(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示される含窒素へテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩：
【化１】
0004610480.tif 000041
（前記式（Ｉ）中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１及びＲ２：同一又は異なって、Ｈ−、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、ＨＯ−ＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−、低級アルキル−ＨＮ−ＣＯ−、（低級アルキル）２Ｎ−ＣＯ−、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−、アリール−Ｏ−、アシル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、低級アルキル−ＨＮ−、（低級アルキル）２Ｎ−、アシル−ＮＨ−、ハロゲン、ニトロ、ヘテロ環基又はシアノ
Ｒ３及びＲ４：同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アシル、ＨＯ−ＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−、低級アルキル−ＨＮ−ＣＯ−、（低級アルキル）２Ｎ−ＣＯ−、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−、アシル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、低級アルキル−ＨＮ−、（低級アルキル）２Ｎ−、アシル−ＮＨ−、ハロゲン、ニトロ、又はシアノ
Ｒ５及びＲ６：同一又は異なって、Ｈ−、低級アルキル、又はハロゲン
Ｒ９：置換されていてもよいアシル
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３：同一又は異なって、Ｈ−、又は低級アルキル、さらに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうちいずれか２つの基は、一体となってオキソ（Ｏ＝）を形成することができる。
Ａ：ピペリジン環
ｎ：０）。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中の記号Ｒ９の置換されていてもよいアシルが、置換されていてもよい低級アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロ環基−ＣＯ−又は置換されていてもよいヘテロ環基−低級アルキル−ＣＯ−である、請求項１に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中の記号Ｒ９の置換されていてもよいアシルにおける置換基が、下記ｂ群から選ばれる少なくとも一の置換基である、請求項１又は２に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩：
ｂ群：（１）ＨＯ；（２）低級アルキル−Ｏ−；（３）Ｒ１０１Ｒ１０２Ｎ（Ｒ１０１及びＲ１０２：同一又は異なって（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）ＨＯ、低級アルキル−Ｏ−、ＮＨ２、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−、アシル−ＮＨ−、低級アルキル−ＮＨ−、シクロアルキル、ＨＯ−シクロアルキル、ヘテロ環基、（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル、（ｉｉｉ）アシル、（ｉｖ）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（ｖ）ヘテロ環基、（ｖｉ）ハロゲンで置換されていてもよいアリール）；（４）ハロゲン；（５）オキソ（Ｏ＝）；（６）Ｒ１０１Ｒ１０２Ｎで置換されていてもよいシクロアルキル；（７）アリール；（８）へテロ環基；（９）ＨＯ、低級アルキル−Ｏ−、アリール、アシル、ヘテロ環基で置換されていてもよい低級アルキル；（１０）オキソ（Ｏ＝）で置換されていてもよいアシル；（１１）Ｈ２Ｎ−ＣＯ−；（１２）低級アルキル−ＳＯ２−；（１３）へテロ環基−ＳＯ２−。
【請求項４】
下記化合物群から選ばれる少なくとも一種の化合物である、請求項１に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩：
１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
１−（２−｛４−（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルピペリジン、
４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン、
［４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン−２−イル］メタノール、
４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１，４−オキサゼパン、
１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペリジン−４−アミン、
１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペラジン。
【請求項５】
下記化合物群から選ばれる少なくとも一種の化合物である、請求項４に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩：
（Ｒ）−１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−［４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン−２−イル］メタノール、
（Ｓ）−［４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン−２−イル］メタノール。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項７】
神経因性疼痛治療薬である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
糖尿病性神経障害の疼痛治療薬である、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、新規な２，６−ジ置換スチリルを有する含窒素ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。さらに本発明は、新規な２，６−ジ置換スチリルを有する含窒素ヘテロ環誘導体と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物、特に神経因性疼痛に対し鎮痛効果を有するナトリウムチャネル阻害薬用医薬組成物に関する。
【背景技術】  電位依存性ナトリウムチャネルは神経の活動電位の発生及び伝播を司っているタンパクである。電位依存性ナトリウムチャネルは共通構造として６回膜貫通のドメインが４つ繰り返された大きなαサブユニット、及び２つの小さなβサブユニットを有する。主なチャネル機能はαサブユニットが担っている。現在までに１０種以上のαサブユニットのサブタイプが存在することが知られている（Ｇｏｌｄｉｎ  ＡＬ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ８６８：３８−５０，１９９９）。それぞれの電位依存性ナトリウムチャネルサブタイプは中枢及び末梢神経組織において異なる分布を示す。それらは神経の興奮性を調節し、各組織の生理機能調節に重要な役割を果たす。また様々な病態にも深く関わることが示唆されている（Ｇｏｌｄｉｎ  ＡＬ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ６３：８７１−８９４，２００１）。
近年、電位依存性ナトリウムチャネルは疼痛の神経伝達に深く関与することが明らかになり、ナトリウムチャネル阻害薬は優れた疼痛治療薬、特に神経因性疼痛治療薬となることが期待されている（Ｔａｙｌｏｒ  ＣＰ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２：３７５−３８８，１９９６）。
神経因性疼痛とは、末梢又は中枢神経機能異常による疼痛を意味し、糖尿病性神経障害の疼痛、癌性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、帯状疱疹後疼痛、視床痛等が挙げられる。神経因性疼痛の臨床像は、締め付けるような痛み、焼き付けるような痛み、痛覚過敏、異痛症（アロディニア）等である。
医療現場において、疼痛緩和の目的には非ステロイド抗炎症薬、モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬等が使用され、さらに近年、ナトリウムチャネル阻害薬である抗不整脈薬及び抗痙攣薬も、疼痛緩和の目的に使用されるようになった。
非ステロイド抗炎症薬は、鎮痛効果は完全に満足されておらず、さらに胃腸障害、腎臓障害等の副作用の問題を有する。モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬は主に侵害受容性疼痛に対する効果は高いが、消化器系、呼吸器系、中枢神経系への作用の問題が大きい。また一般的にこれらの薬剤は、神経因性疼痛に対して効果が弱い。
既存のナトリウムチャネル阻害薬である、リドカイン、メキシレチン等の抗不整脈薬、カルバマゼピン等の抗痙攣薬も疼痛緩和に利用されるようになってきた。メキシレチンは、糖尿病性神経因性疼痛薬として承認され、市販されている。しかしながら、これらのナトリウムチャネル阻害薬には痙攣、眠気等の中枢性作用又は徐脈等の末梢性作用があるため、充分な増量が難しく、その結果充分な鎮痛効果が得られない問題点があった。
以上のように、神経因性疼痛の治療に有用な効果を有し、かつ安全性にも優れた鎮痛薬は未だ見出されていない。従って、特に神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高く、副作用の軽減された新規ナトリウムチャネル阻害薬が求められている。
上記リドカイン、メキシレチン、カルバマゼピン等が報告されているが、これらはスチリル基を有する含窒素ヘテロ環誘導体ではない。
ナトリウムチャネル阻害活性を有する１−ピリジルアルキルピペリジンを基本骨格とする誘導体が開示され（特許文献１）、この文献中にはピペリジン環上に置換基として２−シクロヘキシルメチルオキシ−６−フルオロフェニルエテニルを有する化合物が記載されている。
また、１−芳香族複素環式基−アルキルピペリジン環上に置換基として２位又は３位に、ハロゲン又はシクロヘキシルメチルオキシを有するモノ置換フェニルエテニルを有する化合物が記載されている（特許文献２）。
一方、ナトリウム阻害薬ではなくメタボトロピックグルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）阻害薬、ｍＧｌｕＲ阻害作用に基づく種々の疾患の治療薬の一つである鎮痛薬としての化合物が開示されている（特許文献３〜６）。具体的にはスチリル基を有する２−ピリジン化合物（特許文献３）、スチリル基を有するチアゾール、オキサゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２−オキソ−１，３，４−オキサチアゾール、２Ｈ−テトラゾール、２−ピリジン、ピリジニウム、ピラジン、インドリニウム、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾニウム、キノリン、又はキノリウム化合物（特許文献４）、スチリル基を有するイミダゾール化合物（特許文献５）、スチリル基を有するイミダゾール、１，２，４−トリアゾール、又は２Ｈ−テトラゾール化合物（特許文献６）が記載されているが、これら化合物はスチリル基を有する不飽和ヘテロ環化合物である。
さらに、ＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ拮抗作用に基づくベンジル又はフェニルメチレンを有するピペリジン化合物が開示されている（特許文献７）。
一方、基の組み合わせによってスチリル基を有する含窒素ヘテロ環誘導体が含まれるものが開示されているが（特許文献８及び９）、その中で具体的に記載されている化合物は、フェニル基と含窒素ヘテロ環とが、−Ｏ−低級アルキレン−（特許文献３）、−Ｓ−低級アルキレン−又は−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（特許文献４）で結合した化合物のみであり、スチリル基を有する含窒素ヘテロ環誘導体については具体的に開示も示唆もされていない。さらに、その用途はカルシウムチャンネル  アンタゴニスト（特許文献８）又はアセチルコリン放出促進（特許文献９）であり、ナトリウムチャネル阻害活性又は鎮痛作用については開示も示唆もされていない。
【特許文献１】  欧州特許公開第１２５４９０４号公報
【特許文献２】  国際公開第ＷＯ０３／８４９４８号パンフレット
【特許文献３】  国際公開第ＷＯ９９／０２４９７号パンフレット
【特許文献４】  国際公開第ＷＯ０１／１６１２１号パンフレット
【特許文献５】  国際公開第ＷＯ０２／４６１６６号パンフレット
【特許文献６】  国際公開第ＷＯ９９／０８６７８号パンフレット
【特許文献７】  国際公開第ＷＯ０１／３２６１５号パンフレット
【特許文献８】  国際公開第ＷＯ９４／１３２９１号パンフレット
【特許文献９】  国際公開第ＷＯ９７／１９０５９号パンフレット
【発明の開示】
本発明の目的は、新規な２，６−ジ置換スチリルを有する含窒素ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提供することにある。
さらに本発明の目的は、この含窒素ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物、特に神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高いナトリウムチャネル阻害薬用医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは上記の目的を達成すべく、含窒素ヘテロ環誘導体に関し鋭意研究を行った結果、２，６−ジ置換スチリル含窒素ヘテロ環を基本骨格とする誘導体又はその製薬学的に許容される塩が、ナトリウムチャネルに対する強い阻害活性を有し、さらに病態動物モデルであるストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害マウスに対して作用を有することを見出し神経因性疼痛薬として有用な本発明を完成させた。
即ち、本発明は下記式（Ｉ）で示される、含窒素ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。本発明の含窒素ヘテロ環誘導体は、必ずオルト位に２つの置換基を有するスチリル基、即ち２，６−ジ置換スチリル基及び含窒素ヘテロ環基からなることを特徴とする。
このスチリル基は、更に置換基を有することができる。含窒素ヘテロ環誘導体のうち、飽和の含窒素ヘテロ環誘導体が好適である。
具体的には、本発明によって、以下の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩、これらの化合物と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物、これらの化合物の使用、ナトリウムチャネルに起因する疾患の治療方法、神経因性疼痛の治療方法、並びに糖尿病性神経障害の疼痛の治療方法が提供される。
〔１〕下記式（Ｉ）で示される含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
0004610480.tif 000002
（前記式（Ｉ）中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１及びＲ２：同一又は異なって、Ｈ−、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、ＨＯ−ＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−、低級アルキル−ＨＮ−ＣＯ−、（低級アルキル）２Ｎ−ＣＯ−、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−、アリール−Ｏ−、アシル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、低級アルキル−ＨＮ−、（低級アルキル）２Ｎ−、アシル−ＮＨ−、ハロゲン、ニトロ、ヘテロ環基又はシアノ
Ｒ３及びＲ４：同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アシル、ＨＯ−ＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−、低級アルキル−ＨＮ−ＣＯ−、（低級アルキル）２Ｎ−ＣＯ−、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−、アシル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、低級アルキル−ＨＮ−、（低級アルキル）２Ｎ−、アシル−ＮＨ−、ハロゲン、ニトロ、又はシアノ
Ｒ５及びＲ６：同一又は異なって、Ｈ−、低級アルキル、又はハロゲン
Ｒ７及びＲ８：同一又は異なって、Ｈ−、低級アルキル、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−、又はハロゲン
さらに、Ｒ７及びＲ８は一体となってオキソ（Ｏ＝）を形成することができる。
Ｒ９：Ｈ−、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、低級アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−、ＨＯ−ＣＯ−、置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−、置換されていてもよい低級アルキル−ＨＮ−ＣＯ−、（置換されていてもよい低級アルキル）２Ｎ−ＣＯ−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＣＮ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｎ−ＣＯＮＨ２）−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２）−、置換されていてもよい低級アルキル−ＳＯ２−又は置換されていてもよいヘテロ環基−ＳＯ２−
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３：同一又は異なって、Ｈ−、又は低級アルキル、さらに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうちいずれか２つの基は、一体となってオキソ（Ｏ＝）を形成することができる。
Ａ：含窒素飽和ヘテロ環基、キノリル又はピリジン−４−イル
但し、上記式中のＡがキノリル又はピリジン−４−イルの場合Ｒ９は存在しない。
ｎ：０、１、又は２）
〔２〕前記式（Ｉ）中の記号Ａの含窒素飽和ヘテロ環基が含窒素飽和単環ヘテロ環基又は含窒素飽和架橋環である前記〔１〕に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
〔３〕前記式（Ｉ）中の記号Ａの含窒素飽和ヘテロ環基が含窒素飽和単環ヘテロ環基である前記〔２〕に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
〔４〕前記式（Ｉ）中の記号Ａの含窒素飽和ヘテロ環基が６員含窒素飽和単環ヘテロ環基である前記〔３〕に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。前記〔１〕〜〔４〕に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩においては、前記式（Ｉ）中の記号Ａの含窒素飽和ヘテロ環は、ピペリジンであることがさらに好ましい。
〔５〕前記式（Ｉ）中の記号Ｒ７及びＲ８が同一又は異なって、Ｈ−、低級アルキル、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−、又はハロゲンである前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
〔６〕前記式（Ｉ）中の記号ｎが０である前記〔１〕〜〔５〕の何れかに記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
〔７〕前記式（Ｉ）中の記号Ｒ９がＨである前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
〔８〕前記式（Ｉ）中の記号Ｒ９が置換されていてもよい低級アルキルである前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
〔９〕前記式（Ｉ）中の記号Ｒ９の置換されていてもよい低級アルキルにおける置換基が、下記ａ群から選ばれる少なくとも一の置換基である、前記〔８〕に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
ａ群：（１）ハロゲン；（２）ＨＯ；（３）低級アルキル−Ｏ−；（４）Ｈ２Ｎ；（５）低級アルキル−ＮＨ−；（６）（低級アルキル）２Ｎ−；（７）アリール；（８）ヘテロ環基、このヘテロ環基は好ましくは単環式ヘテロ環基である。
〔１０〕前記式（Ｉ）中の記号Ｒ９が置換されていてもよいアシルである前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
〔１１〕前記式（Ｉ）中の記号Ｒ９の置換されていてもよいアシルが、置換されていてもよい低級アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいアリール−ＣＯ−、置換されていてもよいヘテロ環基−ＣＯ−又は置換されていてもよいヘテロ環基−低級アルキル−ＣＯ−である前記〔１０〕に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
〔１２〕前記式（Ｉ）中の記号Ｒ９の置換されていてもよいアシルにおける置換基が、下記ｂ群から選ばれる少なくとも一の置換基である前記〔１０〕又は〔１１〕に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
ｂ群：（１）ＨＯ；（２）低級アルキル−Ｏ−；（３）Ｒ１０１Ｒ１０２Ｎ（Ｒ１０１及びＲ１０２：同一又は異なって（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）ＨＯ、低級アルキル−Ｏ−、ＮＨ２、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−、アシル−ＮＨ−、低級アルキル−ＮＨ−、シクロアルキル、ＨＯ−シクロアルキル、ヘテロ環基、（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル、（ｉｉｉ）アシル、（ｉｖ）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（ｖ）ヘテロ環基、（ｖｉ）ハロゲンで置換されていてもよいアリール）；（４）ハロゲン；（５）オキソ（Ｏ＝）；（６）Ｒ１０１Ｒ１０２Ｎで置換されていてもよいシクロアルキル；（７）アリール；（８）ヘテロ環基；（９）ＨＯ、低級アルキル−Ｏ−、アリール、アシル、ヘテロ環基で置換されていてもよい低級アルキル；（１０）オキソ（Ｏ＝）で置換されていてもよいアシル；（１１）Ｈ２Ｎ−ＣＯ−；（１２）低級アルキル−ＳＯ２−；（１３）ヘテロ環基−ＳＯ２−
〔１３〕前記式（１）中の記号Ｒ９がＨＯ−ＯＣ−、置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−、置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、（置換されていてもよい低級アルキル）２Ｎ−ＣＯ−又は置換されていてもよい低級アルキル−ＳＯ２−である前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。前記〔１〕〜〔１３〕の何れかに記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩においては、前記式（Ｉ）中の記号Ｒ４及びＲ５は、低級アルキルであることがさらに好ましく、このＲ４及びＲ５はメチル基であることが特に好ましい。
〔１４〕下記化合物群から選ばれる少なくとも一種の化合物である前記〔１〕に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。
４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］キヌクリジン、４−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ビニル］ピペリジン、４−［（Ｚ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン、４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン、３，５−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル］ベンゾニトリル、Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−４−［（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル］アニリン、２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン、４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］アゼパン、４−［（２Ｅ）−３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン、３−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−１−メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン、（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）ジメチルアミン、５−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン、４−（２−｛２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン、１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−４−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペラジン、（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピベリジン−１−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミン、［１−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）シクロブチル］アミン、４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルカルボニル］ピペリジン、４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）ピペリジン、Ｎ−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）オキセタン−３−アミン、Ｎ−｛２−［（２−［４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）アミノ］エチル｝アセトアミド、２−［（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）アミノ］エタノール、１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペリジン−２−カルボキサミド、１−（２−｛４−（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルピペリジン、４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−１−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）アセチル］ピペリジン、４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン、［４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン−２−イル］メタノール、４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１，４−オキサゼパン、１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペリジン−４−アミン、１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペラジン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ビペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）メチル［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミン
〔１５〕前記〔１〕〜〔１４〕の何れかに記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
〔１６〕ナトリウムチャネル阻害剤である前記〔１５〕に記載の医薬組成物。
〔１７〕神経因性疼痛治療薬である前記〔１５〕又は〔１６〕に記載の医薬組成物。
〔１８〕糖尿病性神経障害の疼痛治療薬である前記〔１７〕に記載の医薬組成物。
〔１９〕医薬組成物の製造のための前記〔１〕〜〔１４〕の何れかに記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩の使用。
〔２０〕神経因性疼痛治療薬の製造のための前記〔１９〕に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩の使用。
〔２１〕糖尿病性神経障害の疼痛治療薬の製造のための前記〔２０〕に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩の使用。
〔２２〕前記〔１〕〜〔１２〕の何れかに記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、ナトリウムチャネルに起因する疾患の治療方法。
〔２３〕前記〔２２〕に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、神経因性疼痛の治療方法。
〔２４〕前記〔２３〕に記載の含窒素ヘテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、糖尿病性神経障害の疼痛の治療方法。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明の前記式（Ｉ）で示される化合物（以下、「本発明化合物（Ｉ）」ということがある）につき詳細に説明する。
［定義等］
本明細書の構造式の定義において、特に断わらない限り「低級」なる用語は炭素数が１〜６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等であり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
「低級アルケニル」とは、少なくとも一の二重結合を有する炭化水素基を意味し、例えば、ビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、ヘキセニル等である。
「低級アルキニル」とは、少なくとも一の三重結合を有する炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等である。
「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜１４個の１〜３環系脂肪族飽和炭化水素環基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデカニル、トリシクロノニル、トリシクロデカニル、トリシクロウンデカニル、トリシクロドデカニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が挙げられ、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。
「アリール」とは、炭素数が６〜１４個の１〜３環系芳香族炭化水素環基を意味し、さらに、フェニルにシクロアルキルが縮合していてもよい。例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられ、好ましくは、フェニル、ナフチルである。
「ヘテロ環基」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜１６員の、単環式、２環式又は３環式の飽和又は不飽和環である。このヘテロ環基は架橋又はスピロを有していてもよい。不飽和環には芳香性の環（ヘテロアリール）や非芳香性の環を含む。単環式としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−オキサゼパニル、トリチアニル、ジオキソラニル、フリル、チエニル、ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、オキサジアゾリルが、二環式としては、インドリニル、イソインドリニル、３、４−メチレンジオキシフェニル、３、４−エチレンジオキシフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、デカヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、キノキサリニル等が、３環式としては、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル等が挙げられる。架橋ヘテロ環基としては、キヌクリジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル等が挙げられる。スピロ式ヘテロ環基としては、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル等が挙げられる。
「含窒素ヘテロアリール」とは、上記ヘテロ環基のうち窒素原子を１〜３個有する、４員〜１０員芳香性の１〜２環系含窒素ヘテロアリールを意味し、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、トリアジル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル等が挙げられ、好ましくは、イミダゾリル、ピリジル、キノリルである。
「含窒素飽和ヘテロ環基」とは、上記ヘテロ環基のうち窒素原子を１〜３個有する、３員〜１０員の１〜２環系含窒素ヘテロシクロアルキルを意味し、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、１，４−ジアゼピニル、１，４−オキサゼピニル、キヌクリジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロオクチル（例えば、アザビシクロ［３．２．１］オクチル）、ジアザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル等が挙げられ、好ましくは、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、１，４−ジアゼピニル、１，４−オキサゼピニル、キヌクリジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクチルである。
「含窒素ヘテロ環基」とは、上記含窒素ヘテロアリール、上記含窒素飽和ヘテロ環基、又は含窒素ヘテロアリールと含窒素ヘテロシクロアルキルとが縮合した基を意味し、好ましくは、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、イミダゾリル、ピリジル、キノリルである。
「アシル」とは、ＨＣＯ−、低級アルキル−ＣＯ−、低級アルケニル−ＣＯ−、シクロアルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、ヘテロ環基−ＣＯ−、ヘテロ環基−低級アルキル−ＣＯ−、ヘテロ環基−低級アルケニル−ＣＯ−、ヘテロ環基−低級アルキニル−ＣＯ−、低級アルキル−ＣＳ−、低級アルケニル−ＣＳ−、シクロアルキル−ＣＳ−、アリール−ＣＳ−、ヘテロ環基−ＣＳ−、ヘテロ環基−低級アルキル−ＣＳ−、ヘテロ環基−低級アルケニル−ＣＳ−、ヘテロ環基−低級アルキニル−ＣＳ−が挙げられる。好ましくは、低級アルキル−ＣＯ−、シクロアルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、ヘテロ環基−ＣＯ−、ヘテロ環基−低級アルキル−ＣＯ−である。このヘテロ環基−ＣＯ−は単環式ヘテロ環基−ＣＯ−がさらに好ましい。具体的にはＨＣＯ−、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アゼチジン−２−イルカルボニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルメチルカルボニル、ピペリジン−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル、モルホリン−２−イルカルボニル、モルホリン−３−イルカルボニル、モルホリン−４−イルメチルカルボニル、１，４−オキサゼパン−４−イル−カルボニル、１，４−オキサゼパン−４−イル−メチルカルボニル、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、ベンゾイル、イミダゾール−４−イルカルボニル、イミダゾール−１−イルメチルカルボニル、１，２，４−トリアゾール−２−イルカルボニル、ピリジン−２−イルカルボニル、ニコチノイル、ピリジン−２−イルメチルカルボニル、イソニコチノイル、ベンズイミダゾール−５−イルカルボニル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−１−イルメチルカルボニル等である。
「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられ、好ましくは、フルオロ、クロロである。
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、ａ群から選ばれる少なくとも一の基が、また、「置換されていてもよいアシル」、「置換されていてもよい低級アルキル−ＳＯ２−」、「置換されていてもよいヘテロ環基−ＳＯ２−」における置換基としては、ｂ群から選ばれる少なくとも一の置換基が挙げられる。
ａ群：（１）ハロゲン；（２）ＨＯ；（３）低級アルキル−Ｏ−；（４）Ｈ２Ｎ；（５）低級アルキル−ＮＨ−；（６）（低級アルキル）２Ｎ−；（７）アリール；（８）ヘテロ環基、このヘテロ環基は好ましくは単環式ヘテロ環基である。
ｂ群：（１）ＨＯ；（２）低級アルキル−Ｏ−；（３）Ｒ１０１Ｒ１０２Ｎ（Ｒ１０１及びＲ１０２：同一又は異なって（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）ＨＯ、低級アルキル−Ｏ−、ＮＨ２、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−、アシル−ＮＨ−、低級アルキル−ＮＨ−、シクロアルキル、ＨＯ−シクロアルキル、ヘテロ環基、又は（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル、（ｉｉｉ）アシル、（ｉｖ）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（ｖ）ヘテロ環基、（ｖｉ）ハロゲンで置換されていてもよいアリール）；（４）ハロゲン；（５）オキソ（Ｏ＝）；（６）Ｒ１０１Ｒ１０２Ｎで置換されていてもよいシクロアルキル；（７）アリール；（８）ヘテロ環基；（９）ＨＯ、低級アルキル−Ｏ−、アリール、アシル、ヘテロ環基で置換されていてもよい低級アルキル；（１０）オキソ（Ｏ＝）で置換されていてもよいアシル；（１１）Ｈ２Ｎ−ＣＯ−；（１２）低級アルキル−ＳＯ２−；（１３）ヘテロ環基−ＳＯ２−
本発明化合物（Ｉ）は、置換基の種類によっては光学異性体（光学活性体、ジアステレオマー等）又は幾何異性体が存在する。従って本発明化合物（Ｉ）には、これらの光学異性体又は幾何異性体の混合物や単離されたものも含まれる。
また、本発明化合物（Ｉ）は酸付加塩又は塩基との塩を形成することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩を挙げることができる。さらに、本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容されるその塩は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形を形成することができる。
さらに、本発明化合物（Ｉ）には、生体内において代謝されて本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含まれる。本発明化合物（Ｉ）のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。具体的には、加水分解、加溶媒分解により、又は生理学的条件の下で本発明における１級アミン又は２級アミン、ＨＯ−、ＨＯ−ＣＯ−等に変換できる基であり、ＨＯ−のプロドラッグとしては、例えば、置換されてもよい低級アルキル−ＣＯＯ−、置換されてもよいアリール−ＣＯ−Ｏ−、ＲＯ−ＣＯ−置換されてもよい低級アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（ＲはＨ−又は低級アルキルを示す。以下同様）、ＲＯ−ＣＯ−置換されてもよい低級アルケニレン−ＣＯ−Ｏ−、ＲＯ−ＣＯ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯ−Ｏ−、ＲＯ−ＣＯ−ＣＯ−Ｏ−、ＲＯＳ（＝Ｏ）２−置換されてもよい低級アルケニレン−ＣＯ−Ｏ−、フタリジル−Ｏ−、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ等が挙げられる。
［製造法］
本発明化合物（Ｉ）は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造することができる。以下にその代表的な製造法について説明する。
第１製法
0004610480.tif 000003
（上記反応式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ１３及びｎは、前記の意味を示す。以下同様。）
本発明化合物（Ｉａ）は、常法によるホスホニウム塩（ＩＩ）とアルデヒド又はケトン（ＩＩＩ）のＷｉｔｔｉｇ反応（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１４，２７０−４９０（１９６５））により得ることができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等の本反応に不活性な溶媒を用いることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエドキシド、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができ、冷却下（例えば、−７０℃）から加熱下で行うことができる。
第２製法
0004610480.tif 000004
本発明化合物（Ｉｂ）は、常法によるアルデヒド（ＩＶ）とケトン（Ｖ）のアルドール縮合（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１６，１−４３８（１９６８））により得ることができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等の本反応に不活性な溶媒を用いることができる。塩基性条件下反応行う場合の塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等を用いることができる。酸性条件下反応行う場合の酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、トシル酸、三フッ化ボロン、三塩化アルミニウム、四塩化チタン等を用いることができ、冷却下（例えば、−７０℃）から加熱下で行うことができる。
第３製法
0004610480.tif 000005
（上記反応式中、Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＣｌ等を示す。以下同様。）
本発明化合物（Ｉｃ）は、常法によるアリールリチウム、アリールグリニアール等のアリール金属とカルボニル化合物との反応（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．ＩＩＩ，２００（１９５５）；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，６，３３９−３６６（１９６４）；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，８，２５８−３０４（１９６７））により得ることができる。反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエン等の本反応に不活性な溶媒を用いることができ、冷却下（例えば、−７０℃）から加熱下で行うことができる。
また、本発明化合物（Ｉ）は、上記以外の例えば、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，３８，１−２２３（１９９０））、３重結合を形成後部分還元（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，３３７８（１９５５）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９，２８０５（１９７７）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７３，４５７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３０，３８１７（１９７４））等により得ることもできる。
第４製法（アルキル化）
0004610480.tif 000006
（上記反応式中、Ｒ９ａは、Ｈ以外のＲ９を意味する。Ｘ１はハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基を意味する。以下同様。）
本製法は、アルキル化反応である。具体的に、例えば、上記製法のように、アミン（Ｉｄ）とその反応対応量の脱離基を有する化合物（ＶＩＩＩ）とを，反応に不活性な溶媒中、等量又は一方を過剰量用いて、冷却下から加熱下攪拌しながら行われる。塩基（例えば、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；水素化ナトリウム；水素化リチウム等）、添加剤（ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
上述の反応に不活性な溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
第５製法
0004610480.tif 000007
（上記反応式中、Ｒ９ｂ−ＣＯ−は、置換されていてもよいアシルを意味する。Ｘ２は、ＯＨ；ハロゲン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、メトキシ、フェノキシ、アジド等の脱離基、又は混合酸無水物若しくは対称酸無水物の脱離部位を意味する。以下同様。）
本製法は、アミド化反応である。具体的に、例えば、上記製法のように、アミン（１ｄ）とその反応対応量のカルボン酸又はその反応性誘導体（ＩＸ）とを反応させることにより行うことができる。例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ著「Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９８８年，ｐ５５−７３）、泉屋信夫ら「ペプチド合成の基礎と実験」（１９８５年，ｐ８９−１４２）等に記載の方法が挙げられる。
具体的には，本反応は、通常使用される縮合試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等）を用いる方法；クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルを用いる混合酸無水物法；エトキシアセチレン、ｔｅｒｔ−ブチルエチニルジメチルアミン等のアルキニルアミンを用いた対称酸無水物法により行うのが好ましい。所望により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の触媒を用いてもよい。カルボン酸をチオニルクロリド、オキサリルクロリド、オキシ塩化リン等のハロゲン化試剤により酸ハロゲン化物の如く反応性誘導体とした後、１級又は２級アミンと反応させることも可能である。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等の本反応に不活性な溶媒中、必要により塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基）の存在下、冷却下から加熱下攪拌しながら行われる。
第６製法
0004610480.tif 000008
（上記反応式中、Ｒ９Ｃは、Ｒ９中１炭素少ない置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。以下同様。）
本製法は、還元的アミノ化反応である。
具体的に、例えば、上記製法のように、アミン（１ｄ）とアルデヒド又はケトン（Ｘ）とを還元的アミノ化の常法に従って反応させることにより行うことができる。例えば、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第４版，２０巻，１９９２年，３００頁）等に記載の方法が挙げられる。
具体的にはアミンとその反応対応量のアルデヒド又はケトンとをテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等の本反応に不活性な溶媒中水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ギ酸等の還元剤を加え冷却下から加熱下攪拌することで得られる。酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド等のルイス酸；酢酸；ｐ−トルエンスルホン酸等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。上述の還元については水素雰囲気下或いはギ酸アンモニウム等の水素供与剤存在下、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）等の金属触媒を用いて前記の反応に不活性な溶媒中接触還元することによっても行われる。
還元剤の添加時期は１級又は２級アミンとアルデヒド又はケトンの混合直後に入れても、時間をおいて入れてもよい。
以上、代表的な化合物の製造法を示した。更に、前述の反応式中の本発明化合物又は原料化合物以外に同様な置換基を有する化合物を上述の製造法に従った置換基修飾反応に付すことにより本発明化合物を得ることができる。前述以外の周知の製造法として、常法のイミド化、アミジノ化、さらに日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第４版、２５巻、３９６−４２７頁）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．又はＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９８，３７，ｐ２０４６−２０６７記載の製造法等を用いて、これらの化合物を得ることができる。
このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は遊離のまま、或いはその塩として単離される。本発明化合物（Ｉ）の塩は遊離の塩基である本発明化合物（Ｉ）に通常の造塩反応を付すことにより製造することができる。
また本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、その水和物、その溶媒和物、或いは結晶多形の物質として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物理的又は化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、適当な原料を選択することにより、或いはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性な酸とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
［処方］
本発明化合物（Ｉ）は、一般的に用いられている種々の処方を適用できる。以下にその代表的な処方について説明する。
本発明化合物（Ｉ）又は製薬学的に許容されるその塩の１〜２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、製薬学的に許容される担体を含むことができ、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）又は非経口的に投与される。
本発明化合物（Ｉ）又は製薬学的に許容されるその塩のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢、性別、投与ルート等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１人当たり、１日につき１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け固体組成物又は液体組成物として経口投与されるか、成人１人当たり、１日につき１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で、１日１回から数回に分け注射剤として静脈内投与されるか、又は１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一の不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、デンプン、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸、アスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣、又は胃溶性もしくは腸溶性のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、製薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば、精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化剤、溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは、例えば、バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射溶媒に溶解して使用することもできる。
さらに本発明化合物（Ｉ）は、既述の疾患の治療剤又はナトリウムチャネル阻害以外の機序で疼痛に有効な薬剤と共に使用してもよい。併用可能な疼痛に有効な薬剤として、麻薬性鎮痛薬、解熱性鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
【実施例】  次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例で使用した原料化合物を参考例として説明する。
以下、実施例で得られたそれぞれの化合物の化学構造式、その化合物を用いた実施例の番号、具体的な構成を表１〜表１３に、これらの化合物の理化学的性状を、表１４〜表２５にそれぞれ示す。
また、実施例で使用した原料化合物の製造例を参考例１〜３３によって具体的に説明する。参考例４〜１５、１７、２２〜２５、２８〜２９及び３１〜３２で得られたそれぞれの化合物の化学構造式を表２６に、参考例１〜３３の化合物の理化学的性状を表２７にそれぞれ示す。
実施例に関する表１〜表２５及び参考例に関する表２６〜２７は、本明細書の最後にまとめて示す。
なお、実施例に関する表１〜表２５及び参考例に関する表２６〜２７中の記号は以下の意味を示す。
Ｒｆ．：参考例番号、Ｅｘ．：実施例番号、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、ｉＰｒ：イソプロピル、Ｂｕ：ブチル、ｉＢｕ：イソブチル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｈ：フェニル、Ａｃ：アセチル、Ｂｎ：ベンジル，ｃＢｕ：シクロブチル、ｃＰｅｎ：シクロペンチル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、ｃＨｅｐ：シクロヘプチル、Ｍｏ：モルホリン、ＴｈｉｏＭｏ：チオモルホリン、Ｐｙ：ピリジン、Ｐｙｒｒｏｌｉｄ：ピロリジン、Ｐｉｐｅｒｉ：ピペリジン、Ｐｉｐｅｒａ：ピペラジン、ＩＭ：イミダゾール、ＭｅＯ：メトキシ、ＥｔＯ：エトキシ、Ｍｅ２Ｎ：ジメチルアミノ、ＰｈＯ：フェノキシ、Ｂｕ２Ｎ：ジブチルアミノ、ｙｌ：イル、Ｓａｌｔ：塩、ｆｕｍ：フマレート、ｄｉｆｕｍａｒａｔｅ：ジフマレート、ｄｉｍａｌｅａｔｅ：ジマレエイト、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：構造式、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（特記しない限り４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ内部標準、δ  ｐｐｍ）、ＭＳ：マススペクトル（特記しない限りＦＡＢ又はＥＳＩ  ｍ／ｚ）、Ｄａｔａ：物理化学的性質
参考例１
１）２−クロロベンズアルデヒド４．９９ｇのベンゼン４８ｍｌ溶液に、アニリン３．３２ｇを加え、２０時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエンで共沸して、黄色油状物６．１６ｇを得た。この油状物を酢酸１２０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム５．４５ｇを加えて２時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取した。この結晶を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、飽和食塩水７５ｍｌ及びアセトン５０ｍｌを加えて室温で１５時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール、ベンゼン及び塩化メチレンで洗浄して、５．５０ｇの緑色結晶を得た。この結晶をベンゼン２５０ｍｌに懸濁させ、トリフェニルホスフィン８．０８ｇを加え、室温で５０分間撹拌した。この反応液にメチルリチウム１．２Ｍジエチルエーテル溶液１３ｍｌを加え、２時間撹拌し、１規定塩酸２５０ｍｌを加えさらに２時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して、２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒド１．５１ｇを淡黄色油状物として得た。
２）２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒド１．５１ｇのメタノール１５ｍｌ溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム１８５ｍｇを加え３５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して、２−クロロ−６−メチルベンジルアルコール１．２４ｇを無色結晶として得た。
３）２−クロロ−６−メチルベンジルアルコール１．２４ｇのトルエン１５ｍｌ溶液に、氷冷下ジメチルホルムアミド５滴と塩化チオニル０．７５ｍｌ加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後にトルエン５ｍｌで３回共沸して、油状物を得た。得られた油状物をアセトニトリル１５ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン２．０８ｇを加え１６時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して、（２−クロロ−６−メチルベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド３．１５ｇを無色結晶として得た。
参考例２
４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン２０．０ｇのトルエン２５０ｍｌ溶液に、水２５０ｍｌ、エタノール６０ｍｌ、フェニル硼酸１８．３ｇ、炭酸ナトリウム３９．８ｇ及び塩化パラジウム１．１ｇを加え、１８．５時間加熱還流した。放冷後、有機層を分取し、水層をトルエンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、１８．５ｇの褐色油状物を得た。この油状物を４８％臭化水素酸４５ｍｌ、水１２５ｍｌに懸濁させ、氷冷下にて亜硝酸ナトリウム７．１１ｇの１００ｍｌ水溶液を滴下した。これに銅粉０．３１ｇを加え、２時間加熱還流した。放冷後、トルエンで抽出し、有機層を５０％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、４−ブロモ−３，５−ジメチルビフェニル５．６９ｇを得た。
参考例３
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール１２．０ｇの塩化メチレン３００ｍｌ溶液に、フェニル硼酸２１．７ｇ、酢酸銅３２．５ｇ、トリエチルアミン１２６ｍｌ及びモレキュラーシーブス（４Ａ）３６．０ｇを加え、４７時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、５．２３ｇの無色油状物を得た。この油状物とマグネシウム０．５１ｇ及びテトラヒドロフラン２５ｍｌからＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製した。この試薬に、氷冷下にてジメチルホルムアミド１．２７ｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を滴下した。室温で４５分間撹拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物３．７９ｇを得た。この油状物をメタノール４０ｍｌに溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム０．３２ｇを加え、室温で４５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）メタノール３．７８ｇを得た。
参考例３と同様の方法により参考例４の化合物を得た。
参考例１と同様の方法により参考例５〜１５の化合物を得た。
参考例１６
２，３−ジメチルアニソール３．０３ｇの四塩化炭素７０ｍｌ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド４．３４ｇ及び過酸化ベンゾイル０．５４ｇを加え、３０分間加熱還流した。放冷後、反応液の不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して、油状物を得た。得られた油状物をベンゼン５０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン５．８２ｇを加えて、１１時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾取し、塩化メチレン−ベンゼンより再結晶して、（２−メトキシ−６−メチルベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド６．５１ｇを無色結晶として得た。
参考例１６と同様の方法により参考例１７の化合物を得た。
参考例１８
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール１０．０ｇのアセトン１００ｍｌ溶液に、炭酸カリウム１０．４ｇ及びヨウ化メチル６．８０ｍｌを加え、１５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して、４−ブロモ−３，５−ジメチルアニソール９．１８ｇを無色油状物として得た。
参考例１９
エチル−４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキサンカルボキラートをエタノール中、濃硫酸存在下反応させ、エチル−７−オキソアゼパン−４−カルボキシラートを製造した。
参考例２０
エチル−７−オキソアゼパン−４−カルボキシラートをテトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウム存在下反応させ、アゼパン−４−イルメタノールを製造した。
参考例２１
２−ピペリジン−４−イルエタノール５．００ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、８．６０ｍｌの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して、８．８０ｇの油状物を得た。これをジメチルスルホキシド６０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０．５ｍｌ及び三酸化硫黄ピリジン錯体１２．２ｇを加え室温で３０分撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して、６．４０ｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
参考例２１と同様の方法により参考例２２〜２５の化合物を得た。
参考例２６
（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタノールをジメチルスルホキシド中、トリエチルアミン及び三酸化硫黄ピリジン錯体存在下反応させ、１−ベンジルピロリジン−３−カルボアルデヒドを製造した。
参考例２７
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートを１，２−ジメトキシエタン中、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びエタノール存在下反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートを製造した。
参考例２７と同様の方法により参考例２８〜２９の化合物を得た。
参考例３０
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートをテトラヒドロフラン中、ジイソブチルアルミニウムヒドリド存在下反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートを製造した。
参考例３０と同様の方法により参考例３１〜３２の化合物を得た。
参考例３３
２−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチル１４．０ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液に、氷冷下にて２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン１８ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブトキシ  カリウム９．８７ｇ及びヨウ化テトラブチルアンモニウム６．５７ｇを加え、７０℃で１４時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、４．５０ｇの黄色油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン９０ｍｌに溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素リチウム１．００ｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、２．６０ｇの無色油状物を得た。この油状物をジメチルスルホキシド３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン５．１４ｇ及び三酸化硫黄ピリジン錯体４．０４ｇを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−オキソピペリジン−４−カルボアルデヒド２．３６ｇを得た。
【実施例１】  （２−クロロ−６−メチルベンジル）（トリフェニル）ホスホニウム  クロリド２．６５ｇのジメチルスルホキシド２０ｍｌ溶液に、水素化ナトリウム（５５％）２６４ｍｇを加え室温で１時間撹拌した。これにｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート９９４ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート６４５ｍｇを油状物として得た。
【実施例２】  原料として、（２，６−ジメチルベンジル）（トリフェニル）ホスホニウム  クロリド５．００ｇとｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート１．７９ｇを用い実施例１と同様の方法を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（Ｚ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２−１）１９２ｍｇ及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２−２）１．９６ｇを得た。
実施例１と同様の方法により実施例３〜１４、１６〜２４、２７及び２８の化合物を得た。
実施例２と同様の方法により実施例１５−１、１５−２、２５−１、２５−２、２６−１、及び２６−２の化合物を得た。
【実施例２９】  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アセチルピペリジン−１−カルボキシラート３００ｍｇのテトラヒドロフラン４．０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下−７８℃でリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド１Ｍテトラヒドロフラン溶液１．３ｍｌを加え、１５分間攪拌した。これに２，６−ジメチルベンズアルデヒド１６７ｍｇのテトラヒドロフラン１．０ｍｌ溶液を加え、室温下１２時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（Ｅ）−３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパ−２−エノイル］ピペリジン−１−カルボキシラート２３５ｍｇを得た。
【実施例３０】  ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍヘキサン溶液４．８ｍｌのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、−７８℃冷却下、４−ブロモ−２，６−ジメチルアニソール１．５０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加え、１時間撹拌した。これにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート１．５０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加え３０分撹拌後、室温でさらに３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート６２８ｍｇを油状物として得た。この油状物に１０％塩酸１５ｍｌを加え２時間加熱還流した。放冷後、反応液に２０％水酸化ナトリウムを加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（Ｅ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート２９１ｍｇを得た。
【実施例３１】  アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート３３９ｍｇ、シアン化ナトリウム８９ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５３ｍｇ及びヨウ化銅１７ｍｇの混合物にプロピオニトリル３ｍｌを加え、７時間加熱還流した。これに水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（Ｅ）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート２９９ｍｇを得た。
【実施例３２】  一酸化炭素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート４０９ｍｇ及びジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム３９ｍｇの混合物にブタノール１２０μｌ及びトリブチルアミン２６５μｌを加え、１００℃で終夜加熱攪拌した。さらに、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム８７ｍｇ、ブタノール１２０μｌ及びトリブチルアミン２６５μｌを加え、１２０℃で終夜加熱攪拌した。これに水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛（Ｅ）−２−［４−（ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルフェニル］ビニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３２−１）２１７ｍｇ及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（Ｅ）−２−｛４−［（ジブチルアミノ）カルボニル］−２，６−ジメチルフェニル｝ビニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３２−２）１２３ｍｇを得た。
【実施例３３】  アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート３００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム１１０ｍｇ、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム４５ｍｇ及びＢＩＮＡＰ４８ｍｇの混合物に、トルエン１０ｍｌ及びモルホリン８７μｌを加え、１００℃で１１時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル−４−モルホリン−４−イルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート２８９ｍｇを得た。
実施例３３と同様の方法により実施例３４の化合物を得た。
【実施例３５】  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（Ｅ）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート１３３ｍｇ、アセトン５ｍｌ及び水２ｍｌ懸濁液に、過酸化水素尿素錯体１４６ｍｇ及び炭酸カリウム７ｍｇを加え、終夜攪拌した。さらに、過酸化水素尿素錯体２２１ｍｇを加え終夜攪拌後、過酸化水素尿素錯体２９３ｍｇを加え４日間攪拌した。これに亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛（Ｅ）−２−［４−（アミノカルボニル）−２，６−ジメチルフェニル］ビニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート１３４ｍｇを得た。
【実施例３６】  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛（Ｅ）−２−［４−（ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルフェニル］ビニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート２０９ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌを加え、室温で３．５時間攪拌した。これに、テトラヒドロフラン１ｍｌを加え、５０℃で終夜攪拌後、溶媒を減圧留去し、水及び１規定塩酸１．６ｍｌを加えた。生じた沈殿を濾取し乾燥し、４−｛（Ｅ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ビニル｝−３，５−ジメチル安息香酸１７９ｍｇを得た。
【実施例３７】  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート６４５ｍｇのエタノール４ｍｌ溶液に、３５％塩化水素−エタノール３ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン５ｍｌで３回共沸して結晶を得た。得られた結晶をエタノール−酢酸エチルより再結晶して、４−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）ビニル］ピペリジン  １塩酸塩３７７ｍｇを得た。
実施例３７と同様の方法により実施例３８〜６７の化合物を得た。
【実施例６８】  １−ベンジル−４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−３−メチルピペリジン１２５ｍｇの１，２−ジクロロエタン３ｍｌ溶液に、室温にてクロロ蟻酸１−クロロエチル１３９ｍｇを加え、１時間加熱還流した。放冷後、これにメタノール１０ｍｌを加え、さらに３０分加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、濾過した。濾液に４規定塩酸−酢酸エチル１ｍｌを加え、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに分散させ、濾過後、得られた固体を酢酸エチル−メタノールより再結晶して、４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−３−メチルピペリジン  １塩酸塩４７ｍｇを得た。
実施例６８と同様の方法により実施例６９の化合物を得た。
【実施例７０】  ２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン  １塩酸塩５２０ｍｇのジメチルホルムアミド７ｍｌ溶液に、ヨウ化メチル０．１３ｍｌ、トリエチルアミン０．５８ｍｌ及び炭酸カリウム５７２ｍｇを加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製して、２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−１−メチルピペリジン４７０ｍｇを得た。これをエタノール５ｍｌに溶解し、３５％塩化水素−エタノール２．５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン５ｍｌで３回共沸して結晶を得た。得られた結晶をエタノール−酢酸エチルより再結晶して、２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−１−メチルピペリジン  １塩酸塩３９５ｍｇを得た。
実施例７０と同様の方法により実施例７１〜７７の化合物を得た。
【実施例７８】  ４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン９．９６ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン６．７７ｍｌ及び塩化クロロアセチル３．８７ｍｌを加え、室温にて２０分間攪拌後、水２００ｍｌを加えた。有機層を分取後、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテル−ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して、１−（クロロアセチル）−４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン１０．６９ｇを得た。
実施例７８と同様の方法により実施例７９〜８４の化合物を得た。
【実施例８５】  ４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン  １塩酸塩２００ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、室温にてトリエチルアミン１１１μｌ、イミダゾール−４−カルボン酸１０７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１６１ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２２８ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。これにクロロホルム５０ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水）にて精製し、無色油状物２８０ｍｇを得た。得られた油状物をエタノール２ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル２２６μｌを加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。これをエタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン  １塩酸塩１９１ｍｇを得た。
実施例８５と同様の方法により実施例８６〜１０７の化合物を得た。
【実施例１０８】  ４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン  １塩酸塩２５０ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、室温にてトリエチルアミン１３８μｌ、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピオン酸２２２ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２０１ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２８６ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。これにクロロホルム５０ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、白色結晶３６４ｍｇを得た。得られた結晶を４規定塩酸−酢酸エチル５ｍｌに溶解し、室温にて１時間攪拌後、ジエチルエーテル１０ｍｌを加え、さらに３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。これをエタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミン  １塩酸塩２２７ｍｇを得た。
実施例１０８と同様の方法により実施例１０９〜１２２の化合物を得た。
【実施例１２３】  ４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン  １塩酸塩３００ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に、室温にてエチルアセトイミデート塩酸塩７３６ｍｇ及びトリエチルアミン９９６μｌを加え、室温にて終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。これにクロロホルム５０ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水）にて精製し、淡黄色結晶３１３ｍｇを得た。得られた結晶をエタノール５ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル３０５μｌを加え、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルにより結晶化後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。これをエタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−１−（１−イミノエチル）ピペリジン  １塩酸塩８９ｍｇを得た。
【実施例１２４】  ４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン  １塩酸塩３００ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、室温にて１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン３４９ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４５ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−エタノール−水）にて精製し、白色結晶４２７ｍｇを得た。得られた結晶をメタノール５ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル４１５μｌを加え、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルにより結晶化後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。このものをエタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、１−アミジノ−４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン  １塩酸塩１５４ｍｇを得た。
【実施例１２５】  １−（クロロアセチル）−４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン３００ｍｇのアセトニトリル５ｍｌ溶液に、１Ｈ−イミダゾール８４ｍｇ及び炭酸カリウム１４２ｍｇを加え、３時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水）にて精製し、４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）ピペリジン３１４ｍｇを黄色結晶として得た。このうち２８８ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル３３４μｌを加え、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルより結晶化後、濾取してジエチルエーテルで洗浄した。これをエタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）ピペリジン  １塩酸塩１８８ｍｇを得た。
実施例１２５と同様の方法により実施例１２６〜１９６の化合物を得た。
【実施例１９７】  １−（クロロアセチル）−４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン４００ｍｇのアセトニトリル１０ｍｌ溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート３２９ｍｇ及び炭酸カリウム１８９ｍｇを加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水）にて精製した。得られた油状物をエタノール１０ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル１０ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。これを減圧濃縮し、得られた残渣を２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルにより結晶化後、水−エタノールにより再結晶して、（３Ｓ）−１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペリジン−３−アミン  ２塩酸塩４７３ｍｇを得た。
実施例１９７と同様の方法により実施例１９８〜２０６の化合物を得た。
【実施例２０７】  （２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン２１９ｍｇのジクロロエタン５ｍｌ溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液４５４μｌ及び酢酸１７５μｌを加え、室温で２時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３８８ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水）にて精製した。得られた油状物をエタノール５ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル１７２μｌを加え、溶媒を減圧留去した。残渣を２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルにより結晶化後、２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルにより再結晶して（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミン  １塩酸塩２０１ｍｇを得た。
実施例２０７と同様の方法により実施例２０８〜２２２の化合物を得た。
【実施例２２３】  水素化リチウムアルミニウム４２ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍｌ懸濁液に、氷冷下にて４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン２００ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を滴下し、２時間加熱還流した後、放冷した。反応液に、氷冷下にて、水４２μｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液４２μｌ、水１２６μｌを順次加え、室温にて３０分間攪拌した後、無水硫酸ナトリウム５００ｍｇを加え、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水）にて精製し、黄色油状物１５０ｍｇを得た。このうち１４３ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル２ｍｌを加え、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリルで洗浄して、４−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）モルホリン  ２塩酸塩１３３ｍｇを得た。
実施例２２３と同様の方法により実施例２２４の化合物を得た。
【実施例２２５】  １−（アクリロイル）−４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン３８０ｍｇのトルエン１０ｍｌ溶液に、モルホリン６７５μｌを経時的に加え、計２日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水）にて精製した。得られた油状物をエタノール５ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル２ｍｌを加えて、溶媒を減圧留去した。析出した結晶をエタノールより再結晶して、４−（３−｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）モルホリン  １塩酸塩４５０ｍｇを得た。
【実施例２２６】  ４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−２−オン８１８ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、１０％塩酸３ｍｌを加え、４．５時間加熱還流した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、｛４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−２−オキソピペリジン−１−イル｝アセトアルデヒド６８５ｍｇを得た。
以下、実施例に記載されているものの他に、前述の製造法、参考例及び実施例の製造法、通常の当業者にとって公知の製造法及びそれらの変法を用い、特別の実験を必要とせずに表２８〜３０に示す化合物を得ることができる。なお、表２８〜３０は、本明細書の最後において、表１〜２７の後にまとめて示す。
【産業上の利用可能性】  本発明化合物は、ナトリウムチャネル阻害作用を有するため、医薬、特に、ナトリウムチャネルが関与する疾患及び疾患に伴う症状の治療薬、好ましくは、神経因性疼痛に対する鎮痛薬として有用である。
例えば、神経因性疼痛とは、末梢又は中枢神経機能異常による疼痛を意味し、糖尿病性神経障害の疼痛等が挙げられる。
［薬理試験］
以下、本発明化合物のうち代表的な化合物を用いたナトリウムチャネル阻害作用試験並びにマウス及びラットを用いた動物試験について詳細に説明する。
（ナトリウムチャネル阻害作用試験）
本発明化合物（Ｉ）のうち代表的な化合物のナトリウムチャネル阻害作用はラットの脳組織を用いた［１４Ｃ］グアニジン取り込み実験により確認した。［１４Ｃ］グアニジン取り込み実験はＢｏｎｉｓｃｈらの方法（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０８，４３６−４４２，１９９３）を改変して行った。ナトリウムのトレーサーである［１４Ｃ］グアニジンを用い、ナトリウムチャネル活性化剤であるベラトリジンによって誘発される［１４Ｃ］グアニジンのラット大脳皮質初代神経細胞への取り込みに対する阻害活性を測定した。
ａ．ラット大脳皮質初代神経細胞培養系の調製
妊娠ラット（Ｗｉｓｔａｒ、雌、妊娠１９日齢）をエーテル麻酔し、頸動脈切断により脱血死させた。妊娠ラットより胎児を摘出し、消毒用エタノールで消毒したのち大脳皮質を摘出した。大脳皮質をパパインで消化し、培養液に分散後ポリ−Ｌ−リジンコーティングした９６ウェル白色プレートに２．５×１０５細胞／ウェルの密度で捲種し、ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で２日間培養した。
ｂ．試験化合物の評価
各ウェルをアッセイバッファー（１３５ｍＭ  Ｃｈｏｌｉｎｅ  Ｃｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＳＯ４，５．５ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅ，１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ，１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４）で１回洗浄した後、アッセイバッファーを加え２５℃で１０分インキュベーションを行った。その後反応溶液（試験化合物、［１４Ｃ］グアニジン及び１００μＭベラトリジン）に置換し、２５℃で１５分インキュベーションを行った。反応の停止は冷洗浄バッファー（１３５ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４）で３回洗浄することにより行った。各ウェルに１７μＬの０．１Ｎ  ＮａＯＨを加え攪拌後、１００μＬのシンチレーターを加え更に攪拌し、液体シンチレーションカウンターで放射能を測定した。各実験におけるナトリウムチャネル特異的取り込み量は、全取り込みのうち１ｍＭメキシレチンにより阻害された部分とした。試験化合物のナトリウムチャネルへの作用は、特異的取り込みに対する５０％阻害率（ＩＣ５０値）で表す。
表３１に示すように、本発明化合物は優れた阻害作用を示した。
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（ストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害動物における鎮痛作用）
本発明化合物（Ｉ）のうち代表的な化合物の神経因性疼痛の抑制効果はストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性神経障害マウスにおける鎮痛作用の評価により確認した。評価はＫａｍｅｉらの方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３９，５４１−５４４，１９９１）を一部改変して行った。
雄性４週齢ＩＣＲマウスに２００ｍｇ／ｋｇ体重のＳＴＺを腹腔内投与し、糖尿病性神経障害モデルを作成した。鎮痛作用の評価法はｔａｉｌ  ｐｉｎｃｈ  ｔｅｓｔを採用した。すなわち、鎮痛作用は尾をクランメで挟んでから動物が振り向き反応をとるまでの潜時の延長幅（秒）として検出した。ＳＴＺ投与後１４日目に試験化合物投与前試験を行い、試験化合物投与前反応潜時を測定した。試験化合物投与前反応潜時が３秒以下の動物のみを翌日（ＳＴＺ投与後１５日目）の試験化合物評価試験に供した。試験化合物評価試験においては試験化合物投与後反応潜時を測定した。試験化合物は３０ｍｇ／ｋｇを反応潜時測定の４５分前に経口投与した。試験化合物の鎮痛作用は、（試験化合物投与後反応潜時）−（試験化合物投与前反応潜時）の計算式によって潜時の延長幅（秒）として表す。
表３２に示されるように代表的な本発明化合物では、約１〜５秒の潜時の延長幅（秒）を示した。別途、本発明化合物の代わりに化合物を含まない溶媒（１０％ｗ／ｗ  ＤＭＳＯ／水）で同様に試験した結果、潜時の延長幅（秒）は、０．６９±０．３８秒（平均値±標準偏差）であった。
通常、この鎮痛試験では、約１秒以上は活性があると考えられ、１．５秒を超えると優れた活性があり、約２秒を超えるものは非常に優れた鎮痛作用があると評価される。従って、試験した実施例化合物は、比較例１及び２に比べ、優れた活性を有するものである。メキシレチンは約３秒であった。
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比較例１：（特許文献１：欧州特許公開第１２５４９０４号公報）の実施例３０８に記載の化合物
比較例２：（特許文献１：欧州特許公開第１２５４９０４号公報）の実施例３３４に記載の化合物
（Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラットにおける抗アロディニア効果）
神経因性疼痛における主要な症状の一つは触刺激に対する顕著な反応閾値低下（アロディニア）である。本発明化合物のうち代表的な化合物の神経因性疼痛の抗アロディニア効果はＬ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラットにおける鎮痛作用の評価により確認した。評価は、Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇの方法（Ｐａｉｎ  ５０，３５５−３６３，１９９２）を一部改変して行った。
ペントバルビタール麻酔下において、雄性５又は６週齢ＳＤラットの左側のＬ５及びＬ６腰神経を絹糸で結紮する手術を施した。鎮痛作用の評価法はｖｏｎ  Ｆｒｅｙｈａｉｒ  ｔｅｓｔを採用した。すなわち、動物の後足裏を毛髪（ｈａｉｒ）でつつき、足上げ反応を起こす最小の毛髪の強度を機械刺激に対する反応閾値（ｌｏｇ  ｇｒａｍ）とした。動物の結紮側足の反応閾値は手術後７日目から１４日目の間においては顕著に低下している（アロディニアの状態にある）ことが予備検討により確認出来たため、試験化合物の抗アロディニア効果は手術後７日目から１４日目の間の何れかの日に評価した。試験化合物評価前日に、試験化合物投与前反応閾値を測定した。試験化合物投与前反応閾値の群間の平均値の差及び群内のばらつきが小さくなるよう動物を４−５群に分けた。試験化合物評価試験においては試験化合物投与後反応閾値を測定した。試験化合物を反応閾値測定の３０分前に経口投与した。試験化合物の抗アロディニア作用の効力は、溶媒投与群の手術側足及び非手術側足の閾値をそれぞれ０％及び１００％と定義して算出したＥＤ５０値として表す。
本発明化合物の中には優れたＥＤ５０値を示す化合物があった。一方、メキシレチンのＥＤ５０値は約７０ｍｇ／ｋｇであった。
上記試験によって、本発明化合物のうち代表的な化合物は、ナトリウムチャネル阻害作用を示すことが確認された。また、病態動物モデルである糖尿病性神経障害マウス及びＬ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラットにおいて、経口投与で鎮痛作用を示すこと及び公知化合物より効果が優れていることが確認された。
上記試験によって、本発明化合物（Ｉ）中、メキシレチンより優れたナトリウムチャネル阻害活性を有する化合物があることが確認された。また、病態動物モデルである糖尿病性神経障害マウスにおいては、経口投与でメキシレチンと同等以上の鎮痛作用を示す化合物があることが確認された。
以上のことより本発明化合物は、優れたナトリウムチャネル阻害剤であり、疼痛、特に糖尿病性神経障害等に伴う神経因性疼痛に有用であることが確認された。
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