(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004790266.tif 000204
｛式中、
ＸがＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１がＮを表し、
Ｙ２およびＹ３がＣＲ３Ｒ４を表し、
【化８】
0004790266.tif 000205
間の化学結合が単結合を表し、
Ｚ４がＣＨを表し、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が独立してＣＨ、ＣＲ２またはＮを表し、
Ｒ１が場合によりモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、フェニル、メトキシフェニル、フェノキシまたはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりフェニル、フェノキシ、チエニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、キノリニルおよび１，８−ナフチリジニルから成る群から選択される炭素環状および複素環式環の中の１つを表し、
ここで、
前記炭素環状および複素環式環が場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカン）スルホニルアミノ、Ｎ［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フェニルＣ１−６アルコキシカルボニル、場合によりピリジルで置換されていてもよいチアゾリル、場合によりＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいピペラジニル、および場合によりモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ２−６）アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フリル、ピペリジノ、モルホリノ、フェニル、場合によりＮ−（Ｃ１−６アシル）アミノまたはＮ−（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノで置換されていてもよいピロリジニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピペリジノ、場合によりＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、場合によりアミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モルホリノまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−（ハロベンジル）アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、フタリミジルまたは場合によりベンジルで置換されていてもよいピペラジニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が水素を表し、そして
Ｒ６が水素を表す｝
請求項１記載の式（Ｉ）で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化１】
0004790266.tif 000206
｛式中、
ＸがＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１がＮを表し、
Ｙ２およびＹ３がＣＲ３Ｒ４を表し、
【化９】
0004790266.tif 000207
間の化学結合が単結合を表し、
Ｚ４がＣＨを表し、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ２を表し、
Ｒ１がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−フリル、３−フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、キノリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい１Ｈ−ピロール−２−イル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい１Ｈ−ピロール−３−イル、場合により１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、場合により１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、場合によりクロロ、ニトロ、シアノまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい２−チエニル、場合によりクロロ、ニトロ、シアノまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい３−チエニル、場合によりＣ１−６アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジニル、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよび場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりクロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカン）スルホニルアミノ、Ｎ［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノおよび場合によりトリハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピラジニル、場合によりＣ１−６アルキル、ピリジルおよびＮ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい１，３−チアゾリル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいインドリル、場合によりＣ１−６アルキルまたはトリ−ハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい１，２，３−ベンゾトリアゾリル、場合によりＣ１−６アルキル（場合によりトリハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい１，８−ナフチリジニル、場合によりトリ−ハロゲン、フェニル、フェノキシまたはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または場合によりフェニル、フェノキシまたはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、ニトロ、ビニル、シアノ、アミノ、アミノアセトキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、２−フリル、ピペリジノ、モルホリノ、フェニル、場合によりアセトアミドで置換されていてもよいピロリジニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピペリジノ、場合によりメチル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、場合によりシアノ、トリ−フルオロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりヒドロキシ、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、アミノアセチル、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、フルオロベンジルアミノカルボニル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル、フタリミジ−Ｎ−イルまたはヒドロキシＣ１−６アルキレンオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が水素を表し、そして
Ｒ６が水素を表す｝
で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または塩。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化１】
0004790266.tif 000208
｛式中、
ＸがＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１がＮを表し、
Ｙ２およびＹ３がＣＲ３Ｒ４を表し、
【化１０】
0004790266.tif 000209
間の化学結合が単結合を表し、
Ｚ３およびＺ４がＣＨを表し、
Ｚ１およびＺ２が独立してＣＨまたはＣＲ２を表し、
Ｒ１がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−フリル、３−フリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、キノリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリル、場合により１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、場合により１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、場合によりクロロ、ニトロ、シアノまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい２−チエニル、場合によりクロロ、ニトロ、シアノまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい３−チエニル、場合によりＣ１−６アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジニル、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよび場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりクロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカン）スルホニルアミノ、Ｎ［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノおよび場合によりトリハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピラジニル、場合によりＣ１−６アルキル、ピリジルおよびＮ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい１，３−チアゾリル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいインドリル、場合によりＣ１−６アルキルまたはトリ−ハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい１，２，３−ベンゾトリアゾリル、場合によりＣ１−６アルキル（場合によりトリハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい１，８−ナフチリジニル、場合によりトリ−ハロゲン、フェニル、フェノキシまたはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはフェニル、フェノキシまたはチエニルで置換されているＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、ニトロ、ビニル、シアノ、アミノ、アミノアセトキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、２−フリル、ピペリジノ、モルホリノ、フェニル、場合によりアセトアミドで置換されていてもよいピロリジニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピペリジノ、場合によりメチル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、場合によりシアノ、トリ−フルオロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または場合によりヒドロキシ、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、アミノアセチル、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、フルオロベンジルアミノカルボニル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル、フタリミジ−Ｎ−イルまたはヒドロキシＣ１−６アルキレンオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が水素を表し、そして
Ｒ６が水素を表す｝
で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または塩。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化１】
0004790266.tif 000210
｛式中、
ＸがＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１がＮを表し、
Ｙ２およびＹ３がＣＲ３Ｒ４を表し、
【化１１】
0004790266.tif 000211
間の化学結合が単結合を表し、
Ｚ１およびＺ４がＣＨを表し、
Ｚ２およびＺ３が独立してＣＨまたはＣＲ２を表し、
Ｒ１がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−フリル、３−フリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、キノリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリル、場合により１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、場合により１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、場合によりクロロ、ニトロ、シアノまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい２−チエニル、場合によりクロロ、ニトロ、シアノまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい３−チエニル、場合によりＣ１−６アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジニル、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよび場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりクロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカン）スルホニルアミノ、Ｎ［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノ、Ｃ１−６アルコキシフェニルＣ１−６アルコキシおよび場合によりトリハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピラジニル、場合によりＣ１−６アルキル、ピリジルおよびＮ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい１，３−チアゾリル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいインドリル、場合によりＣ１−６アルキルまたはトリ−ハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい１，２，３−ベンゾトリアゾリル、場合によりＣ１−６アルキル（場合によりトリハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい１，８−ナフチリジニル、場合によりトリ−ハロゲン、フェニル、フェノキシまたはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはフェニル、フェノキシまたはチエニルで置換されているＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、ニトロ、ビニル、シアノ、アミノ、アミノアセトキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、２−フリル、ピペリジノ、モルホリノ、フェニル、場合によりアセトアミドで置換されていてもよいピロリジニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピペリジノ、場合によりメチル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、場合によりシアノ、トリ−フルオロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または場合によりヒドロキシ、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、アミノアセチル、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、フルオロベンジルアミノカルボニル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、テトラゾリル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル、フタリミジ−Ｎ−イルまたはヒドロキシＣ１−６アルキレンオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が水素を表し、そして
Ｒ６が水素を表す｝
で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または塩。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化１】
0004790266.tif 000212
｛式中、
ＸがＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１がＮを表し、
Ｙ２およびＹ３がＣＲ３Ｒ４を表し、
【化１２】
0004790266.tif 000213
間の化学結合が単結合を表し、
Ｚ３およびＺ４がＣＨを表し、
Ｚ１およびＺ２が独立してＣＨまたはＣＲ２を表し、
Ｒ１が３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンズイミダゾリル、場合によりヒドロキシ、アミノ、アセトアミド、メトキシベンジルオキシまたはメチルスルホニルアミノで置換されていてもよいピリジル、または場合により１または２個のメチルで置換されていてもよい１，３−チアゾリルを表し、
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、メチル、トリ−フルオロメチル、または場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、テトラゾリルまたはフタリミジ−Ｎ−イルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が水素を表し、そして
Ｒ６が水素を表す｝
で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または塩。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化１】
0004790266.tif 000214
｛式中、
ＸがＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１がＮを表し、
Ｙ２およびＹ３がＣＲ３Ｒ４を表し、
【化１３】
0004790266.tif 000215
間の化学結合が単結合を表し、
Ｚ１、Ｚ３およびＺ４がＣＨを表し、
Ｚ２がＣＲ２を表し、
Ｒ１が３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンズイミダゾリル、場合によりヒドロキシ、アミノ、アセトアミド、メトキシベンジルオキシまたはメチルスルホニルアミノで置換されていてもよいピリジル、または場合により１または２個のメチルで置換されていてもよい１，３−チアゾリルを表し、
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、メチル、トリ−フルオロメチル、場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、テトラゾリルまたはフタリミジ−Ｎ−イルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が水素を表し、そして
Ｒ６が水素を表す｝
で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な縮合アゾールピリミジン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有させた薬剤調合物に関する。本発明の縮合アゾールピリミジン誘導体はホスホチジルイノシトール−３−キナ−ゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害、特にＰＩ３Ｋ−γの阻害に関して向上した効力を示しかつＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋ−γ活性に関連した病気の予防および治療で使用可能である。
【０００２】
より具体的には、本発明の縮合アゾールピリミジン誘導体は下記の如き病気の治療および予防で用いるに有用である：炎症性および免疫調節性疾患、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、関節疾患、自己免疫病、例えば関節リューマチおよびグレーブス病（Ｇｒａｖｅｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ）など、癌、心筋収縮能障害（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、心不全、血栓塞栓症、虚血およびアテローム性動脈硬化症。
【０００３】
本発明の化合物は、また、肺高血圧症、腎不全、心臓肥大ばかりでなく神経変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病など、糖尿病および局所性虚血にも有効である、と言うのは、そのような病気もまたヒトまたは動物被験体におけるＰＩ３Ｋ活性に関係しているからである。
【背景技術】
【０００４】
炎症性疾患における白血球の運動性を制御しようとする時に化学誘因物質受容体に由来するシグナル変換経路が重要な標的であると考えられている。白血球の輸送は、ヘテロ三量体Ｇ蛋白質結合受容体（ｈｅｔｅｒｏｔｒｉｍｅｒｉｃ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（ＧＰＣＲ）を活性にすることで複雑で多様な下流の細胞内イベントの引き金になる化学誘因因子によって制御される。そのような経路の１つで起こるシグナル変換（結果として細胞内の遊離Ｃａ２＋が可動化する）、細胞骨格の再組織化および方向性は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性によって産出される脂質誘導性セカンドメッセンジャー（ｌｉｐｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｓｅｃｏｎｄ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒｓ）に依存する［非特許文献１、２］。
【０００５】
ＰＩ３Ｋは、膜燐脂質ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート［ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２］のＤ３−ヒドロキシル位を燐酸化することでホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート［ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２］を生じさせる。ＰＩ３Ｋファミリーには、基質特異性および蛋白質構造を基にして、３クラスが含まれる［非特許文献４−６］。白血球の移動で特に興味の持たれるものはクラスＩのＰＩ３Ｋ（これらは全部が受容体誘発炎症性細胞反応に関与する）であり、これらは更にサブクラスＩＡ（ｐ１１０α、β、δ）およびＩＢ（ｐ１１０γ）に分割される。
【０００６】
クラスＩＡの酵素（ｐ１１０α、β、δ）はｐ８５アダプターサブユニット（ａｄａｐｔｅｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ）［これはＳＨ２ドメインを２個含有する］と結合してヘテロ二量体複合体を形成する。この複合体はホスホチロシンＹｘｘＭモチーフを認識する能力を有し、その結果として受容体チロシンキナーゼと結合し、その後、この酵素は受容体チロシンキナーゼによって活性化される（非特許文献１、２）。クラスＩＡのサブタイプは細胞の増殖および発癌と関連していると考えられている。ＩＡのサブタイプは活性化したｒａｓ腫瘍遺伝子（これはいろいろな癌に存在する）と結合してそれらの酵素活性を発現させる。また、ｐ１１０αおよびβの両方がヒト癌の増殖でも重要な役割を果たしていることが確認された（非特許文献３）。
【０００７】
クラスＩＢ（ｐ１１０γ）の酵素（これの発現は主として白血球に限定される）はＧ蛋白質とβγの複合体によって活性化され、７回膜貫通型化学誘因物質受容体の下流で機能する（非特許文献７−９）。ｐ１１０γ（ＰＩ３Ｋγ）のＧ蛋白質βγ反応性にはｐ１０１アダプター蛋白質（これは他の公知蛋白質のいずれとも類似性を持たない）が必須である（非特許文献１０−１２）。
【０００８】
機能的ＰＩ３Ｋγが欠如しているマウス（ＰＩ３Ｋγ−／−マウス）［これは生存力および繁殖力を有しかつ通常のマウス施設の中で正常な寿命を示した］を用いた最近の研究で、好中球にＧＰＣＲ作動薬、例えばｆＭＬＰ、Ｃ５ａまたはＩＬ−８などによる刺激を受けさせるとそれはＰｔｄＩｎｓ（３、４、５）Ｐ３を産生しなくなり得ることが分かった。このことからＰＩ３Ｋγがそのような細胞の中のＧＰＣＲと結合するただ１つのＰＩ３Ｋであることが分かる（非特許文献１３−１６）。その上、また、そのような好中球には蛋白質キナーゼＢ（ＰＫＢ）のＰｔｄＩｎｓ（３、４、５）Ｐ３依存活性化も存在しないが、それでも、ＰＫＢはＧＭ−ＣＳＦまたはＩｇＧ／Ｃ３ｂ被覆ザイモサンによってｐ１１０α、βまたはδのいずれかで活性化され得る。それと同時に、Ｇ蛋白質介在反応、例えばＰＬＣβの活性化などは無傷のままである。ＰＩ３Ｋγ−／−マウスでは胸腺細胞発育が悪化しておりかつ好中球、単球および好酸球の数が増えることが分かった（非特許文献１４）。その上、ＰＩ３Ｋγ−／−マウスから単離された好中球およびマクロファージはＧＰＣＲ作動薬および化学走化薬（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）に反応して移動および呼吸バースト（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｂｕｒｓｔ）の点でひどい欠陥を示した（非特許文献１４、１６）。ＰＩ３Ｋγの発現は、また、緑色蛍光を発光する蛋白質（ＧＦＰ）を内因性ＰＩ３Ｋγプロモーターの制御下で発現する遺伝子組み換えマウスを用いることでも検査された。ＧＦＰが脾臓および骨髄細胞および好中球の中で検出され、このことは、ＰＩ３Ｋγの発現は造血性細胞に限定されることを示唆している（非特許文献１５）。総合的に、クラスＩＢのホスホイノシチド３−キナーゼＰＩ３Ｋγは白血球輸送の制御に極めて重要であると思われ、従って、ＰＩ３Ｋγのアイソタイプに選択的な阻害剤の開発は魅力的な抗炎症手段になるはずである。
【０００９】
肥大反応（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）はＰＩ３Ｋシグナル経路によって始まる可能性がある。ＰＴＥＮ−ＰＩ３Ｋγ経路が心筋収縮の調節で果たす機能を同定する新しい研究が最近公開された。ＰＩ３Ｋαは心臓肥大中に見られる細胞の大きさの変化に介在して心不全に至らせる一方、ＰＩ３Ｋγは心筋収縮能の負の調節剤として働く。
【００１０】
ＰＴＥＮは、細胞増殖シグナル伝達においてホスホイノシチドホスファターゼとして関係していると最近見なされるようになった二重特異性（ｄｕａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）蛋白質ホスファターゼである。腫瘍抑制因子であるＰＴＥＮはホスファチジルイノシトール３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）［これは特にＰＩ３Ｋの作用によって生じる重要なセカンドメッセンジャーである］に脱燐酸化を受けさせることが分かっている。ＰＴＥＮは細胞内のＰＩＰ３濃度を低くしかつＰＩ３Ｋ介在細胞シグナル伝達に拮抗作用を及ぼす。また、組織培養物に入れたラット心筋細胞の中でドミナントネガティブＰＴＥＮが発現すると結果として肥大化がもたらされることも報告された。
【００１１】
ＰＩ３Ｋγは基礎ｃＡＭＰ濃度を調節しかつ細胞における収縮能を制御する。このような研究は、また、基礎ｃＡＭＰ濃度の変動が変異マウスが起こす収縮能の増大の一因になっていることも示している（非特許文献１７）。
【００１２】
従って、そのような研究の結果は、ＰＩ３Ｋγが心筋収縮能に関与しており、従って、その阻害剤はうっ血性心不全、虚血、肺高血圧症、腎不全、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、血栓塞栓症および糖尿病の効力のある治療薬になるであろうことを示している。
【００１３】
ＰＩ３Ｋの阻害剤はＧＰＣＲからのシグナル変換を遮断しかついろいろな免疫細胞の活性化を妨害すると期待され、これは、炎症性および免疫調節性疾患（非特許文献２）の治療で効力を有することに加えて幅広い抗炎症プロファイル（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｒｏｆｉｌｅ）も示すはずであり、そのような疾患には喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、関節疾患、自己免疫病、例えば関節リューマチおよびグレーブス病など、糖尿病、癌、心筋収縮能障害、血栓塞栓症（非特許文献１８）およびアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【００１４】
下記のいくつかのＰＩ３−キナーゼ阻害剤が同定された：ウオルトマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）（非特許文献１９）［これは最初にペニシリウム・ウオルトマニイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｗｏｒｔｍａｎｎｉｉ）から真菌毒素として単離された］、デメトキシビリジン（ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｖｉｒｉｄｉｎ）［密に関係付けられてはいるが、あまり充分には特徴づけられていない］、およびＬＹ２９４００２［幅広いスペクトルのキナーゼ阻害剤であるケルセチンのモルホリノ誘導体］（非特許文献２０）。
【００１５】
一般式：
【００１６】
【化１】
0004790266.tif 000002
［式中、ＲおよびＲ０は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニルであり、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシである］
または
【００１７】
【化２】
0004790266.tif 000003
で表される５−置換２，３，ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリンが血圧降下剤および冠動脈拡張薬として特許文献１に開示されている。
【００１８】
しかしながら、これらの文献のいずれにも縮合アゾールピリミジン、例えばこれらに限定するものでないが、アゾール−キナゾリン、アゾール−ピリドピリミジン、アゾール−ピリミドピリミジン、アゾール−ピリミドピリダジン、アゾール−ピリミドトリアジン、アゾール−プテリジン、アゾール−ピリミドテトラジン、および縮合アゾールピリミジンの５位もしくは６位にアシル化アミンもしくは−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルでありそしてＲ６はハロゲン、水素またはＣ１−６アルキルである）リンカーを有しかつまたＰＩ３Ｋ阻害活性も示す他の誘導体などは全く開示されていない。
【００１９】
それでも、ＰＩ３Ｋ活性に関連した炎症、癌および／または心筋収縮能障害の治療および予防で用いるに有用な化合物を開発することが望まれていた。
【特許文献１】米国特許第３６４４３５４号
【非特許文献１】Ｗｙｍａｎｎ  ＭＰ、Ｓｏｚｚａｎｉ  Ｓ、Ａｌｔｒｕｄａ  Ｆ、Ｍａｎｔｏｖａｎｉ  Ａ、Ｈｉｒｓｃｈ  Ｅ：Ｌｉｐｉｄｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｍｏｖｅ：ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２０００；６：２６０−２６４
【非特許文献２】Ｓｔｅｉｎ  ＲＣ、Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＭＤ：ＰＩ３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ？、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ．２０００；６：３４７−３５７
【非特許文献３】Ｓｅａｎ  Ａ．Ｗｅａｖｅｒ、Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｇ．Ｗａｒｄ：Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｕｔ：ａ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ？、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００１：７：４５５−４６２
【非特許文献４】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  Ｂ、Ｌｅｅｖｅｒｓ  ＳＪ、Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  Ｇ．、Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＭＤ：Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ：ａ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９７；２２：２６７−２７２
【非特許文献５】Ｆｒｕｍａｎ  ＤＡ、Ｍｅｙｅｒｓ  ＲＥ、Ｃａｎｔｌｅｙ  ＬＣ：Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｋｉｎａｓｅｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９８；６７：４８１−５０７
【非特許文献６】Ｗｙｍａｎｎ  ＭＰ、Ｐｉｒｏｌａ  Ｌ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９９８；１４３６：１２７−１５０
【非特許文献７】Ｓｏｔｓｉｏｓ  Ｙ、Ｗａｒｄ  ＳＧ：Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ：ａ  ｋｅｙ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｉｇｎａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２０００；１７７：２１７−２３５
【非特許文献８】Ｔｏｋｅｒ  Ａ、Ｃａｎｔｌｅｙ  ＬＣ：Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ＯＨ  ｋｉｎａｓｅ、Ｎａｔｕｒｅ  １９７７；３８７：６７３−６７６
【非特許文献９】Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ＬＲ、Ｊａｃｋｓｏｎ  ＴＲ、Ｈａｗｋｉｎｓ  ＰＴ：Ａｇｏｎｉｓｔ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ（３，４，５）−ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ａ  ｎｅｗ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ？、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１９９３；１１７９：２７−７５
【非特許文献１０】Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ＬＲ、Ｅｇｕｉｎｏａ  Ａ、Ｅｒｄｊｕｍｅｎｔｂｒｏｍａｇｅ  Ｈ、Ｌｕｉ  Ｍ、Ｃｏｏｋｅ  Ｆ、Ｃｏａｄｗｅｌｌ  Ｊ、Ｓｍｒｃｋａ  ＡＳ、Ｔｈｅｌｅｎ  Ｍ、Ｃａｄｗａｌｌａｄｅｒ  Ｋ、Ｔｅｍｐｓｔ  Ｐ、Ｈａｗｋｉｎｓ  ＰＴ：Ｔｈｅ  Ｇ  ｂｅｔａ  ｇａｍｍａ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ＰＩ３Ｋ  ｉｓ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｕｐｏｎ  ａ  ｔｉｇｈｔｌｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｄａｐｔｏｒ、１０１頁、Ｃｅｌｌ  １９９７；８９：１０５−１１４
【非特許文献１１】Ｓｔｏｙａｎｏｖ  Ｂ、Ｖｏｌｉｎｉａ  Ｓ、Ｈａｎｃｋ  Ｔ、Ｒｕｂｉｏ  Ｉ、Ｌｏｕｂｔｃｈｅｎｋｏｖ  Ｍ、Ｍａｌｅｋ  Ｄ、Ｓｔｏｙａｎｏｖａ  Ｓ、Ｖａｎ−Ｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  Ｂ、Ｄｈａｎｄ  Ｒ、Ｎｕｒｎｂｅｒｇ  Ｂ、Ｇｉｅｒｓｃｈｉ  Ｐ、Ｓｅｅｄｏｒｆ  Ｋ、Ｈｓｕａｎ  ＪＪ、Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＭＤ、Ｗｅｔｚｋｅｒ  Ｒ：Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３  ｋｉｎａｓｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５；２６９：６９０−６９３
【非特許文献１２】Ｋｒｕｇｍａｎｎ  Ｓ、Ｈａｗｋｉｎｓ  ＰＴ、Ｐｒｙｅｒ  Ｎ、Ｂｒａｓｅｌｍａｎｎ  Ｓ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｔｗｏ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ１００１／ｐ１１０ｇａｍｍａ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｅｎｚｙｍｅ  ｂｙ  Ｇ  ｂｅｔａ  ｇａｍｍａ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：１７１５２−１７１５８
【非特許文献１３】Ｓａｓａｋｉ  Ｔ、Ｓｕｚｕｋｉ  Ａ、Ｓａｓａｋｉ  Ｊ、Ｐｅｎｎｉｎｇｅｒ  ＪＭ：Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２；１３１：４９５−５０１
【非特許文献１４】Ｓａｓａｋｉ  Ｔ、Ｉｒｉｅ−Ｓａｓａｋｉ  Ｊ、Ｊｏｎｅｓ  ＲＧ、Ｏｌｉｖｅｒｉａ−ｄｏｓ−Ｓａｎｔｏｓ  ＡＪ、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  ＷＬ、Ｂｏｌｏｎ  Ｂ、Ｗａｋｅｈａｍ  Ａ、Ｉｔｉｅ  Ａ、Ｂｏｕｃｈａｒｄ  Ｄ、Ｋｏｚｉｅｒａｄｚｋｉ  Ｉ、Ｊｏｚａ  Ｎ、Ｍａｋ  ＴＷ、Ｏｈａｓｈｉ  ＰＳ、Ｓｕｚｕｋｉ  Ａ、Ｐｅｎｎｉｎｇｅｒ  ＪＭ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋγ  ｉｎ  ｔｈｙｍｏｃｙｔｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００；２８７：１０４０−１０４６
【非特許文献１５】Ｌｉ  Ｚ、Ｊｉａｎｇ  Ｈ、Ｘｉｅ  Ｗ、Ｚｈａｎｇ  Ｚ、Ｓｍｒｃｋａ  ＡＶ、Ｗｕ  Ｄ：Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＰＬＣ−ｂｅｔａ２  ａｎｄ  −ｂｅｔａ３  ａｎｄ  ＰＩ３Ｋγ  ｉｎ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００；２８７：１０４６−１０４９
【非特許文献１６】Ｈｉｒｓｃｈ  Ｅ，Ｋａｔａｎａｅｖ  ＶＬ、Ｇａｒｌａｎｄａ  Ｃ、Ａｚｚｏｌｉｎｏ  Ｏ、Ｐｉｒｏｌａ  Ｌ、Ｓｉｌｅｎｇｏ  Ｌ、Ｓｏｚｚａｎｉ  Ｓ、Ｍａｎｔｏｖａｎｉ  Ａ、Ａｌｔｒｕｄａ  Ｆ、Ｗｙｍａｎｎ  ＭＰ：Ｃｅｎｔｒａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  γ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００；２８７：１０４９−１０５３
【非特許文献１７】Ｍｉｃｈａｅｌ  Ａ．Ｃｒａｃｋｏｗｅｒ、Ｇｒａｖａｎ  Ｙ．Ｏｕｄｉｔ、Ｉｖｏｎａ  Ｋｏｚｉｅｒａｄｚｋｉ、Ｒｅｎｕ  Ｓａｒａｏ他：Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｓｉｚｅ  ｂｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ＰＩ３Ｋ−ＰＴＥＮ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ、Ｃｅｌｌ．２００２；１１０：７３７−７４９
【非特許文献１８】Ｅｍｉｌｉｏ  Ｈｉｒｓｃｈ、Ｏｒｎｅｌｌａ  Ｂｏｓｃｏ他：Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ＰＩ３Ｋγ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ、Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００１；１５：２０１９−２０２１
【非特許文献１９】Ｕｉ  Ｍ、Ｏｋａｄａ  Ｔ、Ｈａｚｅｋｉ  Ｋ、Ｈａｚｅｋｉ  Ｏ：Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ  ａｓ  ａ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｂｅ  ｆｏｒ  ａｎ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ，ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９５；２０：３０３−３０７
【非特許文献２０】Ｖｌａｈｏｓ  ＣＪ、Ｍａｔｔｅｒ  ＷＦ、Ｈｕｉ  ＫＹ、Ｂｒｏｗｎ  ＲＦ：Ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ，２−（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）−８−ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ−４−ｏｎｅ（ＬＹ２９４００２）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４；２６９：５２４１−５２４８
【発明の開示】
【００２０】
（発明の要約）
本発明者らは、縮合アゾールピリミジン誘導体の化学的修飾に関して広範な研究を行った結果として、本発明に関係した新規な化学構造を有する化合物がＰＩ３Ｋ阻害活性、特にＰＩ３Ｋ−γ阻害活性を示すことを見いだした。この見いだしたことを基にして本発明を完成させた。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）
【００２２】
【化３】
0004790266.tif 000004
｛式中、
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１は、ＣＲ３またはＮを表し、
【化４】
0004790266.tif 000005
間の化学結合は、単結合または二重結合を表すが、但し
【化５】
0004790266.tif 000006
が二重結合を表す時にはＹ２およびＹ３が独立してＣＲ４またはＮを表しそして
【化６】
0004790266.tif 000007
が単結合表す時にはＹ２およびＹ３が独立してＣＲ３Ｒ４またはＮＲ４を表すことを条件とし、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立して、ＣＨ、ＣＲ２またはＮを表し、
Ｒ１は、場合によりＲ１１から選択される１から３個の置換基を持っていてもよいアリール、場合によりＲ１１から選択される１から３個の置換基を持っていてもよいＣ３−８シクロアルキル、場合によりアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりカルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または場合によりＲ１１から選択される１から３個の置換基を持っていてもよくかつＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるハロゲン原子を１から３個含有する３から１５員の飽和もしくは不飽和一環状もしくは二環状複素環式環を表し、
ここで、
Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカンスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）メチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルケニル］アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−アリールアミノ［ここで、前記アリール部分は場合によりＲ１０１、Ｎ−（アリールＣ１−６アルキル）アミノ（ここで、前記アリール部分は場合によりＲ１０１、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル（ここで、前記アリール部分は場合によりＲ１０１から選択される置換基を１から３個持っていてもよい）から選択される置換基を１から３個持っていてもよい）から選択される置換基を１から３個持っていてもよい］、場合によりモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミドまたはＮ−（アリール）スルホンアミドで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはＯ、ＳおよびＮから成る群から選択されるヘテロ原子を１から３個有しかつ場合によりＲ１０１から選択される置換基を１から３個持っていてもよい５から７員の飽和もしくは不飽和環を表し、
ここで、
Ｒ１０１は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ＮＮ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ピリジル、場合によりシアノまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および場合によりシアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アミノＣ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、アリール、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から選択されるヘテロ原子を１から３個有しかつ場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、フェニル、フェニルＣ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよい５−７員の飽和もしくは不飽和複素環式環、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０［ここで、Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、またはＯ、ＳおよびＮから成る群から選択されるヘテロ原子を１から３個有しかつ場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよい５−７員の飽和もしくは不飽和複素環式環を表す］、場合によりＲ２１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または場合によりＲ２１で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
ここで、
Ｒ２１は、シアノ、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０１、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２０１、Ｃ３−８シクロアルキル、イソインドリノ、フタリミジル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、アリール、またはＯ、ＳおよびＮから成る群から選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノまたはベンジルで置換されていてもよい５もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環式環を表し、
ここで、
Ｒ２０１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノまたはベンジルで置換されていてもよい５もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環式環を表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、または場合によりアリールＣ１−６アルコキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、そして
Ｒ６は、ハロゲン、水素またはＣ１−６アルキルを表す｝
で表される新規な縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体および立体異性体形態またはこれらの塩を提供するものである。
【００２３】
本発明の化合物はＰＩ３Ｋ阻害活性およびＰＩ３Ｋ−γ阻害活性を示す。従って、それらはＰＩ３Ｋおよび／またはＰＩ３Ｋ−γ関連疾患、例えば炎症性および免疫調節性疾患、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、関節疾患、自己免疫病、例えば関節リューマチおよびグレーブス病など、心筋収縮能障害、心不全、血栓塞栓症、虚血、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症および癌、例えば皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、脳腫瘍、白血病などの治療および予防で用いるに有用であり得る薬剤または医学用組成物の製造で用いるに適切である。
【００２４】
本発明の化合物は、また、肺高血圧症、腎不全、ハンチントン舞踏病および心臓肥大などばかりでなく神経変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病など、糖尿病および局所性虚血の治療で用いるにも有効である、と言うのは、そのような病気もまたヒトまたは動物被験体におけるＰＩ３Ｋ活性に関係しているからである。
【００２５】
本発明は、また、ヒトまたは動物被験体におけるＰＩ３Ｋ活性、特にＰＩ３Ｋ−γ活性に関連した疾患または病気を治療または予防する方法も提供し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または生理学的に受け入れられる塩を治療有効量で投与することを含んで成る。
【００２６】
本発明は、更に、薬剤を製造する時に式（Ｉ）で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または生理学的に受け入れられる塩を用いることも提供する。
【００２７】
本発明は、１つの態様において、
ＸがＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１がＣＲ３またはＮを表し、
【化７】
0004790266.tif 000008
間の化学結合が単結合または二重結合を表すが、但し
【化８】
0004790266.tif 000009
が二重結合を表す時にはＹ２およびＹ３が独立してＣＲ４またはＮを表しそして
【化９】
0004790266.tif 000010
が単結合表す時にはＹ２およびＹ３が独立してＣＲ３Ｒ４またはＮＲ４を表すことを条件とし、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が独立してＣＨ、ＣＲ２またはＮを表し、
Ｒ１が場合によりモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、フェニル、メトキシフェニル、フェノキシまたはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、フェニル、メトキシフェニル、フェノキシまたはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはシクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、キノリニルおよび１，８−ナフチリジニルから成る群から選択される炭素環状および複素環式環の中の１つを表し、
ここで、
前記炭素環状および複素環式環が場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノ、Ｎ［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキレン）メチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルケニル］アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フェニルＣ１−６アルコキシカルボニル、場合によりピリジルで置換されていてもよいチアゾリル、場合によりＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいピペラジニル、および場合によりモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２がヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アシルオキシ、アミノＣ１−６アシルオキシ、フリル、モルホリノ、フェニル、ピペリジノ、アリール、場合によりＣ１−６アシルアミノで置換されていてもよいピロリジニル、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいピペリジノ、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、場合によりシアノ、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、フタリミジル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０１、場合によりＣ１−６アシルアミノで置換されていてもよいピロリジニル、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいピペリジノまたは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
ここで、
Ｒ２０１がヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロベンジル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、場合によりＣ１−６アシルアミノで置換されていてもよいピロリジニル、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいピペリジノ、または場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、場合によりシアノ、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ピロリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、フタリミジル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０１で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、場合によりＣ１−６アシルアミノで置換されていてもよいピロリジニル、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいピペリジノ、または場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表し、
ここで、
Ｒ２０１がヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロベンジル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノＣ２−６アルケニル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、場合によりＣ１−６アシルアミノで置換されていてもよいピロリジニル、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいピペリジノ、または場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表し、
Ｒ３が水素、ハロゲン、場合によりアミノカルボニル、アリールＣ１−６アルコキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキルを表し、そして
Ｒ６が水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表す、
前記式（Ｉ）で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または塩を提供する。
【００２８】
本発明は、別の態様において、
ＸがＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１がＮを表し、
Ｙ２およびＹ３がＣＲ３Ｒ４を表し、
【化１０】
0004790266.tif 000011
間の化学結合が単結合を表し、
Ｚ４がＣＨを表し、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ２を表し、
Ｒ１がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−フリル、３−フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、キノリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい１Ｈ−ピロール−２−イル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい１Ｈ−ピロール−３−イル、場合により１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、場合により１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、場合によりクロロ、ニトロ、シアノまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい２−チエニル、場合によりクロロ、ニトロ、シアノまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい３−チエニル、場合によりＣ１−６アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジニル、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよび場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりクロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカン）スルホニルアミノ、Ｎ［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノおよび場合によりトリハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピラジニル、場合によりＣ１−６アルキル、ピリジルおよびＮ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい１，３−チアゾリル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいインドリル、場合によりＣ１−６アルキルまたはトリ−ハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい１，２，３−ベンゾトリアゾリル、場合によりＣ１−６アルキル（場合によりトリハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい１，８−ナフチリジニル、場合によりトリ−ハロゲン、フェニル、フェノキシまたはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または場合によりフェニル、フェノキシまたはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、ニトロ、ビニル、シアノ、アミノ、アミノアセトキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、２−フリル、ピペリジノ、モルホリノ、フェニル、場合によりアセトアミドで置換されていてもよいピロリジニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピペリジノ、場合によりメチル、ベンジル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、場合によりシアノ、トリ−フルオロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりヒドロキシ、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、アミノアセチル、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、フルオロベンジルアミノカルボニル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル、フタリミジ−Ｎ−イルまたはヒドロキシＣ１−６アルキレンオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が水素を表し、そして
Ｒ６が水素を表す、
前記式（Ｉ）で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または塩を提供する。
【００２９】
本発明は、別の態様において、
ＸがＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１がＮを表し、
Ｙ２およびＹ３がＣＲ３Ｒ４を表し、
【化１１】
0004790266.tif 000012
間の化学結合が単結合を表し、
Ｚ３およびＺ４がＣＨを表し、
Ｚ１およびＺ２が独立してＣＨまたはＣＲ２を表し、
Ｒ１が３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンズイミダゾリル、場合によりヒドロキシ、アミノ、アセトアミド、メトキシベンジルオキシまたはメチルスルホニルアミノで置換されていてもよいピリジル、または場合により１または２個のメチルで置換されていてもよい１，３−チアゾリルを表し、
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、メチル、トリ−フルオロメチル、または場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、テトラゾリルまたはフタリミジ−Ｎ−イルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が水素を表し、そして
Ｒ６が水素を表す、
前記式（Ｉ）で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または塩を提供する。
【００３０】
本発明は、別の態様において、
ＸがＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１がＮを表し、
Ｙ２およびＹ３がＣＲ３Ｒ４を表し、
【化１２】
0004790266.tif 000013
間の化学結合が単結合を表し、
Ｚ３およびＺ４がＣＨを表し、
Ｚ１およびＺ２が独立してＣＨまたはＣＲ２を表す、
前記式（Ｉ）で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または塩を提供する。
【００３１】
本発明は、別の態様において、
ＸがＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１がＮを表し、
Ｙ２およびＹ３がＣＲ３Ｒ４を表し、
【化１３】
0004790266.tif 000014
間の化学結合が単結合を表し、
Ｚ１およびＺ４がＣＨを表し、
Ｚ２およびＺ３が独立してＣＨまたはＣＲ２を表す、
前記式（Ｉ）で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または塩を提供する。
【００３２】
本発明は、別の態様において、
ＸがＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し、
Ｙ１がＮを表し、
Ｙ２およびＹ３がＣＲ３Ｒ４を表し、
【化１４】
0004790266.tif 000015
間の化学結合が単結合を表し、
Ｚ１、Ｚ３およびＺ４がＣＨを表し、
Ｚ２がＣＲ２を表す、
前記式（Ｉ）で表される縮合アゾールピリミジン誘導体、これの互変異性体もしくは立体異性体形態または塩を提供する。
【００３３】
本発明の好適な化合物は下記である：
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ピリジン−３−イルエチルエノール；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛５−［２−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−［７−メトキシ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチルエノール；
２−［８−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチルエノール；
（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）酢酸；
４−（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）酪酸；
（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）アセトニトリル；
２−［７−メトキシ−８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチルエノール；
２−［７−メトキシ−８−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチルエノール；
５−［１−ヒドロキシ−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ビニル］ピリジン−３−オール；
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（７，９−ジメトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ニコチンアミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−ブロモ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチルエノール；２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチルエノール；
Ｎ−（９−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−クロロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチルエノール；
Ｎ−｛５−［１−ヒドロキシ−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
６−メチル−Ｎ−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］エチルエノール；
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［２−（７，９−ジメトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛５−［２−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；および
２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ピリジン−３−イルエチルエノール；
およびこれらの互変異性体もしくは立体異性体形態、これらの薬学的に受け入れられる塩。
【００３４】
本発明は、更に、この上に記述した化合物の中の１種を含有しかつ場合により薬学的に受け入れられる賦形剤を含有していてもよい薬剤も提供する。
【００３５】
アルキル自身およびアルカン、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノの中の「アルカ」および「アルコ」および「アルキル」は、炭素原子数が一般に１から６、好適には１から４、特に好適には１から３の直鎖もしくは分枝アルキル基を表し、具体的および好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを表す。
【００３６】
アルキレンは、炭素原子と水素原子のみで構成されている炭素数が一般に１から６、好適には炭素原子数が１から４、特に好適には１から３の二価の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基を表し、具体的および好適には、メチレン、エチレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンなどを表す。
【００３７】
アルコキシは、具体的および好適には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを表す。
【００３８】
アルキルアミノは、アルキル置換基を１または２個（独立して選択）有するアルキルアミノ基を表し、具体的および好適には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノなどを表す。
【００３９】
アルキルアミノカルボニルは、アルキル置換基を１または２個（独立して選択）有する基を表し、具体的および好適には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルなどを表す。
【００４０】
アルキルアミノスルホニルは、アルキル置換基を１または２個（独立して選択）有するアルキルアミノスルホニル基を表し、具体的および好適には、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニルなどを表す。
【００４１】
アルキルスルホニルは、具体的および好適には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニルなどを表す。
【００４２】
アルコキシカルボニルは、具体的および好適には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキソキシカルボニルなどを表す。
【００４３】
アルコキシカルボニルアミノは、具体的および好適には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノ、ｎ−ヘキソキシカルボニルアミノなどを表す。
【００４４】
アルカノイルアミノは、具体的および好適には、アセトアミド、エチルカルボニルアミノなどを表す。
【００４５】
シクロアルキル自身およびシクロアルキルアミノおよびシクロアルキルカルボニルの中のシクロアルキルは、炭素原子数が一般に３から８、好適には５からの７のシクロアルキル基を表し、具体的および好適には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを表す。
【００４６】
アリール自身およびアリールアミノ、アリールカルボニル、アルコキシアリールの中の「アリール」は、炭素原子数が一般に６から１４の一環状から三環状の芳香炭素環状基を表し、具体的および好適には、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどを表す。
【００４７】
アリールアミノは、アリール置換基を１または２個（独立して選択）有するアリールアミノ基を表し、具体的および好適には、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ナフチルアミノなどを表す。
【００４８】
ヘテロアリール自身およびヘテロアリールアミノおよびヘテロアリールカルボニルの中の「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＯおよびＮから成る群から選択されるヘテロ原子を５個以下、好適には４個以下の数で有する環原子数が一般に５から１５、好適には５または６の一環状または二環状芳香基を表し、具体的および好適には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１，３ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−２，５−ジイル、ベンゾフラン−３，５−ジイルなどを表す。
【００４９】
複素環式自身および複素環式環自身は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群から選択されるヘテロ原子および／またはヘテロ基を３個以下、好適には２個以下の数で有する環原子数が一般に４から１０、好適には５から８の一環状または多環状、好適には一環状または二環状の非芳香複素環式基を表す。このようなヘテロシクリル基は飽和または部分不飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を２個以下の数で有する５員から８員の一環状飽和ヘテロシクリル基、例えば具体的および好適には、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリノ、パーヒドロアゼピニルなどが好ましい。
【００５０】
ヘテロシクリルカルボニルは、具体的および好適には、テトラヒドロフラン−２−カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル、パーヒドロアゼピンカルボニルを表す。
【００５１】
ハロゲンおよびハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードを表す。
【００５２】
本発明は、更に、この上に記述した化合物の中の１種を含有しかつ場合により薬学的に受け入れられる賦形剤を含有していてもよい薬剤も提供する。
【００５３】
（発明の態様）
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の調製は、これらに限定するものでないが、以下に記述する反応で実施可能である。いくつかの態様では、出発材料または中間体として用いる化合物が有するアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基の如き置換基の中の１つ以上を有利には本分野の技術者に公知の保護基で保護する。保護基の例がＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）」に記述されている。
【００５４】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の調製は、これらに限定するものでないが、以下の方法［Ａ］および［Ｂ］で実施可能である。
【００５５】
式（Ｉ−ａ）：
【００５６】
【化１５】
0004790266.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りである］
で表される化合物の調製は、これらに限定するものでないが、下記の方法Ａを用いて実施可能である。
【００５７】
【化１６】
0004790266.tif 000017
前記式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製は、例えば式（ＩＩ）［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りである］と式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、この上で定義した通りであり、そしてＬはＣ１−６アルキルを表す］で表される化合物を反応させることなどで実施可能である。
【００５８】
前記反応は無溶媒または溶媒中で実施可能であり、そのような溶媒には、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，２−ジメトキシエタンなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンなど、アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなど、スルホキサイド、例えばジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）など、アルコール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔ−ブタノールなど、水などが含まれる。場合により、この上に示したリストから２種以上の溶媒を選択して混合して用いることも可能である。
【００５９】
反応温度は、場合により、反応させるべき化合物に応じて設定可能である。反応温度を、通常は、これらに限定するものでないが約１０℃から２００℃、好適には約５０℃から１６０℃にする。この反応を通常は１０分から４８時間、好適には３０分から２４時間実施してもよい。
【００６０】
中間体の調製
式（ＩＩ’）［式中、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りであり、Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＲ３Ｒ４またはＮＲ４を表し、これらは単結合で連結している］で表される化合物および式（ＩＩ”）［式中、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りであり、Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＨまたはＮを表し、これらは二重結合で連結している］で表される化合物の調製は、これらに限定するものでないが、下記の方法［Ａ−ｉ］を用いて実施可能である。
【００６１】
【化１７】
0004790266.tif 000018
段階１では、式（ＩＩ’）［式中、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りであり、Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＲ３Ｒ４またはＮＲ４を表し、これらは単結合で連結している］で表される化合物の調製を例えば式（ＶＩ）［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りである］で表される化合物とジアミノアルカン誘導体、例えばエチレンジアミンなどを反応させることなどで実施してもよい。
【００６２】
この反応は有利には適切な脱水剤、例えばＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、Ｐ２Ｏ５、Ｐ２Ｓ５、ＣＳ２などを用いて実施可能である。
【００６３】
前記反応は無溶媒または溶媒中で実施可能であり、そのような溶媒には、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，２−ジメトキシエタンなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンなどが含まれる。場合により、この上に示したリストから２種以上の溶媒を選択して混合して用いることも可能である。
【００６４】
反応温度を、通常は、これらに限定するものでないが約１０℃から２００℃、好適には約５０℃から２００℃にする。この反応を通常は１０分から４８時間、好適には３０分から２４時間実施してもよい。
【００６５】
段階２では、式（ＩＩ”）［式中、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りであり、Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＨまたはＮを表し、これらは二重結合で連結している］で表される化合物の調製を例えば式（ＩＩ’）［式中、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りであり、Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＲ３Ｒ４またはＮＲ４を表し、これらは単結合で連結している］で表される化合物にＭｎＯ２、ＫＭｎＯ４などの如き作用剤を用いた酸化反応を受けさせるか或は炭素に担持されているパラジウムを用いた脱水素反応を受けさせることなどで実施してもよい。
【００６６】
前記反応は溶媒中で実施可能であり、そのような溶媒には、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，２−ジメトキシエタンなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンなど、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などが含まれる。場合により、この上に示したリストから２種以上の溶媒を選択して混合して用いることも可能である。
【００６７】
反応温度を、通常は、これらに限定するものでないが約０℃から２００℃、好適には約５０℃から２００℃にする。この反応を通常は３０分から４８時間、好適には２時間から２４時間実施してもよい。
【００６８】
前記式（ＶＩ）で表される化合物は商業的に入手可能であるか或は通常方法を用いて合成可能である。
【００６９】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の調製は、例えば下記の方法［Ａ−ｉｉ］を用いて実施可能である。
【００７０】
【化１８】
0004790266.tif 000019
式（ＩＩＩ）［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、この上で定義した通りである］で表される化合物の調製は、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、この上で定義した通りである］で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｌは、この上で定義した通りである］で表される化合物を塩基、例えば水素化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの存在下で反応させることなどで実施可能である。
【００７１】
この反応は溶媒中で実施可能であり、そのような溶媒には、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，２−ジメトキシエタンなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンなど、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などが含まれる。場合により、この上に示したリストから２種以上の溶媒を選択して混合して用いることも可能である。
【００７２】
反応温度を、通常は、これらに限定するものでないが約−１００℃から１００℃にする。この反応を通常は３０分から４８時間、好適には２時間から１２時間実施してもよい。
【００７３】
別法として、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の調製は、例えば下記の方法［Ａ−ｉｉｉ］を用いて実施可能である。
【００７４】
【化１９】
0004790266.tif 000020
式（ＩＩＩ）［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、この上で定義した通りである］で表される化合物の調製は、式（ＩＸ）［式中、Ｒ１は、この上で定義した通りであり、そしてＬ’は脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素または臭素原子など、またはイミダゾールなどである］で表される化合物と式（Ｘ）［式中、Ｌ、Ｒ５およびＲ６は、この上で定義した通りである］で表される化合物またはこれの塩、例えばカリウム塩などを反応させることなどで実施可能である。
【００７５】
この反応はルイス酸（これにはマグネシウム塩、例えば臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、酢酸マグネシウムなどが含まれる）または塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムなどの存在下で実施可能である。この反応は溶媒中で実施可能であり、そのような溶媒には、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，２−ジメトキシエタンなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンなどが含まれる。場合により、この上に示したリストから２種以上の溶媒を選択して混合して用いることも可能である。
【００７６】
式（Ｉ−ｂ）：
【００７７】
【化２０】
0004790266.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りである］
で表される化合物の調製は、これらに限定するものでないが、下記の方法Ｂを用いて実施可能である。
【００７８】
【化２１】
0004790266.tif 000022
前記式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製は、例えば式（ＩＶ）［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りである］で表される化合物と式（Ｖ）［式中、Ｒ１は、この上で定義した通りであり、そしてＬ”は脱離基、例えばヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子など、イミダゾール、または
【００７９】
【化２２】
0004790266.tif 000023
（ここで、Ｒ１は、この上で定義した通りである）などである］で表される化合物を反応させることなどで実施可能である。Ｌ”がヒドロキシの場合の反応は有利に連成剤、例えばヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、１，１’−カルボニルジ（１，３−イミダゾール）（ＣＤＩ）、１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）などを用いて実施可能である。
【００８０】
Ｌ”がハロゲン原子、イミダゾールまたは
【００８１】
【化２３】
0004790266.tif 000024
の場合の反応は有利に塩基の存在下で実施可能であり、そのような塩基には、例えばピリジン、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどが含まれる。
【００８２】
前記反応は無溶媒または溶媒中で実施可能であり、そのような溶媒には、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，２−ジメトキシエタンなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンなど、ニトリル、例えばアセトニトリルなど、アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）など、尿素、例えば１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）など、スルホキサイド、例えばジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）などが含まれる。場合により、この上に示したリストから２種以上の溶媒を選択して混合して用いることも可能である。
【００８３】
反応温度を、通常は、これらに限定するものでないが約４０℃から２００℃、好適には約２０℃から１８０℃にする。この反応を通常は３０分から４８時間、好適には２時間から１２時間実施してもよい。
【００８４】
中間体の調製
式（ＩＶ）で表される化合物の調製は、これらに限定するものでないが、下記の方法［Ｂ−ｉ］を用いて実施可能である。
【００８５】
【化２４】
0004790266.tif 000025
式（ＩＶ）［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りである］で表される化合物の調製は、式（ＩＩ）［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りである］で表される化合物とハロゲン化シアン、例えば臭化シアンなどを反応させることで実施可能である。
【００８６】
この反応は溶媒中で実施可能であり、そのような溶媒には、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，２−ジメトキシエタンなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンなど、アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなど、アルコール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔ−ブタノールなどが含まれる。場合により、この上に示したリストから２種以上の溶媒を選択して混合して用いることも可能である。
【００８７】
反応温度を、通常は、これらに限定するものでないが約−１０℃から２００℃にする。この反応を通常は３０分から４８時間、好適には１時間から２４時間実施してもよい。
【００８８】
式（ＩＩ）［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、この上で定義した通りである］で表される化合物は、方法［Ａ−ｉ］に記述した様式と同じ様式で入手可能である。
【００８９】
前記式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）で表される化合物は、商業的に入手可能であるか或は通常方法を用いて合成可能である。
【００９０】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩が構造の中に不斉炭素原子を１個以上有する場合、それらの光活性化合物およびラセミ混合物も本発明の範囲内に含める。
【００９１】
前記式（Ｉ）で表される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物を鉱酸もしくは有機酸または有機塩基もしくは無機塩基と反応させることで生じさせた塩が含まれる。そのような塩はそれぞれ酸付加塩および塩基付加塩として知られる。
【００９２】
酸付加塩を生じさせる時の酸には、無機酸、例えばこれらに限定するものでないが、硫酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など、および有機酸、例えばこれらに限定するものでないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、しゅう酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、こはく酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などが含まれる。
【００９３】
塩基付加塩には、無機塩基、例えばこれらに限定するものでないが、水酸化アンモニウム、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など、および有機塩基、例えばこれらに限定するものでないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどから作られた塩基付加塩が含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００９４】
本発明の化合物またはこれの塩に、これの置換基に応じて、これが低級アルキルエステルまたは他の公知エステルおよび／または水化物または他の溶媒和物を形成するように修飾を受けさせることも可能である。そのようなエステル、水化物および溶媒和物を本発明の範囲内に包含させる。
【００９５】
本発明の化合物は経口形態、例えばこれらに限定するものでないが、通常および腸溶性被膜で覆われた錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、溶液、懸濁液、シロップ、固体状および液状エーロゾルおよび乳液などの形態で投与可能である。それらはまた非経口形態、例えばこれらに限定するものでないが、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内形態などでも投与可能であり、それらは薬剤技術の通常の技術者に良く知られている。本発明の化合物は適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態または本分野の通常の技術者に良く知られている経皮送達システムを用いることによる経皮ルートでも投与可能である。
【００９６】
本分野の通常の技術者は、いろいろな要因を考慮して本発明の化合物を用いる時の投薬計画を選択するであろうが、そのような要因には、これらに限定するものでないが、受益者の年齢、体重、性および医学的状態、治療すべき状態のひどさ、投与経路、受益者の代謝および分泌機能のレベル、用いる投薬形態、用いる個々の化合物およびこれの塩などが含まれる。
【００９７】
本発明の化合物を、好適には、投与前に１種以上の薬学的に受け入れられる賦形剤と一緒に配合しておく。賦形剤は不活性な物質、例えばこれらに限定するものでないが、担体、希釈剤、風味剤、甘味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤および封じ込め用材料などである。
【００９８】
本発明の更に別の態様は、本発明の化合物と１種以上の薬学的に受け入れられる賦形剤（これらは本調合物の他の材料に適合しかつこれの受益者にとって有害ではない）を含んで成る薬剤調合物である。本発明の薬剤調合物の調製では、治療有効量の本発明の化合物を１種以上の薬学的に受け入れられる賦形剤と一緒にすることで調製を行う。本発明の組成物を製造する時、本活性材料を希釈剤と一緒に混合するか或は担体（これはカプセル、袋、紙または他の容器の形態であってもよい）の中に封じ込めてもよい。そのような担体は希釈剤［これは固体、半固体または液状材料（これは媒体として働く）であってもよい］として働き得るか、或は錠剤、ピル、粉末、トローチ剤、エリキシル、懸濁液、乳液、溶液、シロップ、エーロゾル、軟膏（これらに本活性化合物を例えば１０重量％以下の量で含有させる）、軟質および硬質ゼラチン製カプセル、座薬、注射可能無菌溶液および包装された無菌粉末の形態であってもよい。
【００９９】
本活性材料を経口投与する場合、薬学的に受け入れられる無毒の経口用担体、例えばこれらに限定するものでないが、ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどと一緒にし、場合により崩壊剤、例えばこれらに限定するものでないが、トウモロコシ、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸など、および場合により結合剤、例えばこれらに限定するものでないが、ゼラチン、天然糖、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋など、および場合により滑剤、例えばこれらに限定するものでないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどと一緒にしてもよい。
【０１００】
粉末形態の担体は微細な固体であってもよく、これを微細な活性材料と混合する。本活性材料を結合特性を有する担体と適切な比率で一緒に混合しそして錠剤にするに望ましい形状および大きさに圧縮することも可能である。このような粉末および錠剤に含有させる本発明の新規な組成物である活性材料の量を好適には約１から約９９重量パーセントにする。適切な固体状担体はマグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点の蝋およびココアバターである。
【０１０１】
無菌の液状調合物には、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシルが含まれる。本活性材料を薬学的に受け入れられる担体、例えば無菌水、無菌有機溶媒または無菌水と無菌有機溶媒両方の混合物の中に入れて溶解または懸濁させてもよい。
【０１０２】
また、本活性材料を適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液などに溶解させることも可能である。微細な本活性材料を澱粉水溶液またはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適切な油の中に分散させることで他の組成物を製造することも可能である。
【０１０３】
このような調合物の形態は単位投薬形態であってもよく、このような形態はヒトまたは他の哺乳動物に投与するに適した単位投薬物（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）を含有する物理的に個々別々の単位である。単位投薬形態物はカプセルもしくは錠剤または数多くのカプセルまたは錠剤であってもよい。「単位投薬物」は、所望の治療効果がもたらされるように計算して前以て決めておいた量の本発明の活性化合物が１種以上の賦形剤と一緒になっている状態である。単位投薬物の中の活性材料の量は、関係する個々の治療に従って、約０．１から約１０００ミリグラムまたはそれ以上に及んで多様であるか或は調整可能である。
【０１０４】
本発明の典型的な経口投薬物を指定効果の目的で用いる場合、その量を約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好適には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好適には約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にする。非経口投与の場合、一般に、それを約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、好適には０．０１から１ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与する方が有利であることを確認した。本発明の化合物は日に１回の投薬で投与されてもよいか或は１日の投薬量全体を１日当たり２回、３回またはそれ以上の回数に分割して投与してもよい。送達を経皮形態で行う場合の投与は勿論連続的である。
【実施例】
【０１０５】
本発明を実施例の形態で以下に詳細に説明するが、それらは決して本発明の境界を限定するとして解釈されるべきでない。
【０１０６】
以下に示す実施例では、特に明記しない限り、量的データは全部が重量パーセントに関する。
【０１０７】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−３００（１Ｈの場合には３００ＭＨｚ）スペクトロメータまたはＢｒｕｃｋｅｒ  ５００  ＵｌｔｒａＳｃｈｉｅｌｅｄ（商標）（１Ｈの場合には５００ＭＨｚ）のいずれかを用いて１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を０ｐｐｍの所に位置する内部標準として用いて化学シフトをｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）で報告する。結合定数（Ｊ）をヘルツで示しそして省略形ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒはそれぞれ一重線、二重線、三重線、四重線、多重線および幅広を指す。ＭＡＴ９５（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ）を用いて質量測定を実施した。
【０１０８】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＯＤＳカラム（４．６ｍｍΦＸ３０ｍｍ）が備わっているＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣを用い、アセトニトリル−水（９：１から１：９）の混合物を１ｍｌ／分の流量で流し込むことで、液クロ−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）データを記録した。エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ）を用いて質量スペクトルを得た。シリカゲルで前以て被覆しておいたプレート（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４）を用いてＴＬＣを実施した。あらゆるカラムクロマトグラフィー分離でシリカゲル［ＷＡＫＯ−ゲル  Ｃ−２００（７５−１５０μｍ）］を用いた。化学品は全部が試薬品質であり、これらをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｗａｋｏ  ｐｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．、Ｔｏｋｙｏ  ｋａｓｅｉ  ｋｏｇｙｏ  Ｃｏｌ．，Ｌｔｄ．、Ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，Ｉｎｃ．、Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄ．Ｌｔｄ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  ｐｌｃ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．、Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ、Ｋａｎｔｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。
【０１０９】
本発明の化合物が示す効果を下記の検定で検査した。
【０１１０】
［ＰＩ３Ｋγのキナーゼ検定で化合物が示すＩＣ５０値の測定］
化学品および検定用材料
ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）およびホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）をＤＯＯＳＡＮ  ＳＥＲＤＡＲＹ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ（トロント、カナダ）から購入した。組換え型ヒトＰＩ３Ｋγ［Ｃ末端の所でＨｉｓ６−ｔａｇと融合している全長のヒトＰＩ３Ｋｐ１１０γ、Ｓ．フルギペルダ９（Ｓ．ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ  ９）昆虫細胞内で発現］をＡＬＥＸＩＳ  ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（＃２０１−０５５−Ｃ０１０；サンディエゴ、ＣＡ）から入手した。［γ３３Ｐ］ＡＴＰおよび未標識ＡＴＰをそれぞれＡＭＥＲＳＨＡＭ  ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ  ＢＩＯＴＥＣＨ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、ＵＫ）およびＲＯＣＨＥ  ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣＳ（Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）から購入した。シンチレーションカクテル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌｓ）およびＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  ＰＳ（商標）をＰＡＣＫＡＲＤ（Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）から購入した。Ｍａｘｉｓｏｒｐ（商標）プレートをＮＡＬＧＥ  ＮＵＮＣ  ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ  Ｋ．Ｋ．（東京、日本）から購入した。さらなる指定を行わなかった他の化学品は全部ＷＡＫＯ  ＰＵＲＥ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（大阪、日本）の化学品であった。
【０１１１】
固相脂質キナーゼ検定
化合物がＰＩ３Ｋγを阻害するか否かを評価する目的で、クロロホルム：エタノール（３：７）にＰｔｄＩｎｓを５０μｇ／ｍｌとＰｔｄＳｅｒを５０μｇ／ｍｌ溶解させることで生じさせた溶液でＭａｘｉｓｏｒｐ（商標）プレートを５０μｌ／穴になるように被覆した。その後、前記プレートをフュームフード（ｆｕｍｅ  ｆｏｏｄ）の中で少なくとも２時間インキュベートすることで空気乾燥させた。前記脂質で前以て被覆しておいたプレートの中で２５μｌ／穴の検定用緩衝液２ｘ［１００ｍＭのＭＯＰＳＯ／ＮａＯＨ、０．２ＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．０、８ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ（脂肪酸が入っていない）］と５０ｎｇ／穴のＰＩ３Ｋγを混合することで反応を組み立てた後、１０ｘの試験化合物を２％のＤＭＳＯに入れて加えた。ＡＴＰミックス（最終的に１０μＭのＡＴＰ、［γ３３Ｐ］ＡＴＰを０．０５μＣｉ／穴）を２０μｌ／穴加えることで反応を開始させた。インキュベーションを室温で２時間行った後、停止用溶液（５０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８．０）を５０μｌ／穴加えることで反応を停止させた。次に、前記プレートをトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ、ｐＨ７．４）で２回洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  ＰＳ（商標）（ＰＡＣＫＡＲＤ）シンチレーションミックスを１００μｌ／穴加えた後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）（ＰＡＣＫＡＲＤ）シンチレーションカウンターを用いて放射能の計数を行った。
【０１１２】
各濃度の化合物が示した阻害パーセントを計算しそして阻害曲線からＩＣ５０値を決定した。
【０１１３】
［ＰＩ３Ｋに関するイソ酵素選択性試験］
｛ＰＩ３Ｋβのキナーゼ検定で化合物が示すＩＣ５０値の測定｝
ＰＩ３Ｋβｐ１１０βとＧＳＴ−ｐ８５αの組換え型バキュロウイルスをＤｒ．Ｋａｔａｄａ（東京大学）から入手した。ｐ１１０βとＧＳＴ−ｐ８５αの組換え型ＰＩ３Ｋヘテロ複合体（ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐｌｅｘ）を製造業者（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、サンディエゴ、ＣＡ）の取り扱い説明書に従って昆虫細胞の中で共発現させた後、グルタチオンアフィニティーカラムを用いて精製した。
【０１１４】
［ＰＩ３Ｋγのキナーゼ検定で化合物が示すＩＣ５０値の測定］部分に記述した様式と同じ様式でＰＩ３Ｋβのキナーゼ検定も準備した。
【０１１５】
［他のキナーゼを用いた選択性試験］
いくつかのキナーゼ検定、例えばＳｙｋのキナーゼ検定などを用いて当該化合物が示すキナーゼ選択性を評価した。
【０１１６】
｛選択性に関するＳｙｋチロシンキナーゼ阻害検定｝
（１）Ｓｙｋ蛋白質の調製
ＲＴ−ＰＣＲ方法を用いて、ヒトＳｙｋオープンリーディングフレームをエンコードするｃＤＮＡフラグメントをヒトバーキットリンパ腫Ｂ細胞株Ｒａｊｉ（Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）の全ＲＮＡからクローンとして作成した。前記ｃＤＮＡフラグメントをｐＡｃＧ２Ｔ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、サンディエゴ、ＣＡ）の中に挿入させることでバキュロウイルストランスファーベクターを構築した。次に、このベクターを線形化したバキュロウイルス（ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄＴＭ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）と一緒に用いてＳｆ２１細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、サンディエゴ、ＣＡ）へのトランスフェクションを行った。
【０１１７】
生じた組換え型バキュロウイルスをＳｆ２１細胞の中で無性的に繁殖させて増幅させた。Ｓｆ２１細胞をそのように増幅させた高タイターのウイルスに感染させることで、Ｓｙｋキナーゼとグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）が融合したキメラ蛋白質を生じさせた。
【０１１８】
グルタチオンカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いることで、前記の結果として生じたＧＳＴ−Ｓｙｋを精製した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて、前記蛋白質の純度が９０％を超えることを実証した。
【０１１９】
（２）ペプチドの合成
次に、ペプチド合成装置を用いて、チロシン残基を２個含有する残基数が３０のペプチドフラグメントＫＩＳＤＦＧＬＳＫＡＬＲＡＤＥＮＹＹＫＡＱＴＨＧＫＷＰＶＫＷを合成した。次に、このフラグメントのＮ末端にビオチニル化を受けさせることでビオチニル化アクチベーションループペプチド（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｌｏｏｐ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＡＬ）を得た。
【０１２０】
（３）Ｓｙｋチロシンキナーゼ活性の測定
あらゆる試薬をＳｙｋキナーゼ検定用緩衝液［５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ］で希釈した。最初に、ＧＳＴ−Ｓｙｋを３．２μｇとＡＬを０．５μｇ含有する混合物（３５μｌ）を９６穴プレートの中の各穴に入れた。次に、各穴に５μｌの試験化合物を２．５％のジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）の存在下で加えた。この混合物に３００μＭのＡＴＰ（１０μｌ）を加えることでキナーゼ反応を開始させた。最終的反応混合物（５０μｌ）は０．６５ｎＭのＧＳＴ−Ｓｙｋ、３μＭのＡＬ、３０μＭのＡＴＰ、試験化合物、０．２５％のＤＭＳＯおよびＳｙｋキナーゼ検定用緩衝液で構成されている。
【０１２１】
この混合物を室温（ＲＴ）で１時間インキュベートした後、停止用緩衝液［５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭのＥＤＴＡ、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＢＳＡ］を１２０μｌ加えることで反応を停止させた。この混合物をストレプトアビジンで被覆しておいたプレートに移して室温で３０分間インキュベートすることで、ビオチン−ＡＬを前記プレートと化合させた。Ｔｗｅｅｎ−２０を０．０５％入れておいたトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）［５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ］を用いて前記プレートを３回洗浄し、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）と１３８ｍＭのＮａＣｌと２．７ｍＭのＫＣｌと１％のＢＳＡと６０ｎｇ／ｍｌの抗−ホスホチロシンモノクローナル抗体４Ｇ１０（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）［これに前以てＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａのキットを用いてユウロピウムによる標識を付けておいた］で構成させた抗体溶液を１００μｌ加えた後、室温で６０分間インキュベートした。洗浄後、増強用溶液（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を１００μｌ加えた後、マルチラベルカウンターＡＲＶＯ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ、フィンランド）を用い、励起用を３４０ｎｍにしそして発光用を６１５ｎｍにし、遅延を４００ミリ秒にしそしてウインドを４００ミリ秒にして、時間分解蛍光を測定した。
【０１２２】
［ヒト抹消単核細胞から生じるスーパーオキシド発生に関して化合物が示すＩＣ５０値の測定］
ヘパリンを５０単位入れておいた５０ｍｌのシリンジを静脈に刺すことを通して、健康なヒト志願者から血液（１００ｍｌ／供与者）を採取した。デキストランを１％（重量／体積）およびグルコースを０．４５％（重量／体積）用いてインキュベーションを室温で３０分間行うことで赤血球を除去した。遠心分離を３５０ｘｇで１０分間行った後、細胞ペレットを１０ｍｌのＰＢＳに入れて再懸濁させた。この細胞懸濁液を５０ｍｌの管（＃２３３５−０５０、Ｉｗａｋｉ、日本）の中に入れておいたＰＢＳ中６０％のＰｅｒｃｏｌｌ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、スウェーデン）が２０ｍｌで８０％のＰｅｒｃｏｌｌが２０ｍｌの勾配の上に穏やかに置いて層状にした。４００ｘｇの遠心分離を室温で３０分間行った後、６０％のＰｅｒｃｏｌｌ相と８０％のＰｅｒｃｏｌｌ相の界面から抹消多形核白血球（ＰＭＮ）を得た。ＰＢＳを用いて２回洗浄した後のＰＭＮをＮａ−Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）を１０ｍＭとＢＳＡを０．１％補充しておいたハンクの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ：Ｎｉｓｓｕｉ、日本）に細胞密度が１０７個の細胞／ｍｌになるように懸濁させた後、さらなる使用まで氷の上に置いた。
【０１２３】
ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆＭＬＰ）誘発スーパーオキシド発生を化合物が阻害するか否かを試験する目的で、９６穴クリアボトムブラックプレート（ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅ）（カタログ番号３９０４、Ｃｏｓｔａｒ）に入れておいたＨＢＳＳ、１０ｍＭのＮａ−Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）、０．１％のＢＳＡにＰＭＮ（２ｘ１０５個の細胞／穴）を蒔いた後、ルミノール（１μｇ／穴；Ｓｉｇｍａ）および試験化合物を用いた予備処理を３７℃で１０分間行った。ｆＭＬＰペプチド（カタログ番号４０６６；Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ，日本）を同じ緩衝液で１０μＭになるように調製した後、ポリプロピレン製プレート（カタログ番号３３６５、Ｃｏｓｔｅｒ）の中に入れて準備した。ｆＭＬＰを１μＭ用いた刺激を受けさせた後にＦＤＳＳ−６０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ）を用いて化学発光（ＣＬ）を１５分間に渡って測定した。刺激物を添加してから約１分後に各濃度の化合物が示す阻害パーセントをＣＬの最初のピークを基にして計算しそしてその阻害曲線からＩＣ５０値を決定した。
【０１２４】
オプソニンを作用させたザイモサン（ＯＺ）およびホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）による刺激では、ザイモサンＡ（Ｓｉｇｍａ）をＨＢＳＳに１ｍｇ／ｍｌの濃度で入れて懸濁させた後、プールしておいたヒト血清と最終濃度が９から８０％の範囲になるように一緒にして３７℃で３０分間インキュベートすることでザイモサンにオプソニンを作用させた後、５００ｘｇの遠心分離を４℃で１０分間実施した。次に、沈澱物をＨＢＳＳで２回洗浄した後、最後にＨＢＳＳに１から１０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で入れて再懸濁させた。オプソニンを作用させておいたザイモサン（ＯＺ）を刺激の目的で５ｍｇ／ｍｌ用いた。最初に、ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）を原液としてＤＭＳＯの中に０．１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させた後、−２０℃で凍結貯蔵した。前記原液をＨＢＳＳで濃度が１００ｎｇ／ｍｌになるように更に希釈することでＰＭＮ溶液を調製した。９６穴白色プレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に入れておいたＨＢＳＳ、１０ｍＭのＮａ−Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）、０．１％のＢＳＡにＰＭＮ（２ｘ１０５個の細胞／穴）を蒔いた後、ルミノール（１μｇ／穴；Ｓｉｇｍａ）および試験化合物を用いた予備処理を３７℃で１０分間行った。ＯＺまたはＰＭＡによる刺激を受けさせてから３０分後にＡｒｖｏカウンター（Ｗａｌｌａｃ）を用いてＣＬを測定した。各濃度の化合物が示す阻害パーセントを計算しそしてその阻害曲線からＩＣ５０値を決定した。
【０１２５】
［ヒト抹消単核細胞からのエラスターゼ放出に関して化合物が示すＩＣ５０値の測定］
化合物がエラスターゼ放出を阻害するか否かを試験する目的で、Ｎａ−Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）を１０ｍＭとＢＳＡを０．１％補充しておいたＨＢＳＳを９６穴プレートに入れて、それにＰＭＮ（５ｘ１０５個の細胞／穴）を蒔いた。細胞にシトカラシン（ｃｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎｅ）Ｂ（０．１μｇ／穴；Ｎａｋａｒａｉ、日本）および試験化合物（９０μｌ／穴）による予備処理を３７℃で１０分間受けさせた。細胞にｆＭＬＰを１μＭ用いた刺激を３７℃で１５分間受けさせた。上澄み液（４０μｌ／穴）を集めて３８４穴黒色プレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に入れることを通して、エラスターゼの活性を測定した。室温の３８４穴プレートに０．５ｍＭのＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＭＣＡ（カタログ番号３１３３ｖ；Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ、日本）を１０μｌ加えることで蛍光が基になったエラスターゼ反応を開始させた。Ｗａｌｌａｃ−Ａｒｖｏカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ボストン、ＭＡ）蛍光プレートリーダー（ｐｌａｔｅ  ｌｅａｄｅｒ）を用いて４６０ｎｍ（λｅｘ、３６０ｎｍ）の所の蛍光の発光を１２０分間測定した。反応の初期速度の時に化合物が示すＩＣ５０値を測定した。
【０１２６】
［ヒトＰＭＮを用いた走化性検定で化合物が示すＩＣ５０値の測定］
Ｎａ−Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）を１０ｍＭとＢＳＡを０．１％補充しておいたＨＢＳＳをポリプロピレン製９６穴プレート（カタログ番号３３６５、Ｃｏｓｔｅｒ）に入れて、その中で、新しく調製したＰＭＮ（１．１ｘ１０７個の細胞／ｍｌ）を化合物と一緒に１０分間インキュベートした。細胞（１００μｌ）を試験化合物または媒体と一緒に３０分間インキュベートした後、Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌインサート（カタログ番号３５１１８３；Ｆａｌｃｏｎ）２４穴プレートに移した。このプレートの下方チャンバにＦＭＬＰ（１０ｎＭ、０．５ｍｌ）を加えた後、３７℃のＣＯ２インキュベーターの中で走化性を１時間測定した。ＦＡＣＳｃａｎ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）を用いて移動した細胞の数を数えた。各濃度の化合物が示した阻害パーセントを計算し、そしてその阻害曲線からＩＣ５０値を決定した。
【０１２７】
［トランスフェクタント（ｔｒａｎｓｆｅｃｔａｎｔｓ）を用いた走化性検定で化合物が示すＩＣ５０値の測定］
（１）細胞
ヒトＣＣＲ３形質転換Ｌ１．２細胞を用いた。Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３：２４３７−２４４８、１９９６に記述されている方法を参照して、ヒトＣＣＲ３を発現する安定なＬ１．２形質転換細胞をエレクトロポレーションで樹立した。ヒトＣＣＲ３形質転換Ｌ１．２細胞をＦＣＳを１０％とペニシリンＧを１００単位／ｍｌとストレプトマイシンを１００μｇ／ｍｌとゲネチシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）を０．４ｍｇ／ｍｌ補充しておいたＲＰＭＩ−１６４０に入れて維持した。ＣＣＲ３の発現を向上させる目的で、走化性検定を受けさせる１日前の細胞に酪酸ナトリウムを５ｍＭ入れておいた培養培地を用いた予備処理を２０−２４時間受けさせておいた（５ｘ１０５個の細胞／ｍｌ）。
【０１２８】
（２）走化性検定
酪酸塩による予備処理を受けさせておいた細胞を走化性用緩衝液（ハンクスの溶液、カタログ番号０５９０６  Ｎｉｓｓｕｉ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．６、０．１％のヒト血清アルブミン、カタログ番号Ａ−１８８７  Ｓｉｇｍａ）に細胞密度が１．１ｘ１０７個の細胞／ｍｌになるように入れて懸濁させた。細胞懸濁液が９０μｌで化合物溶液が１０μｌの混合物を走化性用緩衝液（最終濃度の１０倍濃度）で希釈して、３７℃で１０分間プレインキュベートした（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｅｄ）。走化性用の２４穴チャンバ［Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（商標）、カタログ番号３４２１、Ｃｏｓｔａｒ、孔サイズ：５μｍ］の上方チャンバに前記細胞と化合物の混合物を加えた。前記走化性用プレートの下方チャンバに走化性用緩衝液で希釈しておいた１０ｎＭのヒト組換え型エオタキシン（ｅｏｔａｘｉｎ）（カタログ番号２３２０９、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｔｅｃｈｎｅ）溶液を０．５ｍｌ加えた。次に、３７℃のＣＯ２インキュベーターの中で走化を４時間起こさせた。インキュベーションを４時間行った後に移動した細胞の数をＦＡＣＳｃａｎ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて数えた。各濃度の化合物が示した阻害パーセントを計算し、そしてその阻害曲線からＩＣ５０値を決定した。
【０１２９】
［マウスｆＭＬＰ誘発胸膜炎モデル］
７週令のメスＢＡＬＢ／ｃマウスを３グループ、即ち未処置グループと媒体グループと処置グループに分けた。処置グループのマウスには最初に本発明の化合物をいろいろな用量で静脈内注射した。媒体グループのマウスには食塩水にＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ｅｌ（Ｎａｃａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ）が１０％入っている媒体を注射した。処置してから３分後に、ＰＢＳ中３．３％のＤＭＳＯにｆＭＬＰを１ｍｇ／マウスになるように入れておいた溶液を媒体グループおよび処置グループのマウスの胸膜内に投与した。ｆＭＬＰを注射してから４時間後にマウスを屠殺して、胸腔を２ｍｌのＰＢＳで２回洗浄することで胸膜液を集めた。血球計を用いて胸膜液１ミリリットル当たりの総細胞数を数えた。Ｇｉｅｍｓａ染色シトスピンスライドプレパレーション（Ｇｉｅｍｓａ’ｓ−ｓｔａｉｎｅｄ  ｃｙｔｏｓｐｉｎ  ｓｌｉｄｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を用いて最低限２００個の細胞の数を数えることで、胸膜液の細胞分化を決定した。対になったデータではスチューデントｔ−検定を用い、または分散分析ではダネットポスト検定を用い、Ｗｉｎｄｏｗｓ用ＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭ、バージョン２．０１を用いて、統計学的解析を実施した。
【０１３０】
実用上の理由で、化合物を以下のように数種の活性に分類分けした：
インビトロＩＣ５０＝Ａ（＝または＜）０．１μＭ＜Ｂ（＝または＜）０．５μＭ＜Ｃ（＝または＜）２μＭ＜Ｄ
本発明の化合物はまたインビボ検定でも強力な活性を示す。
【０１３１】
下記の表の中の（ｄｅｃ．）は分解を示す。
【０１３２】
実施例１−１
Ｚ）−２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−（３−ピリジニル）エテノール
（１）  ３−オキソ−３−（３−ピリジニル）プロピオン酸メチル
【０１３３】
【化２５】
0004790266.tif 000026
トルエン中０．５Ｍのカリウムヘキサメチルジシラジド溶液（２２ｍｌ、１１ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）と混合した後、この混合物を−７８℃に冷却した。この冷（−７８℃）混合物に、３−アセチルピリジン（１．０ｇ、８．２６ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温に温めて３時間撹拌した。この混合物を−７８℃に冷却した後、ジメチルカーボネート（１．２ｍｌ、１４．３ミリモル）を滴下した。その結果として生じた溶液を室温に温めて一晩撹拌した。この反応溶液に１ＮのＨＣｌ水溶液を加えることで反応を停止させた後、酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを１／１）で精製することで３−オキソ−３−（３−ピリジニル）プロピオン酸メチル（１．０ｇ、収率６８％）を油として得た。
【０１３４】
（２）  ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，５−ジメトキシアニリン：
【０１３５】
【化２６】
0004790266.tif 000027
室温のエチレンジアミン（７．９ｇ、１３１ミリモル）に２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリル（５．０ｇ、２８ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を４０℃に温めた後、五硫化二燐を触媒量（５０ｍｇ）で加えた。この混合物を８０−９０℃に加熱して撹拌を一晩継続した。この反応混合物を水で希釈した後、結果として生じた沈澱物を濾過で集めることで２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，５−ジメトキシアニリン（５．１ｇ、８２％）を固体として得た。
【０１３６】
（３）  （Ｚ）−２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−（３−ピリジニル）エテノール
【０１３７】
【化２７】
0004790266.tif 000028
２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，５−ジメトキシアニリン（０．１５ｇ、０．６８ミリモル）と３−オキソ−３−（３−ピリジニル）プロピオン酸メチル（０．２０ｇ、１．１２ミリモル）の混合物を１５５℃で１時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを２５／１）で精製することで（Ｚ）−２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−（３−ピリジニル）エテノール（６６．９ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。
【０１３８】
融点：２７５℃質量分析：３５１
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｃ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．９８−４．０８（４Ｈ、ｍ）、５．６３（１Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、７．８Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．６、７．８Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．７Ｈｚ）、９．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１３．９（１Ｈ、ｂｓ）。
【０１３９】
実施例１−２：
塩酸（Ｚ）−２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−（３−ピリジニル）エテノール
【０１４０】
【化２８】
0004790266.tif 000029
（Ｚ）−２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−（３−ピリジニル）エテノール（１６．８ｍｇ、０．０５ミリモル）をジオキサン（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液に６ＮのＨＣｌ水溶液（０．０５ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、減圧下で乾燥させることで塩酸（Ｚ）−２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−（３−ピリジニル）エテノール（１８．５ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
【０１４１】
融点：＞３００℃
質量分析：３５１
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｃ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．８８（３Ｈ、ｓ）、４．００（３Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．２１（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、８．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、９．２８（１Ｈ、ｓ）、１４．９（１Ｈ、ｂｓ）。
【０１４２】
実施例１−３：
２−［７−メトキシ−８−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチルエノール
（１）  酢酸４−ホルミル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル
【０１４３】
【化２９】
0004790266.tif 000030
米国特許第４２８７３４１号またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３７６（１９４８）に記述されている手順を用いて、５．００ｇの酢酸バニリンから表題の化合物を黄色固体として４．５４ｇ得た。収率７３．６％。
【０１４４】
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、７．７５（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９４（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．４Ｈｚ）、９．９０（ｓ  １Ｈ）。
【０１４５】
（２）  ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド
【０１４６】
【化３０】
0004790266.tif 000031
酢酸４−ホルミル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル（４．５４ｇ、１９．０ミリモル）と炭酸カリウム（５．２４ｇ、３７．９ミリモル）をメタノール（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ込み、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性にした後、ＡｃＯＥｔで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をｎ−ヘキサンで洗浄することで表題の化合物を白色固体として３．６０ｇ得た。収率９６．３％。
【０１４７】
（３）  ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル
【０１４８】
【化３１】
0004790266.tif 000032
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１４．５ｇ、７３．５ミリモル）を２８％のアンモニア溶液（１５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にヨウ素（２２．４ｇ、８８．２ミリモル）を加えて室温で一晩撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物を２ＮのＨＣｌ溶液で酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することで表題の化合物を褐色固体として１２．１ｇ得た。収率８４．５％。
【０１４９】
（４）  ３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）−２−ニトロベンゾニトリル
【０１５０】
【化３２】
0004790266.tif 000033
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（１．００ｇ）とクロロメチルメチルエーテル（０．４７ｍＬ、６．１８ミリモル）と炭酸カリウム（３．５６ｇ、２５．８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ込んだ後、ジエチルエーテルで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１）で表題の化合物を無色固体として１．０３ｇ得た。収率８３．５％。
【０１５１】
（５）  ２−アミノ−３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル
【０１５２】
【化３３】
0004790266.tif 000034
活性炭に５％担持されているパラジウム（６．００ｇ）にアルゴン雰囲気下で３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）−２−ニトロベンゾニトリル（６．００ｇ、２５．２ミリモル）をエタノール（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。この反応混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１）で表題の化合物を白色固体として２．８３ｇ得た。収率５３．９％。
【０１５３】
（６）  ［６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］アミン
【０１５４】
【化３４】
0004790266.tif 000035
２−アミノ−３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル（４７５ｍｇ、２．２８ミリモル）と五硫化燐（２５．４ｍｇ、０．１１ミリモル）をエチレンジアミン（２．７５ｇ）に入れることで生じさせた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、水の中に注ぎ込んだ。その沈澱物を集めた後、水で洗浄することで表題の化合物を白色固体として２９３ｍｇ得た。収率５１．１％。
【０１５５】
（７）  ３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル
【０１５６】
【化３５】
0004790266.tif 000036
ニチコン酸（５．００ｇ、４０．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた５℃の懸濁液にカルボニルジイミダゾール（９．７６ｇ、６０．９ミリモル）を加えた後、室温で１時間撹拌した。別のフラスコの中でＭｇＣｌ２（４．６４ｇ、４８．７ミリモル）とエチルマロン酸カリウム塩（１０．３７ｇ、６０．９２ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を５０℃で４時間撹拌した。この懸濁液に室温で上述したイミダゾリド溶液を加えて１２時間撹拌した。この反応物に水を添加することで反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２／１）で表題の化合物を淡黄色油として３．８９ｇ得た。収率４９．５％。
【０１５７】
（８）  ２−［７−メトキシ−８−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチルエノール
【０１５８】
【化３６】
0004790266.tif 000037
［６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］アミン（１．３１ｇ、５．２０ミリモル）と３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル（１．００ｇ、５．２０ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を一晩還流させた。沈澱物を集めた後、ジエチルエーテルで洗浄することで表題の化合物（１．５２ｇ）を黄色固体として得た。収率７６．９％。
【０１５９】
融点：２１５−２１６℃
質量分析：３８１
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ｂ
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．５４（ｓ  ３Ｈ）、３．９５（ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．０８（ｓ  ３Ｈ）、４．２２（ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．３０（ｓ  ２Ｈ）、５．３８（ｓ  １Ｈ）、６．９８（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．０Ｈｚ、４．９Ｈｚ）、７．６４（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２１（ｄｔ  １Ｈ  Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．７Ｈｚ）、８．６７（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝４．９Ｈｚ、１．７Ｈｚ）、９．０９（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１３．７５（ｓ  １Ｈ）。
【０１６０】
実施例１−４：
塩酸５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オール
【０１６１】
【化３７】
0004790266.tif 000038
２−［７−メトキシ−８−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチルエノール（実施例１−３）（１．５２ｇ、４．００ミリモル）を１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。沈澱物を集めた後、ジエチルエーテルで洗浄することで表題の化合物を黄色固体として１．２３ｇ得た。収率８２．４％。
【０１６２】
融点：２４５℃
質量分析：３３７
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｃ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ａ
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９７（ｓ  ３Ｈ）、４．２２（ｄｄ  ２Ｈ  Ｊ＝１２．３Ｈｚ、９．０Ｈｚ）、４．４３（ｄｄ  ２Ｈ  Ｊ＝１２．３Ｈｚ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．１７（ｓ  １Ｈ）、７．１０（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７１（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝７．７Ｈｚ、４．７Ｈｚ）、７．９８（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．５７（ｂｒ  ｄ  １Ｈ  Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．８２（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝４．７Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、９．３４（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１１．７９（ｓ  １Ｈ）、１４．６０（ｓ  １Ｈ）。
【０１６３】
実施例１−５：
４−｛［５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル］オキシ｝酪酸メチル
【０１６４】
【化３８】
0004790266.tif 000039
塩酸５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オール（実施例１−４）（５０．４ｍｇ、０．１４ミリモル）とクロロ酪酸メチル（２２．２ｍｇ、０．１６ミリモル）と炭酸カリウム（１８６．９ｍｇ、１．３５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ込んだ後、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで洗浄することで表題の化合物（３５．０ｍｇ）を黄色固体として得た。収率５９．３％。
【０１６５】
融点：１９９−２００℃
質量分析：４３７
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｃ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ａ
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（ｑｕｉｎｔ  ２Ｈ  Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５８（ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、３．７１（ｓ  ３Ｈ）、３．９４（ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．０６（ｓ  ３Ｈ）、４．１５（ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２１（ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．３８（ｓ  １Ｈ）、６．７６（ｄ
１Ｈ  Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．２Ｈｚ、５．２Ｈｚ）、７．６５（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２１（ｄｔ  Ｊ＝８．２Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、８．６７（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝５．２Ｈｚ）、９．０９（ｓ  １Ｈ）、１３．７０（ｓ  １Ｈ）。
【０１６６】
実施例１−６：
実施例３−４：  ４−｛［５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル］オキシ｝酪酸
【０１６７】
【化３９】
0004790266.tif 000040
４−｛［５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル］オキシ｝酪酸メチル（実施例１−５）（２０．０ｍｇ、０．０５ミリモル）を１ＮのＬｉＯＨ溶液（０．１ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で中和した後、真空下で濃縮した。その残留物を水に入れて磨り潰した。その沈澱物を集めることで表題の化合物（１０．０ｇ）を白色固体として得た。収率５１．７％。
【０１６８】
融点：２５７−２５８℃
質量分析：４２３
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｂ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ａ
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２（ｑｕｉｎｔ  ２Ｈ  Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．４５（ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．９４（ｓ  ３Ｈ）、３．９８（ｂｒ  ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０６（ｂｒ  ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．１４（ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．６７（ｓ  １Ｈ）、６．９７（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．２Ｈｚ、４．４Ｈｚ）、７．５７（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２９（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．６７（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝４．４Ｈｚ）、９．１４（ｓ  １Ｈ）、１２．１５（ｓ  １Ｈ）、１３．７６（ｓ  １Ｈ）。
【０１６９】
実施例１−７：
塩酸４−｛［５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル］オキシ｝酪酸
【０１７０】
【化４０】
0004790266.tif 000041
４−｛［５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル］オキシ｝酪酸（実施例１−６）（４．０ｍｇ、９．５ミクロモル）を１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。その沈澱物を集めることで表題の化合物（４．００ｇ）を黄色固体として得た。収率９２．０％。
【０１７１】
融点：２４９−２５１℃
質量分析：４２３
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｂ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ａ
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０６（ｑｕｉｎｔ  ２Ｈ  Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４６（ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０１（ｓ  ３Ｈ）、４．２４（ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．２９（ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４５（ｔ
２Ｈ  Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．１８（ｓ  １Ｈ）、７．３６（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７０（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝７．９Ｈｚ、５．０Ｈｚ）、８．１４（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．５６（ｂｒ  ｄ  １Ｈ  Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．８２（ｂｒ  ｄ  １Ｈ  Ｊ＝５．０Ｈｚ）、９．３４（ｓ  １Ｈ）、１２．３４（ｓ  １Ｈ）、１４．５７（ｓ  １Ｈ）。
【０１７２】
実施例１−８：
２−［７−メトキシ−８−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチルエノール
【０１７３】
【化４１】
0004790266.tif 000042
４−｛［５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル］オキシ｝酪酸（実施例１−６）（２０．０ｍｇ、０．０４４ミリモル）とモルホリン（１９．０ｍｇ、０．２２ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＰｙＢＯＰ［ヘキサフルオロ燐酸（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム］（３４．０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を加えて８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、水の中で注ぎ込んだ。その沈澱物を集めた後、水で洗浄することで表題の化合物（１３．０ｍｇ）を白色固体として得た。収率６０．７％。
【０１７４】
融点：２３４−２３５℃
質量分析：４９２
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｂ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ａ
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０３（ｑｕｉｎｔ  ２Ｈ  Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４６（ｍ  ４Ｈ）、３．５６（ｍ  ４Ｈ）、３．９６（ｓ  ３Ｈ）、３．９９（ｂｒ  ｄ  ２Ｈ  Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０５（ｂｒ  ｄ  ２Ｈ  Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．１５（ｔ  ２Ｈ  Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．６６（ｓ  １Ｈ）、６．９８（ｄ  Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝７．７Ｈｚ、４．７Ｈｚ）、７．５７（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２９（ｂｒ  ｄ  １Ｈ  Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．６７（ｂｒ  ｄ  １Ｈ  Ｊ＝４．７Ｈｚ）、９．１４（ｓ  １Ｈ）、１３．７６（ｓ  １Ｈ）。
【０１７５】
この上に示した実施例１−１から１−８に従う方法と同様な方法で実施例１−９から１−２１０の化合物を合成した。
【０１７６】
【表１】
0004790266.tif 000043
【０１７７】
【表２】
0004790266.tif 000044
【０１７８】
【表３】
0004790266.tif 000045
【０１７９】
【表４】
0004790266.tif 000046
【０１８０】
【表５】
0004790266.tif 000047
【０１８１】
【表６】
0004790266.tif 000048
【０１８２】
【表７】
0004790266.tif 000049
【０１８３】
【表８】
0004790266.tif 000050
【０１８４】
【表９】
0004790266.tif 000051
【０１８５】
【表１０】
0004790266.tif 000052
【０１８６】
【表１１】
0004790266.tif 000053
【０１８７】
【表１２】
0004790266.tif 000054
【０１８８】
【表１３】
0004790266.tif 000055
【０１８９】
【表１４】
0004790266.tif 000056
【０１９０】
【表１５】
0004790266.tif 000057
【０１９１】
【表１６】
0004790266.tif 000058
【０１９２】
【表１７】
0004790266.tif 000059
【０１９３】
【表１８】
0004790266.tif 000060
【０１９４】
【表１９】
0004790266.tif 000061
【０１９５】
【表２０】
0004790266.tif 000062
【０１９６】
【表２１】
0004790266.tif 000063
【０１９７】
【表２２】
0004790266.tif 000064
【０１９８】
【表２３】
0004790266.tif 000065
【０１９９】
【表２４】
0004790266.tif 000066
【０２００】
【表２５】
0004790266.tif 000067
【０２０１】
【表２６】
0004790266.tif 000068
【０２０２】
【表２７】
0004790266.tif 000069
【０２０３】
【表２８】
0004790266.tif 000070
【０２０４】
【表２９】
0004790266.tif 000071
【０２０５】
【表３０】
0004790266.tif 000072
【０２０６】
【表３１】
0004790266.tif 000073
【０２０７】
【表３２】
0004790266.tif 000074
【０２０８】
【表３３】
0004790266.tif 000075
【０２０９】
【表３４】
0004790266.tif 000076
【０２１０】
【表３５】
0004790266.tif 000077
【０２１１】
【表３６】
0004790266.tif 000078
【０２１２】
【表３７】
0004790266.tif 000079
【０２１３】
【表３８】
0004790266.tif 000080
【０２１４】
【表３９】
0004790266.tif 000081
【０２１５】
【表４０】
0004790266.tif 000082
【０２１６】
【表４１】
0004790266.tif 000083
【０２１７】
【表４２】
0004790266.tif 000084
【０２１８】
【表４３】
0004790266.tif 000085
【０２１９】
【表４４】
0004790266.tif 000086
【０２２０】
【表４５】
0004790266.tif 000087
【０２２１】
【表４６】
0004790266.tif 000088
【０２２２】
【表４７】
0004790266.tif 000089
【表４８】
0004790266.tif 000090
実施例２−１：
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド
（１）  ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリン
【０２２３】
【化４２】
0004790266.tif 000091
エチレンジアミン（２５．５ｍｌ、３８１ミリモル）を０℃で撹拌しながらこれに２−アミノベンゾニトリル（９．００ｇ、７６．２ミリモル）を少しづつ加えた。五硫化燐（２００ｍｇ、０．９００ミリモル）を加えた後の混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応物を０℃に冷却した後、水で希釈した。その結果として生じた白色沈澱物を濾過で集め、水そしてジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥させることで２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリン（１０．０ｇ、収率８１％）を得た。
【０２２４】
（２）  臭化水素酸２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イルアミン
【０２２５】
【化４３】
0004790266.tif 000092
２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリン（５．００ｇ、３１．０ミリモル）を８５％のメタノール（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に臭化シアン（３．６１ｇ、３４．１ミリモル）を分割して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に濃縮を減圧下で受けさせた後、結果として生じた沈澱物を濾過で集めた。その淡緑色の固体を逐次的に水、メタノールそしてジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥させることで臭化水素酸２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イルアミン（４．９４ｇ、収率６０％）を得た。
【０２２６】
（３）  Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド
【０２２７】
【化４４】
0004790266.tif 000093
臭化水素酸２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イルアミン（５００ｍｇ、１．８７ミリモル）とニコチン酸（３４６ｍｇ、２．８１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の懸濁液にヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（１．４６ｇ、２．８１リモル）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３０ｍｌ、７．４９ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃に４時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、これに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いたクエンチを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。結果として生じた沈澱物を濾過で集め、水そしてジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥させることでＮ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（４５０ｍｇ、収率８３％）を得た。
【０２２８】
融点：２３８−２３９℃（分解）
質量分析：２９２
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｂ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ４．００−４．１１（２Ｈ、ｍ）、４．１１−４．２１（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３．０、５．３、７．９Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、７．９Ｈｚ）、７．５７−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．４２−８．４８（１Ｈ、ｍ）、８．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、４．９Ｈｚ）、９．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、１２．３６（１Ｈ、ｓ）。
【０２２９】
実施例２−２：
塩酸Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド
【０２３０】
【化４５】
0004790266.tif 000094
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．５１５ミリモル）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に１，４−ジオキサン中４Ｎの塩酸溶液（２ｍｌ、８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た残留物をジエチルエーテルと一緒にして磨り潰した。結果として生じた沈澱物を濾過で集め、エチルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥させることで塩酸Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（１９２ｍｇ、定量的）を得た。
【０２３１】
融点：２８９℃（分解）
質量分析：２９２
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｂ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．１８−４．３０（２Ｈ、ｍ）、４．５４−４．６５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、７．９Ｈｚ）、７．９７−８．１０（２Ｈ、ｍ）、８．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、５．３Ｈｚ）、９．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、１２．７−１３．３（１Ｈ、ｂｒ）。
【０２３２】
実施例２−３：
６−（アセトアミド）−Ｎ−［８−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
（１）  ４−（モルホリン−４−イル）−２−ニトロベンゾニトリル
【０２３３】
【化４６】
0004790266.tif 000095
２，４−ジニトロベンゾニトリル（４．２０ｇ、２１．７５ミリモル）とモルホリン（５．７ｍＬ、６６．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ込んだ。その沈澱物を集めた後、水で洗浄することで表題の化合物をオレンジ色の固体として４．２０ｇ得た。収率７４．５％。
【０２３４】
（２）  ２−アミノ−４−（モルホリン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２３５】
【化４７】
0004790266.tif 000096
塩化錫（ＩＩ）二水化物（１２．８ｇ、５６．７ミリモル）を濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴で冷却しながらこれに４−（モルホリン−４−イル）−２−ニトロベンゾニトリル（４．２０ｇ、１６．０９ミリモル）を加えた後、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を希ＮａＯＨ溶液の中に注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をジエチルエーテルで洗浄することで表題の化合物をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として３．１３ｇ得た。収率９５．０％。
【０２３６】
（３）  ［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミン
【０２３７】
【化４８】
0004790266.tif 000097
２−アミノ−４−（モルホリン−４−イル）ベンゾニトリル（３．６５ｇ、１８．０ミリモル）をエチレンジアミン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に五硫化燐（４．００ｍｇ、０．０１８ミリモル）を加えて１４０℃で１６時間撹拌した。室温になるまで冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水そしてジエチルエーテルで洗浄することで表題の化合物をオフホワイトの固体として３．７０ｇ得た。収率８３．５％。
【０２３８】
（４）  臭化水素酸８−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン
【０２３９】
【化４９】
0004790266.tif 000098
［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミン（３．６０ｇ、１４．６ミリモル）を２−プロパノール（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に臭化シアン（２．３２ｇ、２１．９ミリモル）を分割して加えた後、１００℃で２時間撹拌した。室温になるまで冷却した後、沈澱物を集めてジエチルエーテルで洗浄することで表題の化合物を黄色固体として１．２０ｇ得た。収率７７．５％。
【０２４０】
（５）  ６−（アセトアミド）ニコチン酸
【０２４１】
【化５０】
0004790266.tif 000099
６−アミノニコチン酸（５．００ｇ、３６．５ミリモル）と無水酢酸（３．８０ｍＬ、４０．２ミリモル）をピリジン（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチルを加えた後、希ＨＣｌ溶液で酸性にすることでｐＨを２にした。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することで表題の化合物をオフホワイトの固体として１．７０ｇ得た。収率２６％。
【０２４２】
（６）  ６−（アセトアミド）−Ｎ−［８−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
【０２４３】
【化５１】
0004790266.tif 000100
臭化水素酸８−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（１０５．７ｍｇ、０．３０ミリモル）と６−（アセトアミド）ニコチン酸（８１．１ｍｇ、０．４５ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＰｙＢＯＰ［ヘキサフルオロ燐酸（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム］（２３４．２ｍｇ、０．４５ミリモル）を加えて９０℃で１６時間撹拌した。室温になるまで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。その沈澱物を集めた後、水、メタノールそしてジエチルエーテルで洗浄することで表題の化合物を黄色固体として４１．１ｍｇ得た。収率３１．６％。
【０２４４】
融点：２２８℃
質量分析：４３４
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｃ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ａ
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２−３．３０（ｍ  ４Ｈ）、３．７４（ｓ  ３Ｈ）、３．８６（ｍ  ２Ｈ）、３．９７（ｍ  ２Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）、７．６０（ｍ  １Ｈ）、８．０７（ｍ  １Ｈ）、８．３２（ｍ  １Ｈ）、８．９５（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）、１０．６０（ｓ  １Ｈ）。
【０２４５】
実施例２−４：
塩酸６−（アセトアミド）−Ｎ−［８−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
【０２４６】
【化５２】
0004790266.tif 000101
６−（アセトアミド）−Ｎ−［８−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド（実施例２−３）（２０．０ｍｇ、０．０４６ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えて室温で４０分間撹拌した。その沈澱物を集めた後、ジエチルエーテルで洗浄することで表題の化合物を黄色固体として１７．０ｍｇ得た。収率７８％。
【０２４７】
融点：２３７℃
質量分析：４３４
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｂ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ａ
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４１−３．７６（ｍ  ７Ｈ）、３．８６（ｍ  ２Ｈ）、４．１０（ｍ  ２Ｈ）、７．２０（ｍ  １Ｈ）、７．３９（ｍ  １Ｈ）、８．１９（ｍ  １Ｈ）、８．４５（ｍ  １Ｈ）、９．０９（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）、１０．８６（ｓ  １Ｈ）。
【０２４８】
実施例２−５：
Ｎ−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド
【０２４９】
【化５３】
0004790266.tif 000102
Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（実施例２−２２）（３．５０ｇ、１０．９ミリモル）と硫化ナトリウム（４．２５ｇ、５４．５ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を１６０℃に４時間加熱した（ＬＣ−ＭＳで出発材料が完全に消費されたことが分かった）。この混合物を室温に冷却した後、揮発性の副生成物を蒸発させた。この混合物をクロロホルムと０．５ＮのＮａＯＨ溶液の間で分離させた。その水層を中和した後、生じた沈澱物を集めることで表題の化合物をオフホワイトの固体として２．３４ｇ得た。収率６９．９％。
【０２５０】
融点：２８９℃
質量分析：３０８
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｃ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ｂ
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０１（ｍ  ２Ｈ）、４．１５（ｍ
２Ｈ）、６．７５（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）、６．９１（ｓ  １Ｈ）、７．５２（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ）、７．７５（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８Ｈｚ）、８．４４（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８Ｈｚ）、８．７３（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ）、９．３１（ｓ  １Ｈ）、１０．６１（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）、１２．２４（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）。
【０２５１】
実施例２−６：
Ｎ−｛８−［２−（１−ピロリル）エトキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド
【０２５２】
【化５４】
0004790266.tif 000103
Ｎ−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（実施例２−５）（７０．０ｍｇ、０．２３ミリモル）とＮ−（２−ブロモエチル）ピロール（４７．６ｍｇ、０．２７ミリモル）と炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０．９１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を密封管の中で１２０℃に３時間加熱した。この反応混合物を濃縮した後、ジクロロメタンと水の間で分離させた。その有機層を０．１ＮのＮａＯＨ溶液そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで表題の化合物をオフホワイトの固体として４９．０ｍｇ得た。収率５４％。
【０２５３】
融点：２０９℃
質量分析：４０１
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：Ｂ
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ｂ
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．００（ｍ  ２Ｈ）、４．１２（ｍ
２Ｈ）、４．３０（ｓ  ４Ｈ）、６．００（ｍ  ２Ｈ）、６．８４（ｍ  ２Ｈ）、６．８５（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈｚ）、７．２７（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７６（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８Ｈｚ）、８．４４（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）、８．７２（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ）、９．３１（ｓ  １Ｈ）、１２．３２（ｓ  １Ｈ）。
【０２５４】
この上に示した実施例２−１から２−６に従う方法と同様な方法で実施例２−７から２−３６８の化合物を合成した。
【０２５５】
【表４９】
0004790266.tif 000104
【０２５６】
【表５０】
0004790266.tif 000105
【０２５７】
【表５１】
0004790266.tif 000106
【０２５８】
【表５２】
0004790266.tif 000107
【０２５９】
【表５３】
0004790266.tif 000108
【０２６０】
【表５４】
0004790266.tif 000109
【０２６１】
【表５５】
0004790266.tif 000110
【０２６２】
【表５６】
0004790266.tif 000111
【０２６３】
【表５７】
0004790266.tif 000112
【０２６４】
【表５８】
0004790266.tif 000113
【０２６５】
【表５９】
0004790266.tif 000114
【０２６６】
【表６０】
0004790266.tif 000115
【０２６７】
【表６１】
0004790266.tif 000116
【０２６８】
【表６２】
0004790266.tif 000117
【０２６９】
【表６３】
0004790266.tif 000118
【０２７０】
【表６４】
0004790266.tif 000119
【０２７１】
【表６５】
0004790266.tif 000120
【０２７２】
【表６６】
0004790266.tif 000121
【０２７３】
【表６７】
0004790266.tif 000122
【０２７４】
【表６８】
0004790266.tif 000123
【０２７５】
【表６９】
0004790266.tif 000124
【０２７６】
【表７０】
0004790266.tif 000125
【０２７７】
【表７１】
0004790266.tif 000126
【０２７８】
【表７２】
0004790266.tif 000127
【０２７９】
【表７３】
0004790266.tif 000128
【０２８０】
【表７４】
0004790266.tif 000129
【０２８１】
【表７５】
0004790266.tif 000130
【０２８２】
【表７６】
0004790266.tif 000131
【０２８３】
【表７７】
0004790266.tif 000132
【０２８４】
【表７８】
0004790266.tif 000133
【０２８５】
【表７９】
0004790266.tif 000134
【０２８６】
【表８０】
0004790266.tif 000135
【０２８７】
【表８１】
0004790266.tif 000136
【０２８８】
【表８２】
0004790266.tif 000137
【０２８９】
【表８３】
0004790266.tif 000138
【０２９０】
【表８４】
0004790266.tif 000139
【０２９１】
【表８５】
0004790266.tif 000140
【０２９２】
【表８６】
0004790266.tif 000141
【０２９３】
【表８７】
0004790266.tif 000142
【０２９４】
【表８８】
0004790266.tif 000143
【０２９５】
【表８９】
0004790266.tif 000144
【０２９６】
【表９０】
0004790266.tif 000145
【０２９７】
【表９１】
0004790266.tif 000146
【０２９８】
【表９２】
0004790266.tif 000147
【０２９９】
【表９３】
0004790266.tif 000148
【０３００】
【表９４】
0004790266.tif 000149
【０３０１】
【表９５】
0004790266.tif 000150
【０３０２】
【表９６】
0004790266.tif 000151
【０３０３】
【表９７】
0004790266.tif 000152
【０３０４】
【表９８】
0004790266.tif 000153
【０３０５】
【表９９】
0004790266.tif 000154
【０３０６】
【表１００】
0004790266.tif 000155
【０３０７】
【表１０１】
0004790266.tif 000156
【０３０８】
【表１０２】
0004790266.tif 000157
【０３０９】
【表１０３】
0004790266.tif 000158
【０３１０】
【表１０４】
0004790266.tif 000159
【０３１１】
【表１０５】
0004790266.tif 000160
【０３１２】
【表１０６】
0004790266.tif 000161
【０３１３】
【表１０７】
0004790266.tif 000162
【０３１４】
【表１０８】
0004790266.tif 000163
【０３１５】
【表１０９】
0004790266.tif 000164
【０３１６】
【表１１０】
0004790266.tif 000165
【０３１７】
【表１１１】
0004790266.tif 000166
【０３１８】
【表１１２】
0004790266.tif 000167
【０３１９】
【表１１３】
0004790266.tif 000168
【０３２０】
【表１１４】
0004790266.tif 000169
【０３２１】
【表１１５】
0004790266.tif 000170
【０３２２】
【表１１６】
0004790266.tif 000171
【０３２３】
【表１１７】
0004790266.tif 000172
【０３２４】
【表１１８】
0004790266.tif 000173
【０３２５】
【表１１９】
0004790266.tif 000174
【０３２６】
【表１２０】
0004790266.tif 000175
【０３２７】
【表１２１】
0004790266.tif 000176
【０３２８】
【表１２２】
0004790266.tif 000177
【０３２９】
【表１２３】
0004790266.tif 000178
【０３３０】
【表１２４】
0004790266.tif 000179
【０３３１】
【表１２５】
0004790266.tif 000180
【０３３２】
【表１２６】
0004790266.tif 000181
【０３３３】
【表１２７】
0004790266.tif 000182
【０３３４】
【表１２８】
0004790266.tif 000183
【０３３５】
【表１２９】
0004790266.tif 000184
【０３３６】
【表１３０】
0004790266.tif 000185
【０３３７】
【表１３１】
0004790266.tif 000186
【０３３８】
【表１３２】
0004790266.tif 000187
【０３３９】
【表１３３】
0004790266.tif 000188
【０３４０】
【表１３４】
0004790266.tif 000189
【０３４１】
【表１３５】
0004790266.tif 000190
【表１３６】
0004790266.tif 000191
【０３４２】
【表１３７】
0004790266.tif 000192
実施例３−１：
（Ｚ）−２−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル−１−（２−チエニル）エテノール
（１）  ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリン
【０３４３】
【化５５】
0004790266.tif 000193
臭化水素酸２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリン（５０．０ｍｇ、０．２０７ミリモル）と二酸化マンガン（１７０ｍｇ、１．９６ミリモル）をＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１５０℃（浴温度）に加熱した。１時間後、その反応混合物を室温に冷却し、塩酸ヒドロキシルアミン（０．５ｇ）を水（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液の中に注ぎ込んだ後、結果として得た混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その粗残留物をイソプロピルエーテルと一緒にして磨り潰した後、その沈澱物を濾過で除去した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物を調製用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル）で精製することで２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリン（２０ｍｇ、収率６１％）を得た。
【０３４４】
（２）  ３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチル
【０３４５】
【化５６】
0004790266.tif 000194
２−チオフェンカルボン酸（６．４８ｇ、５０．５７ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．６１ｇ、５３．０９ミリモル）を分割して加えた。この混合物を室温になるまで温めて撹拌を１時間継続した。この反応混合物を、塩化マグネシウム（４．８６ｇ、５１．０７ミリモル）と３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸カリウム（１２．９１ｇ、７５．８５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁混合物に加えた。撹拌を５０℃で２時間そして室温で一晩行った後の反応混合物を水の中に注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを１５／８５）で精製することで３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチル（７．８３ｇ、収率７８％）を黄色油として得た。
【０３４６】
（３）  （Ｚ）−２−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル−１−（２−チエニル）エテノール
【０３４７】
【化５７】
0004790266.tif 000195
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリン（６０．０ｍｇ、０．３８ミリモル）と３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチル（７４．７ｍｇ、０．３８ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸一水化物（３６．１ｍｇ、０．１９ミリモル）をトルエン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の中に注ぎ込んで、結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを２／３−１／１）で精製することで（Ｚ）−２−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル−１−（２−チエニル）エテノール（３７．０ｍｇ、収率３３％）を黄色粉末として得た。
【０３４８】
融点：１２８℃
質量分析：２９４
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ｄ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ  ６．１１（１Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．８、４．９Ｈｚ）、７．３４−７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．１、３．８Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．９、７．８Ｈｚ）、１４．７０（１Ｈ、ｂｓ）。
【０３４９】
実施例３−２
塩酸（Ｚ）−２−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル−１−（２−チエニル）エテノール
【０３５０】
【化５８】
0004790266.tif 000196
（Ｚ）−２−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル−１−（２−チエニル）エテノール（０．０６ｇ、０．０７ミリモル）をクロロホルム（１．０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物をエチルエーテルで希釈した後、結果として生じた沈澱物を濾過で集め、エチルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥させることで塩酸（Ｚ）−２−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル−１−（２−チエニル）エテノール（０．０７ｇ、定量的）を黄色固体として得た。
【０３５１】
融点：２６３℃（分解）
質量分析：２９４
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ｄ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．７９（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．８、４．９Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．６６−７．７７（２Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、１．７）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．１、５．０Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．１、３．８Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．０Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１４．３６（１Ｈ、ｂｒ）。
【０３５２】
実施例４−１：
Ｎ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イルニコチンアミド
【０３５３】
（１）  イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン
【０３５４】
【化５９】
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２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリン（０．０６ｇ、０．３８ミリモル）をメタノール（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に臭化シアン（０．０５ｇ、０．４５ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ込んだ後、結果として生じた沈澱物を濾過で集め、アセトンで洗浄した後、減圧下で乾燥させることで臭化水素酸イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（０．０６ｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
【０３５５】
（２）  Ｎ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イルニコチンアミド
【０３５６】
【化６０】
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臭化水素酸イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（９３ｍｇ、０．３５ミリモル）とニコチン酸（１２４ｍｇ、１．０１ミリモル）とＤＭＦ（２．５ｍｌ）から生じさせた室温の混合物にヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（５２５ｍｇ、１．０１ミリモル）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６４ｍｌ、１．５１ミリモル）を加えた後、この混合物を８０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の中に注ぎ込んだ。結果として生じた沈澱物を濾過で集め、アセトンで洗浄した後、減圧下で乾燥させることでＮ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イルニコチンアミド（４０ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。
【０３５７】
融点：２２３−２２４℃（分解）
質量分析：２９０
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ｃ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ７．５３−７．６２（３Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ）、８．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．７Ｈｚ）、９．４９（１Ｈ、ｓ）、１３．４９（１Ｈ、ｂｒ）。
【０３５８】
実施例４−２
塩酸Ｎ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イルニコチンアミド
【０３５９】
【化６１】
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Ｎ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イルニコチンアミド（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。その結果として得た固体を濾過で集め、テトラヒドロフランで洗浄した後、減圧下で乾燥させることで塩酸Ｎ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イルニコチンアミド（４０ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
【０３６０】
融点：２２８℃（分解）
質量分析：２９０
インビトロＰＩ３Ｋ−β阻害活性：
インビトロＰＩ３Ｋ−γ阻害活性：Ｃ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６０（２Ｈ、ｂｒ）、７．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．１Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、７．９Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）、９．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．３Ｈｚ）、９．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）、９．６７（１Ｈ、ｓ）。
【表１３８】
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【表１３９】
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【表１４０】
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【表１４１】
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