(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ
【化１】
0004713800.tif 000112
［式中、
Ｒ(1)はＣ(Ｏ)ＯＲ(9)、ＳＯ2Ｒ(10)、ＣＯＲ(11)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ(12)Ｒ(13)またはＣ(Ｓ)ＮＲ(12)Ｒ(13)であり；
Ｒ(9)はＣxＨ2x−Ｒ(14)であり；
ｘは０、１、２、３または４であり；
ここで、Ｒ(14)がＯＲ(15)または、ＳＯ2Ｍｅであるならば、ｘは０であることができず；
Ｒ(14)は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＯＲ(15)、ＳＯ2Ｍｅ、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基は非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ(15)は１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、または非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)は互いに独立して、Ｒ(9)で定義したとおりであり；
Ｒ(13)は水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3であり；
Ｒ(2)は水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3であり；
Ｒ(3)はＣyＨ2y−Ｒ(16)であり；
ｙは０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ(16)がＯＲ(17)またはＳＯ2Ｍｅであるならば、ｙは０であることができず、
Ｒ(16)は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＯＲ(17)、ＳＯ2Ｍｅ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基は非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており;
Ｒ(17)は水素、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり、
ここで、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
または
Ｒ(3)はＣＨＲ(18)Ｒ(19)であり；
Ｒ(18)は水素またはＣzＨ2z−Ｒ(16)であり、ここで、Ｒ(16)は上記で定義したとおりであり；
ｚは０、１、２または３であり；
Ｒ(19)はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲ(20)Ｒ(21)、ＣＯＯＲ(22)、ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ(20)は水素、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、ＣvＨ2v−ＣＦ3またはＣwＨ2w−フェニルであり、
ここで、フェニル環は非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
ｖは０、１、２または３であり；
ｗは０、１、２または３であり；
Ｒ(21)は水素または１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(22)は１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(4)は水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3であり；
または
Ｒ(3)およびＲ(4)は一緒になって、４または５個のメチレン基の鎖であり、その１個のメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていてもよく；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
Ｒ(30)およびＲ(31)は互いに独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
または
Ｒ(30)およびＲ(31)は一緒になって、２個のメチレン基の鎖である］
の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ(1)がＣ(Ｏ)ＯＲ(9)、ＳＯ2Ｒ(10)、ＣＯＲ(11)またはＣ(Ｏ)ＮＲ(12)Ｒ(13)であり；
Ｒ(9)がＣxＨ2x−Ｒ(14)であり；
ｘが０、１、２、３または４であり；
ここで、Ｒ(14)がＯＲ(15)であるならば、ｘは０であることができず；
Ｒ(14)が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＯＲ(15)、フェニル、フリル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ(15)が１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3またはフェニルであり、
このフェニルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)が互いに独立して、Ｒ(9)で定義したとおりであり；
Ｒ(13)が水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3であり；
Ｒ(2)が水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3であり；
Ｒ(3)がＣyＨ2y−Ｒ(16)であり；
ｙが０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ(16)がＯＲ(17)であるならば、ｙは０であることができず；
Ｒ(16)が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＯＲ(17)、フェニル、フリル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ(17)が１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり、
ここで、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
または
Ｒ(3)がＣＨＲ(18)Ｒ(19)であり；
Ｒ(18)が水素またはＣzＨ2z−Ｒ(16)であり、ここで、Ｒ(16)は請求項１で定義したとおりであり；
ｚが０、１、２または３であり；
Ｒ(19)がＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲ(20)Ｒ(21)、ＣＯＯＲ(22)、ＣＨ2ＯＨであり;
Ｒ(20)が水素、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、ＣvＨ2v−ＣＦ3またはＣwＨ2w−フェニルであり、
ここで、フェニル環が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
ｖが０、１、２または３であり；
ｗが０、１、２または３であり；
Ｒ(21)が水素または１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(22)が１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(4)が水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3であり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)が
互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり;
Ｒ(30)およびＲ(31)が
互いに独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
または
Ｒ(30)およびＲ(31)が一緒になって、２個のメチレン基の鎖である
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ(1)がＣ(Ｏ)ＯＲ(9)、ＳＯ2Ｒ(10)、ＣＯＲ(11)またはＣ(Ｏ)ＮＲ(12)Ｒ(13)であり；
Ｒ(9)がＣxＨ2x−Ｒ(14)であり；
ｘが０、１、２、３または４であり；
ここで、Ｒ(14)がＯＲ(15)であるならば、ｘは０であることができず；
Ｒ(14)が３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、ＯＲ(15)、フェニル、フリル、チエニルまたは３、４または５個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(15)が１または２個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3またはフェニルであり、
このフェニルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)が互いに独立して、Ｒ(9)で定義したとおりであり；
Ｒ(13)が水素であり；
Ｒ(2)が水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(3)がＣＨＲ(18)Ｒ(19)であり；
Ｒ(18)が水素またはＣzＨ2z−Ｒ(16)であり；
ｚが０、１、２または３であり；
Ｒ(19)がＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲ(20)Ｒ(21)、ＣＯＯＲ(22)またはＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ(20)が水素、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、ＣvＨ2v−ＣＦ3またはＣwＨ2w−フェニルであり、
ここで、フェニル環が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
ｖが０、１、２または３であり；
ｗが０、１、２または３であり；
Ｒ(21)が水素または１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(22)が１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(16)が１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、ＯＲ(17)、フェニル、フリル、チエニルまたは３、４または５個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(17)が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり、
ここで、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ(4)が水素、または１または２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)が互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
Ｒ(30)およびＲ(31)が互いに独立して、水素またはメチルであり；
または
Ｒ(30)およびＲ(31)が一緒になって、２個のメチレン基の鎖である
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ(1)がＣ(Ｏ)ＯＲ(9)、ＳＯ2Ｒ(10)、ＣＯＲ(11)またはＣ(Ｏ)ＮＲ(12)Ｒ(13)であり；
Ｒ(9)がＣxＨ2x−Ｒ(14)であり；
ｘが０、１、２、３または４であり；
ここで、Ｒ(14)がＯＲ(15)であるならば、ｘは０であることができず；
Ｒ(14)が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、ＯＲ(15)、フェニル、フリル、チエニルまたは３、４または５個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(15)が１または２個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3またはフェニルであり、
このフェニルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)が互いに独立して、Ｒ(9)で定義したとおりであり；
Ｒ(13)が水素であり；
Ｒ(2)が水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(3)がＣyＨ2y−Ｒ(16)であり；
ｙが０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ(16)がＯＲ(17)であるならば、ｙは０であることができず；
Ｒ(16)が１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、ＯＲ(17)、フェニル、フリル、チエニルまたは３、４または５個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(17)が１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり、
ここで、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ(4)が水素、または１または２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)が互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
Ｒ(30)およびＲ(31)が互いに独立して、水素またはメチルであり；
または
Ｒ(30)およびＲ(31)が一緒になって、２個のメチレン基の鎖である
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ(1)がＣ(Ｏ)ＯＲ(9)、ＳＯ2Ｒ(10)、ＣＯＲ(11)またはＣ(Ｏ)ＮＲ(12)Ｒ(13)であり；
Ｒ(9)がＣxＨ2x−Ｒ(14)であり；
ｘが０、１、２または３であり；
Ｒ(14)が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、および１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)が互いに独立して、Ｒ(9)で定義したとおりであり；
Ｒ(13)が水素であり；
Ｒ(2)が水素であり；
Ｒ(3)がＣyＨ2y−Ｒ(16)であり；
ｙが０、１または２であり、
Ｒ(16)が１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、および１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(4)が水素であり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)が互いに独立して、水素、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、または１または２個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ(30)およびＲ(31)が互いに独立して、水素またはメチルであり；
または
Ｒ(30)およびＲ(31)が一緒になって、２個のメチレン基の鎖である
請求項１、２または４のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ(1)がＣ(Ｏ)ＯＲ(9)またはＣＯＲ(11)であり；
Ｒ(9)がＣxＨ2x−Ｒ(14)であり；
ｘが０、１、２または３であり；
Ｒ(14)が５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはフェニルであり、
ここで、フェニルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、および１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(11)がＲ(9)で定義したとおりであり；
Ｒ(2)が水素であり；
Ｒ(3)がＣyＨ2y−Ｒ(16)であり；
ｙが０、１または２であり、
Ｒ(16)が１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、および１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(4)が水素であり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)が互いに独立して、水素、Ｆ、ＣＦ3、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、または１または２個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ(30)およびＲ(31)が互いに独立して、水素である
請求項１、２、４または５のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項８】
活性化合物として、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩の有効量を、製薬上許容されるビヒクルおよび添加剤、および場合によりさらに１種またはそれ以上の他の薬理活性化合物と一緒に含む医薬調製物。
【請求項９】
Ｋ+チャンネル媒介疾患の治療および予防用のＫ＋チャンネル遮断作用を有する医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１０】
活動電位の延長により排除できる心不整脈の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１１】
リエントリー不整脈の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１２】
上室性不整脈の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１３】
心房細動または心房粗動の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
心房細動または心房粗動の処置（電気的除細動）用の医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１５】
活性化合物として、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩およびＩＫｒチャンネル遮断剤の有効量を、製薬上許容されるビヒクルおよび添加剤と一緒に含む医薬調製物。
【請求項１６】
活性化合物として、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩およびＩＫｓチャンネル遮断剤の有効量を、製薬上許容されるビヒクルおよび添加剤と一緒に含む医薬調製物。
【請求項１７】
活性化合物として、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその製薬上許容される塩およびベータ遮断剤の有効量を、製薬上許容されるビヒクルおよび添加剤と一緒に含む医薬調製物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、下記式Ｉ
【化２】
0004713800.tif 000002
（式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)、Ｒ(8)、Ｒ(30)およびＲ(31)は以下に示す意味を有する）の化合物、その製造および使用、特にその医薬における使用に関する。
【０００２】
本発明に係る式Ｉの化合物は、これまで知られていなかった。これらは、いわゆるＫｖ１.５カリウムチャンネルに作用し、ヒト心房における「超高速活性化遅延型整流器（ultra-rapidly activating delayed rectifier)」といわれるカリウム電流を阻害する。それ故にこれらの化合物は、新規な抗不整脈活性化合物として、特に心房不整脈、例えば心房細動（ＡＦ）または心房粗動の処置および予防のために特に著しく適している。
【０００３】
心房細動（ＡＦ）および心房粗動は最も持続性の心不整脈である。この発生は加齢とともに増加し、例えば心臓発作のような致命的な続発症をしばしば引き起こす。ＡＦは毎年約百万人のアメリカ人を冒し、アメリカで毎年８０,０００以上の卒中を引き起こす。現在慣用されているクラスＩおよびIIIの抗不整脈剤はＡＦの再発率を低下させるが、その催不整脈性副作用のために限られた用途しか有しない。それ故に、心房不整脈を処置するためのより良好な医薬の開発に対して大きな医療上の要望がある（S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106:“Newer developments in the management of atrial fibrillation")。
【０００４】
大部分の上室性不整脈は、いわゆる「リエントリー」興奮波を受けやすいことが示された。このようなリエントリーは、心臓組織が遅い電導率を有すると同時に極めて短い不応期間を有するときに生じる。活動電位の延長により心筋不応時間を引き延ばすことは、不整脈を終わらせるかまたは不整脈の発生を防止するための認められた機構である（T. J. Colatsky ら, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140;“Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action")。活動電位の長さは、種々のＫ＋チャンネルを経由して細胞から流出する再分極化Ｋ+電流の程度により本質的に決定される。ここで特に大きな重要性は、いわゆる「遅延型整流器」ＩＫに帰するものであり、これは３つの異なる成分：ＩＫr、ＩＫsおよびＩＫurからなる。
【０００５】
大部分の公知のクラスIII抗不整脈剤（例えばドフェチリド、Ｅ４０３１およびｄ−ソタロール）は、主にまたはもっぱら、高速活性化カリウムチャンネルＩＫｒを遮断し、これはヒト心室細胞および心房の両方で検出することができる。しかしながら、低心拍数または正常心拍数において、これらの化合物は増大した催不整脈性危険性を有し、特に「トルサード・ド・ポアント（多形性心室頻拍）」といわれる不整脈が観察される（D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; “Current status of class III antiarrhythmic drug therapy")。頻度は低いが場合によっては致命的なこの高い危険率に加えて、その作用が特に必要である頻脈状態における効力の減少が、ＩＫr遮断剤について認められている（「負の使用依存性」）。
【０００６】
これらの欠点の幾つかは、おそらく遅く活性化する成分（ＩＫs）の遮断剤により克服できるが、ＩＫsチャンネル遮断剤を用いた臨床研究が知られていないので、その効力はこれまで確認されていない。
遅延型整流器の「特に高速で」活性化し、かつ極めて遅く不活性化する成分ＩＫur（＝超高速活性化遅延型整流器）はＫｖ１.５チャンネルに相当し、ヒト心房の再分極期間において特に大きな役割を演じる。このようにＩＫrまたはＩＫsの阻害と比較して、ＩＫurカリウム外部電流の阻害は、心房活動電位を延長するため、従って心房不整脈を終わらせるかまたは防止するための特に効果的な方法である。ヒト活動電位の数学モデルは、ＩＫur遮断の正の効果が、とりわけ慢性心房再動の病理的状態において特に顕著であるべきであることを示唆している（M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489; "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model")。
【０００７】
ヒト心室でも生じるＩＫrおよびＩＫsとは対照的に、ＩＫurは確かにヒト心房において重要な役割を演じるが、心室ではそうでない。この理由で、ＩＫrまたはＩＫsの遮断とは対照的に、ＩＫur電流の阻害において、心室に対する催不整脈作用の危険性は最初から除外される(Z. Wang, ら, Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076:“Sustained Depolarization-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li ら, Circ. Res. 78, 1996, 689-696:“Evidence for Two Compounds of Delayed Rectifier K+ Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amosら, J. Physiol. 491, 1996, 31-50: “Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes"）。
【０００８】
しかしながら、ＩＫur電流またはＫｖ１.５チャンネルの選択的遮断により作用する抗不整脈剤は、以前は市場で入手できなかった。確かに多数の医薬活性化合物（例えばテディサミル、ブピバカインまたはセルチンドール）に関して、Ｋｖ１.５チャンネルに対する遮断作用は記載されたが、Ｋｖ１.５遮断は、それぞれの場合にこれらの物質の他の主要な作用に近い副作用を示すだけである。出願ＷＯ ９８ １８ ４７５およびＷＯ ９８ １８ ４７６では、種々のピリダジノンおよびホスフィンオキシドを抗不整脈剤として使用することが特許請求されており、これらはＩＫurの遮断により作用するであろう。しかしながらこれらの同じ化合物は、始めは免疫抑制剤としても記載されていた (ＷＯ ９６ ２５ ９３６)。これらの出願に記載された化合物は、本願発明に係る化合物とは構造が全く異なっている。
【０００９】
本発明者らは驚くべきことに、本明細書に記載する２′−置換１,１′−ビフェニル−２−カルボキサミドが、ヒトＫｖ１.５チャンネルの効力ある遮断剤であることを見出した。従ってこれらの化合物を、特に有利な安全性プロフィールを有する新規な抗不整脈剤として使用することができる。特にこれらの化合物は、上室性不整脈、例えば心房細動または心房粗動の処置に適している。
これらの化合物を、洞調律の再確立（電気的除細動）のために、先在する心房細動または粗動を終息させるのに使用することができる。さらにこれらの物質は、新たな粗動イベントの生成に対する感受性を減少させる（洞調律の保持、予防）。
【００１０】
本発明に係る化合物はこれまで知られていなかった。幾つかの構造上関連する化合物は Helv. Chim. Acta 1994 (70) 70およびそこで引用された参考資料に記載されている。しかしながら、そこに記載されたペプチド化合物（例えば化合物Ａ）については、カリウムチャンネル遮断活性は知られていない。さらに、この種の化合物は、多数のペプチド結合のため、抗不整脈剤として使用するには低すぎる代謝安定性を有するであろう。
【化３】
0004713800.tif 000003
【００１１】
もう一つの類似化合物（化合物Ｂ）は欧州特許出願ＥＰ ０６２０２１６に記載されている。化合物Ｂおよび該出願の他の全ての化合物は、Ｒ(3)の位置に特別な置換基（例えばベンゾイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン）を有するが、これは本願発明に係る化合物には含まれていない。ＥＰ ０６２０２１６に記載された化合物はバソプレシン拮抗剤として作用し、従って本明細書に記載するＫｖ１.５チャンネルの遮断剤とは全く異なる生物学的活性を有する。
【化４】
0004713800.tif 000004
【００１２】
本発明は、下記式Ｉ
【化５】
0004713800.tif 000005
［式中、
Ｒ(1)はＣ(Ｏ)ＯＲ(9)、ＳＯ2Ｒ(10)、ＣＯＲ(11)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ(12)Ｒ(13)またはＣ(Ｓ)ＮＲ(12)Ｒ(13)であり；
Ｒ(9)はＣxＨ2x−Ｒ(14)であり；
ｘは０、１、２、３または４であり；
ここで、Ｒ(14)がＯＲ(15)またはＳＯ2Ｍｅであるならば、ｘは０であることができず；
Ｒ(14)は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＯＲ(15)、ＳＯ2Ｍｅ、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基は非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
【００１３】
Ｒ(15)は１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、または非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)は互いに独立して、Ｒ(9)で定義したとおりであり；
Ｒ(13)は水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3であり；
Ｒ(2)は水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3であり；
Ｒ(3)はＣyＨ2y−Ｒ(16)であり；
ｙは０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ(16)がＯＲ(17)またはＳＯ2Ｍｅであるならば、ｙは０であることができず、
Ｒ(16)は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＯＲ(17)、ＳＯ2Ｍｅ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
【００１４】
ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基は非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており;
Ｒ(17)は水素、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり、
ここで、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
または
Ｒ(3)はＣＨＲ(18)Ｒ(19)であり；
Ｒ(18)は水素またはＣzＨ2z−Ｒ(16)であり、ここで、Ｒ(16)は上記で定義したとおりであり；
ｚは０、１、２または３であり；
Ｒ(19)はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲ(20)Ｒ(21)、ＣＯＯＲ(22)、ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ(20)は水素、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、ＣvＨ2v−ＣＦ3またはＣwＨ2w−フェニルであり、
ここで、フェニル環は非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
【００１５】
ｖは０、１、２または３であり；
ｗは０、１、２または３であり；
Ｒ(21)は水素または１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(22)は１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(4)は水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3であり；
または
Ｒ(3)およびＲ(4)は一緒になって、４または５個のメチレン基の鎖であり、その１個のメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(メチル)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていてもよく；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
Ｒ(30)およびＲ(31)は互いに独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
または
Ｒ(30)およびＲ(31)は一緒になって、２個のメチレン基の鎖である］
の化合物およびその製薬上許容される塩に関する。
【００１６】
好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(1)がＣ(Ｏ)ＯＲ(9)、ＳＯ2Ｒ(10)、ＣＯＲ(11)またはＣ(Ｏ)ＮＲ(12)Ｒ(13)であり；
Ｒ(9)がＣxＨ2x−Ｒ(14)であり；
ｘが０、１、２、３または４であり；
ここで、Ｒ(14)がＯＲ(15)であるならば、ｘは０であることができず；
Ｒ(14)が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＯＣＦ3、ＯＲ(15)、フェニル、フリル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ(15)が１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3またはフェニルであり、
このフェニルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)が
互いに独立して、Ｒ(9)で定義したとおりであり；
Ｒ(13)が水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3であり；
【００１７】
Ｒ(2)が水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3であり；
Ｒ(3)がＣyＨ2y−Ｒ(16)であり；
ｙが０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ(16)がＯＲ(17)であるならば、ｙは０であることができず；
Ｒ(16)が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＯＲ(17)、フェニル、フリル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ(17)が１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり、
ここで、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
または
Ｒ(3)がＣＨＲ(18)Ｒ(19)であり；
Ｒ(18)が水素またはＣzＨ2z−Ｒ(16)であり、ここで、Ｒ(16)が上記請求項１で定義したとおりであり；
ｚが０、１、２または３であり；
【００１８】
Ｒ(19)がＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲ(20)Ｒ(21)、ＣＯＯＲ(22)、ＣＨ2ＯＨであり;
Ｒ(20)が水素、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、ＣvＨ2v−ＣＦ3またはＣwＨ2w−フェニルであり、
ここで、フェニル環が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
ｖが０、１、２または３であり；
ｗが０、１、２または３であり；
Ｒ(21)が水素または１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(22)が１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(4)が水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3であり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)が互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり;
Ｒ(30)およびＲ(31)が互いに独立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
または
Ｒ(30)およびＲ(31)が一緒になって、２個のメチレン基の鎖である
化合物およびその製薬上許容される塩である。
【００１９】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(1)がＣ(Ｏ)ＯＲ(9)、ＳＯ2Ｒ(10)、ＣＯＲ(11)またはＣ(Ｏ)ＮＲ(12)Ｒ(13)であり；
Ｒ(9)がＣxＨ2x−Ｒ(14)であり；
ｘが０、１、２、３または４であり；
ここで、Ｒ(14)がＯＲ(15)であるならば、ｘは０であることができず；
Ｒ(14)が３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、ＯＲ(15)、フェニル、フリル、チエニルまたは３、４または５個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(15)が１または２個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3またはフェニルであり、
このフェニルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)が互いに独立して、Ｒ(9)で定義したとおりであり；
Ｒ(13)が水素であり；
Ｒ(2)が水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(3)がＣＨＲ(18)Ｒ(19)であり；
【００２０】
Ｒ(18)が水素またはＣzＨ2z−Ｒ(16)であり；
ｚが０、１、２または３であり；
Ｒ(19)がＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲ(20)Ｒ(21)、ＣＯＯＲ(22)またはＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ(20)が水素、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、ＣvＨ2v−ＣＦ3またはＣwＨ2w−フェニルであり、
ここで、フェニル環が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
ｖが０、１、２または３であり；
ｗが０、１、２または３であり；
Ｒ(21)が水素または１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(22)が１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(16)が１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、ＯＲ(17)、フェニル、フリル、チエニルまたは３、４または５個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(17)が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり、
【００２１】
ここで、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ(4)が水素、または１または２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)が互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
Ｒ(30)およびＲ(31)が互いに独立して、水素またはメチルであり；
または
Ｒ(30)およびＲ(31)が一緒になって、２個のメチレン基の鎖である；
化合物およびその製薬上許容される塩である。
【００２２】
特に好ましい式Ｉの化合物はまた、
Ｒ(1)がＣ(Ｏ)ＯＲ(9)、ＳＯ2Ｒ(10)、ＣＯＲ(11)またはＣ(Ｏ)ＮＲ(12)Ｒ(13)であり；
Ｒ(9)がＣxＨ2x−Ｒ(14)であり；
ｘが０、１、２、３または４であり；
ここで、Ｒ(14)がＯＲ(15)であるならば、ｘは０であることができず；
Ｒ(14)が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、ＯＲ(15)、フェニル、フリル、チエニルまたは３、４または５個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
【００２３】
ここで、フェニル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(15)が１または２個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3またはフェニルであり、
このフェニルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)が互いに独立して、Ｒ(9)で定義したとおりであり；
Ｒ(13)が水素であり；
Ｒ(2)が水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(3)がＣyＨ2y−Ｒ(16)であり；
ｙが０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ(16)がＯＲ(17)であるならば、ｙは０であることができず；
Ｒ(16)が１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、ＯＲ(17)、フェニル、フリル、チエニルまたは３、４または５個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基であり、
ここで、フェニル、フリル、チエニルおよびＮ−含有ヘテロ芳香族基が非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
【００２４】
Ｒ(17)が１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり、
ここで、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ(4)が水素、または１または２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)が互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
Ｒ(30)およびＲ(31)が互いに独立して、水素またはメチルであり；
または
Ｒ(30)およびＲ(31)が一緒になって、２個のメチレン基の鎖である；
化合物およびその製薬上許容される塩である。
【００２５】
極めて特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(1)がＣ(Ｏ)ＯＲ(9)、ＳＯ2Ｒ(10)、ＣＯＲ(11)またはＣ(Ｏ)ＮＲ(12)Ｒ(13)であり；
Ｒ(9)がＣxＨ2x−Ｒ(14)であり；
ｘが０、１、２または３であり；
Ｒ(14)が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、および１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
【００２６】
Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)が  互いに独立して、Ｒ(9)で定義したとおりであり；
Ｒ(13)が水素であり；
Ｒ(2)が水素であり；
Ｒ(3)がＣyＨ2y−Ｒ(16)であり；
ｙが０、１または２であり、
Ｒ(16)が１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、および１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(4)が水素であり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)が互いに独立して、水素、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＯＨ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、または１または２個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ(30)およびＲ(31)が互いに独立して、水素またはメチルであり；
または
Ｒ(30)およびＲ(31)が一緒になって、２個のメチレン基の鎖である；
化合物およびその製薬上許容される塩である。
【００２７】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(1)がＣ(Ｏ)ＯＲ(9)またはＣＯＲ(11)であり；
Ｒ(9)がＣxＨ2x−Ｒ(14)であり；
ｘが０、１、２または３であり；
Ｒ(14)が５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはフェニルであり、
ここで、フェニルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、および１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(11)がＲ(9)で定義したとおりであり；
Ｒ(2)が水素であり；
Ｒ(3)がＣyＨ2y−Ｒ(16)であり；
ｙが０、１または２であり、
Ｒ(16)が１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ＣＦ3、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、および１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ(4)が水素であり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)が互いに独立して、水素、Ｆ、ＣＦ3、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、または１または２個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ(30)およびＲ(31)が互いに独立して、水素である；
化合物およびその製薬上許容される塩である。
【００２８】
アルキル基およびアルキレン基は直鎖状であっても分枝状であってもよい。これは式ＣxＨ2x、ＣyＨ2y、ＣzＨ2z、ＣvＨ2vおよびＣwＨ2wのアルキレン基にも当てはまる。アルキル基およびアルキレン基は、これらが置換されているかまたは他の基に含まれている場合、例えばアルコキシ基またはフッ素化アルキル基中に含まれている場合にも、直鎖状であっても分枝状であってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルである。これらの基から誘導される２価の基、例えばメチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,１−ブチレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシレンなどが、アルキレン基の例である。
【００２９】
シクロアルキル基も同様に分枝状であってもよい。３〜１１個の炭素原子を有するシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、２−メチルシクロブチル、３−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、メンチル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。
【００３０】
１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族基は、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。これらの化合物の相当するＮ−オキシド、すなわち例えば１−オキシ−２−、−３−または−４−ピリジルも、さらに包含される。
【００３１】
Ｎ−含有ヘテロ環ピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが特に好ましい。ピリジルは２−、３−または４−ピリジルの何れかである。チエニルは２−または３−チエニルの何れかである。フリルは２−または３−フリルの何れかである。
【００３２】
モノ置換フェニル基は２、３または４位で、ジ置換フェニル基は２,３、２,４、２,５、２,６、３,４または３,５位で、トリ置換フェニル基は２,３,４、２,３,５、２,３,６、２,４,５、２,４,６または３,４,５位で置換されていることができる。同じことは同様にＮ−含有ヘテロ芳香族基、チオフェンまたはフリル基にも当てはまる。
【００３３】
基がジ−またはトリ置換されている場合、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ(3)およびＲ(4)が一緒になって４または５個のメチレン基の鎖であり、その１つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−などで置き換えられていてもよい場合、これらの基は式Ｉの窒素原子と一緒になって、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンなどのような５員または６員の窒素ヘテロ環を形成する。
【００３４】
式Ｉの化合物が１個またはそれ以上の酸性基または塩基性基、または１個またはそれ以上の塩基性ヘテロ環を有する場合、本発明はまた、相当する生理的または毒物学的に許容される塩、特に製薬上利用可能な塩を包含する。酸性基、例えば１個またはそれ以上のＣＯＯＨを有する式Ｉの化合物を、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩またはまたはカリウム塩として、またはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩として、またはアンモニウム塩、例えばアンモニアまたは有機アミンまたはアミノ酸との塩として使用できる。１個またはそれ以上の塩基性基、すなわちプロトン化可能な基を有するか、または１個またはそれ以上の塩基性ヘテロ環を有する式Ｉの化合物は、これらと無機酸または有機酸との生理的に許容される酸付加塩の形態で、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用することもできる。式Ｉの化合物が酸性基および塩基性基を分子中に同時に有する場合、本発明は、上記の塩の形態に加えて、内部塩、いわゆるベタインをも包含する。塩は式Ｉの化合物から慣用方法に従って、例えば溶剤または分散剤中で酸または塩基と混合することにより、またはその代わりに他の塩から陰イオン交換により得ることができる。
【００３５】
それらが適切に置換されているならば、式Ｉの化合物は立体異性体形態で存在することができる。式Ｉの化合物が１個またはそれ以上の不斉中心を有する場合、これらは互いに独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有することができる。本発明は、全ての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー、および２種またはそれ以上の立体異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの任意の所望の比率の混合物を包含する。従って本発明は、例えば左旋性または右旋性の対掌体の両方としてエナンチオマー的に純粋な形態、そしてまた、２つのエナンチオマーの異なる比率の混合物の形態、またはラセミ体の形態にあるエナンチオマーを包含する。所望により、個々の立体異性体は、慣用法による混合物の分割により、または例えば立体選択的合成により製造することができる。移動性水素原子が存在する場合、本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００３６】
式Ｉの化合物は種々の化学的方法で製造することができ、これらの方法は同様に本発明に包含される。幾つかの典型的な経路を、以下にスキーム１、２、３および４として示す反応順序で概説する。ここで用いられる基Ｒ(1)〜Ｒ(8)はそれぞれの場合に、以下で別に述べない限り上記で定義したとおりである。
【００３７】
従ってスキーム１によれば、例えば市販されているかまたは文献から公知である前駆体としての式IIのジフェン酸無水物誘導体から出発して、式Ｉの化合物が得られる。Tetrahedron 45 (1989) 1365-1376 に記載されたように、水素化ホウ素ナトリウムを用いる化合物IIの還元に続くカリウムフタルイミドとの反応により、式IVのビフェニルカルボン酸が得られる。式ＨＮＲ(3)Ｒ(4)のアミンとのカップリングに続くフタルイミドのヒドラジノリシスにより、式VIのアミノメチル化合物が得られ、これから式Ｒ(1)−Ｘの好適な誘導体との反応により、Ｒ(2)が水素であり、Ｒ(1)、Ｒ(3)、Ｒ(4)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)が上記の意味を有する本発明に係る式Ｉの化合物が得られる。次いで式Ｒ(2)Ｙ（ここでＹは非核脱離基、例えばＣｌ、ＢｒまたはＩである）の好適なアルキル化剤を用いてアルキル化すると、Ｒ(2)が１〜４個の炭素原子を有するアルキルである相当する式Ｉの化合物が得られる。
【００３８】
その代わりに、式IVのビフェニルカルボン酸をヒドラジノリシスにより、式VIIのアミノカルボン酸に変換することもでき、次いでこれを、アミノ基を式Ｒ(1)−ＸおよびＲ(2)−Ｙの化合物と反応させ、続いてカルボン酸を式ＨＮＲ(3)Ｒ(4)のアミンでアミド化することにより、本発明に係る式Ｉの化合物を得ることができる（スキーム２）。
【００３９】
幾つかの場合には、前記方法の一つにより、Ｒ(9)が例えばtert−ブチルまたはベンジルのような容易に除去できる基である式Ｉａの化合物（スキーム３）を最初に製造することが有用な場合がある。相当する保護基を、例えばＢｏｃ基の場合はトリフルオロ酢酸を用いて除去した後に、またはベンジルオキシカルボニル基の場合は接触水素化により除去した後に式IXの化合物が得られ、これを次いで式Ｒ(1)−Ｘの化合物と反応させることにより本発明に係る式Ｉの化合物に変換することができる。
【００４０】
本発明に係る化合物を製造する別の可能性は、式Ｘの臭化またはヨウ化フェニルと式XIのフェニルボロン酸とのパラジウム触媒カップリングからなり（Suzuki coupling；スキーム４）、この反応は例えば触媒としてＰｄ[(ＰＰｈ)3]4、塩基として炭酸ナトリウムおよび溶剤として１,２−ジメトキシエタンの存在下に行うことができる。Ｒ(9)が例えばtert−ブチルまたはベンジルのような容易に除去できる基であるならば、式Ｉｂの化合物を次いで上記およびスキーム３に記載するようにして、本発明に係る式Ｉの他の化合物に変換することができる。
【００４１】
式IXの必要なボロン酸は、Ｚが水素、臭素またはヨウ素である式XIIの化合物から、オルトリチウム化または金属−ハロゲン交換した後、トリメチルボレートと反応させることにより得ることができる。
上記の式VI、VIIおよびIXの化合物と式Ｒ(1)−Ｘの化合物との反応は、アミンをカルボキサミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素またはチオ尿素誘導体に変換する公知の変換法に相当する。ここで基Ｘは、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、イミダゾール、Ｏ−サクシンイミドなどのような好適な非核脱離基である。
【００４２】
Ｒ(1)がＣ(Ｏ)ＯＲ(9)である式ＩまたはVIIIの化合物、すなわちカルバメートを製造するためには、例えばＸが塩素またはＯ−スクシンイミドである式Ｒ(1)−Ｘの化合物、すなわちクロロホルメートまたはスクシンイミドカルボネートが用いられる。
【００４３】
Ｒ(1)がＳＯ2Ｒ(10)である式ＩまたはVIIIの化合物、すなわちスルホンアミドを製造するためには、原則として、Ｘが塩素である式Ｒ(1)−Ｘの化合物、すなわちスルホニルクロリドが用いられる。
Ｒ(1)がＣＯＲ(11)である式ＩまたはVIIIの化合物、すなわちカルボキサミドを製造するためには、例えばＸが塩素、イミダゾールまたはアセトキシである式Ｒ(1)−Ｘの化合物、すなわちカルボニルクロリド、カルボン酸イミダゾリドまたは混合無水物が用いられる。しかしながら、式Ｒ(1)−ＯＨの遊離酸を、カルボジイミドまたはＴＯＴＵのようなウロニウム塩などの好適な縮合剤の存在下に用いることもできる。
【００４４】
Ｒ(1)がＣＯＮＲ(12)Ｒ(13)またはＣ(Ｓ)ＮＲ(12)Ｒ(13)である式ＩまたはVIIIの化合物、すなわち尿素またはチオ尿素を製造するためには、式Ｒ(1)−Ｘの化合物の代わりに式Ｒ(12)Ｎ(＝Ｃ＝Ｏ)またはＲ(12)Ｎ(＝Ｃ＝Ｓ)の化合物、すなわちイソシアネートまたはイソチオシアネートを用いることも可能である。
【００４５】
式IVまたはVIIIの化合物と式ＨＮＲ(3)Ｒ(4)のアミンとの上記の反応は、カルボン酸をカルボキサミドに変換する公知の変換法に相当する。これらの反応を行うための多くの方法が文献に記載されている。これらの反応は、カルボン酸を例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で、適切ならばヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えて活性化するか、またはＯ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）で活性化することにより、特に有利に行うことができる。しかしながら公知方法に従って最初に反応性酸誘導体を、例えば、式IVまたはVIIIのカルボン酸と例えばＳＯＣｌ2のような無機酸ハライドとの反応により酸クロリドを、またはカルボニルイミダゾールとの反応により酸イミダゾリドを合成することもでき、次いでこれらを式ＨＮＲ(3)Ｒ(4)のアミンと、適切ならば補助塩基を加えて反応させる。
全ての手順において、分子中の官能基を特定の反応工程において一次的に保護することが適切な場合がある。このような保護基の技術は当業者によく知られている。問題の基のための保護基の選択、および保護基を導入および除去する方法は文献に記載されており、必要に応じて各場合に容易に適合させることができる。
【００４６】
【化６】
0004713800.tif 000006
【００４７】
【化７】
0004713800.tif 000007
【００４８】
【化８】
0004713800.tif 000008
【００４９】
【化９】
0004713800.tif 000009
【００５０】
本発明に係る式Ｉの化合物およびその生理的に許容される塩を、単独で、相互の混合物として、または医薬調製物の形態で、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに医薬として使用することができる。本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物およびその生理的に許容される塩、上記症候群の治療および予防におけるその使用、およびこのための医薬およびＫ＋チャンネル遮断作用を有する医薬を製造するためのその使用に関する。本発明はさらに、製薬上無害な慣用のビヒクルおよび賦形剤に加えて、活性成分として、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩の有効量を含む医薬調製物に関する。医薬組成物は通常０.１〜９０重量％の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩を含有する。医薬組成物は本来公知の方法で製造できる。この目的のために、式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩を、１種またはそれ以上の固体または液体の製薬用のビヒクルおよび／または賦形剤と一緒に、所望により他の医薬活性化合物と組み合わせて、好適な投与形態または用量形態となし、これらは次いでヒト用医薬または動物医薬として使用できる。
【００５１】
本発明に係る式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩を含む医薬は、経口的に、非経口的に例えば静脈内、直腸内に、吸入により、または局所的に投与することができ、好ましい投与は各場合に、例えば処置すべき疾患の個々の形態に依存する。
【００５２】
当業者は専門知識に基づいて、どの賦形剤が所望の医薬処方物に適しているかをよく知っている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤および他の活性化合物担体に加えて、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、デポー効果達成剤、緩衝物質または着色剤を用いることが可能である。
【００５３】
有利な治療作用を得るために、式Ｉの化合物を他の医薬活性化合物と組み合わせることもできる。従って心血管疾患の処置において、心血管活性を有する物質との有利な組み合わせが可能である。心血管障害にとって有利なこの種の可能な組み合わせパートナーは、例えば他の抗不整脈剤、すなわち例えばＩＫsまたはＩＫrチャンネル遮断剤、例えばドフェチリドのようなクラスＩ、クラスIIまたはクラスIIIの抗不整脈剤、またはさらにＡＣＥ阻害剤（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）のような血圧低下物質、アンギオテンシン拮抗剤、Ｋ+チャンネル活性化剤、そしてまた、アルファ−およびベータ−受容体遮断剤だけでなく、交感神経作用化合物およびアドレナリン活性を有する化合物、ならびにＮａ+／Ｈ+交換阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、および例えばジギタリスグリコシダーゼまたは利尿剤のような正の変力性作用を有する他の物質である。
【００５４】
経口投与形態のためには、活性化合物をそれに適する添加剤、例えばビヒクル、安定剤または不活性希釈剤と混合し、慣用法で好適な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性の溶液にする。使用できる不活性担体は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖または澱粉、特にトウモロコシ澱粉である。この場合、製造は乾燥および湿潤顆粒の両方として行うことができる。好適な油性ビヒクルまたは溶剤は、例えば植物油または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。水溶液またはアルコール性溶液に適する溶剤は、例えば水、エタノール、糖溶液またはこれらの混合物である。他の投与形態のためにも、他の賦形剤は、例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールである。
【００５５】
皮下または静脈内投与のためには、活性化合物を、所望によりそのために慣用される物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤とともに、溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。式Ｉの化合物およびその生理的に許容される塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を例えば注射または注入処方物の製造に使用することもできる。好適な溶剤は、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、そしてまた、さらに糖溶液、例えばブドウ糖またはマンニトール溶液、またはその代わりに上記の種々の溶剤の混合物である。
【００５６】
エアゾールまたはスプレーの形態で投与するのに適する医薬組成物は、例えば、製薬上許容される溶剤、例えば特にエタノールまたは水、またはこれらの溶剤の混合物中に、式Ｉの活性化合物またはその生理的に許容される塩を含む溶液、懸濁液またはエマルジョンである。必要ならば処方物は他の製薬用の賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤、および噴射剤を含有することもできる。このような調製物は活性化合物を通常は約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で含有する。
【００５７】
投与すべき式Ｉの活性化合物またはその生理的に許容される塩の用量は個々の場合に依存し、最適作用にとって慣用されるように各場合の条件に対して調節すべきである。従ってこれはもちろん、治療または予防のために各場合に用いられる化合物の投与頻度および作用の効力および持続性に依存するが、処置すべき病気の性質および重さ、および処置すべきヒトおよび動物の個々の応答性、および急性または予防のための処置であるかどうかに依存する。慣例上、体重が約７５kgの患者に投与する場合の式Ｉの化合物の一日量は、０.００１mg／kg体重〜１００mg／kg体重、好ましくは０.０１mg／kg体重〜２０mg／kg体重である。用量は個別用量の形態で投与することができ、または２個またはそれ以上、例えば２、３または４個の個別用量に分割することができる。特に急性の場合の心不整脈を例えば集中治療室中で処置する場合に、注射または注入、例えば静脈内連続注入による非経口投与も有利なことがある。
【００５８】
実験の部
略語のリスト
ＣＤＩ    カルボニルジイミダゾール
ＤＩＣ    ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ  塩酸 Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＡ      酢酸エチル
ｍ.ｐ.    融点（別に述べないならば、精製していない粗生成物の融点を記載する；それぞれの純粋な物質の融点は必ず顕著に高くなる）
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
in vac.   真空中
Ｓ        溶剤
Ｍｅ      メチル
ＲＴ      室温
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ  Ｏ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【００５９】
前駆体１
７Ｈ−ジベンゾ［ｃ,ｅ］オキセピン−５−オン
水素化ホウ素ナトリウム９.０ｇ（０.２４mol）を、ＤＭＦ２２０ml中のジフェン酸無水物５０.０ｇ（０.２２mol）の懸濁液に５℃で１０分間かけて少量ずつ加えた。ＲＴで１時間撹拌した後、反応混合物を６Ｍ塩酸２２０ml上に注ぎ、水７５０mlで希釈し、２時間撹拌した。析出した沈殿を吸引濾別し、７Ｈ−ジベンゾ［ｃ,ｅ］オキセピン−５−オン３５.０ｇを得た；ｍ.ｐ．１３１℃。
【００６０】
前駆体２
２′−フタロイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸
ＤＭＦ３３０ml中の７Ｈ−ジベンゾ［ｃ,ｅ］オキセピン−５−オン３５ｇ（０.１７mol）およびカリウムフタルイミド３０.８ｇ（０.１７mol）の混合物を、１７０℃で１８時間加熱した。冷却した後、析出した沈殿を吸引濾別し、氷酢酸１６０ml中に導入した。１時間撹拌した後、この混合物を氷水１６０mlで希釈し、析出した沈殿を吸引濾別し、真空乾燥した。２′−フタルイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸４４.８ｇを得た；ｍ.ｐ. １９８℃。
【００６１】
前駆体３
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸
メタノール４５０ml中の２′−フタロイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸１０.０ｇ（２８mmol）の懸濁液を、ヒドラジン水和物２０mlで処理し、４０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン２５０ml中に溶解させた。溶解しない２,３−ジヒドロフタラジン−１,４−ジオンを濾別した後、母液を濃縮し、２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸４.８ｇを得た。
【００６２】
アルコールから混合スクシンイミドカルボネートを合成するための一般的手順（前駆体４ａ〜４ｋ）
ジスクシンイミドカルボネート５.０ｇ（１９.５mmol）を、塩化メチレン３０mlおよびアセトニトリル３０ml中の適切なアルコール１９.５mmolおよびＤＭＡＰ １.２ｇ（９.８mmol）の溶液に０℃で少量ずつ加える。ＲＴで２.５〜１０時間撹拌した後、水２５mlを加え、有機相を水でさらに２回洗浄する。乾燥して濃縮した後、相当するスクシンイミドカルボネートが普通は結晶性固体として得られる。
【００６３】
前駆体４ａ
一般的手順に従って、４−フルオロベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート３.２ｇを得た；ｍ.ｐ. ８９℃（エーテル）。
前駆体４ｂ
４−トリフルオロメチルベンジルアルコール１１.７mmolから、一般的手順と同様にして、４−トリフルオロメチルベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート２.３ｇを得た；ｍ.ｐ．１０２℃（エーテル）。
【００６４】
前駆体４ｃ
α−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール１０.５mmolから、一般的手順と同様にして、α−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート１.６ｇを得た；ｍ.ｐ. １１５℃（エーテル）。
前駆体４ｄ
４,４,４−トリフルオロブタノール１９.５mmolから、一般的手順と同様にして、４,４,４−トリフルオロブチルＮ−スクシンイミドカルボネート４.０ｇを得た；ｍ.ｐ. ７２℃（エーテル）。
【００６５】
前駆体４ｅ
α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール２６.３mmolから、一般的手順と同様にして、α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート５.１ｇを得た；ｍ.ｐ.７７℃(エーテル)。
前駆体４ｆ
α−メチル−２,６−ジフルオロベンジルアルコール３１.６mmolから、一般的手順と同様にして、α−メチル−２,６−ジフルオロベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート１.６ｇを得た；ｍ.ｐ．１０８℃（エーテル）。
【００６６】
前駆体４ｇ
α−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール２５mmolから、一般的手順と同様にして、α−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート３.５ｇを得た。
前駆体４ｈ
(Ｓ)−１−フェニルエタノール２５mmolから、一般的手順と同様にして、(Ｓ)−α−メチルベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート３.５ｇを得た。
前駆体４ｉ
(Ｒ)−１−フェニルエタノール２５mmolから、一般的手順と同様にして、(Ｒ)−α−メチルベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート３.５ｇを得た。
【００６７】
前駆体４ｊ
α−メチル−４−フルオロベンジルアルコール２５mmolから、一般的手順と同様にして、α−メチル−４−フルオロベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート４.３ｇを得た。
前駆体４ｋ
(Ｓ)−１−フェニル−１−ブタノール９.８mmolから、一般的手順と同様にして、(Ｓ)−α−プロピルベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート１.７ｇを得た。
【００６８】
前駆体５ａ
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド
２′−フタロイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸（前駆体２）から、ＣＤＩで活性化し、フェネチルアミンと反応させた後、２′−フタロイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミドを得た；ｍ.ｐ. １５６℃。
この生成物５.０ｇ（１０.９mmol）をメタノール２００mlに溶解し、ヒドラジン水和物５mlで処理した。４０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン中に溶解させた。生成した２,３−ジヒドロフタラジン−１,４−ジオンを濾別し、母液を濃縮し、残留物を塩化メチレン／メタノール２０：１を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド３ｇを得た。
【００６９】
前駆体５ｂ
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド
２′−フタロイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸（前駆体２）から、塩化チオニルを用いて酸クロリドに変換し、ベンジルアミンと反応させた後、２′−フタロイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミドを得た。この生成物１.２ｇ（２.７mmol）をメタノール５５mlに溶解し、ヒドラジン水和物１.３５mlで処理した。４０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン中に溶解させた。生成した２,３−ジヒドロフタラジン−１,４−ジオンを濾別し、母液を濃縮し、残留物を塩化メチレン／メタノール３０：１を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド０.４９ｇを得た。
【００７０】
前駆体５ｃ
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸イソペンチルアミド
２′−フタロイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸（前駆体２）３ｇ（８.４mmol）から、ＨＯＢＴおよびＣＤＩの存在下にイソペンチルアミンと反応させることにより、２′−フタロイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸イソペンチルアミド３.２ｇを得た；ｍ.ｐ.１６９℃。この生成物をメタノール１００mlに溶解し、ヒドラジン水和物５mlで処理した。４０℃で１時間撹拌した後、冷却した反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を塩化メチレン中に溶解させた。水洗し、乾燥して濃縮した後、２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸イソペンチルアミド１.８ｇを得た。
【００７１】
前駆体５ｄ
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
２′−フタロイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸（前駆体２）１０ｇ（２８mmol）から、ＨＯＢＴおよびＣＤＩの存在下に２−（２−ピリジル）エチルアミンと反応させることにより、２′−フタロイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド１３ｇを得た；ｍ.ｐ. １５５℃。この生成物をメタノール３００mlに溶解し、ヒドラジン水和物２０mlで処理した。４０℃で１時間撹拌した後、冷却した反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥＡ中に溶解させた。生成物を２Ｍ塩酸を用いて２回水相中に抽出した。次いで水相を炭酸カリウムでアルカリ性にし、ＥＡで２回抽出した。水洗し、乾燥して濃縮した後、２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド７.３ｇを得た。
【００７２】
前駆体６
２′−(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル−２−カルボン酸
ジオキサン２.５mlに溶解したＮ−スクシンイミドカルボン酸 ベンジル５００mg（２mmol）を、ジオキサン５mlおよび水５ml中の２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（前駆体３）４５５mg（２mmol）および炭酸水素ナトリウム３３６mg（４mmol）の溶液に０℃で滴下した。ＲＴで４時間撹拌した後、この混合物を真空濃縮し、水で希釈し、酸性化し、酢酸エチルで抽出した。２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸５９０mgを得た。
【００７３】
前駆体７
２′−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液６５mlを、１,４−ジオキサン１３０mlおよび水６５ml中の２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（前駆体３）１２.０ｇ（５３mmol）の溶液に加え、完全に溶解した後、ジ−tert−ブチルジカルボネート１２.６ｇ（５８mmol）を加えた。ＲＴで２時間撹拌した後、この混合物を真空濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで２回抽出した。水相を１Ｍ硫酸水素カリウム溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。よく濃縮し、ｎ−ヘプタンを加え、一夜放置した後、生成物が沈殿し、２′−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸７.６ｇを得た；ｍ.ｐ．１３６℃。
【００７４】
Ｂｏｃ保護基を除去するための一般的手順：
ｎ−Ｂｏｃ−保護アミノメチルビフェニル誘導体（１ｇ〜溶液１０ml）を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸溶液（濃度３０％）に加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶剤を回転蒸発装置で真空除去した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空除去し、相当する２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボキサミドを得た。
【００７５】
前駆体８ａ
２′−アミノメチルビフェニル-２−カルボン酸（２,４−ジフルオロベンジル）アミド
Ｂｏｃ−保護化合物（実施例８ｃ）から、一般的手順に従って、上記の化合物を得た。その代わりに、この化合物を直接にトリフルオロアセテートとして得て、さらに反応させることもできる。
【００７６】
他の前駆体８
実施例８ｄ〜８ｏおよび１０ａ〜１０ｏの化合物のＢｏｃ−保護化合物から相当するアミンを同様に遊離させた。
アミノメチルビフェニルをスクシンイミドカルボネートと反応させてカルバメートを得るための一般的手順（実施例１ａ〜１ｕ）
ジオキサン２mlに溶解したそれぞれのスクシンイミドカルボネート０.４５mmolを、ジオキサン２mlおよび水２ml中のそれぞれの２′−アミノメチルビフェニル０.４５mmolおよび炭酸水素ナトリウム３８mg（０.４５mmol）の溶液に徐々に滴下する。この混合物をＲＴで２〜１２時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄する。乾燥して濃縮した後、相当するカルバメートを得る。
【００７７】
実施例１ａ
２′−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド
【化１０】
0004713800.tif 000010
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド０.４５mmolおよび４−トリフルオロメチルベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート（前駆体４ｂ）から、一般的作業手順に従って、２′−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド２２６mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝５３３(Ｍ＋１)。
【００７８】
実施例１ｂ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド
【化１１】
0004713800.tif 000011
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド０.３mmolおよびベンジルＮ−スクシンイミドカルボネートから、一般的作業手順に従って、２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド６６mgを油状物として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４５６(Ｍ＋１)。
【００７９】
実施例１ｃ
２′−（メチルスルホニルエチルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド
【化１２】
0004713800.tif 000012
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド（前駆体５ａ）０.４５mmolおよびメチルスルホニルエチルＮ−スクシンイミドカルボネートから、一般的作業手順に従って、２′−（メチルスルホニルエチルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド１６４mgを油状物として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４８１(Ｍ＋１)。
【００８０】
実施例１ｄ
２′−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化１３】
0004713800.tif 000013
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよび４−トリフルオロメチルベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート（前駆体４ｂ）から、一般的作業手順に従って、２′−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド１７０mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝５３４(Ｍ＋１)。
【００８１】
実施例１ｅ
２′−（４−フルオロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化１４】
0004713800.tif 000014
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよび４−フルオロベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート（前駆体４ａ）から、一般的作業手順に従って、２′−（４−フルオロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド１５０mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４８４(Ｍ＋１)。
【００８２】
実施例１ｆ
(±)−２′−（α−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化１５】
0004713800.tif 000015
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよびα−メチル-４−（トリフルオロメチル）ベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート（前駆体４ｃ）から、一般的作業手順に従って、(±)−２′−（α−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド１７０mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝５４８(Ｍ＋１)。
【００８３】
実施例１ｇ
(Ｓ)−２′−（α−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化１６】
0004713800.tif 000016
相当するラセミ体（実施例１ｆ）から、溶剤としてｎ−ヘキサン／エタノール／イソプロパノール（１０：１：１、それぞれ０.３％のトリフルオロ酢酸／ジエチルアミン）を用いた Chiralpak AD 250×4.6 カラム上での分取用ＨＰＬＣにより、上記のＳエナンチオマーを得た。
【００８４】
実施例１ｈ
(Ｒ)−２′−（α−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化１７】
0004713800.tif 000017
相当するラセミ体（実施例１ｆ）から、溶剤としてｎ−ヘキサン／エタノール／イソプロパノール（１０：１：１、それぞれ０.３％のトリフルオロ酢酸／ジエチルアミン）を用いた Chiralpak AD 250×4.6 カラム上での分取用ＨＰＬＣにより、上記のＲエナンチオマーを得た。
【００８５】
実施例１ｉ
２′−（４,４,４−トリフルオロブチルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化１８】
0004713800.tif 000018
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよび４,４,４−トリフルオロブチルＮ−スクシンイミドカルボネート（前駆体４ｄ）から、一般的作業手順に従って、２′−（４,４,４−トリフルオロブチルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド１４０mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４８６(Ｍ＋１)。
【００８６】
実施例１ｊ
(Ｓ)−２′−（α−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化１９】
0004713800.tif 000019
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよび(Ｓ)−α−メチルベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート（前駆体４ｈ）から、一般的作業手順に従って、(Ｓ)−２′−（α−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド６０mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４８０(Ｍ＋１)。
【００８７】
実施例１ｋ
(Ｒ)−２′−（α−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化２０】
0004713800.tif 000020
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよび(Ｒ)−α−メチルベンジルＮ−スクシンイミドカルボネート（前駆体４ｉ）から、一般的作業手順に従って、(Ｒ)−２′−（α−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド６０mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４８０(Ｍ＋１)。
【００８８】
実施例１ｌ〜１ｕ
それぞれの前駆体から、一般的作業手順に従って、実施例１ａ〜１ｋと同様にして、下記の化合物を得た：
【表１】
0004713800.tif 000021
【００８９】
【表２】
0004713800.tif 000022
【００９０】
アミノメチルビフェニルをクロロギ酸エステルと反応させてカルバメートを得るための一般的手順（実施例２ａ〜２ｍ）：
塩化メチレン１mlに溶解したそれぞれのクロロギ酸エステル０.３２mmolを、塩化メチレン６ml中のそれぞれの２′−アミノメチルビフェニル０.３mmolおよびトリエチルアミン３７mg（０.３６mmol）の溶液に５℃で徐々に滴下する。この混合物をＲＴで一夜撹拌し、水に注ぎ、有機相をもう１回水洗する。濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【００９１】
実施例２ａ
２′−（ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化２１】
0004713800.tif 000023
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよびクロロギ酸ブチルから、一般的作業手順に従って、２′−（ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド６９mgを油状物として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４３２(Ｍ＋１)。
【００９２】
実施例２ｂ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化２２】
0004713800.tif 000024
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸 (３−メチルブチル）アミド（前駆体５ｃ）０.２７mmolおよびクロロギ酸ベンジルから、一般的作業手順に従って、２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド４４mgを得た；ｍ.ｐ．１１２℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４３１(Ｍ＋１)。
【００９３】
実施例２ｃ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化２３】
0004713800.tif 000025
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）−エチルアミド（前駆体５ｄ）０.２４mmolおよびクロロギ酸ベンジルから、一般的作業手順に従って、２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド５９mgを得た；ｍ.ｐ. １４０℃（ヘプタン／ＥＡ）。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４６６(Ｍ＋１)。
【００９４】
実施例２ｄ
２′−（ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化２４】
0004713800.tif 000026
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド（前駆体５ｃ）０.３４mmolおよびクロロギ酸ブチルから、一般的作業手順に従って、２′−（ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 (３−メチルブチル）アミド６６mgを樹脂状物として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝３９７(Ｍ＋１)。
【００９５】
実施例２ｅ
２′−（２−クロロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化２５】
0004713800.tif 000027
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド（前駆体５ｃ）０.３４mmolおよびクロロギ酸２−クロロベンジルから、一般的作業手順に従って、２′−（２−クロロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド７５mgを樹脂状物として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４６５(Ｍ＋１)。
【００９６】
実施例２ｆ
２′−（メトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化２６】
0004713800.tif 000028
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド（前駆体５ｃ）０.３４mmolおよびクロロギ酸メチルから、一般的作業手順に従い、続いてＥＡで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２′−（メトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 (３−メチルブチル)アミド２９mgを樹脂状物として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝３５５(Ｍ＋１)。
【００９７】
実施例２ｇ
２′−（フェノキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化２７】
0004713800.tif 000029
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸 (３−メチルブチル)アミド（前駆体５ｃ）０.３４mmolおよびクロロギ酸フェニルから、一般的作業手順に従い、続いてＥＡで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２′−(フェノキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル)アミド５５mgを樹脂状物として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４１７(Ｍ＋１)。
【００９８】
実施例２ｈ
２′−（４−カルボメトキシフェノキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化２８】
0004713800.tif 000030
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド（前駆体５ｃ）０.３４mmolおよび クロロギ酸（４−カルボメトキシ）−フェニルから、一般的作業手順に従い、続いてＥＡで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２′−（４−カルボメトキシフェノキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド７７mgを樹脂状物として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４７５(Ｍ＋１)。
【００９９】
実施例２ｉ
２′−（２,２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド
【化２９】
0004713800.tif 000031
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド（前駆体５ａ）０.４５mmolおよび クロロギ酸ネオペンチルから、一般的作業手順に従い、続いてＥＡで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２′−（２,２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド１５６mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４４５(Ｍ＋１)。
【０１００】
実施例２ｊ〜２ｍ
実施例２ａ〜２ｉと同様にして、下記の化合物を得た：
【表３】
0004713800.tif 000032
【０１０１】
アミノメチルビフェニルをスルホニルクロリドと反応させてスルホンアミドを得るための一般的手順（実施例３ａ〜３ｔ）：
それぞれのスルホニルクロリド０.６６mmolを、塩化メチレン５ml中のそれぞれの２′−アミノメチルビフェニル０.６１mmolおよびトリエチルアミン７４mg（０.７３mmol）の溶液に０℃で徐々に滴下する。ＲＴで１２時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、残留物を水２５mlとともに２時間撹拌し、結晶化した生成物を吸引濾別する。
【０１０２】
実施例３ａ
２′−(３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノメチル)ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド
【化３０】
0004713800.tif 000033
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド（前駆体５ａ）０.６１mmolおよび３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド２７２mgを得た；ｍ.ｐ．１４５℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝５３９(Ｍ＋１)。
【０１０３】
実施例３ｂ
２′−（４−アセチルフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド
【化３１】
0004713800.tif 000034
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド（前駆体５ａ）０.６１mmolおよび ４−アセチルフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド２５８mgを得た；ｍ.ｐ. １４５℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝５１３(Ｍ＋１)。
【０１０４】
実施例３ｃ
２′−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド
【化３２】
0004713800.tif 000035
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド（前駆体５ａ）０.６１mmolおよび３−ニトロフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド２７２mgを得た；ｍ.ｐ. １４５℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝５１６(Ｍ＋１)。
【０１０５】
実施例３ｄ
２′−（フェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド
【化３３】
0004713800.tif 000036
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド（前駆体５ａ）０.６１mmolおよびフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド２２４mgを得た；ｍ.ｐ. １５４℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４７１(Ｍ＋１)。
【０１０６】
実施例３ｅ
２′−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド
【化３４】
0004713800.tif 000037
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド（前駆体５ａ）０.６１mmolおよび３−フルオロフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド２２１mgを得た；ｍ.ｐ.１５３℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４８９(Ｍ＋１)。
【０１０７】
実施例３ｆ
２′−（４−エチルフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド
【化３５】
0004713800.tif 000038
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド（前駆体５ａ）０.６１mmolおよび４−エチルフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（４−エチルフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェネチルアミド２５０mgを得た；ｍ.ｐ.１６３℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４９９(Ｍ＋１)。
【０１０８】
実施例３ｇ
２′−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化３６】
0004713800.tif 000039
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド（前駆体５ｂ）０.２８mmolおよび３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド１３１mgを得た；ｍ.ｐ. １２６℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝５２５(Ｍ＋１)。
【０１０９】
実施例３ｈ
２′−（３−アセチルフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化３７】
0004713800.tif 000040
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド（前駆体５ｂ）０.２８mmolおよび３−アセチルフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（３−アセチルフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド１１０mgを得た；ｍ.ｐ.１８２℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４９９(Ｍ＋１)。
【０１１０】
実施例３ｉ
２′−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化３８】
0004713800.tif 000041
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド（前駆体５ｂ）０.２８mmolおよび３−ニトロフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド１１５mgを得た；ｍ.ｐ. １７５℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝５０２(Ｍ＋１)。
【０１１１】
実施例３ｊ
２′−（フェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化３９】
0004713800.tif 000042
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド（前駆体５ｂ）０.２８mmolおよびフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（フェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド９５mgを得た；ｍ.ｐ. １６２℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４５７(Ｍ＋１)。
【０１１２】
実施例３ｋ
２′−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化４０】
0004713800.tif 000043
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド（前駆体５ｂ）０.２８mmolおよび３−フルオロフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルアミド１１２mgを得た；ｍ.ｐ.１４７℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４７５(Ｍ＋１)。
【０１１３】
実施例３ｌ
２′−（フェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化４１】
0004713800.tif 000044
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド（前駆体５ｃ）０.３４mmolおよびフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（フェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド１００mgを得た；ｍ.ｐ.１２７℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４３７(Ｍ＋１)。
【０１１４】
実施例３ｍ
２′−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化４２】
0004713800.tif 000045
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド（前駆体５ｃ）０.３４mmolおよび４−フルオロフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド１２２mgを得た；ｍ.ｐ. １４９℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４５５(Ｍ＋１)。
【０１１５】
実施例３ｎ
２′−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化４３】
0004713800.tif 000046
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド（前駆体５ｃ）０.３４mmolおよび３−フルオロフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド１１８mgを得た；ｍ.ｐ. １４１℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４５５(Ｍ＋１)。
【０１１６】
実施例３ｏ
２′−（イソプロピルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化４４】
0004713800.tif 000047
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド（前駆体５ｃ）０.３４mmolおよびイソプロピルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（イソプロピルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド１６mgを油状物として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４０３(Ｍ＋１)。
【０１１７】
実施例３ｐ
２′−（フェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化４５】
0004713800.tif 000048
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよびフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（フェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド１１７mgを得た；ｍ.ｐ. １３１℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４７２(Ｍ＋１)。
【０１１８】
実施例３ｑ
２′−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化４６】
0004713800.tif 000049
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよび ４−フルオロフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド１０６mgを得た；ｍ.ｐ. １３０℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４９０(Ｍ＋１)。
【０１１９】
実施例３ｒ
２′−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化４７】
0004713800.tif 000050
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよび３−フルオロフェニルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド１０２mgを得た；ｍ.ｐ. １２３℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４９０(Ｍ＋１)。
【０１２０】
実施例３ｓ
２′−（イソプロピルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化４８】
0004713800.tif 000051
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよびイソプロピルスルホニルクロリドから、一般的作業手順に従い、続いてＥＡで抽出して、２′−（イソプロピルスルホニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド４０mgを油状物として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４３８(Ｍ＋１)。
【０１２１】
実施例３ａ〜３ｓと同様にして、下記の化合物を得た：
【表４】
0004713800.tif 000052
【０１２２】
アミノメチルビフェニルをカルボニルクロリドと反応させてカルボキサミドを得るための一般的手順（実施例４ａ〜４ｌ）：
それぞれのスルホニルクロリド０.３６mmolを、塩化メチレン５ml中のそれぞれの２′−アミノメチルビフェニル０.３４mmolおよびトリエチルアミン４１ｇ(０.４１mmol）の溶液に０℃で徐々に滴下する。ＲＴで３時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、残留物を水２５mlとともに撹拌し、沈殿した生成物を吸引濾別するか、またはＥＡでの抽出により単離する。
【０１２３】
実施例４ａ
２′−（ベンゾイルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 (３−メチルブチル)アミド
【化４９】
0004713800.tif 000053
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド（前駆体５ｃ）０.３４mmolおよびベンゾイルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（ベンゾイルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド７５mgを得た；ｍ.ｐ.１４７℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４０１(Ｍ＋１)。
【０１２４】
実施例４ｂ
２′−（ベンゾイルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化５０】
0004713800.tif 000054
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよびベンゾイルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−（ベンゾイルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド９８mgを得た；ｍ.ｐ.１３５℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４３６(Ｍ＋１)。
【０１２５】
実施例４ｃ
２′−｛［２−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−２−カルボン酸２,４−ジフルオロベンジルアミド
【化５１】
0004713800.tif 000055
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸 (２,４−ジフルオロベンジル）アミド（前駆体８ａ）０.５mmolおよび４−メトキシフェニルアセチルクロリドから、一般的作業手順に従って、２′−｛［２−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−２−カルボン酸２,４−ジフルオロベンジルアミド１６０mgを得た；ｍ.ｐ.１３８℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝５０１(Ｍ＋１)。
【０１２６】
実施例４ａ〜４ｃと同様にして、下記の化合物を得た：
【表５】
0004713800.tif 000056
【０１２７】
【表６】
0004713800.tif 000057
【０１２８】
アミノメチルビフェニルをイソシアネートと反応させて尿素を得るための一般的手順（実施例５ａ〜５ｅ）：
塩化メチレン０.５mlに溶解したそれぞれのイソシアネート０.３６mmolを、塩化メチレン５ml中のそれぞれの２′−アミノメチルビフェニル０.３４mmolおよびトリエチルアミン４１ｇ（０.４１mmol）の溶液に０℃で徐々に滴下する。ＲＴで３時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、残留物を水２５mlとともに撹拌し、沈殿した生成物を吸引濾別するか、またはＥＡで抽出することにより単離する。
【０１２９】
実施例５ａ
２′−［（３−フェニルウレイド）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化５２】
0004713800.tif 000058
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド（前駆体５ｃ）０.３４mmolおよびフェニルイソシアネートから、一般的作業手順に従って、２′−［（３−フェニルウレイドメチル］ビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド８５mgを得た；ｍ.ｐ.１９４℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４１６(Ｍ＋１)。
【０１３０】
実施例５ｂ
２′−［（３−フェニルウレイド）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化５３】
0004713800.tif 000059
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）０.３mmolおよびフェニルイソシアネートから、一般的作業手順に従って、２′−［（３−フェニルウレイド）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド１０１mgを得た；ｍ.ｐ.９９℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４５１(Ｍ＋１)。
【０１３１】
実施例５ｃ〜５ｅ
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド（前駆体５ｄ）および相当するイソシアネートから、同様にして下記の化合物を得た：
【表７】
0004713800.tif 000060
【０１３２】
ビフェニルカルボン酸をアミンと反応させてアミドを得るための一般的手順（実施例６ａ〜６ｈ）
それぞれのアミン０.３mmolを、ＴＨＦ５ml中の適切なビフェニルカルボン酸０.２８mmol、ＨＯＢＴ ０.３mmolおよびＤＩＣ ０.３mmolの溶液に０℃で滴下し、ＲＴで１２時間撹拌する。反応混合物をＥＡで希釈し、希塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した後、相当するアミドを得る。
【０１３３】
実施例６ａ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルメチルアミド
【化５４】
0004713800.tif 000061
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体６）０.２８mmolおよびベンジルメチルアミンから、一般的作業手順に従って、２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルメチルアミド８９mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４６５(Ｍ＋１)。
【０１３４】
実施例６ｂ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【化５５】
0004713800.tif 000062
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体６）０.２８mmolおよびシクロヘキシルアミンから、一般的作業手順に従って、２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド９９mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４４３(Ｍ＋１)。
【０１３５】
実施例６ｃ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェニルアミド
【化５６】
0004713800.tif 000063
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体６）０.２８mmolおよびアニリンから、一般的作業手順に従って、２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸フェニルアミド６６mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４３７(Ｍ＋１)。
【０１３６】
実施例６ｄ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］｝アミド
【化５７】
0004713800.tif 000064
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体６）０.２８mmolおよび ２−［２−（メチルアミノエチル）ピリジンから、一般的作業手順に従い、続いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］｝アミド５４mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４８０(Ｍ＋１)。
【０１３７】
実施例６ｅ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ジブチルアミド
【化５８】
0004713800.tif 000065
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体６）０.２８mmolおよびジブチルアミンから、一般的作業手順に従い、続いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ジブチルアミド８２mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４７３(Ｍ＋１)。
【０１３８】
実施例６ｆ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド
【化５９】
0004713800.tif 000066
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体６）０.２８mmolおよび２−（２−ピリジル）エチルアミンから、一般的作業手順に従い、続いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 ２−（２−ピリジル）エチルアミド８５mgを得た；ｍ.ｐ.１４０℃。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４６６(Ｍ＋１)。
【０１３９】
実施例６ｇ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（２,４−ジフルオロベンジル）アミド
【化６０】
0004713800.tif 000067
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体６）０.２８mmolおよび２,４−ジフルオロベンジルアミンから、一般的作業手順に従い、続いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（２,４−ジフルオロベンジル）アミド９９mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４８７(Ｍ＋１)。
【０１４０】
実施例６ｈ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（２,２,２−トリフルオロエチル）アミド
【化６１】
0004713800.tif 000068
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体６）０.２８mmolおよび２,２,２−トリフルオロエチルアミンから、一般的作業手順に従い、続いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（２,２,２−トリフルオロエチル）アミド１９mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４４３(Ｍ＋１)。
【０１４１】
実施例７ａ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−［２−（１−オキシピリジル）］エチルアミド
【化６２】
0004713800.tif 000069
塩化メチレン２mlに溶解したｍ−クロロ過安息香酸４７mgを、塩化メチレン１３ml中の２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸２−（２−ピリジル）エチルアミド（実施例６ｆ）８５mg（０.１８mmol）の溶液に０℃で滴下し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸 ２−［２−（１−オキシピリジル）］エチルアミド７９mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４８２(Ｍ＋１)。
【０１４２】
相当するピリジンから、実施例７ａと同様にして、下記の化合物を得た：
【表８】
0004713800.tif 000070
【０１４３】
ビフェニルカルボン酸をアミンと反応させてアミドを得るための一般的手順（実施例８ａ〜８ｃ）：
それぞれのアミン０.４４mmolを、ＴＨＦ５ml中の適切なビフェニルカルボン酸０.４２mmol、ＨＯＢＴ ０.４４mmolおよびＥＤＡＣ ０.４４mmolの溶液に０℃で滴下し、ＲＴで４〜１２時間撹拌する。反応混合物をＥＡで希釈し、希塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した後、相当するアミドを得る。
【０１４４】
実施例８ａ
ベンジル［２′−（１−カルバモイル−３−メチルブチルカルバモイル）ビフェニル−２−イルメチル］カルバメート
【化６３】
0004713800.tif 000071
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体６）０.２８mmolおよび L−ロイシンアミド塩酸塩／トリエチルアミンから、一般的作業手順に従って、ベンジル［２′−（１−カルバモイル−３−メチルブチルカルバモイル）ビフェニル−２−イルメチル］カルバメート１８０mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４７４(Ｍ＋１)。
【０１４５】
実施例８ｂ
メチル２−｛［２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル）−２−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオネート
【化６４】
0004713800.tif 000072
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体６）０.２８mmolおよびＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩／トリエチルアミンから、一般的作業手順に従って、メチル２−｛［２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル）−２−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオネート２３０mgを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝５２３(Ｍ＋１)。
【０１４６】
実施例８ｃ
２′−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（２,４−ジフルオロベンジル）アミド
【化６５】
0004713800.tif 000073
２′−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体７）１０mmolおよび２,４−ジフルオロベンジルアミンから、一般的作業手順に従って、２′−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（２,４−ジフルオロベンジル）アミド３.８ｇを得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ/ｅ＝４５３(Ｍ＋１)。
【０１４７】
実施例８ｄ〜８ｐ
２′−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体７）および相当するアミンから、実施例８ａ〜８ｃと同様にして、下記の生成物を得た：
【表９】
0004713800.tif 000074
【０１４８】
【表１０】
0004713800.tif 000075
【０１４９】
実施例８ｐ〜８ａｃ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体６）および相当するアミンから、実施例８ａ〜８ｃと同様にして、下記の生成物を得た：
【表１１】
0004713800.tif 000076
【０１５０】
【表１２】
0004713800.tif 000077
【０１５１】
アミノメチルビフェニルをイソチオシアネートと反応させてチオ尿素を得るための一般的手順（実施例９ａ〜８ｉ）：
塩化メチレン０.５mlに溶解したそれぞれのイソチオシアネート０.３６mmolを、塩化メチレン５ml中のそれぞれの２′−アミノメチルビフェニル０.３４mmolおよびトリエチルアミン４１mg（０.４１mmol）の溶液に０℃で徐々に滴下する。ＲＴで３時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、残留物を水２５mlとともに撹拌し、沈殿した生成物を吸引濾過するか、または分取用ＨＰＬＣにより精製する。
【０１５２】
このようにして、とりわけ下記の生成物を得た：
【表１３】
0004713800.tif 000078
【０１５３】
【表１４】
0004713800.tif 000079
【０１５４】
【表１５】
0004713800.tif 000080
【０１５５】
実施例１０ａ〜１０ｏ
２′−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（前駆体７）を相当するアミンと、実施例６または８で記載した方法と同様にしてカップリングさせることにより、とりわけ下記の生成物を得た：
【表１６】
0004713800.tif 000081
【０１５６】
【表１７】
0004713800.tif 000082
【０１５７】
【表１８】
0004713800.tif 000083
【０１５８】
【表１９】
0004713800.tif 000084
【０１５９】
実施例１１ａ〜１１ｒ
実施例１０のＢｏｃ誘導体を尿素に変換するための一般的手順：
Ｂｏｃ保護基を除去するために、実施例１０の適切な化合物１ｇを、ジクロロメタン中のＴＦＡの３０％溶液１０mlに加えた。この混合物をＲＴで３０分間撹拌し、溶剤を回転蒸発装置で真空除去した。残留物を酢酸エチルに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空除去した。次いで得られた２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボキサミドを、実施例５の手順と同様にしてイソシアネートと反応させて、相当する尿素を得た。
【０１６０】
このようにして、とりわけ下記の生成物を得た：
【表２０】
0004713800.tif 000085
【０１６１】
【表２１】
0004713800.tif 000086
【０１６２】
【表２２】
0004713800.tif 000087
【０１６３】
【表２３】
0004713800.tif 000088
【０１６４】
【表２４】
0004713800.tif 000089
【０１６５】
固相合成により本発明に係る化合物を製造するための一般的作業手順：
各場合の手順における定量データは、常に樹脂負荷量に関し、Ｆｍｏｃ保護基を除去した後、ＵＶ光度計測法により負荷量を測定した（例えば“The Combinatorial Chemistry Catalog", Novabiochem 参照）。
【０１６６】
α−Ｆｍｏｃ−アミノ酸を Rink アミド樹脂にカップリングさせるための一般的手順
ＤＭＦ（５ml／ｇ樹脂）中のＨＯＢＴ、ＴＯＴＵ、ＤＩＰＥＡおよびα−Ｆｍｏｃ−アミノ酸それぞれ１.５当量の溶液を、Rinkアミドポリスチレン樹脂に加え（負荷量１.２mmol／ｇ）、この混合物を室温で１２時間振盪した。樹脂を濾別し、ＤＭＦそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回およびジクロロメタン１０mlで３回洗浄した。Ｆｍｏｃ法による負荷量測定は、０.９mmol／ｇ担体の負荷量を示した。
【０１６７】
Ｆｍｏｃ保護基の除去
Ｆｍｏｃ保護基を除去するために、樹脂をＤＭＦ中で室温において５分間予備膨潤させた。ＤＭＦ／ピペリジンの溶液（４ml／ｇ樹脂、１：１）を加えた後、この混合物を室温で２０分間振盪した。この溶液を吸引濾別し、この工程を繰り返した。除去した分析用サンプルは、ＨＰＬＣ／ＭＳ調査により、完全な反応を示した。反応が完結した後、樹脂をジクロロメタンで３回洗浄し、そのままでカップリング反応に用いた。
【０１６８】
樹脂結合アミノ酸を２′−フタルイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸（前駆体２）にカップリングさせるための一般的作業手順
ＤＭＦ５ml中のＨＯＢＴ １２.２mg（０.０９mmol）、ＴＯＴＵ ２９.５mg（０.０９mmol）、ＤＩＰＥＡ １６μｌ（０.０９mmol）および２′−フタルイミドメチルビフェニル−２−カルボン酸（前駆体２）０.０９mmolの溶液を、アミノ酸を負荷した樹脂（０.６〜０.８mmol／ｇ）１００mgに加え、この混合物を室温で１２時間振盪した。樹脂を濾別し、ＤＭＦそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回およびジクロロメタン１０mlで３回洗浄した。
【０１６９】
担体上のフタルイミド保護基を除去するための一般的手順
ＤＭＦ中の濃度１０％のヒドラジン溶液５mlを、Ｆｍｏｃ−保護アミノ化合物を負荷した樹脂１ｇに加え、この混合物を室温で２時間振盪した。樹脂を吸引濾別した。次いで樹脂をＤＭＦおよびジクロロメタンそれぞれ１０mlずつで３回洗浄した。除去した分析用サンプルは、ＨＰＬＣ／ＭＳの調査により、完全な反応を示した。
【０１７０】
スルホニルクロリドとカップリングさせるための一般的手順
ＤＭＦ５ml中のＤＩＰＥＡ ０.１６ml（０.０２７mmol）およびスルホニルクロリド０.０２７mmolの溶液を、官能化した２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸を負荷した樹脂１００mgに加え、この混合物を室温で１２時間振盪した。樹脂を濾別し、ＤＭＦそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回およびジクロロメタン１０mlで３回洗浄した。
【０１７１】
樹脂から除去するための一般的作業手順
除去するために、樹脂をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸に懸濁させ（３ml／０.１ｇ樹脂）、１時間振盪した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン１mlで洗浄した。一緒にした除去溶液を回転蒸発装置で濃縮した。残留物をジクロロメタンに吸収させ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うか、または分取用ＨＰＬＣにより精製した。
【０１７２】
このようにして、とりわけ下記の生成物を得た：
【表２５】
0004713800.tif 000090
【０１７３】
【表２６】
0004713800.tif 000091
【０１７４】
【表２７】
0004713800.tif 000092
【０１７５】
実施例１３ａ
２−｛［２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−２−カルボニル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸
【化６６】
0004713800.tif 000093
実施例８ｒのメチルエステルから、メタノール／水中の水酸化カリウムを用いて６０℃で加水分解することにより、上記の化合物を得た。
【０１７６】
実施例１３ｂ〜１３ｅ
実施例８で示した一般的方法に従って、実施例１３ａのカルボン酸を適切なアミンとカップリングさせることにより、下記の化合物を得た：
【表２８】
0004713800.tif 000094
【０１７７】
実施例１３ｃの化合物のＺ保護基を水素添加分解的に除去し、続いて適切な酸クロリドと反応させることにより、下記の化合物を得た：
【表２９】
0004713800.tif 000095
【０１７８】
実施例８ｚの化合物から出発し、加水分解し、実施例１３ａ〜１３ｅと同様にしてイソプロピルアミンとカップリングさせることにより、下記の化合物を得た：
【表３０】
0004713800.tif 000096
【０１７９】
２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（２,４−ジフルオロベンジル）アミドをカルボン酸とカップリングさせてカルボキサミドを得るための一般的手順（実施例１４ａ〜１４ｆ）
適切なカルボン酸０.２７mmolを、ＴＨＦ １ml中のＨＯＢＴ ０.２７mmolおよびＥＤＡＣ ０.２７mmolの溶液とともにＲＴで３０分間撹拌した。次いでＴＨＦ １mlに溶解した２′−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸（２,４−ジフルオロベンジル）アミドトリフルオロアセテート０.２６mmolを加え、この混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を濃縮した後、生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製した。
【０１８０】
このようにして、下記の化合物を得た：
【表３１】
0004713800.tif 000097
【０１８１】
Suzukiカップリングによりビフェニルを合成するための一般的手順（実施例１５ａ〜１５ｂ）
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５８mg（０.０５mmol）および適切なブロミド１mmolを、アルゴンガスを通気したジメトキシエタン（１０ml）に加えた。１０分後、適切なボロン酸１.５mmolを加え、最後に炭酸ナトリウムの２モル溶液１ml（２mmol）を加えた。この混合物をアルゴン中で１８時間加熱還流し、冷却し、塩化メチレン３０mlで希釈した。この混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８２】
実施例１５ａ
２′−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−ニトロビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化６７】
0004713800.tif 000098
一般的手順に従って、上記のニトロ置換化合物３５０mg（収率７９％）を黄色固体として得た。
【０１８３】
実施例１５ｂ
２′−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−メトキシビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化６８】
0004713800.tif 000099
一般的手順に従って、上記のメトキシ置換化合物１７０mg（収率４１％）を粘調な薄黄色油状物として得た。
【０１８４】
実施例１６ａ
２′−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−アミノビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化６９】
0004713800.tif 000100
実施例１５ａのニトロ置換化合物３３０mg（０.７５mmol）を酢酸エチルに溶解し、水素雰囲気（１bar）中でスパーテル１杯の炭素上１０％パラジウムを用いて水素化した。２時間後、この混合物をセライトに通して濾過し、この透明溶液を濃縮した。収量：２６０mg（８４％）。
【０１８５】
実施例１６ｂ
２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−４−ヒドロキシビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド
【化７０】
0004713800.tif 000101
実施例１５ｂのメトキシ置換化合物１５０mg（０.３５mmol）を無水塩化メチレン５mlに溶解し、ｎ−ヘキサン中の三臭化ホウ素の１モル溶液１.４ml（１.４mmol）を用いて−７０℃で徐々に処理した。１０分後、反応溶液を徐々に０℃に温めた。この温度で２時間後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、合計４０mlの塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した。得られた２′−アミノメチル−４−ヒドロキシビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミドの粗生成物（８０mg）のうち、３０mg（０.１mmol）を塩化メチレン３mlに溶解し、トリエチルアミン１１mg（０.１１mmol）およびベンジルオキシカルボニルスクシンイミド２７mg（０.１１mmol）で処理した。３時間後、この混合物を塩化メチレンで希釈し、水洗し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。２′−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−４−ヒドロキシビフェニル−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド８mgを暗色油状物として得た。
【０１８６】
実施例１７ａ
tert−ブチル｛１−［２′−（３−メチルブチルカルバモイル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−カルバメート
【化７１】
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Ｎ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−フェニルエチルアミン２.２ｇ（１０mmol）を無水ＴＨＦ５０mlに溶解し、−７８℃に冷却し、tert−ブチルリチウム１４ml（ペンタン中の１.５Ｍ溶液，２1 mmol）を滴下して処理した。この混合物を２時間かけて−２０℃に温め、次いでホウ酸トリメチル４.５ml（４０mmol）を加え、ＲＴに温めた。この溶液を０℃に冷却し、１０％ＨＣｌでｐＨ６の酸性にし、水相をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。ボロン酸化合物を薄黄色固体泡状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
２−ブロモ−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンジルアミド１mmolを用い、一般的作業手順（実施例１５参照）に従って Suzuki カップリングを行い、クロマトグラフィーで精製した後、上記のビフェニル化合物８５mg（０.２mmol）を得た。
【０１８７】
実施例１７ｂ〜１７ｅ
実施例１７ａと同様にして、エナンチオマー１７ｂを得た。Ｂｏｃ基を除去し、相当するカルバメートに変換することにより、化合物１７ａおよび１７ｂを実施例１７ｃ〜１７ｅの化合物に変換した。
【表３２】
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【０１８８】
実施例１〜１７で記載した手順と同様にして、下記の化合物を製造した：
【表３３】
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【０１８９】
【表３４】
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【０１９０】
【表３５】
0004713800.tif 000106
【０１９１】
【表３６】
0004713800.tif 000107
【０１９２】
【表３７】
0004713800.tif 000108
【０１９３】
【表３８】
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【０１９４】
薬理学的研究
ヒトからのＫｖ１.５チャンネルをクセノプス属（Xenopus）卵母細胞中で発現させた。このために、最初にアフリカツメガエル（Xenopus laevis）から卵母細胞を単離し、卵胞を除去した。次いでインビトロで合成したＫｖ１.５をコードするＲＮＡをこれらの卵母細胞に注射した。Ｋｖ１.５タンパク質を１〜７日間発現させた後、２−マイクロ電極電圧クランプ技術を用いて卵母細胞上でＫｖ１.５電流を測定した。この場合、通例のように５００ミリ秒間持続する０mVおよび４０mVへの電圧ジャンプを用いてＫｖ１.５チャンネルを活性化した。浴を次の組成：ＮａＣｌ ９６mM、ＫＣｌ ２mM、ＣａＣｌ2 １.８mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＨＥＰＥＳ ５mM（ＮａＯＨでｐＨ７.４に滴定）の溶液ですすいだ。これらの実験を室温で行った。データを得て分析するために、次のものを用いた：Geneclamp 増幅器（Axon Instruments, Foster City, USA）および MacLab D/A 変圧器およびソフトウェア（ADInstruments, Castle Hill, Australia）。本発明に係る物質を異なる濃度で浴溶液に添加することにより、これらの物質を試験した。溶液に物質を添加しなかったときに得られたＫｖ１.５コントロール電流の％阻害として、物質の効果を計算した。次いで個々の物質に関する阻害濃度ＩＣ50を決定するために、データをHillの式を用いて外挿した。
【０１９５】
このようにして、下記に挙げる化合物に関して下記のＩＣ50値を得た：
【表３９】
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【０１９６】
【表４０】
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