(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤核と所望であれば錠剤核上の糖衣またはフィルムコートとを含む、イブプロフェンナトリウムの経口投与用の非発泡錠であって、錠剤核が、錠剤核の重量に基づいて、５０〜１００重量％のイブプロフェンナトリウム水和物と５０〜０重量％の補助物質成分とからなり、滑沢剤と崩壊剤とを含まず、またイブプロフェンナトリウム水和物が水和物の８〜１６重量％の水分含量を有する、非発泡錠。
【請求項２】
イブプロフェンナトリウム水和物の水分含量が、水和物の１１〜１６重量％である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
イブプロフェンナトリウム水和物の水分含量が、水和物の１２．５〜１５重量％である、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
イブプロフェンナトリウム水和物が、錠剤核の重量に基づいて、５０〜９９．９重量％の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
イブプロフェンナトリウム水和物が、錠剤核の重量に基づいて、少なくとも６０重量％の量で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
イブプロフェンナトリウム水和物が、錠剤核の重量に基づいて、６０〜９３重量％の量で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
イブプロフェンナトリウム水和物が、錠剤核の重量に基づいて、少なくとも７０重量％の量で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
イブプロフェンナトリウム水和物が、錠剤核の重量に基づいて、７０〜８５重量％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項９】
補助物質成分が、１種以上の塩基性補助物質を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１０】
補助物質成分が、１種以上の水溶性の塩基性補助物質を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１１】
補助物質成分が、塩基性アルカリ金属塩、塩基性アルカリ土類金属塩、塩基性アンモニウム塩、および塩基性アミノ酸から選択される１種以上の塩基性補助物質を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１２】
補助物質成分が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、およびリン酸三ナトリウムから選択される１種以上の塩基性補助物質を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１３】
補助物質成分が、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選択される少なくとも１種の塩基性補助物質を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１４】
塩基性補助物質の比率が、錠剤核の重量に基づいて、５〜３０重量％である、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１５】
塩基性補助物質の比率が、錠剤核の重量に基づいて、６〜２５重量％である、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１６】
補助物質成分が、圧縮性を向上させる１種以上の中性から弱酸性の賦形剤を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１７】
補助物質成分が、圧縮性を向上させる１種以上の水溶性で中性から弱酸性の賦形剤を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１８】
補助物質成分が、糖、ヘキソース、加水分解されたもしくは酵素的に分割されたデンプン、シクロデキストリン、非架橋ポリビニルピロリドン、中性から弱酸性のアルカリ金属塩、中性から弱酸性のアルカリ土類金属塩、および中性から弱酸性のアンモニウム塩から選択される１種以上の賦形剤を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１９】
補助物質成分が、ヘキソース、非架橋ポリビニルピロリドン、マルトデキストリン、および塩化ナトリウムから選択される１種以上の賦形剤を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２０】
補助物質成分が、賦形剤として非架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２１】
賦形剤の比率が、錠剤核の重量に基づいて、１〜２５重量％である、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２２】
賦形剤の比率が、錠剤核の重量に基づいて、３〜２０重量％である、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２３】
補助物質成分が、１種以上の塩基性補助物質と、圧縮性を向上させる１種以上の中性から弱酸性の賦形剤とを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２４】
補助物質成分が、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選択される少なくとも１種の塩基性補助物質と、賦形剤としての非架橋ポリビニルピロリドンとを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２５】
補助物質成分が、錠剤核の重量に基づいて、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選択される５〜１５重量％の塩基性補助物質と、賦形剤としての７〜２０重量％の非架橋ポリビニルピロリドンとを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２６】
補助物質成分が、塩基性補助物質および／または圧縮性を向上させる中性から弱酸性の賦形剤からなる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２７】
錠剤核がイブプロフェンナトリウム水和物からなり、イブプロフェンナトリウム水和物が１１〜１６重量％の水分含量を有し、錠剤の硬度が少なくとも３０Ｎである、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項２８】
イブプロフェンナトリウム水和物が、１２．５〜１５重量％の水分含量を有する、請求項２７に記載の錠剤。
【請求項２９】
錠剤の硬度が、少なくとも４０Ｎである、請求項２７または２８に記載の錠剤。
【請求項３０】
イブプロフェンナトリウム水和物が、ラセミ形で存在する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項３１】
イブプロフェンナトリウム水和物が、Ｓ（＋）−イブプロフェンナトリウム水和物の形で存在する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項３２】
錠剤核が、糖衣またはフィルムコートでコーティングされている、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項３３】
錠剤核が、錠剤核の重量に基づいて、１〜１０重量％の量の糖皮またはフィルムコートでコーティングされている、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項３４】
錠剤核と所望であれば錠剤核上の糖皮またはフィルムコートとを含む、イブプロフェンナトリウムの経口投与用の非発泡錠を製造する方法であって、錠剤核が、錠剤核の重量に基づいて、５０〜１００重量％のイブプロフェンナトリウム水和物と５０〜０重量％の補助物質成分とからなり、滑沢剤および崩壊剤を含まず、またイブプロフェンナトリウム水和物が、水和物の８〜１６重量％の水分含量を有し、イブプロフェンナトリウム水和物を、補助物質との混合物に適用できる場合には、錠剤核に圧縮し、所望であれば錠剤核を糖皮またはフィルムコートで被覆することを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェンナトリウムの経口投与のための非発泡錠剤の処方、およびその製造方法に関する。
【０００２】
イブプロフェン、すなわち２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は、鎮痛、抗炎症、および解熱特性を有する既知の医薬であり、特に、炎症疾患の処置のために、また疼痛に対して使用され、例えば、リウマチ疾患、頭痛、偏頭痛、歯痛、背中の痛み、筋肉痛、術後疼痛などに対して使用される。治療に効果的な形態は、Ｓ（＋）−イブプロフェンであり、一方、Ｒ（−）−エナンチオマーは実際的に効果はないが、生体内で一部、効果的なＳ（＋）形に変換される。ここ数年で、Ｓ（＋）形のイブプロフェンを含む製剤がいくつか入手可能になっているが、イブプロフェンは依然としてほとんどラセミ形で使用されている。
【０００３】
特に疼痛処置において重要な点は、効果の急速な発現を達成することである。これを達成するためには、活性物質が急速に放出され吸収されなければならず、さらに固形剤形の場合には、これらが胃腸管で急速に崩壊する必要がある。一方、固形剤形は、問題なく嚥下できるほど小さくなければならない。
【０００４】
同時に、イブプロフェンの場合には一連の製剤化問題が生じる。一方で、イブプロフェン製剤の投与単位は、典型的には、２００mg、４００mg、６００mg、または８００mgのラセミのイブプロフェンに相当する活性成分量を含み、すなわち、依然として嚥下できるように、錠剤の活性成分の比率は高くなければならない。他方で、製剤は、製剤を通常の錠剤化機械で圧縮でき、錠剤化用具に粘着せず、十分な硬度を有したまま急速に崩壊する錠剤が得られるように、十分な量の適切な補助物質を含まなければならない。さらに、効果の急速な発現の達成は、イブプロフェンが酸性媒体、特に胃酸に難溶であるという事実により困難となっており、したがって活性成分の溶出および吸収はかなり遅延する。
【０００５】
イブプロフェンなどの低い融点範囲の活性成分では、焼結処理の結果や錠剤機の杵およびダイプレートへのスティキングにより、錠剤化において製造問題が生じ得る。スティキングは、確かに、大量の抗スティキング剤の添加により調整できる。しかしこれでは最終混合物は疎水性となり、その結果、活性成分の放出は遅延する。これを避けるために、そして錠剤化できる良好な流動性の粉末混合物を得るために、ＷＯ−Ａ−９３／２３０２６号では、１００重量部のイブプロフェンまたは他の２−アリールプロピオン酸を、５０〜５００重量部のカルシウム化合物（例えばリン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、または水酸化カルシウム）と乾燥形態で混合し、これを、慣用的な補助物質および／または担体物質と一緒に錠剤へと圧縮することが提案された。
【０００６】
これに対し、錠剤化能を向上するために、ＥＰ−Ａ１−０４７８８３８では、イブプロフェンの全部または一部をそのカルシウム塩へと変換し、造粒し、慣用的な添加剤および担体物質（例えば微結晶セルロース）、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を使用することにより生成物を錠剤化することが提案された。ＥＰ−Ａ１−０４７８８３８によれば、活性成分は、カルシウム塩の他に、一部のイブプロフェンまたはそのアンモニウム、ナトリウムもしくはカルシウム塩、アンモニウムおよびアルカリ金属塩を、その比率に応じて含むことができ、これにより、溶解度が向上するが、同時に、吸湿性および付着性が増加する。しかし、融点範囲を上げ錠剤化能を向上させるために使用されるカルシウム塩は、難溶性であり、結果として溶出および吸収が遅延する。
【０００７】
副作用を避けるために、ＪＰ−Ａ−６３１９８６２０では、制酸剤（グリシン酸アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸アルミニウムおよび／または水酸化マグネシウムと硫酸カリウムの共沈降物）および／または粘膜のためのコーティング剤と一緒にイブプロフェンを使用することが提案された。
【０００８】
ＵＳ−Ａ−４８３４９６６では、飲料に美味を与えるとされ、３３〜４６重量％のイブプロフェン、３４〜５１重量％のＬ−アルギニン、および９〜２９重量％の重炭酸ナトリウムを含む、水溶性組成物における重炭酸ナトリウムの使用が記載されていた。
【０００９】
さらに、非発泡性の水溶性サシェ製剤がＵＳ−Ａ−５２６２１７９により知られており、これはイブプロフェンのカリウム、ナトリウム、アルギニン、またはリジン塩と、水溶性中のイブプロフェンの味を遮蔽するためのアルカリ金属の重炭酸塩、リン酸水素塩、または三塩基性クエン酸塩とを含む。開示されている製剤は、成分を単に混合することにより得られ、約５０重量％以上のさらなる補助物質、特にデキストロースと、僅か約２０重量％以下のイブプロフェン塩とを含む。
【００１０】
ＥＰ−Ａ１−０６０７４６７では、急速に放出されるＳ（＋）−イブプロフェンペレットが記載されており、これには、０．１〜１０．０重量％の塩基性無機塩、例えば炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または希釈苛性アルカリ溶液が含まれている。後者は、僅かに付着性になるとすぐに、ペレット化工程中のＳ（＋）−イブプロフェンの僅かに部分的な溶解をもたらし、よって、追加的な結合剤の使用は不必要となる。ペレットに、慣用的なコーティング、特に保護コーティング、胃酸耐性コーティングまたは遅延コーティングを施すことができる。コーティングされたペレットは、所望であれば、慣用的な方法により錠剤へと圧縮でき、これには、４００mgのＳ（＋）−イブプロフェンあたり、７３〜４１０mg、好ましくは２４０〜２６０mgの錠剤化賦形剤、例えば微結晶セルロース、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどが含まれている。しかし、ＥＰ−Ａ１−０６０７４６７に示したようなリン酸緩衝液（pH７．２）中でのＵＳＰＸＸＩＩによる活性成分の急速な放出は、インビボ条件下でのこのような医薬形態の吸収の迅速性に関しては何も言及していない。なぜなら、イブプロフェンおよびそのエナンチオマーの溶解度は極めてpH依存性であるからである。イブプロフェンはpH７．２で塩形成により急速に溶解するが、酸性媒体中ではほんの僅かに可溶性である。しかし、胃およびさらには上部消化管では酸性条件支配であり、pH値７は一般に達成されない。これにより、イブプロフェンは塩形成により下部腸において徐々にしか溶解せず、それ故、活性成分レベルの急速な出現は不可能である。
【００１１】
さらに、ＷＯ−Ａ−９７／３０６９９から、少なくとも３５重量％の量のイブプロフェン医薬、担体物質（崩壊成分と組み合わせた圧縮性賦形成分とを含む）およびさらに担体物質中の十分な量のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含み、剤形の硬度が６．５〜１５ｋｐの範囲であり、崩壊時間が１０分未満であるが、ただし、イブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を含まない、非発泡錠が知られている。ＷＯ−Ａ−９７／３０６９９の開示によれば、通常は圧縮可能な物質として使用されないアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩は、崩壊剤と組み合わせて圧縮化能な賦形剤を含む組成物の圧縮性を増加するのに適しているとされる。
【００１２】
ＷＯ−Ａ−９７／３０６９９による剤形のイブプロフェン医薬は、イブプロフェン、そのエナンチオマーの１つ、またはその塩もしくは水和物でもよい。この剤形は、ふわふわした、やわらかい、付着性があり、特に圧縮性が悪いとして、また造粒能力が低いと記載されている、圧縮性の悪いアルカリ金属塩、特にナトリウム塩を含む製剤に特に有益であるとされる。賦形剤として、好ましくはセルロース誘導体、特に微結晶セルロースを、崩壊剤として、好ましくはクロスカルメロースナトリウムまたはグリコール酸デンプンナトリウムを使用する。記載された製剤は、さらに、補助物質、例えば希釈剤、滑沢剤、および流動剤を含むことができ、糖皮またはフィルムコートを有することができる。開示された製剤例は、殆ど、約５０重量％のイブプロフェンナトリウム二水和物、および約５０重量％の補助物質、すなわち微結晶セルロースおよび場合によりラクトースを賦形剤として、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または植物油を滑沢剤として、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩および場合によりタルクもしくは二酸化ケイ素を流動剤として、含む。
【００１３】
市場で入手可能なイブプロフェン製剤（例えばＮＵＲＯＦＥＮ、Ｂｏｏｔｓ）は、ほとんど酸の形態で活性成分を含むが、酸性媒体に難溶なので、それ故、胃および上部腸領域で難溶である。疼痛寛解効果を急速に発現させるために、吸収を加速し、それにより十分な血中レベルを達成しようと多くの試みがなされてきた。これらの開発により、胃酸のpH範囲では溶解するのが困難であるイブプロフェンの代わりに、イブプロフェンリジネート（例えばＤＯＬＯＲＭＩＮ、Woelm Pharma Gmbh&Co.、Bad Honnef、ドイツ）またはイブプロフェンアルギネート（例えばＤＯＬＯ−ＳＰＥＤＩＦＥＮ２００、Inpharzam AG、Cadempino、スイス）を含む一連の錠剤製剤が市場にもたらされた。しかし、アミノ酸リジンおよびアルギニンは非常に高価であり、対応する製剤の価格を上昇させる。さらに、これらの塩の使用により有意に多量の活性成分が必要となり、それ故、錠剤の重量は増加する。例えば、２００mgの投与単位のイブプロフェンではイブプロフェンリジネートの場合の当量は３４２mgであり、イブプロフェンアルギネートの場合にはそれは３６９mgである。例えば２００mgおよび４００mgの投与単位のイブプロフェンに対応するＤＯＬＯＲＭＩＮ錠剤は、それぞれ、４００mgおよび８００mgの錠剤重量を有し；４００mgの用量の場合、すでにかなりの寸法である長さ１９．３mm、幅８．６mm、高さ６．６mmを有する長楕円形の錠剤であり、これはもはや問題なく多くの患者が嚥下できない。２００mgの投与単位のイブプロフェンに対応するＤＯＬＯ−ＳＰＥＤＩＦＥＮ２００錠剤は、６１０mgの錠剤重量を有し、従って、二倍の用量に対応する錠剤はもはや実践不可能である。それ故、イブプロフェンリジネートまたはイブプロフェンアルギネートの使用は、低用量においてのみ、イブプロフェンの使用に対して、実践的であるが高価な代替物である。
【００１４】
市場で入手可能なのは、２００mgの溶解イブプロフェンと、急速な吸収の目的のための少量の炭酸カリウム苛性アルカリ溶液とを含む、軟ゼラチンカプセル剤（ＳＰＡＬＴ  ＬＩＱＵＡ、Whitehall-Much、ミュンスター、ドイツ）である。しかし、高価で特殊な装置がそのカプセル剤の製造に必要であり、僅か数社の特殊な会社しか利用していない。さらに、そのカプセルは分割できないので、用量を個々に適合できない。これまで、４００mgイブプロフェンを含む対応するカプセルは入手不可能であり、さらに非常に大きく嚥下もしにくいと思われる。
【００１５】
イブプロフェンのアンモニウムおよびアルカリ金属塩は、付着性で吸湿性で圧縮困難の物質として知られている。特に、そのワックス状の性質から、ナトリウム塩は、非常に圧縮性が低く、造粒能力も低いものとして捉えられている（K.D.Rainsford、Ibuprofen:A Critical bibliographic review、刊行者：Taylor & Francis、1999、ＩＳＢＮ0-7484-0694-8、75頁）。これもこれまでイブプロフェンナトリウム含有錠剤が市場で入手できなかった理由である。
【００１６】
本発明の目的は、活性成分の急速な放出および吸収を可能とするが、それにも関わらず比較的小さい錠剤サイズを可能とする、技術的に実行性のある製造可能な錠剤製剤を提供することである。
【００１７】
その目的は、錠剤核と、所望であれば錠剤核上の糖皮またはフィルムコートとを含む、イブプロフェンナトリウムの経口投与用の非発泡錠であって、錠剤核が、錠剤核の重量に基づいて、５０〜１００重量％のイブプロフェンナトリウム水和物と５０〜０重量％の補助物質成分とからなり、また滑沢剤と崩壊剤とを含まず、イブプロフェンナトリウム水和物が、水和物の８〜１６重量％の水分含量を有する非発泡錠により達成される。
【００１８】
驚くべきことに、イブプロフェンナトリウムの錠剤化能は、その水分含量に依存し、現行の意見とは反対に、イブプロフェンナトリウム水和物を８〜１６重量％、好ましくは１１〜１６重量％の水分含量で使用し、その水分含量を正確に制御する場合、比較的殆どまたは全く補助物質を含まない、十分な硬度および短い崩壊時間を有する錠剤を製造できることが見い出された。当該分野に記載された特に圧縮困難性およびワックス状の性質のために、当業者は、普通、補助物質を殆ど含まない錠剤を製造しようと試みることは決してないが、それにもかかわらず有用な圧縮および崩壊特性を得るために、比較的大量の圧縮可能な賦形剤および崩壊剤を添加しようとするだろう。それ故、適切な水分含量により、純粋なイブプロフェンナトリウム水和物から錠剤を製造できることでさえ極めて予期できないことであった。
【００１９】
原則的にイブプロフェンナトリウムは水分を含まないか、または一水和物もしくは二水和物として存在し得るか、またはこれらの形態の混合物として存在し得る。水分を含まない形態および一水和物は吸湿性であり、水を取り込み、その結果、二水和物が形成される。例えば、水分を含まないイブプロフェンナトリウムは自然に、すでに相対的湿度レベル２５％ＲＨで、最高約１３．６重量％の水分を取り込む。それ故、一水和物を使用する場合、吸湿性錠剤が得られ、非常に厚いパッキング材料が必要となるであろう；そうでなければ、錠剤は水を強力に吸収し、軟化して、キャッピング（capping）を生じる傾向が出てくる。さらに、フィルム錠剤の場合、水の取り込みによる錠剤の膨張がかなり大きく、フィルムコートが破れて開くであろう。
【００２０】
他方で、二水和物は特にもはや吸湿性ではなく、室温にて相対湿度レベル９０％ＲＨで０．５重量％未満のさらなる水を吸収する。例えば、１３〜１４重量％の範囲の水分含量を有するイブプロフェンナトリウム水和物は、４０℃にて７５％ＲＨで６ヶ月にわたる屋外貯蔵中に、さらなる水を取り込まなかった。結晶化の水は４０〜５０℃での乾燥により容易に失われ、物質は容易に乾燥により一水和物へと変化するので、イブプロフェンナトリウム二水和物は、二水和物に対応する水分含量で製造業者から納品されてこないことは極めて一般的である。この事実は、水分含量の正確な制御の重要性を示し、また、錠剤化能が水分含量に依存することが当分野で発見されなかった理由を説明できる。
【００２１】
イブプロフェンナトリウム水和物の水分含量が１１重量％未満である場合、キャッピングの傾向がない十分に硬い錠剤を製造し、かつ錠剤化用具へのスティキングを回避することはますます困難である。水分含量が約８〜１１重量％である場合、これらの欠点は、適切な補助物質の添加により大部分は補うことができる。他方で、イブプロフェンナトリウム水和物の水分含量が約５重量％以下の場合、僅かな量の補助物質で錠剤を製造することはもはや実際的に不可能である。
【００２２】
驚くべきことに、本発明の錠剤の硬度および崩壊時間は、崩壊剤の欠失にも関わらず、錠剤化中に使用する圧縮力にほぼ依存しないことがさらに判明した。図１は、５１２．５mgのイブプロフェンナトリウム水和物（１３〜１４重量％の水分含量）、５０mgのポリビニルピロリドンＫ２５、および９９．５mgの炭酸水素ナトリウムからなる本発明の錠剤に使用した圧縮力に対する、Schleuniger硬度テスターにより測定した硬度および３７℃で水中で測定した崩壊時間をグラフにして示している。明らかなように、２０から５０ｋＮへの使用した圧縮力の増加により、硬度および崩壊時間は微々たる増加しか示さない。この予期せぬ知見により、硬すぎて崩壊特性および放出特性の損なわれた錠剤が、あまりにも大きな圧力の使用から生じたということを実際に除外でき、これにより、本発明の錠剤の製造はさらに容易になる。
【００２３】
さらに、本発明の錠剤は、内部滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、脂肪トリグリセリドなどを添加することなく製造できることが意外にも判明した。知られているように、錠剤化用具へのスティキングがないように、そして、錠剤が押し出された時に摩擦が大きくなりすぎないように、通常、滑沢剤を錠剤混合物に添加しなければならない。滑沢剤を使用しない場合、錠剤化工程にかなりの障害が通常生じ、この結果、錠剤機を止めなくてはならず、また機械からの押し出しにより傷つけられるので錠剤は使用不可能となる。それ故、本発明の錠剤の製造において滑沢剤をなしで済ますことができること、慣用的な錠剤機の使用により、内部滑沢剤を添加することなく何百万の錠剤をプレスできることは全く驚くべきことであった。事実、ステアリン酸マグネシウムなどの典型的な滑沢剤の添加により、最終混合物が杵の表面にスティキングするという危険が一層高まる。さらに、慣用の滑沢剤は疎水性であり、圧縮性および崩壊特性を減少させるだろう。それ故、本発明の錠剤製剤は、便宜上、有意な量の滑沢剤を錠剤核に含まず（すなわち０．１重量％未満）、有利には完全に内部滑沢剤を含まない。
【００２４】
さらに内部滑沢剤が存在しない結果として、錠剤混合物に崩壊剤を添加する必要がもはやないことも判明した。これにより、補助物質の比率をさらに減少させ、さらには完全に削除することができる。イブプロフェンナトリウム水和物の水溶解度は実際に非常に大きいので、錠剤の崩壊を、慣用の崩壊剤または賦形剤（微結晶セルロースなど）と崩壊剤との組合せの添加により改善できない。それ故、本発明の錠剤製剤は、便宜上、有意な量の崩壊剤または崩壊剤の特性を有する賦形剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、微結晶セルロース、デンプン、カルボキシメチルセルロースデンプンナトリウムなどを含まず（すなわち０．１重量％未満）、有利にはこのような物質を完全に含まない。
【００２５】
本発明の錠剤の崩壊時間は、一般に有意には１０分より短く、典型的には約２〜７分間の範囲である。イブプロフェンナトリウム水和物の水への溶解度が高いことおよび内部滑沢剤を削除したことにより、本発明の錠剤では、活性成分の特に急速な放出および吸収が可能となり、これにより、血中濃度および作用部位における濃度の急速な増加が得られる。さらに、本発明の錠剤は、特に塩基性成分を含む場合、酸性媒体中でかなりの過飽和溶液をもたらし、これによりさらに急速な吸収が助長されることが見い出された。既知のイブプロフェン医薬に比べて、それ故、本発明は、より急速で効果的な血中レベルおよび作用部位における濃度を達成し、これにより鎮痛効果の発現を加速させる最大血中レベルおよび作用部位における濃度のより急速な達成がなされる。数多くのインビボ試験により、最大血中レベルは、慣用のイブプロフェン製剤において、僅か投与約１．５時間後に達成されることが確証された。これに対し、最大血中レベルは、崩壊剤を含まない本発明の錠剤において、約３５分後にすでに達成された。それ故、本発明の錠剤により特に急速な疼痛の処置が可能となり、鎮痛効果の発現があまりにも遅いために患者がさらにもう１錠服用する危険性が減る。
【００２６】
本発明の錠剤製剤における滑沢剤および崩壊剤の削除ならびにさらなる補助物質の減少または削除により、錠剤重量およびサイズのかなりの減少が可能となる。２００mgのイブプロフェンと当量であるイブプロフェンナトリウム二水和物の量は僅か２５６mgであるので、不溶性イブプロフェンに対する重量差異はあまり大きくなく、可溶性イブプロフェンリジネートおよび可溶性イブプロフェンアルギネートと比べてると、活性成分に関して明らかな重量減少が達成されている。結果として、本発明の錠剤は、急速に吸収され、同時に比較的に小さい。
【００２７】
錠剤の製造は、慣用の錠剤機を用いて、それ自体既知の方法で実施でき、補助物質の比率は低く維持でき、活性成分のコストはリジネートおよびアルギネートに比べると低いことから、本発明の錠剤の製造は特に経済的に実行可能である。
【００２８】
「錠剤核」なる表現は、本発明との関連において、糖皮またはフィルムコートを含まない錠剤を示す。
【００２９】
本発明との関連において「イブプロフェンナトリウム水和物」なる表現は、ラセミのイブプロフェンのナトリウム塩、ならびにエナンチオマーのＳ（＋）−イブプロフェンおよびＲ（−）−イブプロフェンのナトリウム塩、およびこれらのエナンチオマーの混合物のナトリウム塩を含む。好ましくは、Ｓ（＋）−イブプロフェンナトリウム水和物、特にラセミのイブプロフェンナトリウム水和物が使用される。水和物の水分含量は、便宜上、水和物の重量に基づいて、約８〜１６重量％、好ましくは約１１〜１６重量％であり；特に好ましいのは、約１２．５〜１５重量％、より特定すると約１３〜１４重量％の水分含量である。本発明による水分含量のために、水和物は、主にまたは完全に二水和物形で存在する。低い比率の一水和物が障害効果を示すことは殆どないが、錠剤化能は、一水和物の比率の増加につれて減少し、これは補助物質によりある程度まで補わなければならない。
【００３０】
本発明との関連において、イブプロフェンナトリウム水和物の水分含量は、各場合において、１０５℃で乾燥した時の減少として決定された。なぜなら、結晶水は、この温度で完全に失われるからである。
【００３１】
本発明の錠剤製剤におけるイブプロフェンナトリウム水和物の比率は、便宜上、錠剤核の重量に基づいて、約５０〜１００重量％、好ましくは約６０〜１００重量％、特に好ましくは約７０〜１００重量％である。対応して、錠剤核における補助物質の比率は、便宜上、約５０〜０重量％、好ましくは約４０〜０重量％、特に好ましくは約３０〜０重量％である。
【００３２】
好ましい実施形態によれば、錠剤核は、実質的にイブプロフェンナトリウム水和物からなり、実質的に補助物質を含まないことが可能であり、すなわち、好ましくは０．１重量％未満の補助物質を含むかまたは特に好ましくは補助物質を全く含まないことが可能である。この実施形態において、イブプロフェンナトリウム水和物の水分含量は、好ましくは約１１〜１６重量％であるべきであり、約１２．５〜１５重量％の水分含量が特に好ましく、約１３〜１４重量％がとりわけ好ましい。さらに、錠剤は、好ましくは少なくとも約３０Ｎ、特に好ましくは少なくとも約４０Ｎの錠剤硬度を有するべきである（Schleuniger硬度テスターにより測定）。
【００３３】
しかし、一般に、錠剤核において、便宜上イブプロフェンナトリウム水和物との混合物で存在する、割合の低い少なくとも約０．１重量％の補助物質を使用することが好ましい。それ故、補助物質を含む錠剤核の場合、イブプロフェンナトリウム水和物の比率は、錠剤核の重量に基づいて、望ましくは、約５０〜９９．９重量％、好ましくは約６０〜９９．９重量％、特に好ましくは７０〜９９．９重量％であり得る。これに対応して、錠剤核中の補助物質の比率は、望ましくは、約５０〜０．１重量％、好ましくは４０〜０．１重量％、特に好ましくは３０〜０．１重量％である。
【００３４】
原則的に、錠剤核に使用できる補助物質は、水溶性または水に難溶性もしくは不溶性の物質であり得る。例えば、時折、錠剤混合物に、二酸化ケイ素などの不溶性結合剤を使用することが望ましくあり得る。一般にはしかしながら、錠剤核において、主にまたは独占的に水溶性補助物質を使用することが好ましい。本発明との関連において、「水溶性」は、２５℃で、少なくとも約１重量％の濃度で水に溶解する物質を表現する。
【００３５】
補助物質（好ましくは水溶性であり得る）の比率は、錠剤核の重量に基づいて、好ましくは７〜４０重量％、特に好ましくは約１５〜３０重量％、特に２０〜２５重量％であり得る。それ故、錠剤核における活性成分比率は、好ましくは、約６０〜９３重量％、特に好ましくは約７０〜８５重量％、特に約７５〜８０重量％であり得る。
【００３６】
錠剤核中の補助物質成分として好ましく適切なのは、賦形剤および／または塩基性補助物質である。さらに、所望であれば、錠剤核は、低量の界面活性剤を含むことができる。
【００３７】
好ましく適切な塩基性補助物質は、２５℃の水中で１重量％の濃度で、少なくとも７．５のpHを有する水溶液または懸濁液を与えるような物質である。好ましく適切な塩基性補助物質の例は、塩基性アルカリ金属塩、塩基性アルカリ土類金属塩、および塩基性アンモニウム塩、例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酸化物、水酸化物、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、またはプロピオン酸塩、特に塩基性ナトリウム塩、塩基性カリウム塩、および塩基性アンモニウム塩、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、クエン酸三ナトリウム、酒石酸二ナトリウム、酒石酸二カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウムなど、塩基性アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンなどの形態である。一般に、水溶性で塩基性の補助物質、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、クエン酸三ナトリウムおよびリン酸三ナトリウムが好ましい。特に好ましくは、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、または両方の混合物が使用され、特に炭酸水素ナトリウムが使用される。
【００３８】
塩基性補助物質は、錠剤表面上における弱塩基性微小環境の形成を助長し、これにより、胃中のイブプロフェンの急速な沈降におそらく対抗する。錠剤核における塩基性補助物質の比率は、存在する場合、錠剤核の重量に基づいて、好ましくは約５〜３０重量％、特に約６〜２５重量％で存在してもよい。典型的には、約８〜２０重量％、特に約１３〜１７重量％の塩基性補助物質を主に使用する。塩基性補助物質が、炭酸水素ナトリウムまたはカリウムなどの炭酸水素塩である場合、比率は、イブプロフェンナトリウム水和物に関して、好ましくは１モル当量未満、例えば約０．２〜０．８モル当量であってもよい。
【００３９】
錠剤核における賦形剤として、一般に圧縮性を向上する補助物質が適切である。しかし一般に好ましいのは、圧縮性を向上する中性から弱酸性の賦形剤であり、好ましくは緩衝効果を有さないものである。本発明との関連において、「中性から弱酸性の賦形剤」なる表現は、２５℃の水中で１重量％の濃度で、pH値が４から７．５の水溶液または懸濁液を生じる賦形剤をとりわけ含む。好ましくは、水溶性賦形剤を使用する。好ましい適切な賦形剤の例は、糖、例えば、サッカロース、グルコース、フルクトース、およびラクトース、ヘキソース、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、加水分解もしくは酵素的に分割したデンプン、例えばマルトデキストリン、シクロデキストリン、例えばβ−およびγ−シクロデキストリン、非架橋（水溶性）ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、有機または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩、特に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、二クエン酸三マグネシウム、二クエン酸三カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどである。特に好ましい賦形剤は、ヘキソース、例えばソルビトールおよびマンニトール、非架橋ポリビニルピロリドン、マルトデキストリン、および塩化ナトリウム、特に水溶性の非架橋ポリビニルピロリドンであり、これはまた胃中のイブプロフェンの沈降を遅延するのにも適切なようである。ポビドンＫ２５−Ｋ９０（ＢＡＳＦ、ドイツ）、例えばポビドンＫ２５およびポビドンＫ２９−３２は、例えば、水溶性の非架橋ポリビニルピロリドンとして適切である。
【００４０】
錠剤核における賦形剤の比率は、存在する場合、錠剤核の重量に基づいて、好ましくは約１〜２５重量％、特に約３〜２０重量％、典型的には約５〜１５重量％であり得る。
【００４１】
本発明の錠剤製剤は、賦形剤もしくは塩基性補助物質またはその両方を含むことができる。錠剤核が賦形剤ならびに塩基性補助物質を含む場合、最適な量は、時折、前記した量よりも僅かに低くすることができる。さらに、賦形剤および塩基性補助物質の合計量は、便宜上、錠剤核の重量に基づいて、最大で約５０重量％、好ましくは最大で約４０重量％、特に好ましくは最大で約３０重量％である。
【００４２】
特に好ましい実施形態によれば、本発明の錠剤製剤は、補助物質成分として、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸水素カリウムと、非架橋ポリビニルピロリドンと、を含む。好ましくは、製剤は、錠剤核の重量に基づいて、約５〜１５重量％、特に約５〜１０重量％の非架橋ポリビニルピロリドンと、約７〜２０重量％、特に約１２〜１８重量％の炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸水素カリウムとを含むことができる。好ましくは、錠剤核はさらに他の補助物質を全く含まず、すなわち、錠剤核は、好ましくは、イブプロフェンナトリウム水和物、非架橋ポリビニルピロリドン、および炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸水素カリウムからなる。
【００４３】
所望であれば、錠剤混合物はまた、補助物質として、ドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を含むことができる。しかし、界面活性剤の比率は、存在する場合、一般に、錠剤核の重量に基づいて、約２重量％を超えず、典型的には、約０．１〜２重量％、例えば約１重量％の量であり得る。しかし一般には界面活性剤の添加は必要とされず、これが本発明の錠剤核が好ましくは界面活性剤を全く含まない理由である。それ故、補助物質成分は、好ましくは、塩基性補助物質および／または圧縮性を向上する中性から弱酸性の賦形剤からなることができ、すなわち、錠剤核は、好ましくは、イブプロフェンナトリウム水和物と、塩基性補助物質および／または圧縮性を向上させる中性から弱酸性の賦形剤とからなる。
【００４４】
イブプロフェンナトリウム水和物の水分含量が１１重量％より低い、すなわち８〜１１重量％の範囲である場合、イブプロフェンナトリウム水和物の特性の減少を打ち消すために、比較的高い補助物質比率が一般に適応される。それ故、この場合、一般に、錠剤核の重量に基づいて、約３０〜５０重量％の補助物質、特に賦形剤および／または塩基性補助物質の比率が好ましい。
【００４５】
本発明の錠剤は、慣用の用量で、活性成分のイブプロフェンナトリウム水和物を含むことができるが、補助物質の比率の低さにより、高用量も可能である。それ故、本発明の錠剤は、例えば約１２８mg〜１０２４mgのイブプロフェンナトリウム水和物（１００mgから８００mgのイブプロフェンに対応する）を含むことができ、約２５６mg〜７６８mg、特に約２５６mg〜５１２mgの範囲の用量が一般に好ましい。
【００４６】
本発明の錠剤製剤を、好ましくは、糖皮またはフィルムコートでコーティングすることができ、全ての慣用の糖皮およびフィルムコーティング材料が原則的にコーティング材料として適切である。コートの厚さは重要ではないが；一般に、錠剤核の重量に基づいて、コートの比率は、僅か約１〜１０重量％、好ましくは約３〜６重量％である。
【００４７】
本発明の錠剤は、場合により補助物質と混合して、イブプロフェンナトリウム水和物を錠剤核へと圧縮し、所望であれば、錠剤核を糖皮またはフィルムコートでコーティングすることにより製造できる。錠剤化は、慣用の錠剤機を用いて、それ自体既知の方法で実施できる。同様に、糖皮またはフィルムコートは、慣用的な方法によりそれ自体既知の方法で適用できる。しかし、イブプロフェンナトリウム水和物の水分含量が前記の範囲にあるように製造中は注意を払うべきである。
【００４８】
一般に、錠剤化前に、イブプロフェンナトリウム水和物は、場合により補助物質または補助物質の一部と一緒に、乾燥形態で造粒することが好ましい。イブプロフェンナトリウム水和物が０．３５ml／ｇよりも高いバルク容量を示した場合、所望であれば、造粒しなくてもよい。バルク容量を決定するために、２５０mlメスシリンダーに、振とうせずに、正確に秤量した量の物質を注意深くゆっくりと充填する。最後に、注いだ物質を、必要であれば、シリンダー中の物質の表面を平らにするためにヘアブラシを使用することにより平らにし、物質の容量を読み取る。バルク容量は、読み取った容量と導入した物質の質量の商である。
【００４９】
補助物質、特に賦形剤および／または塩基性補助物質を使用する場合、これらは造粒前に混合しても、または、錠剤化の前に直接最終混合物に混合しても、または、補助物質の一部を造粒に使用し、残りを最終混合物に添加することができる。しかし、錠剤が賦形剤ならびに塩基性補助物質を含む場合、一般に、すでに造粒中に賦形剤を加え、最終混合物に塩基性補助物質のみを加えることが好ましい。
【００５０】
本発明はまた、本発明の錠剤の製造、および疼痛に罹患している患者へのその投与を含む、鎮痛効果の発現の加速を達成する方法に関する。
【００５１】
本発明はさらに以下の例により説明される。例において、コリドンＣＬ（ヘキスト、ドイツ）は、水溶性の架橋ポリビニルピロリドンを示し；ポビドンＫ２５−Ｋ９０（ＢＡＳＦ、ドイツ）は、水溶性の非架橋ポリビニルピロリドンを示し；ジメチコン（Wacker、ドイツ）はシリコーンオイルであり；ヒプロメロース２９１０、６、および１５ｍＰａｓ（信越、日本）は、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；マグロゴール４０００およびマグロゴール６０００（ヘキスト、ドイツ）は、それぞれ平均分子量４０００〜６０００の高度に重合したワックス状で水溶性のポリエチレングリコールであり；二酸化チタン（Schweizerhalle、スイス）は、水不溶性の白色色素である。
【００５２】
例１
ａ）２５６．２５kgのイブプロフェンナトリウム二水和物を、２５．０kgのポビドンＫ２５と共に、１０分間、慣用のミキサーで均一に混合した。この混合物を回転圧縮機で圧縮し、圧縮した物質をメッシュ幅１．０mmのふるいで分けた。０．２５mmより小さい顆粒サイズを有する部分をさらにもう１回圧縮し、分けた。
【００５３】
０．７１mmのメッシュ幅のふるいを通してふるいにかけた４９．７５kgの炭酸水素ナトリウムを、圧縮した物質と共に、１０分間、慣用的なミキサーで混合した。得られた最終混合物を、平均毎時アウトプットが５００００錠剤で１６回のプレスで回転プレスで圧縮した。得られた楕円の両凸錠剤は、重量３３１mg、長さ１１．７mm、幅７．７mm、高さ４．６mmであった。
【００５４】
錠剤の硬度を決定するために、Schleuniger硬度テスターの電動あご部間で錠剤を破砕するのに必要な力を測定した。平均硬度（１０回の測定の平均）は７８Ｎであった。
【００５５】
錠剤の崩壊時間は、崩壊媒体として水（約ph７）を使用して、欧州薬局方、第４版、２．９．１章、１９１頁に記載の崩壊法により測定した。錠剤の平均崩壊時間（６回の測定の平均）は５．２分間であった。
【００５６】
ｂ）３３１kgの得られた錠剤を、Glattコーターにのせ、３５℃〜４２℃の製造温度で、３．５kgヒプロメロース２９１０、０．７５kgのラクトース一水和物、および０．７５kgのマグロゴール６０００の１０kgの水および４０kgのエタノール（９６％）中の溶液を噴霧し、単離した。同じ条件下で、単離したフィルム錠剤核に、２．８kgのヒプロメロース２９１０、３．６kgのラクトース一水和物、１．０kgのマグロゴール４０００、および２．６kgの二酸化チタンの５６kgの水および２４kgのエタノール（９６％）懸濁液を噴霧した。乾燥したフィルム錠剤を、２kgのマグロゴール６０００および１７kgの水の艶出し溶液で処理した。フィルム錠剤の最終重量は３４８mgであった。
【００５７】
例２
例１に記載したように、錠剤化のために３３１kgの最終混合物を製造した。例１と類似した方法で、これを圧縮して、片側に割れ目切り込み線を有する長楕円形で両凸の錠剤を形成し、得られた錠剤を加工して、例１に記載のようなフィルム錠剤とした。錠剤核は、重量６６２mg、長さ１７．３mm、幅８．３mm、高さ５．０mm、イブプロフェンナトリウム二水和物の含量５１３mg（４００mgのイブプロフェン酸に相当）であり；平均硬度は９８Ｎであり；平均崩壊時間は５．７分間であった。フィルム錠剤の最終重量は６９６mgであった。
【００５８】
例３〜５０
ａ）表１に列挙した錠剤製剤を、例１ａに類似した方法で製造した。
【００５９】
顆粒を製造するために、イブプロフェンナトリウム水和物を、慣用のミキサーで、１０分間、存在する場合には、乾式造粒で使用した添加剤（補助物質Ａ）と混合し、得られた混合物または場合によっては補助物質を含まない使用したイブプロフェンナトリウム水和物を回転圧縮機で圧縮し、圧縮した物質をメッシュ幅１．０mmのふるいを通して分けて、０．２５mmより低い顆粒サイズの部分をさらにもう１回圧縮し分けた。例４１において、平均粒子サイズ０．１〜０．２mmでバルク容量が０．３５ｇ／mlを超えるイブプロフェンナトリウム水和物を使用し、得られたイブプロフェンナトリウム水和物／マルトデキストリン混合物を圧縮しなかったが、直接、錠剤化に使用した。例２８〜３０において、顆粒サイズ０．２５〜１．２５mm（例２８）、０〜０．２５mm（例２９）または０〜１．２５mm（例３０）の顆粒を製造し、錠剤化に使用した。使用したイブプロフェンナトリウム水和物の水分含量を、各場合において、１０５℃での乾燥時の減少として決定した。
【００６０】
得られた顆粒（特記しない限り、０．２５〜１．０mmの範囲の顆粒サイズ）を、存在する場合には補助物質（補助物質Ｂ）と共に、慣用のミキサーで１０分間混合した。得られた最終混合物（または補助物質Ｂを使用しない場合には顆粒それ自体）を、平均毎時アウトプット４００００〜６００００錠にて１６回のプレスで回転プレスを用いて圧縮した。使用したプレス機械を用いて得られた楕円で両凸の錠剤は重量３００〜３５０mg、長さ１１．７mm、幅７．７mm、高さ約４．６mmであった。
【００６１】
使用したイブプロフェンナトリウム水和物の水分含量、錠剤製剤におけるイブプロフェンナトリウム水和物の比率、ならびに使用した補助物質ＡおよびＢ、および錠剤製剤におけるそれらの比率を、表１に集めた。
【００６２】
【表１】
0004608316.tif 000002
0004608316.tif 000003
0004608316.tif 000004
0004608316.tif 000005
【００６３】
錠剤の破砕強度を決定するために、Schleuniger硬度テスターの電動あご部間で錠剤を破砕するのに必要な力を測定した。表１に報告した値は、各場合について、１０回の測定の平均であった。
【００６４】
錠剤の崩壊時間は、崩壊媒体として水（pH約７）を使用して、欧州薬局方、第４版、２．９．１章、１９１頁に記載の崩壊法により測定した。表１に列挙した崩壊時間は、各場合について、６回の測定の平均であった。
【００６５】
例４０による製剤は、錠剤化用具に対して極めて付着性であり、キャッピングする傾向が強いことが判明した。キャッピング傾向はまた、例７および３９においても観察され、さらに時折、例６、３７、および３８でも観察された。さらに、例６、３８、および３９により、錠剤化用具にスティキングする製剤が得られ、例７の製剤は、時に付着性であるが、両方の効果は、例４０ほど明らかに顕著ではない。例４２および４３による製剤は付着性であり（キャッピングする傾向はない）、これは、時に、例５、２４、２５、および４６の製剤でも観察された。例３および２１に記載の製剤は、ほんの僅かに付着性であり、キャッピングの傾向を全く示さなかった。例９〜２０、２２、２３、２６〜３６、４１、４４、４５、および４７〜５０による製剤は、良好から非常に良好な錠剤特性（硬度、崩壊時間、摩損度、錠剤表面の外見）を示し、特に例１２、１５〜２０、２２、２３、２９、３４、４７、および４８の製剤は、実用的に完璧な錠剤となった。錠剤の表面は、完全に滑らかで、ほとんど孔がなく、フィルムコーティングに非常に適している。
【００６６】
水分含量の影響は、純粋な活性成分を圧縮している例３〜６で特に示された。水分含量が少なくとも１１重量％である場合に、良好から許容可能な錠剤が得られた。水分含量がこの数値を下回ると、錠剤は次第にプレス用具にスティキングするようになり、錠剤はほんの低い破砕強度を有し、キャッピングする傾向を示した。プレス用具へのスティキングは、高度に効果的な抗スティキング剤のステアリン酸マグネシウムの添加によっても回避できず；むしろこの添加により、錠剤の硬度は急激に減少し、崩壊時間は、例７および８に示したように、１０分間以上有意に増加した。また、不十分な水分含量の負の影響は、例３８〜４０に示したような賦形剤および塩基性補助物質の添加によって限定的に補うことができる。
【００６７】
例２４および２５が示すように、微結晶セルロース、タルク、および適用可能である場合には崩壊物質コリドンＣＬをさらに含む錠剤製剤の結果は、これらの添加を行なわなかった同等な例より悪かった。錠剤硬度は、これらの添加により改善されず、崩壊時間は約９分間であった。
【００６８】
残りの例が確証するように、十分な機械的強度、１０分未満、主に約２〜７分間の崩壊時間、および使用する補助物質の量に応じて約５０〜１２０Ｎである錠剤硬度を有する錠剤を、十分な水分含量の使用により、また１種以上の賦形剤および／または塩基性補助物質の使用により得ることができる。
【００６９】
ｂ）例１ｂと類似した様式で、例４、１１、１３、１９〜２３、３０、４５、４７、４９、および５０で得られた錠剤にフィルムコートを施した。フィルム錠剤の最終重量は約３１７〜３６７mgであった。さらに、フィルム形成剤としてカラギーナン、ポリビニルアルコール、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに通常の可塑剤、例えばポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンを含む、フィルムコートを成功裏に製造した。
【００７０】
例１９および２２により得られたフィルム錠剤のバイオアベイラビリティー（例１９ｂおよび２２ｂとして以下に示す）を、１５名の被験者で試験し、２００mgのイブプロフェンを含むヌロフェン（Ｎｕｒｏｆｅｎ錠剤，Ｂｏｏｔｓ）を参照製剤として使用した。被験者は各々２錠のフィルム錠剤または糖衣錠を服用した。バイオアベイラビリティー試験の結果を表２に集めた。
【００７１】
【表２】
0004608316.tif 000006
【００７２】
イブプロフェンおよびイブプロフェン塩は全腸管で吸収されるので、３つ全ての製剤がほぼ同じバイオアベイラビリティーを示すことは驚くべきことではなかった。一方、Ｃmax値から本発明の製剤が、より高い最大血中レベルを生じることが明らかであった。特に顕著なのは、最大血中レベルを達成するのに観察された時間ｔmaxの大きな差異であった。本発明の製剤は、参照試料よりも明らかに優れていた。有意により速い血中レベルの増加が起こり、約４５分間早く最大に到達した。疼痛を寛解する医薬にとってはこれは非常に重要であった。最大血中レベルの達成が遅すぎると、疼痛寛解の開始が遅すぎるので、患者はさらにもう一錠服用しがちであり得る。
【００７３】
例５１（溶出試験）
例３〜５０で得られた錠剤からのおよびフィルム錠剤からの活性成分放出を、以下の３つの媒体中で、欧州薬局方、第４版、２．９．３章、１９４頁（パドル装置）に記載の方法により試験した：
１０００mlの０．１Ｍ塩酸（人工胃酸、pH１．２）；
７０２mlの０．１Ｍクエン酸水溶液および２９８mlの０．２ＭのＮａ2ＨＰＯ4水溶液から調製された、１０００mlのＭｃＩｌｖａｉｎ緩衝液（pH３．５）；
５０mlの０．２Ｍ ＫＨ2ＰＯ4水溶液および３４．７mlの０．２Ｍ ＮａＯＨ水溶液から調製され、水で１０００mlとした、１０００mlのＵＳＰ緩衝液（pH７．２）
【００７４】
いくつかの製剤の溶出プロフィルを、説明のために図２〜５で図示して提示した。図２は、例１３、１４、２１、２２、および２３（以下および図２ではそれぞれ例１３ａ、１４ａ、２１ａ、２２ａ、および２３ａと称する）による非コーティング錠剤（錠剤核）および例５０（以下および図２では例５０ｂとして示す）によるフィルム錠剤の、５０rpmで０．１Ｍ塩酸中のパドル法により測定した溶出プロフィルを示した。図３〜５は、例１９、２０、および２２（前記および図３〜５では、それぞれ例１９ｂ、２０ｂ、および２２ｂと称する）によるフィルム錠剤の、前記媒体中でのパドル法により測定した溶出プロフィルと、比較のための、３４２mgのイブプロフェンリジネートを含むフィルム錠剤である市場で入手可能な製剤であるドロルミン（Ｄｏｌｏｒｍｉｎ，Woelm Pharma、ドイツ）および酸の形態の２００mgのイブプロフェンを含む糖でコーティングされた糖衣錠であるヌロフェン（Boots、イギリス）の対応する溶出プロフィルを示し；図３は、１００rpmで０．１Ｍ塩酸中の溶出プロフィルを示し、図４は、１００rpmでＭｃＩｌｖａｉｎ緩衝液中での溶出プロフィルを示し；図５は、５０rpmでＵＳＰ緩衝液中での溶出プロフィルを示した。
【００７５】
イブプロフェンは、強いpH依存的な溶解度を有する有機酸である。１〜５のpH範囲では、溶解度は０．１ｇ／ｌよりもかなり低かった。pH６より高くなった場合にのみ塩形成の結果として溶解度は増加し、pH７で約２０ｇ／ｌの数値に到達した。インビトロでの放出をpH７．２で測定した場合、酸の形態のイブプロフェンを含むヌロフェン錠剤において、急速な活性成分の放出が同様に観察されたことは驚くべきことではない。しかしながら、pH７．２でさえ、本発明のフィルム錠剤からの活性成分の放出は、イブプロフェンリジネートフィルム錠剤ドロルミンからの放出よりも急速であり、特に、イブプロフェンフィルム錠剤ヌロフェンからの放出よりも急速であった。しかしながらpH７．２におけるこの差異は、本発明の製剤がヌロフェンよりも約４５分速く最大血中レベルを達成する理由を説明できない。
【００７６】
しかしながら、本発明により達成される有意に急速な血中レベルの増加についての説明は、酸性pH値での溶出挙動により提供される（図２〜４）。５より低いpH値でのイブプロフェンの溶解度が低いことおよび溶出媒体の容量が限定されていることにより、これらの実験における活性成分は完全に溶解しなかった。ドロルミンおよびヌロフェンでは、図３および４に示したように、比較的遅く徐々な溶出が観察された。これに対し、本発明の製剤は、有意に改善された溶出挙動を示し、例２０ｂおよび２２ｂによるフィルム錠剤は、特にpH１．２において高度に過飽和な溶液を形成する傾向があった（溶出媒体のpH値はこれにより変化することなかった）。約１０〜２０分後の曲線の下降は、イブプロフェンが徐々に結晶化した結果であり、これにより過飽和は次第に減少した。過飽和現象はまた、観察された優れたインビボの吸収において重要な役割も果たしており、過飽和溶液は、胃液および腸液の複雑な組成に因り、インビトロ条件下よりも一層有意に大きな安定性を有し得ると推定される。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】錠剤化工程に使用した圧縮力に対して、本発明の錠剤の硬度および崩壊時間を示した図である。
【図２】５０rpmでのパドル法による０．１Ｍ塩酸（pH１．２）中の本発明の錠剤の溶出プロフィルを示した図である。
【図３】ドロルミンフィルム錠剤とヌロフェンフィルム錠剤とを比較した、１００rpmでのパドル法による０．１Ｍ塩酸（pH１．２）中の本発明のフィルム錠剤の溶出プロフィルを示した図である。
【図４】ドロルミンフィルム錠剤とヌロフェンフィルム錠剤とを比較した、１００rpmでのパドル法によるＭｃＩｌｖａｉｎ緩衝液（pH３．５）中の本発明のフィルム錠剤の溶出プロフィルを示した図である。
【図５】ドロルミンフィルム錠剤とヌロフェンフィルム錠剤とを比較した、５０rpmでのパドル法によるＵＳＰ緩衝液（pH７．２）中の本発明のフィルム錠剤の溶出プロファイルを示した図である。
【図１】
0004608316.tif 000007
【図２】
0004608316.tif 000008
【図３】
0004608316.tif 000009
【図４】
0004608316.tif 000010
【図５】
0004608316.tif 000011