(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって：
【化１】
0004611962.tif 000144
［式中
Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から１０員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される、１から４個の置換基を表し;
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、置換されていないまたは置換されたＣ１−６ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−6シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−６アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−６アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換されたアリール−Ｃ１−４アルキル、置換されていないまたは置換されたアリール−Ｃ１−４アルキル、および置換されていないまたは置換されたアリールオキシ−Ｃ１−４アルキルからなる群より各々独立して選択される；または
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の２つが、それらの結合する原子(複数)と共に、置換されていないまたは置換された、１つの５、６または７員環を形成してもよい；
Ｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、および置換されていないまたは置換されたＣ１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される、１から３個の置換基を表し；
Ｒ４は、水素、置換されていないまたは置換されたＣ１−６ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−６アルケニル、および置換されていないまたは置換されたＣ２−６アルキニルからなる群から選択される；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｚは、置換されたピリジルであり、ここで環上の窒素は＝Ｏで置換されている］
である、前記化合物またはその塩。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
0004611962.tif 000145
式中、Ｘ’およびＸ”は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から１０員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、ただしＸ’およびＸ”の双方が同時に水素であることはできないものとする;
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される；または
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の２つが、それらの結合する原子(複数)と共に１つの５、６または７員環を形成してもよい；
Ｙ’およびＹ”は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、置換されていないまたは置換されたＣ１−４アルキル、および置換されていないまたは置換されたＣ１−４ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される、ただしＹ’およびＹ”の双方が同時に水素であることはできないものとする；
Ｒ４は、水素、置換されていないまたは置換されたＣ１−６ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−６アルケニル、および置換されていないまたは置換されたＣ２−６アルキニルからなる群から選択される；
Ｚ’およびＺ”は、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ3−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される；そして
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素、置換されていないまたは置換されたＣ１−６ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−６アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−６アルキニル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換されたヘテロアリール、置換されていないまたは置換されたアリール−Ｃ１−４アルキル、および置換されていないまたは置換されたアリールオキシ−Ｃ１−４アルキルである；または
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のいずれの２つが、それらの結合する原子（複数）と共に１つの５、６または７員環を形成してもよい］
の１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ’およびＸ”が、水素、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、ただしＸ’およびＸ”の双方が同時に水素であることはできないものとする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ’およびＸ”が、水素、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、イソアミル、フェニルアセチレン、ｔ−ブチル、エチル（Ｅｔ）、ｉ−プロピル（ｉＰｒ）、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、ヒドロキシブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、フェニル（Ｐｈ）、−ＯＥｔ、ピラゾール、オキサゾール、およびモルホリニルからなる群から各々独立して選択される、ただしＸ’およびＸ”の双方が同時に水素であることはできないものとする、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ’およびＹ”が各々独立して水素またはハロゲンである、ただし一方または双方がハロゲンであるものとする、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ’が水素でありＹ”がクロロである；Ｙ’およびＹ”の双方がフルオロである；Ｙ’が水素でありＹ”がフルオロである；またはＹ’が水素でありＹ”がブロモである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ’またはＹ”の少なくとも一方がハロゲン原子であり、式（Ｉ）のスルホンアミドに対してパラの位置をとる、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ’およびＺ”が、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ’およびＺ”が各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、および−ＳＯ２Ｒ７、置換されていないもしくは置換されたＣ１−６アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたＣ１−６アルキル、置換されていないもしくは置換されたフェニル、または置換されていないもしくは置換された５もしくは６員ヘテロシクリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ’およびＹ”が各々独立して水素またはハロゲンである、ただし一方または双方がハロゲンであるものとする、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ’およびＺ”が、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ’およびＺ”が、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ’およびＺ”が、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬的に受容可能な担体および請求項１に記載の化合物を含んでなる組成物。
【請求項１５】
ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含んでなる、前記医薬組成物。
【請求項１６】
ＣＣＲ９を介した疾患または状態が、炎症性の状態である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＣＣＲ９を介した疾患または状態が、免疫調節の障害である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＣＣＲ９を介した状態または疾患が、炎症性腸疾患である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＣＣＲ９を介した状態または疾患が、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維症疾患および移植片拒絶からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＣＣＲ９を介した状態または疾患が、喘息である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＣＣＲ９を介した状態または疾患が、免疫を介した食物アレルギーおよび自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＣＣＲ９を介した状態または疾患が、セリアック病または慢性関節リウマチである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
経口、非経口、直腸から、経皮、舌下、経鼻または局所により投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
抗炎症薬または鎮痛薬と併用して投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物、および、抗炎症薬または鎮痛薬を逐次的に投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＣＣＲ９を介した疾患または状態が、白血病または固形腫瘍である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＣＣＲ９を介した疾患または状態が、胸腺腫および胸腺癌である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＣＣＲ９を介した疾患または状態が、急性リンパ性白血病である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
細胞におけるＣＣＲ９機能を調節するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含んでなる、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連する出願
[0001]本出願は２００２年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６０/４２７，６７０号に対する優先権を主張する。当該優先権出願の開示をその全内容において当明細書に参照として援用する。
【０００２】
発明の背景
[0002]本発明は、様々なケモカイン、例えばＴＥＣＫ、のＣＣＲ９受容体に対する結合または機能を阻害する上で有効である化合物、それら化合物もしくは医薬的に受容可能なそれらの塩の１つまたはそれより多くを含有する医薬組成物を提供する。ＣＣＲ９受容体に関する拮抗薬または調節薬として、該化合物および組成物は炎症ならびに免疫障害の状態および疾患の治療における有用性を有する。
【０００３】
[0003]ケモカインは、広範囲の多様な細胞により放出され、様々なタイプの免疫系細胞、例えばマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘引する、走化性サイトカインである（Schall, Cytokine, 3: 165-183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol., 6: 865 873 (1994)および Murphy, Rev. Immun., 12: 593-633 (1994)にまとめられている）。走化性を刺激することに加えて、白血球の活性化に伴う細胞の形の変化、細胞内のフリーのカルシウムイオン（［Ｃａ２＋］）濃度の一時的な増加、（分泌）顆粒のエキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生理活性脂質（例えばロイコトリエン）の形成および呼吸バーストを含むその他の変化が、応答細胞においてケモカインにより選択的に誘発され得る。このようにケモカインは、炎症を仲介する物質の放出、感染部位または炎症部位への走化性および血管外遊走の原因となる、炎症応答の早期の引き金となる。
【０００４】
[0004]Ｔリンパ球（Ｔ細胞）の小腸および大腸内への浸潤は、セリアック病、食物アレルギー、慢性関節リウマチ、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むヒトの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連づけられていた。関連するＴ細胞集団の腸への輸送を阻止することで、ヒトのＩＢＤを治療するための有効なアプローチを導くことができる。さらに最近、ケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）が、末梢血中に腸管ホーミングＴ細胞上で発現し、小腸の炎症、例えばクローン病およびセリアック病の患者において増加していることが注目された。今日までに同定された唯一のＣＣＲ９リガンドであるＴＥＣＫ（胸腺で発現されるケモカイン）が小腸で発現され、このリガンドと受容体とのペアがＩＢＤ発症の中枢的役割を担っていると現在考えられている。特にこのペアは疾患の原因となるＴ細胞の腸への遊走を仲介する。例えばZaballos, et al., J. Immunol., 162(10): 5671-5675 (1999); Kunkel, et al., J. Exp. Med. 192(5): 761-768 (2000); Papadakis, et al., J. Immunol., 165(9): 5069-5076 (2000); Papadakis, et al., Gastroenterology, 121(2): 246-254 (2001); Campbell, et al., J. Exp. Med., 195(1): 135-141 (2002); Wurbel, et al., Blood, 98(9): 2626-2632 (2001); およびUehara, et al., J.Immunol, 168(6): 2811-2819 (2002)を参照のこと。
【０００５】
[0005]ＣＣＲ９の機能を調節する化合物の同定は、ＣＣＲ９活性化に伴う炎症およびその他の状態および疾患、例えば炎症性腸疾患、の治療のための治療剤の興味深い新規ファミリーの提示を意味する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の簡単な概要
[0006]本発明は、ＣＣＲ９ケモカイン活性を調節する上で有用な化合物および医薬的に受容可能なそれらの塩、組成物、ならびに方法に向けられる。当明細書に記載する化合物およびそれらの塩、組成物、ならびに方法は、ある種の炎症および免疫調節の障害および疾患を含む、ＣＣＲ９を仲介した状態または疾患の治療または予防において有用である。
【０００７】
[0007]１つの態様において本発明の化合物は式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
0004611962.tif 000002
【０００９】
の化合物である。式中Ｘ、ＹおよびＺは以下に定義するものとする。これらの化合物の塩もまた本発明の範疇に含まれる。
[0008]もう１つの側面において本発明は、ＣＣＲ９ケモカイン活性を調節する上で有用な組成物を提供する。１つの態様において本発明による組成物は、本発明による化合物および医薬的に受容可能な担体または賦形剤を包含する。
【００１０】
[0009]なおもう１つの側面において本発明は、本発明による化合物または組成物の治療有効量を、細胞と接触させることを包含する、細胞におけるＣＣＲ９機能を調節する方法を提供する。
【００１１】
[0010]まだもう１つの側面において本発明は、本発明による化合物または組成物の治療有効量を、ＣＣＲ９タンパク質と接触させることを包含する、ＣＣＲ９機能を調節する方法を提供する。
【００１２】
[0011]まだもう１つの側面において本発明は、本発明による化合物または組成物の安全で有効な量を被験者に投与することを包含する、ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【００１３】
[0012]本明細書に提供した化合物に加えて本発明はさらに、ＣＣＲ９のシグナリング活性に伴う疾患を１次的に治療するための、１つまたはそれより多くのこれらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに治療法におけるこれらの化合物の使用のための方法を提供する。
【００１４】
発明の詳細な説明
（一般）
[0014]本発明は、ケモカイン受容体の機能、特にＣＣＲ９の機能の調節に有用な化合物およびそれらの塩、組成物ならびに方法に向けられる。ケモカイン受容体の活性の調節は、本明細書においてそれらの様々な形で使用する場合、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＣＲ９受容体に伴う活性の拮抗作用、作動作用、部分的拮抗作用、逆の作動作用、および/または部分的作動作用を包括的に含むことを意図する。したがって本発明の化合物は、哺乳類のＣＣＲ９、例えばヒトＣＣＲ９タンパク質の少なくとも１つの機能または特性を調節する化合物である。ＣＣＲ９の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ（例えばリガンドの結合または作動薬の結合）、遊走アッセイ、シグナリングアッセイ（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルのフリーのカルシウム濃度の急速および一時的な増加の誘導）、および/または細胞応答アッセイ（例えば白血球による走化性、エキソサイトーシスまたは炎症仲介物質の放出の刺激）において、示すことができる。
（略語および定義）
[0015]本発明の化合物、組成物、方法および過程について記載する場合、他に指摘がなければ以下の用語は以下の意味を有する。
【００１５】
[0016]本発明の化合物、組成物、方法および過程について記載する場合、他に指摘がなければ以下の用語は以下の意味を有する。
[0017]“アルキル”はそれ自体でまたは別の置換基の一部として、指定された炭素原子の数を有する（すなわちＣ１−８は１から８個の炭素原子を意味する）、直鎖、環式もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせとしてもよい炭化水素基をいう。アルキル基の例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル等を含む。
【００１６】
[0018]“シクロアルキル”は、指定された数の環を構成する原子（例えばＣ３−６シクロアルキル）を有し、完全に飽和されているかまたは環の頂点間に１つのみの二重結合を有する炭化水素環をいう。“シクロアルキル”はまた、二環式および多環式の炭化水素環、例えばビシクロ［２，２，１］ヘプタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン等をいうことも意味する。
【００１７】
[0019]“アルキレン”はそれ自体でまたは別の置換基の一部として、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−に例示されるように、アルカンから誘導された２価ラジカルを意味する。典型的には８またはそれより少ない炭素原子を有するアルキル（またはアルキレン）基が、本発明においては好ましい。
【００１８】
[0020]“アルケニル”は、直鎖、環式もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせとしてもよい不飽和炭化水素基をいう。２−８個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基は１、２または３個の炭素―炭素二重結合を含有してもよい。アルケニル基の例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘキシ−３−エニル等を含む。
【００１９】
[0021]“アルコキシ”および“アルキルチオ”（またはチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子またはイオウ原子を各々介して分子の残り部分を結合したアルキル基をいう。アルコキシおよびチオアルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロペンチルオキシ、チオメトキシ等を含む。
【００２０】
[0022]“アルキニル”は、直鎖、環式もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせとしてもよい不飽和炭化水素基をいう。２−８個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。アルキニル基は１、２または３つの炭素―炭素三重結合を含有してよい。アルキニル基の例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニル等を含む。
【００２１】
[0023]“アリール”は、単環または、共に融合するもしくは共有結合により連結する多環を有するポリ不飽和芳香族炭化水素基をいう。６−１０個の炭素原子を有するアリール基が好ましい。アリール基の例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ビフェニル等を含む。
【００２２】
[0024]“ハロ”または“ハロゲン”はそれ自体でまたは置換基の一部として、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子をいう。加えて “ハロアルキル”は、モノハロアルキル基またはポリハロアルキル基、最も典型的には１−３個のハロゲン原子で置換さた基をいう。例として１−クロロエチル、３−ブロモプロピル、トリフルオロメチル等を含む。
【００２３】
[0025]“ヘテロシクリル”は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の非芳香族基をいう。“ヘテロアリール”は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族基をいう。各ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、利用できるあらゆる環を構成する炭素原子またはヘテロ原子で結合することができる。各ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたはそれより多くの環を有していてもよい。複数の環が存在する場合、それらは共に融合するか、または共有結合により連結することができる。各ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１から５個のヘテロ原子）を含有していなければならない。好ましくはこれらの基は０−３個の窒素原子、０−１個のイオウ原子、および０−１個の酸素原子を含有する。飽和および不飽和のヘテロシクリル基の例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリジン等を含む。不飽和および芳香族のヘテロシクリル基の例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン等を含む。ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は置換されないことも置換されることもできる。置換された基に関して、置換は炭素上またはヘテロ原子上でよい。例えば置換が＝Ｏである場合、得られる基はカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはＮ−オキシド（−Ｎ（Ｏ）−）のいずれかを有してよい。
【００２４】
[0026]置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニルおよび置換されたシクロルキルに関する適切な置換基として、ｍ’をこのようなラジカルの炭素原子の総数とした場合、０から（２ｍ’＋１）までの範囲の数の−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）および−ＮＯ２を含む。
【００２５】
[0027]置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、および置換されたヘテロシクリルに関する適切な置換基として、０から芳香環系上の結合可能な原子価(open valences)の総数までの範囲の数の、−ハロゲン、置換されていないまたは置換されたアルキル、置換されていないまたは置換されたアルケニル、置換されていないまたは置換されたアルキニル、置換されていないまたは置換されたシクロアルキル、−ＯＲ’、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’ Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”および−Ｎ３を含む。
【００２６】
[0028]上で使用する場合Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたアリール、置換されていないまたは置換されたヘテロアリール、置換されていないまたは置換されたヘテロシクリルを含む様々な基をいう。好ましくはＲ’、Ｒ”およびＲ’”は独立して、水素、置換されていないＣ１−８アルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないアリール、１−３個のハロゲンで置換されたアリール、置換されていないＣ１−８アルキル、置換されていないＣ１−８アルコキシ、置換されていないＣ１−８チオアルコキシの各基、または置換されていないアリール−Ｃ１−４アルキル基から選択される様々な基をいう。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、これらは窒素原子と合わせて３、４、５、６または７員環を形成することができる（例えば−ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む）。
【００２７】
[0029]あるいはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられてもよく、この場合ＴおよびＵは独立して−ＮＲ’−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または単結合であり、ｑは０から２の整数である。あるいはアリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられてもよく、この場合ＡおよびＢは独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１から３の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つが、所望により二重結合に置き換えられてもよい。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置き換えられてもよく、この場合ｓおよびｔは独立して０から３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、ハロゲンまたは置換されていないＣ１−６アルキルから選択される。
【００２８】
[0030]“ヘテロ原子”は、酸素（Ｏ），窒素（Ｎ），イオウ（Ｓ）およびシリコン（Ｓｉ）を含むことを意味する。
[0031]“医薬的に受容可能な”担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でない担体、希釈剤、または賦形剤である。
【００２９】
[0032]“医薬的に受容可能な塩”は患者、例えば哺乳類への投与に対して受容可能な塩（例えば与えられた投与計画に関して受容可能な哺乳類の安全性を有する塩）をいう。このような塩は、当明細書に記載の化合物に見出される特定の置換基に依存して、医薬的に受容可能な無機塩基または有機塩基、および医薬的に受容可能な無機酸または有機酸から誘導することができる。本発明の化合物が相対的に酸性の機能性を含有する場合、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで十分量の所望の塩基と、中性の形のこのような化合物を接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に受容可能な無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。医薬的に受容可能な有機塩基から誘導される塩として、置換されたアミン、環式アミン、天然に生成されるアミン等を含む、第一級、第二級、第三級、および第四級のアミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、２-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の機能性を含有する場合、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで十分量の所望の酸と、中性の形のこのような化合物を接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に受容可能な酸から誘導される塩として、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の塩を含む。
【００３０】
[0033]アミノ酸の塩  例えばアルギネート（arginate）等、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩もまた含む（例えばBerg, S.M., et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、同化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させることのできる、塩基性および酸性双方の機能性を含有する。
【００３１】
[0034] 中性の形の化合物は、塩基または酸とこの塩を接触させ、そして従来の方法で親化合物を単離することにより再生成してもよい。該化合物の親化合物の形は、ある種の物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度、において様々な塩の形とは異なるが、それ以外の点では本発明の目的に関して、これらの塩は該化合物の親化合物の形と均等である。
【００３２】
[0035]“その塩”は、酸の水素がカチオン、たとえば金属カチオンまたは有機カチオン等で置き換えられる時に形成される化合物をいう。好ましくは塩は医薬的に受容可能であるが、患者への投与を意図していない中間化合物の塩についてはこの必要はない。
【００３３】
[0036]塩の形に加えて、本発明はプロドラッグの形である化合物を提供する。当明細書に記載した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こし、本発明の化合物を提供する化合物である。加えてプロドラッグは、ex vivo の環境で化学的方法または生化学的方法により本発明の化合物に変換させることができる。例えばプロドラッグは、経皮パッチの貯蔵部分に適切な酵素または化学的試薬と共に設置した場合に、本発明の化合物に緩やかに変換させることができる。
【００３４】
[0037]“治療有効量”は、治療を必要とする患者に投与する場合に治療を達成するのに十分な量をいう。
[0038]“治療すること”または“治療”は当明細書で使用する場合、以下の項目：
[0039]疾患もしくは医学的状態の改善、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態の除去もしくは緩解を起こすこと；
[0040]疾患もしくは医学的状態の抑制、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態の発症の遅延または阻止；または
[0041]患者の疾患もしくは医学的状態の症状の軽減
を含む、患者、例えば哺乳類（特にヒトまたは愛玩動物）、の疾患または医学的状態（例えば細菌感染）を治療することまたは治療をいう。
【００３５】
[0042]本発明のある種の化合物は、溶媒和していない形、ならびに水和した形を含む溶媒和した形で存在することができる。一般に溶媒和した形および溶媒和していない形の双方とも、本発明の範疇に包括的に含むことを意図する。本発明のある種の化合物は、複数の結晶形またはアモルファスの形で（すなわち多型として）存在してもよい。一般にすべての物理的な形は、本発明の考慮する使用に関して均等であり、本発明の範疇であることを意図する。
【００３６】
[0043]本発明のある種の化合物は非対称の炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何学異性体および個々の異性体（例えば個々のエナンチオマー）はすべて、本発明の範疇に包括的に含むことを意図する。本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１つまたはそれより多くの原子に、原子の同位体という天然にはない特性を含有してもよい。例えば該化合物は放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）で放射能標識してもよい。本発明の化合物のすべての同位体のバリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範疇に包括的に含むことを意図する。
【００３７】
（ＣＣＲ９活性を調節する化合物）
[0044]本発明はＣＣＲ９活性を調節する化合物を提供する。特に本発明は、特異的に抗炎症または免疫調節の活性を有する化合物を提供する。本発明の化合物は、ケモカイン受容体機能を特異的に調節または阻害することにより、不適当なＴ細胞の輸送を妨げると考えられる。ケモカイン受容体は、細胞外のリガンド  例えばケモカインと相互作用する膜タンパク質の総体であり、リガンドに対する細胞応答、例えば走化作用、増加された細胞内カルシウムイオン濃度、等を仲介する。したがってケモカイン受容体機能を調節する、例えばケモカイン受容体とリガンドとの相互作用を妨げることで、ケモカイン受容体を介した応答を調節し、ケモカイン受容体を介した状態または疾患を治療または予防することになる。ケモカイン受容体の機能の調節には、機能の誘導および阻害の双方を含む。達成される調節のタイプは化合物の特性、すなわち拮抗薬、または完全作動薬、部分作動薬もしくは反作動薬かに依存することになる。
【００３８】
[0045]特定の理論に拘束する意図はないが、当明細書で提供する化合物は、ケモカイン受容体および１つまたはそれより多くのコグネイトリガンド間の相互作用の妨害すると考えられる。特に該化合物はＣＣＲ９およびＣＣＲ９リガンド、例えばＴＥＣＫ、間の相互作用を妨げると考えられる。本発明の考慮する化合物は、当明細書に提供した例示化合物およびそれらの塩を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
[0046]例えば本発明の化合物は強力なＣＣＲ９拮抗薬として作用するが、この拮抗作用の活性を、ＣＣＲ９の特徴的疾患状態の１つである、炎症に関する動物試験でさらに確認した。したがって当明細書に提供する化合物は、医薬的組成物、ＣＣＲ９を介した疾患の治療のための方法において、および競合性ＣＣＲ９拮抗薬の同定に関するアッセイのコントロールとして有用である。
【００４０】
（癌の治療としてのＣＣＲ９拮抗薬）
[0047]炎症性疾患に加えて、Ｔ細胞のコントロールされない増殖により引き起こされる癌は、ＣＣＲ９拮抗薬で治療してもよい。ある種のタイプの癌は、ケモカイン受容体ＣＣＲ９を発現するＴ細胞により引き起こされる。例えば胸腺腫および胸腺癌は、リンパ球の分化が起こる臓器である胸腺の組織中に癌細胞が見出される疾患である。胸腺細胞と言われる胸腺中のＴ細胞は、機能的ＣＣＲ９を発現することが知られている；これのリガンドは胸腺中で高レベルで発現される。もう１つの例は、急性リンパ芽球性白血病、および急性白血病とも言われる急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）であり、小児ならびに成人において発症し得る一般的な白血病である。最近の研究は、ＡＬＬの患者のＴ細胞は選択的に高レベルのＣＣＲ９を発現することを示した (Qiuping Z et al., Cancer Res. 2003, 1; 63(19): 6469-77)。
【００４１】
[0048]ケモカイン受容体は癌に関与していた。ケモカイン受容体を伴う正確な機序はまた完全には理解されていないが、このような受容体は癌細胞の成長（増殖）を促進し、癌細胞の広がること（転移）を促進し、または癌細胞がプログラム細胞死（アポトーシス）を阻止する手助けをすることが知られている。例えば癌Ｔ細胞株ＭＯＬＴ−４中のＣＣＲ９は、癌細胞のアポトーシスを阻止する生存シグナルを癌細胞に提供する(Youn BS, et al., Apoptosis. 2002 Jun; 7(3): 271-6)。胸腺腫、胸腺癌、および急性リンパ性白血病のケースにおいて、ＣＣＲ９はこれらの細胞の生存および増殖の鍵となる役割を担っているようである。したがってＣＣＲ９のシグナリングを遮断することは、これらの拡大および転移を予防する手助けとなるはずである。
【００４２】
（本発明の化合物）
[0049]当明細書に提供する化合物は一般式（Ｉ）を有する：
【００４３】
【化２】
0004611962.tif 000003
【００４４】
（Ｘ置換基）
[0050]Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ１Ｒ２、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から１０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１から４個の置換基を表す。
【００４５】
[0051]Ｘが、置換されたＣ１−８アルキル、置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されたＣ２−８アルケニル、置換されたＣ２−８アルキニルである場合、Ｘは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２ＣＯ２Ｒ１、−ＳＲ１、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、置換されていないまたは置換されたアリール、置換されていないまたは置換されたヘテロアリール、および置換されていないまたは置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１−５個の置換基を有してよい。
【００４６】
[0052]Ｘが、置換されたＣ６−１０アリール、置換された５から１０員ヘテロアリール、または置換された３から１０員ヘテロシクリルである場合、Ｘは、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２ＣＯ２Ｒ１、−ＳＲ１、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、および−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２からなる群から独立して選択される、１−４個の置換基を有してよい。
【００４７】
[0053]Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される。各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＯＣＯＨＮＲ’、−ＯＣＯＮＲ’２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’および−ＮＲ’２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、 −ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’２、−ＣＯＮＨＲ’、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、 −ＮＨＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、 −ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２’、および−ＳＯ２ＮＨＲ’からなる群から独立して選択される、１-３個の置換基で置換されないことも置換されることもできる。あるいはＲ１、Ｒ２およびＲ３の２つが、それらの結合する原子(複数)と共に、１つの５、６または７員環を形成してもよい。
【００４８】
（Ｙ置換基）
[0054]Ｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、および置換されていないまたは置換されたＣ１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される、１から３個の置換基を表す。
【００４９】
[0055]Ｙが置換されたＣ１−４アルキルである場合、Ｙは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５からなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を有してよい。
【００５０】
[0056]Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、置換されていないまたは置換されたＣ１−６ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−６アルケニル、および置換されていないまたは置換されたＣ２−６アルキニルからなる群から各々独立して選択される。各Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、 −ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＨＲ’、 −ＣＯＮＲ’２、 および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されないことも置換されることもできる。加えてＲ４、Ｒ５およびＲ６の２つが、それらの結合する原子（複数）と共に、１つの５、６または７員環を形成してもよい。
【００５１】
（リンカー）
[0057]Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
（Ｚ置換基）
[0058]Ｚは、置換されていないもしくは置換された単環もしくは二環式のＣ５−１０ヘテロアリール、または置換されていないもしくは置換された単環もしくは二環式のＣ３−１０ヘテロシクリルのいずれかを表す。
【００５２】
[0059]Ｚが置換されたヘテロアリールまたは置換されたヘテロシクリルである場合、Ｚは、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、置換されていないまたは置換されたヘテロアリール、および置換されていないまたは置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１から５個の置換基を有してよい。
【００５３】
[0060]Ｚ上の適切に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびＣ１−８アルコキシ置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないもしくは置換されたフェニル、置換されていないもしくは置換された５または６員ヘテロアリール、または置換されていないもしくは置換された３から６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１から５個の置換基を有してよい。
【００５４】
[0061]Ｚ上の適切に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル置換基は、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、および置換されていないまたは置換されたＣ３−８ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１から５個の置換基を有してよい。
【００５５】
[0062]Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素、置換されていないまたは置換されたＣ１−６ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−６アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−６アルキニル、置換されていないまたは置換されたフェニル、または置換されていないまたは置換されたヘテロアリール、置換されていないまたは置換されたアリール−Ｃ１−４アルキル、および置換されていないまたは置換されたアリールオキシ−Ｃ１−４アルキルである。各Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＯＣＯＨＮＲ’、−ＯＣＯＮＲ’２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’および−ＮＲ’２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、 −ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’２、−ＣＯＮＨＲ’、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、 −ＮＨＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’２、および−ＳＯ２ＮＨＲ’からなる群から独立して選択される、１から３個の置換基で置換されることができる。Ｒ’は上に定義している。Ｒ’は好ましくは、置換されていないまたは置換されたＣ１−６アルキルである。あるいはＲ７、Ｒ８およびＲ９の２つが、それらの結合する原子（複数）と共に、１つの５、６または７員環を形成してもよい。
【００５６】
（公知の化合物）
[0063]Ｚが２−チオフェン、２−（３−ヒドロキシ−１Ｈインドール）または３−（１−メチルピリジニウム）である場合に、Ｘがメチルである式（Ｉ）の化合物が知られているが、ＣＣＲ９拮抗薬としてではない。
【００５７】
（好ましいＸ置換基）
[0064]Ｘは好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ１Ｒ２、置換されていないもしくは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないもしくは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないもしくは置換されたＣ２−８アルキニル、置換されていないもしくは置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されていないもしくは置換されたＣ６−１０アリール、置換されていないもしくは置換された５もしくは６員ヘテロアリール、または置換されていないもしくは置換された４から７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を表す。
【００５８】
[0065]Ｘはより好ましくは、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、置換されていないもしくは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないもしくは置換されたフェニル、置換されていないもしくは置換された５もしくは６員ヘテロアリール、または置換されていないもしくは置換された５または６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１または２個の置換基を表す。より好ましくは少なくとも１つのＸ置換基が、式（Ｉ）に定義したスルホンアミド結合に対してパラの位置をとる。
【００５９】
[0066]Ｘが、置換されたＣ１−８アルキルまたは置換されたＣ３−８シクロアルキルである場合、Ｘは好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、置換されていないまたは置換されたアリール、および置換されていないまたは置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を有する。Ｘが置換されたＣ１−８アルキルである場合、Ｘはより好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、置換されていないまたは置換されたアリール、および置換されていないまたは置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を有する。
【００６０】
[0067]Ｘが、置換されたＣ６−１０アリールまたは置換されたヘテロアリールである場合、Ｘは好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、および置換されていないまたは置換されたＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を有する。Ｘが、置換されたフェニルまたは置換された５または６員ヘテロアリールである場合、Ｘはより好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ１、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、および置換されていないまたは置換されたＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を有する。  
【００６１】
[0068]Ｘが置換された４から７員へテロシクリルである場合、Ｘは好ましくは、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ１、および−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２からなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を有する。Ｘが５または６員へテロシクリルである場合、Ｘ基は好ましくは、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、および−ＳＯ２Ｒ１からなる群から独立して選択される、１から２個の置換基を有する。
【００６２】
（好ましいＹ置換基）
[0069]Ｙは好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＲ４、−ＣＦ３、−ＳＯＲ４、および−ＳＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を表す。Ｙはより好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ４からなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を表す。Ｙは最も好ましくは１または２個の置換基を表し、その場合少なくともハロゲンが存在し、所望によりもう１つの置換基が−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、および置換されていないまたは置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される。最も好ましくは、少なくとも１つのＹ置換基が式（Ｉ）に定義したスルホンアミド結合に対してパラの位置をとり、１つのＹ置換基がハロゲンである。
【００６３】
[0070]Ｙが置換されたアルキルである場合、Ｙは好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５からなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を有する。
【００６４】
（好ましいリンカー）
[0071]Ｌは好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。
（好ましいＺ置換基）
[0072]Ｚは好ましくは、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリールを表す。
【００６５】
[0073]Ｚが、置換された５または６員ヘテロアリールである場合、Ｚは好ましくは、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１−３個の置換基を有する。置換基が存在する場合、１つの置換基は好ましくは、環上のヘテロ原子の１つに対してオルトの位置をとるか、または環上のヘテロ原子に直接接続する。
【００６６】
[0074]Ｚはより好ましくは、炭素原子および３個までの窒素原子を含む、置換されていないまたは置換された６員ヘテロアリールを表し、そしてハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基を伴う。本態様においてＺは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等、およびそれらそれぞれのＮ−オキシドの、置換されていないまたは置換された、化学的に許容されるあらゆる位置異性体とすることができる。好ましい態様においてＺは、０から３個の置換基を伴うピリジニル；０から３個の置換基を伴うピリミジニル；０から３個の置換基を伴うピラジニル；または０から３個の置換基を含伴うピリダジニル；である（特に１つの環上の窒素が１つの＝Ｏ置換基を有する場合）。
【００６７】
[0075]Ｚは最も好ましくは、炭素原子および１から２個の窒素原子を含む、置換されていないまたは置換された６員ヘテロアリールを表し、そしてハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、５または６員ヘテロアリール、および３から７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を伴う。本態様においてＺは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル等、およびそれらそれぞれのＮ−オキシドの、化学的に許容されるあらゆる位置異性体とすることができる。
【００６８】
[0076]Ｚ上の置換基が、置換されたＣ１−８アルキル、置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されたＣ２−８アルケニル、置換されたＣ２−８アルキニル、または置換されたＣ１−８アルコキシ基である場合、Ｚ上の置換基は好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有する。より好ましくはＺは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、および３から６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を有する。
【００６９】
[0077]Ｚ上の置換基が、置換されたフェニルまたは置換されたヘテロアリールである場合、Ｚ上の置換基は好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−８シクロアルキル、および３から６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を有する。
【００７０】
[0078]Ｚ上の置換基が、置換されたヘテロシクリルである場合、Ｚ上の置換基は好ましくは、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される、１から２個の置換基を有する。
【００７１】
（好ましい化合物）
[0079]いくつかの好ましい態様において、該化合物を以下の式により表す：
【００７２】
【化３】
0004611962.tif 000004
【００７３】
【化４】
0004611962.tif 000005
【００７４】
[0080]上の各式においてＸ’およびＸ”は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１（ＣＯ）ＮＲ１Ｒ２、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から１０員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、ただしＸ’およびＸ”の双方が同時に水素であることはできないものとする。
【００７５】
[0081]１つの好ましい態様においてＸ’およびＸ”は、水素、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、ただしＸ’およびＸ”の双方が同時に水素であることはできないものとする。
【００７６】
[0082]もう１つの好ましい態様においてＸ’およびＸ”は、水素、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、イソアミル、フェニルアセチレン、ｔ−ブチル、エチル（Ｅｔ）、ｉ−プロピル（ｉＰｒ）、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、ヒドロキシブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、フェニル（Ｐｈ）、−ＯＥｔ、ピラゾール、オキサゾール、およびモルホリニルからなる群から各々独立して選択される、ただしＸ’およびＸ”の双方が同時に水素であることはできないものとする。
【００７７】
[0083]上の各式においてＹ’およびＹ”は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、置換されていないまたは置換されたＣ１−４アルキル、および置換されていないまたは置換されたＣ１−４ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される、ただしＹ’およびＹ”の双方が同時に水素であることはできないものとする。
【００７８】
[0084]１つの好ましい態様においてＹ’およびＹ”は、各々独立して水素またはハロゲンである、ただし一方または双方がハロゲンであるものとする。より好ましくは、Ｙ’が水素でありＹ”がクロロである；Ｙ’およびＹ”の双方がフルオロである；Ｙ’が水素でありＹ”がフルオロである；またはＹ’が水素でありＹ”がブロモである。最も好ましくは１つのハロゲン原子が式（Ｉ）のスルホンアミドに対してパラの位置をとる。
【００７９】
[0085]上の各式においてＺ’およびＺ”は、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される。
【００８０】
[0086]１つの好ましい態様においてＺ’およびＺ”は、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、置換されていないまたは置換されたＣ６−１０アリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される。
【００８１】
[0087]より好ましい態様においてＺ’およびＺ”は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７（例えばチオメチル）、−ＳＯＲ７、および−ＳＯ２Ｒ７（例えばメチルスルホニル）、置換されていないもしくは置換されたＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）、置換されていないもしくは置換されたＣ１−６アルキル（例えばメチル）、置換されていないもしくは置換されたフェニル、または置換されていないもしくは置換された５もしくは６員ヘテロシクリルである。
【００８２】
（ＣＣＲ９活性を調節する組成物）
[0088]もう１つの側面において、本発明はＣＣＲ９活性を調節する組成物を提供する。一般に、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤または希釈剤、および式（Ｉ）として上に提供した式を有する化合物を包含するものとする。
【００８３】
[0089]当明細書で使用する場合“組成物”という用語は、特定の成分を特定の量で包含する製品、ならびに特定の成分の特定の量での併用に直接または間接的に由来するあらゆる製品を包括的に含むことを意図する。“医薬的に受容可能な”により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤中の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００８４】
[0090]本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、ユニット投与量の剤形で使いやすいように提供してもよく、薬学分野で公知のいずれの方法で調製してもよい。すべての方法は、１つまたはそれより多くの付加的な成分を構成する担体と共に活性成分を合わせるステップを含む。一般に医薬組成物は活性成分を、液体の担体または微細に分割された固体の担体またはその双方と共に均一および完全に合わせることにより調製し、その後必要であれば所望の剤形に製品を成型する。医薬組成物において活性な目的の化合物は、疾患の進行または状態に所望の効果をもたらすために十分な量で含まれる。
【００８５】
[0091]活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適する剤形、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性または油性の懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョンおよび米国特許出願２００２００１２６８０に記載されているような自己乳化（剤）(self emulsifications)、ハードカプセルもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしてよい。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野に公知のあらゆる方法により調製してよい。このような組成物は、医薬的に洗練された味のよい調製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤から選択される１つまたはそれより多くの物質を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性の希釈剤  例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤用に  例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤  例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、スターチ、ゼラチンまたはアカシア、および滑剤  例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとしてよい。錠剤はコーティングしなくてもよいし、あるいは胃消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる持続的な作用を提供するための、腸溶性またはその他の公知の技術によりコーティングしてもよい。例えば徐放性物質  例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを使用してもよい。錠剤はまた、米国特許第４，２５６，１０８；４，１６６，４５２；および４，２６５，８７４に記載の技術によりコーティングし、コントロールされた放出のための浸透性治療用錠剤を形成してもよい。
【００８６】
[0092]経口使用のための製剤はまた、活性成分を不活性の固体希釈剤  例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合するハードゼラチンカプセルとして、または活性成分を水もしくはオイルの媒体  たとえばピーナッツオイル、流動パラフィンもしくはオリーブオイルと混合するソフトゼラチンカプセルとして提供してもよい。加えてエマルジョンは、水混和性ではない成分  例えばオイルと共に調製し、界面活性剤  例えばモノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステル等を用いて安定化させることができる。
【００８７】
[0093]水溶性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合して活性物質を含有する。このような賦形剤として懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムがあり；分散剤または湿潤剤は、天然に生成されるホスファチド  例えばレシチン、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物  例えばポリオキシエチレンステアレート、または酸化エチレンと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合物  例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物  例えばポリエチレンソルビトールモノオレエート、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物  例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートとしてよい。水溶性懸濁液はまた、１つまたはそれより多くの保存剤  例えばエチルまたはｎ−プロピル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、１つまたはそれより多くの着色剤、１つまたはそれより多くの芳香剤、および１つまたはそれより多くの甘味剤  例えばスクロースまたはサッカリンを含有してよい。
【００８８】
[0094]油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱物油  例えば流動パラフィンに懸濁させることにより製剤化してよい。油性懸濁液は増粘剤、例えばビーズワックス、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。甘味剤、例えば上述の物質、および芳香剤を加えて、味のよい経口調製剤を提供してよい。これらの組成物は抗酸化剤  例えばアスコルビン酸を加えることにより保存してよい。
【００８９】
[0095]水を加えることによる水溶性懸濁液の調製に適する分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つまたはそれより多くの保存剤と混合して提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上に述べた物質を例として挙げられる。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤および着色剤もまた含めてもよい。
【００９０】
[0096]本発明の医薬組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの剤形としてもよい。油相は、植物油  例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油  例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物としてよい。適切な乳化剤は、天然に生成されるゴム  例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に生成されるホスファチド  例えば大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル  例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物  例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとしてよい。エマルジョンはまた甘味剤および芳香剤を含有してもよい。
【００９１】
[0097]シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化してよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに芳香剤および着色剤を含有してもよい。経口用溶液は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧおよび界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【００９２】
[0098]該医薬組成物は、滅菌した注射可能な水溶性または油性の懸濁液の剤形としてよい。本懸濁液は、上述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術により製剤化してよい。滅菌した注射可能な調製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈液または溶媒中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてもよい。使用してよい受容可能なビヒクルおよび溶媒として、水、リンガー溶液および等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌、無菌(axed)の油も、溶媒または懸濁液の媒体として従来のように使用する。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる非刺激性不揮発性の油を使用してよい。加えて脂肪酸  例えばオレイン酸は、注射可能な調製剤中への使用が認められている。
【００９３】
[0099]本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与用の坐剤の剤形で投与してもよい。これらの組成物は、通常温度では固体であるが直腸の温度では液体であるため、直腸内で溶けて薬剤を放出することになる、適切な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。このような材料としてココアバターおよびポリエチレングリコールがある。加えて該化合物は、溶液または軟膏による視覚的な送達により投与することができる。なおさらに本題の化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ等の方法により達成することができる。
【００９４】
[00100]局所使用のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁液を使用する。当明細書で使用する場合、局所投与はまた口腔洗浄液およびうがい薬の使用を含むことを意味する。
【００９５】
[00101]本発明の医薬組成物および方法はさらに、当明細書に指摘したように治療上活性な他の化合物、例えば上述の病理学的状態の治療に適用する薬剤を包含してもよい。
（ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療する方法）
[00102]なおもう１つの側面において本発明は、ＣＣＲ９を介した状態または疾患を有する被験者に、上の式（Ｉ）のあらゆる化合物の治療有効量を投与することにより、このような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法に使用するための化合物として、式（Ｉ）による化合物、態様として上に提供したもの、以下の実施例に特に例示するもの、および本明細書において特定された構造と共に提供したものを含む。“被験者”は本明細書において、動物、例えば霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含む（これに限定されない）哺乳類を含むものと定義する。好ましい態様において、被験者はヒトである。
【００９６】
[00103]本明細書で使用する場合“ＣＣＲ９を介した状態または疾患”という語句ならびに関連する語句および用語は、不適当な、すなわち正常より少ないかまたは多いＣＣＲ９機能の活性を特徴とする状態または疾患をいう。不適当なＣＣＲ９機能の活性は、正常ではＣＣＲ９を発現しない細胞中のＣＣＲ９の発現、ＣＣＲ９発現の増加（例えば炎症および免疫調節の障害および疾患をもたらす）、またはＣＣＲ９発現の低下という結果として現れるかもしれない。不適当なＣＣＲ９機能の活性はまた、正常ではＴＥＣＫを分泌しない細胞中によるＴＥＣＫの分泌、増加したＴＥＣＫ発現（例えば炎症および免疫調節の障害および疾患をもたらす）、または低下したＴＥＣＫ発現という結果として現れるかもしれない。ＣＣＲ９を介した状態または疾患は、不適当なＣＣＲ９機能の活性によって完全にまたは部分的に仲介されるとも考えられる。しかしながら、ＣＣＲ９を介した状態または疾患は、ＣＣＲ９を調節することが根元的な状態または疾患に何らかの影響を及ぼす状態または疾患の１つである（例えばＣＣＲ９拮抗薬は少なくとも一部の患者における患者の良好な生活に何らかの改善をもたらす）。
【００９７】
[00104]“治療上の有効量”という用語は、研究者、獣医、医師またはその他の治療提供者により研究されている、細胞、組織、システム、または動物、例えばヒトの生物学的または医学的応答を引き出す、主題の化合物の量を意味する。
【００９８】
[00105]炎症、免疫障害、感染および癌に伴う疾患および状態は、本発明の化合物、組成物および方法を用いて治療または予防することができる。態様の１つの群において、ヒトまたは他の種の慢性疾患を含む疾患または状態を、ＣＣＲ９機能の阻害剤を用いて治療することができる。これらの疾患または状態として以下を含む：（１）アレルギー性疾患  例えば全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫の刺傷によるアレルギーおよび食物アレルギー、（２）炎症性腸疾患  例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、（３）膣炎、（４）乾癬および炎症性の皮膚病  例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹およびそう痒症、（５）血管炎、（６）椎骨関節症、（７）強皮症、（８）喘息および呼吸のアレルギー性疾患  例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患等、（９）自己免疫疾患  例えば繊維性筋肉痛、強皮症、強直性脊椎炎、若年性ＲＡ、スチル病、多関節性若年性ＲＡ、少数関節性若年性ＲＡ、リウマチ性多発性筋痛、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、多関節性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糸球体腎炎、等、（１０）移植片拒絶（同種移植片拒絶を含む）、（１１）移植片対宿主病（急性および慢性の双方を含む）、（１２）望ましくない炎症性応答が阻害されるべきその他の疾患、例えばアテローム硬化症、筋炎、神経変性の疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群および痛風、（１３）免疫を介した食物アレルギー  例えばセリアック病、（１４）肺線維症およびその他の線維症疾患、および（１５）過敏性腸症候群。
【００９９】
[00106]態様のもう１つの群において、疾患または状態をＣＣＲ９機能の調節薬および拮抗薬を用いて治療することができる。ＣＣＲ９機能を調節することにより治療する疾患の例として、癌、心血管疾患、血管形成または新血管新生が１つの役割を担う疾患（新生物の疾患、網膜症および筋肉変性）、感染疾患（ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染、および細菌感染）および免疫抑制の疾患  例えば臓器移植の状態および皮膚移植の状態を含む。“臓器移植の状態”という用語は、骨髄移植の状態および固体臓器（例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、またはそれらを組み合わせたもの）移植の状態を含むことを意味する。
【０１００】
[00107]好ましくは本方法は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息、自己免疫疾患  例えば慢性関節リウマチ、ならびに免疫を介した食物アレルギー  例えばセリアック病から選択される疾患または状態の治療を対象とする。
【０１０１】
[00108]治療する疾患および被験者の状態に依存して本発明の化合物および組成物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内への注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）、吸気、経鼻、経膣、直腸から、舌下、または局所の投与経路で投与してよく、各投与経路に適当な従来の非毒性の医薬的に受容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投与ユニット製剤中に、単独でまたは合わせて製剤化してよい。本発明はまた、デポ製剤中での本発明の化合物および組成物の投与も考慮する。
【０１０２】
[00109]ケモカイン受容体の調節を必要とする状態の治療または予防において、単回または複数回の投与で投与することのできる適当な投与量レベルは一般に、１日当たり患者の体重ｋｇ当たり約０．００１から１００ｍｇであろう。好ましくは投与量レベルは１日当たり約０．０１から約２５ｍｇ/ｋｇ；より好ましくは１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ/ｋｇであろう。適切な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から約２５ｍｇ/ｋｇ、１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ/ｋｇ、または１日当たり約０．１から約５ｍｇ/ｋｇとしてもよい。この範囲内で、投与量は１日当たり０．００５から０．０５、０．０５から０．５、０．５から５．０、または５．０から５０ｍｇ/ｋｇとしてよい。経口投与用に該組成物は好ましくは、活性成分  １．０から１０００ミリグラムを含有する、特に治療する患者への投与量を症状により調節して、活性成分  １．０、５．０，１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０，１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０，８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムを含有する錠剤の剤形で提供する。該化合物は１日当たり１回から４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投与計画で投与してよい。
【０１０３】
[00110]しかし、あらゆる特定の患者の対する特異的な用量レベルおよび投与頻度は多様としてよく、使用する特異的な化合物の活性、その化合物の代謝の安定性および作用の長さ、年齢、体重、遺伝的特徴、一般的健康状態、性別、食事、投与の方法および時間、排出速度、併用薬剤、特定の状態の重症度、および宿主に行っている治療を含む様々な因子に依存するであろう。
【０１０４】
[00111]まだ他の態様において本方法は、アレルギー性疾患の治療を対象とする。この場合本発明の化合物または組成物は単独でまたは第２の治療薬と併用してのいずれかで投与し、前記の第２の治療薬を抗ヒスタミン薬とする。併用して使用する場合、医師は本発明の化合物または組成物および第２の治療薬を組み合わせたものを投与することができる。また該化合物または組成物および第２の治療薬は、あらゆる順番で逐次的に投与することもできる。
【０１０５】
[00112]なお他の態様において、本方法は乾癬の治療への方向付けを行う。この場合本発明の化合物または組成物は単独でまたは第２の治療薬、たとえばコルチコステロイド、滑剤、表皮剥奪剤、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡおよびアントラリンと併用して使用する。
【０１０６】
[00113]他の態様において本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第２の治療薬  例えば滑剤およびコルチコステロイドと併用してのいずれかで使用する、アトピー性皮膚炎の治療を対象とする。
【０１０７】
[00114]さらなる態様において本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第２の治療薬  例えばβ２作動薬およびコルチコステロイドと併用してのいずれかで使用する、喘息の治療を対象とする。
【０１０８】
[00115]本発明の化合物および組成物は、注目する状態または疾患、例えば炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息を含む炎症性の状態および疾患、ならびに上に指摘した病理学的状態および疾患を予防および治療するための、関連する有用性を有するその他の化合物および組成物と併用することができる。併用治療に使用するための適当な薬剤の選択は、当業者が行うことができる。治療薬の併用が相乗的に作用し、様々な障害の治療または予防を達成してもよい。このアプローチを用いることで各薬剤をより低い投与量で治療効能を達成することができ、それにより副作用の可能性を低減することができてもよい。
【０１０９】
[00116]本発明の化合物−対−第２の活性成分の重量比は多様としてよく、各成分の有効用量に依存するであろう。一般には各成分の有効用量を使用するものとする。したがって例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、本発明の化合物−対−ＮＳＡＩＤの重量比は一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲とする。本発明の化合物および他の活性成分の併用は、一般にはまた上述の範囲内とするが、ケース毎に各活性成分の有効用量を使用すべきであろう。
【実施例】
【０１１０】
実施例
[00117]以下で使用する試薬および溶媒は、市販の業者、例えばAldrich Chemical Co. (Miowaukee, Wisconsin, USA)から得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲは、Varian Mercury ４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメーターにて記録した。有意なピークは順に：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）およびプロトン数をまとめている。質量分析の結果は、質量/電荷の比率、次いで各イオンの相対アバンダンス（括弧内）として報告される。表ではただ１つのｍ/ｅ値を、最も一般的な原子同位体(複数)を含むＭ＋Ｈ（または指摘している場合にはＭ−Ｈ）イオンについて報告する。同位体のパターンはすべてのケースにおいて予測される式に対応している。エレクトロスプレーイオン化質量分析の分析は、サンプルの送達のためのＨＰ１１００  ＨＰＬＣを用いたHewlett-Packard MSD エレクトロスプレー質量分析計にて行った。通常、被験化合物は、メタノール中に０．１ｍｇ/ｍＬで溶かし、１マイクロリットルを送達溶媒と共に質量分析計に注入し、１００から１５００ダルトンまでスキャンした。すべての化合物は、送達溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いた正イオンＥＳＩモードで分析することができた。以下に提供した化合物はまた、送達システムとしてアセトニトリル/水中の２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを用いた負イオンＥＳＩモードでも分析することができた。
【０１１１】
[00118]本発明の範疇内の化合物は、当業者に公知の様々な反応を用いて以下に記載するように合成することができる。ベンゾフェノンおよびヘテロアリール双方から誘導されるサブユニット、および本請求項の式（Ｉ）のスルホンアミド分子の完全な合成、への有用な経路のサンプルを以下に提供する。以下に示す合成の記載において、一部の前駆物質は市販の業者より得た。これらの市販の業者として、Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals および GFS Chemicals を含む。
【０１１２】
[00119]本発明の化合物は、従来の合成方法を用いて調製することができる。これらの化合物を合成するために採用してもよいアプローチの実施例を以下に示す。それでもなお当業者は、本発明の標的化合物を合成するために別の方法を利用してもよく、本文献の文中に記載したアプローチは網羅的ではないが、注目する該化合物への広範囲に適用できる実践的な経路を確かに提供していることを認識するだろう。
【０１１３】
[00120]本特許で請求するある種の化合物は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形で存在し得るものであり、これらの化合物のすべてのこのような変異体は本発明の範疇に含まれる。
【０１１４】
[00121]本文中の鍵となる化合物を合成するために使用する実験方法の詳細な記述は、それらを同定する物理的データ、ならびにそれらに伴う構造的表現により記載される分子を導くものである。
【０１１５】
[00122]当業者はまた、有機化学の標準的な一連の方法(work up)の間に、酸および塩基が頻繁に使用されることを認識するだろう。本特許内に記載する実験方法の途中段階で、親化合物が必然的な固有の酸性度または塩基性度を有する場合には、親化合物の塩を生成することもある。
【０１１６】
（ＣＣＲ９調節薬の調製）
[00123]以下の実施例は、請求した本発明を説明するために提供するものであり、限定するためのものではない。
【０１１７】
[00124]加えて当業者は、本特許で請求する分子は様々な標準的な有機化学の変換反応を用いて合成してもよいことを、認識するだろう。
[00125]本発明の標的化合物を合成するために広く使用されるある種の一般的な反応のタイプを、実施例にまとめる。特に、スルホンアミドの生成、ピリジンＮ酸化物の生成、およびFriedel-Crafts タイプのアプローチによる２−アミノフェニル−アリールメタノンの合成のための一般的な方法を提供するが、多数の他の標準的な化学も本文献中に記載しており、これらをルーチーンに使用した。
【０１１８】
[00126]網羅的とする意図はないが、本発明の化合物を調製するために使用することのできる代表的な有機合成の変換反応を以下に含む。
[00127]これらの代表的な変換反応として以下を含む；標準的な官能基の操作；例えばニトロからアミノへの還元；アルコールおよびピリジンを含む官能基の酸化；ニトリル、メチルおよびハロゲンを含む多様な基の導入のための、ＩＰＳＯまたは他のメカニズムによるアリールの置換；保護基の導入および除去；求電子剤を用いてのグリニャール生成および反応；Buckvald、SuzukiおよびSonigashira反応を含む（が、これに限定されない）金属を介した交差カップリング反応；ハロゲン化および他の求電子芳香核置換反応：ジアゾニウム塩の生成およびこれらの種の反応；エーテル化；ヘテロアリール基を導くシクロ化(cyclative) 縮合、脱水、酸化および還元；アリールの金属イオン付加（metallation）、および金属交換、ならびに求電子剤  例えば酸塩化物またはWeinrebアミドを用いてのアリール−金属種の後続する反応；アミド化；エステル化；求核置換反応；アルキル化；アシル化；スルホンアミドの生成；クロロスルホニル化；エステルおよび関連する加水分解、等。
【０１１９】
（実施例１：Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの調製のための一般的方法）
【０１２０】
【化５】
0004611962.tif 000006
【０１２１】
[00128]ピリジンに溶かし、氷水浴中で冷却した所望のアニリン（０．５ｍｍｏｌ）に、冷却したピリジンに溶かしたアリールスルホニルクロリド（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に反応混合液を緩やかに振盪しながら１６時間、６０℃に加熱した。標準的な一連の方法で溶媒を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣのいずれかにより、対応するＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０１２２】
（実施例２：（２−アミノ−フェニル）−ピリジニル−メタノンの合成のための一般的方法）
【０１２３】
【化６】
0004611962.tif 000007
【０１２４】
[00129]０℃で撹拌している塩化メチレン中の１２．５ｍＬ  １Ｍ  ＢＣｌ３（１２ｍｍｏｌ、１．２等量）に、１５ｍＬのＴＣＥ中の所望のハロアニリン（１０ｍｍｏｌ、１．０等量）を滴下させながら２０分にわたり加えた。１０分後所望のシアノピリジン（１１ｍｍｏｌ、１．１等量）を、続いてＡｌＣｌ３（１５ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。反応液を室温にして１時間撹拌した後、すべてのＤＣＭを蒸留除去するまで８０−９０℃で加熱した。次に反応混合液を１６０℃で４時間還流し、室温まで冷却してオーバーナイト撹拌した。１０ｍＬ  ３Ｍ  ＨＣｌを注意深く加え、反応の進行をＬＣ/ＭＳでモニターしながら、混合液を１２０℃で２-３時間還流した。粗反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を加えた。粗混合液をＤＣＭで抽出（２×５０ｍＬ）し、水層を取り出し、有機層から５０ｍＬ  １Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で逆抽出した。すべての水層を合わせて、３Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）にてｐＨ１２とし、ＤＣＭで抽出（４×５０ｍＬ）した。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで十分に洗浄し、真空下で乾燥させ、必要な場合は従来の技術、例えばカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。
【０１２５】
（実施例３：スルホンアミドピリジン−Ｎ−オキシドの合成のための一般的方法）
【０１２６】
【化７】
0004611962.tif 000008
【０１２７】
[00130]所望のＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミド（２５０μｍｏｌ）を２ｍＬ  ＤＣＭに溶かした後、ｍ−ＣＰＢＡ（１．０−１．５等量）を加えた。反応液を室温で振盪し、ＬＣ−ＭＳでモニターした。反応が終了するまで必要であれば少量ずつ、付加的にｍＣＰＢＡを加えた。ほとんどの場合、反応は１５−２４時間のrxn時間を必要とした。標準的な一連の方法で粗生成物を単離し、これをカラムクロマトグラフィーにて精製した。
【０１２８】
（実施例４：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成）
【０１２９】
【化８】
0004611962.tif 000009
【０１３０】
[00131]３０ｍＬのＴＣＥ中の４−クロロアニリン（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＣｌ３溶液（１Ｍ  ＤＣＭ中）（２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）に、氷浴で冷却しながら１５分間にわたり滴下させながら加え、反応混合液を同温度でさらに１０分間撹拌した。４−シアノピリジン（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を氷水浴で冷却しながら加えた。溶液を室温に温まるまで放置し、３０分間撹拌した。得られた溶液を１６０℃で４時間還流し、室温でオーバーナイト撹拌した。次に反応混合液を３０ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌで処理し、混合液を１１０℃で１．５時間還流した。反応混合液を室温に冷却するまで放置し、その溶液を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２に調整した後、水およびＤＣＭで希釈した。得られた２層を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた固体をエーテルで洗浄し、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンを得た（２．８ｇ、７５％）。
【０１３１】
（実施例５：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−メチル−ピリジン−２-イル）メタノンの合成）
【０１３２】
【化９】
0004611962.tif 000010
【０１３３】
[00132]０℃で撹拌しているＤＣＭ中の２０ｍＬ  １Ｍ  ＢＣｌ３（２０ｍｍｏｌ、２．３等量）に、１５ｍＬのＴＣＥ中の１．１ｇ  ４−クロロアニリン（８．６ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液を、５分にわたり滴下させながら加えた。１０分後、１．１ｇの２-シアノ−６−メチルピリジン（１．１等量）を反応混合液に加え、２分後１．６ｇ  ＡｌＣｌ３（１２ｍｍｏｌ、１．４等量）を加えた。５分後、反応液を室温にし、１時間撹拌した後、１６０℃で１７時間加熱した。１００ｍＬ  ３Ｍ  ＨＣｌを加え、反応をＬＣ/ＭＳでモニターした。６時間後反応液を熱源から外し、室温まで冷却し、３００ｍＬの水を加えた。粗混合液をＤＣＭで抽出（１×５００ｍＬ）し、水層を取り出し、有機層から３００ｍＬ  ３Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で逆抽出した。すべての水層を合わせて、３Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）にてｐＨ１１とし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。調製用 (preparatory)クロマトグラフィーにより、生成物の特徴づけを行う前にＨＣｌ塩に変換させた淡黄色固体として得ることができた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：２．８３（ｓ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝２４７．０
（実施例６：（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールの合成）
【０１３４】
【化１０】
0004611962.tif 000011
【０１３５】
[00133]１０ｍＬ  無水ＴＨＦ中の１．０ｇ  ２−クロロ−５−ヨードピリジン（４．１ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液を、−４０℃から−５０℃で撹拌した。５分後、２．２ｍＬの２．１Ｍ  ｉＰｒＭｇＢｒ/ＴＨＦ（４．６ｍｍｏｌ、１．１等量）を滴下させながら１分にわたり加え、反応混合液を３０分間−４０℃から−５０℃に維持する。次に１．３ｇの２−ニトロ−５−クロロベンゾアルデヒド（７．０ｍｍｏｌ、１．７等量）を加え、反応液を−５０℃に維持した。１時間後、反応液が−１０℃に温まるまで放置し、さらに１５分後５０ｍＬ飽和食塩水にて反応を停止させた。粗生成物ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーションで濃縮し、所望の生成物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝２９８．９
（実施例７：（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノンの合成）
【０１３６】
【化１１】
0004611962.tif 000012
【０１３７】
[00134]（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールに、ＤＣＭ中の過剰（約２等量）のＰＤＣを加えた。懸濁液を室温でオーバーナイト振盪した。反応液をＬＣ−ＭＳでモニターし、さらに１−２等量のＰＤＣを加え、反応液をさらに６時間振盪した。粗生成物をセライトを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにて精製した（シリカゲル、ＤＣＭ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８＆７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝２６９．９
（実施例８：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノンの合成）
【０１３８】
【化１２】
0004611962.tif 000013
【０１３９】
[00135]３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−ピリジニルメタノンを、濃ＨＣｌ、ＤＭＦ、ＳｎＣｌ２の混合液に加え、１３０℃で加熱した。反応をＬＣ/ＭＳでモニターし、２時間後に熱源から外した。粗反応液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭ中に抽出し、ロータリーエバポレーションで濃縮した。粗生成物を調製用クロマトグラフィーにて精製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝２６７．０
（実施例９：Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの合成）
【０１４０】
【化１３】
0004611962.tif 000014
【０１４１】
[00136]２５ｍＬピリジン中の４−クロロアニリン（５．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５．３ｍＬ（４３．１ｍｍｏｌ）の塩化ピバロイルを加え、反応混合液をオーバーナイト室温で撹拌した。混合液を激しく撹拌している６Ｍ  ＨＣｌ中に注ぎ、減圧濾過により固体を集め、Ｈ２Ｏで十分に洗浄し、真空下で乾燥し、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）７．３０（ｓ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）１．３２（ｓ、９Ｈ）ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｚ＝２１２．１
（実施例１０：Ｎ−［４−クロロ−２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの合成）
【０１４２】
【化１４】
0004611962.tif 000015
【０１４３】
[00137]Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３．０、１４．２ｍｍｏｌ）を、ゴムのセプタムおよび窒素の引入口を取り付けた、乾燥した１００ｍＬフラスコ中の１５ｍＬ  ＴＨＦに溶かし、氷水浴中で２５分間０℃に冷却した。ヘキサン中の２．５Ｍ  ＢｕＬｉ溶液（１７．０ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を４５分間撹拌した。生成したどろどろした黄色の沈殿に１５ｍＬ  ＴＨＦ中のピリジン−３−カルボキシアルデヒド（３．０３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。氷浴を外し、混合液を室温で４５分間撹拌させ、２５ｍＬ  Ｈ２Ｏにて反応を停止させた。混合液を分液ロートに移し、水相を捨てた。有機相を真空下で乾燥させ、オレンジ色の油状として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｍ、１Ｈ）８．５４（ｍ、１Ｈ）８．４２（ｍ、１Ｈ）８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｍ、１Ｈ）７．２３（ｍ、１Ｈ）７．１０（ｍ、１Ｈ）５．８５（ｍ、１Ｈ）１．７０（ｄ、１Ｈ）１．０８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｚ＝３１９．１（ＭＨ）＋
（実施例１１：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの合成）
【０１４４】
【化１５】
0004611962.tif 000016
【０１４５】
[00138]Ｎ−［４−クロロ−２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬピリジンに溶かし、ＣｒＯ３（０．７５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．３９等量）で処理した。混合液をＮ２下、室温で５時間撹拌し、２０ｍＬ  １：２  ＥｔＯＡｃ/Ｈ２Ｏで希釈し、セライトを通して濾過した。水相を分離して捨てた後、有機相を真空下で乾燥させ、生成物を得た（６８０ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．６（ｓ、１Ｈ）８．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）８．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）８．７３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｍ、２Ｈ）１．３６（ｓ、９Ｈ）ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｚ＝３１７．１（ＭＨ）＋
（実施例１２：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メタノンの合成）
【０１４６】
【化１６】
0004611962.tif 000017
【０１４７】
[00139]Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．６５ｇ）を５ｍＬの７０％Ｈ２ＳＯ４に懸濁させ、油浴中でオーバーナイト９５℃で加熱した。室温まで冷却した後、氷水浴中に入れた２０ｍＬの４０％ＮａＯＨ溶液に、この溶液を撹拌しながら滴下させて加えた。生成された微細な黄色沈殿を減圧濾過して集め、水で十分に洗浄し、真空下で乾燥させ、３７０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）８．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｍ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）６．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）６．２１（ｓ、２Ｈ）ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｚ＝２３３．０（ＭＨ）＋
（実施例１３：２−メチル−イソニコチノニトリルの合成）
【０１４８】
【化１７】
0004611962.tif 000018
【０１４９】
[00140]硫酸ジメチル（１８．３ｍＬ、１９２．４ｍｍｏｌ）を、撹拌している２−ピコリン−Ｎ−オキシド（２０ｇ）に１０分間にわたり加えた。反応は発熱反応であり、材料はすばやく均一になった。混合液を６０℃油浴中で２時間加熱した後、揮発性物質を真空下で除去し、淡黄色の油を２５ｍＬ  Ｈ２Ｏで希釈し、１０分にわたり１６０ｍＬの２５％（ｗ/ｖ）ＫＣＮ/Ｈ２Ｏに滴下させながら加えた。３．５時間撹拌後、生成された黄色沈殿を減圧濾過で集め、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）にて精製し、１３．０ｇの生成物を得た（６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）２．６２（ｓ、３Ｈ）２．６２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｚ＝１１９．０
（実施例１４：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノンの合成）
【０１５０】
【化１８】
0004611962.tif 000019
【０１５１】
[00141]４−クロロ−フェニルアミン（１．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および２−メチル−イソニコチノニトリル（２．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を用いて、（２−アミノ−フェニル）−アリール−メタノンの合成のための一般的方法により、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｍ、３Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）６．７０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）６．２８（ｓ、２Ｈ）２．６６（ｓ、３Ｈ）ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｚ＝２４７．０
（実施例１５：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンの合成）
【０１５２】
【化１９】
0004611962.tif 000020
【０１５３】
[00142]Ｅｔ２Ｏ（６０ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（５ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に４０ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ、６４ｍｍｏｌ）を、−４０℃で３０分にわたり窒素雰囲気下で滴下させながら加えた。得られる黄色溶液をさらに１時間−５０℃から−３０℃で撹拌した。別のフラスコ内で、乾燥ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロ安息香酸（２．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で氷で冷却しながら、上述のように調製した溶液に一度に(in one portion)加えた。反応混合液を２時間０℃で撹拌した後、クロロメチルシラン（３０ｍｌ）を０℃で撹拌しながら加えた。反応混合液を室温に温まるまで放置し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）を加えた。得られる２相系を分離した。水相を６Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調整し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、溶出液として酢酸エチル/ヘキサン（１：４）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。Ｅｔ２Ｏ/ヘキサン混合液から生成物を結晶化させ、所望の生成物１．２６ｇ（４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９および２．５Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｂｒ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｍ）、８．６９（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：２３３．２（Ｍ＋１）。
【０１５４】
（実施例１６：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノンの合成）
【０１５５】
【化２０】
0004611962.tif 000021
【０１５６】
[00143]氷酢酸（１５０ｍｌ）中の３−ピコリン（５０ｇ、０．４８ｍｏｌ）の溶液に過酸化水素（２５ｍｌ）を室温で加えた。混合液を９０℃に３時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、さらに過酸化水素（１８．５ｍｌ）をゆっくり加えた。混合液を再び９０℃に１９時間加熱した。過剰な過酸化物をＰｄ−Ｃ（２．５ｇ）を用いて０℃で注意深く分解した。濾過によりＰｄ−Ｃを除去し、濾液を濃縮し、粗３−メチルピリジン−１−オキシドを真空下で分留することにより精製した。
【０１５７】
[00144]ヨウ化メチル（１５ｍｌ）中の３−メチルピリジン−１−オキシド（１０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間放置し、固体を濾過した。濾液をジエチルエーテルで希釈し、水（４０ｍｌ）で抽出した。固体を水の抽出物に再び溶かし、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）を加え、続いてシアン化カリウム（１５ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３時間撹拌した。生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分留（６１−６２℃/０．２ｍｍ）により精製し、低融点の白色固体を得た。
【０１５８】
[00145]ＢＣｌ３（２４ｍｌ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．０２４ｍｏｌ）を、３０ｍｌのトリクロロエチレン中の４−クロロアニリン（２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液に、０℃で１５分間にわたりゆっくり加え、この温度でさらに１０分間撹拌した。４−シアノ−３−メチルピリジン（２．２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を室温に温まるまで放置し、３０分間撹拌した。次にこの溶液を８０−９０℃に１時間加熱し、ＤＣＭを蒸留除去した。得られる溶液を１１５℃で４時間還流し、室温でオーバーナイト撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えて混合液を１００℃で２時間還流した。反応混合液を０℃まで冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２に調整した。反応混合液をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトゲラフィーにて精製し、黄色固体を得た。
【０１５９】
（実施例１７：（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成）
【０１６０】
【化２１】
0004611962.tif 000022
【０１６１】
[00146]鉄の粉末（２８．１ｇ、０．５０２ｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）中の１，２−ジフルオロニトロベンゼン（２０．０ｇ、０．１２６ｍｏｌ）に少量ずつ加え、６０℃に加熱した。水（１００ｍｌ）中の塩化アンモニウム（４８．４ｇ、０．９１ｍｏｌ）を滴下させながら加え、反応混合液を５時間還流した。反応混合液をセライト上で濾過し、メタノールで洗浄した。メタノールを除去し、水層を酢酸エチルで抽出、食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、１，２−ジフルオロ−４−アミノベンゼン（７ｇ、４３％）を得た。
【０１６２】
[00147]ＢＣｌ３（６．２ｍｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を、トリクロロエチレン（６．５ｍｌ）中の１，２−ジフルオロ−４−アミノベンゼン（０．５ｇ、０．００４ｍｏｌ）に０℃で滴下させながら加え、この混合液を１５分間撹拌した。４−シアノピリジン（０．４８ｇ、０．００５ｍｏｌ）を加え、この溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。次にこの溶液を８０−９０℃に１時間加熱した。得られる溶液を１６０℃で４時間還流し、室温でオーバーナイト撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌを反応混合液に加え、１１０℃で１．５時間還流した。反応混合液を室温まで冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨ＝１２）にした。反応混合液を水およびＤＣＭで希釈した。得られる２層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。化合物をシリカゲルを用いたカラムクロマトゲラフィーにて精製し、表題の化合物を得た（０．２５ｇ、２７％）。
【０１６３】
（実施例１８：（６−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成）
【０１６４】
【化２２】
0004611962.tif 000023
【０１６５】
[00148]乾燥ベンゼン（１００ｍｌ）中の３，４−ジフルオロアニリン（２．０ｇ、０．０１５３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｇ、０．０３０７ｍｏｌ）に、トリメチルアセチルクロリド（２．３ｇ、０．０１８４ｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合液を室温でオーバーナイト撹拌した。次に反応混合液を水にて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。化合物を石油エーテルから再結晶させ、３．２ｇ、９８％を得た。
【０１６６】
[00149]この保護された３，４−ジフルオロアニリン（２．７ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に入れ、窒素下でｔ−ブチルリチウム（２．０２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を−７８℃で滴下させながら加えた。−７８℃で２時間撹拌を続けた。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶かしたピリジンカルボクスアルデヒド（３．５５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温まで温め、オーバーナイト撹拌した。次に反応混合液を水にて反応を停止させ、エーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、カルビノールを得た（２．６ｇ、６５％）。
【０１６７】
[00150]１７．３ｍｌのピリジン中のカルビノール（２．６ｇ、０．００３１ｍｏｌ）に、ピリジン（６．０ｍｌ）中の三酸化クロム（０．７０５ｇ、０．００７ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られる混合液を室温でオーバーナイト撹拌させた。反応混合液を水の中に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物の保護された前駆物質を得た（１．７ｇ、６５．８％）。
【０１６８】
[00151]このピバロイルで保護されたアミノケトン（１．７ｇ、０．００５３ｍｏｌ）に７０％硫酸（１４．６ｍｌ）を加え、反応混合液を９５−１００℃にオーバーナイト加熱した。反応混合液を、１０％水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物を得た（０．５８ｇ、４６．４％）。
【０１６９】
（実施例１９：（２−アミノ−５−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成）
【０１７０】
【化２３】
0004611962.tif 000024
【０１７１】
[00152]３０％硫酸（３００ｍｌ）中の５−ニトロ−２−クロロアニリン（５０．０ｇ、０．２８９ｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２１ｇ、０．３０４ｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。１５分後、この溶液を希硫酸（５０％、２５０ｍｌ）に１１０℃でゆっくり加えた。撹拌を１５分間続けた。反応混合液を室温まで冷却し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮して得られたフェノール生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製した。収量、収率  １２．０ｇ、２４．０％。
【０１７２】
[00153]Ｋ２ＣＯ３（２３．８４ｇ、０．１７２ｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（１０．０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）に、室温で加えた。０℃まで冷却した後、ヨウ化メチル（１９．６ｇ、０．１３８ｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合液を室温でオーバーナイト撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮して得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、アニソールを得た（６．０ｇ、５５．５５％）。
【０１７３】
[00154]ＭｅＯＨ（４５ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロアニソール（６．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（１１０ｍｌ）中の塩化第一スズ（１５．１ｇ、０．０８ｍｏｌ）に４０℃でゆっくり加え、温度をゆっくりと５０℃まで上げた。２時間撹拌を続けた。室温まで冷却後、反応混合液を５０％ＮａＯＨ溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し、水で、次に食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。３−メトキシ−４−クロロアニリンを濃縮して得、カラムクロマトグラフィーにてさらに精製した。収量、収率：４．０ｇ、７９．３６％。
【０１７４】
[00155]トリクロロエチレン（３０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−クロロアニリン（２．０ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）に、ＢＣｌ３（２．１８ｇ、ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、０．０１８８ｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分間撹拌後、４−シアノピリジン（１．６ｇ、０．０１５３ｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２．３５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を加え、温度を室温まで上げ、さらに３０分間撹拌した。温度をさらに８５℃まで上げ、同温度で１時間維持した。ＤＣＭを蒸留除去し、溶液を１１５℃で４時間の撹拌後、室温でオーバーナイト撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌを室温で加え、反応混合液を１．５時間還流した。反応混合液が冷却するまで放置し、ＮａＯＨ（６Ｎ）を用いてアルカリ性にし、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。表題の粗生成物を濃縮して得、カラムクロマトグラフィーにて精製した。収量、収率：０．５０ｇ、１５％。
【０１７５】
（実施例２０：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル−メタノンの合成）
【０１７６】
【化２４】
0004611962.tif 000025
【０１７７】
[00156]ピリジン（５５ｍｌ）中の４−メチルピリミジンに、二酸化セレン（８．８２ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を室温で撹拌しながら加えた。反応混合液を５５℃で２時間、そして８０℃で３．５時間撹拌した。室温に冷却し、オーバーナイト撹拌した後、反応混合液を濾過し、残渣をピリジンで洗浄した。合わせたピリジン溶液を濃縮し、得られたカルボン酸を水で洗浄して残っている二酸化セレンを除去した。収量、収率：５．３ｇ、８０．５％。
【０１７８】
[00157]メタノール（１７０ｍｌ）中のピリミジン−４−カルボン酸（５．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）に濃ＨＣｌ（２ｍｌ）を室温で加えた。オーバーナイト還流後、反応混合液を室温まで冷却し、１０％炭酸水素ナトリウムで中和し、濃縮した。このエステルをジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮し、メチルエステルを黄色固体として得た、収量、収率：３．３ｇ、５７．５５％。
【０１７９】
[00158]トリメチルアセチルクロリド（１１．３０ｇ、０．０９３ｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１５．７５ｇ、０．１５５ｍｏｌ）および４−クロロアニリン（１０．０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）のベンゼン（５００ｍｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合液を室温まで温め、３時間撹拌した。次に反応混合液を水にて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた固体生成物を石油エーテルから結晶化させた。収量、収率：１４．０ｇ、８４．４３％。
【０１８０】
[00159]ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（３．５ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．６４ｇ、１．２Ｍ、０．０４１ｍｏｌ）を０℃で加えた。撹拌を０℃で２時間続けた後、反応液を−７０℃まで冷却し、次にＴＨＦ（２５ｍｌ）中のピリミジン−４−メチルカルボキシラート（３．１８ｇ、０．０２３ｍｏｌ）をゆっくり加え、この溶液を室温まで温め、オーバーナイト撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層からエーテルでさらに抽出した。合わせたエーテル層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮して得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製した。収量、収率：１．７ｇ、３２．６９％
[00160]硫酸（１０ｍｌ、７０％）中の保護されたアミノケトン（１．７ｇ、０．００５４ｍｏｌ）を９５℃でオーバーナイト加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性とし、ＤＣＭで 抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮して得られた生成物を塩基性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物を得た（０．２０ｇ、１６％）。
（実施例２１：（６−アミノ−３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成）
【０１８１】
【化２５】
0004611962.tif 000026
【０１８２】
[00161]３０％硫酸（３００ｍｌ）中の５−ニトロ−２−クロロアニリン（５０．０ｇ、０．２８９ｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２１ｇ、０．３０４ｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、１５分間この温度で維持した。このジアゾ化した溶液を希硫酸（５０％、２５０ｍｌ）に１１０℃でゆっくり加えた。撹拌を１５分間続けた。室温まで冷却した後、氷水を加え、混合液を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮して得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製した。収量、収率  １２．０ｇ、２４．０％。
【０１８３】
[00162]アセトニトリル（１００ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（２３．８４ｇ、０．１７２ｍｏｌ）および２−クロロ−５−ニトロフェノール（１０．０ｇ、０．０５７６ｍｏｌ）に、ヨウ化メチル（１９．６０ｇ、０．１３８ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温まで温め、オーバーナイト撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮して得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製した。収量、収率：６．０ｇ、５５．５５％。
【０１８４】
[00163]ＭｅＯＨ（４５ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロアニソール（６．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（１１０ｍｌ）中の塩化第一スズ（１５．１ｇ、０．０８ｍｏｌ）に４０℃でゆっくり加え、温度をゆっくりと５０℃まで上げた。２時間撹拌を続け、反応液を室温まで冷却し、５０％ＮａＯＨ溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮して得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製した。収量、収率：４．０ｇ、７９．３６％。
【０１８５】
[00164]ベンゼン（５０ｍｌ）中のトリエチルアミン（３．８３ｇ、０．０３７ｍｏｌ）および３−メトキシ−４−クロロアニリン（３．０ｇ、０．０１９０ｍｏｌ）に、トリメチルアセチルクロリド（２．７５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。温度を室温まで上げ、オーバーナイト撹拌した。反応混合液を氷に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮した。収量、収率：３．７ｇ、８０．４３％。
【０１８６】
[00165]ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮ−ピバロイル−３−メトキシ−４−クロロアニリン（１．５０ｇ、０．００６２ｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（１．０ｇ、０．０１５６ｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を２時間撹拌した。−７０℃まで冷却した後、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中のイソニコチン酸メチル（１．３ｇ、０．００９４ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温まで温め、オーバーナイト撹拌した後、水にて反応を停止させ、エーテルで抽出した。水層からさらに抽出し、合わせたエーテル層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮して得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製した。収量、収率：０．５０ｇ、２３．２５％。
【０１８７】
[00166]ステップ５からの保護されたケトン（０．５００ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５ｍｌ）に室温で懸濁させた後、温度を９５℃に上げ、混合液をオーバーナイト撹拌した。混合液を室温まで冷却し、２０％ＮａＯＨ溶液でアルカリ性とし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮して得られた生成物を、塩基性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物を得た（０．１４０ｇ、３７．３３％）。
【０１８８】
（実施例２２：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノンの合成）
【０１８９】
【化２６】
0004611962.tif 000027
【０１９０】
[00167]氷酢酸（１５０ｍｌ）中の２−ピコリン（５０ｇ、０．４８ｍｏｌ）の溶液に過酸化水素（２５ｍｌ）を室温で加えた。混合液を９０℃に３時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、さらに過酸化水素（１８．５ｍｌ）をゆっくり加えた。混合液を再び９０℃に１９時間加熱した。過剰な過酸化物をＰｄ−Ｃ（２．５ｇ）を用いて０℃で注意深く分解した。Ｐｄ−Ｃを濾過し、濾液を濃縮し、粗２−メチルピリジン−１−オキシドを真空下での分留により精製した。収量、収率：４０ｇ、６９％。
【０１９１】
[00168]ヨウ化メチル（１５ｍｌ）中の２−メチルピリジン−１−オキシド（１０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。固体を濾過した。濾液をジエチルエーテルで希釈し、水（４０ｍｌ）で抽出した。固体を水層中に再び溶かし、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）を加え、続いてシアン化カリウム（１５ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で３時間撹拌した。生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分留（６１−６２℃/０．２ｍｍ）により精製し、白色低融点の固体を得た（６ｇ、３５％）。
【０１９２】
[00169]ＢＣｌ３（２４ｍｌ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．０２４ｍｏｌ）を、３０ｍｌのトリクロロエチレン中の４−クロロアニリン（２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液に、０℃で１５分間にわたりゆっくり加え、同温度でさらに１０分間撹拌した。４−シアノ−２−メチルピリジン（２．２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。次にこの溶液を８０−９０℃に１時間加熱し、ＤＣＭを蒸留除去した。得られる溶液を１１５℃で４時間還流し、室温でオーバーナイト撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を混合液を加えて、１００℃で２時間還流した。反応混合液を０℃まで冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨ１２）とし、反応混合液をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）にて精製し、表題の化合物を黄色固体として得た（１．５５ｇ、４０％）。
【０１９３】
（実施例２３：（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成）
【０１９４】
【化２７】
0004611962.tif 000028
【０１９５】
[00170]０℃に冷却したＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｍ）（２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）に、３０ｍｌのＴＣＥ中の３−クロロアニリン（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたり滴下させながら加え、混合液をこの温度でさらに１０分間撹拌した。４−シアノピリジン（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を氷水の冷却下で加えた。この溶液を室温に温まるまで放置し、３０分間撹拌した。次にこの溶液を８０−９０℃に１時間加熱し、ＤＣＭを蒸留除去した。得られる溶液を１６０℃で４時間還流し、室温でオーバーナイト撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌ（約２０ｍｌ）を反応混合液に加えた後、１１０℃で１．５時間還流した。反応混合液を室温まで冷却し、溶液を６Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨ１２）とした。反応混合液を水およびＤＣＭで希釈した。得られる２層を分離し、水層をＤＣＭで抽出（３×１５０ｍＬ）し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した後、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、所望の生成物６５０ｍｇ（２４％）を得た。
【０１９６】
（実施例２４：（２−アミノ−３−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成）
【０１９７】
【化２８】
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【０１９８】
[00171]０℃に冷却したＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｍ）（２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、３０ｍＬのＴＣＥ中の２−クロロアニリン（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたり滴下させながら加え、反応液をさらに１０分間撹拌した。４−シアノピリジン（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を氷水の冷却下で加えた。この溶液を室温に温まるまで放置し、３０分間撹拌した。次にこの溶液を８０−９０℃に１時間加熱し、ＤＣＭを蒸留除去した。得られる溶液を１６０℃で４時間還流し、室温でオーバーナイト撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌ（約２０ｍｌ）を反応混合液に加え、１１０℃で１．５時間還流した。反応混合液を室温まで冷却し、溶液を６Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨ１２）とした。反応混合液を水およびＤＣＭで希釈した。得られる液層を分離し、水層をＤＣＭで抽出（３×１５０ｍＬ）し、合わせた有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した後、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、所望の生成物６００ｍｇ（２１％）を得た。
【０１９９】
（実施例２５：（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成）
【０２００】
【化２９】
0004611962.tif 000030
【０２０１】
[00172]０℃に冷却したＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｍ）（１８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３０ｍＬのＴＣＥ中の４−ブロモアニリン（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたり滴下させながら加え、混合液をさらに１０分間撹拌した。４−シアノピリジン（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を氷水の冷却下で加えた。この溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。次にこの溶液を８０−９０℃に１時間加熱し、ＤＣＭを蒸留除去した。得られる溶液を１６０℃で４時間還流し、室温でオーバーナイト撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌ（約２０ｍｌ）を反応混合液に加え、１１０℃で１．５時間還流した。反応混合液が冷却するまで放置し、溶液を６Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨ１２）とした。反応混合液を水およびＤＣＭで希釈した。得られる２層を分離し、水層からＤＣＭで抽出（３×１５０ｍＬ）し、合わせた有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した後、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、所望の生成物１．０５０ｇを得た。
【０２０２】
（実施例２６：（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成）
【０２０３】
【化３０】
0004611962.tif 000031
【０２０４】
[00173]０℃に冷却したＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｍ）（２７ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０ｍＬのＴＣＥ中の４−フルオロアニリン（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたり滴下させながら加え、混合液を同温度でさらに１０分間撹拌した。４−シアノピリジン（２．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を氷水の冷却下で加えた。この溶液が室温に温まるまで放置した後、３０分間撹拌した。次にこの溶液を８０−９０℃に１時間加熱し、ＤＣＭを蒸留除去した。得られる溶液を１６０℃で４時間還流し、室温でオーバーナイト撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌ（約２０ｍｌ）を反応混合液に加え、１１０℃で１．５時間還流した。反応混合液が室温に冷却するまで放置し、溶液を６Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨ１２）とした。反応混合液を水およびＤＣＭで希釈した。得られる２層を分離し、水層からＤＣＭで抽出（３×１５０ｍＬ）し、合わせた有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した後、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、所望の生成物１．０５０ｇ（２７％）を得た。
【０２０５】
（実施例２７：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−メタノンの合成）
【０２０６】
【化３１】
0004611962.tif 000032
【０２０７】
[00174]ヘキサン中のｎＢｕＬｉ（０．０７３０ｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルイミダゾール（０．０６０８ｍｏｌ）を−４０℃で３０分にわたり窒素雰囲気下で滴下させながら加えた。得られる黄色溶液をさらに３時間室温で撹拌した後、１時間還流した。次に乾燥エーテル（６０ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロ安息香酸（１．７４ｇ、０．０１０１４ｍｏｌｅ）を反応混合液に加えた。反応混合液をオーバーナイト室温で撹拌した。反応混合液に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、得られる混合液を酢酸エチルで抽出（２×１５０ｍｌ）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、溶出液として酢酸エチル/ヘキサン（１：４）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。Ｅｔ２Ｏ/ヘキサン混合液から生成物を結晶化させ、生成物３００ｍｇ（１３．７％）を黄色固体として得た。
【０２０８】
（実施例２８：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンの合成）
【０２０９】
【化３２】
0004611962.tif 000033
【０２１０】
[00175]塩化トリメチルアセチル（３５ｇ）を、乾燥ピリジン中の４−クロロアニリン（３１．９ｇ）の溶液に滴下させながら加え、反応液を窒素下でオーバーナイト撹拌した。ピリジンの約半量をロータリーエバポレーションにより除去した後、混合液を６Ｍ塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過してロータリーエバポレーションにより濃縮した。得られる結晶生成物を減圧濾過し、重量が一定になるまで高真空で乾燥させ、Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを微細な針状結晶として高収率で得た。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．７５ｇ）およびトリメチルアミン（２５ｍＬ）を含むアセトニトリル−ＴＨＦ中で、ＥＤＣ（１０ｇ）および２−メチル−ニコチン酸（７．１５ｇ）をマグネティクスターラーで撹拌した。オーバーナイト周囲温度で撹拌した後、得られる白色懸濁液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。抽出物を乾燥、濾過、および濃縮し、淡い琥珀色のオイルを得た。
【０２１１】
[00176]マグネティクスターラーで撹拌している乾燥ＴＨＦ中のＮ−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３．１６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを−４０℃で加え、０℃で２時間撹拌し、白色固体の懸濁液を得た。乾燥ＴＨＦ中のWeinreb アミド（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加え、反応液を周囲温度でオーバーナイト撹拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（２０−３０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により、所望のＮ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドをワックス状の明黄色固体として得た（２．２８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．８２（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０２１２】
[00177]Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド中間生成物（２．２８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を７０％硫酸と共にマグネティックスターラーで撹拌し、７５℃に加熱し、加溶媒分解の進行をＬＣ/ＭＳでモニターした。反応液を周囲温度に冷却するまで放置し、エーテル−ヘキサンで洗浄し、油性の副生成物を除去した。酸性の水層を氷浴中で冷却し、ＮａＯＨ水溶液を滴下させながら加え、混合液をアルカリ性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮した。静置して、明黄色の生成物を結晶化させた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．６１（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．３９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０２１３】
（実施例２９：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンの合成）
【０２１４】
【化３３】
0004611962.tif 000034
【０２１５】
[00178]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンの合成のための先に記載した方法を用いて調製した。
（実施例３０：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２１６】
【化３４】
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【０２１７】
[00179]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１２２ｍｇの４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。逆相ＨＰＬＣにて精製し、純粋な生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、４．４Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４０．９（Ｍ＋＋１）。
【０２１８】
（実施例３１：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２１９】
【化３５】
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【０２２０】
[00180]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｓ、９Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．８８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４２９．９（Ｍ＋＋１）。
【０２２１】
（実施例３２：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２２２】
【化３６】
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【０２２３】
[00181]４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を４ｍＬ  ＤＣＭに溶かし、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１６時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させ、生成物を逆相ＨＰＬＣにて精製し、表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｓ、９Ｈ）、７．３２−７．４（ｍ、５Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４５．９（Ｍ＋＋１）。
【０２２４】
（実施例３３：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２２５】
【化３７】
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【０２２６】
[00182]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンおよび１０１ｍｇの４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７５（ｓ、３Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．６４（ｍ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４０３．９（Ｍ＋＋１）。
【０２２７】
（実施例３４：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２２８】
【化３８】
0004611962.tif 000039
【０２２９】
[00183]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１０１ｍｇの４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７４（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．８Ｈｚ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４０３．９（Ｍ＋＋１）。
【０２３０】
（実施例３５：Ｎ−［４−ブロモ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２３１】
【化３９】
0004611962.tif 000040
【０２３２】
[00184]表題の化合物を、１３８ｍｇの（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１０１ｍｇの４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．６９（ｓ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．４６、７．５５−７．６９（ｍ、５Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４８．３（Ｍ＋＋１）。
【０２３３】
（実施例３６：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−フルオロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２３４】
【化４０】
0004611962.tif 000041
【０２３５】
[00185]表題の化合物を、１０８ｍｇの（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｓ、９Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３．２Ｈｚ）、７．３０−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ、９．２Ｈｚ、４．８Ｈｚ）、８．８２（ｄ、２Ｈ、４．８Ｈｚ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４１３．５（Ｍ＋＋１）。
【０２３６】
（実施例３７：Ｎ−［４−ブロモ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２３７】
【化４１】
0004611962.tif 000042
【０２３８】
[00186]表題の化合物を、１３８ｍｇの（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（３、９Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、７．６７−７２（ｍ、４Ｈ）、８．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４７３．９（Ｍ＋＋１）。
【０２３９】
（実施例３８：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２４０】
【化４２】
0004611962.tif 000043
【０２４１】
[00187]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｓ、９Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１．６Ｈｚ）、８．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４２９．０（Ｍ＋＋１）。
【０２４２】
（実施例３９：Ｎ−［４−ブロモ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２４３】
【化４３】
0004611962.tif 000044
【０２４４】
[00188]表題の化合物を、１３８ｍｇの（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１３０ｍｇの４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．８２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ５０２．３（Ｍ＋＋１）。
【０２４５】
（実施例４０：４−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２４６】
【化４４】
0004611962.tif 000045
【０２４７】
[00189]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１２２ｍｇの４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４９−７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、）、８．８６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．２Ｈｚ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４５１．９（Ｍ＋＋１）。
【０２４８】
（実施例４１：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−３−シアノ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２４９】
【化４５】
0004611962.tif 000046
【０２５０】
[00190]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１００ｍｇの３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５７−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．９０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、１０．３（ｂ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ３９８．８（Ｍ＋＋１）。
【０２５１】
（実施例４２：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２５２】
【化４６】
0004611962.tif 000047
【０２５３】
[00191]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１２７ｍｇの４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０６（ｓ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．８Ｈｚ）、７．９９（ｂ、４Ｈ）、８．８８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、１０．２９（ｂ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４５１．９（Ｍ＋＋１）。
【０２５４】
（実施例４３：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリミジン−４−カルボニル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２５５】
【化４７】
0004611962.tif 000048
【０２５６】
[00192]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｓ、９Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈｚ）、７．７１−７．８０（ｍ、６Ｈ）、９．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、９．３３（ｄ、１．２Ｈｚ）、１０．９１（ｂ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４３４．０（Ｍ＋＋１）。
【０２５７】
（実施例４４：ビフェニル−４−スルホン酸−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−アミドの合成）
【０２５８】
【化４８】
0004611962.tif 000049
【０２５９】
[00193]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１２６ｍｇのビフェニル−４−スルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７７−７．８４（ｍ、３Ｈ）、８．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４９．０（Ｍ＋＋１）。
【０２６０】
（実施例４５：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２６１】
【化４９】
0004611962.tif 000050
【０２６２】
[00194]表題の化合物を、１２３ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｓ、９Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、７．７７−７．８３（ｍ、３Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４３．０（Ｍ＋＋１）。
【０２６３】
（実施例４６：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２６４】
【化５０】
0004611962.tif 000051
【０２６５】
[00195]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１２２ｍｇの４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１．２Ｈｚ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４１．８（Ｍ＋＋１）。
【０２６６】
（実施例４７：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４，５−ジフルオロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２６７】
【化５１】
0004611962.tif 000052
【０２６８】
[00196]表題の化合物を、１１７ｍｇの（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｓ、９Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、６．８Ｈｚ）、７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４３１．１（Ｍ＋＋１）。
【０２６９】
（実施例４８：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２７０】
【化５２】
0004611962.tif 000053
【０２７１】
[00197]表題の化合物を、１５８ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．８５７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１６（ｖ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ５１５．１（Ｍ＋＋１）。
【０２７２】
（実施例４９：Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２７３】
【化５３】
0004611962.tif 000054
【０２７４】
[00198]表題の化合物を、１２３ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび１２２ｍｇの４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６３（ｓ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．３（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｂ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４５４．１（Ｍ＋＋１）。
【０２７５】
（実施例５０：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチルスルファニル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２７６】
【化５４】
0004611962.tif 000055
【０２７７】
[00199]４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（４７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かし、固体のナトリウムチオメトキシド（３５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で処理し、混合液を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を約２ｍＬに濃縮し、５ｍＬの冷却した１Ｍ  ＨＣｌに加えた。淡黄色固体の沈殿を濾過して集め、生成物をＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｓ、９Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４７６．１（Ｍ＋＋１）。
【０２７８】
（実施例５１：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２７９】
【化５５】
0004611962.tif 000056
【０２８０】
[00200]表題の化合物を、１２３ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノンおよび１２２ｍｇの４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７８（ｓ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２．８Ｈｚ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４５４．９（Ｍ＋＋１）。
【０２８１】
（実施例５２：Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２８２】
【化５６】
0004611962.tif 000057
【０２８３】
[00201]乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．７０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．２５ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を０℃で５分にわたり滴下させながら加え、混合液を３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−２−フェニル−プロピオン酸（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分にわたり滴下させながら加え、混合液を室温で４時間撹拌した。反応混合液に、水素が放出しなくなるまでメタノールをゆっくり加えた。混合液を１０％ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で、その後真空下で乾燥させ、無色オイルを得た。
【０２８４】
[00202]この物質をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、ピリジン（１．２ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２．２ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温でオーバーナイト撹拌しながら放置した。反応混合液を１０％ＨＣｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。
【０２８５】
[00203]次にこの物質をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。クロロスルホン酸（１．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴下させながら加え、混合液を同温度で３時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を加え、混合液を室温で３時間撹拌した。過剰のＳＯＣｌ２を蒸発させ、残渣を氷水で処理し、エーテルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、真空下で濃縮し、アリールスルホニルクロリドを黄みがかったオイルとして得た。
【０２８６】
[00204]このオイルを１０ｍＬピリジン中の（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（ピリジン−４−イル−メタノン（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、６０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を３Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。反応混合液を氷浴に入れ、濃ＮａＯＨ溶液で中和した。生成された白色沈殿を濾過して集め、水で洗浄、真空下で乾燥、フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、３２０ｍｇのＮ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２８７】
[00205]一般的な方法による、この中間物質のｍＣＰＢＡを用いての酸化により、Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｓ、６Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４６１．１（Ｍ＋＋１）。
【０２８８】
（実施例５３：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２８９】
【化５７】
0004611962.tif 000058
【０２９０】
[00206]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１０２ｍｇの４−エチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．３８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、７．６Ｈｚ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、８．６０（ｂ、２Ｈ）、９．７３（ｂ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４０１．１（Ｍ＋＋１）。
【０２９１】
（実施例５４：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−フェニル］−４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２９２】
【化５８】
0004611962.tif 000059
【０２９３】
[00207]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−メタノンおよび１２２ｍｇの４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、２Ｈ）、１０．６３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４１．９（Ｍ＋＋１）。
【０２９４】
（実施例５５：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリミジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２９５】
【化５９】
0004611962.tif 000060
【０２９６】
[00208]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル−メタノンおよび１２２ｍｇの４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、９．２５（ｂ、１Ｈ）、１０．２９（ｂ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４１．９（Ｍ＋＋１）。
【０２９７】
（実施例５６：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０２９８】
【化６０】
0004611962.tif 000061
【０２９９】
[00209]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メタノンおよび１２２ｍｇの４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂ、１Ｈ）、８．５８（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４５８．１（Ｍ＋＋１）。
【０３００】
（実施例５７：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３０１】
【化６１】
0004611962.tif 000062
【０３０２】
[00210]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｓ、９Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．００（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈｚ）、８．７１（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４２９．９（Ｍ＋＋１）。
【０３０３】
（実施例５８：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３０４】
【化６２】
0004611962.tif 000063
【０３０５】
[00211]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１２３ｍｇの４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．５９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ、３Ｈ）、８．８４（ｍ、２Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４３．９（Ｍ＋＋１）。
【０３０６】
（実施例５９：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３０７】
【化６３】
0004611962.tif 000064
【０３０８】
[00212]表題の化合物を、１３３ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｓ、９Ｈ）、７．１８（ｄｄ、５．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４６３．０（Ｍ＋＋１）。
【０３０９】
（実施例６０：Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−フェニル］−４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３１０】
【化６４】
0004611962.tif 000065
【０３１１】
[00213]表題の化合物を、１２３ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノンおよび１２２ｍｇの４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６７（ｓ、３Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９４−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４５４．０（Ｍ＋＋１）。
【０３１２】
（実施例６１：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３１３】
【化６５】
0004611962.tif 000066
【０３１４】
[00214]表題の化合物を、１２３ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｓ、９Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４５−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４３．９（Ｍ＋＋１）。
【０３１５】
（実施例６２：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３１６】
【化６６】
0004611962.tif 000067
【０３１７】
[00215]表題の化合物を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化による、一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｓ、９Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５０−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４５９．０（Ｍ＋＋１）。
【０３１８】
（実施例６３：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３１９】
【化６７】
0004611962.tif 000068
【０３２０】
[00216]４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（２３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ナトリウムチオメトキシド（１７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合液を７０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５ｍＬ）に懸濁させ、３Ｍ  ＨＣｌを滴下させながら加えて生成物を沈殿させ、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｓ、９Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４７６．０（Ｍ＋＋１）。
【０３２１】
（実施例６４：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３２２】
【化６８】
0004611962.tif 000069
【０３２３】
[00217]４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かし、混合液を室温でオーバーナイト撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｓ、９Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．８Ｈｚ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ５０８．０（Ｍ＋＋１）。
【０３２４】
（実施例６５：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３２５】
【化６９】
0004611962.tif 000070
【０３２６】
[00218]表題の化合物を、１１７ｍｇの（６−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｓ、９Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．６９（ｂ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４３１．０（Ｍ＋＋１）。
【０３２７】
（実施例６６：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（ピラジン−２−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３２８】
【化７０】
0004611962.tif 000071
【０３２９】
[00219]表題の化合物を、１１７ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｓ、９Ｈ）、７．３８（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）、９．０６（ｍ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４３０．０（Ｍ＋＋１）。
【０３３０】
（実施例６７：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３３１】
【化７１】
0004611962.tif 000072
【０３３２】
[00220]表題の化合物を、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１１７ｍｇの４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１５−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４３１．９（Ｍ＋＋１）。
【０３３３】
（実施例６８：Ｎ−［４−ブロモ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３３４】
【化７２】
0004611962.tif 000073
【０３３５】
[00221]表題の化合物を、１３８ｍｇの（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１１７ｍｇの４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４９（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ、４Ｈ）、８．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４７６．０（Ｍ＋＋１）。
【０３３６】
（実施例６９：Ｎ−［４−ブロモ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３３７】
【化７３】
0004611962.tif 000074
【０３３８】
[00222]表題の化合物を、１３８ｍｇの（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１０２ｍｇの４−エチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．７２（ｍ、４Ｈ）、８．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４６．０（Ｍ＋＋１）。
【０３３９】
（実施例７０：Ｎ−［４−ブロモ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３４０】
【化７４】
0004611962.tif 000075
【０３４１】
[00223]表題の化合物を、１３８ｍｇの（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび１３０ｍｇの４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ５０２．９（Ｍ＋＋１）。
【０３４２】
（実施例７１：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−シアノ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３４３】
【化７５】
0004611962.tif 000076
【０３４４】
[00224]硫酸ジメチル（１２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（４４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。反応混合液を室温で１時間、６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、この溶液に２５％（ｗ/ｖ）ＫＣＮ水溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合液を１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｓ、９Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４１−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４５４．０（Ｍ＋＋１）。
【０３４５】
（実施例７２：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３４６】
【化７６】
0004611962.tif 000077
【０３４７】
[00225]４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（２３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ナトリウムチオメトキシド（１７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合液を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５ｍＬ）に懸濁させ、３Ｍ  ＨＣｌを滴下させながら加えることにより生成物を沈殿させた。沈殿を濾過して集め、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ｍＣＰＢＡ（１７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌後、ＤＣＭ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥させて有機溶媒を蒸発させた。生成物をＨＰＬＣにて精製し、凍結乾燥後白色粉末を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｓ、９Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、７．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ５０７．０（Ｍ＋＋１）。
【０３４８】
（実施例７３：Ｎ−［４−ブロモ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３４９】
【化７７】
0004611962.tif 000078
【０３５０】
[00226]表題の化合物を、１３８ｍｇの（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１２７ｍｇの４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０７（ｓ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、８．００（ｓ、４Ｈ）、８．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１０．３２（ｂ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４９６．９．０（Ｍ＋＋１）。
【０３５１】
（実施例７４：４−アセチル−Ｎ−［４−ブロモ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３５２】
【化７８】
0004611962.tif 000079
【０３５３】
[00227]表題の化合物を、１３８ｍｇの（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１０９ｍｇの４−アセチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５９（ｓ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．６４−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１０．２４（ｂ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４５９．８（Ｍ＋＋１）。
【０３５４】
（実施例７５：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３５５】
【化７９】
0004611962.tif 000080
【０３５６】
[00228]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ：δ１．２９（ｓ、９Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、７．４２−７．４６（ｓ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ/ｚ４４３．１（Ｍ＋＋１）。
【０３５７】
（実施例７６：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３５８】
【化８０】
0004611962.tif 000081
【０３５９】
[00229]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ：δ１．２１（ｓ、９Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２＆７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、３Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ/ｚ４６３．０（Ｍ＋＋１）。
【０３６０】
（実施例７７：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３６１】
【化８１】
0004611962.tif 000082
【０３６２】
[00230]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メタノンおよび４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ：δ６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９＆８．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ/ｚ４５６．９（Ｍ＋＋１）。
【０３６３】
（実施例７８：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３６４】
【化８２】
0004611962.tif 000083
【０３６５】
[00231]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メタノンおよび４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０１（ｓ、３Ｈ）、７．３６−７．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４＆７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、４Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０＆８．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ/ｚ４５０．９（Ｍ＋＋１）。
【０３６６】
（実施例７９：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３６７】
【化８３】
0004611962.tif 000084
【０３６８】
[00232]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ/ｚ４５６．９（Ｍ＋＋１）。
【０３６９】
（実施例８０：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３７０】
【化８４】
0004611962.tif 000085
【０３７１】
[00233]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メタノンおよび４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、４．３５−４．３８（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７３（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｂｓ、１Ｈ）、８．６８（ｂｓ、１Ｈ）、ＭＳ：Ｍ/ｚ４３１．０（Ｍ＋＋１）。
【０３７２】
（実施例８１：４−アセチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３７３】
【化８５】
0004611962.tif 000086
【０３７４】
[00234]表題の化合物を、一般的な方法による４−アセチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。
【０３７５】
（実施例８２：Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３７６】
【化８６】
0004611962.tif 000087
【０３７７】
[00235]表題の化合物を、一般的な方法による４−メタンスルホニル−Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２７（ｓ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７＆７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５６＆７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１＆８．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ：Ｍ/ｚ４６７．０（Ｍ＋＋１）。
【０３７８】
（実施例８３：４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３７９】
【化８７】
0004611962.tif 000088
【０３８０】
[00236]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンおよび４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．８Ｈｚ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．７９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ：ｍ /ｚ４０７．１（Ｍ＋＋１）。
【０３８１】
（実施例８４：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３８２】
【化８８】
0004611962.tif 000089
【０３８３】
[00237]７５０μＬピリジンに溶かした（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メタノン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（２２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を６０℃でオーバーナイト撹拌した。反応混合液を１．０ｍＬ  Ｈ２Ｏで希釈し、生成された沈殿を減圧濾過して集めた。粗生成物をＥｔＯＡｃ/ヘキサンから再結晶し、純粋な表題化合物１９０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ＝４２９．０（Ｍ＋＋１）。
【０３８４】
（実施例８５：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３８５】
【化８９】
0004611962.tif 000090
【０３８６】
[00238]表題の化合物を、一般的な方法による４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）８．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）７．７１−７．６６（ｍ、４Ｈ）７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）７．４４−７．３８（ｍ、３Ｈ）１．２８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｚ＝４４５．０（Ｍ＋＋１）。
【０３８７】
（実施例８６：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３８８】
【化９０】
0004611962.tif 000091
【０３８９】
[00239]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノンおよび４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｍ、３Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）７．３０（ｓ、１Ｈ）７．１７（ｓ、１Ｈ）７．０９（ｓ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）２．６４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｚ＝４７１．０（Ｍ＋＋１）。
【０３９０】
（実施例８７：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３９１】
【化９１】
0004611962.tif 000092
【０３９２】
[00240]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノンおよび４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．９４（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈｚ、２Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｓ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）４．４７（ｍ、１Ｈ）２．６３（ｓ、３Ｈ）１．２７（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｚ＝４４５．０（Ｍ＋＋１）。
【０３９３】
（実施例８８：４−アセチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３９４】
【化９２】
0004611962.tif 000093
【０３９５】
[00241]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノンおよび４−アセチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６７−７．２５（ｍ、５Ｈ）７．２０−６．８５（ｍ、４Ｈ）２．５２（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ/ｚ＝４２９．０（Ｍ＋＋１）。
【０３９６】
（実施例８９：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０３９７】
【化９３】
0004611962.tif 000094
【０３９８】
[00242]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノンおよび４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、４Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ/ｚ＝４６４．９（Ｍ＋＋１）。
【０３９９】
（実施例９０：３−{４−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニルスルファモイル］−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルの合成）
【０４００】
【化９４】
0004611962.tif 000095
【０４０１】
[00243]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノンおよび３−（４−クロロスルホニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｓ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）３．６２（ｓ、３Ｈ）２．９０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）２．６３（ｓ、３Ｈ）２．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ＝４７３．０（Ｍ＋＋１）。
【０４０２】
（実施例９１：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４０３】
【化９５】
0004611962.tif 000096
【０４０４】
[00244]表題の化合物を、一般的な方法によるＮ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．８５（ｓ、１Ｈ）７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈｚ）７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３．２Ｈｚ）７．２４−７．１９（ｍ、１Ｈ）２．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｚ＝４８６．９（Ｍ＋＋１）。
【０４０５】
（実施例９２：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４０６】
【化９６】
0004611962.tif 000097
【０４０７】
[00245]表題の化合物を、一般的な方法によるＮ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．５７−７．５２（ｍ、３Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）６．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）２．５７（ｓ、３Ｈ）１．２９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｚ＝４６１．０（Ｍ＋＋１）。
【０４０８】
（実施例９３：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４０９】
【化９７】
0004611962.tif 000098
【０４１０】
[00246]マグネティックスターラーで撹拌した乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中の前駆物質であるアミノケトン（２．３２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（２０ｍＬ）中の塩化ピプシル（pipsyl chloride）（４．７８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素下で加えた。添加は２時間にわたり行った。反応液をオーバーナイト５０℃で撹拌した後、さらに塩化ピプシル（８５０ｍｇ）をトルエン溶液として加えた。６時間後反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で洗浄した後、混合液を濾過した。液層分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮し、結晶物質を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．８２（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４１（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．１９（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、ＭＳ：ｍ/ｚ＝４９９（Ｍ＋１）。
【０４１１】
（実施例９４：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−（２，４−ジメチル−オキサゾル−５−イル）−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４１２】
【化９８】
0004611962.tif 000099
【０４１３】
[00247]トリフルオロメタンスルホン酸（４．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中のヨードベンゼンジアセタート（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、周囲温度で２０分撹拌した。この反応液にプロピオフェノン（１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２．５時間還流した。ＴＬＣで判定しての反応終了後、過剰のアセトニトリルを蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン中に抽出（３×４０ｍＬ）した。合わせた有機抽出物をその後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄（２×５０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮し、濃褐色ワックス状固体を得た。この生成物を酢酸エチル−ヘキサン（５：９５、１０：９０）を用いた、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにて精製し、結晶固体を得た。
【０４１４】
[00248]２，４−ジメチル−５−フェニルオキサゾル（５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）中のクロロスルホン酸（３．０等量）で０℃で処理した。この溶液を室温にゆっくり温まるまで放置し、反応の完了をＬＣ/ＭＳでモニターした後、反応液を冷水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、濃縮した。
【０４１５】
[00249]残渣を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（２等量）で処理した。反応混合液を濃縮することにより所望の生成物を単離し、４−（２，４−ジメチル−オキサゾル−５−イル）ベンゼンスルホニルクロリドを得た。直ちにこの生成物を次のステップに使用した：質量分析  ｍ/ｚ２７２（Ｍ＋１）；
[00250] マグネティックスターラーで撹拌した乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中のアミノケトン（１．６２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０ｍＬのジクロロメタン中のスルホニルクロリドの溶液を滴下させながら加え、わずかに濁った反応液を周囲温度で撹拌した。５時間後、反応液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、冷却した３Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、続いてＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、その後水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮し、淡黄色ワックス状固体を得た。この生成物を調製用(preparative)ＨＰＬＣにて精製し、純粋な物質を凍結乾燥し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４６（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４３（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ、不明瞭）、７．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ＝４６８（Ｍ＋１）。
【０４１６】
（実施例９５：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４１７】
【化９９】
0004611962.tif 000100
【０４１８】
[00251]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（２４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．７１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７３（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４３（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４３（Ｍ＋１）。
【０４１９】
（実施例９６：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４２０】
【化１００】
0004611962.tif 000101
【０４２１】
[00252]表題の化合物を、一般的な方法による４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．７１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７８（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４８（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４５９（Ｍ＋１）。
【０４２２】
（実施例９７：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４２３】
【化１０１】
0004611962.tif 000102
【０４２４】
[00253]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．６３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、４．５５（7重線、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４５（Ｍ＋１）。
【０４２５】
（実施例９８：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４２６】
【化１０２】
0004611962.tif 000103
【０４２７】
[00254]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。
【０４２８】
[00255]１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８８（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．１−７．３（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４７１（Ｍ＋１）。
【０４２９】
（実施例９９：４−アセチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４３０】
【化１０３】
0004611962.tif 000104
【０４３１】
[00256]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび４−アセチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４２９（Ｍ＋１）。
【０４３２】
（実施例１００：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４３３】
【化１０４】
0004611962.tif 000105
【０４３４】
[00257]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．８６（ｂｒ  ｓ、１、ＮＨ）、８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０２（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．１−７．３（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４６５（Ｍ＋１）。
【０４３５】
（実施例１０１：３−｛４−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニルスルファモイル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルの合成）
【０４３６】
【化１０５】
0004611962.tif 000106
【０４３７】
[00258]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび３−（４−クロロスルホニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６４（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４９（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１−７．３（ｍ、５Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４７３（Ｍ＋１）。
【０４３８】
（実施例１０２：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４３９】
【化１０６】
0004611962.tif 000107
【０４４０】
[00259]表題の化合物を、一般的な方法によるＮ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５４（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．９２（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ、１、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４５−７．１５（ｍ、４）、７．１８（ｄ、１、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４８７（Ｍ＋１）。
【０４４１】
（実施例１０３：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４４２】
【化１０７】
0004611962.tif 000108
【０４４３】
[00260]表題の化合物を、一般的な方法によるＮ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５６（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５８（7重線、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４６１（Ｍ＋１）。
【０４４４】
（実施例１０４：４−アセチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４４５】
【化１０８】
0004611962.tif 000109
【０４４６】
[00261]表題の化合物を、一般的な方法による４−アセチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．１６（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、
２．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４５（Ｍ＋１）。
【０４４７】
（実施例１０５：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−メトキシスルホニル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４４８】
【化１０９】
0004611962.tif 000110
【０４４９】
[00262]表題の化合物を、一般的な方法によるＮ−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．３８（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．０５（ｓ、４Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．７６（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４８１（Ｍ＋１）。
【０４５０】
（実施例１０６：３−{４−［４−クロロ−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニルスルファモイル］−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルの合成）
【０４５１】
【化１１０】
0004611962.tif 000111
【０４５２】
[00263]表題の化合物を、一般的な方法による３−{４−［４−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニルスルファモイル］−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５４（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４８９（Ｍ＋１）。
【０４５３】
（実施例１０７：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４５４】
【化１１１】
0004611962.tif 000112
【０４５５】
[00264]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−メチルーピリジン−３−イル）−メタノンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４０（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．７７（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５８（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２９（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４３（Ｍ＋１）。
【０４５６】
（実施例１０８：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４５７】
【化１１２】
0004611962.tif 000113
【０４５８】
[00265]表題の化合物を、一般的な方法による４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４７（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４５９（Ｍ＋１）。
【０４５９】
（実施例１０９：Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４６０】
【化１１３】
0004611962.tif 000114
【０４６１】
[00266]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７６（ｂｒ  ｓ、１、ＮＨ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、Ｊ＝２．２）、７．５４（ｄｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．３５（ｓ、３）。ＭＳ：ｍ/ｚ４７１（Ｍ＋１）。
【０４６２】
（実施例１１０：Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４６３】
【化１１４】
0004611962.tif 000115
【０４６４】
[00267]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．４３（7重線、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４５（Ｍ＋１）。
【０４６５】
（実施例１１１：４−アセチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４６６】
【化１１５】
0004611962.tif 000116
【０４６７】
[00268]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび４−アセチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５４（ｂｒ  ｓ、１、ＮＨ）、８．３０（ｍ、１）、７．７７（ｄ、２、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７１（ｄ、２、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６９（ｍ、１）、７．５４（ｄｄ、１、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２６（ｍ、１）、７．２１（ｄ、１、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．６３（ｓ、３）、２．５２（ｓ、３）。ＭＳ：ｍ/ｚ４２９（Ｍ＋１）。
【０４６８】
（実施例１１２：Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４６９】
【化１１６】
0004611962.tif 000117
【０４７０】
[00269]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４４（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４６５（Ｍ＋１）。
【０４７１】
（実施例１１３：３−{４−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニルスルファモイル］−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルの合成）
【０４７２】
【化１１７】
0004611962.tif 000118
【０４７３】
[00270]表題の化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンおよび３−（４−クロロスルホニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用いて、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的な方法により調製し、ＨＰＬＣにて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４７３（Ｍ＋１）。
【０４７４】
（実施例１１４：Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４７５】
【化１１８】
0004611962.tif 000119
【０４７６】
[00271]表題の化合物を、一般的な方法によるＮ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７０（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３８（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４８７（Ｍ＋１）。
【０４７７】
（実施例１１５：Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４７８】
【化１１９】
0004611962.tif 000120
【０４７９】
[00272]表題の化合物を、一般的な方法によるＮ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２５（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５９（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．７５（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５１（7重線、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４６１（Ｍ＋１）。
【０４８０】
（実施例１１６：４−アセチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４８１】
【化１２０】
0004611962.tif 000121
【０４８２】
[00273]表題の化合物を、一般的な方法による４−アセチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１５（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４４５（Ｍ＋１）。
【０４８３】
（実施例１１７：Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドの合成）
【０４８４】
【化１２１】
0004611962.tif 000122
【０４８５】
[00274]表題の化合物を、一般的な方法によるＮ−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。ｍ/ｚ４８１（Ｍ＋１）。
【０４８６】
（実施例１１８：３−{４−［４−クロロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニルスルファモイル］−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルの合成）
【０４８７】
【化１２２】
0004611962.tif 000123
【０４８８】
[00275]表題の化合物を、一般的な方法による３−{４−［４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−フェニルスルファモイル］−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルのｍＣＰＢＡでの酸化により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５９（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．１８（ｄｍ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ/ｚ４８９（Ｍ＋１）。
【０４８９】
（ＣＣＲ９調節薬の効能の測定）
（in vitro アッセイ）
[00276]シグナリングアッセイ、遊走アッセイ、および細胞応答のその他のアッセイを含む様々なアッセイを使用して、当明細書に提供した化合物を評価することができる。ＣＣＲ９受容体のシグナリングアッセイを使用して、ある化合物、例えばＣＣＲ９拮抗薬の可能性のある物質の、ＣＣＲ９リガンド（例えばＴＥＣＫ）誘発性のシグナリングを遮断する能力を測定することができる。遊走のアッセイを使用して、注目する化合物、例えばＣＣＲ９拮抗薬の可能性のある物質の、in vitro のＣＣＲ９を介しての細胞の遊走を遮断する能力を測定することができる。後者はin vivoのケモカイン誘発性の細胞の遊走に類似すると考えられる。
【０４９０】
[00277]適切なアッセイでは、哺乳類のＣＣＲ９タンパク質の少なくとも１つの特性、活性または機能的特徴を有する、（単離されたまたは組換えの）ＣＣＲ９タンパク質を使用する。この特性は、結合特性（例えばリガンドまたは阻害薬に対して）、シグナリング活性（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルのフリーのカルシウム[Ｃａ＋＋]濃度の急速なおよび一時的な増加の誘発）、細胞応答機能（例えば白血球による走化性の刺激または炎症仲介物質の放出）等とすることができる。
【０４９１】
[00278]アッセイは、ＣＣＲ９受容体をコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットを用いて、安定的または一時的にトランスフェクションした細胞を使用する、細胞に基づいたアッセイとすることができる。細胞は、受容体の発現に適当な条件下で維持し、結合が起こるための適当な条件下で推定される物質と接触させる。結合は標準的な技術を用いて検出することができる。例えば結合の程度は、適切なコントロールとの関連において（例えば推定される物質の存在しないバックグラウンド、または公知のリガンドとの関連において）決定することができる。所望により受容体を含有する細胞の分画、例えば膜の分画を、全細胞の代わりに使用することができる。
【０４９２】
[00279]結合または複合体の形成の検出は、直接または間接的に検出することができる。例えば推定される物質を適切な標識（例えば蛍光標識、化学ルミネッセンス標識、同位体標識、酵素による標識、等）で標識することができ、結合を標識の検出により決定することができる。特異的および/または競合的な結合は、競合物質として標識していない物質またはリガンド（例えばＴＥＣＫ）を使用して、競合または置き換えの試験により査定することができる。
【０４９３】
[00280]結合阻害アッセイを使用して、本発明の化合物を評価することができる。これらのアッセイでは該化合物は、例えばＴＥＣＫを使用してリガンドの結合の阻害薬として評価する。本態様において、ＣＣＲ９受容体をリガンド、例えばＴＥＣＫと接触させ、リガンドの結合の測定を行う。次にこの受容体を、リガンド（たとえばＴＥＣＫ）の存在下で検査物質と接触させて、第２の結合の測定を行う。リガンドの結合の程度の低下が、検査物質による結合の阻害を示す。結合阻害アッセイは、ＣＣＲ９を発現する全細胞、またはＣＣＲ９を発現する細胞由来の膜の分画を使用して行うことができる。
【０４９４】
[00281]Ｇタンパク質とカップルした受容体への例えば作動薬による結合は、受容体によるシグナリングのイベントを引き起こすことができる。したがってシグナリングアッセイを使用してもまた、本発明の化合物を評価することができ、ある物質によるシグナリング機能の誘導を、いずれの適切な方法を用いてもモニターすることができる。例えばＧタンパク質の活性、例えばＧＴＰからＧＤＰへの加水分解、または受容体の結合が引き金となるその後のシグナリングイベントを、公知の方法によりアッセイすることができる（例えばPCT/US97/15915; Neote,et al., Cell, 72: 415425 (1993); Van Riper, et al., J. Exp. Med., 177: 851-856 (1993) および Dahinden, et al., J. Exp. Med., 179: 751-756 (1994) を参照のこと）。
【０４９５】
[00282]走化性のアッセイを使用してもまた、受容体の機能を査定し、当明細書に提供した化合物を評価することができる。これらのアッセイは、ある物質により誘導されるin vitro またはin vivo の細胞の機能的な遊走に基づいており、このアッセイを使用して、リガンド、阻害剤、または作動薬の走化性における結合および/または効果を査定することができる。様々な走化性のアッセイが当該技術分野で知られており、いずれの適切なアッセイを使用しても、本発明の化合物を評価することができる。適切なアッセイの例としてPCT/US97/15915; Springer, et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest., 17: 625-677 (1988); およびKavanaugh et al., J. Immunol., 146: 4149-4156 (1991)に記載されているものを含む。
【０４９６】
[00283]カルシウムシグナリングアッセイは、経時的な、好ましくは受容体の結合の前後のカルシウム濃度を測定する。これらのアッセイを使用して、受容体の結合（またはそれが存在しない場合）後の、受容体シグナリングの仲介物質、Ｃａ＋＋の産生を定量することができる。これらのアッセイはある化合物、例えば本発明の化合物が、注目する受容体に結合することにより受容体のシグナリング仲介物質を産生させる能力を決定する上で有用である。またこれらのアッセイはある化合物、例えば本発明の化合物が、注目する受容体とリガンド間の結合を妨げることにより、受容体のシグナリングの仲介物質の産生を阻害する能力を決定することができる。
【０４９７】
[00284]ＣＣＲ９および公知のＣＣＲ９リガンド間の結合を妨げる化合物の能力を決定するために使用するカルシウムシグナリングアッセイにおいて、まずＣＣＲ９発現細胞（例えばＴ細胞株ＭＯＬＴ−４細胞）を、注目する化合物、例えばＣＣＲ９拮抗薬の可能性のある物質と共に濃度を増加させながらインキュベーションする。細胞数は、９６ウェルマイクロタイタープレートの１ウェル当たり１０５から５×１０５個の細胞とすることができる。検査する化合物の濃度は０から１００μＭの範囲としてよい。一定時間のインキュベーション（５から６０分の範囲とすることができる）後、Fluorometric Imaging Plate Reader（登録商標ＦＬＩＰＲ）（Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA より入手可能）内に使用説明書にしたがって、処理した細胞をセットする。ＦＬＩＰＲシステムは、アッセイを行う上での標準的な方法として当該技術者に周知である。次に細胞を適当量のＣＣＲ９リガンドＴＥＣＫ（例えば最終濃度５−１００ｎＭ）で刺激して、細胞内のカルシウムの増加（カルシウム流量ともいう）のシグナルを記録する。ＣＣＲ９およびリガンド間の結合の阻害薬としての化合物の効能を、ＩＣ５０（シグナリングの５０％の阻害の原因となるために必要な濃度）またはＩＣ９０（９０％の阻害について）として算出することができる。
【０４９８】
[00285]in vitro の細胞遊走アッセイは、９６ウェルマイクロチャンバー（ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）ともいう）を用いて行うことができる（が、この型に限定されない）。ＣｈｅｍｏＴＸシステムは、走化性/細胞遊走の装置の１つのタイプとして当業者に周知である。本アッセイにおいてまずＣＣＲ９発現細胞（例えばＭＯＬＴ−４）を注目する化合物、例えばＣＣＲ９拮抗薬の可能性のある物質と共に濃度を増加させながらインキュベーションする。典型的には１ウェル当たり５００００個の細胞を使用するが、この量は１ウェル当たり１０３−１０６個の細胞の範囲とすることができる。ＣＣＲ９リガンドＴＥＣＫを典型的には５０ｎＭ（しかし５−１００ｎＭの範囲とすることができる）で下部チャンバーに入れ、遊走装置を設置する。次に２０マイクロリットルの検査化合物で処理した細胞をメンブレンの上にのせる。３７℃で一定時間、典型的には２．５時間遊走を行わせる。インキュベーション終了の後、メンブレンを越えて下部チャンバーに遊走した細胞数を次に定量する。ＣＣＲ９を介した細胞の遊走の阻害薬としての化合物の効能を、ＩＣ５０（細胞遊走を５０％までに低減するために必要な濃度）またはＩＣ９０（９０％阻害について）として算出する。
【０４９９】
（ヒトのＩＢＤに関するin vivo の効能のモデル）
[00286]小腸および大腸内へのＴ細胞の浸潤は、セリアック病、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むヒトの炎症性腸疾患の病理に関連づけられていた。関連するＴ細胞群の腸への輸送を遮断することは、ヒトのＩＢＤを治療するための有効なアプローチであると考えられる。ＣＣＲ９は末梢血における腸管ホーミングＴ細胞上に発現され、小腸の炎症、例えばクローン病およびセリアック病の患者において増大する。ＣＣＲ９リガンドＴＥＣＫは、小腸内で発現される。したがってこのリガンドと受容体のペアが、腸へのＴ細胞の遊走を仲介することによりＩＢＤの発症に一役を担っていると考えられる。いくつかの動物モデルがあり、注目する化合物、例えばＣＣＲ９拮抗薬の可能性のある物質を、ヒトにおける拮抗薬の効能を予測できるかもしれないこのようなＴ細胞の遊走および/または状態または疾患に影響を及ぼす能力について評価するために、この動物モデルを使用することができる。
【０５００】
（ヒトの潰瘍性大腸炎に類似する病理を有する動物モデル）
[00287]Panwala および共同研究者に記載されたネズミのモデル(Panwala, et al., J Immunol., 161 (10): 5733-44 (1998))は、ネズミ多剤耐性遺伝子（ＭＤＲ）の遺伝子の欠失を伴う。ＭＤＲノックアウトマウス（ＭＤＲ−/−）は、特定の無菌飼育条件下に維持した場合に、重篤な自発性の腸炎症を発症しやすい。ＭＤＲ−/−マウスに見られる腸の炎症は、ヒトの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の炎症と類似の病理を有し、大腸の粘膜固有層内へのＴｈ１型Ｔ細胞の浸潤により定義される。
【０５０１】
[00288]もう１つのネズミのモデルがDavidson et al., J Exp Med., 184(1): 241-51 (1986)により記載されている。このモデルではネズミＩＬ−１０遺伝子が欠失されており、このマウスはインターロイキン１０の産生を欠如する（ＩＬ−１０−/−）。これらのマウスは大腸に著明となる、ヒトＩＢＤの組織学的特徴と共通する慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を発症する。
【０５０２】
[00289]もう1つのＩＢＤに関するネズミのモデルがPowrie et al., Int Immunol., 5(11): 1461-71 (1993)により記載されている。このモデルでは免疫力のあるマウス由来のＣＤ４＋  Ｔ細胞のサブセット（ＣＤ４５ＲＢ (high)と言われている）を精製して、免疫不全マウス（例えばＣ．Ｂ−１７scidマウス）に養子的に(adoptively)移入する。ＣＤ４５ＲＢ highＣＤ４＋Ｔ細胞群で回復させた動物は、病理学的にはヒトＩＢＤと類似する、大腸内の重度の単核細胞の浸潤を有する致死的消耗性疾患を発症する。
【０５０３】
（ヒトクローン病と類似の病理を伴うネズミのモデル）
[00290]ＴＮＦ  ＡＲＥ（−/−）モデル。  ごく最近Targan et al., N Engl J Med., 337(15): 1029-35 (1997)により、抗ＴＮＦアルファ抗体を用いての治療の成功により、ヒトのクローン病におけるＴＮＦの役割が示された。ＴＮＦ遺伝子（ＡＲＥ−/−）における遺伝子の変化による異常なＴＮＦ−アルファの産生を有するマウスは、クローン病様の炎症性腸疾患を発症する（Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3): 387-98 (1999)）。
【０５０４】
[00291]ＳＡＭＰ/ｙｉｔモデル。  このモデルはKosiewicz et al., J Clin Invest., 107(6): 695-702 (2001)により記載されている。このマウス株、ＳＡＭＰ/Ｙｉｔは、回腸末端に局在する慢性炎症を自然発症する。その結果回腸は、活性化されたＴリンパ球の粘膜固有層内への多量の浸潤を特徴とし、ヒトクローン病との顕著な類似性をもつ。
【０５０５】
（実施例１１９）
[00292]本実施例は、本発明の代表的な化合物に伴う活性を例証する。
（材料および方法（in vitro アッセイ））
(試薬および細胞)
[00293]ＭＯＬＴ−４細胞はAmerican Type Culture Collection (Manassas, VA)より入手し、加湿した５％ＣＯ２インキュベータ内で、３７℃で、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補ったＲＰＭＩ組織培地にて培養した。組換えヒトケモカインタンパク質ＴＥＣＫは、R&D Systems (Minneapolis, MN)より入手した。ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）の走化性用マイクロチャンバーは、Neuro Probe (Gaithersburg, MD)より購入した。ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）細胞増殖キットは、Molecular Probes (Eugene, Oregon)より購入した。カルシウムインジケータ色素Ｆｌｕｏ−４  ＡＭは、Molecular Devices (Mountain View, CA)より購入した。
【０５０６】
（従来の遊走アッセイ）
[00294]従来の遊走アッセイを使用して、ＣＣＲ９を介しての遊走の遮断における受容体拮抗薬の可能性のある物質の効能を決定した。このアッセイは、５μｍポアサイズのポリカーボネ−トメンブレンを用いたＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）マイクロチャンバーシステムを使用して、ルーチーンの方法により行った。このようなアッセイを始めるため、ＧＳ−６Ｒ Beckman 遠心機にて１０００ＲＰＭで細胞の懸濁液を遠心することにより、ＭＯＬＴ−４細胞を集めた。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡを含む）中に５×１０６細胞/ｍＬで再懸濁させた。所望の濃度の検査化合物を、走化性バッファー中での段階希釈により１０ｍＭストック溶液から調製した。等しい容積の細胞および化合物を混合し、室温で１５分間インキュベーションした。その後２０μＬの混合液を遊走マイクロチャンバーの多孔性メンブレン上に移し、２９μＬの５０ｎＭケモカインＴＥＣＫタンパク質を下部チャンバーにセットした。３７℃、１５０分のインキュベーション（この間に細胞はケモカイン濃度勾配に対して遊走する）後、細胞の液滴をフィルター上部から取り除くことによりアッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、下部チャンバーの各ウェルに５μＬの７×ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）溶液を加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus 蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理の細胞間の遊走シグナルを比較することにより決定した。ＩＣ５０の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA)を用いて、非線形二乗法回帰分析によりさらに行った。
【０５０７】
（ＲＡＭアッセイ）
[00295]ＣＣＲ９拮抗薬を同定するための１次スクリーニングを、ＲＡＭアッセイ（ＷＯ  ０２１０１３５０）を用いて行った、このアッセイは、抑制ＴＥＣＫ濃度下で細胞の遊走を活性化する能力により、可能性のあるヒットを検出する。このようなアッセイを始めるため、ＧＳ−６Ｒ  Beckman 遠心機にて、１０００ＲＰＭで細胞の懸濁液を遠心することにより、ＭＯＬＴ−４細胞を集めた。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ/０．１％ＢＳＡ）中に５×１０６細胞/ｍＬで再懸濁させた。２５マイクロリットルの細胞を、同じバッファーで２０μＭに希釈した同容積の検査化合物と混合した。２０マイクロリットルの混合液を上部走化性チャンバーのフィルター上に移し、２９μＬの５００ｎＭケモカインタンパク質ＴＥＣＫを下部チャンバーにセットした。３７℃、１５０分のインキュベーション後、細胞の液滴をフィルター上部から取り除くことによりアッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、下部チャンバーの各ウェルに５μＬの７×ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）を加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus 蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。
【０５０８】
[00296]可能性のあるヒットを選択するため、遊走活性化のレベルをＲＡＭインデックス、すなわち特定のウェルのシグナルおよび全プレートのシグナルの中央値間の比率として算出した。１．８より高いＲＡＭインデックスをもつ化合物をＲＡＭポジティブとみなし、従来の機能アッセイにおけるＩＣ５０の決定のために選択した。
【０５０９】
（カルシウム流量アッセイ）
[00297]カルシウム流量アッセイは、リガンドに誘導される受容体活性化後の細胞内カルシウムの増加を測定した。ＣＣＲ９拮抗薬のスクリーニングにおいて、このアッセイをＦＬＩＰＲ（登録商標）装置（（Molecular Devices, Mountain View, CA）にて行う２次アッセイとして使用した。アッセイを始めるため、細胞懸濁液を遠心してＭＯＬＴ−４細胞を集め、ＨＢＳＳ（１％ウシ胎児血清を含む）中に１．５×１０６細胞/ｍＬに再懸濁させた。次に細胞を、カルシウムインジケータ色素Ｆｌｕｏ−４ＡＭと共に、４５分間３７℃で緩やかに振盪しながら標識した。インキュベーション後細胞をペレット化し、ＨＢＳＳで１回洗浄し、同バッファーに１．６×１０６細胞/ｍＬの密度で再懸濁した。１００マイクロリットルの標識した細胞を１０μＬの適当な濃度の検査化合物とアッセイプレート上で混合した。ケモカインタンパク質ＴＥＣＫを最終濃度２５ｎＭとなるように加え、受容体を活性化させた。阻害の程度は化合物で処理した細胞と未処理の細胞との間のカルシウムシグナルを比較することにより決定した。ＩＣ５０の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA)を用いて、非線形二乗法回帰分析によりさらに行った。
【０５１０】
（ＣＣＲ９拮抗薬の発見）
[00298]ＣＣＲ９拮抗薬の発見を２段階のステップで行った：第１段階としてＲＡＭアッセイを使用し、ハイスループット法で化合物ライブラリをスクリーニングした。このアッセイでは、ＲＡＭ条件下でポジティブな遊走シグナルの原因となる能力により化合物を検出した。第２段階としてＲＡＭポジティブな化合物を、従来の遊走アッセイおよびカルシウム流量アッセイを用いて検査して、それらのＩＣ５０を決定した。
【０５１１】
[00299]例えばおよそ１００，０００の化合物のスクリーニングにおいて、全化合物のおよそ２％に当たる２０００の個別のウェルが、１．８より高いＲＡＭインデックスを示した。これらの化合物を大枠として選択し、ダブルのウェルでＲＡＭアッセイにより再度検査した。合計２７０の化合物、またはライブラリの０．２７％がＲＡＭポジティブと確認された。
【０５１２】
[00300]ＲＡＭポジティブのシグナルは受容体拮抗薬の存在のみを示すが、どの位強くその拮抗薬が受容体の機能を遮断するかは示さないため、ＲＡＭポジティブの化合物を、ＭＯＬＴ−４細胞を用いてさらにカルシウム流量アッセイで能力を検査した。このサブセットのＩＣ５０の決定により、１μＭ未満のＩＣ５０を有し、有意なレベルで調べた他のケモカイン受容体は阻害しない、いくつかの化合物を発見した。
【０５１３】
（in vivo の効能の試験）
[00301]Ｐ−糖タンパク質遺伝子を欠損するＭＤＲ１ａノックアウトマウスは、特定の無菌飼育条件下で大腸炎を自然発症する。これらの動物の病理はヒトの潰瘍性大腸炎と類似するＴｈ１型Ｔ細胞を仲介する炎症として特徴付けられている。疾患は通常約８−１０週齢で発症し始める。しかし発症開始週齢および最終的な浸透度レベルは、異なる飼育施設間でしばしばかなり多様である。
【０５１４】
[00302]ＭＤＲ１ａノックアウトマウスを用いた試験において、以下に示すＣＣＲ９拮抗薬
【０５１５】
【化１２３】
0004611962.tif 000124
【０５１６】
を、予防的投与によりその疾患の発症を遅延させる能力について評価した。メスのマウス（ｎ＝３４）に、１０週齢に開始して連続１４週間、５０ｍｇ/ｋｇ、１日２回の皮下注にて投与した。本試験は、該化合物がＩＢＤに伴う成長遅滞を予防することを示した。さらに、ビヒクルのみを与えたマウス（２４％）と比較して、化合物を処置したマウス（１７％）では下痢を発症するマウスの数もまたより低かった（図１）。
【０５１７】
[00303]以下の表に、当明細書に記載した代表的な化合物について構造および活性を提供する。活性は、上記の走化性アッセイおよび/またはカルシウム流動アッセイのいずれかまたは双方について、以下のように提供する：＋  １０００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１００００ｎＭ、＋＋  １００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１０００ｎＭ、および＋＋＋  ＩＣ５０＜１００ｎＭ。
【０５１８】
表１：走化性アッセイおよびカルシウム流動アッセイのいずれかまたは双方において、ＩＣ５０＜１００ｎＭ（＋＋＋）の活性を有する化合物：
【０５１９】
【表１−１】
0004611962.tif 000125
【０５２０】
【表１−２】
0004611962.tif 000126
【０５２１】
【表１−３】
0004611962.tif 000127
【０５２２】
【表１−４】
0004611962.tif 000128
【０５２３】
【表１−５】
0004611962.tif 000129
【０５２４】
【表１−６】
0004611962.tif 000130
【０５２５】
【表１−７】
0004611962.tif 000131
【０５２６】
【表１−８】
0004611962.tif 000132
【０５２７】
【表１−９】
0004611962.tif 000133
【０５２８】
表２：走化性アッセイおよびカルシウム流動アッセイのいずれかまたは双方において、１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１０００ｎＭ（＋＋）の活性を有する化合物：
【０５２９】
【表２−１】
0004611962.tif 000134
【０５３０】
【表２−２】
0004611962.tif 000135
【０５３１】
【表２−３】
0004611962.tif 000136
【０５３２】
【表２−４】
0004611962.tif 000137
【０５３３】
【表２−５】
0004611962.tif 000138
【０５３４】
表３：走化性アッセイおよびカルシウム流動アッセイのいずれかまたは双方において、１０００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１００００ｎＭ（＋）の活性を有する化合物：
【０５３５】
【表３−１】
0004611962.tif 000139
【０５３６】
【表３−２】
0004611962.tif 000140
【０５３７】
【表３−３】
0004611962.tif 000141
【０５３８】
【表３−４】
0004611962.tif 000142
【０５３９】
当明細書に記載された実施例および態様は説明の目的のみのためであり、その観点での様々な修飾または変更は当業者に示唆するところであり、本出願の精神および視野、ならびに付記した請求項の範疇内に含まれるものとする。本明細書に引用したすべての出版物、特許および特許出願をすべての目的について参照として援用する。
【図面の簡単な説明】
【０５４０】
【図１】図１は、実施例１１９で検査したＣＣＲ９拮抗薬に関するin vivo の効能を示すグラフである。黒三角：ビヒクル；白丸：以下の式のＣＣＲ９拮抗薬：
【０５４１】
【化１２４】
0004611962.tif 000143
【図１】
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