＵＳ−５６４１８００）、ＷＯ９６／０３３８３（特開平１０−５０５５８４）、ＷＯ９７／２１６６４（ＥＰ−７７９２７１）、ＷＯ９７／２１７１６（ＥＰ−７７９２７３）、ＷＯ９８／１８４６４（ＥＰ８３９８０６）、ＷＯ９８／２４４３７（ＥＰ８４６６８７）、ＷＯ９８／２４７５６、ＷＯ９８／２４７９４、ＷＯ９８／２５６０９、ＷＯ９９／５１６０５、ＷＯ９９／５９９９９等に記載の化合物、パラブロモフェナシルブロマイド、メパクリン、マノアライド、チエロシンＡ１等が知られている。
発明の開示
本発明は、ｓＰＬＡ２阻害作用を有し、敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞の治療剤として有用な三環式化合物を提供する。
本発明は、Ｉ）一般式（Ｉ）：
0004636522.tif 000002
［式中、Ｒ１は（ａ）Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、炭素環基、または複素環基、（ｂ）１またはそれ以上、それぞれ独立して、非妨害性置換基から選択される基によって置換された（ａ）で示した基、または（ｃ）−（Ｌ１）−Ｒ５（式中、Ｌ１は水素原子、窒素原子、炭素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜１８原子の２価の連結基、Ｒ５は（ａ）または（ｂ）から選択される基）から選択される基；
Ｒ３およびＲ４の一方は、−（Ｌ２）−（酸性基）（式中、Ｌ２は酸性基との連結基を示し、酸性基との連結基の長さは１〜５である）、他方は水素原子：
Ａ環は、式：
0004636522.tif 000003
（式中、Ｒ２はＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨＮＨ２；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル）；
Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ハロゲン、またはアラルキル］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物、に関する。
さらに詳しくは、以下のＩＩ）〜ＸＩＩＩ）に関する。
ＩＩ）一般式（ＩＩ）：
0004636522.tif 000004
［式中、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＡ環は前記と同意義；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ９（ｍは１〜６の整数、Ｒ９は（ｄ）式：
0004636522.tif 000005
（式中、ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑ、ｔおよびｖはそれぞれ独立して０〜２の整数；Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環基、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基；ａは酸素原子または硫黄原子；βは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−；γは酸素原子または硫黄原子；ｂは０〜３の整数；ｄは０〜４の整数；ｆ、ｐ、およびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数；ｒは０〜７の整数；ｕは０〜４の整数）で表わされる基、または（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、およびハロゲンからなる群から選択される１もしくは２以上の置換基で置換された（ｄ）の構成要素）から選択される基；
Ｒ７およびＲ８の一方は、−（Ｌ３）−Ｒ１２（式中、Ｌ３は式：
0004636522.tif 000006
（式中、Ｍは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、または−Ｓ−；Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、またはハロゲン、Ｒ１５は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル）；
Ｒ１２は、式：
0004636522.tif 000007
（式中、Ｒ１６は水素原子、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキル：Ｒ１７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ１０アルキル：ｈは１〜８の整数）］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ１０および複数個のＲ１１はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ１０がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。βにおける−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）２−は、Ｒ１０で置換されていてもよい。
ＩＩＩ）Ｒ１およびＲ６が式：
0004636522.tif 000008
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、ｗ、α、β、およびγは前記と同意義）で示されるＩ）またはＩＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ１０および複数個のＲ１１はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ１０がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。βにおける−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）２−は、Ｒ１０で置換されていてもよい。
ＩＶ）Ｒ１およびＲ６が式：
0004636522.tif 000009
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、ｐ、ｕ、およびｗは前記と同意義）で示されるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ｐ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ１０および複数個のＲ１１はそれぞれ異なっていてもよい。
Ｖ）Ｒ３およびＲ７が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ｍは前記と同意義）であるＩ）〜ＩＶ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ＶＩ）一般式（ＩＩＩ）：
0004636522.tif 000010
（式中、Ｒ１０、Ａ環、およびｍは前記と同意義）で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ＶＩＩ）Ｒ２が−ＣＯＮＨ２であるＩ）〜ＶＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ＶＩＩＩ）Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３がともに水素原子であるＩ）〜ＶＩＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
ＩＸ）Ｉ）〜ＶＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
Ｘ）ｓＰＬＡ２阻害剤であるＩＸ）記載の医薬組成物。
ＸＩ）炎症性疾患の治療または予防剤であるＩＸ）記載の医薬組成物。
ＸＩＩ）炎症性疾患を治療するための医薬を製造するためのＩ）〜ＶＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物の使用。
ＸＩＩＩ）Ｉ）〜ＶＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の炎症性疾患を治療する方法。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウンデカニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、ｎ−テトラデカニル、ｎ−ペンタデカニル、ｎ−ヘキサデカニル、ｎ−ヘプタデカニル、ｎ−オクタデカニル、ｎ−ノナデカニル、ｎ−イコサニル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル、８−ノニル等が挙げられる。
本明細書中、「炭素環基」とは、飽和または不飽和であって、置換されたまたは置換されていない、環を形成している原子が水素原子以外は炭素原子のみである５〜１４員環、好ましくは、５〜１０員環、さらに好ましくは５〜７員環の有機骨格から誘導される基を意味する。上記の炭素環基が２〜３個連続しているものも包含する。代表的な炭素環基としては、（ｆ）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル）、シクロアルケニル（シクロブチレニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオプテニル）、フェニル、ナフチル、ノルボルニル、ビシクロヘプタジエニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチル、アントリル、ビフェニリル、ビベンジリル、および式（ＩＶ）：
0004636522.tif 000011
（式中、ｘは１〜８の整数）で表わされるフェニルアルキルフェニル誘導体が挙げられる。
本明細書中、「複素環基」とは、単環式または多環式であって、飽和または不飽和であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜１４の環原子を有する複素環骨格から誘導される基を意味する。例えば、ピリジル、ピロリル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、プリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル等が挙げられる。
Ｒ１０およびＲ１１における複素環基としては、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリジル等が好ましい。
Ｒ１における炭素環基および複素環としては、（ｇ）式：
0004636522.tif 000012
（式中、ｖは０〜２の整数、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環基、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原子または硫黄原子、βは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−、γは酸素原子または硫黄原子、ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐおよびｗは０〜５の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数）が好ましい。ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ１０および複数個のＲ１１はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ１０がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。βにおける−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）２−は、Ｒ１０で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、（ｈ）式：
0004636522.tif 000013
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、α、β、およびγは前記と同意義、ｙそれぞれ独立して０または１）が挙げられる。Ｒ１０がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。βにおける−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）２−は、Ｒ１０で置換されていてもよい。
本明細書中、「非妨害性置換基」とは、式（Ｉ）で示される３環系化合物の、Ｒ１における（ａ）で挙げられた基（例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「炭素環基」および「複素環基」）の置換に適当な基を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチル）、Ｃ７−Ｃ１２アルカリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、およびエチルオキシエチル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキルオキシ（例えば、メチルオキシメチルオキシ、およびメチルオキシエチルオキシ）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ（例えば、メチルカルボニルアミノおよびエチルカルボニルアミノ）、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシアミノ（例えば、メチルオキシアミノおよびエチルオキシアミノ）、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシアミノカルボニル（例えば、メチルオキシアミノカルボニルおよびエチルオキシアミノカルボニル）、モノまたはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびエチルメチルアミノ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオカルボニル（例えば、メチルチオカルボニルおよびエチルチオカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル）、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ（例えば、２−クロロエチルオキシおよび２−ブロモエチルオキシ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル（例えば、クロロメチルスルホニルおよびブロモメチルスルホニル）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニルおよびエチルオキシカルボニル）、−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アリールチオ（例えば、フェニルチオ）、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２０、ホルミル、アミノ、アミジノ、ハロゲン、カルバミル、カルボキシル、カルバルキルオキシ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＨ（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピル）、シアノ、シアノグアニジノ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、炭素環基、複素環基等が挙げられる（ｚは１〜８の整数、Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）。
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルが好ましい。さらに好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、環状の１価の炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の二重結合を有する、環状の１価の炭化水素基を意味する。例えば、１−シクロプロペニル、２−シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「酸性基」とは、適当な連結原子（後に「酸性基との連結基」として定義する）を介して３環式の骨格に結合している時、水素結合を可能にするプロトン供与体として働く有機基を意味する。例えば、（ｋ）式：
0004636522.tif 000014
（式中、Ｒ１６は水素原子、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｒ１７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ１０アルキル、ｈは１〜８の整数）で表わされる基が挙げられる。好ましくは、（１）−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２が挙げられる。さらに好ましくは、（ｍ）−ＣＯＯＨが挙げられる。またこれらのエステルおよびプロドラッグも好ましい。
本明細書中、「酸性基との連結基」とは、−（Ｌ２）−なる記号で表わされる２価連結基を意味し、通常の関係では３環式の骨格と「酸性基」を連結する役目をする。例えば、（ｎ）式：
0004636522.tif 000015
（式中、Ｍは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、または−Ｓ−、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、またはハロゲン（式中、Ｒ１５は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル））で表わされる基が挙げられる。好ましくは、（ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１５）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｏ−ＣＨ（（ＣＨ２）２Ｐｈ）−（式中、Ｒ１５は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｐｈはフェニル）が挙げられる。さらに好ましくは、（ｐ）−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、「酸性基との連結基の長さ」なる用語は、３環式の骨格と「酸性基」をつなぐ連結基−（Ｌ２）−の最短の鎖の原子の数（水素原子を除く）を意味する。−（Ｌ２）−に炭素環基がある場合、算出した炭素環基の直径とほぼ等しい数の原子として計数する。従って、酸性基との連結基におけるベンゼン環およびシクロヘキサン環は、−（Ｌ２）−の長さを２原子として計数する。好ましい長さは、２〜３である。
本明細書中、「ハロアルキル」とは、任意の位置で前記「ハロゲン」により置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロメチル、２−ブロモメチル等が挙げられる。
本明細書中、「ヒドロキシアルキル」とは、任意の位置でヒドロキシにより置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。ヒドロキシメチルが好ましい。
本明細書中、「ハロアルキルオキシ」の「ハロアルキル」は前記と同義である。例えば、２−クロロエチルオキシ、２−トリフルオロエチルオキシ、２−クロロエチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。特に、フェニル、１−ナフチルが好ましい。
本明細書中、「アラルキル」とは、Ｃ１−Ｃ８アルキルに前記「アリール」が置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル）等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルを包含する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロプルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「アシル」なる用語は、ハロゲン等で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていもよいフェニル」および「置換されていてもよい複素環基」の置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキル等が挙げられる。これらは１または２個所以上で置換していてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ１〜Ｒ３において、好ましい置換基の群を（Ａ）〜（Ｏ）で示す。Ｒ４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は水素原子が好ましい。（ｆ）〜（ｐ）は前記の置換基の群と同意義である。
Ｒ１においては、（Ａ）：−（Ｌ１）−Ｒ５、（Ｂ）：−（ＣＨ２）１−２−（ｆ）、（Ｃ）：−（ＣＨ２）１−２−（ｇ）、（Ｄ）：−（ＣＨ２）１−２−（ｈ）が好ましい。
Ｒ２においては、（Ｅ）：ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨＮＨ２、（Ｆ）：ＣＯＮＨ２が好ましい。
Ｒ３においては、（Ｇ）：−（ｎ）−（ｋ）、（Ｈ）：−（ｎ）−（ｌ）、（Ｉ）：−（ｎ）−（ｍ）、（Ｊ）：−（ｏ）−（ｋ）、（Ｋ）：−（ｏ）−（ｌ）、（Ｌ）：−（ｏ）−（ｍ）、（Ｍ）：−（ｐ）−（ｋ）、（Ｎ）：−（ｐ）−（ｌ）、（Ｏ）：−（ｐ）−（ｍ）が好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい一群を以下に示す。すなわち、（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３）＝（Ａ，Ｅ，Ｇ），（Ａ，Ｅ，Ｈ），（Ａ，Ｅ，Ｉ），（Ａ，Ｅ，Ｊ），（Ａ，Ｅ，Ｋ），（Ａ，Ｅ，Ｌ），（Ａ，Ｅ，Ｍ），（Ａ，Ｅ，Ｎ），（Ａ，Ｅ，Ｏ），（Ａ，Ｆ，Ｇ），（Ａ，Ｆ，Ｈ），（Ａ，Ｆ，Ｉ），（Ａ，Ｆ，Ｊ），（Ａ，Ｆ，Ｋ），（Ａ，Ｆ，Ｌ），（Ａ，Ｆ，Ｍ），（Ａ，Ｆ，Ｎ），（Ａ，Ｆ，Ｏ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ），（Ｂ，Ｅ，Ｉ），（Ｂ，Ｅ，Ｊ），（Ｂ，Ｅ，Ｋ），（Ｂ，Ｅ，Ｌ），（Ｂ，Ｅ，Ｍ），（Ｂ，Ｅ，Ｎ），（Ｂ，Ｅ，Ｏ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ），（Ｂ，Ｆ，Ｉ），（Ｂ，Ｆ，Ｊ），（Ｂ，Ｆ，Ｋ），（Ｂ，Ｆ，Ｌ），（Ｂ，Ｆ，Ｍ），（Ｂ，Ｆ，Ｎ），（Ｂ，Ｆ，Ｏ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ），（Ｃ，Ｅ，Ｉ），（Ｃ，Ｅ，Ｊ），（Ｃ，Ｅ，Ｋ），（Ｃ，Ｅ，Ｌ），（Ｃ，Ｅ，Ｍ），（Ｃ，Ｅ，Ｎ），（Ｃ，Ｅ，Ｏ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ），（Ｃ，Ｆ，Ｉ），（Ｃ，Ｆ，Ｊ），（Ｃ，Ｆ，Ｋ），（Ｃ，Ｆ，Ｌ），（Ｃ，Ｆ，Ｍ），（Ｃ，Ｆ，Ｎ），（Ｃ，Ｆ，Ｏ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ），（Ｄ，Ｅ，Ｉ），（Ｄ，Ｅ，Ｊ），（Ｄ，Ｅ，Ｋ），（Ｄ，Ｅ，Ｌ），（Ｄ，Ｅ，Ｍ），（Ｄ，Ｅ，Ｎ），（Ｄ，Ｅ，Ｏ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ），（Ｄ，Ｆ，Ｉ），（Ｄ，Ｆ，Ｊ），（Ｄ，Ｆ，Ｋ），（Ｄ，Ｆ，Ｌ），（Ｄ，Ｆ，Ｍ），（Ｄ，Ｆ，Ｎ），（Ｄ，Ｆ，Ｏ）である化合物が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、化学文献に記載されている公知の方法により行うことができる。一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、以下に示す方法Ａ〜方法Ｅにより合成することができる。代表的な例を示すが、環が拡大された場合も同様に合成することができる。
（方法Ａ）
0004636522.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２４、およびＲ２５は前記と同意義、Ｒ２６は低級アルキル、Ｒ２７ＣＯ−はＲ１の前駆体、Ｒ２８は置換されていてもよいアリール、Ｈａｌはそれぞれ独立してハロゲン）
（第１工程）
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）の混合物を４０℃〜９０℃、好ましくは、５０〜７０℃にて３〜３６時間、好ましくは、１２〜２４時間攪拌し、四級塩を得る。得られた四級塩を１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン等の塩基を加え、４０℃〜９０℃、好ましくは、５０〜７０℃にて３〜３６時間、好ましくは、１２〜２４時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＶＩ）を得ることができる。
化合物（ＩＶ）は市販品として入手するかまたはＪ．Ｍｅｄ．，３６３６（１９９６）に記載の方法に従って合成することができる。化合物（Ｖ）はＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４，２５５７（１９９４）に記載の方法に従って合成することができる。
（第２工程）
本工程は、フリーデル−クラフト反応を用いることにより行うことができる。化合物（ＶＩ）を１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン等の溶媒に溶解し、−７８℃〜１０℃、好ましくは−２０℃〜氷冷下で、Ｒ２７ＣＯＨａｌおよびルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３、ＳｂＦ５、ＢＦ３等）をゆっくり加え、−１０℃〜１０℃、好ましくは０℃〜１０℃で５〜３０分、好ましくは１０〜２０分間攪拌する。また、この反応は、溶媒を用いずに、化合物（ＶＩ）をＲ２７ＣＯＨａｌに溶解した後、上記と同様に行うことができる。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，３６３６−５８（１９９６）参照。）。
（第３工程）
本工程では、２位側鎖のエステルおよび３位のカルボニル基の還元を同時に行う。化合物（ＶＩＩ）をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、還元試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウムと塩化アルミニウム等のルイス酸との混合試薬）を加え、２０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃で１〜５時間、好ましくは１〜３時間反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
（第４工程）
化合物（ＶＩＩＩ）を１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、Ｈａｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈａｌ（例えば、塩化オキサリル）およびＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基を加え、３０〜７０℃、好ましくは、４０〜６０℃で１〜１０時間、好ましくは、３〜６時間攪拌する。反応液を冷アンモニア水にそそぎ、５〜３０分、好ましくは、１０〜２０分攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＩＸ）を得ることができる。
（第５工程）
本工程は、水酸基をハロゲンに変換する工程である。化合物（ＩＸ）をジクロロメタン等の溶媒に溶解し、トリフェニルホスフィンおよびＮ−ブロモスクシンイミドを加え、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２０℃で１〜１０時間、好ましくは１〜５時間反応させることにより化合物（Ｘ）を得ることができる。また、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．２，ｐ−３５８に記載の三臭化リンを用いる方法およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７，５２３８（１９９５）に記載のトリフェニルホスフィンおよび臭素を用いる方法によっても合成することができる。
（第６工程）
本工程はホスホニウム塩を調製する工程である。化合物（Ｘ）およびトリフェニルホスフィン等をアセトニトリル、トルエン等の溶媒中、８０〜１５０℃、好ましくは１００〜１２０℃で５〜７２時間、好ましくは１０〜２４時間反応させることにより化合物（ＸＩ）を得ることができる。
（第７工程）
本工程は、Ｗｉｔｔｉｇ反応を用いることにより環を形成させる工程である。化合物（ＸＩ）をアセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の塩基を加え、２０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃で３〜２４時間、好ましくは５〜１０時間反応させることにより化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。
（第８工程）
本工程は水素添加反応により二重結合の還元を行う工程である。化合物（ＸＩＩ）をテトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム−カーボン等の触媒を加えた後、水素雰囲気下、室温で１〜５時間、好ましくは１〜２時間反応させることにより化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。
（方法Ｂ）
0004636522.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＨａｌは前記と同意義、Ｒ２９はメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等）
（第１工程）
本工程は方法Ａ−第１工程と同様の反応により行うことができる。
（第２工程）
本工程は、方法Ａ−第２工程と同様の反応により行うことができる。
（第３工程）
本工程は、方法Ａ−第３工程と同様の反応により行うことができる。
（第４工程）
本工程は、方法Ａ−第４工程と同様の反応により行うことができる。
（第５工程）
本工程は、２位側鎖の水酸基を脱離能のよい基に変換した後、１位側鎖のカルボニル基を還元する工程である。化合物（ＸＶＩＩＩ）をジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｒ２９−Ｃｌと０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間反応させる。得られた化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間処理することにより化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。
（第６工程）
本工程は環形成の工程である。化合物（ＸＩＸ）をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の塩基を加え、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃で１〜８時間、好ましくは１〜３時間反応させることにより化合物（ＸＸ）を得ることができる。
（方法Ｃ）
0004636522.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２５、  Ｒ２７、およびＨａｌは前記と同意義、Ｒ３０およびＲ３１は一方が水素原子、他方がアミノ保護基）
（第１工程）
本工程は方法Ａ−第１工程と同様の反応により行うことができる。
（第２工程）
本工程は方法Ａ−第２工程と同様の反応により行うことができる。
（第３工程）
本工程は、３位のカルボニル基を還元、メチレンに変換する工程である。ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３等）を塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、−２０℃〜１０℃、好ましくは氷冷下にて、ボロン−ｔ−ブチルアミンコンプレックス、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、５〜３０分、好ましくは、１０〜２０分間攪拌する。この反応液中に、−２０℃〜１０℃、好ましくは氷冷下にて、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等に溶解した化合物（ＸＸＩＩＩ）を加え、好ましくは２０〜３０分攪拌し、さらに１５℃〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃にて１〜５時間、好ましくは２〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＸＩＶ）を得ることができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，３６３６−５８（１９９６）参照）。
（第４工程）
本工程は方法Ａ−第４工程と同様の反応により行うことができる。
（第５工程）
本工程はアミノ保護基を脱保護し、環を形成させる工程である。化合物（ＸＸＶ）をジクロロメタン等の溶媒中、トリフルオロ酢酸等の酸を加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜５０℃で１〜２０時間、好ましくは３〜８時間反応させることにより化合物（ＸＸＶＩ）を得ることができる。
（方法Ｄ）
0004636522.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、およびＨａｌは前記と同意義、Ｒ３２は低級アルキル）
（第１工程）
本工程は、エステルを加水分解する工程である。化合物（ＸＸＶＩＩ）はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６，８１３（１９７１）に記載の方法に従って合成することができる。化合物（ＸＸＶＩＩ）をテトラヒドロフラン、エタノール、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を加え、２０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で１〜１０時間、好ましくは３〜５時間反応させることにより化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得ることができる。
（第２工程）
本工程は脱炭酸を行う工程である。化合物（ＸＸＶＩＩＩ）をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、５０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間反応させることにより行うことができる。
（第３工程）
本工程は方法Ｃ−第３工程と同様の反応により行うことができる。
（第４工程）
本工程はカルボン酸を還元する工程である。還元剤としては、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等を用いることができる。水素化アルミニウムリチウムを用いる場合は、化合物（ＸＸＸ）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒に溶解し、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃で水素化リチウムアルミニウムを加え、１〜５時間、好ましくは１〜２時間反応させることにより化合物（ＸＸＸＩ）を得ることができる。
（第５工程）
本工程は方法Ａ−第４工程と同様の反応により行うことができる。
（第６工程）
本工程は、水酸基の酸化反応とピリダジン環の形成反応を行う工程である。
酸化反応としては一般的に用いられる酸化反応により行うことができるが、以下に示す４種類の酸化反応が特に好ましい。
ｉ）ＰＣＣ酸化（化合物（ＸＸＸＩＩ）をジクロロメタン等の溶媒に溶解し、ピリジニウム  クロロクロメート（ＰＣＣ）を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃で１〜３０時間、好ましくは３〜２０時間反応させることにより目的の酸化体を得ることができる）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２６４７−２６５０（１９７５）参照）
ｉｉ）スワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化（ジクロロメタンを−７８℃に冷却し、溶媒中に塩化オキサリル、ジメチルスルホシキド、化合物（ＸＸＸＩＩ）を順次加える。−４５℃〜０℃まで昇温し、１〜３０時間、好ましくは１〜１０時間反応させ、通常の後処理を行うことにより目的の化合物を得ることができる）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２４８０−２４８２（１９７８）参照）
ｉｉｉ）デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）酸化（テトラヒドロフラン等の溶媒中、デス−マーチン試薬のジメチルスルホキシド溶液等を反応させることにより行うことができる）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，４１５５−４１５６（１９８３）参照）
ｉｖ）ハロゲンオキソ酸による酸化（化合物（ＸＸＸＩＩ）を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）類の存在下、文献記載の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２．２５５９−２５６２（１９８７））に準じて、ハロゲンオキソ酸等の酸化剤と反応させることにより目的の化合物を得ることができる。ＴＥＭＰＯ類としては２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセチルアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−シアノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル等が用いられる。ハロゲンオキソ酸としては次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、高度さらし粉等が用いられる。溶媒としては酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン等が用いられる）。
環化反応は、上記で得られた化合物とヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ）をエタノール等の溶媒中、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜３０℃で１〜１０時間、好ましくは２〜３時間反応させることにより行うことができる。
（方法Ｅ）
0004636522.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２４、およびＲ２５は前記と同意義）
（第１工程）
本工程は、光延反応によるＮ−アルコキシフタルイミドを調製する工程である。化合物（ＸＸＸＩＩ）をテトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、アゾジカルボン酸ジエチル等の試薬と０〜８０℃、好ましくは１０〜３０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間反応させることにより化合物（ＸＸＸＩＶ）を得ることができる。
（第２工程）
本工程は環形成反応を行う工程である。化合物（ＸＸＸＩＶ）をジクロロメタン等の溶媒中、ヒドラジン、Ｎ−メチルヒドラジン等の試薬と０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜３０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間反応させることにより化合物（ＸＸＸＶ）を得ることができる。
本発明化合物が、酸性または塩基性の官能基を有する化合物である場合は、そのもとの化合物よりも水溶性が高く、かつ生理的に適切な様々な塩を形成することができる。代表的な製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が含まれるがそれらに限定されない。塩は溶液中の酸を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂に接触させることによって遊離の酸から簡便に製造される。本発明化合物の比較的無毒の無機塩基及び有機塩基の付加塩、例えば、本発明化合物と塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導されるアミンカチオン、アンモニウム、第四級アンモニウムは製薬上許容される塩の定義に包含される（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７））。さらに本発明化合物の塩基性基は適当な有機または無機の酸と反応させてアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタータレート、ボレート、ブロミド、カムシレート、カーボネート、クロライド、クラブラネート、シトレート、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フルオライド、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシナフトエート、イオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マルセエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パントセネート、ホスフェート、ポリガラクトウロネート、サリシレート、ステアレート、スバセテート、スシネート、タネート、タルトレート、トシレート、トチフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、バレレート等の塩を形成する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明のある化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合は、光学活性体として存在し得る。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレンを含む場合は、シスおよびトランス異性体の可能性が存在する。Ｒ−およびＳ−異性体、シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含むＲ−およびＳ−異性体の混合物は、本発明の範囲に包含される。不斉炭素原子はアルキル基のような、置換基にも存在し得る。このような異性体はすべて、それらの混合物と同様に本発明に包含される。特定の立体異性体が所望である場合は、あらかじめ分割した不斉中心を有する出発物質を、立体特異的反応に付する当業者には公知の方法により製造するか、または立体異性体の混合物を製造してから公知の方法により分割する方法により製造する。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。本発明化合物の誘導体は、酸誘導体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、酸誘導体が哺乳類生物における溶解性、組織結合性、放出制御において有利である（Ｂｕｎｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９、２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５）。例えばもとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミドのような酸性誘導体を含むプロドラッグは当業者にはよく知られている。本発明化合物が有している酸性基から誘導される単純な脂肪族のまたは芳香族のエステルは好ましいプロドラッグである。さらに好ましくは、酸性基のＣ１−Ｃ６アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル）である。場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造することもできる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物によって、ｓＰＬＡ２で開始される脂肪酸の遊離が予防または治療上有意に減少ことを意味する。「製薬上許容される」なる用語は、製剤中の多の成分と適合し、受容者にとって有害ではない担体、希釈剤または添加剤を意味する。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、ｓＰＬＡ２阻害作用を有する。従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）で示される化合物、そのプロドラッグ誘導体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物の治療有功量を哺乳類（ヒトを含む）に投与することにより、敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等の疾患の治療剤として使用することができる。
本発明化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内を含む様々な経路によって投与できる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明の組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、または液体の材料であり、それは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏の型にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
無菌液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
実施例
実施例１
0004636522.tif 000021
実施例１−第１工程
化合物（１）８．９０ｇ（４４ｍｍｏｌ）と５−ブロモ  ４−オキソペンタン酸エチル１０．２０ｇ（４５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物をトルエン（４０ｍｌ）で希釈した後、ＤＢＵ７．６ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１時間激しく攪拌した。反応液を水洗し、トルエン可溶部をシリカゲルクロマトにて精製して化合物（２）７．９０ｇを無色結晶として得た（収率５５％）。融点８１−８４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（６Ｈ，ｍ）．
実施例１−第２工程
化合物（２）１．００ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に室温でベンゾイルクロリド０．５５ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分、更に８０℃で１時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で洗浄後、乾燥した。トルエン溶液をシリカゲルに吸着してトルエンでの溶出物をエーテルから再結晶し、化合物（３）１．２９ｇを無色結晶として得た（収率９８％）。融点１０２−１０３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３−７．６（８Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例１−第３工程
塩化アルミニウム１．８７ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２．７３ｇ（７２．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１０分間攪拌した。これに化合物（３）３．００ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間、更に４０℃で２０分間攪拌した。次に、−１０℃でエーテル（１００ｍｌ）、２Ｎ苛性ソーダ溶液（５０ｍｌ）を加えて激しく攪拌した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、溶媒留去して、化合物（４）２．６１ｇを無色油状物として得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２０（３Ｈ，ｍ），４．４０（４Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１−第４工程
化合物（４）２．６０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に氷冷下、オキサリルクロリド（５．０ｍｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。この反応液に−２０℃で２８％アンモニア水（３０ｍｌ）を２０分を要して加え、室温で２０分間攪拌した。水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒留去した。残さをジクロロメタン−エタノールより再結晶し、化合物（５）２．４１ｇを黄色結晶として得た（収率７８％）融点１７１−１７３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ１．８４（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，７．０Ｈｚ），７．１０−７．５０（１１Ｈ，ｍ）．
実施例１−第５工程
化合物（５）１．５１ｇ（３．４１ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液を常圧の水素ガス下で攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮後、残さを酢酸エチルより再結晶して、化合物（６）１．０９ｇを得た（収率９１％）。融点１６７−１６９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ１．８５（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３０（４Ｈ，ｍ）．
実施例１−第６工程
化合物（６）４８０ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に室温下、ブロモ酢酸メチル０．４１ｍｌ（４．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１００ｍｇ、粉末苛性カリ１１４ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を加え３０分間、更にブロモ酢酸メチル０．４１ｍｌ（４．３４ｍｍｏｌ）、粉末苛性カリ１１４ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル中に注ぎ、水洗、乾燥、溶媒留去して、残さをシリカゲルに吸着、酢酸エチルでの溶出物を酢酸エチルから再結晶し、化合物（７）３５０ｍｇを得た（収率６０％）。融点１６５−１６６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例１−第７工程
化合物（７）５５０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフェニルホスフィン４０７ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）とＮＢＳ２７８ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルに吸着して、クロロホルム／酢酸エチル＝１／１での溶出物を酢酸エチルから再結晶し、化合物（８）５２０ｍｇを得た（収率８３％）。融点１７５−１７６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２０（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）６．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１−第８工程
化合物（８）５１０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン６００ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を６時間加熱還流した。減圧乾固して得た結晶性残さを酢酸エチルより再結晶し、化合物（９）６９５ｍｇを得た（収率８９％）。分解点２２５−２２７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９５（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１３（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６５（１５Ｈ，ｍ）．
実施例１−第９工程
化合物（９）６９０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液に、ＤＢＵ０．５ｍｌを加えて、室温下２０時間激しく攪拌した。減圧乾固後、酢酸エチルと２Ｎ塩酸を注ぎ攪拌した。酢酸エチル層を水洗、乾燥、濃縮、シリカゲルに吸着して酢酸エチルでの溶出物を酢酸エチルから再結晶し、化合物（Ｉ−１）１８６ｍｇを黄色結晶として得た（収率５２％）。融点１７３−１７５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３９（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５（４Ｈ，ｍ）．
元素分析（ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４）
計算値：Ｃ：７０．７５．Ｈ：５．６８．Ｎ：７．１７
実測値：Ｃ：７０．５３．Ｈ：５．６８．Ｎ：７．１１
実施例２
0004636522.tif 000022
実施例２−第１工程
化合物（Ｉ−１）２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液に１Ｎ苛性ソーダ（０．２ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。析出した結晶を濾取してテトラヒドロフランで洗浄、乾燥した後、水に溶解し攪拌下１Ｎ塩酸でｐＨ＝４．０とした。析出した結晶を濾取し水洗した後、乾燥して化合物（Ｉ−２）１５ｍｇを得た（収率７８％）。分解点２３８−２４２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ２．４２（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（４Ｈ，ｍ）．
実施例３
0004636522.tif 000023
実施例３−第１工程
化合物（Ｉ−２）１０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）−メタノール（２ｍｌ）懸濁液を常圧の水素ガス下で攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮後、析出した結晶を濾取して、化合物（Ｉ−３）７ｍｇを得た（収率７０％）。分解点２４０−２４５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）ｄ２．００（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ）．
実施例４
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実施例４−第１工程
文献記載の方法に従い、化合物（１１）を合成した（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１．２６２４（１９９６））。収率６５％。融点１６４．５−１６５．５℃１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５２（３Ｈ，Ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３３−７．４６（５Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例４−第２工程
化合物（１１）１９．０５ｇ（８８．２５ｍｍｏｌ）をクロロホルム１３０ｍｌに溶解し、ここに氷冷下で三塩化リン１８．４ｍｌ（２１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム１０ｍｌ溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、苛性ソーダ水溶液を徐々に加えアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルムを飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残さを減圧乾燥して化合物（１２）１７．８３ｇを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５３（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３２−７．４４（５Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）．
実施例４−第３工程
実施例１−第１工程と同様に行い、化合物（１２）１４．７３ｇから化合物（１３）６．６８ｇを得た（収率２９％）。融点８４−８７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例４−第４工程
化合物（１３）６．６６ｇ（２０．５９ｍｍｏｌ）のトルエン６０ｍｌ溶液に、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン３．３９ｍｌ（３０．８３ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロリド３．５８ｍｌ（３０．８４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１．５時間攪拌した。反応液を水中にあけ酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残さを酢酸エチル−メタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶し、化合物（１４）６．７９ｇを淡黄緑色針状晶として得た（収率７７％）。融点１３７−１３８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３４−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５５（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１２１（２Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．８Ｈｚ），６．７８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３２−７．５３（８Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（２Ｈ，ｍ），９．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例４−第５工程
実施例１−第３工程と同様に行い、化合物（１４）６．１６ｇから化合物（１５）５．４９ｇを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０−７．４７（９Ｈ，ｍ）．
実施例４−第６工程
化合物（１５）２１５ｍｇ（０．５７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン０．１３４ｍｌ（１．１２９ｍｍｏｌ）とメチルオキサリルクロリド０．１１２ｍｌ（１．２１８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で４０分間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さ（２９２ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１で溶出）にて精製し、化合物（１６）１０６ｍｇを黄色泡状物質として得た（収率３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．００−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１７−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４−第７工程
化合物（１６）１．５６３ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、２８％−アンモニア水５０ｍｌを加えて封管し、７０℃で６．５時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さ（１．２０４ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル／メチルアルコール＝１９／１で溶出）、続いて再結晶（酢酸エチル−エチルエーテル）にて精製し、化合物（１７）７５８ｍｇを黄色針状結晶として得た（収率６１％）。融点１５７−１５８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１６−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
実施例４−第８工程
実施例１−第５工程と同様に行い、化合物（１７）８６９ｍｇから化合物（１８）５３９ｍｇを得た（収率７８％）。融点１８５−１９０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３７−２．４６（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄＪ＝６．６Ｈｚ），７．１５−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４−第９工程
化合物（１８）４２ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液に氷冷下、４−ブロモ酪酸エチル３４μｌ（０．２３８ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウム４．８ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で４０分間、室温で１時間攪拌した。さらに反応液に４−ブロモ酪酸エチル１７μｌ（０．１１９ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウム２．５ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）を加えて１時間室温で攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さ（７１ｍｇ）をプレコテッドＳｉＯ２プレート（Ｍｅｒｃｋ，０．５ｍｍ，２０×２０ｃｍ）にて精製し、化合物（１９）２４ｍｇを淡黄色結晶として得た（４３％）。融点１５５−１５７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４−第１０工程
実施例１−第７工程と同様に行い、化合物（１９）５９１ｍｇから化合物（２０）８７４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０７−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１７−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例４−第１１工程
実施例１−第８工程と同様に行い、化合物（２０）８７４ｍｇから化合物（２１）６２２ｍｇを得た（化合物（１９）から２工程の収率６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６６−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ），６．９３−７．８０（２３Ｈ，ｍ）．
実施例４−第１２工程
実施例１−第９工程と同様に行い、化合物（２１）５４４ｍｇから化合物（Ｉ−４）１２１ｍｇを得た（収率４１％）。融点１５２−１５４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例５
0004636522.tif 000025
実施例５−第１工程
実施例２−第１工程と同様に行い、化合物（Ｉ−４）５４ｍｇから化合物（Ｉ−５）４２ｍｇを得た（収率８３％）。分解点１８０−１８３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２７−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０８−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６
0004636522.tif 000026
実施例６−第１工程
化合物（５）４．００ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）のジクロルメタン５０ｍｌ溶液に氷冷下、トリエチルアミン２．５０ｍｌ（１８．１ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド０．９１ｍｌ（１１．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さをテトラヒドロフラン５０ｍｌとメタノール５０ｍｌの混合溶液に溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム２．０ｇを３０分を要して加えた。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さを酢酸エチルから再結晶し、化合物（２２）３．６２ｇを得た（収率７７％）。融点１４０−１４１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０２（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２１（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１０−７．５０（９Ｈ，ｍ）．
実施例６−第２工程
化合物（２２）２．１０ｇ（４．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混合溶液に溶解し、室温で超音波発信下で６０％水素化ナトリウム３００ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を３０分を要して加え、更に同条件下で１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水に注ぎ、酢酸エチル層を水洗、乾燥した  溶媒を減圧留去して得られる残さをシリカゲルに吸着し、トルエン−酢酸エチル（４：１〜１：２）での溶出物をトルエンより再結晶して、化合物（２３）９３０ｍｇを得た（収率５４％）。融点２０１−２０３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１０−７．５０（９Ｈ，ｍ）．
実施例６−第３工程
化合物（２３）６８０ｍｇの酢酸エチル８０ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素３００ｍｇを加えて、常圧水素ガス下で攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を濃縮した。残さをトルエンから再結晶して、化合物（２４）２９６ｍｇを得た（収率５７％）。融点１８０−１８５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６−第４工程
化合物（２４）３５０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液に、ブロモ酢酸メチル０．３１ｍｌ（３．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、粉末苛性カリ６３ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温、超音波発信下で１５分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗後、乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残さをクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル（１：１〜０：１））、続いて再結晶（酢酸エチル）により精製して、化合物（Ｉ−６）１５２ｍｇを得た（収率３５％）。融点１８２−１８３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ）．
実施例７
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実施例７−第１工程
化合物（Ｉ−６）５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に室温で、１Ｎ苛性ソーダ０．４ｍｌを加えて、２０分間攪拌した。そこへ２Ｎ塩酸０．２ｍｌを加えた後、溶媒を留去した。残さに水を加えて攪拌し、析出した結晶を濾取して、化合物（Ｉ−７）４１ｍｇを得た（収率８５％）。融点１７５−１７９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６３（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１０−７．５０（５Ｈ，ｍ）．
実施例８
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実施例８−第１工程
化合物（２５）１０．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に氷冷下、６０％水素化ナトリウム５．２０ｇを加え、室温で１５分間攪拌した後、再び氷冷下でｐ−メトキシベンジルブロミド２２．１ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えトルエンで抽出した。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲル６０ｇのカラムクロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチル−トルエン混液で溶出した。得られた粗結晶１５．９７ｇをエーテル−ヘキサンより再結晶して、化合物（２６）１４．１４ｇを白色結晶として得た（収率６２％）。融点７４−７６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．０２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｍ）．
実施例８−第２工程
化合物（２６）５．００ｇとＮ−（４−ブロモ−３−オキソブチル）フタルイミド６．４６ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液を６５℃の油浴上塩化メチレンを留去しながら２時間加熱した。析出した結晶にジクロロエタン５０ｍｌとＤＢＵ３．９８ｇを加え、油浴上２時間加熱還流した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲル７０ｇのカラムクロマトグラフィーに付し、３％アセトニトリル−クロロホルムで溶出した。得られた溶出物にイソプロピルエーテルを加えて析出結晶を濾取して、化合物（２７）６．４１ｇを黄色結晶として得た（収率６９％）。融点１９３−１９５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０５（２Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｔ），６．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．６８−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８５（２Ｈ，ｍ）．
実施例８−第３工程
化合物（２７）５．８９ｇとヒドラジン水和物６．７ｍｌのエタノール１００ｍｌ−テトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物を油浴上３時間加熱還流した。析出結晶を濾別し減圧下溶媒を留去した。残さに水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、アルミナ５０ｇのカラムクロマトグラフィーに付し、５％メタノール−クロロホルムで溶出して、化合物（２８）４．２０ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７８（２Ｈ，ｔ），２．９８（２Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｔ），６．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ）．
実施例８−第４工程
化合物（２８）４．２０ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート３．１６ｇを加え、室温で１時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、残さにイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、化合物（２９）５．０３ｇを白色結晶として得た（収率９２％）。融点１３２−１３３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ），６．３４（１Ｈ，ｔ），６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ）．
実施例８−第５工程
化合物（２９）２．００ｇ、Ｎ−メチルモルホリンとベンゾイルクロライドのジクロロエタン５０ｍｌ溶液を油浴上２時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残さをシリカゲル５０ｇのカラムクロマトグラフィーに付し、２．５％アセトニトリル−クロロホルムで溶出した。得られた溶出物２．５２ｇをアセトン−イソプロピルエーテルより再結晶して、化合物（３０）２．１８ｇを黄色結晶として得た（収率８６％）。融点１３５−１３７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４５（２Ｈ，ｔ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．４３−７．６３（５Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｄ）．
実施例８−第６工程
化合物（３０）２．００ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中、塩化アルミニウム５３３ｍｇと水素化ホウ素ナトリウム７５７ｍｇより調製した溶液に氷冷下加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去した。残さをクロロホルムに溶解し、シリカゲル５０ｇのカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルムでの溶出物１．４９ｇをアセトン−イソプロピルエーテルより再結晶して、化合物（３１）１．３０ｇを白色結晶として得た（収率６７％）。融点９２−９３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（９Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ），６．２９（１Ｈ，ｔ），６．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．００−７．２３（６Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ）．
実施例８−第７工程
化合物（３１）１．７３ｇとＮ−メチルモルホリン０．７８ｍｌの塩化メチレン２０ｍｌ溶液を、オキサリルクロライド１．５５ｍｌの塩化メチレン２０ｍｌ溶液に−１６〜−１８℃で加え、２０分間攪拌した。反応混合液を濃アンモニア水１５ｍｌに注ぎ、不溶物を濾別後、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲル２０ｇのカラムクロマトグラフィーに付した。２０％アセトニトリル−クロロホルムでの溶出物をイソプロピルエーテルより再結晶して、化合物（３２）１．７６ｇを得た（収率８９％）。融点２１０−２１２℃（分解）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（９Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ〕，４．２９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｔ），６．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ），７．０９−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８−第８工程
化合物（３２）１．５５ｇと１０％Ｐｄ−Ｃ１６０ｍｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ−メタノール５０ｍｌの混合溶液を水素ガス中５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾別し、減圧下溶媒を除去した。残さをクロロホルムに溶解し、シリカゲル１２ｇのカラムクロマトグラフィーに付した。２０％アセトニトリル−クロロホルムでの溶出物１．１４ｇをアセトン−イソプロピルエーテルより再結晶して、化合物（３３）０．８２３ｇを黄色結晶として得た（収率６８％）。融点１４８−１４９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（９Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．１６（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｔ），７．０９−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．２８（１Ｈ，ｓ）．
実施例８−第９工程
化合物（３３）６５０ｍｇ、ブロモ酢酸メチル０．２８ｍｌ、ヨウ化カリウム５０ｍｇ、炭酸カリウム２０６ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を室温で６．５時間攪拌した。反応混合物を６０ｍｌの水に注ぎ、析出沈殿を濾取した。この粗生成物をクロロホルムに溶解し、シリカゲル１５ｇのカラムクロマトグラフィーに付した。７５％アセトニトリル−クロロホルム混液での溶出物７０５ｍｇをアセトン−イソプロピルエーテルより再結晶して、化合物（３４）６６５ｍｇを黄色結晶として得た（収率８８％）。融点２０１−２０２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８（９Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｔ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ）
実施例８−第１０工程
化合物（３４）２５０ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に、室温でトリフルオロ酢酸０．３８ｍｌを加えた。この溶液を油浴上８時間加熱還流した。反応液に氷とアンモニア水を加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲル５ｇのカラムクロマトグラフィーに付した。１０％メタノール−クロロホルム混液での溶出物２３６ｍｇをメタノール−酢酸エチルより再結晶して、化合物（Ｉ−８）１６５ｍｇを淡黄褐色結晶として得た（収率８６％）。融点２１０−２１３℃（分解）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６５（２Ｈ，ｔ），３．６０（２Ｈ，ｔ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｔ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ）．
実施例９
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実施例９−第１工程
化合物（Ｉ−８）１４５ｍｇのメタノール１５ｍｌ溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．５ｍｌを加え、７５分間攪拌した。減圧下メタノールを留去して得られた残さに水を加え、１Ｎ塩酸１．５５ｍｌで酸性とし析出結晶を濾取した。この粗結晶をメタノール−水より再結晶して、化合物（Ｉ−９）１２１ｍｇを黄色結晶として得た（収率７９％）。融点１９６−１９８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７４（２Ｈ，ｔ），３．６３（２Ｈ，ｔ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｔ），７．１７−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ）．
実施例１０
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実施例１０−第１工程
化合物（３５）６．０５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液５０ｍｌに水酸化カリウム（８５％，４．５ｇ，６８ｍｍｏｌ）の水溶液２０ｍｌを加え、４．５時間加熱還流した。メタノールを留去した後に２Ｎ−塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、化合物（３６）５．６０ｇを黄色粉末として得た（収率９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３３−７．７２（１０Ｈ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１０−第２工程
化合物（３６）５．５２ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２５ｍｌにｐ−トルエンスルホン酸２５３ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を加え、１１５℃にて３０分加熱攪拌した。２Ｎ−塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（３７）４．８５ｇを黄色粉末として得た（収率９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３４（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３７−７．７０（１０Ｈ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例１０−第３工程
化合物（３７）２．９５ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌに氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇ（４０ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム３．１８ｇ（２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間攪拌した後に、３．５時間加熱還流した。氷水を加え２Ｎ−塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（３８）１．３７ｇを淡緑色粉末として得た（収率４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６７（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．５２（１０Ｈ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１０−第４工程
化合物（３８）１．３７ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌにリチウムアルミニウムハイドライド１．１６ｇ（３１ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて２時間攪拌した。氷水を加え２Ｎ−塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、緑色油状物質を得た。これをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下オキサリルクロリド１．６７ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌の後、２８％アンモニア水溶液２０ｍｌを加え、さらに１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（３９）１．２９ｇを黄色粉末として得た（収率８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３９（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１６−７．５２（１１Ｈ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１０−第５工程
化合物（３９）６００ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌに１０％パラジウム炭素６０ｍｇを加え、水素ガス雰囲気下２時間室温で攪拌した。触媒をろ過し、溶媒を留去した。残さをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６００ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ベンズヒドリルエステル５３０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム２５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。氷水を加え２Ｎ−塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物（４０）５５０ｍｇを黄色粉末として得た（収率６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４２（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３１（１６Ｈ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例１０−第６工程
化合物（４０）３７２ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍｌをＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬３１６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１５ｍｌ中に滴下し、室温にて５分間攪拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。残さをエタノール２０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（４１）４５ｍｇを黄色粉末として得た（収率１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８２（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３２（１６Ｈ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０−第７工程
化合物（４１）３８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１ｍｌに、０１０℃でアニソール０．１ｍｌ、トリフルオロ酢酸０．１ｍｌを滴下した。室温にて１５分攪拌した後に溶媒を留去し、エーテルで希釈した。生じた粉末をろ過し、エーテルで洗浄後、乾燥して、化合物（Ｉ−１０）２６ｍｇを橙色粉末として得た（収率９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９３（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３３（６Ｈ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１
0004636522.tif 000031
実施例１１−第１工程
化合物（４０）３３０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍｌに氷冷下、トリフェニルホスフィン１７４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１０３ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル１１５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（４２）３６３ｍｇを黄色粉末として得た（収率８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５９（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３４（１６Ｈ），７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８０−７．８５（４Ｈ）．
実施例１１−第２工程
化合物（４２）３２５ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液６ｍｌに氷冷下Ｎ−メチルヒドラジン２２ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。不溶物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液にメタノール５ｍｌを加え、室温にてさらに１８時間攪拌した。溶媒を留去した後エーテルで希釈し、生じた粉末をろ取、乾燥して、化合物（４３）１９３ｍｇを黄色粉末として得た（収率７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２９（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．３５（１ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３７（１６Ｈ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１１−第３工程
化合物（４３）５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１ｍｌに０℃で、アニソール０．１ｍｌ、トリフルオロ酢酸０．３ｍｌを滴下した。室温にて１５分間攪拌した後に溶媒を留去し、エーテルで希釈した。生じた粉末をろ過し、エーテルで洗浄後、乾燥して、化合物（Ｉ−１１）１６ｍｇを黄色粉末として得た（収率４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２９（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１８−７．３２（５Ｈ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１〜実施例１１と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−１２）〜化合物（Ｉ−１５）を合成した。物理恒数を表１および表２に示した。
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0004636522.tif 000033
試験例  ヒト分泌ホスホリパーゼＡ２阻害試験
分析実験
組み換えヒト分泌ホスホリパーセＡ２のインヒビターを同定及び評価するために、以下のクロモジェニックアッセイを用いる。ここに配慮したアッセイは９６ウェルマイクロタイタープレートを用いる高容量スクリーニングに適用されている。このアッセイの一般的な説明は、Ｌａｕｒｅ．Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｌｏｒｉ  Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ及びＥｄｗａｒｄ  Ａ  Ｄｅｎｎｉｓによる記事「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｙｎｏｖｉａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ｏｎ  Ｓｈｏｒｔ  Ｃｈａｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−Ｍｉｘｅｄ  Ｍｉｃｅｌｌｅｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙ  Ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｆｏｒ  ａ  Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ」（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０４．ｐｐ  １９０−１９７．１９９２：その開示を本明細書に引用して組み込む）に記載されている。
試薬
（反応バッファー）
ＣａＣｌ２．６Ｈ２Ｏ            （２．１９ｇ／Ｌ）
ＫＣｌ                          （７．４５５ｇ／Ｌ）
ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含）（１ｇ／Ｌ）
（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７０３０）
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ                （３．９４ｇ／Ｌ）
ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調整）
（酵素バッファー）
０．０５Ｍ−ＡｃＯＮａ
０．２Ｍ−ＮａＣｌ
ｐＨ４．５（酢酸で調整）
（酵素溶液）
ｓＰＬＡ２１ｍｇを酵素バッファー１ｍｌに溶解する。以後４℃にて保存する。アッセイの際には、この溶液５μｌに反応バッファーを１９９５μｌ加えて希釈し用いる。
（ＤＴＮＢ）
５，５’−ジチオビス−２−安息香酸（和光純薬製）１９８ｍｇをＨ２Ｏ１００ｍｌに溶解
ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調整）
（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（基質）溶液）
ラセミ１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン１００ｍｇを１ｍｌのクロロホルムに溶解する。
（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００）
Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００  ６２４．９ｍｇを１００ｍｌの反応バッファーで溶解する。
酵素反応：マイクロタイタープレート１枚分
１）Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（基質）溶液０．１０６ｍｌを遠心管に取り、窒素ガスを吹き付け溶媒を留去する。これに、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００  ０．５４ｍｌを加え攪拌後、Ｂａｔｈ  ｔｙｐｅ  ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ中で、ｓｏｎｉｆｙし溶解する。これに、反応バッファー１７．８ｍｌ及びＤＴＮＢ  ０．４６ｍｌを加えて、９６ウェルマイクロタイタープレートに、０．１８ｍｌずつ分注する。
２）被検化合物（又は溶媒ブランク）１０μｌを、あらかじめ設定したプレートの配列に従って加える。
３）４０℃で、１５分間インキュベートする。
４）あらかじめ希釈した酵素溶液（ｓＰＬＡ２）を２０μｌ加え（５０ｎｇ／ウェル）、反応開始する（４０℃、３０分間）
５）３０分間の吸光度変化をプレートリーダーで測定し、阻害活性を算出した（ＯＤ：４０５ｎｍ）。
６）ＩＣ５０は、ｌｏｇ濃度を１０％〜９０％阻害の範囲の阻害値に対して、プロットすることにより求めた。
ヒト分泌ホスホリパーゼＡ２阻害試験の結果を以下の表３に示す。
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製剤例
以下に示す製剤例１〜９は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
0004636522.tif 000035
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
0004636522.tif 000036
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
0004636522.tif 000037
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
0004636522.tif 000038
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
0004636522.tif 000039
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
0004636522.tif 000040
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
0004636522.tif 000041
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：
0004636522.tif 000042
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例９
凍結乾燥製剤（１バイアル）は次のように製造する：
0004636522.tif 000043
上記成分を活性成分の濃度が１０ｍｇ／ｇである注射液となるように水に溶解する。最初の凍結ステップを−４０℃で３時聞、熱処理ステップを−１０℃で１０時間、再凍結ステップを−４０℃で３時間行う。その後、初回の乾燥ステップを０℃、１０Ｐａで６０時間、２回目の乾燥ステップを６０℃、４Ｐａで５時間行う。このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、ｓＰＬＡ２阻害作用を有する。従って本発明化合物は、ｓＰＬＡ２媒介性脂肪酸（例えば、アラキドン酸）遊離を阻害し、炎症性疾患等の治療に有効である。