(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
気道疾患治療用の医薬品であって、有効化合物シクレソニドと有効化合物Ｒ，Ｒ−ホルモテロールとを固定された組合せで含有し、かつ一緒に慣用の助剤又は賦形剤を粉末吸入器による吸入投与用の投与形で含有し、
前記有効化合物Ｒ，Ｒ−ホルモテロールは酸付加塩の形として存在し、かつ該酸が、フマル酸又は酒石酸である医薬品。
【請求項２】
有効化合物シクレソニドと有効化合物Ｒ，Ｒ−ホルモテロールとが、固定された組合せで混合されて存在することを特徴とする、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
ラクトースが助剤又は賦形剤として存在することを特徴とする、請求項１に記載の医薬品。
【請求項４】
９５％を上回る有効化合物シクレソニドが、そのＲエピマーの形で存在することを特徴とする、請求項１に記載の医薬品。
【請求項５】
９５％を上回る有効化合物シクレソニドがそのＲエピマーの形で存在し、かつ有効化合物Ｒ，Ｒ−ホルモテロールがこの有効化合物の塩及び／又は水和物であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬品。
【請求項６】
気道疾患の治療のための粉末吸入器による吸入投与用の医薬品の製造のための固定された組合せにおける有効化合物シクレソニドと有効化合物Ｒ，Ｒ−ホルモテロールおよび一緒に含有する慣用の助剤又は賦形剤の使用であって、
前記有効化合物Ｒ，Ｒ−ホルモテロールは酸付加塩の形として存在し、かつ該酸が、フマル酸又は酒石酸である使用。
【請求項７】
９５％を上回る有効化合物シクレソニドが、そのＲエピマーの形で存在することを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
気道疾患が、アレルゲン誘発性及び炎症誘発性の気管支疾患である、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
気道疾患が、気管支炎、閉塞性気管支炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、痙攣性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性喘息及び気管支喘息からなる気道疾患から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
シクレソニドを一日につき０．０５〜１ｍｇの用量で投与し、かつＲ，Ｒ−ホルモテロールを一日につき１０〜５０μｇの用量で投与する、請求項６に記載の使用。
【請求項１１】
一日一回の投与の投与計画である、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、気道疾患治療用の新規組合せ製剤に関する。
【０００２】
公知技術背景
種々の新規なグルココルチコイド、更には特に有効化合物シクレソニドが、ＤＥ−Ａ４１２９５３５号に開示されている。選択されたグルココルチコイドと所定のβ２−交感神経興奮様薬との組合せは、種々の特許出願（例えば、ＥＰ０４１６９５０号、ＥＰ０４１６９５１号、ＷＯ９３／１１７７３号又はＤＥ−Ａ１９５４１６８９号）に記載されている。ＷＯ０１／８９４９２号は、呼吸器疾患の治療における使用のための、ホルモテロール、グルココルチコステロイド及び担体又は賦形剤を有する安定性粉末配合物に関するものである。
【０００３】
発明の説明
本発明の課題は、局所的に投与されるべき抗喘息薬であって、以下の条件：
−  良好な局所（局部）作用
−  全身性（副）作用がない
−  低い経口生物学的利用能
−  気管支痙攣を迅速に消散する
−  良好な抗炎症作用
−  長期療法に対する良好な適性
−  気管支反応亢進に対する有利な影響
を満たす抗喘息薬を使用可能にすることであった。
【０００４】
ここで、有効化合物シクレソニドとβ２−交感神経興奮様薬Ｒ，Ｒ−ホルモテロールとの組合せ使用が前記条件を顕著に満たすことを見出した。
【０００５】
従って本発明は、気道疾患の治療におけるシクレソニドとＲ，Ｒ−ホルモテロールとの組合せ使用に関する。
【０００６】
シクレソニドは、化学名［１１β，１６α−（Ｒ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを有する有効化合物についてのＩＮＮである。シクレソニド及びその製法は、ＤＥ−Ａ４１２９５３５号に記載されている。本発明によれば、シクレソニドという名称は、シクレソニドの溶媒化合物、生理的に機能するシクレソニド誘導体又はこれらの溶媒化合物を更に含むものである。本発明に関連して挙げられる生理的に機能するシクレソニド誘導体は、好ましくはシクレソニドと同様の生理的機能を有するシクレソニドの化学的誘導体、例えばシクレソニドの２１−ヒドロキシ誘導体である。この２１−ヒドロキシ化合物は、化学名１６α，１７−（２２Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを有する。この化合物及びその製法は、ＷＯ９４／２２８９９号に開示されている。本発明によれば、“シクレソニド”という名称は、この化合物［１１β，１６α］１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジ−エン−３，２０−ジオンの純粋なＲエピマーの他に、Ｒ／Ｓエピマーの任意の所望の混合比の混合物（化合物［１１β，１６α（Ｒ）］１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン及び［１１β，１６α（Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンである）を意味し、その際、該混合物は実質的にＲエピマーからなる混合物が好ましいと解される。本発明によれば、実質的にＲエピマーからなるとは、混合物中のＳエピマーの割合が５％以下、好ましくは１％以下であることを意味するものである。
【０００７】
ホルモテロールは、化合物Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）フェニル］ホルムアミドである。ホルモテロールは、種々の立体異性体の形で存在しうる。本発明にかかる組合せは、好ましくはシクレソニドとＲ，Ｒ−ホルモテロールとの組合せである。本発明によれば、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールという有効化合物の名称は、ホルモテロールの種々の立体異性体の混合物を更に含んでよい。かかる混合物は、好ましくは実質的にＲ，Ｒ−ホルモテロールからなる。本発明によれば、実質的にＲ，Ｒ−ホルモテロールからなるとは、ホルモテロール立体異性体の混合物中のＲ，Ｒ−ホルモテロールの割合が９５％以上、好ましくは９９％以上であることを意味するものである。ホルモテロールの立体異性体は、例えばＷＯ９８／２１１７５号、ＷＯ９９／１７７５４号、ＵＳ６０６８８３３号及びＵＳ５７９５５６４号に記載されている。ＵＳ６２６８５３３号、ＵＳ６４７２５６３号及びＷＯ００／２１４８７号は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールの所定の塩、即ちホルモテロールのＬ−酒石酸塩に関するものである。ＷＯ０１／８９４９１号は、ホルモテロールと、ラクトースのような炭水化物を有する担体／賦形剤との安定性配合物を製造するための新規の超微粉砕法に関するものである。ＷＯ９８／３１３５１号は、ホルモテロール及び担体物質を有する乾燥粉末組成物であって、この配合物は、０．２８〜０．３８ｇ／ｍｌの盛込密度を有する組成物に関するものである。ＷＯ０１／３９７４５号は、ホルモテロール、及び製剤学的に認容性の粒状の賦形剤又は担体をホルモテロール１μｇにつき４００〜５０００μｇの量で有する乾燥粉末組成物に関するものである。
【０００８】
Ｒ，Ｒ−ホルモテロールは、それ自体で又は化学的に結合された形で存在しうる。このことにより、更にＲ，Ｒ−ホルモテロールは薬理学的に認容性の塩の形及び／又は溶媒化合物（例えば水和物）等として存在しうると解される。本明細書中において好適な薬理学的に認容性の塩は、特に、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で利用することができる。本発明の実施態様において、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールは本発明にかかる医薬品中において、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及び１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸からなる群から選択された酸との塩として存在する。
【０００９】
好ましくは、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールのフマル酸塩が挙げられてよく、特に好ましくはその二水和物の形が挙げられてよい。
【００１０】
挙げられてよい気道疾患は、特にアレルゲン誘発性及び炎症誘発性の気管支疾患［気管支炎、閉塞性気管支炎（特にＣＯＰＤ＝慢性閉塞性肺疾患）、痙攣性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性喘息、気管支喘息］であり、これらは本発明にかかる組合せにより長期療法を意図しても治療することができる（所望であれば個々の成分の用量を目下の条件、例えば年間の時期に関連した変動により決まる条件にそれぞれ適合させる）。
【００１１】
本発明の意味の範囲内においては、“使用”は主に吸入形での局所適用を意味すると解される。このために、有効化合物は好ましくはエーロゾルの形で吸入により投与し、その際、エーロゾル粒子は、好ましくは０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。エーロゾルは、当業者に知られている方法により、例えば噴射剤を使用せずに吸入カプセルからの微粉化有効化合物を使用することにより発生させることができる。
【００１２】
組合せ使用は、本発明の範囲内においては、物質を好適な装置から吸入により同時に投与することを意味すると解されてよい。本明細書中において挙げられてよい好ましい装置は、粉末吸入器（乾燥エーロゾル発生器）である。これに関連して、物質は既に混合されて存在してよいか、又はこれらは吸入の間に別個のパック単位から同時に取り出されてよい。
【００１３】
２つの別個のパック単位の使用は、一方では投与されるべきシクレソニドの用量及び他方ではＲ，Ｒ−ホルモテロールの用量を相互に合わせて、そして個々の症例に正確に適合させることができるという利点を提供する。
【００１４】
組合せ使用は、本発明の意図においては、他方では、個々の成分の投与を直接的に次々と行うか、又は更に他には比較的長時間の間隔で行い、その際、有利には最初にＲ，Ｒ−ホルモテロールを吸入により投与して、気道を緩和させて、引き続いてシクレソニドを投与して、シクレソニドの高度かつ均一な堆積を気道及び肺において確保することを意味すると解されてもよい。
【００１５】
本発明によれば、更に組合せ使用又は組合せは、特に有効化合物シクレソニドと有効化合物Ｒ，Ｒ−ホルモテロールとが相乗的に（即ち、超加成的に）作用することをも意味するものである。
【００１６】
有効化合物は、個々の用量について慣例の規模で投与し、その際、相互によい影響を及ぼして強め合う個々の作用のため、有効化合物の組合せ投与ではそれぞれの用量を標準よりも減らすことが可能となる。慣例的に、シクレソニドは、所望であれば一日につき一回、二回又は三回投与の形態で、一日につき０．０５〜１ｍｇの用量で投与する。Ｒ，Ｒ−ホルモテロールは、一日につき一回、二回又は三回投与により、一日につき１０〜５０μｇの用量で投与する。
【００１７】
更に本発明は、患者の気道疾患の治療方法であって、本発明にかかる医薬品を治療的に有効な量で、該治療を必要とする患者に乾燥粉末吸入器により投与することを含む方法に関する。気道疾患は、好ましくはアレルゲン誘発性及び炎症誘発性の気管支疾患、例えば気管支炎、閉塞性気管支炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、痙攣性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性喘息及び気管支喘息である。
【００１８】
好ましい実施態様においては、本発明にかかる治療方法により、シクレソニドは一日につき０．０５〜１ｍｇの用量で投与し、かつＲ，Ｒ−ホルモテロールは一日につき１０〜５０μｇの用量で投与する。特に好ましい実施態様においては、本発明にかかる治療方法は一日一回の投与の投与計画である。
【００１９】
本発明にかかる投与形は、有効化合物の他に、所望であれば必要な助剤及び／又は賦形剤若しくは場合により更なる有効化合物を追加的に含有する。本発明によれば、これらの助剤及び／又は賦形剤は、粉末吸入器により投与される投与形に必要とされるものである。例として、増量剤、例えば粉末吸入器中におけるラクトースが本明細書中において挙げられてよい。
【００２０】
吸入の目的のために、粉末吸入器の場合に、多くの技術的解決策（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）又は欧州特許出願ＥＰ０５０５３２１号、ＥＰ４０７０２８号、ＥＰ６５０４１０号、ＥＰ６９１８６５号又はＥＰ７２５７２５号に記載されている吸入器装置）が利用でき、それを使用して有効化合物の最適な投与を達成することができる。
【実施例】
【００２１】
実施例
吸入カプセル
Ｔｕｒｂｕｌａ型混合機中において、４００ｍｇの微粉化シクレソニド、１１９ｍｇの微粉化ホルモテロールフマル酸塩二水和物（＝９３ｍｇのホルモテロール）及び３６．１ｇのラクトース一水和物（欧州薬局方２）を２回に分けて混合させる。０．７１ｍｍのふるいを介してふるい分けされた混合物を、遊星形混合機の混合容器に移す。更なる６３．０ｇのラクトース一水和物（欧州薬局方２）を混合させた後に、２５ｍｇの粉末混合物をサイズ３号のカプセル中に充填して、これを市販の粉末吸入器を使用して投与してよい。噴霧一吹きは、１００μｇのシクレソニドと２４μｇのＲ，Ｒ−ホルモテロールとを含有する。
【００２２】
高用量粉末吸入器
１０００ｇのラクトース一水和物（欧州薬局方４）を、スクリーンミルに添加する。Ｔｕｒｂｕｌａ型混合機内において、０．５ｍｍのふるいを介してふるい分けされた３００ｍｇの微粉化Ｒ，Ｒ−ホルモテロールフマル酸塩二水和物と、９７．２ｇの解凝集化ラクトース一水和物とを混合させる。２５０ｇの解凝集化ラクトース一水和物を撹拌機／混合機内に入れて、そして０．５ｍｍのふるいを介してふるい分けされた２．５ｇの微粉化シクレソニドと混合させる。このホルモテロール−ラクトース予備混合物を、０．５ｍｍのふるいを介して撹拌機／混合機の混合容器に添加して、そしてしばらく混合させる。更なる６５０ｇの解凝集化ラクトース一水和物を混合させた後に、１．５ｇの粉末混合物を多用量粉末吸入器の粉末貯蔵部内に好適な充填機を使用して充填させる。この貯蔵室をストッパー、マウスピースのアタッチメント及び／又は保護キャップを用いて閉じた後に、粉末吸入器を好適な保護フィルム中に密封して大気湿分から保護する。一粉末吸入器は、５０μｇのシクレソニド及び６μｇのＲ，Ｒ−ホルモテロールフマル酸塩二水和物のそれぞれについて少なくとも６０回分の個々の用量（２０．０ｍｇの粉末）を含有する。
【００２３】
高用量粉末吸入器
６０ｍｇの微粉化ホルモテロールフマル酸塩二水和物及び７．２７ｇのラクトース一水和物（欧州薬局方４）を０．５ｍｍのふるいを介してふるい分けをして、そしてＴｕｒｂｕｌａ型混合機内で混合させる。このホルモテロール−ラクトース予備混合物を０．５ｍｍのふるいを介して再度ふるい分けをして、そしてふるい分けされた２．６７ｇの微粉化シクレソニド及びふるい分けされた９０ｇのラクトース一水和物（欧州薬局方４）と一緒にステンレス鋼製容器に添加して、そしてＴｕｒｂｕｌａ型混合機内で混合させる。１．２ｇの粉末混合物を多用量粉末吸入器の粉末貯蔵部内に好適な充填機を使用して充填させる。この貯蔵室をストッパー、マウスピースのアタッチメント及び／又は保護キャップを用いて閉じた後に、この粉末吸入器を、好適な保護フィルム中に密封して大気湿分から保護する。
【００２４】
一粉末吸入器は、２００μｇのシクレソニド及び４．５μｇのＲ，Ｒ−ホルモテロールフマル酸塩二水和物のそれぞれについて少なくとも１２０回分の個々の用量（７．５ｍｇの粉末）を含有する。