(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物
【化１】
0004637096.tif 000010
（ただし、式（Ｉ）中のRはヨードの放射性同位体である）と、アスコルビン酸とを含有することを特徴とする放射性組成物の製造方法であって、
式（Ｉ）で示される化合物を含む疎水性有機溶媒と、アスコルビン酸を含む水溶液とからなる二層性の溶液から該有機溶媒を除去する工程を含むことを特徴とする放射性組成物の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）で示される化合物を含む疎水性有機溶媒は、式（Ｉ）で示される化合物を逆相カラムの充填剤に保持させ、かつ疎水性有機溶媒を用いて該化合物を溶出することにより精製する工程にて溶出された溶出液である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（Ｉ）で示される化合物を含む疎水性有機溶媒は、式（Ｉ）で示される化合物を逆相カラムに導入し、かつ疎水性有機溶媒を用いて溶出することによりカラムクロマトグラフ精製する工程にて溶出された溶出液である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式（Ｉ）中のRが、ヨード−１２１、ヨード−１２２、ヨード−１２３、ヨード−１２４、ヨード−１２５およびヨード−１３１からなる群より選ばれるものである、請求項１ないし３の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
カラムの充填剤が、ｎ−エチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−オクタデシルシリル基、フェニル基、シアノプロピル基、トリメチルシリル基およびトリアコンチル基からなる群より選択される官能基を有したものである、請求項２ないし４の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
疎水性有機溶媒が、エーテル類、クロロホルム、ベンゼンおよびヘキサンからなる群より選ばれる１種又は２種以上の溶媒である請求項１ないし５の何れか1項に記載の製造方法。
【請求項７】
疎水性有機溶媒がエーテル類である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
疎水性有機溶媒がジエチルエーテル又はイソプロピルエーテルである、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記二層性の溶液は、式（Ｉ）で示される化合物を含む疎水性有機溶媒を、上記カラムからの溶出直後にアスコルビン酸を含む水溶液に加えることによって調製される、請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）で示される化合物を含む疎水性有機溶媒は、上記カラムからの溶出直後に、他の移送手段を経由せずに直接アスコルビン酸を含む水溶液が収容された容器内に収容される、請求項９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、てんかん、脳血管障害などの診断剤として好適な放射性組成物及び該放射性組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（Ｉ）で示される化合物（以下、「放射性ヨード標識イオマゼニル」という）は、エチル−７−ブロモ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレートを放射性ヨードで標識することにより得られることが知られており（例えば、特許文献１参照）、脳の病気や障害の診断に有効な化合物として知られている。【０００３】
【化３】
0004637096.tif 000002
（ただし、式（Ｉ）中のRはヨードの放射性同位体である）【０００４】
しかし、放射性ヨード標識イオマゼニルを医薬品に調製する際、放射性ヨード標識イオマゼニルが過度に放射線分解を起こし、最終的に得られる医薬品中に所望量の放射性ヨード標識イオマゼニルを配合することが困難であった。【０００５】
例えば、特公平７−３３３８７号公報では、５，６−ジヒドロ−７−ヨード−１２３Ｉ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステル（以下、「ヨード−１２３標識イオマゼニル」という）とグルコースからなる組成物が開示されている（例えば、特許文献１参照）が、後述する比較例１に示した通り、この組成物におけるヨード−１２３標識イオマゼニルの室温下安定性は十分であるとはいえず、大量に製造する場合においては製造した放射性組成物の放射化学的純度が低下する可能性がある。放射化学的純度が低いと、放射性診断薬として使用する場合に必要量が増加し、製造時又は使用時等における被曝線量が増大するという問題が生じる。【０００６】
また、特公平７−３３３８７号公報では、ヨード−１２３標識イオマゼニルの製造法として、ＨＰＬＣを用いて精製を行う方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかし、ＨＰＬＣを用いる方法はカラムの容量や移動相の流量に限界があり、また大量の放射性廃棄物がでるため、大量製造には向かないという欠点がある。更に、特公平７−３３３８７号公報に開示されている製造法では、該ＨＰＬＣの移動相にメタノール溶液を用いている（例えば、特許文献１）が、医薬品として用いるためには、精製後の組成物に混入したメタノールを除去する必要がある。【０００７】
一方、ＨＰＬＣ以外の精製方法としては、逆相系の充填剤を用いた固相カラムに放射性ヨード標識イオマゼニルをトラップして、エタノール溶液にて抽出する方法が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。また固相カラムを用いた精製法は、イオマゼニル以外の放射性ヨード標識化合物においても報告されているが、この場合も溶出溶媒にエタノール溶液が用いられている（例えば、非特許文献２参照）。【０００８】
【特許文献１】特公平７−３３３８７号公報
【非特許文献１】Bill J. McBride et al., “A Simple Method for the Preparation of 123I and 125I Labeled Iodobenzodiazepines.”, Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1991, 42, 2, p.173-175
【非特許文献２】Yolanda Zea-Ponce et al., “Simplified Multidose Preparation of Iodine-123-b-CIT: A Marker for Dopamine Transporters.”, Journal of Nuclear Medicine, (USA), Society of Nuclear Medicine, 36, p.525-529
【発明の開示】
【０００９】
このように、放射性ヨード標識イオマゼニルを医薬品として用いるには、放射性ヨード標識イオマゼニルの放射線分解による放射化学的純度の低下を抑制し得る成分組成とする必要があるが、今までにそのような成分組成を有する組成物は知られていなかった。また、該組成物中に所望量の放射性ヨード標識イオマゼニルを配合するためには、放射線分解による放射化学的純度の低下を抑えうる製造方法を用いる必要があるが、これまでにそのような製造方法は知られていなかった。
【００１０】
さらに、これまでに開示されていた放射性ヨード標識イオマゼニル含有組成物の製造方法では、いずれもメタノール溶液又はエタノール溶液をカラム精製における溶出液として用いていたが、水溶液中からのメタノール及びエタノールの除去は容易ではい。従って、該放射性組成物を医薬品として用いるには製造工程で用いた有機溶媒を容易に除去し得る製造方法を用いる事が望ましいが、そのような方法は、これまでに知られていなかった。
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、てんかん及び脳血管障害などの診断剤として好適に使用できる標識体を安定に保持し得る放射性組成物を提供すること、及び該放射性組成物を確実に製造できる製造方法を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明者は、上記問題を解決するために鋭意検討を行った結果、放射性ヨード標識イオマゼニルを有効成分とする組成物に、アスコルビン酸を配合することにより、該化合物の放射線分解を抑制し、その放射化学的純度の低下を抑制することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
更に、本発明者は、上記放射性ヨード標識イオマゼニルを含む放射性組成物の製造方法について検討を行った結果、精製工程において疎水性有機溶媒を用いることにより、該有機溶媒の除去が容易となることを見出し、本発明を完成した。また、該有機溶媒を用いた溶媒抽出工程後直ちに溶出液をアスコルビン酸を含む水溶液に加えることにより、製造工程中における放射性ヨード標識イオマゼニルの放射線分解を抑えることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
従って、本発明は、下記式（Ｉ）で示される放射性ヨード標識イオマゼニルと、アスコルビン酸とを必須成分として含有することを特徴とする放射性組成物を提供する。
【００１４】
【化４】
0004637096.tif 000003
ここで、式(Ｉ)中のＲは、ヨードの放射性同位体を示す。Ｒはヨードの放射性同位体である限り特に限定されないが、好ましくはヨード−１２１、ヨード−１２２、ヨード−１２３、ヨード−１２４、ヨード−１２５およびヨード−１３１からなる群より選ばれる元素であり、より好ましくはヨード−１２３とすることができる。
【００１５】
また、本発明は、上記放射性組成物において、アスコルビン酸の濃度が１〜１００ｍｇ／ｍＬになるように調製された放射性組成物を提供する。
【００１６】
更に、本発明は、前記放射性組成物の製造方法であって、放射性ヨード標識イオマゼニルを含む疎水性有機溶媒と、アスコルビン酸を含む水溶液とからなる二層性の溶液から該有機溶媒を除去する工程を含むことを特徴とする放射性組成物の製造方法を提供する。放射性ヨードとしては、ヨード−１２１、ヨード−１２２、ヨード−１２３、ヨード−１２４、ヨード−１２５およびヨード−１３１からなる群より選ばれるものが好ましくは用いられるが、特に好ましくは、ヨード−１２３が用いられる。
疎水性有機溶媒は特に限定されないが、好ましくはエーテル類、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン等を用いることができ、より好ましくはエーテル類、特に好ましくはジエチルエーテル又はイソプロピルエーテルを用いることができる。これらの有機溶媒は、一種を単独で用いることもできるが、二種以上を組み合わせて用いることもできる。
放射性ヨード標識イオマゼニルを含む疎水性有機溶媒は、下記に説明するカラムクロマトグラフ精製の結果として得られたものであっても良いが、下記に例示する逆相カラムの充填剤等に、バッチ法等の方法を用いて放射性ヨード標識イオマゼニルを吸着させ、疎水性有機溶媒を用いて溶出することによって得られたものであっても良い。
【００１７】
かくして、本発明の好ましい実施態様によれば、本発明は、上記放射性組成物の製造方法であって、放射性ヨード標識イオマゼニルを逆相カラムの充填剤に保持させ、かつ疎水性有機溶媒を用いて該化合物を溶出することにより精製する工程と、該精製工程にて溶出された溶出液とアスコルビン酸を含む水溶液とからなる二層性の溶液を得る工程と、該二層性の溶液から該有機溶媒を除去する工程とを含むことを特徴とする放射性組成物の製造方法を提供する。放射性ヨードとしては、ヨード−１２１、ヨード−１２２、ヨード−１２３、ヨード−１２４、ヨード−１２５、ヨード−１３１が好ましくは用いられるが、特に好ましくは、ヨード−１２３が用いられる。逆相カラムの充填材としては特に限定されないが、好ましくは、ｎ−エチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−オクタデシルシリル基、フェニル基、シアノプロピル基、トリメチルシリル基、トリアコンチル基より選択される官能基を有したものを用いることができ、より好ましくは、ｎ−オクタデシルシリル基を官能基として有したものを用いることができる。
【００１８】
さらに、本発明の他の好ましい実施態様によれば、本発明は、上記放射性組成物の製造方法であって、放射性ヨード標識イオマゼニルを逆相カラムに導入し、かつ疎水性有機溶媒を加えてカラムクロマトグラフ精製する工程と、該カラムクロマトグラフ精製にて溶出された溶出液（すなわち、放射性ヨード標識イオマゼニルを含有した該有機溶媒）とアスコルビン酸とからなる二層性の溶液を得る工程と、該二層性の溶液から該有機溶媒を除去する工程とを含むことを特徴とする放射性組成物の製造方法を提供する。放射性ヨードとしては、ヨード−１２１、ヨード−１２２、ヨード−１２３、ヨード−１２４、ヨード−１２５、ヨード−１３１が好ましくは用いられるが、特に好ましくは、ヨード−１２３が用いられる。
【００１９】
逆相カラムとしては特に限定されないが、好ましくはカラムの充填剤が、ｎ−エチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−オクタデシルシリル基、フェニル基、シアノプロピル基、トリメチルシリル基、トリアコンチル基より選択される官能基を有したものであるカラムを用いることができ、より好ましくは、カラムの充填剤がｎ−オクタデシルシリル基を官能基として有したものであるカラムを用いることができる。
また、カラムの形態は特に限定されないが、例えば、ＨＰＬＣカラム、オープンカラム及び固相カラムを用いることができ、取扱の簡便性の観点からオープンカラム又は固相カラムを好ましく用いることができ、より好ましくは固相カラムを用いることができる。
疎水性有機溶媒は特に限定されないが、好ましくはエーテル類、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン等を用いることができ、より好ましくはエーテル類、特に好ましくはジエチルエーテルまたはイソプロピルエーテルを用いることができる。これらの有機溶媒は、一種を単独で用いることもできるが、二種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００２０】
本発明の放射性組成物は、有効成分である放射性ヨード標識イオマゼニルの放射線分解を有効に抑えることができるため、製造時、保存時、輸送時及び使用時等における、放射性ヨード標識イオマゼニルの室温下安定性が向上する。その結果、高い放射化学的純度を維持することができ、製剤としての必要量が低減されるため、てんかん、脳血管障害等の脳疾患の診断に好適に使用することができるのみならず、使用時等における術者や被検者の過度の被曝を抑えることができる。
また、本発明の製造方法によれば、本発明にかかる放射性組成物を確実に製造することができる。
特に、精製工程に用いる有機溶媒に、エーテル類を始めとする疎水性有機溶媒を用いることにより、放射性ヨード標識イオマゼニルを含む該有機溶媒とアスコルビン酸溶液とからなる二層性の液から、該有機溶媒を容易にかつ確実に除去することが可能となった。また、該二層性の液を用いることにより、該有機溶媒の除去工程において、放射性ヨード標識イオマゼニルを該有機溶媒からアスコルビン酸を含む水溶液中へ円滑に移行することが可能となった。その結果、製造工程における放射性ヨード標識イオマゼニルの放射線分解を抑えることができるため、本発明の放射性組成物を確実に製造できることとなった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明について更に詳しく説明する。
まず本発明の放射性組成物は、下記式（Ｉ）で示される放射性ヨード標識イオマゼニルを第１必須成分とするものである。放射性ヨード標識イオマゼニルは、例えばエチル−５，６−ジヒドロ−７−トリブチルスズ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレートを公知の方法（例えば、A Simple Method for the Preparation of 123I and 125I Labeled  Iodobenzodiazepines, Appl. Radiat. Isot. Vol. 42, No.2, pp.173-175, 1991記載の方法）を用いて放射性ヨードで標識することにより製造することができる。
Ｒは、放射性ヨードである限り限定されないが、好ましくはヨード−１２１、ヨード−１２２、ヨード−１２３、ヨード−１２４、ヨード−１２５、ヨード−１３１が用いられ、特に好ましくは、ヨード−１２３が用いられる。【００２２】
【化５】
0004637096.tif 000004
（ただし、式（Ｉ）中のRはヨードの放射性同位体である）【００２３】
本発明の放射性組成物は、アスコルビン酸を第２必須成分として含有する。本発明の組成物は、上記第１必須成分と第２必須成分とが配合されることにより、放射性ヨード標識イオマゼニルの安定性が向上するという効果を奏する。【００２４】
上記第１必須成分である放射性ヨード標識イオマゼニルを（１）成分とし、また第２必須成分であるアスコルビン酸を（２）成分とした場合、（１）成分の放射能濃度は、対象疾患や使用目的に応じて選択されるべきであるが、てんかん、脳血管障害及び精神・神経系疾患等の脳疾患、虚血などの診断剤として使用する場合は、例えば、１１〜１，１１１ＭＢｑ／ｍＬの範囲であり、好ましくは、２０〜８００ＭＢｑ／ｍＬの範囲、より好ましくは１００〜１２２ＭＢｑ／ｍＬの範囲である。この場合、放射能濃度が低すぎると良好な画像を得ることができないため好ましくなく、放射能濃度が高すぎると、術者や患者が過度に被曝する恐れがあるため好ましくない。なお、本発明でいう放射能濃度とは、検定日時における、製剤の単位容量当たりの放射能量をいう。検定日時とは、医薬品として使用される放射性組成物の有すべき放射能を確認するために決められた日時であり、この検定日時及び有すべき放射能の規定は、放射性組成物の種類によって異なる（「放射性医薬品基準」〔厚生省告示第２５１号：薬事法（昭和３５年法律第１４５号）第４２条第１項〕）。尚、本明細書において記載する放射能とは、放射能量の意味を含む。【００２５】
また、（２）成分であるアスコルビン酸の濃度は、通常１〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、２〜２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５〜２０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは９〜１１ｍｇ／ｍＬの範囲とすることができる。アスコルビン酸の濃度が高すぎると浸透圧が高くなりすぎるため安全性上好ましくなく、少なすぎると室温下における標識体の安定性の確保が不十分となるため好ましくない。【００２６】
本発明の放射性組成物は、一般に、上記（１）成分及び上記（２）成分を含有する水溶液の形態で提供される。さらに、本発明の放射性組成物は、必要に応じて、生理学的、薬学的または化学的に許容可能な各種の添加剤を含有することができる。例えば、本発明の放射性組成物を注射剤に調製する場合、含有可能な添加剤としては、ｐＨ調整剤、生理食塩水及び溶解剤等が挙げられる。【００２７】
上記ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸、リン酸塩、酢酸、酢酸塩又はその他の適切な酸及び塩基等、あるいはリン酸緩衝液又は酢酸緩衝液等の各種緩衝液を挙げることができ、使用における簡便性の観点から、特に水酸化ナトリウム、塩酸を好適に使用できる。【００２８】
本発明の放射性組成物を注射剤として調製する場合、一般的に用いられるｐＨ範囲はｐＨ２〜１０であり、好ましくはｐＨ４〜８であり、特に好ましくはｐＨ４．５〜５．５である。ｐＨが高すぎる場合や、低すぎる場合には患者への負担が大きくなるため好ましくなく、ｐＨが高すぎると配合されたアスコルビン酸が分解しやすくなるという問題が起こる場合があるため好ましくない。【００２９】
本発明の放射性組成物は、注射剤として用いる場合、生体内の浸透圧付近、例えば浸透圧比（生理食塩水との比）が１．０〜１．１の範囲で使用することが望ましく、浸透圧の調整は、例えば、該注射剤における生理食塩水の配合割合を適宜調整して行うことができる。【００３０】
さらに、上記溶解剤としては、プロピレングリコール、シクロデキストリン、ポリソルベート、ベンジルアルコール及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられ、必要に応じて適宜使用することができる。【００３１】
本発明の放射性組成物は、有効成分の安定性が高いために十分な放射化学的純度を維持することができ、少ない投与量で十分な効果を得ることができる。例えば、本発明の放射性組成物を注射剤として用いる場合には、通常０．３〜４．０ｍＬの範囲内の使用で十分な造影効果が期待でき、典型的には１〜２ｍＬの範囲内で使用できる。【００３２】
本発明の放射性組成物は、注射剤として調製する場合、脳内の各種診断に用いるイメージング剤として使用でき、具体的には、てんかん、脳血管障害及び精神・神経系疾患等の脳疾患、虚血等のＳＰＥＣＴによる診断のイメージング剤として好適に使用することができる。【００３３】
次に、本発明に係る放射性組成物の製造方法について説明する。
本発明の製造方法は、まず、本発明の第１必須成分である下記式（Ｉ）で示される放射性ヨード標識イオマゼニル、例えば、ヨード−１２３標識イオマゼニルを合成等によって入手することから始めることができる。【００３４】
【化６】
0004637096.tif 000005
（ただし、式（Ｉ）中のRはヨードの放射性同位体である）【００３５】
上記式（Ｉ）で示される化合物を合成する場合、その合成法としては公知の方法を用いることができる。例えば、ヨード−１２３標識イオマゼニルを合成する場合は、文献（A Simple Method for the Preparation of 123I and 125I Labeled  Iodobenzodiazepines, Appl. Radiat. Isot. Vol. 42, No.2, pp.173-175, 1991）に記載されているような方法、すなわち、酸性条件下にて、適量のヨード−１２３とエチル−５，６−ジヒドロ−７−トリブチルスズ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレートに、酸化剤を作用させることにより、該化合物のトリブチルスズ基をヨード−１２３と置換する方法を用いることができる。【００３６】
以下、本発明に係る放射性組成物の製造方法を、ヨード−１２３標識イオマゼニルを有効成分とする放射性組成物を例にとって説明する。
本発明の方法では、例えば、上記の合成で得られたヨード−１２３標識イオマゼニルを含む疎水性有機溶媒を調製する。ヨード−１２３標識イオマゼニルを含有する疎水性有機溶媒は、例えばヨード−１２３標識イオマゼニルを逆相カラムに導入して充填材に保持し、保持されたヨード−１２３標識イオマゼニルをジエチルエーテル等の疎水性有機溶媒を用いて溶出することによって得ることができる。
逆相カラムの充填材としては特に限定されないが、官能基として、例えばｎ−エチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−オクタデシルシリル基、フェニル基、シアノプロピル基、トリメチルシリル基又はトリアコンチル基を有したものを用いることができ、好ましくはｎ−オクタデシルシリル基を有したものを用いることができる。【００３７】
上記精製に用いる疎水性有機溶媒は、例えば、エーテル類、クロロホルム等の塩化炭素、ベンゼン、ヘキサン等を用いることができ、好ましくはエーテル類を使用することができ、より好ましくは、ジエチルエーテル又はイソプロピルエーテルを用いることができる。使用する疎水性有機溶媒の量は、例えば、上記方法によりカラムを用いて精製する場合は、目的物がカラムから溶出するために十分な量であれば良い。例えば、容量２ｍＬのカラムを用いて上記方法にて精製する場合は、使用する疎水性有機溶媒の量は約１２ｍＬである。【００３８】
次に、上記逆相カラムで精製された溶出液をアスコルビン酸を含む水溶液に加えることにより、ヨード−１２３標識イオマゼニルを含む該疎水性有機溶媒と、アスコルビン酸を含む水溶液とからなる二層性の溶液が得られる。本発明で、「二層性の溶液」とは、水、アルコールなどのような親水性溶媒とエーテル類のような疎水性溶媒のように、両者を分散させたとしても、これを放置することにより、自然と二層に分離する溶媒の組み合わせを意味する。【００３９】
ここで、上記二層性の溶液を調製する際には、ヨード−１２３標識イオマゼニルを含む疎水性有機溶媒を、上記カラムからの溶出直後にアスコルビン酸を含む水溶液に加えるのが好ましい。溶出直後にアスコルビン酸を含む水溶液に加えることによって、ヨード−１２３標識イオマゼニルの過度の放射線分解を防ぐことが可能となる。【００４０】
なお、上述した「直後にアスコルビン酸を含む水溶液に加える」方法としては、例えば、ヨード−１２３標識イオマゼニルを含む疎水性有機溶媒がカラムを通過した後、他の移送手段を経由せずに直接アスコルビン酸を含む水溶液が収容された容器内に収容することにより、アスコルビン酸を含む水溶液に加える方法を挙げることができる。【００４１】
上記アスコルビン酸を溶解する溶液は、特に制限されるものではないが、浸透圧を考慮して注射用水、生理食塩水、又はこれらを適宜混合したものを使用することが好ましい。【００４２】
本発明においては、次に、上記二層性の溶液から、該有機溶媒を除去する作業を行う。ここで、上記二層性の溶液から該有機溶媒を除去する際に、該有機溶媒を除去させながら、該有機溶媒に含まれるヨード−１２３標識イオマゼニルをアスコルビン酸を含む水溶液中に移行させることが必要である。【００４３】
該有機溶媒は、例えば、上記二層性の溶液を減圧することによって蒸散させて除去することができる。
該有機溶媒に、疎水性有機溶媒を用いることにより、上記のような手段を用いて有機溶媒を容易に除去することができる。その際、ヨード−１２３標識イオマゼニルは除去されずに溶液中に残る。そのため、該疎水性有機溶媒の蒸散処理により該疎水性有機溶媒が除去されると、ヨード−１２３標識イオマゼニルは結果として水溶液中に移行される。蒸散処理工程において、該二層性の溶液の攪拌を行うことにより、ヨード−１２３標識イオマゼニルの水溶液中への移行は、より円滑に進行する。溶液を攪拌する方法としては、ロータリーエバポレータ−を用いる方法や、バイブレーターや超音波発生器を用いて該溶液に振動を与える方法等が挙げられ、液量等に応じて種々選択することができる。【００４４】
上記工程にてヨード−１２３標識イオマゼニルを、アスコルビン酸を含む水溶液中に配合することが可能となる。該水溶液中に存在しているアスコルビン酸の作用により、ヨード−１２３標識イオマゼニルの放射線分解を抑えることができ、その結果として、放射化学的純度の高い放射性組成物を安定して得ることができる。【００４５】
従って、本発明の製造方法によれば、本発明の放射性組成物を確実に得ることができ、本発明に係る製造方法は、放射性ヨード標識イオマゼニルを有効成分とする放射性組成物の生産に非常に適した方法を提供することができる。
【実施例】
【００４６】
以下、本発明の実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
なお、エチル−５，６−ジヒドロ−７−トリブチルスズ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレートは、文献（A Simple Method for the Preparation of 123I and 125I Labeled  Iodobenzodiazepines, Appl. Radiat. Isot. Vol. 42, No.2, pp.173-175, 1991）記載の方法に従って合成したものを用いた。【００４７】
〔実施例１及び比較例１，２〕
組成物中にアスコルビン酸を添加することによる、ヨード−１２３標識イオマゼニルの放射線分解の抑制効果並びに室温下安定性の向上効果を調べる目的で、小スケールにおける以下の実験を行った。
メタノール・水混液（３：２）１０ｍＬを溶媒とし、Ｎａ１２３Ｉ（２４００ＭＢｑ、６５ｍＣｉ）、エチル−５，６−ジヒドロ−７−トリブチルスズ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート（０．５ｍｇ）、塩化アンモニウム（５１０ｍｇ）、リン酸（０．８ｍｍｏｌ）を混合し、更にこれにクロラミンＴ（０．８ｍｇ）を混合することで標識反応（６０℃、４０分間）を行い、ヨード−１２３標識イオマゼニル溶液を得た。【００４８】
得られたヨード−１２３標識イオマゼニル溶液に水５０ｍＬを加え、固相カラム（ＳＥＰ−ＰＡＫ  ＯＤＳ（製品名：日本ミリポア株式会社製、容量２ｍＬ）、以下、「ＯＤＳカラム」という）に導入し、水１０ｍＬを流して不純物を洗浄した。その後、該ＯＤＳカラムにジエチルエーテル１２ｍＬを導入してヨード−１２３標識イオマゼニルの溶出を行い、ヨード−１２３標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルを得た。ヨード−１２３標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルと、生理食塩水２ｍＬとを混和し、二層性の溶液を得た。【００４９】
次に、ロータリーエバポレータを用いた減圧蒸散処理により、上記二層性の溶液からエーテル層が確認できなくなるまで約１０分間ジエチルエーテルを蒸散させ、放射性組成物（１４００ＭＢｑ、４０ｍＣｉ）を得た。本放射性組成物を３等分し、うち二つにアスコルビン酸及びグルコースを、それぞれアスコルビン酸濃度１０ｍｇ／ｍＬ及びグルコース濃度５０ｍｇ／ｍＬとなるように添加し、孔径０．２２μｍのフィルター（Ｄ．Ｌ．Ｌフィルター（製品名、ゲルマン社製））でろ過して各混合溶液を得た。
尚、各溶液中のヨード−１２３標識イオマゼニル濃度は、放射能濃度が１００ＭＢｑ／ｍＬ（調製２４時間後に換算）になるように調整した。【００５０】
得られた各放射性組成物を室温下で保存し、調製時及び調製時から２４時間経過後の試料につき以下の条件にてＴＬＣ分析を行い、式（１）に従って放射化学的純度を求めた。結果を表１に示す。【００５１】
【数１】
0004637096.tif 000006
【００５２】
ＴＬＣ測定条件：
カラム：シリカゲル６０
展開相：酢酸エチル／アセトン／アンモニア水＝１８０／２０／１
検  出：ラジオクロマトグラムスキャンナ（アロカ株式会社製、ＰＳ‐２０１型）【００５３】
【表１】
0004637096.tif 000007
【００５４】
表１に示すように、アスコルビン酸を１０ｍｇ／ｍＬ配合した組成物における放射化学的純度は、調製後２４時間経過後においても９５％以上であり、グルコースを５０ｍｇ／ｍＬ配合した組成物及び生理食塩水にヨード−１２３標識イオマゼニルを溶解した組成物よりも高い値を示していた。この結果より、組成物中にアスコルビン酸を配合することにより、ヨード−１２３標識イオマゼニルの室温下安定性が向上することが認められた。【００５５】
〔実施例２〜７及び比較例３，４〕
メタノール・水混液（３：２）２．５ｍＬを溶媒とし、Ｎａ１２３Ｉ（３７１５０から３９９６０ＭＢｑ、１００４から１０８０ｍＣｉ）、エチル−５，６−ジヒドロ−７−トリブチルスズ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート（０．１５ｍｇ）、塩化アンモニウム（１７０ｍｇ）、リン酸（０．３ｍｍｏｌ）を混合し、更にこれにクロラミンＴ（０．４ｍｇ）を混合することで標識反応（６０℃、２０分間）を行い、ヨード−１２３標識イオマゼニル溶液を得た。
得られたヨード−１２３標識イオマゼニル溶液にアスコルビン酸溶液（濃度約１ｍｇ／ｍＬ）３０ｍＬを加えてＯＤＳカラムに導入し、該ＯＤＳカラムを水１０ｍＬで洗浄した。その後、該ＯＤＳカラムにジエチルエーテル１２ｍＬを導入してヨード−１２３標識イオマゼニルの溶出を行い、ヨード−１２３標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルを得た。ヨード−１２３標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルと、生理食塩水にアスコルビン酸を添加した液（アスコルビン酸濃度５ｍｇ／ｍＬ、以下、「アスコルビン酸５ｍｇ／ｍＬ配合生理食塩水」とする）３０ｍＬを混和し、ヨード−１２３標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルとアスコルビン酸５ｍｇ／ｍＬ配合生理食塩水とからなる二層性の溶液を得た。
本溶液につき、ロータリーエバポレータを用いてエーテル層が確認できなくなるまで約１３分間ジエチルエーテルを蒸散させ、ヨード−１２３標識イオマゼニル溶液（３１８００〜２２０００ＭＢｑ、８５９〜９５４ｍＣｉ）を得た。得られた溶液を３等分し、うち２つにアスコルビン酸をそれぞれ濃度１０及び２０ｍｇ／ｍＬとなるように添加し、孔径０．２２μｍフィルター（Ｄ．Ｌ．Ｌフィルター（製品名、ゲルマン社製））でろ過して各混合溶液を得た（実施例２ないし７）。
また比較のため、ヨード−１２３標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルに生理食塩水３０ｍＬを混和して、ヨード−１２３標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルと生理食塩水とからなる二層性の溶液を調製した後、上記と同様の条件にてジエチルエーテルを除去した試料も調製した（比較例３及び４）。
得られた放射性組成物を容量０．５ｍＬ及び２．０ｍＬとしてバイアルに入れ、調製時、調製時から２４時間経過後及び同４８時間経過後の放射化学的純度を実施例１と同様の方法で測定した。結果を表２に示す。【００５６】
【表２】
0004637096.tif 000008
【００５７】
表２に示すように、アスコルビン酸を配合した溶液（実施例２〜７）は、アスコルビン酸を配合していない溶液（比較例３及び４）と比較して、調製時における放射化学的純度が高かった。この結果より、ジエチルエーテルの蒸散工程にて混合液中にアスコルビン酸を配合させることによりヨード−１２３標識イオマゼニルの放射線分解を効果的に抑制しうることが示された。
また、アスコルビン酸を配合した溶液（実施例２〜７）は、アスコルビン酸を配合していない溶液（比較例３及び４）と比較して、室温下における安定性が高いことが示された。この結果より、放射性組成物中にアスコルビン酸を配合させることにより、ヨード−１２３標識イオマゼニルの室温下での安定性が向上することが確認された。【００５８】
〔実施例８〜９及び比較例５〕
本発明に係る製造方法の効果を確認する目的で、以下の対照実験を行った。
Ｎａ１２３Ｉを３８０７０ＭＢｑ（１０２９ｍＣｉ）用いた以外は、実施例２〜７及び比較例３，４と同様の方法を用いて、ヨード−１２３標識イオマゼニル溶液を得た。
得られたヨード−１２３標識イオマゼニル溶液にアスコルビン酸溶液（濃度約１ｍｇ／ｍＬ）３０ｍＬを加えてＯＤＳカラムに導入し、該ＯＤＳカラムを水１０ｍＬで洗浄した。その後、該ＯＤＳカラムにジエチルエーテル１２ｍＬを導入してヨード−１２３標識イオマゼニルの溶出を行い、ヨード−１２３標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルを得た。得られたヨード−１２３標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルを、生理食塩水３０ｍＬと混和し、ヨード−１２３標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルと生理食塩水とからなる二層性の溶液を得た。
本溶液につき、ロータリーエバポレータを用いて実施例１と同様の条件にて約１３分間ジエチルエーテルを蒸散させ、ヨード−１２３標識イオマゼニル溶液（３１２００ＭＢｑ、８４２ｍＣｉ）を得た。本溶液を３分割し、うち２つにつき、本溶液調製１時間経過後にアスコルビン酸を最終濃度５ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬとなるように加え、孔径０．２２μｍのフィルター（Ｄ．Ｌ．Ｌフィルター（製品名、ゲルマン社製））でろ過して各混合溶液を得た（実施例８及び９）。実施例８及び９において、アスコルビン酸と混合した時点を調製時とし、調製時、調製２４時間後、調製４８時間後における放射化学的純度を実施例１と同様の方法にて測定した。
結果を表３に示す。【００５９】
【表３】
0004637096.tif 000009
【００６０】
表３の結果より、カラム精製した溶液を得た後１時間後にアスコルビン酸と混合した溶液（実施例８及び９）は、調製時、調製時から２４時間経過後及び調製時から４８時間経過後の各時間点における放射化学的純度が、アスコルビン酸を添加していない溶液（比較例５）よりも高かった。この結果より、組成物中にアスコルビン酸を配合することにより、ヨード−１２３標識イオマゼニルの室温下安定性が向上することが示された。
一方、カラム精製した溶液を得た後１時間後にアスコルビン酸と混合した溶液（実施例８及び９）は、カラム精製直後にアスコルビン酸と混合した溶液（実施例２〜７）と比較して、調製時、調製時から２４時間経過後及び調製時から４８時間経過後の放射化学的純度が低かった。この結果より、カラム精製直後にアスコルビン酸を含む溶液と混合する工程を含むことにより、放射化学的純度がより高く、かつ室温下における安定性のより優れた組成物を得ることが可能であることが示された。
なお、実施例１において製造時の放射化学的純度が９９．７％と高値であったのは、小スケールで製造したために製造時における放射線分解の影響を受けにくかったことが原因である。
【産業上の利用の可能性】
【００６１】
本発明の放射性組成物は、てんかん、脳血管障害等の脳疾患の診断に好適に使用することができるのみならず、使用時等における術者や被検者の過度の被曝を抑えることができ、また、本発明の製造方法は、本発明に係る上記放射性組成物を確実に製造するために有用である。