(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアおよび糖被覆からなる経口投与用ラパマイシン固形投薬錠剤であって、該糖被覆が：
（ａ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール０.００８〜１０ｍｇから選択される界面修飾剤中のラパマイシン０.０５〜２０ｍｇの分散物；および
（ｂ）該糖被覆の重量の３５〜９９％の範囲のシュークロース；および
（ｃ）一つまたはそれ以上の、アラビアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶セルロース、非結晶セルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエーテルワックス、デキストレート、デキストリン、ラクトース、デキストロース、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、およびポリビニルアルコールからなる群より選択される、結合剤
を含んでなることを特徴とするラパマイシン固形投薬錠剤。
【請求項２】
シュークロースを糖被覆の重量の４０〜９９％の範囲で含む請求項１記載の投薬錠剤。
【請求項３】
さらに、
ポビドンを該糖被覆の重量の０．２〜１．０％の範囲、および
微結晶セルロースを該糖被覆の重量の０．１〜３％の範囲
含んでなる
ことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項４】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールを０．２５〜１０ｍｇで含有する、請求項１記載の投薬錠剤。
【請求項５】
ポビドンを該糖被覆の重量の０．５％含有する、請求項３記載の投薬錠剤。
【請求項６】
微結晶セルロースを該糖被覆の重量の１％含有する、請求項３記載の投薬錠剤。
【請求項７】
ラパマイシンを１ｍｇ含有し、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールを０．５ｍｇ含有し、
ポビドンを該糖被覆の重量の０．５％含有し、
微結晶セルロースを該糖被覆の重量の１％含有し、および
シュークロースを該糖被覆の重量の９５〜９９％の範囲で含有する、
請求項１記載の投薬錠剤。
【請求項８】
ラパマイシンを０．５ｍｇ含有し、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールを０．２５ｍｇ含有し、
ポビドンを該糖被覆の重量の０．５％含有し、
微結晶セルロースを該糖被覆の重量の１％含有し、および
シュークロースを該糖被覆の重量の９６〜９９％の範囲で含有する、
請求項１記載の投薬錠剤。
【請求項９】
ラパマイシンを３ｍｇ含有し、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールを１．５ｍｇ含有し、
ポビドンを該糖被覆の重量の０．５％含有し、
微結晶セルロースを該糖被覆の重量の１％含有し、および
シュークロースを該糖被覆の重量の９０〜９６％の範囲で含有する、
請求項１記載の投薬錠剤。
【請求項１０】
ラパマイシンを５ｍｇ含有し、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールを２．５ｍｇ含有し、
ポビドンを該糖被覆の重量の０．５％含有し、
微結晶セルロースを該糖被覆の重量の１％含有し、および
シュークロースを該糖被覆の重量の８０〜９６％の範囲で含有する、
請求項１記載の投薬錠剤。
【請求項１１】
ラパマイシンを７．５ｍｇ含有し、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールを３．７５ｍｇ含有し、
ポビドンを該糖被覆の重量の０．５％含有し、
微結晶セルロースを該糖被覆の重量の１％含有し、および
シュークロースを該糖被覆の重量の７５〜９０％の範囲で含有する、
請求項１記載の投薬錠剤。
【請求項１２】
ラパマイシンを１０ｍｇ含有し、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールを５ｍｇ含有し、
ポビドンを該糖被覆の重量の０．５％含有し、
微結晶セルロースを該糖被覆の重量の１％含有し、および
シュークロースを該糖被覆の重量の６５〜９０％の範囲で含有する、
請求項１記載の投薬錠剤。
【請求項１３】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール中のラパマイシン分散物を調製し（ここで、該分散物はラパマイシンを３００ｍｇ／ｍＬまでの濃度で含有する）、
分散物に乾燥被覆重量の３５〜９９％の範囲のシュークロースを添加し、溶解するまで攪拌し、
この混合物へ水を添加し、溶解するまで攪拌し、
ラパマイシン０．５〜２０ｍｇがコア上に噴霧被覆されるまで、被覆をコア上に噴霧し、乾燥する工程を用い、この噴霧および乾燥を任意に繰り返して、糖被覆を製造することを特徴とする経口投与用ラパマイシン投薬錠剤の製造方法であって、
さらに、分散物にシュークロースを添加する前か後のいずれかにおいて、分散物に、アラビアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶セルロース、非結晶セルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエーテルワックス、デキストレート、デキストリン、ラクトース、デキストロース、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、およびポリビニルアルコールからなる群より選択される一つまたはそれ以上の結合剤を添加することを含む、方法。
【請求項１４】
ラパマイシンとポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールの重量比が２：１〜６：１である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ラパマイシンとポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールの重量比が２：１である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
結合剤がポビドンおよび微結晶セルロースである請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
ポビドンの量が乾燥被覆重量の０．２〜１％である請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
微結晶セルロースの量が乾燥被覆重量の０．１〜３％である請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、免疫抑制誘導、および、移植拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症の疾患、固形腫瘍、真菌感染症、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫および高増殖性血管障害の治療用の、経口投与により有用なラパマイシンまたはラパマイシンの医薬上許容される塩を含む処方に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ラパマイシンは、はじめに抗真菌剤としてその特性が見出されたストレプトマイセス・ヒグロスコピクス(Streptomyces  hygroscopicus)により生産されるマクロライド系抗生物質である。これは、カンジダ・アルビカンス(Candida  albicans)およびミクロスポルム・ジプセウム(Microsporum  gypseum)のような真菌の生育を抑制する。ラパマイシン、その製法およびその抗生物質活性は、Surendra  Sehgalらによる、１９７５年１２月３０日に発行された米国特許第３，９２９，９９２号に記載された。１９７７年に、Martel,  R.  R.  らは、ラパマイシンの実験的アレルギー性脳炎およびアジュバント関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制特性について報告した[Canadian  Journal  of  Physiological  Pharmacology,  55,  48-51(1977)]。１９８９年には、Calne,  R.  Y.ら  (Lancet,  1989,  no.2,  p.227)、および、Morris,  R.  E.および  Meiser,  B.  M.  (Medicinal  Science  Reserch,  1989,  No.17,  p.  609-610）は、それぞれ、インビボでの同種移植片移植における拒絶反応を阻害するラパマイシンの効果について報告した。その後、ラパマイシンの免疫抑制および拒絶反応阻害の特性について述べた多くの文献が出され、ラパマイシンのヒトの移植片の拒絶反応阻害における使用に対する臨床的研究が始められている。
【０００３】
ラパマイシン単独（米国特許第４，８８５，１７１号）またはピシバニル（picibanil)(米国特許第４，４０１，６５３号）との組み合わせが抗腫瘍活性を有することが示されている。R.  Martelら  [Can.  J.  Physiol.  Pharmacol.  55,  48(1977)]は、ラパマイシンが、実験的アレルギー脳脊髄炎モデル、多発性硬化症のモデル；アジュバント関節炎モデル、リウマチ関節炎モデルにおいて効果的であり；IgE−様抗体の生成を効果的に阻害することを開示した。
【０００４】
ラパマイシンの免疫抑制効果は、FASEB３、3411(1989)に開示されている。また、シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、その他の巨大環状分子も免疫抑制剤として効果的であり、それゆえ、移植片拒絶反応の予防において有効であることが示されている[FASEB  3,  3411(1989);  FASEB  3,  5256(1989);  R.  Y.  Calne  ら,  および  Lancet  1183(1978)]。
【０００５】
ラパマイシンが哺乳動物において移植片拒絶反応を抑制することが示されている(米国特許第５，１００，８９９号）。また、ラパマイシン、その誘導体およびプロドラッグは肺炎症(米国特許第５，０８０，８９９号）、全身性エリスマトーデス(米国特許第５，０７８，８９９号）、乾癬のような免疫炎症性皮膚疾患（米国特許第５，２８６，７３０号)、免疫炎症性腸疾患(米国特許第５，２８６，７３１号）、眼の炎症(米国特許第５，３８７，５８９号)、再狭窄のような高増殖性血管疾患(米国特許第５，５１２，７８１号および５，２８８，７１１号)、癌(米国特許第５，２０６，０１８号および４，８８５，１７１号)、および心臓炎症性疾患(米国特許第５，４９６，８３２号）の治療において、および、インスリン依存性糖尿病の発症の予防（米国特許第５，３２１，００９号）において有用であることが示されている。加えて、ラパマイシンは、成人Ｔ細胞白血病／リンパ種の治療において(欧州特許出願公開第５２５，９６０号、Ａ１）および、眼の炎症の治療(米国特許第５，３８７，５８９号)において有用であることが示されている。
【０００６】
ラパマイシンは油および水への溶解性が乏しいため、満足できるように提供されたラパマイシンの処方はわずかである。米国特許第５，５１６，７７０号および５，５３０，００６号には、静脈注射のラパマイシン処方が開示され、米国特許第５，５３６，７２９および５，５２９，１２１号には、液体経口ラパマイシン処方が開示されている。
【０００７】
モノ−およびジアシル化されたラパマイシンの誘導体(２８および４３位でエステル化されている)が抗真菌剤として有用であることが示され(米国特許第４，３１６，８８５号)、ラパマイシンの水可溶性プロドラックの製造に用いられている(米国特許第４，６５０，８０３号）。最近、ラパマイシンに対する番号付け規定が変更された;それゆえ、ケミカルアブストラクト命名法に従うと、上記のエステルは、３１および４２位になるであろう。米国特許第５，１１８，６７８号は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗真菌剤、および抗腫瘍剤として有用なラパマイシンのカルバメートを開示している。米国特許第５，１００，８８３号は、ラパマイシンのフッ素化エステルを開示している。米国特許第５，１１８，６７７号は、ラパマイシンのアミドエステルを開示している。米国特許第５，１３０，３０７号は、ラパマイシンのアミノエステルを開示している。米国特許第５，１１７，２０３号は、ラパマイシンのスルホナートおよびスルファメートを開示している。米国特許第５，１９７，４４７号は、ラパマイシンのスルホニルカルバメートを開示している。
【０００８】
現在ヒトにおいて組織の同種移植片移植における拒絶反応の阻害に対し用いられている最初の免疫抑制剤は、サンディミュン［SANDIMMUNE、シクロスポリン（cyclosporine）］である。シクロスポリンは、１１アミノ酸からなる環状ポリペプチドである。静脈注射可能なサンディミュン（IV)処方は、１ｍｌあたり、５０mgのシクロスポリン、６５０mgのクレモフォア（登録商標、CremophorR）ELおよびスイス薬局方（Ph  Helv.）アルコール(３２．９容量％）（窒素下）を含む滅菌アンプルである。投与のため、この混合物を使用前に０．９％の塩化ナトリウム注射溶液または５％デキストロース注射溶液で希釈する。（Physicians' Desk Reference,  45th  ed.,  1991,  pp.  1962-1964,  Medical  Economics  Company,  Inc.)  ラパマイシンとある構造的類似性を有し、ＦＫ５０６と呼ばれるマクロライド分子についても、現在、ヒトにおける同種移植片臓器移植における拒絶反応の阻害に対する臨床的研究が行われている。ＦＫ５０６は、ストレプトマイセス・ツスクバエンシス（Streptomyces  tsuskubaensis）から単離され、米国特許第４，８９４，３６６号、オオクラら、１９９０年１月１６日発行、R.  Venkataramananら、Translation  Proceedings,  22,  No,  1,  Suppl.,  1  pp  52-56(1990年2月）に記載され、ＦＫ５０６の静脈注射可能な処方は、ポリオキシエチル化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０、界面活性剤）およびアルコール中のＦＫ５０６の１０ｍｇ／ｍｌ溶液として提供される。静脈用の調製物は、生理食塩水またはデキストロースで希釈され、１時間から２時間の間点滴で投与されなければならない。
【０００９】
Physicians' Desk Reference（45th  ed.,  1991,  pp.  2119,  Medical  Economics  Company,  Inc.)は、サンディミュン（シクロスポリン）を２５mgおよび１００mgの強度のカプセルにおいて利用可能なものとして、および５０mlボトルにおける経口用溶液としてリストに載せている。２５mgカプセルには、２５mgの米国薬局方（USP)シクロスポリン、および最大１２．７容量％の米国薬局方脱水アルコールが含まれる。１００mgカプセルには、１００mgの米国薬局方シクロスポリン、および最大１２．７容量％の米国薬局方脱水アルコールが含まれる。経口カプセル中の不活性成分は、トウモロコシ油、ゼラチン、グリセロール、ラブラフィル（Labrafil)Ｍ  ２１２５  ＣＳ（ポリオキシエチル化グリコライズ化グリセライド）、赤色酸化鉄、ソルビトール、二酸化チタン、および他の成分である。経口用溶液は、米国薬局方シクロスポリン１００ｍｇおよび、オリーブオイル中に溶解した、スイス薬局方アルコール１２．５容量％、スイス薬局方／ラブラフィル  Ｍ  １９４４  ＣＳ（ポリオキシエチル化オレイックグリセライド）ビヒクルを含む、経口投与前にミルク、チョコレートミルクまたはオレンジジュースで希釈する必要のある、５０ｍｌボトルとして利用可能である。
【００１０】
イムラン（IMURAN、azathioprine、Burroughs  Wellcome  Co.,  Reserch  Triangle  Park,  N.  C.から利用可能）は、単独で、または他の免疫抑制剤とともに記載される他の経口で投与される免疫抑制剤である。Physicians' Desk Reference（45th  ed.,  1991,  pp.  785-787,  Medical  Economics  Company,  Inc.)は、５０mgのアザチオプリンおよび不活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ポテトデンプン、ポビドン、およびステアリン酸を含むスコアド錠剤（scored  tablet）の経口投与用として提供される、６−［１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イル）チオ］プリンとして、アザチオプリンをリストに載せている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
ドラッグデリバリーの方法は、患者に薬剤の満足できる用量を輸送することとされている。経口処方の場合には、この基準にかない、臨床または非臨床において、効果的に投与できる、好ましくは自己投与できる、投薬形態を提供することが強く望まれている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ラパマイシンの経口投与において有用な処方に関する。ラパマイシンは、インビボにおいて、免疫抑制、抗拒絶反応、抗真菌、抗炎症作用を有すること、および、インビトロにおいて、胸腺細胞増殖を阻害することが示されている。それゆえ、これらの処方は、腎、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓（島細胞）、角膜、小腸、皮膚同種移植片、心臓弁異種移植片のような移植拒絶反応の治療または阻害；移植片対宿主疾患の治療または阻害；狼瘡、リウマチ関節炎、糖尿病、重症筋無力症、および多発性硬化症のような自己免疫疾患の治療または阻害;乾癬、皮膚炎、湿疹、肥満、炎症性腸疾患、肺炎症（喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎のたぐいを含む）、および眼ブトウ腺炎などの炎症の疾患において有用である。
【００１３】
ラパマイシンはまた、抗腫瘍、抗真菌、および抗増殖制活性を有することが示されている。それゆえ、本発明の処方は、星状細胞種、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、卵巣癌のような肉腫および癌を含む固形腫瘍；成人Ｔ細胞白血病／リンパ種；真菌感染症;再狭窄およびアテローム性硬化症のような高増殖性血管疾患の治療において有用である。
本発明はまた、免疫抑制を必要とする哺乳動物において免疫抑制の誘発における使用のための処方を提供する。
【００１４】
一般に、本発明の処方は、ラパマイシンで被覆されるコア、および、一つまたはそれ以上の界面修飾剤および一つまたはそれ以上の糖を含んでなる糖被覆を含有する、ラパマイシンの経口錠剤投与形態を提供する。糖被覆が一つまたはそれ以上の結合剤を含むことが好ましい。該投薬錠剤は好ましくは０．０５〜２０ｍｇ、より好ましくは、０．５〜１０ｍｇのラパマイシンを含む。
【００１５】
本発明によるラパマイシン経口投薬錠剤の製造において、被覆中に用いられるラパマイシンの分散物を形成するために、多くの界面修飾剤が適している。これらは、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤を含む公知の医薬賦形剤から選択できる。好ましい界面修飾剤には、非イオン性およびアニオン性界面活性剤が含まれる。界面修飾剤の代表例には、これに限定されるものではないが、プルロニックＦ６８（Pluronic  F68)、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド性二酸化けい素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、およびトリエタノールアミンなどが含まれる。プルロニックＦ６８（BASF  Corp.から利用可能）が界面修飾剤として用いられることがより好ましい。
【００１６】
本発明の糖被覆の製造に用いる糖は、糖被覆を調製するために適当であると考えられる、ビートまたはサトウキビ原料由来のシュークロース、またはデンプン、サッカライドまたはポリサッカライド変換原料のような糖製品である。本発明の固形投薬形態の調製に用いる場合、糖はシュークロースが好ましい。
【００１７】
結合剤をラパマイシン経口投与錠剤の製造に用いる場合、これらには、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶セルロース、非結晶セルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエーテルワックス、デキストレート、デキストリン、ラクトース、デキストロース、グリセリルモノオレイン酸、グリセリルモノステアリン酸、グリセリルパルミトステアリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸、およびポリビニルアルコールが包含される。
【００１８】
本明細書に記載する投薬錠剤は、コア上に被覆された糖被覆中に含有されるラパマイシンを提供する。コアは、医薬的に不活性であっても、医薬的に活性な薬剤を含有していてもよい。本発明に用いられる「糖被覆(sugar  overcoat)」なる用語は、コアを被覆するラパマイシン、界面修飾剤および糖を意味する。該処方が一又はそれ以上の結合剤を含有する場合、これらもまた、糖被覆の一部とみなされる。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下に、０．０５〜２０ｍｇのラパマイシンを含む固形投薬錠剤の糖被覆の好ましい処方を示す。
ａ）ラパマイシン  約０．０５〜２０ｍｇ
ｂ）プルロニックＦ６８  約０．００８〜１０ｍｇ
ｃ）シュークロース  糖被覆重量の約４０〜９９％の範囲
本発明の処方中、パーセンテージで特定される成分の量は、糖被覆の重量により変わる。本発明の糖被覆は、典型的には、約５０〜２００ｍｇの重量である。それゆえ、上記の処方において、２０ｍｇのラパマイシンおよび１０ｍｇのプルロニックＦ６８を含む５０ｍｇの糖被覆に対し、シュークロースの量は、約２０ｍｇ（糖被覆の約４０重量％）である。同様に、２００ｍｇの糖被覆が０．０５ｍｇのラパマイシンおよび０．００８ｍｇのプルロニックＦ６８を含む場合、糖被覆中のシュークロースの重量パーセントは、糖被覆の９９％よりも多くてもよい。
【００２０】
以下に、０．０５〜２０ｍｇのラパマイシンを含み、糖被覆がポビドンおよび微結晶セルロースを含む、固形投与錠剤の糖被覆のより好ましい処方を示す。
ａ）ラパマイシン  約０．０５〜２０ｍｇ
ｂ）プルロニックＦ６８  約０．００８〜１０ｍｇ
ｂ）シュークロース  最終糖被覆重量の約３５〜９９％の範囲
ｃ）ポビドン  最終糖被覆重量の約０．２〜１．０％の範囲
ｄ）微結晶セルロース  最終糖被覆重量の約０．１〜３．０％の範囲
【００２１】
上記の成分を含むラパマイシン含有経口投与錠剤は、以下の方法に従い製造できる。要約すると、プルロニックＦ６８のような界面修飾剤中のラパマイシンの分散物を、出典明示により本明細書に包含する米国特許第５，１４５，６８４号に従い、調製する。典型的には、分散物は、約４００ｎｍよりも小さい効果的な平均粒子サイズである。典型的には、６：１〜２：１のラパマイシン：プルロニックＦ６８の比が望まれ、好ましくは、２：１が望まれる。２：１の比が用いられる場合、典型的に１５０ｍｇ／ｍｌ含む分散物が得られ、０．０５〜２０ｍｇのラパマイシン経口固形投薬錠剤の製造に用いられる。さらに大きい強さの錠剤（すなわち、１５〜２０ｍｇラパマイシン）のためには、約３００ｍｇ／ｍｌまでのような分散濃度の増加が望まれる。シュークロースをラパマイシン／プルロニックＦ６８分散物に加え、溶解するまで混合する。ポビドンを加え、湿潤するまでよく混合する。混合物を溶解するまで激しく混合する。微結晶セルロースを加え、湿潤するまでよく混合する。水を加え（約２〜５５ｍｇ）、よく混合し、混合物を少量づつ分けて、所望の錠剤の強さが得られるまで、医薬的に不活性なコアに噴霧被覆し、分けた部分間で空気乾燥する。製造工程の間、水の大部分が除去され、約５％以下の水が各錠剤に残る。典型的には、２％以下の残留水が各錠剤中に存在する。ラパマイシン含有経口投薬錠剤を、任意に着色被覆で被覆し、ついで所望により、みがき被覆（polish  coat)することができる。着色被覆は、典型的には、シュークロースのような糖、および二酸化チタンのような色素を含み、みがき被覆は、ミネラル蒸留液体のような溶媒中での分散に適用できるカルヌバワックス（carnuba  wax)を含む。
【００２２】
コアが医薬的に不活性なコアである場合、典型的には、ラクトース、微結晶セルロース、ＰＥＧ−６００、および他の結合剤ならびに賦形剤を含むことのできるプラセボコアである。コアは、被覆工程の間に起こる崩壊を防ぐためにシェラックでシールすることができる。シュークロース被覆はまた、被覆工程に先立ち、シェラック被覆上に行うことができる。
【００２３】
本発明の糖被覆は、典型的には、約５０〜２００ｍｇの重量に製造できる。本明細書中に記載される工程を用い、０．０５〜２０ｍｇのラパマイシンを含む１００ｍｇの糖被覆が、上記の方法に従って、以下の成分から形成される：
ａ）ラパマイシン  約０．０５〜２０ｍｇ
ｂ）プルロニックＦ６８  約０．００８〜１０ｍｇ
ｂ）シュークロース  約３５〜９９ｍｇ
ｃ）ポビドン  約０．２〜１．０ｍｇ
ｄ）微結晶セルロース  約０．１〜３．０ｍｇ
ｅ）水  ２〜５５ｍｇ（工程の間に大部分が除去される）
【００２４】
本発明の処方が免疫抑制剤または抗炎症剤として用いられる場合、一つまたはそれ以上の他の免疫調整剤とともに投与できる。そのような他の抗拒絶反応化学療法剤には、これに限定されるものではないが、アザチオプリン、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾンのようなコルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３およびＡＴＧが含まれる。免疫抑制の誘発または炎症状態の治療のために、そのような他の薬物または薬剤と本発明の処方の一つまたはそれ以上を組み合わせることで、所望の効果に到達するために必要な各薬剤の濃度が少なくなる。そのような組み合わせ療法の基本は、低い治療用量におけるラパマイシンおよびシクロスポリンＡの組合せ使用が、心臓同種移植の生存期間を増長したことを示す結果から、Stepkowskiにより確立された［Transplan  Proc.  23:507(199)]。
【００２５】
必要な投薬量は、生じた症状の重さおよび治療される対象の特異性により変わる。ラパマイシンの計画される一日経口投薬量は、０．０５〜２５mgであり、好ましい一日投薬量は、ラパマイシンが組み合わせ治療において使用される場合には、０．５〜１０mg、ラパマイシンが単独治療において使用される場合には、１〜２５mgである。さらに好ましい計画される一日投薬量は、ラパマイシンが組み合わせ治療において用いられる場合には、２〜５ｍｇ、単独治療において用いられる場合には、５〜１５ｍｇである。
【００２６】
治療は、一般的に、化合物の至適用量よりも少ない量で開始される。その後、投薬量をその状況下で至適効果に達するまで増加する。正確な投薬量が治療される個々の患者に対し、経験に基づいて投与する医者により決定される。概して、本発明の処方は、もっとも望ましくは、いかなる有害なまたは有毒な副作用をも引き起こすことなく効果的な結果を与える濃度において投与される。
【００２７】
本発明の経口投与錠剤処方は、これに限定されるものではないが、ラパマイシンエステル、カルバメート、スルフェート、エーテル、オキシム、カルボネートなどの特許文献においてよく記載されるすべてを含むラパマイシンの誘導体を含有する。
以下にラパマイシン固形投薬錠剤の代表例の製造と評価を示す。
【００２８】
【実施例１】
以下に、１００ｍｇ糖被覆を含む１ｍｇラパマイシン投薬錠剤の製造と評価を示す。
処方：
成分* 量
ラパマイシン                                    １ｍｇ
プルロニックＦ６８                          ０．５ｍｇ
シュークロース                        ９８．９４０ｍｇ
ポビドン                                ０．５１０ｍｇ
微結晶セルロース                        １．０２０ｍｇ
水                                    ４９．６５３ｍｇ
＊製造損失を考慮して、これらの量において２％過剰量が含まれる。
【００２９】
製造方法：
１．ラパマイシン：プルロニックＦ６８の２：１の比を用いて、米国特許第５，１４５，６８４号に従って、ラパマイシンおよびプルロニックＦ６８の約４００ｎｍの粒子サイズ以下の分散物を製造した。１５０ｍｇラパマイシン／ｍｌの分散濃度を用いた。
２．シュークロースを加え、シュークロースが溶解するまで混合した。
３．ポビドンを加え、湿潤するまでよく混合した。混合をポビドンが溶解するまで激しく続けた。
４．微結晶セルロースを加え、湿潤するまでよく混合した。
５．水を加え、よく混合した。
６．得られた溶液を分けながら医薬的に不活性なコアにスプレー被覆し、分けた部分間で空気乾燥した。
【００３０】
評価
以下にＡ−Ｆとして挙げられる、６匹のシノモルガスザル（Cynomolgus  monkey）に上記の処方物を１匹あたり３ｍｇのラパマイシンの用量で投与し、ついで、投与後の示される時間において、ラパマイシンの血清濃度を測定した。
【表１】
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得られた結果から、ラパマイシンの血清濃度が、本発明の代表的な経口投薬錠剤の投与に続いて観察されることが示される。
【００３１】
【実施例２】
実施例１に記載される方法にしたがって、１００ｍｇの糖被覆を含む０．５ｍｇラパマイシン経口投薬錠剤を製造した。この分散物は、２：１の比のラパマイシン：プルロニックＦ６８を含有し、１５０ｍｇラパマイシン／ｍｌの濃度で用いた。以下に、使用した成分の量を示す。
処方：
成分* 量
ラパマイシン                                ０．５ｍｇ
プルロニックＦ６８                        ０．２５ｍｇ
シュークロース                        ９９．７０５ｍｇ
ポビドン                                ０．５１０ｍｇ
微結晶セルロース                        １．０２０ｍｇ
水                                    ５２．２８８ｍｇ
＊製造損失を考慮して、これらの量において２％過剰量が含まれる。
【００３２】
【実施例３】
実施例１に記載される方法にしたがって、１００ｍｇの糖被覆を含む３．０ｍｇラパマイシン経口投薬錠剤を製造した。この分散物は、２：１の比のラパマイシン：プルロニックＦ６８を含有し、１５０ｍｇラパマイシン／ｍｌの濃度で用いた。以下に、使用した成分の量を示す。
処方：
成分* 量
ラパマイシン                                ３．０ｍｇ
プルロニックＦ６８                          １．５ｍｇ
シュークロース                        ９５．８８０ｍｇ
ポビドン                                ０．５１０ｍｇ
微結晶セルロース                        １．０２０ｍｇ
水                                    ３９．１１３ｍｇ
＊製造損失を考慮して、これらの量において２％過剰量が含まれる。
【００３３】
【実施例４】
実施例１に記載される方法にしたがって、１００ｍｇの糖被覆を含む５．０ｍｇラパマイシン経口投薬錠剤を製造した。この分散物は、２：１の比のラパマイシン：プルロニックＦ６８を含有し、１５０ｍｇラパマイシン／ｍｌの濃度で用いた。以下に、使用した成分の量を示す。
処方：
成分* 量
ラパマイシン                                ５．０ｍｇ
プルロニックＦ６８                          ２．５ｍｇ
シュークロース                        ９２．８２０ｍｇ
ポビドン                                ０．５１０ｍｇ
微結晶セルロース                        １．０２０ｍｇ
水                                    ２８．５７３ｍｇ
＊製造損失を考慮して、これらの量において２％過剰量が含まれる。
【００３４】
【実施例５】
実施例１に記載される方法にしたがって、１００ｍｇの糖被覆を含む７．５ｍｇラパマイシン経口投薬錠剤を製造した。この分散物は、２：１の比のラパマイシン：プルロニックＦ６８を含有し、１５０ｍｇラパマイシン／ｍｌの濃度で用いた。以下に、使用した成分の量を示す。
処方：
成分* 量
ラパマイシン                                ７．５ｍｇ
プルロニックＦ６８                        ３．７５ｍｇ
シュークロース                        ８８．９９５ｍｇ
ポビドン                                ０．５１０ｍｇ
微結晶セルロース                        １．０２０ｍｇ
水                                    １５．３９８ｍｇ
＊製造損失を考慮して、これらの量において２％過剰量が含まれる。
【００３５】
【実施例６】
実施例１に記載される方法にしたがって、１００ｍｇの糖被覆を含む１０ｍｇラパマイシン経口投薬錠剤を製造した。この分散物は、２：１の比のラパマイシン：プルロニックＦ６８を含有し、１５０ｍｇラパマイシン／ｍｌの濃度で用いた。以下に、使用した成分の量を示す。
処方：
成分* 量
ラパマイシン                                  １０ｍｇ
プルロニックＦ６８                              ５ｍｇ
シュークロース                        ８５．１７０ｍｇ
ポビドン                                ０．５１０ｍｇ
微結晶セルロース                        １．０２０ｍｇ
水                                      ２．２２３ｍｇ
＊製造損失を考慮して、これらの量において２％過剰量が含まれる。