(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸ジ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルから１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルを経由して１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールを製造する方法において、低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸ジ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルとアンモニアとを反応させて低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸モノ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルモノアミドを合成し、低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸モノ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルモノアミドとメチルヒドラジンとを反応させて１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルを合成することを特徴とする１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法。
【請求項２】
低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸ジ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルがメトキシメチレンマロン酸ジメチルエステルまたはエトキシメチレンマロン酸ジメチルエステルであることを特徴とする請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルをアルカリ金属水酸化物と反応させることにより１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールとすることを特徴とする請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることを特徴とする請求項３に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールの改良された製造法に関する。１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールは下記式（１）
【化１】
0004641667.tif 000002
で表される構造を有する既知化合物であり、農薬特に除草剤の中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールの工業的な製法としては、低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルを出発原料とし、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを中間体として経由する方法が知られている。
ここで、低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルは下記式（２）
【化２】
0004641667.tif 000003
式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、炭素数１乃至４の１級または２級アルキル基である、
で表される構造を有する化合物であり、一方中間体である１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルは下記式（３）
【化３】
0004641667.tif 000004
式中、Ｒ２は炭素数１乃至４の１級または２級アルキル基である、
で表される構造を有する化合物である。
【０００３】
例えば、特開昭５８−１７４３６９号公報には、低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルとメチルヒドラジン（ＣＨ３−ＮＨＮＨ２）との閉環反応により１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを合成すること、特開昭５８−１４００７３号公報及び特開昭５８−１４００７４号公報には、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルと鉱酸との反応により、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールを合成することが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の方法は、次のような欠点を有し、工業的に満足しうるものではない。すなわち、メチルヒドラジンとして高純度メチルヒドラジン（１００％）を使用しているが、高純度ヒドラジンは高価であり、また引火、爆発等の危険性があり、コスト及び安全性の点から工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００５】
更に、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを合成する工程において、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルが大量に副生し、高品位な１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを収率良く得ることが出来ない。
【０００６】
特開昭５８−１４００７３号公報の参考例１及び特開昭５８−１７４３６９号公報の実施例１によれば、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｒ２がエチル）が合成・再結晶後収率８７％で得られるとの記載があるが、本発明者らの追試によれば、目的物１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物がそれぞれ収率８０％及び１８％で得られる程度である。
【０００７】
一方、融点は、高純度１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（液体クロマトグラフィー分析純度９９％以上）が１３５〜１３６℃及び高純度異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（液体クロマトグラフィー分析純度９９％以上）が１６０〜１６１℃であり、特開昭５８−１４００７３号公報の参考例１及び特開昭５８−１７４３６９号公報の実施例１で得られた結晶の融点が１５０〜１５６℃であるとの記載から、前記参考例および実施例の結晶は異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルが主生成物である事が明らかである。
【０００８】
従って、従来の方法では、再結晶等の精製を行なっても、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールの除去は難しく、次工程のエステルの加水分解、脱炭酸の反応においても、目的とする１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールに異性体である１−メチル−３−ヒドロキシピラゾールが大量に含まれる点で、工業的な製造法として不利である。
【０００９】
また別法として、下記式（４）
【化４】
0004641667.tif 000005
式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、炭素数１乃至４の１級または２級アルキル基である、
で示される３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルとメチルヒドラジンとを反応させて１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールを合成する方法も公知である（特開昭６１−１８９２７号公報）。
【００１０】
しかしながら、３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルは高価であり、汎用の化成品として入手が困難である為、工業的な製造法として不利である。
【００１１】
本発明の目的は、従来技術における課題を解決し、従来技術では得られない、副生物の低減された高品位の１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールの安価な製造方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸ジ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルから１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルを経由して１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールを製造する方法において、低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸ジ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルとアンモニアとを反応させて低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸モノ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルモノアミドを合成し、低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸モノ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルモノアミドとメチルヒドラジンとを反応させて１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルを合成することを特徴とする１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法が提供される。
本発明の製造方法において、低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸ジ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルは、決してこれに限定されないが、メトキシメチレンマロン酸ジメチルエステルまたはエトキシメチレンマロン酸ジメチルエステルであることが好ましい。
また、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルをアルカリ金属水酸化物と反応させることにより１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールとすることが好ましく、アルカリ金属水酸化物としては水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好適に使用される。
以下、本発明において、低級とは炭素数１乃至４の１級または２級の基を示すものとする。
【００１３】
【発明の実施形態】
［作用］
本発明の製造法でも、低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルを原料とし、中間体として１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを経由して１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールを製造する。しかしながら、本発明の製造法では、低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルとアンモニアとを反応させて先ず低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドを合成し、次いでこの低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドとメチルヒドラジンとを反応させて１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを合成することが顕著な特徴であり、これにより、異性体である１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルの副生を抑制し、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルの収率を顕著に向上させることができる。
【００１４】
即ち、本発明では、アンモニアとの反応により合成する低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドは、下記式（５）
【化５】
0004641667.tif 000006
式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、炭素数１乃至４の１級または２級アルキル基である、
で表される化学構造を有するものであるが、本発明では式（５）のモノエステルモノアミドを一旦合成し、このモノエステルモノアミドをメチルヒドラジンと反応させることにより、下記式（６）
【化６】
0004641667.tif 000007
式中、Ｒ２は炭素数１乃至４の１級または２級アルキル基である、
で示される異性体の生成を抑制し、目的とする１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを高収率で得ることが可能となるのである。
【００１５】
後述する例を参照されたい。
エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルにメチルヒドラジンを直接反応させる場合には、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの収率が８０％、異性体である１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの収率が１８％である（比較例参照）のに対して、本発明にしたがい、エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルにアンモニアを反応させ、生成するモノエステルモノアミド体にメチルヒドラジンを反応させる場合には、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの収率が９５．３％に向上すると共に、異性体である１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの収率が１．８％に抑制される（実施例１参照）のであって、本発明の予想外の効果が明らかである。
【００１６】
また、上記比較例の異性体の混入量の多い１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルから誘導される１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールには、１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールの混入が避けられず、その融点も１１０．６℃であるのに対して、上記実施例１の異性体の混入量の少ない１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルから誘導される１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールには、１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールの混入が認められず、その融点も１１４℃に向上するのであって、本発明によれば、高純度の１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールを高収率で製造できることが明らかである。
【００１７】
更に、従来の方法では、著しく高純度のメチルヒドラジン、例えば９８％含有のものを用いる必要があるのに対して、本発明によればより安価な３５％含有品を用いても１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールが高収率及び高純度で製造でき、工業的及び経済的効果はきわめて大きなものがある。
【００１８】
本発明を工程毎に以下に詳細に説明する。
【００１９】
[第一工程]
低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルとアンモニアとの反応では、低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルにアンモニアを添加して反応させる。
反応は無溶媒で可能であるが、溶媒を使用しても良い。溶媒としては、例えば水やメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられる。  アンモニアは液体アンモニアでも良いが、安価な一般市販品２５％アンモニア水溶液で充分である。
【００２０】
アンモニアの低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルに対する仕込モル比は１〜１０が好適であるが、１〜５が更に好適である。
反応温度は０〜１００℃が好適であるが、０〜３０℃が更に好適である。反応時間は１〜１０時間が好適であるが、１〜５時間が更に好適である。
【００２１】
生成した低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドは、溶媒として水を使用した場合、反応液から結晶として析出するため、分離しても良いし、そのまま次反応に使用しても良い。また、溶媒としてアルコールを使用した場合は濃縮又は溶媒抽出等により単離しても良いし、そのまま次反応に使用しても良い。
【００２２】
[第二工程]
低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドにメチルヒドラジンを添加し反応させる。低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドは、上記の第一工程の反応液をそのまま用いても良く、又単離した結晶を溶媒に溶かして使用しても良い。
溶媒としては、反応を阻害しない溶媒、例えば水やメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類を挙げることが出来る。
メチルヒドラジンの低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドに対するモル比は１〜１０が好適であり、１〜５が更に好適である。
メチルヒドラジンは９８％含有品でも良いが安価な３５％含有品で充分である。
【００２３】
メチルヒドラジンの滴下温度は−１０〜３０℃が良いが、更には０〜１０℃が好適である。その後、反応を完結させる為加熱を行うのが好ましく、反応温度は４０〜１００℃で行う。好ましくは、５０〜７０℃で行うのが良い。
反応時間は１〜１０時間が好適であり、１〜５時間が更に好適である。
【００２４】
低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドを経由する本発明方法によれば、従来法に比べ安価な原料が使用可能で、副生物の生成を５％以下に低く抑制でき、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルが９０％以上の高収率で得られる。
【００２５】
１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルは、溶媒として水を使用した場合、反応液から結晶として析出するため、分離しても良いし、そのまま次反応に使用しても良い。また、溶媒としてアルコールを使用した場合は、濃縮又は溶媒抽出等により単離しても良いし、そのまま次反応に使用しても良い。
【００２６】
[第三、第四工程]
１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルとアルカリ金属水酸化物の反応により、収率良く、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール・アルカリ金属塩が得られる。このアルカリ金属塩は下記式（７）
【化７】
0004641667.tif 000008
式中、Ｍはアルカリ金属である、
で表される化学構造を有する。
【００２７】
アルカリ金属水酸化物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。
アルカリ金属水酸化物の１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルに対するモル比は１〜１０が好適であり、１〜５が更に好適である。
反応温度は３０〜１００℃が好適であり、６０〜１００℃が更に好適である。
反応時間は１〜１０時間が好適であり、１〜５時間が更に好適である。
【００２８】
１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール・アルカリ金属塩と鉱酸の反応により、収率良く１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールが得られる。
鉱酸としては、例えば塩酸、硫酸が挙げられる。鉱酸の１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール・アルカリ金属塩に対するモル比は１〜１０が好適であり、１〜３が更に好適である。
反応温度は２０〜６０℃が好適であり、３０〜５０℃が更に好適である。反応時間は１〜１０時間が好適であり、１〜３時間が更に好適である。
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。
１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールは反応液より濃縮、再結晶により高収率で取得可能である。
【００２９】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりその範囲を限定されるものではない。
【００３０】
［比較例］
攪拌機、温度計、凝縮器及び蒸留留分受器を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにエタノール３００ｍｌ及びエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル２１６．２ｇ（１．０モル）を仕込み、０℃以下に冷却し、反応温度を０℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン４７．０ｇ（１．０モル）を滴下した。滴下終了後室温で１時間攪拌し、次いで１時間放置した。反応終了後減圧下でエタノールを留去したところ１７５．２ｇの結晶を取得した。
液体クロマトグラフィー分析の結果、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１３６．５ｇ（収率８０．２％）、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル３０．３ｇ（収率１７．８％）であった。
【００３１】
次に、トルエン２１００．０ｇで再結晶を行ったところ、１１５．２ｇの結晶を取得した。液体クロマトグラフィー分析の結果、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル９３．２ｇ（０．５５モル、収率５４．８％）、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１９．９ｇ（０．１２モル、収率１１．７％）を含む結晶であった（融点１３０．４℃：溶け終わり）。
【００３２】
トルエン再結晶で得られた結晶１１５．２ｇを１：１希塩酸１３４０ｍＬ中に加えて２時間還流した。減圧下で留去、乾固し、残液をイソプロピルアルコールで再結晶し、炭酸水素ナトリウムで中和して５８．１ｇの結晶を得た。
液体クロマトグラフィー分析の結果、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール５６．９ｇ（０．５８モル、収率５８．０％）異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール１．２ｇ（０．０１モル、収率１．２％）を含む結晶であった（融点１１０．６℃：溶け終わり）。
【００３３】
［実施例１］
攪拌機、温度計、凝縮器及び蒸留留分受器を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル２１６．０ｇ（１．００モル）を仕込み、３０℃以下に冷却し、反応温度を３０℃以下に保持しながら２５％アンモニア水溶液１３６．９ｇ（２．００モル）を滴下した。
次いで、反応温度を５℃に保持しながら３５％メチルヒドラジン１３１．７ｇ（１．００モル）を滴下した。滴下終了後加熱し６０℃で４時間攪拌した。反応終了後２０℃以下に冷却し、濃塩酸  ２０２．８ｇ（２．００モル）を反応温度
２０℃以下に保持しながら滴下し、アンモニアを中和した。
【００３４】
反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１６２．２ｇ（収率９５．３％）、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル３．１ｇ（収率１．８％）であった。
【００３５】
反応液を５℃以下に冷却後結晶を分離し、２００ｇのイオン交換水で水洗を行い、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを１５６．０ｇ（０．９２モル、収率９１．７％）、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを１．９ｇ（０．０１モル、収率１．１％）含む含水結晶２０３．９ｇが得られた。
【００３６】
含水結晶を４９％水酸化ナトリウム水溶液２２７．８ｇ（２．７９モル）と水４００．０ｇ中に加え９０℃、２時間加熱後冷却し濃塩酸２８２．５ｇ（２．７９モル）を４０℃以下で加え４０℃、２時間攪拌した。反応液を脱水、脱塩、再結晶後、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール７３．１ｇ（０．７４モル、収率７４．０％）を得た。融点１１４℃：溶け終わり、液体クロマトグラフィー純度９９．３４  ％、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールは検出されず。
【００３７】
［実施例２］
上記実施例１で使用した３５％メチルヒドラジンの代わりに、９８％メチルヒドラジン４７．０ｇ（１．０モル）を使用し、同様の操作で１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１５９．６ｇ（収率９３．８％）と異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル２．９ｇ（収率１．７％）を含む結晶を得た。
【００３８】
反応液を５℃以下に冷却後結晶を分離し、２００ｇのイオン交換水で水洗を行い、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１５４．３ｇ（０．９０モル、収率９０．２％）と異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１．７ｇ（０．０１モル、収率１．０％）を含む含水結晶２０１．１ｇが得られた。
【００３９】
含水結晶を４９％水酸化ナトリウム水溶液２２２．９ｇ（２．７３モル）と水４００．０ｇ中に加え、９０℃、２時間加熱後冷却し、濃塩酸２７６．４ｇ（２．７３モル）を４０℃以下で加え４０℃、２時間攪拌した。
反応液を脱水、脱塩、再結晶後、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール７２．０ｇ（０．７３モル、収率７３．０％）を得た。融点１１４℃：溶け終わり。液体クロマトグラフィー純度９９．４１％。異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールは検出されず。
【００４０】
［実施例３］
攪拌機、温度計、凝縮器及び蒸留留分受器を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル２１６．２ｇ（１．０モル）を仕込み、３０℃以下に冷却し、反応温度を３０℃以下に保持しながら２５％アンモニア水溶液１３６．２ｇ（２．０モル）を滴下した。反応液を５℃まで冷却後結晶として析出したエトキシメチレンマロン酸エチルエステルモノアミドを濾過し、５℃の水１００．０ｇで洗浄した所、エトキシメチレンマロン酸モノエチルエステルモノアミド１８３．４ｇ（０．９８モル、収率９８．０％）を含む湿結晶２２９．３ｇを得た。
次いで、湿結晶２２９．３ｇと水１３２．０ｇを仕込んだ反応器に反応温度を３０℃以下に保持しながら３５％メチルヒドラジン１２９．０ｇ（０．９８モル）を滴下した。滴下終了後加熱し、６０℃で４時間攪拌した。
反応終了後２０℃以下に冷却し、濃塩酸  １０２．１ｇ（０．９８モル）を反応温度  ２０℃以下に保持しながら滴下し、アンモニアを中和した。
【００４１】
反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１５６．８ｇ（収率９２．１％）と異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル２．８ｇ（収率１．７％）が含まれていた。
【００４２】
反応液を５℃以下に冷却後、結晶を分離し、２００ｇのイオン交換水で水洗を行い、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１５２．４ｇ（０．８９モル、収率８９．２％）と異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１．２ｇ（０．０１モル、収率０．７％）を含む含水結晶２００．７ｇが得られた。
【００４３】
含水結晶を４９％水酸化ナトリウム水溶液２１９．７ｇ（２．６９モル）と水４００．０ｇ中に加え、９０℃、２時間加熱後冷却し、濃塩酸２７２．５ｇ（２．６９モル）を４０℃以下で加え、４０℃、２時間攪拌した。
反応液を脱水、脱塩、再結晶後、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール７０．８ｇ（０．７２モル、収率７１．７％）を得た。融点１１４℃：溶け終わり。液体クロマトグラフィー純度９９．３９％。異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールは検出されず。
【００４４】
［実施例４］
攪拌機、温度計、凝縮器及び蒸留留分受器を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにメトキシメチレンマロン酸ジメチルエステル１７４．２ｇ（１．００モル）を仕込み、３０℃以下に冷却し、反応温度を３０℃以下に保持しながら２５％アンモニア水溶液１３６．９ｇ（２．００モル）を滴下した。次いで反応温度を５℃に保持しながら３５％メチルヒドラジン１３１．７ｇ（１．００モル）を滴下した。滴下終了後加熱し６０℃で４時間攪拌した。反応終了後２０℃以下に冷却し、濃塩酸  ２０２．８ｇ（２．００モル）を反応温度  ２０℃以下に保持しながら滴下し、アンモニアを中和した。
【００４５】
反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル１４５．５ｇ（収率９３．２％）と異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル３．１ｇ（収率２．０％）が含まれていた。反応液を５℃以下に冷却後結晶を分離し、２００ｇのイオン交換水で水洗を行い、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル１４１．７ｇ（０．９０モル、収率９０．２％）と異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル２．２ｇ（０．０１モル、収率１．４％）を含む含水結晶１７９．９ｇが得られた。
【００４６】
含水結晶を４９％水酸化ナトリウム水溶液２２２．８ｇ（２．７３モル）と水４００．０ｇ中に加え９０℃、２時間加熱後冷却し、濃塩酸２７６．４ｇ（２．７３モル）を４０℃以下で加え、４０℃、２時間攪拌した。反応液を脱水、脱塩、再結晶後、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール７１．８ｇ（０．７２モル、収率７２．６％）を得た。融点１１３℃：溶け終わり。液体クロマトグラフィー純度９９．２４％。異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールは検出されず。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、従来技術では得られない、安価で且つ副生物の低減された高品位の１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールの製造が高収率で実施可能であるので、本発明は工業的に極めて有用である。