(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
サイクレン：
【化１】
0004636690.tif 000006
の製造方法において、１−ポット法においてトリエチレンテトラアミンと４０％のグリオキサールとを２０〜８０℃で、極性のプロトン性溶剤中で４〜４０時間反応させ、こうして形成された中間体の三環系化合物を溶剤の除去後に、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジトシルエタン、１，２−ジメシルエタンまたは１，２−ジヨードエタンの１，２−二官能化アルキル化剤Ｘ（ＣＨ２）２Ｘ［式中、Ｘは逃核脱離基を表す］で極性の非プロトン性溶剤中で、場合により補助塩基の存在下に、２０〜１２０℃において２〜２４時間の間に両者の第二級アミン−窒素においてアルキル化し、こうして得られた縮合生成物を溶剤の除去後にヒドラジン水和物を使用して極性のプロトン性溶剤中でｐＨ３〜６で１２〜４８時間の間に、還流温度で処理し、引き続きサイクレンを塩基の添加によってサイクレン塩から遊離させ、かつ反応溶液を蒸発乾涸させることによって乾燥させ、単離することを特徴とする、サイクレンの製造方法。
【請求項２】
極性のプロトン性溶剤としてメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、グリコール、水またはこれらの混合物を使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
極性の非プロトン性溶剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、テトラメチル尿素、ホルムアミドまたはジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）を使用する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
縮合反応において１，２−二官能化アルキル化剤Ｘ（ＣＨ２）２Ｘと一緒に場合により使用される補助塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、水酸化リチウムまたは炭酸リチウムを使用する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
サイクレンの遊離のための塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは塩基性のイオン交換体を使用する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
トリエチレンテトラアミンとグリオキサールとの反応を２０〜４０℃で１５〜２０時間の間に実施する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
１，２−二官能化アルキル化剤Ｘ（ＣＨ２）２Ｘでの縮合反応を３０〜７０℃で、かつ６〜１０時間の間に実施する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
縮合反応物とアミンとの反応を２５〜３５時間の間に実施する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
反応生成物を、反応溶液の蒸発後に得られる残滓をトルエン、トリフルオロメチルベンゼンまたはジエトキシメタンで処理することによって単離する、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は特許請求の範囲内に特徴付けられる対象、すなわちサイクレンの新規の製造方法に関する。
【０００２】
サイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）は大環状錯体の製造元で屡々使用される出発材料であり、かつ就中、核共鳴トモグラフィーの分野においてガドリニウムのための配位子として使用される。ブリストル・マイヤーズ・スクイブ（Bristol-Myers-Squibb）のＰｒｏＨａｎｃｅ（Ｒ）およびグエルベット（Guerbet）のＤｏｔａｒｅｍ（Ｒ）として既に２種の調製物が市販されている。また特定の研究および開発プロジェクトでサイクレンは出発材料として使用される。従って該エダクトの製造のための簡単かつ廉価な方法が必要とされる。
【０００３】
最初に開示された方法（Richman und Atkins, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, P. 2268）はナトリウムビススルホンアミドの、相応の官能化ジエチレンスルホンアミドでの環化を使用している。ヴァイスマンおよびレード（Weisman und Reed）（J. Org. Chem. 1996, 61, P. 5186-5187）はその合成においてビスチオイミドエステルとトリエチレンテトラアミンとを反応させて、最終的に還元の後に加水分解されてサイクレンになる三環式ビスイミンの合成を使用している。
【０００４】
サイクレンへのより副次的な過程は、Ｖ．パネッタ他（V. Panetta et al）の方法（Tetrahedron Lett. 1992, Vol. 33, No. 38, P. 5505-5508）によって記載され、該方法はトリエチレンテトラアミンのテトラ−トリフルオロメタンスルホン酸アミドを１，２−ジブロモエタンで環化を実施している。最後の反応工程はサイクレンの遊離を含んでいる。このような方法に、トリベンジルサイクレンの製造によるナイコメド社（Firma Nycomed）の方法（ＷＯ９６／２８４３３号）も依存している。その合成は適当なトリアミンとモノアミンまたは２つの適当なジアミンとの反応によって進行する。
【０００５】
テトラベンジルサイクレンはＤＥ１９６０８３０７号に開示される方法によって得られ、該方法は重要な工程としてＮ−ベンジルアジリジンの四量体化を含んでいる。
【０００６】
ダウ ケミカル社はＷＯ９７／３１００５号およびＵＳ５５８７４５１号に記載されるように中間体としてのトリエチレンテトラアミンから出発してビスイミダゾリンを使用している。四環式中間生成物への閉環は１，２−ジブロモエタンで実施する。引き続いての加水分解によってサイクレンが遊離される。
【０００７】
ブラッコ社（Firma Bracco）は、ＷＯ９７／４９６９１号に記載されるようにサイクレンへの直接的な過程を使用しており、この過程はトリエチレンテトラアミンのグリオキサールとの縮合（これは既にヴァイスマン他（Tetrahedron Lett. 1980, Vol. 21, P. 335-338）によって開示された）によって開始する。引き続きこれは１，２−ジブロモエタンとの反応によって四環式中間化合物に変換される。４つの複素原子を結合しているエチレン架橋の除去は臭素での酸化、それに引き続く加水分解によって（または第一級ジアミンでの加水分解によって、ＷＯ９８／４９１５１号）実施される。全収率は２５％で示される。
【０００８】
【化２】
0004636690.tif 000002
【０００９】
ＷＯ９６／２８４３２号に開示されたナイコメド社の合成は、中央のエチレン架橋の加水分解に決定的な相違があるが前記の手順と似ている。ここでは、エタノール溶液中のヒドロキシルアミンを加温下に添加することによって反応を達成している。この反応手順による全収率は４５％である。
【００１０】
【化３】
0004636690.tif 000003
【００１１】
方法の評価
ＷＯ９７／４９６９１号による方法は、実験的な後処理によって裏付けられて幾つかの決定的な欠点を有し、これらの欠点を以下に簡単にまとめる：
三環系化合物の製造は記載のように再現的でない。それは以下の理由からである：
−  水酸化カルシウムを効率的に分離できない。
【００１２】
−  大量の水を留去せねばならない。
【００１３】
−  生成物は前記のようにオイルとして生じない。
【００１４】
四環系化合物の精製は非常に費用がかかる：
−  固体からの生成物の抽出は収率を低下させる。
【００１５】
サイクレンへの加水分解は非常に面倒だと判明している：
−  オートクレーブ反応をｐＨ＝１４および１８５℃で実施せねばならない。
【００１６】
−  生成物は反応溶液から結晶化しづらく、かつ非常に汚染されてのみ結晶化する。
【００１７】
またＷＯ９６／２８４３２号による方法は批判の機会を与えている。実質的な欠点を以下にまとめる：
−  全ての合成工程が長期の撹拌時間を有する。
【００１８】
−  四環系化合物の精製は分取カラムクロマトグラフィーによって実施する。
【００１９】
−  サイクレンへの加水分解は非常に長時間かかり、前記の精製法は所望の純度で生成物を提供しない。
【００２０】
全ての慣用の方法は多工程の合成手順を含み、そこでは中間生成物を単離し、一般に時間を消費し、かつ原料に費用がかかる。ヴァイスマンおよびリードの方法は商業的合成に関しては除外される。それというのもルベアン酸（約ＤＭ４００、−／１００ｇ）が出発材料の１つとして指示されているからである。リッチマンおよびアトキンス（Richmam und Atkins）ならびにパネッタ他の方法では、まず相応して保護されたアミンを調製せねばならない。反応の完了後に、次いでダウケミカル社、ナイコメド（ＷＯ９６／２８４３３号）およびシェーリング（ＤＥ１９６０８３０７号）の方法でのように、追加反応工程として保護基の離脱が必要であり、所望の生成物に関して粗悪な物質収支をもたらす。ベンジルアジリジンの四量体化では大量の発ガン性物質で処理せねばならない。
【００２１】
収益性のある方法はできるだけ格安で、環境に優しく、かつ良好に入手可能な原料を使用すべきである。更に反応時間は短く、低エネルギーの投入が行われるべきである。更に物質量は全合成の間でできるだけ少なくするべきである。
【００２２】
前記課題は、本発明により解決される。
【００２３】
サイクレン：
【００２４】
【化４】
0004636690.tif 000004
【００２５】
の製造方法において、１−ポット法においてトリエチレンテトラアミンと４０％のグリオキサールとを、２０〜８０℃で極性のプロトン性溶剤、有利にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、グリコール、水またはそれらの混合物、特に有利にはエタノール中で４〜４０時間、有利には１５〜２０時間反応させ、こうして形成された中間体の三環系化合物を溶剤の除去後に１，２−二官能化アルキル化剤Ｘ（ＣＨ２）２Ｘ［式中、Ｘは逃核脱離基を表す］、有利には１，２−ジブロモエタン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジトシルエタン、１，２−ジメシルエタンまたは１，２−ジヨードエタン、特に有利には１，２−ジクロロエタンで極性の非プロトン性溶剤、有利にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、テトラメチル尿素、ホルムアミドまたはジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、特に有利にはＤＭＦ中で、場合により補助塩基、有利には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、水酸化リチウムまたは炭酸リチウム、特に有利には補助塩基なしで２０〜１２０℃、有利には３０〜７０℃で２〜２４時間、有利には６〜１０時間の間に、両者の第二級アミン−窒素においてアルキル化し、こうして得られた縮合生成物を溶剤の除去後に、ヒドラジン水和物で極性のプロトン性溶剤、有利にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、グリコール、水またはこれらの混合物、特に有利にはエタノール中で、ｐＨ３〜６、有利には３〜４において１２〜４８時間、有利には２５〜３５時間、還流温度で処理し、引き続きサイクレンを塩基、有利には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは塩基性のイオン交換体、特に有利には水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの添加によってサイクレン塩から遊離させ、かつ反応溶液の蒸発後に単離、乾燥させることを特徴とする方法が見いだされた。
【００２６】
前記課題が解決されたのは意想外であった。
【００２７】
有利にはサイクレンの単離をトルエン、トリフルオロメチルベンゼンまたはジエトキシメタンからの結晶化によって実施し、その際、後者が特に有利である。
【００２８】
反応式３は例においてもう一度、本発明による合成の経過を明示する：
【００２９】
【化５】
0004636690.tif 000005
【００３０】
該方法の利点：
サイクレンを製造する本発明による方法はその１−ポット法としての解釈に基づいて従来の方法よりも明らかに利点を有する。
【００３１】
−  中間生成物の時間および原料消費的な単離工程を必要としない。
【００３２】
−  アミンとの反応を相当の量の副生成物を発生させずに実施する。
【００３３】
−  原料が格安であり、かつ容易に入手可能である。
【００３４】
−  殆ど廃棄物が発生しない。
【００３５】
−  全合成工程が短い。
【００３６】
−  新規のサイクレンのための廉価な精製法が使用される。
【００３７】
−  収率が従来の技術の方法よりも高い。
【００３８】
以下の実施例によって本発明をより詳細に説明する。
【００３９】
例１
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝サイクレン）：
５０ｇのトリエチレンテトラアミン（０．３４２モル）を１ｌのエタノール中に溶解させ、室温で水中の４０％のグリオキサール３９ｍｌ（０．３４２モル）と混合する。２０時間の撹拌の後に、溶剤を真空中で留去し、かつ橙色のオイルが得られ、これを４００ｍｌのジメチルホルムアミド中に取り、８１．２ｍｌ（１０１．５ｇ＝１．０２６モル）の１，２−ジクロロエタンと混合する。４０℃での８時間の撹拌の後に、真空中で濃縮し、残滓を４００ｍｌのエタノール中に取り、かつ３７％の水性塩酸で約ｐＨ＝３〜４に酸性化させる。この反応溶液に室温で１６６ｍｌ（１７１ｇ＝３．４２モル）のヒドラジン水和物を添加し、かつ還流下に３０時間加熱する。反応溶液を固体の水酸化カリウムでｐＨ＝１３に調整する。引き続き、反応溶液を真空中で濃縮させ、もう一度１００ｍｌのエタノール中に取り、溶剤を除去する。残滓を２５ｇの活性炭および１００ｍｌのホルムアルデヒドジエチルアセタールと混合し、しばらくの間、還流下に加熱し、次いで熱溶液をメンブレンを介して濾過する。溶液の冷却後に生成物を濾過によって単離する。結晶固体として３８．３ｇのサイクレン（０．２２２モル＝理論値の６５％）が得られる。
【００４０】
例２
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝サイクレン）
５０ｇのトリエチレンテトラアミン（０．３４２モル）を１ｌのエタノール中に溶解させ、室温で水中の４０％のグリオキサール３９ｍｌ（０．３４２モル）と混合する。２０時間の撹拌後に、溶剤を真空中で留去し、かつ橙色のオイルが得られ、これを引き続き４００ｍｌのジメチルホルムアミド中に取り、８８．５ｍｌ（１９２．８ｇ＝１．０２６モル）の１，２−ジブロモエタンと混合する。４０℃での６時間の撹拌後に、真空中で濃縮し、残滓を４００ｍｌのエタノール中に取り、かつ３７％の水性塩酸でｐＨ＝３〜４に酸性化させる。この反応溶液に室温で１６６ｍｌ（１７１ｇ＝３．４２モル）のヒドラジン水和物を添加し、還流下に３０時間加熱する。反応溶液を固体の水酸化カリウムでｐＨ＝１３に調整する。引き続き、反応溶液を真空中で濃縮し、もう一度１００ｍｌのエタノール中に取り、溶剤を再び真空中で除去する。残滓を２５ｇの活性炭および１５０ｍｌのホルムアルデヒドジエチルアセタールと混合し、しばらくの間還流下に加熱し、次いで熱溶液をメンブレンを介して濾過する。溶液の冷却後に生成物を濾過によって単離する。結晶固体として３９．５ｇのサイクレン（理論値の６７％）が得られる。
【００４１】
例３
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝サイクレン）
５０ｇのトリエチレンテトラアミン（０．３４２モル）を１ｌのエタノール中に溶解させ、かつ室温で水中の４０％グリオキサール３９ｍｌ（０．３４２モル）と混合する。２０時間の撹拌後に、溶剤を真空中で留去し、かつ橙色のオイルが得られ、これを引き続き４００ｍｌのジメチルホルムアミド中に取り、８２．６ｍｌ（２７４．８ｇ＝１．０２６モル）の１，２−ジヨードエタンと混合する。４０℃での５時間の撹拌後に、真空中で濃縮し、残滓を４００ｍｌのエタノール中に取り、かつ３７％の水性塩酸でｐＨ＝３〜４に酸性化する。この反応溶液に室温で１６６ｍｌ（１７１ｇ＝３．４２モル）のヒドラジン水和物を添加し、かつ還流下に３０時間加熱する。反応溶液を固体の水酸化カリウムでｐＨ＝１３に調整する。引き続き、反応溶液を真空中で濃縮し、もう一度１００ｍｌのエタノール中に取り、かつ溶剤を再び真空中で除去する。残滓を２５ｇの活性炭および１５０ｍｌのホルムアルデヒドジエチルアセタールと混合し、しばらくの間還流下に加熱し、次いで熱溶液をメンブレンを介して濾過する。溶液の冷却後に生成物を濾過によって単離する。結晶固体として３７．１ｇのサイクレン（理論値の６３％）が得られる。
【００４２】
例４
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝サイクレン）
５０ｇのトリエチレンテトラアミン（０．３４２モル）を１ｌのエタノール中に溶解させ、かつ室温で水中の４０％グリオキサール３９ｍｌ（０．３４２モル）と混合する。２０時間の撹拌後に、溶剤を真空中で留去し、かつ橙色のオイルが得られ、これを引き続き４００ｍｌのジメチルホルムアミド中に取り、８１．２ｍｌ（１０１．５ｇ＝１．０２６モル）の１，２−ジクロロエタンと混合する。４０℃での５時間の撹拌後に、真空中で濃縮し、残滓を４００ｍｌのエタノール中に取り、かつ３７％の水性塩酸でｐＨ＝３〜４に酸性化する。この反応溶液に室温で１６６ｍｌ（１７１ｇ＝３．４２モル）のヒドラジン水和物を添加し、かつ還流下に３０時間加熱する。反応溶液を固体の水酸化カリウムでｐＨ＝１３に調整する。引き続き、反応溶液を真空中で濃縮し、もう一度１００ｍｌのエタノール中に取り、かつ溶剤を再び真空中で除去する。残滓を２５ｇの活性炭および１５０ｍｌのホルムアルデヒドジエチルアセタールと混合し、しばらくの間還流下に加熱し、次いで熱溶液をメンブレンを介して濾過する。溶液の冷却後に生成物を濾過によって単離する。結晶固体として３７．７ｇのサイクレン（理論値の６４％）が得られる。
【００４３】
例５
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝サイクレン）
５０ｇのトリエチレンテトラアミン（０．３４２モル）を１ｌのエタノール中に溶解させ、かつ室温で水中の４０％グリオキサール３９ｍｌ（０．３４２モル）と混合する。２０時間の撹拌後に、溶剤を真空中で留去し、かつ橙色のオイルが得られ、これを引き続き４００ｍｌのジメチルホルムアミド中に取り、８１．２ｍｌ（１０１．５ｇ＝１．０２６モル）の１，２−ジクロロエタンと混合する。４０℃での８時間の撹拌後に、真空中で濃縮し、残滓を４００ｍｌのエタノール中に取り、かつ３７％の水性塩酸でｐＨ＝３〜４に酸性化する。この反応溶液に室温で１６６ｍｌ（１７１ｇ＝３．４２モル）のヒドラジン水和物を添加し、かつ還流下に３０時間加熱する。反応溶液を固体の水酸化カリウムでｐＨ＝１３に調整する。引き続き、反応溶液を真空中で濃縮し、もう一度１００ｍｌのエタノール中に取り、かつ溶剤を再び真空中で除去する。残滓を２５ｇの活性炭および１５０ｍｌのホルムアルデヒドジエチルアセタールと混合し、しばらくの間還流下に加熱し、次いで熱溶液をメンブレンを介して濾過する。溶液の冷却後に生成物を濾過によって単離する。結晶固体として３７．７ｇのサイクレン（理論値の６４％）が得られる。
【００４４】
例６
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝サイクレン）
５０ｇのトリエチレンテトラアミン（０．３４２モル）を１ｌのエタノール中に溶解させ、かつ室温で水中の４０％グリオキサール３９ｍｌ（０．３４２モル）と混合する。２０時間の撹拌後に、溶剤を真空中で留去し、かつ橙色のオイルが得られ、これを引き続き４００ｍｌのテトラメチル尿素中に取り、８１．２ｍｌ（１０１．５ｇ＝１．０２６モル）の１，２−ジクロロエタンと混合する。４０℃での８時間の撹拌後に、真空中で濃縮し、残滓を４００ｍｌのエタノール中に取り、かつ３７％の水性塩酸でｐＨ＝３〜４に酸性化する。この反応溶液に室温で１６６ｍｌ（１７１ｇ＝３．４２モル）のヒドラジン水和物を添加し、かつ還流下に３０時間加熱する。反応溶液を固体の水酸化カリウムでｐＨ＝１３に調整する。引き続き、反応溶液を真空中で濃縮し、もう一度１００ｍｌのエタノール中に取り、かつ溶剤を再び真空中で除去する。残滓を２５ｇの活性炭および１５０ｍｌのホルムアルデヒドジエチルアセタールと混合し、しばらくの間還流下に加熱し、次いで熱溶液をメンブレンを介して濾過する。溶液の冷却後に生成物を濾過によって単離する。結晶固体として３７．１ｇのサイクレン（理論値の６３％）が得られる。
【００４５】
例７
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝サイクレン）
５０ｇのトリエチレンテトラアミン（０．３４２モル）を１ｌのエタノール中に溶解させ、かつ室温で水中の４０％グリオキサール３９ｍｌ（０．３４２モル）と混合する。２０時間の撹拌後に、溶剤を真空中で留去し、かつ橙色のオイルが得られ、これを引き続き４００ｍｌのテトラメチル尿素中に取り、８８．５ｍｌ（１９２．８ｇ＝１．０２６モル）の１，２−ジブロモエタンと混合する。４０℃での６時間の撹拌後に、真空中で濃縮し、残滓を４００ｍｌのエタノール中に取り、かつ３７％の水性塩酸でｐＨ＝３〜４に酸性化する。この反応溶液に室温で１６６ｍｌ（１７１ｇ＝３．４２モル）のヒドラジン水和物を添加し、かつ還流下に３０時間加熱する。反応溶液を固体の水酸化カリウムでｐＨ＝１３に調整する。引き続き、反応溶液を真空中で濃縮し、もう一度１００ｍｌのエタノール中に取り、かつ溶剤を再び真空中で除去する。残滓を２５ｇの活性炭および１５０ｍｌのホルムアルデヒドジエチルアセタールと混合し、しばらくの間還流下に加熱し、次いで熱溶液をメンブレンを介して濾過する。溶液の冷却後に生成物を濾過によって単離する。結晶固体として３７．６ｇのサイクレン（理論値の６４％）が得られる。
【００４６】
例８
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝サイクレン）
５０ｇのトリエチレンテトラアミン（０．３４２モル）を１ｌのメタノール中に溶解させ、かつ室温で水中の４０％グリオキサール３９ｍｌ（０．３４２モル）と混合する。２０時間の撹拌後に、溶剤を真空中で留去し、かつ橙色のオイルが得られ、これを引き続き４００ｍｌのジメチルホルムアミド中に取り、８８．５ｍｌ（１９２．８ｇ＝１．０２６モル）の１，２−ジブロモエタンと混合する。４０℃での６時間の撹拌後に、真空中で濃縮し、残滓を４００ｍｌのエタノール中に取り、かつ３７％の水性塩酸でｐＨ＝３〜４に酸性化する。この反応溶液に室温で１６６ｍｌ（１７１ｇ＝３．４２モル）のヒドラジン水和物を添加し、かつ還流下に３０時間加熱する。反応溶液を固体の水酸化カリウムでｐＨ＝１３に調整する。引き続き、反応溶液を真空中で濃縮し、もう一度１００ｍｌのエタノール中に取り、かつ溶剤を再び真空中で除去する。残滓を２５ｇの活性炭および１５０ｍｌのホルムアルデヒドジエチルアセタールと混合し、しばらくの間還流下に加熱し、次いで熱溶液をメンブレンを介して濾過する。溶液の冷却後に生成物を濾過によって単離する。結晶固体として３５．９ｇのサイクレン（理論値の６１％）が得られる。
【００４７】
例９
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝サイクレン）
５０ｇのトリエチレンテトラアミン（０．３４２モル）を１ｌのエタノール中に溶解させ、かつ室温で水中の４０％グリオキサール３９ｍｌ（０．３４２モル）と混合する。２０時間の撹拌後に、溶剤を真空中で留去し、かつ橙色のオイルが得られ、これを引き続き４００ｍｌのジメチルホルムアミド中に取り、８１．２ｍｌ（１０１．５ｇ＝１．０２６モル）の１，２−ジクロロエタンと混合する。４０℃での８時間の撹拌後に、真空中で濃縮し、残滓を４００ｍｌのエタノール中に取り、かつ３７％の水性塩酸でｐＨ＝３〜４に酸性化する。この反応溶液に室温で１６６ｍｌ（１７１ｇ＝３．４２モル）のヒドラジン水和物を添加し、かつ還流下に３０時間加熱する。反応溶液を固体の水酸化カリウムでｐＨ＝１３に調整する。引き続き、反応溶液を真空中で濃縮し、もう一度１００ｍｌのエタノール中に取り、かつ溶剤を再び真空中で除去する。残滓を２５ｇの活性炭および２００ｍｌのトルエンと混合し、しばらくの間還流下に加熱し、次いで熱溶液をメンブレンを介して濾過する。溶液の冷却後に生成物を濾過によって単離する。結晶固体として３５．８ｇのサイクレン（理論値の６１％）が得られる。
【００４８】
例１０
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝サイクレン）
５０ｇのトリエチレンテトラアミン（０．３４２モル）を１ｌの２−プロパノール中に溶解させ、かつ室温で水中の４０％グリオキサール３９ｍｌ（０．３４２モル）と混合する。２０時間の撹拌後に、溶剤を真空中で留去し、かつ橙色のオイルが得られ、これを引き続き４００ｍｌのジメチルホルムアミド中に取り、８１．２ｍｌ（１０１．５ｇ＝１．０２６モル）の１，２−ジクロロエタンと混合する。４０℃での８時間の撹拌後に、真空中で濃縮し、残滓を４００ｍｌのエタノール中に取り、かつ３７％の水性塩酸でｐＨ＝３〜４に酸性化する。この反応溶液に室温で１６６ｍｌ（１７１ｇ＝３．４２モル）のヒドラジン水和物を添加し、かつ還流下に３０時間加熱する。反応溶液を固体の水酸化カリウムでｐＨ＝１３に調整する。引き続き、反応溶液を真空中で濃縮し、もう一度１００ｍｌのエタノール中に取り、かつ溶剤を再び真空中で除去する。残滓を２５ｇの活性炭および１５０ｍｌのホルムアルデヒドジエチルアセタールと混合し、しばらくの間還流下に加熱し、次いで熱溶液をメンブレンを介して濾過する。溶液の冷却後に生成物を濾過によって単離する。結晶固体として３７．２ｇのサイクレン（理論値の６３％）が得られる。