(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量に基づいて、
（ａ）リン脂質０．１〜３０重量％、
（ｂ）ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンビタミンＥ誘導体、ポリオキシエチレンラノリンおよびその誘導体、ポリオキシエチレン脂肪酸部分グリセリド、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪アルコール硫酸セミエステルおよびその塩、ポリオキシエチレン脂肪アミンおよび脂肪酸アミド、ポリオキシエチレン炭水化物、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック重合体から選択される共乳化剤１〜５０重量％、
（ｃ）親油性の天然または合成もしくは部分合成ジ−またはトリ−グリセリドおよび親油性の皮膚科用薬剤０．１〜８０重量％、および
（ｄ）エタノール
を含む医薬最終処方物に使用するためのナノディスパージョンであって、
（α）成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を、均質で清澄な液体が得られるまで混合する工程と、
（β）工程（α）で得た液体を、医薬最終処方物の水相に加える工程とにより、工程（α）および（β）をさらなるエネルギー供給なしで実施して得ることができることを特徴とするナノディスパージョン。
【請求項２】
請求項１に定義のナノディスパージョンを含む、滴剤、スプレー剤、エアゾル剤、乳剤、ローション剤または懸濁剤の形態での液体医薬最終処方物。
【請求項３】
請求項１に定義のナノディスパージョンを含む、軟膏剤、クリーム剤（Ｏ／Ｗ型乳剤）、油性クリーム剤（Ｗ／Ｏ型乳剤）、ゲル剤、ローション剤、泡剤、ペースト剤、懸濁剤または硬膏剤の形態での半固体医薬最終処方物。
【請求項４】
皮膚および粘膜の治療処置のための医薬最終処方物の製造のための請求項１記載のナノディスパージョンの使用。
【請求項５】
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量に基づいて、
（ａ）リン脂質０．１〜３０重量％、
（ｂ）ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンビタミンＥ誘導体、ポリオキシエチレンラノリンおよびその誘導体、ポリオキシエチレン脂肪酸部分グリセリド、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪アルコール硫酸セミエステルおよびその塩、ポリオキシエチレン脂肪アミンおよび脂肪酸アミド、ポリオキシエチレン炭水化物、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック重合体から選択される共乳化剤１〜５０重量％、
（ｃ）親油性の天然または合成もしくは部分合成ジ−またはトリ−グリセリドおよび親油性の皮膚科用薬剤０．１〜８０重量％、および
（ｄ）エタノール
を均質で清澄な液体が得られるまで、成分を無水媒質中で混合して得るナノディスパージョン前駆相。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬最終処方物におけるナノディスパージョン（ナノ分散物）の使用、該ナノディスパージョンを含む医薬最終処方物、およびこれらの最終処方物の多種製剤における使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬最終処方物は、本明細書では、該医薬処方物を形成する役割を果たす基本物質に加えて、その他の機能性活性薬剤を含む処方物を意味するものと理解される。これらは、該医薬用基本処方物に添加され、神経系、内分泌系、心血管系、気道、胃腸管、腎および排出尿管、運動器、免疫系、皮膚および粘膜の治療処置、ならびに感染性疾患の治療に用いることができる。
【０００３】
これらの物質は、望みの部位で効果を有するためには、それぞれの部位に輸送されなければならない。作用部位でのそれらの利用度を最適化するには、いわゆる担体および輸送ビヒクル（担体系）、例えば、混合ミセル、リポソームまたはナノエマルション（ナノ粒子）を用いて、多くの活性薬剤を適用する。そのような活性薬剤の例は、アムホテリシン（NeXstar、Sequus、ＴＬＣ）、ダウノルビシン（NeXstar）、ドキソルビシン（Sequus）、不活化Ａ型肝炎ウイルス（Berna）、またはエコナゾール（Cilag）である。該担体系を用いてこれらの活性薬剤を適用することにより、より少ない副作用、またはより優れたワクチン効果のような治療上の利点が得られる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
意外にも、適切な組成のいわゆるナノディスパージョンは、医薬最終処方物中の医薬の有効性を高め得ることが、ここに発見された。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記により、本発明は、
（ａ）膜形成分子、
（ｂ）共乳化剤、および
（ｃ）親油性成分
を含むナノディスパージョンの医薬最終処方物における使用であって、該ナノディスパージョンが、
（α）成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を、均質で清澄な液体（いわゆるナノディスパージョン前駆相）が得られるまで混合する工程と、
（β）工程（α）で得た液体を、医薬最終処方物の水相に加える工程とにより、エネルギーのいかなる追加的供給もなしに工程（α）および（β）を実施することによって得ることができる、使用に関する。
【０００６】
工程（α）は、通常、室温で、必要な場合は加熱しつつ、常圧の条件下で実施する。混合は、標準的な撹拌装置、例えばプロペラ、傾斜パドルまたは磁気撹拌機を用い、いかなる特殊な機械的撹拌補助装置も用いることなく実施する。
【０００７】
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）（＝工程（α））は、無水媒質中で混合する；すなわち、いかなる水も加えることを必要としない。
【０００８】
工程（β）は、工程（α）で得た液体、すなわちナノディスパージョン前駆相を、医薬最終処方物の水相に加えることによって実施する。成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の特定の選択によって、極めて微細な単分散した、ナノディスパージョンが直接得られる。この場合、通常は、粗く分散したか、少なくとも異種分散した系を微細な単分散系へと転換するよう実施される、ノズル、回転子−固定子または超音波ホモジナイザーによる均質化を先行させることが可能である。したがって、工程（β）は、高いせん断またはキャビテーション力がないことを特徴とする。
【０００９】
工程（β）は、均質化せずに実施することができる。工程（β）は、通常、それぞれのＯ／Ｗ型の転相温度（ＰＩＴ）の範囲である室温で実施する。
【００１０】
製造工程（α）および（β）を特徴とするナノディスパージョンは、＜５０nm、代表的には３０nm未満の平均直径を有する粒子を含む。分布は、単分散であり、ガウス分布に従う。
【００１１】
（ａ）膜形成分子として、いわゆる二重層を形成するのに適した物質、
（ｂ）共乳化剤として、好ましくはＯ／Ｗ型構造を形成する物質、および
（ｃ）親油性成分として、医薬調製物に慣用される親油性活性薬剤
を含有するナノディスパージョンを用いるのが好適である。
【００１２】
該ナノディスパージョンは、好ましくは、リン脂質、水和もしくは部分水和リン脂質、リゾリン脂質、セラミド、あるいはこれらの化合物の混合物、特に：
【００１３】
【化１】
0004755742.tif 000002
【００１４】
〔式中、Ｒ1は、（Ｃ10〜Ｃ20）アシルであり；
Ｒ2は、水素または（Ｃ10〜Ｃ20）アシルであり；
Ｒ3は、水素、２−トリメチルアミノ−１−エチル、２−アミノ−１−エチル；
非置換であるか、または１もしくは数個のカルボキシル、ヒドロキシルまたはアミノ基で置換された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；あるいはイノシトールまたはグリセリル基である〕
の化合物またはこれらの化合物の塩を成分（ａ）として含有する。
【００１５】
（Ｃ10〜Ｃ20）アシルは、好ましくは、偶数個の炭素原子を有する直鎖（Ｃ10〜Ｃ20）アルカノイル、または二重結合と偶数個の炭素原子とを有する直鎖（Ｃ10〜Ｃ20）アルケノイルである。
【００１６】
偶数個の炭素原子を有する直鎖（Ｃ10〜Ｃ20）アルカノイルは、例えば、ｎ−ドデカノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイルまたはｎ−オクタデカノイルである。
【００１７】
二重結合と偶数個の炭素原子とを有する直鎖（Ｃ10〜Ｃ20）アルケノイルは、例えば、６−cis−もしくは６−trans−、９−cis−もしくは９−trans−ドデセノイル、−テトラデセノイル、−ヘキサデセノイル、−オクタデセノイルまたは−エイコセノイル、好ましくは、９−cis−オクタデセノイル（オレオイル）、あるいは９，１２−cis−オクタデカジエノイルもしくは９，１２，１５−cis−オクタデカトリエノイルである。
【００１８】
Ｒ3が２−トリメチルアミノ−１−エチルである式（１）のリン脂質は、慣用名ではレシチンと呼ばれ、Ｒ3が２−アミノ−１−エチルである式（１）のリン脂質は、慣用名ではケファリンと呼ばれる。適切なのは、例えば、異なるか、または同一のアシル基を有する、天然に産するケファリンまたはレシチン、例えば、大豆もしくは鶏卵由来のケファリンまたはレシチン、あるいはそれらの混合物である。
【００１９】
式（１）のリン脂質は、合成を起源とするものであってもよい。「合成リン脂質」という表現は、Ｒ1およびＲ2に関して均一な組成を有するリン脂質を定義するのに用いられる。そのような合成リン脂質は、好ましくは、上記に定義のレシチンおよびケファリンであって、アシル基Ｒ1およびＲ2は、定義された構造を有し、かつ純度が約９５％を超える定義された脂肪酸から誘導される。Ｒ1およびＲ2は、同一であっても異なってもよく、あるいは不飽和であっても飽和であってもよい。好ましくは、Ｒ1は、飽和された、例えばｎ−ヘキサデカノイルであり、Ｒ2は、不飽和の、例えば９−cis−オクタデセノイル（オレオイル）である。
【００２０】
「天然に産する」リン脂質という表現は、Ｒ1およびＲ2に関して均一な組成を保有しないリン脂質を定義する。そのような天然リン脂質は、やはりレシチンおよびケファリンであるが、アシル基Ｒ1およびＲ2は、天然に産する脂肪酸混合物に由来する。
【００２１】
「実質的に純粋な」式（１）のリン脂質という必要条件は、９０重量％を超える、好ましくは９５重量％を超える純度の式（１）のリン脂質を定義し、適切な決定方法、例えば、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるか、または酵素による呈色試験によって立証することができる。
【００２２】
式（１）のリン脂質で、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルとして定義されたＲ3は、例えばメチルまたはエチルである。メチルが好ましい。
【００２３】
１もしくは数個のカルボキシル、ヒドロキシルまたはアミノ基で置換された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルとして定義されたＲ3は、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル、カルボキシメチル、１−もしくは２−カルボキシエチル、ジカルボキシメチル、２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルもしくは３−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−アミノ−３−カルボキシ−ｎ−プロピル、または２−アミノ−２−カルボキシ−ｎ−プロピル、好ましくは２−アミノ−２−カルボキシエチルである。
【００２４】
これらの基を有する式（１）のリン脂質は、塩の形態で、例えばナトリウムまたはカリウム塩として存在することができる。
【００２５】
Ｒ3がイノシトールまたはグリセリル基である式（１）のリン脂質は、ホスファチジルイノシトールまたはホスファチジルグリセロールの名称によって公知である。
【００２６】
式（１）のリン脂質のアシル基は、カッコ内に示した名称によっても慣用的に公知である：
９−cis−ドデセノイル（ラウロレオイル）、９−cis−テトラデセノイル（ミリストレオイル）、９−cis−ヘキサデセノイル（パルミトレオイル）、６−cis−オクタデセノイル（ペトロセロイル）、６−trans−オクタデセノイル（ペトロセライドイル）、９−cis−オクタデセノイル（オレオイル）、９−trans−オクタデセノイル（エライドイル）、９，１２−cis−オクタデカジエノイル（リノレオイル）、９，１２，１５−cis−オクタデカトリエノイル（リノレノイル）、１１−cis−オクタデセノイル（バクセノイル）、９−cis−エイコセノイル（ガドレオイル）、５，８，１１，１４−cis−エイコサテトラエノイル（アラキドノイル）、ｎ−ドデカノイル（ラウロイル）、ｎ−テトラデカノイル（ミリストイル）、ｎ−ヘキサデカノイル（パルミトイル）、ｎ−オクタデカノイル（ステアロイル）、ｎ−エイコサノイル（アラキドイル）、ｎ−ドコサノイル（ベヘノイル）、ｎ−テトラコサノイル（リグノセロイル）。
【００２７】
式（１）のリン脂質の塩は、製薬上許容され得るものであるのが好ましい。塩は、置換基Ｒ3中の塩形成基の存在、およびリン原子での自由なヒドロキシル基によって規定される。内部塩の形成も可能である。アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好適である。
【００２８】
本発明の特に好適な実施態様では、ＬＩＰＯＩＤのＳ１００もしくはＳ７５の品質の大豆から精製されたレシチン、または米国薬局方第２３版／米国国民医薬品集第１８版（ＵＳＰ２３／ＮＦ１８）の各条に定義されたレシチンを用いる。
【００２９】
成分（ａ）は、ナノディスパージョン中に、好ましくは、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量に対して約０．１〜３０重量％の濃度で存在する。
【００３０】
成分（ｂ）は、好ましくは、好適なＯ／Ｗ型構造を形成する乳化剤または乳化剤混合物である。
【００３１】
成分（ｂ）としては、ポリオキシエチレン型の乳化剤、飽和および不飽和（Ｃ8〜Ｃ18）アルキル硫酸塩、（Ｃ8〜Ｃ20）脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩もしくはアミン塩、（Ｃ8〜Ｃ20）アルカンスルホン酸塩、脂肪アルコールリン酸エステル、コール酸塩、逆性石けん（クワッツ）；ソルビタン部分脂肪酸エステル、脂肪酸糖エステル、脂肪酸部分グリセリド、アルキルマルトシド、アルキルグルコシド、（Ｃ8〜Ｃ18）ベタイン、（Ｃ8〜Ｃ18）スルホベタインもしくは（Ｃ8〜Ｃ24）アルキルアミド−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレンベタイン、タンパク質、ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸プロピレングリコールエステル、脂肪酸ラクタート、またはこれらの物質の混合物が好適である。
【００３２】
特に好適な乳化剤は、下記のものである：
−  脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウムおよびアミン塩。そのような塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミンの塩である。ナトリウム塩、カリウム塩、またはＲ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ、互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ4）ヒドロキシアルキルであるアンモニウム塩（ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）を用いるのが好ましい；
−  飽和および不飽和アルキル硫酸塩、例えばドデシル硫酸ナトリウム、ならびにアルカンスルホン酸塩、例えばドデカンスルホン酸ナトリウム；
−  コール酸塩、例えばコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムおよびタウロコール酸ナトリウム；
−  逆性石けん（クワッツ）、例えばゼチルピリジニウムクロリド；
−  ソルビタン部分脂肪酸エステル、例えばモノラウリン酸ソルビタン；
−  脂肪酸糖エステル、例えばショ糖モノラウリン酸エステル；
−  アルキルグルコシド、例えばｎ−オクチルグルコシドまたはｎ−ドデシルグルコシド；
−  アルキルマルトシド、例えばｎ−ドデシルマルトシド；
−  脂肪酸部分グリセリド、例えばラウリン酸モノグリセリド；
−  （Ｃ8〜Ｃ18）ベタイン、例えば（Ｃ8〜Ｃ24）アルキルアミド−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレンベタインおよび（Ｃ8〜Ｃ18）スルホベタイン；
−  タンパク質、例えばカゼイン；
−  ポリグリセリン脂肪酸エステル；
−  脂肪酸プロピレングリコールエステル；
−  脂肪酸ラクタート、例えばナトリウムステアロイルラクチル−２−ラクタート；
−  脂肪族アルコールリン酸エステル。
【００３３】
ポリオキシエチレン型の乳化剤が、特に非常に好ましい。そのような乳化剤の例は、下記のものである：
−  ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート８０；
−  ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えばoleth−２０；
−  ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（２０）ステアラート；
−  ポリオキシエチレンビタミンＥ誘導体、例えばビタミンＥポリエチレングリコール（１０００）スクシナート；
−  ポリオキシエチレンラノリン、およびラノリン誘導体、例えばlaneth−２０；
−  ポリオキシエチレン脂肪酸部分グリセリド、例えばジエチレングリコールモノステアラート；
−  ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、例えばエチルフェノールポリ（エチレングリコールエーテル）１１；
−  ポリオキシエチレン脂肪アルコール硫酸セミエステル、およびその塩、例えば（Ｃ12〜Ｃ14）脂肪アルコールポリオキシエチレン（２）エーテル硫酸ナトリウム；
−  ポリオキシエチレン脂肪アミンおよび脂肪酸アミド；
−  ポリオキシエチレン炭水化物；
−  エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック重合体、例えばポロキサマー（poloxamer）１８８。
【００３４】
成分（ｂ）は、本発明に従って用いられるナノディスパージョン中に、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量に対して約１〜約５０重量％の濃度で存在する。
【００３５】
成分（ｃ）は、好ましくは、天然または合成もしくは部分合成ジ−またはトリ−グリセリド、鉱油、シリコーン油、ろう、脂肪アルコール、ゲルベアルコールもしくはそのエステル、治療用の油、親油性の機能性医薬用活性薬剤、またはこれらの物質の混合物である。
【００３６】
医薬の用途に適した活性薬剤は、とりわけ、Arzneimittelkompendium 1997中に見出される。適切な活性薬剤の例は、鎮痛剤、制酸／潰瘍治療剤、抗アレルギー剤、抗貧血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、下痢止め剤、解毒剤／耽溺治療剤／催吐剤、制吐剤／抗めまい剤、抗てんかん剤、抗出血剤、抗高血圧症剤、抗低血圧症剤、抗感染症剤、抗凝固剤、抗リウマチ剤／抗炎症剤、食欲抑制剤、β−遮断剤、気管支拡張剤、コリン作用剤、皮膚科用薬剤、殺菌剤、診断剤、食餌療法剤、利尿剤、血流刺激剤、胃腸薬、痛風治療剤、インフルエンザ治療剤、婦人科用薬剤、痔疾治療剤、ホルモン剤、鎮咳剤、催眠薬、免疫系薬剤、静脈内注入剤、心疾患治療剤、避妊剤、造影剤、副腎皮質ステロイド剤、緩下剤、肝臓および胆嚢治療剤、脂質代謝調製物、局所麻酔剤、偏頭痛鎮痛剤、無機質代謝調製物、筋弛緩剤、麻薬、神経弛緩剤、歯科用薬剤、眼科用薬剤、耳鼻咽喉科用薬剤（ＯＲＬ）、抗パーキンソン病剤、精神刺激剤、鎮静剤、鎮けい剤、トニック／強壮剤、精神安定剤、抗結核剤、泌尿器科用薬剤、静脈瘤用調製物、癒合剤、および細胞増殖抑制剤である。
【００３７】
成分（ｃ）は、本発明に従って用いられるナノディスパージョン中に、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量に対して好ましくは０．１〜８０重量％の濃度で存在する。
【００３８】
本発明に従って用いられるナノディスパージョンは、場合により、可溶化剤、好ましくは（Ｃ2〜Ｃ8）アルコール、例えばエタノールまたはプロピレングリコールを任意の成分（ｄ）として含む。
【００３９】
成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および場合により（ｄ）を含有するナノディスパージョンでは、可溶化された機能性医薬薬剤の、好都合な相特性が顕著である。すなわち、入射光に乳光や透明性があるならば、ごくわずかな濁りによっても、ディスパージョンが真の分子溶液の理想的状態とはなおも物理的に異なることが示される。電子顕微鏡像によれば、９８％を超える集団が、約５０nm未満、代表的には約３０nm未満の粒度を有する粒子（ナノ粒子）の懸濁液として、ガウス分布で存在することが示される。しかし、真の溶液とのこれらの違いは、例えば、驚異的に高い貯蔵安定性、例えば室温までの温度での数ヶ月間の貯蔵後も分離が皆無であること（外そうによって予測され得る安定性：２年以上）によって証明できる、ディスパージョンの特に充分な均質性という特性のために容認することができる。
【００４０】
レーザー光散乱の測定、および電子顕微鏡解析（Ｃｒｙｏ−ＴＥＭ）により、非常に小さい粒度、および優れた均質性のナノ粒子が、該ナノディスパージョン中に存在することが確認される。
【００４１】
本発明に従って用いられるナノディスパージョンのもう一つの利点は、調製するのが容易であることである。
【００４２】
請求項１を特徴とするナノディスパージョンは、本発明に従って医薬最終処方物に用いられる。
【００４３】
本発明は、成分
（ａ）膜形成分子、
（ｂ）共乳化剤、
（ｃ）親油性成分、および場合により
（ｄ）（Ｃ2〜Ｃ8）アルコール、好ましくはプロピレングリコール、より好ましくはエタノール
を、均質で清澄な液体が得られるまで混合することによって得ることができる工程（α）を特徴とするナノディスパージョン前駆相であって、混合を無水媒質中で実施する、いわゆるナノディスパージョン前駆相にも関する。
【００４４】
本発明によれば、該ナノディスパージョン前駆相またはナノディスパージョンは、医薬最終処方物に直接用いられる。
【００４５】
医薬最終処方物は、好ましくは、液体、半固体または固体の調製物である。
【００４６】
液体の医薬最終処方物の例は、注射用液剤、注入用液剤、滴剤、スプレー剤、エアゾル剤、乳剤、ローション剤、懸濁剤、飲用液剤、含そう剤および吸入剤である。
【００４７】
半固体の医薬最終処方物の例は、経皮系を包含する、軟膏剤、クリーム剤（Ｏ／Ｗ型乳剤）、油性クリーム剤（Ｗ／Ｏ型乳剤）、ゲル剤、ローション剤、気泡剤、パスタ剤、懸濁剤、オビュラ（ovula）剤、および硬膏剤である。
【００４８】
固体の医薬最終処方物の例は、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、顆粒剤、沸とう顆粒剤、沸とう錠剤、トローチ剤、吸飲そしゃく錠剤、坐剤、インプラント、凍結乾燥剤、吸着剤または散剤である。
【００４９】
本発明は、これらの最終処方物にも関する。
【００５０】
該最終処方物は、ナノディスパージョンを０．０１〜１００重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で含有する。
【００５１】
液体および半固体の医薬最終処方物を調製するには（実施例２０〜２９）、最終生成物の水性成分にナノディスパージョンを配合する。ナノディスパージョンに代えて、対応するナノディスパージョン前駆相を医薬最終処方物の水相に加えることも可能である。ナノディスパージョン前駆相は、好ましくはそれぞれのＯ／Ｗ型の転相温度（ＰＩＴ）の範囲内の室温で、撹拌しつつ水相に加える。
【００５２】
固体の医薬最終処方物、例えば、錠剤（実施例３０）、沸とう錠剤、コーティング錠、顆粒剤、沸とう顆粒剤および硬膏剤は、噴霧または浸漬によって、ナノディスパージョンで被覆もしくはローディングする。ある場合には、脱水した形態のナノディスパージョンを固体の混合物に混和するのが好都合である。ナノディスパージョンは、通常、慣用の賦形剤の存在下での凍結または噴霧乾燥によって脱水する。カプセル剤、特に軟ゼラチンカプセル剤は、ナノディスパージョン前駆相でローディングすることもできる（実施例３１）。
【００５３】
マトリックスまたは膜制御下医薬最終処方物、例えば乳漿カプセル、経皮投与剤、注射用マイクロカプセルまたはインプラントは、慣用の方法によってナノディスパージョンでローディングする。乳漿カプセルは、ナノディスパージョン前駆相でローディングすることもできる。
【００５４】
医薬剤型を提供するための賦形剤に加えて、医薬最終処方物は、その他の成分、例えば、安定剤、パラベンのような保存剤、抗酸化剤、および芳香剤、香料または着色剤を含有することもできる。
【００５５】
医薬最終処方物は、好ましくは、神経系、内分泌系、心血管系、気道、胃腸管、腎および排出尿路、運動器、免疫系、皮膚および粘膜の治療処置、ならびに感染性疾患、腫瘍、およびビタミンやミネラル欠乏症の治療に用いる。
【００５６】
この新規な医薬最終処方物は、好ましくは、皮膚表面に、口腔に、舌に、舌下に、腸内（経口的）に、直腸に、経鼻的に、肺に、吸入により、結膜に、膣内に、尿道内に、心内に、動脈内に、静脈内に、腰椎内に、鞘内に、関節内に、皮内に、皮下に、筋肉内に、および腹腔内に投与する。
【００５７】
【実施例】
下記の実施例中、百分率は、重量％である。別途記載されない限り、用いた化合物の量は、純粋な物質を基準とする。
【００５８】
ナノディスパージョン前駆相についての実施例
実施例１：ミグリオール（miglyol）８１２のナノディスパージョン前駆相
大豆レシチン                                      １７．３０％
ポリソルベート８０                                ３４．００％
ミグリオール８１２                                ３４．５０％
エタノール                                        １４．２０％
【００５９】
調製：ミグリオール８１２およびポリソルベート８０を混合した。大豆レシチンをエタノールに溶解し、この混合物に加えて、均質で清澄な液体を得た。
【００６０】
実施例２：ミグリオール８１２のナノディスパージョン前駆相
大豆レシチン                                      １７．３０％
oleth−２０                                       ３４．００％
ミグリオール８１２                                ３４．５０％
エタノール                                        １４．２０％
【００６１】
調製：ミグリオール８１２およびオルエト−２０を加熱しつつ混合した。大豆レシチンをエタノールに溶解し、この混合物に加えて、均質で清澄な液体を得た。
【００６２】
実施例３：ミグリオール８１２のナノディスパージョン前駆相
大豆レシチン                                      １７．３０％
laneth−２０                                      ３４．００％
ミグリオール８１２                                ３４．５０％
エタノール                                        １４．２０％
【００６３】
調製：ミグリオール８１２およびラノエト−２０を加熱しつつ混合した。大豆レシチンをエタノールに溶解し、この混合物に加えて、均質で清澄な液体を得た。
【００６４】
実施例４：ミグリオール８１２のナノディスパージョン前駆相
大豆レシチン                                      １７．３０％
ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート      ３４．００％
（ビタミンＥＴＰＧＳ、Eastman）
ミグリオール８１２                                ３４．５０％
エタノール                                        １４．２０％
【００６５】
調製：ミグリオール８１２およびビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートを加熱しつつ混合した。大豆レシチンをエタノールに溶解し、この混合物に加えて、均質で清澄な液体を得た。
【００６６】
実施例５：ビタミンＥ酢酸エステルのナノディスパージョン前駆相
大豆レシチン                                        ９．００％
ポリソルベート８０                                ３４．００％
ビタミンＥ酢酸エステル                            ３６．６０％
ミグリオール８１２                                １３．００％
エタノール                                          ７．４０％
【００６７】
調製：ミグリオール８１２、ビタミンＥ酢酸エステルおよびポリソルベート８０を混合した。大豆レシチンをエタノールに溶解し、この混合物に加えて、均質で清澄な液体を得た。
【００６８】
実施例６：ビタミンＡパルミチン酸エステルのナノディスパージョン前駆相
大豆レシチン                                      １７．３０％
ポリソルベート８０                                ３４．００％
ビタミンＡパルミチン酸エステル（1.7×106IU/g）      ４．５０％
ミグリオール８１２                                ３０．００％
エタノール                                        １４．２０％
【００６９】
調製：ビタミンＡパルミチン酸エステル、ミグリオール８１２およびポリソルベート８０を混合した。大豆レシチンをエタノールに溶解し、この混合物に加えて、均質で清澄な液体を得た。
【００７０】
実施例７：サリチル酸トリデシルのナノディスパージョン前駆相
大豆レシチン                                      １１．００％
ポリソルベート８０                                ２６．００％
サリチル酸トリデシル                              ４０．５０％
ミグリオール８１２                                １３．５０％
エタノール                                          ９．００％
【００７１】
調製：サリチル酸トリデシル、ミグリオール８１２およびポリソルベート８０を混合した。大豆レシチンをエタノールに溶解し、この混合物に加えて、均質で清澄な液体を得た。
【００７２】
ナノディスパージョンについての実施例
実施例８：ミグリオール８１２のナノディスパージョン
大豆レシチン                                        １．７３％
ポリソルベート８０                                  ３．４０％
ミグリオール８１２                                  ３．４５％
エタノール                                          １．４２％
１０mmolリン酸緩衝液、pH６                  合計１００．００％とする
【００７３】
調製：水相（例えば９０kg）を、５０℃で撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、容器に入れた。実施例１の液体ナノディスパージョン前駆相（例えば１０kg）を、撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、水相に加えた。
【００７４】
実施例９：ミグリオール８１２のナノディスパージョン
大豆レシチン                                        １．７３％
oleth−２０                                         ３．４０％
ミグリオール８１２                                  ３．４５％
エタノール                                          １．４２％
１０mmolリン酸緩衝液、pH６                  合計１００．００％とする
【００７５】
実施例８の手順と同様にして、ナノディスパージョンを調製した。
【００７６】
実施例１０：ミグリオール８１２のナノディスパージョン
大豆レシチン                                        １．７３％
laneth−２０                                        ３．４０％
ミグリオール８１２                                  ３．４５％
エタノール                                          １．４２％
１０mmolリン酸緩衝液、pH６                  合計１００．００％とする
【００７７】
実施例８の手順と同様にして、ナノディスパージョンを調製した。
【００７８】
実施例１１：ミグリオール８１２のナノディスパージョン
大豆レシチン                                        １．７３％
ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート        ３．４０％
（ビタミンＥＴＰＧＳ、Eastman）
ミグリオール８１２                                  ３．４５％
エタノール                                          １．４２％
１０mmolリン酸緩衝液、pH６                  合計１００．００％とする
【００７９】
実施例８の手順と同様にして、ナノディスパージョンを調製した。
【００８０】
実施例１２：デキスパンテノールのナノディスパージョン
デキスパンテノール                                  ５．００％
大豆レシチン                                        １．７３％
ポリソルベート８０                                  ３．４０％
ミグリオール８１２                                  ３．４５％
エタノール                                          １．４２％
１０mmolリン酸緩衝液、pH６                  合計１００．００％とする
【００８１】
調製：デキスパンテノールを含む水相（例えば９０kg）を、５０℃で撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、容器に入れた。実施例１の液体ナノディスパージョン前駆相（例えば１０kg）を、撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、水相に加えた。
【００８２】
実施例１３：デキスパンテノールのナノディスパージョン
デキスパンテノール                                  ５．００％
大豆レシチン                                        １．７３％
ポリソルベート８０                                  ３．４０％
ミグリオール８１２                                  ３．４５％
エタノール                                          １．４２％
１０mmolリン酸緩衝液、pH７．４              合計１００．００％とする
【００８３】
実施例１２の手順と同様にして、ナノディスパージョンを調製した。
【００８４】
実施例１４：ビタミンＥ酢酸エステルのナノディスパージョン
ビタミンＥ酢酸エステル                              ２．００％
大豆レシチン                                        ０．４９％
ポリソルベート８０                                  １．８６％
ミグリオール８１２                                  ０．７１％
エタノール                                          ０．６３％
１０mmolリン酸緩衝液、pH６                  合計１００．００％とする
【００８５】
調製：水相（例えば９４．５４kg）を、５０℃で撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、容器に入れた。実施例５の液体ナノディスパージョン前駆相（例えば５．４６kg）を、撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、水相に加えた。
【００８６】
実施例１５：ビタミンＥ酢酸エステルのナノディスパージョン
ビタミンＥ酢酸エステル                              ２．００％
大豆レシチン                                        ０．４９％
ポリソルベート８０                                  １．８６％
ミグリオール８１２                                  ０．７１％
エタノール                                          ０．６３％
１０mmolリン酸緩衝液、pH７．４              合計１００．００％とする
【００８７】
実施例１４の手順と同様にして、ナノディスパージョンを調製した。
【００８８】
実施例１６：ビタミンＡパルミチン酸エステルのナノディスパージョン
ビタミンＡパルミチン酸エステル（1.7×106IU/g）      ０．４５％
大豆レシチン                                        １．７３％
ミグリオール８１２                                  ３．００％
ポリソルベート８０                                  ３．４０％
エタノール                                          １．４２％
１０mmolリン酸緩衝液、pH６                  合計１００．００％とする
【００８９】
実施例８の手順と同様にして、ナノディスパージョンを調製した。
【００９０】
実施例１７：ビタミンＡパルミチン酸エステルのナノディスパージョン
ビタミンＡパルミチン酸エステル（1.7×106IU/g）      ０．４５％
大豆レシチン                                        １．７３％
ミグリオール８１２                                  ３．００％
ポリソルベート８０                                  ３．４０％
エタノール                                          １．４２％
１０mmolリン酸緩衝液、pH７．４              合計１００．００％とする
【００９１】
実施例８の手順と同様にして、ナノディスパージョンを調製した。
【００９２】
実施例１８：ソルコセリルのナノディスパージョン
ソルコセリル                                        １．００％
大豆レシチン                                        １．７３％
ポリソルベート８０                                  ３．４０％
ミグリオール８１２                                  ３．４５％
エタノール                                          １．４２％
１０mmolリン酸緩衝液、pH６                  合計１００．００％とする
【００９３】
調製：ソルコセリルを含む水相（例えば９０kg）を、５０℃で撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、容器に入れた。実施例１の液体ナノディスパージョン前駆相（例えば１０kg）を、撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、水相に加えた。
【００９４】
実施例１９：サリチル酸トリデシルのナノディスパージョン
サリチル酸トリデシル                                ４．０５％
大豆レシチン                                        １．１０％
ポリソルベート８０                                  ２．６０％
ミグリオール８１２                                  １．３５％
エタノール                                          ０．９０％
１０mmolリン酸緩衝液、pH６                  合計１００．００％とする
【００９５】
調製：水相（例えば９０kg）を、５０℃で撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、容器に入れた。実施例７の液体ナノディスパージョン前駆相（例えば１０kg）を、撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、水相に加えた。
【００９６】
下記の表１に、ナノディスパージョンの粒度および粒度分布をまとめる。
【００９７】
【表１】
0004755742.tif 000003
【００９８】
下表に示したとおり、ナノディスパージョンは、優れた貯蔵安定性も有する。
【００９９】
【表２】
0004755742.tif 000004
【０１００】
【表３】
0004755742.tif 000005
【０１０１】
ナノディスパージョンまたはナノディスパージョン前駆相による医薬最終処方物についての実施例
【０１０２】
実施例２０：デキスパンテノール５％の投与量制御の非エアゾルスプレー
実施例１２によるナノディスパージョン          １００．００％
【０１０３】
調製物は、優れた抗炎症作用を有する。
【０１０４】
実施例２１：デキスパンテノールビタミンＥアセタートのローション
cera emulsificans cetomacrogolis                    ３．０％
オレイン酸オレイル（oleylium oleinicum）            ６．０％
プロピレングリコール                                ３．０％
実施例１２のナノディスパージョン                  １０．０％
実施例１４のナノディスパージョン                  １０．０％
精製水                                    合計１００．００％とする
【０１０５】
調製物は、優れた抗炎症作用を有する。
【０１０６】
実施例２２：デキスパンテノール２．５％の点眼剤
マンニトール                                        ４．７０％
実施例１３のナノディスパージョン                  ５０．００％
１０mmolリン酸緩衝液、pH７．４              合計１００．００％とする
【０１０７】
調製物は、優れた抗炎症作用を有する。
【０１０８】
実施例２３：ビタミンＡパルミチン酸エステル０．１％のクリーム剤
セチルアルコール                                  １０．００％
硬化落花生油                                      ２０．００％
ポリソルベート６０                                  ５．００％
プロピレングリコール                              ２０．００％
フェノキシエタノール                                ０．５０％
実施例１６のナノディスパージョン                  ２３．００％
精製水                                      合計１００．００％とする
【０１０９】
調製物は、優れたビタミンＡ作用を有する。
【０１１０】
実施例２４：ビタミンＡパルミチン酸エステル０．１％のエアゾル剤
ＥＤＴＡナトリウム                                  ０．０５％
マンニトール                                        ４．７０％
実施例１７のナノディスパージョン                  ２３．００％
１０mmolリン酸緩衝液、pH７．４              合計１００．００％とする
【０１１１】
調製物は、優れたビタミンＡ作用を有する。
【０１１２】
実施例２５：サリチル酸トリデシル１．０％の軟膏
クエン酸                                            ０．７５％
アンモニア液                                        ０．０９％
中鎖トリグリセリド                                  ５．００％
水性ラノリンＤＡＢ９のアルコール性軟膏            ４０．００％
（unguentum alcoholum lanae aquosum DAB9）
実施例１９のナノディスパージョン                  ２５．００％
精製水                                      合計１００．００％とする
【０１１３】
調製物は、優れたケラチン溶解作用を有する。
【０１１４】
実施例２６：ソルコセリル０．５％のヒドロゲル剤
カルボキシメチルセルロースナトリウム、４５０cP      ３．５０％
実施例１８のナノディスパージョン                  ５０．００％
精製水                                      合計１００．００％とする
【０１１５】
調製物は、快適な冷却を与え、優れた消炎作用を有する。
【０１１６】
実施例２７：ソルコセリル１．０％の投与量制御の非エアゾルスプレー剤
実施例１８のナノディスパージョン                １００．００％
【０１１７】
調製物は、優れた抗炎症作用を有する。
【０１１８】
実施例２８：ビタミンＥ酢酸エステルの飲用アンプル剤
クエン酸                                            ０．４０％
グルコース                                          ７．５０％
芳香剤                                              ０．５０％
実施例１４のナノディスパージョン                    ５０．００％
精製水                                      合計１００．００％とする
【０１１９】
調製物は、優れた抗酸化作用を有する。
【０１２０】
実施例２９：ビタミンＥ酢酸エステルの注射用液剤
マンニトール                                        ４．７０％
実施例１５のナノディスパージョン                  ７５．００％
１０mmolリン酸緩衝液、pH７．４              合計１００．００％とする
【０１２１】
調製物は、優れた抗酸化作用を有する。
【０１２２】
実施例３０：ビタミンＥ酢酸エステルの錠剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                １５．００％
（メトセルＥ４Ｍ、ＣＲ等級）
ステアリン酸マグネシウム                            ０．７０％
ビタミンＥ酢酸エステル6                             １．００％
乳糖                                        合計１００．００％とする
【０１２３】
調製物は、優れた抗酸化作用を有する。
【０１２４】
実施例３１：ビタミンＥ酢酸エステルの軟ゼラチンカプセル剤
実施例５のナノディスパージョン前駆相を、軟ゼラチンカプセルに充填した。
調製物は、優れた抗酸化作用を有する。
【０１２５】
注
1  粒子径および粒度分布は、レーザー光散乱（Nicomp 370サブミクロン粒度計による、数を計量）によって測定した。
2  粒子直径および粒度分布は、レーザー光散乱（Nicomp 370サブミクロン粒度計による、体積を計量）によって測定した。
3  デキスパンテノール含量は、ＨＰＬＣによって測定した。
4  粒子直径および粒度分布は、レーザー光散乱によって測定した。
5  ビタミンＥ酢酸エステルの含量は、ＨＰＬＣによって測定した。
6  ビタミンＥ酢酸エステルは、造粒の際にナノディスパージョンの形態で配合した；すなわち実施例１４のナノディスパージョンを造粒液として用いた。