(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ) 連続水相中の有機液体の液滴のエマルジョンを形成し、そのエマルジョンは不純物を含有する物質を含んでおり、
(ｂ) エマルジョンを前記物質で過飽和にし、
(ｃ) 前記物質の結晶化を引き起こし、これによって水相中で結晶化が起こり、
(ｄ) エマルジョンから工程（ｃ）で得た物質の結晶を単離して、エマルジョン−ろ液を得、
(ｅ) エマルジョン−ろ液中に追加の不純物を含有する物質を溶解し、そして
(ｆ) 工程(ｅ)から得たエマルジョンを用いて工程(ｂ)〜(ｄ)を繰り返す、
工程からなり、そこで工程（ｂ）〜（ｄ）を繰り返すことによってエマルジョン中の不純物のレベルが高まる、
エマルジョン結晶化による不純物を含有する物質の精製法。
【請求項２】
工程（ｄ）において遠心分離機によってエマルジョンから結晶を単離する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エマルジョンがミクロエマルジョンである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
エマルジョンがマクロエマルジョンである請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｅ）における追加の不純物を含有する物質の溶解を、超音波、加熱および撹拌のいずれか一つまたはそれ以上によって実施する請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｄ）において単離された結晶を、水で洗浄する請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｄ）において単離された結晶を、界面活性剤を含む水で洗浄する請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
結晶が遠心分離される間に洗浄水を適用し、水での洗浄が実施される請求項６に記載の方法。
【請求項９】
物質の種晶を種入れすることによって結晶化を引き起こす請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｅ）における追加の不純物を含有する物質の溶解を撹拌によって実施する請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｅ）における追加の不純物を含有する物質の溶解を超音波および／または加熱によって実施する請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明は、エマルジョン結晶化によって純粋でない物質を精製するための方法に関する。特に、本発明では、非常に精製された結晶性物質を高収率で製造することができる。
【０００２】
エマルジョンからの物質の結晶化は良く知られている。EP 0 548 028 A1およびWO 97／32644を参照：両者は本発明の発明者に帰属する。このようなエマルジョン結晶化法では、連続水相中に有機液体の液滴のエマルジョンを形成する。そして、物質の混合物をエマルジョン中に溶解し、エマルジョンを混合物の所望の物質で過飽和にする。次いで、場合により種晶を用いて所望の物質を水相中で結晶化させる。
【０００３】
本発明は、この技術を確立して高収率で物質の極めて高い精製を可能にする。このようにして、本発明はエマルジョン結晶化法の商業上の可能性を大いに高める。
【０００４】
上記特許公報には、場合により連続的に実施することができる、物質を精製するためのエマルジョン結晶化法が記載されている。これらの方法では、形成した結晶をエマルジョンからろ過し、そして得られたエマルジョン−ろ液を加熱する。次いで加熱したエマルジョン−ろ液を、結晶化が起こる容器とは別に置いたカラム中で純粋でない物質と接触させる。これによってエマルジョン−ろ液に純粋でない物質を再添加し、次いでろ過して冷まし、そして結晶化容器に再び入れる。
【０００５】
これらの特許公報に説明されているように連続的にエマルジョン結晶化を実施するといくつかの問題点を生じる。必要な装置がいくぶん複雑であり、外部カラム、２つのフィルターおよび２つの熱交換器が必要となる。外部カラムおよびフィルターは詰まりやすい。その方法は、カラム中に溶解せずに残った粗物質を除去する際にエマルジョンが減る危険性があり、効率が低減される。撹拌することなく外部カラム中で純粋でない物質を再添加すると、これもまたその効率を低減することになる。
【０００６】
いくつかのエマルジョン結晶化法のもう一つの欠点は、母液から溶媒を除去するのが困難であるため１回の結晶化工程後の収率が、従来の結晶化によって得られる対応する収率よりも実質的に低いということである。また、エマルジョンには、純粋でない物質を多く添加することができず、その理由はエマルジョンが不安定、実行不可能な粘度および／または結晶にとって最適に満たない成長条件になるからである。
【０００７】
【発明の概要】
本発明は、エマルジョンの再循環を伴うエマルジョン結晶化を実施するための単純化された方法を提供することによって先行技術の欠点を解決する。また、本発明は、極めて高純度レベルで優れた収率で物質を得るための方法を提供する。本発明によれば、
（ａ）連続水相中に有機液体の液滴のエマルジョンを形成し、このエマルジョンは純粋でない物質を含んでおり；
（ｂ）エマルジョンを物質で過飽和にし；
（ｃ）物質の結晶化を引き起こし、これによって水相中で結晶化が起こり；
（ｄ）エマルジョンから物質の結晶を単離して、エマルジョン−ろ液を得；
（ｅ）エマルジョン−ろ液中に追加の純粋でない物質を溶解し; そして
（ｆ）工程(ｅ)から得たエマルジョンを用いて工程(ｂ)〜(ｄ)を繰り返す：
の工程からなるエマルジョン結晶化による純粋でない物質を精製するための方法が提供される。
【０００８】
【発明の詳述】
本発明により精製される純粋でない物質は、エマルジョン結晶化法に適したすべての物質であることができる。出発物の純粋でない物質は、典型的には、＞６０重量％、好ましくは＞７０％、さらに好ましくは＞８０％の純度の物質を含む。＞９５％の純度の場合、物質の最終的な純度は例えば９９.９％＞となり、特に良好な結果が得られることがわかっている。
【０００９】
エマルジョンおよびその形成は、当分野ではよく知られている。エマルジョンは、定義によれば「連続相」中に分散された「液滴」である。本発明では、液滴は有機液体の液滴であり、そして連続相は水相である。
【００１０】
エマルジョンは、場合により、エマルジョンの形成および安定化を助けるための、ならびに有機液滴の外へおよび結晶表面(すなわち種晶または自然発生的に形成された結晶)で結晶化が起こる水相中への物質の移送を容易にするため当分野で知られている添加剤、例えば界面活性剤および分散剤を含む。このような界面活性剤および分散剤はエマルジョンの性質に従って選択され、非イオン物質、アニオンおよび／またはカチオンであることができる。添加剤は、通常は０.０１〜３０w／w％、好ましくは０.１〜２０w／w％の量で存在する。
【００１１】
液滴は、典型的には直径約０.０５〜８０μmで変化する。０.３〜８０μmの範囲の直径を有する液滴は、「マクロ液滴」として知られており、そしてエマルジョンは「マクロエマルジョン」として知られている。０.０５〜０.３μmの範囲の直径を有する液滴は、「ミクロ液滴」として知られており、そしてエマルジョンは「ミクロエマルジョン」として知られている。また、簡略化のため、本明細書中は使用する用語「液滴」および「エマルジョン」は、マクロおよびミクロ液滴ならびにマクロおよびミクロエマルジョンの両方を含んでいる。
【００１２】
液滴の有機液相は、水不溶性である。これに関する「水不溶性」とは水混和性に満たないすべての場合のことであるが、ほとんどの場合、有機液相は結晶化が起こる温度で３０％w／wを超えない量で水と混合される。
【００１３】
エマルジョンは、さらに当分野で知られている、所望のレベルでエマルジョンのｐＨを維持するための緩衝剤、例えば酢酸ナトリウムおよび酢酸、凍結防止剤ならびに溶解度調節剤を含むことができ、そしてまた純粋でない物質のための可溶化剤、例えばアセトンまたはメタノールを含み、これは結晶化の後で容易に除去して再使用できる。
【００１４】
エマルジョンは、過飽和にして何らかの慣用の手段によって結晶化を引き起こすことができる。典型的には、エマルジョンを冷やすことによって過飽和にする。自然発生的にまたは物質の種晶を種入れすることによるいずれかで結晶化を開始することができる。
【００１５】
最初のエマルジョンの形成および純粋でない物質のエマルジョン−ろ液への再添加は、結晶化が起こる容器中で実施することができるし、または別の容器中で実施することができる。この別個の容器は、最適なエマルジョンを製造できるように撹拌するための、高剪断のための装置および／または加熱手段を具備しているのが好ましい。
【００１６】
エマルジョンからの結晶の単離は、何らかの慣用の手段、例えばろ過または遠心分離機によって実施することができる。結晶から分離されたエマルジョン−ろ液がより高いパーセンテージになるので遠心分離が好ましい。
【００１７】
結晶の単離後に得られたエマルジョン−ろ液に、次いで純粋でない物質を「再添加」する、すなわち純粋でない物質をそれに加えて溶解する。溶解は、何らかの慣用の手段、例えば超音波、加熱および撹拌のいずれか一つまたはそれ以上によって実施することができる。
【００１８】
純粋でない物質を再添加して溶解した後、エマルジョン−ろ液を最初のエマルジョンのように処理し、そしてさらに前のように処理する、すなわち物質中で過飽和にして結晶化を引き起こし、そして結晶を単離する。エマルジョン−ろ液の再循環は、許容しうる結果が得られるまで何回でも実施することができる。エマルジョン−ろ液の再循環の繰返しが増加して、エマルジョン中の不純物レベルが高まるにつれ、単離する結晶の純度が低くなる危険性がある。
【００１９】
単離された物質の結晶は、知られているように、例えば場合により界面活性剤を含む水を用いて洗浄することができる。遠心分離された結晶に洗浄水を適用することで、操作を実施するための特に便利な手段が提供される。
以下の代表的な実施例は、本発明の範囲内に帰属するが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。
【００２０】
実施例１：フルオレン
工業グレードのフルオレン(純度８５％)１２０ｇをアセトフェノン１０％、アセトン５０％、Synperonic NP10 (ノニルフェノール界面活性剤、１０molエチレンオキシドでエトキシル化; ICI PLC, England)１０％および水３０％から形成されたミクロエマルジョン1リットルに加えた。９５〜１００℃に加熱してフルオレンを全て溶解し、透明なエマルジョンを得た。室温に冷ましてエマルジョンを過飽和にし、１時間以内にフルオレンの結晶を得た。
【００２１】
精製した結晶を遠心分離によってエマルジョンから単離し、エマルジョン−ろ液を取っておいた。結晶を遠心分離すると同時に合計０.５〜２リットルの水で洗浄して過剰の水を除去し、そして５０〜６０℃で乾燥した。別法として、遠心分離機中で洗浄するために、結晶を水中に分散することができ、次いでこの分散液を遠心分離して乾燥する。
【００２２】
ここで、エマルジョン−ろ液に同様の工業グレードのフルオレン80gを再添加して、次いでこれを９５〜１００℃に加熱してフルオレンを全て溶解する。得られたエマルジョンを前の通り処理して、精製された結晶およびエマルジョン−ろ液を得た。この操作を再び繰り返して合計３回の結晶化を実施した。製造したフルオレン結晶は、９５％のオーダーの純度を有した。３回の結晶化の後の１リットルのエマルジョンから得られた総収率は８３.５％であった。これを１回の結晶化の後の７０.６％の収率と比べた。
【００２３】
実施例２：２,４−ジニトロフェノール
２,４−ジニトロフェノール（純度９７％）１４０ｇをSoprophor FL (界面活性剤)２％、ポリビニルアルコール(m.w. 15,000)２％、ベンゾニトリル２.５％および水９３.５％からなる溶液２リットルに加えた。２,４−ジニトロフェノールを溶解し、溶液を９０〜９５℃に加熱して超音波をかけることによって乳状化した。残ったすべての固形物をろ過した。エマルジョンを１６時間にわたって室温に冷まし、この間に２,４−ジニトロフェノールが長方形板として結晶した。この結晶をろ過し、そして１％ Synperonic NP10溶液０.５リットルおよび水１リットルで洗浄した。得られた結晶は、＞９９.９％の純度を有した。
エマルジョン−ろ液に９７％の２−４−ジニトロフェノール９３.５ｇを再添加し、そして再び乳状化した。さらにエマルジョンを前段落で説明したように処理した。次いで、三回目の操作を繰り返した。
【００２４】
実施例３：アントラセン
工業グレードのアントラセン（純度９４.５％）１５ｇをベンゾニトリル１０％、Ｎ−メチルピロリジノｎ５０％、Synperonic NP10 １０％および水３０％から形成されたミクロエマルジョン１.５リットルに加えた。９５〜１００℃に加熱してアントラセンを全て溶解し透明なエマルジョンを得た。室温に冷まし、エマルジョンを過飽和にし、そして２時間以内にアントラセンの結晶を得た。
精製した結晶を遠心分離によってエマルジョンから単離し、そしてエマルジョン−ろ液を取っておいた。結晶を合計０.５〜２リットルの水で洗浄し、二度目の遠心分離をし、そして５０〜６０℃で乾燥した。
【００２５】
ここで、エマルジョン−ろ液に同様の工業グレードのアントラセン１５gを再添加し、次いでこれを９５〜１００℃に加熱してアントラセンを全て溶解した。得られたエマルジョンを前の通り処理して精製された結晶およびエマルジョン−ろ液を得た。この操作を再び繰り返して合計３回の結晶化を実施した。製造したアントラセン結晶は、９９.８％のオーダーの純度であった。３回の結晶化の後の１.５リットルのエマルジョンから得られた総収率は８６.９％であった。これを1回の結晶化の後の８２.１％の収率と比べた。