(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶媒中で、下記一般式（ａ）で示されるヒドロキシメチルイミダゾール類及び／又は下記一般式（ｂ）で示されるホルミルイミダゾール類を、二酸化マンガンを用いて酸化することを特徴とする下記一般式（ｃ）で示されるイミダゾールカルボン酸類の製造方法。
【化１】
0004824860.tif 000003
【化２】
0004824860.tif 000004
【化３】
0004824860.tif 000005
上記一般式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）におけるＲは水素又は炭素数１〜５のアルキル基、ベンジル基、アリール基、置換アリール基（アリール基中の水素がアルキル基、ハロゲンで置換されたもの）、ビニル基、イソプロペニル基のいずれかである。
上記一般式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）における炭素はハロゲン、アルキル基、アリール基、ベンジル基で置換されていてもよい。
上記一般式（ａ）中のヒドロキシメチル基、一般式（ｂ）中のホルミル基、一般式（ｃ）中のカルボキシル基は、２位、４位、５位の炭素いずれに結合していてもよい。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、利尿剤、降圧剤等医薬品の原料として有用性が期待されるイミダゾールカルボン酸類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イミダゾールカルボン酸類は上記の如く有用な用途を有しており、その製造方法としては例えば▲１▼４，５−イミダゾールジカルボン酸を脱炭酸する方法［１９８８年１０月発行の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第７６７頁］や、▲２▼４−ヒドロキシメチルイミダゾールを硝酸酸化する方法［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９，１９２（１９１６）］等がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし上記公知の方法において、▲１▼は原料の４，５−イミダゾールジカルボン酸がかなり高価であり、目的物の収率も７５％程度であること、▲２▼は目的物の収率が低い上、ＮＯX等の発生による環境問題からいずれも工業的規模での実施には問題が残り、新規なイミダゾールカルボン酸類の製造方法の開発が要望されるところである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
しかるに、本発明者は鋭意研究を重ねた結果、水溶媒中で上記一般式（ａ）で示されるヒドロキシメチルイミダゾール類及び／又は上記一般式（ｂ）で示されるホルミルイミダゾール類を、二酸化マンガンを用いて酸化する場合、その目的を達成できることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の反応は下記（１）又は（２）式で示される。
【化１】
0004824860.tif 000002
【０００６】
ここでＲは水素又は炭素数１〜５のアルキル基、ベンジル基、アリール基、置換アリール基（アリール基中の水素がアルキル基、ハロゲンで置換されたもの）、ビニル基、イソプロペニル基であり、（１）式におけるヒドロキシメチル基及び（２）式におけるはホルミル基は２位、４位、５位の炭素のいずれに結合していても良い。更に上記炭素はハロゲン、アルキル基、アリール基、ベンジル基等の置換基を含有していても良い。
また上記ヒドロキシメチルイミダゾール類及びホルミルイミダゾール類は塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等の無機あるいは有機酸塩の状態であっても良い。
本発明で使用する原料を具体的に例示すれば２−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、４−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、２−ブチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、４−ホルミルイミダゾ−ル、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール等が挙げられる。
【０００７】
本発明では原料としてヒドロキシメチルイミダゾ−ル類を用いる時は、恐らくホルミルイミダゾ−ル類を中間体として経由してイミダゾ−ルカルボン酸類が生成するものと考えられるので、別途調製したホルミルイミダゾ−ル類を出発原料としても良い。かかる調製法としてはヒドロキシメチルイミダゾ−ル類を適当な酸化剤で酸化しホルミルイミダゾ−ル類を単離する方法、その他ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）などのホルミル化剤でイミダゾールをホルミル化する方法等が挙げられる。
本発明で酸化反応に当たっては、水溶媒を使用することが必須条件であり、かかる溶媒の使用により目的物の収率及び純度等の品質を高く維持できる。
又本発明の趣旨から逸脱しない範囲でメチルアルコール、エチルアルコール等のアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類の水と相溶性をもつ有機溶媒の併用も差し支えない。
【０００８】
水溶媒の使用量はヒドロキシメチルイミダゾール類またはホルミルイミダゾール類の５〜２０重量倍、好ましくは８〜１５重量倍であることが望ましく、５重量倍未満では生成物の析出がおこり、二酸化マンガンとの分離操作が必要となり、一方２０重量倍を越えると生産性等の点で経済的に不利となり実用的でなくなる。
【０００９】
本発明で使用する二酸化マンガンは特に限定はなく、通常市販されている過マンガン酸カリウムにＡｔｔｅｎｂｕｒｒｏｗ法やＭａｎｃｅｒａ−Ｓｏｎｄｈｅｉｍｅｒ法等の慣用の活性化処理を施した活性化二酸化マンガン、あるいは硫酸マンガン溶液を電解して得られる電解二酸化マンガン等がいずれも用いられる。
活性化処理の手間が省けるという意味では、電解二酸化マンガンが有利に使用される。二酸化マンガンの粒径分布は１００μｍ以下の粒子が９０重量％以上が好ましく、更には４５μｍ以下の粒子が９０重量％以上が好ましい。
二酸化マンガンの使用量は原料のヒドロキシメチルイミダゾール類又はホルミルイミダゾール類１モルに対して３〜１５倍モル、好ましくは４〜１３倍モルが適当であり、３倍モル未満では反応性に乏しく目的物の収率が低下し、１５倍モルを越えてもその収率は向上せず、濾過時間や装置の大型化が必要となり好ましくない。
【００１０】
酸化反応を実施するに当たっては、反応器に水溶媒、二酸化マンガン、原料のヒドロキシメチルイミダゾール類またはホルミルイミダゾール類を供給する。
反応器への仕込み手段は任意であり、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込み、滴下仕込み等いずれも実施可能であるが、特に一括仕込みが有利である。
【００１１】
反応温度は５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１００℃が適当であり、又反応時間は１〜１５時間、好ましくは１〜１０時間が有利である。反応温度が低すぎると反応速度が遅く、逆に高すぎると不純物の副生が多くなる。
【００１２】
酸化反応が終了した後に、反応生成液中に分散している二酸化マンガンを濾別する。
濾液にはイミダゾールカルボン酸類が溶解しているので、適宜水溶媒を留去したり、系を冷却してイミダゾールカルボン類の結晶を析出させ濾別する。
必要であれば更に活性炭処理、再結晶法等の精製が行われる。
目的物の収率は、原料ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して８０％以上である。
【００１３】
【実施例】
以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。
実施例１
４−ヒドロキシメチルイミダゾール１０ｇ（０．１モル）を水１００ｇに溶解させ、この溶液を容量２００ｍｌの反応容器に仕込み、更に二酸化マンガン（東ソー社製電解二酸化マンガン「ＨＭＨ」、粒径分布は４５μｍ以下の粒子が９４％）１００ｇ（１．１モル）を添加して、９０℃で２時間酸化反応を行った。
【００１４】
反応終了後、系を２０℃まで冷却し反応生成液から二酸化マンガンを濾別した。濾液から水を留去した後、得られる残渣をエチルアルコールで再結晶、乾燥しイミダゾール−４−カルボン酸の結晶を得た。４−ヒドロキシメチルイミダゾールに対する収率は８３．０％であり、純度は９９．８％であった。赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、イミダゾール−４−カルボン酸と確認できた。
【００１５】
実施例２
実施例１において原料として１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを１０ｇ（０．０９モル）、二酸化マンガンを７８ｇ（０．９モル）用い、反応時間を４時間に変更した以外は同例に従って実験をした。収率８５．２％で１−メチル−５−イミダゾールカルボン酸（ＨＰＬＣ、２６０ｎｍにて測定した純度が９９．６％、以下同様）を得た。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−メチル−５−イミダゾールカルボン酸と確認できた。
【００１６】
実施例３
実施例１において原料として２−ブチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾールを１０ｇ（０．０６５モル）、二酸化マンガンを６３ｇ（０．７２モル）用いた以外は同例に従って実験をした。収率８５．５％で２−ブチル−４−イミダゾールカルボン酸（純度９９．５％）を得た。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、２−ブチル−４−イミダゾールカルボン酸と確認できた。
【００１７】
実施例４
実施例１において原料として４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを１０ｇ（０．０９０モル）用いた以外は同例に従って実験をした。収率８３．８％で４−メチル−５−イミダゾールカルボン酸（純度９９．７％）を得た。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、４−メチル−５−イミダゾールカルボン酸と確認できた。
【００１８】
実施例５
実施例１において原料として２−ヒドロキシメチルイミダゾールを１０ｇ（０．１モル）用いた以外は同例に従って実験をした。
収率８８．２％でイミダゾール−２−カルボン酸（純度９９．８％）を得た。赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、イミダゾール−２−カルボン酸と確認できた。
【００１９】
実施例６
実施例１において原料として１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルイミダゾールを１８．８ｇ（０．１モル）用い、反応時間を８時間に変更した以外は同例に従って実験をした。収率８８．２％で１−ベンジル−２−イミダゾールカルボン酸（純度９９．５％）を得た。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ベンジル−２−イミダゾールカルボン酸と確認できた。
【００２０】
実施例７
実施例１において原料として４−ヒドロキシメチルイミダゾールの塩酸塩５ｇ（０．０３７モル）を５０ｇの水に溶解した溶液、二酸化マンガン３５ｇ（０．４０モル）を用いた以外は同例に従って実験をした。収率８３．８％でイミダゾール−４−カルボン酸塩酸塩（純度９９．８％）を得た。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、イミダゾール−４−カルボン酸塩酸塩と確認できた。
【００２１】
実施例８
実施例１において原料として４−ホルミルイミダゾールを２６．４ｇ（０．２７５モル）用いた以外は同例に従って実験をした。
収率８７．２％でイミダゾール−４−カルボン酸（純度９９．８％）を得た。赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、イミダゾール−４−カルボン酸と確認できた。
【００２２】
対照例１
２−ブチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール１０ｇ（０．６５モル）をジオキサン１０ｇに溶解させ、この溶液を容量２００ｍｌの反応容器に仕込み、更に二酸化マンガン（東ソー社製電解二酸化マンガン「ＨＭＨ」、粒径分布は４５μｍ以下の粒子が９４％）１００ｇ（１．１５モル）を添加して、９０℃で８時間酸化反応を行ったが、２−ブチル−４−ホルミルイミダゾールの生成が認められたのみに過ぎなかった。
【００２３】
【発明の効果】
本発明では、利尿剤や降圧剤等医薬品の原料として有用な上記一般式（ｃ）で示されるイミダゾールカルボン酸類を、上記一般式（ａ）で示されるヒドロキシメチルイミダゾール類及び／又は上記一般式（ｂ）で示されるホルミルイミダゾール類の二酸化マンガンによる酸化法で製造するに際して、水溶媒を使用することによって、純度の高いイミダゾールカルボン酸類を収率良く工業的有利に製造することができる。