(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004611026.tif 000009
［式中：
ＲaおよびＲbは各々別個に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシアルキルであり、ここで、アルキルは飽和もしくは不飽和であり且つ直鎖状、分枝鎖状もしくは環状でありそしてアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはモノ−もしくはジ−アルキル置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で１回もしくはそれ以上置換されていてもよく、或いは
ＲaおよびＲbは各々別個にアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは６個までのヘテロ原子を含有し、そしてアリールまたはヘテロアリールは場合によりアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはモノ−もしくはジ−アルキル置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で１回もしくはそれ以上置換されていてもよく、またはアリール基もしくはシクロアルキル環と縮合していてもよく、或いは
ＲaおよびＲbは一緒になって１個もしくはそれ以上の環を含んでなるさらなる
同素環系もしくは複素環系を形成し；
Ｒa'およびＲb'は各々水素であるか、または一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、該炭素−炭素二重結合は場合により芳香族系の一部であってもよく；
Ｒcは水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシアルキルもしくはハロゲンであり；
Ｒdは水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒeは水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは１もしくは２であり；そして
Ｒ1は水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］
のイミダゾリル化合物ならびにその酸付加塩を製造する方法であって、
一般式
【化２】
0004611026.tif 000010
［式中、Ｒa、Ｒa'、ＲbおよびＲb'は上記に定義する意味を有する］
の化合物を式
【化３】
0004611026.tif 000011
［式中：
Ｒは水素、場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基もしくは場合により置換されていてもよいアリール基であり、
Ｒ'、Ｒ”、Ｒ'”およびＲ””は各々個々に水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である］
の化合物と反応させ；
続いて式
【化４】
0004611026.tif 000012
［式中、Ｒ1、ＲdおよびＲeは上記に定義する意味を有する］
の化合物と反応させ；
そして場合により続いて適当な酸と反応させる
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、Ｒ、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ'”およびＲ””が請求項１におけ
るものと同じ意味を有し；
Ｒcが水素もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒdが水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒeが水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍが１もしくは２であり；そして
Ｒ1が水素、メチルもしくはエチルである
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式
【化５】
0004611026.tif 000013
［式中：
ｍは１もしくは２であり；
Ｒ1は水素、メチルもしくはエチルであり；そして
Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、
Ｒ6は水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか、または
Ｒ5およびＲ6は中間の原子と一緒になって、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、５、６もしくは７員環を形成する］
のイミダゾリル化合物ならびにその製薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するための請求項１または２に記載の方法であって；
一般式
【化６】
0004611026.tif 000014
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびｍは上記に定義する意味を有する］
の化合物を式
【化７】
0004611026.tif 000015
［式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ'”およびＲ””は請求項１におけるものと同じ意味を有する］
の化合物と反応させ；
続いて式
【化８】
0004611026.tif 000016
［式中、Ｒ1は請求項１におけるものと同じ意味を有する］
の化合物と反応させる
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）におけるＲ、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ'”およびＲ””が、それぞれ、２−ヒドロキシエチル、水素、水素、水素および水素であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
ｍ＝１、そしてＲ5およびＲ6が中間の原子と一緒になって６員環を形成することを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ｍ＝１、Ｒ5がメチルでありそしてＲ6が水素であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項７】
反応をアルコール性溶媒中で行うことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
アルコール性溶媒が１−ブタノールであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
反応をアルコール性溶媒と芳香族炭化水素の混合物中で行うことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
該混合物がメタノールとクロロベンゼンの混合物であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾリル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（オンダンセトロン）は、特許文献１および特許文献２から既知である。これらの特許公開において、オンダンセトロンおよび同族化合物を包含する化合物の一般類、それらの製造ならびに「ニューロンの」５−ヒドロキシトリプタミン受容体での強力な選択的アンタゴニストとしてのそれらの使用および片頭痛および精神病性障害の処置におけるそれらの使用が記述されている。
【０００３】
（１０Ｒ）−５，６，９，１０−テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン（シランセトロン）（（Ｒ）−（−）−４，５，６，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１１Ｈ−ピリド−［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−１１−オンとしても知られている）は、特許文献３から、特許文献４からそして特許文献５から既知である。第一の特許公開において、シランセトロンおよび相同化合物を包含する化合物の一般類、それらの製造および５−ＨＴアンタゴニストとしてのそれらの使用が記述されている。第二の特許公開は、ある種の疾患の処置のためのこれらのタイプの化合物の選択したものの使用を、そして第三のものは、鏡像異性的に純粋な化合物およびそれらの塩酸塩１水和物の製造を記述する。
【０００４】
上記の化合物が、メチレン架橋でカルバゾール系のケト基に関してα位に結合している置換されたイミダゾリル基を含有することはそれらの共通の特徴である。これらの化合物の合成のいくつかの可能性は、記載の特許公開に記述されている。マンニッヒ反応、続いて脱アミノ化を用いて中間エキソメチレン化合物を生成せしめ、それを置換されたイミダゾリル基と反応させることにより置換されたイミダゾリル基が導入されることは、これらの合成における共通の特徴である（実施例は、スキーム１を参照）。
【０００５】
この経路の欠点は、反応段階のこの順序における収率がかなり低いことである。特許文献２において、通常は最も低い収率を与えている第一段階は記述されておらず、そして第二段階（特許文献２の実施例７）は６８％の収率を与える。特許文献３において、第一段階（特許文献３の実施例１ｃ）は５３％の収率を、そして第二段階（特許文献３の実施例１ｄ）は８７％の収率を有する。スケールアップ中に、この経路はかなりの量のタール様副生成物の形成を生じさせるようであった。
【０００６】
【化１】
0004611026.tif 000002
【０００７】
イミダゾリル化合物を製造するための代わりの方法を提供することは本発明の目的であり、その方法は経済的に有効であり、そして以下の必要条件：ａ）比較的高い収率、ｂ）先行技術方法と比較して短い反応時間、ｃ）より少ない副反応、ｄ）最終生成物のより高い品質ならびにｅ）希釈されない反応条件および環境的に許容しうる溶媒を用いることの１つもしくはそれ以上を満たさなければならない。
【０００８】
意外にも、これらのタイプのイミダゾリル化合物は、メチレン架橋の導入に置換されたオキサゾリジン化合物を用いて容易に製造できることが見出された。
【特許文献１】ＥＰ１９１５６２明細書
【特許文献２】ＵＳ４，６９５，５７８明細書
【特許文献３】ＥＰ−Ｂ−０２９７６５１明細書
【特許文献４】ＥＰ−Ｂ−０６０１３４５明細書
【特許文献５】ＥＰ−Ｂ−７６８３０９明細書
【発明の開示】
【０００９】
従って、本発明は一般式
【００１０】
【化２】
0004611026.tif 000003
【００１１】
［式中：
ＲａおよびＲｂは各々別個に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキル、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか；
またはＲａおよびＲｂは一緒になって１個もしくはそれ以上の環を含んでなるさらなる同素環系もしくは複素環系を形成し；
Ｒａ’およびＲｂ’は各々水素であるか、または一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、該炭素−炭素二重結合は、場合により芳香族系の一部であってもよく；
Ｒｃは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキルもしくはハロゲンであり；
Ｒｄは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｅは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍは１もしくは２であり；そして
Ｒ１は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］
のイミダゾリル化合物ならびにその酸付加塩の製造方法であって；
一般式
【００１２】
【化３】
0004611026.tif 000004
【００１３】
の化合物を式
【００１４】
【化４】
0004611026.tif 000005
【００１５】
［式中：
Ｒは水素、場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくは場合により置換されていてもよいアリール基であり、
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”およびＲ””は各々個々に水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である］
の化合物と反応させ；
続いて式
【００１６】
【化５】
0004611026.tif 000006
【００１７】
［式中、Ｒ１、ＲｄおよびＲｅは上記に定義する意味を有する］
の化合物と反応させ；
そして場合により続いて適当な酸と反応させることを特徴とする方法に関する。
【００１８】
本発明のアルキル基には、６個までの炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状および環状アルキル基が包含される。適当なアルキル基は、飽和もしくは不飽和であることができる。さらに、アルキル基はまた、アリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはモノ−（ｏｎｅ−）もしくはジ−アルキル置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で１回もしくはそれ以上置換されていてもよい。
【００１９】
本発明のアリール基には、６個までのヘテロ原子を含有することができるアリール基が包含される。アリール基はまた、場合によりアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはモノ−もしくはジ−アルキル置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で１回もしくはそれ以上置換されていてもよく、そしてそれはまたアリール基もしくはシクロアルキル環と縮合していてもよい。適当なアリール基には、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、チエニル、ピリミジル、チアゾリルおよびフリル基が包含される。
【００２０】
同素環系は、炭素原子および水素原子のみを含有する少なくとも１個の飽和もしくは不飽和環式基を含有する系を意味する。
【００２１】
複素環系は、Ｎ、ＯもしくはＳのような１個もしくはそれ以上のヘテロ原子もまた含有する少なくとも１個の飽和もしくは不飽和環式基を含有する系を意味する。
【００２２】
同素環系および複素環系は両方とも、場合によりアルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたはモノ−もしくはジ−アルキル置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
本発明の好ましい態様として、Ｒｃは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒｄは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒｅは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そしてＲ１は水素、メチルもしくはエチルである。
【００２４】
本発明の反応は、一般式
【００２５】
【化６】
0004611026.tif 000007
【００２６】
［式中：
ｍは１もしくは２であり；
Ｒ１は水素、メチルもしくはエチルであり；そして
Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、または
Ｒ５およびＲ６は、中間の原子と一緒になって、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、５、６もしくは７員環を形成する］
の化合物の製造のために特に有用である。
【００２７】
この場合、出発化合物は一般式
【００２８】
【化７】
0004611026.tif 000008
【００２９】
の化合物である。この化合物をさらにカルバゾロン化合物と称する。
【００３０】
一般式Ｉａの好ましい化合物は、ｍ＝１、そしてＲ５およびＲ６が中間の原子と一緒になって６員環を形成する化合物およびｍ＝１、Ｒ５がメチルでありそしてＲ６が水素である化合物である。第一の化合物では、５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オンおよび３−オキサゾリジンエタノールから出発する方法の収率は、ＥＰ０２９７６５１（実施例ＩｃおよびＩｄ）の方法における４６％の全収率と比較して７７％である（実施例２を参照）。いっそう高い収率を生産規模で得ることができる。
【００３１】
置換されたオキサゾリジンにおいて、４，４−ジメチルオキサゾリジンのような、同じ炭素原子上で２基置換されたオキサゾリジンは、反応においていっそう低い収率を与えるので、好ましくは、Ｒ’およびＲ”の一方ならびにＲ’”およびＲ””の一方は水素である。好ましいオキサゾリジンは、３−オキサゾリジンエタノールおよび３−エチル−オキサゾリジンである。最も好ましいオキサゾリジンは、３−オキサゾリジンエタノールである。
【００３２】
反応は酸性媒質において実施し、そして酸性度の程度は、反応しなければならない系の活性化により決まる。カルバゾロン系の場合、媒質は非常に酸性でなければならない。先の場合に適当な酸の例は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびアルコール性媒質におけるＨＣｌガスである。
【００３３】
高い収率を得るために、反応溶液は少量だけの水を含有すべきである。水の量は、好ましくは０．６％（Ｖ／Ｖ）未満、より好ましくは０．３％（Ｖ／Ｖ）未満、そして最も好ましくは０．１％（Ｖ／Ｖ）未満であるべきである。
【００３４】
最適反応温度は、出発物質および溶媒により決まり、そして２つの反応段階で異なる。反応の第一段階は、４０℃〜１１０℃の間で行うことができる。カルバゾロン系では、第一段階における好ましい反応温度は５０℃〜９０℃の間であり、そして最も好ましい温度は約７０℃である。第二段階は、一般に、１００℃〜１４０℃の間で行うことができる。カルバゾロン系では、第二段階における好ましい反応温度は１１０℃〜１３０℃の間であり、そして最も好ましい温度は約１２０℃である
反応は、ＤＭＦのような双極性非プロトン性溶媒もしくはアルコールのような異なる溶媒において行うことができる。好ましい溶媒はＣ４−Ｃ７アルコールであり、そして選択は所望の反応温度により決まる。適当なアルコールの例は、１−ブタノール、１−ヘキサノールおよびイソアミルアルコールである。好ましいアルコールは、１−ブタノールである。また適当であるのは、トルエンとアルコールおよびモノクロロベンゼンとアルコールの混合物のような芳香族炭化水素とアルコールの混合物である。好ましい混合物は、モノクロロベンゼンとメタノールの混合物である。溶媒混合物を用いる場合、第二段階において溶媒系のより高い還流温度に達するために、より低い沸点の溶媒を第二段階の前に蒸留して分離することができる。
【００３５】
混合物における溶媒容量：反応物質の量の比率は、比較的広範囲にわたって変えることができ、そして反応物質の溶解度により決まる。一般に、溶媒の量：反応物質の量の比率は、典型的には約１：１〜１５：１であることができ、ここで、該比率は溶媒中の反応物質の重量に対する溶媒の容量として表される（ｍｌ／ｇ単位）。好ましくは、該比率は約１：１〜約１０：１である。カルバゾロン系の場合、溶媒の容量：反応物質の重量の好ましい比率は約４：１である。
【００３６】
得られる生成物は、異なる溶媒から結晶化させることができる。遊離塩基の結晶化のための溶媒の例は、トルエンのような芳香族炭化水素である。塩酸塩は、例えば、イソプロパノールもしくは１−ブタノールのようなアルコール性溶媒から結晶化させることができる。
【００３７】
以下の実施例は、さらに詳細に、本発明をさらに説明することを目的とするのみであり、従って、これらの実施例は、決して本発明の範囲を限定すると見なされない。
［実施例１］材料および方法
【００３８】
５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オンは、ＥＰ０３７５０４５に従って製造した。３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンは、商業的供給源から入手した。１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンは、Ｗａｍｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣｏｍｐａｎｙからのＵＳ３，８９２，７６６およびＥｌｚ，Ｓ．ａｎｄ  Ｈｅｉｌ，Ｗ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９５，５，６６７−６７２に従って製造した。メタンスルホン酸は、商業的供給源から入手した。
【００３９】
ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  ＶＸＲ２００上で、そしてＭＳスペクトルはＦｉｎｎｉｇａｎ  ＴＳＱ  ７０００上で測定した。ＨＰＬＣ分析は、Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ７５７検出器（２５０ｎｍ）および３５℃のＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  ＸＴカラムオーブンを有するＨＰ１０５０システム上で行った。使用するカラムは、Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ８カラム  １５ｘ０．３ｃｍであった。溶離剤は、以下のように調製した：２ｌの水、２ｍｌのトリエチルアミンおよび５ｍｌの２５％アンモニアを混合し、それをギ酸でｐＨ４に調節し、そして０．５ｌのアセトニトリルを加える。流量は、１ｍｌ／分であった。
［実施例１ａ］オキサゾリジンの製造
【００４０】
３−オキサゾリジンエタノールは、以下のように製造した：
１−ブタノール中の等モル量のジエタノールアミンおよびパラホルムアルデヒドを７０℃に加熱した。１時間の反応時間の後に、生じた水を１−ブタノールでの共沸蒸留により除いた。
【００４１】
３−エチル−オキサゾリジンは、Ｈｅａｎｙ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，１４３８１−９６に従って製造した。
【００４２】
４，４−ジメチル−オキサゾリジンは市販されており、そして水における７５％  ｗ／ｗ溶液として購入した。ジクロロメタン／飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄することにより水層から４，４−ジメチル−オキサゾリジンを抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてその後に蒸発させた。
［実施例２］３−オキサゾリジンエタノールと５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オンの反応
【００４３】
１−ブタノール（１００ｍｌ）中の５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン（２５．００ｇ≡１１１．０ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１７．０６ｇ≡１７７．５ｍｍｏｌｅ）を７０℃に加熱した。３分後に１−ブタノール（３９ｍｌ）中の３−オキサゾリジンエタノール（１９．４９ｇ≡１６６．４ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。
【００４４】
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（４５．５５ｇ≡５５４．８ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（１０ｍｌ）を加えた。１２０℃で１．５時間後に、反応混合物を３０ｍｌの１−ブタノールが残されるまで部分的に蒸発させた。
【００４５】
７０℃で、７５ｍｌのトルエンおよび５０ｍｌの水を残留物に加えた。層を分離した。水層を７５ｍｌのトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を１００ｍｌの水で３回洗浄した。
【００４６】
有機層を蒸発乾固させ、そして次に１２５ｍｌの１−ブタノールを加えた。得られる溶液に１２．５ｍｌの３６％  ｍ／ｍ塩酸を加えた。室温で２時間攪拌した後に、生じる固体を濾過して分離し、そして１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後の収量：３０．４０ｇ（７７．０％）の５，６，９，１０−テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン塩酸塩（７７．０％）。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：ＣＤＣｌ３  ４：１］δ１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．００（１Ｈ，ｄｄ），３．１２（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ）および７．７１（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ［ＥＳＩ］ＭＨ＋＝３２０。
［実施例３］４，４−ジメチル−オキサゾリジンと５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オンの反応
【００４７】
１−ブタノール（６０ｍｌ）中の５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン（２０．００ｇ≡８８．８ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１３．６５ｇ≡１４２．０ｍｍｏｌｅ）を７０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（１０ｍｌ）中の４，４−ジメチル−オキサゾリジン（１３．４７ｇ≡１３３．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。
【００４８】
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（３６．４５ｇ≡４４４．０ｍｍｏｌｅ）およびブタノール（１０ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に、反応混合物を２０ｍｌの１−ブタノールが残されるまで部分的に蒸発させた。
【００４９】
７０℃で、６０ｍｌのトルエンおよび４０ｍｌの水を残留物に加えた。層を分離した。水層を６０ｍｌのトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を８０ｍｌの水で３回洗浄した。
【００５０】
有機層を蒸発乾固させ、そして次に１００ｍｌの１−ブタノールを加えた。得られる溶液に１０．０ｍｌの３６％  ｍ／ｍ塩酸を加えた。室温で２時間攪拌した後に、生じる固体を濾過して分離し、そして１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後の収量：１２．３８ｇの５，６，９，１０−テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン塩酸塩（３９．２％）。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ：実施例２を参照。母液は、３．４５ｇ（１０．９％）の生成物を含有した。
［実施例４］３−エチル−オキサゾリジンと５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オンの反応
【００５１】
１−ブタノール（６０ｍｌ）中の５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン（２０．００ｇ≡８８．８ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１３．６５ｇ≡１４２．０ｍｍｏｌｅ）を７０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（１０ｍｌ）中の３−エチル−オキサゾリジン（１３．４６ｇ≡１３３．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。
【００５２】
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（３６．４５ｇ≡４４４．０ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（１０ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に、反応混合物を２０ｍｌの１−ブタノールが残されるまで部分的に蒸発させた。
【００５３】
７０℃で、６０ｍｌのトルエンおよび４０ｍｌの水を残留物に加えた。層を分離した。水層を６０ｍｌのトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を８０ｍｌの水で３回洗浄した。
【００５４】
有機層を蒸発乾固させ、そして次に１００ｍｌの１−ブタノールを加えた。得られる溶液に１０．０ｍｌの３６％  ｍ／ｍ塩酸を加えた。室温で２時間攪拌した後に、生じる固体を濾過して分離し、そして１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後の収量：２２．１０ｇ（７０．０％）の５，６，９，１０−テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン塩酸塩（７０．０％）。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ：実施例２を参照。
［実施例５］３−オキサゾリジンエタノールと３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの反応
【００５５】
１−ブタノール（６０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１２．９８ｇ≡８８．８ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１３．６５ｇ≡１４２．０ｍｍｏｌｅ）を５０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（１４ｍｌ）中の３−オキサゾリジンエタノール（１５．５９ｇ≡１３３．１ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。
【００５６】
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（３６．４５ｇ≡４４４．０ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（１０ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に、反応混合物を２０ｍｌの１−ブタノールが残されるまで部分的に蒸発させた。
【００５７】
７０℃で、６０ｍｌのトルエンおよび４０ｍｌの水を残留物に加えた。層を分離した。水層を６０ｍｌのトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を８０ｍｌの水で３回洗浄した。
【００５８】
有機層を蒸発乾固させ、そして次に１００ｍｌの１−ブタノールを加えた。得られる溶液に１０．０ｍｌの３６％  ｍ／ｍ塩酸を加えた。得られる溶液を６０ｍｌの最終容量まで蒸発させた。室温で２時間攪拌した後に、生じる固体を濾過して分離し、そして１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後の収量：１５．２８ｇ（６２．２％）の３，４−ジヒドロ−２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１（２Ｈ）−ナフタレノン塩酸塩。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：ＣＤＣｌ３  ４：１］δ２．００（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（２Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ）および７．９０（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ［ＥＳＩ］ＭＨ＋＝２４１。母液は、３．２８ｇ（１３．３％）の生成物を含有した。
［実施例６］４，４−ジメチル−オキサゾリジンと３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの反応
【００５９】
１−ブタノール（６０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１２．９８ｇ≡８８．８ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１３．６５ｇ≡１４２．０ｍｍｏｌｅ）を７０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（１０ｍｌ）中の４，４−ジメチル−オキサゾリジン（１３．４６ｇ≡１３３．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（３６．４５ｇ≡４４４．０ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（１０ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に、反応混合物を２０ｍｌの１−ブタノールが残されるまで部分的に蒸発させた。
【００６０】
７０℃で、６０ｍｌのトルエンおよび４０ｍｌの水を残留物に加えた。層を分離した。水層を６０ｍｌのトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を８０ｍｌの水で３回洗浄した。
【００６１】
有機層を蒸発乾固させ、そして次に１００ｍｌの１−ブタノールを加えた。得られる溶液に１０．０ｍｌの３６％  ｍ／ｍ塩酸を加えた。得られる溶液を５０ｍｌの最終容量まで蒸発させた。０℃で２時間攪拌した後に、生じる固体を濾過して分離し、そして１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後の収量：１４．１３ｇ（５７．５％）の３，４−ジヒドロ−２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１（２Ｈ）−ナフタレノン塩酸塩。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ：実施例５を参照。母液は、２．３３ｇ（９．５％）の生成物を含有した。
［実施例７］３−エチル−オキサゾリジンと３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの反応
【００６２】
１−ブタノール（６０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１２．９８ｇ≡８８．８ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１３．６５ｇ≡１４２．０ｍｍｏｌｅ）を５０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（１０ｍｌ）中の３−エチル−オキサゾリジン（１３．４６ｇ≡１３３．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（３６．４５ｇ≡４４４．０ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（１０ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に、反応混合物を２０ｍｌの１−ブタノールが残されるまで部分的に蒸発させた。
【００６３】
７０℃で、６０ｍｌのトルエンおよび４０ｍｌの水を残留物に加えた。層を分離した。水層を６０ｍｌのトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を８０ｍｌの水で３回洗浄した。
【００６４】
有機層を蒸発乾固させ、そして次に１００ｍｌの１−ブタノールを加えた。得られる溶液に１０．０ｍｌの３６％  ｍ／ｍ塩酸を加えた。得られる溶液を５０ｍｌの最終容量まで蒸発させた。０℃で２時間攪拌した後に、生じる固体を濾過して分離し、そして１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後の収量：１７．３０ｇの３，４−ジヒドロ−２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１（２Ｈ）−ナフタレノン塩酸塩（７０．４％）。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ：実施例５を参照。
［実施例８］３−オキサゾリジンエタノールと１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの反応
【００６５】
１−ブタノール（４５ｍｌ）中の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（１３．２６ｇ≡６６．５ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１０．２３ｇ≡１０６．４ｍｍｏｌｅ）を９０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（１１ｍｌ）中１１．６８ｇ（９９．８ｍｍｏｌｅ）の３−オキサゾリジンエタノールを加えた。
【００６６】
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（２７．３２ｇ≡３３２．５ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（８ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に１８０ｍｌのトルエンおよび１２０ｍｌの水を８０℃で加えた。層を分離した。水層を１８０ｍｌのトルエンおよび６０ｍｌの１−ブタノールで抽出した。合わせた有機層を２４０ｍｌの水で２回洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。１５０ｍｌの１−ブタノールおよび１０ｍｌの３６％  ｍ／ｍ塩酸を残留物に加えた。０℃で間もなく結晶化が起こった。０℃で１時間後に、生じる結晶を濾過して分離し、１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄し、そして次に乾燥させた：１５．３９ｇ（７０．１％）の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩を単離した。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：ＣＤＣｌ３  ４：１］δ２．００（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ［ＥＳＩ］ＭＨ＋＝２９４。母液は、３．１９ｇ（１４．５％）の生成物を含有した。
［実施例９］４，４−ジメチル−オキサゾリジンと１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの反応
【００６７】
１−ブタノール（４５ｍｌ）中の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（１３．２６ｇ≡６６．５ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１０．２３ｇ≡１０６．４ｍｍｏｌｅ）を９０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（８ｍｌ）中の４，４−ジメチル−オキサゾリジン（１０．０９ｇ≡９９．９ｍｍｏｌｅ）を加えた。
【００６８】
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（２７．３２ｇ≡３３２．５ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（８ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に１８０ｍｌのトルエンおよび１２０ｍｌの水を８０℃で加えた。層を分離した。水層を１８０ｍｌのトルエンおよび６０ｍｌの１−ブタノールで抽出した。合わせた有機層を２４０ｍｌの水で２回洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。１５０ｍｌの１−ブタノールおよび１０ｍｌの３６％  ｍ／ｍ塩酸を残留物に加えた。０℃で間もなく結晶化が起こった。０℃で１時間後に、生じる結晶を濾過して分離し、１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄し、そして次に乾燥させた：１０．０２ｇ（４５．７％）の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩。母液は、２．７０ｇ（１２．３％）の生成物を含有した。ＨＰＬＣ：＞９５％。ＮＭＲおよびＭＳ：実施例８を参照。
［実施例１０］３−エチル−オキサゾリジンと１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの反応
【００６９】
１−ブタノール（４５ｍｌ）中の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（１３．２６ｇ≡６６．５ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１０．２３ｇ≡１０６．４ｍｍｏｌｅ）を９０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（８ｍｌ）中の３−エチル−オキサゾリジン（１０．０９ｇ≡９９．９ｍｍｏｌｅ）を加えた。
【００７０】
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（２７．３２ｇ≡３３２．５ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（８ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に１８０ｍｌのトルエンおよび１２０ｍｌの水を８０℃で加えた。層を分離した。水層を１８０ｍｌのトルエンおよび６０ｍｌの１−ブタノールで抽出した。合わせた有機層を２４０ｍｌの水で２回洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。１５０ｍｌの１−ブタノールおよび１０ｍｌの３６％  ｍ／ｍ塩酸を残留物に加えた。０℃で間もなく結晶化が起こった。０℃で１時間後に、生じる結晶を濾過して分離し、１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄し、そして次に乾燥させた：１５．６７ｇ（７１．４％）の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩を単離した。ＨＰＬＣ：＞９５％。ＮＭＲおよびＭＳ：実施例８を参照。母液は、２．０６ｇ（９．４％）の生成物を含有した。