(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
0004627574.tif 000007
で表わされるβ−サンショオール、次式
0004627574.tif 000008
で表わされるヒドロキシβ−サンショオール、又は次式
0004627574.tif 000009
で表わされるγ−サンショオール
を有効成分とすることを特徴とする消化管運動改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腹部膨満、腹部不快、慢性便秘などの症状や、術後の麻痺性イレウス、癒着性イレウスの治療に効果的な消化管運動改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
漢方製剤は、優れた薬効を有しているが、西洋薬と比べて適応となる疾患が曖昧であり、効果も緩慢なものが多い。また、西洋薬においては受容体レベルで作用点の解明が進んでいるのに対し漢方製剤は多数の生薬の合剤であるため、その作用機序の解明も困難であった。このため、漢方を専門とする一部の医師にしか手に負えず、一時は全く顧みられなくなった時代もあった。しかしながら、近年その特異的な薬効が再評価され、再び注目を集めるようになってきた。
【０００３】
かかる漢方製剤のうち、山椒、人参、乾姜および膠飴の４種類の生薬より構成されてい大建中湯は、古来より腹部膨満、腹部不快などの症状に用いられてきた。適応となる疾患は「金匱要略」によると、温中補虚、降逆止痛とあるが、これは腹壁、胃腸が弛緩し、腹部に冷感を覚え、嘔吐、腹部膨満感があり、腹痛の甚だしいものという意味である。
【０００４】
また、最近では、大建中湯を術後の麻痺性イレウスや、癒着性イレウスの再発予防に用いて、臨床的に優れた結果を得た報告が相次いでいる。これらの疾患の病態をすべての消化管運動低下に求めることはできないが、以前よりこれらの疾患の治療にはシサプリド、プロスタグランディン（cisapride,prostaglandin）など消化管運動亢進剤が使用されてきた。しかし効果は期待したほどではなく副作用が多いなど、満足する結果は得られなかった。一方、大建中湯は副作用もほとんどなく、上記の疾患に大変効果を示すため、これらの病態に適した消化管運動亢進の作用が推定された。
【０００５】
特に、大建中湯は術後の麻痺性イレウスや癒着性イレウスの再発防止に効果を示すことが判明してきた。これらは既存の西洋薬には適当な薬剤がなく、さらに適応となる疾患が大変狭く効果も早いため、非常に使用しやすく、外科領域を中心に広く使われるようになってきた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、大建中湯の麻痺性イレウスや癒着性イレウスの再発予防などに対する作用機序、作用成分については不明であり、如何なる成分が如何なる作用機序のもとで効果を奏するのか、については全く知られていなかった。
【０００７】
そこで本発明の目的は、大建中湯の腹部膨満、腹部不快、慢性便秘などの症状や、術後の麻痺性イレウス、癒着性イレウスの再発予防に対する有効性の作用機序、作用成分を明らかにし、臨床的に応用可能な消化管運動改善剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、経験的に安全性が確保されている漢方製剤である大建中湯から消化管運動亢進の作用機序、作用成分を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、次式、
0004627574.tif 000002
（式中、Ｒ１はＣ５〜Ｃ２０の不飽和アルキル基、Ｒ２は水素原子または水酸基を示す）で表される化合物を有効成分とすることにより、前記目的を達成し得る消化管運動改善剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、上記式で表される化合物のうち、次式、
0004627574.tif 000003
で表されるβ−サンショオール、次式、
0004627574.tif 000004
で表されるヒドロキシβ−サンショオール又は次式、
0004627574.tif 000005
で表されるγ−サンショオール
を消化管運動改善剤の有効成分とする。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分である上記β−サンショオール、ヒドロキシβ−サンショオール又はγ−サンショオールは、山椒等から抽出して得られる抽出物の形態で用いられる。
【００１０】
具体的な前記抽出物の調製例としては、例えば、細かく粉砕した山椒をメタノール等の有機溶媒あるいは水等を用いて抽出し、これをメタノール等の有機溶媒を用いて、各種クロマトグラフィーに付し、分離する方法等が挙げられる。この抽出物は、必要に応じて乾燥させ、乾燥粉末とすることもできる。
【００１１】
本発明の有効成分は、経口剤として投与することができる。本発明において使用し得る医薬品用担体は、剤型に応じて選択することができ、経口剤の場合には、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩等を利用することができる。また、経口剤の調製にあたっては、更に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合することができる。これらの具体例としては、以下に示すものが挙げられる。
【００１２】
結合剤
デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等である。
【００１３】
崩壊剤
デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等である。
【００１４】
界面活性剤
ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等である。
【００１５】
滑沢剤
タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等である。
【００１６】
流動性促進剤
軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等である。
【００１７】
また、本発明の有効成分は、懸濁液、エマルジョン、シロップ剤、エリキシル剤等の経口用の液剤としても投与することができ、これらの各種剤型には、矯味矯臭剤、着色剤を配合することができる。
【００１８】
本発明の有効成分の投与量は、投与経路、疾患の程度、被投与者の年齢等によって異なるが、一般には経口投与の場合、大人１日当たり、１〜１０ｇ程度となる量を１〜３回に分けて投与すればよい。
【００１９】
また、本発明の消化管運動改善剤は非経口剤として投与できる。この場合には、本発明の有効成分の重量は、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して１日あたり１〜３００ｍｇの範囲内であり、この投与量を、静注、点滴静注、皮下注射または筋肉注射により投与するのが好ましい。
【００２０】
非経口剤としては、本化合物を適当な希釈剤で希釈して用いることができる。希釈剤としては、一般に、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを用いることができる。非経口剤には、さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤または安定剤を加えてもよい。
【００２１】
これらのうち、特に、注射剤は、保存安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去して、凍結乾燥物として保存し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製して用いることもできる。注射剤には、さらに必要に応じて、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。その他の非経口剤としては、例えば、外用液剤、軟膏等の塗布剤または直腸内投与のための坐剤が挙げられ、これらの製剤は常法に従って製造することができる。
【００２２】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づき説明する。
１．使用動物
ハートレイ（Hartley）系雄性モルモット（日本エスエルシー（株））、体重２７０〜５５０ｇのものを使用した。
【００２３】
２．使用薬物およびその調製
１０００ｇの山椒を細かく粉砕し、８０００ｍｌの水に溶解した。次いで、メタノールおよびアセトンを用いて、分別抽出にて分離した。メタノールからの画分から、ヒドロキシβ−サンショオールを３．５ｇ抽出した。なお、本実施例で用いたγ−サンショオールおよびβ−サンショオールは、ヒドロキシβ−サンショオールとともにPhytochemistry，Voｌ２１,No.６,１２９５−１２９８（１９８２）に収載されている。これらは、終濃度０．５％になるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。
アセチルコリン  ハイドロクロライド（Acetylcholine hydrochloride）（ＡＣｈ）はＳＩＧＭＡ製のものを用いた。
【００２４】
３．栄養液
Ｋｒｅｂｓ’液を用いた。組成（ｍＭ）：NaCl  １１８、KCl  ４．８、MgSO4-7H2O  １．２、KH2PO4  １．２、CaCl2  ２．５、NaHCO3  ２５、グルコース（Ｇｌｕｃｏｓｅ）  １１。
【００２５】
４．試験方法
モルモットを頭部打撲した後、放血致死させ、しかる後開腹し、胃、回腸および遠位大腸を摘出した。回腸、遠位大腸は各々、約１．５ｃｍの筒状に切り、縦走筋方向に切り開いて粘膜を剥離した。胃からは胃体部を輪走筋方向に切り取り、粘膜を取り除いた。これらの標本をＫｒｅｂｓ’液（９５％、Ｏ２−５％、ＣＯ２の混合ガス通気、温度：３７℃）を満たしたマグヌス管に０．５ｇの負荷を加えて懸垂した。収縮反応は等張性に測定した。
γ−サンショオール、β−サンショオールおよびヒドロキシβ−サンショオール（１０−６、１０−５ｇ／ｍｌ）の収縮作用および弛緩作用はＡＣｈ（１０−６Ｍ）の収縮高に対する百分率（％）として表した。
【００２６】
胃体部輪走筋においてγ−サンショオール（ＺＰ−１）、β−サンショオール（ＺＰ−２）およびヒドロキシβ−サンショオール（ＺＰ−３）は弛緩作用を示した（図１）。また、回腸縦走筋においてもＺＰ−１、ＺＰ−２およびＺＰ−３は収縮作用を示した（図２）。さらに、遠位大腸縦走筋においてもＺＰ−１、ＺＰ−２およびＺＰ−３は収縮作用を示した（図３）。
【００２７】
以上、山椒エキスのγ−サンショオール、β−サンショオールおよびヒドロキシβ−サンショオール成分は摘出腸管の収縮作用を示している。これらのことから、かかる成分は腸管神経叢にも何らかの作用を示す可能性が考えられる。よって、イレウス後期に生じる腸の無稼働および停滞を改善する可能が考えられる。
【００２８】
製剤例１
顆粒剤の調製：γ−サンショオールの粉末２００ｇを乳糖８９ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直径２０ｍｍ、重量２．３ｇのスラッグ錠を得た。このスラッグ錠をオシレーターで粉砕し、整粒後篩別し、粒径２０〜５０メッシュの顆粒剤を得た。
【００２９】
製剤例２
錠剤の調製：β−サンショオールの粉末２００ｍｇを微結晶セルロース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直径７ｍｍ、重量２２５ｍｇの錠剤を製造した。本錠１錠中には、β−サンショオールの粉末を２００ｍｇ含有する。
【００３０】
製剤例３
カプセル剤の調製：ヒドロキシβ−サンショオールの粉末５００ｍｇを硬カプセルに充填して、カプセル剤を調製した。
【００３１】
0004627574.tif 000006
【００３２】
上記の処方に従って、（１）〜（６）を均一に混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。
【００３３】
この錠剤一錠には、ヒドロキシβ−サンショオール２０ｍｇが含有されており、成人１日１０〜２０錠を数回に分けて服用する。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、腹部膨満、腹部不快、慢性便秘などの症状や、術後の麻痺性イレウス、癒着性イレウスの再発予防に対して有効であり、臨床的に応用可能な消化管運動改善剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】胃体部輪走筋に対する弛緩作用を示すグラフである。
【図２】回腸縦走筋に対する収縮作用を示すグラフである。
【図３】遠位大腸縦走筋に対する収縮作用を示すグラフである。
【図１】
0004627574.tif 000010
【図２】
0004627574.tif 000011
【図３】
0004627574.tif 000012