(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてａ）エスクロシド、エスクレチン、これらを含む抽出物およびこれらの混合物から選択されるクマリンを、ｂ）プロアンソシアニジンダイマーおよびオリゴマーと組み合わせて含む、クーペローゼ（ｃｏｕｐｅｒｏｓｅ）または瘢痕の治療のための局所的使用のための薬剤。
【請求項２】
含まれるプロアンソシアニジンをプロアンソシアニジンＡ２、Vitis viniferaおよびCamellia sinensisから抽出されたプロシアニドールオリゴマーならびにそれらの混合物からなる群から選択することを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
含まれるプロアンソシアニジンがプロアンソシアニジンＡ２であることを特徴とする請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
燐脂質の純物質またはそれらの混合物を賦形剤として含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５】
クーペローゼ（ｃｏｕｐｅｒｏｓｅ）または瘢痕を治療するための局所用の医薬品製造のためのエスクロシド、エスクレチン、これらを含む抽出物およびこれらの混合物から選択されるクマリンのプロアンソシアニジンダイマーおよびオリゴマーとの配合方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エスクロシド、エスクレチン、それらを含む抽出物またはそれらの混合物などのクマリンとプロアンソシアニジンダイマーおよびオリゴマーとの配合物を含む末梢血管微小循環障害に関係する末梢血管疾患の治療のための局所的使用のための新規調製物の使用に関し、さらに、本発明は、瘢痕形成プロセスおよび慢性静脈鬱血症の合併症（脚のだるさ、皮膚潰瘍）および内出血および外出血の治療における上記クマリン誘導体のプロアンソシアニジンとの組み合わせ使用に関する。厳密な美容分野においては、配合物は表面毛細血管に関連する美容に反する症候（couperose）、酒さ（rosacea）、末梢血管拡張症などの治療において使用される。驚いたことにこれらクマリン誘導体とプロアンソシアニジンとの間に強力な共働作用のあることが見出された。
【０００２】
【従来の技術】
配合物の多くの性質に関連するエスクロシドの微小血管動力学的活性（瘢痕形成および抗出血性）は、試験物質による処理前後における局所的血管形成および毛細血管形態変化の検査が可能な赤外線光パルス血量計、レーザードップラーおよびビデオ毛細管顕微鏡などの非侵襲的方法によって評価された。エスクロシドは、毛細血管密度に好ましい変化をもたらし、基底値よりも３００％の高値が認められる。
【０００３】
本発明による配合物において、クマリン誘導体のプロアンソシアニジンに対する重量比は４：１〜１：４の範囲が好ましい。例えば、エスクロシド３部とプロアンソシアニジン（プロアンソシアニジンＡ２および異なる起源のプロシアニドールオリゴマー、好ましくはVitis viniferaおよびCamellia sinensisから抽出されたものから選択される）１部の配合物は、単一成分のものとは質的に異なる共働的活性を示す。この事実の非限定的説明としては、局部的血流増加の結果としてエスクロシドが局所的レベルでのプロアンソシアニジン吸収を増加させ、したがって水分を増加させることが考えられる。とくに、共働作用は瘢痕形成プロセスの調整活性であって、そこでは組織の回復刺激および瘢痕形成軸の横側の通常配置が観察され、それによってケロイドの形成が防止される。
【０００４】
同様に、これらの配合物は、美容に反する症候においておよびcouperoseの軽減のために好ましく用いられる。後者の場合、男女２０人の顔面の一方の側頭部頬骨隆起領域を１．５％のエスクロシドおよび０．５％のプロアンソシアニジンＡ２調製物で処理し、他方をプラセボで処理した。１日２回の処理を６０日間続けた。美容に反する症候の程度の評価を、スコア評価および色強度の客観的評価測定を本発明の配合物で処理した領域とプラセボ処理した領域と比較することによって行った。処理後、患者自身を対照に用いて、美容に反する症候の４０％の軽減が観察された。
【０００５】
本発明による配合物の治癒効果はとくに重要であって、この効果は形成外科および褥瘡および静脈鬱血症潰瘍において使用することができる。瘢痕形成効果を評価するために、本発明の配合物とプラセボとの同時処理に適する大きさの創傷を有する表皮手術を受けた患者を選択した。例えば、２ｃｍより大きい焼灼した創傷の場合、縫合後に、１ｃｍをプラセボ調製物で、１ｃｍを１．５％のエスクロシドおよび１．５％のVitis viniferaからのプロシアニドールオリゴマーを含む調製物によって処理することができる。処理後ただちに、付着端および創傷周辺域をハロゲン光プローブを供えた５０〜４００倍の倍率のビデオ毛細管顕微鏡（Scopeman-Moritex Video Imaging System, Alpha Strumenti、ミラノ）を用いて、毛細管密度（単位領域当たりの血液灌流された毛細血管数）を測定して、毛細血管の空間配置およびそれらの形態を評価した。処理１５分後に、基底値およびプラセボ処理対照値と比較して毛細管密度は１００％増加した。局部的循環の改善（今日までの常識に反して、瘢痕領域は通常血管新生が乏しい）および線維芽増殖刺激に続いて、通常毛細管新生が顕著に誘導されることが驚いたことに見出され、これが本発明の一部をなす。本発明の調製物による創傷治癒は、促進されて、同時に調整されることが明らかになった。褥瘡および不活発潰瘍において、壊死領域へのより多量の血流によって、組織治癒状態の回復および潰瘍の軽減および消失がもたらされる。同様の結果は出血性病状においても認められ、そこでは動脈および静脈への同時効果によって静脈鬱血症が速やかに退行する。
【０００６】
上記の治療は、焼灼された創傷の処理および／または創傷の治癒または皮膚潰瘍、または静脈鬱血状態の治療に関連する。さらに、１％のエスクレチンおよび０．３％のCamellia sinensisからのプロシアニダノールオリゴマーを含む調製物の新たに形成された瘢痕への適用によって瘢痕がより速やかに消失して、対照と比較してより顕著な過血液領域の減少がもたらされることが驚いたことに見出された。そのような治療結果は、顔面美容手術、母斑の除去などが行われる露出身体領域においてとくに重要である。
【０００７】
さらに、上記のクマリンは単独物でまたはプロアンソシアニジンとの配合物で、アトピー性皮膚炎およびあらゆるオリジンの血腫に著しく有効であることが見出された。したがって、２％エスクレチンを含む調製物のアトピー性皮膚炎への局所適用は、病状の軽重によるが、１週間またはそれ以下の期間内ですら皮膚炎の軽減をもたらす。同じ調製物を血腫に適用した場合、血腫は２、３日内に消失した。これはおそらく、調製物の微小血管動力学活性によるものと思われる。
【０００８】
他の賦形剤は本発明の調製物を有利に運ぶことができるが、本発明の調製物の賦形剤としては物質自体の迅速吸収を可能にしてそれらの治療的および皮膚美容的機能を促進する燐脂質の純粋物またはその天然混合物がとくに有用であることが証明された。
【０００９】
本発明による調製物は上記に定義した活性成分に加えて、発明の内容を限定することなく本発明を説明する以下の実施例に列記したような薬剤技術において公知の担体、添加剤、保存剤などを含む。
【００１０】
【実施例】
［実施例１］  エスクロシド、Vitis viniferaからのプロシアニドールオリゴマーを含むゲル
１００グラムのゲルは以下の組成を有する。
【００１１】
エスクロシド                                  １．５０ｇ
９６％プロシアニドールオリゴマー              １．５０ｇ
硬化ひまし油４０（ＯＥ）
（クレモフォーＲＨ４０−ＢＡＳＦ）            １．００ｇ
プロピレングリコール                          １．５０ｇ
保存剤                                        ０．１０ｇ
ヒドロキシエチルセルロース
（ナトロゾール２５０ＨＨＸ−アクアロン）      ３．００ｇ
精製水                                    全量を１００ｇにする。
［実施例２］  エスクロシドおよびプロアンソシアニジンＡ２を含むアルコール性液体ゲル
１００ｇのゲルは以下の組成を有する。
【００１２】
エスクロシド                                  １．５０ｇ
プロアンソシアニジンＡ２                      ０．５０ｇ
硬化ひまし油４０（ＯＥ）
（クレモフォーＲＨ４０−ＢＡＳＦ）            ５．００ｇ
プロピレングリコール                          ３．００ｇ
カルボマー９４０
（カルボポール９８０−グッドリッチ）          １．００ｇ
エタノール９５度                            ４５．００ｇ
ホスファチジルコリン
（ホスホリポン９０−ナッターマン）            １．６０ｇ
グリセリル６（ＯＥ）カプリル酸塩／カプリン酸塩）
（ソフチゲン７６７）                        １５．００ｇ
保存剤                                        ０．４０ｇ
ブチルヒドロキシトルエン                      ０．０５ｇ
α−トコフェロール                            ０．２０ｇ
アスコルビン酸                                ０．３０ｇ
ジメチコンコポリオール
（ＳＦ１１８８−ゼネラル・エレクトリック）    ２．００ｇ
１０％トリエタノールアミン                    ５．００ｇ
精製水                                全量を１００ｇにする。
［実施例３］  エスクロシドおよびプロアンソシアニジンＡ２を含むクリーム
１００ｇのクリームは以下の組成を有する。
【００１３】
エスクロシド                                  ２．５０ｇ
プロアンソシアニジンＡ２                      １．００ｇ
硬化ひまし油４０（ＯＥ）
（クレモフォーＲＨ４０−ＢＡＳＦ）            ２．００ｇ
プロピレングリコール                          ２．００ｇ
カルボマー９３４
（カルボポール９３４Ｐ−グッドリッチ）        ０．５０ｇ
アルキルＣ10-30−アクリレート
（カルボポール１３８２−グッドリッチ）        ０．５０ｇ
エタノール９５度                            １５．００ｇ
保存剤                                        ０．４０ｇ
セチルパルミタート（クチナＣＰ−ヘンケル）    ８．００ｇ
ポリイソプレン（シンテスクアル−ベビ）        ５．００ｇ
ポリソルバート８０（ツイーン８０−ＩＣＩアメリカンズ）２．００ｇ
α−トコフェロール                            ０．２０ｇ
アスコルビルパルミタート                      ０．１０ｇ
水素添加ラノリン（ラノセリナ−エスペリス）    ５．００ｇ
ジメチコン３５０ｃｐｓ（テギロキサン３５０−テゴ）０．５０ｇ
ホスファチジルコリン
（ホスホリポン９０−ナッターマン）            ２．５０ｇ
１０％ＮａＯＨ溶液                            ２．４０ｇ
精製水                                全量を１００ｇにする。
［実施例４］  エスクレチンおよびCamellia sinensisからのプロシアニダノール（procyanidanole）オリゴマーを含むゲル化エマルジョン
１００ｇのゲル化エマルジョンは以下の組成を有する。
【００１４】
エスクレチン                                  １．００ｇ
９６％プロシアニドールオリゴマー              ０．３０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル                      ５．００ｇ
保存剤                                        ０．４０ｇ
香料                                          ０．１０ｇ
ポリアクリルアミド  Ｃ13-14
イソパラフィンおよびラウリン酸アルコール  ７（ＯＥ）
（セピゲル３０５−セピック）                  ３．００ｇ
精製水                                全量を１００ｇにする。
［実施例５］  エスクレチンを含むゲル化エマルジョン
１００ｇのゲル化エマルジョンは以下の組成を有する。
【００１５】
エスクレチン                                  ２．００ｇ
ミリスチン酸イソプロピル                      ５．００ｇ
保存剤                                        ０．４０ｇ
香料                                          ０．１０ｇ
ポリアクリルアミド  Ｃ13-14
イソパラフィンおよびラウリン酸アルコール  ７（ＯＥ）
（セピゲル３０５−セピック）                  ３．００ｇ
精製水                                全量を１００ｇにする。