(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のプロスタグランジンＥ１；高分子増粘剤；脂質親和性成分；エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ラウリル酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、ジオキソラン、大環状ケトン、オキサゾリジノン、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノールアルカノエートおよびその混合物からなる群から選択される浸透エンハンサー；および組成物のｐＨが３．０から７．４となるような緩衝液を含む、女性の性的覚醒を増大するための組成物であって、局所使用に適する組成物。
【請求項２】
前記高分子増粘剤が、ポリアクリル酸高分子である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記高分子増粘剤が、多糖ゴムである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記脂質親和性成分が、Ｃ１からＣ８までの脂肪族アルコール、Ｃ２からＣ３０までの脂肪族エステルおよびその混合物からなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記脂質親和性成分が、エタノールを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記脂質親和性成分が、プロピレングリコールである請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物のｐＨが、３．５ないし６．０である請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記プロスタグランジンＥ１が、組成物の総重量に基づいて、０．０７重量％ないし１重量％の量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記プロスタグランジンＥ１が、組成物の総重量に基づいて、０．０７重量％ないし０．４重量％の量で存在するプロスタグランジンＥ１である請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記プロスタグランジンＥ１が、０．５ｍｇないし６ｍｇの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記浸透エンハンサーが、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエートである請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記浸透エンハンサーが、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオネート（ＤＤＡＩＰ）である請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記浸透エンハンサーが、エタノールを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記浸透エンハンサーが、ラウリル酸エチルを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記浸透エンハンサーが、グリセロールを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物の総重量に基づいて０．０７重量％ないし０．４重量％のプロスタグランジンＥ１；高分子増粘剤；脂質親和性成分；エタノール、プロピレングリコール、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノールアルカノエートおよびその混合物からなる群から選択される少なくとも１つの浸透エンハンサー；および組成物のｐＨが、３．０ないし７．４である緩衝液を含む、女性の性的覚醒を増大するための組成物であって、局所使用に適する組成物。
【請求項１７】
さらに、乳化剤を含む請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物のｐＨが、３．５ないし６．０である請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
ａ）総組成物の０．０７重量％ないし、総組成物の０．４重量％のプロスタグランジンＥ１；
ｂ）総組成物の０．５ないし５重量％の適切な高分子；
ｃ）総組成物の７０ないし９０重量％の緩衝剤；
ｄ）総組成物の０．５ないし１５重量％の脂質親和性成分；
ｅ）エタノール、プロピレングリコール、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノールアルカノエートおよびその混合物からなる群から選択される浸透エンハンサー；および
ｆ）総組成物の５０から９０重量％までの水
を含み、組成物のｐＨが、３．０ないし７．４であることを特徴とする女性の性的覚醒を増大するための組成物であって、局所使用に適する組成物。
【請求項２０】
前記組成物のｐＨが、３．５ないし６．０である請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
さらに、総組成物の０．４ないし５重量％の乳化剤を含む請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
経皮または経粘膜投与用の医薬組成物の製造のための、請求項１−２１のいずれか１項による組成物の使用法。
【請求項２３】
女性の性的覚醒障害の治療用の医薬組成物の製造のための、請求項１−２１のいずれか１項による組成物の使用法。
【請求項２４】
女性の性的覚醒を増大するための医薬組成物の製造のための、請求項１−２１のいずれか１項による組成物の使用法。
【請求項２５】
ヒト女性の性的覚醒障害を治療するための医薬上許容しうる組成物を調製するための、請求項１６〜２１のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２６】
ヒト女性の性的覚醒を増大させるための医薬上許容しうる組成物を調製するための、請求項１６〜２１のいずれかに記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
ケース番号第９８，６４３−Ａ号
（発明の分野）
本発明は、患者へのプロスタグランジンの経皮および経粘膜投与のための組成物、並びに経皮および経粘膜投与用の医薬組成物の製造のためのこのような組成物の使用法に関する。本発明はまた、ヒト女性性的機能不全の回復のために適した組成物の製造に関する。
【０００２】
（発明の背景）
性的機能不全は、最近、公然の評価、科学的調査および有効な治療に取り組まれ出した高齢集団でいっそう頻繁である持続的問題であった。男性不能症、特に男性勃起不全は、最も注目を受けてきた。女性性的機能不全は、部分的には、男性および女性生殖器の間の解剖学的および生理学的対比のため、そして部分的には、男性勃起不全のために有効な治療が、女性の性的機能不全のある程度の軽減を供し得るという望みを持って、男性勃起不能の点で考えられてきた。
【０００３】
男性および女性の性的行動の両方が、欲望、興奮、オルガズムおよび解放の段階からなる４相の性的応答サイクルの観点から検討される。研究では、男性および女性の性的応答の間に多くの類似点がある一方で、明らかな差異が存在することが示された。特定の不能は、モデルの相に相関した。女性の性的応答およびその不能は、ほとんど分かっていないままである。
【０００４】
女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）は、十分な性的興奮を保持または維持することの持続的または再発性無能力であり、そしてそれは個人的窮迫を引き起こす。それは、主観的興奮の欠如、潤滑および膨潤のような生殖器応答の欠如、または他の体性応答の欠如として現れ得る。女性の性的覚醒障害は、女性の性的機能不全の１つの形態であり、そして興奮期に関連する。
【０００５】
男性の勃起機能不全の生理学の理解が増大して、過去十年で迅速に進行し、そして新たな治療様式に至る一方で、女性での類似の問題にはほとんど身を入れられていなかった。心臓血管の危険因子は、生殖器および陰核の機能不全に相関性を示した。Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｋ．ら、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｌｄｅｒ  ｗｏｍａｎ（高齢女性の性的機能不全における婦人科学上の因子）、Ｃｌｉｎ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｍｅｄ  ７：４１−６１（１９９１）；Ｓａｄｅｇｈｉ−Ｎｅｊａｄ，Ｈ．ら、Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  ｉｓ  ａ  ｃｏｕｐｌｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ（不能症は、夫婦の疾患である：女性の性的機能不全における研究）、Ｊ  Ｕｒｏｌ  １５５：６７７Ａ（１９９６）；Ｓｌｏｂ，Ａ．Ｋ．ら、Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ（真性糖尿病を有する女性での性および心理社会学的機能）、Ｊ  Ｓｅｘ  Ｍａｒｉｔａｌ  Ｔｈｅｒ：５９−６９（１９９０）。
【０００６】
心臓血管の危険因子と、膣および陰核の機能不全の不満の相互関係は、明らかな程度の女性の性的機能不全が、血管の不十分さにより、したがって、血管作用剤での治療で修正できるという示唆を導いた。正常な、または機能不全の女性の性的応答の内在の基本は、解剖および生理学の観点で考えられるべきであり、そして以下に要約された。全般的に、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．およびＢｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．、Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｖａｇｉｎａｌ  ｅｎｇｏｒｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｌｉｔｏｒａｌ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ（血管作動性の女性の性的機能不全：膣の充血および陰核の勃起不全症候群）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １０：補追２、Ｓ８４−Ｓ９０（１９９８）。
【０００７】
（膣の解剖学）
膣は、子宮を、外部生殖器と結合する管である。その設計は、堅固な陰茎勃起の浸透を容易に調節する。後方末端では、子宮の丸首である頚部は、円蓋および膣円蓋として知られる空間に突起する。前方に、感覚組織の２つのヒダである小陰唇は、膣の開口部を囲み、そしてさらに大陰唇として知られる大きなヒダによって保護される。
【０００８】
膣の壁は、３つの層−内部粘膜である非粘液腺膜上皮、中間層である非常に脈管形成された筋層、および外側支持性腺維網からなる。子宮粘膜は、月経周期の間中表在性細胞のわずかな角質化のようなホルモン関連周期変化を受ける粘膜型の重層上皮扁平細胞である。筋肉部分は、平滑筋肉および性交の間膨張し得る血管の多数の分枝を含む。周囲の繊維層は、膣に構造的支持を供する。この層は、性的覚醒または出産の間中膣円蓋の拡張に対処するエラスチンおよびコラーゲン繊維からなる。大きな血管が粘膜内にめぐり、そして神経叢は、粘膜および外膜層内に存在する。膣は、性交および出産の間中器官の膨張性のために必要な多くの粘膜ヒダまたはヒダを有する。小さな隆起は、性交の間中存在する摩擦張力を与える。
【０００９】
膣への動脈供給は、全ての側からそれを囲む分枝血管の広範なネットワークから誘導される。内部腸骨動脈の前方分枝は、それが、骨盤を通して、新たに発生した一連の血管を下降させるときに継続的に分岐し、各々、膣にある程度まで供給する。閉鎖動脈枝を分岐した後、臍動脈および中直腸動脈は、それぞれ、上および下膀胱動脈に供給するためにそれる。臍動脈および中直腸動脈枝の間に、子宮動脈の発生があり、そしてそれは、さらに分かれて、膣動脈を付与する。内陰部および副陰部動脈も、分枝を膣動脈に送る。最終的に、共通の陰核動脈は、分枝を膣筋層に送る。
【００１０】
膣の神経学上の神経支配は、２つの別々の神経叢、上下腹部神経叢および仙骨神経叢から由来する。下腹部神経叢は、下腹部神経叢に広がる大きな血管に下行し、そしてそれは、全身的に、さらに子宮膣神経に枝分かれする。体性の陰部神経は、分泌神経叢から骨盤内臓分枝を起す。陰部分枝は、会陰神経および後陰唇神経としてその入口の開口部に向かって膣を神経支配する。
【００１１】
免疫組織化学研究が、ヒト膣粘膜の神経支配をより理解するために利用された。タンパク質遺伝子産物９．５を使用したＨｉｌｌｉｇｅｓらによる研究では、膣のいっそう遠位の領域は、いっそう近位の部分に比較して明らかに多い神経繊維を有し、そして前方壁は、後方壁より周密な神経支配を示した（Ｈｉｌｌｉｇｅｓ，Ｍ．ら、Ｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｖａｇｉｎａｌ  ｍｕｃｏｓａ  ａｓ  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ＰＧＰ９．５  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＰＧＰ９．５免疫組織化学によって表されるときのヒト膣粘膜の神経支配）、Ａｃｔａ  Ａｎａｔｏｍｉｃａ  １５３：１１９（１９９５））。Ｇｒａｆらは、分布パターンおよびヘロスペクチンおよび下垂体アデニル化サイクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）免疫反応性の発生を研究した（Ｇｒａｆ，Ａ．Ｈ．ら、Ｈｅｌｏｓｐｅｃｔｉｎ  ａｎｄ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｄｅｎｙｌａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｖｅｇｉｎａ（ヒト膣でのヘロスペクチンおよび下垂体アデニル化サイクラーゼ活性化ポリペプチド）、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．５５：２７７（１９９５））。彼らは、ヘロスペクチンおよびＬＩ型ＰＡＣＡＰの副集団を示す血管作用性腸のペプチド（ＶＩＰ）免疫反応性神経繊維の周密なネットワークを確認した。膣の神経繊維は、ＶＩＰ、ペプチドヒスチジンメチオニン（ＰＨＭ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＰＰ）、およびガラニンを含む特定のペプチドに関連して活性であることが先に示された。生殖器の血管拡張および続く膣の血流における増大および潤滑は、ＶＩＰに血管が露出することにより観察された。ＶＩＰは、性的覚醒の間に膣の血管拡張および潤滑流動体の形成を伝達する神経伝達物質として含蓄された。強力な血管拡張剤であるヘロスペクチンおよびＰＡＣＡＰは、ＶＩＰおよびＰＨＭと同じペプチドファミリーに属し、そして最近の観察は、ＰＡＣＡＰおよびＶＩＰと同様に、ヘロスペクチンおよびＶＥＰの分布および同時局在化は、哺乳類の胃腸管で報告された効果について行われた。
【００１２】
膣は、しばしば細胞内管と称される上皮内空間を通って受動的に輸送される上皮下血管床から由来する漏出液から主に潤滑される。性交の間のさらなる湿潤化は、対の大前庭またはバルトリン腺の分泌から来る。
【００１３】
女性生殖器の維持および機能におけるエストロゲン効果は、研究で十分に記述されてきた。エストロゲンレセプタは、膣上皮を通して、基質細胞に、そして筋中の平滑筋腺維で存在することが示された。エストリオールのようなエストロゲンの弱い配座は、子宮とは対照的に、膣を刺激する上でより効果的でありそうである。膣潤滑と同様に、膣壁の粘性およびヒダは、エストロゲン依存性であることが示された。この流動体産生は、静止状態で、そして性的興奮の間の両方でホルモン依存性であることが示されたが、定量的変化は、月経周期の間には明らかに生じない。不十分な量のエストロゲンは、減少した治癒する能力が外傷にいっそう容易な感受性の薄い膣壁を、並びに、より乾燥し、そしてより酸性度の低い、感染に対してより敏感な膣環境を生じる。膣の乾燥は、卵巣不全に関連し、そしてエストロゲン置換療法によって有効に制御される。性的に活性でない数名の女性は、膣萎縮の範囲に気づかない可能性があるが、しかし性交が再開すると、性交の痛みおよび不快感が相当あり得る。
【００１４】
（陰核の解剖学）
陰核は、発生学上の生殖管から生じるペニスと相同である。陰核は、３つの部分：最外亀頭あるいは頭部、中間体あるいは体、および最内脚からなる円筒状の勃起性臓器からなる。陰核の亀頭は、小陰唇から現れるときに可視化され、そしてそれは、分岐して、前方に、上部包皮を、そして後方に下部フロニュラム（ｆｒｏｎｕｌｕｍ）を形成する。陰核体は、長さ約２．５ｃｍの２つの対の海綿体（ｃｏｒｐｏｒａ  ｃａｖｅｒｎｏｓａ）から構成され、そして海綿様体（ｃｏｒｐｕｓ  ｓｐｏｎｇｉｏｓｕｍ）を欠く。その海綿体は、陰核脚まで冠で皮膚下に伸びる。会陰中の体の最も近位の部分の分離から形成される２つの陰核脚は、坐骨恥骨枝で、恥骨結合の底面に両側で付着する。
【００１５】
繊維性白膜が、血管平滑筋およびコラーゲン結合性組織の小柱に囲まれた洞様空隙空間から作られた各体を覆う。レトラクタ陰核筋で、家畜およびヒツジのような他の動物で存在するように、ヒトに存在するものはないが、しかし、支持する堤靭帯は、入口領域で陰核を保持する。
【００１６】
陰核に対する主要な動脈供給は、イロ（ｉｌｌｏ）−下腹部−外陰部動脈床からである。内陰部動脈は、内腸骨動脈から分かれる最後の前方枝である。遠位には、内部動脈は、閉鎖筋膜の位置でアルコック管を移行し、そして坐骨恥骨枝と同格で、内側に位置する。この後者の位置で、動脈は、平滑な会陰の外傷の影響を受けやすい。内陰部動脈は、下直腸動脈および会陰動脈に供給するときに、終了し、そしてそれは陰唇に供給する。総陰核動脈は、陰核まで継続する。この動脈は、背側陰核動脈および陰核洞動脈に枝分かれする。
【００１７】
陰核の解剖学上の遠心性神経支配は、骨盤および下腹部神経から尿生殖隔膜を通して陰核まで通過する。骨盤神経刺激は、陰核の平滑筋弛緩および動脈平滑筋拡張を生じる。陰核腺の肥大性および排出に至る陰核の空洞内圧での増大である、陰核の空洞動脈流入量における上昇がある。
【００１８】
雌ラットを用いた解剖学研究は、陰核への主要な神経の流入が、Ｌ５−Ｓ１から、そしてＴ１２−Ｌ４並びにＳ２−Ｓ４での小さな区域までの脊髄分節に見られることを示した。神経末端によって取り込まれ、そして神経細胞体（仮性狂犬病ウイルス）に逆方向に輸送される標識が、陰核に注入されたとき、標識神経細胞体は、傍巨大細胞核、淡蒼球縫線、頭状縫線、バリントン核、腹側外側中心灰白質、視床下部、および内側視神経交差前方領域を含めた複数位置にある脳で見られた。これは、神経単位の多シナプス性電流が、単純な体性反射結合よりむしろ陰核神経学上の制御に関与し得ることを暗示する。
【００１９】
形態学上の研究は、ホースラディシュペルオキシダーゼを接合した小麦胚芽アグルチニン（ＷＧＡ／ＨＲＰ）を用いて、雌ネコの陰核に注入されて、求心性外陰部神経の全体集団に対する求心性経路と比較して行われた。求心性陰核の中心突起は、Ｌ７−Ｓ３分節で、Ｓ１−Ｓ２で最も突出する標識と確認された。同じ研究で、一定の機械的圧力刺激下で行われた陰核の電気生理学的分析は、Ｌ７−Ｓ２で、しかし最も突出しては、Ｓ１での位相および緊張放出の両方を示した。対照的に、陰核の電気的刺激は、Ｓ１のみで放出を誘い出した。陰核および動脈平滑筋拡張を指向する神経伝達物質は、未定なままであるが、しかし、予備研究は、酸化窒素が関与することを示唆する。組織化学研究は、陰核勃起組織でのＶＩＰおよびニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）免疫反応性神経を示した。体性感覚経路は、陰核皮膚から由来する。マイスナー小体、メルケル触覚盤、および遊離神経終末と同様に、迅速に適合するミエリン化求心によって神経支配されたパチーニ小体の周密な集団がある。これらの求心性感覚は、背側陰核神経から外陰性神経まで通過する。
【００２０】
（女性の性的覚醒の生理学）
女性の覚醒の性的応答相は、生理学的変化が、膣および陰核並びに他の性的器官で起こり始めるまで、所望の相から容易には区別されない。性的興奮および快楽は、骨盤の血管うっ血、および膣の充血および陰核勃起を含めた外部生殖器の腫脹を付随する。
【００２１】
膣充血は、血漿漏出のプロセスが起こることを可能にし、それにより、上皮を通して、そして膣表面への流れを可能にする。血漿漏出は、覚醒状態の間に膣毛管床での上昇圧から生じる。さらに、膣の長さ、および層直径で、特に膣管の遠位２／３での増大がある。
【００２２】
（主観的覚醒からの生殖性反射の解離）
中枢神経系領域は、動物研究に基づいて、一次的に、性的覚醒で関与し、内側視神経交差前方の前方視床下部領域、および関連縁海馬構造が挙げられる。認識効果が、調査され、そして１つの研究では、結果は、女性での性的覚醒に対する最大の貢献は、刺激内容および意味の認識方法から生じるものであって、末梢の血管認識フィードバックからは生じないことを示唆する（Ｌａａｎ，Ｅ．ら、Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｅｘｕａｌ  ａｒｏｕｓａｌ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ．Ｆｅｅｄｂａｃｋ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｉｔａｌ  ａｎｄ  ｅｒｏｔｉｃ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｃｏｎｔｅｎｔ（女性における性的覚醒の主観的経験の決定因子、生殖覚醒および性愛刺激内容からのフィードバック）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌ．３２：４４−（１９９５））。
【００２３】
膣の光プレチスモグラフィによって測定される生殖器の血管うっ血、および自己報告格付けスケールおよび人物調査表により測定される主観的性的覚醒のような性的応答の局所生理学上の態様の間の区別が、正常な、そして性的に機能不全な女性の両方で明らかに示された（Ｐａｌａｃｅ，Ｅ．Ｍ．およびＧｏｒａｌｋａ，Ｂ．Ｂ．、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ａｒｏｕｓａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｗｏｍｅｎ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｓｅｘｕａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ（性的に機能する、そして機能不全の女性での覚醒の差異パターン：性的応答の生理学上のそして主観的成分）、Ａｒｃｈ．Ｓｅｘｕａｌ  Ｂｅｈａｖ．２１：１３５−１５９（１９９２））。数種の信頼性があり、そして実証された自己報告人物調査表を、女性の性的機能の測定について確認した（Ｄｅｒｏｇａｔｉｓ，Ｌ．Ｒ．およびＣｏｎｋｌｉｎ−Ｐｏｗｅｒｓ，Ｂ．、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ（治験における女性の性的機能の心理学的評価測定）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．１０、補足２：Ｓ１１１−Ｓ１１６（１９９８））。
【００２４】
月経期および生理学的覚醒性との間の関係であるようでない。ＭｅｕｗｉｓｓｅｎおよびＯｖｅｒ（Ｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ａｒｏｕｓａｌ（女性の性的覚醒の習慣および非習慣）、Ｂｅｈａｖ．Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２８：２１７−（１９９０））は、フィルム誘導および空想誘導のレベルの性的覚醒のいずれもが、月経周期の間中明らかに変化しないことを知見した。女性の性的応答の習慣に対してと同様に、対立する報告がある。ある者は、主観的および生理学的な性的覚醒のレベルが、性的刺激への繰返しの露出の間に減少することを主張する。他方は、２１の治験後でさえ類似の結果を解明できなかったが、それにもかかわらず両方は、新規の刺激の連続表示が、女性の性的応答を増大させることを是認する。機能する女性での性的覚醒での性的作用が増大される欲望が、性愛フィルムとは対照的に性愛空想の刺激で最も突出して、生殖器応答を促進することが見出された。興味深くは、自慰頻度は、覚醒の主観的報告でのその有為性の代わりに生殖器応答に影響を及ぼさなかった（Ｌａａｎら、１９９５年；ＭｅｕｗｉｓｓｅｎおよびＯｖｅｒ、１９９０年）。
【００２５】
臨床医および研究者らは、性的覚醒が、交感神経性神経系によって阻害される一方で、促進および維持は、副交感神経性神経系を通してであることを仮定した。しかし、研究は、女性でのこれらの認識を促した。２０分間自転車こぎ期間からなる激しい運動は、膣の光プレチスモグラフィによって測定される生理学上の性的覚醒を増大させた。これは、交感神経性神経系刺激が、女性での性的覚醒を阻害したという認識を促し、そしてさらに、性的覚醒が、交感神経性神経系によって実際に促進されるという証拠を提供した。別の研究は、直ぐに遅延し、そして残りの性的覚醒での急性運動を通した交感神経性活性化の一過性効果を試験した。性的覚醒は、膣のプレチズモグラフィーによって客観的に評価された。性的覚醒性が、運動の５分後に阻害され、そして運動の１５分後に促進され、そして運動の３０分後にわずかに増大されるように、交感神経性神経系活性と、性的覚醒との間の関係が見出された。その２つの研究は、交感神経性神経刺激活性が、性的覚醒の初期段階で重要な促進役割を果すことを示唆する。
【００２６】
陰核は、それが、性的行動を、女性にとって楽しめるものにするものの一部であるのみならず、陰核刺激での性交に対する応答を増強もする点で、性的活性の間中主要な役割を果し得る。陰核刺激は、血液うっ血、充血および続く漏出を引き起こし、性的行動を容易に、いっそう快適に、そしていっそう楽しくする入口管を潤滑する局所の自律性および体性反射を誘導し得る。刺激が多いほど、覚醒のレベルは高く、そしてさらに刺激を増大することが容易である。
【００２７】
（血管作用性の女性の性的機能不全）
女性の性的機能不全としては、典型的には、欲望／性欲の障害、覚醒の障害、骨盤痛障害、および阻害されたオルガズムが挙げられる。患者調査は、成人女性の１８−７６％が、性的活性の間このような不満を示すことを評価する。通常、アテローム硬化性血管疾病からの性的刺激の間の膣または陰核への異常な動脈循環にその起源を示し得る女性の性的機能不全は、覚醒の障害と考え得る。この血管作用性の女性の性的機能不全としては、膣の充血を遅延し、膣の潤滑、痛みまたは性交に伴う不快を減じ、膣の感覚を減じ、膣のオルガズムを減じ、陰核の感覚を減じるか、または陰核のオルガズムを減じるときに、このような臨床的症状を含み得る。骨盤骨折からの腸骨−下腹部−外陰部動脈床に対する外傷性外傷または平滑会陰外傷も、性的刺激に続いて膣／陰核の血流を減少させ、そしてこの血管作用カテゴリーに入り得る。
【００２８】
（プロスタグランジン）
プロスタグランジンは、特定の不飽和脂肪酸の一連の環状誘導体である。それらは、前立腺、精嚢、肺および脳を含めた多様な組織で見出される。これらの自然に発生するプロスタグランジンは、アラキドン酸のような２０個の炭素の不飽和脂肪酸の環化によって誘導される。Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａｌｂｅｒｔ  Ｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、（１９７５）３００頁参照（以下、「Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ」）。
【００２９】
１つのクラスの化合物としてプロスタグランジンは、胃腸および生殖性平滑筋の刺激、呼吸の平滑筋の解放および収縮、低血圧性活性、脂肪酸脂肪分解の阻害、血液の血小板凝固の阻害、および胃酸分泌の阻害を含めた多様な薬理学上の活性を示す。プロスタグランジンの治療利用性は、対応して、一般に広範である。プロスタグランジンＥ１（「ＰＧＥ１」）については、特に、この化合物、その塩、およびその低級アルキルエステルは、よく知られ、そして例えば、米国特許第３，０６９，３２２号（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍら）、第５，２１９，８８５号（Ｆｒｏｅｌｉｃｈら）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４、３７、２９２１に開示される。ＰＧＥ１は、末梢閉塞性疾病、急性心筋梗塞、狭心症、急性虚血発作、喘息、胃腸腫瘍、皮膚の腫瘍、および臓器拒絶の治療に利用性が見られた。経口、静脈、頬、直腸、動脈内、皮下および舌下を含めた投与の種々の経路が、記述された。ＰＧＥ１の投与の好ましい経路は、もちろん、特定の意図される治療用途に依存する。
【００３０】
プロスタグランジンは、当業者によく知られている。このクラスの薬剤としては、Ａ−Ｉシリーズのプロスタグランジンと称される、プロスタノン酸（５−オクチルシクロペンタンヘプタン酸）の誘導体のものが挙げられる。プロスタグランジン用語は、よく知られており、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（レミントンの薬理科学）、１８版、１９９０、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ、４０９頁に開示される。ここで一般に使用される場合、語句「プロスタグランジン」は、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロストンおよびチアプロスト並びにその塩およびエステルを含めたプロスタグランジン遊離酸およびその医薬上許容し得る誘導体に該当する。本発明の処方に使用するための好ましいプロスタグランジンとしては、その医薬上許容し得る塩およびその低級アルキルエステル（ここで使用される場合、語句「低級アルキル」は、１個から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキルを意味する）を含めた、ＤシリーズおよびＥシリーズのプロスタグランジン、好ましくはプロスタグランジンＥ１のようなＥシリーズのプロスタグランジンを含めた、−ヒドロキシケトン部分を含むプロスタグランジンのものが挙げられる。低級アルキルエステルの内、プロスタグランジンＥ１のエチルエステル（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから市販で入手可能であり、そして例えば米国特許第５，２１９，８８５号で開示されるとおり製造でき、参照してここに組み込まれる）が好ましい。
【００３１】
プロスタグランジンの生合成が、よく特徴づけられた。例えば、６８７頁のＬｅｈｎｉｎｇｅｒ参照。ＰＧＥ２の産生によって例示される典型的な生合成経路では、必須脂肪酸リノレイン酸が、２０個の炭素のアラキドン酸に変換され、そしてそれは、その後、ジオキシゲナーゼ酵素であるプロスタグランジンシンターゼによって作用させた。酸素原子を、炭素原子９および１５に添加し、そして産物を、炭素原子８および１２の間の結合の形成によって環化した。還元グルタチオンの存在下で、この環化産物は、プロスタグランジンＰＧＥ２への変換を受ける。他の型の自然に生じるプロスタグランジンは、様々なポリ飽和脂肪酸から由来する。
【００３２】
およそ１９６０年代には、プロスタグランジンは、特定の種のカリブ海サンゴから単離され、そしてそれは、それらを研究者にいっそう広範に入手できるようにした。Ｃａｔａｎｚａｒｉｔｅ，Ｖａｌｅｒｉａｎ  Ａ．およびＧａｒｙ  Ａｉｓｅｎｂｒｅｙ、Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  ＯＢ／ＧＹＮ（１９８７年１０月号）、２２頁。プロスタグランジンの多数の自然および合成の類似体が、現在知られている。６８７頁のＬｅｈｎｉｎｇｅｒ。
【００３３】
プロスタグランジンは、ホルモンまたは制御特性の生物学的活性の非常に広範な範囲以上の未検出効果をしばしば生じることが知られている。プロスタグランジンは、胃液分泌を阻害し、気管支を拡張し、脂質分解を阻害し、バソプレシン誘導抗下痢を拮抗し、瞳孔を狭窄し、眼内圧を増加および減少し、そして子宮の収縮を生じる血圧を低下または上昇することの両方が報告された。例えば、Ｇａｎｏｎｇ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｆ．、Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（医療生理学の検討）、第７版（１９７５）２２６頁（以下、「Ｇａｎｏｎｇ」）参照。自然に生じるプロスタグランジンは、全て、血管および他の平滑筋収縮の制御に影響を及ぼす能力があるようである。中枢神経系では、プロスタグランジンは、ある種のシナプス伝達物質に対する応答を改善することが知られている。それらは、ある種のホルモンの作用を模倣し、そしてある種の他のホルモンの作用を阻害することが報告されている。２２６頁のＧａｎｏｎｇ参照。
【００３４】
プロスタグランジンの最も広範囲な研究のうちの２つは、ＰＧＥ２およびＰＧＦ２である。これらの分子の両方は、妊娠または非妊娠子宮内で合成される。ＰＧＥ２およびＰＧＦ２が、ある種の効果に向ける上で類似するのに対して、それらは、特定の他方に関しては異なる。両方とも、子宮収縮を引き起こすが、しかし、それらは、子宮内の異なる部位で優勢である−下部子宮分節でのＰＧＥ２、底部領域でのＰＧＦ２。両方とも、分娩の間の重要な役割を果すが、しかしＰＧＥ２は、頚部熟成でのそれの主要な効果を示すのに対して、ＰＧＦ２は、子宮収縮を生じる上でいっそう重要である。ＰＧＥ２は、体温を上昇させるのに対して、ＰＧＦ２は、体温で明らかな効果を示さない。ＰＧＥ２は、血管拡張剤または気管支拡張剤である一方で、ＰＧＦ２は、気管支収縮剤および血管収縮剤である。２１−２２頁のＣａｔａｎｚａｒｉｔｅ参照。
【００３５】
プロスタグランジンは、妊娠終末のための婦人科学で使用された。プロスタグランジン坐剤を用いて頚部を作成することは、頚部の裂傷および明らかな出血の発生率を減少させることが分かった。２２頁のＣａｔａｎｚａｒｉｔｅ参照。１６−１６−ジメチルＰＧＥ２および９−メチレンＰＧＥ２のようなプロスタグランジンＰＧＥ２の合成類似体は、最初のトリメスターの中絶の誘導に有用であることが立証された。このような手段は、一般に、２０ｍｇのＰＧＥ２または３ｍｇの１５−メチルＰＧＦ２を、または１５−メチルＰＧＦ２の反復心筋内注射によって、またはＰＧＦ２−尿素混合物（水中の５％デキストロース１００ｍＬ中の２０ｍｇのＰＧＦ２および４０ｍｇの尿素）を羊膜に注入することによって含む膣坐剤を使用する。
【００３６】
産科学で、プロスタグランジンは、頚部熟成、分娩誘導および分娩後の出血のために使用された。２９頁のＣａｔａｎｚａｒｉｔｅ。頚部熟成については、ＰＧＥ２は、静脈内、経口および膣に投与されたが、しかし、好ましい経路は、頚部内にである。ＰＧＥ２ゲルは、現在、スカンジナビア半島で市販で入手可能であり、そして別のＰＧＥ２ゲルは、米国で調査中である。ＰＧＥ２ゲルは、分娩誘導（３−５ｍｇのＰＧＥ２、２０ｍｇ坐剤を、６０ｍＬの潤滑ジェルと混練することによって製造され、そして９−１５ｍＬの混合物を使用して、膣に加える）のためにも使用できる。３２頁のＣａｔａｎｚａｒｉｔｅ参照。プロスタグランジンは、分娩後の出血を制御するのにも利用された。
【００３７】
局所および経皮薬剤処方は、治療的に有効な量の薬剤を、患者の皮膚に、または皮膚を超えて送出するように設計される。当業界で知られるデバイスとしては、皮膚への薬剤放出の速度を制御する膜、ゲルおよびクリームに関与する貯蔵器型デバイス、および感圧性接着剤のようなマトリックス中の薬剤の分散に関与するデバイスが挙げられる。皮膚がその薬剤に防御壁を存在するとき、薬剤が皮膚を通過する速度を増強する特定の材料を組込むことがしばしば望ましいか、または必要である。しかし、任意の特定の薬剤については、デバイスの型、適切である経皮の体液の病的流出、および適切な処方成分は、送出されるべき特定な薬剤に依存する。
【００３８】
ＰＧＥ１およびＰＧＥ１誘導体の局所および経皮投与は、例えば米国特許第４，８８９，８４５号（Ｒｉｔｔｅｒら）、第４，５１５，８１０号（Ｃｈｏｗら）、および第５，２１９，８８５号（Ｆｒｏｅｌｉｃｈら）および日本国公開公報第２−２６４７２５号（Ｍｏｒｉｍｏｔｏら）および第６３−１３５３３３号（Ｎａｋａｎｏら）で記述もされる。有効であり、そして適切であるべきＰＧＥ１またはその誘導体の経皮処方のために、処方が、高い経皮流出速度を示し、それによりその処方が、比較的小さな領域の皮膚に使用される場合に達成されるか、または維持されるべき治療的に有効な薬剤の血中濃度を可能にすることが望ましい。さらに、ＰＧＥ１は、特定の反応および再構成を十分に受ける（例えば、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、１９９１、５５５、７３（Ｌｅｅら）参照）。プロスタグランジンのこの不安定性は、適切な経皮処方を提供する上で問題であり得る。
【００３９】
（発明の要約）
本発明は、女性の性的機能不全を治療する局所組成物および方法を提供する。本発明は、有効量のプロスタグランジンＥ１の局所使用によって要求しだいに女性の性的応答の覚醒、および興奮およびプラトー期を調節することによって女性の性的機能不全を改善する方法も提供する。
【００４０】
本発明の組成物は、局所使用に適切であり、そして血管作用剤、好ましくはプロスタグランジン、さらに好ましくはプロスタグランジンＥ１、高分子増粘剤、脂質親和性成分、および酸性緩衝系を含む。いくつかの好ましい実施形態では、高分子増粘剤は、ポリアクリル酸高分子である。他の好ましい実施形態では、高分子増粘剤は、多糖ゴムである。脂質親和性成分は、Ｃ１ないしＣ８の脂肪族アルコール、Ｃ２ないしＣ３０の脂肪族エステルおよびその混合物からなる群から選択される。酸性緩衝系は、皮膚および粘膜の刺激を最小限にするのに適切なｐＨを供するように選択される。組成物は、一般に、クリーム、ローション、ゲル、または皮膚および粘膜への局所使用に適切な他の形態である。
【００４１】
プロスタグランジンは、治療上に有効な量で本発明の処方に存在する。治療上の有効性は、部分的には、膣分泌での増大、膣充血での増大、性的応答性での増大、および覚醒での増大で評価され得る。
【００４２】
本発明は、ヒト女性での性的応答を調節するための局所または経皮投与のための医薬組成物の製造のためのプロスタグランジンＥ１を含む組成物の使用法を提供する。本発明は、さらに、ヒト女性の性的覚醒障害の治療用の局所または経皮投与のための医薬組成物の製造のためのプロスタグランジンＥ１を含む組成物の使用法を提供する。本発明は、ヒト女性の性的覚醒を増大する局所または経皮投与のための医薬組成物の製造のためのプロスタグランジンＥ１を含む組成物の使用法をも提供する。
【００４３】
特定の機構に結び付けられない一方で、プロスタグランジンＥ１は、膣分泌での増大、膣充血での増大を生じる局所組織に直接作用し、そして性的応答性および覚醒を増大する中枢神経系に間接的に作用することが分かる。
【００４４】
本発明の方法は、快適な陰茎の貫入を促進するのに十分な膣の潤滑を生じるために減少した許容量によって、そして損傷を受けた性的応答性の他の徴候によって明示されるとおり、その性的応答が害されている女性での覚醒および性的応答を改善または増強するのに使用し得る。したがって、本発明は、ヒト女性に、一般には、クリーム、ローション、ゲルまたは他の適切な形態で、有効量のプロスタグランジン、高分子担体、脂質親和性成分、および緩衝系を含む局所使用に適する組成物を投与する段階を特徴とする、女性の性的覚醒障害を改善する方法を提供する。
【００４５】
投与されるべき有効量のプロスタグランジンは、生殖器に対する増大した血流を提供するように選択され、そしてそれは、目視の検査、膣の光プレチスモグラフィ、膣の潤滑または充血によって評価され得る。代替的に、性的応答を増大することを供するために投与されるべき有効量が選択され、そしてそれは、目視の検査、膣の光プレチスモグラフィ、膣の潤滑および生殖器の充血によって評価され得る。
【００４６】
覚醒を増大するために投与されるべき有効量のプロスタグランジンを、選択して、適切な質問表による自己報告によって測定されるとおり、増大した覚醒を提供する。
【００４７】
女性の性的応答におけるあらゆる臨床的に診断された機能不全の不在下で、本発明の方法は、性的機能不全に罹っていないヒト女性での制的応答を増強するのにも使用され得る。本発明は、組織への血流が増大されたことに基づいて、女性の性的応答の興奮およびプラトー段階に関連した高められた感覚と一緒に、性的刺激に対するいっそう迅速な応答を可能にし、並びに主観的態様を増強して、それにより相対的に増大した覚醒に至る。したがって、本発明は、ヒト女性に、一般に、クリーム、ローション、ゲルまたは他の適切な形態で、有効量のプロスタグランジン、高分子担体、脂質親和性成分および緩衝系を含む、局所使用に適切な組成物を投与する段階を特徴とする、女性の性的覚醒を増強する方法を提供する。
【００４８】
本発明は、さらに、ヒト女性に、一般に、クリーム、ローション、ゲルまたは他の適切な形態で、有効量のプロスタグランジン、高分子担体、脂質親和性成分および緩衝系を含む、局所使用に適切な組成物を投与する段階を特徴とする、女性の性的応答を増強する提供する。
【００４９】
本発明は、栓を有する容器、プロスタグランジンＥ１を含む局所使用に適する組成物、およびヒト女性に使用するための指示を供するラベルを含むことを特徴とする、製造物をも提供する。適切な容器としては、試験管、ジャー、バイアルおよび単位投与形態が挙げられる。栓は、再び密栓できる、例えば螺旋キャップまたは気密なスナップ装着キャップであり得る。
【００５０】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
詳細に本発明を記述する前に、本発明は、このようなものが変化し得るとおり、薬剤または薬剤送出系に限定されないと解釈されるべきである。ここに使用される用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためであって、そして限定されることは意図されないと解釈されるべきでもある。
【００５１】
本明細書および付随の特許請求で使用される場合、単数形態「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が明らかに指図されない限り、複数をも含むことに注目すべきである。したがって、例えば、「血管作用剤」に対する引用は、そのような薬剤の２つまたはそれ以上の混合物を包含し、「浸透エンハンサー」に対する引用は、２つまたはそれ以上のエンハンサーの混合物および同等物を含む。
【００５２】
本発明を記述し、そして主張するときに、以下の用語は、下に規定される定義によって使用される。
【００５３】
ここで使用される場合、語句「薬剤」または「製薬上活性な剤」は、生物（ヒトまたは動物）に投与される場合、局所および／または全身性作用による所望される製薬学および／または生理学効果を誘導するものの化合物または組成物を意味することが意図される。上に注目されるとおり、本発明に結合して使用される製薬学上活性な剤は、血管活性剤である。
【００５４】
「経皮」薬剤送出によって、出願人は、その従来の意味で、すなわち、皮膚および内在組織への、そしてそれを通して、そして血流への通路による薬剤の送出を示すために語句を使用している。「経粘膜」薬剤送出によって、出願人は、粘膜および内在組織を通って血流への薬剤の通路による薬剤の送出を意図する。本発明の組織、系および方法は、明白に特に主張されない限り、薬剤送出の経皮または経粘膜態様のいずれかに同等に利用できると見なされるべきである。
【００５５】
ここで使用される場合、「浸透増強」または「透過増強」は、選択された薬理学上活性な剤に対する皮膚または粘膜組織の透過性での増加に関し、すなわち、その結果、薬剤が皮膚または粘膜組織を透過する速度が増大される。ここで使用される場合、「担体」または「ビヒクル」は、経皮または経粘膜の薬剤投与に適切な担体材料に関し、そして当業界で知られるこのような任意の材料、例えばあらゆる液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、液化剤、または同等物が挙げられ、そしてそれは、無毒であり、そして破壊的手段で組成物中の他の成分に相互作用しない。
【００５６】
「有効」量の薬剤または医薬上活性な剤によって、無毒であるが、しかし所望の効果を供するのに十分な量の薬剤または剤が意図される。
【００５７】
本発明の方法を行うために、選択された血管作用剤を含む局所使用に適する組成物は、所望の効果の時間の約１５分から約１時間前に投与する。局所組成物は、２４時間以内に１回、２回または３回塗布されるのが好ましい。
【００５８】
適切な血管作用剤としては、それに限定されないが、ニトログリセリン、ジ硝酸イソソルバイド、テトラ硝酸エリスリチル、硝酸アミル、ナトリウムニトロプルシド、ノルシドミン、リンシドミンクロロヒドリド、およびＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）のようなニトレート；フェノキシベンズアミン、ジベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、トリマゾシン、アルフゾシン、タムソロシンおよびインドラミンのような長および短作用性アルファ−ブロッカー；エルゴタミンおよびエルゴタミン類似体、例えばアセトエルゴタミン、ブラゼルゴリン、ブロムエルグリド、シアンエルゴリン、デロルゴトリル、ジスルエルギン、エルゴノビンマレエート、エルトタミンタートレート、エルゴトリル、シセルジド、メスルエルギン、メトエルゴリン、メトエルトタミン、ニクエルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド、プロトエルグリドおよびテルグリドのようなエルゴットアルカロイド；ジアゾキシド、ヒドララジンおよびミノキシジルのような抗高血圧剤；ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、ジピリダモールおよびイソキスプリンのような血管拡張剤；クロロプロマジン；ハロペリドール；ヨヒンビン；トラゾドンおよび血管作用性腸ペプチドが挙げられる。プロスタグランジンＥ１およびフェントラミンは、本発明の方法に結合して使用するための特に好ましい血管作用剤である。
【００５９】
充血または膣の分泌を増強するのに十分な量でのプロスタグランジンＥ１の用量を、一般に女性に投与する。特定の血管拡張剤の適切な用量は、下の実施例３および４に記述される方法を用いて容易に測定し得る。女性の応答は、Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｗ．Ｈ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｖ．Ｅ．、Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ヒトの性的応答）、Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ，ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ（１９６６）に記述される方法を使用して測定でき、そしてそれは、参照してここに組み込まれる。外部生殖器の充血および赤味は、目視の検査によって評価され得る。ドップラー超音波粘度計、例えば等温血流変換器を用いたサーモグラフィ、放射性シンチグラム法、膣の光プレチスモグラフィを含めた血流を測定する方法を、当業界でよく知られる他の方法と同様に使用し得る。さらに、膣の女性の性的応答のプラトー期に特徴づけられたときに遠位１／３の濃度を測定するのは、当業界でよく知られる方法および装置を用いて測定でき、そしてそれに限定されないが、筋肉の収縮または筋肉の緊張を測定するストレインゲージまたは他のデバイスが挙げられる。
【００６０】
さらに、増強された性的応答および高められた覚醒は、本発明の方法によるプロスタグランジン組成物の投与によって成し遂げられる感覚でのあらゆる変化を女性に記述させることを要求する質問表を用いて測定できる。適切な有効用量を決定する上で、適切なプラセボ対照を、観察された効果が、プロスタグランジン組成物の投与に直接的に影響し得るかどうかを決定するのに使用し得る。増強された性的応答および高められた覚醒の測定のために適切な質問表は、実施例４で下に提供される。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態は、性交の約１分から約１時間前および準備中に、女性への少なくとも０．５ｍｇないし約６ｍｇのプロスタグランジンＥ１の局所投与に関与する。本発明のより好ましい実施形態では、約０．７ｍｇないし約６ｍｇのプロスタグランジンＥ１を、女性に局所で投与する。本発明の別の好ましい実施形態では、約１．４ｍｇないし約６ｍｇのプロスタグランジンＥ１を、女性に局所で投与する。本発明の別の好ましい実施形態では、約１ｍｇないし約３ｍｇのプロスタグランジンＥ１を、女性に局所で投与する。
【００６２】
好ましい組成物は、約０．０７重量％ないし約０．４重量％のプロスタグランジンＥ１および局所使用に適する組成物を形成する医薬上許容し得る賦形剤を含む。
【００６３】
さらに詳細には、好ましい実施形態において、本発明の局所使用に適する組成物は、
ａ）総組成物の約０．０７重量％ないし総組成物の約０．４重量％のプロスタグランジンＥ１；
ｂ）総組成物の約０．５ないし約５重量％までの適切な高分子；
ｃ）総組成物の約７０ないし約９０重量％の緩衝液；
ｄ）総組成物の約０．５ないし約１５重量％の脂質親和性成分；
ｅ）エタノール、プロピレングリコール、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノールアルカノエートおよびその混合物からなる群から選択される透過エンハンサー；および
ｆ）総組成物の約５０ないし約９０重量％の水
を包含し、組成物のｐＨは、約３．０ないし約７．４までであることを特徴とする。他の好ましい実施形態では、組成物のｐＨは、約３．０ないし約６までである。典型的には、組成物は、さらに、総組成物の約０．４ないし約５重量％の乳化剤を含む。
【００６４】
さらに、本発明は、性的機能不全に罹っているヒト女性を治療する方法に関する。方法は、局所組成物を、ヒト女性の生殖器領域に塗布することによって、有効量の上に開示される局所組成物を投与することを特徴とする。好ましくは、局所組成物を、膣の唇、陰核および外陰領域に塗布する。
【００６５】
本発明の局所使用に適する安定で均質な組成物は、好ましくは、プロスタグランジンを、血管作用剤として含有する。ここで使用される場合、「プロスタグランジン」としては、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧｂ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α、並びに、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロストンおよびチアプロストを含めた自然のプロスタグランジンの半合成または合成誘導体が挙げられる。プロスタグランジンＥ１は、好ましいプロスタグランジンである。プロスタグランジンは、総組成物の約０．０７重量％ないし総組成物の約１重量％の量で、組成物中に存在する。好ましくは、プロスタグランジンＥ１は、総組成物の約０．０７重量％ないし総組成物の約０．４重量％の量で、組成物中に存在する。
【００６６】
治療上有効な量を構築する量は、送出されるべき特定のプロスタグランジン、治療されるべき適応症、処方がその上に載せられるべき皮膚および粘膜の表面領域、および組成物の他の成分によって変化する。したがって、特定の好ましい量を順に挙げることは現実的でないが、しかしそのようなものは、これらの因子の考慮により当業者によって容易に決定できる。しかし、一般に、プロスタグランジンは、組成物の総重量に基づいて約０．０７重量％ないし約１重量％、好ましくは約０．１重量％ないし約１重量％の量で存在する。１つの好ましい実施形態では、プロスタグランジンＥ１は、組成物の総重量に基づいて約０．０７重量％ないし総組成物の約０．４重量％の量で存在する。プロスタグランジンは、局所組成物中に溶解または実質的に均質に分散され得る。好ましくは、局所組成物中で可溶性である（および溶解される）。
【００６７】
局所組成物は、１つまたはそれ以上の浸透エンハンサーを含有できる。本発明のための好ましい浸透エンハンサーのなかでも、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ラウリル酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロカプラム（商標アゾン（ＡｚｏｎｅＴＭ））、ジオキソラン（米国特許第４，８６１，７６４号に記述される）、大環状ケトン、ＨＰ−１０１、オキサゾリドンおよび生分解性浸透エンハンサー（アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエート（例えば、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオネート（ＤＤＡＩＰ））、Ｎ，Ｎ−二置換アミノアルカノールアルカノエートのようなＷｏｎｇらに対する米国特許第４，９８０，３７８号および第５，０８２，８６６号に記述される）およびその混合物である。浸透エンハンサーは、プロスタグランジンＥ１の透過を増強するのに十分な量で存在する。特定の量は、所望の放出速度、使用されるプロスタグランジンＥ１の特定の形態によって必然的に変化する。一般に、浸透エンハンサーは、組成物の総重量に基づいて、約０．５重量％ないし約２０重量％の範囲にある量で存在する。好ましくは、浸透エンハンサーは、組成物の約１重量％ないし約１０重量％の範囲にある量で存在する。さらに好ましくは、浸透エンハンサーは、組成物の約１重量％ないし約５重量％の範囲にある量で存在する。
【００６８】
一般に、適切な浸透エンハンサーは、上に列挙されたもの並びに、スルホキシド、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、界面活性剤、テルペン、アルカノン、有機酸およびその混合物から選択され得る。一般に、Ｍａｉｂａｃｈ，Ｈ．Ｉ．，ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｅ．（編）におけるＣｈａｔｔａｒａｊ，Ｓ．Ｃ．およびＷａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｂ．、Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ（浸透エンハンサー区別）、５−２０頁、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ（経皮浸透エンハンサー）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ（１９９５）およびＧｏｓｈ，Ｔ．Ｋ．ら（編）におけるＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ，Ｎ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ（経皮薬剤透過増強の化学的手段）、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（経皮および局所薬剤送出系）、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｂａｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ（１９９７）参照。適切なスルホキシドとしては、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびその混合物が挙げられる。適切なアルコールとしては、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、ベンジルアルコール、カプリル酸アルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オルシルアルコール、リノリルアルコール、リノレニルアルコールおよびその混合物が挙げられる。適切な脂肪酸としては、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、カプリル酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸およびイソステアリン酸およびその混合物が挙げられる。
【００６９】
適切な脂肪酸エステルとしては、イソプロピルｎ−ブチラート、イソプロピルｎ−ヘキサノエート、イソプロピルｎ−デカノエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、オクチルドデシルミリステート、エチルアセテート、ブチルアセテート、メチルアセテート、メチルバレエート、メチルプロミノネート、ジエチルセバケート、エチルオレート、エチルラウレート、およびその混合物が挙げられる。適切なポリオールとしては、プロピレングリコース、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、プロパンジオール、ソルビトール、デキストラン、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオール、およびその混合物が挙げられる。
【００７０】
適切なアミドとしては、尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド、１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オン、ピロリドン誘導体、環状アミド、ヘキサメチレンラウラミドおよびその誘導体、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよびその混合物が挙げられる。適切なピロリドン誘導体としては、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−デシル−チオエチル−２−ピロリドン（ＨＰ−１０１）、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピリロドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−コカアルキルピロリドン、Ｎ−タロウアルキルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステルおよびその混合物が挙げられる。適切な環状アミンとしては、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）、Ａｚｏｎｅ（登録商標））、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロペンタン−２，５−ジオン、１−ファルネシルアザシクロペンタン−２−オンおよびその混合物が挙げられる。
【００７１】
適切な界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、胆汁塩およびレクチンが挙げられる。適切な陰イオン界面活性剤としては、ラウリル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物が挙げられる。適切な陽イオン界面活性剤としては、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンズアルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、およびその混合物が挙げられる。適切な非イオン性界面活性剤としては、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪酸アルコールのポリエチレングリコールエステルおよびその混合物が挙げられる。適切なα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマーとしては、ポロキサマー２３１、１８２および１８４およびその混合物が挙げられる。適切なポリオキシエチレンエーテルとしては、４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０））、（Ｂｒｉｊ９３）、（Ｂｒｉｊ９６）、２０−オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ９９）およびその混合物が挙げられる。適切なポリオキシエチレンソルビタンエステルとしては、モノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｐａｎ２０）、モノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）、モノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）、およびモノオレート（Ｔｗｅｅｎ８０）およびその混合物が挙げられる。脂肪酸の適切なポリエチレングリコールエステルとしては、８−オキシエチレンエステル（Ｍｙｒｊ４５）、（Ｍｙｒｊ５１）、４０−オキシエチレンステアレートエステル（Ｍｙｒｊ５２）およびその混合物が挙げられる。適切な胆汁塩としては、コール酸ナトリウム、ラウロコール酸のナトリウム塩、グリコール酸およびデソキシコール酸およびその混合物が挙げられる。
【００７２】
適切なテルペンとしては、Ｄ−リモネン、α−ピネン、β−エンレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、ピュレゴン、ピペリトン、メントン、メントール、ゲラニオール、シクロヘキサンオキシド、リモネンオキシド、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、１，８−シネオール、イランイラン油、ウイキョウ油、ケノポジ油、ユーカリプトール油およびその混合物が挙げられる。適切なアルカノンとしては、Ｎ−ヘプタン、Ｎ−オクタン、Ｎ−ノナン、Ｎ−デカン、Ｎ−ウンデカン、Ｎ−ドデカン、Ｎ−トリデカン、Ｎ−テトラデカン、Ｎ−ヘキサデカンおよびその混合物が挙げられる。適切な有機酸としては、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、サリチレート（メチル、エチル、およびプロピルグリコール誘導体を含めた）、酒石酸およびその混合物が挙げられる。
【００７３】
多糖ゴムは、高分子増粘剤として本発明の組成物に使用され得る。適切な代表的ゴムは、ガラクトマンナンゴムのカテゴリーにあるものである。ガラクトマンナンゴムは、Ｄ−ガラクトースおよびＤ−マンノース単位を含む炭化水素高分子か、またはそのような高分子の他の誘導体である。比較的多数のガラクトマンナンがあり、そしてそれは、それらの起源によって組成物で変化する。ガラクトマンナンゴムは、結合したβ−Ｄ−マンノピラノシル単位の線状構造（１→４）によって特徴づけられる。主要鎖と連結した（１→６）単独構成員であるα−Ｄ−マンノピラノシル単位は、側鎖として存在する。ガラクトマンナンゴムとしては、２種のレグミン性植物（Ｃｙａｍｐｏｓｉｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓおよびＣｙａｍｐｏｓｉｓ  ｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ）のいずれかの種子の粉末化内乳であるグアルゴム、およびイナゴマメ（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｉｑｕａ）の種子の内乳で見られるイナゴマメゴムが挙げられる。イナゴマメゴムは、本発明に好ましい。他の適切な例示のゴムとしては、寒天ゴム、カラゲナンゴム、ガティーゴム、カラヤゴム、ラムサンゴム、アルギン酸誘導体、セルロース誘導体およびキサンタンゴムが挙げられる。本発明の組成物は、種々のゴムの混合物、またはゴムおよび酸性高分子の混合物を含有し得る。特に、ゴムおよびガラクトマンナンゴムは、よく知られた材料である。例えば、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｇｕｍｓ：Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ＆Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（工業用ゴム：多糖およびそれらの誘導体）、Ｗｈｉｓｔｌｅｒ  Ｒ．Ｌ．およびＢｅＭｉｌｌｅｒ  Ｊ．Ｎ．（編）、３版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９２）およびＤａｖｉｄｓｏｎ  Ｒ．Ｌ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｇｕｍｓ＆Ｒｅｓｉｎｓ（水溶性ゴムおよび樹脂のハンドブック）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）参照。ほとんどのゴムは、種々の形態、一般に粉末で市販で入手可能であり、そして食品および局所組成物に使用する用意ができている。例えば、粉末形態でのイナゴマメゴムは、ＴＩＣ  Ｇｕｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍｐ，ＭＤ）から入手可能である。多糖ゴムは、組成物の総重量に基づいて、約０．５％ないし約５％の範囲で表され、そして好ましい範囲は、０．５％ないし３％にある。例示組成物は、下の実施例で示される。
【００７４】
他の実施形態では、局所組成物は、多糖ゴムの代わりに、またはそれと組み合わせて多糖高分子増粘剤を含有する。ポリアクリル酸高分子の一般の多様性は、「カルボマー」として包括的に知られている。カルボマーは、ポリアルケニルポリエーテルと軽く架橋したポリアクリル酸高分子である。それは、名称「ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ」の下にＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｋｒｏｎ，Ｏｈｉｏ）から市販で入手可能である。特に好ましい多様なカルボマーは、「カルボポール９４０」（「ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０」と称されるものである。本発明を実施するにあたって使用するのに適切な他のポリアクリル酸高分子は、名称「ＮｏｖｅｏｎＡＡ−１ＴＭ」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ）および「ＰｅｍｕｌｅｎＴＭ」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ）および「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬＴＭ」（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｂｉｎｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）の下に市販で入手可能なものである。「ＮｏｖｅｏｎＡＡ−１ＴＭ」は、好ましいポリアクリル酸高分子である。「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬＴＭ」高分子は、Ｃ１０ないしＣ３０のアルキルアクリレートと、１つまたはそれ以上のアクリル酸のモノマーの、メタクリル酸またはショ糖のアリルエーテルに架橋されたそれらの簡単なエステルのうちの１つまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルのコポリマーである。「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬＴＭ」高分子は、ジビニルグリコールに架橋したポリアクリル酸である。ポリアクリル酸高分子が存在する場合、それらは、それの総重量に基づいて、組成物の約０．５％ないし約５％を表す。
【００７５】
本発明の別の重要な成分は、脂質親和性成分である。ここに使用される場合、語句脂質親和性成分は、脂質親和性および親水性の両方である剤、好ましくは剤の混合物に該当する。Ｃ１からＣ８までの脂肪族アルコール、Ｃ２からＣ３０までの脂肪族エステル、およびそれらの混合物は、脂質親和性成分として役割を果し得る。例示の適切なアルコールは、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールである一方で、適切なエステルは、酢酸エチル、酢酸ブチル、ラウリル酸エチル、プロピオン酸メチル、パルミチン酸イソプロピルおよびミリスチン酸イソプロピルである。ここに使用される場合、語句「脂肪族アルコール」としては、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールのようなポリオールが挙げられる。アルコールおよびエステルの混合物が好まれ、そして特にエタノールとラウリル酸エチルの混合物が最も好ましい。要求される脂質親和性成分の濃度は、必然的に、所望の半固形稠度および所望の皮膚透過促進効果のような他の因子によって変化する。好ましい局所組成物は、組成物の総重量に基づいて７重量％ないし４０重量％の範囲内で脂質親和性化合物を含有する。脂肪族アルコールおよび脂肪族エステルの混合物である脂質親和性成分が使用される場合、アルコールの好ましい量は、５％ないし１５％の範囲にある一方で、脂肪族エステルの量は、（再度、組成物の総重量に基づいて）２重量％ないし１５重量％の範囲内である。
【００７６】
本発明の任意であるが、好ましい成分は、乳化剤である。重要な因子ではないが、好ましい乳化剤は、一般に、少なくとも９の親水性−脂肪親和性平衡（ＨＬＢ）数を示す。ショ糖エステル、および特別にステアリン酸ショ糖は、本発明の局所組成物のための乳化剤として働き得る。ステアリン酸ショ糖は、種々の市販の源から入手可能なよく知られる乳化剤である。
【００７７】
典型的な非イオン性界面活性剤としては、典型的にはおよそ２０モルのエチレンオキシドに縮合した、ソルビトールの部分的エステルと、それのモノ−およびジ無水物の混合物であるポリソルベート；アルキル鎖が、飽和、不飽和、分岐または線状のいずれかであるポリエチオキシル化アルキルエーテルおよびエステル；疎水性基が、正常にオクチルまたはノニルフェノールであるポリエトキシ化アルキルフェノール；およびポリオキシプロピレン鎖が、疎水性部分として作用するポロキサマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが挙げられる。ある種の市販で入手可能な非イオン性界面活性剤は、Ｂｒｉｊ９９、Ｂｒｉｊ７８、ポリオキシ４０ステアレートおよびポリソルベート８０である。Ｂｒｉｊ９９およびＢｒｉｊ７８は、ポリエチレングリコール脂肪酸アルコールエーテルである。ポリオキシル４０ステアレートは、モノ−およびジステアレートエステルの混合物である。ポリオキシル８０は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレートである。
【００７８】
乳化剤が使用される場合、組成物の総重量に基づいて、約２％まで存在するショ糖ステアレートが好ましい。ショ糖ステアレート乳化剤の好ましい量は、乳化剤対多糖ゴムの重量比としても表され得る。１対６の乳化剤対ゴムの比は、所望の半固形稠度および分離抵抗を生じるのが好ましい。
【００７９】
本発明は、緩衝系を含む。緩衝系は、所望の範囲内に組成物のｐＨを維持または平衡するために働く。ここで使用される場合、語句「緩衝系」または「緩衝液」は、水溶液中である場合、ｐＨでの主要な変化に対して（または、酸または塩基がそれに添加される場合水素イオン濃度または活性に対して）このような溶液を安定化する可溶性剤または剤類との関係を示す。したがって、上に示された範囲内の出発緩衝ｐＨ値からｐＨでの変化に対する耐性に起因する可溶性剤または剤類は、よく知られている。無数の適切な緩衝液がある一方で、リン酸カリウム１水和物は、本発明の組成物に有効であることが立証された。
【００８０】
本発明の医薬組成物の最終ｐＨ値は、生理学上適合し得る範囲内で変化し得る。必然的に、最終ｐＨ値は、ヒト皮膚に刺激がない。この拘束を破ることなく、ｐＨは、プロスタグランジンＥ安定性を改善し、そして要求される場合稠度を調節するように選択し得る。これらの因子が原因を示しながら、好ましいｐＨ値は、約３．０ないし７．４である。最も好ましいｐＨ範囲は、約３．５ないし約６．０である。
【００８１】
組成物の残りの成分は、水であり、そしてそれは、好ましくは、精製されている。組成物は、組成物の総重量に基づいて、約５０ないし約９０％の範囲内で水を含有し、そして都合により緩衝液中に少なくともある程度の水を含有する。存在する水の特定量は、重要でないが、しかし、他の成分の所望の稠度および／または濃度を得るために調節可能である。
【００８２】
さらに、所望の場合、公知経皮透過エンハンサーを添加することもできる。例示は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒｕｍ）、Ａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈの登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、カルシウムチオグリコレート、オキサゾリジノン、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエート（例えば、ドデシル・Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオネート（ＤＤＡＩＰ））、Ｎ，Ｎ−二置換アミノアルカノールアルカノエート、ジオキソラン誘導体、ラウロカプラム誘導体、大環状ケトン類およびその混合物のような大環状エンハンサーである。
【００８３】
安定化剤、着色剤、レオロジー剤、香料および防腐剤は、それらがプロスタグランジンＥ１の皮膚透過を過剰に制限しないか、または所望の半固形稠度を避ける範囲まで添加できる。存在する場合、このようなものは、通常、約０．０５ないし約０．３０％の量で添加される。適切な防腐剤としては、メチルパラベン（メチルＰＡＢＡ）、プロピルパラベン（プロピルＰＡＢＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が挙げられる。本発明の組成物は、所望の場合、少量、約０．０１ないし約４重量％の局所麻酔剤を含み得る。局所麻酔剤としては、リドカインおよびジブカインが挙げられる。
【００８４】
本発明の半固形医薬組成物の意図される剤形は、クリーム、ゲル、および同等物であり、そしてそれに限定されないが、経皮パウチおよび同等のデバイスに使用するために適する組成物が挙げられる。
【００８５】
局所組成物は、陰部、陰核および膣に塗布され、そして吸収が完了するまでマッサージする。約０．１と約１０ｇ、そして好ましくは約０．１から約３ｇの間の範囲にある局所組成物の量は、血管拡張および勃起プロセスが起こるのに十分である。本発明は、性愛刺激の利益を伴うか、または伴わずに使用され得る。組成物の理想的用量の決定は、各個人について、医師または性心理療法師のような当業者によって決定されるべきである。投与されるべき有効量は、生殖器への血流を増大させることを供するように選択され、そしてそれは、目視調査、膣光プレチスモグラフィ、膣の潤滑または充血によって評価され得る。好ましい活性成分は、プロスタグランジン、さらに好ましくはプロスタグランジンＥ１である。これらの選択薬剤およびフェントラミンのような他の適切な薬剤の適切な用量は、当業者に明らかであるか、または本発明の開示の教示と組合せて文献から予測され得る。
【００８６】
本発明が、好ましい実施形態の方法によって記述された一方で、ここに規定される実施例は、経粘膜、経皮、鼻腔内、舌下または直腸経路の投与を介した薬剤の投与により局所および全身の循環への吸収の能力のある任意の薬理学上の血管拡張剤の使用を予測する本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００８７】
本発明の膨大な他の利点は、付随の実施例および付随の請求項を含めた以下の本発明の詳細な説明から明らかである。
【００８８】
（実施例１）
適切な組成物の処方
組成物Ｉは、処方Ｉ（下の表Ｉ）によって以下のとおり製造された。パートＡは、約０．４部のプロスタグランジンＥ１（Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ  ＵＳＡ）を、約５部のエチルアルコールに溶解させることによって形成された。次に、約５部のラウリル酸エチルを、アルコール−プロスタグランジンＥ１溶液に混ぜた。パートＢを、ｐＨ５．５水／緩衝剤溶液から出発して製造した。水／緩衝剤溶液は、十分なリン酸カリウム１水和物を、精製水に添加して、０．１Ｍ溶液を作ることによって製造された。水／緩衝剤溶液は、約０．０５Ｍおよび約５．５の最終濃度まで希釈し、強塩基溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム）および強酸（１Ｎリン酸）で調節した。プロピレングリコール（約５部）を、水／緩衝剤溶液に添加し、そしてその後、ポリアクリル酸高分子（約１部）を、プロピレングリコール／水／緩衝剤溶液に分散させた。パートＡおよびＢを混合し、ホモジナイザーで均質化した。下の表１は、成分および比率のリストを含む。生じた組成物は、噴霧可能で、パウチおよび接着剤ストリップのような支持デバイスの必要なしに、皮膚および粘膜に塗布するのに適した半固形であった。組成物は、外観では均質で、分離に耐性である。処方ＩＩ−Ｖに基づいた組成物は、同じ手段に従って製造した。組成物ＩＶは、現時点において好ましい実施形態である。
【００８９】
【表１】
0004616480.tif 000002
（実施例２）
様々の処方のインビボ浸透
プロスタグランジンＥ１を提供する表１の処方によって製造された組成物の相対的能力を、皮膚および粘膜に対応する２つのインビボモデル系：偽ヘビ皮およびヒツジ膣膜で研究した。結果は、表１−３に表される。
【００９０】
組成物を、モデル防護壁として脱皮したヘビ皮膚を用いて、皮膚透過について評価した。脱皮したヘビ皮膚は、カンザス大学のＡｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｕｎｉｔから得られた。頭部および尾部区分を取除いて、皮膚を、試験区分に任意に分割し、そしてその後浸漬によって水和した。
【００９１】
表１に列記される組成物のサンプルを、改質フランツ型拡散細胞（表面領域１．８ｃｍ２）を用いて評価した。特別に、皮膚片を、小型磁性棒が挿入され、そして等張緩衝液で満たされた垂直の拡散細胞組立てのレセプタ細胞の頂上に載せた。密栓を、皮膚区分の頂上に、続いてドナー細胞に載せた。その後、２つの細胞を、一緒に固定した。公知量の処方を、ドナー細胞に確実に密着して、均質な分布を確保する小型栓付バイアル（重さ約５ｇ）の底に塗布した。バイアルを、ドナー細胞中の皮膚に載せた。成分の蒸散を減少するために、ドナー細胞およびバイアルを、耐水性接着剤バンドと一緒に穏やかにテープで止めた。細胞を、３７度に維持された攪拌水浴に移した。サンプルを、４時間、各時間細胞から取り、そして透過する量を示す濃度での変化と共に、プロスタグランジンＥ１の濃度について分析した。同じヘビから得られる複数の皮膚サンプルでの試験で、平均されたデータを得た。
【００９２】
薬剤透過の評価での脱皮したヘビ皮膚の使用の検討のために、Ｈｉｇｕｃｈｉに対する米国特許第４，７７１，００４号参照。そしてそれは、それが一致する範囲まで参照してここに組み込まれる。
【００９３】
透過研究の結果は、下の図１および表２で顕される。プロスタグランジンＥ１は、処方Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに基づいて製造された組成物から、４時間、相対的に継続した速度ですばやく透過した。対照的に、処方ＩＶおよびＶに基づいた処方を用いて、比較的少ない透過が、観察された。
【００９４】
【表２】
0004616480.tif 000003
（実施例３）
インビボでの浸透における濃度効果
透過におけるプロスタグランジンＥ１濃度の効果を、分断した脱皮ヘビ皮膚を用いて研究した。分断した脱皮ヘビ皮膚を、３−５サイクルの使用による脱皮ヘビ皮膚の外側の殻の層を除去し、そして接着テープ（ミネソタ・マイニン・アンド・マニュファクチャリング・シーオー．（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を剥がすことによって製造した。試験した組成物を、実施例１に記述されるとおり製造し、そしてプロスタグランジンＥ１の最終比率（部）（０．０５％、０．１％、または０．２％のいずれか）；エタノール、約５部；プロピレングリコール、約５部；ラウリル酸エチル、約５部；ポリアクリル酸高分子、約１部；１ＭのＮａＯＨ、約４．７５部；０．００５Ｍリン酸緩衝液、約ｐＨ５．５、適量で１００を示した。
【００９５】
透過研究は、実施例２で記述されるとおり行った。結果は、下の図２および表３で示される。高いプロスタグランジンＥ１濃度は、いっそう迅速な透過および送出された高い量の両方を生じる。
【００９６】
【表３】
0004616480.tif 000004
（実施例４）
２つのモデル膜系での透過の比較
本発明の局所組成物でのプロスタグランジンＥ１の透過を、実施例３の分断した脱皮ヘビ皮膚およびヒツジ膣膜インビボ系を用いて比較した。使用した局所組成物を、実施例３の０．２％プロスタグランジンＥ１であった。
【００９７】
ヒツジ膣を、地方屠畜場から得た。新たに切除した臓器を冷蔵し、そして直ぐに使用した。切除後、膣の外側壁を、損傷を避けることに注意しながら、任意の粘着組織から注意深く分離した。膣を、縦方向に（垂直に）切開した（Ｋａｂａｄｉ，Ｍ．Ｂ．およびＣｈｉｅｎ，Ｙ．Ｗ．、Ｉｎｔｒａｖａｇｉｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｌｕｒｏｇｅｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ．ＩＩ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｔｒａｖａｇｉｎａｌ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｌｕｒｏｇｅｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ（酢酸フルオロゲストンＩＩの膣内制御投与：酢酸フルオロゲストンの膣内放出および透過を研究するためのインビボ系の開発）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７３：１４６４−１４６８（１９８４））。膣の粘膜を、膣壁の内側から分離し、ナノ純度水に漬け、適切なサイズの小片に切断し、そして実施例２に記述されるとおり改質フランツ型拡散細胞を用いて載せた。
【００９８】
透過研究を、実施例２に記述されるとおり行った。結果は、図３および下の表４に示される。分断した脱皮ヘビで測定される透過は、最初の２時間かけてヒツジ膣膜で測定されたものと匹敵し、３時間でわずかにずれる。
【００９９】
【表４】
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（実施例５）
性的機能不全に罹っている女性での臨床研究
この研究は、制御された実験室設定でＦＳＤを有する女性対象でのプラセボおよび３つの用量の局所プロスタグランジンＥ１クリーム（０．０５％、０．１％または０．２％プロスタグランジンＥ１のいずれかを含む実施例１の処方に基づいた組成物）の効力および安全性を評価するために行った。効力は、視覚的性的刺激（ＶＳＳ）の間に、そして定量的患者質問表および日記の使用によって、膣の光プレチスモグラフィ（Ｇｅｅｒ  Ｇａｕｇｅ）を用いて評価した。月経閉止前の対象を、彼女たちの遺伝規模の生理学的応答が、月経閉止後の対象のものより大きく、したがって、薬理学的効果を測定する見込みを改善するいという仮定の下に登録した。その研究は、性的機能不全を示す女性での３つの用量の局所プロスタグランジンＥ１クリームの安全性を評価した。研究は、膣の血流および浸出および生活器具の品質の微妙な点に影響を及ぼす上で３つの用量の局所プロスタグランジンＥ１クリームの効力も評価した。
【０１００】
研究は、ＦＳＤを示す女性での３つの用量の局所プロスタグランジンＥ１クリームの生理学上の作用、および効力および安全性を調査するための、単独の中心、単独の盲、上昇用量、プラセボ制御されたパイロット研究であった。総数８名の対象を、この研究に登録した。研究では、生理学上の応答並びに対象の徴候および症状、および生理学的応答の認知の点で、プロスタグランジンＥ１クリームの安全性および効力の用量応答特性を測定した。
【０１０１】
インフォームドコンセントに署名した後、スクリーニング（受診１）で、対象は、性的応答評価実験室で適合セッションを受けた。このセッションは、患者に連続受診で行われる手段に慣れ、そして快適にさせることが意図された。完全な医療歴（性的活性質問表および女性のための性的機能の簡便な指数（ＢＩＳＦ−Ｗ；Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｓｅｌｆ―ｒｅｐｏｒｔ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｒｉｅｆ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｗｏｍｅｎ（女性の性的機能の自己報告評価：女性のための性的機能の簡便な指数の心理学的評価）、Ａｒｃｈ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ：２３：６２７−６４３、１９９４）を収集した。患者に与えられた全ての薬剤を記録した。基本線の安全性評価としては、ＥＣＧ、物理的実験（骨盤試験を含めた）、臨床実験室試験、および生命徴候が挙げられる。全ての含有物に適し、そして排除条件にない対象は、この研究で継続した。
【０１０２】
研究につての包含条件は、２１歳で、書面のインフォームドコンセントを供する女性対象が、少なくとも６ヶ月期間の女性の性的機能不全（試みの少なくとも５０％で性交のために十分な膣の湿潤または充血を経験する女性の能力の損傷として定義される）の病歴を示し、月経閉止前であり；適切な避妊（経口ホルモン避妊剤、ホルモン移殖、または管連結）を使用し；正常な月経（期間±２日および長さ２５と３１日の間で一貫した周期）があり；そして過去１年以内に正常なＰａｐスメアを示したことであった。「ＡＳＣＵＳ、好意形成異常」以外ＡＳＣＵＳ  Ｐａｐを示すあらゆる患者が認められた。臨床的に明らかな膣炎の不在下での炎症または炎症性変化を示す任意のＰａｐスメアが認められた。
【０１０３】
以下の症状のいずれかを示すか、または以下の条件のいずれかに適合する対象を、研究から除外した：未治療の内分泌腺疾病、例えば下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、真性糖尿病によって引き起こされる女性の性的機能不全；陽性の血清ベータＨＣＧまたはＵＰＴ結果；先の１２ヶ月以内の慢性または合併症尿管または膣感染の病歴；先の１２ヶ月以内の骨盤炎症疾病の病歴；先の１２ヶ月以内の膣乾燥に起因する可能性のない性交疼痛の病歴；明らかな（中程度から重篤な）膣萎縮；骨盤実験で中程度から重篤な膣炎の存在；頚部形成異常；頚からの粘性膿性分泌物によって明示されるとおり明らかな子宮頚炎；過去６ヶ月内に正常の上限である、ＳＧＯＴまたはＳＧＰＴ＞３回によって立証されるとおり医療上明らかな肝疾病の証拠；過去６ヶ月内に血清クレアチニン＞２．５ｍｇ％によって立証されるとおり医療上明らかな腎疾病の証拠；過去１２ヶ月内に心筋梗塞の病歴；症候性冠状動脈疾病、すなわち、狭心症；過去６ヶ月内に医療支援を必要とする症候性低血圧症；精神病、未制御の双極障害、未制御のうつ症；慢性療法の薬剤または用量での頻繁な変化（先の２ヶ月内の、または続く２ヶ月で予測される変化）を必要とする急性または慢性疾病；過去６ヶ月内の明らかな中枢神経系疾病、すなわち、発作、脊椎損傷など；研究突入前の３０日間の調査薬剤またはデバイスを用いた、または研究の間に計画された別の研究での参加；研究の指示に従うために、インフォームドコンセントを供する患者の能力に干渉するか、または研究の結果の解釈を困惑させうる任意の症状；または患者がこの治験に参加した場合に、参加者を危険にする任意の症状。
【０１０４】
診察２で、対象は、単回の盲のプラセボの膣内投与を受けた。患者は、性的応答評価実験室で視覚的な性的刺激を受けた。Ｇｅｅｒ  Ｇａｕｇｅ（膣の光プレチスモグラフィ）を、製造業者の指示に従って使用し、そして、視覚的な性的刺激の終わり、おそよ投与後６０分まで、膣の光プレチスモグラフィを、投与の１５分前から継続して記録した。安全性を、生命徴候の測定から、そして有害な事象の発生を監視することによって評価した。患者の外部生殖器、膣および頚部を検査した。質問表を行った。
【０１０５】
診察３で、対象は、単回の盲用量のプロスタグランジンＥ１クリーム（０．５ｍｇＰＧＥ１を含む）を膣の唇、陰核および外陰領域に塗布して受けた。診察２から全ての手段を繰返した。患者が、この用量に耐えた場合、彼女は、次の診察まで持続した。患者が、診療所での用量に耐えなかった場合、彼女は、研究から除外したが、適切な追跡医療を受ける。
【０１０６】
診察４で、対象は、診療所に戻り、そして単回の盲用量のプロスタグランジンＥ１クリーム（１．０ｍｇＰＧＥ１を含む）を膣の唇、陰核および外陰領域に塗布して受けた。診察２から全ての手段を繰返した。以前のとおり、患者が、この用量に耐えた場合、彼女は、次の診察まで持続した。患者が、診療所での用量に耐えなかった場合、彼女は、研究から除外したが、適切な追跡医療を受ける。
【０１０７】
診察５で、対象は、診療所に戻り、そして単回の盲用量のプロスタグランジンＥ１クリーム（２．０ｍｇＰＧＥ１を含む）を膣の唇、陰核および外陰領域に塗布して受けた。診察２から全ての手段を繰返した。以前のとおり、患者が、この用量に耐えた場合、彼女は、次の診察まで持続した。患者が、診療所での用量に耐えなかった場合、彼女は、研究から除外したが、適切な追跡医療を受ける。
【０１０８】
８名の対象は、４０．４±７．７歳の平均年齢、１５０．３±４２．３ポンドの平均体重、および６３．９±２．５インチの平均身長を示した。６名の白人、１名の黒人、および１名のアジア人であった。全ての８名の対象が、研究を完了した。結果は、表４−１４および図４−１０で表される。
【０１０９】
光プレチスモグラフィ測定での最大限の振幅変化として、膣の血流測定は、統計的に有為な増加を示さなかった（図４、表５）。しかし、治療で見られる減少はなかった。統計的有為さの欠如は、高い基準線レベルに関連しうる。
【０１１０】
【表５】
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（ビデオ評価質問表）
あなたが、ちょうど見た性愛ビデオに関する以下の質問にお答えください。質問番号２−４番について、０から１０までのスケールであなたの応答を最も示す数字を丸で囲んでください。そして、０は、「まったくない」ことを意味し、そして１０は、「非常に多い」ことを意味する。
【０１１１】
【表６】
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調査員による視覚的検査は、ある種の分析（票６）を用いた局所組成物での治療に関連した客観的測定での数種の明らかな増加、特に全ての投与レベルでの紅斑における増加、および各診察で２つの高投与量での浸出における増加を示した。他の分析（表７、８）では、見られた変化は、ｐ＝０．０５有為性の判断基準に達せず、そして浸出の例外で、観察は、表示のとおり０．０５％ＰＧＥ１を使用する。
【０１１２】
【表７】
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【表８】
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【表９】
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膣の血流測定と同様に、ビデオ評価質問表に対する応答は、高い基本線応答を示した（例えば、表９）。最低用量のＰＧＥと２つの高い用量との間の応答における差は、質問３（潤滑に関して）について有為であり、そして最高用量レベルで充血である（Ｑ４、表１１）。最大限の応答のグラフは、1名の対象以外は全てで基本線に関する応答が増加したことを示す（図６、７）。質問２（主観的覚醒）および６（喜びの感情）に対する応答は、０．０５％および０．２％用量レベルを比較した場合、ｐ＝０．０５レベルに近い（図５、９に比較して、表１１）。
【０１１３】
【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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最小限の有害な事象および生命徴候の比較（表１３および１４）は、医療によく耐えたことを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】  モデル系、脱皮したヘビ皮膚に対して様々な組成物を使用した後のプロスタグランジンＥ１の透過の実験の結果のグラフ表示である。
【図２】  モデル系、分断した脱皮ヘビ皮膚に対して様々な濃度のプロスタグランジンＥ１を含む組成物を使用した後のプロスタグランジンＥ１の透過の実験の結果のグラフ表示である。
【図３】  プロスタグランジンＥ１の透過が、２つのモデル系、分断した脱皮ヘビ皮膚およびヒツジ膣膜で比較される実験の結果のグラフ表示である。
【図４】  膣の血流の基本線の応答および最大限の治療応答のグラフ表示である。
【図５】  ビデオ評価質問の質問２に対する基本線の応答および最大限の治療応答のグラフ表示である。
【図６】  ビデオ評価質問表の質問３に対する基本線の応答および最大限の治療応答のグラフ表示である。
【図７】  ビデオ評価質問表の質問４に対する基本線の応答および最大限の治療応答のグラフ表示である。
【図８】  ビデオ評価質問表の質問５に対する基本線の応答および最大限の治療応答のグラフ表示である。
【図９】  ビデオ評価質問表の質問６に対する基本線の応答および最大限の治療応答のグラフ表示である。
【図１０】  ビデオ評価質問表の質問９に対する基本線の応答および最大限の治療応答のグラフ表示である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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