(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0004627882.tif 000008
式中、
（Ｒ1）nは、Ｃ1-3−アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキル（Ｃ1-2）-アミノ、スルホニル−（Ｃ1-3）−アルキルもしくはアルコキシ、スルホニル トリフルオロメチル、スルホニル アミノおよびスルホニル モノ-もしくはジアルキル（Ｃ1-2）−アミノの群からの同じかまたは異なることができる０、１または２個の置換基を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣＨ3であり、
Ｙは、ＣＨ2または（ＣＨ2）2を表し、
（Ｒ2）mは、メチルおよびエチルの群からの同じかまたは異なることができる０、１または２個の置換基を表すか、または（Ｒ2）mは架橋結合を形成するメチレンもしくはエチレンであり、
Ａは、基−ＣＨ2−（ＣＲＨ）p−であり、ここでＲは水素またはメチルであり、そしてｐは０または１であり、そして
Ｂは、２−もしくは３−インドリルまたは２−ベンズイミダゾリルを表し、これらの基は炭素において、Ｃ1-3−アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキル（Ｃ1-2）−アミノ、スルホニル−（Ｃ1-3）−アルキルもしくはアルコキシ、スルホニル  トリフルオロメチル、スルホニル  アミノおよびスルホニル  モノ-もしくはジアルキル（Ｃ1-2）−アミノの群からの１もしくは２個の置換基により置換されてもよい、
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
ＡがＣＨ2であり、ＹがＣＨ2であり、ＸがＯ、ＮＨまたはＮＣＨ3であり、ｍおよびｎが０である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）
【化２】
0004627882.tif 000009
式中、（Ｒ1）n、Ｘ、Ｙおよび（Ｒ2）mは、請求項１の式（Ｉ）について定義した意味を有する、
で表される化合物を、
ａ）式Ｂ-Ａ'-ＣＯＯＨ（式中、Ａ'は意味（ＣＲＨ）pを有し、ここでＲは水素またはメチルであり、ｐは０または１であり、そしてＢは２−もしくは３−インドリルであり、かつＢの基は炭素において、Ｃ1-3−アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキル（Ｃ1-2）−アミノ、スルホニル−（Ｃ1-3）−アルキルもしくはアルコキシ、スルホニル  トリフルオロメチル、スルホニル  アミノおよびスルホニル  モノ-もしくはジアルキル（Ｃ1-2）−アミノの群からの１もしくは２個の置換基により置換されてもよい）で表される置換されていてもよい２−もしくは３−インドリルカルボン酸誘導体と反応させ、続いて得られた式（Ｖ）
【化３】
0004627882.tif 000010
で表される化合物中のケト基を還元するか、あるいは
ｂ）式Ｂ-Ａ-Ｚ（式中、Ｂは２−ベンズイミダゾリル基であり、かつＢの基は炭素において、Ｃ1-3−アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキル（Ｃ1-2）−アミノ、スルホニル−（Ｃ1-3）−アルキルもしくはアルコキシ、スルホニル  トリフルオロメチル、スルホニル  アミノおよびスルホニル  モノ-もしくはジアルキル（Ｃ1-2）−アミノの群からの１もしくは２個の置換基により置換されてもよく、そしてＡは請求項１について定義した意味を有し、そしてＺはクロロまたはブロモである）で表される置換されていてもよい２−ハロメチルベンズイミダゾール誘導体と反応させることにより製造されることを特徴とする、上記の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規なベンズイソキサゾール誘導体群、このような化合物の製造法、および１以上のこのような化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【０００２】
驚くべきことには、式（I）
【０００３】
【化４】
0004627882.tif 000002
【０００４】
式中、
−(Ｒ1)nは、Ｃ1-3-アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキル(Ｃ1-2）-アミノ、スルホニル-(Ｃ1-3)-アルキルもしくは-アルコキシ、スルホニル トリフルオロメチル、スルホニル アミノおよびスルホニル モノ-もしくはジアルキル(Ｃ1-2）-アミノの群からの同じかまたは異なることができる０、１または２個の置換基を表し、
−Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNCH3であり、
−Ｙは、CH2または(CH2)2を表し、
−(Ｒ2)mは、メチルおよびエチルの群からの同じかまたは異なることができる０、１または２個の置換基を表すか、または(Ｒ2)mはメチレン架橋もしくはエチレン架橋であり、
−Ａは、基-CH2-(CRH)p-であり、ここでＲは水素またはメチルであり、そしてｐは０または１であり、
−Ｂは、2-もしくは3-インドリルまたは2-ベンズイミダゾリルを表し、これらの基は炭素において、Ｃ1-3-アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキル(Ｃ1-2）-アミノ、スルホニル-(Ｃ1-3)-アルキルもしくは-アルコキシ、スルホニル トリフルオロメチル、スルホニル アミノおよびスルホニル モノ-もしくはジアルキル(Ｃ1-2）-アミノの群からの１もしくは２個の置換基により置換されてもよい、
の化合物およびそれらの塩は、ドパミンD4−受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストであることが見いだされた。
【０００５】
Ａが基CH2であり、ＹがCH2であり、ＸがＯ、NHまたはNCH3であり、そしてｍおよびｎが０であり、そしてＢが上記意味を有する式（I）を有する化合物およびそれらの塩が好適である。
【０００６】
強力かつ選択的なD4-アンタゴニスト活性のために、本発明の化合物は精神病、不安、鬱、注意不足および記憶障害のような精神障害、パーキンソン病および虚血のような神経障害のならびにドパミン作用性神経伝達が関与する他のCNS-疾患処置における使用に適する。
【０００７】
本発明の化合物のD4受容体に関する親和性は、ヒト組換えドパミン受容体、D4.2サブタイプ（Van Tolら、Nature 350,610,1991）を発現するように安定にトランスフェクトされたCHO-K1細胞を使用して、および[3H]-スピペロン(Spiperone)をリガンドとして使用して決定した。[3H]-リガンドを用いて、本発明の化合物を加えて、または加えずに新たに調製した細胞膜調製物をインキューベーションした後、結合した、または遊離のリガンドの分離は、ガラスファイバーフィルター（リサーチ バイオケミカイルズ インターナショナル プロトコール（Research Biochemicals International protocol）、カタログ番号D-177）上で濾過することにより行った。フィルターの放射活性は液体シンチレーション計数により測定した。結果をIC50値として表し、そして阻害定数(Ki）に変換した。
【０００８】
本発明の化合物のドパミンD4アンタゴニスト活性は、ヒトドパミンD4.4受容体を安定に発現しているCHO-K1細胞（Van Tolら、Nature 358,149,1992）を使用した機能的研究により決定した。このような細胞はアルカリホステァターゼの短縮形をコードする構築物を備え、細胞によるその分泌を引き起こす。この分泌性のアルカリホスファターゼ（SeAP）の発現は、細胞性サイクリックAMPの直接的制御下である（Bergerら、Gene,66,1,1988)。SeAP測定は基質としてp-ニトロフェニルホスフェート(pNPP）を用いて、450nmの比色の読み取りを使用して行った。ドパミンD4アンタゴニスト活性は、本発明の化合物を加えて、または加えずにアデニル酸シクラーゼの受容体が媒介する刺激について、およびドパミンD4受容体が媒介する最大の抑制について、細胞をそれぞれプロスタグランジンPGE1（１μM）およびキンピロール（１μM）と共にインキューベーションすることにより測定する。ドパミンD4受容体が媒介するSeAP形成のアゴニスト依存的弱化に対する本発明の化合物のアンタゴニスト効果を定量し、固有の活性および効力（pA2値）の見積もりを与える。クロザピンおよびスピペロンは、参照のドパミンアンタゴニストとして使用した。
【０００９】
ドパミンD4アゴニスト活性の不在は、同じアッセイを使用して確認したが、本発明の化合物によるドパミンD4受容体が媒介するSeAP形成の濃度依存的弱化の決定により、標準ドパミンD4アゴニストであるキンピロールは排除した。
【００１０】
本発明の選択した化合物のドパミンD4アンタゴニスト特性およびドパミンD4アゴニスト特性の不在は、さらにWeissら（J Neurochem 45,869,1985）により変更したSalomonら（Anal Biochem,58,541,1974）に従い、cAMP形成の放射活性測定を使用して確認した。
【００１１】
ドパミンD2受容体に関する本発明の化合物の選択性は、ラットの脳のホモジネートおよびリガンドとして[3H]-スピペロンを使用してドパミンD2受容体に対する親和性を測定することにより決定した（Leysenら、Biochem Pharmacol 27,307,1978)。本発明の化合物を加えて、または加えずに新たに調製した細胞膜調製物を[3H]-リガンドとインキューベーションした後、結合した、および遊離のリガンドの分離をガラスファイバーフィルター上の濾過により行った。フィルター上の放射活性は、液体シンチレーション計数により測定した。結果をIC50値として表し、そして阻害定数（Ki）に変換した。
【００１２】
本発明のドパミンD2(アンタゴニスト)アゴニスト活性は、Weissら（J Neurochem 45,869,1985）により変更したSalomonら（Anal Biochem,58,541,1974）に従い、ヒトドパミンD2L受容体を安定に発現しているCHO細胞（Grandyら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86,9762,1989)を使用して、cAMP形成の放射活性測定に基づく機能的研究により決定した。
【００１３】
化合物が医薬的に許容できる酸付加塩を形成できる適当な酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸のような有機酸である。
【００１４】
本発明の化合物は、補助物質および／または液体もしくは固体キャリアー材料を使用して、通例の方法により投与するために適する形態にすることができる。
【００１５】
式（I）を有する本発明の化合物は、構造的に関連する化合物の合成について既知の方法に従い得ることができる。
【００１６】
式（I）を有する本発明の化合物の適当な製造法は以下の通りである：
工程１
式（II）:
【００１７】
【化５】
0004627882.tif 000003
【００１８】
を有する化合物と式（III）
【００１９】
【化６】
0004627882.tif 000004
【００２０】
の化合物との反応。この反応は、ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒中で、当量の水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、20〜120℃で行う。次に保護ベンジル基を得られた生成物から除去する。
工程２
Ｂが基2-もしくは3-インドリルである時、式（IV）
【００２１】
【化７】
0004627882.tif 000005
【００２２】
を有するこのように得られた脱保護した化合物を、場合により置換されてもよい式B-A'-COOHを有する2-もしくは3-インドリルカルボン酸誘導体（式中、Ａ'は基-(CRH)p-であり、ここでＲは水素またはメチルであり、そしてｐは０または１の値を有する）と反応させる。この反応は当量の1,1'-カルボニルジイミダゾールの存在下で、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で行う。
工程３
式（V）
【００２３】
【化８】
0004627882.tif 000006
【００２４】
の得られた化合物中のケト基を、それ自体は既知の様式、例えば過剰な硼水素化ナトリウムにより酢酸の存在下で、ジメトキシエタンのような溶媒中で窒素雰囲気下でCH2に還元して、所望の式（I）の化合物を得る。
【００２５】
Ｂが基2-ベンズイミダゾリルである式(I)を有する化合物を製造するために、式（IV）を有する化合物を、式Ｂ-Ａ-Ｚ（式中、Ａは上記意味を有し、そしてＺはClまたはBrである）の場合によっては置換されてもよい2-ハロメチルベンズイミダゾール誘導体と反応させる。この反応はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、アセトニトリルのような極性の非プロトン性溶媒中で20〜80℃で行う。
【００２６】
本発明の化合物の製造を、以下の実施例により具体的に説明する。
【００２７】
【実施例】
実施例１
3-(4-オキソ-[1-(2-メチルインドリル)ピペリジノ])-ベンズイソキサゾール塩酸塩
Ａ部：19.1g(100ミリモル)量の市販されている乾燥4-ヒドロキシ-1-ベンジル-ピペリジンを、ジメチルホルムアミド（150ml）に溶解し、そして6.4g(55％品質；100ミリモル)水素化ナトリウムを加えた。80℃で１時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、そして15.4g（100ミリモル)の3-クロロ-ベンズイソキサゾール（H.Boshagen,Chem.Ber.1967,100,pg3326)を数部に分けて加えた。室温で１時間、そして80℃で３時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、そして水(300ml）を加えた。溶液をジクロロメタン（３回、150ml)で抽出し、有機層を続いて水（３回、40ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーのシリカゲル上に添加し、溶出液としてジクロロメタン／メタノール99:1を使用して精製した。真空濃縮後、全部で25.6gの3-(4-オキソ-1-ベンジル-ピペリジノ)-ベンズイソキサゾールを得た（83％収率）。Ｂ部：25.6g(83ミリモル)の3-(4-オキソ-1-ベンジル-ピペリジノ)-ベンズイソキサゾール溶液（200mlの1,2-ジクロロエメタン中）に、1-クロロエチルクロロホルメート（13.6ml、125ミリモル、1.5当量）を氷冷下で滴下した。混合物を０℃で1/2時間、室温で１時間撹拌し、２時間還流し、そして続いて室温に冷却した。真空濃縮した後、メタノール（200ml）を加え、そして生成した混合物を２時間還流した。続いて０℃に冷却した後に得られた沈殿を濾過により集め、石油−エーテル（40−60）で洗浄し、そして真空で濃縮した。このようにして14.5gの3-(4-オキソ-ピペリジノ)-ベンズイソキサゾール塩酸塩をピンク色の固体として得た（69％収率）。
Ｃ部：9.7g（60ミリモル）量の市販されているインドール-2-カルボン酸および9.8g(60ミリモル)の市販されている1,1'-カルボニルジイミダゾールを、乾燥テトラヒドロフラン（300ml)に溶解し、反応混合物を窒素下で１時間還流し、そして続いて氷中で冷却した。
このようにして得られた14.5g(57ミリモル)の3-(4-オキソ-ピペリジノ)-ベンズイソキサゾール塩酸塩を、水酸化ナトリウム水溶液（２N、200ml）に溶解し、そしてジクロロメタンで抽出（３回、100ml)した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、そして乾燥テトラヒドロフラン（70ml）に溶解した。得られた3-(4-オキソ-ピペリジノ)-ベンズイソキサゾール溶液を、活性化インドール-2-カルボン酸の溶液に加え、そして生成した反応混合物を２時間還流した。真空濃縮後、水（200ml）を加えた。ジクロロメタンで洗浄（３回、70ml)した後、合わせた有機層を水で洗浄し（３回、40ml）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。生成した黄色い固体を撹拌しながらジイソプロピルエーテル（300ml）に懸濁した。40時間後、沈殿を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄し（２回、150ml)、そして真空乾燥した。18.4gの3-(4-オキソ-[1-(2-カルボキシ-インドリル)ピペリジノ])ベンズイソキサゾールを白色固体として得た（89％収率）。
Ｄ部：18.4g(50ミリモル)の3-(4-オキソ-[1-(2-カルボキシ-インドリル)ピペリジノ])ベンズイソキサゾールおよび9.5g（250ミリモル、５当量）の硼水素化ナトリウムの溶液（400mlの乾燥1,1-ジメトキシエタン中）を、窒素下で14.3ml(250ミリモル)の酢酸溶液（100mlの乾燥1,2-ジメトキシエタン)に、1/2時間で滴下した。混合物を１時間還流した。反応混合物を氷中で冷却した後、引き続き次の滴下を行った：１）水（9.5ml)および1,2-ジメトキシエタン(100ml)の混合物、２）水(90ml)および３）水酸化ナトリウム水溶液（２N、15ml）。反応混合物を２時間還流した。室温に冷却した後に得られた沈殿を濾過により除去した。濾液に水(300ml)および酢酸エチル(50ml)を加え、水層をさらに酢酸エチルで抽出し（２回、150ml）、そして合わせた有機層を水で洗浄し（３回、70ml)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。残渣の黄色い油を無水エタノール（200ml）に溶解し、70℃に加熱し、そして1.83g(50ミリモル)の塩酸塩溶液(15mlの無水エタノール中)を加えた。70℃で1/2時間撹拌した後、引き続き冷却、そして室温で２時間撹拌し、生成した沈殿を濾過により集め、無水エタノールで洗浄し（２回、25ml）。そして真空乾燥した。このようにして15.2gの3-(4-オキソ-[1-(2-メチルインドリル)ピペリジノ])ベンズイソキサゾール塩酸塩を225℃の融点を持つ白色固体として得た（79％収率）。
【００２８】
類似の様式で、以下に掲げる式（I）を有する化合物を製造した：
【００２９】
【表１】
0004627882.tif 000007