(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）:
【化１】
0004721571.tif 000120
［式中、Ａ及びＢは、それぞれ水酸基、シアル酸、或はガラクトースを表す。Ｔは水素原子、或いはアルキル基、アセチル基、t-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基から選ばれたアミノ保護基、Ｍは水素原子又は水酸基、Ｘは酸素原子、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）ｚ−（但しｚは０、１又は２の整数）、Ｑは酸素原子、Ｖは水素原子、Ｗは炭素数０〜５の直鎖又は分枝鎖アルキレン基、Ｚは炭素数１〜５の直鎖又は分枝鎖アルキレン基、ｉ及びｍは０又は１の整数,ｔは１の整数を表す。］
で示される非ムチン型合成化合物。
【請求項２】
一般式（２）:
【化２】
0004721571.tif 000121
［式中、Ａ及びＢは、それぞれ水酸基、シアル酸、或はガラクトースを表す。Ｔは水素原子、或いはアルキル基、アセチル基、t-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基から選ばれたアミノ保護基、Ｘは酸素原子、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）ｚ−（但しｚは０、１又は２の整数）、Ｑは酸素原子、Ｖは水素原子、Ｗは炭素数０〜５の直鎖又は分枝鎖アルキレン基、Ｚは炭素数１〜５の直鎖又は分枝鎖アルキレン基、ｉ及びｍは０又は１の整数,ｔは１の整数を表す。Ｅは製薬的に許容しうる担体化合物、ｌは０又は１の整数を表す。Ｆは次式：
【化３】
0004721571.tif 000122
(式中、Ｊは−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ−又は−Ｎ(Ｌ)−ＣＨ2ＣＯ−（但し、Ｘは前記と同じ。Ｌは水素原子）であり、Ｇは水素原子、ｐは１〜３の整数、ｙは０又は１の整数）で示される基である。) ］
で示される非ムチン型合成化合物−担体結合物。
【請求項３】
一般式（３）
【化４】
0004721571.tif 000123
［式中、Ａ及びＢは、それぞれ水酸基、シアル酸、或はガラクトースを表す。Ｔは水素原子、或いはアルキル基、アセチル基、t-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基から選ばれたアミノ保護基、Ｘは酸素原子、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）ｚ−（但しｚは０、１又は２の整数）、Ｑは酸素原子、Ｖは水素原子、Ｗは炭素数０〜５の直鎖又は分枝鎖アルキレン基、Ｚは炭素数１〜５の直鎖又は分枝鎖アルキレン基、ｉ及びｍは０又は１の整数,ｔは０又は１の整数を表す。ｒは１〜４の整数を表す。Ｅは製薬的に許容しうる担体化合物、ｌは０又は１の整数を表す。Ｆは次式：
【化５】
0004721571.tif 000124
（式中、Ｊは−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ−又は−Ｎ(Ｌ)−ＣＨ2ＣＯ−（但し、Ｘは前記と同じ。Ｌは水素原子）であり、Ｇは水素原子、ｐは１〜３の整数、ｙは０又は１の整数）で示される基である。）］
で示される非ムチン型合成化合物−担体結合物。
【請求項４】
一般式（４）のポリマー
【化６】
0004721571.tif 000125
［式中、Ａ及びＢは、それぞれ水酸基、シアル酸、或はガラクトースを表す。Ｔは水素原子、或いはアルキル基、アセチル基、t-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基から選ばれたアミノ保護基、Ｘは酸素原子、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）ｚ−（但しｚは０、１又は２の整数）、Ｑは酸素原子、Ｖは水素原子、Ｗは炭素数０〜５の直鎖又は分枝鎖アルキレン基、Ｚは炭素数１〜５の直鎖又は分枝鎖アルキレン基、ｉ及びｍは０又は１の整数,ｔは０又は１の整数を表す。ｒは１〜４の整数を表す。Ｕは水素原子であり、ｗは０〜５０の整数、ｙは1〜５０の整数を表す。］
で示される非ムチン型合成化合物−担体結合物。
【請求項５】
Ａがシアル酸、Ｂが水酸基である請求項２、３又は４記載の非ムチン型合成化合物−担体結合物。
【請求項６】
Ａが水酸基、Ｂがガラクトースである請求項２、３又は４記載の非ムチン型合成化合物−担体結合物。
【請求項７】
Ａ及びＢが水酸基である請求項２、３又は４記載の非ムチン型合成化合物−担体結合物。
【請求項８】
請求項２〜７のいずれかに記載の非ムチン型合成化合物−担体結合物を有効成分とする免疫賦活剤。
【請求項９】
請求項２〜７のいずれかに記載の非ムチン型合成化合物−担体結合物を有効成分とする悪性腫瘍に対する免疫賦活剤。
【請求項１０】
請求項２〜７のいずれかに記載の非ムチン型合成化合物−担体結合物を有効成分とするヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対する免疫賦活剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、非ムチン型合成化合物を担体に結合させた化合物、すなわち非ムチン型合成化合物−担体結合物に関する。更に、モノクロナール抗体作製に有用な、また抗腫瘍剤又は抗ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）剤或いは免疫賦活剤として有用な非ムチン型合成化合物−担体結合物に関する。
【０００２】
【従来技術】
ムチン型ガン抗原、例えば下記の式に示すＴｎ(GalNAcα1→O-Ser/Thr)、ＴＦ（Galβ1→3GalNAcα1→O-Ser/Thr）、ＳＴｎ（NeuAcα2→6GalNAc1→O-Ser/Thr）などのムチン型抗原は、ヒトのガン細胞に特異的に発現し、正常組織での発現は限定されている（G.F.Springer, J. Natl. Cancer Inst., 1975, 54, 335.,S.Hakomori, Advanced in Cancer Research, 1989, 52, 257.）。
【０００３】
【化８】
0004721571.tif 000002
【０００４】
また、最近になって、抗ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）のgp120よりＴｎ抗原とＳＴｎ抗原が、HIV特異的糖蛋白質として同定された（例えば、Hanse,J.E.,J.Viol.;1990,64,2833., J.Viol.,1991,65,6416.; Arch. Viol., 1992,126,11.）。このgp120中のＴｎ抗原やＳＴｎ抗原などの Ｏ−結合した糖蛋白質に対するモノクロナール抗体は、宿主細胞へのHIV感染を阻止することも報告されている（例えば、Hanse,J.E.,J.Viol.;1990,64,2833.; Kumar A.,Virology,2000,274,149）。
そこで、ムチン型ガン抗原を、それ自身或いは薬剤上許容できうる担体タンパク質、例えばアルブミン（ＡＬＢ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ＢＣＧ等のタンパク質、又は非ムチン型合成化合物と結合することで免疫誘導可能となるパルミトイル誘導体、芳香族化合物、脂肪族化合物、アルキル、アミノアルキル、ペプチド、ペプトイド等の合成化合物に結合した化合物となし、この投与により生体内で対応する抗体を生じさせる方法は、ガン及びＨＩＶに対する特異的免疫治療法として期待されている。（S.J.Danishefsky, J.Am.Chem.Soc.,1998,120,12474.；G.Ragupathi,Glycoconjugate J.,1998,15,217.；B.M.Sandmeier, J.Immunotherapy 1999,22(1),54,；A.Singhal,Cancer Res.,1991,51,1406.）
しかし、上記のムチン型ガン抗原−担体化合物は、糖と担体とがＯ−グリコシド結合している。そのため、代謝安定性や免疫原性を考えた場合、これらのＯ−グリコシドは、体内で下記の化学反応式に示すように、α−Ｎ−ガラクトサミニダーゼ（EC 3.2.1.49）等のグリコシダーゼによるＯ−グリコシドの加水分解（Ａ式）、或はペプチダーゼによるペプチド鎖の加水分解（Ｂ式）により、その作用が消失或は減弱されることが予想される。
【０００５】
【化９】
0004721571.tif 000003
【０００６】
（式中Ａ，Ｂは前記と同じ。）
一方J.M.Beauらは、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼなどのグリコシダーゼ代謝に安定なＴｎ抗原として、下記の化学式−Ａ式に示すごときＮ−アセチルガラクトサミンとセリンの酸素原子を炭素原子に置換したＣ−グリコシド（GalNAcα1→CH2-Ser）を合成している（J.C.S.Chem.Commun.,1998,955.）。しかし、Ｃ−グリコシドをペプチド結合させた化合物（下記化学式−Ｂ式）を考えると、この化合物はペプチダーゼにより分解され、生体内で十分な安定性が得られないことが予想される。
【０００７】
【化１０】
0004721571.tif 000004
【０００８】
また、R.Royらは、ペプチダーゼ代謝に安定なＴｎ抗原として、下記化学式に示すごとき、Ｎ−アセチルガラクトサミンをペプチダーゼ代謝に安定なペプトイドと結合させた化合物（グリコペプトイド）を合成している（Tetrahedron Lett.,1997,38,3487.）。しかし、この化合物はα−Ｎ−ガラクトサミニダーゼ等のグリコシダーゼによにより分解され生体内で不安定であることが予想される。
なお、J.M.Beau, R,Royらは合成したＴｎ抗原誘導体を担体タンパク質に結合させた化合物の薬理活性については報告していない。
【０００９】
【化１１】
0004721571.tif 000005
【００１０】
以上述べたとおり、従来の天然に存在するムチン型抗原を薬学上許容できうる担体に結合した化合物は、生体に広く存在するグルコシダーゼによりそのグルコシド結合が加水分解され、またペプチダーゼによりそのペプチド結合が加水分解されることによって、十分な効果が得られないことが予想される。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の事情に鑑みなされたもので、抗原として、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼなどのグリコシダーゼ及びペプチダーゼの両方の酵素に安定な非ムチン型合成化合物−担体結合物を提供することを目的とする。また、強力な免疫原性、ガン及びＨＩＶ特異的な抗原に対する選択的な免疫誘導能を有し、良い能動免疫賦活作用を有する非ムチン型合成化合物−担体結合物を提供することを目的とする。また、ガン及びＨＩＶ特異的抗原に対するモノクロナール抗体を作製し得る抗原としての非ムチン型合成化合物−担体結合物を提供し、更にこの非ムチン型合成化合物−担体結合物を有効成分とする抗腫瘍剤、抗ＨＩＶ剤、免疫賦活剤を提供することを目的とする。また非ムチン型合成化合物−担体結合物の出発原料となるＮ−アセチルガラクトサミンを安価に製造する方法を提供する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上述の背景のもと、グリコシダーゼ及びペプチダーゼの両方の酵素に安定な化合物について種々検討し、そしてＣ−グリコシドとグリコペプトイドの両方の性質を同一分子内に持つ非ムチン型化合物について研究した結果、下記の化学式で示される化合物を初めて合成した。この化合物は、Ｃ−グリコシドとグリコペプトイドの両方の性質を同一分子内に持つ、謂わばＣ−グリコペプトイドとでも言うべき新規な化合物である。
【００１３】
【化１２】
0004721571.tif 000006
【００１４】
このＣ−グリコペプトイドは、既知のワクチンに比べα−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ等のグリコシダーゼ代謝とペプチダーゼ代謝に安定で長時間作用型で室温で長期保存可能である。そして、この一連の化合物を製薬的に許容できうる担体に結合させた化合物は、従来のムチン型ガン抗原を製薬的に許容できうる担体に結合させた化合物に比較して、グリコシダーゼとペプチダーゼに対して安定であるため、生体内での安定性が優れている。また、より強力な免疫原性や、癌細胞及びＨＩＶ特異的な免疫賦活作用を有し、良い能動免疫誘導能を有することが予想される。併せて、この化合物を利用して得たモノクロナール抗体は、受動免疫としてガン及びＨＩＶの治療に有効であることが予想される。また、この化合物は抗腫瘍作用、抗ＨＩＶ作用、免疫賦活作用を有する。
そして、本発明者らは、上記の知見をもとにして抗腫瘍剤、抗ＨＩＶ剤及び免疫賦活剤の創薬を目的に新規化合物に対する研究を行った結果、一般式（１）で示される新規化合物を利用して得た対応するモノクロナール抗体は、優れた抗腫瘍活性、抗ＨＩＶ活性及び免疫賦活作用を有することを見い出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、次式の一般式（１）：
【００１５】
【化１３】
0004721571.tif 000007
【００１６】
［式中、Ａ及びＢは、それぞれ水酸基、シアル酸、或はガラクトースを表す。Ｔは水素原子、或いはアルキル基、アセチル基、t-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基から選ばれたアミノ保護基、Ｍは水素原子又は水酸基、Ｘは酸素原子、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）ｚ−（但しｚは０、１又は２の整数）、Ｑは酸素原子、Ｖは水素原子、Ｗは炭素数０〜５の直鎖又は分枝鎖アルキレン基、Ｚは炭素数１〜５の直鎖又は分枝鎖アルキレン基、ｉ及びｍは０又は１の整数,ｔは１の整数を表す。］
で示される非ムチン型合成化合物である。Ｗは存在しても、存在しなくてもよく、存在する場合は炭素数１〜５の直鎖又は枝鎖アルキレン基である。また、ここでは、この非ムチン型合成化合物を一般式（１）で示される化合物ということがある。
【００１７】
一般式（１）の化合物は、免疫反応の賦活作用を有しており、一般式（１）で示される化合物、又は一般式（１）で示される化合物２〜５個をペプチド結合させクラスターとした後、担体蛋白質、又は非ムチン型合成化合物と結合することで免疫誘導可能となるパルミトイル誘導体などの合成化合物に結合させて非ムチン型合成化合物−担体結合物を得ることができる。好ましい例を次式の一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）に示す。
【００１８】
【化１４】
0004721571.tif 000008
【００１９】
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｘ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、ｉ、ｍ、ｔは前記と同じ。Ｅは製薬的に許容しうる担体化合物、ｌは０又は１の整数を表す。Ｆは次式：
【００２０】
【化１５】
0004721571.tif 000009
【００２１】
（式中、Ｊは−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ−又は−Ｎ(Ｌ)−ＣＨ2−ＣＯ−（但し、Ｘは前記と同じ。Ｌは水素原子）であり、Ｇは水素原子、ｐは１〜３の整数、ｙは０又は１の整数）で示される基である。〕
【００２２】
【化１６】
0004721571.tif 000010
【００２３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｘ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、ｉ、ｍ、Ｅ、Ｆ、ｌは前記と同じ。ｔは０又は１の整数、ｒは１〜４の整数を表す。）
【００２４】
【化１７】
0004721571.tif 000011
【００２５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｘ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｊ、ｉ、ｍ、ｐ、ｒは前記と同じ。ｔは０又は１の整数、Ｕは水素原子であり、ｗは０〜５０の整数、ｙは1〜５０の整数を表す。）
式中のＥの説明において、製薬的に許容しうる担体化合物は、アルブミン（ＡＬＢ）、ＢＣＧ、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）等のタンパク質、又は非ムチン型合成化合物と結合することで免疫誘導可能となるパルミトイル誘導体、芳香族化合物、脂肪族化合物、アルキル、アミノアルキル、ペプチド、ペプトイドなどの合成化合物である。
【００２６】
上記に示した、一般式（１）で示される化合物を抗原の核構造として有する非ムチン型合成化合物−担体結合物は、ヒトをはじめ哺乳類に適用でき、免疫反応を誘起し得る免疫賦活剤、悪性腫瘍に対する免疫賦活剤又はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対する免疫賦活剤として利用できる。更に、一般式（１）で示される化合物を利用するモノクロナール抗体の作製にも利用できる。また、本発明化合物はα−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼとペプチダーゼの酵素に対する代謝安定化による作用時間の延長や投与量の減少、副作用の軽減だけでなく、非ムチン型合成化合物を担体タンパク質に結合させることにより、ムチン型合成化合物を担体タンパク質に結合した化合物よりもより強力な免疫原性や、よりガン及びＨＩＶ選択的な免疫を獲得し、良い能動免疫原となることが予想される。またこの化合物を利用して得たモノクロナール抗体は、受動免疫としてガン及びＨＩＶの治療に有効であることが予想される。さらに、一般式（１）で分子内にシアル酸を有する化合物は、ノイラミニダーゼ阻害剤、例えばザナミビルやオセルタミビルなどを併用することによって、その生体内での安定性が増大することが予想される。
【００２７】
以下に、本発明の具体的な化合物を表１〜表２８に挙げるが、本発明は何らこれらに限定されない。次式は、本発明の具体的な非ムチン型合成化合物−担体結合物を例示するに当っての総括的な化学式である。
【００２８】
【化１８】
0004721571.tif 000012
【００２９】
（式中、Ｔ、Ｅ、Ｆ、Ｑ、ｔ、ｌ、ｒは前記と同じ。ｑは１〜５の整数、ｕは０又は１の整数を表す。）
上式及び次に示す表１〜表２８中のＡ(Ｉ)，Ａ(II)，Ａ(III)，Ｂ(Ｉ)，Ｂ(II)，Ｂ(III)，Ｃ(Ｉ)，Ｃ(II)，Ｃ(III)のそれぞれの基を次式に示す。
【００３０】
【化１９】
0004721571.tif 000013
【００３１】
【表１】
0004721571.tif 000014
【００３２】
【表２】
0004721571.tif 000015
【００３３】
【表３】
0004721571.tif 000016
【００３４】
【表４】
0004721571.tif 000017
【００３５】
【表５】
0004721571.tif 000018
【００３６】
【表６】
0004721571.tif 000019
【００３７】
【表７】
0004721571.tif 000020
【００３８】
【表８】
0004721571.tif 000021
【００３９】
【表９】
0004721571.tif 000022
【００４０】
【表１０】
0004721571.tif 000023
【００４１】
【表１１】
0004721571.tif 000024
【００４２】
【表１２】
0004721571.tif 000025
【００４３】
【表１３】
0004721571.tif 000026
【００４４】
【表１４】
0004721571.tif 000027
【００４５】
【表１５】
0004721571.tif 000028
【００４６】
【表１６】
0004721571.tif 000029
【００４７】
【表１７】
0004721571.tif 000030
【００４８】
【表１８】
0004721571.tif 000031
【００４９】
【表１９】
0004721571.tif 000032
【００５０】
【表２０】
0004721571.tif 000033
【００５１】
【表２１】
0004721571.tif 000034
【００５２】
【表２２】
0004721571.tif 000035
【００５３】
【表２３】
0004721571.tif 000036
【００５４】
【表２４】
0004721571.tif 000037
【００５５】
【表２５】
0004721571.tif 000038
【００５６】
【表２６】
0004721571.tif 000039
【００５７】
【表２７】
0004721571.tif 000040
【００５８】
【表２８】
0004721571.tif 000041
【００５９】
現在、ムチン型抗原（Ｔｎ，ＳＴｎ，ＴＦ）、或は非ムチン型抗原（Ｃ−Ｔｎ，Ｃ−ＳＴｎ，Ｃ−ＴＦ）の構造に含まれるＮ−アセチルガラクトピラノース単位を合成する際、出発原料としてＮ−アセチルガラクトサミンが用いられているが、このＮ−アセチルガラクトサミンは非常に高価である。一方、Ｎ−アセチルガラクトサミンの４位水酸基の異性体であるＮ−アセチルグルコサミンは安価で入手容易である。コスト等を考慮すると、安価なＮ−アセチルグルコサミンを出発原料にすることが望まれる。
本発明によれば、Ｎ−アセチルグルコサミンの４位水酸基の反転を経てＮ−アセチルガラクトサミン誘導体を合成することができる。すなわち、
次式の一般式（５）：
【００６０】
【化２０】
0004721571.tif 000042
【００６１】
（式中、Ｒ1、Ｇは前記と同じ。Ｒ2はトシル基、トリフルオロメシル基、メタンスルホニル基等の脱離基を表す。）
で示されるグルコピラノース誘導体のＯＲ2基を反転させてＯＲ1基となすことによって、次式の一般式（６）：
【００６２】
【化２１】
0004721571.tif 000043
【００６３】
（式中、Ｒ1、Ｇは前記と同じ。）
で示されるガラクトピラノース誘導体を製造法することができる。以下に、この重要中間体のガラクトピラノース誘導体(1a-11)の合成方法を説明し、更に該中間体から一般式（１）の化合物を合成する方法について説明する。
１）中間体(1a-11)の合成
（ｉ）経路１−ａ
【００６４】
【化２２】
0004721571.tif 000044
【００６５】
上記の経路１−ａに示すように、中間体(1a-11)は安価なＮ−アセチル−Ｄ（＋）−グルコサミン(1a-1)を出発原料として、４位の水酸基の反転を行うことで合成することが出来る。すなわち、Ｎ−アセチル−Ｄ（＋）−グルコサミン(1a-1)をB.Helferich等の方法（Ann.,1920,450,219.）に従い、一級水酸基をピリジン中トリチル（Ｔｒ）保護、続いて無水酢酸により二級水酸基をアセチル保護して(1a-2)とした後、酸により脱トリチル基を行い(1a-3)を得る。（M.Bessodes,Tetrahedron Lett.,1986,27,579.）
【００６６】
６−ヒドロキシ体(1a-3)は、D.Chaplin等の方法（J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,235.）で、トルエン中１％酢酸によりアセチル基の転移反応により４−ヒドロキシ体(1a-4)とする。また、ピバロイル基やベンゾイル基を用いることにより３，６位が選択的保護された４−ヒドロキシ体を１行程で得ることもできる。４位の水酸基をトリフルオロメタンスルホン酸無水物によりトリフラート（Ｔｆ）体(1a-5)とした後、ジメチルスルホキシド中酢酸セシウムと反応を行い水酸基が異性化したＮ−アセチル−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ（＋）−ガラクトサミン(1a-6)を得る。この時、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の代わりにメタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリドなども使用することも出来る。さらに、(1a-6)の脱アセチル化を行いＮ−アセチル−Ｄ（＋）−ガラクトサミン(1a-7)へと導いた。また、４位水酸基の反転は、L.Cipollaら（Tetrahedron Asymmetry,2000,295-303.）の方法でも行うことが出来る。化合物(1a-7)をJ.Oui.Hortonらの方法（Carbohydr.Res.,1996,309,319-330.）に従い１位へのアリル基の導入を行う。
【００６７】
化合物(1a-7)を塩化アセチルと反応を行いＮ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリドとした後、アリルトリブチル錫と２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）存在下トルエン中アリル化を行い、アリル体(1a-8)とする。但し、アリル基の導入はこの方法に限らない。
２位アミド基をN.Hassainらの方法（Tetrahedron Lett.,1999,40,2217-2220.）により酸触媒下酢酸イソプロペニルにて保護を行いＮ，Ｎ−ジアセチル体(1a-9)とする。またこの反応は、ジイソプロピロエチルアミン等の塩基存在下、塩化アセチルとの反応でも合成できる。化合物(1a-9)のオレフィン部を過ヨウ素酸ナトリウム存在下、四酸化オスミウムにて酸化を行いアルデヒド体(1a-10)とする。（O.Gauvat,Tetrahedron Lett.,2000,41,1187-1189.）また、アルデヒド体(1a-10)は、四酸化ルテニウム酸化（K.B.Sharpless,J.Org.Chem.,1981,46,3936.）を経る方法、あるいは、オゾン酸化（J.N.Mark,J.Org.Chem,1975,40,1602.）等を用いても合成することが出来る。アルデヒド体(1a-10)は、還元を行うことにより中間体(1a-11)を得ることが出来る。
ii）経路１−ｂ
【００６８】
【化２３】
0004721571.tif 000045
【００６９】
中間体(1a-11)は、Ｎ−アセチル−Ｄ（＋）−グルコサミン(1a-1)より、B.A.Roeらの方法（J.Org.Chem,1996,61,6442-6445.）によりアリル基を導入した後、４位の水酸基の反転反応を行うことでも得ることが出来る。
Ｎ−アセチル−Ｄ（＋）−グルコサミン(1a-1)を塩化アセチルと反応させＮ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルクロリド(1b-1)とした後、アリルトリブチル錫と反応させてアリル体(1b-2)を得る。アリル体(1b-2)の水酸基の脱保護を行いトリオール体(1b-3)を得る。６位の一級水酸基のみをｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）にて保護し(1b-4)とした後、塩基存在下無水酢酸にてアセチル化を行い(1b-5)を得る。シリル体(1b-5)を酸にて脱保護を行いアルコール体(1b-6)とした後、トルエン中酢酸によりアセチル基の転位反応を行い４−ヒドロキシル体(1b-7)を得る。４−ヒドロキシル体(1b-7)は、経路(1-a)と同様に水酸基の反転を行い、さらにオレフィン部の酸化、還元を経て、中間体(1a-11)とすることが出来る。
２）化合物(2-5)の合成：経路２
【００７０】
【化２４】
0004721571.tif 000046
【００７１】
中間体(1a-11)より光延反応（O.Mitsunobu,Synthesis,1,1981）を用いてアジド誘導体(2-1)を得ることが出来る。続いてアジド部の還元（例えばパラジウム炭素を用いた接触還元など）を行いアミノ体(2-2)とする。(2-2)とハロゲン化エステル（例えばブロモ酢酸ｔ−ブチル）との結合より、(2-3)を得る。二級アミン部をピリジン中無水酢酸、あるいは塩化アセチルにより保護し(2-4)とした後、トリフルオロ酢酸により脱ｔ−ブチル化を行いカルボン酸(2-5)を得る。
３）化合物(2-3)の合成：経路３
【００７２】
【化２５】
0004721571.tif 000047
【００７３】
中間体(1a-11)の一級水酸基を脱離基（Ｘ基）に変換し化合物(3-1)とする。また、脱離基はハロゲンに限らない。ついで化合物(3-1)を化合物(3-2)に塩基存在下作用させることで化合物(2-3)を得る。
また、化合物(2-3)は、次式に示す方法でも得ることができる。
【００７４】
【化２６】
0004721571.tif 000048
【００７５】
化合物(3-2)のアセチルアミド部を適当な保護基（例えばベンジル基）で保護した後、二重結合の酸化開裂により得たアルデヒド体(3-4)とアミン(3-5)との還元的アミノ化、続くＮ−脱保護によって化合物(2-3)とすることができる。
４）経路２においてｎ＝１の化合物の製造：経路４
【００７６】
【化２７】
0004721571.tif 000049
【００７７】
中間体(1a-11)を出発原料として、ジフェニルジスルフィドよりチオフェニル誘導体(4-1)とした後、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）による酸化反応にて、スルフェニル誘導体(4-2)を得ることが出来る。アミン存在下加熱することによりオレフィン体(4-3)を得た後、経路１と同様に、酸化還元反応を行いメチルアルコール体(4-5)を得ることが出来る。
５）化合物(5-8)の合成：経路５
【００７８】
【化２８】
0004721571.tif 000050
【００７９】
中間体(1a-11)より、F.Guribeらの方法（Tetrahedron Lett.,1981,22,3591-3594.）により、アリル基の導入を行いアリルエーテル体(5-2)を得る。アリルエーテル体(5-2)のオレフィン部をオゾン酸化、あるいは過ヨウ素酸ナトリウム存在下四酸化オスミウム等により酸化反応を行いアルデヒド体(5-3)とする。アルデヒド体(5-3)はPeni Ray らの方法(Tetrahedron Lett.,1997,38,3487-3490.)に従い、アミン（例えばベンジルアミン）との還元的Ｎ−アルキル化反応を行いアミン体(5-4)とした後、ハロゲン化エステル（例えばブロム酢酸ｔ−ブチル）との縮合を行い、エステルユニットの導入を行い(5-5)を得る。続いてメタノール中１０％パラジウム−活性炭素により脱ベンジル化を行い(5-6)を得る。得られた(5-7)は経路２と同様にアセチル化、脱保護を行い(5-8)とすることが出来る。
６）シアル酸誘導体を有する化合物の合成：経路６
一般式（１）の化合物において、シアル酸誘導体を有する化合物は次の方法にて合成することができる。
（ｉ）経路６−ａ
【００８０】
【化２９】
0004721571.tif 000051
【００８１】
すなわち、アミン体(6-1)のアミン部の保護、脱アセチル化により誘導した(6-2)に、S.J.Danishefskyらの方法に従い（J.A.C.S 121,2662-2673,1999）シアル酸とのグルコシル化反応によりシアル酸誘導体を有する化合物(6-3)を得る。なお、グリコシル化反応の脱離基はこれに限らない。こうして得たシアル酸誘導体を有する化合物(6-3)は、アミン部の脱保護によりクラスター原料となる化合物(6-4)へと変換できる。
（ii）経路６−b
【００８２】
【化３０】
0004721571.tif 000052
【００８３】
すなわち、既知化合物(6-5)に対し、アリルトリメチルシランをトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）存在下作用させると化合物(6-6)が得られる。（例えば、O.R.Martin,Synlett,1991,702）化合物(6-6)は経路１〜経路５と同様にしてシアル酸誘導体を有する化合物(6-3)へ導くとが出来る。なお、この反応はシアル酸とシアリダーゼを利用する酵素反応でも合成する事が出来る（例えば、C.Pauison,J.Am.Chem.Soc.,1990,112,9308-9309）
７）ガラクトース誘導体を有する化合物の合成：経路７
一般式（１）の化合物において、ガラクトース誘導体を有する化合物は次の方法にて合成することができる。
（ｉ）経路7−ａ
【００８４】
【化３１】
0004721571.tif 000053
【００８５】
すなわち、経路６−ｂで得た化合物(6-2)の水酸基の保護を行い化合物(7-1)とした後、F.Kongらの方法（Tetrahedron Lett.39,1937-1946,1998）に従い、ガラクトース誘導体例えばアセトブロモガラクトース(7-2)とのグルコシル化反応を行い、ガラクトース誘導体を有する化合物(7-3)を得る。なお、グリコシル化反応の脱離基はこれに限らない．こうして得たガラクトース誘導体を有する化合物(7-3)は、アミン部の脱保護によりクラスター原料となる化合物(7-4)へと変換できる。
（ii）経路7−b
【００８６】
【化３２】
0004721571.tif 000054
【００８７】
すなわち、既知化合物(7-5)に対し、アリルトリメチルシランをトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）存在下作用させると化合物(7-6)が得られる。（例えば、T.Mukaiyama,Chem.Lett.,1984,152）化合物(7-6)は経路１〜経路５と同様にしてガラクトース誘導体を有する化合物(7-3)へ導くとが出来る。なお、この反応はガラクトースとガラクトシダーゼを利用する酵素反応でも合成する事が出来る（例えば、C.Pauison,J.Am.Chem.Soc.,1990,112,9308-9309）
８）クラスター誘導体の合成：経路８
一般式（１）で示される化合物において、クラスター誘導体は次の方法にて得ることができる。
【００８８】
【化３３】
0004721571.tif 000055
【００８９】
すなわち、カルボン酸(8-1a)とアミン体(8-2)をR.Royらの方法（Tetrahedron Lett.38,13487-3490,1997）によりアミド結合を行いエステル体(8-3a)を得る。化合物(8-3a)のエステルの脱保護行い、カルボン酸(8-1b)とした後、再度アミン体(8-2)とアミド結合を行い(8-3b)を得る。化合物の(8-3a,b)のエステルの脱保護行いカルボン酸(8-1b,8-4)を得る。
９）ハプテンとリンカー部の結合：経路９
【００９０】
【化３４】
0004721571.tif 000056
【００９１】
経路２〜経路８で合成したカルボン酸(9-1)と対応するリンカー(9-2又は9-3)との縮合をP. Royらの方法（Tetrahedron Lett.,1997,38,3487-3490.）により(9-4又は9-5)を得る。また、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドやS.J.Danishefskyらの方法（J.Am.Chem.Soc.,1998,120,12474-12485.）２−イソブチル−１−イソブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどの縮合剤を用いても行うことが出来る。更に、水酸基の保護基を脱保護することにより、化合物(9-6)、化合物(9-7)を得ることができる。
１０）ハプテンとキャリヤーとの結合：経路１０
経路９で合成した種々のＣ−グリコペプトイドにリンカー部を結合させた化合物（ハプテン）は、既存の方法を用いて種々のキャリヤー（担体）と結合することが出来るが、ハプテン部はこれに限定されない。
【００９２】
【化３５】
0004721571.tif 000057
【００９３】
タンパクとの結合は、ハプテン(9-4)のオレフィン部をアルデヒドへ酸化し化合物(10-2)とした後、P.L.Livingstonらの方法（Glycoconjugete Journal15,217-221,1998）に従ってｐＨ７．２リン酸緩衝液中シアノヒドロホウ素化ナトリウムにて対応するタンパク質のアミノ基との還元的Ｎ−アルキル化反応を行い化合物(10-9)とする方法と、S.F.Slovinらの方法（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96,5710-5715,1999）に従い、パプテン(9-4)をマレイミド誘導体(10-4)とした後、タンパク中のチオール部とのカップリングを行い化合物(10-10)を得る、あるいはKohno T.らの方法（J.Clin.Lab.Anal.,10,91,1999）に従いハプテン(9-4)をチオアセチル化して(9-5)とするか、化合物(9-5)と、マレイミド誘導体化したタンパクと結合させることにより目的とする化合物(10-12)を得ることが出来る。
【００９４】
更に、化合物(10-1)のカルボン酸とタンパク中のアミン部、或は化合物(10-8)のアミン部とタンパク中のカルボン酸部とのアミド結合によって、それぞれ化合物(10-7)、(10-13)を得ることが出来る（R.U.Lemieux,J.Am.Chem.Soc.,1975,97,4076）。また、パルミトイル誘導体との結合は、S.J.Danishefskyらの方法（J.Am.Chem.Soc.,121,2662-2673,1999）に従い、化合物(10-1)のカルボン酸とパルミトイル誘導体のアミン部とのアミド縮合により行い化合物(10-6)を得ることが出来る。なお、式中のHaptenは化合物(9-4)を表し、またＥは前記と同じ意味である。ｐａｌはパルミトイル誘導体を表す。
【００９５】
１１）ポリマー誘導体の合成：経路１１
（ｉ）経路１１−ａ
【００９６】
【化３６】
0004721571.tif 000058
【００９７】
【化３７】
0004721571.tif 000059
【００９８】
カルボン酸(12-1)と対応するリンカー(12-2)との縮合を行い、アジド(12-3)とした後、アミン(12-4)へと還元し、続く塩化アクロイルとの反応によりアクロイルアミド(12-5)へと導く。(12-5)は、K.Eklind (J.Carbohydrate Chem.,1996,15,1161)或いはJ.Domb(J.Med.Chem.,2000,43,2591)の条件に従いポリマー(12-6)へと変換できる。なお、ポリマー化の条件については、これに限らない。
（ii）経路１１−ｂ
【００９９】
【化３８】
0004721571.tif 000060
【０１００】
なお、シアル酸誘導体を有する化合物(13-1)については、ポリマー化を行った後、シアル酸とシアリダーゼを利用する酵素反応でも合成することができる（例えば、C.Pauison,J.Am.Chem.Soc.,1990,112,9308-9309）。
（iii）経路１１−ｃ
【０１０１】
【化３９】
0004721571.tif 000061
【０１０２】
なお、ガラクトース誘導体を有する化合物(14-1)については、ポリマー化を行った後、ガラクトースとガラクトシダーゼを利用する酵素反応でも合成することができる（例えば、C.Pauison,J.Am.Chem.Soc.,1990,112,9308-9309）。
【０１０３】
（生物学的安定性試験）
一般式（１）のアグリコン部としてアリル基すなわちアリル体(11-1,11-2)を用いたグリコシダーゼすなわちα−Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミニダーゼに対する生物学的安定性を、Mark von ltzsteinらの方法（Org.Lett.,1999,1,443-446）に従い試験した。
【０１０４】
【化４０】
0004721571.tif 000062
【０１０５】
酵素；α−Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミニダーゼ  ヤリイカ製０．３２unit （１．６９unit/ｍｌ ０．１％ＢＳＡを含む０．５Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液）
溶媒；クエン酸緩衝液（ｐＤ＝３）  ０．６ｍｌ
温度；３５℃
操作；ＮＭＲ用サンプルチューブに基質２ｍｇを量り取り、クエン酸ナトリウム緩衝液０．６ｍｌ、酵素０．３２unitを加え、３５℃にて放置し、一定時間ごとにＮＭＲを測定した。
この試験の結果の基質残存率（％）を表２９に示す。
【０１０６】
【表２９】
0004721571.tif 000063
【０１０７】
この表から明らかなように、比較として用いたＯ−グリコジド結合を有するアリルエーテル体が、速やかに加水分解を受け２４時間後において７８％が分解したのに対し、代謝安定性を目指しエーテル結合を炭素−炭素結合に変えた基質(11-1)は、予想通り酵素による影響を受けず、２４時間後においても全く分解物の生成は認められなかった。
【０１０８】
本発明の一般式（１）で示される化合物を有効成分として含有する医薬組成物１種又は２種以上を有効成分としてヒトに投与することができる。さらに一般式（１）で示される化合物を利用したモノクロナール抗体もヒトに投与することができる。また本発明の化合物は、そのままで或いは公知の製剤技術により、希釈剤、賦形剤を加えて、錠剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、注入剤、吸入剤、エアロゾル剤、塗布剤、点眼剤、点鼻剤、リボゾーム製剤などに製剤化されることができる。さらに一般式（１）で示される化合物を利用したモノクロナール抗体もヒトに投与することができる。具体的な本発明化合物の投与量、投与回数は、患者の症状、年齢、体重等により適量が決定される。
【０１０９】
（免疫方法及び抗血清の分離）
糖蛋白質抗原（１ｍｇ）をリン酸緩衝生理食塩水（１ｍｌ）に懸濁し、等量のアジュバント（フロイントの完全アジュバント、フロイントの不完全アジュバント、ＢＣＧなど）と混合し、免疫用ワクチンとした。６週齢のＢａｌｂ／ｃ雌性マウスに、精製したワクチン２００μｌ／マウスを、２週間間隔で３回皮下投与した。最終投与の１週間後に、麻酔下にて腹部大動脈から採血し、１，２００×ｇで２０分間遠心分離して得られた血清を抗血清とした。
（抗体価の測定）
９６wellのマイクロタイタープレートにＴｎ抗原を固相化し、血清中のＩｇＧ抗体価およびＩｇＭ抗体価をそれぞれ、ウマ抗マウスＩｇＧ抗体とヤギ抗マウスＩｇＭ抗体を２次抗体として用いたELISA法で検出した。また、ヒト大腸癌細胞株であるＬＳ−１７４Ｔ細胞を９６wellのマイクロタイタープレートで培養し、メタノール固定したものを固相化抗原として、上記同様に血清中のＩｇＧ抗体価およびＩｇＭ抗体価を求めた。この試験を、下記の化学式の各化合物について行なった。
【０１１０】
【化４１】
0004721571.tif 000064
【０１１１】
各化合物について、ワクチン接種後の血清中ＩｇＧ抗体価の推移（メタノールで固相化したＴｎ抗原を用いた評価）を表３０に、ワクチン接種後の血清中ＩｇＭ抗体価の推移（固相化Ｔｎ抗原を用いた評価）を表３１に、またワクチン接種後の血清中ＩｇＧ抗体価とＩｇＭ抗体価の推移（固相化ＬＳ−１７４Ｔ細胞を抗原として用いた評価）を表３２にそれぞれ示す。
【０１１２】
【表３０】
0004721571.tif 000065
【０１１３】
【表３１】
0004721571.tif 000066
【０１１４】
【表３２】
0004721571.tif 000067
【０１１５】
（抗体依存性細胞介在性細胞障害反応（ＡＤＣＣ反応））
抗体依存性細胞介在性細胞障害反応の標的細胞としてＬＳ−１７４Ｔ細胞を、効果細胞としてヒト末梢血からフィコール比重遠心法によって分離した単核細胞を用いた。すなわち、９６wellのマイクロタイタープレートにＬＳ−１７４Ｔ細胞を１×１０3cells／well／５０μｌとなるように播種し、51ＣｒＣｌ2  ０．５μＣｉ／wellを添加して、１時間培養した。細胞を洗浄し、上記抗血清１０μｇおよび単核細胞浮遊液１×１０5cells／well／５０μｌを添加して、さらに４時間培養した。培養上清を分取し、上清中に遊離した51Ｃｒの放射活性をガンマーカウンターで測定した。遊離した51Ｃｒ量を指標として、細胞障害性を評価した。その結果を表３３に示す。
【０１１６】
【表３３】
0004721571.tif 000068
【０１１７】
（担体蛋白質の精製）
キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ，CHEMICONINTERNATIONAL INC.）が従来の方法により精製された。ＫＬＨ（５００ｍｇ）をリン酸緩衝生理食塩水（PBS(−)）５０ｍｌに懸濁し、１，２００×ｇで２０分間遠心分離した。生じた沈降物をPBS(−)に懸濁し、さらに４，３００×ｇで１５分間遠心分離して得られた沈降物を担体蛋白質として使用した。
(感作)
Ｃ−結合Ｔｎ−ＫＬＨ結合体もしくはＣ−結合ＳＴｎ−ＫＬＨ結合体（１−１０ｍｇ）は、ＢＣＧとともに、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに２週間間隔で３回皮下投与により感作された。最終投与から１週間後、マウスを麻酔処置し腹部静脈より血液を採取した。抗血清は、遠心分離により分離され、そしてＩｇＧ及びＩｇＭのｇｐ１２０に対する抗体価をＥＬＩＳＡ法により検出した。その結果を次表に示す。抗体価は、正常血清の吸光度以上の値が得られたときの最高希釈倍率として示した。
【０１１８】
【表３４】
0004721571.tif 000069
【０１１９】
【実施例】
以下、実施例及び参考例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
参考例１
２−アセチルアミド−１，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−トリフェニルメチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノースの製造（1a-2）
【０１２０】
【化４２】
0004721571.tif 000070
【０１２１】
Ｎ−アセチルグルコサミン２００ｇ（０．９０ｍｏｌ）、トリチルクロリド２５０ｇ（０．９０ｍｏｌ）のピリジン（３６３ｍｌ）溶液を８５℃にて加熱撹拌し溶解させ、無水酢酸２８０ｍｌ（２．９７ｍｏｌ）を加えた後、室温で２３時間撹拌した。反応液を、氷水−酢酸に徐々に注ぎ３時間撹拌した後、吸引濾取、結晶を水で洗浄し、粗トリチル体（４００ｇ，７５％）を得た。
MS(m/e):590,531,452,243,165.
IR(cm-1)neat:3364,1749,1656,1218.
1H-NMR(CDCl3)δ:3.02(1H,dd,J=10.8,3.9Hz),3.27(1H,dd,J=10.3,2.0Hz),3.87(1H,ddd,J=9.3,2.0,2.0Hz),4.54(1H,ddd,J=11.2,9.3,3.9Hz),5.17(1H,dd,J=11.2,9.8Hz),5.35(1H,dd,J=9.8,9.8Hz),5.53(1H,d,J=8.8Hz),6.29((1H,d,J=3.4Hz),7.31-7.17(9H,m),7.41-7.43(6H,m).
参考例２
２−アセチルアミド−１，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノースの製造（1a-3）
【０１２２】
【化４３】
0004721571.tif 000071
【０１２３】
参考例１で得たトリチル体１６８ｇのエーテル（４２０ｍｌ）溶液に、室温でぎ酸４２０ｍｌを加えた後７時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムにより中和した後エーテルを除去し析出結晶を濾過した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し粗アルコール（４６ｇ，４６％）を得た。
MS(m/e):347,304,228,114.
IR(cm-1)neat:3280,3076,1749,1665,1221.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.91(3H,s),2.04(3H,s),2.16(3H,s),3.55(1H,dd,J=12.8,4.4Hz),3.66(1H,dd,J=12.8,2.2Hz),3.78(1H,ddd,J=10.1,4.3,2.2Hz),4.43(1H,ddd,J=10.9,9.0,3.6Hz),5.14(1H,t,J=9.7Hz),5.25(1H,dd,J=10.8,9.6Hz),5.76(1H,d,J=9.0Hz),6.15(1H,d,J=3.6Hz).
参考例３
２−アセチルアミド−１，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノースの製造（1a-4）
【０１２４】
【化４４】
0004721571.tif 000072
【０１２５】
参考例２で得た一級アルコール８１ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１６００ｍｌ）溶液に酢酸１６ｍｌを加え、８０℃にて１５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、無色油状の目的物（９９ｇ，５８％）を得た。
MS(m/e):347,304,262,228,114.
IR(cm-1)neat:3370,3010,1737,1659,1230.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.93(3H,s),2.13(3H,s),2.17(3H,s),3.70(1H,dd,J=9.8,3.5Hz),3.84(2H,d,J=3.5Hz),3.90(1H,dd,J=9.8,9.2Hz),4.30(1H,ddd,J=11.1,9.0,3.7Hz),5.12(1H,dd,J=11.1,9.2Hz),5.71(1H,d,J=9.0Hz),6.11(1H,d,J=3.6Hz).
参考例４
２−アセチルアミド−１，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−４−トリフルオロメタンスルフォニル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノースの製造（1a-5）
【０１２６】
【化４５】
0004721571.tif 000073
【０１２７】
参考例３で得たアルコール５．０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、ピリジン５ｍｌを加えた後、−４０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物３．１ｍｌ（１８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で２時間撹拌した。反応終了後、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層を１０％塩酸で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後有機層を減圧留去し、無色油状の目的物（７．８３ｇ）を得た。
参考例５
３−（２−アセトアミド−３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−プロペンの製造（1a-8）
【０１２８】
【化４６】
0004721571.tif 000074
【０１２９】
Ｎ−アセチルガラクトサミン（２．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）をナスフラスコに入れた後、氷冷下塩化アセチルを滴下した後室温にて１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して無色油状の目的物（３．３ｇ、９９．９％）を得た。ここで得た化合物３．３ｇ（９．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液にアルゴン下、アリルトリブチル錫（８．５ｍｌ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（０．２５ｇ）を加え８０℃にて６時間加熱撹拌した。反応終了後、室温まで冷却した後溶媒を減圧留去し残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）にて精製し、無色油状物の目的物（０．８５ｇ、２５．４％）を得た。
MS(m/e):371,330,210,150,101,59.
IR(cm-1)neat:3290,3071,1746,1658,1020.  1H-NMR(C6D6)δ:1.47(3H,s),1.63(3H,s),1.66(3H,s),1.67(3H,s),1.99(1H,m),2.19(1H,m),3.94(1H,m),4.26(1H,dd,J=3,5Hz),4.37(2H,m),4.83(1H,m),5.00(2H,m),5.17(1H,d,J=7Hz),5.43(1H,t,J=3Hz),5.68(1H,m),6.19(1H,s).
参考例６
３−（２−ジアセトアミド−３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−プロペンの製造（1a-9）
【０１３０】
【化４７】
0004721571.tif 000075
【０１３１】
参考例５で得た化合物１．５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）に酢酸イソプロペニル（１５ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸−水和物（２０ｍｇ）を加え５５℃にて４２時間加熱撹拌した。反応終了後、室温まで冷却した後トリエチルアミン（０．１ｍｌ）加え１５分撹拌した後反応液を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色油状物のジアセチル体（１．０ｇ、６０．０％）を得た。
MS(m/e):413,372,330,270,210,179,150,126,101,59.  IR(cm-1)KBr:3050,1749,1668,1233,780
1H-NMR(CDCl3)δ:1.95(3H,s),2.03(3H,s),2.16(3H,s),2.17(1H,m),2.39(3H,s),2.75(1H,m),4.05(2H,m),4.15(2H,m),4.61(1H,dd,J=4,8Hz),5.11(2H,m),5.50(1H,d,J=3Hz),5.75(1H,m),5.95(1H,dd,J=3,11Hz).
参考例７
３−（２−アセトアミド−３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−アセトアルデヒドの製造（1a-10）
【０１３２】
【化４８】
0004721571.tif 000076
【０１３３】
参考例６で得た化合物０．７４ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ（ＴＨＦ）溶液にＨ2Ｏ（１０ｍｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム１．９ｇ（８．９１ｍｍｌ）を加え、アルゴン下４％四酸化オスニウム水溶液（０．２ｍｌ）を加え室温にて４時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して無色油状のアルデヒド体（０．７７ｇ、９８．０％）を得た。
IR(cm-1)neat:1746,1371,1230,1054,665.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.95(3H,s),2.04(3H,s),2.16(3H,s),2.37(6H,s),2.85(1H,m),3.17(1H,dd,J=2,8Hz),4.11(3H,m),4.75(2H,m),5.54(1H,m),5.81(1H,dd,J=3.5,11Hz),9.67(1H,s).
参考例８
３−（２−アセトアミド−３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−エタノールの製造（1a-11）
【０１３４】
【化４９】
0004721571.tif 000077
【０１３５】
参考例７で得た化合物０．７７ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．１ｇ（２．７８ｍｍｌ）を加えた後１０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア溶液を加えた後塩化メチレンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色油状物の目的物（０．２５ｇ、３６．０％）を得た。
MS(m/e):357(M+),316,238,183,141,101,59.
IR(cm-1)neat:1743,1680,1398,1236.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.60(1H,m),1.95(1H,m),2.00(3H,s),2.09(3H,m),2.10(3H,s),2.12(3H,s),3.17(1H,dd,J=3,8Hz),3.76(2H,m),4.05-4.18(3H,m),4.42(3H,m),5.32(1H,t,J=3Hz),5.73(1H,d,J=8Hz).
参考例９
３−（２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１−プロペンの製造（1b-2）
【０１３６】
【化５０】
0004721571.tif 000078
【０１３７】
Ｎ−アセチルグルコサミン１００ｇ（０．４５ｍｏｌ）に氷冷下で、塩化アセチル２００ｍｌ（２．８ｍｏｌ）を加え２３時間攪拌した。反応終了後、反応液をクロロホルムで抽出後、氷水に注ぎ１０分間攪拌した後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し残留物にエーテルを加え析出結晶を濾取し無色固体の目的物（１１７ｇ，７１％）を得た。１−クロロ−Ｏ−テトラアセチル−１−デオキシ−Ｎ−アセチルグルコサミン７８ｇ（０．２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液に、アリルトリブチル錫１９８ｍｌ（０．６４ｍｏｌ）、ＡＩＢＮ３．４ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加え、アルゴン置換した後、８０℃にて１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）にて精製しアリル体を含む混合物（１．６２ｇ）を得た。得られた混合物のアセトン（１０ｍｌ）溶液に、１％塩酸６ｍｌを加え２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）にて精製し、無色固体の目的物（７３ｇ、９２％）を得た。
MS(m/e):371,330,312,210,126.
IR(cm-1)neat:3290,3071,1746,1658,1020.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(3H,s),1.63(3H,s),1.66(3H,s),1.67(3H,s),1.99(1H,m),2.19(1H,m),3.94(1H,m),4.26(1H,dd,J=3,5Hz),4.37(2H,m),4.38(1H,m),5.01(2H,m),5.17(1H,d,J=7Hz),5.43(1H,t,J=3Hz),5.68(1H,m),6.19(1H,s).
参考例１０
３−（２−アセチルアミド−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１−プロペンの製造（1b-4）
【０１３８】
【化５１】
0004721571.tif 000079
【０１３９】
参考例９で得たアセタート７３ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍｌ）溶液に、氷冷下でナトリウムメトキシド５ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を加えた後９０分間撹拌した。反応終了後、反応液をアンバーライトＩＲ−１２０にて中和した後、樹脂を除去し濃縮して、無色固体の目的物（５４．８ｇ）を得た。トリオール５４．８ｇ（２２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２２４ｍｌ）溶液に、氷冷下にてイミダゾール３０．８ｇ（４４８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン４０．５ｇ（２６８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン２．７ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）を加え３５℃にいて７０時間撹拌した。
反応終了後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽出、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去しシリル体（１２０ｇ）を得た。このシリル体にピリジン１０８ｍｌ（１．３４ｍｏｌ）、無水酢酸８４．７ｍｌ（０．８９ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン１３．７ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応終了後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製し、無色油状のアルコール体（３３．４ｇ，３５％）を得た。
MS(m/e):428,386,326,117.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.84(9H,s),1.92(3H,s),2.00(3H,s),2.02(3H,s),2.03(3H,s),2.18-2.25(1H,m),2.33-2.39(1H,m),3.69(2H,s),4.04-4.20(3H,m),4.93-5.11(4H,m),5.71-5.86(2H,m).
参考例１１
３−（２−アセチルアミド−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１−プロペンの製造（1b-6）
【０１４０】
【化５２】
0004721571.tif 000080
【０１４１】
参考例１０で得たシリル体１０ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、酢酸３０ｍｌ、水１０ｍｌを加え、３０℃にて６２時間撹拌した。反応終了後、水に注ぎ、クロロホルムにて抽出、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、無色固体のアルコール体（７．５ｇ，１００％）を得た。
MS(m/e):330,288,268,228,126,101.
IR(cm-1)KBr: 3352,2926,1734,1656,1233.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.96(3H,s),2.05(3H,s),2.08(3H,s),2.28-2.35(1H,m),2.43-2.49(1H,m),3.57-3.69(3H,m),4.26-4.32(2H,m),4.97(1H,dd,J=8.3,8.3Hz),5.10-5.19(3H,m),5.78-5.86(2H,m).
参考例１２
３−（２−アセチルアミド−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１−プロペンの製造（1b-7）
【０１４２】
【化５３】
0004721571.tif 000081
【０１４３】
参考例１１で得た一級アルコール７．５ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍｌ）溶液に酢酸０．７５ｍｌを加え、８０℃にて１８時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、無色油状の目的物（５．２４ｇ，７０％）を得た。
MS(m/e):330,228,209,168,126,101,83.
IR(cm-1)neat:3352,1734,1656,1233.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.95(3H,s),2.13(3H,s),2.14(3H,s),2.30-2.36(1H,m),2.40-2.49(1H,m),3.55-3.59(1H,m),3.66-3.70(1H,m),4.18(1H,dd,J=12.2,2.9Hz),4.22-4.29(2H,m),4.51(1H,dd,J=12.2,4.9Hz),4.99(1H,dd,J=8.3,9.7Hz),5.10-5.16(2H,m),5.72-5.82(1H,m),5.90(1H,d,J=8.3Hz).
実施例１
２−アセチルアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノースの製造（1a-7）
【０１４４】
【化５４】
0004721571.tif 000082
【０１４５】
酢酸セシウム１３．７ｇ（７１．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液に、参考例４で得たトリフレート体７．８３ｇのジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液を加え３時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮した後、水を加え、塩化メチレンで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、無色油状の目的物（３．４ｇ，６１％）を得た。
MS(m/e):389,330,287,241,114.
IR(cm-1)neat:1746,1656,1218,1128.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.88(3H,s),1.96(3H,s),1.97(3H,s),2.10(3H,s),3.99(1H,dd,J=11.2,6.6Hz),4.04(1H,dd,J=11.2,6.8Hz),4.20(1H,ddd,J=6.8,6.6,0.9Hz),4.63 (1H,ddd,J=11.6,9.0,3.6Hz),5.14(1H,dd,J=11.7,3.2Hz),5.36(1H,dd,J=3.1,0.7Hz),5.82(1H,d,J=9.0Hz),6.15(1H,d,J=3.6Hz).
実施例２
３−（２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−プロペンの製造（1a-8）
【０１４６】
【化５５】
0004721571.tif 000083
【０１４７】
参考例１２で得たアルコール１３．２ｇ（４０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１３０ｍｌ）溶液に、ピリジン１３ｍｌを加えた後、ー４０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物８．１ｍｌ（４８．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で４時間撹拌した。反応終了後、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層を１０％塩酸で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧留去し、無色油状のトリフレート体（１６．１ｇ）を得た。酢酸セシウム２０．０ｇ（１０４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）溶液に、トリフレート体１６．１ｇのジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）溶液を加え３時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮した後、水を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで脱水後、有機層を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、無色固体の目的物（１０．９ｇ，８４％）を得た。
実施例３
２−（２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−エチルアジドの製造（2-1a）
【０１４８】
【化５６】
0004721571.tif 000084
【０１４９】
参考例８で得たアルコール２．３３ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６２ｍｌ溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）２．６８ｍｌ（１２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．２５ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）２．４４ｍｌ（１２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１）により精製し、無色油状の目的物（１．９２ｇ，７７％）を得た。
MS(m/e):401,357,313,277,166,101.
IR(cm-1)neat:3244,3046,2092,1737,1656.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66-1.72(1H,m),1.83-1.89(1H,m),2.00(3H,s),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.12(3H,s),3.35-3.39(2H,m),4.02-4.12(2H,m),4.31-4.35(2H,m),4.45(1H,ddd,J=8.3,8.3,4.9Hz),5.14(1H,dd,J=8.8,3.4Hz),5.33(1H,dd,J=3.4,3.4Hz),6.23(1H,d,J=8.3Hz).
実施例４
２−（２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−エチルアミンの製造（2-2a）
【０１５０】
【化５７】
0004721571.tif 000085
【０１５１】
実施例３で得たアジド体９８２ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ溶液に、酢酸０．１ｍｌ及び１０％Ｐｄ−Ｃ９８ｍｇを加え、水素雰囲気下で８８時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：０．２）により精製し、無色油状の目的物（６６２ｍｇ，７２％）を得た。
MS(m/e):374,317,256,166,115.
IR(cm-1)neat:3280,2932,1740,1656.
1H-NMR(CD3OD)δ:1.75-1.79(1H,m),1.97-2.01(1H,m),1.99(3H,s),2.03(3H,s),2.05(3H,s),2.09(3H,s),3.02-3.04(2H,m),4.07(1H,dd,J=11.7,4.4Hz),4.18-4.19(1H,m),4.31-4.45(3H,m),5.12(1H,dd,J=9.3,3.4Hz),5.42(1H,dd,J=3.4,3.4Hz).
実施例５
ｔ−ブチル−２−（｛２−［２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝アミノ）アセタートの製造（2-3a）
【０１５２】
【化５８】
0004721571.tif 000086
【０１５３】
実施例４で得たアミン５９０ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン１５．８ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．３３ｍｌ（２．３７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸−ｔ−ブチル０．３５ｍｌ（２．３７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し、無色油状のアミド体（２２５ｍｇ，２７％）を得た。
MS(m/e):489,414,387,224,164,88.
IR(cm-1)neat:3328,1740,1656,1233.
1H-NMR(CD3OD)δ:1.54(9H,s),1.61-1.65(1H,m),1.96-1.98(1H,m),1.96(3H,s),2.02(3H,s),2.03(3H,s),2.10(3H,s),2.62-2.77(2H,m),3.28-3.37(2H,m),4.10(1H,dd,J=10.7,4.9Hz),4.16(1H,ddd,J=8.3,8.3,2.4Hz),4.22(1H,ddd,J=8.3,8.3,3.4Hz),4.24-4.32(1H,m),4.40(1H,dd,J=9.8,4.9Hz),5.12(1H,dd,J=9.8,2.9Hz),5.40(1H,dd,J=2.9,2.9Hz).
実施例６
ｔ−ブチル２−（Ｎ−｛２−［２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝アセトアミノ）アセタートの製造（2-4a）
【０１５４】
【化５９】
0004721571.tif 000087
【０１５５】
実施例５で得たアミン１００ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）のピリジン１ｍｌ溶液に、無水酢酸０．０３９ｍｌ（０．４１０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１２ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後有機層を飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、無色油状の目的物（１００ｍｇ，９２％）を得た。
MS(m/e):530,487,429,387,222,57.
IR(cm-1)neat:2968,1740,1650,1230.
1H-NMR(CD3OD)δ:1.45(9H,s),1.73-1.77(1H,m),1.92-1.97(1H,m),1.97(3H,s),2.00(3H,s),2.03(3H,s),2.10(3H,s),2.16(3H,s),3.40-3.60(2H,m),3.89-4.30(6H,m),4.40-4.44(1H,m),5.07-5.14(1H,m),5.38-5.40(1H,m).
実施例７
２−（Ｎ−｛２−［２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝アセトアミノ）酢酸の製造（2-5a）
【０１５６】
【化６０】
0004721571.tif 000088
【０１５７】
実施例６で得たエステル９０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌを加えた後３時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１８：２：１）にて精製し、無色油状の目的物（７０ｍｇ，８７％）を得た。
MS(m/e):474,429,314,222,69.
IR(cm-1)neat:1740,1370,1230.
1H-NMR(CD3OD)δ:1.76-1.82(1H,m),1.92-1.97(1H,m),1.99(3H,s),2.03(3H,s),2.11(3H,s),2.14(3H,s),2.17(3H,s),3.70-3.52(2H,m),4.00-4.30(6H,m),4.43-4.46(1H,m),5.08-5.14(1H,m),5.38-5.40(1H,m)4.43-4.46(1H,m),5.08-5.14(1H,m),5.38-5.40(1H,m).
実施例８
３−（２−アセチルアミド−３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１−フェニルチオエタンの製造（4-1）
【０１５８】
【化６１】
0004721571.tif 000089
【０１５９】
参考例８で得た化合物０．２５ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（３．０ｍｌ）にトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．４２ｍｌ）、ジフェニルスルフィド（０．３２ｇ）を加えアルゴン気流下６０℃で３時間加熱撹拌した後、酢酸エチルエステルにて抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１０：１）にて精製し、無色油状物としてチオフェニル体（０．１８ｇ、５５．６％）を得た。
MS(m/e):467(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.63(1H,m),1.94(3H,s),1.96(1H,m),2.03(3H,s),2.06(3H,s),2.56(3H,s),2.91(1H,m),3.24(1H,m),3.98(1H,m),4.51(2H,m),4.32(1H,m),4.42(2H,m),5.07(1H,dd,J=4,9Hz),5.29(1H,t,J=3Hz),5.55(1H,d,J=7Hz),7.21-7.38(5H,m).
実施例９
３−（２−アセチルアミド−３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１−フェニルスルフェニルエタンの製造（4-2）
【０１６０】
【化６２】
0004721571.tif 000090
【０１６１】
実施例８で得た化合物０．１４ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２．０ｍｌ）にｍ−クロロ過安息香酸の塩化メチレン溶液（１．０ｍｌ）を−７８℃で滴下した後３０分撹拌した。反応液にジエチルエーテル（１０ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加え１５分間撹拌した。有機層を分取し有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して無色油状物として目的物（０．１５ｇ、９９．８％）を得た。
MS(m/e):483(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.89(1H,m),1.91(3H,s),1.95(3H,s),2.05(3H,s),2.09(1H,m),1.96(1H,m),2.58(1H,m),2.80(1H,t,J=8Hz),3.01(1H,m),3.80(1H,m),3.95-4.10(2H,m),4.20(1H,m),4.35(1H,m),4.56(2H,m),5.10(1H,dd,J=4,9Hz),5.27(1H,t,J=3Hz),6.50(1H,d,J=8Hz),7.4-7.60(5H,m).
実施例１０
３−（２−アセチルアミド−３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１−ビニレンの製造（4-3）
【０１６２】
【化６３】
0004721571.tif 000091
【０１６３】
実施例９で得た化合物０．１４ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．０ｍｌ）にジイソプロピルエチルアミン０．０９ｍｌ（ＤＩＰＥＡ）を加え加熱環流を１６時間行った。反応終了後室温まで冷却した後、酢酸エチルエステルにて抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、酢酸エチル）にて精製し、無色油状物としてアリル体（０．０７ｇ、６９．９％）を得た。
MS(m/e):357(M+),298,255,165,101(BP),59.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.96(3H,s),2.05(3H,s),2.063H,s),2.16(3H,s),4.14(3H,m),4.62(1H,m),4.76(1H,m),5.03(1H,dd,J=4,10Hz),5.35(1H,d,J=2Hz),5.45(3H,m),5.95(1H,m).
実施例１１
３−（２−アセチルアミド−３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１−カルバアルデヒドの製造（4-4）
【０１６４】
【化６４】
0004721571.tif 000092
【０１６５】
実施例１０で得た化合物０．０７ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液にＨ2Ｏ（１ｍｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム０．１６ｇ（０．７８ｍｍｌ）を加え、アルゴン気流下４％四酸化オスニウム水溶液（０．０１ｍｌ）を加え室温にて４時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して無色油状のアルデヒド体（０．７０５ｇ、６９．６％）を得た。
MS(m/e):360(M+1),330,300,199,139,97(BP),59.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.98(3H,s),2.06(3H,s),2.02(3H,s),2.17(3H,s),3.92(1H,t,J=7Hz),4.20(2H,m),4.59(1H,d,J=Hz),4.80(1H,m),5.09(1H,dd,J=3,9Hz),5.38(1H,d,J=3Hz),6.22(1H,d,J=9Hz),9.83(1H,s).
実施例１２
３−（２−アセチルアミド−３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−１−メタノールの製造（4-5）
【０１６６】
【化６５】
0004721571.tif 000093
【０１６７】
実施例１１で得た化合物０．７７ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．１ｇ（２．７８ｍｍｌ）を加えた後１０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア溶液を加えた後塩化メチレンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色油状物のアルコール体（０．２５ｇ、３６．０％）を得た。
MS(m/e):362(M+1),330,300,199,139,97(BP),59.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.98(3H,s),2.06(3H,s),2.02(3H,s),2.17(3H,s),3.92(1H,t,J=7Hz),4.20(2H,m),4.59(1H,d,J=4Hz),4.80(1H,m),5.09(1H,dd,J=3,9Hz),5.38(1H,d,J=3Hz),6.22(1H,d,J=9Hz),9.83(1H,s).
実施例１３
３−（２−アセトアミド−３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−エチルビニルオキシホルメートの製造（5-1a）
【０１６８】
【化６６】
0004721571.tif 000094
【０１６９】
参考例８で得た化合物０．０９ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にピリジン（１．０ｍｌ）存在下、０℃でクロロぎ酸アリル０．０２６ｍｌ（２．５０ｍｍｏｌ）を滴下後、室温にて３０分撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）にて精製し、無色油状物の目的物（０．０８ｇ、７０．２％）を得た。
IR(cm-1)neat:1743,1392,1245,1020.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58(1H,m),1.99,(3H,s),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.12(3H,s),4.12(2H,m),4.19-4.35(4H,m),4.38(1H,m),4.48(1H,m),4.62(2H,d,J=6Hz),5.13(1H,dd,J=3,8Hz),5.27-5.39(3H,m),5.64(1H,d,J=8Hz).
実施例１４
３−（２−アセトアミド−３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−エトキシプロポ−２−エンの製造（5-2a）
【０１７０】
【化６７】
0004721571.tif 000095
【０１７１】
実施例１３で得た化合物０．０７ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ｍｌ）溶液にアルゴン下酢酸パラジウム（０．７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４ｍｇ）を加え７０℃にて２時間加熱撹拌した。反応終了後反応液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）にて精製し、無色油状物の目的物（０．０４５ｇ、７２．３％）を得た。
MS(m/e):415(M+),358,314,277,181,152,101,59.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.82(1H,m),1.91(1H,m),1.97(3H,s),2.05(3H,s),2.06(3H,s),2.12(3H,s),3.50(2H,m),3.97(2H,d,J=3Hz),4.06(2H,m),4.22(1H,m),4.28(1H,m),4.50(1H,m),5.12(1H,dd,J=3,5Hz),5.15(1H,dd,J=2,7Hz),5.30(1H,m),5.76(1H,d,J=8Hz),5.90(1H,m).
実施例１５
２−（２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］エタンの製造（5-3a）
【０１７２】
【化６８】
0004721571.tif 000096
【０１７３】
実施例１４で得た化合物０．６９ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のメタノールー塩化メチレン（１：１）溶液（１０ｍｌ）を−７８℃に冷却下、オゾン酸化を行った。原料消失後ジメチルスルフィドを加え、更に室温にて撹拌した。反応終了後反応液を濃縮し目的とするアルデヒド体（０．６９ｇ，９９％）を得た。
続いてアルデヒド体０．６９ｇ（１．６５ｍｍｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解しベンジルアミン（０．２２ｍｌ）を加えた後１５分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（０．５ｇ）を加え室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、無色油状物の目的物（０．５１ｇ、６４．４％）を得た。
MS(m/e):449(M-NHAc),383,192,120,91.
IR(cm-1)neat:3290,2950,1740,1660,1378,1230,1000.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.87(1H,m),1.95(3H,s),1.97(1H,m),2.05(6H,m),2.19(3H,s),2.81(2H,t,J=5.0Hz),3.51(2H,m),3.57(2H,t,J=5.0Hz),3.84(1H,s),4.03(1H,m),4.08(1H,m),4.38(1H,m),4.50(1H,m),5.13(1H,dd,J=8.3,2.1Hz),5.31(1H,t,J=3Hz),5.85(1H,d,J=8.0Hz),7.32(5H,m).
実施例１６
ｔ−ブチル２−［（２−｛２−［２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エトキシ｝エチル）ベンジルアミノ］アセタートの製造（5-4a）
【０１７４】
【化６９】
0004721571.tif 000097
【０１７５】
実施例１５で得た化合物０．５１ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５．０ｍｌ）にブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（０．３ｍｌ）を加え６０℃で１６時間加熱撹拌した。反応終了後トリエチルアミンを加え１５分撹拌した後、酢酸エチルエステルにて抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色油状物として目的物（０．２３ｇ、３６．９％）を得た。
MS(m/e):565(M-NHAc),521,431,178,91,56.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.75(1H,m),1.84(1H,m),1.97(3H,s),2.05(3H,s),2.06(3H,s),2.12(3H,s),2.86(2H,t,J=6.0Hz),3.29(2H,s),3.40-3.60(4H,m),3.83(2H,s),4.02(1H,m),4.11(1H,m),4.20(1H,m),4.32(1H,m),4.50(1H,m),5.11(1H,dd,J=6.0,2.0Hz),5.31(1H,t,J=3Hz),5.70(1H,d,J=6.0Hz),7.33(5H,m).
実施例１７
ｔ−ブチル２−［（２−｛２−［２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エトキシ｝エチル）アミノ］アセタートの製造（5-5a）
【０１７６】
【化７０】
0004721571.tif 000098
【０１７７】
実施例１６で得た化合物０．２１ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に酢酸（０．５ｍｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を加え接触還元を３時間行った。反応終了後セライト濾過を行った後、反応液を濃縮し、無色油状物として目的物（０．１８ｇ、９９．０％）を得た。
MS(m/e):431,373,314,91,78.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.91(1H,m),1.95(1H,m),2.01(3H,s),2.05(6H,s),2.05(3H,s),2.50(1H,s),2.87(2H,t,J=6.0Hz),3.40-3.70(4H,m),4.10(2H,m),4.20-4.41(3H,m),4.50(2H,m),5.20(1H,dd,J=6.0,2.0Hz),5.33(1H,t,J=3Hz),6.05(1H,d,J=6.0Hz).
実施例１８
ｔ−ブチル２−［（２−｛２−［２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エトキシ｝エチル）アセチルアミノ］アセタートの製造（5-6a）
【０１７８】
【化７１】
0004721571.tif 000099
【０１７９】
実施例１７で得た化合物０．１８ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）存在下、塩化アセチル（０．３６ｍｌ）を滴下した後２時間撹拌した。反応終了後溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、酢酸エチルエステル）にて精製し、無色油状物として目的物（０．１３ｇ、６６．５％）を得た。
MS(m/e):517(M-Bu),501,431,358,314,199,144,99,72.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.83(1H,m),1.93(1H,m),1.86(3H,s),1.91-2.20(15H,m),3.40-3.60(10H,m),3.96-4.40(9H,m),4.50(1H,m),5.18(1H,dd,J=6.0,3.0 Hz),5.30(1H,t,J=3.0Hz),5.75(1H,m).
実施例１９
２−［Ｎ−（２−｛２−［２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エトキシ｝エチル）アセチルアミノ］酢酸の製造（5-7a）
【０１８０】
【化７２】
0004721571.tif 000100
【０１８１】
実施例１８で得た化合物０．１５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加えた後３時間室温にて撹拌した。反応終了後反応液を濃縮して無色油状物として目的物（０．０９ｇ、６６．８％）を得た。
MS(m/e):517(M-Bu),501,431,358,314,199,144,99,72.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(1H,m),0.97(1H,m),2.00(3H,s),2.03(3H,s),2.04(3H,s),2.15(3H,s),2.19(3H,s),3.40-3.65(6H,m),3.95-4.18(3H,m),4.30(2H,m),4.46(1H,m),5.10(1H,d,J=4.0Hz),5.18(1H,m).
実施例２０
Ｏ−（メチル５−アセチルアミド−４，８，９，−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロネート）−（２→６）−２−（２−アセチルアミド−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−（プロプ−２−エニルオキシ）エタンの製造（6-2a）
【０１８２】
【化７３】
0004721571.tif 000101
【０１８３】
アルコール１７３ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ３８０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、ジ−ｔ−ブチルピリジン０．２９ｍｌ（１．３１ｍｍｏｌ）、銀トリフレート３３７ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した後、−７８℃に冷却後クロリド体６７０ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８ｍｌ溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温しながら、２８時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色油状の目的物（８１ｍｇ、１８％）を得た。
MS(ESI,m/e):785(M+).
IR(cm-1)neat:3340,2944,1744,1656.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.88(3H,s),1.99(3H,s),2.03(3H,s),2.04(3H,s),2.13(3H,s),2.14(3H,s),2.58(1H,dd,J=17.4,4.4Hz),2.97(1H,d,J=3.9Hz),3.99-4.10(4H,m),4.14-4.27(2H,m),4.34(1H,dd,J=12.2,2.5Hz),4.40-4.43(1H,m),4.84-4.91(1H,m),5.21-5.39(4H,m),5.87-5.96(1H,m),6.74(1H,d,J=5.9Hz).
実施例２１
Ｏ−（メチル５−アセチルアミド−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロネート）−（２→６）−２−（２−アセチルアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−（プロプ−２−エニルオキシ）エタンの製造（6-3a）
【０１８４】
【化７４】
0004721571.tif 000102
【０１８５】
実施例２０で得たアセタート２１ｍｇ（２７．５μｍｏｌ）のメタノール９ｍｌ溶液に、２％炭酸カリウム３ｍｌを加えた後２０時間撹拌した。反応終了後、反応液に１％塩酸を加え中和した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＲ−１８、水：酢酸＝１００：０．６）により精製し、無色油状の目的物（１３ｍｇ，８１％）を得た。
MS(ESI,m/e):579(M-H)+.
IR(cm-1)neat:3268,1638,1566.
1H-NMR(CD3OD)δ:1.60-1.80(2H,m),2.01-2.05(1H,m),2.01(3H,s),2.05(3H,s),2.85-2.88(1H,m),3.50-3.60(3H,m),3.65-3.76(5H,m),3.81-3.95(5H,m),4.02(2H,d,J=5.4Hz),4.21-4.33(2H,m),5.18-5.21(1H,m),5.29-5.34(1H,m),5.91-6.00(1H,m).
実施例２２
Ｏ−（メチル５−アセチルアミド−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロネート）−（２→６）−２−［Ｎ−（２−｛２−［２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エトキシ｝エチル）アセチルアミノ］−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）アセタミドの製造（6-3b）
【０１８６】
【化７５】
0004721571.tif 000103
【０１８７】
実施例３１で得た化合物を原料として、実施例２０，２１の方法に従い製造できる。
MS(ESI,m/e):877(M+Na)+.
IR(cm-1)neat:3400,2950,1650,1400,1125.
1H-NMR(CD3OD)δ:1.62(2H,m),2.01(3H,s),2.04(3H,s),2.20(3H,s),2.81(1H,dd,J=2.8Hz),3.40-3.98(30H,m),4.18(4H,m),4.21(4H,m),5.20(1H,d,J=12Hz),5.19(1H,d,J=12Hz),6.98(1H,m).
実施例２３
次式の化合物の製造
【０１８８】
【化７６】
0004721571.tif 000104
【０１８９】
実施例１４で得た化合物０．１２ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液にベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．１２ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３．８ｍｇ）を加え、アルゴン気流下６０℃で６時間加熱撹拌した。反応終了後室温まで冷却した後、酢酸エチルエステルにて抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、酢酸エチル）にて精製し、無色油状物としてアセタール体（０．１０ｇ、６４．４％）を得た。
MS(m/e):377(M+)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.96(2H,m),1.99(3H,s),3.43-3.60(3H,m),3.75(1H,d,J=3Hz),4.01(3H,m),4.11(2H,m),4.42(2H,m),5.20(2H,dd,J=3,8Hz),5.60(1H,s),5.90(1H,m),6.20(1H,d,J=3Hz),7.30-7.56(5H,m).
実施例２４
次式の化合物の製造
【０１９０】
【化７７】
0004721571.tif 000105
【０１９１】
実施例２３で得た化合物０．１０ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、モレキュラシーブス４Ａの塩化メチレン溶液にＡｇＳＯ2ＣＦ3（０．１４ｇ）、ＤＴＢＰ（０．１２ｇ）を加え室温にて３０分撹拌した後、アセトブロモガラクトース（０．２２ｇ）の塩化メチレン溶液を滴下した。反応終了後溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、酢酸エチル）にて精製し、無色油状物として目的物（０．１０ｇ、６４．４％）を得た。
MS(m/e):707(M+)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.96(2H,m),1.99(3H,s),3.43-3.60(3H,m),3.75(1H,d,J=3Hz),4.01(3H,m),4.11(2H,m),4.42(2H,m),5.20(2H,dd,J=3,8Hz),5.60(1H,s),5.90(1H,m),6.20(1H,d,J=3Hz),7.30-7.56(5H,m).
実施例２５
次式の化合物の製造
【０１９２】
【化７８】
0004721571.tif 000106
【０１９３】
実施例２４で得た化合物０．１１ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）に８０％酢酸水溶液を加えた後、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後溶媒を減圧留去し得られたジオール体をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、ＭｅＯＮａ（２ｍｇ）を加えたのち室温にて２時間撹拌した。反応終了後アンバーライトＩＲ−２００により中和、濾過した後濾液を濃縮して目的物（０．１０ｇ、６４．４％）を得た。
MS(m/e):451(M+).
1H-NMR(CD3OD)δ:1.75(1H,m),2.00(1H,m),2.13(3H,S),3.16(1H,m),3.55(2H,m),3.60(1H,m),3.69-3.82(3H,m),3.98(2H,m),4.01-4.10(5H,m),4.30(1H,m),4.80(3H,m),5.11(1H,m),5.18(2H,d,J=7Hz),5.23(1H,d,J=11Hz),5.40(1H,m),5.90(1H,m).
実施例２６
ｔ−ブチル２−［Ｎ−｛２−［２−アセチルアミノ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝−２−（Ｎ−｛２−アセチルアミノ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝アセチルアミノ）アセチルアミノ］アセタートの製造（8-3a）
【０１９４】
【化７９】
0004721571.tif 000107
【０１９５】
実施例７で得たカルボン酸６７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および実施例５で得たアミン６９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１．４ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ２７μｌ（０．１５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾールー１ーイル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヒロニウムテトロラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後２４時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色油状の目的物（７２ｍｇ，５４％）を得た。
MS(ESI,m/e):944(M+).
1H-NMR(CD3OD)δ:1.46(9H,s),1.77-1.83(1H,m),1.92-1.97(1H,m),1.90(3H,s),1.91(3H,s),1.94(3H,s),1.95(3H,s),2.00(3H,s),2.01(3H,s),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.11(3H,s),3.41-3.68(4H,m),3.90-4.59(14H,m),5.09-5.16(2H,m),5.40-5.42(2H,m).
実施例２７
２−［Ｎ−｛２−［２−アセチルアミノ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝−２−（Ｎ−｛２−アセチルアミノ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝アセチルアミノ）アセチルアミノ］酢酸の製造（8-1b）
【０１９６】
【化８０】
0004721571.tif 000108
【０１９７】
実施例２６で得たエステル６２ｍｇ（６５．７μｍｏｌ）の塩化メチレン１ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌを加え、４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１８：２：１）にて精製し、無色油状の目的物（５０ｍｇ，８６％）を得た。
MS(ESI,m/e):888(M+).
1H-NMR(CD3OD)δ:1.77-1.82(2H,m),1.94(3H,s),1.95(3H,s),1.97(3H,s),1.99(3H,s),2.00(3H,s),2.02(3H,s),2.04(3H,s),2.07(3H,s),2.11(3H,s),3.34-3.77(4H,m),4.06-4.87((14H,m),5.10-5.15(2H,m),5.33-5.41(2H,m).
実施例２８
ｔ−ブチルＮ−｛２−［２−アセチルアミノ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝−２−（Ｎ−｛２−アセチルアミノ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝アセチルアミノ）−Ｎ−（｛Ｎ−｛２−［２−アセチルアミノ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝−Ｎ−［（Ｎ−カルバモイル）メチル］カルバモイル｝メチル）アセタートの製造（8-3b）
【０１９８】
【化８１】
0004721571.tif 000109
【０１９９】
実施例２７で得たカルボン酸４８ｍｇ（５４．１μｍｏｌ）および参考例１７で得たアミン２６．３ｍｇ（５４．１μｍｏｌ）のアセトニトリル１ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ１０μｌ（５９．５μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ１９ｍｇ（５９．５μｍｏｌ）を加えた後３８時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）にて精製し、無色油状の目的物（４０ｍｇ，５４％）を得た。
MS(ESI,m/e):1382(M+Na)+.
1H-NMR(CD3OD)δ:1.46(9H,s),1.73-1.83(3H,m),1.94-2.18(42H,m),3.41-3.78(8H,m),4.03-4.55(21H,m),5.10-5.15(3H,m),5.40-5.42(3H,m).
実施例２９
Ｎ−｛２−［２−アセチルアミノ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝−２−（Ｎ−｛２−アセチルアミノ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝アセチルアミノ）−Ｎ−（｛Ｎ−｛２−［２−アセチルアミノ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エチル｝−Ｎ−［（Ｎ−カルバモイル）メチル］カルバモイル｝メチル）酢酸の製造（8-1c）
【０２００】
【化８２】
0004721571.tif 000110
【０２０１】
実施例２８で得たエステル４０ｍｇ（２９．５μｍｏｌ）の塩化メチレン１ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌを加えた後１６時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１８：２：１）にて精製し、無色油状の目的物（１８ｍｇ，４７％）を得た。
MS(ESI,m/e):1302(M+).
1H-NMR(CD3OD)δ:1.65-1.75(3H,m),2.00-2.14(42H,m),3.31-3.60(6H,m),4.05-4.50(21H,m),5.05-5.10(3H,m),5.30-5.39(3H,m).
実施例３０
次式の化合物の製造
【０２０２】
【化８３】
0004721571.tif 000111
【０２０３】
実施例２０で得た化合物を原料として、実施例２６〜２９の方法に従い製造した。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.68-1.78(1H,m), 1.92-2.00(1H,m), 1.92(3H,s), 2.21(3H,s), 3.64-3.78(24H,m), 3.83-3.88(1H,m), 4.05-4.10(2H,m), 4.21-4.29(2H,m), 5.19-5.22(1H,m), 5.30-5.53(1H,m), 5.91-6.01(1H,m).
実施例３１
２−（２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−（２−｛Ｎ−［（Ｎ−｛２−［２−（２−プロプ２−エニルオキシエトキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）メチル］アセチルアミノ｝エトキシ）エタンの製造（8-4）
【０２０４】
【化８４】
0004721571.tif 000112
【０２０５】
実施例１９で得たカルボン酸２３ｍｇ（４４．４μｍｏｌ）およびアミン１７ｍｇ（８８．８μｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ９μｌ（４８．８μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ１６ｍｇ（４８．８μｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝８：１）にて精製し、無色油状の目的物（２０ｍｇ，６５％）を得た。
MS(ESI,m/e):688(M+).
IR(cm-1)neat:3286,2860,1743,1650.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.80-1.86(1H,m),2.00(3H,s),2.06(3H,s),2.12(3H,s),2.13(3H,s),2.18(3H,s),3.42-3.67(18H,m),4.40-4.11(6H,m),4.20-4.30(1H,m),4.34-4.41(1H,m),4.42-4.47(1H,m),5.10-5.14(1H,m),5.17-5.20(1H,m),5.25-5.30(1H,m),5.31-5.32(1H,m),5.86-5.98(1H,m).
実施例３２
２−［Ｎ−（２−｛２−［２−アセチルアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エトキシ｝エチル）アセチルアミノ］−Ｎ−｝２−［２−（２−プロプ２−エニルオキシエトキシ）エトキシ］エチル｝アセタミドの製造（8-6）
【０２０６】
【化８５】
0004721571.tif 000113
【０２０７】
実施例３１で得たアセタート１９．５ｍｇ（２９．０μｍｏｌ）のメタノール１ｍｌ溶液に、氷冷下ナトリウムメトキシド３ｍｇ（５８．０μｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液にアンバーライトＩＲ−１２０を加え中和した。樹脂を濾過後、濾液を減圧下濃縮し無色油状のトリオール体（１５．７ｍｇ，９９％）を得た。
MS(ESI,m/e):562(M+).
IR(cm-1)neat:3272,2932,1636.
1H-NMR(CD3OD)δ:1.68-1.78(1H,m),1.92-2.00(1H,m),1.92(3H,s),2.21(3H,s),3.64-3.78(24H,m),3.83-3.88(1H,m),4.05-4.10(2H,m),4.21-4.29(2H,m),5.19-5.22(1H,m),5.30-5.53(1H,m),5.91-6.01(1H,m).
実施例３３
次式の化合物の製造
【０２０８】
【化８６】
0004721571.tif 000114
【０２０９】
カルボン酸２０ｍｇ（５７．５μｍｏｌ）およびアミン１３６ｍｇ（１１５μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液に、ＤＩＰＥＡ４２μｌ（２３０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ８７ｍｇ（２３０μｍｏｌ）、ＨＯＡｔ１６ｍｇ（１１５μｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１８：２：１）にて精製し、無色油状の目的物（５ｍｇ，６％）を得た。
MS(ESI,m/e):1150(M+)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70-2.12(45H,m),3.41-3.79(15H,m),4.09-4.58(26H,m),5.08-5.36(1H,m),5.40-5.48(3H,m),5.90-6.05(1H,m).
実施例３４
次式の化合物の製造
【０２１０】
【化８７】
0004721571.tif 000115
【０２１１】
実施例３２で得た化合物の塩化メチレン−メタノール溶液に−７８℃でオゾンを導通した。反応終了後、ジメチルスルフィドを加え室温で撹拌した後、反応液を濃縮し、アルデヒド体を得る。上記で得た化合物にＫＬＨのリン酸緩衝液を加えた後、シアノヒドロホウ素化ナトリウムを加え３０時間撹拌した後、更にシアノヒドロホウ素化ナトリウムを加え１８時間撹拌した。反応液をＰＢＳ（−）、蒸留水を用いて透析した後、凍結乾燥により目的とする糖蛋白質抗原を得た。
実施例３５
次式の化合物の製造
【０２１２】
【化８８】
0004721571.tif 000116
【０２１３】
実施例３４と同様にして合成したアルデヒドと４−（４−Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボニルヒドラジン、シアノヒドロホウ素化ナトリウムよりマレイミド誘導体を得る。得られたマレイミド誘導体にＫＬＨを加え縮合を行った後、反応液を実施例３４に従い精製し糖蛋白抗原を得る。
実施例３６
２−（２−アセチルアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１−（２−｛Ｎ−［（Ｎ−｛２−［２−（３−アセチルチオプロポキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）メチル］アセチルアミノ｝エトキシ）エタンの製造
【０２１４】
【化８９】
0004721571.tif 000117
【０２１５】
実施例３１で得たオレフィン２２ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２ｍｌ）にチオ酢酸（０．０２ｍｌ）を加え、６０℃で６時間加熱撹拌した。反応終了後室温まで冷却した後濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、無色油状物として目的物（０．０２ｇ、８１．６％）を得た。
MS(m/e):766(M+)
1H-NMR(CD3OD)δ:1.61(1H,m),1.95(3H,m),2.01(3H,s),2.20(3H,s),2..78(2H,t,J=7Hz),3.40(2H,m),3.41-3.78(23H,m),3.80(1H,m),3.87(1H,m),4.20(1H,d,J=7Hz),4.25(2H,m).
実施例３７
２−［Ｎ−（２−｛２−［２−アセチルアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル］エトキシ｝エチル）アセチルアミノ］−Ｎ−｝２−［２−（スルフェニルプロポキシ）エトキシ］エチル｝アセタミドの製造
【０２１６】
【化９０】
0004721571.tif 000118
【０２１７】
実施例３６で得た化合物２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（２．０ｍｇ）を加え室温にて１２時間撹拌した。反応液にアンバーライトＩＲ−１２０を加え中和した後セライト濾過を行い、濾液を濃縮し無色油状物の目的物（８．０ｍｇ、５１．４％）を得た。
MS(ESI,m/e):1229[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ:1.61(1H,m),1.95(3H,m),2.01(3H,s),2.20(3H,s),2..78(2H,t,J=7Hz),3.40(2H,m),3.41-3.78(23H,m),3.80(1H,m),3.87(1H,m),4.20(1H,d,J=7Hz),4.25(2H,m).
実施例３８
次式の化合物の製造
【０２１８】
【化９１】
0004721571.tif 000119
【０２１９】
マレイミド化ＫＬＨに実施例３６で得た化合物を加え、４℃にて２０時間保温した。保温後、実施例３４に従い精製し、糖タンパク抗原を得た。
【０２２０】
【発明の効果】
本発明の非ムチン型合成化合物−担体結合物は、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼなどのグリコシダーゼとペプチダーゼの両方の酵素に安定な化合物であり、そのため生体内での半減期がより長いことが予想される。また、本発明の非ムチン型合成化合物−担体結合物は、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼとペプチダーゼの酵素に対する代謝安定化による作用時間の延長や投与量の減少、副作用の軽減だけでなく、非ムチン型合成化合物を担体タンパク質に結合させることにより、ムチン型合成化合物を担体タンパク質に結合した化合物よりもより強力な免疫原性や、よりガン選択的な免疫を獲得し、良い能動免疫原となることが期待され、またこの化合物を利用して得たモノクロナール抗体は、受動免疫としてガンの治療に有効であることが期待される。また、非ムチン型合成化合物−担体結合物は抗腫瘍剤抗、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）剤及び免疫賦活剤として有用である。