(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有することを特徴とする、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤であって、
フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分がテガフール１モルに対して０．１〜２モル投与されるように用いられることを特徴とする、抗腫瘍効果増強剤。
【請求項２】
治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム、並びに抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤であって、
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有し、
フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分をテガフール１モルに対して０．１〜２モル含有する抗腫瘍剤。
【請求項３】
テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む二個以上の別個の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である請求項２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分＝１：０．４：１：０．１〜２である請求項２又は３に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合製剤と、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤とからなる製剤形態である請求項２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有する抗腫瘍組成物、並びに
（ｂ）該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を、該抗腫瘍組成物におけるテガフール１モルに対して０．１〜２モル含有する組成物
からなるホ乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキット。
【請求項７】
治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤を製造するためのフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用であって、
該抗腫瘍効果増強剤が、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分がテガフール１モルに対して０．１〜２モル投与されるように用いられるものである、
フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用。
【請求項８】
治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有する抗腫瘍剤の製造において、増強された抗腫瘍作用を有する抗腫瘍剤を製造するための、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用であって、
増強された抗腫瘍効果を有する抗腫瘍剤が、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分をテガフール１モルに対して０．１〜２モル含有するものである、
フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤に関する。
【背景技術】  抗腫瘍剤の研究開発は従来から活発に行われており、臨床的にも種々の優れた抗腫瘍剤が悪性腫瘍の化学療法に導入されている。
例えば、テガフールは、生体内で活性化を受けて活性本体である５−フルオロウラシル（以下、「５−ＦＵ」と称する）を放出する薬剤であり、５−ＦＵにおける毒性、副作用などを軽減した優れた抗腫瘍剤として知られている。また、テガフールの抗腫瘍効果を増強したものとして、テガフールとウラシルの配合剤が知られており、特に、テガフール：ウラシル（モル比）＝１：４の配合製剤が、カプセル剤及び顆粒剤（販売名：ＵＦＴ、大鵬薬品工業（株））として市販されている。通常、５−ＦＵは生体内において速やかに代謝されて不活性化されるが、この配合剤は、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないウラシルが、５−ＦＵの不活性化を抑制することにより、テガフールを単独で用いる場合と比較して、抗腫瘍効果を著しく増強させたものである。
また、特許第２５５７３０３号公報には、フォリン酸又はその塩を、テガフールとウラシルの配合剤からなる抗腫瘍剤と共に使用することにより、毒性を上昇させることなく、当該抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を著しく増強できることが記載されている。
また、５−ＦＵ又は５−ＦＵ誘導体とオキソン酸類を併用することにより、５−ＦＵ及び５−ＦＵ誘導体により起こる炎症の発生を抑えることができることが報告されている（国際公開ＷＯ９０／０７３３４号公報）。
更に、副作用を抑制しつつ、テガフールの抗腫瘍効果を増強した抗腫瘍効果増強剤として、２，４−ジヒドロキシ−５−クロロピリジン（ギメラシル）及びオキソン酸類を有効成分として含有する抗腫瘍効果増強剤が報告されており、テガフール、ギメラシル及びオキソン酸類を有効成分とする３剤配合の抗腫瘍剤も開示されている（特許第２６１４１６４号公報）。特に、デガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１の配合製剤が、カプセル剤（販売名：ＴＳ−１、大鵬薬品工業（株））として市販されている。この抗腫瘍剤では、ギメラシルがウラシルの約２００倍の５−ＦＵの分解阻害作用を有することから、更に抗腫瘍効果の増強が認められ、また、オキソン酸類がテガフールとギメラシルの２剤による抗腫瘍効果の増強に付随して上昇する消化管毒性を特異的に抑制することにより、治療効果が向上している。
しかしながら、癌治療の現状を考える時、腫瘍の増殖を完全に抑制し、患者を長期生存させるには、更に抗腫瘍効果の高い薬剤の開発が望まれている。
【発明の開示】
本発明は、上記した如き従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、その主な目的は、テガフール、ギメラシル及びオキソン酸類を配合した抗腫瘍剤において、副作用を大きく増大させることなく、その抗腫瘍効果をより一層増強できる新規な抗腫瘍効果増強剤、及び該増強剤を含む高い抗腫瘍効果を有する新規な抗腫瘍剤を提供することである。
本発明者は、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、抗腫瘍効果をそれ自身有さないフォリン酸又はその薬学的に許容される塩を、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を含む抗腫瘍剤と共に使用する場合には、毒性を顕著に上昇させることなく、当該抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を著しく増強できることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、下記の抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍剤、癌治療方法、抗腫瘍効果の増強方法などを提供するものである。
１．  抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有することを特徴とする、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤。
２．  抗腫瘍剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである上記項１に記載の抗腫瘍効果増強剤。
３．  治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム、並びに抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
４．  テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む二個以上の別個の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である上記項３に記載の抗腫瘍剤。
５．  有効成分の比率が、テガフール１モルに対して、ギメラシル０．１〜５モル、オテラシルカリウム０．１〜５モル、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分０．０１〜１０モルである上記項３に記載の抗腫瘍剤。
６．  有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分＝１：０．４：１：０．０１〜１０である上記項５に記載の抗腫瘍剤。
７．  テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合製剤と、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤とからなる製剤形態である上記項３に記載の抗腫瘍剤。
８．  （ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに
（ｂ）該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有する組成物
からなるホ乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキット。
９．    治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム、並びに抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分をホ乳動物に投与することからなるホ乳動物の癌治療方法。
１０．  抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を患者に投与することを特徴とする、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有するホ乳動物における抗腫瘍剤を投与する際の抗腫瘍効果をより増強させる方法。
１１．  治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の投与と同時又は投与前後４時間以内に、抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を患者に投与する上記項１０に記載の方法。
１２．  治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤を製造するためのフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用。
１３．  治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の製造において、増強された抗腫瘍作用を有する抗腫瘍剤を製造するための、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用。
本発明の抗腫瘍効果増強剤は、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有するものである。該抗腫瘍効果増強剤によれば、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を顕著に増強することができる。
該抗腫瘍効果増強剤の有効成分として用いるフォリン酸（ｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）は、公知の化合物であり、従来、主に葉酸拮抗剤の毒性軽減剤として利用されているものであり、それ自体には抗腫瘍効果は認められていない。フォリン酸には、光学異性体であるｄ体及びｌ体の２種の異性体が存在するが、本発明では、ｄ体、ｌ体、及びｄ体とｌ体の混合物をいずれも用いることができる。特に、ｌ体、又はｄ体とｌ体の混合物を用いることが好ましい。フォリン酸の薬学的に許容される塩としては、カルシウム塩を例示できる。
抗腫瘍剤の有効成分であるテガフール（５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフリル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）は、公知の化合物であり、生体内で活性化を受けて活性本体である５−ＦＵを放出する薬剤である。テガフールは、公知の方法、例えば特公昭４９−１０５１０号に記載されている方法に従って製造できる。
ギメラシル（２，４−ジヒドロキシ−５−クロロピリジン）も、公知の化合物であり、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないものであるが、５−ＦＵが生体内において代謝されて不活性化されることを抑制するものであり、著しく抗腫瘍効果を増強させることができる。
また、オテラシルカリウム（モノポタシウム  １，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１，３，５−トリアジン−６−カルボキシレート）も公知の化合物であり、それ自身は抗腫瘍活性を有さないが、主に消化管に分布してその部位での５−ＦＵの活性化を抑制することにより消化管障害を抑制するものである。
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤における各成分の配合割合は、例えば、特許第２６１４１６４号公報に記載されている公知の配合剤と同様の範囲で良く、通常、テガフール１モルに対して、ギメラシルを０．１〜５モル程度、好ましくは０．１〜１．５モル程度とすればよく、オテラシルカリウムを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜２モル程度とすればよい。特に好ましくは、３成分の配合割合は、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１である。
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤は、各成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む二個以上の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤に調製した形態のいずれであっても良い。いずれの場合も、これらは適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。
上記した二個以上の製剤からなる製剤形態の抗腫瘍剤を用いる場合には、各成分は、同時に、または一の成分の投与前又は後の任意の時期に他の成分を投与することができる。好ましくは同時に、もしくは一の成分の投与前後４時間以内、より好ましくは２時間以内に他の成分を投与するのがよい。
フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有する本発明の抗腫瘍効果増強剤は、それ単独で各種の投与単位形態に製剤される。この場合、適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。各種の投与単位形態に製剤された抗腫瘍効果増強剤は、やはり各種の投与単位形態に製剤されたテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする抗腫瘍剤と、それぞれ別々に又は同時に投与することができる。すなわち、本発明の抗腫瘍効果増強剤は、テガフール、キメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする抗腫瘍剤の投与前、後、同時の任意の時期に投与することができる。好ましくは同時に、もしくは抗腫瘍剤の投与前後４時間以内、より好ましくは２時間以内に投与するのが良い。
本発明の抗腫瘍効果増強剤を、上記したテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤と別々に又は同時に投与する場合、例えば、テガフール１モルに対して、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の量が０．０１〜１０モル程度、好ましくは０．０５〜５モル程度、より好ましくは、０．１〜２モル程度となる範囲で投与すればよい。
また、本発明では、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤に、更に、上記抗腫瘍効果増強剤の有効成分であるフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を配合して、抗腫瘍効果増強剤を配合した抗腫瘍剤とすることができる。この場合、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分と、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分からなる全有効成分を一つの製剤中に含む混合製剤形態として用いても良く、或いは、これらの有効成分を単独又は任意の組合せで含む二個以上の別個の製剤からなる製剤形態として用いてもよい。特に、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合製剤と、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤とを別個の製剤とする製剤形態が好ましい。
上記したフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含む抗腫瘍剤は、各種の投与単位形態に製剤して投与することができ、適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。
該抗腫瘍剤では、各成分の配合割合は、特に限定的ではないが、通常、テガフール１モルに対して、ギメラシルを０．１〜５モル程度、好ましくは０．１〜１．５モル程度、オテラシルカリウムを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜２モル程度、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を０．０１〜１０モル程度、好ましくは０．０５〜５モル程度、より好ましくは０．１〜２モル程度とすればよい。特に、各成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分＝１：０．４：１：０．０１〜１０程度であることが好ましく、１：０．４：１：０．０５〜５程度であることがより好ましく、１：０．４：１：０．１〜２程度であることが更に好ましい。上記したテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合製剤と、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤とを別個の製剤とする製剤形態である場合には、特に、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１の配合製剤と、テガフール１モルに対して０．０１〜１０モル程度、好ましくは０．０５〜５モル程度、より好ましくは０．１〜２モル程度のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含む製剤とすることが望ましい。
また、本発明では、上記した抗腫瘍効果増強剤と、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤とを、
（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに
（ｂ）該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有する組成物
からなるホ乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキットとすることができる。該キットでは、これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態とすることができ、一般に各々の組成物は、その製剤形態に応じて、通常用いられる各種の容器に収納される。
また、該キットは、例えば、
（ｉ）治療に有効な量のテガフール、
（ｉｉ）抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、
（ｉｉｉ）副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに
（ｉｖ）該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分
からなる少なくとも４成分、及びこれらの成分のための少なくとも２個の容器を含み、テガフールと、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分とが、異なった容器に収納されるものである、人を含むホ乳動物における癌治療用キットとすることができる。
本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤を、人を含むホ乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示できる。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤、単シロップ、プドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
カプセル剤は抗腫瘍効果増強剤又はこれとテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標、ダイナマイトノーベル社）等を使用できる。
注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整するに十分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加しても良い。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
本発明抗腫瘍効果増強剤における有効成分であるフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の量、又は抗腫瘍剤における有効成分であるテガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の量は、剤型、投与経路、投与計画等により変り、特に限定されず適宜選択すれば良いが、いずれも通常製剤中の有効成分量を１〜７０重量％程度とするのが良い。
本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤の投与方法は、例えば、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等、特に制限されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与される。坐剤は直腸内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。
本発明では、製剤の各有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択できる。通常経口投与の場合、テガフールの量が０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．８〜２０ｍｇ／ｋｇ／日程度、ギメラシルの量が、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．２〜５ｍｇ／ｋｇ／日程度、オテラシルカリウムの量が０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．５〜４０ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．７〜２０ｍｇ／ｋｇ／日程度、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩から選ばれた少なくとも一種の成分の量が、フォリン酸換算量として０．０５〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日程度の範囲となる量を目安とするのが良い。
本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤は、１日に１〜４回程度に分けて投与することができる。注射剤の場合、例えば静脈投与の場合、通常成人１日当たりテガフール量として０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ程度を必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖注射液で希釈し、５分以上かけて徐々に投与する。坐剤の場合、通常成人に対し、テガフール量として０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を１日１〜２回、６〜１２時間の間隔をおいて直腸内に挿入して投与する。
本発明製剤を投与することにより治療できる悪性腫瘍の種類としては、活性本体である５−フルオロウラシルが感受性を示すものであれば特に制限はなく、例えば頭頸部癌、胃癌、結腸・直腸癌（大腸癌）、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、咽頭癌、食道癌、腎癌、卵巣癌等が挙げられる。特に結腸・直腸癌（大腸癌）、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌に対して高い奏功率が期待できる。
本発明によれば、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含む組成物を抗腫瘍効果増強剤として用いることにより、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤について、消化管毒性等の毒性の顕著な上昇を引き起こすことなく、抗腫瘍効果を著しく増強することができる。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【実施例１】  ヒト大腸癌ＫＭ２０Ｃ株の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕ系統の背部皮下に移植した。これらのマウスを平均腫瘍体積（＝長径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］２）が約２００ｍｍ３となった段階で群分けした。
群分けの翌日より連続９日間１日１回、下記表１に示す用量で、フォリン酸カルシウム単独；テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤（テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１）；この配合剤にフォリン酸カルシウムを加えた配合剤；テガフール及びウラシルの配合剤（テガフール：ウラシル（モル比）＝１：４）；この配合剤にフォリン酸カルシウムを加えた配合剤、のそれぞれを０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）溶液に可溶化又は懸濁したものをマウスに経口投与した。
群分け後１０日目の腫瘍体積の群分け時の値に対する比を相対腫瘍体積として算出し、更に、薬剤投与群の相対腫瘍体積と対照群の相対腫瘍体積から腫瘍増殖抑制率（％）を求めた。
一方、投与開始１０日後のマウス体重から、群分け日のマウス体重との差を算出し、これを薬剤による全身毒性をあらわす指標とした。結果を下記表１に示す。なお、実験においてはフォリン酸カルシウムを用いたが、表中ではフォリン酸に換算した投与量を示す。
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【実施例２】  マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ３８株の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性マウス  Ｃ５７ＢＬ／６系統の背部皮下に移植した。これらのマウスを平均腫瘍体積（＝長径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］２）が約１５０ｍｍ３となった段階で腫瘍体積で群分けした。
群分け翌日より連続９日間１日１回、下記表２に示す用量で、フォリン酸カルシウム単独；テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤（テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１）；この配合剤にフォリン酸カルシウムを加えた配合剤；テガフール及びウラシルの配合剤（テガフール：ウラシル（モル比）＝１：４）；この配合剤にフォリン酸カルシウムを加えた配合剤、のそれぞれを０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）溶液に可溶化又は懸濁したものをマウスに経口投与した。
群分け後１２日目の腫瘍体積の群分け時の値に対する比を相対腫瘍体積として算出し、更に、薬剤投与群の相対腫瘍体積と対照群の相対腫瘍体積から腫瘍増殖抑制率（％）を求めた。
一方、投与開始１０日後のマウス体重から、群分け日の体重との差を算出し、これを薬剤による全身毒性をあらわす指標とした。結果を下記表２に示す。なお、実験においてはフォリン酸カルシウムを用いたが、表中ではフォリン酸に換算した投与量を示す。
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表１及び表２から明らかな様に、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤とフォリン酸カルシウムとを併用することにより、毒性を大きく上昇させることなく、該配合剤を単独で用いた場合と比較して、抗腫瘍活性を顕著に増大させることができる。また、この場合の抗腫瘍効果は、テガフール及びウラシルの配合剤とフォリン酸カルシウムとを併用した場合と比較して、極めて大きいものであった。
【実施例３】  ヒト大腸癌ＫＭ２０Ｃ株の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕ）の背部皮下に移植した。腫瘍体積（＝長径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］２）の平均値が約２００ｍｍ３となった段階で、マウスを群分けした。
群分けの翌日より１日１回１４日間、下記表３に示す用量で、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤（テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１）に、フォリン酸カルシウムを加えた配合剤を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）溶液に溶解又は懸濁したものをマウスに経口投与した。
群分け後１５日目の腫瘍体積の群分け時の値に対する比を相対腫瘍体積として算出し、更に、薬剤投与群の相対腫瘍体積と対照群の相対腫瘍体積から腫瘍増殖抑制率（％）を求めた。
一方、投与開始１５日後のマウス体重から、群分け日の体重との差を算出し、これを薬剤による全身毒性をあらわす指標とした。結果を下記表３に示す。なお、実験においてはフォリン酸カルシウムを用いたが、表中ではフォリン酸に換算した投与量を示す。
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ヒト大腸癌ＫＭ２０Ｃ株を用いて行ったテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤の抗腫瘍効果に対するフォリン酸カルシウムの増強作用を示す用量検討の結果、２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量においても効果増強を示す傾向が認められ、５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量において明確な効果増強作用が確認された。
以下、本発明の抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤の処方例を示す。
処方例１
フォリン酸                      １００ｍｇ
乳糖                            １７０ｍｇ
結晶セルロース                    ７７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ３ｍｇ
１カプセル当り      ３５０ｍｇ
常法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。
処方例２
フォリン酸カルシウム                    ２００ｍｇ
乳糖                                    ３４０ｍｇ
コーンスターチ                          ４５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        １０ｍｇ
顆粒剤                            １０００ｍｇ
常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。
処方例３
フォリン酸                              ５００ｍｇ
乳糖                                    ２４０ｍｇ
コーンスターチ                          ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        １０ｍｇ
細粒剤                            １０００ｍｇ
常法により、上記配合割合で細粒剤を調製した。
処方例４
フォリン酸                          ５０ｍｇ
乳糖                                ９０ｍｇ
結晶セルロース                      ３０ｍｇ
セテアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
タルク                                ３ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １０ｍｇ
１錠当り                      １８５ｍｇ
常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。
処方例５
フォリン酸カルシウム          ２００ｍｇ
注射用蒸留水                  適量
１アンプル当り              ５ｍｌ
常法により、上記配合割合で注射剤を調製した。
処方例６
テガフール                            ５０ｍｇ
ギメラシル                        １４．５ｍｇ
オテラシルカリウム                    ４９ｍｇ
フォリン酸                          ２５０ｍｇ
乳糖                                ２８０ｍｇ
コーンスターチ                      ２９８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    １０ｍｇ
１包当り                  ９５１．５ｍｇ
常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。
処方例７
テガフール                          ２５ｍｇ
ギメラシル                      ７．２５ｍｇ
オテラシルカリウム              ２４．５ｍｇ
フォリン酸                          ７５ｍｇ
乳糖                                ５１ｍｇ
結晶セルロース                      ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ５ｍｇ
１カプセル当り          ２１５．７５ｍｇ
常法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。
処方例８
テガフール                          ２０ｍｇ
キメラシル                        ５．８ｍｇ
オテラシルカリウム              １９．６ｍｇ
フォリン酸                          ５１ｍｇ
乳糖                                ５１ｍｇ
結晶セルロース                      １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３ｍｇ
コーンスターチ                      １４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １０ｍｇ
１錠当り                １９０．４ｍｇ
常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。
処方例９
テガフール                        ２００ｍｇ
ギメラシル                          ５８ｍｇ
オテラシルカリウム                １９６ｍｇ
フォリン酸                        ５１２ｍｇ
ウィテプゾールＷ−３５          １０３４ｍｇ
１個当り                      ２０００ｍｇ
常法により、上記配合割合で坐剤を調製した。