(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸溶性コーティング用ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートから選ばれる腸溶性コーティング基剤、クエン酸、アスコルビン酸、アジピン酸、エチレンジアミン四酢酸、乳酸、およびコハク酸からなる群から選ばれる酸の１種または２種以上、クエン酸トリエチルおよび／またはトリアセチンから選ばれる可塑剤、およびラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジュウムスルホサクシネート、オレイン酸ナトリウム、またはソルビン酸カリウムから選ばれる陰イオン界面活性剤を含む消化管下部溶解性コーティング剤分散液において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが１０μｍ以下の平均粒子径を有し、濃度２〜２０重量％で水中に分散されており、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート１００重量部に対して酸が１〜１０重量部配合されることを特徴とする消化管下部溶解性コーティング剤分散液。
【請求項２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート１００重量部に対して酸が２〜５重量部配合される請求項１に記載の消化管下部溶解性コーティング剤分散液。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、クエン酸、クエン酸トリエチル、およびラウリル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする請求項１に記載の消化管下部溶解性コーティング剤分散液。
【請求項４】
薬物を含有する核顆粒を、請求項１〜３のいずれか１つに記載の消化管下部溶解性コーティング剤分散液を用いて被覆した大腸デリバリーコーティング顆粒。
【請求項５】
薬物がシロスタゾールであることを特徴とする請求項４に記載の大腸デリバリーコーティング顆粒。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、消化管下部での薬物の放出を促進するための消化管下部溶解性コーティング製剤、さらに詳しくは、薬物を含有する核顆粒などの表面に塗布して消化管下部溶解性コーティング製剤を製造するためのコーティング基剤分散液、ならびに該消化管下部溶解性コーティング剤分散液を用いて薬物を含有する核顆粒を被覆した大腸デリバリーコーティング顆粒に関するものである。
背景技術
近年腸溶性コーティング基剤による徐放性製剤の開発が盛んに行われているが、これらの製剤では小腸を通過する時点で薬物はほとんど放出されてしまう。一方、薬物によっては、小腸での放出に加えて大腸でも放出され、長時間作用が持続する製剤が望まれる。しかしながら、医薬製剤を経口投与すれば、強い酸性域にある胃を通り、腸内では中性からアルカリ性域に変わるなど大腸に達するまでには種々のｐＨ域を通ることとなる。したがって、このようなｐＨの種々変動する消化管内を通過して消化管下部の大腸まで薬剤を到達せしめることが大きな課題となっている。特に１日１回投与を目的として大腸部位での放出部を含む製剤や大腸デリバリーを目的とした製剤ではｐＨが７付近に上昇する回腸部を通過する時にコーティング基剤が直ちに溶解することなく薬剤を保持している必要がある。
また、製剤をヒトに経口投与した後の大腸到達時間は４から６時間程度と言われており、１日１回投与を目的とした徐放性製剤では、大腸に到達してもなお薬物を徐々に溶出させないと２４時間までの十分な血中薬物濃度の持続は得られず、目的とする治療効果が充分発揮されない恐れがある。言い換えれば、かかる医薬製剤では確実に大腸に到達し、その後に大腸部において十分に薬物を放出せしめる必要がある。
従来より知られている腸溶性コーティング基剤の大部分は溶解するｐＨが７より低い物であり、ｐＨが７付近で溶解する腸溶性コーティング基剤としては、アクリル系コーティング基剤のメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー（レーム社製・オイドラギツトＳ）およびセルロース系コーティング基剤のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学工業製  ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ）が挙げられる。これらの腸溶性コーティング基剤は有機溶媒に溶解したり、水分散液の状態でコーティング処理に供される。近年は有機溶媒の使用が環境問題から規制される方向にあり、コーティング処理は水分散液などの水系で行う方法が普及しつつある。
特公昭６０−４３３３４号公報にはアクリル系コーティング基剤の乳化液が記載されている。しかし、このようなアクリル系コーティング基剤乳化液を用いてコーティングをほどこすと、腸溶性コーティング皮膜中に重合開始剤、連鎖移動剤、未反応のモノマーなどが不純物として混入し、医薬品としての安全性に不安を残して好ましくない。
特公昭５６−１２６１４号公報には平均粒子径１００μｍ以下のセルロース系コーティング基剤と可塑剤を用いる水分散液が記載されている。しかし、このような水分散液は温度に対する安定性が悪く、コーティング基剤の凝集が起こり沈殿が生じる欠点がある。
特開平７−１０９２１９号公報には平均粒子径１０μｍ以下の腸溶性コーティング基剤、可塑剤および陰イオン界面活性剤を含む腸溶性コーティング剤分散液は、温度変化があってもコーティング基剤が凝集することなく長期間安定に均一に分散することが記載されている。しかしながら、用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の溶解ｐＨは高い物で約７であり、またその溶解ｐＨにも幅があるためコーティングを施した製剤をヒトに経口投与した場合、小腸域で溶解し、薬物が放出されてしまう。
特開平２−２８９５１２号公報には腸溶性コーティング顆粒の核顆粒に有機酸を多量（核顆粒重量の３０〜５０％）に配合してｐＨ上昇後の耐アルカリ性を目指した製剤が記載されている。しかし、このような製剤について、ニカネン（Ｎｙｋａｎｅｎ）らは核顆粒中に多量の有機酸を添加してもＨＰＭＣＡＳコーティング腸溶性顆粒の薬物溶出が  Ｉｎ  ｖｉｖｏで徐放化せず、酸を添加しなかった顆粒と同様のイブプロフェン血中濃度推移を示したことを報告している
（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、ｖｏｌ．１８４、ｐｐ．２５１−２６１、１９９９）。
発明の開示
本発明は、経口投与用製剤において、経口投与後消化管下部の大腸においてもなお薬物の放出が行なわれるようなコーティング製剤を提供することを目的とし、かかる目的を達成するために有用な、ｐＨが７付近に上昇する回腸部を通過する時にコーティング基剤が直ちに溶解することのない消化管下部溶解性コーティング剤分散液を提供する。本発明は、また、かかる消化管下部溶解性コーティング剤分散液を用いて、薬物含有核顆粒をコーティングすることにより、大腸に到達し更には到達後大腸部において十分に薬物を溶出できる大腸デリバリーコーティング顆粒を提供するものである。
すなわち、本発明は、コーティング基剤としてｐＨ７付近で溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を用い、これに常法により可塑剤および陰イオン界面活性剤を配合すると共にさらに酸を配合した消化管下部溶解性コーティング剤分散液を提供するものであり、その際用いられるＨＰＭＣＡＳが１０μｍ以下の平均粒子径を有し、濃度２〜２０重量％で水中に分散されており、かつ酸がＨＰＭＣＡＳの１００重量部に対して１〜１０重量部配合されることを特徴とする。
本発明はまた薬物を含有する核顆粒を、上記消化管下部溶解性コーティング剤分散液で被覆することにより、薬物が大腸域においても溶出される大腸デリバリーコーティング顆粒を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明で使用されるｐＨ７付近で溶解するＨＰＭＣＡＳとしては、例えば、市販のＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ（信越化学工業社製）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
酸としては、例えば、クエン酸、アスコルビン酸、アジピン酸、エチレンジアミン四酢酸、乳酸、コハク酸などの有機酸、リン酸、高分子酸および酸性イオン交換樹脂などが挙げられる。これらは単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。好ましい酸は有機酸であり、特に好ましくはクエン酸である。
可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチルまたはトリアセチンなどが挙げられる。これらは単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。好ましくはクエン酸トリエチルである。
陰イオン界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジュウムスルホサクシネートなどのアルキル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウムなどの脂肪酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムなどの脂肪酸カリウムなどが挙げられる。これらは単独でまたは２種以上組み合わせて使用することができる。好ましくはアルキル硫酸ナトリウムであり、特に好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。
また顆粒へのコーティングの場合は、コーティング中の顆粒同士の凝集を防止するためにタルク等を添加するのが効果的である。
本発明の消化管下部溶解性コーティング剤分散液は、常法により調製したコーティング剤分散液に酸を添加することで容易に調製できる。
ｐＨ７付近で溶解するＨＰＭＣＡＳは、消化管下部溶解性コーティング剤分散液全体中で２〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％で用いられる。ＨＰＭＣＡＳの濃度が上記範囲より低いとコーティング処理に長時間を要するようになり、他方濃度が高過ぎると、コーティング剤の保存中またはコーティング処理中に、温度が上がった場合にコーティング基剤が凝集しやすくなり好ましくない。
酸の添加量はＨＰＭＣＡＳの１００重量部に対し１〜１０重量部、好ましくは２〜５重量部である。酸の添加量が少ないと製剤が消化管下部に達するまでにコーティング層が溶解し、大腸での薬物放出が充分に達せられず、いわゆる、ラグタイムの延長が少なくなる。一方、酸の添加量が多すぎると、コーティング基剤が凝集しやすくなったり、またコーティング後の皮膜の安定性をそこなうため好ましくない。
可塑剤の添加量はＨＰＭＣＡＳの１００重量部に対し１０〜５０重量部、好ましくは３０〜５０重量部である。
陰イオン界面活性剤の添加量はＨＰＭＣＡＳの１００重量部に対し０．５〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部である。
本発明の消化管下部溶解性コーティング剤分散液には必要に応じて凝集防止剤（タルクなど）、着色料（色素など）、矯味矯臭剤（ソーマチンなど）などを加えてもよい。
本発明の大腸デリバリーコーティング顆粒の調製には、薬物を含有する核顆粒を消化管下部溶解性コーティング剤分散液を用いて、従来知られているコーティング方法により被覆すればよい。
このコーティングを行なうには、通常、薬物含有核顆粒に上記消化管下部溶解性コーティング剤分散液を噴霧し、常法によりコーティング装置で処理すればよい。その薬物含有核顆粒に分散液を噴霧するには、エアースプレー、エアーレススプレーなどいずれのスプレー装置も用いられる。なお、着色剤等の固形分などが沈降する恐れがある場合には、噴霧は分散液を撹拌しながら行うとよい。またコーティング装置としては、例えばパンコーティング装置、ドラムタイプコーティング装置、流動コーティング装置、撹拌流動コーティング装置などが用いられる。
消化管下部溶解性コーティング剤分散液の使用量はコーティング皮膜の厚みが３０〜１５０μｍ、好ましくは５０〜１５０μｍとなる程度に選択するのがよい。
ｐＨ７付近で溶解するＨＰＭＣＡＳに換算したコーティング量は、薬物を含有する核顆粒の１００重量部に対し２０〜２００重量部、好ましくは３０〜１００重量部である。
薬物を含有する核顆粒は、その薬物および製剤担体などに特別な制限はない。場合によっては薬物単独でもよく、場合によっては核顆粒内にも酸が含まれていてもよい。
本発明の大腸デリバリーコーティング顆粒は、通常の顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの剤形で医薬製剤として用いることができ、必要に応じて薬物の溶出速度が異なる顆粒あるいは錠剤と同時に配合することもできる。これらの医薬製剤は常法により調製される。
なお、本発明の消化管下部溶解性コーティング剤分散液は上記薬物含有核顆粒に限らず、他の、薬物を含有する丸剤、錠剤あるいはカプセル剤などの固形薬剤に消化管下部溶解性コーティング皮膜を付与する際にも使用される。
つぎに実施例を挙げて、本発明の消化管下部溶解性コーティング剤分散液ならび該コーティング剤分散液で被覆した大腸デリバリーコーティング顆粒をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。
実施例１
精製水２５８８．４ｇにクエン酸トリエチル（８４ｇ、２．８％）、ラウリル硫酸ナトリウム（６．３ｇ、０．２１％）およびクエン酸（６．３ｇ、０．２１％）を溶解し、これにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（商品名：ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業製）（２１０ｇ、７．０％）およびタルク（１０５ｇ、３．５％）を分散してコーティング剤分散液を調製する。
別に、平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業製）１６０ｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース４０ｇおよび分散剤および／または溶解改善剤としてラウリル硫酸ナトリウム４０ｇを、ニーダー（岡田精工社製ＮＳＫ−１５０）に投入して混合後、塩化ナトリウム２０ｇ、クエン酸２０ｇおよびポリソルベート８０を２０ｇ含む適量の水溶液を加えて練合物を得る。加水粉体を取り出し、０．８ｍｍ穴のドームダイを装着した押し出し造粒機（不二パウダル社製ドームグランＤＧ−Ｌ１）により押し出し造粒後、球形整粒機（不二パウダル社製マルメライザーＱＪ−４００）により球形整粒する。得られた顆粒を乾燥し、７１０〜１０００μｍを取ってコーティング用核顆粒とする。
このコーティング用核顆粒６００ｇを撹拌流動コーティング機（不二パウダル社製ニューマルメライザーＮＱ−１６０）に入れ、これに上記で調製したコーティング剤分散液２５７０ｇを噴霧し、乾燥してコーティング顆粒を得る。このコーティング顆粒約２８０ｍｇはシロスタゾール約１００ｍｇを含有する。
参考例１
別に、平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末１００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース７５ｇ、乳糖１９５ｇおよびマンニトール３０ｇを混合後、精製水１１０ｇを添加しながら造粒、乾燥し、外層部打錠用顆粒を得る。この外層部打錠用顆粒４００ｍｇはシロスタゾール１００ｍｇを含有する。
前記実施例１で得られたコーティング顆粒約２８０ｍｇと上記外層部打錠用顆粒４００ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム４ｍｇを混合し、直径１１ｍｍの杵臼を用い打錠してシロスタゾールとして２００ｍｇ／錠を含有する顆粒含有徐放錠を得る。
実施例２
精製水５２１５ｇにクエン酸トリエチル１６０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１２ｇ、クエン酸１３ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ）４００ｇおよびタルク２００ｇを分散してコーティング剤分散液を調整する。
別に、平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末１５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業製）６０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学工業製）１５ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム１２．５ｇを量り取り混合する。この混合粉をニーダーに入れて混合しながら、溶液とした塩化ナトリウム、クエン酸およびポリソルベート８０の各々７．５ｇ量を添加し、更に精製水を加えて適度な練合物を得る。これを０．８ｍｍ穴のドームダイを装着した押出し造粒機により押出し造粒後、球形整粒機により球形整粒する。同操作を６回行い、得られた顆粒を乾燥し、７１０μｍ〜１０００μｍを取ってコーティング用核顆粒とする。核顆粒２６０ｍｇ中にシロスタゾール１５０ｍｇを含有する。
このコーティング用核顆粒１０４０ｇを取り、攪拌流動コーティング機を用いて上記コーティング剤分散液４８００〜５３００ｇを噴霧してコーティング顆粒を得る。この時、シロスタゾール１５０ｍｇ量が４１７ｍｇとなる時点でコーティングを停止し、加熱して乾燥して徐放性コーティング顆粒を得る。
参考例２
別に平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末５００ｇに結晶セルロース１００ｇ、トウモロコシデンプン１００ｇ、カルメロースカルシウム５０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを量り取り混合後、ニーダーに入れ精製水を結合液として適量を添加して連合造粒する。流動乾燥後、整粒した後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム５ｇを加え、直径６．５ｍｍの杵臼を用いて打錠し、シロスタゾール５０ｍｇ相当量として１錠７７ｍｇの速放性錠剤を得る。
上記実施例２で得た徐放性コーティング顆粒のシロスタゾール１５０ｍｇ量と速放性錠剤のシロスタゾール５０ｍｇ量である１錠をカプセルに充填し、徐放性カプセル剤を得る。
実施例３〜８および比較例１〜２
コーティング用核顆粒の調製：
押し出し造粒機ドームグランＤＧ−Ｌ１（不二パウダル社製）にφ０．８ｍｍのドームダイを装着し、表１に示す処方にしたがって実施例１と同様にして調製した練合物を押し出し造粒して得られる造粒物を球形整粒機マルメライザーＱＪ−４００（不二パウダル社製）で球形整粒して乾燥後、７１０μｍから１０００μｍを整粒してとり、コーティング用核顆粒を得る。
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＊１：商品名  アビセルＰＨ３０１（旭化成製）
＊２：商品名  ＥＣＧ５０５（五徳薬品製）
＊３：商品名  ニッコールＳＬＳ（ニッコーケミカルズ製）
＊４：商品名  ＨＰＣ−ＳＬ（日本曹達製）
＊５：商品名  ＴＯ−１０Ｍ（ニッコーケミカルズ製）
なお、以降の実施例においても同一商品を使用する。
コーティング剤分散液の調製：
下記表２に記載の処方にしたがって、実施例１または実施例２と同様にして、消化管下部溶解性コーティング剤分散液を調製する。
0004641696.tif 000003
コーティング顆粒の調製：
上記調製されたコーティング核顆粒および消化管下部溶解性コーティング剤分散液を用いて各々下記のようにしてコーティング顆粒製剤を調製する。
なお、コーティングには、攪拌流動コーティング装置（ニューマルメライザーＮＱ−１６０不二パウダル社製）を用い、サイドスプレーにてコーティング剤分散液を噴霧して顆粒コーティングを行う。核顆粒仕込み量３００ｇに対してＨＰＭＣＡＳとして所望のコーティング量となるよう下記表３に示すコーティング条件でコーティングを行う。
0004641696.tif 000004
比較例１
前記表２中の比較例１の処方からなるコーティング剤分散液を前記コーティング用核顆粒に対してＨＰＭＣＡＳとして重量が５３％までコーティングを行いコーティング顆粒を得る。
比較例２
比較例１と同様に操作してＨＰＭＣＡＳが核顆粒に対して７５％となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。
実施例３
前記表２中の実施例３〜４の処方からなるコーティング剤分散液を用い、前記コーティング条件にしたがってＨＰＭＣＡＳがコーティング用核顆粒に対して４０％となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。
実施例４
上記実施例３と同じコーティング剤分散液を用い、前記コーティング条件にしたがってＨＰＭＣＡＳがコーティング用核顆粒に対して６０％となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。
実施例５
前記表２中の実施例５〜６の処方からなるコーティング剤分散液を用い、前記コーティング条件にしたがってＨＰＭＣＡＳがコーティング用核顆粒に対して４０％となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。
実施例６
前記実施例４と同じコーティング剤分散液を用い、前記コーティング条件にしたがってＨＰＭＣＡＳがコーティング用核顆粒に対して６０％となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。
実施例７
前記表２中の実施例７〜８の処方からなるコーティング剤分散液を用い、前記コーティング条件にしたがってＨＰＭＣＡＳが核顆粒に対して４０％となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得た。
実施例８
上記実施例７と同じコーティング剤分散液を用い、前記コーティング条件にしたがってＨＰＭＣＡＳが核顆粒に対して６０％となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。
実施例９〜１１
コーティング用核顆粒の調製：
下記表４に示す処方にしたがって、実施例３〜８と同様にしてコーティング用核顆粒を調製する。
0004641696.tif 000005
コーティング顆粒の調製：
上記コーティング用核顆粒に前記実施例３〜４で用いたと同じコーティング剤分散液を同様に被覆して、下記のように各実施例のコーティング顆粒を調製する。
実施例９
表４の実施例９の処方からなる核顆粒について前記実施例３〜４と同じコーティング剤分散液を用い、前記と同様のコーティング条件にてＨＰＭＣＡＳが核顆粒に対して３０％となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。
実施例１０
表４の実施例１０の処方からなる核顆粒について前記実施例３〜４と同じコーティング剤分散液を用い、前記と同様のコーティング条件にてＨＰＭＣＡＳが核顆粒に対して３０％となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。
実施例１１
表４の実施例１１の処方からなる核顆粒について、前記実施例３〜４と同じコーティング剤分散液を用い、前記と同様のコーティング条件にてＨＰＭＣＡＳが核顆粒に対して３０％となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。
参考例３
実施例９で得られるコーティング顆粒のシロスタゾール１５０ｍｇ量とシロスタゾール５０ｍｇを含む速放錠をカプセルに充填して２００ｍｇの徐放性カプセル剤を得る。
実施例１２および比較例３
コーティング剤分散液の調製：
下記表５に記載の処方にしたがって、実施例１または実施例２と同様にして、消化管下部溶解性コーティング剤分散液を調整する。
0004641696.tif 000006
実施例１２
表４の実施例１０の処方からなる核顆粒に上記表５に示す実施例１２のコーティング剤分散液を用い、実施例３〜８と同様のコーティング条件にてＨＰＭＣＡＳが核顆粒に対して３２．５％となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。
比較例３
表４の実施例１０の処方からなる核顆粒に上記表５に示す比較例３のコーティング剤分散液を用い、実施例３〜８と同様のコーティング条件にてＨＰＭＣＡＳが核顆粒に対して３２．５％となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。
試験１
リン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムによりｐＨを６．５および７．０に調製した１％ポリソルベート８０水溶液９００ｍＬを溶出試験液とし、シロスタゾールとして１５ｍｇ量の実施例３〜８および比較例１〜２で得られるコーティング顆粒を試料として日局パドル法７５ｒｐｍで溶出試験を行った。５％薬物溶出時間をラグタイムとして検出した。それらの結果を表６に示す。なお、表中にはＨＰＭＣＡＳに対する酸（クエン酸）の添加量およびコーティング用核顆粒に対するＨＰＭＣＡＳのコーティング量を合わせて示す。
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上記表６に示すように各実施例ではｐＨ６．５及び７．０でのラグタイムが著しく延長されており、小腸から大腸に至るｐＨ領域でなお充分な薬物の溶出が認められ、所望の長時間の持続放出効果が推定される。それに対し、酸を配合しない比較例におけるコーティング顆粒では、ラグタイムが劣り、所望の長時間の持続放出効果が得られないと推定される。
また、ｐＨ６．５の溶出液による溶出試験結果を図１に示す。図１に示されるように比較例１〜２の製剤では短時間内にほとんどの薬物が溶出されてしまうのに対し、実施例３〜８の製剤では数時間のラグタイムの後、速やかに薬物を放出しており、製剤が大腸に到達した後に、充分に薬物を放出することが可能であると言える。
本発明の消化管下部溶解性製剤によれば、ｐＨ７付近で溶解するＨＰＭＣＡＳコーティング基剤中に酸を添加することにより皮膜の耐アルカリ性が向上する。この皮膜を施した製剤は、人の小腸域を想定するｐＨ７．０程度までの耐アルカリ性が向上し、消化管下部の大腸まで到達する。更に大腸に到達した後、皮膜は溶解し薬剤を十分に溶出する。
試験２
クエン酸緩衝液を添加してｐＨを６．５に調整した０．３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７２０ｍＬを溶出試験液とし、シロスタゾールとして８０ｍｇ量の実施例１２および比較例３で得られるコーティング顆粒を試料として日局パドル法５０ｒｐｍで溶出試験を行なった（パドル法）。さらに、この溶出試験液中にポリアセタールビーズ（直径５ｍｍ）約２０００個を投入し、食後投与時の消化管内での機械的攪拌力の増加を推定した溶出試験（ビーズ法）を行った。実施例１２および比較例３のコーティング顆粒の溶出プロファイルを図２に示す。また５％溶出時間をラグタイムとして表７に示す。
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表７に示すように、本発明の実施例１２のコーティング顆粒は比較例３のコーティング顆粒に比し、ラグタイムは著しく延長されており、また図２に示すように、比較例３の製剤では短時間にほとんどの薬物が溶出されてしまうのに対し、本発明の実施例１２の製剤では数時間のラグタイムの後、速やかに薬物を放出しており、製剤が大腸に到達した後に、充分に薬物を放出することが可能であると言える。
産業上の利用の可能性
本発明によれば、平均粒子径１０μｍ以下のｐＨ７付近で溶解するＨＰＭＣＡＳの一定濃度の水分散液に可塑剤、陰イオン界面活性剤、ならびに所定量の酸を配合したコーティング剤分散液を用いることにより、その分散液で被覆したコーティング顆粒等の製剤が経口投与によって小腸で溶解することなく消化管下部の大腸に至り、その後にコーティング皮膜の溶解、それによる薬物の溶出が図られるため、長期持続放出が望まれる薬剤、とくに１日１回投与で２４時間充分な血中薬物濃度が保持されるような薬剤についてきわめて有用な製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の実施例３〜８の消化管下部溶解性コーティング製剤であるコーティング顆粒および比較例１〜２のコーティング顆粒についてｐＨ６．５における薬物の溶出挙動を示すグラフである。
図２は、本発明の実施例１２のコーティング顆粒および比較例３のコーティング顆粒についてｐＨ６．５における薬物の溶出挙動を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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