(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩：
【化１】
0004824551.tif 000094
式中、
R1は、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
R2は、H、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり；
R3は、H、NR4R5、NHC（O）R8、ハロ、トリフルオロメチル、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり；
R4およびR5は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、かつH、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換ヘテロアリール、またはＣ３−６シクロアルキルであってもよく；
またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく；
Xは、O、S、またはNR6であり；
R6は、Hまたは非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキルであり；
R7は、水素、メチル、またはエチルであり；
R8は、メチルまたはエチルであり；
Lは、（CH2）nであり；nは、1、2、または3であり；並びに、
Yは、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換ヘテロ環状の基、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、アルケニル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
R9およびR10は、同じか、または異なることができ、H、非置換のＣ１−６アルキル、非置換のＣ６−１０アリール、非置換のヘテロアリール、非置換のＣ３−６シクロアルキル、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシエチル、アルコキシエチルから選択されてもよく、またはR9およびR10は、共に飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を形成してもよく、ここで、環は、任意に1つ、2つ、または3つのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
ただし、Yがメチル、フェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル（tetrahydrofurayl）、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、チオフェニル、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではなく；
かつ、前記化合物は、以下のものではないことを条件とする：
N-ブチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-フェニル-N-（ピリジン-2-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-[3-（1H-イミダゾール-1-イル）プロピル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-（ピリジン-2-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-（2-シクロhex-1-エン-1-イルエチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-（ピリジン-3-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-（2-フリルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-フルオロフェニル）-N-（ピリジン-3-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-アリル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-メチルフェニル）-N-（2-チエン-2-イルエチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-（2-フリルメチル）-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-（2-チエン-2-イルエチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-フルオロフェニル）-N-（2-チエン-2-イルエチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-アリル-5-（4-クロロフェニル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-フェニル-N-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-ブロモフェニル）-N-（ピリジン-3-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-（1H-イミダゾール-1-イル）プロピル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
1-（2-{[5-（4-メチルフェニル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル）イミダゾリジン-2-オン；
N-（2-フリルメチル）-5-（4-メチルフェニル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；または、
N-エチル-2-メチル-5-（チオフェン-2-イル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン。
【請求項２】
R1がアリールまたはヘテロアリールであり、R2がHまたはアルキルであり、R3がH、NR4R5、アルコキシまたはアルキルであり、XがOまたはNR6であり、R6がHであり、nが1または2であり、およびYが非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がアリールまたはヘテロアリールであり、R2がHまたはメチルであり、R3がH、NR4R5、アルコキシ、またはアルキルであり、XがNR6であり、R6がHであり、nが1であり、およびYがヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
Yがフラニル、チエニルまたはピリジルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Yが置換されていてもよいフラン-2-イルまたは置換されていてもよいピリジン-2-イルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジオール；
2-{5-（4-フルオロフェニル）-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-エタノール；
ピリジン-2-イルメチル-（5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）-アミン；
2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-エタノール；
2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}エタノール；
2-（（2-ヒドロキシ-エチル）-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ）-エタノール；
2-メチル-N-（2-ピリジル）メチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン；
2-{4-[（フラン-2-イルメチル）-アミノ]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-エタノール；
[2-（2-メトキシ-エトキシ）-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン；
（2-メトキシ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）-ピリジン-2-イルメチル-アミン；
5-（4-フルオロフェニル）-N2-（2-メトキシ-エチル）-N4-ピリジン-2-イルメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン；
[5-（4-ジメチルアミノ-フェニル）-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン；
5-（4-フルオロフェニル）-N2,N2-ジメチル-N4-ピリジン-2-イルメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン；
ピリジン-2-イルメチル-[5-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アミン；
[5-（1H-インドール-6-イル）-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン；
（5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）-ピリジン-2-イルメチル-アミン；
2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,3-ジオール；
3-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,2-ジオール；
N-メチル-2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アセトアミド；もしくは、
6-メチル-N-[（6-メチルピリジン-2-イル）メチル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
である請求項1に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
適切な求核性X-L-Yと式IIの化合物を、任意に溶媒および塩基の存在下において、および任意に高温中で、またはマイクロ波照射して、反応することを含む請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を調製するための方法：
【化２】
0004824551.tif 000095
【請求項８】
適切な求核種と、2-クロル置換基の置換によって式Xの化合物を反応させることを含む請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を調製するための方法：
【化３】
0004824551.tif 000096
【請求項９】
アリールまたはヘテロアリール・ボロン酸と式XVIIの化合物を、任意にパラジウム触媒の存在下において、および任意に高温中で、またはマイクロ波照射して、反応することを含む請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を調製するための方法：
【化４】
0004824551.tif 000097
【請求項１０】
少なくとも１つの化合物と、任意に1つまたは複数の賦形剤、希釈液、および／またはキャリアとを含む薬学的組成物であって、前記化合物は、以下の式で表される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩である薬学的組成物：
【化５】
0004824551.tif 000098
式中、
R1は、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
R2は、H、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり；
R3は、H、NR4R5、NHC（O）R8、ハロ、トリフルオロメチル、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり；
R4およびR5は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、かつH、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換ヘテロアリール、またはＣ３−６シクロアルキルであってもよく；
またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく；
Xは、O、S、またはNR6であり；
R6は、Hまたは非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキルであり；
R7は、水素、メチル、またはエチルであり；
R8は、メチルまたはエチルであり；
Lは、（CH2）nであり；nは、1、2、または3であり；並びに、
Yは、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換ヘテロ環状の基、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、アルケニル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
R9およびR10は、同じか、または異なることができ、H、非置換のＣ１−６アルキル、非置換のＣ６−１０アリール、非置換のヘテロアリール、非置換のＣ３−６シクロアルキル、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシエチル、アルコキシエチルから選択されてもよく、またはR9およびR10は、共に飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を形成してもよく、ここで、環は、任意に1つ、2つ、または3つのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル（tetrahydrofurayl）、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではない。
【請求項１１】
前記化合物が請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物である、請求項10に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
化合物が、以下の式で表される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩である、医薬に使用するための化合物または前記化合物を含む薬学的組成物：
【化６】
0004824551.tif 000099
式中、
R1は、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
R2は、H、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり；
R3は、H、NR4R5、NHC（O）R8、ハロ、トリフルオロメチル、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり；
R4およびR5は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、かつH、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換ヘテロアリール、またはＣ３−６シクロアルキルであってもよく；
またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく；
Xは、O、S、またはNR6であり；
R6は、Hまたは非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキルであり；
R7は、水素、メチル、またはエチルであり；
R8は、メチルまたはエチルであり；
Lは、（CH2）nであり；nは、1、2、または3であり；並びに、
Yは、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換ヘテロ環状の基、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、アルケニル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
R9およびR10は、同じか、または異なることができ、H、非置換のＣ１−６アルキル、非置換のＣ６−１０アリール、非置換のヘテロアリール、非置換のＣ３−６シクロアルキル、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシエチル、アルコキシエチルから選択されてもよく、またはR9およびR10は、共に飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を形成してもよく、ここで、環は、任意に1つ、2つ、または3つのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
ただし、Yがメチル、フェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル（tetrahydrofurayl）、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、チオフェニル、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではない。
【請求項１３】
前記化合物が、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物である、請求項10に記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１４】
不整脈の治療または予防のための医薬製造のための以下の式で表される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の使用：
【化７】
0004824551.tif 000100
式中、
R1は、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
R2は、H、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり；
R3は、H、NR4R5、NC（O）R8、ハロ、トリフルオロメチル、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり；
R4およびR5は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、かつH、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換ヘテロアリール、またはＣ３−６シクロアルキルであってもよく；
またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく；
Xは、O、S、またはNR6であり；
R6は、Hまたは非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキルであり；
R7は、水素、メチル、またはエチルであり；
R8は、メチルまたはエチルであり；
Lは、（CH2）nであり；nは、1、2、または3であり；並びに、
Yは、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8、SO2NR9R10あるいはヒドロキシル置換ヘテロ環状の基、非置換もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NHC（O）R8あるいはSO2NR9R10置換Ｃ１−６アルキル、アルケニル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
R9およびR10は、同じか、または異なることができ、H、非置換のＣ１−６アルキル、非置換のＣ６−１０アリール、非置換のヘテロアリール、非置換のＣ３−６シクロアルキル、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシエチル、アルコキシエチルから選択されてもよく、またはR9およびR10は、共に飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を形成してもよく、ここで、環は、任意に1つ、2つ、または3つのさらなるヘテロ原子を含んでもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル阻害剤であるチエノピリジミジン化合物に関する。また、該化合物を含む薬学的組成物および不整脈の治療におけるこれらの使用も提供される。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、細胞膜の脂質二重層にまたがるタンパク質であり、Na+、K+、Ca2+、およびCl-などの特異的なイオンが通過することができる水性経路を提供する（Herbert、1998）。カリウムチャネルは、イオンチャネルで最も大きく、かつ最も多様な亜属を示し、これらは、膜電位の調節および細胞興奮性の制御において中心的役割を果たしている（Armstrong & Hille, 1998）。カリウムチャネルは、これらのアミノ酸配列およびこれらの生物物理学的性質に基づいて遺伝子ファミリーに分類されてきた（命名法については、Gutman et al., 2003を参照されたい）。
【０００３】
カリウムチャネルを調整する化合物は、心血管、聴覚器官、腎臓、ニューロンの代謝、および細胞増殖を含むいくつかの疾患領域において複数の治療的適用がある（Shieh et al., 2000；Ford et al., 2002）。より詳細には、Kv4.3、Kir2.1、hERG、KCNQ1／minK、およびKv1.5などのカリウムチャネルは、心臓筋細胞における活動電位の再分極期に関与する。これらのカリウムチャネル・サブタイプは、遺伝性QT延長症候群、肥大、心室細動、および心房細動を含む心臓血管疾患および障害と関係しており、その全てが心不全および死を生じさせ得る（Marban、2002）。
【０００４】
ヒト遅延整流電圧ゲートで制御されたカリウムチャネル・サブユニット（delayed rectifier voltage gated potassium channel subunit）Kv1.5は、もっぱら心房筋細胞に発現されており、いくつかの異なる理由のために、心房細動の管理のための治療機会を提供すると考えられている（BrendelおよびPeukert、2002の総説を参照されたい）：（i）Kv1.5は、同様の生物物理学的および薬理学的性質により、ヒトにおける心臓の超迅速な遅延整流（Kv（ur））生理的電流の基礎をなすことの証拠がある（Wang et al., 1993；およびFedida et al., 1993）。これは、ヒト心房筋細胞におけるKv（ur）振幅を減少させることが示されたKv1.5に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによって支持された（Feng et al., 1997）。（ii）電気生理学的記録は、Kv（ur）が心房筋細胞に選択的に発現され、したがって、心室の再分極を妨害することを介した潜在的に致命的な心室性不整脈の誘導を回避することを証明した（Amos et al., 1996；Li et al., 1996；およびNattel（2002））。（iii）心房細動型ヒト心房筋細胞においてKv（ur）を阻害することにより、正常な健康なヒト心房筋細胞と比較して、活動電位持続時間を延長した（Courtemanche et al., 1999）。（iv）選択的にKv1.5を阻害することによって活動電位持続時間を延長することにより、心室の不応性を不変のままにすると共に心房の不応期を延長することよって、従来のクラスIII抗不整脈薬と比較して、心房細動および心房粗動などの心房性再入可能な不整脈から保護するための安全な薬理学的な介入を提示し得る。（Nattel et al., 1999、Knobloch et al., 2002；およびWirth et al., 2003）。クラスIII 抗不整脈薬は、心臓不整脈を治療するために好ましい方法として広く報告されてきた（Colatsky et al., 1990）。従来の、および新規のクラスIII 抗不整脈カリウムチャネル遮断薬は、直接Kv1.5またはKv（ur）を調整することによる作用機序を有することが報告され
た。公知のクラスIII 抗不整脈薬 アンバシリド（ambasilide）（Feng et al., 1997）、キニジン（Wang et al., 1995）、クロフィリウム（clofilium）（Malayev et al., 1995）、およびベルトサミル（bertosamil）（Godreau et al., 2002）は、全てヒト心房筋細胞におけるKv（ur）のカリウムチャネル遮断薬であることが報告された。新規ベンゾピラン誘導体NIP-142は、インビボでのイヌ・モデルにおいて、Kv1.5チャネルをブロックし、心房の不応期を延長し、心房細動および動揺を終結させ（Matsuda et al., 2001）、S9947は、アフリカツメガエル卵細胞およびチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞において安定に発現されるKv1.5を、および天然のラットおよびヒト心臓筋細胞におけるKv（ur）を阻害した（Bachmann et al., 2001）。他でも、Kv1.5またはKv（ur）をターゲットするその他の新規のカリウムチャネル・モジュレーターが、心臓不整脈の治療のために記載されており、これらには、ビフェニル（Peukert et al 2003）、チオフェンカルボン酸アミド（WO0248131）、ビスアリール誘導体（WO0244137、WO0246162）、カルボンアミド誘導体（WO0100573、WO0125189）アントラニル酸アミド（WO2002100825、WO02088073、WO02087568）、ジヒドロピリミジン（WO0140231）、シクロアルキル（cycloakyl）誘導体（WO03063797）、インダン誘導体（WO0146155 WO9804521）、テトラリンベンゾシクロヘプタン誘導体（WO9937607）、チアゾリドンおよびメタチアザノン誘導体（WO9962891）、ベンズアミド誘導体（WO0025774）、イソキノリン誘導体（WO0224655）、ピリダジノン誘導体（WO9818475 WO9818476）、クロマン誘導体（WO9804542）、ベンゾピラン誘導体（WO0121610（WO03000675、WO0121609、WO0125224、WO02064581）、ベンゾキサジン誘導体（WO0012492）および海洋物質から精製された新規化合物A1998（Xu及びXu、2000）を含む。
【０００５】
チエノピリジミジンは、数ある中で、抗炎症薬、抗真菌薬、抗骨粗鬆症、および抗菌性薬剤として有用なことが報告された。また、心臓血管作用薬（酵素のホスホジエステラーゼ群の調整を介して、またはナトリウム／プロトン交換系の調整を介して作用する）としても報告されているが、チエノピリジミジンは、イオンチャネルを調整するために有用な薬剤として以前に報告されていなかった。
【０００６】
置換されていてもよいベンジルアミンまたはフェネチルアミン部分で4位が、かつメチル基で5位が置換されたチエノ[2,3-d]-ピリミジンは、抗炎症薬または抗骨粗鬆症薬剤として役立つ可能性がある（Katada et al., 1999）。このような化合物は、骨髄の造血前駆細胞から生じる白血球を含むいくつかの細胞型の活性を調整することが示された。白血球での活性の増大により、種々の炎症性疾患に至る可能性があり；従って、白血球に対して細胞障害性の化合物の能は、抗炎症剤として機能することができる。このような化合物は、白血球の表面上のインテグリンに対して結合して、下流の細胞情報伝達イベントを防げることによって細胞活性を抑制すると考えられる。また、ヘテロアリールチオール、アリールチオール、アリールメチルチオール、ヘテロアリールアミン、ベンジルアミン、ヒドロキシル、およびクロロ基で4位が置換されたチエノ[2,3-d]ピリミジンは、有用な抗炎症薬であるかもしれない（Stewart et al., 2001）。この一連の化合物は、血管内皮細胞の管腔表面上の細胞接着分子の発現の誘導を阻害し、このようにして炎症部位での白血球の接着を防げることが示された。
【０００７】
4位に置換されたヒドラジンおよび5位にフェニル基を有するチエノ[2,3-d]ピリミジン（Hozien et al., 1996）、テトラヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジン(Ismail et al., 1995)、2位に水素、クロル、ヒドラジン、ヘテロシクリル、アミノ、メチル、エチル、もしくはフェニル基を、4位にアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、アミノ、ジアルキルアミノ、もしくはヒドラジノ置換基を、5位に水素もしくはメチル基を、6位に水素、メチルアセトアミド、もしくはフェニル基を、または5,6位にテトラメチレンを有するチエノ[2,3-d]ピリミジン（GB7549025）、並びに2位にメチルまたはフェニルを、および4位にアルキルアミノまたはアリールアミノを有する5-フェニル-および5,6-テトラメチレンチエノ[2,3-d]ピリミジン(Konno et al., 1989)の全てが、抗菌性活性を有することが示された。4位に2-オキソ3-ピロロリジニルメチレン-ヒドラジノ部分を有するテトラヒドロベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジンは、ベルベット葉に対していくらかの殺草力を示した（Ram et al., 1981）。また、4-クロロテトラヒドロベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジンは、除草性であり、4位にチオール、ヒドラジン、2-フルオロアニリノ、3-フルオロアニリノ、または4-ジエチルアニリノ置換基をもつテトラヒドロベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジンは、大便連鎖球菌（Streptococcus fecales）に対して殺菌性であり、4位に2,4-ジクロロ・ベンジルアミノまたは2-フルオロアニリノ置換基を有するテトラヒドロベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン（tetrahyrobenzoチエノ[2,3-d]pyrimidines）は、フハイカビ属に対して殺真菌性である（Ram, 1979）。2位に水素、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、またはシアノ基を、4位にアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルアミノ基を、5-および／または6位に水素、アルキル、もしくはハロゲンを、または5,6位にアルキレンをもつチエノ[2,3-d]ピリミジンは、マダニ制御薬であると報告されている（AU 521790）。
【０００８】
他では、テトラヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-d]ピリミジンは、抗腫瘍活性を（Shehata et al., 1996）およびアスピリンの半分の鎮痛作用を示し（Moneer et al., 1994）、4-アルキルアミノまたはアリールアミノ、5Hまたは5-メチル、6-メチルまたは5,6-テトラメチレンをもつ一連のチエノ[2,3-d]ピリミジンは、抗シトキニンとしての可能性を有することが示され(Jordis et al., 1986)、アリールアミンまたは複素環式アミンで2位が、かつアリールアミンで4位が置換された一連の5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジンおよび5,6-テトラメチレンチエノ[2,3-d]ピリミジン両方は、血小板凝集阻害特性を示し（DD 226893）、アミノ、ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、および2‐アミノエタノールで置換された4位をもつピラノおよびチオピラノ[3,4-b]チエノ[5,4-d]ピリミジンは、抗痙攣活性を示すことが報告されており（Noravyan et al., 1977）、4-[（ベンゾ-2,1,3-チアジアゾリル-4）アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロベンゾチエノ-（2,3-d）-ピリミジンは、幼虫肺胞エキノコックス症において駆虫活性を有すること芽胞濃くされた（RU 2116309）。
【０００９】
4位に置換されたアミノ基、5および6位に水素、アルキル、またはハロ置換、および2位にアルキル鎖をもつチエノ[2,3-dピリミジンは、ホスホジエステラーゼVの阻害剤であり、心臓血管疾患の治療に、および効力の妨害のために有用であることが主張されている（DE10104802）。
【００１０】
他では、4位にピペラジニル置換基をもつ5-アルキルチエノ[2,3-d]ピリミジンは、ナトリウム／プロトン交換体の阻害剤であり、狭心症および不整脈を含む種々の心血管障害の治療に有用であることが見いだされた（WO 01/27107）。
【００１１】
5-チオフェニル置換基および2-メチル置換基を有する4-[（フェニル）アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジンは、軟体動物駆除（molluscicidal）活性を有することが見いだされた（Hosni et al、Acta Poloniae Pharmaceutica、1999、56（1）、49-56）。
【００１２】
最近、チエノピリジミジンは、強力なVEGFR阻害剤としても報告された（Munchhof、2004）。
【００１３】
いくつかの刊行物は、カリウムチャネルに対して作用するものとして示される化合物を開示する。従って、US6531495は、2'-アミノメチルビフェニル-2-カルボキシアミド（carboxamides）を開示し、WO2002/100825は、不整脈治療剤としてアントラニル酸アミドを開示し、WO2002／036556は、心臓血管作用薬としてアシルアミノアルキルベンゼンスルホンアミドを開示する。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、カリウムチャネル阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、特に心房細動などの心房にける心臓不整脈の治療のための公知の標的であるカリウムチャネルKv1.5またはKv（ur）を阻害するために有用である（Nattel et al., 1999；Wang et al., 1993）。本発明は、心臓不整脈を治療することに限定されず、本化合物は、カリウムチャネル阻害を必要とする疾患を治療するためにも有用である（たとえばShieh et al., 2000；Ford et al., 2002）。従って、第１の側面において、本発明は、式（I）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する：
【化１】
0004824551.tif 000002
【００１５】
式中、
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり；
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり；
R3は、H、NR4R5、NC（O）R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり；
R4およびR5は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、かつH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであってもよく；またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく；
Xは、O、S、またはNR6であり；
R6は、Hまたはアルキルであり；
R7は、水素、メチル、またはエチルであり；
R8は、メチルまたはエチルであり；
Lは、（CH2）nであり；nは、1、2、または3であり；並びに、
Yは、アリール、a ヘテロ環状の基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり；
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル（tetrahydrofurayl）、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではなく；
かつ、前記化合物は、以下のものではないことを条件とする：
N-ブチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-フェニル-N-（ピリジン-2-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-[3-（1H-イミダゾール-1-イル）プロピル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-（ピリジン-2-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-（2-シクロhex-1-エン-1-イルエチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-（ピリジン-3-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-（2-フリルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-フルオロフェニル）-N-（ピリジン-3-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-アリル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-メチルフェニル）-N-（2-チエン-2-イルエチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-（2-フリルメチル）-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-（2-チエン-2-イルエチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-フルオロフェニル）-N-（2-チエン-2-イルエチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-アリル-5-（4-クロロフェニル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-クロロフェニル）-N-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-フェニル-N-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-（4-ブロモフェニル）-N-（ピリジン-3-イルメチル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-（1H-イミダゾール-1-イル）プロピル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
1-（2-{[5-（4-メチルフェニル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル）イミダゾリジン-2-オン；または、
N-（2-フリルメチル）-5-（4-メチルフェニル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン。
【００１６】
本明細書で使用される、アルキル基または部分は、典型的には、C1-C4アルキル基または部分、たとえばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、およびt-ブチルなどの1〜6炭素原子を含む直鎖状または分枝のアルキル基または部分である。アルキル基または部分は、非置換でも、または任意の位置で置換されていてもよい。典型的には、非置換であるか、または1つまたは2つの置換基を有する。適切な置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、CO2R7、C（O）NR9R10、NC（O）R8、およびSO2NR9R10を含む。
【００１７】
本明細書で使用される、アリール基は、典型的にはフェニルまたはナフチルなどのC6-C10アリール基である。好ましいアリール基は、フェニルである。アリール基は、非置換でもよく、または任意の位置で置換されていてもよい。典型的には、1つ、2、3、または4つの置換基を有する。適切な置換基は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NC（O）R8およびSO2NR9R10、およびヒドロキシルを含む。
【００１８】
本明細書で使用される、複素環基は、ヘテロアリール基、典型的には、O、S、およびNから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む5または6員環などの5〜10員の芳香環である。例は、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、およびピラゾリル基を含む。好ましいヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、およびピリジルである。多環式の複素環の例は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、およびベンゾジオキソリルを含む。また、テトラヒドロフラニルまたはピロリジニルなどの非アリール複素環基も含まれる。複素環基は、非置換でもよく、または任意の位置で置換されていてもよい。適切な置換基は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C（O）NR9R10、NC（O）R8、およびSO2NR9R10、およびヒドロキシルを含む。
【００１９】
R9およびR10は、同じか、または異なることができ、H、非置換のアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、非置換のシクロアルキル、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシエチル、アルコキシエチルから選択されてもよく、またはR9およびR10は、共に飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を形成してもよい。
【００２０】
R4およびR5、またはR9およびR10が、共に飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を形成するときは、環は、任意に1つ、2つ、または3つのさらなるヘテロ原子を含んでもよい。
【００２１】
本明細書に使用される、アルコキシは、C1-3アルコキシを意味し、シクロアルキルは、C3-6シクロアルキルを意味し、ハロゲンは、Cl、F、Br、またはI、好ましくはCl、F、またはBrを意味する。
【００２２】
式Iの好ましい化合物は、R1がアリールまたはヘテロアリールであり、R2がHまたはアルキルであり、R3がH、NR4R5、アルコキシ、またはアルキルであり、XがOまたはNR6であり、R6がHであり、nが1または2であり、Yがアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるものである。
【００２３】
式Iより好ましい化合物は、R1がアリールまたはヘテロアリールであり、R2がHまたはメチルであり、R3がH、NR4R5、アルコキシ、またはアルキルであり、XがNR6であり、R6がHであり、nが1であり、Yがヘテロアリールであるものである。好ましくは、Yは、フラニル、チエニル、またはピリジルである。より好ましくは、Yは、置換されていてもよいフラン-2-イルまたは置換されていてもよいピリジン-2-イルである。
【００２４】
好ましい化合物は、以下およびこれらの薬学的に許容される塩を含む：
2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジオール；
2-{5-（4-フルオロフェニル）-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-エタノール；
ピリジン-2-イルメチル-（5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）-アミン；
2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-エタノール；
2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}エタノール；
2-（（2-ヒドロキシ-エチル）-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ）-エタノール；
2-メチル-N-（2-ピリジル）メチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン；
2-{4-[（フラン-2-イルメチル）-アミノ]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-エタノール；
[2-（2-メトキシ-エトキシ）-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン；
（2-メトキシ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）-ピリジン-2-イルメチル-アミン；
5-（4-フルオロフェニル）-N2-（2-メトキシ-エチル）-N4-ピリジン-2-イルメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン；
[5-（4-ジメチルアミノ-フェニル）-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン；
5-（4-フルオロフェニル）-N2,N2-ジメチル-N4-ピリジン-2-イルメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン；
ピリジン-2-イルメチル-[5-（4-トリフルオロメチル-フェニル）-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アミン；
[5-（1H-インドール-6-イル）-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン；
（5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）-ピリジン-2-イルメチル-アミン；
2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,3-ジオール；
3-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,2-ジオール；
N-メチル-2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アセトアミド；または、
6-メチル-N-[（6-メチルピリジン-2-イル）メチル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン。
【００２５】
R3がH、アルキル、またはトリフルオロアルキルである式Iの化合物は、適切な求核性のX-L-Y（式中、X、YおよびLは、本明細書において定義されるとおりである）と、任意に溶媒および塩基の存在下において、および任意に高温中で、またはマイクロ波照射して反応することによって式IIの化合物から合成される。好ましくは、溶媒（存在する場合）は、アルコール（好ましくは、エタノール）であり、塩基は、トリエチルアミンなどのヒンダード窒素塩基である。溶媒が存在する場合、反応は、溶媒の還流温度で、または密封された条件下で、および120〜160℃の温度でのマイクロ波照射と共に行われる。
【化２】
0004824551.tif 000003
【００２６】
式IIの化合物は、適切な溶媒中で、または溶媒なしで、加熱しながら、フェニルホスホン酸ジクロリドまたはオキシ塩化燐などの塩素化試薬と反応することによって式IIIの化合物から得てもよい。好ましくは、塩素化試薬は、オキシ塩化燐であり、反応は、還流温度で、およびさらなる溶媒の非存在下で行われる。
【化３】
0004824551.tif 000004
【００２７】
式IIIの化合物は、式V適切な置換された、または非置換のアミジン、またはその塩同等物と式IVの化合物の反応によって得てもよい。反応は、高温で適切な溶媒の存在下で行われてもよい。好ましくは、溶媒は、エタノールであり、反応は、還流条件下で行われる。
【化４】
0004824551.tif 000005
【化５】
0004824551.tif 000006
【００２８】
式IIIの化合物の代わりの合成において、R3がアルキル基である実施例にも適用でき、適切な溶媒中で塩基性条件下で式VIの化合物の反応が行われる。適切な塩基は、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドを含む。適切な溶媒は、メタノールなどのアルコールを含む。
【化６】
0004824551.tif 000007
【００２９】
式VIの化合物は、アシル化条件下で、たとえば酸クロリドおよび塩基の存在下において、式VIIの化合物を反応することによって調製することができる。例示される酸クロリドは、塩化アセチルを含む。適切な塩基は、トリエチルアミンおよびピリジンなどの窒素性塩基を含む。
【化７】
0004824551.tif 000008
【００３０】
式VIIの化合物は、標準的な商業的な供与源から広く入手可能であり、または単純な官能基相互変換によって式IVの化合物から得てもよい。
【００３１】
式Vの化合物は、標準的な商業的な供与源から広く入手可能であり、またはルーチンの有機化学手順によって合成することができる。
【００３２】
式IVの化合物は、塩基性条件下で、かつ適切な溶媒中において、粉末状の硫黄と式VIIIの化合物を反応することによって調製することができる。好ましくは、塩基は、ジエチルアミンであり、反応は、25〜65℃で行われる。溶媒は、アルコール、好ましくはエタノールであってもよい。
【化８】
0004824551.tif 000009
【００３３】
式VIIIの化合物は、酸および酢酸アンモニウムの存在下において、適切な溶媒中で、任意に共沸水を除去して、エチルシアノアセタート（NCCH2CO2Et）と式IXの化合物を加熱することによって調製することができる。好ましくは、酸は、酢酸である。
【化９】
0004824551.tif 000010
【００３４】
式IXの化合物は、商業的な供与源から広く入手可能であり、または標準的な有機合成化学手順を使用して容易に合成することができる。
【００３５】
あるいは、R3がH、アルキル、またはトリフルオロアルキル以外である式Iの化合物は、適切な求核種との2-クロル置換基の置換によって式Xの化合物から調製することができる。このような反応は、加熱またはマイクロ波照射しながら行ってもよい。
【化１０】
0004824551.tif 000011
【００３６】
式Xの化合物は、任意に溶媒および塩基の存在下において、および任意に高温において、またはマイクロ波照射しながら、適切な求核X-L-Yと反応することによって式XIの化合物から容易に合成される。好ましくは、溶媒（存在する場合）は、アルコール（好ましくはプロパン-2-オール）であり、塩基は、トリエチルアミンなどのヒンダード窒素塩基である。反応は、外界温度で行われる。
【化１１】
0004824551.tif 000012
【００３７】
式XIの化合物は、フェニルホスホン酸ジクロリドまたはオキシ塩化燐などの塩素化試薬と式XIIの化合物の反応によって合成してもよい。
【化１２】
0004824551.tif 000013
【００３８】
式XIIの化合物は、アルカリ金属シアナート、好ましくはシアン酸カリウムと式IVの化合物の反応によって入手できる。
【００３９】
あるいは、R3がエステル置換されたアルキル基、特に酢酸エステルである式Iの化合物は、任意に溶媒および塩基の存在下において、および任意に高温において、またはマイクロ波照射しながら、適切な求核X-L-Yと反応することによって、式XIIIの化合物の反応によって調製することができる。好ましくは、溶媒（存在する場合）は、アルコール、好ましくはエタノールであり、塩基は、トリエチルアミンなどのヒンダード窒素塩基である。溶媒が存在する場合、反応は、溶媒の還流温度で、または密封された条件下で、および120〜160℃の温度でのマイクロ波照射と共に行われる。
【化１３】
0004824551.tif 000014
【００４０】
式XIIIの化合物は、フェニルホスホン酸ジクロリドまたはオキシ塩化燐などの塩素化試薬との反応によって式XIVの化合物から合成してもよい。
【化１４】
0004824551.tif 000015
【００４１】
式XIVの化合物は、シアノ酢酸エチルと式IVの化合物を反応することによって合成され、溶媒の存在の有無にかかわらず、酸性条件下で行われる。適切な酸は、ガス状の塩化水素を含む。
【００４２】
理解されるR3がカルボエトキシ基である式Iの化合物は、当業者になじみがある方法を使用してエステル部分の官能基変換を受けさせもよい。好ましい例において、このような化合物は、アルキルまたはジアルキルアミンとの反応によるアミド化を受けてもよい。もう一つの好ましい例において、R3が1-ヒドロキシエチルである式Iの化合物は、ジイソブチルアルミニウムヒドリドまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と反応することによって調製することができる。さらなる例において、R3がカルボエトキシである式Iの化合物を塩基性条件下で炭酸ジアルキルと反応させて、R3がジアルキルマロニル基である式Iの化合物を提供してもよい。このような化合物は、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリドまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で還元して、R3がプロパンジオール基であ式Iの化合物を提供してもよい。
【００４３】
R3がクロロメチル基である式Iの化合物は、任意に溶媒および塩基の存在下において、および任意に高温において、またはマイクロ波照射しながら、適切な求核X-L-Yと反応することによって式XVの化合物から合成してもよい。好ましくは、溶媒（存在する場合）は、アルコール、好ましくはプロパン-2-オールであり、塩基は、トリエチルアミンなどのヒンダード窒素塩基である。反応は、外界温度で行われる。
【化１５】
0004824551.tif 000016
【００４４】
式XVの化合物は、フェニルホスホン酸ジクロリドまたはオキシ塩化燐などの塩素化試薬と反応することによって式XVIの化合物から合成してもよい。
【化１６】
0004824551.tif 000017
【００４５】
式XVIの化合物は、適切な溶媒中において酸性条件下で、クロロアセトニトリルと式IVの化合物の反応によって合成してもよい。適切な酸は、ガス状の塩化水素を含む。適切な溶媒は、1,4-ジオキサンなどのアルキルエーテルを含む。
【００４６】
R3がクロロメチル基である式Iの化合物は、当業者になじみがある方法を使用してクロロメチル部分の標準的な官能基変換を受けさせもよい。好ましい例において、求核試薬との反応が行われる。適切な求核試薬は、アルキルもしくはジアルキルアミン、アルコールもしくはチオール、またはこれらの陰イオン誘導体を含んでもよい。式Iの化合物の代わりの合成において、特にR1がアリールまたはヘテロアリール基を含むものに適用され、式XVIIの化合物は、好ましくは、パラジウム（0）触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）の存在下においてなど、カップリング条件下でアリールまたはヘテロアリールボロン酸と反応させる（これは、元の位置に、または重合体樹脂に付着してもよい）。代わりのカップリング条件も当業者になじみがあるであろう。溶媒が存在する場合、反応は、溶媒の還流温度で、または密封された条件下で、および120〜160℃の温度でのマイクロ波照射と共に行われる。
【化１７】
0004824551.tif 000018
【００４７】
式XVIIの化合物は、任意に溶媒および塩基の存在下において、および任意に高温において、またはマイクロ波照射しながら、適切な求核X-L-Yと反応することによって式XVIIIの化合物から合成してもよい。好ましくは、溶媒（存在する場合）は、アルコール、好ましくはエタノールであり、塩基は、トリエチルアミンなどのヒンダード窒素塩基である。溶媒が存在する場合、反応は、溶媒の還流温度で、または密封された条件下で、および120〜160℃の温度でのマイクロ波照射と共に行われる。
【化１８】
0004824551.tif 000019
【００４８】
R2がHである式XVIIIの化合物は、塩基性条件下で、還元温度で適切な溶媒中で、式XIXの化合物を反応するころによって合成してもよい。好ましくは、塩基は、アルキルリチウムであり、最も好ましい例においてリチウムジイソプロピルアミドであり、溶媒は、アルキルエーテルであり、最も好ましい例においてテトラヒドロフランである。反応は、-80℃〜外界温度で行ってもよい。
【化１９】
0004824551.tif 000020
【００４９】
式XIXの化合物は、適切な溶媒中で、または溶媒なしで、加熱しながら、フェニルホスホン酸ジクロリドまたはオキシ塩化燐などの塩素化試薬と反応することによって式XXの化合物から得てもよい。好ましくは、塩素化試薬は、オキシ塩化燐であり、反応は、還流温度で、およびさらなる溶媒の非存在下で行われる。
【化２０】
0004824551.tif 000021
【００５０】
式XXの化合物は、R1がHであり、かつR2がHである式IIIの化合物を、適切な溶媒、好ましくは氷酢酸中で求電子性ハロゲン化試薬、好ましくは臭素と反応することによって合成してもよい。
【００５１】
あるいは、R3がH、アルキル、またはトリフルオロアルキル以外であり、かつR2が水素以外である式XVIIIの化合物は、適切な求核性種での2-クロル置換基の置換によって式XXIの化合物から合成してもよい。このような反応は、加熱またはマイクロ波照射しながら行ってもよい。
【化２１】
0004824551.tif 000022
【００５２】
式XXIの化合物は、任意に溶媒および塩基の存在下において、および任意に高温において、またはマイクロ波照射しながら、適切な求核X-L-Yと反応することによって式XXIIの化合物から容易に合成される。好ましくは、溶媒（存在する場合）は、アルコール、好ましくはエタノールであり、塩基は、トリエチルアミンなどのヒンダード窒素塩基である。
【化２２】
0004824551.tif 000023
【００５３】
式XXIIの化合物は、フェニルホスホン酸ジクロリドまたはオキシ塩化燐などの塩素化試薬と式XXIIIの化合物の反応によって合成してもよい。
【化２３】
0004824551.tif 000024
【００５４】
式XXIIIの化合物は、R1がHであり、R2がアルキルである式XIIの化合物を、適切な溶媒、好ましくは氷酢酸中で求電子性ハロゲン化試薬、好ましくは臭素と反応することによって合成してもよい。
【００５５】
上記した反応において言及した開始材料の多くは、商業的な供与源から入手可能であり、または文献参照において引用される方法によって作製することができる。合成の方法は、総説においても見いだすることができ；チオフェンは、たとえばComprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds Katritzky, A. R., Rees, C. R., (4), 863-934, and Comprehensive Heterocyclic Chemistry (II), Eds Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F. V., (2). 607-678の引例に見つかる。適切な開始材料は、以下を含む：
【表１】
0004824551.tif 000025
【表２】
0004824551.tif 000026
【００５６】
本明細書において論議した、本発明の化合物は、種々の症状の治療に有用である。従って、第2の局面において、本発明は、少なくとも１つの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩と任意に1つまたは複数の賦形剤、キャリア、または希釈液とを含む薬学的製剤であって；前記化合物は、以下の式を有する薬学的製剤を提供する：
【化２４】
0004824551.tif 000027
【００５７】
式中、
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり；
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり；
R3は、H、NR4R5、NC（O）R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり；
R4およびR5は、同じでもよく、または異なってもよく、およびH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであってもよく；またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく；
Xは、O、S、またはNR6であり；
R6は、Hまたはアルキルであり；
R7は、水素、メチル、またはエチルであり；
R8は、メチルまたはエチルであり；
Lは、（CH2）nであって、nは、1、2、または3であり；並びに、
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり；
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル（tetrahydrofurayl）、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではない。
【００５８】
好ましくは、化合物は、第１の側面にて説明したとおりの化合物である。
【００５９】
本発明の組成物は、用量につきそれぞれの活性成分の予め定められた量を含む単位投与量形態で提示されてもよい。このような単位は、化合物の5〜100mg／日、好ましくは5〜15mg／日、10〜30mg／日、25〜50mg／日、40〜80mg/日、または60〜100mg／日のいずれかを提供するように適応してもよい。式Iの化合物については、100〜1000mg／日、好ましくは100〜400mg／日、300〜600mg／日、または500〜1000mg／日の用量の範囲で提供される。このような用量は、単一用量において、または多くの別々の用量として提供することができる。最終的な用量は、治療される症状、投与の経路、並びに患者の年齢、および症状に依存すると考えられ、医師の裁量である。
【００６０】
本発明の組成物は、任意の適切な経路によって、たとえば経口（頬側または舌下腺を含む）、直腸、経鼻、局所的（頬側、舌下、または経皮を含む）、経膣、または非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路によって、投与のために適応させてもよい。このような製剤は、薬学の技術分野において既知の任意の方法によって、たとえばキャリアまたは賦形剤と共に活性成分を合わせることによって調製してもよい。
【００６１】
経口投与のために適応される薬学的製剤は、カプセルまたはタブレット；粉末または顆粒；水性または非水溶液体中の溶液または懸濁液；食用の泡またはホイップ；または水中油型液状エマルジョンまたは油中水型液状エマルジョンなどの分離された単位として提示してもよい。
【００６２】
経皮投与のために適応される薬学的製剤は、が長期間レシピエントの表皮と密着したままとなることを企図した別々のパッチとして提示してもよい。たとえば、活性成分は、一般にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)のようなイオン泳動によってパッチから送達してもよい。
【００６３】
局所的投与のために適応される薬学的製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション剤、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルとして処方してもよい。
【００６４】
目またはその他の外部組織に対する適用、たとえば口および皮膚については、局所用軟膏またはクリームのような製剤が好ましくは適用される。軟膏に処方されるときに、活性成分は、パラフィンまたは水溶性軟膏基剤と共に使用してもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム塩基または油中水型塩基と共にクリームに処方してもよい。
【００６５】
目に対する局所的投与のために適応される薬学的製剤は、活性成分が適切なキャリア、特に水性溶媒に溶解され、または懸濁された点眼を含む。
【００６６】
口内における局所的投与のために適応される薬学的製剤は、ロゼンジ、パステル、および口内洗剤を含む。
【００６７】
直腸投与のために適応される薬学的製剤は、坐薬または浣腸として提示されてもよい。
【００６８】
キャリアが固体である場合の鼻噴投与のために適応される薬学的製剤は、たとえば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含み、これが嗅ぎタバコでなされる方法で、すなわち鼻の極近くに保持された粉末容器からの経鼻通過を介した迅速な吸入によって投与される。キャリアが液体である場合の、スプレー式点鼻薬として、または点鼻薬として投与するための適切な製剤は、活性成分の水性または油溶液を含む。
【００６９】
吸入によって投与するために適応される薬学的製剤は、微粉塵または噴霧を含み、これは、様々なタイプの測られた用量の加圧したエアロゾル、噴霧器、または通気器によって作製されてもよい。
【００７０】
膣内投与のために適応される薬学的製剤は、膣座薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提示されてもよい。
【００７１】
非経口投与のために適応される薬学的製剤は、水溶性および非水溶性の無菌注射溶液（これは、抗酸化剤、緩衝液、細菌発育阻止因子、および企図されるレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質を含んでもよい）、並びに水溶性および非水溶性の無菌懸濁液（これは、懸濁剤および糊料を含む）を含む。製剤は、単位投与量または複数投与用容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル内に提示してもよく、使用直前に無菌液体キャリア、例えば注射用水を添加することだけが必要な冷凍乾燥させた（凍結乾燥された）状態で貯蔵してもよい。即座の注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、およびタブレットから調製してもよい。
【００７２】
好ましいユニット用量製剤は、本明細書において上で詳述したとおりの、活性成分の１日量もしくはサブ用量（sub-dose）、またはこれらの適切な画分を含むものである。
【００７３】
特に前述の成分に加えて、製剤は、問題の製剤のタイプを顧慮して従来技術におけるその他の薬剤を含んでもよいことが理解されるはずであり、たとえば経口投与のために適切なものは、調味薬を含んでもよい。
【００７４】
さらなる局面において、本発明は、医薬に使用するための、化合物または前記化合物を含む薬学的組成物を提供し、前記化合物は、以下の式を有する化合物またはこれらの薬学的に許容される塩である：
【化２５】
0004824551.tif 000028
【００７５】
式中、
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり；
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり；
R3は、H、NR4R5、NC（O）R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリルまたはアルコキシであり；
R4およびR5は、同じでもよく、または異なってもよく、およびH、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであってもよく；またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく；
Xは、O、S、またはNR6であり；
R6は、Hまたはアルキルであり；
R7は、水素、メチル、またはエチルであり；
R8は、メチルまたはエチルであり；
Lは、（CH2）nであって、nは、1、2、または3であり；並びに、
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり；
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル（tetrahydrofurayl）、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではない。
【００７６】
好ましくは、化合物は、第１の側面の化合物である。
【００７７】
本発明の組成物は、たとえば不整脈の治療において、カリウムチャネルの阻害を必要とする症状を治療するために使用することができる。従って、さらなる局面において、本発明は：
（i）カリウムチャネル阻害を必要とする障害、例えば不整脈を治療または予防する方法であって、被検者に対して少なくとも１つの化合物または前記少なくとも１つの化合物と任意に1つまたは複数の賦形剤、希釈液、および／またはキャリアを含む薬学的組成物の有効な量を投与することを含み、化合物が、以下の式を有するか、またはこれらの薬学的に許容される塩である方法：
【化２６】
0004824551.tif 000029
【００７８】
式中、
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり；
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり；
R3は、H、NR4R5、NC（O）R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり；
R4およびR5は、同じでもよく、もしくは異なってもよく、およびH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであってもよく；またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく；
Xは、O、S、またはNR6であり；
R6は、Hまたはアルキルであり；
R7は、水素、メチル、またはエチルであり；
R8は、メチルまたはエチルであり；
Lは、（CH2）nであって、nは、1、2、または3であり；並びに、
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり；
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル（tetrahydrofurayl）、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではない；並びに、
（ii）カリウムチャネル阻害に使用される薬物の製造における本発明の化合物の使用であって；化合物が、以下の式を有するか、またはこれらの薬学的に許容される塩である使用を提供する：
【化２７】
0004824551.tif 000030
【００７９】
式中、
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり；
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり；
R3は、H、NR4R5、NC（O）R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり；
R4およびR5は、同じでもよく、もしくは異なってもよく、およびH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであってもよく；またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく；
Xは、O、S、またはNR6であり；
R6は、Hまたはアルキルであり；
R7は、水素、メチル、またはエチルであり；
R8は、メチルまたはエチルであり；
Lは、（CH2）nであって、nは、1、2、または3であり；並びに、
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。
【００８０】
特に、薬物は、不整脈の治療または予防に使用するためのものである。
【００８１】
好ましくは、化合物は、第１の側面の化合物である。
【００８２】
実施例  
本明細書において概説した情報を使用して、以下の化合物を合成することができ、これは例示のみの方法で与えられる。本発明の化合物の薬理学的プロファイルは、本明細書において、およびFord et al., 2002に詳述するものによって例示される手順および技術などのルーチン試験を使用して、当業者によって容易に評価することができる。
【００８３】
実施例1  
2-シアノ-3-フェニル、しかし、2-エン酸エチルエステル  
アセトフェノン（180g、1.5mol）、シアノ酢酸エチル（170g、1.3mol）、酢酸アンモニウム（23.1g）、酢酸（72g）およびトルエン（300ml）の撹拌混合物を還流下で18時間加熱し、一方で水を共沸蒸留によって反応から除去した。混合物を環境温度に冷却さえて、トルエン（100ml）を添加し、混合物を水（3×100ml）で洗浄した。合わせた水性洗浄物をトルエン（50ml）と共に振盪し、合わせたトルエン溶液を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去した。残油を減圧下で蒸留し、油として2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステルを得て、さらに精製することなく使用した。
【００８４】
実施例2〜18  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例1におけるものと同様に調製した。
【表３】
0004824551.tif 000031
【００８５】
実施例19  
2-アミノ-4-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル  
2-シアノ-3-フェニル-but-2-エン酸エチルエステル（513.25g、2.3mol）を粉末状硫黄（76g、2.3mol）のエタノール（500ml）溶液の活発に撹拌した懸濁液に外界温度で添加した。ジエチルアミン（200ml）を20分にわたって一部に添加し、その間に反応温度を62℃まで上昇した。混合物を36℃に冷却させて、これを50℃まで加熱し、その温度で撹拌を1時間続けた。この時間の後、撹拌を中止して、熱い溶液を反応していない硫黄から容器を傾けて上清を移すことによって除き、これを環境温度に冷却させた。生じる固体を濾過することによって収集して、少しの冷却エタノールで洗浄して、真空中で乾燥させ、橙色固体として2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステルを得て、さらに精製することなく使用した。
【００８６】
実施例20〜36  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例19におけるものと同様に調製した。
【表４】
0004824551.tif 000032
【００８７】
実施例37  
5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  
2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル（350.43g、1.535mol）、ホルムアミジンアセテート（799.13g、7.7mol）、およびエタノール（1500ml）の撹拌混合物を還流下で18時間加熱し、次いで環境温度を冷却させた。生じる固体を濾過することによって収集して、少しの寒冷エタノールで洗浄し、次いでエタノールから結晶化して、固体の黄色として5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【００８８】
実施例38〜54  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例37におけるものと同様に調製した。
【表５】
0004824551.tif 000033
【００８９】
実施例55  
2-メチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  
2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル（350.43g、1.54mol）、アセトアミジンハイドロクロライド（725.13g、7.676mol）、およびエタノール（1500ml）の撹拌混合物を、還流下で18時間加熱し、次いで環境温度を冷却させた。生じる固体を濾過することによって収集し、少しの冷却エタノールで洗浄し、次いでエタノールから結晶化して、固体の黄色として2-メチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【００９０】
実施例56  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例55におけるものと同様に調製した。
【表６】
0004824551.tif 000034
【００９１】
実施例57  
4-フェニル-2-プロピオニルアミノチオフェン-3-カルボン酸アミド  
2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸アミド（3.0g、13.8mmol）およびピリジン無水物（12ml）の混合物をプロピオン酸クロライド（1.32ml、15.2mmol）で処理して、3時間外界温度で撹拌した。過剰なピリジンを真空中で除去して残渣を得て、これをエタノール（50ml）およびナトリウムメトキシド（2.24g、41.4mmol）で処理して、生じる混合物を還流下で18時間加熱した。次いで、冷却した混合物を水（300ml）で希釈し、濃塩酸で酸性化した。生じる固体を濾過することによって収集して、水で洗浄し、真空中で乾燥させて4-フェニル-2-プロピオニルアミノチオフェン-3-カルボン酸アミドを得た。
【００９２】
実施例58  
2-エチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  
固体の4-フェニル-2-プロピオニルアミノチオフェン-3-カルボン酸アミドをエタノール（50ml）およびナトリウムメトキシド（2.24g）の混合物に添加し、結果として生じる混合物を還流下で18時間撹拌しながら加熱した。冷却した混合物を水（300ml）で希釈し、濃塩酸で酸性化した。生じる固体を濾過することによって収集し、水で、続いてアセトニトリルで洗浄して、真空中で乾燥させて、2-エチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（2.38g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【００９３】
実施例59  
5-フェニル-2-トリフルオロメチル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  
2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル（350.43g、1.535mol）、トリフルオロメチルアセトアミジンハイドロクロライド（1167.36g、7.676mol）、およびエタノール（1500ml）の撹拌混合物を還流下で18時間加熱し、次いで環境温度に冷却させた。生じる固体を濾過することによって収集し、少しの冷却エタノールで洗浄し、次いでエタノールから結晶化して、固体の黄色として5-フェニル-2-トリフルオロメチル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【００９４】
実施例60  
2-イソプロピル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  
2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル（350.43g、1.54mol）、イソプロピルアセトアミジンハイドロクロライド（958.75g、7.7mol）、およびエタノール（1500ml）の撹拌混合物を還流下で18時間加熱し、次いで環境温度に冷却させた。生じる固体を濾過することによって収集し、少しの冷却エタノールで洗浄し、次いでエタノールから結晶化して、固体の黄色として2-イソプロピル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【００９５】
実施例61  
4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン  
5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（294.6g、1.29mol）を撹拌した塩化ホスホリル（1000ml）に一部に添加し、撹拌懸濁液を還流温度に穏やかに暖め、4時間還流下で加熱し、外界温度で18時間静置させた。生じる暗い溶液を固体残留物からデカンテーションによって除き、真空濃縮して、粘着性固体を得た。2つの固体を合わせて圧砕した氷（1000ml）に添加した。生成物をジクロロメタン（3×500ml）に抽出し、合わせた抽出物を水（2×300ml）および飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（500ml）で洗浄し、乾燥し、脱色した（MgSO4 +炭）。溶媒を真空中で除いて、黄色／橙色固体として4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【００９６】
実施例62〜82  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例61におけるものと同様に調製した。
【表７】
0004824551.tif 000035
【００９７】
実施例83  
フラン-2-イルメチル-（5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）-アミン  
4-クロロ-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン（2.2g、0.009mol）、フルフリルアミン（furfurylamine）（1.26g、0.013mol）、トリエチルアミン（1.3g）、およびエタノール（20ml）の攪拌混合物を還流下で2時間加熱し、次いで外界温度に冷却させて、水（50ml）に注いだ。生じる固体を濾過することによって収集して、水（30ml）で洗浄し、真空中で乾燥させて、ヘキサンおよびトルエンの混合物から結晶化させ、固体の淡黄色としてフラン-2-イルメチル-（5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）-アミンを得た。m.pt.77-79℃。
【００９８】
実施例84〜100  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例83におけるものと同様に調製した。
【表８】
0004824551.tif 000036
【００９９】
実施例101
2-メチル-N-（2-ピリジル）メチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン  
10mlのガラス管に2-メチル-4-クロロ-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン（0.076g、0.293 mmol）、2-（アミノメチル）ピリジン（0.0364g、0.03mmol）およびエタノール（2.5ml）を入れた。容器を膜で封着し、マイクロ波キャビティに入れた。200Wのマイクロ波照射を使用し、温度を室温から150℃まで増大させた。一旦150℃が達されたら、反応混合物をこの温度で10分間保持した。外界温度に冷却した後に、水（4ml）を添加して、混合物を2.5時間撹拌した。生じる固体を濾過することによって収集して、水で洗浄して、真空中で乾燥させ、オフホワイトの固体として2-メチル-N-（2-ピリジル）メチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン（0.084g）を得た。m.pt 110-112℃。
【０１００】
実施例102〜167  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例101におけるものと同様に調製した。
【表９】
0004824551.tif 000037
【０１０１】
0004824551.tif 000038
【表１０】
0004824551.tif 000039
【表１１】
0004824551.tif 000040
【表１２】
0004824551.tif 000041
【０１０２】
実施例168  
5-フェニル-1,3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン  
エチル2-アミノ-4-フェニル-チオフェン-3-カルボキシラート（2.0g、8.1 mmol）およびシアン酸カリウム（2.0g、24.3mmol）の氷酢酸（20ml）溶液の混合物を外界温度で72時間撹拌した。結果として生じる固体成分を濾過した。濾液を水（50ml）で希釈し、沈殿した固体を濾過した。2つの固体を合わせて、水（100ml）に懸濁し、濃縮された水酸化ナトリウム溶液を添加することによってアルカリ性にした。結果として生じる懸濁液を撹拌しながら100℃で2時間の加熱し、次いで外界温度に冷却させて、氷酢酸を添加することによって酸性化した。生じる固体を濾過することによって収集し、白色固体として5-フェニル-1,3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン（1.1g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１０３】
実施例169〜174  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例168におけるものと同様に調製した。
【表１３】
0004824551.tif 000042
【０１０４】
実施例175  
2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン  
5-フェニル-1,3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン（1.07g、4.39 mmol）およびおよびフェニルホスホン酸ジクロリド（10ml）の攪拌混合物を150℃で7時間加熱し、次いで、外界温度で18時間静置させた。生じる暗い溶液を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（3×150ml）で抽出した。合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（150ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を真空下で除き、油状残渣を40-60℃のガソリンで粉砕し、淡黄色の固体として2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン（0.82g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１０５】
実施例176〜180  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例175におけるものと同様に調製した。
【表１４】
0004824551.tif 000043
【０１０６】
実施例181  
（2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）-ピリジン-2-イルメチル-アミン  
2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン（0.82g、2.92 mmol）、2-（アミノメチル）ピリジン（0.35g、3.21 mmol）、トリエチルアミン（0.32g、0.45ml、3.21 mmol）、およびプロパン-2-オール（20 ml）を外界温度で72時間撹拌した。水（50ml）を反応混合物に添加し、有機相をジクロロメタン（3×50ml）を使用して抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を真空中で除き、白色固体として2-クロロ-N-（2-ピリジル）メチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン（1.0g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１０７】
実施例182〜187  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例181におけるものと同様に調製した。
【表１５】
0004824551.tif 000044
【０１０８】
実施例188  
N2-シクロプロピルメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン  
10mlのガラス管に2-クロロ-N-（2-ピリジル）メチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン（0.03g、0.0852 mmol）およびシクロプロピルメチルアミン（0.5ml）を入れた。容器を膜で封着し、マイクロ波キャビティに入れた。200Wのマイクロ波照射は使用し、温度を室温から200℃まで増大させた。一旦200℃が達されたら、反応混合物をこの温度で40分間保持した。外界温度に冷却した後に、水（4ml）を添加して、混合物がを2.5時間撹拌した。生じる固体を濾過することによって収集して、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、黄色固体としてN2-シクロプロピルメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン（0.025g）を得た。m.p.t109-111℃。
【０１０９】
実施例189〜224  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例188におけるものと同様に調製した。
【表１６】
0004824551.tif 000045
【表１７】
0004824551.tif 000046
【表１８】
0004824551.tif 000047
【表１９】
0004824551.tif 000048
【０１１０】
実施例225  
（4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル）酢酸エチルエステル  
塩化水素ガスを2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル（4.94g、0.02mol）のエチルシアノアセテート（50ml）溶液の撹拌した反応混合物を通して2時間泡立たせた。まず最初に厚い懸濁液を形成し、これを穏やかに加温でゆっくりと溶解した。混合物を外界温度で18時間静置させた。過剰な塩化水素は、反応混合物を通して窒素を泡立てることによって除去し、大部分の過剰なシアノ酢酸エチルは、減圧で蒸留した。固体残留物をエタノールから再結晶し、（4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル）酢酸エチルエステル（3.64g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１１１】
実施例226〜230  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例225におけるものと同様に調製した。
【表２０】
0004824551.tif 000049
【０１１２】
実施例231  
（4-クロロ-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル）酢酸エチルエステル  
4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル）酢酸エチルエステル（1.0g、3.185mmol）、酢酸エチルエステル（1.0g、3.185mmol）、塩化ホスホリル（15ml）およびN,N-ジメチルアニリン（4.8ml）の撹拌溶液を還流下で6時間加熱して、外界温度で18時間静置したままにした。過剰な塩化ホスホリルを真空中で除去し、暗い残渣を得て、これをジクロロメタン（100ml）に溶解し、次いで水（2×50ml）で、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。ジクロロメタンと40°〜60°石油エーテル（3：1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製により、淡黄色の固体として、（4-クロロ-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル）酢酸エチルエステル（0.86g）を得た。
【０１１３】
実施例232〜236  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例231におけるものと同様に調製した。
【表２１】
0004824551.tif 000050
【０１１４】
実施例237  
{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}酢酸エチルエステル  
（4-クロロ-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル）酢酸エチルエステル（0.36g、1.08mmol）、2-アミノメチルピリジン（0.12ml、1.19mmol）、トリエチルアミン（0.17ml、1.19mmol）、およびエタノール（8ml）の撹拌混合物を還流下で4時間加熱した。次いで、溶液を外界温度に冷却し、水（100ml）を注いで、ジクロロメタン（3×50ml）で抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。酢酸エチルと40°〜60°石油エーテル（1：2）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製により、無色のゴムとして{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}酢酸エチルエステル（0.41g）を得た。
【０１１５】
実施例238〜249  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例237におけるものと同様に調製した。
【表２２】
0004824551.tif 000051
【０１１６】
実施例250  
2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}エタノール  
{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}酢酸エチルエステル（0.10g、0.248mmol）のテトラヒドロフラン無水物（1ml）溶液の撹拌溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキサンの1Mの溶液、1.04ml、1.04mmol）を約15分にわたって処理した。反応混合物を暖めて、外界温度で3時間撹拌したままにした。次いで、生じる混合物を氷浴で冷却し、メタノール（0.5ml）を、続いて水（1ml）をゆっくりと添加することによってクエンチした。次いで
、混合物を2Mの水酸化ナトリウム溶液（10ml）で希釈し、酢酸エチル（3x20ml）で抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。酢酸エチルと40°〜60°石油エーテル（4：1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製により、オフホワイトの固体として2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}エタノール（0.05g）を得た。m.p.90℃〜92℃。
【０１１７】
実施例251〜262  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例250におけるものと同様に調製した。
【表２３】
0004824551.tif 000052
【０１１８】
実施例263  
2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}マロン酸ジエチルエステル  
水素化ナトリウム（油中に60%分散、64mg、1.59mmol）を{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}酢酸エチルエステル（0.43g、1.06mmol）の炭酸ジエチル（2.5ml）溶液で処理した。生じる懸濁液を外界温度で5時間撹拌し、18時間整地したままにした。次いで、混合物を水性塩化アンモニウム溶液（50ml）でクエンチし、ジエチルエーテル（3×50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧中で除き、粗生成物を得た。ジクロロメタン、続くジクロロメタンと酢酸エチル（5：1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）によ留精製により、無色のゴムとして2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}マロン酸ジエチルエステル（0.32g）を得た。
【０１１９】
実施例264〜274  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例263におけるものと同様に調製した。
【表２４】
0004824551.tif 000053
【０１２０】
実施例275  
2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジオール  
2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}マロン酸ジエチルエステル（0.32g、0.672mmol）のテトラヒドロフラン無水物（10ml）溶液の撹拌溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下で、15分にわたってジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキサンの1Mの溶液、5.52ml、5.52mmol）で処理した。反応混合物を暖めて、外界温度で3時間撹拌したままにした。次いで、生じる混合物を氷浴で冷却し、メタノール（5ml）を、続いて水（10ml）をゆっくりと添加することによってクエンチした。次いで、混合物を2Mの水酸化ナトリウム溶液（50ml）で希釈し、酢酸エチル（3×50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧中で除き、粗生成物を得た。固体の（0.08g）淡黄色（m.p.）として、合わせた有機抽出液は乾燥した（MgSO4）、および溶媒は粗生成物を与えるために減圧中を除去した。5%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製により、黄色の固体として2-{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}プロパン-1,3-ジオールを得た（0.08g）、m.p.137℃〜139℃。
【０１２１】
実施例276〜286  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例275におけるものと同様に調製した。
【表２５】
0004824551.tif 000054
【０１２２】
実施例287  
N-メチル-2-{5-フェニル-4-[{ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アセトアミド  
{5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}酢酸エチルエステル（35mg、0.088mmol）およびメチルアミンの飽和溶液のエタノール（2.0ml）溶液を10mlのガラス管に入れた。管を膜で封着し、マイクロ波キャビティに入れた。200Wのマイクロ波照射を使用し、温度を室温から100℃まで増大させた。一旦100℃に達したら、反応混合物をこの温度で30分間保持した。次いで、温度を150℃まで増大させて、反応混合物をこの温度でさらに30分間保持した。生じる混合物を水（50ml）で希釈し、ジクロロメタン（3×50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧中で除いて、残渣を得て、これを5%のメタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）によって精製し、N-メチル-2-{5-フェニル-4-[{ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アセトアミド（2mg）を得た。
【０１２３】
実施例288〜298  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例287におけるものと同様に調製した。
【表２６】
0004824551.tif 000055
【０１２４】
実施例299  
2-クロロメチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  
塩化水素ガスは、2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル（4.94g、0.02mol）およびクロロアセトニトリル（1.4ml、0.022mol）の1,4-ジオキサン（60ml）無水物の撹拌溶液を通して約4時間泡立てた。まず最初に厚い懸濁液を形成し、ゆっくりと溶解した。混合物を水（250ml）に注いだ後、1外界温度で8時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムを添加することによって塩基性にした（pH 8）。次いで、デキャンテーションして粘着性固体を残し、水性エタノールで粉砕して、黄色固体として2-クロロメチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（3.70g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２５】
実施例300  
4-クロロ-2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン  
2-クロロメチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（1.5g、5.42mmol）および塩化ホスホリル（23ml）の撹拌懸濁液を還流下で7時間加熱し、外界温度で18時間静置させたままにした。過剰な塩化ホスホリルを真空中で除去し、暗い残基を得て、これをジクロロメタン（100ml）に溶解し、次いで飽和した水（2×100ml）で、続いて炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製により、淡黄色固体として4-クロロ-2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン（1.42g）を得た。
【０１２６】
実施例301  
（2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン  
4-クロロ-2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン（0.50g、1.69mmol）、2-アミノメチルピリジン（0.17ml、1.69mmol）、トリエチルアミン（0.26ml、1.86mmol）、およびプロパン-2-オール（15ml）の反応混合物を外界温度で4日間撹拌した。次いで、溶液を水（150ml）に注ぎ、酢酸エチル（3×75ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を得た。酢酸エチルと40°〜60°石油エーテル（1：4）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製によって、黄色固体として（2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン（0.17g）を得た。m.p.97°〜99℃。
【０１２７】
実施例302  
（2-ジメチルアミノメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン  
（2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン（50mg、0.136mmol）およびジメチルアミンの飽和溶液のエタノール（2.0ml）溶液を10mlのガラス管に入れた。管を膜で封着し、マイクロ波キャビティにおいて配置した。200Wのマイクロ波照射を使用し、温度を室温から150℃まで増大させた。一旦150℃に達したら、反応混合物をこの温度で10分間保持した。生じる混合物を水（50ml）で希釈し、ジクロロメタン（3×50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を得た。4%のトリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製によって、黄色いガムとして（2-ジメチルアミノメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン（36mg）を得た。
【０１２８】
実施例303〜304  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例302におけるものと同様に調製した。
【表２７】
0004824551.tif 000056
【０１２９】
実施例305  
（2-メトキシメチル-5-フェニルチエン[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン  
（(2-Methoxymethyl-5-phenylthien[2,3-d]primidin-4-yl)pyridin-2-ylmethylamine）
無水メタノール（1ml）を10mlのガラス管に入れた。これを氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（油中の60%分散、6mg、0.147mmol）で処理した。約10分間撹拌した後に、2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン（36mg、0.098mmol）を添加した。管を膜で封着し、マイクロ波キャビティに入れた。200Wのマイクロ波照射は使用し、温度を室温から150℃まで増大させた。一旦150℃に達したら、反応混合物をこの温度で10分間保持した。生じる混合物を水（50ml）で希釈し、ジクロロメタン（3×50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を得た。酢酸エチルと40°〜60°石油エーテル（3：2）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製により、薄い茶色のゴムとして（2-メトキシメチル-5-フェニルチエン[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン（(2-methoxymethyl-5-phenylthien[2,3-d]primidin-4-yl)pyridin-2-ylmethylamine）（1mg）を得た。
【０１３０】
実施例306  
6-ブロモ-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  
3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（7.68g、0.056mol）の氷酢酸（75ml）溶液を臭素（7.5ml）で処理し、外界温度で4時間撹拌した。生じる固体を濾過することによって収集して、水で洗浄して、真空中で乾燥させ、褐色固体として6-ブロモ-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（11.64g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１３１】
実施例307  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例306におけるものと同様に調製した。。
【表２８】
0004824551.tif 000057
【０１３２】
実施例308  
6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン  
6-ブロモ-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（11.64g、0.05mol）を塩化ホスホリル（220ml）に部分的に添加して、生じる混合物を還流下で6時間加熱した。次いで、過剰な塩化ホスホリルを真空中で除去した。生じる残渣をジクロロメタン（250ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で、続いて水（2×100ml）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空中で除去して、固体の黄色として6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン（9.06g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１３３】
実施例309  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例308におけるものと同様に調製した。。
【表２９】
0004824551.tif 000058
【０１３４】
実施例310  
5-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン  
6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン（4.0g、0.016mol）のテトラヒドロフラン無水物（100ml）溶液の撹拌溶液をドライアイス／アセトン浴槽で冷却し、窒素雰囲気下で、約20分にわたってリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフランの1.8Mの溶液、9.0ml、0.016mol）で処理した。生じる暗い溶液を寒冷において1時間撹拌し、次いで約20分にわたって水（5ml）およびテトラヒドロフラン（20ml）の混合物で処理した。次いで、混合物を水（250ml）に注いだ後、約0℃までを暖めて、ジクロロメタン（3×100ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を得た。ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製によって、薄い茶色固体として5-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン（3.8g）を得た。
【０１３５】
実施例311  
（5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン  
5-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン（3.8g、15.2mmol）、エタノール（250ml）、トリエチルアミン（2.32ml、16.7mmol）および2-アミノメチルピリジン（1.72ml、16.7mmol）の撹拌混合物を還流下で2.5時間加熱した。次いで、溶液を外界温度に冷却し、水（300ml）に注いで、ジクロロメタン（3×150ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を得た。酢酸エチルと40°〜60°石油エーテル（1：1）40で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製によって、黄色固体として（5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン（3.12g）を得た。m.pt.127°-129℃。
【０１３６】
実施例312  
[5-（1-メチル-1H-インドール-5-イル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-イルメチルアミン  
5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン（47mg、0.146mmol）、N-メチルインドール-5-ホウ酸（51mg、0.294mmol）、重合体結合トリフェニルホスフィン-Pd（0）（Argonaut PS-PPh3-Pd、0.13mmol/g,146mg、0.0146mmol）、炭酸ナトリウム（46mg、0.440mmol）、ジメトキシエタン（0.75ml）、エタノール（0.75ml）、および水（0.5ml）を10mlのガラス管に入れた。管を膜で封着し、マイクロ波キャビティに配置した。200Wのマイクロ波照射は使用し、温度を室温から150℃まで増大させた。一旦150℃に達したら、反応混合物をこの温度で1時間保持した。生じる混合物をキースラガー（Kieselguhr）を通して濾過し、濾過された固体を水およびジクロロメタンを通して洗浄した。次いで、濾液をジクロロメタン（3×50ml）で抽出し、有機抽出液を乾燥した（MgSO4）。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。酢酸エチルおよび40°〜60°石油エーテル（2：1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製によって、黄色固体として[5-（1-メチル-1H-インドール-5-イル）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-イルメチルアミン（25mg）を得た。m.pt.184〜185℃。
【０１３７】
実施例313〜333  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例312におけるものと同様に調製した。
【表３０】
0004824551.tif 000059
【表３１】
0004824551.tif 000060
【０１３８】
実施例334  
5-ブロモ-6-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン  
茶色のガラス丸底フラスコを6-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン（2.70g、14.8mmol）および氷酢酸（30ml）で満たした。臭素（2.70ml）を添加して、混合物を外界温度で4時間撹拌した。生じる混合物を水（30ml）で希釈し、固体を濾過することによって収集し、水で完全に洗浄して、真空中で乾燥し、茶色固体として5-ブロモ-6-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン（2.43g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１３９】
実施例335  
5-ブロモ-2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン  
5-ブロモ-6-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン（2.43g、9.3mmol）およびフェニルホスホン酸ジクロリド（15ml）の撹拌混合物を塩化カルシウム乾燥管によって保護されている容器中で150℃の温度で6時間加熱した。反応混合物を外界温度に冷却させて、氷水（250ml）に注いだ。45分間撹拌した後に、生じる混合物をジクロロメタン（3×100ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（100ml）で、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を真空中で除き、ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製によって黄色固体としての2.02gの5-ブロモ-2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジンを得た。
【０１４０】
実施例336  
5-ブロモ-2-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン  
5-ブロモ-2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン（1.0g、3.35mmol）、エタノール（40ml）、2-アミノメチルピリジン（0.40ml、3.69mmol）、およびトリエチルアミン（0.50ml、3.69mmol）の撹拌混合物を60℃の温度で1時間加熱した。次いで、反応混合物を外界温度に冷却し、水（100ml）で希釈し、ジクロロメタン（3×50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧中で除去して、残渣を得た。ジクロロメタンで、続いて5%の酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製によって、白色固体（0.99g）として（5-ブロモ-2-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミンを得た。
【０１４１】
実施例337  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例336におけるものと同様に調製した。
【表３２】
0004824551.tif 000061
【０１４２】
実施例338  
2-[{5-ブロモ-6-メチル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-（2-ヒドロキシエチル）アミノ]エタノール  
5-ブロモ-2-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イルメチルアミン（0.10g、0.27mmol）およびジエタノールアミン（0.80ml）を10mlのガラス管に入れた。管を膜で封着し、マイクロ波キャビティにおいて配置した。200Wのマイクロ波照射は使用し、温度を室温から200℃まで増大させた。一旦200℃に達したら、反応混合物をこの温度で30分間保持した。外界温度に冷却した後に、水（50ml）を添加して、混合物をジクロロメタン（3×50 ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧中で除き、粗生成物を得て、これをジクロロメタンから再結晶し、白色固体として2-[{5-ブロモ-6-メチル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-（2-ヒドロキシエチル）アミノ]エタノールを得た（0.71g）m.pt.152℃。
【０１４３】
実施例339〜341  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例338におけるものと同様に調製した。
【表３３】
0004824551.tif 000062
【０１４４】
実施例342  
2-（（2-ヒドロキシエチル）-{6-メチル-5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ）エタノール  
2-[{5-ブロモ-6-メチル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-（2-ヒドロキシエチル）アミノ]エタノール（32mg、0.073mmol）、フェニルホウ酸（20mg、0.166mmol）、炭酸ナトリウム（26mg、0.249mmol）、トリフェニルホスフィン（7mg、0.025mmol）、パラジウム（II）アセテート（2mg、0.008mmol）、ジメトキシエタン（0.75ml）および水（0.25ml）を10mlのガラス管にいれた。管を膜で封着し、マイクロ波キャビティにおいて配置した。200Wのマイクロ波照射は使用し、温度を室温から150℃まで増大させた。一旦150℃に達したら、反応混合物をこの温度で1時間保持した。生じる混合物を水（50ml）で希釈して、ジクロロメタン（3×50ml）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥した（MgSO4）。溶媒を真空中で除き、粗生成物を得て、これを酢酸エチルで、続く5%のメタノールの酢酸エチル溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（二酸化ケイ素）による精製によって、茶色のゴムとして2-（（2-ヒドロキシエチル）-{6-methl-5-フェニル-4-[（ピリジン-2-イルメチル）アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ）エタノール（7mg）を得た。
【０１４５】
実施例343〜353  
以下に記載した化合物は、適切な開始材料を使用して実施例342におけるものと同様に調製した。
【表３４】
0004824551.tif 000063
【０１４６】
実施例354  
上記実施例の代表的化合物に関する解析データを下記の表に示してある。
【表３５】
0004824551.tif 000064
【表３６】
0004824551.tif 000065
【表３７】
0004824551.tif 000066
【表３８】
0004824551.tif 000067
【表３９】
0004824551.tif 000068
【表４０】
0004824551.tif 000069
【表４１】
0004824551.tif 000070
【０１４７】
実施例355  
生物検定-Kv1.5 Rb+流出アッセイ法  
カリウムチャネルの孔は、Rb+およびTl+などのその他の一価カチオンも透過する。カリウムチャネル透過性イオンの細胞流出の解析により、カリウムチャネル活性を直接モニターすることが可能になる。ヒトKv1.5のcDNA（pEF6：：VA-His-TOPOにおいて）を安定にトランスフェクトした細胞は、10%のウシ胎児血清（FCS）、20μl/mlペニシリン（5000U/ml）、ストレプトマイシン（5000μg/ml）、10μl/ml[100×]グルタミン、およびブラストサイジン（7.5g/ml）を補ったダルベッコ修正イーグル培地（DMEM）アルファ注で培養した。細胞を96穴のcellstar TCプレートにま分配し、コンフルエントな単層が見えるまで培養させた。アッセイ法を実行する朝に、冷却培地をTECANプレート・ワッシャを使用して吸引し、び2μCi/ml（37kBq/ml）86Rb+を含む50μlの培地スパイク（media spike）を、Shallow-Well Matrix Platemateを使用して細胞を含むそれぞれのウェルに添加した。プレートを37℃で少なくとも3時間インキュベーターに配置した。「ホット」培地中のロードされていない（unloaded）86Rb+を吸引し、それぞれのウェルを、5mMのKCl、140mMのNaCl、2mMのCaCl2、1mMのMgSO4、10mMのHEPES、および5mMのグルコース、pH 7.4、290-300mOsmを含むEarls Balanced Salt Solution（EBSS）で4×250μlで洗浄した。次いで、これらの細胞を室温で10分50μlのEBSS +/-試験化合物と共にプレインキュベートした。10分のインキュベーション後、145mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgSO4、10mMのHEPES、5mMのグルコース、pH 7.4、290-300mOsmを含む50μlの修飾EBSSを添加して、細胞を室温でさらに10分間インキュベートした。Kv1.5チャネルを活性化する膜電位に細胞を脱分極するために、高KCl EBSSを使用した。最終的なインキュベーションの後、それぞれのウェルから80μl／100μlの反応液をPackard 「Optiplate」ホワイト96ウェルプレートの同じウェルに移して、チェレンコフ放射によりPackard TopCount液体シンチレーションカウンターデカ運とした。
【０１４８】
Kv1.5を介した86Rb+流出阻害率を、Kv1.5の2.5mM 4アミノピリジン対照ブロックに大して規準化することによって算出した。あるいは、細胞に86Rb+をロードして原子吸光分析によって定量化した。IC50の決定は、上記した方法を使用して10ポイントの濃度反応曲線n=2から引き出した。データは、がGraphpad Prism（V3.02）ソフトウェアを使用して可変性勾配S字状フィット（variable slope sigmoidal fit）としてフィットさせた。
【表４２】
0004824551.tif 000071
【表４３】
0004824551.tif 000072
【表４４】
0004824551.tif 000073
【表４５】
0004824551.tif 000074
【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【０１４９】
実施例356  
Kv1.5自動パッチ電気生理学方法  
外部浴溶液（external bathing solution）は以下を含んだ（mMで）：150のNaCl、10のKCl、100のグルコン酸カリウム、3MgのCl2、1のCaCl2、10のHEPES、pH 7.4。パッチ・ピペットは、以下の組成（mMで）の電極溶液で満たした：160のKCl、0.5のMgCl2、10のHEPES、1のEGTA、KOHでpH 7.4。
【０１５０】
化合物をDMSO（100%）に溶解し、1μMの濃度で外部浴中に作製した。全ての実験は、室温（22〜24℃）で行った。
【０１５１】
細胞懸濁液（10ml）を100,000細胞/mlの密度で、15mlの遠心管に等分し、使用前に約1時間インキュベーター（37℃、5%のCO2）に転送した。60分のインキュベーションに続いて、管を室温で4分間、1000rpmで遠心した。9.5 ml上清をそこから捨てて、管の底に細胞ペレットを残した。次いで、100μlの冷たい（4℃）、濾過された（0.22μメートル）の0.2%のBSA／浴溶液（bather solution）（0.02gのBSA／10mlの浴）を使用して、ペレットを再懸濁した。管の底を、溶液が細胞で濁るまで穏やかに手で撹拌した。次いで、
100μlの細胞再懸濁溶液を使用するまで4℃（ペルチェに基づいた温度調節装置を使用する）でベンチ上で貯蔵した。
【０１５２】
液体の〜3cmのカラムが毛管作用によって吸収するように、毛管ガラス（1B150F-4、WPI）の全長を細胞懸濁液溶液に浸漬した。また、Ag／AgClワイヤーを毛管の浸漬されていない末端に落とした。次いで、毛管の溶液を満たした末端の外側を乾燥し、毛管をオートパッチ（AutoPatch）（商標）に詰めた。ホウ珪酸ガラスパッチピペット（1.5mm OD、薄肉フィラメント化した（thin-wall filamented）、GC150-TF毛管ガラス、Harvardから）を、DMZピペットプラー（Zeitx Instruments）を使用して引いて、泡がピペットの先端または本体に残らないように注意して内部ピペット溶液を使用して埋め戻した。パッチ・ピペットは、典型的には2.3〜3.5Mの抵抗を有した。一旦満たされたら、ピペットの先端および軸の部分（〜15mm）をSigmacote（Sigma）に浸漬した。次いで、レコーディング・ピペット（recording pipette）をAutoPatch（商標）にロードした。自動化されたパッチクランプ法は、オペレーターによって開始されるが、その後で、半固定条件および基準が満たされることを条件として、AutoPatch.exeにより実験を続けた。
【０１５３】
AutoPatch（商標）装置（これは、Pulseソフトウェア（v8.54、HEKA、Germany）、2つの変換器（Newport, UK）をもつ動作制御器、弁制御器（VF1）、およびc-レベル吸入装置の制御下にEPC9増幅器（HEKAに、Germany）を全て室温（22〜24℃）で組み入れた）を使用して細胞全体パッチクランプ法を行った。この設備は、完全にAutoPatch.exeの制御下にあり、オペレーターの介入は、薬物貯蔵所を補充する必要があるか、または技術的なエラーによる細胞の減少を防止する必要があるときになされるだけであった。18MΩよりも大きいRseriesを有する細胞は、実験から引いた。
【０１５４】
灌流および薬物適用の前の質認定工程により、観察された電流が実験のための基準を満たすことを確認した。IK＞と500pAをもつ細胞だけを実験のために使用した。細胞は、1.8-2ml／分の流速で外液で連続的に灌流した。潅流チェンバは、80〜85μlの作用体積を有し、薬液の迅速に交換することができた。化合物の適用の間のhKv1.5電流のオンライン解析は、AutoPatch（商標）ソフトウェアによって行った。電圧-工程プロトコルおよびデータ解析は、従来の電気生理学のために記載されているとおりに行った。
【０１５５】
電気生理学電圧-工程プロトコルおよびデータ解析は、以下の通りに行った。データは、5kHzでサンプルをとり、2.5kHzの-3dBのバンド幅でフィルターをかけた。細胞は、-80mVの電圧で保持した。電流は、5sごとに0mVの期間を1000ms間、電圧工程に誘起した。電流は、電圧工程の全体の間に測定される総電荷と共に、Pulsefitソフトウェア（v8.54、HEKA、Germany）を使用して解析した。他の全てのプロット線は、Igor Pro（WaveMetrics）を使用して作製した。
【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【０１５６】
略語
Kv（ur）    心臓超迅速遅延整流
CHO    チャイニーズハムスター卵巣細胞
DMEM    ダルベッコ修正イーグル培地
FCS    ウシ胎児血清
EBSS    Earls Balanced Salt Solution
WCPC    細胞全体パッチクランプ
【参照文献】
【０１５７】
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