(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の成分を含む溶液を含有する医薬組成物。
（ａ）前記溶液の１重量％から５０重量％の量の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）、
（ｂ）（ｉ）前記溶液の３０重量％から７５重量％の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、または（ｉｉ）前記溶液の３０重量％から７５重量％の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸と前記溶液の１重量％から１５重量％の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒、
（ｃ）前記溶液の０．４重量％から３．５重量％の量の水、および
（ｄ）前記溶液の０重量％から４０重量％の量の医薬として許容し得る界面活性剤
【請求項２】
前記溶液が（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（ＡＢＴ−３７８）をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記溶液が
（１）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（２）Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（インジナビル）、
（３）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（サキナビル）、
（４）５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド、
（５）１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド、
（６）５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド、
（７）［１Ｓ−［１Ｒ−（Ｒ−），２Ｓ＊］）−Ｎｌ［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド、
（８）
【化１】
0004753511.tif 000017
（９）
【化２】
0004753511.tif 000018
（１０）
【化３】
0004753511.tif 000019
（１１）
【化４】
0004753511.tif 000020
（１２）
【化５】
0004753511.tif 000021
（１３）
【化６】
0004753511.tif 000022
（１４）
【化７】
0004753511.tif 000023
（１５）
【化８】
0004753511.tif 000024
から成る群、
または医薬として許容し得るそれらの塩から選択される化合物をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記溶液が前記溶液の２重量％から２０重量％の量の医薬として許容し得る界面活性剤を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記長鎖脂肪酸がオレイン酸である請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤がポリオキシル３５ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））である請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記溶液がゼラチン硬カプセルまたはゼラチン軟カプセル中に封入されている請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記溶媒が、（１）全溶液に対し４０重量％から７５重量％の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、（２）全溶液に対し３重量％から１２重量％の量のエタノール、および（３）全溶液に対し０．４重量％から１．５重量％の量の水を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記溶媒が、（１）全溶液に対し４０重量％から７５重量％の量のオレイン酸、（２）全溶液に対し３重量％から１２重量％の量のエタノール、および（３）全溶液に対し０．４重量％から１．５重量％の量の水を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記溶液が
（ａ）前記溶液の１重量％から３０重量％の量のリトナビル、
（ｂ）前記溶液の３０重量％から７５重量％の量のオレイン酸、および
（ｃ）前記溶液の０．４重量％から３．５重量％の量の水
を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記溶液が
（ａ）前記溶液の１重量％から３０重量％の量のリトナビル、
（ｂ）前記溶液の３０重量％から７５重量％の量のオレイン酸、
（ｃ）前記溶液の１重量％から１５重量％の量のエタノールおよび
（ｄ）前記溶液の０．４重量％から３．５重量％の量の水
を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記溶液が前記溶液の０重量％から２０重量％の量のポリオキシル３５ひまし油を含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記溶液が前記溶液の２．５重量％から１０重量％の量のポリオキシル３５ひまし油を含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記溶液が
（ａ）前記溶液の１０重量％の量のリトナビル、
（ｂ）前記溶液の７０重量％から７５重量％の量のオレイン酸、
（ｃ）前記溶液の３重量％から１２重量％の量のエタノール
（ｄ）前記溶液の０．４重量％から１．５重量％の量の水、および
（ｅ）前記溶液の６重量％の量のポリオキシル３５ひまし油
を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記溶液を封入するゼラチン硬または弾性軟カプセルをさらに含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記溶液がリトナビルとＡＢＴ−３７８の組み合わせを前記溶液の１重量％から５０重量％の量で含む請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、長鎖脂肪酸、エタノールおよび水の医薬として許容し得る溶液中に少なくとも１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む改良された医薬製剤であって、その中に含まれる前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物が改良された溶解性を有する医薬製剤に関する。
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの阻害剤が、数年前よりＨＩＶ感染の治療に使用するために認可されている。特に有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）で、ＮＯＲＶＩＲ（登録商標）の名で市販されている。リトナビルは、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の阻害、およびシトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態を促進するために有用であることが知られている。リトナビルは、単独で使用するとき、あるいは１種または複数の逆転写酵素阻害剤および／または１種または複数の他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と併用するときに、ＨＩＶ感染の阻害に特に有効である。
【０００３】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は普通乏しい経口バイオアベイラビリティーを有することを特徴とするので、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のために、適当な経口バイオアベイラビリティー、安定性および副作用のプロファイルを有する改良された経口投与剤形を開発する必要性が尚続いている。
【０００４】
リトナビルおよびその調製方法は、１９９６年７月３０日発行の米国特許第５５４１２０６号に開示されており、その開示文書は引用により本明細書の中に組込まれる。この特許は、結晶形Ｉとして知られるリトナビルの結晶多形を生成するリトナビルの調製方法を開示している。
【０００５】
他のリトナビルの調製方法は、１９９６年１０月２２日発行の米国特許第５５６７８２３号に開示されており、その開示文書は、引用により本明細書の中に組込まれる。この特許で開示された方法も、結晶形Ｉとしてリトナビルを生成する。
【０００６】
リトナビルまたは医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物は、１９９６年７月３０日発行の米国特許第５５４１２０６号、１９９６年１月１６日発行の同第５４８４８０１号、１９９８年３月１０日発行の同第５７２５８７８号および１９９６年９月２４日発行の同第５５５９１５８号、および１９９８年５月２８日公表の国際公開第９８／２２１０６号（１９９７年１１月７日出願の米国出願第０８／９６６４９５号に対応する）に開示されており、それらの全ての開示文書は引用により本明細書の中に組込まれる。
【０００７】
ＨＩＶ感染を阻止するためにリトナビルを使用することは、１９９６年７月３０日発行の米国特許第５５４１２０６号に開示されている。ＨＩＶ感染を阻止するために、リトナビルと１種または複数の逆転写酵素阻害剤とを併用することは、１９９７年６月３日発行の米国特許第５６３５５２３号に開示されている。ＨＩＶ感染を阻止するために、リトナビルと１種または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とを併用することは、１９９７年１０月７日発行の米国特許第５６７４８８２号に開示されている。シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態を促進するために、リトナビルを使用することは、１９９７年１月１６日公表の国際公開第９７／０１３４９号（１９９６年６月２６日出願の米国出願第０８／６８７７７４号に対応する）に開示されている。これらの特許および特許出願の全ての開示文書は引用により本明細書の中に組込まれる。
【０００８】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の例は、引用により共に本明細書に組み込む、１９９３年５月１２日公表の欧州特許出願第ＥＰ５４１１６８号および１９９５年５月９日発行の米国特許第５４１３９９９号に開示されているＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（例えば、インジナビル）および関連化合物、
引用により本明細書に組み込む、１９９３年３月２３日発行の米国特許第５１９６４３８号に開示されているＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（例えば、サキナビル）および関連化合物、
引用により本明細書に組み込む、１９９３年３月１７日公表の欧州特許出願第ＥＰ５３２４６６号に開示されている５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドおよび関連化合物、引用により共に本明細書に組み込む１９９２年６月１７日公表の欧州特許出願第ＥＰ４９０６６７号およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（８）２２５１（１９９２）に開示されている１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（例えば、１−ナフトキシアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ，３Ｓ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）、５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（例えば、ｉＱｏａ−Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨｔＢｕ）および関連化合物、引用により共に本明細書に組み込む、１９９２年５月２９日公表のＰＣＴ特許出願国際公開第９２／０８７０１号および１９９３年１１月２５日公表のＰＣＴ特許出願国際公開第９３／２３３６８号に開示されている［１Ｓ−［１Ｒ−（Ｒ−），２Ｓ＊］）−Ｎ１［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド（例えば、ＳＣ−５２１５１）および関連化合物、
引用により本明細書に組み込む、１９９４年３月１７日公表のＰＣＴ特許出願国際公開第９４／０５６３９号に開示されている
【０００９】
【化１】
0004753511.tif 000002
（例えば、ＶＸ−４７８）および関連化合物、
引用により本明細書に組み込む、１９９３年４月１５日公表のＰＣＴ特許出願国際公開第９３／０７１２８号に開示されている
【００１０】
【化２】
0004753511.tif 000003
（例えば、ＤＭＰ−３２３）または
【００１１】
【化３】
0004753511.tif 000004
（例えば、ＤＭＰ−４５０）および関連化合物、
引用により共に本明細書に組み込む、１９９５年４月１３日公表のＰＣＴ特許出願国際公開第９５／０９８４３号、および１９９６年１月１６日発行の米国特許第５４８４９２６号に開示されている
【００１２】
【化４】
0004753511.tif 000005
（例えば、ＡＧ１３４３（ネルフィナビル））、
引用により本明細書に組み込む１９９４年１月２６日公表の欧州特許出願第ＥＰ５８０４０２号に開示されている
【００１３】
【化５】
0004753511.tif 000006
（例えば、ＢＭＳ１８６３１８）、
引用により本明細書に組み込む、１９９５年３月２日公表のＰＣＴ特許出願国際公開第９５０６０６１号、および２ｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（ワシントンＤＣ、１９９５年１月２９日〜２月２日）、セッション８８に開示されている
【００１４】
【化６】
0004753511.tif 000007
（例えば、ＳＣ−５５３８９ａ）および関連化合物、
および引用により本明細書に組み込む１９９３年９月１５日公表の欧州特許出願第ＥＰ５６０２６８号に開示されている
【００１５】
【化７】
0004753511.tif 000008
（例えば、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ）および関連化合物、
および引用により本明細書に組み込む、１９９５年１１月１６日公表のＰＣＴ特許出願国際公開第９５３０６７０号に開示されている
【００１６】
【化８】
0004753511.tif 000009
（例えば、Ｕ−１４０６９０）および関連化合物、
または前記化合物のいずれかの医薬として許容し得る塩を含む。
【００１７】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の他の例は、引用により共に本明細書に組み込む、１９９４年７月７日公表のＰＣＴ特許出願国際公開第９４／１４４３６号、および１９９６年７月３０日発行の米国特許第５５４１２０６号に開示されている、式Ｉの化合物
【００１８】
【化９】
0004753511.tif 000010
（式中、Ｒ１は低級アルキル、Ｒ２およびＲ３はフェニルである）および関連化合物、または医薬として許容し得るそれらの塩を含む。式Ｉの化合物はＨＩＶ感染を阻止するのに有用であり、したがってエイズの処置に有用である。
【００１９】
特に式ＩＩの化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として格別有効であることが判明した。
【００２０】
【化１０】
0004753511.tif 000011
式ＩＩの最も好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリルメトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル、式ＩＩＩの化合物）、または医薬として許容し得るその塩である。
【００２１】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の他の例は、引用により全て本明細書に組み込む、１９９６年１２月１３日出願の米国特許出願第０８／５７２２２６号、１９９６年１１月２１日出願の米国特許出願第０８／７５３２０１号、および１９９７年６月１９日公表の国際特許出願、国際公開第９７／２１６８５号に開示されている、式ＩＶの化合物
【００２２】
【化１１】
0004753511.tif 000012
（式中、Ｒ１はベンジル、Ｒ２はベンジルまたは低級アルキル、Ｒ３は低級アルキル、Ｒ５は次式のものである）
【００２３】
【化１２】
0004753511.tif 000013
および関連化合物、または医薬として許容し得るそれらの塩を含む。
【００２４】
好ましい化合物は、式ＩＶにおいてＲ１およびＲ２がベンジル、Ｒ３がイソプロピルで、Ｒ５が次式である化合物である。
【００２５】
【化１３】
0004753511.tif 000014
【００２６】
式ＩＶの最も好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（式Ｖの化合物）または医薬として許容し得るその塩である。式Ｖの化合物の調製は、１９９６年１２月１３日出願の米国特許出願第０８／５７２２２６号、１９９６年１１月２１日出願の米国特許出願第０８／７５３２０１号、および１９９７年６月１９日公表の国際特許出願、国際公開第９７／２１６８５号に開示されている。
【００２７】
式ＩＩＩの化合物は、ｐＨ＞２で１ミリリットル当たり約６マイクログラムの水溶性を有する。これは極めて低い水溶性であるとみなされ、したがって、遊離塩基形の式ＩＩＩの化合物は、非常に低い経口バイオアベイラビリティーを示すと予想されよう。実際、カプセル投与形態で未製剤固体として投与される式ＩＩＩの化合物の遊離塩基形は、イヌに５ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、バイオアベイラビリティーが２％未満であることを特徴としている。
【００２８】
式ＩＩＩの化合物の酸付加塩（例えば、二塩酸塩、二トシル酸塩、二メタンスルホン酸塩等）は、＜０．１ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する。これは遊離塩基の溶解性をわずかに改良したに過ぎない。この低い水溶性では、式ＩＩＩの化合物の酸付加塩を治療量の水溶液として投与することは、実用的ではないと思われる。その上、この低い水溶性を考慮すると、カプセル投与形態で未製剤固体として投与される化合物ＩＩＩの二トシル酸塩が、イヌに５ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、バイオアベイラビリティーが２％未満であることを特徴とすることは驚くに当たらない。
【００２９】
式ＩＩＩの化合物の適当な経口投与形態を得るためには、式ＩＩＩの化合物の経口バイオアベイラビリティーが少なくとも２０％になるべきである。投与形態から得られる式ＩＩＩの化合物の経口バイオアベイラビリティーは、好ましくは約４０％より大きく、より好ましくは約５０％より大きくなるべきである。
【００３０】
薬剤の経口投与形態の潜在的有用性を測る１つの尺度は、その投与形態の経口投与後に観察されるバイオアベイラビリティーである。様々な要因が、経口投与時の薬物のバイオアベイラビリティーに影響し得る。これらの要因は、水溶性、胃腸管を介する薬物吸収、投薬強度および初回通過効果を含む。水溶性は、これらの中で最も重要な要因のひとつである。薬物の水溶性が乏しいとき、水溶性の改良された薬物の塩または他の誘導体を特定しようとする試みがしばしばなされる。良好な水溶性を有する薬物の塩または他の誘導体が特定されると、この塩または誘導体の水溶性製剤が最適な経口バイオアベイラビリティーを示すであろうと一般に認められている。それ故、薬物の経口溶液製剤のバイオアベイラビリティーが、測定する他の経口投与形態に対する標準または理想のバイオアベイラビリティーとして一般に用いられる。
【００３１】
患者の服用順守や味隠し等の様々な理由のために、カプセル等の固体投薬形態が液体投薬形態より通常好まれる。しかし、錠剤や散剤等の薬物の経口固体投薬形態は、その薬物の経口溶液より一般に低いバイオアベイラビリティーを示す。適当なカプセル投薬形態の開発の一目標は、薬物の経口溶液製剤が示す理想的バイオアベイラビリティーにできる限り近い薬物のバイオアベイラビリティーを得ることである。
【００３２】
一部の薬物は有機溶媒中で良好な溶解性を有すると予想されようが、このような溶液の経口投与が、その薬物に良好なバイオアベイラビリティーをもたらすことには必ずしもならないと思われる。式ＩＩＩの化合物は医薬として許容し得る有機溶媒中で良好な溶解性を有し、このような溶媒中での溶解性が、医薬として許容し得る長鎖脂肪酸の存在下で増加することが判明した。カプセル化投薬形態（弾性軟カプセルまたはゼラチン硬カプセル）としてその溶液を投与することによって、約６０％以上もの経口バイオアベイラビリティーが得られる。
【００３３】
したがって、溶解性は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の製剤において重要な要因である。
【００３４】
したがって、溶解性の増加した少なくとも１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む改良された医薬製剤を提供することは、当該技術に対する重要な貢献になると思われる。
【００３５】
図面の簡単な説明
図１はリトナビルの実質的に純粋なＩ形結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図２はリトナビルの実質的に純粋なＩＩ形結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図３はリトナビルＩＩ形の平衡溶解度を示す。
図４はリトナビルＩ形の平衡溶解度を示す。
図５はリトナビルＩＩ形の溶解度に対する添加水の効果を示す。
図６はリトナビルＩＩ形結晶の溶解プロファイルを示す。
図７は温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度を示す三次元プロットを示す。
【００３６】
発明の概要
本発明は、長鎖脂肪酸、エタノールおよび水の医薬として許容し得る溶液中に少なくとも１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む医薬組成物であって、その中に含まれる前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物が改良された溶解性を有する組成物を提供する。
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも１種の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、エタノールおよび水の混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒中に、１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の組合せ、または医薬として許容し得るそれらの塩の溶液を含む。
【００３８】
本発明の組成物は、水を添加しない類似の組成物と比較したとき、その中に含まれるＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物に対して、著しく改良された溶解性をもたらす。
【００３９】
本発明の好ましい組成物は、（ａ）全溶液に対し約１重量％から約５０重量％（好ましくは約１重量％から約４０重量％、より好ましくは約１０重量％から約４０重量％）の量の、１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の組合せ（好ましくは、式ＩＩまたはＩＶの化合物、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビルのいずれか、より好ましくは、式ＩＩＩまたはＶの化合物、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビルのいずれか、最も好ましくは、式ＩＩＩまたはＶの化合物）、あるいは、式ＩＩの化合物またはネルフィナビルと他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との組合せ（好ましくは、式ＩＶの化合物、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビルのいずれか、または、より好ましくは、式ＩＩＩの化合物またはネルフィナビルと他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との組合せ（好ましくは、式Ｖの化合物、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビルのいずれか）、または、最も好ましくは、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物との組合せ、）（ｂ）（ｉ）全溶液に対し約２０重量％から約９９重量％（好ましくは約３０重量％から約７５重量％）の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、または（ｉｉ）（１）全溶液に対し約２０重量％から約９９重量％（好ましくは約３０重量％から約７５重量％）の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、および（２）全溶液に対し約１重量％から約１５重量％（好ましくは約３重量％から約１２重量％）の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒、（ｃ）約０．４％から約３．５％の量の水、および（ｄ）全溶液に対し約０重量％から約４０重量％（好ましくは約２重量％から約２０重量％、最も好ましくは約２．５重量％から約１５重量％）の量の医薬として許容し得る界面活性剤、を含む溶液である。本発明の好ましい実施形態では、溶液がゼラチン弾性軟カプセル（ＳＥＣ）またはゼラチン硬カプセル中に封入される。
【００４０】
好ましくは、医薬として許容し得る有機溶媒が、全溶液に対し約５０重量％から約９９重量％を含む。より好ましくは、医薬として許容し得る有機溶媒、または複数の医薬として許容し得る有機溶媒の混合物が、全溶液に対し約５０重量％から約７５重量％を含む。
【００４１】
好ましい医薬として許容し得る溶媒は、（１）全溶液に対し約４０重量％から約７５重量％の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、（２）全溶液に対し約１重量％から約１５重量％の量のエタノール、および（３）全溶液に対し約０．４重量％から約３．５重量％の量の水を含む。より好ましい医薬として許容し得る溶媒は、（１）全溶液に対し約４０重量％から約７５重量％の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、および（２）全溶液に対し約３重量％から約１２重量％の量のエタノールを含む。更により好ましい医薬として許容し得る溶媒は、（１）全溶液に対し約４０重量％から約７５重量％の量のオレイン酸、および（２）全溶液に対し約３重量％から約１２重量％の量のエタノールを含む。
【００４２】
本発明の一実施形態では、本発明のより好ましい組成物は、（ａ）全溶液に対し約１重量％から約３０重量％（好ましくは約５重量％から約２５重量％）の量のリトナビル、（ｂ）（ｉ）全溶液に対し約４０重量％から約９９重量％（好ましくは約３０重量％から約７５重量％）の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、または（ｉｉ）（１）全溶液に対し約４０重量％から約９９重量％（好ましくは約３０重量％から約７５重量％）の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、および（２）全溶液に対し約１重量％から約１５重量％（好ましくは約３重量％から約１２重量％）の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒、（ｃ）約０．４％から約３．５％の量の水、および（ｄ）全溶液に対し約０重量％から約２０重量％（好ましくは約２．５重量％から約１０重量％）の量の医薬として許容し得る界面活性剤を含む溶液である。
【００４３】
本発明のより好ましい実施形態では、溶液がゼラチン弾性軟カプセル（ＳＥＣ）またはゼラチン硬カプセル中に封入される。
【００４４】
本発明のより一層好ましい組成物は、（ａ）全溶液に対し約１重量％から約３０重量％（好ましくは約５重量％から約２５重量％）の量のリトナビル、（ｂ）（ｉ）全溶液に対し約１５重量％から約９９重量％（好ましくは約３０重量％から約７５重量％）の量のオレイン酸、または（ｉｉ）（１）全溶液に対し約１５重量％から約９９重量％（好ましくは約３０重量％から約７５重量％）の量のオレイン酸、および（２）全溶液に対し約１重量％から約１５重量％（好ましくは約３重量％から約１２重量％）の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒、（ｃ）約０．４％から約３．５％の量の水、および（ｄ）全溶液に対し約０重量％から約２０重量％（好ましくは約２．５重量％から約１０重量％）の量のポリオキシル３５ひまし油を含む溶液である。
【００４５】
本発明のより一層好ましい実施形態では、溶液がゼラチン弾性軟カプセル（ＳＥＣ）またはゼラチン硬カプセル中に封入される。
【００４６】
本発明の最も好ましい組成物は、（ａ）全溶液に対し約１０重量％の量のリトナビル、（ｂ）（１）全溶液に対し約７０重量％から約７５重量％の量のオレイン酸、および（２）全溶液に対し約３重量％から約１２重量％、好ましくは約１２重量％の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒、（ｃ）約０．４％から約１．５％の量の水、および（ｄ）全溶液に対し約６重量％の量のｐｏｌｙｏｘｙｌ３５ひまし油を含む溶液である。
【００４７】
本発明の最も好ましい実施形態では、溶液がゼラチン弾性軟カプセル（ＳＥＣ）またはゼラチン硬カプセル中に封入され、また溶液は全溶液に対し約０．０２５重量％の量の抗酸化剤（好ましくはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン））も含む。
【００４８】
本明細書で使用する場合の「医薬として許容し得る長鎖脂肪酸」という用語は、室温で液体であるＣ１２からＣ１８の飽和、一不飽和または二不飽和カルボン酸を指す。好ましい長鎖脂肪酸は、室温で液体であるＣ１６〜Ｃ２０の一不飽和カルボン酸である。最も好ましい長鎖脂肪酸は、オレイン酸である。
【００４９】
本発明の医薬組成物中に使用される水の量は、全溶液に対し約０．４重量％から約３．５重量％を含む。全溶液に対する水の重量は、好ましくは約０．４％から約２．０％、より好ましくは約０．４％から約１．５％、最も好ましい重量比は約１％である。
【００５０】
その上、本発明の溶液組成物は、化学的安定性のために抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ビタミンＥ、ビタミンＥ  ＰＥＧ１０００スクシネート等）を含むことができる。
【００５１】
本明細書で使用する場合の「医薬として許容し得る酸」という用語は、（ｉ）塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸等の無機酸、（ｉｉ）有機モノ、ジまたはトリカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、カンファー酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクタロン酸（galactaronic acid）、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマール酸、乳酸、ラクトビオン酸、マロン酸、マレイン酸、ニコチン酸、蓚酸、パモイン酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバール酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、ウンデカン酸等）、または（ｉｉｉ）スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、重硫酸ナトリウム、硫酸、カンファースルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）を指す。
【００５２】
本明細書で使用する場合の「医薬として許容し得る界面活性剤」という用語は、医薬として許容し得る非イオン界面活性剤、例えばポリオキシエチレンひまし油誘導体（例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート）、ポリオキシル３５ひまし油（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（＆ＥＬ）、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＶＲＨ４０（ポリエチレングリコール４０水素化ひまし油））、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ，＆ＲＨ６０（ポリエチレングリコール６０水素化ひまし油）等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーやポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとも呼ばれるＰｏｌｏｘａｍｅｒ＠１２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓｌ８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ８２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ’９３８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ’９４０７等（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．）のエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ＠４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）等）またはソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンラウレート、ソルビタンオレエート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート等を含む）を指す。好ましい医薬として許容し得る界面活性剤は、ポリオキシル３５ひまし油（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ＠ＥＬ）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ＠２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ＠８０）、またはソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンオレエートである。最も好ましい医薬として許容し得る界面活性剤は、ポリオキシル３５ひまし油（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．のＣｒｅｍｏｐｈｏｒｓＥＬ）である。
【００５３】
本明細書で使用する場合、リトナビルの多形に関して使用するときの「実質的に純粋」という用語は、約９０％より大きな純度のリトナビルの多形、Ｉ形またはＩＩ形を指す。このことは、リトナビルの多形は約１０％より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約１０％より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。より好ましくは、「実質的に純粋」という用語は、約９５％より大きな純度のリトナビルの多形、Ｉ形またはＩＩ形を指す。このことは、リトナビルの多形は約５％より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約５％より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。より一層好ましくは、「実質的に純粋」という用語は、約９７％より大きな純度のリトナビルの多形、Ｉ形またはＩＩ形を指す。このことは、リトナビルの多形は約３％より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約３％より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。
【００５４】
本明細書で使用する場合、非晶質リトナビルに関して使用するときの「実質的に純粋」という用語は、約９０％より大きな純度の非晶質リトナビルを指す。このことは、非晶質リトナビルは約１０％より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約１０％より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。より好ましくは、非晶質リトナビルに関して使用するときの「実質的に純粋」という用語は、約９５％より大きな純度の非晶質リトナビルを指す。このことは、非晶質リトナビルは約５％より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約５％より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。より一層好ましくは、非晶質リトナビルに関して使用するときの「実質的に純粋」という用語は、約９７％より大きな純度の非晶質リトナビルを指す。このことは、非晶質リトナビルは約３％より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約３％より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。
【００５５】
ゼラチン弾性軟カプセルの組成および調製は、当技術分野で良く知られている。ゼラチン弾性軟カプセルの組成物は、普通ゼラチンＮＦを約３０重量％から約５０重量％、可塑剤を約２０重量％から約３０重量％および水を約２５重量％から約４０重量％含む。ゼラチン弾性軟カプセルの調製に有用な可塑剤は、グリセリン、ソルビトールまたはプロピレングリコール等、またはそれらの組合せである。好ましいゼラチン弾性軟カプセルは、ゼラチンＮＦ（タイプ１９５）（約４２．６重量％）、グリセリン（ＵＳＰ）（活性約９６％、約１３．２重量％）、純水（ＵＳＰ）（約２７．４重量％）、特殊ソルビトール（約１６重量％）および二酸化チタン（ＵＳＰ）（約０．４重量％）を含む組成を有する。
【００５６】
ゼラチン弾性軟カプセル物質は、保存剤、不透明化剤、染料または薬味等の添加剤も含むことができる。
【００５７】
ゼラチン弾性軟カプセルを製造し、充填するために、様々な方法、例えばシームレスカプセル法、（Ｓｃｈｅｒｅｒの開発した）回転法、またはＬｉｎｅｒ機やＡｃｃｏｇｅｌ機を使用した方法等を使用することができる。カプセルを製造するためにも、様々な製造機械を使用することができる。
【００５８】
ゼラチン硬カプセルは、サウスカロライナ州ＧｒｅｅｎｗｏｏｄのＣａｐｓｕｇｅｌから購入される。カプセルは手作業で、またはカプセル充填機により充填される。目標とする充填体積／重量は、充填溶液の効力ならびに所望の投薬強度に依存する。
【００５９】
本発明の組成物を、一般に次のようにして調製することができる。医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、エタノールおよび水を、抗酸化剤と共に１５〜３０℃の温度で混合する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の混合物を添加し、溶解するまで撹拌する。医薬として許容し得る界面活性剤を、撹拌しながら添加する。所望投薬量のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を与えるのに必要な適当な体積の生成混合物を、ゼラチン硬カプセルまたはゼラチン弾性軟カプセルの中に充填する。
【００６０】
経口溶液製剤中でのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の溶解度の同様な増加が、本明細書に開示された範囲の水の添加によって得られる。経口溶液製剤は、１９９６年１月１６日発行の米国特許第５４８４８０１号に開示されており、その開示文書は引用により本明細書の中に組込まれる。
【００６１】
実施例
以下の実施例は、本発明を更に例示するのに役立つものと思われる。
【００６２】
試料の粉末Ｘ線回折による分析を以下のように行った。試料ホールダー上に試料粉末（予め磨りつぶす必要はない）を薄い層に広げ、顕微鏡スライドで試料を静かに平らにすることによって、Ｘ線回折分析用試料を調製した。
【００６３】
Ｎｉｃｏｌｅｔ  １２／Ｖ  Ｘ線回折システムを次のパラメーターで使用した：Ｘ線源：Ｃｕ−Ｋα１；範囲：２θ  ２．００〜４０．００゜；掃引速度：１．００゜／分；ステップサイズ：０．０２゜；波長：１．５４０５６２Å。
【００６４】
粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピーク位置は、多形に対して、許容変動量±０．１゜を有する角位置（２θ）によって報告されている。この許容変動量は、ＵＳＰ１８４３〜１８４４ページ（１９９５年）によって指定されている。２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較するときに、±０．１゜の許容変動量を用いることを意図している。実際に、１つのパターンから得られる回折パターンピークが測定ピーク位置±０．１゜の範囲の角位置（２θ）に割当てられ、他のパターンから得られる回折パターンピークが測定ピーク位置±０．１゜の範囲の角位置（２θ）に割当てられ、それらのピーク位置範囲が重なる場合、その２つのピークは同じ角位置（２θ）を有するとみなされる。例えば、１つ比較のパターンから得られる回折パターンピークが、５．２０゜のピーク位置を有すると決定される場合、比較のために、許容変動量によってそのピークを５．１０゜〜５．３０゜の範囲の位置に割当てることが可能である。他の回折パターンから得られる比較ピークが５．３５゜のピーク位置を有すると決定される場合、許容変動量によってそのピークを５．２５゜〜５．４５゜の範囲の位置に割当てることが可能である。２つのピーク位置範囲（例えば、５．１０゜〜５．３０゜と５．２５゜〜５．４５゜）の間に重なりがあるので、比較される２つのピークが同じ角位置（２θ）を有するとみなされる。
【００６５】
試料の固体核磁気共鳴分析を、以下のようにして行った。Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−４００ＭＨｚ計器を次のパラメーターで使用した：ＣＰ−ＭＡＳ（ｃｒｏｓｓ−ｐｏｌａｒｉｚｅｄ  ｍａｇｉｃ  ａｎｇｌｅ  ｓｐｉｎｎｉｎｇ）で、１３Ｃに対する分光計周波数は１００．６２７９５２５７６ＭＨｚ、パルス系列はｃｐ２ｌｅｖ、コンタクト時間は２．５ミリ秒、温度は２７．０℃、スピン速度は７０００Ｈｚ、緩和遅延時間は６．０００秒、第１パルス幅は３．８ミリ秒、第２パルス幅は８．６ミリ秒、サンプリング時間は０．０３４秒、掃引幅は３０３０３．０Ｈｚで、２０００スキャンであった。
【００６６】
試料のＦＴ近赤外分析を、以下のようにして行った。１ドラムの透明ガラスバイアル中に入れた試料そのままで未希釈の粉末として、試料を分析した。Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＳａｂＩＲ  近赤外光学繊維プローブ附属品の付いたＮｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ  Ｓｙｓｔｅｍ  ７５０  ＦＴ−ＩＲ  分光計を次のパラメーターで使用した：光源は白色光、検出器はＰｂＳ、ビームスプリッターはＣａＦ２、試料スペーシングは１．００００、ディジタイザービット数は２０、ミラー速度は０．３１６５、アパーチャは５０．００、試料ゲインは１．０、ハイパスフィルターは２００．００００、ローパスフィルターは１１０００．００００、試料スキャン数は６４、収集時間は７５．９秒、分解能は８．０００、スキャンポイント数は８４８０、ＦＦＴポイント数は８１９２、レーザー周波数は１５７９８．０ｃｍ−１、インターフェログラムピーク位置は４０９６、アポダイゼーションはＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌ、バックグラウンドスキャン数は６４で、バックグラウンドゲインは１．０であった。
【００６７】
試料のＦＴ中間赤外分析を、以下のようにして行った。試料そのままで未希釈の粉末として、試料を分析した。Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ  ＩｎｓｐｅｃｔＩＲ  ビデオ微量分析附属品およびゲルマニウム全反射（Ｇｅ  ＡＴＲ）結晶の付いたＮｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ  Ｓｙｓｔｅｍ  ７５０  ＦＴ−ＩＲ  分光計を次のパラメーターで使用した：光源は赤外光、検出器はＭＣＴ／Ａ、ビームスプリッターはＫＢｒ、試料スペーシングは２．００００、ディジタイザービット数は２０、ミラー速度は１．８９８８、アパーチャは１００．００、試料ゲインは１．０、ハイパスフィルターは２００．００００、ローパスフィルターは２００００．００００、試料スキャン数は１２８、収集時間は７９．９秒、分解能は４．０００、スキャンポイント数は８４８０、ＦＦＴポイント数は８１９２、レーザー周波数は１５７９８．０ｃｍ−１、インターフェログラムピーク位置は４０９６、アポダイゼーションは三角形、バックグラウンドスキャン数は１２８で、バックグラウンドゲインは１．０であった。
【００６８】
試料の示差走査熱量分析を、以下のようにして行った。Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ  モジュール２９１０の付いたＡＴ．Ａ．  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ３１００を、Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ＤＳＣ  ソフトウェアバージョン１．１Ａと共に使用した。分析パラメーターとして、試料重量は、蓋付き、ひだ無しのアルミニウムパンの中に入れた２．２８ｍｇで、加熱速度は、窒素パージの下で室温から１５０℃まで５℃／分であった。
【００６９】
実施例１
非晶質リトナビルの調製
リトナビルのＩ形結晶多形（１００ｇ）を加熱することによって、１２５℃で溶融した。溶融物を１２５℃の温度で３時間維持した。溶融物を保持した容器を液体窒素を含んだデュワーフラスコ中に入れることによって、溶融物を急冷した。生成したガラスを乳鉢と乳棒で磨砕することによって、非晶質リトナビル（１００ｇ）を形成した。粉末Ｘ線回折による分析で、生成物が非晶質であることを確認した。示差走査熱量分析により、ガラス転移点が約４５℃から約４９℃であると決定した（測定を４５．４℃で開始し、４９．０８℃で終了し、４８．９９℃が中点であった）。
【００７０】
実施例２
結晶性リトナビル（ＩＩ形）の調製
非晶質リトナビル（４０．０ｇ）を沸騰無水エタノール中（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温まで冷却すると、飽和溶液が得られた。室温に終夜放置した後、生成した固体をろ過によって混合物から単離し、風乾することによってＩＩ形を得た（約２４．０ｇ）。
【００７１】
実施例３
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）エチル）−２−（（（（２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタナミドの調製。
【００７２】
実施例３ａ
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンコハク酸塩（３０ｇ、６３ｍｍｏｌ；米国特許第５６５４４６６号）、（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート塩酸（２２．２ｇ；米国特許第５５９７９２６号）および重炭酸ナトリウム（１６．２ｇ）を、３００ｍＬの水および３００ｍＬの酢酸エチルと混合し、混合物を室温で約３０分撹拌した。次いで、有機層を分離し、約６０℃で１２時間加熱し、次に２０〜２５℃で６時間撹拌した。水酸化アンモニウム（水中の２９％アンモニア）３ｍＬを添加し、混合物を１．５時間撹拌した。生成した混合物を２００ｍＬの１０％炭酸カリウム水溶液で４回洗浄し、有機層を分離し、真空下で蒸発させることによって油を得た。その油を約２５０ｍＬのヘプタン中に懸濁させた。ヘプタンを真空下で蒸発させることによって黄色固体を得た。黄色固体を３００ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、２５ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加した。約３時間撹拌した後、４Ｎ  ＨＣｌ（約１６ｍＬ）の添加により混合物をｐＨ７に調節した。ＴＨＦを真空下で蒸発させることによって水性残存物が得られ、そこに３００ｍＬの蒸留水を添加した。この混合物を撹拌した後、固体の微細懸濁液が生成した。ろ過によって固体を集め、ろ過した固体を水（１４００ｍＬ）を数回に分けて洗浄した結果、所望の生成物を得た。
【００７３】
実施例３ｂ
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製
実施例３ａの粗製湿潤生成物を１Ｎ  ＨＣｌ（１９２ｍｌ）中でスラリーとし、そのスラリーを撹拌しながら７０℃に加熱した。１時間後にＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、６５℃で撹拌を４時間続けた。次いで、混合物を２０〜２５℃まで冷却し、２０〜２５℃で終夜撹拌した。ＴＨＦを真空下の蒸発によって除去し、生成した水溶液を約５℃に冷却することによって、沈殿を起こさせた。５０％水酸化ナトリウム水溶液（約１８．３ｇ）の添加によって、水性混合物をｐＨ７に調節した。生成した混合物を約１５℃で酢酸エチル（１００ｍＬを２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を１００ｍＬのブラインで洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム（５ｇ）およびＤａｒｃｏ  Ｇ−６０（３ｇ）と共に撹拌した。この混合物を４５℃で１時間ホットプレート上で加温した。次いで、この熱い混合物を珪藻土の床を通してろ過し、そのろ過用パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることによって油を得た。その油を塩化メチレン（３００ｍＬ）中に再溶解し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成した油を真空下、室温で乾燥することによって、所望の生成物（１８．４ｇ）をガラス状シロップとして得た。
【００７４】
実施例３ｃ
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）エチル）−２−（（（（２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタナミドの調製
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（１０．６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ；米国特許第５５３９１２２号および国際特許出願、国際公開第９８／００４１０号）、実施例３ｂの生成物（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解した。次いで、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、７．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ混合物に添加し、混合物を２２℃で４時間撹拌した。クエン酸（２５ｍＬの１０％水溶液）を添加し、撹拌を３０分続けた。次いで、ＴＨＦを真空下で蒸発させた。残存物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、１０％クエン酸溶液（１７５ｍＬ）で洗浄した。層の分離を加速するために、ＮａＣｌ（５ｇ）を添加した。有機層を順次１０％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬを２回）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム（２０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。生じた生成物（２０．７ｇの発泡物）を熱い酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、次にヘプタン（７５ｍＬ）を添加した。冷却したときにヘプタンを更に７５ｍＬ添加し、混合物を加熱還流した。室温に冷却したとき、沈殿は形成しなかった。真空下で溶媒を蒸発させ、残存物を２００ｍＬ酢酸エチル／１００ｍＬヘプタンの混合物中に再溶解した。少量の未溶解固形物をろ過によって除去した。ろ液を真空下で蒸発させ、残存物を１００ｍＬ酢酸エチル／５０ｍＬヘプタンの混合物中に溶解することによって、透明溶液を得た。その溶液を−１０℃に冷却すると、白色沈殿が形成された。混合物を−１５℃で２４時間放置した。生成した固体をろ過によって集め、１：１酢酸エチル／ヘプタン（２４ｍＬを２回）で洗浄し、真空オーブン中５５℃で乾燥することによって、所望の生成物をベージュ色の固体として得た（１６．４ｇ）。
【００７５】
実施例４
結晶性リトナビル（ＩＩ形）の調製
２００プルーフ（１００％）のエタノール１０ｍｌ中のリトナビルＩ形１．５９５ｇの溶液に、実施例３ｃの生成物約５０マイクログラムを添加した。この混合物を約５℃で２４時間放置した。０．４５ミクロンのナイロンろ布を通すろ過によって、生成した結晶を単離し、風乾することによって、リトナビルＩＩ形を得た。
【００７６】
実施例５
結晶性リトナビル（ＩＩ形）の代替調製
反応容器中のリトナビル（Ｉ形またはＩ形とＩＩ形との混合物）に、酢酸エチル（６．０Ｌ／ｋｇリトナビル）を添加した。混合物を撹拌し、全ての固体が溶解するまで７０℃に加熱した。（遠心ポンプおよび１．２ミクロンの孔径を有する５×２０インチのカートリッジフィルターを利用して）溶液をろ過し、ろ液を２〜１０℃／時間の速度で５２℃に冷却した。この溶液にリトナビルＩＩ形種晶を添加し（ＩＩ形種晶約１．２５ｇ／ｋｇリトナビル）、１５ＲＰＭの撹拌速度で１時間以上５２℃で混合物を撹拌した。次いで、混合物を１０℃／時間の速度で４０℃に冷却した。撹拌しながら、ヘプタン（２．８Ｌ／ｋｇリトナビル）を７Ｌ／分の速度で添加した。混合しながら、混合物を１０℃／時間の速度で２５℃に冷却した。次いで、２５℃で１２時間以上混合物を撹拌した。Ｈｅｉｎｋｅｌ型遠心機を用いたろ過（運転時間約１６時間）によって、生成物を単離した。生成物を真空下（５０ｍｍＨｇ）、５５℃で１６〜２５時間乾燥することによって、リトナビル結晶ＩＩ形を得た。
【００７７】
実施例６
非晶質リトナビルの調製
リトナビルＩ形（４０ｇ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）中に溶解した。オーバーヘッド撹拌機を備え、ヘキサン（３．５Ｌ）を含んだ丸底フラスコに、１５分掛けてこの溶液をゆっくり添加した。生成したスラリーを１０分間撹拌した。沈殿をろ過し、真空オーブン中室温で乾燥することによって、非晶質リトナビル（４０ｇ）を得た。
【００７８】
実施例７
非晶質リトナビルの調製
リトナビルＩ形（５ｇ）をメタノール（８ｍＬ）中に溶解した。オーバーヘッド撹拌機を備え、蒸留水（２Ｌ）を含んだ丸底フラスコに、内温を０℃近くに維持しながら、この溶液をゆっくり添加した。生成した固体をろ過することによって粘着性の固体を得、それを真空オーブン中で乾燥することによって、非晶質リトナビル（２．５ｇ）を得た。
【００７９】
実施例８
比較溶解度
リトナビルＩ形およびＩＩ形の様々な製剤に関して、溶解度実験を行った。データを図３〜７に示す。
この下に示す表１は、水を除いた薬剤組成を示す。実施例９は水を含めた医薬組成物を示す。
【００８０】
【表１】
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【００８１】
実施例９
Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）ゼラチン軟カプセル、１００ｍｇの調製
ゼラチン軟カプセル１０００個の調製に次の処方を用いる。
【００８２】
【表２】
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混合タンクおよび適当な容器を窒素でパージする。１１８．０ｇのエタノールを秤量し、窒素で蔽い、後で使用するために保持しておく。次いで、第２分割分のエタノール（２ｇ）を秤量し、透明になるまで０．２５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合する。その混合物を窒素で蔽い、保持する。主混合タンクを（３０℃を超えないように）２８℃に加熱する。次いで、オレイン酸７０４．７５ｇを混合タンク中に充填する。次に、混合しながらリトナビル１００．０ｇをオレイン酸に添加する。次いで、エタノール／ブチル化ヒドロキシトルエンを混合タンクに添加した後、先に秤量した１１８．０ｇのエタノールを添加し、少なくとも１０分混合する。次いで、１０ｇの水をタンク中に充填し、溶液が透明になるまで混合する（３０分間以上）。容器の側面からリトナビルを掻き落とし、更に３０分間以上混合する。ポリオキシル３５ひまし油６０．０ｇをタンク中に充填し、均一になるまで混合する。カプセルに封入するまで、その溶液を２〜８℃に保存する。１．０ｇの溶液を各ゼラチン軟カプセル中に充填する（ダイ：１８  ｏｂｌｏｎｇ［１８ＢＥ］；ゲル：００５Ｌ２ＤＤＸＨＢ−ＥＰ；ゲル染料：ｗｈｉｔｅ  ９２０Ｐ）。次いで、ゼラチン軟カプセルを乾燥し、２〜８℃に保存する。
【００８３】
実施例１０
経口バイオアベイラビリティーのための処方
投薬する前にイヌ（雌雄のビーグル犬で、体重が７〜１４ｋｇ）を終夜絶食させたが、水は自由に摂取させた。投薬の約３０分前に、１００μｇ／ｋｇのヒスタミンを各イヌに皮下投与した。単回投与形態の薬物を５ｍｇ／ｋｇ相当量で各イヌに投与した。薬物投与の後、水約１０ミリリットルを摂取させた。各イヌの血液試料を投薬前、および投薬後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、８、１０および１２時間に採取した。遠心によって血漿を赤血球から分離し、分析するまで凍結（−３０℃）した。血漿試料を液々抽出した後、親薬物の濃度を逆相ＨＰＬＣによって低波長ＵＶ検出で決定した。親薬物の曲線下面積を、試験の時間経過にわたって台形法により計算した。各試験組成物の絶対的バイオアベイラビリティーを、経口投与後の曲線下面積を単回静脈投与量から得た曲線下面積と比較することによって計算した。各カプセルまたはカプセル組成物は、少なくとも６匹のイヌを含む一群において評価された。報告値はイヌの各群に対する平均値である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  リトナビルの実質的に純粋なＩ形結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンの図である。
【図２】  リトナビルの実質的に純粋なＩＩ形結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンの図である。
【図３Ａ】  リトナビルＩＩ形の平衡溶解度の図である。
【図３Ｂ】  リトナビルＩＩ形の平衡溶解度の図である。
【図３Ｃ】  リトナビルＩＩ形の平衡溶解度の図である。
【図４Ａ】  リトナビルＩ形の平衡溶解度の図である。
【図４Ｂ】  リトナビルＩ形の平衡溶解度の図である。
【図４Ｃ】  リトナビルＩ形の平衡溶解度の図である。
【図５】  リトナビルＩＩ形の溶解度に対する添加水の効果の図である。
【図６】  リトナビルＩＩ形結晶の溶解プロファイルの図である。
【図７Ａ】  温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度を示す三次元プロットの図である。
【図７Ｂ】  温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度を示す三次元プロットの図である。
【図７Ｃ】  温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度を示す三次元プロットの図である。
【図７Ｄ】  温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度を示す三次元プロットの図である。
【図７Ｅ】  温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度を示す三次元プロットの図である。
【図７Ｆ】  温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度を示す三次元プロットの図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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