(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮的又は経粘膜的に薬剤を投与するためのリザーバー型製剤であって、
(a)薬剤含有液に対して不透過性の支持体フィルム；
(b)薬剤含有液が透過可能な放出制御膜；
(c)該支持体フィルムと該放出制御膜とを接続するための熱癒着部であって、複数の周回する熱癒着部：
(d)該支持体フィルム、該放出制御膜、及び最内側の該熱癒着部で形成され、薬剤含有液を貯蔵するための貯蔵槽；
(e) 該貯蔵槽からの該放出制御膜を通過した薬剤含有液の拡散を防止するための液漏れ防止蓋であって、その外縁が最内側の該熱癒着部の外縁よりも少なくとも内側となり、かつその外縁部全体が最内側の該熱癒着部に重なる形状を有し、該放出制御膜に対して該貯蔵槽とは逆側に配置されており、該放出制御膜に圧着密封するための感圧性粘着剤部がその周縁部全体に設けられた液漏れ防止蓋；
(f)該液漏れ防止蓋と該放出制御膜とを容易に剥離可能な状態で圧着密封することにより該液漏れ防止蓋の外周全体に形成された圧力接続部であって、その外縁が該液漏れ防止蓋の外縁よりも少なくとも１．４ｍｍをこえて内側になるように形成された圧力接続部；
(g)該液漏れ防止蓋の全体を覆い、かつ該液漏れ防止蓋の外側の該放出制御膜を覆うように設けられた感圧性粘着剤層；及び
(h)該粘着剤層を覆うように配置された剥離フィルム；
を含み、かつ
(i)該剥離フィルムを該リザーバー型製剤から除去するときに該圧力接続部が破壊され、該液漏れ防止蓋及び該液漏れ防止蓋と該剥離フィルムとの間に存在する感圧性粘着剤層が剥離フイルムに粘着固定された状態で除去され、かつそれ以外の感圧性粘着剤層が放出制御膜に粘着固定された状態でリザーバー型製剤に残留することを特徴とするリザーバー型製剤。
【請求項２】
液漏れ防止蓋に設けられる感圧性粘着剤部がエチレン・酢酸ビニル共重合体を含む粘着剤により形成された請求項１に記載のリザーバー型製剤。
【請求項３】
圧力接続部外縁が該液漏れ防止蓋の外縁よりも２ｍｍ内側又は少なくとも２ｍｍをこえて内側になるように形成された圧力接続部である請求項１又は請求項２に記載のリザーバー型製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬剤を含む液状の調製物を経皮的又は経粘膜的に投与するための投与デバイスに関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬剤を含む液状の調製物を経皮的又は経粘膜的に投与する方法の一つとして、貯蔵槽（薬物貯蔵槽）、放出制御膜等を有する投与デバイス（以下、「リザーバー型製剤」ということもある。）が実用化されている。リザーバー型の製剤は、薬剤を含む液状の調製物（薬剤含有液）を貯蔵するための貯蔵槽を備えており、一般的には、薬剤含有液に対して実質的に非透過性の支持体フィルム（支持体層とも呼ばれる）、薬剤含有液を皮膚面又は粘膜面に供給するための放出制御膜（薬剤放出層とも呼ばれる）、製剤を皮膚又は粘膜面に接着するための感圧性粘着剤層、及び感圧性粘着剤層を保護するための剥離フィルムから構成される。薬剤含有液は支持体フィルムと放出制御膜との間に形成された貯蔵槽に充填されている。製剤の使用に際しては、剥離フィルムをはがし、感圧性粘着剤層を皮膚面又は粘膜面に接触させて製剤を固定し、薬剤放出層を皮膚面又は粘膜面に接触させる。この状態を維持することにより、薬剤含有液が貯蔵槽から薬剤放出層を通過して皮膚面又は粘膜面に至り、薬剤が経皮的又は経粘膜的に体内に移行する。
【０００３】
リザーバー型の製剤として、皮膚又は粘膜への活性剤の投与デバイス（特公平４−４６５９２号公報）及び活性薬剤を皮膚または粘膜に投与するための装置（特公平８−１８９７６号公報）が提案されている。これらの装置では、製剤の保存中における感圧性粘着剤層と薬剤含有液との接触による悪影響を回避するため、剥離可能なヒートシールによって薬剤貯蔵部の周囲にバリアーが形成されており、薬剤含有液が感圧性粘着剤層に移動できないようになっている（図３に特公平８−１８９７６号公報に記載の装置の実施態様を示した）。
【０００４】
しかしながら、特公平８−１８９７６号公報に記載されたリザーバー型製剤では、支持体フィルム２と放出制御膜５とを固定するための熱癒着部９（永続的ヒートシール）の半径が剥離性の熱癒着部１３（剥離性ヒートシール）の半径と同じであるために、熱癒着部９と感圧性粘着剤層７との間に粘着剤不塗工部１２ができてしまい、皮膚面又は粘膜面に製剤を適用する際に薬剤含有液がこの部位から隙間１１（貯蔵槽の外側に形成される支持体フィルムと放出制御膜との非接着部位）に浸入してしまい、薬剤含有液の適用面積が一定にならず薬剤含有液の一部が無駄になってしまうという問題を有していた。また、剥離性の熱癒着部１３での気密性が不良となり、薬剤含有液が保存中に漏出したり揮発したりするという問題があった。さらに、剥離性の熱癒着部１３と永続的の熱癒着部９を放出制御膜に対して反対側に同時に形成する際に剥離性熱癒着部の加工の制御が難しく、不良品ができやすいという問題を有していた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題はリザーバー型製剤の投与デバイスを提供することにあり、より具体的には、特公平８−１８９７６号公報に記載されたリザーバー型製剤の投与デバイスの問題点を解決したデバイスを提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った。その結果、永続的な熱癒着部を覆うように、ただし該熱癒着部よりも若干小さい大きさと形状を有するように液漏れ防止蓋を放出制御膜に対して貯蔵槽とは反対側に配置し、感圧性粘着剤を用いてその周縁部全体を放出制御膜に対して圧力接続することにより、放出制御膜を通過した薬剤含有液が液漏れ防止蓋と圧力接続部により形成される空間内に閉じ込められ、感圧性粘着剤層に接触せずに保存安定性を確保できることを見出した。また、このような手段を採用することにより、剥離フィルムを剥がしたときに感圧性粘着剤層が永続的熱癒着部と重なるように露出し、永続的熱癒着部に沿って皮膚又は粘膜への粘着が達成されるので、製剤の適用中に薬剤含有液が隙間（貯蔵槽の外側に形成される支持体フィルムと放出制御膜との非接着部位）に浸入しないことを見出した。さらに、剥離性の熱癒着部に替えて特定の感圧性粘着剤を用いて圧力接続部を形成することにより、加工の容易さと加工精度が大幅に改善され、液漏れや揮発などの気密不良の問題を回避できることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
【０００７】
すなわち、本発明は、経皮的又は経粘膜的に薬剤を投与するための投与デバイスであって、
(a)薬剤含有液に対して不透過性の支持体フィルム；
(b)薬剤含有液が透過可能な放出制御膜；
(c)該支持体フィルムと該放出制御膜とを接続するための熱癒着部であって、複数の周回する熱癒着部：
(d)該支持体フィルム、該放出制御膜、及び最内側の該熱癒着部で形成され、薬剤含有液を貯蔵するための貯蔵槽；
(e) 該貯蔵槽からの該放出制御膜を通過した薬剤含有液の拡散を防止するための液漏れ防止蓋であって、その外縁が最内側の該熱癒着部の外縁よりも少なくとも内側となり、かつその外縁部全体が最内側の該熱癒着部に重なるような形状を有し、該放出制御膜に対して該貯蔵槽とは逆側に配置されており、該放出制御膜に圧着密封するための感圧性粘着剤部がその周縁部全体に設けられた液漏れ防止蓋；
(f)該液漏れ防止蓋と該放出制御膜とを容易に剥離可能な状態で圧着密封することにより該液漏れ防止蓋の外周全体に形成された圧力接続部であって、その外縁が該液漏れ防止蓋の外縁よりも少なくとも１．４ｍｍをこえて内側になるように形成された圧力接続部；
(g)該液漏れ防止蓋の全体を覆い、かつ該液漏れ防止蓋の外側の該放出制御膜を覆うように設けられた感圧性粘着剤層；及び
(h)該粘着剤層を覆うように配置された剥離フィルム；
を含み、かつ
(i)該剥離フィルムを該投与デバイスから除去するときに該圧力接続部が破壊され、該液漏れ防止蓋及び該液漏れ防止蓋と該剥離フィルムとの間に存在する感圧性粘着剤層が剥離フイルムに粘着固定された状態で除去され、かつそれ以外の感圧性粘着剤層が放出制御膜に粘着固定された状態で投与デバイスに残留することを特徴とする投与デバイス
を提供するものである。
上記発明において、液漏れ防止蓋に設けられる感圧性粘着剤部は、粘着剤としてエチレン・酢酸ビニル共重合体を含む粘着剤により形成されることが好ましい。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の好ましい実施形態につき、図１及び図２を参照しつつ説明するが、本発明はこの特定の態様に限定されることはない。
図１に本発明の投与デバイス１の拡大断面図を示す。投与デバイス１は、支持体フィルム２、放出制御膜５、感圧性粘着剤層７、及び剥離フィルム８の積層体として構成されている。支持体フィルム２は薬剤含有液４に対して不透過性であり、薬剤含有液４が漏出しない部材で形成されている。放出制御膜５は薬剤含有液に対して透過性であり、薬剤含有液が放出制御膜から滲出して皮膚面又は粘膜面に到達できるような部材で形成されている。
【０００９】
熱癒着部９は複数の周回するトラック（通常はリング状のトラック）として形成されており、通常は同心円状に適宜の間隔で、トラックが適宜の幅（例えばシール幅が数ミリメートル程度、好ましくは２〜６ｍｍ、より好ましくは２．５〜４．５ｍｍ程度）を有するように形成されている。この熱癒着部９は永続的ヒートシールとも呼ばれる場合があり、薬剤含有液がその熱癒着部から漏出しないように、該支持体フィルム２と放出制御膜５とを完全に固着できるように形成されている。支持体フィルム２には逆コップ状のくぼみ（通常は直径１０〜５０ｍｍ程度、容量が０．１〜１ｍＬ程度）が設けられており、最も内側の熱癒着部９ａにより支持体フィルム２と放出制御膜５との間の空隙として薬剤含有液４を貯蔵するための貯蔵槽３が形成されている。
【００１０】
液漏れ防止蓋６は、貯蔵槽３から放出制御膜５を通過した薬剤含有液の拡散を防止できるように、最内側の熱癒着部９ａを覆うことができるように該熱癒着部の外周とほぼ一致するように、ただしそれよりも若干小さくなるような形状と大きさで、通常は円盤状に形成される。液漏れ防止蓋６の外縁は、最内側の熱癒着部９ａの外縁よりも少なくとも内側、好ましくは約０．０５ｍｍ内側、より好ましくは１ｍｍ内側となるように、かつその外縁部全体は最内側の該熱癒着部９ａに重なるような形状と大きさを有している。液漏れ防止蓋６は、通常は、最内側の熱癒着部９ａの外縁を形成する円の半径よりも１ｍｍ程度小さい半径を有する円盤状に形成される。そして、液漏れ防止蓋６は、放出制御膜５に対して該貯蔵槽とは逆側に、放出制御膜５に接するように配置されている。
【００１１】
液漏れ防止蓋６を放出制御膜５に圧着密封するために、液漏れ防止蓋６の周縁部全体には感圧性粘着剤部６ｂが設けられている。液漏れ防止蓋６は、薬剤含有液に対して不透過性の薄層フィルム６ａと、該薄層フィルム６ａの全体を覆うのに十分な大きさで、かつ薄層フィルム６ａよりも若干大きめの薄層フィルム６ｃとを感圧性粘着剤を用いて積層することにより形成されており、薄層フィルム６ｃの全体に粘着剤を塗布し、塗工された粘着剤の上に薄層フィルム６ａを載せて圧着することにより、薄層フィルム６ａの外縁から数ミリメートル程度の幅を有するように薄層フィルム６ｃの周縁部全体に感圧性粘着部６ｂが形成されている。感圧性粘着部６ｂは、通常は２〜５ｍｍ程度、好ましくは３ｍｍ程度の幅を有するように通常はリング状に形成されており、その内縁が最内側の熱癒着部９ａの内縁と重なるように形成される。通常は、リング状に形成された感圧性粘着部６ｂの内縁を形成する円の半径は、リング状に形成された最内側の熱癒着部９ａの内縁を形成する円の半径と一致しており、感圧性粘着部６ｂの外縁を形成する円の半径は、最内側の熱癒着部９ａの外縁を形成する円の半径よりも約１ｍｍ程度小さい。
【００１２】
圧力接続部１０は、液漏れ防止蓋６と放出制御膜５とを感圧性粘着部６ｂにおいて容易に剥離可能な状態となるように圧着密封することに液漏れ防止蓋６の周縁部全体に形成されており、液漏れ防止蓋６を放出制御膜５に剥離可能な状態で固定するとともに、薬剤含有液が液漏れ防止蓋の外縁を越えて感圧性粘着剤層７に滲出しないようにバリアーとして作用している。圧力接続部１０は通常は感圧性粘着部６ｂに沿って適宜の幅を有するように通常はリング状に形成され、感圧性粘着部６ｂよりも狭い幅となるように、通常は０．４〜０．８ｍｍ程度、好ましくは０．６ｍｍ程度の幅となるように形成される。また、圧力接続部１０の外縁は、液漏れ防止蓋６を剥離フィルム８とともに剥離できるように、液漏れ防止蓋６の外縁よりも少なくとも１．４ｍｍをこえて内側になるように形成されており、好ましくは２ｍｍ内側になるように、より好ましくは２〜２．５ｍｍ程度内側になるように形成される。通常は、リング状に形成された圧力接続部１０の内縁を形成する円の半径は、リング状に形成された最内側の熱癒着部９ａの内縁を形成する円の半径と一致しており、圧力接続部１０の外縁を形成する円の半径は、貯蔵槽の大きさに応じて適宜選択できる。貯蔵槽３から放出制御膜５を通過した薬剤含有液４は、薄層フィルム６ａと放出制御膜５との間のわずかな空隙に閉じ込められ、圧力接続部１０を越えて感圧性粘着剤層７と接触することはない。
【００１３】
感圧性粘着剤層７は、液漏れ防止蓋６の全体とその周囲の放出制御膜５を覆うような十分な大きさを有するように液漏れ防止蓋６及び放出制御膜５の表面に積層されており、さらに感圧性粘着剤層７には薬剤含有液に対して不透過性の部材からなる剥離フィルム８が積層されている。剥離フィルム８を投与デバイス１から除去するときには、圧力接続部１０が破壊され、液漏れ防止蓋６（薄層フィルム６ａ及び薄層フィルム６ｃとその間に配置された感圧性粘着剤層からなる積層体）と剥離フィルム８との間に存在する感圧性粘着剤層７ａ及び液漏れ防止蓋６が剥離フイルム８に粘着固定された状態で除去される。感圧性粘着剤層７のうち、液漏れ防止蓋６の周囲に設けられていた感圧性粘着剤層７ｂは放出制御膜５に粘着固定された状態で通常はリング状に放出デバイス１に残留する。このように剥離フィルム８を除去した状態で、皮膚面又は粘膜面に感圧性粘着剤層７ｂを接触させ、投与デバイス１を固定する。薬剤含有液は放出制御膜５を通って皮膚面又は粘膜面に至り、経皮的又は経粘膜的に体内に吸収される。
【００１４】
図２は、本発明の投与デバイス２の拡大断面図を示した図である。投与デバイス２において、支持体フィルム２、貯蔵槽３、放出制御膜５、感圧性粘着剤層７、及び剥離フィルム８は投与デバイス１と同じである。投与デバイス２では、液漏れ防止蓋６は薄層フィルム６ｃで構成されている。この薄層フィルム６ｃは、貯蔵槽３から放出制御膜５を通過した薬剤含有液の拡散を防止することができるように、最内側の熱癒着部９ａの外縁に概ね一致するように、ただしそれよりも若干小さめの大きさと形状になっている。薄層フィルム６ｃの外縁は、最内側の熱癒着部９ａの外縁よりも少なくとも内側、好ましくは０．０５ｍｍ内側、より好ましくは１ｍｍ内側となるように、かつその外縁部全体は最内側の該熱癒着部９ａに重なるような形状と大きさを有しており、通常は、最内側の熱癒着部の外縁を形成する円の半径よりも１ｍｍ程度小さい外縁を有する円盤状に形成されている。そして、この薄層フィルム６ｃは放出制御膜５に対して貯蔵槽とは逆側に配置されている。また、液漏れ防止蓋として作用する薄層フィルム６cを放出制御膜５に圧着密封するために、薄層フィルム６cの周縁部全体には適宜の幅を有するように、通常はリング状の感圧性粘着剤部６ｂが設けられている。感圧性粘着部６ｂは、通常は２〜５ｍｍ程度、好ましくは３ｍｍ程度の幅を有するように形成されており、最も内側の熱癒着部９ａと重なるように形成される。通常は、リング状に形成された感圧性粘着部６ｂの内縁を形成する円の半径は、リング状に形成された最内側の熱癒着部９ａの内縁を形成する円の半径と一致しており、感圧性粘着部６ｂの外縁を形成する円の半径は、最内側の熱癒着部９ａの外縁を形成する円の半径よりも約１ｍｍ程度小さい。
【００１５】
圧力接続部１０は、液漏れ防止蓋として作用する薄層フィルム６ｃと放出制御膜５とを感圧性粘着部６ｂにおいて圧着密封することにより薄層フィルム６ｃの周縁部全体に適宜の幅を有するように、一般的にはリング状に形成されており、薄層フィルム６ｃを放出制御膜５に剥離可能な状態で固定するとともに、薬剤含有液が液漏れ防止蓋の外縁を越えて感圧性粘着剤層７に滲出しないように作用している。圧力接続部１０の外縁は、薄層フィルム６ｃを剥離フィルム８とともに剥離できるように、薄層フィルム６ｃの外縁よりも少なくとも１．４ｍｍをこえて内側になるように形成されており、好ましくは２ｍｍ内側になるように、より好ましくは２〜２．５ｍｍ程度内側になるように形成される。通常は、リング状に形成された圧力接続部１０の内縁を形成する円の半径は、リング状に形成された最内側の熱癒着部９ａの内縁を形成する円の半径と一致しており、圧力接続部１０の外縁を形成する円の半径は、貯蔵槽の大きさに応じて適宜選択可能である。貯蔵槽３から放出制御膜５を通過した薬剤含有液４は、薄層フィルム６ａと放出制御膜５とにより形成される空隙に閉じ込められており、圧力接続部を越えて感圧性粘着剤層７と接触することはない。
【００１６】
剥離フィルム８を投与デバイス１から除去するときには、圧力接続部１０が破壊され、液漏れ防止蓋として作用する薄層フィルム６ａ、感圧性粘着剤部６ｂ、及び剥離フィルム８と薄層フィルム６ｃとの間に存在する感圧性粘着剤層７ａが剥離フイルム８に粘着固定された状態で除去される。感圧性粘着剤層７のうち、液漏れ防止蓋６の周囲に設けられていた感圧性粘着剤層７ｂは放出制御膜５に粘着固定された状態で通常はリング状に放出デバイス１に残留する。このように剥離フィルム８を除去した状態で、皮膚面又は粘膜面に感圧性粘着剤層７ｂを接触させ、投与デバイス１を固定する。薬剤含有液は放出制御膜５を通って皮膚面又は粘膜面に至り、経皮的又は経粘膜的に体内に吸収される。
【００１７】
支持体フィルムとしては、薬剤含有液が実質的に不透過性であればその部材は特に限定されず、ポチエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンビニルアセテート、ポリエチレンテレフタレートなどの適宜の高分子からなるフィルム状の支持体フィルムやアルミニウムなどを用いることができる。例えば、ポリエチレン−ポリ塩化ビニリデン−ポリエチレンの積層フィルムを好適に用いることができる。支持体フィルムに形成される貯蔵槽は当業者に周知の方法で容易に形成することができ、例えば成型シール機などを用いて金型成型により形成することが可能である。
【００１８】
放出制御膜としては、適宜の速度で薬物含有液を透過できるものであればその種類は特に限定されないが、例えば多孔性のフィルムなどを用いることができ、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレートなどのフィルムを用いることができる。多孔性又は非多孔性のいずれのフィルムを用いてもよいが、多孔性フィルムを用いることが好ましく、より具体的には、多孔質ポリエチレンフィルムなどが好適である。
【００１９】
液漏れ防止蓋を形成する部材は薬物含有液に対して実質的に不透過性であれば特に限定されないが、例えば、ポチエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンビニルアセテート、ポリエチレンテレフタレートなどの適宜の高分子からなるフィルムを用いることができる。例えば、ポリエステルフィルムを積層したフィルムなどが好適である。剥離フィルムとしては、例えば、アルミニウム、セルロース、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテトラフタレートなどのフィルムを用いることができる。
【００２０】
液漏れ防止蓋上に感圧性粘着部を形成するための粘着剤としては、エチレン・酢酸ビニル共重合体、天然ゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、アクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸エステル共重合体、シリコン粘着剤などの感圧性粘着剤が挙げられ、これらのうちエチレン・酢酸ビニル共重合体を含む粘着剤が好適である。この粘着剤は、エチレン・酢酸ビニル共重合体樹脂から調製され、市販品としてはトヨメルトＨ−０７９Ｂなどを入手できる。感圧性粘着剤層は、皮膚面や粘膜面に投与デバイスを固定できる粘着剤として慣用の粘着剤から適宜選択可能である。例えば、アクリル酸エステル重合体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリイソブテン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、天然ゴム、ビニルエーテル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリジメチルシロキサン、メタクリル酸エステル重合体などをベースポリマーとする感圧性粘着剤を用いることができる。これらのうち、ポリイソブチレン系の感圧性粘着剤が好ましい。
【００２１】
薬剤含有液に含まれる薬剤の種類は、経皮吸収可能な薬剤であれば特に限定されないが、薬剤として用いられる化合物又はその塩として、例えば、モルヒネ及びその塩（例えば塩酸モルヒネ）、フェンタニール、ブプレノルフィン、ジヒドロキシエトルフィンなどの麻薬性鎮痛剤；インドメタシン、イブプロフェン、イブフェナック、フルルビプロフェン、アクロフェナック、ジクロフェナック、メフェナム酸、ケトプロフェン、フェニルブタゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、プロキシカムなどの非ステロイド系抗炎症剤；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメサゾン、吉草酸ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルオシロアセトニドなどのステロイド系抗炎症剤；ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニドなどの利尿剤；
【００２２】
テラゾシン、プラゾシン、ドキサゾシン、ウラピジル、タムスロシンなどの排尿障害治療剤；エモナブリド、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム、クロルプロマジン、レセルピン、トリフルペリドール、ハロペリドール、モペロンなどの抗精神病剤；バルビタール、チオペンタール、フェノバルビタール、シクロバルビタールなどの催眠剤；エトサクシミド、パルプロ酸ナトリウム、アセタソラミド、メプロバメートなどの抗てんかん剤；
【００２３】
クロルゾキサゾン、レボドパなどの抗パーキンソン剤；トクロプラミド、塩酸メトクロプラミドなどの制吐剤；インシュリン、テストステロン、メチルテストステロン、プロゲステロン、エストラジオールなどのホルモン剤；アスピリン、コデイン、アセトアニリド、アミノピリン、アンチピリン、ププレノルフィン、フェンタニールなどの鎮痛剤；スルファミン、スルファモノメトキシン、スルファメチゾールなどのサルファ剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、プロバニルニトレート、ジピリダモール、塩酸パパベリンなどの冠血管拡張剤；
【００２４】
アジマリン、ピンドロール、プロプラノロール；キニジンなどの抗不整脈治療剤；カフェイン、ジゴキシン、ジギトキシン、アムリノン；ミルリノンなどの強心剤；塩酸ニカルジピン、塩酸ジルチアゼム、ニバジピン、ニフェジピン、ニトレジピン、ニルジピン、ニモジピンなどのカルシウム拮抗剤；塩酸ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェンベンズアミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイイン酸ブロムフェニラミン、ジフェニルイミダゾール、クレミゾールなどの抗ヒスタミン剤；フマル酸ケトチフェンなどの抗アレルギー剤；クロニジンなどの抗高血圧薬；ツロブテロール、サルブタモール、ホルモテロールなどの喘息薬；ニコチンなどの禁煙補助薬などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００２５】
薬剤含有液を調製するための薬剤としては、上記の化合物又はその塩のほか、これらの水和物又は溶媒和物を用いてもよい。これらの化合物が１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合には、純粋な形態の光学異性体やジアステレオマーなどの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、又はラセミ体などを有効成分として用いてもよい。
【００２６】
薬剤含有液の形態は、経皮吸収用又は経粘膜吸収用の製剤として適する液状又はゲル状（半固形状）の形態であれば特に限定されることはない。本明細書において用いられる「薬物含有液」という用語は、半固形状の形態を排除するものと解釈してはならない。薬物含有液として、通常は、水溶液又はグリセリンなどの非水溶液、又はエタノール含有水溶液など、適宜の液状形態の薬剤含有液を用いることができる。薬剤含有液に含まれる薬剤の濃度も特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。薬剤含有液に調製方法も特に限定されず、その形態に応じて、当業者に周知・慣用の調製方法を採用することができる。薬剤含有液の調製にあたっては、１種又は２種以上の製剤用添加物を用いることができるが、それらの必要性及び種類は、製剤形態の種類に応じて当業者が適宜選択することが可能である。
【００２７】
薬剤含有液の調製には、特に限定されないが、一般に外用剤として用いられる溶媒や経皮・経粘膜吸収促進剤を用いることができる。例えば、イソプロパノール、エタノール、ベンジルアルコール、ノナノール、デカノール、ドデカノール等のアルコール類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、等の多価アルコール、ｎ−ヘプタン、ｎ−ノナン等の高級アルカン、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸、モノカプリル酸グリセリン、モノカプリン酸グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル、ｌ−メントール、メントン等のテルペン類、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸エステル類、ラウリルジメチルアミンオキシド等のアルキルアミンオキシド類、ドデシルジメチルアミノ酢酸等のカルボキシベタイン類、乳酸、クエン酸、酒石酸等のオキシカルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
【００２８】
また、その他、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子；ワセリン、流動パラフィンなどの油性基剤；防腐剤；着色剤；乳化剤；保存剤などを製剤用添加剤として用いることができるが、これらに限定されることはない。
【００２９】
なお、本発明の投与デバイスの形状は特に限定されず、例えば円形、楕円形、多角形などのいずれの形状でもよく、好ましくは円形の形状である。投与デバイスの寸法も特に限定されないが、薬物を放出する面の面積が例えば２〜２００ｃｍ2の範囲であることが望まれる。また、貯蔵槽の形状は、薬物含有液を保持できるものであれば特に限定されないが、例えば円柱状、多角柱、多角錐等のいずれでもよい。
【００３０】
【実施例】
実施例１
図１に示される本発明の投与デバイスを製造した。成形シール機を用いて、ポリエチレン-ポリ塩化ビニリデン-ポリエチレンで積層された支持体フィルム（バリアロン CX-26、厚み64μm、旭化成工業株式会社）を圧力5 kgf/cm2、金型温度45℃で、直径18 mm、容量約0.4 mLの逆コップ状のくぼみを作製し、そこにエタノール／水混合液（エタノール83容量％）0.4 mLを注入し、その上にポリエチレン多孔質の放出制御膜（ハイポアN-710、孔径0.05μm、厚み25μm、旭化成工業株式会社）をかぶせ、圧力5 kgf/cm2、温度140℃で同心円状に3重の熱癒着（最内側円：内径20 mm、外径28 mm、シール幅4 mm）をさせた。さらに、直径26 mm、厚み100μmのフィルム（ポリエステル、PET10011、リンテック株式会社）上にエチレン・酢酸ビニル共重合体樹脂接着剤が全面塗膏（20 g/m2）され、かつその中心部に直径20 mm、厚み16μmの薄層フィルム（ポリエステル、E5100、東洋紡績株式会社）が積層された液漏れ防止蓋の接着剤面を放出制御膜側にして置き、圧力5 kgf/cm2でリング状（内径20 mm、外径21.2 mm、シール幅0.6 mm）に圧着させた。
【００３１】
ポリイソブチレン系粘着剤として、VISTANEX MML-100（トーネックス株式会社）、ハイモール4H（日本石油化学株式会社）、ESCOREZ 1202U(トーネックス株式会社)を溶剤のn-ヘプタンに混合溶解させ、塗膏乾燥機（LABDRYER、Mathis）を用いて、200μmの厚みでシリコン処理されたポリエステル剥離ライナーに塗膏し、乾燥温度50℃で10分間乾燥した後、シリコン処理された剥離紙で接着剤面を覆い、80μmの厚みのポリイソブチレン系粘着剤を得た。塗膏乾燥して得られたポリイソブチレン系粘着剤を圧力5 kgf/cm2で薬液漏れ防止蓋の上に圧着し、最後に、直径40 mmに裁断し、本発明のリザーバー型投与デバイスを製造した。
【００３２】
比較例１
エチレン・酢酸ビニル共重合体樹脂粘着剤が塗膏されたポリエステルフィルムを用いる代りに、ポリエステルフィルムを用いてこのフィルムと放出膜制御膜及び支持体フィルムを接着した以外は実施例１と同様の方法で投与デバイスを製造した。
【００３３】
比較例２
エチレン・酢酸ビニル共重合体樹脂粘着剤が塗膏されたポリエステルフィルムを用いる代りに、アルミ蒸着ポリエステル−ポリエチレン積層フィルムを用い、ヒートシールによりこのフィルムと放出制御膜及び支持体フィルムを接着した以外は実施例  と同様の方法で投与デバイスを製造した。
【００３４】
実施例２
カプリン酸１．５重量部、ノナノール１．５重量部、ベンジルアルコール１０重量部、無水エタノール６０重量部、精製水２７重量部を混合した液状組成物を用いて注入を行った以外は実施例１と同様の方法で投与デバイスを製造した。
【００３５】
実施例３
液漏れ防止蓋に用いるフィルムの大きさを直径26 mmの代りに直径27 mmのフィルム用いた以外は実施例１と同様の方法で本発明の投与デバイスを製造した。
【００３６】
比較例３
液漏れ防止蓋に用いるフィルムの大きさを直径26 mmフィルムの代りに直径25 mmのフィルム用いた以外は実施例１と同様の方法で投与デバイスを製造した。
【００３７】
比較例４
液漏れ防止蓋に用いるフィルムの大きさを直径26 mmフィルムの代りに直径29 mmのフィルム用いた以外は実施例１と同様の方法で投与デバイスを製造した。
【００３８】
試験例１：密封性試験
エタノール／水混合液等を封入した各製剤を40℃（相対湿度65%）恒温室に保存し、その重量変化および薬物含有量を経時的に測定することで、投与デバイスの密封性を試験した。各デバイスの上には20 g分銅を乗せ、30分以上液が漏れないことを確認した後試験に用いた。結果を表１に示す。表中、経時的重量変化を重量減少率（％）平均値で記載した。
【００３９】
【表１】
0004627582.tif 000002
【００４０】
試験例２：剥離性
液漏れ防止蓋に用いるフィルムの大きさを変えた各デバイスを用い、フィルム剥離性を調べた。剥離フィルムをデバイスから除去する際に、同時に液漏れ防止蓋及び液漏れ防止蓋の直下にある感圧性粘着剤層が除去されるか否かを判定対象として官能試験により判定を行った。結果を表２に示す。表中、液漏れ防止蓋の大きさによる剥離性評価をｎ＝１０の結果として示す。
【００４１】
【表２】
0004627582.tif 000003
【００４２】
試験例３：薬剤含有液の感圧性粘着剤層への滲出
生体（皮膚）に各デバイスを貼付適用した時、比較例４の製剤は薬剤含有液が永続的ヒートシール部付近の隙間に移行してしまうのに対し、実施例１及び３の投与デバイスでは薬剤含有液が感圧性粘着剤層へ滲出することがなく、一定適用面積を維持していた。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の投与デバイスの一態様である投与デバイス１の拡大断面図である。図中、(A)は保存状態、(B)は剥離した状態を示す。
【図２】  本発明の投与デバイスの一態様である投与デバイス２の拡大断面図である。図中、(A)は保存状態、(B)は剥離した状態を示す。
【図３】  従来技術の製剤の実施態様の拡大断面図である。図中、(A)は保存状態、(B)は剥離した状態を示す。
【符号の説明】
１    投与デバイス
２    支持体フィルム
３    貯蔵槽
４    薬剤含有液
５    放出制御膜
６    液漏れ防止蓋
６ａ  薄層フィルム
６ｂ  感圧性粘着剤部
６ｃ  薄層フィルム
７    感圧性粘着剤層
７ａ  剥離フィルムとともに除去される感圧性粘着剤層
７ｂ  投与デバイスに残留する感圧性粘着剤層
８    剥離フィルム
９    熱癒着部
９ａ  最内側の熱癒着部
９ｂ  内側から第二番目の熱癒着部
１０  圧力接続部
１１  隙間
１２  粘着剤不塗工部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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