(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコン酸クロルヘキシジンを主成分とする水性液剤であって：
（１）グルコン酸クロルヘキシジンを４〜６ｗ／ｖ％；
（２）ＨＬＢが１０〜１５で、かつ凝固点が３５℃以下であるポリオキシエチレンラウリルエーテルおよびポリオキシエチレンオレイルエーテルから選ばれる一種または二種以上を２〜７ｗ／ｖ％；
（３）酢酸、グルコン酸及びグルコノデルタラクトンから一種または二種以上選ばれる水溶性の有機モノカルボン酸を０．０１〜０．２ｗ／ｖ％；および
（４）水；
を含有することを特徴とする希釈用殺菌消毒剤組成物。
【請求項２】
水溶性の有機モノカルボン酸が、グルコン酸、およびグルコノデルタラクトンから選ばれる一種または二種以上である請求項１に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物。
【請求項３】
さらに、炭素数１〜３の水溶性アルコールを１０ｗ／ｖ％以下含有する請求項１または２に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物。
【請求項４】
ポリオキシエチレンラウリルエーテルのエチレンオキサイドの付加モル数が７〜２０モルの範囲であり、およびポリオキシエチレンオレイルエーテルのエチレンオキサイドの付加モル数が７〜２０モルの範囲である請求項１〜３のいずれかに記載の希釈用殺菌消毒剤組成物。
【請求項５】
ＨＬＢが１０〜１５で、かつ凝固点が３５℃以下であるポリオキシエチレンラウリルエーテルおよびポリオキシエチレンオレイルエーテルから選ばれる一種または二種以上の含有量が３〜５ｗ／ｖ％の範囲である請求項１に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物。
【請求項６】
水溶性の有機モノカルボン酸の含有量が０．０２〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である請求項１に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物を総硬度３００ｍｇ／Ｌ以下の水またはエタノールで希釈し、グルコン酸クロルヘキシジン含量を０．０５〜０．５ｗ／ｖ％の範囲に調整した殺菌消毒剤。
【請求項８】
グルコン酸クロルヘキシジン４〜６ｗ／ｖ％を主成分とする水性液剤において、ＨＬＢが１０〜１５で、かつ凝固点が３５℃以下であるポリオキシエチレンラウリルエーテルおよびポリオキシエチレンオレイルエーテルから選ばれる一種または二種以上を２〜７ｗ／ｖ％、および酢酸、グルコン酸及びグルコノデルタラクトンから一種または二種以上選ばれる水溶性の有機モノカルボン酸を０．０１〜０．２ｗ／ｖ％同時に配合させることにより、硬水による希釈下でグルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出を抑える方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は新規な殺菌消毒剤に関する。さらに詳しくは、本発明はグルコン酸クロルヘキシジンを含有する希釈用殺菌消毒剤組成物において、
（１）製剤安定性に優れ、
（２）使用時に水道水等の無機イオンを含有する水で希釈しても不溶性の沈殿を生成せず、その結果優れた殺菌消毒力が保持される、
新規な希釈用殺菌消毒剤組成物に関する。
【背景技術】  グルコン酸クロルヘキシジンは広範囲の微生物に作用し、低濃度でも良好な殺菌消毒力を示す。また、グルコン酸クロルヘキシジンは生体に対する刺激が少ない。グルコン酸クロルヘキシジンは、水溶液またはアルコール溶液として、手指、皮膚の消毒、手術部位の消毒、医療器具の消毒、皮膚の創傷部位の消毒、手術室、病室等の消毒等の用途に使用されている。
一般に、グルコン酸クロルヘキシジンを含有する殺菌消毒剤には、その使用目的により大きく分けて２種類の製剤がある。
第１の製剤は、皮膚の消毒、手術部位の消毒、医療器具や手術室・病室の消毒、創傷皮膚の消毒等に使用される液剤である。
該液剤は、殺菌消毒の対象や程度により、グルコン酸クロルヘキシジンの濃度を使用時に調整して使用される。医療現場では一般に、５％ないし２０％グルコン酸クロルヘキシジン水溶液を水またはアルコールで適時希釈して使用されている。希釈後の好適な濃度範囲は０．０１〜０．５重量％である。
第２の製剤は、手指の消毒のみに使用されるもので、希釈せずにそのまま使用される。このような製剤では、洗浄効果を付与するために高濃度の界面活性剤や発泡剤が配合されている。また、付着効果をもたせるために水溶性高分子などを加え、粘性が高められていることもある。
また、手指にすり込んで使用される速乾性の製剤もある。この製剤では、水で洗い流す必要がない。この製剤では水溶性高分子等の配合により粘性を上げ、アルコールを高濃度で含有させることで速乾性が付与されている。
これらの製剤は医薬品として、殺菌消毒力の維持、および高い安定性が求められている。特に上記第１の製剤のような使用時に希釈して使用される製剤の場合、希釈前の製剤安定性だけでなく、希釈後の安定性も求められている。
クロルヘキシジンは、水に対しての溶解度が低い（２０℃で０．０８ｗ／ｖ％）。クロルヘキシジンは、グルコン酸塩とすることにより水に可溶となる（２０℃で５０ｗ／ｖ％以上）。また、クロルヘキシジンはある種の陰イオンとの間で水難溶性の塩を形成するという性質を有している。そのため、グルコン酸クロルヘキシジン溶液は、例えば一般の水道水を用いて希釈すると、水道水中に含まれる各種の陰イオン（ＳＯ４２−、ＮＯ３−、Ｃｌ−等）により水難溶性の塩を形成し、経時的に沈殿を生じることが知られている。また、グルコン酸クロルヘキシジン溶液は、各種の無機金属イオン（Ｎａ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋等）が存在すると、グルコン酸がこれらのイオンと塩を形成してしまい、不溶性の沈殿を生じやすくなる（古橋正吉、日本医事新報、Ｎｏ．２７３４（１９７６））。
沈殿析出における最大の問題は、グルコン酸クロルヘキシジンが各種のイオン等によって製剤中または希釈液中で不溶化してしまうと、その殺菌消毒力が著しく低下することである。
したがって、希釈して使用されるグルコン酸クロルヘキシジン含有殺菌消毒剤組成物は、医薬品添付文書等により蒸留水を用いて希釈することが望ましいとされている。しかし、実際の現場では、水道水で希釈して使用される場合も多い。このため、各種のイオンを含有する水道水で希釈した場合であっても不溶物の析出しないグルコン酸クロルヘキシジンを含有する希釈用殺菌消毒剤組成物が望まれている。
グルコン酸クロルヘキシジンの陰イオンに対する安定化の方法としては、以下のものが知られている。
（１）特開平９−３０１８５８号公報に、０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％のグルコン酸クロルヘキシジンを含む水性液剤に特定の構造を有する多価カルボン酸またはその塩を添加することにより、グルコン酸クロルヘキシジンを塩素イオンの存在下でも、水性液剤中に安定に維持する方法が示されている。
これは、組成上塩素イオンを含有することが多い点眼剤や点鼻剤のような水性液剤において、塩素イオンが存在していても、クエン酸等の多価カルボン酸又はその塩を存在させることにより、グルコン酸クロルヘキシジンの経時的な沈殿の発生が起こらないことを開示している。しかし、一般に０．０１ｗ／ｖ％以下の低濃度ではクロルヘキシジンの塩酸塩等の溶解度（２０℃で０．０６ｗ／ｖ％）から、沈殿は生じない。希釈用に調製されるグルコン酸クロルヘキシジン水性液剤の場合は、その濃度が通常５ｗ／ｖ％程度と高いため、これらの多価カルボン酸類やその塩等を添加すると製剤中に沈殿が生じる。
また、水道水には総硬度３００ｐｐｍ以下に相当するカルシウムイオン、マグネシウムイオンの他、カリウムイオン、ナトリウムイオンなどが含まれる。また、これらの金属イオンに相当する量の陰イオンとして、塩素イオンの他、グルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出を促進する硫酸イオンや硝酸イオンがそれぞれ数１０ｐｐｍ以上含まれている。これらがグルコン酸クロルヘキシジンからの不溶物生成の原因となるため、グルコン酸クロルヘキシジン含有水性液剤を、水道水を用いて希釈する場合の沈殿析出抑制の方法としては上記特開平９−３０１８５８号公報の方法では十分とはいえない。
（２）グルコン酸クロルヘキシジン含有水性液剤において、各種イオンによるクロルヘキシジンの沈殿析出を抑制するための手段として、非イオン性界面活性剤、好適にはノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノールを添加する方法が知られている。しかし、ノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノールは、環境ホルモン様物質の主な原因物質である。今後使用が制限される可能性があることから、代替品の開発が望まれている。非イオン性以外の界面活性剤、特にアニオン性や両性の界面活性剤を用いると、上記の無機イオンと同様に、グルコン酸あるいはクロルヘキシジンと塩や錯体を形成してしまう。
グルコン酸クロルヘキシジンに非イオン性界面活性剤を添加した殺菌消毒剤は、これまでにも多くの提案がなされている。
例えば、特公平６−３１４１７号公報には、クロルヘキシジン塩、ノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール界面活性剤、脂肪酸ポリエチレングリコールジエステルまたは脂肪酸アミド、ラノリン界面活性剤のポリエチレングリコールエーテル、および水からなる抗菌洗浄剤が示されている。
特許第２９６１５５６号公報には、水性溶媒中に、グルコン酸クロルヘキシジン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、脂肪酸ジエタノールアミド、アルキルジメチルアミンオキサイド、およびマクロゴールのそれぞれ特定量を含有する、皮膚消毒用組成物が示されている。
しかし、これらの組成物は、手指への殺菌と洗浄を目的とするために、０．５〜１０ｗ／ｖ％のグルコン酸クロルヘキシジンに対して、界面活性剤の添加量が７〜４０ｗ／ｖ％と高く設定されており、手術部位や創傷皮膚の消毒、または医療器具の殺菌消毒に使用可能なものではない。また、これらの製剤は、水道水のように種々のイオンを含有する水で希釈した場合の沈殿析出を抑制するためのものではなかった。
（３）特開２０００−２７３００４号公報には、第四級アンモニウム塩系殺菌消毒剤又はビグアナイド系殺菌消毒剤の低級アルコール溶液に対して、凝固点が３５℃以上のポリアルキレングリコール又は凝固点が３５℃以上のアルキレングリコールの誘導体が特定量配合された、殺菌消毒剤組成物が示されている。これは、第四級アンモニウム塩系殺菌消毒剤又はビグアナイド系殺菌消毒剤の低級アルコール溶液に特定の物質を添加することで、皮膚刺激性を低減し、皮膚表面のカサツキやベタツキ感などの使用後の触感を改良しようとするものである。水道水のように種々のイオンを含有する水で希釈した場合の沈殿析出を抑制するためのものではない。
一般に、手術部位や創傷部位の消毒、あるいは医療器具の殺菌消毒に使用される殺菌消毒剤の場合は、殺菌消毒活性成分以外の成分はできるだけ含まないことが望ましい。特にグルコン酸クロルヘキシジンを主成分とする殺菌消毒剤においては、界面活性剤は、グルコン酸クロルヘキシジンの殺菌消毒力を低下させる要因となることに加え、適用部位への刺激性を誘発しやすいため、その添加量はできるだけ低くすることが望ましい。
また、非イオン性界面活性剤は、その配合量が必要以上に多いと、グルコン酸クロルヘキシジンをミセル中に取り込んで、その殺菌消毒力を低下してしまうことがある。しかし、逆に添加量を低減すると、安定化作用が低下し、沈殿析出抑制効果も低くなる。
さらに、沈殿析出抑制に好適とされる非イオン性界面活性剤の場合でも、親油基や親水基の構造によってグルコン酸クロルヘキシジンの安定化効果に違いがあり、一定量添加しても沈殿析出を十分に抑制できない場合があることはあまり知られていなかった。
したがって、界面活性剤やアルコールの添加量が低く、かつ水道水で希釈した場合に、クロルヘキシジンの不溶性沈殿を生成させることなく、グルコン酸クロルヘキシジンの殺菌消毒力が損なわない、希釈用の殺菌消毒剤組成物の開発が求められている。
【発明の開示】
本発明の目的は、
（１）製剤安定性に優れ、
（２）使用時に水道水等の無機イオン含有水を用いて希釈した場合でも不溶性の沈殿を生成させることなく、グルコン酸クロルヘキシジンを溶液中に安定に含有させることができ、その結果優れた殺菌消毒力が保持される、
希釈用殺菌消毒剤組成物を提供することにある。
そこで本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、グルコン酸クロルヘキシジン水溶液中に、特定の非イオン性界面活性剤および特定の有機酸を同時に含有させることによって、製剤安定性に優れ、水道水のように各種の無機イオンを含有する水で希釈しても、グルコン酸クロルヘキシジンを安定に維持できることを見出し、更なる検討を行い、本発明を完成するに至った。
本発明は：
［１］グルコン酸クロルヘキシジンを主成分とする水性液剤であって：
（１）グルコン酸クロルヘキシジンを１〜１０ｗ／ｖ％；
（２）ＨＬＢが１０〜１５で、かつ凝固点が３５℃以下であるポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンアルケニルエーテルから選ばれる一種または二種以上を１〜１０ｗ／ｖ％；
（３）炭素数２〜６を有する水溶性の有機モノカルボン酸を０．００１〜０．５ｗ／ｖ％；および
（４）水；
を含有することを特徴とする希釈用殺菌消毒剤組成物；
［２］炭素数２〜６を有する水溶性の有機モノカルボン酸が、酢酸、グルコン酸、およびグルコノデルタラクトンから選ばれる一種または二種以上である、上記［１］に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物；
［３］さらに、炭素数１〜３の水溶性アルコールを１０ｗ／ｖ％以下含有する上記［１］または［２］に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物；
［４］ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル鎖が炭素数１０〜１４のアルキル基であり、およびポリオキシエチレンアルケニルエーテルのアルケニル鎖が炭素数１４〜１８のアルケニル基である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の希釈用殺菌消毒剤組成物；
［５］ポリオキシエチレンアルキルエーテルのエチレンオキサイドの付加モル数が７〜２０モルの範囲であり、およびポリオキシエチレンアルケニルエーテルのエチレンオキサイドの付加モル数が７〜２０モルの範囲である上記［１］〜［４］のいずれかに記載の希釈用殺菌消毒剤組成物；
［６］グルコン酸クロルヘキシジンの含有量が４〜６ｗ／ｖ％の範囲である上記［１］に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物；
［７］ＨＬＢが１０〜１５で、かつ凝固点が３５℃以下であるポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンアルケニルエーテルから選ばれる一種または二種以上の含有量が２〜７ｗ／ｖ％の範囲である上記［１］に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物；
［８］炭素数２〜６を有する水溶性の有機モノカルボン酸の含有量が０．０１〜０．２ｗ／ｖ％の範囲である上記［１］に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物；
［９］ポリオキシエチレンアルケニルエーテルが、ポリオキシエチレンオレイルエーテルである上記［１］〜［８］のいずれかに記載の希釈用殺菌消毒剤組成物；
［１０］上記［１］に記載の希釈用殺菌消毒剤組成物を総硬度３００ｍｇ／Ｌ以下の水またはエタノールで希釈し、グルコン酸クロルヘキシジン含量を０．０５〜０．５ｗ／ｖ％の範囲に調整した殺菌消毒剤；
［１１］グルコン酸クロルヘキシジンを主成分とする水性液剤において、ＨＬＢが１０〜１５で、かつ凝固点が３５℃以下である、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンアルケニルエーテルから選ばれる一種または二種以上、および炭素数２〜６を有する水溶性の有機モノカルボン酸を同時に配合させることにより、硬水による希釈下でグルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出を抑える方法；等
に関する。
発明の詳細な説明
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、グルコン酸クロルヘキシジンを有効成分とする水性液剤である。
グルコン酸クロルヘキシジンは下記式で表される化合物である。
0004611201.tif 000002
本発明で使用されるグルコン酸クロルヘキシジンは、薬学的に許容されるクロルヘキシジンの二グルコン酸塩であればよい。これは一般に日本薬局方グルコン酸クロルヘキシジン液（グルコン酸クロルヘキシジンとして１９〜２１ｗ／ｖ％を含有する水溶液）として入手することができる。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、水で希釈することにより目的に応じて任意の濃度に調整できるように、グルコン酸クロルヘキシジンを１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは２〜７ｗ／ｖ％、より好ましくは４〜６ｗ／ｖ％含有するように調整される。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物に含有される第２成分は、ＨＬＢが１０〜１５で、かつ凝固点が３５℃以下であるポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンアルケニルエーテルから選ばれる一種または二種以上である。
ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、一般式
0004611201.tif 000003
、ポリオキシエチレンアルケニルエーテルは、一般式
0004611201.tif 000004
のように表すことができる。
（ただし、ａ、ｂはエチレンオキサイド付加モル数、ｍ、ｎはそれぞれアルキル鎖、アルケニル鎖の炭素数を表す整数を示す。）
ＨＬＢとは界面活性剤の親水−親油バランスを意味する（Ｗ．Ｃ．Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ，１，３１１（１９４９）参照）。なお、本明細書において、ＨＬＢ値は、界面活性剤が親水基としてポリオキシエチレン鎖のみを含む場合の式として、
ＨＬＢ＝Ｅ／５
（ただし、Ｅはオキシエチレン基の重量分率を示す。）
によって求められる（吉田時行ら、新版界面活性剤ハンドブック、ｐ２３４、工学図書（１９８７）参照）。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第２成分のＨＬＢが１５を超えると、親水性が高くなりすぎて、界面活性剤としてのグルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出抑制作用が低くなる傾向にある。逆に１０未満になると、親油性が高くなるため、水溶性であるグルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出抑制作用が低くなる傾向にある。
また、凝固点が３５℃を超えると、ＨＬＢが１０〜１５の範囲であっても、界面活性剤の結晶性が高くなる。その結果、最終的に調製された水性液剤の低温安定性が低下する。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第２成分である、ＨＬＢが１０〜１５で、かつ凝固点が３５℃以下であるポリオキシエチレンアルキルエーテルは、飽和の脂肪族アルコールにエチレンオキサイドを種々のモル数で付加したものである。また、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第２成分である、ＨＬＢが１０〜１５で、かつ凝固点が３５℃以下であるポリオキシエチレンアルケニルエーテルは、不飽和脂肪族アルコールにエチレンオキサイドを種々のモル数で付加したものである。本発明における第２成分としては、ＨＬＢが１０〜１５で、かつ凝固点が３５℃以下であるポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンアルケニルエーテルから薬学的に許容される一種または二種以上を選択して使用することができる。
このうち、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第２成分としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル鎖の炭素数が１０〜１４のもの、またはポリオキシエチレンアルケニルエーテルのアルケニル鎖の炭素数が１４〜１８のものから選択するのが好ましい。このようなポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、具体的には、例えば、ポリオキシエチレンデシルエーテル、ポリオキシエチレンウンデシルエーテル、ポリオキシエチレンドデシルエーテル（ポリオキシエチレンラウリルエーテルと記載されることもある）、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリオキシエチレンテトラデシルエーテルが挙げられる。ポリオキシエチレンアルケニルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンテトラデセニルエーテル、ポリオキシエチレンヘキサデセニルエーテル、ポリオキシエチレンオクタデセニルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等）等が挙げられる。アルキル鎖、アルケニル鎖は直鎖でも分枝鎖でもよい。しかし、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、医療器具の他、皮膚上の手術部位表面や創傷部位へも適用されるため、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第２成分としては、炭素数が偶数の直鎖アルキル（またはアルケニル）鎖を有するものが望ましい。これらは生体に対する安全性が比較的高い。
このとき、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル鎖の炭素数が１４を超えると、凝固点が高くなるために、グルコン酸クロルヘキシジンに対する安定化作用が低くなる傾向にある。ポリオキシエチレンアルケニルエーテルのアルケニル鎖の炭素数が１８を超える場合も同様である。ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル鎖の炭素数が１０未満になると、グルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出抑制作用が低くなる傾向にある。ポリオキシエチレンアルケニルエーテルのアルケニル鎖の炭素数が１４未満である場合も同様である。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第２成分としては、上記の炭素数が偶数の直鎖アルキル（またはアルケニル）基を有するもののうちでも、経済性等の面から、入手が容易でかつ医薬品としての使用実績を持つものが好ましい。具体的には、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、またはポリオキシエチレンオレイルエーテルが好適なものとして挙げられる。
また、一般にポリオキシエチレンアルキルエーテルやポリオキシエチレンアルケニルエーテルの凝固点は、アルキル（アルケニル）鎖長とエチレンオキサイド付加モル数で決まる。したがって、上記のポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはポリオキシエチレンアルケニルエーテルの中から、凝固点が３５℃以下となるようなエチレンオキサイド付加物が選択される。
このうち、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのエチレンオキサイドの付加モル数はアルキル鎖長によって異なるが、アルキル鎖長が１０〜１４の場合は、エチレンオキサイドの付加モル数が７〜２０、好ましくは７〜１５モルであるものから選択することができる。また、ポリオキシエチレンアルケニルエーテルのエチレンオキサイドの付加モル数はアルケニル鎖長によって異なるが、アルケニル鎖長が１４〜１８の場合は、エチレンオキサイドの付加モル数が７〜２０モルであるものから選択することができる。
このとき、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルケニルエーテルのエチレンオキサイドの付加モル数が２０モルを超えると、凝固点が上昇するだけでなく、親水性が高くなりすぎる結果、グルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出抑制作用が低くなる傾向にある。逆に７モル未満になると、水への溶解度が低くなる結果、均一な水性液剤を調製できなくなる傾向にある。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第２成分の好適なものとしては、具体的には、エチレンオキサイド付加モル数が７〜１５であるポリオキシエチレンラウリルエーテル、またはエチレンオキサイド付加モル数が７〜２０であるポリオキシエチレンオレイルエーテルが挙げられる。その中でもより好適なものとしては、エチレンオキサイド付加モル数が７〜１１であるポリオキシエチレンラウリルエーテル、またはエチレンオキサイド付加モル数が７〜１５であるポリオキシエチレンオレイルエーテルが挙げられる。
このうち、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第２成分として特に好適なものとしては、エチレンオキサイド付加モル数が９〜１２であるポリオキシエチレンオレイルエーテルが挙げられる。本発明においては、第２成分として比較的長鎖のアルキル基を有するポリオキシエチレンオレイルエーテルを選択することにより、グルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出に対する安定性のみならず、皮膚への安全性に優れた良好な希釈用殺菌消毒剤組成物を調製することができる。
界面活性剤のＨＬＢは、低ＨＬＢのものと高ＨＬＢのものを混合することにより任意のＨＬＢに調整することができることが知られている。本発明における第２成分も同様に、最終的なＨＬＢが１０〜１５で、かつ凝固点が３５℃以下となるように、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンアルケニルエーテルの中から二種以上を選択し、混合して使用することも可能である。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第２成分の含有量は、最終的に調製される希釈用殺菌消毒剤組成物中、好ましくは１〜１０ｗ／ｖ％の範囲から、より好ましくは２〜７ｗ／ｖ％の範囲から、さらに好ましくは３〜５ｗ／ｖ％の範囲から選択される。
このとき、含有量が１０ｗ／ｖ％を超えると、希釈時にグルコン酸クロルヘキシジン殺菌消毒力を低下させる場合がある。逆に１ｗ／ｖ％未満になると、希釈時に充分なグルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出抑制作用を得ることができなくなり、好ましくない。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第３成分は、炭素数２〜６を有する水溶性の有機モノカルボン酸である。これを上記第２成分と合わせて添加することにより、グルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出抑制作用が著しく向上される。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第３成分としては、炭素数２〜６を有する水溶性の有機モノカルボン酸の中から、薬学的に許容されるものを適宜選択することができる。本明細書において「有機モノカルボン酸」というときは特に言及しない限り、その脱水物を含む意味に用いる。炭素数２〜６を有する水溶性の有機モノカルボン酸としては、具体的には、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、グルコン酸、またはグルコノデルタラクトンなどが挙げられる。グルコノデルタラクトンは水中で容易にグルコン酸に変化することが知られている。このうち、本発明の第３成分として、好ましくは、酢酸、グルコン酸、およびグルコノデルタラクトンから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第３成分として特に好適なものとしては、グルコン酸またはその脱水物であるグルコノデルタラクトン（グルコノ−δ−ラクトンと記載されることもある）が挙げられる。これらの第３成分を用いることにより、グルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出に対する安定性のみならず、皮膚への安全性に優れた良好な希釈用殺菌消毒剤組成物を調製することができる。
ここで、クエン酸や酒石酸等の多価カルボン酸は、通常医薬品のｐＨ調整剤等として汎用されているカルボン酸であるが、グルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出抑制作用が低いか、逆に沈殿析出を促進させる恐れがあるため本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物への添加は好ましくない。さらに、クエン酸や酒石酸等の多価カルボン酸の金属塩（ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）の添加も、グルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出を促進する場合があるため、好ましくない。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第３成分である、炭素数２〜６を有する水溶性の有機モノカルボン酸の含有量は、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲から、より好ましくは０．０１〜０．２ｗ／ｖ％の範囲から、さらに好ましくは０．０２〜０．１ｗ／ｖ％の範囲から選択される。
第３成分の含有量が０．００１ｗ／ｖ％より低いと、グルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出抑制作用が低下する傾向にある。逆に０．５ｗ／ｖ％を超えると、最終的に調製される希釈用殺菌消毒剤組成物のｐＨが低くなり、グルコン酸クロルヘキシジンやその他の成分の分解を促進したり、皮膚刺激性が高まる可能性があるため、好ましくない。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、前記第１〜第３成分が第４成分である水に溶解した水性液剤である。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第４成分としては、一般に医薬品用途に用いられる水の中から、適宜選択して使用すればよく、具体的には、常水や精製水の他、注射用水などが例示される。ここでいう精製水とは、イオン交換、超ろ過、蒸留、またはそれらの組み合わせによって精製された水である。
その中でも、常水は使用する際の硬度によって、最終的に調製された希釈用殺菌消毒剤組成物の長期保存性が低下したり、希釈後の沈殿析出抑制作用が低くなる場合があるため、精製水または注射用水を用いるのが好ましい。
また、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、前記第１〜第４成分に加えて、さらに第５成分として炭素数１〜３の水溶性アルコールを含有することができる。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物における第５成分は、炭素数１〜３の水溶性アルコールのうち、薬学的に許容されるものであればよい。これらは、最終的に調製される希釈用殺菌消毒剤組成物に対して、１０ｗ／ｖ％以下、好ましくは５ｗ／ｖ％以下になるように含有させることにより、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物の殺菌消毒力を低下させることなく、希釈後の沈殿析出抑制作用をさらに向上させることができる。
炭素数１〜３の水溶性アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールのようなアルコール類の他、プロピレングリコールやグリセリンなどのような多価アルコール類が挙げられる。このうち、最終的に調製される希釈用殺菌消毒剤組成物の安全性の面から、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、プロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）、グリセロール（１，２，３−プロパントリオール）が好ましく、さらにその中でもエタノールまたは２−プロパノールがより好ましく、その中でも特に２−プロパノールが好ましい。
また、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物には、前記第１〜第５成分の他にも、第２成分および第３成分によるグルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出抑制作用に直接影響を与えない範囲で、グルコン酸クロルヘキシジン以外の殺菌成分や安定化剤（マクロゴール４００、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール等）などの他、外用剤であることを示すための色素（赤色２号、赤色３号、赤色１０２号等、厚労令第１２７号で指定されているタール色素類）や香料などを添加することもできる。
なお、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物に用いる安定化剤としては、例えば、マクロゴール等が挙げられる。しかし、マクロゴール類のうちでも、凝固点が３５℃を超えるものは前記の第２成分および第３成分の作用を低下させたり、保存中に析出する場合がある。したがって、マクロゴールを含有させる場合は、前記第２成分と同様に凝固点が３５℃以下のものを使用することが望ましい。また、その添加量は２ｗ／ｖ％以下の範囲にするのが好ましい。
本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、一般的に用いられる医薬用水性液剤の調製方法によって調製することができる。各成分の添加方法や攪拌条件等については特に限定されないが、本発明の目的である、グルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出抑制作用を十分に発揮させるためには、下記の方法が望ましい。
（１）あらかじめ４０〜８０℃の範囲で第４成分である水中に第２成分を溶解させる。
（２）４０〜６０℃の範囲で主成分である第１成分（即ち、グルコン酸クロルヘキシジン）を加えて十分に攪拌する。
（３）次いで２０〜３５℃の範囲に冷却し、第３成分やその他の成分を加えていく。
また、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物のｐＨは、グルコン酸クロルヘキシジンの安定性や生体への安全性を考慮して、通常、４〜７の範囲になるように調製される。
このように、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、特定の非イオン界面活性剤と特定の有機モノカルボン酸を同時に含有させることにより、硬水で希釈した場合のグルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出を抑制することができる。そのため、希釈使用を目的とした殺菌消毒剤組成物として、希釈に用いる水が限定されることなく、使用の目的に応じて幅広く使用することができる。また、その際希釈に用いる水としては、総硬度３００ｍｇ／Ｌ以下、好ましくは２００ｍｇ／Ｌ以下、さらに好ましくは１００ｍｇ／Ｌ以下の水を用いることが好ましい。
本明細書において、総硬度とは永久硬度と一時硬度を合わせたものを意味し、水中に含まれる二価金属イオンの含量（ｍｇ／Ｌ）を炭酸カルシウムの量に換算した数値である。
また、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、使用の目的に応じて、種々の濃度になるように水またはエタノールで希釈して使用すればよい。該希釈用のエタノールは含水エタノールであってもよい。具体的には、例えば、手指・皮膚の消毒、手術部位（手術野）の皮膚の消毒、医療器具の消毒、あるいは皮膚の創傷部位や手術室・病室等の消毒等に使用することができる。その際、グルコン酸クロルヘキシジンの濃度は０．０５〜０．５ｗ／ｖ％の範囲となるように適宜希釈して使用すればよい。
【実施例】  次に、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物を、実施例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみにより限定されるものではない。
【実施例１】  表１に示す組成に従って、グルコン酸クロルヘキシジン５ｗ／ｖ％を含有する、希釈用殺菌消毒剤組成物を調製した。
あらかじめ精製水を用いて１０ｗ／ｖ％となるように調整したポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル（日本薬局方ラウロマクロゴール）の水溶液２０ｍＬを２００ｍＬ容ガラス製ビーカーに秤取った。次に、約５０℃に加温した後、そこにグルコン酸クロルヘキシジン液（日本薬局方）２５ｍＬを攪拌しながら添加した。次いで、その混合液を約３０℃まで冷却した後、あらかじめ調製しておいたグルコノ−δ−ラクトンの２５ｗ／ｖ％水溶液０．４ｍＬ、および食用赤色２号の０．１ｗ／ｖ％水溶液５ｍＬを加えて十分に攪拌した。そして、最終的に精製水を用いて全量が１００ｍＬとなるように調整した。
色素は、外用剤であることを示すためにグルコン酸クロルヘキシジン含有殺菌消毒剤で汎用されているものを使用した。調製後のｐＨは４．８であった。
なお、調製に用いたグルコン酸クロルヘキシジン液（日本薬局方）は、グルコン酸クロルヘキシジン１９．０〜２１．０ｗ／ｖ％を含有する。
［実施例２〜２２、比較例１〜３８］
表１〜１２に示す組成に従い、それぞれ液体の希釈用殺菌消毒剤組成物を調製した。
調製方法は実施例１に従った。
各組成において、界面活性剤は１０ｗ／ｖ％を含有する水溶液として（ただし、実施例１２の場合のみ２０ｗ／ｖ％を含有する水溶液として）表中の量を加えた。有機モノカルボン酸およびマクロゴールは２５ｗ／ｖ％を含有する水溶液として表中の量を加えた。また、色素（食用赤色２号）は０．１ｗ／ｖ％を含有する水溶液として表中の量を加えた。濃グリセリン、エタノールおよび２−プロパノールは希釈せずに表中の量を加えた。次いで、これらを攪拌、混合し、最終的に精製水を用いて１００ｍＬに液量調整することにより調製を行った。
また、各製剤の調製直後の性状およびｐＨの測定結果はそれぞれ表１〜１２に示した。
各製剤の調製に用いたポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびその他の界面活性剤のＨＬＢ、凝固点は表１３および表１４の通りである。表中、各界面活性剤に示した括弧内はエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイドの付加モル数を示している。表１５は調製に用いた有機カルボン酸やその塩を示したものである。
また、グルコノ−δ−ラクトンは食品添加物グレードを用いた。エタノール、２−プロパノール、濃グリセリン、マクロゴール類およびエデト酸二ナトリウムは日本薬局方適合品を用いた。色素は食品添加物グレードを用いた。その他の成分についてはナカライテスク（株）製試薬を用いた。さらに全ての実施例および比較例において調製には精製水を用いた。なお、調製に用いたマクロゴール１５４０の凝固点は４６℃、マクロゴール４０００の凝固点は５６℃であった。
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調製の結果、実施例１〜２２および比較例１〜５、比較例７〜２９はいずれも澄明な液として得られたが、比較例６および比較例３０〜３８は調製時に白濁してしまい、最終的に澄明な液として得ることができなかった。
以上の結果から、本発明の目的とする、グルコン酸クロルヘキシジンを含有した希釈用殺菌消毒剤組成物を調製する場合には、水溶性の多価カルボン酸もしくはその塩類、有機キレート剤、アニオン性界面活性剤等はやはり配合が困難であることがわかる。
［試験例１］保存試験
調製した各希釈用殺菌消毒剤組成物のうち、澄明な液として得られた実施例１〜２２、および比較例１〜５、比較例７〜２９について、それぞれ調製した製剤を透明のガラス製サンプル管に入れ、５℃保冷庫に７日間保管した後の性状を調べた。結果を表１６および１７に示す。
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その結果、多価カルボン酸や多価カルボン酸塩を配合した比較例７、９、および高凝固点のポリエチレングリコールを配合した比較例２５および比較例２６では固形物の析出が認められた。また界面活性剤を添加せずに多価カルボン酸である酒石酸を配合した比較例２９では結晶の析出が認められた。
以上の結果から、本発明の目的とする、グルコン酸クロルヘキシジンを含有した希釈用殺菌消毒剤組成物を調製する場合、多価カルボン酸（塩）や、凝固点が高いポリアルキレングリコールは配合が困難であることがわかる。
［試験例２］希釈試験
調製した各希釈用殺菌消毒剤組成物のうち、調製時に澄明な液として得られた実施例１〜２２、および比較例１〜５、７〜２９について、２種類のモデル常水を用いて希釈試験を行った。
すなわち、ガラス製の透明サンプル管にモデル常水を入れ、そこに各希釈用殺菌消毒剤組成物を５０倍希釈となるように添加し、直ちに試験管ミキサーで１０秒間攪拌した後、室温下、静置状態で沈殿の析出を経時的に肉眼観察した。試験は各製剤につき５本ずつ実施した。沈殿の析出のスコアは、試験を行った５本のうち、沈殿の析出が認められたサンプル管の本数で表した。
まず、モデル常水１として、総硬度を日本国内の水道水基準の上限（３００ｍｇ／Ｌ以下）に近い約２８５ｍｇ／Ｌに調整したものを使用した結果を表１８〜表２１に示す。
なお、使用したモデル常水１には、以下のイオンが含まれている。
カルシウムイオン：７４．５ｍｇ／Ｌ
マグネシウムイオン：２４．８ｍｇ／Ｌ
ナトリウムイオン：７８．７ｍｇ／Ｌ
塩素イオン：１５８．６ｍｇ／Ｌ
硫酸イオン：２１８．５ｍｇ／Ｌ
硝酸イオン：９．７ｍｇ／Ｌ
また、前記のモデル常水１を精製水で３倍に希釈して総硬度を約９５ｍｇ／Ｌに調整したもの（モデル常水２）を用いて同様に希釈試験を行い、沈殿の析出を観察した。結果を表２２〜表２５に示す。
表１８〜表２５の結果から明らかなように、澄明に調製された希釈用殺菌消毒剤組成物のうちでも、第２成分の界面活性剤のみを用いた場合や、第３成分の有機モノカルボン酸のみを用いた場合、あるいは第２成分である界面活性剤に第３成分以外のカルボン酸またはその塩を組み合わせた場合には沈殿析出を十分に抑制することができなかった。それに対して、本発明の各希釈用殺菌消毒剤組成物においては、第２成分である界面活性剤および第３成分である有機モノカルボン酸を同時に用いた場合は、いずれの例においても沈殿析出抑制作用が著しく向上した。
以上の結果は、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物が、水道水のような硬度を有する水で希釈した場合のグルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出に対して、高い安定性を有することを証明するものである。
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［試験例３］ｐＨ安定性試験
次に、実施例１、実施例５、実施例７および比較例１、比較例３の各製剤について、それぞれポリエチレン製の遮光瓶に入れて密栓し、４０℃および５０℃保存下におけるｐＨ安定性試験を行った。結果を表２６、２７に示す。
表２６、２７から明らかなように、実施例１、実施例５および実施例７では、試験期間中のｐＨ値の変化がほとんどなく、安定であった。それに対し、比較例１および比較例３では、試験期間中のｐＨ値の変化がいずれの条件においても実施例と比較して大きかった。これらの事実から、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、製剤としても安定であることがわかる。
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前述の表１６〜表２７の結果から明らかなように、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、総硬度９０〜２９０ｍｇ／Ｌの水で希釈した場合でもグルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出に対して高い安定性を有しており、しかも製剤としての安定性に優れたものであることがわかる。
【産業上の利用可能性】  本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、各種のイオンを含有する水で希釈した場合でもグルコン酸クロルヘキシジンの沈殿析出に対して高い安定性を示すと共に、製剤安定性に優れている。また、本発明の希釈用殺菌消毒剤組成物は、環境ホルモン様物質やその原因物質を含まない点で有利である。
本出願は、日本で出願された特願２００３−１１６６１１を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。