(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー鎖に懸架した耐感染性ビグアニド化合物を取り込んだポリマー材料であって、耐感染性ビグアニド化合物の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基または基群のアミン窒素原子の全てではないが１部を通して、ビグアニド化合物に化学的に結合しており、第二級アミン窒素原子への前記の化学的な結合が、置換ウレア結合、または置換チオウレア結合、またはＮ，Ｎ−二置換アミド結合、またはＮ，Ｎ−二置換ヘミアミナールまたはアミナール結合、または第三級アミン結合によるものであるポリマー材料。
【請求項２】
ビグアニド化合物がクロルヘキシジンまたはポリヘキサニドの残基である、請求項１または請求項１記載のポリマー材料。
【請求項３】
耐感染性ビグアニド化合物の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基または基群のアミン窒素原子の全てではないが１部を通して、ビグアニド化合物に化学的に結合しており、第二級アミン窒素原子への前記の化学的な結合が、置換ウレア結合、または置換チオウレア結合、またはＮ，Ｎ−ジ置換アミド結合、またはＮ，Ｎ−ジ置換ヘミアミンまたはアミン結合、または第三級アミン結合によるものである、ポリマー鎖に懸架した耐感染性ビグアニド化合物を取り込んだポリマー材料を含む医療機器。
【請求項４】
ビグアニド化合物がクロルヘキシジンまたはポリヘキサニドの残基である、請求項３記載の医療機器。
【請求項５】
医療機器が、耐感染性ビグアニド化合物を取り込んだポリマー材料で形成されまたは塗布され、または、医療機器が、先ずポリマー材料で形成されまたは塗布され、その後前記ポリマー材料が、耐感染性ビグアニド化合物の窒素原子の全てではないが１部に化学的に結合される、または、医療機器が、先ずポリマー材料で形成されまたは塗布され、その後前記ポリマー材料が、耐感染性ビグアニド化合物の窒素原子の全てではないが１部に結合している非ポリマー化合物の残基に、化学的に結合される、請求項３または請求項４記載の医療機器。
【請求項６】
コンタクトレンズまたは眼内レンズとして形成される、請求項３ないし５のいずれか１つに記載の医療機器。
【請求項７】
ポリマー材料の反応性部位に、耐感染性ビグアニド化合物の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基または基群のアミン窒素原子の全てではないが１部を、置換ウレア結合、または置換チオウレア結合、またはＮ，Ｎ−二置換アミド結合、またはＮ，Ｎ−二置換ヘミアミナールまたはアミナール結合、または第三級アミン結合により化学的に結合することを含む、請求項１または請求項２記載の耐感染性ポリマー材料を調製する方法。
【請求項８】
反応性部位に窒素原子を結合する前に、ビグアニド化合物の遊離塩基を部分的に形成する準備工程を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
反応性部位が、イソシアナート、イソチオシアナート、エポキシド、酸クロリド、酸無水物、アルデヒド、ケトンまたは不飽和部位を含む、請求項７または請求項８記載の方法。
【請求項１０】
反応部位がヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基を含み、窒素原子への結合がカルボニルジイミダゾールまたはカルビドミド・カップリング剤の存在下に行なわれる、請求項７または請求項８記載の方法。
【請求項１１】
耐感染性ビグアニド化合物の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基または基群のアミン窒素原子の全てではないが１部を、置換ウレア結合、または置換チオウレア結合、またはＮ，Ｎ−二置換アミド結合、またはＮ，Ｎ−二置換ヘミアミナールまたはアミナール結合、または第三アミン結合により、ポリマー前駆体の反応性部位と化学的に結合することによりポリマー前駆体を修飾し、その後、そのように修飾したポリマー前駆体を、重合工程を含む方法により耐感染性ポリマー材料に変換することを含む、耐感染性ポリマー材料を調製する方法。
【請求項１２】
反応性部位に窒素原子を結合する前に、ビグアニド化合物の遊離塩基を部分的に形成する準備工程を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
反応性部位が、イソシアナート、イソチオシアナート、エポキシド、酸クロリド、酸無水物、アルデヒド、ケトンまたは不飽和部位を含む、請求項１１または請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
反応部位がヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基を含み、窒素原子への結合がカルボニルジイミダゾールまたはカルビドミド・カップリング剤の存在下に行なわれる、請求項１１または請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
ポリマー前駆体が、また、アクリレート、メタクリレート、アリルまたはビニル基を含み、そして重合工程が、前記の基を通して修飾したポリマー前駆体を重合することによって行なわれる、請求項１１ないし１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
耐感染性ビグアニド化合物の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基または基群のアミン窒素原子の全てではないが１部を、置換ウレア結合、または置換チオウレア結合、またはＮ，Ｎ−二置換アミド結合、またはＮ，Ｎ−二置換ヘミアミナールまたはアミナール結合、または第三級アミン結合により、非ポリマー化合物の反応性部位と化学的に結合することにより非ポリマー化合物を修飾し、その後、そのように修飾した化合物を、ポリマー材料に化学的に結合することを含む、請求項１記載の耐感染性ポリマー材料を調製する方法。
【請求項１７】
反応性部位に窒素原子を結合する前に、ビグアニド化合物の遊離塩基を部分的に形成する準備工程を含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
反応性部位が、イソシアナート、イソチオシアナート、エポキシド、酸クロリド、酸無水物、アルデヒド、ケトンまたは不飽和部位を含む、請求項１６または請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
反応部位がヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基を含み、窒素原子への結合がカルボニルジイミダゾールまたはカルビドミド・カップリング剤の存在下に行なわれる、請求項１６または請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
非ポリマー化合物が、また、アクリレート、メタクリレート、アリルまたはビニル基を含み、そして修飾した化合物が、前記の基を通してポリマー材料に化学的に結合される、請求項１６ないし１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
得られたビグアニド基を含むポリマーを、引き続いて他のポリマー材料とブレンドし、製品の形成に使用するための耐感染性ポリマーブレンドを形成する、請求項７ないし２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
得られたビグアニド基を含むポリマーを、引き続いて医学的に許容されるポリマー材料とブレンドし、医療機器の製造に使用するための耐感染性医療用ポリマーブレンドを形成する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
得られたビグアニド基を含むポリマーを、引き続いて眼科的に許容されるレンズ材料とブレンドし、コンタクトまたは眼内レンズの製造に使用するための耐感染性眼科用ポリマーブレンドを形成する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
得られたビグアニド基を含むポリマーがアクリレート、メタクリレート、アリルまたはビニル基を含み、そしてそのポリマーを引き続いて眼科的に許容されるレンズ材料と共重合して、コンタクトまたは眼内レンズの製造に使用するための耐感染性眼科用ポリマーを形成する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
得られたビグアニド基を含むポリマーが、引き続いて製品に塗布され、製品に耐感染性コーティングを形成する、請求項７ないし２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
ビグアニド化合物がクロルヘキシジンまたはポリヘキサニドである、請求項７ないし２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
得られたポリマーが、クロルヘキシジン及びポリヘキサニドの両者から誘導されるビグアニド基群を含む、請求項２６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、耐感染性ポリマー，その調製方法，及びその使用方法に関するものである。特に本発明は、耐感染性のビグアニド化合物をポリマー鎖に懸垂させたポリマー物質の一族；当該ポリマー物質を製品に使用する方法，特に医療器具に使用する方法；及び医療製品を製造し得るポリマー樹脂として当該物質を，前成形製品のコーティング，及び前成形ポリマー製品表面の現場コーティングに使用し得る溶液及び乳液として調製する方法に関するものである。
【０００２】
（発明の背景）
医療器具，例えばコンタクトレンズ，血管（動脈及び静脈）挿入用カテーテル，腹腔配管，排尿バッグ及び種々のコネクターなどの医療器具は、耐感染性を備えていることが必要である。このような医療器具は、当該医療器具を体組織又は体液に接触させた状態で使用している間に感染が起こらないようにこれを抑え得るものであることが望ましい。本明細書で使用する「医療器具」という用語は、移植手術時などに密接な状態でヒト又はその他哺乳動物の身体，又は対応する体液に接触する，移植片，人工器官，界面器具，手術用器具などの全器具を意味するものとする。
【０００３】
医療器具は、通常、ポリウレタン，ポリ塩化ビニルなどで構成されるポリマー物質を射出成形又は押出成形して製作される。但し、医療器具用材料はこれらに限定されるものではない。
【０００４】
医療器具による感染問題を解決するために、これまでに多くの試み（本明細書に引用）が行われてきた。これらの試みの多くは、耐感染性の材料をポリマー製の器具に取り付けることを目的としていた。
【０００５】
米国特許第３，６９５，９２１号では、カテーテル上に抗生物質を吸着できる親水性ポリマー層をコーティングする方法について開示を行った。その表面に抗微生物剤を含有する熱可塑性ポリウレタンをコーティングした医療器具についても記載した。
【０００６】
米国特許第４，５８１，０２８号では、銀スルファチアジン及びピペリシリンなどの抗微生物剤を組み込んだ耐感染性血管移植片について開示した。
【０００７】
米国特許第４，４７９，７９５号では、表面へ拡散して障壁を形成できるような，放出可能抗微生物剤を組み込んだ透過性ポリマーを使用した医療具について記載した。
【０００８】
日本特許出願第６０／３６０６４号では、ポリウレタン又はシリコーン製カテーテルをクロルヘキシジンの水溶液に浸漬し，これをさらに酸溶液に浸漬してこれを水不溶形態に変換することにより、その表面にクロルヘキシジンを吸着させる方法を開示した。
【０００９】
日本特許出願第５９／２２８，８５６号では、水不溶性のビグアニド又はその塩を表面に薄くコーティングしたエラストマー製のカテーテルを開示した。
【００１０】
ＰＣＴ出願第ＷＯ８６／０２５６１号では、表面層中又は表面上に最高１％までのクロルヘキシジンを含有する熱可塑性ポリマーを開示した。
【００１１】
英国特許出願第２，０８４，４６６Ａでは、ポリプロピレン製器具にクロルヘキシジンで殺生物性を付与する手順を開示し、当該器具を他のプラスチックを使用して制作する方法についても提案を行った。
【００１２】
Ｓｏｌｏｍｏｎらは、米国特許第４，７１３，４０２号の中で第四級塩をポリマー製器具の表面に結合させ，当該塩に抗生物質を付着させる方法について開示した。
【００１３】
米国特許第４，６７８，６６０号においては、表面に第四級塩の抗生物質錯体を分散させたポリウレタンのアロイ層を有するポリウレタン製品を開示した。
【００１４】
Ｓｏｌｏｍｏｎらは、米国特許第５，４５１，４２４号の中で、ポリマーとクロルヘキシジンの均一溶融体を使用し，クロルヘキシジンを塊状分布させた医療具を制作する方法について述べている。
【００１５】
米国特許第４，８９１，４２３号では、線状ポリオキシアルキレン  ジアミン  ビグアニド及びその他公知グアニド；並びにその固体殺細菌性組成物及び殺カビ性組成物，及び眼科用食塩水を含む液体殺細菌性組成物及び殺カビ性組成物中の使用方法について開示した。
【００１６】
米国特許第５，１４２，０１０号では、ある種の重合可能な非対称ビグアニド化合物をビニル共重合させる方法について開示した。
【００１７】
米国特許第５，８１７，３２５号では、ビグアニドポリマーを、特にイソシアネート又はエポキシドで架橋して、固定，不溶性，非浸出性であり、且つ析出殺生物性銀塩を微生物の体内へ送入し得るような表面マトリックスの形成方法を開示した。当該ポリマーは、コンタクトレンズのケースなどをコーティングするような場合に有用である。当該殺生物作用は当該銀塩によるものであり、高度架橋されたビグアニドによるものではない。
【００１８】
これらの耐感染性医療器具の制作方法により問題はある程度解決されたが、これらは必ずしも充分に有効な解決方法とはなり得なかった。主な制約は、これらの耐感染性材料が当該装内に組み込まれた場合、細菌の生育を抑制する能力が失われてしまうことにあった。
【００１９】
他の寄与因子は、塊状分布させた耐感染性物質が不安定で、ある場合には当該器具から体組織又は体液の中へと浸透し、有害作用をもたらすことであった。
【００２０】
（発明の要約）
本発明によれば、耐感染性ビグアニド化合物を化学修飾することにより，他のポリマーに塊状でブレンドできるようなポリマーが造られ，これをコーティング材料として使用することもでき，又は医療器具の表面に化学的に結合させることもできるような、新規の化学修飾耐感染性物質が造られる。
【００２１】
本発明に係わる医療器具は、当該新規ポリマーでこれをで造り，当該新規ポリマーでこれをコーティングし，又は表面を当該新規ポリマーで処理して、そこに耐感染性を有する新規ポリマー層を形成させるものである。
【００２２】
本明細書における耐感染性材料（ＩＲＭ）には、抗生物質，抗細菌剤，抗ウィルス剤，抗微生物剤などが含まれる。耐感染性とは、感染し易い微生物を殺し，その増殖を防ぎ，或いは実質的にその増殖を抑制し，又は少なくともその生育を遅らせることのできるような手段を意味するものとする。当該微生物には細菌，ウィルス，カビ，酵母菌，藻類，及びその他の生命体が含まれるが、当該微生物はこれらに限定されるものではない。ＩＲＭには抗生物質，抗細菌剤，抗ウィルス剤，及び抗微生物剤が含まれるが、ＩＲＭはこれらに限定されるものではない。
【００２３】
ビグアニドは、ビグアニド基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−を含む強塩基性化合物であり、強力な抗微生物活性を有することが認められている。本発明における特に好ましい２種類のビグアニドは、ポリヘキサニド及びクロルヘキシジンである。これらのビグアニドはいずれも市販されている。これらビグアニドはそれぞれヘキサメチレン鎖に隣接するビグアニド基を含んでいる。これらビグアニドの構造は、それぞれ下記の通りである。
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【００２４】
ポリヘキサニド及びクロルヘキシジンは広範囲に渡る抗細菌活性を有し、比較的低濃度においては当該抗細菌作用により細菌の発育が抑制される。これより高濃度においては、当該抗細菌作用は急速に殺細菌性に変化する。市販のクロルヘキシジン水溶性塩は、通常ジグルコン酸塩である。
【００２５】
本発明はその一側面において、耐感染性ビグアニドを化学的に修飾して、化学修飾された新規の耐感染性物質を提供するものである。
【００２６】
本発明は他の側面において、当該化学修飾耐感染性物質を医療器具に適用して、当該器具に耐感染性を含む生物生育抵抗を付与するものである。
【００２７】
本発明はさらに他の側面において、当該化学修飾耐感染性物質を医療器具に適用することにより、安定，非浸出性の耐感染性材料を提供するものである。
【００２８】
特定の理論に束縛されることを望むものではないが、ビグアニド化合物の抗微生物活性は、５個の隣接第二アミン窒素原子に分布したカチオン性電荷により酸付加塩を形成するビグアニド基の強塩基性により誘発されるものと考えられる。当該カチオン性電荷により、ビグアニドは負電荷を帯びた細菌細胞に急速に引きつけられる。その後、当該ビグアニドは細胞質膜と反応してイオンバランスを逆転させ、結局は当該細胞膜を攪乱して細胞内容物を不可逆的に破壊する。
【００２９】
本発明においては、ビグアニド基のアミノ窒素原子を利用して、その抗微生物特性を失わせること無く、これらの抗微生物化合物をポリマー基体に懸垂種として投錨させる。但し、これら化合物の通常型酸付加塩が存在すると、これらアミノサイトにおける誘導化反応が阻害される。本発明のポリマー生成物は、このように線状ポリマービグアニド及び高架橋ビグアニドポリマーの両方から差別される。
【００３０】
本発明は、アミン窒素原子，好ましくは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基の第二級アミン窒素原子の一部（全部ではない）により当該ポリマー鎖に化学的に結合させることにより懸垂状に組み込んだ，耐感染性ビグアニド化合物を提供するものである。当該懸垂ビグアニド化合物（単数又は複数）は、一般に第二級アミンの窒素原子により結合しており、当該第二級アミンの窒素原子は、幾つかの＝Ｃ＝ＮＨイミノ窒素原子，及び幾つかのＣ−ＮＨ−Ｃ第二級アミン窒素原子を含むことができる。但し、ポリヘキサニドなどビグアニド化合物の各末端に幾つかの第一級アミン基による結合を含むことも可能である。
【００３１】
耐感染性ビグアニド化合物を、当該ビグアニドアミン窒素原子，特に当該耐感染性ビグアニド化合物における−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基（単数又は複数）の第二級アミン窒素原子の一部（全部ではない）により，化学的に懸垂結合させたポリマー物質で構成される医療器具を提供するものでもある。このような医療器具は、耐感染性ビグアニド化合物を組み込んだポリマー物質でこれを形成させ；又はこれを耐感染性ビグアニド化合物を組み込んだポリマー物質でコーティングし；又は当該医療器具を先ず当該ポリマー物質で形成させ又はコーティングしてから当該耐感染性ビグアニド化合物における一部（全部ではない）の窒素原子と化学的にこれを結合させ、或いは当該医療器具を先ず形成させ又はコーティングしてから、次に当該耐感染性ビグアニド化合物における窒素原子の一部（全部ではない）に化学的に結合した非ポリマー化合物の残りの部分に結合させて制作することができる。
【００３２】
別の言い方をすれば、当該ビグアニドは懸垂基としてこれをポリマーに組み込み，次に当該ポリマーを製品に成形し，又は出来上がった製品にこれをコーティングすることができる。或いは当該ビグアニドを既に製品に成形したポリマーに化学結合させ、又は当該ビグアニドを，中間的な非ポリマー化合物により，製品に成形したポリマーに結合させることができる。このような化合物には、ビグアニド化合物の第二級アミン基と結合するための基が１個と、ポリマーと結合するための基が１個存在することが必要である。
【００３３】
ポリマーがＩＲＭ（当該ビグアニドの第二級アミン基又は上記の結合非ポリマー化合物上の官能基）と直接結合するために必要な基の例として、ヒドロキシル基（−ＯＨ），カルボキシル基（−ＣＯＯＨ），酸無水物基（−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−），イソシアネート基（−ＮＣＯ），アリル基，ビニル基，アクリレート基，エポキシド基，スルホン基（−ＳＯ３−）又は硫酸基（−ＳＯ４−）を挙げることができる。ポリマーとの結合は共有結合（グラフト結合を含む）又はイオン結合のいずれであっても良い。
【００３４】
第二級アミン窒素原子とイソシアネートで化学結合させると置換尿素結合が、イソチオシアネートで化学結合させると置換チオ尿素結合が、エポキシドで化学結合させるとβ−ヒドロキシ第三級アミンが、酸塩化物で化学結合させるとＮ，Ｎ−二置換アミドが、アルデヒド又はケトンで化学結合させるとアルデヒド又はケトンの別によりそれぞれＮ，Ｎ二置換ヘミアミナール又はアミナールが、不飽和結合で化学結合させると第三級アミン結合が生成する。
【００３５】
本発明に係わる適切な医療器具には、カテーテル，血液バッグ，透析膜又はその他膜製品，手術用手袋，手術用器具，血管移植片，ステント，コンタクトレンズ，眼内レンズ，コンタクトレンズ用ケース，ビン，診断用器具，酸素供給器，心臓弁及びポンプが含まれる。好ましい医療器具の例としては、コンタクトレンズ又は眼内レンズを挙げることができる。
【００３６】
当該発明が適用可能な，他の製品は調理台や，まないたのような台所用品である。重合体ＩＲＭはスプレーによって薄い表面膜を作るのに適用できるであろう。
【００３７】
他の面では，当該発明はいつかの抗感染ビグアニド剤である，窒素アミン原子，特に，抗感染ビグアニド剤の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド類の第二級窒素アミン原子で，化学的な結合反応する部位を含む抗感染，重合材料を作る方法を提供することである。反応部位に結合する第２窒素アミン原子はいくつかの〉Ｃ＝ＮＨイミノ窒素原子を含んでいることもあり，またＣ−ＮＨ−Ｃ窒素原子をいくつか含んでいることもあるだろう。適当なビグアニド剤上の第一級アミノ末端類，例えば，ポリヘキサニド，も重合材料との結合に絡んでいるかもしれない。
【００３８】
この方法の重要な面は，それが，窒素原子で反応部位に結合するまでに，できれば部分的な遊離基がいいのだが，ビグアニド剤の遊離基を形成する予備的なステップを含んでいることである。通常の酸添加塩を全てではないが，いくつか除去することによって，いくつかのニ次窒素アミン原子が，誘導され利用可能となる。もし，全ての遊離基が遊離されるのであれば，部分的に誘導されるように注意する必要がある。
【００３９】
ビグアニド窒素と結合するのに好ましい反応部位はイソシアネート，イソチオシアン酸基，エポキシド，酸塩化物，酸無水物，アルデヒド，ケトンと不飽和（特に，アクリル酸塩，メタクリル酸塩，及びビニル）部位である。
【００４０】
同様な考察を上記方法の変形についても適用するべきで，いくつかの抗感染ビグアニド剤の窒素アミン原子を化学的結合する，重合前駆物質，特に，重合前駆物質上に反応部位を有する，抗感染ビグアニド剤類の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド類，第二級窒素アミン原子の修正変更を含むものである。その後，修正重合前駆物質をビグアニド剤の残余物の重合鎖に残す重合作用ステップを含む方法によって，抗感染重合剤に変換するものである。
【００４１】
重合前駆物質上の反応部位はイソシアネート，イソチオシアン酸基，エポキシド，酸塩化物，酸無水物，アルデヒド，ケトンと不飽和部位，或いは他の，適当な部位を含むかも知れない。むしろ，部位は，ヒドロキシル，カルボキシル，或いはアミノ類を含み，カルボニル  ジイミダゾール，或いは，カルビドミドのような，交換物質を使って，ビグアニド類へ結合することが可能である。
【００４２】
重合前駆物質はまた，アクリル酸，メタクリル酸，アリル或いは，ビニル類を含むかもしれないし，また，重合作用ステップは，上記の類を通して，修正重合前駆物質を重合することによって実行されるかもしれない。その他どの重合可能な類も使われてもよい。
【００４３】
同様な考察は，抗感染重合剤を作る，前述の方法のさらなる変形にも適用可能であろう。それはいくつかの抗感染ビグアニド剤である，窒素アミン原子，特に，抗感染ビグアニド剤の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド類の第二級窒素アミン原子で，化学的な結合反応する部位を含むもので，それを化学的に結合することによる，いくつかの非重合剤の修正を含んでいる。そしてその後，そのように修正された物質を重合材料に結合するのである。ＩＲＭの重合材料への化学的結合は共有結合（グラフィシグを含む。）か，イオン結合によってである。
【００４４】
非重合剤はアクリル酸塩，メタクリル酸，アリル或いは，ビニル類をも含んでいるかも知れず，修正されて物質は化学的に上記の類を通して，重合材料に結合するのであろう。その他，どの重合類もまた，使用されても良い。他の重合材料と結合するべき，非重合剤の有する官能基は，ヒドロキシル，カルボキシル，アミノ，エポキシド，イソシアネート，硫酸塩，スルホン塩や他を含んでいるかも知れない。全般的には，抗感染重合材料を作り，共有結合で表面に付着する，重合材料に含まれており，利用可能な予備的な化学物質と反応することがで，機能性を提供することができるのである。
【００４５】
どの，準備方法が使用されるにせよ，ビグアニド類を含む，できあがった重合剤は製品を作るために使用する，さらなる，抗感染重合ブレンドに仕上げるため，他の重合剤ともプレンドされるであろう。特に，医療用機器の製造に使用されるべく，抗感染医療重合ブレンドを作る，医学的に承認され得る重合材料とのブレンドが好ましい。
【００４６】
ブレンドのための典型的な材料は，ポリウレタン，ポリアミド，ラテックス，シリコン，シロキサン，ポリビニル，塩化物，ポリエステル，ポリ炭酸塩，ポリアクリル硝酸塩，ポリメチルメタクリ塩，ポリプロピレンとヒドロゲルである。明らかに，ビグアニド重合剤とブレンドされる重合剤はうまく適合する必要がある。
【００４７】
結果的なビグアニド類を含む重合剤は次に眼科的に承認できるレンズ材料とブレンドされ，コンタクトや，眼科用レンズの製造に使用するための抗感染眼科用重合剤を作ることになるかもしれない。
【００４８】
また，結果的なビグアニド類を含む重合剤には，アクリル剤，メタアクリル剤，アリルある地は，ビニル類を含み，重合剤は次に，眼科的に承認し得るレンズ材料と共重合され，コンタクトや，眼科用レンズの製造に使用するための抗感染眼科用重合剤を作ることになるかもしれない。
【００４９】
典型的なレンズ材料には，これだけではないが，ヒドロキシエチル，メタクリレル剤，メチルメタクリル剤，ビニルピロリドン，シリコン或いは，シロキサンメタクリル酸，フッ化炭素，メタクリル酸，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ポリエチレン酸化物，とポリエチレングリコールが含まれるであろう。これらの重合剤は両性イオン性の機能性を持っているであろう。レンズはイオン化されているか，あるいは，非イオン化である。
【００５０】
重合する，適当な両性のイオン性のモノマーには，２−メタクリロイルオキシエチル−２−トリメチルアンモニウム，エチル燐酸塩内塩といかなるホスホリルコリン類をも含む。
【００５１】
さらなる当該発明の適用では，ビグアニド類を含む重合剤は，製造物質に被覆されて，抗感染被覆剤に使用され得る。
【００５２】
塩化ヘキシジンとポリヘキシジンがビグアニド剤に好まれる。おのおのは独自の活動スペルトルを持っている。最終製品の抗菌範囲を広げるためにこの発明は，塩化ヘキシジンとポリヘキシジンの両方から得られるビグアニド類を含む重合剤と，或いは塩化ヘキシジンとポリヘキシジンの両方から得られるビグアニド類を含むこの発明による重合剤を作るために共重合剤前駆物質と結果的にさらにブレンドされることを含むであろう。
【００５３】
ＩＲＭは遊離基，あるいは酸あるいは塩として存在し，当該発明は，これら形態を含むものである。
【００５４】
発明の詳細内容
一般的な例で当発明を説明すると，誘導ビグアニド抗感染材料（ＩＲＭ−ＮＨ２）に含まれる，アミノ構成物は重合イソシアネート（Ｐ−ＮＣＯ）構成物と反応して，尿素結合を作り，抗感染重合材料を得る。それは図解１ａ）ｂ）ｃ）に示されたとおりである。逆もまた真であり，ＩＲＭはイソシアネート構成物を含み，重合アミンと反応することができる。
【００５５】
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【００５６】
スキーム１で表された，抗感染重合材料（ＰＩＲＭ）は例として，排出可能なポリエタンの相同的なブレンドとなり，抗菌作用を持つ，医療用機器となり，ＰＩＲＭが体組織や体液に浸透不可能なところで，効果があり，安定的であり得る。
【００５７】
他の例としては，ＰＩＲＭは適当な溶媒に溶かされ，抗抗菌作用を与えるために医療用製品の被覆に使うことができる。そこではＰＩＲＭが体組織や体液に浸透不可能なところであるが，効果があり，安定的である。
【００５８】
その他の例としては，化学的に変更されたＩＲＭ（例えば，ＩＲＭ−ＮＨ２）は，一般的な，化学結合によって，表面に付着させられる。ＩＲＭ−ＮＨ２の例では，１つの方法としては，アミド結合である。
【００５９】
ポリヘキサニドの化学的な変更例としては，図解２に示されるように，イソシアネートが第二級アミンに反応して，代替尿素を作ることである。
【００６０】
0004713743.tif 000005
発明において，ＩＲＭ，典型的にはポリヘキサニドと代替尿素を作るのに有用であるポリイソシアネートは，広い範囲で脂肪族，シクロ脂肪族，また，芳香族ポリイソシアネートから選択可能であろう。イソシアネート族は重合剤で運ばれるであろう。その重合剤は不飽和アルキル類，エステル，エーテル，シロキサン，ウレタン，アミド，炭酸，その混合物を含み，他の重合剤と適合するように選択される。そして，最終的に，被覆あるいは，ブレンドされる。
【００６１】
使用できるポリジイソシアネートは典型的にポリウレタンの形成に使われるものであり，第二級アミンを反応すると代替尿素を形成する。
次に，ポリジイソシアネートは図解３に示されるように，ジイソシアネートと共に，ポリアミン或いは，ポリオルとの反応によって得られる。
【００６２】
0004713743.tif 000006
スキーム３において，−Ｒ１と−Ｐ−は典型的な脂肪族であり，アヨロ脂肪族，芳香族，不飽和アルキル族，エステル，エーテル，シロキサン，ウレタン，アミド，炭酸とその混合である。他ももちろん可能である。
【００６３】
このような，ポリジイソシアネートはさらに，図解４に示されるように，適当な反応化学物質，例えば，イソシアネートと反応するポリヘキサニドの第二級アミンのようなものを含むＩＲＭと反応して，抗感染重合剤（ＰＩＲＭ）を作るであろう。
【００６４】
0004713743.tif 000007
ＰＩＲＭは他の重合剤と結合し，例えば，ポリウレタン，ポリシロキサン，ポリエステル，ポリビニル塩化物，ポリブジエン，ポリアミドで，抗感染の排出或いは，成形で医療機器を作る。活性成分（ＩＲＭ）は医療機器の中で安定しており，浸出しない。
【００６５】
ＰＩＲＭ或いは，ＩＲＭはアリル，ビニル或いは，メタクリル酸類を重合用に含み，アリル，ビニル，アクリル酸，メタクリル酸型重合剤を作る。
【００６６】
アリル，ビニル或いは，メタクリル酸の機能性は，上記の２重結合機能性を含む，分子の酸塩化物，イソシアネート，エポキシド，或いは，無水物に反応して，ＩＲＭに統合され得る。
【００６７】
例えば，メタンクリロイル塩酸塩はビグアニドの第二級アミンと反応し，第三級アミンを塩化ヒドロゲンの遊離によって形成し，それはビグアニド類の塩化ヒドロゲンを再編成するものである。
【００６８】
イソシアネトエチルメタクリル酸，アリルイソシアネート，グリシジルメタクリル酸，無水或いは，混合メタクリル酸はビグアニド遊離基と反応して，ブグアナイド類でメタクリル酸とアリル機能性を形成する。イソシアネートは反応して，ウレタン尿素結合を作り，エポキシドは反応して，第３級アミンと無水物を作り，第３級アミドになる。
【００６９】
メタクロリレンはビグアニドの第二級アミンと反応し得る。ここでは，反応は，第２アミンとアルデヒドの間で，アルデヒドにより，半アミン，或いは，アミンを作る。
【００７０】
ＩＲＭのアリル，ビニル，アクリル酸，メタクリル酸誘導体は他の数多くの分子，重合物とホモ重合或いは，共重合し得る。その重合体は温熱，電磁誘導下で，２重結合しているものである。ＩＲＭのアリル，ビニル，アクリル酸，メタクリル酸誘導体は表面に移植され得る。その表面は，機能性を有し，例えば，セリックアンモニウム硝酸塩の誘発剤を使って，ＯＨ，ＣＯＯＨ，ＳＯ３−，ＳＯ４−，ＮＨ２等を有している。
【００７１】
逆に，ビグアニドの遊離基はモノマーや重合体のアクリル酸やメタアクリル酸誘導体と反応して，ＰＩＲＭを作り得る。
【００７２】
ＰＩＲＭは適当な溶媒に溶け，例えば，アルコール，アセトン或いは，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）或いは，その混合物で，医療器具に被覆される。浸したり，スプレーしたり，或いは他の方法で，均質な被覆が得られる。その後，必要な乾燥を経て，医療機器のＩＲＭの被覆用に使われる。被覆されるものはプラスチック，金属，コンポジット，あるいは他の被覆に適当な材料である。
【００７３】
当発明は次のように例に，それだけに限定するものではないが，示される。例１と２はポリヘキサニドの部分遊離基を作ることに関連する。その遊離基はいくつかの生物学的に活発な部位を保護し，その間，他が抗感染の活性誘導体を作る反応に参加させるために必要なものである。
【００７４】
ポリヘキサニドは商業用，抗菌剤であり，ゼネカバイオサイドが製造しており以下の一般的な，式で代表される。
0004713743.tif 000008
１つのポリヘキサニド・ビグアニド連続単位
Ｍ．Ｗ．２１９：平均ｎ＝１２
ポリヘキサニドを誘導するために，少なくとも，いくつかのヒドロ塩化物類が除去されなければならない。ヒドロ塩化物は例えば，ヒドロキシナトリウムで強い基で中和できる。
【００７５】
ポリヘキサニドのビグアニドグループと関連しているすべての塩酸塩グループの何れも中和し、望ましい化学反応を塩酸塩をリホームする前に実施することが出来る。又は望ましい数の塩酸塩のみを中和し化学反応を塩酸塩をリホームする前に実施することが出来る。どちらも受け入れることの出来る誘導法である。
【００７６】
同様の考え方がクロルヘキシジン及びその他のビグアニド化合物にも適用することが出来る。
【００７７】
実施例１
ポリヘキサニド出発原料
ポリヘキサニド（Ｚｅｎｅｃａ  Ｂｉｏｃｉｄｅｓ）の２０％ｗ／ｖ水溶液４００ｍｌをＳｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ（登録商標）膜（ＭＷＣＯ：２，０００）中に取り、１０Ｌの脱イオン水に対して１６時間透析した。透析されたポリヘキサニドをついでステンレス鋼製の凍結乾燥トレーに取り、７２時間凍結乾燥した。
ポリヘキサニドの乾燥結晶性粉末の収量は４０ｇであった。
【００７８】
実施例２
ポリヘキサニドの部分遊離塩基
この実施例では、６個のビグアニド塩酸塩基中の１個のみが中和される。
１ｇ（ビグアニド塩酸塩基４．５６６２×１０−３モル）のポリヘキサニド粉末（実施例１から）を８０ｍｌの脱イオン水に溶解した。ポリヘキサニドのビグアニド塩酸塩基６個中１個を中和するのに必要な水酸化ナトリウムは７．６１×１０−４モル（０．０３０４ｇ，ＮａＯＨ）である。水酸化ナトリウム（０．０３０４ｇ）を５０ｍｌの脱イオン水に溶解し、ポリヘキサニド溶液に１時間を要して滴下して加えた。この溶液をついで凍結乾燥すると、ポリヘキサニド部分遊離塩基（Ｐｈ．Ｐ遊離塩基）の乾燥結晶性粉末が得られた。
【００７９】
実施例３
ポリヘキサニド／ポリイソフォロンウレタンポリマー
ポリ（ネオペンチルグリコールアジペート）イソフォロン末端ジイソシアナート（ＰＮＧＡＩＤ，Ｍｎ１３５０）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）１．０２７ｇ（７．６１×１０−４モル）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。１ｇのＰｈ．Ｐ遊離塩基（実施例２から）を５０ｍｌのエタノールに溶解して激しく攪拌した。これにポリヘキサニドを加え、上記ＰＮＧＡＩＤ溶液を１時間かけて加え、ウレタン尿素結合を形成させた。この溶液を１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸０．０１９ｍｌで中和した。
赤外スペクトルはＮ＝Ｃ＝Ｏ基による２２６５．９ｃｍのバンドの消失を示した。
0004713743.tif 000009
【００８０】
実施例４
ポリヘキサニド／シリコンコポリマー
４．１５８ｇ（３．０８×１０−３モル）のＰＮＧＡＩＤを５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、激しく攪拌した。４１．５８ｇ（１．５４×１０−３モル）の平均分子量２７，０００を有するアミノプロピル末端ポリジメチルシロキサン（ＡＰＤＳ）（Ｇｅｌｅｃｔ，Ｉｎｃ）を２００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、ＰＮＧＡＩＤのジクロロメタン溶液に２時間を要して滴下して加えた。この反応により、ＰＮＧＡＩＤとＡＰＤＳの間にウレタン尿素結合が形成し、得られたコポリマーは末端にイソシアナート基を有する。
このコポリマーの赤外スペクトルはＮ＝Ｃ＝Ｏ基による２２６５ｃｍ−１のバンドの存在を示した。
上記ＰＮＧＡＩＤ−ＡＰＤＳコポリマーに、無水ジクロロメタン５０ｍｌに溶解したアリルアミン（０．０８８ｇ，１．５４×１０−３モル）を１時間かけて加えた。これはＰＮＧＡＩＤ−ＡＰＤＳコポリマーへの１個のアリル官能性の導入を生じ、１個の反応性イソシアナート基を残した。
１ｇのＰｈ．Ｐ遊離塩基（実施例２から）を４０ｍｌのエタノールおよび１０ｍｌのジクロロメタンを含有する混合物に溶解した。この溶液を激しく攪拌しながら、上記ＰＮＧＡＩＤ−ＡＰＤＳコポリマーを２時間で滴下して加えた。赤外スペクトルはＮ＝Ｃ＝Ｏ基による２２６５ｃｍ−１のバンドの消失を示した。Ｐｈ．Ｐ遊離塩基の二級アミンをＰＮＧＡＩＤ−ＡＰＤＳコポリマーのイソシアナートと反応させてウレタン尿素結合を形成させた。
得られた溶液を１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸０．０１９ｍｌで中和した。
【００８１】
実施例５
押し出しシリコンシート
実施例４で得られたコポリマーを最初ロータリーエバポレーターでついで真空中５０℃で１６時間乾燥した。収量はポリヘキサニド／シリコン４７ｇであった。
上記ポリヘキサニド／シリコンコポリマーをＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手したシラスティックＱ７−４７３６バイオメディカル用ＥＴＲ（１ｋｇ）と機械的に混合した。機械的に１時間混合したのち、シートを押し出し、１２０℃で３０分間硬化させた。
ポリヘキサニド残基を含有する高い硬度のシリコンシートはポリヘキサニド／シリコンを含まないポリマーと同等の引き裂き強度、伸長強度および引っ張り強度を示した。
【００８２】
実施例６
ポリヘキサニドメタクリレート
２．２５ｇ（ビグアニド塩酸塩基０．０１０２７モル）のポリヘキサニド粉末（実施例１から）を脱イオン水に溶解した。ポリヘキサニドのビグアニド塩酸塩基１２個中の１個を中和するのに必要な水酸化ナトリウムのモル数は８．５６１６×１０−４モル（０．０３４２５ｇ，ＮａＯＨ）である。水酸化ナトリウム（０．０３４２５ｇ）を５０ｍｌの脱イオン水に溶解し、ポリヘキサニドの部分遊離塩基（Ｐｈ．Ｐ遊離塩基）の溶液に激しく攪拌しながら滴下して加えた。
上記Ｐｈ．Ｐ遊離塩基を６０ｍｌの無水ジメチルスルホキシドに溶解して攪拌した。０．０８９５ｇ（８．５６１６×１０−４モル）のメタクリロイルクロリドをＰｈ．Ｐ遊離塩基含有ジメチルスルホキシド溶液２５ｍｌに１時間を要して溶解した。
上記反応は、メタクリロイルクロリドをポリヘキサニドの遊離二級アミンと反応させる場合、三級アミンの形成を包含し、遊離されたＨＣｌがビグアニド基の塩酸塩を再形成する。したがって、ｎ＝１２の場合、ポリヘキサニドポリマー鎖あたり１個のメタクリレート基が導入される。
0004713743.tif 000010
ついで上記反応混合物に５００ｍｌのクロロホルムを加え、これにより溶液から誘導体化されたポリヘキサニドを沈殿させた。この溶液を３℃に２４時間放置し、ついで３×１００ｍｌのクロロホルムで洗浄し、真空オーブン中３０℃で６時間乾燥させた。
三級アミン（−ＣＯ−Ｎ＜）のストレッチングによる１６７０−１６３０の領域のバンドはポリヘキサニドによる吸収によって部分的に不鮮明である。
【００８３】
実施例７
コンタクトレンズの形成
２０ｍｇのポリヘキサニドメタクリレート（実施例６から）を４０ｍｇのエチレングリコールジメチルアクリレートおよび２０ｍｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｄｕｐｏｎｔ）を含有する２−ヒドロキシエチル−メタクリレート（Ｆｌｕｋａ）１０ｍｌに溶解した。この澄明な溶液を３０分間脱気した。
上記重合混合物をポリプロピレンの凹面の型に注ぎ、ついで凹面の型の上にポリプロピレンの凸面の型を置き、過剰の溶液を溢れさせて溶液を凹面および凸面の型の間における空間に均一に満たした。凹面および凸面の型の形状はコンタクトレンズに類似する。型をシールして６５℃の温度に４時間、ついで１１０℃で１時間加熱した。
ついで型を冷却して開くと、コンタクトレンズが得られた。このようにして製造されたレンズは澄明かつ透明であった。レンズをリン酸緩衝食塩溶液中で６時間水和した。水分含量は３８重量％であった。
【００８４】
実施例８
ポリヘキサニドポリマーでコーティングしたチューブ
２０ｇのポリヘキサニドメタクリレートを実施例６に従い合成した。
攪拌器、温度計、コンデンサーおよび窒素導入管を装着した２Ｌの三頸反応容器に１０００ｍｌの脱イオン水を充填し、１２０℃のシリコン油浴中に入れた。この溶液を穏やかに攪拌し、溶液中に窒素を吹き込んだ（４０ｃｍ３／分）。
１４０ｇのメトキシポリエチレングリコール２０００メタクリレート（ＭＰＥＧ２０００ＭＡ）（Ｉｎｓｐｅｃ）を１Ｌのビーカーに取り、１００ｍｌの脱イオン水に攪拌しながら溶解した。ついで、３６ｇのメトキシポリエチレングリコール３５０メタクリレート（ＭＰＥＧ３５０ＭＡ）（Ｉｎｓｐｅｃ）をＭＰＥ２０００ＭＡ溶液中に注いだ。８５ｇのブチルメタクリレートを上記溶液中に激しく攪拌しながら注いだ。
２Ｌの三頸反応容器中の温度が７５℃に達したならば、蒸気モノマーの混合物を反応容器中に注ぎ、激しく攪拌した。
２０ｇのポリヘキサニドメタクリレートを１００ｍｌの脱イオン水に溶解し、モノマー混合物を含有する上記反応容器に注いだ。反応容器内の温度が８０℃に達したならば１ｇの過硫酸カリウム（脱イオン水６０ｍｌに溶解）を反応容器に加えた。
約１０分後に、白色の粘稠な乳化ポリマーが生成した。ポリマーを水浴中で室温に冷却し、ついで透析膜（ＭＷＣＯ３，０００−４，０００）中に注いで１０Ｌの水に対して４８時間透析した。２４時間後に１０Ｌの水を新鮮な脱イオン水に置換した。
ポリマーを透析膜から除いて凍結乾燥トレー中に注ぎ、ついで７２時間凍結乾燥した。
２００ｇの乾燥白色粉末のポリマーが生成した。
【００８５】
上記ポリマー２ｇを３０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、完全に溶解して澄明な溶液が得られたときに７０ｍｌのテトラヒドロフランを加えた。ポリビニルクロリド（ＰＶＣ）およびポリウレタン（ＰＵ）チューブを上記ポリマー溶液中に漬け、ついで２０時間乾燥させることによって、このポリマーでコーティングした。水で濡らすと、ＰＶＣおよびＰＵチューブ両者とも完全に水をはじき、高度な光沢を示した。１０個のＰＶＣおよびＰＵ（長さ５ｃｍ）のチューブを脱イオン水（１００ｍｌ）中３７℃において７２時間インキュベートした。それらを取り出し、洗浄し、湿潤テストを行った。この場合もチューブのセットは両者とも完全に水をはじき、光沢は低下しなかった。ＰＶＣおよびＰＵチューブをインキュベートした脱イオン水を凍結乾燥し、３ｍｌの脱イオン水で再構成し、この溶液の吸収を２５０ｎｍで測定した。対象として用いたポリヘキサニドの０．００２５％溶液は０．３５ｏ．ｄ．の吸収を示したのに対し、上記溶液からはポリヘキサニドによる吸収は検出されなかった。
【００８６】
実施例９
ポリヘキサニドメタクリレートコンタクトレンズ
２０ｍｇのＰｈ．Ｐ遊離塩基（実施例６から）を３００ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解した。これに１．６２３ｇのグリシジルメタクリレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）ついで０．２ｇのトリエチルアミンを加えた。この溶液を６０℃で３時間攪拌した。ついでこの溶液を０．２Ｍ塩酸によりｐＨが６．０になるまで中和した。
この溶液を透析膜（ＭＷＣＯ：２，０００）中水（２Ｌ）で希釈し、３０Ｌの脱イオン水に対して２４時間透析して未反応のグリシジルメタクリレートおよびトリエチルアミンを除去した。透析膜からの溶液をついで凍結乾燥した。収量は２１ｇであった。
コンタクトレンズは上記ポリヘキサニドメタクリレートから実施例７に正確に従い製造した。製造されたコンタクトレンズは澄明かつ透明であった。レンズをリン酸緩衝食塩溶液中で６時間水和し、水分含量は３８重量％であった。
２０ｇの上記ポリヘキサニドメタクリレートを実施例８に正確に従い重合した。ポリマーをＰＶＣおよびＰＵチューブにコーティングし、漏出について評価した。いずれのセットのチューブからもＵＶ吸収で評価してポリヘキサニドは漏出しなかった。
【００８７】
実施例１０
ポリヘキサニドメタクリレートコンタクトレンズおよびコーティング
２０ｍｇのＰｈ．Ｐ遊離塩基（実施例６から）を３００ｍｌのエタノールに溶解し、激しく攪拌した。この溶液に１．１８ｇ（７．６１×１０−３モル）イソシアナートエチルメタクリレート（ＩＥＭ）（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の５０ｍｌエタノール溶液を１時間で滴下して添加した。これにより、ポリヘキサニドの二級アミンとＩＥＭのイソシアナート間のウレタン尿素結合が生成した。赤外ではＩＥＭによるイソシアナートのピークは消失した。ＩＥＭとエタノールの間に反応は起こらなかった。ＩＥＭとエタノールのみが存在する場合は、２４時間後にイソシアナートのピークは残存する。イソシアナートとアルコールの有意な反応のためには触媒と高温が要求される。
上記溶液をついで１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸０．１９ｍｌで中和した。
実施例９と同様に、上記ポリヘキサニドメタクリレートを用いてコンタクトレンズ（実施例７）および乳化ポリマー（実施例８）を作成した。結果は実施例９と同様であった。ポリヘキサニドメタクリレートからは良好なコンタクトレンズが形成され、それでコーティングしたＰＶＣおよびＰＵチューブは全く漏出を示さなかった。
【００８８】
実施例１１
ポリヘキサニドメタクリレートコンタクトレンズおよびコーティング
３０ｍｇのＰｈ．Ｐ遊離塩基（実施例６から）を３００ｍｌのエタノールに溶解し、激しく攪拌した。この溶液に１．７６０ｇ（０．０１１４モル）無水メタクリル散（Ａｌｄｒｉｃｈ）の５０ｍｌエタノール溶液を１時間で滴下して添加した。上記反応では三級アミンの形成を生じ、反応はＣ＝Ｏの非対称および対称ストレッチング振動による１７９０ｃｍ−１の赤外スペクトルピークの消失によって追跡された。Ｐｈ．Ｐ遊離塩基の不存在下には赤外で観察してエタノールと無水メタクリル酸との間の反応は見られなかった。この反応は通常、触媒（たとえば、ジメチルアミノピリジン）の存在下に起こる。
ポリヘキサニドメタクリレート溶液は１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸０．２８５ｍｌで中和した。エタノールをロータリーエバポレーターによって除き、得られたポリマーを１００ｍｌの脱イオン水に溶解し、脱イオン膜（ＭＷＣＯ：２，０００）中１０Ｌの脱イオン水に対して２４時間透析した。透析された溶液を凍結乾燥すると、乾燥ポリヘキサニドメタクリレートが生成した（収量：２３ｇ）。
前の実施例（実施例７および８）と同様に、コンタクトレンズおよび乳化ポリマーが作成され、結果は実施例７，８，９および１０と同等であった。
【００８９】
実施例１２
クロルヘキシジンメタクリレート
１ｇ（１．９７８４×１０−３モル）のクロルヘキシジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を１００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、激しく攪拌した。５０ｍｌの無水ジクロロメタンに０．２０７ｇ（１．９７８４×１０−３モル）のメタクリオイルクロリドを溶解し、クロルヘキシジン溶液に１時間を要して滴下して加えた。メタクリロイルクロリドはクロルヘキシジンの二級アミンと反応して三級アミンを形成した。遊離した塩化水素はクロルヘキシジン上に１個の塩酸塩を形成した。反応は赤外によって追跡し、メタクリロイルクロリドのピークの消失が観察された。
クロルヘキシジンメタクリレート一塩酸塩が上記反応において形成された。二塩酸塩を得るためには、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸０．４９５ｍｌを反応混合物に加えた。
溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させると、クロルヘキシジンメタクリレート二塩酸塩（ＣＭＤ）が残存した。
【００９０】
実施例１３
クロルヘキシジンメタクリレート
１ｇ（１．９７８４×１０−３モル）のクロルヘキシジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を１００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、激しく攪拌した。５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した０．３０６７ｇ（１．９７８４×１０−３モル）の２−イソシアナトエチルメタクリレート（ＩＥＭ）をクロルヘキシジン溶液に１時間を要して滴下して加えた。ＩＥＭはクロルヘキシジンの二級アミンと反応し、ウレタン尿素結合を形成した。赤外はＩＥＭによるイソシアナートピークの消失を示した。
上記反応により、クロルヘキシジンメタクリレートの形成を生じた。二塩酸塩を得るためには、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸０．９９ｍｌを反応混合物に加えた。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させるとクロルヘキシジンメタクリレート二塩酸塩が得られた。
【００９１】
実施例１４
メタクリル酸とのクロルヘキシジンアミド結合
１ｇ（８．２９３×１０−３モル）のトリアセチルクロリドを５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した。この溶液に蒸留したトリエチルアミン０．８３９ｇを加え、この溶液を攪拌した。２５ｍｌの無水ジクロロメタンに０．７１４ｇ（８．２９３×１０−３モル）のメタクリル酸を溶解し、上記混合物に２２℃で３時間を要して滴下して加えた。この反応では混合無水物の形成を生じた。
0004713743.tif 000011
ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで蒸発させると、液体の混合無水物が得られた。
１ｇ（１．９７８４×１０−３モル）のクロルヘキシジンを１００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、激しく攪拌した。
ついで上記混合無水物をクロルヘキシジンと１モル対１モルの基準で反応させた。必要な混合無水物のグラム数は０．３３６３ｇ（１．９７８４×１０−３モル）であった。しかしながら、混合物中におけるトリエチルアミン塩酸塩の生成のために必要なグラム数は０．６１ｇであった。したがって、０．６１ｇの混合無水物混合物を５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、クロルヘキシジン溶液に１時間を要して滴下して加えた。メタクリル酸はクロルヘキシジンの二級アミンと三級アミンを形成し、トリメチル酢酸はカウンターイオンを形成して、クロルヘキシジンメタクリレートモノトリメチル酢酸塩を生成した。１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸０．４９５ｍｌを加えて他のカウンターイオンを形成させた。溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させると乾燥粉末の生成物が得られた。
クロルヘキシジンは、トリメチル酢酸には立体障害があるので、混合無水物のメタクリル酸と優先的に反応し、トリメチル酢酸とは反応しない。
【００９２】
実施例１５
クロルヘキシジンメタクリレートホモポリマー
１０ｇ（０．０１９７８モル）のクロルヘキシジンを、頭上式攪拌器を付した三頸丸底フラスコ中、６０ｍｌの無水ジメチルスルホキシ中に窒素下４０℃で溶解させた（約３０分）。溶液を室温まで冷却させ、ついで２．８１ｇのグリシジルメタクリレートを加え、ついで０．２ｇのトリエチルアミンを加えた。この溶液を４時間６０℃で攪拌しながら反応させた。ついで１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸１０ｍｌを加えてクロルヘキシジンメタクリレート二塩酸塩が得られた。
溶液に窒素を通し、溶液の温度が７５℃に達したときに、０．１ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）をイニシエーターとして加え１５分８０℃で重合すると溶液はきわめて粘稠になり、３０分で溶液を冷却して反応を停止させた。５００ｍｌの脱イオン水を添加することによってクロルヘキシジンのホモポリマーを沈殿させた。ポリマーを水で数回洗浄したのち、真空中６０℃で２４時間乾燥した。
【００９３】
実施例１６
クロルヘキシジンメタクリレート
クロルヘキシジンメタクリレート二塩酸塩を、溶媒として無水クロロホルムを用いる以外は実施例１５と全く同様にして作成した。クロロホルムをロータリーエバポレーターで蒸発させると、乾燥した白色の粉末が残った。
【００９４】
実施例１７
クロルヘキシジンメタクリレートポリマーを含有するコンタクトレンズ材料
２０ｍｇのクロルヘキシジンメタクリレート（実施例１２）を穏やかに加温しながら（３０℃）１０ｍｌの２−ヒドロキシエチルメタクリレートに溶解した。ついで、４０ｍｇのエチレングリコールジメチルアクリレートおよび２０ｍｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）をこの溶液に加え、澄明な溶液が得られるまで攪拌した。ついで溶液を３０分間脱気した。
上記重合混合物をポリプロピレンの凹面の型に注ぎ、ついで凹面の型の上にポリプロピレンの凸面の型を置き、過剰の溶液を溢れさせて溶液を凹面および凸面の型の間における空間に均一に満たした。凹面および凸面の型の形状はコンタクトレンズに類似する。型をシールして６５℃の温度に４時間、ついで１１０℃で１時間加熱した。
ついで型を冷却して開くと、コンタクトレンズが得られた。このようにして製造されたレンズは澄明かつ透明であった。レンズをリン酸緩衝食塩溶液中で６時間水和した。水分含量は３８重量％であった。
コンタクトレンズの原料はまた、実施例１３，１４および１６で合成されたクロルヘキシジンメタクリレートからも同様に製造され、それらからはいずれも良好な澄明なコンタクトレンズが製造され、水分含量は３８重量％であった。
【００９５】
実施例１８
クロルヘキシジン／ポリイソフォロンウレタンコポリマー
３ｇのクロルヘキシジン（５．９３５×１０−３モル）を１００ｍｌの無水ジクロロメタンに攪拌しながら溶解させた。４ｇ（２．９６３×１０−３モル）のＰＮＧＡＩＤを５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、クロルヘキシジン溶液に１時間を要して加えた。反応完了後、赤外はＰＮＧＡＩＤのＮ＝Ｃ＝Ｏ基による２２６５．９ｃｍ−１のバンドは存在しなかった。この反応では、ウレタン尿素結合の形成を生じた。クロルヘキシジン２モル当量が１モル当量のＰＮＧＡＩＤと反応した。
ついで、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸２．９７ｍｌを加えて二塩酸塩を形成させた。５つの５ｃｍ長ＰＵチューブをこのポリマーで浸漬コーティングし、２４時間乾燥させた。ＰＵチューブをついで脱イオン水（１００ｍｌ）中に３７℃で７２時間置いたのち、チューブを取り出し脱イオン水を凍結乾燥した。３０ｍｌの無水ジクロロメタンを用いてステンレス鋼製のトレーを洗浄し、この中で脱イオン水を凍結乾燥した。臭化ブロミド結晶をジクロロメタンの洗液でコーティングし、ついで赤外吸収スペクトルを測定した。赤外はクロルヘキシジンまたはＰＮＧＡＩＤに関連するピークを示さなかった。
【００９６】
実施例１９
静真菌および静細菌活性
実施例５で調製したシリコンシートを以下の酵母、真菌および細菌に暴露した：Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｓ，Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ，Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ，Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびＢａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ。
シートを１２日間３０℃でインキュベートした。微生物の生育を以下に図表化した。
0004713743.tif 000012
【００９７】
実施例２０
静真菌および静細菌活性
実施例８（ポリヘキサニドコーティング）および実施例１８（クロルヘキシジンコーティング）からのコートポリウレタン（ＰＵ）チューブ片（３ｃｍ長）を実施例１９と同じ微生物に暴露し、結果を以下に表化した。
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