(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表される非毒性加圧液化噴射剤、微細に分割されて該噴射剤中に懸濁された有効量の薬剤学的活性化合物、並びにパルミチン酸とステアリン酸のカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩から選択される固体状賦形剤であって該噴射剤中に懸濁された該固体状賦形剤を含有する医療用吸入エアゾール配合物：
ＣｘＨｙＦｚ                      （Ｉ）
（式中、ｘは１、２または３の数を示し、ｙおよびｚはそれぞれ１以上の整数を示し、ｙ＋ｚ＝２ｘ＋２である）
【請求項２】
非毒性加圧液化噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンまたはこれらの混合物を含有する請求項１記載のエアゾール配合物。
【請求項３】
非毒性加圧液化噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびこれらの混合物から選択され、
微細に分割された薬剤学的活性化合物が、ホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、クレンブテロール、レヴァルブテロール、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニデ、シクレソニド、モメタソン、フルチカソン、ベクロメタソン、フルニソリド、ロテプレドノール、トリアムシノロン、アミロリド、ロフレポニド、サルブタモール、テルブタリン、並びにこれらの薬剤学的に許容される塩および誘導体から選択される請求項１または２記載のエアゾール配合物。
【請求項４】
下記の成分（ａ）〜（ｅ）から成る請求項１から３いずれかに記載のエアゾール配合物：
（ａ）１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびこれらの混合物から選択される非毒性加圧液化噴射剤、
（ｂ）有効量のブデソニド、
（ｃ）パルミンチン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸亜鉛およびステアリン酸亜鉛から選択される固体状賦形剤、
（ｄ）一酸化二窒素および二酸化炭素から選択される付加的な噴射剤（全配合物に基づいて０．０００１〜１０重量％）、および
（ｅ）エタノール（全配合物に基づいて０．５重量％までの量）。
【請求項５】
全配合物に基づいて、ブデソニドを０．１〜１重量％および賦形剤を０．００５〜０．２重量％存在させる請求項４記載のエアゾール配合物。
【請求項６】
パルミチン酸およびステアリン酸のカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩から選択されるカルボン酸塩を、下記の一般式（Ｉ）で表される非毒性加圧液化噴射剤および微細に分割されて該噴射剤中に懸濁された薬剤学的活性化合物を含有する医療用吸入懸濁エアゾール配合物において、該噴射剤中に懸濁された固体状賦形剤として使用する方法：
ＣｘＨｙＦｚ                      （Ｉ）
（式中、ｘは１、２または３の数を示し、ｙおよびｚはそれぞれ１以上の整数を示し、ｙ＋ｚ＝２ｘ＋２である）
【請求項７】
計量バルブの潤滑化方法であって、計量バルブを具備する耐圧性容器内に保有された請求項１記載の医療用吸入エアゾール配合物を、該計量バルブを用いて計量することを含む該方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用懸濁エアゾール配合物および該配合物中における特定の塩類の賦形剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用の計量投与エアゾールを製造するためには、一般に、室温で液化することができる噴射剤のみが適している。従来は、慣用的なクロロフルオロカーボン（ＣＦＣｓ）、例えば、トリクロロモノフルオロメタン（Ｆ１１）、ジクロロジフルオロメタン（Ｆ１２）および１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロメタン（Ｆ１１４）が使用されており、場合によっては、短鎖アルカン類、例えば、プロパン、ブタンおよびイソブタン等も使用されていた。
【０００３】
ＣＦＣｓからの遊離基塩素原子の開裂によってもたらされるオゾン層問題の理由から、モントリオール協定において、多数の国が、将来においてはＣＦＣｓを噴射剤（propellant）としては使用しないことに合意した。医療分野における適当なＣＦＣｓ代替物はフッ素化アルカン類、特にヒドロフルオロアルカン類（本発明においては、「ＨＦＡ」として示すこともある）、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７）である。この理由は、この種の代替物は不活性であって、毒性が非常に低いからである。これらの物質の物理的特性（例えば、圧力、密度等）の理由から、計量投与（metered-dose）エアゾール用噴射剤としてのＣＦＣｓ（例えば、Ｆ１１、Ｆ１２およびＦ１１４等）の代替物としては、後者が特に適している。
【０００４】
懸濁配合物の場合、約６μｍよりも小さな活性化合物粒子のみが肺の中へ侵入できるということが一般に知られている。従って、肺の中における活性化合物の望ましい付着を達成するためには、該活性化合物を加工前に特殊な処理手段、例えば、ピンディスクミル、ボールミルまたはエアジェットミル等を用いて微粉砕または超微粉砕しなければならない。しかしながら、粉砕工程によって表面積の増大がもたらされ、一般にこの表面積増大には超微粉砕された活性化合物の静電荷の増加が伴う。通常、この静電荷増大によって、活性化合物の分散性と流動性が損なわれる。界面活性の結果として、活性化合物粒子の凝集または界面上での活性化合物の吸着が頻繁に発生し、このことは、例えば、装置または容器の表面上での蓄積物から明らかである。
【０００５】
活性化合物が液化噴射剤中に懸濁されて存在するエアゾール調製物の場合、容器内の液相から気相へ変化する部位において沈着物または環形成が発生する。超微粉砕された活性化合物粒子の湿潤化もしくは電荷の除去または該粒子の表面特性の改変をおこなわないときには、懸濁液は十分な安定性を示さないか、または分散状態を維持する。多くの場合、活性化合物粒子の不十分な湿潤化または分散は、容器の内壁やバルブの表面上への吸着と付着の高い傾向をもたらし、これによって投与不足およびスプレーの一噴射（一吹き）毎の計量精度の低下が発生するようになる。従って、一般に、界面上での吸着性を低下させて許容される計量制度を達成するためには、界面活性賦形剤を懸濁配合物中へ添加しなければならない。保存中に発生する別の現象、特に、肺の内部へ侵入できる吸入性粒子の割合（「微細粒子の投与物（ＦＰＤ）」）の低下は特に問題となり、これによってエアゾール配合物の効能の低下がもたらされる。
【０００６】
このような問題を解決するために、一般に、既に従来からＣＦＣ含有配合物に使用されている認可された界面活性物を添加して液相中へ溶解させている。しかしながら、ＣＦＣを含有する計量投与エアゾールに使用されている慣用の賦形剤（例えば、レシチン、ソルビタントリオレエートおよびオレイン酸）は、ヒドロフルオロアルカン（例えば、ＨＦＡ１３４およびＨＦＡ２２７）中においては不十分な溶解性を示すに過ぎない。ＪＰ５５−３６１Ｂに記載されているＣＦＣ含有エアゾール配合物は、懸濁性賦形剤として脂肪酸の金属塩（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、オレイン酸マグネシウムまたはイソステアリン酸亜鉛）を含有すると共に、該金属塩を溶解させるために油溶性溶剤（例えば、イソステアリン酸、２−オクチル−ドデカノール、２−ヘキサデカノール、ミリスチン酸イソプロピル、トリオレイルホスフェート、ジエチレングリコール、ジエチルエーテル等）を含有する。しかしながら、この種の配合物は実用上は成功していない。
【０００７】
このため、界面活性賦形剤を、可能な場合または該賦形剤が技術的な理由から不可欠な場合には、ＨＦＡ含有配合物中に存在させると共に、自体既知の方法によって溶解度を改良するために極性補助溶剤（例えば、エタノール）を添加して界面活性剤を溶解させることが提案されている。別の解決策としては、活性化合物粒子を界面活性剤で被覆すること、または噴射剤に可溶性の特殊な界面活性剤を使用することが提案されている。このような提案は、例えば、下記の特許文献に記載されている：ＵＳ−Ａ−２８６８６９１、ＵＳ−Ａ−３０１４８４４、ＤＥ−Ａ−２７３６５００、ＥＰ−Ａ−０３７２７７７、ＷＯ−Ａ−９１／１１４９５、ＥＰ−Ａ−０５０４１１２、ＥＰ−Ｂ−０５５００３１、ＷＯ−Ａ−９１／０４０１１、ＥＰ−Ａ−０５０４１１２およびＷＯ−Ａ−９２／０００６１。ＵＳ−Ａ−５６７６９３１には、ＬＨＲＨ類似物または５−リポキシゲナーゼインヒビターの配合物の場合において、活性化合物／噴射剤混合物に対して、「保護コロイド」として規定される賦形剤（好ましくは、コレステロール、ナトリウムラウリルスルフェート、ステアリン酸、カプリン酸またはタウロコール酸）を添加することが提案されている。ＷＯ−Ａ−９６／１９１９８には、吸入に適した活性化合物と噴射剤のほかに、Ｃ８〜Ｃ１６−脂肪酸またはこれらの塩、胆汁酸塩、ホスホリピドおよびアルキルサッカリドから選択される界面活性剤および所望による３０重量％までのエタノールを含有する薬用エアゾール配合物が記載されている。この場合、胆汁酸塩が好ましく、その例としてはタウロコール酸ナトリウムのみが挙げられている。
【０００８】
しかしながら、エタノールのような補助溶剤を比較的高い濃度で添加するときには、噴射剤混合物の密度が低下し、これによって、特に懸濁液の場合には、望ましくない脱混合（demixing）がもたらされる。さらに、「湿潤スプレー」を得るのは望ましくない。この理由は、噴射剤がエタノールよりも急速に蒸発するからである。このことは特に不利である。何故ならば、エタノールの濃度が、例えば、１０％またはそれよりも高くなると、噴射剤に比べて全く異なるエタノールの蒸発特性に起因して、より大きな空気力学的直径を有する粒子が増加し、吸入可能な粒子（＜６μｍ）の割合は低下する。この結果、効能にとって非常に重要な微細粒子投与量（ＦＰＤ）の低下が発生する。
【０００９】
さらに、保存中の溶解度の増加に起因して、部分溶液効果も発生し、この効果によって、結晶成長および肺の内部へ侵入可能な吸入可能粒子量（「微細粒子投与量（ＦＰＤ）」）の低下がもたらされる。エタノール含有エアゾールの場合、特に活性化合物を溶解状態で存在させるときには、活性化合物の安定性の問題がさらに発生することがある。
【００１０】
このことは、大部分の市販の計量投与エアゾールが懸濁液として配合されていたという理由を説明する。
【００１１】
空気力学的粒径分布またはＦＰＤもしくは微細粒子フラクション（ＦＰＦ）を測定するためには、衝撃子が適当である。衝撃子としては、５段階の多段液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）および８段階のアンデルセンカスケード衝撃子（ＡＣＩ）が例示される。これらについては、米国薬局方（ＵＳＰ）の〈６０１〉章またはヨーロパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）の吸入剤モノグラフに記載されている。空気力学的粒子分布を利用することにより、「ログ−確率プロット」（確率分布の対数表示）によってエアゾール調製物の平均空気力学的粒子直径（質量メジアン空気力学的直径；ＭＭＡＤ）を計算することができる。粒子分布に関するこの情報を用いることにより、活性化合物が肺の上部領域または下部領域においてより沈着されやすいかどうかについての情報を得ることができる。
【００１２】
上記の説明から明らかなように、十分に良好な計量精度の維持（即ち、スプレーの噴射毎の活性化合物の一定の放出）は、計量投与懸濁エアゾールの基本的な問題であるが、この問題は、ＣＦＣｓの代替によってさらに複雑になる。計量精度は、バルブとアダプターの外に、懸濁特性（即ち、活性化合物が噴射剤中に良好で均一に分散されるかどうかという特性および懸濁液が物性の変化を伴うことなくこの不安定な平衡状態を長時間にわたって維持するかどうかという特性）によって実質上左右される。許容される計量精度の維持は、効能が強力な活性化合物を低投与量で投与する場合に特に困難であることが判明している。例えば、非常に低投与量（６μｇ／ストローク）で長時間にわたって作用するベータ−アゴニストであるホルモテロールフマレートに対しては、界面に付着しないと共に異なる温度と湿分条件下での保存中に変化しない十分に安定な懸濁液をもたらすような配合物が必要である。市販されている製品についての一般的な概説によれば、今日までのところ、ストロークあたり（即ち、一回のスプレー噴射あたり）１０μｇよりも少量の活性化合物を±２５％よりも少ないばらつきで計量できる計量投与エアゾールは提供されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明は、前述の計量投与懸濁エアゾールに関する問題を可能な限り回避し、改良された懸濁性と保持特性を有すると共に、低投与量の活性化合物の場合においても良好な計量精度を可能にする医療用懸濁エアゾール配合物を提供するという課題に基づくものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、上記課題は、パルミチン酸とステアリン酸のカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩から選択されるカルボン酸塩を、医療用懸濁エアゾール配合物中において固体状賦形剤として使用することによって解決された。これらの塩類が、慣用されている噴射剤中においては低い溶解性を示すにもかかわらず、医療用エアゾール配合物の懸濁性賦形剤として適しているというが判明したことは、実際上驚くべきことである。さらに驚くべきことには、これらの塩類は、同時に、バルブの機能を改良する（即ち、バルブ潤滑剤として作用する）ということも判明した。この機能においては、前記塩類は過度のノイズを発生させることなく、より滑らかで摩擦のより少ないバルブ作動をもたらすと共に、計量精度を高める。さらにまた驚くべきことには、この種の塩類は、薬剤学的活性化合物の化学的安定性、特に感湿性活性化合物の防湿度性も改良することも判明した。従って、これらの塩類を使用することによって、改良された懸濁エアゾール配合物の調製が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
従って、本発明は、パルミチン酸およびステアリン酸のカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩から選択されるカルボン酸塩の使用であって、下記の一般式（Ｉ）で表される非毒性加圧液化噴射剤および微細に分割されて該噴射剤中に懸濁された薬剤学的活性化合物を含有する医療用吸入懸濁エアゾール配合物における固体状賦形剤としての該カルボン酸塩の使用に関する：
ＣｘＨｙＦｚ                      （Ｉ）
（式中、ｘは１、２または３の数を示し、ｙおよびｚはそれぞれ１以上の整数を示し、ｙ＋ｚ＝２ｘ＋２である）
【００１６】
特に本発明は、医療用懸濁エアゾール配合物の懸濁安定性改良するため、医療用懸濁エアゾール配合物の加圧ガスパックの計量精度を改良するため、加圧ガスパックの計量バルブのバルブ機能を改良するため、および／または医療用懸濁エアゾール配合物中の薬剤学的活性化合物の化学的安定性（特に、防湿性）を改良するための上記塩類の使用に関する。
【００１７】
本発明において利用可能なパルミチン酸とステアリン酸の塩類の使用であって、微細に分割された吸入投与可能な薬剤学的活性化合物と共にヒドロフルオロアルカン（Ｉ）としての
１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および／または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７）を含有するエアゾール配合物中における該使用は特に有利である。以下に説明するように、この使用によって、以下に例示するような活性化合物用の改良された懸濁エアゾール配合物が特に得られる：
ホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、クレンブテロール、レヴァルブテロール、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニド、シクレソニド、モメタソン、フルチカソン、ベクロメタソン、フルニソリド、ロテプレドノール、トリアムシノロン、アミロリド、ロフレポニド、サルブタモール、テルブタリン、並びにこれらの薬剤学的に許容される塩および誘導体。
【００１８】
さらに本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表される非毒性加圧液化噴射剤、微細に分割されて該噴射剤中に懸濁された有効量の薬剤学的活性化合物、並びにパルミチン酸とステアリン酸のカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩から選択される固体状賦形剤を含有する医療用吸入エアゾール配合物に関する：
ＣｘＨｙＦｚ                      （Ｉ）
（式中、ｘは１、２または３の数を示し、ｙおよびｚはそれぞれ１以上の整数を示し、ｙ＋ｚ＝２ｘ＋２である）
【００１９】
好ましい観点によれば、本発明は特に、下記の成分（ａ）〜（ｃ）を含有する医療用エアゾール配合物に関する：
（ａ）１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびこれらの混合物から選択される加圧液化非毒性噴射剤、
（ｂ）微細に分割されて該噴射剤中に懸濁された有効量の薬剤学的活性化合物であって、ホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、クレンブテロール、レヴァルブテロール、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニデ、シクレソニド、モメタソン、フルチカソン、ベクロメタソン、フルニソリド、ロテプレドノール、トリアムシノロン、アミロリド、ロフレポニド、サルブタモール、テルブタリン、並びにこれらの薬剤学的に許容される塩および誘導体から選択される薬剤学的活性化合物、および
（ｃ）パルミチン酸とステアリン酸のカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩から選択される固体状賦形剤。
この配合物は、加圧ガスパック（gas pack）用計量投与エアゾールとして特に適している。
【００２０】
さらに本発明は、本発明によるエアゾール配合物の調製、および計量バルブを具備する耐圧容器内に本発明によるエアゾール配合物を保有する加圧ガスパックにも関する。
【００２１】
パルミチン酸とステアリン酸のカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩は溶解性に劣るセッケン用化合物であって、一般に、加圧液化ヒドロフルオロアルカンまたはその他の噴射剤に対しては、たとえエタノールのような慣用の補助溶剤を添加したとしても、実質上不溶性である。しかしながら、驚くべきことには、次のことが判明した。即ち、固体状のこれらの塩類を使用することによって、ヒドロフルオロアルカンおよびその他の噴射剤中での薬剤学的活性化合物の懸濁性が促進され、また、この手段を用いることにより、改良された品質関連特性（例えば、改良された懸濁安定性、より高い計量精度等）を有する医療用計量投与エアゾールが特に得られる。賦形剤を配合物中へ溶解させるための油溶性溶剤は不用であり、それどころか、本発明によれば望ましくない。この知見は、次の事実を考慮するならば、一層驚くべきことである。即ち、ＧＢ−Ｂ８３７４６５およびＵＳ−Ａ−３０１４８４４においては、分散性界面活性賦形剤をＣＦＣ噴射剤中で使用することが議論されているが、このような使用は、バルブとアダプターの閉塞の観点からは不適当であると評価されており、また、ＪＰ５５−３６１Ｂにおいては、脂肪酸塩を溶解させるためには油溶性溶剤を添加しなければならないとされている。
【００２２】
薬剤学的活性化合物（例えば、ホルモテロールフマレート、レヴァルブテロールスルフェート等）を本発明において利用可能な懸濁性賦形剤の１種と混合すると、粉状混合物が得られ、該粉状混合物は、一般に、溶解化界面活性剤の不存在下においても、慣用噴射剤中へ容易に懸濁させることができる。さらに、得られる懸濁液は、非常に低い濃度で投与される活性化合物の場合でも正確に計量することができ、このことは賦形剤−活性化合物会合体（associate）の形成に起因すると考えることもできる。これらの特性を有するので、本発明によって利用可能な賦形剤は、特に懸濁配合物の計量精度の改良に適しており、また、計量精度を改良するために低投与量の活性化合物を希釈するためのビヒクルとしても特に適している。
【００２３】
さらに、静電的に荷電した活性化合物の付着傾向が、本発明によって利用可能な賦形剤の混合によって低減され、これによって該活性化合物の分散性が改良される。
【００２４】
また、驚くべきことには、本発明によって利用可能な賦形剤の使用によって、計量バルブの機械的機能が改良されることが判明した。これらの賦形剤は一般に噴射剤中では実質上不溶であるために懸濁状態で存在するが、これらの表面活性特性に起因して、外見上は潤滑剤としてバルブの機能を改良する。この結果、バルブのより一様な機械的機能は、投与されるべき計量投与エアゾールのより一定した計量をもたらし、これによって計量精度が改良される。
【００２５】
さらにまた、次のことが判明した。即ち、本発明によって利用可能な賦形剤を使用することにより、配合物中の薬剤学的活性化合物、例えば、ホルモテロールフマレート、ホルモテロールタートレート、フェノテロールヒドロブロミド、サルブタモールスルフェート、サルブタモールアセテート、レヴァルブテロールスルフェート、テルブタリンスルフェート、チオトロピウムブロミド、ブデソニド、モメタソンおよびフルチカソン等の化学的安定性、特に耐湿性を改良することができるので、エアゾール配合物の化学的安定性も改良することができる。
【００２６】
従って、本発明によって利用可能な賦形剤であるステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛およびパルミチン酸亜鉛は、改良された懸濁エアゾール配合物の調製を可能にし、また、所望により、補助溶剤と併用するときにのみヒドロフルオロアルカン中でさらに利用可能な慣用されている界面活性剤（オレイン酸、ソルビタントリオレエートおよびレシチン）を不用にする。本発明によって利用可能な適当なステアレートは、特に、対応するパルミテートを約３分の１まで含有することができる市販のステアレートであってもよい。ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸マグネシウムとパルミチン酸マグネシウムの混合物は特に好ましい。
【００２７】
本発明によるエアゾール配合物は薬剤学的活性化合物を含有することができ、該化合物は、所望により、下記の薬剤学的に許容され得る塩もしくは誘導体の形態であってもよい：ホルモテコールフマレート、ホルモテロールタートレート、サルメテロールキシナホエート、フェナテロールヒドロブロミド、クレンブテロールヒドロクロリド、レヴォルブテロールスルフェート、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、グリコピロニウムブロミド、チオトロピウムブロミド、モメタソンフロエート、フルチカソンジプロピオネート、ベクロメタソンジプロピオネート、フルニソリドアセテート、サルブタモールスルフェート、サルブタモールアセテートまたはテルブタリンスルフェート。キラル中心を有する活性化合物は活性鏡像体の形態または鏡像体混合物（例えば、ラセミ体）として使用することができる。
【００２８】
所望により、本発明によるエアゾール配合物は２種もしくはそれ以上の薬剤学的活性化合物を含有することができるが、下記の併用が好ましい：フルチカソン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニド、モメタソン、シクレソニド、ロフレポニドまたは薬剤学的に許容されるこれらの塩もしくは誘導体とサルブタモール、レヴァルブテロール、フェノテロール、テルブタリン、ホルモテロールおよび／またはサルメテロールまたは薬剤学的に許容されるこれらの塩もしくは誘導体の組合せ。所望により、本発明によるエアゾール配合物は、１種またはそれ以上の懸濁された活性化合物の外に、溶解した薬剤学的活性化合物も含有することができる。
【００２９】
本発明によるエアゾール配合物中の薬剤学的活性化合物の含有量は臨界的ではなく、一般に、所望の治療的または予防的に有効な投与量および個々の活性化合物の活性に特に依存する。例えば、懸濁された薬剤学的活性化合物の含有量は、全配合物に基づいて、約０．０００１〜５重量％もしくはそれ以上、好ましくは０．００１〜２重量％である。本発明によるエアゾール配合物の利点は、高活性の（即ち、低投与量の）活性化合物の場合に特に著しいので、本発明は、活性化合物を比較的低い濃度（例えば、約０．０００１〜０．４重量％、０．００１〜０．１重量％または０．００１〜０．０４重量％）で有する配合物に対して特に適している。市販のＭＤＩｓ（計量投与吸入剤）のストローク質量は、大抵の場合は３０〜１３０ｍｇ（約２５〜１００μｌに対応する）であって、一般的には約７０ｍｇであるが、本発明による配合物を使用する場合には、スプレー一吹きあたり約０．１〜１００μｇ、０．１〜５０μｇまたは０．１〜２０μｇの薬剤学的活性物質を投与することができる。
【００３０】
１種または複数の懸濁されるべき活性物質は、自体既知の方法によって得ることができる。例えば、ピンディスク（pinned-disk）ミル、ボールミルまたはエアジェットミルを用いて超微粉砕するか、または制御された微結晶化法もしくは沈殿法によって調製される該化合物を噴射剤中へ懸濁させる。できるだけ完全でなければならない吸入能を保証すると共に小さな粒子が再び吐き出されないようにするためには、懸濁された活性化合物は約１〜６μｍ（例えば、約２〜５μｍ）の平均空気力学的粒子直径ＭＭＡＤ（質量メジアン空気力学的直径；質量平均）を有するのが好ましい。
【００３１】
本発明によって利用可能な賦形剤は当業者にとっては既知であり、また市販されているが、既知の方法によってカルボン酸から調製することができる。例えば、長鎖カルボン酸のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩および亜鉛塩は、油中水型エマルションの調製において賦形剤としてしばしば使用されている。本発明において用いられる表現「固体状塩」または「固体状賦形剤」は、２０℃において結晶形態または非晶形態で存在できる塩類または賦形剤を特に含むが、約５０℃〜６０℃において結晶形態または非晶形態で存在できる塩類または賦形剤が好ましい。もちろん、結晶性成分と非晶質成分の両方を含む賦形剤も適当である。前述のように、本発明において適当な形態には、特に市販の賦形剤の形態、例えば、一般的には約３分の１までのパルミチン酸マグネシウムを含有することができる市販のステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【００３２】
本発明において利用可能な賦形剤の粒径は臨界的ではない。所望により、特に賦形剤の同時吸入が望まれるときには、賦形剤としては、約１〜６μｍ（例えば、約２〜５μｍ）の平均空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有する超微粉砕形態のものも同様に用いることができる。超微粉砕は、活性化合物に関連して先に説明した方法に従って、自体既知のようにしておこなうことができる。しかしながら、賦形剤が肺まで達しないことが望まれるときには、６μｍよりも大きい（例えば、１０〜１００μｍ）平均空気力学的粒径を有する賦形剤を使用するのが好ましい。
【００３３】
本発明による配合物中の固体状の懸濁賦形剤の割合は比較的広範囲にわたって変化させることができるが、所望の改良を達成するためには、通常は少量でも十分である。一般的には、懸濁された薬剤学的活性化合物および賦形剤の重量比は約５０：１〜約１：１０であり、通常は、該重量比は約１０：１〜約１：５が好ましい。全配合物に基づいたときの固体状賦形剤の割合は、一般的には、約１重量％もしくはそれよりも少なくすることができる（例えば、約０．０００１〜１重量％）。しかし、より多量の使用量も一般に不都合なわけではない。しかしながら、一般的には、特に活性化合物も少量で存在させるときには、全配合物に基づいて、約０．００５〜０．５重量％（特に、約０．０１〜０．２重量％）の使用量を採用するのが好ましい。従って、スプレー一吹きあたりの賦形剤の含有量は、一般的には約５００μｇ以下であり、通常は約５〜２５０μｇまたは１０〜１００μｇである。
【００３４】
好ましくは、使用する活性化合物と噴射剤に応じて、賦形剤は、懸濁された物質の密度が、噴射剤の密度に対して全体的にみてできる限り広範囲に調製されるように選択される。例えば、懸濁された物質の懸濁性を良好に維持すると共に浮遊または沈降を最小限にするためには、ＨＦＡ２２７中では浮遊する傾向のある超微粉砕化されたホルモテロールフマレートを、沈降する傾向のあるステアリン酸マグネシウムと併用することができ、これによって、懸濁液の物理的安定性がさらに改良される。
【００３５】
ＨＦＡ１３４ａとＨＦＡ２２７は２０℃においてそれぞれ約６バールおよび４．２バールの蒸気圧を有する。これらの２種の噴射剤は密度の点で相違し（ＨＦＡ１３４ａの密度は約１．２ｇ／ｍｌであり、ＨＦＡ２２７の密度は約１．４ｇ／ｍｌである）、このことは、噴射剤または噴射剤混合物が適当に選択される限り重要であり、その密度は懸濁された物質の密度に対してより良く調整することができ、これによって後者のより良い懸濁状態を維持することができる。所望により、噴射剤の密度は、補助溶剤またはその他の噴射剤（例えば、エタノール、ジエチルエーテル、プロパン、ｎ−ブタンおよびイソブタン等）を添加することによってさらに低下させることもできる。しかしながら、オゾン層の問題の観点からは、ＣＦＣｓは全く使用しないか、またはわずかに少量使用するのが好ましい。
【００３６】
本発明によるエアゾール配合物においては、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＡ１３４ａ）および／または１，１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）の全配合物に基づく割合は、好ましくは少なくとも約５０重量％であり、特に好ましくは少なくとも約８０重量％である。一般に、噴射剤は専らＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７から成るか、または全配合物中のそれらの割合が９０重量％以上であるのが有利である。
【００３７】
所望により、本発明によるエアゾール配合物は、その他の噴射剤として窒素もしくは特に一酸化二窒素（亜酸化窒素）および／または二酸化炭素を約０．０００１〜１０重量％含有することができる。この種の噴射剤の濃度としては約０．０１〜３重量％が一般に好ましく、約０．１〜１．０重量％が特に好ましい。配合物が補助溶剤を比較的高い濃度で含有するときには、一般により高い濃度も有用である。ＷＯ−Ａ−９８／３４５９５およびＷＯ−Ａ−００／０６１２１に記載されているように、少量の一酸化二窒素および／二酸化炭素を慣用噴射剤（特に、前記のヒドロフルオロアルカン）に添加するならば、より有利な特性を有する噴射剤を実際上得ることができる。このようなタイプの噴射剤混合物は、一酸化二窒素や二酸化炭素のみから成る噴射剤とは異なり、計量投与エアゾール用噴射剤としての使用を可能にする容器内の空間を増加させて該容器の内部圧を幾分低下させる。
【００３８】
さらに、一酸化二窒素および／または二酸化炭素の添加によって薬剤学的活性化合物の懸濁が促進されることが判明し、これによって界面活性物質および／または補助溶剤のの添加が不要となるか、または少なくともこれらの含有量を低減させることができる。さらにまた、一酸化二窒素および／または二酸化炭素の添加によって口腔咽頭内での望ましくない活性化合物の沈着を低減させることができると共に微細粒子の投与量を増加させることができることが判明した。また、これらの噴射剤の添加によって、ヒドロフルオロアルカンまたはその他の噴射剤からの酸素の置換を可能にすることができ、これによって、酸化の影響を受けやすい活性化合物の保存安定性が改良され、しかも、一酸化二窒素および／または二酸化炭素の添加量に応じて、エアゾール容器の内部圧を個々の用途に対して最も有効なように調整することができるようになる。
【００３９】
本発明によるエアゾール配合物は２０℃において、約３〜１０バール、特に約３．５〜６バールの圧力を示す。必要に応じて、一酸化二窒素および／または二酸化炭素の添加によって、低い圧力を増加させるのが好ましい。
【００４０】
一般に、本発明によれば、噴射剤または噴射剤／補助溶剤混合物中に可溶性の常套の界面活性剤および補助溶剤は完全に不要となる。特に、本発明によるエアゾール配合物には、噴射剤または噴射剤／補助溶剤混合物中に可溶性の（即ち、完全に溶解する）界面活性剤を実質上含有しないようにすることができる。「実質上含有しない」という表現は、好ましくは含有量が全配合物に基づいて０．０００１重量％未満であることを意味する。しかしながら、所望により、慣用の界面活性剤、例えば、オレイン酸、レシチン、およびソルビタントリオレエート等の付加的な使用は排除されない。
【００４１】
しかしながら、少量の補助溶剤の添加が有利な場合がある。適当な補助溶剤は水、炭素原子数が１〜３のアルコール、炭素原子数３〜６のアルカン、および炭素原子数２〜４のジアルキルエーテル等である。適当な補助溶剤としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、およびジエチルエーテル等が例示されるが、エタノール、エチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、ジエチルエーテルまたはこれらの混合物が好ましく、一般的には、エタノールが特に好ましい。しかしながら、一般的には、エタノールのような補助溶剤を存在させる場合には、その含有量は全配合物に基づいて約１５重量％を越えない量であり、例えば、約０．１〜１５重量％であるが、好ましくは約１０重量％を越えない量であり、通常は約５重量％を越えない量である。
【００４２】
さらに、本発明によるエアゾール配合物は、所望により緩衝物質または安定剤、例えば、クエン酸、アスコルビン酸、ＥＤＴＡのナトリウム塩、ビタミンＥおよびＮ−アセチルシステイン等を含有することができる。一般にこのような物質を存在させる場合には、その使用量は全配合物に基づいて約１重量％を越えない量であり、例えば、約０．０００１〜１重量％である。
【００４３】
しかしながら、一般的には、前記の成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含有すると共に、所望による補助溶剤としての付加的なエタノールおよび／またはその他の噴射剤としての一酸化二窒素および／または二酸化炭素を含有するエアゾール配合物が好ましい。従って、本発明の好ましい観点は、下記の成分（ａ）〜（ｅ）から成る医療用エアゾール配合物に関する：
（ａ）１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびこれらの混合物から選択される加圧液化非毒性噴射剤、
（ｂ）微細に分割されて該噴射剤中に懸濁された有効量の薬剤学的活性化合物であって、ホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、クレンブテロール、レヴァルブテロール、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニデ、シクレソニド、モメタソン、フルチカソン、ベクロメタソン、フルニソリド、ロテプレドノール、トリアムシノロン、アミロリド、ロフレポニド、サルブタモール、テルブタリン、並びにこれらの薬剤学的に許容される塩および誘導体から選択され少なくとも１種の薬剤学的活性化合物、
（ｃ）パルミンチン酸とステアリン酸のカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩から選択される固体状賦形剤、
（ｄ）所望による一酸化二窒素および／または二酸化炭素（全配合物に基づいて０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜３重量％）、および
（ｅ）所望によるエタノール。
【００４４】
本発明の好ましい観点によれば、この配合物は活性化合物としてホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、クレンブテロール、レヴァルブテロール、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、ブデソニデ、シクレソニド、モメタソン、フルチカソン、ベクロメタソン、フルニソリド、ロテプレドノール、トリアムシノロン、アミロリド、ロフレポニド、またはこれらの活性化合物の一種の薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含有することができるが、ホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、レヴァルブテロール、オキシトロピウム、チオトロピウム、ブデソニド、モメタソン、フルチカソン、およびこれらの活性化合物の薬剤学的に許容される塩または誘導体を含有する配合物が特に好ましい。
【００４５】
本発明のさらに好ましい観点によれば、先に規定された配合物は、活性化合物としてサルブタモール、テルブタリンまたはこれらの活性化合物の一種の薬剤学的に許容される塩もしくは誘導体を含有することができる。
【００４６】
本発明による特に好ましいエアゾール配合物としては下記のものが例示される。この場合、各々の配合物における成分は前述の含有量で存在させることができるが、下記の好ましいものとして例示する成分とこれらの含有量は特に有利であることが判明した。
【００４７】
（ａ）ブデソニド、（ｂ）ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７から選択されるすくなくとも一種の噴射剤、（ｃ）パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸亜鉛およびステアリン酸亜鉛から選択される少なくとも一種の賦形剤、（ｄ）一酸化二窒素および二酸化炭素から選択される所望による付加的な噴射剤、および（ｅ）０．５重量％までのエタノールから成るエアゾール配合物。好ましくは、この配合物は、ブデソニド０．１〜１．０重量％、賦形剤０．００５〜０．２重量％、一酸化二窒素および／または二酸化炭素０〜１重量％、エタノール０〜０．５重量％並びにＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７（残部）から成ることができる。好ましくは、賦形剤はステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸マグネシウムとパルミチン酸マグネシウムとの混合物にすることができる。噴射剤は、好ましくはＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ１３４ａとＨＦＡ２２７との混合物である。ブデソニド、ＨＦＡ１３４ａおよび本発明によるステアリン酸マグネシウムを含有する賦形剤から成る配合物は特に好ましい。
【００４８】
（ａ）ホルモテロール、フェノテロール、サルブタモール、サルメテロール、レヴァルブテロール、テルブタリン並びにこれらの薬剤学的に許容される誘導体および塩から選択されるベータ−アゴニスト（ｂ）ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７から選択される少なくとも一種の噴射剤、（ｃ）パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸亜鉛およびステアリン酸亜鉛から選択される少なくとも一種の賦形剤、（ｄ）一酸化二窒素および二酸化炭素から選択される所望による付加的な噴射剤、および（ｅ）所望によるエタノールから成るエアゾール配合物。好ましくは、この配合物は、ベータ−アゴニスト０．００１〜０．１重量％、賦形剤０．０００１〜０．２重量％、一酸化二窒素および／または二酸化炭素０〜１重量％、エタノール０．１〜１０重量％並びにＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７（残部）から成ることができる。好ましくは、賦形剤はステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸マグネシウムとパルミチン酸マグネシウムとの混合物にすることができる。噴射剤は、好ましくはＨＦＡ２２７またはＨＦＡ１３４ａとＨＦＡ２２７との混合物である。噴射剤は、好ましくはＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ１３４ａとＨＦＡ２２７との混合物である。活性化合物としてホルモテロールまたは薬剤学的に許容されるその塩もしくは誘導体（特に、ホルモテロールフマレートまたはホルモテロールタートレート）を含有する配合物が特に好ましい。同様に、活性化合物としてサルブタモールまたは薬剤学的に許容されるその塩または誘導体（特に、サルブタモールスルフェートまたはサルブタモールアセｄテート）を含有する配合物は特に好ましい。
【００４９】
（ａ）ブデソニド、（ｂ）ホルモテロール、フェノテロール、サルブタモール、サルメテロール、レヴァルブテロール、テルブタリン並びにこれらの薬剤学的に許容される誘導体および塩から選択されるベータ−アゴニスト、（ｃ）ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７から選択されるすくなくとも一種の噴射剤、（ｄ）パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸亜鉛およびステアリン酸亜鉛から選択される少なくとも一種の賦形剤、（ｅ）一酸化二窒素および二酸化炭素から選択される所望による付加的な噴射剤、および（ｆ）所望による０．５重量％までのエタノールから成るエアゾール配合物。好ましくは、この配合物は、ブデソニド０．１〜１．０重量％、ベータ−アゴニスト０．００１〜２重量％（特に、０．００１〜０．０４重量％）、賦形剤０．００５〜０．２重量％、一酸化二窒素および／または二酸化炭素０〜１重量％、エタノール０〜０．５重量％並びにＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７（残部）から成ることができる。好ましくは、賦形剤はステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸マグネシウムとパルミチン酸マグネシウムとの混合物にすることができる。この配合物はエタノールを含有しないのが好ましい。ベータ−アゴニストがホルモテロールまたは薬剤学的に許容されるその塩または誘導体（特に、ホルモテロールフマレートまたはホルモテロールタートレート）であり、噴射剤がＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ１３４ａとＨＦＡ２２７との混合物（例えば、重量比が約７０：３０の混合物）である配合物が特に好ましい。
【００５０】
（ａ）フルチカソンまたは薬剤学的に許容されるその塩もしくは誘導体（好ましくはフルチカソンジプロピオネート）、（ｂ）ホルモテロール、フェノテロール、サルブタモール、サルメテロール、レヴァルブテロール、テルブタリン並びにこれらの薬剤学的に許容される誘導体および塩から選択されるベータ−アゴニスト、（ｃ）ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７から選択されるすくなくとも一種の噴射剤、（ｄ）パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸亜鉛およびステアリン酸亜鉛から選択される少なくとも一種の賦形剤、（ｅ）一酸化二窒素および二酸化炭素から選択される所望による付加的な噴射剤、および（ｆ）所望による１０重量％までのエタノールから成るエアゾール配合物。好ましくは、この配合物は、フルチカソンまたは薬剤学的に許容されるその塩もしくは誘導体０．１〜１．０重量％、ベータ−アゴニスト０．００１〜２重量％（特に、０．００１〜０．０４重量％）、賦形剤０．００５〜０．２重量％、一酸化二窒素および／または二酸化炭素０〜１重量％、エタノール０．１〜１０重量％並びにＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７（残部）から成ることができる。好ましくは、賦形剤はステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸マグネシウムとパルミチン酸マグネシウムとの混合物にすることができる。
【００５１】
（ａ）フルチカソンまたは薬剤学的に許容されるその塩もしくは誘導体（好ましくはフルチカソンジプロピオネート）、（ｂ）ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７から選択される少なくとも一種の噴射剤、（ｃ）パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸亜鉛およびステアリン酸亜鉛から選択される少なくとも一種の賦形剤、（ｄ）一酸化二窒素および二酸化炭素から選択される所望による付加的な噴射剤から成るエアゾール配合物。好ましくは、この配合物はフルチカソンまたはその誘導体０．１〜１．０重量％、賦形剤０．００５〜０．５重量％、一酸化二窒素および／または二酸化炭素０〜１重量％（例えば、０．１〜１．０重量％）並びにＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７（残部）から成ることができる。好ましくは、賦形剤はステアリン酸亜鉛またはステアリン酸亜鉛とパルミチン酸亜鉛との混合物にすることができる。噴射剤は好ましくはＨＦＡ２２７またはＨＦＡ１３４ａとＨＦＡ２２７との混合物である。
【００５２】
本発明によるエアゾール配合物の調製は、自体既知の方法において、超微粉砕した薬剤学的活性化合物および賦形剤を加圧液化噴射剤中へ導入することによっておこなうことができる。このような配合物は、常套の撹拌機とホモジナイザーを用いて調製することができる。配合物を充填するためには、既知の方法、例えば、冷却充填法もしくは加圧充填法またはこれらの変形法を利用することができる。適当な容器は、例えば、ガラス製、プラスチック製またはアルミニウム製の耐圧容器であり、この種の容器は計量バルブ（例えば、１０〜１４０μｌの計量バルブ）を具備することができ、また、呼気で誘発される市販のマウスチューブ（mouth tube）アダプターを具有することができる。
【００５３】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明するように、より有利な特性を有する計量投与エアゾールの調製を可能にする。各々の実施例中において、「超微粉砕した」という表現は、関連する物質が、６μｍ未満の空気力学的粒子直径を有することを意味する。
【実施例１】
【００５４】
超微粉砕したブデソニド２４．９６ｇおよびステアリン酸マグネシウム３．１２ｇを秤量して圧力バッチ容器内へ入れた。密閉後、バッチ容器を排気し、次いで、ＨＦＡ１３４ａ７．８ｋｇを撹拌下で添加した。混合物を均質化した後、得られた懸濁液を、計量バルブで密閉したアルミニウム製缶内へ圧力充填法によって充填した。
【００５５】
充填した懸濁液は、ステアリン酸マグネシウムを添加しない以外は上記と同量のブデソニドとＨＦＡ１３４ａを用いて調製した懸濁液と比べて、より大きなフロック体積および懸濁成分のより長い懸濁時間の点で相違する。市販の計量バルブを用いて計量試験をおこなったところ、本発明による懸濁液はストローク毎により良い計量精度を発揮した。さらに、本発明による懸濁液は著しく改良されたバルブの操作容易性（accessibility）を示したが、ステアリン酸マグネシウムを添加しない比較配合物を用いたときのバルブは、活性化に対して著しく大きな応力を受け（摩擦ノイズの発生）、極端な場合には、バルブの漏れがもたらされた。
【実施例２】
【００５６】
超微粉砕したホルモテロールフマレート１．０９ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１８２ｇを秤量して圧力バッチ容器内へ入れた。密閉後、バッチ容器内を排気させ、次いで、ＨＦＡ２２７（１２．４ｋｇ）を添加した。この場合、ＨＦＡ２２７は別の圧力バッチ容器内においてエタノール０．４ｋｇを用いて予め処理した。この混合物を均質化した後、得られた懸濁液を、計量バルブで密閉したアルミニウム製缶内へ圧力充填法によって充填した。
【実施例３】
【００５７】
超微粉砕したブデソニド２１．２２ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．５４ｇを秤量して圧力バッチ容器内へ入れた。密閉後、バッチ容器内を排気させ、次いで、ＨＦＡ２２７とＨＡ１３４ａとの噴射剤混合物（重量比３０：７０）６．２４ｋｇを添加した。この場合、該噴射剤混合物は別の圧力バッチ容器内においてエタノール０．００２重量％を用いて予め処理した。この混合物を均質化した後、得られた懸濁液を、予め秤量したホルモテロールフマレート０．６４ｇを入れた別の圧力バッチ容器内へ移した。懸濁液を再び均質化した後、計量バルブで密閉したアルミニウム製缶内へ圧力充填法によって充填した。
【実施例４】
【００５８】
超微粉砕したグリコピロニウムブロミド１１．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．１ｇを秤量して圧力バッチ容器内へ入れた。密閉後、バッチ容器内を排気させ、次いで、ＨＦＡ２２７とＨＡ１３４ａとの噴射剤混合物（重量比５０：５０）１４ｋｇを撹拌下で添加した。この場合、該噴射剤混合物は別の圧力バッチ容器内においてエタノール１．４重量％を用いて予め処理した。この混合物を均質化した後、得られた懸濁液を、計量バルブで密閉したアルミニウム製缶内へ圧力充填法によって充填した。
【実施例５】
【００５９】
超微粉砕したフルチカソンジプロピオネート３２ｇおよびステアリン酸亜鉛３．９ｇを秤量して圧力バッチ容器内へ入れた。密閉後、バッチ容器内を排気させ、次いで、ＨＦＡ２２７（９．７５ｋｇ）を撹拌下で添加した。この場合、該噴射剤は別の圧力バッチ容器内において一酸化二窒素を用いて予め通気処理して圧力を５バール／２０℃に調整した。この混合物を均質化した後、得られた懸濁液を、計量バルブで密閉したアルミニウム製缶内へ圧力充填法によって充填した。
【実施例６】
【００６０】
超微粉砕したイプラトロピウムブロミド１４．４ｇおよびステアリン酸カルシウム２１．６ｇを秤量して圧力バッチ容器内へ入れた。密閉後、バッチ容器内を排気させ、次いで、ＨＦＡ２２７（５０．４ｋｇ）を撹拌下で添加した。この場合、該噴射剤は別の圧力バッチ容器内において一酸化二窒素を用いて予め通気処理して圧力を５バール／２０℃に調整した。この混合物を均質化した後、得られた懸濁液を、計量バルブで密閉したアルミニウム製缶内へ圧力充填法によって充填した。