(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)マンニット、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質セルロースおよび無水ラクトースからなる群より選択される薬剤アジュバントと共に、オメプラゾール、ランソプラゾールおよびパントプラゾールから選択される活性成分を含有するコア、
(b)そのコアに塗布された中間層、および
(c)胃液抵抗性外層
からなり、
前記中間層は、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーである胃液抵抗性ポリマー層材料からなり、該胃液抵抗性ポリマー層材料が５.５〜７.０のpH範囲に部分的にアルカリで中和され、かつ陽イオン交換能を有し、
前記胃液抵抗性外層は、メタクリル酸とアクリル酸エチルの腸溶性、胃液抵抗性コポリマーからなることを特徴とする
経口投与用の安定な薬剤。
【請求項２】
アルカリが水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
薬剤アジュバントが、マンニットおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
コアがさらに界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項５】
界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択されることを特徴とする請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
コアがペレットコア、錠剤、マイクロタブレットの形または顆粒として存在することを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項７】
中間層が、さらに皮膚軟化剤を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項８】
皮膚軟化剤が、クエン酸トリエチルエステル、クエン酸アセチルトリエチルエステル、アセチル化されたモノグリセリド、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから選択されることを特徴とする請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
中間層が、外層を通ってプロトンを浸透させるゲル状の層を形成することを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１０】
中間層が５〜30μmの厚さを有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１１】
胃液抵抗性外層が、さらに薬剤的に許容な粘着防止剤、分散剤、顔料および／または着色剤を含有することを特徴とする請求項１〜10のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１２】
粘着防止剤がタルクであることを特徴とする請求項13に記載の薬剤。
【請求項１３】
胃液抵抗性外層が、20〜60μmの層の厚さを有することを特徴とする請求項１〜12のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１４】
(a)アルカリ添加剤なしに、アジュバントとしてマンニットおよびヒドロキシプロピルセルロースと共に、オメプラゾール、ランソプラゾールおよびパントプラゾールから選択される活性成分を含有するコア、
(b)５〜30μmの厚さを有する、前記コアに塗布された中間層であって、該中間層は、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーである胃液抵抗性ポリマー層材料からなり、該胃液抵抗性ポリマー層材料が５.５〜７.０のpH範囲に部分的に水酸化ナトリウムで中和され、かつ陽イオン交換能を有するもの、
および
(c)30〜60μmの厚さを有する、メタクリル酸とアクリル酸エチルの腸溶性、胃液抵抗性コポリマーからなる胃液抵抗性外層
からなる請求項１〜13のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１５】
中間層が多数の単層として形成されることを特徴とする請求項１〜14のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１６】
胃液抵抗性外層が多数の単層として形成されることを特徴とする請求項１〜15のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１７】
胃液抵抗性外層から中間層への境界におけるpH変化が、勾配として形成されることを特徴とする請求項１〜16のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１８】
(a)成形品が、薬剤アジュバントと共に、オメプラゾール、ランソプラゾールおよびパントプラゾールから選択された活性成分を含有するコアとして形成され、
(b)中間層が前記成形品に塗布され、かつ
(c)このように被覆された成形品が胃液抵抗性外層で積層されることを特徴とする請求項１〜17のいずれか一項に記載の薬剤からなる経口投与用の安定な薬剤の製造方法。
【請求項１９】
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムがアルカリとして使用されることを特徴とする請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
イソプロパノールが工程(a)の溶媒として使用されることを特徴とする請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜17のいずれか一項に記載の安定な薬剤に加えて、さらに活性成分としてジクロフェナクを含有する薬剤組成物。
【請求項２２】
ジクロフェナクが、
(a)マンニット、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質セルロースおよび無水ラクトースからなる群より選択されるアジュバントと共にジクロフェナクを含有するコア、
(b)そのコアに塗布された中間層、および
(c)胃液抵抗性外層
からなり、
前記中間層は、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーである胃液抵抗性ポリマー層材料からなり、該胃液抵抗性ポリマー層材料が５.５〜７.０のpH範囲に部分的にアルカリで中和され、かつ陽イオン交換能を有し、
前記胃液抵抗性外層は、メタクリル酸とアクリル酸エチルの腸溶性、胃液抵抗性コポリマーからなる、
剤型として存在することを特徴とする請求項21に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
ジクロフェナクが胃液抵抗性被覆されたペレットおよび遅延透過性ペレットの混合物からなるペレット剤型として存在することを特徴とする請求項22に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
請求項１〜17のいずれか一項に記載の安定性薬剤またはペレットとして請求項21〜23のいずれか一項に記載の組成物からなることを特徴とするカプセル薬剤。
【発明の詳細な説明】
この発明は、活性成分としてベンズイミダゾール誘導体のオメプラゾール、ランゾプラゾールまたはパントプラゾールの１つまたはそれ以上からなる経口投与用の安定な薬剤、ならびにその製造方法を開示する。
ＥＰ第０００５１２９号より、オメプラゾール（５−メトキシ−２（（（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル）メチル）−スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール）が胃酸の分泌において強力な抑制剤として機能することが知られている。オメプラゾールはそれ自体が十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反芻性食道炎およびゾリンジャー・エリソン症候群を治療することが証明されている。非経口および固形経口薬剤がこれに関して使用される。
オメプラゾール用に示された以下の具体例は、ランソプラゾール（２−（（（３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチル）−スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール）およびパントプラゾール（５−ジフルオロメトキシ−２−（（３,４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル）−スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール）に同様に適用される。
薬剤の経口投与は特に便利である、というのは患者により実際にどこででもどんな時でも楽にそれに伴なう不愉快な現象なしに実行することができるからである。経口的に投与すると、必然的に薬剤は最初に胃に到達する。しかし、オメプラゾールおよびその誘導体は、胃の酸性環境中で無効な化合物へ非常に速く分解される。例えば、オメプラゾールはｐＨ値４未満の水溶液中で半減期が１０分未満である。ゆえに、オメプラゾールおよび同様な活性成分の固形経口薬剤（錠剤、ペレット、顆粒）は、胃液から完全に保護されなければならない。
オメプラゾールの再吸収は上部十二指腸で起こり、それによりこの活性成分は著しい初回通過効果を奏する。ゆえに、十分に高いバイオアベイラビリティを保証するためには、幽門を通過した後に活性成分を薬剤からできるだけ早く完全に放出させることが、確実になされなければならない。
このためにオメプラゾールには、胃の酸性環境中（約ｐＨ１〜３）では不溶性で一方、十二指腸の弱酸性から弱アルカリ性領域（ｐＨ＞5.5）においては溶解する腸溶性、すなわち胃液抵抗性材料のコーティングが備えられる。極めて酸感受性な活性成分オメプラゾールを、１またはそれ以上のコーティング層が備えられているペレット剤型のコア中に導入することが知られている。
しばしば、オイドラギット（Eudragit）▲Ｒ▼L100またはL100-55が層材料として使用される。オイドラギット▲Ｒ▼L100は、一定割合のメタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーであり、胃中のような酸性環境中で不溶性であり、そのうえかなり不浸透性な保護層を形成する。オイドラギット▲Ｒ▼L100-55はメタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーであり、そのモノマー類の割合はｐＨ＜5.5では不溶性であるが、それ以上のｐＨでは溶解性になるように選択される。その理由は、本質的にポリマーのカルボキシル側基が酸性環境中でプロトン化され、そのうえそのポリマーは全体として非荷電であるという事実によるものである。弱酸性、中性および／または塩基性環境中で、例えば腸領域では、カルボキシ基は脱プロトン化され、それによりポリマーは負荷電を帯びる。従って水溶性になり、それにより活性成分が放出される。
しかし、オイドラギット▲Ｒ▼をオメプラゾールコアに直接塗布することはできない、というのはコーティング層中のカルボキシル基がオメプラゾールを分解するからであり、またその薬剤の製造および貯蔵において問題を生じさせる。ほんの少量の分解生成物でも明白な色変化をすでに引き起こし、品質が損失され、それはもはや一定の状況下で患者に投与することはできない。貯蔵の問題は、湿気がコーテング層中の毛細状のひびおよび他のきずを通って活性成分を含有しているコアの中へ浸透するとき、大きくなる。
活性成分含有コアから不活性隔離層により隔離されている上記ポリマーの胃液抵抗性コーティングは、オメプラゾール、ランソプラゾールまたはパントプラゾールを活性成分として含有する固形の経口薬剤を不利な貯蔵条件下および経口摂取において胃液に対し保護するのに適当である。そのうえ、アルカリ反応性物質を添加して、活性成分含有コアを安定化するのが適当であることも証明された。一方、腸において十分早く放出することを確実にしなければならない。
発明の背景
ＤＥ第１２０４３６３号では、塗布された様々な層を有するコアからなる薬剤を開示している。第１（最も内側）の層は胃では溶解性であるが、腸では不溶性である。第２の保護層は水溶性（ｐＨ値とは無関係に）であり、第３（最も外部の）の保護層は胃液抵抗性コーティングである。しかし、この剤型はオメプラゾールには適当ではない、というのは腸でゆっくりのみ溶解するからである。しかしながら、望ましいバイオアベイラビリティのためには腸で速く溶解することが必須である。
ＥＰ第０２４７９８３号には、有効成分としてオメプラゾールからなる経口投与用の薬剤が開示されている。コア材料は任意にアルカリ反応性アジュバントと共にアルカリ反応性化合物とオメプラゾール、またはオメプラゾールの塩を含む。アルカリ反応性コアと胃液抵抗性コーティングの外層の間の隔離層を形成する中間層は、ポリマー性の水溶性フィルム形成物質混合物［それは、緩衝性のアルカリ化合物を任意に含有し、かつ外部から浸透したプロトンを捕捉する］または水中で速く崩壊する、水溶性錠剤担体媒体または錠剤担体媒体からなる。その水溶性を除くと、層材料は化学的および物理的に不活性である。
しかし、酢酸ナトリウムのようなアルカリ性緩衝物質を使用すると、これが自由に中間層中へ拡散し、外側の胃液抵抗性層中に浸透する。それに伴なうｐＨ値の増加は、溶解性が増大する結果として、湿気が腸溶性層を通って浸透するのに好都合である。これは、より高濃度のプロトンの浸透でプロトンがコアに到達し、そこでオメプラゾールを破壊する危険性が存在することを意味する。製造、物理的負荷または貯蔵中の老化徴候で起こりうる欠陥の結果として外側の胃液抵抗性層がきずを有するとき、この浸透現象は容易に起こりうる。
ＥＰ第０５１９１４４号には、微粉化された活性成分を有しかつ続いて胃液抵抗性層でコートされた不活性なペレットコアからなるオメプラゾールのペレットが開示されている。水中に分散された以下のアジュバント：ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、水分のないラクトース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム二水和物は、オメプラゾールを含有するコアをコートするのに使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）は胃酸抵抗性コーティングとして使用される。この方法では、オメプラゾールとそのポリマーとの可能性のある反応は排除されておらず、それは貯蔵安定性を特に劣化させる可能性がある。
ＥＰ第０４９６４３７号は、アルカリ性反応性化合物（緩衝剤）と共にオメプラゾールまたはオメプラゾールのアルカリ塩を含有し、かつ水溶性フィルム形成アジュバント［好ましくはアルカリと反応する（緩衝剤）］および胃液抵抗性外層フィルムでコートされたペレットコアおよび／または錠剤を開示している。
ＥＰ第０２３９２００号では代表例としてオメプラゾールを含むベンズイミダゾール誘導体を安定化させるために塩基性マグネシウム塩および／または塩基性カルシウム塩を使用している。
このように、活性成分の変色を防ぎ、オメプラゾールの化学的分解を相当減らし、酸性胃液中での活性成分の分解を防ぎ、しかし同時に、小腸の環境で可能な限り速く活性成分を放出させるオメプラゾール薬剤を製造するのに多くの努力が払われた。
この発明の目的は、経口投与に適した当該分野でのものに比べて改良され、活性成分としてオメプラゾール、ランソプラゾールおよび／またはパントプラゾールからなり、任意に薬物的に効力のある物質とさらに組みあわせて、かつ長期の貯蔵中および物理化学的負荷で優れた安定性を有する薬剤を提供することである。特にこの発明による薬剤では、コーティング層のあな、ひび、傷または他の欠陥へ酸性胃液が浸透し、コア層へそれが浸透するのを避けられるべきでかつ、酸不安定な活性成分の分解が妨げられるべきである。
この発明による薬剤は、薬剤の製造過程中、ならびに薬剤および／または患者による包装形態の取扱いのうちに不利な事情が生じても、特に具備すべき非常に高い薬剤安全性を保証するものである。
同時に、薬剤は胃を通過した後小腸において活性成分をすばやく放出させる必要がある。そのうえ、薬剤が分解しても活性成分の変色が起こるのを防止すべきである。
上記の問題は、この発明による経口投与用の安定な薬剤により解決される。それは、
(a)慣用の薬剤アジュバントと共に、オメプラゾール、ランソプラゾールおよびパントプラゾールから選択される活性成分を含有するコア、
(b)そのコアに塗布された中間層、および
(c)胃液に抵抗性な外層
からなり、部分的にアルカリで中和され、かつ陽イオン交換能を有する胃液抵抗性ポリマー層材料の反応性中間層が(b)に存在することを特徴とする。
さらに、この発明の主題は、上述の薬剤の製造方法である。それにより、
(a)成形品が慣用の薬剤アジュバントと共に、オメプラゾール、ランソプラゾールおよびパントプラゾールから選択された活性成分を含有するコアとして形成され、
(b)中間層が成形品に塗布され、かつ
(c)被覆された成形品が胃液抵抗性層で積層され、
その方法は部分的にアルカリで中和され、かつ陽イオン交換能を有する胃液抵抗性ポリマーコート材料の反応性中間層が(b)で塗布されることを特徴とする。
この発明の好ましい具体例は従属請求項中に挙げられる。
この発明による薬剤の層構造は図１に概要的に描かれている。
この発明による薬剤のコアは、慣用のアジュバントと共に、活性成分のオメプラゾール、ランソプラゾールまたはパントプラゾールを個々にまたはそれらの組み合わせで含有する。この発明による薬剤の安定性のため、活性成分のコアがアルカリ性反応性化合物と共に製剤されることは必要ではなく、また好ましくもない。また、活性成分のアルカリ塩を使用することも必要ではない。
コア用の薬剤アジュバントとして、マンニット、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質のセルロースおよび水分のないラクトースのような賦形剤が特に好ましい。そのうえ、コア中に非アルカリ化アジュバントとしてマンニットとヒドロキシプロピルセルロースの特定な組み合わせを使用すると、有利な安定効果を得ることができることが分かった。
コアはまた、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから適宜選択された界面活性剤からなることができる。
この発明による薬剤のコアは成形体として形成されることができる。好ましい成形品はペレットコア、錠剤、マイクロタブレットまたは顆粒である。
成形品は中間層で被覆される。この中間層は約５〜３０μｍの層の厚さが好ましい。それがコアに対し化学的と同時に物理的障壁を形成する。そこで、中間層は完全なフィルムで存在する必要がある。中間層のポリマーはコア重量の約３〜５重量％に達する。
中間層は、5.5〜7.0、好ましくは5.5〜6.5のｐＨ範囲にアルカリで調節された胃液抵抗性ポリマー層材料からなる。これらのｐＨ値で、ポリマー材料の酸性基のプロトンすべては交換されない；その材料は単に部分的に中和されたに過ぎない。図２から明らかなように、オイドラギット▲Ｒ▼の場合カルボキシ基の40％未満がｐＨ5.5で存在する。これにもかかわらず、ｐＨ5.5に部分的に中和されたオイドラギット▲Ｒ▼とオメプラゾールとの組み合わせは、強烈な貯蔵条件下で意外にも安定である（実施例２参照）。ｐＨ7.0でオイドラギット▲Ｒ▼のカルボキシ基の約97％が中和される（図２参照）。
アルカリ物質としては、水との溶液がアルカリ性の反応を示す物質が考えられる
0004641075.tif 000002
これに関し、アルカリ物質にはアルカリ金属、特にナトリウムとカリウムの水酸化物、またアルカリ土類金属の水酸化物も主に含まれる。アルカリ金属の水酸化物類、特に水酸化ナトリウムがこの発明に好ましい。
部分中和で、酸性基のプロトンはコート材料のポリマー鎖に固定され、部分的に例えばカルボキシル基のプロトンは例えば対イオンのようなアルカリ金属イオンで置き換えられている。この方法で変性されたポリマー層材料は、プロトン存在下に物理化学的に不活性ではなくなり、むしろ陽イオン交換能を有しているので反応性となる。これは湿気および特に酸性な胃液がこの発明の薬剤の外層のあな、ひび、傷または他の欠陥中へ浸透するとき、浸透したプロトンが捕獲され、無害なアルカリ金属イオンにより交換されることを意味する。中間層材料の反応原理のさらなる観点は、中間層が胃液抵抗性障壁へこれらの場所で変換される；これはある程度「自己修復機構」を有するということにより例示される。実際の試験により、中間層は酸性媒体と接触するとゲル状の物質を形成し、プロトンを捕獲するのみならず、湿気および／または酸性媒体のさらなる浸透を防ぐ柔軟な物理的障壁を形成することが示されている。反応性中間層のポリマー材料をｐＨ範囲5.5〜6.5へ部分的に中和することが、とくに好ましい、というのは外層をごく少ないプロトンが浸透してきたとき胃液抵抗性障壁がすでに形成されているからである；一方、オメプラゾールコアは依然十分に安定である。
それにより、長期間の貯蔵中や物理化学的負荷の下、クレームした薬剤の明らかに改良された安定性挙動も得られる。
ＥＰ第０２４７９８３号に提案されているように中間層中に緩衝および／またはアルカリ化添加剤を存在させることは、もはや必要なく、かつ中間層の溶解性を増加させ、その保護機能を減じるので損害にさえなりうる。これはこの発明による「自己修復機構」をほとんど否定するものである；すなわち、中間層中に存在する塩基の当量が多いほど、反応性層の「自己修復機構」が速い効果を有するために、より多くのプロトンが外側から浸透する。
上述のように中間層として使用する前、すなわちそれを噴霧する前にアルカリで部分的に中和された、ドイツのローム ファルマ社
0004641075.tif 000003
製のオイドラギット▲Ｒ▼L100-55、オイドラギット▲Ｒ▼L100、同様にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）およびセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）は、中間層用の好ましい物質として適当である。特に好ましいのは、市販の製品として世界中で入手可能なオイドラギット▲Ｒ▼L100-55である。
中間層は、例えば皮膚軟化剤のような慣用の添加剤を含有してもよい。好ましくは、クエン酸トリエチルエステル、クエン酸アセチルトリエチルエステル、アセチル化されたモノグリセリド、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールがこれには好ましく適当である。
被覆された成形品、すなわちコアと中間層は、この発明による薬剤を製造するために次いで外層で被覆される。外層は慣用の腸溶性胃液抵抗性層を意味する。これに関して、例えばオイドラギット▲Ｒ▼L100-55（ローム ファルマ社）ようなポリメタクリレートやコーティングＣＥ５１４２（ＢＡＳＦ）のような市販の水性ポリマーの分散液が、材料として適当である。そのうえ、有機溶媒に溶解性なポリマーが胃液形成層の形成にも使用され得る。例えば、フタル酸エステル（セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）が適当な材料として挙げられ得る。加えて、この発明の薬剤の外層は、粘着防止剤、分散剤、顔料および着色剤を含有することができる。適当な粘着防止剤は例えばタルクである。
不活性な中間層を有する従来の薬剤の型と比較して、この発明により腸溶性外層と反応性中間層とを組み合わせると、人工の腸液（ｐＨ約5.8）中で促進された溶解挙動を示すことが驚くべきことに見られた。このため、小腸の弱酸性から弱アルカリ性環境中で非常に速く活性成分が放出され、そのため優れたバイオアベイラビリティが可能となりかつ、腸溶性外層が望ましい速い放出を妨げられることなく強化されるため、向上した薬剤保証性が可能となる。それにより、胃液抵抗性のみならず、薬剤の安定性、特に好ましくない貯蔵状態下での安定性が向上し得る。このために、この発明による薬剤の胃液抵抗性層の厚さは、20〜60μm（コアに対して約10〜50重量％）、好ましくは30〜60μmである。
この発明の有利な具体例では、反応性中間層が5.5〜7.0、好ましくは5.5〜6.5のｐＨ値で部分的に中和されたオイドラギット▲Ｒ▼L100-55からなり、外層が市販のオイドラギット▲Ｒ▼L100-55（ｐＨ約２〜３）からなる。外層と中間層との間のｐＨ変化は必ずしも不連続的でなければならないことはないが、むしろ勾配として形成されてもよい。減少するｐＨ値へおのおの部分的に中和された、いくつかの薄いオイドラギット層を内部から外部へ塗布すると、これが得られる。
胃液抵抗性外層と同様に反応性中間層は、多数の単層として形成することができる。
この発明はさらに、活性成分としてオメプラゾール、ランソプラゾールおよび／またはパントプラゾールからなる経口投与用の安定な薬剤の製造方法からなる。
この発明の方法によれば、活性成分とマンニット、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムのようなアジュバントを、適当な溶媒、好ましくはイソプロパノールで湿潤し、粒状化し、常法に従い所望の成形品（例えばペレット、顆粒、錠剤）に仕上げる。次いで成形品は、流動化床装置中で、例えば陽イオン交換活性を有する中間層の形成下、タルクやクエン酸トリエチルエステルのような粘着防止剤および／または皮膚軟化剤はもちろん、約5.5〜約7.0のｐＨ値へアルカリで部分的に中和した胃液抵抗性物質、好ましくはオイドラギット▲Ｒ▼L100-55からなる水性分散液で積層される。オイドラギット▲Ｒ▼L100-55に相当する品質製品も、オイドラギット▲Ｒ▼L30D-55の名称のもと完成された懸濁液として市販で入手可能である。この結果、この発明による薬剤の腸溶性外層の形成用に、コーティングが、胃液抵抗性物質（例えばオイドラギット▲Ｒ▼Ｌ１００−５５）、タルクおよび（クエン酸トリエチルエステルのような）皮膚軟化剤でなされる。
所望の活性成分の用量に十分な量でゼラチンカプセル中に充填されたペレットの製造が好ましい。
上記ベンズイミダゾール化合物を含有するペレットの他に、この方法で製造されたカプセル剤型はまた、他の活性成分を含有することができる。ジクロフェナクおよびオメプラゾール含有ペレットの組み合わせが好ましい。ジクロフェナク含有ペレットは、この発明の方法で製造されるのが好ましく、すなわち反応性中間層を含有するものが好ましい。それらは例えばＥＰ第０３４８８０８号に開示されたような公知の方法で製造することもできる。さらなる具体例において、ジクロフェナク含有ペレットは胃液抵抗性コートされたペレットおよび下部腸管部で最初に放出される遅延透過性ペレットの混合物として存在する。
非ステロイド系炎症阻害剤と鎮痛剤の組み合わせが知られている。このように、ＥＰ第０５２７８８７号には、高度に効果的なＮＡＳIＤ（非ステロイド系抗炎症薬）であるジクロフェナク（ｏ−（２,６−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸）と例えば、痛い炎症疾患の治療にドイツのHeumann Pharma GmbH社のアルトロテック（Arthrotec）▲Ｒ▼の商用名の下で使用されるミソプロストール（Misoprostol）との組み合わせが挙げられている。プロスタグランジン誘導体であるミソプロストールは、ＮＡＳＩＤ−関連潰瘍疾患の予防に関して利用できる。
ジクロフェナクとオメプラゾールの固形の組み合わせは、痛み／炎症の長期治療において多くの利点を有する。このように、ジクロフェナクとオメプラゾールの組み合わせは、胃腸潰瘍の進展の危険性が高くで、ＮＡＳＩＤでの治療（潰瘍保護）を必要とする患者の潰瘍発生率を低く維持する。そのうえ、この組み合わせにより、十分な痛み軽減（治療）と関連して高い潰瘍治癒率を達成されている。日々１回の投与に関連して、この組み合わせの高い有効性と良好な忍容性の結果、患者コンプライアンスは著しく増大しうる。
直接的な経口投与に適するカプセル剤は、この発明のペレット中の単位用量として、25〜200mg、好ましくは75〜150mgのジクロフェナクと、10〜40mg、好ましくは10または20mgのオメプラゾールからなる。
当該分野でのオメプラゾールおよび他のベンズイミダゾール含有薬剤に関し、この発明の薬剤の利点は、特に、外層に欠陥が存在し、そこを通って貯蔵時に湿気または経口投与後に酸性の胃液がコア層中に浸透するとき、反応性中間層はプロトンを捕獲するのみならず、胃液抵抗性材料へ再び形質転換されることにある。この「自己修復機構」のおかげで、ゲル状層が形成され、それにより湿気および酸が薬剤のコアへ浸透するのを防ぐことができる。胃液の浸透が全く起こらない場合、中間層は溶解性のままである。予期せぬことに、腸溶性外層と活性中間層とを組み合わせると、人工の腸液中で向上した溶解性を示し、それに相応じて小腸中での良好な溶解性が推論される。
この発明は以下の実施例により、より厳密に説明され、該実施例にこの発明は限定されるものではない。
実施例１
この発明の薬剤の化学的／物理的安定性の生体外試験：オメプラゾールと中間層材料の倍散剤
オメプラゾールと様々に処理された中間層材料の倍散剤の貯蔵実験は、40℃で75％相対湿度（r.H.）で32日間行なわれた。続いて、活性成分オメプラゾールが安定に残存する程度（重量％での残留含量）、生じる分解副産物のパーセンテージ（純度クロマトグラムから面積％）および変色が起こった程度をＨＰＬＣで検査した。これに関し、胃液抵抗性コーティング（ＨＰＭＣＰ、バッチ１ａ、およびオイドラギット▲Ｒ▼Ｌ１００−２２、バッチ１ｂ、ｐＨ２〜３）を形成するために使用された前処理されていない腸溶性コート材料を有するオメプラゾールおよび、この発明による前処理された腸溶性層材料（オイドラギット▲Ｒ▼Ｌ１００−５５）を有するオメプラゾールを倍散剤とし、ペトリ皿中で開け放して与えられた条件下で貯蔵した。前処理オイドラギット▲Ｒ▼Ｌ１００−５５は先に部分的に水酸化ナトリウムでｐＨ5.5（バッチ１ｃ）およびｐＨ7.0（バッチ１ｄ）へ中和された。
結果は表１へ示す。示された値が３つのサンプル製品の平均に相当する。変色は「Taschenlexikon der Faeben, A. KornerupおよびJ. H. Wauscher,Muster-Schmidt Publishers, Zurich, Gottingen, 3rd Eddition, 1981」に従い色値として示された。
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列「オメプラゾール含量」から、100％までの放出のカルボキシル基を有する常用腸溶性物質との倍散剤中、この発明による部分的に中和された胃液抵抗性ポリマー材料の使用により、活性成分が著しくより安定のままであることが導き出される。このように、挙げられた条件下での32日間の貯蔵の後、この発明によれば活性成分オメプラゾールのほんの２または３％しか分解していない。対照的に、32日後のこの倍散剤実験において、当該分野の常用腸溶性層材料ＨＰＭＣＰを使用したとき、15重量％までのオメプラゾール分解が見られる。さらに、明白なオメプラゾール分解（3重量%）は中和していないオイドラギットを使用した際には見られなかった。
代わりに、この発明による部分的に中和されたオイドラギット（ｐＨ5.5および7.0）を使用した場合と、市販のオイドラギット（ｐＨ2〜3）を使用した場合との比較で、明らかな差異がＨＰＬＣ−クロマトグラムに現れたオメプラゾール分解生成物の含量に見られた（列「分解生成物」参照）。このように、この発明によると分解生成物は32日後にほとんど見られず（両方のバッチにおいて0.25面積％）、一方市販のオイドラギット（ｐＨ2〜3）の存在下で約0.99面積％および慣用の層材料（ＨＰＭＣＰ）の存在下で約7面積％の分解生成物が存在する。この結果は、色の比較でも確認される（列「色値」参照）。バッチ１ａの茶色製品もバッチ１ｂの茶−橙色製品も、販売可能ではない。対照的に、この発明により処置された製品（バッチ１ｃと１ｄ）は色の変化が著しく少ない。
上記の実験は、高湿度と高温の存在下（強烈な安定試験）に、浸透状態の部分的に中和された層材料も、活性成分オメプラゾールに対し保護するよう機能することを証明している。対照的に、100%までの遊離COOH基を有している慣用の腸溶性層材料は、そのような保護的な効果はまったく示さないのみならず、活性成分の明らかな分解を引き起こした。
実施例２
ペレット剤型の安定性
さらなる一連の実験で、この発明による薬剤を当該分野のもの（ＥＰ第０２４７９８３号）と比較した。このため、様々なバッチを製造した。それらは以下のような三層構造を有している：
・アルカリ緩衝物質（当該分野によれば、Na2HPO4）存在下、およびアルカリ緩衝物質非存在下（この発明によれば）に活性成分オメプラゾールを有しているコア、
・この発明による、部分的にアルカリでｐＨ6.0および／または7.0に中和された腸溶性層材料または、当該分野により緩衝物質として酢酸ナトリウムを含有する不活性層材料からなる中間層［参照実験は中和されていない腸溶性層材料と緩衝物質として酢酸ナトリウムを含有する］、
・オイドラギットＬ１００−５５の外層。
そのうえ、中間層を省略した薬剤を一連の実験で試験した。
それぞれのペレットのバッチはペトリ皿に開放して一週間と20日40℃で75％相対湿度（r.H.）で貯蔵した。その後、オメプラゾール含有量および／または分解生成物の出現をＨＰＬＣで測定した。表２に応じた値は、３つのサンプル製品の平均を表した。
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当該分野との比較で、明らかにより安定な投与型がこの発明により得られる。この発明によるペレットは説明された強烈な貯蔵条件下で依然、一週間後に93重量％の完全な形の活性成分オメプラゾールが、20日後に80重量％の完全な形の活性オメプラゾールを有している。４週間後でさえ、67重量％のオメプラゾール含量がこの発明により測定された（表には示さず）。対照的に、この発明によらない薬剤中のオメプラゾール含量、すなわち
・HPMCおよびNaOAcの中間層を有するもの、
・HPMCの中間層を有するもの、
・中間層のないもの、
・HPMCPおよびNaOAcの中間層を有するもの
は20日後に66、57、54および41重量％に達したに過ぎない。
実施例３
反応性中間層の「自己修復機構」
以下の構造を有するペレットを比較した：
・中間層のないもの（いわゆるペレットコア）
・この発明による反応性中間層を有するもの
・HPMCの不活性中間層を有するもの（参照実験）。
「自己修復機構」をよりよく判断するために、ペレットは外側の腸溶性コートを備えなかった。すべてのペレット型は、ヨーロッパのPharmacopia（バスケット）の放出モデルである人工の胃液（ｐＨ1.2）中で試験した。中間層は好ましい範囲の上限であるｐH7.0に部分的に中和された。
その結果（中間層のないペレットコア：示さず）は以下の表３に示す。
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これらの結果により、中間層のないペレット（比較として）は、２分以内に完全に溶解する。放出媒体は濃い茶色の着色を有する。
対照的に、この発明による反応性な中間層を有するペレットは、中間層の層の厚さ（コアに対して20％まで）の作用として、最大120分まで完全なままである。放出媒体はわずかな変色を有したのみである。
最大な層の厚さの中間層を有する当該分野による慣用の不活性中間層を有するペレット（参照実験）もまたは、５分以内に完全に溶解する。放出媒体は濃い茶色の着色を有する。
これらの実験は、当該分野による中間層を有するペレットに対し、この発明による中間層を有すると、測定可能に保護的機能を有することを証明した。この保護的機能は、胃液酸性媒体中で、中間層を胃液抵抗性層へ反応的に変換させる。部分的に中和された中間層のｐH値が5.5に近いほど、これが速く起こる。
このように、実施例１〜３のすべてから、この発明によると当該分野のものに比べて、驚くほど向上した安定性を有する薬剤を得られることが、はっきりと明らかとなる。この安定性は、高温と高湿度の際（倍散剤実験）、またペレットの40℃、75％ r.H.の強烈な貯蔵条件下で特に発揮される。
実施例４
様々なペレット剤型の放出挙動
上部小腸領域において、すなわち弱酸性／中性環境で、できるだけ速く活性成分が放出されることが、活性成分の良好なバイオアベイラビリティのために必須である。放出性を調べるために、様々なペレット剤型を、上部小腸の生体外モデルとしてｐH値5.8の水性の媒体（人工腸液）中へ導入し、攪拌下に周囲へ放出されたオメプラゾールをHPLCで時間の関数として測定した（Pharmacopiaと類似して）。
試験したペレット剤型と放出の結果を表４に示す。
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図３はこの結果の図示したものである。
ペレットのバッチ４ａ、ｂおよびｃの外側の腸溶性層の厚さは、それぞれ同じである（ペレットコアに対し30重量％、約40μmに相当）。これにもかかわらず、この発明による反応性中間層を備えたバッチ４ａと４ｂは、人工腸液中で溶解するのが中間層の存在しないとき（バッチ４ｃ）よりも、明らかにより速いことを示した。これは、腸溶性コーティング層がより薄く形成されたとき（バッチ４ｂ、ペレットコアに対し20重量％、約30μmに相当）も依然として見られる。これにより、この発明による薬剤中の外側の腸溶性層の厚さをさらに増大させることができ、これにより放出性に悪い影響を与えることなく公知の製品と比べて薬剤の安全性が向上でき、これは予期せぬことであった。
実施例５
活性成分含有コアの向上した安定性
様々なアジュバントを含有するオメプラゾールの顆粒を乳鉢中で製造した。開放して32日間40℃で75％相対湿度で貯蔵した後、オメプラゾールの残余の含量をHPLCで、分解生成物の外観も測定した。アルカリ環境中でNa2HPO4緩衝剤、テキサポン（Texapon）、ラクトース、L-HPC、微結晶セルロースおよびマンニット（バッチ５ｂ）は、Na2HPO4を除いたこれらのアジュバントの組み合わせ（バッチ５ｃ）も、アジュバントとして使用した。これらのバッチは、活性成分以外にHCPとマンニットのみを含有するオメプラゾール顆粒（バッチ５ａ）と比較した。その結果を表５に示す。
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予想どおり、アルカリ反応性添加剤を有さないオメプラゾール顆粒（バッチ５ｃ）は、添加剤としてNa2HPO4を含有するオメプラゾール顆粒（バッチ５ｂ）と比べて、貯蔵安定性の明らかな低下を示した。このように、オメプラゾールの含量は72％へ減少し、約30面積％の分解生成物が生じる。驚いたことに、アジュバントとしてマンニットとヒドロキシプロピルセルロースのみを含有する、特にアルカリ反応性添加剤を含有しない（バッチ５ａ）オメプラゾール顆粒も、優れた貯蔵安定性を有している。ゆえに、この発明の好ましい薬剤中には、コアの中にアルカリ反応性アジュバントまたはオメプラゾール塩を使用する必要もなく、また好ましくもない。というのは、もし必要であれば、アルカリ物質のコアから反応性中間層への拡散が、上記のように「自己修復機構」により妨げられうるからである。
実施例６
この発明による薬剤の製造
剤型例
薬剤Ａ
コア：
オメプラゾール                        210.00g
マンニット                            781.60g
ヒドロキシプロピルセルロース            3.30g
ラルリル硫酸ナトリウム                  5.00g
中間層：
NaOHでｐＨ7.0へ中和された
オイドラギット▲Ｒ▼L100-55                50.00g
クエン酸トリエチルエステル              5.00g
胃液抵抗性（外側）層：
オイドラギット▲Ｒ▼L100-55               300.00g
クエン酸トリエチルエステル               30.00g
微粉化されたタルク                      150.00g
薬剤Ｂ
コア：
オメプラゾール                        210.00g
マンニット                            781.60g
ヒドロキシプロピルセルロース            3.30g
ラルリル硫酸ナトリウム                  5.00g
中間層：
NaOHでｐＨ5.5へ中和された
オイドラギット▲Ｒ▼L100-55                50.00g
クエン酸トリエチルエステル              5.00g
タルク                       15.00g
胃液抵抗性（外側）層：
オイドラギット▲Ｒ▼L100-55               400.00g
クエン酸トリエチルエステル             40.00g
微粉化されたタルク                    200.00g
あらかじめ重量を測定したオメプラゾール、マンニットおよびラルリル硫酸ナトリウムをミキサーに入れ、混合する。イソプロパノール中に溶解したヒドロキシプロピルセルロースの顆粒形成液体をミキサー中であらかじめ混合された成分へ一定に攪拌しながら、ゆっくりと添加する。もし必要なら、よりよいペレット形成のためにさらにイソプロパノールを添加してもよい。ペレットの大部分が約1000μmの所望の平均サイズを有するまでの混合時間は10〜20分に達する。
湿ったペレットを乾燥器中で約60℃で約40分間乾燥する。700μm未満または1200μmより大きいの直径を有するペレットを篩い分ける。
流動化状態でペレットが得られ、その間に最初にコーティング分散液Ｉおよび次いでコーティング分散液IIをペレットに一定速度で噴霧する。
コーティング分散液Ｉの製造のために、精製水をステンレススチール製の容器中に満たし、水酸化ナトリウムをその水中に溶解させる。その水酸化ナトリウム溶液を攪拌下に微粉化されたタルクへ添加し、オイドラギット▲Ｒ▼分散液を攪拌下に水酸化ナトリウム／タルク分散液へゆっくり添加し、それにより塊および泡の形成が防止される。その分散液にクエン酸トリエチルエステルを添加したあと、攪拌を少なくとも15分間続け、それにより水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値がｐＨ7.0および／またはｐＨ5.5に調整される。分散液はコートの形成の間連続的に攪拌されなければならない。
コーティング分散液IIを製造するために、微粉化されたタルクを精製水中に分散させる。次いで、この方法で得られた水性分散液を攪拌下にオイドラギット▲Ｒ▼分散液へ添加し、それにより塊および泡の形成が防止される。クエン酸トリエチルエステルの添加後、その分散液をさらに少なくとも15分間攪拌する。オメプラゾールのペレットは次いでコーティン装置の中へ移され、最初にコーティング分散液Ｉで、次いでコーティング分散液IIで積層する。完成したオメプラゾールのペレットを硬カプセルの中へ満たす。
実施例７
この発明による薬剤の化学的安定性に関する生体外実験
オメプラゾールがより長期の貯蔵によりその有効性を失い、それは活性成分の分解に起因することは知られている。オメプラゾールのこの化学的分解は適当な保護層を適用することにより最低限に減らすことができる。
この発明による薬剤が、閉じた茶色のネジ蓋のバイアル中で４週間貯蔵されたとき、活性成分に関して２重量％未満（３つの含量測定の各々の平均値）を失うことが、重点条件下（40℃／75％相対湿度）での安定性試験で示され得る。対照的に、市販の製品（アントラ（Antra）20、VD5672-A01）は、同条件下同期間で活性成分に関し80重量％未満を失う（表６参照）。
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長期の重点条件下（25℃／60％r.H.；30℃／60％r.H.；40℃／75％r.H.）でのさらなる安定性試験で、一次包装中で12週間貯蔵されたとき、この発明による薬剤は、活性成分に関して5重量％未満（３つの含量測定の各々の平均値）を失うことが示され得る。その結果は表７に示す。
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この結果は明らかに、当初値から含量の著しい減少がこの発明による薬剤で検出されないことを示している。
実施例８
胃液抵抗性の測定：
胃液抵抗性を測定するために、実施例６による発明の薬剤のサンプルを生体外試験に付した。それにより、各サンプルはｐＨ1.2で温度37℃のバスケット中、100rpmのバスケットと同様、120分間酸性媒体中で残っており、ついでそのサンプルを残留する活性成分含量に関して分析した。それにより得られた値を表８に要約する。すべての値は、選択された条件下で生じた当初値から著しい分解を示していない。
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実施例９
活性成分放出に関する生体外実験
以下の実験のために、実施例６による発明の薬剤も検査した。それぞれのサンプルは、バスケット中にあり、ｐＨ1.2の媒体に120分間37℃でさらされた。
酸性媒体中での上記滞留時間の後、これをアルカリ媒体（ｐＨ6.8、リン酸で緩衝された）で置き換え、そのサンプルをその中で5、10、15、20、30、60分間の間それぞれ放置した。その時間間隔の後、最も少ない活性成分に関し分析を行なった。
生体外活性成分放出の測定は、貯蔵前（図４）ならびに25℃／60％r.H.（図５）、30℃／60％r.H.（図６）および40℃／75％r.H.（図７）で12週間貯蔵後に、サンプルに関し行なった。その薬剤は指定された包装中に前もって包装された。得られた値は図４〜７のこの発明に関するそれぞれのバッチについて示されており、その薬剤の放出は貯蔵時間中安定であることを示している。
実施例１０
オメプラゾールとジクロフェナクを組み合わせた製造
カプセル剤型Ｃ
カプセルは、75mgのジクロフェナク−Naに相当する210mgのジクロフェナクのペレットと、20mgのオメプラゾールに相当する160mgのオメプラゾールのペレットを含有する。ジクロフェナクのペレットは、オメプラゾールのペレットと同様に実施例６の製造方法により製造された。
カプセル剤型Ｄ
カプセルは、実施例６の製造方法により製造された、150mgのジクロフェナク−Naに相当する420mgのジクロフェナクのペレットと、20mgのオメプラゾールに相当する160mgのオメプラゾールのペレットを含有する。ジクロフェナクのペレットは、ＥＰ第０３４８８０８号に記載の製造方法により製造された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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