(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ又はＩｂ：
【化１】
0004824165.tif 000268
［式中、Ａは、ＣＨ２又は単結合であり、
Ｒ２は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＮから選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立に、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎから選択され、
｛但し、Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は１２個以下の炭素原子のアラルキル基（そのアルキル基は、任意に、１個又は２個以上の、共役系の一部を形成することができる炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有する）又は１２個以下の炭素原子のアリール基であり、そして、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換されており、そして任意に、１個又は２個以上のヘテロ原子を含有する｝、そして
Ｒ８は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ（但し、Ｒは、上記定義された通りである）から選択される］の化合物、
又は、この化合物は、同じものか又は異なったものであり、式Ｉａ又はＩｂのものである各単量体による二量体［但し、単量体のＲ８基は、一緒に、単量体を結合する式−Ｘ−Ｒ’−Ｘ−｛式中、Ｒ’は、３〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖（但し、この鎖は、１個又は２個以上のヘテロ原子及び／又は芳香族環によって遮断されていてよく、そして１個又は２個以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有していてよい）であり、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される｝を有する架橋を形成するか又はＲ７及びＲ８は一緒に、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（但し、ｐは１又は２である）を形成する］である［但し、式Ｉａの化合物に於いて、Ａが単結合であるとき、Ｒ２はＣＨ＝ＣＲＡＲＢ｛式中、ＲＡ及びＲＢは、独立に、Ｈ、ＲＣ、ＣＯＲＣ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲＣ、ＣＯＮＲＣ２、シアノ又はホスホナート（式中、ＲＣは、１〜４個の炭素原子を有する非置換のアルキル基である）から選択される｝ではない］。
【請求項２】
ＡがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＣＯ２Ｈ  又はＣＯ２Ｒである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ｔＢｕ又はＣＨ２ＯＨである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが単結合であり、そしてＲ２が、アリール基、又は式Ｉａ又はＩｂで表される３環縮合化合物の右側に位置するシクロペンテン環の二重結合と共に共役系の一部を形成する少なくとも１個の二重結合を含有するアルキル若しくはアルカリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９並びに化合物が二量体でない場合にＲ８が、独立に、Ｈ及びＯＲから選択される、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９並びに化合物が二量体でない場合にＲ８が、独立に、Ｈ、ＯＭｅ及びＯＣＨ２Ｐｈから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７及び化合物が二量体でない場合にＲ８がＯＲであり、そしてＲ６及びＲ９がＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７及び化合物が二量体でない場合にＲ８が、独立にＯＭｅ又はＯＣＨ２Ｐｈである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉａの請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
二量体であり、二量体架橋が、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（但し、ｐは３〜１２である）のものである、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
（１１ａＳ）−１，１１ａ−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩ：
【化２】
0004824165.tif 000269
［式中、Ｒ’２は、ＣＨ２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立に、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎから選択され
｛但し、Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は１２個以下の炭素原子のアラルキル基（そのアルキル基は、任意に、１個又は２個以上の、共役系の一部を形成することができる炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有する）又は１２個以下の炭素原子のアリール基であり、そして、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換されており、そして任意に、１個又は２個以上のヘテロ原子を含有する｝、又はＲ７及びＲ８は一緒に、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（但し、ｐは１又は２である）を形成する］
の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩ：
【化３】
0004824165.tif 000270
［式中、Ｒ’２は、Ｏ、ＣＨ２から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立に、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎから選択され
｛但し、Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は１２個以下の炭素原子のアラルキル基（そのアルキル基は、任意に、１個又は２個以上の、共役系の一部を形成することができる炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有する）又は１２個以下の炭素原子のアリール基であり、そして、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換されており、そして任意に、１個又は２個以上のヘテロ原子を含有する｝、及び
Ｒ８は、この化合物が、同じものか又は異なったものであり、式ＩＩのものである各単量体による二量体（但し、単量体のＲ８基は、一緒に、単量体を結合する式−Ｘ−Ｒ’−Ｘ−｛式中、Ｒ’は、３〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖（但し、この鎖は、１個又は２個以上のヘテロ原子及び／又は芳香族環によって遮断されていてよく、そして１個又は２個以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有していてよい）であり、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される｝を有する架橋を形成する）であるように選択される］
の化合物。
【請求項１５】
二量体であり、二量体架橋が、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（式中、ｐは３〜１２である）のものである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ８が独立に、Ｈ、ＯＲ又はハロゲン原子から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ８が独立にＨ、ＯＭｅ及びＯＣＨ２Ｐｈ並びにＩから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７及びＲ８が独立にＯＲ又はハロゲン原子であり、Ｒ６及びＲ９がＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７及びＲ８が独立に、ＯＭｅ、ＯＣＨ２Ｐｈ又はＩから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９が独立に、Ｈ、ＯＲ又はハロゲン原子から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９が独立に、Ｈ、ＯＭｅ及びＯＣＨ２Ｐｈ並びにＩから選択される請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７がＯＲ又はハロゲン原子であり、Ｒ６及びＲ９がＨである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７がＯＭｅ、ＯＣＨ２Ｐｈ又はＩから選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩＩ：
【化４】
0004824165.tif 000271
［式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立に、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎから選択され
｛但し、Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は１２個以下の炭素原子のアラルキル基（そのアルキル基は、任意に、１個又は２個以上の、共役系の一部を形成することができる炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有する）又は１２個以下の炭素原子のアリール基であり、そして、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換されており、そして任意に、１個又は２個以上のヘテロ原子を含有する｝、そして
Ｒ８はＮＨ２である］
の化合物。
【請求項２５】
（１１ａＳ）−８−アミノ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オンである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＶ：
【化５】
0004824165.tif 000272
［式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立に、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎから選択され
｛但し、Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は１２個以下の炭素原子のアラルキル基（そのアルキル基は、任意に、１個又は２個以上の、共役系の一部を形成することができる炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有する）又は１２個以下の炭素原子のアリール基であり、そして、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換されており、そして任意に、１個又は２個以上のヘテロ原子を含有する｝、
Ｒ８’及びＲ８”は、独立にＨ、Ｒから選択されるか又は一緒に環式アミンを形成し、そして
ｎは１〜７である］
の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６及びＲ９がＨ及びＯＲから選択される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６及びＲ９がＯＭｅ、ＯＥｔ及びＯＢｎから選択される請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｎが１〜３である請求項２６〜請求項２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒが任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換された、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は１２個以下の炭素原子のアラルキル基又は１２個以下の炭素原子のアリール基から選択される請求項１〜請求項２９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒが任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換された、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基から選択される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒが１〜１０個の炭素原子を有する非置換の直鎖又は分枝鎖アルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜請求項３２の何れか１項に記載の化合物及び薬物的に許容される担体又は希釈剤を含有する薬物組成物。
【請求項３４】
抗腫瘍作用のための医薬を製剤するための、請求項１〜請求項３２の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
治療方法に使用するための、請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に関する。
【０００２】
発明の背景
幾つかのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は、ＤＮＡの特異配列を認識し、これに結合する能力を有する。好ましい配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５年に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒら、１９６５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第８７巻、第５７９３−５７９５頁；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒら、１９６５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第８７巻、第５７９１−５７９３頁）。それ以来、多数の天然のＰＢＤが報告され、種々のアナログのために１０個を越える合成経路が開発されてきた（Ｔｈｕｒｓｔｏｎら、１９９４年、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９４年、第４３３−４６５頁）。ファミリーのメンバーには、アッベイマイシン（ａｂｂｅｙｍｙｃｉｎ）（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉら、１９８７年、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第４０巻、第１４５−１４８頁）、チカマイシン（ｃｈｉｃａｍｙｃｉｎ）（Ｋｏｎｉｓｈｉら、１９８４年、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第３７巻、第２００−２０６頁）、ＤＣ−８１（日本特許第５８−１８０４８７号；Ｔｈｕｒｓｔｏｎら、１９９０年、Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．、第２６巻、第７６７−７７２頁；Ｂｏｓｅら、１９９２年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４８巻、第７５１−７５８頁）、マゼトラマイシン（ｍａｚｅｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｋｕｍｉｎｏｔｏら、１９８０年、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第３３巻、第６６５−６６７頁）、ネオトラマイシン（ｎｅｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）Ａ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉら、１９７６年、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第２９巻、第９３−９６頁）、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｔｓｕｎａｋａｗａら、１９８８年、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第４１巻、第１３６６−１３７３頁）、プロトラカルシン（ｐｒｏｔｈｒａｃａｒｃｉｎ）（Ｓｈｉｍｉｚｕら、１９８２年、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第２９巻、第２４９２−２５０３頁；Ｌａｎｇｌｅｙ及びＴｈｕｒｓｔｏｎ、１９８７年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５２巻、第９１−９７頁）、シバノマイシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａら、１９８８年、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第４１巻、第７０２−７０４頁；Ｉｔｏｈら、１９８８年、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第４１巻、第１２８１−１２８４頁）、シビロマイシン（ｓｉｂｉｒｏｍｙｃｉｎ（Ｌｅｂｅｒら、１９８８年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１０巻、第２９９２−２９９３頁）及びトママイシン（ｔｏｍａｍｙｃｉｎ）（Ａｒｉｍａら、１９７２年、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第２５巻、第４３７−４４４頁）が含まれる。ＰＢＤは、一般構造：
【０００３】
【化５】
0004824165.tif 000002
のものである。
【０００４】
これらは、これらの芳香族Ａ環及びピロロＣ環の両方に於ける置換基の数、タイプ及び位置に於いて並びにＣ環の飽和度に於いて異なっている。Ｂ環に於いて、ＤＮＡをアルキル化に関与する電子求引性中心であるＮ１０−Ｃ１１位に、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））が存在する。既知の天然産物の全ては、Ｃ環からＡ環に向かって見たとき右回りの捻れをそれに与える、キラルＣ１１ａ位での（Ｓ）−立体配置を有する。これは、それらに、結合部位でのぴったりとした適合に至る、Ｂ形ＤＮＡの副溝を有するイソヘリシティのための適切な三次元形状を与える（Ｋｏｈｎ、１９７５年、「抗生物質ＩＩＩ（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ）」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク、３−１１頁に於いて；Ｈｕｒｌｅｙ及びＮｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ、１９８６年、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、第１９巻、第２３０−２３７頁）。副溝内で付加物を形成するこれらの能力によって、これらがＤＮＡプロセッシングに干渉することが可能になり、そうしてこれらを抗腫瘍剤として使用することが可能になる。
【０００５】
発明の開示
本発明の第一の態様は、式Ｉａ又はＩｂ：
【０００６】
【化６】
0004824165.tif 000003
［式中、Ａは、ＣＨ２又は単結合であり、
Ｒ２は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＮから選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立に、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎから選択され、
（但し、Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアラルキル基（即ち、１個又は２個以上のアリール置換基を有するアルキル基）（そのアルキル基は、任意に、１個又は２個以上の、共役系の一部を形成することができる炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有する）又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアリール基であり、そして、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換されており、そして任意に、１個又は２個以上の、官能基の一部を形成するか又は官能基であってよいヘテロ原子を含有する）又はＲ７及びＲ８は一緒に、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（但し、ｐは１又は２である）を形成し、そして
Ｒ８は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ（但し、Ｒは、上記定義された通りである）から選択される］
を有する化合物であり、又は、この化合物は、同じものか又は異なったものであり、式Ｉａ又はＩｂのものである各単量体による二量体［但し、単量体のＲ８基は、一緒に、単量体を結合する式−Ｘ−Ｒ’−Ｘ−（式中、Ｒ’は、３〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖（但し、この鎖は、１個又は２個以上のヘテロ原子及び／又は芳香族環、例えば、ベンゼン若しくはピリジンによって遮断されていてよく、そして１個又は２個以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有していてよい）であり、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される）を有する架橋を形成する］である（但し、式Ｉａの化合物に於いて、Ａが単結合であるとき、Ｒ２はＣＨ＝ＣＨ（ＣＯＮＨ２）又はＣＨ＝ＣＨ（ＣＯＮＭｅ２）ではない）。
【０００７】
Ａが単結合である場合、Ｒ２は、ＰＢＤのＣ−環に直接結合している。
【０００８】
Ｒがアリール基であり、ヘテロ原子を含有している場合、Ｒは複素環基である。Ｒがアルキル鎖であり、ヘテロ原子を含有している場合、ヘテロ原子はアルキル鎖内のどこに位置していてもよく、例えば−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３であり、又は官能基の一部を形成するか若しくは官能基であってよく、例えばカルボニル、ヒドロキシである。
【０００９】
式Ｉａの化合物に於いて、Ａが単結合であるとき、Ｒ２はＣＨ＝ＣＲＡＲＢ（式中、ＲＡ及びＲＢは、独立に、Ｈ、ＲＣ、ＣＯＲＣ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲＣ、ＣＯＮＲＣ２、シアノ又はホスホナート（式中、ＲＣは、１〜４個の炭素原子を有する非置換のアルキル基である）から選択される）ではないことが好ましい。
【００１０】
Ｒは好ましくは、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換された、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアラルキル基又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアリール基から選択される。Ｒが、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換された、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基から選択されることが更に好ましい。Ｒが、１〜１０個、好ましくは１〜６個、更に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、非置換の直鎖又は分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルであることが特に好ましい。
【００１１】
また、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及び化合物が二量体でない場合にＲ８は、好ましくは、独立に、下記の構造的特徴：
（ｉ）任意に置換されたフェニル基、
（ｉｉ）任意に置換されたエテニル基、
（ｉｉｉ）電子シンク（ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｓｉｎｋ）に共役したエテニル基
を有するＲ基から選択することができる。
【００１２】
用語「電子シンク」は、化合物の他の部分内の電子密度を低下させることができる、化合物に共役結合した単位を意味する。電子シンクの例には、シアノ、カルボニル及びエステル基が含まれる。
【００１３】
ＡがＣＨ２であり及び／又はＲ２がＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＲであることが好ましいであろう。Ｒ２が、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ｔＢｕ、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＡｃであることが更に好ましいであろう。
【００１４】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及び化合物が二量体でない場合にＲ８は、好ましくは、Ｈ及びＯＲから選択され、更に特に、Ｈ、ＯＭｅ及びＯＣＨ２Ｐｈから選択される。Ｒ７及び化合物が二量体でない場合にＲ８が、ＯＲ、更に好ましくはＯＭｅ又はＯＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ６及びＲ９がＨであることが更に好ましい。
【００１５】
Ａが単結合である場合、Ｒ２は、好ましくは、アリール基、例えばＰｈ、ｐ−ＭｅＯ−Ｐｈ又は少なくとも１個の、Ｃ−環の二重結合と共に共役系の一部を形成する二重結合を含有するアルキル若しくはアルカリール基、例えばＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である。
【００１６】
本発明の第一の態様の化合物は、好ましくは式Ｉａのものである。
【００１７】
式Ｉａ又はＩｂの化合物が二量体である場合、二量体架橋は、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（式中、ｐは１〜１２、更に好ましくは３〜９である）のものであってよい。
【００１８】
本発明の第二の態様は、式ＩＩ：
【００１９】
【化７】
0004824165.tif 000004
［式中、Ｒ’２は、Ｏ、ＣＨＲ”２（式中、Ｒ”２は、Ｈ、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ハロから選択される）から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立に、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎから選択され
（但し、Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアラルキル基（即ち、１個又は２個以上のアリール置換基を有するアルキル基）（そのアルキル基は、任意に、１個又は２個以上の、共役系の一部を形成することができる炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有する）又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアリール基であり、そして、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換されており、そして任意に、１個又は２個以上の、官能基の一部を形成するか又は官能基であってよいヘテロ原子を含有する）、そして
Ｒ８は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ（但し、Ｒは、上記定義された通りである）から選択される］
を有する化合物であり、又は、この化合物は、同じものか又は異なったものであり、式ＩＩのものである各単量体による二量体［但し、単量体のＲ８基は、一緒に、単量体を結合する式−Ｘ−Ｒ’−Ｘ−（式中、Ｒ’は、３〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖（但し、この鎖は、１個又は２個以上のヘテロ原子及び／又は芳香族環、例えば、ベンゼン若しくはピリジンによって遮断されていてよく、そして１個又は２個以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有していてよい）であり、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される）を有する架橋を形成するか又はＲ７及びＲ８は一緒に、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（但し、ｐは１又は２である）を形成する］である（但し、
（ｉ）Ｒ’２がＣＨ−Ｅｔであり、そしてＲ６、Ｒ８及びＲ９がＨであるとき、Ｒ７はシビロサミンピラノシド（ｓｉｂｉｒｏｓａｍｉｎｅ  ｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）ではなく、そして
（ｉｉ）Ｒ’２がＣＨ−Ｍｅであり、そしてＲ６及びＲ９がＨであるとき、Ｒ７及びＲ８は、共にＨ若しくは共にＯＭｅではなく又はそれぞれＯＭｅ若しくはＯＨではない）。
【００２０】
Ｒがアリール基であり、ヘテロ原子を含有している場合、Ｒは複素環基である。Ｒがアルキル鎖であり、ヘテロ原子を含有している場合、ヘテロ原子はアルキル鎖内のどこに位置していてもよく、例えば−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３であり、又は官能基の一部を形成するか若しくは官能基であってよく、例えばカルボニル、ヒドロキシである。
【００２１】
Ｒは好ましくは、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換された、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアラルキル基又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアリール基から選択される。Ｒが、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換された、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基から選択されることが更に好ましい。Ｒが、１〜１０個、好ましくは１〜６個、更に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、非置換の直鎖又は分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルであることが特に好ましい。
【００２２】
また、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９並びに化合物が二量体でない場合にＲ８は、好ましくは、独立に、下記の構造的特徴：
（ｉ）任意に置換されたフェニル基、
（ｉｉ）任意に置換されたエテニル基、
（ｉｉｉ）電子シンクに共役したエテニル基
を有するＲ基から選択することができる。
【００２３】
Ｒ’２は、好ましくは、Ｏ、ＣＨ２又はＣＨＣＨ３であり、更に好ましくは、ＣＨ２又はＣＨＣＨ３である。
【００２４】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９並びに化合物が二量体でない場合にＲ８は、好ましくは、Ｈ及びＯＲ並びにハロゲン原子から選択され、更に特に、Ｈ、ＯＭｅ及びＯＣＨ２Ｐｈ並びにＩから選択される。Ｒ７及び化合物が二量体でない場合にＲ８が、ＯＲ又はハロゲン原子、更に好ましくはＯＭｅ、ＯＣＨ２Ｐｈ又はＩであり、Ｒ６及びＲ９がＨであることが更に好ましい。最も好ましくは、Ｒ８はＢｎＯである。
【００２５】
式ＩＩの化合物が二量体である場合、二量体架橋は、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（式中、ｐは１〜１２、更に好ましくは３〜９、最も好ましくは３〜５である）のものであってよい。
【００２６】
本発明の第三の態様は、式ＩＩＩ：
【００２７】
【化８】
0004824165.tif 000005
［式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立に、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎから選択され
（但し、Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアラルキル基（即ち、１個又は２個以上のアリール置換基を有するアルキル基）（そのアルキル基は、任意に、１個又は２個以上の、共役系の一部を形成することができる炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有する）又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアリール基であり、そして、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換されており、そして任意に、１個又は２個以上の、官能基の一部を形成するか又は官能基であってよいヘテロ原子を含有する）、そして
Ｒ８は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ（但し、Ｒは、上記定義された通りである）から選択される］
を有する化合物であり、又は、この化合物は、同じものか又は異なったものであり、式ＩＩＩのものである各単量体による二量体［但し、単量体のＲ８基は、一緒に、単量体を結合する式−Ｘ−Ｒ’−Ｘ−（式中、Ｒ’は、３〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖（但し、この鎖は、１個又は２個以上のヘテロ原子及び／又は芳香族環、例えば、ベンゼン若しくはピリジンによって遮断されていてよく、そして１個又は２個以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有していてよい）であり、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される）を有する架橋を形成するか又はＲ７及びＲ８は一緒に、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（但し、ｐは１又は２である）を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１個はＨではない］である（但し、
（ｉ）Ｒ６及びＲ９がＨであるとき、Ｒ７及びＲ８は、共にＯＭｅ、それぞれＯＭｅ及びＯＢｎ又はそれぞれＯＭｅ及びＯＨではなく、
（ｉｉ）Ｒ６及びＲ７がＨであるとき、Ｒ８及びＲ９はそれぞれＭｅ及びＯＨではなく、
（ｉｉｉ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の３個がＨであるとき、他のものはＭｅではなく、
（ｉｖ）Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がＨであるとき、Ｒ９はＯＭｅではなく、
（ｖ）Ｒ６、Ｒ８及びＲ９がＨであるとき、Ｒ７はＯＭｅではなく、そして
（ｖｉ）Ｒ６及びＲ９がＨであり、Ｒ７がＯＭｅであるとき、化合物は二量体ではない）。
【００２８】
Ｒがアリール基であり、ヘテロ原子を含有している場合、Ｒは複素環基である。Ｒがアルキル鎖であり、ヘテロ原子を含有している場合、ヘテロ原子はアルキル鎖内のどこに位置していてもよく、例えば−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３であり、又は官能基の一部を形成するか若しくは官能基であってよく、例えばカルボニル、ヒドロキシである。
【００２９】
Ｒは好ましくは、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換された、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアラルキル基又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアリール基から選択される。Ｒが、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換された、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基から選択されることが更に好ましい。Ｒが、１〜１０個、好ましくは１〜６個、更に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、非置換の直鎖又は分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルであることが特に好ましい。
【００３０】
また、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９並びに化合物が二量体でない場合にＲ８は、好ましくは、独立に、下記の構造的特徴：
（ｉ）任意に置換されたフェニル基、
（ｉｉ）任意に置換されたエテニル基、
（ｉｉｉ）電子シンクに共役したエテニル基
を有するＲ基から選択することができる。
【００３１】
（ｉ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の１個のみがＨであるか又は
（ｉｉ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１個がＮＨ２であるか又は
（ｉｉｉ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１個が、好ましくは１２個以下の炭素原子のアリール基である（但し、これらは、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換され、そして任意に、１個又は２個以上の、官能基の一部を形成するか又は官能基であってよいヘテロ原子を含有する）ことが好ましい。
【００３２】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ 及びＲ９ の１個のみが場合、Ａ−環置換基（即ち、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９ 及び化合物が二量体でない場合のＲ８ の中でＨではないもの）がＯＲであり、更に好ましくは、ＯＭｅ 及びＯＢｎ から選択されることが更に好ましい。
【００３３】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１個が、好ましくは１２個以下の炭素原子のアリール基である（但し、これらは、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換され、そして任意に、１個又は２個以上の、官能基の一部を形成するか又は官能基であってよいヘテロ原子を含有する）場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１個が、任意に、１個又は２個以上のメトキシ、エトキシ又はニトロ基によって置換されたフェニル基であることが更に好ましい。しかし、ニトロ基はあまり好ましくない。更に好ましくは、、アリール基は、Ｐｈ及びｐ−ＭｅＯ−Ｐｈから選択される。
【００３４】
式ＩＩＩの化合物が二量体である場合、二量体架橋は、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（式中、ｐは１〜１２、更に好ましくは３〜９である）のものであってよい。また、この場合に、Ｒ６及びＲ９がＨであり、そしてＲ７がアルコキシ又はアリールオキシ基であることが好ましい。
【００３５】
本発明の第四の態様は、式ＩＶ：
【００３６】
【化９】
0004824165.tif 000006
［式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立に、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ＮＨＲ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎから選択され
（但し、Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアラルキル基（即ち、１個又は２個以上のアリール置換基を有するアルキル基）（そのアルキル基は、任意に、１個又は２個以上の、共役系の一部を形成することができる炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有する）又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアリール基であり、そして、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換されており、そして任意に、１個又は２個以上の、官能基の一部を形成するか又は官能基であってよいヘテロ原子を含有する）、
Ｒ８’及びＲ８”は、独立にＨ、Ｒから選択されるか又は一緒に環式アミンを形成し、そして
ｎは１〜７である］
を有する化合物を提供する。
【００３７】
Ｒ８’及びＲ８”が環式アミンを形成する場合、通常、そうでなければ炭素環であり、好ましくは５又は６員環であり、そして飽和又は不飽和であってよい環内に１個のＮ原子が存在する。この環は、芳香族（例えば、ベンゼン環）であってよい他の環系に縮合されていてよい。それで、例えば、この環式アミンはインドリル又はイソインドリル基であってよい。この環式アミンが、アミン環内の及び／又は縮合環内のＮに加えて、１個又は２個以上のヘテロ原子を含有し、また、１個又は２個以上のＲ基によって置換されていてよいことも可能である。
【００３８】
Ｒがアリール基であり、ヘテロ原子を含有している場合、Ｒは複素環基である。Ｒがアルキル鎖であり、ヘテロ原子を含有している場合、ヘテロ原子はアルキル鎖内のどこに位置していてもよく、例えば−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３であり、又は官能基の一部を形成するか若しくは官能基であってよく、例えばカルボニル、ヒドロキシである。
【００３９】
Ｒは好ましくは、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換された、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアラルキル基又は好ましくは１２個以下の炭素原子のアリール基から選択される。Ｒが、任意に、１個又は２個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ基によって置換された、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基から選択されることが更に好ましい。Ｒが、１〜１０個、好ましくは１〜６個、更に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、非置換の直鎖又は分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルであることが特に好ましい。
【００４０】
Ｒ’８及びＲ”８の一方が、Ｆｍｏｃのような窒素保護基であることが好ましいであろう。
【００４１】
Ｒ７は、好ましくは、電子供与性基であり、更に好ましくは、式ＯＲのものであり、基ＯＭｅ、ＯＥｔ及びＯＢｎが特に好ましい。用語「電子供与性基」は、化合物の他の部分に於ける電子密度を増加させることができる、化合物に共有結合した部分を意味する。
【００４２】
更に、Ｒ６及びＲ９は、更に好ましくは、Ｈ及びＯＲから選択され、ＯＭｅ、ＯＥｔ及びＯＢｎが特に好ましい。
【００４３】
また、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、好ましくは、独立に、下記の構造的特徴：
（ｉ）任意に置換されたフェニル基、
（ｉｉ）任意に置換されたエテニル基、
（ｉｉｉ）電子シンクに共役したエテニル基
を有するＲ基から選択することができる。
【００４４】
ｎは、好ましくは１〜３であり、更に好ましくは１である。
【００４５】
本発明の第五の態様は、治療方法に於ける、本発明の第一、第二、第三又は第四の態様に記載したような化合物の使用である。治療することができる状態には、例えば、腫瘍疾患及びアルツハイマー病を含む遺伝子病並びに細菌、寄生虫及びウイルス感染が含まれる。遺伝子発現の調節によって治療することができる全ての状態を、本発明の化合物を使用して治療することができる。本発明のこの態様に従って、提供された化合物を個体に投薬することができる。投薬は好ましくは「治療的に有効量」であり、これは患者に対して利益を示すために十分なものである。このような利益は、少なくとも１種の症状の少なくとも改善であろう。投薬される実際の量並びに投薬の速度及び時間経過は、治療されているものの性質及び酷度に依存するであろう。治療の処方箋、例えば用量の決定は、一般的開業医及びその他の医師の責任内である。
【００４６】
化合物は、単独で又は他の治療剤と組み合わせて、治療すべき状態に依存して同時に又は連続的に投薬することができる。
【００４７】
本発明による及び本発明による使用のための薬物組成物には、活性成分、即ち式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物に加えて、薬物的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤又は当業者によく知られているその他の物質が含有されていてよい。このような物質は非毒性でなくてはならず、活性成分の効能を妨害してはならない。担体又はその他の物質の的確な性質は、経口であるか又は注射、例えば皮内注射、皮下注射若しくは静脈注射によってよい投薬の経路に依存するであろう。
【００４８】
経口投薬のための薬物組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤又は液剤形態であってよい。錠剤には固体担体又は添加剤が含有されていてよい。液体薬物組成物には、一般的に、水、石油、動物若しくは植物油、鉱油又は合成油のような液体担体が含有されている。生理食塩水、デキストロース若しくはその他の糖類溶液又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールが含有されていてよい。カプセル剤には、ゼラチンのような固体担体が含有されていてよい。
【００４９】
静脈内、皮内若しくは皮下注射又は苦痛の部位での注射のために、活性成分は、発熱物質を含有せず、適切なｐＨ、等張及び安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸化リンゲル注射液のような等張ビヒクルを使用して適切な溶液を、よく製剤することができる。必要なとき、保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又はその他の添加物が含有されていてよい。
【００５０】
本発明の第六の態様は、前記のような式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの何れか一つの化合物及び薬物的に許容される担体又は希釈剤を含有する薬物組成物である。薬物組成物の製剤は、上記の本発明の第五の態様に関連して記載されている。
【００５１】
本発明の第七の態様は、遺伝子性疾患、好ましくは増殖性疾患の治療のための医薬を製剤するための、上記のような式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの何れか一つの化合物の使用を提供する。式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は、薬物的に許容される担体又は希釈剤と一緒に提供することができる。この化合物は、ガン、例えば、白血病並びに特に、結腸腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、腎腫瘍及び小細胞肺癌を含む肺腫瘍並びにメラノーマを含む固体ガンの治療方法に於いて、オキシック（ｏｘｉｃ）及びヒポキシック（ｈｙｐｏｘｉｃ）腫瘍細胞を選択的に殺すために使用することができる。特に、式ＩＩの二量体は、肺、結腸及びＣＮＳ腫瘍並びにメラノーマを選択的に殺すために使用することができる。式ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、選択的にメラノーマに対して使用することができる。
【００５２】
本発明の更なる態様は、ウイルス、寄生虫又は細菌感染の治療のための医薬を製剤するための、上記のような式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの何れか一つの化合物の使用を提供する。医薬の製剤は、上記本発明の第五の態様に関連して記載されている。
【００５３】
更なる態様に於いて、本発明は、本発明の第一、第二、第三及び第四の態様による化合物の製造方法を提供する。
【００５４】
ここで、本発明のこの態様を、添付する図面を参照して更に説明する。
【００５５】
図面の簡単な説明
図１〜６ａ／ｂは、本発明の式Ｉａの化合物についての合成経路であり、
図７〜１４は、本発明の式ＩＩの化合物についての合成経路であり、
図１５〜２５は、本発明の式ＩＩＩの化合物についての合成経路であり、
図２６は、式ＩＶの化合物についての合成経路であり、
図２７は、本発明の式ＩＶの化合物の製造に於ける中間体の合成であり、
図２８は、本発明の式ＩＶの化合物についての合成経路であり、そして
図２９〜３２は、それぞれ実施例５〜８の細胞毒性結果を示すグラフである。
好ましい一般的合成方法
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物への好ましい経路に於ける重要な段階は、１１位であるアルデヒド（又は、その官能性等価物）の発生及びプロ−Ｎ１０−窒素によるそれへの攻撃を含む、Ｂ−環を生成するための環化である。
【００５６】
【化１０】
0004824165.tif 000007
【００５７】
この構造に於いて、Ｃ環置換又は不飽和は示されていない。Ｒ８は、式ＩＶの化合物に於けるＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＯＲ’８を表わす。Ｒ１０は、好ましくはＰＢＤの窒素に結合したカルバメート官能基を有する窒素保護基である。「マスクしたアルデヒド」−ＣＰＱは、アセタール又はチオアセタール（多分、環式）であってよく、この場合には、環化には脱マスキングが含まれる。また、マスクしたアルデヒドは、アルコール、−ＣＨＯＨのようなアルデヒド前駆体であってよく、この場合には、反応には、例えばＴＰＡＰ又はＤＭＳＯの手段による酸化（スヴェルン（Ｓｗｅｒｎ）酸化）が含まれる。
【００５８】
マスクしたアルデヒド化合物は、対応する２−置換ピロリジンを２−ニトロ安息香酸と縮合させることによって製造することができる。
【００５９】
【化１１】
0004824165.tif 000008
【００６０】
次いで、ニトロ基を−ＮＨ２に還元し、合成経路に於いて除去可能な窒素保護基を与える適切な試薬、例えば、クロロホルメートとの反応によって保護することができる。
【００６１】
酸化−環化工程を含む方法を、スキーム１に示す（代替の環化タイプを、スキーム２を参照して後で説明する）。
【００６２】
【化１２】
0004824165.tif 000009
【００６３】
ＰＢＤ（Ａ）中のイミン／カルビノールアミン結合を、標準的方法によって脱保護させて、所望の化合物を生成することができる。例えば、Ｒ１０がＡｌｌｏｃである場合、脱保護を、パラジウムを使用して行って、Ｎ１０保護基を除去し、続いて水を除去して、イミンを得る。
【００６４】
アルコール（Ｂ）（この中で、プロ−Ｎ１０−窒素は一般的にカルバメートとして保護されている）の、Ａ４シーブ上の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）／Ｎ−メチルモルホリンＮオキシドへの曝露により、自発Ｂ−閉環を付随する酸化が起こり、所望の生成物が得られる。ＴＰＡＰ／ＮＭＯ酸化手順は、小規模反応のために特に便利であることが見出され、一方、ＤＭＳＯベースの酸化方法、特にスヴェルン酸化を使用することは、大規模作業（例えば、＞１ｇ）のために優れていることが分かる。
【００６５】
環化していないアルコール（Ｂ）は、好ましくはクロロホルメート又は酸クロリドである式Ｄの窒素保護試薬の、アミノアルコールＣの溶液への、一般的に溶液中で、一般的にピリジンのような塩基（好ましくは、２等量）の存在下での、適度な温度で（例えば、０℃で）の反応によって製造することができる。これらの条件下で、通常、Ｏ−アシル化は殆ど又は全く観察されない。
【００６６】
重要なアミノアルコールＣは、分子の残りの部分を元のままで残す方法を選択することによって、対応するニトロ化合物Ｅの還元により製造することができる。適切な溶媒、例えば還流するメタノール中での塩化スズ（ＩＩ）によるＥの処理によって、一般的に、スズ塩を除去した後、所望の生成物が高収率で得られる。
【００６７】
Ｅのヒドラジン／ラネーニッケルへの曝露により、スズ塩の生成が回避され、Ｃのより高い収率になり得るが、この方法は、ある範囲の可能なＣ−及びＡ−環置換基とあまり適合しない。例えば、Ｃ−環不飽和（環自体の中又はＲ２若しくはＲ３内）が存在する場合、この技術は適していないであろう。
【００６８】
式Ｅのニトロ化合物は、適切な塩化ｏ−ニトロベンゾイルを式Ｆの化合物に、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、−２５℃でＮ２雰囲気下でカップリングさせることによって製造することができる。式Ｆの化合物は、例えば、Ｌ−トランス−ヒドロキシプロリンから誘導されるケトンのオレフィン化によって容易に製造することができる。また、このケトン中間体は、エノールトリフラートへの転化によって、パラジウム仲介カップリング反応で使用するために利用することができる。
【００６９】
この塩化ｏ−ニトロベンゾイルは、それ自体バニリン酸（又はアルキルエステル）誘導体Ｈから製造される、式Ｇのｏ−ニトロ安息香酸（又はアルキルエステル加水分解後）から合成される。これらの多くは、市販されており、幾つかは、Ａｌｔｈｕｉｓ，Ｔ．Ｈ．及びＨｅｓｓ，Ｈ．Ｊ．、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．、第２０（１）巻、第１４６−２６６頁（１９７７年）に開示されている。
【００７０】
代わりの開環（スキーム２）
【００７１】
【化１３】
0004824165.tif 000010
【００７２】
スキーム１に於いて、最後の又は最後から二番目の段階は、酸化的環化であった。チオアセタールカップリングを使用する代替を、スキーム２に示す。水銀仲介脱マスキングは、保護されたＰＢＤ化合物（Ａ）への環化を起こす。
【００７３】
チオアセタール化合物は、スキーム２に示されるように製造することができる。即ち、チオアセタール保護したＣ−環［文献の方法：Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．、Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５２巻、第９１−９７頁（１９８７年）により製造した］を、文献の手順を使用して、ｏ−ニトロ安息香酸（又はアルキルエステル加水分解後）（Ｇ）に結合させる。得られたニトロ化合物は、チオアセタール基のために水素化によって還元することはできず、そこで塩化スズ（ＩＩ）方法を使用して、アミンを得る。次いで、これを、例えば、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメートのようなクロロホルメート又は酸クロリドとの反応により、Ｎ保護する。
【００７４】
アセタール含有Ｃ−環を、酸性条件を使用することを含む、他の方法を含む脱保護によるこの種の経路で代替物として使用することができる。
【００７５】
二量体合成（スキーム３）
【００７６】
【化１４】
0004824165.tif 000011
【００７７】
ＰＢＤ二量体は、保護されたＰＢＤモノマーの合成のために開発された方法を使用して合成することができる。スキーム３に示された合成経路は、二量体結合が式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−のものであるときの化合物を示す。二量体生成の段階は、通常、ビス（ニトロ酸）Ｇ’を生成するために実施される。次いで、この化合物を、前記スキーム１又はスキーム２中の化合物Ｇとして処理することができる。
【００７８】
ビス（ニトロ酸）Ｇ’は、ビス（カルボン酸）を（例えば、７０％硝酸を使用して）ニトロ化することによって得ることができる。これは、２等量の関連する安息香酸を、塩基性条件下で適切なジヨードアルカンによってアルキル化することによって合成することができる。多数の安息香酸が市販されており、他のものは従来の方法によって合成することができる。
【００７９】
また、関連する安息香酸エステルは、適切なアルカンジオールでのミツノブエステル化によって一緒に結合させ、続いてニトロ化し、次いで加水分解（図示せず）することができる。
【００８０】
ビス（ニトロ酸）の代替合成には、ビス（ニトロアルデヒド）の、例えば過マンガン酸カリウムによる酸化が含まれる。これは、順に、ビス（アルデヒド）の、例えば７０％ＨＮＯ３による直接ニトロ化によって得ることができる。最後に、ビス（アルデヒド）は、２等量のベンズアルデヒドの適切なアルカンジオールとのミツノブエーテル化によって得ることができる。
【００８１】
上記詳述したものへの代替の合成アプローチは、Ｃ−環を形成する成分を結合する前に、Ａ環を形成する成分上のプロＮ１０位置を保護することである。
【００８２】
式Ｉａの化合物のための好ましい合成方法
スキーム１の合成経路は、一般的に、式Ｉａの化合物に適用可能である。
【００８３】
式ＩａのＣ２／Ｃ３−エンド−不飽和ＰＢＤは、そのＮ１０−カルバメート保護前駆体から合成することができる。典型的に、アリルカルバメートのパラジウム触媒作用除去を、重要なＣ２−不飽和に影響を与えることなく、Ｎ１０−Ｃ１１イミンを発生させるために使用することができる。例えば、Ｎ１０−Ｃ１１イミン／カルビノールアミンが、Ａｌｌｏｃ基によって保護されている場合、Ｃ２／Ｃ３−エンド−不飽和は、Ａｌｌｏｃ開裂反応の間維持される。
【００８４】
還流メタノール中での塩化スズ（ＩＩ）による、スキーム１に示されるようなニトロ化合物Ｅの還元によって、影響を受けなかったＣ２／Ｃ３−不飽和が残る。ヒドラジン／ラネーニッケル法は、二重結合のために適していないであろう。
【００８５】
式Ｆの化合物を、そのＴＢＤＭＳ保護形で使用することができ、それで、脱保護段階が、アミノアルコール化合物Ｅを生成するために含まれなくてはならない。
【００８６】
ＴＢＤＭＳ保護化合物と適切な塩化ｏ−ニトロベンゾイルとのカップリングの生成物であるＴＢＤＭＳエーテルを、ＡｃＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１：１）で処理することができる。ＴＢＡＦは、反応生成物の急速な分解のために、この転換のために適していないことが見出された。
【００８７】
必要なＣ−環付与化合物Ｆの種類は、スキーム４に示されるようにして得ることができる。
【００８８】
【化１５】
0004824165.tif 000012
【００８９】
市販のトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンＦ８をＮ−ａｌｌｏｃ保護して、アリルカルバメートＦ７を得ることができ、次いでこれを標準的条件を使用してエステル化することができる。エステルＦ６の水素化物還元により、ジオールＦ５が得られる。このジオールの選択的ＴＢＤＭＳ保護によって、シリルエーテルＦ４が得られ、次いで、スヴェルン又はＴＰＡＰ酸化を使用して酸化して、ケトンＦ３を得ることができる。
【００９０】
次いで、ケトンＦ３をウィッティッヒ反応に付して、Ｅ／Ｚエキソ−エステルＦ２の混合物を得、次いでこれを、過剰の水素化ナトリウムで処理して、Ｃ２／Ｃ３−エンド化合物Ｆ１（Ｉａ）に転化させることができる。Ｎ−ａｌｌｏｃ保護基のパラジウム仲介開裂（Ｄａｎｇｌｅｓ  Ｏ．；  Ｇｕｉｂｅ，  Ｆ，；  Ｂａｌａｖｏｉｎｅ，  Ｇ．；  Ｌａｖｉｅｌｌｅ，  Ｓ；  Ｍａｒｑｕｅｔ，  Ａ．；  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第５２巻、第４９８４頁）によって、化合物Ｆ（Ｉａ）を得る。
【００９１】
式Ｉａの化合物への代替経路
Ｃ２／Ｃ３−エンド−不飽和ＰＢＤの大規模生産を可能にする、スキーム１の化合物Ｂへの更に直線的な合成経路が開発され、スキーム５に示される。
【００９２】
【化１６】
0004824165.tif 000013
【００９３】
シリル保護基は、Ｂ１（Ｉａ）をＡｃＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１：１）で処理することによって良好な収率で開裂させることができる。Ｂ１（Ｉａ）中に存在する重要なＣ２／Ｃ３−エンド−不飽和を、タイプＢ２のケトン上でホルナー−エモンス反応を実施することによって直接導入することができる。前記の経路（スキーム４）とは違って、二重結合移動を確実にするための余分のＮａＨの添加は、この基体のために必要ではない。第二級アルコールＢ３のスヴェルン酸化を使用して、ケトンＢ２を得ることができる。カルバメート保護アニリンＢ３を、二段階でニトロ化合物Ｂ５から製造することができる。最初に、タイプＢ５の化合物にはＣ２−不飽和が無いので、ラネーニッケル／ヒドラジン法を使用することによって、ニトロ基をアニリンに還元することができる。この方法は、生成物を単離することがより容易であるので、塩化スズ（ＩＩ）手順よりも一層有利である。次いで、アニリンＢ４を、Ｃ２酸素で顕著なカーボネート生成無しに高収率でＮ−カルバメート保護することができる。
【００９４】
タイプＢ５のアミドは、タイプＧの酸クロリドを重要なアミンＫＥＣ５（スキーム６）に結合させることによって合成することができる。
【００９５】
【化１７】
0004824165.tif 000014
【００９６】
全体的に、この経路は、Ｃ２／Ｃ３−エンド−不飽和ＰＢＤの大規模生産を与える従来の経路と比べ幾つかの利点を有する。第一に、ＫＥＣ４の接触水素化によって、重要な中間体ＫＥＣ５の大規模生産が可能になる。第二に、この一層有効なニトロ還元段階を、Ｃ２−不飽和を欠いている中間体で実施することができる。重要なことに、ホルナー−エモンス反応の間に観察される二重結合移動が自発的であり、それで過剰の水素化ナトリウムが必要でない。この二重結合移動は、また、他の研究者によっても観察された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，Ｗ．；Ｂａｔｃｈｏ，Ａ．Ｄ．；Ｃｚａｊｋｏｗｓｋｉ，Ｒ．Ｃ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６８年、第９０巻、第５６４１頁）。
【００９７】
Ｃｂｚ保護基を開裂するための、ＫＥＣ４のパル水素化によって、重要なアミノ中間体ＫＥＣ５の大規模合成が可能になった。ＴＢＤＭＳエーテルＫＥＣ４が、類似の方式で、対応するＡｌｌｏｃ保護中間体Ｆ４に製造された（スキーム４）。第一級アルコールＫＥＣ３の選択的シリル化が、シリル転移剤としてＤＢＵを使用して達成された。ジオールＫＥＣ３は、順にカルボン酸ＫＥＣ１から合成されたエステルＫＥＣ２の水素化物還元から得られた。トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（Ｆ４）のＮ−Ｃｂｚ保護は、文献（Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ｒ．Ｊ．；Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｍ．Ｓ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｗ．；Ｃｏｔｍａｎ，Ｃ．Ｗ．；Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ，Ｒ．Ａ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、第３４巻、第７１７頁）に報告された手順を採用することによって達成された。
【００９８】
ある種のＲ２基は、上記の合成経路の間に保護を必要とするであろう。例えば、アルコールは、アセテート保護基を使用することによって保護することができる（実施例１（ｄ）を参照）。
【００９９】
式Ｉａの化合物への別の代替経路
【０１００】
【化１８】
0004824165.tif 000015
【０１０１】
下記の経路は、Ａが単結合であり、Ｒ２がアリル基であるか又はＣ−環内のものに共役している二重結合を含有している式Ｉａの化合物に特に適している。しかしながら、合成の要素、例えばＳＥＭ保護は、他の化合物への経路で有用であろう。
【０１０２】
目標のＰＢＤは、ＳＥＭ保護したジラクタム（Ｑ）をナトリウムテトラボロヒドリド（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｅｔｒａｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）で還元し、続いてシリカゲルにより処理することによって製造した。最初に、ナトリウムテトラボロヒドリドによって、ジラクタムが保護されたカルビノールアミンに転化される。しかしながら、この種は非常に不安定であり、シリカゲルによる処理が、イミン生成を伴うＳＥＭ保護基のフラグメント化反応を起こすために十分である。
【０１０３】
ＳＥＭ保護したジラクタム（Ｑ）は、エノールトリフラート中間体（Ｐ）上でのスズキ及びスチル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応によって製造した。スズキ反応は、ＰＢＤのＣ２位にアリール置換基及びビニル置換基の両方を付けるために、それを使用することができるので、特に有用である。非常に様々なものをＰＢＤ系の中に導入することができる７０を越えるボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）が市販されている。ヘック（Ｈｅｃｋ）反応も、エノールトリフラート中間体で円滑に実施することができる。
【０１０４】
エノールトリフラート（Ｐ）は、ピリジンの存在下でＤＣＭ中のトリフル酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を使用して、ケトン前駆体（Ｏ）から製造した。このケトン（Ｏ）は、スヴェルン酸化により第二級アルコール前駆体（Ｎ）から製造した。ＴＰＡＰ又はデスマーチン（Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ）試薬を含む他の酸化方法によって、同様に良好な収率でケトンが得られる。この第二級アルコールは、ＳＥＭ  Ｎ１０保護基の存在下で、化合物ＭのＴＢＤＭＳ基の選択的除去によって得た。ＳＥＭ基は、Ｎ１０ジラクタムアニオン（Ｌから）をＳＥＭ−Ｃ１でクエンチすることによって導入された。これは一般的な方法であり、ＭＯＭのような関連する保護基を導入するために使用することができる。化合物ＫのＣ２ヒドロキシがＮ１０保護段階を妨害することを防止するために、それをＴＢＤＭＳエーテルとして保護した。２−ヒドロキシジラクタム（Ｋ）は、化合物ＪのＡ−環ニトロ基を水素化し、そしてＣ−環メチルエステルにカップリングさせることによって生成させた。Ａ−環ニトロＣ−エステル化合物（Ｊ）は、市販の酸（Ｇ）を４−ヒドロキシプロリンメチル（ｍｅｔｈｙｌ  ４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎａｔｅ）にカップリングすることによって製造した。
【０１０５】
代替の合成経路が、二量体の合成に同様に適用可能である。
【０１０６】
式ＩＩの化合物のための好ましい合成方法
スキーム１の合成経路は、一般的に、式ＩＩの化合物に適用可能である。
【０１０７】
式ＩＩのＣ２−不飽和ＰＢＤは、それらのＮ１０−カルバメート保護した前駆体から合成することができる。典型的に、アリルカルバメートのパラジウム触媒作用除去を、重要なＣ２−不飽和に影響を与えることなく、Ｎ１０−Ｃ１１イミンを発生させるために使用することができる。また、カドミウム−鉛カップルを使用して、Ｎ１０−２，２，２−トリクロロエチルカルバメートを保護されたＰＢＤから開裂させることができる。
【０１０８】
塩化スズ（ＩＩ）による、スキーム１に示されるようなニトロ化合物Ｅの還元は、Ｃ２−不飽和を維持するが、スズ塩からアニリンＣを単離することは問題があろう。
【０１０９】
式Ｆの化合物は、そのＴＢＤＭＳ保護された形で使用することができ、それで、脱保護段階がアミノ−アルコール化合物Ｅを製造するために含まれなくてはならない。
【０１１０】
ＴＢＤＭＳ保護された化合物と適切な塩化ｏ−ニトロベンゾイルとのカップリングの生成物であるタイプＥのＴＢＤＭＳエーテルを、ＡｃＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１：１）で処理することができる。ＴＢＡＦは、反応生成物の急速な分解のために、この転換のために適していないことが見出された。
【０１１１】
Ｃ−環付与化合物Ｆ（ＩＩ）は、スキーム８に示されるようにして得ることができる。
【０１１２】
【化１９】
0004824165.tif 000016
【０１１３】
市販のトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンＦ８をＮ−ａｌｌｏｃ保護して、アリルカルバメートＦ７を得ることができ、次いでこれを標準的条件を使用してエステル化することができる。エステルＦ６の水素化物還元により、ジオールＦ５が得られる。このジオールの選択的ＴＢＤＭＳ保護によって、シリルエーテルＦ４が得られ、次いで、スヴェルン又はＴＰＡＰ酸化を使用して酸化して、ケトンＦ３を得ることができる。
【０１１４】
Ｆ２中に存在するＣ２−官能基を、ケトンＦ３上でウィッティッヒ反応を実施することによって導入することができる。Ｎ−ａｌｌｏｃ保護基のパラジウム仲介開裂（Ｄａｎｇｌｅｓ  Ｏ．；  Ｇｕｉｂｅ，  Ｆ，；  Ｂａｌａｖｏｉｎｅ，  Ｇ．；  Ｌａｖｉｅｌｌｅ，  Ｓ；  Ｍａｒｑｕｅｔ，  Ａ．；  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第５２巻、第４９８４頁）によって、化合物Ｆ（ＩＩ）を得る。
【０１１５】
化合物Ｃへの代替経路
【０１１６】
【化２０】
0004824165.tif 000017
【０１１７】
化合物Ｃへの代替経路が開発された（スキーム９）。式Ｃ１のアミドは、タイプＣ２のＮ−Ｔｒｏｃ保護したアントラニル酸の酸クロリドを生成することによって合成することができる。興味のあることに、Ｎ−Ｔｒｏｃアントラニル酸はイサト酸無水物を生じず、それでタイプＦ（ＩＩ）のアミンでのアミド生成反応が可能である。Ｃ１からの２，２，２−トリクロロエチルカルバメート及びＴＢＤＭＳ基の同時ＴＢＡＦ−仲介開裂によって、重要なアミノ−アルコールＣが得られる。
【０１１８】
式ＩＩの化合物への代替経路
【０１１９】
【化２１】
0004824165.tif 000018
【０１２０】
Ｃ２−不飽和ＰＢＤの大規模生産を可能にする、スキーム１の化合物Ｂへの更に直線的な合成経路が開発され、スキーム１０に示される。ＴＢＤＭＳ基のＴＢＡＦ−仲介開裂を使用して、Ｂ１（ＩＩ）からＢ（ＩＩ）を製造することができる。Ｂ１（ＩＩ）中に存在する重要なＣ２−不飽和を、タイプＢ２のケトン上でウィッティッヒオレフィン化反応を実施することによって導入することができる。第二級アルコールＢ３のスヴェルン酸化を使用して、ケトンＢ２を得ることができる。カルバメート保護アニリンＢ３を、２段階でニトロ化合物Ｂ５から製造することができる。最初に、タイプＢ５の化合物にはＣ２−不飽和が無いので、ラネーニッケル／ヒドラジン法を使用することによって、ニトロ基をアニリンに還元することができる。この方法は、生成物を単離することがより容易であるので、塩化スズ（ＩＩ）手順よりも一層有利である。次いで、アニリンＢ４を、Ｃ２酸素で顕著なカーボネート生成無しに高収率でＮ−カルバメート保護することができる。
【０１２１】
タイプＢ５のアミドは、タイプＧの酸クロリドを重要なアミンＫＥＣ５（スキーム６）に結合させることによって合成することができる。全体的に、この経路は、Ｃ２−不飽和ＰＢＤの大規模生産を可能にする、従来の経路を越えた幾つかの利点を有する。第一に、ＫＥＣ４の接触水素化によって、重要な中間体ＫＥＣ５の大規模生産が可能になる。第二に、ニトロ還元段階を、Ｃ２−不飽和を欠いている中間体で実施することができる。最後に、大規模制限が許容される、この合成経路の後の段階で、ウィッティッヒオレフィン化を実施することができる。
【０１２２】
二量体合成に於いて、上記の経路を、全体的合成方法で記載したものに優先して使用することができる。特に、窒素保護基は有利にはカルバメートである。それは、この種類の保護基が、一般的に重要なＣ２−不飽和に影響を与えない種々の方法によって、最終段階で除去できるからである。
【０１２３】
一般的実験方法
融点（ｍｐ）は、ガレンカンプ（Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ）Ｐ１３８４デジタル融点装置で決定し、補正しなかった。赤外（ＩＲ）スペクトルは、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）２９７分光光度計を使用して記録した。１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、２０℃＋／−１℃で操作するジェル（Ｊｅｏｌ）ＧＳＸ２７０ＭＨＺ  ＦＴ−ＮＭＲ分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場に百万当たりの部（δ）で報告する。スピン多重度は、ｓ（一重項）、ｂｓ（広い一重項）、ｄ（二重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｐ（五重項（ｐｅｎｔｕｐｌｅｔ））又はｍ（多重項）として記載する。質量スペクトル（ＭＳ）は、ジェオールＪＭＳ−ＤＸ３０３ＧＣ質量分析計（ＥＩモード：７０ｅＶ、ソース１１７〜１４７℃）を使用して記録した。正確な分子質量（ＨＲＭＳ）は、内部質量マーカーとしてペルフルオロケロセン（ＰＦＫ）を使用するピークマッチングにより決定し、ＦＡＢ質量スペクトルは、１８０℃のソース温度でグリコール／チオグリセロール／トリフルオロ酢酸（１：１：０．１）マトリックスから得た。Ｎａ−Ｄ線での旋光は、パーキン−エルマー１４１旋光計を使用して環境温度で得た。分析結果は、一般的に理論値の＋／−０．２％内であった。フラッシュクロマトグラフィーは、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）フラッシュクロマトグラフィー「シリカゲル−６０」（イー．メルク（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）、２３０〜４００メッシュ）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ガラス板上でＧＦ２５４シリカゲル（蛍光インジケーター付き）を使用して実施した。全ての溶媒及び試薬は、他に記載しない限り、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）から供給され、更に精製することなく供給されたままで使用した。無水の溶媒は、乾燥窒素雰囲気下で、適切な乾燥剤の存在下で、蒸留により調製し、４Ａモレキュラーシーブ又はナトリウム線上で貯蔵した。石油エーテルは、４０〜６０℃で沸騰する画分を指す。
【０１２４】
実施例
実施例１（ａ）：  ２−シアノメチルＰＢＤ（１０，ＳＢ−Ａ６７）の合成（図１参照）
【０１２５】
【化２２】
0004824165.tif 000019
【０１２６】
ニトロアルコールの合成（３）
蒸留したてのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の酸１（３．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下で塩化オキサリル（１．０５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理して、攪拌した。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加し、その溶液を沸騰させた。反応を放置して、室温で一晩攪拌した。翌日、窒素雰囲気下で、この酸塩化物溶液を蒸留したてのＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のアミン２（２．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（３．４８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、２．５当量）の攪拌混合物に２時間かけて一滴ずつ添加し、その間、温度は０度未満に維持した。その後、反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色油を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色ガラスとして共役化合物３（３．２４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、６２．８％）を生じた。
【０１２７】
【化２３】
0004824165.tif 000020
【０１２８】
アミノアルコールへの還元（４）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のヒドラジン（３．１１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、メタノール（１５０ｍＬ）中のニトロ化合物３（１０．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）、沸石、ラネーＮｉ（３．５ｇ）の還流溶液に一滴ずつ添加した。還流状態で１時間後、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）は、出発原料の全消費を示した。その後、一切の未反応ヒドラジンを分解するのに充分なラネーＮｉでこの混合物を処理した。室温に冷却した後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残さをＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、ピンク色の油として４（６．８０ｇ、１４ｍｍｏｌ、７０％）を生じ、これを精製せずに次の段階に進めた。
【０１２９】
【化２４】
0004824165.tif 000021
【０１３０】
アロックプロ−Ｎ１０−保護Ｃ２−アルコールの合成（５）
蒸留したてのＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のアリルクロロホルメート（１．５４ｍＬ、１４．４８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、０℃、窒素雰囲気下で、蒸留したてのＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のアミン４（６．７０ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン（２．４５ｍＬ、３０．３４ｍｍｏｌ、２．２当量）の攪拌混合物に一滴ずつ添加した。この混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。翌日、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）は、反応の完了を示した。この混合物を、飽和ＣｕＳＯ４（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、濃黄色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）によって、黄色油としてアロック−化合物５（６．７０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ、８５．２％）を生じた。
【０１３１】
【化２５】
0004824165.tif 000022
【０１３２】
Ｃ２−ケトンへの酸化（６）
蒸留したてのＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．５０ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、−５５／−６０℃（液体窒素／ＣＨＣｌ３）、窒素雰囲気下で塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ溶液８．８１ｍＬ）の攪拌溶液に１．５時間かけて一滴ずつ添加した。−５５℃で３０分攪拌後、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の第二アルコール５（６．７０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１．５時間かけて反応混合物に１滴ずつ添加した。−５５／−６０℃で４５分間攪拌した後、４０分の時間をかけて反応溶液にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＴＥＡ（１１．４ｍＬ、７９．９０ｍｍｏｌ、６．８当量）の溶液を滴下して処理した。混合物を−３０℃でさらに４５分間攪拌し、その後、放置して室温に暖めた。次に、反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）で処理し、０℃に冷却して、濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）によって、さらに精製することなく次の段階に進めるのに充分純粋な、濃橙色油としてケトン６（６．１８ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、９３％）を生じた。
【０１３３】
【化２６】
0004824165.tif 000023
【０１３４】
Ｃ２−チアノメチル基の挿入（７）
水素化ナトリウム（ミニットシラール油（ｍｉｎｕｔｅｓｅｒａｌ  ｏｉｌ）中の６０％分散体０．７０ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ、２．５当量）を石油エーテル中で１０分間攪拌した。この懸濁液を放置して沈降させ、窒素下で両頭針を経由してフラスコから溶媒を移動した。残っていた残さを蒸留したての無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却して、窒素雰囲気下でＴＨＦ（６０ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホネート（１１．１４ｍＬ、７９．９０ｍｍｏｌ、６．８当量）を滴下して処理した。この混合物を放置して室温に温め、１．５時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にＴＨＦ（４０ｍＬ）中のケトン６（１１．１４ｍＬ、７９．９０ｍｍｏｌ、６．８当量）の溶液を滴下して処理した。一晩攪拌した後、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）は、出発原料のほぼ完全な消費を示した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させて、得られた残さをＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和溶液およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。水性相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、この混合有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色ガラスを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）にかけて、黄色ガラスとして純粋なシアノ化合物７（２．６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、６３％）を生じた。
【０１３５】
【化２７】
0004824165.tif 000024
【０１３６】
脱保護アルコール（８）
氷酢酸（１５ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中のシリルエーテル７（２．１０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を放置して、室温で攪拌し、１時間毎にＴＬＣ（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で監視した。３時間の間に、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）をさらに二回分添加した。この混合物を全体で４時間攪拌し、この間に反応は完了した。その後、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３の１０％溶液を滴下して処理した。この水溶液をＥｔＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、混合有機相をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）によって、黄色ガラスとして遊離アルコール８（１．４０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、８３％）を生じた。
【０１３７】
【化２８】
0004824165.tif 000025
【０１３８】
Ｎ１０保護環化ＰＢＤ（９）
蒸留したてのＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．７５ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、３．６当量）の溶液を、−４０／−５０℃（液体窒素／クロロベンゼン）、窒素雰囲気下で塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ溶液２．６４ｍＬ）の攪拌溶液に速い速度で一滴ずつ添加した。−４５℃で５分間攪拌後、反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の一級アルコール８（１．４０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を４５分間かけて一滴ずつ添加した。−４５℃で４５分間攪拌後、反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（１．７２ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ、４．２当量）の溶液を３０分間かけて滴下して処理した。混合物をさらに４０分間、−４５℃で攪拌し、その後、放置して室温に温め、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その後、この反応混合物を０℃に冷却して、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色発泡体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）にかけて、わずかに黄色のガラスとして純粋な閉環化合物９（０．９５ｇ、２．００ｍｍｏｌ、６８％）を生じた。
【０１３９】
【化２９】
0004824165.tif 000026
【０１４０】
Ｃ２−シアノメチルＰＢＤ（１０、ＳＢ−Ａ６７）
トリフェニルホスフィン（２５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ピロリジン（１６７μｌ、２．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を、蒸留したての乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のアロック−化合物９（９００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に順次添加した。反応混合物を放置して、室温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。この時、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）は、反応の完了を示した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残さを重力クロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２、１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）にかけて、黄色ガラスとしてＰＢＤ  ＳＢ−Ａ６７（７２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１００％）を単離した。
【０１４１】
【化３０】
0004824165.tif 000027
【０１４２】
実施例１（ｂ）：  ２−メトキシカルボニルメチルＰＢＤ（２４、ＳＪＧ−２４５）の合成（図２参照）
【０１４３】
【化３１】
0004824165.tif 000028
【０１４４】
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１２）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアリルクロロホルメート（２９．２ｍＬ、３３．２ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃（氷／アセトン）で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）の混合物中のトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１１）（３０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に一滴ずつ添加した。この間、４ＮのＮａＯＨでｐＨを９に維持した。０℃で１時間、ｐＨ９で攪拌した後、水性相をＮａＣｌで飽和し、その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄して、濃ＨＣｌでｐＨを２に調整した。得られた乳白色乳濁液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、透明粘性油としてアリルカルバメート１２（４２．６ｇ、８７％）を得た。
【０１４５】
【化３２】
0004824165.tif 000029
【０１４６】
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（１３）
触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４（４．５ｍＬ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のアロック−ヒドロキシピロリン（１２）（４３ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃（氷）で添加し、その後、この反応混合物を還流状態で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＴＥＡ（４３ｍＬ）およびＭｅＯＨで処理し、減圧下で蒸発させた。残さをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮し、粘性油を生じた。フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって高Ｒｆ不純物を除去し、透明黄色油として純粋なエステル１３（１９．６ｇ、４３％）を生じた。
【０１４７】
【化３３】
0004824165.tif 000030
【０１４８】
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（１４）
ＴＨＦ（３２６ｍＬ）中のエステル１３（１９．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し（氷／アセトン）、ＬｉＢＨ４（２．７８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応混合物を放置して室温に温め、窒素雰囲気下で２．５時間攪拌した。この時、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、エステル１３の完全な消費を示した。この混合物を０℃に冷却し、水（１０８ｍＬ）、続いて２ＮのＨＣｌ（５４ｍＬ）を注意深く添加した。減圧下でＴＨＦを蒸発させた後、混合物を１０ＮのＮａＯＨでｐＨ７に中和し、固体ＮａＣｌで飽和した。その後、この飽和水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｘ１００ｍＬ）で抽出し、混合有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で蒸発させ、無色透明の油として純粋なジオール１４（１６．９７ｇ、９９％）を生じた。
【０１４９】
【化３４】
0004824165.tif 000031
【０１５０】
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン（１５）
ＣＨ２Ｃｌ２（２３５ｍＬ）中のジオール１４（１６．９７ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（１１．７ｍＬ、８．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間室温で攪拌した。ＴＢＤＭＳＣｌ（９．７２ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１６．８ｍｍｏｌ、２．５１ｍＬ、２．５６ｇ）を添加し、反応混合物をさらに１６時間窒素雰囲気下で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１６０ｍＬ）、ブライン（１６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、必須生成物（主成分）、未反応ジオール、およびＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により推定されるジシリル化化合物の混合物である油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって３成分を単離して、わずかに黄色の透明油としてモノシリル化化合物１５（１３．８５ｇ、５２％）を生じた。
【０１５１】
【化３５】
0004824165.tif 000032
【０１５２】
（２Ｓ）−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−オキソピロリジン（１６）
方法Ａ：  ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１２．９ｍＬ、１４．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の溶液を、−６０℃（ドライアイス／アセトン）、窒素雰囲気下で、塩化オキサリルの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ溶液４５．１ｍＬ、９０．２ｍｍｏｌ）に一滴ずつ添加した。−７０℃で３０分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２１５ｍＬ）に溶解したアルコール１５（２５．８ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃で一滴ずつ添加した。−７０℃で１．５時間後、この混合物にＴＥＡ（５７．２ｍＬ、４１．５ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、放置して１０℃に温めた。反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）で処理し、濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。相を分離し、有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、薄黄色油としてケトン１６（２４．２４ｇ、９５％）を生じた。
【０１５３】
方法Ｂ：  ＣＨ２Ｃｌ２（６７．５ｍＬ）中のアルコール１５（４．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ３ＣＮ（７．５ｍＬ）、４Åの粉末状モレキュラーシーブ（３．５４ｇ）およびＮＭＯ（２．４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間攪拌した後、ＴＰＡＰ（０．２４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加すると、色の変化（緑色→黒色）が観察された。反応混合物を放置してさらに２．５時間攪拌した。この時、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル４０°〜６０°）によって、出発原料の完全消費が観察された。黒色混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって、金色油として純粋なケトン１６（４．１ｇ、９２％）を得た。
【０１５４】
【化３６】
0004824165.tif 000033
【０１５５】
（２Ｓ）−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−（メトキシカルボニルメチル）−２，３−ジヒドロピロール（１７）
石油エーテル４０°〜６０°（１００ｍＬ）をＮａＨのサンプル（油中の６０％分散体０．８０ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）に添加し、室温、窒素雰囲気下で攪拌した。０．５時間後、混合物を放置して沈降させ、石油エーテルを窒素下で両頭針を経由してフラスコから移動した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）を残っていた残さに添加し、その混合物を０℃に冷却した（氷／アセトン）。窒素下で、冷却溶液にＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルジエチルホスホノアセテート（３．６９ｍＬ、４．２３ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。室温で１時間後、混合物を０℃に冷却し、窒素下でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のケトン１６（３．０ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。室温で１６時間後、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、ケトンの完全消費を示し、さらにＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、主としてエキソ−生成物の生成を示した。反応混合物を０℃に冷却し（氷／アセトン）、窒素下で、両頭針を経由して、０℃で上記のように洗浄してすぐのＮａＨ（油中の６０％分散体０．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の入った別のフラスコに移動した。反応混合物を０℃で維持し、４０分後、ＴＬＣはエンド−生成物のほぼ完全な転化を示した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させて、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。この混合有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、エンド−エステル１７（２．２２ｇ、６３％）を生じた。
【０１５６】
【化３７】
0004824165.tif 000034
【０１５７】
（２Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−（メトキシカルボニルメチル）−２，３−ジヒドロピロール（１８）
触媒量のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）中のアリルカルバメート１７（１．１０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．３２ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。室温で５分間攪拌した後、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．８９ｍＬ、０．９６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を迅速に一度に添加した。これにより、激しいガス発生を伴うわずかに発熱性の反応が直ちに起こった。混合物を１６時間、室温、窒素下で攪拌した。この時、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発原料の完全消費に加えてアミンの生成を示した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した後、この有機溶液を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、橙色油を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、わずかに橙色の油としてエナミン１８（０．５７ｇ、６７％）を生じた。
【０１５８】
【化３８】
0004824165.tif 000035
【０１５９】
（２Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−（メトキシカルボニルメチル）−２，３−ジヒドロピロール（１９）
触媒量のＤＭＦ（２滴）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）中の酸１（０．５０６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、０．２５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。室温で１６時間後、この酸塩化物溶液を、０℃（氷／アセトン）、窒素雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のエナミン１８（０．５２４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４７ｇ、０．６５ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に一滴ずつ添加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに２．５時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、濃橙色油として粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、橙色油として純粋なエナミン１９（０．５５ｇ、５８％）を単離した。
【０１６０】
【化３９】
0004824165.tif 000036
【０１６１】
（２Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシカルボニルメチル）−２，３−ジヒドロピロール（２０）
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のシリル保護化合物２７４（０．４５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｏ（８ｍＬ）および氷酢酸（２４ｍＬ）で処理した。室温で５時間攪拌した後、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発原料の完全消費を示した。この混合物をＨ２Ｏ（６４０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（６４ｇ）の攪拌溶液に一滴ずつ注意深く添加し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色ガラスとして粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、薄橙色ガラスとして純粋なアルコール２０（０．３５ｇ、９８％）を生じた。
【０１６２】
【化４０】
0004824165.tif 000037
【０１６３】
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシカルボニルメチル）−２，３−ジヒドロピロール（２１）
メタノール（１６ｍＬ）中のニトロ−アルコール２０（０．３５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２／２Ｈ２Ｏ（０．８７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して還流し、ＴＬＣ（９０％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって監視した。１時間後、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させて、得られた残さを冷却し（氷）、飽和ＮａＨＣＯ３（６５ｍＬ）で注意深く処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）で希釈し、室温で１６時間攪拌した後、無機沈殿物をセライトを通す濾過によって除去した。有機相を分離して、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、薄橙色ガラスとして粗アミン２１（０．２９ｇ、８８％）を得た。アミンが不安定なため、これをさらに精製することなく次の段階に進めるか、または分析した。
【０１６４】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシカルボニルメチル）−２，３−ジヒドロピロール（２２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のアミノ−アルコール２１（０．２９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し（氷／アセトン）、ピリジン（０．１１ｍＬ、０．１１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアリルクロロホルメート（７９μＬ、９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液をこの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに２．５時間攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、アミン２１の完全消費を示した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＣｕＳＯ４（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残さをフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、無色ガラスとして純粋なアロック−アミノ化合物２２（０．１４ｇ、４０％）を生じた。
【０１６５】
【化４１】
0004824165.tif 000038
【０１６６】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−アリルオキシカルボニル−８−ベンジルオキシ−１１−ヒドロキシ−７−メトシキ−２−（メトキシカルボニルメチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンソジアゼピン−５−オン（２３）
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ、３：１）中のアルコール２２（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、４Åの粉末状モレキュラーシーブ（０．１５ｇ）およびＮＭＯ（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間攪拌した後、ＴＰＡＰ（４．９０ｍｇ、１４μｍｏｌ）を添加し、さらに１時間３０分攪拌を続けた。この時点で、ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、多少の未酸化出発原料に加えて生成物の生成を示した。その後、この混合物を、さらにＮＭＯ（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（４．９０ｍｇ、１４μｍｏｌ）で処理し、放置して、さらに０．５時間攪拌した。この時、ＴＬＣは反応の完了を示した。混合物をシリカを用いて減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけて、無色ガラスとして保護カルビノールアミン２３（３９ｍｇ、２８％）を生じた。
【０１６７】
【化４２】
0004824165.tif 000039
【０１６８】
（１１Ｓ，１１ａＳ）および（１１Ｒ，１１ａＳ）−８−ベンジルオキシ−７，１１−ジメトキシ−２−（メトキシカルボニルメチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンソジアゼピン−５−オン（２４，ＳＪＧ−２４５）
触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）バラジウム（５．０ｍｇ、４．３３μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のアロック−保護カルビノールアミン２３（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２７ｍｇ、８．６５μｍｏｌ）およびピロリジン（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。室温、窒素雰囲気下で、２時間攪拌した後、ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発原料の完全消費を示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その粗残さをフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、無色ガラスとして新規ＰＢＤ（ＳＪＧ−２４５）（５４ｍｇ、７７％）を生じた。これを減圧下でＣＨＣｌ３を用いて繰り返し蒸発させて、Ｎ１０−Ｃ１１イミン型２４を生じた。
【０１６９】
【化４３】
0004824165.tif 000040
【０１７０】
減圧下でＣＨ３ＯＨを用いて繰返し蒸発させることによって、Ｎ１０−Ｃ１１メチルエーテル型２５を生じた。
【０１７１】
【化４４】
0004824165.tif 000041
【０１７２】
実施例１（ｃおよびｄ）：  ＳＪＧ−３０１（３１、ＵＰ２０５１）およびＳＪＧ−３０３（３３，ＵＰ２０５２）の合成（図３参照）
【０１７３】
【化４５】
0004824165.tif 000042
【０１７４】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイル］−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−（メトキシカルボニルメチル）−２，３−ジヒドロピロール（２６）
石油エーテル（１００ｍＬ）をＮａＨのサンプル（油中の６０％分散体１．４１ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ）に添加し、室温、窒素雰囲気下で攪拌した。０．５時間後、この混合物を放置して沈降させ、その石油エーテルを窒素下で両頭針を経由してフラスコから移動した。ＴＨＦ（８０ｍＬ）を残っていた残さに添加し、この混合物を０℃に冷却した（氷／アセトン）。冷却溶液に窒素下でＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチルジエチルホスホノアセテート（６．４７ｍＬ、７．４１ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。室温で１．５時間後、混合物を０℃に冷却し、窒素下でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のケトン６（８．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。室温で１６時間後、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は反応の完了を示した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させて、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）の間で混合物を分配した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、濃赤色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、エンド−エステル２６（７．０２ｇ、８０％）を生じた。
【０１７５】
【化４６】
0004824165.tif 000043
【０１７６】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイル］−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−（ヒドロキシ−２−エチル）−２，３−ジヒドロピロール（２７）
ＴＨＦ（５５ｍＬ）中のエステル２６（４．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し（氷／アセトン）、ＬｉＢＨ４（０．２１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物を放置して室温に温め、窒素雰囲気下で２６時間攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発原料の完全消費を示した。混合物を０℃に冷却し（氷／アセトン）、水（１４ｍＬ）を注意深く添加した。減圧下でＴＨＦを蒸発させた後、混合物を冷却し、その後、１ＮのＨＣｌで中和した。その後、この溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出して、混合有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３０→４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、透明黄色油として純粋なエンド−アルコール２７（２．１１ｇ、５５％）を生じた。
【０１７７】
【化４７】
0004824165.tif 000044
【０１７８】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイル］−４−（アシルオキシ−２−エチル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２，３−ジヒドロピロール（２８）
無水酢酸（８．１７ｇ、７．５５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０．２ｍＬ）をアルコール２７（０．９５３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液を１６時間窒素下で攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、反応の完了を示した。反応混合物を０℃に冷却し（氷／アセトン）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を滴下して処理した。室温で１時間攪拌後、混合物にＨ２Ｏ（３０．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、さらに１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５６ｍＬ）で希釈した後、溶液を０℃に冷却して、６ＮのＨＣｌ（５６ｍＬ）を滴下して処理した。相を分離し、有機相を６ＮのＨＣｌ（２ｘ２８ｍＬ）で洗浄し、その後、混合水性相をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。その後、混合有機相をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗油は、ＴＬＣによる評価として所望の生成物２８とＴＢＤＭＳ分解化合物２９との混合物であった。フラッシュクロマトグラフィー（２０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、無色油として２９（０．２ｇ）および所望のアシル−ＴＢＤＭＳ化合物２８（０．５９ｇ、５８％）を生じた。
【０１７９】
【化４８】
0004824165.tif 000045
【０１８０】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイル］−４−（アシルオキシ−２−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロピロール（２９）
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のシリルエーテル２８（０．８３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｏ（１４ｍＬ）および氷酢酸（４２ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌後、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発原料の完全消費を示した。混合物を冷却し（氷）、Ｈ２Ｏ（６４０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（６４ｇ）の溶液を滴下して処理した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、混合有機相をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色油として粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、白色ガラスとして純粋なアルコール２９（０．５３７ｇ、８１％）を生じた。
【０１８１】
【化４９】
0004824165.tif 000046
【０１８２】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−２−（アシルオキシ−２−エチル）−１０−アリルオキシカルボニル−８−ベンジルオキシ−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（３０）
方法Ａ：  ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ、０．２７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、−４５℃（液体窒素／クロロベンゼン）、窒素雰囲気下で、塩化オキサリルの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中の２．０Ｍ溶液０．８７ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）に３５分間かけて一滴ずつ添加した。−４５℃で４０分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のアルコール２９（０．５１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を−４５℃で３５分間かけて添加した。−４５℃で５５分間後、混合物にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＴＥＡ（０．５７ｍＬ、０．４１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間かけて−４５℃で滴下して処理した。さらに４５分後、反応混合物を放置して室温に温め、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗材料のＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、反応の完了を示した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、クリーム色のガラスとして保護カルビノールアミン３０（０．２５ｇ、４９％）を生じた。
【０１８３】
方法Ｂ：  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ、３：１）中のアルコール２９（０．２１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を４Åの粉末状モリキュラーシーブ（０．１５ｇ）およびＮＭＯ（６９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間攪拌した後、ＴＰＡＰ（６．９ｍｇ、１９．８μｍｏｌ）を添加し、さらに１時間攪拌を続けた。この時点で、ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、多少の未酸化出発原料に加えて生成物の生成を示した。その後、この混合物を、さらにＮＭＯ（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（３．５０ｍｇ、１０μｍｏｌ）で処理し、放置して、さらに１．５時間攪拌した。この後、ＴＬＣは反応の完了を示した。混合物をシリカを用いて減圧下で蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけ、クリーム色のガラスとして保護カルビノールアミン３０（９５ｍｇ、４６％）を生じた。
【０１８４】
【化５０】
0004824165.tif 000047
【０１８５】
実施例１（ｃ）：  （１１ａＳ）−２−（アシルオキシ−２−エチル）−８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（３１，ＵＰ２０５１，ＳＪＧ−３０１）
触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．２６ｍｇ、４．５５μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアロック−保護カルビノールアミン３０（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３９ｍｇ、９．１０μｍｏｌ）およびピロリジン（１３．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。室温、窒素雰囲気下で１時間攪拌した後、ＴＬＣ（９７％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）は、出発原料の完全消費を示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗残さをフラッシュクロマトグラフィー（９９．５％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製して、橙色ガラスとしてＰＢＤ（３１，ＳＪＧ−３０１，ＵＰ２０５１）を生じた。これを減圧下でＣＨＣｌ３を用いて繰返し蒸発させて、Ｎ１０−Ｃ１１イミン型（６６．３ｍｇ、８７％）を生じた。
【０１８６】
【化５１】
0004824165.tif 000048
【０１８７】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−アリルオキシカルボニル−８−ベンジルオキシ−１１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−２−エチル）−７−メトキシ−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（３２）
Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３２８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のアシル化合物３０（０．２４８ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。１６時間室温で攪拌した後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応の完了を示した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で蒸発させて、濁った水溶液を得た。これをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その後、混合有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、クリーム色の油を生じた。フラッシュクロマトグラフィー（９７％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製によって、無色透明のガラスとしてホモアリル系アルコール３２（１７８ｍｇ、７８％）を生じた。
【０１８８】
【化５２】
0004824165.tif 000049
【０１８９】
実施例１（ｄ）：  （１１ａＳ）−８−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−２−エチル）−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（３３，ＵＰ２０５２，ＳＪＧ−３０３）
触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．３９ｍｇ、８．１３μｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中のアロック−保護カルビノールアミン３０（１５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．２６ｍｇ、１６．３μｍｏｌ）およびピロリジン（２４．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。室温、窒素雰囲気下で１時間５０分間攪拌した後、ＴＬＣ（９０％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）は、出発原料の完全消費を示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残さをフラッシュクロマトグラフィー（９８％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製して、橙色ガラスとしてＰＢＤ（３３，ＳＪＧ−３０３，ＵＰ２０５２）を生じた。これを減圧下でＣＨＣｌ３を用いて繰返し蒸発させて、Ｎ１０−Ｃ１１イミン型（１０３ｍｇ、８４％）を生じた。
【０１９０】
【化５３】
0004824165.tif 000050
【０１９１】
減圧化でＵＰ２０５２をＣＨ３ＯＨを用いて繰返し蒸発させることによって、Ｎ１０−Ｃ１１メチルエーテル型を生じた。
【０１９２】
【化５４】
0004824165.tif 000051
【０１９３】
実施例１（ｅ）：  Ｃ７，Ｃ８−ジメトキシ−Ｃ２−メトキシカルボニルメチルＰＢＤ  ＡＮ−ＳＪＧ（４２，ＵＰ２０６５）の合成（図４参照）
【０１９４】
【化５５】
0004824165.tif 000052
【０１９５】
（２Ｓ）（４Ｒ）−Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン（３５）
触媒量のＤＭＦ（２滴）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中ニトロ酸３４（１２．４５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（５．７５ｍＬ、８．３７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。室温で１６時間後、得られた酸塩化物溶液を、０℃（氷／アセトン）、窒素雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のアミン２（１２．６５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．８６ｇ、１９．１ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に４．５時間かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに２．５時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、濃橙色油として粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、粘着性橙色油として純粋なアミド３５（１８．１１ｇ、７５％）を単離した。
【０１９６】
【化５６】
0004824165.tif 000053
【０１９７】
（２Ｓ）（４Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン（３６）
ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中のビドラジン（６．５９ｇ、６．４０ｍＬ、２０５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（３２５ｍＬ）中、沸石およびラネーＮｉ（２．６ｇ）上のニトロ化合物３５（１８．１ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、還流状態で加熱した。還流状態で１時間後、ＴＬＣ（９５％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）は、多少のアミン生成を示した。反応混合物をさらにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のラネーＮｉ（２．６ｇ）およびヒドラジン（６．４０ｍＬ）で処理し、還流状態でさらに３０分間加熱した。この時点でのＴＬＣは、反応の完了を示した。その後、反応混合物を一切の残留ヒドラジンを分解するのに充分なラネーＮｉで処理し、還流状態でさらに１．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を温泉華を通して濾過し、得られた濾液を減圧下で蒸発させた。その後、得られた残さをＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で処理し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、緑色油としてアミン３６（１６．０３ｇ、９５％）を生じた。
【０１９８】
【化５７】
0004824165.tif 000054
【０１９９】
（２Ｓ）（４Ｒ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ）−４，５−ジメトキシベンゾイル］−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン（３７）
ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）中のアミン３６（１６．０３ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し（氷／アセトン）、ピリジン（６．９４ｍＬ、６．７８ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）で処理した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中のアリルクロロホルメート（４．３５ｍＬ、４．９４ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ）の溶液をこの攪拌混合物に一滴ずつ添加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに１．５時間攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、アミン３６の完全消費を示した。反応混合物を飽和ＣｕＳＯ４（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗残さをフラッシュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、透明油として純粋なアロック−アミノ化合物３７（１６．７８ｇ、８７％）を生じた。
【０２００】
【化５８】
0004824165.tif 000055
【０２０１】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ）−４，５−ジメトキシベンゾイル］−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−オキソピロリジン（３８）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（７．２４ｍＬ、７．９７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃（液体窒素／ＣＨＣｌ３）、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２．０Ｍ溶液２５．５ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に２時間かけて一滴ずつ添加した。−５０℃で１時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のアルコール３７（１６．７５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて一滴ずつ添加した。−５５℃で１時間後、混合物にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＴＥＡ（３２．２ｍＬ、２３．４ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、放置して室温に温めた。反応混合物をブライン（２５０ｍＬ）で処理し、低温の１ＮのＨＣｌ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２相のＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）分析は、反応の完了を示した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色ガラスとしてケトン３８（１６．３７ｇ、９８％）を得た。
【０２０２】
【化５９】
0004824165.tif 000056
【０２０３】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ）−４，５−ジメトキシベンゾイル］−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−（メトキシカルボニルメチル）−２，３−ジヒドロピロール（３９）
石油エーテル（７０ｍＬ）をＮａＨのサンプル（油中の６０％分散体０．４１ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）に添加し、室温で、窒素雰囲気下で攪拌した。０．５時間後、混合物を放置して沈降させ、石油エーテルを窒素下で両頭針を経由してフラスコから移動した。ＴＨＦ（６０ｍＬ）を残っていた残さに添加し、この混合物を０℃に冷却した（氷／アセトン）。この冷却溶液に、窒素下で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチルジエチルホスホノアセテート（１．８６ｍＬ、２．１４ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。室温で１．５時間後、混合物を０℃に冷却し、窒素下で、ＴＨＦ（３６ｍＬ）中のケトン３８（２．０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。室温で１６時間後、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、反応の完了を示した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させて、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、濃赤色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、金色油としてエンド−エステル３９（１．６３ｇ、７３％）を生じた。
【０２０４】
【化６０】
0004824165.tif 000057
【０２０５】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ）−４，５−ジメトキシベンゾイル］−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシカルボニルメチル）−２，３−ジヒドロピロール（４０）
ＴＨＦ（１２．６ｍＬ）中のシリルエーテル３９（１．６３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｏ（１２．６ｍＬ）および氷酢酸（３８ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発原料の完全消費を示した。混合物を冷却し（氷）、Ｈ２Ｏ（６１６ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（６１．６ｇ）の溶液を滴下して処理した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、混合有機相をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色油として粗アルコール４０（１．２７ｇ、９８％）を得た。
【０２０６】
【化６１】
0004824165.tif 000058
【０２０７】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−アリルオキシカルボニル−７，８−ジメトキシ−１１−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルメチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（４１）
ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ、０．８２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を−４５℃（液体窒素／クロロベンゼン）、窒素雰囲気下で、塩化オキサリルの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中の２．０Ｍ溶液２．６３ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）に１時間２０分かけて一滴ずつ添加した。−４５℃で１時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中のアルコール４０（１．２７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を−４５℃で１時間かけて一滴ずつ添加した。−４５℃で５０分後、混合物にＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中のＴＥＡ（１．７１ｍＬ、１．２４ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）の溶液を−４５℃で３０分間かけて滴下して処理した。さらに３０分後、反応混合物を放置して室温に温め、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈して、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗材料のＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、反応の完了を示した。フラッシュクロマトグラフィー（５５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、白色ガラスとして保護カルビノールアミン４１（０．６８ｇ、５４％）を生じた。
【０２０８】
【化６２】
0004824165.tif 000059
【０２０９】
（１１ａＳ）−７，８−ジメトキシ−２−（メトキシカルボニルメチル）−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（４２，ＵＰ２０６５，ＡＮ−ＳＪＧ）
触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４．０ｍｇ、３８．０μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のアロック−保護カルビノールアミン４１（０．６６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０．０ｍｇ、７７．０μｍｏｌ）およびピロリジン（１１４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液溶液添加した。室温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した後、ＴＬＣ（９９％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）は、出発原料の完全消費を示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残さをフラッシュクロマトグラフィー（９８％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、橙色ガラスとしてＰＢＤ（４２，ＡＮ−ＳＪＧ，ＵＰ２０６５）を生じた。これを減圧下でＣＨＣｌ３を用いて繰返し蒸発させて、Ｎ１０−Ｃ１１イミン型（４８１ｍｇ、９５％）を生じた。
【０２１０】
【化６３】
0004824165.tif 000060
【０２１１】
実施例１（ｆ）：  ＫＥＣ−５７０（５６、ＵＰ−２０５３）の合成（図５参照）
【０２１２】
【化６４】
0004824165.tif 000061
【０２１３】
１’，３’−ビス（４−カルボキシ−２−メトキシフェニル）プロパン（４３）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジヨードプロパン（８．７９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で光のない状態（フォイルを巻きつけたフラスコ）で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２２５ｍＬ、０．５Ｍ）中でバニリン酸（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を激しく攪拌した溶液に４時間かけて一滴ずつ添加した。暗がりで４８時間、還流状態で加熱した後、この懸濁液を冷却し、ヘキサン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄して、ＴＨＦを減圧下で蒸発させることによって除去した。水性残さを濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、得られた沈殿を濾過によって回収して、乾燥し、氷酢酸から再結晶させて、白色結晶質固体として対応するビスカルボン酸（１４３）（９．４ｇ、８４％）を生じた。
【０２１４】
【化６５】
0004824165.tif 000062
【０２１５】
１’，３’−ビス（４−カルボキシ−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）プロパン（４４）
二価酸４３（２．０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を−１０℃で濃ＨＮＯ３（４０ｍＬ）に少しずつ添加し、室温で１２時間にわたって攪拌した。反応混合物を氷（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた沈殿を濾過によって回収し、エーテル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥し、黄色固体としてニトロ酸（１２１）（１．７３ｇ、７０％）を生じた。
【０２１６】
【化６６】
0004824165.tif 000063
【０２１７】
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ベンズオキシカルボニル）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン（４５）
トルエン（４０ｍＬ）中ベンジルクロロホルメート（１２．５ｍＬ、８７．７ｍＬ）の溶液をＨ２Ｏ（１６５ｍＬ）中のトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１１（１０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液に１５分間かけて添加した。室温で１２時間攪拌した後、二つの相を分離するために放置した。水性相をジエチルエーテル（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、氷浴中で冷却して、その後、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた生成物を酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、過剰の溶媒を減圧下で蒸発させ、無色粘性油（２０．３０ｇ、１００％）を生じた。
【０２１８】
【化６７】
0004824165.tif 000064
【０２１９】
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ベンズオキシカルボニル）−２−メチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリン（４６）
乾燥メタノール（３００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ベンズオキシカルボニル）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン（４５）（２０．３０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４（２．２０ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）の存在下で１８時間還流状態で加熱した。反応混合物を放置して室温に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｍＬ、７６．３ｍｍｏｌ）で中和した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残さを酢酸エチル（２００ｍＬ）に再溶解して、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、過剰の溶媒を減圧下で除去し、無色ゴム（２１．１７ｇ、９９％）を生じた。
【０２２０】
【化６８】
0004824165.tif 000065
【０２２１】
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ベンズオキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリン（４７）
水素化ホウ素リチウム（１．５７ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ベンズオキシカルボニル）−２−メチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリン（４６）（２０．１７ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、泡立ちが治まるまで水（２〜３ｍＬ）で冷却した。泡立ちが治まった時点で、２ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加して、沈殿を溶解した。生成物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、混合有機相をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮することによって、白色ゴム（１８．２５ｇ、１００％）を生じた。
【０２２２】
【化６９】
0004824165.tif 000066
【０２２３】
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンズオキシカルボニル−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（４８）
塩化ｔ−ブチルメチルシリル（５．７８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（１．４４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、放置して１５分間室温で攪拌した乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のアルコール（４７）（１２．５１ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．０ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を放置して、室温で１８時間攪拌し、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、無色粘性油（９．８４ｇ、７０％）を生じた。
【０２２４】
【化７０】
0004824165.tif 000067
【０２２５】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（２）
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１９０ｍｇ）のスラリーを、エタノール（１００ｍＬ）中のＴＢＤＭＳエーテル（４８）（１．９０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１６時間水素化した（パー（Ｐａｒｒ）装置）。触媒をセライトを通す真空濾過によって除去し、過剰の溶媒を減圧下で蒸発させて、定量収率で黄色油（１．２０ｇ、１００％）を得た。
【０２２６】
【化７１】
0004824165.tif 000068
【０２２７】
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［２−ニトロ−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（４９）
触媒量のＤＭＦ（２滴）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のビスニトロ酸（４４）（２．００ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．９４ｍＬ、１０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加し、反応混合物を放置して、４時間攪拌した。過剰のＴＨＦを減圧下で蒸発させた後、得られた黄色残さを乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却したアミン（２）（２．４７ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５０ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）および氷／水（０．６ｍＬ）を激しく攪拌した溶液に２５分間かけて一滴ずつ添加した。その後、この混合物を放置して、さらに１．５時間室温に温めた。減圧下で蒸発させることによってＴＨＦを除去した後、残さを水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水（３ｘ２５ｍＬ）およびブライン（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、黄色油を生じた。これをフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、黄色固体としてビス−アミド（４９）（２．０５ｇ、５４％）を生じた。
【０２２８】
【化７２】
0004824165.tif 000069
【０２２９】
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［２−アミノ−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（５０）
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１５５ｍｇ）のスラリーを、エタノール（１００ｍＬ）中のビス−アミド（４９）（１．５５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１６時間水素化した（パー（Ｐａｒｒ）装置）。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、定量収率で黄色油（５０）（１．４４ｇ、１００％）を得た。
【０２３０】
【化７３】
0004824165.tif 000070
【０２３１】
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［２−アミノ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（５１）
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のビス−アミド（５０）（２．７６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１０ｍＬ、１３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のアリルクロロホルメート（０．８０ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を放置して室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物をＤＭＣ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＣｕＳＯ４（３ｘ５０ｍＬ）、水（１ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、黄色固体として（５１）（３．２４ｇ、９７％）を生じた。
【０２３２】
【化７４】
0004824165.tif 000071
【０２３３】
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［２−アミノ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−オキソピロリジン（５２）
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（２．１０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．２７ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（−４５℃）溶液に１５分間かけて一滴ずつ添加した。３５分後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアルコール（５１）（２．５４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を−４５℃で反応混合物に１５分間かけて一滴ずつ添加した。４５分後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（５．７５ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて添加し、反応混合物を−４５℃で３０分間攪拌した後、４５分間にわたって室温に温めた。その後、混合物を１ＭのＣｕＳＯ４（３ｘ５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、黄色固体として（５２）（２．４６ｇ、９７％）を得た。
【０２３４】
【化７５】
0004824165.tif 000072
【０２３５】
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［２−アミノ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロピロール（５３）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジエチルメチルホスホノアセテート（０．８０ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（３４３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散体、石油エーテルで洗浄したもの）の懸濁液に添加した。室温で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のダイマーケトン（５２）（２．０４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を放置して、１８時間にわたって室温に温めた。過剰のＴＨＦを減圧下で除去し、残さを氷浴中で冷却した後、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。混合有機相をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、黄色固体として生成物（５３）（２．００ｇ、８８％）を生じた。
【０２３６】
【化７６】
0004824165.tif 000073
【０２３７】
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［２−アミノ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロピロール（５４）
フッ化水素酸・ピリジン錯体（３．５ｍＬ）を、窒素雰囲気下、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のダイマーエステル（５３）（７４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を放置して、３０分間０℃で攪拌し、その後、１時間にわたって室温に暖めた。反応混合物を、ＣＯ２の発生が終わるまでＮａＨＣＯ３で中和した。この生成物をＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出して、ブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去することによって、黄色ゴムとして生成物（５３０ｍｇ、９０％）を得た。
【０２３８】
【化７７】
0004824165.tif 000074
【０２３９】
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−７−メトキシ−１０−アリルオキシカルボニル−（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロピロール−１，３，１１ａ−トリヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５５）
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（０．２７ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（−４５℃）溶液に１５分間かけて一滴ずつ添加した。３５分後、ＤＭＣ（１０ｍＬ）中の基質（５４）（６００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、−４５℃で反応混合物に１５分かけて一滴ずつ添加した。４５分後、ＤＭＣ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて添加し、反応混合物を−４５℃で３０分間攪拌した後、これを放置して４５分間にわたって室温に温めた。その後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、相を分離した。有機相を１ＭのＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、黄色ガラス（４５７ｍｇ、７８％）を生じた。
【０２４０】
【化７８】
0004824165.tif 000075
【０２４１】
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−７−メトキシ−（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロピロール−１，３，１１ａ−トリヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（５６）
触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、０℃で乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のカルビノールアミン（５５）（２１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間攪拌した後、これを放置して、１時間にわたって室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２１  Ｒｆ＝０．２５）にかけて、黄色ガラス（１０９ｍｇ、６６％）を生じた。
【０２４２】
【化７９】
0004824165.tif 000076
【０２４３】
実施例１（ｇ）：  （１１ａＳ）−１，１１ａ−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−２−エテニル−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オンの合成（図６ａ／ｂ参照）
【０２４４】
【化８０】
0004824165.tif 000077
【０２４５】
ＤＲＨ３６０  Ｎ−（４，５−ジエメトキシ−２−ニトロベンゾイル）ヒドロキシプロリンメチルエステル（１６９）
塩化オキサリル（１５．３８ｇ、１２１．１１ｍｍｏｌ）を、室温で無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−ニトロ−４，５−ジメトキシ安息香酸（３４）（２５．０１ｇ、１１０．１０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に一度に添加した。触媒量のＤＭＦ（２滴）を添加して（注意！−ガスの発生が増大した）、反応混合物を放置して、１６時間不活性雰囲気下で攪拌した。この酸塩化物溶液を、−２０℃、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中でピロロＣ−環（１６８）（３４．９０ｇ、１１０．１０ｍｍｏｌ、ＪＯＣ５，１３，１９９４，３６２１）およびＴＥＡ（４５．９５ｍＬ、３３．３６ｇ、３３０．２９ｍｍｏｌ）を激しく攪拌した溶液に一適ずつ添加した。反応混合物を放置して、１６時間室温で攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ２００ｍＬ）、水（２ｘ２００ｍＬ）、ブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濾過して減圧下で溶媒を蒸発させることによって、粗生成物（１６９）を生じ、これを溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製画分を混合し、減圧下で過剰の溶離剤を蒸発させることによって、発泡体として生成物（３３．２６ｇ、９３．９ｍｍｏｌ、８５％）を生じた。
【０２４６】
【化８１】
0004824165.tif 000078
【０２４７】
（１１ａＳ）−６，７−ジメトキシ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５，１１−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４−］ベンゾジアゼピン（１７０）
１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（３．３ｇ）を無水ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の１６９（３３．０ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を加圧下でパー（Ｐａｒｒ）水素化装置をＨ２５５ｐｓｉで用いて１８時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキを乾燥させないように気を付けながら、このセライトを熱ＭｅＯＨで洗浄した。過剰の溶媒を除去することによって、粗生成物（２０．１４ｇ）を生じた。粗生成物を放置して、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中で３０分間攪拌した。有機相を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、水性相を混合して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水性抽出物を一晩放置すると、微細な白色沈殿物が形成した（１７０）。これを濾過によって回収し、乾燥した（７．８１ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ、２９％）。
【０２４８】
【化８２】
0004824165.tif 000079
【０２４９】
（１１ａＳ）−６，７−ジメトキシ−２（Ｒ）−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５，１１−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４−］ベンゾジアゼピン（１７１）
固体ＴＢＤＭＳ塩化物（８．２２ｇ、５４．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の１７０（７．２３ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８．４２ｇ、１２３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過して、ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）から再結晶することによって精製し、微細な白色針状結晶体として粗生成物（１７１）（６．９９５ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ、７０％）を生じた。
【０２５０】
【化８３】
0004824165.tif 000080
【０２５１】
（１１ａＳ）−６，７−ジメトキシ−２（Ｒ）−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１０−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−５，１１−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４−］ベンゾジアゼピン（１７２）
無水ＤＭＦ（２７．５ｍＬ）中の１７１（６．５０ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＮａＨの攪拌懸濁液（０．４２２ｇ、鉱油中の６０％分散体０．７０４ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）に一滴ずつ添加し、反応混合物を放置して、３０分間攪拌した。無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＳＥＭ塩化物（３．１１ｍＬ、２．９３ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で攪拌反応混合物に一滴ずつ添加し、放置して室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れて、白色沈殿を生じ、これをジエチルエーテル（４ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濾過して減圧下で溶媒を蒸発させることによって、粗生成物を生じ、これを、溶離剤として石油エーテル：ＥｔＯＡｃの８０：２０混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製画分を混合し、減圧下で蒸発させて、黄色油として生成物（１７２）（７．０１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、８２％）を生じた。
【０２５２】
【化８４】
0004824165.tif 000081
【０２５３】
（１１ａＳ）−６，７−ジメトキシ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１０−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−５，１１−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４−］ベンゾジアゼピン（１７３）
ＴＨＦ（１９．５８ｍＬ、１９．５８ｍｍｏｌ）中の１ＮのＴＢＡＦの溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１７２（７．０ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を放置して室温で２時間攪拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ２００ｍＬ）、ブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濾過して過剰の溶媒を除去することによって、粗生成物を生じ、溶離剤として５０：５０の石油エーテル：ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製した。精製画分を減圧下で蒸発させることによって、生成物（１７３）（５．９ｇ）を生じた。
【０２５４】
【化８５】
0004824165.tif 000082
【０２５５】
（１１ａＳ）−６，７−ジメトキシ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１０−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−２，５，１１−トリオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４−］ベンゾジアゼピン（１７４）
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（３．２８ｇ、４１．９４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−５０℃で、塩化オキサリルの攪拌溶液（ＤＣＭ中の２Ｎの溶液１０．４８ｍＬ、２０．９７ｍｍｏｌ）に５分間かけて一滴ずつ添加した。５分間攪拌した後、乾燥ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の溶液１７３（５．９０ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に４５分間かけて一滴ずつ添加し、その後、これを−５０℃でさらに４５分間攪拌した。ＴＥＡ（９．８９ｇ、９７．８７ｍｍｏｌ）を混合物に１５分間かけて一滴ずつ添加し、続いて、さらに１５分間攪拌した。反応混合物を放置して室温に温め、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を１ＮのＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濾過して蒸発させることによって、粗生成物（１７４）を生じ、これを、溶離剤として５０：５０の石油エーテル（４０〜６０°）：ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で精製画分を蒸発させることによって、生成物（４．３３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、７４％）を生じた。
【０２５６】
【化８６】
0004824165.tif 000083
【０２５７】
（１１ａＳ）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−１０−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−５，１１−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１７５）
無水ピリジン（０．４６ｍＬ、０．４５２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で１７４（２．０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を激しく攪拌した溶液に１度に添加して、混合物を放置し、１０分間室温で攪拌した。無水トリフル酸無水物（ａｎｈｙｄｒｏｕ  ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１．２５ｍＬ、１．４８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を一度に迅速に添加し、この反応混合物を放置して、室温で４．５時間攪拌した。黒ずんだ均一な反応混合物を冷却飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、この混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２ｘ２００ｍＬ）、ブライン（２ｘ２００ｍＬ）と混合して洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濾過して蒸発させることによって、粗生成物を生じ、これを、溶離剤として８０：２０の石油エーテル：ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で精製画分を蒸発させることによって、黄色油として生成物（１７５）（１．７９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、６８％）を生じた。
【０２５８】
【化８７】
0004824165.tif 000084
【０２５９】
（１１ａＳ）−７，８−ジメトキシ−２−エテニル−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１０−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−５，１１−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１７６）
触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム［０］（４ｍｏｌ％、０．１４２ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１７５（１．６９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．３９ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニル錫（１．１６ｍＬ、１．２６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、還流状態で２．５時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を１０％水酸化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濾過して減圧下で溶媒を蒸発させることによって粗生成物を生じ、これを、溶離剤として石油エーテル：ＥｔＯＡｃの８０：２０混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。精製画分を混合し、減圧下で溶媒を蒸発させることによって、無色油として生成物（１７６）（０．９９２ｇ、２．３１２ｍｍｏｌ、７５．５％）を生じた。
【０２６０】
【化８８】
0004824165.tif 000085
【０２６１】
（１１ａＳ）−１，１１ａ−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−２−エテニル−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１７７）
固体水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、８１ｍｇ、２．１７５ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および無水ＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物中で１７６（１０１ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を迅速に攪拌した溶液に一度に添加し、放置して、４時間攪拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濾過および蒸発によって粗生成物を生じ、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）中でシリカゲル（０．２５ｇ）と共に３０分間攪拌した。粗生成物をシリカゲルに吸収させるために、回転蒸発によって過剰のメタノールを除去した。シリカゲルの詰め物をシリカゲルカラムの上端に添加し、生成物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃの６０：４０混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製画分を混合し、減圧下で溶媒を蒸発させることによって、黄色固体として生成物（１７７）（３３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、５０％）を生じた。
【０２６２】
【化８９】
0004824165.tif 000086
【０２６３】
実施例１（ｈ）：  （１１ａＳ）−１，１１ａ−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オンの合成（図６ａ／ｂ参照）
【０２６４】
【化９０】
0004824165.tif 000087
【０２６５】
（１１ａＳ）−７，８−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１０−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−５，１１−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１７８）
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のｐ−メトキシフェニルボロン酸（３０１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のビニルトリフレート（１７５−実施例１（ｇ）参照）（７１５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（２Ｎ、９．９ｍＬ）、続いて、ＬｉＣｌ（１７８ｇｍ、４．１８５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％、８１ｍｇ）を添加して、この混合物を１時間室温で攪拌し、続いて、還流状態で１時間加熱した。減圧下で濃縮後、残さを、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ溶液（３ｍＬ）の混合物に再懸濁させた。水性相をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濾過および蒸発によって残さを生じ、これを６０：４０の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製画分を混合し、減圧下で溶媒を蒸発させることによって、黄色固体として生成物（１７８）（５５９ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ、８５％）を生じた。
【０２６６】
【化９１】
0004824165.tif 000088
【０２６７】
（１１ａＳ）−１，１１ａ−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１７９）
固体水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、７０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および無水ＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物中で１７８（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を高速攪拌している溶液に一度に添加し、放置して、室温で９時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、３０分間、シリカゲル（２．０ｇ）と共に攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濾過および蒸発によって粗生成物（１７９）を生じ、これを石油エーテル：ＥｔＯＡｃの５０：５０混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製画分を混合し、減圧下で溶媒を蒸発させることによって、黄色ガラスとして生成物（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３８％）を生じた。
【０２６８】
【化９２】
0004824165.tif 000089
【０２６９】
実施例１（ｊ）：（１１ａＳ）−１，１１ａ−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オンの合成（図６ａ／ｂ参照）
【０２７０】
【化９３】
0004824165.tif 000090
【０２７１】
（１１ａＳ）−７，８−ジメトキシ−２−フェニル−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１０−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−５，１１−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１８０）
エタノール（２１．６ｍＬ）及び水（２１．６ｍＬ）中におけるトリフラート（１７５−実施例１（ｇ）参照）（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（３３４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２．５４当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３４３．４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、３当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９．９ｍｇ、２％ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた反応混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。過剰な溶媒を濾過及び蒸発させて粗生成物を得、この粗生成物をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％の４０−６０゜の石油エーテル；３０％の酢酸エチル）にかけ、過剰な溶離液を除去することにより、化合物「１８０」（４０５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率７８％）が得られた。
【０２７２】
【化９４】
0004824165.tif 000091
【０２７３】
（１１ａＳ）−１，１１ａ−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１８１）
０℃において、無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）と無水ＴＨＦ（８ｍＬ）の混合液中における「１８０」（３６５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の急速に攪拌された溶液に、固体テトラ水素化ホウ素ナトリウム（２８７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、１０当量）を少量ずつ加えた。その反応混合液を室温で１時間攪拌したところ、ＴＬＣ（５％のメタノール；９５％のクロロホルム）は、開始材料が完全に消費されていることを示した。その反応混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。過剰な溶媒を濾過及び蒸発させることにより、褐色の粘性オイルとして粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％の４０−６０゜の石油エーテル；３０％の酢酸エチル）にかけることにより、最終生成物「１８１」（２７１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０２７４】
【化９５】
0004824165.tif 000092
【０２７５】
実施例２（ａ）：Ｃ７−ヨード−Ｃ２−メチレンＰＢＤモノマーＢＳＤ−ＳＪＧ（６４、ＵＰ−２０２３）の合成（図７参照）
【０２７６】
【化９６】
0004824165.tif 000093
【０２７７】
（Ｓ）−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチリデンピロリジン（５７）
窒素下で０℃（氷／アセトン）において、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中におけるメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．２９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中における４１．０ｍＬの０．５Ｍ溶液、２０．５ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。０℃で２時間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中におけるケトン「１６」（実施例１（ｂ））（３．２０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加え、その混合液を室温にまで温めた。更に３０分間攪拌した後、その反応混合液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）で希釈し、その有機層を分離してブラインで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、次いで真空下で蒸発させることにより黄色いオイルが得られ、このオイルをフリーザーに入れて放置しておくと結晶（ＴＰＯ）が形成された。これをフラッシュクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、無色のオイルとして純粋なオレフィン「５７」が単離された（２．７６ｇ、８７％）：
【０２７８】
【化９７】
0004824165.tif 000094
【０２７９】
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチリデンピロリジン（５８）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中におけるカルバミン酸アリル「５７」（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（０．３４ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間攪拌した後、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．９６ｍＬ、１．０４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ急速に加えた。すると、直ちに、活発な気体発生を伴う僅かに発熱性の反応が生じた。その混合液を窒素下において室温で１６時間攪拌し、その時点でＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけたところ、アミンが形成されていることを示した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した後、その有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させることにより、オレンジ色のオイルが得られ、このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、僅かにオレンジ色のオイルとしてアミン「５８」が得られた（０．５６ｇ、７７％）：
【０２８０】
【化９８】
0004824165.tif 000095
【０２８１】
（２Ｓ）−Ｎ−［５−ヨード−２−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ）−ベンゾイル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチリジンピロリジン（６０）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中におけるＴｒｏｃ保護アントラニル酸「５９」（０．４６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．１０ｍＬ、０．１５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、触媒量のＤＭＦ（３滴）を加えた。室温で１６時間放置した後、結果として得られたその酸塩化物溶液を、窒素雰囲気下において−２０℃（ＣＣｌ４／液体Ｎ２）で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中におけるアミン「５８」（０．２６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２６ｇ、０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の攪拌された混合液に、３０分にわたって滴下させながら加えた。その反応混合液を室温にまで温め、更に４５分間攪拌した。この時点におけるＴＬＣ分析（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、反応が完了していることを示した。その混合液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させることにより、暗色のオイルとしてアミド「６０」が得られた（０．６５ｇ、９６％）：
【０２８２】
【化９９】
0004824165.tif 000096
【０２８３】
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−ヨードベンゾイル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチリデンピロリジン（６１）
０℃（氷／アセトン）において、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中におけるシリル−エーテル「６０」（０．６４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中における１．２４ｍＬの１Ｍ溶液、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を室温にまで温め、４５分間放置した後、ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、４０゜−６０゜）にかけたところ、開始材料が完全に消滅されていることが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）を加え、その反応混合液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させることにより、オレンジ色のオイルを得た。そのオイルをフラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、４０゜−６０゜）で精製することにより、粘性のオイルとして純粋なアミノ−アルコール「６１」が得られた（０．１８ｇ、５１％）：
【０２８４】
【化１００】
0004824165.tif 000097
【０２８５】
（２Ｓ）−Ｎ−［５−ヨード−２−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ）−ベンゾイル］−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチリジンピロリジン（６２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中におけるアミン「６１」（１７９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃（氷／アセトン）に冷却し、ピリジン（８１μＬ、７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、攪拌されたその混合液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中におけるクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（７６μＬ、１１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。その反応混合液を室温にまで温め、更に２時間攪拌し、この時点でＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）にかけたところ、アミン「６１」が完全に消費されていることが示された。その反応混合物を飽和ＣｕＳＯ４（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られたその粗残さをフラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、オイルとして純粋なｔｒｏｃ−アミノ化合物「６２」が得られた（１８９ｍｇ、７１％）：
【０２８６】
【化１０１】
0004824165.tif 000098
【０２８７】
（１１Ｓ、１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−７−ヨード−２−メチリデン−１０−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２、１−ｃ］［１、４］ベンゾジアゼピン−５−オン（６３）
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ、３：１）中におけるアルコール「６２」（１８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を４Åの粉末化されたモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）とＮＭＯ（６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間攪拌した後、ＴＰＡＰ（６．２ｍｇ、１７．７μｍｏｌ）を加え、更に１時間攪拌し続け、この時点でＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけたところ、幾分かの酸化されていない開始材料を伴った状態で生成物が形成されていることが示された。次いで、その混合物を更なる量のＮＭＯ（６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＴＰＡＰ（６．２ｍｇ、１７．７μｍｏｌ）で処理し、更に３０分間攪拌した後、ＴＬＣにかけたところ、反応が完了していることが示された。その混合物を真空下でシリカ上へ蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけることにより、白色のガラスとして、保護されたカルビノールアミン「６３」が得られた（９３ｍｇ、４９％）：
【０２８８】
【化１０２】
0004824165.tif 000099
【０２８９】
（１１ａＳ）−７−ヨード−２−メチリデン−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２、１−ｃ］［１、４］ベンゾジアゼピン−５−オン（６４、ＵＰ２０２３、ＢＳＤ−ＳＪＧ）
ＴＨＦ（１ｍＬ）と１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液（１ｍＬ）中における攪拌されたＴｒｏｃ−保護カルビノールアミン「６３」（９３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のカドミウム−鉛カップル（１０９ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間放置した後、ＴＬＣ（７０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけたところ、反応が完了していることが示された。その混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られたその粗残さをフラッシュクロマトグラフィー（７０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、白色の固体として新規なＰＢＤ（６４、ＢＳＤ−ＳＪＧ、ＵＰ２０２３）が得られた（２７ｍｇ、４６％）。
【０２９０】
【化１０３】
0004824165.tif 000100
【０２９１】
実施例２（ｂ）：Ｃ８−ベンジル−Ｃ７−メトキシ−Ｃ２−メチレンＰＢＤモノマーＳＪＧ−２４４（７０）の合成（図８参照）
【０２９２】
【化１０４】
0004824165.tif 000101
【０２９３】
（２Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチリデンピロリジン（６５）
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中におけるニトロ−酸「１」（０．６４５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．２３ｍＬ、０．３３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に触媒量のＤＭＦ（２滴）を加えた。室温で１６時間放置した後、結果として得られた酸塩化物溶液を、窒素雰囲気下において０℃（氷／アセトン）で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中におけるアミン「５８」（０．５２２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．５８ｇ、０．８０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物に滴下させながら加えた。その反応混合液を室温にまで温め、更に２．５時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させることにより、暗色のオレンジ色のオイルとして粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、粘着性のオレンジ色のオイルとして純粋なアミド「６５」が単離された（０．８６ｇ、７９％）：
【０２９４】
【化１０５】
0004824165.tif 000102
【０２９５】
（２Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチリデンピロリジン（６６）
０℃（氷／アセトン）において、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中におけるシリル−エーテル「６５」（０．８６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中における２．１０ｍＬの１Ｍ溶液、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合液を室温にまで温めると、色の変化（黄色→暗い赤色）が生じた。更に４０分間放置した後、ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、４０゜−６０゜）にかけたところ、開始材料が完全に消失していることが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加え、その反応混合液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させることにより、暗色のオレンジ色のオイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより白色の固体として純粋なアルコール「６６」が得られた（０．６４ｇ、９６％）：
【０２９６】
【化１０６】
0004824165.tif 000103
【０２９７】
（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチリデンピロリジン（６７）
ニトロ−アルコール「６６」（０．６３７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．８１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、及びメタノール（３６ｍＬ）を還流させながら加熱し、ＴＬＣ（９０％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）でモニタリングした。１時間後、ＭｅＯＨを真空下で蒸発させ、結果として得られたその残さを冷却（氷）し、飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）で慎重に処理した。その混合液をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、室温で１６時間攪拌した後、セライトを通じて濾過することにより無機性の沈殿物を取り除いた。その有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させることにより、オレンジ色のガラスを得た。このガラスをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけることにより、薄黄色のガラスとして純粋なアミン「６７」が得られた（０．３７ｇ、６３％）：
【０２９８】
【化１０７】
0004824165.tif 000104
【０２９９】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイル］−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチリデンピロリジン（６８）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中におけるアミノ−アルコール「６７」（０．３３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃（氷／アセトン）に冷却し、ピリジン（０．１４ｍＬ、０．１４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その攪拌された混合液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中におけるクロロギ酸アリル（８７μＬ、９９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。その反応混合物を室温にまで温め、更に２．５時間攪拌し、この時点でＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）にかけたところ、アミン「６７」が完全に消費されていることが示された。その反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＣｕＳＯ４（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られたその粗残さをフラッシュクロマトグラフィー（８０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、白色の固体として純粋なアロック−アミノ化合物「６８」が得られた（０．３４ｇ、８４％）：
【０３００】
【化１０８】
0004824165.tif 000105
【０３０１】
（１１Ｓ、１１ａＳ）−１０−アリルオキシカルボニル−８−ベンジルオキシ−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチリデン−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２、１−ｃ］［１、４］ベンゾジアゼピン−５−オン（６９）
窒素環境下において−４５℃（ドライアイス／ＣＨ３ＣＮ）で、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中における０．６３ｍＬの２．０Ｍ溶液、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中におけるＤＭＳＯ（０．１８ｍＬ、０．２０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下させながら加えた。−４５℃で３０分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中に溶解したアルコール「６８」（０．４２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、−４５℃で、３５分にわたって滴下させながら加えた。−４５℃で４５分間放置した後、その混合液を、−４５℃で、３０分にわたり、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中におけるＴＥＡ（０．５０ｍＬ、０．３６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えて処理した。３５分後、その反応混合液を室温にまで温め、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた粗材料のＴＬＣ（８０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、生成物が充分に形成されており、且つ、痕跡量の酸化されていない開始材料が存在することを示した。この粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、白色のガラスとして、保護されたカルビノールアミン「６９」が得られた（０．１７２ｇ、４１％）：
【０３０２】
【化１０９】
0004824165.tif 000106
【０３０３】
（１１Ｓ、１１ａＳ）−１０−アリルオキシカルボニル−８−ベンジルオキシ−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチリデン−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２、１−ｃ］［１、４］ベンゾジアゼピン−５−オン（６９）の代替的合成
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ、３：１）中におけるアルコール「６８」（０．３２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を４Åの粉末化されたモレキュラーシーブ（０．２ｇ）とＮＭＯ（１２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間攪拌した後、ＴＰＡＰ（１２．６ｍｇ、３５．９μｍｏｌ）を加え、更に１時間２０分攪拌し続け、この時点でＴＬＣ（８０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけたところ、幾分かの酸化されていない開始材料を伴った状態で生成物が形成されていることが示された。次いで、その混合物を更なる量のＮＭＯ（１２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とＴＰＡＰ（１２．６ｍｇ、３５．９μｍｏｌ）で処理し、更に０．５時間攪拌した後、ＴＬＣにかけたところ、反応が完了していることが示された。その混合物を真空下でシリカ上へ蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけることにより、白色のガラスとして、保護されたカルビノールアミン「６９」が得られた（１５３ｍｇ、４８％）：
【０３０４】
【化１１０】
0004824165.tif 000107
【０３０５】
（１１ａＳ）−８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−メチリデン−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２、１−ｃ］［１、４］ベンゾジアゼピン−５−オン（７０、ＳＪＧ−２４４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中におけるＡｌｌｏｃ−保護カルビノールアミン「６９」（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．２５ｍｇ、２０μｍｏｌ）、及びピロリジン（２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２．０ｍｇ、１０．４μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下において室温で２時間攪拌した後、ＴＬＣ（９８％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）にかけたところ、開始材料が完全に消費されていることが示された。その溶媒を真空下で蒸発させ、得られたその粗残さをフラッシュクロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、白色のガラス（１１６ｍｇ、８３％）として「７０」（ＳＪＧ−２４４）が得られ、更に、Ｎ１０−Ｃ１１イミン型を得るため、この白色のガラスをＣＨＣｌ３を用いて繰り返し真空下で蒸発させた：
【０３０６】
【化１１１】
0004824165.tif 000108
【０３０７】
実施例２（ｃ）：ＭＭＹ−ＳＪＧ（７４、ＵＰ２０６４）の合成（図９参照）
【０３０８】
【化１１２】
0004824165.tif 000109
【０３０９】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ）−４，５−ジメトキシベンゾイル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチリジンピロリジン（７１）
窒素下で０℃（氷／アセトン）において、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中におけるメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．７８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中における２１．２ｍＬの０．５Ｍ溶液、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。０℃で２時間攪拌した後、ＴＨＦ（７ｍＬ）中におけるケトン「３８」（実施例１（ｅ））（２．０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加え、その混合液を室温にまで温めた。更に４５分間攪拌した後、その反応混合液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、次いで真空下で蒸発させることにより、暗色のオイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、透明なオイルとして純粋なオレフィン「７１」が単離された（１．７１ｇ、８６％）：
【０３１０】
【化１１３】
0004824165.tif 000110
【０３１１】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ）−４，５−ジメトキシベンゾイル］−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチリジンピロリジン（７２）
０℃（氷／アセトン）において、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中におけるシリル−エーテル「７１」（１．６８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中における４．２９ｍＬの１Ｍ溶液、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合液を室温にまで温め、１時間後、ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、４０゜−６０゜）にかけたところ、開始材料が完全に消失していることが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１１０ｍＬ）を加え、その反応混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させることにより、暗色のオレンジ色のオイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（９９％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製することにより、白色の固体として純粋なアルコール「７２」が得られた（１．１５ｇ、８９％）：
【０３１２】
【化１１４】
0004824165.tif 000111
【０３１３】
（１１Ｓ、１１ａＳ）−１０−アリルオキシカルボニル−７，８−ジメトキシ−１１−ヒドロキシ−２−メチリデン−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２、１−ｃ］［１、４］ベンゾジアゼピン−５−オン（７３）
窒素環境下において−４５℃（液体Ｎ２／クロロベンゼン）で、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中における２．６４ｍＬの２．０Ｍ溶液、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）中におけるＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ、０．８２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を３８分にわたって滴下させながら加えた。−４５℃で１時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）中におけるアルコール「７２」（１．１０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、−４５℃で、１時間にわたって滴下させながら加えた。−４５℃で１時間放置した後、その混合液を、−４５℃で、４０分にわたり、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中におけるＴＥＡ（１．７１ｍＬ、１．２４ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら加えて処理した。更に３０分放置した後、その反応混合液を室温にまで温め、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた粗材料のＴＬＣ（８０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、反応が完了していることを示した。この粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、白色のガラスとして、保護されたカルビノールアミン「７３」が得られた（０．４５ｇ、４１％）：
【０３１４】
【化１１５】
0004824165.tif 000112
【０３１５】
（１１ａＳ）−７，８−ジメトキシ−２−メチリデン−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（７４、ＵＰ２０６４、ＭＭＹ−ＳＪＧ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中におけるＡｌｌｏｃ−保護カルビノールアミン「７３」（０．４２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４．７ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）、及びピロリジン（８３．９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２．４ｍｇ、２８．１μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下において室温で２．５時間攪拌した後、ＴＬＣ（９５％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）にかけたところ、開始材料が完全に消費されていることが示された。その溶媒を真空下で蒸発させ、得られたその粗残さをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）で精製することにより、黄色いオイルとして新規なＰＢＤ（７４、ＭＭＹ−ＳＪＧ、ＵＰ２０６４）が得られ、更に、Ｎ１０−Ｃ１１イミン型を得るため、このオイルをＣＨＣｌ３を用いて繰り返し真空下で蒸発させた（２５９ｍｇ、８５％）：
【０３１６】
【化１１６】
0004824165.tif 000113
【０３１７】
実施例２（ｄ）：ＰＢＤ二量体ＳＪＧ−１３６（ＵＰ２００１）の合成（図１０参照）
【０３１８】
【化１１７】
0004824165.tif 000114
【０３１９】
（２Ｓ）−１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−ニトロ−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチリデンピロリジン］（７５）
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中における二量体酸「４４」（０．６６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．３１ｍＬ、０．４５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＤＭＦ（２滴）を加えた。その反応混合液を窒素下で１６時間攪拌し、真空下で濃縮した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。結果として得られたビス−酸塩化物の溶液を、窒素下において０℃（氷／アセトン）で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中におけるアミン「５８」（０．６５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．８４ｍＬ）、及びＴＥＡ（０．８３ｍＬ、０．６０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）に滴下させながら加えた。その反応混合液を室温にまで温め、更に２時間攪拌し、この時点でＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）にかけたところ、反応が完了していることが示された。真空下で蒸発させてＴＨＦを除去した後、得られたその残さをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。その水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、それらを合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、暗色のオレンジ色のオイルとして粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、薄黄色のガラスとして純粋なアミド「７５」が得られた（０．９３ｇ、７４％）：
【０３２０】
【化１１８】
0004824165.tif 000115
【０３２１】
（２Ｓ）−１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−ニトロ−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチリデンピロリジン］（７６）
０℃（氷／アセトン）において、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中におけるビス−シリルエーテル「７５」（１．４１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中における３．９８ｍＬの１Ｍ溶液、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合液を室温にまで温め、更に３０分間放置した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍＬ）を加えた。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させることにより暗色のオレンジ色のオイルが得られ、このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（９７％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製することにより、明るいオレンジ色の固体として純粋なジオール「７６」が得られた（０．９８ｇ、９４％）：
【０３２２】
【化１１９】
0004824165.tif 000116
【０３２３】
（２Ｓ）−１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−アミノ−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチリデンピロリジン］（７７）
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中におけるジオール「７６」（０．９８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．３６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物を還流させながら加熱し、その反応の進行度をＴＬＣ（９０％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）でモニタリングした。４５分後、ＭｅＯＨを真空下で蒸発させ、結果として得られたその残さを冷却（氷）し、飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）で慎重に処理した。その混合液をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、室温で１６時間攪拌した後、セライトを通じて濾過することにより、その無機性の沈殿物を取り除いた。その有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させることにより、褐色の固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（９５％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）にかけることにより、オレンジ色の固体として純粋なビス−アミン「７７」が得られた（０．５４ｇ、６１％）：
【０３２４】
【化１２０】
0004824165.tif 000117
【０３２５】
（２Ｓ、４Ｒ）＆（２Ｓ、４Ｓ）−１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−アミノ−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピロリジン］（７７）
還流下で加熱されたＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中におけるジオール「７６」（９５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（２０ｍｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中におけるヒドラジン（２３ｍｇ、２３μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。還流下で１時間後、ＴＬＣ（９０％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）にかけたところ、幾分かのアミンが形成されていることが示された。その反応混合液を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における更なるラネーニッケル（２０ｍｇ）とヒドラジン（２３ｍｇ、２３μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、そして、更に３０分間、還流下で加熱した。この時点でＴＬＣにかけたところ、反応が完了していることが示された。次いで、その反応混合液を充分な量のラネーニッケルで処理して残留するヒドラジンをすべて分解し、更に１．５時間、還流下で加熱した。室温にまで冷却した後、その混合液をケイ華を通じて濾過し、結果として得られた濾液を真空下で蒸発させた。その後、結果として得られたその残さをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で処理し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させることにより、黄色いオイルとしてビス−アミン「７７」が得られた（５４ｍｇ、６３％）：
【０３２６】
【化１２１】
0004824165.tif 000118
【０３２７】
（２Ｓ）−１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−アリルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチリデンピロリジン］（７８）
０℃（氷／アセトン）において、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中におけるビス−アミン「７７」（０．８５７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ピリジン（０．４７ｍＬ、０．４６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その冷たい混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中におけるクロロギ酸アリル（０．３３ｍＬ、０．３８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えて処理した。室温で２．５時間攪拌した後、その混合液をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）、及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られたその粗残さをフラッシュクロマトグラフィー（７０−１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、僅かにオレンジ色のガラスとしてカルバミン酸アリル化合物「７８」が得られた（０．５４８ｇ、５０％）：
【０３２８】
【化１２２】
0004824165.tif 000119
【０３２９】
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１Ｓ、１１ａＳ）−１０−（アリルオキシカルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチリデン−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン］（７９）
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ、３：１）中におけるビス−アロック化合物「７８」（１５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を４Åの粉末化されたモレキュラーシーブ（０．２ｇ）とＮＭＯ（７０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間攪拌した後、ＴＰＡＰ（７ｍｇ、１９．９μｍｏｌ）を加え、更に２時間攪拌し続け、この時点でＴＬＣ（９５％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）にかけたところ、その反応混合物中に未反応の開始材料「７８」が存在している状態で、想定された半環化生成物「７９」と共に充分に環化された生成物が形成されていることが示された。次いで、その混合物を更なる量のＮＭＯ（３５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）とＴＰＡＰ（３．５ｍｇ、９．９６μｍｏｌ）で処理し、更に０．５時間攪拌した。この時点でＴＬＣにかけたところ、反応が完了していることが示された。その溶媒を真空下で蒸発させ、結果として得られた黒色の残さをフラッシュクロマトグラフィー（９８％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）にかけることにより、白色の固体として、純粋な保護されたカルビノールアミン「７９」が得られた（４７ｍｇ、３２％）：
【０３３０】
【化１２３】
0004824165.tif 000120
【０３３１】
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−メチリデン−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン］（８０、ＳＪＧ−１３６）
窒素雰囲気下において０℃（氷／アセトン）で、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ、１０：３）中におけるビス−アロック−カルビノールアミン「７９」（１３９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．８ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）、及びピロリジン（２７ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、９．５２μｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にまで温め、反応の進行度をＴＬＣ（９５％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）でモニタリングした。２時間１５分後、ＴＬＣは、想定された半イミン生成物「２６１」を介して進行した反応が完了していることを示し、ＵＶ下で明るい蛍光を発するＴＬＣスポットが得られた。その溶媒を真空下で蒸発させ、結果として得られたその残さをフラッシュクロマトグラフィー（９８％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）にかけることにより、薄いオレンジ色のガラス（７８ｍｇ、７７％）として、ビス−イミン型の目的とする分子「８０」（ＳＪＧ−１３６）が得られ、更に、イミン型を得るため、この薄いオレンジ色のガラスをＣＨＣｌ３を用いて繰り返し真空下で蒸発させた：［α］２１Ｄ＝＋３５７．７゜（ｃ＝０．０７、ＣＨＣｌ３）；逆相ＨＰＬＣ（Ｃ４  固定相、６５％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  移動相、２５４ｎｍ）、保持時間＝６．２７分、％ピーク面積＝９７．５％；
【０３３２】
【化１２４】
0004824165.tif 000121
【０３３３】
ＵＰ２００１、ＳＪＧ−１３６（８０）の代替的合成（図１１参照）
ＵＰ２００１を、ビス−ケトン「５２」に基づく代替的合成法によっても調製した（実施例１１（ｆ）参照）。
【０３３４】
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−アミノ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−メチリデン−２，３−ジヒドロピロール］（２０６）
無水ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中におけるメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．７１６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ中におけるカリウム−ｔ−ブトキシドの溶液（０．５Ｍ、４．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた黄色のイリド懸濁液を０℃で２時間攪拌した後、１０℃において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中におけるビス−ケトン「５２」（０．５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合液を室温にまで温め、更に１時間攪拌し続けた。その反応混合液を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配し、その有機層を飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。過剰な溶媒を除去することにより褐色のオイルが得られ、このオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル、５０％の４０−６０゜の石油エーテル）にかけることにより、黄色いガラスとして生成物「２０６」が得られた（２５０ｍｇ、５１％）。
【０３３５】
【化１２５】
0004824165.tif 000122
【０３３６】
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−アミノ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチリデン−２，３−ジヒドロピロール］（７８）
窒素雰囲気下において０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中におけるビス−シリルエーテル「２０６」（２８５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化水素／ピリジン複合体（０．８ｍＬ、７０％のＨＦ、３０％のピリジン）のアリコートを加えた。０℃で３０分間攪拌し続け、次いで、その反応混合液を、１時間かけて室温にまで温めた。炭酸水素ナトリウムでその反応混合液を中和し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。それらを合わせた有機相をブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。過剰な溶媒を減圧下で除去することにより、黄色いガムとして生成物「７８」が得られた（２１８ｍｇ）。
【０３３７】
１，１’［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１Ｓ、１１ａＳ）−１０−（アリルオキシカルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチリデン−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン］（７９）
窒素雰囲気下において−４５℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中における塩化オキサリル（０．３２ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中におけるジメチルスルホキシド（０．５５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたって滴下させながら加えた。その反応混合液を−４５℃で３５分間攪拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中におけるジオール「７８」（１．０１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を同一の温度で１５分にわたり加えた。更に４５分間放置した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中におけるトリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたり加えた。その反応混合液を−４５℃で３０分間攪拌した後、４５分かけて室温にまで温めた。その反応混合液を水で希釈し、それらの相を分離させた。その有機相を１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。過剰な溶媒を除去することにより粗生成物が得られ、この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％のメタノール、９８．５％のクロロホルム）で精製することにより、生成物「７９」が得られた（０．７８５ｇ、７７％）。
【０３３８】
１，１’［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−メチリデン−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン］（８０、ＳＪＧ−１３６）
窒素雰囲気下において０℃（氷／アセトン）で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中におけるビス−アロック−カルビノールアミン「７９」（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及びピロリジン（０．０５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間攪拌した後、１時間かけて室温にまで温めた。その溶媒を減圧下で蒸発させ、結果として得られたその残さをフラッシュクロマトグラフィー（９８％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）にかけることにより、ビス−イミン型の目的とする分子「８０」（ＳＪＧ−１３６）が得られた。
【０３３９】
実施例２（ｅ）：１，１’［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−メチリデン−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン］（２１８）の合成（図１２ａ／ｂ参照）
【０３４０】
【化１２６】
0004824165.tif 000123
【０３４１】
ニトロ二量体コアの調製
１’，５’−ビス［２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ペンタン（２０８）
無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中におけるバニリン酸メチル「２０６」（２０ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４３．２ｇ、１６４．７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、生のアジドジカルボン酸ジエチル（１９．０２ｍＬ、２１．０４ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下させながら加え、その反応混合液を０℃で１時間攪拌した。その冷たい反応混合液を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中における１，５−ペンタンジオール「２０７」（３．８３ｍＬ、４．０３ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたって滴下しながら加えることにより処理した。その反応混合液を室温で夜通し攪拌し、沈殿した生成物「２０８」を真空濾過により収集した。その濾液をメタノールで希釈することにより、生成物「２０８」が更に沈殿した。それ以上精製することなく、それらを合わせた沈殿物（１２．３ｇ、ペンタンジオールを基にして５２％）を次のステップで使用した：
【０３４２】
【化１２７】
0004824165.tif 000124
【０３４３】
１’，５’−ビス［２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−５−ニトロフェノキシ］ペンタン（２０９）
０℃において、無水酢酸（７３ｍＬ）中におけるビス−エステル「２０８」（１２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、固体の硝酸銅（ＩＩ）三水和物（１６．７９ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、氷浴を取り除き、その反応混合物を室温にまで温めると、この段階で、ＮＯ２の発生を伴う約４０℃の穏やかな発熱が生じた。発熱が静まった後、室温で２時間攪拌し続けた。得られた反応混合物を氷浴中に注ぎ、その水性懸濁液を１時間攪拌した。結果として生じた黄色い沈殿物を真空濾過により収集し、空気中で乾燥させることにより、所望のビスニトロ化合物「２０９」が得られた（１４．２３ｇ、９８％）：
【０３４４】
【化１２８】
0004824165.tif 000125
【０３４５】
１’，５’−ビス（４−カルボキシ−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ペンタン（２１０）
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１８０ｍＬ）とＴＨＦ（１８０ｍＬ）中におけるエステル「２０９」（９．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、均一な溶液が得られるまで（２日間）攪拌した。減圧下でＴＨＦを蒸発させ、結果として得られた水性懸濁液を濾過することにより、未反応の開始材料をすべて取り除いた。その濾液のｐＨを１に調整した後、沈殿した生成物を濾過して収集し、空気乾燥させることにより、所望のビス−酸「２１０」が得られた（８．８８ｇ）。その酸のナトリウム塩を含めたため、理論値よりも高い収量が得られた。その材料の大半をＴＨＦに溶解し、濾過してその不溶性材料を取り除くことにより、その塩を除去することができる：
【０３４６】
【化１２９】
0004824165.tif 000126
【０３４７】
ビスケトン中間体の構築
１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−ニトロ−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン］（２１１）
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における酸「２１０」（５．３９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（３．４７ｇ、２．３８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に、触媒量のＤＭＦ（５滴）を加えた。初めに泡立ちが観察され、続いて、均一な溶液の形成が観察されたが、夜通し攪拌すると、新たに形成された酸塩化物の懸濁液が形成された。減圧下での回転蒸発により過剰なＴＨＦと塩化オキサリルを取り除いた後、その酸塩化物を新たなＴＨＦ（４９ｍＬ）中に再懸濁させた。その酸塩化物溶液を、窒素雰囲気下において０℃で、ＴＨＦ（３３ｍＬ）中における（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン「２」（６．３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４２ｇ、６．０９ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）、及び水（１．４７ｍＬ）の溶液に滴下させながら加えた。その反応混合液を室温にまで温め、３時間攪拌し続けた。減圧下での回転蒸発により過剰なＴＨＦを除去し、結果として得られたその残さを、水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）との間で分配した。それらの層を分離し、その水性層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、それらを合わせた有機層を塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）、及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、続いて、減圧下で回転蒸発させることにより、暗色のオイルとして粗生成物が得られた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール、９７％のクロロホルム）にかけ、過剰な溶離液を除去することにより、「２１１」が単離された（３．７０ｇ、収率３７％）：
【０３４８】
【化１３０】
0004824165.tif 000127
【０３４９】
１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−アミノ−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン］（２１２）
ラネーニッケル（５１０ｍｇの厚いスラリー）上で穏やかに還流させながら、メタノール（６８ｍＬ）中におけるビス−ニトロ化合物「２１１」（３．６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン−水和物のメタノール溶液（１．２５ｍＬ、１．２９ｇ、４０．２ｍｍｏｌのヒドラジン、２０ｍＬのメタノール）を滴下させながら加えた。還流下で５分後、ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ、９０％のクロロホルム）にかけたところ、開始材料の消費が不完全であることが示された。その反応混合液を付加的なラネーニッケル（約５１０ｍｇ）とメタノール（２０ｍＬ）中のヒドラジン（１．２５ｍＬ）で処理した結果、開始材料が完全に消費された。その反応混合液に過剰なラネーニッケルを加えて未反応のヒドラジン−水和物を分解し、次いで、その反応混合液を冷却した。セライトを通じてその反応混合液を濾過することにより過剰なラネーニッケルを取り除き、得られたフィルターパッドを付加的なメタノールで洗浄した（注意！ラネーニッケルは発火性があるため、フィルターパッドを乾燥させてはならず、濃ＨＣｌを用いてニッケルを消失させること）。減圧下での回転蒸発によりそれらを合わせた濾液を蒸発させ、得られたその残さをジクロロメタン中に再溶解した。（ヒドラジンと組み合わさった水分を取り除くため）そのジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより、発泡体として生成物「２１２」が得られた（３．３７ｇ、９１％）：
【０３５０】
【化１３１】
0004824165.tif 000128
【０３５１】
１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−アミノ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン］（２１３）
窒素環境下において０℃で、ジクロロメタン（１２８ｍＬ）中におけるビス−アミン「２１２」（３．２７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とピリジン（１．２６ｇ、１．２９ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ジクロロメタン（６３ｍＬ）中におけるクロロギ酸アリル（０．８０６ｍＬ、０．９１６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。その反応混合液を室温にまで温め、１６時間攪拌した。この時点でＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ、９０％のクロロホルム）にかけたところ、反応が完了していることが示された。その反応混合液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、飽和硫酸銅（ＩＩ）（２×１４０ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム（１２０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることにより、発泡体として「２１３」が得られた（３．６０ｇ、９２％）：
【０３５２】
【化１３２】
0004824165.tif 000129
【０３５３】
１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−アミノ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−オキソ−ピロリジン］（２１４）
窒素雰囲気下において−６０℃で、塩化オキサリル（ジクロロメタン中における５．１８ｍＬの２Ｍ溶液、１０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、無水ジクロロメタン（３２ｍＬ）中におけるジメチルスルホキシド（１．４７ｍＬ、１．６２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を４５分にわたって滴下させながら加えた。−５０℃で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（５３ｍＬ）中におけるビス−アルコール「２１３」（３．５５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を５０分間にわたり滴下させながら加えた。その反応混合液を−６０℃で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（２７ｍＬ）中におけるトリエチルアミン（４．７５ｇ、６．５４ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。−６０℃で４５分間攪拌し続けた後、０℃にまで温めた。その反応混合液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの冷たいＨＣｌ（２×１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。過剰な溶媒を除去することにより粗ビス−ケトンが得られ、この粗ビス−ケトンをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル、５０％の４０−６０゜の石油エーテル）で精製することにより、薄黄色の発泡体として純粋なビス−ケトン「２１４」が得られた（２．５４ｇ、７２％）：
【０３５４】
【化１３３】
0004824165.tif 000130
【０３５５】
ビスケトンの精巧な生成、及び目的とする分子の調製
１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−アミノ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−メチリデン−２，３−ジヒドロピロール］（２１５）
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中におけるメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ中におけるカリウム−ｔ−ブトキシドの溶液（０．５Ｍ、２５．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。結果として得られた黄色のイリド懸濁液を０℃で２時間攪拌した後、１０℃において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中におけるビス−ケトン「２１４」（２．４８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合液を室温にまで温め、更に１時間攪拌し続けた。得られた反応混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、その有機層を飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。過剰な溶媒を除去することにより褐色のオイルが得られ、このオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル、５０％の４０−６０゜の石油エーテル）にかけることにより、黄色いガラスとして生成物「２１５」が得られた（８６５ｍｇ、３５％）：
【０３５６】
【化１３４】
0004824165.tif 000131
【０３５７】
１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（２−アミノ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］−ビス［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチリデン−２，３−ジヒドロピロール］（２１６）
０℃（氷／アセトン）において、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中におけるビス−シリルエーテル「２１５」（１．２３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中における３．０２ｍＬの１Ｍ溶液、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合液を室温にまで温め、夜通し攪拌し、翌日、ＴＬＣ（５０：５０のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、４０゜−６０゜）にかけたところ、開始材料が完全に消失していることが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を加え、その反応混合液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させることにより黄色いオイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（９７％のＣＨＣｌ３／３％のＭｅＯＨ）で精製することにより、純粋なアルコール「２１６」が得られた（９１６ｍｇ、９６％）：
【０３５８】
【化１３５】
0004824165.tif 000132
【０３５９】
１，１’［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（アリルオキシカルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチリデン−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン］（２１７）
窒素雰囲気下において−４５℃で、塩化オキサリル（２．０２ｍＬの２Ｍ溶液、４．０４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、無水ジクロロメタン（１７ｍＬ）中におけるジメチルスルホキシド（０．５７ｍＬ、０．６３ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間にわたって滴下させながら加えた。その反応混合液を−４５℃で４０分間攪拌した後、同一の温度で、ジクロロメタン（１７ｍＬ）中におけるジオール「２１６」（０．８９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加えた。更に６０分間放置した後、ジクロロメタン（９ｍＬ）中におけるトリエチルアミン（１．３１ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間にわたって加えた。その反応混合液を−４５℃で４０分間攪拌した後、４５分かけて室温にまで温めた。その反応混合液を水で希釈し、それらの相を分離させた。その有機相を１ＭのＨＣｌ（２×４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。過剰な溶媒を除去することにより粗生成物が得られ、この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％のメタノール、９９％のクロロホルム）で精製することにより、生成物「２１７」が得られた（０．１７５ｇ、２０％）：
【０３６０】
【化１３６】
0004824165.tif 000133
【０３６１】
１，１’［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−メチリデン−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン］（２１８）
窒素雰囲気下において０℃（氷／アセトン）で、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中におけるビス−アロック−カルビノールアミン「２１７」（１７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．７ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、及びピロリジン（３１ｍｇ、３７．３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にまで温め、反応の進行度をＴＬＣ（９５％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）でモニタリングした。２時間後、ＴＬＣは、反応が完了していることを示し、ＵＶ光下で明るい蛍光を発するスポットが得られた。その溶媒を減圧下で蒸発させ、結果として得られたその残さをフラッシュクロマトグラフィー（９９％から９８％までのＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）にかけることにより、薄黄色のガラスとして、ビス−イミン型の目的とする分子「２１８」（８４．５ｍｇ、７５％）が得られ、更に、イミン型を得るため、この薄黄色のガラスをＣＨＣｌ３を用いて繰り返し真空下で蒸発させた：
【０３６２】
【化１３７】
0004824165.tif 000134
【０３６３】
実施例２（ｆ）：Ｃ−環にケトンを有するＰＢＤ（１７２、ＵＰ−２０６７）の合成（図１３参照）
【０３６４】
【化１３８】
0004824165.tif 000135
【０３６５】
（２Ｓ）（４Ｒ）−Ｎ−［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシ）カルボニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン（１６８）
窒素雰囲気下において０℃で、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中における「４」（１８．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）とピリジン（５．９２ｇ、６．１ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中におけるクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（８．７４ｇ、５．６８ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合液を室温で夜通し攪拌した後、飽和硫酸銅溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を回転蒸発により除去することにより、生成物「１６８」（２２．０１ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、８９％）が得られ、この生成物を、それ以上精製することなく、以降の反応で使用した。
【０３６６】
【化１３９】
0004824165.tif 000136
【０３６７】
（２Ｓ）−Ｎ−［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−オキソピロリジン（１６９）
窒素雰囲気下において−４５℃で、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中における塩化オキサリル（６．３４ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ジクロロメタン（１８ｍＬ）中におけるＤＭＳＯ（７．８０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下させながら加え、その反応混合液を更に１５分間攪拌した。その反応混合液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中における基質「１６８」（２２．０１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液を４０分にわたって滴下させながら加え、次いで、−４５℃で４５分間攪拌した。最後に、生のトリエチルアミン（２３．５２ｇ、２３２．９ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下させながら加え、得られた反応混合液を−４５℃で１５分間攪拌した。その反応混合液を室温にまで温め、水（１５０ｍＬ）で希釈した後、その有機相を希ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより粗生成物が得られ、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／４０−６０゜の石油エーテル、５０：５０）にかけた。過剰な溶離液を除去することにより、標記生成物が得られた（２０．１５ｇ、収率９２％）：
【０３６８】
【化１４０】
0004824165.tif 000137
【０３６９】
（２Ｓ）−Ｎ−［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピロリジン（１７０）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中におけるケトン「１６９」（９．４４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、その反応混合液を３時間攪拌した（ＴＬＣにより反応が完了していることを確かめた）。その反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、５Ｌ用のフラスコ（泡立ち！）内において、飽和炭酸水素ナトリウム（１．５Ｌ）を滴下させながら中和した。それらの相を分離し、その水性層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。それらを合わせた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。過剰な溶媒を除去することにより粗生成物が得られ、この粗生成物を、シリカを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／４０−６０゜の石油エーテル、５０：５０）にかけることにより、純粋な標記生成物が得られた（６．４４ｇ、８３％）。
【０３７０】
【化１４１】
0004824165.tif 000138
【０３７１】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−ベンジルオキシ−１１−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−オキソ−１０−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシ）カルボニル−アミノ−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１７１）
窒素雰囲気下において−６０℃で、無水ジクロロメタン（１４ｍＬ）中における塩化オキサリル（３．５８ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中におけるＤＭＳＯ（４．４５ｇ、４．０４ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって滴下させながら加え、その反応混合液を更に１５分間攪拌した。その反応混合液に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中における基質「１７０」（１０．９３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下させながら加え、次いで、−６０℃で３０分間攪拌した。最後に、生のトリエチルアミン（１１．１５ｇ、２３２．９ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下させながら加え、得られた反応混合液を−６０℃で１５分間攪拌した。その反応混合液を室温にまで温め、水（１５０ｍＬ）で希釈した後、その有機相を希ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより粗生成物が得られ、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／４０−６０゜の石油エーテル、５０：５０）にかけた。過剰な溶離液を除去することにより、生成物「１７１」が得られた（９．６６ｇ、収率８９％）。
【０３７２】
【化１４２】
0004824165.tif 000139
【０３７３】
（１１ａＳ）−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−オキソ−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１７２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）と酢酸アンモニウム水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）中における環化されたケトン（１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液にカドミウム／鉛カップル（１．１５ｇ）を加えた。その反応混合物を９０分間攪拌した後、セライトを通じて濾過した。そのセライトパッドを酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離させた。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。過剰な溶媒を除去し、続いて、カラムクロマトグラフィーにかけることにより、ピロロベンゾジアゼピン「１７２」が得られた（０．３２４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）。
【０３７４】
【化１４３】
0004824165.tif 000140
【０３７５】
実施例２（ｇ）：（１１ａＳ）−８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−（４−メトキシベンジリデン−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１８５）の合成（図１４参照）
【０３７６】
【化１４４】
0004824165.tif 000141
【０３７７】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルバニルアミノ）−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ］−２−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチリデンピロリジン（１８２）
０℃で窒素雰囲気下において、無水トルエン（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３５２ｍｇの６０％分散液、８．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液にウィッティッヒ試薬、４−メトキシベンジルホスホニウムブロミド（３．６８６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。その混合物を室温にまで温めた後、還流下で３０分間加熱した。その反応混合液の色は、黄色からオレンジ色へ漸進的に暗色化した。この段階で、還流下において、その反応混合液に、無水トルエン（２５ｍＬ）中におけるケトン（６−実施例１ａ参照）（０．５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。１０分後、ＴＬＣ（５０％の酢酸エチル、５０％の４０−６０゜の石油エーテル）は、ケトンが完全に消費されていることを示した。減圧下での回転蒸発で過剰なトルエンを除去することにより褐色の残さが得られ、この褐色の残さを、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）との間で分配した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下での回転蒸発で過剰な溶媒を除去することにより暗色のオイルが得られ、このオイルを、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル、７０％の４０−６０゜の石油エーテル）にかけた。過剰な溶離液を除去することにより、オイルとして生成物「１８２」が得られ、このオイルは、放置しておくと凝固した（４２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、７１％）。
【０３７８】
【化１４５】
0004824165.tif 000142
【０３７９】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２−アリルオキシカルノイルアミノ）−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ］−２−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシベンジリデン）ピロリジン（１８３）
０℃において、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中における「１８２」（０．６５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中におけるＴＢＡＦの溶液（１．２１ｍＬ、１Ｍ溶液、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合液を室温にまで温め、夜通し攪拌した。減圧下での回転蒸発により過剰なＴＨＦを除去し、得られたその残さを、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）との間で分配した。その有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で過剰な溶媒を蒸発させ、結果として得られたその残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％の酢酸エチル、及び５０％の４０−６０゜の石油エーテル）にかけた。減圧下での回転蒸発で過剰な溶離液を除去することにより、化合物「１８３」が得られた（０．９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、６５％）。
【０３８０】
【化１４６】
0004824165.tif 000143
【０３８１】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−アリルオキシカルボニル−８−ベンジルオキシ−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−メトキシベンジリデン）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１８４）
窒素雰囲気下において−４０℃で、塩化オキサリル（１．４５ｍｌの２Ｍ溶液、２．９０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中におけるＤＭＳＯ（０．４１ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。−４５℃で４５分間攪拌した後、その混合液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における「１８３」（０．９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を４５分にわたって滴下させながら加えた。−４５℃で４５分間攪拌した後、その反応混合液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中におけるＴＥＡ（０．９４ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下しながら加えることにより処理した。−４５℃で更に４０分間攪拌した後、その反応混合液を室温にまで温め、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。その希釈された反応混合液を希塩酸（１Ｎ、３００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。過剰な溶媒を除去することにより粗生成物が得られ、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％の酢酸エチル、及び５０％の４０−６０゜の石油エーテル）にかけた。過剰な溶離液を除去することにより、オイルとして生成物「１８４」が得られた（０．６２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、６９％）。
【０３８２】
【化１４７】
0004824165.tif 000144
【０３８３】
（１１ａＳ）−８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−（４−メトキシベンジリデン−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１８５）
無水ＤＣＭ中における基質の攪拌された溶液に、トリフェニルホスフィン、ピロリジン、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを次々と加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間攪拌し、この時点でＴＬＣ（５０％の酢酸エチル、及び５０％の４０−６０゜の石油エーテル）にかけたところ、開始材料が完全に消費されていることが示された。その反応混合液を蒸発させて乾燥させ、結果として得られたその残さを重力カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、傾斜溶離：３０％の酢酸エチルと７０％の４０−６０゜の石油エーテルから、７０％の酢酸エチルと３０％の４０−６０゜の石油エーテルまで）にかけた。過剰な溶離液を除去することにより、黄色いガラスとしてＰＢＤ「１８５」が得られ、この黄色いガラスは、４０−６０゜の石油エーテルを伴った酢酸エチルから再沈殿された。
【０３８４】
【化１４８】
0004824165.tif 000145
【０３８５】
実施例３：化学式ＩＩＩで表される化合物の合成
合成の概要
ビアリールＰＢＤ（１３６、１３８、及び１４０）は、保護されたカルビノールアミン（１３５、１３７、及び１３９）からＴｒｏｃ保護基を取り除くことにより得られた。化合物「１３６」と「１３８」に対してはＤｏｎｇらの脱保護法（Ｃｄ／Ｐｄ、酢酸アンモニウム緩衝液）を用いたが、「１４０」の調製では、この分子がＣｄ／Ｐｄカップルに感応するニトロ基を含有していたため、この手法を適用することができなかった。従って、このケースでは、テトラブチルアンモニウムフルオリドの使用を包含する新規な脱保護手順を用いた。保護されたビアリールカルビノールアミンはＳｕｚｕｋｉ反応により調製し、よく知られた７−ヨード置換保護カルビノールアミン「１３４」を、パラジウム触媒の存在下において、適当なホウ素の酸に晒した。７０以上ものホウ素の酸を商品として入手できることから、この反応は広範囲に及ぶ。ヨード置換保護カルビノールアミン「１３４」は、一級アルコール「１３３」のＳｗｅｒｎ酸化により得た。このケースではＳｗｅｒｎ手順が特に効果的であったが、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬や、ＴＰＡＰまたはピリジン三酸化イオウ複合体、及びＤＭＳＯ等の他の酸化剤も使用することができた。一級アルコール「１３３」は、商品として入手可能なピロリジンメタノールを、塩化オキサリルで処理することにより「１３２」で得られたＴｒｏｃ保護アントラニル酸塩化物にカップリングさせることにより得た。次に、そのＴｒｏｃ保護酸は、アントラニル酸「１３１」をクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルに晒すことにより調製した。Ｔｒｏｃの代わりに、Ｎｖｏｃ、Ｔｅｏｃ、及びＦｍｏｃ等の他の保護基も使用することができるが、Ｂｏｃ等の幾つかの基は、カップリングステップの前に塩化オキサリルに晒されると自発的にイサトイック無水物を形成するので、保護基の選択には注意を払わなければならない。
【０３８６】
９−メトキシＰＢＤ「１０１」は、本手法の多能性を示した仕方と類似の仕方で調製した。
【０３８７】
８−アミノＰＢＤ「１５１」は、アミノ置換保護カルビノールアミン「１５０」からＴｒｏｃ保護基を取り除くことにより調製した。その遊離アミンは、標準的な条件（ピペリジン／ＤＭＦ）下において、保護されたカルビノールアミン「１４９」からＦｍｏｃ保護基を除去することにより得られた。一級アルコール「１４８」のＳｗｅｒｎ酸化は良好な収率で「１４９」をもたらし、その酸化反応の基質は、アニリン「１４７」のＦｍｏｃ保護により調製した。塩化スズを用いるニトロ化合物「１４６」の還元によりそのアニリンが供給され、Ｔｒｏｃ系がこれらの条件に耐えられないため、そのニトロ基を還元するのに水素化を用いることができなかった。ニトロ化合物「１４６」は、塩基の存在下でピロリジンメタノールを用いて「１４５」から誘導されたその酸の塩化物をカップリングすることにより調製された。最後に、保護されたアントラニル酸「１４５」は、商品として入手可能な４ニトロアントラニル酸「１４４」をＴｒｏｃクロロギ酸エステルに晒すことにより得た。
【０３８８】
８−ベンジルオキシ−７，９−ジメトキシＰＢＤ（１４３、ＵＰ２０２２）は、２−ニトロ安息香酸中間体を通じて進行するが、アントラニル酸開始材料の使用を包含しない点で僅かに異なる手法により調製された。そのＰＢＤは、保護されたカルビノールアミン「１４２」から通常の条件下でＴｒｏｃ保護基を除去することにより得られた。その保護されたカルビノールアミンは、一級アルコール「１４１」のＳｗｅｒｎ酸化により供給され、次に、その一級アルコールは、ピリジンの存在下におけるＴｒｏｃクロロギ酸エステルへの曝露によるＴｒｏｃカルバミン酸エステル等、アミノアルコール「１２６」の選択的な保護により調製された。そのアミノアルコールは、ラネーニッケル及びヒドラジンを用いてニトロ化合物「１２５」を還元することにより得た（繰り返しになるが、ベンジル基が存在しているため、ここでも水素化を使用することができなかった）。ニトロアルコール「１２５」は、ピロリジンメタノールを必須の２−ニトロ安息香酸「１２４」にカップリングすることにより調製した。このニトロ安息香酸は商品として入手することができなかったため、入手可能なシリンギック酸「８７」から４段階のステップを用いて調製した。エステル「１２２」のニトロ化は、無水酢酸中において硝酸銅を用いることによりスムーズに行われた。そのエステル「１２２」は標準的な方法で得られた。
【０３８９】
ＰＢＤ（９６、１１３、１２０、及び１９４）は、２−ニトロ安息香酸（１９、１０８、１１５、及び１８６）から同一の仕方で得られた。
【０３９０】
二量体「９０」は、コアニトロ化合物「８５」から類似の仕方で調製した；そのコアは、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕエーテル化を介して２単位のフェノール「８４」を一緒に接続することにより構築された。そのフェノール「８４」は３段階のステップからなる合成でシリンギック酸「８３」から誘導され、そのうちの決定的なステップは「８２」のニトロ化ステップであり、７０％硝酸を用いてこのニトロ化ステップを実施した。
【０３９１】
フェノール系のＰＢＤ「１３０」は、ＰＢＤ「１４３」の合成で用いたのと類似の経路で調製したが、フェノール基を取り込む必要性があったことから、異なる保護基、Ｔｅｏｃの使用が促された。その遊離ＰＢＤは、Ｔｅｏｃ保護カルビノールアミン「１２９」を、温かいアセトニトリル中において、ＴＢＡＦで処理することにより得られた。そのフェノール「１２９」は、Ｔｅｏｃ保護基の存在下において、「１２８」のベンジルオキシ部分を水素化分解することによりマスキングが解除された（Ｔｒｏｃはこれらの条件下で残存することができないであろう）。そのベンジルオキシ化合物「１２８」は、一級アルコール「１２７」のＳｗｅｒｎ酸化により得られ、そして、この一級アルコールは、アミノアルコール「１２６」を、塩基の存在下において、Ｔｅｏｃクロロギ酸エステルで処理することにより調製した。
【０３９２】
実施例３（ａ）：Ｃ９／Ｃ９’−ジメトキシＰＢＤダイマー（９０，ＤＲＨ−１６５）の合成（図１５を参照）
【０３９３】
【化１４９】
0004824165.tif 000146
【０３９４】
ｏ−アセチルシリンギック酸（ｏ−Ａｃｅｔｙｌｓｙｒｉｎｇｉｃ  ａｃｉｄ）（８２）
無水酢酸（３０．０ｇ，２７．７ｍＬ，２９４．１ミリモル）中のシリンギック酸８１（１０．０ｇ，５０．５ミリモル）懸濁液を透明な溶液を得る迄穏やかに加温した。融解した酢酸ナトリウム（０．５ｇ，６．１０ミリモル）をこの溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。この溶液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、充分に撹拌して、いかなる過剰の無水物も確実に加水分解した。粗ｏ−アセチル−シリンギック酸を水から再結晶化して、生成物を灰色がかった白色の粉末（１１．２ｇ，４６．７ミリモル）として得た。
【０３９５】
【化１５０】
0004824165.tif 000147
【０３９６】
４−アセトキシ−３，５−ジメトキシ−２−ニトロ安息香酸（８３）
無水酢酸（３３ｇ，ミリモル）中のｏ−アセチルシリンギック酸８２（１１．１ｇ，４６．２ミリモル）の溶液に５℃で発煙硝酸（５．２ｍＬ）を注意深く添加し、次に、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷（３００ｍＬ）上に注ぎ、黄色沈殿を濾過により集め、水（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、真空中で乾燥して、生成物を淡黄色固体（１２．４ｇ）として得た。
【０３９７】
【化１５１】
0004824165.tif 000148
メチル３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾエート（８４）
【０３９８】
触媒量のＤＭＦ（５滴）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のオキサリルクロライド（６．３ｇ，４９．８ミリモル）とｏ−ニトロ安息香酸８３（１２．４ｇ，４５．２ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた酸クロライドを無水メタノール（１００ｍＬ）により０℃で滴下し、鎮めた。反応混合物を炭酸カリウムにより処理し、室温で３時間撹拌した。過剰の溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去し、残渣を水に溶解した。水溶液に酸を添加して、ｐＨ８とし、得られた白色沈殿を濾過により集め、水（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、生成物を乾燥して灰色がかった白色固体（１０．６ｇ，８３％）として得た。
【０３９９】
【化１５２】
0004824165.tif 000149
【０４００】
１’，３’−ビス（４−カルボキシ−２，６−ジメトキシ−５−ニトロフェノキシ）プロパン（８５）
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のフェノール８４（１０．６１ｇ，４１．３ミリモル）とＴＰＰ（１６．２４ｇ，６１．９ミリモル）の冷却し、撹拌した溶液にジエチルアジドジカルボキシレート（７．１９ｇ，４１．３ミリモル）を０．５時間にわたって滴下し、１時間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，３−プロパンジオール（ｌ．５７ｇ，２０．６ミリモル）の溶液を滴下し、反応混合物を１６時間撹拌した。次に、反応混合物を１ＮＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）により処理し、還流で３時間加熱した。過剰の溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去して、水性懸濁液を得、それをＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）により抽出した。水性抽出物を濃ＨＣｌにより酸性とし、沈殿を真空濾過により集めた。この沈殿を水（５００ｍＬ）中に懸濁し、１０分間撹拌後、懸濁液を濾過して、生成物をオレンジ色の固体（６．１１ｇ，６０％）として得た。
【０４０１】
【化１５３】
0004824165.tif 000150
【０４０２】
（２Ｓ）−１，１’−［（（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（２−ニトロ−３，５−ジメトキシ１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス（２−（ヒドロキシメチルピロリジン］（８６）
無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の酸８５（６．１ｇ，１２．４ミリモル）とオキサリルクロライド（２．３７ｍＬ，３．４５ｇ，２７．２ミリモル）の溶液に触媒量のＤＭＦ（３滴）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＴＥＡ（６．２６ｇ，６１．８ミリモル）とピロリジンメタノール（２．７５ｇ，２７．２ミリモル）の撹拌した溶液に−１０℃で得られた酸クロライドを０．５時間にわたって滴下した。次に、反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を１ＮＨＣｌ（３ｘ１００ｍＬ）、水（３ｘ１００ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ１００ｍＬ）、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ロータリーエバポレーターによる減圧下での過剰の溶媒の除去により、生成物を黄色ガラス（８．２５ｇ，１１．９ミリモル）として得た。
【０４０３】
【化１５４】
0004824165.tif 000151
【０４０４】
（２Ｓ）−１，１’−（［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［２−アミノ−３，５−ジメトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［２−（ヒドロキシメチルピロリジン］（８７）
無水メタノール（４０ｍＬ）中の８６（１ｇ，１．４５ミリモル）の溶液にヒドラジン（３．４５ｇ，１０７．９ミリモル）を滴下し、還流でラネーニッケル（５ｇ，スラリー）上で加熱した。加熱を更に３時間継続し、その後、反応混合物を冷却し、セライトを濾過して、過剰のラネーニッケルを除去した。濾液を蒸発乾固し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、有機溶液を水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。真空中での過剰の溶媒の濾過と蒸発により、生成物をピンク色のガラス（５．５９ｇ，８．９ミリモル）を得た。
【０４０５】
【化１５５】
0004824165.tif 000152
【０４０６】
（２Ｓ）−１，１’−（［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（２−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−３，５−メトキシ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［２−（ヒドロキシメチルピロリジン］（８８）
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の８７（２．２８ｇ，３．６ミリモル）とピリジン（１．１４ｇ，１４．４ミリモル，４当量）の溶液に乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（１．４５ｇ，６．８６ミリモル，１．９当量）の溶液を０．５時間にわたって滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、１ＮＨＣｌ（３ｘ２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）、ブライン（２ｘ３００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を淡黄色ガラス（１．４３ｇ）として得た。
【０４０７】
【化１５６】
0004824165.tif 000153
【０４０８】
１，１’−［［プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル）−１１−ヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（８９）
ＤＣＭ（７．３８ミリモル，３．６９ｍＬのＤＣＭ中の２Ｎ溶液）中のオキサリルクロライドの撹拌した溶液に、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の乾燥ＤＭＳＯ（１４．９ミリモル，１．１７ｇ，１．０６ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下−４５℃で２０分間にわたって滴下した。さらに１５分間撹拌した後、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の８８（２．５８ｇ，２．６３ミリモル）の溶液を４５分間にわたって−４５℃で滴下し、−４５℃で４５分間撹拌した。ＴＥＡ（２．１２ｇ，２１．０ミリモル）を３０分間にわたって滴下し、更に１５分間撹拌した。反応混合物を室温迄温め、水（１００ｍＬ）により希釈した。有機層を１ＮＨＣｌ（３ｘ１００ｍＬ）、水（３ｘ１００ｍＬ）、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。真空中での溶媒の濾過と蒸発により、生成物を黄色ガラス（０．７３ｇ）として得た。
【０４０９】
【化１５７】
0004824165.tif 000154
【０４１０】
１０％Ｃｄ／Ｐｂカップルの調製
黄色の酸化鉛（リサージュ，１．８ｇ，４．９ミリモル）を温かい５０％ＡｃＯＨ（５ＯｍＬ）水溶液中に溶解し、脱イオン水（１００ｍＬ）中の激しく撹拌したＣｄダスト（Ａｌｄｒｉｃｈ，１００メッシュ，５．４６ｇ，４９ミリモル）の懸濁液にこの溶液をゆっくり添加した。Ｐｂがその表面上に堆積するに従い、Ｃｄは暗色化し、塊を生成し、それをガラスロッドによりおだやかに破壊した。暗色化した非自然発火性のＣｄ／Ｐｂカップルを濾過し、水、アセトンにより洗浄し、砕いて、貯蔵及び使用に先立って乾燥した。
【０４１１】
１，１’−［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（９０）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）と１ＮＮＨ４ＯＡｃ（１０ｍＬ）中の８９（０．７６ｇ，０．８ミリモル）の激しく撹拌した溶液にカドミウム／鉛カップル（３．８ミリモルのＣｄ，０．４７ｇのＣｄ／Ｐｂカップル）を添加し、撹拌を２．５時間続けた。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）により希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。真空中での溶媒の濾過と蒸発により、生成物を黄色ガラス（０．３２ｇ，０．５５ミリモル，７１％）を得た。
【０４１２】
【化１５８】
0004824165.tif 000155
【０４１３】
実施例３（ｂ）：Ｃ７−メトキシＰＢＤ（９６，ＤＲＨ−２７１）の合成（図１６を参照）
【０４１４】
【化１５９】
0004824165.tif 000156
【０４１５】
Ｎ−（３−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（９２）
乾燥ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の３−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸９１（５．０１ｇ，２５．４ミリモル）とオキサリルクロライド（３．５４ｇ，２７．９ミリモル）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で触媒量のＤＭＦ（２滴）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後、９２の調製に直接に使用した。無水ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中のピロリジンメタノール（２．５７ｇ，２５．４ミリモル）とＴＥＡ（６．４２ｇ，６３．６ミリモル）の激しく撹拌した溶液に、窒素雰囲気、０℃で無水のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の酸クロライドの溶液を１時間にわたって滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（１ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）及びブライン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、溶媒の蒸発により褐色オイル（６．３７ｇ，２２．７ミリモル，８９％）を得た。
【０４１６】
Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（９３）
ラネーニッケル（２．４ｇ，スラリー）上でおだやかに還流するメタノール（１００ｍＬ）中の９２（６．３７ｇ，２２．７ミリモル）の溶液に、ヒドラジン水和物（４．３７ｇ，１３６．４ミリモル）を滴下した。水素ガスの激しい発生は、ほぼ１０分間後に鎮まり、反応は、ＴＬＣにより２時間後に完結したと判断された。反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を蒸発させた。蒸溜水（１００ｍＬ）を残渣に添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）により抽出し、Ｈ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）とブライン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により、褐色ガラス（５．４９ｇ，２１．８ミリモル）をＴＬＣにより単一スポットとして得た。
【０４１７】
Ｎ−（３−メトキシ−２−（（２’，２’，２’−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（９４）
蒸留したジクロロメタン（１００ｍＬ）中の基質、９３（５．４６ｇ，２１．８ミリモル）及び無水ピリジン（３．４４ｇ，４３．５ミリモル）の撹拌した溶液に、蒸留したジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（４．６１ｇ，２１．８ミリモル）の溶液を０．５時間にわたって０℃で滴下した。反応混合物を２．５時間を撹拌し、そこでＴＬＣにより反応は完結したことが示された。この反応混合物を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、１ＮＨＣｌ（２ｘ２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により褐色のオイルを得、ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物を黄色固体（６．１４ｇ，１４．４ミリモル）を得た。
【０４１８】
【化１６０】
0004824165.tif 000157
【０４１９】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシ）カルボニル−７−メトキシ−１１−ヒドロキシ−１，２，３，１０，１１，−１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（９５）
オキサリルクロライド（２．５３ｇ，９．９６ｍＬのＤＣＭ中の２Ｎ溶液）の撹拌した溶液に、乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（３．１４ｇ，４０．２ミリモル）を窒素雰囲気下−５０℃で５  分間にわたって滴下した。５分間撹拌した後、乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の基質９４（６．０３ｇ，１４．２ミリモル）を反応混合物に４５分間にわたって滴下し、基質の添加の後−５０℃で更に４５分間撹拌した。乾燥したＴＥＡ（５．７２ｇ，５６．６４ミリモル）を０．５時間にわたって混合物に滴下し、反応混合物を更に１５分間撹拌した。反応混合物を放置して、室温迄温め、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈した。有機相を１ＮＨＣｌ（２ｘ２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）、ブライン（２ｘ２００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を蒸発して、黄色オイル（６．６８ｇ）を得た。このオイルをＥｔＯＡｃを溶離液としてフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を黄色固体（５．８７ｇ，１３．９ミリモル）を得た。
【０４２０】
【化１６１】
0004824165.tif 000158
【０４２１】
７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ（２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（９６）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）と１ＮＮＨ４ＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物中の迅速に撹拌した９５（１．７１ｇ，４．０３ミリモル）の溶液に、１０％Ｃｄ／Ｐｂカップル（２．５０ｇ，２０ミリモルＣｄ）を添加した。添加時、溶液は曇り、ＴＬＣによれば、２時間後、反応は完結したことが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）により希釈し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。この固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によりすすいだ。ロータリーエバポレーターによる減圧下での過剰の溶媒の除去により、生成物を黄色固体（０．８４ｇ，３．６ミリモル，９０％）として得た。
【０４２２】
実施例３（ｃ）：Ｃ７−メトキシＰＢＤ（１０１，ＡＧ／１４０）の合成（図１７を参照）
【０４２３】
【化１６２】
0004824165.tif 000159
【０４２４】
３−メトキシ−２−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）安息香酸（９８）
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸９７（１ｇ，６．０ミリモル）とピリジン（０．９７ｍＬ，１２．０ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を冷却し、Ｔｒｏｃ−Ｃｌ（０．９ｍＬ，６．６ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、ＨＣｌ（１Ｎ，５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発して収率１．４２ｇの粗生成物を得、これを更なる精製なしで次のステップで使用した。
【０４２５】
Ｎ−（３−メトキシ−２−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル）−ピロリジン−２−メタノール（９９）
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の前の反応から得た粗生成物の溶液に、２滴の乾燥ＤＭＦと一緒にオキサリルクロライド（０．５７ｍＬ，６．５８ミリモル）を添加した。初期の激しい発泡の後、混合物を室温で一晩撹拌した。乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２Ｓ−（＋）−ピロリジンメタノール（０．６６ｇ，６．５８ミリモル）とＴＥＡ（２．１ｍＬ，１４．９５ミリモル）の溶液に、得られた酸クロライドを−１６℃で３０分間にわたって滴下した。カップリングが完結したならば、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、１ＮＨＣｌ（２ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍｌ）により洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発して、黄色オイルを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル，５０／５０）により精製して、０．５４ｇの淡黄色オイルを得た。
【０４２６】
【化１６３】
0004824165.tif 000160
【０４２７】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−９−メトキシ−１０−Ｎ−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，−３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１００）
乾燥ジクロロメタン（１１．６５ｍＬ）中のオキサリルクロライド（３．３０ミリモル）の溶液に、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．４６ｍｌ，６．６３ミリモル）の溶液を−４０℃で３０分間にわたって滴下した。この混合物を更に３０分間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の９９（１ｇ，２．３７ミリモル）の溶液を１時間にわたって添加した。添加の終了に続いて、混合物を−４５℃で６０分間撹拌し、次に、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３１ｍＬ）の溶液を滴下し、混合物を室温迄温めた。この反応混合物を水（５０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２ｘ２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５ｍｌ）、及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲルＥｔ０Ａｃ／石油エーテル１／１）により精製して、無色オイル（０．６４ｇ，６３％）を得た。
【０４２８】
【化１６４】
0004824165.tif 000161
【０４２９】
（１１ａＳ）−９−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１０１）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）と１ＮＮＨ４ＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１００（０．６４ｇ，１．５１ミリモル）の撹拌した溶液に、細かく粉砕したＣｄ／Ｐｂカップル（１．０２ｇ）を少しずつ添加した。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により追跡し、出発材料がもはや観察されなくなったら、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注いだ。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発させて、生成物を淡黄色オイル（０．２８ｇ，８０％）として得た。
【０４３０】
【化１６５】
0004824165.tif 000162
【０４３１】
実施例３（ｄ）：７，８−ジメトキシＰＢＤ（１０６，ＡＧ／１０５）の合成（図１８を参照）
【０４３２】
【化１６６】
0004824165.tif 000163
【０４３３】
４，５−ジメトキシ−２−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１０３）
乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−４，５ジメトキシ安息香酸１０２（１ｇ，５．１ミリモル）とピリジン（０．８２ｍｌ，１０．１ミリモル）に、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＴｒｏｃ−Ｃｌ（０．７６ｍｌ，５．５６ミリモル）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に希薄ＨＣｌ（１Ｎ，２ｘ２５ｍｌ）、水（２ｘ２５ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発し、粗生成物（１．６ｇ）を得、これを更なる精製なしで次のステップで使用した。
【０４３４】
Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２’−（２”，２”，２”−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル）−ピロリジン−２−メタノール（１０４）
２滴の乾燥ＤＭＦと一緒の、乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の前の反応で調製した粗Ｔｒｏｃ−保護したアントラニル酸に、オキサリルクロライド（０．３８ｍＬ，４．３３ミリモル）を添加した。初期の激しい発泡の後、混合物を室温で一晩撹拌した。乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）の２Ｓ−（＋）−ピロリジンメタノール（０．４４ｇ，４．３３ミリモル）とＴＥＡ（１．３７ｍｌ，９．８５ミリモル）の溶液に、得られた酸クロライドを−１６℃で３０分間にわたって滴下した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、希薄ＨＣｌ（ｌＮ，２ｘ３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４の上で乾燥して、黄色オイルを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル５０／５０）により精製して、生成物（１．２ｇ，７０％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４３５】
【化１６７】
0004824165.tif 000164
【０４３６】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−７，８−ジメトキシ−１１−ヒドロキシ−１０−Ｎ−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１０５）
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のオキサリルクロライド（６．４ミリモル）の溶液に、温度を−４０℃以下に保って、乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．９ｍｌ，１２．９ミリモル）の溶液を３０分間にわたって滴下した。反応混合物を更に３０分間撹拌し、その時点でジクロロメタン（３５ｍＬ）中の１０４（２．１ｇ，４．６１ミリモル）の溶液を１時間にわたって滴下した。基質の添加後、反応混合物を−４５℃で６０分間撹拌し、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＴＥＡ（２．５６ｍＬ）の溶液を滴下し、混合物を室温迄温めた。反応混合物を水（７５ｍＬ）、希薄ＨＣｌ（１Ｎ，７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発させた。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル４０／６０）により精製して、無色オイル（１．１９ｇ，５７％）を得た。
【０４３７】
【化１６８】
0004824165.tif 000165
【０４３８】
（１１ａＳ）−７，８−ジメトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１０６，ＡＧ／１０５）
細かく粉砕したＣｄ／Ｐｂカップル（３．１２ｇ）を１０５（１ｇ，２．２ミリモル）ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＮＨ４ＯＡｃ（１Ｍ，１０ｍＬ）の溶液に分けて添加した。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により追跡し、出発材料が存在しなくなったら、混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に注いだ。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（Ｅｔ０Ａｃ）により精製して、淡黄色オイル（０．４５ｇ，７８％）として生成物を得た。
【０４３９】
【化１６９】
0004824165.tif 000166
【０４４０】
実施例３（ｅ）：６，７，８−トリメトキシＰＢＤ（１１３，ＤＲＨ−ＮＡ７）の合成（図１９を参照）
【０４４１】
【化１７０】
0004824165.tif 000167
【０４４２】
２，３，４−トリメトキシ−６−ニトロ安息香酸（１０８）
７０％硝酸の撹拌した溶液に、２，３，４−トリメトキシ安息香酸１０７（２５ｇ，１１７．８ミリモル）０℃で３０分間分けて添加した。反応混合物を冷水（１２５０ｍＬ）中に注ぎ、撹拌を３０分間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｘ２００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。真空中での過剰の溶媒の蒸発により、生成物を純粋な白色結晶固体（１８．６７ｇ，６０％）として得た。
【０４４３】
【化１７１】
0004824165.tif 000168
【０４４４】
Ｎ−（２−ニトロ−４，５，６−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１０９）
乾燥ＣＨＣｌ２（１００ｍＬ）中の１０８（１０ｇ，３８．９ミリモル）とオキサリルクロライド（５．８７ｇ，４６．２ミリモル）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で触媒量のＤＭＦ（２滴）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、生成物を反応の次の段階で直接に使用した。無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のピロリジンメタノール（３．９２ｇ，３８．８ミリモル）と無水のトリエチルアミン（１２．４ｍＬ，９．８ｇ，９７．０ミリモル）の撹拌した溶液に、０℃、窒素下でこの新たに生成した酸クロライドを滴下した。添加が完結したならば、反応混合物を放置し室温迄温めて、一晩撹拌を続けた。反応混合物を１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去して、１０９（１２．１ｇ，９１％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４４５】
【化１７２】
0004824165.tif 000169
【０４４６】
Ｎ−（２−アミノ−４，５，６−トリメトキシベンゾイル）ピロリジンメタノール（１１０）
ラネーニッケル（３．４５ｇ，スラリー）上でおだやかに還流するメタノール（１４２ｍＬ）中の１０９（１２．１ｇ，３５．４７ミリモル）の溶液に、ヒドラジン水和物（５．６７ｇ，１７７．２ミリモル）を滴下した。水素ガスの激しい発生は、ほぼ１０分間後に鎮まり、反応は、ＴＬＣにより３時間後に完結したと判断された。反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を蒸発させた。蒸留水（２００ｍＬ）を残渣に添加し、水性混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）及びブライン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により１１０（１１．２４ｇ）を黄色オイルとして得た。
【０４４７】
【化１７３】
0004824165.tif 000170
【０４４８】
Ｎ−（２−［２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルアミノ］−４，５，６−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１ｌｌ）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（５ｍＬ，７．６１ｇ，３５．９ミリモル）と共にＤＣＭ（１５０ｍＬ）とピリジン（５．８６ｍＬ，５．７３ｇ，７２．５ミリモル）中の１１０（１１．２４ｇ，３６．３ミリモル）の撹拌した溶液を窒素雰囲気下０℃で滴下した。２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメートの添加の１時間後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（２ｘ１５０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空中で除去して、１１１（１５．４４ｇ，８８％）を透明な褐色オイルとして得た。
【０４４９】
【化１７４】
0004824165.tif 000171
【０４５０】
６，７，８−トリメトキシ−１０−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１１２）
ＤＣＭ（２２．３ｍＬの２Ｎ溶液，４４．７ミリモル）中のオキサリルクロライドの溶液を４５℃で無水ＤＣＭ（４２ｍＬ）により希釈し、無水ＤＣＭ（１６．２４ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（６．３９ｍＬ，９０．２ミリモル）の溶液により１５分間にわたって処理した。この反応混合物を−４５℃で１５分間撹拌し、乾燥ＤＣＭ（３４．３ｍＬ）中の１１１（１５．４４ｇ，３１．７ミリモル）の溶液により処理し、−４５℃で４５分間撹拌した。この反応混合物にトリエチルアミン（１７．７ｍＬ，１２７．１ミリモル）を０．５時間にわたって滴下し、次に更に１５  分間撹拌した。この反応混合物を室温迄温め、水（１００ｍＬ）により希釈した。有機層を１ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。反応混合物を蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１１２（８．２７ｇ，５４％）を透明な黄色ガラスとして得た。
【０４５１】
【化１７５】
0004824165.tif 000172
【０４５２】
６，７，８−トリメトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１１３）
１０％Ｃｄ／Ｐｂカップル（２．５７ｇ，２０．６ミリモルＣｄ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）と１ＮＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（２０ｍＬ）中の１１２（２．００ｇ，４．１ミリモル）の撹拌した溶液に添加し、室温で４時間放置した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄した。有機層をブライン（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空中で除去して、１１３（０．７６ｇ，６４％）を黄色ガラスとして得た。
【０４５３】
【化１７６】
0004824165.tif 000173
【０４５４】
実施例３（ｆ）：７，８，９−トリメトキシＰＢＤ（１２０，ＤＲＨ−６９）の合成（図２０を参照）
【０４５５】
【化１７７】
0004824165.tif 000174
【０４５６】
３，４，５−トリメトキシ−２−ニトロ安息香酸（１１５）
ＭｅＯＨ（３５７ｍＬ）中のＫＯＨ（１８ｇ）の５％溶液にメチル３，４，５−トリメトキシ−２−ニトロ安息香酸１１４（２４．３７ｇ，８９．９ミリモル）を添加した。この混合物を還流で５０分間加熱した。溶媒の蒸発により灰色の残渣を得、これをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。得られたアルカリ性溶液を濃ＨＣｌによりｐＨ１に酸性化し、ＣＨＣｌ３（３ｘ１００ｍＬ）により抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４により乾燥した。溶媒の濾過と蒸発により純粋な白色結晶固体（２０．６７ｇ，８０．４ミリモル）を得た。
【０４５７】
【化１７８】
0004824165.tif 000175
【０４５８】
Ｎ−（２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１１６）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の１１５（２．５７ｇ，１０ミリモル）とオキサリルクロライド（１．４０ｇ，１１ミリモル）の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下で触媒量のＤＭＦ（２滴）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のピロリジンメタノール（１．１１ｇ，１１ミリモル）とＴＥＡ（２．５２ｇ，２５ミリモル）の激しく撹拌した溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の酸クロライド、（２．７６ｇ，１０ミリモル）の得られた溶液を窒素雰囲気下０℃で１時間にわたって添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（１ｘ５０ｍＬ）、１ＮＮａＯＨ（１ｘ５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）及びブライン（３ｘ５０ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の濾過と蒸発により黄色オイル（２．８１，８．３ミリモル）を得た。
【０４５９】
【化１７９】
0004824165.tif 000176
【０４６０】
Ｎ−（２−アミノ−３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１１７）
ラネーニッケル（５００ｍｇ，スラリー）の上でおだやかに還流するメタノール（１４２ｍＬ）中の１１６（２．８３ｇ，８．３ミリモル）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．３３ｍＬ，４１．５ミリモル）を滴下した。水素ガスの激しい発生は、ほぼ１０分間後に鎮まり、反応は、ＴＬＣにより２時間後に完結したと判断された。反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を蒸発させた。蒸留水（１００ｍＬ）を残渣に添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）及びブライン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により生成物（２．１８ｇ，６．５ミリモル）を褐色オイルとして得た。
【０４６１】
【化１８０】
0004824165.tif 000177
【０４６２】
Ｎ−２−（トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１１８）
蒸留したジクロロメタン（６０ｍＬ）中の無水ピリジン（０．９３ｇ，１１．８ミリモル）と基質、１１７（１．８２ｇ，５．９ミリモル）の溶液に、蒸留ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（１．３７ｇ，６．５ミリモル）の溶液を０℃で０．５時間にわたって滴下した。１．５時間後、反応混合物を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、１ＮＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により褐色オイルを得、これを１％ＭｅＯＨ／９９％ＣＨＣｌ３により溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物を黄色オイル（１．８３ｇ，３．８ミリモル）として得た。
【０４６３】
【化１８１】
0004824165.tif 000178
【０４６４】
（１１Ｓ，１１ａＳ）７，８，９−トリメトキシ−１１−ヒドロキシ−１０−Ｎ−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル］−１，２，３，１０，１１，ｌｌａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１１９）
乾燥ＤＣＭ（２０．６ｍＬ）中のオキサリルクロライド（２．７９ｇ，１１．０ｍＬのＤＣＭ中の２Ｎ溶液；２２．０ミリモル）の撹拌した溶液に、乾燥ＤＣＭ（８．２ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（３．１５ｍＬ，４４．３ミリモル）を不活性雰囲気下−４５℃（−３８℃と−４８℃の間で変えた）で２０分間にわたり滴下した。１５分間撹拌した後、この反応混合物に乾燥ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の基質（７．５９ｇ；１５．６ミリモル）を４５分間にわたって滴下し、次に、基質の最終の添加の後これを−４５℃で更に４５分間撹拌した。この混合物に、乾燥ＴＥＡ（４．８４ｇ，４８．０ミリモル，４当量）を０．５時間にわたって滴下し、更に１５分間撹拌した。この反応混合物を室温迄温め、反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）により希釈した。有機相を分離し、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、生成物を灰色がかった白色固体（４．３９ｇ，９．１ミリモル）として得た。
【０４６５】
【化１８２】
0004824165.tif 000179
【０４６６】
７，８，９−トリメトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１２０，ＤＲＨ−６９）
ＴＨＦ（１３ｍＬ）と１ＮＮＨ４ＯＡｃ（８ｍＬ）の混合物中の迅速に撹拌したＴｒｏｃ−カーバメート、１１９（１．００ｇ，２．１ミリモル）の溶液に、１０％Ｃｄ／Ｐｂカップル（１．５０ｇ，１０ミリモルＣｄ）を添加した。添加時、溶液は曇った。ＴＬＣによれば、４０分間後、反応は完結したことが示され、反応混合物をＥＴＯＡｃ（５０ｍｌ）により希釈した。溶媒を蒸発させて、生成物を黄色ガラス（０．５８１ｇ，２．０ミリモル）として得た。
【０４６７】
【化１８３】
0004824165.tif 000180
【０４６８】
実施例３（ｇ）：８−ヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１３０，ＤＲＨ１６８）（図２１を参照）
メチル  ４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンゾエート（１２１）
還流するメタノール（７０ｍＬ）中の８１（２０．２４ｇ，１０２．１ミリモル）の溶液に濃硫酸（３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を還流で更に５時間加熱し、次に、室温迄冷却し、もとの容積の３分の１に濃縮した。濃縮物を砕いた氷（約１５０ｍＬ）の上に注ぎ、３０分間放置した。水性混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相を蒸留水（３ｘ１００ｍＬ）、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。減圧下での過剰な溶媒の除去により生成物を黄色固体、１２１（１８．３９ｇ，８６．７ミリモル）として得た。
【０４６９】
【化１８４】
0004824165.tif 000181
【０４７０】
メチル４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾエート（１２２）
無水ＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（６．５９ｇ，４７．７ミリモル）の上の１２１（１９．２２ｇ，９０．８ミリモル）の溶液にベンジルクロライド（１１．０４ｇ，８６．９ミリモル）を添加し、この混合物を還流で１２時間加熱した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をベンゼン（３ｘ１００ｍＬ）により抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発によりオレンジ色のオイルを得、それは放置すると結晶化した。固体をＥｔＯＡｃに再溶解し、１ＮＮａＯＨ（１００ｍＬ）、Ｈ２０（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により手短に洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。過剰の溶媒の蒸発により生成物を黄色固体１２２（１９．２０ｇ，６３．６ミリモル）を得た。
【０４７１】
【化１８５】
0004824165.tif 000182
【０４７２】
メチル２−ニトロ−４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾエート（１２３）
反応温度を４０℃以下に保ちながら、無水の酢酸（１２０ｍＬ）中の基質（１９．００ｇ，６２．９ミリモル）の激しく撹拌した溶液に、細かく粉砕した硝酸銅（Ｃｕ（ＮＯ３）２，１４．７９ｇ，７８．７ミリモル）を分けて添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次に氷（８００ｍＬ）の上に注いだ。水性混合物を１時間撹拌したままとし、生成物を濾過により集めて、黄色固体（１８．７ｇ）を得た。
【０４７３】
【化１８６】
0004824165.tif 000183
【０４７４】
２−ニトロ−４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ安息香酸（１２４）
無水メタノール（２２０ｍＬ）中の基質（１８．７ｇ，５３．９ミリモル）の撹拌した溶液に、水酸化カリウム（１０．８４ｇ，１９３．６ミリモル）を添加し、反応混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、１ＮＨＣｌによりｐＨ２に酸性化し、クロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ２００ｍＬ）、ブライン（３ｘ２００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。減圧下でのロータリーエバポレーターによる過剰の溶媒の蒸発により生成物を黄色固体（１７．０１ｇ，５１．１ミリモル，９５％）として得た。
【０４７５】
【化１８７】
0004824165.tif 000184
【０４７６】
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１２５）
乾燥ＣＨ３ＣＮ（１１５ｍＬ）中の１２４（ｌ０ｇ，３０．０ミリモル）とオキサリルクロライド（４．６５ｇ，３６．０ミリモル）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で触媒量のＤＭＦ（５滴）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、得られた酸クロライドを手順の次の部分で直接に使用した。無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のピロリジンメタノール（３．３４ｇ，３３．０３ミリモル，１．１当量）とＴＥＡ（７．５８ｇ，７５．１ミリモル，２．５当量）の撹拌した溶液に、無水ＣＨ３ＣＮ（１１５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゾイルクロライドを窒素雰囲気下０℃で０．５時間にわたって滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、有機層を蒸留Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により褐色ガラス（８．７１ｇ，２０．９ミリモル，７０％）を得た。
【０４７７】
【化１８８】
0004824165.tif 000185
【０４７８】
Ｎ−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１２６）
穏やかに還流するラネーニッケル（１．ｌｇ，スラリー）上でメタノール（６０ｍＬ）中の１２５（６．０１ｇ，１４．４ミリモル）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．３１ｇ，７２．２ミリモル）を滴下した。水素ガスの激しい発生は、ほぼ１０分間後に鎮まり、反応は、ＴＬＣにより２時間後に完結したと判断された。反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を蒸発させた。蒸留水（１００ｍＬ）を残渣に添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）及びブライン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により生成物（３．９７ｇ，１０．３ミリモル，７３％）を褐色オイルとして得た。
【０４７９】
【化１８９】
0004824165.tif 000186
【０４８０】
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−２−［（２’−トリメチルシリルエトキシ）カルボニルアミノ［ベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１２７）
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エタノール（０．９２ｇ，７．８ミリモル）とトリホスゲン（０．７７ｇ，２．６ミリモル）の撹拌した溶液に、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の無水ピリジン（０．２１ｇ，２．６ミリモル）の溶液を１５分間にわたって滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、蒸留ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のアミン１２６（１．９８ｇ，５．１ミリモル）と無水ピリジン（１．２２ｇ，１５．４ミリモル）に、２−（トリメチルシリル）エチルクロロホルメートの得られた溶液を０℃で０．５時間にわたって滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、１ＮＨＣｌ（３ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の濾過と蒸発により生成物を無色ガラスとして得た。
【０４８１】
【化１９０】
0004824165.tif 000187
【０４８２】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−ベンジルオキシ−７，９−ジメトキシ−１１−ヒドロキシ−１０−Ｎ−（２’−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１２８）
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のオキサリルクロライド（０．４６ｇ，３．６ミリモル）の撹拌した溶液に、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（０．５７ｇ，７．２ミリモル）を窒素雰囲気下−４５℃で３０分間にわたって滴下した。１５分間撹拌した後、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の基質（１．３５ｇ，２．６ミリモル）をこの反応混合物に４５分間にわたって滴下し、次に、これを更に４５分間−４５℃で撹拌した。ＴＥＡ（１．０ｇ，１０．２ミリモル）をこの混合物に０．５時間にわたって滴下し、更に１５分間撹拌した。この反応混合物を放置して室温迄温め、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、相を分離した。有機相を１ＮＨＣｌ（３ｘ５０ｍＬ）、水（３ｘ５０ｍＬ）、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。過剰の溶媒の濾過と蒸発により生成物を灰色がかった白色ガラス（１．２４ｇ，２．３ミリモル，９２％）として得た。
【０４８３】
【化１９１】
0004824165.tif 000188
【０４８４】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−８，１１−ジヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−１０−Ｎ−（２’−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１２９）
１０％Ｐｄ／触媒（０．２２ｇ）を無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の基質１２８（０．９５ｇ，２．１ミリモル）の溶液に添加した。パール水素化装置を用いて、反応混合物を加圧下５５ｐｓｉＨ２で１８時間水素化した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾過パッドを乾燥させないように注意しながら、セライトを熱ＥｔＯＨにより洗浄した。過剰の溶媒の除去により生成物を無色ガラス（０．８４ｇ，１．９ミリモル，９２％）として得た。
【０４８５】
【化１９２】
0004824165.tif 000189
【０４８６】
７，９−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−オン（１３０）
ＴＨＦ（４．３ｍＬのｌＮ溶液，４．３ミリモル）中のＴＢＡＦの溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１２９（０．３７ｇ，０．９ミリモル）の速く撹拌した溶液に添加し、反応混合物を３５℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過した。減圧下でのロータリーエバポレーターによる過剰の溶媒の除去により生成物を褐色オイル（０．１８ｇ，０．７ミリモル，７８％）として得た。
【０４８７】
【化１９３】
0004824165.tif 000190
【０４８８】
実施例３（ｈ）から（ｊ）：７−フェニルＰＢＤの合成（図２２を参照）
７−ヨード−Ｎ１０−Ｔｒｏｃ−ＰＢＤ中間体（１３４，ＡＧ／９１）の合成
５−ヨード−２−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１３２）
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５−ヨードアントラニル酸１３１（５ｇ，１９ミリモル）とピリジン（３．１ｍＬ，３８ミリモル）の溶液に、乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＴｒｏｃ−Ｃｌ（２．８８ｍＬ，２０．９ミリモル）の溶液を０℃で滴下した。この溶液を室温で５時間撹拌し、次に、１ＮＨＣｌ（２ｘ２５ｍＬ）、水（１ｘ２５ｍＬ）及びブライン（１ｘ２５ｍＬ）により洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥、蒸発し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、表記化合物を黄色固体（６．２ｇ，７５％）（酢酸エチル）として得た。
【０４８９】
【化１９４】
0004824165.tif 000191
【０４９０】
Ｎ−（５−ヨード−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１３３）
オキサリルクロライド（０．８８ｍＬ，１０ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１３２（４ｇ，９．１ミリモル）の懸濁液に添加し、続いて、３−４滴のＤＭＦを触媒として添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌し、次に次のステップで直接に使用した。乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２Ｓ−（＋）ピロリジンメタノール（１．０１ｇ，１０ミリモル）とトリエチルアミン（３．１６ｍＬ，２２．７ミリモル）の溶液に、この新たに生成した酸クロライドを−２０℃で１時間にわたって滴下した。反応混合物を２０℃で更に１時間撹拌し、次に希ＨＣｌ（１Ｎ，２ｘ５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィにかけて、表記化合物を淡黄色オイル（３．８ｇ，８１％）として得た。
【０４９１】
【化１９５】
0004824165.tif 000192
【０４９２】
７−ヨード−１０−Ｎ−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１３４）
乾燥ジクロロメタン（４１．４ｍＬ）中のオキサリルクロライド（１２．８ミリモル）の溶液に、乾燥ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．７９ｍＬ，２５．６７ミリモル）の溶液を−４５℃でゆっくりと添加した（３０分間）。この混合物を２５分間撹拌し、次に、温度を−４０℃以下に保ちながら、乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の１３３（４．７８ｇ，９．２ミリモル）の溶液により処理した。−４５℃で更に６０分間経過後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のトリエチルアミン（５．１ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を室温迄温めた。有機相を水（１８０ｍＬ）、希ＨＣｌ（１Ｎ，２ｘ１００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）により洗浄した。過剰の溶媒の除去により粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル７０／３０）により精製して、淡黄色オイル（３．６ｇ，７６％）として得た。
【０４９３】
【化１９６】
0004824165.tif 000193
【０４９４】
実施例３（ｈ）：７−フェニル−ＰＢＤ（ｌ３６，ＡＧ／１２９）の合成
【０４９５】
【化１９７】
0004824165.tif 000194
【０４９６】
７−フェニル−１０−Ｎ−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５−Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１３５）
蒸留ベンゼン（２０ｍＬ）、水（２ｍｌ）及びエタノール（２ｍＬ）中の１３４（０．５ｇ，１．０ミリモル）、ベンゼンボロン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（０．１５ｇ，１．２２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及び無水Ｎａ２ＣＯ３（０．１６ｇ，１．４８ミリモル）の懸濁液を還流で一晩加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発させて、粗黄色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル３０／７０から７０／３０）による精製により表記化合物（０．４３ｇ，９５％）を得た。
【０４９７】
【化１９８】
0004824165.tif 000195
【０４９８】
（１１ａＳ）−７−フェニル−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１３６，ＡＧ／１２９）
ＴＨＦ（５ｍＬ）と酢酸アンモニウム水溶液（１Ｍ，５ｍＬ）中の１３５（０．３３ｇ，０．７ミリモル）の激しく撹拌した溶液に、Ｃｄ／Ｐｂ（０．４７ｇ）カップルを分けて添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）により精製して、表記化合物を無色のオイル（０．１ｇ，９８％）として得た。
【０４９９】
【化１９９】
0004824165.tif 000196
【０５００】
実施例３（ｉ）：７−（４’−メトキシフェニル）−ＰＢＤ（１３８，ＡＧ／１３５）の合成
【０５０１】
【化２００】
0004824165.tif 000197
【０５０２】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−７−（４’−メトキシ）フェニル−１１−ヒドロキシ−１０−Ｎ−（２”，２”，２”−トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，３，１０，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］−［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１３７）
蒸留したベンゼン（２０ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中で１３４（０．５ｇ，１．０ミリモル）、４−メトキシベンゼンボロニック酸（０．１９ｇ，１．２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ）及び無水Ｎａ２ＣＯ３（０．１６ｇ，１．４８ミリモル）を還流で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発させて、粗黄色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル５０／５０）による精製により純粋な化合物（０．３４ｇ，７１％）を得た。
【０５０３】
【化２０１】
0004824165.tif 000198
【０５０４】
（ｌｌａＳ）−７−（４’−メトキシフェニル）−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］−［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１３８，ＡＧ／１３５）
ＴＨＦ（５ｍＬ）と酢酸アンモニウム水溶液（１Ｍ，５ｍＬ）中の１３７（０．３４ｇ，０．７６ミリモル）の激しく撹拌した溶液に、Ｃｄ／Ｐｂカップル（０．５１ｇ）を分けて添加した。この懸濁液を室温で２時間撹拌し、次に、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過した。有機溶液を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）により精製して、表記化合物を無色オイル（０．１ｇ，７０％）として得た。
【０５０５】
【化２０２】
0004824165.tif 000199
【０５０６】
実施例３（ｊ）：７−（３’−ニトロフェニル）−ＰＢＤ（１４０，ＡＧ／１５０）の合成
【０５０７】
【化２０３】
0004824165.tif 000200
【０５０８】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−７−（３’−ニトロ）フェニル−１１−ヒドロキシ−１０−Ｎ−（２”，２”，２”−トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，３，１０，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］−［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１３９）
蒸留したベンゼン（２０ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中で、１３４（０．５ｇ，１．０ミリモル）、３−ニトロベンゼンボロン酸（０．２ｇ，１．２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ）及び無水Ｎａ２ＣＯ３（０．１６ｇ，１．４８ミリモル）を還流で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）により希釈し、水（２ｘ２０ｍｌ）により洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発させて、粗黄色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル５０／５０）による精製により純粋な化合物（０．４５ｇ，９０％）を得た。
【０５０９】
【化２０４】
0004824165.tif 000201
【０５１０】
（１１ａＳ）−７−（３’−ニトロフェニル）−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１４０，ＡＧ−１５０）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液１３９（０．３９ｇ，０．８ミリモル）に、ＴＨＦ（１Ｍ溶液，７．６ｍＬ，７．６ミリモル）中のＴＢＡＦの溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）により洗浄して、過剰のＴＢＡＦを除去した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３）により精製して、表記化合物を無色オイル（０．１５ｇ，６３％）として得た。
【０５１１】
【化２０５】
0004824165.tif 000202
【０５１２】
実施例３（ｋ）：８−ベンジルオキシ−７，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１４３，ＤＲＨ１０５）（図２３を参照）
【０５１３】
【化２０６】
0004824165.tif 000203
【０５１４】
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−２［トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ］ベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１４１）
蒸留ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の無水ピリジン（０．８０ｇ，１０．１ミリモル）と１２６（実施例３（ｇ））（ｌ．９５ｇ，５．１ミリモル）の溶液に、蒸留ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（１．０８ｇ，４．８ミリモル）の溶液を０℃で０．５時間にわたって滴下した。１時間後、反応混合物を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、１ＮＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により褐色オイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を黄色ガラス（２．６５ｇ，４．７ミリモル，９４％）として得た。
【０５１５】
【化２０７】
0004824165.tif 000204
【０５１６】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−ベンジルオキシ−７，９−ジメトキシ−１１−ヒドロキシ−１０−Ｎ−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１４２）
乾燥ＤＣＭ（ｌ０ｍＬ）中のオキサリルクロライド（３．０８ｍＬのＤＣＭ中の２Ｎ溶液，６．２ミリモル）の撹拌した溶液に、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（０．９７ｇ，１２．５ミリモル）を窒素雰囲気下−４５℃で３０分間にわたって滴下した。１５分間撹拌後、乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の基質（２．４６ｇ，４．３８ミリモル）をこの反応混合物に４５分間にわたって滴下し、次にこれを−４５℃で更に４５分間撹拌した。ＴＥＡ（１．７７ｇ；１７．５ミリモル）をこの混合物に０．５時間にわたって滴下し、更に１５分間撹拌した。反応混合物を放置して、室温迄温め、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、相を分離させた。有機相をｌＮＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、生成物を灰色がかった白色のガラス（３．９２ｇ，１１．７ミリモル，９７％）として得た。
【０５１７】
【化２０８】
0004824165.tif 000205
【０５１８】
８−ベンジルオキシ−７，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１４３）
ＴＮＦ（１５ｍＬ）と１ＮＮＨ４ＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物中の１４２（１．０８ｇ；１．９ミリモル）の急速に撹拌した溶液に、１０％Ｃｄ／Ｐｂカップル（１．２ｇ；１０ミリモルＣｄ）を添加した。３．５時間後、ＴＬＣにより反応はなお完結していないことが明らかになり、追加の１０％Ｃｄ／Ｐｂカップル（５００ｍｇ）を添加した。更に１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈した。溶液を無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によりすすいだ。過剰の溶媒の除去により生成物を黄色ガラス（０．４８ｇ，１．３ミリモル，６８％）として得た。
【０５１９】
【化２０９】
0004824165.tif 000206
【０５２０】
実施例３（１）：Ｃ８−ＮＨ２ＰＢＤ（１５１，ＡＧ／１４９）の合成（図２４を参照）
【０５２１】
【化２１０】
0004824165.tif 000207
【０５２２】
４−ニトロ−２−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１４５）
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の４−ニトロアントラニル酸１４４（２ｇ，１１ミリモル）とピリジン（１．７８ｍＬ，２２ミリモル）の溶液に、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（Ｔｒｏｃ−Ｃｌ）（１．６６ｍＬ，１２．１ミリモル）の溶液を０℃で滴下した。この溶液を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を希ＨＣｌ（１Ｎ，２ｘ５０ｍＬ）、水（１ｘ５０ｍＬ）、ブライン（１ｘ２５ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。減圧下でのロータリーエバポレーターによる過剰の溶媒の除去により粗生成物を得、これを更なる精製なしで以降の反応に使用した。
【０５２３】
Ｎ−［４−ニトロ−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］ピロリジン−２−メタノール（１４６）
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の前の反応からの粗生成物の懸濁液に、オキサリルクロライド（１ｍＬ，１２．１ミリモル）と触媒量の乾燥ＤＭＦを添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２Ｓ−（＋）−ピロリジンメタノール（１．２２ｇ，１２．１ミリモル）とトリエチルアミン（３．８ｍＬ，２７．５ミリモル）の溶液に、新たに生成した酸クロライドを−２０℃（ＣＣｌ４−ドライアイス）で１時間にわたって滴下した。反応混合物を−２０℃で更なる時間撹拌し、次に室温迄温めた。反応混合物を希ＨＣｌ（１Ｎ，２ｘ５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、減圧下で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル５０／５０）により精製し、過剰の溶離液を除去して、黄色オイル（１．３４ｇ，３０％，２ステップ以上）を得た。
【０５２４】
【化２１１】
0004824165.tif 000208
【０５２５】
Ｎ−［４−アミノ（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］ピロリジン−２−メタノール（１４７）
メタノール（２０ｍＬ）中の１４６（１ｇ，２．３ミリモル）とＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（２．５６ｇ，１１．４ミリモル）の溶液を還流で６時間加熱した（反応をＴＬＣ（３％メタノール，酢酸エチル）によりモニターした）。反応混合物をもとの容積の１／３に低減し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨを８−９に調節した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１２時間激しく撹拌し、次に、セライトにより濾過して、すず塩を除去した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発させて、生成物を黄色オイル（０．９４ｇ，９７％）として得、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。
【０５２６】
【化２１２】
0004824165.tif 000209
【０５２７】
Ｎ−［４−（Ｆｍｏｃ）アミノ（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］ピロリジン−２−メタノール（１４８）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１４７（０．９４ｇ，２．３ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ３の水溶液（０．６ｇ，５．６７ミリモル，２０ｍＬのＨ２Ｏ中）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（０．６５ｇ，２．５ミリモル）を小分けにして添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。（ＴＬＣ：酢酸エチル／石油エーテル５０／５０）。反応混合物を希ＨＣｌ（１Ｎ）により酸性とし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）により抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、かくして得られた黄色オイルをフラッシュクロマトグラフィにより精製して、生成物（１．０３ｇ，７２％）を得た。
【化２１３】
0004824165.tif 000210
（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（Ｆｍｏｃ）アミノ−１１−ヒドロキシ−１０−Ｎ−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１４９）
【０５２８】
乾燥ジクロロメタン（１１．１ｍＬ）中のオキサリルクロライド（２．２ミリモル）の溶液に、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．３１ｍｌ，４．４ミリモル）の溶液を−４５℃でゆっくりと添加した（３０分間にわたって）。混合物を１５分間撹拌し、続いて温度を−４０℃未満に保ちながら、乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４８（１ｇ，１．５８ミリモル）を添加した。−４５℃で更に６０分間後、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．８８ｍｌ，６．３２ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を室温迄温めた。反応混合物を水（５０ｍＬ）、希ＨＣｌ（１Ｎ，５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。溶媒の蒸発により粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル５０／５０）により精製した。過剰の溶離液の除去により生成物を淡黄色オイル（０．８１ｇ，８２％）として得た。
【０５２９】
【化２１４】
0004824165.tif 000211
【０５３０】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−アミノ−１１−ヒドロキシ−１０−Ｎ−（２’，２’，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１５０）
ＣＨ３ＣＮ中のピペリジンの５％溶液（１２ｍＬ，５当量のピペリジン）に、保護したカルビノールアミン１４９（０．８ｇ，１．３ミリモル）を添加した。混合物を１２時間撹拌し、水（２ｘ５０ｍＬ）により抽出し、有機相を減圧下で蒸発させて、淡黄色オイル（０．２４ｇ，５０％）を得た。
【０５３１】
【化２１５】
0004824165.tif 000212
【０５３２】
（１１ａＳ）−８−アミノ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１５１）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）と酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）中の１５０（０．２ｇ，０．５ミリモル）の激しく撹拌した溶液に、Ｃｄ／Ｐｂカップル（５当量，０．３４ｇ）を分けて添加した。撹拌を室温で更に２時間継続し、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注いだ。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，５％ＭｅＯＨ，９５％ＣＨＣｌ３）にかけた。過剰の溶離液の除去により生成物を白色固体（２６ｍｇ，５３％収率）として得た。
【０５３３】
【化２１６】
0004824165.tif 000213
【０５３４】
実施例３（ｍ）：（１１ａＳ）−８−メチル−７，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１９４）の合成（図２５を参照）
【０５３５】
【化２１７】
0004824165.tif 000214
【０５３６】
メチル４−メチル−３，５−ジメトキシベンゾエート（１８７）
還流するメタノール（２０ｍＬ）中の４−メチル−３，５−ジメトキシ安息香酸（１８６）（５．０１ｇ，２５．５６ミリモル）の溶液に、濃硫酸（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を還流で更に５時間加熱し、次に室温迄冷却し、もとの容積の３分の１に濃縮した。濃縮物を砕いた氷（約１５０ｍＬ）の上に注ぎ、３０分間放置した。この水性混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相を蒸留水（３ｘ１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。減圧下での過剰の溶媒の除去によりベージュ色の生成物（１８７）（４．８６５ｇ，２３．１７ミリモル，９ｌ％）を得た。
【０５３７】
【化２１８】
0004824165.tif 000215
【０５３８】
メチル２−ニトロ−４−メチル−３，５−ジメトキシベンゾエート（１８８）
無水酢酸（３０ｍＬ）中の１８７（４．８ｇ，２２．８６ミリモル）の激しく撹拌した溶液に、反応温度を４０℃未満に保って、細かく砕いた硝酸銅（Ｃｕ（Ｎ０２）３，５．３７ｇ，２８．５７ミリモル）を小分けにして添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次に砕いた氷（８００ｍＬ）上に注いだ。この水性混合物を１時間撹拌したままにし、生成物を濾過により集めて、黄色固体（１８８）（４．８８ｇ，１８．９４５ミリモル）を得た。
【０５３９】
【化２１９】
0004824165.tif 000216
【０５４０】
２−ニトロ−４−メチル−３，５−ジメトキシ安息香酸（１８９）
無水メタノール（８０ｍＬ）中の１８８（４．８３ｇ，１８．９５ミリモル）の撹拌した溶液に、水酸化カリウム（３．７１ｇ，６６．３１ミリモル）を添加し、反応混合物を還流で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、１ＮＨＣｌによりｐＨ２の酸性とし、固体沈殿を濾過し、水（５０ｍＬ）により洗浄し、放置風乾して、生成物を黄ベージュ色の固体（１８９）（３．６９ｇ，１５．３１ミリモル，８１％）として得た。
【０５４１】
【化２２０】
0004824165.tif 000217
【０５４２】
Ｎ−（４−メチル−３，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１９０）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１８９（３．９６ｇ，１５．３２ミリモル）とオキサリルクロライド（２．１４ｇ，１６．８５ミリモル）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で触媒量のＤＭＦ（２滴）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、得られた酸クロライドをこの手順の次の段階に直接に使用した。無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のピロリジンメタノール（１．５５ｇ，１５．３２ミリモル，１．１当量）とＴＥＡ（３．８７ｇ，３８．３ミリモル，２．５当量）の撹拌した溶液に、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−メチル−３，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゾイルクロライドを窒素雰囲気下０℃で０．５時間にわたって滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、有機層を蒸留Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。過剰の溶媒の蒸発により黄色ガラス（１９０）（２．１３ｇ，６．５６ミリモル，４３％−２ステップ）を得た。
【０５４３】
【化２２１】
0004824165.tif 000218
【０５４４】
Ｎ−（２−アミノ−４−メチル−３，５−ジメトキシベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１９１）
ラネーニッケル（１ｇ，スラリー）の上でおだやかに還流するメタノール（５０ｍＬ）中の１９０（２．１３ｇ，６．５６ミリモル）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．２６ｇ，３９．３７ミリモル）を滴下した。水素ガスの激しい発生は、ほぼ１０分間後に鎮まり、反応は、ＴＬＣにより２時間後に完結したと判断された。反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を蒸発させた。蒸留水（１００ｍＬ）を残渣に添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）及びブライン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により生成物をｔｒｏｃ−カーバメートとして直接に保護された褐色ガラス（１９１）（１．９１ｇ，６．５０ミリモル）として得た。
【０５４５】
Ｎ−（４−メチル−３，５−ジメトキシ−２−［トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ］ベンゾイル）ピロリジン−２−メタノール（１９２）
蒸留ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の無水ピリジン（１．０３ｇ，１３ミリモル）と１９１（１．９１ｇ，６．５ミリモル）の溶液に、蒸留ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（１．３８ｇ，６．５ミリモル）の溶液を０℃で０．５時間にわたって滴下した。室温で６時間後、反応混合物を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、１ＮＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により褐色オイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１９２）を黄色ガラス（２．１３ｇ，４．５３ミリモル，７０％）として得た。
【０５４６】
【化２２２】
0004824165.tif 000219
【０５４７】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−メチル−７，９−ジメトキシ−１１−ヒドロキシ−１０−Ｎ−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシルカルボニル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１９３）
オキサリルクロライド（３．１９ｍＬのＤＣＭ中の２Ｎ溶液，６．３７３ミリモル）の撹拌した溶液に、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（１．００６ｇ，１２．８７ミリモル）を窒素雰囲気下−５０℃で５分間にわたって滴下した。５分間撹拌した後、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１９２（２．１３ｇ，４．５３ミリモル）の溶液をこの反応混合物に４５分間にわたって滴下し、次に、これを−５０℃で更に４５分間撹拌した。この混合物にＴＥＡ（１．８３ｇ；１８．１３ミリモル）を０．５時間にわたって滴下し、更に１５分間撹拌した。反応混合物を放置して、室温迄温め、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、相を分離させた。有機相を１ＮＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、生成物（１９３）を灰色がかった白色ガラス（１．８４ｇ，３．９３ミリモル；８７％）として得た。
【０５４８】
【化２２３】
0004824165.tif 000220
【０５４９】
８−メチル−７，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（１９４）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）と１ＮＮＨ４ＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物中の１９３（１ｇ；２．１４ミリモル）の急速に撹拌した溶液に、１０％Ｃｄ／Ｐｂカップル（１．３４ｇ；１０．７ミリモルＣｄ）を添加した。３．５時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈した。溶液を無水ＮｇＳＯ４の上で乾燥し、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によりすすいだ。過剰の溶媒の除去により生成物（１９４）を白色ガラス（５５４ｍｇ，２．０２１ミリモル，９４％）として得た。
【０５５０】
【化２２４】
0004824165.tif 000221
【０５５１】
実施例４：Ｃ８−アミンの合成
３−（１１−ヒドロキシ−５−オキソ−１０−（２，２，２−トリクロロエチルオキソカルボニルアミノ）−（１１ａＳ）−２，３，５，１０，１１，１１ａヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［２，１−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ−２−プロペニルプロパノエート（１５９）の合成（図２７を参照）
【０５５２】
【化２２５】
0004824165.tif 000222
【０５５３】
ニトロジアシッド（１５３）
０℃で撹拌した７０％硝酸（１００ｍＬ）に、１４．６３ｇの（４−カルボキシ−２−メトキシ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）プロパノン酸１５２（６１ミリモル）を小分けに添加した。反応を０℃で１時間撹拌し、次に室温に戻した。次に、反応混合物を氷の上に注ぎ、１８時間撹拌した。次に、固体を濾過により集め、水により洗浄した。次に、水層を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）により抽出した。次に、有機を水とブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥した。次に、溶媒を真空中で除去して、１５３を黄色固体として得た。収率＝１４．０１ｇ（８３％）、融点１４１℃。
【０５５４】
【化２２６】
0004824165.tif 000223
【０５５５】
２−プロペン−３−（４−カルボキシ−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）プロパノエート（１５４）
アリルアルコール（２４０ｍＬ，３．５モル）中の３−（４−カルボキシ−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）プロパノン酸（１５３）（２０ｇ，７４．３ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（２．３ｇ，７．４ミリモル）の混合物を７時間還流し、次に冷却した。次に、アリルアルコールを真空中で除去し、残渣を希ＨＣｌ酸によりすり潰し、濾過により集めた。この固体をＥｔＯＡｃに溶かし、得られた溶液を水とブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥した。真空中での蒸発により１５４を白色固体（１９．２７ｇ，８４％）を得た。
【０５５６】
【化２２７】
0004824165.tif 000224
【０５５７】
プロプ−２−エニル−４−（Ｎ−２Ｓ−ジエチルチオメチルピロリジンカルボキシ）−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）プロパノエート（１５５）
２−プロペン−３−（４−カルボキシ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルオキシ）プロパノエート（１５４）：５ｇ，１５．３４ミリモル）、オキサリルクロライド（２ｍＬ，２３ミリモル）と５滴のＤＭＦを乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で１８時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で除去し、残渣を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。（２ｓ）−ピロリドン−２−カロオキサアルデヒドジエチルチオアセテート（３．１５ｇ，１５．３４ミリモル）とトリエチルアミン（１．８６ｇ，１８．４１ミリモル）の激しく撹拌した混合物に、これを滴下した。撹拌を１８時間継続した。次に、溶媒を真空中で除去し、生成物を酢酸エチルにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、１５５（７．４８ｇ，９５％）を黄色オイルとして得た。
【０５５８】
【化２２８】
0004824165.tif 000225
【０５５９】
５−アミノ−３−（４−（２−ジエチルチオメチル−（２Ｓ）−パーヒドロ−１−ピローロイルカルボニル）−２−メトキシフェニルオキシ）２−プロペニルプロパノエート（１５６）
８（７．２１ｇ，１４．０５ミリモル）と塩化すず（ＩＩ）（１５．８５ｇ，７６ミリモル）を酢酸エチル（１００ｍＬ）中で４０分間還流し、次に冷却した。次に、溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和重炭酸塩溶液により０℃ですりつぶした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、反応を一晩撹拌した。次に、反応混合物をセライトにより濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルにより洗浄した。次に、合わせた有機層を水とブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨにより溶離するフラッシュクロマトグラフィを用いて、生成物を精製して、黄色オイルを得た。収率＝５．８７ｇ（８６％）。
【０５６０】
【化２２９】
0004824165.tif 000226
【０５６１】
３−（４−（２−ジエチルチオメチル−（２Ｓ）−パーヒドロ−１−ピロリルカルボニル）−２−メトキシ−５−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ）フェニルオキシ）２−プロペニルプロパノエート（１５７）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１５６（５．６７ｇ，１１．７４ミリモル）の溶液に、ピリジン（２．０２ｍＬ，２３．４８ミリモル）を添加した。これに、トリクロロエチルクロロホルメート（１．６１６ｍＬ，１１．７４ミリモル）の溶液を０℃で滴下した。この溶液を０℃で更に１時間撹拌した。有機物を１ＮＨＣｌ（３Ｘ１００ｍＬ）、水（３ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、褐色オイル（６．８ｇ，８８％）を得た。
【０５６２】
【化２３０】
0004824165.tif 000227
【０５６３】
３−（１１−ヒドロキシ−５−オキソ−１０−（２，２，２−トリクロロエチルオキソカルボニルアミノ）（１１ａＳ）−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［２，１ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ−２−プロペニルプロパノエート（１５８）
アセトニトリル／水（４：１，２００ｍＬ）中の１５７（６．８ｇ，１０．３４ミリモル）の溶液を炭酸カルシウム（２．５８５ｇ，２５．８５ミリモル）と塩化水銀（ＩＩ）（７．００ｇ，２５．８５ミリモル）により処理し、溶液を１８時間撹拌した。次に、反応物をセライトにより濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルにより洗浄した。有機物を集め、水（３ｘ５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、得られた生成物を酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、生成物を黄色オイル（３．６７ｇ，６４％）として得た。
【０５６４】
【化２３１】
0004824165.tif 000228
【０５６５】
３−（１１−ヒドロキシ−５−オキソ−７−メトキシ−１０−（２，２，２−トリクロロエチルオキソカルボニルアミノ）−（ｌｌａＳ）−２，３，５，１０，１１，１１ａヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［２，１−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシプロパノン酸（１５９）
１５８（３．５ｇ，６．３５ミリモル）の溶液をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。これに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５０ｍｇ，０．３０３ミリモル）を添加し、反応がＴＬＣモニターで完結する迄、溶液を３０分間還流した。次に、反応物を冷却し、セライトにより濾過した。次に、ＥｔＯＨを真空中で除去して、粗材料を黄色固体として得、これを次のステップで直接に使用した。
【０５６６】
【化２３２】
0004824165.tif 000229
【０５６７】
実施例４（ａ）：３−（７−メトキシ−５−オキシ（１１ａＳ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）−１−パーヒドロ−１−ピロリル−１−プロパノン（１６１）（図２８を参照）
【０５６８】
【化２３３】
0004824165.tif 000230
【０５６９】
３−（１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−１０−（２，２，２−トリクロロエチルオキソカルボニルアミノ）−（１１ａＳ）−２，３，５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［２，１−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ−１−パーヒドロ−１−ピロリル−１−プロパノン（１６０）
ジクロロメタン中の１５９（１００ｍｇ，０．１９６ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４４ｍｇ，０．２３ミリモル）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ，０．０４ミリモル）を添加し、溶液を１時間撹拌した。この反応に、ピロリジン（１６．３６ｍｇ，０．２３ミリモル）を添加し、反応を更に２時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で除去し、化合物をジクロロメタン中の５％メタノールにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、生成物を黄色オイルで得た。収率＝５６ｍｇ，５１％。
【０５７０】
【化２３４】
0004824165.tif 000231
【０５７１】
３−（７−メトキシ−５−オキシ（ｌｌａＳ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）−１−パーヒドロ−１−ピロリル−１−プロパノン（１６１）
方法Ａ：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１６０（１００ｍｇ，０．１６４ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（３８ｍｇ，０．２ミリモル）とピロリジン（１４ｍｇ，０．２ミリモル）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）により希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。溶媒を真空中で除去し、生成物をジクロロメタン中の５％メタノールにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、生成物１６１を白色固体（収率２６．３ｍｇ，４０％）として得た。
【０５７２】
方法Ｂ：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１６０（１００ｍｇ，０．１６４ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（３８ｍｇ，０．２ミリモル）を添加し、反応物を３時間撹拌した。次に、反応物をテトラブチルアンモニウムフルオライド（２００μＬのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液，０．２ミリモル）により処理し、３０分間撹拌した。次に、反応物をピロリジン（１４ｍｇ，０．２ミリモル）により処理し、１８時間撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）により希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。溶媒を真空中で除去し、生成物をジクロロメタン中の５％メタノールにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、生成物１６１を白色固体（収率＝５４．２ｍｇ，８２％）として得た。
【０５７３】
方法Ｃ：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１６０（５６ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液に、１Ｍ酢酸アンモニウム溶液（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を撹拌した。この溶液に、１０％Ｃｄ／Ｐｂカップル（０．５ミリモル，６２．４ｍｇ）を添加し、反応物を９０分間撹拌した。この反応物を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈した。この溶液を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を真空中で除去した。生成物をジクロロメタン中の５％メタノールにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、化合物を白色固体（収率＝２１ｍｇ，５６％）として得た。
【０５７４】
【化２３５】
0004824165.tif 000232
【０５７５】
実施例４（ｂ）：３−（７−メトキシ−５−オキシ（１１ａＳ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）−１−ピペリジノ−１−プロパノン（１６３）（図２８を参照）
【０５７６】
【化２３６】
0004824165.tif 000233
【０５７７】
３−（１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−１０−（２，２，２−トリクロロエチルオキソカルボニルアミノ）−（１１ａＳ）−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［２，１−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ−１−パーヒドロ−１−ピペリジノ−１−プロパノン（１６２）
ジクロロメタン中の１５９（１００ｍｇ，０．１９６ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４４ｍｇ，０．２３ミリモル）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ，０．０４ミリモル）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。この反応物にピペリジン（２５μＬ，０．２３ミリモル）を添加し、反応物を更に２時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で除去し、化合物をジクロロメタン中の５％メタノールにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、化合物を黄色オイルとして得た。収率＝９４ｍｇ，８４％．
【０５７８】
【化２３７】
0004824165.tif 000234
【０５７９】
３−（７−メトキシ−５−オキシ（１１ａＳ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）−１−ピペリジノ−プロパノン（１６３）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１６２（９４ｍｇ，０．１６２ミリモル）の溶液に、１Ｍ酢酸アンモニウム溶液（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を撹拌した。この溶液に１０％Ｃｄ／Ｐｂカップル（０．８１ミリモル，１００ｍｇ）を添加し、反応物を９０分間撹拌した。反応物を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈した。この溶液を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を真空中で除去した。次に、生成物をジクロロメタン中の５％メタノールにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、化合物を白色固体として得た（収率＝２５ｍｇ，３９％）。
【０５８０】
【化２３８】
0004824165.tif 000235
【０５８１】
実施例４（ｃ）：１，（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル）−３−（７−メトキシ−５−オキシ（１１ａＳ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）−１−プロパノン（１６５）（図２８を参照）
【０５８２】
【化２３９】
0004824165.tif 000236
【０５８３】
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリル）−３−（１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−１０−（２，２；２−トリクロロエチルオキソカルボニルアミノ）−（１１ａｓ）−２，３，５，ｌ１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［２，１−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ−１−プロパノン（１６４）
ＤＭＦ中の１５９（１００ｍｇ，０．１９６ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４４ｍｇ，０．２３ミリモル）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ，０．０４ミリモル）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。この反応にインドリン（２７．４ｍｇ，０．２３ミリモル）を添加し、反応物を更に８時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で除去し、この化合物をジクロロメタン中の５％メタノールにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、生成物を黄色オイルとして得た（収率＝７１ｍｇ，６１％）。
【０５８４】
【化２４０】
0004824165.tif 000237
【０５８５】
イソ−インドリン（２，３，−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール）
【０５８６】
【化２４１】
0004824165.tif 000238
【０５８７】
１，（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル）−３−（７−メトキシ−５−オキシ（１１ａＳ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）−１−プロパノン（１６５）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１６４（７１ｍｇ，０．１１６ミリモル）の溶液に１Ｍ酢酸アンモニウム溶液（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を撹拌した。この溶液に１０％Ｃｄ／Ｐｂカップル（０．５８ミリモル，７２ｍｇ）を添加し、反応物を９０分間撹拌した。この反応物を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈した。この溶液を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を真空中で除去した。次に、この生成物をジクロロメタン中の５％メタノールにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、化合物を白色固体として得た（収率＝２６ｍｇ，５４％）。
【０５８８】
【化２４２】
0004824165.tif 000239
【０５８９】
実施例４（ｄ）：１，（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）−３−（７−メトキシ−５−オキシ（１１ａＳ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）−１−プロパノン（１６７）（図２８を参照）
【０５９０】
【化２４３】
0004824165.tif 000240
【０５９１】
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）−３−（１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−１０−（２，２，２−トリクロロエチルオキソカルボニルアミノ）−（１１ａＳ）−２，３，５，１０，１１，ｌｌａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロ［２，１，−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ−１−プロパノン（１６６）
ＤＭＦ中の１５９（１００ｍｇ，０．１９６ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４４ｍｇ，０．２３ミリモル）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ，０．０４ミリモル）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。この反応物にインドリン（２７．４ｍｇ，０．２３ミリモル）を添加し、反応物を更に８時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で除去し、この化合物をジクロロメタン中の５％メタノールにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、生成物を黄色オイルとして得た（収率＝７５ｍｇ，６４％）。
【０５９２】
【化２４４】
0004824165.tif 000241
【０５９３】
１，（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）−３−（７−メトキシ−５−オキシ（１１ａＳ）−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）−１−プロパノン（１６７）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１６６（７５ｍｇ，０．１２２ミリモル）の溶液に１Ｍ酢酸アンモニウム溶液（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を撹拌した。この溶液に１０％Ｃｄ／Ｐｂカップル（０．６１ミリモル，７６ｍｇ）を添加し、反応物を９０分間撹拌した。この反応物を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈した。この溶液を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を真空中で除去した。次に、この生成物をジクロロメタン中の５％メタノールにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、化合物を白色固体として得た（収率＝４２．６ｍｇ，８３％）。
【０５９４】
【化２４５】
0004824165.tif 000242
【０５９５】
実施例４（ｅ）：（１１ａＳ）８−（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノプロピルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（２０５）の合成（図２６を参照）
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン（１９６）の合成
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−アミノ−１−プロパノール（１９５）（７．８ｇ，１０４．５ミリモル）の撹拌した溶液に、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２０（２５．０ｇ，１１４．５ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を１２時間撹拌し、その後ＴＬＣ（５０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により、出発材料の完全な消失が明らかになった。この溶液をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）により希釈し、リン酸塩緩衝液０．５Ｎ，ｐＨ５．４（２ｘ７０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）、ブライン（２ｘ７０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。過剰の溶媒を減圧下での蒸発により除去して、オイル（１９６）（１８．３ｇ，１００％）を得た。
【０５９６】
【化２４６】
0004824165.tif 000243
【０５９７】
メチル４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノプロピルオキシ−３−メトキシベンゾエート（１９８）の合成
新たに蒸留したＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２７．６ｇ，１０５．３ミリモル）、メチルバニレート１９７（１９．２ｇ，１０５．３ミリモル）、及びＢｏｃ−アミノ−１−プロパノール（１９６）（１８．４ｇ，１０５．３ミリモル）の機械的に撹拌した溶液に、新たに蒸留したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＥＡＤ（１８．３ｇ，１０５．３ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下０℃で滴下した。ＤＥＡＤを添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によりモニターした。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）によりすりつぶして、ＴＰＯとジエチルヒドラジンジカルボキシレートの一部を沈殿させ、これを濾過により除去した。この濾液を１ＮＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ１５０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。過剰の溶媒を減圧下で蒸発により除去し、粗生成物（１９８）をカラムクロマトグラフィ（８０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベージュ色の固体（３０ｇ，８５％）を得た。
【０５９８】
【化２４７】
0004824165.tif 000244
【０５９９】
メチル４−アミノプロピルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾエート（１９９）の合成
７０％ＨＮＯ３（２ｍＬ酸／ｇ基質）の撹拌した溶液に、エステル１９８（４．０ｇ，１１．８ミリモル）を室温で小分けにして添加し、反応混合物を一晩撹拌した。１６時間後、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３）により出発材料の完全な消失が明らかにされた。反応混合物を氷浴中で冷却し、１５ｇの氷冷した水を添加して、生成物を沈殿させた。沈殿を真空濾過により集め、少量の氷冷した水により洗浄した。濾液を冷却し、２番目にとれた沈殿を真空濾過により集め、氷冷した水により洗浄した。合わせた沈殿を真空中で乾燥して、更に精製はしなかったが、以降の反応に直接に使用した化合物１９９を黄色固体として得た（２．３ｇ，７０％）。
【０６００】
【化２４８】
0004824165.tif 000245
【０６０１】
メチル４−（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノプロピルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２００）の合成
水性メタノール（１７７ｍＬ，ＭｅＯＨ；１５ｍＬ，Ｈ２Ｏ）中の１９９（３．９ｇ，１１．２ミリモル）とＫＯＨ（１．９ｇ，３３．４ミリモル）の溶液を還流で９０分間加熱した。その時点で、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ１００：１０：１）により出発材料の完全な消失が明らかにされた。過剰のＭｅＯＨを減圧下での蒸発により除去し、濃縮物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈した。この水溶液を濃ＨＣｌにより中和し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）により希釈し、炭酸ナトリウム（２．９ｇ，２７．９ミリモル）を添加して、溶液をｐＨ９に調整した。この塩基性溶液にフルオレニルメチルクロロホルメート（３．０ｇ，１１．６ミリモル）を小分けにして３０分間にわたって添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。過剰のＴＨＦを減圧下で蒸発により除去し、水性区分をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）により抽出して、過剰のフルオレニルメチルクロロホルメートと関連の副生成物を除去した。次に、水層を濃ＨＣｌにより酸性とし、再度ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）により抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、過剰の溶媒を減圧下での蒸発により除去して、２００を更に精製はしなかったが、以降の反応に直接に使用したベージュ色の固体として得た（４．７ｇ，８６％）。
【０６０２】
【化２４９】
0004824165.tif 000246
【０６０３】
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノプロピルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）］ピロリジン−２−メタノール（２０１）の合成
無水のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のニトロ安息香酸２００（８．０ｇ，１６．３ミリモル）とオキサリルクロライド（２．３ｇ，１７．９ミリモル）の溶液に、触媒量のＤＭＦ（２滴）を窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、酸クロライドの得られた溶液を窒素雰囲気下で０℃（氷／アセトン）に冷却した。無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のピロリジンメタノール（１．８ｇ，１７．９モル）とＤＩＰＥＡ（４．６ｇ，３５．７７ミリモル）の溶液を３０分間にわたって滴下した。添加が完了したならば、反応混合物を室温に温めた。撹拌を更に２時間継続し、その時点でＴＬＣ（９５％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により完結した反応が明らかになった。反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。過剰の溶媒を減圧下で蒸発により除去して、粗化合物を褐色オイルとして得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（９９％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により２０１をベージュ色の固体として得た（５．６ｇ，８２％）。
【０６０４】
【化２５０】
0004824165.tif 000247
【０６０５】
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノプロピルオキシ−５−メトキシ−２−アミノベンゾイル］ピロリジン−２−メタノール（２０２）の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のニトロ化合物２０１（５．５ｇ，９．５ミリモル）とＳｎＣｌ２／２Ｈ２Ｏ（１０．２ｇ，４５．４ミリモル）の混合物を還流で加熱し、反応の進行をＴＬＣ（９５％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によりモニターした。２時間後、過剰のＭｅＯＨを減圧下で蒸発により除去し、得られた残渣を冷却（氷）し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１７０ｍＬ）により注意深く処理した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１７０ｍＬ）により希釈し、室温での１６時間の撹拌後、無機の沈殿をセライトによる濾過により除去した。有機層を分離し、ブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、褐色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（９５％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により純粋なアミンの２０２を灰色がかったピンク色固体として得た（４．３ｇ，８２％）。
【０６０６】
【化２５１】
0004824165.tif 000248
【０６０７】
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノプロピルオキシ−５−メトキシ−２−（Ｎ−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）アミノベンゾイル］ピロリジン−２−メタノール（２０３）の合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のアミン２０２（１．１ｇ，２．０ミリモル）の溶液を０℃（氷／アセトン浴）に冷却し、ピリジン（０．３３ｍＬ，０．３ｇ，４．１ミリモル）により処理した。撹拌した混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリクロロエチルクロロホルメート（０．２７ｍＬ，０．４１ｇ，１．９ミリモル）の溶液を３０分間にわたって滴下した。この反応混合物を室温迄温め、更に３時間撹拌し、その時点でＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により出発材料の完全な消失が明らかにされた。この反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（９８％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製して、純粋なトリクロロエチルカーバメート２０３を褐色固体として得た（１．１ｇ，７４％）。
【０６０８】
【化２５２】
0004824165.tif 000249
【０６０９】
（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−Ｎ−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル−１１−ヒドロキシ−８−（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノプロピルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，６，９，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（２０４）の合成
この方法に使用したすべてのガラス容器、注射針及びカニューレを前もってオーブン中で一晩乾燥し、温かい間に組み立て密閉容器を窒素で満たし、３回排気した。新たに蒸留したＤＣＭ（６．６ｍＬ）を反応容器に移し、窒素雰囲気下で温度を−４５℃（ドライアイス／ＣＨ３ＣＮ）に下げた。オキサリルクロライド（１．０ｍＬのＤＣＭ中の２Ｎ溶液、２．０ミリモル）を反応容器に移し、続いて乾燥ＤＣＭ（４．２ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ，０．３ｇ，３．９ミリモル）を３０分間にわたって滴加した。−４５℃で３０分間撹拌した後、乾燥ＤＣＭ（６．６ｍＬ）中に溶解したアルコール２０３（０．７９ｇ，１．１ミリモル）の溶液を５０分間にわたって滴下した。反応混合物を−４５℃で４５分間撹拌し、次に混合物を乾燥ＤＣＭ（４．２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ，１．４ｇ，１０．８ミリモル）により−４５℃で３０分間にわたって滴下処理した。３５分後、ＴＬＣ（９７％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により出発材料の完全な消失が明らかになった。この反応混合物を室温迄温め、ＤＣＭ（３０ｍＬ）により希釈し、１ＮＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（９７％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により保護したカルビノールアミン２０４を褐色固体として得た（０．４８ｇ，７８％）。
【０６１０】
【化２５３】
0004824165.tif 000250
【０６１１】
（１１ａＳ）８−（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノプロピルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン（２０５）の合成
黄色の鉛（ＩＩ）酸化物（５００ｍｇ，２．２４ミリモル）を５０％酢酸水溶液（５ｍＬ）中に溶解し、この溶液を脱イオンＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のカドミウムダスト（２．５ｇ，２２．４ミリモル）の激しく撹拌した懸濁液に、ゆっくりと添加した。カドミウムは、鉛が表面に堆積するのに従って暗化し、塊を注意深く砕いた。２０分後、固体のカップルを真空下で濾過し、Ｈ２Ｏとアセトンにより洗浄し、真空中で乾燥した。塊を砕き、密閉バイアル中に貯蔵した。
【０６１２】
ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＴｒｏｃ保護したカルビノールアミン２０４（０．７１ｇ，０．９９ミリモル）と酢酸アンモニウム（１．０Ｍ，９ｍＬ）の溶液に、カドミウム／鉛カップル（０．６２ｇ，当量０．５６ｇ，４．９４ミリモルＣｄ）を室温で一度に添加した。反応混合物を４時間撹拌し、その間にふわふわした白色沈殿と共に反応混合物は曇化し、不透明になった。ＴＬＣ（９５％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により示されるように、反応が完結した時、固体をセライトによる濾過により除去し、ＴＨＦを減圧下での蒸発により除去した。フィルターケーキを数回のアリコートのＥｔＯＡｃにより洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）により抽出し、有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（９７％ＣＨＣＩ３／ＭｅＯＨ）による精製により標的化合物２０５を褐色固体（０．４７ｇ，９０％）として得、Ｎ１０−Ｃ１１イミン形の化合物を得るために、これを真空中ＣＨＣｌ３と共に繰り返し蒸発させた。
【０６１３】
【化２５４】
0004824165.tif 000251
【０６１４】
実施例５から８：細胞毒性データ
ＮＣＩインビトロ細胞毒性試験
米国、メリーランド、ベテスタの国立ガン研究所（ＮＣＩ）がインビトロ細胞毒性のスクリーニングに利用されてきた。このスクリーンニングは、ほぼ６０のヒトガン細胞株からなり、これに対して化合物を各々１０倍異る最低５つの濃度で試験する。４８時間の連続曝露のプロトコルが使用され、そこでは、細胞の生存性または成長がＳＲＢタンパクアッセイにより評価される。
【０６１５】
方法
試験化合物を、約６０種のヒト腫瘍細胞株で評価した。ＮＣＩスクリーニング手順は、モンクス（Ｍｏｎｋｓ）および共同研究者（Ｍｏｎｋｓ，Ａら、，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，１９９１，８３，７５７）によって詳細に記載されている。簡潔に述べると、細胞浮遊液を特定の細胞種および必要な細胞密度（細胞増殖特性の基づき５０００〜４０，０００細胞／ウェル）に応じて希釈し、ピペット（１００μｌ）で９６ウェルマイクロタイタープレートに加えた。安定化のために、３７℃で２４時間細胞をプレインキュベートした。２回希釈して、目的の試験濃度の１００μｌを時間０でウェルに加えた。試験化合物は、５回の１０倍希釈（１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、および１０−８μＭ）で評価した。試験化合物は５％ＣＯ２雰囲気および湿度１００％で４８時間インキュベートした。次に、スルホローダミンＢアッセイを使用して細胞を分析した。プレートリーダーを使用して光学濃度を読み取り、読み取り値をマイクロコンピューターで処理して、細胞の半数を死滅させるために必要な投薬量であるＬＣ５０値を求めた。
【０６１６】
実施例５〜８に示される結果ではＬＣ５０値が、細胞毒性と非細胞毒性の間の境界であると考えられる１００μＭ未満である。
【０６１７】
予備インビボ試験のための中空繊維アッセイ
ＮＣＩのＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ（開発治療プログラム）のＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｂｒａｎｃｈ（生物学的試験部門）は、大規模インビトロ細胞スクリーニングによる、抗癌活性を有する可能性のある化合物の評価のための予備インビボスクリーニングツールを採用している。これらのアッセイでは、ヒト腫瘍細胞をポリビニリデン（ＰＶＤＦ）中空繊維中で培養し、各細胞株の試料をマウスの２つの生理学的区画（腹腔内および皮下）のそれぞれに植込む。各試験マウスには３種類の異なる癌細胞株の全部で６本の繊維（３本が腹腔内で３本が皮下）を植込んだ。これらのマウスを、ＱＤ×４治療計画を使用して、腹腔内経路によって、それぞれ２つの試験投与量で抗腫瘍性の可能性がある化合物による治療を行う。賦形剤の対照群は、化合物の希釈剤のみを与えた６匹のマウスからなる。治療の最終日の翌日に繊維の培養細胞を採取する。抗癌作用を評価するために、ホルマジン色素（ＭＴＴ）転換分析を使用して、各細胞株について生細胞集団を調べる。これより、化合物処理試料の平均光学濃度を賦形剤対照群の平均光学濃度で割った値から、％Ｔ／Ｃを計算することができる。さらに、マウスに植込んだ日の繊維培養試料の生細胞集団を評価することによって、細胞集団の正味の増加を各試料について求めることができる。従って、試験化合物細胞増殖抑制性能力と細胞破壊能力とを評価することができる。
【０６１８】
一般に、各化合物は、最小１２種のヒト癌細胞株で試験が行われる。各実験では３種の細胞株が使用されるので、これは全部で４回の実験が行われるということである。各細胞株に対する２つの化合物投与量のそれぞれについて、％Ｔ／Ｃとしてデータが記録され、腹腔内および皮下の試料については別々に計算される。
【０６１９】
いくつかの中空繊維アッセイ基準に基づいて、標準的な皮下異種移植モデルによるさらなるインビボ試験のために化合物が選択される。これらの基準としては、（１）４８の可能な試験の組み合わせ（１２細胞株×２部位×２化合物投与量）のうち１０で％Ｔ／Ｃが５０以下、（２）２４の可能な組み合わせのうち最低４つで距離（腹腔内薬物／皮下培養）をおける活性、および／または（３）いずれかの植込み部位において１種類以上の細胞株で最終的な細胞の死滅が挙げられる。評価を単純化するために、所与の化合物の活性を迅速に評価できるポイント式を採用した。この場合、各化合物の投与量において、値２は生細胞集団が５０％以上減少したことを示す。基準（１）および（２）を評価できるようにするため、腹腔内および皮下試料について別々に点数をつける。ＩＰ＋ＳＣのスコアの合計が２０、ＳＣスコアが８、または１種類以上の細胞株の最終的な死滅となる化合物が、異種移植試験の場合の基準である。この比較から、初期のインビボスクリーニングツールとして中空繊維アッセイが使用される場合、有効化合物を見逃してしまう確率が非常に低いことが分かった。これらの基準以外に、他の要因（例えば、独自の構造、作用機序）によって、これらの基準を満たす化合物以外の化合物を異種移植試験に使用する場合もある。
【０６２０】
ＮＣＩヒト異種移植試験
これらの試験は、免疫系に障害のある無胸腺ヌードマウスで行う。試験するヒト腫瘍組織をマウスの側腹部に植込み、対照群マウスには処置を行わず、その他のマウスは試験化合物の投与量を変化させて腹腔内投与する。結果は、化合物の毒性、腫瘍増殖量、および増殖の阻害で表す。
【０６２１】
実施例５：式Ｉの化合物のインビトロ細胞毒性
実施例１で合成した化合物の一部について、ＮＣＩインビトロ細胞毒性試験を行った。その結果（ＬＣ５０；μＭ）を以下に記載し、さらに図２９に示す。
【０６２２】
【表１】
0004824165.tif 000252
【０６２３】
試験した化合物の中で、上記のものは、ヒト肺、結腸、ＣＮＳ、黒色腫、腎、および胸部の癌細胞株に対して細胞毒性を示した。ＵＰ２００３（２４）のＣ−８ベンジルオキシ基をメトキシ置換基で置き換えると（ＵＰ２０６５、４２）、細胞毒性の特定が有意に変化し、肺、ＣＮＳ、および結腸の癌細胞株に対する活性は失われた（Ｃｏｌｏ２０５に対する活性は低下したのみで残留した）。しかし、黒色腫細胞株のＳＫＭＥＬ−２およびＭＡＬＭＥ−３Ｍ、腎細胞株ＲＸＦ−３９３、および胸部細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４３５に対して新たに細胞毒性が得られた。ＵＰ２００３（２４）のエステル部分が還元されてアルコールＵＰ２０５２（３３）になると、肺癌細胞株ＮＣＩ−４６０と結腸細胞株ＨＣＣ−２９９８の活性が増大した。肺細胞株ＮＣＩ−Ｈ５２２、結腸細胞株ＨＣＴ−１１６、黒色腫細胞株Ｍ１４、および腎癌細胞株７８６−０に対してさらに活性が現れた。興味深いことに、アセチル化アナログＵＰ２０５１（３１）では、これらの細胞株における活性が低下または消失した（例えば、黒色腫ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞株におけるＵＰ２０５２の０．５μＭに対して７．６μＭ）。
【０６２４】
実施例６（ａ）：式ＩＩの化合物のインビトロ細胞毒性
実施例２で合成した化合物の一部についてＮＣＩインビトロ細胞毒性試験を行った。結果（ＬＣ５０；μＭ）を以下に記載し、さらに図３０に示す。
【０６２５】
【表２】
0004824165.tif 000253
【０６２６】
試験した化合物の中で、上記のものは、肺、結腸、ＣＮＳ、黒色腫、腎、および胸部の細胞株パネルにおいて最も強く細胞毒性作用（ＬＣ５０）が現れた。これらの中で、Ｃ−８ベンジルオキシ置換基（ＵＰ２００４、７０）をメトキシ基（ＵＰ２０６４、７４）と交換すると、黒色腫パネルの活性が増大することが分かる。メトキシアナログは、活性がより高く、より多くの細胞株に対して作用する。メトキシアナログは結腸癌細胞株Ｃｏｌｏ２０５に対しても活性が向上し、さらにメトキシアナログは、ベンジルオキシ化合物では活性がない腎細胞株ＲＸＦ−３９３に対しても活性を示す。電子リッチのジメトキシＡ環がヨード置換した芳香環で置換すると（ＵＰ２０２３、６４）、一部の細胞株で活性が低下するが、このアナログはより広範囲の細胞株（例えば、ベンジルオキシアナログではわずか３黒色腫細胞株であるのに対し、５黒色腫細胞株）に対して活性を示す。Ｃ環のエキソ不飽和の性質がアルケンからケトンに変化すると（ＵＰ２０６７、１７２）、胸部癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、腎細胞株ＲＸＦ−３９３、黒色腫ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＳＫＭＥＬ−２８、ＣＮＳ癌ＳＦ−５３９およびＳＮＢ−７５、ならびに肺細胞株ＮＣＩ−Ｈ５２２に対してさらに活性を示すようになる。
【０６２７】
ＰＢＤ二量体ＵＰ２００１（８０）は、肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０、結腸細胞株ＨＣＣ−２９９８、ＣＮＳ癌細胞株ＳＮＢ−７５、および黒色腫細胞株ＭＡＬＭＥ−３Ｍ（非常に作用が強い、０．０８μＭ）、およびＵＡＣＣ−６２（非常に作用が強い、０．０７μＭ）に対して強力で選択性の高い細胞毒性を示し、この結果はＤＮＡを交差させる能力に起因するものであると思われる。
【０６２８】
実施例６（ｂ）：式ＩＩの化合物における中空繊維アッセイ
２種類の化合物についてＮＣＩ中空繊維アッセイを実施し、その結果を以下に示す。
【０６２９】
【表３】
0004824165.tif 000254
【０６３０】
ＵＰ２００１（８０）とＵＰ２００４（７０）について、前述のＮＣＩ中空繊維アッセイを行った。ＵＰ２００１、２０を大きく上回るＩＰスコア＋ＳＣスコア合計（５４）とＳＣスコアが８を超えることから、異種移植試験を行う化合物として選択した。ＵＰ２００４は、ＳＣスコアが８を超えることを根拠に選択した。
【０６３１】
実施例６（ｃ）：化合物８０（ＵＰ２００１）のヒト異種移植試験
ＵＰ２００１におけるヒト腫瘍の異種移植試験を、前述のＮＣＩのＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｂｒａｎｃｈで実施した。
【０６３２】
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５異種移植片（ヒト乳腺腫瘍）、Ｏｖｃａｒ−３（ヒト卵巣腫瘍）、ＵＡＣＣ−６２（ヒト黒色腫）、またはＯＶＣＡＲ−５（ヒト卵巣腫瘍）を移植した無胸腺ヌードマウスを、０．６７（高）、０．４５（中）、および０．３（低）ｍｇ／ｋｇ／注入の投与量、４日に１回で全部で３回の投与（各投与量で６匹のマウス、２０匹の対照群）で治療した。
【０６３３】
ＵＰ２００１（８０）を、薬物の毒性と腫瘍増殖を遅らせる能力を測定することによって評価した。
【０６３４】
【表４】
0004824165.tif 000255
【０６３５】
毒性は、治療によって死亡したマウスの数を表している。％Ｔ／Ｃは、「試験した」マウスの腫瘍の幅（Ｔ）（キャリパーで測定）を、対照群の未処理マウス（Ｃ）と比較し、パーセンテージで表したものである。％増殖遅延は、腫瘍が任意のサイズの２５０ｍｇに到達するためにかかる時間の増加を表している。
【０６３６】
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５異種移植では、ＵＰ２００１で治療したマウスは、対照集団で観察される腫瘍増殖のわずか３％まで腫瘍増殖が抑えられた。さらに、腫瘍質量が２５０ｍｇに到達するまでの時間が４１％遅延する結果も得られた。低投与量でさえも被移植体に対するある程度の毒性が観察された。
【０６３７】
Ｏｖｃａｒ−３異種移植におけるＵＰ２００１（８０）に関して、良好な用量応答が見られた。高投与量では、対照集団の７％しか、マウスの腫瘍増殖が観察されなかった。中投与量では、この値は２０％であり、低投与量では治療マウスの腫瘍は対照群の腫瘍の４６％の大きさであった。
【０６３８】
高投与量では、腫瘍質量が２５０ｍｇに到達するまで７３％の増殖遅延が観察された。ＵＰ２００１（８０）によるマウスの死亡はなかった。
【０６３９】
ＵＰ２００１（８０）のＵＡＣＣ−６２異種移植でも腫瘍増殖に関して同様の用量応答が観察された。高投与量では、治療群の腫瘍の大きさは対照群腫瘍の２２％であった。中投与量では、治療群の腫瘍の大きさは対照群腫瘍の２８％であり、低投与量では治療群の腫瘍の大きさは対照群腫瘍の６７％であった。この場合もＵＰ２００１（８０）によるマウスの死亡はなかった。
【０６４０】
ヒト卵巣腫瘍ＯＶＣＡＲ−５の結果はあまり明確ではなく、約５０％の腫瘍サイズの減少が観察され、ある程度の増殖遅延が見られたが、低濃度であるほど活性が高いという結果となった。しかし、この場合もＵＰ２００１（８０）によるマウスの死亡はなかった。
【０６４１】
ヒトＣＮＳ腫瘍ＳＦ−２９５に対しても、ＵＰ２００１（８０）の評価を行った。ＳＦ−２９５を移植した無胸腺ヌードマウスに、０．４０、０．２７、および０．１８ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回静脈注射し、全部で５回投与して治療を行った。
【０６４２】
【表５】
0004824165.tif 000256
【０６４３】
ＵＰ２００１（８０）は、ＳＦ−２９５異種移植片に対して治療効果のある特性を示した。高投与量および中投与量では、すべての生存マウスは実験の２７日目において腫瘍が見られなかった。より低い投与量では、４匹のうち３匹のマウスが２７日目に腫瘍がなかった。治療に関連する毒性がある程度見られ、高投与量では２匹、中投与量では１匹、低投与量では２匹のマウスが死亡した。より高強度の注射計画で、より高い死亡率の結果が得られる可能性がある。
【０６４４】
実施例７：実施例ＩＩＩの化合物のインビトロ細胞毒性
実施例３で合成したすべての化合物をＮＣＩインビトロ細胞毒性スクリーニングにかけた。結果（ＬＣ５０；μＭ）を以下に記載し、さらに図３１に示す。
【０６４５】
【表６】
0004824165.tif 000257
【０６４６】
Ｃ−７フェニル置換化合物ＵＰ２０２６（１３６）は、ヒト肺、結腸、黒色腫、腎、および胸部の腫瘍パネルの細胞株に対して細胞毒性を示した。興味深いことに、他のＰＢＤとは異なり、この分子はＣＮＳ細胞株パネルには不活性であった。しかし、ＵＰ２０２６（１３６）は、ほぼすべての黒色腫パネルに対して活性を示した。Ｃ７アリール部分にメトキシ基が含まれると（１３８）、肺細胞株ＮＣＩ−Ｈ５２２、黒色腫細胞株ＳＫＭＥＬ−２、および腎細胞株ＲＸＦ−３９３でのみ選択的に細胞毒性が増加した。Ｃ７にニトロ基が導入されると細胞毒性が完全に失われるが、ニトロ基が還元されてアミンになると活性が回復するようであり、このためＵＰ２０２９（１４０）が大型低酸素腫瘍の治療に有効に使用できる有用なプロドラッグとなりうることが分かった。Ｃ８アミノ置換ＰＢＤ（ＵＰ２０２８、１５１）は、肺、結腸、ＣＮＳ、黒色腫、腎、および胸部細胞株パネルに対して良好な活性を示した。一方、トリメトキシＰＢＤ（ＵＰ２０６８、９６）は肺、黒色腫、腎、および胸部細胞株パネルにのみ活性を示した。
【０６４７】
実施例８  ：式ＩＶの化合物のインビトロ細胞毒性：
実施例４で合成した化合物についてＮＣＩインビトロ細胞毒性試験を行った。結果（ＬＣ５０；μＭ）を以下に記載し、さらに図３２に示す。
【０６４８】
【表７】
0004824165.tif 000258
【０６４９】
４種類のＣ８ＰＢＤアミドのうちＵＰ２００５（１６１）とＵＰ２００８（１６７）の２種類が、ＮＣＩアッセイで細胞毒性（ＬＣ５０）を示した。ＵＰ２００５（１６１）は肺、ＣＮＳ、黒色腫、および腎のパネルの腫瘍に対して選択性を示した。この化合物は黒色腫パネルに対して特に活性であり、８種のうち５種の黒色腫細胞株に対して細胞毒性を示した。ＵＰ２００８（１６７）は特性がわずかに異なり、肺、結腸、および黒色腫パネルに対して活性を示した。この分子も黒色腫パネルに対して特に活性を示した。
【０６５０】
実施例９：ＰＢＤ二量体ＳＪＧ−１３６（ＵＰ２００１、８０）に関するさらなる結果
実施例２（ｄ）で合成した化合物（ＳＪＧ−１３６、８０）についてさらにいくつかの分析を行った。
【０６５１】
第１の分析は、Ｇ．Ｂ．ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）ら，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．，１９９０，５，２４９に記載されるもので（この記載内容を本明細書に引用する）、ＤＮＡらせんの融解温度に対する試験化合物の影響を測定するものである。この分析は、試験化合物によるＤＮＡストランドの架橋の強さおよび程度の指標を得ることを意図している（すなわち、リガンド結合にようるＤＮＡの安定化の測定）。
【０６５２】
融解温度は［リガンド］［ＤＮＡ］のモル比が１：５で測定し、子ウシ胸腺ＤＮＡ濃度がリン酸ナトリウム緩衝水溶液（１０ｍＭのリン酸ナトリウム＋１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．００±０．０１）中１００ｍＭで測定した。ｐＨ７．００±０．０１における子ウシ胸腺ＤＮＡは、融解温度が６７．８３±０．０６℃（３０回の独立した測定の平均値）である。
【０６５３】
［ＰＢＤ］：［ＤＮＡ］のモル比が１：５の場合、ＰＢＤ二量体８０は、３７度で１８時間のインキュベート後に、子ウシ胸腺ＤＮＡのらせん融解温度（ΔＴｍ）を３３．６℃上昇させ、これは前例がない。同一条件で、Ｃ環未置換二量体ＤＳＢ−１２０：
【０６５４】
【化２５５】
0004824165.tif 000259
ではΔＴｍが１５．１℃であり、Ｃ２／Ｃ２’不飽和の導入によって非常に大きな効果が得られることを示している。他のＰＢＤ二量体と同様に、８０はＤＮＡ溶融曲線のＧＣリッチ領域または高温領域に対して最も効果が現われる。ＤＳＢ−１２０と同様に約６０〜８０％の安定化効果がインキュベートしなくても得られ、これはＰＢＤ反応特性の動力学的効果を示唆している。しかし、比較ΔＴｍ曲線から、濃度のみを基準にするとＳＪＧ−１３６はＤＳＢ−１２０の１０倍以上活性が高いことが分かる。［ＰＢＤ］：［ＤＮＡ］モル比が１：１００である場合でもＳＪＧ−１３６は、［ＰＢＤ］［ＤＮＡ］モル比１：５における単量体トマイマイシン（ｔｏｍａｙｍｙｃｉｎ）よりもＤＮＡ結合親和性がはるかに良好である。
【０６５５】
【化２５６】
0004824165.tif 000260
【０６５６】
［ＰＢＤ］：［ＤＮＡ］比が１：５の場合の結果を以下の表にまとめる（すべてのΔＴｍ値は±０．１〜０．２℃である）
【０６５７】
【表８】
0004824165.tif 000261
【０６５８】
上記表に示されるデータはＳＪＧ−１３６（８０）が、この特定の分析によってこれまで知られるＤＮＡ安定化剤のなかで最も効果があることを示している。
【０６５９】
第２の分析で、ヒト卵巣腫瘍細胞株Ａ２７８０と、そのシスプラチン耐性亜株Ａ２７８０ｃｉｓＲにおけるＳＪＧ−１３６（８０）の細胞毒性を測定し、このデータを関連する二量体ＤＳＢ−１２０（上記参照）とシスプラチンの細胞毒性と比較した。親株に対して、Ａ２７８０ｃｉｓＲ亜株はＧＳＨ量が多くＤＮＡ−シスプラチン付加体の修復率が高く、シスプラチンを取り込む能力が低いことが知られている（Ｍ．スメリー（Ｓｍｅｌｌｉｅ）ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９４，７０，４８）。
【０６６０】
細胞を化合物とともに３７℃で９６時間インキュベートし、スルホローダミンＢを使用して細胞数を調べることによって得た結果を以下の表に示す：
【０６６１】
【表９】
0004824165.tif 000262
【０６６２】
ａ  対照群と比較して５０％細胞増殖を阻害させるために必要な化合物投与量
ｂ  ＲＦは耐性倍率（ＩＣ５０耐性／親株）
８０のＡ２７８０細胞株に対するＩＣ５０値はわずか２３μＭであり、ＤＳＢ−１２０（ＩＣ５０＝７．２ｎＭ）と比較して細胞毒性が３２０倍増大している。さらに驚くべきことに、ＤＳＢ−１２０はシスプラチン耐性Ａ２７８０ｃｉｓＲに対する活性が低いが（ＩＣ５０＝０．２１ｍＭ）、ＳＪＧ−１３６はこの細胞株に対してほぼ９０００倍も活性が高く、正常Ａ２７８０に対する活性とは同等のＩＣ５０値（２４ｐＭ）であり、耐性倍率が１．１である。この１組の細胞株に関して、ＤＳＢ−１２０とシスプラチンの両方で耐性倍率がそれぞれ２９．２と３２であることから、ＳＪＧ−１３６がシスプラチン耐性疾患の治療に有効となりうることを示している。
【０６６３】
実施例１０：卵巣癌細胞毒性分析
Ｄｒ．ロイド・Ｒ・ケランド（Ｌｌｏｙｄ  Ｒ．Ｋｅｌｌａｎｄ）のグループが英国サットン（Ｓｕｔｔｏｎ）のＴｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（癌研究所）において、本発明の化合物（比較としてアントラマイシン（Ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ））の卵巣細胞株に対する細胞毒性を評価した。調査した５種類の細胞株は、ＳＫＯＶ−３、Ａ２７８０／Ａ２７８０ｃｉｓＲ、およびＣＨ１／ＣＨ１ｃｉｓＲ（ｃｉｓＲはシスプラチンに対して耐性である細胞株を示す）であった。
【０６６４】
１種類の生細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート中の増殖培地（１６０μｌ）に播種し、終夜付着させた。次に、４つ１組のウェルの細胞に加える直前にＰＢＤをＤＭＳＯに溶解する（薬物濃度が２０ｍＭとなるようにする）。ウェル中の最終薬物濃度は１００μＭ〜２．５ｎＭの範囲であり、１００μＭ、２５μＭ、１０μＭ、２．５μＭ、１μＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、２．５ｎＭ（薬物は増殖培地で希釈し、４０μｌをウェルに存在する体積１６０μｌに加えて、上記最終濃度にした）であった。９６時間後、培地を除去し、残留する細胞を氷冷しながら１０％トリクロロ酢酸で３０分間処理して固定した。次にウェルを水道水で３〜４回水洗し、終夜風乾した後、１％酢酸に溶解したスルホローダミンＢ（０．４％）１００μｌで処理した。染色を１０〜１５分間続けた後、１％酢酸でウェルを３〜４回洗浄して風乾した後、トリス（Ｔｒｉｓ）塩基（１０ｍＭを１００μｌ）に加えた。次にプレートを振盪し、プレートリーダーで５４０ｎｍの吸光度を読み取った。クアトロ・プロ（Ｑｕａｔｔｒｏ−Ｐｒｏ）ソフトウェアパッケージを使用して、濃度対吸光度％（８つの未処理ウェルと比較）のプロットからＩＣ５０値を計算した。
【０６６５】
【表１０】
0004824165.tif 000263
【０６６６】
この化合物群で最も有効なものは、ＰＢＤの２位がアリール置換またはビニル置換したＰＢＤ：ＵＰ２０８９（１７７）、ＵＰ２０９２（１７９）、およびＵＰ２０９５（１８１）である。理論と結びつけようとするものではないが、これらの分子の強い活性は、おそらくこれらの分子の共役エンド−エキソ不飽和の存在に基づくものと考えられる。エンド−エキソ不飽和は、ＤＮＡ副溝への分子の適合性を向上させるうるが、共役系は電子的および配座的効果によって分子の活性に直接影響を与えることもある。ＵＰ２０８９（１７７）およびＵＰ２０９２（１８１）は、同じくエンド−エキソ不飽和を有する天然物のアントラマイシンの最大１００倍の活性を示す。
【０６６７】
ＰＢＤ二量体はＤＮＡを架橋させ、腫瘍細胞の複製を阻害しすることができ、そのため一般に高い細胞毒性を示す。エンド不飽和のみを有するＰＢＤ二量体のＵＰ２０５３は、これらの卵巣細胞株に対して強い活性を示す。この二量体は、アントラマイシンよりも顕著に細胞毒性が高いが、単量体のＵＰ２０８９と２０９２ほど強くはない。
【０６６８】
式Ｉの残りの分子はエンド不飽和のみを有する単量体であり、これらの分子はアントラマイシンと広範囲で類似している。しかし、エステルＵＰ２００３とアルコールＵＰ２０５３は、これらの卵巣腫瘍細胞株に対してアントラマイシンよりも活性が強い。
【０６６９】
【表１１】
0004824165.tif 000264
【０６７０】
化合物ＵＰ２１００（２０７）は構造式：
【０６７１】
【化２５７】
0004824165.tif 000265
を有し、化合物７０と同じ経路で合成した。
【０６７２】
ＵＰ２００１（８０）は、ピコモル／サブナノモル量で卵巣腫瘍細胞株パネルに対して細胞毒性を示す。この分子の活性は、エキソ飽和効果と結びつけられる架橋特性のためと思われる。ＵＰ２００１はＵＰ２０６３よりもはるかに活性が高い。
【０６７３】
単量体ＵＰ２００４（７０）およびＵＰ２１００（２０６）は、卵巣腫瘍細胞株に対して良好な活性を示し、アントラマイシンの活性と同等である。７−ヨード置換基を有するＵＰ２０２３（６４）は、７位および８位に２つのアルコキシ基を含むＵＰ２００４（７０）よりもはるかに活性が低い。
【０６７４】
【表１２】
0004824165.tif 000266
【０６７５】
ＵＰ２０２５は２つのメトキシ基がＡ環に電子を供与する最も活性の強い単量体であるが、３つの電子供与基を有する一部の化合物（例えば、ＵＰ２０２０〜２０２２およびＵＰ２０６６）は細胞毒性が低い。
【０６７６】
単純なフェニル置換ＰＢＤ（ＵＰ２０２６、１３６）は、卵巣腫瘍細胞株に対してマイクロモル活性を示す。電子供与メトキシ基をフェニル置換基に導入すると細胞毒性が増大するが（１３８）、電子吸引性ニトロ基の存在によって細胞毒性が低下する（１４０）。
【０６７７】
【表１３】
0004824165.tif 000267
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の式Ｉａの化合物についての合成経路である。
【図２】  本発明の式Ｉａの化合物についての合成経路である。
【図３】  本発明の式Ｉａの化合物についての合成経路である。
【図４】  本発明の式Ｉａの化合物についての合成経路である。
【図５】  本発明の式Ｉａの化合物についての合成経路である。
【図６ａ】  本発明の式Ｉａの化合物についての合成経路である。
【図６ｂ】  本発明の式Ｉａの化合物についての合成経路である。
【図７】  本発明の式ＩＩの化合物についての合成経路である。
【図８】  本発明の式ＩＩの化合物についての合成経路である。
【図９】  本発明の式ＩＩの化合物についての合成経路である。
【図１０】  本発明の式ＩＩの化合物についての合成経路である。
【図１１】  本発明の式ＩＩの化合物についての合成経路である。
【図１２ａ】  本発明の式ＩＩの化合物についての合成経路である。
【図１２ｂ】  本発明の式ＩＩの化合物についての合成経路であり、
【図１３】  本発明の式ＩＩの化合物についての合成経路である。
【図１４】  本発明の式ＩＩの化合物についての合成経路である。
【図１５】  本発明の式ＩＩＩの化合物についての合成経路である。
【図１６】  本発明の式ＩＩＩの化合物についての合成経路である。
【図１７】  本発明の式ＩＩＩの化合物についての合成経路である。
【図１８】  本発明の式ＩＩＩの化合物についての合成経路である。
【図１９】  本発明の式ＩＩＩの化合物についての合成経路である。
【図２０】  本発明の式ＩＩＩの化合物についての合成経路である。
【図２２】  本発明の式ＩＩＩの化合物についての合成経路である。
【図２４】  本発明の式ＩＩＩの化合物についての合成経路である。
【図２３】  本発明の式ＩＩＩの化合物についての合成経路である。
【図２４】  本発明の式ＩＩＩの化合物についての合成経路である。
【図２５】  本発明の式ＩＩＩの化合物についての合成経路である。
【図２６】  式ＩＶの化合物についての合成経路である。
【図２７】  本発明の式ＩＶの化合物の製造に於ける中間体の合成である。
【図２８】  本発明の式ＩＶの化合物についての合成経路である。
【図２９】  実施例５の細胞毒性結果を示すグラフである。
【図３０】  実施例６の細胞毒性結果を示すグラフである。
【図３１】  実施例７の細胞毒性結果を示すグラフである。
【図３２】  実施例８の細胞毒性結果を示すグラフである。
【図１】
0004824165.tif 000273
【図２】
0004824165.tif 000274
【図３】
0004824165.tif 000275
【図４】
0004824165.tif 000276
【図５】
0004824165.tif 000277
【図６ａ】
0004824165.tif 000278
【図６ｂ】
0004824165.tif 000279
【図７】
0004824165.tif 000280
【図８】
0004824165.tif 000281
【図９】
0004824165.tif 000282
【図１０】
0004824165.tif 000283
【図１１】
0004824165.tif 000284
【図１２ａ】
0004824165.tif 000285
【図１２ｂ】
0004824165.tif 000286
【図１３】
0004824165.tif 000287
【図１４】
0004824165.tif 000288
【図１５】
0004824165.tif 000289
【図１６】
0004824165.tif 000290
【図１７】
0004824165.tif 000291
【図１８】
0004824165.tif 000292
【図１９】
0004824165.tif 000293
【図２０】
0004824165.tif 000294
【図２２】
0004824165.tif 000295
【図２４】
0004824165.tif 000296
【図２３】
0004824165.tif 000297
【図２４】
0004824165.tif 000298
【図２５】
0004824165.tif 000299
【図２６】
0004824165.tif 000300
【図２７】
0004824165.tif 000301
【図２８】
0004824165.tif 000302
【図２９】
0004824165.tif 000303
【図３０】
0004824165.tif 000304
【図３１】
0004824165.tif 000305
【図３２】
0004824165.tif 000306