(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004608093.tif 000005
［式中、置換基は以下の意味を有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルを表し、
Ｚは、酸素または単結合を表す］
のエンドセリン拮抗剤とβ−受容体ブロッカーとから成る、高血圧症、冠動脈心疾患、心不全、腎臓および心筋の虚血症、急性および慢性の腎不全から選ばれる病気の治療のための組合せ物。
【請求項２】
エンドセリン拮抗剤が、
【化２】
0004608093.tif 000006
から選ばれる化合物である、請求項１記載の組合せ物。
【請求項３】
請求項１記載の組合せ物を含有する、高血圧症、冠動脈心疾患、心不全、腎臓および心筋の虚血症、急性および慢性の腎不全から選ばれる病気の治療のための製剤学的調製物。
【請求項４】
請求項１記載の組合せ物をガレン製剤投与形にする、請求項３記載の製剤学的調製物の製造方法。
【請求項５】
請求項１記載の組合せ物、または請求項３記載の製剤学的調製物の、高血圧症、冠動脈心疾患、心不全、腎臓および心筋の虚血症、急性および慢性の腎不全から選ばれる病気の治療のための薬剤を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、血管収縮に基づく病気の治療に適し、β−受容体ブロッカーおよびエンドセリン拮抗剤含有の新規の製材学的組合せ物の調製物に関する。
【０００２】
血管収縮に基づく病気の治療に適し、かつβ−受容体ブロッカーおよびエンドセリン拮抗剤含有の組合せ製剤は、すでに公知である（WO92/13545）。しかし、これらの作用物質混合物は、その作用において不満足である。
【０００３】
改善された特性を有する組合せ物が見い出された。
【０００４】
本発明の課題は、式Ｉ
【０００５】
【化２】
0004608093.tif 000002
【０００６】
［式中、置換基が以下の意味を有する：
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；
Ｒ3は、フェニル基により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8アルキルを表し、フェニル基自体は１個または２個のＣ1〜4アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｚは、酸素または単結合を表す］
のエンドセリン拮抗剤とβ−受容体ブロッカーとから成る組合せ物である。
【０００７】
エンドセリン拮抗剤として、置換基が以下の意味を有する式Ｉの化合物が有利である：
Ｒ1：Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ；
Ｒ2：Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ；
Ｒ3は、フェニル基により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ2アルキルを表し、フェニル基自体は１個または２個のＣ1〜2アルコキシ基により置換されていてもよく、
Zは、酸素または単結合を表す。
【０００８】
エンドセリン拮抗剤として、特に化合物：
【０００９】
【化３】
0004608093.tif 000003
【００１０】
が適当である。
【００１１】
β−受容体ブロッカーとしては、特にアセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、メトプロロール、ブプラノロール、ペンブトロール、プロプラノロール、エスモロール、ビソプロロール、カラゾロール、タリノロール、メピンドロール、ソタロール、メチプラノロール、ピンドロール、カルテオロール、テトラトロール、セリプロロール、ナドロール、オキシプレノロールおよびボピンドロールが適当である。特に、カルベジロールおよびブシンドロールを挙げることができる。
【００１２】
β−ブロッカーとＥＴ−系の阻害剤との組合せ物は、血管収縮に基づくか、または病理学的血管収縮を伴う病気の治療のための薬剤として使用できる。例：あらゆる形の高血圧症（肺高血圧症を含む）、冠動脈心疾患、心不全、腎臓および心筋の虚血症、急性および慢性の腎不全。
【００１３】
血管収縮またはエンドセリンおよび／またはアンジオテンシンＩＩのその他の生物学的作用と関連のある病気としては、特に冠動脈障害、心臓−血液循環の病気、例えば高血圧症、心不全、虚血症（心臓、脳、胃腸管、肝臓および／または腎臓内）または血管痙攣の克服または予防が挙げられる。治療可能な病気のその他の例は、腎臓および心筋の虚血症、腎不全、透析、くも膜下出血、レイノー症候群、門脈高血圧症および肺高血圧症ならびに胃および十二指腸潰瘍およびうっ血性潰瘍の治療であり、その際血管収縮が関与する。最後に、喘息患者の場合には、気管支分泌物中のエンドセリンの濃度が増大した。偏頭痛の発病の場合でも、血漿中に高められたエンドセリン含有量が見い出された。従って、組合せ物はこれらの場合にも使用することができる。
【００１４】
その上更に、本発明による組合せ物を投与する場合には、単独の物質と比較して血圧降下特性および作用の持続時間が著しく増強される。従って、単独の作用物質の用量は、著しく減少させることができる。そのため、投与の際には、副作用も少なくなると見込まれる。
【００１５】
β−受容体ブロッカー対エンドセリン拮抗剤の質量比は、通常５０：１〜１：５００、有利には１０：１〜１：１００および特に２：１〜１：５０の範囲である。
【００１６】
本発明による化合物は、一般に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬−および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形で経口投与する。あるいはまた、投与を例えば坐剤の形で直腸、または例えば注射液の形で非経口に実施することもできる。作用物質は、例えば錠剤またはカプセル剤のように、両方の作用物質を一緒に含有する薬剤の形、または別々に、同時または時間的に段階を付けて投与することができる単独の作用物質のその都度適した組合せ物として投与できる。
【００１７】
錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤を製造するために、本発明による組合せ物を無機または有機の製剤学的に不活性な賦形剤を用いて処理することができる。そのような賦形剤としては、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチン剤用に、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適当な賦形剤としては、植物油、ワックス、脂肪、半個体および液体ポリオールがある。
【００１８】
液剤およびシロップ剤の製造に適当な添加剤としては、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等がある。注射液に適当な添加剤としては、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油がある。坐剤に適当な添加剤としては、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等がある。
【００１９】
製剤学的調製物は、これら以外にも更に保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、賦香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤および／または抗酸化剤を含有することができる。
【００２０】
以下の試験は、本発明による組合せ物の意想外の有利な特性を示す：
常時器具を装着した雄のビーグル犬（約14kg）に試験物質をカプセル剤として交差デザイン（crossover design）で経口投与した。このカプセル剤は、何も含まない（対照 N=10）、化合物Ａ（10mg/kg、N=10）、ブシンドロール（0.1mg/kg, N=5）またはブシンドロール＋化合物Ａの組合せ物(0.1+10mg/kg, N=5)のいずれか１つを含んでいた。それぞれの投与の間に、少なくとも１週間の洗い出し段階を維持した。収縮期および弛緩期の血圧をスタットハム  トランスデューサーＰ２３Ｄｂ（Statham Transducer P23Db）を用いて測定し、そこから平均的な動脈血圧を算出した。血圧の経過を６時間記録した（ＭＩ2、モジュラー装置、USA）。
【００２１】
表１は、対照グループとブシンドロールで処理したグループとで血圧が低下しなかったことを示す。化合物Ａにおいて、わずかな血圧低下が観察された。ブシンドロールとＥＴ拮抗剤化合物Ａとの組合せ物(0.1+10mg/kg)は、著しい血圧低下を示した。
【００２２】
表１：種々の物質の経口投与後の、正常圧の醒時の犬の平均的な動脈血圧の経緯であり（mmHg、初期値に対する変化）、示されたものは平均値である。
【００２３】
【表１】
0004608093.tif 000004
【００２４】
以下の実施例は本発明を説明する。
【００２５】
例１
以下の組成物の被覆錠剤を製造した：
化合物Ａ                        １００．０ｍｇ
ブシンドロール                    １０．０ｍｇ
無水ラクトース                    ３０．０ｍｇ
微晶質セルロース                  ３０．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン              ２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５．０ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００      ０．８ｍｇ
酸化鉄黄色                          １．２ｍｇ
二酸化チタン                        ０．３ｍｇ
タルク                              ０．７ｍｇ
化合物Ａ、ブシンドロール、ラクトース、ゲルロースおよびポリビニルピロリドンを湿式造粒し、かつ乾燥した。篩別した顆粒物をステアリン酸マグネシウムと混合し、加圧する準備が整った混合物を圧縮してそれぞれ１９０．０ｍｇの楕円形の錠剤コアにした。引き続き、被覆錠剤の最終的な質量が２００ｍｇに達するまで、コアをコーティング方法により被覆した。
【００２６】
例２
以下の組成物の硬ゼラチンカプセル剤の製造：
化合物Ａ                                  １００．０ｍｇ
ブシンドロール                              ３０．０ｍｇ
結晶ラクトース                              １８．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                        １５．０ｍｇ
微晶質セルロース                            １７．５ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム              １０．０ｍｇ
タルク                                        ９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ３．０ｍｇ
最初の５つの成分を湿式造粒し、かつ乾燥した。顆粒物をカルボキシメチルデンプンナトリウム、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、かつ該混合物を包装して大きさ１の硬ゼラチンカプセル剤にした。