(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＮＰを用いたｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ相関解析で行う独立性検定における第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法において、
複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得する標本取得ステップと、
前記標本取得ステップで取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出するハプロタイプ頻度算出ステップと、
各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する行列定義ステップと、
第１標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数および第２標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数を設定することで、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せを与えるハプロタイプ度数設定ステップと、
前記ハプロタイプ度数設定ステップで設定した第１標本に対応する複数のハプロタイプ度数および前記行列定義ステップで定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のハプロタイプ度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出するアレル度数算出ステップと、
前記アレル度数算出ステップで算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する偶現表作成ステップと、
前記偶現表作成ステップで作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する独立性検定実行ステップと、
前記独立性検定実行ステップで実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のハプロタイプ度数、第２標本のハプロタイプ度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、前記ハプロタイプ度数設定ステップで設定した第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのハプロタイプ度数に関する結合分布を用いて算出する確率算出ステップと、
を含み、
前記ハプロタイプ度数設定ステップ、前記アレル度数算出ステップ、前記偶現表作成ステップ、前記独立性検定実行ステップおよび前記確率算出ステップを、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに算出される前記確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出すること、
を特徴とする確率算出方法。
【請求項２】
ＳＮＰを用いたｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ相関解析で行う独立性検定における第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法において、
複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得する標本取得ステップと、
前記標本取得ステップで取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出するハプロタイプ頻度算出ステップと、
各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する行列定義ステップと、
第１標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数および第２標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数を設定することで、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せを与えるディプロタイプ形度数設定ステップと、
前記ディプロタイプ形度数設定ステップで設定した第１標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および前記行列定義ステップで定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出するアレル度数算出ステップと、
前記アレル度数算出ステップで算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する偶現表作成ステップと、
前記偶現表作成ステップで作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する独立性検定実行ステップと、
前記独立性検定実行ステップで実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のディプロタイプ形度数、第２標本のディプロタイプ形度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、前記ディプロタイプ形度数設定ステップで設定した第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのディプロタイプ形度数に関する結合分布を用いて算出する確率算出ステップと、
を含み、
前記ディプロタイプ形度数設定ステップ、前記アレル度数算出ステップ、前記偶現表作成ステップ、前記独立性検定実行ステップおよび前記確率算出ステップを、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに算出される前記確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出すること、
を特徴とする確率算出方法。
【請求項３】
ＳＮＰを用いたｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ相関解析で行う独立性検定における第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法において、
複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得する標本取得ステップと、
前記標本取得ステップで取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出するハプロタイプ頻度算出ステップと、
各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する行列定義ステップと、
第１標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数および第２標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数を設定することで、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せを与えるディプロタイプ形度数設定ステップと、
前記ディプロタイプ形度数設定ステップで設定した第１標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および前記行列定義ステップで定義した行列に基づいて第１標本における各座位での遺伝子型度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位での遺伝子型度数を算出する遺伝子型度数算出ステップと、
前記遺伝子型度数算出ステップで算出した第１標本における各座位での遺伝子型度数および第２標本における各座位での遺伝子型度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する偶現表作成ステップと、
前記偶現表作成ステップで作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する独立性検定実行ステップと、
前記独立性検定実行ステップで実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のディプロタイプ形度数、第２標本のディプロタイプ形度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、前記ディプロタイプ形度数設定ステップで設定した第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのディプロタイプ形度数に関する結合分布を用いて算出する確率算出ステップと、
を含み、
前記ディプロタイプ形度数設定ステップ、前記遺伝子型度数算出ステップ、前記偶現表作成ステップ、前記独立性検定実行ステップおよび前記確率算出ステップを、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに算出される前記確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出すること、
を特徴とする確率算出方法。
【請求項４】
ＳＮＰを用いたｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ相関解析で行う独立性検定における第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法であって、
各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する行列定義ステップと、
ハプロタイプ度数の組合せを予め設定した第１標本および第２標本に対して生成するハプロタイプ度数生成ステップと、
第１標本または第２標本のいずれかの標本を選択する標本選択ステップと、
第１ハプロタイプを選択する第１ハプロタイプ選択ステップと、
前記標本選択ステップで選択した標本における前記第１ハプロタイプのハプロタイプ度数が０でない場合、当該第１ハプロタイプとは異なる第２ハプロタイプを選択する第２ハプロタイプ選択ステップと、
予め設定した前記第１ハプロタイプのハプロタイプ頻度および前記第２ハプロタイプのハプロタイプ頻度に基づいて、前記第１ハプロタイプのハプロタイプ度数および前記第２ハプロタイプのハプロタイプ度数を更新するハプロタイプ度数更新ステップと、
前記ハプロタイプ度数更新ステップで更新した後の第１標本に対応する複数のハプロタイプ度数および前記行列定義ステップで定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、更新した後の第２標本に対応する複数のハプロタイプ度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出するアレル度数算出ステップと、
前記アレル度数算出ステップで算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する偶現表作成ステップと、
前記偶現表作成ステップで作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する独立性検定実行ステップと、
前記独立性検定実行ステップで実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、当該場合の累積回数を更新する累積回数更新ステップと、
を含み、
前記標本選択ステップ、前記第１ハプロタイプ選択ステップ、前記第２ハプロタイプ選択ステップ、前記ハプロタイプ度数更新ステップ、前記アレル度数算出ステップ、前記偶現表作成ステップ、前記独立性検定実行ステップおよび前記累積回数更新ステップを所定回数繰り返し、前記所定回数に対する最終的な累積回数の割合を第１種の過誤の確率として算出すること、
を特徴とする確率算出方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＮＰ（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を用いたｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ相関解析で行う独立性検定における第１種の過誤の確率（有意水準）を算出する確率算出方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ研究では、ある疾患に罹った者またはある病態にある者（ｃａｓｅ）とそうでない者（ｃｏｎｔｒｏｌ）とがあらかじめどのような危険因子にさらされたかを調べる。ＳＮＰを用いたｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ相関解析では、当該危険因子として、（１）アレル頻度モデル（Ａ／ａ）、（２）優性遺伝モデル（ＡＡ＋Ａａ／ａａ）、（３）劣性遺伝モデル（ＡＡ／Ａａ＋ａａ）、（４）遺伝子型モデル（ＡＡ／Ａａ／ａａ）、を想定する。なお、Ａはメジャーアレル（ｍａｊｏｒ  ａｌｌｅｌｅ）、ａはマイナーアレル（ｍｉｎｏｒ  ａｌｌｅｌｅ）を示す。そして、各モデルについて、２×２または２×３の偶現表を作成し、独立性検定を行う。【０００３】
しかし、上述したモデル間で共通したデータを使っているので、多重検定の偶然の影響を除いた上で依然として検定の統計的有意差が認められるかが課題となる。【０００４】
そこで、多重検定の影響を除外するための方法として、まず、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの補正の方法が知られている。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの補正の方法では、独立性検定で得られたｐ値に独立性検定の回数（上述した４つのモデルの場合では４回）を乗じた値を多重検定全体から得られたｐ値とみなすことで、多重検定の影響を除外している。この方法は、検定結果を最も保守的（厳格）に解釈するものである。また、多重検定の影響を除外するための方法として、つぎに、非特許文献１に記載の方法が知られている。非特許文献１に記載の方法では、少数個のＳＮＰを対象として各２つのＳＮＰ間の連鎖不平衡指標値（Δ）を計算し当該指標値を成分とする行列の固有値分解を行うことで近似的な補正を施している。つまり、非特許文献１に記載の方法は連鎖不平衡に着目した多重検定におけるｐ値の補正の方法である。【０００５】
【非特許文献１】Ｄａｌｅ  Ｒ．  Ｎｙｈｏｌｔ，  Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｆｏｒ  ｓｉｎｇｌｅ−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｌｉｎｋａｇｅ  ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｗｉｔｈ  ｅａｃｈ  ｏｔｈｅｒ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．，  Ｖｏｌ．７４，  ｐｐ．７６５−７６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの補正の方法では、補正されたｐ値が真のｐ値より大きい可能性が高いので、疾患関連ＳＮＰを見落とす危険性がある、という問題点があった。また、大量のＳＮＰデータを対象とした場合、多重検定全体のｐ値を一般的に用いられている例えば０．０１や０．０５などに設定すると、設定したｐ値を許容するためには各ＳＮＰのｐ値が非常に小さな値、つまり非常に厳しい条件となるので、同様に疾患関連ＳＮＰを見落とす危険性がある、という問題点があった。例えば、５００００個のＳＮＰデータを対象として、多重検定全体のｐ値を０．０１に設定した場合、各ＳＮＰのｐ値は０．００００００２（０．０１÷５００００）と非常に小さな値となる。【０００７】
また、非特許文献１に記載の方法では、ペアワイズ（ｐａｉｒｗｉｓｅ）な連鎖不平衡に着目しているので、ハプロタイプ頻度が考慮されていない、という問題点があった。さらに、直接的なｐ値を算出していない、という問題点があった。【０００８】
本発明は上記問題点に鑑みてなされたもので、ＳＮＰを用いたｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ相関解析で行う独立性検定におけるｐ値、つまり第１種の過誤の確率を、ハプロタイプ頻度を考慮して直接的に算出することができ、その結果、疾患関連ＳＮＰの見落としを防ぐことができる確率算出方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するために、本発明にかかる請求項１に記載の確率算出方法は、ＳＮＰを用いたｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ相関解析で行う独立性検定における第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法において、複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得する標本取得ステップと、前記標本取得ステップで取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出するハプロタイプ頻度算出ステップと、各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する行列定義ステップと、第１標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数および第２標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数を設定することで、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せを与えるハプロタイプ度数設定ステップと、前記ハプロタイプ度数設定ステップで設定した第１標本に対応する複数のハプロタイプ度数および前記行列定義ステップで定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のハプロタイプ度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出するアレル度数算出ステップと、前記アレル度数算出ステップで算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する偶現表作成ステップと、前記偶現表作成ステップで作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する独立性検定実行ステップと、前記独立性検定実行ステップで実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のハプロタイプ度数、第２標本のハプロタイプ度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、前記ハプロタイプ度数設定ステップで設定した第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのハプロタイプ度数に関する結合分布を用いて算出する確率算出ステップと、を含み、前記ハプロタイプ度数設定ステップ、前記アレル度数算出ステップ、前記偶現表作成ステップ、前記独立性検定実行ステップおよび前記確率算出ステップを、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに算出される前記確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出すること、を特徴とする。【００１０】
また、本発明にかかる請求項２に記載の確率算出方法は、ＳＮＰを用いたｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ相関解析で行う独立性検定における第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法において、複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得する標本取得ステップと、前記標本取得ステップで取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出するハプロタイプ頻度算出ステップと、各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する行列定義ステップと、第１標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数および第２標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数を設定することで、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せを与えるディプロタイプ形度数設定ステップと、前記ディプロタイプ形度数設定ステップで設定した第１標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および前記行列定義ステップで定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出するアレル度数算出ステップと、前記アレル度数算出ステップで算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する偶現表作成ステップと、前記偶現表作成ステップで作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する独立性検定実行ステップと、前記独立性検定実行ステップで実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のディプロタイプ形度数、第２標本のディプロタイプ形度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、前記ディプロタイプ形度数設定ステップで設定した第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのディプロタイプ形度数に関する結合分布を用いて算出する確率算出ステップと、を含み、前記ディプロタイプ形度数設定ステップ、前記アレル度数算出ステップ、前記偶現表作成ステップ、前記独立性検定実行ステップおよび前記確率算出ステップを、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに算出される前記確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出すること、を特徴とする。【００１１】
また、本発明にかかる請求項３に記載の確率算出方法は、ＳＮＰを用いたｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ相関解析で行う独立性検定における第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法において、複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得する標本取得ステップと、前記標本取得ステップで取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出するハプロタイプ頻度算出ステップと、各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する行列定義ステップと、第１標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数および第２標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数を設定することで、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せを与えるディプロタイプ形度数設定ステップと、前記ディプロタイプ形度数設定ステップで設定した第１標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および前記行列定義ステップで定義した行列に基づいて第１標本における各座位での遺伝子型度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位での遺伝子型度数を算出する遺伝子型度数算出ステップと、前記遺伝子型度数算出ステップで算出した第１標本における各座位での遺伝子型度数および第２標本における各座位での遺伝子型度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する偶現表作成ステップと、前記偶現表作成ステップで作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する独立性検定実行ステップと、前記独立性検定実行ステップで実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のディプロタイプ形度数、第２標本のディプロタイプ形度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、前記ディプロタイプ形度数設定ステップで設定した第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのディプロタイプ形度数に関する結合分布を用いて算出する確率算出ステップと、を含み、前記ディプロタイプ形度数設定ステップ、前記遺伝子型度数算出ステップ、前記偶現表作成ステップ、前記独立性検定実行ステップおよび前記確率算出ステップを、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに算出される前記確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出すること、を特徴とする。【００１２】
また、本発明にかかる請求項４に記載の確率算出方法は、ＳＮＰを用いたｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ相関解析で行う独立性検定における第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法であって、各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する行列定義ステップと、ハプロタイプ度数の組合せを予め設定した第１標本および第２標本に対して生成するハプロタイプ度数生成ステップと、第１標本または第２標本のいずれかの標本を選択する標本選択ステップと、第１ハプロタイプを選択する第１ハプロタイプ選択ステップと、前記標本選択ステップで選択した標本における前記第１ハプロタイプのハプロタイプ度数が０でない場合、当該第１ハプロタイプとは異なる第２ハプロタイプを選択する第２ハプロタイプ選択ステップと、予め設定した前記第１ハプロタイプのハプロタイプ頻度および前記第２ハプロタイプのハプロタイプ頻度に基づいて、前記第１ハプロタイプのハプロタイプ度数および前記第２ハプロタイプのハプロタイプ度数を更新するハプロタイプ度数更新ステップと、前記ハプロタイプ度数更新ステップで更新した後の第１標本に対応する複数のハプロタイプ度数および前記行列定義ステップで定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、更新した後の第２標本に対応する複数のハプロタイプ度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出するアレル度数算出ステップと、前記アレル度数算出ステップで算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する偶現表作成ステップと、前記偶現表作成ステップで作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する独立性検定実行ステップと、前記独立性検定実行ステップで実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、当該場合の累積回数を更新する累積回数更新ステップと、を含み、前記標本選択ステップ、前記第１ハプロタイプ選択ステップ、前記第２ハプロタイプ選択ステップ、前記ハプロタイプ度数更新ステップ、前記アレル度数算出ステップ、前記偶現表作成ステップ、前記独立性検定実行ステップおよび前記累積回数更新ステップを所定回数繰り返し、前記所定回数に対する最終的な累積回数の割合を第１種の過誤の確率として算出すること、を特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明にかかる請求項１に記載の確率算出方法は、（１）複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得し、（２）取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出し、（３）各ハプロタイプの各座位がマイナーアレル（同じ座位で頻度の低い方のアレル）またはメジャーアレル（同じ座位で頻度の高い方のアレル）を有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義し、（４）第１標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数および第２標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数を設定することで、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せを与え、（５）設定した第１標本に対応する複数のハプロタイプ度数および定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のハプロタイプ度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出し、（６）算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表（なお、偶現表とはｃｏｎｔｉｎｇｅｎｃｙ  ｔａｂｌｅのことであり、日本語では分割表と訳すこともある。）を作成し、（７）作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行し、（８）実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のハプロタイプ度数、第２標本のハプロタイプ度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、設定した第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのハプロタイプ度数に関する結合分布を用いて算出する。そして、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに（８）で算出される確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出する。これにより、第１種の過誤の確率を、ハプロタイプ頻度を考慮して直接的に算出することができ、その結果、疾患関連ＳＮＰの見落としを防ぐことができる、という効果を奏する。【００１４】
本発明にかかる請求項２に記載の確率算出方法は、（１）複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得し、（２）取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出し、（３）各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義し、（４）第１標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数および第２標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数を設定することで、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せを与え、（５）設定した第１標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出し、（６）算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成し、（７）作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行し、（８）実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のディプロタイプ形度数、第２標本のディプロタイプ形度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、設定した第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのディプロタイプ形度数に関する結合分布を用いて算出する。そして、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに（８）で算出される確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出する。これにより、第１種の過誤の確率を、ハプロタイプ頻度を考慮して直接的に算出することができ、その結果、疾患関連ＳＮＰの見落としを防ぐことができる、という効果を奏する。【００１５】
また、本発明にかかる請求項３に記載の確率算出方法は、（１）複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得し、（２）取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出し、（３）各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義し、（４）第１標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数および第２標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数を設定することで、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せを与え、（５）設定した第１標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および定義した行列に基づいて第１標本における各座位での遺伝子型度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位での遺伝子型度数を算出し、（６）算出した第１標本における各座位での遺伝子型度数および第２標本における各座位での遺伝子型度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成し、（７）作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行し、（８）実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のディプロタイプ形度数、第２標本のディプロタイプ形度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、設定した第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのディプロタイプ形度数に関する結合分布を用いて算出する。そして、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに（８）で算出される確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出する。これにより、第１種の過誤の確率を、ハプロタイプ頻度を考慮して直接的に算出することができ、その結果、疾患関連ＳＮＰの見落としを防ぐことができる、という効果を奏する。【００１６】
また、本発明にかかる請求項４に記載の確率算出方法は、（１）各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義し、（２）ハプロタイプ度数の組合せを予め設定した第１標本および第２標本に対して生成し、（３）第１標本または第２標本のいずれかの標本を選択し、（４）第１ハプロタイプを選択し、（５）選択した標本における第１ハプロタイプのハプロタイプ度数が０でない場合、当該第１ハプロタイプとは異なる第２ハプロタイプを選択し、（６）予め設定した第１ハプロタイプのハプロタイプ頻度および第２ハプロタイプのハプロタイプ頻度に基づいて、第１ハプロタイプのハプロタイプ度数および第２ハプロタイプのハプロタイプ度数を更新し、（７）更新した後の第１標本に対応する複数のハプロタイプ度数および定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、更新した後の第２標本に対応する複数のハプロタイプ度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出し、（８）算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成し、（９）作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行し、（１０）実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、当該場合の累積回数を更新する。そして、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）および（１０）を所定回数繰り返し、所定回数に対する最終的な累積回数の割合を第１種の過誤の確率として算出する。これにより、第１種の過誤の確率を、ハプロタイプ頻度を考慮して直接的に算出することができ、その結果、疾患関連ＳＮＰの見落としを防ぐことができる、という効果を奏する。また、本確率算出方法では第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法で近似的に算出しているので、計算時間を短縮することができ、実用性がより高まる、という効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、アレル頻度モデルで第１種の過誤の確率を正確に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。
【図２】図２は、優性・劣性遺伝モデルで第１種の過誤の確率を正確に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。
【図３】図３は、遺伝子型モデルで第１種の過誤の確率を正確に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。
【図４】図４は、正確なハプロタイプ頻度がわからない場合に第１種の過誤の確率を正確に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。
【図５】図５は、アレル頻度モデルで第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。
【図６】図６は、優性・劣性遺伝モデルで第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。
【図７】図７は、遺伝子型モデルで第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。
【図８】図８は、第１標本および第２標本に含まれる情報の一例を示す図である。
【図９】図９は、存在し得る全てのハプロタイプに関する情報の一例を示す図である。
【図１０】図１０は、存在し得る全てのハプロタイプに関するハプロタイプ頻度の一例を示す図である。
【図１１】図１１は、定義した行列の一例を示す図である。
【図１２】図１２は、ハプロタイプ度数に関する情報の一例を示す図である。
【図１３】図１３は、アレル頻度モデルの場合に作成する偶現表の一例を示す図である。
【図１４】図１４は、ディプロタイプ形番号とハプロタイプ番号との関係を示す図である。
【図１５】図１５は、ディプロタイプ形度数に関する情報の一例を示す図である。
【図１６】図１６は、劣性遺伝モデルの場合に作成する偶現表の一例を示す図である。
【図１７】図１７は、優性遺伝モデルの場合に作成する偶現表の一例を示す図である。
【図１８】図１８は、遺伝子型モデルの場合に作成する偶現表の一例を示す図である。
【図１９】図１９は、アレル頻度モデルの場合に作成する偶現表の一例を示す図である。
【図２０】図２０は、アレル頻度モデルの場合に作成する偶現表の一例を示す図である。
【図２１】図２１は、アレル頻度モデルの場合に作成する偶現表の一例を示す図である。
【図２２】図２２は、アレル頻度モデルの場合に作成する偶現表の一例を示す図である。
【図２３】図２３は、アレル頻度モデルの場合に作成する偶現表の一例を示す図である。
【図２４】図２４は、アレル頻度モデルの場合に作成する偶現表の一例を示す図である。
【図２５】図２５は、アレル頻度モデルの場合に作成する偶現表の一例を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下に、本発明にかかる確率算出方法の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、この実施の形態によりこの発明が限定されるものではない。【００１９】
［第１実施形態］
ここでは、第１種の過誤の確率を正確に算出する本発明にかかる確率算出方法について、（１−１）アレル頻度モデル、（１−２）優性・劣性遺伝モデル、（１−３）遺伝子型モデル、（１−４）正確なハプロタイプ頻度がわからない場合、の順に図を参照して詳細に説明する。【００２０】
（１−１）アレル頻度モデル
図１は、アレル頻度モデルで第１種の過誤の確率を正確に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。
まず、複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得する（ステップＳＡ−１）。具体的には、図８に示すように、Ｌ（Ｌは正の整数）個の連鎖したＳＮＰで構成されるハプロタイプ情報をＮ1個含む第１標本およびＬ個の連鎖したＳＮＰで構成されるハプロタイプ情報をＮ2個含む第２標本を取得する。【００２１】
ついで、ステップＳＡ−１で取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出する（ステップＳＡ−２）。ここで、ＳＮＰの場合には２つのアレルが存在するので、存在し得るハプロタイプの総数は、具体的には、図９に示すように２L（以下、Ｍと記載することがある）個である。そして、図１０に示すように、存在し得るＭ個のハプロタイプのそれぞれに対して、ステップＳＡ−１で取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、ハプロタイプ頻度ｈj（ｊはハプロタイプを識別する番号であり、１≦ｊ≦Ｍを満たす整数）を算出する。なお、ハプロタイプ頻度ｈjは下記数式１を満たす。
【数１】
0004755601.tif 000002
【００２２】
ついで、各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する（ステップＳＡ−３）。具体的には、ハプロタイプ番号ｊのハプロタイプにおけるｉ番目（ｉは座位を識別する番号であり、１≦ｉ≦Ｌを満たす整数）の座位がマイナーアレル（ａ）である場合は１を、メジャーアレル（Ａ）である場合は０を所定値として定める。そして、定義する行列は、図１１のように表すことができ、座位番号ｉ（ｉは１≦ｉ≦Ｌを満たす整数）とハプロタイプ番号ｊとの組合せごとに、０または１の値を格納する。【００２３】
ついで、第１標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数および第２標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数を設定することで、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せを与える（ステップＳＡ−４）。ここで、第１標本におけるハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ度数Ｘ1jおよび第２標本におけるハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ度数Ｘ2jは、ランダム変数であり、それぞれ下記数式２を満たす。そして、下記数式２を満たすように、第１標本におけるハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ度数Ｘ1jの実現値ｘ1jを全てのハプロタイプ番号ｊに対して設定し、第２標本におけるハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ度数Ｘ2jの実現値ｘ2jを全てのハプロタイプ番号ｊに対して設定する（図１２参照）。これにより、（ｘ11，・・・，ｘ1M，ｘ21，・・・，ｘ2M）の組合せが与えられた。
【数２】
0004755601.tif 000003
【００２４】
ついで、ステップＳＡ−４で設定した第１標本に対応する複数のハプロタイプ度数およびステップＳＡ−３で定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、ステップＳＡ−４で設定した第２標本に対応する複数のハプロタイプ度数およびステップＳＡ−３で定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出する（ステップＳＡ−５）。ここで、第１標本における座位番号ｉでのマイナーアレルのアレル度数Ｙ1iおよび第２標本における座位番号ｉでのマイナーアレルのアレル度数Ｙ2iは、ランダム変数であり、それぞれ下記数式３で表される。そして、下記数式３に基づいて、第１標本における座位番号ｉでのマイナーアレルのアレル度数Ｙ1iの実現値ｙ1iおよび第２標本における座位番号ｉでのマイナーアレルのアレル度数Ｙ2iの実現値ｙ2iを算出する。
【数３】
0004755601.tif 000004
数式３において、αijはステップＳＡ−３で定義した行列である。【００２５】
ついで、ステップＳＡ−５で算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する（ステップＳＡ−６）。具体的には、図１３に示す２×２の偶現表を座位数分（Ｌ個）だけ作成する。【００２６】
ついで、ステップＳＡ−６で作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する（ステップＳＡ−７）。ここで、独立性検定について簡単に説明する。一般に、偶現表に対して、下記数式４で定義されるＸnを算出し、算出したＸnの値が、自由度（１，１）で有意水準α（例えば０．０１や０．０５など）のχ（カイ）二乗分布値χ1,1α2以上ならば有意とする。
【数４】
0004755601.tif 000005
数式４において、ｉは標本を識別する番号である。ここでは、ｉ＝１の場合はケース群を示し、ｉ＝２の場合はコントロール群を示す。ｊはアレルを識別する番号である。ここでは、ｊ＝１の場合はマイナーアレルを示し、ｊ＝２の場合はメジャーアレルを示す。ｎijはアレル度数である。ｎi.は標本番号ｉにおけるマイナーアレル度数（ｎi1）およびメジャーアレル度数（ｎi2）の和である。ｎ.jはアレル番号ｊに対応するケース群のアレル度数（ｎ1j）およびコントロール群のアレル度数（ｎ2j）の和である。ｎはケース群のサンプル数とコントロール群のサンプル数の和である。具体的には、ｎ＝Σi=12Σj=12ｎijである。【００２７】
ついで、ステップＳＡ−７で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合（ステップＳＡ−８：Ｙｅｓ）、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のハプロタイプ度数、第２標本のハプロタイプ度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、ステップＳＡ−４で設定した第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのハプロタイプ度数に関する結合分布を用いて算出する（ステップＳＡ−９）。具体的には、第１標本の標本数Ｎ1、第２標本の標本数Ｎ2、存在し得るハプロタイプの総数Ｍ（２L）、第１標本のハプロタイプ度数の実現値ｘ1j、第２標本のハプロタイプ度数の実現値ｘ2jおよびハプロタイプ頻度ｈjに基づいて、ステップＳＡ−４で設定した第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せ（ｘ11，・・・，ｘ1M，ｘ21，・・・，ｘ2M）に対応する確率Ｐを、下記数式５に示す第１標本と第２標本とのハプロタイプ度数に関する結合分布を用いて算出する。
【数５】
0004755601.tif 000006
数式５において、ｋは標本を識別する番号である。ここでは、ｋ＝１の場合は第１標本を示し、ｋ＝２の場合は第２標本を示す。【００２８】
ついで、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との全ての組合せが終了したか否かを判定し、全ての組合せが終了した場合（ステップＳＡ−１０：Ｙｅｓ）、ステップＳＡ−４〜ステップＳＡ−９を繰り返すごとにステップＳＡ−９で算出された確率を全て加算し、加算した確率を最終的に第１種の過誤の確率とする（ステップＳＡ−１１）。一方、全ての組合せが終了していない場合（ステップＳＡ−１０：Ｎｏ）、ステップＳＡ−４〜ステップＳＡ−９を実行し、全ての組合せが終了するまで繰り返す。【００２９】
以上、説明したように、本発明にかかる確率算出方法は、（１）複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得し、（２）取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出し、（３）各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義し、（４）第１標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数および第２標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数を設定することで、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せを与え、（５）設定した第１標本に対応する複数のハプロタイプ度数および定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のハプロタイプ度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出し、（６）算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成し、（７）作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行し、（８）実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のハプロタイプ度数、第２標本のハプロタイプ度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、設定した第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのハプロタイプ度数に関する結合分布を用いて算出する。そして、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに（８）で算出される確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出する。これにより、第１種の過誤の確率を、ハプロタイプ頻度を考慮して直接的に算出することができ、その結果、疾患関連ＳＮＰの見落としを防ぐことができる。【００３０】
ここで、ステップＳＡ−５において、数式３に示す第１標本における座位番号ｉでのマイナーアレルのアレル度数Ｙ1iおよび第２標本における座位番号ｉでのマイナーアレルのアレル度数Ｙ2iは、座位番号ｉでのマイナーアレルのアレル頻度ｐiに関するハプロタイプ頻度ｈjの関数（下記数式６参照）に基づいて定められる。
【数６】
0004755601.tif 000007
【００３１】
また、ステップＳＡ−９において、数式５に示す第１標本と第２標本とのハプロタイプ度数に関する結合分布は、下記数式７に示す第１標本のハプロタイプ度数に関する結合分布と下記数式８に示す第２標本のハプロタイプ度数に関する結合分布との積で与えられる。ここで、ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ研究などから得られた観察データを用いて検定を行う場合、帰無仮説（Ｈ0）として２つの標本が同一の集団から得られたことを仮定する。この２つの標本（第１標本および第２標本）におけるハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ度数をそれぞれランダム変数Ｘ1j、Ｘ2jとすると、２つの標本抽出は独立なので、ランダム変数Ｘ1jおよびＸ2jはそれぞれ二項分布に従う。よって、Ｘ11、Ｘ12、・・・、Ｘ1Mの結合分布（ｊｏｉｎｔ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）は多項分布であり、Ｘ21、Ｘ22、・・・、Ｘ2Mの結合分布はそれとは独立な多項分布である。従って、ランダム変数Ｘ1jおよびＸ2jの確率は、それぞれ下記数式７および下記数式８で示される。ここで、２つの標本はいずれも、同じハプロタイプ頻度（複数）を持つ集団からのものであると仮定していることに注意する（帰無仮説）。また、下記数式７および下記数式８において、ｘ1jおよびｘ2jは、それぞれランダム変数Ｘ1jおよびＸ2jの実現値である。
【数７】
0004755601.tif 000008
【数８】
0004755601.tif 000009
【００３２】
また、集団から、第１標本として２Ｎ1個、第２標本として２Ｎ2個のハプロタイプコピーを抽出する実験において、ハプロタイプコピーとハプロタイプとの概念の違いは次の通りである。例えば、１つの個体に２つの同じハプロタイプ（ホモ接合体）が存在するならば、この個体は１つのハプロタイプと２つのハプロタイプコピーを保有すると考える。【００３３】
また、ステップＳＡ−１１で算出した第１種の過誤の確率は、下記数式９で表現することができる。そして、下記数式９で求められる確率は、帰無仮説のもとでの確率であり、ステップＳＡ−７で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意となる確率を意味する。
【数９】
0004755601.tif 000010
数式９において、Ｚは、ステップＳＡ−７で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合には１を、そうでなかった場合には０をとるように定義したランダム変数である。変数Ｚは上述したランダム変数Ｙkiの関数であり、さらに当該ランダム変数Ｙkiは上述したランダム変数Ｘkjの関数であるので、変数Ｚは関数ｆ（ｘ11，・・・，ｘ1M，ｘ21，・・・，ｘ2M）で表すことができる。【００３４】
ここで、アレル頻度モデルで第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法において、主要なハプロタイプによる保守的な確率算出方法について説明する。
上述ではＭ（２L；ＬはＳＮＰ座位数）個全てのハプロタイプについて計算を行ったが、Ｍ（２L）個の全てのハプロタイプが存在するとは限らない。その場合、ある程度以上の累積頻度（例えば９５％）に達するまで頻度の高いハプロタイプを数え、その個数がｓだとすると、残りのハプロタイプ（以下では、「その他ハプロタイプ」と記載する場合がある）を全てｓ＋１番目のハプロタイプとして取り扱うことが適切であると思われる。ただし、その他ハプロタイプとして算出される第１種の過誤の確率の誤差を考慮するべきである。【００３５】
具体的には、主要なハプロタイプによる保守的な確率算出方法は以下の手順で行われる。
（１）累積頻度の高いハプロタイプから加え、ｓ個のハプロタイプを選択する。ここで、累積度数をｐsとする。その他ハプロタイプの頻度は１−ｐsである。また、ｉ番目のハプロタイプ頻度をｈi（ｉ＝１〜ｓ）とし、ｈs+1を１−Σi=1sｈiとする。
（２）１〜ｓ番目のハプロタイプについて、ｉ番目のハプロタイプのｋ番目の座位がマイナーアレルであれば１、メジャーアレルであれば０となる変数αik（ｉ＝１〜ｓ，ｋ＝１〜Ｌ）を定義する。｛αik｝はｓ×Ｌの行列となる。
（３）ｆ（ｘ11，ｘ12，・・・，ｘ1s，ｘ21，ｘ22，・・・，ｘ2s）なる関数を以下のように定義する。ただし、ｘjiはｉ（ｉ＝１〜ｓ）番目のハプロタイプの第ｊ（ｊ＝１，２）標本におけるハプロタイプコピーの数に対応するランダム変数Ｘjiの実現値である。
まず、任意のｋ（ｋ＝１〜Ｌ）について、図１９に示す偶現表を作成する。ここで、図１９において、ｂjkは、第ｊ標本の第ｓ＋１番目のハプロタイプのハプロタイプコピーｘjs+1個のうち、ｋ番座位についてマイナーアレルである割合である。これは、結果の第ｓ＋１番目のハプロタイプのｘjs+1個の実際のパプロタイプの構成により変化する値であり、ランダム変数Ｂjkの実現値と考えられる。
ついで、作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する。
ついで、独立性検定の結果のいずれかが有意になった場合は１、それ以外の場合は０となる関数ｆを定義する。【００３６】
ここで、下記数式１０に示す標本オッズ比は、ｂ1k＝１およびｂ2k＝０の時に最大で、ｂ1k＝０およびｂ2k＝１の時に最小である。なぜなら、下記数式１０の標本オッズ比の分子はｂ1kについて単調増加、分母はｂ2kについて単調減少だからである。
【数１０】
0004755601.tif 000011
【００３７】
ここで、表１に示す偶現表があるとする。
【表１】
0004755601.tif 000012
但し、表１において、ａ、ｂは非負の整数で、ｍ≧ａ、ｎ≧ｂとする。【００３８】
このとき、Ｐｅａｒｓｏｎのχ2統計量は下記数式１１のようになる。また、Ｔをａで偏微分すると下記数式１２となり、ｂで偏微分すると下記数式１３となる。
【数１１】
0004755601.tif 000013
【数１２】
0004755601.tif 000014
【数１３】
0004755601.tif 000015
【００３９】
数式１２は、ａ＜ｂｍ／ｎで負、ａ＞ｂｍ／ｎで正である。なお、数式１２および数式１３のｍ−ａおよびｎ−ｂは同時に０になることはないものとする。従って、Ｔはａ＜ｂｍ／ｎで単調減少、ａ≧ｂｍ／ｎで単調増加である。ｂが固定された時、ａ0≦ａ≦ａ1の範囲でＴの最大値を考えると、ｂに関わらずａ＝ａ0またはａ＝ａ1で最大値をとる。同様にして、数式１３は、ｂ＜ａｎ／ｍで負、ｂ＞ａｎ／ｍで正である。すなわち、Ｔはｂ＜ａｎ／ｍで単調減少、ｂ＞ａｎ／ｍで単調増加である。従って、Ｔはａが固定された時、ｂ0≦ｂ≦ｂ1の範囲ではｂ＝ｂ0またはｂ＝ｂ1で最大値をとる。【００４０】
こうして、数式１１は、ａ0≦ａ≦ａ1およびｂ0≦ｂ≦ｂ1の範囲では、（ａ＝ａ0，ｂ＝ｂ0）、（ａ＝ａ0，ｂ＝ｂ1）、（ａ＝ａ1，ｂ＝ｂ0）、（ａ＝ａ1，ｂ＝ｂ1）のいずれかの点で最大値をとる。なぜなら、それ以外の点がＴに最大値を与えるとすると、それはａがａ0でもａ1でもないか、ｂがｂ0でもｂ1でもないことを意味するが、前者の場合はａをａ0またはａ1にすることにより更に大きいＴを得ることに矛盾し、後者の場合はｂをｂ0またはｂ1にすることにより更に大きいＴを得ることに矛盾するからである。ただし、ａ0≦ａ≦ａ1およびｂ0≦ｂ≦ｂ1で、ａ＝ｂ＝０でなく、ａ＝ｍ，ｂ＝ｎでないとする。従って、図１９の偶現表では、（ｂ1k＝０，ｂ2k＝０）、（ｂ1k＝０，ｂ2k＝１）、（ｂ1k＝１，ｂ2k＝０）、（ｂ1k＝１，ｂ2k＝１）のいずれかの時に最大のχ2統計量を示す。【００４１】
改めて主要なハプロタイプによる保守的な確率算出方法を具体的に述べると、ｓ＋１番目のハプロタイプのｋ番座位のアレルが第１標本、第２標本のそれぞれにおいて、全てマイナーアレルまたは全てメジャーアレルとして検定を行い、いずれかの検定で有意となればｋ番座位について有意と判定する方法である。第１標本、第２標本のそれぞれについて、ｓ＋１番ハプロタイプの全てのｋ番座位をマイナーアレルまたはメジャーアレルであると考えることにより、図２０から図２３に示す４種類の偶現表ができる。この内、１つでも有意と判定される場合、図２０から図２３に示す４つの偶現表のいずれかが有意と判定される。すなわち、図２０から図２３に示す４つの偶現表のいずれかが有意であれば、関数ｆ＝１とする。【００４２】
つぎに、アレル頻度モデルで第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法において、上述したその他ハプロタイプのそれぞれの座位のアレル数のかわりに、頻度に応じてサンプルして第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法について説明する。
上述した保守的な確率計算方法において、ｐs（主要ハプロタイプの累積頻度）は出来る限り大きくするべきであるが、そうすると主要ハプロタイプの頻度の推定値の信頼性は低くなるであろう。ここで述べる確率算出方法は、第ｋ座位に対して、第１標本、第２標本のそれぞれについて、その他ハプロタイプのマイナーアレル数の代わりに、頻度によりサンプルした数を用いる方法である。全てのハプロタイプの頻度が既知であるとすれば、主要ハプロタイプの第ｋ座位でのマイナーアレル累積頻度はΣi=1sαikｈiであり、その他ハプロタイプの第ｋ座位でのマイナーアレル累積頻度はΣi=s+1Lαikｈiである。しかし、一般に、ｓ＋１、・・・、Ｌ座位でのハプロタイプ頻度の信頼性は低い可能性がある。一方、一般に、集団における第ｋ座位でのマイナーアレル頻度は既知であることが多い。この集団におけるｋ座位でのマイナーアレル頻度をｑkとすると、その他ハプロタイプにおける第ｋ座位のマイナーアレル頻度は、ｑk−Σi=1sαikｈiと考えられる。第ｊ標本のその他ハプロタイプのコピー数はＸjs+1である。ゆえに、Ｂ（Ｘjs+1，ｑk−Σi=1sαikｈi）の二項分布に従い、標本ごと、座位ごとに第ｋ座位のマイナーアレル数をサンプルする。その実現値を第ｋ座位、第ｊ標本についてランダム変数Ｚjkとすると、図２４に示す偶現表を得る。そして、全ての座位について図２４に示す偶現表を作成し、作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を行った後、そのいずれかが有意であれば関数ｆ＝１とし、それ以外は０とする。【００４３】
これまで述べてきた確率算出方法では、各ＳＮＰ座位での有意水準（第１種の過誤の確率）が与えられた時、全体の第１種の過誤の確率を算出した。そこで、ここでは、全体の有意水準（例えばＰ＝０．０５）が与えられた時に、望ましい有意水準を各ＳＮＰ座位での有意水準を算出する確率算出方法について説明する。具体的には、以下の手順で行う。
（１）各ＳＮＰでの検定のための有意水準を、例えばＰlocus＝０．００１、０．００２、０．００３、・・・、０．０１０のように少しずつ増やしていき、上述した確率算出方法または後述する近似的に確率を計算する方法により全体の第１種の過誤の確率Ｐallを算出する。
（２）ＰlocusとＰallとの関係により、望ましいＰallの値（例えば０．０５）に対応するＰlocusを計算する。なお、計算方法は直線回帰や曲線回帰などの方法を用いればよい。
（３）計算した各ＳＮＰの検定における望ましい有意水準Ｐlocusを用いて各ＳＮＰの検定を行う。これにより、連鎖不平衡を考慮した多数のＳＮＰ座位での検定が可能になる。【００４４】
以上、アレル頻度モデルで第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法に関する説明を終了する。【００４５】
（１−２）優性・劣性遺伝モデル
図２は、優性・劣性遺伝モデルで第１種の過誤の確率を正確に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。
まず、複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得する（ステップＳＢ−１）。なお、第１標本および第２標本の取得に関する説明は、上述した（１−１）アレル頻度モデルと同様である。【００４６】
ついで、ステップＳＢ−１で取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出する（ステップＳＢ−２）。なお、ハプロタイプ頻度の算出に関する説明は、上述した（１−１）アレル頻度モデルと同様である。【００４７】
ついで、各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する（ステップＳＢ−３）。なお、行列の定義に関する説明は、上述した（１−１）アレル頻度モデルと同様である。【００４８】
ついで、第１標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数および第２標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数を設定することで、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せを与える（ステップＳＢ−４）。ここで、第１標本におけるディプロタイプ形番号ｊｊ'（ｊ'はハプロタイプ番号であり、１≦ｊ'≦Ｍを満たす整数、ディプロタイプ形番号については図１４参照）のディプロタイプ形度数Ｘ1jj'および第２標本におけるディプロタイプ形番号ｊｊ'のディプロタイプ形度数Ｘ2jj'は、ランダム変数であり、それぞれ下記数式１４を満たす。そして、下記数式１４を満たすように、第１標本におけるディプロタイプ形番号ｊｊ'のディプロタイプ形度数の実現値ｘ1jj'を全てのディプロタイプ形番号ｊｊ'に対して設定し、第２標本におけるディプロタイプ形番号ｊｊ'のディプロタイプ形度数の実現値ｘ2jj'を全てのディプロタイプ形番号ｊｊ'に対して設定する（図１５参照）。これにより、（ｘ111，・・・，ｘ1MM，ｘ211，・・・，ｘ2MM）の組合せが与えられた。
【数１４】
0004755601.tif 000016
【００４９】
ついで、ステップＳＢ−４で設定した第１標本に対応する複数のディプロタイプ形度数およびステップＳＢ−３で定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、ステップＳＢ−４で設定した第２標本に対応する複数のディプロタイプ形度数およびステップＳＢ−３で定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出する（ステップＳＢ−５）。ここで、第１標本における座位ｉでのマイナーアレルのアレル度数Ｙ1iおよび第２標本における座位ｉでのマイナーアレルのアレル度数Ｙ2iは、ランダム変数であり、それぞれ下記数式１５で表される。そして、下記数式１５に基づいて、第１標本における座位ｉでのマイナーアレルのアレル度数の実現値ｙ1iおよび第２標本における座位ｉでのマイナーアレルのアレル度数の実現値ｙ2iを算出する。
【数１５】
0004755601.tif 000017
数式１５において、αijおよびαij'はステップＳＢ−３で定義した行列である。【００５０】
ここで、劣性遺伝モデルの場合では、数式１５を用いてマイナーアレル（ａａ＋Ａａ）のアレル度数を算出するが、優性遺伝モデルの場合では下記数式１６を用いてマイナーアレル（ａａ）のアレル度数を算出する。
【数１６】
0004755601.tif 000018
【００５１】
ついで、ステップＳＢ−５で算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する（ステップＳＢ−６）。具体的には、劣性遺伝モデルの場合では数式１５を用いて算出したアレル度数に関する図１６に示す２×２の偶現表を座位数分（Ｌ個）だけ作成し、優性遺伝モデルの場合では数式１６を用いて算出したアレル度数に関する図１７に示す２×２の偶現表を座位数分（Ｌ個）だけ作成する。【００５２】
ついで、ステップＳＢ−６で作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する（ステップＳＢ−７）。【００５３】
ついで、ステップＳＢ−７で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合（ステップＳＢ−８：Ｙｅｓ）、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のディプロタイプ形度数、第２標本のディプロタイプ形度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、ステップＳＢ−４で設定した第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのディプロタイプ形度数に関する結合分布を用いて算出する（ステップＳＢ−９）。具体的には、第１標本の標本数Ｎ1、第２標本の標本数Ｎ2、存在し得るハプロタイプの総数Ｍ（２L）、第１標本のディプロタイプ形度数の実現値ｘ1jj'、第２標本のディプロタイプ形度数の実現値ｘ2jj'およびハプロタイプ頻度ｈjに基づいて、ステップＳＢ−４で設定した第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せ（ｘ111，・・・，ｘ1MM，ｘ211，・・・，ｘ2MM）に対応する確率Ｐを、下記数式１７に示す第１標本と第２標本とのディプロタイプ形度数に関する結合分布を用いて算出する。
【数１７】
0004755601.tif 000019
数式１７において、ｋは標本を識別する番号である。ここでは、ｋ＝１の場合は第１標本を示し、ｋ＝２の場合は第２標本を示す。【００５４】
ついで、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との全ての組合せが終了したか否かを判定し、全ての組合せが終了した場合（ステップＳＢ−１０：Ｙｅｓ）、ステップＳＢ−４〜ステップＳＢ−９を繰り返すごとにステップＳＢ−９で算出される確率を加算し、加算した確率を最終的に第１種の過誤の確率とする（ステップＳＢ−１１）。一方、全ての組合せが終了していない場合（ステップＳＢ−１０：Ｎｏ）、ステップＳＢ−４〜ステップＳＢ−９を実行し、全ての組合せが終了するまで繰り返す。【００５５】
以上、説明したように、本発明にかかる確率算出方法は、（１）複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得し、（２）取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出し、（３）各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義し、（４）第１標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数および第２標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数を設定することで、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せを与え、（５）設定した第１標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出し、（６）算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成し、（７）作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行し、（８）実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のディプロタイプ形度数、第２標本のディプロタイプ形度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、設定した第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのディプロタイプ形度数に関する結合分布を用いて算出する。そして、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに（８）で算出される確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出する。これにより、第１種の過誤の確率を、ハプロタイプ頻度を考慮して直接的に算出することができ、疾患関連ＳＮＰの見落としを防ぐことができる。【００５６】
また、ステップＳＢ−９において、数式１７に示す第１標本と第２標本とのディプロタイプ形度数に関する結合分布は、全てのｋ、ｊ、ｊ'についてＸkjj'の結合分布、すなわちテンソル｛Ｘkjj'｝の分布は多項分布であるので、下記数式１８に示す第１標本のディプロタイプ形度数に関する結合分布と下記数式１９に示す第２標本のディプロタイプ形度数に関する結合分布との積で与えられる。ここで、優性遺伝モデルまたは劣性遺伝モデルによる検定について第１の過誤の確率を計算するためにはディプロタイプ形について考える必要がある。なお、優性遺伝モデルによる検定とはメジャーアレルを保有する個体とそうでない個体の比率を２群で比較する検定法をいい、劣性遺伝モデルによる検定とはマイナーアレルを保有する個体とそうでない個体の比率を２群で比較する検定法をいう。２つのハプロタイプコピーの順列を順列ディプロタイプ形ということにし、ハプロタイプ番号ｊのハプロタイプとハプロタイプ番号ｊ'のハプロタイプとによる（この順番の）順列ディプロタイプ形をＤjj'とする。一般に、Ｄjj'＝Ｄj'jは成り立たず、ｊ＝ｊ'であってもよい。ハプロタイプの総数をＭとすれば、順列ディプロタイプ形の総数はＭ2である。ハプロタイプに関するＨａｒｄｙ−Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡が成り立っているとすると、集団内のＤjj'の頻度はｈjｈj'である。今、第１標本としてＮ1人、第２標本としてＮ2人をランダムに抽出すると、第ｋ標本についてＤjj'を持つ人の総数は二項分布Ｂ（Ｎk，ｈjｈj'）に従うランダム変数である。第ｋ標本について、このランダム変数をＸkjj'とする。特定のｋについて、全てのＸkjj'の結合分布、すなわち行列｛Ｘ1jj'｝および｛Ｘ2jj'｝の分布は、多項分布であり、その確率は、第１標本および第２標本のそれぞれについて、下記数式１８および下記数式１９で与えられる。
【数１８】
0004755601.tif 000020
【数１９】
0004755601.tif 000021
【００５７】
また、ステップＳＢ−１１で算出した第１種の過誤の確率は、下記数式２０で表現することができる。そして、下記数式２０で求められる確率は、ステップＳＢ−７で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意となる確率を意味する。
【数２０】
0004755601.tif 000022
数式２０において、Ｚは、ステップＳＢ−７で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合は１、そうでなかった場合は０と定義したランダム変数である。すなわち、変数Ｚは上述したランダム変数Ｙkiの関数であり、さらに当該ランダム変数Ｙkiは上述したランダム変数Ｘkjj'の関数であるので、変数Ｚは関数ｆ（ｘ111，・・・，ｘ1MM，ｘ211，・・・，ｘ2MM）と表すことができる。また、数式２０において、ｓkjj'（ｋ＝１，２；ｊ，ｊ'＝１〜Ｍ）は、下記数式２１で定義される。
【数２１】
0004755601.tif 000023
【００５８】
このように、優性遺伝モデルや劣性遺伝モデルで検定を行う場合、ハプロタイプコピーではなく、ディプロタイプ形コピーの数を数える必要がある。しかし、ディプロタイプ形コピーの数からハプロタイプコピーの数を数えることは可能である。このことは重要であり、ランダム変数Ｘkjj'の実現値ｘkjj'を用いて、優性遺伝モデルや劣性遺伝モデルでの検定だけでなく、アレル頻度モデルの検定を行うことが可能だからである。そして、連鎖した多数のＳＮＰ座位について、優性遺伝モデル、劣性遺伝モデルおよびアレル頻度モデルで検定を行い、そのいずれかが有意の場合は、有意とした場合の全体の第１種の過誤の確率を正確に計算することができる。具体的には、順列ディプロタイプ形コピーの数であるランダム変数Ｘkjj'の実現値ｘkjj'を用いて、図２５に示す偶現表を作成すればよい。そして、全ての座位について独立性検定を行い、いずれかが有意の場合は、上述した関数ｆ（ｘ111，・・・，ｘ1MM，ｘ211，・・・，ｘ2MM）を１とし、それ以外の場合は０とすればよい。この検定で算出した第１の過誤の確率は、上述した（１−１）アレル頻度モデルで算出した第１の過誤の確率と一致する。【００５９】
さらに、優性遺伝モデル、劣性遺伝モデルおよびアレル頻度モデルの３つの検定を行い、いずれかで有意の場合に有意と判定する方法による第１種の過誤の確率も、正確に計算することが可能である。具体的には、図１３、図１６および図１７の偶現表について各座位のそれぞれで独立性検定を行い、そのいずれかで有意の場合は関数ｆを１とし、それ以外では０とすればよい。【００６０】
以上、優性・劣性遺伝モデルで第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法に関する説明を終了する。【００６１】
（１−３）遺伝子型モデル
図３は、遺伝子型モデルで第１種の過誤の確率を正確に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。
まず、複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得する（ステップＳＣ−１）。なお、第１標本および第２標本の取得に関する説明は、上述した（１−１）アレル頻度モデル、（１−２）優性・劣性遺伝モデルと同様である。【００６２】
ついで、ステップＳＣ−１で取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出する（ステップＳＣ−２）。なお、ハプロタイプ頻度の算出に関する説明は、上述した（１−１）アレル頻度モデル、（１−２）優性・劣性遺伝モデルと同様である。【００６３】
ついで、各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する（ステップＳＣ−３）。なお、行列の定義に関する説明は、上述した（１−１）アレル頻度モデル、（１−２）優性・劣性遺伝モデルと同様である。【００６４】
ついで、第１標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数および第２標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数を設定することで、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せを与える（ステップＳＣ−４）。なお、ディプロタイプ形度数の設定に関する説明は、上述した（１−２）優性・劣性遺伝モデルと同様である。【００６５】
ついで、ステップＳＣ−４で設定した第１標本に対応する複数のディプロタイプ形度数およびステップＳＣ−３で定義した行列に基づいて第１標本における各座位での遺伝子型度数を算出し、ステップＳＣ−４で設定した第２標本に対応する複数のディプロタイプ形度数およびステップＳＣ−３で定義した行列に基づいて第２標本における各座位での遺伝子型度数を算出する（ステップＳＣ−５）。ここで、第１標本における座位ｉでのメジャーホモ（ＡＡ）の遺伝子型度数Ｙ1iおよび第２標本における座位ｉでのメジャーホモ（ＡＡ）の遺伝子型度数Ｙ2i、第１標本における座位ｉでのマイナーホモ（ａａ）の遺伝子型度数Ｙ1i'および第２標本における座位ｉでのマイナーホモ（ａａ）の遺伝子型度数Ｙ2i'ならびに第１標本における座位ｉでのヘテロ（Ａａ）の遺伝子型度数Ｙ1i''および第２標本における座位ｉでのヘテロ（Ａａ）の遺伝子型度数Ｙ2i''は、それぞれランダム変数であり、それぞれ下記数式２２で表される。そして、下記数式２２に基づいて、遺伝子型度数Ｙ1iの実現値ｙ1iおよび遺伝子型度数Ｙ2iの実現値ｙ2i、遺伝子型度数Ｙ1i'の実現値ｙ1i'および遺伝子型度数Ｙ2i'の実現値ｙ2i'ならびに遺伝子型度数Ｙ1i''の実現値ｙ1i''および遺伝子型度数Ｙ2i''の実現値ｙ2i''を算出する。
【数２２】
0004755601.tif 000024
【００６６】
ついで、ステップＳＣ−５で算出した第１標本における各座位での遺伝子型度数および第２標本における各座位での遺伝子型度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する（ステップＳＣ−６）。具体的には、数式２２を用いて算出した遺伝子型度数に関する図１８に示す２×３の偶現表を座位数分（Ｌ個）だけ作成する。【００６７】
ついで、ステップＳＣ−６で作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する（ステップＳＣ−７）。【００６８】
ついで、ステップＳＣ−７で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合（ステップＳＣ−８：Ｙｅｓ）、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のディプロタイプ形度数、第２標本のディプロタイプ形度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、ステップＳＣ−４で設定した第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのディプロタイプ形度数に関する結合分布を用いて算出する（ステップＳＣ−９）。なお、確率の算出に関する説明は、上述した（１−２）優性・劣性遺伝モデルと同様である。【００６９】
ついで、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との全ての組合せが終了したか否かを判定し、全ての組合せが終了した場合（ステップＳＣ−１０：Ｙｅｓ）、ステップＳＣ−４〜ステップＳＣ−９を繰り返すごとにステップＳＣ−９で算出される確率を加算し、加算した確率を最終的に第１種の過誤の確率とする（ステップＳＣ−１１）。一方、全ての組合せが終了していない場合（ステップＳＣ−１０：Ｎｏ）、ステップＳＣ−４〜ステップＳＣ−９を実行し、全ての組合せが終了するまで繰り返す。【００７０】
以上、説明したように、本発明にかかる確率算出方法は、（１）複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得し、（２）取得した第１標本に含まれるハプロタイプ情報および取得した第２標本に含まれるハプロタイプ情報に基づいて、存在し得るハプロタイプごとにハプロタイプ頻度を算出し、（３）各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義し、（４）第１標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数および第２標本における各ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数を設定することで、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せを与え、（５）設定した第１標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および定義した行列に基づいて第１標本における各座位での遺伝子型度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のディプロタイプ形度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位での遺伝子型度数を算出し、（６）算出した第１標本における各座位での遺伝子型度数および第２標本における各座位での遺伝子型度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成し、（７）作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行し、（８）実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のディプロタイプ形度数、第２標本のディプロタイプ形度数およびハプロタイプ頻度に基づいて、設定した第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのディプロタイプ形度数に関する結合分布を用いて算出する。そして、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を、第１標本の各ディプロタイプ形度数と第２標本の各ディプロタイプ形度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに（８）で算出される確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出する。これにより、第１種の過誤の確率を、ハプロタイプ頻度を考慮して直接的に算出することができ、その結果、疾患関連ＳＮＰの見落としを防ぐことができる。【００７１】
以上、遺伝子型モデルで第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法に関する説明を終了する。【００７２】
（１−４）正確なハプロタイプ頻度がわからない場合
図４は、正確なハプロタイプ頻度がわからない場合に第１種の過誤の確率を正確に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。
まず、複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得する（ステップＳＤ−１）。なお、第１標本および第２標本の取得に関する説明は、上述した（１−１）アレル頻度モデル、（１−２）優性・劣性遺伝モデル、（１−３）遺伝子型モデルと同様である。【００７３】
ついで、各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する（ステップＳＤ−２）。なお、行列の定義に関する説明は、上述した（１−１）アレル頻度モデル、（１−２）優性・劣性遺伝モデル、（１−３）遺伝子型モデルと同様である。【００７４】
ついで、第１標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数および第２標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数を設定することで、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せを与える（ステップＳＤ−３）。ここで、第１標本におけるハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ度数Ｘ1jおよび第２標本におけるハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ度数Ｘ2jは、ランダム変数であり、それぞれ下記数式２３を満たす。そして、下記数式２３を満たすように、第１標本におけるハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ度数Ｘ1jの実現値ｘ1jを全てのハプロタイプ番号ｊに対して設定し、第２標本におけるハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ度数Ｘ2jの実現値ｘ2jを全てのハプロタイプ番号ｊに対して設定する。これにより、（ｘ11，・・・，ｘ1M，ｘ21，・・・，ｘ2M）の組合せが与えられた。
【数２３】
0004755601.tif 000025
【００７５】
ついで、ステップＳＤ−３で設定した第１標本に対応する複数のハプロタイプ度数およびステップＳＤ−２で定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、ステップＳＤ−３で設定した第２標本に対応する複数のハプロタイプ度数およびステップＳＤ−２で定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出する（ステップＳＤ−４）。なお、アレル度数の算出に関する説明は、上述した（１−１）アレル頻度モデルと同様である。【００７６】
ついで、ステップＳＤ−４で算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する（ステップＳＤ−５）。【００７７】
ついで、ステップＳＤ−５で作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する（ステップＳＤ−６）。【００７８】
ついで、ステップＳＤ−６で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合（ステップＳＤ−７：Ｙｅｓ）、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のハプロタイプ度数および第２標本のハプロタイプ度数に基づいて、ステップＳＤ−３で設定した第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのハプロタイプ度数に関する結合分布を用いて算出する（ステップＳＤ−８）。具体的には、第１標本の標本数Ｎ1、第２標本の標本数Ｎ2、存在し得るハプロタイプの総数Ｍ（２L）、第１標本のハプロタイプ度数の実現値ｘ1jおよび第２標本のハプロタイプ度数の実現値ｘ2jに基づいて、ステップＳＤ−３で設定した第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せ（ｘ11，・・・，ｘ1M，ｘ21，・・・，ｘ2M）に対応する確率Ｐを、下記数式２４に示す第１標本と第２標本とのハプロタイプ度数に関する結合分布を用いて算出する。なお、下記数式２４に示す第１標本と第２標本とのハプロタイプ度数に関する結合分布は、超幾何分布である。
【数２４】
0004755601.tif 000026
数式２４において、ｋは標本を識別する番号である。ここでは、ｋ＝１の場合は第１標本を示し、ｋ＝２の場合は第２標本を示す。【００７９】
ついで、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との全ての組合せが終了したか否かを判定し、全ての組合せが終了した場合（ステップＳＤ−９：Ｙｅｓ）、ステップＳＤ−３〜ステップＳＤ−８を繰り返すごとにステップＳＤ−８で算出された確率を全て加算し、加算した確率を最終的に第１種の過誤の確率とする（ステップＳＤ−１０）。一方、全ての組合せが終了していない場合（ステップＳＤ−９：Ｎｏ）、ステップＳＤ−３〜ステップＳＤ−８を実行して、全ての組合せが終了するまで繰り返す。【００８０】
以上、説明したように、本発明にかかる確率算出方法は、（１）複数のＳＮＰで構成されるハプロタイプに関するハプロタイプ情報を複数含む第１標本および第２標本を取得し、（２）各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義し、（３）第１標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数および第２標本における各ハプロタイプのハプロタイプ度数を設定することで、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せを与え、（４）設定した第１標本に対応する複数のハプロタイプ度数および定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、設定した第２標本に対応する複数のハプロタイプ度数および定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出し、（５）算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成し、（６）作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行し、（７）実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、第１標本の標本数、第２標本の標本数、存在し得るハプロタイプの総数、第１標本のハプロタイプ度数および第２標本のハプロタイプ度数に基づいて、設定した第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との組合せに対応する確率を、予め設定した第１標本と第２標本とのハプロタイプ度数に関する結合分布を用いて算出する。そして、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）を、第１標本の各ハプロタイプ度数と第２標本の各ハプロタイプ度数との全ての組合せについて繰り返し、繰り返すごとに（７）で算出される確率を加算することで、最終的に第１種の過誤の確率を算出する。これにより、第１種の過誤の確率を、直接的に算出することができ、その結果、疾患関連ＳＮＰの見落としを防ぐことができる。【００８１】
また、ステップＳＤ−１０で算出した第１種の過誤の確率は、下記数式２５で表現することができる。そして、下記数式２５で求められる確率は、ステップＳＤ−６で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意となる確率を意味する。
【数２５】
0004755601.tif 000027
数式２５において、Ｚは、ステップＳＤ−６で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合には１を、そうでなかった場合には０をとるように定義したランダム変数である。変数Ｚは上述したランダム変数Ｙkiの関数であり、さらに当該ランダム変数Ｙkiは上述したランダム変数Ｘkjの関数である。また、ランダム変数Ｘkjについては数式２３の制限がある。よって、変数Ｚは関数ｆ（ｘ11，・・・，ｘ1M）で表すことができる。なお、その他のＸkjはその他の変数の関数として表される。【００８２】
以上、正確なハプロタイプ頻度がわからない場合に第１種の過誤の確率を正確に算出する確率算出方法に関する説明を終了する。【００８３】
［第２実施形態］
ここでは、第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法（マルコフ連鎖モンテカルロ法）を用いて近似的に算出する本発明にかかる確率算出方法について、（２−１）アレル頻度モデル、（２−２）優性・劣性遺伝モデル、（２−３）遺伝子型モデル、（２−４）正確なハプロタイプ頻度がわからない場合、の順に図を参照して詳細に説明する。【００８４】
（２−１）アレル頻度モデル
図５は、アレル頻度モデルで第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。なお、全てのハプロタイプ頻度が既知であることを前提とする。
まず、各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する（ステップＳＥ−１）。なお、行列の定義に関する説明は、上述した第１実施形態における（１−１）アレル頻度モデルと同様である。【００８５】
ついで、ハプロタイプ度数の組合せを予め設定した第１標本および第２標本に対して生成する（ステップＳＥ−２）。具体的には、第１標本におけるハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ度数Ｘ1jの実現値ｘ1jおよび第２標本におけるハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ度数Ｘ2jの実現値ｘ2jを、上述した数式２を満たすように生成する。これにより、（ｘ11，・・・，ｘ1M，ｘ21，・・・，ｘ2M）の組合せを生成する。【００８６】
ついで、第１標本または第２標本のいずれかの標本を選択する（ステップＳＥ−３）。具体的には、標本番号ｋ（ｋ＝１，２）の標本を等確率で選択する。【００８７】
ついで、第１ハプロタイプを選択する（ステップＳＥ−４）。具体的には、ハプロタイプ番号ｊ（１≦ｊ≦Ｍ（＝２L）；Ｌは座位数）を選択する。【００８８】
ついで、ステップＳＥ−３で選択した標本における第１ハプロタイプのハプロタイプ度数が０でない場合（ＳＥ−５：Ｙｅｓ）、当該第１ハプロタイプとは異なる第２ハプロタイプを選択する（ステップＳＥ−６）。具体的には、選択した標本番号ｋの標本におけるハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ度数ｘkj≠０（またはｘkj＞０）の場合、ステップＳＥ−３で選択したハプロタイプ番号ｊとは異なるハプロタイプ番号ｊ'（１≦ｊ'≦Ｍ）を選択する。なお、ハプロタイプ度数ｘkj＝０の場合、ハプロタイプ度数ｘkjの値を維持する。【００８９】
ついで、予め設定した第１ハプロタイプのハプロタイプ頻度および第２ハプロタイプのハプロタイプ頻度に基づいて、第１ハプロタイプのハプロタイプ度数および第２ハプロタイプのハプロタイプ度数を更新する（ステップＳＥ−７）。具体的には、まず、下記数式２６で定義されるｃの値を算出する。なお、下記数式２６において、ｈjおよびｈj'は、それぞれハプロタイプ番号ｊのハプロタイプ頻度およびハプロタイプ番号ｊ'のハプロタイプ頻度であり、その値は予め設定されている。
【数２６】
0004755601.tif 000028
ついで、ｃ≧１の場合、ｘkjの値から１を減算し、ｘkj'の値に１を加算する。また、ｃ＜１の場合、ｃの確率でｘkjの値から１を減算し、ｘkj'の値に１を加算し、１−ｃの確率でｘkjおよびｘkj'の値を維持する。【００９０】
ついで、ステップＳＥ−７で更新した後の第１標本に対応する複数のハプロタイプ度数およびステップＳＥ−１で定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、ステップＳＥ−７で更新した後の第２標本に対応する複数のハプロタイプ度数およびステップＳＥ−１で定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出する（ステップＳＥ−８）。なお、アレル度数の算出に関する説明は、上述した第１実施形態の（１−１）アレル頻度モデルと同様である。【００９１】
ついで、ステップＳＥ−８で算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する（ステップＳＥ−９）。【００９２】
ついで、ステップＳＥ−９で作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する（ステップＳＥ−１０）。【００９３】
ついで、ステップＳＥ−１０で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合（ステップＳＥ−１１：Ｙｅｓ）、当該場合の累積回数を更新する（ステップＳＥ−１２）。具体的には、累積回数に１を加算する。【００９４】
ついで、所定回数が終了したか否かを判定し、所定回数が終了した場合（ステップＳＥ−１３：Ｙｅｓ）、所定回数に対する最終的な累積回数の割合（累積回数÷所定回数）を第１種の過誤の確率として算出する（ステップＳＥ−１４）。一方、所定回数が終了していない場合（ステップＳＥ−１３：Ｎｏ）、ステップＳＥ−３〜ステップＳＥ−１２を実行し、所定回数が終了するまで繰り返す。【００９５】
以上、説明したように、本発明にかかる確率算出方法は、Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｓ−Ｈａｓｔｉｎｇｓ法により、標本ごとに期待される多項分布に従うハプロタイプのサンプルを生成し、それぞれのサンプルについて各座位で検定を行い、そのいずれかの座位で有意となる割合を求める。なお、Ｍａｒｋｏｖ−ｃｈａｉｎの状態は、ハプロタイプ度数の実現値による２×Ｍ（存在し得るハプロタイプの総数）の偶現表により代表される。【００９６】
ここで、主要ハプロタイプを用いた計算では、主要ハプロタイプに加え、その他ハプロタイプを設ける。従って、マルコフ連鎖（Ｍａｒｋｏｖ−ｃｈａｉｎ）の状態はｘkj（ｋ＝１，２；ｊ＝１，２，・・・，ｓ）の２標本の主要ハプロタイプコピーの数とその他ハプロタイプコピーの数ｘks+1により代表される。従って、ｘkj（ｋ＝１，２；ｊ＝１，２，・・・，ｓ＋１）の全てのハプロタイプを用いた場合、ｘkj（ｋ＝１，２；ｊ＝１，２，・・・，Ｍ（＝２L））と同様にＭＣＭＣ法を実行すればよい。なお、検定については、上述したように保守的な検定法またはその他ハプロタイプコピー数をサンプルすることにより行う。第１種の過誤の確率は、同様に有意と判定されたステップの割合を算出すればよい。【００９７】
また、多項分布に従うＭｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏサンプラにより第１標本、第２標本を独立に生成し、上述した関数ｆの計算を行い、これが１となる割合を第１種の過誤の確率とする方法が考えられる。【００９８】
以上、アレル頻度モデルで第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法に関する説明を終了する。【００９９】
（２−２）優性・劣性遺伝モデル
図６は、優性・劣性遺伝モデルで第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。なお、全てのハプロタイプ頻度が既知であることを前提とする。
まず、各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する（ステップＳＦ−１）。なお、行列の定義に関する説明は、上述した第１実施形態における（１−２）優性・劣性遺伝モデルと同様である。【０１００】
ついで、ディプロタイプ形度数の組合せを予め設定した第１標本および第２標本に対して生成する（ステップＳＦ−２）。具体的には、第１標本におけるディプロタイプ形番号ｊｊ'のディプロタイプ形度数の実現値ｘ1jj'を全てのディプロタイプ形番号ｊｊ'に対して設定し、第２標本におけるディプロタイプ形番号ｊｊ'のディプロタイプ形度数の実現値ｘ2jj'を、上述した数式１４を満たすように生成する。これにより、（ｘ111，・・・，ｘ1MM，ｘ211，・・・，ｘ2MM）の組合せを生成する。【０１０１】
ついで、第１標本または第２標本のいずれかの標本を選択する（ステップＳＦ−３）。具体的には、標本番号ｋ（ｋ＝１，２）の標本を等確率で選択する。【０１０２】
ついで、第１ディプロタイプ形を選択する（ステップＳＦ−４）。具体的には、ディプロタイプ形番号ｊ1ｊ1'（１≦順序つきの自然数ｊ1およびｊ1'≦Ｍ（＝２L）；Ｌは座位数）を選択する。【０１０３】
ついで、ステップＳＦ−３で選択した標本における第１ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数が０でない場合（ＳＦ−５：Ｙｅｓ）、当該第１ディプロタイプ形とは異なる第２ディプロタイプ形を選択する（ステップＳＦ−６）。具体的には、選択した標本番号ｋの標本におけるディプロタイプ形番号ｊ1ｊ1'のディプロタイプ形度数ｘkj1j1'≠０（またはｘkj1j1'＞０）の場合、ステップＳＦ−３で選択したディプロタイプ形番号ｊ1ｊ1'とは異なるディプロタイプ形番号ｊ2ｊ2'（１≦順序つきの自然数ｊ2およびｊ2'≦Ｍ（＝２L）；Ｌは座位数）を選択する。なお、ディプロタイプ形度数ｘkj1j1'＝０の場合、ディプロタイプ形度数ｘkj1j1'の値を維持する。【０１０４】
ついで、予め設定した第１ディプロタイプ形を構成する各ハプロタイプのハプロタイプ頻度および第２ディプロタイプ形を構成する各ハプロタイプのハプロタイプ頻度に基づいて、第１ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数および第２ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数を更新する（ステップＳＦ−７）。具体的には、まず、下記数式２７で定義されるｃの値を算出する。なお、下記数式２７において、ｈj1、ｈj1'、ｈj2およびｈj2'は、それぞれハプロタイプ番号ｊ1のハプロタイプ頻度、ハプロタイプ番号ｊ1'のハプロタイプ頻度、ハプロタイプ番号ｊ2のハプロタイプ頻度およびハプロタイプ番号ｊ2'のハプロタイプ頻度であり、その値は予め設定されている。
【数２７】
0004755601.tif 000029
ついで、ｃ≧１の場合、ｘkj1j1'の値から１を減算し、ｘkj2j2'の値に１を加算する。また、ｃ＜１の場合、ｃの確率でｘkj1j1'の値から１を減算し、ｘkj2j2'の値に１を加算し、１−ｃの確率でｘkj1j1'およびｘkj2j2'の値を維持する。【０１０５】
ついで、ステップＳＦ−７で更新した後の第１標本に対応する複数のディプロタイプ形度数およびステップＳＦ−１で定義した行列に基づいて第１標本における各座位でのアレル度数を算出し、ステップＳＦ−７で更新した後の第２標本に対応する複数のディプロタイプ形度数およびステップＳＦ−１で定義した行列に基づいて第２標本における各座位でのアレル度数を算出する（ステップＳＦ−８）。なお、アレル度数の算出に関する説明は、上述した第１実施形態の（１−２）優性・劣性遺伝モデルと同様である。【０１０６】
ついで、ステップＳＦ−８で算出した第１標本における各座位でのアレル度数および第２標本における各座位でのアレル度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する（ステップＳＦ−９）。【０１０７】
ついで、ステップＳＦ−９で作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する（ステップＳＦ−１０）。【０１０８】
ついで、ステップＳＦ−１０で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合（ステップＳＦ−１１：Ｙｅｓ）、当該場合の累積回数を更新する（ステップＳＦ−１２）。具体的には、累積回数に１を加算する。【０１０９】
ついで、所定回数が終了したか否かを判定し、所定回数が終了した場合（ステップＳＦ−１３：Ｙｅｓ）、所定回数に対する最終的な累積回数の割合（累積回数÷所定回数）を第１種の過誤の確率として算出する（ステップＳＦ−１４）。一方、所定回数が終了していない場合（ステップＳＦ−１３：Ｎｏ）、ステップＳＦ−３〜ステップＳＦ−１２を実行し、所定回数が終了するまで繰り返す。【０１１０】
以上、説明したように、本発明にかかる確率算出方法は、Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｓ−Ｈａｓｔｉｎｇｓ法により、標本ごとに期待される多項分布に従うディプロタイプ形のサンプルを生成し、それぞれのサンプルについて各座位で検定を行い、そのいずれかの座位で有意となる割合を求める。【０１１１】
以上、優性・劣性遺伝モデルで第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法に関する説明を終了する。【０１１２】
（２−３）遺伝子型モデル
図７は、遺伝子型モデルで第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法の一例を示すフローチャートである。なお、全てのハプロタイプ頻度が既知であることを前提とする。
まず、各ハプロタイプの各座位がマイナーアレルまたはメジャーアレルを有するかに従って予め定めた所定値を設定することで、当該所定値を成分とする行列を定義する（ステップＳＧ−１）。なお、行列の定義に関する説明は、上述した第１実施形態における（１−３）遺伝子型モデルと同様である。【０１１３】
ついで、ディプロタイプ形度数の組合せを予め設定した第１標本および第２標本に対して生成する（ステップＳＧ−２）。なお、ディプロタイプ形度数の生成に関する説明は、上述した（２−２）優性・劣性遺伝モデルと同様である。【０１１４】
ついで、第１標本または第２標本のいずれかの標本を選択する（ステップＳＧ−３）。具体的には、標本番号ｋ（ｋ＝１，２）の標本を等確率で選択する。【０１１５】
ついで、第１ディプロタイプ形を選択する（ステップＳＧ−４）。具体的には、ディプロタイプ形番号ｊ1ｊ1'（１≦順序つきの自然数ｊ1およびｊ1'≦Ｍ（＝２L）；Ｌは座位数）を選択する。【０１１６】
ついで、ステップＳＧ−３で選択した標本における第１ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数が０でない場合（ＳＧ−５：Ｙｅｓ）、当該第１ディプロタイプ形とは異なる第２ディプロタイプ形を選択する（ステップＳＧ−６）。なお、第２ディプロタイプ形の選択に関する説明は、上述した（２−２）優性・劣性遺伝モデルと同様である。【０１１７】
ついで、予め設定した第１ディプロタイプ形を構成する各ハプロタイプのハプロタイプ頻度および第２ディプロタイプ形を構成する各ハプロタイプのハプロタイプ頻度に基づいて、第１ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数および第２ディプロタイプ形のディプロタイプ形度数を更新する（ステップＳＧ−７）。なお、ディプロタイプ形度数の更新に関する説明は、上述した（２−２）優性・劣性遺伝モデルと同様である。【０１１８】
ついで、ステップＳＧ−７で更新した後の第１標本に対応する複数のディプロタイプ形度数およびステップＳＧ−１で定義した行列に基づいて第１標本における各座位での遺伝子型度数を算出し、ステップＳＧ−７で更新した後の第２標本に対応する複数のディプロタイプ形度数およびステップＳＧ−１で定義した行列に基づいて第２標本における各座位での遺伝子型度数を算出する（ステップＳＧ−８）。なお、遺伝子型度数の算出に関する説明は、上述した第１実施形態の（１−３）遺伝子型モデルと同様である。【０１１９】
ついで、ステップＳＧ−８で算出した第１標本における各座位での遺伝子型度数および第２標本における各座位での遺伝子型度数に基づいて、各座位に対応する偶現表を作成する（ステップＳＧ−９）。【０１２０】
ついで、ステップＳＧ−９で作成した偶現表について、座位ごとに独立性検定を実行する（ステップＳＧ−１０）。【０１２１】
ついで、ステップＳＧ−１０で実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合（ステップＳＧ−１１：Ｙｅｓ）、当該場合の累積回数を更新する（ステップＳＧ−１２）。具体的には、累積回数に１を加算する。【０１２２】
ついで、所定回数が終了したか否かを判定し、所定回数が終了した場合（ステップＳＧ−１３：Ｙｅｓ）、所定回数に対する最終的な累積回数の割合（累積回数÷所定回数）を第１種の過誤の確率として算出する（ステップＳＧ−１４）。一方、所定回数が終了していない場合（ステップＳＧ−１３：Ｎｏ）、ステップＳＧ−３〜ステップＳＧ−１２を実行し、所定回数が終了するまで繰り返す。【０１２３】
以上、説明したように、本発明にかかる確率算出方法は、Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｓ−Ｈａｓｔｉｎｇｓ法により、標本ごとに期待される多項分布に従うディプロタイプ形のサンプルを生成し、それぞれのサンプルについて各座位で検定を行い、そのいずれかの座位で有意となる割合を求める。【０１２４】
以上、遺伝子型モデルで第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法に関する説明を終了する。【０１２５】
（２−４）正確なハプロタイプ頻度がわからない場合
正確なハプロタイプ頻度がわからない場合に第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法では、上述した数式２４の超幾何分布に従うハプロタイプのサンプルを生成し、それぞれのサンプルについて各座位での検定を行い、そのいずれかの座位で有意となる割合、つまり上述した関数ｆが１となる割合を求める。【０１２６】
ここで、一般に、真のハプロタイプ頻度がわからないことも多い。そこで、ハプロタイプ頻度がわからなくても、標本内のディプロタイプ形がわかっている場合には、以下のように計算することが可能である。【０１２７】
順列ハプロタイプコピー数は、ハプロタイプ頻度が与えられれば多項分布に従う。ここで、標本空間の確実な出来事の条件の下での確率ではなく、特定の観察データの下での確率を考える。例えば、下記数式２８または下記数式２９のように制限を加え、それを満足する結果の集合という条件の下での確率を考える。
【数２８】
0004755601.tif 000030
【数２９】
0004755601.tif 000031
【０１２８】
ここで、数式２９において、Ｙkijはｋ番目の標本における順列ディプロタイプ形コピー数ではなく、組合せディプロタイプ形コピー数をランダム変数で表したものである。一般に、順列ディプロタイプ形を知ることは困難であり、Ｙkijを用いる方が妥当であろう。また、一般に上述した優性遺伝モデル、劣性遺伝モデル、アレル頻度モデルおよび遺伝子型モデルでの検定は、全て組合せディプロタイプ形コピー数が分かれば可能である。【０１２９】
上述した条件の下では、ランダム変数テンソル｛Ｘkij｝（ｋ＝１，２；ｉ＝１，２，・・・，Ｍ（＝２L）；ｊ＝１，２，・・・，Ｍ（＝２L））または｛Ｙkij｝（ｋ＝１，２；ｉ＝１，２，・・・，Ｍ（＝２L）；１≦ｊ≦ｉ）は超幾何分布に従う。その確率はそれぞれ下記数式３０および下記数式３１で示される。
【数３０】
0004755601.tif 000032
【数３１】
0004755601.tif 000033
【０１３０】
なお、これらの超幾何分布に従って第１種の過誤の確率を正確に算出する確率算出方法は、先に述べたように、多項分布に従って第１種の過誤の確率を算出する確率算出方法と同等である。【０１３１】
つぎに、冗長な計算を避けるため、第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法について説明する。【０１３２】
実際の手順は以下のとおりである。
（Ａ−１）観察データ｛Ｙkij｝（ｋ＝１，２；ｉ＝１，２，・・・，Ｍ（＝２L）；１≦ｊ≦ｉ）が与えられている。
（Ａ−２）ＭＣＭＣ法により数式３１に示す超幾何分布に従うサンプルを生成する。但し、｛ｙkij｝は下記数式３２を満たす。ここで、ＭＣＭＣ法では、第１標本の１つの組合せディプロタイプ形と第２標本の１つの組合せディプロタイプ形をランダムに選択し、ｙkijに１つ加える、または減じるなどの方法で結果的に超幾何分布になるようにすればよい。
【数３２】
0004755601.tif 000034
（Ａ−３）生成されたサンプルについて、各座位のそれぞれで、優性遺伝モデル、劣性遺伝モデル、アレル頻度モデルおよび遺伝子型モデルで検定を行う。
（Ａ−４）検定結果のいずれかで有意である場合にｆ（ｙkij）＝１となり、それ以外で０となる関数ｆを定義する。
（Ａ−５）ＭＣＭＣ法で生成したサンプルのうち、ｆ＝１となる割合を経験的な第１種の過誤の確率とする。【０１３３】
さらに詳細に述べると、実際の手順は以下のとおりである。
（Ｂ−１）任意の整数値であるｙkij（ｋ＝１，２；ｉ＝１，２，・・・，Ｍ（＝２L）；１≦ｊ≦ｉ；Ｌは座位数）が、所定の制約のもとに与えられる。ここで、マルコフ連鎖（Ｍａｒｋｏｖ−ｃｈａｉｎ）の状態空間は、当該所定の制約のもと、互いに異なる値をとる複数の要素ｙkijからなる集合｛ｙkij｝である。なお、所定の制約とは、“任意のｉおよびｊ（ｉ＝１，２，・・・，Ｍ（＝２L）；１≦ｊ≦ｉ；Ｌは座位数）に対して「Σk=12ｙkij＝ｙ.ij」を満たす”および“任意のｋ（ｋ＝１，２）に対して「Σi=1MΣj=1iｙkij＝ｎk」を満たす”というものである。ただし、ｙ.ijは、予め観測された（与えられた）固定の非負整数値である。また、ｎkは、標本番号ｋの標本に含まれる標本数である。
（Ｂ−２）標本番号ｋ（ｋ＝１，２）を等確率で選択し、選択した標本番号ｋの値に応じて標本番号ｋ'（ｋ'＝１，２）をさらに選択する。具体的には、標本番号ｋとして１を選択した場合には、標本番号ｋ'として２を選択し、標本番号ｋとして２を選択した場合には標本番号ｋ'として１を選択する。
（Ｂ−３）２つの順序つき整数である（ｕ，ｖ）を等確率で選択することにより、ディプロタイプ形番号ｕｖを決定する。なお、ｕは「１≦ｕ≦Ｍ（＝２L）；Ｌは座位数」を満たし、ｖは「１≦ｖ≦ｕ」を満たす。
（Ｂ−４）選択した標本番号ｋの標本におけるディプロタイプ形番号ｕｖのディプロタイプ形度数ｙkuvが「ｙkuv＞０」を満たす場合には、選択した（ｕ，ｖ）とは異なる２つの順序つき整数である（ｗ，ｓ）をさらに選択することによりディプロタイプ形番号ｗｓをさらに決定する。ここで、ｗは「１≦ｗ≦Ｍ（＝２L）；Ｌは座位数」を満たし、ｓは「１≦ｓ≦ｗ」を満たす。一方、ディプロタイプ形度数ｙkuvが「ｙkuv＝０」を満たす場合には、ディプロタイプ形度数ｙkuvの値を維持して、後述する（Ｂ−６）へ進み、そして上述した（Ｂ−２）へ戻る。
さらに、選択した標本番号ｋ'の標本におけるディプロタイプ形番号ｗｓのディプロタイプ形度数ｙk'wsが「ｙk'ws＝０」を満たす場合には、ディプロタイプ形度数ｙk'wsの値を維持して、後述する（Ｂ−６）へ進み、そして上述した（Ｂ−２）へ戻る。
（Ｂ−５）新たなディプロタイプ形度数（ｙ*kuv、ｙ*kws、ｙ*k'uv、ｙ*k'ws）を算出する。具体的には、まず、下記数式３３で定義されるｃの値を算出する。なお、下記数式３３において、ｙ*kuvは「ｙ*kuv＝ｙkuv−１」を満たし、ｙ*kwsは「ｙ*kws＝ｙkws＋１」を満たし、ｙ*k'uvは「ｙ*k'uv＝ｙk'uv＋１」を満たし、ｙ*k'wsは「ｙ*k'ws＝ｙk'ws−１」を満たす。
【数３３】
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ついで、ｃ≧１の場合、新たなディプロタイプ形度数として、ｙkuv、ｙkws、ｙk'uvおよびｙk'wsの代わりにｙ*kuv、ｙ*kws、ｙ*k'uvおよびｙ*k'wsを用い、後述する（Ｂ−６）へ進み、そして上述した（Ｂ−２）へ戻る。一方、ｃ＜１の場合、ｃの確率で、新たなディプロタイプ形度数として、ｙkuv、ｙkws、ｙk'uvおよびｙk'wsの代わりにｙ*kuv、ｙ*kws、ｙ*k'uvおよびｙ*k'wsを用い、１−ｃの確率でｙkuv、ｙkws、ｙk'uvおよびｙk'wsの値を維持し、後述する（Ｂ−６）へ進み、そして上述した（Ｂ−２）へ戻る。
（Ｂ−６）劣性遺伝モデル、優性遺伝モデル、アレル頻度モデル、遺伝子型モデルの各モデルで、３つの偶現表のどれかを用いて、表現型と遺伝子型との間の独立性検定を座位ごとに実行する。ここで、劣性遺伝モデルの場合には図１６の偶現表を用い、優性遺伝モデルの場合には図１７の偶現表を用いる。ただし、図１６において、数式１５のｘ1jj'およびｘ2jj'の代わりにそれぞれ、ｙ1jj'およびｙ2jj'を用いる。また、図１７において、数式１６のｘ1jj'およびｘ2jj'の代わりにそれぞれ、ｙ1jj'およびｙ2jj'を用いる。また、遺伝子型モデルの場合には図１８の偶現表を用い、アレル頻度モデルの場合には図２５の偶現表を用いる。ただし、図１８において、数式２２のｘ1jj'およびｘ2jj'の代わりにそれぞれ、ｙ1jj'およびｙ2jj'を用いる。また、図２５において、ｘ1jj'およびｘ2jj'の代わりにそれぞれ、ｙ1jj'およびｙ2jj'を用いる。
（Ｂ−７）実行した独立性検定の検定結果のいずれか１つが有意であった場合、実行した全体（全ての座位について）の独立性検定の検定結果が有意であると判定する。
（Ｂ−８）これまでのＭＣＭＣ法による処理を所定回数分繰り返し実行し、（Ｂ−７）で有意であると判定された回数（有意判定回数）の割合（有意判定回数÷所定回数）を、全体（全ての座位について）の独立性検定における経験的な第１種の過誤の確率として算出する。
ここで、上述した手順では３つのモデル（優性遺伝モデル、劣性遺伝モデル、遺伝子型モデル）のどれかを用いた独立性検定について述べたが、本発明にかかる確率算出方法は、３つのモデル全てを用いた独立性検定に容易に拡張することができる。したがって、上述した（Ｂ−６）で述べたように、独立性検定は３つの異なる偶現表を用いて各座位について行われ、いずれかのモデル・いずれかの座位での独立性検定の検定結果が有意であるなら、全体（全ての座位について）の独立性検定の検定結果を有意であるとする。【０１３４】
以上、正確なハプロタイプ頻度がわからない場合に第１種の過誤の確率をＭＣＭＣ法を用いて近似的に算出する確率算出方法に関する説明を終了する。
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
以上のように、本発明にかかる確率算出方法は、第１種の過誤の確率を、ハプロタイプ頻度を考慮して直接的に算出することができ、その結果、疾患関連ＳＮＰの見落としを防ぐことができる。そのため、本発明にかかる確率算出方法は、医療や創薬などの分野において極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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