(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程（ａ）〜（ｈ）を含んで成る、寸法既知のカップ形反応容器に添加された液体の容量を測定する方法。
（ａ）可動支持体に前記容器を配置する工程；
（ｂ）前記容器が検出ステーションに位置するまで前記支持体及び前記容器を移動する工程；
（ｃ）前記検出ステーションにおいて、圧力変換器に接続されたセンサーから空気を放出し、かつ、該放出された空気が前記容器の底部内面に当たるときの圧力変化を測定することにより、前記容器の底部内面の垂直位置を検出する工程；
（ｄ）前記支持体及び前記容器を液体添加ステーションへ移動する工程；
（ｅ）前記液体添加ステーションにおいてある容量の液体を前記容器に添加し、前記液体の最上部に気液界面を残す工程；
（ｆ）前記容器が前記検出ステーションに戻るまで前記支持体及び前記容器を移動する工程；
（ｇ）前記検出ステーションにおいて、前記センサーから空気を放出し、かつ、該放出された空気が前記気液界面に当たるときの前記圧力変換器の圧力変化を測定することにより、前記界面の垂直位置を検出する工程；並びに
（ｈ）前記底部内面及び前記界面の垂直位置の検出値を前記液体の容量測定値へ変換する工程。
【請求項２】
複数のカップ形反応容器を搭載する開口部を内部に具備したローター支持体；
前記ローターの周辺部に配置された、洗浄ステーションを含む複数のステーション；
前記ローター及び前記容器を前記ステーション間で回転させるモーター；
前記容器の気固界面及び気液界面の高さを検出するための、センサー及び前記センサーに接続された圧力変換器であって、前記センサーが前記周辺部上のある位置に同様に配置され、かつ前記洗浄ステーションとは独立しており、前記センサーから空気を放出し、かつ該放出された空気が前記界面に当たるときの前記圧力変換器の圧力変化を測定することにより、前記界面の高さを前記界面と接触することなく検出する、センサー及び圧力変換器；
前記センサーを枢動させ前記ローター上の容器の上に位置せしめると共に該容器内に下降せしめる手段；並びに
前記センサーによって検出された高さを記録すると共に前記高さを液体の容量測定値に変換するためのコンピューター
を含んで成る、寸法既知のカップ形反応容器に添加された液体の容量を測定するための装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ある分析装置においてローター上のカップ形容器の垂直位置を確認し、よって最終的にこのような容器に配置される液体の実際の量を確定するための方法及び装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
湿式アッセイ用分析装置では、基準面から空の容器の底部の高さを算出し、該容器を充填し、充填後の容器の気液界面の高さを検出し、そしてその高さの差から容量を計算することによって容器内の液体の容量を求める方法が知られている。この方法は、例えば、米国特許第５，４４３，７９１号明細書の第８欄、第４４〜４７行に教示されており、そこでは非接触式の容量検出法が採用されている。しかしながら、この場合では、「作業領域の一隅にある」ゲージブロック２４（第９欄、第３〜４行）が、空の容器の底部の高さを最初に評価するための基準となっている。第１１〜１４行目に、すべてのステーションは作業面及びゲージブロックに対して正確に位置合わせされており、空の容器の底部の高さに変動はまったくないとの仮定が可能であると記載されている。
【０００３】
容器を搭載するためのローターを使用する系では、上記の仮定が無効であると判明する場合がある。事実、米国特許第５，２４４，６３３号明細書に記載の分析装置について教示されているもののようなツインローター式インキュベーターでは、空の容器の底部の高さをローターが通過する単一の固定円周部位で検出する場合であっても、その高さが容器間で容易に変動しうるほどに垂直方向のはみ出し(run-out) が大きく起こりうる。このため、このような場合には、容器を充填した後に単に液体の高さを検出するだけでは液体の容量の確定にはまったくならない。かかる容量は、ある種のアッセイにとっては重要となる。例えば、正確且つ少量の容積の洗浄液を必要とする洗浄／浸漬(soak)サイクルを含むアッセイである。このような吸出し容量における許容誤差が２３０μＬに対して±１０μＬしかない場合、ローターの垂直方向のはみ出しによって該許容誤差の５０％に相当する±５μＬ程度の誤差が容易に発生しうる。使用する容量が少ないほど、許容できる(possible)誤差容量も少なくなる。これにより許容誤差の５０％が使われてしまうため、分析装置におけるその他のファクターに対する誤差許容分が小さくなりすぎる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明がなされる以前には、ローター上の各容器の空時及び充填時の高さを、該ローターとは関わりのない固定されたいずれの基準部位とも無関係に、確認できることが求められていた。このことは特に、少量の液体で実施され、ひいては全体のコスト削減にとって好ましい場合の要求であった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、垂直方向のはみ出しを受けやすいローター上に搭載された容器のための容量測定方法を発明した。
より詳細には、本発明の一側面によると、下記工程（ａ）〜（ｈ）を含んで成る、寸法既知のカップ形反応容器に添加された液体の容量を測定する方法が提供される。
（ａ）可動支持体に前記容器を配置する工程；
（ｂ）前記容器が検出ステーションに位置するまで前記支持体及び前記容器を移動する工程；
（ｃ）前記検出ステーションにおいてセンサーを用いて前記容器の底部内面の垂直位置を検出する工程；
（ｄ）前記支持体及び前記容器を液体添加ステーションへ移動する工程；
（ｅ）前記液体添加ステーションにおいてある容量の液体を前記容器に添加し、前記液体の最上部に気液界面を残す工程；
（ｆ）前記容器が前記検出ステーションに戻るまで前記支持体及び前記容器を移動する工程；
（ｇ）前記検出ステーションにおいて前記センサーを用いて前記界面の垂直位置を検出する工程；並びに
（ｈ）前記底部内面及び前記界面の垂直位置の検出値を前記液体の容量測定値へ変換する工程。
【０００６】
本発明の別の側面によると、
複数のカップ形反応容器を搭載する開口部を内部に具備したローター支持体；
前記ローターの周辺部に配置された、洗浄ステーションを含む複数のステーション；
前記ローター及び前記容器を前記ステーション間で回転させるモーター；
前記周辺部上のある位置に同様に配置されており、前記洗浄ステーションとは独立しているセンサーであって、前記容器の気固界面又は気液界面の高さを前記界面と接触することなく検出するセンサー；
前記センサーを枢動させ前記ローター上の容器の上に位置せしめると共に該容器内に下降せしめる工程；並びに
前記センサーによって検出された高さを記録すると共に前記高さを液体の容量測定値に変換するためのコンピューター
を含んで成る、寸法既知のカップ形反応容器に添加された液体の容量を測定するための装置が提供される。
【０００７】
本発明の別の側面によると、
下記工程（ａ）〜（ｆ）を含んで成る、移動時に垂直偏差を受けやすい可動支持体に間隔を置いて保持された複数の反応容器の垂直位置を確認する方法が提供される。
（ａ）前記容器を、可動支持体において間隔を置いて保持された複数の場所に配置する工程；
（ｂ）前記容器に添加された液体の処理に対して臨界的なステーションの場所に前記容器の一つが位置するように前記支持体を移動する工程；
（ｃ）前記容器の基準面に向けてノズルから加圧空気を下方に放出させながら前記ノズルを前記基準面に向けて移動させる工程；
（ｄ）工程（ｃ）を行いながら、前記ノズル部の圧力を監視し、圧力増大があればこれを検出する工程；
（ｅ）工程（ｄ）において一定のしきい値を超える圧力増大を検出した時点で、前記ノズルの移動を停止し且つ前記ノズルの移動距離を前記容器の垂直位置の測定値として記録する工程；並びに
（ｆ）前記容器の各々について工程（ｂ）〜工程（ｅ）を繰り返す工程。
【０００８】
詳細な説明
本発明を特定の好ましい実施態様との関連で説明する。ここでは、反応容器はカップとし、可動支持体はローターとし、検出用の空気圧はポンプによるものとし、垂直方向の高さを測定するためのローターに沿った臨界的ステーションはカップ洗浄ステーションとし、そして洗浄プローブを検出プローブとしても使用する場合には空気圧を逆止めボール弁によって洗浄液から保護する。さらに、本発明は、カップ以外の容器；垂直方向のはみ出しを受けやすい任意の種類の可動支持体；ポンプ以外の空気圧源（例えば、絶えず一定の圧力がかかる源）；カップ洗浄ステーション以外の臨界的ステーションにおける高さの検出；並びにボール弁以外の保護用逆止め弁を用いたセンサー／洗浄プローブの組合せ、について適用することもできる。上記のように、本発明は液体吸出し量が少ない場合に特に有用である。本明細書中、「少ない量」とは、２５０μＬ以下を意味するものとする。
【０００９】
図１を参照する。本発明は、キュベット充填ステーション１４から送り込まれるカップ又は容器Ｃを開口部７０において支持する少なくとも一つのローター５２又は５４を使用するインキュベーター５０を特徴とする分析装置に利用することが好ましい。さらに、本発明は、最も内側のローター５４に関し、洗浄プローブ７８において又はこれに隣接して利用されることが最も好ましく、以下、この態様について説明する。ローター５２及び５４は、軸５５の回りで、それぞれギア６６及び６８によって駆動され、そして容器Ｃの中の試料の分析における他の各種工程は別のステーション７４、８０及びルミノメーター３２において行われるが、これらについては、例えば米国特許第５，２４４，６３３号明細書にいずれも詳細に説明されている。
【００１０】
最も好ましい態様では、ローター５４は図２に示したものであって米国特許第５，４５６，８８３号明細書に記載されているものでもあるが、各容器保持用開口部７０は対をなす放下用(dump)開口部８２と交わり、これらは狭い通路８３で連結されている。（明瞭化のため、このような組合せの一つだけを標識する。）開口部７０及び８２の各組は、隣接する組から、ほぼ水平の上面５６によって間隔が置かれている。この上面の利用法については後述する。
【００１１】
本発明が解決すべき課題は、ギア６８によって回転させられたときのローター５４の垂直方向のはみ出し(run-out) である。このような垂直方向のはみ出しは、二重矢印９０が示すように、Ｚ軸の垂直偏差を生ぜしめる。この垂直方向のはみ出しは、ローター５４の円周部の回りに配置された特定の臨界的ステーションにおいて重大な問題となるが、そのうちの容器洗浄プローブ７８は例示である。図３に示すように、容器Ｃが回転（矢印１００）してプローブ７８の下方に位置すると、その中に既に含まれている患者試料などの液体が、該プローブが矢印１０４に沿って容器の中に下降した後にポンプ１０２によって吸い出される。その後、洗浄水を溜１０６から少なくとも１回供給し、そして正確ではない分配工程において最終洗液を過剰レベル「Ａ」まで分配する。次いで、ポンプ１０２において微調整を用いて吸出しにより既知の一定レベルＢにし、インキュベーション期間に容器Ｃの内側で反応性複合体を浸漬するための浸漬液を正確な容量（例えば、２３０μＬ）にする。
【００１２】
しかしながら、このような正確な容量は、垂直方向のはみ出し（矢印９０）がまったくないことを仮定する。しかし、それは実情ではなく、プローブ７８の外面１１０をレベル「Ｂ」に位置させることは、予め正確に求めた浸漬液容量を確実にするものではない。というのは、容器Ｃの空時の高さがもはや予め求められないからである。
【００１３】
本発明によると、検出プローブ及び検出工程を提供することによってこの補正を行う。すなわち、開口部７０にある間にローター内の各容器の空時又は「風袋」の高さを、装置のセットアップ時に、ローターが回転して臨界ステーション（この場合は容器洗浄ステーション７８）を通過する際に求める。これは、容器の基準面を検出することによって行われる。その基準面は、図３に示したように各容器の片側若しくは両側に隣接した水平面５６か、又は図４に示したように空の容器Ｃそのものの底部、すなわち該容器と一致する表面かのいずれかを含んで成る。すなわち、容器洗浄プローブ７８には、空気圧源１２０と圧力変換器１２２が具備されており、これらは、空気流が矢印１２６の方向に流れることはできるが、液体流が矢印１２６に逆行して源１２０や変換器１２２に戻ることのない逆止め弁１２４を介して連結されている。プローブ７８が表面５６に向かい下降（矢印７９）していくと、該表面からの距離が最も短くなるある地点で空気圧の増分が変換器１２２におけるしきい値を上回り、表面５６の存在を既知の高さにおいて指示し、分析装置のコンピューターに記録する。この地点でプローブ７８の下方への進行を停止させる。この技法のより詳細は、例えば米国特許第４，７９４，０８５号明細書に、検出される表面が液面である場合について記載されている。示したように、容器Ｃのいずれの側での表面５６からの高さを使用してもよく、また両側の平均値を使用してもよい。次いで、この過程を、次の容器Ｃ（図示なし）がプローブ７８に隣接した位置にくるまでローター５４を回転させ（矢印１００）、そして上記の風袋の高さ検出プロセスを繰り返すことによって反復する。これを、ローター５４の環全体におけるすべての開口部７０（図２）にあるすべての容器について行う。ステーション７８における垂直方向のはみ出し量９０は前記開口部７０の各々について変動しうるからである。コンピューターは、このような位置の各々について風袋の高さを記録し、垂直方向のはみ出し９０とは無関係に、残存する浸漬液の容量が等しくなるように先端部面１１０が有効な位置Ｂにくるよう容器洗浄工程中にプローブ７８が延伸しなければならない深さを調整する。
【００１４】
別法として、図４に示したように、プローブ７８を空の容器Ｃの底部へ延ばして下ろすことにより該容器の基準面を検出し、それ以外は先に図３について説明した手順と同じようにしてもよい。
【００１５】
図５は、本発明のいくつかの特徴を例示するものである。一つは、容器洗浄プローブ７８とは独立した検出プローブを使用して、特に空の各容器の底部の風袋の高さを測定することができる。上記のものと同等な部分には同じ参照番号を付したが、これらには識別用の添字「ａ」を付けた。この実施態様では、分析装置の形状は、検出プローブが各容器において上下に移動して出入りすることにより容器洗浄プローブに隣接して作業するための十分な余地が設けられるような形状であることが認識される。
【００１６】
ここで図５を参照する。上記のように、ローター５４ａは容器Ｃ1 、Ｃ2 、・・・Ｃn を臨界ステーション、好ましくはプローブ７８ａを使用する容器吸出し／洗浄ステーションを通過して運搬する。しかしながら、この場合、プローブ７８ａには空気圧源や変換器は何も接続されていない。代わりに、これらはセンサー２００に対して同様に（図示なし）接続されており、これは垂直移動のために搭載されたプローブ７８ａと同様、垂直移動（矢印２０２）のために搭載された単純な管である。（使用されない時には、例えばセンサー２００のためのモーター２０９及び適当な何らかのリンク仕掛けのような常用の機構を介して、プローブ７８ａ及びセンサー２００が共に枢動し、ローター５４ａとの垂直アラインメントから外れることが好ましい。）装置のセットアップの際に該容器Ｃ1 、Ｃ2 、・・・Ｃn のすべてについて空の容器の風袋の高さを検出するに十分な空気をセンサー２００から送り込み（矢印２０４）、特定の容器を支持するローターの特定の部分についての垂直方向のはみ出し効果をコンピューター（例えば、コンピューター２０７）に記録する。プローブ７８ａに近接しているため、その後いずれの容器を移動させて（矢印２０５）洗浄（矢印２０６、例えば、図示では容器Ｃ1 ）しても、センサー２００によって測定された風袋の高さを頼りにプローブ７８ａにより正確な浸漬容量を残存させることが可能である。
【００１７】
図５のセンサーは、別の独立した用途を有することもできる。すなわち、プローブ７８ａが、センサー２００と同様、空気圧源及び変換器をさらに含むことが可能である。各空気圧源及び各変換器は、互いに独立したものであってもよいし、同じ空気圧源及び変換器を両方に使用してもよい。いずれの場合でも、センサー２００の機能は、プローブ７８ａの各容器の吸出し、再浸漬の性能を独立してチェックすることにある。このような場合、センサー２００は、ローター円周部の回りのプローブ７８ａ（図示なし）の近くに位置する必要はない。このような手順では、センサー２００は、図５について上記したように、装置のセットアップの際に空の各容器の風袋の高さを測定する。次いで、図６を参照するが、プローブ７８ａが吸い出しして浸漬容量（soak volume)ＶS を残存させた後、関連する容器（ここではＣ1 ）をセンサー２００の方に戻すように移動させ（矢印２１０）、その後センサー２００を移動して気液界面を検出することにより存在する液体の高さを検出する。最初に測定した風袋の高さを、検出したばかりの液体の高さから引き算し、そして分析装置のコンピューターでこれらの高さの差をその容器Ｃ1 についての容量測定値に変換する。但し、容器の寸法は既知であり、該コンピューターに予め入力されている。次に、この求めた容量測定値を分析装置について予め設定された「所定の」容量と比較し、それがその所定の容量の許容変動範囲内であることを確かめる。もしも許容変動範囲内になければ、プローブ７８ａは適切に機能していないことを示すためにエラーフラッグを出す。
【００１８】
このような液体の高さを測定する場合に、センサー２００を使用し、同様に当該性能を有するプローブ７８ａを使用しない理由は、分析装置の部品（プローブ７８ａ）の性能をテストするに当たり、確認すべき当該部品を使用することによる手順は適切ではないからである。
【００１９】
【発明の効果】
従って、本発明の有利な特徴は、ローター上の各容器の液体容量を、該ローターに予測できない垂直方向のはみ出しが発生した場合であっても、正確に確認できる点にある。
本発明に関連する有利な特徴として、このような容量を、その充填に使用されるプローブとは別に、そのプローブの信頼性をチェックするものとして確認できる点が挙げられる。
本発明のさらに有利な特徴は、検出すべき表面には接触しないプローブ又はセンサーを用いて容量が確認されるため、汚染の危険が免れる点にある。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明が有用となる分析装置のインキュベーターの部分分解等角図である。
【図２】図１の細部を示すために拡大した分解等角図である。
【図３】本発明の一実施態様及びローターのセクションにおける分解立面図である。
【図４】図３と同様の分解立面図である。但し、別の実施態様である。
【図５】図４と同様の分解立面図である。但し、さらに別の実施態様であって、その工程の序列を示すものである。
【図６】図４と同様の分解立面図である。但し、さらに別の実施態様であって、その工程の序列を示すものである。
【符号の説明】
５０…インキュベーター
５２、５４…ローター
５６…水平上面
６６、６８…ギア
７０…容器保持用開口部
７８、７８ａ…プローブ
１０２…ポンプ
１２０…空気圧源
１２２…圧力変換器
２００…センサー
２０７…コンピューター
２０９…モーター
【図１】
0004611462.tif 000002
【図２】
0004611462.tif 000003
【図３】
0004611462.tif 000004
【図４】
0004611462.tif 000005
【図５】
0004611462.tif 000006
【図６】
0004611462.tif 000007