(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
0004608183.tif 000241
ただし、Ｒ１は水素であり；
ｚは、Ｏであり；
Ｐ１は、ＣＨ２であり、
Ｐ２は、ＣＨ２であり、
Ｑは、ＣＨ２であり、
Ｙは、ＣＲ１２Ｒ１３−ＣＯであり、この際、Ｒ１２、Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ａｒ及びＡｒ−Ｃ１−７−アルキルから選ばれ；
基（Ｘ）ｏにおいて、Ｘは、ＣＲ１４Ｒ１５であり、この際、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素原子、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ａｒ及びＡｒ−Ｃ１−７−アルキルから選ばれ、ならびにｏは、０〜３の数であり；
基（Ｗ）ｎにおいて、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２またはＮＲ１６であり、この際、Ｒ１６は、水素原子、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ａｒ及びＡｒ−Ｃ１−７−アルキルから選ばれ、ならびにｎは、０または１であり；
基（Ｖ）ｍにおいて、Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＣＲ１７Ｒ１８であり、この際、Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、水素原子、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ａｒ及びＡｒ−Ｃ１−７−アルキルから選ばれ、ならびにｍは、０〜３の数であり、ｍが１より大きい場合には、（Ｖ）ｍは、最大１個のカルボニルまたはスルホニル基を含み；
Ｕは、下記よりなる群より選ばれ；
【化２】
0004608183.tif 000242
ただし、Ｒ１９は、水素原子、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ａｒ、Ａｒ−Ｃ１−７−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＯＡｒ、Ｏ−Ａｒ−Ｃ１−７−アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＡｒ、Ｓ−Ａｒ−Ｃ１−７−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−７−アルキル、ＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ、ＮＨ−Ａｒ−Ｃ１−７−アルキル、Ｎ（Ｃ１−７−アルキル）２、Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）２、Ｎ（Ａｒ）２またはＮ（Ａｒ−Ｃ１−７−アルキル）２である；または、ＣＨＲ１９またはＣＲ１９基の一部である時は、Ｒ１９はハロゲンであってもよく；
Ａは、ＣＨ２、ＣＨＲ１９、Ｏ、Ｓ及びＮＲ２０から選ばれ；
この際、Ｒ１９は、上記と同様の定義であり；ならびにＲ２０は、水素原子、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ａｒ及びＡｒ−Ｃ１−７−アルキルから選ばれ；
Ｂ、Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１９及びＮから選ばれ、この際、Ｒ１９は、上記と同様の定義であり；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨＲ１９、Ｏ、Ｓ及びＮＲ２０から選ばれ、この際、Ｒ１９及びＲ２０は、上記と同様の定義であり；
Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は、独立して、ＣＲ１９及びＮから選ばれ、この際、Ｒ１９は、上記と同様の定義であり；
Ｔ５は、ＣＨ及びＮから選ばれ；
ｑは、１〜３の数であり、これにより５−、６−または７−員環が規定され；
この際、Ａｒは、上述したＲ１９によって置換されていてもよい、５員若しくは６員の一環、または９員もしくは１０員の二環である、不飽和の芳香族部分であり；
Ｃ１−７−アルキルは、１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよく、１以上のヘテロ原子を含んでもよい、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭素鎖であり；
Ｃ３−６−シクロアルキルは、１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよく、１以上のヘテロ原子を含んでもよい炭素環を含む、３〜６個の炭素原子を含有する基である。
【請求項２】
（Ｘ）ｏ−Ｙは、下記部分：
【化３】
0004608183.tif 000243
ただし、Ｒ１９、Ｒ２０、（Ｘ）ｏ及びＡｒは、請求項１における定義と同様の定義である、
の一から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは、ＣＨＲ１３ＣＯであり、この際、Ｒ１３は、Ａｒ−ＣＨ２−であり、この際、Ａｒは、Ｒ１９によって置換されていてもよいフェニル、または、Ｒ１９によって置換されていてもよい、５員若しくは６員の一環である、不飽和の芳香族部分である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは、ＣＨＲ１３ＣＯであり、この際、Ｒ１３は、単一分岐鎖のアルキル基または直鎖ヘテロアルキル鎖である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは、ＣＨＲ１３ＣＯであり、この際、Ｒ１３は、シクロヘキシルメチルを有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｘ）ｏ−Ｙは、以下：
【化４】
0004608183.tif 000244
ただし、Ｒ１９、（Ｘ）ｏ及びＡｒは、請求項１における定義と同様の定義である、
から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
基（Ｘ）ｏにおいて、Ｘは、ＣＲ１４Ｒ１５であり、ならびにＲ１４及びＲ１５は、それぞれ、水素原子、Ｃ１−７−アルキル、Ａｒ及びＡｒ−Ｃ１−７−アルキルから選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
（Ｗ）ｎ−（Ｘ）ｏ−Ｙは、下記部分：
【化５】
0004608183.tif 000245
ただし、Ｒ１９、Ｒ２０、（Ｗ）-ｎ及びＹは、請求項１における定義と同様の定義である、
の一である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（Ｘ）ｏにおいて、Ｘは、ＣＲ１４Ｒ１５であり、この際、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１５はＣ１−４−アルキルであり；ｏは、０または１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
基（Ｗ）ｎにおいて：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ１６であり、この際、Ｒ１６は、水素原子、またはＣ１−４−アルキルであり；およびｎは、０または１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
基（Ｗ）ｎにおいて：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）またはＮＨであり、この際、ｎは、０または１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
基（Ｗ）ｎにおいて：
Ｗは、ＮＨであり、ｎは、１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
基（Ｖ）ｍにおいて：
Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＣＨＲ１８であり、この際、Ｒ１８は、水素原子、またはＣ１−４−アルキルであり；およびｍは、０または１である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｖ）ｍ及び（Ｗ）ｎの組み合わせは、下記：
【化６】
0004608183.tif 000246
ただし、Ｕ及び（Ｘ）ｏは、請求項１における定義と同様の定義である、
の一である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｘ）ｏ、（Ｖ）ｍ及び（Ｗ）ｎの組み合わせは、下記：
【化７】
0004608183.tif 000247
ただし、Ｕ及びＹは、請求項１における定義と同様の定義である、
の一である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｕは、下記：
【化８】
0004608183.tif 000248
ただし、Ｒ１９は、請求項１における定義と同様の定義である、
の一を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｕは、下記基：
【化９】
0004608183.tif 000249
ただし、Ｒ１９、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は、請求項１における定義と同様の定義である、
を表わす、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｕは、下記基：
【化１０】
0004608183.tif 000250
ただし、Ｒ１９、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ及びＴは、請求項１における定義と同様の定義である、
を表わす、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｕは、下記基：
【化１１】
0004608183.tif 000251
ただし、Ｒ１９、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ及びＬは、請求項１における定義と同様の定義である、を表わす、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
シャーガス病の予防または処置に使用される、下記のいずれかの化合物：
（３ａＳ，６ａＲ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド；
（３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−フェノキシベンズアミド；
（３ａＳ，６ａＲ）フラン−３−カルボン酸［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド；または、
（３ａＳ，６ａＲ）ナフタレン−１−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド。
【請求項２１】
シャーガス病を予防または処置するための医薬の調製における、下記のいずれかの化合物の使用：
（３ａＳ，６ａＲ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド；
（３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−フェノキシベンズアミド；
（３ａＳ，６ａＲ）フラン−３−カルボン酸［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド；または、
（３ａＳ，６ａＲ）ナフタレン−１−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド。
【請求項２２】
下記のいずれかの化合物及び製薬上または獣医学上許容できる担体を含む医薬組成物または獣医薬組成物：
（３ａＳ，６ａＲ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド；
（３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−フェノキシベンズアミド；
（３ａＳ，６ａＲ）フラン−３−カルボン酸［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド；または、
（３ａＳ，６ａＲ）ナフタレン−１−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド。
【請求項２３】
混合によって、活性化合物を担体と組み合わせて取り入れることを有する、請求項２２に記載の医薬組成物または獣医薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテアーゼクルジパイン(protease cruzipain)、トリパノソーマ  クルージ寄生虫(Trypanosoma cruzi parasite)の遺伝子産物の阻害剤である化合物に関するものである。特に、本発明は、トリパノソーマ  クルージ(Trypanosoma cruzi)感染の治療の
ための処置に有用である化合物、これらの化合物の使用、およびこれらを含む薬剤組成物を提供するものである。さらに、本発明は、広範なシステインプロテアーゼの阻害剤である化合物、これらの化合物の使用、およびこれらを含む薬剤組成物に関するものである。このような化合物は、システインプロテアーゼが関与する病気の治療のための処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
トリパノソーマ科の寄生虫は、ヒト及び動物の健康管理にかなりの世界的な衝撃がある(McKerrow, J. H., et al,  Ann. Rev. Microbiol. 47, 821-853, 1993)。この科の寄生
虫の一つである、トリパノソーマ  クルージ(Trypanosoma cruzi)は、ラテン及び南アメ
リカで毎年２０００万人を超える人々に罹患し、これらの地域で心臓病の主要な原因であり、毎年、４５，０００人を超える人を死亡させる、シャーガス病の原因物質である（疾患制御センター(Centers for Disease Control)及び予防ウェブサイト(prevention websi
te)）。加えて、田舎から都会への感染集団の移動ならびに南及び中央アメリカから北ア
メリカへの移動の増加に伴って、感染が輸血を介して、及び誕生時に広がっている。トリパノソーマ  クルージ(Trypanosoma cruzi)感染で選択される現在の処置剤である、ニフ
ルティモックス(nifurtimox)及びベンズニダゾール(benznidazole)（ＮＡＤＨフマル酸レダクターゼ阻害剤、Turrens, JF, et al, Mol Biochem Parasitol., 82(1),125-9, 1996
）が最も中等度にうまくいっており、感染急性期に約６０％の治癒を達成している（一般的な討論に関して、Docampo, R. Curr. Pharm. Design, 7, 1157-1164, 2001を参照）が
、心筋障害が関連する心不全がしばしば起こる慢性期には全く処方されていない(Kirchho
ff, L. V. New Engl. J. Med., 329, 639-644, 1993)。加えて、これらの２種の薬は、重篤な悪い毒性効果があり、処置中細かい医学的な監視を必要とし、シャーガス病の乳児に染色体の損傷を誘導することが示された(Gorla, N. B. et al, Mutat. Res. 206, 217-22
0, 1988)。したがって、トリパノソーマ  クルージ(Trypanosoma cruzi)感染症の化学療
法処置に有効な新規な薬剤に対する強い医療面での必要性がある。
【０００３】
従来、感染疾患の定着または伝播に重要であることが知られている酵素の同定は、アンチウィルス（例えば、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤）及び抗菌（例えば、β−ラクタム系抗生物質）等の良好な薬剤の開発を助けてきた。寄生虫感染における同様の弱点に関する調査により、多くの酵素が試験された（例えば、寄生虫のジヒドロ葉酸レダクターゼ、Chowdhury, S. F. et al, J. Med. Chem., 42(21), 4300-4312, 1999を参照；トリパノチオンレダクターゼ(trypanothione reductase)、Li, Z. et al, Bioorg. Med. Ch
em. Lett., 11(2), 251-254, 2001を参照；寄生虫のグリセルアルデヒド−３−リン酸脱
水素酵素、Aranov, A. M. et al, J. Med. Chem., 41(24), 4790-4799, 1998を参照）。
特に顕著な研究領域としては、寄生虫の寿命中に重要な役割を果たす、寄生虫によってコードされる、システインプロテアーゼの役割の同定がある(McKerrow, J. H., et al, Bio
org. Med. Chem., 7, 639-644, 1999)。現在まですべての遺伝子産物の約２％を構成する
生物分子のかなりの群由来のプロテアーゼが、幾つかのゲノム配列決定プログラムの分析後に同定された（例えば、Southan, C. J. Pept. Sci, 6, 453-458, 2000を参照）。プロテアーゼは、天然で見出される無数のタンパク質内のペプチドアミド結合の切断によってこれらの効果を仲介する、広範な生物学的プロセスに関与するように展開してきた。この加水分解作用は、正確にプロテアーゼ触媒部位内にある切断に関する結合を並べる、タンパク質によって発揮される特定の３次元の電子表面を、まず認識した後、これに結合することによって行なわれる。次に、触媒による加水分解は、プロテアーゼ自身のアミノ酸側鎖を介して、またはプロテアーゼに結合し、これによって活性化される水分子の作用のいずれかにより切断されるアミド結合の求核性アタックにより開始する。アタックする求核試薬がＣｙｓ残基のチオール側鎖であるプロテアーゼは、システインプロテアーゼとして知られている。「システインプロテアーゼ」の一般的な分類は、ウィルス、細菌、原生動物、植物及び真菌から哺乳動物までの広範な生物にわたって見出される多くのものを含む。
【０００４】
トリパノソーマ  クルージ感染の生物学的な調査によって、寄生虫のライフサイクルの継続に重要である数多くの特定の酵素が明らかになった。このような酵素の一つである、クルジパイン(cruzipain)、カテプシンＬ様システインプロテアーゼは、シャーガス病の
処置を目的とする明らかな治療標的である((a) Cazzulo, J. J. et al, Curr. Pharm. De
s. 7, 1143-1156, 2001; (b) Caffrey, C. R. et al, Curr. Drug Targets, 1, 155-162,
2000)。寄生虫のライフサイクルにおけるクルジパインの正確な生物学的な役割は不明なままであるが、エピマスティゴート発達段階におけるクルジパインｍＲＮＡの上昇はリソソーム様ベシクルにおける宿主分子の栄養分解での役割を示す(Engel, J. C. et al, J.
Cell. Sci, 111, 597-606, 1998)。実行可能な治療標的としてのクルジパインの確認は、複雑さが増して達成された。一般的なシステインプロテアーゼ阻害剤である、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＦＭＫをトリパノソーマ  クルージが感染した哺乳動物細胞培養物に添加すると、寄生虫の複製及び分化が遮断され、これにより寄生虫のライフサイクルが停止する(H
arth, G., et al, Mol. Biochem. Parasitol. 58, 17-24, 1993)。トリパノソーマ  クルージが感染したマウス動物モデルにおけるビニルスルホン系阻害剤の投与は、マウスを致命的な感染から救うのみでなく、完全に回復させた(Engel, J. C. et al, J. Exp. Med,
188(4), 725-734, 1998)。多くの他のインビボでの研究によって、メジャーリーシュマニア(Leishmania major)(Selzer, P. M. et al, Proc. Nat'l. Acad. Sci. U.S.A., 96, 11
015-11022, 1999)、マンソン住血吸虫(Schistosoma mansoni)及び熱帯熱マラリア原虫(Pl
asmodium falciparium)(Olson, J. E. et al, Bioorg. Med. Chem., 7, 633-638, 1999)
等の別の寄生虫による感染がシステインプロテアーゼ阻害剤による処置によって停止または治癒されうることが確認された。
【０００５】
様々な合成方法が、クルジパイン阻害剤の設計について記載されてきた。しかしながら、トリパノソーマ  クルージ感染症の処置を目的として生物学的な「プルーフ−オブ−プリンシプル(proof-of-principle)」を提供するものの、現在の阻害剤は、それらの臨床での開発を妨げる多くの生化学的及び物理的な性質を示す（例えば、(a) Brinen, L. S. et
al, Structure, 8, 831-840, 2000, peptidomimetic vinyl sulphones, possible adver
se mammalian cell toxicity（McKerrow, J. H. and Engel, J. unpublished results ci
ted in Scheidt, K. A. et al, Bioorg. Med. Chem, 6, 2477-2494, 1998を参照）；(b)
Du, X. et al, Chem. Biol., 7, 733-742, 2000, aryl ureas, generally with low μM
activity, and high ClogP values, thus poor aqueous solubility and probably low o
ral bioavailability；(c) Roush, W. R. et al, Tetrahedron, 56, 9747-9762, 2000, p
eptidyl epoxysuccinates, irreversible inhibitors, with potent activity verses ハウスキーピングmammalian proteases such as cathepsin B；(d) Li, R. et al, Bioorg.
Med. Chem. 4(9), 1421-1427, 1996, bisarylacylhydrazides and chalcones, polyhydr
oxylated aromatics；(e) US6143931, WO 9846559, non-peptide α-ketoamidesを参照）。今日までの多くの異なる酵素阻害方法のうち、クルジパインプロテアーゼ阻害剤のみがトリパノソーマ  クルージ感染の病気関連動物モデルを治癒するのに有効であることが分かっている。したがって、潜在性、選択性、低毒性及び最適化された薬物動態パラメーターの望ましい組み合わせを有するより有効なクルジパイン阻害剤の発見による、ヒトへの使用に適する、臨床上の候補へのこれらの「プルーフ−オブ−プリンシプル(proof-of-pr
inciple)」知得を続けることが明らかに医療上必要である。
【０００６】
クルジパイン及び多くの他の重要な寄生虫プロテアーゼは、パパイン様ＣＡ  Ｃ１科に属し、密接な構造上の哺乳動物の相同性を有する。システインプロテアーゼは、３次元構造での類似性またはプロテアーゼ１次配列内の触媒残基の保存配列に基づいて「クラン」に分類される。加えて、「クラン」はさらに、各プロテアーゼがプロテアーゼ活性に応答できる部分を構成するアミノ酸配列の部分を比較すると他のものとの統計学的に有意な関係を共有する「科」に分類される（徹底的な討論については、Barrett, A.J et al, in '
Handbook of Proteolytic Enzymes', Eds. Barrett, A. J., Rawlings, N. D., 及び Woe
ssner, J. F. Publ. Academic Press, 1998を参照）今日まで、システインプロテアーゼ
は５種のクラン、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、ＣＤ及びＣＥに分類される(Barrett, A. J. et al,
1998)。トロピカルパパイヤフルーツである「パパイン」のプロテアーゼは、クランＣＡの基礎を形成し、これは、現在、より多くのものが現在のゲノム配列決定の努力により予想されて、様々な配列データベースで８０種を超える別の完全な登録を有する。クランＣＡ／科Ｃ１のプロテアーゼ、例えば、カテプシンＫ（骨粗鬆症）、カテプシンＳ（自己免疫疾患）、カテプシンＬ（転移）等のヒトのプロテアーゼまたはファルシパイン(falcipa
in)（マラリア原虫  熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)）、クルジパイン（トリパノソーマ  クルージ感染）等の寄生虫のプロテアーゼは、多数の病気のプロセスにかかわりがある。最近、細菌のプロテアーゼ、スタフィロパイン(staphylopain)（S. aureu
s感染）がまた、試験的にクランＣＡに分類された。Ｘ線結晶構造が、ある範囲の阻害剤
、例えば、パパイン（ＰＤＢ登録、１ｐａｄ、１ｐｅ６、１ｐｉｐ、１ｐｏｐ、４ｐａｄ、５ｐａｄ、６ｐａｄ、１ｐｐｐ、１ｔｈｅ、１ｃｓｂ、１ｈｕｃ）、カテプシンＫ（１ａｕ０、１ａｕ２、１ａｕ３、１ａｕ４、１ａｔｋ、１ｍｅｍ、１ｂｇｏ、１ａｙｗ、１
ａｙｕ）、カテプシンＬ（１ｃｓ８）、カテプシンＳ（現在、待機中であるが、McGrath,
M. E. et al, Protein Science, 7, 1294-1302, 1998で公表された）、クルザイン(cruz
ain)（クルジパインの組換え形態、Eakin, A. E. et al, 268(9), 6115-6118, 1993を参
照）（１ｅｗｐ、１ａｉｍ、２ａｉｍ、１Ｆ２９、１Ｆ２Ａ、１Ｆ２Ｂ、１Ｆ２Ｃ）、スタフィロパイン(staphylopain)（１ｃｖ８）と複合したある範囲の上記プロテアーゼで利用できる。各構造は、これらの「クラン」及び「科」の分類によって予想されるように、同様の全体の活性部位のトポロジーを示し、このような構造の類似性は、ヒトへの使用に適するクルジパインの選択的な阻害剤を発見するのに伴われる困難性の一概念を具体化する。しかしながら、各ＣＡ  Ｃ１プロテアーゼの活性部位溝の深さ及び複雑な形状の点での微妙な相違が明らかであり、これは選択的な阻害剤設計で開発されてもよい。加えて、ＣＡ  Ｃ１科プロテアーゼの多くの現在の基質による阻害剤複合体は、阻害剤の潜在性に有意に寄与する、阻害剤及びプロテアーゼバックボーン間の一連の保存された水素結合を示す。主に２座水素結合がプロテアーゼＧｌｙ６６（Ｃ＝Ｏ）／阻害剤Ｎ−Ｈ及びプロテアーゼＧｌｙ６６（ＮＨ）／阻害剤（Ｃ＝Ｏ）の間で観察され、この際、阻害剤（Ｃ＝Ｏ）及び（ＮＨ）は阻害剤内のＳ２サブサイト結合要素を構成するアミノ酸残基ＮＨＣＨＲＣＯによって提供される（プロテアーゼ結合部位の命名の記載に関しては、Berger, A. a
nd Schecter, I. Philos. Trans. R. Soc. Lond. [Biol.], 257, 249-264, 1970を参照）。アスパルギンまたはアスパルギン酸のプロテアーゼ主鎖（Ｃ＝Ｏ）（１５８〜１６３、残基の番号はプロテアーゼによって異なる）及び阻害剤（Ｎ−Ｈ）間のさらなる水素結合が多くの場合観察され、この際、阻害剤（Ｎ−Ｈ）は、阻害剤内のＳ１サブサイト結合要素によって提供される。ゆえに、モチーフＸ−ＮＨＣＨＲＣＯ−ＮＨ−Ｙが、ＣＡ  Ｃ１プロテアーゼの従来の基質に基づく阻害剤の中で広範に観察される。
【０００７】
従来技術では、ヒトに使用されるシステインプロテアーゼ阻害剤の開発が、近年、活発に行なわれる領域であった。ＣＡ  Ｃ１科のものを考慮すると、ペプチド及びペプチド様(peptidomimetic)のニトリル（例えば、ＷＯ−Ａ−０１０９９１０、ＷＯ−Ａ−００５１９９８、ＷＯ−Ａ−０１１９８１６、ＷＯ−Ａ−９９２４４６０、ＷＯ−Ａ−００４９００８、ＷＯ−Ａ−００４８９９２、ＷＯ−Ａ−００４９００７、ＷＯ−Ａ−０１３０７７２、ＷＯ−Ａ−００５５１２５、ＷＯ−Ａ−００５５１２６、ＷＯ−Ａ−０１１９８０８、ＷＯ−Ａ−０１４９２８８、ＷＯ−Ａ−０１４７８８６を参照）、直鎖及び環状ペプチド及びペプチド様ケトン（例えば、Veber, D. F. and Thompson, S. K., Curr. Opin. Dr
ug Discovery Dev., 3(4), 362-369, 2000,、ＷＯ−Ａ−０１７０２３２、ＷＯ−Ａ−０
１７８７３４、ＷＯ−Ａ−０００９６５３、ＷＯ−Ａ−００６９８５５、ＷＯ−Ａ−００２９４０８、ＷＯ−Ａ−０１３４１５３からＷＯ−Ａ−０１３４１６０、ＷＯ−Ａ−００２９４０８、ＷＯ−Ａ−９９６４３９９、ＷＯ−Ａ−９８０５３３６、ＷＯ−Ａ−９８５０５３３を参照）、ケトヘテロ環（例えば、ＷＯ−Ａ−００５５１４４、ＷＯ−Ａ−００５５１２４を参照）およびモノバクタム（例えば、ＷＯ−Ａ−００５９８８１、ＷＯ−Ａ−９９４８９１１、ＷＯ−Ａ−０１０９１６９を参照）の使用により、ヒトのカテプシン、主にカテプシンＫ（骨粗鬆症）、カテプシンＳ（自己免疫疾患）及びカテプシンＬ（転移）の阻害剤の開発が特に強調されてきた。従来技術では、潜在的なインビトロでの阻害剤が記載されるが、ヒトの治療剤を開発する上での多くの困難も明らかにされた。例えば、ＷＯ−Ａ−９８５０５３３及びＷＯ−Ａ−００２９４０８には、環状ケトンに言及し、パパイン科のプロテアーゼ、及び最も好ましい実施態様としては、カテプシンＫを特に参照してシステインプロテアーゼの阻害剤である化合物が記載される。ＷＯ−Ａ−９８５０５３３には、良好な経口生物学的利用能を有するカテプシンＫの潜在的な阻害剤として文献に後に詳述される化合物が記載される(Witherington, J., 'Tetrahydrofurans as Sel
e
ctive cathepsin K Inhibitors', RSC meeting, Burlington House, London, 1999)。Ｗ
Ｏ−Ａ−９８５０５３３の化合物は、テトラヒドロフランカルボニル及び活性部位触媒性システイン残基間の可逆的な共有結合の形成によりカテプシンＫに結合することが報告された(Witherington, J., 1999)。加えて、同様の環状ケトン化合物が、特にファルシパインの阻害によるマラリアの処置について、寄生虫病に関連するシステインプロテアーゼの阻害剤の広範な説明の一部として、ＷＯ−Ａ−９９５３０３９に記載される。しかしながら、後の文献では、ＷＯ−Ａ−９８５０５３３の環状ケトン化合物は、阻害剤の生理化学的な性質、α−アミノケトンキラル中心のキラル安定性が劣っていることにより、さらなる開発または十分な薬物動態評価には不適切であることが記載される(Marquis, R. W. et
al, J. Med. Chem., 44(5), 725-736, 2001)。ＷＯ−Ａ−００６９８５５には、特にカ
テプシンＳの阻害に関する環状ケトンについても言及される化合物が記載される。ＷＯ−Ａ−００６９８５５の化合物は、環状ケトン環系のα−炭素にキラル安定性を提供する環状ケトン環系のβ−置換基の存在により、ＷＯ−Ａ−９８５０５３３の化合物より進歩していると考えられる。しかしながら、ＷＯ−Ａ−００６９８５５の化合物及びＷＯ−Ａ−９８５０５３３の化合物は、ＣＡ  Ｃ１プロテアーゼの従来の基質による阻害剤の中で広範に観察される潜在的な水素結合モチーフＸ−ＮＨＣＨＲＣＯ−ＮＨ−Ｙの存在を必要とすることが記載される。
【発明の開示】
【０００８】
ここで、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で規定される、特定の化合物がトリパノソーマ  クルージ感染症の処置に有用である潜在的かつ選択的なクルジパインプロテアーゼ阻害剤であることを発見した。一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で規定される他の化合物は、広範なＣＡ
Ｃ１システインプロテアーゼのプロテアーゼ阻害剤であり、システインプロテアーゼによって引き起こされる病気の処置に有用な化合物である。一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で記載される化合物は、ＣＡ  Ｃ１プロテアーゼの従来の基質による阻害剤(substrate-based
inhibitor)の中で広く観察される、Ｘ−ＮＨＣＨＲＣＯ−ＮＨ−Ｙモチーフを含まない
が、驚くべきことに、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で規定される化合物は良好な潜在性を保持する。本発明は、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で規定される置換されたテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−オン、テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロシクロペンタピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オンまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリダジン−７−オン２環式化合物を提供するものである。
【０００９】
したがって、本発明の第一の態様は、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）の化合物を提供するものである。
【００１０】
【化１】
0004608183.tif 000002
【００１１】
ただし、Ｒ1は、Ｃ0-7−アルキル（Ｃ＝０である時は、Ｒ1は、単に水素である）、Ｃ3-6
−シクロアルキルまたはＡｒ−Ｃ0-7−アルキル（Ｃ＝０である時は、Ｒ1は、単に芳香族部分Ａｒである）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ2Ｒ3またはＮＲ4であり、この際、Ｒ4は、Ｃ0-7−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルまたはＡｒ−Ｃ0-7−アルキルから選ばれ；
Ｐ1は、ＣＲ5Ｒ6であり、
Ｐ2は、ＣＲ7Ｒ8であり、
Ｑは、ＣＲ9Ｒ10またはＮＲ11であり、この際、Ｒ11は、Ｃ0-7−アルキル、Ｃ3-6−シク
ロアルキルまたはＡｒ−Ｃ0-7−アルキルから選ばれ；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、Ｃ0-7−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ａｒ−Ｃ0-7−アルキル、Ｏ−Ｃ0-7−アルキル、Ｏ−Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−Ｃ0-7−アルキル、Ｓ−Ｃ0-7−アルキル、Ｓ−Ｃ3-6−シクロ
アルキル、Ｓ−Ａｒ−Ｃ0-7−アルキル、ＮＨ−Ｃ0-7−アルキル、ＮＨ−Ｃ3-6−シクロ
アルキル、ＮＨ−Ａｒ−Ｃ0-7−アルキル、Ｎ（Ｃ0-7−アルキル）2、Ｎ（Ｃ3-6−シクロアルキル）2またはＮ（Ａｒ−Ｃ0-7−アルキル）2から選ばれ；
Ｙは、ＣＲ12Ｒ13−ＣＯであり、この際、Ｒ12、Ｒ13は、Ｃ0-7−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルまたはＡｒ−Ｃ0-7−アルキルから選ばれ；
（Ｘ）oは、ＣＲ14Ｒ15であり、この際、Ｒ14及びＲ15は、独立して、Ｃ0-7−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル及びＡｒ−Ｃ0-7−アルキルから選ばれ、ならびにｏは、０〜３の数であり；
（Ｗ）nは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）2またはＮＲ16であり、この際、Ｒ16は、Ｃ0-7−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル及びＡｒ−Ｃ0-7−アルキルから選
ばれ、ならびにｎは、０または１であり；
（Ｖ）mは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、
ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）2、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＣ
Ｒ17Ｒ18であり、この際、Ｒ17及びＲ18は、独立して、Ｃ0-7−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ａｒ−Ｃ0-7−アルキルから選ばれ、ならびにｍは、０〜３の数であり、ｍが
１より大きい場合には、（Ｖ）mは、最大１個のカルボニルまたはスルホニル基を含み；
Ｕは、（下記に詳述されるように）飽和または不飽和のいずれかであり、０〜４個のヘテロ原子を含む、安定した５−〜７−員の一環または安定した８−〜１１−員の２環であり；
【００１２】
【化２】
0004608183.tif 000003
【００１３】
ただし、Ｒ19は、Ｃ0-7−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ａｒ−Ｃ0-7−アルキル、
Ｏ−Ｃ0-7−アルキル、Ｏ−Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−Ｃ0-7−アルキル、Ｓ−
Ｃ0-7−アルキル、Ｓ−Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−Ｃ0-7−アルキル、ＮＨ−Ｃ0
-7−アルキル、ＮＨ−Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−Ｃ0-7−アルキル、Ｎ（Ｃ0-
7−アルキル）2、Ｎ（Ｃ3-6−シクロアルキル）2またはＮ（Ａｒ−Ｃ0-7−アルキル）2である；または、ＣＨＲ19またはＣＲ19基の一部である時は、Ｒ19はハロゲンであってもよく；
Ａは、ＣＨ２、ＣＨＲ19、Ｏ、Ｓ及びＮＲ20から選ばれ；
この際、Ｒ19は、上記と同様の定義であり；ならびにＲ20は、Ｃ0-7−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル及びＡｒ−Ｃ0-7−アルキルから選ばれ；
Ｂ、Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ19から選ばれ、この際、Ｒ19は、上記と同様の定義である、またはＮであり；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨＲ19、Ｏ、Ｓ及びＮＲ20から選ばれ、この際、Ｒ19及びＲ20は、上記
と同様の定義であり；
Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ2、Ｔ3及びＴ4は、独立して、ＣＲ19及びＮから選ばれ、この際
、Ｒ19及びＲ20は、上記と同様の定義であり；
Ｔ5は、ＣＨまたはＮから選ばれ；
ｑは、０〜３の数であり、これにより５−、６−または７−員環を規定する。
【００１４】
Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ2、Ｔ3及びＴ4は、さらに、Ｎ−オキシド（Ｎ→
Ｏ）を表わしてもよい。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物のすべての塩、水和物、溶媒和化合物、複合体及びプロドラッグを包含する。「化合物」ということばは、特記しない限り、このようなすべての塩、水和物、溶媒和化合物、複合体及びプロドラッグを包含するものとする。
【００１６】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の適当な製薬上または獣医学上許容できる塩としては、有機酸、特に、以下に制限されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタネート、グルコヘプタネート、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタノエート、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチネート、パルモエート、ペクチネート、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、ピボレート(pivolate)、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩などの、カルボン酸、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩等の、有機スルホン酸；ならびに塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミスルフェート、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩及びスルホン酸塩等の、無機酸の塩が挙げられる。
【００１７】
プロドラッグは、インビボで一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の活性のある親薬剤を放出する共有結合化合物である。プロドラッグは、例えば、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−オン、テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロシクロペンタピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オンまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリダジン−７−オン足場に存在する環外ケトン官能性を有するケタールまたはヘミケタール誘導体を構成してもよい。キラル中心または他の形態の異性体中心が本発明の化合物に存在する際には、鏡像異性体及びジアステレオ異性体等の、すべての形態のこのような一つの異性体または複数の異性体は、本発明に包含される。キラル中心を含む本発明の化合物はラセミ混合物、鏡像異性体が多く含まれる混合物として使用されてもよい、またはラセミ混合物を既知の技術を用いて分離して、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。
【００１８】
本明細書で適用する際の「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むことを意味する。
【００１９】
本明細書で適用する際の「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ及びＮを含むことを意味する。
【００２０】
本明細書で適用する際の「Ｃ0-7−アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びこれらの単純異性体等の０（即ち、単純に水素）〜７炭素原子を有する安定した直鎖及び分岐鎖の脂肪族炭素鎖を含むことを意味する。加えて、Ｃ0-7−アルキル
は、必要であれば、１、２または３個のハロゲン原子（上記定義と同様）でいずれかの位
置で置換されて、例えば、トリフルオロメチル置換基を形成してもよい。さらに、Ｃ0-7
−アルキルは、一以上のヘテロ原子（上記定義と同様）を有して、例えば、エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホンアミド、置換アミン、アミジン、グアニジン、カルボン酸、カルボキサミドを形成してもよい。ヘテロ原子が鎖の末端に位置する際には、１または２個の水素原子で適当に置換される。ヘテロ原子またはハロゲンは、Ｃ0-7−アルキル
が最小限１個の炭素原子を含む際にのみ存在する。
【００２１】
本明細書で適用する際の「Ｃ3-6−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状炭素をさらに含む「Ｃ0-7−アルキル」の
いずれかのバリエーションを含むことを意味する。環状炭素は、必要であれば、一以上のハロゲン（上記定義と同様）またはヘテロ原子（上記定義と同様）で置換されて、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン置換基を形成してもよい。
【００２２】
本明細書で適用する際の「Ａｒ−Ｃ0-7−アルキル」は、さらに芳香環部分「Ａｒ」を
含むＣ0-7−アルキルのいずれかのバリエーションを含むことを意味する。芳香環部分Ａ
ｒは、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＵで前記したのと同様、不飽和である安定した５−若しくは６−員の一環または安定した９若しくは１０員の２環であってもよい。芳香環部分Ａｒは、（一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＵで前記したのと同様）Ｒ19で置換されてもよい。置換基Ａｒ−Ｃ0-7−アルキルでＣ＝０である場合には、置換基は単に芳
香環部分Ａｒである。
【００２３】
アルキル及びシクロアルキル等のことばを含む他の表現は、上記定義に従って解されるものとする。例えば、「Ｃ1-4−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む以外はＣ0-7−アルキルと同様である。
【００２４】
異なる構造の異性体が存在する、および／または一以上のキラル中心が存在する際には、すべての異性体の形態を包含することを意味する。鏡像異性体は、これらのキラル中心の絶対配置によって特徴が明らかであり、Cahn, Ingold and PrelogのＲ−及びＳ−配列
規則によって記載される。このような規則は当該分野においてよく知られている（例えば、'Advanced Organic Chemistry', 3rd edition, ed. March, J., John Wiley and Sons,
New York, 1985を参照）。
【００２５】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の好ましい化合物としては、以下に制限されないが、以下：Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2であり；
Ｐ1及びＰ2は、ＣＨ2であり；および
Ｑは、ＣＨ2またはＮＨである、
を独立してまたは組み合わせてなるものがある。
【００２６】
また、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の好ましい化合物としては、以下に制限されないが、以下：
Ｚは、ＮＲ4であり、この際、Ｒ4は、Ａｒ−Ｃ1-4−アルキルまたは置換カルボニルまた
はスルホニル基であり；
Ｐ1及びＰ2はＣＨ2であり；および
Ｑは、ＣＨ2またはＮＨである、
を独立してまたは組み合わせてなるものがある。
【００２７】
ゆえに、好ましい化合物の例としては、以下に示されるように、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−オン、テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロ−シクロ−ペンタピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オンまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリダジン−７−オンから選択される２環部分を含むものが挙げられる。
【００２８】
【化３】
0004608183.tif 000004
【００２９】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物において、Ｒ1は、Ｃ0-7−アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-7−アルキルを有することが好ましい。ゆえに、例えば、好ましいＲ1部分としては、水素または直鎖若しくは分岐鎖アルキル鎖、または直鎖若しくは分岐鎖ヘテロアルキル鎖、または必要であれば置換されてもよいアリールアルキル鎖、または必要であれば置換されてもよいアリールヘテロアルキル鎖がある。
【００３０】
Ｒ1が水素またはＣ1-4−アルキルまたはＡｒ−Ｃ1-4−アルキルであることが特に好ま
しく、このようなＲ1置換基の例としては、以下に制限されないが、下記：
【００３１】
【化４】
0004608183.tif 000005
【００３２】
ただし、Ｒ19は、上記と同様の定義である、
がある。
【００３３】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の好ましい化合物において、Ｙは、ＣＨＲ13ＣＯであり、この際、Ｒ13は、Ｃ0-7−アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-7−アルキル、例えば、水素、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル鎖、直鎖若しくは分岐鎖のヘテロアルキル鎖、必要であれば置換されてもよいアリールアルキル鎖または必要であれば置換されてもよいアリールヘテロアルキル鎖から選ばれる。加えて、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の好ましい化合物において、Ｒ13は、Ｃ3-6−シクロアルキル、例えば、シクロヘキシルメチルから選ばれる。
【００３４】
好ましいＹ置換基の例としては下記がある：
【００３５】
【化５】
0004608183.tif 000006
【００３６】
ただし、Ｒ19、Ｒ20及びＡｒは、上記と同様の定義である。
【００３７】
より好ましいＲ13基としては、ＯＨ、ＮＲ20Ｒ20、ＣＯＯＲ20、またはＣＯＮＲ20で置換されてもよいＣ1-4−アルキルまたはシクロアルキルメチルまたはＡｒ−Ｃ1-4−アルキルがあり、この際、アリール基はＲ19で置換されてもよく；Ｒ19及びＲ20は、それぞれ独立して、上記と同様の定義である。
【００３８】
さらにより好ましいＲ13基は、Ａｒ−ＣＨ2−を有し、この際、芳香環は、必要であれ
ば置換されてもよいフェニルまたは１環式ヘテロ環である。加えて、さらにより好ましいＲ13基は、イソブチル等の単純分岐鎖アルキル基またはベンジルスルファニルメチルまたはベンジルスルホニルメチル等の直鎖のヘテロアルキル鎖を有する。さらに、より好ましいＲ13基は、シクロヘキシルメチルを有する。より好ましいＹ置換基の例としては、下記がある。
【００３９】
【化６】
0004608183.tif 000007
【００４０】
ただし、Ｒ19及びＡｒは、上記と同様の定義である。
【００４１】
基（Ｘ）oにおいて、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ、Ｃ0-7−アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-7
−アルキル、例えば、水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキル鎖、直鎖若しくは分岐鎖ヘテロアルキル鎖、必要であれば置換されてもよいアリールアルキル鎖または必要であれば置換されてもよいアリールへテロアルキル鎖から選ばれることが好ましい。
【００４２】
より好ましい（Ｘ）o基は、水素から選ばれるＲ14を有する；Ｒ15は、ＯＨ、ＮＲ20Ｒ2
0、ＣＯＯＲ20、若しくはＣＯＮＲ20で置換されてもよい、Ｃ1-4−アルキル；またはアリール基はＲ19で置換されてもよい、Ａｒ−Ｃ1-4−アルキルであり、この際、Ｒ19及びＲ2
0は、それぞれ独立して、上記と同様の定義である。
【００４３】
好ましい（Ｘ）o基の例としては、下記がある：
【００４４】
【化７】
0004608183.tif 000008
【００４５】
ただし、Ｒ19及びＲ20は、上記と同様の定義である。
【００４６】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のさらにより好ましい化合物は、メチレン等の単純アルキル基である（Ｘ）o基を有し、この際、ｏは、０または１である。
【００４７】
基（Ｗ）nにおいて、Ｗは、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ16であり、この際、Ｒ16は、Ｃ0-4−アルキルである；及びｎは、０または１である。
【００４８】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のより好ましい化合物は、ｎは０または１である際のＯ、Ｓ、ＳＯ2、Ｃ（Ｏ）及びＮＨとして規定される（Ｗ）n基を有する。
【００４９】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のさらにより好ましい化合物は、ｎは１である際のＮＨとして規定される（Ｗ）n基を有する。
【００５０】
基（Ｖ）mにおいて：
Ｖは、好ましくはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＣＨＲ18であり、この際、Ｒ18は、Ｃ0-4−アルキルであり；および
ｍは０または１である。
【００５１】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）に包含される好ましいＶ及びＷ置換基の組み合わせとしては、以下に制限されないが、以下が挙げられる。
【００５２】
【化８】
0004608183.tif 000009
【００５３】
加えて、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）に包含される好ましいＶ及びＷ置換基の組み合わせとしては、以下に制限されないが、以下が挙げられる。
【００５４】
【化９】
0004608183.tif 000010
【００５５】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）に包含されるより好ましいＶ、Ｗ及びＸ置換基の組み合わせとしては、以下に制限されないが、以下が挙げられる。
【００５６】
【化１０】
0004608183.tif 000011
【００５７】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の好ましい化合物において、Ｕは、必要であれば置換されてもよい５−若しくは６−員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環若しくはＡｒ基または必要であれば置換されてもよい飽和若しくは不飽和の９−若しくは１０−員のヘテロ環若しくはＡｒ基を有する。このような好ましいＵ環の例としては、下記：
【００５８】
【化１１】
0004608183.tif 000012
【００５９】
および下記：
【００６０】
【化１２】
0004608183.tif 000013
【００６１】
ただし、Ｒ19は、上記と同様の定義である、
がある。
【００６２】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のより好ましい化合物は、アリールＡｒのパラ位に嵩高いアルキルまたはアリール基を有するＵを含む。また、より好ましい化合物は、メタまたはパラ−２アリールＡｒ−Ａｒを有し、この際、Ａｒは、上記と同様の定義である。加えて、より好ましい化合物は、６，６または６，５または５，６−融合芳香環を有する。より好ましいＵ基の例としては、下記がある。
【００６３】
【化１３】
0004608183.tif 000014
【００６４】
ただし、Ｒ19、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ2、Ｔ3及びＴ4は、上記と同様の定
義である。
【００６５】
特にクルジパインの阻害を目的とする、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のさらにより好ましい化合物は、パラ位に嵩高いアルキルまたはアリール基を含む６員のＡｒを有するＵ基を含み、この際、Ａｒは、上記と同様の定義である。
【００６６】
【化１４】
0004608183.tif 000015
【００６７】
ただし、Ｒ19、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ及びＴは、上記と同様の定義である。
【００６８】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のさらにより好ましい化合物は、以下に制限されないが、以下を含むＵ基を有する。
【００６９】
【化１５】
0004608183.tif 000016
【００７０】
Ｒ19、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ及びＬは、上記と同様の定義である。
【００７１】
ペプチド及び化学の分野で一般的に使用される略称及び記号は、Eur. J. Biochem., 15
8, 9-, 1984に記載されるのと同様にしてIUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical N
omenclatureによって表わされる一般的なガイドラインに従って、本発明の化合物を説明
するのに本明細書において使用される。一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物ならびにこれらの調製に使用される中間体及び出発材料は、特定の基が主な基として列挙するために優先度を低くした命名法のＩＵＰＡＣ規則に従って、名付けられる。一般式（Ｉ）の化合物の一例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、Ｑはメチレンであり、Ｚは酸素であり、Ｙは４−メチルペンチルであり、（Ｘ）0は０であり、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵはフェニルである化合物（１）は、以下のような名称で
ある。
【００７２】
【化１６】
0004608183.tif 000017
【００７３】
（３ａＳ，６ａＲ）  ４−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
一般式（Ｉ）の化合物の第２の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、Ｑはメチレンであり、Ｚは硫黄であり、Ｙは４−メチルペンチルであり、（Ｘ）0は０であり
、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵはフェニルである化合物（２）は、以下のような名称である。
【００７４】
【化１７】
0004608183.tif 000018
【００７５】
（３ａＲ，６ａＲ）  ４−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
一般式（Ｉ）の化合物の第３の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、Ｑはメチレンであり、Ｚはメチレンであり、Ｙは４−メチルペンチルであり、（Ｘ）0は０で
あり、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵはフェニルである化合物（３）は、以下のような名称である。
【００７６】
【化１８】
0004608183.tif 000019
【００７７】
（３ａＲ，６ａＳ）  １−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−オン
一般式（Ｉ）の化合物の第４の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、Ｑはメチレンであり、ＺはＮＨであり、Ｙは４−メチルペンチルであり、（Ｘ）0は０であり
、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵはフェニルである化合物（４）は、以下のような名称である。
【００７８】
【化１９】
0004608183.tif 000020
【００７９】
（３ａＳ，６ａＲ）  １−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
一般式（Ｉ）の化合物の第５の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、ＱはＮＨであり、Ｚは酸素であり、Ｙは４−メチルペンチルであり、（Ｘ）0は０であり、（
Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵはフェニルである化合物（５）は、以下のような名称である。
【００８０】
【化２０】
0004608183.tif 000021
【００８１】
（３ａＲ，６ａＳ）  ４−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン
一般式（Ｉ）の化合物の第６の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、ＱはＮＨであり、Ｚは硫黄であり、Ｙは４−メチルペンチルであり、（Ｘ）0は０であり、（
Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵはフェニルである化合物（６）は、以下のような名称である。
【００８２】
【化２１】
0004608183.tif 000022
【００８３】
（３ａＲ，６ａＲ）  ４−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン
一般式（Ｉ）の化合物の第７の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、ＱはＮＨであり、Ｚはメチレンであり、Ｙは４−メチルペンチルであり、（Ｘ）0は０であり
、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵはフェニルである化合物（７）は、以下のような名称である。
【００８４】
【化２２】
0004608183.tif 000023
【００８５】
（３ａＲ，６ａＳ）  １−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）ヘキサヒドロシクロペンタピラゾール−６−オン
一般式（Ｉ）の化合物の第８の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、ＱはＮＨであり、ＺはＮＨであり、Ｙは４−メチルペンチルであり、（Ｘ）0は０であり、（
Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵはフェニルである化合物（８）は、以下のような名称である。
【００８６】
【化２３】
0004608183.tif 000024
【００８７】
（３ａＲ，６ａＳ）  １−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン
一般式（ＩＩ）の化合物の一例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、Ｐ2は
メチレンであり、Ｑはメチレンであり、Ｚは酸素であり、Ｙは４−メチルペンチルであり、（Ｘ）0は０であり、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵはフ
ェニルである化合物（９）は、以下のような名称である。
【００８８】
【化２４】
0004608183.tif 000025
【００８９】
（３ａＳ，７ａＲ）  ４−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン
一般式（ＩＩ）の化合物の第２の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、Ｐ2はメチレンであり、Ｑはメチレンであり、Ｚは硫黄であり、Ｙは４−メチルペンチルで
あり、（Ｘ）0は０であり、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵ
はフェニルである化合物（１０）は、以下のような名称である。
【００９０】
【化２５】
0004608183.tif 000026
【００９１】
（３ａＲ，７ａＲ）  ４−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン
一般式（ＩＩ）の化合物の第３の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、Ｐ2はメチレンであり、Ｑはメチレンであり、Ｚはメチレンであり、Ｙは４−メチルペンチ
ルであり、（Ｘ）0は０であり、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およ
びＵはフェニルである化合物（１１）は、以下のような名称である。
【００９２】
【化２６】
0004608183.tif 000027
【００９３】
（４ａＳ，７ａＳ）  １−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン
一般式（ＩＩ）の化合物の第４の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、Ｐ2はメチレンであり、Ｑはメチレンであり、ＺはＮＨであり、Ｙは４−メチルペンチルで
あり、（Ｘ）0は０であり、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵ
はフェニルである化合物（１２）は、以下のような名称である。
【００９４】
【化２７】
0004608183.tif 000028
【００９５】
（３ａＳ，７ａＲ）  ４−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン
一般式（ＩＩ）の化合物の第５の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、Ｐ2はメチレンであり、ＱはＮＨであり、Ｚは酸素であり、Ｙは４−メチルペンチルであり
、（Ｘ）0は０であり、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵはフ
ェニルである化合物（１３）は、以下のような名称である。
【００９６】
【化２８】
0004608183.tif 000029
【００９７】
（４ａＲ，７ａＳ）  ４−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン
一般式（ＩＩ）の化合物の第６の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、Ｐ2はメチレンであり、ＱはＮＨであり、Ｚは硫黄であり、Ｙは４−メチルペンチルであり
、（Ｘ）0は０であり、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵはフ
ェニルである化合物（１４）は、以下のような名称である。
【００９８】
【化２９】
0004608183.tif 000030
【００９９】
（４ａＲ，７ａＲ）  ４−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン
一般式（ＩＩ）の化合物の第７の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、Ｐ2はメチレンであり、ＱはＮＨであり、Ｚはメチレンであり、Ｙは４−メチルペンチルで
あり、（Ｘ）0は０であり、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵ
はフェニルである化合物（１５）は、以下のような名称である。
【０１００】
【化３０】
0004608183.tif 000031
【０１０１】
（４ａＲ，７ａＳ）  ４−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリダジン−７−オン
一般式（ＩＩ）の化合物の第８の例である、Ｒ1はＨであり、Ｐ1はメチレンであり、Ｐ2はメチレンであり、ＱはＮＨであり、ＺはＮＨであり、Ｙは４−メチルペンチルであり
、（Ｘ）0は０であり、（Ｗ）nは酸素であり、（Ｖ）mはメチレンであり、およびＵはフ
ェニルである化合物（１６）は、以下のような名称である。
【０１０２】
【化３１】
0004608183.tif 000032
【０１０３】
（４ａＲ，７ａＳ）  ４−（２Ｓ−ベンジルオキシ−４−メチルペンタノイル）オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン
本発明の化合物は、以下に制限されないが、Ｚが‘Ｏ’でありＲ１が‘Ｈ’である、一般式（Ｉ）の（３ａＳ，６ａＲ）異性体である下記例を包含し、また、Ｚ及びＲ１の全定義に含まれる等価の類似体を包含する。
【０１０４】
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３
−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１０５】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズ
アミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１０６】
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
４−イソプロピル−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０１０７】
ビフェニル−４−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−３−フェノキシベンズアミド
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−
ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０１０８】
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１０９】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１１０】
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］ベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］ベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−４−イソプロピルベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］ベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イル  メチルエチル］ベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
【０１１１】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４
−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−３−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−４−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］  ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
【０１１２】
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−４−イルメチルエチル］アミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］ベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］ベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−４−イソプロピルベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］ベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］ベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
【０１１３】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−３−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−４−イミダゾール−１−イルベンズ
アミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
【０１１４】
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−ピリジン−３−イルメチルエチル］アミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフ
ロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１１５】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−６−フェニルニコチンアミド
【０１１６】
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［１−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−
オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１１７】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズア
ミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１１８】
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３
−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１１９】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１２０】
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］  ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキ
ソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１２１】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１２２】
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］ベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］ベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−４−イソプロピルベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］ベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］ベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
【０１２３】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−３−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−４−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
【０１２４】
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−チオフェン−２−イルメチルエチル］アミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オ
キソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１２５】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１２６】
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２
−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［１−（４−アミノベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１２７】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ  ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ  ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ  ３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１２８】
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルスルファニル）−４−メチル−ペンタノイル］−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルスルファニル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル］−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
２−イソブチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−
イル）−４−（３−フェニル−ピロール−１−イル）−ブタン−１，４−ジオン
２−イソブチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ブタン−１，４−ジオン
２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−４−（３−フェニル−ピロール−１−イル）−ブタン−１，４−ジオン
２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ブタン−１，４−ジオン
４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−イソブチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−ブタン−１，４−ジオン
４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−ブタン−１，４−ジオン
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−イソブチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−ブタン−１，４−ジオン
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−ブタン−１，４−ジオン
【０１２９】
本発明のさらなる化合物は、以下に制限されないが、Ｚが‘Ｏ’でありＲ１が‘Ｈ’である、一般式（ＩＩ）の（３ａＳ，７ａＲ）または（３ａＲ，７ａＳ）異性体である下記例を包含し、また、Ｚ及びＲ１の全定義に含まれる等価の類似体を包含する。
【０１３０】
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（
３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０１３１】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−３−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−４−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０１３２】
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
４−イソプロピル−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０１３３】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−３−フェノキシベンズアミド
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０１３４】
本発明のさらなる化合物は、以下に制限されないが、Ｚが‘Ｏ’でありＲ１が‘Ｈ’である、一般式（Ｉ）の（３ａＳ，６ａＲ）異性体である下記例を包含し、また、Ｚ及びＲ１の全定義に含まれる等価の類似体を包含する。
【０１３５】
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
４−イソプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１３６】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェノキシベンズアミド
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ
［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンズアミド
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１３７】
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
４−イソプロピル−Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］
ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−ビニルベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
キノリン−６−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０１３８】
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−フェノキシベンズアミド
Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−３−フェノキシベンズアミド
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−ピラゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
Ｎ−［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−６−フェニルニコチンアミド
２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
５−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
２−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フラン−３−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０１３９】
３−フェニルピロール−１−カルボン酸［１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
４−メチル−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−モルホリン−４−イルベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
ナフタレン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
フラン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
フラン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−３−フェニルプロピオンアミド
フラン−２−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
Ｎ−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０１４０】
ナフタレン−１−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
フラン−２−カルボン酸［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−３−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
フラン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
フラン−２−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
Ｎ−［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０１４１】
フラン−２−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
フラン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
【０１４２】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］ベンズアミド
ナフタレン−１−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
４−（２−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−プロピオノイル）テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−４−メチル−ペンタノイル］テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
４−［２−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３−フェニル−プロピオニル］−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
４−［３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−イルメタンスルファニル）プロピオノイル］テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
４−［３−シクロヘキシル−２−（フラン−３−イルメタンスルファニル）プロピオノイル］テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
４−［３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−イルメタンスルホニル）プロピオノイル］テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
４−［３−シクロヘキシル−２−（フラン−３−イルメタンスルホニル）プロピオノイル］テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
モルホリン−４−カルボン酸１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−エチルエステル
モルホリン−４−カルボン酸３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−ブチルエステル
モルホリン−４−カルボン酸３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−ブチルエステル
２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）ブタン−１，４−ジオン
２−イソブチル−４−モルホリン−４−イル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−ブタン−１，４−ジオン
２−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−モルホリン−４−イル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−ブタン−１，４−ジオン
４−（２−ビフェニル−３−イル−４−メチルペンタノイル）テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
【０１４３】
さらに、本発明のさらなる化合物は、以下に制限されないが、Ｚが‘Ｏ’でありＲ１が‘Ｈ’である、一般式（ＩＩ）の（３ａＳ，７ａＲ）または（３ａＲ，７ａＳ）異性体である下記例を包含し、また、Ｚ及びＲ１の全定義に含まれる等価の類似体を包含する。
【０１４４】
フラン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
フラン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［３−メチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−３−フェニルプロピオンアミド
フラン−２−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０１４５】
フラン−３−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
Ｎ−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
フラン−２−カルボン酸［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−３−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
フラン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０１４６】
フラン−３−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
フラン−２−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
Ｎ−［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０１４７】
フラン−２−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
Ｎ−［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル
］アミド
Ｎ−［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
ナフタレン−１−カルボン酸［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
フラン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
フラン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
チオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
チオフェン−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］ベンズアミド
ナフタレン−１−カルボン酸［２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（フェニルメタンスルホニルメチル）エチル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチルエステル
４−［３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−イルメタンスルファニル）プロピオニル］ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン
４−［３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−イルメタンスルホニル）プロピオニル］ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン
４−［３−シクロヘキシル−２−（フラン−３−イルメタンスルファニル）プロピオニル］ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン
４−［３−シクロヘキシル−２−（フラン−３−イルメタンスルホニル）プロピオニル］ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン
２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）ブタン−１，４−ジオン
【０１４８】
上記すべての例を考慮すると、Ｎ−オキシドを形成するために容易に酸化される窒素またはスルホンを形成するために容易に酸化する硫黄を含むキャッピング基の酸化類似体をも包含するものである。下記構造は、詳細な例である。
【０１４９】
【化３２】
0004608183.tif 000033
【０１５０】
有機化学を実施する当業者にとって、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、溶液中であるいは固相でのいずれかで行なわれる、数多くの化学ストラテジーによって容易に合成される（固相合成原則の一般的なレビューに関しては、Atherton, E. and Sheppard, R.
C. In 'Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach', Oxford University P
ress, Oxford, U.K. 1989を参照）。固相ストラテジーは、確立された平行合成方法によ
り、一般的に５〜１００ｍｇのスケールで、何千という類似体を得ることができるという点で魅力的である（例えば、(a) Bastos, M.; Maeji, N. J.; Abeles, R. H. Proc. Natl
. Acad. Sci. USA, 92, 6738-6742, 1995を参照）。
したがって、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の合成の一つのストラテジーとしては、下記を有する。
（ａ）溶液における適当に官能化され(functionalised)及び保護された２環式ケトン構成単位の調製。
（ｂ）合成条件に安定であるが、合成終了時に容易に切断されやすいリンカーを介した固相への構成単位（ａ）の結合（固相合成に適用される「リンカー」機能について、例えば、James, I. W., Tetrahedron, 55(Report No 489), 4855-4946, 1999を参照）。
（ｃ）残りの分子を構築するための、固相有機化学（Brown, R. D.  J. Chem. Soc., Per
kin Trans.1, 19, 3293-3320, 1998を参照）。
（ｄ）固相から溶液への化合物の切断。
（ｅ）切断ウォークアップ(work-up)及び化合物の分析。
【０１５１】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の合成の第一段階は、官能化され及び保護された構成単位の溶液での調製である。テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン（１９）への具体的なスキームをスキーム１に詳述する。スキーム１〜１３で詳述される下記説明は、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の別の足場を用いて同様にして適用され得る。
【０１５２】
【化３３】
0004608183.tif 000034
【０１５３】
ＦｍＯＣ（Ｏ）は、既知のアミン保護基９−フルオレニルメトキシカルボニルを示し（Ｆｍｏｃ、Atherton、E. and Sheppard、R. C.、1989を参照）、「Ｐｇ」は、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の遊離ヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基のいずれかを示す。詳細には、ジアゾメタンによる縮合によって、Ｒ1＝Ｈが形成される。ジアゾケトンの形成は
１時間の反応で明らかに観察されるが、単離された収率の全体の向上は、エーテル性ジアゾメタン(ethereal diazomethane)との反応を２４時間続けることによって得られる。
【０１５４】
段階（ａ）を考えると、合成は、様々な文献の方法、例えば、(a) Heffner, R. J., et
al, J. Am. Chem. Soc., 114, 10181-10189, 1992; (b) Hughes, P. Cardy, J., J. Org
. Chem, 54, 3260-3264, 1989, (c) Heffner, R. J., Jouille, M. M.,  Tet. Lett, 30,
7021-7024, 1989, (d) Ewing, W. R., Jouille, M. M., Heterocycles, 27,  2843-2850
, 1988. (e) Kolodziej, S. A., Marshall, G. R., Int. J. Pept. Prot. Res., 48, 274
-280, 1996, (f) Evans, D. A., Weber, A, E.,  J. Am. Chem. Soc, 109, 7151-7157, 1
987, (g) Langlois, N., Rakotondradany, F., Tetrahedron, 56, 2437-2448, 2000, (h)
Sugisaki, C. H., et al,  Tet. Lett., 39, 3413-3416, 1998, (i) Greck, C., et al,
Tet. Lett., 37, 2031-, 1996, (j) Agami, C., et al, Tet. Lett., 37, 4001-, 1996
により利用できる、適当に保護されたβ−ヒドロキシプロリン（１７）から開始してもよい。
【０１５５】
イソブチルクロロホルメート(isobutyl chloroformate)混合無水物を介して適当に保護されたβ−ヒドロキシプロリン（１７）を活性化した後、ジアゾメタンで縮合することによって、ジアゾメチルケトン中間体（１８）が得られる。ジアゾメチルケトン中間体（１８）を酢酸水溶液中で塩化リチウムで処理すると、保護されたテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン（１９）が形成する。単純Ｒ1置換基の導入は、活性化された
（１７）をジアゾエタン（Ｒ1＝ＣＨ3）、または１−フェニルオキシジアゾエタン（Ｒ1
＝ＣＨ2ＯＰｈ）等をジアゾメタンの代わりに使用して縮合することによって達成されて
もよい。
【０１５６】
スキーム１で詳述された保護構成単位（テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］−ピロール−３−オン（１９）で例示された合成）は、阻害剤分子の固相合成で使用されてもよい（段階（ｂ）〜（ｅ））。段階（ｂ）、アルデヒドまたはケトンの固相結合は、様々な方法によって従来記載されてきた（例えば、(a) James, I. W., 1999, (b) Lee, A., Huang, L.
, Ellman, J. A., J. Am. Chem. Soc, 121(43), 9907-9914, 1999, (c) Murphy, A. M.,
et al, J. Am. Chem. Soc, 114, 3156-3157, 1992を参照）。（１９）等のアルキルケト
ン官能性の可逆的な結合が可能な適当な方法は、従来記載されてきた化学の組み合わせによる。セミカルバジド(semicarbazide)、４−［［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メ
チルシクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート（２０）(Murphy, A. M., et al,
J. Am. Chem. Soc, 114, 3156-3157, 1992),を、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロ
ール−３−オン（１９）の結合で例示した、スキーム２に詳述されるように用いてもよい。
【０１５７】
【化３４】
0004608183.tif 000035
【０１５８】
構築物（２１）を、エタノール／酢酸ナトリウムの水溶液中での還流によってリンカー分子（２０）及びテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン（１９）の反応により調製する。標準的な固相技術（例えば、Atherton、E. and Sheppard、R. C.、1989を参照）を用いて、（２１）の遊離カルボン酸官能性を介してアミノ官能化固相(amino-fun
ctionalised solid phase)に構築物を固定し、ローディングされた(loaded)構築物（２２）を形成する。
【０１５９】
ローディングされた構築物（２２）を、市販または文献の広範なカルボン酸と反応させ
て、一般式（Ｉ）の左側の部分「Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ」を導入してもよい。最も簡単な例では、一般式（Ｉ）の阻害剤の左側部分全体は、キャップドアミノ酸(capped amino acid
)を有し（スキーム３）、例えば、Ｒ12＝‘Ｈ’、（Ｘ）o＝‘−‘、（Ｗ）n＝‘ＮＨ’
、Ｒ16＝‘Ｈ’、ｎ＝１、（Ｖ）m＝‘ＣＯ‘、ｍ＝１及びＵ＝アリールの一般式（Ｉ）
の類似体を形成する。
【０１６０】
【化３５】
0004608183.tif 000036
【０１６１】
または、カルボン酸を、典型的な有機化学方法によって溶液中で調製し、固相上で構築物（２２）にカップリングしてもよい（スキーム４〜８）。例えば（スキーム４）、亜硝酸ナトリウム／Ｈ２ＳＯ４による、（２４）で例示される、アミノ酸の溶液における処理によって、（２５）で例示される、α−ヒドロキシ酸が形成する(Degerbeck, F. et al, J.
Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 11-14, 1993)。α−ヒドロキシ酸、（２５）を、ジメチ
ルホルムアミド／ジクロロメタン混合物において水素化ナトリウムで処理した後、臭化ベンジルを添加することによって、２ＲＳ−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸（２６）が形成する。（２６）を固相構築物（２２）にカップリングした後、切断することによって、Ｒ12＝‘Ｈ’、（Ｘ）o＝‘−‘、（Ｗ）n＝‘Ｏ’、ｎ＝１、（Ｖ）m
＝‘ＣＨ２’、即ち、Ｒ17、Ｒ18＝‘Ｈ’、ｍ＝１及びＵ＝フェニルの一般式（Ｉ）の一
例、（２７）が形成する。有機化学を実施する当業者にとって、（２４）等の広範なアミノ酸が、詳述した一般的な条件により（２５）等の相当するα−ヒドロキシ酸に変換される。加えて、臭化ベンジルの代わりに、適当なＡｒ−ＣＲ17Ｒ18−ハロゲン化物を使用して、詳述した一般的な条件によりカルボン酸（２６）の多くのバリエーションを形成してもよい。場合によっては、アルキルハロゲン化物との反応前にメチルエステルとしてカルボン酸を一時的に保護することが好ましい（例えば、化合物（３２）、スキーム６）。次に、このエステル中間体を、簡単に酸（２６）に加水分解する。一般式（Ｉ）において広範な（Ｖ）m及びＵを調べる、（２７）の類似体が、スキーム４で詳述される一般的な条
件で調製される。最終合成段階は固相に結合した化合物のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）が介する切断を含むため、置換エーテルがＴＦＡに不安定である場合には類似体を別の経路によって溶液中で調製してもよい（スキーム１１を参照）。
【０１６２】
【化３６】
0004608183.tif 000037
【０１６３】
または、構築物（２２）（Ｆｍｏｃの除去後）のα−ヒドロキシ酸（２５）とのカップリングによって、多くの試薬と反応する一般式（Ｉ）の様々な固相結合中間体「Ｙ」置換基が形成する。例えば、α−ヒドロキシ酸を、ミツノブ条件(Mitsunobu conditions)下で反応させて(Hughes, D. L. Org. React.(N.Y), 42, 335-656, 1992)、エーテル（即ち、
一般式（Ｉ）において、Ｘ＝‘−‘，Ｗ＝‘Ｏ’）を得てもよい（固相上でのミツノブ反応(Mitsunobu reaction)の一例について、Grabowska, U. et al, J. Comb. Chem., 2(5),
475-490, 2000を参照）。または、α−ヒドロキシルを、カルバミルクロライドと反応させて、カルバメート（即ち、一般式（Ｉ）において、Ｘ＝‘−‘，Ｗ＝‘Ｏ’，Ｖ＝‘ＮＨＣ（Ｏ）’）を得てもよい。
【０１６４】
または、（スキーム５）、亜硝酸ナトリウム／Ｈ２ＳＯ４／臭化カリウムによる（２４）で例示される、アミノ酸の溶液における処理によって、立体を保持した（２８）(Souers,
A. J. et al, Synthesis, 4, 583-585, 1999)で例示される、α−ブロモ酸を得てもよい。ジメチルホルムアミド／トリエチルアミンにおける４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメタンチオール（２９）で例示されるアルキルチオールによるα−ブロモ酸（２８）の処理によって、逆の構造を有する、２Ｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルスルファニル）−４−メチルプロピオン酸（３０）が得られる。（３０）を固相構築物（２２）にカップリングした後、切断することによって、（３１）、Ｒ12＝‘Ｈ’、（Ｘ）o＝‘−‘、（Ｗ）n
＝‘Ｓ’、ｎ＝１、（Ｖ）m＝‘ＣＨ２’、即ち、Ｒ17、Ｒ18＝‘Ｈ’、ｍ＝１及びＵ＝４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルの一般式（Ｉ）の一例が得られる。有機化学を実施する当業者にとって、（２４）等の広範なアミノ酸が、詳述された一般的な条件で（２８）等の相当するα−ブロモ酸に変換される。加えて、（２４）のＳ−異性体で出発することによって、（２８）のＳ−ブロモ酸類似体及び（３０）のＲ−チオエーテル類似体が得られる。
加えて、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メタンチオール（２９）の代わりに、適当なＡｒ−ＣＲ17Ｒ18−ＳＨを使用して、詳述した一般的な条件によりカルボン酸（３０）の多くのバリエーションを形成してもよい。ゆえに、一般式（Ｉ）において広範な（Ｖ）m
及びＵを調べる、（３１）の類似体が、スキーム５で詳述される一般的な条件で調製される。
【０１６５】
【化３７】
0004608183.tif 000038
【０１６６】
または、構築物（２２）（Ｆｍｏｃの除去後）のα−ブロモ酸、例えば（２８）とのカップリングによって、多くの試薬と反応する一般式（Ｉ）の様々な固相結合中間体「Ｙ」置換基が形成する。例えば、α−ブロミドを、求核試薬、例えば、アルコール、チオール、カルバニオン等で置換して、エーテル（即ち、一般式（Ｉ）において、Ｘ＝‘−‘、Ｗ＝‘Ｏ’）、チオエーテル（即ち、一般式（Ｉ）において、Ｘ＝‘−‘、Ｗ＝‘Ｓ’）を得てもよい。チオエーテルは、必要であれば、スルホンに酸化してもよい（スキーム９参照；即ち、一般式（Ｉ）において、Ｘ＝‘−‘、Ｗ＝‘ＳＯ２’）（固相でのブロミドの
置換及びチオエーテルの酸化の一例に関して、Grabowska、U. et al、J. Comb. Chem.、2
(5)、475-490、2000を参照）。
【０１６７】
または、（スキーム６）、（２５）で例示される、α−ヒドロキシ酸を、トリメチルシリルクロライド及びメタノールで処理することによって、メチルエステル（２６）が得られる。ジクロロメタンでのホスゲンによる遊離ヒドロキシルからクロロホルメートへの活性後にモルホリンを添加することによって、モルホリン−４−カルボン酸−１Ｓ−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチルエステル（３３）が形成する。（３３）を固相構築物（２２）にカップリングした後切断することによって、（３４）、Ｒ12＝‘Ｈ’，（Ｘ）o
＝‘−‘，（Ｗ）n＝‘Ｏ’，ｎ＝１，（Ｖ）m＝‘ＣＯ‘及びＵ＝モルホリノの一般式（Ｉ）の一例が得られる。有機化学を実施する当業者にとって、（３２）等の広範なα−ヒドロキシ酸エステルが、詳述された一般的な条件で活性化クロロホルメートに変換されうる。加えて、モルホリンの代わりに、適当なアミンを使用して、詳述した一般的な条件により、カルボン酸（３３）の多くのバリエーションを形成してもよい。ゆえに、一般式（
Ｉ）において広範な（Ｖ）m及びＵを調べる、（３４）の類似体が、スキーム６で詳述さ
れる一般的な条件で調製される。
【０１６８】
【化３８】
0004608183.tif 000039
【０１６９】
または、（スキーム７）、２Ｒ−シクロヘキシルメチルコハク酸１−メチルエステル（３５）で例示される広範なアルキルコハク酸エステルは、市販されているまたは既知の方法によって容易に調製される（(a) Azam et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 621-,
1996; (b) Evans et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 103, 2127, 1981; (c) Oika
wa et al, Tet. Lett, 37, 6169, 1996を参照）。アルキルコハク酸エステル（３５）の
カルボキシル活性後にジメチルホルムアミドにおけるモルホリンを添加し、さらにエステルの加水分解を行なうことによって、２Ｒ−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（３６）が得られる。（３６）を固相構築物（２２）にカップリングした後切断することによって、（３７）、Ｒ12＝‘Ｈ’、（Ｘ）o＝‘ＣＨ２’、即ち、Ｒ14、Ｒ15＝‘Ｈ’、ｏ＝１、（Ｗ）n＝‘ＣＯ’、ｎ＝１、（Ｖ）m＝‘−’及びＵ＝モルホリノの一般式（Ｉ）の一例が得られる。有機化学を実施する当業者にとって、（３５）等の広範なアルキルコハク酸エステルが、詳述された一般的な条件で調製され、（３６）等の相当する置換アルキルコハク酸に変換されてもよい。加えて、モルホリンの代わりに、適当なアミンを使用して、詳述した一般的な条件によりカルボン酸（３６）の多くのバリエーションを形成してもよい。ゆえに、一般式（Ｉ）において広範な（Ｘ）o、
（Ｖ）m及びＵを調べる、（３７）の類似体が、スキーム７で詳述される一般的な条件で
調製される。
【０１７０】
【化３９】
0004608183.tif 000040
【０１７１】
または、（スキーム８）、２ＲＳ−ビフェニル−３−イル−４−メチルペンタン酸（３９）で例示される、広範なビアリールアルキル酢酸は、既知の方法によって容易に利用できる（(a) DesJarlais、R. L. et al、J. Am. Chem. Soc、120、9114-9115、1998; (b) O
balla、R. M. et al、WO 0149288を参照）。ビアリールアルキル酢酸（３９）を固相構築物に（２２）にカップリングした後切断することによって、（４０）、Ｒ12＝‘Ｈ’、（Ｘ）o＝‘−‘、（Ｗ）n＝‘−’、（Ｖ）m＝‘−’及びＵ＝ｍ−ビフェニルの一般式（
Ｉ）の一例が得られる。有機化学を実施する当業者にとって、（３９）等の広範なビアリールアルキル酢酸が、（３８）の遊離酸類似体のα−アニオンのアルキル化によって調製されてもよく、これはさらにフェニルボロン酸(phenylboronic acid)及び３−ブロモフェニル酢酸メチルエステルのスズキカップリング(Suzuki coupling)によって調製される。
フェニルボロン酸の代わりに、スズキカップリングにおいて広範なアリールボロン酸(ary
lboronic acid)を使用して、詳述した一般的な条件によりカルボン酸（３９）の多くのバリエーションを形成してもよい。ゆえに、一般式（Ｉ）において広範な基「Ｕ」を調べる（４０）の類似体が、スキーム８で詳述される一般的な条件で調製される。
【０１７２】
【化４０】
0004608183.tif 000041
【０１７３】
固相有機化学の多くの他の可能性（例えば、最近のＳＰＯＣ公表のレビューに関して、Brown, R. D.  J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 19, 3293-3320, 1998を参照）を用いて、一般式（Ｉ）の化合物（および同様にして、適当なローディングされた誘導体により、一般式（ＩＩ）の化合物）に構築物（２２）を誘導してもよい。例えば、一般式（Ｉ）における左側の部分の‘Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ’を、一部溶液中で構築して、構築物（２２）にカップリングし、さらに固相上で修飾してもよい。例えば（スキーム９）、スキーム５の簡単な拡張を、切断前にジクロロメタンでｍ−クロロ過安息香酸を用いて、中間固相結合種の酸化により行ない、スルホン類似体（４２）を得る。カルボン酸（３０）のバリエーションから出発して、３−シクロヘキシル−２Ｓ−（フラン−２−イルメチルスルファニル）プロピオン酸（４１）、スルホン（４２）、Ｒ12＝‘Ｈ’、（Ｘ）o＝‘−‘、（
Ｗ）n＝‘ＳＯ２’、ｎ＝１、（Ｖ）m＝‘ＣＨ２’、即ち、Ｒ17、Ｒ18＝‘Ｈ’、ｍ＝１及びＵ＝２−フラニルの一般式（Ｉ）の一例が調製される。スキーム５に記載されるのと同様、カルボン酸（３０）の多くのバリエーションが、例えば（４１）で詳述された一般的な条件により、調製される。ゆえに、一般式（Ｉ）において広範な（Ｖ）m及びＵを調べ
る（４２）の類似体が、スキーム５及び８で詳述される一般的な条件で調製される。
【０１７４】
【化４１】
0004608183.tif 000042
【０１７５】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、最終的に、トリフルオロ酢酸／水で処理することによって固相から放出され、その後に、蒸発、凍結乾燥及び標準的な分析による特性化を行なう。
【０１７６】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の第２の合成ストラテジーは、下記を有する。
【０１７７】
（ａ）溶液における適当に官能化及び保護されたテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−オン、テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロシクロペンタピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オンまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリダジン−７−オン構成単位の調製。
【０１７８】
液相化学の好ましい保護基は、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びＮα−ベンジルオキシカルボニル基である。
【０１７９】
（ｂ）構成単位（ａ）の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物への変換に関する標準的な有機化学方法。
【０１８０】
最も簡単な例では、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の阻害剤の完全な左側の部分を、従来の
有機化学方法によって溶液中で調製し、構成単位（ａ）にカップリングしてもよい（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５）の調製及び使用が例示されるスキーム１０を参照）。
【０１８１】
【化４２】
0004608183.tif 000043
【０１８２】
スキーム１０で詳述された一般的なストラテジーは、一般式（Ｉ）の化合物がトリフルオロ酢酸で分解されやすい置換基を含む際に特に有用であり、これは固相スキーム４〜９のそれぞれで使用された最終試薬である。例えば（スキーム１１）、ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン混合物における水素化ナトリウムによるα−ヒドロキシ酸（４７）の溶液における処理後に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド(4-tert-butylbenzyl br
omide)を添加することによって、２ＲＳ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−４−メチルペンタン酸(2RS-(4-tert-butylbenzyloxy)-4-methylpentanoic acid)（４８）が形成する。（４８）を塩酸塩（４６）にカップリングすると、（４９）、Ｒ12＝‘Ｈ’、（Ｘ）o＝‘−‘、（Ｗ）n＝‘Ｏ’、ｎ＝１、（Ｖ）m＝‘ＣＨ２’、即ち、Ｒ17、Ｒ18＝‘Ｈ’、ｍ＝１及びＵ＝４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである、一般式（Ｉ）の化合物の一例を得る。有機化学を実施する当業者にとって、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミドの代わりに、適当なＡｒ−ＣＲ17Ｒ18−ハロゲン化物を用いて、示された条件下で、カルボン酸（４８）の多くのバリエーションを形成してもよい。ゆえに、一般式（Ｉ）において広範な（Ｖ）m及びＵを調べる（４９）の類似体が、スキーム１１で詳述される条件
で調製される。
【０１８３】
【化４３】
0004608183.tif 000044
【０１８４】
Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙの保護構成単位への添加が多段階有機反応を伴う一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の第３の合成ストラテジーは、下記を有する。
【０１８５】
（ａ）溶液における適当に官能化及び保護されたテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−オン、テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロシクロペンタピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オンまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリダジン−７−オン構成単位の調製。
【０１８６】
液相化学で好ましい保護基は、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びＮα−ベンジルオキシカルボニル基である。
【０１８７】
（ｂ）例えば、ジメチルアセタールとしての、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−オン、テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロシクロペンタピラゾール−６−オン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリ
ダジン−７−オンまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリダジン−７−オン構成単位端のケトン官能性の保護。または、ケトンを、アキラル性の第２級アルコールに還元して、最終合成段階として再度酸化してもよい。
【０１８８】
（ｃ）構成単位（ｂ）の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物への変換に関する標準的な有機化学方法。
【０１８９】
（ｄ）中間体を溶液中で調製した後、構成単位（ｂ）にカップリングし、さらに一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物に誘導してもよい（３−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０）の調製及び使用が例示されるスキーム１２を参照）。
【０１９０】
【化４４】
0004608183.tif 000045
【０１９１】
または、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の左側のＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙを構築するのに使用される化学のタイプによっては、ケトンは、例えば、ジメチルアセタールとしての、保護を必要としてもよい。このような方法は、３，３−ジメトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸ベンジルエステル（５４）の調製及び使用によってスキーム１３に詳述、例示される。
【０１９２】
【化４５】
0004608183.tif 000046
【０１９３】
本発明は、上記したような新規な中間体、およびこれらの中間前駆体からの一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の調製方法にまで拡張するものである。さらに、これらの中間前駆体からの中間体の調製方法もまた本発明の一部を形成する。
【０１９４】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、実験道具として及び治療剤として有用である。実験室においては、本発明の化合物によっては、既知のまたは新たに発見されたシステインプロテアーゼが、「標的確認(target validation)」と一般的に称されるプロセスであ
る、病気の状態の定着(establishment)または進行中の重要なまたは少なくとも有意な生
化学的機能をもたらすかどうかを確立するのに有用である。
【０１９５】
本発明の第二の態様によると、（ａ）単離された既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼへの上記したような化合物のインビトロでの結合を評価して、潜在性(potency)の基準(measure)を提供し；さらに必要であれば下記段階：
（ｂ）標的の及び一般的なハウスキーピングプロテアーゼ(house-keeping protease)（例えば、トリプシン）の密接に関連する相同性プロテアーゼへの化合物の結合を評価して、選択性の基準を提供する；
（ｃ）化合物の存在下での、特定のシステインプロテアーゼ活性の細胞に基づく機能性マーカーをモニターする；および
（ｄ）化合物の存在下での、特定のシステインプロテアーゼ活性の動物モデルに基づく機能性マーカーをモニターする、
の一以上を有する、治療のための標的としての既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼの確認方法が提供される。
【０１９６】
したがって、本発明は、治療標的としての既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼの確認方法を提供する。様々なアプローチ及び複雑さのレベルが特定の標的の効果的な阻害及び「確認」に適当である。第一の場合では、本方法は、単離された既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼへの一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のインビトロでの結合を評価して、「潜在性」の基準を提供する。標的の及び一般的なハウスキーピングプロテアーゼ（例えば、トリプシン）の密接に関連する相同性プロテアーゼへの一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の結合のさらなる評価は、「選択性」の基準を提供する。複雑さの第二のレベルは、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の存在下で、特定のシステインプロテアーゼ活性の細胞に基づく機能性マーカーをモニターすることによって評価されてもよい。例えば、「ヒト破骨細胞性吸収アッセイ」が、カテプシンＫの活性及びプロテアーゼ阻害剤の生物学的な効果をモニターするための細胞に基づく第二のインビトロの試験系として使用された（例えば、ＷＯ−Ａ−９８５０５３３を参照）。「ＭＨＣ−ＩＩプロセシング−Ｔ細胞活性化アッセイ」は、カテプシンＳの活性及びプロテアーゼ阻害剤の生物学的な効果をモニターするための細胞に基づく第二のインビトロの試験系として使用された(Shi, G-P., et al, Immunity, 10, 197-206, 1999)。ウィルスまたは細菌感染を調べる際には、このようなマーカーは、単に、ウィルスの（例えば、ｍＲＮＡコピーのカウント）または細菌のローディングの機能的な評価及びプロテアーゼ阻害剤の生物学的な効果の評価であってもよい。複雑さの第三のレベルは、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の存在下で、特定のシステインプロテアーゼ活性の動物モデルに基づく機能性マーカーをモニターすることによって評価されてもよい。例えば、リーシュマニア(Leishmania )感染、ピー．ビンクケイ(P. vinckei)感染、マラリア（ファルシパイン(falcipain)の阻害）及びトリパノソーマ クルージ感染（クルジパイン(cruzipain)）のマウスモデルは、病原の伝播に鍵となる役割を果たすシステインプロテアーゼの阻害が、病気の症状を阻止し、当該標的を「確認する」のに有効であることを示す。
【０１９７】
したがって、本発明は、治療のための標的としての既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼの確認における一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【０１９８】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、システインプロテアーゼが関与する病気のインビボでの処置または予防に有用である。
【０１９９】
本発明の第三の態様によると、特に、病気の状態(disease pathology)がシステインプ
ロテアーゼを阻害することによって修飾される病気を予防または処置するするための、医薬に使用される一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２００】
本発明の第四の態様によると、病気の状態がシステインプロテアーゼを阻害することによって修飾される病気を予防または処置するための医薬の調製における一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用が提供される。
【０２０１】
システインプロテアーゼによっては、ヒトを含む、動物でのタンパク質の分解の正常な生理学的なプロセスで、例えば、結合組織の破壊で機能する。しかしながら、体内でのこれらの酵素のレベルが上昇すると、病気を引き起こす病的な状態が生じうる。ゆえに、システインプロテアーゼは、以下に制限されないが、ニューモシスティス  カリニ(Pneumoc
ystis carinii)、トリパノソーマ  クルージ(Trypsanoma cruzi)、トリパノソーマ  ブルーセイ  ブルーセイ(Trypsanoma brucei brucei)及びクリチジア  フシキュラタ(Crithid
ia fusiculata)による感染、さらには、骨粗鬆症、自己免疫性、住血吸虫症、マラリア、腫瘍の転移、変染色性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー、脊髄萎縮などの、様々な病気の病態にかかわりがある。ＷＯ−Ａ−９４０４１７２及びＥＰ−Ａ−０６０３８７３ならびに双方に列挙される参考文献を参照。加えて、スタフィロパイン(staphylopain)と称される黄色ブドウ球菌(S. Aureus)から分泌される細菌性のシステインプロテアーゼは
細菌力因子として関連がある(Potempa, J., et al. J. Biol. Chem, 262(6), 2664-2667,
1998)。
【０２０２】
本発明は、上記したまたは上記に包含される病気の状態の予防および／または処置に有用である。本発明はまた、本発明の化合物を、必要のある動物、特に哺乳動物、最も好ましくはヒトに投与することを有する、システインプロテアーゼ、特にパパイン超科のシステインプロテアーゼの異常なレベルによって引き起こされる病気の処置または予防方法に有用である。本発明は、特に、ニューモシスティス  カリニ(Pneumocystis carinii)、トリパノソーマ  クルージ(Trypsanoma cruzi)、トリパノソーマ  ブルーセイ(Trypsanoma
brucei)、メキシコリーシュマニア(Leishmania mexicana)、クロストリジウム  ヒストリチカム(Clostridium histolyticum)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、口蹄疫
ウィルス及びクリチジア  フシキュラタ(Crithidia fusiculata)による感染；ならびに骨粗鬆症、自己免疫性、住血吸虫症、マラリア、腫瘍の転移、変染色性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー、脊髄萎縮などの、システインプロテアーゼが関連する病気の処置方法を提供するものである。
【０２０３】
クルジパインの阻害剤、特にクルジパインに特異的な化合物は、シャーガス病の処置に有用である。
【０２０４】
本発明によると、有効量の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が投与されて、特定の症状または病気に関連のあるプロテアーゼを阻害してもよい。いうまでもなく、この投与量はさらに、化合物の投与タイプによって修飾されるであろう。例えば、急性治療に関する「有効量」を達成するためには、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の非経口投与が好ましい。筋肉内大量注射もまた使用できるが、水または正常生理食塩水における５％デキストロースにおける化合物、または適当な賦形剤を含む同様の配合物の静脈内注入が最も有効である。具体的には、非経口投与量は、システインプロテアーゼを阻害するのに有効な濃度で血漿中で薬剤の濃度を維持するように、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであろう。化合物は、約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日の１日当たりの全投与量を達成するようなレベルで毎日１〜４回投与されてもよい。治療上有効である本発明の化合物の正確な量、およびこのような化合物が最良に投与される経路は、薬剤の血中レベルを治療効果を有するのに必要な濃度と比較することによって当業者によって容易に決定される。本発明の化合物のプロドラッグを適当な方法によって調製してもよい。プロドラッグ部分がケトン官能性であるこれらの化合物、特にケタールおよび／またはヘミアセタールでは、公知の方法に従って変換を行なってもよい。
【０２０５】
本発明の化合物はまた、薬剤の濃度が骨の再吸収を阻害するのにまたは本明細書に開示されるような他の治療指示を達成するのに十分であるように、患者に経口投与されてもよい。具体的には、化合物を含む薬剤組成物は、患者の状態に適合するように約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で投与される。好ましくは、経口投与量は、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
【０２０６】
本発明の化合物を本発明に従って投与される際に、許容できない毒性効果は予想されない。良好な生物学的利用能を有する、本発明の化合物は、所定の薬理効果を有するのに必要である化合物の濃度を決定するために幾つかの生物学的アッセイの一で試験されてもよい。
【０２０７】
本発明の第五の態様によると、一以上の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物及び製薬上または獣医学上許容できる担体を含む薬剤または獣医薬組成物が提供される。処置され
るまたは予防される病気または症状に適当であるまたは勧められると考えられる場合には、他の活性材料が存在していてもよい。
【０２０８】
担体、または一以上が存在する場合には、各担体は、配合物の他の成分と適合し、レシピエントに有害でない点で許容できなければならない。
【０２０９】
配合物は、直腸内、経鼻、局所（口腔内及び舌下を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与に適するものを含むが、好ましくは、配合物は経口投与される配合物である。配合物は、簡便に、単位投与形態(unit dosage form)、例えば、錠剤及び持続放出性カプセルで提示されてもよく、薬学の分野において既知である方法によって調製されてもよい。
【０２１０】
このような方法は、上記で規定される活性成分を担体と組み合わせて取り入れる(bring
ing into association with)ことを含む。通常、配合物は、活性剤を液状担体若しくは微粉砕された固体担体または双方と組み合わせて均一かつ均質に取り入れて、さらに必要であれば生成物を成形することによって調製される。本発明は、製薬上または獣医学上許容できる担体またはベヒクルと一緒に(in conjunction with)または組み合わせて(in assoc
iation with)一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を取り入れてなる薬剤組成物の調製方法にまで拡張する。
【０２１１】
本発明における経口投与用の配合物は、各々所定量の活性剤を含むカプセル、カシェ剤若しくは錠剤等の離散単位(discrete unit)として；粉末若しくは顆粒として；水性液体
若しくは非水性液体における活性剤の溶液若しくは懸濁液として；または水中油液状エマルジョン若しくは油中水液状エマルジョンとして；またはボーラスとしてなどとして提示されてもよい。
【０２１２】
経口投与用の組成物（例えば、錠剤及びカプセル）では、「許容できる担体」ということばは、一般的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、糖ミツ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプン；充填剤及び担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸２カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他の金属ステアリン酸(metallic stearate)、グリセロールステ
アレート、ステアリン酸、シリコーン油、タルクワックス、油及びコロイドシリカ等の潤滑剤などのベヒクルを包含する。ペパーミント、ウインターグリーン油、チェリー着香剤(cherry flavouring)などの着香剤もまた使用できる。容易に同定できる投与形態にでき
るように着色剤を添加することが望ましい。錠剤は、当該分野において既知の方法によって被覆されてもよい。錠剤は、必要であれば一以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、必要であれば、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由に流れる形態(f
ree flowing form)で活性剤を適当な機械で圧縮することによって調製されてもよい。成
形錠剤は、不活性な液状希釈剤で湿潤化された粉末の化合物の混合物を適当な機械で成形することによって作製されてもよい。錠剤は、必要であれば被覆されてもまたは刻み目を入れられてもよく、また、活性剤が緩やかにまたは制御されて放出されるように配合されてもよい。
【０２１３】
経口投与に適する他の配合剤としては、フレーバーベース、一般的には、スクロース及びアカシアまたはトラガカント内に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア等の不活性基剤内に活性剤を含む香錠；および適当な液状担体内に活性剤を含むマウスウォッシュがある。
【０２１４】
非経口配合物は通常滅菌されているであろう。
【０２１５】
本発明の第六の態様によると、例えば、混合によって、活性成分を担体と組み合わせて取り入れることを有する、上記した薬剤または獣医薬組成物の調製方法が提供される。
【０２１６】
本発明の各態様の好ましい特徴は、必要であれば変更を加えて、各態様と同様である。
【０２１７】
ここで、本発明を下記実施例により詳細に説明する。
【０２１８】
液相化学−一般的な方法
すべての溶剤は、特記しない限り、ＳｐＳまたはＨｉ−ＤｒｙグレードでROMIL Ltd(Wa
terbeach, Cambridge, UK)から購入した。一般的なペプチド合成試薬は、Chem-Impex Int
l. Inc.(Wood Dale IL 60191. USA)から得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、予め被覆されたプレート（メルクアルミニウムシートシリカ６０  Ｆ２５４(Merck alumini
um sheets silica 60 F254)、part no. 5554）上で行なった。化合物の可視化は、紫外線（２５４ｎｍ）下でまたは適当な染色試薬を用いて達成された。フラッシュカラム精製は、シリカゲル６０(Merck 9385)で行なった。すべての分析用ＨＰＬＣは、２１５および／または２５４ｎｍのＵＶで検出する自動化Ａｇｉｌｅｎｔシステム(automated Agilent s
ystem)で溶剤Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（ＴＦＡ）及び溶剤Ｂ＝９０％アセトニトリル／１０％溶剤Ａの混合液を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ4、５μ、３００Ａ、２５０×４．６ｍｍで得られた。特記しない限り、１．５ｍＬ／分
での２５分にわたる１０〜９０％  ＡにおけるＢの勾配を、全分析用ＨＰＬＣ分析で行なった。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、０．４ｍＬ／分のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｃ8、５μ、３００Ａ、５０×２．０ｍｍで１０分にわたり１０〜９０％  Ａにおけ
るＢの勾配で、自動化Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステム(automated Agilent HPLC syst
em)を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ  ＬＣ／ＭＳＤ(Agilent 1100 series
LC/MSD)で行なった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、示された溶媒及び温度でＢｒｕｋｅｒ  
ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ  １Ｈ  周波数；ＱＸＩプローブ）で得られた。化学シフトは、部／ミリオン（δ）で表わし、溶剤の残留シグナル(residual signal)を参考にする
。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで表わす。
【０２１９】
固相化学−一般的な方法
例示の阻害剤（１〜１５６）は、溶液及び固相Ｆｍｏｃによる化学を組み合わせることにより調製した（一般的な説明に関しては、'Solid Phase Peptide Synthesis', Atherto
n, E. and Sheppard, R. C., IRL Press Ltd, Oxford, UK, 1989を参照）。適当に保護され官能化された構成単位は、溶液中で調製した（例えば、一般的な化合物（１９）、スキーム１）後、適当なリンカーを介して固相に可逆的に結合した。次に、カップリング／脱保護／化学的修飾、例えば、酸化のラウンドを、全長の所望の分子が完了するまで行なっ
た（スキーム２）。さらに、例示の阻害剤（１〜１５６）は、固相から放出され（切断され）、分析され、精製されて、ある範囲のプロテアーゼに対する阻害についてアッセイした。
【０２２０】
通常、適当な固相表面が選択されうるものの、マルチピン(multipin)（ポリアミド１．２→１０マイクロモルのローディング、www.mimotopes.comを参照）を、固相合成に使用
した。通常、１．２マイクロモルのギヤを用いて、予備スクリーニング用に小スケールの未精製例示物を得、また、１０マイクロモルのクラウンが好ましい実施例のスケールアップ合成及び精製で使用した。標準的なカップリング及びＦｍｏｃ脱保護方法を使用した（固相マルチピン方法(solid phase multipin methodology)の徹底的な説明に関しては、Gr
abowska, U. et al, J. Comb. Chem. 2(5), 475-490, 2000を参照）。
【０２２１】
初期アセンブリの調製
構成単位−リンカー構築物（例えば、（２１）、具体的には１００ｍｇ〜２ｇ）を、５分間、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、具体的には、１〜１０ｍＬ）中で２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、１モル当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、１モル当量）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、２モル当量）でカルボキシル活性化を行なった。アミノ官能化ＤＡ／ＭＤＡクラウンまたはＨＥＭＡギア（１クラウン当たり１０マイクロモル／１ギア当たり１．２マイクロモル、活性化構築物に比して０．３３モル当量の全表面アミノ官能化）を添加した後、ＤＭＦを添加して、固相表面を被覆した。ローディング反応を一晩行なった。一晩ローディングした後、クラウン／ギアについて、洗浄、Ｆｍｏｃ脱保護及びローディングの定量の標準的なサイクルを行ない（Grabowska, U. et alを参照）、ローディングされた構成単位−リンカー構築物（例えば
、（２２））を得た。分析から、すべての実施例においてほとんど定量的なローディングが示された。
【０２２２】
カップリングサイクル
標準的なＦｍｏｃ−アミノ酸（１０または２０モル当量）のカップリングを、５分間予め活性化して、ジメチルホルムアミド中で２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、１０または２０モル当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、１０または２０モル当量）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、２０または４０モル当量）で活性化されたカルボキシルを介して行なった。活性化された物質を、合成に必要なパターンでポリプロピレン製９６ウェルプレート（Beckman, １ｍＬウェル、クラウンでは１ウェ
ル当たり５００μＬ溶液またはギアでは１ウェル当たり２５０μＬ溶液）の適当なウェルに分取した。ローディングされた遊離アミノ構成単位−リンカー構築物（例えば、（２２））を添加して、カップリング反応を一晩行なった。一晩カップリングした後、クラウン／ギアについて、洗浄、Ｆｍｏｃ脱保護の標準的なサイクルを行なった（Grabowska, U.
et alを参照）。同様の活性化及びカップリング条件をある範囲のカルボン酸（Ｒ−ＣＯ
ＯＨ）のカップリングに使用した。または、クロロホルメート、例えば、モルホリン−４−カルボニルクロライド（１０モル当量）を、ＮＭＭ（１０モル当量）を添加しながらＤＭＦ中でカップリングした。
【０２２３】
酸分解切断サイクル(Acidolytic Cleavage Cycle)
９５％  ＴＦＡ／５％水の混合液を、合成のパターンに相当するパターンでポリスチレンの９６ウェルプレート（Beckman1, １ｍＬ  ウェル、クラウンでは１ウェル当たり６００μＬ溶液またはギアでは１ウェル当たり３００μＬ溶液）に予め分取した。完了したマ
ルチピンアセンブリを第一のプレート（マザープレート）に添加し、単位を錫箔中にカバーして、２時間切断した。次に、切断されたマルチピンアセンブリを、第一のプレートから除去して、１５分間、第二のプレート（洗浄プレート）に添加した。さらに、消費されたマルチピンアセンブリを捨て、マザー／洗浄プレートをＨＴ−４  ＧｅｎｅＶａｃプレートエバポレーター(HT-4 GeneVac plate evaporator)で蒸発させた。
【０２２４】
切断された例示物の分析及び精製
（ａ）１．２マイクロモルのギアの例。１００μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を各切断後の乾燥した洗浄プレートのウェルに添加し、よく混合して、相当する切断後の乾燥したマザープレートのウェルに移し、再度よく混合した。１０μＬのこのＤＭＳＯ溶液を、９０％アセトニトリル／１０％  ０．１％ＴＦＡ水溶液の混合液で１００μＬに希釈した。２０μＬのアリコートを、ＨＰＬＣ−ＭＳ及び全分析用ＨＰＬＣ(full analyt
ical HPLC)で分析した。それぞれの場合、未精製の例示分子は、予想された［Ｍ＋Ｈ］+
イオン及び８０％超（２１５ｎｍ  ＵＶ分析による）のＨＰＬＣピークを示した。これにより、予備的なプロテアーゼ阻害スクリーニング用に良質な未精製例示物を含む約１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液が得られた。
【０２２５】
（ｂ）１０マイクロモルのクラウンの例。５００μＬの９０％アセトニトリル／１０％
０．１％ＴＦＡ水溶液の混合液を、各洗浄プレートのウェルに添加し、よく混合して、相当するマザープレートのウェルに移し、再度よく混合した。５μＬのこの溶液を、９０％アセトニトリル／１０％  ０．１％ＴＦＡ水溶液の混合液で１００μＬに希釈した。２０μＬのアリコートを、ＨＰＬＣ−ＭＳ及び全分析用ＨＰＬＣで分析した。それぞれの場合、未精製の例示分子は、予想された［Ｍ＋Ｈ］+イオン及び８０％超（２１５ｎｍ  Ｕ
Ｖ分析による）のＨＰＬＣピークを示した。次に、未精製例示物を含むポリスチレン単位を凍結乾燥した。
【０２２６】
（ｃ）個々の例示物（例（ｂ））を、０．１％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリルの１：１の混合液（１ｍＬ）中に再溶解して、半予備的ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ4、５μ、３００Ａ、２５０×１０ｍｍ、２５分にわたる２５〜９０％のＡ
におけるＢの勾配、４．０ｍＬ／分、２１５ｎｍ  ＵＶ検出）によって精製した。画分を、予めタールが塗布された(pre-tarred)グラスサンプルバイアル瓶中で凍結乾燥して、精製された例示物（具体的には、２〜４ｍｇ、４０〜８０％収率）を得た。
【０２２７】
（ｄ）精製された例示物を、適当な容積のＤＭＳＯに溶かして、正確なプロテアーゼ阻害スクリーニング用の、１０ｍＭのストック溶液を得た。
【０２２８】
実施例１（一般式（Ｉ）の化合物の例）  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０２２９】
【化４６】
0004608183.tif 000047
【０２３０】
スキーム１の一般的な詳細に従って、必要な２環式の構成単位、（３ａＳ，６ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１９）を下記のような８段階で調製した。
【０２３１】
（１）（２Ｓ，３Ｓ）（３−ヒドロキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１０．０ｇ、７６．３ｍｍｏｌｅ）を、水（１００ｍＬ）における炭酸ナトリウム（１６．９０ｇ、１６０．２ｍｍｏｌｅ）の激しく攪拌した、氷冷した溶液に添加した。１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）を添加して、不透明であるが流動性のある混合物を得た。１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）における９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２０．３１ｇ、８０ｍｍｏｌｅ）を１時間かけて添加した後、氷冷を取り除き、混合物をさらに２時間室温で攪拌した。さらなる水（３００ｍＬ）を添加して、反応混合物をクロロホルムで洗浄し（２×２５０ｍＬ）、合わせた有機層を捨てた。水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ  約２に酸性にして、濃稠な不透明な混合物を得た。酸性にされた水性混合物をクロロホルムで抽出し（２×５００ｍＬ）、ここで透明になった水相を捨てた。不透明な合わせたクロロホルム層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、瀘過して、真空中で還元して、バッチ１を得た（５．７０ｇ）。残りの沈殿物（生成物及び乾燥剤の混合物）を熱メタノールで粉砕し（２×２５０ｍＬ）、合わせたメタノール溶液を真空中で還元して、バッチ２を得た（１０．２５ｇ）。バッチ１及び２を、それぞれ、ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．１５、ＣＨＣｌ３における２０％ＭｅＯＨ）、
及びＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝７．０６９分、３５４．２［Ｍ＋Ｈ］+、３７６．２［Ｍ＋
Ｎａ］+の単一のメインＵＶピーク）によって分析したところ、同一であることが分かり
、合わせて１５．９５ｇ（４５．２ｍｍｏｌｅ、５９．２％）の収率を得た。1Ｈ及び13
Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０２３２】
【化４７】
0004608183.tif 000048
【０２３３】
（２）（２Ｓ，３Ｓ）（３−ヒドロキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
（２Ｓ，３Ｓ）（３−ヒドロキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（１０．９ｇ、３０．８ｍｍｏｌｅ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置でトルエン（７５ｍＬ）に溶解した。アリルアルコール（２０ｍＬ）、次にｐ−トルエンスルホン酸水和物（６．０５ｇ、３１．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合物を１時間還流し、冷却して、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）を添加した。有機層をＮ
ａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、０．１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ
）で洗浄した後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。瀘過及び真空中での還元によって、薄黄色のフォーム（１３．５ｇ）が得られた。この未精製フォームを、ヘプタン：酢酸エチル  ３：１→１：１の勾配で溶出してシリカゲル（１５０ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、無色のガムを１０．３４ｇ得た（２６．３ｍｍｏｌｅ、８５．４％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．３０、ヘプタン：酢酸エチル  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．８４９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝８．３５４分、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+、４１６．２［Ｍ＋Ｎａ］+の単一のメインＵＶピーク）。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａ
ｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０２３４】
【化４８】
0004608183.tif 000049
【０２３５】
（３）（２Ｓ，３Ｒ）（３−ホルミルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
トリフェニルホスフィン（２．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌｅ、ＴＰＰ）を、攪拌しながら窒素ブランケット下で、乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶かし、氷冷した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．１２ｇ、２．０７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌｅ、ＤＩＡＤ）を１５分かけて滴下し、白色の沈殿混合物を得た。（２Ｓ，３Ｓ）（３−ヒドロキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（４．１５ｇ、１０．５ｍｍｏｌｅ）及びギ酸（０．９７ｇ、０．７９ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌｅ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で混合し、１５分かけてＴＰＰ／ＤＩＡＤ混合物に添加した。反応物を０℃でさらに１時間、次に室温で一晩攪拌した。溶剤を真空中で除去して、粘性のある薄黄色の油を得た（１１．１ｇ）。この未精製油を、ヘプタン：酢酸エチル  ４：１→１：１の勾配で溶出してシリカゲル（２５０ｇ）で精製した。生成物画分を同定し、真空中で還元することによって、（２Ｓ，３Ｒ）（３−ホルミルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル／ＤＩＡＤのビス−ヒドラジドを、白色固体として、４．０ｇ得た。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．５０、ヘプタン：酢酸エチル  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１９．０６４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝９．７２１分、４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+、４４４．１［Ｍ＋Ｎａ］+の単一のメインＵＶピーク及びＲｔ＝５．０５７分、２０５．１［Ｍ＋Ｈ］+、４３１．２［２
Ｍ＋Ｎａ］+の非ＵＶピーク）。
【０２３６】
（４）（２Ｓ，３Ｒ）（３−ヒドロキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
（２Ｓ，３Ｒ）（３−ホルミルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル／ＤＩＡＤのビス−ヒドラ
ジド混合物（４．０ｇ）を、アリルアルコール（１８ｍＬ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（７５μＬ）を加えて、９０分間、加熱、還流した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄して、乾
燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、粘性のある黄褐色の油を得た（４．２ｇ）。この未精製油を、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１→１：１の勾配で溶出してシリカゲル（１５０ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、無色のガムを１．７５ｇ得た（４．４４ｍｍｏｌｅ、４２．４％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．２５、ヘプタン：酢酸エチル  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．７９５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝８．５７４分、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+、４１
６．２［Ｍ＋Ｎａ］+の単一のメインＵＶピーク）。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０２３７】
【化４９】
0004608183.tif 000050
【０２３８】
（５）（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
（２Ｓ，３Ｒ）（３−ヒドロキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（１．７５ｇ、４．４５ｍｍｏｌｅ）を、５０ｍＬのガラス圧力管で乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。イソブチレンガス（〜１０ｍＬ）を溶液中で凝縮して、濃Ｈ２ＳＯ４（１００μＬ）を添加した。攪拌棒を加え、管を密閉し、冷却を取り除き、室温で７２時間攪拌した。密閉した管を−７８℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（２００μＬ、１当量  ｗ．ｒ．ｔ．濃Ｈ２ＳＯ４）、及び室温まで加温して、２時間攪拌しながら、開けた。ジクロロメタン（７５ｍＬ）を添加し、有機溶液をＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）、次にブライン（
７５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、流動性のある薄黄褐色の油を得た（２．４１ｇ）。この未精製油を、ヘプタン：酢酸エチル  ４：１→３：１の勾配で溶出してシリカゲル（１５０ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、濃稠な透明な油を１．６６ｇ得た（３．６９ｍｍｏｌｅ
、８３．０％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．４５、ヘプタン：酢酸エチル
２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２２．８１１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝１１．１９３分、４５０．２［Ｍ＋Ｈ］+、４７２．２［Ｍ＋Ｎａ］+、９２１．４［２Ｍ＋Ｎａ］+の単一のメインＵＶピーク）。
【０２３９】
（６）（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（１．６０ｇ、３．５６ｍｍｏｌｅ）を、攪拌しながら乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌｅ、０．０２当量）、次にフェニルトリヒドロシラン（０．７７ｇ、０．６７４ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌｅ、２当量）を添加した。２時間後、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、有機溶液を０．０１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、暗い灰色の固体を得た（２．１４ｇ）。この未精製固体を、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１→１：６の勾配で溶出してシリカゲル（７５ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色結晶を０．８９ｇ得た（２．１７ｍｍｏｌｅ、６１．１％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．３０、ヘプタン：酢酸エチル  １：２）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１９．１３５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝９．３８６分、３５４．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｕt］+、４１０．２［Ｍ＋Ｈ］+、４３２．１［Ｍ＋Ｎａ］+、８４１．１［２Ｍ＋Ｎａ］+の単一のメイン
ＵＶピーク）。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉ
ｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０２４０】
【化５０】
0004608183.tif 000051
【０２４１】
（７）（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−ジアゾアセチル）ピロリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの調製
（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（６１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を、攪拌しながら乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。反応物に窒素を流し、−１５℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート（２２５ｍｇ、乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）において１．６ｍｍｏｌｅ）及びＮ−メチルモルホリン（３０３ｍｇ、乾燥ジクロロ
メタン（２．５ｍＬ）において３．０ｍｍｏｌｅ）を、１５分かけて０．５ｍＬアリコートに同時に添加した。エーテル性ジアゾメタン（６０℃で水（７．５ｍＬ）／エタノール（１５ｍＬ）における水酸化ナトリウム（５．２５ｇ）上にジアザルド(diazald)（４．
７ｇ、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）において〜１５ｍｍｏｌｅ）から生成）を活性化アミノ酸溶液に添加して、室温で２４時間攪拌した。酢酸（〜２ｍＬ）を添加して、反応を止めた後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加し、有機溶液を水で洗浄した（３×２００ｍＬ）後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、濃稠な黄色の油を得た（８９０ｇ）。この未精製の油を、ヘプタン：酢酸エチル  ３：１→２：１の勾配で溶出してシリカゲル（７５ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−ジアゾアセチル）ピロリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを、薄黄色の固体として、２７０ｍｇ得た（０．６２４ｍｍｏｌｅ、４１．６％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．５５、ヘプタン：酢酸エチル  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２０．０８５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝７．４８分、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］+、３７２．１［Ｍ＋Ｎａ］+、７２１．０［２Ｍ＋Ｎａ］+及びＲｔ＝９．９４９分、
４０６．２［Ｍ＋Ｈ−Ｎ2］+、４５６．２［Ｍ＋Ｎａ］+、８８９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+の２個のメインＵＶピーク）。
【０２４２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析では、ｍ／ｚ  ３５０．１は所望の２環式生成物（３ａＳ，６ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１９）に相当することに留意する。
【０２４３】
（８）（３ａＳ，６ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１９）への環化
水（１．２５ｍＬ）及び酢酸（５．０ｍＬ）における塩化リチウム（２０５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌｅ）の溶液を、（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−ジアゾアセチル）ピロリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（２０９ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌｅ）に添加した。ガスを展開し、黄色の油状の固体を１時間かけて溶かして、ほとんど無色の溶液を得た。９０分後、クロロホルム（１５０ｍＬ）を添加して、有機溶液をＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、濃稠な黄色のガムを得た（２００ｍｇ）。この未精製ガムを、ヘプタン：酢酸エチル  ３：２→１：１の勾配で溶出してシリカゲル（４０ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色の結晶性固体を１３３ｍｇ得た（０．３８ｍｍｏｌｅ、出発酸から１８．６％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．２５、ヘプタン：酢酸エチル  １：１）、分析用ＨＰＬＣでのブロードなピーク  Ｒｔ＝１５．２〜１７．６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝７．４５〜８．５６分、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］+、３７２．１［Ｍ＋Ｎａ］+、７２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+の単一のブロードなＵＶピーク）。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０２４４】
【化５１】
0004608183.tif 000052
【０２４５】
スキーム２の一般的な詳細に従って、必要な２環式の構成単位、（３ａＳ，６ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１９）を、下記のようにして、構成単位−リンカー構築物（２１）に変換した。
【０２４６】
（３ａＳ，６ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１９）（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌｅ）を、酢酸ナトリウム３水和物（５９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌｅ、１．５当量）を含むエタノール（５．０ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）の混合液に溶解した。４−［［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル］シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート（９５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌｅ、１．０当量、Murphy, A. M. et al, J. Am
. Chem. Soc., 114, 3156-3157, 1992）を添加し、混合物を９０分間還流した。クロロホルム（５０ｍＬ）を添加し、有機溶液をＨＣｌ（５０ｍＬ、〜ｐＨ３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で還元にすることによって、未精製の構成単位−リンカー構築物（２１）を無色のガムとして得た。収率  １７２ｍｇ、分析用ＨＰＬＣ  ２個のピーク  Ｒｔ＝１６．４７７及び１８．５１２分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓの幾何異性体）、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝７．７５及び８．８２分、５４７．３［Ｍ＋Ｈ］+、５６９．３［Ｍ＋Ｎ
ａ］+の２×ＵＶピーク）。未構築物（２１）を、構築物のローディングに直接使用した
。
【０２４７】
スキーム２の一般的な詳細に従って、必要な構成単位−リンカー構築物（２１）を、下記のようにして、ローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）を提供する固相に結合させた。
【０２４８】
構成単位−リンカー構築物（２１）（０．２６ｍｍｏｌｅｓ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、９８．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び（ＨＯＢＴ、３９．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）を、ジメチルホル
ムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、５８μＬ、０．５２ｍｍｏｌｅ）を添加した。５分間予め活性化した後、遊離アミンギア（７２×１．２μｍｏｌｅ）、次にジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）を添加し、一晩放置した。次に、消費されたカップリング溶液を遊離アミンクラウン（１０×１０μｍｏｌｅ）に添加し、一晩放置した。標準的な洗浄及び分析から、定量的なローディングが示された。
【０２４９】
スキーム２の一般的な詳細に従って、必要なローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）を、下記のようにして、固相上で作製した。
【０２５０】
ローディングされた構築物（２２）を、標準的なＦｍｏｃ脱保護及びＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｕｔ）−ＯＨ、次に安息香酸との順次カップリングによって、実施例１の（３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミドにした。この未精製例示物を切断して、分析した（一般的な技術を参照）。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．１５分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５１】
下記実施例（２〜８２）を、実施例１で詳述したのと同様にして調製し、必要な試薬を用いてカップリングして、全長分子を得た。
【０２５２】
実施例２  （３ａＳ，６ａＲ）ビフェニル−４−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０２５３】
【化５２】
0004608183.tif 000053
【０２５４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．９４−１５．４６分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５５】
実施例３  （３ａＳ，６ａＲ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０２５６】
【化５３】
0004608183.tif 000054
【０２５７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．２９−１５．８９分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５８】
実施例４  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
【０２５９】
【化５４】
0004608183.tif 000055
【０２６０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１１．１２分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６１】
実施例５  （３ａＳ，６ａＲ）２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０２６２】
【化５５】
0004608183.tif 000056
【０２６３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝８．５８分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０２６４】
実施例６  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
【０２６５】
【化５６】
0004608183.tif 000057
【０２６６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．７７−１５．３１分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６７】
実施例７  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
【０２６８】
【化５７】
0004608183.tif 000058
【０２６９】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．６８分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７０】
実施例８  （３ａＳ，６ａＲ）ビフェニル−４−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０２７１】
【化５８】
0004608183.tif 000059
【０２７２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．９０−１８．０４分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７３】
実施例９  （３ａＳ，６ａＲ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３
−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０２７４】
【化５９】
0004608183.tif 000060
【０２７５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．４５−１８．６２分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
実施例１０  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−フェノキシベンズアミド
【０２７７】
【化６０】
0004608183.tif 000061
【０２７８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．２６−１８．３８分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７９】
実施例１１  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−３−フェノキシベンズアミド
【０２８０】
【化６１】
0004608183.tif 000062
【０２８１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．３４−１８．５２分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８２】
実施例１２  （３ａＳ，６ａＲ）４−ブロモ−Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０２８３】
【化６２】
0004608183.tif 000063
【０２８４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．８１分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２３．２／４２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８５】
実施例１３  （３ａＳ，６ａＲ）３−ブロモ−Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０２８６】
【化６３】
0004608183.tif 000064
【０２８７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．８５−１６．２０分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２３．２／４２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８８】
実施例１４  （３ａＳ，６ａＲ）４−イソプロピル−Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０２８９】
【化６４】
0004608183.tif 000065
【０２９０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．４１−１７．６５分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９１】
実施例１５  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−ビニルベンズアミド
【０２９２】
【化６５】
0004608183.tif 000066
【０２９３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．６３分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９４】
実施例１６  （３ａＳ，６ａＲ）４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０２９５】
【化６６】
0004608183.tif 000067
【０２９６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝９．２０分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０２９７】
実施例１７  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
【０２９８】
【化６７】
0004608183.tif 000068
【０２９９】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．４９−１８．３４分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３００】
実施例１８  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−オキサゾール−５−イルベンズアミド
【０３０１】
【化６８】
0004608183.tif 000069
【０３０２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．７９分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０３】
実施例１９  （３ａＳ，６ａＲ）２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０３０４】
【化６９】
0004608183.tif 000070
【０３０５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．４１−１７．８０分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０６】
実施例２０  （３ａＳ，６ａＲ）５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０３０７】
【化７０】
0004608183.tif 000071
【０３０８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．８９分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０９】
実施例２１  （３ａＳ，６ａＲ）キノリン−６−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０３１０】
【化７１】
0004608183.tif 000072
【０３１１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝９．０８分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０３１２】
実施例２２  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンズアミド
【０３１３】
【化７２】
0004608183.tif 000073
【０３１４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．４１分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１５】
実施例２３  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
【０３１６】
【化７３】
0004608183.tif 000074
【０３１７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．２４分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１８】
実施例２４  （３ａＳ，６ａＲ）２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０３１９】
【化７４】
0004608183.tif 000075
【０３２０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．２２分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２１】
実施例２５  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
【０３２２】
【化７５】
0004608183.tif 000076
【０３２３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．９０−１８．３４分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２４】
実施例２６  （３ａＳ，６ａＲ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１Ｓ−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０３２５】
【化７６】
0004608183.tif 000077
【０３２６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．１４−１７．０２分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２７】
実施例２７  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
【０３２８】
【化７７】
0004608183.tif 000078
【０３２９】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．３１−１６．０７分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３０】
実施例２８  （３ａＳ，６ａＲ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１Ｓ−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０３３１】
【化７８】
0004608183.tif 000079
【０３３２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．３７−１９．６３分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３３】
実施例２９  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
【０３３４】
【化７９】
0004608183.tif 000080
【０３３５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．４５−１８．５９分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３６】
実施例３０  （３ａＳ，６ａＲ）モルホリン−４−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０３３７】
【化８０】
0004608183.tif 000081
【０３３８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．３８分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０３３９】
実施例３１  （３ａＳ，６ａＲ）モルホリン−４−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０３４０】
【化８１】
0004608183.tif 000082
【０３４１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４２】
実施例３２  （３ａＳ，６ａＲ）モルホリン−４−カルボン酸［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０３４３】
【化８２】
0004608183.tif 000083
【０３４４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４５】
実施例３３  （３ａＳ，６ａＲ）モルホリン−４−カルボン酸［１Ｓ−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０３４６】
【化８３】
0004608183.tif 000084
【０３４７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．０７分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４８】
実施例３４  （２ＲＳ，３ａＳ，６ａＲ）４−（２−ベンジルオキシ−３−［シクロヘキシル］プロピオノイル）テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
【０３４９】
【化８４】
0004608183.tif 000085
【０３５０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．５−１９．７分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７２．４［Ｍ＋Ｈ］+、３９０．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３５１】
（ａ）３−シクロヘキシル−２Ｓ−ヒドロキシプロピオン酸の調製（化合物（２５）スキーム４）
水（４０ｍｌ）における亜硝酸ナトリウム（１２．１ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間にわたって０℃で０．５Ｍ  硫酸（１２０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）における（Ｓ）−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁溶液に滴下した。この混合物を２０時間かけて周囲温度にまで加温した。生成物をジエチルエーテルで抽出した（２×２５ｍｌ）後、エーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×２５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶剤を真空中で除去した。残渣（５．３ｇ）を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）及びヘプタン（２５ｍｌ）から再結晶化して、３−シクロヘキシル−２Ｓ−ヒドロキシプロピオン酸を白色固体として得た、収率２．４ｇ、（５３％）。
【０３５２】
【化８５】
0004608183.tif 000086
【０３５３】
（ｂ）２ＲＳ−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸の調製（化合物（２
６）スキーム４）
水素化ナトリウム（２６５ｍｇの油における６０％分散液、６．６ｍｍｏｌ）を、５分にわたって０℃で３−シクロヘキシル−２Ｓ−ヒドロキシプロピオン酸（０．５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）の攪拌混合物に２回に分けて添加した。この混合物を０℃で５分間、次に周囲温度で４５分間攪拌した。次に、臭化ベンジル（０．４５ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を添加する前に、１時間、攪拌した。４時間攪拌した後、ヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０時間攪拌した後、５５℃で１時間加熱し、さらに周囲温度まで冷却して、水（１５ｍｌ）に注いだ。飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加した後、混合物をジクロロメタン（５ｍｌ次に１０ｍｌ）で抽出して、ジクロロメタンを捨てた。水層を１Ｍ  塩酸（１０ｍｌ）で酸性化した後、ジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍｌ）。ジクロロメタン層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶剤を真空中で除去した。残渣（０．５５ｇ）をジメチルホルムアミド
（８ｍｌ）に溶解した後、水素化ナトリウム（１９０ｍｇの油における６０％分散液、４．７５ｍｍｏｌ）を添加する前に０℃に冷却した。この混合物を３０分間攪拌した後、ポリマー結合イソシアネート（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌＮｇ-1）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、水（１５ｍｌ）に注いだ。１Ｍ  塩酸（１０ｍｌ）を添加した後、生成物をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、さらに溶剤を真空中で除去した。残渣を、メタノール：ジロロメタン０：１→１：２０の勾配で溶出してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、２ＲＳ−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸を無色の油として得た、収率４１ｍｇ（５．２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝９．４７分、２６１．２［Ｍ−Ｈ］-、２８５．２［Ｍ＋Ｎａ］+、５４７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+の単一のメインＵＶピーク）。
【０３５４】
【化８６】
0004608183.tif 000087
【０３５５】
化合物（２６）をローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）に標準的な条件下でカップリングした後、切断して、実施例３４を得た。
【０３５６】
実施例３５  （３ａＳ，６ａＲ）モルホリン−４−カルボン酸［１Ｒ−メチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０３５７】
【化８７】
0004608183.tif 000088
【０３５８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．１５分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５９】
実施例３６  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０３６０】
【化８８】
0004608183.tif 000089
【０３６１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．４３分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６２】
実施例３７  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０３６３】
【化８９】
0004608183.tif 000090
【０３６４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．０９分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６５】
実施例３８  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０３６６】
【化９０】
0004608183.tif 000091
【０３６７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．６３分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８５．３［Ｍ＋Ｈ］+，７９１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３６８】
実施例３９  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０３６９】
【化９１】
0004608183.tif 000092
【０３７０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．８５分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７１】
実施例４０  （３ａＳ，６ａＲ）フラン−３−カルボン酸［１Ｓ−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０３７２】
【化９２】
0004608183.tif 000093
【０３７３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．２３分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７４】
実施例４１  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキ
ソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
【０３７５】
【化９３】
0004608183.tif 000094
【０３７６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．７１分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７７】
実施例４２  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−２−フェニルアセトアミド
【０３７８】
【化９４】
0004608183.tif 000095
【０３７９】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．００分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８０】
実施例４３  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
【０３８１】
【化９５】
0004608183.tif 000096
【０３８２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．５３分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８３】
実施例４４  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
【０３８４】
【化９６】
0004608183.tif 000097
【０３８５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．５分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０３８６】
実施例４５  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド
【０３８７】
【化９７】
0004608183.tif 000098
【０３８８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．２分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０３８９】
実施例４６  （３ａＳ，６ａＲ）フラン−３−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０３９０】
【化９８】
0004608183.tif 000099
【０３９１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝８．６５分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０３９２】
実施例４７  （３ａＳ，６ａＲ）フラン−３−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０３９３】
【化９９】
0004608183.tif 000100
【０３９４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．９５分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３３５．１［Ｍ＋Ｈ］+，３５７．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３９５】
実施例４８  （３ａＳ，６ａＲ）フラン−３−カルボン酸［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０３９６】
【化１００】
0004608183.tif 000101
【０３９７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．６８分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９８】
実施例４９  （３ａＳ，６ａＲ）フラン−３−カルボン酸［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０３９９】
【化１０１】
0004608183.tif 000102
【０４００】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．３９分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+，７７１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４０１】
実施例５０  （３ａＳ，６ａＲ）フラン−３−カルボン酸［１Ｓ−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４０２】
【化１０２】
0004608183.tif 000103
【０４０３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１１．５１分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０４】
実施例５１  （３ａＳ，６ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸［１Ｓ−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４０５】
【化１０３】
0004608183.tif 000104
【０４０６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．０７分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０７】
実施例５２  （３ａＳ，６ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４０８】
【化１０４】
0004608183.tif 000105
【０４０９】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１１．７５分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１０】
実施例５３  （３ａＳ，６ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０４１１】
【化１０５】
0004608183.tif 000106
【０４１２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．０１分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３５１．１［Ｍ＋Ｈ］+，３７３．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４１３】
実施例５４  （３ａＳ，６ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４１４】
【化１０６】
0004608183.tif 000107
【０４１５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．５１分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１６】
実施例５５  （３ａＳ，６ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４１７】
【化１０７】
0004608183.tif 000108
【０４１８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．１１分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+，８０３．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４１９】
実施例５６  （３ａＳ，６ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸［１Ｓ−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４２０】
【化１０８】
0004608183.tif 000109
【０４２１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．２７分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８５．１［Ｍ＋Ｈ］+，４０７．１［Ｍ＋Ｎａ］+，７９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４２２】
実施例５７  （３ａＳ，６ａＲ）フラン−３−カルボン酸［３，３−ジメチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０４２３】
【化１０９】
0004608183.tif 000110
【０４２４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．５０分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２５】
実施例５８  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
【０４２６】
【化１１０】
0004608183.tif 000111
【０４２７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１１．７２分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２８】
実施例５９  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］−３−フェニルプロピオンアミド
【０４２９】
【化１１１】
0004608183.tif 000112
【０４３０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．４６分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］+，７６７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４３１】
実施例６０  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
【０４３２】
【化１１２】
0004608183.tif 000113
【０４３３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．２２分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７５．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４３４】
実施例６１  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２
−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
【０４３５】
【化１１３】
0004608183.tif 000114
【０４３６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３７】
実施例６２  （３ａＳ，６ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド
【０４３８】
【化１１４】
0004608183.tif 000115
【０４３９】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．６８分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+，８３５．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４４０】
実施例６３  （３ａＳ，６ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸［３，３−ジメチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０４４１】
【化１１５】
0004608183.tif 000116
【０４４２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．２４分（＞９５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４３】
実施例６４  （３ａＳ，６ａＲ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１Ｓ−（
４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４４４】
【化１１６】
0004608183.tif 000117
【０４４５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．１０分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］+，９２３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４４６】
実施例６５  （３ａＳ，６ａＲ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０４４７】
【化１１７】
0004608183.tif 000118
【０４４８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．６２分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］+，８２３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４４９】
実施例６６  （３ａＳ，６ａＲ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４５０】
【化１１８】
0004608183.tif 000119
【０４５１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．４７分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４８１．１［Ｍ＋Ｈ］+，９８３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４５２】
実施例６７  （３ａＳ，６ａＲ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４５３】
【化１１９】
0004608183.tif 000120
【０４５４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．１５分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］+，９０３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４５５】
実施例６８  （３ａＳ，６ａＲ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１Ｓ−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４５６】
【化１２０】
0004608183.tif 000121
【０４５７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．５８分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］+，８９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４５８】
実施例６９  （３ａＳ，６ａＲ）ナフタレン−１−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４５９】
【化１２１】
0004608183.tif 000122
【０４６０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．４２分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+，９１１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４６１】
実施例７０  （３ａＳ，６ａＲ）ナフタレン−１−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０４６２】
【化１２２】
0004608183.tif 000123
【０４６３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．８１分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］+，８１１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４６４】
実施例７１  （３ａＳ，６ａＲ）ナフタレン−１−カルボン酸［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４６５】
【化１２３】
0004608183.tif 000124
【０４６６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．１０分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６７】
実施例７２  （３ａＳ，６ａＲ）ナフタレン−１−カルボン酸［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４６８】
【化１２４】
0004608183.tif 000125
【０４６９】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．４５分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］+，８９１．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４７０】
実施例７３  （３ａＳ，６ａＲ）ナフタレン−１−カルボン酸［１Ｓ−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］アミド
【０４７１】
【化１２５】
0004608183.tif 000126
【０４７２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．１７分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］+，８７９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４７３】
実施例７４  （１Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）モルホリン−４−カルボン酸１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチルエステル
【０４７４】
【化１２６】
0004608183.tif 000127
【０４７５】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］+，８１１．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４７６】
（ａ）３−シクロヘキシル−２Ｓ−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルの調製（化合物（３２）、スキーム６）
トリメチルシリルクロリド（１．７８ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５ｍｌ）における３−シクロヘキシル−２Ｓ−ヒドロキシプロピオン酸（化合物（２５）１．３１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。この混合物を室温で２０時間攪拌した後、溶剤を真空中で除去したところ、薄黄色の油（１．３８ｇ）が残った。この未精製油を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（４：１）の勾配で溶出してシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、３−シクロヘキシル−２Ｓ−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルを無色の油として得た、収率１．２６ｇ、（８９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝７．４３分、１８７．１４［Ｍ＋Ｈ］+、３９５．２［２Ｍ＋Ｎａ］+の単一のメインピーク））。
【０４７７】
【化１２７】
0004608183.tif 000128
【０４７８】
（ｂ）モルホリン−４−カルボン酸１−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチルエステルの調製（化合物（３３）、スキーム６）
ホスゲンの溶液（３３．６ｍｌ、トルエンにおける２０％）を、３−シクロヘキシル−２Ｓ−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（化合物（３２）、０．７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）に添加した後、６滴のジメチルホルムアミドを加えた。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した後、溶剤を真空中で除去した。残渣をトルエンで共沸して（３×２０ｍｌ）、無水ジクロロメタン（１１ｍｌ）に溶かした。この溶液を０℃に冷却した後、モルホリン（０．８６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間攪拌した後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及び０．５Ｍ  塩酸（３０ｍｌ）間で分配した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、さらに溶剤を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル：ヘプタン１：１で溶出してシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去すると、モルホリン−４−カルボン酸２−シクロヘキシル−１−メトキシカルボニルエチルエステル（０．１３ｇ、１０％）が油として残った。水（０．７６ｍｌ）における水酸化リチウム一水和物（１７．５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍｌ）におけるモルホリン−４−カルボン酸２−シクロヘキシル−１−メトキシカルボニルエチルエステル（１１０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の氷水で冷却した溶液に添加した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、水（１０ｍｌ）で希釈した。水層をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出して、これを捨てた後、６Ｍ  塩酸でｐＨ＝２にまで酸性化した。生成物をジエチルエーテルで抽出した（２×１０ｍｌ）後、合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、さらに溶剤を真空中で除去して、モルホリン−４−カル
ボン酸１−カルボキシ−２Ｓ−シクロヘキシルエチルエステルを白色固体として得た、収率０．１１ｇ、（エステルから１００％）。ＴＬＣ（単一のスポット、Ｒｆ＝０．２０、メタノール：ジクロロメタン  １：９）、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝７．６１４分、２８６．２［Ｍ＋Ｈ］+、２８７．２［Ｍ＋２Ｈ］+、５９３．３［２Ｍ＋Ｎａ］+の単一のメイ
ンピーク）。
【０４７９】
【化１２８】
0004608183.tif 000129
【０４８０】
化合物（３３）をローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）に標準的な条件下でカップリングした後、切断して、実施例７４を得た。
【０４８１】
実施例７５  （３ａＳ，６ａＲ）４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルスルファニル）−４−メチルペンタノイル］テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
【０４８２】
【化１２９】
0004608183.tif 000130
【０４８３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２１．３−２３．４分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８４】
（ａ）２Ｒ−ブロモ−４−メチルペンタン酸の調製（化合物（２８）、スキーム５）
水（１５ｍｌ）における亜硝酸ナトリウム（５．１ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１００ｍｌ）におけるＤ−ロイシン（８．７５ｇ、６７ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（２９．７５ｇ、０．２５ｍｏｌ）及び濃硫酸（８．６ｍｌ）の攪拌混合液に０℃で５時間かけて滴下した。この混合物を０℃で３０分間、次に周囲温度で２０時間攪拌した。生成物をジエチルエーテルで抽出した（２×１５０ｍｌ）後、合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１００ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、さらに溶剤を真空中
で除去した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン１：５０→１：２０の勾配で溶出してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、２Ｒ−ブロモ−４−メチルペンタン酸（２８）を無色の油として得た、収率１．６０ｇ、（１２．３％）。ＴＬＣ（単一のスポット、Ｒｆ＝０．２、メタノール：ジクロロメタン  １：２０）。加えて、若干不純物のある生成物の第二の収穫（５．２ｇ、４０％）が得られた。
【０４８５】
【化１３０】
0004608183.tif 000131
【０４８６】
（ｂ）２Ｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルスルファニル）−４−メチルペンタン酸の調製（化合物（３０）、スキーム５）
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）における２Ｒ−ブロモ−４−メチルペンタン酸（化
合物（２８）、１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンチオール（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を５分間流した後、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．７９ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下した後、混合物を周囲温度で２日間攪拌した。溶剤を真空中で除去し、残渣を、メタノール：ジクロロメタン０：１→１：２０の勾配で溶出してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去すると残渣が残り、これを酢酸エチル：ヘプタン２：５で溶出してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、２Ｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルスルファニル）−４−メチルペンタン酸（３０）を無色の油として得た、収率１５０ｍｇ、（９％）。ＴＬＣ（単一のスポット、Ｒｆ＝０．２、ヘプタン：酢酸エチル  ５：２）、Ｒｔ＝２２．１１７分のメインピークを有する分析用ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝１１．０７２分、３１７．２［Ｍ＋Ｎａ］+の単一のメイン
ＵＶピーク）。
【０４８７】
【化１３１】
0004608183.tif 000132
【０４８８】
化合物（３０）をローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）に標準的な条件下でカップリングした後、切断して、実施例７５を得た。
【０４８９】
実施例７６  （３ａＳ，６ａＲ）４−［３−シクロヘキシル−２Ｓ−（フラン−２−イルメタンスルホニル）プロピオニル］テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
【０４９０】
【化１３２】
0004608183.tif 000133
【０４９１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．８−１５．１分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］+、８４１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４９２】
（ａ）（Ｒ）−α−ブロモシクロヘキサンプロピオン酸の調製
水（１．２ｍｌ）における亜硝酸ナトリウム（０．４５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（７ｍｌ）における（Ｒ）−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（２．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（０．６６ｍｌ）の攪拌混合物に０℃で４時間かけて滴下した。この混合物を０℃で５時間、次に周囲温度で１６時間攪拌した。生成物をジエチルエーテルで抽出した（４×２０ｍｌ）後、合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×５０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、さらに溶剤を真空中で除去した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン１：５０→
１：２０の勾配で溶出してシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。適当
な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、（Ｒ）−α−ブロモシクロヘキサンプロピオン酸を薄黄色の油として０．３７４ｇ得た（２７％）。ＴＬＣ（単一のスポット、Ｒｆ＝０．４５、ジクロロメタンにおける１０％メタノール）、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝８．８８分、２３４．１／２３６．１［Ｍ＋Ｈ］+、２５７．２／２５９．２［Ｍ＋Ｎａ］+の単一のメインピーク）。
【０４９３】
【化１３３】
0004608183.tif 000134
【０４９４】
（ｂ）３−シクロヘキシル−２Ｓ−（フラン−２−イルメチルスルファニル）プロピオン酸の調製（化合物（４１）、スキーム９）
（Ｒ）−α−ブロモシクロヘキサンプロピオニック（０．３７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びフラン−２−イルメタンチオール（０．１８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、窒素を１０分間流した。この溶液を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下した。この混合物を０℃で３０分間、次に周囲温度で１６時間攪拌した。溶剤を真空中で除去して、残渣をメタノール：ジクロロメタン１：１００を溶出液として用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、３−シクロヘキシル−２Ｓ−（フラン−２−イルメチルスルファニル）プロピオン酸（４１）を明るい茶色の油として得た、収率１４２ｍｇ、（３３％）。分析用ＨＰＬＣ  ピーク  Ｒｔ＝１８．６８分。ＴＬＣ（単一のスポット、Ｒｆ＝０．４５、ジクロロメタンにおける１０％メタノール）、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝９．５３分、２９１．０［Ｍ＋Ｎａ］の単一のメインピーク+）。
【０４９５】
【化１３４】
0004608183.tif 000135
【０４９６】
化合物（４１）をローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）に標準的な条件下でカップリングした。この中間のローディングされたチオエーテル（１．２μｍｏｌｅ  ギア）を、５時間、ジクロロメタン（２００μＬ）におけるｍ−クロロ過安息香酸（５当量、６５％試薬、１．６ｍｇ）で酸化した後、標準的な洗浄を行ない、さらに切断して、実施例７６を得た。
【０４９７】
実施例７７  （３ａＳ，６ａＲ）２Ｒ−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）ブタン−１，４−ジオン
【０４９８】
【化１３５】
0004608183.tif 000136
【０４９９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］+、８０７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５００】
（ａ）２Ｒ−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸メチルエステルの調製
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（１．１２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、次に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．８７ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で０℃でジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）における２Ｒ−（シクロヘキシルメチル）コハク酸１−メチルエステル（化合物（３５）、１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。この混合物を２５分間攪拌した後、モルホリン（０．７ｍｌ、８．７６ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下し、周囲温度で１６時間攪拌し続けた。生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した後、１．０Ｍ  塩酸（３×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、さらに
溶剤を真空中で除去して、２Ｒ−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸メチルエステルをオフホワイトの固体として得た、収率１．２２ｇ、（９４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝７．９１分、２９８．１［Ｍ＋Ｈ］+、６１７．３［２
Ｍ＋Ｎａ］+の単一のピーク）。
【０５０１】
（ｂ）２Ｒ−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸の調製（化合物（３６）、スキーム７）
水（２７ｍｌ）における水酸化リチウム一水和物（０．５１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）及びメタノール（２７ｍｌ）における２Ｒ−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（１．２１ｇ，、４．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。この混合物を１時間周囲温度で攪拌した後、水（１００ｍｌ）で希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し（２×５０ｍｌ）、これを捨てた後、１Ｍ  塩酸でｐＨ＝１〜２に酸性化した。生成物をジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍｌ）後、合わせたエーテル層を水（２×５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、さらに
溶剤を真空中で除去したところ、残渣が残った。この残渣をメタノール：ジクロロメタン１：１００→３：１００の勾配で溶出してシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、２Ｒ−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（３６）を白色固体として得た、収率０．８２ｇ、（７１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝６．７６９分、２８４．２［Ｍ＋Ｈ］+
、５８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+の単一のピーク）。
【０５０２】
【化１３６】
0004608183.tif 000137
【０５０３】
化合物（３６）をローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）に標準的な条件下でカップリングした後、切断して、実施例７７を得た。
【０５０４】
実施例７８  （３ａＳ，６ａＲ）４−（２−ビフェニル−３−イル−４−メチルペンタノイル）テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン
【０５０５】
【化１３７】
0004608183.tif 000138
【０５０６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１９．０９−２０．７６分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０７】
（ａ）ビフェニル−３−イル−酢酸メチルエステルの調製（化合物（３８）、スキーム８）
濃硫酸（５８８μＬ）を、メタノール（１００ｍＬ）における３−ブロモフェニル酢酸（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を１．５時間還流した後、周囲温度に冷却し、減圧下で蒸発させて、残渣を得た。この残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に再度溶解し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、さらに減圧下で蒸発させて、３−ブロモフェニル酢酸メチルエステ
ル（１０．６５ｇ）を得た、この３−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを、トルエン（１１７ｍＬ）に溶かした後、フェニルボロン酸（６．８ｇ、５５．６９ｍｍｏｌ）、次に炭酸ナトリウムの水溶液（９３ｍＬ、２Ｍ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌した後、周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウムの水溶液（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２００ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、さらに減圧下で蒸発させて、残渣を得た。酢酸エチル：ヘプタン（３：４８）を溶出液として用いたシリカ（２００ｇ）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、ビフェニル−３−イル酢酸メチルエステルを得た、収率１０．５ｇ、（９９％）。ＴＬＣ（単一のスポット、Ｒf＝０．２４、ヘプタンにおける１０％酢酸エチル）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１９．５５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒt＝９．３５分、２２７．１［Ｍ＋Ｈ］+の単一のメインＵＶピーク）。
【０５０８】
【化１３８】
0004608183.tif 000139
【０５０９】
（ｂ）ビフェニル−３−イル−酢酸の調製
水（３９ｍＬ）、次に水酸化リチウム一水和物（４．２ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２６５ｍＬ）におけるビフェニル−３−イル酢酸メチルエステル（１１．４３ｇ、５０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、有機溶液を減圧下で除去した。混合物を希釈塩酸（１Ｍ、８０ｍＬ）で酸性化し、クロロホルムで抽出し（２×１００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、さらに減圧下で蒸発さ
せて、ビフェニル−３−イル酢酸を白色固体として得た、収率１０．６ｇ、（９９％）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１６．５６５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒt＝７．９１分、２１３．１［Ｍ＋Ｈ］+の単一のメインＵＶピーク）。
【０５１０】
【化１３９】
0004608183.tif 000140
【０５１１】
（ｃ）２ＲＳ−ビフェニル−３−イル−４−メチルペンテ−４−ン酸(2RS-biphenyl-3-
yl-4-methylpent-4-enoic acid)の調製
無水テトラヒドロフラン（８４ｍＬ）におけるビフェニル−３−イル酢酸（７．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で無水テトラヒドロフラン（８４ｍＬ）におけるリチウムジイソプロピルアミド（３６．４ｍＬ、ヘキサンにおける２Ｍ溶液）の溶液に滴下した。この混合物を０℃まで加温し、４０分間攪拌した。次に、混合物を−７８℃まで冷却し、３−ブロモ−２−メチルプロペン（４．９７ｍＬ）をすばやく添加した。この混合物を、−７８℃で１時間攪拌した後、水（２８ｍＬ）を添加して、有機溶液を減圧下で除去した。さらに、混合物を塩酸（６Ｍ、１４ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、残渣を得た。メタノール：
ジクロロメタン（３：９７）を溶出液として用いたシリカ（４００ｇ）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、不純物を含む２−ビフェニル−３−イル−４−メチルペンテ−４−ン酸（８．３ｇ）が得られた。メタノール：ジクロロメタン（１．５：９８．５）を用いたシリカ（４００ｇ）による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、純粋な２−ビフェニル−３−イル−４−メチルペンテ−４−ン酸が得られた、収率５．２７ｇ、（６０％）、ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒf＝０．２８、ジクロロメタン
における５％メタノール）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１９．９９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒt
＝９．５７分、２６７．１［Ｍ＋Ｈ］+の単一のメインＵＶピーク）。
【０５１２】
【化１４０】
0004608183.tif 000141
【０５１３】
（ｄ）２ＲＳ−ビフェニル−３−イル−４−メチルペンタン酸の調製（化合物（３９）、スキーム８）
炭素上のパラジウム(Palladium on carbon)（１０％、３００ｍｇ）を、０℃でエタノ
ール（４０ｍＬ）における２ＲＳ−ビフェニル−３−イル−４−メチルペンテ−４−ン酸（１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に一部ずつ添加した。次に、水素雰囲気を導入し、混合物を周囲温度まで加温した。この混合物を１８時間攪拌した後、水素雰囲気を除去し、混合物をセライトで瀘過し、触媒をエタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをメタノール：ジクロロメタン（１：９９）を溶出液として用いたシリカ（１５０ｇ）でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、２ＲＳ−ビフェニル−３−イル−４−メチルペンタン酸を得た、収率９８０ｍｇ、（９８％）、ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒf＝０．４５、ジクロロメタンにおける５
％メタノール）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝２０．９２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒt＝１０．１５分、２６９．１［Ｍ＋Ｈ］+、２９１．１［Ｍ＋Ｎａ］+の単一のメインＵＶピーク）。
【０５１４】
【化１４１】
0004608183.tif 000142
【０５１５】
化合物（３９）をローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）に標準的な条件下でカップリングした後、切断して、実施例７８を得た。
【０５１６】
実施例７９  （３ａＳ，６ａＲ）４−メチル−Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０５１７】
【化１４２】
0004608183.tif 000143
【０５１８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．７４−１４．８５分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１９】
実施例８０  （３ａＳ，６ａＲ）４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０５２０】
【化１４３】
0004608183.tif 000144
【０５２１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．９５−１３．８７分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２２】
実施例８１  （３ａＳ，６ａＲ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１Ｓ−（４−ブロモベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０５２３】
【化１４４】
0004608183.tif 000145
【０５２４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．４０−１９．１０分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ５１３．２／５１５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２５】
実施例８２  （３ａＳ，６ａＲ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１Ｓ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０５２６】
【化１４５】
0004608183.tif 000146
【０５２７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．５０−１８．３１分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８３（一般式（ＩＩ）の実施例）  （３ａＳ，７ａＲ）モルホリン−４−カルボン酸［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０５２８】
【化１４６】
0004608183.tif 000147
【０５２９】
必要な２環式の構成単位である（３ａＳ，７ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを、以下のようにして８段階で調製した。
【０５３０】
（１）シス−ｒａｃ−（３−ヒドロキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
シス−ｒａｃ−（３−ヒドロキシ）ピペリジン−２−カルボン酸（市販の３−ヒドロキシピコリン酸の水素化によって得た、Drummond、J.etal、J.Med.Chem.、32、2116-2128、1989を参照）（１５．０ｇ、１０３．４ｍｍｏｌｅ）を、水（２００ｍＬ）における炭酸ナトリウム（２２．９０ｇ、２１７．１ｍｍｏｌｅ）の激しく攪拌した、氷冷した溶液に添加した。１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を添加して、透明な薄黄色の溶液を得た。１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）における９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２７．５２ｇ、１０８．４ｍｍｏｌｅ）を１時間かけて添加した後、氷冷を取り除き、混合物をさらに１時間室温で攪拌した。さらなる水（１５０ｍＬ）を添加して、反応混合物をクロロホルムで洗浄し（２×２５０ｍＬ）、合わせた有機層を捨てた。水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ  約２に酸性にして、濃稠な不透明な混合物を得た。酸性にされた水性混合物をクロロホルムで抽出し（２×５００ｍＬ）、ここで透明になった水相を捨てた。不透明な合わせたクロロホルム層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、瀘過して、真空中で還元して、白色のフォームを得た、収率３０．２ｇ（８２．２ｍｍｏｌｅ、７９．５％）。ＴＬＣ（マイナーなＵＶスポット、Ｒｆ＝０．５８、メジャーなＵＶスポット  Ｒｆ＝０．２５、メタノール：クロロホルム  １：４）、分析用ＨＰＬＣ  メジャーなピーク  Ｒｔ＝１６．９９０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝７．９７６分、３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３９０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋の単一のメインＵＶピーク）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０５３１】
【化１４７】
0004608183.tif 000148
【０５３２】
（２）シス−ｒａｃ−（３−ヒドロキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
シス−ｒａｃ−（３−ヒドロキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（２８．２ｇ、７６．７ｍｍｏｌｅ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置でトルエン（２００ｍＬ）に溶解した。アリルアルコール（５０ｍＬ）、次にｐ−トルエンスルホン酸水和物（１５．１ｇ、７８．２ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合物を１時間還流し、冷却して、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）を添加した。有機層をＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。瀘過及び真空中での還元によって、薄黄色の流動性のある油（３５ｇ）が得られた。この未精製油を、ヘプタン：酢酸エチル  ３：１→１：１の勾配で溶出してシリカゲル（２４０ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、無色のガムを２０．４ｇ得た（５０．１ｍｍｏｌｅ、６５．３％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．２０、ヘプタン：酢酸エチル２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２０．００３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝９．４７３分、４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４３０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋の単一のメインＵＶピーク）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０５３３】
【化１４８】
0004608183.tif 000149
【０５３４】
（３）シス−ｒａｃ−（３−ヒドロキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの（２Ｒ，３Ｓ）（３−ヒドロキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル及び（２Ｓ，３Ｒ）（３−アセトキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルへの酵素による分解
シス−ｒａｃ−（３−ヒドロキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（１９．６ｇ、４８．１ｍｍｏｌｅ）、リパーゼＰＳ（２５ｇ、例えば、AmanoEnzymeInc.）、酢酸ビニル（３００ｍＬ）及びイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）を、３８℃で攪拌した。５日後、ＨＰＬＣにより、２ピーク（５２％：４８％、これから９５％の変換が示される）の平衡が示され、反応混合物をセライト（３ｃｍ×１０ｃｍ  床）で瀘過した。セライト床をクロロホルムで洗浄し（３×２５０ｍＬ）、合わせた有機濾液を真空中で還元して、粘性のある黄褐色の油を得た（２３．０ｇ）。この未精製油を、ヘプタン：酢酸エチル  ３：１→１：２の勾配で溶出してシリカゲル（３００ｇ）で精製した。主要な画分を同定し、真空中で還元した。
【０５３５】
生成物１  （２Ｓ，３Ｒ）（３−アセトキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル
粘性のある非常に薄い黄色の油、収率９．５ｇ（２１．１ｍｍｏｌｅ、４３．９％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．４０、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２２．６３３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝１０．７１４分、４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４７２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋の単一のメインＵＶピーク）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０５３６】
【化１４９】
0004608183.tif 000150
【０５３７】
生成物２  （２Ｒ，３Ｓ）（３−ヒドロキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル
白色の結晶性固体、収率９．０５ｇ（２２．２ｍｍｏｌｅ、４６．１％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．２０、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１９．９７０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝９．４５０分、４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４３０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋の単一のメインＵＶピーク）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０５３８】
【化１５０】
0004608183.tif 000151
【０５３９】
（４）（２Ｓ，３Ｒ）（３−ヒドロキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
（２Ｓ，３Ｒ）（３−アセトキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（４．５ｇ、１０ｍｍｏｌｅ））を、アリルアルコール（５０ｍＬ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（２００μＬ）を添加して、２４時間、加熱、還流した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、黄褐色の油を得た（４．２ｇ）。この未精製油を、ヘプタン：酢酸エチル  ３：１→１：１の勾配で溶出してシリカゲル（１７０ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色の結晶性固体を得た、収率３．０ｇ（７．３７ｍｍｏｌｅ、７３．７％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．２０、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１９．４７４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝９．５０７分、４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４３０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋の単一のメインＵＶピーク）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０５４０】
【化１５１】
0004608183.tif 000152
【０５４１】
（５）（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
（２Ｓ，３Ｒ）（３−ヒドロキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（１．７５ｇ、４．３０ｍｍｏｌｅ）を、５０ｍＬのガラス圧力管で乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。イソブチレンガス（〜１０ｍＬ）を溶液中で凝縮して、濃Ｈ２ＳＯ４（１００μＬ）を添加した。攪拌棒を加え、管を密閉し、冷却を取り除き、室温で７２時間攪拌した。密閉した管を−７８℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（２００μＬ、１当量  ｗ．ｒ．ｔ．濃Ｈ２ＳＯ４）、及び室温まで加温して、２時間攪拌しながら、開けた。ジクロロメタン（７５ｍＬ）を添加し、有機溶液をＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）、次にブライン（７５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、薄黄褐色の油を得た（１．９１ｇ）。この未精製油を、ヘプタン：酢酸エチル  ５：１→３：１の勾配で溶出してシリカゲル（１００ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、濃稠な透明な油を１．５９ｇ得た（３．４３ｍｍｏｌｅ、７９．８％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．５０、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２４．１２３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝１１．９１分、４０８．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｕｔ］＋、４８６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、９４９．５［２Ｍ＋Ｎａ］＋の単一のメインＵＶピーク）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０５４２】
【化１５２】
0004608183.tif 000153
【０５４３】
（６）（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（１．５２ｇ、３．２９ｍｍｏｌｅ）を、攪拌しながら乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌｅ、０．０２当量）、次にフェニルトリヒドロシラン（０．７１ｇ、０．６２２ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌｅ、２当量）を添加した。１時間後、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、有機溶液を０．０１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、暗い灰色の固体を得た（２．０５ｇ）。この未精製固体を、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１→１：２の勾配で溶出してシリカゲル（７５ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色の結晶性固体を０．９７ｇ得た（２．２９ｍｍｏｌｅ、６９．６％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．２５、ヘプタン：酢酸エチル  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２１．３１０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝１０．２５４分、３６８．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｕｔ］＋、４４６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、８６９．３［２Ｍ＋Ｎａ］＋の単一のメインＵＶピーク）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０５４４】
【化１５３】
0004608183.tif 000154
【０５４５】
（７）（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−ジアゾアセチル）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（８３０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌｅ）を、攪拌しながら乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。反応物に窒素を流し、−１５℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート（２９６ｍｇ、乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）において２．１６ｍｍｏｌｅ）及びＮ−メチルモルホリン（３９７ｍｇ、乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）において３．９２ｍｍｏｌｅ）を、１５分かけて０．５ｍＬアリコートに同時に添加した。エーテル性ジアゾメタン（６０℃で水（４．３ｍＬ）／エタノール（８．６ｍＬ）における水酸化ナトリウム（２．７５ｇ）にジアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）（２．５ｇ、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）において〜８ｍｍｏｌｅ）から生成）を活性化アミノ酸溶液に添加して、室温で２４時間攪拌した。酢酸（〜２ｍＬ）を添加して、反応を止めた後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、有機溶液を水で洗浄した（３×１５０ｍＬ）後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、濃稠な黄色の油を得た（１．０２ｇ）。この未精製の油を、精製せずに次に段階に使用した。ＴＬＣ（単一の主要なＵＶスポット、Ｒｆ＝０．４０、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．８８７分（５０．８％）プラス多くのマイナーなピーク、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝９．０９５分、３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、７４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］＋及びＲｔ＝１０．８５６分、４２０．２［Ｍ＋Ｈ−Ｎ２］＋、４７０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、９１７．３［２Ｍ＋Ｎａ］＋の２個のメインＵＶピーク）。
【０５４６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析では、ｍ／ｚ  ３６４．２は所望の２環式生成物（３ａＳ，７ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオ
レン−９−イルメチルエステルに相当することに留意する。
【０５４７】
（８）（３ａＳ，７ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルへの環化
水（５ｍＬ）及び酢酸（２０ｍＬ）における塩化リチウム（８４４ｍｇ、２０ｍｍｏｌｅ）の溶液を、（２Ｓ，３Ｒ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−ジアゾアセチル）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（１０００ｍｇ、〜２ｍｍｏｌｅ）に添加した。ガスを展開して、黄色の油状の固体を１時間かけて溶かして、ほとんど無色の溶液を得た。９０分後、クロロホルム（１５０ｍＬ）を添加して、有機溶液をＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、薄黄色のガムを得た（９２０ｍｇ）。この未精製ガムを、ヘプタン：酢酸エチル  ３：１→１：１の勾配で溶出してシリカゲル（１３５ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色の結晶性固体を３７０ｍｇ得た（１．０２ｍｍｏｌｅ、出発酸から５１．９％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．２５、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．７３４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝９．０５１分、３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３８６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋の単一のメインＵＶピーク）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０５４８】
【化１５４】
0004608183.tif 000155
【０５４９】
スキーム２の一般的な詳細に従って、必要な２環式の構成単位、（３ａＳ，７ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを、下記のようにして、構成単位−リンカー構築物に変換した。
【０５５０】
（３ａＳ，７ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カル
ボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（２５０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌｅ）を、酢酸ナトリウム３水和物（１４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌｅ、１．５当量）を含むエタノール（１２．０ｍＬ）及び水（１．７５ｍＬ）の混合液に溶解した。４−［［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル］シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート（２２７ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌｅ、１．０当量、Murphy, A. M. et al, J. Am. Ch
em. Soc., 114, 3156-3157, 1992）を添加し、混合物を４時間還流した。クロロホルム（１５０ｍＬ）を添加し、有機溶液をＨＣｌ（１５０ｍＬ、〜ｐＨ３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で還元にすることによって、未精製の構成単位−リンカー構築物を透明な粘性のある油として得た。収率  ３５０ｍｇ、分析用ＨＰＬＣ  ２個のピーク  Ｒｔ＝１７．１０１（７４．７％）及び１８．５４７分（２５．３％）（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓの幾何異性体）、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝８．０３７及び８．９７２分、５６１．２［Ｍ＋Ｈ］+の２×ＵＶピーク）。未精製構築物を、構築物のローディングに直接使用した
。
【０５５１】
スキーム２の一般的な詳細に従って、必要な構成単位−リンカー構築物を、下記のようにして、ローディングされた構成単位−リンカー構築物を提供する固相に結合させた。
【０５５２】
構成単位−リンカー構築物（０．５９５ｍｍｏｌｅｓ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、２２６．０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び（ＨＯＢＴ、９２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌｅ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１３１μＬ、１．１９７ｍｍｏｌｅ）を添加した。５分間予め活性化した後、遊離アミンギア（１６０×１．２μｍｏｌｅ）、次にジメチルホルムアミド（１７．５ｍＬ）を添加し、一晩放置した。次に、消費されたカップリング溶液を遊離アミンクラウン（１８×１０μｍｏｌｅ）に添加し、一晩放置した。標準的な洗浄及び分析から、定量的なローディングが示された。
【０５５３】
スキーム２の一般的な詳細に従って、必要なローディングされた構成単位−リンカー構築物を、下記のようにして、固相上で作製した。
【０５５４】
ローディングされた構築物を、標準的なＦｍｏｃ脱保護及びＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（ＳＢｚｌ）−ＯＨ、次にモルホリン−４−カルボニルクロライドとの順次カップリングによって、実施例８３の（３ａＳ，７ａＲ）モルホリン−４−カルボン酸［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミドにした。この未精製例示物を切断して、分析した（一般的な技術を参照）。ＨＰＬＣ  ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．５９分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ
４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５５】
下記実施例（８４〜１３０）を、実施例８３で詳述したのと同様にして調製し、必要な試薬を用いてカップリングして、全長分子を得た。
【０５５６】
実施例８４  （３ａＳ，７ａＲ）ナフタレン−２−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−ｏｘｏ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０５５７】
【化１５５】
0004608183.tif 000156
【０５５８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．７９分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０５５９】
実施例８５  （３ａＳ，７ａＲ）４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０５６０】
【化１５６】
0004608183.tif 000157
【０５６１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．９８分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６２】
実施例８６  （３ａＳ，７ａＲ）ナフタレン−１−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０５６３】
【化１５７】
0004608183.tif 000158
【０５６４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．７１分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６５】
実施例８７  （３ａＳ，７ａＲ）ナフタレン−２−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミ
ド
【０５６６】
【化１５８】
0004608183.tif 000159
【０５６７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．２８分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６８】
実施例８８  （３ａＳ，７ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
【０５６９】
【化１５９】
0004608183.tif 000160
【０５７０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．１６分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７１】
実施例８９  （３ａＳ，７ａＲ）２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０５７２】
【化１６０】
0004608183.tif 000161
【０５７３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．４５分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０５７４】
実施例９０  （３ａＳ，７ａＲ）ビフェニル−４−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０５７５】
【化１６１】
0004608183.tif 000162
【０５７６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．３８分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７７】
実施例９１  （３ａＳ，７ａＲ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０５７８】
【化１６２】
0004608183.tif 000163
【０５７９】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．９０分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８０】
実施例９２  （３ａＳ，７ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
【０５８１】
【化１６３】
0004608183.tif 000164
【０５８２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．００分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８３】
実施例９３  （３ａＳ，７ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
【０５８４】
【化１６４】
0004608183.tif 000165
【０５８５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．０７分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８６】
実施例９４  （３ａＳ，７ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−５−チオフェン−２−イルニコチンアミド
【０５８７】
【化１６５】
0004608183.tif 000166
【０５８８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．８２分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８９】
実施例９５  （３ａＳ，７ａＲ）２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０５９０】
【化１６６】
0004608183.tif 000167
【０５９１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．５５分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９２】
実施例９６  （３ａＳ，７ａＲ）ビフェニル−４−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０５９３】
【化１６７】
0004608183.tif 000168
【０５９４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１９．８８分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９５】
実施例９７  （３ａＳ，７ａＲ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０５９６】
【化１６８】
0004608183.tif 000169
【０５９７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２０．４２分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９８】
実施例９８  （３ａＳ，７ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−４−チオフェン−２−イルベンズアミド
【０５９９】
【化１６９】
0004608183.tif 000170
【０６００】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１９．６０分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０１】
実施例９９  （３ａＳ，７ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
【０６０２】
【化１７０】
0004608183.tif 000171
【０６０３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１９．６６分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０４】
実施例１００  （３ａＳ，７ａＲ）２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０６０５】
【化１７１】
0004608183.tif 000172
【０６０６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２０．４８分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０７】
実施例１０１  （３ａＳ，７ａＲ）モルホリン−４−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６０８】
【化１７２】
0004608183.tif 000173
【０６０９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１０】
実施例１０２  （３ａＳ，７ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０６１１】
【化１７３】
0004608183.tif 000174
【０６１２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．７１分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１３】
実施例１０３  （３ａＳ，７ａＲ）ナフタレン−１−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６１４】
【化１７４】
0004608183.tif 000175
【０６１５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．８８分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１６】
実施例１０４  （３ａＳ，７ａＲ）フラン−３−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６１７】
【化１７５】
0004608183.tif 000176
【０６１８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１１．１４分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１９】
実施例１０５  （３ａＳ，７ａＲ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６２０】
【化１７６】
0004608183.tif 000177
【０６２１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．９９分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２２】
実施例１０６  （３ａＳ，７ａＲ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６２３】
【化１７７】
0004608183.tif 000178
【０６２４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．５８分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］+，９５１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６２５】
実施例１０７  （３ａＳ，７ａＲ）フラン−３−カルボン酸［１Ｓ−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６２６】
【化１７８】
0004608183.tif 000179
【０６２７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．４４分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２８】
実施例１０８  （３ａＳ，７ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸［１Ｓ−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６２９】
【化１７９】
0004608183.tif 000180
【０６３０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．３４分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３１】
実施例１０９  （３ａＳ，７ａＲ）モルホリン−４−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０６３２】
【化１８０】
0004608183.tif 000181
【０６３３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３４】
実施例１１０  （３ａＳ，７ａＲ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０６３５】
【化１８１】
0004608183.tif 000182
【０６３６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．４２分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３７】
実施例１１１  （３ａＳ，７ａＲ）フラン−３−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０６３８】
【化１８２】
0004608183.tif 000183
【０６３９】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．７４分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４０】
実施例１１２  （３ａＳ，７ａＲ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０６４１】
【化１８３】
0004608183.tif 000184
【０６４２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．５２分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］+，８５１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６４３】
実施例１１３  （３ａＳ，７ａＲ）４−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０６４４】
【化１８４】
0004608183.tif 000185
【０６４５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．５５分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４６】
実施例１１４  （３ａＳ，７ａＲ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル
）ブチル］アミド
【０６４７】
【化１８５】
0004608183.tif 000186
【０６４８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．２６分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４９】
実施例１１５  （３ａＳ，７ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０６５０】
【化１８６】
0004608183.tif 000187
【０６５１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．８０分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５２】
実施例１１６  （３ａＳ，７ａＲ）Ｎ−［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０６５３】
【化１８７】
0004608183.tif 000188
【０６５４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．７８分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+，８９９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６５５】
実施例１１７  （３ａＳ，７ａＲ）フラン−３−カルボン酸−［１Ｒ−ベンジルスルフ
ァニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６５６】
【化１８８】
0004608183.tif 000189
【０６５７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．４１分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］+，４５１．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６５８】
実施例１１８  （３ａＳ，７ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸−［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６５９】
【化１８９】
0004608183.tif 000190
【０６６０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．２３分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+，９１１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６６１】
実施例１１９  （３ａＳ，７ａＲ）モルホリン−４−カルボン酸［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）エチル］アミド
【０６６２】
【化１９０】
0004608183.tif 000191
【０６６３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０８．３［Ｍ＋Ｈ］+，４３０．３［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６６４】
実施例１２０  （３ａＳ，７ａＲ）Ｎ−［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０６６５】
【化１９１】
0004608183.tif 000192
【０６６６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．４７分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］+，８１９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６６７】
実施例１２１  （３ａＳ，７ａＲ）フラン−３−カルボン酸［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６６８】
【化１９２】
0004608183.tif 000193
【０６６９】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．１２分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+，４１１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６７０】
実施例１２２  （３ａＳ，７ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６７１】
【化１９３】
0004608183.tif 000194
【０６７２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．９５分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+，８３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６７３】
実施例１２３  （３ａＳ，７ａＲ）フラン−３−カルボン酸［１Ｓ−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６７４】
【化１９４】
0004608183.tif 000195
【０６７５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．８０分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+，７７１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６７６】
実施例１２４  （３ａＳ，７ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸［１Ｓ−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０６７７】
【化１９５】
0004608183.tif 000196
【０６７８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．７２分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+，８０３．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６７９】
実施例１２５  （３ａＳ，７ａＲ）フラン−３−カルボン酸［３，３−ジメチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０６８０】
【化１９６】
0004608183.tif 000197
【０６８１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．０６分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］+，７４７．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６８２】
実施例１２６  （３ａＳ，７ａＲ）チオフェン−３−カルボン酸［３，３−ジメチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０６８３】
【化１９７】
0004608183.tif 000198
【０６８４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．７５分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］+，７７９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６８５】
実施例１２７  （３ａＳ，７ａＲ）モルホリン−４−カルボン酸１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチルエステル
【０６８６】
【化１９８】
0004608183.tif 000199
【０６８７】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+，８３９．５［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６８８】
実施例７４で詳述したように、化合物（３３）を、（３ａＳ，７ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）の等価物に、（Ｆｍｏｃを除去した後）標準的な条件下でカップリングし、その後、切断して、実施例１２７を得た。
【０６８９】
実施例１２８  （２Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）４−［３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−イルメタンスルファニル）プロピオニル］ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン
【０６９０】
【化１９９】
0004608183.tif 000200
【０６９１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］+、８０５．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６９２】
実施例７６で詳述したように、化合物（４１）を、（３ａＳ，７ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）の等価物に、（Ｆｍｏｃを除去した後）標準的な条件下でカップリングし、その後、切断して、実施例１２８を得た。
実施例１２９  （２Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）４−［３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−イルメタンスルホニル）プロピオニル］ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン
【０６９３】
【化２００】
0004608183.tif 000201
【０６９４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１９．０１５分（＞％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］+
、８６９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６９５】
実施例７６で詳述したように、化合物（４１）を、（３ａＳ，７ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）の等価物に、（Ｆｍｏｃを除去した後）標準的な条件下でカップリングした。この中間のローディングされたチオエーテル（１．２μｍｏｌｅ  ギア）を、５時間、ジクロロメタン（２００μＬ）におけるｍ−クロロ過安息香酸（５当量、６５％試薬、１．６ｍｇ）で酸化した後、標準的な洗浄を行ない、さらに切断して、実施例１２９を得た。
【０６９６】
実施例１３０．（３ａＳ，７ａＲ）２Ｒ−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）ブタン−１，４−ジオン
【０６９７】
【化２０１】
0004608183.tif 000202
【０６９８】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］+、８３３．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６９９】
実施例７７で詳述したように、化合物（３６）を、（３ａＳ，７ａＲ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）の等価物に、（Ｆｍｏｃを除去した後）標準的な条件下でカップリングし、その後、切断して、実施例１３０を得た。
【０７００】
実施例１３１（一般式（ＩＩ）の実施例）  （３ａＲ，７ａＳ）モルホリン−４−カルボン酸［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０７０１】
【化２０２】
0004608183.tif 000203
【０７０２】
必要な２環式の構成単位である（３ａＲ，７ａＳ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを、以下のようにして（２Ｒ，３Ｓ）（３−ヒドロキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルからさらなる４段階で調製した。
【０７０３】
（１）（２Ｒ，３Ｓ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
（２Ｒ、３Ｓ）（３−ヒドロキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（１．７５ｇ、４．３０ｍｍｏｌｅ）を、５０ｍＬのガラス圧力管で乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。イソブチレンガス（〜１０ｍＬ）を溶液中で凝縮して、濃Ｈ２ＳＯ４（１００μＬ）を添加した。攪拌棒を加え、管を密閉し、冷却を取り除き、室温で７２時間攪拌した。密閉した管を−７８℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（２００μＬ、１当量  ｗ．ｒ．ｔ．濃Ｈ２ＳＯ４）、及び室温まで加温して、２時間攪拌しながら、開けた。ジクロロメタン（７５ｍＬ）を添加し、有機溶液をＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）、次にブライン（７５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、薄黄褐色の油を得た（１．９３ｇ）。この未精製油を、ヘプタン：酢酸エチル  ５：１→３：１の勾配で溶出してシリカゲル（１００ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、濃稠な透明な油を１．４８ｇ得た（３．１９ｍｍｏｌｅ、７４．３％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．５０、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２４．０８３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝１１．９９６分、４０８．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｕｔ］＋、４８６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋の単一のメインＵＶピーク）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０７０４】
【化２０３】
0004608183.tif 000204
【０７０５】
（２）（２Ｒ，３Ｓ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
（２Ｒ，３Ｓ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（１．４２ｇ、３．０７ｍｍｏｌｅ）を、攪拌しながら乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌｅ、０．０２当量）、次にフェニルトリヒドロシラン（０．６６ｇ、０．５８１ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌｅ、２当量）を添加した。１時間後、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、有機溶液を０．０１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、暗い灰色の固体を得た（２．０ｇ）。この未精製固体を、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１→１：２の勾配で溶出してシリカゲル（７５ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色の結晶性固体を１．０７ｇ得た（２．５３ｍｍｏｌｅ、８２．３％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．２５、ヘプタン：酢酸エチル  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２１．３０６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝１０．２６９分、３６８．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｕｔ］＋、４４６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、８６９．３［２Ｍ＋Ｎａ］＋の単一のメインＵＶピーク）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０７０６】
【化２０４】
0004608183.tif 000205
【０７０７】
（３）（２Ｒ，３Ｓ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−ジアゾアセチル）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製
（２Ｒ，３Ｓ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（８３０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌｅ）を、攪拌しながら乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。反応物に窒素を流し、−１５℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート（２９６ｍｇ、乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）において２．１６ｍｍｏｌｅ）及びＮ−メチルモルホリン（３９７ｍｇ、乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）において３．９２ｍｍｏｌｅ）を、１５分かけて０．５ｍＬアリコートに同時に添加した。エーテル性ジアゾメタン（６０℃で水（４．３ｍＬ）／エタノール（８．６ｍＬ）における水酸化ナトリウム（２．７５ｇ）にジアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）（２．５ｇ、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）において〜８ｍｍｏｌｅ）から生成）を活性化アミノ酸溶液に添加して、室温で３時間攪拌した。酢酸（〜３ｍＬ）を添加して、反応を止めた後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、有機溶液を水で洗浄した（３×１５０ｍＬ）後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、粘着性の黄色の油を得た（９１０ｍｇ）。この未精製の油を、ヘプタン：酢酸エチル  ４：１→３：１の勾配で溶出してシリカゲル（７５ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、薄黄色の油／固体を５６０ｍｇ得た（１．２５ｍｍｏｌｅ、６３．９％）。ＴＬＣ（単一のメインＵＶスポット、Ｒｆ＝０．３５、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．７５４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝９．０９５分、３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３８６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、７４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］＋及びＲｔ＝１０．８５６分、４２０．２［Ｍ＋Ｈ−Ｎ２］＋、４７０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、９１７．３［２Ｍ＋Ｎａ］＋のＵＶピーク）。
【０７０８】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析では、ｍ／ｚ  ３６４．２は所望の２環式生成物（３ａＲ，７ａＳ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルに相当することに留意する。
【０７０９】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａ
ｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０７１０】
【化２０５】
0004608183.tif 000206
【０７１１】
（４）（３ａＲ，７ａＳ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルへの環化
水（３ｍＬ）及び酢酸（１２ｍＬ）における塩化リチウム（４９４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌｅ）の溶液を、（２Ｒ，３Ｓ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−ジアゾアセチル）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（５２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌｅ）に添加した。ガスを展開して、黄色の油状の固体を１時間かけて溶かして、ほとんど無色の溶液を得た。９０分後、クロロホルム（１５０ｍＬ）を添加して、有機溶液をＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を真空中で除去して、白色の結晶性固体を得た（３９０ｍｇ）。この未精製固体を、ヘプタン：酢酸エチル  ３：１→２：１の勾配で溶出してシリカゲル（７５ｇ）で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色の結晶性固体を３４０ｍｇ得た（０．９４ｍｍｏｌｅ、出発酸から４７．７％）。ＴＬＣ（単一のＵＶスポット、Ｒｆ＝０．２５、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．５６３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝９．０７４分、３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３８６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋の単一のＵＶピーク）。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる分析によって、３°アミド結合の付近にｃｉｓ及びｔｒａｎｓの幾何異性体の存在が示された。
【０７１２】
【化２０６】
0004608183.tif 000207
【０７１３】
スキーム２の一般的な詳細に従って、必要な２環式の構成単位、（３ａＲ，７ａＳ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを、下記のようにして、構成単位−リンカー構築物に変換した。
【０７１４】
（３ａＲ，７ａＳ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（２９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌｅ）を、酢酸ナトリウム３水和物（１６３ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌｅ、１．５当量）を含むエタノール（１４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の混合液に溶解した。４−［［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル］シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート（２６３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌｅ、１．０当量、Murphy, A. M. et al, J. Am. Chem.
Soc., 114, 3156-3157, 1992）を添加し、混合物を４時間還流した。クロロホルム（１５０ｍＬ）を添加し、有機溶液をＨＣｌ（１５０ｍＬ、〜ｐＨ３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で還元にすることによって、未精製の構成単位−リンカー構築物をオフホワイトの結晶性固体として得た。収率  ４５０ｍｇ、分析用ＨＰＬＣ  ２個のピーク  Ｒｔ＝１７．１０９（６７．６％）及び１８．５６５分（２６．３％）（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓの幾何異性体）、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒｔ＝８．０６９及び９．０５０分、５６１．２［Ｍ＋Ｈ］+の２×ＵＶピーク）。未精製構築物を、構築物のローディングに直接使用し
た。
【０７１５】
スキーム２の一般的な詳細に従って、必要な構成単位−リンカー構築物を、下記のようにして、ローディングされた構成単位−リンカー構築物を提供する固相に結合させた。
【０７１６】
構成単位−リンカー構築物（０．６８０ｍｍｏｌｅｓ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、２５８ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び（ＨＯＢＴ、１０５ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌｅ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１５０μＬ、１．３６ｍｍｏｌｅ）を添加した。５分間予め活性化した後、遊離アミンギア（１９０×１．２μｍｏｌｅ）、次にジメチルホルムアミド（１７．５ｍＬ）を添加し、一晩放置した。次に、消費されたカップリング溶液を遊離アミンクラウン（１８×１０μｍｏｌｅ）に添加し、一晩放置した。標準的な洗浄及び分析から、定量的なローディングが示された。
【０７１７】
スキーム２の一般的な詳細に従って、必要なローディングされた構成単位−リンカー構築物を、下記のようにして、固相上で作製した。
【０７１８】
ローディングされた構築物を、標準的なＦｍｏｃ脱保護及びＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（ＳＢｚｌ）−ＯＨ、次にモルホリン−４−カルボニルクロライドとの順次カップリングによって、実施例９１の（３ａＲ，７ａＳ）モルホリン−４−カルボン酸［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミドにした。この未精製例示物を切断して、分析した（一般的な技術を参照）。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．５９分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１９】
下記実施例（１３２〜１５６）を、実施例１３１で詳述したのと同様にして調製し、必要な試薬を用いてカップリングして、全長分子を得た。
【０７２０】
実施例１３２  （３ａＲ，７ａＳ）モルホリン−４−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０７２１】
【化２０７】
0004608183.tif 000208
【０７２２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２３】
実施例１３３  （３ａＲ，７ａＳ）Ｎ−［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０７２４】
【化２０８】
0004608183.tif 000209
【０７２５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１２．６７分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０７２６】
実施例１３４  （３ａＲ，７ａＳ）ナフタレン−１−カルボン酸［１Ｓ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０７２７】
【化２０９】
0004608183.tif 000210
【０７２８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．８７分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２９】
実施例１３５  （３ａＲ，７ａＳ）モルホリン−４−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０７３０】
【化２１０】
0004608183.tif 000211
【０７３１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６８．２［Ｍ＋Ｈ］+，３９０．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７３２】
実施例１３６  （３ａＲ，７ａＳ）Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０７３３】
【化２１１】
0004608183.tif 000212
【０７３４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．４０分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３５】
実施例１３７  （３ａＲ，７ａＳ）フラン−３−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０７３６】
【化２１２】
0004608183.tif 000213
【０７３７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．７４分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］+，３７１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７３８】
実施例１３８  （３ａＲ，７ａＳ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０７３９】
【化２１３】
0004608183.tif 000214
【０７４０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．５２分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］+，８５１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７４１】
実施例１３９  （３ａＲ，７ａＳ）４−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］ベンズアミド
【０７４２】
【化２１４】
0004608183.tif 000215
【０７４３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１３．５５分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］+，８２５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７４４】
実施例１４０  （３ａＲ，７ａＳ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０７４５】
【化２１５】
0004608183.tif 000216
【０７４６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．２６分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］+，８５１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７４７】
実施例１４１  （３ａＲ，７ａＳ）チオフェン−３−カルボン酸［３−メチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０７４８】
【化２１６】
0004608183.tif 000217
【０７４９】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１４．８０分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］+，３８７．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７５０】
実施例１４２  （３ａＲ，７ａＳ）Ｎ−［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オ
キソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０７５１】
【化２１７】
0004608183.tif 000218
【０７５２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．７８分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+，８９９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７５３】
実施例１４３  （３ａＲ，７ａＳ）フラン−３−カルボン酸−［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０７５４】
【化２１８】
0004608183.tif 000219
【０７５５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．４１分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２９．６［Ｍ＋Ｈ］+，４５１．５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７５６】
実施例１４４  （３ａＲ，７ａＳ）チオフェン−３−カルボン酸−［１Ｒ−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０７５７】
【化２１９】
0004608183.tif 000220
【０７５８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．２３分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+，９１１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７５９】
実施例１４５  （３ａＲ，７ａＳ）モルホリン−４−カルボン酸［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０７６０】
【化２２０】
0004608183.tif 000221
【０７６１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６２】
実施例１４６  （３ａＲ，７ａＳ）Ｎ−［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
【０７６３】
【化２２１】
0004608183.tif 000222
【０７６４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．４７分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］+，８１９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７６５】
実施例１４７  （３ａＲ，７ａＳ）フラン−３−カルボン酸［１Ｓ−シクロヘキシルメ
チル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０７６６】
【化２２２】
0004608183.tif 000223
【０７６７】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．１２分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６８】
実施例１４８  （３ａＲ，７ａＳ）チオフェン−３−カルボン酸［１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０７６９】
【化２２３】
0004608183.tif 000224
【０７７０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．０５分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+，８３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７７１】
実施例１４９  （３ａＲ，７ａＳ）フラン−３−カルボン酸［１Ｓ−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０７７２】
【化２２４】
0004608183.tif 000225
【０７７３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．８４分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+，７７１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７７４】
実施例１５０  （３ａＲ，７ａＳ）チオフェン−３−カルボン酸［１Ｓ−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル］アミド
【０７７５】
【化２２５】
0004608183.tif 000226
【０７７６】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１６．７８分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+，８０３．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７７７】
実施例１５１  （３ａＲ，７ａＳ）フラン−３−カルボン酸［３，３−ジメチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０７７８】
【化２２６】
0004608183.tif 000227
【０７７９】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．０５分（＞８５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］+，７４７．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７８０】
実施例１５２  （３ａＲ，７ａＳ）チオフェン−３−カルボン酸［３，３−ジメチル−１Ｓ−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ブチル］アミド
【０７８１】
【化２２７】
0004608183.tif 000228
【０７８２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．７６分（＞８０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］+，７７９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７８３】
実施例１５３  （３ａＲ，７ａＳ）モルホリン−４−カルボン酸１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）エチルエステル
【０７８４】
【化２２８】
0004608183.tif 000229
【０７８５】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+，８３９．５［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７８６】
実施例１２７で詳述したように、化合物（３３）を、（３ａＲ，７ａＳ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）の等価物に、（Ｆｍｏｃを除去した後）標準的な条件下でカップリングし、その後、切断して、実施例１５３を得た。
【０７８７】
実施例１５４  （２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）４−［３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−イルメタンスルファニル）プロピオニル］ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン
【０７８８】
【化２２９】
0004608183.tif 000230
【０７８９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］+、８０５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７９０】
実施例１２８で詳述したように、化合物（４１）を、（３ａＲ，７ａＳ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）の等価物に、（Ｆｍｏｃを除去した後）標準的な条件下でカップリングし、その後、切断して、実施例１５４を得た。
【０７９１】
実施例１５５  （２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）４−［３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−イルメタンスルホニル）プロピオニル］ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オン
【０７９２】
【化２３０】
0004608183.tif 000231
【０７９３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１８．８−１９．４分（＞９０％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］+、８６９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７９４】
実施例１２９で詳述したように、化合物（４１）を、（３ａＲ，７ａＳ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）の等価物に、（Ｆｍｏｃを除去した後）標準的な条件下でカップリングした。この中間のローディングされたチオエーテル（１．２μｍｏｌｅ  ギア）を、５時間、ジクロロメタン（２００μＬ）におけるｍ−クロロ過安息香酸（５当量、６５％試薬、１．６ｍｇ）で酸化した後、標準的な洗浄を行ない、さらに切断して、実施例１５５を得た。
【０７９５】
実施例１５６  （３ａＲ，７ａＳ）２Ｒ−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−１−（３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）ブタン−１，４−ジオン
【０７９６】
【化２３１】
0004608183.tif 000232
【０７９７】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+、８３３．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７９８】
実施例１３０で詳述したように、化合物（３６）を、（３ａＲ，７ａＳ）３−オキソ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物（２２）の等価物に、（Ｆｍｏｃを除去した後）標準的な条件下でカップリングし、その後、切断して、実施例１５６を得た。
【０７９９】
実施例Ａ  システインプロテアーゼ活性に関するアッセイ
本発明の化合物を、化合物の阻害の特徴を明瞭にするように設計された数多くの文献に基づいた生化学的なアッセイの一で試験してもよい。これらのタイプのアッセイのデータから、化合物の潜在性及び反応の率を測定、定量できる。この情報は、単独であるいは他の情報と組み合わせて、所定の薬理学な効果を生じるのに必要な化合物の量が測定できる
であろう。
【０８００】
一般的な材料および方法
特記しない限り、すべての一般的な化学物質及び生化学物質は、Sigma Chemical Compa
ny, Poole, Dorset, U.K.からまたはFisher Scientific UK, Loughborough, Leicestersh
ire, U.Kのいずれかから購入した。吸光度アッセイは、SpectraMax PLUS384 plate reade
r (Molecular Devices, Crawley, U.K.)を用いて平底の９６ウェルプレート(Spectra; Gr
einer Bio−One Ltd., Stonehouse, Gloucestershire, U.K.)で行なった。蛍光高スルー
プットアッセイ(Fluorescence high throughput assay)は、３８４ウェルのマイクロタイタープレート(Corning Costar 3705 plates, Fisher Scientific)または９６ウェルの「
Ｕ」底マイクロフオーＷ１マイクロタイタープレート('U' bottomed Microfluor W1 micr
otitre plate)(Thermo Labsystems, Ashford, Middlesex, U.K.)で行なった。蛍光アッセイは、SpectraMax Gemini fluorescence plate reader (Molecular Devices)を用いてモ
ニターした。７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）または７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＡＦＣ）蛍光体のいずれかを用いる基質では、アッセイは、３６５ｎｍの励起波長及び４５０ｎｍの発光波長(emission wavelength)でモニターし、蛍光
プレートリーダーをＡＭＣで較正した。３−アミノ−ベンゾイル（Ａｂｚ）蛍光体を用いる基質では、アッセイは、３１０ｎｍの励起波長及び４４５ｎｍの発光波長でモニターし；蛍光プレートリーダーを３−アミノ−ベンズアミド(Fluka)で較正した。特記しない限
り、すべてのペプチダーゼ基質は、Bachem UK, St. Helens, Merseyside, UKから購入し
た。蛍光共鳴エネルギー転移方法(fluorescence resonance energy transfer methodolog
y)を用いた基質（即ち、ＦＲＥＴ−系基質(FRET-based substrate))は、公表された方法(
Atherton & Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis, IRL Press, Oxford, U.K., 198
9)を用いてIncenta Limitedで合成され、蛍光ドナーとしてＡｂｚ（２−アミノベンゾイ
ル）を及び蛍光消光剤として３−ニトロ−チロシン［Ｔｙｒ（ＮＯ２）］を用いた(Meldal
, M. and Breddam, K., Anal. Biochem., 195, 141-147, 1991)。ヒドロキシエチルピペ
ラジンエタンスルホネート（ＨＥＰＥＳ）、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン（トリス）ベース、ビス−トリス−プロパン及びすべての生物界面活性剤（例えば、ＣＨＡＰＳ、チッタージェント(zwittergent)など）は、CN Biosciences UK, Beeston, Nottingha
mshire, U.Kから購入した。グリセロールは、Amersham Pharmacia Biotech, Little Chal
font, Buckinghamshire, U.Kから購入した。基質または阻害剤のストック溶液は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）(Rathburns, Glasgow, U.K.)中で１０ｍＭ以下に作製され、適当に必要であるように希釈した。すべての場合において、アッセイ中のＤＭＳＯ濃度は１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）未満に維持した。
【０８０１】
アッセイプロトコルは、先の文献（表１；Barrett, A.J., Rawlings, N.D. 及び Woess
ner, J.F., 1998, Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press, London及びこれの引用文献）に基づき、局所アッセイプロトコルに適するのに必要であるように修飾した
。酵素を反応を開始するのに必要であるように添加し、生成物への基質の変換時の蛍光の変化によって判断される際の、活性を経時的にモニターした。すべてのアッセイは２５±１℃で行なった。
【０８０２】
【表１】
0004608183.tif 000233
【０８０３】
Ｉ：１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール及び１ｍＭ  ＣａＣｌ２を
含む１０ｍＭ  ＢＴＰ、ｐＨ６．５
ＩＩ：１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１４２ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．０３５ｍＭ  チッタージェント３−１６(Zwittergent 3-16)を含む１０ｍＭ  Ｂ
ＴＰ、ｐＨ６．５
ＩＩＩ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１０％グリセロール、０．１％  ＣＨＡＰＳ、１４２ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ
ＩＶ：１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１０ｍＭ  Ｌ−システインを含む１００ｍＭ  リン酸ナトリウム、ｐＨ６．７５
Ｖ：１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  Ｌ−システイン及び０．２５％（ｗ／ｖ）  ＣＨＡＰＳを含む５０ｍＭ  トリスアセテート、ｐＨ８．４
ＶＩ：５ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０
ＶＩＩ：２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール及び１００μＭ  ＣａＣｌ２を含む１０ｍ
Ｍ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５
ＶＩＩＩ：２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール及び２００μＭ  ＣａＣｌ２を含む１０
ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５
ＩＸ：１０ｍＭ  Ｌ−システイン及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１００ｍＭ  酢酸ナトリウム；ｐＨ５．５
Ｘ：１０ｍＭＬ−システイン；０．０５％（ｗ／ｖ）ブリッジ３５及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１００ｍＭ  酢酸ナトリウム；ｐＨ５．５
ＸＩ：１０ｍＭ  Ｌ−システイン；１４２ｍＭ  塩化ナトリウム及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１００ｍＭ  酢酸ナトリウム；ｐＨ５．５
【０８０４】
【化２３２】
0004608183.tif 000234
【０８０５】
トリパノソーマ  クルージ  クルジパインペプチダーゼ活性アッセイ
トリパノソーマ  クルージＤｍ２８(Trypanosoma cruzi Dm28)エピマスティゴート由来の、野生型のクルジパインは、Dr. Julio Scharfstein (Instituto de Biofisica Carlos
Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil)から得た。活性アッセイは、２．５ｎＭ  酵素を用いて１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１０ｍＭ  Ｌ−システインを含む１００ｍＭ  リン酸ナトリウム、ｐＨ６．７５中で行なわれた。Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ＫＭapp＝約１２μＭ）及びＤ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ（ＫＭapp＝約４μＭ）を、基質として用いた。定常的に、Ａｃ−ＦＲ−ＡＭＣを、ＫＭappと等しい濃度で使用し、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＣを、２５μＭの濃度で使用した。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【０８０６】
メキシコリーシュマニア(Leishmania mexicana)システインプロテアーゼＢ（ＣＰＢ）
ペプチダーゼ活性アッセイ
Ｃ末端拡張を持たない野生型の組み換えＣＰＢ（即ち、ＣＰＢ２．８ΔＣＴＥ；Sander
son, S.J., et. al., Biochem. J., 347, 383-388， 2000）を、Dr. Jeremy Mottram (We
llcome Centre for Molecular Parasitology, The Anderson College, University of Gl
asgow, Glasgow, U.K.)から得た。活性アッセイは、０．２５ｎＭの酵素を用いて１ｍＭ
ＥＤＴＡ；２００ｍＭ  ＮａＣｌ及び１０ｍＭ  ＤＴＴ(Alves, L.C., et. al., Mol.
Biochem. Parasitol, 116, 1-9, 2001)を含む１００ｍＭ  酢酸ナトリウム；ｐＨ５．５
中で行なわれた。Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ＫＭapp＝約３８μＭ）をＫＭappと等しい濃度で使用した。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【０８０７】
カテプシンペプチダーゼ活性アッセイ
ウシカテプシンＳ、ヒトカテプシンＬ、ヒトカテプシンＨ及びヒトカテプシンＢは、CN
Biosciencesから得た。組み換えヒトカテプシンＳ、ヒトカテプシンＫ及びヒトカテプシンＸは、Dr. Boris Turk (Josef Stefan Institute, Ljubljana, Slovenia)から得た。特記しない限り、すべてのペプチダーゼ活性アッセイは、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール及び１ｍＭＣａＣｌ２を含む１０ｍＭ  ビス−トリス−プロパン（
ＢＴＰ）、ｐＨ６．５中で行なった。ヒトカテプシンＨ活性アッセイは、１０ｍＭ  ＢＴＰ、ｐＨ６．５、１４２ｍＭ  ＮａＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０３５ｍＭ  チッタージェント３−１６中で行なった。ヒトカテプシンＫアッセイは、２０ｍＭ  Ｌ−システイン及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１００ｍＭ  酢酸ナトリウム；ｐＨ５．５中で行なった(Bossard, M.J., et. al., J. Biol. Chem., 21, 1
2517-12524， 1996)。ヒトカテプシンＸアッセイは、２０ｍＭ  Ｌ−システイン；０．０５％（ｗ／ｖ）  ブリッジ３５及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む１００ｍＭ  酢酸ナトリウム；ｐＨ５．５中で行なった(Santamaria, I., et. al., J. Biol. Chem., 273, 16816-168
23, 1998; Klemencic, J, et al., Eur. J. Biochem., 267, 5404-5412， 2000)。アッセイに使用される最終的な酵素濃度は、０．５ｎＭ  ウシカテプシンＳ、１ｎＭ  カテプシンＬ、０．１ｎＭ  カテプシンＢ、０．２５ｎＭ  カテプシンＫ；１ｎＭ  カテプシンＸ及び１０ｎＭ  カテプシンＨであった。阻害アッセイでは、カテプシンＳ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＫ及びカテプシンＨに使用される基質は、それぞれ、ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ（ＫＭapp＝約３０μＭ）、Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ＫＭapp＝約２０μＭ）、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ＫＭapp＝約４０μＭ）、Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ＫＭapp＝約２μＭ）；Ｂｚ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭ
Ｃ（ＫＭapp＝約１５０μＭ）であった。それぞれの場合において、各アッセイに使用される基質濃度はＫＭappに等しくした。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【０８０８】
トリプシンペプチダーゼ活性アッセイ
ヒト膵臓トリプシン（ヨウ素化グレード；CN Biosciences）活性アッセイは、０．１ｎＭ  トリプシンを用いて５ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０中
で行なった。阻害アッセイでは、Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ＫＭapp＝約８４μＭ）を、ＫＭappと等しい濃度で基質として使用した。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【０８０９】
クロストリパインペプチダーゼ活性アッセイ
クロストリパイン(Sigma)活性アッセイは、０．３ｎＭ酵素を用いて１ｍＭ  ＥＤＴＡ
、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール及び１ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む１０ｍＭ  ＢＴＰ、
ｐＨ６．５中で行なった。阻害アッセイでは、Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ＫＭapp＝約１００μＭ）を、ＫＭappと等しい濃度で基質として使用した。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【０８１０】
カルパインペプチダーゼ活性アッセイ
カルパイン(ヒト赤血球μ−カルパイン及びブタの腎臓ｍ−カルパイン；CN Bioscience
s）活性アッセイを、２５ｎＭのいずれかの酵素(Sasaki, et. al., J. Biol. Chem., 259
, 12489-12494， 1984)を用いて２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール及びＣａＣｌ２を含む１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中で行なった。μ−カルパイン阻害アッセイでは、緩衝液に１００μＭ  ＣａＣｌ２を含ませ、Ａｂｚ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ（ＮＯ２）−Ａｓｐ−ＮＨ２（ＫＭapp＝約２０μＭ；Incenta Limited）を基質として使用した。ｍ−カルパイン阻害アッセイでは、アッセ
イ緩衝液に２００μＭ  ＣａＣｌ２を含ませ、Ａｂｚ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ
）−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ（ＮＯ２）−Ａｓｐ−ＮＨ２（ＫＭapp＝約２２μＭ；Incenta Limited）を基質として使用した。双方の場合において、アッセイに使
用される基質濃度はＫＭappに等しくした。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【０８１１】
細胞外S. aureus V8システインペプチダーゼ（スタフィロパイン）ペプチダーゼ活性アッセイ
S. aureus V8は、Prof. S. Arvidson, Karolinska Institute, Stockholm, Swedenから得た。細胞外S. aureus V8システインペプチダーゼ（スタフィロパイン）ペプチダーゼ活性アッセイを、部分精製されたS. aureus V8培養物の上清（Dr. Peter Lambert, Aston U
niversity, Birmingham, U.K.から得た）を用いて行なった。活性アッセイを、２倍希釈
した部分精製抽出物を用いて１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール及び１ｍＭＣａＣｌ２を含む１０ｍＭ  ＢＴＰ、ｐＨ６．５中で行なった。阻害アッセイでは
、Ａｂｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ＮＯ２）−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＫＭapp
＝約１１７μＭ；Incenta Limited）を、ＫＭappと等しい濃度で基質として使用した。基
質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【０８１２】
口蹄疫リーダーペプチダーゼ（ＦＭＤＶ−ＬＰ）活性アッセイ
組み換え野生型ＦＭＤＶ−ＬＰは、Dr. Tim Skern (Institut fur Medizinische Bioch
emie, Abteilung fur Biochemie, Universtat Wien, Wien, Austria)から得た。活性アッセイを、１０ｎＭ酵素を用いて１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  Ｌ−システイン及び０．２５％（ｗ／ｖ）  ＣＨＡＰＳを含む５０ｍＭ  トリス・アセテート中で行なった。阻害アッセイでは、Ａｂｚ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ（ＮＯ２）−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＫＭapp＝約５１μＭ、Incenta Limited）を、ＫM
appと等しい濃度で基質として使用した。基質の生成物への変換率は、経時的に連続して
モニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【０８１３】
カスパーゼペプチダーゼ活性アッセイ
カスパーゼ(Caspase)１−１０は、CN BiosciencesまたはBioVision Inc. (Mountain Vi
ew, CA, USA)から得、すべてのアッセイを、アッセイ当たり０．１〜１Ｕを用いて５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．２、１０％（ｖ／ｖ）  グリセロール、０．１％（ｗ／ｖ）  ＣＨＡＰＳ、１４２ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）中で行なった。カスパーゼ１では、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−ＡＭＣを基質として使用した；カスパーゼ２では、Ｚ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＡＦＣを基質として使用した；カスパーゼ３では、Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＡＭＣを基質として使用した；カスパーゼ４では、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＡＭＣを基質として使用した；カスパーゼ５では、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−ＡＭＣを基質として使用した；カスパーゼ６では、Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−ＡＭＣを基質として使用した；カスパーゼ７では、Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＡＭＣを基質として使用した；カスパーゼ８では、Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−ＡＭＣを基質として使用した；カスパーゼ９では、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−ＡＭＣを基質として使用した；カスパーゼ１０では、Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−ＡＭＣを基質として使用した(Nicholson
, D.W. 及び Thornberry, N.A., TIBS, 22, 299-306, 1997; Stennicke, H.R. 及び Salv
esen, G.S., J. Biol. Chem., 272(41), 25719-25723, 1997; Talanian, R.V., et. al.,
J. Biol. Chem., 272(15), 9677-9682, 1997; Wolf, B.B. 及び Green, D.R., J. Biol.
Chem., 274(29), 20049-20052, 1999)。基質の生成物への変換率は、経時的に連続して
モニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【０８１４】
基質に関する見かけの巨視的結合（ミカエリス）定数（ＫＭapp）の測定
各基質に関する見かけの巨視的結合定数（ＫＭapp）を、基質濃度の関数としての酵素
活性の依存性から、算出した。観察された比を、横座標の関連基質濃度に対して縦座標にプロットして、データを、式１を用いて直接回帰分析(Prism v 3.02; GraphPad, San Die
go, USA)にあわせた(Cornish-Bowden, A. Fundamentals of enzyme kinetics Portl及び
Press; 1995, 93-128)。
【０８１５】
【数１】
0004608183.tif 000235
【０８１６】
式１において、「ｖｉ」は、観察された初期率であり、「Ｖｍａｘapp」は、飽和基質濃度
での観察された最大活性であり、「ＫＭapp」は、基質に関する見かけの巨視的結合（ミカエリス）定数であり、「［Ｓ０］」は、初期基質濃度である。
【０８１７】
阻害定数の測定
各化合物に関する見かけの阻害定数（Ｋi）を、阻害が可逆的であり、純競合メカニズ
ム(pure-competitive mechanism)によって起こることに基づいて測定した。Ｋi値は、式
２を用いて直接回帰分析(Prism v 3.02)によって、阻害剤濃度の関数としての酵素活性の依存性から、算出した(Cornish-Bowden, A., 1995.)。
【０８１８】
【数２】
0004608183.tif 000236
【０８１９】
式２において、「ｖｉ」は、観察された残存活性であり、「Ｖｍａｘapp」は、（即ち、阻
害剤不存在下での）観察された最大活性であり、「ＫＭapp」は、基質に関する見かけの巨視的結合（ミカエリス）定数であり、「［Ｓ］」は、初期基質濃度であり、「Ｋi」は、
見かけの解離定数であり、および「［Ｉ］」は、阻害剤濃度である。
【０８２０】
見かけの解離定数（Ｋｉapp）が酵素濃度に近づくと、Ｋｉapp値は、式３に記載された形態の二次解決法(quadratic solution)を用いて算出した(Morrison, J.F. Trends Biochem
. Sci., 7, 102-105, 1982; Morrison, J.F. Biochim. Biophys. Acta, 185, 269-286, 1
969; Stone, S.R. 及び Hofsteenge, J. Biochemistry, 25, 4622-4628, 1986)。
【０８２１】
【数３】
0004608183.tif 000237
【０８２２】
式３において、「ｖｉ」は、観察された残存活性であり、「Ｆ」は、（即ち、阻害剤不
存在下での）観察された最大活性及び最小酵素活性の差であり、「Ｅ０」は、全酵素濃度
であり、「Ｋｉapp」は、見かけの解離定数であり、および「Ｉ０」は、阻害剤濃度である
。曲線を、酵素濃度に関する固定値を用いて非線形回帰分析(Prism)に合わせた。式４は
、基質動態を説明するのに使用され、この際、「Ｋｉ」は、阻害定数であり、「［Ｓ０］」は、初期基質濃度であり、および「ＫＭapp」は、基質に関する見かけの巨視的結合（ミカ
エリス）定数である(Morrison, 1982)。
【０８２３】
阻害剤の酵素との反応の二次率(second-order rate)
該当する場合には、各化合物の酵素との反応の観察された率（ｋｏｂｓ）の濃度依存性を
、基質の存在下での擬１次条件下での酵素不活化の割合を測定することによって分析した(Morrison, J.F., TIBS, 102-105, 1982; Tian, W.X. 及び Tsou, C.L., Biochemistry,
21, 1028-1032, 1982; Morrison, J.F. 及び Walsh, C.T., from Meister (Ed.), Advanc
es in Enzymol., 61, 201-301, 1988; Tsou, C.L., from Meister (Ed.), Advances in E
nzymol., 61, 381-436, 1988;)。アッセイは、様々な濃度の阻害剤を添加して、基質を含む緩衝液をアッセイすることによって行なった。アッセイを、酵素を反応混合物に添加することによって開始し、蛍光の変化を経時的にモニターした。アッセイ期間中、１０％未満の基質が消費された。
【０８２４】
【数４】
0004608183.tif 000238
【０８２５】
活性蛍光経過曲線(activity fluorescence progress curve)を、式５を用いて非線形回帰分析(Prism)に合わせた(Morrison, 1969; Morrison, 1982)；この際、「Ｆ」は、蛍光
応答であり、「ｔ」は、時間であり、「ｖ０」は、初期速度であり、「ｖｓ」は、平衡定常状態速度であり、「ｋｏｂｓ」は、観察された擬１次速度定数であり、および「Ｄ」は、０
時間での切片（即ち、曲線の縦座標変位(ordinate displacement)）である。２次速度定
数は、阻害剤濃度（即ち、ｋｏｂｓ／［Ｉ］）に対するｋｏｂｓのプロットの線の傾斜から得られた。基質動態を修正するために、式６が使用され、この際、「［Ｓ０］」は、初期基質
濃度であり、「ＫＭapp」は、基質に関する見かけの巨視的結合（ミカエリス）定数である。
【０８２６】
【数５】
0004608183.tif 000239
【０８２７】
本発明の化合物を、上記したアッセイによって試験したところ、クルジパイン阻害活性または１００μＭ以下のインビトロのＫｉ阻害定数を有する別のＣＡ  Ｃ１システインプロテアーゼに対する阻害活性を示すことが観察された。本発明の数多くの例示化合物に関する具体的な阻害データを表２に示す。
【０８２８】
【表２】
0004608183.tif 000240