(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）塩基性薬剤、双性イオンを形成する薬剤、またはいずれかの塩、と
ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）およびセルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）から選択されるポリマー
を含む、乾燥成分を一緒に混合し、物理的に撹拌することにより製造された単なる物理的混合物（乾燥造粒化混合物を含む）の形態である、ヒトを含む哺乳動物に投与するための医薬組成物であって、
前記ポリマーの非存在下では、前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤または塩は、ｐＨ１．０〜２．０の第１の生体外での水性使用環境（哺乳動物の胃の模擬的環境）でｐＨ５．０〜７．０の第２の生体外での水性使用環境（哺乳動物の腸の模擬的環境）での前記薬剤の溶解度の少なくとも３倍の溶解度を有し；そして
前記医薬組成物が、前記ポリマーを含まない対照組成物中の前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の前記第２の生体外での水性使用環境における溶解度の少なくとも１．５倍の量で、前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩を含む場合に、前記第１の生体外での水性使用環境から前記第２の生体外での水性使用環境へ前記医薬組成物が導入された後最初の２時間の任意の時間で、前記第２の生体外での水性使用環境での前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の濃度が、前記ポリマーを含有しない対照組成物中で前記第１の生体外での水性使用環境から前記第２の生体外での水性使用環境へ導入された前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤または塩の濃度の少なくとも１．５倍であるような量で、前記ポリマーを前記医薬組成物に配合する；そして、
前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の投与量（ｍｇ）対水溶性（ｍｇ／ｍｌ；但し、水溶性とは、５．０−７．０のｐＨの範囲で存在する単一の形態の又は複数種類の形態の混合物の、塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の溶解度である）の比が１００ｍｌを超える投与量で、かつ、前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩が腸において過飽和となる条件において、前記医薬組成物が服用される；そして
前記医薬組成物は、マトリックス制御放出錠剤の型では服用されず、前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩は、胃において完全に溶解される、
、該医薬組成物。
【請求項２】
前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩が結晶質である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩が非晶質である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が、前記ポリマーを含まない対照組成物中の前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の前記第２の生体外での水性使用環境における溶解度の少なくとも２倍の量で、前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩を含む場合に、前記ポリマーが、前記第２の生体外での水性使用環境での前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩の濃度を、対照組成物中の前記第１の生体外での水性使用環境から前記第２の生体外での水性使用環境へ導入した前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、または塩の濃度の少なくとも２倍に増加させるような量で、前記ポリマーを前記医薬組成物に配合する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、前記ポリマーを含まない対照組成物中の前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の前記第２の生体外での水性使用環境における溶解度の少なくとも５倍の量で、前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩を含む場合に、前記ポリマーが、前記第２の生体外での水性使用環境での前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩の濃度を、対照組成物中の前記第１の生体外での水性使用環境から前記第２の生体外での水性使用環境へ導入した前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、または塩の濃度の少なくとも５倍に増加させるような量で、前記ポリマーを前記医薬組成物に配合する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ポリマーがＨＰＭＣＡＳである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
当量の薬剤と賦形剤とを含むが、前記ポリマーを含まない対照組成物により得られる対応するＣｍａｘまたはＡＵＣの少なくとも１．２５倍のＣｍａｘまたはＡＵＣのいずれかを生体内にもたらす、請求項１−６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記対照組成物により得られるＣｍａｘまたはＡＵＣの対応する変動係数より少なくとも１０％少ないＣｍａｘまたはＡＵＣの変動係数をもたらす、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ポリマー−含有医薬組成物により得られる前記ＣｍａｘまたはＡＵＣが、前記対照組成物により得られる対応するＣｍａｘまたはＡＵＣの少なくとも１．５倍である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ポリマー−含有医薬組成物により得られる前記ＣｍａｘまたはＡＵＣが、前記対照組成物により得られる対応するＣｍａｘまたはＡＵＣの少なくとも２．０倍である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ポリマー−含有医薬組成物により得られる前記Ｃｍａｘ及びＡＵＣのいずれもが、前記対照組成物により得られる対応するＣｍａｘ及びＡＵＣの少なくとも１．５倍である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ポリマー−含有医薬組成物により得られるＣｍａｘ及びＡＵＣのいずれもの前記変動係数が、前記対照組成物により得られるＣｍａｘ及びＡＵＣの対応する変動係数よりも少なくとも１０％少ない、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩が結晶質である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩が非晶質である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ポリマーがＨＰＭＣＡＳである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ａ）塩基性薬剤、双性イオンを形成する薬剤、またはいずれかの塩と、
ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）およびセルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）から選択されるポリマー
とを前記薬剤の必要なヒト以外の動物に同時投与する、塩基性薬剤、双性イオンを形成する薬剤、またはいずれかの塩の投与方法であって、
前記ポリマーの非存在下では、前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤または塩は、ｐＨ１．０〜２．０の第１の生体外での水性使用環境（ヒト以外の哺乳動物の胃の模擬的環境）でｐＨ５．０〜７．０の第２の生体外での水性使用環境（ヒト以外の哺乳動物の腸の模擬的環境）での前記薬剤の溶解度の少なくとも３倍の溶解度を有し；そして
前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩が、前記ポリマーの同時投与を伴わない、対照の前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の前記第２の生体外での水性使用環境における溶解度の少なくとも１．５倍の量で投与される場合に、前記第１の生体外での水性使用環境から前記第２の生体外での水性使用環境へ前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩が導入された後最初の２時間の任意の時間で、前記第２の生体外での水性使用環境での前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の濃度が、前記第１の生体外での水性使用環境から前記第２の生体外での水性使用環境へ導入された前記対照の溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤または塩の濃度の少なくとも１．５倍であるような量で前記ポリマーを同時投与する；そして、
前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の投与量（ｍｇ）対水溶性（ｍｇ／ｍｌ；但し、水溶性とは、５．０−７．０のｐＨの範囲で存在する単一の形態の又は複数種類の形態の混合物の、塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の溶解度である）の比が１００ｍｌを超える投与量で、かつ、前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩が腸において過飽和となる条件において、前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩が服用される；そして
前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤または塩は、マトリックス制御放出錠剤の型では服用されず、胃において完全に溶解される、
該方法。
【請求項１７】
前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩が、前記ポリマーの同時投与を伴わない、対照の前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の前記第２の生体外での水性使用環境における溶解度の少なくとも２倍の量で投与される場合に、前記ポリマーが、前記第２の生体外での使用環境中の前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩の濃度を、前記第１の生体外での使用環境から前記第２の生体外での使用環境へ導入された前記対照の溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、または塩の濃度の少なくとも２倍に増加させるような量で、前記ポリマーを同時投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩が、前記ポリマーの同時投与を伴わない、対照の前記塩基薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の前記第２の生体外での水性使用環境における溶解度の少なくとも５倍の量で投与される場合に、前記ポリマーが、前記第２の生体外での使用環境中の前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩の濃度を、前記第１の生体外での使用環境から前記第２の生体外での使用環境へ導入された前記対照の溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、または塩の濃度の少なくとも５倍に増加させるような量で、前記ポリマーを同時投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩を前記ポリマーと別々に投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩と前記ポリマーとを本質的に同時に投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩を、前記ポリマーも混合して含む医薬組成物として投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩が結晶質である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩が非晶質である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリマーがＨＰＭＣＡＳである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、小腸での溶解性の優れた、即ち、生物学的利用性の高い、塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩の組成物、かかる組成物の試験法、及びかかる組成物の使用法に関する。特に、本発明は、塩基性または双性イオン性薬剤と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート(HPCAP)、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースアセテートフタレート(HPMCAP)及びメチルセルロースアセテートフタレート(MCAP)から選択されるポリマーとを含む組成物に関する。本発明はさらに、塩基性または双性イオン性薬剤と上記ポリマーの任意の１種以上とを同時-投与することを含む塩基性または双性イオン性薬剤の生物学的利用能の増加方法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
溶解度の低い薬剤は生物学的利用能が低かったり、吸収性にむらがあることが多く、この不順の程度は、投与量レベル、患者の採食状態及び薬剤形等の因子により影響を受けることは公知である。そのpKaや使用する水性環境のpHに依存して、双性イオンを形成する薬剤も溶解度が低いことがある。
【０００３】
多くの薬剤はだいたい生物学的利用性であるが、生物学的利用能は投薬量-依存性の傾向がある。胃の中のpHの低い環境(pH1〜2、通常約1.2)では、塩基性薬剤は溶解性であろう。薬剤溶液がpH5〜7、通常約6.5の高いpH環境の小腸を通過するとき、薬剤はそのpHでのその平衡溶解度を超えている場合がある。投与量が比較的少なく、薬剤が一時的に過飽和する能力をもつならば、その薬剤は小腸にある間、過飽和であり続け、溶存薬剤は腸壁をわたって吸収されるだろう。通常、ヒトの小腸における滞留時間は約４時間である。かくして、小腸のpHで過飽和を維持し得る薬剤は、通常、そうでない薬剤よりも良く吸収されるだろう。
【０００４】
双性イオン性薬剤も同様に考察できよう。即ち、酸性及び／または塩基性pHの水性使用環境で薬剤がイオンを形成してかかる使用環境で優れた溶解度を示しても、薬剤がその中性形をとり、その中性形がそのpHで本質的に低い水溶性を示すpHの水性使用環境では、同じ薬剤でも溶解度は低いだろう。
【０００５】
幾つかの塩基性及び双性イオン性薬剤は「薬剤/溶解度-限界暴露(dose/solubility-limited  exposure)」を示すことがある。投与量が増加するに連れ、限界投与量に達するまで全身性の薬剤暴露は増加し、上記限界投与量以上では投与量の増加に伴う全身性の薬剤暴露の増加はこの投与量未満の投与量で知見されたものよりも低い。これは、塩基性及び双性イオン性薬剤は胃のpHで通常溶解性であるため、限界投与量以上では小腸で薬剤が沈澱したことによるのだろう。
【０００６】
塩基性薬剤の中には中性pHで過飽和能を殆どまたは全く示さないものがある。このような薬剤は、胃の中では当然溶解性であっても小腸ではすぐに沈澱してしまうので、生物学的利用性が低い。
【０００７】
小腸内腔を過飽和にする塩基性薬剤の傾向を予測することは通常不可能である。
【０００８】
Miyajimaらの米国特許第4,983,593号は、薬剤とポリマーとの溶液を乾燥することにより薬剤の結晶性を破壊することに関する。Miyajimaは、中でも、NZ-105と称される薬剤とHPMCASとを配合することを開示する。この特許は、「非常に高い生物学的利用能を有し、錠剤、カプセル、粒子、粉末などの製造し易い組成物」が形成されると開示した。この製剤はNZ-105とHPMCASとを有機溶媒に溶解し、真空乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥などにより溶媒を除去するか、流動床粒状化方法、遠心コーティング法または粒状物を形成するためのパンコーティング法により無機塩(例えば、燐酸水素カルシウム)または糖(例えば、ラクトース、蔗糖など)などの充填剤をコーティングすることにより製造することができるとこの特許は教えている。
【０００９】
Nakamichiらの米国特許第5,456,923号は、中でも、二軸コンパウンディング押出機の中に薬剤とポリマーキャリヤとの混合物を通すことにより固体分散物を製造する方法を開示する。使用し得る膨大なリストが開示されている。
【００１０】
Miyamotoの国際出願第PCT/JP96/02246号は、非晶質安定剤の長いリストの一部としてヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCAS及びポリ(酢酸ビニル)(PVA)を開示する。Miyamotoは、加熱、粉砕または溶媒から沈澱形成した、薬剤と無定形安定剤とを含む薬剤と無定形安定剤との非晶質分散物を開示する。
【００１１】
Shogoらに付与された米国特許第5,456,923号は、固体分散物を製造するための押出法を開示する。マトリックス材料として使用し得る物質(例えば、スターチまたはゼラチン)を含むポリマー材料のリストにはHPMCASが含まれている。
【００１２】
TakeichiらのChem.Pharm.Bull,  38(9),  2547-2551頁(1990)は、他の薬剤と一緒に同時-粉砕することにより薬剤の結晶性を破壊することに関する。Takeichiは直腸での吸収を促進させるためにボールミルで粉砕することにより製造したHPMCASとウラシルとの固体分散物の使用を試みたが、ウラシルの吸収は低分子量マトリックス材料(例えば、カプリン酸ナトリウム)よりも低いと結論つけた。HPMCASの使用は推奨されなかった。
【００１３】
BabaらのChem.Pharm.Bull,  38(9),  2542-2546頁(1990)は、他の薬剤と一緒に同時-粉砕することによって薬剤の結晶性を破壊することに関する。Babaは50種類の他のマトリックス材料と一緒にウラシルとHPMCASとの粉砕混合物を製造した。結晶質薬剤とHPMCASとの単なる混合物と比較して同時-粉砕したHPMCASではウラシルの溶解は幾らか促進された(因子約2)ことが知見されたが、ポリマー対薬剤の割合が高くなるに連れて促進度は減少した。このことから研究者らは、HPMCASがウラシルの表面に吸着され、これによってウラシルの溶解が阻害されたものと結論つけた。HPMCASの使用は推奨されなかった。
【００１４】
YamaguchiらのYakuzaigaku, 53(4), 221-228頁(1993)は、分散物を形成するために薬剤とポリマーとを噴霧乾燥することにより薬剤の結晶性を破壊することに関する。Yamaguchiは、HPMCAS並びにカルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)中の4"-O-(4-メトキシフェニル)アセチルタイロシン(MAT)の固体非晶質分散物を製造した。pH4.0での溶解試験では、MATは結晶質MATとHPMCASとの分散物の場合の9倍の過飽和濃度を示した。この濃度は非晶質薬剤だけを溶解して得られた値と匹敵した。しかしながらHPMCASが存在すると、非晶質薬剤だけの場合よりも過飽和が長く持続した。しかし、この著者らはCMEC分散物を用いると優れた結果が得られたと報告し、CMECが好ましい分散物マトリックスであると結論つけた。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
第１の態様では、本発明は、
a)塩基性薬剤、双性イオンを形成する薬剤、またはいずれかの塩と、
b)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート(HPCAP)、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースアセテートフタレート(HPMCAP)及びメチルセルロースアセテートフタレート(MCAP)からなる群から選択されるポリマー
とを混合してなる組成物であって、但し、前記ポリマーの非存在下では、前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤または塩は、pH1.0〜2.0を有する第１の水性使用環境で、pH5.0〜7.0の範囲の第２の水性使用環境での前記薬剤の溶解度の少なくとも3倍の溶解度を有し；
前記第１の使用環境から前記第２の使用環境へ前記組成物が導入された後最初の2時間の任意の時間で、前記第２の使用環境で前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の濃度が、前記ポリマーを含有しない対照組成物中で前記第１の環境から前記第２の環境へ導入された前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤または塩の濃度の少なくとも1.5倍、好ましくは2倍、より好ましくは5倍に増加するような量で前記ポリマーを前記組成物に配合する、該組成物を提供する。
【００１６】
本明細書及び請求の範囲で使用する「ポリマー」なる用語は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート(HPCAP)、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースアセテートフタレート(HPMCAP)及びメチルセルロースアセテートフタレート(MCAP)の任意の一つを参照するために簡単に表示するものとして使用する。この用語は、上記ポリマーの任意の２種以上の混合物も意味するものとする。
【００１７】
本発明で使用するためのポリマーの好ましいサブグループは、HPMCAS、CAT及びCAPである。ポリマーのこの群は、これらの任意の２種類またはこれら３種類全ての混合物を意味するものとする。
【００１８】
理論的根拠はないが、意外にも、塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩と上記ポリマーの１種以上のとの乾燥造粒化を含む単純な物理的混合物は、そのような薬剤を含有する使用環境のｐＨが胃のｐＨから腸のｐＨに上昇する際に塩基性薬剤または双性イオン性薬剤の沈澱形成を遅延または妨害できると考えられている。
【００１９】
便宜上、以後「塩基性薬剤」と参照する際には、双性イオン性薬剤及びいずれかの塩も含むものとする。
【００２０】
溶解度の低い塩基性薬剤が本発明で使用する好ましい種類であるが、塩基性薬剤は、本発明の利益を得るために近-中性pH(pH5〜7)で低い溶解度でなければならないという必要は必ずしもない。生物学的利用能を高くすると治療の効能に必要な投与量のサイズを小さくできるため、ポリマーを添加することによりその溶解度及び／または生物学的利用能がさらに増加する場合には、近-中性pHでかなりの溶解度を示す塩基性薬剤であっても本発明により製造できる高い溶解度/生物学的利用能の利益を受けることができる。
【００２１】
別の態様では、本発明は、薬剤の必要な患者に、
a)前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩と、
b)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート(HPCAP)、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースアセテートフタレート(HPMCAP)及びメチルセルロースアセテートフタレート(MCAP)から選択されるポリマー
を同時-投与することを含む、塩基性薬剤、双性イオンを形成する薬剤、またはいずれかの塩を投与する方法であって、
但し、前記ポリマーの非存在下では、前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩は、pH1.0〜2.0を有する第１の水性使用環境で、pH5.0〜7.0の範囲の第２の水性使用環境での前記薬剤の溶解度の少なくとも3倍の溶解度を有し；
前記第１の使用環境から前記第２の使用環境へ前記塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩が導入された後最初の2時間の任意の時間で、前記第２の使用環境での前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤またはいずれかの塩の濃度が、前記ポリマーを含有しない対照組成物中で前記第１の環境から前記第２の環境へ導入された前記溶存塩基性薬剤、双性イオン性薬剤または塩の濃度の少なくとも1.5倍、好ましくは2倍、より好ましくは5倍に増加するような量で前記ポリマーを同時-投与する、該方法を提供する。本発明の方法は、通常、近-中性または中性使用環境(pH5.0〜7.0)での薬剤の溶解度及びその生物学的利用能をも改良する。ポリマーの量は、通常、溶解度及び／または生物学的利用能の改良が少なくとも15分間、好ましくは少なくとも30分間持続するような量である。
【００２２】
上記ポリマーは腸内pHで塩基性または双性イオン性薬剤の溶解度をかなり高める能力は持っていないことは特記しなければならない。上述の如く、そして特に理論的根拠はないが、薬剤が最初に(例えば、pH1.0〜2.0の胃で)溶解し、次いですでに溶存薬剤が(例えば、胃から小腸に通過することにより)腸のpHまでのpH上昇を受ける際に、そのような薬剤の沈澱速度を遅延させるように作用するものと考えられている。
【００２３】
本発明で使用するのに好適な塩基性薬剤は、結晶質または非晶質であってもよい。さらに、本発明は広範な適用性をもち、塩基性薬剤の任意の特定の種類に限定されない。本発明で有用でない塩基性薬剤の種類とは、(a)好適な腸内溶解度、(b)好適な腸内吸収速度、及び(c)十分に低い投与量を有し、投与量を完全に吸収することができるため、小腸のpHで比較的低い溶解度を示していてもまだ十分に効き目があるようなものである。
【００２４】
本明細書及び請求の範囲で使用する「薬剤」なる用語は、動物、特にヒトに投与した際に好都合な予防及び／または治療的特性を有する化合物を慣習的に指すものとする。
【００２５】
「〜と混合する」なる用語は、薬剤及びポリマーの組成物が、乾燥成分を一緒に混合し、物理的に撹拌することによって得られた単なる物理的混合物であることを指す。かかる物理的混合物には乾燥造粒化混合物が挙げられる。当業界で公知の如く、造粒化（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）とは、例えば、流動性を改良するために粒径を増加させることによって、製剤の取り扱い及び製造特性を改善するために使用するプロセスである。造粒化は、例えば、その結晶質または非晶質の特徴などの薬剤の物理的形態を実質的に変化させない。造粒化は非晶質薬剤／ポリマー分散物を製造しようとするものではない。
【００２６】
上記開示の如く、薬剤とHPMCASとの分散物、特に分子分散物(molecular  dispersion)を含む組成物は、本発明の一部を形成しない。かくして、薬剤と賦形剤とを溶媒に溶解し、続いて溶媒を乾燥するか、または同時粉砕するか、または加熱押出するか、または他の方法により製造した組成物は、本発明の一部を形成しない。
【００２７】
「前記塩基性の溶存薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩の濃度」なる用語は、通常、0.45μmシリンジフィルターを通過する物質、あるいはサンプルの遠心分離後に上清中に残存する物質を指すものとする。商標名TITAN(登録商標)でScientific  Resourcesより市販の13mm、0.45μmポリビニリデンジフルオリドシリンジフィルターを使用して濾過を実施できる。遠心分離は、通常、13,000Gで60秒間遠心分離することによってポリプロピレン製ミクロ遠心分離管で実施することができる。本発明の定義の「溶存薬剤(dissolved  drug)」とは、単量体の溶媒和した薬剤分子だけでなく、薬剤集合体、ポリマーと薬剤との混合物の集合体、ミセル、ポリマーミセル、コロイド粒子またはナノクリスタル(nanocrystal)、ポリマー/薬剤複合体などのサブミクロンの規模の広範な種類、及び特定の溶解試験の濾液または上清中に存在するかかる薬剤を含有する種類をも包含すると考えられる。
【００２８】
上記で使用する「溶解性の低い塩基性薬剤(sparingly-soluble  basic  drug)」なる用語とは、pH5.0〜pH7.0の範囲の任意のpHで本質的に全く水-不溶性であるか、水溶性の低い薬剤に使用する。より特異的には、この用語は、投与量(mg)対水溶性(aqueous  solubility)(mg/ml)の比(但し、薬剤の溶解度とは、5.0〜7.0のpHの範囲で存在する単数または複数種類の形態の混合物の溶解度である)が100ml以上の任意の好都合な治療薬に適用する。本発明はかかる薬剤の利益を有することがあるため、この定義は本質的に水溶性でない(1.0μg/ml未満)塩基性薬剤を含むが、これに限定されない。
【００２９】
本明細書中で使用する「使用環境」なる用語は、通常、生体内の場合には胃腸管、生体外の場合には水性試験媒体を意味する。特に、「使用環境」なる用語は、(1)使用環境が生体内であり、pHの範囲が1.0〜2.0の場合には、胃を意味し；(2)使用環境が生体内であり、pHの範囲が5.0〜7.0の場合には、小腸を意味し；及び(3)以下に詳細に記載するように、使用環境が生体外であり、pHの範囲が上記記載の範囲のいずれかである場合には、最初はpH1.0〜2.0、続いて5.0〜7.0の範囲に調節される水性試験流体を意味する。本発明の組成物は生体内で試験することができ、より好都合には、本発明の範囲内であるかどうかさらに詳細に開示し、以下に検討するように生体外でも試験することができる。
【００３０】
同様に、「pH5.0〜7.0の範囲を有する第２の使用環境での前記薬剤の溶解度の少なくとも3倍のpH1.0〜2.0を有する第１の水性使用環境での溶解度」を有する薬剤とは、1.0〜2.0の範囲の任意の１つ以上の特定の点での薬剤の平衡溶解度がpH範囲5.0〜7.0の任意の１つ以上の点での薬剤の平衡溶解度の3倍であることを意味する。さらに、上記引用文は、第１の使用環境(即ち、pH1.0〜2.0)に最初に溶解し、次いで第２(即ち、pH5.0〜7.0)の使用環境に導入する薬剤について参照する。かくして、第１の使用環境が胃で第２の使用環境が小腸である場合、上記引用文は胃から小腸へ薬剤とポリマーとを含む組成物が自然に移動したことを意味するものと解される。第１及び第２の使用環境が生体外水性流体である場合、上記引用文は、pH1.0〜2.0を有する水性試験媒体(例えば、脱イオン化蒸留水)に薬剤及びポリマーを添加し、前記媒体のpHを通常ゆっくりと5.0〜7.0の範囲に上昇させることを意味するものと考えられる。
【００３１】
本明細書中で使用する「同時-投与」なる用語は、塩基性薬剤がポリマーとは別々ではあるが、通常の時間枠内で投与され得ることを意味する。かくして、例えば、塩基性薬剤は、別々の用量形であるポリマーと同時に摂取される独自の用量形で投与することができる。別々に投与する場合には、塩基性薬剤とポリマーのいずれもが小腸に同時または殆ど同時に入るように、塩基性薬剤とポリマーのいずれもをそれぞれ15分以内に、任意の順で投与するのが通常好ましい。別々に投与する場合には、塩基性薬剤とポリマーとを本質的に同時に投与するのが最も好ましい。
【００３２】
塩基性薬剤とポリマーは、乾燥組成物として（例えば、同一用量形の一部として）一緒に混合した後に投与することもできるが組成物として投与するのが好ましい。組成物は、均質または非−均質の単なる物理的混合物であってもよい。均質組成物が好ましく、例えば、やむを得ず製造プロセス自体から得ることも多いが、複数回分の用量単位を１回の製造バッチから製造しなければならない場合には確実に均質でなければならない。薬剤及びポリマーは、当業者に公知の他の成分及び賦形剤と一緒に、製剤するために乾燥成分と一緒に撹拌することなどによって物理的に混合できる。薬剤及びポリマーは、当業者に公知の如く、乾燥造粒化（例えば、錠剤製剤器若しくはローラー圧縮）を使用して、他の賦形剤を使用したりまたは使用せずに、当業者に公知の如く造粒化することによっても物理的に混合することができる。
【００３３】
物理的混合物または造粒化混合物の形態であっても、当業者に公知の方法により錠剤、カプセル、粉末または経口懸濁液並びに単位投与量パケットを製造するために、当業者に公知の他の成分及び賦形剤と一緒に乾燥成分を使用することができる。特定量の活性成分と共に種々の経口医薬組成物を製造する方法は当業者には公知であるか、本明細書の開示範囲内で明らかである。医薬組成物の製造法の例としては、Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  Mack  Publishing  Company,  Easton,  Pa.,  第18版(1980)を参照されたい。
【００３４】
本発明のポリマーと好都合に配合できる塩基性薬剤の例としては、
4-アミノ-5-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジメトキシ-2-[4-(モルホリノカルボニル)ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]キノリン；
2-[7-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2,5-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ブタン-1-オール；
4-(1-エチル-プロポキシ)-3,6-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチル-フェノキシ)-ピリジン；
4-[3-[4-(2-メチルイミダゾール-1-イル)フェニルチオ]]フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
[3,6-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチル-フェノキシ)-ピリジン-4-イル]-(1-エチル-プロピル)-アミン；
セルトラリン；及び
ジプラシドン
が挙げられる。
【００３５】
本発明のポリマーと好都合に配合できる双性イオン性薬剤の例としては、
(4-[2-[2-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-チアゾール-4-イル)-エチルアミノ]-プロピル]-フェノキシ)-酢酸；及び
7-(6-アミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキ-3-イル)-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリデン-3-カルボン酸
が挙げられる。
【００３６】
本発明の組成物を生体内で試験するとき、前記組成物により得られたCmaxが、当量の塩基性または双性イオン性薬剤またはいずれかの塩を含む(以下に開示する)対照組成物(例えば、ポリマーを含まない組成物)により得られたCmaxの少なくとも1.25倍、好ましくは少なくとも1.5倍、より好ましくは少なくとも2倍であるならば、本発明の組成物は本発明の範囲内である。Cmaxは、被験者の血清または血漿中の最大薬剤濃度の省略形として当業界では十分に理解されている。生体内試験プロトコルは、種々の方法で設計することができる。試験組成物を投与した母集団に関してCmaxを測定し、その値と対照組成物を投与した同一母集団のCmaxとを比較することによって、試験組成物を評価することができる。
【００３７】
本発明の組成物は、ポリマーを含まない対照に対しAUCを少なくとも1.25倍、好ましくは少なくとも1.5倍、より好ましくは少なくとも2倍に改良するものも含む。AUCは、薬剤の血清または血漿濃度を縦座標(Y-軸)に時間を横座標(X-軸)にしてプロットした曲線(AUC)よりも下の面積の測定値である。通常、AUCの値は、患者試験母集団中の全ての被験者から採取した値の数を表し、従って、全試験母集団にわたって平均化した平均値を意味する。試験組成物を投与した母集団のAUCを測定し、その値と対照組成物を投与した同一母集団のAUCとを比較することによって、試験組成物を評価することができる。或いは、AUC試験/AUC対照比をそれぞれの患者に関して測定して、平均化することもできる。AUCは、医薬業界で頻繁に使用されるツールであり、例えば、"Pharmacokinetics  Processes  and  Mathematics",  Peter  E.  Welling,  ACS  Monograph  185;  1986に詳しく記載されている。
【００３８】
かくして、生体内でCmaxまたはAUCのいずれかが、当量の薬剤と賦形剤とを含むがポリマーを含まない対照組成物によって示された対応するCmaxまたはAUCの少なくとも1.25倍、好ましくは少なくとも1.5倍、より好ましくは少なくとも2.0倍である場合には、組成物は本発明の範囲内である。好ましい態様では、上述のCmaxで少なくとも1.25倍の改善を示すことに加えて、本発明の組成物は、AUCでも少なくとも1.25倍の改善を示す。
【００３９】
好ましい組成物は、当量の薬剤と賦形剤を含むがポリマーを含まない対照組成物で観察されたCmax及び／またはAUCの変動係数よりも少なくとも10%小さいCmaxまたはAUCの変動係数であるようなものである。本明細書中で使用する「変動係数」なる用語は、その標準的な意味を持ち、即ち、標準偏差対CmaxまたはAUCの平均値の割合である。特に好ましい組成物は、前記対照組成物で観察されたCmax及びAUCの対応する変動係数よりもいずれもが少なくとも10%少ないCmax及びAUCの変動係数を示す。
【００４０】
Cmax及びAUCは、ヒトまたは好適な動物モデル(例えば、犬)で測定することができる。塩基性または双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩とポリマーとを混合して含む組成物が任意の種のCmaxまたはAUCを25%だけ増加させる場合、その組成物は本発明の範囲内である。
【００４１】
薬剤がpH5.0〜7.0の環境に於けるその平衡溶解度の少なくとも3倍の平衡溶解度をpH1.0〜2.0の使用環境で示すかどうかを測定するために、薬剤を生体外で試験することができる。試験薬をpH1〜2の環境、典型的には好適量の塩酸を添加することによって上記pH1〜2の目標のpHに調節した脱イオン化蒸留水中に溶かす。添加する薬剤量は、水性試験媒体を飽和させるのに十分な量である。試験媒体を、通常、撹拌棒、オーバーヘッドスターラーなどの手段により緩やかに撹拌することができる。通常、試験媒体を(撹拌しながら)数時間、通常一晩放置する。次いでサンプルを記載の如く濾過または遠心分離し、薬剤に好適な任意の検出手段で濃度を測定することによって濾液または上清における溶解度を評価することができる。同様に、溶解度をpH5〜7でも測定する。薬剤のpH1〜2における溶解度がそのpH5〜7における溶解度の3倍以上である場合、薬剤は本発明の利益を受ける。
【００４２】
組成物が本発明の範囲内にあるかどうかを評価するために組成物を生体外で試験することができる。典型的な試験は、計画した用量形に関して以下に記載するとおりである。通常1〜5mgのオーダーの塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩の量を試験媒体として通常5〜40mLのpH1.0〜2.0の水性使用環境中に溶かす。結果の一貫性及び比較を容易にするために、通常、この範囲の一点のpH、例えばpH1.2などを選択する。薬剤組成物は完全に溶解しても良いし溶解しなくても良い。上記開示の如く、水性環境は通常、十分量の塩酸水溶液を添加してpH1.0〜2.0に調節した脱イオン化蒸留水である。1〜4規定の酸は1.0〜2.0内にpHを調節するのに通常十分であるが、所望により高濃度を使用することができる。試験媒体のpHを1.0〜2.0の範囲に維持しながら薬剤の少なくとも一部が溶解するように、十分量の酸を試験媒体に配合する。撹拌棒またはオーバーヘッドスターラーを使用することなどによって試験媒体を撹拌するのが望ましく、所望により数時間以上媒体を撹拌したままにする。全く同一の薬剤-含有対照サンプルを同一方法で製造しなければならないか、或いは既に作成された薬剤-含有サンプル試験媒体を任意のポリマーを添加する前に２等分して、一方を対照として、他方を試験サンプルとして取っておくこともできる。この時点で、多少の試験ポリマーを、最終組成物中でその予定量となるような割合で試験サンプルに添加しなければならない。ポリマーは対照サンプルでは省略するが、他の(非-ポリマー)賦形剤は添加することができる。
【００４３】
対照及び試験サンプルは、標準pH5.0〜7.0にゆっくりと滴定することにより調節することができ、通常、標準的な目標pH、例えば、pH6.5が選択される。溶液からの薬剤の局所的な沈澱形成を最小化し、小腸に胃の生理機能を移動することを大まかに模倣するために、水性塩基による滴定(または他のpH調節方法)は、十分なタイムスパンで実施しなければならず、希釈する塩基濃度も十分でなければならない。通常、粗いpH調節または迅速なpH調節用の0.1〜1Nの水酸化ナトリウム(またはカリウム)と、細かいpH調節用の0.01〜0.1Nの水酸化ナトリウム(またはカリウム)を組み合わせて使用する滴定は、少なくとも5分のタイムスパン、より好ましくは10若しくは15分以上のタイムスパンで実施する。次いでサンプル及び対照を濾過(または遠心分離)し、好適な検出方法を使用して薬剤を試験するのに好適な任意の簡便な方法(例えば、HPLC、GCなど)により濾液(または上清)を分析する。ポリマーの存在下でpH5.0〜7.0で検出した濃度がpH5〜7に滴定した後２時間の任意の時間で対照の濃度の少なくとも1.5倍であるならば、組成物または用量形は本発明の範囲内である。
【００４４】
上記試験は、既にポリマーを含む予備形成した用量形または予備製造した用量形(例えば、錠剤またはカプセル)で実施することもできる。試験は上述の如くであるが、少し変形する。錠剤の場合には、最初に用量形を粉末にしなければならない。用量形がカプセルまたは経口用懸濁液用粉末である場合、カプセル充填物または粉末は直接試験にかけることができる。予備形成した試験サンプルは試験ポリマーを含んでいるため、当初のサンプルを試験部分と対照部分とに分けることができない。従って、対照として機能させるためにはポリマーを除いた同一組成物を製造する必要がある。或いは、賦形剤が全く溶解度に影響を与えない場合、対照は薬剤だけからなっていても良い、即ち、他の賦形剤を含まなくてもよい。通常、pH1.0〜2.0を有する最初に同一の水性試験媒体溶液を製造するか、共通のストックからアリコートとして分割し、取っておかなければならない。試験及び対照組成物の同一量をそれぞれに添加し、上述の如く平行して取り扱うことができる。
【００４５】
この試験の範囲内である組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート(HPCAP)、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースアセテートフタレート(HPMCAP)及びメチルセルロースアセテートフタレート(MCAP)から選択されるポリマーと混合した塩基性薬剤、双性イオン性薬剤、またはいずれかの塩を含むようなものであって、但し、前記組成物をpH1.0〜2.0を有する水性生体外試験媒体に溶解し、前記試験媒体を次いでpH5.0〜7.0に調節したとき、前記薬剤の前記水性pH5〜7の試験媒体中の濃度は、前記pH調節した後最初の２時間の任意の時間で、ポリマーを含まない対照水性試験媒体中の前記薬剤の濃度の少なくとも1.5倍であるようなものである。
【００４６】
本発明の別の態様は、上記生体外試験用の組成物を提供することである。
組成物が生体外または生体内試験のいずれかに合格すれば、該組成物は本発明の範囲内である。
【００４７】
【発明の実施の形態】
HPMCASの合成は、本明細書中、参照として含まれるTezukaらのCarbohydrate  Research  222(1991)255-259頁及びOndaらの米国特許第4,385,078号に開示されているように、O-(ヒドロキシプロピル)-O-メチルセルロースを無水酢酸及び無水琥珀酸で処理することにより実施することができる。セルロースのそのような誘導体はセルロースのそれぞれのグルコース繰り返し単位の3個のヒドロキシル基に結合した4つの置換基の平均値が種々変動するだけと文献ではみなされていることが多いが、13C-NMR研究では、2-ヒドロキシプロピル基に最初にあるヒドロキシル基の大部分がメチル、アセチル、スクシニルまたは第２級2-ヒドロキシプロピル基により置換されていることを示唆している。米国特許第4,385,078号参照。得られたポリマーが小腸のpH、即ちpH5〜7で溶解性である限り、種々の基の本質的に任意の置換度を使用することができるが、置換基のメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、アセチル、及びスクシニルの量は通常、それぞれ、10〜35重量%、3〜15重量%、3〜20重量%及び2〜30重量%の範囲である。好ましくは、置換基の量はそれぞれ、15〜30重量%、4〜11重量%、4〜15重量%、及び3〜20重量%である。
【００４８】
或いは、HPMCAS及び他の全ての上記ポリマーは、例えば、Eastoman  Chemical  Co.,  Kingsport,  TN及びShin  Etsu,  Tokyo,  日本などの多くの製造業者から多くのグレードで容易に購入することができる。例えば、HPMCASは、少なくとも6種類のグレード(LF、MF、HF、LG、MG、HG)でShin  Etsuより市販されている。
【００４９】
本発明の組成物に配合するポリマーの量は、成人ヒトに対して1回の投与量当たり1mg〜10g、好ましくは10mg〜2g、より好ましくは20mg〜1gである。経口用量形のサイズの実際的な範囲内で、可能な限り小腸のポリマー濃度が高くなるようにするのが望ましい。例えば、小腸で流体約100mLの消化吸収率(availability)と仮定する場合、ポリマー200mgでは2mg/mL溶液になるだろう。特定の薬剤の沈澱を阻害するために生体外試験を利用してポリマーの好適量を概算することができる。
【００５０】
本発明の組成物に配合する重要な成分は輸送すべき塩基性薬剤とポリマーだけであってもよいが、本組成物に他の賦形剤を配合することも有用であり、実際好ましい。例えば、崩壊し易くしたり、薬剤を湿潤化し溶解させたり、効率的な製剤流れまたは効率的な錠剤化を容易にする賦形剤を用量形に配合することができる。
【００５１】
本明細書における組成物の成分として有用な他のタイプの賦形剤としては、界面活性剤、例えば、脂肪酸及びアルキルスルホネート；市販の界面活性剤、例えば、ベンズエタニウムクロリド(Hyamine：登録商標1622,  Lonza,  Inc.,  Fairlawn,  NJより市販)、ドクセートナトリウム(Mallinckrodt  Spec.  Chem.,  St.Louis,  MOより市販)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(Tween：登録商標,  ICI  Americas  Inc.,  Wilmington,  DEより市販)、Liposorb(登録商標)P-20(Lipochem  Inc,  Patterson,  NJより市販)、Capmul(登録商標)POE-0(Abitec  Corp.,  Janesville,  WIより市販)及び天然の界面活性剤、例えば、ナトリウムタウロコール酸、1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、レシチン、及び他のリン脂質並びにモノ及びジグリセリド類がある。かかる物質は、湿潤し易くし、これにより最大薬剤濃度及び達成される過飽和度を高めることによって溶解速度を上昇させるために、並びに錯化、包接錯体の形成、ミセル形成などのメカニズムにより溶解化薬剤と相互作用するか、または結晶質若しくは非晶質の固体薬剤の表面に吸着することにより薬剤の結晶化若しくは沈澱形成をも阻害するために好都合に使用することができる。これらの界面活性剤は通常、組成物の25%以下を構成することができる。
【００５２】
薬剤及びポリマー(並びに直前に記載したような他の賦形剤と)の混合物に加えて、当業界で公知のこれらの賦形剤を含む他の慣用の製剤用賦形剤を本発明の組成物に使用することができる。通常、賦形剤(例えば、充填剤、崩壊剤、顔料、バインダー、潤滑剤、香料など)を組成物の特性に悪影響を及ぼさないように慣例法及び典型的な量で使用することができる。これらの賦形剤は薬剤及びポリマーと混合若しくは造粒してもよく、また組成物を錠剤、カプセル、懸濁液、懸濁液用粉末などに配合するために、薬剤とポリマーとを混合若しくは造粒化した後に添加してもよい。
【００５３】
組成物は以下の如く、犬の生体内試験することもできる。
前日絶食させたビーグル犬(通常、n=4〜6)に、絶食または給餌状態で試験または対照組成物を投与する[絶食状態：8時間血液サンプル後まで餌を与えない；給餌状態：投薬試験または対照組成物の直前にドライドッグフード14g及びオリーブオイル8gの飼料(この飼料は高脂質"FDA"朝食を模したものである)、及び8時間サンプル後にいつもの飼料]を与える。
【００５４】
シリンジに付けたPE205管を通して湿潤し易くするために水または0.2%水性ポリソルベート80中の経口強制栄養法により、試験及び対照組成物を投与する。普通に水が飲めるようにして犬を代謝ケージに戻す。或いは、カプセルまたは錠剤によって投与しても良い。試験及び対照製剤は、ポリマーの配合の有無を除いて同一であってもよい。或いは、対照製剤は薬剤だけからなっていてもよい。
【００５５】
投薬後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8(及び、たまに12)時間で20ゲージ針のついた10mlディスポーザルシリンジを使用して頸静脈から血液サンプルを採取する。Tmaxがサンプリング間隔により確定され、正確なAUCを計算できる条件ならば他のサンプリング時間を使用しても良い。サンプルを直ちにヘパリンを含む清浄なガラス培養管に移す。サンプルを3000rpmで5分間、室温で遠心分離する。5  1/4"(13cm)パスツールピペットを使用して清浄なガラス1dramバイアルに血漿を移す。血漿サンプルをドライアイス上で凍らせ、HPLCで分析するまでラボラトリーフリーザーで貯蔵する。
【００５６】
血漿または血清薬剤濃度から、典型的な薬物動態パラメーター、例えば、Cmax、Tmax及びAUCをそれぞれの犬について計算し、次いで試験母集団について平均化する。
【００５７】
試験組成物または対照を以下の如くヒトで生体内試験にかけることができる。
クロスオーバーデザインで、4人以上の健康なヒト被験者に結晶質薬剤(若しくは、薬剤が結晶化しない場合には非晶質薬剤)の懸濁液、または薬剤/ポリマー組成物の懸濁液を投与する。Tmaxを確定し、AUCが正確に測定できるように選択したサンプリング時間の数及び時間分布で、投与前及び投与後、種々の時間で血液サンプルを採取する。血漿または血清中の薬剤濃度を好適なアッセイにより測定し、Cmax、Tmax、及びAUCを決定する。本発明の組成物は、生体内で試験した際に、
a)ポリマーを含まない対照組成物中で塩基性薬剤、双性イオン、または塩を投与した後に測定したCmaxの1.25倍を超える薬剤Cmaxを示すか；または
b)ポリマーを含まない対照組成物中で前記薬剤、双性イオンまたは塩を投与した後に測定したAUCの1.25倍を超える薬剤AUCを示す、
上記のポリマーと混合した、塩基性薬剤、双性イオン、またはいずれかの塩を含む組成物である。
【００５８】
好ましい薬剤/ポリマー組成物は、上記(a)及び(b)の基準のいずれをも満足するようなものである。
【００５９】
本発明の組成物は、通常、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒に、経口投与する広範な形態の薬剤に使用することができる。例示的な用量形としては、乾燥または水を添加してペースト、スラリー、懸濁液若しくは溶液を再構築して経口摂取できる粉末または粒状物；錠剤、カプセルまたはピルが挙げられる。上記用量形に好適な物質を形成するために、本発明の組成物と一緒に種々の添加剤を混合または造粒化することができる。潜在的に有益な添加剤は、通常、以下の種類：他のマトリックス材料または希釈剤、界面活性剤、薬剤錯化剤または可溶化剤、充填剤、崩壊剤、バインダー、潤滑剤、pH調整剤(例えば、酸、塩基、または緩衝液)に分けられる。
【００６０】
他のマトリックス材料、充填剤または希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、カルシウムジホスフェート、及びスターチが挙げられる。
【００６１】
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート80が挙げられる。
【００６２】
薬剤錯形成剤または可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチジン酸及びシクロデキストリン類が挙げられる。
【００６３】
崩壊剤の例としては、ナトリウムスターチグリコレート、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース及びクロスカルメロースナトリウム(croscarmellose  sodium)が挙げられる。
【００６４】
バインダーの例としては、メチルセルロース、微結晶セルロース、スターチ、及びガム(例えば、グアーガム及びトラガカント)が挙げられる。
【００６５】
潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。
【００６６】
pH調整剤の例としては、酸(例えば、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、琥珀酸、燐酸など)；及び、通常、酸と前記酸の塩との混合物を含む緩衝液が挙げられる。
【００６７】
上記添加剤または賦形剤に加えて、当業者に公知の本発明の組成物で使用する任意の慣用の材料、配合方法、経口用量形の製造法が有用である。
【００６８】
投与する正確な投与量は、無論、注目する特定の塩基性薬剤、治療する被験者、治療する症状の重篤度、投与経路及び処方する医師の判断に依存して変動する。
【００６９】
経口投与に関しては既に記載したように、本発明で使用するのに好適な医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末などの種々の形態を取ることができる。錠剤は、上記例示の種々の賦形剤(例えば、上記のマトリックス材料、充填剤、希釈剤、界面活性剤、薬剤錯化剤、可溶化剤、崩壊剤、バインダー、潤滑剤及びpH調整剤)を含むことができる。硬質ゼラチンカプセル製剤は、通常、薬剤、ポリマー及び、錠剤に関して上記した賦形剤を含む。水性懸濁液及び／またはエリキシルが経口投与用に好ましい場合、本発明の化合物は、種々の甘味剤、フレーバー化剤、着色剤、乳化剤及び／または懸濁剤、並びに希釈剤(例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン)及びこれらの種々の組み合わせと混合することができる。
【００７０】
本発明の他の特徴及び態様は、本発明の例示であって本発明を限定するものではない、以下の実施例により明らかになるだろう。
【００７１】
【実施例】
実施例１
この実施例は生体外溶解試験について開示する。この方法では、溶液中の試験化合物の濃度を時間の関数として測定する。試験混合物をガラスビーカーに入れ、ここからサンプルを予定した時点でフィルターを通して取り出す。サンプリングの間、ビーカーの内容物を周囲温度で撹拌する。装置マニュアルに記載の如く、pH1〜pH7のpH読み取り値に関してMettler  DL21  Titrator装置をキャリブレーションした。
【００７２】
「小」ガラスビーカー(cat＃23516,  Mettler-Toledo,  サンプル容積10〜20ml用)１個に、10ml脱イオン水を添加し、10M  HClでpHを1〜2の間に調節した。pH1〜2の水に2-[7-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2,5-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ブタン-1-オール(化合物1)1mgを溶解して化合物の溶液を製造した。オーバーヘッドスターラー(Mettler  DL21  Titrator装置、2に設定)を使用して5分間、化合物の溶液を撹拌した。この間、pHは1〜2のままであった(終濃度：0.1mg/ml)。
【００７３】
次いで混合物を、それぞれマグネチックスターラーバーを含む2個の小さなガラスビーカーに等分した。連続して撹拌しながら(オーバーヘッドスターラー、2に設定、Mettler  Titrator)、「対照」混合物のpHを0.1M及び0.01M  NaOHを使用してpH6.5に上げた(時間＝0,  0.1mg/ml化合物濃度)。次いで対照混合物を含むビーカーをパラフィルムでカバーし、撹拌プレートに移動し、そこで周囲温度で2時間撹拌した(1.5に設定、VWR  Scientific  model  220  Mini-Hot  Plate/Stirrer)。それぞれのビーカーの内容物を2dramスクリューキャップガラスバイアルに移し、Labquake(cat＃C415-110)を使用して周囲室温で2〜24時間撹拌した。
【００７４】
以下のポリマー：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、ポリビニルアルコール(PVA)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及びポリビニルピロリドン(PVP)をそれぞれの実験で試験した。上記ポリマーの１種1.0mgを残してあるガラスビーカーに添加して「ポリマー」混合物を製造し、5分間(オーバーヘッドスターラー、設定2)撹拌した(理論ポリマー濃度：0.1mg/ml)。次いでポリマー混合物のpHを同様にpH6.5に上げた(時間＝0,  0.1mg/ml化合物濃度)。ポリマー混合物を含むビーカーを同様にパラフィルムでカバーし、スターラープレートに移動し、そこで周囲室温で連続して2時間撹拌した(1.5に設定)。2dramスクリューキャップグラスバイアルに移した後、試験及び対照をLabquakeを使用して周囲室温で2〜24時間撹拌した。
【００７５】
特定のサンプリング時間前にオーバーヘッドスターラーでサンプルを5分間撹拌し、対照及びポリマー混合物のpHを測定した。サンプル(〜1ml)をガラスパスツールピペットを使用して1、2及び24時間で採取した。それぞれのサンプルをGelman  Acrodisc  1.2μmシリンジフィルターを付けた1.0mlプラスチックシリンジに移した。次いで、サンプルをガラスHPLC注射バイアルにフィルターを通して入れ、キャップし、ZORBAX(DuPont  Companyの登録商標)RxC-18カラム(15cm)を使用し、周囲温度、流速1ml/分(CONATAMETRIC：登録商標,  4100ポンプ)、46%アセトニトリル、10%イソプロパノール、及び50mM酢酸と0.1%トリエチルアミンを含有する44%水からなるイソクラティク移動相で分析し、化合物濃度を計算した。
【００７６】
経過時間(時間＝pHを最初に6.5に上昇させたときを0とする)の関数とした対照濾液中の化合物濃度は、1時間で0.016mg/ml、2時間で0.019mg/ml、及び24時間で0.014mg/mlであった(表1-1参照)。経過時間の関数としたHPMCAS中の化合物濃度は、1時間で0.066mg/ml、2時間で0.066mg/ml、及び24時間で0.049mg/mlであった(表1-1参照)。HPMCAS、HPMC及びPVAは薬剤濃度が有効に増加したが、HPMCASは3種類の中でも最も効果があった。この実施例で試験した他の3種類のポリマーではHPMCAS混合物における濃度と殆ど同程度に高い化合物濃度にならなかった。この結果は、試験したポリマーの中でHPMCASが好ましいことを示している。
【００７７】
【表１】
0004608046.tif 000002
【００７８】
実施例２
この実施例は、化合物及びポリマー濃度が違った以外には、実施例１と同一方法に従った。
【００７９】
「小」ガラスビーカー(cat＃23516,  Mettler-Toledo,  サンプル容積10〜20ml用)1個に、10ml脱イオン水を添加し、10M  HClでpHをpH1〜2の間に調節した。化合物1  10mgをpH1〜2の水に溶解して化合物の溶液を作成した。オーバーヘッドスターラー(Mettler  DL21  Titrator装置,  設定2)を使用して5分間、化合物溶液を撹拌した。この間、pHは1〜2の範囲のままであった(終濃度：1.0mg/ml)。
【００８０】
次いで混合物を、それぞれマグネチックスターラーバーを含む2個の小さなガラスビーカーに等分した。連続して撹拌しながら(オーバーヘッドスターラー、2に設定)、「対照」混合物のpHを0.1M及び0.01M  NaOHを使用してpH6.5に上げた(時間＝0,  1.0mg/ml化合物濃度)。次いで対照混合物を含むビーカーをパラフィルムでカバーし、撹拌プレートに移動し、そこで周囲温度で2時間撹拌した(1.5に設定、VWR  Scientific  model  220  Mini-Hot  Plate/Stirrer)。Labquake(cat＃C415-110)を使用して2dramスクリューキャップガラスバイアル中、周囲室温で2〜24時間サンプルを撹拌した。
【００８１】
HPMCASだけをこの実施例で試験した。ポリマー10mgを残してあるガラスビーカーに添加して「ポリマー」混合物を製造し、5分間(オーバーヘッドスターラー、設定2)撹拌した(理論ポリマー濃度：2mg/ml)。次いでポリマー混合物のpHを同様にpH6.5に上げた(時間＝0,  1.0mg/ml化合物濃度)。ポリマー混合物を含むビーカーを同様にパラフィルムでカバーし、スターラープレートに移動し、そこで周囲室温で連続して2時間撹拌した(1.5に設定)。2dramスクリューキャップグラスバイアル中、Labquakeを使用して周囲室温で2〜24時間、サンプルを撹拌した。
【００８２】
特定のサンプリング時間前にオーバーヘッドスターラーでサンプルを5分間撹拌し、対照及びポリマー混合物のpHを測定した。サンプル(〜1ml)をガラスパスツールピペットを使用して1、2及び24時間で採取した。それぞれのサンプルをGelman  Acrodisc  1.2μmシリンジフィルターを付けた1.0mlプラスチックシリンジに移した。次いで、サンプルをガラスHPLC注射バイアルにフィルターを通して入れ、キャップし、HPLCで分析し、化合物濃度を計算した。
【００８３】
経過時間(時間＝pHを最初に6.5に上昇させたときを0とする)の関数とした対照濾液中の化合物濃度は、1時間で0.008mg/ml、2時間で0.005mg/ml、及び24時間で0.003mg/mlであった(表2-1参照)。経過時間の関数としたHPMCAS濾液中の化合物濃度は、1時間で0.585mg/ml、2時間で0.473mg/ml、及び24時間で0.231mg/mlであった(表2-1参照)。この結果は、HPMCASが化合物濃度をより高いレベルに維持したことを示している。
【００８４】
【表２】
0004608046.tif 000003
【００８５】
実施例３
1:5(w/w)化合物Z/HPMACS物理的混合物(HPMCAS製剤)として、またはHPMACSを含まないものとして(対照Z)、10mgAジプラシドン塩酸塩(Z)を含むカプセル(サイズ＃2)を製造した。カプセル充填剤組成物は、表3-1に示されている。
【００８６】
一晩絶食させた後に犬に投与し、直後に水道水50mlを経口ガバージュ管で入れた。投与前並びに投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6及び8時間で血液(3ml)を頸静脈から集めた。
【００８７】
血漿サンプル0.5mlに、メタノール/水中に製造した内部標準5-[2-(4-ナフタレン-1-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(Lowe  III,J.A.,  T.F.Seeger,  A.A.Nagel,  H.R.Howard,  P.A.Seymour,  J.H.Heym,  F.E.Ewing,  M.E.Newman,  A.W.Schmidt,  J.S.Furman,  L.A.Vincent,  P.R.Maloney,  G.L.Robinson,  L.S.Reynolds,  及びF.J.Vinick,  1-Naphthylpiperazine  Derivatives  as  Potential  Atypical  Antipsychotic  Agents.  Journal  of  Medicinal  Chemistry,  1991.34(6)：1860-66頁)の100μg/ml溶液の10μl及びメチル-t-ブチルエーテル7.0mlを添加し、サンプルを10分間機械的に振盪し、次いで室温で3,000rpmで10分間、遠心分離にかけた。有機層を分離し、蒸発乾涸させた。次いでサンプルを、5mM  NaH2PO4緩衝液40%とアセトニトリル60%とから構成される移動相200μlで再構築した。Chromaega  CN&NPカラム(25cm,  5ミクロン粒径、ES  Industries,  West  Berlin,  NJ)を使用するHPLCで、室温、流速1.5ml/分(Spectraphysics  ConstaMetric  4100ポンプ)で分析し、315nm(LDC  Spectromonitor  3200,  Acton,  MA)で検出した。ジプラシドンの保持時間及び内部標準の保持時間は、それぞれ10.3分及び14.6分であった。ジプラシドン対内部標準及び参照対較正曲線のピーク比を測定することにより定量化を実施した。アッセイは1000ng/mlまで一次であり、信頼検出限界(limit  of  reliable  detection)は10ng/mlであった。アッセイ間の正確さ(inter-assay  accuracy)及び精度値(precision  value)は、それぞれ〜10%及び〜11%であった。
【００８８】
薬物動態データを表3-2に示す。Cmaxは、それぞれの製剤を投与した犬の数で平均化した最大観察血漿化合物Z濃度である。AUC0-8は、0〜8時間の血漿化合物Z濃度対時間曲線の下の平均の面積である。
【００８９】
これらのデータは、ビーグル犬に経口投与すると、HPMCASと化合物Zとの物理的混合物は、化合物Zだけを投与した後よりも高い全身性の化合物Z暴露を与えた。
【００９０】
【表３】
0004608046.tif 000004
【００９１】
【表４】
0004608046.tif 000005
【００９２】
実施例４
この実施例は、別の薬剤での生体外溶解試験を開示する。この方法では、溶液中の試験化合物濃度を時間の関数として測定する。試験混合物をガラスビーカーに入れ、これからサンプルを採取し、予定時点でフィルターを通す。サンプリングの間、ビーカーの内容物を周囲温度で撹拌する。装置マニュアルの記載通りに、pH1〜7のpH読み取り値に関してMettler  DL21  Titrator装置をキャリブレーションした。
【００９３】
「小」ガラスビーカー(cat＃23516,  Mettler-Toledo,  サンプル容積10〜20ml用)に、20ml脱イオン水を添加し、10M  HClを使用してpHを1〜2の間に調節した。pH1〜2の水に4-[3-[4-(2-メチルイミダゾール-1-イル)フェニルチオ]]フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、メタンスルホン酸(メシチレート)塩(化合物2)100mgAを溶解して化合物の溶液を製造した。化合物の溶液をオーバーヘッドスターラー(Mettler  DL21  Titrator装置、2に設定)を使用して5分間、撹拌した。この間、pHは1〜2のままであった(終濃度：5mgA/ml)。
【００９４】
次いで混合物を、それぞれマグネチックスターラーバーを含む2つの小さなガラスビーカーに等分した。連続して撹拌しながら(オーバーヘッドスターラー、2に設定)、「対照」混合物のpHを0.1M及び0.01M  NaOHを使用してpH〜6.8に上げた(時間＝0,  5mg/ml化合物濃度)。次いで対照混合物を含むビーカーをパラフィルムでカバーし、撹拌プレートに移動し、そこで周囲温度で4時間撹拌した(1.5に設定、VWR  Scientific  model  220  Mini-Hot  Plate/Stirrer)。Labquake(cat＃C415-110)を使用して2dramスクリューキャップガラスバイアル中、周囲室温で4〜24時間、サンプルを撹拌した。
【００９５】
HPMCAS-LF  10mgを化合物溶液10mlを含む残っているガラスビーカーに添加することにより「ポリマー」混合物を製造し、5分間(オーバーヘッドスターラー、設定2)撹拌した(理論ポリマー濃度：1mg/ml)。次いでポリマー混合物のpHを同様にpH〜6.8に上げた(時間＝0,  5mgA/ml化合物濃度)。ポリマー混合物を含むビーカーを同様にパラフィルムでカバーし、スターラープレートに移動し、そこで周囲室温で連続して4時間撹拌した(1.5に設定)。Labquakeを使用して2dramスクリューキャップグラスバイアル中、周囲室温で4〜24時間、サンプルを撹拌した。
【００９６】
特定のサンプリング時間前にオーバーヘッドスターラーで5分間サンプルを撹拌し、対照及びポリマー混合物のpHを測定した。サンプル(〜1ml)をガラスパスツールピペットを使用して1、2、3、4及び24時間で採取した。それぞれのサンプルをGelman  Acrodisc  1.2μmシリンジフィルターを付けた1.0mlプラスチックシリンジに移した。次いで、サンプルをガラスHPLC注射バイアルにフィルターを通して入れ、キャップし、HPLCで分析し、化合物濃度を計算した。
【００９７】
生体外実施例用のHPLC条件(1サンプル当たり2回注入)：カラム：Zorbax  C8  Reverse  Phase(逆相),  5μm,  4.6×150mm,  流速：1.0ml/分、注入容積：20μl、検出：UV＠264nm、  保持時間：〜16分、移動相：77%  0.2%TFA  18%  ACN  5%  2-プロパノール、カラム温度：30℃。
【００９８】
経過時間(時間＝pHを最初に6.8に上昇させたときを0とする)の関数とした対照濾液中の化合物2の濃度は、1時間で0.021mg/ml、2時間で0.007mg/ml、3時間で0.009mg/ml、4時間で0.006mg/ml、及び24時間で0.004mg/mlであった(表4-1参照)。経過時間の関数としたHPMCAS濾液中の化合物濃度は、1時間で0.046mg/ml、2時間で0.052mg/ml、3時間で0.047mg/ml、4時間で0.051mg/ml、及び24時間で0.036mg/mlであった(表4-1参照)。この結果は、HPMCASが対照よりも高いレベルでHPMCASを保持したことを示す。
【００９９】
【表５】
0004608046.tif 000006
【０１００】
実施例５
1:10(w/w)化合物1/HPMACS物理的混合物(HPMCAS製剤)として、またはHPMCASを含まないものとして(対照)、50mgA化合物1を含む懸濁液を製造した。懸濁液の組成は、表5-1に示されている。
【０１０１】
一晩絶食させた後に犬に懸濁液30mlを、ガバージュ管を使用して胃に直接投与した。投与前並びに投与後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12及び24時間で血液(5ml)を頸静脈から集めた。
【０１０２】
血漿中の薬剤濃度を、Zorbax  Rx  C-8カラム(4.6mm×150mm)及びUV検出器(230nm)を使用して、流速1mL/分で逆相高速液体クロマトグラフィーで分析した。
【０１０３】
血漿1000μL、内部標準(アセトニトリル中200μg/mL)100μL、及び1N水酸化ナトリウム200μLからなるアリコートをメチル-t-ブチルエーテル(MTBE)5mL中に抽出した。続いてサンプルを30秒間渦巻かせ、2分間、遠心分離(2000rpm)した。有機層を清浄なディスポーザル培地管に移し、Evapotechエバポレーターで蒸発乾涸させた。乾かしたサンプルを移動相200μL(46%アセトニトリル；10%イソプロパノール；44%0.5M酢酸；0.1%TEA)中で再構築し、20μLアリコートをカラムに注入した。他に記載しない限り、アッセイの一次ダイナミックレンジは0.20μg/mL(LLQ)〜50μg/mLであった。
【０１０４】
薬物動態データを表5-2に示す。Cmaxは、それぞれの製剤を投与した犬の数で平均化した最大観察血漿化合物1濃度である。AUC0-24は、0〜24時間の血漿化合物1濃度対時間曲線の下の平均面積である。
【０１０５】
これらのデータは、ビーグル犬に経口投与すると、HPMCASと化合物1との物理的混合物は、化合物1だけを投与した後よりも高い全身性の化合物1暴露を与えた。このデータは、本発明が、薬物動態パラメーターの変動係数(CV)(即ち平均で割った偏差)を減少させたことも示す。
【０１０６】
【表６】
0004608046.tif 000007
【０１０７】
【表７】
0004608046.tif 000008
【０１０８】
実施例６
薬剤Z-4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-チオモルホリン-3-オン塩酸塩一水和物はpH2で溶解度3mg/ml、pH6.8で溶解度0.012mg/mlである。ミクロ遠心分離法を使用して37℃で溶解能(dissolution  performance)を測定した。これらの試験に関しては、6つのミクロ遠心分離管のそれぞれに、0.9mL  25%胃溶液/75%HPLC水中の薬剤2.7mgを添加した。0時点で、ポリマーを含まない0.9mL  2×PBSを管1及び2に添加し、3.6mg  HPMCAS-MFまたはセルロースアセテートトリメリテート(CAT)3.6mgを含む0.9mL  2×PBSを管3及び4または5及び6に添加した。4、10、20、40、90及び180分後にサンプルを取り、HPLCで分析し、化合物濃度を計算した。胃溶液は84mM  HCl、34mM  NaCl、pH1.2であった。PBSは燐酸塩で緩衝させた塩水：20mM燐酸ナトリウム、4.7mM燐酸カリウム、8.2mM  NaCl、0.2mM  KCl、pH6.5であった。「2×PBS」とは、PBSの成分が2倍の高濃度で存在する溶液である。データを表6-1にまとめる。
【０１０９】
【表８】
0004608046.tif 000009
【０１１０】
これらのデータは、HPMCAS及びCATが研究した薬剤の溶解度を高める能力を持つことを示している。例えば、180分では、HPMCAS及びCATに関する増強作用は1.5倍を超える。