(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【化１】
0004713465.tif 000052
[式中、
Yは、-CH2-であり;
Xは、Hであり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C1〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C1〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたはCH2NSO2-(C1〜C4-アルキル)であり;
R1およびR2は独立に、非置換の、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4は、Hであり;
R5は、-OHまたは-O-C(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、C3〜C6-シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはアリールであり；
aは立体中心である]
【請求項２】
Zが、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C1〜C4-アルキル)-O(C1〜C4-アルキル)、(C1〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)またはCH2NSO2(C1〜C4-アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式(II)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【化２】
0004713465.tif 000053
[式中、
Yは、-CH2-であり;
Xは、ハロゲン、CN、NR7R8、NO2、CH3またはCF3であり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-CN、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C0〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたは(C0〜C4-アルキル)-NSO2(C1〜C4-アルキル)であり;
Wは、C3〜C6-シクロアルキル、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)-NR7R8、(C0〜C8-アルキル)-NR7R8、(C0〜C4アルキル)-CHR9-(C0〜C4アルキル)-NR7R8であり、
R1およびR2は独立に、非置換の、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、C1〜C8-アルキル、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4およびR5は独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、OHまたはOC(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、フェニル、ベンジルまたはアリールであり;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか、それらに結合している原子と一緒になって、3から7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく;
R9は、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-アリール、(C0〜C4アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C4-アルキル)-複素環であり；
aは立体中心である]
【請求項４】
Wが、
【化３】
0004713465.tif 000054
である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、CH3である、請求項1または3に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、CH2CH3、CH3、CH2-シクロプロピルまたはシクロペンチルである、請求項1または3に記載の化合物。
【請求項７】
Xが、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項3に記載の化合物。
【請求項８】
式(III)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【化４】
0004713465.tif 000055
[式中、
R1、R2およびR3は独立に、HまたはC1〜C8-アルキルであるが、ただし、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1個は、Hではなく；
aは立体中心である]
【請求項９】
R1が、Hであり、R2およびR3が両方とも、メチルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項1、3または8に記載の化合物の鏡像異性的に純粋なS異性体またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物であって、該S異性体は、位置aがS配置である、上記S異性体またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１１】
請求項1、3または8に記載の化合物の鏡像異性的に純粋なR異性体またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物であって、該R異性体は、位置aがR配置である、上記R異性体またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１２】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシアミノ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-メタンスルホニルアミノ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[3-アミノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ウレイド-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[3-ジメチルアミノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド塩酸塩;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-メタンスルホニル-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-アセトキシカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(3R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-メタンスルフィニル-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(3R)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
(3R)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[2-ジメチルカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-アセトキシカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1S)-シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1S)-シクロプロパンカルボン酸{7-ブロモ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-シクロプロパンカルボニルオキシカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-イソブチリルオキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシカルバモイル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-(3,3-ジメチル-ブチリルオキシカルバモイル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1S)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1S)-3-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-1,1-ジメチル-尿素;
(1S)-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド;
(1S)-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-モルホリン-4-イル-アセトアミド塩酸塩;または
(1S)-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-ジメチルアミノ-アセトアミド塩酸塩;
である、化合物。
【請求項１３】
下記式の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【化５−１】
0004713465.tif 000056
【化５−２】
0004713465.tif 000057
【化５−３】
0004713465.tif 000058
【化５−４】
0004713465.tif 000059
【請求項１４】
下記式の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【化６】
0004713465.tif 000060
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2003年3月12日に提出された米国特許仮出願第60/454155号明細書による利益を請求するものであり、これは、そのまま参照により本願明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、新規の7-アミド置換イソインドリル化合物、これらの化合物の薬剤組成物、ならびにPDE4阻害により仲介され、異常なTNF-αレベルを伴い、かつ/またはMMP阻害により仲介される疾患を治療、予防および管理するために、哺乳動物においてこれらの化合物および組成物を使用する方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
2.1.  TNF-α
腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)は、免疫刺激物質に応答して、主に炎症および単核食細胞により放出されるサイトカインである。TNF-αは、分化、補充、増殖およびタンパク質分解性分解などのたいていの細胞プロセスを増強しうる。低レベルでは、TNF-αは、感染物質、腫瘍および組織損傷に対する保護をもたらす。しかしながら、TNF-αは、多くの疾患でも役割を有する。ヒトなどの哺乳動物に投与すると、TNF-αは、急性感染およびショック状態で見られる応答と同様の炎症、熱、心臓血管作用、出血、凝血および急性相応答を引き起こすか、それらを悪化させる。増強されたか、または無制御なTNF-α産生は、数多くの疾患および医学的状態、例えば、固形腫瘍および骨-血腫瘍などの癌;うっ血性心不全;およびウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性および自己免疫性疾患に関与している。
【０００４】
癌は、特に破壊的な疾患であり、血中TNF-αレベルの上昇は、癌のリスクおよび広がりに関与している。通常、健康な被験者では、癌細胞は、循環系では生存することができず、その理由の1つは、血管のライニングが、腫瘍細胞の血管外遊出に対するバリアとして作用することである。しかしながら、高レベルのサイトカインはin vitroで、内皮への癌細胞の接着をかなり高めることが判明している。1つの解釈は、TNF-αなどのサイトカインは、ELAM-1(内皮性白血球接着分子)と称される細胞表面受容体の生合成および発現を刺激するとの解釈である。ELAM-1は、LECAM-1およびGMP-140を含むLEC-CAMとして知られているカルシウム依存性細胞接着受容体ファミリーの1員である。炎症応答の間、内皮細胞上のELAM-1は、白血球のための「ホーミング受容体」として機能する。内皮細胞上のELAM-1は、サイトカインで処理された内皮への結腸癌細胞の高い接着を仲介することが判明している(Rice et al.,1989,Science 246:1303-1306)。
【０００５】
関節炎、関連関節炎状態(例えば、変形性関節症および慢性関節リウマチ)、炎症性腸疾患、敗血症、乾癬、慢性閉塞性肺疾患および慢性炎症性肺疾患などの炎症性疾患も、多く見られ、問題のある疾患である。TNF-αは、炎症応答において中心的な役割を果たし、そのアンタゴニストの投与により、炎症疾患の動物モデルにおいて慢性および急性応答がブロックされる。
【０００６】
増強されたか、無制御なTNF-α産生は、ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患に関与している。このような疾患の例には、これらに限られないが、HIV;肝炎;成人型呼吸窮迫症候群;骨吸収疾患;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症疾患;皮膚炎;のう胞性線維症;敗血症性ショック;敗血症;内毒素性ショック;血行力学的ショック;敗血症候群;虚血後再灌流障害;髄膜炎;乾癬;線維疾患;悪液質;移植片対宿主疾患(GVHD);移植拒絶;自己免疫疾患;リウマチ様脊椎炎;慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎および変形性関節症などの関節炎状態;骨粗鬆症;炎症性腸疾患;クローン病;潰瘍性大腸炎;多発性硬化症;全身性エリテマトーデス;らい病でのENL;放射性損傷;喘息;および高酸素肺胞障害が含まれる。Tracey et al.,1987,Nature 330:662-664およびHinshaw et al.,1990,Circ.Shock 30:279-292(内毒素性ショック);Dezube et al.,1990,Lancet,335:662(悪液質);Millar et al.,1989,Lancet 2:712-714およびFerrai-Baliviera et al.,1989,Arch.Surg.124:1400-1405(成人型呼吸窮迫症候群);Bertolini et al.,1986,Nature 319:516-518,Johnson et al.,1989,Endocrinology 124:1424-1427,Holler et al.,1990,Blood 75:1011-1016およびGrau et al.,1989,N.Engl.J.Med.320:1586-1591(骨吸収疾患);Pignet et al.,1990,Nature,344:245-247,Bissonnette et al.,1989,Inflammation 13:329-339およびBaughman et al.,1990,J.Lab.Clin.Med.115:36-42(慢性肺炎症疾患);Elliot et al.,1995,Int.J.Pharmac.17:141-145(慢性関節リウマチ);von Dullemen et al.,1995,Gastroenterology 109:129-135(クローン病);Duh et al.,1989,Proc.Nat.Acad.Sci.86:5974-5978,Poll et al.,1990,Proc.nat.Acad.Sci.87:782-785,Monto et al.,1990,Blood 79:2670,Clouse et al.,1989,j.Immunol.142,431-438,Poll et al.,1992,AIDS Res.Hum.Retrovirus,191-197,Poli et al.1990.Proc.Natl.Acad.Sci.87:782-784,Folks et al.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.86:2365-2368(HIVおよびHIVから生じる日和見感染)。
【０００７】
2.2.  PDE4
アデノシン3',5'-環式リン酸(cAMP)も、これらに限られないが、喘息および炎症などの多くの疾患および状態で役割を果たす(Lowe and Cheng,Drugs of the Future,17(9),799-807,1992)。炎症性白血球でのcAMPの上昇により、その活性および、TNF-αおよび核因子κB(NF-κB)を含む炎症調節物質の後続の放出が阻害される。高レベルのcAMPも、気道平滑筋の弛緩をもたらす。
【０００８】
cAMPを不活性化するための一次的な細胞メカニズムは、環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)と称されるアイソザイムのファミリーによるcAMPの破壊であると考えられている(BeavoおよびReitsnyder,Trends in Pharm.,11,150-155,1990)。PDEのファミリーのメンバーは、12種知られている。炎症により仲介される放出の阻害と、気道平滑筋の弛緩の両方において、IV型PDE(PDE4)の阻害は特に有効であることが、認められている(Verghese,et al.,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,272(3),1313-1320,1995)。したがって、PDE4を特異的に阻害する化合物により、炎症を阻害し、気道平滑筋の弛緩を促進することができ、その際、心臓血管または抗血小板作用などの望ましくない副作用は、最小である。
【０００９】
cAMPに特異的なPDE4ファミリーは現在、最も大きく、少なくとも4種のアイソザイム(a〜d)および多様なスプライス変異体からなる(Houslay,M.D.et al.、Advances in Pharmacology 44,eds.J.August et al.,p.225,1998)。数多くの様々な促進物質により調節される細胞特異的パターンで発現される20を超えるPDEアイソホームが存在しうる。選択的PDE4阻害剤が求められている疾患状態には、喘息、アトピー性皮膚炎、うつ病、再灌流障害、敗血症ショック、毒素ショック、内毒素ショック、成人型呼吸窮迫症候群、自己免疫糖尿病、尿崩症、多発梗塞性痴呆、AIDS、癌、クローン病、多発性硬化症、大脳虚血、乾癬、同種移植反応、再狭窄、潰瘍性大腸炎、悪液質、大脳マラリア、アレルギー性鼻-結膜炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、好酸球性(cosinophilic)肉芽腫および自己免疫脳脊髄炎が含まれる(Houslay et al.,1998)。PDE4は、脳および主要な炎症細胞に存在し、特にアトピー性皮膚炎または湿疹、喘息および枯草熱を含む数多くの疾患においては異常に高いレベルで見いだされる(参照文献OHSU flyer and J.of Allergy and Clinical Immunology,70:452-457,1982、Grewe et alによる)。アトピー性疾患を患っている個人では、その末梢血単核白血球、T細胞、マスト細胞、好中球および好塩基球中で、高いPDE-4活性が見いだされる。この高いPDE活性は、cAMPレベルを低下させて、これらの細胞でのcAMP制御を破壊する。このことにより、冒されているヒトの血液および組織で、高い免疫応答が生じる。
【００１０】
報告によると、数種のPDE4阻害剤は、幅広いスペクトルの抗炎症活性を有し、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)ならびにアトピー性皮膚炎および枯草熱などの他のアレルギー性疾患のモデルですばらしい活性を示す。使用されているPDE4阻害剤には、テオフィリン、ロリプラム、デンブフィリン、ARIFLO、ROFLUMILAST、CDP840(トリアリールエタン)およびCP80633(ピリミドン)が含まれる。PDE4阻害剤は、好酸球応答に影響を及ぼし、好塩基球ヒスタミン放出を低下させ、IgE、PGE2、IL10合成を低下させ、抗CD3刺激Il-4産生を低下させることが判明している。同様に、PDE4阻害剤は、好中球機能をブロックすることが判明している。好中球は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および他のアレルギー性疾患で主要な役割を果たす。PDE4阻害剤は、接着分子、反応性酸素種、インターロイキン(IL)-8および肺の構造を、したがって気道機能を破壊する好中球に随伴する好中球エラスターゼの放出を阻害することが判明している。PDE4阻害剤は、複数の機能経路に影響を及ぼし、複数の免疫および炎症経路に作用し、多数の免疫仲介物質の合成または放出に影響を及ぼす。J.M.HanifinおよびS.C.Chan,「Atopic Dermatitis-Therapeutic Implication for New Phosphodiesterase Inhibitors」,Monocyte Dysregulation of T Cells in AACI News,7/2,1995;J.M.Hanifin et al.,「Type 4 Phosphodiesterase Inhibitors Have clinical and In Vitro Anti-inflammatory Effects in Atopic Dermatitis」,Journal of Investigative Dermatology,1996,107,pp51-56)。
【００１１】
第一世代のPDE-4阻害剤のうちの数種は、PDE4活性を阻害し、この酵素の過剰発現により生じる炎症問題の多くを緩和する際に有効である。しかしながら、その有効性は、特に全身的に使用される場合には、悪心および嘔吐などの副作用により制限される。Huang et al.,Curr.Opin.In Chem.Biol.2001,5:432-438。確かに、今日までに開発されたPDE-4阻害剤はすべて、中枢神経系および胃腸間副作用、例えば、頭痛、悪心/嘔吐および胃液分泌を伴う小分子化合物であった。
【００１２】
2.3.  MMP
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)は、結合組織の分解およびリモデリングに関与しているプロテアーゼ(酵素)のファミリーである。MMPによる細胞外マトリックスの過剰な分解は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、癌、多発性硬化症、骨吸収疾患(骨粗鬆症など)、慢性閉塞性肺疾患、再狭窄、脳卒中を随伴する脳溢血、歯周病、異常な血管形成、腫瘍の侵襲および転移、角膜および胃の潰瘍、皮膚の潰瘍、動脈瘤疾患および糖尿病での合併症を含む多くの疾患の発病に関与している。したがってMMP阻害は、このタイプの疾患に治療的に介入するための良好な標的と認識されている。MMP阻害活性を示す多くの化合物が報告されている(R.A.Nigel et al,Current Opinion on Therapeutic Patents,Vol.4,7-16,(1994),R.P.Beckett et al,Drug Discovery Today,Vol.1,16-26,(1996))。しかしながら、多くは、MMPの基質を構成するコラーゲン分子中の酵素による分解部位のアミノ酸配列をベースとするペプチド誘導体である。MMPの小分子阻害剤が必要性とされている。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、PDE4、TNF-αおよび/またはMMPの阻害により仲介される疾患ならびに他の様々な疾患または障害を治療する際に有用な化合物を提供する。さらに本発明は、これらの化合物を含有する薬剤組成物、および様々な疾患を治療するために対象化合物および組成物を使用する方法を提供する。
【００１４】
本発明の一実施形態は、式(I)の化合物およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体またはプロドラッグを包含する。
【化１】
0004713465.tif 000002
【００１５】
式中、
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-または-SO2-であり;
Xは、Hであり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C1〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C1〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたはCH2NSO2-(C1〜C4-アルキル)であり;
R1およびR2は独立に、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4は、Hであり;
R5は、-OHまたは-O-C(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、C3〜C6-シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはアリールである]
一実施形態では、Zは、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C1〜C4-アルキル)-O(C1〜C4-アルキル)、(C1〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)またはCH2NSO2(C1〜C4-アルキル)である。
【００１６】
本発明はさらに、式(II)の化合物およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体またはプロドラッグを包含する。
【化２】
0004713465.tif 000003
【００１７】
式中、
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-または-SO2-であり;
Xは、ハロゲン、CN、NR7R8、NO2、CH3またはCF3であり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-CN、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C0〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたは(C0〜C4-アルキル)-NSO2(C1〜C4-アルキル)であり;
Wは、C3〜C6-シクロアルキル、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)-NR7R8、(C0〜C8-アルキル)-NR7R8、(C0〜C4アルキル)-CHR9-(C0〜C4アルキル)-NR7R8であり、
R1およびR2は独立に、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、C1〜C8-アルキル、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4およびR5は独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、OHまたはOC(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、フェニル、ベンジルまたはアリールであり;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか、それらに結合している原子と一緒になって、3から7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく;
R9は、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-アリール、(C0〜C4アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C4-アルキル)-複素環である]
他の実施形態では、Zは、(C0〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-CN、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C0〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)または(C0〜C4-アルキル)-NSO2(C1〜C4-アルキル)である。
【００１８】
他の実施形態では、Wは、
【化３】
0004713465.tif 000004
【００１９】
である。
【００２０】
他の実施形態では、Wは、
【化４】
0004713465.tif 000005
【００２１】
ではない。
【００２２】
他の実施形態では、本発明は、式(III)の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体またはプロドラッグを包含する。
【化５】
0004713465.tif 000006
【００２３】
式中、
R1、R2およびR3は独立に、HまたはC1〜C8-アルキルであるが、ただし、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1個は、Hではない。
【００２４】
一実施形態では、式IIIに関して、R1は、Hであり、R2およびR3は両方とも、メチルである。
【００２５】
他の実施形態では、式IIIに関して、R1、R2およびR3は、メチルである。
【００２６】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物または哺乳動物細胞においてPDE4の産生をモジュレート(例えば、阻害)するか、そのレベルを低下させる方法を包含し、これは、前記哺乳動物に、有効量の本発明の化合物(例えば、式I、IIまたはIIIの化合物)を投与することを含む。
【００２７】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物または哺乳動物細胞においてTNF-αの産生をモジュレートするか、そのレベルを低下させる方法を包含し、これは、前記哺乳動物または哺乳動物細胞に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００２８】
さらに他の実施形態では、本発明は、哺乳動物または哺乳動物細胞においてMMPの産生をモジュレートするか、阻害するか、そのレベルを低下させる方法を包含し、これは、前記哺乳動物または哺乳動物細胞に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００２９】
本発明の他の実施形態は、これらに限られないが、中枢神経系(CNS)障害;骨髄異形性症候群(MDS)および関連症候群;複合性局所疼痛症候群(complex regional pain syndrome,CRPS)および関連症候群;癌および関連疾患;黄斑変性症(MD)および関連症候群;骨髄増殖性疾患(MPD)および関連症候群;およびアスベスト関連疾患および障害などの様々な疾患または障害を治療、予防および管理する方法を包含する。
【００３０】
前記化合物を単独で、または組み合わせて使用する薬剤組成物、投与方法、処方および方法を、下記でさらに詳述する。
【００３１】
3.1. 略語および定義
本願明細書で使用される略語は、特に定義されていない限り、慣用的である。
【００３２】
本願明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語では、患者が個々の疾患または障害を患っている間に、その疾患または障害の重度を低減させる作用が考えられている。
【００３３】
本願明細書で使用する場合、他に記載のない限り、「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語では、患者が個々の疾患または障害を患い始める前に、その疾患または障害を阻害するか、またはその重度を低減させる作用が想定されている。
【００３４】
本願明細書で使用する場合、他に記載のない限り、「管理する」、「管理すること」および「管理」という用語には、疾患または障害をすでに患っている患者の個々の疾患または障害の再発を予防することおよび/または疾患または障害を患っている患者が緩解期にあり続ける期間を長くすることが包含される。この用語には、疾患または障害の閾値、進展および/または持続時間をモジュレートすることまたは患者が疾患または障害に応答する方法を変化することが包含される。
【００３５】
「治療有効量」という用語は、治療される状態または障害の症状のうちの1つまたは複数の進展を予防するか、ある程度緩解するか、さらにはその疾患自体の原因を緩和または根絶するために十分な、投与される化合物の量に関する。
【００３６】
本願明細書で使用する場合、「PDE-4応答状態または障害」または「PDE4阻害により仲介される」または「PDE4の阻害により仲介される」という用語は、PDE4活性のモジュレーションに対して順調に応答する状態または障害に関する。PDE4モジュレーションに対する順調な応答には、疾患および/またはそれに付随する症状の緩和または排除、疾患の阻害、すなわち、疾患またはその臨床症状の進展の停止または低減ならびに疾患またはその臨床症状の退行が含まれる。PDE4応答状態または疾患は、PDE4モジュレーションに全面的または部分的に応答しうる。PDE4応答状態または疾患は、不適切な、例えば、正常よりも低いか、高いPDE4活性を随伴しうる。不適切なPDE4機能活性は、通常はPDE4を発現しない細胞中でのPDE4発現、低いPDE4発現(例えば、脂質および代謝障害および疾患をもたらす)または高いPDE4発現の結果として生じる。PDE4応答状態または疾患には、PDE4仲介状態または疾患が包含される。
【００３７】
「アルキル」という用語は、それ自体、または他の置換基の一部として、他に記載のない限り、直鎖または分枝鎖の非環式または環式炭化水素基またはこれらの組み合わせを意味し、これらは、十分に飽和されているか、モノまたはポリ不飽和であってよく、記載の炭素原子数を有する二価および多価基を含んでもよい(例えば、C0〜C10は、1〜10個の炭素を意味するか、存在しない、すなわち、C0は、その成分が存在しないことを意味する)。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、s-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、同族体および異性体、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの基が含まれる。不飽和アルキル基は、1個または複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニルおよびより高級な同族体および異性体が含まれる。他に記載のない限り、「アルキル」という用語は、下記で「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「アルキレン」として詳細に定義されるアルキルの誘導体を含むものとする。「アルキレン」という用語は、それ自体、または他の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-により例示されるようなアルカンから誘導される二価の基を意味する。通常、アルキル基は、1から24個の炭素原子を有し、この際、10個以下の炭素原子を有するこれらの基が、本発明では好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、通常は8個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００３８】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体、または他の用語と組み合わされて、特に記載のない限り、記載の数の炭素原子とO、N、SiおよびSからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子とを含有する安定な直鎖または分枝鎖の非環式基または環式炭化水素基またはそれらの組み合わせを意味し、この際、窒素原子および硫黄原子は場合によって、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によって、4級化されていてもよい。ヘテロ原子O、NおよびSは、ヘテロアルキル基の内部位のどこに位置してもよい。ヘテロ原子Siは、アルキル基が分子の残り部分に結合している位置を含むヘテロアルキル基のどこに位置してもよい。例には、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3および-CH=CH-N(CH3)-CH3が含まれる。例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3など、2個までのヘテロ原子が連続してもよい。さらに、「ヘテロアルキル」という用語には、「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」として下記に詳細に記載される基も含まれる。「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体、または他の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-により例示されるようなヘテロアルキルから誘導される二価基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子が、鎖末端の一端または両端を占めていてもよい。アルキレンおよびヘテロアルキレン架橋基では、架橋基の配向は示されない。
【００３９】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体、または他の用語と組み合わさって、他に記載のない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表している。したがって、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語に含まれるものとする。さらに、「C3〜C18シクロアルキル」という用語は、3から18個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。加えて、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子が、複素環が分子の残り部分に結合する位置を占めてもよい。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが含まれる。
【００４０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、他に記載のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、1から(2m'+1)(ここで、m'は、アルキル基中の炭素原子の全数)の範囲の数の、同じでも異なってもよいハロゲン原子で置換されているアルキルを含むものとする。例えば、「ハロ(C1〜C4)アルキル」という用語には、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどが含まれる。したがって、「ハロアルキル」という用語には、モノハロアルキル(1個のハロゲン原子で置換されているアルキル)およびポリハロアルキル(2から(2m'+1)個(ここで、m'は、アルキル基中の炭素原子の全数)の範囲のハロゲン原子数のハロゲン原子で置換されているアルキル)が含まれる。「ペルハロアルキル」という用語は、他に記載のない限り、(2m'+1)個のハロゲン原子(ここで、m'は、アルキル基中の炭素原子の全数である)で置換されているアルキルを意味する。例えば、「ペルハロ(C1〜C4)アルキル」という用語には、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルなどが含まれる。
【００４１】
単独で、または他の用語と組み合わされて(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)使用される「アリール」という用語は、他に記載のない限り、単一の環または相互に縮合しているか、共有結合している複数の環(3環まで)であってよい芳香族置換基を意味する。これらの環はそれぞれ、N、OおよびSから選択される0から4個のヘテロ原子を含有し、その際、窒素および硫黄原子は場合によって、酸化されていてもよく、窒素原子は場合によって、4級化されていてもよい。ヘテロ原子を含有するアリール基は、「ヘテロアリール」とも称され、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。アリール基の非限定的例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、オキサジアゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、トリアゾリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリルおよび6-キノリルが含まれる。前記アリール環系それぞれの置換基は、下記の許容できる置換基の群から選択する。
【００４２】
「アリールアルキル」という用語には、アリール基がアルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)またはヘテロアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)に結合している基が含まれる。
【００４３】
前記用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」)はそれぞれ、記載の置換されている形態および非置換の形態の両方を包含する。各タイプの基に好ましい置換基を下記に提示する。
【００４４】
アルキルおよびヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとも称される基を含む)のための置換基は:-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-CNおよび-NO2から選択される、0から(2N+1)の範囲の数(ここで、Nは、このような基中の炭素原子の全数である)の多様な基であってよい(ここで、R'、R"およびR'"はそれぞれ独立に、水素、非置換(C1〜C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、1〜3個のハロゲンで置換されているアリール、非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基またはアリール-(C1〜C4)アルキル基である)。R'およびR"が同じ窒素原子に結合している場合には、これらは、それらが結合している炭素原子と共に、窒素原子と結合して、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5、6または7員環を形成してもよい。例えば、-NR'R"には、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルが含まれる。置換基の前記検討から、当技術分野の専門家であれば、「アルキル」という用語には、ハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)およびアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)を含む置換アルキル基が含まれることを理解するであろう。
【００４５】
同様に、アリール基のための置換基は、多様で、0から芳香環系上の自由価の全数の範囲の数の、ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキシおよびフルオロ(C1〜C4)アルキルから選択することができる(ここで、R'、R"およびR'"はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、(非置換アリール)-(C1〜C4)アルキルおよび(非置換アリール)オキシ-(C1〜C4)アルキルから選択される)。
【００４６】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語には、酸素(O)、窒素(N)および硫黄(S)が含まれる。一定の実施形態では、この用語はさらに、ケイ素(Si)を包含する。
【００４７】
「薬学的に許容できる塩」という用語には、本願明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基を用いて調製される塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合には、このような化合物の中性形態と十分な量の所望の塩基とをそのまま、または適切な不活性溶剤中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノおよびマグネシウム塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合には、このような化合物の中性形態と、十分な量の所望の酸とをそのままか、適切な不活性溶剤中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸および亜リン酸などの無機酸に由来するもの、さらに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの相対的に毒性の低い有機酸に由来する塩が含まれる。さらに、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸およびガラクツロン酸などの有機酸の塩が含まれる。例えば、Berge et al.(1977)J.Pharm.Sci.66:1-19参照。本発明の一定の特別な化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含有し、このことにより、化合物を、塩基または酸付加塩のいずれに変えることもできる。
【００４８】
数種の化合物の中性形態は、その塩と塩基または酸とを接触させ、慣用の方法で親化合物を単離することにより、再生することができる。化合物の親形態は、極性溶剤への可溶性などの一定の物理的特性において、その様々な塩形態とは異なってよいが、その塩は通常、本発明の目的に関しては、化合物の親形態と同等である。
【００４９】
本発明の一定の化合物は、非溶媒和物形態で、さらに、水和化形態を含む溶媒和形態で存在してよい。通常、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等である。本発明の一定の化合物は、多結晶または非晶質形態で存在してよい。通常、すべての物理的形態は、本発明により考慮されている用途に関して同等であり、本発明に包含される。
【００５０】
本発明の一定の化合物は、不斉炭素原子(光学または立体中心)または二重結合を有する;ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体およびこれらの混合物は全て、本発明に包含されるものとする。
【００５１】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する1個または複数の原子の所に、不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)などの放射性同位体で放射性標識されていてもよい。放射性標識された化合物は、治療薬、例えば、癌治療薬、研究薬、例えば、アッセイ試薬および診断試薬、例えば、in vivo造影剤として有用である。本発明の化合物の同位体バリエーションは全て、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
4. 発明の詳細な記載
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における疾患および障害を治療、予防または管理するために使用することができる新規の化合物および組成物を包含する。このような疾患または障害の例には、これらに限られないが;癌;ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性および自己免疫性疾患;細菌感染;CNS障害;MDSおよび関連症候群;CRPSおよび関連症候群;MDおよび関連症候群;MPDおよび関連症候群;およびアスベスト関連疾患または障害が含まれる。本発明の化合物を使用して、過剰か、不十分か、制御されないレベルのPDE4、TNF-αおよび/またはMMPにより惹起または悪化される疾患を治療、予防または管理することができる。
【００５３】
本発明の一実施形態は、式(I)の化合物およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体またはプロドラッグを包含する。
【化６】
0004713465.tif 000007
【００５４】
式中、
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-または-SO2-であり;
Xは、Hであり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C1〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C1〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)-、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたはCH2NSO2-(C1〜C4-アルキル)であり;
R1およびR2は独立に、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4は、Hであり;
R5は、-OHまたは-O-C(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、C3〜C6-シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはアリールである]。
【００５５】
一実施形態では、Zは、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C1〜C4-アルキル)-O(C1〜C4-アルキル)、(C1〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)またはCH2NSO2(C1〜C4-アルキル)である。
【００５６】
本発明はさらに、式(II)の化合物およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体またはプロドラッグを包含する:
【化７】
0004713465.tif 000008
【００５７】
式中、
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-または-SO2-であり;
Xは、ハロゲン、CN、NR7R8、NO2、CH3またはCF3であり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-CN、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C0〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたは(C0〜C4-アルキル)-NSO2(C1〜C4-アルキル)であり;
Wは、C3〜C6-シクロアルキル、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)-NR7R8、(C0〜C8-アルキル)-NR7R8、(C0〜C4アルキル)-CHR9-(C0〜C4アルキル)-NR7R8であり、
R1およびR2は独立に、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、C1〜C8-アルキル、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4およびR5は独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、OHまたはOC(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、フェニル、ベンジルまたはアリールであり;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか、それらに結合している原子と一緒になって、3から7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく;
R9は、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-アリール、(C0〜C4アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C4-アルキル)-複素環である。
【００５８】
他の実施形態では、Zは、(C0〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-CN、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C0〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)または(C0〜C4-アルキル)-NSO2(C1〜C4-アルキル)である。
【００５９】
他の実施形態では、Wは、
【化８】
0004713465.tif 000009
【００６０】
である。
【００６１】
他の実施形態では、Wは、
【化９】
0004713465.tif 000010
【００６２】
ではない。
【００６３】
他の実施形態では、本発明は、式(III)の化合物およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体またはプロドラッグを包含する:
【化１０】
0004713465.tif 000011
【００６４】
式中、
R1、R2およびR3は独立に、HまたはC1〜C8-アルキルであるが、ただし、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1個は、Hではない。
【００６５】
一実施形態では、式IIIに関して、R1は、Hであり、R2およびR3は両方とも、メチルである。
【００６６】
他の実施形態では、式IIIに関して、R1、R2およびR3は、メチルである。
【００６７】
本発明の化合物の例には、これらに限られないが、下記の表Iに記載されているものが含まれる。
【表Ｉ】
0004713465.tif 000012
0004713465.tif 000013
0004713465.tif 000014
0004713465.tif 000015
0004713465.tif 000016
0004713465.tif 000017
0004713465.tif 000018
本発明の化合物は通常、固体の形態で存在し、よく知られている方法に従い再結晶化させると、好ましくは95%を上回る純度、さらに好ましくは98%を上回る純度の高純度結晶が得られる。狭い融点範囲が往々にして、純粋さの指標である。したがって、本発明の好ましい化合物は、3℃から4℃の範囲内、さらに好ましくは2℃の範囲内の融点を有する。
【００６８】
本発明の様々な化合物は、1個または複数のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在しうる。本発明は、このような化合物の立体的に(stereomerically)純粋な形態の使用、さらに、これらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の個々の化合物の鏡像異性体を等量または不等量で含有する混合物を、本発明の方法および組成物中で使用することができる。これらの異性体は、キラルカラムまたはキラル分離剤などの標準的な技術を使用することにより、不斉合成または分離することができる。例えば、Jacques,J.,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981);Wilen,S.H.,et al.,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);およびWilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
【００６９】
本発明の化合物は、1個または複数のキラル中心および/または二重結合を含有することがあり、したがって、立体異性体および幾何異性体として存在しうる。立体化学を有しないと本願明細書に記載されている化学構造および化学構造部分は、その鏡像異性体および立体異性体の全て、例えば、立体的に純粋な形態と立体異性体混合物との両方を包含する。
【００７０】
本願明細書で使用する場合、他に記載のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物、さらに、鏡像異性的に富化された混合物(例えば、R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35および70/30)を包含する。
【００７１】
本願明細書で使用する場合、他に記載のない限り、「立体的に純粋な」または「鏡像異性的に純粋な」という用語は、化合物が、1種の立体異性体を有し、その対立体異性体または鏡像異性体を実質的に不含であることを意味する。例えば、化合物が80%、90%または95%またはそれ以上の1種の立体異性体および20%、10%または5%未満の対立体異性体を含有する場合に、化合物は、立体的または鏡像異性的に純粋である。特定のケースでは、化合物が、特定のキラル中心に関して約80%ee(鏡像異性過剰率)またはそれ以上、好ましくは90%ee以上、さらに好ましくは特定のキラル中心に関して95%eeを上回る場合に、本発明の化合物は、キラル中心に関して、光学的に活性または立体的/鏡像異性的に純粋(すなわち、実質的にR形または実質的にS形)である。したがって、本発明は、鏡像異性的に純粋か、鏡像異性的に富化された式I、IIまたはIIIの化合物およびそのラセミ混合物の全てを包含する。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、そのS異性体を実質的に含まない式I、IIまたはIIIの化合物の鏡像R異性体もしくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、包接体またはプロドラッグを包含する。
【００７３】
他の実施形態では、本発明はさらに、そのR異性体を実質的に含まない式I、IIまたはIIIの化合物の鏡像S異性体もしくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、包接体またはプロドラッグを包含する。
【００７４】
キラルガスクロマトグラフィー、キラル-相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化またはキラル溶剤中での化合物の結晶化などのよく知られている方法により、本発明の化合物の鏡像異性体および立体異性体混合物を、それらを構成している鏡像異性体または立体異性体に分離することができる。よく知られている不斉合成方法により、立体異性的に、または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から、鏡像異性体および立体異性体を得ることもできる。
【００７５】
さらに本発明は、式I、IIおよびIIIに包含される化合物のプロドラッグを包含する。本願明細書で使用する場合、特に記載のない限り、「プロドラッグ」という用語は、生体条件(in vitroまたはin vivo)下に、加水分解または酸化して、または他の方法で、化合物を提供しうる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、これらに限られないが、生体加水分解可能なアミド、生体加水分解可能なエステル、生体加水分解可能なカルバメート、生体加水分解可能なカルボネート、生体加水分解可能なウレイドおよび生体加水分解可能なリン酸類似体などの生体加水分解可能な成分を含む本発明の化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、-NO、-NO2、-ONOまたは-ONO2成分を含む本発明の化合物の誘導体が含まれる。通常は、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,5th ed.1995)およびDesign of Prodrugs(H.Bundgaard ed.,Elselvier,New York 1985)に記載されている方法などのよく知られている方法を使用して、プロドラッグを調製することができる。
【００７６】
本願明細書で使用する場合、他に記載のない限り、「生体加水分解可能なアミド」、「生体加水分解可能なエステル」、「生体加水分解可能なカルバメート」、「生体加水分解可能なカルボネート」、「生体加水分解可能なウレイド」および「生体加水分解可能なリン酸」という用語は、1)化合物の生体活性を妨害せずに、摂取、作用期間または作用開始などの有利なin vivo特性を化合物に与えるか;2)生物学的に不活性であるが、in vivoで生物学的に活性な化合物に変化する、それぞれ化合物のアミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイドまたはホスフェートを意味する。生体加水分解可能なエステルの例には、これらに限られないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル(アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルおよびピバロイルオキシエチルエステルなど)、ラクトニルエステル(フタリジルおよびチオフタリジルエステルなど)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステルおよびアシルアミノアルキルエステル(アセトアミドメチルエステルなど)が含まれる。生体加水分解可能なアミドの例には、これらに限られないが、低級アルキルアミド、-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生体加水分解可能なカルバメートの例には、これらに限られないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環および複素芳香族アミンおよびポリエーテルアミンが含まれる。
【００７７】
本発明の化合物は本願明細書では、その化学的構造および/または化学名により規定される。化合物が、化学構造および化学名の両方により参照され、その化学構造および化学名が矛盾する場合には、化学構造の方に、より高い比重が与えられるべきである。
【００７８】
本発明は、治療有効量または予防有効量の1種または複数の本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクルまたは担体を含有する薬剤組成物を提供する。薬学的に許容できるビヒクルまたは担体は、賦形剤、希釈剤またはこれらの混合物を含有してもよい。「治療有効量」という用語は、獣医または臨床医により治療される哺乳動物において生物学的または医学的応答を誘発するであろう本発明の化合物の量を意味する。「予防的有効」という用語は、獣医または臨床医が予防、阻害または軽減を試みている医学的状態を伴う哺乳動物の病気を予防または阻害するか、その病気を軽減する本発明の化合物の量を意味する。
【００７９】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物においてPDE4を阻害する方法を包含し、これは、前記哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００８０】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物においてTNF-αの産生をモジュレートするか、そのレベルを低下させる方法を包含し、これは、前記哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００８１】
さらに他の実施形態では、本発明は、哺乳動物においてMMPを阻害する方法を包含し、これは、前記哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００８２】
さらに他の実施形態では、本発明は、哺乳動物において望ましくない血管形成を治療する方法を包含し、これは、前記哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。血管形成を伴う疾患は、当技術分野でよく知られている。
【００８３】
本発明の別の実施形態は、骨髄異形性症候群(MDS)を治療、予防および管理する方法を包含し、これは、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体もしくはプロドラッグを治療的または予防的に有効量で投与することを含む。MDSとは、造血幹細胞疾患の様々な群に関する。MDSは、形態および成熟の障害(脱骨髄造血(dysmyelopoiesis))、末梢血血球減少および急性白血病に進行する可変的なリスクを伴う細胞骨髄を特徴とし、無効な血液細胞産生をもたらす。The Merck Manual 953(17th ed.1999)およびList et al.,1990,J.Clin.Oncol.8:1424。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、黄斑変性症(MD)を治療、予防および管理する方法を包含し、これは、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体もしくはプロドラッグを治療または予防有効量で投与することを含む。MDは、斑を損傷することにより中心視力を破壊する眼科疾患に関する。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、骨髄増殖性疾患(MPD)を治療、予防および管理する方法を包含し、これは、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体もしくはプロドラッグを治療または予防有効量で投与することを含む。MPDは、造血幹細胞のクローン異常により特徴づけられる疾患群に関する。例えば、Current Medical Diagnosis & Treatment,pp.499(37th ed.,Tierney et al.ed,Appleton & Lange,1998)参照。
【００８６】
本発明はさらに、複合性局所疼痛症候群(Complex Regional Pain Syndrome;CRPS)治療、予防および管理する方法を包含し、これは、患者における複合性局所疼痛症候群の症状を軽減または回避することを目的とする手術または物理治療の前、その間またはその後に、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体もしくはプロドラッグを治療または予防有効量で投与することを含む。
【００８７】
他の実施形態では、本発明は、中枢神経形(CNS)障害を治療、予防および管理する方法を包含し、これは、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体もしくはプロドラッグを治療または予防有効量で投与することを含む。
【００８８】
他の実施形態では、本発明は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および管理する方法を包含し、これは、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体もしくはプロドラッグを治療または予防有効量で投与することを含む。アスベスト関連疾患または障害は、アスベストに暴露されることにより誘発される疾患または障害に関する。
【００８９】
さらに他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における癌を治療、予防および管理する方法を包含し、これは、前記哺乳動物に、本発明の化合物を治療有効量で投与することを含む。本発明の化合物を使用して、癌、例えば、固形腫瘍および血液由来腫瘍を治療、予防または管理することができる。本発明の化合物により治療可能か、予防可能か、管理可能な癌の具体的な例には、これらに限られないが、皮膚、例えば、黒色腫;リンパ節;乳房;子宮頚部;子宮;胃腸管;肺;卵巣;前立腺;結腸;直腸;口腔;脳;頭頚部;咽頭;精巣;腎臓;膵臓;骨;脾臓;肝臓;膀胱;喉頭;鼻道の癌ならびにAIDS関連癌が含まれる。本化合物は特に、多発性骨髄腫および急性および慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性および骨髄性白血病などの血液および骨髄の癌を治療、予防または管理するために有用である。本発明の化合物は、原発または転移性腫瘍を治療、予防または管理するために使用することができる。
【００９０】
さらに他の一実施形態では、本発明は、哺乳動物における癌を治療、予防および管理する方法を包含し、これは、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物および他の治療薬を治療有効量で投与することを含む。
【００９１】
さらに他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性疾患を治療、予防および管理する方法を包含し、これは、前記哺乳動物に、本発明の化合物を治療有効量で投与することを含む。本発明の化合物は特に、これらに限られないが、慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの関節症状;リウマチ様脊椎炎;乾癬;虚血後再灌流障害;炎症性腸疾患;および慢性炎症性肺疾患を含むTNF-αのアップレギュレーションに関連する炎症性疾患を治療、予防または管理するために有効である。
【００９２】
さらに他の一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性疾患を治療、予防および管理する方法を包含し、これは、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物および他の抗炎症剤を治療有効量で投与することを含む。
【００９３】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における心疾患を治療、予防および管理する方法を包含し、これは、前記哺乳動物に、本発明の化合物を治療有効量で投与することを含む。例えば、本発明の化合物を使用して、心不全、心筋症、肺水腫、内毒素仲介敗血症ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶および心筋梗塞を治療、予防または管理することができる。
【００９４】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における骨粗鬆症を治療、予防および管理する方法を包含し、これは、前記哺乳動物に、本発明の化合物を治療有効量で投与することを含む。
【００９５】
他の実施形態では、本発明は、ウイルス性、遺伝性、アレルギー性および自己免疫性疾患を治療、予防および管理する方法を包含する。例えば、本化合物は、これらに限られないが、哺乳動物におけるHIV、肝炎、成人型呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎症疾患、皮膚炎、のう胞性線維症、敗血症ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態ショック、敗血症候群、虚血後再灌流障害、髄膜炎、乾癬、繊維疾患、悪液質、移植片対宿主疾患、移植拒絶、自己免疫疾患、リウマチ様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、らい病でのENL、放射線損傷、癌、喘息または高酸素肺胞障害を含む疾患を治療、予防または管理するために使用することができ、これは、前記哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００９６】
さらに他の実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるマラリア、ミコバクテリア感染またはHIVにより生じる日和見感染を治療、予防および管理する方法を包含し、これは、前記哺乳動物に、本発明の化合物を治療有効量で投与することを含む。
【００９７】
さらに他の一実施形態では、本発明は、本発明の化合物により治療可能な1種よりも多い状態を有する哺乳動物を治療、予防または管理することに関する。
【００９８】
前記実施形態では、哺乳動物は、治療、予防または管理する必要がある、すなわち、哺乳動物が、治療、予防または管理を本発明の化合物がもたらしうる医学的状態を実際に被っているか、その医学的状態のリスクを有することが好ましい。しかしながら、本発明の化合物を、このような治療、予防または管理を必ずしも必要としない試験動物に投与することもできる。
【００９９】
他の一実施形態では、本発明は、哺乳動物細胞または組織において、PDE4の産生をモジュレートするか、好ましくは阻害するか、またはそのレベルを低下させる方法を包含し、これは、有効量の本発明の化合物と前記哺乳動物細胞または組織とを接触させることを含む。
【０１００】
他の一実施形態では、本発明は、哺乳動物細胞または組織において、TNF-αの産生をモジュレートするか、またはそのレベルを低下させる方法を包含し、これは、有効量の本発明の化合物と前記哺乳動物細胞または組織とを接触させることを含む。
【０１０１】
さらに他の実施形態では、本発明は、哺乳動物細胞または組織において、MMPの産生をモジュレートするか、またはそのレベルを低下させる方法を包含し、これは、有効量の本発明の化合物と前記哺乳動物細胞または組織とを接触させることを含む。
【０１０２】
これらの実施形態では、「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または臨床医が求めている生物学的応答をもたらすであろう化合物の量を意味する。細胞は、細胞培養または組織培養(in vitro)に、またはヒトを含む生物(in vivo)にあってよいと理解されたい。
【０１０３】
本発明の非限定的実施形態を例示することを意図している詳細な説明および実施例を参照することにより、本発明を理解することができる。
【０１０４】
4.1. 化合物の調製
イミドおよび2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリノンを調製するために通常は知られている方法を使用して、本化合物を調製することができる。しかしながら、本発明は、下記でさらに詳細に検討されるように、最終化合物を生じさせる際の改善に関与している。
【０１０５】
Shealy et al.,Chem.& Ind.,(1965)1030-1031)およびShealy et al.,J.Pharm.Sci.57,757-764(1968)により十分に記載されているように、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、N-アルコキシカルボニルイミドおよびアミンを反応させて、N-置換イミドを得ることができる。もしくは、環式酸無水物を適切なアミンと反応させて、イミドを生じさせることもできる。適切に置換されたにカルボン酸モノアミドの無水テトラヒドロフラン溶液をN,N'-カルボニルジイミダゾールと共に環流させることにより、環式イミドの形成を実施することもできる。さらに、下記に示されているように、2-ブロモメチル-安息香酸を適切なアミンと反応させて、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリノンを生じさせることもできる。
【化１１】
0004713465.tif 000019
【０１０６】
生成の他の方法は、米国特許5,605,914号明細書および国際公開WO01/34606A1号パンフレットに記載されており、これらは、参照によりそのまま、本願明細書に援用される。
【０１０７】
4.2. 薬剤組成物
本発明は、薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤ならびに本発明の1種または複数の化合物を含有する薬剤組成物を提供する。
【０１０８】
一実施形態は、無菌生理食塩水、メチルセルロース溶液、界面活性剤溶液または他の媒体、水、ゼラチン、油などの薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた対象化合物を提供する。化合物または組成物は、単独で、または慣用の担体、希釈剤などと組み合わせて投与することができ、このような投与を、1回または複数回投与で提供する。組成物は、特に非経口輸送で使用する場合には、無菌である。しかしながら、経口単位剤形は、無菌である必要はない。有用な担体には、水溶性および水不溶性固体、脂肪酸、ミセル、逆ミセル、リポソームおよび半固体もしくは水溶液および非毒性有機溶剤を含む液体媒体が含まれる。前記処方物を全て、超音波で処理するか、攪拌するか、混合するか、高せん断混合するか、加熱するか、摩砕するか、粉砕するか、エアロゾル処理するか、粉末化するか、凍結乾燥するなどして、薬学的に許容できる組成物を生じさせることができる。
【０１０９】
本発明の化合物から薬剤組成物を調製するために、薬学的に許容できる担体は、固体または液体であってよい。固体形態の製剤には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香料、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入剤として作用する1種または複数の物質であってよい。
【０１１０】
粉末では、担体は、微細に分散された活性成分と混合している微細に分散された固体である。錠剤では、活性成分を、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形およびサイズに圧縮する。
【０１１１】
粉末および錠剤は好ましくは、活性な化合物5%または10%から70%を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点のろう、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、カプセルをもたらす担体としての封入剤を伴う活性化合物の処方物を含むものとし、この際、活性成分は、他の担体と共に、またはそれを伴わずに、それと共同する担体に取り囲まれている。同様に、カシェ剤および舐剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および舐剤を、経口投与に適した固体剤形として使用することもできる。
【０１１２】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点のろうを初めに溶融させ、攪拌により、活性成分をその中に均一に分散させる。次いで、溶融している均一な混合物を、簡便なサイズの金型に注ぎ、放置して冷却させて、固化させる。
【０１１３】
液体形の製剤には、溶液剤、懸濁液剤および乳剤、例えば、水または水/プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射では、液体製剤を、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液の形態で処方することができる。
【０１１４】
活性成分を水に溶かし、所望の適切な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を加えることにより、経口使用に適している水溶液を調製することができる。天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他のよく知られている懸濁剤などの粘稠な物質と共に、微細に粉砕された活性成分を水に分散させることにより、経口使用に適した水性懸濁液を調製することができる。
【０１１５】
使用する寸前に、経口投与のための液体形態の製剤に変えることを意図されている固体形の製剤も、含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液およびエマルションが含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１１６】
薬剤製剤は好ましくは、単位剤形である。このような形態では、製剤を、適切な量の活性成分を含有する単位剤に細分する。単位剤形は、パッケージングされた製剤であってよく、この際、パッケージは、小さく包装された錠剤、カプセルおよびバイアルもしくはアンプル中の粉末などの個別の量の製剤を含有する。すなわち、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、舐剤自体であってよいか、適切な数の、パッケージされた形態のものであってよい。
【０１１７】
単位剤製剤中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に従い、0.1mgから1000mg、好ましくは1.0mgから100mgで変動してよいか、調節することができる。望ましい場合には、組成物は、他の相容性の治療薬を含有してもよい。
【０１１８】
本発明の薬剤組成物および方法は、代謝疾患、心臓血管疾患、炎症状態または新生物疾患およびそれらに伴う病理(例えば、糖尿病性神経障害)を治療する際に役立つ、本願明細書に記載されているような他の治療的に活性な化合物または他の補助剤をさらに含有してもよい。多くの場合、本発明の化合物および別の薬剤を含有する組成物は、投与されると、相加効果または相乗効果を示す。
【０１１９】
4.3. 治療、予防および管理の方法
本発明では、本発明の化合物または組成物を、疾患または医学的状態、例えば、固形腫瘍または血液由来腫瘍などの癌を伴うか、そのリスクを有する哺乳動物、好ましくはヒトに投与する。本発明の化合物を投与することにより治療可能か、予防可能か、管理可能な癌の具体的な例には、これらに限られないが、膀胱、骨または血液、脳、乳、子宮頸、胸部、大腸、子宮内膜、食道、眼、頭、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉および子宮の癌を含む、これらに限られないが、皮膚組織、臓器、血液および血管の疾患が含まれる。具体的な癌には、これらに限られないが、進行性悪性疾患、アミロイドーシス、神経芽腫、髄膜腫、血管周皮細胞腫、多発性脳転移、多形性神経膠芽腫、膠芽腫、脳幹膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性膠腫、再発性悪性膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起細胞腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、Dukes C & D結腸直腸癌、切除不可能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ(karotype)急性顆粒球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、小型濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫(これらに限られないが、眼黒色腫を含む局所黒色腫)、悪性中皮腫、悪性供水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、即時型脈管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン不応性前立腺癌、切除ハイリスク軟部組織癌、切除不可能な肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、内向性(smoldering)骨髄腫、無痛性骨髄腫、ファロピウス管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性IV期非転移性前立腺癌、ホルモン不感受性前立腺癌、化学療法不感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、随様甲状腺癌および平滑筋腫が含まれる。具体的な実施形態では、癌は、転移性である。他の実施形態では、癌は、化学療法または放射線に対して無反応性または抵抗性であり;特に、サリドマイドに対して不応性である。
【０１２０】
本発明の化合物は、うっ血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素仲介敗血症ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶および心筋梗塞などの心疾患を治療、予防または管理するために役立つ。
【０１２１】
本発明の化合物は、ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患を治療、予防または管理するために使用することもできる。例えば、本化合物は、これらに限られないが、HIV;肝炎;成人型呼吸窮迫症候群;骨吸収疾患;慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患;皮膚炎;のう胞性線維症;敗血症性ショック;敗血症;内毒素性ショック;血行力学的ショック;敗血症候群;虚血後再灌流障害;髄膜炎;乾癬;繊維疾患;悪液質;移植拒絶;自己免疫疾患;リウマチ様脊椎炎;慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの関節炎状態;骨粗鬆症;パーキンソン病、クローン病;潰瘍性大腸炎;炎症性腸疾患;多発性硬化症;全身性エリテマトーデス;らい病でのENL;放射性損傷;喘息;および高酸素肺胞障害を含む疾患を治療、予防または管理するために使用することができる。
【０１２２】
本発明の化合物は、これらに限られないが、マラリア、ミコバクテリア感染およびHIVが原因の日和見感染を含む細菌感染を治療、予防または管理するために使用することもできる。
【０１２３】
本発明の他の実施形態は、望ましくない血管形成を伴うか、それを特徴とする疾患および障害を治療、管理または予防する方法を包含し、これは、このような治療、管理または予防を必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体もしくはプロドラッグを治療的または予防的に有効な量で投与することを含む。
【０１２４】
望ましくない血管形成を伴うか、それを特徴とする疾患および障害の例には、これらに限られないが、望ましくないか、制御できない血管新生により仲介される炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス疾患、遺伝性疾患、アレルギー性疾患、細菌性疾患、眼新生血管疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患およびルベオーシス(偶角の新生血管)が含まれる。
【０１２５】
他の実施例には、これらに限られないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、後水晶体繊維増殖症、増殖性硝子体網膜症、トラコーマ、近視、視窩、流行性角膜結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フリクテン症、梅毒、脂質変質、細菌性潰瘍、カビ性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変成、悪性角質溶解、慢性関節リウマチ、全身性狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ヴェグナーサルコイドーシス、強膜炎、スチーブンス・ジョンソン疾患、periphigoid放射状角膜切開、鎌状赤血球性貧血、サルコイド、弾力線維性偽色腫、ぺージェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性硝子体炎、ライム病、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎、脈絡膜炎、眼ヒストプラスマ症、ベスト病、スタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘着性症候群、トキソプラズマ症、ルベオーシス、サルコイドーシス、硬化症、soriatis、乾癬、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、原発性胆道硬化症、特発性肺線維症、アルコール性肝炎、内毒素血症、毒素ショック症候群、変形性関節症、レトロウイルス複製、衰弱、髄膜炎、シリカ誘発線維症、アスベスト誘発線維症、悪性病変随伴高カルシウム血症、脳卒中、循環ショック、歯周炎、歯肉炎、大赤血球性貧血、不応性貧血、5q-症候群ならびにネコ免疫不全ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、レトロウイルスまたはレンチウイルスにより誘発される動物の障害が含まれる。
【０１２６】
本発明の一定の実施形態では、具体的な疾患には、うっ血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素仲介敗血症ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶、心筋梗塞、HIV、肝炎、成人型呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、皮膚炎、のう胞性線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、血行力学的ショック、敗血症候群、虚血後再灌流障害、髄膜炎、乾癬、線維疾患、悪液質、移植拒絶、リウマチ様脊椎炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、らい病でのらい性結節性紅斑、放射性損傷、喘息、高酸素肺胞障害、マラリアおよびミコバクテリア乾癬は含まれない。
【０１２７】
本発明の化合物はさらに、うっ血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素仲介敗血症ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶および心筋梗塞などの心疾患を予防するために使用することもできる。
【０１２８】
本発明の化合物はさらに、MDSおよび、これらに限られないが、不応性貧血(RA)、環状鉄芽球を伴うRA(RARS)、過剰芽細胞を伴うRA(RAEB)、形質転換下のRAEB(RAEB-T)、慢性骨髄性単球性白血病(CMML)ならびに貧血、血小板減少、好中球減少、血球減少、二血球減少(bicytopenia、2種の欠乏細胞系)および汎血球減少(3種の欠乏細胞系)などの症状などの関連症候群を治療、予防または管理するために使用することができる。
【０１２９】
本発明の化合物はさらに、CRPSおよび関連症候群を治療、予防または管理するために使用することができる。本願明細書で使用する場合、特に記載のない限り、「CRPS」という用語は、次のうちの1種または複数により特徴づけられる慢性疼痛障害に関する:異痛症(通常は痛くない刺激に対する疼痛性の応答)および痛覚過敏(通常は若干痛いだけの刺激に対する過剰な応答)を含む、自発的または誘発された疼痛;刺激性事象に対する不相応な疼痛(例えば、くるぶしをねんざした後の、数年にわたる深刻な疼痛);単一の末梢神経分布に限定されない局所疼痛;および栄養(trophic)皮膚変化(髪および爪の成長異常および皮膚潰瘍)を伴う自律神経の脱調節(例えば、水腫、血流および多汗の変化)。他に記載のない限り、「複合性局所疼痛症候群」、「CRPS」および「CRPSおよび関連症候群」という用語には:I型、神経損傷以外の当初有害事象の後に生じる、反射性交感神経性萎縮症(RSD)として知られている状態を包含;II型、神経損傷の後に生じる、灼熱痛として知られている状態を包含;急性段階(通常、2〜3ヶ月の高温相);異栄養相(数ヶ月にわたる血管運動神経不安定性を示す);萎縮相(通常、萎縮変化を伴う冷たい四肢);反射性神経血管異栄養症;反射性異栄養症;交感神経性持続性疼痛症候群;骨のズデック萎縮;疼痛性神経異栄養症(algoneurodystrophy);肩手症候群;外傷後異栄養症;三叉神経痛;ヘルペス後神経痛;癌関連疼痛;幻肢痛;線維痛(fibromyalgia);慢性疲労症候群;神経根障害;および他の疼痛性神経障害性状態、例えば、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害もしくはビンクリスチン、ベルケードおよびサリドマイドなどの薬物により医原性に誘発された疼痛性神経障害性状態を含む。
【０１３０】
本発明の化合物は、これらに限られないが、I型CRPS、II型CRPS、反射性交感神経性萎縮症(RSD)、反射性神経血管異栄養症、反射性異栄養症、交感神経性持続性疼痛症候群、灼熱痛、骨のズデック萎縮、疼痛性神経異栄養症(algoneurodystrophy)、肩手症候群、外傷後異栄養症、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維痛(fibromyalgia)、慢性疲労症候群、術後疼痛、脊髄損傷疼痛、中枢性発作後疼痛、神経根障害および例えば糖尿病性神経障害などの他の疼痛性神経障害性状態を含む全てのタイプのCRPSおよび関連症候群を治療、予防または管理するために使用することができる。
【０１３１】
本発明の化合物はさらに、これらに限られないが、萎縮性(乾燥)MD、滲出性(湿潤)MD、年齢性黄斑症(ARM)、脈絡膜血管新生(CNVM)、網膜色素上皮剥離(PED)および網膜色素上皮の萎縮(RPE)などのMDおよび関連症候群を治療、予防および管理するために使用することができる。
【０１３２】
本願明細書で使用する場合、「黄斑変性症(MD)」という用語には、患者の年齢に関わらず、あらゆる形態の黄斑変成疾患が包含されるが、何種かの黄斑変成疾患は、一定の年齢群でより一般的である。これらには、これらに限られないが、ベスト病または卵黄様(約7歳以下の患者に最も一般的);スタルガルト病、若年性黄斑異栄養症または黄色斑眼底(約5歳から約20歳の患者に最も一般的);ベール病、ソーズビー病、ドイン病または蜂巣状異栄養症(約30から約50歳の患者に最も一般的)および年齢性黄斑変成(約60歳以上の患者で最も一般的)が含まれる。
【０１３３】
MDおよび関連症候群が伴う症状には、これらに限られないが、眼底内の結晶腔円形状の白色-黄色がかったスポット、黄斑下(submacular)円板状瘢痕組織、脈絡膜血管新生、網膜色素上皮剥離、網膜色素上皮の萎縮、脈絡膜に由来する異常な血管(網膜の真下に位置する、血管の多い組織層)、視界のぼやけているか、ゆがんだ面、中心の見えないスポット、色素異常、ブルッフ膜の内部に堆積している微細な顆粒状物質の連続層およびブルッフ膜の肥大および低い透過性が含まれる。
【０１３４】
MDの原因には、これらに限られないが、遺伝性、物理的外傷、糖尿病などの疾患および細菌感染(例えば、らい、特にENL)などの感染が含まれる。本発明の化合物は、その原因に関わらず、あらゆるタイプのMDおよび関連症候群または症状を有効に治療、予防または管理することができる。
【０１３５】
本発明の化合物はさらに、あらゆるタイプのMPDおよび関連症候群または症状を治療、予防または管理するために使用することができる。本発明の化合物により、治療、予防または管理することができるMPDの例には、これらに限られないが、真性赤血球増加症(PRV)、一次性血小板血症(PT)、慢性骨髄性白血病(CML)および特発性骨髄化生(AMM)が含まれる。
【０１３６】
本願明細書で使用する場合、「骨髄増殖性疾患」または「MPD」という用語は、次の1つまたは複数により特徴づけられる造血幹細胞障害を意味する:血液の1種または複数の生成要素の過剰産生(例えば、高い赤血球数、高い白血球数および/または高い血小板数)を伴う多能性造血前駆細胞のクローン拡大、フィラデルフィア染色体またはbcr-abl遺伝子の存在、末梢血スミアでの涙滴型奇形赤血球症、白赤芽球性血液像、巨大異常血小板、網状またはコラーゲン線維症を伴う過細胞脊髄、低いパーセンテージの前骨髄球および芽細胞を伴う顕著な左方推移骨髄系、巨脾症、血栓症、急性白血病または形態障害を伴う細胞骨髄性白血病に進行するリスク。「骨髄増殖性疾患」または「MPD」という用語には、他に記載のない限り、真性赤血球増加症(PRV)、一次血小板血症(PT)、慢性骨髄性白血病(CML)および特発性骨髄化生(AMM)が含まれる。
【０１３７】
MPDに随伴する症状には、これらに限られないが、頭痛、めまい、耳鳴り、視力障害、疲労、盗汗、微熱、全身性掻痒、鼻出血、視力障害、巨脾、腹部肥満、血栓、高出血、貧血、脾臓梗塞、深刻な骨疼痛、肝臓での血液新生、腹水、食道静脈瘤、肝不全、呼吸窮迫および持続勃起が含まれる。MPDに随伴する実験室所見には、これらに限られないが、血液の1腫または複数の生成要素の過剰産生(例えば、高い赤血球数、高い白血球数および/または高い血小板数)を伴う多能性造血前駆細胞のクローン拡大、フィラデルフィア染色体またはbcr-abl遺伝子の存在、末梢血スミアでの涙滴型奇形赤血球症、白赤芽球性血液像、巨大異常血小板、網状またはコラーゲン線維症を伴う過細胞脊髄および低いパーセンテージの前骨髄球および芽細胞を伴う顕著な左方推移骨髄系が含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物はさらに、あらゆるタイプのCNS障害を治療、予防および管理するために使用することができる。CNS障害の例には、これらに限られないが、パーキンソン病;アルツハイマー病、軽度認知障害;うつ病;長期記憶不全;筋萎縮性側索硬化症(ALS);CNS外傷;無動障害;運動緩慢;運動の遅さ;運動不足;器用さの障害;発生不全;単調な会話;筋硬直;仮面顔貌;瞬きの低下;前屈みの姿勢;歩行の際の腕振りの低下;小字症;パーキンソン振戦;パーキンソン病様歩行;体位不安定性;加速歩行;運動停止(freezing);認識、感情、感覚、睡眠および自律神経機能の障害;痴呆;および睡眠障害が含まれる。
【０１３９】
具体的な一実施形態では、予防、治療および/または管理されるべき中枢神経系障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認識障害、痴呆、うつ病、長期記憶不全、筋萎縮性側索硬化症(ALS)またはCNS外傷である。
【０１４０】
本発明は、中枢神経系障害、好ましくは、パーキンソン病またはアルツハイマー病を治療、予防または管理する方法を包含する。一実施形態では、本発明の方法を使用して、これらに限られないが、遅い実行または運動緩慢、運動の不足または運動不能、微量な運動制御および指の器用さを害する運動障害ならびにこれらに限られないが、発生不全および単調な会話などの他の運動緩慢の他の発現を含む運動に関する障害を治療、予防または管理することができる。他の実施形態では、本発明の方法を使用して、これらに限られないが、受動運動に抵抗する均一な増加、受動運動に対する中断ならびに硬直および失調症の組み合わせを含む筋硬直に関連する障害を治療、予防または管理することができる。具体的な実施形態では、本発明の方法を使用して、パーキンソンまたは関連疾患に随伴する炎症を治療することができる。本発明のさらに他の実施形態では、本発明の方法により、これらに限られないが、休憩時に存在し、運動の間は減ずる顔、あご、舌、姿勢の振戦および他の振戦を含む、パーキンソン振戦に似ている障害を治療、予防または管理することができる。他の実施形態では、本発明の方法を使用して、これらに限られないが、パーキンソン病様歩行に似ている障害、ひきずり、短距離の歩調、いっぺんに回転しようとする傾向および加速歩行を含む歩行の際の障害を治療、予防または管理することができる。本発明の他の実施形態では、本発明の方法を使用して、これらに限られないが、感情、認識、長期記憶不全、感覚、睡眠の障害、痴呆およびうつ病を含む非運動性症状を治療、予防または管理する。本発明の他の実施形態では、これらに限られないが、薬物誘発パーキンソン症候群、血管パーキンソン症候群、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、一次タウ病理を伴う障害、皮質基底核変性、痴呆を伴うパーキンソン症候群、多動障害、ハンチントン疾患、失調症、ウィルソン病、トゥーレット症候群、本態性振戦、ミオクローヌスおよび晩期運動障害を含むパーキンソン症候群の二次形態を、本発明の方法により治療、予防または管理する。本発明の他の実施形態では、これらに限られないが、アルツハイマー病、軽度認識障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)またはCNS外傷を含む他の中枢神経系障害を、本発明の方法により治療、予防または管理する。
【０１４１】
本発明の化合物はさらに、アスベスト関連疾患または障害および関連症状を治療、予防または管理するために使用することができる。アスベスト関連疾患または障害の例には、これらに限られないが、悪性中皮腫、石綿肺、悪性胸水、良性胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性肥厚、円形無気肺および気管支癌が含まれる。さらに、以前にアスベスト関連疾患または障害の治療を受けたが、十分に応答しなかったか、応答しなかった患者、さらに、以前にそれらの疾患または障害の治療を受けた患者を治療する方法も包含される。患者は、不均一な臨床発現および変動性の臨床結果を示すので、患者が受ける治療は、彼らの予後に応じて、変動させることができる。熟練した臨床医であれば、過度の実験を伴わずに、個々の患者を治療するために有効に利用することができる具体的な二次薬および物理治療のタイプを決定することができるであろう。
【０１４２】
アスベスト関連疾患または障害の症状には、これらに限られないが、呼吸困難、横隔膜の切除、X線透過性シート様の胸膜包囲(encasement)、胸水、胸膜肥厚、胸部のサイズ低下、胸部不快感、胸部疼痛、疲れやすさ、熱、汗および体重減少が含まれる。アスベスト関連疾患または障害のリスクを有する患者の例には、これらに限られないが、仕事場でアスベストにさらされていたヒトおよび労働者の衣服に埋没していたアスベストにさらされていたその家族が含まれる。アスベスト関連疾患または障害の家族歴を有する患者も、予防レジームのための好ましい候補者である。
【０１４３】
4.4. 薬剤処方
本発明の化合物の投与は、全身的または局所的であってよい。多くの場合、哺乳動物への投与は、本発明の化合物の全身的な放出をもたらす(すなわち、血流に)。投与方法には、経口、頬、舌下および直腸などの腸内経路;経皮および皮内などの局所投与;および非経口投与が含まれる。適切な非経口経路には、皮下針またはカテーテルを介しての注射、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、心室内、くも膜下および房内注射および膣内、直腸または鼻腔投与などの非注射経路が含まれる。好ましくは、本発明の化合物および組成物を経口で投与する。具体的な実施形態では、本発明の1種または複数の化合物を局所的に、治療を必要とする部分に投与することが望ましいこともある。これは例えば、手術の間の局所注入、例えば、手術の後の創傷ドレッシングと組み合わせた局所塗布により、注射により、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントは、シアラスト(sialastic)膜などの膜または繊維を含む多孔性、非多孔性またはゼラチン様物質からなる。
【０１４４】
本発明の化合物は、通常の、さらに非標準的な輸送系、例えば、リポソームへのカプセル封入、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなどを介して投与することができる。例えば、本発明の化合物および組成物は、ベシクル、特にリポソーム中で輸送することができる(Langer,1990,Science 249:1527-1533;Treat et al.、Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(eds.),Liss,New York,pp.353-365(1989);Lopez-Berestein,ibid.,pp.317-327;参照;通常、ibid参照)。他の例では、本発明の化合物および組成物を、制御放出系で輸送することができる。一実施形態では、ポンプを使用することもできる(Langer、上記;Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201;Buchwald et al.,1980,Surgery 88:507 Saudek et al.,1989,N.Engl.J.Med.321:574参照)。他の実施例では、ポリマー物質を使用することもできる(Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),CRC Press.,Boca Raton,Florida(1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen and Ball(eds.),Wiley,New York(1984);Ranger and Peppas,1983、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61参照;さらに、Levy et al.,1985,Science 228;190;During et al.,1989,Ann.Neurol.25:351;Howard et al.,1989,J.Neurosurg 71:105参照)。さらに他の例では、制御放出系を、治療されるべき標的部位、例えば、肝臓の近くに設置して、全身用量の一部のみが必要であるようにすることができる(例えば、Goodson、Medical Applications of Controlled Release,上記、vol.2,pp.115-138(1984)参照)。Langer,1990,Science 249:1527-1533)による概観で検討されている他の制御放出系を使用することもできる。
【０１４５】
組成物として投与する場合、本発明の化合物を、適切な量の薬学的に許容できるビヒクルまたは担体と共に処方して、哺乳動物に適切に投与するための形態を得る。「薬学的に許容できる」という用語は、連邦または州政府の規制機関により認められているか、哺乳動物、さらに特にはヒトに使用するための米国薬局方または他の通常の認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。「ビヒクル」という用語は、哺乳動物に投与するために、本発明の化合物をそれと共に処方する希釈剤、助剤、賦形剤または担体に関する。このような薬剤ビヒクルは、水ならびに落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成由来のものを含むオイルなどの液体であってよい。薬剤ビヒクルは、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってよい。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑剤および着色剤を使用することもできる。好ましくは、哺乳動物に投与する場合には、本発明の化合物および組成物ならびに薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤または希釈剤は、無菌である。本発明の化合物を静脈内投与する場合、水、生理食塩水および水性デキストロースおよびグリセリン溶液などの水性媒体が、好ましいビヒクルである。
【０１４６】
本発明の化合物および組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、ペレット、舐剤、粉末、顆粒、シロップ、エリキシル、溶液、懸濁液、エマルション、坐剤またはその持続放出処方物の形態または哺乳動物に投与するために適した他の形態をとってよい。好ましい実施形態では、ヒトに経口または静脈内投与するために適した薬剤組成物として、慣用の手段に従い、本発明の化合物および組成物を投与のために処方する。一実施形態では、薬学的に許容できるビヒクルは、硬質ゼラチンカプセルである。適切な薬剤ビヒクルおよびその処方方法の例は、参照により本願明細書に援用されるRemington:The Science and Practice of Pharmacy,Alfonso R.Gennaro ed.,Mack Publishing Co.Easton,PA,19th ed.,1995,Chapters 86,87,88,91および92に記載されている。
【０１４７】
経口輸送のために処方される本発明の化合物および組成物は好ましくは、カプセル、錠剤、丸剤の形態または圧縮薬剤形態である。さらに、錠剤または丸剤形態の場合には、化合物および組成物をコーティングして、胃腸管での崩壊および吸収を遅くすることにより、長期間にわたり持続する作用をもたらすことができる。浸透作用性駆動化合物を取り囲む選択透過性膜も、本発明の経口投与される化合物および組成物には適している。これらの前者のプラットフォームでは、カプセルを取り囲む環境からの液体が、駆動化合物に吸収されると、この化合物は膨潤して、薬剤または薬剤組成物を孔を介して放出する。これらの輸送プラットフォームにより、即時放出処方物のスパイク形(spiked)のプロファイルとは異なり、実質的にゼロ次輸送プロファイルが得られる。モノステアリン酸グリセリンまたはステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することもできる。経口組成物には、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリジノン、水、シロップおよびメチルセルロースなどの標準的なビヒクル、賦形剤および希釈剤が含まれ、これらの処方物は付加的に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油などの滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルなどの防腐剤を含有してもよい。このようなビヒクルは好ましくは、薬剤レベルを有する。本発明の経口投与化合物および組成物は場合によって、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの1種または複数の甘味剤;ペパーミント、冬緑油または桜油などの1種または複数の香料;1種または複数の着色剤を含有して、薬学的に嗜好性のある製剤を得ることもできる。
【０１４８】
特定の疾患または状態を治療するために治療的に有効な投与レジームは、その性質および重度に左右され、開業医の判断により標準的な臨床技術により決定することができる。加えて、in vitroまたはin vivoアッセイを使用して、最適な投与の決定に役立てることができる。もちろん、治療的有効用量を構成する本発明の化合物の量は、投与経路にも左右される。通常、経口投与に適した用量範囲は、1日あたり体重1キログラムあたり本発明の化合物約0.001ミリグラムから約20ミリグラム、好ましくは、約0.7ミリグラムから約6ミリグラム、さらに好ましくは、約1.5ミリグラムから約4.5ミリグラムである。好ましい実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトには、単一または複数回用量で、1日当たり本発明の化合物約0.01mgから約1000mg、さらに好ましくは1日当たり約0.1mgから約300mg、または約1mgから約100mgである。本願明細書に記載の用量は、投与される全量に関する。すなわち、1種を上回る本発明の化合物が投与される場合、好ましい用量は、投与される本発明の化合物の全量に対応する。経口組成物は好ましくは、本発明の化合物10重量%から95重量%を含有する。単位経口剤形には、好ましくは丸剤、錠剤およびカプセル剤、さらに好ましくはカプセル剤が含まれる。通常、このような単位剤形は、本発明の化合物約0.01mg、0.1mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、50mg、100mg、250mgまたは500mg、好ましくは、単位剤当たり化合物約5mgから約200mgを含有する。
【０１４９】
他の実施形態では、本発明の化合物および組成物を非経口(例えば、筋肉内、クモ膜下、静脈内および動脈内経路)で、好ましくは静脈内で投与することができる。通常、静脈内投与のための本発明の化合物および組成物は、水、生理食塩水、リンガー液またはデキストロース溶液などの無菌等張性水性ビヒクル中の溶液である。必要な場合には、組成物は、可溶化剤を含有してもよい。静脈内投与のための組成物は場合によって、注射部位での疼痛を緩和するためにリグノカインなどの麻酔剤を含有してもよい。静脈内投与では、本発明の化合物および組成物を、アンプルまたはサシェなどの気密容器中の容器中の無菌の無水凍結乾燥粉末または無水濃縮液として提供することもでき、この際、容器は、活性剤の量を示している。静脈内投与する前に、適切な水性媒体で、このような粉末または濃縮液を希釈する。投与する前に希釈のために、これらの粉末または濃縮物に無菌水、生理食塩水溶液または他の適切な水性媒体のアンプルを加えることができる。あるいは、組成物を、すぐに投与することができる予備混合された形態で供給することもできる。静脈注入により本発明の化合物または組成物を投与すべき場合には、これを例えば、無菌の薬剤レベルの水、生理食塩水または他の適切な媒体を含有する注入ボトルに分散させることができる。
【０１５０】
カカオバター、改質植物油および他の脂肪族塩基などの慣用の担体から処方された坐剤を使用することにより、直腸投与を行うことができる。よく知られている処方を使用して、よく知られている方法により、坐剤を処方することができる。例えば、参照により本願明細書に援用されるRemington:The Science and Practice of Pharmacy,Alfonso R.Gennaro ed.,Mack Publishing Co.Easton,PA,19th ed.,1995,pp.1591-1597参照。
【０１５１】
局所剤形を処方および投与するためには、ローション、クリームおよび軟膏ならびにパッチなどの経皮輸送系などのよく知られている経皮および皮下輸送媒体を使用することができる(参照により本願明細書に援用されるGhosh,T.K.;Pfister,W.R.;Yum,S.I.Transdermal and Topical Drug Delivery Systems,Interpharm Press,Inc.p.249-297)。例えば、レザバータイプのパッチデザインは、接着剤をコーティングされている裏フィルムならびに半透膜により皮膚とは離されている本発明の化合物または組成物を含有するレザバーコンパートメントを含有してよい(例えば、参照により本願明細書に援用される米国特許第4,615,699号明細書)。接着剤コーティングされた裏層は、レザバーの境界線の周囲に広がっていて、皮膚との同心シーリングをもたらし、レザバーを皮膚に接触させる。
【０１５２】
本発明の粘膜剤形には、これらに限られないが、眼溶液、スプレーおよびエアロゾルもしくは、当技術分野の専門家に知られている他の形態が含まれる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990);およびIndroduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985)参照。口腔内の粘膜組織を治療するために適している剤形は、洗口液または経口ゲルとして処方することができる。一実施形態では、このエアロゾルは、担体を含有する。他の実施形態では、エアロゾルは、担体を含まない。
【０１５３】
本発明の化合物は、吸入により肺に直接投与することもできる。吸入による投与のために、本発明の化合物を、いくつかの異なる装置により簡便に、肺に輸送することができる。例えば、適切な低沸点噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを含有するキャニスターを利用する計量用量吸入器(Metered Dose Inhaler(「MDI」)を使用して、式Iの化合物を肺に直接輸送することができる。MDI装置は、3M Corporation、Aventis、Boehringer Inglehaim、Forest Laboratories、Glaxo-Wellcom、Schering Plough and Vecturaなどのいくつかの供給者から入手することができる。
【０１５４】
もしくは、無水粉末吸入器(DPI)装置を使用して、本発明の化合物を肺に投与することができる(例えば、参照により本願明細書に援用されるRaleigh et al.,Proc.Amer.Assoc.Cancer Research Annual Meeting,1999,40,397)。DPI装置は通常、ガスの爆発などのメカニズムを使用して、容器内部で無水粉末の雲を生じさせ、これを患者に吸入させる。DPI装置は、当技術分野でよく知られており、例えば、Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale Therapeutic Systems、ML Laboratories、Qdose and Vecturaを含むいくつかの供給者から購入することができる。普及している変法は、複数回用量DPI(「MDDPI」)系であり、これにより、1回よりも多い治療用量の輸送が可能である。MDDPI装置は、AstraZeneca、Glaxo Wellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharmaおよびVecturaなどの会社から購入することができる。例えば、吸入器または注入器中で使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを処方することができ、これは、化合物ならびにこれらの系のためのラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤からなる粉末混合物を含有する。
【０１５５】
本発明の化合物を肺に輸送するために使用することができる他のタイプの装置は、例えば、Aradigm Corporationにより供給される液体スプレー装置である。液体スプレー装置は、きわめて小さいノズル孔を使用して、液体薬物処方物をエアロゾル化し、次いでこれを、肺に直接吸入させることができる。
【０１５６】
好ましい実施形態では、ネブライザー装置を使用して、本発明の化合物を肺に輸送する。ネブライザーは、容易に吸入されうる微細な粒子を生じさせるための超音波エネルギーを使用することにより、液体薬物処方物からエアロゾルを生じさせる(例えば、参照により本願明細書に援用されるVerschoyle et al.,British J Cancer,1999,80,Suppl 2.96参照)。ネブライザーの例には、Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.(参照により本願明細書に援用されるArmer et al.、米国特許5,954,047号明細書;van der Linden et al.、米国特許第5,950,619号明細書;van der Linden et al.、米国特許第5,970,974号明細書参照)、AventisおよびBatelle Pulmonary Therapeuticsにより供給される装置が含まれる。
【０１５７】
特に好ましい実施形態では、電気流体力学的(「EHD」)エアロゾル装置を使用して、本発明の化合物を肺に輸送する。EHDエアロゾル装置は、電気的エネルギーを使用して、液体薬物溶液または懸濁液をエアロゾル化する(例えば、参照により本願明細書に援用されるNoakes et al.、米国特許第4,765,539号明細書;Coffee、米国特許第4,962,885号明細書;Coffee、PCT出願、WO94/12285号パンフレット;Coffee、PCT出願、WO94/14543号パンフレット;Coffee、PCT出願、WO95/26234号パンフレット、Coffee、PCT出願、WO95/26235号パンフレット、Coffee、PCT出願、WO95/32807号パンフレット参照)。本発明の化合物を含有する処方物の電気化学的特性は、EHDエアロゾル装置を用いて肺にこの薬物を輸送する際に最適化する重要なパラメーターであることがあり、このような最適化は、当技術分野の専門家により慣用的に行われる。EHDエアロゾル装置は、既存の肺輸送技術よりも有効に薬物を肺に輸送することができる。肺内輸送の他の方法は、熟練した専門家には知られており、本発明の範囲内である。
【０１５８】
ネブライザーおよび液体スプレー装置およびEDHエアロゾル装置で使用するために適した液体薬物処方物は通常、薬学的に許容できる担体を含む。好ましくは、薬学的に許容できる担体は、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたは過フルオロ炭素などの液体である。場合によって、他の物質を加えて、本発明の化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変えることができる。好ましくは、この物質は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸などの液体である。エアロゾル装置で使用するために適した液体薬物溶液または懸濁液を処方する他の方法は、当技術分野の専門家に知られている(例えば、参照により本願明細書に援用されるBiesalski、米国特許第5,112,598号明細書;Biesalski、米国特許第5,556,611号明細書参照)。本発明の化合物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する坐剤または停留管調剤などの直腸または膣内組成物の形態に処方することもできる。
【０１５９】
前記処方物に加えて、本発明の化合物は、デポー製剤として処方することもできる。このような長期作用性処方物は、インプラント(例えば、皮下または筋肉内)により、または筋肉内注射により投与することができる。例えば、化合物を、適切なポリマーまたは疎水性物質(例えば、許容できるオイル中のエマルションとして)またはイオン交換樹脂を用いて、または僅かに可溶性の誘導体、例えば、僅かに可溶性の塩として処方することができる。
【０１６０】
もしくは、他の薬剤輸送系を使用することもできる。リポソームおよびエマルションが、本発明の化合物を輸送するために使用することができる輸送ビヒクルのよく知られている例である。ジメチルスルホキシドなどの一定の有機溶剤を使用することもできるが、通常は、より高い毒性が代償となる。本発明の化合物は、制御放出系で輸送することもできる。一実施形態では、ポンプを使用することができる(Sefton,CRC Crit.Ref Biomed Eng.,1987,14,201;Buchwald et al.,Surgery,1980,88,507;Saudek et al.,N.Engl.J Med,1989,321,574)。他の実施形態では、ポリマー物質を使用することができる(Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen and Ball(eds.),Wiley,New York(1984);Ranger and Peppas,J Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,1983,23,61参照;さらに、Levy et al.,Science 1985,228,190;During et al.,Ann.Neurol.,1989,25,351;Howard et al.,1989,J.Neurosurg.71,105参照)。さらに他の実施形態では、制御放出系を、本発明の化合物の標的の近接、例えば、肺に設置して、全身用量の一部のみを必要とするようにすることができる(例えば、Goodson、Medical Applications of Controlled Release、上記、vol.2,pp.115(1984))。他の制御放出系を使用することもできる(例えば、Langer,Science,1990,249,1527)。
【０１６１】
本発明に包含される粘膜剤形を提供するために使用することができる適切な賦形剤(例えば、担体および希釈剤)および他の物質は、薬剤分野の専門家によく知られており、所定の薬剤組成物または剤形を投与する特定の部位または方法に左右される。この事実を念頭に置くと、代表的な賦形剤には、これらに限られないが、非毒性で、薬学的に許容できる水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびこれらの混合物が含まれる。このような付加的成分の例は、当技術分野ではよく知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990)参照。
【０１６２】
薬剤組成物または剤形もしくは薬剤組成物または剤形が投与される組織のpHを調節して、1種または複数の活性成分の輸送を改善することができる。同様に、溶剤担体の極性、そのイオン濃度または張性を調節して、輸送を改善することができる。ステアリン酸塩などの化合物を薬剤組成物または剤形に加えて、1種または複数の活性成分の親水性または親油性を変化させ、輸送を改善させることもできる。これに関して、ステアリン酸塩は、処方物のための脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、輸送増強または浸透増強剤として役立ちうる。活性成分の様々な塩、水和物または溶媒和物を使用して、生じる組成物の特性をさらに調節することができる。
【０１６３】
本発明はさらに、1種または複数の本発明の化合物を充填されている1個または複数の容器を含む薬剤パックまたはキットを提供する。場合によって、このような容器に付随して、薬剤または生物学的プロドラッグの製造、使用または販売を規制する政府機関により記載された形態の注意書きが存在してもよく、この注意書きは、製造、使用または販売の機関によるヒト投与に関する認可を反映している。一実施形態では、このキットは、1種よりも多い本発明の化合物を含有する。他の実施形態では、このキットは、本発明の化合物および他の生物学的に活性な薬剤を含有する。
【０１６４】
ヒトで使用する前に、所望の治療または予防活性に関して、本発明の化合物を好ましくは、in vitroおよびin vivoでアッセイする。例えば、in vitroアッセイを使用して、本発明の具体的な化合物または本発明の化合物の組み合わせの投与が好ましいかどうかを決定することができる。動物モデル系を使用して、本発明の化合物および組成物が、有効かつ安全であることを証明することができる。他の方法も、熟練した専門家には知られている、本発明の範囲内である。
【０１６５】
4.5. 併用療法
一定の実施形態では、本発明の化合物を1種または複数の他の治療薬と、または1種または複数の本発明の他の化合物と、またはそれら両方と同時に、哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与することができる。「同時に」とは、本発明の化合物が他の薬剤と共に作用して、それらが別の方法で投与された場合よりも高いか、相乗的な利点をもたらしうるような時間間隔の範囲内で連続して、本発明の化合物および他の薬剤を哺乳動物に投与することを意味している。例えば、各成分を同時に、または何らかの順序で異なる時点で連続して投与することができるが;しかしながら、同時に投与しない場合には、これらを、所望の治療効果が得られるような十分に近接した時間で投与すべきである。好ましくは、全ての成分を同時に投与し、同時に投与しない場合には、好ましくは、これらを全て、相互に約6から約12時間空けて、投与する。
【０１６６】
他の治療薬と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物およびその治療薬は、相加的に、またはさらに好ましくは、相乗的に作用しうる。一実施形態では、本発明の化合物または組成物を、同じ薬剤組成物中で、他の治療薬と共に同時に投与する。他の実施形態では、本発明の化合物または組成物を、別々の薬剤組成物中で、他の治療薬と同時に投与する。さらに他の実施形態では、本発明の化合物または組成物を、他の治療薬を投与する前に、またはその後に投与する。治療する際に、本発明の化合物および組成物が有効である多くの疾患は、慢性疾患であるので、一実施形態では、併用療法は、本発明の化合物または組成物と他の治療薬を含有する薬剤組成物との投与を変えて、例えば、特別な薬物に随伴する毒性を最小化することを必要とする。一定の実施形態では、本発明の組成物を、これらに限られないが、毒性を含む不利な副作用をもたらしうる他の治療薬と同時に投与すると、治療薬を、副作用を誘発する閾値未満まで低減した用量で有利に投与することができる。付加的な治療薬には、これらに限られないが、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制剤、ステロイド、抗ヒスタミン剤、ルカトリエン(lukatrien)阻害剤および本願明細書で検討される他の治療薬が含まれる。
【０１６７】
好ましい付加的な治療薬には、これらに限られないが、レミケイド(商標)、ドセタキセル、セレコキシブ(商標)、メルファラン、デキサメタゾン、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダル、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa(登録商標)、タキソール(商標)、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ(xeloda)、CPT-11、インターフェロンアルファ、ペギル化インターフェロンアルファ、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パクリタクセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート(palmitronate)、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、PEG INTRON-A、ドキシル、ビンクリスチン、デカドロン、ドキソルビシン、パクリタクセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチン、Emcyt、スリンダクおよびエトポシドが含まれる。
【０１６８】
本発明はさらに、それらがベースとしているタンパク質の薬理学的活性の少なくとも多少をin vivoで示す、天然に生じるタンパク質の突然変異体および誘導体(例えば修飾された形態)を包含する。突然変異体の例には、これらに限られないが、そのタンパク質の天然に生じる形態中の対応する残基とは異なる1種または複数のアミノ酸残基を有するタンパク質が含まれる。さらに、「突然変異体」という用語には、その天然に生じる形態に通常は存在するカルボヒドレート成分を欠いているタンパク質も包含される(例えば、非糖付加形態)。誘導体の例には、これらに限られないが、ペギル化誘導体および、IgG1またはIgG3と該当するタンパク質またはそのタンパク質の活性部位との融合により生じたタンパク質などの融合タンパク質が含まれる。例えば、Penichet,M.L.およびMorrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)参照。
【０１６９】
G-CSFの組み換えおよび突然変異形態は、全て、参照により本願明細書に援用される米国特許第4,810,643号明細書;同第4,999,291号明細書;同第5,528,823号明細書;および同第5,580,755号明細書に記載されているように調製することができる。GM-CSFの組み替えおよび突然変異形態は、全て、参照により本願明細書に援用される米国特許第5,391,485号明細書;同第5,393,870号明細書;および同第5,229,496号明細書に記載されているように調製することができる。実際に、G-CSFおよびGM-CSFの組み換え形態は現在、特殊な化学療法に随伴する症状を治療するために米国で販売されている。フィルグラスチムとして知られているG-CSFの組み換え形態は、商品名NEUPOGEN(登録商標)で米国で販売されており、熱を伴う深刻な好中球減少の著しい事象を随伴する骨髄球抑制性抗癌剤を投与されている非骨髄性悪性腫瘍を伴う患者において、熱性好中球減少症により発現するような感染事象を低減することが示されている。Physicians'Desk Reference,587-592(56th ed.,2002)。サルグラモスチムとして知られているGM-CSFの組み換え形態も、商品名ロイカイン(登録商標)で米国で販売されている。ロイカイン(登録商標)は、急性骨髄性白血病(AML)を伴う老齢の成人患者で化学療法を誘導した後に使用すると、好中球が回復するまでの時間を短くすることが示されている。Physicians'Desk Reference,1755-1760(56th ed.,2002)。エポエチンアルファとして知られているEPOの組み換え形態は、商品名エポジェン(登録商標)で米国で販売されている。エポジェン(登録商標)は、委任赤血球前駆細胞の分化および成熟を刺激することにより、赤血球産生を刺激するために使用される。Physicians'Desk Reference,582-587(56th ed.,2002)。
【０１７０】
G-CSF、GM-CSFおよびEPOなどの成長因子またはサイトカインも、ワクチンの形態で投与することができる。例えば、G-CSFおよびGM-CSFなどのサイトカインを分泌するか、その分泌を誘発するワクチンを、本発明の方法、薬剤組成物およびキットで使用することができる。例えば、Emens,L.A.,et al.,Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)参照。
【０１７１】
本発明の方法、投与計画、カクテル、薬剤組成物および剤形およびキットを含む本発明の様々な実施形態で使用することができる抗癌剤の例には、これらに限られないが、アシビシン(acivicin);アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン(ambomycin);酢酸アメタントロン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン(asperlin);アザシチジン;アゼテパ(azetepa);アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ(benzodepa);ビカルタミド;塩酸ビスアントレン(bisantrene);ビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナル(brequinar)ナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー(carbetimer);カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン(carzelesin);セデフィンゴール;セレコキシブ;クロラムブシル;シロルマイシン(cirolemycin);シスプラチン;クラドリビン;クリスナトールメシレート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン(decitabine);デキソルマプラチン;デザグアニン(dezaguanine);デザグアニンメシレート;ジアジコン;ダカルバジン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;ドゥアゾマイシン(duazomycin);エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン(elsamitrucin);エンロプラチン;エンプロメート(enpromate);エピプロピジン(epipropidine);塩酸エピルビシン;エルブロゾール(erbulozole);塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン(etoprine);塩酸ファドロゾール;ファザラビン(fazarabine);フェンレチニド(fenretinide);フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルオロシタビン;フォスキドン(fosquidone);フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシウレア;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモフォシン(ilmofosine);インターロイキンII(組み換えインターロイキンIIまたはrIL2を含む)、インターフェロンアルファ-2a;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-n1;インターフェロンアルファ-n3;インターフェロンベータ-Ia;インターフェロンガンマ-Ib;イプロプラチン;イリノテカン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソール(lometrexol)ナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン(losoxantrone);マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;マイトカルシン(mitocarcin);マイトクロミン;マイトギリン(mitogillin);マイトマルシン(mitomalcin);マイトマイシン;マイトスペル(mitosper);マイトタン(mitotane);塩酸マイトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタクセル;ペガスパルガーゼ(pegaspargase);ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;���ロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;プロマイシン;塩酸プロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル(sulofenur);タリソマイシン;テコガランナトリウム;タキソテレ;テガフル;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン(teroxirone);テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン(triciribine);トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸チュブロゾール(tubulozole);ウラシルマスタード;ウレデパ(uredepa);ヴァプレオチド(vapreotide);ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン(vinepidine);硫酸ビングリシネート(vinglycinate);硫酸ビンロイロシン(vinleurosine);酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン(vinrosidine);硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;および塩酸ゾルビシン(zorubicin)が含まれる。他の抗癌剤には、これらに限られないが、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン(abiraterone);アクラルビシン;アシルフルベン(acylfulvene);アデシペノール(adecypenol);アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アムバムスチン(ambamustine);アミドクス(amidox);アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド(andrographolide);血管形成阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス(antarelix);抗背方化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン物質、前立腺癌;抗エストロゲン物質;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子調節剤;アポトーシス調節剤;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン(asulacrine);アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン(axinastatin)1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチン(Baccatin)III誘導体;バラノール(balanol);バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン(benzochlorine);ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータアレチン;ベータクラマイシン(betaclamycin)B;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド(bicalutamide);ビスアントレン(bisantrene);ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine);ビスナフィド;ビストラテン(bistratene)A;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリア痘IL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン(carzelesin);カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン(castanospermine);セクロピンB;セトロレリクス;クロルン(chlorln);クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン(cladribine);クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシン(collismycin)A;コリスマイシンB;コンブレタ��タチン(combretastatin)A4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン(conagenin);クラムベシジン(crambescidin)816;クリスナトール;クリプトフィシン(cryptophycin)8;クリプトフィシンA誘導体;クラシン(curacin)A;シクロペンタアントラキノン;シクロプラタム(cycloplatam);サイペマイシン(cypemycin);シタラビンオクフォスフェート(cytarabine ocfosfate);細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニン(dehydrodidemnin)B;デスロレイン(deslorelin);デキサメタゾン;デキシホスファミド(dexifostamide);デキスラゾキサン(dexrazoxane);デキサヴェラパミル(dexverapamil);ジアジコン;ジデムニン(didemnin)B;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン(dolasetron);ドキシフルリジン;ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシン(duocarmycin)SA;エブセレン(ebselen);エコムスチン;エデルフォシン;エドレコロマブ(edrecolomab);エフロルニチン;エレメネ(elemene);エミテフル(emitefur);エピルビシン;エプリス丸剤リド(epristeride);エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール(etanidazole);リン酸エトポシド;エキセメスタン(exemestane);ファドロゾール(fadrozole);ファザラビン(fazarabine);フェンレチニド(fenretinide);フィルグラスチム(filgrastim);フィナステリド(finasteride);フラボピリドール(flavopiridol);フレゼラスチン(flezelastine);フルアステロン(fluasterone);フルダラビン;塩酸フルオロダウノルビシン;フォルフェニメックス(forfenimex);ホルメスタン(formestane);ホストリエシン(fostriecin);フォテムスチン(fotemustine);ガドリニウムテキサフィリン(texaphyrin);硝酸ガリウム;ガロシタビン(galocitabine);ガニレリックス(ganirelix);ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム(hepsulfam);ヘレグリン(heregulin);ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン(ibandronic)酸;イダルビシン;イドキシフェン(idoxifene);イドラマントン(idramantone);イルモフォシン(ilmofosine);イロマスタット(ilomastat);イミキモド(imiquimod);免疫刺激ペプチド;インスリン様成長因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;ヨーベングアン(iobenguane);ヨードドキソルビシン;イポメアノール,4-;イロプラクト(iroplact);イルソグラジン(irsogladine);イソベンガゾール;イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B;イタセトロン(itasetron);ジャスプラキノリド(jasplakinolide);カハラリド(kahalalide)F;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド(lanreotide);ライナマイシン(leinamycin);レノグラスチム(lenograstim);硫酸レンチナン;レプトルスタチン(leptolstatin);レトロゾール(letrozole);白血病阻害因子;顆粒球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン(leuprorelin);レバミソール;リアロゾール(liarozole);線状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド(lissoclinamide)7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール(lometrexol);ロニダミン(lonidamine);ロソキサントロン(losoxantrone);ロキソリビン(loxoribine);ルルトテカン(lurtotecan);ルテチウムテキサフィリン(texaphyrin);リソフィリン(lysofylline);溶解性ペプチド;マイタンシン(maitansine);マンノスタチンA;マリマスタット(marimastat);マソプロコール(masoprocol);マスピン(maspin);マトリリシン(matrilysin)阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル(menogaril);メルバロン(merbarone);メテレリン(meterelin);メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン(mifepristone);ミルテフォシン(miltefosine);ミリモスチン(mirimostim);マイトグアゾン(mitoguazone);マイトラクトール;マイトマイシン類似体;マイトナフィド(mitonafide);マイトトキシン(mitotoxin)線維芽細胞成長因子-サポリン(saporin);マイトキサントロン;モファロテン(mofarotene);モルグラモスチム(molgramostim);エルビトゥクス(Erbitux)、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン;モピダモール(mopidamol);マスタード抗癌剤;マイカペルオキシド(mycaperoxide)B;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン(myriaporone);N-アセチルジナリン;N-置換ベンゾアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン(naphterpin);ナルトグラスチム(nartograstim);ネダプラチン(nedaplatin);ネモルビシン(nemorubicin);ネリドロン(neridronic)酸;ニルタミド(nilutamide);ニサマイシン(nisamycin);酸化窒素調節剤;ニトロキシド酸化防止剤;ニトルリン(nitrullyn);O6-ベンジルグアニン;オクトレオチド(octreotide);オキセノン(okicenone);オリゴヌクレオチド;オナプリストン(onapristone);オンダンセトロン(ondansetron);オラシン(oracin);経口サイトカイン誘発剤;オルマプラチン(ormaplatin);オサテロン(osaterone);オキサリプラチン(oxaliplat
in);オキサウノマイシン(oxaunomycin);パクリタクセル;パクリタクセル類似体;パクリタクセル誘導体;パラウアミン(palauamine);パルミトイルリゾキシン;パミドロン(pamidronic)酸;パナキシトリオール(panaxytriol);パノミフェン(panomifene);パラバクチン(parabactin);パゼリプチン(pazelliptine);ペガスパルガーゼ(pegaspargase);ペルデシン(peldesine);多硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン(perflubron);ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ビシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム(piritrexim);プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィマー(porfimer)ナトリウム;ポルフィロマイシン(porfiromycin);プレドニゾン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAベースの免疫調節剤;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、ミクロアルガール(microalgal);プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ホモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド(raltitrexed);ラモセトロン(ramosetron);rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン(retelliptine);エチドロン酸レニウムRe186;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド(romurtide);ロキニメクス(roquinimex);ルビギノン(rubiginone)B1;ルボキシル(ruboxyl);サフィンゴール(safingol);サイントピン(saintopin);SarCNU;サルコフィトール(sarcophytol)A;サルグラモスチム(sargramostim);Sdi1模倣物質;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル変換阻害剤;シゾフィラン;ソブゾキサン(sobuzoxane);ホウカプト酸(borocaptate)ナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン(sonermin);スパルフォシ(sparfosic)酸;スピカマイシン(spicamycin)D;スピロムスチン(spiromustine);スプレノペンチン(splenopentin);スポンギスタチン(spongistatin)1;スクアラミン(squalamine);スチピアミド(stipiamide);ストロメリシン(stromelysin)阻害剤;スルフィノシン(sulfinosine);過度活動性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン;スワインソニン(swainsonine);タリムスチン(tallimustine);タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン(tauromustine);タザロテン(tazarotene);テコガランナトリウム;テガフル;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン(temoporfin);テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン(tetrazomine);タリブラスチン(thaliblastine);チオコラリン(thiocoraline);トロンボポイエチン;トロンボポイエチン模倣物質;チマルファシン(thymalfasin);チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン(thymotrinan);チロイド刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン(etiopurpurin);チラパザミン(tirapazamine);二塩化チタノセン(titanocene);トプセンチン(topsentin);トレミフェン(toremifene);翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン(triciribine);トリメトトレキセート;トリプトレリン(triptorelin);トロピセトロン(tropisetron);ツロステリド(turosteride);チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン(tyrphostin);UBC���害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド(vapreotide);バリオリン(variolin)B;ベラレソール(velaresol);ベラミン(veramine);ベルジン;ベルテポルフィン(verteporfin);ビノレルビン(vinorelbine);ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン(vitaxin);ボロゾール(vorozole);ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン(zeniplatin);ジラスコルブ(zilascorb);およびジノスタチンスチマラマー(stimalamer)が含まれる。
【０１７２】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、疾患を直接治療するためだけでなく、他の化学療法薬の用量または毒性を低減するために使用することもできる。例えば、本発明の化合物を投与すると、イリノテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤に随伴する胃腸管毒性を減らすことができる。
【０１７３】
4.6. バイオアッセイ
これらに限られないが、酵素イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫電気泳動法および親和性標識を含む当技術分野で一般に知られている方法を使用して、PDE4、TNF-αおよびMMP阻害活性を有する化合物をアッセイすることができる。使用することができる他のアッセイには、LPS誘発TNFおよびPDE4酵素アッセイおよびそれぞれそのまま参照により本願明細書に援用される国際特許出願WO01/90076A1号パンフレット、WO01/34606A1号パンフレットに記載されている方法が含まれる。
【０１７４】
フィコール-ハイパック比重差遠心により、正常なドナーからのPBMCを得る。細胞を、10%のAB+血清、2mMのL-グルタミン、ペニシリン100U/mLおよびストレプトマイシン100mg/mLを補足されているRPMI中で培養する。
【０１７５】
試験化合物をジメチルスルホキシド(Sigma Chemical)に溶かし、さらに、補足RPMI中で希釈を行う。PBMC懸濁液中、薬物の存在または不在下での最終ジメチルスルホキシド濃度は、0.25wt%である。50mg/mLで始まる半ログ希釈で、試験化合物をアッセイする。LPSを加える1時間前に、96ウェルプレート中で、試験化合物を、PBMC(106細胞/mL)に加える。
【０１７６】
Salmonella minnesota R595(List Biological Labs,Campbell,CA)からのLPS1mg/mLで処理することにより、PBMC(106細胞/mL)を試験化合物の存在または不在下に刺激する。次いで、細胞を37℃で18から20時間インキュベーションした。上澄みを回収し、TNFαレベルに関して直ちにアッセイするか、アッセイするまで、-70℃で凍結保存する。
【０１７７】
製造者の指示に従い、ヒトTNFαELISAキット(ENDOGEN,Boston,MA)により、上澄み中のTNFαの濃度を決定する。
【０１７８】
慣用のモデルで、ホスホジエステラーゼを決定することができる。例えば、HillおよびMitchellの方法を使用して、ヒト前単球細胞系のU937細胞を、1×106細胞/mLまで成長させ、遠心分離により集める。1×109細胞の細胞ペレットを、リン酸塩緩衝されている生理食塩水中で洗浄し、次いで、後続の精製のために-70℃で凍結させるか、または、冷たい均質化緩衝液(20mMのトリス-HCl(pH7.1)、3mMの2-メルカプトエタノール、1mMの塩化マグネシウム、0.1mMのエチレングリコール-ビス-(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N',N'-テトラ酢酸(EGTA)、1μMのフッ化フェニル-メチルスルホニル(PMSF)およびロイペプチン1μg/mL)中で直ちに溶解させる。Dounceホモジナイザー中、20ストロークを用いて、細胞を均質化し、遠心分離により、サイトソルフラクションを含有する上澄みを得た。次いで、上澄みを、均質化緩衝液で平衡されているSephacryl S-200カラムに負荷する。約0.5mL/分の速度で均質化緩衝液に、ホスホジエステラーゼを溶離させ、フラクションを、ホスホジエステラーゼ活性-/+ロリプラムに関してアッセイした。ホスホジエステラーゼ活性(ロリプラム感受性)を含有するフラクションを貯留し、後続の使用のために分取する。
【０１７９】
様々な濃度の試験化合物、50mMのトリスHCl(pH7.5)、5mMの塩化マグネシウムおよび1μMのcAMP(そのうちの1%は3HcAMPである)を含有する全容量100μlで、ホスホジエステラーゼアッセイを実施する。反応を30℃で30分間インキュベーションし、2分間沸騰させることにより停止させた。これらの実験のために使用されたホスホジエステラーゼIV含有抽出物の量を予め決定して、反応が直線範囲内であり、全基質の15%未満が消費されるようにする。反応を停止させた後に、試料を4℃で凍らせ、次いで、蛇毒10μl(10mg/mL)を用いて、30℃で15分間治療した。次いで、4級アンモニウムイオン交換樹脂(AG1-X8、BioRad)200μlを15分間加えることにより、使用されなかった基質を除去する。次いで、試料を300rpmで5分間回転させ、水性相50μlをカウントのために採取する。各データポイントを二重に実施し、活性を、対照に対するパーセンテージとして表す。次いで、3回の独立した実験のうちの最小の用量応答曲線から、化合物のIC50を決定する。
【０１８０】
詳述のために次の実施例を提示するが、これは、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０１８１】
実施例
下記で使用される試薬および溶剤は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)などの市販源から得ることができる。1H-NMRおよび13C-NMRスペクトルを、Bruker AC 250 MHz NMRスペクトロメーターで記録した。有効なピークを順番に表にする:化学シフト、多重度(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、ブロードの一重項)、ヘルツ(Hz)での結合定数およびプロトンの数)。
【実施例１】
【０１８２】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化１２】
0004713465.tif 000020
【０１８３】
(3R)-3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロパン-1-オール(1.1g、4.9mmol)、2-ブロモメチル-6-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-安息香酸メチルエステル(1.5g、4.8mmol)およびトリエチルアミン(0.75mL、5.4mmol)からなるDMF(10mL)溶液を100℃で18時間加熱した。溶剤を真空除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で抽出した。有機層をHCl(1N、50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去すると、オイルが得られた。オイルをエーテル(5mL)およびヘキサン(5mL)中で攪拌すると、懸濁液が得られた。懸濁液を濾過すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(1.3mg、収率64%)として得られた。
【０１８４】
融点、103〜105℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.86〜0.93 (m, 2H, CH2)、1.08〜1.12 (m, 2H, CH2)、1.44 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.64〜1.73 (m, 1H, CH)、2.11〜2.32 (m, 2H, CH2)、3.37 (dd, J = 4, 9Hz, 1H, OH)、3.50〜3.59 (m, 1H, CHH)、3.74〜3.79 (m, 2H, NCHH, CHH)、3.80 (s, 3H, CH3)、4.06 (q, J = 7Hz, 2H, CH2)、4.16 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、6.65 (dd, J = 4, 11Hz, 1H, NCH)、6.83〜6.99 (m, 4H, Ar)、7.44 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.45 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.52 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ8.35、14.77、16.22、33.85、46.23、50.52、55.98、58.59、64.55、111.36、112.99、116.77、116.99、117.83、119.77、130.73、133.37、138.05、141.49、148.62、149.25、170.33、172.76; 元素分析: C24H28N2O5の計算値: C, 67.91; H, 6.65; N, 6.60。実測値: C, 67.92; H, 6.67; N, 6.37。
【実施例２】
【０１８５】
(3R)-(t-ブトキシ)-N-{3-[7-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピル}カルボニルアミノ(t-ブトキシ)ホルメート
【化１３】
0004713465.tif 000021
【０１８６】
(3R)-N-[3-(7-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピル](t-ブトキシ)カルボニルアミノ(t-ブトキシ)ホルメート(4.1g、7.2mmol)、塩化シクロプロパンカルボニル(0.80mL、8.8mmol)およびトリエチルアミン(1.3mL、9.3mmol)からなるTHF(20mL)溶液を環流で2時間加熱した。酢酸エチル(100mL)および炭酸水素ナトリウム(飽和、50mL)で、溶液を抽出した。炭酸水素ナトリウム(飽和、50mL)、ブライン(50mL)で、有機層を洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去すると、(3R)-(t-ブトキシ)-N-{3-[7-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピル}カルボニルアミノ(t-ブトキシ)ホルメートが白色固体(4.4g、収率95%)として得られた。
【０１８７】
融点、153〜155℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.84〜0.92 (m, 2H, CH2)、1.06〜1.13 (m, 2H, CH2)、1.42 (s, 9H, 3CH3)、1.43 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.50 (s, 9H, 3CH3)、1.65〜1.73 (m, 1H, CH)、2.38〜2.48 (m, 2H, CH2)、3.61〜3.73 (m, 2H, CH2)、3.85 (s, 3H, CH3)、4.03 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、4.04 (q, J = 7Hz, 2H, CH2)、4.33 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、5.47 (t, J = 7Hz, 1H, NCH)、6.81〜7.00 (m, 4H, Ar)、7.42 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.42 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.61 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ8.21、14.76、16.16、27.58、28.03、29.14、46.21、47.93、52.21、55.96、58.45、64.54、82.57、85.01、111.45、112.58、116.73、117.54、117.67、119.37、131.36、133.08、138.02、141.39、148.59、149.12、152.21、154.61、169.50、172.70; 元素分析: C34H45N3O9の計算値: C, 63.83; H, 7.09; N, 6.57。実測値: C, 63.84; H, 7.03; N, 6.44。
【実施例３】
【０１８８】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシアミノ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化１４】
0004713465.tif 000022
【０１８９】
(3R)-(t-ブトキシ)-N-{3-[7-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピル}カルボニルアミノ(t-ブトキシ)ギ酸塩(4.1g、6.4mmol)からなる塩化メチレン(20mL)およびトリフルオロメチル酢酸(9mL)中の溶液を室温で1.5時間攪拌した。溶剤を真空除去すると、黄色のオイルが得られた。このオイルを酢酸エチル(50mL)および炭酸水素ナトリウム(飽和、50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去すると、オイルが得られた。このオイルをエーテル(15mL)中でスラリーにすると、懸濁液が得られた。この懸濁液を濾過すると、(3R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシアミノ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(2.1g、収率75%)として得られた。
【０１９０】
融点、136〜138℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.84〜0.91 (m, 2H, CH2)、1.06〜1.14 (m, 2H, CH2)、1.43 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.64〜1.71 (m, 1H, CH)、2.23〜2.45 (m, 2H, CH2)、2.99 (t, J = 7Hz, 2H, CH2)、3.85 (s, 3H, CH3)、3.95 (d, J = 16Hz, 1H, NCHH)、4.06 (q, J = 7Hz, 2H, CH2)、4.26 (d, J = 16Hz, 1H, NCHH)、5.57 (dd, J = 6, 10Hz, 1H, NCH)、6.81〜6.99 (m, 4H, Ar)、7.41 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.42 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.57 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ8.27、14.77、16.19、28.83、45.79、50.40、51.49、55.96、64.57、111.44、112.84、116.73、117.39、117.73、119.52、131.27、133.13、137.99、141.36、148.62、149.18、169.55、172.72; 元素分析: C24H29N3O5の計算値: C, 65.59; H, 6.65; N, 9.56。実測値: C, 65.30; H, 6.63; N, 9.21。
【実施例４】
【０１９１】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-メタンスルホニルアミノ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化１５】
0004713465.tif 000023
【０１９２】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[3-アミノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(0.45g、1.1mmol)およびトリエチルアミン(0.3mL、2mmol)からなる塩化メチレン(10mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.10mL、1.3mmol)を0℃で加えた。3時間後に、この混合物を塩化メチレン(20mL)および水(20mL)で抽出した。有機層をHCl(1N、20mL)、炭酸水素ナトリウム(飽和20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去すると、固体が得られ、これを、クロマトグラフィー(Silca Gel)で精製すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-メタンスルホニルアミノ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(320mg、収率58%)として得られた。
【０１９３】
融点、93〜95℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.89〜0.93 (m, 2H, CH2)、1.08〜1.10 (m, 2H, CH2)、1.42 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.65〜1.72 (m, 1H, CH)、2.27〜2.32 (m, 2H, CH2)、2.94 (s, 3H, CH3)、2.97〜3.06 (m, 1H, CHH)、3.85 (s, 3H, CH3)、3.50 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、4.04 (q, J = 7Hz, 2H, CH2)、4.18 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、5.51 (dd, J = 6, 9Hz, 1H, NCH)、5.60〜5.62 (m, 1H, NH)、6.81〜6.99 (m, 4H, Ar)、7.42 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.42 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.47 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ8.35、14.76、16.19、32.26、40.24、40.65、46.05、51.12、55.98、64.63、111.50、112.83、116.86、116.94、117.84、119.64、130.31、133.43、138.02、141.44、148.72、149.41、170.07、172.72; 元素分析: C25H31N3O6S + 0.35 H2Oの計算値: C, 59.12; H, 6.29; N, 8.27, H2O 1.26。実測値: C, 59.42; H, 6.16; N, 8.05, H2O 1.24。
【実施例５】
【０１９４】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[3-アミノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化１６】
0004713465.tif 000024
【０１９５】
トリフェニルホスフィン(1.4g、5.2mmol)、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(1.5g、3.4mmol)および[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]ギ酸t-ブチル(2.3g、10mmol)からなるTHF(15mL)溶液に、DIAD(1mL、5.1mmol)のTHF(10mL)溶液を室温で加えた。1.5時間後に、残留物をクロマトグラフィー(Silca Gel)で精製すると、(3R)-t-ブチル(N-{(3R)-3-[7-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル}(t-ブトキシ)カルボニルアミノ)ホルメートがオイル(2.4g)として得られた。トリフルオロ酢酸(5mL)および塩化メチレン(5mL)中のオイルを室温で1時間攪拌した。溶剤を真空除去すると、オイルが得られた。このオイルをエーテル(10mL)中で攪拌すると、懸濁液が得られた。この懸濁液を濾過すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[3-アミノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドCF3COOH塩が白色固体(1.1g、収率57%)として得られた。
【０１９６】
融点、169〜171℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.89〜0.94 (m, 4H, 2CH2)、1.31 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.72〜1.79 (m, 1H, CH)、2.31〜2.41 (m, 2H, CH2)、2.80〜2.82 (m, 2H, CH2)、3.74 (s, 3H, CH3)、3.99〜4.09 (m, 3H, CH2, NCHH)、4.53 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、5.35 (dd, J = 6, 9Hz, 1H, NCH)、6.91〜6.99 (m, 3H, Ar)、7.19 (d, J = 8Hz, 1H, Ar) 7.51 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、7.80 (br. s, 3H, NH3)、8.23 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.54 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ7.78、14.70、15.48、29.20、36.69、45.99、51.58、55.49、63.84、112.01、112.35、116.91、117.19、117.59、119.59、130.87、132.89、136.98、142.32、148.05、148.74、168.55、171.69; 元素分析: C24H29N3O4 + 1.2 CF3COOHの計算値: C, 56.59; H, 5.43; N, 7.50。実測値: C, 56.65; H, 5.39; N, 7.26。
【実施例６】
【０１９７】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ウレイド-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化１７】
0004713465.tif 000025
【０１９８】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[3-アミノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドCF3COOH塩(0.40g、0.74mmol)のHCl(10mL、0.5M)溶液に、シアン化カリウム(240mg、3mmol)の水(3mL)溶液を加えた。懸濁液を、50℃に一晩加熱した。混合物を酢酸エチル(50mL)および水(20mL)で抽出した。有機層をHCl(1N、50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去すると、固体が得られ、これを、分取HPLCで精製すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ウレイド-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(220mg、収率65%)として得られた。
【０１９９】
融点、162〜164℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.88 (d, J = 6Hz, 4H, 2CH2)、1.31 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.72〜1.79 (m, 1H, CH)、2.11〜2.23 (m, 2H, CH2)、2.90〜2.99 (m, 2H, CH2)、3.73 (s, 3H, CH3)、3.93〜4.13 (m, 3H, NCHH, CH2)、4.57 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、5.28 (t, J = 9Hz, 1H, NH)、5.48 (s, 2H, NH2)、6.01 (t, J = 5Hz, 1H, NCH)、6.88〜6.94 (m, 3H, Ar)、7.17 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、7.48 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.22 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.59 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ7.75、14.72、15.48、31.97、36.81、45.89、51.74、55.45、63.78、111.97、、112.34、116.79、117.33、117.52、119.67、131.93、132.68、136.95、142.29、147.96、148.46、159.69、168.27、171.68; 元素分析: C25H30N4O5 + 0.6 H2Oの計算値: C, 62.91; H, 6.59; N, 11.74, H2O 2.26。実測値: C, 62.60; H, 6.32; N, 11.56, H2O 1.20。
【実施例７】
【０２００】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[3-ジメチルアミノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド塩酸塩
【化１８】
0004713465.tif 000026
【０２０１】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[3-アミノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドCF3COOH塩(0.56g、1.0mmol)、Pd/C(150mg)およびホルムアルデヒド(400mg、5mmol)からなるメタノール(40mL)中の混合物を水素(50psi)下に一晩振盪させた。懸濁液を、セライトパッドで濾過した。溶剤を真空除去した。残留物を塩化メチレン(50mL)および炭酸水素ナトリウム(飽和、50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去すると、固体が得られ、これを分取HPLCで精製すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[3-ジメチルアミノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド塩酸塩が白色固体(220mg、収率44%)として得られた。
【０２０２】
融点、119〜121℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.88 (d, J = 6Hz, 4H, 2CH2)、1.32 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.73〜1.79 (m, 1H, CH)、2.42〜2.59 (m, 2H, CH2)、2.76 (s, 3H, CH3)、2.78 (s, 3H, CH3)、3.02〜3.10 (m, 2H, CH2)、3.74 (s, 3H, CH3)、3.99〜4.06 (m, 3H, NCHH, CH2)、4.59 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、5.32 (dd, J = 5, 10Hz, 1H, NH)、6.96 (brs, 3H, Ar)、7.19 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、7.51 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.23 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.46 (brs, 1H, HCl) 10.54 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ7.79、14.71、15.47、25.86、42.00、42.05、45.72、51.54、54.07、55.49、63.89、111.96、122.29、116.88、117.22、117.61、119.75、130.64、132.85、136.99、142.37、148.07、148.75、168.42、171.72; 元素分析: C26H34N3O4Cl + 1 H2Oの計算値: C, 61.71; H, 7.17; N, 8.30, Cl, 7.01, H2O 3.56。実測値: C, 61.85; H, 7.26; N, 7.99, Cl, 7.51, H2O 3.36。
【実施例８】
【０２０３】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-メタンスルホニル-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化１９】
0004713465.tif 000027
【０２０４】
トリフェニルホスフィン(0.63g、2.4mmol)のTHF(10mL)溶液に、DIAD(0.47mL、2.4mmol)を0℃で加えた。10分後に、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(0.93mL、2.2mmol)を固体として加えた。5分後に、ナトリウムチオメトキシド(180mg、2.6mmol)を加えた。20分後に、冷浴を外し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。この混合物に、水(15mL)、メタノール(15mL)およびオキソン(oxone)(5.4g、8.8mmol)を加え、16時間維持した。この混合物を、塩化メチレン(100mL)および水(50mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去すると、固体が得られた。この固体を分取HPLCにより精製すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-メタンスルホニル-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(50mg、収率5%)として得られた。
【０２０５】
融点、148〜150℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.89〜0.94 (m, 2H, CH2)、1.10〜1.13 (m, 2H, CH2)、1.46 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.65〜1.73 (m, 1H, CH)、2.60〜2.69 (m, 2H, CH2)、2.96 (s, 3H, CH3)、3.02〜3.22 (m, 2H, CH2)、3.87 (s, 3H, CH3)、3.99 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、4.07 (q, J = 7Hz, 2H, CH2)、4.30 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、5.48 (t, J = 8Hz, 1H, NCH)、6.84〜7.02 (m, 4H, Ar)、7.46 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.45 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.49 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ8.30、14.75、16.19、23.78、41.24、45.95、51.99、53.01、56.00、64.65、111.60、112.37、116.88、117.00、117.89、119.46、129.82、133.52、138.09、141.29、148.87、149.55、169.79、172.66; 元素分析: C25H30N2O6S1の計算値: C, 61.71; H, 6.21; N, 5.76。実測値: C, 61.33; H, 6.19; N, 5.59。
【実施例９】
【０２０６】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化２０】
0004713465.tif 000028
【０２０７】
(1R)-3-[7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸(300mg、0.68mmol)およびCDI(130mg、0.81mmol)からなるTHF(3mL)溶液を室温で2時間攪拌した。この混合物に、ヒドロキシルアミンHCl(69mg、1mmol)を加え、一晩保持した。水(20mL)をこの混合物に加えた。懸濁液を濾過すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(220mg、収率71%)として得られた。
【０２０８】
融点、160〜162℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.88〜0.92 (m, 4H, 2CH2)、1.31 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.72〜1.81 (m, 1H, CH)、2.85 (d, J = 8Hz, 2H, CH2)、3.73 (s, 3H, CH3)、4.01 (q, J = 7Hz, 2H, CH2)、4.16 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、4.57 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、5.68 (t, J = 8Hz, 1H, NCH)、6.86〜6.95 (m, 3H, Ar)、7.19 (d, J = 8Hz, 1H, Ar) 7.49 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.22 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.83 (s, 1H, OH)、10.56 (s, 1H, NH)、10.58 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ7.77、14.72、15.47、35.03、46.44、51.33、55.48、63.81、111.93、112.16、116.81、117.38、117.51、119.37、131.45、132.74、136.96、142.21、147.94、148.55、165.93、167.97、171.11; 元素分析: C24H27N3O6の計算値: C, 63.57; H, 6.00; N, 9.27。実測値: C, 63.24; H, 5.69; N, 8.91。
【実施例１０】
【０２０９】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-アセトキシカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化２１】
0004713465.tif 000029
【０２１０】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドおよび無水酢酸(0.09mL、1mmol)からなるアセトニトリル/塩化メチレン(それぞれ6mL)中の溶液を室温で21時間攪拌した。エーテル(10mL)およびヘキサン(10mL)を加えると、懸濁液が得られた。この懸濁液を濾過すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-アセトキシカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(270mg、収率63%)として得られた。
【０２１１】
融点、140〜142℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.88〜0.92 (m, 4H, 2CH2)、1.30 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.75〜1.81 (m, 1H, CH)、2.09 (s, 3H, CH3)、3.02〜3.07 (m, 2H, CH2)、3.73 (s, 3H, CH3)、4.01 (q, J = 7Hz, 2H, CH2)、4.18 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、4.60 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、5.67 (t, J = 8Hz, 1H, NCH)、6.86〜6.95 (m, 3H, Ar)、7.18(d, J = 8Hz, 1H, Ar) 7.49 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.23(d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.54 (s, 1H, NH)、11.86 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ7.79、14.70、15.46、17.95、17.95、34.55、46.53、51.06、55.44、63.76、111.87、111.99、116.77、117.29、117.47、119.23、131.17、132.74、136.94、142.25、147.92、148.52、166.48、168.02、168.32、171.70; 元素分析: C26H29N3O7 + 0.1 H2Oの計算値: C, 62.79; H, 5.92; N, 8.45, H2O, 0.36。実測値: C, 62.44; H, 5.82; N, 8.37, H2O, 0.30。
【実施例１１】
【０２１２】
(3R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-メタンスルフィニル-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化２２】
0004713465.tif 000030
【０２１３】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(5.7g、13mmol)、トリフェニルホスフィン(7.1g、2.4mmol)およびチオ酢酸(2.2mL、31mmol)からなるTHF(50mL)溶液に、DIAD(5.5mL、28mmol)のTHF(50mL)溶液を室温で加えた。4時間後に、メタノール(5mL)を溶液に加えた。溶剤を真空除去した。残留物をクロマトグラフィーで精製すると、(3R)-チオ酢酸S-[3-[7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]エステル(5.1g、収率79%)が得られた。(3R)-チオ酢酸S-[3-[7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]エステル(5.0g、10mmol)およびヨウ化メチル(0.8mL、13mmol)からなるメタノール(40mL)溶液に、水酸化ナトリウム溶液(5N、4.2mL、21mmol)を室温で加えた。2時間後に、この混合物に、水(40mL)、塩化メチレン(20mL)およびオキソン(oxone)(18g、29mmol)を加え、1.5時間保持した。この混合物を塩化メチレン(100mL)および水(50mL)で抽出した。有機層をNa2S2O3(10%50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去した。残留物をクロマトグラフィー(Silica Gel) で精製すると、(3R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-メタンスルフィニル-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(320mg、収率6%)で得られた。
【０２１４】
融点、122〜125℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.86〜0.93 (m, 2H, CH2)、1.08〜1.14 (m, 2H, CH2)、1.45 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.63〜1.72 (m, 1H, CH)、2.58および2.59 (2s, 3H, CH3)、2.60〜2.82 (m, 4H, CH2CH2)、3.86 (s, 3H, CH3)、3.97 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、4.06 (q, J = 7Hz, 2H, CH2)、4.31および4.35 (2組のd, J = 17Hz, 1H, NCHH)、5.50〜5.59 (m, 1H, NCH)、6.84〜7.02 (m, 4H, Ar)、7.41〜7.48 (m, 1H, Ar)、8.43 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.54 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ8.28、14.76、16.18、24.28、24.76、38.95、45.71、45.89、51.22、51.42、53.07、53.63、55.99、64.64、111.54、112.49、116.89、117.19、117.80、119.54、130.38、130.48、133.37、138.04、141.36、148.77、149.40、169.79、169.82、172.66; 元素分析: C25H30N2O5S + 0.8 H2Oの計算値: C, 61.93; H, 6.57; N, 5.78; H2O, 2.97。実測値: C, 61.63; H, 6.62; N, 5.61; H2O, 2.19。
【実施例１２】
【０２１５】
(3R)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸
【化２３】
0004713465.tif 000031
【０２１６】
(3R)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(3.0g、6.2mmol)のTHF(60mL)溶液に、NaOH(10N、1.2mL、12mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。これに、水(50mL)を加えた。この混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。水性層を濃HClで、pH=6になるまで酸性化した。得られた混濁混合物を、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を水(30mL×2)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、(3R)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸が白色固体(2.8g、99%)として得られた。
【０２１７】
融点、118〜120℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.86〜0.91 (m, 2H, c-CH2)、1.05〜1.11 (m, 2H, c-CH2)、1.45 (t, J = 7.0Hz, 3H, OCH2CH3)、1.65〜1.70 (m, 1H, c-CH)、3.13 (dd, J = 6, 15Hz, 1H, CHH)、3.23 (dd, J = 10, 15Hz, 1H, CHH)、3.86 (s, 3H, OCH3)、4.00〜4.11 (m, 3H, NCHH + OCH2CH3)、4.32 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、5.80〜5.86 (m, 1H, CHN)、6.83〜6.92 (m, 3H, Ar)、7.35 (d, J = 9Hz, 1H, Ar)、8.41 (d, J = 9Hz, 1H, Ar)、10.39 (s, 1H, NHCO)。13CNMR (CDCl3): δ8.4、8.5、14.7、16.1、36.7、45.9、51.8、55.9、64.6、111.5、112.4、118.9、119.0、1198、121.9、130.1、132.9、136.7、139.0、148.7、149.5、168.7、172.8、173.8; 元素分析: C24H25ClN2O6 + 0.37 H2Oの計算値: C, 60.11; H, 5.41; N, 5.84。実測値: C, 60.11; H, 5.25; N, 5.64, H2O, 1.40。
【実施例１３】
【０２１８】
(3R)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル
【化２４】
0004713465.tif 000032
【０２１９】
(3R)-3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(3.0g、8.7mmol)のDMF(25ml)溶液に、2-ブロモメチル-3-クロロ-6-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-安息香酸メチル(2.2g、8.6mmol)およびトリエチルアミン(2.4ml、17mmol)を加えた。この混合物を90℃で一晩加熱した。溶剤を真空除去した。得られたオイルを、酢酸エチル(50mL)および水(30ml)で抽出した。有機層を水(30mL×2)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空除去し、得られたオイルをシリカゲルカラムにより精製すると、(3R)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルが白色固体(3.5g、83%)として得られた。
【０２２０】
融点、158〜160℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.86〜0.93 (m, 2H, c-CH2)、1.07〜1.13 (m, 2H, c-CH2)、1.46 (t, J = 7.0Hz, 3H, OCH2CH3)、1.64〜1.71 (m, 1H, c-CH)、3.10 (dd, J = 6, 15Hz, 1H, CHH)、3.24 (dd, J = 10, 15Hz, 1H, CHH)、3.67 (s, 3H, COOCH3)、3.86 (s, 3H, OCH3)、4.03 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、4.10 (t, J = 7.0Hz, 2H, OCH2CH3)、4.31 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、5.82〜5.88 (m, 1H, CHN)、6.84〜6.93 (m, 3H, Ar)、7.37 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.44 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.47 (s, 1H, NHCO)。13CNMR (CDCl3): δ8.4、14.7、16.1、36.7、45.9、51.8、52.1、55.9、64.6、111.5、118.9、119.0、119.6、121.8、130.2、132.8、136.7、139.0、148.7、149.3、168.5、170.6、172.7、184.3; 元素分析: C25H27ClN2O6の計算値: C, 61.66; H, 5.59; N, 5.75。実測値: C, 61.32; H, 5.49; N, 5.70。
【実施例１４】
【０２２１】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化２５】
0004713465.tif 000033
【０２２２】
(3R)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸(0.62g、1.3mmol)のTHF(5ml)溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.3g、2mmol)を室温で加えた。溶液を2時間室温で攪拌した。この混合物に、NH4OH(13.8N、0.3ml、3.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。水(20ml)をこの反応混合物に加えた。THFを真空除去し、得られた混合物に、酢酸エチル(30ml)を加えた。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×20ml)、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られたオイルをエーテル(5ml)と共に2時間攪拌し、濾過すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(0.5g、82%)として得られた。
【０２２３】
融点 201〜203℃; 1HNMR (CDCl3): δ0.88〜0.91 (m, 2H, c-CH2)、1.08〜1.11 (m, 2H, c-CH2)、1.45 (t, J = 7.5Hz, 3H, OCH2CH3)、1.65〜1.68 (m, 1H, c-CH)、2.98 (dd, J = 5, 16Hz, 1H, CHH)、3.36 (dd, J = 5, 16Hz, 1H, CHH)、3.86 (s, 3H, OCH3)、4.08 (q, J = 7.5Hz, 2H, OCH2CH3)、4.13 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、4.35 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、5.42 (広幅 s, 1H)、5.58〜5.64 (m, 1H, CHN)、6.00 (広幅 s, 1H)、6.83〜6.95 (m, 3H, Ar)、7.36 (d, J = 9Hz, 1H, Ar)、8.43 (d, J = 9Hz, 1H, Ar)、10.41 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3): 8.4、14.7、16.1、38.6、48.6、46.7、53.2、53.4、56.0、64.5、65.8、112.2、119.0、119.1、119.5、121.8、130.6、132.8、136.6、139.1、148.7、149.4、169.0、171.8、172.6; 元素分析: C24H26ClN3O5の計算値: C, 61.08; H, 5.55; N, 8.90; 実測値: C, 60.89; H, 5.42; N, 8.51。
【実施例１５】
【０２２４】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[2-ジメチルカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化２６】
0004713465.tif 000034
【０２２５】
(3R)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸(0.62g、1.3mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.3g、2mmol)を室温で加えた。溶液を室温で2時間攪拌した。この混合物に、ジメチルアミンのTHF溶液(2M、1.3ml、2.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。水(20ml)をこの反応混合物に加えた。THFを真空除去し、得られた混合物に、酢酸エチル(30ml)を加えた。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×20ml)、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られたオイルをエーテル(5ml)と共に2時間攪拌し、濾過すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[2-ジメチルカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(0.5g、77%)として得られた。
【０２２６】
融点 163〜165℃; 1HNMR (CDCl3): δ0.86〜0.89 (m, 2H, c-CH2)、1.08〜1.11 (m, 2H, c-CH2)、1.46 (t, J = 7.5Hz, 3H, OCH2CH3)、1.65〜1.68 (m, 1H, c-CH)、2.93 (s, 3H, NCH3)、3.04 (dd, J = 5, 16Hz, 1H, CHH)、3.12 (s, 3H, NCH3)、3.56 (dd, J = 5, 16Hz, 1H, CHH)、3.86 (s, 3H, OCH3)、4.10 (q, J = 7.5Hz, 2H, OCH2CH3)、4.25 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、4.60 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、5.58〜5.64 (m, 1H, CHN)、6.83〜6.97 (m, 3H, Ar)、7.35 (d, J = 9Hz, 1H, Ar)、8.41 (d, J = 9Hz, 1H, Ar)、10.51 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3): 8.9、15.4、16.8、36.2、36.6、38.0、48.6、54.3、56.6、65.2、112.1、113.1、119.8、120.0、120.1、122.3、132.2、133.2、137.3、139.9、149.2、149.8、169.4、170.1、173.2; 元素分析: C26H30ClN3O5の計算値: C, 62.46; H, 6.05; N, 8.40; 実測値: C, 62.43; H, 5.42; N, 8.51。
【実施例１６】
【０２２７】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化２７】
0004713465.tif 000035
【０２２８】
(3R)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸(1.3g、2.8mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.7g、4.2mmol)を室温で加えた。溶液を2時間室温で攪拌した。この混合物に、ヒドロキシルアミンHCl塩(0.4g、5.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。水(20ml)をこの反応混合物に加えた。THFを真空除去し、得られた混合物に、酢酸エチル(30ml)を加えた。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×20ml)、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られたオイルをエーテル(5ml)と共に2時間攪拌し、濾過すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(1.2g、86%)として得られた。
【０２２９】
融点 142〜144℃; 1HNMR (DMSO-d6): δ0.87〜0.89 (m, 4H, c-CH2)、1.28〜1.33 (t, J = 7.5Hz, 3H, OCH2CH3)、1.78〜1.83 (m, 1H, c-CH)、2.85〜2.91 (m, 2H, CH2CO)、3.73 (s, 3H)、4.00 (t, J = 7.5Hz, 2H, OCH2CH3)、4.11 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、4.60 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、5.53〜5.69 (m, 1H, CHN)、6.92〜6.94 (m, 3H, Ar)、7.58 (d, J = 10Hz, 1H, Ar)、8.26 (d, J = 10Hz, 1H, Ar)、8.84 (s, 1H)、10.46 (s, 1H)、10.57 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6): δ8.4、8.5、15.2、15.9、35.4、46.2、52.2、55.9、64.3、74.6、112.4、112.7、119.7、119.8、121.5、131.7、132.9、136.4、140.2、148.4、149.1、166.3、167.6、172.4; 元素分析: C26H28ClN3O7 + 0.5 H2Oの計算値: C, 58.01; H, 5.48; N, 8.46; 実測値: C, 57.97; H, 5.29; N, 8.53, H2O, 1.5。
【実施例１７】
【０２３０】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-アセトキシカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化２８】
0004713465.tif 000036
【０２３１】
シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(0.45g、92mmol)のCH3CN(50ml)溶液に、無水酢酸(0.1ml、92mmol)を室温で加えた。この混合物を一晩攪拌した。溶剤を真空除去し、生じた固体をエーテル(10ml)と共に2時間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を、オーブンで乾燥させると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-アセトキシカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(0.4g、80%)が得られた。
【０２３２】
融点 139〜141℃; 1HNMR (CDCl3): δ0.85〜0.92 (m, 2H, c-CH2)、1.05〜1.11 (m, 2H, c-CH2)、1.43 (t, J = 7.5Hz, 3H, OCH2CH3)、1.62〜1.68 (m, 1H, c-CH)、2.12 (s, 3H, CH3)、3.02 (dd, J = 5, 16Hz, 1H, CHH)、3.50 (dd, J = 5, 16Hz, 1H, CHH)、3.85 (s, 3H, OCH3)、4.08 (q, J = 7.5Hz, 2H, OCH2CH3)、4.12 (d, J = 17Hz, 1H, CHH)、4.38 (d, J = 17Hz, 1H, CHH)、5.61〜5.65 (m, 1H, CHN)、6.81〜6.94 (m, 3H, Ar)、7.31 (d, J = 10Hz, 1H, Ar)、8.38 (d, J = 10Hz, 1H, Ar)、10.41 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ9.0、9.1、15.3、16.7、18.7、36.8、48.2、54.4、56.5、65.2、112.2、112.8、119.7、119.8、120.2、122.4、131.1、133.5、137.2、139.8、149.3、150.1、167.0、169.0、170.0、173.5; 元素分析: C26H28ClN3O7の計算値: C, 58.92; H, 5.33; N, 7.93; 実測値: C, 58.58; H, 5.00; N, 7.76。
【実施例１８】
【０２３３】
(1S)-シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化２９】
0004713465.tif 000037
【０２３４】
(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチルアミン(1.4g、5.1mmol)のDMF(20ml)溶液に、2-ブロモメチル-3-クロロ-6-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-安息香酸メチルエステル(1.6g、4.6mmol)およびトリエチルアミン(2.0ml、14mmol)を加えた。この混合物を90℃に一晩加熱した。溶剤を真空除去した。得られたオイルを酢酸エチル(50ml)および水(30ml)で抽出した。有機層を水(30ml×2)、ブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空除去し、得られたオイルをシリカゲルカラムにより精製すると、(1S)-シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(650mg、30%)として得られた。
【０２３５】
融点、197〜199℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.89〜0.93 (m, 2H, c-CH2)、1.08〜1.12 (m, 2H, c-CH2)、1.44 (t, J = 7.0Hz, 3H, OCH2CH3)、1.65〜1.69 (m, 1H, c-CH)、2.97 (s, 3H, CH3SO2)、3.70 (dd, J = 5, 15Hz, 1H, CHH)、3.87 (s, 3H, OCH3)、4.05〜4.23 (m, 4H, NCH+ CH+ OCH2CH3)、4.41 (d, J = 17Hz, 1H, CHH)、5.75〜5.81 (m, 1H, CHN)、6.86〜6.96 (m, 3H, Ar)、7.39 (d, J = 9.0Hz, 1H, Ar)、8.45 (d, J = 9.0Hz, 1H, Ar)、10.36 (s, 1H, NHCO)。13CNMR (CDCl3): δ8.5、14.7、16.2、41.6、46.9、51.3、55.5、56.0、64.7、111.7、112.3、118.6、119.3、119.7、121.8、129.1、133.2、136.8、139.0、149.0、149.9、169.2、172.6; 元素分析: C24H27ClN2O6Sの計算値: C, 56.86; H, 5.37; N, 5.53; 実測値: C, 56.81; H, 5.26; N, 5.56。
【実施例１９】
【０２３６】
(1S)-シクロプロパンカルボン酸{7-ブロモ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化３０】
0004713465.tif 000038
【０２３７】
(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチルアミン(0.35g、1.2mmol)のDMF(20ml)溶液に、2-ブロモメチル-3-ブロモ-6-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-安息香酸メチルエステル(0.45g、1.1mmol)およびトリエチルアミン(0.5ml、3.3mmol)を加えた。この混合物を90℃に一晩加熱した。溶剤を真空除去した。得られたオイルを酢酸エチル(50ml)および水(30ml)で抽出した。有機層を水(30ml×2)、ブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空除去し、得られたオイルをシリカゲルカラムにより精製すると、(1S)-シクロプロパンカルボン酸{7-ブロモ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(450mg、70%)として得られた。
【０２３８】
融点、219〜221℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.89〜0.93 (m, 2H, c-CH2)、1.08〜1.14 (m, 2H, c-CH2)、1.47 (t, J = 7.0Hz, 3H, OCH2CH3)、1.65〜1.70 (m, 1H, c-CH)、2.98 (s, 3H, CH3SO2)、3.70 (dd, J = 5, 15Hz, 1H, CHH)、3.87 (s, 3H, OCH3)、4.06〜4.14 (m, 3H, NCHH + OCH2CH3)、4.19 (dd, J = 10, 15Hz, 1H, CHH)、4.55 (d, J = 17Hz, 1H, CH)、5.75〜5.81 (m, 1H, CHN)、6.86〜6.96 (m, 3H, Ar)、7.53 (d, J = 9Hz, 1H, Ar)、8.40(d, J = 9Hz, 1H, Ar)、10.38 (s, 1H, NHCO)。13CNMR (CDCl3): δ9.1、9.2、15.4、16.9、42.2、49.1、52.0、56.1、56.7、65.3、110.1、112.3、112.8、119.5、119.9、120.7、129.7、136.8、138.1、142.0、149.6、150.5、170.0、173.3; 元素分析: C24H27BrN2O6Sの計算値: C, 52.27; H, 4.94; N, 5.08。実測値: C, 52.57; H, 4.68; N, 4.95。
【実施例２０】
【０２３９】
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化３１】
0004713465.tif 000039
【０２４０】
7-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(1.0g、2.9mmol)および塩化シクロプロパンカルボニル(0.32mL、3.5mmol)からなるTHF(10ml)溶液を環流まで40分間加熱した。溶剤を真空除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)および炭酸水素ナトリウム(飽和、50mL)で抽出した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去し、残留物をクロマトグラフィー(Silica Gel)で精製すると、シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(900mg、収率76%)として得られた。
【０２４１】
融点、107〜109℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.84〜0.92 (m., 2H, CH2)、0.99 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.02〜1.13 (, 2H, CH2)、1.44 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.64〜1.73 (m, 1H, CH)、2.00〜2.16 (m, 2H, CH2)、3.86 (s, 3H, CH3)、4.00 (d, J = 17Hz, 1H, CHH)、4.09 (q, J = 7Hz, 2H, CH2)、4.27 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、5.33 (dd, J = 7, 9Hz, 1H, NCH)、6.83〜6.95 (m, 3H, Ar)、7.00 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、7.42 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.42 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.67 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ8.19、11.18、14.78、16.18、24.54、45.64、55.53、55.97、64.58、111.46、112.91、116.68、117.67、119.51、131.96、132.94、138.02、141.37、148.54、149.04、169.55、172.70; 元素分析: C24H28N2O4の計算値: C, 70.57; H, 6.91; N, 6.86。実測値: C, 70.54; H, 6.91; N, 6.86。
【実施例２１】
【０２４２】
シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[2-シアノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化３２】
0004713465.tif 000040
【０２４３】
3-アミノ-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオニトリル(1.55g、7mmol)のDMF溶液(20ml)に、Et3N(1.6ml、12mmol)を、続いて2-ブロモメチル-3-クロロ-6-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-安息香酸メチルエステル(2.42g、7mmol)を加えた。混合物を90℃で12時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物をEtOAc(50ml)および水(50ml)で抽出した。有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[2-シアノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドが白色固体(2.4g、80%)として得られた。
【０２４４】
融点 200〜202℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.90〜0.94 (m, 2H, c-CH2)、1.09〜1.14 (m, 2H, c-CH2)、1.45 (t, J = 7.0Hz, 3H, CH3)、1.64〜1.70 (m, 1H, c-CH)、3.12〜3.32 (m, 2H, CH2CN)、3.89 (s, 3H)、3.99〜4.12 (m, 3H, OCH2CH3 + CHHN)、4.37 (d, J = 18Hz, 1H, CHHN)、5.62〜5.68 (m, 1H, NCH)、6.87〜6.98 (m, 3H, Ar)、7.40 (d, J = 9Hz, 1H, Ar)、8.47 (t, J = 9Hz, 1H, Ar)、10.34 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ8.5、14.7、16.2、21.2、46.4、51.8、56.0、64.7、111.7、112.2、116.9、118.4、119.1、119.8、121.9、127.9、133.3、136.9、138.9、149.9、150.0、169.0、172.7; 元素分析: C24H24ClN3O4の計算値: C, 63.50; H, 5.33; N, 9.26。実測値: C, 63.43; H, 5.31; N, 9.01。
【実施例２２】
【０２４５】
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
【化３３】
0004713465.tif 000041
【０２４６】
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノール(500mg、1.5mmol)およびPPh3(0.60g、2.3mmol)からなる混合物に、DIAD(0.44mL、2.2mmol)を0℃で加えた。5分後に、(PhO)2PON3をこの混合物に0℃で加えた。混合物を放置して室温まで一晩加温した。この混合物に、PPh3(0.9g、3.5mmol)および水(2mL)を加えた。混合物を環流まで6時間加熱した。混合物をエーテル(25mL)および1NのHCl(2×25mL)で抽出した。水性層を10Nの水酸化ナトリウムを用いてpH=14まで塩基化した。水性層を塩化メチレン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮すると、オイルが得られた。得られたオイル、2-ブロモメチル-6-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-安息香酸メチルエステル(100mg、0.64mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.7mmol)からなるDMF(5mL)中の混合物を80℃に27時間加熱した。溶剤を真空除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で抽出した。有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。溶剤を真空除去した。残留物を分取HPLCにより精製すると、シクロプロパンカルボン酸{2-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(130mg、収率16%)が得られた。
【０２４７】
融点、159〜161℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.81〜0.91 (m, 2H, CH2)、1.01〜1.09 (m, 2H, CH2)、1.45 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.56〜1.63 (m, 1H, CH)、3.68 (dd, J = 4, 13Hz 1H, CHH)、3.79 (dd, J = 11, 13Hz, 1H, CHH)、3.89 (s, 3H, CH3)、3.91 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、4.08 (q, J = 7Hz, 2H, CH2)、4.56 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、5.94 (dd, J = 4, 11Hz, 1H, NCH)、6.86 (m, 4H, Ar)、7.41 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.40 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.43 (s, 2H, pyr)、10.28 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ8.27、14.76、16.09、33.22、46.71、52.63、56.00、64.66、111.44、112.69、116.62、116.95、117.67、119.52、130.65、133.11、133.19、137.96、141.40、142.89、147.59、148.75、149.52、169.32、172.75; 元素分析: C28H27N3O4Cl2の計算値: C, 62.23; H, 5.04; N, 7.78。実測値: C, 61.99; H, 5.09; N, 7.43。
【実施例２３】
【０２４８】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド
【化３４】
0004713465.tif 000042
【０２４９】
ステップ1:  (1R)-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(1g、3mmol)のTHF(10mL)溶液に、メチルリチウム(4mL、3M、12mmol)の溶液を0℃で加えた。この混合物に、メタノール(5mL)を加えた。残留物を、酢酸エチル(50mL)およびNH4Cl(飽和、25mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去した。残留物を分取HPLCで精製すると、(R)-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(150mg、収率14%)が得られた。
【０２５０】
ステップ2:  (1R)-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(150mg、0.42mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、HClのジオキサン溶液(0.5mL、4N、2mmol)を加えた。2時間後に、溶剤を除去し、粗製のオイルを、さらに精製することなく次のステップで使用した。得られたオイル、2-ブロモメチル-6-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-安息香酸メチルエステル(130mg、0.42mmol)およびトリエチルアミン(0.12mL、0.86mmol)からなるDMF(3mL)中の混合物を80℃に27時間加熱した。溶剤を真空除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)および1NのHCl(50mL)で抽出した。有機層を1NのHCl(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去した。残留物を分取HPLCで精製すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド(100mg、収率51%)が得られた。
【０２５１】
融点、90〜92℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.85〜0.93 (m, 2H, CH2)、1.08〜1.13 (m, 2H, CH2)、1.25 (s, 3H, CH3)、1,34 (s, 3H, CH3)、1.45 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.67〜1.74 (m, 1H, CH)、2.18 (dd, J = 4, 14Hz 1H, CHH)、2.32 (dd, J = 9, 14Hz, 1H, CHH)、2.38 (s, 1H, OH)、3.86 (s, 3H, CH3)、3.94 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、4.07 (q, J = 7Hz, 2H, CH2)、4.36 (d, J = 17Hz, 1H, NCHH)、5.70 (dd, J = 4, 9Hz, 1H, NCH)、6.82〜6.99 (m, 4H, Ar)、7.41 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.42 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.58 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ8.27、14.78、16.19、29.98、30.22、43.95、46.13、50.96、55.98、64.60、70.02、111.43、112.90、116.71、117.51、117.69、119.72、132.48、133.16、137.99、141.50、148.50、149.12、169.63、172.72; 元素分析: C26H32N2O5 + 1.1 H2Oの計算値: C, 66.11; H, 7.30; N, 5.93。実測値: C, 65.73; H, 6.90; N, 5.82。
【実施例２４】
【０２５２】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-シクロプロパンカルボニルオキシカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド
【化３５】
0004713465.tif 000043
【０２５３】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド(500mg、1.1mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル(0.15mL、1.7mmol)を室温で加え、24時間保持した。この溶液を酢酸エチル(50mL)および炭酸水素ナトリウム(50mL、飽和)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させた。濾過し、溶剤を除去すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-シクロプロパンカルボニルオキシカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド(380mg、収率66%)が得られた。
【０２５４】
融点、130〜132℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.81〜1.01 (2 ms, 8H, 4CH2)、1.31 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.70〜1.80 (m, 1H, CH)、2.97〜3.05 (m, 2H, CH2)、3.73 (s, 3H, CH3)、3.97〜4.04 (m, 2H, CH2)、4.17 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、4.59 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、5.66 (t, J = 8Hz, 1H, NCH)、6.87〜6.94 (m, 3H, Ar)、7.18 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、7.49 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.23 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.54 (s, 1H, NH)、12.00 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ7.77、8.92、10.28、14.69、15.46、34.61、46.60、51.11、55.48、63.80、111.94、112.11、116.81、117.31、117.49、119.27、131.22、132.77、136.96、142.25、147.94、148.57、166.59、168.85、171.72、172.41; 元素分析: C28H31N3O7 + 0.7 H2Oの計算値: C, 62.96; H, 6.11; N, 7.87;。実測値: C, 62.64; H, 5.89; N, 7.78。
【実施例２５】
【０２５５】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-イソブチリルオキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド
【化３６】
0004713465.tif 000044
【０２５６】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド(500mg、1.1mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、塩化イソブチリル(0.15mL、1.4mmol)を室温で加え、24時間保持した。この溶液を酢酸エチル(50mL)および炭酸水素ナトリウム(50mL、飽和)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させた。濾過し、溶剤を除去すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-イソブチリルオキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド(380mg、収率66%)が得られた。
【０２５７】
融点、107〜109℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.86〜0.89 (m, 4H, 2CH2)、1.10 (d, J = 7Hz, 6H, 2CH3)、1.31 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.73〜1.81 (m, 1H, CH)、2.62〜2.73 (m, 1H, CH)、3.02〜3.05 (m, 2H, CH2)、3.73 (s, 3H, CH3)、3.96〜4.05 (m, 2H, CH2)、4.19 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、4.59 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、5.67 (t, J = 8Hz, 1H, NCH)、6.86〜6.94 (m, 3H, Ar)、7.19 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、7.50 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.23 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.54 (s, 1H, NH)、11.86 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ7.76、14.69、15.46、18.65、31.27、34.64、46.59、51.07、55.47、63.80、111.93、112.09、116.82、117.32、117.50、119.27、131.23、132.77、136.98、142.25、147.95、148.58、166.61、168.04、171.72、174.29; 元素分析: C28H33N3O7 + 0.11 H2Oの計算値: C, 63.99; H, 6.37; N; 8.00; H2O, 0.38。実測値: C, 63.64; H, 6.37; N, 7.70; H2O, 0.39。
【実施例２６】
【０２５８】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシカルバモイル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド
【化３７】
0004713465.tif 000045
【０２５９】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド(180mg、0.4mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、塩化2,2-ジメチル-プロピオニル(0.064mL、0.5mmol)を室温で加え、24時間保持した。この溶液を酢酸エチル(15mL)および炭酸水素ナトリウム(15mL、飽和)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させた。濾過し、溶剤を除去すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシカルバモイル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド(90mg、収率42%)が得られた。
【０２６０】
[26]
融点、146〜148℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.87〜0.89 (m, 4H, 2CH2)、1.19 (s, 9H, 3CH3)、1.30 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.76〜1.82 (m, 1H, CH)、3.04 (d, J = 8Hz, 2H, CH2)、3.73 (s, 3H, CH3)、3.97〜4.05 (m, 2H; CH2)、4.19 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、4.58 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、5.66 (t, J = 8Hz, 1H, NCH)、6.87〜6.94 (m, 3H, Ar)、7.19 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、7.50 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.23 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.55 (s, 1H, NH)、11.82 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ7.77、14.69、15.46、26.71、34.63、37.63、46.61、51.03、55.46、63.78、111.91、112.07、116.82、117.32、117.51、119.24、131.24、132.76、136.96、142.24、147.92、148.55、166.66、168.00、171.71、175.41; 元素分析: C29H35N3O7の計算値: C, 64.79; H, 6.56; N, 7.82。実測値: C, 64.91; H, 6.50; N, 7.84。
【実施例２７】
【０２６１】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-(3,3-ジメチル-ブチリルオキシカルバモイル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド
【化３８】
0004713465.tif 000046
【０２６２】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド(500mg、1.1mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、塩化3,3-ジメチル-ブチリル(0.2mL、1.4mmol)を室温で加え、24時間保持した。この溶液を酢酸エチル(50mL)および炭酸水素ナトリウム(50mL、飽和)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させた。濾過し、溶剤を除去すると、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-(3,3-ジメチル-ブチリルオキシカルバモイル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド(360mg、収率59%)が得られた。
【０２６３】
融点、118〜120℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.87〜0.89 (m, 4H, 2CH2)、0.98 (s, 9H, 3CH3)、1.31 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.73〜1.80 (m, 1H, CH)、2.27 (s, 2H, CH2)、3.03〜3.06 (m, 2H, CH2)、3.73 (s, 3H, CH3)、3.97〜4.03 (m, 2H, CH2)、4.18 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、4.59 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、5.67 (t, J = 8Hz, 1H, NCH)、6.86〜6.94 (m, 3H, Ar)、7.18 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、7.49 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.22 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.55 (s, 1H, NH)、11.82 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ7.75、14.70、15.46、29.12、30.53、34.67、44.24、46.62、51.11、55.47、63.80、111.94、112.09、116.78、117.33、117.48、119.25、131.23、132.73、136.98、142.26、147.95、148.56、166.54、168.06、169.34、171.70; 元素分析: C30H37N3O7 + 0.1 H2Oの計算値: C, 65.11; H, 6.78; N, 7.59。実測値: C, 64.87; H, 6.87; N, 7.48。
【実施例２８】
【０２６４】
(1S)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド
【化３９】
0004713465.tif 000047
【０２６５】
2-ブロモメチル-6-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル(1g、3mmol)およびEt3N(1.25mL、9mmol)からなるDMF(10mL)溶液に、(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチルアミン(870mg、3.2mmol)を加えた。この混合物を90℃で20時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)およびEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を水(50ml)、ブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られたオイルをクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミドが白色固体(800mg、収率55%)として得られた。
【０２６６】
融点、176〜178℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.88〜0.92 (m, 2H, c-プロピルCH2)、1.09〜1.12 (m, 2H, c-プロピルCH2)、1.47 (t, J = 7.0Hz, 3H, OCH2CH3)、1.64〜1.68 (m, 1H, c-プロピルCH)、2.98 (s, 3H, CH3)、3.63〜3.73 (m, 1H, CHHSO2)、3.87 (s, 3H, CH3)、4.05〜4.28 (m, 4H, CHHSO2 + CNHH+ OCH2CH3)、4.49 (d, J = 18Hz, 1H, CHHN)、6.85〜6.92 (m, 1H, NCH)、6.86〜6.93 (m, 3H, Ar)、7.04 (t, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.45〜8.55 (m, 1H, Ar)、10.32 (s, 1H, NHCO); 13C NMR (CDCl3) δ8.26、8.27、14.67、16.04、41.50、44.67、51.30、55.39、55.96、64.65、111.63、112.21、118.95、119.26、119.68、119.92、126.43、126.74、128.99、134.48、134.53、148.98、149.88、150.31、154.22、168.89、172.39。元素分析: C24H27FN2O6Sの計算値: C, 58.76; H, 5.55; N, 5.71。実測値: C, 58.60; H, 5.33; N, 5.65。
【実施例２９】
【０２６７】
(1S)-3-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-1,1-ジメチル尿素
【化４０】
0004713465.tif 000048
【０２６８】
(1S)-7-アミノ-4-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(800mg、1.82mmol)に塩化ジメチルカルバミル(3ml)を加えた。この混合物を100℃で20時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)およびEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を水(50ml)、ブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られたオイルをクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-3-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-1,1-ジメチル尿素が白色固体(600mg、収率70%)として得られた。
【０２６９】
融点、205〜207℃; 1H NMR (CDCl3) δ1.47 (t, J = 7.0Hz, 3H, OCH2CH3)、2.94 (s, 3H, CH3)、3.11 (s, 6H, N(CH3)2)、3.72 (dd, J = 5, 15Hz, 1H, CHHSO2)、3.88 (s, 3H, CH3)、4.05〜4.22 (m, 4H, CHHSO2 + CHHN + OCH2CH3)、4.40 (d, J = 10Hz, 1H, CHHN)、5.73〜5.79 (m, 1H, NCH)、6.86〜6.96 (m, 3H, Ar)、7.36 (d, J = 9Hz, 1H, Ar)、8.35 (d, J = 9Hz, 1H, Ar)、9.77 (s, 1H, NHCO);13C NMR (CDCl3) δ14.68、36.27、41.51、46.96、51.47、55.73、55.97、64.64、111.64、111.67、112.28、118.20、118.54、119.31、120.08、129.13、133.24、138.58、138.77、148.94、149.88、155.01、169.72。元素分析: C23H28ClN3O6Sの計算値: C, 54.32; H, 5.65; N, 8.12。実測値: C, 54.16; H, 5.42; N, 7.82。
【実施例３０】
【０２７０】
(1S)-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド
【化４１】
0004713465.tif 000049
【０２７１】
(1S)-2-クロロ-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド(250mg、0.48mmol)のCH3CN(10ml)溶液に、1-メチルピペラジン(0.21ml、1.9mmol)を加えた。この混合物を70℃で2時間加熱した。この反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、水(50mL)およびEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を水(50ml)、ブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られたオイルをクロマトグラフィーにより精製すると、(1S)-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミドが白色固体(70mg、収率25%)として得られた。
【０２７２】
融点、205〜207℃; 1H NMR (CDCl3) δ1.47 (t, J = 7.0Hz, 3H, OCH2CH3)、2.36 (s, 3H, CH3)、2.64 (広幅, 8H,ピペラジン環上のCH2)、2.99 (S, 3H, NCH3)、3.21 (d, J = 2Hz, 2H, CH2NCO)、3.73 (dd, J = 5, 15Hz, 1H, CHHSO2)、3.88 (s, 3H, OCH3)、4.05〜4.20 (m, 4H, CHHSO2 + CNHH+ OCH2CH3)、4.39 (d, J = 15Hz, 1H, CHHN)、5.74〜5.80 (m, 1H, NCH)、6.86〜6.98 (m, 3H, Ar)、7.40 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.55 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、11.45 (s, 1H, NHCO); 13C NMR (CDCl3) δ14.73、41.37、46.11、46.81、51.57、53.46、54.81、55.76、55.98、62.18、64.62、111.61、112.42、119.46、119.77、119.87、122.32、129.20、132.95、135.98、139.21、148.93、149.87、168.50、170.01。元素分析: C27H35ClN4O6Sの計算値: C, 56.00; H, 6.09; N, 9.67。実測値: C, 55.82; H, 5.79; N, 9.42。
【実施例３１】
【０２７３】
(1S)-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-モルホリン-4-イル-アセトアミド;塩酸塩
【化４２】
0004713465.tif 000050
【０２７４】
(1S)-2-クロロ-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド(250mg、0.48mmol)のCH3CN(10ml)溶液に、モルホリン(0.17ml、1.94mmol)を加えた。この混合物を70℃で2時間加熱した。この反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、水(50mL)およびEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を水(50ml)、ブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られたオイルをクロマトグラフィーにより精製すると、オイルが得られ、これをHClと共に、エーテル(3ml)中で攪拌すると、(1S)-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-モルホリン-4-イル-アセトアミド;塩酸塩が白色固体(200mg、収率68%)として得られた。
【０２７５】
融点、198〜200℃; 1H NMR (CDCl3 + D2O) δ1.46 (t, J = 7.0Hz, 3H, OCH2CH3)、2.68 (広幅, 4H,モルホリノ環上のCH2NCH2)、2.99 (s, 3H, SCH3)、3.24 (広幅, 2H, CH2NCO)、3.72 (dd, J = 5, 15Hz, 1H, CHHSO2)、3.87〜3.92 (m, 7H, OCH3 + CH2OCH2 on モルホリン ring)、4.05〜4.23 (m, 4H, CHHSO2 + CNHH + OCH2CH3)、4.40 (d, J = 15Hz, 1H, CHHN)、5.71〜5.77 (m, 1H, NCH)、6.86〜6.97 (m, 3H, Ar)、7.40 (d, J, 8Hz, 1H, Ar)、8.52 (d, J = 8Hz, 1H, Ar);13C NMR (CDCl3) δ14.75、41.71、47.09、51.22、51.59、55.09、56.02、63.81、64.10、64.81、105.68、111.67、112.28、119.32、120.0、120.27、124.03、128.81、133.20、134.72、139.41、149.09、150.01、168.55。元素分析: C26H33Cl2N3O7S + 0.53 H2Oの計算値: C, 51.02; H, 5.61; N, 6.87。実測値: C, 50.70; H, 5.38; N, 6.76, 0.98% H2O。
【実施例３２】
【０２７６】
(1S)-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-ジメチルアミノ-アセトアミド;塩酸塩
【化４３】
0004713465.tif 000051
【０２７７】
(1S)-2-クロロ-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド(400mg、0.78mmol)のCH3CN(10ml)溶液に、ジメチルアミン(MeOH中2N、1.6ml、3.2mmol)を加えた。この混合物を70℃で2時間加熱した。この反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、水(50mL)およびEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を水(50ml)、ブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られたオイルをクロマトグラフィーにより精製すると、オイルが得られ、これをHClと共に、エーテル(3ml)中で攪拌すると、(1S)-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-ジメチルアミノ-アセトアミド;塩酸塩が白色固体(300mg、収率68%)として得られた。
【０２７８】
融点、198〜200℃;1H NMR (DMSO-d6) δ1.32 (t, J = 7.5Hz, 3H, OCH2CH3)、2.87 (s, 6H, N (CH3)2)、3.04 (s, 3H, CH3)、3.74 (s, 3H, CH3)、3.94〜4.16 (m, 4H, OCH2CH3 + NCHH + CHHSO2)、4.36〜4.50 (m, 3H, CHHSO2 + CH2NCO)、4.73 (d, J = 18Hz, 1H, CHHN)、5.85〜5.91 (m, 1H, NCH)、6.98 (s, 2H, Ar)、7.05 (s, 1H, Ar)、7.69 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.18 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.21 (bs, 1H, HCl); 10.45 (s, 1H, NHCO); 13C NMR (DMSO-d6) δ15.17、23.25、41.51、43.86、46.03、49.41、53.88、56.00、58.52、64.41、112.50、112.80、120.23、121.25、123.33、130.22、133.21、134.72、140.60、148.55、149.46、154.53、167.02、180.13、。元素分析: C24H31Cl2N3O6S + 0.41 H2Oの計算値: C, 50.78; H, 5.65; N, 7.40。実測値: C, 50.81; H, 5.55; N, 7.18, H2O, 1.30。
【実施例３３】
【０２７９】
50mg固形錠剤
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド50mgをそれぞれ含有する錠剤を、次のように調製することができる。
【０２８０】
成分(錠剤1000個で)
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
50.0g、
ラクトース                                        50.7g、
小麦デンプン                                      7.5g、
ポリエチレングリコール6000                        5.0g、
タルク                                            5.0g、
ステアリン酸マグネシウム                          1.8g、
脱塩水                                            適量
固体成分を初めに、0.6mmメッシュ幅のふるいに掛ける。次いで、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび半量のデンプンを混合する。別の半量のデンプンを、水40mLに懸濁し、この懸濁液を、水100mL中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に加える。生じたペーストを粉末状の物質に加え、この混合物を、必要な場合には水を加えて、顆粒化する。顆粒を35℃で一晩乾燥させ、1.2mmメッシュ幅のふるいに掛け、圧縮して、両面がくぼんだ直径約6mmの錠剤を成形する。
【実施例３４】
【０２８１】
100mg固形錠剤
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド100mgをそれぞれ含有する錠剤を、次のように調製することができる。
【０２８２】
成分(錠剤1000個で)
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
100.0g、
ラクトース                                        100.0g、
小麦デンプン                                      47.0g、
ステアリン酸マグネシウム                          3.0g、
全ての固体成分を初めに、0.6mmメッシュ幅のふるいに掛ける。次いで、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび半量のデンプンを混合する。別の半量のデンプンを、水40mLに懸濁し、この懸濁液を、沸騰水100mLに加える。生じたペーストを粉末状の物質に加え、この混合物を、必要な場合には水を加えて、顆粒化する。顆粒を35℃で一晩乾燥させ、1.2mmメッシュ幅のふるいに掛け、圧縮して、両面がくぼんだ直径約6mmの錠剤を成形する。
【実施例３５】
【０２８３】
75mgチュアブル錠剤
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド75mgをそれぞれ含有する咀嚼用錠剤を、次のように調製することができる。
【０２８４】
成分(錠剤1000個で)
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
75.0g、
マンニトール                                      230.0g
ラクトース                                        150.0g、
タルク                                            21.0g、
グリシン                                          12.5g、
ステアリン酸                                      10.0g、
サッカリン                                        1.5g、
5%ゼラチン溶液                                    適量
全ての固体成分を初めに、0.25mmメッシュ幅のふるいに掛ける。マンニトールおよびラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えて顆粒化し、2mmメッシュ幅のふるいに掛け、50℃で乾燥させ、再び、1.7mmメッシュ幅のふるいに掛け、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド、グリシンおよびサッカリンを慎重に混合し、マンニトール、ラクトース顆粒、ステアリン酸およびタルクを加え、全体を十分に混合し、圧縮して、両面がくぼんでおり、上面に分離溝を有する直径約10mmの錠剤を成形する。
【実施例３６】
【０２８５】
10mg錠剤
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド10mgをそれぞれ含有する錠剤を、次のように調製することができる。
【０２８６】
成分(錠剤1000個で)
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
10.0g、
ラクトース                                        328.5g、
トウモロコシデンプン                              17.5g、
ポリエチレングリコール6000                        5.0g、
タルク                                            25.0g、
ステアリン酸マグネシウム                          4.0g、
脱塩水                                            適量
固体成分を初めに、0.6mmメッシュ幅のふるいに掛ける。次いで、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび半量のデンプンを十分に混合する。別の半量のデンプンを、65mLに懸濁し、この懸濁液を、水260mL中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に加える。生じたペーストを粉末状の物質に加え、全体を混合し、必要な場合には水を加えて、顆粒化する。顆粒を35℃で一晩乾燥させ、1.2mmメッシュ幅のふるいに掛け、圧縮して、両面がくぼんでいて、上面に分離ノッチを有する直径約10mmの錠剤を成形する。
【実施例３７】
【０２８７】
100mgゼラチンカプセル
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド100をそれぞれ含有するゼラチン乾燥重点カプセルを、次のように調製することができる。
【０２８８】
成分(錠剤1000個で)
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
100.0g、
微結晶性セルロース                                  30.0g、
ラウリル硫酸ナトリウム                              2.0g
ステアリン酸マグネシウム                            8.0g、
ラウリル硫酸ナトリウムを、0.2mmメッシュ幅のふるいを介して(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドに装入し、この2種の成分を10分間十分に混合する。次いで、微結晶性セルロースを、0.9mmメッシュ幅のふるいを介して加えて、再び全体を、10分間十分に混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8mm幅のふるいを介して加え、さらに3分間混合した後に、混合物を、0サイズ(伸張)ゼラチン乾燥充填カプセルにそれぞれ140mgずつ導入する。
【実施例３８】
【０２８９】
注射用溶液
0.2%注射または注入用溶液を、例えば次のように調製することができる。
【０２９０】
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
5.0g、
塩化ナトリウム                                    22.5g、
リン酸緩衝液(pH7.4)                              300.0g、
脱塩水                                            2500.0mL
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドを、水1000mLに溶かし、マイクロフィルターで濾過する。緩衝液を加え、水を用いて、全体を2500mLにした。単位剤形を調製するために、それぞれ1.0または2.5mLを、ガラスアンプルに導入した(それぞれアミド2.0または5.0mgを含有する)。
【０２９１】
それぞれ個別の刊行物または特許出願が、参照により援用されると具体的かつ個別に示されていた場合には、本願明細書に挙げられている刊行物および特許出願は全て、参照により本願明細書に援用される。前記発明は、理解を明確にすることを目的とする詳述および実施例により詳細に記載されているが、添付の請求項の意図または範囲から逸脱することなく、一定の変形および変更をこれらに加えることができることは、本発明の教示を考慮すれば、当業者には容易に理解できるであろう。