(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水分不安定性薬物を含有する素錠にプロテクト掛けを施され、さらにコハク化ゼラチンを含有する糖衣用組成液でコーティングされた糖衣製剤。
【請求項２】
水分不安定性薬物が、メチルメチオニンスルホニウムクロライドまたはシステインである請求項１記載の糖衣製剤。
【請求項３】
水分不安定性薬物を含有する素錠にプロテクト掛けを施した後コハク化ゼラチンを含有する糖衣用組成液でコーティングすることにより、糖衣製剤中の水分不安定性薬物の分解を防止する、分解防止方法。
【請求項４】
水分不安定性薬物が、メチルメチオニンスルホニウムクロライドまたはシステインである請求項３記載の分解防止方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖衣製剤中の水分不安定性薬物の分解を防止する方法に関する。また、本発明は、その結果得られる糖衣製剤中の水分不安定性薬物の分解が改善された糖衣製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
有効成分として水分不安定性薬物を含有する医薬品や栄養剤では、従来、空気中の水分を吸収することにより１）有効成分の分解、２）錠剤硬度の低下といった品質低下の問題が生じていた。中でも有効成分の分解は、臭いの発生、変色、含量低下などの問題を引き起こす。さらに分解物が製剤表面のひび割れを起こすと、そのひび割れから更に水分が吸収され分解が促進される。このようなひび割れは商品価値を低下させることから、これらの問題を避けるためいろいろな試みが行われてきた。
【０００３】
水分吸収を防止する方法としては、トウモロコシデンプン等の吸水性の高い賦形剤を配合したり、シリカゲル等の乾燥剤と共に包装したり、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０混合物等の水蒸気透過度の低い被覆剤でコーティングすること等がある。しかし、吸水性の高い賦形剤の配合は、その配合量に限りがあるばかりでなく吸湿を助長させる結果にもなること、乾燥剤の使用は経済的負担が大きく、また、異物混入の原因となることから好ましくない。また、水蒸気透過度の低い被覆剤でのコーティングは長時間防湿効果を維持できず、防湿効果を高めるためにコーティング量を増加させると、崩壊性の不良をもたらすため好ましくない。
【０００４】
また、吸湿を防止する方法として一般的に糖衣製剤化による防止方法もある。しかし、糖衣製剤は防湿効果が高く、コーティング量を多くしても崩壊性に大きく影響を及ぼさないが、相対湿度が８０％を越える高湿度環境下では、経時的に糖衣表面が溶解するため吸湿を防止できない。
【０００５】
以上の点から、製剤中の水分不安定性薬物の分解が改善された製剤は、未だ満足のいくものが得られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記観点からなされたものであり、製剤、特に糖衣製剤を対象とし、糖衣製剤中の水分不安定性薬物の分解を防止する方法及び糖衣製剤中の水分不安定性薬物の分解が改善された糖衣製剤を提供する事を課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、以上の点を考慮して鋭意検討を行った結果、水分不安定性薬物を含有する素錠にプロテクト掛けを施した後コハク化ゼラチンを含有する糖衣用組成液でコーティングすることにより、糖衣製剤中の水分不安定性薬物の分解を防止できることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、以下の通りである。
（１）水分不安定性薬物を含有する素錠にプロテクト掛けを施され、さらにコハク化ゼラチンを含有する糖衣用組成液でコーティングされた糖衣製剤。
（２）水分不安定性薬物が、メチルメチオニンスルホニウムクロライドまたはシステインである（１）記載の糖衣製剤。
（３）水分不安定性薬物を含有する素錠にプロテクト掛けを施した後コハク化ゼラチンを含有する糖衣用組成液でコーティングすることにより、糖衣製剤中の水分不安定性薬物の分解を防止する、分解防止方法。
（４）水分不安定性薬物が、メチルメチオニンスルホニウムクロライドまたはシステインである（３）記載の分解防止方法。
（５）糖衣製剤を調製するために用いられる糖衣コーティング用組成液であって、コハク化ゼラチンを含有することを特徴とする糖衣コーティング用組成液。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１０】
本発明の糖衣製剤は、水分不安定性薬物を含有する素錠にプロテクト掛けを施した後コハク化ゼラチンを含有する糖衣用組成液でコーティングすることにより得る。
【００１１】
本発明において水分不安定性薬物とは、水分を吸収することにより分解が生じる薬物をいう。例えば、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、アミノ酸類（アスパラギン酸及びシステイン等）、各種ビタミン（ビタミンＥ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンC、ニコチン酸アミド、ビタミンＰ及びその誘導体等）、生薬（ホップ、ヨクイニン、センブリ、ロートエキス、大蒜、ロクジョウ、ニンジン及びオキソアミヂン等）及び酵素（でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素及び繊維素消化酵素等）等が挙げられる。これらの薬物は、水分を吸収し分解を始めると、異臭を発生したり、変色を生じたり又は含量の低下を招く。
【００１２】
本発明の糖衣製剤における水分不安定性薬物の配合量は、製剤全量に対して１〜３０重量％が好ましく、より好ましくは３〜２０重量％であり、特に好ましくは５〜１５重量％である。
【００１３】
本発明において、コハク化ゼラチンは、その水溶液（コハク化ゼラチン３gに水を加えて全量２００gとする。以下、「３→２００」と表記する。）のｐＨが５．５〜６．５となるもの、また、コハク酸の置換度は９５％以上のものが好ましく用いられる。またコハク化ゼラチンは、一般にアルカリ処理して得られるゼラチンに無水コハク酸を反応させる等の方法を用いることにより、製造することができる。
【００１４】
本発明の糖衣製剤におけるコハク化ゼラチンの配合量は、製剤全量に対して０．１〜２重量％が好ましく、より好ましくは０．２〜１．５重量％であり、特に好ましくは０．３〜１重量％である。また、糖衣層（後述する糖衣コーティング用組成液を用いて形成された層）全量に対しては０．２〜４重量％が好ましく、より好ましくは０．４〜３重量％であり、特に好ましくは０．６〜２重量％である。
【００１５】
本発明の糖衣製剤を製剤化するには、通常の製剤化の方法が使用できる。例えば、自動コーティング装置またはコーティングパンを用いて素錠にプロテクト掛けを行いプロテクト掛け錠とした後、糖衣用組成液（糖衣コーティング用組成液ともいう）で糖衣掛け（コーティング）を行い糖衣錠とすることができる。ここでプロテクト掛けとは、糖衣工程の前に施される工程であり、糖衣工程で用いられる水分が素錠へ透過するのを抑える目的で施される工程である。例えば、素錠の表面にあらかじめセラック等で防水膜を施す等の工程をいう。
【００１６】
プロテクト掛けを行う際に使用する成分としては、医薬品の添加物として許容され、かつ経口投与可能な各種添加剤が挙げられる。これら添加剤は、所望に応じて複数種組み合わせて使用することができる。そのような添加剤として、例えば、水溶性高分子、界面活性剤、その他コーティング剤が挙げられる。
【００１７】
水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０及びメチルセルロース等のセルロースエーテル系高分子、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン等のビニル系高分子、ポリエチレングリコール等のグリコール系高分子、メタクリル酸共重合体等のアクリル酸系高分子を使用することができる。
【００１８】
界面活性剤としては、例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０ＥＯ）及びモノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０ＥＯ）等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン(２１)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(２５)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(９)ラウリルエーテル及びポリオキシエチレン(４．２)ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン及びモノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを使用することができる。これら界面活性剤を配合させると、経時的な溶出遅延を防止し、また、溶出のタイムラグの遅延を防止するなどの効果がある。
【００１９】
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、硬化油、精製セラック及びタルク等を使用することができる。
【００２０】
次に、糖衣工程を行う際に使用する糖衣コーティング用組成液には、コハク化ゼラチン以外に他の成分を添加させることができる。他の成分としては、医薬品の添加物として許容され、かつ経口投与可能な各種添加剤が挙げられる。これら添加剤は所望に応じて複数種組み合わせて使用することができる。そのような添加剤として、例えば、着色剤、糖衣剤及び光沢化剤等が挙げられる。
【００２１】
着色剤としては、例えば、各種食用色素、タール色素及び三二酸化鉄等を使用することができる。
【００２２】
糖衣剤としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、精製白糖、白糖、リン酸水素ナトリウム、タルク、アラビアゴム、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン及び酸化チタン等を使用することができる。
【００２３】
光沢化剤としては、例えば、カルナウバロウ及び魚鱗箔等を使用することができる。
【００２４】
さらに本発明の糖衣製剤の素錠には、医薬品の添加物として許容され、かつ経口投与可能な各種任意成分を所望に応じて添加する事が可能である。そのような添加物として、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤等を所望に応じて添加する事ができる。
【００２５】
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、Ｄ−マンニトール、軽質無水ケイ酸及びリン酸水素カルシウム等が挙げられる。
【００２６】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン及びプルラン等が挙げられる。
【００２７】
崩壊剤としては、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びトウモロコシデンプン等が挙げられる。
【００２８】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びタルク等が挙げられる。
【００２９】
本発明の糖衣製剤は、例えば糖衣錠、糖衣顆粒等に製剤化することができる。
【００３０】
【実施例】
以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明する。
＜製造例＞
メチルメチオニンスルホニウムクロライド１０００ｇ、ポリビニルピロリドン３００ｇ、乳糖６００ｇ、トウモロコシデンプン１５５０ｇ及びカルメロースカルシウム５００ｇにエタノール６００ｍＬを加えて練合、造粒した後、乾燥、整粒したものにステアリン酸マグネシウム５０ｇを加え打錠機（菊水製作所コレクト１９TU）で圧縮成形して１錠１００ｍｇの素錠を４万錠製造した。これを素錠とする。
【００３１】
続いて得られた素錠を用いて以下のようにプロテクト掛け錠を製造した。硬化油４８０ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）１２０ｇをエタノール６００ｍＬに溶解した液、及びタルク２００ｇを、コーティングパン（菊水製作所１２インチ型）を用いて素錠に噴霧し、１錠あたり１２０ｍｇのプロテクト掛け錠とした。
【００３２】
【実施例１】
製造例で得たプロテクト掛け錠に、白糖６６０ｇ、コハク化ゼラチン（商品名：コハク化ゼラチン[ニッピゼラチン工業製]）６０ｇ、アラビアゴム２８０ｇ、沈降炭酸カルシウム１１００ｇ及びタルク１１００ｇを精製水６００ｍＬに溶解又は分散した糖衣コーティング用液を用いて噴霧し１錠あたり２００ｍｇの糖衣錠とした後、更に、白糖１７４０ｇ、コハク化ゼラチン２０ｇ及び酸化チタン２４０ｇを精製水９００ｍＬに溶解又は分散した糖衣コーティング用組成液を用いて噴霧し１錠あたり２５０ｍｇの糖衣錠を得た。
【００３３】
【比較例１】
コハク化ゼラチンに代えてゼラチン（商品名：ゼラチンＥ１[ニッピゼラチン工業製]）を用いた以外は実施例１と同様にして、１錠あたり２５０ｍｇの糖衣錠を得た。
＜評価試験と結果＞
実施例１及び比較例１で得られた糖衣錠５０錠を、２５℃、相対湿度８３％の条件下で１週間保存した後の臭いの発生と錠剤のひび割れについて検討した。これらの結果を表１に示す。なお、臭いの発生は官能試験で評価を行い、臭いを感じたものを＋、感じなかったものを−で表示した。錠剤のひび割れは目視で観察し、ひび割れの生じた錠数を表示した。
【００３４】
【表１】
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糖衣コーティング用組成液にコハク化ゼラチンを配合しない場合、２５℃、相対湿度８３％の条件下で１週間保存した後では臭いが発生し、さらに錠剤のひび割れが観察されたのに対し、コハク化ゼラチンを配合した場合、臭いの発生及び錠剤のひび割れも生じなかった。
【００３５】
【実施例２】
製造例のメチルメチオニンスルホニウムクロライド１０００ｇをシステイン１０００ｇに変更して得たプロテクト掛け錠を用いて実施例１と同様な方法で糖衣錠を製造し、得られた錠剤５０錠を、２５℃、相対湿度８３％の条件下で１週間保存した後の臭いの発生と錠剤のひび割れについて検討したところ、臭いの発生及び錠剤のひび割れも見られなかった。
【００３６】
以上より、メチルメチオニンスルホニウムクロライドやシステイン等の水分不安定性薬物を含有する素錠にプロテクト掛けを施した後コハク化ゼラチンを含有する糖衣用組成液でコーティングすることにより、これら糖衣製剤中の水分不安定性薬物の分解を改善できることが確認できた。
【００３７】
【発明の効果】
本発明により、糖衣製剤中の水分不安定性薬物の分解を防止する方法及び糖衣製剤中の水分不安定性薬物の分解が改善された糖衣製剤を提供することができた。