(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリコーンエラストマから形成されたコアに分散された、所定の時間に亘って薬剤有効量のアンドロゲンの日投与量を提供するのに十分な量のアンドロゲンと、エチレン酢酸ビニルコーポリマから形成され前記コアを包み込む膜とを有し、アンドロゲンの皮下または局所投与を行うように構成された第１の植込み体と、
前記所定の時間に亘って薬剤有効量の殺精子薬の日投与量を提供するのに十分な量の前記殺精子薬を含み、前記殺精子薬の皮下または局所投与を行うように構成された第２の植込み体とを備えることを特徴とする植込み装置。
【請求項２】
前記第１の植込み体と前記第２の植込み体は、各植込み体が薬剤相補量の前記アンドロゲン及び前記殺精子薬を放出して患者に必要とする処置を提供することができるように構成されていることを特徴とする請求項１に記載の植込み装置。
【請求項３】
前記第１の植込み体の前記エチレン酢酸ビニルコーポリマは、メルトインデックスが１０グラム／１０分よりも大きくなるような分子量と、２０重量％未満の酢酸ビニル含量とを有することを特徴とする請求項１に記載の植込み装置。
【請求項４】
前記アンドロゲンは７α−メチル−１９−ノルテストステロン、７α−メチル−１９−ノルテストステロンの酢酸塩誘導体、テストステロン、テストステロンのエステル、メタンドロイル、オキシメトロン、メタンジエノン、オキシメステロン、ノンドロロンフェニルプロピオネート及びノルエタンドロロンよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の植込み装置。
【請求項５】
前記アンドロゲンは７α−メチル−１９−ノルテストステロンであることを特徴とする請求項４に記載の植込み装置。
【請求項６】
前記アンドロゲンは７α−メチル−１９−ノルテストステロンの酢酸塩誘導体であることを特徴とする請求項５に記載の植込み装置。
【請求項７】
前記アンドロゲンの前記薬剤有効量は少なくとも７日の所定の期間に亘って前記アンドロゲンの薬剤有効量の所要の日投与量を提供するのに十分な量であることを特徴とする請求項１に記載の植込み装置。
【請求項８】
前記所定の期間は少なくとも１００日であることを特徴とする請求項１に記載の植込み装置。
【請求項９】
前記所定の期間は少なくとも１８０日であることを特徴とする請求項８に記載の植込み装置。
【請求項１０】
前記アンドロゲンは１日あたり１００乃至１０００マイクログラムの日投与量を提供するのに十分な量であることを特徴とする請求項１に記載の植込み装置。
【請求項１１】
前記アンドロゲンは１日あたり２００乃至５００マイクログラムの日投与量を提供するのに十分な量であることを特徴とする請求項１０に記載の植込み装置。
【請求項１２】
前記第１の植込み体の前記コアは５０乃至７５％のアンドロゲンと５０乃至２５％の前記シリコーンエラストマとからなることを特徴とする請求項１に記載の植込み装置。
【請求項１３】
前記第２の植込み体は、２５乃至７０重量パーセントの２−ヒドロキシエチルメタクリレート（モノマＡ）単位と７５乃至３０重量パーセントのモノマＢ単位とを有するとともに、２５乃至７５重量パーセントの範囲にある所定のＥＷＣ値を有するコーポリマＡＢの生体親和性があり、非生体内分解性、水膨潤性、水不溶性の親水性カートリッジと、
生体親和性があり、非生体内分解性、水膨潤性、水不溶性の親水性ポリマのプラグからなり前記カートリッジの開放端部を閉止するシーラントとを含み、
前記殺精子薬は前記カートリッジ内に配設される溜めに収容されることを特徴とする請求項１に記載の植込み装置。
【請求項１４】
前記モノマＢはヒドロキシプロピルメタクリレート単位を含むことを特徴とする請求項１３に記載の植込み装置。
【請求項１５】
前記殺精子薬は５ｍｇ乃至５０ｍｇの量が提供されることを特徴とする請求項１４に記載の植込み装置。
【請求項１６】
前記殺精子薬はＬＨＲＨまたはＬＨＲＨ類似体であることを特徴とする請求項１に記載の植込み装置。
【請求項１７】
前記殺精子薬はＬＨＲＨまたはＬＨＲＨ類似体であることを特徴とする請求項１３に記載の植込み装置。
【請求項１８】
皮下または局所投与植込み体であって、
（ａ）シラスティックエラストマ及び所定の期間に亘って薬剤有効量のアンドロゲンの所要の日投与量を提供するのに十分な量のアンドロゲンを含む薬剤−ポリママトリックスコアと、
（ｂ）前記薬剤−ポリママトリックスコア及び前記アンドロゲンを包み、１０グラム／１０分未満のメルトインデックスをもたらす分子量及び２０重量％未満の酢酸ビニル含量を有するエチレン酢酸ビニルを含む膜とを備えることを特徴とする植込み体。
【請求項１９】
前記アンドロゲンは７α−メチル−１９−ノルテストステロン、７α−メチル−１９−ノルテストステロンの酢酸塩誘導体、テストステロン、テストステロンのエステル、メタンドロイル、オキシメトロン、メタンジエノン、オキシメステロン、ノンドロロンフェニルプロピオネート及びノルエタンドロロンよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１８に記載の植込み装置。
【請求項２０】
前記アンドロゲンは７α−メチル−１９−ノルテストステロンであることを特徴とする請求項１９に記載の植込み装置。
【請求項２１】
前記アンドロゲンは７α−メチル−１９−ノルテストステロンの酢酸塩誘導体であることを特徴とする請求項２０に記載の植込み装置。
【請求項２２】
前記アンドロゲンの前記薬剤有効量は少なくとも７日の所定の期間に亘って前記アンドロゲンの薬剤有効量の所要の日投与量を提供するのに十分な量であることを特徴とする請求項１９に記載の植込み装置。
【請求項２３】
前記所定の期間は少なくとも３０日であることを特徴とする請求項２２に記載の植込み装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、雄性避妊(male contraception)及び前立腺肥大その他のアンドロゲンまたはホルモン治療により処置することができる他の疾病の治療、並びに、その方法及び装置に関する。より特定すると、本発明は、改良された植込み配給装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
植込みまたは皮下配給装置は、女性における避妊薬の配給に関して知られてきた。実際に、数多くの装置が、広く公となっているノルプラント(NORPLANT)（登録商標）及びノルプラントＩＩ(NORPLANT II)（登録商標）をはじめとする女性の皮下避妊系において使用されてきた。これらの系は、例えば、ダウ・コーニング(Dow Corning)から入手することができるシロキサン含有材料であるシラスティック(SILASTIC)（登録商標）のようなシリコーンエラストマからなる植込み体を有している。米国特許第４，９５７，１１９号及び第５，０８８，５０５号を参照されたい。これらの系の利便性と信頼性により、これらの系が他の形態の化学的及び機械的避妊に対する所望の代替体となっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
当然であるが、同様の系が男性に提供することができれば、この系の利便性により、既に性的な活動を行っている人々の大部分は避妊が行い易くなる。しかしながら、皮下雄性避妊薬(male contraceptive)には、難点がある。性腺刺激ホルモンの分泌及び精子の生産を阻害する、ＬＨＲＨ及びその類似体のような化合物を、テストステロンの生産を低下させることなく、単に投与することはできない。
これは、雄の性機能を低下させ、この種の系を使用する利点を損なうことになる。従って、アンドロゲンは、雄性皮下避妊政策の重要な役割を負わなければならない。
【０００４】
可能性のある答えの１つに、アンドロゲンと殺精子薬(sterilant)の双方を投与する植込み体(implant)装置の製造がある。一の植込み体を患者に投与し、テストステロンまたは７α−メチル−１９−ノルテストステロン(7α-methyl-19-nortestosterone)［メント(MENT)］もしくはその酢酸塩誘導体［メントＡｃ(MENT Ac)］のようなアンドロゲンを配給して、正常な雄性機能を提供する。同じ植込み体または他の植込み体が殺精子薬を配給する。ノルプラント(NORPLANT)（登録商標）は、かかる植込み体の可能性のあるモデルであると考えられる。しかしながら、これらのシリコーンベースの植込み体について研究を行ったところ、かなり複雑であることがわかった。実際に、シリコーンベースの植込み体を使用した装置は、不満足であることがわかった。Annals of Medicine（１９９３年）、第２５巻、第１９９ー２０５頁に掲載のサンダラム(Sundaram)等の「７α−メチル−１９−ノルテストステロン（メント）：男性避妊に最適なアンドロゲン」("7 Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception")と題する論文に記載のように、メントを含むシラスティックベースの植込み体は、アンドロゲンが素早く失われるために３週間の間隔で交換しなければならなかった。かかる知得により、アンドロゲンは、シリコーンエラストマ含有植込み体からは、長期間に亘る、実用的な繰り返し性の高い態様で投与することはできないことがわかった。
【０００５】
更に、アンドロゲンは、エチル酢酸ビニル（「ＥＶＡ」）コアとＥＶＡ含有速度制限コーティングとを使用した植込み体系の一部として配給される場合には、アンドロゲン治療のためにだけ配給することができることがわかった。米国特許第５，７３３，５６５号を参照されたい。当然であるが、かかる知得により、雄性避妊において大きな展開がされたが、アンドロゲン補充治療の一部として単独で、あるいは雄性の性交機能を維持すると同時に避妊効果も提供するように殺精子薬と組み合わせて、アンドロゲンの配給に有効な他の植込み体装置を開発することが依然として所望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
シラスティック（登録商標）その他のシリコーンベースのポリマは、アンドロゲンの配給を行う皮下植込み体(subcutaneous implant)を構成するときには、避けるべきであると以前は考えられていたが、シラスティックのようなシリコーンエラストマは、雄性(male)避妊植込み体の製造において役割を果たすことができることが判明した。実際に、酢酸エチルビニルその他の適宜の材料が溜めまたはコアを包囲する速度制限膜として使用される場合には、シリコーンエラストマのコアからアンドロゲン含有植込み体を構成するのが有利である。これらの利点には、薬剤の日投与量の持効性のある一定の放出を行うこと及び近ゼロオーダの放出速度プロファイルを有するということが含まれる。これは、シリコーンを専らベースとする植込み体が不満足な放出速度プロファイルを示していたとする当初の説を考えると、特に驚くべきことであった。更に、シリコーンエラストマは特定のアンドロゲン及びその類似体と高い親和性を有するので、シリコーンエラストマをコア形成材料として入手することができることは極めて有利である。シリコーンエラストマはエチル酢酸ビニルモノマとは異なる特性を有するように改質することができるので、一のまたは他の材料を使用することにより、コアの特性に影響を与えることができる。従って、有効なコア原材料の宝庫にシラスティックその他のシリコーンエラストマを加えることができるということは、著しく有利である。
【０００７】
本発明の一の観点によれば、アンドロゲンの配給を行う皮下植込み体が提供されている。植込み体は、速度制限ＥＶＡコーティングまたは膜に包まれたシリコーンエラストマと薬剤のマトリックスからなるコアを含む。この装置は、ホルモン補充治療に単独で使用することができるとともに、アンドロゲン治療が認められている種々の疾病の治療するに使用することができる。
【０００８】
本発明に係る特に好ましい実施の形態においては、このシリコーンエラストマをコアとする植込み体は、ＬＨＲＨ、その類似体または機能的に関連する化合物のような殺精子薬の配給に適した植込み体と組み合わせて使用することができる。この場合、２つの植込み体を使用することにより、例えば、避妊と雄性機能の保持の双方を実現することができる。これらの植込み体の１つ以上を含むキットも提供されている。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明に関して使用されている「アンドロゲン」なる語は、天然産と合成の双方の雄性ホルモンを含むものである。アンドロゲンホルモンは、副腎の皮質においてまたは実験室において睾丸により身体内で生産されるステロイドである。これらには、テストステロン、そのエステル、ブシクレート(buciclate)、シピオネート(cypionate)、プロピオネート、フェニルプロピオネート、シクロペンチルプロピオネート、イソカルポレート(isocarporate)、エナンテート(enanthate)及びデカノエートが含まれる。メント及びメントＡｃのようなそのエステルのごとき合成アンドロゲンもまた、この語に含まれる。
【００１０】
本発明の植込み体はまた、アナボリック剤のような機能的に関連する化合物を配給するのに使用することもできる。これらの薬剤は、一般に、強い同化能力と比較的弱いアンドロゲン活性を呈する。これらの化合物には、メタンドリオール(methandriol)、オキシメトロン(oxymetholone)、メタンジエノン(methandienone)、オキシメステロン(oxymesterone)、ノンドロロン(nondrolone)、フェニルプロピオネート及びノルエタンドロロン(norethandrolone)が含まれる。上記した全ての化合物のエステルが好ましい。本発明の目的のためには、これらの化合物もまたアンドロゲンであると考えることができる。
【００１１】
本発明に係るアンドロゲン含有皮下植込み体は、性機能不全、前立腺肥大及び筋萎縮症の処置のようなアンドロゲンの投与に関連する治療プロトコールに単独で使用することができる。本発明に係る植込み自在のアンドロゲン配給装置は、植込み体の機能上の有効期間に亘って薬剤有効量のアンドロゲンの所要の日投与両を被験体または患者に提供するように十分なアンドロゲンを含むように構成されている。これは、好ましくは少なくとも７日、より好ましくは３０日以上にすべきである。１００乃至１８０日に亘って一様にアンドロゲンを配給することができる植込み体が特に好ましい。更に、好ましくは、アンドロゲンが患者に提供される速度は、比較的一定、即ち、ゼロオーダまたは擬似ゼロオーダ(pseudo-zero order)の放出プロファイルである。
【００１２】
これらのアンドロゲン含有植込み体のコアは、シリコーンエラストマ及び薬剤からなる。広範な種類のシリコーンエラストマを使用して、シリコーン−エラストマ薬剤マトリックスを形成することができる。本発明における適宜のシリコーンエラストマには、アメリカ合衆国、カリフォルニア州９３０１３、カーピンテリア、シンディー・レーン１０４０に所在するニュージル・シリコーン・テクノロジー(Nusil Silicone Technology)から入手することができるＲ−２６０２ＲＴＶシリコーンエラストマ及びシラスティック（登録商標）が含まれる。シリコーンエラストマは、コアの重合及び形成が室温で行われるように触媒を介在させることができる。コアはまた、熱硬化性コア材料により形成することもできる。
【００１３】
膜またはコーティングは、ＥＶＡポリマから形成するのが好ましい。この膜材料のメルトインデックスは、１０ｇ／１０分未満、好ましくは８ｇ／１０分以下である。より好ましくは、メルトインデックスは約５／１０分未満、最も好ましくは約４ｇ／１０分である。酢酸ビニル（「ＶＡ」）含量は、一般に、２０重量％未満である。ＥＶＡは、例えば、約９−１２％のＶＡポリマ含量の組成を有することができる。
【００１４】
膜として使用することができる適宜のＥＶＡポリマには、例えば、アトケム(Atochem)によって提供される、５０１／５０２（メルトインデックス２、酢酸ビニル含量７．５５％）、５５４／５５５（４、１２．５％）、５４０（１０、１８％）及び特に５７１（８、１５％）の表示を有するエバタン(Evatane)（登録商標）、４５０、４６０、４７０、５５０、５６０、６５０、６６０、６７０、７５０、７６０及び７７０の表示を有するエルバックス(Elvax)（登録商標）並びにエバタン（登録商標）１０８０ＶＮ５特に１０４０ＶＮ４がある。
【００１５】
ＥＶＡ膜またはコーティングは速度を制限するが、コア材料はまた植込み体の薬剤放出速度プロファイルに影響を及ぼす。図２には、本発明におけるＥＶＡチューブ材料により包囲されているシリコンエラストマ−薬剤マトリックスを含む植込み体からのメントＡｃのインビトロ放出プロファイルが示されている。一方、図３は、ＥＶＡチューブ材料により包囲されたＥＶＡ−薬剤マトリックスを含む植込み体からのメントＡｃのインビトロ放出プロファイルを示す。
【００１６】
図２及び３の植込み体は、同様の態様で製造されたものである。いずれも場合も、コア材料は６０％メントＡｃ／マトリックス材料をモールドに押し出すことによりつくった。図２のシリコーンエラストマコア／ＥＶＡ膜植込み体は次のようにしてつくった。即ち、１．５ｇのメントＡｃをＲ−２６０２ＲＴＶシリコーンエラストマ（カリフォルニア州９３０１３、カーピンテリア、シンディーレーン１０４０に所在するニュージル・シリコーン・テクノロジー）１ｇと混合した。オクタン酸第１錫２−３滴を加え、十分に混合した。混合されたペーストを金属製のシリンジに装填し、適宜の、例えば、２．３８ｍｍの直径を有するルーメンを有する黄銅のモールドに射出した。ペースト混合物は、ある直径を有するノズルを介して直接（開放空気中に）押し出すことができるが、モールドへの射出により得られるコアロッドの直径を均一にすることができる。薬剤混合物を室温で重合化に供し、８０℃で１０分間硬化後モールドを開けた。得られたロッドを４ｃｍの片に切断した。
【００１７】
ＥＶＡチューブ材料（ＶＡ含量９％、直径約２．５５ｍｍ）を５ｃｍの長さに切った。チューブ材料の肉厚は、約０．１４ｍｍ乃至約０．１７ｍｍであった。チューブ材料を塩化メチレンに約１分間浸漬した。
【００１８】
４ｃｍの各ロッドを浸漬処理したＥＶＡチューブ材料の各５ｃｍ片に導入し、両側に約０．５ｃｍの未充填部分を残した。充填したチューブ材料を室温で一晩放置し、塩化メチレンを蒸発させた。次に、チューブ材料の両端部を、溶融したＥＶＡ（ＶＡ含量２５％）を充填することにより封止した。
【００１９】
封止した植込み体を７０℃で５−１０分加熱し、封止性を高めるとともに、外側のＥＶＡチューブ材料と端部シールとの密着性を確保した。充填したチューブ材料の両端部をトリムし、封止チップ(tip)として約２．５ｍｍを残した。得られた植込み体を適宜殺菌し、包装することができた。実際に、これらの植込み体を下記の実施例１に記載のようにしてつくった。
【００２０】
図３に示すＥＶＡコア／ＥＶＡ膜植込み体は、コア材料を次のようにして構成した点を除き、図２の植込み体と同じ態様でつくった。即ち、ＶＡ含量が２５％のＥＶＡペレット１ｇ［アメリカ合衆国、ウイスコンシン州５３２３３、ミルウォーキー、クラフツメン・イン・ケミストリーに所在するアルドリッチ・ケミカル・カンパニー・インコーポレイテッド(Aldrich Chemical Company Inc.)］を、１２ｍｌの塩化メチレン［フィッシャー・サイエンティフィック(Fisher Scientific)］に浸漬した。得られた溶液を、メントＡｃ１．５ｇの添加の前後に渦動処理に供した。塩化メチレンを（室温）真空下で２時間蒸発に供した。得られた固体分散体を金属製のシリンジに装填し、５分間１１０度に加熱し、次いで、金属シリンジの約２．５ｍｍ（０．１インチ）のノズルを介して適宜のモールドに押し出した。得られたロッドを冷却し、４ｃｍの片に切り落とした。
【００２１】
次に、４ｃｍの各ロッドを、浸漬処理したＥＶＡチューブ材料の５ｃｍの各片のルーメンに導入し、両側に約０．５ｃｍの未充填部分を残した。充填したチューブ材料を室温で一晩放置し、塩化メチレンを蒸発させた。次いで、チューブ材料の両端部を、溶融したＥＶＡ（ＶＡ含量２５％）を充填することにより封止した。
【００２２】
封止した植込み体を７０℃で５−１０分間加熱し、封止性を高めるとともに、外側のＥＶＡチューブ材料と端部シールとの密着性を確保した。充填したチューブ材料の両端部をトリムし、封止チップとして約２．５ｍｍを残した。得られた植込み体を適宜殺菌し、包装することができた。
【００２３】
図２及び３のメントＡｃ植込み体のインビトロ拡散の測定を、（ａ）医学等級の接着剤を使用して個々のガラスバイアル（約２５ｍｌ容量）の底部の上方に各植込み体を接着させ、（ｂ）ウインスロープ・ラブズ(Winthrope Labs)のスターリング(Sterling)ディビジョンから入手することができる１：７５０のゼフィラン(ZEPHIRAN)（登録商標）（１７％水溶液として供給される塩化ベンズアルコニウム溶液）２０ｍｌを定量して各バイアルに入れ、（ｃ）バイアルにねじ蓋をし、これを水浴に入れた適宜のラックに水平状態に載置し、（ｄ）温度を３７±１℃に調整するとともに振とう速度を１００±２ストローク／分に調整し、（ｅ）溶液を毎日換えるともに培養を継続し、更に（ｆ）適宜の波長（２４３ｎｍ）のＵＶ分光光度計を使用してサンプルを毎日検定することにより行った。ゼフィラン溶液を対象標準として使用する。
【００２４】
図２に示すように、薬剤の初期バースト(burst)の後に、シリコーンエラストマ薬剤マトリックス植込み体は、１００日間の全体に亘って擬似ゼロオーダの放出速度プロファイルを呈した。これに対して、ＥＶＡベースの植込み体の放出速度プロファイルは、１００日の期間に亘って均一性が低かった（図３）。この比較は、シリコーンエラストマ−薬剤マトリックス植込み体とＥＶＡ−薬剤マトリックス植込み体の放出速度プロファイルを並行して比較する図４にも示されている。
【００２５】
限定されるものではないが、シリコーンエラストマ−薬剤マトリックスを含む植込み体をＥＶＡコーポリマ薬剤マトリックスと比較した場合の一層良好な放出速度のプロファイルは、薬剤マトリックス中のステロイドの溶解度特性に基づくものとすることができる。ＥＶＡコーポリマ薬剤マトリックス植込み体の場合には、マトリックスはポリエチレン及びＥＶＡポリマからつくられる。ステロイドは、ＥＶＡポリマの酢酸ビニル成分に可溶なだけである。ＥＶＡ薬剤マトリックスは、ステロイドが拡散することができない結晶性のある領域と、ステロイドが拡散することができる非晶質の領域とを含む。これに対して、シリコーンエラストママトリックスを含む植込み体の場合には、ステロイドはマトリックス全体に可溶であるので、ＥＶＡ速度制限外側チューブ材料に一層均一に到達する。これは、ＥＶＡコア／ＥＶＡ被覆植込み体が女性の避妊において使用されるシリコーンコア／シリコーン被覆植込み体からは得られない作用効果を奏するということからして、特に驚異的である。米国特許第５，７３３，５６５号を参照されたい。
【００２６】
図１には、外面１２と両端部１３及び１４とを有する、軸線方向に延びる中心コア１１を有する一部修正された植込み体１０が長手方向の横断面図として示されている。中心コア１１は、マトリックスを形成するようにシリコーンエラストマベース１６に実質上均一に分散させた薬剤有効量の皮下投与性アンドロゲン１５のマトリックスである。膜１７は、コア１１を覆っている。膜１７は、ＥＶＡポリマから形成される。膜１７は、中心コアのそれぞれの端部１３及び１４を越えて軸線方向に延びて、キャビティ２０及び２１をそれぞれ画成する両端部１８及び１９を有している。装置が集成されると、キャビティ２０及び２１は、酢酸ビニル含量が２５％のエチレン酢酸ビニルコーポリマ（ＥＶＡ）で実質上充填され、シール２２及び２３を形成する。キャビティ２０及び２１にそれぞれ配置されたシール２２及び２３は、膜１７の端部１８及び１９とそれぞれ協働して、中心コア１１を完全に封入する。シール２２及び２３は、植込み体のキャビティ及び膜を形成する同じＥＶＡ材料から形成することができる。シールのＥＶＡコーポリマは、例えば、ＶＡポリマ含量が約９％−２５％の組成を有することができる。好ましくは、シールのＶＡ含量は９％である。このシーラントにより、軸線方向、即ち、装置の端部からの薬剤の拡散を最小にすることができる。薬剤の望ましくない軸線方向の拡散の可能性は、植込み体の長さが、例えば約３．０ｃｍ以下に減少すると大きくなる。シール２２及び２３はまた、装置を一体に一層堅固に保持し、例えば、装置の構造一体性を保持するとともに、生体組織が装置の開放端部へ侵入するのを阻止する作用も行う。
【００２７】
アンドロゲン含有植込み体は、最大外径が約３．０ｍｍで最大長さが約５．０ｃｍの円筒形であるのが好ましい。より好ましくは、植込み体は、外径が約２．４乃至約２．７ｍｍで、長さが約４．４乃至約５．０ｃｍの範囲にある。この場合、ロッド形状のコアは、長さが約４．０乃至約４．５ｃｍの範囲にある。このロッドの直径は、チューブ材料内に嵌合するのに十分であることは明らかである。当然にして、状況により、装置の長さまたは直径を大きくし、または装置を円筒形から異なる幾何学形状に変えることが必要となり、あるいは所望される場合がある。この場合、例えば、リング、ループ及びディスクをはじめとする他の幾何学形状も、本発明に含まれる。しかしながら、使用者に抵抗感を与えあるいは不快さを感じさせないように装置を製造することが必要であるので、装置をできるだけ小さくかつ控えめにするのが好ましい。
【００２８】
本発明に係る皮下植込みアンドロゲン配給装置は概ね、標準的な技術に従って形成することができる。選定されたアンドロゲンをシリコーンエラストマと混合して、均質なマトリックスを形成する。混合は、実質上均一な分散体が得られるまで継続される。次に、この材料を、成形、注型、押し出しその他の適宜の処理により適宜の形状に形成する。次に、外層を機械的な伸張、膨潤または浸漬などの種々の方法で中心コアに被着することができる。例えば、米国特許第３，８３２，２５２号、同第３，８５４，４８０号及び同第４，９５７，１１９号を参照されたい。本明細書においては、これらの特許を引用してその説明に代える。更に、米国特許第５，７３３，５６５号を参照されたい。本明細書においては、この特許を引用してその説明に代える。
【００２９】
好ましい方法においては、アンドロゲンは、シリコーンエラストマと均一に混合して、ペーストを得る。例えば、オクタン酸第１錫のような触媒の適量を加え、材料全体を素早くかつ完全に混合する。混合物を金属シリンジまたは押出機に装填し、適宜のモールドに射出する。押し出したコア材料を室温で放置して硬化させ、あるいは８０−９０℃のような中温の炉において硬化させることができる。次に、個々のコアまたはロッドを押し出し材料から所望の長さに切断することができる。各ロッドまたはコアの寸法は、少なくとも一部が植込み方法及び位置、目的とする有効期間、シラスティック（登録商標）材料の組成、アンドロゲンの量及び有効性などに基づいて定められる。
【００３０】
次に、コアをＥＶＡポリマの速度制限膜で覆う。上記したように、これは、例えば、噴霧またはコーティング材料へのコアの浸漬をはじめとする数多くの処理により行うことができる。しかしながら、これを行うより好都合の方法の１つとして、所望の速度制限材料からなり十分な内径と外径とを有するＥＶＡチューブ材料の片を提供する方法がある。このチューブ材料を、ロッドまたはコアの長さよりもわずかに長い片に切断する。次に、このチューブ材料を、（６０秒程度の）短時間、塩化メチレンのような有機溶媒に浸漬する。次いで、コアをＥＶＡチューブ材料のルーメンに導入し、両端部に約０．５ｃｍの未充填のチューブ材料部分を残す。チューブ材料は、外径が２．３９乃至２．５５ｍｍで、内径即ちルーメンが２．１３乃至２．３６ｍｍであるのが好ましい。次に、充填されたチューブ材料の乾燥を行う。次いで、チューブ材料の両端部に溶融したＥＶＡを装填して、両端部をシールする。次に、シールされた植込み体を短時間加熱し、ＥＶＡチューブ材料と端部シールとの封止及び接着性を高めることができる。これにより、存在する場合には、微量の有機溶媒を蒸発させることができる。植込み体の両端部をトリム処理し、封止チップとして約２．５ｍｍを残す。装置のかかる端部はまた、本技術分野において公知の技術に従って種々の他の方法によりシールすることができる。例えば、高周波数を使用することができる。かくして得られた植込み体は、次に、例えば、酸化エチレンを使用して殺菌し、用途に応じて包装することができる。この装置はまた、本技術分野において周知であるように、同軸押出によりつくることもできる。
【００３１】
本発明の植込み体は、所望の期間に亘って薬剤有効量のアンドロゲンの所要の日投与量を提供するのに十分な量のアンドロゲンを含むべきである。これは、アンドロゲンの適宜の日投与量が５マイクログラム／日である場合には、植込み体は、植込み体が使用されている期間の毎日５マイクログラムの投与を行うことができるのに十分なアンドロゲンを含むべきであることを意味する。好ましくは、植込み体は、少なくとも７日の有効寿命を有する。最も好ましくは、皮下植込み体は、少なくとも３０日の期間に亘って適度に一定の量のアンドロゲンを配給する。１０乃至１８０日以上に亘って安定した日量のアンドロゲンを配給することができる植込み体が好ましい。上記したように、植込み体は、有効寿命に亘ってできるだけゼロオーダに近いアンドロゲン放出プロファイルを確保するように構成すべきである。初期バースト後の擬似ゼロオーダ放出プロファイルが図２に示されている。アンドロゲンの「薬剤有効」("pharmaceutically effective")量とは、植込み体の所定の期間、例えば、有効寿命において（雄性不妊症植込み体、ワクチンその他のテストステロンの抑圧を引き起こす薬剤と組み合わせて使用するときに）性的機能を保持するのに十分な量である。中心コアにおけるシリコーンエラストマをベースとする材料とアンドロゲンとの重量比は、概ね、約１：１乃至約１：１．５の範囲にある。本発明の植込み体は、植込み体の有効寿命に亘って各日あたり約１００乃至約１，０００マイクログラムのアンドロゲン、より好ましくは約２００乃至約５００マイクログラムのアンドロゲンの日投与量の略一定した放出を提供するように十分な量のアンドロゲンを含むべきである。好ましくは、コアは、約５０乃至約７０重量％のアンドロゲン及び約５０乃至約３０重量％のシリコーンエラストマからなる。
【００３２】
殺精子薬(sterilant)は、精子を殺し、精子の生産を阻止し、精子の生産を抑制しあるいは精子を卵子と受精することができないようにする薬剤である。これらの殺精子薬の影響は、一般に可逆的である。即ち、殺精子剤が除去されると、精子の生産及び／または生存能力が戻る。本発明において使用される好ましいサブクラス(subclass)の殺精子薬は、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）ペプチド並びにこれらの類似体及び機能的に同様の化合物である。これらの化合物は、生殖器官の活動に影響を及ぼすホルモンの放出に影響を与えるように下垂体前葉腺に作用する活性ポリペプチドである。天然に産するＬＨＲＨペプチドは、脳の視床下部おいて生産され、ステロイドホルモンの合成を刺激しかつ配偶子の成熟を刺激するように性腺に作用する卵胞刺激ホルモン及び黄体形成ホルモンの放出に影響を与えるように作用することにより哺乳動物の生殖サイクルを制御する。ＬＨＲＨは、性機能不全及び勃起不全に使用することができるとともに、精子形成及び雄性のアンドロゲン生産を刺激するのに使用することができる。ＬＨＲＨの著しく効能がありかつ長く持続する類似体の多量投与は、反対の作用を及ぼし、男性の精子形成を抑制する。かくして、この物質は、化学的な殺精子薬として作用することができる。米国特許第４，２３４，５７１号および第５，２６６，３２５号を参照されたい。低投与レベルで化学的殺精子薬活性を雄性(male)に提供する他のＬＨＲＨ類似体も公知である。
【００３３】
本発明によれば、これらの殺精子薬化合物は、第１のアンドロゲン配給植込み体と比較すると、構造及び組成が有意に異なる第２の植込み体を介して投与することができる。本発明における第２の植込み体として有用な一のグループの配給植込み体は、ヒドロゲル植込み体である。ＬＨＲＨ及びその類似体のヒドロゲルをベースとする配給系は公知であり、米国特許第５，２６６，３２５号及び第５，２９２，５１５号に記載されており、本明細書においては、これらの特許の明細書及び図面を引用してその説明に代える。
【００３４】
一の実施の形態においては、第２の植込み体は、所定の平衡含水値即ち「ＥＷＣ」値を有する均質な親水性コーポリマから形成される。この材料は、エチレン不飽和の親水性モノマＡ及び該モノマと共重合可能なエチレン不飽和の親水性モノマＢとを含む混合物の付加重合により得ることができる。このコーポリマは、水性または非水性媒体において所定の速度で所定の活性化合物（殺精子薬）が拡散するヒドロゲル膜として有用である。
【００３５】
第２の植込み体は、所定の平衡含水値を有する同心コアを含む、均一かつ均質で、水不溶性で、水膨潤性の共重合円筒体であるのが好ましい。この植込み体は、エチレン不飽和の親水性モノマＡと、該モノマと共重合性のあるエチレン不飽和モノマＢとを含む混合物の付加重合により形成される。これは、活性薬剤を患者に持続性のある放出を行うのに有用な植込み自在の装置を提供することができる。この実施の形態においては、（ａ）所定の平衡含水値を有する均質なコーポリマＡＢを提供するのに十分な量のモノマＡとモノマＢとを含む重合性液体混合物を形成し、（ｂ）所定量の上記重合性液体混合物を重合カラムの開放端部に導入し、（ｃ）上記重合カラムを地面と略平行に保持された長手方向の軸線を中心に上記カラム内の液体を所定の中空円筒形状に形成するように上記重合性液体混合物を半径方向外方に変位させるのに十分な速度で回転させ、（ｄ）所定の液体形状の上記重合性混合物を所定の固体円筒形状に変える重合条件下に重合カラムを保持し、（ｅ）所定の平衡含水値を有するとともに、円筒状のコア即ち溜めと双方間に均一な距離即ち厚さを画成する円滑な円筒状の内面及び外面とを特徴とする共重合円筒体を回収する操作が行われる。好ましい実施の形態においては、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（「ＨＥＭＡ」）とヒドロキシプロピルメタクリレート（「ＨＰＭＡ」）との均質な親水性コーポリマが製造され、使用される。
【００３６】
一の実施の形態においては、第２の植込み体は、所定のＥＷＣ値を有することに特徴がある均一な円筒状の共重合カートリッジであり、これは、カートリッジ全体に均一かつ均質に分散された細孔形成剤(pore forming agent)を使用して円筒外面と内面との間の距離を実質上均一にして形成される。本発明のこの観点においては、モノマＡと、モノマＢと、細孔形成剤との均一または均質な重合性液体混合物は、目的とするＥＷＣ値を有する均質なコーポリマを得るのに十分な量を使用してつくられる。
【００３７】
別の実施の形態においては、第２の植込み体は、活性剤、例えば、薬剤の遅延／持続放出を行う配給装置の製造に関するものであり、この製造は、（ａ）上記した円筒状の共重合体のコア（溜め）の中へ活性剤及び所望の場合には薬学的に許容することができるキャリヤを、配給環境への上記活性剤の長期に亘る持続した放出を行わせるのに十分な量だけ導入する工程と、（ｂ）上記コアに、重合された状態で円筒体の平衡含水値を越える平衡含水値を有する重合性液体材料を、活性剤を覆いまたはコアを円筒体の頂部に完全に充填するのに十分な量だけ導入する工程と、（ｃ）前記重合性材料を重合し、コアの開口を水膨潤性で水不溶性のポリマのプラグ（層）で有効にシールする工程とを有する。
【００３８】
遅延／持続放出植込み体は、キセロゲルまたはヒドロゲル（本明細書においては、集約して「ヒドロゲル」と云う）の親水性共重合カートリッジを備えている。植込み体はまた、カートリッジの開放端部をシールすることにより封止されたコアを画成する親水性シール手段と、殺精子薬と、所望の場合に、長期間に亘って連続して放出されるのに十分な量のコアに含まれる薬学的に許容することができるキャリヤとを有する。このカートリッジは、水膨潤性であり、水不溶性であり、滑らかで、筋のない(unscored)円筒状内外面を有するとともに、所定のＥＷＣ値を有することに特徴がある。親水性のシール手段は、水膨潤性と水不溶性を呈するとともに、カートリッジの平衡含水値よりも大きい平衡含水値を有する。
【００３９】
図５は、本発明の、一の形態をなす第２の植込み体３０を示す。コアにＬＨＲＨ類似体３４のような薬剤が装填された長円形状のベース３３（トリム及び研磨後）を有するカートリッジ３１が図示されている。カートリッジ３０の円筒状内外面は、円滑であり、筋が形成されていない。テフロンカバー３６により、薬剤３４を、液体材料から現場形成されかつ中実の親水性プラグ３７に重合される親水性プラグ３７から分離している。プラグ３７の平衡含水量、従って、膨潤性は、カートリッジ３１のＥＷＣよりも大きい。かくして、気密シールが水和の際に形成される。隣接するカートリッジの壁３９の部分を含むプラグ３７の外面３８は、トリム及び研磨により長円形に形成されている。
【００４０】
ＬＨＲＨまたはその類似体の量は、多くの因子の影響を受ける。しかしながら、原則的には、この量は、放出の速度及び程度、植込み体の有効寿命、患者の身体の大きさ及び要求、植込み体が処方される治療のタイプ及び、当然のことであるが、上記した第１の植込み体からのアンドロゲンの投与を補足する必要性による。合成ＬＨＲＨペプチドを用いた不妊症の治療は、低レベルの薬剤を必要とするが、
受精率の低下及び関連する作用には天然産のＬＨＲＨの活性と比較して多量の投与が必要となる。ＬＨＲＨアゴニスト受精率調節の場合には、患者が１日あたり体重１キログラムにつき０．０５乃至約１００マイクログラム、好ましくは１日あたり体重１キログラムにつき０．１乃至０．５マイクログラムを受けるような速度で薬剤を放出するのが望ましい。
【００４１】
得られるものは、ＡＢコーポリマの生体親和性があり、非生体内分解性であり、水膨潤性があり、水不溶性の親水性カートリッジと、カートリッジの平衡含水値よりも大きい平衡含水量を有する生体親和性があり、非生体内分解性であり、水膨潤性であり、水不溶性の親水性ポリマのプラグを有するカートリッジの開放端部閉止シーラントとを有する、この殺精子薬のような活性剤の持続放出を行う第２の植込み体である。殺精子薬単独をまたは他のキャリヤ、希釈剤または活性成分と組み合わせたこの殺精子薬を、植込み体の有効寿命に亘って所定の持続放出を提供するのに十分な量だけカートリッジの溜めに内蔵する。最も好ましくは、コーポリマＡＢは、約２５乃至７０重量パーセントの２−ヒドロキシエチルメタクリレート（モノマＡ）単位と、７５乃至３０重量パーセントのモノマＢ単位とからなる。Ｂ単位は、２５乃至約７５重量パーセントの範囲の所定のＥＷＣ値を有する。モノマＢは、ヒドロキシプロピルメタクリレート単位とすることができる。
【００４２】
実施の形態においては、２つの植込み体は、処置を行う医師に、使用を容易にする単一のキットとして提供することができる。このキットは、１つがアンドロゲンの配給を行い、１つが殺精子薬の配給を行う２つの植込み体を含むことができる。好ましくは、植込み体の少なくとも１つは、患者に直接植込み体を投与することができる装置として前もって装填される。例えば、各植込み体は、シリンジまたは套管針に別々に装填して皮下投与することができる。最も好ましくは、第２の植込み体は、生理的食塩水で水和させ、高張生理的食塩水において保存される。
【００４３】
キットはまた、ガーゼ、套管針、外科用メスなどを含むことができ、いずれも殺菌した容器に入れることができる。第１の植込み体は、酸化エチレンを使用して殺菌することができる。しかしながら、第２の植込み体は、蒸気で殺菌するのが好ましい。
【００４４】
しかしながら、第１と第２の植込み体を異なる時間に投与するのがしばしば有利となる。例えば、第２の植込み体を先づ植込み、アンドロゲンを含む第１の植込み体を、テストステロンのレベルが（去勢レベル付近に）有意に低下したときに植え込むことができる。これは、数週間後に起こる可能性がある。当然のことであるが、双方の植込み体は、１つのキットとして依然として提供することができる。しかしながら、混合して合わせることができるように構成された個々のキットを各植込み体に提供することができる。
【００４５】
当然のことであるが、本発明は、第２の植込み体として上記したようなヒドロゲル植込み体を使用する系に限定されるものではない。上記した第１の植込み体と相補する態様で１つ以上の殺精子薬を配給することができる植込み体を使用することができる。
【００４６】
アンドロゲンの投与を行うように構成された第１の植込み体と、殺精子薬を投与するように構成された第２の植込み体とを備えた植込み自在の系の一部として提供される場合には、第１と第２の植込み体は協働することができるようなサイズと形状に形成するのが好ましく、しかも各植込み体が薬学的に対応する量のアンドロゲンと殺精子薬をそれぞれ放出することができるように構成される。これは、２つの植込み体が互いに近接して投与することができることを意味する。従って、これらの植込み体は、互いに干渉しあったり、あるいは患者に不快感を与えることがないようなサイズに形成すべきである。更に、２つの植込み体は、患者に毎日提供されるアンドロゲンの量と殺精子薬の量が避妊と性的機能の保持の観点からいずれも有効となるように構成すべきである。殺精子薬（ＬＨＲＨアゴニスト）は、約５０−１２０ｍｇ／日の量が提供される。アンドロゲン（メントＡｃ）は、約１００−１０００ｍｇ／日の量、より好ましくは約２００−８００ｍｇ／日の量が提供される。更に好ましくは、アンドロゲンは、３００−７００ｍｇ／日、最も好ましくは４００−６００ｍｇ／日の量が提供される。
【００４７】
第１の植込み体からのアンドロゲンのインビトロ拡散または第２の植込み体からの殺精子薬の拡散は、植込み体のインビボ拡散特性を示すものである。第１の植込み体または第２の植込み体からの薬剤のインビトロ拡散は、例えば、J. Pharm. Sci.、第６３巻、第３６５頁（１９７４年）に掲載のシーン(Chien)等の論文に記載の方法または米国特許第３，７１０，７９５号に記載の方法により測定することができる。インビボ拡散は、例えば、Annals of Medicine（１９９３年）、第２５巻、第１９９ー２０５頁に掲載のサンダラム(Sundaram)等の「７α−メチル−１９−ノルテストステロン（メント）：男性避妊に最適なアンドロゲン」と題する論文に記載の方法により測定することができる。
【００４８】
本発明の装置は、標準的な手順に従って被験体に植え込むことができる。「被験体」とは、哺乳動物、例えば、人間、有用な家畜、突然変異種(sport)または農場動物、実験動物を意味する。これらの植込み体の場合には、例えば、この処置は套管針を用いて有利に行うことができ、装置は患者の上腕部の皮下に植え込むのが好ましい。Am. J. Obstet. Gynecol、第１６０巻、第１２８６−９６頁（１９８９年）に掲載のシャウプ（Shoupe）等の論文及びJ. Reprod. Med.、第３１巻、第８９８−９０５頁（１９８６年）に掲載のティッカネン（Tikkanen）等の論文を参照されたい。
【００４９】
【発明の効果】
本発明の植込み体は、以上のように、速度制限ＥＶＡコーティングまたは膜に包まれたシリコーンエラストマと薬剤のマトリックスからなるコアを有するので、ホルモン補充治療に単独で使用することができるとともに、アンドロゲン治療が認められている種々の疾病の治療に使用することができる。特の、このシリコーンエラストマをコアとする植込み体は、ＬＨＲＨ、その類似体または機能的に関連する化合物のような殺精子薬の配給に適した植込み体と組み合わせて使用する場合には、２つの植込み体を使用することにより、例えば、避妊と雄性機能の保持の双方を実現することができる。
【００５０】
以下、本発明を、実施例により更に説明する。
【００５１】
実施例Ｉ
メントＡｃ／シリコーンエラストマ植込み体
【００５２】
Ａ．６０重量／重量％のメントＡｃを含むコアロッドの製造
メントＡｃ１．５ｇを１ｇのＲ−２６０２ＲＴＶシリコーンエラストマ（カリフォルニア州９３０１３、カーピンテリア、シンディーレーン１０４０に所在するニュージル・シリコーン・テクノロジー）と混合した。オクタン酸第１錫を２−３滴加えて十分に混合した。混合して得たペーストを金属のシリンジに装填し、適宜の、例えば、２．３８ｍｍの直径を有するルーメンを有する黄銅のモールドに射出した。ペースト混合物を直接（開放空気中で）、所定の直径を有するノズルを介して押し出すことができたが、モールドへの射出は得られるコアロッドの直径を均一にすることができる。モールドを、８０℃で１０分間硬化させてから開放した。ロッドを４ｃｍの片に切断するか、所要の直径と４ｃｍの長さとを有するモールドへ直接射出した。
【００５３】
Ｂ．ＥＶＡチューブ材料を有するロッドの包み込み
ＥＶＡチューブ材料（ＶＡ含量９％、直径約２．５５ｍｍ）を５ｃｍの長さに切断した。チューブ材料の肉厚は、約０．１４ｍｍ乃至約０．１７ｍｍであった。チューブ材料を、塩化メチレンに約１分間浸漬した。
【００５４】
４ｃｍの各ロッドを浸漬処理したＥＶＡチューブ材料の５ｃｍの各片のルーメンに導入した。充填したチューブ材料を室温で一晩放置し、塩化メチレンを蒸発させた。次いで、チューブ材料の両端部を溶融したＥＶＡ（ＶＡ含量２５％）を装填することによりシールした。
【００５５】
シールした植込み体を７０℃で５−１０分加熱し、シール性を高めるとともに、外側のＥＶＡチューブ材料と端部シールとの接着性を確保した。充填したチューブ材料の両端部をトリム処理し、シールチップとして約２．５ｍｍを残した。得られた植込み体は、適宜殺菌し包装することができた。図２及び４に示す植込み体を本実施例に従って得ることができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の植込み体の横断面図である。
【図２】図１に示すＥＶＡチューブ材料でカバーした６０％メントＡｃ−シリコーンエラストママトリックスコアからのメントＡｃのインビトロ放出プロファイルを示すグラフ図である。
【図３】ＥＶＡチューブ材料を有する６０％メントＡｃ−ＥＶＡマトリックスコアからのメントＡｃのインビトロ放出速度プロファイルを示すグラフ図である。
【図４】シラスティック−メントＡｃマトリックスコアを有する植込み体及びＥＶＡコアを有する植込み体からのメントＡｃの放出速度の比較を示すグラフ図である。
【図５】ＬＨＲＨの投与を行うように構成された植込み体の横断面図である。
【符号の説明】
１０  植込み体
１１  中心コア
１２  外面
１３  端部
１４  端部
１５  皮下投与アンドロゲン
１６  シリコーンエラストマベース
１７  膜
１８  端部
１９  端部
２０  キャビティ
２１  キャビティ
２２  シール
２３  シール
３０  第２の植込み体
３１  カートリッジ
３３  長円形ベース
３４  ＬＨＲＨ類似体
３６  テフロンカバー
３７  プラグ
３８  外面
３９  カートリッジ壁
【図１】
0004713700.tif 000002
【図２】
0004713700.tif 000003
【図３】
0004713700.tif 000004
【図４】
0004713700.tif 000005
【図５】
0004713700.tif 000006