(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩
【化１】
0004628107.tif 000013
（式中、
Ｒ１はＣ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び１−３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和のＣ２−Ｃ１１モノ−またはポリ−ヘテロ環からなる群より選択され、それらは、一つまたは二つのＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ２はＣ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び１−３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和のＣ２−Ｃ１１モノまたはポリヘテロ環からなる群より選択され、それらは、一つまたは二つのＲ８によって置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ５及びＲ６は同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、１−４個のヘテロ原子を含有するＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＮＨ２、及びＮＨＣＯＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣＯ２Ｈからなる群より選択される）
（但し、１−アミノ−４，６−ビス（２−チエニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−アミノ−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−アセチルアミノ−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−アミノ−４−（ｐ−メトキシフェニル）−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、及び１−アミノ−４−フェニル−６−（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを除く）。
【請求項２】
Ｒ１はフェニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、及び１−２個のヘテロ原子を含有するＣ２−Ｃ５ヘテロ環からなる群より選択され、それらは、一つまたは二つのＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ２はフェニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、及び１−２個のヘテロ原子を含有するＣ２−Ｃ５ヘテロ環からなる群より選択され、それらは、一つまたは二つのＲ８によって置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ５及びＲ６は同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、１−４個のヘテロ原子を含有するＣ１−Ｃ３ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＮＨ２、及びＮＨＣＯＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣＯ２Ｈからなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃ２−Ｃ１１モノ−またはポリ−ヘテロ環が、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、イソベンゾピラニル、クロメニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、プリニル、ピロリニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１）；
１−アミノ−４，６−ビス（シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物４）；
１−アミノ−６−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物５）；
１−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物６）；
１−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物７）；
１−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物８）；
１−アミノ−４−フェニル−６−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物９）；
１−アミノ−６−シクロプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１０）；
１−アミノ−６−シクロペンチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１１）；
１−アミノ−４−フェニル−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１２）；
１−アミノ−６−シクロヘプチル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１４）；
１−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１５）；
１−アミノ−４−シクロペンチル−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１６）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１７）；
１−メチルアミノ−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１８）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１９）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２０）；
１−アミノ−６−シクロペンチル−４−（イミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２１）
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（１,２,４−トリアゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２２）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−［３−（メチル）ピロ−ル］−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２３）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−メチルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２４）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−フェニルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２５）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２６）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２７）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２８）；
１−（アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ヒドラジド（化合物２９）；
１−アミノ−４−ベンズイミダゾール−１−イル−６−シクロヘキシル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３０）；
２−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３１）；
４−アセチル−２−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３２）；
１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−（４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３３）；
１−アミノ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３４）；
４−（１−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（化合物３５）；
４−（１−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−安息香酸（化合物３６）；
４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（化合物３７）；
４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−安息香酸（化合物３８）；
４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物３９）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物４０）；
１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（化合物４１）；
１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド（化合物４２）；
（６−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物４３）；
４−（１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−シクロヘキサン−カルボニトリル（化合物４４）；
４−（１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−シクロヘキサン−カルボン酸（化合物４５）；
１’−アミノ−６’−シクロヘキシル−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−２’−オン（化合物４６）；
Ｎ−［３−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド（化合物４７）；
１'−アミノ−６’−シクロヘキシル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，４’］ ビピリジニル−５−カルボニトリル（化合物４８）；
１’−アミノ−６’−シクロヘキシル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミド（化合物４９）；
１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物５０）；
１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（化合物５１）；
４−（１−アミノ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−安息香酸（化合物５２）；
４−（１−アミノ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物５３）；
３−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−安息香酸（化合物５４）；
３−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（化合物５５）；及び
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−［４−（５Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物５６）、からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記の工程を含む、下記式（１）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法。
【化２】
0004628107.tif 000014
ａ）下記式（９）の化合物
【化３】
0004628107.tif 000015
を下記式（８）の化合物と縮合反応させて；
【化４】
0004628107.tif 000016
下記式の（７）の化合物を得る工程；
【化５】
0004628107.tif 000017
ｂ）式（７）の化合物を環化反応させて下記式（６）の化合物を得る工程；
【化６】
0004628107.tif 000018
ｃ）式（６）の化合物をハロゲン化反応させて下記式（５）の化合物を得る工程；
【化７】
0004628107.tif 000019
ｄ）式（５）の化合物を下記式（４）の化合物とカップリング反応させて；
【化８】
0004628107.tif 000020
置換された下記式（３）の化合物を得る工程；及び
【化９】
0004628107.tif 000021
ｅ）式（３）の化合物を下記式（２）の化合物と置換反応させて；
【化１０】
0004628107.tif 000022
式（１）の化合物を得る工程；
（式中、
Ｒ１はＣ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び１−３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和のＣ２−Ｃ１１モノ−またはポリ−ヘテロ環からなる群より選択され、それらは、一つまたは二つのＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ２はＣ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び１−３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和のＣ２−Ｃ１１モノ−またはポリ−ヘテロ環からなる群より選択され、それらは、一つまたは二つのＲ８によって置換されていてもよいもよく、
Ｒ３及びＲ４は同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ５及びＲ６は同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、１−４個のヘテロ原子を含有するＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＮＨ２、及びＮＨＣＯＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣＯ２Ｈからなる群より選択され、
Ｘはヒドロキシまたはハロゲンのような反応性脱離基を示す）
（但し、式（１）の化合物が、１−アミノ−４，６−ビス（２−チエニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−アミノ−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−アセチルアミノ−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−アミノ−４−（ｐ−メトキシフェニル）−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、及び１−アミノ−４−フェニル−６−（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンである場合を除く）。
【請求項７】
活性成分として請求項１〜５のいずれかに記載の式（１）の化合物、その薬剤学的に許容しうる塩またはそれらの立体化学的異性体の有効量と薬剤学的に許容しうる担体とを含有するＰＤＥ４（ホスホジエステラーゼ４）抑制剤組成物。
【請求項８】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療薬剤として用いられる、請求項７に記載のＰＤＥ４抑制剤組成物。
【請求項９】
経口投与用薬剤として製剤化された請求項７または８に記載のＰＤＥ４抑制剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は新規化合物、例えば、多様なアレルギー性または炎症性疾患、特に、ホスホジエステラーゼ−４抑制剤を主要な治療薬として用いる疾患を治療する医薬の製造に有用な新規化合物、即ち、置換された１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体に関する。前記医薬は、特に、消炎剤、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、抗喘息剤またはＴＮＦ−α抑制剤として有用である。
【０００２】
背景技術
環状アデノシン３'，５'−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）は細胞内で第２伝達者として行動し、ホルモン、神経伝達物質またはオータコイドなどの数多くの異なる第１シグナルに細胞性レスポンスを媒介する。数多くの第１シグナルは、ｃＡＭＰの合成に関与する酵素を通じてそれらの効果を出しており、生じたｃＡＭＰレベルの増加は各種細胞の著しく異なる効力（例えば、代謝、筋肉収縮または細胞性物質の分泌）を生み出す。ｃＡＭＰに対する実際の細胞性レスポンスは異なる細胞型の間で変わる。
【０００３】
ｃＡＭＰレベルの調節の別のポイントは、アデノシン５'−モノホスフェートへのｃＡＭＰの加水分解である。その加水分解反応は環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって触媒され、そして、ｃＡＭＰのメッセンジャーとしての役割の終結をもたらす。
【０００４】
今までで、１１種のＰＤＥが哺乳動物の細胞）から確認され（ＰＤＥ１〜１１として命名）、それらは、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの加水分解への特異性、構造、動的挙動、カルシウム、カルモジュリンまたはｃＧＭＰによる調節に対する感受性、及び様々な化合物による選択的阻害に従って、相当する種に分類された （文献参照；Beavo J. A. et al (1990) Trends Pharmacol. Sci., 150-155; Beavo J. A. et al (1994) Molecular Pharmacol., 399-405）。その中で、ＰＤＥ４はｃＧＭＰ−特異アイソザイムの一つであり、その機能がロリプラム（Ｒｏｌｉｐｒａｍ）によって抑制されることが示された。
【０００５】
特異的ＰＤＥ抑制剤化合物だけでなく非特異的ＰＤＥ抑制剤化合物も知られている。テオフィリンなどの特定メチルキサンチンの場合でのように非特異的ＰＤＥ抑制剤はは標的細胞に存在するＰＤＥに作用するだけでなく他の細胞のＰＤＥに対しても作用を示し、その結果、低い治療指数をもたらしている。
【０００６】
一方、特異的抑制剤は選択的に作用し、そして、あるＰＤＥの種は多様な抑制剤によって選択的に抑制される。そのため、環状ヌクレオチドの加水分解は、ある抑制剤に敏感なＰＤＥ種が存在する細胞だけで弱められ、それによってｃＡＭＰの細胞内濃度が増加する。
【０００７】
ホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４）の特定の有利な特性は、中枢神経系、心臓、血管内皮、及び血管、空気通路、骨髄腺並びにリンパ腺の平滑筋を含む多くの異なったタイプの組織で知られている。
【０００８】
炎症細胞での増加したｃＡＭＰレベルは細胞活性の抑制をもたらす：肥満細胞、単核細胞、多形核好酸球及び好塩基球内の多くの細胞内物質の合成及び分泌の抑制、多形核好中球及び好酸球の化学走性及び脱顆粒の抑制、リンパ球の増殖及び分化の抑制。
【０００９】
Ｔ−リンパ球及び多形核好酸球のような様々な種類の白血球により作られるサイトカイン、特にＴＮＦ（腫瘍壊死因子）及びインターロイキンは細胞で炎症症状の誘発、特に呼吸器経路のアレルギー抗原によって誘発される過敏性反応に重要な役割を果たす。
【００１０】
さらに、気道の細胞に取り込まれたｃＡＭＰは気道平滑筋の収縮を引き起こし、ＰＤＥ４抑制剤はそのように収縮された気管支の弛緩を引き起こす。
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ）は徐々に発病する慢性疾患であり、慢性的に気道を閉塞する肺の構造の異常（呼吸器経路の炎症性反応の過剰及び好中球個数の増加と関連する）を特徴とする。ＣＯＰＤの幾つかの病状は気管支拡張剤を用いて和らげることができるが、肺の損傷はたいていの場合、半永久的である。
【００１１】
ＣＯＰＤの臨床症状は肺疾患の深度によって、回復ことができる単純な気管支炎から慢性呼吸不全のような回復されない症状まで多様である。一般に、ＣＯＰＤと関連を持っている２つの主要な明確な疾患は、気腫および／または慢性気管支炎である（気道の過剰炎症性反応及び好中球個数の増加と関連する）。
【００１２】
現在、ＣＯＰＤは米国で４５才以上の人々の第４番目の主要な死因であり、その数は世界的に増加している。それはまた、中国及び東南アジアのように男性喫煙率の高い国では今後１０年内にＣＯＰＤに苦しむ患者が３倍増加するものと推定されている。さらに、韓国も若い世代の世界で最も高い喫煙率を考慮すれば例外ではなく、かなりの長期間にわたってＣＯＰＤの有病率が増加するものと予期される。しかし、関連するその多くの重大問題にもかかわらず、ＣＯＰＤに対する発病メカニズムを理解するための研究はまだ進行中であり、まだ、療法が見つかっていない。したがって、その治療は主に徴候を軽減させるか、その進行を遅らせることに集中している。現在、疾患管理を手助けできる治療は、禁煙または気管支弛緩剤及び抗炎症剤のような薬物を用いる治療、または、病態の進行に応じて前記両方を含む。しかし、疾患の進行は実質的に前述の治療に影響されない。
【００１３】
一方、薬物開発側面から見ると、様々なＣＯＰＤの発病メカニズムの研究を踏まえて治療薬を開発するために多くの努力が行なわれてきた。しかし、過去１０年間の集中的な取組みにもかかわらず目立った進歩はなく、例えば、好中性白血球エラスターゼの臨床試験はあまり成功しなかった。現在、薬物開発は慢性的な咳、息切れ、気道での過度な粘液形成による喀痰を伴う咳のようなＣＯＰＤと関連がある徴候を治療と、ＣＯＰＤによって引き起こされる肺機能の急性悪化を引き起こす危険の減少とに向っている。新しい抗炎症メカニズムに基づいているＣＣＲ５受容体、ＬＴＢ４アゴニスト、ＩＬ−８調節剤のような治療剤が開発されているが、ＣＯＰＤへの優れた治療効果を示す臨床報告もなく、薬品承認に関する報告もない。
【００１４】
最近に、第２世代の選択的ホスホジエステラーゼ−４抑制剤がＣＯＰＤの潜在的に有効な治療剤として提案された(文献参照；Doherty, Chemical Biology 1999, 3:466-473； Mohammed et al., Anti-inflammatory & Immunology Investigational Drugs 1999 1(1):1-28；Schmidt et al., Clinical and Experimental Allergy, 29, supplement 2, 99-109)。最近に開発されたいろいろな種類のＰＤＥ４抑制剤中、ＧＳＫで開発中であるアリフロ（Ariflo）（経口投与が可能なＰＤＥ４抑制剤）がＣＯＰＤの治療に可能性があると提案された（文献参照；Nieman et al., Am. J. Respir Crit. Care Med. 1998, 157: A413；Underwood et al., Eur. Respir. J. 1998, 12:86s；Compton et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 159:A522）。さらに、１９９９年１０月１２日にマドリードで開催されたヨーロッパ呼吸器学会（European Respiratory Society）の会議で Ｃｏｍｐｔｏｎ氏の口頭報告及び１９９９年６月２７〜３０日にパリで開催された炎症に関する第４回世界会議でのＴｏｒｐｈｙとＵｎｄｅｒｗｏｏｄ氏らの口頭報告を参照されたい。アリフロは現在、COPD治療のために第３相臨床試験中にある。
【００１５】
しかし、アリフロは数多くの欠点を持っていると指摘せざるをえない。特に、２０ｍｇの投与により、吐気及び嘔吐のような深刻な副作用が現れたと報告された（文献参照；Murdoch et al., Am. J. Respir. Crit Care Med. 1998, 157:A409）。その程度の低い投与量で副作用が現れたということは、その治療有用性に制限を加えることになり、毎日投与する患者にたくさんの不便を引き起こす。
【００１６】
したがって、最近数年の間、強力及び安定したＰＤＥ４抑制剤を開発するためにＣＯＰＤの様々な面で鋭意研究が行なわれてきた。しかし、これは多くの潜在的なＰＤＥ４抑制剤が、他の種に属するＰＤＥに活性を持っているため、あまり選択的でないことを示す事実によって妨げられていた。しかも、主要メカニズムは正確に明らかになっていないが、中枢神経系でのＰＤＥ４抑制作用によって吐気、嘔吐等の副作用が誘発されるという報告がある。現在、ｃＡＭＰにより調節される様々な機能を考慮すると、ＰＤＥ４抑制剤の選択性の不足とＰＤＥ４の治療濃度における副作用が主要な問題の一つである。このような状態の下で、強力で選択的なＰＤＥ４抑制剤の開発が強く求められている。即ち、他の種に属するＰＤＥには作用しなく、気管支拡張作用と抗炎症の直接的な機能活性を通じてＣＯＰＤと関連がある肺機能の急性悪化を防ぎ、及び疾患と関連がある肺機能の漸進的な悪化を治療する活性を維持しながら、治療濃度で副作用を引き起こさなく、したがって、患者の生活の質を改善するＰＤＥ４抑制剤の開発が強く求められている。
発明の要約
本発明は、下記式（１）の置換された１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体、
【００１７】
【化１】
0004628107.tif 000002
【００１８】
及びそのラセミ体、異性体及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
式中、
Ｒ１はＣ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び１−３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和のＣ２−Ｃ１１モノ−またはポリ−ヘテロ環からなる群より選択され、それらは、一つまたは二つのＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ２はＣ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び１−３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和のＣ２−Ｃ１１モノまたはポリヘテロ環からなる群より選択され、それらは、一つまたは二つのＲ８によって置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ５及びＲ６は同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、１−４個のヘテロ原子を含有するＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＮＨ２、及びＮＨＣＯＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣＯ２Ｈからなる群より選択され、
Ｒ１及びＲ４は選択的に連結されて芳香族環を形成していてもよい。
【００１９】
本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素抑制剤、特に、ＰＤＥ４抑制剤、さらに特に、選択的抑制剤として有用である。
発明の詳細な説明
他の言及がない限り、本発明で記載されたアルキル基、及び別の基（例えば、アルコキシ）のアルキル残基は、直鎖または分岐鎖でありうる。さらに、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００２０】
本発明で使われるＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、例えば、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、最も好ましくはシクロヘキシルである。
【００２１】
本発明で使われる１−３個のヘテロ原子を含有している飽和または不飽和のＣ２−Ｃ１１モノ−またはポリ−ヘテロ環基は、例えば、好ましくはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、イソベンゾピラニル、クロメニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、プリニル、ピロリニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、最も好ましくはイミダゾリルである。
【００２２】
本発明で使われるＣ６−Ｃ１２アリール基は、例えば、好ましくはフェニル、ナフチルであり、最も好ましくはフェニルである。
本発明に係る式（１）の化合物の代表的例は下記化合物からなることができる：
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１）；
１−アミノ−４，６−ビス（シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物４）；
１−アミノ−６−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物５）；
１−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物６）；
１−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物７）；
１−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物８）；
１−アミノ−４−フェニル−６−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物９）；
１−アミノ−６−シクロプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１０）；
１−アミノ−６−シクロペンチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１１）；
１−アミノ−４−フェニル−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１２）；
１−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１３）；
１−アミノ−６−シクロヘプチル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１４）；
１−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１５）；
１−アミノ−４−シクロペンチル−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１６）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１７）；
１−メチルアミノ−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１８）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１９）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２０）；
１−アミノ−６−シクロペンチル−４−（イミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２１）
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（１,２,４−トリアゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２２）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（３−メチルピロ−ル）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２３）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−メチルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２４）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−フェニルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２５）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２６）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２７）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２８）；
１−（アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ヒドラジド（化合物２９）；
１−アミノ−４−ベンズイミダゾール−１−イル−６−シクロヘキシル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３０）；
２−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３１）；
４−アセチル−２−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３２）；
１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−（４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３３）；
１−アミノ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３４）；
４−（１−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（化合物３５）；
４−（１−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−安息香酸（化合物３６）；
４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（化合物３７）；
４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−安息香酸（化合物３８）；
４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物３９）；
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物４０）；
１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（化合物４１）；
１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド（化合物４２）；
（６−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物４３）；
４−（１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−シクロヘキサン−カルボニトリル（化合物４４）；
４−（１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−シクロヘキサン−カルボン酸（化合物４５）；
１’−アミノ−６’−シクロヘキシル−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−２’−オン（化合物４６）；
Ｎ−［３−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド（化合物４７）；
１'−アミノ−６’−シクロヘキシル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，４’］ ビピリジニル−５−カルボニトリル（化合物４８）；
１’−アミノ−６’−シクロヘキシル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミド（化合物４９）；
１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物５０）；
１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（化合物５１）；
４−（１−アミノ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−安息香酸（化合物５２）；
４−（１−アミノ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物５３）；
３−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−安息香酸（化合物５４）；
３−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（化合物５５）；及び
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−［４−（５Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物５６）。
また、本発明に係る式（１）の化合物は薬剤学的に許容しうる塩を形成することができる。このような薬剤学的に許容しうる塩としては、薬剤学的に許容しうるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸のような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタルスルホン酸のようなスルホン酸、によって生成される酸付加塩、及び、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属との塩が挙げられる。さらに、芳香族アミジン誘導体またはラクタム誘導体が属する技術分野で知られており、使われている他の酸または塩基との塩を挙げることができる。これらは通常の転換工程によって製造される。
【００２３】
前記定義のような新規な式（１）の化合物は下記記述する方法に基づいて製造することができる。従って、本発明の他の目的は式（１）の化合物の製造方法を提供することにある。
【００２４】
さらに具体的にいうと、式（１）の化合物は、下記工程を含む方法によって製造することができる：
【００２５】
【化２】
0004628107.tif 000003
【００２６】
ａ）下記式（９）の化合物；
【００２７】
【化３】
0004628107.tif 000004
【００２８】
を下記式（８）の化合物と縮合反応させて；
【００２９】
【化４】
0004628107.tif 000005
【００３０】
下記式の（７）の化合物を得る工程；
【００３１】
【化５】
0004628107.tif 000006
【００３２】
ｂ）式（７）の化合物を環化反応させて下記式（６）の化合物を得る工程；
【００３３】
【化６】
0004628107.tif 000007
【００３４】
ｃ）式（６）の化合物をハロゲン化反応させて下記式（５）の化合物を得る工程；
【００３５】
【化７】
0004628107.tif 000008
【００３６】
ｄ）式（５）の化合物を下記式（４）の化合物とカップリング反応させて；
【００３７】
【化８】
0004628107.tif 000009
【００３８】
置換された下記式（３）の化合物を得る工程；及び
【００３９】
【化９】
0004628107.tif 000010
【００４０】
ｅ）式（３）の化合物を下記式（２）の化合物と置換反応させて；
【００４１】
【化１０】
0004628107.tif 000011
【００４２】
式（１）の化合物を得る工程。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は前記同義であり、
Ｘは反応性脱離基を示し、好ましくはヒドロキシまたはハロゲンである。
【００４３】
前記製造方法を下記で具体的に説明する。
式（９）の化合物と式（８）の化合物の縮合反応は適宜の溶媒及び縮合剤の存在下で通常的な方法によって遂行される。その反応では、反応に悪影響を及ぼさない通常的な溶媒を一般に使用することができ、好ましい溶媒の例は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメトキシエタンのような極性、非プロトン性溶媒であり、特に好ましくはジメトキシエタンである。反応に添加される塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムのような一般的な塩基であり、好ましくは水素化ナトリウムである。反応は約５時間〜２４時間、好ましくは８時間、室温〜１００℃で、好ましくは１００℃で遂行される。
【００４４】
出発物質として使用される式（９）と式（８）の化合物は、次の文献（JACS. 89.25. 1967. 6623-6628；Tetrahedron, 52. 16. 1967. 5799-5804；Yakugaku Zashi, 87. 1967. 1209；Chem. Ber, 27. 1894. 1141）の方法を参考にして製造できるか、または商業的にＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃ、Ｍｅｒｃｋなどの試薬会社で購入することができる。
【００４５】
次ぎの工程で、前記方法によって得られた式（７）の化合物を適宜の溶媒及び触媒の存在下で通常的な方法によって環化反応を遂行する。この反応で、溶媒として、一般に反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒は、好ましくは、テントラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメトキシエタンのような極性、非プロトン性溶媒を使用することができ、、特に好ましくはエチルエーテルが挙げられる。触媒としては、一般的な無水物、好ましくはトリフルオロ酢酸無水物が式（６）の環化アルコール類化合物を得るために使用される。反応は約３０分〜１０時間で、好ましくは２時間、１００℃〜室温、好ましくは室温で行うことができる。
【００４６】
式（６）の化合物にジメチルホルムアミドとエチルエーテルの混合溶媒で一般的なハロゲン化剤、好ましくはトリブロモホスフィンを加えて、反応物の４−位置のアルコールをＢｒで置換して、式（５）の臭素化化合物が得られる。反応は１時間〜２４時間、好ましくは８時間、０℃で反応を始めて、室温〜６０℃、好ましくは６０℃で遂行することができる。
【００４７】
式（５）の化合物と式（４）の化合物に、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム、好ましくはヨウ化カリウムのような触媒の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、好ましくはアセトニトリルのような非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、好ましくは炭酸カリウムのような塩基を加えて、式（３）のカップリングした化合物が得られる。反応は２時間〜２０時間、好ましくは５時間、室温〜還流条件、好ましくは還流温度で遂行される。
【００４８】
式（３）の化合物に、エタノール、メタノール、水、ジメチルホルムアミド、好ましくはエタノールのような極性非プロトン性溶媒中で式（２）の化合物を加え、得られる混合物中で式（３）の化合物が置換されて式（１）の化合物を与える。反応は５時間〜４８時間、好ましくは８時間、室温〜還流加熱、好ましくは室温で遂行される。
【００４９】
前記に記載の方法は後述する実施例によってより具体的に説明される。
一方、本発明に係る式（１）の化合物は前述したように、ＰＤＥ４に対する優れた選択的と抑制活性を有している。したがって、本発明は、活性成分として有効量の式（１）の化合物、その薬剤学的に許容しうる塩または立体化学的異性体と薬剤学的に許容しうる担体を含有するＰＤＥ４抑制剤組成物に関するものである。
【００５０】
本発明に係る組成物は強力なＰＤＥ４抑制活性を示すので、ＣＯＰＤ、喘息、慢性気管支炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病（Crohn’s disease、局所性回腸炎）、動脈硬化症、リウマチ性関節炎、骨粗鬆症、骨関節炎、鬱病、記憶喪失症、慢性の壊死により媒介される炎症、及びＰＤＥ４によって媒介される他の疾患の治療するための治療薬として有用である。
【００５１】
本発明に係る化合物は経口または非経口投与に好適な薬剤組成物の形態として製造することができる。前記薬剤組成物は、経口投与のために粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル、シロップまたは懸濁液の形態として製剤することができ、または、注射として非経口投与するために溶液、乳剤または懸濁液として製剤することができる。前記薬剤組成物はまた、吸入による投与のために、呼吸器に噴霧されるエアロゾルとして製剤することができ、また、直腸投与のために坐剤の形態として製剤することができる。
【００５２】
前記薬剤組成物は、活性成分としての本発明の化合物と薬剤学的に許容しうる担体、受容体、結合剤、安定化剤及び希釈剤と混合することによって製造することができる。本発明の化合物を注射液の形態として使用する場合、薬剤学的に許容しうる緩衝液、溶解補助剤または等張剤を本発明の組成物に混合することができる。
【００５３】
投与量及び投与時間は疾患、状態、年齢、体重及び投与形態によって異なる。前記組成物は成人において、毎日０．１〜２．０００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇを１日に１回投与でき、または数回に分けて等量ずつ投与することができる。
【００５４】
毒性試験のために、本発明の組成物を１０匹のマウスに１００ｍｇ／ｋｇ投与し、投与１日後、マウスの状態を確認した。全マウスが生存し、そして、深刻な疾患を引き起こしたマウスは一匹もなく、そのことは本発明の化合物が非毒性であることを示している。
以下、本発明を下記実施例によって詳しく説明する。しかし、これらの実施例は本発明の具体例を例示するためのだけであり、本発明の範囲は決して実施例に制限されない。
実施例
実施例１：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１）の合成
ａ）５−シクロヘキシル−３，５−ジオキソ−ペンタン酸の合成
還流装置付き５００ｍＬフラスコにＮａＨ（４２ｇ、１．０５３ｍｏｌ）を入れ、ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２５０ｍＬ）で希釈した後、還流下、１００℃に加熱した。１時間後、シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５０ｇ、０．３５１ｍｏｌ）と３−オキソ−酪酸エチルエステル（５０ｇ、０．３８６ｍｏｌ）をＤＭＥ（２５０ｍＬ）で希釈した溶液を３０分にわたってゆっくり加えた後、８時間還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去した後、水（２００ｍＬ）を加えた。次いで、溶液を２時間室温で攪拌し、２Ｎ  ＨＣl水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２度抽出した。抽出液はＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて、無色液体（５２ｇ、７０％）を得た。
【００５５】
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.63(s, 1H), 3.35(s, 1H), 2.15(m, 1H), 1.9-1.15(m, 10H).
MS(ESI); 213(M++1).
ｂ）６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンの合成
５００ｍＬフラスコに、５−シクロヘキシル−３，５−ジオキソ−ペンタン酸（３０ｇ、０.１４２ｍｏｌ）をエーテル（２００ｍＬ）に溶かした後、溶液を０℃に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸無水物［（ＴＦＡ）２Ｏ：４０ｍＬ、０．２８４ｍｏｌ）を３０分にわたってゆっくり滴下した。２時間後、反応液を減圧下で蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン（ＭＣ）：メタノール（ＭｅＯＨ）＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて乳白色固体（２７ｇ、９９％）を得た。
【００５６】
1H-NMR(CDC13); δ = 5.98(d, 1H), 5.08(d, 1H), 2.44(m, 1H), 2.05-1.10(m, 10H).
MS(ESI); 195(M++1).
ｃ）４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オンの合成
１００ｍＬフラスコにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：１０ｍＬ）を入れ、−１０℃に冷却した後、ＰＢｒ３（０．７ｍＬ、７．６８８ｍｍｏｌ）をエーテル（１０ｍＬ）で希釈した溶液を１０分にわたって滴下した。１０分後に、６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オン（３７３ｍｇ、１．９２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かした溶液を３０分にわたってゆっくり滴下した。反応液を６０℃で、１０時間加熱した。反応液を室温に冷却後、水を加えた後、溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液はＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過し、濾液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（２４１ｍｇ、４９％）を得た。
【００５７】
1H-NMR(CDC13); δ = 6.34(d, 1H), 5.88(d, 1H), 2.44(m, 1H), 2.05-1.10(m, 10H).
MS(ESI); 258(M++1).
ｄ）６−シクロヘキシル−４−フェニル−ピラン２−オンの合成
４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（３．０４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を乾燥されたＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ）を加えた。次に０．５Ｍ溶液のフェニルジンククロリド（７１ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２度抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過し、濾液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（２．１５ｇ、７１％）を得た。
【００５８】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.58(m, 2H), 7.48(m, 3H), 6.75(d, 1H), 6.43(d, 1H), 3.33(m, 1H), 2.02-1.15(m, 10H).
MS(ESI); 255(M++1).
ｅ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
６−シクロヘキシル−４−フェニル−ピラン−２−オン（２．０ｇ、７．８７４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かした。ヒドラジン水和物（４．０ｍＬ、７８．７４ｍｍｏｌ）を滴下した後、溶液を間室温で１０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて乳白色固体（１．４２ｇ、６８％）を得た。
【００５９】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.58(m, 2H), 7.48(m, 3H), 6.75(d, 1H), 6.43(d, 1H),  5.12(s, 2H), 3.33(m, 1H), 2.02-1.15(m, 10H).
MS(ESI); 269(M++1).
実施例２:１−アミノ−４，６−ビス（シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２）の合成
ａ）４，６−ビス（シクロヘキシル）−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｄ）と同様にして４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（８４０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルジンククロリド（２５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物４，６−ビス（シクロヘキシル）−ピラン−２−オン（７６０ｍｇ、８９％）を得た。
【００６０】
1H-NMR(CDC13); δ = 5.92(s, 1H), 5.84(s, 1H), 2.37-2.32(m, 1H), 2.25-2.20(m, 1H), 1.97-1.70(m, 10H), 1.43-1.19(m, 10H).
ｂ）１−アミノ−４，６−ビス（シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして４，６−ビス（シクロヘキシル）−ピラン−２−オン（１６０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−４，６−ビス（シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９１ｍｇ、５４％）を得た。
【００６１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.34(s, 1H), 5.93(s, 1H), 4.98(s, 2H), 3.19-3.08(m, 1H), 2.37-2.23(m, 1H), 1.98-1.65(m, 10H), 1.50-1.22(m,10H).
MS(ESI); 275(M++1), 549(2M++1).
実施例３：１−アミノ−６−シクロヘキシル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のａ）と同様にしてシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．６２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）とエチルプロピオアセテート（５．１５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ピラン−２−オン（１．３５ｇ、２０％）を得た。
【００６２】
1H-NMR(CDCl3); δ= 5.61(s, 1H), 2.73-2.66(m, 1H), 1.96(s, 3H), 1.85-1.26(m, 10H).
ｂ）４−ブロモ−６−シクロヘキシル−５−メチル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｃ）と同様にして６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ピラン−２−オン（１．３５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物４−ブロモ−６−シクロヘキシル−５−メチル−ピラン−２−オン（９５６ｍｇ、５４％）を得た。
【００６３】
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.57(s, 1H), 2.71-2.66(m, 1H), 2.13(s, 3H), 1.88-1.26(m, 10H).
ｃ）６−シクロヘキシル−５−メチル−４−フェニル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｄ）と同様にして４−ブロモ−６−シクロヘキシル−５−メチル−ピラン−２−オン（９４０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物６−シクロヘキシル−５−メチル−４−フェニル−ピラン−２−オン（３６０ｍｇ、３９％）を得た。
【００６４】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.44-7.23(m, 5H), 6.06(s, 1H), 2.74-2.69(m, 1H), 1.86(s, 3H), 1.78-1.26(m, 10H).
ｄ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして６-シクロヘキシル−５−メチル−４−フェニル−ピラン−２−オン（３５５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−６−シクロヘキシル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１９１ｍｇ、５１％）を得た。
【００６５】
1H-NMR(CDC13); δ = 7.52-7.42(m, 5H), 6.18(s, 1H), 3.36-3.32(m, 1H), 2.04-1.11(m, 10H), 1.58(s, 3H).
MS(ESI); 283(M++1).
実施例４：１−アミノ−６−シクロヘキシル−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物４）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピラン−２−オンの合成
６０％−ＮａＨ（４．６５ｇ、０．１１６ｍｏｌ）をＤＭＥ（７０ｍＬ）に懸濁した後、還流下、７０℃に加熱した。次いで、シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（５．００ｇ、０．０３５２ｍｏｌ）と２−メチル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（９０％、６．２０ｇ、０．０３８７ｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍ１）に希釈した溶液を４５分にわたって加えた後、還流下に１８時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を２時間攪拌した。２Ｎ  ＨＣlを加えて酸性化し、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて再結晶化して白色固体（４．８０ｇ、６６％）を得た。
【００６６】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.46(brs, 1H), 6.02(s, 1H), 2.35(m, 1H), 1.96(s, 3H), 1.90-1.15(m, 10H).
MS = 209[M+H], 231[M+Na].
ｂ）４−ブロモ−６−シクロヘキシル−３−メチル−ピラン−２−オンの合成
６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピラン−２−オン（１．９３ｇ、０．００９２７ｍｏｌ）を実施例１のｃ）と同様にして反応させて、白色固体（１．８９ｇ、７５％）を得た。
【００６７】
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.14(s, 1H), 2.40(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.95-1.20(m, 10H).
ｃ）６−シクロヘキシル−３−メチル−４−フェニル−ピラン−２−オンの合成
４−ブロモ−６−シクロヘキシル−３−メチル−ピラン−２−オン（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を実施例１のｄ）と同様にして反応させて、乳白色カラメル様物質（０．５５ｇ、５６％）を得た。
【００６８】
1H-NMR(CDCl3); δ= 7.40(m, 4H), 7.30(m, 2H), 5.92(s, 1H), 2.40(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.98-1.70(m, 4H), 1.46-1.20(m, 6H).
ｄ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
６−シクロヘキシル−３−メチル−４−フェニル−ピラン−２−オン（０．５４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を実施例１のｅ）と同様にして反応させて、白色固体（０．４０ｇ、７０％）を得た。
【００６９】
1H-NMR(CDCl3); δ =7.38(m, 4H), 7.26(m, 2H), 6.00(s, 1H), 5.16(s, 2H), 3.16(m, 1H), 2.08(s, 3H), 1.99-1.74(m, 4H), 1.50-1.20(m, 6H).
MS = 283[M+H], 565[2M+H].
実施例５：１−アミノ−６−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物５）の合成
a）５−（２−メトキシ−フェニル）−３，５−ジオキソ−ペンタン酸の合成
実施例１のａ）と同様にして２−メトキシ安息香酸エチルエステル（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）と３−オキソ−酪酸エチルエステル（２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を反応させて、標記化合物５−（２−メトキシ−フェニル）−３，５−ジオキソ−ペンタン酸（２．１ｇ、６０％）を得た。
【００７０】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.5-7.0(m, 4H), 6.4(s, 1H), 3.84(s, 3H), 3.5(s, 2H).
ｂ）４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｂ）と同様にして５−（２−メトキシ−フェニル）−３，５−ジオキソ−ペンタン酸（２ｇ、８．４７４ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）ピラン−２−オン（１．７ｇ、９２％）を得た。
【００７１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(dd, 1H), 7.46(m, 1H), 7.01(m, 3H), 5.5(d, 1H), 3.94(s, 3H).
ｃ）４−ブロモ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｃ）と同様にして４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）ピラン−２−オン（３００ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物４−ブロモ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピラン−２−オン（２８１ｍｇ、４６％）を得た。
【００７２】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.96(dd, 1H), 7.45(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.00(m, 2H), 6.55(d, 1H), 3.94(s, 3H).
ｄ）６−（２−メトキシ−フェニル）−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｄ）と同様にして４−ブロモ−６−（２−メトキシ−フェニル）ピラン−２−オン（１４７ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物６−（２−メトキシ−フェニル）−ピラン−２−オン（７２ｍｇ、５０％）を得た。
【００７３】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.1-6.9(m, 9H), 7.4(d, 1H), 6.48(d, 1H), 3.99(s, 3H).       
ｅ）１−アミノ−６−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして６−（２−メトキシ−フェニル）ピラン−２−オン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−６−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３６ｍｇ、４８％）を得た。
【００７４】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.70-6.80(m, 10H), 6.40(m, 1H), 5.62(s, 2H), 3.94(s, 3H).
MS(ESI); 293(M++1).
実施例６：１−アミノ−６−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物６）の合成
ａ）５−（３−メトキシ−フェニル）−３，５−ジオキソ−ペンタン酸の合成
実施例１のａ）と同様にして３−メトキシ−安息香酸エチルエステル（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を反応させて、標記化合物５−（３−メトキシ−フェニル）−３，５−ジオキソ−ペンタン酸（２．３ｇ、６５％）を得た。
【００７５】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.50-7.00(m, 4H), 6.24(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.52(s, 2H).
ｂ）４−ヒドロキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｂ）と同様にして５−（３−メトキシ−フェニル）−３，５−ジオキソ−ペンタン酸（９００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物４−ヒドロキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）ピラン−２−オン（７６０ｍｇ、９１％）を得た。
【００７６】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.4(m, 3H), 7.06(m, 1H), 6.63(d, 1H), 6.37(d, 1H), 3.88(s, 3H).
ｃ）６−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｃ）と同様にして４−ヒドロキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）ピラン−２−オン（３００ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物４−ブロモ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピラン−２−オン（１３８ｍｇ、３６％）を得た。次いで、実施例１のｄ）と同様にして４−ブロモ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピラン−２−オン（１２４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物６−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−ピラン−２−オン（８６ｍｇ、７０％）を得た。
【００７７】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.7-7.3(m, 9H), 6.95(d, 1H), 6.49(d, 1H), 3.9(s,3H).
ｄ）１−アミノ−６−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして６−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−ピラン−２−オン（１２５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−６−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８８ｍｇ、６８％）を得た。
【００７８】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.65-7.0(m, 9H), 6.88(d, 1H), 6.49(d, 1H), 5.38(s, 2H), 3.89(s, 3H).
MS(ESI); 293(M++1).
実施例７：１−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物７）の合成
ａ）５−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−ペンタン酸の合成
実施例１のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）と同様にして順番に実施して、４−フルオロ−安息香酸エチルエステルから標記化合物６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピラン−２−オンを得た。
【００７９】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(m, 2H), 7.63(m, 2H), 7.50(m, 3H), 7.16(m, 2H), 6.94(d, 1H), 6.44(d, 1H).
MS(ESI); 267(M++1).
ｂ）１−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピラン−２−オン（１８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１２ｍｇ、６４％）を得た。
【００８０】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.60(m, 4H), 7.46(m, 3H), 7.14(m, 2H), 6.89(d, 1H), 6.45(d, 1H), 5.20(s, 2H).
MS(ESI); 281(M++1).
実施例８：１−アミノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物８）の合成
ａ）４−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピラン−２−オンの合成
実施例１のａ）、ｂ）、ｃ）と同様にして順番に実施して３，４−ジメトキシ−安息香酸エチルエステルから標記化合物４−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピラン−２−オンを得た。
【００８１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.43(d, 1H), 7.24(m, 1H), 6.65-6.41(m, 3H), 3.93(s, 3H), 3.84(s, 3H).
ｂ）６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニル−ピラン−２−オンの合成
実施例１の ｄ）と同様にして４−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピラン−２−オン（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニル−ピラン−２−オン（２４ｍｇ、８１％）を得た。
【００８２】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.99(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.52(m, 3H), 7.36(d, 1H), 6.63(dd, 1H), 6.56(d, 1H), 6.48(d, 1H), 3.95(s, 3H), 3.89(s, 3H).
MS(ESI); 309(M++1).
ｃ）１−アミノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニル−ピラン−２−オン（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１６ｍｇ、７５％）を得た。
【００８３】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.7-7.3(m, 5H), 6.89(d, 1H), 6.6(m, 2H), 6.43(d, 1H), 5.2(s, 2H), 3.78(s, 6H).
MS(ESI); 323(M++1).
実施例９：１−アミノ−４−フェニル−６−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物９）の合成
ａ）４−ヒドロキシ−６−ｏ−トリル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のａ）、ｂ）と同様にして順番に実施して２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから標記化合物４−ヒドロキシ−６−ｏ−トリル−ピラン−２−オンを得た。
【００８４】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.6-7.2(m, 4H), 6.45(s, 2H), 2.5(s, 3H).
ｂ）４−ブロモ−６−ｏ−トリル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｃ）と同様にして４−ヒドロキシ−６−ｏ−トリル−ピラン−２−オン（５４６ｍｇ、２．６９８ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物４−ブロモ−６−ｏ−トリル−ピラン−２−オン（３００ｍｇ、４０％）を得た。
【００８５】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.93(dd, 1H), 7.45(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.05(m, 2H), 6.54(d, 1H), 3.98(s, 3H).
ｃ）４−フェニル−６−ｏ−トリル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｄ）と同様にして４−ブロモ−６−ｏ−トリル−ピラン−２−オン（２１０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物４−フェニル−６−ｏ−トリル−ピラン−２−オン（１４７ｍｇ、７１％）を得た。
【００８６】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.7-6.8(m, 9H), 6.63(d, 1H), 6.5(d, 1H), 2.53(s, 3H).
MS(ESI); 263(M++1).
ｄ）１−アミノ−４−フェニル−６−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして４−フェニル−６−ｏ−トリル−ピラン−２−オン（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−４−フェニル−６−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１０２ｍｇ、４８％）を得た。
【００８７】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.7-7.2(m, 9H), 6.92(d, 1H), 6.43(d, 1H), 5.24(s, 2H), 2.3(s, 3H).
MS(ESI); 277(M++1).
実施例１０：１−アミノ−６−シクロプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１０）の合成
ａ）５−シクロプロピル−３，５−ジオキソ−ペンタン酸の合成
実施例１のａ）と同様にしてシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物５−シクロプロピル−３，５−ジオキソ−ペンタン酸（４．５ｇ、５３％）を得た.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.74(s, 1H), 3.38(s, 2H), 1.67-1.62(m, 1H), 1.19-0.97(m, 4H).
ｂ）４−ブロモ−６−シクロプロピル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｂ）と同様にして５−シクロプロピル−３，５−ジオキソ−ペンタン酸（４．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を反応させて、中間体６−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オン（３．０４ｇ、７６％）を得た。次ぎに、実施例１のc）と同様にして反応させて標記化合物４−ブロモ−６−シクロプロピル−ピラン−２−オン（２．４７ｇ、５８％）得た。
【００８８】
1H-NMR(CDC13); δ = 6.37(d, 1H, J=1.5Hz), 6.25(s, 1H), 1.79-1.70(m, 1H), 1.16-0.99(m, 4H).
ｃ）６−シクロプロピル−４−フェニル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｄ）と同様にして４−ブロモ−６−シクロプロピル−ピラン−２−オン（７００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物６−シクロプロピル−４−フェニル−ピラン−２−オン（５４０ｍｇ、７８％）を得た。
【００８９】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.59-7.56(m, 2H), 7.50-7.46(m, 3H), 6.36(d, 1H, J=1.9Hz), 6.28(d, 1H, J=1.4Hz), 1.89-1.82(m, 1H), 1.18-0.99(m, 4H).
ｄ）１−アミノ−６−シクロプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして６−シクロプロピル−４−フェニル−ピラン−２−オン（１６０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−６−シクロプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１１４ｍｇ、６７％）を得た。
【００９０】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.55-7.41(m, 5H), 6.72(d, 1H, J=2.0Hz), 6.14(d, 1H, J=1.8Hz), 5.53(s, 2H), 2.37-2.31(m, 1H), 1.18-0.82(m, 4H).
MS(ESI); 227(M++1).
実施例１１：１−アミノ−６−シクロペンチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１１）の合成
ａ）５−シクロペンチル−３，５−ジオキソ−ペンタン酸の合成
実施例１のａ）と同様にしてシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物５−シクロペンチル−３,５−ジオキソ−ペンタン酸（６．３５ｇ、４１％）を得た.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.62(s, 1H), 3.43(s, 2H), 2.74-2.65(m, 1H), 1.85-1.56(m, 8H).
ｂ）６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｂ）と同様にして５−シクロペンチル−３，５−ジオキソ−ペンタン酸（３．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オン（１．７６ｇ、５２％）を得た。
【００９１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.01(s, 1H), 5.56(s, 1H), 2.90-2.85(m, 1H), 1.99-1.94(m, 2H), 1.79-1.63(m, 8H).
ｃ）４−ブロモ−６−シクロプロピル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｃ）と同様にして６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オン（１．２５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物４−ブロモ−６−シクロペンチル−ピラン−２−オン（１．０５ｇ、６２％）を得た。
【００９２】
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.44(d, 1H, J=1.4Hz), 6.20(d, 1H, J=1.5Hz), 2.89-2.83(m, 1H), 2.02-1.63(m, 8H).
ｄ）６−シクロペンチル−４−フェニル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｄ）と同様にして４−ブロモ−６−シクロペンチル−ピラン−２−オン（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物６−シクロペンチル−４−フェニル−ピラン−２−オン（３２７ｍｇ、３３％）を得た。
【００９３】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.59-7.47(m, 5H), 6.36-6.32(m, 2H), 2.98-2.93(m, 1H), 2.07-1.70(m, 8H).
ｅ）１−アミノ−６−シクロペンチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして６−シクロペンチル−４−フェニル−ピラン−２−オン（３２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−６−シクロペンチル−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１７６ｍｇ、５２％）を得た。
【００９４】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.58-7.43(m, 5H), 6.72(d, 1H, J=2.0Hz), 6.38(d, 1H, J=1.8Hz), 5.15(s, 2H), 3.62-3.57(m, 1H), 2.18-2.15(m, 2H), 1.84-1.66(m, 6H).
MS(ESI); 255(M++1).
実施例１２：１−アミノ−４−フェニル−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１２）の合成
ａ）５−ヒドロキシ−３−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ペント−４−エン酸エチルエステルの合成
３−オキソ−酪酸エチルエステル（４．５１ｇ、０．０３４７ｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かした後、−７８℃に冷却した。得られた溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ：ヘキサン中２．０Ｍ、４３．４ｍＬ、０．０８６８ｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．０３ｇ、０．０３４７ｍｏｌ）をゆっくり滴下し、３時間にわたって０℃まで昇温しながら攪拌した。次いで、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ、０．０３４７ｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に希釈した溶液をゆっくり滴下し、室温で１８時間攪拌した。反応液に酢酸（５ｍＬ）を加えた後、室温で１０分間攪拌した。次ぎに、沈殿固体を濾過し、乾燥して黄色固体（５．２０ｇ、６２％）を得た。
【００９５】
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.62(s, 1H), 4.20(m, 2H), 4.02(m, 2H) 3.48-3.36(m, 4H), 2.46(m, 1H), 1.80-1.70(m, 4H), 1.28(m, 3H).
ｂ）４−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２,４’］−ビピラニル−６−オンの合成
５−ヒドロキシ−３−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ペント−４−エン酸エチルエステル（２．５０ｇ、０．０１０３ｍｏｌ）を減圧下で１５０〜１６０℃に加熱し、３０分間攪拌した。反応液を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。次いで、沈殿固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥して黄色固体（１．２４ｇ、６１％）を得た。
【００９６】
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6); δ = 5.80(s, 1H), 5.45(s, 1H), 4.02(m, 2H), 3.45(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.86-1.65(m, 4H).
ｃ）４−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］−ビピラニル−６−オンの合成
４−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４'］−ビピラニル−６−オン（１．２４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を実施例１のｃ）と同様にして反応させて、標記化合物を黄色固体（１．３０ｇ、７９％）として得た。
【００９７】
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.50(s, 1H), 6.16(s, 1H), 4.06(m, 2H), 3.46(m, 2H), 2.68(m, 1H), 1.88-1.68(m, 4H).
ｄ）４−フェニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］−ビピラニル−６−オンの合成
４−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］−ビピラニル−６−オン（１．２５ｇ、４．８２ｍｏｌ）を実施例１のｄ）と同様にして反応させて、標記化合物を白色固体（０．５７ｇ、４６％）として得た。
【００９８】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.56-7.42(m, 5H), 6.38(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.06(m, 2H), 3.46(m, 2H), 2.72(m, 1H), 1.96-1.75(m, 4H).
ｅ）１−アミノ−４−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
４−フェニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］−ビピラニル−６−オン（０．５６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を実施例１のｅ）と同様にして反応させて、標記化合物を淡黄色固体（０．３４ｇ、５８％）として得た。
【００９９】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.56-7.42(m, 5H), 6.74(s, 1H), 6.32(s, 1H), 4.98(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.62-3.45(m, 3H), 1.95-1.72(m, 4H).
MS = 271[M+H], 293[M+Na].
実施例１３：１−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１３）の合成
ａ）４−ブロモ−６−（４−メトキシフェニル）−ピラン−２−オンの合成
４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−ピラン−２−オン（０．５０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を実施例１のｃ）と同様にして反応させて、標記化合物を黄色固体（０．３８ｇ、５８％）として得た。
【０１００】
1H-NMR(CDCl3); δ = 3.87(s, 3H), 6.49(d, 1H, J=1.7Hz), 6.72(d, 1H, J=1.7Hz), 6.94-6.99(m, 2H), 7.74-7.79(m, 2H).
ｂ）６−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−ピラン−２−オンの合成
４−ブロモ−６−（４−メトキシフェニル）−ピラン−２−オン（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を実施例１のｄ）と同様にして反応させて、標記化合物を黄色固体（０．１８ｇ、９８％）として得た。
【０１０１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 3.88(s, 3H), 6.41(d, 1H, J=1.5Hz), 6.85(d, 1H, J=1.5Hz), 6.96-7.01(m, 2H), 7.49-7.53(m, 3H), 7.63-7.66(m, 2H), 7.83-7.88(m, 2H).
ｃ）１−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
６−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−ピラン−２−オン（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を実施例１のe）と同様にして反応させて、標記化合物を白色固体（４４ｍｇ、４２％）として得た。
【０１０２】
1H-NMR(CDCl3); δ = 3.85(s, 3H), 5.30(bs, 2H), 6.42(d, 1H, J=1.9Hz), 6.82(d, 1H, J=1.9Hz), 6.98(d, 2H, J=8.8Hz), 7.41-7.46(m, 3H), 7.51(d, 2H, J=8.8Hz), 7.55-7.59(m, 2H).
MS(ESI); 293[M+H], 315[M+Na], 585[2M+H].
実施例１４：１−アミノ−６−シクロヘプチル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１４）の合成
ａ）５−シクロヘプチル−３，５−ジオキソ−ペンタン酸の合成
還流装置付き５００ｍＬフラスコにＮａＨ（４２ｇ、１．０５３ｍｏｌ）を加え、ジメトキシエタン（ＤＭＥ：２５０ｍＬ）で希釈した後、還流下、１００℃に加熱した。１時間後、シクロヘプタンカルボン酸エチルエステル（１１．８ｇ、０．０７６ｍｏｌ）と３−オキソ−酪酸エチルエステル（１０ｇ、０．０７６ｍｏｌ）をＤＭＥ（１５０ｍＬ）で希釈した溶液を３０分にわったてゆっくり加え、８時間還流した。反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去し、次に、水（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応液を酸性化して酢酸エチル（２００ｍＬ）で２度抽出した。抽出液はＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて無色液体（７．５ｇ、４４％）を得た。
【０１０３】
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.58(s, 1H), 3.42(s, 1H), 2.35(m, 1H), 1.9-1.15(m, 12H).
MS(ESI); 223(M++1).
ｂ）６−シクロヘプチル−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンの合成
５００ｍＬフラスコに５−シクロヘプチル−３，５−ジオキソ−ペンタン酸（７．０ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ）をエーテル（１００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸無水物［（ＴＦＡ）２Ｏ：８．７５ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ］を３０分にわたってゆっくり滴下した。２時間後、反応液を減圧下で蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて乳白色固体（４．６８ｇ、７３％）を得た。
【０１０４】
1H-NMR(CDC13); δ = 5.95(s, 1H), 5.02(s, 1H), 2.54(m, 1H), 2.00-1.40(m, 12H).
MS(ESI); 209(M++1).
ｃ）４−ブロモ−６−シクロヘプチル−ピラン−２−オンの合成
１００ｍＬフラスコにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：１００ｍＬ）を加えた後、−１０℃に冷却した。ＰＢｒ３（７．６ｍＬ、８０．７６ｍｍｏｌ）をエーテル（５０ｍＬ）で希釈した溶液を１０分にわたって滴下した。１０分後、６−シクロヘプチル−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オン（４．２ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を３０分にわたってゆっくり滴下した。反応温度を６０℃に上げた後、溶液を１０時間同じ温度で加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液はＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（１．１４ｇ、２１％）を得た。
【０１０５】
1H-NMR(CDC13); δ = 6.48(s, 1H), 6.12(s, 1H), 2.52(m, 1H), 2.1-1.4(m, 12H).
MS(ESI); 272(M++1).
ｄ）６−シクロヘプチル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
１００ｍＬフラスコに、４−ブロモ−６−シクロヘプチル−ピラン−２−オン（１．１４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（８６０ｍｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）で溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）とＫＩ（６７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、還流下、加熱した。８時間後、反応液を室温に冷却し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて乳白色固体（６７２ｍｇ、６７％）を得た。
【０１０６】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.01(s, 1H), 7.3(m, 2H), 6.19(d, 1H), 6.12(d, 1H), 2.65(m, 1H), 2.15-1.41(m, 12H).
MS(ESI); 269(M++1).
ｅ）１−アミノ−６−シクロヘプチル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
１００ｍＬフラスコで、６−シクロヘプチル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６３０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドラジン水和物（１．２ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２４時間攪拌した。反応溶液を減圧下で蒸留した。次に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて乳白色固体（３２．６ｇ、４７％）を得た。
【０１０７】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.12(s, 1H), 7.35(m, 2H), 6.32(d, 1H), 6.23(d, 1H), 2.71(m, 1H), 2.1-1.4(m, 12H).
MS(ESI); 283(M++1).
実施例１５：１−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１５）の合成
ａ）４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｄ）と同様にして４−ブロモ−６−フェニル−ピラン−２−オン（５０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェニルジンククロリドを反応させて、標記化合物４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−ピラン−２−オン（３７ｍｇ、７１％）を得た。
【０１０８】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.9(m, 2H), 7.69(m, 2H), 7.52(m, 3H), 7.3(m, 2H), 6.95(d, 1H), 6.47(d, 1H).
ｂ）１−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−ピラン−２−オン（２５ｍｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２１ｍｇ、８１％）を得た。
【０１０９】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.57(m, 7H), 7.15(m, 2H), 6.84(d, 1H), 6.43(d, 1H), 5.3(s, 2H).
MS(ESI); 281(M++1).
実施例１６：１−アミノ−４−シクロペンチル−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１６）の合成
ａ）４−シクロペンチル−６−フェニル−ピラン−２−オンの合成
実施例１のｄ）と同様にして４−ブロモ−６−フェニル−ピラン−２−オン（１０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とシクロペンチルジンククロリド（０．６１５ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物４−シクロペンチル−６−フェニル−ピラン−２−オン（５０ｍｇ、５２％）を得た。
【０１１０】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.84(m, 2H), 7.45(m, 3H), 6.57(d, 1H), 6.13(d, 1H), 2.85(m, 1H), 2.1(m, 2H), 1.9-1.55(m, 6H).
ｂ）１−アミノ−４−シクロペンチル−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして４−シクロペンチル−６−フェニル−ピラン−２−オン（１５ｍｇ、０．０６２４ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−４−シクロペンチル−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１１ｍｇ、６６％）を得た。
【０１１１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.75(m, 2H), 7.5(m, 3H), 6.57(d, 1H), 6.13(d, 1H), 2.8(m, 1H), 2.2-1.5(m, 8H).
MS(ESI); 255(M++l).
実施例１７：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１７）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−ナフタレン−１−イル−ピラン−２−オンの合成
１００ｍＬフラスコで、４−ブロモ−６−ピラン−２−オン（１２６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）を加えた後、室温で攪拌した。５分後に、２−ナフチルジンククロリド（１０ｍＬ、２ｍｍｏｌ、過量）をゆっくり加え、室温で１日間さらに攪拌した。反応液に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加え、得られる溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２度抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて標記化合物６−シクロヘキシル−４−ナフタレン−１−イル−ピラン−２−オン（１４３ｍｇ、９６％）を得た。
【０１１２】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(m, 3H), 7.54(m, 3H), 7.4(d, 1H), 6.8(d, 1H), 6.68(d, 1H), 2.5(m, 1H), 2.2-1.1(m, 10H).
MS(ESI): 305(M++1).
ｂ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−ピラン−２−オンの合成
５０ｍＬフラスコで、６−シクロヘキシル−４−ナフタレン−１−イル−ピラン−２−オン（１６０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＭＣ（１ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、ヒドラジン水和物（０．３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。次ぎに、反応溶液を室温で２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸留した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて標記化合物１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−ピラン−２−オン（１２８ｍｇ、７６％）を得た。
【０１１３】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(m, 3H), 7.6-7.4(m, 4H), 6.67(d, 1H), 6.35(d, 1H), 3.3(m, 1H), 2.1-1.1(m, 19H).
MS(ESI); 319(M++1).
実施例１８：１−メチルアミノ−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１８）の合成
５０ｍＬフラスコで、１−アミノ−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピラン−２−オン（３０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とｐ−クロロスルホニルメチルエーテル（２４μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶かした後、６５℃で１日間攪拌した。反応液を室温に冷却し、濾過した。分離された残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  酢酸エチル：ヘキサン=４：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて標記化合物１−メチルアミノ−４，６−ジフェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１７ｍｇ、５５％）を得た。
【０１１４】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.68-7.56(m, 5H), 7.52-7.40(m, 5H), 6.90(s, 1H), 6.44(s, 1H), 2.44(d, 3H).
実施例１９：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１９）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
２５０ｍＬフラスコで、４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（２．１８ｇ、９．７２７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．９８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（４.０３ｇ、２９．１８１ｍｍｏｌ）とＫＩ（１６１ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を還流下加熱した。８時間後に、溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて乳白色固体（２．３６ｇ、９９％）を得た。
【０１１５】
1H-NMR(CDCl3); δ =8.1(s, 1H), 7.3(d, 1H), 6.15(d, 1H), 2.5(m, 1H), 2.15-1.1(m, 10H).
MS(ESI); 245(M++1).
ｂ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
１００ｍＬフラスコで、６−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）とＭＣ（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶かした。ヒドラジン水和物（５．４ｍＬ、１０６．５５ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて乳白色固体（１．９２ｇ、７０％）を得た。
【０１１６】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.2(s, 1H), 6.52(d, 1H), 6.16(d, 1H), 5.04(s, 1H), 3.3(m, 1H), 2.1-1.9(m, 5H), 1.6-1.1(m, 5H).
MS(ESI); 259(M++1).
実施例２０：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２０）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピラン−２−オンの合成
５０ｍＬフラスコで、４−ブロモ−６−ピラン−２−オン（２００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）と１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１３５μＬ、２．３３４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）とＫＩ（１３ｍｇ）を加えた後、反応液を１００℃で３時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、濾過した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて標記化合物６−シクロヘキシル−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピラン−２−オン（１８７ｍｇ、１００％）を得た。
【０１１７】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.9(s, 2H), 6.9(d, 1H), 6.8(d, 1H), 2.5(m, 1H), 2.1(m, 2H), 1.9(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.6-1.2(m, 5H).
MS(ESI); 246(M++1).
ｂ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
２５ｍＬフラスコで、６−シクロヘキシル−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピラン−２−オン（１８４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で２４時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて標記化合物１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１１０ｍｇ、５５％）を得た。
【０１１８】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.88(s, 2H), 7.2(d, 1H), 6.94(d, 1H), 5.1(s, 2H), 3.3(m, 1H), 2.2-1,2(m, 10H).
MS(ESI); 260(M++1).
実施例２１：１−アミノ−６−シクロペンチル−４−（イミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２１）の合成
ａ）６−シクロペンチル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例２２のａ）と同様にして４−ブロモ−６−シクロペンチル−ピラン−２−オン（８１０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物６−シクロペンチル−４−（イミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５００ｍｇ、６５％）を得た。
【０１１９】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.97(s, 1H), 7.30-7.25(m, 2H), 6.24(d, 1H, J=2.1Hz), 6.11(d, 1H, J=2.2Hz), 3.00-2.97(m, 1H), 2.08-1.63(m, 8H).
ｂ）１−アミノ−６−シクロペンチル−４−（イミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして６−シクロペンチル−４−（イミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４９０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−６−シクロペンチル−４−（イミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２９６ｍｇ、５７％）を得た。
【０１２０】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(s, 1H), 7.31-7.21(m, 2H), 6.50(d, 1H, J=2.0Hz), 6.22(d, 1H, J=1.9Hz), 5.08(s, 2H), 3.63-3.58(m, 1H), 2.28-1.60(m, 8H).
MS(ESI); 245(M++1).
実施例２２：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（１，２，４−トリアゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２２）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−（１，２，４−トリアゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例２２のａ）と同様にして４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物６−シクロヘキシル−４−（１，２，４−トリアゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２８０ｍｇ、９８％）を得た。
【０１２１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.66(s, 1H), 8.14(s, 1H), 6.59(d, 1H, J=1.9Hz), 6.45(d, 1H, J=2.3Hz), 2.56-2.48(m, 1H), 2.05-1.22(m, 10H).
ｂ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（１，２，４−トリアゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして６−シクロヘキシル−４−（１，２，４−トリアゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２６８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（１，２，４−トリアゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５９ｍｇ，５６％）を得た。
【０１２２】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.61(s, 1H), 8.11(s, 1H), 6.77(d, 1H, J=2.2Hz), 6.61(d, 1H, J=2,2Hz), 5.09(s, 2H), 3.32-3.25(m, 1H), 2.03-1.26(m, 10H).
MS(ESI); 260(M++1).
実施例２３：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−［３−（メチル）ピロール］−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２３）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−［３−（メチル）ピロール］−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例２２のa）と同様にして４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物６−シクロヘキシル−４−［３−（メチル）ピロール］−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２３７ｍｇ、７９％）を得た。
【０１２３】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.63(d, 1H, J=1.5Hz), 6.75(d, 1H, J=1,5Hz), 6.26(s, 1H), 6.13(d, 1H, J=1.8Hz), 2.54(s, 3H), 2.52-2.48(m, 1H), 2.04-1.25(m, 10H).
ｂ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−［３−（メチル）ピロール］−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして６−シクロヘキシル−４−［３−（メチル）ピロール］−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−［３−（メチル）ピロール］−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１２０ｍｇ、５７％）を得た。
【０１２４】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.60(s, 1H), 6.58(d, 1H, J=2.6Hz), 6.52(d, 1H, J=2.6Hz), 6.22(s, 1H), 5.06(s, 2H), 3.25-3.21(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.04-1.24(m, 10H).
MS(ESI); 273(M++1).
実施例２４：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−メチルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２４）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−（４−メチルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピラン−２−オンの合成
５０ｍＬフラスコで、４−ブロモ−６−ピラン−２−オン（２００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）と４−メチル−イミダゾール（１９３μＬ、２．３３４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）とＫＩ（１３ｍｇ）を加えた後、反応液を１００℃で３時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、濾過した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液は減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて標記化合物６−シクロヘキシル−４−（４−メチルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピラン−２−オン（１６５ｍｇ、７８％）を得た。
【０１２５】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.96(s, 1H), 7.76(s, 1H), 6.76(s, 1H,), 6.56(d, 1H, J=2.3Hz), 6.26(d, 1H), 2.56-2.40(m, 1H), 2.10-1.14(m, 10H).
ｂ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−メチルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
２５ｍＬフラスコで、６−シクロヘキシル−４−（４−メチルイミダゾール）−１−イル−ピラン−２−オン（１６５ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。ヒドラジン水和物（０．３１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で２４時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸留した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて標記化合物１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−メチルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、３７％）を得た。
【０１２６】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.98(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=2.2Hz), 6.68(d, 1H, J=2.2Hz), 6.52(d, 1H), 5.09(s, 2H), 3.32-3.20(m, 1H), 2.08-1.20(m, 10H).
実施例２５：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−フェニルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２５）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−（４−フェニルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピラン−２−オンの合成
実施例２２のａ）と同様にして４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物６−シクロヘキシル−４−（４−フェニルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピラン−２−オン（１８９ｍｇ、７６％）を得た。
【０１２７】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.03(s, 1H), 7.90-7.78(d, 2H, J=1.5Hz), 7.58(s, 1H), 7.50-7.35(m, 3H), 6.23(s, 1H), 6,15(s, 1H), 2.60-2.45(m, 1H), 2.10-1.16(m, 10H).
ｂ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−フェニルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして６−シクロヘキシル−４−（４−フェニルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピラン−２−オン（１８９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−フェニルイミダゾール）−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５０ｍｇ、４５％）を得た。
【０１２８】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.98(s, 1H), 7.90-7.80(d, 2H, J=1.5Hz), 7.58(s, 1H), 7.50-7.35(m, 3H), 6.58(s, 1H), 6.23(s,1H), 5.06(s, 2H), 3.36-3.25(m, 1H), 2.10-1.20(m, 10H).
実施例２６：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２６）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−ピラン−２−オンの合成
実施例２２のａ）と同様にして４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物６−シクロヘキシル−４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−ピラン−２−オン（１３０ｍｇ、６８％）を得た。
【０１２９】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.96(s, 1H), 7.76(s, 1H), 6.76(s, 1H,), 6.56(d, 1H, J=2.3Hz), 6.26(d, 1H), 2.56-2.40(m, 1H), 2.10-1.14(m, 10H).
ｂ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
実施例１のｅ）と同様にして６−シクロヘキシル−４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−ピラン−２−オン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８０ｍｇ、３１％）を得た。
【０１３０】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.98(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=2.2Hz), 6.68(d, 1H, J=2.2Hz), 6.52(d, 1H), 5.09(s, 2H), 3.32-3.20(m, 1H), 2.08-1.20(m, 10H).
実施例２７：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２７）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（０．２０ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）と２−メチルイミダゾール（０．１９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を実施例２２のａ）と同様にして反応させて黄色油（０．１３ｇ、６３％）を得た。
【０１３１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.02(m, 2H), 6.04(s, 2H), 2.55(s, 3H), 2.48(m, 1H), 2.05-1.75(m, 4H), 1.50-1.20(m, 6H).
ｂ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
６−シクロヘキシル−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１１ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を実施例１のｅ）と同様にして反応させて、白色固体（６６ｍｇ、５７％）を得た。
【０１３２】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.02(m, 2H), 6.42(s, 1H), 6.04(s, 1H), 5.06(s, 2H), 3.25(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.05-1.75(m, 4H), 1.50-1.20(m, 6H).
実施例２８：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２８）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（０．２０ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）と２−エチルイミダゾール（０．２２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を実施例２２のａ）と同様にして反応させて、黄色固体（１２６ｍｇ、６０％）を得た。
【０１３３】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.06(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.04(m, 2H), 2.80(q, 2H), 2.50(m, 1H), 2.05-1.75(m, 4H), 1.50-1.20(m, 9H).
ｂ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
６−シクロヘキシル−４−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を実施例１のｅ）と同様にして反応させて、白色固体（３５ｍｇ、４５％）を得た。
【０１３４】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.06(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.42(s, 1H), 6.05(s, 1H), 5.06(s, 2H), 3.25(m, 1H), 2.75(q, 2H), 2.05-1.75(m, 4H), 1.50-1.20(m, 9H).
実施例２９：１−（アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ヒドラジド（化合物２９）の合成
ａ）１−（６−シクロヘキシル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（０．１４ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）と１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を実施例２２のａ）と同様にして反応させて、淡黄色固体（１２５ｍｇ、７２％）を得た。
【０１３５】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.95(m, 2H), 6.18(m, 2H), 4.40(q, 2H), 2.50(m, 1H), 2.05-1.70(m, 4H), 1.50-1.20(m, 9H).
ｂ）１−（アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ヒドラジドの合成
１−（６−シクロヘキシル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を実施例１のｅ）と同様にして反応させて、淡黄色固体（６０ｍｇ、５０％）を得た。
【０１３６】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.32(brs, 1H), 7.95(m, 1H), 7.86(m, 1H), 6.55(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.08(s, 2H), 4.05(brs, 2H), 3.26(m, 1H), 2.05-1.70(m, 4H), 1.50-1.20(m, 6H).
MS=317[M+H], 339[M+Na].
実施例３０：１−アミノ−４−ベンズイミダゾール−１−イル−６−シクロヘキシル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３０）の合成
ａ）４−ベンズイミダゾール−１−イル−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オンの合成
４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（０．２０ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）とベンズイミダゾール（０．１８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を実施例２２のａ）と同様にして反応させて、黄色固体（０．１５ｇ、６６％）を得た。
【０１３７】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.16(s, 1H), 7.85(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.40(m, 2H), 6.32(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.10-1.70(m, 4H), 1.55-1.25(m, 6H).
ｂ）１−アミノ−４−ベンズイミダゾール−１−イル−６−シクロヘキシル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
４−ベンズイミダゾール−１−イル−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（０．１４ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を実施例１のｅ）と同様にして反応させて、淡黄色固体（７５ｍｇ、５１％）を得た。
【０１３８】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.15(s, 1H), 7.86(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.38(m, 2H), 6.66(m, 1H), 6.30(m, 1H), 5.06(s, 1H), 3.30(m, 1H), 2.05-1.75(m, 4H), 1.55-1.25(m, 6H).
MS=309[M+H], 331[M+Na].
実施例３１：２−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３１）の合成
ａ）３−フェニル−イソクロメン−１−オンの合成
２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−安息香酸（０．０５７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を酢酸無水物（１．０ｍＬ）に溶かした後、１時間還流した。反応液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルを加えた後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１５）を用いて精製して白色固体（３０ｍｇ,５７％）を得た。
【０１３９】
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.97(s, 1H), 7.40-7.53(m, 5H), 7.70-7.76(m, 1H), 7.87-7.92(m, 2H), 8.32(d, 1H, J=8.2Hz).
ｂ）２−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
３−フェニル−イソクロメン−１−オン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を実施例１のｅ）と同様にして反応させて、白色固体（１３ｍｇ、４１％）を得た。
【０１４０】
1H-NMR(CDCl3); δ = 4.06(s, 2H), 7.32(d, 1H, J=7.5Hz), 7.38-7.45(m, 4H), 7.54(dt, 1H, J=1.5 and 7.5Hz), 7.80-7.85(m, 2H), 8.03(d, 1H, J=7.9Hz), 8.81(s, 1H).
MS(ESI); 237[M+H], 473[2M+H].
実施例３２：４−アセチル−２−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３２）の合成
ａ）４−アセチル−３−フェニル−イソクロメン−１−オンの合成
２−（１−ベンゾイル−２−オキソ−プロピル）−安息香酸（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例３４のａ）と同様にして反応させて、白色固体（５２ｍｇ、８９％）を得た。
【０１４１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 2.17(s, 3H), 7.13(d, 1H, J=8.1Hz), 7.48-7.53(m, 3H), 7.57-7.70(m, 2H), 7.93-7.96(m, 2H), 8.34(dd, 1H, J=1.0 and 7.9Hz).
ｂ）４−アセチル−２−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
４−アセチル−３−フェニルイソクロメン−１−オン（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を実施例１のｅ）と同様にして反応させて、白色固体（０．０３６ｇ、５４％）を得た。
【０１４２】
1H-NMR(CDCl3); δ = 2.37(s, 3H), 5.06(s, 2H), 7.20(d, 1H, J=7.6Hz), 7.41-7.56(m, 5H), 7.91(d, 2H, J=7.1Hz), 8.45(dd, 1H, J=1.3 and 7.6Hz).
MS(ESI); 279[M+H], 557[2M+H].
実施例３３：１−アミノ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
ａ）５−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３，５−ジオキソ−ペンタン酸の合成
５００ｍＬフラスコに還流装置を備え付けた。フラスコにＮａＨ（７．０ｇ、０．１７４ｍｏｌ）を入れ、ジメトキシエタン（ＤＭＥ：１８０ｍＬ）で希釈し、還流下、１００℃に加熱した。１時間後、４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）と３−オキソ−酪酸エチルエステル（９．０ｇ、０．０６９ｍｏｌ）をジメトキシエタン（ＤＭＥ：７０ｍＬ）で希釈した溶液を３０分にわたってゆっくり加えた後、得られた溶液を８時間還流した。反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した後、水（７０ｍＬ）を加える。次に、反応液を室温で２時間攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応液を酸性化して酢酸エチル（１００ｍＬ）で２度抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて無色液体（１０．２２ｇ、７３％）を得た。
【０１４３】
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.62(s, 2H), 5.25(s, 1H), 3.38(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.20-1.07(m, 9H).
ｂ）４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピラン−２−オンの合成
５００ｍＬフラスコで、５−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３，５−ジオキソ−ペンタン酸（９５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）をエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸無水物［（ＴＦＡ）２Ｏ；１１１μＬ、０．７８５ｍｍｏｌ］を１分にわたってゆっくり滴下した。１５時間後、反応液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン（ＭＣ）：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて乳白色固体（５８ｍｇ、６７％）を得た。
【０１４４】
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.96(s, 1H), 5.52(s, 1H), 3.50-3.24(ss, 3H), 3.15(m, 1H), 2.50-1.10(m, 9H).
ｃ）４−ブロモ−６−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピラン−２−オンの合成
１０００ｍＬフラスコにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：２００ｍＬ）を入れた後、−１０℃に冷却した。次いで、ＰＢｒ３（９．１ｍＬ、０．０９７ｍｏｌ）をエーテル（２００ｍＬ）で希釈した溶液をを６０分にわたって滴下した。３０分後に、４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピラン−２−オン（５．４４ｇ、０．０２４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を３０分にわたってゆっくり滴下した。反応温度を６０℃に昇温後、溶液を同じ温度で１０時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、水を加えた。次に、溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色の固体（３．５ｇ、６８％）を得た。
【０１４５】
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.45(d, 1H), 6.16(d, 1H), 3.49(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.73(m, 4H), 1.47(m, 2H).
ｄ）４−イミダゾール−１−イル−６−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピラン−２−オンの合成
１００ｍＬフラスコで、４−ブロモ−６−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピラン−２−オン（２．１０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．５２ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）で溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（３．０３ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）とＫＩ（１２１ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下加熱した。１５時間後に、反応液を室温に冷却した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：メタノール＝２０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（２．０１ｇ、１００％）を得た。
【０１４６】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.97(s, 1H), 7.3(s, 2H), 7.22(s, 1H), 6.19(d, 1H), 6.12(d, 1H), 3.37(s, 3H), 2.65-1.11(m, 10H).
ｅ）１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３３）の合成
４−イミダゾール−１−イル−６−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピラン−２−オン（２．０ｇ、７.２７ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かした。ヒドラジン水和物（３．６４ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で蒸留した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：メタノール＝２０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて乳白色固体（１．２４ｇ、６１％）を得た。
【０１４７】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.9(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.61(m, 1H), 6.20-6.11(m, 1H), 5.03(d, 2H), 3.40-3.34(ss, 3H), 3.25(m, 1H), 2.30-1.30(m, 9H).
ｆ）１−アミノ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３４）の合成
１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭＣ（１．３ｍＬ）に溶かし、ＮａＩ（１．１７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（６１７μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）をＭＣ（１０ｍＬ）で希釈した溶液をゆっくり滴下した。溶液を−３０℃に冷却した後、ＢＢｒ３（３９１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を前記同じ温度で３時間攪拌した後、反応温度をゆっくり室温に昇温した。ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて黄色固体（９４ｍｇ、６６％）を得た。
【０１４８】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.91(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.51(d, 1H), 6.13(d, 1H), 5.01(s, 2H), 3.49(s, 3H), 3.25(m, 1H), 2.05-0.5(m, 9H).
MS(ESI); 275(M++1).
実施例３４：４−（１−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸の合成
ａ）４−（２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ベンゾニトリルの合成
４−ブロモ−６−フェニル−ピラン−２−オン（１０００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を乾燥されたＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０００ｍｇ）を加えた後、０．５Ｍ溶液の４−シアノフェニルジンクブロミド（１６ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた後、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２度抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（５９１ｍｇ、５４％）を得た。
【０１４９】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.17(d, 2H), 8.03(m, 4H), 7.54(m, 4H), 6.80(d, 1H).
MS(ESI); 274(M++1).
ｂ）４−（１−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（化合物３５）の合成
４−（２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）とＭＣ（２ｍＬ）に溶かした。ヒドラジン水和物（１３７ｍｇ、２．７４５ｍｍｏｌ）を滴下した後、溶液を６０℃で６時間攪拌した。３時間後、反応溶液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（１０１ｍｇ、６４％）を得た。
【０１５０】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.82-7.41(m, 9H), 6.88(d, 1H), 6.42(d, 1H).
MS(ESI); 288(M++1).
ｃ）４−（１−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸（化合物３６）の合成
４−（１−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（６．０ｍｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ）を濃塩酸（４ｍＬ）に溶かした後、８０℃に加熱した。１２時間後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（４．８ｍｇ、７５％）を得た。
【０１５１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.25(d, 2H), 7.92(d, 2H), 7.78(m, 2H), 7.61(m, 3H), 7.03(d, 1H), 6.82(d, 1H).
MS(ESI); 307(M++1).
実施例３５：４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミドの合成
ａ）４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（化合物３７）の合成
実施例１のｄ）と同様にして４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（２１９ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を反応させて、４−（６−シクロヘキシル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ベンゾニトリルを（２０６ｍｇ、９０％）を得た。次ぎに、その化合物２００ｍｇを実施例１のｅ）と同様にして反応させて、標記化合物４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（７８ｍｇ、３７％）を得た。
【０１５２】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.75(d, 2H), 7.65(d, 2H), 6.69(d, 1H), 6.35(d, 1H), 5.13(s, 2H), 3.26(m, 1H), 2.08-1.72(m, 5H), 1.60-1.20(m, 5H).
MS(ESI); 294(M++1).
ｂ）４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸（化合物３８）の合成
４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（２３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ｍＬ）に溶かし、１１０℃に加熱した。３時間後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（１８ｍｇ、７４％）を得た。
【０１５３】
1H-NMR(CDCl3,); δ = 8.2(d, 2H), 7.88(d, 2H), 6.88(d, 1H), 6.73(d, 1H), 2.3-1.5(m, 11H).
MS(ESI); 313(M++1).
ｃ）４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物３９）の合成
４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）を濃塩酸（３５ｍＬ）に溶かし、７０℃に加熱した。４時間後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（１１０ｍｇ、２６％）を得た。
【０１５４】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.99(d, 2H), 7.70(d, 2H), 6.73(d, 1H), 6.53(d, 1H), 2.17-1.40(m, 11H).
MS(ESI); 312(M++1).
実施例３６：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物４０）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−（４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イル）−ピラン−２−オンの合成
１００ｍＬフラスコで、４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（２５７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（２０４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）で溶かし、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とＫＩ（２５ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加えた。反応液を還流下加熱した。１５時間後、反応液を室温に冷却した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（２９８ｍｇ、９６％）を得た。
【０１５５】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.99(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.17(dd, 2H), 2.53(m, 1H), 2.1-1.2(m, 10H).
ｂ）１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−（４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
６−シクロヘキシル−４−（４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イル）−ピラン−２−オン（２９０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）とＭＣ（５ｍＬ）に溶かした。ヒドラジン水和物（４６５ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で６時間攪拌した。３時間後、反応溶液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（１２６ｍｇ、３８．７％）を得た。
【０１５６】
1H-NMR(CDCl3); δ =7.70(s, 1H), 7.43(s, 1H), 6.64(d, 1H, J=9Hz), 6.43(d, 1H, J=9Hz), 2.07-1.26(m, 11H).
実施例３７：１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドの合成
ａ）１−（６−シクロヘキシル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの合成
１００ｍＬフラスコで、４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（９１５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）と１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２７６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（１．２３ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）とＫＩ（９１ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、反応液を還流下加熱した。４時間後、反応液を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（２７１ｍｇ、３４％）を得た。
【０１５７】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.99(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.63(d, 1H), 2.55(m, 1H), 2.1-1.2(m, 10H).
MS(ESI); 270(M++1).
ｂ）１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（化合物４１）の合成
１−（６−シクロヘキシル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２７０ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした。ヒドラジン水和物（５０２ｍｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて乳白色固体（１７０ｍｇ、６０％）を得た。
【０１５８】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.49(s, 1H), 8.43(s, 1H), 6.70(d, 1H), 6.55(d, 1H), 2.3-1.2(m, 11H).
MS(ESI); 284(M++1).
ｃ）１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド（化合物４２）の合成
１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１５ｍＬ）に溶かした後、７０℃に加熱した。４時間後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（１２ｍｇ、６６％）を得た。
【０１５９】
1H-NMR(CDCl3); δ = 9.21(s, 1H), 8.55(s, 1H), 6.73(d, 1H), 6.53(d, 1H), 2.21-0.72(m, 11H).
MS(ESI); 302(M++1).
実施例３８：（６−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物４３）の合成
１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をＭＣ（２０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１０８μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）とメチルクロロホルメート（３０．８μＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温で攪拌した。１４時間後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０:１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（３２ｍｇ、２６％）を得た。
【０１６０】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.16(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.30(d, 1H), 6.12(s, 1H), 5.68(bs, 1H), 3.75(s, 3H), 3.23(m, 1H), 2.04-1.29(m, 10H).
MS(ESI); 317(M++1).
実施例３９：４−（１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサン−カルボニトリル（化合物４４）の合成
ａ）４−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリルの合成
フラスコに還流装置を備え付けた。このフラスコに、ＮａＨ（９．０８ｇ、０．２２７ｍｏｌ）を入れた後、ジメトキシエタン（ＤＭＥ：８０ｍＬ）で希釈した。反応液を還流下、１００℃に加熱した。１時間後、４−シアノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ、０．０６８８ｍｏｌ）と３−オキソ−酪酸エチルエステル（９．４ｇ、０．０７２２ｍｏｌ）をＤＭＥ（１００ｍＬ）で希釈した溶液を３０分にわたってゆっくり加え、８時間還流した。反応液を室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去した後、水（２００ｍＬ）を加えた。次に、溶液を室温で２時間攪拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液で酸性化して酢酸エチル（２００ｍＬ）で２度抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  メチレンクロリド（ＭＣ）：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて黄色油を得た。その黄色油をエーテル（１００ｍＬ）に溶かした。溶液を０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物［（ＴＦＡ）２Ｏ：１３ｍＬ、０．０９２ｍｏｌ］を３０分にわたってゆっくり滴下した。２時間後、反応液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  メチレンクロリド（ＭＣ）：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡褐色固体（５．５８ｇ、３７％）を得た。
【０１６１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.80(d, 1H), 5.35(d, 1H), 2.50-2.40(m, 3H), 2-28-2.20(m, 3H), 1.76-1.45(m, 4H).
ｂ）４−（４−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリルの合成
フラスコに、ＤＭＦ（８０ｍＬ）を入れ、−１０℃に冷却した。次ぎに、ＰＢｒ３（９．５９ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ）をエーテル（８０ｍＬ）で希釈した溶液を１０分にわたって滴下した。１０分後、４−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（５．５８ｇ、０．０２５５ｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶かした溶液を３０分にわたってゆっくり滴下した。反応温度を６０℃に昇温し、反応液を前記同じ温度で１０時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、水を加えた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（４．７３ｇ、６６％）を得た。
【０１６２】
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.50(d, 1H), 6.15(d, 1H), 2.50-2.42(m, 2H), 2.28-2.22(m, 2H), 2.12-2.05(m, 2H), 1.75-1.42(m, 4H).
ｃ）４−（４−イミダゾール−１−イル−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリルの合成
フラスコで、４−（４−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（３．０９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）とイミダゾール（１．５０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（３．０４ｇ、０．０２２ｍｏｌ）とＫＩ（３６５ｍｇ、０．００２２ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流下加熱した。８時間後、反応液を室温に冷却した後、濾過した。濾液は減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（２．２ｇ、７５％）を得た。
【０１６３】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.98(m,1H), 7.28-7.24(m, 2H), 6.18(d, 1H), 6.12(d, 1H), 2.60-2.48(m, 2H), 2.32-2.12(m, 4H), 1.78-1.52(m, 4H).
ｄ）４−（１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリルの合成
４−（４−イミダゾール−１−イル−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２．１３ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）とＭＣ（５ｍＬ）の混合溶媒に溶かした。ヒドラジン水和物（４．３ｍＬ、７９．１ｍｍｏｌ）を滴下した後、得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（１．４４ｇ、６４％）を得た。
【０１６４】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.90(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.52(d, 1H), 6.18(d, 1H), 4.92(s, 2H), 3.36-3.28(m, 1H), 2.58-2.48(m, 1H), 2.36-2.30(m, 2H), 2.20-2.14(m, 2H), 1.90-1.76(m, 2H), 1.50-1.38(m, 2H).
MS(ESI); 284(M++1).
実施例４０：４−（１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（化合物４５）の合成
ａ）４−（１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
フラスコで、４−（１−アミノ−４−イミダゾール−１−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２ｍＬ）に溶かした。反応液を３０℃に加熱し、１８時間攪拌した。次に、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（６０ｍｇ、５６％）を得た。
【０１６５】
1H-NMR(MeOH-d4); δ = 9.45(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.68(s, 1H), 6.82(d, 1H), 6.68(d, 1H), 3.46-3.38(m, 1H), 2.40-2.32(m, 1H), 2.20-2.14(m, 2H), 2.08-2.00(m, 2H), 1.76-1.54(m, 4H).
MS(ESI); 303(M++1).
実施例４１：１’−アミノ−６’−シクロヘキシル−１’Ｈ−［２，４’］−ビピリジニル−２’−オン（化合物４６）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−ピリジン−２−イル−ピラン−２−オンの合成
４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（１００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を乾燥されたＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ）を加えた後、０．５Ｍ溶液の２−ピリジルジンククロリド（１．６ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で２４時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（８０ｍｇ、８１％）を得た。
【０１６６】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.76-8.72(m, 1H), 7.84-7.72(m, 2H), 7.40-7.36(m, 1H), 6.80(d, 1H), 6.65(d, 1H), 2.56-2.46(m, 1H), 2.08-1.82(m, 4H), 1.55-1.20(m, 6H).
ｂ）１’−アミノ−６’−シクロヘキシル−１’Ｈ−［２，４’］−ビピリジニル−２’−オンの合成
６−シクロヘキシル−４−ピリジン−２−イル−ピラン−２−オン（７５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）とＭＣ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶かした。ヒドラジン水和物（０．３２ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で３６時間攪拌した。次に、反応液を減圧下で蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（４９ｍｇ、６２％）を得た。
【０１６７】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.74-8.70(m, 1H), 7.82-7.70(m, 2H), 7.34-7.30(m, 1H), 7.02(d, 1H), 6.90(d, 1H), 5.16(s, 2H), 3.28-3.18(m, 1H), 2.05-1.86(m, 4H), 1.55-1.22(m, 6H).
MS(ESI); 270(M++1).
実施例４２：Ｎ−［３−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド（化合物４７）の合成
ａ）６−シクロヘキシル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピラン−２−オンの合成
４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ：５ｍＬ）に溶かした。次に、３−ニトロフェニルホウ酸（４９０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８３０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１３０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液を１３０℃に加熱し、３時間攪拌した。次に、反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（５００ｍｇ、８６％）を得た。
【０１６８】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.42-8.34(m, 2H), 7.92-7.88(m, 1H), 7.72-7.68(m, 1H), 6.38(d, 1H), 6.24(d, 1H), 2.56-2.46(m, 1H), 2.08-1.82(m, 4H), 1.56-1.22(m, 6H).
ｂ）４−（３−アミノ−フェニル）−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オンの合成
６−シクロヘキシル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピラン−２−オン（３００ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合溶媒に溶かした後、１０％−Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で、水素気流下、３時間攪拌した。得られた沈澱物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて黄色固体（２００ｍｇ、７４％）を得た。
【０１６９】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.24-7.20(m, 1H), 6.96-6.92(m, 1H), 6.84-6.76(m, 2H), 6.28(d, 1H), 6.22(d, 1H), 3.80(s, 2H), 2.50-2.42(m, 1H), 2.05-1.82(m, 4H), 1.50-1.25(m, 6H).
ｃ）Ｎ−［３−（６−シクロヘキシル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アセトアミドの合成
４−（３−アミノ−フェニル）−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（３０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をＭＣ（２ｍＬ）に溶かした後、Ｎ−メチルモルホリン（０．０２５ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５℃に冷却した後、アセチルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。次に、反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加えた後、ＭＣ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（２１ｍｇ、６１％）を得た。
【０１７０】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.84(s, 1H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.34-7.28(m, 2H), 6.32(d, 1H), 6.25(d, 1H), 2.52-2.42(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.05-1.82(m, 4H), 1.50-1.25(m, 6H).
ｄ）Ｎ−［３−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミドの合成
Ｎ−［３−（６−シクロヘキシル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド（２１ｍｇ、０．０６７４ｍｍｏｌ）を実施例１のｅ）と同様にして反応させて、淡黄色固体（１３ｍｇ、５９％）を得た。
【０１７１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.72(s, 1H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.42-7.28(m, 3H), 6.68(d, 1H), 6.30(d, 1H), 5.12(S, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.02-1.86(m, 4H), 1.50-1.25(m, 6H).
MS(ESI); 326(M++l).
実施例４３：１’−アミノ−６’−シクロヘキシル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−５−カルボニトリル（化合物４８）の合成
ａ）６−（６−シクロヘキシル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ニコチノニトリルの合成
４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（４９５ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした後、６−ブロモ−ニコチノニトリル（３５２ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二すず（６３１ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液を還流温度に加熱し、１８時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（３４０ｍｇ、６３％）を得た。
【０１７２】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.98(d, 1H), 8.08(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 6.76(d, 1H), 6.72(d, 1H), 2.56-2.46(m, 1H), 2.08-2.02(m, 2H), 1.88-1.74(m, 3H), 1.50-1.22(m, 5H).
ｂ）１’−アミノ−６’−シクロヘキシル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−５−カルボニトリルの合成
６−（６−シクロヘキシル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ニコチノニトリル（１７０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を実施例１のｅ）と同様にして反応させて、淡黄色固体（９８ｍｇ、５５％）を得た。
【０１７３】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.98(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 6.86(d, 1H), 5.20(s, 2H), 3.28-3.20(m, 1H), 2.05-1.80(m, 5H), 1.50-1.22(m, 5H).
MS(ESI); 295(M++1).
実施例４４：１’−アミノ−６’−シクロヘキシル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−５−カルボン酸アミド（化合物４９）の合成
ａ）１’−アミノ−６’−シクロヘキシル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−５−カルボン酸アミドの合成
１’−アミノ−６’−シクロヘキシル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１ｍＬ）に溶かして、溶液を６０℃で加熱し、３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて淡黄色固体（２１ｍｇ、４９％）を得た。
【０１７４】
1H-NMR(MeOH-d4); δ = 9.12(d, 1H), 8.30(dd, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 6.88(d, 1H), 5.20(s, 2H), 3.28-3.20(m, 1H), 2.05-1.80(m, 5H), 1.50-1.25(m, 5H).
MS(ESI); 313(M++1).
実施例４５：１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物５０）の合成
１０ｍＬフラスコに、１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（８．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と磁気バーを入れた後、フラスコを窒素充填した。反応物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、１Ｎ  ＫＯＨ（０.０４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。次に、減圧下で溶媒を蒸留し、残渣をＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（４．２ｍｇ、５１％）を得た。
【０１７５】
1H-NMR(CD3OD); δ =8.10(1H, m), 7.92(1H, m), 6.56(1H, m), 6.46(1H, m), 3.20(1H, m), 1.6(10H, m).
実施例４６：１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（化合物５１）の合成
ａ）１−（６−シクロヘキシル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
５０ｍＬフラスコに、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２９３．８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−６−シクロヘキシル−ピラン−２−オン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４８３．８ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコを窒素充填した。アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた後、反応液を２時間還流し、室温に冷却した。沈澱物を濾過し、濾液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（２９０ｍｇ、８２．２％）を得た。
【０１７６】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.99(2H, m), 6.19(2H, m), 3.98(3H, s), 2.52(1H, m), 1.99(5H, m), 1.40(5H, m).
ｂ）１−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
１０ｍＬフラスコに、１−（６−シクロヘキシル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と磁気バーを入れた後、フラスコを窒素充填した。反応物をジクロロメタン（３ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．０３６ｍＬ）を加えた後、反応液を室温で３０時間攪拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（５６ｍｇ、５３．０％）を得た。
【０１７７】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.99(1H, m), 7.89(1H, m), 6.58(1H, m), 6.19(1H, m), 5.10(2H, s), 3.99(3H, s), 3.30(1H, m), 1.6(10H, m).
実施例４７：４−（１−アミノ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸（化合物５２）の合成
５０ｍＬフラスコに、４−（１−アミノ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と磁気バーを入れた後、フラスコを窒素充填した。濃塩酸を加えた後、反応液を４時間還流した。次に、ＨＣｌを減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（４７．４ｍｇ、５７％）を得た。
【０１７８】
1H-NMR(CD3OD); δ = 8.10(2H, m), 7.70(4H, m), 7.45(3H, m), 6.85(1H, d, J=2.289), 6.68(1H, d, J=2.289).
実施例４８：４−（１−アミノ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物５３）の合成
ａ）４−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル）−ベンゾニトリルの合成
実施例１）のｂ）と同様にして５−（４−シアノ−フェニル）−３，５−ジオキソ−ペンタン酸（３０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物４−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２６．５ｇ、９５．７％）を製造した。
【０１７９】
1H-NMR(DMSO); δ = 8.01(4H, m), 6.99(1H, d, J=1.907), 5.55(1H, d, J=1.907).
ｂ）４−（４−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル）−ベンゾニトリルの合成
１０００ｍＬフラスコに、４−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル）−ベンゾニトリル（１０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）と五酸化リン（３０．６ｇ、１０７．６ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（１６．６ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を入れた後、トルエン（３００ｍＬ）を加えた。反応液を１５時間間還流した。溶液を濾紙で濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（１００ｍＬ）で１度洗浄した。有機層を減圧下で濾過し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＥＡ：Ｈｅｘ：ＭＣ＝１：２：２）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて褐色固体（８．６７ｇ、６７％）を得た。
【０１８０】
1H-NMR(DMSO); δ = 8.11(2H, m), 8.01(2H, m), 7.61(1H, d, J=1.526), 6.92(1H, d, J=1.526).
ｃ）４−（６−オキソ−４−フェニル−６Ｈ−ピラン−２−イル）−ベンゾニトリルの合成
１００ｍＬフラスコに、４−（４−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）とトリブチルフェニルスズ（２．３６ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた後、反応液を１１０℃で１２時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸留した後、水を加えた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（１.４９ｇ、７５．４％）を得た。
【０１８１】
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.01(2H, m), 7.79(2H, m), 7.64(2H, m), 7.54(3H, m), 7.05(1H, d, J=1.526), 6.56(1H, d, J=1.526).
ｄ）４−（１−アミノ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルの合成
５０ｍＬフラスコに、４−（６−オキソ−４−フェニル−６Ｈ−ピラン−２−イル）−ベンゾニトリル（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）と磁気バーを入れた後、フラスコを窒素充填し、エタノール（１０ｍＬ）を加えた。ヒドラジン水和物（３．５７ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１２時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＥＡ：Ｈｅｘ：ＭＣ＝１：５：５）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶化して白色固体（５７１ｍｇ、５１％）を得た。
【０１８２】
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.79(1H, m), 7.77(1H, m), 7.72(1H, m), 7.69(1H, m), 7.58(2H, m), 7.45(3H, m), 6.91(1H, d, J=1.907), 6.44(1H, d, J=1.907).
実施例４９：３−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸（化合物５４）の合成
５０ｍＬフラスコに、３−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と磁気バーを入れた後、フラスコを窒素充填した。濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた後、溶液を４時間還流した。次に、ＨＣｌを減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製した。生成物を含有する-分画を合わせ、蒸発させて白色固体（１６４ｍｇ、５６％）を得た。
【０１８３】
1H-NMR(DMSO); δ = 8.15(t, 1H), 7.96(m, 2H), 7.61(t,1H), 6.62(d, 1H, J=2.289), 6.39(d, 1H, J=2.289), 5.95(s, 2H), 1.99(m, 2H), 1.74(m, 3H), 1.36(m, 5H).
実施例５０：３−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（化合物５５）の合成
実施例１）のｅ）と同様にして３−（６−シクロヘキシル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ベンゾニトリル（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物３−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（６４１ｍｇ、６１％）を得た。
【０１８４】
1H-NMR(DMSO); δ = 8.27(1H, t, J=1.526), 8.07(1H, m), 7.90(1H, m), 7.67(1H, t, J=8.011), 6.73(1H, d, J=2.289), 6.49(1H, d, J=2.289), 5.99(1H, s), 5.97(1H, s), 3.20(1H, m), 1.99(2H, m), 1.79(3H, m), 1.39(5H, m).
実施例５１：１−アミノ−６−シクロヘキシル−４−［４−（５Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物５６）の合成
４−（１−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ＮａＮ３（１９２ｍｇ、２．９６７ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（１５９ｍｇ、２．９６７ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を１１０℃に加熱した。４時間後、反応液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ＭＣ：ＭｅＯＨ＝４：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて白色固体（１２８ｍｇ、３９％）を得た。
【０１８５】
1H-NMR(CDCl3); d = 8.57(d, 2H), 7.81(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.76(d, 1H, J=2.4Hz), 6.54(d, 1H, J=2.1Hz), 3.28(m, 1H), 2.2-1.4(m, 10H).
MS(ESI); 337(M++l).
実験例１：ＬＰＤＥ４抑制活性（ロリプラムに対する低親和性）
ラット（雄、２００−３００ｇ）の肺を摘出し、直ちに緩衝液［５０ｍＭ  トリス  ＨＣｌ（ｐＨ６．５）、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、２ｍＭ  ベンズアミジン及び１０μＭ  ロイペプチンに移した。まず、摘出された肺をハサミで細切りした後、ポリトロンを用いて均質化した。前記のように作製された均質化された肺を３５０００ｇで１時間遠心分離した。得られた上清を集めた後、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）−セファローズカラムを行ない、５０ｍＭから１０００ｍＭ酢酸ナトリウムの直線的に増加する塩勾配を用いてＰＤＥ４酵素を溶出した（流速：３ｍＬ／ｍｉｎ.、分別蒸留体積：５ｍＬ）。前記のように作製されたそれぞれの分画に最終濃度０．１％となるように牛血清アルブミンを加え、ＰＤＥ４活性を示す分画を集め、使用までに保管した。
【０１８６】
分析用緩衝液を製造[５０ｍＭ  トリス  ＨＣｌ（ｐＨ６.５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、０．１５ｍｇ／ｍＬ  牛血清アルブミン（ＢＳＡ）]し、分画に残っているＰＤＥ３活性を抑制するために、全分析はｃＧＭＰ存在下で遂行した。最終反応体積は１００ｕＬで、基質として０．２５μＭ［３Ｈ］ｃＡＭＰを加えた。反応は３０℃で、３０分間実施した後、サンプルを沸騰水浴に１分間置いて反応を終了させた後、直ちに氷浴上に移した。次ぎに、各ウェルに１０μＬ（５ｍｇ／ｍＬ）の蛇毒を加えて、３０℃で、２０分間、さらに培養した。続いて、ＡＧＩ−Ｘ８樹脂を加えて反応液から生［３Ｈ］アデノシンを分離し、得られたサンプルの放射活性を液体シンチレーション計数で測定した。本発明に係るＰＤＥ４抑制剤の抑制効果は各濃度で抑制率として表わし、５０％抑制活性を示す化合物の濃度（ＩＣ５０）が算定された。
【０１８７】
本発明に係る化合物のＬＰＤＥ４抑制活性は表１に示した。
実験例２：ＨＰＤＥ４抑制活性（ロリプラムに対する高親和性）
ラット（雄、２００−３００ｇ）の脳を摘出し、直ちに緩衝液（５０ｍＭ  トリス  ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  ＤＴＴ及び１０μＭ  ロイペプチン）に移した。まず、脳をハサミで細切りした後、ポリトロンを用いて均質化した。前記のように作製された均質化された脳を４５０００ｇで１時間遠心分離した。得られた沈殿物を集め、緩衝液［５０ｍＭ  トリス  ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２  ］で再懸濁し、等分して、使用時までに−２０℃で保管した。
【０１８８】
分析用緩衝液を製造［５０ｍＭ  トリス  ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．０５ｍＭ  ５’−ＡＭＰ］し、２００μＬの最終体積で反応を遂行し、各ウェルに均質化された脳２００μｇを加えた。最後に、［３Ｈ］−（±）ロリプラムが最終濃度３ｎＭになるように加え、サンプルを３０℃で、１時間培養した。続いて、結合されたロリプラムは、得られた溶液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、３分）による濾過を通すことによって除去した。非特異的結合は１０μＭのＲＰ７３４０１の存在下で測定した。放射活性は液体シンチレーション計数で測定した。各濃度において、本発明の化合物による放射活性の量の減少は減少率として表わし、５０％抑制活性を示す化合物の濃度（ＩＣ５０）が算定された。
【０１８９】
本発明に係る化合物のＨＰＤＥ４抑制活性を表１に示した。
【０１９０】
【表１】
0004628107.tif 000012
【０１９１】
発明の効果
本発明に係る化合物は強力なＰＤＥ４抑制活性を示し、さらに、治療濃度で、吐き気や嘔吐などの副作用を示さない。。従って、本発明に係る化合物は、気管支拡張作用と抗炎症の直接的な機能活性を通じてＣＯＰＤと関連がある肺機能の急性悪化を防ぐために有用である。また、疾患と関連がある肺機能の漸進的な悪化を治療し、それによって患者の生活の質を改善するために有用である。