(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0004637089.tif 000214
（式中
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は、独立に、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；ビニルオキシ；アリルオキシ；トリフルオロメトキシ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシを表し、またＲ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４と同様、Ｒ１およびＲ２は共に、これらの基が結合しているフェニル環と共に１個または２個の酸素原子を含む５，６または７員環を形成してもよい；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはハロゲンで独立に置換されたモノ−、ジ−もしくはトリ置換フェニル−エチル基を表す）
、または、医薬品として許容可能なその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
（但し、式中の
Ｒ１およびＲ４は、水素を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシを表し、および
Ｒ５は、２−フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１、２または３個の置換基を有し、各置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンから独立に選ばれる）
、または医薬品として許容可能なその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
（但し、式中の
Ｒ１およびＲ４は、水素を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシを表し、および
Ｒ５は、２−フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１または２個の置換基を有し、各置換基はＣ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれる）
、または医薬品として許容可能なその塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
（但し、式中の
Ｒ１およびＲ４は、水素を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシを表しおよび
Ｒ５は、２−フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１または２個の置換基を有し、各置換基は、トリフルオロメチルまたはハロゲンから独立に選ばれる）
、または医薬品として許容可能なその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
（但し、式中の
Ｒ１およびＲ４は、水素を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシを表しおよび
Ｒ５は、２−フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１または２個の置換基を有し、各置換基は、ジフルオロメトキシまたはハロゲンから独立に選ばれる）
、または医薬品として許容可能なその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
（但し、式中の
Ｒ１およびＲ４は、水素を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシを表しおよび
Ｒ５は、２−フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１または２個の置換基を有し、各置換基はトリフルオロメトキシまたはハロゲンから独立に選ばれる）
、または医薬品として許容可能なその塩。
【請求項７】
下記の化合物からなるグループから選ばれる請求項１に記載の化合物、または医薬品として許容可能なその塩：
２−｛１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
２−｛１−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
２−｛６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
２−｛６，７−ジメトキシ−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
２−｛１−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
２−｛６，７−ジメトキシ−１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
２−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（２−ｏ−トリル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（２−ｍ−トリル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（２−ｐ−トリル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−フェニル−アセトアミド。
【請求項８】
オレキシンの役割に関連する疾患の治療のための薬剤として使用するための請求項１乃至７のいずれか一つに記載の化合物、または医薬品として許容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規アセトアミド誘導体および医薬品としてのこれらの使用に関するものである。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１種または１種以上を含有する医薬組成物、および特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含めた関連様相に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（ハイポクレチン類）は、視床下部で産生される次の２種の神経ペプチドを包含する：オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３個のアミノ酸からなるペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８個のアミノ酸からなるペプチド）（非特許文献１参照）。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチドのメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（非特許文献２参照）。他方、オレキシン類は睡眠状態および覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも、提唱されている（非特許文献３）。２種のオレキシン受容体が哺乳動物でクローン化され、特性付けされている。それらは、Ｇ蛋白質共役型受容体というスーパーファミリーに属している（非特許文献４）。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。
【非特許文献１】T. Sakurai ら、Cell １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁
【非特許文献２】T. Sakurai ら、Cell １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁
【非特許文献３】Chemelli R.M.ら、Cell １９９９年, ９８巻, ４３７-４５１頁
【非特許文献４】T. Sakurai ら、Cell １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、病的状態などの多くの生物学的機能に関与している可能性がある。該病的状態は次のものを含む：抑鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調障害；気分障害；性機能障害；心理性的障害；性障害；精神分裂病；躁鬱病；譫妄；痴呆；ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア（運動機能異常）；食欲不振；睡眠障害；糖尿病；食欲／味覚障害；悪心／嘔吐；喘息；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；下垂体腺部疾患；下垂体疾患；視床下部性腺機能低下；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下；視床下部性甲状機能低下；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態；膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱症状（禁断症状）；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；錯眠；および脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；淡蒼球・橋・黒質変性癲癇；発作障害ならびに一般のオレキシンに関連する疾患。
【０００４】
今まで、いくらかの低分子量化合物は知られている。これらは、特に、ＯＸ１かまたはＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有している。国際公開第９９／０９０２４、国際公開第９９／５８５３３、国際公開第００／４７５７６、国際公開第００／４７５７７および国際公開第００／４７５８０では、以前にスミスクラインビーチャムがＯＸ１の選択的拮抗薬としてフェニル尿素、フェニルチオ尿素およびシアナミド誘導体を報告している（特許文献１、２、３、４、５参照）。さらに最近では、万有製薬から国際公開第０１／８５６９３が公開され、そのなかでＮ−アシルテトラヒドロイソキノリン誘導体が開示されている（特許文献６参照）。２−アミノ−メチルピペリジン誘導体（国際公開第０１／９６３０２）、３−アミノメチル−モルホリン誘導体（国際公開第０２／４４１７２）およびＮ−アロイル環状アミン類（国際公開第０２／８９８００、国際公開第０２／９０３５５、国際公開第０３／５１３６８および国際公開第０３／５１８７１）が以前にスミスクラインビーチャムによりオレキシン受容体拮抗薬として提案された（特許文献７、８、９、１０、１１、１２参照）。関連化合物が国際公開第０３／０２５５９、国際公開第０３／０２５６１、国際公開第０３／３２９９１、国際公開第０３／４１７１１、国際公開第  ０３／５１８７２および国際公開第０３／５１８７３に開示されている（特許文献１３、１４、１５、１６、１７、１８参照）。国際公開第０３／３７８４７では、以前にスミスクラインビーチャムがベンズアミド誘導体をオレキシン受容体拮抗薬として報告している（特許文献１９参照）。国際公開第０１／６８６０９および国際公開第０２／５１８３８は、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび新規ベンズアゼピン誘導体をオレキシン受容体拮抗薬として開示している（特許文献２０、２１参照）。本発明の新規化合物は、これまでに公表された従来のすべてのオレキシン受容体拮抗薬と比べて低分子量の化合物の全く異なる種類に属している。
【特許文献１】国際公開第９９／０９０２４
【特許文献２】国際公開第９９／５８５３３
【特許文献３】国際公開第００／４７５７６
【特許文献４】国際公開第００／４７５７７
【特許文献５】国際公開第００／４７５８０
【特許文献６】国際公開第０１／８５６９３
【特許文献７】国際公開第０１／９６３０２
【特許文献８】国際公開第０２／４４１７２
【特許文献９】国際公開第０２／８９８００
【特許文献１０】国際公開第０２／９０３５５
【特許文献１１】国際公開第０３／５１３６８
【特許文献１２】国際公開第０３／５１８７１
【特許文献１３】国際公開第０３／０２５５９
【特許文献１４】国際公開第０３／０２５６１
【特許文献１５】国際公開第０３／３２９９１
【特許文献１６】国際公開第０３／４１７１１
【特許文献１７】国際公開第０３／５１８７２
【特許文献１８】国際公開第０３／５１８７３
【特許文献１９】国際公開第０３／３７８４７
【特許文献２０】国際公開第０１／６８６０９
【特許文献２１】国際公開第０２／５１８３８
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、ヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬であるアセトアミド誘導体から成る。従って、これらの化合物は、睡眠障害／覚醒スケジュール、睡眠障害（例えば、不眠症、無呼吸、ジストニア）またはストレス関連障害（不安障害、気分障害、血圧の障害）またはオレキシンの障害に関連するその他の障害と同様に、恒常性障害や摂食障害（例えば、過食症、肥満症、食品乱用、強迫的摂食または過敏症性腸症候群）の治療に潜在的に用いることが可能である。
【０００６】
本発明は一般式（Ｉ）の新規アセトアミド誘導体に関する。
【化２】
0004637089.tif 000002
式中:
Ｒ１, Ｒ２, Ｒ３, Ｒ４ は、独立に、水素; シアノ; ハロゲン; ヒドロキシル; 低級アルキル; 低級アルケニル; 低級アルコキシ; 低級アルケニルオキシ; トリフルオロメトキシ; シクロアルキルオキシを表し、またＲ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４と同様、Ｒ１およびＲ２は共に、これらの基が結合しているフェニル環と共に１個または２個の酸素原子を含む５, ６または７員環を形成できる;
【０００７】
Ｒ５ は、未置換フェニル-Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはナフチル-Ｃ１-Ｃ４アルキル;モノ-,ジ-またはトリ-置換フェニル-Ｃ１-Ｃ４アルキルであって、置換基が独立して低級アルキル,低級アルコキシ,低級アルケニル,トリフルオロメチル,トリフルオロメトキシ,ジフルオロメトキシまたはハロゲンであるもの；未置換またはモノ-、ジ-若しくはトリ-置換フェニル-Ｃ２-Ｃ４アルケニルであって、置換基が独立に低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはハロゲンであるもの；５または６員ヘテロ環式環-Ｃ１-Ｃ４アルキルであって, これらの環が１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含むもの；または２個のヘテロ原子が酸素、窒素または硫黄から独立に選ばれ、これらのヘテロ環式環が未置換のものまたはモノ-、ジ-もしくはトリ-置換のものであって、置換基が、低級アルキル,低級アルコキシ,低級アルケニル,トリフルオロメチル,トリフルオロメトキシ,ジフルオロメトキシまたはハロゲンから独立に選ばれるもの;シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ４アルキル;またはＲ７ＯＣＨ２-を表す; 
【０００８】
Ｒ６ は、水素、フェニル;モノ-,ジ-またはトリ-置換フェニルであって、置換基が、低級アルキル,低級アルコキシ,低級アルケニル,トリフルオロメチルまたはハロゲンから独立に選ばれるものを表す; 
【０００９】
Ｒ７ は、Ｃ１-Ｃ４ アルキル, フェニル; モノ-, ジ- またはトリ-置換フェニルであって、置換基が、独立して、Ｃ１-Ｃ４アルキル, Ｃ１-Ｃ４アルコキシ, Ｃ２-Ｃ４アルケニル, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメトキシまたはハロゲンであるもの; フェニル-Ｃ１-Ｃ４アルキル; モノ-, ジ- またはトリ-置換フェニル-Ｃ１-Ｃ４アルキルであって, 置換基が独立にＣ１-Ｃ４アルキル, Ｃ１-Ｃ４アルコキシ, Ｃ２-Ｃ４ アルケニル, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメトキシまたはハロゲンであるもの、を表し;
【００１０】
および純粋なエナンチオマー, エナンチオマー混合物, 純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物およびメソ形および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、およびそれらの形態学的な形状。 
【００１１】
本記述中において、用語「低級アルキル」は、単独で、または組み合わせて、１乃至８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖または分岐Ｃ１-Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル, ヘプチル、オクチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチルおよび異性体オクチルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、イソブチルおよびペンチルである。
【００１２】
用語「低級アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、２乃至５個の炭素原子、好ましくは２乃至４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味し、好ましくはアリルおよびビニルである。 
【００１３】
用語「低級アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、式  アルキル-Ｏ-基を意味し、用語「アルキル」は先に定義した意味を有し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec.-ブトキシおよびtert.-ブトキシなどであり、好ましくはメトキシおよびエトキシである。 
【００１４】
低級アルケニルオキシ基は、好ましくは、ビニルオキシおよびアリルオキシである。 
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３乃至８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３乃至６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピル、シクロヘキシル、特にシクロヘキシルまたは低級アルキル置換シクロアルキルであり、これらは、好ましくは、例えば、メチル-シクロプロピル、ジメチル-シクロプロピル、メチル-シクロブチル、メチル-シクロペンチル、メチル-シクロヘキシル、ジメチル-シクロヘキシル等の低級アルキルで置換されていてもよい。
【００１６】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、１個または複数個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基を任意に有しているフェニルまたはナフチル基を意味し、各置換基はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２ＣＯ-, ＣＨ３ＮＨＣＯ-, (ＣＨ３)２ＮＣＯ-, Ｈ２Ｎ-, ＣＨ３ＮＨ-, (ＣＨ３)２Ｎ-, ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ-, ＣＨ３ＮＨＳＯ２- または ＣＨ３ＣＯ-ＮＨ-から独立に選ばれる。好ましくは、ナフチル, フェニルおよび低級アルキル,低級アルコキシ,トリフルオロメチル,ジフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ,またはハロゲンで独立に置換されたフェニルである。
【００１７】
用語「アルアルキル」は、単独でまたは組み合わせて,先に定義したものと同じ低級アルキルまたはシクロアルキル基で、この基の１個の水素原子が先に定義したと同じアリール基で取替えられているものを意味する。このましくは、ベンジルまたは２-フェニル-エチル基で、未置換でも、またはアリール基が低級アルキル, 低級アルコキシ, トリフルオロメチル, ジフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシまたはハロゲンで独立に置換されていてもよい。   
【００１８】
用語「アルアルケニル」は、単独でまたは組み合わせて, 先に定義した低級アルケニル基で、この基の１個の水素が先に定義したと同じアリール基で取替えられているものを意味する。 好ましくは２-フェニル-エテニル基である。特に好ましいものは、フェニル基が１個または２個のフッ素原子で置換された２-フェニル-エテニル基である。
【００１９】
用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクリル-低級アルキル」について、ヘテロシクリル基は、５-乃至１０-員の単環または二環を意味し、これらは同一または異なる酸素、窒素および硫黄から選択される例えば１、２または３個のヘテロ原子を含む飽和、部分的に不飽和、または芳香族でもよい。このようなヘテロシクリル基の例はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、キノオキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、イソベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニルである。ヘテロシクリル基は、もし芳香族ならば、３個の任意の置換基まで有していてもよい。飽和のヘテロシクリル基は、１個の置換基を有することができる。適当な置換基の例にはハロゲン、低級アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシおよび低級アルキルオキシ-カルボニルが含まれる。      
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素および塩素である。
【００２１】
用語「カルボキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-ＣＯＯＨ 基を意味する。
【００２２】
式（Ｉ）の好ましい化合物の例を下記に示す:
２-(６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-２-フェニル-アセトアミド;
２-{１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-[１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
２-{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-[１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-[６,７-ジメトキシ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
２-{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-{１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-[１-(３-フルオロ-４-メトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
２-{１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-(６,７-ジメトキシ-１-フェノキシメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-２-フェニル-アセトアミド;
２-[６,７-ジメトキシ-１-(３-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
２-[６-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-６Ｈ-[１,４]ジオキシノ[２,３-ｇ]イソキノリン-７-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
２-[６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メチル-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(５-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(５-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-６-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-o-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-m-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-p-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,５-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,６-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
【００２３】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は下記のものである:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-o-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-m-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-p-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,６-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の生理学的に使用可能な、または医薬品として許容可能な塩を包含する。これは、塩酸、硫酸またはリン酸などの生理学的に両立可能な鉱酸；あるいはギ酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸などの有機酸との塩類を包含する。酸性である式（Ｉ）の化合物も生理学的に両立可能な塩基とで塩を形成できる。このような塩の例は、Ｎａ、Ｋ、Ｃａまたはテトラアルキルアンモニウム塩のようなアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩である。包括的リストは、次の文献（「Handbook of Pharmaceutical Salts", P.H. Stahl, C.G. Wermuth Eds., Wiley-VCH, Weinheim/Zurich ２００２, p. ３２９-３５０」）を参照のこと。式（Ｉ）の化合物はまた両性イオンの形態で存在することもできる。
【００２５】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の種々の溶媒和コンプレックスをも包含する。この溶媒和は製造工程の過程で生じることができ、あるいは、例えば一般式（Ｉ）の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。  
【００２６】
本発明は、さらに、様々な形態学上の形状、例えば、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩ならびに溶媒和コンプレックスの結晶形を包含する。特定の異形体は、それぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示し、これらはすべて本発明の範囲内に含まれる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、１個または数個の不斉中心をもつことができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセミ体またはジアステレオアイソマーラセミ体混合物およびそれらのメソ形の形態で存在できる。
【００２８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有している、特に好ましい化合物は１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を有している。これらの値は、実験の項の始めに記載されているＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）法で測定されたものである。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬品として使用可能な塩は、次の群から選ばれる疾患の予防または治療のための薬剤の製造に有用である。
抑鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調障害；気分障害；性機能障害；心理性的障害；精神分裂病；躁鬱病；せん妄；痴呆；ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア（運動機能異常）；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；下垂体疾患、視床下部性機能不全；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；視床下部性甲状腺機能低下；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態；膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱症状（禁断症状）；睡眠障害；摂食障害；心臓血管障害；神経変性障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；錯眠；脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；淡蒼球・橋・黒質変性癲癇；発作障害ならびにその他のオレキシンに関連する疾患。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、摂食障害または睡眠障害からなる群から選ばれる疾病・疾患の治療の使用に特に適している。
摂食障害は、代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食または神経性食欲不振症を含むものと定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑または嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取/消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪または高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食または遮断）または水分平衡障害から生じるかもしれない。
睡眠障害は、不眠、ナルコレプシーおよび過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群を含む。各種不眠は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）またはストレス；悲嘆；疼痛または病気による短期間の不眠を含みものとして定義される。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬品として使用可能な塩は薬剤（例えば医薬品製造物の形で）として使用できる。これらの医薬品製造物は内服的に、例えば経口内に（例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および硬・軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤または縣濁液の形で）、鼻腔内に（例えば、鼻腔内スプレーの形で）または直腸内（例えば坐剤の形で）に投与できる。しかし、その投与は、また非経口的、例えば筋肉内または静脈内（例えば注射液の形で）あるいは局所的に、例えば、軟膏、クリーム、オイルの形でも有効である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬品として使用可能な塩は医薬品として不活性な無機または有機の補助剤と共に、錠剤、被覆錠剤、糖衣剤、および硬ゼラチンカプセルの製造に使用できる。ラクト−ス、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの補助剤に使用できる。軟ゼラチンカプセルに適する補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質および液体ポリオール類などである。溶液やシロップの製造に適する補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注射液に適する補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用に適する補助剤は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
【００３３】
さらに、医薬品製造物は保存剤、溶解剤、粘度増強剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、等浸化用の塩類、緩衝剤、遮光剤または抗酸化剤を含有できる。一般式（Ｉ）の化合物は、一種または一種以上の他の治療上有用な物質を併用してもよい。たとえば、フェンフルラミンおよび関連物質などの食欲抑制薬；オーリスタットおよび関連物質などのリパーゼ阻害薬；フルオキセチン及び関連物質などの抗うつ剤、アルプラゾラムおよび関連物質などの抗不安薬；ゾピクロンおよび関連物質などの睡眠薬；その他治療に役立つ物質と併用してもよい。
【００３４】
式(Ｉ）の化合物の用量は、対照とされる疾患、患者の年齢や個々の状態、投与の仕方により広い範囲が、特定の状況に適合したものであるべきである。成人１人当りの１日の用量は約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に約５０ｍｇ〜約５００ｍｇが考慮される。 
【００３５】
医薬品製造物は通常式（Ｉ）の化合物を約１−５００ｍｇ、好ましくは５−２００ｍｇ含む。       
【００３６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、下記スキームに概略を示した一般的反応順序に従って製造され、ここで、Ｒ１, Ｒ２, Ｒ３, Ｒ４, Ｒ５, Ｒ６ は上記の式（Ｉ）で定義したものと同じである。得られる化合物が１個または１個以上の光学的に活性な炭素原子をもつ場合、それらはそれ自体既知の方法で純粋なエナンチオマーまたはジアステレオアイソマー、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体およびそのメソ形に分割可能である。
【００３７】
得られる化合物は、それ自体既知の方法で医薬品として許容可能なそれらの塩に転化可能である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、単一の化合物として、または少なくとも２個、代表的には５−１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造できる。
【００３９】
化合物ライブラリーは、溶液相化学を用いた多重パラレル合成（multiple parallel synthesis)により製造される。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、可能な３つの合成経路の内の次の一つ（スキーム１）により可能な立体異性体すべての混合物として製造できる。第１の経路は、各１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンとブロモ酢酸メチル誘導体との反応から始める。エステルのケン化後に得られた酸をＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在下で臭化アンモニウムとカップリングさせて一般式（Ｉ）の所望のアミド類を得る。
【化３】
0004637089.tif 000003
【００４１】
第２の合成経路では、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを、アルデヒドおよびシアン化ナトリウムと反応させて、対応するα-アミノアセトニトリル誘導体を得る。これらは、過酸化水素および塩基としての炭酸カリウムを用いて加水分解することができる。置換基のないグリシンアミド類似体(Ｒ６ = Ｈ) の場合は、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを市場で入手可能な２-ブロモ-アセトアミドと反応させて一般式（Ｉ）の最終化合物を得ることができる。
【００４２】
１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンは、もし、市場で入手できないのであれば、このものは、対応するフェニルエチルアミン類を所望のカルボン酸とカップリングさせ、ついで、ＰＯＣｌ３ で処理し、最後にＮａＢＨ４ で処理してラセミ体の混合物として生成できる (実施例参照)。
【００４３】
所望の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の立体選択的合成は、スキーム２に示した合成経路のうちの次の１つで可能である。キーとなる中間体の１-アリールエチル-置換３,４-ジヒドロイソキノリン類(Ｒ１１ = アリール)は、Ｎ-アリールエチル-プロピオンアミド類をＰＯＣl３ で環化させるか、または１-メチル-３,４-ジヒドロイソキノリン誘導体をアリール臭化メチルまたはアリール塩化メチルでアルキル化させるかのどちらかで得ることができる。これらの中間体は、キラルＲu(II)錯体 (キラル触媒)-このものはＲ. 野依（Noyori ）ら(J. Am. Chem. Soc. １９９６年、１１８巻、４９１６-４９１７頁ＷＯ ９７/２０７８９)により最初に記載された-の存在下で水素移動することによりエナンチオマーに富む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体に還元することができる。
【００４４】
【化４】
0004637089.tif 000004
【００４５】
用いたキラル触媒(Ｒu(II)触媒) を下記に示す:
【化５】
0004637089.tif 000005
スキーム３に図示されるように、エナンチオマーに富む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン中間体は、トシル化α-ヒドロキシアセトアミド類によるアルキル化により式（Ｉ）の化合物に転換させることができる。ラセミ体トシレートでもって、式（Ｉ）のジアステレオアイソマーの混合物が得られる。光学的に純粋なトシレートは、実質的に１種類のジアステレオアイソマーに導く。これらは２-置換グリコール酸メチル誘導体の単一のエナンチオマーから出発してアミノ酸化とトシル化による２工程の操作で製造できる。
【化６】
0004637089.tif 000006
【００４６】
本発明に例示した１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体は、次の一般的方法および手順を用い、容易に入手可能な出発物質から製造可能である。代表的または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、反応時間、試薬のモル数、溶媒など）は示されている場合でも、別のことが述べられていないかぎり、他の実験条件もまた用いることができる。最適な反応条件は、使用する個々の反応物質または溶媒で変動する。しかし、このような諸条件は日常的に行なわれている最適手順を用いる当業者により決定できる。 
【００４７】
実施例
略号リスト:
ＢＳＡ         ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ         チャイニーズハムスター卵巣
ｄ             日
ｄｉａ         ジアステレオ異性体
ＤＣＭ         ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ     ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ       ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ         Ｎ,Ｎ-ジメチルホルミアミド
ＤＭＳＯ       ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ         １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド
ＥＳ           電子スプレー
ＦＣＳ         ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ     蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ             時間
ＨＢＳＳ       ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ     ４-(２-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-１-エタンスルホン酸
ＨＰLＣ        高圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ           質量分析
ＬＣ           液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ         リチウム  ジイソプロピルアミド
ｍｉｎ         分
ｐｒｅｐ       分取
ｒｔ           保持時間
ＲＴ           室温
ｓａｔ         飽和
ＴＨＦ         テトラヒドロフラン
【００４８】
I. 生物学
オレキシン受容体拮抗活性の測定
式（Ｉ）の化合物のオレキシン受容体拮抗活性は次のような実験法に従って測定された。 
【００４９】
実験方法：
細胞内カルシウム濃度の測定
ヒトオレキシン-１受容体およびヒトオレキシン-２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ/ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ/ｍｌのペニシリン、１００μｇ/ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％不活性化牛胎児血清（Ｆ
ＣＳ）を含む培地（Ｌ-グルタミン含有ハムＦ-１２）で培養した。
予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した９６穴の黒色の透明底の滅菌プレート（コースター）に１穴当り８０，０００個の細胞を播種した。全ての試薬はギブコ（Ｇｉｂｃｏ)ＢＲＬからのものであった。
播種したプレートを３７℃で一晩５％のＣＯ２下でインキュベートした。
作働薬のヒトオレキシン-Ａを、メタノールと水の混合溶液（１：１）に１ｍＭの保存溶
液として調製し、試験での使用に際しては０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに１０ｎＭの最終濃度に希釈した。
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、９６穴のプレートに、最初はＤＭＳＯで、それから０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで希釈した。
試験日に、負荷培地１００μｌ（１％のＦＣＳ、２ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）および３μＭの蛍光カルシウム指示薬のフルオ-３ＡＭ（１ｍＭの保存
溶液は１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯに溶解）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各穴に添加した。
その９６穴プレートを３７℃で６０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートした。それから、負荷溶液を吸引し、細胞を２．５ｍＭのプロベネシド、０．１％のＢＳＡ、２ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する２００μｌのＨＢＳＳでもって３回洗浄した。同一の緩衝液１００μｌを各穴に残した。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モルキュラーデバイセス社製）内で、５０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、２０分間インキュベートし、最後に１００μｌの作働薬を加えた。各穴の蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬を緩衝液に代えた１０ｎＭのオレキシン-Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較した。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作動薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定した。化合物を１〜１００ｎＭの範囲のＯＸ１およびＯＸ２受容体の拮抗活性の平均値として示す。
【００５０】
ＩＩ．化学
以下の実験は本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造方法を説明しているがそれらの範囲はまったく限定されるものではない。
温度はすべて℃で示した。
非キラル相のすべての分析、分取ＨＰＬＣの検討は、ＰＲ−Ｃ１８をベースとしたカラムを用いて行った。分析ＨＰＬＣの検討は、サイクルタイムがそれぞれ〜２．５分と〜１３分の２個の別々の器械を用いて行った。キラル相のＨＰＬＣ分離は、ダイセル化学工業株式会社製のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いた。
【００５１】
Ａ  フェニルエチルアミド誘導体の合成：
方法１：
各フェニルエチルアミン（８２．８ｍｍｏｌ）と各カルボン酸（８２．８ｍｍｏｌ）をトルエン（３３０ｍｍｏｌ）に含む溶液を、ｐ-トルエンスルホン酸の２個の結晶で処理し、ディーンスタークの存在下で１４時間還流する。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンから再結晶して下記に示すアミドを得る。
【００５２】
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-ナフタレン-２-イル-アセトアミド
【化７】
0004637089.tif 000007
３,４-ジメトキシフェニルエチルアミンおよび２-ナフチル酢酸の反応により製造する。
【００５３】
３-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド:
【化８】
0004637089.tif 000008
３-(３,４-ジメトキシフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ３７４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００５４】
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミド:
【化９】
0004637089.tif 000009
３-(４-トリフルオロメチルフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.０３ ｍｉｎ, ３８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００５５】
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(４-フルオロ-フェニル)-アセトアミド:
【化１０】
0004637089.tif 000010
２-(４-フルオロフェニル)-酢酸および ３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.１１ ｍｉｎ, ３１８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００５６】
方法２:
各カルボン酸(１１.０ ｍｍｏｌ)がＴＨＦ (２０ ｍＬ)中に溶解した溶液をＥＤＣ塩酸塩(１１.０ ｍｍｏｌ)で処理する。５分後に各アミン(１１.０ ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合液を１４時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機層をＮａＨＣO３ 飽和水溶液、１０％のクエン酸水溶液、塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させた後、次の粗アミドを得る。このものはさらに精製することなしに次の工程に用いられる。
【００５７】
３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド:
【化１１】
0004637089.tif 000011
３-(３,４-ジフルオロフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
【００５８】
３-[２,５-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル]-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド:
【化１２】
0004637089.tif 000012
３-[２,５-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル]-プロピオン酸および３,４-ジメトキシフェニルエチルアミンの反応により製造する。
【００５９】
３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド:
【化１３】
0004637089.tif 000013
３-(２,５-ジフルオロフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
【００６０】
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(２-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミド:
【化１４】
0004637089.tif 000014
３-(２-メトキシフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
【００６１】
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミド:
【化１５】
0004637089.tif 000015
３-(４-フルオロフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
【００６２】
３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド:
【化１６】
0004637089.tif 000016
３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
【００６３】
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-アセトアミド:
【化１７】
0004637089.tif 000017
２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-酢酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
【００６４】
３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド:
【化１８】
0004637089.tif 000018
３-(２,３-ジフルオロフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
【００６５】
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(３-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミド:
【化１９】
0004637089.tif 000019
３-(３-メトキシフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
【００６６】
３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド:
【化２０】
0004637089.tif 000020
３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
【００６７】
方法３:
それぞれのカルボン酸(２１.４ ｍｍｏｌ)をＤＭＦ (１１０ ｍＬ)中に含む溶液に、ＰｙＢＯＰ (２３.６ ｍｍｏｌ)、３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミン (２１.４ ｍｍｏｌ) およびＮ-ジイソプロピルエチルアミン (４９.３ ｍｍｏｌ)を連続的に添加する。室温で８ 時間撹拌後、酢酸エチル(１００ ｍＬ)を加え、有機層を塩水(３×７０ ｍＬ)で３回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過する。溶媒を真空中で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィ‐(ＤＣＭ/ＭｅＯＨ ３６/１) で精製して次のアミド類を得る。
【００６８】
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-フラン-２-イル-プロピオンアミド:
【化２１】
0004637089.tif 000021
３-フラン-２-イル-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.９６ ｍｉｎ, ３０４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００６９】
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-４-フェニル-ブチルアミド:
【化２２】
0004637089.tif 000022
４-フェニル-酪酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチル-アミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.４７ ｍｉｎ, ３２８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００７０】
方法４:
それぞれのフェニルエチルアミン(８０ ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(９０ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (１２０ ｍＬ)中に含む溶液を０°Ｃ に冷却し、各カルボン酸クロリド(８０ ｍｍｏｌ)で少量づつ処理する。０℃で１０分間、室温で１４時間撹拌後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチル(１５０ ｍＬ)で３回抽出する。真空中で溶媒を除去し、残留物をトルエンから再結晶するか、フラッシュクロマトグラフィーで精製して下記のアミド類を得る。
【００７１】
２-(２,５-ジメトキシ-フェニル)-Ｎ-[２-(２,５-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド:
【化２３】
0004637089.tif 000023
(２,５-ジメトキシ-フェニル)-塩化アセチルおよび２,５-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.６２ ｍｉｎ, ３６０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００７２】
Ｎ-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化２４】
0004637089.tif 000024
フェニル-塩化アセチルおよび３-メトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.３６ ｍｉｎ, ２７０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００７３】
２-(２,５-ジメトキシ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド:
【化２５】
0004637089.tif 000025
(２,５-ジメトキシ-フェニル)-塩化アセチルおよび３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.１１ ｍｉｎ, ３６０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００７４】
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(４-メトキシ-フェニル)-アセトアミド:
【化２６】
0004637089.tif 000026
(４-メトキシ-フェニル)-塩化アセチルおよび３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.９９ ｍｉｎ, ３３０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００７５】
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(３-メトキシ-フェニル)-アセトアミド:
【化２７】
0004637089.tif 000027
(３-メトキシ-フェニル)-塩化アセチルおよび３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.０３ ｍｉｎ, ３３０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００７６】
Ｎ-[２-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシ-６-イル)-エチル]-２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-アセトアミド:
【化２８】
0004637089.tif 000028
(３,４-ジメトキシ-フェニル)-塩化アセチルおよび２-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシ-６-イル)-エチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.０３ ｍｉｎ, ３５８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００７７】
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-フェノキシ-アセトアミド:
【化２９】
0004637089.tif 000029
フェノキシ-塩化アセチルおよび３,４-ジメトキシ-フェニル-エチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.２４ ｍｉｎ, ３１６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００７８】
Ｂ  ３,４-ジヒドロイソキノリン誘導体の合成(一般的方法):
オキシ塩化リン(１２３ ｍｍｏｌ)を、 各アミド(５５.３ ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(３００ ｍＬ)中に含む縣濁液に添加する。この混合液を９０分間還流し、真空中で溶媒を除去する。メタノール (１００ ｍＬ)を加え、再び蒸発させる。得られた生成物をジオキサンまたはジオキサン/エタノールから再結晶する。ろ過後に、得られた塩酸塩をＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液を添加して遊離塩基に転換し、ジクロロメタンで抽出する。溶媒を真空中で除去して各３,４-ジヒドロイソキノリンを得る。 
【００７９】
６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロイソキノリン:
【化３０】
0004637089.tif 000030
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-トリフルオロ-メチル-フェニル)-プロピオンアミドの環化により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３６４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００８０】
Ｃ     １,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の合成:
Ｃ.１   Ｂｉｓｃｈｌｅｒ-Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ反応を経由する１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンの合成 (一般的方法):
各アセトアミド(６.０ ｍｍｏｌ)がアセトニトリル (８０ ｍＬ)中に含まれる縣濁液にオキシ塩化リン (２.８ ｍＬ, ３０ ｍｍｏｌ)を添加する。この混合液を加熱して２時間還流し、溶液を真空中で除去する。得られた油状物をＭｅＯＨ (１０ ｍＬ)に入れ、乾燥するまで蒸発し、ＭｅＯＨ (３５ ｍＬ) に溶解させ、０°Ｃにまで冷却する。ＮａＢＨ４ (３０ ｍｍｏｌ)を少量づつ加え、反応混合物を１４時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル (１００ ｍＬ) および水(１５０ ｍＬ)を加え、層を分離し、水層を酢酸エチル(５０ ｍＬ)で３回抽出する。一緒にした有機抽出物を真空中で濃縮し、次のテトラヒドロイソキノリンをラセミ体混合物として得る。このものは、これを再結晶することにより塩酸塩として精製される。
【００８１】
６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン:
【化３１】
0004637089.tif 000031
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-ナフタレン-２-イル-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７５ ｍｉｎ, ３３４ (Ｍ＋１, ＥＳ+), ３７５ (Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ, ＥＳ＋）。
【００８２】
１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化３２】
0004637089.tif 000032
３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３３４ (Ｍ＋１, ＥＳ+), ３７５ (Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ, ＥＳ＋）。
【００８３】
１-[２-(２,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化３３】
0004637089.tif 000033
３-[２,５-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル]-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ４３４ (Ｍ＋１, ＥＳ+), ４７５ (Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ, ＥＳ＋）。
【００８４】
１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化３４】
0004637089.tif 000034
３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３３４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００８５】
６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化３５】
0004637089.tif 000035
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(２-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３２８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００８６】
１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化３６】
0004637089.tif 000036
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３１６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００８７】
１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化３７】
0004637089.tif 000037
３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アクリルアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３３２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００８８】
１-(３-フルオロ-４-メトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化３８】
0004637089.tif 000038
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ, ３３２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００８９】
１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化３９】
0004637089.tif 000039
３-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７６ ｍｉｎ, ３５８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００９０】
１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化４０】
0004637089.tif 000040
３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３３４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００９１】
６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化４１】
0004637089.tif 000041
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-トリフルオロ-メチル-フェニル)-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００９２】
６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化４２】
0004637089.tif 000042
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(３-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ３２８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００９３】
１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化４３】
0004637089.tif 000043
３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アクリルアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３３２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００９４】
１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化４４】
0004637089.tif 000044
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-フラン-２-イル-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ２.７０ ｍｉｎ, ２８８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００９５】
１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-５,８-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化４５】
0004637089.tif 000045
２-(２,５-ジメトキシ-フェニル)-Ｎ-[２-(２,５-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.５７ ｍｉｎ, ３４４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００９６】
１-ベンジル-６-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化４６】
0004637089.tif 000046
Ｎ-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-２-フェニル-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.１２ ｍｉｎ, ２５４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００９７】
１-(４-フルオロ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化４７】
0004637089.tif 000047
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(４-フルオロ-フェニル)-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.０５ ｍｉｎ, ３０２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００９８】
１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化４８】
0004637089.tif 000048
２-(２,５-ジメトキシ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.１８ ｍｉｎ, ３４４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【００９９】
６,７-ジメトキシ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化４９】
0004637089.tif 000049
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(４-メトキシ-フェニル)-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.０１ ｍｉｎ, ３１４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１００】
６,７-ジメトキシ-１-フェノキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化５０】
0004637089.tif 000050
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-フェノキシ-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.０２ ｍｉｎ, ３００ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１０１】
６,７-ジメトキシ-１-(３-メトキシ-ベンジル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化５１】
0004637089.tif 000051
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(３-メトキシ-フェニル)-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.０４ ｍｉｎ, ３１４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１０２】
６-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-２,３,６,７,８,９-ヘキサヒドロ-[１,４]ジオキシノ[２,３-ｇ]イソキノリン:
【化５２】
0004637089.tif 000052
Ｎ-[２-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシ-６-イル)-エチル]-２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.０７ ｍｉｎ, ３４２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１０３】
６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化５３】
0004637089.tif 000053
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-４-フェニル-ブチルアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.１５ ｍｉｎ, ３１２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１０４】
Ｃ.２   水素移動経由による１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の立体選択的合成(一般的方法):
ジクロロ-(p-シメン)ルテニウム (II)ダイマー(０.２０ ｍｍｏｌ)を、Ｎ-((１Ｒ,２Ｒ)-２-アミノ-１,２-ジフェニル-エチル)-２,４,６-トリメチルベンゼン-スルホンアミド(０.４０ ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン (０.８０ ｍｍｏｌ)をアセトニトリル (３.０ ｍＬ)中に含有する溶液に添加する。この混合液を８０℃で１時間撹拌し、各ジヒドロイソキノリン (２８.０ ｍｍｏｌ) を含有するジクロロメタン(３０ ｍＬ)の溶液に添加する。 ギ酸およびトリエチルアミン(５:２, １４ ｍＬ)の共沸混合物を加える(気体発生) 。９０分後に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２００ ｍＬ)をこの暗赤色の溶液に加える。層を分離し、水層をＤＣＭ (２×２００ ｍＬ) で２回抽出し、一緒にした有機抽出液を真空中で濃縮する。残留物をイソプロパノール (１６００ ｍＬ)に溶かし、塩酸を含有するイソプロパノール(５-６ Ｍ, １０ ｍＬ)溶液で処理する。得られた塩酸塩を再結晶して、キラルＨＰＬＣで測定したところ、高過剰のエナンチオマーを含む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを得る。この塩酸塩をＮａＨＣＯ３飽和水溶液/ジクロロメタンで抽出して遊離塩基に転換する。各生成物の絶対立体配置を文献(N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. １９９６, １１８, ４９１６-４９１７)に類似する方法で同定・確認する。
【０１０５】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化５４】
0004637089.tif 000054
６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロイソキノリンの水素移動により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
キラルＨＰＬＣ: ｒｔ = １２.０ ｍｉｎ (ヘキサン/エタノール ９/１; エナンチオマー: ｒｔ = １７.１ ｍｉｎ)。
【０１０６】
Ｃ.３   １-メチル-３,４-ジヒドロイソキノリンのアルキル化を経由する１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の立体選択的合成（一般的方法）:
ヘキサン(１.６Ｍ, ０.６３ ｍｍｏｌ)中にn-BuLiを含有する溶液を０℃で 、ＴＨＦ (１.０ ｍＬ)中に６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロイソキノリン(０.５０ ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルアミン(０.６３ ｍｍｏｌ)を含有する混合液に滴状にして添加する。この反応混合液を室温で１時間撹拌し、ＴＨＦ(１.０ ｍＬ)中に各臭化ベンジル(０.５０ ｍｍｏｌ)を含有する溶液に０℃で添加する。 この溶液を１時間撹拌してから、室温にまで加温し、ＤＣＭ(３.０ ｍＬ)で稀釈する。
【０１０７】
第２のフラスコ内に、Ｎ-((１Ｒ,２Ｒ)-２-アミノ-１,２-ジフェニル-エチル)-２,４,６-トリメチル-ベンゼン-スルホンアミド(０.３０ ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.６０ ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(３.３ ｍＬ)中に溶かした溶液に、ジクロロ(p-シメン)ルテニウム(II)ダイマー(０.１５ ｍｍｏｌ)を添加する。この混合液を８０℃で１時間撹拌する。この溶液の一部（０．１０ｍＬ）を各ジヒドロイソキノリン(上に記載)の溶液に添加する。ギ酸およびトリエチルアミン(５:２, ０.３ ｍＬ)の共沸混合液を加える(気体発生)。２日後に、混合液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し各１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを得る。 
【０１０８】
各生成物の絶対立体配置を文献((N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc １９９６, １１８, ４９１６-４９１７)に類似する方法で同定・確認する。
【０１０９】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メチル-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化５５】
0004637089.tif 000055
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-クロロ-メチル-１-メチル-４-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ３８０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１１０】
(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化５６】
0004637089.tif 000056
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-クロロ-２-フルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３５０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１１１】
(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化５７】
0004637089.tif 000057
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-ブロモ-メチル-２-フルオロ-１-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３３０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１１２】
(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化５８】
0004637089.tif 000058
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１１３】
(Ｓ)-１-[２-(５-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化５９】
0004637089.tif 000059
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-ブロモ-メチル-４-フルオロ-１-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１１４】
(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化６０】
0004637089.tif 000060
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-ブロモ-メチル-１-フルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１１５】
(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化６１】
0004637089.tif 000061
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-ブロモ-メチル-２-フルオロ-１-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１１６】
(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化６２】
0004637089.tif 000062
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-ブロモ-メチル-１-フルオロ-２-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３３０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１１７】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化６３】
0004637089.tif 000063
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２,３,５-トリフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ, ３５２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１１８】
(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化６４】
0004637089.tif 000064
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-ブロモ-メチル-１-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１１９】
(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化６５】
0004637089.tif 000065
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１２０】
(Ｓ)-１-[２-(５-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化６６】
0004637089.tif 000066
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-ブロモ-メチル-４-クロロ-１-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４００ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１２１】
(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化６７】
0004637089.tif 000067
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-フルオロ-３-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１２２】
(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化６８】
0004637089.tif 000068
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１２３】
(Ｓ)-１-[２-(２-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化６９】
0004637089.tif 000069
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-ジフルオロメトキシ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ, ３６４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１２４】
(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化７０】
0004637089.tif 000070
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１２５】
(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化７１】
0004637089.tif 000071
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-クロロ-３-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４００ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１２６】
(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化７２】
0004637089.tif 000072
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-ブロモ-メチル-１-フルオロ-３-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１２７】
(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化７３】
0004637089.tif 000073
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-ブロモ-メチル-１-クロロ-２-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４００ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１２８】
(Ｓ)-１-[２-(２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化７４】
0004637089.tif 000074
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２,３-ジフルオロ-４-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３４８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１２９】
(Ｓ)-１-[２-(４-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化７５】
0004637089.tif 000075
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-４-ジフルオロメトキシ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ３６４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１３０】
(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化７６】
0004637089.tif 000076
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-クロロ-メチル-１,２-ジメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ３２６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１３１】
(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化７７】
0004637089.tif 000077
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-クロロ-４-クロロメチル-１-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ３４６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１３２】
(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-６-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化７８】
0004637089.tif 000078
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-クロロ-２-クロロメチル-３-フルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７６ ｍｉｎ, ３５０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１３３】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-o-トリル-エチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化７９】
0004637089.tif 000079
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ, ３１２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１３４】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-m-トリル-エチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化８０】
0004637089.tif 000080
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ, ３１２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１３５】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-p-トリル-エチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化８１】
0004637089.tif 000081
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-４-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ, ３１２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１３６】
(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化８２】
0004637089.tif 000082
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-フルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７４ ｍｉｎ, ３１６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１３７】
(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化８３】
0004637089.tif 000083
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-フルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７５ ｍｉｎ, ３１６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１３８】
(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化８４】
0004637089.tif 000084
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１,３-ジクロロ-２-クロロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１３９】
(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化８５】
0004637089.tif 000085
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１,２-ジクロロ-４-クロロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.１９ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１４０】
(Ｓ)-１-[２-(３,５-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化８６】
0004637089.tif 000086
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３,５-ジメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.１５ ｍｉｎ, ３２６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１４１】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化８７】
0004637089.tif 000087
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.１１ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１４２】
(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化８８】
0004637089.tif 000088
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２,４-ジフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ３３４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１４３】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,６-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化８９】
0004637089.tif 000089
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-ブロモ-メチル-１,３,４-トリフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ３５２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１４４】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化９０】
0004637089.tif 000090
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-４-トリフルオロメトキシ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９３ ｍｉｎ, ３８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１４５】
(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化９１】
0004637089.tif 000091
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-フルオロ-３-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ３３０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１４６】
(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化９２】
0004637089.tif 000092
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-４-クロロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ３３２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１４７】
(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化９３】
0004637089.tif 000093
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-クロロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ３３２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１４８】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化９４】
0004637089.tif 000094
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-トリフルオロメトキシ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９２ ｍｉｎ, ３８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１４９】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化９５】
0004637089.tif 000095
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび５-ブロモ-メチル-１,２,３-トリフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ３５２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１５０】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化９６】
0004637089.tif 000096
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１５１】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化９７】
0004637089.tif 000097
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２,３,４-トリフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ３５２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１５２】
(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化９８】
0004637089.tif 000098
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-ブロモ-１-ブロモメチル-２-フルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９０ ｍｉｎ, ３９４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１５３】
(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化９９】
0004637089.tif 000099
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-ブロモ-メチル-１,３-ジフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３３４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１５４】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化１００】
0004637089.tif 000100
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-トリフルオロメトキシ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９０ ｍｉｎ, ３８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１５５】
(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化１０１】
0004637089.tif 000101
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２,４-ジクロロ-１-クロロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９２ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１５６】
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化１０２】
0004637089.tif 000102
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２,４,５-トリフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ３５２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１５７】
(Ｓ)-１-[２-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化１０３】
0004637089.tif 000103
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-３-ブロモメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ３７６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１５８】
(Ｓ)-１-[２-(４-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化１０４】
0004637089.tif 000104
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-４-tert-ブチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９８ ｍｉｎ, ３５４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１５９】
(Ｓ)-１-[２-(２-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化１０５】
0004637089.tif 000105
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-２-ブロモメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ３７６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１６０】
(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
【化１０６】
0004637089.tif 000106
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-４-ブロモメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ３７６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１６１】
Ｄ     (３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-酢酸誘導体の合成:
Ｄ.１   酢酸メチルエステル誘導体の合成 (一般的方法):
カリウムtert-ブトキシド (５.０ ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ (５０ ｍＬ)中に各テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(５.０ ｍｍｏｌ)を含有する縣濁物に添加する。５ 分後に、ＤＩＰＥＡ (１０.０ ｍｍｏｌ)および各ブロモ酢酸メチル(５.０ ｍｍｏｌ) を添加する。この反応混合物を６０℃で１４時間撹拌する。水(８０ ｍＬ)および酢酸エチル(１５０ ｍＬ)を加え、層を分離して水性層を酢酸エチル (各５０ ｍＬ )で３回抽出する。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。さらに精製せずに次の段階で使用する下記のエステル類をラセミ体ジアステレオアイソマーの混合物として得る。
【０１６２】
(６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸メチル エステル:
【化１０７】
0004637089.tif 000107
６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンをメチルα-ブロモ酢酸フェニルと反応させて製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.９２ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１６３】
{１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸メチル エステル:
【化１０８】
0004637089.tif 000108
１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンをメチルα-ブロモ酢酸フェニルと反応させて製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ４８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１６４】
[１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸メチル エステル:
【化１０９】
0004637089.tif 000109
１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンをメチルα-ブロモ酢酸フェニルと反応させて製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.５３ ｍｉｎ, ４３６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１６５】
[６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸メチルエステル:
【化１１０】
0004637089.tif 000110
６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンをメチル α-ブロモ酢酸フェニルと反応させて製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｄｉａ１: ｒｔ = ５.０４, ４６０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋); ｄｉａ２: ｒｔ = ５.４４, ４６０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１６６】
Ｄ.２   酢酸誘導体の合成 (一般的方法):
各エステル(５.０ ｍｍｏｌ)がＭｅＯＨ(２００ ｍＬ)中に含有している溶液を水酸化ナトリウム溶液(１.０ Ｍ, ３０ ｍＬ)で処理し、６０°Ｃで１６ 時間撹拌し、真空中で濃縮し、約４０ ｍＬの容量にする。水酸化ナトリウム溶液(１.０ Ｍ, ５０ ｍＬ)および酢酸エチル(１００ ｍＬ)を加える。層を分離し、水性層を酢酸エチル(各１００ ｍＬ)で３回抽出する。一緒にした有機層を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶するか、または分取ＨＰＬＣにより精製して、次の酢酸誘導体をラセミ体のジアステレオアイソマー混合物として得る。 
【０１６７】
(６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸:
【化１１１】
0004637089.tif 000111
(６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸メチルエステルのケン化により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.８５ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４６８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１６８】
{１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
【化１１２】
0004637089.tif 000112
{１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸メチルエステルのケン化により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１６９】
[１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
【化１１３】
0004637089.tif 000113
[１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸メチルエステルのケン化により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.６８ ｍｉｎ, ４２２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１７０】
[６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
【化１１４】
0004637089.tif 000114
[６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸メチル エステルのケン化により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.１４, ４４６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１７１】
Ｄ.３   酢酸誘導体のＯｎｅ-ｐｏｔ合成 (一般的方法):
カリウムtert-ブトキシド(０.３０ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (０.５０ ｍＬ)中に含む溶液を、各テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(０.３０ ｍｍｏｌ)に添加する。５分後に、ＤＩＰＥＡ(０.６０ ｍｍｏｌ)および各ブロモ酢酸メチル(０.３０ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (０.５０ ｍＬ)中に含む溶液を加える。反応混合物を６０°Ｃで１４ 時間撹拌する。水酸化ナトリウム(３.０ ｍｍｏｌ, １.５ ｍＬ)の水溶液およびエタノール (０.５ ｍＬ)を加え、混合物を６０°Ｃ で一晩激しく振る。層を分離し、真空中で溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して次の酢酸誘導体をラセミ体のジアステレオマーとして得る。 
【０１７２】
(１-ベンジル-６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸:
【化１１５】
0004637089.tif 000115
１-ベンジル-６-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンをメチルα-ブロモ酢酸フェニルと反応させて製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.８２ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ３８８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１７３】
{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
【化１１６】
0004637089.tif 000116
１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１７４】
[１-(４-フルオロ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
【化１１７】
0004637089.tif 000117
１-(４-フルオロ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４３６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１７５】
[１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
【化１１８】
0004637089.tif 000118
１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.８２ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４７８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１７６】
{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
【化１１９】
0004637089.tif 000119
６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５００ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１７７】
{６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
【化１２０】
0004637089.tif 000120
６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ４６２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１７８】
[６,７-ジメトキシ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
【化１２１】
0004637089.tif 000121
６,７-ジメトキシ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４４８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１７９】
{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
【化１２２】
0004637089.tif 000122
１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１８０】
{６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
【化１２３】
0004637089.tif 000123
６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１８１】
{１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
【化１２４】
0004637089.tif 000124
１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４５０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１８２】
{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
【化１２５】
0004637089.tif 000125
１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１８３】
[１-(３-フルオロ-４-メトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
【化１２６】
0004637089.tif 000126
１-(３-フルオロ-４-メトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１８４】
{１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
【化１２７】
0004637089.tif 000127
１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ, ４９２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１８５】
[１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-５,８-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
【化１２８】
0004637089.tif 000128
１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-５,８-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.８９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４７８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１８６】
{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
【化１２９】
0004637089.tif 000129
１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１８７】
(６,７-ジメトキシ-１-フェノキシメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸:
【化１３０】
0004637089.tif 000130
６,７-ジメトキシ-１-フェノキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.８１ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４３４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１８８】
[６,７-ジメトキシ-１-(３-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
【化１３１】
0004637089.tif 000131
６,７-ジメトキシ-１-(３-メトキシ-ベンジル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４４８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１８９】
[６-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-６Ｈ-[１,４]ジオキシノ[２,３-ｇ]イソキノリン-７-イル]-フェニル-酢酸:
【化１３２】
0004637089.tif 000132
６-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-２,３,６,７,８,９-ヘキサヒドロ-[１,４]ジオキシノ[２,３-ｇ]イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４７６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１９０】
Ｅ   (３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-アセトニトリル誘導体の合成(一般的方法):
メタ重亜硫酸ナトリウム(５.７ ｍｍｏｌ)を水(２０ ｍＬ)中に含む溶液に、各アルデヒド(１０.７ ｍｍｏｌ), メタノール (１.５ ｍＬ)およびシアン化ナトリウム(１１.０ ｍｍｏｌ)を添加する。１５分後に、各テトラヒドロイソキノリン (１０.７ ｍｍｏｌ)をメタノール(１５ ｍＬ)中に含有する溶液を添加し、この混合物を３時間撹拌する。水(５０ ｍＬ)および酢酸エチル(５０ ｍＬ)を加え、層を分離し、水性層を酢酸エチル(それぞれ５０ ｍＬ )で２回抽出する。一緒にした有機抽出物を真空中で濃縮して、さらに精製せずに次の工程で用いる下記のアセトニトリル誘導体をラセミ体のジアステレオアイソマーの混合物として得る。
【０１９１】
(２-クロロ-フェニル)-[１-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-アセトニトリル:
【化１３３】
0004637089.tif 000133
テトラヒドロパパベリンと２-クロロベンズアルデヒドとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.２３ ｍｉｎ, ４９３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１９２】
Ｆ     トシレートマンデルアミド誘導体の合成:
Ｆ.１  トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチルエステルの合成:
【化１３４】
0004637089.tif 000134
マンデルアミド(２５ ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(２.０ ｍｍｏｌ)がＤＣＭ (２００ ｍＬ)中に含有する縣濁液に、 ＤＩＰＥＡ (２７.５ ｍｍｏｌ)を添加する。この混合物を塩化p-トルエンスルホニル(２７.５ ｍｍｏｌ)で少量ずつ処理し、２０時間撹拌する。溶媒を真空中で除去する。残留物を酢酸エチル(３５０ ｍＬ) で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液(３×１５０ ｍＬ)で３回、塩水(１００ ｍＬ)で１回洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル/ヘプタン（４：１）から再結晶して所望のトシレートの白色結晶体を得る。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ３０６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１９３】
Ｆ.２   (Ｓ)-２-ヒドロキシ-２-フェニル-アセトアミドの合成:
【化１３５】
0004637089.tif 000135
(Ｓ)-(+)-マンデル酸メチル(１２０ ｍｍｏｌ)を、アンモニアを含むメタノール (７.０ Ｍ, １.２ mol)溶液に室温で溶かす。１日後に、窒素を溶液を通して３０分間泡立たせ、溶媒を真空中で除去し、所望のアミドを白色固体として得る。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.３３ ｍｉｎ, １５２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１９４】
Ｆ.３   (Ｓ)-トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルの合成:
【化１３６】
0004637089.tif 000136
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-２-フェニル-アセトアミド (１２０ ｍｍｏｌ)をジオキサン (２００ ｍＬ)中に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ(１３３ ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(１０ ｍｍｏｌ)を添加する。塩化p-トルエンスルホニル(１２１ ｍｍｏｌ)をジオキサン(５０ ｍＬ)に溶かした溶液を室温で添加する。１日後に酢酸エチル (４００ ｍＬ)を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液で数回洗浄する。シリカゲル(５０ ｇ)を加え、溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン １:２) で精製して所望のトシル酸塩を得る。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ３０６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１９５】
Ｇ     置換および未置換グリシンアミド誘導体の合成:
Ｇ.１  未置換グリシンアミド類の合成 (一般的方法):
各テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(０.１ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (０.５ ｍＬ)中に縣濁した縣濁液に、 ＤＩＰＥＡ(０.３ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(０.５ ｍＬ)中に溶解した溶液および２-ブロモアセトアミド(０.１ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(０.５ ｍＬ)中に溶解した溶液を加える。この縣濁液を６５°Ｃ で１４ 時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して下記のアミド類をラセミ体の混合物として得る。
【０１９６】
実施例 １:
２-{１-[２-(２,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-アセトアミド:
【化１３７】
0004637089.tif 000137
１-[２-(２,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンと２-ブロモアセトアミドとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４９１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１９７】
Ｇ.２   酢酸誘導体を経由するラセミ体α-置換グリシンアミドの合成 (一般的方法):
各カルボン酸(３.８ ｍｍｏｌ)をＤＣＭ (４０ ｍＬ)中に溶解する溶液に、ＤＭＡＰ(１５ ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ × ＨＣｌ(５.７ ｍｍｏｌ)を添加する。５ 分後に、臭化アンモニウム(５.０ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合液を１４ 時間撹拌する。水(１００ ｍＬ)を加え、層を分離し、水性層を酢酸エチル(それぞれ１００ ｍＬ)で３回抽出する。一緒にした有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して次のアミド誘導体をラセミ体ジアステレオアイソマー の混合物として得る。
【０１９８】
実施例 ２:
２-(６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-２-フェニル-アセトアミド:
【化１３８】
0004637089.tif 000138
(６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０１９９】
実施例 ３:
２-{１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１３９】
0004637089.tif 000139
{１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ４６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２００】
実施例 ４:
２-[１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化１４０】
0004637089.tif 000140
[１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.５４ ｍｉｎ, ４２１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２０１】
実施例 ５:
２-(１-ベンジル-６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-２-フェニル-アセトアミド:
【化１４１】
0004637089.tif 000141
(１-ベンジル-６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３８７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２０２】
実施例 ６:
２-{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１４２】
0004637089.tif 000142
{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２０３】
実施例 ７:
２-[１-(４-フルオロ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化１４３】
0004637089.tif 000143
[１-(４-フルオロ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ４３５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２０４】
実施例 ８:
２-[１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化１４４】
0004637089.tif 000144
[１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.８０ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４７７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２０５】
実施例 ９:
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１４５】
0004637089.tif 000145
{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２０６】
実施例 １０:
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１４６】
0004637089.tif 000146
{６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ４６１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２０７】
実施例１１:
２-[６,７-ジメトキシ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化１４７】
0004637089.tif 000147
[６,７-ジメトキシ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ, ４４７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２０８】
実施例 １２:
２-{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１４８】
0004637089.tif 000148
{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２０９】
実施例 １３:
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１４９】
0004637089.tif 000149
{６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４６１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２１０】
実施例 １４:
２-{１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１５０】
0004637089.tif 000150
{１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４４９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２１１】
実施例 １５:
２-{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１５１】
0004637089.tif 000151
{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４６５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２１２】
実施例 １６:
２-[１-(３-フルオロ-４-メトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化１５２】
0004637089.tif 000152
[１-(３-フルオロ-４-メトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ４６５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２１３】
実施例 １７:
２-{１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１５３】
0004637089.tif 000153
{１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７６ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７８ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４９１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２１４】
実施例 １８:
２-[１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-５,８-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化１５４】
0004637089.tif 000154
[１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-５,８-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ４７７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２１５】
実施例 １９:
２-{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１５５】
0004637089.tif 000155
{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４６５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２１６】
実施例 ２０:
２-(６,７-ジメトキシ-１-フェノキシメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-２-フェニル-アセトアミド:
【化１５６】
0004637089.tif 000156
(６,７-ジメトキシ-１-フェノキシメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ４３３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２１７】
実施例 ２１:
２-[６,７-ジメトキシ-１-(３-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化１５７】
0004637089.tif 000157
[６,７-ジメトキシ-１-(３-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４４７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２１８】
実施例 ２２:
２-[６-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-６Ｈ-[１,４]ジオキシノ[２,３-ｇ]イソキノリン-７-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化１５８】
0004637089.tif 000158
[６-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-６Ｈ-[１,４]ジオキシノ[２,３-ｇ]イソキノリン-７-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７８ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４７５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２１９】
実施例 ２３:
２-[６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化１５９】
0004637089.tif 000159
[６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.８３ ｍｉｎ, ４４５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２２０】
Ｇ.３  アセトニトリル誘導体を経由するラセミ体α-置換グリシンアミドの合成 (一般的方法):
未精製アセトニトリル誘導体(１０.７ ｍｍｏｌ)をＤＭＳＯ (２５ ｍＬ)に溶かす。炭酸カリウム(４.６ ｍｍｏｌ) および過酸化水素溶液(３０%, １.８ ｍＬ)を加え、この混合物を２１時間撹拌する。水 (５０ ｍＬ) および酢酸エチル(１００ ｍＬ)を加え、層を分離し、水性層を酢酸エチル(それぞれ１００ ｍＬ )で２回抽出する。一緒にした有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、下記のグリシンアミド誘導体をラセミ体のジアステレオアイソマー混合物として得る。
【０２２１】
実施例 ２４:
２-(２-クロロ-フェニル)-２-[１-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-アセトアミド:
【化１６０】
0004637089.tif 000160
(２-クロロ-フェニル)-[１-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-アセトニトリルのケン化により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ５１１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２２２】
Ｇ.４   ラセミ体トシレートを用いたエナンチオマーに富む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンのアルキル化を経由するα-置換グリシンアミドの合成(一般的方法):
ＤＩＰＥＡ (０.３００ ｍｍｏｌ)およびトルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステル(０.１２５ ｍｍｏｌ)を、各エナンチオマーに富む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体(０.１２５ ｍｍｏｌ)がＴＨＦ (２.０ ｍＬ)中に溶けている溶液に添加する。この混合液を４ 日間還流し室温にまで冷却する。得られたエナンチオマーに富むジアステレオアイソマー混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、次のアミド類を得る。データは極性(ＨＰＬＣ)および活性(ＩＣ５０, ＦＬＩＰＲ)の多いジアステレオアイソマーであることを示す。
【０２２３】
実施例 ２５:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メチル-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１６１】
0004637089.tif 000161
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチルエステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メチル-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９０ ｍｉｎ, ５１３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２２４】
実施例 ２６:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１６２】
0004637089.tif 000162
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ４８３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２２５】
実施例 ２７:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１６３】
0004637089.tif 000163
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４６３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２２６】
実施例 ２８:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１６４】
0004637089.tif 000164
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２２７】
実施例 ２９:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(５-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１６５】
0004637089.tif 000165
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(５-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２２８】
実施例 ３０:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１６６】
0004637089.tif 000166
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２２９】
実施例 ３１:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１６７】
0004637089.tif 000167
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２３０】
実施例 ３２:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１６８】
0004637089.tif 000168
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４６３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２３１】
実施例 ３３:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１６９】
0004637089.tif 000169
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４８５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２３２】
実施例 ３４:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１７０】
0004637089.tif 000170
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２３３】
実施例 ３５:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１７１】
0004637089.tif 000171
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２３４】
実施例 ３６:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(５-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１７２】
0004637089.tif 000172
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(５-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９０ ｍｉｎ, ５３３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２３５】
実施例 ３７:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１７３】
0004637089.tif 000173
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２３６】
実施例 ３８:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１７４】
0004637089.tif 000174
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２３７】
実施例 ３９:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１７５】
0004637089.tif 000175
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４９７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２３８】
実施例 ４０:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１７６】
0004637089.tif 000176
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２３９】
実施例 ４１:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１７７】
0004637089.tif 000177
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ５３３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２４０】
実施例 ４２:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１７８】
0004637089.tif 000178
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２４１】
実施例 ４３:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１７９】
0004637089.tif 000179
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９０ ｍｉｎ, ５３３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２４２】
実施例 ４４:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１８０】
0004637089.tif 000180
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ４８１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２４３】
実施例 ４５:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１８１】
0004637089.tif 000181
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４９７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２４４】
実施例 ４６:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１８２】
0004637089.tif 000182
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ４５９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２４５】
実施例 ４７:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１８３】
0004637089.tif 000183
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ４７９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２４６】
実施例 ４８:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-６-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１８４】
0004637089.tif 000184
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-６-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４８３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２４７】
実施例 ４９:
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-o-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化１８５】
0004637089.tif 000185
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-ｏ-トリル-エチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４４５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２４８】
実施例 ５０:
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-m-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化１８６】
0004637089.tif 000186
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-ｍ-トリル-エチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４４５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２４９】
実施例 ５１:
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-p-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
【化１８７】
0004637089.tif 000187
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-p-トリル-エチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４４５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２５０】
実施例 ５２:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１８８】
0004637089.tif 000188
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４４９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２５１】
実施例 ５３:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１８９】
0004637089.tif 000189
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ４４９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２５２】
実施例 ５４:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１９０】
0004637089.tif 000190
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２５３】
実施例 ５５:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１９１】
0004637089.tif 000191
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２５４】
実施例 ５６:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,５-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１９２】
0004637089.tif 000192
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３,５-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ４５９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２５５】
実施例 ５７:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１９３】
0004637089.tif 000193
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２５６】
実施例 ５８:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１９４】
0004637089.tif 000194
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２５７】
実施例 ５９:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,６-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１９５】
0004637089.tif 000195
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,６-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４８５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２５８】
実施例 ６０:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１９６】
0004637089.tif 000196
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２５９】
実施例 ６１:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１９７】
0004637089.tif 000197
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４６３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２６０】
実施例 ６２:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１９８】
0004637089.tif 000198
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４６５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２６１】
実施例 ６３:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化１９９】
0004637089.tif 000199
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
LＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４６５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２６２】
実施例 ６４:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２００】
0004637089.tif 000200
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
LＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ５１５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２６３】
実施例 ６５:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２０１】
0004637089.tif 000201
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４８５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２６４】
実施例 ６６:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２０２】
0004637089.tif 000202
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２６５】
実施例 ６７:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２０３】
0004637089.tif 000203
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４８５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２６６】
実施例 ６８:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２０４】
0004637089.tif 000204
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ５２７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２６７】
実施例 ６９:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２０５】
0004637089.tif 000205
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２６８】
実施例 ７０:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２０６】
0004637089.tif 000206
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ５１５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２６９】
実施例 ７１:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２０７】
0004637089.tif 000207
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２７０】
実施例 ７２:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２０８】
0004637089.tif 000208
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４８５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２７１】
実施例 ７３:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２０９】
0004637089.tif 000209
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ５０９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２７２】
実施例 ７４:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２１０】
0004637089.tif 000210
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９２ ｍｉｎ, ４８７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２７３】
実施例 ７５:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２１１】
0004637089.tif 000211
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ５０９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２７４】
実施例 ７６:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２１２】
0004637089.tif 000212
トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ５０９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
【０２７５】
Ｇ.５   (Ｓ)-トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルによるエナンチオマーに富む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンのアルキル化を経由するα-置換グリシンアミドの合成 (一般的方法):
各エナンチオマーに富む１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン誘導体 (１９.７ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ (２７.６ ｍｍｏｌ)および(Ｓ)-トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチルエステル (２３.６ ｍｍｏｌ)を２-ブタノン中に溶解した溶液を２日間還流下で撹拌する。 シリカゲル(１０６ ｇ)およびＤＣＭ (１００ ｍＬ)を添加し、溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し (勾配: 酢酸エチル/ヘプタン １/２ 〜 ４/１) 次のアセトアミド誘導体を得る。
【０２７６】
実施例 ７７:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
【化２１３】
0004637089.tif 000213
(Ｓ)-トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。