(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）
【化１】
0004798924.tif 000139
（式中、Ｒ１は、水素原子、または塩を形成する金属を表し、
Ｒ２は、炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のハロゲノアルキル基を表し、
ｍは、２〜１４の整数を表し、
ｎは、２〜７の整数を表し、
Ａは、下記式（６）、（８）、（１４）、および（２３）
【化２】
0004798924.tif 000140
から選択される基を表し、ここで、式（６）および（１４）において、Ｒ３およびＲ６は、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、式（２３）において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、それぞれ独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のハロゲノアルキル基、ハロゲンまたはアシル基を表す）で示される化合物、その光学異性体、またはこれらの水和物もしくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ２が、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のパーハロゲノアルキル基、または一般式（９）
【化３】
0004798924.tif 000141
（式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のパーハロゲノアルキル基を表す）で示される基である請求項１に記載の化合物、その光学異性体またはこれらの水和物または薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
ハロゲノアルキル基のハロゲン原子がフッ素原子である請求項１または２に記載の化合物、その光学異性体またはこれらの水和物または薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
ｍが４〜１０の整数である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体またはこれらの水和物または薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
一般式（２）における、−ＣＯＯＲ１の結合する炭素原子についてＲまたはＳ配置である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体またはこれらの水和物または薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ａが、式（６）、（１４）および（２３）から選択される基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの水和物もしくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物を有効成分として含有するアンチ−エストロゲン活性を有する薬剤組成物。
【請求項９】
請求項６に記載の化合物を有効成分として含有する乳がん治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経口投与によると活性が低い化合物、抗腫瘍活性化合物、エストロゲン活性化合物、あるいはアンチ−エストロゲン活性化合物の経口活性を著しく向上させ得るヒドロキシカルボニル−ハロゲノアルキル誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エストロゲンのような特定の性ステロイドホルモンに起因する組織異常成長（abnormal tissue growth）によって惹起された疾患の治療には、この性ステロイドホルモンによって誘導される効果を顕著に抑制したり、さらに望ましくは完全に除去することが極めて重要である。このような目的を達成するためには、性ステロイドホルモン受容体部位（receptor site）で作用し得るホルモンのレベルを減少せしめることが望ましく、例えば代替療法や併用療法として、エストロゲンの産生を受容体部位の活性化に必要な量未満に制限するようアンチ−エストロゲン薬物を投与する方法が用いられる。しかしながら、エストロゲンの生成を遮断するためのこの従来技術の方法はエストロゲン受容体を通じて誘導される作用を充分に抑制することはできなかった。実際に、エストロゲンの全くない場合にも、一部の受容体は活性化され得る。従って、エストロゲンアンタンゴニストは性ステロイドホルモンの生成だけを遮断する方法に比較して、より良好な治療結果を提供することができると考えられた。これにより、種々のエストロゲンアンタゴニストが開発されてきた。例えばアメリカ合衆国特許第4,760,061号公報、同4,732,912号公報、同4,904,661号公報、同5,395,842号公報及びWO 96/22092号公報などを含む多くの特許文献には、種々のアンチーエストロゲン化合物が開示されている。しかし、従来技術のアンタゴニストは一部の場合には、それ自体がアゴニストとしても作用し得るため、受容体を遮断するというよりむしろ活性化させることもあり得る。例えばタモキシフェン（Tamoxifen）はアンチ−エストロゲン薬物として最も広く用いられているが、一部の器官ではエストロゲン活性を示すなどの問題点がある（参照：M. Harper and A. Walpole, J. Reprod. Fertil., 1967, 13, 101)。
【０００３】
その他の非ステロイド性アンチ−エストロゲン化合物として、WO93/10741号公報にはアミノエトキシフェニル置換基を有するベンゾピラン誘導体が開示されており（Endorecherche）、このような誘導体の代表的な化合物としては次の構造を有するEM-343などがあるが、これら化合物もアゴニスト効果を有している。したがって、アゴニスト効果を実質的に、もしくは全く有せず、そしてエストロゲン受容体を効果的に遮断し得るアンチ−エストロゲン化合物の開発が望まれている。
【０００４】
【化１３】
0004798924.tif 000002
【０００５】
アゴニスト作用のない、ステロイド性アンチ−エストロゲン剤としては、エストラジオールの7α−置換誘導体、たとえば7α-(CH2)10CONMeBu誘導体、がアンチ−エストロゲン作用を示すことが知られている（参照：欧州特許出願公開第0138504号公報, アメリカ合衆国特許第4,659,516号公報)。さらに、エストラジオールの7α−置換誘導体として、7α-(CH2)9SOC5H6F5誘導体も開示されている（参照：Wakeling et al., Cancer Res., 1991, 51, 3867）。
【０００６】
アゴニスト効果のない非ステロイド性アンチ−エストロゲン薬物は、1987年にワクリング（Wakeling）らによって最初に報告された（参照：A. Wakeling and Bowler, J. Endocrinol., 1987, 112, R7)。一方、アメリカ合衆国特許第4,904,661号公報には、アンチ−エストロゲン活性を有するフェノール誘導体が開示されている。このフェノール誘導体は一般にナフタレン骨格を有しており、代表的な化合物としては次の化合物がある。
【０００７】
【化１４】
0004798924.tif 000003
【０００８】
さらに、クロマン誘導体、チオクロマン誘導体についてもアゴニスト作用のないアンチ−エストロゲン化合物が知られ、WO98/25916号公報に開示されている。ところで、これまでに公知となったアゴニスト作用のないアンチ−エストロゲン化合物は、静脈内に直接あるいは皮下に投与した場合はかなりの治療効果が期待されるものの、経口投与では静脈内投与あるいは皮下投与の場合と比べ生物学的利用率が低く、治療効果が大きく減弱することが問題であった。そこで、薬物を処方する際の利便性を考慮した場合、経口投与においても十分に強い効果をしめすアゴニスト作用のないアンチ−エストロゲン化合物の開発が望ましい。また、一般的にも、経口投与で十分に強い効果を示す薬物の開発が望まれている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、経口投与によると活性が低い化合物、抗腫瘍活性化合物、エストロゲン活性化合物、あるいはアンチ−エストロゲン活性化合物の経口活性を、腸管吸収や代謝安定性を向上させることにより著しく向上させ得るヒドロキシカルボニル−ハロゲノアルキル誘導体を提供することである。
【００１０】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で表される側鎖を、エストロゲン活性を有する化合物の母核に付与することにより、著しく経口活性が向上することを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、経口活性の低い化合物もしくはその母核を有する基と、一般式（１）
【００１２】
【化１５】
0004798924.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ1は、水素原子、または塩を形成する金属を表す。
Ｒ2は、炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のハロゲノアルキル基を表す。
ｍは、２〜１４の整数を表す。
ｎは、２〜７の整数を表す。）で示される基が、化学的結合により結合している化合物、その光学異性体またはこれらの水和物または薬学的に許容し得る塩（ただし、経口活性の低い化合物もしくはその母核を有する基が、下記式（３）、（４）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２５）、（２６）
【００１４】
【化１６】
0004798924.tif 000005
【００１５】
0004798924.tif 000006
【００１６】
である場合を除く）を提供するものである。
また、本発明は、抗腫瘍活性化合物もしくはその母核を有する基と、一般式（１）
【００１７】
【化１７】
0004798924.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ1は、水素原子、または塩を形成する金属を表す。
Ｒ2は、炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のハロゲノアルキル基を表す。
ｍは、２〜１４の整数を表す。
ｎは、２〜７の整数を表す。）で示される基が、化学的結合により結合している化合物、その光学異性体またはこれらの水和物または薬学的に許容し得る塩（ただし、抗腫瘍活性化合物もしくはその母核を有する基が、下記式（３）、（４）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２５）、（２６）
【００１９】
【化１８】
0004798924.tif 000008
【００２０】
0004798924.tif 000009
【００２１】
である場合を除く）も提供する。
また、本発明は、エストロゲン活性化合物もしくはその母核を有する基またはアンチ−エストロゲン活性化合物もしくはその母核を有する基と、一般式（１）
【００２２】
【化１９】
0004798924.tif 000010
【００２３】
（式中、Ｒ1は、水素原子、または塩を形成する金属を表す。
Ｒ2は、炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のハロゲノアルキル基を表す。
ｍは、２〜１４の整数を表す。
ｎは、２〜７の整数を表す。）で示される基が、化学的結合により結合している化合物、その光学異性体、またはこれらの水和物もしくは薬学的に許容し得る塩（ただし、エストロゲン活性化合物もしくはその母核を有する基またはアンチ−エストロゲン活性化合物もしくはその母核を有する基が、下記式（３）、（４）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２５）、（２６）
【００２４】
【化２０】
0004798924.tif 000011
【００２５】
0004798924.tif 000012
【００２６】
である場合を除く）も提供する。
また、本発明は、 一般式（２）
【００２７】
【化２１】
0004798924.tif 000013
【００２８】
（式中、Ｒ1は、水素原子、または塩を形成する金属を表す。
Ｒ2は、炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のハロゲノアルキル基を表す。
ｍは、２〜１４の整数を表す。
ｎは、２〜７の整数を表す。
Ａは、下記式（５）〜（８）、（１０）〜（１６）および（２１）〜（２４）、
【００２９】
【化２２】
0004798924.tif 000014
【００３０】
【化２３】
0004798924.tif 000015
【００３１】
【化２４】
0004798924.tif 000016
【００３２】
【化２５】
0004798924.tif 000017
【００３３】
から選択される基を表す。ここで、式（６）、（７）、（１４）および（２４）において、Ｒ3およびＲ6は、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。式（１０）、（１１）および（１２）において、Ｚ10は、水素原子もしくはアシル基を表す。式（１３）、（２１）および（２２）において、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、または炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。式（１５）において、Ｒ7は、水素原子、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。式（１６）において、Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9は、それぞれ独立して、水素原子または水酸基を表す。式（２３）において、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24は、それぞれ独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のハロゲノアルキル基、ハロゲンまたはアシル基を表す。）で示される化合物、その光学異性体、またはこれらの水和物もしくは薬学的に許容し得る塩も提供する。
【００３４】
また、本発明は、一般式（２）で示される化合物を有効成分として含有する医薬を提供する。さらに、本発明は、上記化合物を有効成分として含有するアンチ−エストロゲン活性を有する薬剤組成物を提供する。また、本発明は一般式（２）で示される化合物を有効成分とする乳がん治療剤を提供する。
【００３５】
【発明の実施の形態】
本発明において、「母核」とは、同じもしくは類似の薬理効果または物理化学的性質を示す化合物群が共通して保有する部分構造をいう。かかる母核には、ステロイド、インドール、ナフタレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ベンゾオキサジン、３，４−ジフェニル−［４．３．０］ノナン、４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノール、フラボン、エリスロマイシン、アルカロイド、セファロスポリン、β−ラクタムなど、あるいは、これらから誘導される構造などが含まれる。
【００３６】
経口活性の低い化合物とは、腸管吸収性が低かったり、体内での代謝が速いために経口投与によっては所望の薬理作用について十分な活性を得られない化合物をいい、かかる化合物には、ある種の抗腫瘍活性化合物、エストラジオールなどのある種のエストロゲン活性化合物、アンチ−エストロゲン活性化合物などが含まれる。
【００３７】
抗腫瘍活性化合物には、腫瘍増殖を抑制し得る化合物全般が含まれ、経口活性の低い化合物については、特に本発明による効果が期待できる。
エストロゲン活性化合物とは、エストロゲンレセプターに親和性を有し、エストロゲンレセプターを介したシグナルを亢進させる化合物をいい、例えば、エストラジオールなどがあげられる。
【００３８】
アンチ−エストロゲン活性化合物とは、エストロゲンの薬理作用に拮抗する作用を有する化合物をいい、例えば、前述の従来技術において紹介されるような化合物があげられる。
【００３９】
また、本発明は、経口活性の低い化合物、抗腫瘍活性化合物、エストロゲン活性化合物、またはアンチ−エストロゲン活性化合物を有する基、あるいは、これら化合物の母核を有する基と一般式（１）で示される基が化学的結合により結合している化合物を提供するものであるが、ここでいう「化学的結合」には、共有結合などが含まれ、具体的には、Ｃ−Ｃ結合、Ｃ−Ｏ結合、Ｃ−Ｎ結合などがあげられ、これら結合が可能な限り、上記化合物もしくはその母核を有する基の構造上の制約はない。代謝安定性を向上させて経口活性を向上させるにはＣ−Ｃ結合が好ましい。
【００４０】
Ｒ1における、塩を形成する金属としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、セリウム、サマリウムなどの希土類金属、その他、亜鉛、スズなどが挙げられ、アルカリ金属、アルカリ土類金属が好ましい。
【００４１】
Ｒ1としては、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属が好ましい。
Ｒ2における、炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のハロゲノアルキル基におけるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、フッ素が好ましい。また、ハロゲン原子の数は１以上であればよい。２以上のハロゲン原子を有している場合には、それらが同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましく、特にパーハロゲノアルキルであることが好ましい。また、ここでいう炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、 ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルなどが挙げられ、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、即ち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルが好ましい。
【００４２】
Ｒ2における、炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のパーハロゲノアルキル基としては、パーハロゲン化された上記の炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、なかでも、パーフルオロ化されたものが好ましい。また、パーハロゲン化された炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基が好ましく、また、一般式（９）
【００４３】
【化２６】
0004798924.tif 000018
【００４４】
（式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のパーハロゲノアルキル基を表す。）も好ましい。なかでも、パーフルオロ化されたものが好ましい。具体的には、パーフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−ブチル基が特に好ましい。
【００４５】
一般式（２）において、Ｒ2が一般式（９）で示される基を表す場合、Ｒ4およびＲ5の炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のパーハロゲノアルキル基としては、パーハロゲン化された上記の炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、なかでもパーフルオロ化されたものが好ましい。また、パーハロゲン化された炭素数１のアルキル基が好ましく、なかでも、パーフルオロ化されたものが好ましい。具体的にはパーフルオロメチル基が好ましい。
【００４６】
一般式（２）において、Ｒ2が一般式（９）で表される基である場合、 Ｒ2としては、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基が好ましい。
Ｒ2は以上のような定義を有するが、Ｒ2としては、パーフルオロエチル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−ブチル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基が好ましい。
【００４７】
本発明における、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、 ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルなどがあげられる。
【００４８】
本発明における、炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケキル基としてはビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどがあげられる。
【００４９】
本発明における、炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基としてはエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどがあげられる。
【００５０】
本発明におけるアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、カプロイル基、フェニルアセチル基などのアルキルカルボニル基、アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基などのアルケニルカルボニル基、ベンゾイル基などのアリールカルボニル基などが挙げられる。
【００５１】
また、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24における炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のハロゲノアルキル基としては、上記Ｒ2において例示したものと同様なものが挙げられる。
【００５２】
Ａとしては式（５）〜（８）、（１０）〜（１６）および（２１）〜（２４）で示される基のいずれも好ましく、特に、式（５）〜（６）及び（２３）で示される基が好まい。
【００５３】
ｍは４〜１０の整数が好ましい。
ｎは２〜７のいずれも好ましい。
本発明の化合物を構成する基の一方である一般式（１）で示される基には不斉点が存在する。また他方には不斉点が存在する場合がある。さらに、本発明の一般式（２）で示される化合物には、一般式（１）で示される基の不斉点に加え、さらに基Ａに不斉点が存在する場合がある。そのため、これら本発明化合物には光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体、およびそれらの混合物は全て本発明に含まれる。また、一般式（１）または（２）におけるカルボン酸もしくはカルボン酸金属塩の結合する炭素についてＲまたはＳ配置である化合物はいずれも好ましい。
【００５４】
一般式（２）で示される化合物としては、Ｒ1が水素原子、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属であり；Ｒ2が、パーフルオロエチル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−ブチル基、または１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基であり；ｍが４〜１０の整数であり；ｎが２〜６の整数である化合物が好ましい。
【００５５】
本発明の化合物は水和物として得ることもできる。
薬学的に許容しうる塩としては、前記の金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などがあげられる。
【００５６】
本発明に包含される化合物は、１種もしくはそれ以上の薬学的に許容し得る希釈剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤等を含む薬学的組成物として、目的とする投与経路に応じ、適当な任意の形態にして投与することができる。投与経路は非経口的経路であっても経口的経路であってもよい。
【００５７】
本発明化合物の投与量は、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができるが、著しく優れた経口活性が期待できるので、例えば、経口投与の場合には、一般に０．１〜５００ｍｇ／ｄａｙ／ｐｅｒｓｏｎの用量で使用され、非経口投与（静注、筋注、皮下注）の場合には、一般に０．１〜１０００ｍｇ／ｄａｙ／ｐｅｒｓｏｎから０．１〜１０００ｍｇ／ｍｏｎｔｈ／ｐｅｒｓｏｎの用量で使用される
一般式（１）で示される化合物、なかでも、一般式（２）で示される化合物は、下記反応図式Ａ〜Ｋおよび１〜１９のいずれかに図示されている方法によって製造することができる。なお、反応図式Ａ〜Ｋおよび１〜１９（方法Ａ〜Ｋおよび１〜１９）において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｚ1、 Ｚ2、 Ｚ3、 Ｚ4、 Ｚ5、 Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9、 Ｚ10、ｍ、ｎは一般式（１）または（２）に定義したとおりであり；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13 、Ｒ16は保護基を示し；Ｒ33は、直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し； Ｙ1、 Ｙ2、 Ｙ3、 Ｙ4、 Ｙ5、 Ｙ6は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基（例えば炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基）またはＯＲ11を示し；L1、Ｌ2は脱離基を示し；Ｘはハロゲンを示し；ｍ1はｍ−２である；Ｒ8は炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基または炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基を表す。
【００５８】
また、本発明化合物は不斉炭素原子を有するので、種々の立体異性体が存在する。ある立体異性体を単一に得るためには、立体異性体の混合物をキラルカラムを用いて分割する方法および不斉合成による方法がある。キラルカラムを用いる方法は、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＯＴ（＋），ＯＰ（＋），ＡＤ，ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＡ，ＯＢ，ＯＪ，ＯＫ，ＯＣ，ＯＤ，ＯＦ，ＯＧ等（商品名：ダイセル社製）を用いて行なわれる。不斉合成の例として、本発明化合物の側鎖カルボキシル基が結合した炭素原子についての不斉合成例を方法１４〜１６において説明する。
反応図式Ａ（方法Ａ）
【００５９】
【化２７】
0004798924.tif 000019
【００６０】
（注）化合物（Ｉ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（１９９５）５３１６−５３１８に記載された方法により合成することができる。
反応図式Ｂ（方法Ｂ）
【００６１】
【化２８】
0004798924.tif 000020
【００６２】
反応図式Ｃ（方法Ｃ）
【００６３】
【化２９】
0004798924.tif 000021
【００６４】
反応図式Ｄ（方法Ｄ）
【００６５】
【化３０】
0004798924.tif 000022
【００６６】
反応図式Ｅ（方法Ｅ）
【００６７】
【化３１】
0004798924.tif 000023
【００６８】
（注）化合物（ＸＸＩ）は、ＤＥ４２１８７４３Ａ１に記載された方法により合成することができる。
反応図式Ｆ（方法Ｆ）
【００６９】
【化３２】
0004798924.tif 000024
【００７０】
反応図式Ｇ（方法Ｇ）
【００７１】
【化３３】
0004798924.tif 000025
【００７２】
反応図式Ｈ（方法Ｈ）
【００７３】
【化３４】
0004798924.tif 000026
【００７４】
反応図式Ｉ（方法Ｉ）
【００７５】
【化３５】
0004798924.tif 000027
【００７６】
反応図式Ｊ（方法Ｊ）
【００７７】
【化３６】
0004798924.tif 000028
【００７８】
反応図式Ｋ（方法Ｋ）
【００７９】
【化３７】
0004798924.tif 000029
【００８０】
反応図式１（方法１）
反応図式２（方法２）
【００８１】
【化３８】
0004798924.tif 000030
【００８２】
反応図式３（方法３）
【００８３】
【化３９】
0004798924.tif 000031
【００８４】
反応図式４（方法４）
【００８５】
【化４０】
0004798924.tif 000032
【００８６】
反応図式５（方法５）
【００８７】
【化４１】
0004798924.tif 000033
【００８８】
反応図式６（方法６）
反応図式６
【００８９】
【化４２】
0004798924.tif 000034
【００９０】
反応図式７（方法７）
反応図式７
【００９１】
【化４３】
0004798924.tif 000035
【００９２】
反応図式８（方法８）
反応図式８
【００９３】
【化４４】
0004798924.tif 000036
【００９４】
反応図式９（方法９）
反応図式９（方法９）
【００９５】
【化４５】
0004798924.tif 000037
【００９６】
Ｒ8は、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基または炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基を表す。Ｍは金属を表す。
反応図式１０（方法１０）
反応図式１０（方法１０）
【００９７】
【化４６】
0004798924.tif 000038
【００９８】
Ｒ8は、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基または炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基を表す。Ｍは金属を表す。
反応図式１１（方法１１）
反応図式１１（方法１１）
【００９９】
【化４７】
0004798924.tif 000039
【０１００】
反応図式１２（方法１２）
【０１０１】
【化４８】
0004798924.tif 000040
【０１０２】
Ｙ1、 Ｙ2、 Ｙ3は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基（例えば炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基）またはＯＲ11を示し、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、または炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。
反応図式１３（方法１３）
【０１０３】
【化４９】
0004798924.tif 000041
【０１０４】
Ｙ1、 Ｙ2、 Ｙ3 、Ｙ4、 Ｙ5、 Ｙ6は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基（例えば炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基）またはＯＲ11を示し、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、または炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。
反応図式１４（方法１４）
【０１０５】
【化５０】
0004798924.tif 000042
【０１０６】
反応図式１５（方法１５）
【０１０７】
【化５１】
0004798924.tif 000043
【０１０８】
上記反応図式１４（方法１４）および反応図式１５（方法１５）において、 R2 R11、 R12、X、ｍ、ｎ、X、L1、L2はすでに定義したとおりであり、；R*は不斉補助基； ｍおよびｍ3は、ｍ＝ ｍ3＋3の関係を満たす整数を示す。
反応図式１６（方法１６）
【０１０９】
【化５２】
0004798924.tif 000044
【０１１０】
反応図式１７（方法１７）
【０１１１】
【化５３】
0004798924.tif 000045
【０１１２】
反応図式１８（方法１８）
【０１１３】
【化５４】
0004798924.tif 000046
【０１１４】
反応図式１９（方法１９）
【０１１５】
【化５５】
0004798924.tif 000047
【０１１６】
［方法Ａ］
方法Ａにおいては、式（Ｉ）によって表される化合物を出発物質として式（ＶＩ）によって表される化合物を合成する方法を説明する。なお、化合物（Ｉ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（１９９５）５３１６−５３１８に記載された方法により合成することができる。
工程１：化合物（ＩＩＩ）の製造
ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムのような触媒の存在下、溶媒（例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、式（Ｉ）によって表される化合物を式（ＩＩ）によって表される化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）によって表される化合物を得る。
工程２：化合物（ＩＶ）の製造
当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムまたはベンゼン）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、触媒（例えば、活性炭上のパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金またはウィルキンソン触媒）を用いて式（ＩＩＩ）によって表される化合物を水素化し、式（ＩＶ）によって表される化合物を得る。
工程３：化合物（Ｖ）の製造
Ｒ11が例えばメチル基の場合、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度で、式（ＩＶ）によって表される化合物を酸（例えば、塩化水素、硫酸、臭化水素、ピリジン塩酸塩または三臭化ホウ素）で処理し、式（Ｖ）によって表される化合物を得る。
工程４：化合物（ＶＩ）の製造
溶媒（例えば、水、エタノール、メタノール、水−エタノールの混合物または水−メタノールの混合物）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、式（Ｖ）によって表される化合物を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理して、式（ＶＩ）によって表される化合物を得る。
【０１１７】
［方法Ｂ］
上記方法Ａにおいて製造される式（ＶＩ）によって表される化合物は、以下に記載するように、式（Ｉ）によって表される化合物を出発物質として以下に記載する方法によっても製造することができる。
工程１：化合物（ＶＩＩＩ）の製造
ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムのような触媒の存在下、溶媒（例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、式（Ｉ）によって表される化合物を式（ＶＩＩ）によって表される化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）によって表される化合物を得る。
工程２：化合物（ＩＸ）の製造
当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムまたはベンゼン）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、触媒（例えば、活性炭上のパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金またはウィルキンソン触媒）を用いて式（ＶＩＩＩ）によって表される化合物を水素化し、式（ＩＸ）によって表される化合物を得る。
工程３：化合物（Ｘ）の製造
溶媒（例えば、水、エタノール、メタノール、水−エタノールの混合物または水−メタノールの混合物）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、式（ＩＸ）によって表される化合物を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理して、式（Ｘ）によって表される化合物を得る。
工程４：化合物（ＸＩ）の製造
溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中で、必要ならば、酸（例えば、塩化水素、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で、式（Ｘ）によって表される化合物を５０℃〜反応混合物の沸点に加熱し、式（ＸＩ）によって表される化合物を得る。
工程５：化合物（ＶＩ）の製造
Ｒ11が例えばメチル基の場合、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度で、式（ＸＩ）によって表される化合物を酸（例えば、塩化水素、硫酸、臭化水素、ピリジン塩酸塩または三臭化ホウ素）で処理し、式（ＶＩ）によって表される化合物を得る。
【０１１８】
［方法Ｃ］
上記方法Ａ，Ｂにおいて製造される式（ＶＩ）によって表される化合物は、以下に記載するように、式（ＸＩＩ）によって表される化合物を出発物質として以下に記載する方法によっても製造することができる。
工程１：化合物（ＸＩＶ）の製造
ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムのような触媒の存在下、溶媒（例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、式（ＸＩＩ）によって表される化合物を式（ＸＩＩＩ）によって表される化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）によって表される化合物を得る。
工程２：化合物（ＩＶ）の製造
当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、メタノール、エタノール）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは５０℃で酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、臭化水素酸/酢酸）を用いて式（ＸＩＶ）によって表される化合物を脱水し、さらに方法Ａと同様に水素添加反応を行い、式（ＩＶ）によって表される化合物を得る。
工程３：化合物（ＶＩ）の製造
式（ＩＶ）によって表される化合物を方法ＡまたはＢと同様な方法で加水分解、脱保護反応に付し、式（ＶＩ）によって表される化合物を得る。
【０１１９】
［方法Ｄ］
上記方法Ａ，Ｂ、Ｃにおいて製造される式（ＶＩ）によって表される化合物は、以下に記載するように、式（ＸＩＩ）によって表される化合物を出発物質として以下に記載する方法によっても製造することができる。
工程１：化合物（ＸＶＩ）の製造
ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムのような触媒の存在下、溶媒（例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、式（ＸＩＩ）によって表される化合物を式（ＸＶ）によって表される化合物と反応させて、式（ＸＶＩ）によって表される化合物を得る。
工程２：化合物（ＸＶＩＩ）の製造
当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、メタノール、エタノール）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは５０℃で酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、臭化水素酸/酢酸）を用いて式（ＸＶＩ）によって表される化合物を脱水し、さらに方法Ａと同様に水素添加反応を行い、式（ＸＶＩＩ）によって表される化合物を得る。
工程３：化合物（ＶＩ）の製造
式（ＸＶＩＩ）によって表される化合物を方法ＡまたはＢと同様な方法で加水分解、脱炭酸、脱保護に付し、式（ＶＩ）によって表される化合物を得る。
なお、方法ＣおよびＤにおいて、出発物質である式（ＸＩＩ）によって表される化合物はTetrahedron．，３０（１９７７） ６０９-６１６頁に記載された方法に従って製造することができる。
【０１２０】
［方法Ｅ］
方法Ｅにおいては、式（ＸＸＩ）によって表される化合物を出発物質として式（ＸＸＩＸ）によって表される化合物を合成する方法を説明する。
工程１：化合物（ＸＸＩＩ）の製造
有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくは、ジクロロメタン）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは室温で、式（ＸＸＩ）によって表される化合物を酸クロリド（例えば、メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリド）で処理し、式（ＸＸＩ）の化合物の基（ＣＨ2）mＯＨを（ＣＨ2）m−Ｌ1（式中、Ｌ1は、例えば、−Ｏ−ＳＯ2ＣＨ3または−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3）に変換する。次いで、このようにして得られた化合物を、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくは、アセトン）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、金属ハライド（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）で処理して、式（ＸＸＩＩ）によって表される化合物を得る。
工程２：化合物（ＸＸＩＶ）の製造
塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド）の存在下、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくは、テトラヒドロフラン）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度で、式（ＸＸＩＩ）によって表される化合物を式（ＸＸＩＩＩ）で表されるマロン酸エステル（例えば、マロン酸ジエチルまたはマロン酸ジメチル）と反応させて、式（ＸＸＩＶ）によって表される化合物を得る。
工程３：化合物（ＸＸＶＩ）の製造
塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド）の存在下、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくは、テトラヒドロフラン）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度で、式（ＸＸＩＶ）によって表される化合物を式（ＸＸＶ）（式中、Ｌ2はハロゲン原子を示す）で表されるアルキルハライドと反応させて、式（ＸＸＶＩ）によって表される化合物を得る。
工程４：化合物（ＸＸＶＩＩ）の製造
溶媒（例えば、水、エタノール、メタノール、水−エタノールの混合物または水−メタノールの混合物）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、式（ＸＸＶＩ）によって表される化合物を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理し、式（ＸＸＶＩＩ）によって表される化合物を得る。
工程５：化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の製造
溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中で、必要ならば、酸（例えば、塩化水素、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で、式（ＸＸＶＩＩ）によって表される化合物を５０℃〜反応混合物の沸点に加熱し、式（ＸＸＶＩＩＩ）によって表される化合物を得る。
工程６：化合物（ＸＸＩＸ）の製造
Ｒ11が例えばメチル基の場合、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度で、式（ＸＸＶＩＩＩ）によって表される化合物を酸（例えば、塩化水素、硫酸、臭化水素、ピリジン塩酸塩または三臭化ホウ素）で処理し、式（ＸＸＩＸ）によって表される化合物を得る。
なお、方法Ｅにおいて、出発物質である式（ＸＸＩ）によって表される化合物はＤＥ４２１８７４３Ａ１に記載された方法に従って製造することができる。
【０１２１】
［方法Ｆ］
上記方法Ｅにおける式（ＸＸＩＸ）によって表される化合物は、上記式（ＸＸＩＩ）によって表される化合物から以下に記載する工程によっても製造することができる。
工程１：化合物（ＸＸＸＩ）の製造
塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド）の存在下、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくは、テトラヒドロフラン）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度で、式（ＸＸＩＩ）によって表される化合物を式（ＸＸＸ）によって表される化合物と反応させ、式（ＸＸＸＩ）によって表される化合物を得る。
工程２：化合物（ＸＸＩＸ）の製造
式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を、方法Ｅと同様な方法で式（ＸＸＩＸ）で表される化合物に導く。
【０１２２】
［方法Ｇ］
方法Ｇにおいては、式（ＩＬＩ）によって表される化合物を出発物質として式（ＩＬＶＩＩＩ）によって表される化合物を合成する方法を説明する。
工程１：化合物（ＩＬＩＩＩ）の製造
塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、好ましくは炭酸カリウム）の存在下に、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、好ましくは、アセトン）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは室温で、式（ＩＬＩ）によって表される化合物を式（ＩＬＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＬＩＩＩ）によって表される化合物を得る。
工程２：クライゼン転位による化合物（ＩＬＩＶ）の製造
当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ニトロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジブロモベンゼン、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン）に式（ＩＬＩＩＩ）によって表される化合物を溶解し、１８０℃から反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは１８０℃から２００℃の間の温度で、加熱して式（ＩＬＩＶ）によって表される化合物を得る。
工程３：化合物（ＩＬＶ）の製造
塩基（例えば、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、好ましくは、ピリジン）の存在下に、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、好ましくは、ジクロロメタン）中で、０℃および室温の間の温度で、式（ＩＬＩＶ）によって表される化合物をＴｆ2Ｏ（無水トリフルオロメタンスルホン酸）と反応させ、式（ＩＬＶ）によって表される化合物を得る。
工程４：化合物（ＩＬＶＩＩ）の製造
パラジウムあるいはニッケル触媒の存在下に、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、水、好ましくは、ジオキサン）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、式（ＩＬＶ）によって表される化合物を式（ＩＬＶＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＬＶＩＩ）によって表される化合物を得る。
工程５：化合物（ＩＬＶＩＩＩ）の製造
式（ＩＬＶＩＩ）によって表される化合物を方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄと同様な方法で式（ＩＬＶＩＩＩ）によって表される化合物に導く。
【０１２３】
［方法Ｈ］
方法Ｈにおいては、文献記載の方法（アメリカ合衆国特許第4,904,661号公報）で合成した、式（ＬＩ）によって表される化合物を出発物質として式（ＬＩＶ）によって表される化合物を合成する方法を説明する。
工程１：化合物（ＬＩＩ）の製造
当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル）中で、０℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは０℃から５０℃の間の温度で、式（ＬＩ）によって表される化合物を還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム）と反応させ、式（ＬＩＩ）によって表される化合物を得る。
工程２：化合物（ＬＩＩＩ）の製造
式（ＬＩＩ）によって表される化合物を当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム）中で、０℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは０℃から５０℃の間の温度で、適当な酸（例えば、よう化亜鉛、三ふっ化ほう素）の存在下、アリルトリメチルシランと反応させ、式（ＬＩＩＩ）によって表される化合物を得る。
工程３：化合物（ＬＩＶ）の製造
式（ＬＩＩＩ）によって表される化合物を方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄと同様な方法、すなわちメタセシス、還元、加水分解、脱炭酸、脱保護などを行い、式（ＬＩＶ）によって表される化合物を得る。
【０１２４】
［方法Ｉ］
式（ＬＩＶ）によって表される化合物は、式（ＬＩ）によって表される化合物を出発物質として次のような方法によっても合成することができる。
工程１：化合物（ＬＶＩ）の製造
塩基（例えば、水素化ナトリウム、ｎ-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム-tert-ブトキシド）の存在下に、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル）中で、-78℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは-78℃から０℃の間の温度で、式（ＬＩ）によって表される化合物を式（ＬＶ）の化合物と反応させ、式（ＬＶＩ）によって表される化合物を得る。
工程２：化合物（ＬＶＩＩ）の製造
式（ＬＶＩ）によって表される化合物を当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム）中で、０℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは０℃から５０℃の間の温度で、適当な酸（例えば、よう化亜鉛、三ふっ化ほう素）の存在下、水素化シアノホウ素ナトリウムと反応させ、式（ＬＶＩＩ）によって表される化合物を得る。
工程３：化合物（ＬＶＩＩＩ）の製造
当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは室温で、式（ＬＶＩＩ）によって表される化合物を触媒（例えば、活性炭上のパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金）を用いて水素化し、式（ＬＶＩＩＩ）によって表される化合物を得る。また、式（ＬＶＩＩＩ）によって表される化合物は、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは室温で、触媒（例えば、活性炭上のパラジウム、水酸化パラジウムまたは酸化白金）を用いる水素化反応により直接的に式（ＬＶＩ）によって表される化合物からも得られる。
工程４：化合物（ＬＩＶ）の製造
式（ＬＶＩＩＩ）によって表される化合物を方法Ｅ，Ｆと同様な方法で反応を行い、式（ＬＩＶ）によって表される化合物を得る。
【０１２５】
［方法Ｊ］
方法Ｊにおいては、式（ＬＩＸ）によって表される化合物を出発物質として式（ＬＸＩＩ）によって表される化合物を合成する方法を説明する。
工程１：化合物（ＬＸＩ）の製造
塩基（例えば、水素化ナトリウム、ｎ-ブチルリチウム、カリウム-tert-ブトキシド）の存在下に、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド）中で、０℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは０℃から５０℃の間の温度で、式（ＬＩＸ）によって表される化合物を式（ＬＸ）の化合物と反応させ、式（ＬＸＩ）によって表される化合物を得る。
工程２：化合物（ＬＸＩＩ）の製造
式（ＬＸＩ）によって表される化合物を方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄと同様な方法でメタセシス、還元、加水分解および脱保護に付し、式（ＬＸＩＩ）によって表される化合物を得る。
【０１２６】
［方法Ｋ］
式（ＬＸＩＩ）によって表される化合物は、式（ＬＩＸ）によって表される化合物を出発物質として次のような方法によっても合成することができる。
工程１：化合物（ＬＸＩＶ）の製造
塩基（例えば、水素化ナトリウム、ｎ-ブチルリチウム、カリウム-tert-ブトキシド）の存在下に、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド）中で、０℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは０℃から５０℃の間の温度で、式（ＬＩＸ）によって表される化合物を式（ＬＸＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＬＸＩＶ）によって表される化合物を得る。
工程２：化合物（ＬＸＩＩ）の製造
式（ＬＸＩＶ）によって表される化合物を方法Ｅ，Ｆと同様な方法で反応させ、式（ＬＸＩＩ）によって表される化合物を得る。
一般式（２）において、基Ａが式（８）によって表される基である化合物は、例えば、実施例６〜１０に記載の方法に従ってもしくは準じて製造することができる。
【０１２７】
［方法１］
式１によって表される化合物を出発物質として方法Ｅと同様な方法で式２によって表される化合物を得る。なお、出発物質である式１によって表される化合物はＷＯ９９／６４３９３に記載された方法に従って製造することができる。
【０１２８】
［方法２］
式３によって表される化合物を出発物質として方法Ｅと同様な方法で式４によって表される化合物を得る。また式５によって表される化合物はＷＯ９９／６４３９３に記載された方法に従って式４によって表される化合物を酸化して得ることができる。なお、出発物質である式３によって表される化合物はＷＯ９９／６４３９３に記載された方法に従って製造することができる。
【０１２９】
［方法３］
方法３においては、式６によって表される化合物を出発物質として式９によって表される化合物を合成する方法を説明する。なお、出発物質である式６によって表される化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０（１９８５）２１２１−２１２３とＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（１９９６）３８９０−３８９３に記載された方法等により合成することができる。
工程１：式８で表される化合物の製造
塩基（例えば、水素化ナトリウム、ｎ-ブチルリチウム、カリウム-tert-ブトキシド）の存在下に、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド）中で、０℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは０℃から５０℃の間の温度で、式６によって表される化合物を式７の化合物と反応させ、式８によって表される化合物を得る。
工程２：式９で表される化合物の製造
式８によって表される化合物を方法Ｅと同様な方法で反応させ、式９によって表される化合物を得る。
【０１３０】
［方法４］
方法４においては、式１０によって表される化合物を出発物質として式２０によって表される化合物を合成する方法を説明する。
工程１：式１１によって表される化合物の製造
硫酸のような酸触媒の存在下、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で加熱し、式１１によって表される化合物を得る。
工程２：式１２によって表される化合物の製造
工程１で得られた式１１によって表される化合物のアミノ基および水酸基を保護し、式１２によって表される化合物を得る。
工程３：式１３によって表される化合物の製造
式１２によって表される化合物を溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはエタノール−テトラヒドロフラン）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは室温で、還元剤（例えば、水素化ほう素リチウム等）処理し、式１３によって表される化合物を得る。
工程４：式１５によって表される化合物の製造
式１３によって表される化合物を式１４によって表される化合物と光延反応させ、式１５によって表される化合物を得る。
工程５：式１６によって表される化合物の製造
式１５によって表される化合物のアミノ基の脱保護反応を行い、式１６によって表される化合物を得る。
工程６：式１７によって表される化合物の製造
式１６によって表される化合物を炭酸カリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔ−ブトキシド等の塩基存在下、パラジウム等の金属触媒およびジフェニルホスフィノフェロセン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の配位子を加え、好ましくはトリスジベンジリデンアセトン−ジパラジウム触媒および２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを加え、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは１００℃で反応させて、式１７によって表される化合物を得る。
工程７：式１９によって表される化合物の製造
塩基（例えば、水素化ナトリウム、ｎ-ブチルリチウム、カリウム-tert-ブトキシド、炭酸カリウム）の存在下、必要ならばヨウ化ナトリウム等の試薬を加え、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン）中で、０℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは反応混合物の沸点で、式１７によって表される化合物を式１８の化合物と反応させ、式１９によって表される化合物を得る。
工程８：式２０によって表される化合物の製造
式１９によって表される化合物を方法Ａまたは方法Ｂと同様な方法で反応させ、式２０によって表される化合物を得る。
【０１３１】
［方法５］
方法５においては、式２１によって表される化合物を出発物質として式２７によって表される化合物を合成する方法を説明する。
工程１：式２３によって表される化合物の製造
式２１によって表される化合物をＴＢＳ保護した後、式２２のアルデヒドと反応させ、続いてアミノ基の保護を行い、式２３によって表される化合物を得る。
工程２：式２５によって表される化合物の製造
工程１で得られた式２３によって表される化合物を式２４で表される化合物でアルキル化し、式２５によって表される化合物を得る。
工程３：式２６によって表される化合物の製造
式２５によって表される化合物のアミノ基の脱保護反応を行い、続いて溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エーテル）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは室温で、還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム等）処理し、式２６によって表される化合物を得る。
工程４：式２７によって表される化合物の製造
式２６によって表される化合物を方法４と同様な方法で反応させ、式２７によって表される化合物を得る。
【０１３２】
［方法６］
方法６においては、式２８によって表される化合物を出発物質として式３５によって表される化合物を合成する方法を説明する。
式３５によって表される化合物は、式２８によって表される化合物を出発物質として次のような方法によって合成することができる。
工程１：化合物２９の製造
式２９によって表される化合物はSynthesis,12(1995)1493-1495記載の方法またはこれに準ずる方法により式２８によって表される化合物から得る。
工程２：化合物３２の製造
塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、ｎ-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム-tert-ブトキシド、水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液）の存在下に、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、tブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、 N,N-ジメチルアセトアミド、トルエン）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは−７８℃から０℃の間の温度で、式２９によって表される化合物を式３０または式３１の化合物と反応させ、式３２によって表される化合物を得る。
工程３：化合物３３の製造
式３２によって表される化合物を塩基性条件下（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン、ナトリウムメトキシド/メタノール、ナトリウムエトキシド/エタノール、カリウムメトキシド/メタノール、ナトリウムメトキシド/プロパノール、水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液）異性化させ、続いてＲ12の脱保護および再結晶精製により式３３によって表される単一の異性体を得る。例えばＲ12がt-ブチルジメチルシリル基の場合、 テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することで異性化と脱TBSを同時に行い、さらに再結晶精製で式３３によって表される単一の異性体を得る。
工程４：化合物３４の製造
式３３によって表される化合物を当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、 tブチルメチルエーテル、トルエン）中で、０℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは０℃から室間の温度で、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸、三ふっ化ほう素エーテル錯体、四塩化チタン、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸）の存在下、トリエチルシランと反応させ、式３４によって表される化合物を得る。
工程５：化合物３５の製造
式３４によって表される化合物を方法Ａ，Ｂと同様な方法で反応を行い、式３５によって表される化合物を得る。
【０１３３】
［方法７］
方法７においては、式３６によって表される化合物を出発物質として式３８によって表される化合物を合成する方法を説明する。
式３８によって表される化合物は式３７によって表される化合物を出発物質とし方法３と同様な方法により合成することができる。なお、出発物質である式３６または式３７によって表される化合物は、 J.Med.Chem.,40(1997)2117-2122 および J.Med.Chem.,33(1990)3222-3229に記載された方法あるいはこれに準じて合成することができる。
【０１３４】
［方法８］
方法８においては、式３９によって表される化合物を出発物質として式４０によって表される化合物を合成する方法を説明する。
式４０によって表される化合物は、式３９によって表される化合物を出発物質し方法３と同様な方法により合成することができる。なお、出発物質である式３９によって表される化合物は、EP0826670A1 および J.Org.Chem.,60(1995)739-741に記載された方法等により合成することができる。
【０１３５】
［方法９］
式（４２）または式（４３）によって表される化合物は以下の方法で合成することができる。式（４１）によって表される化合物を出発物質としJones酸化、PCC酸化、Swern酸化、ルテニウム酸化(TPAP等)などで１７位の水酸基を酸化することで式（４２）によって表される化合物を合成することができる。また式（４２）によって表される化合物を当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメチルホルムアミド）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは０℃から室温の間の温度で、Ｒ８-Ｍ（Ｒ8は低級アルキル基または低級アルケニル基または低級アルキニル基を示す。Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を表す。）と反応させ、式（４３）によって表される化合物を得る。
なお、出発物質である式（４１）によって表される化合物は方法E, 方法Ｆあるいは方法６により合成することができる。
【０１３６】
［方法１０］
式（４５）または式（４６）によって表される化合物は以下の方法で合成することができる。式（４４）によって表される化合物を出発物質としJones酸化、PCC酸化、Swern酸化、ルテニウム酸化（TPAP等）などで１７位の水酸基を酸化することで式（４５）によって表される化合物を合成することができる。また式（４５）によって表される化合物を当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメチルホルムアミド）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは０℃から室温の間の温度で、Ｒ8-Ｍ（Ｒ8は低級アルキル基または低級アルケニル基または低級アルキニル基を示す。Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を表す。）と反応させ、式（４６）によって表される化合物を得る。
なお、出発物質である式（４４）によって表される化合物は方法Ａ，方法Ｂ，方法Ｃ，あるいは方法Ｄにより合成することができる。
【０１３７】
［方法１１］
式（５３）によって表される化合物は以下の方法で合成することができる。
式（４７）によって表される化合物の水酸基を保護した後、DDQ(2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone)等により９位-１１位を酸化し式（４８）によって表される化合物を得る。
式（４８）によって表される化合物をJ.Org.Chem.1995,60,5316-5318に記載された方法により式（４９）によって表される化合物に導く。
式（４９）によって表される化合物をSwern酸化、Jones酸化、PCC酸化、ルテニウム酸化（TPAP等）などに付し式（５０）によって表される化合物を得る。
式（５０）によって表される化合物を当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エーテル）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間、好ましくは−４８℃から室温の間の温度で有機金属試薬（例えばallylmagnesium halide）と反応させ式（５１）によって表される化合物を得る。
式（５１）によって表される化合物の水酸基を塩化チオニル-ピリジン等で脱水させ式（５２）によって表される化合物を得る。
式（５２）によって表される化合物を方法A, 方法B,方法C,あるいは方法Dにより式（５３）によって表される化合物に導くことができる。
【０１３８】
［方法１２］
式（５５）によって表される化合物は式（５４）によって表される化合物を方法３と同様な反応に付すことで合成できる。なお、式（５４）によって表される化合物は文献記載の方法（Drugs Future 1978,3,211-215、J.Med.Chem.1967,10,78-84、 J.Med.Chem.1998,41,2928-2931）に準じて合成できる。
【０１３９】
［方法１３］
式（５６）によって表される化合物を、1) X-Mg-(CH2)mOR12との1,2-付加反応、2)脱水、3)還元、4)脱保護(R12)により式（５７）によって表される化合物に変換しその後、図式Ｅと同様な反応に付すことで式（５８）によって表される化合物を合成できる。
【０１４０】
［方法１４］
ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムのような触媒の存在下、溶媒（例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、式（５９）によって表される化合物を式（６０）によって表されるキラルオレフィンと反応させ、式（６１）によって表される化合物を得る。式（６１）によって表される化合物を(a)還元、脱保護、加水分解の順序、または(b)還元、加水分解、脱保護の順序で各反応に付すことにより式（６２）によって表される化合物を得る。
(a)還元、脱保護、加水分解
１）還元
触媒（例えば、活性炭上のパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金またはウィルキンソン触媒）存在下で、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはベンゼン）中で、０℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは室温で、式（６１）によって表される化合物を水素添加し還元体を得る。
２）脱保護
つづいてフェノール性水酸基の脱保護を行い、脱保護体を得る。
３）加水分解
さらに、例えばＲ*が式（６３）である場合、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン/水混合溶媒、ジエチルエーテル/水混合溶媒、ジオキサン/水混合溶媒、ジメトキシエタン/水混合溶媒、メタノール/水混合溶媒、エタノール/水混合溶媒）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは室温で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム＋過酸化水素、水酸化ナトリウム＋過酸化水素、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド＋過酸化水素で処理し、式（６２）によって表される化合物を得る。
（ｂ）還元、加水分解，脱保護
１）還元
触媒（例えば、活性炭上のパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金またはウィルキンソン触媒）存在下で、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはベンゼン）中で、０℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは室温で、式（６１）によって表される化合物を水素添加し還元体を得る。
２）加水分解
さらに、例えばＲ*が式（６３）である場合、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン/水混合溶媒、ジエチルエーテル/水混合溶媒、ジオキサン/水混合溶媒、ジメトキシエタン/水混合溶媒、メタノール/水混合溶媒、エタノール/水混合溶媒）中で、室温および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは室温で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム＋過酸化水素、水酸化ナトリウム＋過酸化水素、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド＋過酸化水素で処理し、カルボン酸を得る。
３）脱保護
つづいてフェノール性水酸基の脱保護を行い、式（６２）によって表わされる化合物を得る。
なお、上記方法において使用した式（６０）によって表されるキラルオレフィンは反応図式１５に示したようにして合成される。
【０１４１】
［方法１５］
［キラルオレフィンの合成］
塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム）およびHMPAの存在下に、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル、ヘキサン、好ましくは、テトラヒドロフラン）中で、-78℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは-30℃〜室温で、式（６７）によって表される化合物を式Ｒ2（ＣＨ2）n− L1の化合物と反応させ、式（６０）によって表される化合物を得る。
またキラルオレフィン（６０）は以下の方法でも合成することができる。
塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム）およびHMPAの存在下に、当該反応に対して不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル、ヘキサン、好ましくは、テトラヒドロフラン）中で、−７８℃および反応混合物の沸点の間の温度、好ましくは−３０℃〜室温で、式（６８）によって表される化合物を式（６９）によって表される化合物と反応させ、式（６０）によって表される化合物を得る。
【０１４２】
［方法１６］
式（７０）によって表される化合物を方法１４と同様な方法により式（７３）
【０１４３】
［方法１７］
ベンゼン環上にR21 、R22 、R23 、R24の置換基を有する式（７５）によって表される化合物を用い方法Ｇと同様な方法により式（７７）によって表される化合物に導くことができる。ただしR21 、R22 、R23 、R24はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のハロゲノアルキル基、ハロゲンまたはアシル基を表す。
【０１４４】
［方法１８］
式（７８）により表される化合物を式（７９）により表される化合物と塩基存在下反応させ式（８０）により表される化合物が得られる。式（８１）により表される化合物は式（８０）により表される化合物から方法３および方法Ｋに準じて合成できる。
【０１４５】
［方法１９］
文献記載の方法(J.Med.Chem.1057(1984))に準じて合成した式（８２）により表される化合物を式（８３）により表される化合物とFriedel-Craft反応させ、続いて方法３に準じて合成できる。
【０１４６】
【実施例】
以下、本発明の製造について実施例に基づき、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。また、本発明化合物の有用性を説明するために、本発明化合物の代表的化合物のアンチ−エストロゲン作用等に関する試験結果を試験例に示す。表１に本発明に含まれる実施例化合物の化学構造式を示す。
【０１４７】
【表１】
0004798924.tif 000048
【０１４８】
0004798924.tif 000049
【０１４９】
0004798924.tif 000050
【０１５０】
0004798924.tif 000051
【０１５１】
0004798924.tif 000052
【０１５２】
実施例１
6-Methoxy -2-(4-methoxyphenyl)-1-(2-propenyl) naphthaleneの合成
（第一工程）
【０１５３】
【化５６】
0004798924.tif 000053
【０１５４】
6-Methoxy-2-naphthol (22.1g, 127.0mmol)をアセトン(200ml)に溶解させ、炭酸カリウム(70.2g, 508.0mmol)と臭化アリル(16.5ml, 191.0mmol)を加え室温にて２日間攪拌した。反応液をろ過した後、有機溶媒を減圧下留去した。残査に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。再び有機溶媒を留去し粗生成物として6-Methoxy -2-(2-propenyloxy) naphthalene 24.9g(91%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : δ7.66-7.60 (m, 2H, Ar-H), 7.18-7.10 (m, 4H, Ar-H), 6.20-6.05 (m, 1H, CH2=CHCH2-), 5.45 (dd, J=18.8, 1.3Hz, 1H, CH2=CHCH2-), 5.31 (dd, J=10.5, 1.3Hz, 1H, CH2=CHCH2-), 4.62 (d, J=5.3Hz, 2H, CH2=CHCH2-), 3.90 (s, 3H, -OCH3).
（第二工程）
【０１５５】
【化５７】
0004798924.tif 000054
【０１５６】
6-Methoxy -2-(2-propenyloxy) naphthalene(24.9g, 116.2mmol)をN,N-ジメチルアニリン(100ml)に溶解し１５時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下留去し、残査に２Ｎ塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残査をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、 酢酸エチル:ヘキサン=１:４)で精製した。さらに酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶を行い、6-Methoxy -1-(2-propenyl)-2- naphthol 20.3g(82%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : δ7.80 (d, J=9.3Hz, 1H, Ar-H), 7.56 (d, J=8.9Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (dd, J=9.3, 2.7Hz, 1H, Ar-H), 7.11 (d, J=2.7Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (d, J=8.9Hz, 1H, Ar-H), 6.13-5.98 (m, 1H, CH2=CHCH2-), 5.10 (dd, J=10.0, 1.3Hz, 1H, CH2=CHCH2-), 5.04 (dd, J=17.5, 1.3Hz, 1H, CH2=CHCH2-), 4.93 (s, 1H, -OH), 3.90 (s, 3H, -OCH3), 3.79 (d, J=5.9Hz, 2H, CH2=CHCH2-).
（第三工程）
【０１５７】
【化５８】
0004798924.tif 000055
【０１５８】
6-Methoxy -1-(2-propenyl)-2- naphthol(18.77g, 87.6mmol)をジクロロメタン(300ml)に溶解させ0℃にてピリジン(21.3ml, 262.8mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（22.1ml, 131.4mmol）を滴下し、３０分攪拌した。反応終了後、０℃にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残さをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、 酢酸エチル:ヘキサン=１:９)で精製して6-Methoxy -1-(2-propenyl)-2- naphthyl trifluoromethanesulfonate 30.8g(100%) を得た。.
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : δ7.95 (d, J=9.3Hz, 1H, Ar-H), 7.69 (d, J=8.9Hz, 1H, Ar-H), 7.35 (d, J=8.9Hz, 1H, Ar-H), 7.25 (dd, J=9.3, 2.7Hz, 1H, Ar-H), 7.17 (d, J=2.7Hz, 1H, Ar-H), 6.07-5.94 (m, 1H, CH2=CHCH2-), 5.10 (dd, J=10.0, 1.3Hz, 1H, CH2=CHCH2-), 5.02 (dd, J=17.2, 1.3Hz, 1H, CH2=CHCH2-), 3.93 (s, 3H, -OCH3), 3.89 (d, J=5.6Hz, 2H, CH2=CHCH2-).
（第四工程）
【０１５９】
【化５９】
0004798924.tif 000056
【０１６０】
6-Methoxy -1-(2-propenyl)-2- naphthyl trifluoromethanesulfonate(19.3g, 55.66mmol)のジオキサン溶液(300ml)に4-Methoxyphenylboronic acid(10.15g, 66.8mmol)、りん酸三カリウム水和物(77.6g, 278.3mmol)、Tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0)(1.93g, 1.67mmol, 3mol%)を加えアルゴン雰囲気下８時間加熱還流した。これに水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残さをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、 酢酸エチル:ヘキサン=１:９)で精製したのち、ヘキサンより再結晶し6-Methoxy -2-(4-methoxyphenyl)-1-(2-propenyl)naphthalene 12.65g(75%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : δ7.95 (d, J=9.8Hz, 1H, Ar-H), 7.65 (d, J=8.5Hz, 1H, Ar-H), 7.35 (d, J=8.9Hz, 1H, Ar-H), 7.34-7.16 (m, 4H, Ar-H), 6.96 (d, J=8.6Hz, 2H, Ar-H), 6.16-6.02(m, 1H, CH2=CHCH2-), 5.06 (dd, J=10.2, 1.6Hz, 1H, CH2=CHCH2-), 4.83 (dd, J=17.2, 1.6Hz, 1H, CH2=CHCH2-), 3.94 (s, 3H, -OCH3), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 3.73 (d, J=5.3Hz, 2H, CH2=CHCH2-).
実施例２
Diethyl 2-(5-hexenyl)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)malonateの合成
【０１６１】
【化６０】
0004798924.tif 000057
【０１６２】
Diethyl 2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)malonate(4.0g, 12.5mmol)のジメチルスルホキシド(30ml)溶液を10 oCに冷却し、これに60% 水素化ナトリウム(600mg, 15mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に6-Bromo-1-hexene (2.5ml, 18.75mmol)をゆっくり滴下し室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残さをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:9)で精製してDiethyl 2-(5-hexenyl)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) malonate 3.86g(77%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ5.82-5.72 (m, 1H, -CH=CH2), 5.02-4.92 (m, 2H, -CH=CH2), 4.19 (q, J=7.3Hz, 4H, -CO2CH2CH3), 2.10-1.86 (m, 8H), 1.53-1.34 (m, 6H), 1.26 (t, J=7.3Hz, 6H, -CO2CH2CH3).
実施例３
9-[6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)nonanoic Acidの合成
（第一工程）
【０１６３】
【化６１】
0004798924.tif 000058
【０１６４】
6-Methoxy -2-(4-methoxyphenyl)-1-(2-propenyl)naphthalene (692 mg, 2.28 mmol)のジクロロメタン溶液 (10 ml)に実施例２で合成したDiethyl 2-(5-hexenyl)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) malonate (1.83 g, 4.55 mmol)とbenzylidene -bis(tricyclohexylphosphine)dichlororuthenium (94 mg, 0.11 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、20時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)により精製し、目的のオレフィンをシス及びトランス、さらには側鎖の２量体の混合物 (1.8 g)として得た。この混合物を酢酸エチル (20 ml)に溶解し、10% パラジウム炭素 (236 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。触媒をろ過し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)により精製し、 Diethyl 2-[7-[6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)napht-1-yl]heptyl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)malonate (1.05 g, 68%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (d, J= 9.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.30-7.21 (m, 4H, Ar-H), 7.18-7.15 (m, 1H, Ar-H), 6.97 (d, J= 8.6Hz, 2H, Ar-H), 4.18 (q, J= 7.0 Hz, 4H, -CO2CH2CH3), 3.94 (s, 3H, -OCH3), 3.88 (s, 3H, -OCH3), 2.97-2.91 (m, 2H, naphtyl-CH2-), 2.09-2.03 (m, 2H, -CH2CF2), 1.99-1.82 (m, 4H, alkyl-H), 1.55-1.45(m, 6H, alkyl-H), 1.23(t, J=7.0Hz, 6H, -CO2CH2CH3), 1.10-1.04(m, 6H, alkyl-H).
（第二工程）
【０１６５】
【化６２】
0004798924.tif 000059
【０１６６】
Diethyl 2-[7-[6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)napht-1-yl]heptyl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)malonate(1.02g, 1.5mmol)をエタノール（10ml）に溶解し、水酸化ナトリウム（1.2g, 30mmol）および水（1ml）を加え、３時間加熱還流した。反応液に希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して2-[7-[6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)napht-1-yl]heptyl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) malonic acid (1.0g)を得た。
続けて、得られた 2-[7-[6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)napht-1-yl]heptyl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)malonic acid（1.0g）をジメチルスルホキシド（10ml）に溶解し、120℃にて４時間加熱した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残さをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して9-[6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)naphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)nonanoic acid(820mg, 94%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.97 (d, J= 8.9Hz, 1H, Ar-H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.30-7.21 (m, 4H, Ar-H), 7.18-7.15 (m, 1H, Ar-H), 6.97 (d, J= 8.6Hz, 2H, Ar-H), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, -OCH3), 2.97-2.91 (m, 2H, naphtyl-CH2-), 2.38-2.35(m, 1H, -CHCO2), 2.09-1.94 (m, 2H, -CH2CF2), 1.73-1.41(m, 8H, alkyl-H), 1.29-1.18(m, 8H, alkyl-H).
（第三工程）
【０１６７】
【化６３】
0004798924.tif 000060
【０１６８】
9-[6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)naphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) nonanoic acid(820 mg, 1.41mmol)のジクロロメタン溶液 (20 ml)にアルゴン雰囲気下、-78 oCで三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 (1.0 M, 8.5 ml, 8.47 mmol)を滴下した。反応液を攪拌しながら温度を5時間かけて0 oCまで上げた。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を留去後、残さをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=3:2)で精製した。さらに、再びカラムクロマトグラフィー (逆相シリカゲルＲＰ−１８、アセトニトリル（トリフルオロ酢酸0.1%含む）：水＝３:２)により精製し、 9-[6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)nonanoic acid(633mg, 81%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CD3OD) : δ7.93 (d, J= 9.9Hz, 1H, Ar-H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.18-7.11 (m, 5H, Ar-H), 6.85 (d, J= 9.3Hz, 2H, Ar-H), 2.97-2.91 (m, 2H, naphtyl-CH2-), 2.34-2.29 (m, 1H, -CHCO2), 2.20-1.99 (m, 2H, -CH2CF2), 1.62-1.41 (m, 6H, alkyl-H), 1.27-1.18 (m, 10H, alkyl-H).
実施例４
11-[6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)undecanoic Acidの合成
【０１６９】
【化６４】
0004798924.tif 000061
【０１７０】
実施例１、２、および３と同様な方法で合成を行い11-[6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)undecanoic Acidを得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3): δ7.98(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.33-7.03(m, 5H), 6.88(d, 2H), 2.93(t, 2H), 2.5(m, 1H), 2.2-1.0(m, 22H)
実施例５
10-[(1RS,2RS)-6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)decanoic Acidの合成
(第一工程)
【０１７１】
【化６５】
0004798924.tif 000062
【０１７２】
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムの無水テトラヒドロフラン溶液(1M in THF, 2.6ml, 2.6mmol)に米国特許第4,904,661号公報に記載の方法により合成した6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-one (1.5 g, 5.1 mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液 (25 ml)を-78 oCで滴下し、1.5時間反応させた。その後ゆっくりと室温まで昇温し8時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、溶媒を留去した。得られた残さを1,2-ジクロロエタン(35ml)に溶解し、この溶液にアルゴン雰囲気下、0 oCでよう化亜鉛 (2.02 g, 6.31 mmol)、アリルトリメチルシラン (1.67 ml, 10.52 mmol)を加え室温にて１２時間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を留去後、残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：酢酸エチル＝60:1)により精製し、(1RS,2RS)-6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (1.27 g, 78% )を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ7.31(d, 2H, J=7.5Hz), 6.97(d, 1H, J=7.9Hz), 6.88(d, 2H, J=8.7Hz), 6.68-6.65(m, 2H), 5.53(m, 1H), 4.76-4.57(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.78(s, 3H), 2.99-2.78(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.28(m,1H), 1.98-1.92(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.17(s, 3H).
（第二工程）
【０１７３】
【化６６】
0004798924.tif 000063
【０１７４】
上記で 得られた(1RS,2RS)-6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthaleneを実施例3と同様な方法で10-[(1RS,2RS)-6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)decanoic Acidに変換した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ7.23(d, 2H, J=7.5Hz), 6.90(d, 1H, J=7.9Hz), 6.80(d, 2H, J=8.7Hz), 6.58(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.60(d, 1H, J=8.7Hz), 2.37(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.87(m, 1H), 1.37-1.75(m, 6H), 0.86-1.26(m, 17H).
Mass(ESI): 585(M+1).
実施例６
2-[5-[4-[(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)carbonyl]phenoxy]pentyl]-6,6,7,7,7-pentafluoroheptanoic acid の合成
（第一工程）
【０１７５】
【化６７】
0004798924.tif 000064
【０１７６】
4-Methoxybenzoic acid(450mg, 2.96mmol), 塩化チオニル(3ml, 44.4mmol)及び無水ジメチルホルムアミド(1 drop)を無水クロロホルム(10ml)に加え、アルゴン雰囲気下で3時間還流し、室温に冷却した。反応液を減圧濃縮し、残さを無水ジクロロメタンに溶解し、文献記載の方法（J.Med.Chem.1057(1984)）で合成した6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene(760mg、2.8mmol)と塩化アルミニウム(2.37g, 17.76 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。テトラヒドロフランと氷を加え、反応を終了させ酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、濾液を減圧し、残さをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、 ジクロロメタン:ヘキサン = 1:1)で精製して黄色の[6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl](4-methoxy-phenyl) methanone (405mg, 39%、oil状)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.80-7.75 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.37-7.28 (m, 3H), 6.95 (dd, 1H, J1= 8.9Hz, J2=2.2Hz), 6.78-6.74 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
（第二工程）
【０１７７】
【化６８】
0004798924.tif 000065
【０１７８】
[6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl](4-methoxyphenyl) methanone (410mg, 1.02mmol)を無水ジメチルホルムアミド (15ml)に溶解し、sodium ethanethiolate(170mg, 2.04mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、90-100oCで 1.5時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残さをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン = 1:1)で精製して黄色の(4-Hydroxyphenyl)[6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl]methanone (323mg, 81.6%、oil状)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.70 (d, 2H, J=9.0), 7.51 (d, 1H, J=8.7), 7.33-7.26 (m, 3H), 6.95 (dd, 1H, J1= 8.9Hz, J2=2.6Hz), 6.75-6.65 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
（第三工程）
【０１７９】
【化６９】
0004798924.tif 000066
【０１８０】
Diethyl 2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)malonate (3g, 9.37mmol)を ジメチルスルホキシド(20ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%, 525mg, 13.11mmol)を室温で加え1時間攪拌した。反応液に5-Bromo-1-chloropentane(7.4ml, 56.2mmol)を加え室温で1.5時間攪拌した後、水で希釈して酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ジクロロメタン:ヘキサン = 1:4)で精製して無色のDiethyl 2-(5-chloropentyl)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)malonate (3.3g、 83%、oil状)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ4.14 (q, 4H, J=7.1Hz), 3.46(t, 2H, J=6.7Hz), 2.06-1.64(m, 8H), 1.50-1.36(m, 4H), 1.24-1.10(m, 2H), 1.21(t, 6H, J=7.1Hz).
（第四工程）
【０１８１】
【化７０】
0004798924.tif 000067
【０１８２】
(4-Hydroxyphenyl)[6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl] methanone (1g, 2.56mmol)をジメチルホルムアミド (15ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%, 143mg, 3.59mmol)を室温で加え、1時間攪拌した。
【０１８３】
反応液にDiethyl 2-(5-chloropentyl)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)-malonate(1.85g, 4.35mmol), よう化ナトリウム(769mg, 5.13mmol)及び Tetrabutylammonium iodide(189mg, 0.51mmol) を加え、60℃で24時間攪拌した。反応液を室温に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン = 1:9)で精製して黄色のDiethyl 2-[5-[4-[(6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)-carbonyl]phenoxy]pentyl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)malonate (1.4g、 70%、oil状)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ7.73(d, 2H, J=9.1Hz), 7.48(d, 1H, J=8.5Hz), 7.32(d, 2H, J=8.6Hz), 7.27(d, 1H, J=2.3Hz), 6.91(dd, 1H, J1=8.8Hz, J2=2.3Hz), 6.74-6.67(m, 4H), 4.15(q, 4H, J=7.1Hz), 3.88(t, 2H, J=6.3Hz), 3.83(s, 3H), 3.70(s, 3H), 2.08-1.82(m, 6H), 1.75-1.71(m, 2H), 1.53-1.37(m, 6H), 1.21(t, 6H, J=7.1Hz).
（第五工程）
【０１８４】
【化７１】
0004798924.tif 000068
【０１８５】
Diethyl 2-[5-[4-[(6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)carbonyl]phenoxy]pentyl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)malonate (1.58g, 2.03mmol)をジクロロメタン(40ml)に溶解し、塩化アルミニウム(1.62g, 12.2mmol)次いで Ethanethiol(0.25ml, 10.15mmol)を加え室温で1.5時間攪拌した。反応液を０℃に冷却してテトラヒドロフラン(30ml)を徐々に加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン = 1: 2)で精製して褐色のDiethyl 2-[5-[4-[(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)carbonyl]phenoxy]pentyl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)malonate (1.2g, 79%、foam状)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ7.73(d, 2H, J=9.1Hz), 7.38(d, 1H, J=8.6Hz), 7.18(d, 1H, J=2.3Hz), 7.14(d, 2H, J=8.6Hz), 6.79(dd, 1H, J1=8.6Hz, J2=2.3H), 6.72(d, 2H, J=9.1Hz), 6.57(d, 2H, J=8.6Hz), 4.17(q, 4H, J=7.2Hz), 3.91(t, 2H, J=6.1Hz), 2.10-1.78(m, 6H), 1.74-1.68(m, 2H), 1.54-1.36(m, 4H), 1.26-1.13 (m, 2H), 1.21(t, 6H, J=7.2Hz).
（第六工程）
【０１８６】
【化７２】
0004798924.tif 000069
【０１８７】
Diethyl 2-[5-[4-[(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)carbonyl]phenoxy]pentyl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)malonate (1.197g, 1.59mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、水(10ml)に溶解した水酸化カリウム(3.58g, 63.8mmol)を加えた。反応液を80℃で24時間攪拌した。反応液を室温に冷却して減圧濃縮してエタノールを除去した後、3N-塩酸水溶液でpH 3に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮して渇色の2-[5-[4-[(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo-[b]thiophen-3-yl)carbonyl]phenoxy]pentyl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) -malonic acid (1.1g)を得た。 そのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) : δ7.68(d, 2H, J=9.0Hz), 7.38(d, 1H, J=9.0Hz), 7.24(d, 1H, J=2.0Hz), 7.18(d, 2H, J=8.6Hz), 6.85(dd, 1H, J1=9.0Hz, J2=2.0Hz), 6.80(d, 2H, J=8.6Hz), 6.63(d, 2H, J=8.6Hz), 3.95(t, 2H, J=6.0Hz), 2.21-1.80(m, 6H), 1.74-1.70(m, 2H), 1.58-1.21(m, 6H).
（第七工程）
【０１８８】
【化７３】
0004798924.tif 000070
【０１８９】
2-[5-[4-[(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)carbonyl]-phenoxy]pentyl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)malonic acid (1.1g, 1.58mmol)をジメチルスルホキシド(10ml)に溶解し、120℃で3時間攪拌した。反応液を室温に冷却して水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン = 1:1)で精製して黄色の2-[5-[4-[(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)carbonyl]phenoxy]pentyl] -6,6,7,7,7-pentafluoroheptanoic acid (732mg, 71%、固体状)を得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) : δ7.68(d, 2H, J=8.8Hz), 7.38(d, 1H, J=8.8Hz), 7.25(d, 1H, J=2.3Hz), 7.18(d, 2H, J=8.6Hz), 6.85(dd, 1H, J1=8.8Hz, J2=2.3Hz), 6.79(d, 2H, J=8.9Hz), 6.63(d, 2H, J=8.6Hz), 3.95(t, 2H, J=6.5Hz), 2.85(m, 1H), 2.15-1.94(m, 2H), 1.78-1.29(m, 12H).
Mass(ESI) : 651(M+1).
実施例７
8-[4-[(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)carbonyl]phenoxy]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)octanoic acidの合成
【０１９０】
【化７４】
0004798924.tif 000071
【０１９１】
実施例１と同様に反応を行い8-[4-[(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]-thiophen-3-yl)carbonyl]phenoxy]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)octanoic acidを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.68 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.86-6.78 (m, 3H), 6.62 (d, 2H, J=8.3Hz), 3.95 (t, 2H, J=6.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.77-1.25 (1m, 4H).
Mass(ESI) : 665 (M+1).
実施例８
2-[2-[4-[(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)carbonyl]-phenoxy]ethyl]-6,6,7,7,7-pentafluoroheptanoic Acid の合成
【０１９２】
【化７５】
0004798924.tif 000072
【０１９３】
実施例１と同様に反応を行い2-[2-[4-[(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b] -thiophen-3-yl)carbonyl]phenoxy]ethyl]-6,6,7,7,7-pentafluoroheptanoic acidを得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD): δ7.70(d, 2H, J=8.9Hz), 7.50(d, 1H, J=8.8Hz), 7.26(d, 1H, J=2.2Hz ), 7.20(d, 2H, J=8.6Hz) 6.90 (dd, 1H, J1=8.8Hz, J2=2.2Hz), 6.70(d, 2H, J=8.9Hz), 6.65(d, 2H, J=8.6Hz), 4.10-3.90(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.18-1.84(m, 4H), 1.82-1.52(m, 4H).
実施例９
2-[3-[4-[(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)carbonyl]-phenoxy]propyl]-6,6,7,7,7-pentafluoroheptanoic Acid の合成
【０１９４】
【化７６】
0004798924.tif 000073
【０１９５】
実施例１と同様に反応を行い2-[3-[4-[(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo-[b]thiophen-3-yl)carbonyl]phenoxy]propyl]-6,6,7,7,7-pentafluoroheptanoic acidを得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ7.73(d, 2H, J=8.8Hz), 7.47(d, 1H, J=8.8Hz), 7.27(d, 1H, J=2.2Hz), 7.21(d, 2H, J=8.6Hz), 6.86(dd, 1H, J1=8.7Hz, J2=2.3Hz), 6.73(d, 2H, J=8.9Hz), 6.67(d, 2H, J=8.6Hz), 3.94(t, 2H, J=6.1Hz), 2.39(m, 1H), 2.10-1.97(m, 2H), 1.82-1.55(m, 8H).
Mass(ESI): 623 (M+1)
実施例１０
2-[4-[4-[(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl)carbonyl]phenoxy]butyl]-6,6,7,7,7-pentafluoroheptanoic Acid の合成
【０１９６】
【化７７】
0004798924.tif 000074
【０１９７】
実施例１と同様に反応を行い2-[4-[4-[(6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo-[b]thiophen-3-yl)carbonyl]phenoxy]butyl]-6,6,7,7,7-pentafluoroheptanoic acidを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.71(d, 2H, J = 8.8Hz), 7.54(d, 1H, J = 8.7Hz), 7.26(d, 1H, J = 2.3Hz), 7.19(d, 2H, J =8.6Hz), 6.88(dd, 1H, J1=8.8Hz, J2=2.3Hz), 6.69(d, 2H, J=8.8Hz), 6.64(d, 2H, J=8.6), 3.93(t, 2H, J = 6.1Hz), 2.38(m, 1H), 2.15-1.47(m, 12H).
Mass(ESI) : 637 (M+1).
実施例１１
10-[(R)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine-4-yl]-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl)decanoic Acid の合成
（第一工程）
【０１９８】
【化７８】
0004798924.tif 000075
【０１９９】
(R)-4-Hydroxyphenylglycine（1.00g, 5.98mmol）のメタノール（10ml）に塩化チオニル（0.65ml）を加え室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残さに酢酸エチル（20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）、Di-tert-butyl-dicarbonate（1.57g, 7.19mmol）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を分液後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、(R)-N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxyphenylglycine methyl ester（1.47g, 87%）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 7.18(2H, d, J=8.6Hz), 6.74(2H, d, H=8.6Hz), 5.71(1H, brs), 5.50-5.60(1H, m), 5.18-5.26(1H, m), 3.71(3H, s), 1.43(9H, s)
（第二工程）
【０２００】
【化７９】
0004798924.tif 000076
【０２０１】
(R)-(N-tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxyphenylglycine methyl ester（1.42g, 5.05mmol）、炭酸カリウム（768mg, 5.56mmol）のアセトン（5ml）に臭化ベンジル（0.66ml, 5.55mmol）を加え、室温にて終夜攪拌後、一時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、(R)-N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-benzyloxyphenylglycine methyl ester（1.67g, 89%）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.45(5H, m), 7.27(2H, d, J=8.6Hz), 6.95(2H, d, J=8.6Hz), 6.40-6.55(1H, m), 6.20-6.30(1H, m), 5.05(2H, s), 3.71(3H, s), 1.43(9H, s)
（第三工程）
【０２０２】
【化８０】
0004798924.tif 000077
【０２０３】
(R)-N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-benzyloxyphenylglycine methyl ester（200mg, 0.538mmol）、テトラヒドロほう酸リチウム（23mg, 1.06mmol）のテトラヒドロフラン（2ml）にエタノール（4ml）を加え室温にて終夜攪拌した。反応混合物に10%クエン酸を加え酸性（pH=4）にし、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、(R)-2-(tert-Butoxycarbonyl)amino-2-(4-benzyloxyphenyl)ethanol（187mg, 100%）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 7.27-7.45(5H, m), 7.21(2H, d, J=8.6Hz), 6.96(2H, d, J=8.6Hz), 5.05-5.20(1H, m), 5.05(2H, s), 5.65-5.80(1H, m), 3.75-3.85(2H, m), 2.35(1H, brs), 1.43(9H,s)
（第四工程）
【０２０４】
【化８１】
0004798924.tif 000078
【０２０５】
(R)-2-(tert-Butoxycarbonyl)amino-2-(4-benzyloxyphenyl)ethanol（161mg, 0.469mmol）、5-Benzyloxy-2-bromophenol（131mg, 0.469mmol）トリフェニルホスフィン（160mg, 0.610mmol）のテトラヒドロフラン（3ml）に窒素気流下、Diisopropylazodicarboxylate（0.10ml, 0.603mmol）を加え室温にて５時間攪拌した。さらに、 Diisopropylazodicarboxylate（0.05ml, 0.302mmol）を加え室温にて３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，ｖ／ｖ）で精製し(R)-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-(5-Benzyloxy-2-bromophenoxy)-1-(4-benzyloxyphenyl)ethylamine（214mg, 75%）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 7.25-7.45(13H, m), 6.95(2H, d, J=8.6Hz), 6.40-6.55(2H, m), 5.35-5.50(1H, m), 5.05(2H, s), 5.00(2H, s), 4.95-5.05(1H, m), 4.05-4.25(2H, m), 1.42(9H, m)
（第五工程）
【０２０６】
【化８２】
0004798924.tif 000079
【０２０７】
(R)-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-(5-Benzyloxy-2-bromophenoxy)-1-(4-benzyloxyphenyl)ethylamine（200mg, 0.331mmol）の塩化メチレン（1ml）にトリフルオロ酢酸（1ml）を加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン＝２：１，ｖ／ｖ）で精製し(R)-2-(5-Benzyloxy-2-bromophenoxy)-1-(4-benzyloxyphenyl)ethylamine（127mg, 76%）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 7.25-7.45(13H, m), 6.97(2H, d, J=8.6Hz), 6.42-6.53(2H, m), 5.07(2H, s), 5.00(2H, s), 4.42(1H, dd, J=8.9, 3.6Hz), 4.07(1H, dd, J=8.9, 3.6Hz), 3.87(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 1.77(2H, brs)
（第六工程）
【０２０８】
【化８３】
0004798924.tif 000080
【０２０９】
(R)-2-(5-Benzyloxy-2-bromophenoxy)-1-(4-benzyloxyphenyl)ethylamine（120mg, 0.238mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（11mg, 0.012mmol）、2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl（15mg, 0.024mmol）、カリウム−ｔ−ブトキシド（37mg, 0.330mmol）のトルエン（2.5ml）を窒素気流下、100℃にて３時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン＝１：５，ｖ／ｖ）で精製し(R)-7-Benzyloxy-3-(4-benzyloxy -phenyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine（55.4mg, 55%）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 7.25-7.50(12H, m), 6.98(2H, d, J=8.6Hz), 6.58(1H, d, J=8.6Hz), 6.55(1H, d, J=2.6Hz), 6.48(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 5.07(2H, s), 4.99(2H, s), 4.39(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 4.22(1H, dd, J=10.6, 2.6Hz), 3.96(1H, dd, 10.6, 8.9Hz), 3.73(1H, brs)
（第七工程）
【０２１０】
【化８４】
0004798924.tif 000081
【０２１１】
(R)-7-Benzyloxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine（47.6mg, 0.112mmol）、ヨウ化ナトリウム（67mg, 0.450mmol）、炭酸カリウム（31mg, 0.224mmol）、臭化アリル（0.04ml, 0.473mmol）のアセトン（1ml）を窒素気流下、50℃にて３時間加熱攪拌した後、７時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン＝１：５，ｖ／ｖ）で精製し(R)-4-Allyl-7-benzyloxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine（44mg, 85%）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 7.25-7.45(10H, m), 7.20(2H, d, J=8.6Hz), 6.95(2H, d, J=8.6Hz), 6.74(1H, d, J=9.6Hz), 6.50-6.56(2H, m), 5.68-5.85(1H, m), 5.06-5.17(2H, m), 5.05(2H, s), 4.98(2H, s), 4.33(1H, d, J=6.9, 3.0Hz), 4.19(1H, dd, J=10.9, 3.0Hz), 4.11(1H, dd, J=10.9, 6.9Hz), 4.85-4.98(1H, m), 3.47(1H, dd, J=16.8, 6.3Hz)
（第八工程）
【０２１２】
【化８５】
0004798924.tif 000082
【０２１３】
１）(R)-4-Allyl-7-benzyloxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oxazine（177mg, 0.382mmol）、2-(6,6,7,7,7-Pentafluoroheptyl)-non-8-enoic acid ethyl ester（285mg, 0.765mmol）、Benzylidene-bis(tricyclohexylphosphine)-dichlororuthenium（16mg, 0.019mmol）の塩化メチレン（2ml）溶液を窒素気流下、５時間加熱還流した。反応混合液にさらに2-(6,6,7,7,7-Pentafluoroheptyl)-non-8-enoic acid ethyl ester（71mg, 0.190mmol）とBenzylidene-bis(tricyclohexylphosphine)-dichlororuthenium（16mg, 0.019mmol）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム：ヘキサン＝３：１，ｖ／ｖ）で精製し油状物質（197mg）を得た。
２）  上記１）で得られた油状物質、10% Pd-C（13mg, 0.012mmol）のエタノール−メタノール（1:1, 3ml）を水素気流下、室温にて１３時間攪拌した。反応混合物をセライトを通し濾過した後、母液を減圧下濃縮した。得られた残渣をさらに２回上記と同様の還元反応に付した。さらに得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン＝１：２〜１：１，ｖ／ｖ）で精製しEthyl 10-[(R)-7-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oxazine-4-yl]-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl)decanoate（60.2mg, 26%）を得た。
1H-NMR (270MHz, CD3OD) δ: 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 6.78(2H, d, J=8.6Hz), 6.65(1H, d, J=8.6Hz), 6.36(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 6.29(1H, d, J=2.6Hz), 4.27(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz), 4.00-4.20(4H, m), 3.20-3.35(1H, m), 2.80-2.95(1H, m), 2.30-2.45(1H, m), 2.00-2.23(2H, m), 1.15-1.70(25H, m)
（第九工程）
【０２１４】
【化８６】
0004798924.tif 000083
【０２１５】
Ethyl 10-[(R)-7-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oxazine-4-yl]-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl)decanoate（56.8mg, 0.0902mmol）のエタノール（1ml）に窒素気流下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ml）を加え、５０度にて７時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、１規定塩酸水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，ｖ／ｖ）で精製し10-[(R)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H -benzo[1,4]oxazine-4-yl]-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl)decanoic Acid（41.4mg, 76%）を得た。
1H-NMR (270MHz, CD3OD) δ: 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 6.78(2H, d, J=8.6Hz), 6.64(1H, d, J=8.6Hz), 6.37(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 6.29(1H, d, J=2.6Hz), 4.21-4.35(1H, m), 4.12(1H, dd, J=10.6, 3.0Hz), 4.05(1H, dd, J=10.6, 6.6Hz), 3.20-3.35(1H, m), 2.82-2.95(1H, m), 2.25-2.38(1H, m), 2.00-2.21(2H, m), 1.10-1.70(22H, m)
実施例１２
10-[3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien -11β-yl]-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl) decanoic acidの合成
（第一工程）
【０２１６】
【化８７】
0004798924.tif 000084
【０２１７】
アルゴン雰囲気下、3,17β-Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-11-one (148.8 mg, 0.318 mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液 (2.5 ml)を-10℃に冷却し、allyl magnesium bromideの1.0M無水エーテル溶液(1.5 ml, 1.5mmol)を滴下し、室温で15時間攪拌した。反応液を0 oCに冷却し、水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過、溶媒を留去後、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝6:1）により精製し、3,17β-Bis(benzyloxy)-11α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-11β-ol(150.4mg, 93%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 7.79 (d, J= 10 Hz, 1H, C1-H), 7.44-7.29 (m, 10H), 6.82-6.76 (m, 2H, C2 and C4-H), 6.00-5.85 (m, 1H, olefin-H), 5.20-5.12 (m, 2H, olefin-H), 5.04 (s, 2H, Ph-CH2), 4.55 (s, 2H, Ph-CH2), 3.44 (t, J= 8 Hz, 1H, C17-H), 2.88 (dd, J= 14, 8 Hz, 1H, allylic-CH2), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.50 (dd, J= 14, 7 Hz, 1H, allylic-CH2), 2.23 (d, J= 11 Hz, 1H), 2.11 (d, J= 14 Hz, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.90-1.15 (m, 9H), 1.07(s, 3H, C18-H).
（第二工程）
【０２１８】
【化８８】
0004798924.tif 000085
【０２１９】
3,17β-Bis(benzyloxy)-11α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-11β-ol (65.5 mg, 0.129 mmol)とEthyl 2-(6,6,7,7,7-Pentafluoroheptyl)-8-nonenoate(101.3 mg, 0.272 mmol)のジクロロメタン (0.5 ml)溶液に benzylidenebis(tricyclohexylphosphine)-dichlororuthenium (5.9 mg, 0.00717 mmol)を加えアルゴン雰囲気下2.5時間加熱還流した。放冷後、 Ethyl 2-(6,6,7,7,7-Pentafluoroheptyl)-8-nonenoate (100 mg, 0.269 mmol)およびbenzylidenebis(tricyclohexylphosphine)-dichlororuthenium (6 mg, 0.00729 mmol)を加えアルゴン雰囲気下3時間加熱還流した。放冷後、 Ethyl 2-(6,6,7,7,7-Pentafluoroheptyl)-8-nonenoate((100 mg, 0.269 mmol)およびbenzylidenebis(tricyclohexylphosphine)-dichlororuthenium (6 mg, 0.00729 mmol)を加えアルゴン雰囲気下6.5時間加熱還流した後、放冷した。また別に、 3,17β-Bis(benzyloxy)-11α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-11β-ol(84.5 mg, 0.166 mmol)とEthyl 2-(6,6,7,7,7-Pentafluoroheptyl)-8-nonenoate(124 mg, 0.333 mmol)のジクロロメタン (0.5 ml)溶液に benzylidenebis(tricyclohexylphosphine)-dichlororuthenium (6.8 mg, 0.00826 mmol)を加えアルゴン雰囲気下2.5時間加熱還流した。放冷後、 Ethyl 2-(6,6,7,7,7-Pentafluoroheptyl)-8-nonenoate(124 mg, 0.333 mmol)およびbenzylidenebis(tricyclohexylphosphine)-dichlororuthenium (6.8 mg, 0.00826 mmol)を加えアルゴン雰囲気下3時間加熱還流した。放冷後、 Ethyl 2-(6,6,7,7,7-Pentafluoroheptyl)-8-nonenoate(124 mg, 0.333 mmol)およびbenzylidenebis(tricyclohexylphosphine)-dichlororuthenium (6.8 mg, 0.00826 mmol)を加えアルゴン雰囲気下6.5時間加熱還流した後、放冷した。上記２つの反応液を混合して減圧濃縮し、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 5:1)で精製して Ethyl 10-[3,17β-Bis(benzyloxy)-11β-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11α-yl]-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl) -8-decenoate(186.4 mg, 74%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.79(d, J= 10Hz, 1H), 7.45-7.25(m,10H), 6.82-6.72(m, 2H), 5.62-5.40(m, 2H, olefin-H), 5.04(s, 2H, Ph-CH2), 4.55(s, 2H, Ph-CH2), 4.13(q, J=7Hz, 2H, COO-CH2), 3.42(t, J= 8Hz, 1H), 2.95-1.14(m,40H), 1.07(s,3H).
（第三工程）
【０２２０】
【化８９】
0004798924.tif 000086
【０２２１】
Ethyl 10-[3,17β-Bis(benzyloxy)-11β-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11α-yl]-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl)-8-decenoate(155.4 mg, 0.182 mmol)のエタノール溶液 (8 mL)に30%HBr酢酸溶液(2 ml)を加え、50℃にて24時間攪拌した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）により精製し、油状物質を得た。この油状物質をエタノール(5 ml)およびメタノール(5 ml)の混合溶媒に溶解し、10% palladium carbon(78.8 mg)を加え室温、水素雰囲気下で14時間攪拌した。窒素置換後、10% palladium carbon(74.0 mg)を加え室温、水素雰囲気下で15時間攪拌した。反応液を濾過、濃縮し、メタノール(10 ml)に溶解し、10% palladium carbon(80 mg)を加え室温、水素雰囲気下で2日間攪拌した。反応液を濾過、濃縮し、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）により精製し、油状物質を得た。これをさらにシリカゲルプレート（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）により精製し、Ethyl 10-[3,17β-dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-11β-yl]-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl)decanoate(14.6 mg,12%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : δ7.00(d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.62(dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.55(d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.28(bs, 1H, Ar-OH), 4.15(q, J= 7.3 Hz, 2H, COO-CH2), 3.70(t, J= 8.6 Hz, 1H), 2.90-1.10(m, 45H), 0.91(s, 3H).Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）：0.45.
（第四工程）
【０２２２】
【化９０】
0004798924.tif 000087
【０２２３】
Ethyl 10-[3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl]-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl)decanoate(11.1 mg, 0.0168 mmol)をエタノール(0.5 ml)とテトラヒドロフラン(0.5 ml)の混合溶媒に溶解し、1N-NaOH水溶液(0.5 ml)を加え、5時間加熱還流した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過、減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルプレート（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）により精製し、10-[3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl]-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl)decanoic acid(5.3 mg,50%)を得た。1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.00(d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.62(d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 3.73(t, J=8.1 Hz, 1H), 2.90-1.07(m, 42H), 0.92(s, 3H).
Mass (ESI) : 653(M+Na).
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）：0.22.
実施例１３
11-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-2-(4,4,5,5,5-penta-fluoropentyl) undecanoic acidの合成
（第一工程）
【０２２４】
【化９１】
0004798924.tif 000088
【０２２５】
窒素雰囲気下、-70℃にてカリウムtert-ブトキシド（1Mテトラヒドロフラン溶液）（100 ml, 100 mmol）にn-ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液）（40 ml, 100 mmol）を加え、続いてジイソプロピルアミン（19.1 g, 100 mmol）を同じ温度で加えた。10分攪拌後、文献記載（Tetrahedron Lett.,3223(1988)）の方法により合成した17β-(t-Butyldimethylsiloxy)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-triene（10g, 25 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（40 ml）を-70℃にて10-15分間かけて滴下し、4時間攪拌した。ホウ酸トリメチル（15.6 g, 150 mmol）を加え、氷冷まで昇温し1時間攪拌した後、30%過酸化水素水（35 ml）を加えた。室温にて1時間攪拌した後、再び氷冷し、10% チオ硫酸ナトリウム水溶液（150 ml）にて反応を終了させた。エーテルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過、溶媒を留去後、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5:1〜3:1）により精製し、17β-(t-Butyldimethylsiloxy)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-6-ol(8.38 g, 82%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.18 (d, J=8.5Hz, 1H, C1-CH), 7.11 (d, J=2.7Hz, 1H, C4-CH), 6.77 (dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H, C2-CH), 4.8 (m, 1H), 3.78 (s, 3H, C3-OCH3), 3.62 (m, 1H), 2.3-2.2 (m, 3H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.7-1.1 (m, 8H), 0.87 (s, 9H), 0.71 (s, 3H, C18-CH3), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
（第二工程）
【０２２６】
【化９２】
0004798924.tif 000089
【０２２７】
17β-(t-Butyldimethylsiloxy)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-6-ol(14.4 g, 34.5 mmol)をジクロロメタン（250 ml）に溶解し、二酸化マンガン（29g）とモリキュラーシーブス4A粉末（7.2 g）を室温にて加えた。1時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、減圧下濃縮した。残さをヘキサンより再結晶し、17β-(t-Butyldimethylsiloxy)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-6-one(11.36 g, 79%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.55 (d, J=3.0Hz, 1H, C4-CH), 7.34 (d, J=8.5Hz, 1H, C1-CH), 7.10 (dd, J =8.5, 3.0Hz, 1H, C2-CH), 3.84 (s, 3H, C3-OCH3), 3.66 (m, 1H), 2.74 (dd, J=16.8, 3.3Hz, 1H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.19 (dd, J= 16.8, 13.2Hz, 1H), 2.0-1.8 (m, 3H), 1.7-1.2 (m, 5H), 0.89 (s, 9H), 0.75 (s, 3H, C18-CH3), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
mp. 159-160 ℃
（第三工程）
【０２２８】
【化９３】
0004798924.tif 000090
【０２２９】
窒素雰囲気下、17β-(t-Butyldimethylsiloxy)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-6-one(2.12 g, 5 mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン溶液 (30 ml)を-70℃に冷却し、固体のPotassium hexamethyldisilazide（1.1 g, 5.5 mmol）を加え、-70℃のまま1時間攪拌した。その後、−70℃にて蒸留したヨウ化アリル（1.68 g, 10 mmol）をシリンジにて加え、1時間かけて反応液を0℃まで昇温した。1時間後、0℃にて反応液に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過、溶媒を留去後、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20:1〜15:1）により精製し、17β-(t-Butyldimethylsiloxy)- 3-methoxy-7αβ-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-6-one (2.0 g, 88%)を得た。（7α/7βの比：約1/6）上記混合物をナトリウムメトキシド溶液（0.1M）に溶解し、2時間加熱還流し、7α/7βの比が約7/1の混合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3, 7α置換体のスペクトル): δ7.53 (d, 1H, J=2.8Hz, C4-CH), 7.32 (d, 1H, J=8.5Hz, C1-CH), 7.09 (dd, J=8.5, 2.8Hz, 1H, C2-CH), 5.87-5.72 (m, 1H), 5.02-4.9 (m, 2H), 3.84 (s, 3H, C3-OCH3), 3.68 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.6-2.54 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 2H), 2.0-1.85 (m, 2H), 1.65-1.2 (m, 6H), 0.9 (s, 9H), 0.75 (s, 3H, C18-CH3), 0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
（第四工程）
【０２３０】
【化９４】
0004798924.tif 000091
【０２３１】
17β-(t-Butyldimethylsiloxy)- 3-methoxy-7αβ-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-6-one (5.78 g, 12.7 mmol)をテトラヒドロフラン(30 ml)に溶解し、Tetra-n-butylammonium fluoride (1Mテトラヒドロフラン溶液)（60 ml)を加え、窒素雰囲気下4時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、減圧濃縮してジアステレオ混合物として17β-Hydroxy-3-methoxy-7αβ-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-6-oneを得た。 ジイソプロピルエーテル（70 ml）から再結晶を行い、単一の異性体として17β-Hydroxy-3-methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-6-one(2.61 g,60%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.53(d, J=3.0Hz, 1H, C4-CH), 7.32(d, J=8.5Hz, 1H, C1-CH), 7.09(dd, J=8.5, 3.0Hz, 1H, C2-CH), 5.84-5.74(m, 1H), 5.01-4.92(m, 2H, olefin-H), 3.84(s, 3H, C3-OCH3), 3.84-3.75(m, 1H, C17-CH), 2.80-2.68(m, 1H, C9-CH), 2.63-2.52(m, 1H, C7-CH), 2.51-2.38(m, 2H, allyl-CH2 and C11-CH2), 2.24-2.05(m, 3H, allyl-CH2 and C8-CH and C16-CH2), 2.02-1.91(m, 1H, C11-CH2), 1.71-1.33(m, 7H), 0.79(s,3H, C18-CH3).
mp 122-123℃
（第五工程）
【０２３２】
【化９５】
0004798924.tif 000092
【０２３３】
17β-Hydroxy-3-methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-6-one(1.0 g, 2.9 mmol)のジクロロメタン溶液 (20 mL)に0 ℃にてトリエチルシラン（5 ml）およびボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体(5 ml)を加えた。室温まで昇温し、18時間攪拌した。反応後、10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）により精製し、3-Methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol(935 mg,98%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.20(d, J=8.6Hz, C1-1H), 6.71(dd, J=8.6, 2.4Hz, C2-1H), 6.60(d, J=2.4Hz, C4-1H), 5.86-5.72(m, 1H), 5.00-4.90(m, 2H, olefin-H), 3.77(s, 3H, C3-OCH3), 3.77-3.71(m, 1H, C17-CH), 2.80-2.68(m, 1H, C9-CH), 2.63-2.52(m, 1H, C7-CH), 2.51-2.38(m, 2H, allyl-CH2 and C11-CH2), 2.24-2.05(m, 3H, allyl-CH2 and C8-CH and C16-CH2), 2.02-1.91(m, 1H, C11-CH2), 1.71-1.33(m, 7H), 0.79(s,3H, C18-CH3).
（第六工程）
【０２３４】
【化９６】
0004798924.tif 000093
【０２３５】
3-Methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (723 mg,2.21 mmol)とEthyl 2-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl)-9-decenoate (1.59 g, 4.43 mmol) のジクロロメタン (20 ml)溶液に benzylidenebis(tricyclohexyl -phosphine)-dichlororuthenium (98 mg, 0.11 mmol)を加えアルゴン雰囲気下20時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 4:1)で精製してEthyl 11-[17β-Hydroxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,5-penta-fluoropentyl) -9-undecenoate(973 mg, 67%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.20(d, J=8.6Hz, 1H, C1-CH), 6.76-6.69(m,1H, C2-CH), 6.63-6.58(m, 1H, C4-CH), 5.42-5.27(m, 2H, olefin-H), 4.15(q, J=7.1Hz, 2H, COO-CH2), 3.78-3.70(m, 4H, C17-CH and C3-OCH3), 2.90-2.63(m, 2H), 2.41-2.22(m, 3H), 2.20-1.16(m, 34H), 0.78(s,3H, C18-CH3).
（第七工程）
【０２３６】
【化９７】
0004798924.tif 000094
【０２３７】
Ethyl 11-[17β- Hydroxy-3-methoxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) -9-undecenoate(970 mg, 1.48 mmol)を酢酸エチル(30 ml)に溶解し、10% パラジウム−炭素(300 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応液を濾過、濃縮し、油状物質としてEthyl 11-[17β-Hydroxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,5-penta-fluoropentyl) undecanoate(946 mg,97%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.20(d, J=8.6Hz, 1H, C1-CH), 6.76-6.69(m,1H, C2-CH), 6.63-6.58(m, 1H, C4-CH), 4.14(q, J=7.1Hz, 2H, COO-CH2), 3.77(s, 3H, C3-OCH3), 3.74(t, J=8.4Hz, 1H, C17-CH), 2.94-2.70(m, 2H), 2.40-2.24(m, 3H), 2.20-1.84(m, 4H), 1.80-0.96(m, 34H), 0.78(s,3H, C18-CH3).
（第八工程）
【０２３８】
【化９８】
0004798924.tif 000095
【０２３９】
Ethyl 11-[17β- Hydroxy-3-methoxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)undecanoate(946 mg, 1.43 mmol)をジクロロメタン（18 ml）に溶解し、-78 ℃にて三臭化ボラン1Mジクロロメタン溶液(4.3 ml, 4.3 mmol)を滴下した。徐々に昇温し0 ℃にて3時間攪拌した。水を加えて反応を終結し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）により精製し、Ethyl 11-[3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentyl)undecanoate(663 mg,72%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.14(d, J=8.4Hz, 1H, C1-CH), 6.66-6.59 (m,1H, C2-CH), 6.57-6.53(m, 1H, C4-CH), 5.10(brs, 1H, C3-OH), 4.15(q, J=7.1Hz, 2H, COO-CH2), 3.75(t, J=8.4Hz, 1H, C17-CH), 2.94-2.68(m, 2H), 2.40-2.22(m, 3H), 2.20-1.84(m, 4H), 1.80-0.96(m, 34H), 0.78(s, 3H, C18-CH3).
（第九工程）
【０２４０】
【化９９】
0004798924.tif 000096
【０２４１】
Ethyl 11-[3,17β-Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)undecanoate(660 mg, 1.03 mmol)をエタノール(10 ml)と水(2.0 ml)の混合溶媒に溶解し、NaOH(820 mg, 20.5 mmol)を加え、60 ℃にて4時間加熱した。放冷後、2N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）により精製し、11-[3,17β- Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)undecanoic acid(613 mg,97%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CD3OD): δ7.07(d, J=8.4Hz, 1H, C1-CH), 6.54 (dd,J=8.4, 2.3Hz, 1H, C2-CH), 6.45(d, J=2.3Hz, 1H, C4-CH), 3.67(t, J=8.3Hz, 1H, C17-CH), 2.85-2.62(m, 2H), 2.39-1.84(m, 7H), 1.80-0.96(m, 33H), 0.78(s,3H, C18-CH3).
実施例１４
10-[3,17β-Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)decanoic acidの合成
【０２４２】
【化１００】
0004798924.tif 000097
【０２４３】
実施例１３で得られた3-Methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-olと別途合成したEthyl 2-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl)-8-nonenoateから実施例１３と同様な方法で合成を行い10-[3,17β-Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)decanoic acidを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.16(d, J=8.4Hz, 1H, C1-CH), 6.63(dd, J=8.4Hz, J=2.7Hz, 1H, C2-CH), 6.55(s, 1H, C4-CH), 3.75(t, J=8.5Hz, 1H, C17-CH), 3.60-3.35(brs, 1H, C3-OH), 2.82-2.73(m, 2H), 2.45-2.23(m, 4H), 2.20-0.96(m, 31H), 0.78(s, 3H, C18-CH3).
実施例１５
10-[3,17β- Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl)decanoic acidの合成
【０２４４】
【化１０１】
0004798924.tif 000098
【０２４５】
実施例１３で得られた3-Methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-olと別途合成したEthyl 2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-Nonafluoroheptyl)-8-nonenoateから実施例１３と同様な方法で合成を行い10-[3,17β- Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl)decanoic acidを得た。
1H-NMR (300MHz; CDCl3): δ7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 6.53(d, J=2.6Hz, 1H), 3.68(t, J=8.5Hz, 1H), 2.95-2.60(m, 2H), 2.47-2.19(m, 4H), 2.18-1.03(m, 31H), 0.69(s, 3H).
実施例１６
10-[3,17β- Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)decanoic acidの合成
【０２４６】
【化１０２】
0004798924.tif 000099
【０２４７】
実施例１３で得られた3-Methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-olと別途合成したEthyl 2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorohexyl)-8-nonenoateから実施例１３と同様な方法で合成を行い10-[3,17β- Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)decanoic acidを得た。
1H-NMR (300MHz; CDCl3): δ7.14(d, J=8.5Hz, 1H), 6.62(dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 6.54(d, J=2.6Hz, 1H), 3.77(t, J=8.1Hz, 1H), 2.84-2.56(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.31(m, 2H), 2.18-1.02(m, 30H), 0.74(s, 3H).
実施例１７
10-[3,17β-Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl)decanoic acidの合成
【０２４８】
【化１０３】
0004798924.tif 000100
【０２４９】
実施例１３で得られた3-Methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-olと別途合成したEthyl 2-(6,6,7,7,7-Pentafluoroheptyl)-8-nonenoateから実施例１３と同様な方法で合成を行い10-[3,17β-Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl)decanoic acidを得た。1H-NMR (300MHz; CDCl3): δ7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 6.65(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.52(d, J=2.5Hz, 1H), 3.75(t, J=8.4Hz, 1H), 2.92-2.62(m, 2H), 2.33-2.12(m, 4H), 2.09-1.03(m, 35H), 0.75(s, 3H).
実施例１８
11-[3,17β- Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl)undecanoic acidの合成
【０２５０】
【化１０４】
0004798924.tif 000101
【０２５１】
実施例１３で得られた3-Methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-olと別途合成したEthyl 2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-Nonafluoroheptyl)-9-decenoateから実施例１３と同様な方法で合成を行い11-[3,17β- Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl)undecanoic acidを得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.13(d, J=8.4Hz, 1H, C1-CH), 6.62 (dd,J=8.4, 2.3Hz, 1H, C2-CH), 6.53(d, J=2.3Hz, 1H, C4-CH), 3.75(t, J=8.1 and 8.4Hz, 1H, C17-CH), 2.85 (dd, J-4.8 and 16.7Hz, 1H), 2.70(m, 1H), 2.39-1.88(m, 7H), 1.80-0.96(m, 33H), 0.78(s,3H, C18-CH3)
実施例１９
11-[3,17β- Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)undecanoic acidの合成
【０２５２】
【化１０５】
0004798924.tif 000102
【０２５３】
実施例１３で得られた3-Methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-olと別途合成したEthyl 2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorohexyl)-9-decenoateから実施例１３と同様な方法で合成を行い11-[3,17β- Dihydroxyestra -1,3,5(10)-trien-7α-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)undecanoic acidを得た。
1H-NMR(270MHz, CD3OD): δ7.07(d, J=8.4Hz, 1H, C1-CH), 6.53 (dd,J=8.4, 2.2Hz, 1H, C2-CH), 6.45(d, J=2.2Hz, 1H, C4-CH), 3.67(t, J=8.1Hz, 1H, C17-CH), 2.87-2.62(m, 2H), 2.43-0.95(m, 35H), 0.78(s,3H, C18-CH3).
実施例２０
11-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) undecanoic acidの合成
（第一工程）
【０２５４】
【化１０６】
0004798924.tif 000103
【０２５５】
窒素雰囲気下にてβ-Estradiol （1.08 g, 4.0 mmol）にジメチルホルムアミド (11 ml) を加え、氷冷した。これに水素化ナトリウム (480 mg of 60% suspension)を加えて、10分間攪拌後、室温にて1時間攪拌した。再び氷冷後、臭化ベンジル (2.05 g, 12 mmol)を加え、10分間攪拌後、室温にて20時間攪拌した。氷冷水にてクエンチし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液をエバポレーターにて減圧濃縮し、残さをメタノールにてトリチュレートし、析出した固体を濾取した。真空乾燥後、3,17β−Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-triene (1.72g, 95%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.45- 7.20(m, 11H), 6.79(dd, J= 9.0 and 3.0Hz, 1H, C3-CH), 6.72(d, J=2.7Hz, 1H, C4-CH), 5.04(s, 2H), 4.56(s, 2H), 3.51(t, J= 8.1, 1H), 2.88- 2.83(m, 2H), 2.36- 1.15(m, 13H), 0.88(s, 3H, C18-CH3).
（第二工程）
【０２５６】
【化１０７】
0004798924.tif 000104
【０２５７】
窒素雰囲気下、3,17β−Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-triene (45.2 mg, 0.1 mmol) にジクロロメタン (0.2 ml)、メタノール (0.1 ml)を加え、-78℃に冷却した。 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone (22.7 mg, 0.1 mmol)を加え、-78℃にて10 分間攪拌後、室温にて3 時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液をエバポレーターにて減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck Kieselgel 60, ヘキサン: 酢酸エチル =10: 1〜8: 1) にて精製し、目的化合物3,17β−Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraene (35.7 mg, 80%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.54(d, J= 9.0Hz, 1H, C1-CH), 7.27- 7.45(m, 10H), 6.80(dd, J= 8.7 and 2.7Hz, 1H, C3-CH), 6.69(d, J=2.4Hz, 1H, C4-CH), 6.12(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.56(s, 2H), 4.22(m, 1H), 3.60(t, J=8.7Hz, 1H), 2.97- 2.70(m, 2H), 2.43- 1.09(m, 9H), 0.87(s,3H, C18-CH3).
（第三工程）
【０２５８】
【化１０８】
0004798924.tif 000105
【０２５９】
窒素雰囲気下、 室温にて3,17β−Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraene (27.17 g, 60.30 mmol)にcatecholborane (1.0Mテトラヒドロフラン溶液) (66.33 ml)溶液を加え、室温にて水素化ホウ素リチウム (1.31 g, 60.30 mmol)を加え、10 時間攪拌した。氷冷下でこの混合物を水酸化ナトリウム (24.12 g, 603.0 mmol) 、水 (70 ml) 、エタノール (150 ml) 、30% 過酸化水素水 (150 ml)の混合物に加え、氷冷下において1 時間 45 分間、室温にて3 時間攪拌した。
【０２６０】
エーテル、および水を加え、 エーテルにて抽出し、有機層を10% 水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck Kieselgel 60, ヘキサン: 酢酸エチル =6: 1〜5.5: 1)にて精製し、目的化合物3,17β−Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-11α-ol (21.56 g, 76%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.87(d, J=8.4Hz, 1H, C1-CH), 7.27- 7.45(m, 10H), 6.81(dd, J= 8.7 and 2.7Hz, 1H, C3-CH), 6.74(d, J= 2.7Hz, 1H, C4-CH), 5.05(s, 2H), 4.58(s, 2H), 4.22(m, 1H), 3.53(t, J= 8.1, 1H), 2.82(m, 2H), 2.43(dd, J= 12.2 and 5.4Hz, 1H), 2.18-2.02(m, 2H), 1.91-1.84(m, 1H), 1.74-1.59(m, 2H), 1.49-1.27(m, 5H), 0.86(s, 3H, C18-CH3).
（第四工程）
【０２６１】
【化１０９】
0004798924.tif 000106
【０２６２】
窒素雰囲気下、Oxalyl dichloride (3.54 ml, 40.59 mmol)にジクロロメタン (92.25 ml)を加えて-78℃に冷却した後、 ジクロロメタン (18.45 ml)で希釈したジメチルスルホキシド (5.76 ml, 81.18 mmol)溶液を滴下して加えた。-78℃において2 分間攪拌後、3,17β−Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-11α-ol (17.29 g, 36.90 mmol)のジクロロメタン (36.90 ml)溶液を滴下して加え, -78℃において15 分間攪拌した。 トリエチルアミン (25.7 ml, 184.5 mmol)を滴下して加え、-78℃において5 分間攪拌後、室温まで昇温した。再び氷冷し、氷、および水を加えてクエンチしジクロロメタンにて抽出した。有機層を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液をエバポレーターにて減圧濃縮すると粗化合物3,17β−Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-11-one (crude 18.76 g, quant from crude 1H-NMR)が得られた。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.41- 7.20(m, 11H), 6.82(dd, J= 8.4 and 2.7Hz, 1H, C3-CH), 6.70(d, J= 2.7Hz, 1H, C4-CH), 5.03(s, 2H), 4.54(s, 2H), 3.72(t, J= 8.1Hz, 1H), 3.46(d, J= 10.2Hz, 1H), 2.84- 2.66(m, 3H), 2.47(d, J=11.4Hz, 1H), 2.23- 2.13(m, 1H), 1.96- 1.48(m, 8H), 0.86(s,3H, C18-CH3).
（第五工程）
【０２６３】
【化１１０】
0004798924.tif 000107
【０２６４】
窒素雰囲気下、粗化合物3,17β−Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-11-one(35.7g, 76.5 mmol)にテトラヒドロフラン (280 ml)を加え、-40℃に冷却した。Allylmagnesium chloride (2.0M in テトラヒドロフラン) (50.0 ml, 100 mmol)を滴下して加え、-40℃において10分間、室温で1時間攪拌した。再び氷冷し、氷、水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした。 酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液をエバポレーターにて減圧濃縮し、残さにヘキサンを加えて固体を析出させた。析出した固体を濾取し、真空乾燥後、3,17β−Bis(benzyloxy) -11α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-11β-ol (35.81g, 90% from 3,17β−Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-11α-ol)が得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ7.82 (d, J= 9.6Hz, 1H, C1-H), 7.44-7.33 (m, 10H), 6.83-6.79 (m, 2H, C2 and C4-H), 6.01-5.87 (m, 1H, olefin-H), 5.21-5.13 (m, 2H, olefin-H), 5.06 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.46 (t, J= 8.7Hz, 1H, C17-H), 2.90 (dd, J= 14.0 and 8.4Hz, 1H, allylic-CH2), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.52 (dd, J= 14.1 and 7.0 Hz, 1H, allylic-CH2), 2.25 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.13 (d, J= 14.1Hz, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.88-1.14 (m, 9H), 1.09(s, 3H, C18-H).
（第六工程）
【０２６５】
【化１１１】
0004798924.tif 000108
【０２６６】
窒素雰囲気下、3,17β−Bis(benzyloxy) -11α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-11β-ol (17.20 g, 33.80 mmol) のピリジン (135 ml)溶液を-40℃に冷却後、 塩化チオニル(3.7 ml, 50.7 mmol)を滴下して加え、-40℃において10 分間、氷冷下で1 時間攪拌した。氷、および水を加えてクエンチし、ヘキサンとt-ブチルメチルエーテルの混合溶媒（ヘキサン: t-ブチルメチルエーテル= 4: 1）にて抽出した。有機層を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液をエバポレーターにて減圧濃縮し、残さをメタノールにてトリチュレートした。析出した固体を濾取し、真空乾燥後、3,17β−Bis(benzyloxy)-11-(2-propenyl)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraene (14.92 g, 90%)が得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ7.46- 7.25 (m, 11H), 6.78-6.75 (m, 2H, C2 and C4-H), 6.01-5.89 (m, 1H, olefin-H), 5.18-5.09 (m, 2H, olefin-H), 5.06 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.58 (t, J= 8.4Hz, 1H, C17-H), 3.30 (dd, J= 15.8 and 5.1Hz, 1H, allylic-CH2), 2.81-2.72 (m, 3H), 2.48 (d, J= 17.4Hz, 1H, allylic-CH2), 2.16-1.36 (m, 9H), 0.90 (s, 3H, C18-H).
（第七工程）
【０２６７】
【化１１２】
0004798924.tif 000109
【０２６８】
3, 17β-Bis(benzyloxy)- 11-(2-propenyl) estra-1,3,5(10),9(11)-tetraene (1.0 g, 2.0 mmol)とEthyl 2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorohexyl)-9-decenoate (1.81 g, 4.1 mmol) のジクロロメタン (20 ml)溶液に benzylidenebis(tricyclohexylphosphine)-dichlororuthenium (90 mg, 0.1 mmol)を加え窒素雰囲気下5時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 4:1)で精製してEthyl 11-[3, 17β- Bis(benzyloxy)estra -1,3,5(10),9(11)-tetraen-11-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) -9-undecenoate(863 mg, 48%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.46-7.21(m, 11H), 6.78-6.73(m, 2H), 5.50-5.42(m, 2H), 5.05(s, 2H), 4.57(d, J=2.5Hz, 2H), 4.15(q, J=7.1Hz, 2H, COO-CH2), 3.60-3.52(m, 1H, C17-CH), 3.20-3.11(m, 1H), 2.82-2.68(m, 3H), 2.51-2.22(m, 2H), 2.20-1.16(m, 28H), 0.87(s,3H, C18-CH3).
（第八工程）
【０２６９】
【化１１３】
0004798924.tif 000110
【０２７０】
Ethyl 11-[3, 17β- Bis(benzyloxy)estra -1,3,5(10),9(11)-tetraen-11-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) -9-undecenoate(500 mg, 0.55 mmol)をメタノール（10 ml）とテトラヒドロフラン（1 ml）の混合溶媒に溶解し、水酸化パラジウム−炭素（150 mg）を室温にて加えた。水素置換した後、室温にて23時間攪拌した。反応液をろ過した後、溶媒を減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜3:1〜2:1）により精製し、Ethyl 11-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) undecanoate(287 mg, 71%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.00(d, J=8.6Hz, 1H, C1-CH), 6.62(d, J=8.5Hz, 1H, C2-CH), 6.54(d, J=2.3Hz, 1H, C4-CH), 5.03(brs, 1H, C3-OH), 4.17(q, J=7.1Hz, 2H, COO-CH2), 3.70(t, J=7.9Hz, 1H, C17-CH), 2.83-2.60(m, 2H), 2.58-2.30(m, 3H), 2.24-1.74(m, 7H), 1.74-1.11(m, 29H), 0.92(s, 3H, C18-CH3).
（第九工程）
【０２７１】
【化１１４】
0004798924.tif 000111
【０２７２】
Ethyl 11-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) undecanoate(747 mg, 1.02 mmol)をエタノール(5 ml)と水(5 ml)の混合溶媒に溶解し、NaOH(82 mg, 2.04 mmol)を加え、60 ℃にて15時間加熱した。放冷後、2N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜3:1〜2:1）により精製し、11-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) undecanoic acid(600 mg,84%)を得た。
1H-NMR(270MHz, CD3OD): δ6.95(d, J=8.3Hz, 1H, C1-CH), 6.55(dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H, C2-CH), 6.47(d, J=2.3Hz, 1H, C4-CH), 3.63(t, J=8.6Hz, 1H, C17-CH), 2.85-2.58(m, 2H), 2.55-2.34(m, 3H), 2.30-1.93(m, 2H), 1.91-1.75(m, 3H), 1.75-1.10(m, 26H), 0.92(s, 3H, C18-CH3).
実施例２１
10-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) decanoic acidの合成
【０２７３】
【化１１５】
0004798924.tif 000112
【０２７４】
実施例２０で得られた3, 17β-Bis(benzyloxy)-11-(2-propenyl) estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeneと別途合成したEthyl 2-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentyl)-8-nonenoateから実施例２０と同様な方法で合成を行い10-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) decanoic acidを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ6.99(d, J=8.7Hz, 1H, C1-CH), 6.62(d, J=8.2Hz, 1H, C2-CH), 6.55(d, J=2.3Hz, 1H, C4-CH), 4.87-3.82(brs, 1H, C3-OH), 3.73(t, J=7.4Hz, 1H, C17-CH), 2.84-2.65(m, 2H), 2.51(m, 1H), 2.39(m, 2H), 2.24-1.12(m, 32H), 0.91(s, 3H, C18-CH3).
実施例２２
10-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl) decanoic acidの合成
【０２７５】
【化１１６】
0004798924.tif 000113
【０２７６】
実施例２０で得られた3, 17β-Bis(benzyloxy)-11-(2-propenyl) estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeneと別途合成したEthyl 2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-Nonafluoroheptyl)-8-nonenoateから実施例２０と同様な方法で合成を行い10-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl) decanoic acidを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.11(d, J=8.3Hz, 1H, C1-CH), 6.62(d, J=8.6Hz, 1H, C2-CH), 6.54(d, J=2.7Hz, 1H, C4-CH), 3.94-3.07(brs, 1H, C3-OH), 3.72(t, J=7.4Hz, 1H, C17-CH), 2.82-2.62(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.40(m, 2H), 2.23-1.11(m, 32H), 0.91(s, 3H, C18-CH3).
実施例２３
10-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) decanoic acidの合成
【０２７７】
【化１１７】
0004798924.tif 000114
【０２７８】
実施例２０で得られた3, 17β-Bis(benzyloxy)-11-(2-propenyl) estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeneと別途合成したEthyl 2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorohexyl)-8-nonenoateから実施例２０と同様な方法で合成を行い10-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) decanoic acidを得た。
1H-NMR (300MHz; CDCl3): δ7.07(d, J=8.5Hz, 1H), 6.65(dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 6.47(d, J=2.6Hz, 1H), 3.82(t, J=8.2Hz, 1H), 2.91-2.58(m, 2H), 2.53-2.23(m, 3H), 2.19-1.89(m, 4H), 1.85-1.02(m, 26H), 0.92(s, 3H).
実施例２４
11-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) undecanoic acidの合成
【０２７９】
【化１１８】
0004798924.tif 000115
【０２８０】
実施例２０で得られた3, 17β-Bis(benzyloxy)-11-(2-propenyl) estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeneと別途合成したEthyl 2-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentyl)-9-decenoateから実施例２０と同様な方法で合成を行い11-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) undecanoic acidを得た。
1H-NMR (270MHz; CDCl3): δ7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 6.59(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 6.54(d, J=2.7Hz, 1H), 3.73-3.71(m, 1H), 2.88-2.82(m, 2H), 2.58-2.33(m, 3H), 2.24-1.18(m, 34H), 0.92(s, 3H).
実施例２５
11-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl) undecanoic acidの合成
【０２８１】
【化１１９】
0004798924.tif 000116
【０２８２】
実施例２０で得られた3, 17β-Bis(benzyloxy)-11-(2-propenyl) estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeneと別途合成したEthyl 2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl)-9-decenoateから実施例２０と同様な方法で合成を行い11-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl) undecanoic acidを得た。
1H-NMR(270MHz, CD3OD): δ7.07(d, J=8.4Hz, 1H, C1-CH), 6.54 (dd,J=8.4, 2.3Hz, 1H, C2-CH), 6.45(d, J=2.3Hz, 1H, C4-CH), 3.67(t, J=8.3Hz, 1H, C17-CH), 2.85-2.62(m, 2H), 2.05-1.80(m, 7H), 1.80-0.96(m, 32H), 0.91(s,3H, C18-CH3)
実施例２６
10-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl) decanoic acidの合成
【０２８３】
【化１２０】
0004798924.tif 000117
【０２８４】
なお、実施例１２で得られた10-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl)-2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl) decanoic acidは3, 17β-Bis(benzyloxy)-11-(2-propenyl) estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeneと別途合成したEthyl 2-(6,6,7,7,7-pentafluoroheptyl)-8-nonenoateから実施例２０と同様な方法でも合成を行い得られた。
実施例２７
12-[6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic Acidの合成
【０２８５】
【化１２１】
0004798924.tif 000118
【０２８６】
6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-(2-propenyl)naphthaleneと別途合成したDiethyl 2-(8-nonenyl)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) malonateから実施例１、２、および３と同様な方法で合成を行い12-[6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic Acidを得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl 3) : δ 7.98 (d, J= 9 Hz, 1H, Ar-H), 7.53 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar-H), 7.28-7.12 (m, 5H, Ar-H), 6.89 (d, J= 9Hz, 2H, Ar-H), 2.96-2.90 (m, 2H, naphtyl-CH2-), 2.44-2.42 (m, 1H, -CHCO2), 2.18-1.18 (m, 24H, alkyl-H).
実施例２８
11-[6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)  undecanoic Acidをの合成
【０２８７】
【化１２２】
0004798924.tif 000119
【０２８８】
6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-(2-propenyl)naphthaleneと別途合成したDiethyl 2-(7-octenyl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) malonateから実施例１、２、および３と同様な方法で合成を行い11-[6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)naphth-1-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)  undecanoic Acidを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98(d, J = 8.9Hz, 1H, Ar-H), 7.53(d, J = 8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.13-7.28(m, 5H, Ar-H), 6.89(d, J = 8.5Hz, 2H, Ar-H), 2.92(t, J = 8.1Hz, 2H, naphthyl-CH2), 2.46-2.48(m, 1H, CHCO2H), 1.95-2.20(m, 2H, CH2CF2), 1.18-2.11(m, 18H, alkyl-H).
Mass(ESI): 667(M+1)
実施例２９
12-[6-Hydroxy-2-(4-hydroxy-2-methylphenyl)naphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic Acidの合成
【０２８９】
【化１２３】
0004798924.tif 000120
【０２９０】
実施例１で得られた6-Methoxy 1-(2-propenyl)-2-naphthyl trifluoromethanesulfonateと別途合成した4-Methoxy-2-methylphenylboronic acidから実施例１、２、３と同様な方法で合成を行い12-[6-Hydroxy-2-(4-hydroxy-2-methylphenyl)naphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic Acidを得た。1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.02 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H), 4.8 (br, 3H), 3.0-2.8 (m, 1H), 2.7-2.5 (m, 1H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.99 (s, 3H, CH3), 1.8-1.0 (m, 22H).
実施例３０
12-[2-(2-Ethyl-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)  dodecanoic Acidの合成
【０２９１】
【化１２４】
0004798924.tif 000121
【０２９２】
実施例１で得られた6-Methoxy 1-(2-propenyl)-2-naphthyl trifluoromethanesulfonateと別途合成した2-Ethyl-4-methoxyphenylboronic acidから実施例１、２、３と同様な方法で合成を行い12-[2-(2-Ethyl-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)  dodecanoic Acidを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.97(d, J = 9.1Hz, 1H, Ar-H), 7.52(d, J = 8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.06-7.23(m, 3H, Ar-H), 6.85(d, J = 8.2Hz, 1H, Ar-H), 6.79(d, J = 2.6Hz, 1H, Ar-H), 6.61(dd, J = 8.2, 2.6Hz, 1H, Ar-H), 2.81-2.93(m, 1H, naphthyl-CH2), 2.49-2.75(m, 1H, naphthyl-CH2), 2.39-2.50(m, 1H, CHCO2H), 2.18-2.29(m, 2H, ArCH2CH3), 1.91-2.12(m, 2H, CH2CF2), 0.95-1.72(m, 25H, alkyl-H)
Mass(ESI): 623(M+1)
実施例３１
12-[2-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic Acidの合成
【０２９３】
【化１２５】
0004798924.tif 000122
【０２９４】
実施例１で得られた6-Methoxy 1-(2-propenyl)-2-naphthyl trifluoromethanesulfonateと別途合成した2-Fluoro-4-methoxyphenylboronic acidから実施例１、２、３と同様な方法で合成を行い12-[2-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic Acidを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.97(d, J = 9.1Hz, 1H, Ar-H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.06-7.25(m, 4H, Ar-H), 6.64-6.69(m, 2H, Ar-H), 2.81-2.90(m, 2H, naphthyl-CH2), 2.40-2.50(m, 1H, CHCO2H), 1.90-2.10(m, 2H, CH2CF2), 1.05-1.75(m, 22H, alkyl-H)
Mass(ESI): 613(M+1)
実施例３２
12-[6-Hydroxy-2-(4-hydroxy-2-trifluoromethylphenyl)naphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic Acidの合成
【０２９５】
【化１２６】
0004798924.tif 000123
【０２９６】
実施例１で得られた6-Methoxy 1-(2-propenyl)-2-naphthyl trifluoromethanesulfonateと別途合成した4-Methoxy-2-trifluoromethylphenylboronic acidから実施例１、２、３と同様な方法で合成を行い12-[6-Hydroxy-2-(4-hydroxy-2-trifluoromethylphenyl)naphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic Acidを得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl 3) : δ 7.96 (d, J= 9 Hz, 1H, Ar-H), 7.50 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar-H), 7.24-7.01 (m, 6H, Ar-H),  2.89-2.84 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 2H), 2.11-1.15 (m, 24H, alkyl-H).
実施例３３
12-[2-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic Acidの合成
【０２９７】
【化１２７】
0004798924.tif 000124
【０２９８】
実施例１で得られた6-Methoxy 1-(2-propenyl)-2-naphthyl trifluoromethanesulfonateと別途合成した3-Fluoro-4-methoxyphenylboronic acidから実施例１、２、３と同様な方法で合成を行い12-[2-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic Acidを得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl 3) : δ 7.96 (d, J= 9 Hz, 1H, Ar-H), 7.51 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar-H), 7.24-6.95 (m, 6H, Ar-H),  2.94-2.88 (m, 2H, naphtyl-CH2-), 2.39 (m, 1H, -CHCO2), 2.16-1.18 (m, 24H, alkyl-H).
実施例３４
12-[2-(3,5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic Acidの合成
【０２９９】
【化１２８】
0004798924.tif 000125
【０３００】
実施例１で得られた6-Methoxy 1-(2-propenyl)-2-naphthyl trifluoromethanesulfonateと別途合成した3,5-Difluoro-4-methoxyphenylboronic acidから実施例１、２、３と同様な方法で合成を行い12-[2-(3,5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic Acidを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98(d, J = 9.9Hz, 1H, Ar-H), 7.53(d, J = 8.5Hz, 1H, Ar-H), 7.14-7.26(m, 3H, Ar-H), 6.85-6.90(m, 2H, Ar-H), 2.88-2.94(m, 2H, naphthyl-CH2), 2.39-2.48(m, 1H, CHCO2H), 2.01-2.12(m, 2H,CH2CF2), 1.24-1.88(m, 21H, alkyl-H).
Mass(ESI): 631(M+1)
実施例３５
12-[2-(4-Fluorophenyl)-6-hydroxynaphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic acidの合成
【０３０１】
【化１２９】
0004798924.tif 000126
【０３０２】
実施例１で得られた6-Methoxy 1-(2-propenyl)-2-naphthyl trifluoromethanesulfonateと別途合成した4- Fluorophenylboronic acidから実施例１、２、３と同様な方法で合成を行い12-[2-(4-Fluorophenyl)-6-hydroxynaphth-1-yl]-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)dodecanoic acidを得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl 3) : δ 7.98 (d, J= 9 Hz, 1H, Ar-H), 7.54 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar-H), 7.31-7.07 (m, 7H, Ar-H),  2.93-2.87 (m, 2H, naphtyl-CH2-), 2.46-2.35 (m, 1H, -CHCO2), 2.15-1.14 (m, 24H, alkyl-H).
実施例３６
(2R)-11-(3,17-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)undecanoic acidの合成
（第一工程）
【０３０３】
【化１３０】
0004798924.tif 000127
【０３０４】
窒素雰囲気下にて(4S,5R)-3,4-Dimethyl-1-(5,5,6,6,7,7,8,8,8-nonafluorooctanoyl)-5-phenylimidazolidin-2-one（1.20 g, 2.5 mmol）に無水テトラヒドロフラン (10 ml) を加え、-78℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（2.75 ml, 1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 2.75 mmol)を加えて、１時間攪拌後、-78℃で8-ブロモ-1-オクテン（714 mg, 3.0 mmol）とHMPA（1.25 ml）を加え、攪拌しながら-50℃まで２時間かけて昇温し、0℃まで30分かけて昇温して、0℃で12時間攪拌した。氷冷水にて飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルとn-ヘキサンの（３：７）混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液をエバポレーターにて減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、シリカゲル60（球状、中性）、40 - 100 μm、酢酸エチル：n-ヘキサン = 1 : 5 〜 3 : 7）で精製し、(4S,5R)-3,4-Dimethyl-1-[(2R)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)-9-decenoyl]-5-phenylimidazolidin-2-oneを1.37 g（93%収率)得た。
【０３０５】
光学純度：HPLC（カラム：Daicel Chiralpack AD, φ 0.46 x 25 cm、溶媒：n-ヘキサン : イソプロパノール = 97 : 3、流速：0.5 ml/min、検出波長：206 nmの時の光学純度95.5 %de）
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.32 - 7.13 (m, 5H), 5.87 - 5.72 (m,1H), 5.34(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.19 - 1.08 (m, 16H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（第二工程）
【０３０６】
【化１３１】
0004798924.tif 000128
【０３０７】
窒素雰囲気下、3-Methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (377 mg, 1.16 mmol)と(4S,5R)-3,4-Dimethyl-1-[(2R)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)-9-decenoyl]-5-phenylimidazolidin-2-one (1.36 g, 2.31 mmol)を無水ジクロロメタン (12 ml)に室温で溶かし、benzylidene-bis(tricyclohexylphosphine)dichlororuthenium (47.5 mg, 5.78 x 10-2 mmol)を加え、窒素雰囲気下5時間加熱還流した。放冷後、反応液をアルミナパッドで濾過して、濾液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（関東化学、シリカゲル60（球状、中性）、40 - 100 μm、酢酸エチル：n-ヘキサン = 1 : 1）で精製し、(4S,5R)- 3,4-Dimethyl-1-[(2R,9E)-11-(17β-hydroxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)-9-undecenoyl]-5-phenylimidazolidin-2-oneと(4S,5R)-3,4-Dimethyl-1-[(2R,9Z)-11-(17β-hydroxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)-9-undecenoyl]-5-phenylimidazolidin-2-one の混合物 (579 mg, 57％)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.33 - 7.12 (m, 6H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.61 - 6.56 (m,1H), 5.42 - 5.25 (m, 3H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 2.90 - 2.71 (m, 5H), 2.38 - 1.06 (m, 31H), 0.83 - 0.78 (m,6H).
（第三工程）
【０３０８】
【化１３２】
0004798924.tif 000129
【０３０９】
(4S,5R)-3,4-Dimethyl-1-[(2R,9E)-11-(17β-hydroxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)-9-undecenoyl]-5-phenylimidazolidin-2-oneと(4S,5R)- 3,4-Dimethyl-1-[(2R,9Z)-11-(17β-hydroxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)-9-undecenoyl] -5-phenylimidazolidin-2-one の混合物 (579 mg, 653 mol)を酢酸エチル（14 ml）に溶解し、10％パラジウム−炭素（58 mg）を室温にて加えた。水素置換した後、室温にて19時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、溶媒を減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、シリカゲル60（球状、中性）、40 - 100 μm、酢酸エチル：n-ヘキサン = 1 : 1）で精製し、(4S,5R)-3,4-Dimethyl-1-[(2R)-11-(17β-hydroxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)undecanoyl]-5-phenylimidazolidin-2-one (579 mg, 100％)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.33 - 7.11 (m, 6H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 5.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.38 - 0.99 (m, 35H), 0.82 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H).
（第四工程）
【０３１０】
【化１３３】
0004798924.tif 000130
【０３１１】
窒素雰囲気下、(4S,5R)-3,4-Dimethyl-1-[(2R)-11-(17β-hydroxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)undecanoyl]-5-phenylimidazolidin-2-one (445 mg, 0.50 mmol)を無水エチレングリコールジメチルエーテル (5 ml)に溶かし、0 ℃に冷却した。水酸化テトラ-n-ブチルアンモニウム溶液（40％w/w、649 mg、1.0 mmol）と過酸化水素水（30％w/w、113 mg、1.0 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性にした反応液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液をエバポレーターにて減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルC-200、酢酸エチル：n-ヘキサン = 4 : 6 〜 8 : 2）で精製し、(2R)-11-(17β-Hydroxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)undecanoic acid を360 mg（100%収率）と(4R,5S)-1,5-Dimethyl-4-phenylimidazolidin-2-oneを93 mg（98％収率）で得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.21- 7.18 (m, 1H), 6.73 - 6.69 (m,1H), 6.62 - 6.61 (m,1H), 6.30 (bs, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.47 - 1.01 (m, 36H), 0.78 (s, 3H).
（第五工程）
【０３１２】
【化１３４】
0004798924.tif 000131
【０３１３】
窒素雰囲気下、(2R)-11-(17β-Hydroxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)undecanoic acid (358 mg, 0.50 mmol)に無水ジクロロメタン（10 ml）を加え、-78℃に冷却した。三臭化ホウ素 （1.0 Mテトラヒドロフラン溶液, 3.0 ml, 3.0 mmol）を滴下して加え、氷冷で2.5時間攪拌した。再び-78℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１時間かけてクエンチした。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液をエバポレーターにて減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルC-200、酢酸エチル：n-ヘキサン = 4 : 6）で精製し、(2R)-11-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)undecanoic acid を黄色いアモルファスとして231 mg（60%収率）得た。
【０３１４】
化学純度：HPLC（カラム：YMC-Pack ODS-A, A-312 φ 0.6 x 15 cm、溶媒：H2O : MeCN : TFA = 30 : 70 : 0.1、流速：1.0 ml/min、検出波長：280 nmの時の純度99.05 %、検出波長：219 nmの時の純度98.63 %）
光学純度：HPLC（カラム：Daicel Chiralpack AD,  0.46 x 25 cm、溶媒：n-ヘキサン :イソプロパノール : TFA = 90 : 10 : 0.1、流速：0.5 ml/min、検出波長：280 nmの時の光学純度96.3 %de）
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.16- 7.13 (m, 1H), 6.64 - 6.60 (m,1H), 6.55 - 6.54 (m,1H), 3.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.67 (m, 2H), 2.50 - 1.01 (m, 36H), 0.78 (s, 3H).
実施例３７
(2R)-10-(3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl)decanoic acidの合成
【０３１５】
【化１３５】
0004798924.tif 000132
【０３１６】
3-Methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol と実施例３６と同様な方法で別途合成した(4S,5R)-3,4-Dimethyl-1-[(2R)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl)-8-nonenoyl]-5-phenylimidazolidin-2-one から実施例３６と同様な方法で合成を行い(2R)-10-(3,17-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7-yl)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl)decanoic acid を得た。
1H-NMR (300MHz; CDCl3): δ 7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 6.53(d, J=2.6Hz, 1H), 3.68(t, J=8.5Hz, 1H), 2.95-2.60(m, 2H), 2.47-2.19(m, 4H), 2.18-1.03(m, 31H), 0.69(s, 3H).
実施例３８
(2S)-10-(3,17-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7-yl)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl)decanoic acidの合成
【０３１７】
【化１３６】
0004798924.tif 000133
【０３１８】
3-Methoxy-7α-(2-propenyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-olと実施例３６と同様な方法で別途合成した(4R,5S)-3,4-Dimethyl-1-[(2S)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl)-8-nonenoyl]-5-phenylimidazolidin-2-one から実施例３６と同様な方法で合成を行い(2S)-10-(3,17-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7-yl)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoroheptyl)decanoic acid を得た。
1H-NMR (300MHz; CDCl3): δ 7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 6.53(d, J=2.6Hz, 1H), 3.68(t, J=8.5Hz, 1H), 2.95-2.60(m, 2H), 2.47-2.19(m, 4H), 2.18-1.03(m, 31H), 0.69(s, 3H).
実施例３９
(2R)-11-[3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)undecanic acidの合成
（第1工程）
【０３１９】
【化１３７】
0004798924.tif 000134
【０３２０】
窒素雰囲気下、 3,17β-Bis(benzyloxy)-11-(2-propenyl)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraene (491 mg, 1.00 mmol)と実施例３６で合成した(4S,5R)-3,4-Dimethyl-1-[(2R)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) -9-decenoyl]-5-phenylimidazolidin-2-one (1.18 g, 2.00 mmol)を無水ジクロロメタン (10 ml)に室温で溶かし、benzylidenebis(tricyclohexylphosphine)-dichlororuthenium (41 mg, 0.05 mmol)を加え、窒素雰囲気下6時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン = 3 : 7）で精製し、(4S,5R)-1-[(2R,9E)-11-[3,17β-Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-11-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) -9-undecenoyl]-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-oneと(4S,5R)-1-[(2R,9Z)-11-[3,17β-Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-11-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)-9-undecenoyl]-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-one の混合物 (664 mg, 63％)を得た。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.45-7.10(m, 16H), 6.78-6.70(m, 2H), 5.58-5.40(m, 2H), 5.32(d, J=8.7Hz,1H), 5.04(s, 2H), 4.65-4.50(m, 2H), 4.10-3.80(m, 2H), 3.62-3.50(m, 1H), 3.22-3.05(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.80-2.60(m, 3H), 2.52-2.30(m, 1H), 2.20-1.0(m, 25H), 0.87(s, 3H, C18-CH3), 0.81(d, J=6.6Hz, 3H).
（第2工程）
【０３２１】
【化１３８】
0004798924.tif 000135
【０３２２】
(4S,5R)-1-[(2R,9E)-11-[3,17β-Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-11-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) -9-undecenoyl]-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-oneと(4S,5R)-1-[(2R,9Z)-11-[3,17β-Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-11-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) -9-undecenoyl]-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-one の混合物 (283 mg, 0.27 mmol)をメタノール（12 ml）とテトラヒドロフラン（1.2 ml）の混合溶媒に溶解し、水酸化パラジウム−炭素（85 mg）を室温にて加えた。水素置換した後、室温にて１日攪拌した。反応液をろ過した後、溶媒を減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン = 3 : 7）で精製し(4S,5R)-1-[(2R)-11-[3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)undecanoyl]-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-one (164 mg, 70％)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.36-7.12(m, 5H), 6.94-6.88(m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 6.44-6.36(m, 1H), 5.64(s, 1H), 5.35(d, J=8.7Hz, 1H), 5.70-5.15(m, 3H), 4.38(s, 3H), 4.40-2.60(m, 36H),2.43(s, 3H), 2.34(d, J=6.6Hz, 3H).
（第3工程）
【０３２３】
【化１３９】
0004798924.tif 000136
【０３２４】
窒素雰囲気下、(4S,5R)-1-[(2R)-11-[3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)undecanoyl]-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-one (140 mg, 0.16 mmol)をDME (3 ml)に溶かし、水酸化テトラ-n-ブチルアンモニウム溶液（40％w/w、312 mg、0.48 mmol）と過酸化水素水（30％w/w、56 mg、0.48 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を10%亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、2N塩酸を加えて酸性にした反応液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルC-200、酢酸エチル：n-ヘキサン = 3 : 7）、さらに分取HPLC（YMC-ODS-5-B(φ3x25cm)、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸  =  90 : 10 : 0.1、流速18mL/min）にて精製し、目的化合物 (2R)-11-[3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11β-yl]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl)undecanic acid を58 mg（52%）得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.00(d, J=8.4Hz, 1H, C1-CH), 6.55(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H, C2-CH), 6.54(d, J=2.4Hz, 1H, C4-CH), 3.75(t, J=7.5Hz, 1H), 2.85-1.10(m, 38H), 0.92(s, 3H, C18-CH3).
化学純度：HPLC（カラム：YMC-Pack ODS-A, A-312 φ 0.6 x 15 cm、溶媒：H2O : MeCN : TFA = 30 : 70 : 0.1、流速：1.0 ml/min、検出波長：220 nmの時の純度98.4 %）
光学純度：HPLC（カラム：Daicel Chiralpack AD, φ 0.46 x 25 cm、溶媒：n-ヘキサン : i -プロパノール : TFA = 92 : 8 : 0.08、流速：0.5 ml/min、検出波長：280 nmの時の光学純度95.7 %de）
【０３２５】
【試験例】
試験例１：アンチ−エストロゲン活性試験（経口投与）
試験化合物のアンチ−エストロゲン経口活性を測定するため、次のような方法で試験を行なった。この試験では、試験化合物としては実施例５、実施例１２、実施例１４〜３３、実施例３７及び実施例３８の化合物を用いた。対照化合物としては、それぞれ実施例化合物と母核の構造が同じである化合物、即ち、実施例５及び実施例２７〜３３に対しては、ＺＭ１８９１５４を、実施例１２、実施例１４〜２６、実施例３７及び実施例３８に対しては、ＩＣＩ１８２７８０を用いた。
【０３２６】
アンチ−エストロゲン活性の測定は、卵巣除去手術を受けて２週間経過したマウス（ICR, 体重30±2g）に17β−エストラジオールベンゾアート（Sigma）をマウス当り0.1μgずつ３日間皮下注射し、子宮重量の増加を試験化合物が抑制する程度を測定することにより行なった。この試験で試験化合物及び対照化合物を５％アラビアゴム溶液に懸濁させ、３日間毎日１回ずつ経口投与した。最終投与２４時間後に試験動物を屠殺し、子宮を摘出し、重量を測定した。測定結果は次の表２に記載した。
【０３２７】
【表２】
0004798924.tif 000137
【０３２８】
0004798924.tif 000138
【０３２９】
上記表２記載の結果からわかるように、一般式（１）で示される側鎖を有する本発明化合物は、同一母核ではあるが、該側鎖を有しないアンチ−エストロゲン活性化合物であるＺＭ１８９１５４やＩＣＩ１８２７８０に比して、かなり優れる程度に、エストラジオールによる子宮重量の増加を実質的に抑制することがわかる。
【０３３０】
【発明の効果】
本発明の化合物は、一般式（１）で示される側鎖を有する化合物であり、本側鎖を有しない経口活性が低い化合物、抗腫瘍性化合物、エストロゲン活性化合物、あるいはアンチエストロゲン活性化合物等に比較して、本側鎖を付与することにより、生物学的利用率が向上し、また、経口活性が著しく向上し得るので、医薬として有用である。