(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の
ａ）ラジカル重合されたアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル８５〜９８質量％とアルキル基中に第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２質量％とから成る（メタ）アクリレートコポリマーを、
可塑剤１０〜２５質量％、
乾燥増量剤１０〜５０質量％および／または離型剤０．１〜３質量％
と一緒に溶融かつ混合し、
ｂ）少なくとも１２０℃の温度で混合物の脱気を行い、これにより、１２０℃で少なくとも１．９バールの蒸気圧を有する低沸点成分の含量を最大０．５質量％まで減少させ、かつ
ｃ）８０℃〜１５０℃の温度で脱気混合物を射出成形装置の金型に射出し、かつ得られた成形体を型から取り出す
方法工程を有する、射出成形による製剤学的成形体または製剤学的用途のための成形体の製法。
【請求項２】
方法工程ａ）において、さらに、他の通常の製剤学的添加剤、または助剤および／または１種以上の製剤学的作用物質を一緒に溶融かつ混合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
脱気工程ｂ）は、ベント区域を備えた押出機中の押出乾燥によるか、または前接されたベント開口部を備えた射出成形装置中の脱気により行う、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法において製造可能な射出成形された製剤学的成形体または製剤学的用途のための成形体。
【請求項５】
少なくとも１５ＫＪ／ｍ2のＩＳＯ  １７９による耐衝撃性を有する、請求項４に記載の成形体。
【請求項６】
１種以上の製剤学的作用物質が直接に含有されているか、または成形体中に封入されている、請求項４または５に記載の成形体。
【請求項７】
１種以上の製剤学的作用物質が封入されているカプセルである、請求項６に記載の成形体。
【請求項８】
成形体は、より大きな薬剤型の成分であるか、またはこの中に含有されている、請求項４から７までのいずれか１項に記載の成形体。
【請求項９】
直接に含有されているか、または成形体中に封入されている１種以上の製剤学的作用物質は、動物またはヒトの胃腸域中で徐放可能である、請求項４から８までのいずれか１項に記載の成形体。
【請求項１０】
製剤学的作用物質であるアセチルサリチル酸、ランチジン、シンバスタチン、エナラプリル、フルオキセチン、アムロジピン、アモキシシリン、セルタリン、ニフィジピン、シプロフロキサシン、アシコルビル、ロバスタチン、エポエチン、パロキセチン、カプトプリル、ナブメトン、グラニセトロン、シメチジン、チカルシリン、トリアムテレン、ヒドロクロロチアジド、ベラパミル、パラセタモール、モルヒネ誘導体、トポテカンまたはそれらの製剤学的に使用される塩が直接に含有されているか、または成形体中に封入されている、請求項４から９までのいずれか１項に記載の成形体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、射出成形による成形体の製法ならびに成形体自体に関する。
【０００２】
先行技術
第四アンモニウム基、例えば、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリドを含有する（メタ）アクリレートコポリマーおよび徐放性薬剤のコーティング用のその使用は、長い間公知であった（例えば、EP-A 181515またはDE-PS 1617751から）。加工は、有機溶剤中で行われるか、または水性分散液として、例えば、薬剤コア上への噴霧によるか、または溶剤を使用せずに、流動剤の存在での溶融物中への施与により行われる（EP-A 0727205参照）。
【０００３】
EP0704207 A2には、胃腸管で溶解する薬剤被覆用の熱可塑性プラスチックが記載されている。これは、アクリル酸またはメタクリル酸１６〜４０質量％、メタクリレート３０〜８０質量％およびアクリル酸および／またはメタクリル酸の他のアルキルエステル０〜４０質量％から成る混合ポリマーである。
【０００４】
実施例では、相応する混合ポリマーを１６０℃で溶融させ、かつグリセリンモノステアレート６質量％を添加した後に混合している。この混合物を破砕し、かつ粉砕して粉末にする。この粉末を射出成形金型の予備室中に充填し、かつ１７０℃で１５０バールの圧力下に、広い開口部を介してダイキャビティーに射出する。冷却後、僅かに曇ったブリスタのない薄い薬剤カプセルが得られている。射出形成加工の直前に低沸点成分を除去するための特別な方法は、開示されていない。
【０００５】
課題と解決
射出成形法において第四アンモニウム基を有するモノマーを含有する公知の（メタ）アクリレートコポリマーの加工を可能にする方法を提供することが課題であった。この方法で、徐放性特性を有し、かつ高い機械的要求に十分に応じ、それゆえ、例えば、顆粒化された薬剤学的作用物質用の容器として使用されるカプセル（ハードカプセル）として使用することができる成形体が得られるべきである。
【０００６】
前記の課題は、次の
ａ）ラジカル重合されたアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％とアルキル基中に第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２質量％とから成る（メタ）アクリレートコポリマーを、可塑剤１０〜２５質量％ならびに乾燥増量剤１０〜５０質量％および／または離型剤０．１〜３質量％および場合により他の通常の製剤学的添加剤または助剤および／または１種以上の製剤学的作用物質と一緒に溶融かつ混合し、
ｂ）少なくとも１２０℃の温度で混合物の脱気を行い、これにより、１２０℃で少なくとも１．９バールの蒸気圧を有する低沸点成分の含量を最大０．５質量％まで減少させ、かつ
ｃ）８０℃〜１６０℃の温度で脱気混合物を射出成形装置の金型に射出し、かつ得られた成形体を型から取り出す
方法工程を有する、射出成形による成形体の製法により解決された。
【０００７】
本発明による方法を用いて、高い機械的要求に応じる射出形成された新規成形体が得られる。
【０００８】
本発明の実施態様
本発明による射出形成による成形体の製法は、方法工程ａ）、ｂ）およびｃ）に分けられる。
【０００９】
方法工程ａ）
ラジカル重合されたアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％およびアルキル基中に第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２質量％から構成される（メタ）アクリレートコポリマーを、可塑剤１０〜２５質量％ならびに乾燥増量剤１０〜５０質量％および／または離型剤０．１〜３質量％および場合により他の薬剤的に通常の添加剤または助剤および／または１種以上の薬剤学的作用物質と溶融および混合する。この場合、質量％での数値は、それぞれ（メタ）アクリレートコポリマーに対して記載される。顆粒または粉末の形で存在する（メタ）アクリレートコポリマーの溶融は、有利には７０〜１４０℃の温度で押出機中で行われる。この場合、乾燥増量剤および／または離型剤および可塑剤は、同時にまたは相互に任意の順序で操作することができる。これには、場合により含有される薬剤学的に通常の助剤または添加剤および場合により含有される薬剤学的作用物質が該当する。
【００１０】
（メタ）アクリレートコポリマー
相応する（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、EP-A 181515またはDE-PS 1617751から公知である。これは、薬剤コーティングに適切なｐＨ値に無関係に溶解性であるか、または膨潤性のポリマーである。可能性のある方法工程としては、モノマー混合物中に溶解させたラジカル形成開始剤の存在での塊状重合を挙げることができる。同様に、ポリマーは、溶液重合または沈殿重合によっても製造することができる。ポリマーは、この方法で微粉末の形で得ることができ、このことは、塊状重合の場合にも粉砕により達成可能であり、かつ溶液および沈殿重合の場合には、例えば、噴霧乾燥により達成可能である。
【００１１】
（メタ）アクリレートコポリマーは、ラジカル重合されたアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％およびアルキル基中に第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２質量％から構成される。
【００１２】
有利なアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、メタクリレート、エタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートである。
【００１３】
第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとしては、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリドが特に有利である。
【００１４】
相応するコポリマーは、例えば、メタクリレート５０〜７０質量％、エチルアクリレート２０〜４０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド７〜２質量％から構成されることができる。
【００１５】
具体的に適切なコポリマーは、メチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド５質量％を含有する（Typ EUDRAGIT（Ｒ）RS）。
【００１６】
その他の適切な（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９３質量％未満までと、アルキル基中に第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７〜１５質量％とから構成されることができる。このような（メタ）アクリレートモノマーは、市販されており、かつ徐放性コーティング用に長い間使用されてきた。
【００１７】
具体的な適切なコポリマーは、例えば、メチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド１０質量％を含有する（Typ EUDRAGIT（Ｒ）RL）。
【００１８】
混合物
（メタ）アクリレートコポリマーは、可塑剤および乾燥剤および／または離型剤との混合物の形で存在する。付加的に、自体公知の方法で他の薬剤学的に通常の助剤および／または製剤学的作用物質を含有することができる。
【００１９】
可塑剤の添加は、成形体の僅かな脆弱性に作用する。これにより、金型から取り外した後の分解された成形体の割合が減少する。可塑剤を用いない場合には、欠陥なく取り出される成形体の割合は、大抵の混合物の場合に、通常は約８５％である。可塑剤を添加する場合には、破損率の割合が減少するため、大抵は収率を９５〜１００％まで増大させることができる。
【００２０】
可塑剤として適切な材料は、通常は１００〜２００００の間の分子量を有し、かつ分子中に１種以上の親水性基、例えば、ヒドロキシル基、エステル基またはアミノ基を含有する。クエン酸塩、フタル酸塩、セバシン酸塩、ひまし油が適切である。適切な可塑剤の例は、クエン酸アルキルエステル、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、セバシン酸ジブチルおよび４０００〜２００００のポリエチレングリコールである。有利な可塑剤は、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、セバシン酸ジブチルおよびセバシン酸ジエチルである。使用量は、（メタ）アクリレートコポリマーに対して１０〜２５、有利には１２〜２２、特に有利には１２〜１８質量％である。
【００２１】
乾燥増量剤（粘着防止剤）：
乾燥増量剤は、混合物中で単独でまたは離型剤と一緒に存在することができる。乾燥増量剤は、混合物中で次の特性を有する：これは、大きな比表面積を有し、化学的に不活性であり、良好に易流動性でありかつ微細に分散する。この特性に基づき、有利に溶融物中に均一に分散され、かつ強い極性のコモノマーを官能基として含有するポリマーの粘着性を低下させることができる。乾燥増量剤（粘着防止剤）は、コポリマーに対して１〜５０、有利には１０〜４０質量％の量で添加することができる。
【００２２】
乾燥増量剤の例は次のものである：酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、ケイ酸（Aerosil）、硫酸バリウム、カーボンブラックおよびセルロース。
【００２３】
離型剤（parting agent）
離型剤（parting agent）は、単独でまたは乾燥増量剤と一緒に混合物中で存在することができる。離型剤（parting agent）は、コポリマーに対して０．１〜３、有利には０．２〜２．５質量％の量で添加することができる。
【００２４】
乾燥増量剤とは対照的に、離型剤は、成形材料と成形材料が製造される金型表面との間の粘着性を減少させる特性を有する。これにより、分解されておらず、かつ寸法的に変形していない成形材料を製造することができる。離型剤は、特に有効であるポリマーと大抵は部分的に相容性であるか、または非相容性である。部分的に相容性であるか、もしくは非相容性であることにより、溶融物をダイキャビティー中へ射出する際に、金型壁と成形材料との間の界面への移動が生じる。
【００２５】
離型剤が特に有利に移動できるように、離型剤の融点はポリマーの加工温度を２０〜１００℃下回るのがよい。
【００２６】
離型剤の例は、脂肪酸または脂肪族アミドのエステル、長鎖脂肪族カルボン酸、脂肪族アルコールならびにこれらのエステル、モンタンワックスまたはパラフィンワックスおよび金属セッケン、特にモノステアリン酸グリセロール、ステアリルアルコール、グリセロールベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、ステアリン酸、カルナバワックス、蜜ろうなどを挙げることができる。
【００２７】
添加剤または添加助剤
混合物は、（メタ）アクリレートコポリマーに対して薬剤学的に一般的な助剤または添加剤を０〜１００質量％含有することができる。
【００２８】
ここで、例えば、安定剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、顔料、光沢剤などを挙げることができる。これらは、特に加工助剤として利用され、かつ確実でかつ再現可能な製造ならびに良好な長期貯蔵安定性を保証することができる。
【００２９】
本発明の範囲内において、他の助剤は、例えばポリマーであると解釈される。混合物は、（メタ）アクリレートコポリマーに対して、他のポリマーまたはコポリマー０〜２０質量％含有することができる。
【００３０】
作用物質の放出をコントロールするために、有利には他のポリマーと混合するのが有利である。しかし、混合物中での他のポリマーの割合は、（メタ）アクリレートコポリマーに対して、２０質量％以下、有利には最大１０質量％、特に０〜５質量％である。
【００３１】
このような他のポリマーの例は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレートおよび／またはエチルアクリレートおよび２−ジメチルアミノエチルメタクリレートから成るカチオン性（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） E100）、カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロキシプロピルセルロース（HPMC）、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートから成る中性（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） NE 30 Dからの乾燥物質）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートから成るコポリマー（PLASTOID（Ｒ） B）である。
【００３２】
ラジカル重合されたアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル４０〜１００、有利には４５〜９９、特に有利には８５〜９５質量％およびアルキル基中、アニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー６０質量％まで、有利には１〜５５、特に有利には５〜１５質量％から成るアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーも適切である。
【００３３】
例えば、エチルアクリレート２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート６０〜８０質量％から成る中性（メタ）アクリレートコポリマー（Typ EUDRAGIT（Ｒ） NE）が適切である。
【００３４】
さらにメタクリル酸４０〜６０質量％およびメチルメタクリレート６０〜４０質量％、またはエチルアクリレート６０〜４０質量％から成るアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（Typen EUDRAGIT（Ｒ） LまたはEUDRAGIT（Ｒ）  L100-55）が適切である。
【００３５】
同様に、メタクリル酸２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート８０〜６０質量％から成るアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（Typ EUDRAGIT（Ｒ） S）が適切である。
【００３６】
特に、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％から成る（メタ）アクリレートコポリマー（Typ EUDRAGIT（Ｒ） FS）は適切である。
【００３７】
薬剤学的作用物質
（メタ）アクリレートコポリマーに対して１種以上の薬剤学的作用物質０〜２００質量％を含有することもできる。ここで使用すべき薬剤学的作用物質は、加工温度で分解されないものを含むことができる。
【００３８】
本発明の範囲内で使用される薬剤（薬剤学的作用物質）は、次の目的のためにヒトまたは動物の身体に適用することができる。
【００３９】
１．疾患、慢性病、身体的障害または病理学的症状を治療、緩和、予防または診断するため。
【００４０】
２．身体の性質、状態または機能の診断、または精神状態を診断するため。
【００４１】
３．ヒトまたは動物の身体から生じた作用物質または体液を交換するため。
【００４２】
４．病原体、寄生虫または外因性物質から防御、回避または無害化するため。または
５．身体の性質、状態または機能および精神状態に影響を与えるため。
【００４３】
市販の薬剤は、便覧、例えば、Rote ListeまたはMerck Indexを参照することができる。
【００４４】
本発明の場合に、所望の治療効果が上記の定義の意味を充たしており、かつ十分に安定性であり並びに皮膚に浸透性である全ての作用物質を使用することができる。
【００４５】
全てではないが重要な例（グループおよび個々の物質）は次のものである：
鎮痛剤、
抗アレルギー剤、抗不整脈剤
抗生物質、化学療法剤、抗糖尿病剤、解毒剤、
抗てんかん剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、
抗凝血剤、抗カビ剤、抗炎症剤、
βレセプター遮断剤、カルシウム拮抗剤およびＡＣＥ−阻害剤、
気管支結石治療薬／抗喘息薬、コリン作動物質、（内）コルチコイド、
皮膚剤、利尿剤、酵素阻害剤、酵素調製剤および輸送タンパク質、
去痰剤、老人剤、痛風剤、インフルエンザ剤、
ホルモンおよびその抑制物質、睡眠剤／鎮静剤、強心剤、脂質低下剤、副甲状腺ホルモン／カルシウム代謝調整剤、向精神薬、性ホルモンおよびその阻害物質、鎮痙薬、交感神経遮断薬、交感神経興奮薬、ビタミン、創傷治療薬、細胞増殖抑制剤。
【００４６】
方法工程ｂ）
加工の前に、（メタ）アクリレートコポリマーは、１２０℃で少なくとも１．９バールの蒸気圧を有する低沸点成分１質量％以上、大抵は２質量％を有する。低沸点成分は、主に大気水分から吸収された水である。
【００４７】
方法工程ｂ）は、少なくとも１２０℃、有利には１２５℃〜１５５℃、特に有利には１３０〜１４０℃の温度での、方法工程ａ）からの混合物の脱気に関し、これにより、１２０℃で少なくとも１．９バールの蒸気圧を有する低沸点成分の含量が最大０．５質量％、有利には最大０．２質量％、特に有利には最大０．１質量％まで低下する。これにより、方法工程ｃ）の射出成形の際に、ブリスター形成が生じるかまたは得られた成形体内部で発泡を引き起こし、その結果、この成形体が使用できなくなるような不所望な突然のガス発生が回避される。
【００４８】
（メタ）アクリレートコポリマーは、５０℃の範囲内のガラス温度を有するため、低沸点成分は、簡単な高温での乾燥により除去することができない。このことは加工の際に、コポリマーの所不望なシンタリングまたは皮膜形成を生じてしまう。
【００４９】
この理由で、脱気工程ｂ）は、ベント区域を備えた押出機中の押出乾燥によるか、または前接されたベント開口部を備えた射出成形装置中の脱気により行われる。ベント区域を備えた押出機中の押出乾燥による場合には、脱気された押出物は、直接に射出成形機中もしくは射出成形体中に導入される。前接されたベント開口部を備えた射出成形装置中の脱気の場合には、ポリマー溶融物を射出成形金型に射出する前に、脱気を予備室中で行う。
【００５０】
混合物は、溶融物の形で直接に射出形成装置に導入されるか、または有利にはまず冷却され、かつ顆粒化されてもよい。顆粒の貯蔵は、水の再吸収が僅かに保持される条件下、すなわち、短時間だけおよび／または乾燥した貯蔵条件下で行うのがよい。
【００５１】
方法工程ｃ）
射出成形装置の金型への脱気混合物の射出は、８０〜１６０℃、有利には９０〜１５０℃、特に有利には１１５〜１４５℃の温度で行われ、かつ得られた成形体は、金型から取り出される。温度表示は、使用された射出成形装置中の最も高温の区域で達成された最大温度を表す。
【００５２】
熱可塑性加工は、自体公知の方法で、射出成形機により、８０〜１６０℃、特に１００〜１５０℃の温度範囲内、かつ６０〜４００バール、有利には８０〜１２０バールの圧力で行われる。
【００５３】
金型温度は使用した（メタ）アクリレート−コポリマーのガラス温度が例えば４０℃〜８０℃の範囲内の場合には相応して低く、例えば最大で３０または最大で２０℃にあり、その結果、混合物は射出工程後の短時間後にすでに金型中で凝固し、仕上がった成形体を取り出すかもしくは離型することができる。
【００５４】
この成形体は射出成形装置のダイキャビティーから分解することなく取り出すことができ、かつ均質でコンパクトな欠陥のない表面を有する。この成形体は機械的耐性もしくは柔軟性および耐破壊性の点で優れている。
【００５５】
この成形体は、特に試験成形体について測定したＩＳＯ１７９による衝撃強さが少なくとも１５ＫＪ／ｍ２、有利には少なくとも１８ＫＪ／ｍ２、特に有利には少なくとも２０ＫＪ／ｍ２である。
【００５６】
ＩＳＯ３０６により試験成形体について測定した耐熱変形性ＶＳＴ（Ａ１０）は約３０℃〜６０℃であった。
【００５７】
本発明により得られた成形体は例えばカプセルの形またはカプセルの一部、例えばカプセルの半分またはハードカプセルの形を有していてもよく、これらのカプセルは薬剤学的作用物質用の容器として用いられる。例えば結合剤中に含まれる作用物質は顆粒の形で充填することができ、かつその後で２つのカプセルは接着、レーザ、超音波もしくはマイクロ波による溶接、またはスナップ接続により組み立てられる。
【００５８】
この方法により本発明の場合に異なる材料（例えばゼラチン、非加水分解デンプン、ＨＰＭＣまたは他のメタクリレート）からなるカプセルも相互に組み合わせることができる。従って、この成形体は投与単位の一部でもある。
【００５９】
他の形状、例えばタブレット形またはレンズ形も可能である。この場合、射出成形のために使用されるコンパウンドはすでに薬剤学的作用物質を含有する。最終的な形状において作用物質はできる限り均質に結晶の形（固体分散）または溶解した非晶質形（固溶体）で分散して存在する。
【００６０】
成形体
方法工程ｂ）に基づき、方法工程ｃ）中で得られる射出成形体は、少なくとも製造直後に、非常に低い水含量を有する。試験体で測定可能な“カールフィッシャー”法による水含量は、０．５質量％未満の範囲である。湿潤大気中で成形体を長く貯蔵させることによる水含量の遅い変化は、本発明にとっては問題ではない。それというのも、１２０℃で少なくとも１．９バールの蒸気圧を有する低沸点成分、第一に水の低い含量は、方法工程ｃ）の問題のない実施にとって主に必要であるからである。
【００６１】
得られた成形体の測定法は、いわゆるアルカリ価である。このアルカリ価は、酸価と同様のものであると定義される。これは、どれだけのｍｇ水酸化カリウム（ＫＯＨ）がポリマー１ｇ中の塩基性基と当量であるかを示す。これは、Ph. Eur. 2.2.20 “Potentiometric Titration”またはUSP＜541＞に相応する電位差滴定により測定される。計量供給量は、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド１０質量％を有するコポリマー１ｇに相当する量であり、これを氷酢酸９６ｍｌと精製水４ｍｌとの混合物中に溶解させ、かつ０．１Ｎ過塩素酸で水銀（ＩＩ）（酢酸中の５％濃度溶液５ｍｌを添加）に対して滴定する。熱崩壊されていない混合物と比較して、混合物中の熱崩壊されたポリマーのアルカリ価は減少する。
【００６２】
０．５以上のアルカリ価の差は、既に熱崩壊を示唆し得る。このような崩壊の場合には、徐放特性が受け入れがたい方法で変化してしまったことが懸念される。
【００６３】
本発明の方法により、薬剤学的作用物質を直接に含むことができるか、または例えば、カプセルの形で後で充填される薬剤学的作用物質を包含することができる射出成形された成形体が得られる。
【００６４】
成形体（カプセル）中に充填するためにまたは、成形体中に混入するために適切な作用物質は、アセチルサリチル酸、ラニチジン、シンバスタチン、エナラプリル、フルオキセチン、アンロジピン、アモキシリン、セルタリン、ニフィジピン、シプロフロキサシン、アシクロビル、ロバスタチン、エポエチン、パロキセチン、カプトプリル、ナブメトン、グラニセトロン、シメチジン、チカルシリン、トリアムテレン、ヒドロクロロチアジド、ベラパミル、パラセタモール、モルフィン誘導体、トポテカンまたは薬剤学的に使用される塩である。
【００６５】
本発明の配合物は、小腸および大腸で放出されなければならない多数の任意の製薬学的作用物質および特に徐放性形で有利に投与することができるこれらの作用物質の投与に好適であり、例えば、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、抗精神病薬、トランキライザー、制吐薬、筋弛緩薬、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療薬、抗アレルギー薬、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝血薬、抗真菌薬、鎮咳薬、動脈硬化治療薬、利尿薬、酵素、酵素阻害剤、抗痛風薬、ホルモンおよびその阻害剤、強心配糖体、免疫治療薬およびサイトカイン、緩下剤、低脂血症治療薬、偏頭痛治療薬、無機塩生成物、耳科治療薬、パーキンソン病治療薬、甲状腺治療薬、鎮痙薬、血小板凝集阻害剤、ビタミン、細胞分裂抑制剤および転移阻害剤、植物性医薬品、化学療法薬およびアミノ酸である。
【００６６】
適切な作用物質の例は、アカルボース、β受容体遮断薬、非ステロイド抗リウマチ薬、強心配糖体、アセチルサリチル酸、ウイルス抑制剤、アクラルビシン、アシクロビル、シスプラチン、アクチノマイシン、α−およびβ−交感神経作用薬、（ドゥメプラゾール、アロプリノール、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、メトトレキサート、Ｓ−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アモキシシリン、アナストロゾール、アテノロール、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロメタゾン、ベタヒスチン、ベザフィブレート、ビカルタミド、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマク、ブプレノルフィン、メサドン、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セファロスポリン、セチリジン、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンおよびテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コトリモキサゾール、コデイン、カフェイン、ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体、コレスチラミン、クロモグリク酸、クマリンおよびクマリン誘導体、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、シタラビン、ダピプラゾール、デソゲステレル、デソニド、ジヒドララジン、ジルチアゼム、麦角アルカロイド、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピリダルノイ、ドンペリドンおよびドンペリダン誘導体、ドパミン、ドキサゾシン、ドキソルビジン、ドキシラミン、ダピプラゾール、ベンゾジアゼピン、ジクロフェナク、配糖体抗生物質、デシプラミン、エコナゾール、ＡＣＥインヒビター、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、モルフィナン、カルシウム拮抗剤、イリノテカン、モルダフィニル、オルリステート、ペプチド抗生物質、フェニトイン、リルゾール、リセドロネート、シルデナフィル、トピラメート、マクロライド抗生物質、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、ゲスターゲンおよびゲスターゲン誘導体、テストステロンおよびテストステロン誘導体、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェナメート、エトフィブレート、フェノフィブレート、エトフィリン、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェンチコナゾール、ジャイレース阻害剤、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルビプロフェン、イブプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、フォルモテロール、ホスホマイシン、フロセミド、フシジン酸、ガロパミル、ガンシクロビル、ゲンフィブロジル、ゲンタマイシン、銀杏、セントジョーンズ麦汁、グリベンクラミド、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセロールおよびグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、ジャイレース阻害剤、グアネチジン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘパリンおよびヘパリン誘導体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド誘導体、サリシレート、ヒドロキシジン、イダルビシン、イフォスファミド、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インシュリン、インターフェロン、ヨードおよびヨード誘導体、イソコナゾール、イソプレナリン、グルシトールおよびグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドパ、レボメタドン、甲状腺ホルモン、リポ酸およびリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メサクシミド、メタミゾール、メトフォルミン、メトトレキサート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルフィンおよびモルフィン誘導体、マツヨイグサ、ナルブフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルム酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニゾルジピン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ナイスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オダンセトロ、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、バルビツール酸誘導体、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、ピラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオンアミド、プロキシフィリン、ケチアピン、キナプリル、キナプリレート、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファンピシン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレゲニン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリオン、シリケート、シンバスタチン、シトステリン、ソタロール、スパグルミン酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルフェート、スルフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、スクサメトニウムクロライド、タクリン、タクロリムス、タリオロール、タモキシフェン、タウロリジン、タゾロテン、テマゼパム、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テトラサイクリン、テトリゾリン、テオブロミン、テオフィリン、ブチジン、チアマゾール、フェノチアジン、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トポテカン、トラセミド、抗エストロゲン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロマイン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロンおよびトリアンシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、バラシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベクロニウムクロライド、バイアグラ、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビクイジル、ワルファリン、キサンチノールニコチネート、キシパミド、ザフィルカスト、ザルシタビン、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピンおよび類似物である。
【００６７】
特に有利な作用物質の例は、鎮痛薬、例えば、トラマドールまたはモルホリン、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療薬、例えば、５−アミノサリチル酸、コルチコステロイド、例えば、ブデソニド、プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、抗ウイルス剤、例えば、アシクロビア、低脂肪血症治療薬、例えば、シンバスタチンまたはプラバスタチン、Ｈ２−遮断薬、例えば、ラニタジンまたはファモチジン、例えば、アモキシリン、および／またはクラブラン酸、ACE−インヒビター、例えばエナラプリルまたはアムロジピンである。
【００６８】
作用物質は、所望の場合にその製剤学的に認容性の塩または誘導体の形で使用することができ、キラル作用物質の場合には、光学的に活性な異性体でもラセミ体または立体異性体混合物でも使用することができる。所望の場合に、本発明による成分は、２種以上の製剤学的作用物質を含有することができる。
【００６９】
実施例
比較例１：（超高温）
混合物（コンパウンド）の脱気および製造
ステンレス鋼製の１０リットル混合容器中に、顆粒 EUDRAGIT（Ｒ）  RL  100  ３．２５ｋｇおよびタルク１．０ｋｇを計量供給し、引き続きタンブルミキサー中で５分間混合した。
【００７０】
本発明によるコンパウンドを製造するために、製造された混合物を二軸スクリュー押出機３０．３４タイプ（Leistritz社製）に添加した。設定された溶融温度は、１４０℃であり、スクリュー回転速度は１２０ｒｐｍであった。押出スクリューの全長の５０％の長さ後方に、シリンダ壁中の開口部を介して、クエン酸トリエチルを可塑剤として、コポリマーに対して１５％に相当する量で膜ポンプにより添加した。混合物の均一化のための混合区域の後方で、押出シリンダ中のベント開口部を介して脱気を行った。押出機末端のダイにより、４本のストランドを成形し、冷却板により引き出し、かつ切断して顆粒にした。得られた顆粒におけるカールフィッシャー滴定法により０．０９質量％の水含量が測定された。
【００７１】
射出成形
本発明による混合物（コンパウンド）を、射出成形機（Arburg Allrounder 250-125）のホッパーに供給し、かつ成形体を射出成形した。射出成形機で、次のような温度を設定した：区域１（供給区域）：７０℃、区域２：１２０℃、区域３：１６０℃、区域４：１６０℃、区域５（ダイ）：１３０℃。射出圧：６０バール、背圧：５０バール、動圧：５バール。金型温度：１７℃（冷却）。
【００７２】
成形体として、６５×４０×１ｍｍの薄片を射出成形した。ストリークのない、滑らかな表面を有する欠陥のない薄片を製造することができた。薄片は、問題なく金型から取り出すことができ、かつ寸法安定性であった。しかし高温によるポリマーの崩壊を考慮に入れなくてはならなかった。
【００７３】
比較例２：（可塑剤なし）
脱気
製造は、例１と同様に行ったが、しかし、可塑剤としてのクエン酸トリエチルを添加しなかった。
【００７４】
射出成形
例１に記載されたように行った。区域３および区域４において、１２０℃の温度に調節した。
【００７５】
結果：寸法が正確であり、かつ均一な成形体を製造することができなかった。原因は、ポリマーEUDRAGIT（Ｒ） RL 100の低すぎる流動性であった。
【００７６】
実施例１（本発明による）
コンパウンドの脱気および製造
製造は例１と同様に行った。
【００７７】
射出成形
得られた混合物（コンパウンド）を、射出成形機（Arburg Allrounder 250-125）のホッパーに供給し、かつ成形体を射出成形した。しかし、射出成形機の区域３および区域４では、１２０℃の温度に調節した。成形体として、６５×４０×１ｍｍの薄片を射出成形した。
【００７８】
ストリークのない、滑らかな表面を有する欠陥のない薄片を製造することができた。薄片は、問題なく金型から取り出すことができ、かつ寸法安定性であった。
【００７９】
得られた成形体において、アルカリ価を測定した。アルカリ価は、酸価と同様のものであると定義される。これは、どれだけのｍｇ水酸化カリウム（ＫＯＨ）がポリマー１ｇ中の塩基性基と当量であるかを示す。これは、Ph. Eur. 2.2.20 “Potentiometric Titration”またはUSP＜541＞に相応する電位差滴定により測定される。供給量は、EUDRAGIT（Ｒ） RL 100  １ｇに相当する量であり、これを氷酢酸９６ｍｌと精製水４ｍｌとから成る混合物中に溶解させ、かつ酢酸水銀（ＩＩ）（氷酢酸中、５％濃度溶液の５ｍｌを添加）に対して０．１Ｎ過塩素酸で滴定した。結果として、２３．１のアルカリ価（ｍｇ  ＫＯＨ／ｇ  ポリマー）が得られた。射出成形法による熱負荷されていないポリマーEUDRAGIT（Ｒ） RL 100と比較して、２２．９のアルカリ価を有する匹敵する良好な結果が示された。
【００８０】
比較例３：（乾燥剤または離型剤なし）
コンパウンドの脱気および製造
重量計量供給装置により、二軸スクリュー押出機の供給区域に１時間あたりEUDRAGIT（Ｒ） RL 100  １０ｋｇを供給した。スクリュー回転速度１２０ｒｐｍで、顆粒を押出機に注ぎ、かつ可塑化した。設定された溶融温度は１４０℃であった。
【００８１】
二軸スクリュー押出機の全長の５０％の長さ後方に、シリンダ壁中に開口部を設け、かつポリマーの量に対して２０％の量であるように、クエン酸トリエチルを膜ポンプによりポンプ供給した。
【００８２】
混合物を均質化するための混合区域の後方では、シリンダ壁中の他の開口部を介して脱気を行った。押出機末端のダイにより４本のストランドを成形し、冷却板により引き出し、かつ切断して顆粒にした。得られた顆粒におけるカールフィッシャー滴定により０．１％の水含量が測定された。
【００８３】
射出成形
得られた混合物（コンパウンド）を、射出成形機（Arburg Allrounder 250-125）のホッパーに供給し、かつ成形体を射出成形した。しかし、射出成形機の区域３および区域４では、１４０℃の温度に調節した。成形体として、６５×４０×１ｍｍの薄片を射出成形した。
【００８４】
２回押し出した後に、金型からの分離が困難な高い粘着性の成形体の確認されたため、実験を終了しなくてはならなかった。
【００８５】
比較例４（超高温）
コンパウンドの脱気および製造
EUDRAGIT（Ｒ） RL 100含有の例１による脱気コンパウンドから。
【００８６】
射出成形
得られた混合物（コンパウンド）を、射出成形機（Arburg Allrounder 250-125）のホッパーに供給し、かつ成形体を射出成形した。しかし、射出成形機の区域３および区域４では、１７０℃の温度に調節した。成形体として、６５×４０×１ｍｍの薄片を射出成形した。
【００８７】
ストリークのない、滑らかな表面を有する欠陥のない薄片を製造することができた。薄片は、問題なく金型から取り出すことができ、かつ寸法安定性であった。得られた成形体を例３に記載の方法により、電位差滴定によりアルカリ価を測定した。結果として、２２．３のアルカリ価（ｍｇ  ＫＯＨ／ｇポリマー）が得られた。比較する目的で、射出成形法による熱負荷されていないポリマーEUDRAGIT（Ｒ） RL 100により試験した。結果として２２．９のアルカリ価が得られた。この数値は、解析学的正確さに近かったが、しかし、１６０℃以上で熱分解の問題が示唆された。特に連続的な運転の場合には、この温度でさえも著しい分解が予期された。
【００８８】
実施例２（本発明による）
コンパウンドの脱気および製造
ステンレス鋼製の１０リットル混合容器中に、顆粒 EUDRAGIT（Ｒ）  RL  100  ３．２５ｋｇおよびタルク１．０ｋｇを計量供給し、引き続きタンブルミキサー中で５分間混合した。
【００８９】
本発明によるコンパウンドを製造するために、製造された混合物を二軸スクリュー押出機３０．３４タイプ（Leistritz社製）に添加した。設定された溶融温度は１４０℃であり、スクリュー回転速度は１２０ｒｐｍであった。押出スクリューの全長の５０％の長さ後方に、シリンダ壁中の開口部を介して、クエン酸トリエチルを可塑剤として、全体量の２０％に相当する量で膜ポンプにより添加した。混合物の均一化のための混合区域の後方で、シリンダ壁中のもう一方の開口部を介して脱気を行った。押出機末端のダイにより、４本のストランドを成形し、冷却板により引き出し、かつ切断して顆粒にした。得られた顆粒におけるカールフィッシャー滴定法により０．１質量％未満の水含量が測定された。
【００９０】
射出成形
得られた混合物（コンパウンド）を、射出成形機（Arburg Allrounder 250-125）のホッパーに供給し、かつ成形体を射出成形した。しかし、射出成形機の区域３および区域４では、１４０℃の温度に調節した。成形体として、６５×４０×１ｍｍの薄片を射出成形した。ストリークのない、滑らかな表面を有する欠陥のない薄片を製造することができた。薄片は、問題なく取り出すことができ、かつ寸法安定性であった。
【００９１】
実施例３（本発明による）
コンパウンドの脱気および製造
ステンレス鋼製の１０リットル混合容器中に、顆粒 EUDRAGIT（Ｒ）  RL  100  ３．２５ｋｇおよび顆粒 EUDRAGIT（Ｒ）  RS  100  ３．２５ｋｇおよびステアリン酸０．０３ｋｇを計量供給し、引き続きタンブルミキサー中で５分間混合した。
【００９２】
本発明によるコンパウンドを製造するために、製造された混合物を二軸スクリュー押出機３０．３４タイプ（Leistritz社製）に添加した。設定された溶融温度は１４０℃であり、スクリュー回転速度は１２０ｒｐｍであった。押出スクリューの全長の５０％の長さ後方に、シリンダ壁中の開口部を介して、クエン酸トリエチルを可塑剤として、全体量に対して１０％に相当する量で膜ポンプにより添加した。混合物の均一化のための混合区域の後方で、シリンダ壁中のもう一方の開口部を介して脱気を行った。押出機末端のダイにより、４本のストランドを成形し、冷却板により引き出し、かつ切断して顆粒にした。得られた顆粒におけるカールフィッシャー滴定法により０．１５質量％の水含量が測定された。
【００９３】
射出成形
得られた混合物（コンパウンド）を、射出成形機（Arburg Allrounder 250-125）のホッパーに供給し、かつ成形体を射出成形した。しかし、射出成形機の区域３および区域４では、１４０℃の温度に調節した。成形体として、６５×４０×１ｍｍの薄片を射出成形した。
【００９４】
ストリークのない、滑らかな表面を有する欠陥のない薄片を製造することができた。薄片は、問題なく金型から取り出すことができ、かつ寸法安定性であった。
【００９５】
実施例４（本発明による）
コンパウンドの脱気および製造
ステンレス鋼製の１０リットル混合容器中に、顆粒 EUDRAGIT（Ｒ）  RL  100  ３．２５ｋｇおよびステアリン酸０．０１ｋｇを計量供給し、引き続きタンブルミキサー中で５分間混合した。
【００９６】
本発明によるコンパウンドを製造するために、製造された混合物を二軸スクリュー押出機３０．３４タイプ（Leistritz社製）に添加した。設定された溶融温度は１４０℃であり、スクリュー回転速度は１２０ｒｐｍであった。押出スクリューの全長の５０％の長さ後方に、シリンダ壁中の開口部を介して、クエン酸トリエチルを可塑剤として、全体量の１２．５％に相当する量で膜ポンプにより添加した。混合物の均一化のための混合区域の後方で、シリンダ壁中のもう一方の開口部を介して脱気を行った。押出機末端のダイにより、４本のストランドを成形し、冷却板により引き出し、かつ切断して顆粒にした。得られた顆粒におけるカールフィッシャー滴定法により０．１３質量％の水含量が測定された。
【００９７】
射出成形
得られた混合物（コンパウンド）を、射出成形機（Arburg Allrounder 250-125）のホッパーに供給し、かつ成形体を射出成形した。しかし、射出成形機の区域３および区域４では、１４０℃の温度に調節した。成形体として、６５×４０×１ｍｍの薄片を射出成形した。
【００９８】
ストリークのない、滑らかな表面を有する欠陥のない薄片を製造することができた。薄片は、問題なく金型から取り出すことができ、かつ寸法安定性であった。
【００９９】
実施例５（本発明による）
コンパウンドの脱気および製造
ステンレス鋼製の１０リットル混合容器中に、顆粒 EUDRAGIT（Ｒ）  RS  100  ３．２５ｋｇおよびステアリン酸０．００３ｋｇを計量供給し、引き続きタンブルミキサー中で５分間混合した。
【０１００】
本発明によるコンパウンドを製造するために、製造された混合物を二軸スクリュー押出機３０．３４タイプ（Leistritz社製）に添加した。設定された溶融温度は１４０℃であり、スクリュー回転速度は１２０ｒｐｍであった。押出スクリューの全長の５０％の長さ後方に、シリンダ壁中の開口部を介して、クエン酸トリエチルを可塑剤として、全体量の１０％に相当する量で膜ポンプにより添加した。混合物の均一化のための混合区域の後方で、シリンダ壁中のもう一方の開口部を介して脱気を行った。押出機末端のダイにより、４本のストランドを成形し、冷却板により引き出し、かつ切断して顆粒にした。得られた顆粒におけるカールフィッシャー滴定法により０．０４％の水含量が測定された。
【０１０１】
射出成形
得られた混合物（コンパウンド）を、射出成形機（Arburg Allrounder 250-125）のホッパーに供給し、かつ成形体を射出成形した。しかし、射出成形機の区域３および区域４では、１４０℃の温度に調節した。成形体として、６５×４０×１ｍｍの薄片を射出成形した。
【０１０２】
ストリークのない、滑らかな表面を有する欠陥のない薄片を製造することができた。薄片は、問題なく金型から取り出すことができ、かつ寸法安定性であった。