(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所的送達用の無水状態の組成物において、
（ａ）エタノールと、
（ｂ）プロピレングリコールと、
（ｃ）ポリエチレングリコールと、
（ｄ）グリセリンと、
（ｅ）ケトコナゾールと、を含み、
前記組成物は、プロピレンカーボネートを含まず、ゲルとして作られる、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、
前記ケトコナゾールは可溶性である、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物において、
前記ケトコナゾールの量は０．５〜３．０重量パーセントである、組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の組成物において、
前記ケトコナゾールの量は２．０重量パーセントである、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物において、
前記エタノールの量は１．０〜５０重量パーセントである、組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物において、
前記ポリエチレングリコールの量は１０〜８０重量パーセントである、組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物において、
前記ポリエチレングリコールの量は２０重量パーセントである、組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物において、
前記プロピレングリコールの量は１．０〜５０重量パーセントである、組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物において、
前記プロピレングリコールの量は２０重量パーセントである、組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物において、
前記グリセリンの量は１０〜８０重量パーセントである、組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物において、
前記グリセリンの量は２０重量パーセントである、組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物において、
前記組成物はＰＰＧ−１５ステアリルエーテルをさらに含む、組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物において、
前記ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルの量は２重量パーセントを超えない、組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物において、
前記ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルの量は２．０重量パーセントである、組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物において、
前記組成物はヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む、組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の組成物において、
前記ヒドロキシプロピルセルロースの量は５．０重量パーセントを超えない、組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の組成物において、
前記ヒドロキシプロピルセルロースの量は１．５〜２．０重量パーセントである、組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物において、
前記組成物はアスコルビン酸をさらに含む、組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の組成物において、
前記アスコルビン酸の量は２．０重量パーセントを超えない、組成物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の組成物において、
前記アスコルビン酸の量は０．３重量パーセントである、組成物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物において、
前記組成物はブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の組成物において、
前記ブチル化ヒドロキシトルエンの量は２．０重量パーセントを超えない、組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の組成物において、
前記ブチル化ヒドロキシトルエンの量は０．１重量パーセントである、組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物において、
前記組成物はクエン酸をさらに含む、組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物において、
前記クエン酸の量は２．０重量パーセントを超えない、組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の組成物において、
前記クエン酸の量は０．１重量パーセントである、組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物において、
前記組成物は１つ以上の着色剤をさらに含む、組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載の組成物において、
前記組成物はステロイドをさらに含む、組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物において、
前記ステロイドはグルココルチコステロイド（glucocorticosteroid）である、組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組成物において、
前記グルココルチコステロイドはデソニドである、組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の組成物において、
前記デソニドの量は０．０００１〜１０重量パーセントである、組成物。
【請求項３２】
局所的送達用に作られた無水状態の組成物において、
（ａ）プロピレングリコールと、
（ｂ）ポリエチレングリコールと、
（ｃ）グリセリンと、
（ｄ）エタノールと、
（ｅ）ケトコナゾールと、
（ｆ）ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルと、
（ｇ）ヒドロキシプロピルセルロースと、
（ｈ）アスコルビン酸と、
（ｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｊ）クエン酸と、からなり、
前記組成物は、プロピレンカーボネートを含まず、ゲルとして作られる、組成物。
【請求項３３】
局所的送達用に作られた無水状態の組成物において、
（ａ）プロピレングリコールと、
（ｂ）ポリエチレングリコールと、
（ｃ）グリセリンと、
（ｄ）エタノールと、
（ｅ）ケトコナゾールと、
（ｆ）ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルと、
（ｇ）ヒドロキシプロピルセルロースと、
（ｈ）アスコルビン酸と、
（ｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｊ）クエン酸と、
（ｋ）１つ以上の着色剤と、からなり、
前記組成物は、プロピレンカーボネートを含まず、ゲルとして作られる、組成物。
【請求項３４】
局所的送達用に作られた無水状態の組成物において、
（ａ）プロピレングリコールと、
（ｂ）ポリエチレングリコールと、
（ｃ）グリセリンと、
（ｄ）エタノールと、
（ｅ）ケトコナゾールと、
（ｆ）ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルと、
（ｇ）ヒドロキシプロピルセルロースと、
（ｈ）アスコルビン酸と、
（ｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｊ）クエン酸と、
（ｋ）デソニドと、からなり、
前記組成物は、プロピレンカーボネートを含まず、ゲルとして作られる、組成物。
【請求項３５】
局所的送達用に作られた無水状態の組成物において、
（ａ）プロピレングリコールと、
（ｂ）ポリエチレングリコールと、
（ｃ）グリセリンと、
（ｄ）エタノールと、
（ｅ）ケトコナゾールと、
（ｆ）ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルと、
（ｇ）ヒドロキシプロピルセルロースと、
（ｈ）アスコルビン酸と、
（ｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｊ）クエン酸と、
（ｋ）１つ以上の着色剤と、
（ｌ）デソニドと、からなり、
前記組成物は、プロピレンカーボネートを含まず、ゲルとして作られる、組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は治療効果の高く低毒性であって、皮膚への活性薬剤の送達能力を高めることにより改善された高い治療作用性を示す局所的な無毒性の皮膚の調製剤に関する。さらに、本発明は上記の組成物を作成して使用するための方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
アルコール、ポリオール（例えば、プロピレングリコール等）、界面活性剤（例えば、ソジウムラウリルサルフェート等）、防腐剤（例えば、メチルパラベンのようなパラベン等）、酸（例えば、ソルビン酸等）、および溶媒は単一または調製剤の形態において刺激、感作、アレルギー性皮膚反応を誘発すること、および／または、皮膚の浸透性向上剤になることが知られている。また、湿潤剤（例えば、グリセリン等）、溶媒（例えば、ポリエチレングリコール等）、サンスクリーン剤（例えば、酸化亜鉛等）、および界面活性剤は本質的に活性薬剤の皮膚浸透を遅らせることが知られている。これらについては、文献Angleini, G.（Contact Dermatitis 7、１９８１年）、Belmonte（J. Pharm Sci 67: 517、１９７８年）、Catanzaro, J. M.（J Am Acad Dermatol 24(1)、１９８１年）、Cooper（J. Pharm Sci 73:1153、１９８４年）、Faucher（J Am Oil Chem Soc 56: 776、１９７９年）、Lahti, A.（Contact Dermatitis 29、１９９３年）、Trancik, R. J.（Contact Dermatitis 8、１９８２年）、Wahlberg, J. E.（Acta Derm Venereol 64、１９８４年）、Zatz, J. L.（J Soc Cosmet Chem 34: 327、１９８３年）を参照されたい。
【０００３】
Patel他の米国特許第４，８５５，２９４号はグリセリンを含有する組成物および経皮的な薬物投与（すなわち、皮膚または粘膜組織を介する薬物の実際の通過による送達）の促進剤組成物の皮膚刺激特性を減少するための方法を開示している。
【０００４】
グルココルチコステロイドを基剤とする組成物は皮膚の炎症を治療するために１９４０年代から使用されている。国際特許出願公開第ＷＯ  ９２／１８１１３号は口内洗浄剤として使用するための抗真菌剤およびステロイドを含有する溶液を開示している。また、文献Hogi, F.（Mykosen 23(8): 426、１９８０年）はトリアミノレンアセトニドの存在下におけるケトコナゾールの活性について報告している。さらに最近になって、ケトコナゾール組成物が真菌性感染症の治療において有効であることが証明されている。
【０００５】
皮膚病は炎症状態および真菌性感染症の両方の組合せにより特徴付けられる場合が多く、これは炎症過程が病原性微生物の成長および増殖のために必要な諸条件を生じるためである。それゆえ、抗炎症剤または抗真菌剤のみの単純な薬物療法では種々の皮膚病を治療するのに不充分である場合が多い。米国特許第５，６５４，２９３号および欧州特許第０６８０３２８号は約２．５以上で６以下のｐＨ値を有するケトコナゾールおよびアセトニド・グルココルチコステロイドによりそれぞれ構成される局所的なオイル−イン−ウォーター・エマルジョンおよび薬剤組成物を記載している。
【０００６】
しかしながら、米国特許第５，００２，９３８号および同第５，１１０，８０９号により分かるように、１７−エステルステロイドおよびイミダゾール抗真菌剤の混合において安定性の問題がある。すなわち、ケトコナゾールおよびグルココルチコステロイドの両方を含有する配合物の調整はケトコナゾールの存在下における当該ステロイドの不安定性により困難であった。従って、皮膚の異常症状の治療のために皮膚に適用される局所的に安定で有効かつ無毒性の治療剤として臨床的必要性を満足できるものがこれまで無かった。それゆえ、このような組成物を作成するための新規な方法の応用および開発が望まれている。
【０００７】
【発明の概要】
本発明の実施形態によれば、１種類以上の薬剤の局所的送達のための無水状態の組成物が提供される。これらの組成物は、（Ａ）アルコール、プロピレングリコール、またはこれらの組合せから成る群から選択される浸透性向上剤／溶媒と、（Ｂ）ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、またはこれらの任意のものの任意の組合せから成る群から選択される湿潤剤／溶媒と、（Ｃ）無水状態のビヒクルとを含む。
【０００８】
本発明の別の実施形態によれば、１種類以上の薬剤の局所的送達のための無水状態の組成物が提供され、当該組成物は、（Ａ）アルコール、プロピレングリコール、またはこれらの組合せから成る群から選択される浸透性向上剤／溶媒と、（Ｂ）ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、またはこれらの任意のものの任意の組合せから成る群から選択される湿潤剤／溶媒と、（Ｃ）無水状態のビヒクルと、（Ｄ）１種類以上の薬剤とを含む。
【０００９】
さらに、本発明の別の実施形態によれば、薬剤を必要とする哺乳類動物または人間の患者のような動物体に１種類以上の薬剤を局所的に送達するための方法が提供される。この方法は上記のような無水状態の組成物を局所的に投与することを備える。
【００１０】
本発明の組成物は一般にクリーム、ゲル、軟膏、ローションまたは液体である。これらの組成物は無水状態であって、全く水が添加されていない。しかしながら、種々の成分に付随する一定量の水分がこの組成物内に含まれていてもよい。一般に、この水分量は、組成物の全重量を１００％として、１０重量％以下である。好ましくは、本発明の組成物は完全に無水状態である。
【００１１】
本発明における使用に適する浸透性向上剤／溶媒はエタノール、プロピレングリコール、またはこれらの組合せを含むがこれらに限らないアルコール類である。また、本発明における使用に適する湿潤剤／溶媒はポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、またはこれらの任意のものの任意の組合せを含むがこれらに限らない。さらに、本発明における使用に適する無水状態のビヒクルは上記のアルコール浸透性向上剤と同一であってもよく、また、異なっていてもよいアルコールを含むがこれらに限らない。このようなアルコールの例はイソブタノールおよびイソプロピルアルコールであるがこれらに限らない。
【００１２】
本発明の組成物において局所的に送達できる薬剤は抗真菌剤、抗バクテリア剤、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗老化剤、止痒剤、光保護剤、皮膚色素調整剤、毛髪成長促進剤、毛髪成長阻害剤、脱毛剤、ふけ防止剤、脂漏防止剤、抗乾癬剤、剥脱剤、傷治癒剤、抗寄生生物剤、皮脂調整剤、免疫調整剤、ホルモン、植物性薬品、湿潤化剤、アストリンゼン、クレンザー、知覚可能化剤、抗生物質、抗刺激剤、麻酔剤、鎮痛剤、ステロイド、抗炎症剤、組織治癒物質、組織再生物質、レチノイド等を含むがこれらに限らないビタミン、アミノ酸、ペプチド、鉱物、アルファ・ヒドロキシ酸およびベータ・ヒドロキシ酸を含むがこれらに限らないヒドロキシ酸、またはこれらの任意のものの任意の組合せを含むがこれらに限らない。
【００１３】
上記ステロイドの例はグルココルチコステロイド、特にデソニド（desonide）であるがこれらに限らない。また、抗真菌剤の例はケトコナゾールであるがこれに限らない。さらに、抗生物質の例はエリスロマイシンであるがこれに限らない。
【００１４】
また、本発明の組成物において含有できる他の成分としては、軟化剤（emollients）、キレート剤、ｐＨ調節剤、酸化防止剤、ゲル化剤、増粘剤、着色剤、芳香剤、ＵＶ安定化剤、サンスクリーン剤、またはこれらの任意のものの任意の組合せが含まれるがこれらに限らない。
【００１５】
上記ｐＨ調節剤の例はマレイン酸、乳酸、クエン酸、グリコール酸、安息香酸、アスコルビン酸、またはこれらの任意のものの任意の組合せであるがこれらに限らない。また、上記酸化防止剤の例はプロピルガレート（没食子酸プロピル）、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アルファ・トコフェロールのようなトコフェロール、またはこれらの任意のものの任意の組合せであるがこれらに限らない。さらに、上記増粘剤の例はヒドロキシプロピルセルロースであるがこれに限らない。
【００１６】
本発明の組成物の各成分の量は一般に当該成分の目的を達成するのに有効な量である。例えば、浸透性向上剤の量は一般に浸透性の向上に有効な量である。好ましくは、上記の組成物は、当該組成物の全重量を１００％として、約１．０重量％乃至約５０重量％の浸透性向上剤／溶媒と、約１０重量％乃至約８０重量％の湿潤剤／溶媒と、０重量％乃至約１０重量％のエモリエント（軟化剤）および美観向上剤の組合せ物と、０重量％乃至約２重量％のキレート剤およびｐＨ調節剤の組合せ物と、０重量％乃至約２重量％の酸化防止剤と、０重量％乃至約５重量％のゲル化剤および増粘剤の組合せ物と、無水状態のビヒクルを含む。
【００１７】
好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース・ゲル化剤の量は組成物の全重量を１００％として０重量％乃至約３重量％の範囲である。
【００１８】
さらに、特定の薬剤の好ましい量は、組成物の全重量を１００％として、約０．０００１重量％乃至約２０重量％、好ましくは約０．５重量％乃至約３重量％、最も好ましくは約２重量％の抗真菌剤、特にケトコナゾールと、約０．０００１重量％乃至約１０重量％、好ましくは約０．０１重量％乃至約２．０重量％、最も好ましくは約０．０５重量％のグルココルチコステロイド、特にデソニドと、好ましくは約０．００１重量％乃至約０．５重量％、最も好ましくは約０．０２重量％乃至約０．１重量％のビタミン、特に全トランス形レチノイン酸すなわちトレチノインと、および好ましくは約０．０１重量％乃至約１０重量％、最も好ましくは約０．１重量％乃至約３重量％の抗生物質、特にエリスロマイシンである。
【００１９】
上記の浸透性向上剤、溶媒およびビヒクルの量は薬剤を可溶化するためにそれらの平衡状態を調節できる。
【００２０】
本発明の組成物はその中に含有される薬剤の治療的に有効な量で局所的に投与される。
【００２１】
本発明の組成物は浸透性向上剤／溶媒、湿潤剤／溶媒、および無水状態のビヒクルを一次容器内において均一になるまで混合することにより調製できる。薬剤または活性剤はその後に加えて均一になるまで混合できる。さらに、その後に、任意のキレート剤、ｐＨ調節剤、酸化防止剤、エモリエント、美観向上剤、芳香剤、ＵＶ安定化剤、サンスクリーン剤、着色剤等を加えて均一になるまで混合できる。その後、増粘剤およびゲル化剤を加えて均一になるまで混合する。さらに、最終的な生成物はパッケージ化が可能である。
【００２２】
【好ましい実施形態の説明】
以下の実施例は本発明を制限することなく説明するためのものである。以下の全ての量は特に断らない限り組成物の全重量を１００％とした場合の重量％で与えられている。
【００２３】
実施例１
ケトコナゾールおよびデソニドから成る局所的投与用の無水状態の組成物を以下の表１の配合で作成した。
0004610741.tif 000002
【００２４】
比較例１Ａ乃至比較例１Ｃ
以下の表２乃至表４の配合で組成物をそれぞれ作成した。
0004610741.tif 000003
0004610741.tif 000004
0004610741.tif 000005
【００２５】
実施例２
以下の表５の配合でトレチノインとして知られる全トランス形レチノイン酸の局所的投与用の無水状態の組成物を作成した。
0004610741.tif 000006
【００２６】
実施例３
以下の表６の配合でエリスロマイシンの局所的投与用の無水状態の組成物を作成した。
0004610741.tif 000007
【００２７】
実施例４および比較例４Ａ：皮膚炎症定量評価
局所的に送達されたホルボールエステルが皮膚炎症の誘発物質となることが知られている。一方、コルチコステロイドは投与量依存の形態でホルボールエステル（例えばＴＰＡ）誘発された炎症を低減するのに高い効果があることが知られている。それゆえ、このモデルをコルチコステロイドの相対的な抗炎症活性を評価するために使用した。
【００２８】
実施例１（実施例４）および比較例１Ａ（比較例４Ａ）の組成物により皮膚炎症（ネズミモデルにおける耳のＴＰＡ水腫）を減少する投与量応答性の検討を行なった。結果を以下の表７に示す。
0004610741.tif 000008
【００２９】
実施例１（実施例４）（ＥＤ50＝０．００１５％）の組成物は比較例１Ａ（比較例４Ａ）（ＥＤ50＝０．００５４％）の組成物よりも局所的活性が３倍以上であり、その皮膚抗炎症活性における効果が高い。
【００３０】
実施例５および比較例５Ａおよび比較例５Ｂ：皮膚抗真菌性評価
実施例１（実施例５）、比較例１Ａ（比較例５Ａ）およびNIZORAL(登録商標）クリーム（２％ケトコナゾールクリーム）（Janssen Pharmaceutica）（比較例５Ｂ）の各化合物を用いて人間の皮膚における抗真菌性活性を測定して生物学的活性を評価するためにインビトロでの死体皮膚領域の微生物学的阻害作用の検討を行なった。結果を以下の表８に示す。
0004610741.tif 000009
＊：成長を続けていて無存在領域が認められず、生物に対して部分的領域にのみ阻害が見られた。
【００３１】
Ｔルブラム（T. rubrum)は体部白癬、股部白癬および足部白癬を含む皮膚真菌性異常症状を生じることが知られている主な生物である。上記の結果から、実施例１（実施例５）の組成物は一般的な皮膚糸状菌Ｔルブラムに対する皮膚抗真菌性活性（無存在領域）を有意差をもって示すことが分かる。一方、比較例１Ａ（比較例５Ａ）およびNIZORAL(登録商標）クリーム（比較例５Ｂ）はこの実験においてＴルブラムに対して無存在領域の抗真菌性活性をほとんど示さなかった。
【００３２】
Ｐオベール（P. ovale）は脂漏性皮膚炎のような皮膚病の病因において主要な役割を果たすと考えられてきた。実施例１（実施例５）の組成物はさらにこの酵母菌Ｐオベールに対する明瞭な抗真菌性活性を示したが、比較例１Ａ（比較例５Ａ）およびNIZORAL(登録商標）クリーム（比較例５Ｂ）は最少の活性しか示さなかった。
【００３３】
実施例６および実施例７および比較例６Ａ乃至比較例６Ｅおよび比較例７Ａ：皮膚を目標とする改善された送達の測定
人間の死体の皮膚を用いるフランツ（Franz)細胞拡散の実験を行なって、実施例１（実施例６および実施例７）、NIZORAL(登録商標）クリーム（比較例６Ａ，比較例６Ｃおよび比較例６Ｅ）、DesOwen(登録商標)クリーム（０．０５％デソニドクリーム）（Galderma）（比較例７Ｂ，比較例７Ｃおよび比較例７Ｅ）、実施例１Ａ（比較例６Ｂおよび比較例７Ａ）、および比較例１Ｂ（比較例６Ｄおよび比較例７Ｄ）の各組成物によるケトコナゾールおよびデソニドのような薬剤の皮膚への生体利用性を調べた。これらの結果を表９および表１０に示す。
0004610741.tif 000010
0004610741.tif 000011
【００３４】
実施例１の組成物は皮膚の画分にケトコナゾールおよびデソニドの合目的的な送達を示した。この組成物はNIZORAL(登録商標）クリームに比してケトコナゾールを表皮および真皮に多く送達するが、受容体に対しての送達量は少ない。また、DesOwen(登録商標）クリーム（比較例７Ｂ，比較例７Ｃおよび比較例７Ｅ）に比して、実施例１の組成物から相当量のデソニドが表皮および真皮に送達されるが、受容体に対しては少ない。実施例１の組成物の受容体画分内におけるケトコナゾールおよびデソニド薬剤の減少量は当該薬物の系全体の吸収量が低いためであり、それゆえ、この薬物の系全体の毒性が低いと臨床的に考えられる。一方、比較例１ＡはNIZORAL(登録商標）およびDesOwen(登録商標）クリームに比して少ない量のケトコナゾールを表皮および真皮に送達するが、NIZORAL(登録商標）クリームに比して多い量のケトコナゾールを受容体に送達する。
【００３５】
上記の全ての結果により、実施例１の組成物は比較例１ＡのNIZORAL(登録商標）クリームおよびDesOwen(登録商標）クリームに比して表皮および真皮の目的部位に多くの量の薬剤を伴う皮膚に対する薬物の合目的的な送達を行なうことが分かった。また、上記のデータは実施例１による皮膚に対するより優れた合目的的な送達とより高い薬理学的な効果を示している。さらに、実施例１の組成物は皮膚を通過して受容体内に浸透する量が好ましく少なくなっており、このことは臨床的に系全体の毒性が他に比べて低いことを意味する。これに対して、比較例１Ａの組成物の結果はケトコナゾールの受容体流体内への浸透量が大きく、このことは系全体の不所望な臨床的毒性作用を示している。
【００３６】
実施例８および比較例８Ａおよび比較例８Ｂ：累積的な刺激試験
実施例１（実施例８）、比較例１Ｂ（比較例８Ａ）、および比較例１Ｃ（比較例８Ｂ）の組成物の皮膚刺激性の検査をアルビノ（albino）ラビットについて行なって、紅斑および水腫の平均的な段階を用いて相対的な刺激性を決定した。これらの結果を表１１に示す。
表１１に示すように、実施例１の組成物は比較例１Ｂおよび比較例１Ｃの組成物に比して刺激性が低かった（ｐ＜０．０５）。グリセリンのみは単独で刺激性を減少しなかった。
【００３７】
加えて、実施例１の組成物の減少した刺激性およびその向上された作用効果の組合せにより、当該組成物は改善された高い治療効果を有すると考えられる。
0004610741.tif 000012
【００３８】
実施例９：反復パッチ傷害テスト
実施例１のビヒクル組成物、すなわち、ケトコナゾールまたはデソニド無しの組成物を人間の被検体における接触皮膚感作を誘発する能力について評価した。
【００３９】
合計で２１６人の男性および女性の被検者を６週間にわたって評価した。選別後、試験材料を伴う半閉塞性のパッチを３週間にわたって９回使用した。静養期間および検査部位観察の後に、試験検査を行った。
【００４０】
誘発段階において、３人の被検者が低度の反応を示した。別の２人の被検者は乾燥状態のみを示した。元の検査部位には、静養期間および試験期間中に被検者に全く反応が見られなかった。ただし、２人の被検者のみが試験段階において低度の反応を示した。
【００４１】
これらの臨床結果から、実施例１のビヒクル組成物は、反復適用処理の後に、人間の被検体に接触性の皮膚感作を誘発しないことがわかった。
【００４２】
本明細書において記載した全ての特許、公告、出願および検査方法は本明細書に参考文献として含まれる。
【００４３】
上記の詳細な説明により、本発明の多くの変形および変更が当該技術分野における熟練者に示唆される。このような明瞭な変形および変更は本明細書に記載する特許請求の範囲に全て含まれる。
なお、本発明の好ましい実施態様は以下の通りである。
（１）  局所的送達用の無水状態の組成物において、
（ａ）アルコールと、
（ｂ）プロピレングリコールと、
（ｃ）ポリエチレングリコールと、
（ｄ）グリセリンと、
（ｅ）ケトコナゾールと、を含み、
前記組成物はゲルとして作られる、組成物。
（２）  実施態様１に記載の組成物において、
前記ケトコナゾールは可溶性である、組成物。
（３）  実施態様２に記載の組成物において、
前記ケトコナゾールの量は０．５〜３．０重量パーセントである、組成物。
（４）  実施態様２に記載の組成物において、
前記ケトコナゾールの量は２．０重量パーセントである、組成物。
（５）  実施態様１に記載の組成物において、
前記アルコールの量は１．０〜５０重量パーセントである、組成物。
（６）  実施態様１または５のいずれかに記載の組成物において、
前記アルコールはエタノールである、組成物。
（７）  実施態様１に記載の組成物において、
前記ポリエチレングリコールの量は１．０〜８０重量パーセントである、組成物。
（８）  実施態様７に記載の組成物において、
前記ポリエチレングリコールの量は２０重量パーセントである、組成物。
（９）  実施態様１に記載の組成物において、
前記プロピレングリコールの量は１．０〜５０重量パーセントである、組成物。
（１０）  実施態様９に記載の組成物において、
前記プロピレングリコールの量は２０重量パーセントである、組成物。
（１１）  実施態様１に記載の組成物において、
前記グリセリンの量は１０〜８０重量パーセントである、組成物。
（１２）  実施態様１１に記載の組成物において、
前記グリセリンの量は２０重量パーセントである、組成物。
（１３）  実施態様１に記載の組成物において、
前記組成物はＰＰＧ−１５ステアリルエーテルをさらに含む、組成物。
（１４）  実施態様１３に記載の組成物において、
前記ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルの量は２重量パーセントを超えない、組成物。
（１５）  実施態様１４に記載の組成物において、
前記ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルの量は２．０重量パーセントである、組成物。
（１６）  実施態様１に記載の組成物において、
前記組成物はヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む、組成物。
（１７）  実施態様１６に記載の組成物において、
前記ヒドロキシプロピルセルロースの量は５．０重量パーセントを超えない、組成物。
（１８）  実施態様１７に記載の組成物において、
前記ヒドロキシプロピルセルロースの量は１．５〜２．０重量パーセントである、組成物。
（１９）  実施態様１に記載の組成物において、
前記組成物はアスコルビン酸をさらに含む、組成物。
（２０）  実施態様１９に記載の組成物において、
前記アスコルビン酸の量は２．０重量パーセントを超えない、組成物。
（２１）  実施態様２０に記載の組成物において、
前記アスコルビン酸の量は０．３重量パーセントである、組成物。
（２２）  実施態様１に記載の組成物において、
前記組成物はブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、組成物。
（２３）  実施態様２２に記載の組成物において、
前記ブチル化ヒドロキシトルエンの量は２．０重量パーセントを超えない、組成物。
（２４）  実施態様２３に記載の組成物において、
前記ブチル化ヒドロキシトルエンの量は０．１重量パーセントである、組成物。
（２５）  実施態様１に記載の組成物において、
前記組成物はクエン酸をさらに含む、組成物。
（２６）  実施態様２５に記載の組成物において、
前記クエン酸の量は２．０重量パーセントを超えない、組成物。
（２７）  実施態様２６に記載の組成物において、
前記クエン酸の量は０．１重量パーセントである、組成物。
（２８）  実施態様１に記載の組成物において、
前記組成物は１つ以上の着色剤をさらに含む、組成物。
（２９）  実施態様１に記載の組成物において、
前記組成物はステロイドをさらに含む、組成物。
（３０）  実施態様２９に記載の組成物において、
前記ステロイドはグルココルチコステロイド（glucocorticosteroid）である、組成物。
（３１）  実施態様３０に記載の組成物において、
前記グルココルチコステロイドはデソニドである、組成物。
（３２）  実施態様３１に記載の組成物において、
前記デソニドの量は０．０００１〜１０重量パーセントである、組成物。
（３３）  局所的送達用に作られた無水状態の組成物において、
（ａ）プロピレングリコールと、
（ｂ）ポリエチレングリコールと、
（ｃ）グリセリンと、
（ｄ）アルコールと、
（ｅ）ケトコナゾールと、
（ｆ）ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルと、
（ｇ）ヒドロキシプロピルセルロースと、
（ｈ）アスコルビン酸と、
（ｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｊ）クエン酸と、を含み、
前記組成物はゲルとして作られる、組成物。
（３４）  実施態様３３に記載の組成物において、
前記組成物はデソニドをさらに含む、組成物。
（３５）  局所的送達用に作られた無水状態の組成物において、
（ａ）プロピレングリコールと、
（ｂ）ポリエチレングリコールと、
（ｃ）グリセリンと、
（ｄ）アルコールと、
（ｅ）ケトコナゾールと、
（ｆ）ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルと、
（ｇ）ヒドロキシプロピルセルロースと、
（ｈ）アスコルビン酸と、
（ｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｊ）クエン酸と、
（ｋ）１つ以上の着色剤と、から本質的になり、
前記組成物はゲルとして作られる、組成物。
（３６）  局所的送達用に作られた無水状態の組成物において、
（ａ）プロピレングリコールと、
（ｂ）ポリエチレングリコールと、
（ｃ）グリセリンと、
（ｄ）アルコールと、
（ｅ）ケトコナゾールと、
（ｆ）ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルと、
（ｇ）ヒドロキシプロピルセルロースと、
（ｈ）アスコルビン酸と、
（ｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｊ）クエン酸と、
（ｋ）デソニドと、
（ｌ）１つ以上の着色剤と、から本質的になり、
前記組成物はゲルとして作られる、組成物。
（３７）  組成物の投与を必要とする患者に対して前記組成物を局所的に投与する方法において、
実施態様１、３３、３５および３６のいずれかに記載の組成物を、前記患者に対して局所的に投与する工程を含む、方法。
（３８）  実施態様３７に記載の方法において、
前記患者は人間である、方法。
（３９）  哺乳類動物の皮膚真菌性異常症状を治療する方法において、
実施態様１、３３、３５および３６のいずれかに記載の組成物を、前記哺乳類動物に対して局所的に投与する工程を含む、方法。
（４０）  実施態様３９に記載の方法において、
前記哺乳類動物は人間である、方法。
（４１）  実施態様３９に記載の方法において、
前記皮膚真菌性異常症状はＴルブラム（T. rubrum）および／もしくはＰオベール（P. ovale）の存在と関係がある、方法。
（４２）  実施態様３９に記載の方法において、
前記皮膚真菌性異常症状は体部白癬、股部白癬、足白癬および脂漏性皮膚炎から選択される、方法。
（４３）  実施態様３９に記載の方法において、
前記皮膚真菌性異常症状は脂漏性皮膚炎である、方法。
（４４）  哺乳類動物におけるＴルブラムおよび／もしくはＰオベールの増殖を抑制する方法において、
実施態様１、３３、３５および３６のいずれかに記載の組成物を、哺乳類動物に対して局所的に投与する工程を含む、方法。
（４５）  実施態様４４に記載の方法において、
前記哺乳類動物は人間である、方法。