(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
撹拌機を備える反応容器において固相反応素材の撹拌を含む固相合成のプロセスであって、前記撹拌機が一つ以上の螺旋状撹拌翼を含むことを特徴とする、前記プロセス。
【請求項２】
前記撹拌機が実質的に共通軸の周りを回転するように取付けられている二つの螺旋状撹拌翼をもつ、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記撹拌機がスクロール翼も含む、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記スクロール翼が前記螺旋状撹拌翼の1.5〜2.5倍のピッチをもつ、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
開裂可能なリンカーによって固体支持体に付けられた基質が液相試薬と反応して開裂可能なリンカーによって固体支持体に付けられた生成物を得る、請求項１ないし３の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
ペプチドまたはオリゴヌレオクチドの固相合成を含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記攪拌機は攪拌機高さ対攪拌機直径の比が３：１未満である、請求項１ないし６の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記攪拌機は攪拌機高さ対攪拌機直径の比が１：１未満である、請求項１ないし７の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
攪拌機直径対容器直径の比が０．７５：１から１：１である、請求項１ないし８の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
攪拌機直径対容器直径の比が０．９５：１から０．９８５：１である、請求項１ないし８の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記攪拌機が、共通軸の周りを回転し且つ前記共通軸の周りに同一方向のねじ山を有する２つの螺旋状攪拌翼と、前記共通軸に沿って配置された向かい合わせのねじ山のスクロール翼とを備える、請求項３ないし１０の何れか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、固相合成用の反応容器及びプロセスに関する。
【０００２】
産業的及び商業的な量の生成物を製造しようとする開発担当の化学者にとって、不均質反応混合物の取り扱いは、かなり大変な技術的問題となっていることが多い。特に、構成成分が異なる物理的状態(例えば、固体/液体)にある反応は、最も困難な技術的問題であることが多い。
【０００３】
これらの困難な点が顕著な一つの分野は固相合成であり、単純な分子と複雑な分子の合成で重要性が高まっている領域である。特に、「スマート・ケミストリー」の発展によって有利な点が提案されたことで、新規薬剤開発で現在主に使用されるコンビナトリアル・ライブラリーの製造においては固体支持体を使用する傾向が出てきた。
【０００４】
小さな(10グラム)スケールの固体支持体の取り扱いでは、研究室で合成化学者が使用するその固体支持体及び試薬の操作には殆ど問題がない。しかしながら、固相合成から誘導した工業的及び商業的量の有用な生成物を開発するためのそのようなプロセスのスケールアップには特有の問題がある。
【０００５】
固相合成を実施するための従来の研究室のアプローチでは、二種類の反応容器に関心が集まっていた。これらの反応容器は、例えば、焼結ガラスフィルター漏斗、またはガラスシェーカー漏斗などのガラスカラムタイプに分けることができる。これらのタイプの容器はいずれも、固体支持体を保持するための耐久性のガラス焼結物またはフリットを使用している。固体支持体は固相合成で多くの用途があり、触媒、掃去剤及び支持試薬として使用されてきた。しかしながら、殆どの場合、合成中の分子をその支持体上に固定して、中間段階で単離し易くしている。通常、副生成物及び使用済み試薬は、それぞれの反応後に洗浄して除去する。最終生成物は、固体から開裂または放出させて、溶液中で集める。従って、固体支持体と溶液とを効率的に混合することによって、反応を完了させ易くして処理量を増やすこと、及び任意の反応段階の終了時に溶液からこの支持体を容易に分離できることが重要である。
【０００６】
固相合成で使用した溶媒で湿潤させた支持体は、撹拌しにくいことが多い。この混合物の特性は、水中の砂に幾らか似た、溶媒中の不動固体から密なゲル状スラリーに及ぶ。前者の場合では、混合物を流動させるためには、簡単なパドル型の撹拌機に高レベルの回転モーメントが必要である。さらに、密なスラリーを撹拌するのにパドル型撹拌翼を使用すると、この固体支持体は容器の壁を伝って上方へ移動してしまうことが多い。メニスカス状態で付着した支持体は反応器内容物と必ずしも均一混合するとは限らず、この状態では反応が不完全となり、従って開裂した生成物に異成分が生成してしまう。
【０００７】
さらに、固体支持体は脆い材料であり、長い間に撹拌によって非常に小さな粒状物質が形成してしまうことが多い。フリットの閉塞は、固相合成で通常見られる問題である。殆どの系において、フリットはガラス反応器に溶接された多孔質ガラス板からなる(例えば、Advanced  Chem  Tech  Model  400  Large  Scale  Peptide  Synthesiser)。フリットがこの種の反応器を閉塞させてしまった場合、唯一の解決策はその内容物をスラリー化し、別の容器に移して、反応器を交換することである。
【０００８】
本発明の第一の側面により、a)その中を通って容器内の液体を排出することができる互いに離れて設置された二つ以上のオリフィスと；b)それぞれのオリフィスが排出位置の中へ及びその外へ移動できるように、容器が軸の周りを回転できるように前記容器を据え付けるための手段であって、それぞれのオリフィスは取り外し可能な濾過手段によってクロージャに付けられている前記手段と；及びc)前記オリフィスが排出位置にあるとき、オリフィスを通して排出する液体を濾過するために容器に固定されている濾過手段とを備える反応容器を提供する。
【０００９】
本発明の反応容器は、固相合成を実施するのに特に適している。
好ましくは、本反応容器は、反応容器の縦軸に沿う一点で、実質的に横軸の周りに回転可能に据え付けられ、前記反応容器は濾過手段を収容するために付けられた二つ以上のオリフィスを含み、前記反応容器は使用位置にある第一のオリフィスを使用位置の外へ取り外し、第二のオリフィスをその使用位置に移動できるように、回転可能な台によって軸の周りの回転することによって取り外し可能である。
【００１０】
一態様では、本反応容器は多種部品構造体であり、その部品は完成容器を構成する他の部品と接続可能に取り付けられている。好ましくは、多種部品構造体の反応容器は本体を含み、これはベース部品と任意のヘッダー部品を収容するように取り付けられている。
【００１１】
この容器の本体、または中心部分は、直立の、実質的に円筒状であるのが好ましい。単独の構造体または組合せ構造体であってもよい。この本体が組合せ構造体である場合、それぞれの部分が円筒状であるのが好ましく、他の部分またはヘッダー部品若しくはベース部品を収容するように取り付けられているのが好ましい。本体を構成する部分は取り替え可能であるのが好ましい。
【００１２】
組合せ部品が接続できるように用いられる手段は、それぞれの部分の末端構造体を収容したり結合したりする部分のその末端構造体と相補的であるようなものであってもよい。この手段は、ねじ山、適合スナップ、または他の好適な構造体であってもよい。この手段はフランジ型装置であるのが好ましい。クランプ、固定ボルト、o-リングまたはガスケットなどの封止補助具を任意に使用することによって効果的に封止して、接合部が実質的に液体を通さないようにすることができる。この本体の末端構造体は、それぞれの末端で同様の手段の末端となっていて、ベース部品及びヘッダー部品と容易に互換できるのが、最も好ましい。
【００１３】
場合により、入口または出口は本体の側壁に据え付けることができる。そのような出口は、固体及び液体のいずれもが排出できるような、または容器の手動点検ができるような寸法である。
【００１４】
反応容器を据え付けるための手段によって、容器が軸の周りを回転することができる。反応器は、反応容器の実質的に横軸の周りに据え付けるのが好ましい。反応容器を据え付けるための手段は、その反応容器の一体部分を形成する成形封入体または突出物を含むことができ、本体または本体の部分に配置するのが好ましい。或いは、反応容器を据え付けるための手段は、その反応容器の周りまたはその上に、好ましくは本体、本体の部分の周り若しくはその上に、または本体の二つの部分の接合点に据え付けられた付属品を含むことができる。この反応容器を据え付けるための手段は、外部の支持装置をこの容器に噛み合わせて、使用時に容器の重量を支持し、且つ実質的に横軸の周りを容器が回転できるようにするのが好ましい。反応容器を据え付けるための手段は、反応容器を回転可能に据え付けるための手段を提供する。
【００１５】
この反応容器を据え付けるための手段は、反応容器のオリフィスの間の反応容器の中間点を示す縦軸に沿って実質的に途中の点に配置されているのが好ましい。この反応容器を中間点またはその付近に据え付けるための手段を配置することにより、機械的に容器を逆転させやすくすることができる。
【００１６】
このオリフィスは、実質的に円形であるのが好ましい。このオリフィスは互いに互換性であるのが好ましい。
好ましい態様では、反応容器の濾過手段によってクロージャに付けられたオリフィスは、実質的に対称配置に配置されるのが好ましい。反応容器のオリフィスの空間配置は、所定のオリフィスが反応器の他のオリフィスに対して実質的に面対称且つ実質的に回転対称であるようなものである。反応容器のオリフィスの空間配置が実質的に面対称または回転対称である場合、実質的に面対称の面は実質的に回転対称の軸を横断するのが好ましい。
【００１７】
反応容器のオリフィスの空間配置が実質的に面対称及び回転対称であるとき、この反応器には、反応容器のオリフィスに対して実質的に回転対称の横軸に配置された回転心軸の土台が備えられている。好ましくは、前記反応容器は、濾過手段を収容するために付けられた、２、３または４つのオリフィスをもつ。より好ましくは、前記反応容器は、濾過手段を収容するために付けられた２つのオリフィスをもち、そのオリフィスは正反対であるのが最も好ましく、縦軸に沿うのが都合がよい。そのような配置であると、反応容器または反応容器の本体をどちらの配置にも反転させたり、使用できるので都合がよい。
【００１８】
反応容器の任意のヘッダー部品は、その反応容器の上部エンクロージャを含むか、または回転手段を据え付けたり配置するためにある手段で実質的に始まっていてもよい。好ましくは、反応器上部エンクロージャは湾曲しているか実質的に平坦であることができ、一つ以上の入口または出口を含むことができ、これらは蒸留ヘッド、サンプリング用ポートまたはスターラー・パッキン押さえなどの任意の部品の接続、並びに気体及び液体の充填または放出に適しているのが好ましい。撹拌手段の据え付けまたは配置は、中心に施すのが好ましく、スターラー・パッキン押さえまたはスターラー駆動シャフト支持体取付台を収容するために取り付けた上部エンクロージャに中分ポートを備えるのが最も好ましい。
【００１９】
反応容器のベース部品は、反応器ベースと濾過手段とを含む。この反応器ベースは湾曲しているかまたは実質的に平坦であることができ、一つ以上の入口または出口を含むことができ、これらは液体及び気体の充填または排出に適しているのが好ましい。反応器ベースを取り付けて、反応容器の本体と接続させる。濾過手段を反応器ベースに配置するか、または反応容器の本体と反応器ベースとの間にクランプまたは保持するように配置させるのが好ましい。この濾過手段は、粒状物質に対して実質的に障壁を形成して、その物質が反応容器の本体に確保されるように設計するのが好ましい。反応容器の本体に接続したときに、このベース部品は場合によりシール可能で、反応の間に液体が漏出しないようにすることができる。液体の漏出は気体圧力、好ましくは不活性ガス圧、最も好ましくは窒素ガス圧を反応器ベースの入口を通してベース部品に適用することによっても防ぐことができる。
【００２０】
使用し得る濾過手段は、単一部品構造体または多種部品構造体であることができる。単一部品の濾過手段の例としては多孔質フリットがある。特定の態様では、多種部品の濾過手段を使用するのが好ましい。多種部品の濾過手段は、フリットを収容できる一つ以上の支持板を含むことができる。この支持板は、場合によりさん、格子、または幾何図形的配置またはランダム配置でスロットまたは穴を含む平板を含むことができる。このフリットは、場合により多孔質ガラス、PTFE、ステンレススチール、チタンまたは使用する試薬に耐性の物質から作ることができる。好都合には、多種部品の濾過手段は、寸法の大きいフリットの実質的に硬質の保持装置を供給し、これによって使用時に遭遇する相当な力に耐えることができる。
【００２１】
特定の好ましい態様では、この反応容器を加熱または冷却する手段が備えられている。かかる手段の例としては、ジャケット付き容器が挙げられる。
本体、ヘッダー部品及びベース部品は、かかる部品の構築に好適であると当業界で公知の任意の材料から製造することができる。部品はステンレススチール、ガラス、またはPTFEなどの耐溶媒性ポリマー若しくは複合体材料から製造するのが好ましい。さらに、剛性などの優れた機械的特性を与える好適な材料、たとえば鉄または鉄合金から部品を製造することができるが、溶媒不活性材料、例えばガラスや、耐溶媒性ポリマーで好適にライニングすることができる。
【００２２】
反応容器の容積は、実施している固相反応のスケールに適した容積である。多くの態様において、反応器の容積は750リットル以下であり、通常約10〜約600リットル、たとえば約20〜約250リットルであるが、750リットルを超える容積の反応器も所望により使用することができる。
【００２３】
好ましい態様では、フランジ端のついた実質的に円筒形カラムを二つ、反応容器の縦軸のおおよそ中間点でまたはその付近で、実質的に横軸付近で一緒にクランプする。ロック可能なピボットを中心クランプに付けると、その支持足場の中で反応容器が回転し易くなる。多孔質PTFEまたはステンレススチールフリットのついたPTFE支持板は、下部カラムと反応器ベースとの間に配置する。反応器ベースを下部カラムにクランプする。これによって、濾過手段が所定位置に確保される。反応器ベースは単一出口をもつのが好ましい。上部カラムにクランプすることによって任意の上部エンクロージャを付けることができ、そのような上部エンクロージャの必要事項は、当業者に公知の安全または化学薬品取り扱い必要事項により規定されている。
【００２４】
本発明の反応容器は、固相合成のプロセスで使用するのが好ましい。固相合成とは、固体支持体を使用して単純または複雑な有機分子を構築できるようにする技術にあてられる用語である。本発明の第一の側面の反応容器で実施し得る固相合成の例としては、本明細書中、参照として含まれる、Hermkens,P.H.H.，Tetrahedron，1996年，第52巻，4527〜4554頁及びKates,S.A.，Peptide  Science，1988年，第47巻，309〜411頁に記載されているような、オリゴヌクレオチド合成、ペプチド合成、コンビナトリアル化学並びに固相有機化学などの有機分子の固相合成が挙げられる。
【００２５】
通常、固相反応プロセスでは、開裂可能なリンカーによって固体支持体に付けられた基質を液相試薬と反応させて、開裂可能なリンカーによって固体支持体に付けられた生成物を得る。この固体支持体はポリマーベースの材料であるのが好ましい。この開裂可能なリンカーは固体支持体と一体部分であるのが好ましいが、固体支持体に幾つかの好適な機能性をもつ反応によって固体支持体に都合良く付けることもできる。好適な固体支持体の例としては、Atherton及びSheppard，Solid  Phase  Synthesis；Ａ  Practical  Approach，IRL  Press，Oxford  University  Press発行；Wellings及びAtherton，Methods  in  Enzymology，Academic  Press発行；Hermkens,P.H.H.，Tetrahedron，1996年，第52巻，4527〜4554頁；並びにKates,S.A.，Peptide  Science，1988年，第47巻，309〜411頁に記載されており、かかる固体支持体は、本明細書中、参照として含まれる。固相合成などのプロセスで実施する反応例としては、以下のもの：芳香族置換(Heck＆Suzuki反応)、求核及びPd仲介反応、縮合(アルドール、マンニッヒピリミジン)、電解質反応(２＋３、２＋２、２＋４)、有機金属化合物の(グリニヤール，Li)、マイケル付加、アルキル化、ウィッティヒ反応、酸化、ラジカル反応、還元、カルベン化学、アシル化、アルキニル化、アルキン化学、ハロゲン化、カルボニル化、カルボキシル化、環化、脱アリル化、求電子付加、脱離反応、エノレート化学、エノールエーテル化学、加水分解、フリーラジカル化学、ハイドロボレーション化学、ヒドロカルボキシル化、ヒドロホルミル化、シリル化化学、ケテン化学、複分解、酸化反応、光化学、ホスホリル還元、還元反応、スルホン化、不斉反応、酵素反応、遷移金属触媒化反応、及び着色複合体を使用する無機化学が挙げられる。
【００２６】
多くの好ましい態様において、本反応容器は、ペプチドまたはオリゴヌクレオチドの固相合成、例えば、9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)または2-(4-ニトロフェニル)スルホニルエトキシカルボニル(Nsc)保護基方法を使用する固相ペプチド合成、及びジ-メトキシトリチル(Dmt)保護基方法を使用する固相オリゴヌクレオチド合成に関し、当業界で公知のプロセスまたは方法で使用する。
【００２７】
本発明の第一の側面の反応容器は、かかる反応容器の構築に好適な部品のキットとして供給することができる。
好ましい一操作では、反応容器に固体支持体及び溶媒を充填する。場合により、好ましくは濾過手段を通して反応器に窒素ガスを注入することができる。この容器の構造は、ガス流が濾過手段を横切って均一に配送されるようなものであるのが好ましい。この濾過手段を通って反応素材(reaction  mass)にガスが浸透すると、濾過し易くなる。次いで試薬を反応器に充填する。幾つかの試薬を同時に添加してもよいし、試薬成分を順に添加してもよい。いずれにせよ、好適な接触時間の後、濾過手段を通して溶液を排出し、この固体支持体を新しい溶媒のアリコートで順次洗浄することができる。反応器に真空を適用して排出プロセスを促進することができる。好適な反応段階が完了した後、反応器に溶液を充填して、固体支持体から生成物を開裂させる。好適な接触時間の後、生成物を含有する溶液を排出し、単離容器またはさらなる反応段階へ汲み上げる。次いで、再生、廃棄または再使用前に固体支持体を洗浄して、汚染物質を含まないようにする。或いは、この固体支持体を反応器から取り出し、別の容器中で独立して開裂させることができる。
【００２８】
使用時に、濾過手段は傷んだり、一部閉塞したりすることがある。このような時には濾過手段を交換しなければならなかったり、または交換することが望ましい。傷んだりまたは閉塞した濾過手段は、使用位置にある第一のオリフィスに今現在取り付けられている。新しい濾過手段を、使用位置の外にある第二のオリフィスに取り付ける。傷んでいるか取り替えるべき濾過手段に取り付けられている第一のオリフィスを使用位置の中から使用位置の外へ移動させ、新しいか交換品の濾過手段に取り付けられた第二のオリフィスを使用位置に移動させるように、反応容器を回転させる。次いで第一のオリフィスに取り付けられた濾過手段を、使用位置の外部にある間に金具から取り外すことができる。好都合なことに、反応容器の固体支持体または他の内容物を排出する必要なく、濾過手段を取り替えることができる。
【００２９】
多くの好ましい態様では、本発明の反応容器には撹拌手段が備えられている。撹拌手段は翼撹拌機またはパドル撹拌機を含むことができる。しかしながら、慣習的に使用される撹拌機、特にパドル撹拌機を使用しても、反応内容物を効率的に流動化できない。
【００３０】
従って、本発明の第二の側面により、撹拌機を備えた反応容器中で固相反応素材を撹拌することを含む固相合成プロセスであって、前記撹拌機が一つ以上の螺旋状撹拌翼を含むことを特徴とする前記プロセスを提供する。この撹拌機は、実質的に共通軸の周りを回転するように付けられた二つ以上の螺旋状撹拌翼を含むのが好ましい。
【００３１】
本発明の第二の側面で使用し得る固相合成の例としては、上記の如きものが挙げられる。
本発明の第二の側面で使用し得る反応容器の例としては、上記の如きものが挙げられる。本発明の第二の側面で好都合に使用し得る反応容器のさらなる例としては、加圧フィルタ容器が挙げられる。
【００３２】
固相反応素材は、固相合成に好適な固体支持体と溶媒とを含むのが好ましい。
一つの態様における撹拌機は、軸の周りを翼が回転するその軸に沿って続いている駆動シャフトに取り付けられている一つ以上の螺旋状撹拌機を含む。この翼は、長さ、幅、厚さ及び輪郭をそれぞれ独立して変えることができる。
【００３３】
翼の長さは、翼のピッチまたは角度と、軸に沿って螺旋により斜めに移動した距離による。螺旋状の撹拌機翼の少なくとも一つによって軸に沿って斜めに移動した距離は、反応容器内の反応素材の高さに等しいか、またはこれよりも大きくなければならない。反応素材の高さは、反応のスケールと反応容器の寸法とに依存する。多くの好ましい態様では、反応素材は高さ0.5m以下であり、約0.3m〜約0.4mの高さであることが多い。
【００３４】
多くの好ましい態様では、撹拌機高さ対撹拌機直径の比は３：１未満であり、２：１未満がより好ましく、１：１未満が最も好ましい。
螺旋状撹拌機翼のピッチは、ピッチ角度として表現することができ、３〜20度が好ましく、５〜15度がより好ましく、７〜12度がさらに好ましい。或いは翼のピッチは、ピッチ距離という用語で便利に表すことができ、これは螺旋状の撹拌機翼の螺旋が完全に一巻きすることによって軸に沿って斜めに移動した距離である。
【００３５】
ピッチ距離対撹拌機直径の比は、0.35：１〜2.1：１が好ましく、0.5：１〜1.2：１がより好ましい。
翼の幅は、撹拌機の直径の半分未満であるのが好ましく、撹拌機の直径は、その撹拌機が適合しなければならない反応容器の内径によって決定される。
【００３６】
翼の幅対撹拌機直径の比は、0.06：１〜0.22：１であるのが好ましく、例えば0.1：１〜0.2：１である。
翼の最小厚さは、構造体の材料によって決定される。従って、その最小厚さは、撹拌機の機械的安定性を確保するのに十分厚くなければならない。最小厚さは、公知の機械的応力の計算によって計算することができる。最大厚さは、翼の全輪郭によって決定される。厚さは撹拌機の質量に直接影響し、撹拌機の慣性に影響するので、これらの因子は厚さの最適値を提案する。
【００３７】
回転の軸に対する翼の取付けは、少なくとも一つの翼の外部端の少なくとも実質的な長さが最も広い外周に伸張し、反応容器の壁と衝突することなく翼でさらうことが確実にできるように行う。
【００３８】
撹拌機直径対容器直径の比は、0.75：１〜１：１であり、頻繁には0.88：１を超え、例えば0.95：１〜0.985：１であり、撹拌機及び反応器のデザインの許容誤差に関して達成できるだけ１：１に近いことが多い。
【００３９】
一つ以上の翼がある場合、二つ以上の螺旋状撹拌機翼が同一螺旋軸と同軸であるように、これらの撹拌翼を据え付けるのが好ましい。翼の少なくとも二つは同一長さ、ピッチ、幅及び輪郭であるのが好ましく、翼が他方の翼に対してオフセットであるような状態で据え付けるのが好ましい。翼がオフセットである角度は、その撹拌機がバランスの取れた状態で回転するようであるのが好ましい。同様に据え付けられた二つ以上の同一サイズの翼のオフセット角は、等式：
オフセット角＝360゜/翼の数
により決定されるのが好ましい。多くの好ましい態様では、螺旋状撹拌翼は、その翼が同様の長さ、ピッチ、幅及び輪郭である場合、実質的に共通軸の周りに同一方向のねじ山をもち、翼は、他方の翼に対してオフセットであるように据え付けられる。
【００４０】
４つ以下の螺旋状撹拌翼が存在するのが好ましい。二つの螺旋状撹拌翼が存在するのが好ましい。
特に好ましい態様では、撹拌機は、実質的に共通軸の周りを回転するように付けられた二つ以上の螺旋状撹拌翼を含み、この翼は実質的に共通軸の周りに同一方向のねじ山をもつ。これらの翼の幅が撹拌機の半径より小さく、それぞれの翼の外部端の実質的な長さが最も広い円周に伸張し、反応容器の壁と衝突することなく翼によってさらうことができるように、翼を据え付ける。向かい合せのねじ山のスクロール翼を使用するのが好ましく、通常、スクロール翼は実質的に共通軸に沿って配置する。
【００４１】
多くの好ましい態様では、このスクロール翼は、実質的に共通軸に沿って位置する中心シャフトまたはチューブの一体部分を形成する。
スクロール翼によって斜めに移動した距離は、最も長い螺旋状撹拌翼によって斜めに移動した距離よりも短くても、等しくても、またはそれよりも長くてもよい。
【００４２】
好ましくは、スクロール翼の幅は、存在する螺旋状撹拌翼の配置によって形成した螺旋の内部にその翼が合うようでなければならず、最も好ましくは、スクロール翼の外部端が螺旋状撹拌翼のどの内部端とも接触してはならない。
【００４３】
スクロール翼直径対容器直径の比は、0.2：１〜0.8：１であるのが好ましく、例えば0.3：１〜0.4：１である。
スクロール翼の幅対撹拌機直径の比は、0.2：１〜0.66：１であるのが好ましく、例えば0.3：１〜0.5：１である。
【００４４】
スクロール翼のピッチは、ピッチ角度として表わすことができ、好ましくは３〜40度であり、５〜30度がより好ましく、10〜25度がさらに好ましい。スクロール翼のピッチは、ピッチ距離なる用語で簡便に表すこともでき、これは、スクロール翼の螺旋が完全に一巻きすることによって斜めに移動した距離である。スクロール翼のピッチは、螺旋状撹拌翼のピッチの約1.5〜2.5倍であるように選択し、螺旋状撹拌翼の約２倍であることが多い。
【００４５】
ピッチ距離対撹拌機直径の比は、0.5：１〜1.4：１であるのが好ましく、例えば0.6：１〜1.2：１である。
実質的に共通軸に周りに配置された向かい合ったねじ山のスクロール翼ももつ、実質的に共通軸の周りに同一方向のねじ山をもつ、実質的に共通軸の周りを回転するように付けられた二つ以上の螺旋状撹拌翼を含む撹拌機は、優れた流動化特性を提供することができる。そのような撹拌機は、撹拌機の表面から中心部へ流体塊(fluid  mass)を引き寄せることによって流体運動を創出しようとし、流体塊の底部で流体を撹拌機の外部円周へずらし、ずらした流体塊を撹拌機の外部周辺に実質的に沿う表面の方へ進める。
【００４６】
本発明の第二の側面のさらに好ましい態様では、撹拌機にS-翼を組み込むことができる。そのようなS-翼は、反応容器の側面または出口を通して固体材料を容易に排出することができる。
【００４７】
多くの好ましい態様では、支持体または固定器(brace)を使用して、工学的安定性を高めるために撹拌機の部材を連結する。中心シャフトが実質的に共通軸に沿って存在する場合、多数の支持体または固定器用の定着点としてそのシャフトを使用するのが好ましい。
【００４８】
この撹拌機は、単一部品構造体または多種部品構造体であってもよい。かくして、この撹拌機は、フランジまたはキーロック連結などの駆動シャフトに撹拌機を取り付けやすいように追加の連結部品も含むことができるし、またはこの撹拌機は、駆動シャフトを収容するように付けることができる中心チューブラシャフトを含むことができる。
【００４９】
場合により、撹拌機は実質的に中空構造体であることができる。これは撹拌機の質量を軽減するのに有益であるが、撹拌機コアを通して好適に加熱した流体または冷却した流体を汲み上げられるようにすることによって、反応素材を容易に冷却または加熱することもできる。
【００５０】
好ましくは、撹拌機は、材料が撹拌機の表面に集まらないように、実質的に平滑仕上げで、畝や鋭い端部をもたないように構築されなければならない。
本発明の第二の側面の特に好ましい態様では、撹拌機は、同一の、好ましくは同一長さ、ピッチ及び輪郭で、撹拌機の半径未満の幅の螺旋状撹拌翼を二つ含み、且つそれぞれの翼の外部端の実質的な長さが最も広い円周に伸張し、反応容器の壁と衝突せずに翼によってさらうことができ、それぞれが実質的に共通軸の周りに同一方向のねじ山をもち、互いにオフセットであるように据え付けられ、いずれも実質的に共通軸の周りを回転するように付けられて、その軸には向かい合うねじ山のスクロール翼が軸の長さに沿って配置され、且つその軸にはS-翼が場合により付けられている。
【００５１】
操作の好ましい一つのモードでは、撹拌手段を付けた反応器に、固体支持体を充填する。溶媒を反応器に添加し、固体素材(solid  mass)を撹拌する。本発明の第二の側面に記載の如く撹拌機で素材を撹拌し、その素材は反応器の底部から連続して持ち上げられる固体支持体と一緒に循環されて、よく混合することができ、全ての樹脂粒子に均一に暴露することができる。撹拌速度は、例えば、固体支持体の性質に依存して変動することが多い。撹拌速度は100rpm以下であることが多い。好ましくは撹拌速度は15〜30rpmである。場合により、反応器の底部を通して窒素ガスを注入することができる。ガス流が濾過手段を均一に横切って散布されるような容器の配置であるのが好ましい。濾過手段を通して反応素材へガスを浸透させることによって、撹拌し易くする。次いで試薬を反応器に充填し、これは幾つかの試薬を同時に添加してもよいし、試薬成分を順次添加してもよい。いずれにせよ、好適な接触時間の後、濾過手段によって抜き取ることにより溶液を排出し、固体支持体を新しい溶媒のアリコートで順次洗浄する。真空を反応器に適用して排出プロセスの助けとすることができる。好適な反応段階が完了した後、反応器に溶液を充填して、固体支持体から生成物を開裂させる。好適な接触時間の後、生成物を含有する溶液を抜き取り、単離容器またはさらなる反応段階へ汲み上げる。次いで再生、廃棄または再使用の前に、固体支持体を洗浄して汚染物質を含まないようにする。或いは、固体支持体を反応器から取り出して、独立して別個の容器で開裂させることもできる。本発明の第一の側面に従う反応器を固相合成で使用するのが好ましい。
【００５２】
固相合成でこの反応器を連続的に使用すると、濾過手段が摩耗し、小さな傷ができることがある。極端な場合には、濾過手段が閉塞してしまうことがある。従って、周期的に濾過手段を取り替える必要がある。操作の好ましいモードでは、まだ固体支持体が充填されている撹拌機及び全てのヘッダー部品を初めに反応器から取り出す。付属する導管を容器から外す。代わりの濾過手段及びベースを容器の上部に固定する。次いで、容器を所定の位置に保持する支持体足場内で容器を回転させて、反応器を逆転させる。古いベース及び傷ついた濾過手段を切り離す。付属する導管を外す。撹拌機及びヘッダー部品を再び取り付ける。次いで反応器を操作に戻す。かくして、固体支持体を排出することなく濾過手段を取り替えることが可能である。好都合には、螺旋状撹拌機は、少し回転運動を与えることによって容易に取り出したり、再導入することができる。窒素撹拌によってスラリーを流動化すると、撹拌機の交換の便がはかれる。
【００５３】
特定の態様では、本発明の第二の側面で使用し得る反応容器及び撹拌機の構造体に好適な部品を含む部品のキットを供給するのが好ましい。
図１及び図２に示される反応器、並びに図３に示される撹拌機の例によって、本発明をさらに説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００５４】
【実施例】
図１を参照すると、フランジ端２のついた円筒状カラム１を二つ、クランプ３により一緒にクランプする。このクランプ３には、ロック可能なピボット４がついている。径違い継手５をクランプ６によって下部カラム１にクランプする。
【００５５】
図２を参照すると、図１の反応器の、フランジ端２のついた円筒状カラム１が二つ、ロック可能なピボット４のついたクランプ３，径違い継手５及びクランプ６が断面図で示されている。さらに、二つのカラム１の下部と径違い継手５との間に保持されている多孔質フリット８を保持する支持板７が示されている。フリット８の直径はカラム１の内径よりも大きく、このためカラム１、フリット８を保持する支持板７、及び径違い継手５を一緒にクランプすると、フリット８がしっかりと所定の位置に保持され、流体または気体が径違い継手からカラム１によって送出された容器内で上方に汲み上げられても、容易に位置がずれない。
【００５６】
操作時に、反応容器は、ロック可能なピボット４に付けることによって、外部足場(示されていない)に据え付けることができる。カラム１によって創出された容器内に固相試薬を充填し、支持板７上にあるフリット８によって適所に保持する。液体はフリット８を通って濾過することができ、径違い継手５を通って容器から排出することができる。反応の間、径違い継手５はシール可能であり、液体の流出を防ぐ。場合により、ガス、好ましくは不活性ガス、最も好ましくは窒素ガスを径違い継手５から容器内に注入して、液体の流出を防ぐ。フリット８を通って反応素材にガスを浸透させると、反応素材を撹拌しやすくなる。
【００５７】
図３を参照すると、二つの螺旋状撹拌翼９及び１０が中央シャフト１４に支持バー１１、１２及び１３によって結合されている。中央シャフト１４に据え付けられているのは、スクロール翼１５及びS-翼１６である。撹拌機の中央シャフト１４は、シャフト継手１７によって外部駆動シャフト(示されていない)に付けることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、本発明の第一の側面に従う反応器の側面図を示す。
【図２】  図２は、本発明の第一の側面に従う反応器の断面図を示す。
【図３】  図３は、本発明の第二の側面で使用した撹拌機の側面図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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