(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式により表わされる化合物を調製する方法であって：
【化１】
0004616620.tif 000036
該方法は、
式ＶＩＩのβ−（置換アミノ）アミド
【化２】
0004616620.tif 000037
をシリル化剤およびフッ化物イオン触媒環化剤を用いて環化して、式ＶＩＩＩの化合物
【化３】
0004616620.tif 000038
を得る工程であって、ここで、Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；そしてＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはベンジルであり、ここで、フェニルおよびナフチル上の該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１個〜３個の置換基であり、ここで、Ｐｒｏｔは、シリル基である工程；および
該シリル基を除去する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
次式の化合物
【化４】
0004616620.tif 000039
であって、ここで、Ｐｒｏｔが、シリル基である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
本発明は、低コレステロール血症剤として有用なヒドロキシアルキル置換アゼチジノンを生成するためのエナンチオ選択的なプロセス、特に、米国特許第５，７６７，１１５号で請求された１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンを調製するためのエナンチオ選択的なプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ置換基のない対応するアゼチジノンを調製するプロセスは、米国特許第５，７２８，８２７号および米国特許第５，５６１，２２７号で請求されている。１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンを調製するための他のプロセスは、米国特許第５，６３１，３６５号および米国特許第５，７３９，３２１号で開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する。
【０００４】
（項目１）
次式により表わされる化合物を調製するプロセスであって：
【化Ａ１】
0004616620.tif 000002
該プロセスは、以下：
（ａ）式ＩＩのｐ−フルオロベンゾイル酪酸を塩化ピバロイルと反応させ、そして上記生成物を式ＩＩＩのキラル補助剤でアシル化して、式ＩＶのケトンを得る工程であって：
【化Ａ２】
0004616620.tif 000003
ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；そしてＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはベンジルであり、ここで、フェニルおよびナフチル上の該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１個〜３個の置換基である、工程；
（ｂ）キラル触媒の存在下にて、該式ＩＶのケトンを式Ｖのアルコールに還元する工程；
【化Ａ３】
0004616620.tif 000004
（ｃ）該式Ｖのキラルアルコール、式ＶＩのイミンおよびシリル保護剤を反応させ、次いで、該シリル保護化合物を縮合して、式ＶＩＩのβ−（置換アミノ）アミドを得る工程であって、ここで、Ｐｒｏｔは、シリル保護基である、工程：
【化Ａ４】
0004616620.tif 000005
（ｄ）該式ＶＩＩのβ−（置換アミノ）アミドを、（ｉ）シリル化剤およびフッ化物イオン触媒環化剤；（ｉｉ）シリル化剤および式ＩＩＩのキラル補助剤の四級アンモニウム塩；または（ｉｉｉ）非求核性強塩基、で環化して、式ＶＩＩＩの化合物を得る工程：ならびに
【化Ａ５】
0004616620.tif 000006
（ｅ）該シリル保護基を除去する工程、を包含する、プロセス。
【０００５】
（項目２）
項目１に記載のプロセスであって、工程（ａ）において、上記キラル補助剤が、（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンであって；工程（ｂ）において、上記キラル触媒が、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ（１，２−ｃ）（１，２，３）オキサザボロリジンであり；工程（ｃ）において、前記シリル保護剤が、クロロトリメチルシランであり、上記ルイス酸が、ＴｉＣｌ４であり、上記４級アミンが、ジイソプロピルエチルアミンであり；工程（ｄ）において、上記シリル化剤が、ビストリメチルシリルアセトアミドであり、上記フッ化物イオン触媒環化剤が、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物である、プロセス。
【０００６】
（項目３）
以下の式によって表される化合物を調製するプロセスであって：
【化Ａ６】
0004616620.tif 000007
式Ｖのキラルアルコール、式ＶＩのイミンおよびシリル保護剤を反応させ、次いで、該シリル保護化合物を縮合して、式ＶＩＩのβ−（置換アミノ）アミドを得る工程を包含し、ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；そしてＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはベンジルであり、ここで該フェニルまたはナフチル上の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１〜３個の置換基であり；そしてＰｒｏｔは、シリル保護基である、工程：
【化Ａ７】
0004616620.tif 000008
該式ＶＩＩのβ−（置換アミノ）アミドをシリルか剤およびフッ化物イオン触媒環化剤で環化して、式ＶＩＩＩの化合物を得る工程：
【化Ａ８】
0004616620.tif 000009
および
該シリル保護基を除去する工程、を包含する、プロセス。
【０００７】
（項目４）
項目３に記載のプロセスであって、上記シリル保護材が、クロロトリメチルシランであり、上記縮合が、３級アミンの存在下でルイス酸を用いて行われ；そして上記シリル化剤が、ビストリメチルシリルアセトアミドであり、上記フッ化物イオン触媒環化剤が、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物である、プロセス。
【０００８】
（項目５）
以下の式によって表される化合物を調製するプロセスであって：
【化Ａ９】
0004616620.tif 000010
式ＶＩＩのβ−（置換アミノ）アミド：
【化Ａ１０】
0004616620.tif 000011
を、シリル化剤およびフッ化物イオン環化剤で環化して、式ＶＩＩＩの化合物を得る工程であって：
【化Ａ１１】
0004616620.tif 000012
ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；そしてＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはベンジルであり、ここで該フェニルまたはナフチル上の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１〜３個の置換基であり；そしてＰｒｏｔは、シリル保護基である、工程；および
（ｅ）該シリル保護基を除去する工程、を包含する、プロセス。
【０００９】
（項目６）
項目５に記載のプロセスであって、上記シリル化剤が、ビストリメチルシリルアセトアミドであり、上記フッ化物イオン触媒環化剤が、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物である、プロセス。
【００１０】
（項目７）
次式のβ−（置換アミノ）アミドを調製するプロセスであって：
【化Ａ１２】
0004616620.tif 000013
ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；そしてＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはベンジルであり、ここで、フェニルおよびナフチル上の該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１個〜３個の置換基であり；そして、ここで、Ｐｒｏｔは、シリル保護基であり；該プロセスは、式Ｖのキラルアルコール：
【化Ａ１３】
0004616620.tif 000014
式ＶＩのイミン：
【化Ａ１４】
0004616620.tif 000015
およびシリル保護剤を反応させ、次いで、該シリル保護化合物を縮合して、該β−（置換アミノ）アミドを得る工程を包含する、プロセス。
【００１１】
（項目８）
項目７にキシあのプロセスであって、上記シリル保護剤が、クロロトリメチルシランであり、上記縮合が、３級アミンの存在下でルイス酸を用いて実施される、プロセス。
【００１２】
（項目９）
次式の化合物を調製するプロセスであって：
【化Ａ１５】
0004616620.tif 000016
ここで、Ｐｒｏｔは、シリル保護基であり、該プロセスは、次式のβ−（置換アミノ）アミドを、シリル化剤およびフッ化物イオン触媒環化剤で環化する工程を包含し：
【化Ａ１６】
0004616620.tif 000017
ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；そしてＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはベンジルであり、ここで、フェニルおよびナフチル上の該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１個〜３個の置換基であり；そして、ここで、Ｐｒｏｔは、上で定義した通りである、プロセス。
【００１３】
（項目１０）
項目９に記載のプロセスであって、上記シリル化剤が、ビストリメチルシリルアセトアミドであり、上記フッ化物イオン触媒環化剤が、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物である、プロセス。
【００１４】
（項目１１）
次式の化合物であって：
【化Ａ１７】
0004616620.tif 000018
ここで、Ｐｒｏｔは、シリル保護基である、化合物。
【００１５】
（項目１２）
次式の化合物であって：
【化Ａ１８】
0004616620.tif 000019
ここで、Ｐｒｏｔは、シリル保護基である、化合物。
【００１６】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉを有する低コレステロール血症剤アゼチジノンを生成する簡単で高収率の改良プロセス（これは、中性条件を使用する）を提供し：
【００１７】
【化１３】
0004616620.tif 000020
このプロセスは、以下の工程を包含する：
（ａ）式ＩＩのｐ−フルオロベンゾイル酪酸を塩化ピバロイルと反応させ、そしてその生成物を式ＩＩＩのキラル補助剤でアシル化して、式ＩＶのケトンを得る工程：
【００１８】
【化１４】
0004616620.tif 000021
ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；そしてＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはベンジルであり、ここで、フェニルおよびナフチル上の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１個〜３個の置換基である；
（ｂ）キラル触媒の存在下にて、式ＩＶのケトンを式Ｖのアルコールに還元する工程；
【００１９】
【化１５】
0004616620.tif 000022
（ｃ）式Ｖの該キラルアルコール、式ＶＩのイミンおよびシリル保護剤を反応させ、次いで、シリル保護化合物を縮合して、式ＶＩＩのβ−（置換アミノ）アミドを得る工程であって、ここで、Ｐｒｏｔは、シリル保護基である：
【００２０】
【化１６】
0004616620.tif 000023
（ｄ）式ＶＩＩのβ−（置換アミノ）アミドを、（ｉ）シリル化剤（ｓｉｌｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）およびフッ化物イオン触媒環化剤；（ｉｉ）シリル化剤および式ＩＩＩのキラル補助剤（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）の四級アンモニウム塩；または（ｉｉｉ）非求核性強塩基で環化して、式ＶＩＩＩの化合物を得る工程：ならびに
【００２１】
【化１７】
0004616620.tif 000024
（ｅ）シリル保護基を除去する工程。
【００２２】
また、工程（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を包含するプロセス；工程（ｄ）および（ｅ）のプロセス；工程（ｃ）のプロセス；および工程（ｄ）のプロセス、特に、工程（ｄ）（ｉ）で記述された環化もまた、請求される。
【００２３】
さらに別の局面では、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの中間体が請求されている。
【００２４】
上記プロセスは、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン鏡像異性体の調製に関するが、適切な出発物質で置き換えることにより、他の鏡像異性体が調製できると認められる。
【００２５】
（詳細な説明）
本発明のプロセスは、高処理能力プロセスであり、これにより、短い周期（すなわち、約２週間）で、高い全収率で、所望のアゼチジノンが得られる。
【００２６】
好ましい反応条件は、以下のスキームで示す：
【００２７】
【化１８】
0004616620.tif 000025
この反応スキームでは、ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、ＢＳＡは、ビストリメチルシリルアセトアミドであり、ＴＢＡＦは、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライドであり、ｔ−ＢｕＯＭｅは、ｔ−ブチルメチルエーテルであり、そしてＰｒｏｔは、上で定義したようなシリル保護基である。
【００２８】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は、当該技術分野で公知であり、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を反応させる工程（ａ）の手順は、当該技術分野で公知である：好ましくは、式ＩＩＩのキラル補助剤は、次式で例示される：
【００２９】
【化１９】
0004616620.tif 000026
ここで、Ｙは、＝Ｏであり、Ｘは、−Ｏ−であり、そしてＲ１は、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいキラル補助剤は、
【００３０】
【化２０】
0004616620.tif 000027
である。
典型的な反応条件については、以下の例を参照せよ。
【００３１】
同様に、キラル触媒（例えば、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ（１，２−ｃ）（１，３，２）オキソアザ−ボロリジン）の存在下にて、ボラン還元剤（例えば、ＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２）を使用して、ケトンをヒドロキシ基に還元する工程（ｂ）の手順は、公知である：米国特許第５，７６７，１１５号を参照のこと。
【００３２】
工程（ｃ）では、キラルアルコールＶおよびイミンＶＩは、適切なヒドロキシ保護基、好ましくは、シリル保護基（例えば、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣＩ）またはｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣＩ）から誘導したもの）で保護される。このアルコール（１当量）およびイミン（好ましくは、１〜３当量）は、無水溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に添加され、この反応混合物は、−１０℃〜１５℃まで冷却され、第三級アミン塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）が添加され（好ましくは、２〜４当量）、そしてこのアルコールおよびイミンの両方と反応するのに充分なシリル化剤が添加される（例えば、２〜４当量）。シリル化が完結した後、このアルコールおよびイミンは、第三級アミン塩基（好ましくは、１〜３当量）（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下にて、２〜４時間にわたって、−２０℃〜−３５℃で、少なくとも１当量のルイス酸（例えば、ＴｉＣｌ４）と反応させることにより、縮合される。この反応は、例えば、酸（例えば、氷酢酸）に続いて酒石酸水溶液で処理することにより、クエンチされる；得られた生成物は、通常の手順を使用して、抽出され、そして結晶化される。
【００３３】
工程（ｄ）でのシリル化は、適切な不活性有機溶媒中にて、−２０℃〜１１０℃、好ましくは、約０℃〜２５℃で、式ＶＩＩの化合物をシリル−エノールエーテルシリル化剤（例えば、ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）、Ｎ−メチル−Ｏ−トリメチルシリルアセトアミドまたはイソ−プロペニルオキシトリメチルシラン、好ましくは、ＢＳＡ）と反応させることにより、行われる。この反応は、好ましくは、乾燥不活性雰囲気で実行され、例えば、その溶媒は、典型的には、モレキュラーシーブで乾燥されており、この反応は、窒素下にて、実行される。
【００３４】
工程（ｄ）のこのプロセスでの成分の添加順序は、このアゼチジノン生成物の調製には重要ではない。例えば、このβ−（置換アミノ）アミドは、まず、このシリル化剤と反応され、次いで、環化剤と反応され得るか、または式ＶＩＩの化合物が、このシリル化剤および環化剤の混合物に添加され得る。このシリル化および環化を順次行う場合、すなわち、このシリル化剤がまず出発物質と反応される場合、このシリル化反応は、約２時間までの間、継続され得るが、好ましくは、この環化工程は、シリル化の直後に実行されるか、またはこのシリル化剤および環化剤が同時に添加される。
【００３５】
式ＶＩＩの化合物の分子内環化を触媒するのに使用されるフッ化物イオン源は、典型的には、四級アルキル−、アリールアルキル−、もしくはアリールアルキル−アルキルフッ化アンモニウム塩またはそれらの水和物、またはそれらの混合物であるか、あるいはフッ化アルカリ金属塩またはそれらの水和物（例えば、フッ化セシウムまたはフッ化カリウム）である。アリールアルキル−アルキルアンモニウム基の例には、ベンジルトリエチル−アンモニウムおよびベンジルトリメチル−アンモニウムがあり；アリールアルキル−アンモニウムの例には、フェニルトリエチル−アンモニウムおよびフェニルトリメチル−アンモニウムがあり；典型的なアルキルアンモニウム基は、１個〜６個の炭素原子のアルキル基を含有する（例えば、テトラｎ−ブチル−アンモニウム）。水和した四級フッ化アンモニウム塩を使用する場合、その試薬は、触媒量、すなわち、約０．１〜約２０モルパーセント、好ましくは、約０．５〜５モルパーセントで添加され、また、無水四級フッ化アンモニウム塩を使用する場合、化学量論量までの触媒量で添加され得る。フッ化アルカリ金属塩を使用する場合、それは、この試薬の使用する溶媒への溶解度に依存して（溶解度が高いと、必要な試薬が少なくなる）、出発β−アミノ化合物と比較して、化学量論量までの触媒量で添加される。フッ化物試薬が、シリル化剤の後にこの反応混合物に添加される場合、このフッ化物試薬はシリル化から生じる反応混合物に直接添加され、そして約０℃〜１１０℃、好ましくは、約０℃〜５０℃で、約０．５〜約６時間、好ましくは、約２時間にわたって、反応される。このシリル化剤およびフッ化物試薬を同時に添加する場合、この反応は、類似の条件下で行われる。好ましいフッ化物イオン触媒環化剤は、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物である。
【００３６】
あるいは、工程（ｂ）の環化は、工程（ａ）で使用した式ＩＩＩのキラル補助剤の一価の四級アンモニウム塩、すなわち、次式の化合物を添加することにより、行うことができる：
【００３７】
【化２１】
0004616620.tif 000028
ここで、Ｘ、ＹおよびＲ１は、上で定義したとおりであり、そしてＺは、アリールアルキル−アルキルアンモニウム、アリール−アルキルアンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムまたはそれらの混合物からなる群から選択される四級アンモニウムカチオン、あるいはアルカリ金属である。アリールアルキル−アルキルアンモニウム基の例には、ベンジルトリエチルアンモニウムおよびベンジルトリメチルアンモニウムがあり；アリールアルキル−アンモニウムの例には、フェニルトリエチルアンモニウムおよびフェニルトリメチル−アンモニウムがあり；典型的なテトラアルキルアンモニウム基は、１個〜６個の炭素原子のアルキル基を含有し（例えば、テトラｎ−ブチル−アンモニウム）；そして典型的なアルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウムおよびリチウムである。式ＶＩＩのβ−（置換アミノ）アミドを環化するために、他のキラル補助剤または非キラル補助剤もまた使用でき、例えば、次式の化合物もまた、使用できる：
【００３８】
【化２２】
0004616620.tif 000029
ここで、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は、上で定義したとおりであり、そしてＲ２は、Ｒ１について上で定義したとおりである。式ＶＩＩのβ−（置換アミノ）アミドは、上記シリル化剤で処理され、このキラル（または非キラル）補助剤の塩が、フッ化物イオンとの反応と類似の条件下にて、このβ−アミノ化合物と比較して触媒量または化学量論量で、同時または順次のいずれかで、添加される。
【００３９】
式ＶＩＩのβ−（置換アミノ）アミドを環化する第三のプロセスは、非求核性強塩基を使用する工程を包含する。非求核性強塩基は、本明細書中にて、その立体的な嵩高さのために求核試薬として作用しない非水性塩基として定義される（例えば、ナトリウムビストリメチルシリルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド）。この塩基は、不活性有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中にて、約−１００℃〜１０℃の温度で、このβ−アミノ化合物と反応する。
【００４０】
環化後の保護基の除去は、通常のプロセスを使用して、例えば、アルコール（例えば、イソプロパノール）のような溶媒中で、希酸（例えば、硫酸）で処理することにより、実行される。
【００４１】
中間体ＩＶおよびＶＩＩは、この反応過程中に単離され得る、またはこの反応は、式Ｉの化合物の形成まで進行され得、それ後、その生成物が単離される。
【００４２】
この環化から得られるアゼチジノンは、適切な標準手順（例えば、結晶化またカラムクロマトグラフィー）により、精製できる。
【００４３】
上で使用する「適切な不活性有機溶媒」との用語は、行う反応で非反応性であり、反応物用の溶媒である任意の有機溶媒または溶媒の組合せを意味する。典型的な適切な溶媒には、ハロゲン化化合物（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）；複素環式化合物（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））；ＤＭＳＯ；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；アセトニトリル；炭素環式芳香族（例えば、トルエン）；およびｔ−ＢｕＯＭｅがある。ｔ−ＢｕＯＭｅ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンおよびＴＨＦが好ましい。
【００４４】
当業者は、工程（ｄ）の環化を望ましいように進行させるには、工程（ｃ）で使用する式ＶおよびＶＩの中間体中に存在している−ＯＨ置換基が環化前に保護されなければならないことを認め、それゆえ、工程（ｃ）での処理は、ヒドロキシ保護基でなされる。このプロセスの重要な特徴は、工程（ｃ）および工程（ｄ）の両方でのカルビノール部分およびフェノール部分上のシリル保護基の驚くべき安定性にある。工程（ｃ）では、中間体ＶおよびＶＩの反応後、その反応は、酸（好ましくは、酢酸および酒石酸水溶液）でクエンチされる：得られた溶液は、１未満のｐＨを有する。これらの条件下では、式ＶＩＩのジシリル化化合物（これは、シリル化フェノール基を含有する）が安定であることは予測できないが、驚くべきことに、この化合物は、安定であり、このプロセスの次の工程で使用するために、単離できる。また、本発明のプロセスの工程（ｄ）では、３個のシリル化基（すなわち、工程（ｃ）でシリル化された２個の水酸基、および工程（ｄ）の第一部分でシリル化された−ＮＨ−基）のうち、この−ＮＨ−Ｓｉ基は、選択的に脱シリル化されて、その分子内環化を効率的に進行できるようになる。このことは、特に、シリル化フェノール基の存在を考慮すると、予測できなかった。
【００４５】
以下の実施例は、本発明のプロセスを説明している。
【実施例】
【００４６】
（工程（ａ））
【００４７】
【化２３】
0004616620.tif 000030
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、温度計、添加漏斗および窒素注入口を備え付ける。ｐ−フルオロ−ベンゾイル酪酸（２０ｇ、９５．１５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＴＥＡ（２３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で５分間攪拌する。３０分間にわたって、トリメチルアセチルクロリド（１１．３ｍＬ、９１．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。ＮＭＲにより、混合無水物が完全に形成されていることを検査する。
【００４８】
式ＩＩＩの化合物（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を、約７時間またはＮＭＲにより反応が完結したと認められるまで（３％未満の化合物ＩＩ）、加熱還流する。室温まで冷却し、そのバッチを、ゆっくりと攪拌しつつ、２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（８０ｍＬ）の入ったフラスコに移し、そして約３０分間攪拌を続ける。層分離し、その有機層を５％ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）で洗浄する。
【００４９】
この有機層を濃縮し、その生成物をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）から結晶化し、濾過し、そして乾燥する。収量：２０ｇ（９２モル％）；融点：９２〜９４℃。
【００５０】
（工程（ｂ））
【００５１】
【化２４】
0004616620.tif 000031
２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、温度計、添加漏斗および窒素注入口を備え付ける。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびニートなボランジメチルスルフィド（２．８２ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、−５℃〜０℃まで冷却する。この混合物に、あらかじめ調製した（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ（１，２−ｃ）（１，３，２）オキソアザ−ボロリジンのトルエン溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５モル％）を添加し、そして０℃未満で、１５分間攪拌する。３〜４時間にわたって、化合物ＩＶ（１０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、その反応温度を−５℃と０℃の間で維持する。１〜２時間またはＮＭＲによりこの反応が完結したと認められるまで（０．１％未満の化合物ＩＶ）、攪拌を継続する。その温度を０℃未満に維持しつつ、ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、この反応をクエンチする。５％過酸化水素（２０ｍＬ）、続いて４Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）を添加する。この混合物を１５分間攪拌し、その有機層を分離し、そして２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）、５％Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄する。水分含量が０．０５％未満になるまで、その有機層を低容量まで濃縮する。その生成物を、次の工程で直接使用する。溶液収率：９５％未満；ｄｅ：９８％。
【００５２】
（工程（ｃ））
【００５３】
【化２５】
0004616620.tif 000032
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、温度計、添加漏斗および窒素注入口を備え付ける。工程（ｂ）から得た化合物Ｖ（化合物ＩＶの１０ｇに相当、２８．１ｍｍｏｌ）および化合物ＶＩ（１２．０５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加し、その反応混合物の全容量を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２で１５０ｍＬに調整する。この混合物を−１０℃まで冷却し、そしてＤＩＰＥＡ（２５．７ｍＬ、１４７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その温度を５℃未満で維持する。その反応温度を−５℃未満で維持しつつ、３０分間にわたって、ＴＭＳＣＩ（１３．５ｍＬ、９２．３ｍｍｏｌ）を添加する。１時間またはＮＭＲによりシリル化が完結したと認められるまで、この反応系を攪拌する。この反応温度を−２５℃〜−３０℃まで低下させる。ＴｉＣｌ４（３．４ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その温度を−２５℃未満で維持する。この反応系を−２５℃未満で３時間攪拌し、その反応の完結をＮＭＲにより調べる。この反応温度を−２５℃と−３０℃の間で維持しつつ、この反応混合物に氷酢酸（８ｍＬ）をゆっくりと添加する。この反応混合物を、０℃で、７％酒石酸水溶液（１４０ｍＬ）に注いで、１〜２時間攪拌し、その温度を室温まで徐々に上げる。２０％ＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、そして攪拌をさらに２時間継続する。その有機層を分離し、水（１２０ｍＬ）で洗浄する。この有機層を低容量まで濃縮し、ビストリメチルシリルアセトアミド（８．４ｍＬ）を添加し、この混合物を３０分間にわたって加熱還流する。この混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去し、その生成物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物から結晶化し、濾過し、洗浄し、そして乾燥して、１３ｇ（化合物ＩＶから６５％モル収率）の化合物ＶＩＩを得る。
【００５４】
（工程（ｄ））
【００５５】
【化２６】
0004616620.tif 000033
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、温度計、添加漏斗および窒素注入口を備え付ける。化合物ＶＩＩ（５０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ビストリメチルアセトアミド（３０ｍＬ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）を添加する。この混合物を、室温で、２時間またはＮＭＲによりこの反応が完結したと認められるまで、攪拌する。氷酢酸（２．５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を真空下にてオイルになるまで濃縮する。
【００５６】
（工程（ｅ））
工程（ｄ）の生成物に、イソプロピルアルコール（２５０ｍＬ）および２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）の予備混合溶液を添加し、この混合物を室温で１時間攪拌する。水性イソプロピルアルコールから化合物Ｉを結晶化する。その生成物を濾過し、希薄な水性イソプロピルアルコールで洗浄し、続いて、洗浄液のｐＨが５未満になるまで、水で洗浄する。この生成物を、ドラフトオーブン（ｄｒａｆｔ  ｏｖｅｎ）中にてまたは真空下で、６０℃で乾燥して、２６．１４ｇ（９１．５％のモル収率）の化合物Ｉを得る。
【００５７】
請求したプロセスのための出発物質は、以下の典型的な手順により、作製される。
【００５８】
（４−（４−フルオロベンゾイル）酪酸の調製）
【００５９】
【化２７】
0004616620.tif 000034
２５０ｇの無水ＡｌＣｌ３（１．８７モル）を２Ｌの三つ口丸底フラスコに充填し、３００ｍＬのフルオロベンゼン（３０７．５ｇ；３．２モル）を添加し、その混合物を氷浴で５℃まで冷却する。４５分間にわたって、添加漏斗を通じて、フルオロベンゼン４００ｍＬ（４．３モル）中の無水グルタル酸１００ｇ（０．８６モル）の濁った懸濁液を添加し、その温度を１２℃未満で維持する。この反応混合物を周囲温度まで徐々に加温し、室温で約９０分間攪拌する；反応の完結についてＮＭＲで調べる。この反応混合物を０〜５℃まで冷却し、次いで、この混合物に、１Ｎ  ＨＣｌの冷水溶液（７００ｍＬ）を慎重に添加して、任意の未反応ＡｌＣｌ３を破壊し、この混合物の温度を、この酸の添加の初期段階中は２０℃未満、残りでは４０℃未満で保つ。その全混合物を、水および氷の１：１（ｖ／ｗ）混合物２Ｌに注いで、粗生成物を沈殿させ、白色懸濁液を濾過し、水でよく洗浄する。その白色残渣を、ＮａＨＣＯ３の３Ｌ飽和水溶液（約５％）に添加し、その塩基性混合物を蒸気浴で１時間加熱し、そのバッチを、熱い間に、セライトの薄いパッドで濾過する。その濾液を室温まで冷却し、この濾液に約３２０ｍＬの濃塩酸を滴下してｐＨ１にし、生成物を結晶化して、この白色懸濁液を氷浴中で３０分間攪拌する。このバッチを濾過し、湿潤ケークを氷冷水で洗浄し、そして真空オーブン中にて、５０℃で、１６時間乾燥して、４−（４−フルオロベンゾイル）酪酸１４３．２ｇを得る；融点１４１〜１４２℃、単離収率：７９．３％。
【００６０】
（イミンの調製）
【００６１】
【化２８】
0004616620.tif 000035
１リットルの三つ口フラスコに、機械攪拌機、温度計および添加漏斗を備え付ける。イソプロパノール４８０ｍＬ、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド１４４ｇ（１．１８モル）を添加し（吸熱）、５０℃の温度まで加熱しつつ、この混合物を攪拌する。この混合物を５０℃で１５分間攪拌し（その全物質が溶液であることを確認する）、次いで、添加漏斗を通して、ｐ−フルオロアニリン１１４ｍＬ（１．２モル）をゆっくりと添加する（発熱）。この添加が完結した後、その濃いスラリーを、５０℃で、１時間攪拌し、室温まで冷却し、そして３０分間攪拌する。その生成物を濾過し、そのケークをイソプロパノール１５０ｍＬで洗浄し、その湿潤ケークを、ドラフトオーブン中にて、５０℃で、２４時間または乾燥するまで乾燥して、イミン２２２ｇ（８８％）を得る；融点：１８０〜１８２℃。