(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において痙攣を阻止しつつ管腔サイトに塞栓形成するための塞栓形成組成物であって、
該組成物が、生体適合性でありかつ水に対して不溶性のポリマーと、前記ポリマーを溶解する塞栓形成溶媒（ただし前記塞栓形成溶媒が水を含有する場合には使用される水の量は溶解されているポリマーが血液との接触によって沈殿し得るほど十分に少ない）とを含有し、
該塞栓形成溶媒がジメチルスルホキシド（DMSO）であり、そして
該組成物が、該塞栓形成溶媒の注入速度が0.8 vol.%DMSO/cc血液/分未満に維持され、かつ与えられた血液容積内における前記塞栓形成溶媒の濃度が痙攣開始には不十分なレベルに維持されるような流速で哺乳動物内へと管腔内注入されることを特徴とする、哺乳動物において痙攣を阻止しつつ管腔サイトに塞栓形成するための塞栓形成組成物。
【請求項２】
前記塞栓形成組成物が、さらに、造影剤を含有していることを特徴とする請求項１記載の塞栓形成組成物。
【請求項３】
前記造影剤が、水に対して不溶性の造影剤であることを特徴とする請求項２記載の塞栓形成組成物。
【請求項４】
前記水不溶性の造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステン、および、硫酸バリウムからなるグループの中から選択されていることを特徴とする請求項３記載の塞栓形成組成物。
【請求項５】
前記水不溶性の造影剤が、タンタルであることを特徴とする請求項３記載の塞栓形成組成物。
【請求項６】
前記生体適合性ポリマーが、酢酸セルロース、エチレンビニルアルコールコポリマー、ヒドロゲル、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、セルロースアセテートブチレート、硝酸セルロース、ウレタン／カーボネートコポリマー、スチレン／マレイン酸コポリマー、および、これらの混合物からなるグループの中から選択されていることを特徴とする請求項１記載の塞栓形成組成物。
【請求項７】
前記生体適合性ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマーであることを特徴とする請求項６記載の塞栓形成組成物。
【請求項８】
前記水不溶性の造影剤が、約１０μｍまたはそれ以下の平均粒径を有していることを特徴とする請求項３記載の塞栓形成組成物。
【請求項９】
哺乳動物において痙攣を阻止しつつ管腔サイトに塞栓形成するための塞栓形成組成物であって、
該組成物が、生体適合性ポリマーと、水に対して不溶性の生体適合性造影剤と、前記ポリマーを溶解する塞栓形成溶媒（ただし前記塞栓形成溶媒が水を含有する場合には使用される水の量は溶解されているポリマーが血液との接触によって沈殿し得るほど十分に少ない）とを含有し、
該塞栓形成溶媒がジメチルスルホキシドであり、そして
該組成物が、哺乳動物の管腔内注入サイトへと、以下の工程を含むカテーテル搬送によって搬送されることを特徴とする、哺乳動物において痙攣を阻止しつつ管腔サイトに塞栓形成するための塞栓形成組成物：
（ａ）リュアハブおよび搬送手段を備えたマイクロカテーテルを選択し；
（ｂ）上記（ａ）ステップにおいて選択された前記マイクロカテーテルの前記搬送手段を、哺乳動物の塞栓形成されるべき管腔サイト内へと、水溶性の造影剤を使用してインビボでの配置を確認しつつ、挿入し；
（ｃ）前記マイクロカテーテルリュアハブに対してシリンジを連結して、水を含有した溶液でもって、前記マイクロカテーテルハブおよび前記搬送手段から、残留しているすべての水溶性造影剤を洗い流し；
（ｄ）第２シリンジに対して、少なくとも０．５０ｃｃの塞栓形成溶媒を加え；
（ｅ）上記（ｄ）ステップにおいて準備した前記第２シリンジを、前記マイクロカテーテルリュアハブに取り付けて、そして、約０．３ｃｃ未満の塞栓形成溶媒を前記管腔サイトへと注入することにより、前記水性造影剤を洗い流し；
（ｆ）前記第２シリンジを前記リュアハブから取り外して、前記マイクロカテーテルの前記リュアハブに等量の塞栓形成溶媒を充填／洗浄し；
（ｇ）連結に際して前記ハブ内に空気が入らないように留意しつつ前記マイクロカテーテルハブに対して、塞栓形成溶媒と、該溶媒内に溶解された生体適合性ポリマーと、前記溶媒内に分散された水不溶性かつ生体適合性造影剤と、を含有した塞栓形成組成物を収容したシリンジを連結し；
（ｈ）前記塞栓形成溶媒と前記塞栓形成組成物との間に明確な界面を形成し；
（ｉ）前記マイクロカテーテル内のジメチルスルホキシドを除去するために十分な量の前記溶液を、約１分間にわたって注入し；および
（ｊ）前記塞栓形成溶媒の注入速度が0.8 vol.%DMSO/cc血液/分未満に維持され、かつ与えられた血液容積内における前記塞栓形成溶媒の濃度が痙攣阻止レベルに維持されるような流速でもって、前記塞栓形成組成物を、管腔サイト内に注入する。
【請求項１０】
前記水不溶性の造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステン、および、硫酸バリウムからなるグループの中から選択されていることを特徴とする請求項９記載の塞栓形成組成物。
【請求項１１】
前記水不溶性の造影剤が、タンタルであることを特徴とする請求項１０記載の塞栓形成組成物。
【請求項１２】
前記生体適合性ポリマーが、酢酸セルロース、エチレンビニルアルコールコポリマー、ヒドロゲル、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、セルロースアセテートブチレート、硝酸セルロース、ウレタン／カーボネートコポリマー、スチレン／マレイン酸コポリマー、および、これらの混合物からなるグループの中から選択されていることを特徴とする請求項９記載の塞栓形成組成物。
【請求項１３】
前記生体適合性ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマーであることを特徴とする請求項１２記載の塞栓形成組成物。
【請求項１４】
前記水不溶性の造影剤が、約１０μｍまたはそれ以下の平均粒径を有していることを特徴とする請求項９記載の塞栓形成組成物。
【請求項１５】
前記リュアハブが、複数の注入ポートを備えており、これにより、複数のシリンジを、前記リュアハブに対して同時に取り付けることができるようになっていることを特徴とする請求項９記載の塞栓形成組成物。
【請求項１６】
（ａ）生体適合性ポリマーと、造影剤と、前記ポリマーを溶解する塞栓形成溶媒（ただし前記塞栓形成溶媒が水を含有する場合には使用される水の量は溶解されているポリマーが血液との接触によって沈殿し得るほど十分少ない）とを含有したポリマー組成物を収容した第1のガラス瓶と；
（ｂ）生体適合性ポリマーおよび造影剤を一切含有しない塞栓形成溶媒を収容した第2のガラス瓶と；
（ｃ）生理食塩水を収容した第3のガラス瓶と
を具備することを特徴とする部品キットであって、
前記塞栓形成溶媒が、ジメチルスルホキシドであり、そして
前記組成物が、該塞栓形成溶媒の注入速度が0.8 vol.%DMSO/cc血液/分未満に維持され、かつ与えられた血液容積内における前記塞栓形成溶媒の濃度が痙攣開始には不十分なレベルに維持されるような流速で哺乳動物内へと管腔内注入される、部品キット
【請求項１７】
前記造影剤が、水に対して不溶性の造影剤であって、タンタル、酸化タンタル、タングステン、および、硫酸バリウムからなるグループの中から選択されていることを特徴とする請求項１６記載の部品キット。
【請求項１８】
前記水不溶性の造影剤が、タンタルであることを特徴とする請求項１７記載の部品キット。
【請求項１９】
前記生体適合性ポリマーが、酢酸セルロース、エチレンビニルアルコールコポリマー、ヒドロゲル、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、セルロースアセテートブチレート、硝酸セルロース、ウレタン／カーボネートコポリマー、スチレン／マレイン酸コポリマー、および、これらの混合物からなるグループの中から選択されていることを特徴とする請求項１６記載の部品キット。
【請求項２０】
前記生体適合性ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマーであることを特徴とする請求項１９記載の部品キット。
【請求項２１】
前記水不溶性の造影剤が、約１０μｍまたはそれ以下の平均粒径を有していることを特徴とする請求項１７記載の部品キット。
【請求項２２】
さらに、血液流を減少させるためのマイクロバルーン付きのカテーテルを具備していることを特徴とする請求項１６記載の部品キット。
【請求項２３】
（ａ）生体適合性ポリマーと生体適合性かつ水不溶性造影剤とジメチルスルホキシドとを含有したポリマー組成物を収容した第1のガラス瓶と；
（ｂ）生体適合性ポリマーおよび水不溶性造影剤を一切含有しないジメチルスルホキシドを収容した第2のガラス瓶と；
（ｃ）生理食塩水を収容した第3のガラス瓶と；
（ｄ）カテーテルと；
を具備し、
前記組成物が、ジメチルスルホキシドの注入速度が0.8 vol.%DMSO/cc血液/分未満に維持され、かつ与えられた血液容積内におけるジメチルスルホキシドの濃度が痙攣開始には不十分なレベルに維持されるような流速で哺乳動物内へと管腔内注入されることを特徴とする部品キット。
【請求項２４】
前記水不溶性の造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステン、および、硫酸バリウムからなるグループの中から選択されていることを特徴とする請求項２３記載の部品キット。
【請求項２５】
前記水不溶性の造影剤が、タンタルであることを特徴とする請求項２４記載の部品キット。
【請求項２６】
前記生体適合性ポリマーが、酢酸セルロース、エチレンビニルアルコールコポリマー、ヒドロゲル、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、セルロースアセテートブチレート、硝酸セルロース、ウレタン／カーボネートコポリマー、スチレン／マレイン酸コポリマー、および、これらの混合物からなるグループの中から選択されていることを特徴とする請求項２３記載の部品キット。
【請求項２７】
前記生体適合性ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマーであることを特徴とする請求項２６記載の部品キット。
【請求項２８】
前記水不溶性の造影剤が、約１０μｍまたはそれ以下の平均粒径を有していることを特徴とする請求項２３記載の部品キット。
【請求項２９】
さらに、血液流を減少させるためのマイクロバルーン付きのカテーテルを具備していることを特徴とする請求項２３記載の部品キット。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、管腔傷害を処置するのに特に好適な塞栓組成物を、管腔サイトへと、カテーテルによって搬送するための新規な方法に関するものである。特に、本発明の方法においては、ジメチルスルホキシドのような生体適合性があって水に対して不溶性のポリマーでありかつ塞栓形成性の溶媒を含有した塞栓組成物を、管腔を通して搬送する。
本発明の方法は、ジメチルスルホキシドのような塞栓形成性溶媒を含有した組成物を管腔を通して搬送することに関連した、血管痙攣（けいれん）といった、従来より認識されている問題点を克服する。
参考文献
以下の文献は、上付き数字とともにこの説明中に引用される。
1 Mandai, et al., ”Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer”, J. Neurosurg., 77:497-500(1992)
2 Kinugasa, et al., ”Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer”, J. Neurosurg., 77:501-507(1992)
3 Casarett and Doull’s Toxicology, Amdur et al., Editors, Pergamon Press, New York, pp. 661-664(1975)
4 Greff, et al., US Patent Application Serial No. 08/507,863 for ”Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels”, filed July 27,1995
5 Greff, et al., US Patent Application Serial No. 08/508,248 for ”Cellulose Diacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels”, filed July 27,1995
6 Kinugasa, et al., ”Early Treatment of Subarachnoid Hemorrhage After Preventing Rerupture of an Aneurysm”, J. Neurosurg., 83:34-41(1995)
7 Kinugasa, et al., ”Prophylactic Thrombosis to Prevent New Bleeding and to Delay Aneurysm Surgery”, Neurosurg., 36:661(1995)
8 Taki, et al., ”Selection and Combination of Various Endovascular Techniques in the Treatment of Giant Aneurysms”, J. Neurosurg., 77:37-42(1992)
9 Evans, et al., US Patent Application Serial No. 08/655,822 for ”Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels”, filed May 31,1996
10 Sampei, et al., Interventional Neuroradiology, for ”Histological Changes in Brain Tissue and Vasculature after Intracarotid Infusion of Organic Solvents in Rats”, 38:291(1996)
11 Laurent, et al., Abstract No.299, for ”Injectable Gel-Giving Solutions for Embolization. Hydrodynamic and Animal Studies” Meeting of Interventional Radialogy (1996)
12 Chaloupka, Amer. Jour. Neur. Rad., 15:1107 (1994)
上記のすべての文献は、各個別の文献の全体が詳細にかつ個別的に参考のためにここに組み込まれる程度に、参考のためここに組み込まれる。
従来の技術
血管の塞栓形成は、腫瘍の処置や、動脈瘤・動静脈奇形（arteriovenous malformation,ＡＶＭ）・動静脈フィステル（arteriovenous fistula,ＡＶＦ）・制御できない出血等のような傷害の処置のために行われる。
血管の塞栓形成は、好ましくは、塞栓形成を行うべき管腔サイトへとカテーテルを選択的に配置することができるようなカテーテル技術を使用して行われる。この点に関して、カテーテル技術におけるまた血管造影法における最近の進歩により、今日では、そうでなければ治療できない傷害も含めた神経血管内の介入が可能である。より詳細には、直径が１ｍｍほどの細い血管に対してもアクセスできるようなマイクロカテーテルやガイドワイヤの開発によって、多数の傷害の血管内処置が可能とされている。
カテーテルによる塞栓形成には、好ましくはエタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）あるいはエタノールまたはＤＭＳＯの水性溶液および生体適合性であって水に対して不溶性のポリマーを含有した塞栓形成性組成物を使用する。
特に好ましい実施形態においては、塞栓形成性組成物は、さらに、造影剤、とりわけ、水に対して不溶性の造影剤を含有している。造影剤は、蛍光透視法のような従来方法によって、管腔サイトへの塞栓形成性組成物の搬送を外科医に対して可視化するために、使用される1-8。
塞栓形成においては、塞栓形成溶媒は、血液や他の生体流体に対して混和性であるようにまた可溶性であるように選択され、さらに、搬送時に水不溶性の生体適合性ポリマーを溶解させ得るように選択される。生体適合性ポリマーは、塞栓形成溶媒に対しては可溶性であって、かつ、血液や他の生体流体に対しては不溶性であるように選択される。造影剤は、組成物内に懸濁されていて、上記のように、外科医が蛍光透視法によってこの組成物のカテーテルによる搬送を可視化できるように選択される。
血液または他の生体流体と接触したときには、塞栓形成組成物からは、塞栓形成溶媒が放散される。この時、生体適合性ポリマーが、水不溶性の造影剤の存在下で投下され、血管を閉塞する。
しかしながら、実際には、塞栓形成組成物を管腔サイトへとカテーテルによって搬送するという公知の塞栓形成方法を使用した場合には、手続きが複雑であることが報告されている。例えば、Ｓａｍｐｅｉ氏他10、Ｌａｕｒｅｎｔ氏他11、Ｃｈａｌｏｕｐｋａ氏12は、ＤＭＳＯをわずかでも含有した塞栓形成組成物が血管内に注入されると、血管に局所的な毒性を引き起こすことを報告している。
より詳細には、Ｃｈａｌｏｕｐｋａ氏は、ＤＭＳＯが注入された実験用動物が、血管痙攣を起こしたり出血を起こしたりひどい場合には死を起こしたりすることを報告しており、ＤＭＳＯが血管に対して毒性があると結論づけている。Ｓａｍｐｅｉ氏他10は、ＤＭＳＯの血管内注入によって深刻な血管痙攣が起こり、しばしば脳梗塞につながること、そして多くの場合、少量の大脳血管の壊死が蜘蛛膜下出血につながること、を報告している。Ｓａｍｐｅｉ氏他10は、さらに、無水のＤＭＳＯまたは濃縮されたエタノール（例えば、７０％エタノール）の血管内注入が、深刻な組織変化を引き起こし得ること、また、注入箇所よりも先端側の管腔におけるトロンボゲン形成を加速し得ること、を報告している。上記のことに基づいて、Ｓａｍｐｅｉ氏他10は、塞栓形成組成物は、低濃度のエタノールを含有すべきであることを結論づけている。
上記にもかかわらず、塞栓形成組成物中においてＤＭＳＯや濃縮エタノールを使用することは、希釈エタノールよりもＤＭＳＯや濃縮エタノールにおける方が、水不溶性組成物を高濃度に形成することが容易であるという実際的な理由のために、好まれている。これにより、ＤＭＳＯや濃縮エタノールを含有した塞栓形成組成物を管腔サイトへとカテーテルによって搬送し得るような方法を開発することが、現在、要望されている。
発明の概要
本発明は、ＤＭＳＯまたは濃縮エタノールを含有した塞栓形成組成物（あるいは、塞栓形成混合物）のカテーテル搬送方法が、痙攣や他の好ましくない反応を阻止しつつ管腔サイトを塞栓形成するのに重要であるという新規でありかつ予期し得ない発見に関してなされたものである。詳細には、本発明は、部分的には、塞栓形成溶媒の管腔内搬送に由来する哺乳類の痙攣がインビボでの注入サイトにおける濃度に依存すること、また、塞栓形成溶媒のインビボでの濃度が痙攣開始に要する濃度を超えないように塞栓形成溶媒の注入速度を制御することによりそのような痙攣を阻止できること、を発見したことをベースとしている。
したがって、本発明による方法における見地の１つにおいては、本発明は、哺乳動物において痙攣を阻止しつつ哺乳動物に対して塞栓形成組成物を管腔内搬送するための方法であって、
（ａ）生体適合性でありかつ水に対して不溶性のポリマーと、塞栓形成溶媒と、を含有した塞栓形成組成物を選択し、
（ｂ）与えられた血液容積内における前記塞栓形成溶媒の濃度が痙攣開始には不十分なレベルに維持されるような流速でもって、前記（ａ）ステップにおいて選択された前記組成物を、哺乳動物内へと管腔内に注入する方法に関するものである。
本発明の特に好ましい見地においては、塞栓形成組成物が、さらに、造影剤を含有しており、好ましくは、造影剤が、水に対して不溶性の造影剤である。
本発明による方法におけるさらなる見地においては、本発明は、哺乳動物の選択された管腔内注入サイトへと塞栓形成組成物を制御しつつ搬送することを保証するための特定の方法に関するものである。特に、この見地においては、本発明は、生体適合性ポリマーと、水に対して不溶性の生体適合性造影剤と、塞栓形成溶媒と、を含有した塞栓形成組成物を、哺乳動物の管腔内注入サイトへと、カテーテルによって搬送するための方法であって、
（ａ）リュアハブおよび搬送手段を備えたマイクロカテーテルを選択し；
（ｂ）上記（ａ）ステップにおいて選択された前記マイクロカテーテルの前記搬送手段を、哺乳動物の塞栓形成されるべき管腔サイト内へと、水溶性の造影剤を使用してインビボでの配置を確認しつつ、挿入し；
（ｃ）前記マイクロカテーテルリュアハブに対してシリンジを連結して、水を含有した溶液（例えば、生理的食塩水）でもって、前記マイクロカテーテルハブおよび前記搬送手段から、残留しているすべての水溶性造影剤を洗い流し；
（ｄ）第２シリンジに対して、少なくとも０．５０ｃｃの塞栓形成溶媒を加え；
（ｅ）上記（ｄ）ステップにおいて準備した前記第２シリンジを、前記マイクロカテーテルリュアハブに取り付けて、そして、約０．３ｃｃ未満の塞栓形成溶媒を前記管腔サイトへと注入することにより、前記水性造影剤を洗い流し；
（ｆ）前記第２シリンジを前記リュアハブから取り外して、前記マイクロカテーテルの前記リュアハブに等量の塞栓形成溶媒を充填／洗浄し；
（ｇ）連結に際して前記ハブ内に空気が入らないように留意しつつ前記マイクロカテーテルハブに対して、塞栓形成溶媒と、該溶媒内に溶解された生体適合性ポリマーと、前記溶媒内に分散された水不溶性かつ生体適合性造影剤と、を含有した塞栓形成組成物を収容したシリンジを連結し；
（ｈ）前記塞栓形成溶媒と前記塞栓形成組成物との間に明確な界面を形成し；
（ｉ）前記マイクロカテーテル内のＤＭＳＯを除去するために十分な量の前記溶液を、約１分間にわたって注入し；
（ｊ）与えられた血液容積内における前記塞栓形成溶媒の濃度が痙攣阻止レベルに維持されるような流速でもって、前記塞栓形成組成物を、管腔サイト内に注入する方法に関するものである。
好ましくは、本発明の方法においては、塞栓形成組成物は、約２．５〜約８．０重量パーセントの生体適合性ポリマーと；約１０〜約４０重量パーセントの水不溶性でありかつ生体適合性であってさらに約１０μｍまたはそれ以下の粒径を有した造影剤と；約５２〜約８７．５重量パーセントのジメチルスルホキシドとエタノールとの中から選択された塞栓形成溶媒と；を含有している。ここで、ポリマー、造影剤、および、塞栓形成溶媒の重量パーセントは、組成物全体の総重量に対するものである。
他の好ましい実施形態においては、水不溶性の生体適合性造影剤は、硫酸バリウム、タンタル粉末、および、酸化タンタルからなるグループの中から選択される。
さらに他の好ましい実施形態においては、塞栓形成溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
特に好ましい実施形態においては、塞栓形成溶媒の注入速度は、約０．８ｖｏｌ．％ＤＭＳＯ／ｃｃ血液／分未満に維持されており、好ましくは、約０．６ｖｏｌ．％ＤＭＳＯ／ｃｃ血液／分未満に維持されている。この速度であれば、ＤＭＳＯのインビボ（生体内）での濃度は、痙攣を開始するのに必要とされる濃度を超えることがない。
キットに関する見地の１つにおいては、本発明は、
（ａ）生体適合性ポリマーと造影剤と塞栓形成溶媒とを含有したポリマー組成物を収容したガラス瓶と；
（ｂ）生体適合性ポリマーおよび造影剤を一切含有しない塞栓形成溶媒を取容したガラス瓶と；
を具備する部品キットに関するものである。
キットに関する他の見地においては、本発明は、
（ａ）生体適合性ポリマーと生体適合性かつ水不溶性造影剤とジメチルスルホキシドとを含有したポリマー組成物を収容したガラス瓶と；
（ｂ）生体適合性ポリマーおよび水不溶性造影剤を一切含有しないジメチルスルホキシドを収容したガラス瓶と；
（ｃ）カテーテルと；
を具備する部品キットに関するものである。
また別の好ましい実施形態においては、キットは、さらに、血液流を減少させるためのマイクロバルーンカテーテルを具備している。
他の好ましい実施形態においては、キットは、デッドスペースを最小化し得るよう、テーパ状とされた注入ポートを有したシリンジを使用する。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明において使用するのに好ましいマイクロカテーテルリュアヘッドおよび好ましいシリンジを示す鉛直方向における断画図である。
図２は、マイクロカテーテルに対して組み付けられたときに、シリンジにおける従来のポートの場合に形成されるデッドスペースを示す鉛直方向における断面図である。
図３は、付属のシリンジを省略した状態で、図１のリュアハブを示す鉛直方向における断面図である。
発明の詳細な開示
本発明は、管腔傷害を処置するのに特に好適な塞栓形成組成物を、カテーテルによって搬送することによって、血管を塞栓するための新規な方法に関するものであり、その場合、塞栓形成溶媒を血管内に注入することに基づく血管痙攣を防止する。
しかしながら、本発明を詳細に説明するに先立って、以下の用語をまず定義しておく。
「塞栓形成」という用語は、物質が、例えば動脈瘤嚢を引き起こしていたり閉塞していたりおよび／または閉塞形成を促進していたりして、その結果、動脈瘤箇所への血液流入を停止させているような場合の血管内に、また、適正な組織潅流を可能とするために血液流を制御／再形成するためにＡＶＭやＡＶＦがプラグや閉塞を形成しているような血管内に、注入されるプロセスのことを指している。したがって、血管の塞栓形成は、傷害に基づく出血（例えば、器官出血、胃腸の出血、管の出血、および、動脈瘤に関連した出血）を阻止／制御するために重要である。加えて、塞栓形成は、血液供給をカットすることによって、疾病組織（例えば、腫瘍、等）を除去するために使用することができる。
「生体適合性ポリマー」という用語は、患者の体内で使用されたときに、使用されている量では非毒性であり化学的に不活性でありさらに実質的に免疫原とはならないようなポリマーであり、さらに、血液や他の水性溶液に対しては実質的に不溶性であり、かつ、管腔サイトにおいて塞栓形成を行うには十分な程度に塞栓形成組成物内において可溶性であるポリマーを指している。好適な生体適合性ポリマーを例示すれば、酢酸セルロース2,6-7（二酢酸セルロース5を含む）、エチレンビニルアルコールコポリマー4,8、ヒドロゲル（例えば、アクリル樹脂）、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、セルロースアセテートブチレート、硝酸セルロース、ウレタン／カーボネートコポリマー、スチレン／マレイン酸コポリマー、および、これらの混合物9がある。好ましくは、生体適合性ポリマーは、また、インサイチュで使用されたときに非燃焼性である。
使用される特別の生体適合性ポリマーは、重要ではなく、結果としてのポリマー溶液の粘度、生体適合性ポリマーの塞栓形成溶媒中での可溶性、等に関して選択される。このような要因は、当業者には周知である。
好ましい生体適合性ポリマーには、二酢酸セルロースや、エチレンビニルアルコールコポリマーがある。二酢酸セルロースポリマーは、市販のものであるか、あるいは、当業者に公知の方法によって調製することができる。好ましい実施形態においては、ゲル透過クロマトグラフィー法によって決定された二酢酸セルロース組成物の数平均分子量は、約２５，０００〜約１００，０００であり、より好ましくは、約５０，０００〜約７５，０００であり、さらに好ましくは、約５８，０００〜約６４，０００である。ゲル透過クロマトグラフィー法によって決定された二酢酸セルロース組成物の重量平均分子量は、約５０，０００〜約２００，０００であり、より好ましくは、約１００，０００〜約１８０，０００である。当業者には明らかなように、他のすべての条件が同等であるならば、二酢酸セルロースは、分子量が小さいことにより、分子量の大きなポリマーと比較して、組成物に対して小さな粘度をもたらす。したがって、組成物の粘度の調整を、単に、ポリマー組成物の分子量を調整することによって、簡単に行うことができる。
エチレンビニルアルコールコポリマーは、エチレンモノマーとビニルアルコールモノマーとの双方の残余部分を備えている。少量の（例えば、５モルパーセント以下の）付加的なモノマーを、ポリマー構造内に含有させることができる、あるいは、このような付加的なモノマーが組成物の塞栓形成特性を阻害しない限りにおいて、ポリマー構造に懸濁させることができる。このような付加的なモノマーを例示すれば、無水マレイン酸、スチレン、プロピレン、アクリル酸、酢酸ビニル、等がある。
エチレンビニルアルコールコポリマーは、市販のものであるか、あるいは、当業者に公知の方法によって調製することができる。好ましくは、エチレンビニルアルコールコポリマー組成物は、ＤＭＳＯ内にエチレンビニルアルコールを６重量パーセントまた造影剤としてのタンタルを３５重量パーセント溶解させた溶液が、２０℃において６０センチポイズ以下の粘度を有するように選択されている。当業者には明らかなように、他のすべての条件が同等であるならば、コポリマーは、分子量が小さいことにより、分子量の大きなポリマーと比較して、組成物に対して小さな粘度をもたらす。したがって、カテーテル搬送のために必要とされたときの、組成物粘度の調整を、単に、ポリマー組成物の分子量を調整することによって、簡単に行うことができる。
明らかなように、コポリマー中におけるエチレンとビニルアルコールとの比は、組成物の全体的な疎水性／親水性に影響を与える。そして、このような疎水性／親水性は、水に対しての組成物の可溶性／不溶性や、水性溶液（例えば、血液）内におけるコポリマーの沈澱速度に影響を与える。特に好ましい実施形態においては、使用されるコポリマーは、エチレンを約２５〜約６０モルパーセント含んでおり、ビニルアルコールを約４０〜約７５モルパーセント含んでいる。このような組成物は、血管の塞栓形成における使用に適したような、必須の沈澱速度をもたらす。
「造影剤」という用語は、水に対して不溶性の造影剤と、水に対して可溶性の造影剤と、の双方を指している。
「水に対して不溶性の造影剤」という用語は、水に対して不溶性である（すなわち、２０℃において０．０１ｍｇ／ｍｌよりも小さな水溶性を有している）とともに、哺乳類の対象体内に注入されたときに例えば蛍光透視法によって観測することができる放射線不透明材料を指している。水に対して不溶性の造影剤の例としては、タンタル、酸化タンタル、硫酸バリウムがある。これらは、インビボでの使用に適した形態で市販されている。好ましくは、水に対して不溶性の造影剤は、約１０μｍまたはそれ以下の平均粒径を有している。そのような平均粒径が約１０μｍまたはそれ以下の水不溶性造影剤の調製方法を、後述する。他の水不溶性造影剤としては、金、タングステン、および、白金がある。
「水に対して可溶性の造影剤」という用語は、水に対して可溶性であって、生体適合性（非毒性）であって、哺乳類の対象体内に注入されたときに例えば蛍光透視法によって観測することができる放射線不透明材料を指している。水に対して可溶性の造影剤の例としては、メトリザマイド、イオパミドール、イオタラメートソーディウム（iothalamate sodium）、イオドマイドソーディウム（iodomide sodium）、および、メグルミンがある。
「塞栓形成溶媒」という用語は、選択された生体適合性ポリマーを溶解し得る溶媒であって、水性組成物（例えば、血液）に対して混和できるまたは溶解できる溶媒であり、さらに、従来技術において管腔サイトへと搬送されたときには血管内痙攣を引き起こしていた溶媒である。適切な塞栓形成溶媒としては、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、等があり、また、水を約３０パーセント以上含有していないようなこれらの混合物がある。このレベルで使用された場合には、水の量は、溶解されているポリマーが血液との接触によって沈澱し得るほど十分に小さなものである。好ましくは、塞栓形成熔媒は、無水のものであって、さらに好ましくは、塞栓形成溶媒は、無水ジメチルスルホキシドである。
ポリマー沈澱内にカプセル詰めされる造影剤というように使用されたときの「カプセル詰め」という用語は、薬剤をカプセル内に封入するといったように沈澱内に造影剤を物理的に拘束することを意味してるのではない。それよりも、この用語は、一体化された凝集性の沈澱が、個々に分散しないようにして形成されていることを意味するために使用される。
組成物
本発明の方法において使用されるポリマーまたは組成物は、従来方法によって調製される。その場合、個々の成分が加え合わされ、結果として得られた混合体が、全体的に実質的に均質となるまで、混合される。
例えば、ポリマー組成物は、塞栓形成溶媒に対して、十分な量の生体適合性ポリマーを加えることにより調製して、ポリマー組成物として有効な濃度を得ることができる。好ましくは、ポリマー組成物は、ポリマー組成物の総重量を基準として、約２．５〜約８．０重量パーセントの生体適合性ポリマー組成物を含有することとなり、より好ましくは、約４〜約５．２重量パーセントの生体適合性ポリマー組成物を含有することとなる。必要に応じては、例えば、５０℃で１２時間といったような緩やかな加熱や撹拌を使用して、生体適合性ポリマーを、塞栓形成溶媒内に溶解させることができる。
その後、塞栓形成溶媒に対して十分な量の造影剤が添加され、完全な組成物としての有効な濃度を得ることができる。好ましくは、組成物は、約１０〜約４０重量パーセントの造影剤を含有することとなり、より好ましくは、約２０〜約４０重量パーセントの造影剤を含有することとなり、さらに好ましくは、約３０重量パーセントの造影剤を含有することとなる。造影剤が塞栓形成溶媒に対して可溶性でない場合には、撹拌を使用して、均一な懸濁を得ることができる。懸濁の形成を促進するために、造影剤の粒径は、好ましくは、約１０μｍまたはそれ以下に維持され、より好ましくは、約１〜約５μｍ（例えば、約２μｍの平均直径）に維持される。好ましい実施形態においては、造影剤の適切な粒径は、例えば分別により、もたらすことができる。そのような実施形態においては、タンタルのような水不溶性の造影剤であって、約２０μｍ以下の平均粒径を有したものが、好ましくはクリーンな環境下で、アルコール（無水）のような有機溶媒に対して、加えられる。得られた懸濁液を撹拌した後、約４０秒間放置することによって、大きな径の粒子をより速く沈めることができる。有機溶媒の上部を取り出して、液体と粒子とを分離することによって、粒径を減少させることができる。このことは、光学顕微鏡によって確認される。プロセスは、所望の平均粒径が得られるまで、付加的に、繰り返される。これについては、例えば、１９９６年７月２９日に出願されたGreff氏他による米国特許出願第０８／６８８，０５０号を参照されたい。この文献の全体は、参考のためここに組み込まれる。
塞栓形成溶媒に対しての、成分添加の順序は、重要ではなく、得られた懸濁液の撹拌は、組成物の均一性を得るために、必要に応じてなされる。好ましくは、組成物の混合／撹拌は、周囲圧力下において無水雰囲気下で行われる。得られた組成物は、熱殺菌され、使用時点までは、好ましくは、透明なまたは琥珀色のポトルまたはガラス瓶内にシールして貯蔵される。
ここに引用されたポリマーは、典型的には市販されているものであるが、従来から公知の方法によって調製することもできる。例えば、ポリマーは、典型的には、ポリマー組成物の形成のための重合触媒や重合開始剤を必要に応じて使用して、ラジカル、熱、ＵＶ、γ線照射、または電子ビーム照射といった従来技術によって誘起された重合によって、調製される。重合の特別の様式は、重要ではなく、使用される重合技術は、本発明の一部を形成するものではない。
塞栓形成溶媒中での溶解性を維持するために、ここで説明したポリマーは、好ましくは、架橋していない。
方法
上記において説明した組成物は、カテーテルによって補助された、哺乳類の血管に対しての血管内塞栓形成のための方法において、使用することができる。本発明による方法は、血液流が停滞しているものの停留はしていないような管腔内サイトにおいて使用される。血液流の減少は、管腔サイト内にカテーテルを配置することによってもたらされ、その結果、流通する血液量が減少する。付加的には、血渣流をさらに低減させるために、マイクロバルーンを使用することができる。
本発明による方法においては、十分な量の組成物が、蛍光透視法を使用しつつカテーテル搬送手段によって、選択された血管内に導入される。これにより、ポリマーが沈澱して、血管に対して塞栓が形成される。使用される塞栓形成性組成物の特定量は、塞栓形成されるべき管腔の総容積によって決定される。組成物中におけるポリマーの濃度は、ポリマーの沈澱速度（固体形成速度）等によって決定される。このような要因は、当業者には周知である。
ここでのカテーテル搬送方法においては、典型的には約１〜約３ｍｍの直径を有した小径の医療用カテーテル（すなわち、マイクロカテーテル）が使用される。ポリマーカテーテル成分が、塞栓形成組成物に対して適合性である限りにおいては（すなわち、カテーテル成分が、塞栓形成組成物によってすぐに劣化してしまわない限りにおいては）、使用される特定のカテーテルは、重要ではない。この点に関して、上述の塞栓形成組成物の存在下での不活性さのために、カテーテル成分として、ポリエチレンを使用することが好ましい。塞栓形成組成物に対して適合性のある他の材料は、当業者であれば容易に決定することができ、例えば、他のポリオレフィンや、フッ素系ポリマー（例えば、ポリテトラフルオロエチレン、過フルオロアルコキシ樹脂、フッ素化されたエチレンプロピレンポリマー、等）、シリコーン、等がある。使用される特定のポリマーは、ＤＭＳＯの存在下における安定性に関して選択され、好ましくは、滑り性が良いという特性を有している。
本発明の見地の中で中心的なものは、上述の塞栓形成溶媒を備えた塞栓形成性組成物を、痙攣を阻止しつつ搬送するための特定のカテーテル搬送技術である。
詳細には、この技術においては、以下のことを行う。
１．造影剤が完全に分散されるまで、約４分間にわたって、塞栓形成ポリマー・塞栓形成溶媒・生体適合性かつ水不溶性造影剤を含有した塞栓形成組成物を振る。
２．水溶性造影剤の注入によってインビボでのマイクロカテーテルの配置を確認しつつ、意図した管腔内塞栓形成サイトへと、マイクロカテーテルの搬送手段を配置する。
３．マイクロカテーテルのリュアハブに対して、生理的食塩水を収容したシリンジを連結し、１ｃｃずつの緩やかなパルスでもって約１分間にわたって約５ｃｃの生理的食塩水でもって、マイクロカテーテルハブおよび生体から水溶性造影剤を洗い流す。容積に耐性がある場合には、他の５ｃｃの生理的食塩水で繰り返す。シリンジを連結したままとする、あるいは、キャップをマイクロカテーテルリュアハブ上に固定する。
４．１ｃｃのシリンジ内に、０．５ｃｃの殺菌したＤＭＳＯを吸引する。キャップをマイクロカテーテルハブから取り外す。典型的な７５ｃｍのマイクロカテーテルに対して、０．２０ｃｃのＤＭＳＯを注入する、あるいは、典型的な１５０ｃｍのマイクロカテーテルに対して、０．３０ｃｃのＤＭＳＯを注入する。ＤＭＳＯを準備して注入する際には、水不溶性の造影剤を完全に分散させるために、塞栓形成性組成物を約２分間振る。２１ゲージニードルを使用して、塞栓形成性組成物を１ｃｃのシリンジに充填する。ＤＭＳＯが注入され終わるとすぐに、シリンジを取り外し、等量のＤＭＳＯを充填する／洗浄する。
５．カテーテルハブに対して、塞栓形成組成物を収容したシリンジを即座に連結する。この連結に際しては、ハブ内にエアを入れないように注意する。
６．ＤＭＳＯと塞栓形成組成物との間の界面を先鋭とするようにシリンジを維持したまま、１分間にわたってまず０．１５ｃｃ（７５ｃｍカテーテルの場合）
または０．２５ｃｃ（１５０ｃｍカテーテルの場合）をゆっくりと注入する。これにより、マイクロカテーテル内のＤＭＳＯを移動させ、ＤＭＳＯを血液内に希釈する。
７．蛍光透視法の下に、マイクロカテーテル本体の先端内において、塞栓形成組成物を可視化する。シリンジ先端を下げて、医療的状況が整ったときに、塞栓形成組成物を注入する。充填されるべき管腔空間の対応容積に対して注入される塞栓形成組成物の量を観測する。
８．塞栓形成組成物の注入が完了した時点で、ゆっくりと塞栓形成シリンジを引き抜いて、カテーテルの先端部を塞栓形成部分から引き離す。数秒待った上で、シリンジプランジャーを切り離して、マイクロカテーテルを引き抜く。
この方法においては、１５０ｃｍのマイクロカテーテルに対してのデッドスペースは、約０．３２ｃｃである。
動脈瘤の場合には、哺乳動物は、好ましくは、動脈瘤が下方位置となるように回転による位置調整がなされる。これにより、注入時における動脈瘤血の置換が促進される。
管腔サイトに導入されたときには、塞栓形成溶媒は、血液内へと迅速に拡散し、造影剤を内部にカプセル詰めした水不溶性のポリマーからなる固体沈殿物が、形成される。いかなる理論にも制限されることなく、まず最初に、ソフトなゲルからスポンジ状の固体沈殿物が、血液との接触によって形成されると信じられている。この沈殿物は、その後、血液流を制限し、赤血球を拘束する。これにより、血管の閉塞塞栓が形成される。
このような搬送方法における使用に際して特に好ましいマイクロカテーテル／シリンジの組合せが、図１に示されている。図１は、リュアハブのところにおける、シリンジとマイクロカテーテルとの間の境界部分を示している。具体的には、図１において、リュアハブ／シリンジ境界２が、シリンジのターミナル注入サイト４と、シリンジをマイクロカテーテルに対して固定するためのリュアハブ６と、の係合によって形成されている。シリンジの注入ポートの壁８は、好ましくはテーパ状とされていて、これら壁の背後への不溶性材料の停留を防止し得るようになっている。
図２は、このようなテーパ状特性が極めて重要であることを示している。というのは、従来の注入ポートにおける非テーパ状壁であると、流体組成物が流通する際に壁の背後の部分においてデッドスペース１０が形成されることとなる。このようなデッドスペースは、一定不変に渦を形成することとなる。このような渦ができると、水溶性造影剤のうちの水性溶液といったような、流通材料が保持されてしまうこととなる。塞栓形成組成物が注入されたときには、この組成物と渦状をなす水性溶液とが接触することとなり、生体適合性ポリマーの沈澱が引き起こされる。これによって、マイクロカテーテルオリフィスが閉塞されることとなる。
図３は、シリンジを取り外した状態での、図１のカテーテルリュアハブを示している。この実施形態においては、リュアハブ１６の突起２０が、シリンジ（図示せず）と係合して、シリンジをカテーテル１４に対して固定させる。
リュアハブ１６の壁１８は、カテーテル１４の搬送手段における内部通路を形成するオリフィス22に対して急速にテーパ状となっている。急速にテーパ状となっていることにより、リュアハブ１６のデッドスペース２４が減少し、結果的に、シリンジが連結された際には、シリンジに対しての密着した連結が得られる。好ましくは、デッドスペースは、約０．２ｃｃよりも小さく、より好ましくは、約０．１ｃｃよりも小さい。そのように制限されている場合には、リュアハブのデッドスペース内における異なる溶液どうしの混合は、最小化される。そのような混合は、例えば、ステップ４および／または６（上述）において起こり得る。いずれの場合においても、塞栓形成組成物の全体的な効率的な搬送に対して有害なものである。例えば、ステップ３の後においてリュアハブ内に残留している水分は、カテーテル内に塞栓形成組成物が導入されたときに、生体適合性ポリマーの沈澱を引き起こす可能性があり、それによって、カテーテルを閉塞してしまう可能性がある。同様に、ステップ４の後においてリュアハブ内に残留している塞栓形成溶媒は、ステップ７における塞栓形成組成物を希釈してしまう可能性があり、それによって、注入された初期部分の蛍光透視的検出を困難なものとしてしまう。
複数の注入ポートを有するように、リュアハブを改良することも考えられる。この場合、複数の注入ポートは、リュアハブに対して、複数のシリンジを同時に取り付けることを可能とする。このようにして取り付けられた複数のシリンジは、この方法において使用される異なる複数の溶液を連続的に注入することを可能とする。
本発明の方法においては、塞栓形成溶媒のインビボでの濃度が、管腔内注入サイトにおいて痙攣を引き起こしてしまうような所定濃度を超えないことを保証することが必要である。このことは、塞栓形成溶媒の濃度を非常に小さく維持し得るよう、塞栓形成性組成物の注入速度を注意深く制御することにより達成することができる。
しかしながら、管腔内サイトは、流体系においては動的なものであって、塞栓形成溶媒の濃度は、注入サイトから下流地点へと急速に減少する。したがって、本発明の目的のために、塞栓形成溶媒の濃度が、注入サイトから約３センチメートルだけ下流の地点において、測定される。そのように測定されることにより、約０．５容積パーセント／ｃｃ血液／分という塞栓形成溶媒の注入速度であれば、管腔内サイトにおいて痙攣を防止するに際して十分にゆっくりとした速度であることがわかった。
利用
上記方法は、哺乳類の血管の塞栓形成に有効なものであって、出血（例えば、器官出血、胃腸の出血、管の出血、および、動脈瘤に関連した出血）を阻上／制御するのに使用でき、あるいは、疾病組織（例えば、腫瘍、等）を除去するのに使用できる。したがって、本方法は、血管の塞栓形成を必要とする、人体や他の哺乳類対象において使用することができる。
以下の実験例は、本発明を例示するためのものであって、本発明を制限するものではない。
実験例
特に断らない限り、すべての温度は、摂氏温度である。また、以下の例や他のところにおいて、以下の略語は、次のような意味を有している。
ｃｃ＝立方センチメートル
ｃｍ＝センチメートル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＶＯＨ＝エチレンビニルアルコールコポリマー
ｇ＝グラム
ＩＤ＝内径
ｉｎ．＝インチ
ｍｉｎ．＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ＯＤ＝外径
ｓｅｃ．＝秒
μｍ＝ミクロン
実験例１
この実験例の目的は、本発明の方法において有効なポリマー組成物の調製を示すことである。
詳細には、ＥＶＯＨポリマー組成物は、以下のようにして調製された。
組成物
Ａ）８ｇｍのＥＶＯＨと；
Ｂ）約３μｍの平均粒径（狭サイズ分布、narrow size distribution）を有した３０ｇｍのタンタルと；
Ｃ）１００ｍＬnoＤＭＳＯ。
この組成物の各成分は、混合され、得られた混合物は、均一となるまで混合された。
この組成物においては、造影剤の平均粒径は、分別により調製された。すなわち、約２０μｍよりも小さな平均粒径を有したタンタルが、クリーンな環境下においてエタノール（無水）に対して加えられた。得られた懸濁液を撹拌した後、約４０秒間静置した。これにより、大径の粒子ほど、先に底に沈む。エタノールの上部を取り出した後、液体と粒子とを分離した。これにより、粒径の小さなものが得られる。このことは、顕微鏡（Nikon Alphaphot（登録商標））で確認された。３μｍの平均粒径に到達するまで、必要なだけ、このプロセスが繰り返された。
実験例２
この実験例の目的は、本発明の方法によって、哺乳類の血管の塞栓形成を行うための特定の手続きを示すことである。この実験例においては、頭蓋の基部の下部（左側および右側）に怪網（rete mirabile）を有したデュロック種の２０ｋｇの赤豚が使用された。
豚は、麻酔をかけられた。上記実験例１における塞栓形成性組成物が、造影剤が完全に分散するまで、約４分間振られた。１５０ｃｍのカテーテルが、水溶性の造影剤（例えば、Nycomed, Princeton, New Jerseyから入手可能なOmnipaque（登録商標））によってマイクロカテーテルの配置を確認しつつ、０．０１４インチのガイドワイヤを使用して、怪網（ＡＶＭのモデルとして認知されている）をなす意図した管腔塞栓形成サイトへと、大腿動脈を通して配置された。配置後に、生理的食塩水を含有したシリンジが、マイクロカテーテルのリュアハブに連結された。そして、水溶性造影剤が、約１ｃｃの緩やかなパルスでもって約１分間にわたって約５ｃｃの生理的食塩水でもって、マイクロカテーテルハブおよび生体から洗い流された。その後、シリンジが取り外され、マイクロカテーテルリュアハブには、キャップが固定された。
１ｃｃのシリンジ内に、殺菌したＤＭＳＯ（０．５ｃｃ）が吸引された。キャップがマイクロカテーテルハブから取り外されて、そこにはシリンジが取り付けられた。カテーテルから生理的食塩水を除去するために、カテーテル内へと、約０．３０ｃｃのＤＭＳＯが注入された。
ＤＭＳＯを準備して注入する際には、水不溶性の造影剤を完全に分散させるために、塞栓形成性組成物が約２分間振られた。２１ゲージニードルを使用して、塞栓形成性組成物が１ｃｃのシリンジに充填された。ＤＭＳＯが注入され終わるとすぐに、シリンジが取り外されて、等量のＤＭＳＯが充填されてリュアハブの洗浄が行われた。
その後、カテーテルハブに対して、塞栓形成組成物を収容したシリンジを迅速に連結する。この連結に際しては、ハブ内にエアを入れないように注意を要する。ＤＭＳＯと塞栓形成組成物との間の界面を先鋭とするようにシリンジを維持したまま、１分間にわたってまず０．２５ｃｃがゆっくりと注入された。これにより、マイクロカテーテル内のＤＭＳＯを移動させ、ＤＭＳＯを血液内に希釈された。蛍光透視法の下に、マイクロカテーテル本体の先端内において、塞栓形成組成物が可視化された。シリンジ先端を下げて、医療的状況が整ったときに、塞栓形成組成物が注入された。充填されるべき管腔空間の対応容積（約０．２ｃｃ）に対して注入される塞栓形成組成物の量を保証し得るよう、塞栓形成組成物の量が観測された。塞栓形成組成物の注入が完了した時点で、ゆっくりと塞栓形成シリンジを引き抜いて、カテーテルの先端部が塞栓形成部分から引き離された。数秒待った上で、シリンジプランジャーが切り離され、マイクロカテーテルが引き抜かれた。
上記の説明に対して、当業者であれば、様々な改良や変更を思いつくであろう。添付の請求範囲内におけるそのようなすべての変更は、本発明の意図する範疇のものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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