(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオン（１）
【化１】
0004742026.tif 000006
［式中、Ａ＋はカリウムカチオンである］と、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）
【化２】
0004742026.tif 000007
［式中、ＬＧは、塩素原子、臭素原子、及び式ＯＣ（Ｏ）−１〜４Ｃ−アルキルの基から選択される適切な脱離基である］とを反応させることによるロフルミラストの製造方法であって、
（ａ）  ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）に対する４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの使用されるアニオン（１）のモル比が少なくとも１．８であり、かつ最大で２．７であること、
（ｂ） ４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオン（１）と、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）との反応を、ジメチルホルムアミド及びＮ−メチルピロリドンから選択される溶剤中で実施すること、
（ｃ） ４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオン（１）と、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）との反応を、０℃から、使用される不活性溶剤の沸点までの温度で実施すること、並びに
（ｄ） ４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオン（１）を製造するためにカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）を使用すること、
を特徴とする、ロフルミラストの製造方法。
【請求項２】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）に対する４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの使用されるアニオン（１）のモル比が少なくとも２であり、かつ最大で２．５である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）に対する４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの使用されるアニオン（１）のモル比が２．２である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオン（１）と、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）との反応を、ジメチルホルムアミド中で実施する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオン（１）と、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）との反応を、Ｎ−メチルピロリドン中で実施する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオン（１）と、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）との反応を、１５℃〜４０℃の温度で実施する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオン（１）と、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）との反応を、２０℃〜３０℃の温度で実施する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドである、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾイルブロミドである、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸１〜４Ｃ−アルキルエステルである、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
方法から得られる生成物をイソプロパノールと水の混合物（イソプロパノール／水の比は８５：１５〜１００：０体積％）中で再結晶させる、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
イソプロパノール／水の比が９０：１０〜９５：５体積％である、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ロフルミラスト）を製造するための新規の、改善された方法に関する。
【０００２】
従来技術
国際特許出願ＷＯ９５／０１３３８は、ロフルミラストを含むジアルコキシ置換されたベンズアミド、およびＰＤＥ４阻害剤としてのその使用を記載している。国際出願ＷＯ９４／０２４６５およびＷＯ９３／２５５１７もジアルコキシ置換されたベンズアミドの製造を記載している。国際特許出願ＷＯ０３／０７０２７９には、ロフルミラストを含有する経口剤形が記載されている。国際特許出願ＷＯ０３／０９９３３４には、ロフルミラストを含有する、局所適用可能な医薬調製物が記載されている。Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２、第１５７〜１６８頁（１９９８）は、３−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ピクラミラスト）を製造するための改善された方法を開示している。
【０００３】
国際出願ＷＯ９４／０２４６５およびＷＯ９３／２５５１７では、一般式
【０００４】
【化１】
0004742026.tif 000002
の活性化された安息香酸誘導体と、一般式Ｒ３ＮＨ２のアミンとを反応させることによりジアルコキシ置換されたベンズアミドが得られている。上記の活性化された安息香酸誘導体は酸ハロゲン化物、特に酸塩化物または無水物である。反応は塩基、たとえばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、たとえばＮ−メチルモルホリンまたはピリジンのような環式塩基の存在下で、またはたとえば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で、たとえばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような不活性溶剤中で行うことができる。
【０００５】
３−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ピクラミラスト）は、ＷＯ９３／２５５１７では、Ｎ−メチルモルホリンにより脱プロトン化されている３−シクロペンチル−４−メトキシ安息香酸と、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンとをテトラヒドロフラン中で反応させることにより得られている。ＷＯ９４／０２４６５では、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンと３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロリドとを一緒に混合し、かつ引き続き溶融することにより、３−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ピクラミラスト）が製造されている。
【０００６】
ＷＯ９５／０１３３８に記載されているロフルミラストの製造方法では、１５〜２０℃でテトラヒドロフラン中の３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾイルクロリド０．０２７５モルの溶液を、テトラヒドロフラン中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン０．０３モルおよびＮａＨ（鉱油中）０．０６６モルの懸濁液へ滴加する。
【０００７】
３−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ピクラミラスト）を製造するための、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２、第１５７〜１６８頁（１９９８）に記載された改善された方法では、まずＫＯｔＢｕ  ０．２１８モルを９０℃で４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン０．２２モルに添加し、次いで３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロリド０．２モルの溶液を添加している。混合物を還流下でしばらく沸騰させ、再度９０℃に冷却し、かつ次いでさらにＫＯｔＢｕ０．２１８モルを添加する。次いで還流下で再度沸騰させ、引き続き反応混合物を当業者に公知の方法により後処理する。
【０００８】
ピクラミラストを製造するための、国際出願ＷＯ９３／２５５１７およびＷＯ９４／０２４６５に記載されている方法はいずれも、またロフルミラストを製造するためのＷＯ９５／０１３３８に記載されている方法も、高純度のロフルミラストを工業的に製造するためには適切であるようには思えない。
【０００９】
３−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ピクラミラスト）を製造するための、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２、第１５７〜１６８頁（１９９８）に記載されている改善された方法は、工業的な規模での実現可能性に関してすでに最適化されているが、同様にロフルミラストに適用する場合、３質量％を上回る副生成物Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ヒドロキシベンズアミドの形成につながり、これは繰り返し再結晶することによっても低減することができない。
【００１０】
発明の詳細な説明
意外なことに、副生成物、特に上記の副生成物の形成は、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体を、過剰の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオンと反応させる場合にはほぼ防止することができることが判明した。
【００１１】
従って本発明の第一の実施態様は、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオン（１）
【００１２】
【化２】
0004742026.tif 000003
を、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）
【００１３】
【化３】
0004742026.tif 000004
と反応させることによりロフルミラストを製造するための方法であり、この方法は、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体に対する４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの使用されるアニオンのモル比が少なくとも１．５および最大で３、有利には少なくとも１．８および最大で２．７、特に有利には少なくとも２および最大で２．５およびとりわけ有利には２．２であることを特徴とする。
【００１４】
式１中のＡ＋はカチオンである。Ａ＋はたとえばアルカリ金属カチオン、有利にはカリウムカチオンである。式２中のＬＧは適切な脱離基、有利には塩素原子、臭素原子または式ＯＣ（Ｏ）−１〜４Ｃ−アルキルの基である。ＬＧは特に有利には塩素原子である。
【００１５】
式ＯＣ（Ｏ）−１〜４Ｃ−アルキル中のＣ１〜４Ｃ−アルキルは、１〜４の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基である。挙げることができる例はブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【００１６】
４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオン（１）と、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）との反応は、全ての通常の不活性溶剤、たとえばジクロロメタン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン中で実施することができる。ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンの使用が有利である。ジメチルホルムアミドの使用は極めて有利である。
【００１７】
従って本発明のもう１つの実施態様はロフルミラストを製造するための上記の方法の１つであり、この方法は、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの使用されるアニオン（１）と、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）との反応を、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンの群から選択される溶剤中で、有利にはジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン中で、およびとりわけ有利にはジメチルホルムアミド中で実施することを特徴とする。
【００１８】
転換のための反応温度は０℃から、使用される溶剤の沸点の間である。転換は有利には１５〜４０℃、特に有利には２０〜３０℃の温度で実施する。
【００１９】
従って本発明のもう１つの実施態様は、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの使用されるアニオン（１）と、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）との反応を、０℃から使用される不活性溶剤の沸点までの温度で、有利には１５〜４０℃の温度で、および特に有利には２０〜３０℃の温度で実施することを特徴とする、ロフルミラストを製造するための上記の方法の１つである。
【００２０】
４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの使用されるアニオン（１）と、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）との反応において、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの使用されるアニオン（１）を、または３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）を、それぞれの他方の反応体へ添加することが可能である。しかし、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）を第二の反応体として４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの使用されるアニオン（１）へ添加する方法が有利である。
【００２１】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）はたとえば相応する酸ハロゲン化物、特に酸塩化物または無水物［この場合、ＬＧ
はＣｌ、ＢｒまたはＯＣ（Ｏ）−１〜４Ｃ−アルキルに相応する］であってよい。酸ハロゲン化物はこの関係において有利であり、かつ酸塩化物がとりわけ有利である。
【００２２】
従って本発明のもう１つの実施態様は、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体（２）が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾイルハロゲン化物、特に３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドであることを特徴とする、ロフルミラストを製造するための上記の方法である。
【００２３】
ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕおよびＬｉＯｔＢｕの群から選択される強塩基が特に４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオンを製造するために適切である。ＫＯｔＢｕの使用が有利である。
【００２４】
従って本発明のもう１つの実施態様は、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオンを製造するために、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕおよびＬｉＯｔＢｕの群から選択される塩基を使用することを特徴とする、ロフルミラストを製造するための上記の方法の１つである。ＫＯｔＢｕが有利に使用される。
【００２５】
この場合、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンに対する使用される塩基のモル比は好ましくは０．８〜１．１の範囲であり、かつ有利には０．９〜１．０の範囲である。
【００２６】
従って本発明のもう１つの実施態様は、アニオンの形成における４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンに対する使用される塩基のモル比は０．８〜１．１、有利には０．９〜１．０であることを特徴とする、ロフルミラストを製造するための上記の方法の１つである。
【００２７】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化された誘導体は当業者に公知の方法により製造される。
【００２８】
相応する酸塩化物はたとえば有利には３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸を触媒量のジメチルホルムアミドの存在下に不活性溶剤中で塩化チオニルと反応させることにより製造される。不活性溶剤の１例はトルエンまたはキシレンであり、塩素化反応は一般に７０〜９０℃で実施される。
【００２９】
上記の方法により製造されるロフルミラストは９９質量％以上の純度により優れている。イソプロパノール／水（比率は８５：１５〜１００：０体積％、有利には９０：１０〜９５：５体積％）からの結晶化により純度をさらに９９．８質量％以上へと上昇させることが可能になる。
【００３０】
従って本発明のもう１つの実施態様は、方法から得られる生成物がイソプロパノールと水との混合物（イソプロパノール／水の比は８５：１５〜１００：０体積％、有利には９０：１０〜９５：５体積％）中で再結晶させることを特徴とする。ロフルミラストを製造するための上記の方法の１つである。
【００３１】
挙げることができる本発明のさらなる実施態様は次のものである：
ロフルミラストの純度が９９質量％以上、有利には９９．８質量％以上であることを特徴とする、上記の方法の１つにより製造されるロフルミラスト。
【００３２】
ロフルミラストが０．１質量％未満、有利には０．０５質量％未満の副生成物Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ヒドロキシベンズアミドを含有することを特徴とする、上記の方法の１つにより製造されるロフルミラスト。
【００３３】
ロフルミラストを製造するための本発明による方法は特にロフルミラストを大規模に製造するために有用であり、高純度のロフルミラストをバッチあたり約５〜５００ｋｇの規模で製造することができる。
【００３４】
上記の方法の１つにより製造されるロフルミラストは、たとえば次の病気を治療および予防するために、ヒトおよび獣医学の医薬において使用することができる：急性および慢性の（特に炎症性およびアレルゲン誘発された）、種々の病因の気道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）、皮膚疾患（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性のもの）、たとえば乾癬（尋常性）、毒性およびアレルギー性の接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、単純苔癬、日焼け、生殖肛門領域における掻痒、脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、濾胞性および広汎性膿皮症、内因性および外因性アクネ、酒土性座そうおよびその他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、ロイコトリエンによるＴＮＦの過剰の放出に基づいた疾患、たとえば関節性タイプの疾患（リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎およびその他の関節性の状態）、免疫系の疾患（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、ショックのタイプ（敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性セプシス、毒素ショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸障害症候群））および胃腸領域における広汎性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上気道の領域（咽頭腔、鼻）および隣接領域（副鼻腔、目）におけるアレルギー性および／または慢性異常免疫反応に基づいた疾患、たとえばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、あるいはまたＰＤＥ阻害剤により治療することができる心臓疾患、たとえば心不全、またはＰＤＥ阻害剤の筋弛緩作用により治療することができる疾患、たとえば勃起障害または腎結石と関連した腎臓および尿管の疝痛、またはＣＮＳのその他の疾患、たとえばうつまたは動脈硬化性痴呆。
【００３５】
従って本発明はさらに、疾患、特に上記の疾患の治療および／または予防における使用のための上記の方法の１つにより製造されたロフルミラストに関する。
【００３６】
本発明はまた、上記の疾患の治療および／または予防のために使用される医薬組成物を製造するための上記の方法の１つにより製造されたロフルミラストの使用にも関する。これらの疾患は有利には急性または慢性の気道疾患（たとえば喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫およびＣＯＰＤ）、皮膚疾患または関節性疾患（たとえばリウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎および変形性関節炎）である。
【００３７】
本発明はさらに、上記の疾患の１つに罹患しているヒトを含む哺乳動物を治療するための方法に関する。この方法は、上記の方法の１つにより製造された治療有効量のロフルミラストを通常の添加剤および／または付形剤と共に疾患を有する哺乳動物に投与することを特徴とする。有利には該疾患は急性または慢性の気道疾患（たとえば喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫およびＣＯＰＤ）、皮膚疾患または関節性疾患（たとえばリウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎および変形性関節炎）である。
【００３８】
本発明による医薬組成物の投与は従来技術において可能な投与の一般的に認容された様式のいずれにおいても実施することができる。投与の適切な様式の具体的な例は、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮および直腸デリバリーである。経口デリバリーが有利である。
【００３９】
医薬組成物は、自体公知であり、かつ当業者に周知の方法により製造される。医薬組成物として、上記の方法の１つにより製造されたロフルミラストをそのままで使用するか、または有利には適切な医薬品添加剤および／または付形剤と組み合わせて、たとえば錠剤、被覆錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、乳剤、懸濁剤、ゲルまたは液剤の形で使用し、その際、活性化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ添加剤および／または付形剤の適切な選択により、活性化合物および／または所望の作用の発現に正確に適合させた薬剤投与形（たとえば遅延放出形または腸溶剤形）を達成することができる。国際特許出願ＷＯ０３／０７０２７９には、ロフルミラストを含有する経口投与形が記載されている。
【００４０】
当業者は自身の専門知識に基づいて所望の医薬調製物のために適切な添加剤または付形剤について熟知している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤およびその他の活性化合物以外に、添加剤、たとえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、錯化剤または浸透性促進剤を使用することができる。
【００４１】
呼吸器官の疾患を治療するために、上記の方法の１つにより製造されたロフルミラストは有利にはエーロゾルの形で吸入によっても投与される。その際、固体、液体または混合された組成物のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、好ましくは２〜６μｍの直径を有する。
【００４２】
エーロゾルの発生はたとえば圧力式のジェット噴霧器または超音波噴霧器により実施することができるが、しかし有利には吸入カプセルからマイクロ化された活性化合物の推進薬式に計量されるエーロゾルまたは推進薬を使用しない投与により実施する。
【００４３】
使用される吸入器システムに依存して、活性化合物に加えて投与形はさらに、必要とされる添加剤、たとえば推進薬（たとえば計量されるエーロゾルの場合にはフリジェン(Frigen)）、界面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、香料、増量剤（たとえば粉末吸入器の場合にはラクトース）または、適切である場合には、別の活性化合物を含有する。
【００４４】
吸入の目的のために、患者にとってできる限り正しい吸入技術を使用して、最適な粒径のエーロゾルを発生させ、かつ投与することができる多数の装置を使用することができる。計量されるエーロゾルのための、アダプター（スペーサ、エキスパンダ）および洋なし型の容器（たとえばNebulator （Ｒ）、Volumatic （Ｒ））および緩衝スプレーを放出する自動装置（Autohaler （Ｒ））の使用に加えて、特に粉末吸入器の場合、多数の技術的な解決手段（たとえばDiskhaler （Ｒ）、Rotadisk （Ｒ）、Turbohaler （Ｒ）または欧州特許出願ＥＰ０５０５３２１に記載されている吸入器）を利用することができ、これらを使用して活性化合物の最適な投与を達成することができる。
【００４５】
皮膚疾患の治療のために、上記の方法の１つにより製造されたロフルミラストは特に、局所適用のために適切な医薬組成物の形で投与される。医薬組成物を製造するために、上記の方法の１つにより製造されたロフルミラストは有利には適切な医薬品添加剤と混合され、かつさらに加工されて適切な医薬調製物が得られる。適切な医薬調製物はたとえば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー、油剤、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは液剤である。国際特許出願ＷＯ０３／０９９３３４には、ロフルミラストを含有し、局所的に適用することができる医薬調製物が記載されている。
【００４６】
上記の方法の１つにより製造されるロフルミラストの投与量はＰＤＥ阻害剤にとって通例の量の範囲であり、その際、一日量を１もしくは複数の用量単位で投与することが可能である。通常の投与量はたとえばＷＯ９５／０１３３８に開示されている。一般に経口投与形は用量単位あたり０．０１ｍｇ〜５ｍｇ、有利には０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇ、特に有利には０．１ｍｇ〜０．５ｍｇのロフルミラストを含有する。局所投与のための投与形は用量単位あたり０．００５ｍｇ〜５ｍｇ、有利には０．０１ｍｇ〜２．５ｍｇ、特に有利には０．１ｍｇ〜０．５ｍｇのロフルミラストを含有する。一般に本発明の医薬組成物は用量単位あたり０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇまたは０．５ｍｇのロフルミラストを含有する。
【００４７】
以下の例は本発明を限定することなくさらに具体的に説明するためのものである。
【００４８】
ロフルミラストの合成−カップリング工程
ＤＭＦ中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオンのカリウム塩懸濁液（２〜２．５当量）を反応容器へ導入する。ＤＭＦ中の３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドの溶液（１当量）をこの懸濁液に強力に撹拌しながら１５〜４０℃、有利には２０〜３０℃の温度でゆっくり添加する。反応が完了した後、撹拌下に１５〜２５℃で水をゆっくり添加し、かつ塩酸でｐＨを２〜３に調節する。
【００４９】
固体を遠心分離または濾過し、水で洗浄し、水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝９〜１０）中に再懸濁させ、再度遠心分離または濾過し、かつ水で洗浄する。この湿った原料を、所望の場合には、イソプロパノール／水の混合物（比率は８５：１５〜１００：０、有利には９５：５体積％）から再結晶させる。得られる生成物を遠心分離または濾過し、かつ真空下に６０℃を超える温度で乾燥させる。
【００５０】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドの合成
反応容器にトルエン、触媒量のＤＭＦ（使用される塩化チオニルの量の１〜５質量％）および１当量の３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸を装入する。撹拌しながら塩化チオニル１〜４当量を７０〜９０℃でゆっくり添加する。
【００５１】
反応が完了した後、反応混合物を真空下に４５〜６０℃で濃縮し、かつ溶剤のトルエンをＤＭＦと交換する。得られる３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾイルクロリド溶液をそれ以上精製することなくその後のカップリング工程で使用する。
【００５２】
４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのカリウム塩の合成
反応容器にＤＭＦおよび４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（１当量）を装入する。強力に撹拌しながらカリウムｔ−ブトキシド（０．８〜１．１当量、有利には０．９〜１．０当量）を１５〜３０℃の温度で少量ずつ添加する。４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオンのカリウム塩の懸濁液が得られ、かつそれ以上精製することなくその後のカップリング工程のために使用する。
【００５３】
方法Ａ：上記のとおりの標準的な方法：４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン１当量およびカリウムｔ−ブトキシド１当量を使用した、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのカリウム塩の合成。
【００５４】
方法Ｂ：４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン１当量およびカリウムｔ−ブトキシド０．９１当量を使用して４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのカリウム塩を製造する点が方法Ａとは異なる。
【００５５】
方法Ｃ：カップリング工程および４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのカリウム塩の製造において溶剤としてＤＭＦの代わりにＮ−メチルピロリドンを使用する点が標準的な方法とは異なる。
【００５６】
方法Ｄ：カップリング工程において４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのカリウム塩を２〜２．５当量の代わりに１．８当量のみを使用した点が標準的な方法と異なる。
【００５７】
方法Ｅ：カップリング工程において４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのカリウム塩を２〜２．５当量の代わりに２．７当量を使用する点が標準的な方法と異なる。
【００５８】
方法Ｆ：４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン１当量およびカリウムｔ−ブトキシド１．８３当量を使用して４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのカリウム塩を製造する点のみが標準的な方法と異なる。
【００５９】
方法Ｇ：ピクラミラストを製造するための、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２、第１５７〜１６８頁に記載されている改善された方法（カップリング工程）をロフルミラストの製造に同様に適用する。
【００６０】
【表１】
0004742026.tif 000005