(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性触媒を含有する低級脂肪族アルコールを含む溶媒中で、ジ−低級アルキル５−ニトロイソフタレートを式ＲＮＨ2の化合物少なくとも２モル等量と反応させて、５−ニトロ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）イソフタルアミドを含有する溶液を得て、前記アミドを単離することなく、前記溶液を接触水素化して５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）−イソフタルアミドの溶液を得ることを含む、次式の化合物の製造方法。
【化１】
0004721518.tif 000003
（ただし、ＲはＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2である。）
【請求項２】
前記５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）イソフタルアミドを、遊離塩基又は酸付加塩のどちらか一方の形態でその後単離する、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記塩基性触媒が、低級脂肪族アルコール中に金属ナトリウムを溶解して得られる溶液を添加することにより調製される、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
前記低級脂肪族アルコールが２−メトキシエタノールである、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
前記ＲがＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨであり、ジ−低級アルキル５−ニトロイソフタレートがジメチル５−ニトロイソフタレートである、請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
触媒量の溶解ナトリウムを含有する２−メトキシエタノール中のジメチル５−ニトロイソフタレート及び２．１モル等量の３−アミノ−１，２−プロパンジオールの溶液を還流温度で、ジメチル５−ニトロイソフタレートがすべて消費されるまで加熱し、その混合物を炭素担持パラジウムの存在下で、ニトロ基のアミノ基への還元が完結するまで水素化することを含む、５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドの製造方法。
【請求項７】
５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドを、気体又は低級アルカノール中の溶液としての塩化水素を添加することによりその塩化水素塩の形態で単離する、請求項６記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本方法は、ヨウ素化診断剤（ｉｏｄｉｎａｔｅｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）を製造する際の中間体として有用な化合物である５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）−イソフタルアミド（ここでＲは２，３−ジヒドロキシプロピルまたは１，３−ジヒドロキシイソプロピルである）の改良された製造方法に関する。
【０００２】
従来の技術の説明
１９７９年７月１８日に刊行されたニエガード（Ｎｙｅｇａａｒｄ）社の英国特許第１，５４８，５９４号は、５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドの製造方法を次のように記述している。
【０００３】
ジメチル５−ニトロ−イソフタレートおよび１−アミノ−２，３−プロパンジオール２．４モル等量を、２０時間メタノール中で還流し、得られた５−ニトロ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドを収率８４％で単離した。後者の化合物を、塩酸中に懸濁させ、酸化パラジウム／炭素触媒の存在下で水素化させた。得られた５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドを単離せずに、それを含んだ酸溶液を、二塩化ヨウ素ナトリウムでヨウ素化し、ニトロ化合物から収率７１％で５−アミノ−２，４，６−トリヨウド−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドを得た（ジメチル５−ニトロイソフタレートから全体の収率５９．５％）。以後の反応は、Ｘ線造影剤として有用な５−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アセトアミド］−２，４，６トリヨウド−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドの製造について記述されている。
【０００４】
１９７７年１月４日にフェルダー（Ｆｅｌｄｅｒ）ほかに発行された米国特許第４，００１，３２３号は、（実施例７で）ジメチル５−ニトロイソフタレート４７．９ｇ（０．２モル）と１，３−ジヒドロキシイソプロピルアミン（セリノール）２２．８ｇ（０．２５モル）の１４０〜１５０℃で５時間の反応、および５−ニトロイソフタル酸ジ（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）５７．２ｇの単離を記述している。これは、出発のエステルに基づいて見掛けの収率８０％と記述しているが、しかし、セリノールの量が不足している点で、化学量論的にこの量の生成物を得るのは不可能である。なぜなら、この反応は、エステル１モルにつきアミン２モルが必要であるからである。フェルダーほかは、さらにパラジウム−炭素触媒の存在下、エタノール溶液中でのニトロビスアミドの水素化、および全体の収率７５％での、得られた５−アミノイソフタル酸ジ（１，３−ジヒドロキシ−プロピルアミド）のヨウ素化を記述している。
【０００５】
発明の概要
本発明は、塩基性触媒を含有する低級脂肪族アルコールを含む溶媒中で、ジ−低級アルキル５−ニトロイソフタレートを式ＲＮＨ２の化合物少なくとも２モル等量と反応させて、５−ニトロ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）イソフタルアミドを含有する溶液を得、前記アミドを分離することなく、前記溶液を接触水素化して５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）−イソフタルアミドの溶液を得ることを含む式
【化２】
0004721518.tif 000002
（ここで、Ｒは、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２である）で示される化合物の製造方法の改良に関する。
【０００６】
好ましい態様を含む詳細な説明
この発明の製法の出発原料は、ジ−低級アルキル５−ニトロイソフタレートである。ここで、低級アルキルは、１個から４個までの炭素原子を有するものが好ましい。ジ−低級アルキル５−ニトロイソフタレートから５−ニトロ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）−イソフタルアミドへの変換は、塩基性触媒を含有する低級脂肪族アルコールを含む溶媒中で起こる。低級脂肪族アルコール溶媒は、たとえば、メタノール、エタノール、１−プロパノ−ル、２−プロパノ−ル、１−ブタノ−ル、２−ブタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、あるいは３−メトキシプロパノール等の１個から４個までの炭素原子の低級アルカノ−ルもしくは低級アルコキシアルカノールであることが好ましい。塩基性触媒は、好ましくはアルカリ金属を低級脂肪族アルコール溶媒に添加することによって誘導された強塩基である。このアミド生成は、使用される溶媒により、約６５から１５０℃までの間の温度で、溶媒の沸点付近で行われるのが好ましく、またこの反応は、２，３時間で完了する。
【０００７】
アミン反応体Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨは、不斉炭素原子を有し、したがって、ラセミ形、およびその光学活性デキストロまたはレボ形が存在する。この発明の製法は、ラセミ形、または光学活性形のうちのいずれかで行われ得る。
【０００８】
中間体５−ニトロ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）−イソフタルアミドの単離はせず、その溶液は、芳香族ニトロ基のアミノ基への還元に効果的な触媒の存在下で、直接水素化される。そのような触媒の典型例は、白金またはパラジウム、あるいはそれらの酸化物で、好ましくは、炭素に担持されたものである。水素化反応は、室温またはそれ以上で開始し得る。水素化は、約１時間で完了する。得られた５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）イソフタルアミドは、触媒をろ過して取り除き、蒸発または蒸留により溶媒を取り除くことにより遊離塩基の形態で、あるいは生成物溶液に対して強無機酸または強有機酸を添加し、それによりそれぞれの酸付加塩をその溶液から結晶の形態で分離させることにより、酸付加塩の形態で単離することができる。適した酸付加塩は、塩化水素塩、臭化水素塩、メタンスルホネート塩等である。
【０００９】
本発明の方法は、先行技術で開示された方法に対していくつかの明確な利点を備えている。この明細書中で開示され、請求されている方法は、９６．９から９９．６％の収率で大規模に行われ得る。これは、英国特許第１，５４８，５９４の接触水素化反応での収量を仮定しても、この特許に記述されている収率（８４％）に対し１３から１５％向上していることを表している。さらに、本発明の方法は、前記英国特許の方法での４４時間（アミド化に２０時間、および水素化に１日）と比較すると、５時間の実効反応時間で行われ得る。最後に、生成物のほぼ同じ収量を得るために、高価な２，３−ジヒドロキシプロピルアミンを、前記英国特許の方法では２０％過剰に使用するのに比べて、本発明の方法によれば５％過剰に使用するだけでよいことがわかった。
【００１０】
以下本発明を実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００１１】
実施例１
ジメチル５−ニトロイソフタレート（２３．９ｇ、０．１００モル）を、２−メトキシエタノール１００ｍｌにスラリ−化し、２，３−ジヒドロキシプロピルアミン１９．１ｇ（０．２１０モル）を加えた。この混合物を、溶解が完了するまで温め、ナトリウムメトキシド０．５０ｇを加えた。この反応混合物を、２時間還流（１０８℃）下で熱した。得られた溶液を５０℃まで冷却し、全量３００ｍｌを提供するようにエタノールを加え、この混合物を６０℃まで温め、１０％パラジウム−炭素触媒１．０ｇを加えた。この反応混合物を、パール（Ｐａｒｒ）振とう機で２時間水素化すると、水素化が完結した。触媒を、ろ過により除去し、このろ液を、エタノール塩化水素で強酸性にした。溶液から結晶化した生成物を収集し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、空気乾燥すると、５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）イソフタルアミドの塩化水素塩３４．０ｇ（９３．７％）が得られた。ｍ．ｐ．２１７〜２２０℃。
【００１２】
実施例２
２−メトキシエタノール８００ｍｌに、窒素下攪拌しながら、ナトリウム金属１ｇを加える。周囲温度で攪拌を、ナトリウムが完全に溶解するまで続けた。窒素を止め、この反応容器に純度９７％の２，３−ジヒドロキシプロピルアミン１９１．１ｇ（２．１００モル）およびジメチル５−ニトロイソフタレート２３９．０ｇ（１．０００モル）を仕込んだ。この反応混合物を３時間還流（１０８℃）下で熱した。この間、薄層クロマトグラフィ−は、痕跡量のモノアミドしか示さなかった。この熱反応混合物を、２リットルパール（Ｐａｒｒ）ボトルに入れ、２−メトキシエタノールで洗浄した。さらに２−メトキシエタノール約１００ｍｌを加え、パール（Ｐａｒｒ）ボトルをその作用量（ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｖｏｌｕｍｅ）１２００ｍｌにして、このボトルを窒素でフラッシングし、１０％パラジウム−炭素触媒５．０ｇを加えた。この混合物を収容するボトルを、水素下、振とう機に置き、この間混合物を約６０℃に保った。水素の取り込みを、２．５時間後に中止し、触媒を、ろ過により取り除き、エタノール３００ｍｌで洗浄した。この淡いこはく色のろ液に大過剰のエタノール塩化水素を加え、結晶化した生成物を冷却し、ろ過により収集した。ろ過ケーキをエタノール４００ｍｌで洗浄し、６０℃で２０時間乾燥し、５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの塩化水素塩３５７．０ｇ（９８．３％）を得た。ｍ．ｐ．２１６〜２２０℃。
【００１３】
前述の実験を同一の条件で、しかし、塩基性触媒なしで行なったところ、アミド形成が完結するのに１０〜１２時間必要とした。収率は、９５％で、生成物の品質は、同じであった。
【００１４】
５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド塩化水素塩の水溶液を二塩化ヨウ素ナトリウムでヨウ素化し、５−アミノ−２，４，６−トリヨウド−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ヒドロキシプロピル）イソフタルアミドを粗収率７３−８１％（精製収率６６−７１％）で得た。
【００１５】
実施例３
１２リットルフラスコに２−メトキシエタノール８リットルを入れ、この系を窒素で覆った。ナトリウム金属（８６ｇ）を小片ずつ４５分かけて加え、温度を２５℃から５５℃まで上昇させた。ナトリウムが完全に溶解するまでこの混合物を攪拌して、以下の反応用の触媒溶液を形成した。
【００１６】
５０ガロンのガラス内張り反応器にジメチル５−ニトロイソフタレート（ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃）２０．５ｋｇ（８５．７モル）、２，３−ジヒドロキシプロピルアミン１６．４ｋｇ、２−メトキシエタノール６４リットル、および上で得た触媒溶液を入れた。この反応混合物を、４時間還流（１０８℃）下で攪拌した。この時点では、薄層クロマトグラフィーは、出発のエステルの存在を示さなかった。得られたニトロビスアミドの溶液を、周囲温度まで冷却し、５０ガロンの水素化装置に移し、その後、これに１０％パラジウム−炭素触媒３２５ｇを加えた。水素化は、３６℃で開始し、発熱の影響を伴い、約１時間で完結し温度は、最高１０６℃まで達した。この反応混合物を、さらに１時間攪拌し、触媒を、ろ過し、この一式とフィルターを、さらなる２−メトキシエタノール３２リットルで洗浄した。得られた溶液を２５℃まで冷却し、エタノール塩化水素（２４リットルエタノール中無水塩化水素５ｋｇ）を加えた。この系を攪拌しながら０℃まで冷却し、分離された結晶物質を、ろ過により収集し、冷エタノール６４リットルで洗浄し、真空中２４時間６０℃で乾燥すると、５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド塩化水素塩３０．２ｋｇ（９６．９％）を得た。ｍ．ｐ．２１１〜２１４℃。二回繰り返し操作により収率９９．６％で生成物を得た。薄層クロマトグラフィー分析は、この生成物は、メタノール中のスラリーにより容易に除去可能な極微量の無機塩しか含有しない純度９９％以上であることを示した。
【００１７】
前述の操作で、２，３−ジヒドロキシプロピルアミンを同量の１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルアミンに取り替え、正確に同じ手順を行うことにより、５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）イソフタルアミドまたはその酸付加塩が、前記異性体化合物について実現された収率に匹敵する収率で製造し得ることが企図される。