(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0004637584.tif 000009
［式中、ＸはＯ、SO2またはＳであり；
Ar1は場合により０、１、２または３個のRe部分で置換される５−または６−員の芳香環または複素環であり、該環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、C1-4アルキルC(＝O)Rd、あるいは０、１、２または３個のReで置換されるC1-3アルキルフェニルであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって２個の窒素原子を有する５−もしくは６−員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcまたは１個の窒素および１個の酸素で置換され、環原子には非結合窒素がなく；
Rcはそれぞれ独立してＨ、C1-3アルキル、または０、１、２もしくは３個のReで置換されるフェニルから選択され；
Rdはそれぞれ独立してC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシまたはNRaRbから選択され；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、C1-6アルキル、C4-6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
RfはNO2、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、CN、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり；
R4はＨ、CHR7R8、５−または６−員のシクロアルキル、場合により０、１または２個のRf部分で置換される、５−もしくは６−員の複素環または５−もしくは６−員の芳香環であり、該複素環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子も２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキル、OH、SH、CH2SCH3、CONH2、CH2CONH2、CO2H、CH2CO2H、(CH2)3NHCH(NH2)2、C1-4アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニルまたはヒドロキシフェニルから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される６−員の芳香環または複素環を形成し、該複素環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R9は０、１、２または３個のReで置換されるフェニルであり；
R10はアルキルまたはR9である］の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ＸはＯ、SO2またはＳであり；
Ar1は場合により０、１、２または３個のRe部分で置換される５−または６−員の芳香環または複素環であり、該環は０、１または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、C1-4アルキルC(=O)Rd；または０、１もしくは２個のReで置換されるC1-3アルキルフェニルであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって２個の窒素原子を有する６−員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcまたは１個の窒素および１個の酸素で置換され、環原子には非結合窒素がなく；
Rcはそれぞれ独立してＨ、C1-3アルキルまたはフェニルから選択され；
Rdはそれぞれ独立してC1-3アルキルまたはNRaRbから選択され；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシから選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、C1-6アルキル、C4-6シクロアルキルまたはアリールから選択され；
RfはNO2、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、CN、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり；
R4はＨ、CHR7R8、６−員のシクロアルキル、または場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される、６−員の複素環もしくは６−員の芳香環であり、該複素環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキル、OH、CONH2、CH2CONH2、CO2H、CH2CO2H、(CH2)3NHCH(NH2)2、C1-4アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニルまたはヒドロキシフェニルから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環または複素環を形成し、該複素環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R9は０、１または２個のReで置換されるフェニルであり；
R10はアルキルまたはR9である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＯ、SO2またはＳであり；
Ar1は場合により０、１、２または３個のRe部分で置換される５−または６−員の芳香環または複素環であり、該環は０、１または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、C1-4アルキルC(＝O)Rd；または０、１もしくは２個のReで置換されるC1-3アルキルフェニルであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって２個の窒素原子を有する５−員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcまたは１個の窒素および１個の酸素で置換され、環原子には非結合窒素がなく；
Rcはそれぞれ独立してＨ、C1-3アルキル、フェニルから選択され；
Rdはそれぞれ独立してC1-3アルキルまたはNRaRbから選択され；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、C1-6アルキル、C4-6シクロアルキルまたはアリールから選択され；
RfはＨ、NO2、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり；
R4はＨ、CHR7R8、または場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される、６−員の複素環もしくは６−員の芳香族環であり、該複素環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキル、OH、CONH2、CH2CONH2、CO2H、CH2CO2H、(CH2)3NHCH(NH2)2、C1-4アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニルまたはヒドロキシフェニルから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環または複素環を形成し、該複素環は０、１または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有し；
R9は１または２個のReで置換されるフェニルであり；
R10は１または２個のReで置換されるアルキルまたはフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸはＯ、SO2またはＳであり；
Ar1は場合により０、１、２または３個のRe部分で置換される５−または６−員の芳香環または複素環であり、該環は０、１または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子１個および硫黄原子１個より多くなく；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、C1-4アルキルC(＝O)Rd；または０もしくは１個のReで置換されるC1-3アルキルフェニルであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC5-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって２個の窒素原子を有する６−員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcまたは１個の窒素および１個の酸素で置換され、環原子には非結合窒素がなく；
Rcはそれぞれ独立してＨ、C1-3アルキルから選択され；
Rdはそれぞれ独立してC1-3アルキルから選択され；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、C1-6アルキルから選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、C1-6アルキルから選択され；
RfはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、C1-6アルキルであり；
R4はＨ、CHR7R8、または場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される、６−員の複素環もしくは６−員の芳香環であり、該複素環は０、１または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有し；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキル、OH、CONH2、CH2CONH2、CO2H、CH2CO2H、(CH2)3NHCH(NH2)2、C1-4アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニルまたはヒドロキシフェニルから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環または複素環を形成し、該複素環は０、１または２個の窒素または酸素原子を有し；
R9は１または２個のReで置換されるフェニルであり；
R10はアルキルまたはR9である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＸはＯ、SO2またはＳであり；
Ar1は場合により０、１または２個のRe部分で置換される５−または６−員の芳香環または複素環であり、該環は０、１または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有し；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、C1-4アルキルC(＝O)Rdであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC5-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって２個の窒素原子を有する６−員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcまたは１個の窒素および１個の酸素で置換され、環原子には非結合窒素がなく；
Rdはそれぞれ独立してC1-3アルキルから選択され；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CF3またはC1-6アルキルから選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立してC1-6アルキルから選択され；
RfはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3であり；
R4はＨ、CHR7R8、または場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される、６−員の複素環もしくは６−員の芳香環であり、該複素環は０、１または２個の窒素または酸素原子を有し；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキル、OH、CONH2、CH2CONH2、CO2H、C1-4アルキルアミン、フェニルまたはヒドロキシフェニルから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環または複素環を形成し、該複素環は０、１または２個の窒素または酸素原子を有し；
R9は１または２個のReで置換されるフェニルであり；
R10はアルキルまたはR9である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ar1は場合により０または１個のReで置換される５−もしくは６−員の芳香環または複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R1はC1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC5-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって１個の窒素および１個の酸素を有する６−員のＮ−結合複素環を形成し、環原子には非結合窒素がない、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Reはそれぞれ独立してＦまたはClから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
RfはＦまたはClである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R4はＨ、CHR7R8、または場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される６−員の芳香環であり、R7およびR8はそれぞれ独立してＨまたはOHから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
R4は場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環であり、Rfはハロである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
R7およびR8はそれぞれ独立してＨまたはOHから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
R9は２個のReで置換されるフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
R10は２個のReで置換されるフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(6R,7R)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド；
(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2−｛[(6R,7R)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)ペンタンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−2,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2−｛[(6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)ペンタンアミド；
(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド；
(2S)−2−シクロヘキシル−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アセトアミド；
(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6S,7R)−4−(4−メトキシベンジル)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(6S,7R)−4−(4−メ
トキシベンジル)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−フェニルアラニンアミド；
N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−フェニルアラニンアミド；
(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド；
(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2−オキソ−2−｛[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]アミノ｝−1−フェニルエチル)ペンタンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−ロイシンアミド；
N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−ロイシンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−バリンアミド；
N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−バリンアミド；
3−シクロヘキシル−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソペンチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
から選択される請求項１記載の式(Ｉ)の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規ラクタム、それらの医薬組成物および使用方法に関する。さらに、本発明は種々の疾患、特にアルツハイマー病およびアミロイド沈着に関連する他の疾患を治療および予防するための治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病(AD)は臨床的に記憶、認知、論理思考、判断および情緒的安定性の進行性喪失を特徴とする進行性の神経変性疾患である。ADはヒト痴呆の一般的原因であり、米国における死亡の主要原因である。ADは世界中の様々な人種や民族に見られ、世界的に重要な公衆衛生問題となっている。有効にADを予防し、または臨床症状を改善する治療法はなく、基礎的な病態生理学が現在利用可能であり、その疾患は専門家達に現在治療不能であると考えられている。
【０００３】
ADの病理組織学的所見は記憶、論理思考および認知と関係がある脳領域で見られるアミロイド(または老人)斑および神経原線維変化として知られている特徴的病変である。同様の変化はトリソミー21(ダウン症候群)の患者およびオランダ型アミロイドーシスを伴なう遺伝性脳出血で観察される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
アミロイド斑の主要構成成分はアミロイドβ蛋白である。アミロイドβ蛋白はアミロイド前駆体蛋白(APP)の蛋白質分解的切断から誘導される。APPからアミロイドβ蛋白および他のAPPフラグメントへのプロセッシングはセクレターゼとして知られている酵素群により制御される。セクレターゼ の１種であるγ−セクレターゼはアミロイドβ蛋白を産生する蛋白質切断に関与する。βまたはγセクレターゼ活性を阻害する化合物は直接的または間接的にアミロイドβ蛋白の産生を減少させ、アミロイドβ蛋白と関係がある疾患を治療または予防する。したがって、アミロイドβ蛋白の産生を阻害する化合物は継続的に必要とされる。本発明は一群の新規化合物および関連する使用法を提供することにより、この必要性および関連する必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明に従って、本出願人らはγセクレターゼを阻害し、それによりアミロイドβ蛋白の産生を阻害する新規化合物を見い出した。このような化合物は下記の
【化１】
0004637584.tif 000002
［式中、ＸはＣ、Ｏ、NR1、SO2またはＳであり；
Ar1は場合により０、１、２または３個のRe部分で置換される５−または６−員の芳香環または複素環であり、前記環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有
するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
【０００６】
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニルC3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、C1-4アルキルC(＝O)Rd、あるいは０、１、２または３個のReで置換されるC1-3アルキルフェニルであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって２個の窒素原子を有する５もしくは６−員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcまたは１個の窒素および１個の酸素で置換され、環原子には非結合窒素がなく；
Rcはそれぞれ独立してＨ、C1-3アルキル、または０、１、２もしくは３個のReで置換されるフェニルから選択され；
Rdはそれぞれ独立してC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシまたはNRaRbから選択され；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、C1-6アルキル、C4-6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、またはR2およびR3は一緒になって０、１もしくは２個のRf部分で置換されうる縮合フェニルまたはシクロヘキシル部分を形成し；
RfはNO2、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、CN、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり；
【０００７】
R4はＨ、CHR7R8、５−または６−員のシクロアルキル、場合により０、１または２個のRf部分で置換される、５−もしくは６−員の複素環または５もしくは６−員の芳香環であり、前記複素環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキル、OH、SH、CH2SCH3、CONH2、CH2CONH2、CO2H、CH2CO2H、(CH2)3NHCH(NH2)2、C1-4アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニルまたはヒドロキシフェニルから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される６−員の芳香環または複素環を形成し、前記複素環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R9は０、１、２または３個のReで置換されるフェニルであり；
R10はアルキルまたはR9である］の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０００８】
本発明はまた、このような化合物の薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを包含する。さらに、本発明に従って、本出願人らは医薬組成物および退行性神経疾患の治療において本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０００９】
本発明によれば、式(Ｉ)
【化２】
0004637584.tif 000003
［式中、ＸはＣ、Ｏ、NR1、SO2またはＳであり；
Ar1は場合により０、１、２または３個のRe部分で置換される５−または６−員の芳香環または複素環であり、前記環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
【００１０】
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニルC3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、C1-4アルキルC(＝O)Rd、または０、１、２もしくは３個のReで置換されるC1-3アルキルフェニルであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって２個の窒素原子を有する５もしくは６−員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcまたは１個の窒素および１個の酸素で置換され、環原子には非結合窒素がなく；
Rcはそれぞれ独立してＨ、C1-3アルキル、または０、１、２もしくは３個のReで置換されるフェニルから選択され；
Rdはそれぞれ独立してC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシまたはNRaRbから選択され；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、C1-6アルキル、C4-6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、またはR2およびR3は一緒になって０、１もしくは２個のRf部分で置換されうる縮合フェニルまたはシクロヘキシル部分を形成し；
RfはNO2、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、CN、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり；
【００１１】
R4はＨ、CHR7R8、５−または６−員のシクロアルキル、場合により０、１または２個のRf部分で置換される、５−もしくは６−員の複素環または５もしくは６−員の芳香環であり、前記複素環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキル、OH、SH、CH2SCH3、CONH2、CH2CONH2、CO2H、CH2CO2H、(CH2)3NHCH(NH2)2、C1-4アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニルまたはヒドロキシフェニルから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される６−員の芳香環または複素環を形成し、前記複素環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R9は０、１、２または３個のReで置換されるフェニルであり；
R10はアルキルまたはR9である］の化合物またはその薬学的に許容しうる塩が提供され
る。
【００１２】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)［式中、ＸはＣ、Ｏ、NR1、SO2またはＳであり；
Ar1は場合により０、１、２または３個のRe部分で置換される５−または６−員の芳香環または複素環であり、前記環は０、１または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、C1-4アルキルC(＝O)Rd；または０、１もしくは２個のReで置換されるC1-3アルキルフェニルであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって２個の窒素原子を有する６−員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcまたは１個の窒素および１個の酸素で置換され、環原子には非結合窒素がなく；
Rcはそれぞれ独立してＨ、C1-3アルキルまたはフェニルから選択され；
Rdはそれぞれ独立してC1-3アルキルまたはNRaRbから選択され；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシから選択され；
【００１３】
R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、C1-6アルキル、C4-6シクロアルキルまたはアリールから選択され、あるいはR2およびR3は一緒になって０、１または２個のRf部分で置換されうる縮合フェニル部分を形成し；
RfはNO2、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、CN、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり；
R4はＨ、CHR7R8、６−員のシクロアルキル、または場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される、６−員の複素環もしくは６−員の芳香環であり、前記複素環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキル、OH、CONH2、CH2CONH2、CO2H、CH2CO2H、(CH2)3NHCH(NH2)2、C1-4アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニルまたはヒドロキシフェニルから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環または複素環を形成し、前記複素環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R9は０、１または２個のReで置換されるフェニルであり；
R10はアルキルまたはR9である］から選択される。
【００１４】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)［式中、ＸはＣ、Ｏ、NR1、SO2またはＳであり；
Ar1は場合により０、１、２または３個のRe部分で置換される５−または６−員の芳香環または複素環であり、前記環は０、１または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニルC3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、C1-4アルキルC(＝O)Rd；または０、１もしくは２個のReで置換されるC1-3アルキルフェニルであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって２個の窒素原子を有する５−員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcまたは１個の窒素および１個の酸素で置換され、環原子には非結合窒素がなく；
Rcはそれぞれ独立してＨ、C1-3アルキル、フェニルから選択され；
Rdはそれぞれ独立してC1-3アルキルまたはNRaRbから選択され；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択され；
【００１５】
R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、C1-6アルキル、C4-6シクロアルキルまたはアリールから選択され、またはR2およびR3は一緒になって０、１または２個のRf部分で置換されうる縮合フェニル部分を形成し；
RfはＨ、NO2、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり；
R4はＨ、CHR7R8、または場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される、６−員の複素環もしくは６−員の芳香族環であり、前記複素環は０、１、２または３個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子は２個よりまたは硫黄原子は２個より多くはないか、または酸素原子１個および硫黄原子１個であり；
R4はＨまたはCHR7R8であり；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
ｎは０、１または２であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキル、OH、CONH2、CH2CONH2、CO2H、CH2CO2H、(CH2)3NHCH(NH2)2、C1-4アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニルまたはヒドロキシフェニルから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環または複素環を形成し、前記複素環は０、１または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有し；
R9は１または２個のReで置換されるフェニルであり；
R10は１または２個のReで置換されるアルキルまたはフェニルである]から選択される。
【００１６】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)［式中、ＸはＣ、Ｏ、NR1、SO2またはＳであり；
Ar1は場合により０、１、２または３個のRe部分で置換される５−または６−員の芳香環または複素環であり、前記環は０、１または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有するが、酸素原子および硫黄原子を有する場合はそれぞれ１個より多くはないものとし；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニルC3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、C1-4アルキルC(＝O)Rd；または０もしくは１個のReで置換されるC1-3アルキルフェニルであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC5-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって２個の窒素原子を有する６−員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcまたは１個の窒素および１個の酸素で置換され、環原子には非結合窒素がなく；
Rcはそれぞれ独立してＨ、C1-3アルキルから選択され；
Rdはそれぞれ独立してC1-3アルキルから選択され；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、C1-6アルキルから選択され；
【００１７】
R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、C1-6アルキルから選択され、またはR2およびR3は一緒になって０、１または２個のRf部分で置換されうる縮合フェニル部分を形成し；
RfはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、C1-6アルキルであり；
R4はＨ、CHR7R8、または場合により０、１または２個のRf部分で置換される、６−員の複素環もしくは６−員の芳香環であり、前記複素環は０、１または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有し；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
ｎは０、１または２であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキル、OH、CONH2、CH2CONH2、CO2H、CH2CO2H、(CH2)3NHCH(NH2)2、C1-4アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニルまたはヒドロキシフェニルから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環または複素環を形成し、前記複素環は０、１または２個の窒素または酸素原子を有し；
R9は１または２個のReで置換されるフェニルであり；
R10はアルキルまたはR9である］から選択される。
【００１８】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)［式中、ＸはＣ、Ｏ、SO2 またはＳであり；
Ar1は場合により０、１または２個のRe部分で置換される５−または６−員の芳香環または複素環であり、前記環は０、１または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有し；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニルC3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、C1-4アルキルC(＝O)Rdであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC5-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって２個の窒素原子を有する６−員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcまたは１個の窒素および１個の酸素で置換され、環原子には非結合窒素がなく；
Rdはそれぞれ独立してC1-3アルキルから選択され；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CF3またはC1-6アルキルから選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立してC1-6アルキルから選択され、またはR2およびR3 は一緒になって０、１または２個のRf部分で置換されうる縮合フェニル部分を形成し；
RfはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3であり；
R4はＨ、CHR7R8、または場合により０、１または２個のRf部分で置換される、６−員の複素環もしくは６−員の芳香環であり、前記複素環は０、１または２個の窒素または酸素原子を有し；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキル、OH、CONH2、CH2CONH2、CO2H、C1-4アルキルアミン、フェニルまたはヒドロキシフェニルから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環または複素環を形成し、前記複素環は０、１または２個の窒素または酸素原子を有し；
R9は１または２個のReで置換されるフェニルであり；
R10はアルキルまたはR9である］から選択される。
【００１９】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)［式中、ＸはＣ、Ｏ、SO2またはＳであり；
Ar1は場合により０、１または２個のRe部分で置換される６−員の芳香環または複素環であり、前記環は０または１個の窒素、酸素または硫黄原子を有し；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニルC3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、C1-4アルキルC(＝O)Rdであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC5-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって１個の窒素および１個の酸素を有する６−員のＮ−結合複素環を形成し、環原子には非結合窒素がなく；
Rdはそれぞれ独立してC1-3アルキルから選択され；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3から選択され；
R2およびR3は一緒になって０、１または２個のRf部分で置換される縮合フェニル部分を形成し；
RfはＨ、Ｆ、Cl、Br、IまたはCF3であり；
R4はＨ、CHR7R8、または場合により０、１または２個のRf部分で置換される、６−員の複素環もしくは６−員の芳香環であり、前記複素環は０または１個の窒素または酸素原子を有し；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、OHから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環または複素環を形成し、前記複素環は０または１個の窒素または酸素原子を有し；
R9は２個のReで置換されるフェニルであり；
R10は２個のReで置換されるフェニルである］から選択される。
【００２０】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)［式中、ＸはＣ、ＯまたはＳであり；
Ar1 は場合により０、１または２個のRe部分で置換される６−員の芳香環または複素環であり、前記環は０または１個の窒素または酸素原子を有し；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニルC3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRbであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC5-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって１個の窒素および１個の酸素を有する６−員のＮ−結合複素環を形成し、環原子には非結合窒素がなく；
R2およびR3は一緒になって０、１または２個のRfで置換される縮合フェニル部分を形成し；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3から選択され；
RfはＦまたはClであり；
R4はＨ、CHR7R8、または場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される６−員の芳香環であり；
R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10であり；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、OHから選択され、またはR7およびR8は一緒になって場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環を形成し；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨまたはOHから選択され；
R9は２個のReで置換されるフェニルであり；
R10は２個のReで置換されるフェニルである］から選択される。
【００２１】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)［式中、ＸはＯ、ＣまたはＳであり；
Ar1 は場合により０、１または２個のRe部分で置換される６−員の芳香環または複素環であり、前記環は０または１個の窒素原子を有し；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニルC3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRbであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC5-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって１個の窒素および１個の酸素を有する６−員のＮ−結合複素環を形成し、環原子には非結合窒素がなく；
R2およびR3は一緒になって０、１または２個のRfで置換される縮合フェニル部分を形成し、ここでRfはＦまたはClであり；
R4はＨ、CH3、または場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環であり；
R5はC1-3アルキルR9であり；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3から選択され；
R9は２個のReで置換されるフェニルである］から選択される。
【００２２】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)［式中、ＸはＯまたはＣであり；
Ar1 は場合により０、１または２個のRe部分で置換される６−員の芳香環であり；
R1はＨ、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニルC3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRbであり；
RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC5-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって１個の窒素および１個の
酸素を有する６−員のＮ−結合複素環を形成し、環原子には非結合窒素がなく；
R2およびR3は一緒になって０、１または２個のRfで置換される縮合フェニル部分を形成し、ここでRfはＦまたはClであり；
R4はＨ、CH3、または場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環であり；
R5はC1-3アルキルR9であり；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3から選択され；
R9は２個のReで置換されるフェニルである］から選択される。
【００２３】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)［式中、ＸはＯであり；
Ar1は場合により０、１または２個のRe部分で置換される６−員の芳香環であり；
R1はC1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニルであり；
R2およびR3は一緒になって０、１または２個のRfで置換される縮合フェニル部分を形成し、ここでRfはＦまたはClであり；
R4はＨ、CH3、または場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される６−員の芳香環であり；
R5はC1-3アルキルR9であり；
Reはそれぞれ独立してＨ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3から選択され；
R9は２個のReで置換されるフェニルである］から選択される。
【００２４】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、ＸはＣ、Ｏ、SO2またはＳである）から選択される。
【００２５】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、Ar1は場合により０または１個のReで置換される５−または６−員の芳香環または複素環である）から選択される。
【００２６】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、R1はC1-3アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニルである）から選択される。
【００２７】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、RaおよびRbはそれぞれ独立してＨ、C1-4アルキルまたはC5-6シクロアルキルから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合しているＮと一緒になって１個の窒素および１個の酸素を有する６−員のＮ−結合複素環を形成し、環原子には非結合窒素がない）から選択される。
【００２８】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、R2およびR3は一緒になって０、１または２個のRfで置換される縮合フェニル部分を形成する）から選択される。
【００２９】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、Reはそれぞれ独立してＦまたはClから選択される）から選択される。
【００３０】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、RfはＦまたはClである）から選択される。
【００３１】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、R4はＨ、CHR7R8、または場合により０、１もしくは２個のRf部分で置換される６−員の芳香環であり、R7およびR8はそれぞれ独立してＨまたはOHから選択される）から選択される。
【００３２】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、R4は場合により０、１または２個のRf部分で置換される６−員の芳香環であり、Rfはハロである）から選択される。
【００３３】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、R5はC1-3アルキルR9またはCH(OH)R10である）から選択される。
【００３４】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、R7およびR8はそれぞれ独立してＨまたはOHから選択される）から選択される。
【００３５】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、R9は２個のReで置換されるフェニルである）から選択される。
【００３６】
本発明の他の態様において、化合物は式(Ｉ)（式中、R10は２個のReで置換されるフェニルである）から選択される。
【００３７】
本発明の他の態様において、化合物は
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−5−シクロヘキシル−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−｛(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル｝−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−セリンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3S,4R)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
【００３８】
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン
アミド；
N1−｛(2R,3R)−7−クロロ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル｝−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
【００３９】
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N1−｛(2R,3R)−2−(3−クロロフェニル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル｝−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−D−セリンアミド；
N1−[(2R,3R)−2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−5−メチル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−5−シクロヘキシル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−7−クロロ−5−シクロヘキシル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
【００４０】
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(6R,7R)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド；
(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2−｛[(6R,7R)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)ペンタンアミド；
(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2−オキソ−2−｛[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ｝−1−フェニルエチル)ペンタンアミド；
N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−7
−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−2,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2−｛[(6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)ペンタンアミド；
【００４１】
(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド；
(2S)−2−シクロヘキシル−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アセトアミド；
(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6S,7R)−4−(4−メトキシベンジル)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S,5aR,9aR)−5−メチル−4−オキソ−2−フェニルデカヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(6S,7R)−4−(4−メトキシベンジル)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−L−アラニンアミド；
【００４２】
N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソペンチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−5−メチル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−｛(2R,3S)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル｝−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−フェニルアラニンアミド；
N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−フェニルアラニンアミド；
(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド；
(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2−オキソ−2−｛[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]アミノ｝−1−フェニルエチル)ペンタンアミド；
【００４３】
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−ロイシンアミド；
N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−ロイシンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−バリンアミド；
N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−バリンアミド；
N1−[(2R,3S)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
(2S)−N−((1S)−2−｛[(2R,3S)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド；
(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−セリンアミド；
(2S)−2−シクロヘキシル−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アセトアミド；
(2S)−N−((1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−｛[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ｝エチル)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド；
【００４４】
3−シクロヘキシル−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド；
(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−2−(4−フルオロフェニル)−N−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アセトアミド；
(2S)−2−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−(4−フルオロフェニル)−N−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アセトアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル
−5−プロパ−2−イン−1−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−7−メトキシ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−5−イソプロピル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
メチル [(2R,3S)−3−(｛N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニル｝アミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−5(2H)−イル]アセテート；
【００４５】
[(2R,3S)−3−(｛N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニル｝アミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−5(2H)−イル]酢酸；
N1−[(2R,3S)−5−(シクロプロピルメチル)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3S)−5−(シクロプロピルメチル)−7−メトキシ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3S)−5−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソエチル)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−7−フルオロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
(2S)−N−((1S)−2−｛[(2R,3S)−7−フルオロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド；
N2−[(2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
【００４６】
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3S,4R)−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3S,4R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
(2S)−N−((1S)−2−｛[(3S,4R)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド；
(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2−オキソ−2−｛[(3S,4R)−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ｝−1−フェニルエチル)ペンタンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3S,4R)−2−オキソ−4−フェニル−1−プロパ−2−イン−1−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−
イル]−L−アラニンアミド；
N1−[(3S,4R)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3S,4R)−1−イソプロピル−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソペンチル]−N1−[(2R,3R)−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
【００４７】
N1−[(2R,3R)−2−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソペンチル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−2−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−7−クロロ−5−メチル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソペンチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,3R)−2−(3−メチル−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
【００４８】
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,3R)−2−(4−メチル−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
メチル5−[(2S,3R)−3−(｛N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニル｝アミノ)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−2−イル]チオフェン−3−カルボキシレート；
N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−(フェニルアセチル)−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−(2−フェニルエチル)−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,3R)−4−オキソ−2−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−(3−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド
；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,3R)−2−(2−フリル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(3−フリル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2S,3R)−2−(5−ブロモ−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
【００４９】
N1−[(2S,3R)−2−(4−ブロモ−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド；
N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−フェニルアラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]グリシンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−バリンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−メチオニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−3−(1H−インドール−2−イル)−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−a−アスパラギン；
N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−a−グルタミン；
N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−(フェニルアセチル)−L−アラニンアミド；
【００５０】
N2−[(2−フルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(3−フルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N2−[(4−フルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド；
N1−[(2R,3S,5aS,9aS)−5−(シクロプロピルメチル)−4−オキソ−2−フェニルデカヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミドまたはこれらの薬学的に許容しうる塩から選択される。
【００５１】
他の見地において、本発明はβ−アミロイド産生と関係がある疾患、アルツハイマー病またはダウン症候群を治療または予防するための薬剤の製造における本明細書中で定義された化合物の使用を包含する。
【００５２】
他の見地において、本発明は治療の必要な患者に治療的に有効な量の本明細書中で定義された化合物を投与することからなるβ−アミロイド産生と関係がある神経疾患を治療する方法を包含する。
【００５３】
他の見地において、本発明はγ−セクレターゼ活性を阻害する治療的に有効な量の本明細書中で定義された化合物をこのような阻害が必要な患者に投与することからなるγ−セクレターゼ活性を阻害する方法を包含する。
【００５４】
他の見地において、本発明は治療的に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなるアルツハイマー病またはダウン症候群を治療または予防する方法を包含する。
【００５５】
さらに他の見地において、本発明は本明細書中で定義された式(Ｉ)の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物を包含する。
【００５６】
定義
ここに記載した定義は本明細書全体を通して使用される用語を具体的に説明するためのものである。「本明細書」なる用語は明細書全体を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される「置換される」なる用語は、指定した原子上の幾つかの水素を、表示したグループから選択されたものと置き換えることを意味するが、指定した原子の通常の原子価を超えることはなく、その置換は安定な化合物を与える。例えば、置換基がケト(すなわち、＝Ｏ)である場合、原子上の２個の水素が置換される。
【００５８】
化合物の何れかの構成部分または式において何れかの変数(例えばR1、R7、Ra、Reなど)が２回以上存在する場合、それぞれのその定義は他のすべての存在と互いに独立している。したがって、例えば、ある基が０〜３個のR1で置換されると表示されている場合、この基は場合により０、１、２または３個のR1基で置換され、存在するReはそれぞれ独立してReの定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せはこのような組合せが安定な化合物を与える場合に限り許容される。
【００５９】
本明細書で開示した化合物は不斉中心を有することができる。不斉的に置換された原子を含有する本発明の化合物は光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。例えばラセミ形態の分割または光学的に活性な出発物質からの合成による、光学的に活性な形態を製造するための方法は当該技術分野でよく知られている。必要ならば、ラセミ化合物の分離は当該技術分野で知られている方法により行なうことができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた本明細書で開示した化合物に存在し、このような安定した異性体はすべて本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が開示され、異性体の混合物または分離した異性体として単離することができる。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限り、構造のすべてのキラルな異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびすべての幾何異性体が対象である。
【００６０】
置換基との結合が環の２個の原子を結合する結合と交差することが示されている場合、このような置換基は環上の何れかの原子に結合する。その原子を介してこのような置換基が所定の式の化合物の残りと結合するその原子を示すことなく置換基が列記されている場合、このような置換基はこのような置換基の何れかの原子を介して結合する。置換基および／または変数の組合せはこのような組合せが安定な化合物を与える場合に限り許容される。
【００６１】
本明細書で使用される「アシル」は一般式 −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ（式中、Ｒは水素、ヒドロカルビル基、アミノまたはアルコキシである)の基を意味する。アシル基は例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニル アセチル、カルボエトキシおよびジメチルカ
ルバモイルである。
【００６２】
本明細書で使用される「芳香族」は、芳香族性(例えば４ｎ＋２非局在電子)を有する１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、最大約14個の炭素原子からなるヒドロカルビル基を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の脂肪族飽和炭化水素基を包含する。例えば、「C1-6アルキル」は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルであるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「C1-3アルキル」はそれが末端置換基または２個の置換基を結合するアルキレン基であろうとなかろうと、分枝状および直鎖状のメチル、エチルおよびプロピルとして包含することは理解されよう。
【００６４】
本明細書で使用される「アルキルシクロアルキル」は上記で定義されたようなアルキル部分およびシクロアルキル部分を包含する。例えば、C1−3アルキルC3−6シクロアルキルは−CH2−CH2−CH2−シクロプロピルを包含する。
【００６５】
本明細書で使用される「アルケニル」または「アルケニレン」は、炭素鎖の何れかの安定な位置に存在する１個またはそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖状または分枝状形態の炭化水素鎖を包含する。「C3-6アルケニル」の例は1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、ヘキセニルなどであるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用される「アルキニル」または「アルキニレン」は炭素鎖の何れかの安定な位置に存在する１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状形態の炭化水素鎖、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニルなどを包含する。
【００６７】
本明細書で使用される「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は酸素架橋を通して結合する表示した数の炭素原子を有する上記で定義されたようなアルキル基を意味する。アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシであるが、これらに限定されない。好ましいアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシである。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は硫黄架橋を介して結合する表示した数の炭素原子を有する上記で定義されたようなアルキル基を意味する。
【００６８】
本明細書で使用される「アリール」なる用語は６個の炭素原子からなる単環式芳香族基および最大約14個の炭素原子からなる多環式芳香族基を含む芳香族基を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される「炭素環」は飽和、部分的に飽和または芳香族である何れかの安定な３−〜７−員の単環式または二環式、あるいは７−〜13−員の二環式または三環式の環を意味する。このような炭素環の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロオクタン、ビシクロノナン、ビシクロデカン(デカリン)、ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルまたはテトラヒドロナフチル(テトラリン)であるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は特定数の炭素原子を有する飽和環基を包含する。例えば、「C3-6 シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような基を示す。
【００７１】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」は環中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、約３〜12個の炭素原子からなる環含有基を意味する。
【００７２】
本明細書で使用される「シクロアルキニル」は環中に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約３〜12個の炭素原子からなる環含有基を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。「対イオン」は塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、硫酸塩などのような小さい負電荷種を示すために使用される。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１個またはそれ以上のハロゲンで置換される分枝状および直鎖状の脂肪族飽和炭化水素基(例えば−CvFw (ここでｖ＝１〜３であり、ｗ＝１〜(２ｖ＋１)である)を包含する。ハロアルキルの例はトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルであるが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」は酸素架橋を介して結合する表示した数の炭素原子を有する上記で定義されたようなハロアルキル基を意味し、例えばトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシなどである。「ハロチオアルコキシ」は硫黄架橋を介して結合する表示した数の炭素原子を有する上記で定義されたようなハロアルキル基を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を環構造の一部として有し、環中に少なくとも３〜約20個の原子を有する一価および二価の環含有基を意味する。複素環式基は１個またはそれ以上の二重結合を含有する飽和または不飽和であり、そして複素環式基は２個以上の環を含有することができる。本明細書中に記載の複素環は得られる化合物が安定ならば炭素または窒素原子上で置換されうる。特に断りがなければ、複素環の窒素は場合により四級化される。複素環のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことは理解されよう。
【００７５】
複素環の例は1H−インダゾール、2−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニリル、2H−ピロリル、3H−インドリル、4−ピペリドニル、4aH−カルバゾール、4H−キノリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゼチジン、アジリジン、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、b−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニリル、ジオキソラン、フリル、2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニルぺリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニリル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジン、ピロリン、ピロリジン、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、N−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオファン、チオテトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チイラン、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、キサンテニルであるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で使用される「５−員の環」は５個の環原子を含有する環を有する基を意味する。
【００７７】
本明細書で使用される「６−員の環」は６個の環原子を含有する環を有する基を意味する。
【００７８】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる」は適切な医療判断の範囲内で合理的な利点／リスク比に見合った過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症がなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成物および／または投与形態を示すために使用される。
【００７９】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」は親化合物がその酸または塩基塩を製造することにより変更される開示化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容しうる塩の例はアミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などであるが、これらに限定されない。薬学的に許容しうる塩は例えば非毒性の無機酸または有機酸から生成する親化合物の慣用の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を包含する。例えば、このような慣用の非毒性塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造される塩を包含する。
【００８０】
本発明の薬学的に許容しうる塩は慣用の化学的方法により塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論的量の適当な塩基または酸と、水または有機溶媒、またはこれらの混合物中で反応させることにより製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。適当な塩はRemington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack出版社(ペンシルベニア州イーストン), 第1418頁(1985年)に記載されており、その開示は参照により本明細書に加入される。
【００８１】
「プロドラッグ」はこのようなプロドラッグが哺乳動物に投与されると生体内で活性な式(Ｉ)の親化合物を放出する共有結合した担体を包含する。式(Ｉ)の化合物のプロドラッグは、その変更形態が常法でまたは生体内で親化合物に分解されるように化合物に存在す
る官能基を変更することにより製造される。プロドラッグは、プロドラッグまたは式(Ｉ)の化合物が哺乳動物被験体に投与されると分解してそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を生成する、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が何れかの基と結合している式(Ｉ)の化合物を包含する。プロドラッグの例は式(Ｉ)の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などであるが、これらに限定されない。
【００８２】
「安定な化合物」および「安定な構造」は十分に強固であるために反応混合物から有用な程度の純度で単離することができ、有効な治療剤に製剤化することができる化合物を示すことを意味する。
【００８３】
製剤化
本発明の式Ｉの化合物は経口的、舌下的、筋肉内的、皮下的、局所的、鼻内的、腹腔内的、胸内的、静脈内的、硬膜外的、鞘内的、脳室内的に、また関節への注射により投与することができる。
【００８４】
好ましい投与経路は経口、静脈内または筋肉内投与である。
【００８５】
特定の患者に対して最も適している個々の投薬計画および投与水準を決定する場合、その投与量は投与経路、疾患の程度、患者の年齢および体重、主治医により通常考慮される他の要因に依存する。
【００８６】
アルツハイマー病の治療において使用される本発明の式Ｉの化合物の有効量は、温血動物、特にヒトの認知症状を対症療法的に軽減して悪化する認知症状の進行を遅らせるか、または認知症状のある患者の悪化する(痴呆に進行する、または現在の痴呆度を悪化させる)リスクを減少させるのに十分な量である。
【００８７】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、不活性な薬学的に許容しうる担体は固体または液体である。固体形態の製剤には散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤がある。
【００８８】
固体担体は希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用することができる１種またはそれ以上の物質であってよく、さらに封入物質であってもよい。
【００８９】
散剤の場合、担体は微細な活性成分と混合される微細な固体である。錠剤の場合、活性成分が必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
【００９０】
坐剤組成物を製造する場合、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを最初に溶融し、その中に活性成分を例えば撹拌により分散させる。次に、溶融した均質混合物を都合の良い大きさの鋳型に注ぎ込み、冷却および固化する。
【００９１】
適当な担体には炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂などがある。
【００９２】
塩は薬学的に許容しうる塩を包含するが、これに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩の例は酢酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、硫酸塩、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ア
ルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。
【００９３】
「組成物」なる用語は、活性成分(場合により他の担体を含む)が担体で取り囲まれる、すなわちそれと結合するカプセル剤を与える封入物質を担体として含む活性成分の製剤を包含する。同様に、カシェ剤もまた包含される。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適した固体投与形態として使用することができる。
【００９４】
液体形態の組成物には液剤、懸濁剤および乳剤がある。非経口投与に適した液体製剤の例として活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体組成物はまた、水性ポリエチレングリコール溶液中における液剤として製剤化することができる。経口投与用水性液剤は活性成分を水に溶解し、所望により適当な着色剤、芳香剤、安定剤および増粘剤を加えることにより製造することができる。経口的に使用される水性懸濁剤は、微細な活性成分を天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および製薬分野で知られている他の懸濁化剤のような粘性物質と一緒に水に分散させることにより製造することができる。
【００９５】
医薬組成物は単位投与形態であってよい。このような形態では、組成物は適当な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。単位投与形態はパッケージが個別量の製剤を含有するパッケージ製剤であってよく、例えばパック入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。単位投与形態はまた、カプセル剤、カシェ剤または錠剤そのものであってよく、あるいは適当な数のこれらのパッケージ形態であってよい。
【００９６】
合成
本発明の化合物は有機合成分野の当業者によく知られている多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は合成有機化学の分野で知られている合成法と一緒に下記の方法、または当業者により理解されるようなそれらの変法を使用して合成することができる。このような方法には下記で説明した方法があるが、それらに限定されない。本明細書で引用された文献はすべて全体として参照により本明細書に加入される。
【００９７】
本発明の新規化合物は本明細書で開示した反応および方法を使用して製造することができる。反応は使用する試薬および物質に適しており、変換を実施するのに好適な溶媒中で行なわれる。また、下記の合成法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験および後処理工程の時間を含む提案された反応条件はすべて当業者により容易に認識される当該反応の標準的な条件であるように選択されることは理解されよう。分子の様々な部分に存在する官能基が提案された試薬および反応と適合しなければならないことは有機合成分野の当業者により理解されよう。このような反応条件に適合する置換基の制限は当業者にとって容易に理解され、その場合は代替方法を使用しなければならない。
【００９８】
このような方法の例を下記に示す。
【化３】
0004637584.tif 000004
【００９９】
【化４】
0004637584.tif 000005
【０１００】
【化５】
0004637584.tif 000006
【０１０１】
【化６】
0004637584.tif 000007
【０１０２】
【化７】
0004637584.tif 000008
【０１０３】
〔実施例〕
実施例で使用される化学略語は次のように定義される：「BOC」はN−t−ブトキシカルボニルを示し；「CBZ」はカルボベンジルオキシを示し；「DBU」は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを示し；「DIEA」はN,N−ジイソプロピルエチルアミンを示し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを示し；「EDAC−HCl」は1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を示し；「HOBt」はヒドロキシベンゾトリアゾールを示し；「NMM」はＮ−メチルモルホリンを示し；「p−TSA」はｐ−トルエンスルホン酸を示し；「TBAB」は臭化テトラブチルアンモニウムを示し；「THF」はテトラヒドロフランを示し；「エーテル」はエチルエーテルを示し；「Tos−Cl」は塩化ｐ−トルエンスルホニルを示し；「min.」は分を示し；「ｈ」は時間を示し；「RT」は室温を示す。特に断りがなければ、有機溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【０１０４】
HPLC方法Ａ：Phenomenex Luna ３μC18(2)、4.6×75mmカラム。溶媒：Ａ＝0.1％TFAを含むH2O、Ｂ＝0.1％TFAを含むアセトニトリル。流量2.0mL／分。0.5分まで20％ Ｂ、次に直線勾配で95％Ｂ(３分)にする。６分まで95％Ｂを維持する。
【０１０５】
HPLC方法Ｂ：Phenomenex Luna ３μC18(2)、4.6×75mmカラム。溶媒：Ａ＝0.1％TFAを含むH2O、Ｂ＝0.1％TFAを含むアセトニトリル。流量2.0mL／分。10％〜95％Ｂ(５分)の直線勾配。７分まで95％Ｂを維持する。
【０１０６】
HPLC方法Ｃ：５μSB−C8 カラム(2.1mm×５cm)。溶媒：Ａ＝0.05％TFA含むH2O、Ｂ＝10％ H2O、90％アセトニトリル、0.05％TFA。流量1.4mL／分。勾配：(５分かけて５〜90％Bにし、90％Ｂを２分間維持する)。
【０１０７】
HPLC方法Ｄ：Agilent Zorbax ５μSB−C8カラム(2.1mm×５cm)。溶媒：Ａ＝0.1％TFAを含むH2O、Ｂ＝0.1％TFAを含むアセトニトリル。流量1.4mL／分。９％〜81％Ｂ(３分)の直線勾配。次に直線勾配で95％Ｂ(４分)にする。4.5分まで95％Ｂを維持する。
【０１０８】
HPLC方法Ｅ：Agilent Zorbax ５μSB−C8カラム(2.1mm×５cm)。溶媒：Ａ＝0.05％TFAを含むH2O、Ｂ＝90％アセトニトリル、10％水、0.05％ TFA。流量1.4mL／分。12分で15％〜90％Ｂの直線勾配にする。
【０１０９】
LC／MS：HPLC方法：Agilent Zorbax ５μSB−C8 カラム(2.1mm×５cm)。溶媒：Ａ＝0.0
5％TFAを含むH2O、Ｂ＝10％ H2O、90％アセトニトリル、0.05％TFA。勾配：(３分かけて10〜90％Ｂにし、４分まで90％Ｂを維持し、５分に10％Ｂにし、そして６分まで10％Ｂを維持する)。
【０１１０】
実施例１  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(1)
窒素下、０℃でジクロロメタン(40mL)中におけるラセミ体の2,3−シス−3−アミノ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(1d)(300mg)の溶液に、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(238mg)、HOBt−水和物(330mg)、EDAC−HCl(282mg)およびNMM(165mg)を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、真空下で濃縮し、水(100mL)および酢酸エチル(125mL)に分配した。有機相を集め、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物およびN2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミドの混合物を得た。粗生成物(500mg)をフラッシュクロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して表題化合物(180mg、69％)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.22 (d, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 5.68 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.73−6.80 (m, 3H), 6.93−7.02 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.43 (t, 1H),7.5−7.6 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.74 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 532 (M+1)。LC/MS：2.53分。
【０１１１】
出発物質アミンであるラセミ体の2,3−シス−3−アミノ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(1d)は次のようにして製造した：
【０１１２】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エノエート(1a)
乾燥ジクロロメタン(60mL)中におけるN−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシントリメチルエステル(6.1ｇ)および2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(2.0ｇ)の攪拌溶液をジクロロメタン(20mL)中におけるDBU(2.5mL)の溶液で滴加処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、次に約20mLまで濃縮し、酢酸エチル(150mL)および1N塩酸(50mL)に分配した。有機抽出物を集め、1N塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物(6.5ｇ)をフラッシュクロマトグラフィー(20％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して表題化合物(4.0ｇ、82％)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.85 (s, 3H), 5.10, (s, 2H), 6.60 (bs, 1H), 6.9−7.1 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.2−7.3 (m, 6H)。MS APCI, m/z ＝ 348 (M+1)。LC/MS： 2.53分。
【０１１３】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2,5−ジフルオロフェニルアラニネート(1b)
方法Ａ
窒素下(窒素で３回真空脱気した)、無水メタノール(20mL)中におけるナトリウムメトキシド(760mg)の氷冷溶液に2−アミノチオフェノール(1.7ｇ)を加えた。反応混合物を０℃で10分間攪拌し、次にメタノール(10mL)中におけるメチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エノエート(2.32ｇ)の溶液を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、一晩攪拌した。反応混合物を約10mLまで濃縮し、冷1N塩酸(75mL)および酢酸エチル(125mL)に分配した。有機相を分離し、1N塩酸(４回)、希重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、
乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題化合物を塩酸塩として単離した(3.0ｇ、88％、2：1のZ：E)。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ3.4 (s, 2H), 3.7 (s, 1H), 4.6−5.1 (m, 7H), 6.3 (t, 0.67H), 6.4 (t, 0.33H), 6.7−7.4 (m, 10H), 8.1 (d, 0.33H), 8.4 (d, 0.67H)。MS APCI, m/z ＝ 473 (M+1)。LC/MS：2.78分。
【０１１４】
方法Ｂ
窒素下(窒素で３回真空脱気した)、無水メタノール中における2−アミノチオフェノール(8.7ｇ)の氷冷溶液に、メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エノエート(3.46ｇ)、次にトリエチルアミン(975μL)を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌し、真空下で濃縮してほぼ乾固した。混合物を冷1N塩酸(75mL)および酢酸エチル(125mL)に分配した。有機相を分離し、1N塩酸(４回)、希重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて5.8ｇの油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(25％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して表題化合物(4.3ｇ、65％)を得た。82：18のZ：E比。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.48 (s, 2.4H), 3.71 (s, 0.6H), 4.28 (s, 1.6H), 4.72 (s, 0.4H), 4.8−5.1 (m, 4H), 5.43 (d, 0.2H), 5.86 (d, 0.8H), 6.58 (t, 0.8H), 6.68 (d, 0.8H), 6.9−7.4 (m, 8H)。MS APCI, m/z ＝ 473 (M+1)。LC/MS：2.78分。
【０１１５】
c. ベンジル シス−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イルカルバメート(1c)
キシレン(100mL)中におけるメチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2,5−ジフルオロフェニルアラニネート(4：1のZ：E)(4.3ｇ)およびp−トルエンスルホン酸(触媒量)の懸濁液を、水を除去するのにディーン・スターク装置を使用して２時間加熱還流した。次に、混合物を冷却すると粗生成物が白色の固体(3.3ｇ、4：1のシス：トランス)として沈殿した。これを酢酸エチル／エーテルから再結晶して表題化合物(2.4ｇ、60％)を得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ4.63 (t, 1H), 4.96 (s, 2H),5.47 (d, 1H), 7.00 (d, 1H),7.23−7.34 (m, 9H), 7.49−7.53 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 10.57 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 441(M+1)。LC/MS：2.74分。
【０１１６】
d. シス−3−アミノ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(1d)
方法Ｃ
氷酢酸(80mL)中におけるベンジル シス−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イルカルバメート(1.7ｇ)および10％パラジウム／炭素(1.7ｇ、DeGussa型50重量％の水)の混合物を50psiのH2で３時間水素化した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、真空下で濃縮した。粗製油状物をエーテルで摩砕して白色の固体(1.3ｇ)を得た。固体を酢酸エチルおよび希水酸化アンモニウムに分配した。有機相を分離し、希水酸化アンモニウムおよびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／エーテル中の飽和HCl(気体)で処理して表題化合物の塩酸塩を白色の固体(1.1ｇ、90％)として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO)δ4.33 (d, 1H, J＝7 Hz), 5.60 (d, 1H, J＝7 Hz), 7.13−7.38 (m, 4H), 7.48−7.60 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.4 (bs, 3H), 11.0 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 307 (M+1)。LC/MS：1.65分。
【０１１７】
方法Ｄ
ベンジル シス−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イルカルバメート(0.9ｇ)に30％HBr／HOAc(５mL)を加えた。攪拌した懸濁液は20分で均質な溶液になった。反応混合物を室温でさらに50分間攪拌し、エーテルで希釈して表題化合物の臭化水素酸塩(0.75ｇ、95％)を得た。固体を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、希重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル／エーテル中の飽和HCl(気体)で処理して表題化合物の塩酸塩を白色の固体(0.60ｇ、85％)として得た。この物質は方法Ｃにより得られたものと区別がつかなかった。
【０１１８】
e. N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)
窒素下、０℃でジクロロメタン(200mL)中における3,5−ジフルオロフェニル酢酸(6.02ｇ、34.97ミリモル)、L−アラニンメチルエステル塩酸塩(4.88ｇ、34.96ミリモル)およびHOBt(5.20ｇ、38.48ミリモル)の攪拌溶液に、NMM(8.84ｇ、87.39ミリモル)およびEDAC−HCl(7.38ｇ、38.49ミリモル)を加えた。混合物を徐々に周囲温度まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を1：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンメチルエステル(7.91ｇ、収率88％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.39 (d, 3H, J＝ 7.0 Hz), 3.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.02 (br 1H), 6.67−6.87 (m, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 258 (M+1)。LC/MS：1.68分。
水(60mL)中の水酸化リチウム(1.40ｇ、33.33ミリモル)を、1,4−ジオキサン(150mL)中におけるN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンメチルエステル(7.79ｇ、30.28ミリモル)の溶液に滴加した。２時間後、溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解し、溶液をジエチルエーテルで抽出した。水相を1N HCl水溶液で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合一した酢酸エチル抽出物を乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(7.16ｇ、収率97％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ1.28 (d, 3H, J＝ 7.4 Hz), 3.51 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.93−7.12 (m, 3H), 8.44 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 12.46 (br, 1H)。HPLC方法Ａ：2.12分。
【０１１９】
実施例２  N1−[(2,3−シス)−5−シクロヘキシル−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(2)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(2b)(85mg)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、表題化合物(2)を白色の固体(20mg、30％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.0−2.1 (m, 13H), 3.47 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.64 (t, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.73−6.80 (m, 3H), 6.85−6.95 (m, 2H), 7.35−7.49 (m, 4H), 7.75 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 614 (M+1)。LC/MS：3.44分。
【０１２０】
アミン成分の(2,3−シス)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(2b)は次のようにして製造した：
【０１２１】
a. ベンジル(2,3−シス)−5−(2−シクロヘキセン−1−イル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イルカルバメート(2a)
窒素下でTHF(10mL)中におけるベンジル シス−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イルカルバメート(1c)(150mg)の溶液に、水酸化カリウム粉末(25mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(11mg)および1−ブロモ−2−シクロヘキセン(40μl)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に水および酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物2a(175mg、98％)を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.5−2.3 (m, 6H), 4.6 (t, 1H), 5.0 (d, 2H), 5.2−5.5 (m, 3H), 5.7 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2−7.3 (m, 6H), 7.4 (m, 3H), 7.73 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 521 (M+1)。LC/MS：3.63分。
【０１２２】
b. (2,3−シス)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(2b)
実施例１のパートｄ(方法Ｃ)に記載の手順と同様にして、ベンジル(2,3−シス)−5−(2−シクロヘキセン−1−イル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イルカルバメート2a(90mg)を粗製2bに変換した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２％メタノール、１％ NH4OH／CHCl3)により精製して2b(45mg、67％)を得、HCl塩(EtOH／エーテル／HCl)に変換した。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ1.0−2.1 (m, 10H), 4.11 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.4−7.5 (m, 2H), 7.6−7.7 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.29 (bs, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 389 (M+1)。LC/MS：2.57分。
【０１２３】
実施例３  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−｛(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル｝−L−アラニンアミド(3)
アミン成分としてラセミ体の(2,3−シス)−3−アミノ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(2−ジメチルアミノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(3b)(100mg)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、表題化合物(3)を白色の固体(37mg、46％)として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ1.2 (3H), 2.3 (s, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.6,(m, 1H), 3.48 (s, 2H), ),3.55 (m, 1H), ),4.22 (m, 1H), ),4.65 (m, 1H),4.77 (t, 1H), ),5.35 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.7−7.0 (m, 5H), 7.27−7.35 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.9 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 603 (M+1)。LC/MS：2.13分。
【０１２４】
アミン成分の(2,3−シス)−3−アミノ−5−(2−ジメチルアミノ)エチル−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(3b)は次のようにして製造した：
【０１２５】
a. ベンジル(2,3−シス)−5−(2−ジメチルアミノエチル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イルカルバメート(3a)
メチルイソブチルケトン(14mL)中における実施例１のパートｃに記載のようにして製造したベンジル シス−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イルカルバメート1c(530mg)の溶液に、10N NaOH(0.6mL)、次に水(2.3mL)およびN,N−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(260mg)を加えた。反応混合物を95℃まで４時間加熱し(HPLCは3：1の3a：1cを示した)、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を集め、水(３回)、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去して粗製油状物を得た。粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(５％メタノール／CHCl3)により精製して純粋な表題化合物(400mg、60％)を得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ2.2 (d, 6H), 2.3 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.6 (d of t, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.9 (s, 2H), 5.3 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.2−7.3 (m, 6H), 7.4 (t, 1H), 7.6−7.7 (m, 2H), 7.76, (d, 1H), 7.86 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 512 (M+1)。LC/MS：2.23分。
【０１２６】
b. (2,3−シス)−3−アミノ−5−(2−ジメチルアミノエチル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(3b)
実施例１のパートｄ(方法Ｃ)に記載の手順と同様にして、ベンジル(2,3−シス)−5−(2
−ジメチルアミノ)エチル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イルカルバメート3a(90mg)を一晩で粗製3bに変換した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(５％メタノール、１％NH4OH／CHCl3)により精製して純粋な表題化合物(125mg、57％)を得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ2.29
(s, 6H), 2.39, (m, 1H), 2.64,(m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.56 (dt, 1H), 5.27 (d, 2H), 6.95−7.05 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.72, (d, 1H), 7.78 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 378 (M+1)。LC/MS：1.23分。
【０１２７】
実施例４  (2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−3−ヒドロキシプロパンアミド(4)
N2下、０℃でジクロロメタン(15mL)中におけるN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−セリン(4b)(75mg)の溶液にラセミ体の2,3−シス−3−アミノ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン−HCl(1d)(100mg)、次にHOBt−水和物(97mg)およびNMM(32μL)を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、EDAC−HCl(84mg)およびNMM(50μL)を加えた。反応混合物をN2下、０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮し、水(100mL)および酢酸エチル(125mL)に分配した。有機相を集め、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物および(2S)−2−｛[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝−N−[(2S,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−3−ヒドロキシプロパンアミドの混合物を得た。粗生成物(165mg)をフラッシュクロマトグラフィー(80％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して表題化合物(60mg、73％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO) δ(d, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.21 (q, 1H), 4.74,(t, 1H), 4.85 (bs, 1H), 5.50 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.18−7.35 (m, 4H), 7.45−7.55 (m, 2H), 7.71 (t, 2H), 8.17(d, 1H), 10.68 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 548 (M+1)。LC/MS：2.34分。
【０１２８】
出発物質の酸であるN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−セリン(4b)は次のようにして製造した：
【０１２９】
a. N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−セリンメチルエステル(4a)
窒素下で無水ジクロロメタン(100mL)中における3,5−ジフルオロフェニル酢酸(2.16g)の氷冷溶液に、HOBt−水和物(4.23ｇ)、EDAC−HCl(3.6ｇ)およびNMM(2.2mL)を加えた。反応混合物を窒素下、０℃で15分間攪拌し、L−セリンメチルエステル−HCl(1.96ｇ)、次にNMM(1.38mL)を加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水(100mL)および酢酸エチル(125mL)に分配した。有機相を集め、水、希重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去して白色の固体を得た。CHCl3で摩砕して純粋な表題化合物(1.8ｇ)を得た。不純物を含んだろ液をフラッシュクロマトグラフィー(20％アセトン／CHCl3)に付して追加の表題化合物(800mg、総収率76％)を得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ3.57 (d, 2H), 3.62(s, 3H), 3.7 (m, 1H), 4.35,(m, 1H), 5.1 (bs, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 8.53, (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 274 (M+1)。LC/MS：1.34分。
【０１３０】
b. N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−セリン(4b)
THF(13mL)中におけるN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−セリンメチルエステル(4a)の攪拌溶液に1M水酸化リチウム水溶液(13.2mL)を加え、混合物を室温で40時間攪拌した。ブライン(50mL)を加え、水層を1N塩酸(〜15mL)で酸性にしてpH１にし、水層を10％メタノール／CHCl3(２回)で抽出した。有機相を集め、乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去して表題化合物(112mg、54％)を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ3.57 (d, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.27,(m, 1H), 5.03 (bs, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 8.38, (d, 1H). 12.6, (bs, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 274 (M+1)。LC/MS：1.0分。
【０１３１】
実施例５  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(5)
アミン成分としてラセミ体の(2,3−シス)−3−アミノ−5−メチル−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(5b)(170mg)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、表題化合物(5)を白色の固体(85mg、59％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.19 (d, 3H), 3.48 (s, 2H),3.50 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.83,(t, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.80−6.90 (m, 3H), 6.90−7.00 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.40−7.50 (m, 2H), 7.72 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 546 (M+1)。LC/MS：2.67分。
【０１３２】
アミン成分の(2,3−シス)−3−アミノ−5−メチル−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(5b)は次のようにして製造した：
【０１３３】
a. ベンジル(2,3−シス)−5−(メチル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イルカルバメート(5a)
窒素下でKOH粉末(182mg)を入れた丸底フラスコに、THF(15mL)中における実施例１のパートｃに記載のようにして製造したベンジル シス−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イルカルバメート(1c)(1.1ｇ)の溶液を加えた。懸濁液に臭化テトラブチルアンモニウム(80mg)を加え、次にシリンジで沃化メチル(156μl)を加えた。混合物を室温で週末にかけて攪拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機相を集め、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去して粗生成物(1.15ｇ)を得た。酢酸エチル(10mL)から再結晶して純粋な表題化合物5a(660mg、58％)を得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ3.42 (s, 3H), 4.60 (t, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.34 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.22−7.34 (m, 7H), 7.42 (q, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 455 (M+1)。LC/MS：2.93分。
【０１３４】
b. (2,3−シス)−3−アミノ−5−メチル−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(5b)
実施例１のパートｄ(方法Ｄ)に記載の手順と同様にして、ベンジル(2,3−シス)−5−(メチル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イルカルバメート5a(600mg)をほぼ純粋な5b(350mg、83％)に変換した。再結晶(エーテル／ヘキサン)して純粋な表題化合物(162mg)を得た。1H NMR (300MHz, d6DMSO)δ1.6−2.5 (bs, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 7.25−7.38 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.72 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 321 (M+1)。LC/MS：1.76分。
【０１３５】
実施例６  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(6)
ジクロロメタン(10mL)中におけるN1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(6g)(765mg、2.351ミリモル)の攪拌溶液に、3,5−ジフルオロフェニル酢酸(450mg、2.614ミリモル)、HOBt(441mg、3.265ミリモル)、NMM(330mg、3.267ミリモル)およびEDAC−HCl(626mg、3.265ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、1N HCl水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を2：1(v/v)の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(968mg、86％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.30 (2：1の酢酸エチル：ヘキサン)。1H NMR (300MHz, DMSO−d6)δ1.11 (d, 3H, J＝ 7.0 Hz), 3.46 (q AB, 2H, J＝ 14.4 Hz), 4.24 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.61 (d, 1H, J＝ 6.6 Hz), 6.94 (m, 2H), 7.02−7.29 (m, 5H), 7.32−7.40, (m, 6H), 8.32 (m, 1H), 10.29 (br, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 480 (M+1)。LC/MS：2.31分。
【０１３６】
前駆体のN1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(6g)は次のようにして製造した：
【０１３７】
a. エリトロ エチル2−ヒドロキシ−3−(2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(6a)
表題化合物をCarlo Banzatti, Franco HeidempergherおよびPiero MelloniのJ. Heterocyclic Chem. 20, 259 (1983年)に記載の方法に従って製造した。
【０１３８】
b. エリトロ エチル3−(2−アミノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノエート(6b)
エタノール(150mL)中におけるエリトロ エチル2−ヒドロキシ−3−(2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(6a)(3.956ｇ、11.940ミリモル)の溶液に５％パラジウム／炭素(500mg)を加え、混合物をParr振騰器において35 psiで30分間水素化した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.585ｇ、99％)を赤色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.18 (t, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.99 (br, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.42 (d, 1H, J＝3 Hz), 6.51−6.65 (m, 2H), 6.69−6.82 (m, 2H), 7.20−7.40 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 324 (M+Na)。LC/MS：1.70分。
【０１３９】
c. (2,3−トランス)−3−ヒドロキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(6c)
０℃に冷却したTHF(100mL)中におけるエリトロ エチル3−(2−アミノフェノキシ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノエート(6b)(3.585ｇ、11.896ミリモル)の攪拌溶液に、水(25mL)およびメタノール(２mL)中における水酸化リチウム一水和物(600mg、14.299ミリモル)の溶液を加えた。15分後、冷却浴を取り外し、周囲温度まで加温しながら混合物をさらに45分間攪拌した。反応混合物を再び０℃まで冷却し、1N塩酸水溶液(14.3mL)を加えた。次に、溶媒を真空下で除去した。残留物をDMF(25mL)に溶解し、HOBt(1.94ｇ、14.40ミリモル)、NMM(3.34ｇ、33.00ミリモル)およびEDAC(2.76ｇ、14.40ミリモル)を加え、混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合一し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(2：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチル)により精製して表題化合物(1.05ｇ、34％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ3.70 (d, 1H, J＝ 5 Hz), 4.63 (m,
1H), 5.28 (d, 1H, J＝ 10 Hz), 6.89 (m, 1H), 7.02−7.16 (m, 3H), 7.35−7.47 (m, 5H), 7.78 (br, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 256 (M+1)。LC/MS：1.84分。
【０１４０】
d. (2,3−シス)−3−アジド−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(6d)
塩化トリフルオロメタンスルホニル(770mg、4.57ミリモル)を窒素下、０℃でシリンジによりジクロロメタン(20mL)中における(2,3−トランス)−3−ヒドロキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(6c)(765mg、3.00ミリモル)およびトリエチルアミン(508mg、5.00ミリモル)の攪拌溶液に加えた。混合物を一晩０℃に維持した。さらに塩化トリフルオロメタンスルホニル(770mg、4.57ミリモル)およびトリ
エチルアミン(508mg、5.00ミリモル)を加え、混合物をさらに４時間０℃に維持した。さらに塩化トリフルオロメタンスルホニル(1540mg、9.14ミリモル)およびトリエチルアミン(1016mg、10.00ミリモル)を加え、混合物をさらに３時間０℃に維持した。反応混合物を加熱せずに真空下で濃縮し、得られた残留物をすぐ窒素下、０℃でDMF(5mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(650mg、10.00ミリモル)を溶液に加え、混合物を30分かけて周囲温度まで加温した。さらに30分後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、ろ過し、蒸発させた、残留物を3：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(778mg、2.77ミリモル、92％)を白色の泡状固体として得た。TLC Rf ＝ 0.38(3：1のヘキサン：酢酸エチル)。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ4.45 (d, 1H, J＝ 6 Hz), 5.56 (d, 1H, J＝ 6 Hz), 7.00−7.07 (m, 1H), 7.10−7.26 (m, 3H), 7.40−7.46 (m, 3H), 7.51−7.61 (m, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 253 (M+1−N2)。LC/MS：2.25分。
【０１４１】
e. (2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(6e)
エタノール(40mL)中における(2,3−シス)−3−アジド−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(6d)(610mg、2.176ミリモル)の溶液に、５％パラジウム／炭素(65mg)および1N塩酸(2.4mL)を加えた。混合物を１気圧の水素下で３時間攪拌した。混合物を珪藻土を通してろ過し、得られた溶液を蒸発させて表題化合物(550mg、99％)を淡褐色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6)δ4.55 (d, 1H, J＝ 7 Hz), 5.85 (d, 1H, J＝ 7 Hz), 7.06−7.62 (m, 9H), 8.29 (br, 3H), 10.64 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 255 (M+1)。LC/MS：1.29分。
【０１４２】
f. N2−[t−ブトキシカルボニル]−N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(6f)
窒素下で乾燥ジクロロメタン(50mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(6e)(1.500ｇ、5.90ミリモル)の攪拌溶液に、BOC−L−アラニン(1.172ｇ、6.190ミリモル)、HOBt(0.957ｇ、7.083ミリモル)およびEDAC−HCl(1.357ｇ、7.078ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、1N HCl水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を黄色の固体(1.880ｇ、75％)として得た。Rf ＝ 0.46 (Et2O)。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.14 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 1.21 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 1.38 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 2.86 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.63 (m, 0.5H), 4.75 (m, 0.5H), 5.17 (m, 1H), 5.79 (m,1H), 6.36 (m, 1H), 6.99−7.49 (m, 9H)。 MS APCI, m/z ＝ 448 (M+Na)。LC/MS：2.13分。
【０１４３】
g. N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(6g)
N2−[t−ブトキシカルボニル]−N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(6f)(2.405ｇ、5.652ミリモル)を5：1(v/v)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸(50mL)に溶解し、窒素下で周囲温度に90分間維持した。溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させた。残留物を100：５(v/v)のクロロホルム：メタノールで溶離するシリカゲル(260ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物(2R,3Sジアステレオマー)を最初に溶離(TLC Rf ＝ 0.28、100：５のクロロホルム：メタノール)し、次に溶媒を100：15(v/v)のクロロホルム：メタノールに換えて2S,3Rジアステレオマーの溶離(TLC Rf ＝ 0.16、100：５のクロロホルム：メタノール)を完了させた。最初に溶離した異性体を含有するフラクション
を合一し、蒸発させて表題化合物(765mg、2.351ミリモル、42％)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.20 (d, 3H, J＝ 7.0 Hz), 1.38 (br, 2H), 3.36 (q, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.20 (t, 1H, J＝ 7.3 Hz), 5.79 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.06 (m, 1H), 7.15−7.31 (m, 3H), 7.34−7.56 (m, 7H)。MS APCI, m/z ＝ 326 (M+1)。LC/MS：1.46分。
【０１４４】
実施例７  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(7)
アミン成分として(6,7−シス)−6−アミノ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オン(7d)(84.3mg)を使用し、粗製物質をEt2Oで摩砕することにより表題化合物を単離することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(7)を6S,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(99.8mg、59％)として得た(融点128〜133℃)。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.11 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 1.28 (d, 1.5H, J＝ 6.6 Hz), 2.80 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.25 (t, 0.5H), 5.33 (t, 0.5H), 6.09 (d, 0.5, 交換可能) 6.25 (m, 1H, 交換可能), 6.38 (t, 0.5H, 交換可能), 6.79 (m, 3H), 7.00 (d, 0.5H, 交換可能), 7.08 (d, 0.5H, 交換可能) 7.24 (m , 5H)。MS APCI, m/z ＝ 448(M+1)。HPLC方法Ａ：2.62分。
【０１４５】
出発物質アミンの(6,7−シス)−6−アミノ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オン(7d)は次のようにして製造した：
【０１４６】
b. メチル2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(｛2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル｝チオ)−3−フェニルプロパノエート(7a)
実施例１のパートｂ(方法Ｂ)に記載の手順と同様にして、t−ブチルN−(2−メルカプトエチル)カルバメート(2.4mL)、メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−フェニルプロパ−2−エノエート(0.87ｇ)、トリエチルアミン(0.39mL)およびメタノール(15mL)の溶液を室温で３日間攪拌した。溶媒を除去し、得られた粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(10％〜25％の酢酸エチル／ヘキサン)により処理して表題化合物を粘稠な油状物(1.22ｇ、90％)として得た。プロトンNMRは約7：3の比率のジアステレオマー混合物を示した；主要なジアステレオマーを記載する。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.41 (s, 9H), 2.48 (t, 2H), 3.19 (br, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.12 (q, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.73 (t, 2H), 5.09 (d, 2H), 7.27−7.34 (m, 10H)。MS APCI, m/z ＝ 389(M−t−BuOCO)+。HPLC方法Ａ：3.47分。
【０１４７】
b. メチル3−[(2−アミノエチル)チオ]−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−フェニルプロパノエート(7b)
酢酸エチル(２mL)中におけるメチル2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(｛2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル｝チオ)−3−フェニルプロパノエート(7a)(1.20ｇ)およびメタノール(0.284mL)の冷却(氷浴)した攪拌溶液にシリンジで塩化アセチル(0.43mL)を滴加し、混合物を氷浴中でさらに10分間、次に室温で50分間攪拌した。過剰のEt2Oを加え、集めた白色の固体を水に溶解し、過剰の飽和K2CO3水溶液で処理し、そしてCH2Cl2で１回、Et2Oで２回抽出した。乾燥(MgSO4)した有機物をろ過し、溶媒を除去して表題化合物を油状物(0.86ｇ、90％)として得た。プロトンNMRは約7：3の比率のジアステレオマー混合物を示した；主要なジアステレオマーを記載する。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.46 (s, 2H, 交換可能), 2.47 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 4.75 (t, 1H), 5.09 (m, 2H), 5.76 (d, 1H, 交換可能), 7.28−7.34 (m, 10H)。MS APCI, m/z ＝ 389(M+1)。HPLC方法Ａ：2.27分。
【０１４８】
c. ベンジル(6,7シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イルカルバメート(7c)
CH2Cl2(10mL)中におけるメチル3−[(2−アミノエチル)チオ]−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−フェニルプロパノエート(7b)(0.85ｇ)の攪拌溶液にトルエン(2.2mL)中の2.0M (CH3)3Alを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。注意して反応混合物を0.5N塩酸(合計20mL)で処理し、CH2Cl2で２回抽出した。抽出物を乾燥(MgSO4)して表題化合物を6,7−トランスジアステレオマーとの混合物として得た；HPLC方法Ａ：2.96および3.22分。Et2Oで摩砕して純粋な表題化合物を白色の固体(0.32ｇ、41％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ2.75−2.81 (m, 1H), 3.02−3.08 (m, 1H), 3.68−3.93 (M, 2H), 4.35 (d, 1H, J6,7＝3.8 Hz), 5.11 (2H), 5.23 (q, 1H, J6,7＝3.8 Hz), 6.02 (d, 1H, NH), 6.13 (br s, 1H, NH) 7.26−7.38 (m, 10H)。MS APCI, m/z ＝ 357(M+1)。 HPLC方法Ａ：2.96分。
【０１４９】
d. (6,7 シス)−6−アミノ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オン(7d)
ベンジル(6,7シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イルカルバメート(7c)(0.30ｇ)に30％HBr／HOAc(３mL)を加え、磁気攪拌を開始した。数分後、CO2の発生が認められた。45分後、混合物を過剰のEt2Oで処理し、白色の固体をろ過により集め、水(〜65mL)に溶解し、過剰の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、CH2Cl2(各25mL)で10回抽出した。CH2Cl2抽出物を乾燥(MgSO4)して表題化合物を白色の固体(0.17ｇ、91％)として得た。 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.70 (br s, 2H, NH2), 2.75−2.82 (m, 1H), 2.95−3.02 (m, 1H), 3.68−3.87 (m, 2H), 4.14 (d, 1H, J6,7＝3.1 Hz), 4.33 (d, 1H, J6,7＝3.1 Hz), 6.13 (br s, 1H, NH), 7.29−7.42 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 223(M+1)。HPLC方法Ａ：0.63分。
【０１５０】
実施例８  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3S,4R)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(8)
窒素下、０℃でジクロロメタン(6mL)中における(3,4−シス)−3−アミノ−8−フルオロ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(8k)(15mg)の溶液に、N−[3,5−ジフルオロフェニル]アセチル]−L−アラニン(8e)(14mg)、HOBt−水和物(15mg)、EDAC−HCl(16mg)およびNMM(14μL)を加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、水(10mL)および酢酸エチル(12mL)に分配した。有機相を集め、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させてオフホワイト色の固体である表題化合物(14mg、52％)を3R,4Sジアステレオマーとの1：1混合物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ0.86 (d
1.5H), 0.97 (d, 1.5H), 2.8 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.53 (t, 1H), 6.68−6.78 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 7.17−7.39 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 496 (M+1), 518 (M+Na)。LC/MS：2.41分。
【０１５１】
出発物質アミンの(3,4−シス)−3−アミノ−8−フルオロ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(8k)は次のようにして製造した：
【０１５２】
a. ジメチル[2−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−1−フェニルエチル]マロネート(8a)
DMF(280mL)中におけるベンジリデンマロネート(14.2ｇ)の溶液を水素化ナトリウム(2.57ｇ、95％)で処理した。DMF(10mL)中における4−フルオロ−2−ニトロトルエンの溶液を１時間にわたって加え、反応混合物を室温で一晩攪拌し、０℃で氷酢酸(175mL)を加えて急冷した。合計500mLの水−メタノール(70：30)を攪拌しながら加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合一し、飽和炭酸カリウム水溶液(２回)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して暗褐色の油状物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (75：25のヘキサン−酢酸エチル、次に50：50のヘキサン−酢酸エチル)により処理して7.0ｇ(30％)の表題化合物を赤褐色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ3.72 (d, 2H), 3.73 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 7.09−7.29 (m, 7H), 7.71 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 398 (M＋Na)。LC/MS：2.66分。
【０１５３】
b. ジメチル[2−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−フェニルエチル]マロネート(8b)
メタノール(20mL)中におけるジメチル[2−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−1−フェニルエチル]マロネート(8a)(5.0ｇ)の溶液に、塩化アンモニウム(1.5ｇ)および亜鉛粉末(11.0ｇ)を加えた。次に、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を珪藻土パッドを通してろ過し、有機溶媒を真空下で除去した。得られた黄色の油状物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液(２回)で洗浄し、有機層を乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を淡褐色のゴム状物(4.1ｇ、90％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 346 (M＋1)。LC/MS：2.51分。
【０１５４】
c. メチル(3,4−トランス)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(8c)
メタノール(130mL)中におけるジメチル[2−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−フェニルエチル]マロネート(8b)(4.3ｇ)の溶液をナトリウムメトキシド(1.73ｇ)で処理した。反応混合物を５時間加熱還流し、室温まで冷却し、1N塩酸で酸性にした。メタノールを真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブライン、1N塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物(4.0ｇ)を1：1のジエチルエーテル：酢酸エチルで摩砕して表題化合物を無色の固体(3.87ｇ、93％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ2.4 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 6.71−7.50 (m, 7H), 8.95 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 336 (M＋Na)。LC/MS：2.28分。
【０１５５】
d. メチル(3,4−シス)−8−フルオロ−3−ヒドロキシル−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(8d)
THF(10mL)中におけるメチル(3,4−トランス)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(8c)(156mg)の溶液を窒素下で−78℃まで冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド(0.5M、トルエン中、4.0mL、４当量)を加え、反応混合物を−78℃で１時間攪拌した。亜リン酸トリメチル(0.24mL、４当量)を加え、酸素気体を溶液中でバブリングさせた。約30分間にわたって温度を０℃まで加温しながら、酸素気体をバブリングさせた。反応混合物を酢酸(７mL)で急冷し、溶媒を真空下で部分的に除去して、酢酸エチルを加え、有機層を1N塩酸(２回)、飽和炭酸カリウム(２回)およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を淡黄色の固体(130mg、80％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 330 (M＋1)。LC/MS：2.22分。
【０１５６】
e. (3,4−シス)−8−フルオロ−3−ヒドロキシル−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(8e)
ピリジン(35ml)および水(0.35mL)中におけるメチル(3,4−トランス)−8−フルオロ−3−ヒドロキシル−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(8d)(1.4ｇ)およびLiI(2.3ｇ、４当量)の溶液を３時間加熱還流した。ピリジンを真空下で除去し、酢酸エチルを加え、酢酸エチル溶液を1N塩酸(３回)、飽和炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過した。少量の不溶物質を分液ロートから集めた。この物質を水およびエーテルで数回洗浄し、種結晶として酢酸エチル溶液に加えた。冷蔵し、ろ過して表題化合物をオフホワイト色の固体(700mg、60％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.78−2.05 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.71−7.75 (m, 7H), 8.35 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 272 (M＋1)。LC/MS：1.95分。
【０１５７】
f. (3,4−シス)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イルメタンスルホネート(8f)
ピリジン(３mL)中における(3,4−シス)−8−フルオロ−3−ヒドロキシル−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(8e)(400mg)の溶液に、０℃で塩化メチルスルホニル(0.17mL、1.5当量)を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、ジエチルエーテル(50mL)で希釈し、水、1N塩酸(３回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで数回洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を白色の固体(512mg、90.9％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 350 (M＋1)。LC/MS：2.58分。
【０１５８】
g. (3,4−トランス)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イルアセテート(8g)
トルエン(10mL)中における(3,4−シス)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イルメタンスルホネート(8f)(512mg)の溶液にN2下、室温で18−クラウン−6(391.2mg)および酢酸セシウム(2.8ｇ)を加えた。反応混合物を一晩還流し、水(数回)、ブライン、1N塩酸(２回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して淡黄色の固体(394mg、85％)をトランスラセミ体として得た。MS APCI, m/z ＝ 314 (M＋1)。LC/MS：2.56分。
【０１５９】
h. (3,4−トランス)−8−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(8h)
メタノール(10mL)および水(５mL)中における(3,4−トランス)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イルアセテート(8g)(360mg)の溶液に、水酸化リチウム(46mg、２当量)を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、それを1N塩酸でpH＝１まで酸性にした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合一した酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)により処理して表題化合物(218.20mg、70％)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.8−2.15 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 6.71−7.5 (m, 7H), 7.95 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 272 (M＋1)。LC/MS：1.94分。
【０１６０】
i. (3,4−トランス)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル4−メチルベンゼンスルホネート(8i)
ピリジン(４mL)中における(3,4−トランス)−8−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(8h)(140.0mg)の溶液に、０℃で塩化ｐ−トルエンスルホニル(170.0mg、2.3当量)を加えた。反応混合物を０℃で３時間、次に室温で24時間攪拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水、飽和硫酸銅水溶液およびブラインで数回洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を褐色の油状物(153.7mg、70％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 426 (M＋1)。LC/MS：2.74。
【０１６１】
j. (3,4−シス)−3−アジド−8−フルオロ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(8j)
DMF(４mL)中における(3,4−トランス)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル4−メチルベンゼンスルホネート(8i)(220.0mg)の溶液に室温でアジ化ナトリウム(135.2mg、4.0当量)を加えた。反応混合物を90℃に24時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水およびブラインで数回洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)により処理して表題化合物(87.0mg、58.7％)を得た。MS APCI, m/z ＝ 297 (M＋1)。LC/MS：2.46分。
【０１６２】
k. (3,4−シス)−3−アミノ−8−フルオロ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(8k)
THF(５mL)中における(3,4−シス)−3−アジド−8−フルオロ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(8j)(65.0mg)の溶液に室温でPS−トリフェニルホスフィン(1.0ｇ、1.2ミリモル／ｇ、5.5当量)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。混合物をろ過し、樹脂をTHF(10mL×２)および酢酸エチル(10mL)で抽出した。合一した有機抽出物を真空下で濃縮して褐色の残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)により処理して表題化合物(45.7mg、70.0％)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.42−1.52 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 6.62−7.74 (m, 8H)。19F NMR (300MHz, CDCl3) δ−113.0。MS APCI, m/z ＝ 271 (M＋1)。LC/MS：1.44分。
【０１６３】
実施例９  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(9)
窒素下、０℃でジクロロメタン(20ml)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(9d)(100mg、0.28ミリモル)の懸濁液に1e(69mg、0.28ミリモル)およびNMM(31μL、0.28ミリモル)を加えると溶液が透明になった。溶液にHOBt−水和物(96mg、0.63ミリモル)、EDAC−HCl(82mg、0.43ミリモル)およびNMM(50μL、0.43ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮し、H2O(100ml)および酢酸エチル(125ml)に分配した。有機相を集め、HCl(２回)、H2O、飽和NaHCO3およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除去して表題化合物(9)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(130mg、92％)として得た。粗生成物を定組成溶離(isocratic)フラッシュクロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、9を2S,3Sジアステレオマーとの84：16混合物(50mg、60％)として得た。クロロホルム−ヘキサンから再結晶して純粋な表題化合物(9)(15mg、＞98％de)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.16 (d, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.87 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (m, 8H), 7.64 (bs, 1H), 7.71 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 496 (M＋1)。LC/MS：2.41分。
【０１６４】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(9d)は次のようにして製造した：
【０１６５】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−フェニルアクリレート(9a)
アルデヒド成分としてベンズアルデヒド(1.22ml、12.1ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートａに記載の手順と同様にして、油状物の表題化合物(9a)を12：1(Z：E)の異性体混合物(2.5ｇ、66％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 437 (M＋1)。
【０１６６】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2,5−ジフルオロフェニルアラニネート(9b)
窒素下で無水メタノール(250ml)中におけるメチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−フェニルアクリレート(9a)(2.5ｇ、8.0ミリモル)の脱酸素した溶液に、2−アミノチオフェノール(10.6ｇ、84.7ミリモル)、次にトリエチルアミン(560μl、4.02ミリモル)を加えた。５日後、さらにトリエチルアミン(560μl、4.02ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で２日間攪拌した。反応混合物を〜10mLまで濃縮し、冷1N塩酸(75mL)および酢酸エチル(125mL)に分配した。有機相を分離し、1N塩酸(４回)、希重炭酸
ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題化合物(9b)を塩酸塩(1.5ｇ、40％、不純物(10％ポリマー)を含む)として単離した。500mgの試料を温酢酸エチル(10mL)から再結晶して分析的に純粋な表題化合物(180mg)を得た。MS APCI, m/z ＝ 437 (M＋1)。LC/MS：2.68分。
【０１６７】
c. ベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(9c)
アニリノ成分としてメチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニルアラニネート(9b)(850mg、1.9ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートｃに記載の手順と同様にして、表題化合物(9c)を白色の固体(730mg、92％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 427 (M＋Na)。LC/MS：2.67分。
【０１６８】
d. (2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(9d)
保護アミン成分としてベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(9c)(550mg、1.36ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートｄ(方法Ｄ)に記載の手順と同様にして、表題化合物(9d)を白色の固体(414mg、86％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 293 (M＋Na)。LC/MS：1.54分。
【０１６９】
実施例10  N1−[(2R,3R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(10)
窒素下、０℃でジクロロメタン(40ml)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(10d)(236mg、0.56ミリモル)の懸濁液に、キラル酸(1e)(137mg、0.56ミリモル)およびNMM(62μL、0.56ミリモル)を加えると溶液が透明になった。溶液にHOBt−水和物(190mg、1.24ミリモル)、EDAC−HCl(162mg、0.85ミリモル)およびNMM(93μL、0.85ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃で２時間、次に室温で30分間攪拌し、真空下で濃縮し、H2O(100ml)および酢酸エチル(125ml)に分配した。有機相を集め、HCl(２回)、H2O、飽和NaHCO3およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除去して表題化合物(10)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(130mg、92％)として得た。エーテル／ヘキサンから結晶させて132mgを他の2S,3Sジアステレオマーが多い3：1混合物として得た。ろ液を蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して65mgの表題化合物を2S,3Sジアステレオマーとの6：1混合物(白色の固体)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.20 (d, 3H)[1.04 (d, .17H) 2S,3S], 3.45 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H) , 6.53 (d, 1H), 6.6−6.8 (m, 3 H), 7.15 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.4−7.5, (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (m, 2H)。MS APCI, m/z ＝ 564 (M＋1)。LC/MS：2.72分。
【０１７０】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(10d)は次のようにして製造した：
【０１７１】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリレート(10a)
アルデヒド成分として3,4−ジクロロベンズアルデヒド(1.05ｇ、6.0ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートａに記載の手順と同様にして、油状物の表題化合物(10a)を12：1(Z：E)の異性体混合物(2.17ｇ、92％)として得た。
【０１７２】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3,4−ジ
クロロフェニルアラニネート(10b)
窒素下で無水メタノール(40ml)中におけるメチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリレート(10a)(2.17ｇ、5.7ミリモル)の脱酸素した溶液(溶解するために加温した)に、2−アミノチオフェノール(3.1ml、28.5ミリモル)、次にトリエチルアミン(400μl、2.85ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で３日間攪拌し、約10mLまで濃縮し、冷1N塩酸(75mL)および酢酸エチル(100mL)に分配した。有機相を分離し、1N塩酸(4)、希重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(10b)を4：1混合物(エリトロ：トレオ)(2.8ｇ、96％)として得た。100mgの試料をHCl塩に変換して分析的に純粋な表題化合物(32mg)を(4：1)混合物として得た。MS APCI, m/z ＝ 505 (M＋1), 507 (M＋3)。LC/MS：2.94分。
【０１７３】
c. ベンジル[(2,3−シス)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(10c)
キシレン(30mL)中におけるメチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3,4−ジクロロフェニルアラニネート(10b)(4：1、2.5ｇ、4.9ミリモル)およびpTSA(触媒量)の懸濁液を、ディーン・スターク装置で１時間加熱還流した。次に、混合物を冷却するとトランス生成物が白色の固体(300mg、純粋なトランス体)として沈殿した。ろ液(1.6ｇ、85％の純粋なシス体＋15％のSM)を20mlのキシレン、触媒量のp−TSAに取り、さらに１時間還流し、冷却し、蒸発させ、50％エーテル−ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な表題化合物(10c)(900mg、39％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 495 (M＋Na)。LC/MS：2.96分。
【０１７４】
d. (2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(10d)
保護アミン成分としてベンジル[(2,3−シス)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(10c)(850mg、1.8ミリモル)を使用することを除けば、実施例１のパートｄ(方法Ｄ)に記載の手順と同様にして、表題化合物(10d)を白色の固体(750mg、99％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 402 (M−NH3)。LC/MS：1.88分。
【０１７５】
実施例11  N1−[(2R,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(11)
窒素下、０℃でジクロロメタン(25ml)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(11d)(112mg、0.29ミリモル)の懸濁液に、キラル酸(1e)(71mg、0.29ミリモル)およびNMM(32μL、0.29ミリモル)を加えると溶液が透明になった。溶液に、HOBt−水和物(98mg、0.64ミリモル)、EDAC−HCl(84mg、0.44ミリモル)およびNMM(51μL、0.44ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮し、H2O(100ml)および酢酸エチル(125ml)に分配した。有機相を集め、HCl(２回)、H2O、飽和NaHCO3およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除去してオフホワイト色の固体である表題化合物(11)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(145mg、95％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.99 (d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 3.43 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 4.28 (m, 0.5H), 4.63 (m, 0.5H), 4.83 (dt, 1H), 5.27 (dd, 1H), 5.87 (d, 0.5H), 6.18 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 6.74 (m, 3H), 6.85 (d, 0.5H), 7.05 (d, 0.5H), 7.16 (d, 0.5H), 7.34 (m, 6H), 7.63, (dd, 1H), 7.82 (s, 0.5H), 8.33 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 530 (M＋1), 552 (M＋Na+)。LC/MS：2.58分。
【０１７６】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(11d)は次のようにして製造した：
【０１７７】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)アクリレート(11a)
アルデヒド成分として4−クロロベンズアルデヒド(844mg、6.0ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートａに記載の手順と同様にして、表題化合物(11a)を白色の固体(2.0ｇ、97％)として得た。
【０１７８】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−クロロフェニルアラニネート(11b)
メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)アクリレート(11a)(1.9ｇ、5.5ミリモル)を使用することを除けば実施例10のパートｂに記載の手順と同様にして、生成物を粗製油状物として得た。エーテル−ヘキサンから再結晶して表題化合物(11b)(2.5ｇ、97％)を白色の固体(95：5混合物(エリトロ：トレオ))として得た。MS APCI, m/z ＝ 471 (M＋1)。LC/MS：2.82分。
【０１７９】
c. ベンジル[(2,3−シス)−2−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(11c)
キシレン(30mL)中におけるメチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−クロロフェニルアラニネート(11b)(19：1、2.4ｇ、4.9ミリモル)およびpTSA(触媒量)の懸濁液を、ディーン・スターク装置で２時間加熱還流した。次に、混合物を冷却するとトランス生成物が白色の固体(350mg、純粋なトランス体)として沈殿した。ろ液(2.0ｇ)を30％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な表題化合物(11c)を白色の固体(1.6ｇ、72％)として得た。1H
NMR (300MHz, d6−DMSO)δ4.54 (t, 1H, J＝ 7.8 Hz), 4.95 (s, 2H),  5.19 (d, 1H, J＝ 6.9 Hz), 6.41 (d, 1H), 7.23−7.34 (m, 6H), 7.42, (s, 5H), 7.51 (t, 1H, J＝ 7.7Hz), 7.67 (d, 1H, J＝ 7.7 Hz), 10.50 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 461 (M＋Na)。LC/MS：2.83分。
【０１８０】
d. (2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(11d)
５mlの酢酸中でベンジル[(2,3−シス)−2−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(11c)(1.5ｇ、3.4ミリモル)に、30％HBr／酢酸(７mL)を加えた。攪拌した懸濁液を40分間60℃に加熱し、冷却し、エーテルで希釈して表題化合物(11d)の臭化水素酸塩を白色の固体(1.1ｇ、84％)として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ4.30(d, 1H, J 6.6Hz), 5.27 (d, 1H, J7.7 Hz), 6.41 (d, 1H), 7.29(dd, 2H), 7.54 (m, 5H), 7.69 (d, 1H, J 7.9Hz), 8.09 (bs, 3H), 10.88 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 368 (M−NH3)。LC/MS：1.73分。
【０１８１】
実施例12  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(12)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(12d)(100mg、0.27ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、オフホワイト色の固体である表題化合物(12)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(130mg、93％)として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ0.93 (d, 1.5H), 1.01 (d, 1.5H), 2.29 (s, 1.5H), 2.30 (s, 1.5H), 3.38 (d, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.26 (m, 7H), 7.49, (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.17 (d, 0.5H), 8.28 (d, 0.5H), 10.47 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 510 (M＋1), 532 (M＋Na)。LC/MS：2.53分。
【０１８２】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(12d)は次のようにして製造した：
【０１８３】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−メチルフェニル)アクリレート(12a)
アルデヒド成分として4−メチルベンズアルデヒド(1.56ｇ、13.0ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートａに記載の手順と同様にして、表題化合物(12a)を白色の固体(4.2ｇ、98％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 326 (M＋1)。
【０１８４】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−メチルフェニルアラニネート(12b)
メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)アクリレート(12a)(2.1ｇ、6.45ミリモル)を使用すること(４週間攪拌した、非常に遅い反応〜85％完了)を除けば実施例10のパートｂに記載の手順と同様にして、表題化合物を粗製油状物として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物(12b)(1.2ｇ、41％)を白色の固体(>98％エリトロ体)として得た。MS APCI, m/z ＝ 451 (M＋1)。LC/MS：2.79分。
【０１８５】
c. ベンジル[(2,3−シス)−2−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(12c)
キシレン(30mL)中におけるメチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−クロロフェニルアラニネート(12b)(1.1ｇ、2.35ミリモル)およびpTSA(触媒量)の懸濁液をディーン・スターク装置で2.5時間加熱還流した。次に、混合物を冷却し、蒸発させて油状物を得、それを10mlのメタノールで摩砕し、ろ過して、主にトランス生成物を白色の固体(50mg、純粋なトランス体)として得た。ろ液を蒸発させ、エーテルから再結晶して純粋な表題化合物(12c)(750mg、76％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6)δ2.31 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 5.13 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.93 (br d, 1H, J＝ 7.9 Hz), 7.12−7.37 (m, 11H), 7.50 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 10.49 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 441 (M＋Na)。LC/MS：2.78分。
【０１８６】
d. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(12d)
４mlの酢酸中でベンジル[(2,3−シス)−2−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(12c)(500mg、1.2ミリモル)に、30％HBr／酢酸(３mL)を加えた。攪拌した懸濁液を30分間60℃に加熱し、冷却し、エーテルで希釈して表題化合物(12d)の臭化水素酸塩を白色の固体(410mg、94％)として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ2.34 (s, 3H), 4.24 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.20 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.24 (d, 3H), 7.30 (t, 1H, J＝ 7.9 Hz), 7.42 (d, 2H, J＝ 7.9 Hz), 7.54 (t, 1H, J＝ 7.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J＝ 7.9 Hz), 8.00 (bs, 3H) 10.84 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 268 (M＋1−NH3)。LC/MS：1.63分。
【０１８７】
実施例13  N1−[(2R,3R)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(13)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(13c)(100mg、0.26ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、オフホワイト色の固体である表題化合物(13)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(130mg、94％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.95 (d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 3.44 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 4.27 (m, 0.5H), 4.51 (m, 0.5H), 4.83 (dd, 1H), 5.24 (dd, 1H), 5.87 (d, 0.5H), 6.11 (d, 0.5H), 6.42 (d, 0.5H), 6.73 (m, 3.5H), 7.12 (d, 0.5H), 7.17 (d, 0.5H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.69 (dd, 1H), 7.89 (s, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 530 (M＋1)。LC/MS：2.59分。
【０１８８】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(13c)は次のようにして製造した：
【０１８９】
a. メチルβ−[(2−アミノ−4−クロロフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニルアラニネート(13a)
オレフィン成分としてメチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−フェニルアクリレート(9a)(4.0ｇ、12.9ミリモル)、またチオール成分として4−クロロ−2−アミノチオフェノール(10ｇ、62.7ミリモル)を使用すること(６日間攪拌した)を除けば実施例10のパートｂに記載の手順と同様にして、生成物を粗製油状物として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5：1のヘキサン：酢酸エチル)により処理して表題化合物(1.7ｇ、28％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物(13a)(1.4ｇ)を白色の固体(>98％エリトロ体)として得た。MS APCI, m/z ＝ 471 (M＋1)。LC/MS：2.90分。
【０１９０】
b. ベンジル[(2,3−シス)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(13b)
キシレン(30mL)中におけるメチルβ−[(2−アミノ−4−クロロフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニルアラニネート(13a)(2.2ｇ、4.67ミリモル)およびpTSA(触媒量)の懸濁液をディーン・スターク装置で1.5時間加熱還流した。冷却した後、固体をろ過した。エーテルで洗浄して純粋な表題化合物(13b)(1.7ｇ、83％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ4.56 (d, 1H, J＝ 7.5Hz), 4.96 (s, 2H), 5.19 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.12 (d, 1H), 7.2−7.4, (m, 12 H), 7.69 (d, 1H, J＝ 8.3 Hz), 10.59 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 439 (M＋1)。LC/MS：2.85分。
【０１９１】
c. (2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(13c)
５mlの酢酸中でベンジル[(2,3−シス)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(13b)(490mg、1.1ミリモル)に、30％HBr／酢酸(４mL)を加えた。攪拌した懸濁液を60分間60℃に加熱し、冷却し、エーテルで希釈して表題化合物(13c)(280mg、65％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6)δ4.40 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.24 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.35−7.57 (m, 6H), 7.70 (d, 1H, J＝ 8.3 Hz), 8.07 (br s, 3H), 10.94 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 305 (M＋1)。LC/MS：1.68分。
【０１９２】
実施例14  N1−(2R,3R)−7−クロロ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(14)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(14b)(93mg、0.25ミリモル)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(14)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(94mg、62％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.90 (d, 1.5H), 1.14 (d, 1.5H), 2.29 (s, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.70 (td, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.71 (d, 0.5H), 5.94 (d, 0.5H), 6.27 (t, 1H), 6.74 (m, 2.5H), 7.2−7.4 (m, 6.5H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 601 (M＋1)。
LC/MS：2.18分。
【０１９３】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(14b)は次のようにして製造した：
【０１９４】
a. ベンジル｛(2,3−シス)−7−クロロ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル｝カルバメート(14a)
メチルイソブチルケトン(20mL)中におけるベンジル[(2,3−シス)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(13b)(750mg、1.71ミリモル)の溶液に、10N NaOH(0.86mL、8.55ミリモル)、次にH2O(3.3mL)およびN,N−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(370mg、2.57ミリモル)を加えた。反応混合物を2.5時間95℃に加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を集め、H2O(３回)、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去して粗製油状物(10％の13bを含む)を得た。粗製油状物を4NジオキサンでpH１まで酸性にした酢酸エチルに溶解し、エーテルを加えて純粋な表題化合物(14a)(650mg、69％)を沈殿させた。MS APCI, m/z ＝ 510 (M＋1)。LC/MS：2.37分。
【０１９５】
b. (2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン二臭化水素酸塩(14b)
１mlの酢酸中でベンジル｛(2,3−シス)−7−クロロ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル｝カルバメート(14a)(270mg、0.49ミリモル)に、30％HBr／酢酸(２mL)を加えた。攪拌した懸濁液を40分間60℃に加熱し、冷却し、エーテルで希釈して表題化合物(11d)の臭化水素酸塩を灰色の固体(259mg、97％)として得た。
【０１９６】
実施例15  N1−[(2R,3R)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(15)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(15d)(115mg、0.3ミリモル)を使用することを除けば実施例10に記載の手順と同様にして、オフホワイト色の半固体である表題化合物(15)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(143mg、90％)として得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶させて62mgの2S,3Sジアステレオマーの92：8混合物を得た。母液を蒸発させ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して淡黄色の固体である表題化合物(15)を87：13のジアステレオマー混合物(50mg)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.99 (d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 3.43 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 4.28 (m, 0.5H), 4.63 (m, 0.5H), 4.83 (dt, 1H), 5.27 (dd, 1H), 5.87 (d, 0.5H) , 6.18 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 6.74 (m, 3H), 6.85 (d, 0.5H), 7.05 (d, 0.5H), 7.16 (d, 0.5H), 7.34 (m, 6H), 7.70 (dd, 1H), 7.89 (s, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 530 (M＋1)。LC/MS：2.60分。
【０１９７】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(15d)は次のようにして製造した：
【０１９８】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(3−クロロフェニル)アクリレート(15a)
アルデヒド成分として3−クロロベンズアルデヒド(844mg、5.50ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートａに記載の手順と同様にして、15％の(2E)異性体を含む表題
化合物(15a)を半固体(1.9ｇ、97％)として得た。
【０１９９】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−クロロフェニルアラニネート(15b)
メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(3−クロロフェニル)アクリレート(15a)(1.9ｇ、5.5ミリモル)を使用することを除けば実施例10のパートｂに記載の手順と同様にして、油状物の表題化合物(15b)を4：1混合物(エリトロ：トレオ)(2.5ｇ、97％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ3.46 (s, 3H), 4.25 (br s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.85 (br, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.68 (br d, 1H, J＝ 7.9 Hz), 7.04−7.27 (m, 6H), 7.28−7.42 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 471 (M＋1)。LC/MS：2.82分。
【０２００】
c. ベンジル[(2,3−シス)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(15c)
キシレン(30mL)中におけるメチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−クロロフェニルアラニネート(11b)(70：30のエリトロ：トレオ、1.7ｇ、4.9ミリモル)およびpTSA(触媒量)の懸濁液をディーン・スターク装置で２時間加熱還流した。次に、混合物を冷却し、固体をろ過し、エーテルで洗浄して表題化合物(12c)(1.45ｇ)を2,3−トランス生成物との2：1混合物として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(20％酢酸エチル−ヘキサン)により精製して純粋な表題化合物(15c)(0.95ｇ、60％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO) δ4.56 (t, 1H, J＝ 7.4 Hz), 4.96 (s, 2H), 5.19 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.53 (d, 1H), 7.23−7.41 (m, 10H), 7.52, (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J＝ 7.5 Hz), 10.53 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 439 (M＋1), 461 (M＋Na)。LC/MS：2.88 分。
【０２０１】
d. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−クロロフェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(15d)
５mlの酢酸中でベンジル[(2,3−シス)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(15c)(230mg、0.52ミリモル)に、30％HBr／酢酸（１mL)を加えた。攪拌した懸濁液を40分間60℃に加熱し、冷却し、エーテルで希釈して表題化合物(15d)の臭化水素酸塩を白色の固体(155mg、77％)として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ4.32 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.26 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.53 (m, 5H), 7.69 (d, 1H, J＝ 7.5 Hz), 8.09 (bs, 3H), 10.91 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 304 (M＋1), 288 (M−NH3)。LC/MS：1.74分。
【０２０２】
実施例16  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(16)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(16d)(250mg、0.82ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(16)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(430mg、98％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.05 (d, 1.5H), 1.20 (d, 1.5H), 3.45 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 4.34 (m, 0.5H), 4.70 (m, 0.5H), 4.78 (m, 1H), 5.30 (dd, 1H), 5.88 (d, 0.5H), 6.15 (d, 0.5H), 6.65−6.85 (m, 4H), 6.97 (m, 3H), 7.05 (d, 0.5H), 7.16 (d, 0.5H), 7.2−7.3 (m, 1H), 7.43 (q, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.86 (bs, 0.5H), 8.64 (bs, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 532 (M＋1)。LC/MS：2.57分。
【０２０３】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(16d)は次のようにして製造し
た：
【０２０４】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(16a)
アルデヒド成分として3,5−ジフルオロベンズアルデヒド(0.61ml、5.50ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートａに記載の手順と同様にして、粗生成物を油状物(2.7ｇ)(9：1のZ：E)として得た。酢酸エチル−エーテル−ヘキサン(冷)から再結晶した後、純粋な表題化合物(16a)(1.3ｇ、71％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝334 (M＋1)。
【０２０５】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3,5−ジフルオロフェニルアラニネート(16b)
オレフィン成分としてメチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(16a)(1.2ｇ、3.59ミリモル)を使用することを除けば実施例９のパートｂに記載の手順と同様にして、表題化合物(16b)(1.6ｇ、97％)を半固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ3.50 (s, 3H), 4.27 (br s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.89 ( br d, 1H, 9.2 Hz), 6.55−6.93 (m, 5H), 7.07−7.17 (m, 2H), 7.29−7.44 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 473 (M＋1)。
【０２０６】
c. ベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(3,5−ジフルオロフェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)カルバメート(16c)
アニリノ成分としてメチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル](3,5−ジフルオロ)フェニルアラニネート(9b)(850mg、1.9ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートｃに記載の手順と同様にして、表題化合物(9c)(730mg、92％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 427 (M＋Na)。LC/MS：2.67分。
【０２０７】
d. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(16d)
保護アミン成分としてベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(3,5−ジフルオロ)フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(16c)(550mg、1.29ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートｄ(方法Ｄ)に記載の手順と同様にして、表題化合物(16d)(433mg、86％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6)δ4.38 (d, 1H, J＝ 6.5 Hz), 5.30 (d, 1H, J＝ 6.5 Hz), 7.17−7.44 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.18 (br, 3H), 10.97 (s, 1H)。MS ES+, m/z ＝ 307 (M＋1)。HPLC：2.30分(方法Ｃ)。
【０２０８】
実施例17  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(17)
DMF(１ml)中におけるN2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(16)(85mg、0.16ミリモル)の溶液に、NaH(6.6mg、0.165ミリモル)の60％懸濁液を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌し、沃化メチル(23mg、0.16ミリモル)をシリンジで加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、1N HClを滴加して急冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、H2Oで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製油状物(85mg)を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して白色の固体である表題化合物(17)(70mg、80％)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.99 (d, 1.5H), 1.17 (d, 1.5H), 3.44 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.77 (d, 0.5H), 5.91 (d, 0.5H), 6.46 (dd, 1H), 6.65−6.92 (m, 6H), 7.31 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.71 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 546 (M＋1)。LC/MS：2.80分。
【０２０９】
実施例18  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(18)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(90)(100mg、0.20ミリモル)を使用することを除けば実施例17に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(18)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(70mg、68％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.00
(d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 3.42 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.94 (m, 0.5H), 6.04 (m, 0.5H), 6.32 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.19−7.33 (m, 6H), 7.51 (m, 1H), 7.72 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 550 (M＋23)。LC/MS：2.78分。
【０２１０】
実施例19  N1−(2R,3R)−2−(3−クロロフェニル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(19)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−クロロフェニル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(19b)(63mg、0.17ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートｄに記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(19)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(45mg、45％)として得た(フラッシュカラムクロマトグラフィー条件：５〜10％メタノール−ジクロロメタン)。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.95 (d, 1.5H), 1.16 (d, 1.5H), 2.29 (s, 6H), 2.43 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.66 (td, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.73 (d, 0.5H), 5.95 (d, 0.5H), 6.34 (d, 0.5H), 6.42 (d, 0.5H), 6.74 (m, 3H), 7.2−7.4 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 7.72 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 601 (M＋1)。LC/MS：2.03分。
【０２１１】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−クロロフェニル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(19b)は次のようにして製造した：
【０２１２】
a. ベンジル｛(2R,3R)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル｝カルバメート塩酸塩(19a)
アミド成分としてベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(3−クロロフェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)カルバメート(15c)(311mg、0.71ミリモル)を使用することを除けば実施例14のパートａに記載の手順と同様にして、純粋な表題化合物(19a)(250mg、69％)を白色の固体として得た。
【０２１３】
b. (2,3−シス)−3−アミノ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−(3−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(19b)
実施例14のパートｂに記載の手順と同様にして、保護アミン成分としてベンジル｛(2,3−シス)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2−(3−クロロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル｝カルバメート(19a)(95mg、0.19ミリモル)を代用し、粗生成物を臭化水素酸塩として単離した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて僅かに粗悪な表題化合物(19b)(63mg、90％)を白色の半固体として得た。
【０２１４】
実施例20  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(2,5−ジフル
オロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−D−セリンアミド(20)
酸成分としてN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−D−セリンを使用することを除けば実施例4に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(20)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(150mg、73％)として得た。1H NMR (300MHz, DMSO)δ(d, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 5.48 (dd, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.18−7.35 (m, 5.5H), 7.45−7.55 (m, 2.5H), 7.64 (d, 0.5H), 7.72 (d, 1H), 7.79 (d, 0.5H), 8.13 (t, 1H), 10.64 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 548 (M＋1)。LC/MS：2.46分。
【０２１５】
a. N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−D−セリン
反応物質としてメチルD−セリネートを使用することを除けば実施例４に記載のようにして製造した。
【０２１６】
実施例21  N1−[(2R,3R)−2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(21)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(21b)(72mg、0.18ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(21)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(90mg、92％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.95 (d, 1.5H), 1.16 (d, 1.5H), 3.43 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 5.77 (m, 0.5H), 6.48 (m, 0.5H), 6.75 (m, 3H), 7.25−7.33 (m, 7H), 7.51 (t, 1H), 7.72 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 544 (M＋1)。LC/MS：2.84分。
【０２１７】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(21b)は次のようにして製造した：
【０２１８】
a. ベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(3−クロロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(21a)
実施例５のパートａに記載の手順と同様にして、アミド成分としてベンジル[(2,3−シス)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(15c)(170mg、0.39ミリモル)を代用し、白色の固体である表題化合物(21a)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(101mg、58％)として得た(フラッシュカラムクロマトグラフィー：酢酸エチル)。MS APCI, m/z ＝ 476 (M＋Na)。LC/MS：3.25分。
【０２１９】
b. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(21b)
保護アミン成分としてベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(3−クロロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(21a)(98mg、0.22ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートｄ(方法Ｄ)に記載の手順と同様にして、表題化合物(21b)(80mg、91％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6)δ3.48 (s, 3H), 4.27 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.14 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.37−7.56 (m, 5H), 7.66 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.07 (br, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 319 (M＋1)。LC/MS：2.47分。
【０２２０】
実施例22  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−5−メチル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−
アラニンアミド(22)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−5−メチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(22b)(99mg、0.27ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、オフホワイト色の固体である表題化合物(22)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(132mg、96％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.89 (d, 1.5H), 1.14 (d, 1.5H), 3.41 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.75 (dt, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.75 (m, 0.5H), 5.97 (m, 0.5H), 6.33 (t, 1H), 6.73 (m, 3H), 7.30−7.33 (m, 7H), 7.51 (m, 1H), 7.72 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 510 (M＋1)。LC/MS：2.41分。
【０２２１】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(22b)は次のようにして製造した：
【０２２２】
a. ベンジル[(2R,3R)−5−メチル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(22a)
実施例５のパートａに記載の手順と同様にして、アミド成分としてベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(9c)(300mg、0.74ミリモル)を代用し、白色の固体である表題化合物(22a)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(285mg、91％)として得た(酢酸エチルから再結晶した)。MS APCI, m/z ＝ 441 (M＋Na)。LC/MS：2.92分。
【０２２３】
b. (2,3−シス)−3−アミノ−5−メチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(22b)
保護アミン成分としてベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(22a)(260mg、0.622ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートｄ(方法Ｄ)に記載の手順と同様にして、表題化合物(22b)(170mg、75％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6)δ3.49 (s, 3H), 4.21 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.12 (d, 1H, J− 7.0 Hz), 7.37−7.53 (m, 6H), 7.65 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.04 (br, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 353 (M＋1)。HPLC 2.25分(方法Ｃ)。
【０２２４】
実施例23  N1−[(2R,3R)−5−シクロヘキシル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(23)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(23b)(130mg、0.37ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、オフホワイト色の固体である表題化合物(23)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(210mg、98％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.84 (d, 1.5H), 1.10 (m, 2H), 1.13 (d, 1.5H), 1.2−1.9 (m, 7H), 2.19 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.69 (m, 0.5H), 5.99 (m, 0.5H), 6.35 (dd, 1H), 6.73 (d, 2.5H), 7.35 (m, 7H), 7.47 (m, 1.5H), 7.75 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 578 (M＋1)。LC/MS：3.35分。
【０２２５】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(23b)は次のようにして製造した：
【０２２６】
a. ベンジル[(2,3−シス)−5−シクロヘキサ−2−エン−1−イル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(23a)
実施例２のパートａに記載の手順と同様にして、アミド成分としてベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イ
ル]カルバメート(9c)(500mg、1.24ミリモル)を代用し、白色の固体である表題化合物(23a)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(400mg、67％)として得た(エーテルから再結晶した)。MS APCI, m/z ＝ 485 (M＋1)。LC/MS：3.31。
【０２２７】
b. (2,3−シス)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(23b)
保護アミン成分としてベンジル[(2,3−シス)−5−シクロヘキサ−2−エン−1−イル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(23a)(360mg、0.749ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートｄ(方法Ｃ)に記載の手順と同様にして、表題化合物(23b)(247mg、94％)を白色の半固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.31−1.89 (m, 12h), 2.21 (m, 1H), 3.62 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 4.69 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.27−7.49 (m, 8H), 7.71 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝353 (M＋1)。LC/MS：2.45分。
【０２２８】
実施例24  N1−[(2R,3R)−7−クロロ−5−シクロヘキシル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(24)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−5−メチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(24b)(91mg、0.194ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、オフホワイト色の固体である表題化合物(24)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(114mg、96％)として得た。ジアステレオマーを25〜50％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Rf＝0.25；(2S,3S)体については0.30、35％酢酸エチル−ヘキサン)により分離して純粋な表題化合物(35mg)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.14 (d, 3H), 1.2−2.1 (m, 9H), 2.19 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.76 (m, 2.5H), 7.3−7.4 (m, 6.5H), 7.67 (d, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 612 (M＋1)。LC/MS：3.28分。
【０２２９】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−5−シクロヘキシル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(24b)は次のようにして製造した：
【０２３０】
a. ベンジル[(2,3−シス)−7−クロロ−5−シクロヘキサ−2−エン−1−イル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(24a)
実施例２のパートａに記載の手順と同様にして、アミド成分としてベンジル[(2,3−シス)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(13b)(290mg、0.66ミリモル)を代用し、白色の固体である表題化合物(24a)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(220mg、64％)として得た(エーテルから再結晶した)。MS APCI, m/z ＝ 519 (M＋1)。LC/MS：3.51分。
【０２３１】
b. (2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−5−シクロヘキシル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(24b)
氷酢酸(25mL)中におけるベンジル[(2,3−シス)−7−クロロ−5−シクロヘキサ−2−エン−1−イル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(24a)(200mg、0.622ミリモル)および10％Pd／C(200mg、DeGussa型50重量％のH2O)の混合物を50psiのH2で一晩水素化した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、真空下で濃縮した。粗製油状物(まだ未還元CBZを含む)を酢酸(２mL)に取り、30％HBr／酢酸(２mL)を加え、１時間50℃に加熱し、蒸発させ、エーテルから再結晶して表題化合物(10％のdesCl生成物を含む)を白色の固体(115mg、64％)として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO)δ1.03−2.14 (m, 11H), 4.13 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 4.96 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.45 (s, 5H), 7.53−7.63 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.93 (br 3H)。MS APCI, m/z ＝ 387 (M＋1)。LC/MS：2.55分。
【０２３２】
実施例25  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(25)
アミン成分として(6,7−シス)−6−アミノ−7−(1−ナフチル)−1,4−チアゼパン−5−オン臭化水素酸塩(25e)(110mg、0.30ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、エーテルから再結晶した後に白色の固体である表題化合物(25)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(82mg、55％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.57 (d, 1.5H), 1.12 (d, 1.5H), 2.88−3.10 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.75−3.95 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.66 (d, 0.5H), 6.09 (d, 0.5H), 6.35 (t, 1H), 6.6−6.8 (m, 2.5H), 6.76 (m, 2.5H), 6.86 (d, 0.5H), 7.03 (d, 0.5H), 7.3−7.5 (m, 3H), 7.61 (dd, 1H), 7.7−7.9 (m, 2 H), 7.96 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 498 (M＋1)。LC/MS：2.1分。
【０２３３】
出発物質アミンの(6,7−シス)−6−アミノ−7−(1−ナフチル)−1,4−チアゼパン−5−オン臭化水素酸塩(25e)は次のようにして製造した：
【０２３４】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(1−ナフチル)アクリレート(25a)
アルデヒド成分として1−ナフチルアルデヒド(2.04mL、15.0ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートａに記載の手順と同様にして、粗生成物を油状物(6.0ｇ)として得た。酢酸エチル−エーテル−ヘキサン(冷)から再結晶した後、純粋な表題化合物(25a)(3.9ｇ、72％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝362 (M＋1), 2.77分。
【０２３５】
b. メチルN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−S−｛2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル｝−3−(1−ナフチル)システイネート(25b)
実施例10のパートｂに記載の手順と同様にして、アクリレート成分としてメチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(1−ナフチル)アクリレート(25a)(2.8ｇ、7.75ミリモル)、またチオ成分としてt−ブチル(2−メルカプトエチル)カルバメート(5.3ｇ、29.9ミリモル)を代用し(５日間攪拌した)、表題化合物(25b)(3.3ｇ、79％)を半固体として得た。
【０２３６】
c. メチルS−(2−アミノエチル)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(1−ナフチル)システイネート塩酸塩(25c)
−30℃で酢酸エチル(80mL)中におけるメチルN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−S−｛2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル｝−3−(1−ナフチル)システイネート(25b)(3.3ｇ、6.13ミリモル)の攪拌溶液にHCl気体を10分間バブリングさせ、−30℃で15分間攪拌し、次に３時間室温にした。蒸発させてほぼ乾固し、エーテルから沈殿させて純粋な表題化合物(25c)(2.6ｇ、89％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝439 (M＋1), 2.34分。
【０２３７】
d. ベンジル[(6,7−シス)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]カルバメート(25d)
窒素下、０℃でジクロロメタン(35mL)中におけるメチルS−(2−アミノエチル)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(1−ナフチル)システイネート塩酸塩(25c)(2.0ｇ、4.2ミリモル)の攪拌溶液にシリンジでトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液(５mL、10.0ミリモル)を加え、反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、泡立ちが止まるまで1N HClを注意しながら加え、次に0.5N HCl(20mL)を加えた。水層をジクロロメタン(２×20mL)で抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させて２ｇの粗生成物を6,7−トランス生成物との3：1混合物として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(１％メタノール−ジクロロメタン)により精製して表題化合物(25d)(610mg、36％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝407 (M＋1), 2.37分。
【０２３８】
e. (6,7−シス)−6−アミノ−7−(1−ナフチル)−1,4−チアゼパン−5−オン臭化水素酸塩(25e)
保護アミン成分としてベンジル[(6,7−シス)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]カルバメート(25d)(590mg、1.45ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートｄ(方法Ｄ)に記載の手順と同様にして、表題化合物(25e)(500mg、88％)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ2.67−2.79 (m, 1H), 2.83−2.94 (m, 1H), 3.63−3.85 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 5.29 (d, 1H, J＝ 4.0 Hz), 7.42−7.68 (m, 4H), 7.88−8.02 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.22 (br, 3H), 8.71 (br t, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 273 (M＋Na)。LC/MS：1.23分。
【０２３９】
実施例26  (2S)−2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ−N−[(6R,7R)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(26)
窒素下、０℃でジクロロメタン(15ml)中における(2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(26b)(53mg、0.12ミリモル)の溶液に、１当量のNMM(13μl、0.12ミリモル)、次に3,5−ジフルオロフェニル酢酸(21mg、0.12ミリモル)、HOBt−水和物(40mg、0.264ミリモル)、EDAC−HCl(35mg、0.18ミリモル)およびNMM(34μL、0.18ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮し、H2O(100ml)および酢酸エチル(125ml)に分配した。有機相を集め、HCl(２回)、H2O、飽和NaHCO3およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除去して粗製半固体を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(５％メタノール−CHCl3)により精製して白色の固体である表題化合物(26)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(46mg、69％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ2.77−2.96 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.57−3.78 (m, 2H), 5.25−5.40 (m, 2.5H), 5.49 (d, 0.5H), 6.31 (t, 0.5H), 6.54 (t, 0.5H), 6.66−6.86 (m, 6H), 6.95 (t, 1H), 7.06−7.25 (m, 4H), 7.32−7.49 (m, 3H), 7.54 (d, 0.5H), 7.62 (d, 0.5H), 7.79 (t, 1H), 6.86 (d, 0.5H), 7.95 (d, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 560 (M＋1)。LC/MS：2.34分。
【０２４０】
出発物質アミンの(2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(26b)は次のようにして製造した：
【０２４１】
a. t−ブチル((1S)−2−｛[(6,7−シス)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(26a)
窒素下、０℃でジクロロメタン(15ml)中における(6,7−シス)−6−アミノ−7−(1−ナフチル)−1,4−チアゼパン−5−オン(25e)(162mg、0.545ミリモル)の溶液に、(2S)−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ](フェニル)酢酸(137mg、0.545ミリモル)、次にHOBt−水和物(190mg、1.24ミリモル)、EDAC−HCl(162mg、0.850ミリモル)およびNMM(93μL、0.850ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃で1.5時間、室温で30分間攪拌し、真空下で濃縮し、H2O(25ml)および酢酸エチル(25ml)に分配した。有機相を集め、0.5NHCl(２回)、H2O、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除去して表題化合物(29a)(272mg、95％)を淡桃色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 528 (M＋Na)。LC/MS：2.36分。
【０２４２】
b. (2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(26b)
反応物質としてt−ブチル((1S)−2−｛[(6,7−シス)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(26a)(130mg、0.257ミリモル)を使用することを除けば実施例25のパートｃに記載の手順と同様にして、表題化合物(26b)(114mg、99％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 406 (M＋Na)。LC/MS：1.55, 1.64分。
【０２４３】
実施例27  (2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2−[(6R,7R)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)ペンタンアミド(27)
アミン成分として(2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−7−(1−ナフチル)−5−オキソ−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(26b)(50mg、0.113ミリモル)を使用することを除けば実施例28に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(27)を6S,7Sジアステレオマー(30mg、51％)との1：1混合物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.82−0.88 (dd, 6H), 1.2−1.4 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.76−3.05
(m, 2H), 3.61 (m, 1.5H), 3.74−3.98 (m, 1.5H), 5.15−5.34 (m, 1.5H), 5.56 (q, 1H), 5.72 (d, 0.5H), 7.0−7.36 (m, 7H), 7.35−7.55 (t, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.8−8.0 (m, 3H), 8.13 (t, 1H), 8.32 (dd, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 520(M＋1)。LC/MS：2.29分。
【０２４４】
実施例28  (2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2−オキソ−2−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ−1−フェニルエチル)ペンタンアミド(28)
N2下、０℃でジクロロメタン(12ml)中における(2S)−2−アミノ−N−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド(58b)(110mg、0.284ミリモル)の溶液に、(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸(38mg、0.284ミリモル)を加え、次にHOBt−水和物(70mg、0.454ミリモル)、EDAC−HCl(65mg、0.341ミリモル)およびNMM(37μL、0.29ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮し、水(100ml)および酢酸エチル(125ml)に分配した。有機相を集め、HCl(２回)、水、飽和NaHCO3およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除去して粗製半固体(140mg)を得た。この物質を５％メタノール−クロロホルムで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物(28)を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(110mg、77％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.77−0.88 (dd, 6H), 1.2−1.4 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 3.85 (m, 0.5H), 3.94 (m, 0.5H), 4.96 (t, 0.5H), 5.11 (t, 0.5H), 5.33 (t, 0.5H), 5.52−5.66 (m, 2.5H), 6.90 (d, 1H), 7.1−7.4 (m, 13H), 8.01 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 10.23 (s, 0.5H), 10.29 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 502(M＋1)。LC/MS：2.36および2.44分。
【０２４５】
実施例29  N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド(29)
アミン成分としてN1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド(29b)(80mg、0.217ミリモル)を使用することを除けば実施例28に記載の手順と同様にして、オフホワイト色の固体である表題化合物(29)を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(90mg、86％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.73−0.88 (m, 12H), 1.2−1.5 (m, 6H), 1.73 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.96 (t, 0.5H), 5.03 (t, 0.5H), 5.33 (dd, 1H), 5.60 (dd, 1H), 7.11−7.27 (m, 4H), 7.28−7.38 (m, 5H), 7.53 (d, 0.5H), 7.61 (t, 1H), 7.77 (d, 0.5H), 10.28 (s, 0.5H), 10.30 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 482(M＋1)。LC/MS：2.28分。
【０２４６】
出発物質アミンのN1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド(29b)は次のようにして製造した：
【０２４７】
a.N2−[t−ブトキシカルボニル]−N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド(29a)
N2下、０℃でジクロロメタン(15ml)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(6e)(85mg、0.292ミリモル)の懸濁液に１当量のNMM(32μl、0.292ミリモル)および４滴のDMFを加え、混合物を５分間攪拌した。反応混合物にN−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]−L−ロイシン(73mg、0.292ミリモル)、HOBt−水和物(72mg、0.467ミリモル)、EDAC−HCl(67mg、0.351ミリモル)およびNMM(39μL、0.351ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮し、水(25ml)および酢酸エチル(25ml)に分配した。有機相を集め、水、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除去して表題化合物(29a)(135mg、98％)を白色の固体として得た。
【０２４８】
b. N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミドトリフルオロアセテート(29b)
N2下、０℃でジクロロメタン(1ml)中におけるN2−[t−ブトキシカルボニル]−N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド(29a)の溶液に、ジクロロメタン中の30％TFA溶液(２ml)を加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に周囲温度で30分間攪拌し、真空下で濃縮して白色の固体である表題化合物(29b)をTFA塩(105mg、88％)として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ0.81 (m, 6H), 0.89 (m, 0.5 H), 1.30 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.56 (m, 0.5H), 4.45 (bm, 3H), 5.11 (q, 1H), 5.61 (t, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.39 (m, 4H), 8.08 (m, 2H), 8.48 (d, 0.5H), 8.53 (d, 0.5H), 10.30 (s, 0.5H), 10.40 (s, 0.5H)。
【０２４９】
実施例30  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(30)
アミン成分として(6,7−シス)−6−アミノ−4−メチル−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(30d)(100mg、0.389ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして150mgの粗生成物を得た。シリカの小プラグを通してろ過(クロロホルム)した後、白色の泡状物である表題化合物(30)を6R,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(122mg、70％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.81 (d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 3.11 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.97 (dd, 1H), 5.19 (q, 1H), 5.77 (d, 0.5H), 6.08 (d, 0.5H), 6.7−6.9 (m, 3H), 7.2−7.3 (m, 6H)。MS APCI, m/z ＝ 446(M＋1)。LC/MS：1.85分。
【０２５０】
出発物質アミンの(6,7−シス)−6−アミノ−4−メチル−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(30d)は次のようにして製造した：
【０２５１】
a. (2,3−トランス)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(30a)
−20℃でメタノール(20mL)中におけるエチル(2,3−トランス)−3−フェニルオキシラン−2−カルボキシレート(10ｇ、52.0ミリモル)の溶液に2−(メチルアミノ)エタノール(4.6ｇ、62.0ミリモル)、次に触媒量のナトリウムメトキシド(25％、20滴)を加えた。次に、反応混合物を冷凍庫(〜−20℃)に10日間置き、10％HCl(10滴)、水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(２回)で抽出し、有機層を合一し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(3
0a)(9.7ｇ、84％)を得た。MS APCI, m/z ＝ 222 (M＋1)。LC/MS：1.03分。
【０２５２】
b. (6,7−トランス)−6−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(30b)
無水THF(300mL)中における(2,3−トランス)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(30a)(5.4ｇ、24.4ミリモル)の攪拌溶液に10モル％のMgI2(670mg、2.44ミリモル、98％純度)を加え、混合物を一晩加熱還流し、冷却し、蒸発させてオレンジ色の粗製油状物を得た。定組成溶離フラッシュカラムクロマトグラフィー(１％メタノール−ジクロロメタン)により処理して表題化合物(30b)(2.7ｇ、50％)を得た。MS APCI, m/z ＝ 222(M＋1)。 LC：1.78分(方法Ａ)。
【０２５３】
c. (6,7−シス)−6−アジド−4−メチル−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(30c)
ジクロロメタン(20mL)中における(6,7−トランス)−6−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(30b)(900mg、4.1ミリモル)の氷冷溶液にルチジン(524μL、4.5ミリモル)を加え、次にジクロロメタン(３mL)中の無水トリフル酸(753μL、4.4ミリモル)を滴加し、混合物を０℃で20分間攪拌し、真空下で濃縮して粗製トリフレート(32％の出発物質(30b)を含む)を得た。粗製中間体をDMF(５mL)に溶解し、０℃まで冷却し、アジ化ナトリウム(1.33ｇ、20.5ミリモル)を一度に全部加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で一晩攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(２回)で抽出した。有機抽出物を集め、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２回)およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた(1.1ｇ；暗色の油状物)。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(３％メタノール−ジクロロメタン)により精製してほぼ純粋な表題化合物(30c)(385mg、38％)を得た。MS APCI, m/z ＝ 247 (M＋1),218 (M＋1−N2)。LC/MS：1.75分。
【０２５４】
d. (6,7−シス)−6−アミノ−4−メチル−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(30d)
無水エタノール(45mL)および1N HCl(３mL、3.0ミリモル)中における(6,7−シス)−6−アジド−4−メチル−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(30c)(300mg、1.54ミリモル)および10％Pd／C(30mg、DeGussa型50重量％の水)の混合物を20psiで３日間水素化した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を白色の固体(170mg、43％)として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ3.02 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.91−4.17 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 7.27−7.45 (m, 5H), 8.32 (br, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 221 (M＋1)。LC/MS：0.68分。
【０２５５】
実施例31  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−2,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(31)
アミン成分として(2SR,6SR,7RS)−6−アミノ−4−メチル−2,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(31d)(100mg、0.34ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(31)を6R,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(160mg、90％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.73 (d, 1.5H), 1.13 (d, 1.5H), 2.88 (s, 1.5H), 2.92 (s, 1.5H), 3.45 (s, 2H), 3.53, (m, 1H), 4.1−4.3 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.61 (d, 0.5H), 6.06 (d, 0.5H), 6.68−6.92 (m, 3H), 7.2−7.4 (m, 11H)。MS ES+, m/z ＝ 522(M＋1)。HPLC：2.93分(方法Ａ)。
【０２５６】
出発物質アミンの(6,7−シス)−6−アミノ−4−メチル−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(31d)は次のようにして製造した：
【０２５７】
a. (2,3−トランス)−N−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−N−メチル−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(31a)
−20℃でメタノール(10mL)中におけるエチル(2,3−トランス)−3−フェニルオキシラン−2−カルボキシレート(5.0ｇ、23.9ミリモル)の溶液に2−(メチルアミノ)−1−フェニルエタノール(4.29ｇ、28.4ミリモル)、次に触媒量のナトリウムメトキシド(25％、10滴)を加えた。反応混合物を冷凍庫(〜−20℃)に２日間置き、ろ過し、冷メタノールで洗浄して表題化合物(31a)を白色の固体(3.3ｇ、46％)として得た。
【０２５８】
b. (2RS,6SR,7SR)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(31b)
無水THF(300mL)中における(2,3−トランス)−N−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−N−メチル−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(31a)(2.1ｇ、7.6ミリモル)の攪拌溶液に、10モル％のMgI2(215mg、0.76ミリモル、98％純度)を加え、混合物を週末にかけて加熱還流し、冷却し、蒸発させてオレンジ色の油状物を得た。定組成溶離フラッシュカラムクロマトグラフィー(１％メタノール−ジクロロメタン)により処理して表題化合物(31b)(900mg、43％)を得た。MS APCI, m/z ＝ 298 (M＋Na)。LC：2.84分(方法Ａ)。
【０２５９】
c. (2RS,6SR,7RS)−6−アジド−4−メチル−2,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(31c)
ジクロロメタン(45mL)中における(2RS,6SR,7SR)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(31b)(1.9ｇ、6.39ミリモル)の氷冷溶液にルチジン(1.12mL、9.6ミリモル)を加え、次にジクロロメタン(５mL)中の無水トリフル酸(1.6mL、9.6ミリモル)を滴加し、混合物を０℃で20分間攪拌し、真空(冷)下、次に高真空下で20分間濃縮して粗製トリフレートを得た。DMF(５mL)中の粗製中間体を０℃まで冷却し、アジ化ナトリウム(2.1ｇ、32.0ミリモル)を一度に加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(３回)で抽出し、有機抽出物を集め、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２回)およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて暗色の油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3％メタノール−ジクロロメタン)により精製してほぼ純粋な表題化合物(31c)(1.0ｇ、48％)を得た。MS APCI, m/z ＝ 272(M＋1−N2)。LC/MS：2.36分。
【０２６０】
d. (2SR,6SR,7RS)−6−アミノ−4−メチル−2,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(31d)
アジド成分として(2RS,6SR,7RS)−6−アジド−4−メチル−2,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(31c)(1.0ｇ、3.1ミリモル)を使用することを除けば実施例30のパートｄに記載の手順と同様にして、表題化合物(31d)を白色の固体(940mg、94％)として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ2.33 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.26 (d, 1H, J＝ 6.6 Hz), 7.27−7.50 (m, 10H), 8.18 (br, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 297(M＋1)。
【０２６１】
実施例32  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(32)
アミン成分として(6,7−シス)−6−アミノ−4−メチル−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オン(32c)(50mg、0.211ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、白色の泡状物である表題化合物(32)を6S,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(72mg、74％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.87 (d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 2.87−3.08 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.6−3.7 (m, 1H), 3.9−4.1 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 5.35 (q, 1H), 5.83 (d, 0.5H), 6.07 (d, 0.5H), 6.68−6.96 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 7.26 (m, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 462(M＋1)。LC/MS：1.88分。
【０２６２】
出発物質アミンの(6,7−シス)−6−アミノ−4−メチル−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オン(32c)は次のようにして製造した：
【０２６３】
a. t−ブチル[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]カルバメート(32a)
N2下でジクロロメタン(5mL)中における(6,7−シス)−6−アミノ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オン臭化水素酸塩(7d)(165mg、0.52ミリモル)の氷冷溶液にTEA(153μL、1.09ミリモル)、次に炭酸ジ−t−ブチル(124mg、0.565ミリモル)を加えた。混合物を０℃で30分間、室温で２時間攪拌し、容量を減らし、残留物を水および酢酸エチルに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(32a)を透明な油状物として得た。
【０２６４】
b. t−ブチル[(6,7−シス)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]カルバメート(32b)
アミド成分としてt−ブチル[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]カルバメート(32a)(74mg、0.22ミリモル)、また求電子物質としてヨードメタン(14μL、0.22ミリモル)を使用することを除けば実施例２のパートに記載の手順と同様にして、粗製表題化合物を油状物として得た。定組成溶離フラッシュカラムクロマトグラフィー(25％酢酸エチル−ヘキサン)により処理して純粋な表題化合物(32b)(63mg、82％)を透明な油状物として得た。
【０２６５】
c. (6,7−シス)−6−アミノ−4−メチル−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オントリフルオロアセテート(32c)
t−ブチル[(6,7−シス)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]カルバメート(32b)(133mg、0.396ミリモル)の氷冷溶液にジクロロメタン中の20％TFA(３mL)を加え、混合物を０℃で1.5時間、室温で１時間攪拌し、蒸発させ、高真空下に一晩置いた。エーテルで摩砕して表題化合物(32c)を白色の固体(115mg、82％)として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ2.84−2.94 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.80−3.91 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 5.17 (d, 1H, J＝ 3.5 Hz), 7.22 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.17 (br, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 237(M＋1)。LC/MS：0.79分。
【０２６６】
実施例33  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(33)
アミン成分として(3R,−6,7−シス)−6−アミノ−4−メチル−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(33d)(60mg、0.180ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、粗生成物(100mg)を得た。シリカの小プラグを通してろ過(クロロホルム)した後、白色の泡状物である表題化合物(30)を6R,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(55mg、59％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.04 (d, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 4.00, (m, 2H), 4.41 (t, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.50 (m, 2H), 6.76 (m, 3.5H), 7.25−7.35 (m, 7.5H), 7.44 (m, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 522(M＋1)。LC/MS：2.30分。
【０２６７】
出発物質アミンの(3R−6,7−シス)−6−アミノ−4−メチル−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(33d)は次のようにして製造した：
【０２６８】
a. (2RS,3RS)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]−N−メチル−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(33a)
−20℃でメタノール(35mL)中におけるエチル(2,3−トランス)−3−フェニルオキシラン−2−カルボキシレート(13.4ｇ、70.2ミリモル)の溶液に、(2R)−2−(メチルアミノ)−2
−フェニルエタノール(12.6ｇ、83.4ミリモル)[Karim, A.らのJ. Organometallic Chem.,317(1),93〜104(1986年)]、次に触媒量のナトリウムメトキシド(25％、30滴)を加えた。反応混合物を冷凍庫(〜−20℃)に３日間置き、10％HCl(10滴)、水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(２回)で抽出した。合一した有機層を乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(33a)(12.2ｇ、63％)を得た。MS APCI, m/z ＝ 276 (M＋1), 298 (M＋Na)。HPLC：5.68,5.74分(方法Ｅ)。
【０２６９】
b. (3R,6R,7R)−6−ヒドロキシ−4−メチル−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(33b)
無水トルエン(120mL)中における(2RS,3RS)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]−N−メチル−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(30a)(1.7ｇ、5.72ミリモル)の攪拌溶液にMgI2(1.6ｇ、5.72ミリモル、98％純度)を加え、混合物を室温で32時間激しく攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)および水(50mL)で処理し、30分間攪拌した。分離した有機層を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させてオレンジ色の油状物(1.6ｇ)を得た。定組成溶離フラッシュカラムクロマトグラフィー(2：1のヘキサン−酢酸エチル)により処理して表題化合物(33b)(400mg、24％)を(3S,6S,7R)ジアステレオマー(1.0ｇ、59％)から白色の固体として分離した。有意なNOEがプロトン3およびプロトン7の間に観察された。HPLC：1.78分(方法Ａ)。
【０２７０】
c. (3R,6S,7R)−6−アジド−4−メチル−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(33c)
反応物質として(3R,6R,7R)−6−ヒドロキシ−4−メチル−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(33b)(305mg、1.02ミリモル)を使用することを除けば実施例31のパートｃと同様の手順を使用して、純粋な表題化合物(33c)(385mg、38％)をオフホワイト色の固体として得た。
【０２７１】
d. (3R,6S,7R)−6−アミノ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(33d)
アジド成分として(3R,6S,7R)−6−アジド−4−メチル−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(33c)(1.0ｇ、3.1ミリモル)を使用することを除けば実施例30のパートｄに記載の手順と同様にして、表題化合物(31d)(170mg、96％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6−DMSO)δ2.61 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 5.10 (d, 1H, J＝ 7.9 Hz), 5.38 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 7.31−7.52 (m, 10H), 7.94 (br, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 297(M＋1)。
【０２７２】
実施例34  (2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2−[(6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)ペンタンアミド(34)
アミン成分として(2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(34b)(73mg、0.207ミリモル)を使用することを除けば実施例28に記載の手順と同様にして、粗生成物を油状物として得た。シリカの小プラグを通してろ過(クロロホルム)した後、オフホワイト色の固体である表題化合物(34)を6R,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(80mg、83％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.92 (dd, 6H), 1.52 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.58 (d, 1H), 3.03 (s, 1.5H), 3.09 (s, 1.5H), 3.17 (m, 0.5H), 3.41 (m, 0.5H), 3.70 (m, 1.5H), 3.90 (m, 1.5H), 4.92 (d, 0.5H), 5.03 (d, 0.5H), 5.11 (t, 0.5H), 5.17 (d, 0.5H), 5.23 (t, 0.5H), 5.33 (d, 0.5H), 6.63 (d, 0.5H), 6.79 (d, 0.5H), 6.99 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.1−7.4 (m, 7H)。MS APCI, m/z ＝468(M＋1)。LC/MS：2.06分。
【０２７３】
出発物質アミンの(2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−4−メチル−5−オキソ−7−フ
ェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(34b)は次のようにして製造した：
【０２７４】
a. t−ブチル((1S)−2−｛[(6,7−シス)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(34a)
N2下、０℃でジクロロメタン(30ml)中における(6,7−シス)−6−アミノ−4−メチル−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(30d)(300mg、1.17ミリモル)の懸濁液に(2S)−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ](フェニル)酢酸(293mg、1.17ミリモル)、次にNMM(128μL、1.17ミリモル)を加え、混合物を５分間攪拌すると溶液が透明になった。反応混合物にHOBt−水和物(389mg、2.60ミリモル)、EDAC−HCl(336mg、1.76ミリモル)およびNMM(193μL、1.76ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮し、水および酢酸エチルに分配した。有機相を集め、0.25N HCl(２回)、水、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除去して表題化合物(34a)(380mg、72％)をオフホワイト色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 454 (M＋1),476 (M＋Na)。LC/MS：2.15分。
【０２７５】
b. (2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミドトリフルオロアセテート(34b)
保護アミン成分としてt−ブチル((1S)−2−｛[(6,7−シス)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(26a)(320mg、0.706ミリモル)を使用することを除けば実施例29のパートｂに記載の手順と同様にして、表題化合物(26b)(220mg、67％)を白色の固体として得た。1H
NMR (300MHz, d6−DMSO) δ2.77 (s, 1.5H), 2.95 (s, 1.5H), 3.22 (m, 1H), 3.72 (m,
2H), 3.98 (m, 1H), 4.75 (m, 0.5H), 4.90 (m, 1H), 4.96 (m, 0.5H), 5.17 (m, 1H), 6.89−7.05 (m, 2H), 7.12 (m, 0.5H), 7.21−7.52 (m, 8.5H), 8.55 (br, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 354(M＋1)。
【０２７６】
実施例35  (2S)−2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ−N−[(6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(35)
アミン成分として(2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(26b)(73.0mg、0.207ミリモル)、また酸成分として(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸(36.0mg、0.207ミリモル)を使用することを除けば実施例28に記載の手順と同様にして、粗生成物を油状物として得た。シリカの小プラグを通してろ過(クロロホルム)した後、白色の泡状物である表題化合物(35)を6R,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(75mg、71％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.00 (s, 1.5H), 3.08 (s, 1.5H), 3.13 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.69 (m, 1.5H), 3.88 (m, 1.5H), 4.89 (d, 0.5H), 5.0−5.1 (m, 1.5H), 5.18 (t, 0.5H), 5.28 (d, 0.5H), 6.56 (d, 0.5H), 6.6−6.8 (m, 4H), 6.94 (t, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.1−7.3 (m, 6.5H)。MS APCI, m/z ＝ 508(M＋1)。LC/MS：2.15分。
【０２７７】
実施例36  (2S)−2−シクロヘキシル−2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ−N−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アセトアミド(36)
アミン成分として(2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−N−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アセトアミド(36b)(42mg、0.097ミリモル)、また酸成分として(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸(17mg、0.10ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、粗生成物を得た。エーテルから再結晶して表題化合物(36)(33mg、58％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.66 (m, 1H), 0.82 (m, 1H), 1.11 (m, 4H), 1.59, (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.87 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.98 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 5.64 (d, 1H), 6.7−6.85 (m, 3H), 7.26 (m, 7H), 7.36 (d, 2H), 7.44 (m, 13H)。MS APCI, m/z ＝ 590(M＋1)。LC/MS：2.59分。
【０２７８】
出発物質アミンの(2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−N−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アセトアミド(36b)は次のようにして製造した：
【０２７９】
a. t−ブチル((1S)−1−シクロヘキシル−2−｛[(6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソエチル)カルバメート(36a)
アミン成分として(3R,6S,7R)−6−アミノ−4−メチル−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(33d)(53.0mg、0.159ミリモル)、また酸成分として(2S)−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ](シクロヘキシル)酢酸(41.0mg、0.159ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、表題化合物(36a)(55mg、64％)を白色の固体として得た。
【０２８０】
b. (2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−N−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アセトアミド(36b)
保護アミン成分としてt−ブチル((1S)−1−シクロヘキシル−2−｛[(6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソエチル)カルバメート(36a)(52mg、0.10ミリモル)を使用することを除けば実施例29のパートｂに記載の手順と同様にして、表題化合物をTFA塩として得た。塩を飽和NaHCO3−酢酸エチルに分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて純粋な表題化合物(36b)(42mg、99％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.77−1.75(m, 13H), 2.80 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 5.23 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 7.26−7.49 (m, 10H), 7.78 (br, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 436(M＋1)。LC/MS：1.73
【０２８１】
実施例37  (2S)−2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ−N−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(37)
N2下、０℃でジクロロメタン(５ml)中における(2S)−2−アミノ−N−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(37b)(42mg、0.098ミリモル)の溶液に、(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸(17mg、0.098ミリモル)、HOBt−水和物(33mg、0.215ミリモル)、EDAC−HCl(28mg、0.147ミリモル)およびNMM(18μL、0.147ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、真空下で濃縮し、0.25N HCl(10ml)および酢酸エチル(10ml)に分配した。有機相を集め、0.25N HCl(２回)、水、飽和NaHCO3およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除去して油状物を得た。シリカの小プラグを通してろ過(クロロホルム)した後、表題化合物(37)(35mg、61％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ2.67 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.97 (dd, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.80 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 5.21 (dd, 1H), 5.46 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.7−6.8 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 7.2−7.3 (m, 10.5H), 7.40 (m, 3.5H)。MS APCI, m/z ＝ 584(M＋1)。LC/MS：2.51分。
【０２８２】
出発物質アミンであるラセミ体の(2S)−2−アミノ−N−[(3R,6S,7R)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(37b)は次のようにして製造した：
【０２８３】
a. t−ブチル(2−｛[(3S,6R,7S)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(37a)
アミン成分として(3R,6S,7R)−6−アミノ−4−メチル−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(33d)(53mg、0.159ミリモル)、また酸成分として(2S)−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル酢酸(40mg、0.159ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、表題化合物(37a)(55mg、64％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 552(M＋Na)。LC/MS：2.61分。
【０２８４】
b. (2S)−2−アミノ−N−[(3R,6R,7S)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(37b)
t−ブチル(2−｛[(3S,6R,7S)−4−メチル−5−オキソ−3,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(37a)(52mg、0.10ミリモル)を使用することを除けば実施例25のパートｃに記載の手順と同様にして、表題化合物(27b)(42mg、99％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ2.77 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.97 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 5.25 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.13−7.52 (m, 15H), 7.88 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 430 (M＋1)。LC/MS：1.66分。
【０２８５】
実施例38  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6S,7R)−4−(4−メトキシベンジル)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(38)
アミン成分として(6,7−シス)−6−アミノ−4−(4−メトキシベンジル)−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(38d)(100mg、0.275ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、白色の泡状物である表題化合物(38)を6R,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(139mg、91％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.87 (d, 1.5H), 1.21 (d, 1.5H), 3.34 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.00 (dd, 1H), 5.22 (q, 1H), 5.79 (d, 0.5H), 6.08 (d, 0.5H), 6.7−6.9 (m, 5.5H), 6.97 (d, 0.5H), 7.16 (t, 2H), 7.29 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 552 (M＋1)。LC/MS：2.29分。
【０２８６】
出発物質アミンの(6,7−シス)−6−アミノ−4−メチル−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(38d)は次のようにして製造した：
【０２８７】
a. (2,3−トランス)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(4−メトキシベンジル)−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(38a)
アミン成分として2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]エタノール(5.85ｇ、32.3ミリモル)を使用することを除けば実施例31のパートａに記載の手順と同様にして、表題化合物(38a)(8.3ｇ、93％)を白色の固体として得た。
【０２８８】
b. (6,7−トランス)−6−ヒドロキシ−4−(4−メトキシベンジル)−7−フェニル−1,4−
オキシアゼパン−5−オン(38b)
無水THF(350mL)中における(2,3−トランス)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(4−メトキシベンジル)−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(38a)(3.9ｇ、11.9ミリモル)の攪拌溶液に20モル％のMgI2(667mg、2.4ミリモル、98％純度)を加え、混合物を１時間加熱還流し、冷却し、蒸発させ、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムに分配した。有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させてオレンジ色の油状物を得た。定組成溶離フラッシュカラムクロマトグラフィー(40％酢酸エチル−ヘキサン)により処理して表題化合物(38b)(3.4ｇ、89％)を白色の固体として得た。
【０２８９】
c. (6,7−シス)−6−アジド−4−(4−メトキシベンジル)−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(38c)
アルコール成分として(6,7−トランス)−6−ヒドロキシ−4−(4−メトキシベンジル)−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(38b)(2.3ｇ、7.03ミリモル)を使用することを除けば実施例31のパートｃに記載の手順と同様にして、表題化合物(38c)(1.4ｇ、58％)を淡黄色の油状物として得た。MS APCI, m/z ＝ 353(M＋1)。LC/MS：2.63分(方法Ｄ)。
【０２９０】
d. (6,7−シス)−6−アミノ−4−(4−メトキシベンジル)−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン塩酸塩(38d)
アジド成分として(6,7−シス)−6−アジド−4−(4−メトキシベンジル)−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(38c)(1.35ｇ、3.84ミリモル)を使用することを除けば実施例30のパートｄに記載の手順と同様にして、表題化合物(38d)(1.3ｇ、93％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.62 (bs, 2H), 3.28 (dd, 1H J＝6.6, 10.0
Hz), 3.50 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.82−3.92 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.59 (dd, 2H, J＝14, 19 Hz), 4.83 (s, 1H), 6.83 (d, 2H, J＝8.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J＝8.8 Hz), 7.27−7.44 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 327 (M＋1)。LC/MS：1.46分。
【０２９１】
実施例39  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S,5aS,9aS)−5−メチル−4−オキソ−2−フェニルデカヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(39)
アミン成分として(2R,3S,5aS,9aS)−3−アミノ−5−メチル−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(39d)(110mg、0.401ミリモル)を使用することを除けば実施例11に記載の手順と同様にして、粗製油状物(200mg)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜100％酢酸エチル−ヘキサン)により処理して表題化合物(39)(95mg、48％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.28 (d, 3H), 1.45 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.15 (dt, 1H), 3.52 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.73 (dt, 1H), 6.82 (m, 1.5H), 7.10 (m, 2H), 7.35 (m, 3.5H)。MS APCI, m/z ＝ 500(M＋1)。LC/MS：2.42分。
【０２９２】
出発物質アミンの(2R,3S,5aS,9aS)−3−アミノ−5−メチル−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(39d)は次のようにして製造した：
【０２９３】
a. (2,3−トランス)−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]−N−メチル−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(39a)
−20℃でメタノール(12mL)中におけるエチル(2,3−トランス)−3−フェニルオキシラン−2−カルボキシレート(4.45ｇ、23.3ミリモル)の溶液に(1S,2S)−2−(メチルアミノ)シクロヘキサノール(3.0ｇ、23.3ミリモル)[Lu, X.らのOrg. Proc. R&D, 5, 184〜185(2001年)]を加え、次に触媒量のナトリウムメトキシド(25％、12滴)を加えた。反応混合物を冷凍庫(〜−20℃)に６日間置き、溶媒を蒸発させ、残留物を(２％メタノール−クロロホル
ム)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(39a)(3.5ｇ、55％)を得た。MS APCI, m/z ＝ 276(M＋1)。LC/MS：1.77分。
【０２９４】
b. (2R,3S,5aR,9aS)−3−ヒドロキシ−5−メチル−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(39b)
無水THF(500mL)中における(2,3−トランス)−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]−N−メチル−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(39a)(3.6ｇ、13.1ミリモル)の攪拌溶液にMgI2(730mg、2.62ミリモル、98％純度)を加え、混合物を16時間還流しながら攪拌し、冷却し、容量を真空下で〜150mLまで減らした。残留物を酢酸エチル(300mL)および飽和塩化アンモニウム(200mL)に分配し、15分間攪拌し、有機層を飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させてオレンジ色の粗製油状物(3.8ｇ)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した後、表題化合物(39b)(1.35ｇ、75％、39aの全量に基づいて37.5％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 276(M＋1)。LC/MS：2.13分。
【０２９５】
c. (2R,3R,5aR,9aS)−3−アジド−5−メチル−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(30c)
アルコール成分として(2R,3S,5aR,9aS)−3−ヒドロキシ−5−メチル−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(39b)(1.3ｇ、4.72ミリモル)を使用することを除けば実施例31のパートｃに記載の手順と同様にして、純粋な表題化合物(30c)(500mg、35％)を得た。MS APCI, m/z ＝ 301 (M＋1),272(M＋1−N2)。 LC/MS：6.84分(方法Ｅ)。
【０２９６】
d. (2S,3R,5aR,9aS)−3−アミノ−5−メチル−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(39d)
アジド反応物質として(2R,3R,5aR,9aS)−3−アジド−5−メチル−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(39b)(350mg、1.17ミリモル)を使用することを除けば実施例31のパートｃに記載の手順と同様にして、粗製半固体を得た。遊離塩基を得(酢酸エチル−飽和NaHCO3)、その物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(５％メタノール−ジクロロメタン)により精製して表題化合物(39d)(110mg、34％)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.24−1.41 (m, 4H), 1.48 (br 2H), 1.85 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.36 (d, 1H, J＝ 6.0 Hz), 5.02 (d, 1H, J＝ 6.0 Hz), 7.21−7.34 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 275 (M＋1)。LC/MS：1.40分。
【０２９７】
実施例40  (2S)−2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ−N−[(6S,7R)−4−(4−メトキシベンジル)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(40)
アミン成分として(2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−4−(4−メトキシベンジル)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(40b)(120mg、0.242ミリモル)、また酸成分として(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸(42mg、0.242ミリモル)を使用することを除けば実施例28に記載の手順と同様にして、粗生成物を油状物として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(20％酢酸エチル−ジクロロメタン)により処理して表題化合物(40)(純粋なジアステレオマー)(42mg、57％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ3.33 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.52−3.75 (m, 4H), 3.77 (t, 3H), 4.45 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 5.31 (t, 1H), 6.64−6.82 (m, 6H), 6.93−7.31 (m, 12H)。MS APCI, m/z ＝ 614(M＋1)。HPLC：4.48分(方法Ｂ)。
【０２９８】
出発物質アミンの(2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−4−(4−メトキシベンジル)−5
−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(40b)は次のようにして製造した：
【０２９９】
a. t−ブチル((1S)−2−｛[(6,7−シス)−4−(4−メトキシベンジル)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(40a)
アミン成分として(2S−6,7−シス)−6−アミノ−4−メチル−2,7−ジフェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(38d)(150mg、0.46ミリモル)を使用することを除けば実施例26のパートａに記載の手順と同様にして、表題化合物(40a)(220mg、86％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 560(M＋1)。LC/MS：2.78分。
【０３００】
b. (2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−4−(4−メトキシベンジル)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(40b)
保護アミン成分としてt−ブチル((1S)−2−｛[(6,7−シス)−4−(4−メトキシベンジル)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−オキシアゼパン−6−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(40a)(195mg、0.35ミリモル)を使用することを除けば実施例29のパートｂに記載の手順と同様にして、表題化合物をTFA塩として得た。塩を遊離(酢酸エチル−飽和重炭酸ナトリウム)し、遊離塩基の酢酸エチル溶液をpH１になるまでHCl−エーテルで処理し、蒸発させ、エーテルで処理して表題化合物(40b)(147mg、85％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, D6 DMSO)δ3.56 (m, 2H), 3.72 (s, 1.5 H), 3.74 (s, 1.5 H), 3.83 (m, 1H), 4.11 (d, 0.5H), 4.42 (d, 0.5H), 4.56 (s, 0.5 H), 4.61, (s, 0.5 H), 4.77, (s, 0.5 H), 5.02, (m, 1.5 H), 5.22 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.87−6.97 (m, 4H), 7.01 (t, 1H), 7.12−7.23 (m, 2H), 7.24−7.50 (m, 7 H), 8.52 (d, 0.5 H), 8.62 (m, 3H), 8.84 (d, 0.5 H)。MS APCI, m/z ＝ 460(M＋1)。LC/MS 1.88/1.96分。
【０３０１】
実施例41  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(41)
窒素下でジクロロメタン(１mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(41d)(70mg、0.184ミリモル)の攪拌溶液に、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(45mg、0.185ミリモル)、HOBt(31mg、0.229ミリモル)、NMM(46mg、0.459ミリモル)およびEDAC−HCl(43mg、0.224ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を1：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(88mg、90％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.99 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 1.18 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 3.42 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.78 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 4.24 (m, 0.5H), 4.43 (m, 0.5H), 4.84 (q, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.22 (m, 1H), 5.90 (d, 0.5H), 6.10 (d, 0.5H), 6.38 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 6.64−6.92 (m, 4H), 7.11 (m, 1H), 7.19−7.46 (m, 5H), 7.71 (m, 1.5H), 8.09 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 548 (M＋Na)。LC/MS：4.43分。
【０３０２】
前駆体の(2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(41d)は次のようにして製造した：
【０３０３】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−メトキシフェニル)アクリレート(41a)
アルデヒド成分として4−メトキシベンズアルデヒド(730μl、6.0ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートａに記載の手順と同様にして、表題化合物を油状物(1.6ｇ、78％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.15 (s, 2H),6.20 (bs, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.49 (d, 2H)。MS APCI, m/z ＝ 342 (M＋1)。
【０３０４】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−メトキシフェニルアラニネート(41b)
メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−メトキシフェニル)アクリレート(41a)(1.5ｇ、4.4ミリモル)を使用することを除けば実施例10(12日間攪拌した)のパートｂに記載の手順と同様にして、生成物を粗製固体(2.0ｇ)として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物(1.1ｇ、54％)を白色の固体(91：9混合物(エリトロ：トレオ))として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.43(s, 3H), 3.78 (s, 3H) 4.25(s, 2H), 4.56 (d, 2H, J＝ 4.8 Hz), 4.77 (m, 1H), 5.10, (dd, 2H,), 5.83 (d, 1H), 6.58 (t, 1H, J＝ 6.0 Hz), 6.67, (d, 1H, J＝ 8.3 Hz), 6.77 (d, 2H, J＝ 8.7 Hz), 7.09 (t, 1H, J＝ 7.9 Hz), 7.20 (m, 3H), 7.36 (m, 4H)。MS APCI, m/z ＝ 467 (M＋1)。LC/MS：2.65分。
【０３０５】
c. ベンジル[(2,3−シス)−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(41c)
キシレン(20mL)中におけるメチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−メトキシフェニルアラニネート(41b)(9：1、1.1ｇ、2.36ミリモル)およびpTSA(触媒量)の懸濁液をディーン・スターク装置で２時間加熱還流した。次に、混合物を冷却するとトランス生成物が白色の固体(80mg、95：5のトランス体)として沈殿した。ろ液(950mg)を蒸発させ、エーテルから結晶させてまだ不純物を含む生成物(740mg)を得た。この固体を酢酸エチル中で加熱し、ろ過して純粋な表題化合物(600mg、64％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 3.76 (s, 3H), 4.49 (t, 1H, J＝ 7.4 Hz)), 4.95 (s, 3H), 5.13 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.96 (d,1H), 6.90 (d, 2H, J＝ 8.3 Hz), 7.31 (m, 9H), 7.49 (t, 1 H), 7.66 (t, 1H, 7.5 Hz), 10.48 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 457(M＋Na)。LC/MS：2.66分。
【０３０６】
d. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(41d)
６mlのHOAc中のベンジル[(2,3−シス)−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(41c)(380mg、0.87ミリモル)に、30％HBr／HOAc(２mL)を加えた。攪拌した懸濁液は20分で均質な溶液になった。反応混合物を室温で２時間攪拌した。容量を約２〜３mlまで減らし、エーテルで希釈して表題化合物の臭化水素酸塩(0.75ｇ、95％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ3.79 (s,3H), 4.23 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 5.19 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz),6.99 (d, 2H,), 7.25 (d,1H), 7.30 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.51 (t, 1 H), 7.68 (d, 1H, 7.5 Hz), 7.98 (bs, 3H), 10.83 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 323(M＋Na)。LC/MS：1.63分。
【０３０７】
実施例42  N1−[(2R,3R)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−L−アラニンアミド(42)
窒素下でジクロロメタン(３mL)およびDMF(0.5mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(92d)(131mg、0.384ミリモル)の攪拌溶液に、N−[(2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−L−アラニン(78b)(100mg、0.386ミリモル)、HOBt(
66mg、0.488ミリモル)、NMM(49mg、0.484ミリモル)およびEDAC−HCl(100mg、0.521ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を2：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(119mg、90％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.14 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 1.26 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 3.92 (d, 0.5H, J＝ 4.4 Hz), 4.08 (d, 0.5H, J＝ 4.4 Hz), 4.41 (m, 0.5H), 4.56 (m, 0.5H), 4.82−5.03 (m, 2H), 5.64 (d, 0.5H, J＝ 5.6 Hz), 5.68(d, 0.5H, J＝ 5.6 Hz), 6.72 (m, 1H), 6.85−7.32 (m, 8H), 7.50 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.26 (s, 0.5H), 8.73 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 582 (M＋1)。LC/MS：2.61分。
【０３０８】
実施例43  N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソペンチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(43)
窒素下で1：1(v/v)のジクロロメタン：DMF(４mL)中におけるN1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(43a)(160mg、0.492ミリモル)の攪拌溶液に、(S)−2−ヒドロキシイソカプロン酸(71mg、0.537ミリモル)、HOBt(81mg、0.600ミリモル)、NMM(61mg、0.603ミリモル)およびEDAC−HCl(115mg、0.599ミリモル)を加えた。次に、混合物を周囲温度で一晩攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を15％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を最初に1：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチル、次に酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(125mg、58％)として得た。1H NMR (300MHz, アセトン−d6) δ0.91 (m, 7H), 1.21 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.80 (br, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.19−7.54 (m, 10H), 9.33 (br, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 462 (M＋Na)。LC/MS：2.06分。
【０３０９】
前駆体のN1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(43a)は次のようにして製造した：
【０３１０】
a. N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(43a)
窒素下、０℃でトリフルオロ酢酸(５mL)をジクロロメタン(10mL)中におけるN2−[t−ブトキシカルボニル]−N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(6f)(250mg、0.587ミリモル)の溶液に加えた。混合物を２時間攪拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物を黄色の油状物(165mg、86％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 326 (M＋1)。LC/MS：1.41および1.49分(ジアステレオマーが明らかに存在する)。
【０３１１】
実施例44  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−5−メチル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(44)
窒素下で水素化ナトリウム(７mg、0.183ミリモル)をDMF(１mL)中におけるN2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(44a)(77mg、0.161ミリモル)の溶液に加えた。周囲温度で５分間攪拌した後、ヨードメタン(25mg、0.176ミリモル)を加えた。４時間後、反応混合物を1N HCl水溶液で急冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を蒸発させた後に得られた残留物を1：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチル、次に酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(70mg、78％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.08 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 1.21 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 3.42−3.52 (m, 5H), 4.17−4.34 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.88−6.03 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.65−6.83 (m, 3H), 7.25−7.40 (m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 516 (M＋Na)。LC/MS：2.29分。
【０３１２】
必要なN2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(44a)は次のようにして製造した：
【０３１３】
a. N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(44a)
窒素下、周囲温度でDMF(４mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(6e)(103mg、0.356ミリモル)の攪拌溶液に、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(95mg、0.391ミリモル)、HOBt(58mg、0.427ミリモル)、NMM(71mg、0.700ミリモル)およびEDAC−HCl(82mg、0.427ミリモル)を加えた。６時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を最初に1：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチル、次に酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(75mg、43％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 480 (M＋1)。LC/MS：2.31分。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ1.05 (d, 1.5H, J＝ 7 Hz), 1.11 (d, 1.5H, J＝ 7 Hz), 3.44 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.60 (t, 1H, J＝ 6 Hz), 6.86−7.50 (m, 13H), 8.24 (d, 0.5H, J＝ 7 Hz), 8.33 (d, 0.5H, J＝ 7 Hz), 10.30 (d, 1H, J＝ 7 Hz)。
【０３１４】
実施例45  N1−[(2R,3R)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(45)
窒素下、周囲温度でDMF(800μL)中におけるN1−[(2R,3R)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(92)(100mg、0.177ミリモル)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム粉末(60％、鉱油中)(７mg、0.182ミリモル)を加えた。５分後、ヨードメタン(25mg、0.176ミリモル)をマイクロシリンジで加えた。31/2時間攪拌した後、注意しながら反応混合物を1N HCl水溶液で急冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合一し、蒸発させた。残留物を最初に1：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチル、最後に酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(85mg、82％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, アセトン−d6) δ1.07 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 1.13 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 3.46−3.58 (m, 5H), 4.28 (m, 0.5H), 4.40 (m, 0.5H), 4.87 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.80−6.98 (m, 3H), 7.11−7.26 (m,3H), 7.33 (m, 0.5H), 7.40−7.51 (m, 2.5H), 7.70 (d, 1H, J＝ 2.2 Hz), 7.81 (d, 1H, J＝ 8.3 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 580 (M＋1)。LC/MS：2.89分。
【０３１５】
実施例46  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−(2R,3S)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル−L−アラニンアミド塩酸塩(46)
塩化水素気体の緩やかな気流を０℃で５分間、酢酸エチル(10mL)中におけるt−ブチル｛(2,3−シス)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル｝カルバメート(46b)(72mg、0.169ミリモル)の溶液中でバブリングさせた。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF(３mL)に溶解した。攪拌溶液にN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(73mg、0.300ミリモル)、HOBt(54mg、0.400ミリモル)、NMM(61mg、0.600ミリモル)およびEDAC−HClを連続して加え、混合物を周囲温度で一晩保持した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させた後に得られた残留物を最初に40：1(v/v)、次に20：1(v/v)のクロロホルム：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて油状物を得、それをジクロロメタンに溶解し、僅かに過剰のエーテル性塩化水素で処理した。溶液を蒸発させて白色の固体である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(30mg、30％)として得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ1.03 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 1.08 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 2.85 (m, 6H), 3.40 (m, 4H), 4.25 (m, 3H), 5.00 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 6.85−7.48 (m, 12H), 7.61 (m, 1H), 8.23 (d, 0.5H, J＝ 7.0), 8.34 (d, 0.5H, J＝ 7.0)。MS APCI, m/z ＝ 551 (M＋1)。LC/MS：2.16分。
【０３１６】
前駆体のt−ブチル｛(2,3−シス)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル｝カルバメート(46b)は次のようにして製造した：
【０３１７】
a. t−ブチル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(46a)
窒素下、０℃でジクロロメタン(30mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(6e)(700mg、3.207ミリモル)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(324mg、3.21ミリモル)およびジ−t−ブチルジカーボネート(700mg、3.208ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度まで加温し、24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を最初にジクロロメタン、最後に20：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(943mg、83％)を白色の固体として得た。TLC 2：1(v/v)ヘキサン：酢酸エチル Rf＝ 0.50。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 4.90−5.05 (m, 2H), 5.76 (d, 1H, J＝ 6.8 Hz), 7.05 (m, 1H), 7.14−7.29 (m, 3H), 7.36−7.53 (m, 6H)。MS ES+, m/z ＝ 377 (M＋Na)。LC/MS：1.93分。
【０３１８】
b. t−ブチル｛(2,3−シス)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル｝カルバメート(46b)
メチルイソブチルケトン(５mL)中におけるt−ブチル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(46a)(70mg、0.197ミリモル)および2−(ジメチルアミノ)エチルクロライド塩酸塩(43mg、0.296ミリモル)の攪拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(985μL)および触媒量の沃化テトラブチルアンモニウムを加えた。二相混合物を還流下で８時間加熱攪拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物からの残留物を20：1(v/v)のクロロホルム：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(72mg、86％)を白色の固体として得た。MS ES+, m/z ＝ 448 (M＋Na)。HPLC(方法Ａ)：2.52分。
【０３１９】
実施例47  N1−[(2R,3R)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(47)
DMF(１mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(47b)(157mg、0.376ミリモル)の攪拌溶液に、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(131mg、0.539ミリモル)、HOBt(92mg、0.681ミリモル)、NMM(55mg、0.544ミリモル)およびEDAC−HCl(130mg、0.678ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および1N HCl水溶液で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を最初に5：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチル、次に3：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチル、そして最後に1：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(45mg、19％)を白色の固体として得た。最初に(2S,3S)ジアステレオマー、次に表題(2R,3R)化合物を溶離した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.23 (d, 3H, J＝ 6.6 Hz), 3.47 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.00 (t, 1H, J＝ 7.4 Hz), 5.60 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.69−6.84 (m, 3H), 6.88−7.03 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.42 (m, 4H), 7.74 (d, 8.3 Hz)。ES+, m/z ＝ 664 (M＋Na)。
【０３２０】
必要な(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(47b)は次のようにして製造した：
【０３２１】
a. ベンジル[(2,3−シス)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(47a)
ベンジル[(2R,3R)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(92b)(237mg、0.500ミリモル)、ブロモベンゼン(２mL)、酢酸カリウム(75mg、0.760ミリモル)および銅粉末(125mg、1.960ミリモル)の攪拌混合物を150℃で24時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、予め2：1(v/v)のヘキサン：ジクロロメタンで平衡させたシリカゲルカラム(10ｇ)に付した。カラムをジクロロメタンで溶離し、生成物を含有するフラクションをプールし、蒸発させた。残留物を少量のジエチルエーテルで摩砕して表題化合物(215mg、78％)を白色の固体として得た。TLC Rf ＝ 0.40(ジクロロメタン)。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ4.80 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.45 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 7.09−7.64 (m, 16H), 7.88 (d, 1H, J＝ 8.3 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 551 (M＋1)。HPLC(方法Ａ)：4.09分。
【０３２２】
b. (2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(47b)
ベンジル[(2,3−シス)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(47a)(208mg、0.377ミリモル)を30％HBr／酢酸(２mL)中で懸濁し、周囲温度で90分間攪拌すると固体が徐々に溶解して黄色の溶液が生成した。ジエチルエーテル(15mL)を反応混合物に加え、注意しながら混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機抽出物を蒸発させて表題化合物(157mg、99％)を得た。MS APCI, m/z＝ 417 (M＋1)。LC/MS：2.35分。
【０３２３】
実施例48  N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−フェニルアラニンアミド(48)
ジクロロメタン(４mL)中におけるN−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−フェニルアラニンアミド(48c)(88mg、0.239ミリモル)の攪拌溶液に、3,5−ジフルオロフェニル酢酸(52mg、0.302ミリモル)、HOBt(41mg、0.304ミリモル)、NMM(40mg、0.396ミリモル)およびEDAC−HCl(58mg、0.303ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を50％酢酸エチル：50％ヘキサン〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を6S,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(99mg、79％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.70−3.09 (m, 4H), 3.35−3.44 (m, 2H), 3.62−3.88 (m, 2H), 4.27 (t, 1H, J＝ 4.4 Hz), 4.73 (m, 0.5H), 4.83 (m, 0.5H), 5.26 (m, 1H), 5.85 (br d, 0.5H), 6.05 (br d, 0.5H), 6.29 (br t, 0.5H), 6.56 (br, t, 0.5H), 6.58−6.80 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 7.11−7.28 (m, 9H)。MS APCI, m/z＝ 524 (M＋1)。LC/MS：2.63分。
【０３２４】
必要なN−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−フェニルアラニンアミド(48c)は次のようにして製造した：
【０３２５】
a. (6,7−シス)−6−アミノ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オン臭化水素酸塩(48a)
ベンジル(6,7シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イルカルバメート(7c)(890mg、2.497ミリモル)を30％HBr／HOAc(３mL)中で懸濁した。周囲温度で１時間攪拌した後、懸濁液は黄色の溶液になった。反応混合物をジエチルエーテル(60mL)に注ぎ、得られた沈殿物を集め、真空下で乾燥して表題化合物(680mg、90％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ2.78−3.06 (m, 2H), 3.61−3.87 (m, 2H), 4.14 (d, 1H, J＝ 3.0 Hz), 5.00 (d, 1H, 3.0 Hz), 7.35 (s, 5H), 8.19 (br s, 3H), 8.61 (br t, 1H, J＝ 6.0 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 223 (M＋1)。
【０３２６】
b. N−(t−ブトキシカルボニル)−N−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−フェニルアラニンアミド(48b)
窒素下でDMF(２mL)中における(6,7−シス)−6−アミノ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オン臭化水素酸塩(48a)(150mg、0.497ミリモル)の攪拌溶液に、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニン(144mg、0.544ミリモル)、HOBt(100mg、0.742ミリモル)、NMM(75mg、0.742ミリモル)およびEDAC−HCl(142mg、0.742ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を分離し、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(227mg、97％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.33 (s, 4.5H), 1.37 (s, 4.5H), 2.70−3.10 (m, 5H), 3.60−3.90
(m, 2H), 4.26 (d, 0.5H, J＝ 3.9 Hz), 4.34 (d, 0.5H, J＝ 3.9 Hz), 4.41 (br, 1H),
4.78 (br, 0.5H), 4.92 (br, 0.5H), 5.30 (m, 1H), 6.16 (m, 0.5H), 6.32 (br, 0.5H), 7.08−7.32 (m, 10H)。MS APCI, m/z＝ 470 (M＋1)。LC/MS：2.68分。
【０３２７】
c. N−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−フェニルアラニンアミド(48c)
N−(t−ブトキシカルボニル)−N−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−フェニルアラニンアミド(48b)(227mg、0.483ミリモル)を3：1(v/v)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、周囲温度で１時間保持した。溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機溶液を分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(177mg、99％)を黄色の油状物として得た。MS APCI, m/z＝ 370 (M＋1)。 LC/MS：1.22分。MS APCI, m/z＝ 370(M＋1)。LC/MS：1.49分(ジアステレオマーが明らかに存在する)。
【０３２８】
実施例49  N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−フェニルアラニンアミド(49)
ジクロロメタン(４mL)中におけるN−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−フェニルアラニンアミド(48c)(88mg、0.239ミリモル)の攪拌溶液に、(S)−2−ヒドロキシイソカプロン酸(40mg、0.294ミリモル)、HOBt(41mg、0.304ミリモル)、NMM(40mg、0.396ミリモル)およびEDAC−HCl(58mg、0.303ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を50％酢酸エチル：
50％ヘキサン〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を6S,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(101mg、87％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.88 (m, 6H), 0.95
(m, 1H), 1.22−1.50 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.69−3.15 (m, 5H), 3.64−3.87 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.22 (d, 0.5H, J＝ 3.9 Hz), 4.28 (d, 0.5H, J＝ 3.9 Hz), 4.70−4.89 (m, 1H), 5.30 (m, 1H) 6.32 (br t, 0.5H), 6.55 (br t, 0.5H), 6.86 (d, 0.5H, J＝ 8.5 Hz), 7.00 (d, 0.5H, J＝ 8.5 Hz), 7.07−7.30 (m, 10H)。MS APCI, m/z＝ 484
(M＋1)。LC/MS：2.47分。
【０３２９】
実施例50  (2S)−2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ−N−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(50)
ジクロロメタン(４mL)中における(2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(50b)(82mg、0.230ミリモル)の攪拌溶液に、3,5−ジフルオロフェニル酢酸(52mg、0.302ミリモル)、HOBt(41mg、0.304ミリモル)、NMM(40mg、0.396ミリモル)およびEDAC−HCl(58mg、0.303ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を50％酢酸エチル：50％ヘキサン〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を6S,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(86mg、73％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.72 (m, 1H), 2.98 (m, 0.5H), 3.14 (m, 0.5H), 3.53 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.55−3.90 (m, 2H), 3.97 (d, 0.5H, J＝ 3.5 Hz), 4.33 (d, 0.5H, J＝ 3.5 Hz), 2.26 (m, 1H), 5.48 (d, 0.5H, J＝ 7.0 Hz), 5.70 (d, 0.5H, J＝ 7.0 Hz), 6.28 (br t, 0.5H), 6.64−6.87 (m, 4.5H), 6.90−7.05 (m, 1.5H), 7.11 (m, 1H), 7.18−7.36 (m, 8.5H)。MS APCI, m/z＝ 510 (M＋1)。LC/MS：2.57分。
【０３３０】
前駆体の(2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(50b)は次のようにして製造した：
【０３３１】
a. t−ブチル((1S)−2−オキソ−2−｛[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]アミノ｝−1−フェニルエチル)カルバメート(50a)
窒素下でDMF(２mL)中における(6,7−シス)−6−アミノ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オン臭化水素酸塩(48a)(150mg、0.497ミリモル)の攪拌溶液に(2S)−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ](フェニル)酢酸(137mg、0.544ミリモル)、HOBt(100mg、0.742ミリモル)、NMM(75mg、0.742ミリモル)およびEDAC−HCl(142mg、0.742ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を分離し、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(221mg、97％)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.40 (br s, 9H), 2.74 (m, 1H), 2.98−3.20 (m, 1H), 3.56−3.95 (m, 2H), 4.03 (br d, 0.5H), 4.37 (d, 0.5H, J＝ 3.9 Hz), 5.12−5.44 (m, 2H), 5.61 (br d, 0.5H), 5.84 (br d, 0.5H), 6.21 (br 0.5H), 6.58 (br, 0.5H), 6.79 (br d, 1H), 6.96−7.19 (m, 2H), 7.22−7.38 (m, 8H)。MS APCI, m/z＝ 456 (M＋1)。LC/MS：2.63分。
【０３３２】
b. (2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(50b)
t−ブチル((1S)−2−オキソ−2−｛[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]アミノ｝−1−フェニルエチル)カルバメート(50a)(221mg、0.485ミリモル)を3：1(v/v)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、周囲温度で１時間保持した。溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機溶液を分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(165mg、95％)を
黄色の油状物として得た。MS APCI, m/z＝ 356 (M＋1)。LC/MS：1.10分。MS APCI, m/z＝
356 (M＋1)。LC/MS：1.33分(ジアステレオマーが明らかに存在する)。
【０３３３】
実施例51  (2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2−オキソ−2−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]アミノ−1−フェニルエチル)ペンタンアミド(51)
ジクロロメタン(４mL)中における(2S)−2−アミノ−N−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド(50b)(82mg、0.230ミリモル)の攪拌溶液に、(S)−2−ヒドロキシイソカプロン酸(40mg、0.294ミリモル)、HOBt(41mg、0.304ミリモル)、NMM(40mg、0.396ミリモル)およびEDAC−HCl(58mg、0.303ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を50％酢酸エチル：50％ヘキサン〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を6S,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(81mg、75％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.93 (m, 7H), 1.82 (m, 2H), 2.74 (m, m, 1H), 2.97−3.22 (m, 1H), 3.56−3.90 (m, 2H), 4.03 (d, 0.5H, J＝ 3.5 Hz), 4.17 (m, 1H), 4.36 (d, 0.5H, J＝ 3.5 Hz), 5.25−5.38 (m, 1H), 5.48 (d, 0.5H, J＝ 7.4 Hz), 5.71 (d, 0.5H, J＝ 7.4 Hz), 6.30 (m, 0.5H), 6.72 (m, 0.5H), 6.80 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 7.01 (t, 1H, J＝ 7.4 Hz), 7.11−7.36 (m, 10H), 7.50 (br d, 0.5H), 7.69 (br d, 0.5H)。MS APCI, m/z＝ 470 (M＋1)。LC/MS：2.39分。
【０３３４】
実施例52  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−ロイシンアミド(52)
ジクロロメタン(４mL)中におけるN1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−ロイシンアミド(52b)(67mg、0.200ミリモル)の攪拌溶液に、3,5−ジフルオロフェニル酢酸(52mg、0.302ミリモル)、HOBt(41mg、0.304ミリモル)、NMM(40mg、0.396ミリモル)およびEDAC−HCl(58mg、0.303ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を50％酢酸エチル：50％ヘキサン〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を6S,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(76mg、0.155ミリモル、77％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.74−0.89 (m, 6H), 1.32 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.63−3.89 (m, 2H), 4.24 (d, 0.5H, 4.1 Hz), 4.31 (d, 0.5H, J＝ 4.1 Hz), 4.59 (m, 0.5H), 4.70 (m, 0.5H), 5.13 (m, 0.5H), 5.32 (m, 0.5H), 6.05 (br d, 0.5H), 6.17 (br d, 0.5H), 6.54 (m, 0.5H), 6.66−6.88 (m, 3H), 6.95 (m, 0.5H), 7.12−7.30 (m, 5.5H), 7.36 (br d, 0.5H)。MS APCI, m/z＝ 490 (M＋1)。LC/MS：2.56分。
【０３３５】
前駆体のN1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−ロイシンアミド(52b)は次のようにして製造した：
【０３３６】
a. N2−(t−ブトキシカルボニル)−N1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−ロイシンアミド(52a)
窒素下でDMF(２mL)中における(6,7−シス)−6−アミノ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オン臭化水素酸塩(48a)(150mg、0.497ミリモル)の攪拌溶液に、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン(126mg、0.544ミリモル)、HOBt(100mg、0.742ミリモル)、NMM(75mg、0.742ミリモル)およびEDAC−HCl(142mg、0.742ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を分離し、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(211mg、97％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.80−0.95 (m, 6H), 1.41 (m, 9H), 1.56 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.63−3.93 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.36 (t, 1H, 4.0 Hz), 4.75 (br, 0.5H), 4.87 (br, 0.5H), 5.27 (br, 0.5H), 6.49 (br, 0.5H), 7.27 (m, 6H)。MS APCI, m/z＝ 436 (M＋1)。LC/MS：2.64分。
【０３３７】
b. N1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−ロイシンアミド(52b)
N2−(t−ブトキシカルボニル)−N1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−ロイシンアミド(52a)(210mg、0.482ミリモル)を3：1(v/v)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、周囲温度で１時間保持した。溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機溶液を分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(135mg、83％)を黄色の油状物として得た。MS APCI, m/z＝ 336 (M＋1)。LC/MS：1.06分。MS APCI, m/z＝ 336 (M＋1)。LC/MS：1.36分(ジアステレオマーが明らかに存在する)。
【０３３８】
実施例53  N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−ロイシンアミド(53)
ジクロロメタン(４mL)中におけるN1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−ロイシンアミド(52b)(67mg、0.200ミリモル)の攪拌溶液に、(S)−2−ヒドロキシイソカプロン酸(40mg、0.294ミリモル)、HOBt(41mg、0.304ミリモル)、NMM(40mg、0.396ミリモル)およびEDAC−HCl(58mg、0.303ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を50％酢酸エチル：50％ヘキサン〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を6S,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(73mg、81％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.80−1.00 (m, 14H), 1.33−1.93 (m, 5H), 2.74−2.86 (m, 1H), 2.97−3.14 (m, 1H), 3.68−3.90 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.32 (d, 1H, 4 Hz), 4.51 (m, 0.5H), 4.61 (m, 0.5H), 5.23 (m, 0.5H), 5.32 (m, 0.5H), 6.48 (br, 0.5H), 6.78 (m, 1H), 6.93 (br d, 0.5H), 7.27 (m, 6H)。MS APCI, m/z＝ 450 (M＋1)。LC/MS：2.40分。
【０３３９】
実施例54  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−バリンアミド(54)
ジクロロメタン(４mL)中におけるN1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−バリンアミド(54b)(65mg、0.202ミリモル)の攪拌溶液に、3,5−ジフルオロフェニル酢酸(52mg、0.302ミリモル)、HOBt(41mg、0.304ミリモル)、NMM(40mg、0.396ミリモル)およびEDAC−HCl(58mg、0.303ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。。溶媒を蒸発させ、残留物を50％酢酸エチル：50％ヘキサン〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を6S,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(62mg、64％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.68−0.89 (m, 6H), 1.78−2.05 (m, 1H), 2.69−2.80 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.67−3.91 (m, 2H), 4.24 (d, 0.5H, J＝ 4.0 Hz), 4.29 (d, 0.5H, J＝ 4.0 Hz), 4.38 (m, 0.5H), 4.53 (m, 0.5H), 5.22 (m, 0.5H), 5.35 (m, 0.5H), 6.32 (m, 1H), 6.63−6.94 (m, 5H), 7.13−7.31 (m, 5H)。MS APCI, m/z＝ 476 (M＋1)。LC/MS：2.46分。
【０３４０】
前駆体のN1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−バリンアミド(54b)は次のようにして製造した：
【０３４１】
a. N2−(t−ブトキシカルボニル)−N1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−バリンアミド(54a)
窒素下でDMF(２mL)中における(6,7−シス)−6−アミノ−7−フェニル−1,4−チアゼパ
ン−5−オン臭化水素酸塩(48a)(150mg、0.497ミリモル)の攪拌溶液に、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−バリン(118mg、0.544ミリモル)、HOBt(100mg、0.742ミリモル)、NMM(75mg、0.742ミリモル)およびEDAC−HCl(142mg、0.742ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を分離し、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(189mg、90％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.84 (m, 6H), 1.42 (m, 9H), 1.89−2.14 (m, 1H), 2.73−2.84 (m, 1H), 2.98−3.14 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.32 (d, 1H, J＝ 4.0 Hz), 5.03 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.37−6.60 (br m, 1H), 7.09−7.31 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.80 (m, 2H)。MS APCI, m/z＝ 422 (M＋1)。LC/MS：2.50分。
【０３４２】
b. N1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−バリンアミド(54b)
N2−(t−ブトキシカルボニル)−N1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−バリンアミド(54a)(189mg、0.449ミリモル)を3：1(v/v)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、周囲温度で１時間保持した。溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機溶液を分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(130mg、90％)を黄色の油状物として得た。MS APCI, m/z＝ 322 (M＋1)。 LC/MS： 0.70 分。MS APCI, m/z＝ 322 (M＋1)。LC/MS：1.20分(ジアステレオマーが明らかに存在する)。
【０３４３】
実施例55  N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−バリンアミド(55)
ジクロロメタン(４mL)中におけるN1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−バリンアミド(54b)(65mg、0.202ミリモル)の攪拌溶液に、(S)−2−ヒドロキシイソカプロン酸(40mg、0.294ミリモル)、HOBt(41mg、0.304ミリモル)、NMM(40mg、0.396ミリモル)およびEDAC−HCl(58mg、0.303ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を50％酢酸エチル：50％ヘキサン〜100％酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を6S,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(63mg、72％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.70−1.04 (m, 13H), 1.60 (m, 2H), 1.80 (br 1H), 1.90−2.19 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.68−3.94 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.24−4.48 (m, 2H), 5.13 (m, 0.5H), 5.31 (m, 0.5H), 5.38 (m, 0.5H), 6.53 (m, 0.5H), 6.63 (m, 0.5H), 7.01 (m, 1H), 7.16 (m, 0.5H), 7.23−7.32 (m, 5H)。MS APCI, m/z＝ 436 (M＋1)。LC/MS：2.31分。
【０３４４】
実施例56  N1−[(2R,3S)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(56)
ジクロロメタン(３mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(56e)(100mg、0.346ミリモル)の攪拌溶液に、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(93mg、0.382ミリモル)、HOBt(57mg、0.422ミリモル)、NMM(43mg、0.425ミリモル)およびEDAC−HCl(80mg、0.417ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および1N HCl水溶液で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を1：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(120mg、67％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.08 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 1.24 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 3.44 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 4.48 (m, 0.5H), 4.62 (m, 0.5H), 4.98 (t, 0.5H), 5.11 (t, 0.5H), 5.76 (m, 1H), 6.11 (d, 0.5H), 6.24 (d, 0.5H), 6.53−6.87 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 7.18−7.42 (m, 8H), 7.84 (s, 0.5H),8.41 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝514 (M＋1)。LC/MS：2.47分。
【０３４５】
前駆体の(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(56e)は次のようにして製造した：
【０３４６】
a. エリトロ型エチル2−ヒドロキシ−3−(4−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(56a)
エタノール(200mL)中における4−クロロ−2−ニトロフェノール(11.68ｇ、67.32ミリモル)、エチル3−フェニルオキシラン−2−カルボキシレート(9.61ｇ、50.00ミリモル)の攪拌混合物に60％水素化ナトリウム(738mg、20.00ミリモル)を少しずつ加え、赤色の混合物を還流下で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をクロロホルムに溶解し、10％炭酸カリウム水溶液で３回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて褐色の残留物を得た。残留物を最少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテルを加えて沈殿させて表題化合物(5.970ｇ、33％)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ1.16 (t, 3H, J＝ 7.0 Hz), 4.09 (q, 2H, J＝ 7.0 Hz), 4.29 (t, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.63 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.09 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.19−7.60 (m, 7H), 7.97 (d, 1H, J＝ 2.6 Hz)。MS APCI, m/z ＝388 (M＋Na)。LC/MS：2.78分。
【０３４７】
b. エリトロ型エチル2−ヒドロキシ−3−(4−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(56b)
エタノール(200mL)中におけるエリトロ型エチル2−ヒドロキシ−3−(4−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(56a)(5.870ｇ、16.048ミリモル)の溶液に、５％パラジウム／炭素(200mg)を加え、混合物をParr振騰器において35psiで45分間水素化した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を最初にクロロホルム、次に60：1(v/v)のクロロホルム：エタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.150ｇ、58％)を赤色の油状物として得た。TLC Rf＝0.21(60：1のクロロホルム：エタノール)。MS APCI, m/z ＝336 (M＋1)。LC/MS：2.00分。
【０３４８】
c. (2,3−トランス)−7−クロロ−3−ヒドロキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(56c)
０℃に冷却したTHF(40mL)中におけるエリトロ型エチル2−ヒドロキシ−3−(4−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(56b)(3.070ｇ、9.143ミリモル)の攪拌溶液に、水(20mL)およびメタノール(２mL)中における水酸化リチウム一水和物(422mg、10.057ミリモル)の溶液を加えた。１時間後、冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度でさらに２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで再冷却し、1N塩酸水溶液(14.3mL)を加えた。次に、溶媒を真空下で除去した。残留物をDMF(50mL)に溶解し、HOBt(2.00ｇ、14.804ミリモル)、NMM(1.510ｇ、14.950ミリモル)およびEDAC(2.880ｇ、15.023ミリモル)を加え、混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を真空下40℃で除去し、残留物を水および酢酸エチルに分配した。有機溶液を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、1N HCl水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(3：1のヘキサン：酢酸エチル)により精製して表題化合物(1.120ｇ、42％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.19(3：1のヘキサン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.65 (d, 1H, J＝ 4.8 Hz), 4.62 および 4.65 (dd, 1H, J＝ 4.8 Hz), 5.29 (d, 1H, J＝ 9.6 Hz), 6.80 (m, 1H), 7.02−7.09 (m, 2H), 7.41 (s, 5H), 7.89 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 290 (M＋1)。LC/MS：2.35分。
【０３４９】
d. (2,3−シス)−3−アジド−7−クロロ−−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(56d)
塩化トリフルオロメタンスルホニル(926mg、5.495ミリモル)を窒素下、−20℃でシリンジによりジクロロメタン(25mL)中における(2,3−トランス)−7−クロロ−3−ヒドロキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(56c)(1.064ｇ、3.672ミリモル)およびトリエチルアミン(634mg、6.277ミリモル)の溶液に加えた。混合物を−20℃で18時間保持した。さらにトリエチルアミン(1.268ｇ、12.554ミリモル)および塩化トリフルオロメタンスルホニル(1.852ｇ、10.990ミリモル)を加え、混合物を−20℃でさらに24時間保持した。再び、さらに塩化トリフルオロメタンスルホニル(926mg、5.495ミリモル)およびトリエチルアミン(634mg、6.277ミリモル)を加え、混合物を−20℃でさらに５時間保持した。反応混合物を加熱せずに真空下で濃縮し、得られた残留物をすぐ窒素下、０℃でDMF(10mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(1.190ｇ、18.305ミリモル)を溶液に加え、混合物を30分かけて周囲温度まで加温した。さらに２時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、1N HCl水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残留物をジクロロメタン、次に100：2(v/v)のジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(410mg、35％)を白色の泡状固体として得た。TLC Rf ＝ 0.20(ジクロロメタン)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.46 (d, 1H, J＝ 5.7 Hz), 5.54 (d, 1H, J＝ 5.7 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.39−7.47 (m, 3H), 7.49−7.57 (m, 2H), 7.86 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝287 (M＋1−N2)。LC/MS：2.54分。
【０３５０】
e. (2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(56e)
テトラヒドロフラン(10mL)中における(2,3−シス)−3−アジド−7−クロロ−−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(56d)(385mg、1.223ミリモル)の攪拌溶液に、水(33μL)およびトリフェニルホスフィン(337mg、1.285ミリモル)を加えた。周囲温度で18時間後、水（１mL)を加えた。さらに１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を100：3(v/v)のジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(216mg、61％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.25(100：3(v/v)のジクロロメタン：メタノール)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46 (br, 2H), 4.12 (d, 1H, J＝ 6.6 Hz), 5.55 (d, 1H, J＝ 6.6 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.36−7.73 (m, 6H)。MS APCI, m/z ＝289 (M＋1)。LC/MS：1.54分。
【０３５１】
実施例57  (2S)−N−((1S)−2−[(2R,3S)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド(57)
ジクロロメタン(４mL)中における(2S)−2−アミノ−N−[(2,3−シス)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド(57b)(80mg、0.199ミリモル)の攪拌溶液に、(S)−2−ヒドロキシイソカプロン酸(30mg、0.192ミリモル)、HOBt(34mg、0.251ミリモル)、NMM(26mg、0.257ミリモル)およびEDAC−HCl(48mg、0.250モル)を連続して加え、混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および1N HCl水溶液で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を50：1(v/v)のクロロホルム：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(96mg、93％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.93 (m, 7H), 1.81 (m, 2H), 2.60 (br, 1H), 4.09 (m, 0.5H), 4.21 (m, 0.5H), 5.14 (m, 1H), 5.45 (m, 0.5H), 5.53−5.68 (m, 1H), 5.82 (m, 0.5H), 6.57 (m, 1H), 6.90−7.11 (m, 4H), 7.15−7.60 (m, 10H), 7.78 (s, 0.5H), 8.34 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 536 (M＋1)。LC/MS：2.43分。
【０３５２】
前駆体の(2S)−2−アミノ−N−[(2,3−シス)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド(57b)は次のようにして製造した：
【０３５３】
a. t−ブチル((1S)−2−｛[(2,3−シス)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(57a)
ジクロロメタン(３mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(56e)(90mg、0.312ミリモル)の攪拌溶液に、(2S)−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ](フェニル)酢酸(86mg、0.342ミリモル)、HOBt(47mg、0.347ミリモル)、NMM(50mg、0.495ミリモル)およびEDAC−HCl(66mg、0.344ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および1N HCl水溶液で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を3：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(111mg、68％)を白色の固体として得た。1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ1.35 (s, 4.5H), 1.45 (s, 4.5H), 5.03−5.29 (m, 1.5H), 5.41−5.63 (m, 1.5H), 5.74−5.86 (m, 1H), 6.54−6.80 (br, 1H), 6.92 (m, 1.5 H), 6.99−7.13 (m, 2.5H), 7.15−7.41 (m, 9H), 7.75 (br, 0.5H), 8.44 (br, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝
544 (M＋Na)。LC/MS：2.75分。
【０３５４】
b. (2S)−2−アミノ−N−[(2,3−シス)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド(57b)
トリフルオロ酢酸(１mL)を０℃でジクロロメタン(３mL)中におけるt−ブチル((1S)−2−｛[(2,3−シス)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(57a)(100mg、0.192ミリモル)の溶液に加えた。溶液を周囲温度まで加温し、１時間攪拌し、次に溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて表題化合物(80mg、99％)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.72 (br s, 2H), 4.55
(m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.13−7.44 (m, 11H), 7.55 (m, 2H)。MS APCI, m/z ＝ 422 (M＋1)。LC/MS：2.00分。
【０３５５】
実施例58  (2S)−2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ−N−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド(58)
窒素下でジクロロメタン(３mL)中における(2S)−2−アミノ−N−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド(58b)(108mg、0.279ミリモル)の攪拌溶液に、3,5−ジフルオロフェニル酢酸(58mg、0.336ミリモル)、HOBt(50mg、0.370ミリモル)、NMM(42mg、0.416ミリモル)およびEDAC−HCl(71mg、0.370ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を100：1(v/v)のクロロホルム：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を(2S)−2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ−N−[(2S,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−フェニルアセトアミドとの1：1混合物(110mg、73％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.47 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.45 (d, 0.5H, 7.0 Hz), 5.56 (d, 0.5H, 7.0 Hz), 5.71 (d, 0.5H, 7.0 Hz), 5.82 (d, 0.5H, 7.0 Hz), 6.52 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.80−7.09 (m, 4H), 7.11−7.40 (m, 12H), 7.65 (s, 0.5H), 8.29 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 542 (M＋1)。LC/MS：2.58分。
【０３５６】
前駆体の(2S)−2−アミノ−N−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド(58b)は次のようにして製造した：
【０３５７】
a. t−ブチル((1S)−2−オキソ−2−｛[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ｝−1−フェニルエチル)カルバメート(58a)
ジクロロメタン(３mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(6e)(98mg、0.337ミリモル)の攪拌溶液に、(2S)−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ](フェニル)酢酸(93mg、0.370ミリモル)、HOBt(55mg、0.407ミリモル)、NMM(68mg、0.673ミリモル)およびEDAC−HCl(78mg、0.407ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および1N HCl水溶液で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を2：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(146mg、89％)を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H), 5.17 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.73 (d, 0.5H, J＝ 7.5 Hz), 5.85 (d, 0.5H, J＝ 7.0 Hz), 6.44−6.73 (br, 1H), 6.91−7.12 (m, 3H), 7.14−7.41 (m, 12H), 7.63 (br s, 0.5H), 8.15 (br, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 510 (M＋Na)。LC/MS：2.60分。
【０３５８】
b. (2S)−2−アミノ−N−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド(58b)
トリフルオロ酢酸(１mL)を０℃でジクロロメタン(３mL)中におけるt−ブチル((1S)−2−オキソ−2−｛[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ｝−1−フェニルエチル)カルバメート(58a)(136mg、0.279ミリモル)の溶液に加えた。溶液を周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて表題化合物(108mg、99％)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.71 (br s, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.98−7.60 (m, 16H)。MS APCI, m/z ＝ 388 (M＋1)。LC/MS：1.72分。MS APCI, m/z ＝ 388 (M＋1)。LC/MS：1.82分(ジアステレオマーが明らかに存在する)。
【０３５９】
実施例59  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−セリンアミド(59)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(6e)(61.1mg)、また酸成分としてN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−セリン(4b)(66.5mg)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、表題化合物(59)を白色の固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の2〜10％メタノールでグラジエント溶離)により精製して白色の固体である表題化合物(97.5mg)を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.00−3.179 (m, 1H), 3.37−3.54 (m, 4H), 3.70−3.83 (m, 1H), 4.37−4.50 (m, 1H), 5.09−5.18 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J＝7 Hz), 6.55−7.51 (m, 13H), 8.24−8.39 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 496 (M＋1)。LC/MS：2.14分。
【０３６０】
実施例60  (2S)−2−シクロヘキシル−2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ−N−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アセトアミド(60)
窒素下、０℃でジクロロメタン(5mL)中における(2S)−2−アミノ−N−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−シクロヘキシルアセトアミド(60b)(137mg、0.350ミリモル)、3,5−ジフルオロフェニル酢酸(67mg、0.389ミリモル)、HOBt(59mg、0.437ミリモル)およびNMM(45mg、0.455ミリモル)の攪拌溶液に、EDAC−HCl(83mg、0.432ミリモル)を加えた。混合物を０℃で30分保持し、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を1：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(110mg、57％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ0.72−1.22 (m, 5H), 1.29−1.70 (m, 5H), 3.27 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.13 (m, 0.5H), 4.28 (m, 0.5H), 4.98 (m, 0.5H), 5.08 (m, 0.5H), 5.58 (m, 1H), 6.87−7.56 (m, 13H), 8.03 (br d, 0.5H), 8.17 (br d, 0.5H), 10.26 (s, 0.5H), 10.30 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 548 (M＋1)。LC/MS：2.49分。
【０３６１】
前駆体の(2S)−2−アミノ−N−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−シクロヘキシルアセトアミド(60b)は次のようにして製造した：
【０３６２】
a. t−ブチル((1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−｛[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ｝エチル)カルバメート(60a)
アルゴン下でジクロロメタン(10mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(6e)(254mg、1.000ミリモル)の攪拌溶液に、BOC−L−シクロヘキシルグリシン(257mg、1.000ミリモル)およびHOBt(176mg、1.300ミリモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却し、NMM(135mg、1.366ミリモル)およびEDAC−HCl(249mg、1.299ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度まで加温し、アルゴン下で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を3：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(408mg、83％)を黄色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.23(3：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.77−1.78 (m, 20H), 3.90 (m, 0.5H), 4.17 (m, 0.5H), 4.97 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.42−6.62 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.14−7.47 (m, 8H), 7.59 (br s, 0.5H), 8.05 (br s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 494 (M＋1)。LC/MS：2.61分。
【０３６３】
b. (2S)−2−アミノ−N−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−シクロヘキシルアセトアミド(60b)
トリフルオロ酢酸(２mL)を周囲温度でt−ブチル((1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−｛[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ｝エチル)カルバメート(60a)(345mg、0.699ミリモル)の攪拌溶液に加えた。溶液を90分間攪拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて表題化合物(275mg、99％)を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工
程で使用した。MS APCI, m/z ＝ 394 (M＋1)。LC/MS：1.54分。MS APCI, m/z ＝ 394 (M＋1)。LC/MS：1.71分(ジアステレオマーが明らかに存在する)。
【０３６４】
実施例61  (2S)−N−((1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノエチル)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド(61)
窒素下、０℃でジクロロメタン(5mL)中における(2S)−2−アミノ−N−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−2−シクロヘキシルアセトアミド(60b)(137mg、0.350ミリモル)、(S)−2−ヒドロキシイソカプロン酸(52mg、0.394ミリモル)、HOBt(59mg、0.437ミリモル)およびNMM(45mg、0.455ミリモル)の攪拌溶液に、EDAC−HCl(83mg、0.432ミリモル)を加えた。混合物を０℃で30分間保持し、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を1：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(144mg、81％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ0.75−1.86 (m, 20H), 3.83 (m, 1H), 4.22 (m, 0.5H), 4.37 (m, 0.5H), 5.06 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 7.10−7.27 (m, 4H), 7.31−7.44 (m, 5.5H), 7.55 (br d, 0.5H), 7.71 (m, 0.5H), 7.88 (m, 0.5H), 10.25 (s, 0.5H), 10.28 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 508 (M＋1)。LC/MS：2.41分。
【０３６５】
実施例62  3−シクロヘキシル−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(62)
ジクロロメタン(6mL)中における3−シクロヘキシル−N1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(62b)(115mg、0.306ミリモル)の攪拌溶液に、3,5−ジフルオロフェニル酢酸(56mg、0.325ミリモル)、HOBt(50mg、0.370ミリモル)、NMM(37mg、0.366ミリモル)およびEDAC−HCl(70mg、0.365ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、1NHCl水溶液およびブラインで連続して抽出した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を1：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を6S,7Sジアステレオマーとの1：1混合物(45mg、28％)として得た。TLC Rf＝ 0.27(1：1のジクロロメタン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.84 (m, 3H), 1.00−1.44 (m, 6H), 1.48−1.70 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.33 (d, 1H, J＝ 4.4 Hz), 4.41 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.81 (d, 1H, J＝ 7.9 Hz), 6.23 (br t, 1H), 6.68−6.87 (m, 3H), 7.04, d, J＝ 6.1 Hz), 7.27 (s, 5H)。MS APCI, m/z＝ 530 (M＋1)。LC/MS：2.55分。
【０３６６】
前駆体の3−シクロヘキシル−N1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(62b)は次のようにして製造した：
【０３６７】
a. N2−(t−ブトキシカルボニル)−3−シクロヘキシル−N1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(62a)
窒素下でジクロロメタン(10mL)中における(6,7−シス)−6−アミノ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オン臭化水素酸塩(48a)(208mg、0.686ミリモル)の攪拌溶液に、N−(t−ブトキシカルボニル)−3−シクロヘキシル−L−アラニン(205mg、0.755ミリモル)、HOBt(112mg、0.829ミリモル)、NMM(166mg、1.643ミリモル)およびEDAC−HCl(158mg、0.824ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を分離し、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(326mg、99％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.87 (m, 2H), 1.03−1.86 (m, 20H), 2.79 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.36 (t, 1H, J＝ 4.0 Hz), 4.65−4.90 (br m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.18−6.47 (br m, 1H), 7.15 (br, 1H), 7.29 (s, 5H)。MS APCI, m/z＝ 498 (M＋Na)。LC/MS：2.50分。
【０３６８】
b. 3−シクロヘキシル−N1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(62b)
N2−(t−ブトキシカルボニル)−3−シクロヘキシル−N1−[(6,7−シス)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(62a)(325mg、0.683ミリモル)を3：1(v/v)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸(８mL)に溶解し、周囲温度で２時間保持した。溶液を蒸発させ、残留物を、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機溶液を分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(252mg、98％)を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.91 (m, 2H), 1.02−1.79 (m, 13H), 2.85 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.66−3.94 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.86 (br d, 0.5H), 8.06 (br d, 0.5H)。MS APCI, m/z＝ 376 (M＋1)。LC/MS：1.48分。MS APCI, m/z＝ 376 (M＋1)。LC/MS：1.68分(ジアステレオマーが明らかに存在する)。
【０３６９】
実施例63  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,3R)−5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド塩酸塩(63)
メタノール(10mL)中における63d(260mg)の溶液をモルホリン(87μL)および酢酸(172μL)、次にシアノホウ水素化ナトリウム(80mg)で処理した。反応混合物を16時間攪拌し、塩酸(５滴)で酸性にし、さらに１時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：メタノール(20：1)で溶離した後に得られた生成物をメタノール(１mL)に溶解し、HCl（１mLの2M溶液、エーテル中)で処理し、エーテル(70mL)で希釈した。このようにして得られた固体をろ過して白色の固体である表題化合物を(2R,3R)ジアステレオマーとの1：1混合物(150mg)として得た：1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.07 (m, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.938 (m, 1H), 5.54 (t, 1H, J ＝ 6Hz), 7.899−7.39 (m, 13H), 7.63 (m, 1H), 8.27 (d, 0.5H, J＝ 7Hz), 8.355 (d, 0.5H, J＝7Hz)。MS APCI, m/z ＝ 593 (M＋1)。LC/MS：2.02分。
【０３７０】
出発物質アルデヒドのN2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,3R)−4−オキソ−5−(2−オキソエチル)−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(63d)は次のようにして製造した：
【０３７１】
a. t−ブチル[(2,3−シス)−5−アリル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(63a)
THF(10mL)中におけるt−ブチル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(46a)(750mg)の溶液を、KOH粉末(123mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(64mg)および臭化アリル(484mg)で処理した。16時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、沈殿物を酢酸エチル(２×20mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。9：1のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して表題生成物(792mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.37 (s, 9H), 4.46 (dd, 1H, J＝ 5Hz, J＝16Hz), 4.97 (d, 1H, J＝ 4Hz), 5.23(m, 2H), 5.66(t, 1H, J ＝ 3Hz), 5.93(m, 1H), 7.30(m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 295 (M＋1)。LC/MS：2.72分。
【０３７２】
b. (2,3−シス)−5−アリル−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(63b)
ジクロロメタン(10mL)中におけるt−ブチル[(2S,3R)−5−アリル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(63a)(792mg)の溶液をフェノール(470mg)およびトリフルオロ酢酸(10mL)で処理した。30分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、５％HClで処理し、エーテル(100mL)で抽出した。水層を炭酸カリウムで塩基性にし、ジクロロメタン(２×100mL)で抽出した。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して表題生成物(430mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.12 (d, 1H, J＝ 6Hz), 4.50 (d, d, 1H, J＝ 6Hz, J＝ 15Hz), 4.62 (d, d, 1H, J＝ 6Hz, J＝ 15Hz), 5.25(m, 2H), 5.46(d, 1H, J ＝ 7Hz), 5.98(m, 1H), 7.30 (m, 9H)。
【０３７３】
c. N1−[(2R,3S)−5−アリル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(63c)
(2,3−シス)−5−アリル−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(63b)(430mg)がアミン成分であり、またN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)が酸成分であることを除けば、97eについて記載した方法と同様にして表題化合物を(2S,3R)ジアステレオマーとの1：1混合物(582mg)として得た。1H NMR (300 MHz, C6D6) δ0.93 (d, 1.5H, J＝ 7Hz), 1.05(d, 1.5H, J＝ 7Hz), 3.47 (2つのピーク, 2H), 4.22−4.67 (m, 3H), 5.06(m, 1H), 5.26(m, 2H), 5.68(m, 1H), 5.90(m,1H), 6.25(d, 1H, J＝ 7Hz), 6.72(m, 2H), 6.25−7.38 (m, 10H)。MS APCI, m/z ＝ 520 (M＋1)。LC/MS：2.46分。
【０３７４】
d. N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−5−(2−オキソエチル)−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(63d)
THF(10mL)中における63c(582mg)の溶液を水(10mL)中の過沃素酸ナトリウム溶液(530mg)、次にOsO4の４％溶液(１mL)で処理した。反応混合物を16時間攪拌し、重亜硫酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(２×100mL)で抽出した。有機層をNaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた生成物をTHF(50mL)に溶解し、水(50mL)中の過沃素酸ナトリウム溶液(530mg)で処理した。16時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(２×100mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、生成物をクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を(2S,3R)ジアステレオマーとの1：1混合物(417mg)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.05 (m, 3H), 3.47 (2つのピーク, 2H), 6.74(m, 2H), 7.25−7.60 (m, 12H)。
【０３７５】
実施例64  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド(64)
ジクロロメタン(２mL)中におけるN1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド(64g)(65mg、0.177ミリモル)の攪拌溶液に、3,5−ジフルオロフェニル酢酸(35mg、0.230ミリモル)、HOBt(31mg、0.230ミリモル)、NMM(25mg、0.248ミリモル)およびEDAC−HCl(44mg、0.230ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および1N HCl水溶液で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を6：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(65mg、70％)として得た。TLC Rf ＝ 0.31(6：1のジクロロメタン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.82 (m, 6H), 1.21−1.55 (m, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 5.15 (t, 1H, J＝ 7.2 Hz), 5.76 (m, 2H), 6.27 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.78 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 7.15−7.42 (m, 8H), 7.55 (br s, 1H)。MS APCI, m/z ＝510 (M＋1)。LC/MS：2.40分。
【０３７６】
前駆体のN1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド(64g)は次のようにして製造した：
【０３７７】
a. カリウム(2R,3S)−3−フェニルオキシラン−2−カルボキシレート(64a)
エタノール(60mL)および水(15mL)中における(1R)−1−フェニルエタンアミニウム(2R,3S)−3−フェニルオキシラン−2−カルボキシレート[K.HoradaのJ.Org.Chem., 31, 1407(1966年)](28.54ｇ、0.10モル)の攪拌懸濁液を、エタノール(60mL)中におけるKOH(9.5ｇ、0.17モル)の溶液で素早く処理した。混合物を周囲温度で20分間攪拌し、エチルエーテル(150mL)を加え、混合物をさらに10分間攪拌し、白色の固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄した。ろ液をエチルエーテルで500mLまで希釈することにより第２の収量物を得た。両方の試料を真空下で乾燥した。水中における収量物１の少量の試料のpHは８〜９であり、収量物２の試料のpHは14であった。収量物２を15mLの無水エタノールと一緒に15分間攪拌し、ろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥した。収量物１(16.23ｇ、80％)[α]D 25 ＝ −146°(c ＝ 1.0, H2O)および収量物２(3.03ｇ、15％)[α]D 25 ＝ −143°(c ＝ 1.2, H2O)。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ2.97 (d, 1H, J＝1.8 Hz), 3.66 (d, 1H, J＝1.8 Hz), 7.22−7.35 (m, 5 H)。HPLC(方法Ｂ)：2.74分。
【０３７８】
b. (2R,3S)−N−(2−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(64b)
窒素下、氷−水浴で冷却した乾燥THF(100mL)中におけるカリウム(2R,3S)−3−フェニルオキシラン−2−カルボキシレート(64a)(4.040ｇ、20.00ミリモル)の攪拌懸濁液に、イソブチルクロロホルメート(2.730ｇ、20.00ミリモル)をシリンジでゆっくりと加えた。NMM(0.460mg、4.55ミリモル)を加え、混合物を75分かけて徐々に10℃まで加温しながら攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、2−アミノフェノールを加え、次に冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、珪藻土を通してろ過して懸濁した固体を除去した。溶液を回転蒸発させて黄色の固体を得、それをジエチルエーテルで摩砕し、ろ過により集めた。固体をさらにフィルター上でジエチルエーテルにより洗浄して純粋な表題化合物(3.920ｇ、77％)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ4.00 (d, 1H, J＝ 1.8 Hz), 4.22 (d, 1H, J＝ 1.8 Hz), 6.80 (m, 1H), 6.87−7.00 (m, 2H), 7.40 (s, 5H), 7.95 (d, 1H, J＝ 7.9 Hz), 9.27 (s, 1H), 9.97 (s, 1H)。13C−DEPT NMR (75 MHz, DMSO−d6) δ57.7 (CH), 58.4 (CH), 115.5 (CH), 119.4 (CH), 121.6 (CH), 125.1 (CH), 125.8 (C), 126.5 (CH), 128.9 (CH), 129.1 (CH), 135.9 (C), 147.7 (C), 165.4 (C)。MS APCI, m/z ＝
256 (M＋1)。LC/MS：2.12分。
【０３７９】
c. (2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(64c)
スカンジウムトリフレート(730mg、1.48ミリモル)を窒素下で乾燥アセトニトリル(150mL)中における(2R,3S)−N−(2−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(64b)の攪拌懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で24時間攪拌し、さらに１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、珪藻土を通してろ過した。蒸発させてオフホワイト色の固体を得、それを10：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(2.290ｇ、60％)を白色の固体として得た。TLC Rf ＝ 0.20(10：1のジクロロメタン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.70 (d, 1H, J＝ 5 Hz), 4.63 (m, 1H), 5.28 (d, 1H, J＝ 10 Hz), 6.89 (m, 1H), 7.02−7.16 (m, 3H), 7.35−7.47 (m, 5H), 7.78 (br, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 256 (M＋1)。LC/MS：1.84分。[α]D 25 ＝＋288°(c ＝ 5.0,
CHCl3)。
【０３８０】
d. (2R,3S)−3−アジド−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(64d)
トリエチルアミン(1.667ｇ、16.472ミリモル)を窒素下、−40℃でジクロロメタン(90mL)中における(2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(64c)(2.532ｇ、9.922ミリモル)の攪拌溶液にシリンジで加えた。次に、塩化トリフルオロメタンスルホニル(2.541ｇ、15.080ミリモル)をシリンジでゆっくりと加え、混合物を−25℃で２時間保持した。追加のトリエチルアミン(1.667ｇ、16.472ミリモル)、次に塩化トリフルオロメタンスルホニル(2.541ｇ、15.080ミリモル)を加え、反応混合物を−25℃で８時間保持した。再び、追加のトリエチルアミン(1.667ｇ、16.472ミリモル)、次に塩化トリフルオロメタンスルホニル(2.541ｇ、15.080ミリモル)をシリンジで加え、反応混合物を−25℃で24時間保持した。溶媒を加熱せずに減圧下で蒸発させ、残留物をDMF(25mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(3.000ｇ、46.15ミリモル)を−10℃で攪拌したDMF溶液に加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。２時間後、反応混合物を水(300mL)で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を30：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。TLC Rf＝0.35(20：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.45 (d, 1H, J＝ 6 Hz), 5.56 (d, 1H, J＝ 6 Hz), 7.00−7.07 (m, 1H), 7.10−7.26 (m, 3H), 7.40−7.46 (m, 3H), 7.51−7.61 (m, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 253 (M＋1−N2)。LC/MS：2.25分。[α]D25 ＝ −179°(c ＝ 5.0, CHCl3)。
【０３８１】
e. (2R,3S)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(64e)
エタノール(80mL)中における(2R,3S)−3−アジド−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(64d)(1.128ｇ、4.024ミリモル))の溶液に、1N塩酸(4.43mL)および５％パラジウム／炭素(60mg)を加えた。反応混合物を水素でパージし、水素バルーン下で２時間攪拌した。反応混合物を窒素でパージし、珪藻土を通してろ過した。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、それを攪拌しながら酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合一した有機抽出物を乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(973mg、95％)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ1.36 (br, 2H), 3.93 (d, 1H, J＝ 6.2 Hz), 5.45 (d, 1H, J＝ 6.2 Hz), 7.06−7.22 (m, 4H), 7.32−7.46 (m, 5H), 9.96 (br, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 255 (M＋1)。LC/MS：1.29分。
【０３８２】
f. N2−[t−ブトキシカルボニル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド(64f)
ジクロロメタン(２mL)中における(2R,3S)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(64e)(50mg、0.197ミリモル)およびHOBt(33mg、0.2144ミリモル)の攪拌溶液に、NMM(50mg、0.495ミリモル)およびEDAC−HCl(46mg、0.240ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸水溶液で抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させた。残留物を10：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(85mg、92％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.88 (t, 6H, J＝ 5.9 Hz), 1.19−1.65 (m, 12H), 3.96 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.17 (t, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.84 (d, 1H), J＝ 7.0 Hz), 6.45 (br d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.06 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.38 (m, 5H), 7.60 (br s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 490 (M＋Na)。LC/MS：2.42分。
【０３８３】
g. N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド(64g)
N2−[t−ブトキシカルボニル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−ロイシンアミド(64f)(83mg、0.177ミリモル)を5：1(v/v)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸に溶解し、周囲温度で１時間保持した。溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して抽出し、次に有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(65mg、99％)を黄色の油状物として得た。MS APCI, m/z ＝ 368 (M＋1)。LC/MS：1.63分。
【０３８４】
実施例65  (2S)−2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アセトアミド(65)
窒素下でジクロロメタン(２mL)中における(2S)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アセトアミド(65b)(81mg、0.199ミリモル)の攪拌溶液に、3,5−ジフルオロフェニル酢酸(40mg、0.232ミリモル)、HOBt(35mg、0.259ミリモル)、NMM(30mg、0.297ミリモル)およびEDAC−HCl(50mg、0.261ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で5時間攪拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を6：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチル(TLC Rf＝ 0.42)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(85mg、76％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.54 (s, 2H), 5.08 (t, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.19 (d, 1H, J＝ 6.5 Hz), 5.79 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.16 (br d, 1H, J＝ 6.5 Hz), 6.62 (br d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.66−6.86 (m, 3H), 6.87−7.04 (m, 3H), 7.08−7.39 (m, 10H), 7.50 (br s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 560 (M＋1)。LC/MS：2.61分。
【０３８５】
前駆体の(2S)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アセトアミド(65b)は次のようにして製造した：
【０３８６】
a. t−ブチル((1S)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−2−｛[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ｝エチル)カルバメート(65a)
窒素下でジクロロメタン(10ml)中における(2S)−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ](4−フルオロフェニル)酢酸(269mg、1.00ミリモル)および(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(6e)(254mg、1.00ミリモル)の攪拌溶液に、NMM(111mg、1.100ミリモル)、HOBt(162mg、1.20ミリモル)およびEDAC−HCl(211mg、1.10ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび1N HCl水溶液に分配した。有機相を分離し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を10：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の2R,3Sジアステレオマーが最初に溶離し(Rf＝0.27)、その後で2S,3Rジアステレオマーが溶離した(Rf＝0.20)。最初に溶離したジアステレオマーを含有するフラクションを合一し、蒸発させて表題化合物(202mg、40％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 4.94 (br, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.48 (d, 1H, J＝ 6.6 Hz), 5.83 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.33 (br, 1H), 6.91−7.04 (m, 3H), 7.12−7.28 (m, 5H), 7.38 (s, 5H), 7.48 (br, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 528 (M＋Na)。LC/MS：2.06分。
【０３８７】
b. (2S)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アセトアミド(65b)
t−ブチル((1S)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−2−｛[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ｝エチル)カルバメート(65a)(202mg、0.400ミリモル)を5：1(v/v)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸(４mL)に溶解し、周囲温度で１時間保持した。溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて表題化合物(160mg、99％)を黄色の油状物として得た。MS APCI, m/z ＝ 406 (M＋1)。LC/MS：1.60分。
【０３８８】
実施例66  (2S)−2−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−(4−フルオロフェニル)−N−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アセトアミド (66)
窒素下でジクロロメタン(２mL)中における(2S)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アセトアミド(65b)(81mg、0.199ミリモル)の攪拌溶液にシクロヘキシル酢酸(35mg、0.246ミリモル)、HOBt(35mg、0.259ミリモル)、NMM(30mg、0.297ミリモル)およびEDAC−HCl(50mg、0.261ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で５時間攪拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を6：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(89mg、84％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.42(6：1のジクロロメタン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.81−1.37 (m, 5H), 1.59−1.87 (m, 6H), 2.09 (d, 2H, J＝ 6.5 Hz), 5.09 (t, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.26 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.83 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.24 (br d, 1H, J＝ 6.5 Hz), 6.48 (br d, 1H, J＝ 6.5 Hz), 6.88−7.05 (m, 3H), 7.12−7.30 (m, 5H), 7.36 (s, 5H), 7.56 (br s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 530 (M＋1)。LC/MS：2.69分。
【０３８９】
実施例67  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−5−プロパ−2−イン−1−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(67)
ジクロロメタン(３mL)中における(2R,3S)−3−アミノ−2−フェニル−5−プロパ−2−イン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(67c)(65mg、0.222ミリモル)の攪拌溶液に、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(65mg、0.267ミリモル)、HOBt(40mg、0.296ミリモル)、NMM(31mg、0.306ミリモル)およびEDAC−HCl(55mg、0.286ミリモル)を加えた。窒素下、周囲温度で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機溶液を分離し、1N HCl水溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を1：1(v/v)の酢酸エチル：ヘキサンから再結晶することにより精製して表題化合物(86mg、74％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.25(ジエチルエーテル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22 (d, 3H, J＝ 7.0 Hz), 2.31 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.69 (d, 2H, J＝ 2.2 Hz), 5.11 (t, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.69 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 5.87 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.69−6.86 (m, 3H), 7.26−7.53 (m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 518 (M＋1)。LC/MS：2.63分。
【０３９０】
前駆体の(2R,3S)−3−アミノ−2−フェニル−5−プロパ−2−イン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(67c)は次のようにして製造した：
【０３９１】
a. t−ブチル[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(67a)
窒素下、０℃でジクロロメタン(30mL)中における(2R,3S)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(64e)(700mg、3.207ミリモル)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(324mg、3.21ミリモル)およびジ−t−ブチルジカーボネート(700mg、3.208ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度まで加温し、24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を最初にジクロロメタン、最後に20：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(943mg、83％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.50(2：1のヘキサン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 4.90−5.05 (m, 2H), 5.76 (d, 1H, J＝ 6.8 Hz), 7.05 (m, 1H), 7.14−7.29 (m, 3H), 7.36−7.53 (m, 6H)。MS ES+, m/z ＝ 377 (M＋Na)。LC/MS：1.93分。
【０３９２】
b. t−ブチル[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−5−プロパ−2−イン−1−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(67b)
DMF(２mL)中におけるt−ブチル[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(67a)(160mg、0.451ミリモル)の攪拌溶液に、臭化プロパルギル(80mg、0.672ミリモル)および炭酸セシウム粉末(219mg、0.672ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機抽出物から得られた残留物を5：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(143mg、80％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.19(6：1のヘキサン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38 (s, 9H), 2.30 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.39 (s, 5H), 7.48 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 293 (M＋1)。LC/MS：2.86分。
【０３９３】
c. (2R,3S)−3−アミノ−2−フェニル−5−プロパ−2−イン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(67c)
t−ブチル[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−5−プロパ−2−イン−1−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(67b)(125mg、0.318ミリモル)を5：1(v/v)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸(４mL)に溶解し、周囲温度で90分保持した。溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて表題化合物(92mg、99％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.36 (br s, 2H), 2.29 (t, 1H, J＝ 2.3 Hz), 4.10 (m, 1H), 4.56 および 4.61 (dd, 1H, J＝ 2.4 Hz), 4.76および4.81 (dd, 1H, J＝ 2.4 Hz), 5.46 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 7.27 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 7.47 (m, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 293 (M＋1)。LC/MS：1.63分。
【０３９４】
実施例68  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−7−メトキシ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(68)
ジクロロメタン(8mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−7−メトキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(68e)(230mg、0.810ミリモル)の攪拌溶液に、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(243mg、1.003ミリモル)、HOBt(135mg、1.000ミリモル)、NMM(101mg、1.000ミリモル)およびEDAC−HCl(192mg、1.001ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および1N HCl水溶液で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を3：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(310mg、75％)として得た。TLC Rf＝ 0.57(酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.07 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 1.22 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 3.43 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 6.05 (d, 0.5H, J＝ 7.4 Hz), 6.19 (d, 0.5H, J＝ 7.4 Hz), 6.41 (d, 1H, J＝ 6.6 Hz), 6.58 (m, 1H), 6.63−6.87 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J＝ 8.8 Hz), 7.30, (s, 2.5H), 7.36 (s, 2.5H), 7.63 (br, 0.5H), 8.00 (br, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝510 (M＋1)。LC/MS：2.40分。
【０３９５】
前駆体の(2,3−シス)−3−アミノ−7−メトキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(68e)は次のようにして製造した：
【０３９６】
a. エリトロ型エチル2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(68a)
4−メトキシ−2−ニトロフェノール(11.87ｇ、70ミリモル)、エチル3−フェニルオキシラン−2−カルボキシレート(10.39ｇ、54ミリモル)およびエタノール(175mL)の攪拌混合物に60％水素化ナトリウム(0.65ｇ、16ミリモル)を少しずつ加え、赤色の混合物を還流下で９日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、10％炭酸カリウム水溶液で３回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去して油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次に５％メタノール／ジクロロメタン)により処理して僅かに不純物を含んだ表題化合物(9.5ｇ、49％)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.21 (t, 3H) 3.25 (d, 1H, J＝7.5 Hz) 3.77 (s, 3H), 4.20 (q, 2H) 4.67 (q, 1H, J＝ 3.5, 7.5 Hz), 5.51 (d, 1H, J＝3.5 Hz), 6.82 (d, 1H, J＝9.2 Hz), 6.92 (dd, 1H, J＝ 9.2, 3.0 Hz), 7.3−7.4 (m, 6H)。HPLC(方法Ａ)：3.24分。
【０３９７】
b. エリトロ型エチル2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(68b)
エリトロ型エチル2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(68a)、５％Pd／C、(50％H2O Degaussa触媒、0.5ｇ)およびエタノール(225mL)の混合物をParr装置において42psiの水素で2.5時間水素化した。触媒を珪藻土パッドを通してろ過し、エタノールで洗浄した。溶媒を除去してオレンジ色の油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次に10％エタノール／ジクロロメタン)により精製して不純物を含んだ表題化合物を粘稠なオレンジ色の油状物(6.5ｇ、74％)として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.17 (t, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.1−4.2 (m, 4H), 4.58 (d, 1H, J＝ 3.5 Hz), 5.31 (d, 1H, J＝ 3.1 Hz), 6.10 (dd, 1H, J＝ 3, 8.8 Hz), 6.32 (d, 1H, J＝ 3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J＝ 8.8 Hz), 7.3−7.4 (m, 7H)。MS APCI, m/z ＝ 332(M＋1)。LC/MS：1.61分。
【０３９８】
c. (2,3−トランス)−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(68c)
キシレン(200mL)中における上記の不純物を含んだエリトロ型エチル2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(68b)(6.48ｇ、19.6ミリモル)の加温した攪拌溶液を触媒量のpTSA(0.4ｇ)で処理し、暗色の溶液をディーン・スターク条件下で18時間還流した。キシレンを真空下で除去し、アセトン中の残留物を予めシリカゲルに吸収させた。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次に4：1のジクロロメタン／酢酸エチル)により処理して淡黄色の固体を得、それを少量のジクロロメタンに溶解し、ヘキサンで処理した。表題化合物をろ過により淡黄色の固体(2.59ｇ、46％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.66 (d, 1H, J＝ 5.3Hz), 3.78 (s, 3H), 4.64 (q, J＝ 5.3 Hz, J＝ 9.7Hz), 5.25 (d, 1H, J＝ 9.7 Hz), 6.58 (d, 1H, J＝ 3.1 Hz), 6.62 (dd, 1H, J＝ 2.6Hz, J＝ 8.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J＝ 8.8 Hz), 7.4−7.5 (m, 5H), 7.65 (bs, 1H, NH)。MS APCI, m/z ＝ 286 (M＋1)。LC/MS：1.73分。
【０３９９】
d. (2,3−シス)−3−アジド−7−メトキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(68d)
窒素下、−10℃でトリエチルアミン(1.353ｇ、13.370ミリモル)をジクロロメタン(100mL)中における(2,3−トランス)−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(68c)(2.542ｇ、8.916ミリモル)の攪拌溶液にシリンジで加えた。次に、塩化トリフルオロメタンスルホニル(2.253ｇ、13.369ミリモル)をシリンジでゆっくりと加え、混合物を−10℃で一晩保持した。追加のトリエチルアミン(1.353ｇ、13.370ミリモル)、次に塩化トリフルオロメタンスルホニル(2.253ｇ、13.369ミリモル)をシリンジで加え、反応混合物を−25℃で６時間保持した。反応混合物を０℃まで加温し、1N塩酸水溶液(50mL)を加えて急冷した。有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。酢酸エチルを残留物に加え、得られた沈殿物を集めた(出発物質のアルコールを回収した：1.712ｇ、67％)。溶液を蒸発させ、残留物をDMF(５mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(2.000ｇ、30.769ミリモル)を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相からの残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(260mg、29％；回収した出発物質と合致する)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.79.(s, 3H), 4.43 (d, 1H, J＝ 6.3 Hz), 5.52 (d, 1H, J＝6.3 Hz), 6.57 (d, 1H, J＝ 3.1 Hz), 6.73 (dd, 1H, J＝ 8.8, 3.0), 7.15 (d, 1H, J＝9.2 Hz), 7.43 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.77 (br, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 283 (M＋1−N2)。LC/MS：2.35分。
【０４００】
e. (2,3−シス)−3−アミノ−7−メトキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(68e)
エタノール(10mL)中における(2,3−シス)−3−アジド−7−メトキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(68d)(254mg、0.818ミリモル)の溶液に、５％パラジウム／炭素(30mg)および1N塩酸(1.0mL)を加えた。混合物を水素バルーン下で２時間攪拌した。混合物を珪藻土を通してろ過し、溶液を蒸発させた。固体残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で懸濁し、攪拌して溶解した。有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル(５ｇ)のプラグに通して酢酸エチルで溶離することにより精製して表題化合物(230mg、99％)をオフホワイト色の固体として得た。TLC Rf ＝ 0.27(酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.43 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.12 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.50 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J＝ 3.1 Hz), 6.73 (dd, 1H, J＝ 8.7, 3.1), 7.17 (d, 1H, 8.8 Hz), 7.38 (m, 4H), 7.50 (m, 2H)。MS APCI, m/z ＝ 285 (M＋1)。LC/MS：1.47分。
【０４０１】
実施例69  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−5−イソプロピル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(69)
ジクロロメタン(２mL)中における(2R,3S)−3−アミノ−5−イソプロピル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(69b)(59mg、0.199ミリモル)の攪拌溶液に、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(59mg、0.242ミリモル)、HOBt (33mg、0.245ミリモル)、NMM(30mg、0.297ミリモル)およびEDAC−HCl(47mg、0.245ミリモル)を加えた。窒素下、周囲温度で90分攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機溶液を分離し、1N HCl水溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を1：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(64mg、62％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.17 (1：1のヘキサン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.21 (d, 3H, J＝ 7.0 Hz), 1.29 (d, 3H, J＝ 7.0 Hz), 1.54 (d, 3H, J＝ 7.0 Hz), 3.47 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.93 (t, 1H, J＝ 7.2 Hz), 5.60 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 5.87 (br d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 6.25 (br d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.67−6.86 (m, 3H), 7.21−7.43 (m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 522 (M＋1)。LC/MS：2.75分。
【０４０２】
前駆体の(2R,3S)−3−アミノ−5−イソプロピル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(69b)は次のようにして製造した：
【０４０３】
a. t−ブチル[(2R,3S)−5−イソプロピル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(69a)
窒素下で乾燥DMF(３mL)中におけるt−ブチル[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(67a)(125mg、0.352ミリモル)の攪拌溶液に、2−ヨードプロパン(90mg、0.529ミリモル)および炭酸セシウム粉末(172mg、0.529ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物からの残留物を5：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(82mg、58％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.35 (5：1のヘキサン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (d, 6H, J＝ 7.0 Hz), 1.37 (s, 9H), 4.81 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 5.58 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.19−7.48 (m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 397 (M＋1)。LC/MS：2.75分。
【０４０４】
b. (2R,3S)−3−アミノ−5−イソプロピル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(69b)
t−ブチル[(2R,3S)−5−イソプロピル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(69a)(80mg、0.202ミリモル)を5：1(v/v)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸(３mL)に溶解し、周囲温度で30分間保持した。溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて表題化合物(59mg、99％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 297 (M＋1)。LC/MS：1.79分。
【０４０５】
実施例70  メチル[(2R,3S)−3−(N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−5(2H)−イル]アセテート(70)
ジクロロメタン(４mL)中におけるメチル[(2R,3S)−3−アミノ−4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−5(2H)−イル]アセテート(70b)(130mg、0.398ミリモル)の攪拌溶液に、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(125mg、0.514ミリモル)、HOBt(71mg、0.525ミリモル)、NMM(53mg、0.525ミリモル)およびEDAC−HCl(100mg、0.522ミリモル)を加えた。窒素下、周囲温度で48時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機溶液を分離し、1N HCl水溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を1：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(185mg、82％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.13(1：1ヘキサン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.21 (d, 3H, J＝ 7.0 Hz), 3.46 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.55および4.68 (AB四重線, 2H, J＝ 17.1 Hz), 5.16 (t, 1H, J＝ 7.2 Hz), 5.72 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 5.87 (br d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.17 (br d, 1H, J＝ 6.6 Hz), 6.66−6.87 (m, 3H), 7.19−7.33 (m, 4H), 7.37 (s, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 552 (M＋1)。LC/MS：2.52分。
【０４０６】
前駆体のメチル[(2R,3S)−3−アミノ−4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1,5
−ベンゾキシアゼピン−5(2H)−イル]アセテート(70b)は次のようにして製造した：
【０４０７】
a. メチル[(2R,3S)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−5(2H)−イル]アセテート(70a)
窒素下で乾燥DMF(４mL)中におけるt−ブチル[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(67a)(150mg、0.423ミリモル)の攪拌溶液に、メチルブロモアセテート(97mg、0.634ミリモル)および炭酸セシウム粉末(207mg、0.635ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物からの残留物を4：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(175mg、97％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.20 (4：1のヘキサン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 4.54および4.69 (AB四重線, 2H, J＝ 17.1 Hz), 4.93 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 5.70 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.19−7.29 (m, 4H), 7.35−7.48 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 327 (M−BOC)。LC/MS：2.76分。
【０４０８】
b. メチル[(2R,3S)−3−アミノ−4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−5(2H)−イル]アセテート(70b)
メチル[(2R,3S)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−5(2H)−イル]アセテート(70a)(175mg、0.410ミリモル)を5：1(v/v)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸(４mL)に溶解し、周囲温度で30分間保持した。溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させ、残留物を直接に次の工程で使用した。
【０４０９】
実施例71  [(2R,3S)−3−(N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−5(2H)−イル]酢酸(71)
THF(４mL)中におけるメチル[(2R,3S)−3−(｛N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニル｝アミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−5(2H)−イル]アセテート(70)(133mg、0.241ミリモル)の攪拌溶液に、水（１mL)中における水酸化リチウム(11mg、0.262ミリモル)の溶液を加えた。次に、数滴のメタノールを加えると透明な均質溶液になった。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、1N HCl水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ガラス状の固体残留物をジクロロメタン(２mL)に溶解し、ヘキサンを加えて沈殿させて表題化合物(124mg、96％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ1.08 (d, 3H, J＝ 7.0 Hz), 3.41および3.48 (AB四重線, 2H, J＝ 14.5 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 5.02 (t, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.55 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.94 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.24−7.49 (m, 10H), 8.33 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 12.94 (br, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 538 (M＋1)。LC/MS：2.27分。
【０４１０】
実施例72  N1−[(2R,3S)−5−(シクロプロピルメチル)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(72)
ジクロロメタン(４mL)中における(2R,3S)−3−アミノ−5−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(72b)(150mg、0.486ミリモル)の攪拌溶液に、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(130mg、0.534ミリモル)、HOBt(75mg、0.555ミリモル)、NMM(60mg、0.594ミリモル)およびEDAC−HCl(103mg、0.537ミリモル)を加えた。窒素下、周囲温度で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機溶液を分離し、1N HCl水溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を5：1(v/v)のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(230mg、88％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.22(5：1のジクロロメタン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.20 (m, 1H), 0.36−0.64 (m, 3h), 1.14 (m, 1H), 1.21 (d, 3H, J＝ 7.0 Hz), 3.47 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.10−4.29 (m, 2H), 5.05 (t, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.68 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 5.90 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.68−6.85 (m, 3H), 7.28 (s, 4H), 7.36, s, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 534(M＋1)。LC/MS：2.78分。
【０４１１】
前駆体の(2R,3S)−3−アミノ−5−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(72b)は次のようにして製造した：
【０４１２】
a. t−ブチル[(2R,3S)−5−(シクロプロピルメチル)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(72a)
窒素下で乾燥DMF(２mL)中におけるt−ブチル[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(67a)(190mg、0.536ミリモル)の攪拌溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(108mg、0.800ミリモル)および炭酸セシウム粉末(264mg、0.810ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物からの残留物を6：1(v/v)のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(201mg、92％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.31(6：1のヘキサン：酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.19 (m, 1H), 0.35−0.62 (m, 3H), 1.15 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 3.50および3.55 (dd, 1H, J＝ 7.0 Hz), 4.12および4.17 (dd, 1H, J＝ 7.0 Hz), 4.93 (m, 2H), 5.65 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.41 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 309 (M−BOC)。LC/MS：3.08分。
【０４１３】
b. (2R,3S)−3−アミノ−5−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(72b)
t−ブチル[(2R,3S)−5−(シクロプロピルメチル)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(72a)(201mg、0.492ミリモル)を5：1(v/v)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸(５mL)に溶解し、周囲温度で１時間保持した。溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させ、残留物を直接に次の工程で使用した。MS APCI, m/z ＝ 309 (M＋1)。LC/MS：1.82分。
【０４１４】
実施例73  N1−[(2R,3S)−5−(シクロプロピルメチル)−7−メトキシ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(73)
窒素下でDMF(１mL)中におけるN2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2,3−シス)−7−メトキシ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(68)(95mg、0.186ミリモル)の攪拌溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(70mg、0.518ミリモル)および炭酸セシウム粉末(170mg、0.521ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物から得られた残留物をジエチルエーテルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(65mg、62％)として得た。TLC Rf＝ 0.26(ジエチルエーテル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.23 (m, 1H), 0.37−0.65 (m, 3H), 1.07 (d 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 1.21 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 3.43 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.89 (br d, 1H), 5.99 (br d, 1H), 6.20 (br t, 1H), 6.66−6.85 (m, 5H) 7.19 (d, 1H, 8.3 Hz), 7.30−7.42 (m, 6H)。MS APCI, m/z ＝ 564 (M＋1)。LC/MS：2.77分。
【０４１５】
実施例74  N1−[(2R,3S)−5−(2−Azetidin−1−イル−2−オキソエチル)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(74)
窒素下でジクロロメタン(２mL)中における[(2R,3S)−3−(N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−5(2H)−イル]酢酸(71)(56mg、0.098ミリモル)の攪拌溶液に、HOBt(20mg、0.148ミリモル)、NMM(21mg、0.207ミリモル)、アゼチジン(20mg、0.351ミリモル)およびEDAC−HCl(29mg、0.151ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で48時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および1N HCl水溶液で連続して抽出した。有機溶液から得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより精製して表題化合物(46mg、81％)を白色の固体として得た。TLC Rf＝ 0.09(酢酸エチル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.21 (d, 3H, J＝ 7.0 Hz), 2.36 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 4.02−4.45 (m, 5H), 4.38 (m, 1H), 4.71 (d, 1H, J＝ 16.2 Hz), 5.14 (t, 1H, J＝ 7.2 Hz), 5.74 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.96 (br d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.21 (br d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.67−6.85 (m, 3H), 7.22−7.51 (m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 577 (M＋1)。LC/MS：2.30分。
【０４１６】
実施例75  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−7−フルオロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(75)
ジクロロメタン(８ml)中における(2,3−シス)−3−アミノ−7−フルオロ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(75h)(75mg)、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン、HOBt(56mg)およびNMM(28mg)の溶液にEDAC−HCl(79mg)を加えた。混合物を窒素下、室温で２時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で希釈し、ジクロロメタン(３回)で抽出した。有機抽出物を合一し、1N炭酸カリウムで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２％メタノール／ジクロロメタン)により精製してオフホワイト色の固体である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(110mg)として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.03−1.12 (m, 3H), 3.41−3.45 (m, 2H), 4.21−4.35 (m, 1H), 5.58−5.62 (m, 1H), 6.91−7.11 (m, 3H), 7.28−7.50 (m, 9H), 8.22−8.33 (m, 1H), 10.38−10.42 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 498 (M＋1)。LC/MS：2.38分。
【０４１７】
出発物質の(2,3−シス)−3−アミノ−7−フルオロ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(75h)は次のようにして製造した：
【０４１８】
a. エチル(2RS,3RS)−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノエート(75a)
表題化合物をCarlo Banzatti, Franco HeidempergherおよびPiero MelloniのJ. Heterocyclic Chem. 20, 259 (1983年)で開示された方法に従って製造した。
【０４１９】
b. エチル(2SR,3RS)−2−アジド−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(75b)
窒素下、０℃でジクロロメタン(125ml)中におけるエチル(2RS,3RS)−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノエート(75a)(3.00ｇ)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.63ｇ)の溶液に、2,6−ルチジンをシリンジで加えた。混合物を０℃で１時間保持した。さらに無水トリフルオロメタンスルホン酸(987mg)および2,6−ルチジン(375mg)を加え、混合物を０℃で30分間保持した。反応混合物を加熱せずに真空下で濃縮し、得られた残留物をすぐDMF(90ml)に溶解した。アジ化ナトリウム(838mg)を溶液に加え、混合物を45℃まで一晩加熱した。DMFを加熱しながら真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10：1のヘキサン：酢酸エチル)により精製して表題化合物(2.82ｇ)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.09 (t, 3H, J＝7 Hz), 4.16 (m, 2H), 4.73 (d, 1H, J＝4 Hz), 6.16 (d, 1H, 4 Hz), 7.20−7.48 (m, 7H), 7.87 (dd, 1H, J＝3 Hz, J＝8 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 347 (M＋1−N2) LC/MS：2.81分。
【０４２０】
c. エチル(2SR,3RS)−2−アミノ−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(75c)
THF(100ml)中におけるエチル(2SR,3RS)−2−アジド−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(75b)(2.60ｇ)およびトリフェニルホスフィン(2.01ｇ)の溶液に水(２ml)を加え、混合物を１時間還流し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5：2のヘキサン：酢酸エチル)により精製して表題化合物(1.55ｇ)を黄色の油状物として得た。1H NMR (300
MHz, d6−DMSO) δ1.01 (t, 3H, J＝7 Hz), 1.85 (s, 2H), 3.76 (d, 1H, J＝5 Hz), 3.99 (q, 2H, J＝7 Hz), 5.75 (d, 1H, J＝5 Hz), 6.89−7.44 (m, 7H), 7.85 (dd, 1H, J＝3 Hz, J＝9 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 349 (M＋1)。LC/MS：1.82分。
【０４２１】
d. エチル(2SR,3RS)−N−(t−ブトキシカルボニル)−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(75d)
THF(55ml)中におけるエチル(2SR,3RS)−2−アミノ−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(75c)(1.72ｇ)の溶液にTHF(12ml)中のジ−t−ブチルジカーボネート(1.19ｇ)を加え、混合物を室温で70時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5：1のヘキサン：酢酸エチル)により精製して表題化合物(2.21ｇ)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ0.95 (t,
3H, J＝7 Hz), 1.32 (s, 9H), 3.95 (q, 2H, J＝7 Hz), 4.53 (m, 1H), 5.86 (d, 1H, J＝5.85 Hz), 7.09−7.20, (m, 2H), 7.31−7.43 (m, 6H), 7.83 (dd, 1H, J＝3 Hz, J＝8 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 349 (M＋1−Boc)。LC/MS：2.96分。
【０４２２】
e. エチル(2SR,3RS)−3−(2−アミノ−4−フルオロフェノキシ)−N−(t−ブトキシカルボニル)−3−フェニルプロパノエート(75e)
エタノール(80ml)中におけるエチル(2SR,3RS)−N−(t−ブトキシカルボニル)−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルプロパノエート(75d)(2.16ｇ)の溶液に５％パラジウム／炭素(500mg)を加え、混合物をParr装置において35psiで水素化した。混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(10：3のヘキサン：酢酸エチル)により精製して表題化合物(1.55ｇ)を淡褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.07−1.13 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 4.06−4.16 (m, 2H), 4.54−4.61 (m, 1H), 5.75−6.04 (m, 1H), 6.24−6.32 (m, 0.5H), 6.46−6.54 (m, 1H), 6.63−6.67 (m, 0.5H), 7.22−7.49 (m, 6H), 7.82 (d, 1H, J＝10 Hz), 8.53 (s, 0.5H), 8.81 (s, 0.5H)。MS APCI m/z ＝ 418 (M＋1)。LC/MS：2.74分。
【０４２３】
f. (2SR,3RS)−3−(2−アミノ−4−フルオロフェノキシ)−N−(t−ブトキシカルボニル)−3−フェニルプロパン酸(75f)
窒素下、０℃でTHF(50ml)中におけるエチル(2SR,3RS)−3−(2−アミノ−4−フルオロフェノキシ)−N−(t−ブトキシカルボニル)−3−フェニルプロパノエート(75e)(1.52ｇ)の溶液に、水(25ml)中における水酸化リチウム(168mg)の溶液を加えた。混合物を０℃で1.5時間、次に室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtAOcで抽出した。水層に1N HClを加えてpH＝１にし、この混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合一し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、溶媒を除去して表題化合物(1.68ｇ)を粘着性の粗製固体として得た。さらに分析または精製を行なわなかった。
【０４２４】
g. t−ブチル[(2,3−シス)−7−フルオロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(75g)
ジクロロメタン(60ml)中における粗製(2SR,3RS)−3−(2−アミノ−4−フルオロフェノキシ)−N−(t−ブトキシカルボニル)−3−フェニルプロパン酸(75f)(580mg)、HOBt(251mg)およびNMM(150mg)の溶液にEDAC−HCl(353mg)を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(5：1のヘキサン：酢酸エチル)により精製して表題化合物(242mg)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.32 (s, 9H), 4.74 (t, 1H, J＝7 Hz), 5.33 (d, 1H, J＝8 Hz0, 5.64 (d, 1H, J＝6 Hz), 6.94−7.06 (m, 2H), 7.26−7.45 (m, 5H), 10.39 (s, 1H)。MS APCI m/z ＝ 373 (M＋1)。LC/MS：2.63分。
【０４２５】
h. (2,3−シス)−3−アミノ−7−フルオロ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(75h)
ジクロロメタン中におけるt−ブチル[(2,3−シス)−7−フルオロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]カルバメート(75g)の溶液にトリフルオロ酢酸(５ml)を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を1N塩化カリウムで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(362mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.46 (s, 2H), 3.81 (d, 1H, J＝6 Hz), 5.45 (d, 1H, J＝7 Hz), 6.88−7.01 (m, 2H), 7.19−7.25 (m, 1H), 7.35−7.42 (m, 5H), 10.07 (s, 1H)。MS APCI m/z ＝ 273 (M＋1) LC/MS：1.50分。
【０４２６】
実施例76  (2S)−N−((1S)−2−[(2R,3S)−7−フルオロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド(76)
ジクロロメタン(8ml)中における(2,3−シス)−3−アミノ−7−フルオロ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(75h)(75mg)、(2S)−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]アミノ｝(フェニル)酢酸(76b)(73mg)、HOBt(56mg)およびNMM(28mg)の溶液にEDAC−HCl(79mg)を加えた。混合物を窒素下、室温で２時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で希釈し、ジクロロメタン(３回)で抽出した。有機抽出物を合一し、1N炭酸カリウムで洗浄した。この有機層を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２％メタノール／ジクロロメタン)により精製してオフホワイト色の固体である表題化合物(110mg)を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ0.81−0.94 (m, 8H), 1.27−1.46 (m, 1H), 1.56−1.80 (m, 1H), 3.84−3.95 (m, 1H), 4.97−5.15 (m, 1H), 5.33−5.35 (m, 1H), 5.47−5.75 (m, 3H), 6.89−7.06 (m, 4H), 7.12−7.43 (m, 8H), 7.97−8.22 (m, 2H), 10.32−10.39 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 520 (M＋1)。LC/MS：2.51分。
【０４２７】
(2S)−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]アミノ｝(フェニル)酢酸(76b)は次のようにして製造した：
【０４２８】
a. メチル(2S)−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]アミノ｝(フェニル)アセテート(76a)
ジクロロメタン(50ml)中におけるメチル(2S)−アミノ(フェニル)アセテート(3.06ｇ)、(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸塩酸塩、NMM(1.85mL)およびHOBt(6.15ｇ)の冷却した(０℃)溶液にEDAC−HCl(5.81ｇ)を加えた。さらにNMM(2.31ml)を加えた。混合物を０℃で２時間、次に室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、0.1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(4.20ｇ)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.92−0.95 (m, 6H), 1.47−1.67 (m, 2H), 1.76−2.04 (m, 1H), 2.63 (bs, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (d, 1H, J＝9
Hz), 5.58 (d, 1H, J＝8 Hz), 7.26−7.42 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 280 (M＋1)。LC/
MS：1.95分。
【０４２９】
b. (2S)−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]アミノ｝(フェニル)酢酸(76b)
０℃まで冷却したTHF(30ml)および水(15ml)中におけるメチル(2S)−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]アミノ｝(フェニル)アセテート(76a)(4.185ｇ)の溶液に、水酸化リチウム(1.45ｇ)を少しずつ加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性にしてpH＝１にした。混合物を濃縮してTHFを除去し、酢酸エチル(３回)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物を白色の粘着性固体として得た。ジクロロメタン／ジエチルエーテルで摩砕してさらさらした固体(3.85ｇ)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.89−0.94 (m, 6H), 1.45−1.63 (m, 2H), 1.76−1.83 (m, 1H), 3.25 (bs, 2H), 4.20−4.25 (m, 1H), 5.56 (d, 1H, J＝7 Hz), 7.35−7.39 (m, 5H), 7.53 (d, 1H, J＝7 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 266 (M＋1)。LC/MS：1.68分。
【０４３０】
実施例77  N2−[(2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(77)
窒素下でジクロロメタン(10mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(6e)(54mg、0.185ミリモル)の溶液に、N−[((2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシルアセチル)−L−アラニネート酸(77d)(48mg、0.185ミリモル)、HOBt(32mg、0.237ミリモル)、トリエチルアミン(75μL、0.538ミリモル)およびEDAC−HCl(50mg、0.261ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、ジクロロメタン(40mL)で希釈し、次に1N HCl水溶液、20％K2CO3およびブラインで抽出した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン、次に100：1および50：1(v/v)のジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(40mg、43％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ1.00−1.20 (m, 3H), 4.25−4.42 (m, 1H), 4.90−5.07 (m, 2H), 5.59 (s, 0.5H), 5.61 (s, 0.5H), 6.44 (d, J＝ 5 Hz, 0.5H), 6.47 (d, J＝ 5 Hz, 0.5H), 7.00−7.45 (m, 12H), 7.61−7.78 (m, 1H), 7.92−8.15 (m, 1H), 10.27 (s, 0.5H), 10.31 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 496 (M＋1)。LC/MS：2.12分。
【０４３１】
必要な酸は次のようにして製造した：
a. メチルN−[((2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシルアセチル]−L−アラニネート(77a)
b. メチルN−[((2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシルアセチル]−L−アラニネート(77b)
窒素下でジクロロメタン(60mL)中における3,5−ジフルオロマンデル酸(2.50ｇ、13.3ミリモル)の溶液に、L−アラニンメチルエステル塩酸塩(1.86ｇ、13.3ミリモル)、HOBt(3.6ｇ、26.6ミリモル)、EDAC−HCl(4.2ｇ、21.9ミリモル)およびNMM(3.84mL、34.9ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、1N HCl水溶液およびブラインで連続して抽出した。有機溶媒を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を100：1(v/v)のクロロホルム：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物をジアステレオマーの1：1混合物(2.0ｇ、56％)として得た。ジアステレオマーを次の条件でキラルHPLCを使用して分離した：溶離剤(ヘキサン：イソプロパノール)＝90：10、カラムキラルパックAD。メチルN−[((2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシルアセチル)−L−アラニネート(77a)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.23 (d, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.43 (q, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.85 (m, 3H)。MS m/z ＝ 274 (M＋1)。LC/MS：1.48分。メチルN−[((2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシルアセチル)−L−アラニネート(77b)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.23 (d, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.43 (q, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.85 (m, 3H)。MS m/z ＝ 274 (M＋1)。LC/MS：1.40分。
【０４３２】
c. N−[((2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシルアセチル]−L−アラニネート(77c)
ジクロロメタン(５mL)中におけるメチルN−[((2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシルアセチル)−L−アラニネート(77a)(500mg、1.93ミリモル)の溶液に、水(４mL)中におけるLiOH(100mg、4.18ミリモル)の溶液を滴加した。混合物を窒素下で一晩攪拌し、溶液を1N HClで酸性にしてpH〜１にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題化合物を白色の固体として得た(470mg、99％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.37 (d, 3H), 4.63 (q, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.85 (m, 3H)。MS m/z ＝ 260 (M＋1)。LC/MS：1.20分。
【０４３３】
d. N−[(2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシルアセチル]−L−アラニネート(77d)
ジクロロメタン(５mL)中におけるメチルN−[((2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシルアセチル)−L−アラニネート(77b)(500mg、1.93ミリモル)の溶液に、水(４mL)中におけるLiOH(100mg、4.18ミリモル)の溶液を滴加した。混合物を窒素下で一晩攪拌し、溶液を1N HClで酸性にしてpH〜１にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題化合物を白色の固体として得た(470mg、99％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.37 (d, 3H), 4.63 (q, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.85 (m, 3H)。MS m/z ＝ 260 (M＋1)。LC/MS：1.21分。
【０４３４】
実施例78  N2−[(2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(78)
窒素下でジクロロメタン(10mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン塩酸塩(6e)(76mg、0.263ミリモル)の溶液に、N−[((2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシルアセチル)−L−アラニネート酸(77c)(68mg、0.263ミリモル)、HOBt(45mg、0.333ミリモル)、トリエチルアミン(100μL、0.717ミリモル)およびEDAC−HCl(71mg、0.370ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、ジクロロメタン(40mL)で希釈し、1N HCl水溶液、20％K2CO3およびブラインで抽出した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン、次に100：1〜50：1(v/v)のジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(60mg、46％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ1.00−1.20 (m, 3H), 4.25−4.42 (m, 1H), 4.90−5.07 (m, 2H), 5.59 (s, 0.5H), 5.61 (s, 0.5H), 6.44 (d, J ＝ 5 Hz, 0.5H), 6.48 (d, J＝ 5 Hz, 0.5H), 7.00−7.45 (m, 12H), 7.61−7.78 (m, 1H), 7.92−8.15 (m, 1H), 10.27 (s, 0.5H), 10.31 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 496 (M＋1)。LC/MS：2.12分。
【０４３５】
実施例79  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3S,4R)−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(79)
窒素下でジクロロメタン(5mL)中における(3,4−シス)−3−アミノ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン塩酸塩(79g)(50mg、0.172ミリモル)の溶液に、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(50mg、0.205ミリモル)、HOBt(35mg、0.260ミリモル)、トリエチルアミン(95μL、0.682ミリモル)およびEDAC−HCl(50mg、0.261ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、ジクロロメタン(40mL)で希釈し、1N HCl水溶液、20％K2CO3およびブラインで抽出した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン、次に100：1〜50：1(v/v)のジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である表題化合物を3R,4Sジアステレオマーとの1：1混合物(50mg、61％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ0.78 (d, J＝ 7 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J＝ 7 Hz, 1.5H), 2.90−3.03 (m, 2H), 3.22−3.47 (m, 2H), 3.82−3.94 (m, 1H), 4.02 (五重線, J＝ 7 Hz, 0.5H), 4.14 (五重線, J＝ 7 Hz, 0.5H), 4.40 (t, J＝ 8 Hz, 0.5H), 4.48 (t, J＝ 8 Hz, 0.5H), 6.82−7.36 (m, 12H), 7.41 (d, J＝ 7 Hz, 1H), 8.12 (d, J＝ 8 Hz, 0.5H), 8.21 (d, J＝ 7 Hz, 0.5H), 10.24 (s, 0.5H), 10.25 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝478(M＋1)。LC/MS：2.40分。
【０４３６】
必要な(3,4−シス)−3−アミノ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン塩酸塩(79g)は次のようにして製造した：
【０４３７】
a. 1−(3,3−ジエトキシ−2−フェニルプロピル)−2−ニトロベンゼン(79a)
DMF(375mL)中における水素化ナトリウム(6.0ｇ、0.15モル、60％油分散液)の懸濁液をジエチルベンザルマロネート(24.8ｇ、0.099モル)、次にDMF(25mL)中における2−ニトロトルエン(15.1ｇ、0.110モル)の溶液で処理し、得られた反応混合物を16時間攪拌した。その後、反応混合物をメタノール(50mL)中における酢酸(20mL)の溶液、次に水(1L)で処理し、酢酸エチル(３×250mL)で抽出した。有機層を1N HCl、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。9：1のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表題化合物(11.74ｇ)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.91 (t, 3H, J＝ 7 Hz), 1.30 (t, 3H, J＝ 7 Hz), 3.27 (dd, 1H, J＝ 10 Hz, J＝ 14 Hz), 4.48 (dd, 1H, J＝ 4Hz, J＝ 10 Hz), 3.87 (m, 3H), 4.23 (q, 1H, J＝ 7 Hz), 6.99−7.60 (m, 8H), 7.74 (d,1H, J＝ 1 Hz)。
【０４３８】
b. [2−(3,3−ジエトキシ−2−フェニルプロピル)フェニル]アミン−アセテート(79b)
酢酸(30mL)中における1−(3,3−ジエトキシ−2−フェニルプロピル)−2−ニトロベンゼン(11.74ｇ、30.5ミリモル)(79a)の溶液をPd／C(100mg)の存在下、水素雰囲気(40psi)下で16時間水素化した。その後、反応混合物を珪藻土パッドを通してろ過し、そのパッドを酢酸で洗浄した。減圧下で濃縮して表題化合物を得た(11.36ｇ)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.86 (t, 3H, J＝ 10 Hz), 1.30 (t, 3H, J＝ 7 Hz), 2.27 (dd, 1H, J＝11 Hz,J＝ 14 Hz), 3.08 (dd, 1H, J＝ 3 Hz, J＝ 14 Hz), 3.62 (dt, 1H, J＝11, 15Hz), 3.84 (m, 3H), 4.27 (q, 1H, J ＝ 7Hz), 6.36 (m, 2H), 6.61 (d, 1H, J＝ 8 Hz), 6.87−7.26 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 356 (M＋1)。LC/MS：2.11分。
【０４３９】
c. エチル2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(79c)
[2−(3,3−ジエトキシ−2−フェニルプロピル)フェニル]アミン−アセテート(11.36ｇ、31.9ミリモル)(79b)の溶液をジクロロメタン(100mL)に溶解し、炭酸ナトリウム溶液(２×50mL)で洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた生成物をｏ−キシレン(150mL)に溶解し、pTSA一水和物(190mg、1.02ミリモル)で処理し、３時間加熱還流した。その後、反応混合物を冷却し、次に氷中で冷却した。固体沈殿物をろ過して表題化合物(6.9ｇ)を得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.04 (t, 3H, J＝ 7 Hz), 2.81 (dd, 1H, J＝ 4 Hz, J＝ 14 Hz), 3.58 (dd, 1H, J＝ 7 Hz, 14Hz), 3.76 (d, 1H, J＝ 9 Hz), 4.00 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 6.91−7.33 (m, 9H), 7.58 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 310(M＋1)。LC/MS：2.21分。
【０４４０】
d. 4(RS)−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(79d)
50mLのN,N'−ジメチルホルムアミド中におけるエチル2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(79c)(5.14ｇ、16.6ミリモル)、4−アミノチオフェノール(4.49ｇ、35.9ミリモル)およびLiBr(8.66ｇ、99.7ミリモル)の攪拌スラリーを160℃に24時間加熱した。冷却した混合物を200mLの1N HClで希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合一した抽出物を1N HCl、20％K2CO3およびブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を摩砕(EtOH／EtOAc)して白色の粉末(2.96ｇ、75％)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.55−2.72 (m, 2H), 2.90 (dd, J＝ 7 Hz, J＝ 14 Hz, 1H), 3.19 (dd, J＝ 7 Hz, J＝ 14 Hz, 1H), 3.70 (五重線, J＝ 7 Hz, 1H), 7.03 (d, J＝ 7 Hz, 1H), 7.10−7.40 (m, 8H), 7.71 (br s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 238 (M＋1)。LC/MS：2.24分。
【０４４１】
e. (3,4−トランス)−3−ヨード−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(79e)
−20℃まで冷却した80mLのジクロロメタン中における4(RS)−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(79d)(3.54ｇ、14.9ミリモル)およびトリエチルアミン(10.5mL、75.0ミリモル)の攪拌溶液に、ヨードトリメチルシラン(6.0ｇ、30ミリモル)をゆっくり加えた。添加が完了した後、混合物を10分間攪拌し、沃素(7.61ｇ、30.0ミリモル)を一度に全部加えた。混合物を−20℃で1.5時間攪拌し、800mLのジクロロメタンで希釈し、10％重亜硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで抽出した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させて淡黄色の固体(4.07ｇ、75％)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ2.75 (dd, J＝ 5 Hz, J＝ 14 Hz, 1H), 3.20 (dd, J＝ 7 Hz, J＝ 14 Hz, 1H), 3.70 (dd, J＝ 7 Hz, J＝ 14 Hz, 1H), 4.57 (d, J＝ 8 Hz, 1H), 7.00−7.20 (m, 5H), 7.21−7.42 (m, 4H), 10.07 (br s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 364 (M＋1)。LC/MS：2.49分。
【０４４２】
f. (3,4−シス)−3−アジド−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(79f)
DMF(200mL)中における(3,4−トランス)−3−ヨード−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(79e)(4.07ｇ、11.2ミリモル)の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム(5.6ｇ、86ミリモル)を加えた。混合物を18時間攪拌し、DMFを減圧下で除去し、残留物を500mLのクロロホルムに溶解した。溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで抽出した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させて3.24ｇ(定量)のオフホワイト色の固体を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.99 (dd, J ＝ 7 Hz, J＝ 14 Hz, 1H), 3.22 (t, J ＝ 13 Hz, 1H), 3.81 (dd, J＝ 7 Hz, J＝ 13 Hz, 1H), 4.18 (d, J＝ 8 Hz, 1H), 7.04−7.09 (m, 1H), 7.15−7.43 (m, 8H), 7.93 (br s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 251 (M＋1−N2)。LC/MS：2.40分。
【０４４３】
g. (3,4−シス)−3−アミノ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン塩酸塩(79g)
Parr水素フラスコに10％ Pd/C(120mg)、次に150mLの無水エタノールを加えた。これに、(3,4−シス)−3−アジド−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(79f)(1.70ｇ、6.06ミリモル)を加えた。混合物をヒートガンで穏やかに加温してアジドを溶解した。1N HCl水溶液(20mL)を加え、フラスコをParr(登録商標)振騰器に入れ、水素で排気／バックフィル(4サイクル)した。混合物を50psiの水素下で24時間振騰し、珪藻土を通してろ過し、エタノールを蒸発させた。残留物を200mLのEt2Oと一緒に30分間攪拌し、沈殿した生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で18時間乾燥して表題化合物を白色の粉末(1.61ｇ、92％)として得、それは残留エーテルを含んだ。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ2.94 (t, J＝ 13 Hz, 1H), 3.04 (dd, J＝ 7 Hz, J＝ 14 Hz, 1H), 3.89 (d, J＝ 8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J＝ 7 Hz, J＝ 12 Hz, 1H), 7.13 (d, J＝ 7 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝ 8 Hz, 1H), 7.32−7.46 (m, 7H), 8.04 (br s, 3H), 10.60 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 253 (M＋1−HCl)。LC/MS：1.48分。
【０４４４】
実施例80  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3S,4R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(80)
アミン成分として(3,4−シス)−3−アミノ−8−フルオロ−1−メチル−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(80c)(51.1mg)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(80)を3R,4Sジアステレオマーとの1：1混合物(37mg、65％)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.89 (d 1.5H), 0.97 (d, 1.5H), 2.90 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.79 (q, 1H), 6.76−6.72 (m, 11H)。  MS APCI, m/z ＝ 510 (M＋1), 532 (M＋Na)。LC/MS：2.54分。
【０４４５】
出発物質アミンの(3,4−シス)−3−アミノ−8−フルオロ−1−メチル−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(80c)は次のようにして製造した：
【０４４６】
a. t−ブチル−[(3,4−シス)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−カルバメート(80a)
窒素下、０℃でTHF(10mL)中における(3,4−シス)−3−アミノ−8−フルオロ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(8k)(50mg)の溶液に、(Boc)2O(61mg)を加えた。固体が完全に溶解した後、トリエチルアミン(0.044mL)を加え、混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、H2O(10mL)および酢酸エチル(20mL)に分配した。有機相を分離し、0.1N HCl(２×10mL)、飽和NaHCO3およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(68mg、99％)を粘稠な油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.42 (s 9H), 3.04 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 6.54−7.70 (m, 8H)。MS APCI, m/z ＝ 371 (M＋1), 532 (M＋Na)。LC/MS：2.88分。
【０４４７】
b. t−ブチル−[(3,4−シス)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−カルバメート(80b)
窒素下、25℃でTHF(10mL)中におけるt−ブチル−[(3,4−シス)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−カルバメート(80a)(68.5mg)およびKOH(13.4mg)の混合物に、Bu4NBr(6.0mg)を加えた。次に、MeI(11.0μL)を滴加した。混合物を室温で18時間攪拌し、真空下で濃縮し、H2O(10mL)および酢酸エチル(20mL)に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(65mg、92％)を淡褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.42 (s 9H), 3.04 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 6.54−7.70 (m, 8H)。MS APCI, m/z ＝ 285 (M＋1−Boc)。LC/MS：2.98分。
【０４４８】
c. (3,4−シス)−3−アミノ−8−フルオロ−1−メチル−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(80c)
窒素下、室温でジクロロメタン(3.0mL)中におけるt−ブチル[(3,4−シス)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]カルバメート(80b)(65.0mg)の溶液に、TFA(0.2mL)を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン(10mL)に再溶解し、飽和NaHCO3(２回)およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(42.0mg、87.5％)を黄色のゴム状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ2.42 (d, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 6.54−7.47 (m, 8H)。MS APCI, m/z ＝ 285 (M＋1)。LC/MS：1.60分。
【０４４９】
実施例81  (2S)−N−((1S)−2−｛[(3S,4R)−8−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ｝−2−オキソ−1−フェニルエチル)−2−ヒドロ−4−メチルペンタンアミド(81)
アミン成分として(3,4−シス)−3−アミノ−8−フルオロ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(8k)(27mg)、また酸成分として(2S)−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]アミノ｝(フェニル)酢酸(27mg)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(81)を3R,4Sジアステレオマーとの1：1混合物(45mg、87％)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.76 (m, 1H), 0.87 (m, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.62−7.36 (m, 13H)。MS APCI, m/z ＝ 518 (M＋1), 540 (M＋Na)。LC/MS：2.46分。
【０４５０】
実施例82  (2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−((1S)−2オキソ−2−｛[(3S,4R)−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ｝−1−フェニルエチル)ペンタンアミド(82)
アミン成分として(3,4−シス)−3−アミノ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(50mg)、また酸成分として(2S)−｛[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル]アミノ｝(フェニル)酢酸(46mg)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(82)を3R,4Sジアステレオマーとの1：1混合物(80mg、93％)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.76 (m, 1H), 0.87 (m, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.61−7.49 (m, 14H)。MS APCI, m/z ＝ 500 (M＋1)。LC/MS：2.43分。
【０４５１】
実施例83  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3S,4R)−2−オキソ−4−フェニル−1−プロパ−2−イン−1−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(83)
アミン成分として(3,4−シス)−3−アミノ−4−フェニル−1−プロパ−2−イン−1−イル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(83c)(77mg)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(83)を3R,4Sジアステレオマーとの1：1混合物(110mg、79％)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.80 (d 1.5H), 1.12 (d, 1.5H), 2.28 (d, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.73 (q, 1H), 6.58−6.78 (m, 3H), 6.99 (m, 4H), 7.17−7.39 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 516 (M＋1), 538 (M＋Na)。LC/MS：2.56分。
【０４５２】
出発物質アミンの(3,4−シス)−3−アミノ−4−フェニル−1−プロパ−2−イン−1−イル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(83c)は次のようにして製造した：
【０４５３】
a. t−ブチル−[(3,4−シス)−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−カルバメート(83a)
窒素下、０℃でジオキサン(20mL)およびH2O(５mL)中における(3,4−シス)−3−アミノ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(300mg)の溶液に、(Boc)2O (229mg)を加えた。固体が完全に溶解した後、TEA(0.42mL)を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、H2O(10mL)および酢酸エチル(20mL)に分配した。有機相を分離し、0.1N HCl(２×10mL)、飽和NaHCO3およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(360mg、98％)を淡褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.42 (s 9H), 2.15 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.16 (m
, 1H), 6.60−7.80 (m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 253 (M＋1−Boc)。LC/MS：2.55分。
【０４５４】
b. t−ブチル−[(3,4−シス)−2−オキソ−4−フェニル−1−プロパ−2−イン−1−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−カルバメート(83b)
窒素下、25℃でDMF(5mL)中におけるt−ブチル−[(3,4−シス)−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−カルバメート(83a)(100mg)およびCs2CO3(184mg)の混合物に、臭化プロパルギル(35μL、80重量％、トルエン中)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、真空下で濃縮し、0.5N HCl(10mL)および酢酸エチル(20mL)に分配した。有機相を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(105mg、96％)を黄色のゴム状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.42 (s 9H), , 2.28 (s, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.72−7.71 (m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 291 (M＋1−Boc)。LC/MS：2.82分。
【０４５５】
c. (3,4−シス)−3−アミノ−4−フェニル−1−プロパ−2−イン−1−イル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(83c)
窒素下、室温でジクロロメタン(5mL)中におけるt−ブチル[(3,4−シス)−2−オキソ−4−フェニル−1−プロパ−2−イン−1−イル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]カルバメート(83b)(110mg)の溶液に、TFA(0.3mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン(10mL)に再溶解し、飽和NaHCO3(２回)およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(77mg、95％)を黄色のゴム状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ2.27 (s, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.91(d, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.25−7.39 (m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 291 (M＋1)。LC/MS：1.68分。
【０４５６】
実施例84  N1−[(3S,4R)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(84)
アミン成分として(3,4−シス)−3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(84b)(50mg)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(84)を3R,4Sジアステレオマーとの1：1混合物(72mg、85％)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.50 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.21(m, 1H), 1.29 (d, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.70 (q, 1H), 4.78 (d, 1H), 6.53−7.52 (m, 12H)。MS APCI, m/z ＝ 532 (M＋1), 554 (M＋Na)。LC/MS：2.74分。
【０４５７】
出発物質アミンの(3,4−シス)−3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(84b)は次のようにして製造した：
【０４５８】
a. t−ブチル−[(3,4−シス)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−カルバメート(84a)
臭化シクロプロピルメチルを使用することを除けば実施例83bに記載の手順と同様にして、表題化合物(84a)を黄色のゴム状物(81％)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.50 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 1.42 (s 9H), 3.09 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.72−7.71 (m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 307 (M＋1−Boc)。LC/MS：3.01分。
【０４５９】
b. (3,4−シス)−3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(84b)
実施例83cに記載の手順と同様にして、表題化合物(84b)を黄色のゴム状物(78％)として
得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.50 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.72−7.71 (m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 307 (M＋1)。LC/MS：1.90分。
【０４６０】
実施例85  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(3S,4R)−1−イソプロピル−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(85)
アミン成分として(3,4−シス)−3−アミノ−1−イソプロピル−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(85b)(47mg)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、白色の固体である表題化合物(85)を3R,4Sジアステレオマーとの1：1混合物(65mg、78％)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.17 (d,
6H), 1.29 (d, 3H), 3.16(m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.70 (q, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.58−7.56 (m, 12H)。MS APCI, m/z ＝ 520 (M＋1), 542 (M＋Na)。LC/MS：2.71分。
【０４６１】
出発物質アミンの(3,4−シス)−3−アミノ−1−イソプロピル−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(85b)は次のようにして製造した：
【０４６２】
a. t−ブチル−[(3,4−シス)−1−イソプロピル−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−カルバメート(85a)
2−ヨードプロパンを使用することを除けば実施例83bに記載の手順と同様にして、表題化合物(85a)を黄色のゴム状物(96％)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.17 (d, 6H), 1.42 (s 9H), 3.09 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.46 (m, 2H),, 4.95 (m, 1H), 7.72−7.71 (m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 295 (M＋1−Boc)。LC/MS：2.99分。
【０４６３】
b. (3,4−シス)−3−アミノ−1−イソプロピル−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(85b)
実施例83cに記載の手順と同様にして、表題化合物(85b)を黄色のゴム状物(61％)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.17 (d, 6H), 2.83 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.58−7.65 (m, 9H)。MS APCI, m/z ＝ 295 (M＋1)。LC/MS：1.81分。
【０４６４】
実施例86  N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソペンチル]−N1−[(2R,3R)−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(86)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(41d)(70mg、0.184ミリモル)、酸成分としてN−(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソペンチル−L−アラニン(37.5mg、0.185ミリモル)、そして溶媒としてジクロロメタン／DMFを使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、水性処理し、カラムクロマトグラフィー(1：1のヘキサン／酢酸エチル)により処理した後、固体の表題化合物を(2S,3S)ジアステレオマーとの1：1混合物(52mg、58％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.93 (m, 6H), 1.10 (d, 1.5H, J＝ 7.0Hz), 1.22 (d, 1.5H, J＝ 7.0Hz), 1.4−1.65 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.97−4.03 (m, 1H), 4.24−4.36 (m, 1H), 4.84−4.91 (m, 1H), 5.20−5.26 (m, 1H), 6.43 (d, 0.5H), 6.64 (d, 1H), 6.80 (d, 0.5H), 6.88 (d, 2H, J＝ 8.3Hz), 7.14 (d, 1H, J＝ 7.5Hz), 7.24−7.28 (m, 1H), 7.36 (d, 2H, J＝ 8.8Hz), 7.37−7.44 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J＝ 7.9Hz), 7.74 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 508(M＋Na)。LC/MS：2.23分。
【０４６５】
実施例87  N1−[(2R,3R)−2−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソペンチル]−L−アラニンアミド(87)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(87d)(70mg、0.181ミリモル)、酸成分としてN−(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソペンチル−L−アラニン(36.7mg、0.181ミリモル)、そして溶媒としてジクロロメタン／DMFを使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、水性処理し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル；グラジエント溶離)により処理した後、固体の表題化合物を(2S,3S)ジアステレオマー(42mg、47％)との1：1混合物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.92 (m, 6H), 1.09 (d, 1.5H, J＝ 7.0Hz), 1.24 (d, 1.5H, J＝ 7.0Hz), 1.4−1.6 (m, 2H), 1.75−1.86 (m, 1H), 2.64 (t, 1H), 3.99−4.05 (m, 1H), 4.32−4.45 (m, 1H), 4.96−5.06 (m, 1H), 5.93−5.99 (m, 1H), 6.52 (d, 0.5H), 6.68 (d, 0.5H), 6.77 (d, 0.5H), 6.85 (d, 0.5H), 7.16 (d, 1H), 720−7.47 (m, 5H), 7.74 (t, 1H), 7.86−7.93 (m, 1.5H), 7.99 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 512(M＋Na)。LC/MS：2.33分。
【０４６６】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(87d)は次のようにして製造した：
【０４６７】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(2−クロロフェニル)アクリレート(87a)
アルデヒド成分として2−クロロベンズアルデヒド(1.82ｇ、13.0ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートａに記載の手順と同様にして、表題化合物(87a)を30％の(2E)−異性体で汚染された油状物(3.0ｇ、67％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 346 (M＋1)。
【０４６８】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−クロロフェニルアラニネート(87b)
メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(2−クロロフェニル)アクリレート(87a)(2.0ｇ、5.8ミリモル)を使用すること(40時間攪拌した)を除けば実施例10のパートｂに記載の手順と同様にして、表題化合物(87b)(2.5ｇ、91％)を透明な油状物(70：30混合物(エリトロ：トレオ))として得た。MS APCI, m/z ＝ 471(M＋1)。
【０４６９】
c. ベンジル[(2,3−シス)−2−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(87c)
アニリン成分としてメチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−クロロフェニルアラニネート(87b)(2.0ｇ、4.2ミリモル)を使用することを除けば実施例41のパートｂに記載の手順と同様にして、10％の2,3トランス生成物を含有する表題化合物(1.65ｇ)を得た。温酢酸エチル(75mL)から再結晶して純粋な表題化合物(87c)(1.3ｇ、65％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 439(M＋1)。LC/MS：2.77分。
【０４７０】
d. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(2−クロロフェニル)−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(87d)
保護アミン成分としてベンジル[(2,3−シス)−2−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(87c)(1.2ｇ、2.7ミリモル)を使用することを除けば実施例41のパートｃに記載の手順と同様にして、表題化合物(87d)(930mg、88％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.41 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 5.78 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 7.31 (m, 2H), 7.4−7.6 (m, 6H), 7.72 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 7.87 (d, 2H, J＝ 7.4 Hz), 8.15 (bs, 3H), 10.95 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 305(M＋1)。LC/MS：1.62分。
【０４７１】
実施例88  N1−[(2R,3R)−2−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(88)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(87d)(70mg、0.181ミリモル)、また溶媒としてジクロロメタン／DMFを使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、水性処理し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル；グラジエント溶離)により処理した後、固体の表題化合物を(2S,3S)ジアステレオマーとの1：1混合物(64mg、67％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.99 (d, 1.5H, J＝ 7.0Hz), 1.21 (d, 1.5H, J＝ 6.6Hz), 3.45 (d, 2H, J＝ 7.5Hz), 4.28−4.39 (m, 0.5H), 4.52−4.60 (m, 0.5H), 4.91 (t, 0.5H, J＝ 7.5Hz), 4.99 (t, 0.5H, J＝ 7.0Hz), 5.93 (d, 0.5H, J＝ 7.0Hz), 5.99 (d, 0.5H, J＝ 7.5Hz), 6.05 (d, 0.5H, J＝ 7.5Hz), 6.22 (d, 0.5H, J＝ 7.5Hz), 6.50 (d, 0.5H, J＝ 7.9Hz), 6.66−6.79 (m, 2.5H), 7.07 (d, 0.5H, J＝ 7.9Hz), 7.15 (d, 0.5H, J＝ 7.5Hz), 7.23−7.46 (m, 6H), 7.73 (d, 1H, J＝ 7.9Hz), 7.84 (s, 0.5H), 7.84−7.89 (m, 1H), 8.42 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 552(M＋Na)。LC/MS：2.53分。
【０４７２】
実施例89  N1−[(2R,3R)−7−クロロ−5−メチル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(89)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−5−メチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(89b)(70mg、0.175ミリモル)、また溶媒としてジクロロメタン／DMFを使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、水性処理し、カラムクロマトグラフィー(30：1のメタノール／クロロホルム)により処理して表題化合物を(2S,3S)ジアステレオマーとの1：1混合物；固体(54mg、57％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.92 (d, 1.5H, J＝ 7.0Hz), 1.15 (d, 1.5H, J＝ 7.0 Hz), 3.42 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.11−4.22 (m, 1H), 4.72−4.78 (m, 1H), 5.11 (d, 1H, J＝ 7.5Hz), 5.75 (d, 0.5H, J＝ 7.9Hz), 5.94 (d, 0.5H, J＝ 7.9Hz), 6.30 (t, 1H), 6.67−6.78 (m, 2H), 7.27−7.36 (8H), 7.66 (d, 1H, J＝ 8.3Hz)。MS APCI, m/z ＝ 566(M＋Na)。LC/MS：2.78分。
【０４７３】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−5−メチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(89b)は次のようにして製造した：
【０４７４】
a. ベンジル[(2,3−シス)−7−クロロ−5−メチル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(89a)
実施例５のパートａに記載の手順と同様にして、アミド成分としてベンジル[(2,3−シス)−7−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(13b)(1.1ｇ、2.51ミリモル)を代用し、表題化合物(89a)(970mg、85％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 453(M＋Na)。LC/MS：3.04分。
【０４７５】
b. (2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−5−メチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(89b)
実施例41のパートｃに記載の手順と同様にして、保護アミン成分としてベンジル[(2,3−シス)−7−クロロ−5−メチル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(89a)(700mg、1.59ミリモル)を代用し、表題化合物(89b)(500mg、78％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ3.48 (s, 3H), 4.36 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 5.09 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.48 (m, 6H), 7.75 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.04 (bs, 3H)。MS APCI, m/z ＝ 319(M＋H)。LC/MS：1.82分。
【０４７６】
実施例90  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(90)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(90d)(70mg、0.189ミリモル)、また溶媒としてジクロロメタン／DMFを使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、水性処理した後、表題化合物を(2S,3S)ジアステレオマーとの1：1混合物；固体(96mg、99％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.03 (d, 1.5H, J＝ 6.6Hz), 1.21 (d, 1.5H, J＝ 7.0Hz), 3.43 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 4.31−4.44 (m, 0.5H), 4.50−4.59 (m, 0.5H), 4.86−4.97 (m, 1H), 5.75 (q, 1H), 6.01 (d, 0.5H, J＝ 7.5H), 6.20 (d, 0.5H, J＝ 7.9Hz), 6.54 (d, 0.5H, J＝ 7.9Hz), 6.65−6.80 (m, 3.5H), 6.92−7.46 (m, 6H), 7.72 (d, 1H, J＝ 7.5Hz), 7.80 (s, 0.5H), 7.82 (d, 1H, J＝ 8.3Hz), 8.31 (s, 05H)。MS APCI, m/z ＝ 514(M＋1)。LC/MS：2.43分。
【０４７７】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(90d)は次のようにして製造した：
【０４７８】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(2−フルオロフェニル)アクリレート(90a)
アルデヒド成分として2−フルオロベンズアルデヒド(596μL、5.50ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートａに記載の手順と同様にして、表題化合物(90a)を15％の(2E)−異性体で汚染された油状物(1.8ｇ、98％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 330(M＋1)。
【０４７９】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−フルオロフェニルアラニネート(90b)
メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(2−フルオロフェニル)アクリレート(90a)(1.8ｇ、5.5ミリモル)を使用すること(40時間攪拌した)を除けば実施例10のパートｂに記載の手順と同様にして、粗製表題化合物を得た。メタノール−エーテルから再結晶した後、表題化合物(90b)(1.2ｇ、49％)を白色の固体(95：5混合物(エリトロ：トレオ))として得た。MS APCI, m/z ＝ 455(M＋1)。LC/MS：2.69分。
【０４８０】
c. ベンジル[(2,3−シス)−2−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(90c)
実施例41のパートｂに記載の手順と同様にして、アニリン成分としてメチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−フルオロフェニルアラニネート(90b)(1.2ｇ、2.6ミリモル)を代用し、表題化合物(90c)(650mg、58％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 445(M＋Na)。LC/MS：2.77分。
【０４８１】
d. (2R,3R)−3−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(90d)
実施例41のパートｃに記載の手順と同様にして、保護アミン成分としてベンジル[(2,3−シス)−2−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(90c)(580mg、1.37ミリモル)を代用し、表題化合物(90d)(480mg、94％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.37 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.61 (d, 1H, J 7.0 Hz), 7.26−7.36 (m, 4H), 7.46−7.59 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 8.19 (bs, 3H), 10.95 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 289(M＋1)。LC/MS：1.51分。
【０４８２】
実施例91  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(91)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(91d)(70mg、0.189ミリモル)、また溶媒としてジクロロメタン／DMFを使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、水性処理した後、表題化合物を(2S,3S)ジアステレオマーとの1：1混合物；固体(64mg、66％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.98 (d, 1.5H, J＝ 6.6Hz), 1.18 (d, 1.5H, J＝ 7.0Hz), 3.43 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 4.17−4.27 (m, 0.5H), 4.45−4.54 (m, 0.5H), 4.83 (q, 1H), 5.28 (q, 1H), 5.82 (d, 0.5H, J＝ 6.6Hz), 6.06 (d, 0.5H, J＝ 7.0Hz), 6.41 (d, 0.5H, J＝ 7.0Hz), 6.65 (d, 0.5H, J＝ 7.0Hz), 6.72−6.79 (m, 3H), 6.98−7.16 (m, 3H), 7.20−7.31 (m, 1H), 7.37−7.44 (m, 3H), 7.70 (d, 1.5H, J＝ 7.5Hz), 8.17 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 536(M＋Na)。LC/MS：2.51分。
【０４８３】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(91d)は次のようにして製造した：
【０４８４】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−フルオロフェニル)アクリレート(91a)
アルデヒド成分として4−フルオロベンズアルデヒド(600μL、5.50ミリモル)を使用することを除けば実施例１のパートａに記載の手順と同様にして、表題化合物(91a)を15％の(2E)異性体で汚染された油状物(1.8ｇ、98％)として得た。MS APCI, m/z ＝ 330(M＋1)。
【０４８５】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−フルオロフェニルアラニネート(91b)
反応物質としてメチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−フルオロフェニル)アクリレート(91a)(1.8ｇ、5.5ミリモル)を使用すること(40時間攪拌した)を除けば実施例10のパートｂに記載の手順と同様にして、粗製表題化合物を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した後、表題化合物(91b)(1.3ｇ、52％)を白色の固体(97：3混合物(エリトロ：トレオ))として得た。MS APCI, m/z ＝ 455(M＋1)。LC/MS：2.69分。
【０４８６】
c. ベンジル[(2,3−シス)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(91c)
実施例41のパートｂに記載の手順と同様にして、アニリン成分としてメチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−フルオロフェニルアラニネート(91b)(1.3ｇ、2.86ミリモル)を代用し、表題化合物(91c)(900mg、73％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 445(M＋Na)。LC/MS：2.77分。
【０４８７】
d. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(91d)
実施例41のパートｃに記載の手順と同様にして、保護アミン成分としてベンジル[(2,3−シス)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(91c)(850mg、2.01ミリモル)を代用し、表題化合物(91d)(700mg、94％)を白色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 313(M＋Na)。LC/MS：1.57分。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.29 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.28 (d, 1H, J 7.0 Hz), 7.26−7.36 (m, 4H), 7.55 (m, 3H), 7.69 (d, 1H, J＝7.9 Hz), 8.06 (bs, 3H), 10.89 (s, 1H)。
【０４８８】
実施例92  N1−[(2R,3R)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(92)
N2下でジクロロメタン(12mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(92c)(0.127ｇ、0.30ミリモル)の攪拌スラリーをNMM(0.05mL、0.45ミリモル)で処理し、透明な溶液を氷浴で冷却した。N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(0.080ｇ、0.33ミリモル)、EDAC−HCl(0.0863ｇ、0.45ミリモル)およびNMM(0.05mL、0.45ミリモル)を連続して加え、混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)に分配した。洗浄(飽和NaHCO3およびブライン)した酢酸エチル溶液からの物質は２種のジアステレオマーの混合物であり、カラムクロマトグラフィー(溶離剤：3：1、2：1および1：1のヘキサン：酢酸エチル)により部分的に精製して白色の表題化合物を2R,3Rジアステレオマーとの9：1混合物(0.041ｇ、24％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.08 (d, 0.3H, J＝ 7.0Hz, 2R,3R ジアステレオマー), 1.21 (d, 3H, J＝ 7.0 Hz), 3.44 (s, 0.2H, 2R,3R ジアステレオマー), 3.48 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 5.66 (d, 1H, J＝ 8.3Hz), 5.99 (d, 1H, J＝ 7.0Hz), 6.54 (d, 1H, J＝ 7.5Hz), 6.79 (d, 1H, J＝ 7.9Hz), 6.9−7.0 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.50−7.56 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J＝ 7.9Hz), 7.85 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 566(M＋1)。HPLC方法Ａ：3.34分。
【０４８９】
必要な3−アミノ−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩は次のようにして製造した：
【０４９０】
a. メチルβ−[(2−アミノ−4−クロロフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2,5−ジフルオロフェニルアラニネート(92a)
方法Ｂに従って2−アミノ−4−クロロベンゼンチオール(5.0ｇ、31.3ミリモル)および(1a)(2.17ｇ、6.26ミリモル)から表題化合物を黄色の泡状物(2.68ｇ、85％)として得た。1H−NMR(メチル積分)により測定して物質のZ：E比は85：15であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.55 (s, 3H, Z異性体), 3.72 (s, 0.5H, E異性体), 4.37 (br. s, 2H), 4.85−4.9 (m, 2H), 5.0−5.15 (m, 2H), 5.73(d, 1H, J＝ 9.7Hz), 6.54 (dd, 1H, J＝ 8.3, 2.0Hz), 6.67 (d, 1H, J＝ 2.0Hz), 6.9−7.0 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J＝ 8.3Hz), 7.13−7.17 (m, 1H), 7.3−7.4 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 507(M＋1)。HPLC方法Ａ：3.62分。
【０４９１】
b. ベンジル[(2,3−シス)−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(92b)
キシレン(75mL)中における(91a)(2.68ｇ、5.29ミリモル)およびpTSA(0.1ｇ)の溶液を油浴中、150℃で３時間、次に170℃で２時間攪拌し、一晩放置し、沈殿した白色の固体(2.0ｇ)を集めた。その物質を温メチルエチルケトン(150mL)に溶解し、エチルエーテル(150mL)で処理し、冷蔵し、純粋な表題化合物を白色の固体(1.52ｇ、76％)として得た。融点233〜5℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.64 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.49 (d, 1H, J＝ 7.0Hz), 7.10 (d, 1H, J＝ 7.9Hz), 7.24−7.38 (m, 9H) 7.72 (d, 1H, J＝ 7.9Hz), 10.65 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 507(M＋1)。HPLC方法Ａ：3.62分。
【０４９２】
c. (2,3−シス)−3−アミノ−7−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(92c)
(92b)(1.0ｇ、2.1ミリモル)、酢酸(５mL)および30％HBr／酢酸(10mL)の混合物を60℃の油浴中で１時間攪拌し、冷却し、エチルエーテル(75mL)で処理し、白色の固体(0.86ｇ、97％)を集めた。融点254〜6℃(分解)。50℃／0.1トルで一晩乾燥した後、物質は１モルの酢酸を含有した。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.91 (s, 3H), 4.49 (d, 1H, J＝ 7.0Hz), 5.57 (d, 1H, J＝ 7.0Hz), 7.3−7.5 (m, 5H), 7.75 (d, 1H, J＝ 8.3Hz), 8.27 (br. S, 3H), 11.06 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 341(M＋1)。HPLC方法Ａ：2.22分。
【０４９３】
実施例93  N2−[(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソペンチル]−N1−[(6R,7R)−5−オキソ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−6−イル]−L−アラニンアミド(93)
アミン成分として(6,7−シス)−6−アミノ−7−フェニル−1,4−チアゼパン−5−オン(7d)(84.3mg、0.38ミリモル)、酸成分としてN−(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソペンチル−L−アラニン(85.4mg、0.42ミリモル)、そして溶媒としてDMF(３mL)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、水性処理し、カラムクロマトグラフィー(２％メタノール／クロロホルム)により処理した後、表題化合物を(6S,7S)ジアステレオマーとの1：1混合物(0.12ｇ、78％)；白色の固体、融点93〜9℃として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.94 (d, 6H, J＝ 6.1Hz), 1.20 (d, 1.5H, J＝ 7.5Hz), 1.31 (d, 1.5H, J＝ 7.0Hz), 1.4−1.65 (m, 2H), 1.75−1.9 (m, 1H), 2.77−2.94 (m, 2H), 3.0−3.1 (m, 1H), 3.7−3.9 (m, 2H), 4.04−4.11 (m, 1H), 4.34 (d,1H, J＝ 3.9Hz), 4.4−4.5 (m, 1H), 5.29−5.36 (m, 1H), 6.32−6.43 (m,1H), 6.90 (d, 0.5H), 6.99 (d, 0.5H), 7.08 (d, 0.5H), 7.22 (d, 0.5H), 7.28 (s, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 408(M＋1)。HPLC方法Ａ：2.26および2.31分に２個のピーク。
【０４９４】
実施例94  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,3R)−2−(3−メチル−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(94)
乾燥ジクロロメタン(７mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−メチル−2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(94d)(0.501ｇ、1.35ミリモル)、HOBt(0.237ｇ、1.76ミリモル)、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)(0.352ｇ、1.45ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.401ｇ、3.10ミリモル)の溶液に、EDAC−HCl(0.336ｇ、1.75ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で４時間攪拌し、次に直接シリカゲルフラッシュカラムに負荷し、それぞれ100mLの9：1、8：2および7：3(v/v)のジクロロメタン／酢酸エチルで溶離して表題化合物を油状物として得、それを10：1の石油エーテル／エーテルから結晶させて白色の固体である2R,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(285mg、41％)として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ0.97 (d, 1.5H, J＝ 7 Hz), 1.04 (d, 1.5H, J＝ 7 Hz), 1.98 (s, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 3.40 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 5.55 (d, 0.5H, J＝ 6.6 Hz), 5.59 (d, 0.5H, J＝ 7.0 Hz), 6.81−7.29 (m, 6H), 7.46−7.67 (m, 4H), 8.25 (t, 1H, J＝ 7.9 Hz), 10.50 (d, 1H, J＝ 5.7 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 516 (M＋1)。LC/MS：2.27分。
【０４９５】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−メチル−2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(94d)は次のようにして製造した：
【０４９６】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(3−メチル−2−チエニル)アクリレート(94a)
乾燥ジクロロメタン(100mL)中におけるN−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシントリメチルエステル(5.01ｇ、15.1ミリモル)および3−メチルチオフェン−2−カルボアルデヒド(4−メチルチオフェン−2−カルボアルデヒドとの7.5：1混合物、2.48ｇ、19.6ミリモル)の攪拌溶液を０℃まで冷却し、DBU(2.76ｇ、18.1ミリモル)で滴加処理した。混合物を周囲温度まで加温し、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチル(150mL)に取り、５％塩酸(２×75mL)で洗浄した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×75mL)、水(75mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20〜40％酢酸エチル／ヘキサン；グラジエント溶離)により精製して表題化合物(4.07ｇ、81％)をオレンジ色の油状物として得た。生成物は3−および4−メチルチオフェン異性体の混合物(6.8：1)である。1H NMR(主要な異性体)：(300 MHz, d6−DMSO) δ2.33 (s, 3H), 3.72, (s, 3H), 5.13 (bs, 2H), 7.01 (d, 1H, J＝5.3 Hz), 7.18−7.52 (m, 5H), 7.60−7.85 (m, 2H), 8.83 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 354(M＋Na)。LC/MS：2.43分。
【０４９７】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(3−メチル−2−チエニル)アラニネート(94b)
N2下で無水メタノール(50mL)中におけるメチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(3−メチル−2−チエニル)アクリレート(94a)(4.07ｇ、12.3ミリモル)およびトリエチルアミン(0.871ｇ、8.61ミリモル)の脱気した溶液に、2−アミノチオフェノール(6.14ｇ、49.1ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩加熱還流し、周囲温度まで冷却し、減圧下で蒸発させた。混合物を20％炭酸カリウム水溶液(100mL)および酢酸エチル(100mL)に分配した。有機相を分離し、20％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて5.62ｇのオレンジ色の油状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムに負荷し、20〜40％酢酸エチル／ヘキサン溶媒でグラジエント溶離して表題化合物を4−メチルチオフェン異性体との混合物(4.31ｇ、77％)として得た。混合物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MSAPCI, m/z ＝ 457 (M＋1)。LC/MS：2.74分。
【０４９８】
c. ベンジル[(2,3−シス)−2−(3−メチル−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(94c)
ｏ−キシレン(95mL)中におけるメチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(3−メチル−2−チエニル)アラニネート(94b)(4.31ｇ、9.44ミリモル)の懸濁液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸水和物(0.107ｇ、0.565ミリモル)を加えた。混合物を170℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(150mL)および５％塩酸(100mL)に分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、濃縮してオレンジ色の油状物を得た。20〜80％酢酸エチル／ヘキサン溶媒でグラジエント溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固体である表題化合物を4−メチルチオフェン異性体との9：1混合物(1.42ｇ、35％)として得た。1H NMR(主要な異性体)：(300 MHz, d6−DMSO) δ2.01 (s, 3H), 4.56 (t, 1H, J＝
7.5 Hz), 4.98 (s, 2H), 5.58 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 6.22(d, 1H, J＝ 7.9 Hz), 6.86 (d, 1H, J＝ 5.3 Hz), 7.19−7.52 (m, 9H), 7.66 (d, 1H, J＝ 7.5 Hz), 10.49 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 425 (M＋1)。LC/MS：2.52分。
【０４９９】
d. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−メチル−2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(94d)
ベンジル[(2,3−シス)−2−(3−メチル−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(94c)(1.37ｇ、3.22ミリモル)に、酢酸(10mL)中の4.1M HBrを加えた。攪拌した懸濁液は20分で均質な溶液になった。反応混合物をさらに２時間周囲温度で攪拌し、エーテルで希釈して白色の固体である表題化合物の臭化水素酸塩を4−メチルチオフェン異性体との9.3：1混合物(0.919ｇ、77％)として得た。1H NMR(主要な生成物)：(300 MHz, d6−DMSO) δ2.23 (s, 3H), 4.24 (d, 1H, J＝ 6.6 Hz), 5.69 (d, 1H, J＝ 6.6Hz), 6.91 (d, 1H, J＝ 4.8 Hz), 7.23−7.33 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.61 (d, 1H, J＝ 4.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J＝ 7.5 Hz), 8.09 (bs, 2H), 10.87 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 291 (M＋1)。LC/MS：1.55分。
【０５００】
実施例95  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,3R)−2−(4−メチル−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(95)
実施例94の方法に従って、乾燥ジクロロメタン(２mL)中で(2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−メチル−2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(95e)(97.0mg、0.261ミリモル)、HOBt(51.0mg、0.377ミリモル)、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン1e(69.0mg、0.284ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(77.8mg、0.602ミリモル)およびEDAC−HCl(64.5mg、0.336ミリモル)を使用して表題化合物を合成した。10〜50％酢酸エチル／ジクロロメタン溶媒でグラジエント溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固体である表題化合物を2R,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(87mg、64％)として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.05 (d, 1.5H, J＝7 Hz), 1.09 (d, 1.5H, J＝7 Hz), 2.15 (s,
1.5H), 2.17 (s, 1.5H), 3.42 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.89−7.29 (m, 7H), 7.47−7.75 (m, 3H), 8.27 (d, 0.5H, J＝ 7.5 Hz), 8.37 (d, 0.5H, J＝ 7.5 Hz), 10.50 (s, 0.5H), 10.54 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 516 (M＋1)。LC/MS：2.35分。
【０５０１】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−メチル−2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(95e)は次のようにして製造した：
【０５０２】
a. 4−メチルチオフェン−2−カルボアルデヒド(95a)
Jean SiceのJ. Org. Chem. 19,70(1954年)で開示された方法に従って、表題化合物を所望の異性体および3−メチルチオフェン−2−カルボアルデヒドの4：1混合物として製造した。
【０５０３】
b. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−メチル−2−チエニル)アクリレート(95b)
乾燥ジクロロメタン(100mL)中におけるN−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシントリメチルエステル(5.01ｇ、15.1ミリモル)および4−メチルチオフェン−2−カルボアルデヒド(95a)(2.50ｇ、19.8ミリモル)の攪拌溶液を０℃まで冷却し、DBU(2.76ｇ、18.1ミリモル)で滴加処理した。混合物を周囲温度まで加温し、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチル(150mL)に取り、５％塩酸(２×100mL)で洗浄した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×150mL)、水(200mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、蒸発させた。残留物を4：1(v/v)の酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により精製して表題化合物(3.38ｇ、67％)を単独の生成物として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ2.20 (s, 3H), 3.70, (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.20−7.52 (m, 7H), 7.69 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 354 (M＋Na)。LC/MS：2.43分。
【０５０４】
c. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(4−メチル−2−チエニル)アラニネート(95c)
実施例94bの方法に従って、無水メタノール(41mL)中でメチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−メチル−2−チエニル)アクリレート(95b)(3.38ｇ、10.2ミリモル)、トリエチルアミン(0.722ｇ、7.14ミリモル)および2−アミノチオフェノール(6.43ｇ、51.4ミリモル)を使用して表題化合物を製造した。粗生成物を4：1(v/v)の石油エーテル／エーテルから結晶させて表題化合物(2.74ｇ、59％)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ2.04 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.56 (t, 1H, J＝ 8.3 Hz), 4.85 (d, 1H, J＝ 7.9 Hz), 5.09 (m, 2H), 5.42 (bs, 2H), 6.36 (t, 1H, J＝ 7.5 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J＝ 7.9 Hz), 6.94−7.02 (m, 3H), 7.30−7.42 (m, 5H), 8.21 (d, 1H, J＝ 9.3 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 457 (M＋1)。LC/MS：2.64分。
【０５０５】
d. ベンジル[(2,3−シス)−2−(4−メチル−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(95d)
実施例94cの方法に従って、メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(4−メチル−2−チエニル)アラニネート(95c)(2.71ｇ、5.93ミリモル)、p−トルエンスルホン酸水和物(0.0882ｇ、0.464ミリモル)およびｏ−キシレン(60mL)を使用して表題化合物を製造した。反応混合物を一晩加熱還流した。粗生成物をエタノール／エーテル／石油エーテルで処理すると固体の不純物が沈殿し、それをろ去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させて黄色の固体(189mg、7％)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ2.17 (s, 3H), 4.49 (dd, 1H, J＝ 7.5, J＝ 6.6 Mz), 4.99 (m, 2H), 5.42 (d, 1H, J＝ 6.6 Hz), 6.23 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.20−7.52 (m, 8H), 7.65 (d, 1H, J＝ 7.5 Hz), 10.48 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 447 (M＋Na)。LC/MS：2.66分。
【０５０６】
e. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−メチル−2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(95e)
実施例94dの方法に従って、酢酸(4.0mL)中でベンジル[(2,3−シス)−2−(4−メチル−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(95d)(189mg、0.444ミリモル)および4.1M HBrを使用して表題化合物を製造した。表題化合物を臭化水素酸塩(97mg、59％)として単離した。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ2.22 (s, 3H), 4.25 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.20−7.70 (m, 5H), 8.15 (bs, 2H), 10.85 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 291 (M＋1)。LC/MS：1.43分。
【０５０７】
実施例96  メチル5−[(2S,3R)−3−(N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニルアミノ)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−2−イル]チオフェン−3−カルボキシレート(96)
実施例94の方法に従って、乾燥ジクロロメタン(５mL)中でメチル5−[(2,3−シス)−3−アミノ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−2−イル]チオフェン−3−カルボキシレート臭化水素酸塩(96e)(200mg、0.482ミリモル)、HOBt(93.4mg、0.691ミリモル)、N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン1e(128mg、0.526ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(143mg、1.11ミリモル)およびEDAC−HCl(127mg、0.665ミリモル)を使用して表題化合物を合成した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20〜80％酢酸エチル／ヘキサン溶媒；グラジエント溶離)により精製して白色の固体である表題化合物を2R,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(151mg、56％)として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.05 (d, 1.5H, J＝ 7 Hz), 1.09 (d, 1.5H, J＝ 7.1 Hz), 3.35−3.51 (m, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.79 (s, 1.5H), 4.20−4.36 (m, 1H), 4.66−4.74 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 6.90−7.31 (m, 5H), 7.43−7.69 (m, 4H), 7.84 (d, 0.5H, J＝ 7 Hz), 8.22 (d, 0.5H, J＝ 7 Hz), 8.32 (s, 1H), 10.56 (s, 0.5H), 10.57 (s, 0.5H)。MS APCI, m/z ＝ 516 (M＋1)。LC/MS：2.35分。
【０５０８】
出発物質アミンのメチル5−[(2S,3R)−3−アミノ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−2−イル]チオフェン−3−カルボキシレート臭化水素酸塩(96e)は次のようにして製造した：
【０５０９】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−ブロモ−2−チエニル)アクリレート(96a)
実施例94aの方法に従って、乾燥ジクロロメタン(200mL)中でN−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシントリメチルエステル(10.0ｇ、30.2ミリモル)、4−ブロモチオフェン−2−カルボアルデヒド(7.52ｇ、39.4ミリモル)およびDBU(5.34ｇ、35.1ミリモ
ル)を使用して表題化合物を製造した。4：1(v/v)のヘキサン／酢酸エチルから再結晶して表題化合物(8.13ｇ、20.5ミリモル、68％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ3.71 (s, 3H), 5.12 (bs, 2H), 7.10−7.51 (bm, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.98 (bs, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 354, 352。LC/MS：2.53分。
【０５１０】
b. メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(4−ブロモ−2−チエニル)アラニネート(96b)
実施例94bの方法に従って、無水メタノール(80mL)中でメチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−ブロモ−2−チエニル)アクリレート(96a)(8.13ｇ、20.5ミリモル)、トリエチルアミン(1.43ｇ、14.1ミリモル)および2−アミノチオフェノール(14.0ｇ、112ミリモル)を使用して表題化合物を製造した。4：1(v/v)のヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体を得、それを6：1(v/v)のヘキサン／酢酸エチルから再結晶して表題化合物(4.90ｇ、46％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ3.44 (s, 3H), 4.63 (t, 1H, J＝ 8.1 Hz), 4.92 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 5.09 (m, 2H), 5.46 (bs, 2H), 6.38 (t, 1H, J＝ 7.5 Hz), 6.66 (d, 1H, J＝ 8.3 Hz), 6.80 (s, 1H), 6.99−7.03 (m, 2H), 7.32−7.39 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J＝ 9.2Hz)。MS APCI, m/z ＝ 521, 523。LC/MS：2.71分。
【０５１１】
c. ベンジル[(2,3−シス−)2−(4−ブロモ−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(96c)
実施例94cの方法に従って、メチルβ−[(2−アミノフェニル)チオ]−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(4−ブロモ−2−チエニル)アラニネート(96b)(4.79ｇ、9.19ミリモル)、ｐ−トルエンスルホン酸水和物(0.101ｇ、0.532ミリモル)およびｏ−キシレン(90mL)を使用して表題化合物を製造した。反応混合物を170℃で２時間加熱し、次に周囲温度で２日間置いた。得られた沈殿物をろ過し、ｏ−キシレンおよびエーテルで洗浄して表題化合物(3.99ｇ、89％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.52−4.56 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.46 (d, 1H, J＝ 6.6 Hz), 6.76 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.20−7.36 (m, 7H), 7.51 (t, 1H, J＝ 7.6 Hz), 7.66 (d, 1H, J＝ 7.5 Hz), 7.69 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 489, 491。LC/MS：2.76分。
【０５１２】
d. メチル5−((2,3−シス)−3−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−2−イル)チオフェン−3−カルボキシレート(96d)
1：1(v/v)の無水メタノール／DMSO(19mL)中におけるベンジル[(2,3−シス)−2−(4−ブロモ−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(96c)(0.502ｇ、1.02ミリモル)およびトリエチルアミン(0.145ｇ、1.43ミリモル)の脱気した溶液に、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(42.4mg、0.103ミリモル)およびパラジウム(II)アセテート(21.8mg、0.0972ミリモル)を加えた。反応混合物COでパージし、CO雰囲気下で２日間75℃に加熱した。冷却した後、メタノール(20mL)を加え、反応混合物を珪藻土を通してろ過した。ろ液を水(100mL)および酢酸エチル(100mL)に分配した。有機相を水(４×200mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて赤褐色の油状物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20〜60％酢酸エチル／ヘキサン溶媒；グラジエント溶離)により精製して表題化合物(201mg、42％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ3.80 (s, 3H), 4.53−4.57 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.50 (d, 1H, J＝ 6.6 Hz), 6.66 (d, 1H, J＝ 7.0 Hz), 7.09−7.31 (m, 7H), 7.49−7.54 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J＝ 7.4 Hz), 8.33 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 469 (M＋1)。LC/MS：2.58分。
【０５１３】
e. メチル5−[(2,3−シス)−3−アミノ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−2−イル]チオフェン−3−カルボキシレート臭化水素酸塩(96e)
実施例94dの方法に従って、酢酸(5.0mL)中でメチル5−((2,3−シス)−3−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−2−イル)チオフェン−3−カルボキシレート(96d)(245mg、0.523ミリモル)および4.1M HBrを使用して表題化合物を製造した。表題化合物を臭化水素酸塩(200mg、0.481ミリモル、92％)として単離した。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ3.82 (s, 3H), 4.32 (d, 1H, J＝6.1 Hz), 5.63 (d, 1H, J＝6.2 Hz), 7.25−7.36 (m, 2H), 7.53−7.73 (m, 3H), 8.21 (bs, 2H), 8.44 (s, 1H), 10.92 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 291 (M＋1)。LC/MS：1.43分。
【０５１４】
実施例97  N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−(フェニルアセチル)−L−アラニンアミド(97)
ジクロロメタン(10mL)中におけるN1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド97b(162mg)、HOBt(74mg)、フェニル酢酸(75mg)およびEDAC−HCl(105mg)の溶液に、トリエチルアミン(202mg)を加えた。混合物を窒素下、室温で16時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィー(1：1のヘキサン：酢酸エチル)により精製して表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物；白色の固体(117mg)として得た。融点114〜124℃。H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ0.913 (d, 1.5H, J＝7 Hz), 1.01 (d, 1.5H, J＝7 Hz), 4.12 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 7.15−7.52 (m, 14H), 8.08 (d, 0.5H, J＝7Hz), 8.22 (d, 0.5H, J＝7 Hz), 10.53 (br, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 460 (M＋1)。LC/MS：2.17分。
【０５１５】
出発物質アミンのN1−[(2S,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(97b)は次のようにして製造した：
【０５１６】
a. N2−[t−ブトキシカルボニル]−N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(97a)
ジクロロメタン(10mL)中における(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(9d)(303mg)、HOBt(216mg)、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラニン(284mg)、4−ジメチルアミノピリジン(2mg)およびEDAC−HCl(288mg)の溶液に、トリエチルアミン(404mg)を加えた。混合物を窒素下、室温で16時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィー(1：1のヘキサン：酢酸エチル)により精製して表題化合物(440mg)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ0.88 (d, 1.5H, J＝7 Hz), 0.95 (d, 1.5H, J＝7 Hz), 1.30 (2つの ピーク, 9H), 3.73 (t, 0.5H J＝ 7Hz), 3.90 (t, 0.5H, J ＝ 7Hz), 4.66 (m, 1H), 5.14(t, 1H, J＝ 6Hz), 6.61−7.53 (m, 10H), 7.7 (d, 1H, J＝6 Hz),10.55 (d, 1H, J＝5 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 342 (M−99)。LC/MS：2.31分。
【０５１７】
b. N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(97b)
トリフルオロ酢酸(10mL)中におけるN2−[t−ブトキシカルボニル]−N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(97a)(440mg)の溶液を10分間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた物質を15％炭酸カリウム溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(150mL)で２回抽出した。ジクロロメタン層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の物質(325mg)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ0.90 (d, 1.5H, J＝7 Hz), 0.98 (d, 1.5H, J＝7 Hz), 3.11 (h, 1H J＝ 7 Hz), 4.66 (m, 1H), 5.15(t, 1H, J＝ 6 Hz), 7.13−7.76 (m, 11H),10.5 (br., 1H)。MS APCI, m/z ＝ 342 (M＋1)。LC/MS：1.59分。
【０５１８】
実施例98  N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−3−イル]−N2−(2−フェニルエチル)−L−アラニンアミド(98)
20mLのメタノール中におけるN1−[(2,3シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(97b)(618mg)の溶液を、フェニルアセトアルデヒド(220mg)、酢酸(0.6mL)、次にシアノホウ水素化ナトリウム(200mg)で処理し、得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。その後、反応混合物を2M HCl (１mL)で処理し、30分間攪拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。20％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、ジクロロメタン層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。2：1のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して精製した生成物を得、それをメタノール(２mL)に溶解し、エーテル中のHClで処理した。エーテル(150mL)で希釈し、１時間攪拌した後、ろ過により固体を集めて表題化合物の塩酸塩を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(435mg)として得た；白色の固体、融点184〜195℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 0.99 (d, 1.5H, J＝7 Hz), 1.25 (d, 1.5H, J＝7 Hz), 2.9 (m, 4H), 4.66 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.77 (m,1H), 5.20 (m, 1H), 7.04−7.54 (m, 12H), 7.70 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.86 (br, 1H), 9.50 (br., 1H), 10.60(m,1H)。MS APCI, m/z＝446(M＋1)。LC/MS：2.17分。
【０５１９】
実施例99  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,3R)−4−オキソ−2−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(99)
(2,3−シス)−3−アミノ−2−(2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(99c)(52mg)をアミン成分として使用し、またN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)を酸成分として使用することを除けば97について記載した方法と同様にして表題化合物を(2R,3R)ジアステレオマーとの1：1混合物として得た；白色の固体(79mg)、融点117〜119℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.087
(m, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.44(d, 1H, J＝ 7 Hz), 6.89−7.22 (m, 8H), 7.45 (m, 2H), 7.65(d,1H, J＝ 8 Hz), 8.22 (2つの d, 1H, J＝ 7Hz),
10.43(m,1H)。MS APCI, m/z ＝ 524 (M＋Na)。LC/MS：2.20分。
【０５２０】
出発物質アミンの(2R,3S)−3−アミノ−2−(2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩は次のようにして製造した：
【０５２１】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(2−チエニル)アクリレート(99a)
乾燥した反応容器において2−チオフェンカルボキシアルデヒド(336mg)をジクロロメタン(２mL)中におけるN−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシントリメチルエステル(762mg)の溶液、次にジクロロメタン(２mL)中におけるDBU(304mg)の溶液で処理した。反応混合物を２時間攪拌し、所望の生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。20：1のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して所望の生成物(530mg)を得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.795 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.99 (br., 1H), 7.07 (m, 1H), 7.34 (m, 7H), 7.49 (d, 1H, J ＝ 5Hz), 7.77 (s,1H)。LC/MS：2.32分。
【０５２２】
b. ベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(99b)
MeOH(２mL)中におけるトリエチルアミン(101mg)および2−アミノチオフェノール(375mg)の溶液をMeOH(５mL)中におけるメチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(2−チエニル)アクリレート(99a)の溶液に加えた。反応混合物を60℃まで16時間加熱し、固体生成物をろ過し、キシレン(10mL)に溶解した。pTSA(10mg)で処理した後、反応混合物を２時間加熱還流した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して表題化合物を白色の固体(142mg)として得た。融点184〜195℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 4.518 (t, 1H, J＝ 7 Hz), 4.99 (s, 2H), 5.52 (d,1H, J ＝ 7 Hz), 6.89−7.29 (m, 9H), 7.53 (m, 2H), 6.65 (d,1H, J＝ 8Hz), 10.49 (s, 1H)。LC/MS：2.47分。
【０５２３】
c. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(99c)
酢酸(１mL)中の30％臭化水素酸中におけるベンジル[(2R,3S)−4−オキソ−2−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(99b)(142mg)の溶液を１時間攪拌し、エーテル(35mL)で希釈した。沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、20％炭酸ナトリウム溶液中で懸濁し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物(52mg)を得た。この物質をさらに特性決定することなく使用した。
【０５２４】
実施例100  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−(3−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(100)
(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(100c)(147mg)をアミン成分として使用し、またN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)を酸成分として使用することを除けば97について記載した方法と同様にして表題化合物を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物；白色の固体(212mg)として得た。融点117〜122℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.03 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 6.90−7.36 (m, 7H), 7.52 (m, 4H), 7.65 (d,1H, J＝ 9Hz), 8.28 (２個のd, 1H, J＝ 7Hz), 10.51 (d, 1H, J ＝ 12Hz)。MS APCI, m/z ＝ 501 (M＋1)。LC/MS：2.20分。
【０５２５】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(100c)は次のようにして製造した：
【０５２６】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(3−チエニル)アクリレート(100a)
3−チオフェンカルボキシアルデヒド(762mg)をアルデヒド成分として使用することを除けば(99a)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(549mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.795 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.99 (br., 1H), 7.07 (m, 1H), 7.34(m,
7H), 7.49(d, 1H, J ＝ 5Hz), 7.77(s, 1H)。LC/MS：2.32分。
【０５２７】
b. ベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(3−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(100b)
メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(3−チエ  ニル)アクリレート(100a)(549mg)を出発物質として使用することを除けば(99 b)の製造で使用した方法と同様にして表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 4.5 (t, 1H, J＝ 7 Hz), 4.96 (s, 2H), 5.33 (d, 1H, J ＝ 7 Hz), 6.10 (d, 1H, J＝ 7
Hz), 7.14−7.30 (m, 8H), 7.50 (m,   3H), 6.65 (d,1H, J＝ 8 Hz), 10.47 (s, 1H)。LC/MS：2.56分。
【０５２８】
c. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(100c)
ベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(3−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(100b)を出発物質として使用することを除けば(99c)の製造で使用した方法と同様にして表題化合物(147mg)を得た。この物質をさらに
特性決定することなく使用した。
【０５２９】
実施例101  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,3R)−2−(2−フリル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(101)
(2,3−シス)−3−アミノ−2−(2−フリル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(101c)(56mg)をアミン成分として使用し、またN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)を酸成分として使用することを除けば(97)について記載した方法と同様にして表題化合物を2R,3Sジアステレオマーとの1：1混合物；白色の固体(44mg)として得た。融点125〜130℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.01 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.5 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.5 (m, 2H), 7.75 (m, 3H), 8.25 (２個のd, 1H, J＝ 7 Hz),10.45 (d, 1H, J ＝ 12 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 508 (M＋Na)。LC/MS：2.20分。
【０５３０】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(2−フリル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(101c)は次のようにして製造した：
【０５３１】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(2−フリル)アクリレート(101a)
2−フリルカルボキシアルデヒド(288mg)をアルデヒド成分として使用することを除けば(99a)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(530mg)を得た。1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ3.788 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.29 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.73 (br., 1H), 6.94 (s, 1H), 7.37 (m, 6H)。LC/MS：2.27分。
【０５３２】
b. ベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(2−フリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(101b)
メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(2−フリル)アクリレート101a(530mg)を出発物質として使用することを除けば(99b)の製造で使用した方法と同様にして表題化合物を白色の固体(94mg)として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.51 (t, 1H, J＝ 7 Hz), 4.98 (s, 2H), 5.32 (d,1H, J ＝ 7 Hz), 6.52 (m, 2H), 6.90−7.66 (m, 11H), 10.43 (s, 1H)。LC/MS：2.31分。
【０５３３】
c. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(2−フリル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(101c)
ベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(2−フリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(101b)を出発物質として使用することを除けば(99c)の製造で使用した方法と同様にして表題化合物(56mg)を得た。この物質をさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
【０５３４】
実施例102  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2S,3R)−2−(3−フリル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(102)
(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−フリル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(102c)(80mg)をアミン成分として使用し、またN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)を酸成分として使用することを除けば97について記載した方法と同様にして表題化合物を2R,3Sジアステレオマーとの1：1混合物として得た。白色の泡状物(144mg)、融点115〜120℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ0.93 (m, 3H), 3.29 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.59 (m,3H), 8.29 (２個のd, 1H, J＝ 7 Hz),10.42 (d,1H, J ＝ 13 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 508(M＋Na)。LC/MS：2.31分。
【０５３５】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−フリル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(102c)は次のようにして製造した：
【０５３６】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(3−フリル)アクリレート(102a)
3−フリルカルボキシアルデヒド(288mg)をアルデヒド成分として使用することを除けば(99a)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(531mg)を得た。1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ3.79 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.12 (br., 1H), 6.57 (s, 1H), 7.36(m, 7H),
7.68(s, 1H)。LC/MS：2.24分。
【０５３７】
b. ベンジル[(2R,3S)−4−オキソ−2−(3−フリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(102b)
メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(3−フリル)アクリレート(102a)(530mg)を出発物質として使用することを除けば(99b)の製造で使用した方法と同様にして表題化合物を白色の固体(235mg)として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.66 (t, 1H, J＝4 Hz), 4.97 (s, 2H), 5.20(d, 1H, J ＝ 6 Hz), 6.38 (d, 2H, J ＝ 7 Hz), 6.5(s, 1H), 7.07−7.75 (m, 11H), 10.44 (s, 1H)。LC/MS：2.32分。
【０５３８】
c. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(3−フリル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(102c)
ベンジル[(2R,3S)−4−オキソ−2−(3−フリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(102b)を出発物質として使用することを除けば(99c)の製造で使用した方法と同様にして表題化合物(80mg)を得た。この物質をさらに特性決定することなく使用した。
【０５３９】
実施例103  N1−[(2S,3R)−2−(5−ブロモ−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(103)
(2,3−シス)−3−アミノ−2−(5−ブロモ−2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(103c)(460mg)をアミン成分として使用し、またN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)を酸成分として使用することを除けば(97)について記載した方法と同様にして表題化合物を2R,3Sジアステレオマー(357mg)との1：1混合物として得た。白色の固体、融点139〜140℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.09 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.87−7.25 (m, 6H), 7.42 (t, 1H, J ＝ 11Hz), 7.64−7.83 (m, 2H), 8.31 (２個のd, 2H, J ＝ 7 Hz), 10.55 (d, 1H, J ＝ 8 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 582 (M＋1)。LC/MS：2.41分。
【０５４０】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(5−ブロモ−2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(103c)は次のようにして製造した：
【０５４１】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(5−ブロモ−2−チエニル)アクリレート(103a)
反応生成物をDowexイオン交換樹脂50X2−200に通し、5−ブロモ−2−チオフェンカルボキシアルデヒド(955mg)をアルデヒド成分として使用することを除けば(99a)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(1.80g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.79 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.93 (br., 1H), 6.95 (m, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.70 (s, 1H)。LC/MS：2.36分。
【０５４２】
b. ベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(5−ブロモ−2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(103b)
メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(5−ブロモ−2−チエニル)アクリレート(103a)(1.8ｇ)を出発物質として使用することを除けば(99b)の製造で使用した方法と同様にして表題化合物(651mg)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.93 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.11 (br., 1H), 5.46 (d, 1H, J ＝ 6 Hz), 6.55 (d, 1H, J ＝ 7 Hz), 7.11 (d, 1H, J ＝ 4 Hz), 7.13−7.74 (m, 10H), 10.51(s, 1H)。LC/MS：2.66分。
【０５４３】
c. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(5−ブロモ−2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(103c)
ベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(5−ブロモ−2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(103b)を出発物質として使用することを除けば(99c)の製造で使用した方法と同様にして表題化合物(460mg)を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０５４４】
実施例104  N1−[(2S,3R)−2−(4−ブロモ−2−チエニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニンアミド(104)
(2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−ブロモ−2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン(104c)(320mg)をアミン成分として使用し、またN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アラニン(1e)を酸成分として使用することを除けば(97)について記載した方法と同様にして表題化合物を2R,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(357mg)として得た。白色の固体、融点145〜155℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ1.09 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 6.90−7.30 (m, 6H), 7.50 (t, 1H, J ＝ 7.5 Hz), 7.657 (m, 2H), 7.88 (d, 1H, J＝ 7.5 Hz), 8.31(２個のd, 2H, J ＝ 7 Hz), 10.55(d, 1H, J ＝ 8Hz)。MS APCI, m/z ＝ 582 (M＋1)。LC/MS：2.37分。
【０５４５】
出発物質アミンの(2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−ブロモ−2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(104c)は次のようにして製造した：
【０５４６】
a. メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−ブロモ−2−チエニル)アクリレート(104a)
反応生成物をDowexイオン交換樹脂50X2−200に通し、4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシアルデヒド(955mg)をアルデヒド成分として使用することを除けば(99a)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(1.52ｇ)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.79 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 5.99 (br., 1H), 7.20−7.37 (m, 7H), 7.67 (s, 1H)。LC/MS：2.37分。
【０５４７】
b. ベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(4−ブロモ−2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(104b)
メチル(2Z)−2−｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝−3−(4−ブロモ−2−チエニル)アクリレート(104a)(1.8ｇ)を出発物質として使用することを除けば(99b)の製造で使用した方法と同様にして表題化合物(528mg)を得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.51 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.47 (d, 1H, J＝6 Hz), 6.74 (d, 1H, J ＝ 7 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.32 (m, 7H), 7.51 (t,1H, J ＝ 5 Hz), 7.689 (m, 2H), 10.51 (s, 1H)。LC/MS：2.63分。
【０５４８】
c. (2,3−シス)−3−アミノ−2−(4−ブロモ−2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩104c
ベンジル[(2,3−シス)−4−オキソ−2−(4−ブロモ−2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]カルバメート(104b)を出発物質として使用することを除けば(99c)の製造で使用した方法と同様にして表題化合物(460mg)を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０５４９】
実施例105  N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−フェニルアラニンアミド)(105)
N−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−フェニルアラニンアミド(105a)をアミン成分として使用し、また3,5−ジフルオロフェニル酢酸を酸成分として使用することを除けば(97)について記載した方法と同様にして表題化合物を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(58mg)として得た。白色の固体、融点115〜120℃。1H NMR(300 MHz, d6−DMSO) δ4.45 (m, 1H), 4.75
(m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.95−7.90 (m, 16H), 8.25 (２個のd, 1H, J＝ 8 Hz),10.5 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 572 (M＋1)。LC/MS：2.68分。
【０５５０】
出発物質アミンのN−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−フェニルアラニンアミド(105a)は次のようにして製造した：
【０５５１】
a. N−[(2S,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−フェニルアラニンアミド(105a)
10mLのTHF中における(2S,3S)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(9d)(91mg)の溶液にFmoc−Phe−Opfp(185mg)、次にDIEA(58μL)を加えた。反応混合物を30分間攪拌し、DBU(0.1mL)で処理し、10分間攪拌した。このようにして生成した物質をさらに精製または特性決定することなく次の工程で使用した。
【０５５２】
実施例106  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]グリシンアミド(106)
N−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]グリシンアミド(106a)をアミン成分として使用し、また3,5−ジフルオロフェニル酢酸を酸成分として使用することを除けば(97)について記載した方法と同様にして表題化合物を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(80mg)として得た。白色の固体、融点125〜130℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.76 (t, 1H, J ＝ 7 Hz), 5.12 (d, 1H, J ＝ 7 Hz), 6.91−7.49 (m, 12H), 7.67 (d, 1H, J ＝ 7Hz), 8.25 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 482(M＋1)。LC/MS：2.27分。
【０５５３】
出発物質アミンのN−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−フェニルアラニンアミド(106a)は次のようにして製造した：
【０５５４】
a. N−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]グリシンアミド(106a)
Fmoc−Phe−Opfpの代わりにFmoc−Gly−Opfp(153mg)を使用することを除けば(105a)の製造と同様の方法を使用した。このようにして生成した物質をさらに精製または特性決定することなく次の工程で使用した。
【０５５５】
実施例107  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−バリンアミド(107)
(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(9d)(105mg)をアミン成分として使用し、またN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−バリン(107b)(81mg)を酸成分として使用することを除けば(97)について記載した方法と同様にして表題化合物を(2S,3S)ジアステレオマーとの1：1混合物(91mg)を得た。白色の固体、融点110〜115℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.76 (t, 1H, J ＝ 7 Hz), 5.12(d, 1H, J ＝ 7 Hz), 6.91−7.49 (m, 12H), 7.67 (d, 1H, J ＝ 7Hz), 8.25 (s, 1H),10.49 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 524(M＋1)。LC/MS：2.54分。
【０５５６】
出発物質の酸であるN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−バリン(107b)は次のようにして製造した：
【０５５７】
a. メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−バリネート(107a)
ジクロロメタン(6mL)中におけるメチル−L−バリネート塩酸塩(168mg)の溶液にHOBt (135mg)、3,5−ジフルオロフェニル酢酸(172mg)、EDCI(191mg)およびDIEA(0.522mL)を加えた。反応混合物を16時間攪拌し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、５％塩酸(10mL)および10％炭酸カリウム(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した後、表題化合物(272mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.87 (d, 1.5H, J ＝ 7 Hz), 0.89 (d, 1.5H, J ＝ 7Hz), 2.01 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.63 (s, 3H),4.18 (d,d, 1H, J ＝ 6 Hz, J ＝ 8 Hz), 7.0 (m, 3H), 8.45 (d, 1H, J ＝ 8 Hz)。MS APCI, m/z ＝ 244(M＋1)。LC/MS：1.97分。
【０５５８】
b. N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−バリン(107b)
メタノール(10mL)中におけるメチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−バリネート(107a)の溶液を1N水酸化ナトリウム溶液(２mL)で処理し、２時間攪拌した。その後、反応混合物を1N塩酸溶液で酸性にし、飽和塩化ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した後、表題化合物(210mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)) δ0.87 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.15 (t, 1H, J ＝ 8 Hz), 7.07 ( m, 3H), 8.30 (m, 1H), 12.61 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 226(M＋1)。LC/MS：1.84分。
【０５５９】
実施例108  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−バリンアミド(108)
(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(9d)(105mg)をアミン成分として使用し、またN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−ロイシン(108b)(85mg)を酸成分として使用することを除けば(97)について記載した方法と同様にして表題化合物を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(107mg)として得た。白色の固体、融点180〜190℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.76 (t, 1H, J ＝ 7 Hz), 5.12 (d, 1H, J ＝ 7 Hz), 6.91−7.49(m, 12H), 7.67 (d, 1H, J ＝ 7 Hz), 8.25 (s, 1H),10.49 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 538(M＋1)。LC/MS：2.65分。
【０５６０】
出発物質の酸であるN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−ロイシン(108b)は次のようにして製造した：
【０５６１】
a. メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−ロイシネート(108a)
メチル−L−バリネート塩酸塩の代わりにメチル−L−ロイシネート塩酸塩(182mg)を使用することを除けば(107a)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(280mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.69 (d, 3H, J ＝ 6 Hz), 0.81(d, 3H, J ＝ 6 Hz), 1.48 (m, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 7.07 ( m, 3H), 8.54 (d, 1H, J ＝ 8 Hz)。MS APCI, m/z＝300(M＋1)。LC/MS：2.15分。
【０５６２】
b. N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−ロイシン(108b)
メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−バリネートの代わりにメチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−ロイシネート(108a)(280mg)を使用することを除けば(107b)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(216mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.83 (d, 3, J ＝ 6 Hz), 0.89 (d, 3H, J ＝ 6 Hz), 1.51(m, 3H),
3.52(s, 2H), 4.22 (m, 1H), 7.07 ( m, 3H), 8.41 (d, 1H, J ＝ 8 Hz), 12.54 (s, 1H)。
【０５６３】
実施例109  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−メチオニンアミド(109)
アミン成分として(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(9d)(105mg)を使用し、また酸成分としてN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−メチオニン(109b)(91mg)を使用することを除けば(97)について記載した方法と同様にして表題化合物を(2S,3S)ジアステレオマーとの1：1混合物(63mg)として得た。白色の固体、融点85〜90℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 1.55 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 4.26 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.17 (d, 1H, J＝ 7 Hz), 5.829 (d, 1H, j＝ 6 Hz), 6.89−7.79 (m, 12H), 8.21(m, 1H),10.53 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 556(M＋1)。LC/MS：2.55分。
【０５６４】
出発物質の酸であるN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−メチオニン(109b)は次のようにして製造した：
【０５６５】
a. メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−メチオニネート(109a)
メチル−L−バリネート塩酸塩の代わりにメチル−L−メチオニン塩酸塩(214mg)を使用することを除けば(107a)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(300mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.178 (t, 3H, J ＝ 7 Hz), 1.93 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 7.07 ( m, 3H), 8.54 (d, 1H, J ＝ 8 Hz)。LC/MS：2.28分。
【０５６６】
b. N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−メチオニン(109b)
メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−バリネートの代わりにメチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−メチオニネート(109a)(300mg)を使用することを除けば(107b)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(237mg)を得た。この物質をさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
【０５６７】
実施例110  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−3−(1H−インドール−2−イル)−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(110)
(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(9d)(105mg)をアミン成分として使用し、またN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−3−(1H−インドール−2−イル)−L−アラニン(110b)(119mg)を酸成分として使用することを除けば(97)について記載した方法と同様にして表題化合物を2S,3Sジアステレオマーとの1：1混合物(173mg)として得た。白色の固体、融点85〜90℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 2.40 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 4.26 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.17(d, 1H, J＝ 7 Hz), 5.82(d, 1H, J＝6 Hz), 6.89−7.79 (m, 12H), 8.21(m, 1H), 10.53 (m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 611(M＋1)。LC/MS：2.66分。
【０５６８】
出発物質の酸であるN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−3−(1H−インドール−2−イル)−L−アラニン(110b)は次のようにして製造した：
【０５６９】
a. メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−3−(1H−インドール−2−イル)−L−アラニネート(110a)
メチル−L−バリネート塩酸塩の代わりにメチル−L−トリプトファン塩酸塩(214mg)を使用することを除けば(107a)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(365mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.17 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.94(d, 1H, J＝ 7 Hz), 6.62 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J＝ 8 Hz), 7.39 (d, 1H, J＝ 8 Hz), 8.09 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 373(M＋1)。LC/MS：2.28分。
【０５７０】
b. N−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−3−(1H−インドール−2−イル)−L−アラニン(110b)
メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−バリネートの代わりにメチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−メチオニネート(110a)(300mg)を使用することを除けば(107b)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(341mg)を得た。この物質をさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
【０５７１】
実施例111  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−α−アスパラギン酸(111)
(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(9d)(105mg)をアミン成分として使用し、また4−t−ブチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アスパルテート(110b)(115mg)を酸成分として使用することを除けば(97)について記載した方法と同様にして生成物を得、それをトリフルオロ酢酸(２mL)で処理し、５分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンで希釈し、固体をろ過して表題化合物を(2S,3S)ジアステレオマーとの1：1混合物(118mg)として得た。白色の固体、融点65〜80℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.44 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.13 (d, 1H, J＝ 7 Hz), 6.03 (s, 1H), 6.87−7.73 (m, 11H), 8.41 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.51(m, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 540(M＋1)。LC/MS：2.66分。
【０５７２】
出発物質の酸である4−t−ブチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アスパルテート(110b)は次のようにして製造した：
【０５７３】
a. 4−t−ブチル1−メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アスパルテート(111a)
メチル−L−バリネート塩酸塩の代わりに4−t−ブチル1−メチル−L−アスパルテート塩酸塩(239mg)を使用することを除けば(107a)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(350mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.69 (d,d, 1H, J＝ 5 Hz, J＝ 5 Hz), 2.95(dd, 1H, J＝ 5 Hz, J＝ 5 Hz), 3.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.82 (m,1H), 6.50 (d, 1H, J＝ 7 Hz), 6.79 (m, 3H)。
【０５７４】
b. 4−t−ブチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アスパルテート(111b)
メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−バリネートの代わりに4−t−ブ
チル1−メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−アスパルテート(111a)(350mg)を使用することを除けば(107b)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(292mg)を得た。この物質をさらに特性決定することなく次の工程で使用した
【０５７５】
実施例112  N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3R)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル]−L−α−グルタミン酸(112c)
(2,3−シス)−3−アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン臭化水素酸塩(9d)(105mg)をアミン成分として使用し、また4−t−ブチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−グルタメート(112b)(119mg)を酸成分として使用することを除けば(97)について記載した方法と同様にして生成物を得、それをトリフルオロ酢酸(２mL)で処理し、５分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンで希釈し、固体をろ過して表題化合物を(2S,3S)ジアステレオマーとの1：1混合物(160mg)として得た。白色の固体、融点65〜80℃。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ4.20 (m, 1H), 4.72 (m,1H), 5.15 (d, 1H, J＝ 7 Hz), 6.03 (s, 1H), 6.89−7.73 (m, 11H), 8.41 (m,1H), 9.39 (s,1H), 10.52 (m,1H)。MS APCI, m/z ＝ 554(M＋1)。LC/MS：2.27分。
【０５７６】
出発物質の酸である4−t−ブチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−グルタメート(112b)は次のようにして製造した：
【０５７７】
a. 4−t−ブチル1−メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−グルタメート(112a)
メチル−L−バリネート塩酸塩の代わりに4−t−ブチル1−メチル−L−グルタメート塩酸塩(253mg)を使用することを除けば(107a)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(360mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.95−2.34 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.59 (m,1H), 6.3 (d, 1H, J＝ 7 Hz), 6.79 (m, 3H)。
【０５７８】
b. 4−t−ブチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−グルタメート(112b)
メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−バリネートの代わりに4−t−ブチル1−メチルN−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]−L−グルタメート(111a)(360mg)を使用することを除けば(107b)の製造で使用した方法と同様にして所望の生成物(325mg)を得た。この物質をさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
【０５７９】
実施例113  N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−(フェニルアセチル)−L−アラニンアミド(113)
ジクロロメタン(10mL)中におけるN1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(113a)(130mg)、HOBt (81mg)、フェニル酢酸(68mg)およびEDAC−HCl(115mg)の溶液に、トリエチルアミン(126mg)を加えた。混合物を窒素下、室温で16時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィー(2：1のジクロロメタン：酢酸エチル)により精製して表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(135mg)として得た。白色の固体、融点122〜136℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.97 (d, 1.5H, J＝ 5 Hz), 1.05 (d, 1.5H, J＝ 5 Hz), 3.47 (２個のピーク, 2H), 4.53 (p, 0.5H, J＝ 7 Hz), 4.60 (p, 0.5H, J ＝ 7Hz), 4.89 (t, 1H, J ＝ 6 Hz), 5.11(t, 1H, J＝ 6 Hz), 5.78 (d, d, 1H, J ＝ 7 Hz, J＝ 10 Hz), 6.08 (d, 0.5H, J＝ 8 Hz), 6.2(d, 0.5 Hz, J ＝ 8 Hz), 6.61(d, 0.5H, J ＝ 6 Hz), 6.80 (d, 0.5H, J ＝ 7 Hz), 6.91−7.34 (m, 14H), 7.997 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 466 (M＋Na)。LC/MS：2.04分。
【０５８０】
出発物質アミンのN1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(113a)は次のようにして製造した：
【０５８１】
a. N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(113a)
トリフルオロ酢酸(10mL)中におけるN2−[t−ブトキシカルボニル]−N1−[(2,3−シス)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(6f)(1.94ｇ)の溶液を10分間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた物質を15％炭酸ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mL)で２回抽出した。ジクロロメタン層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の物質(1.33ｇ)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.18 (m, 3H), 3.37 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J ＝ 7 Hz), 6.91−7.54 (m, 9H), 7.70 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 326 (M＋1)。LC/MS：1.24分。
【０５８２】
実施例114  N2−[(2−フルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(114)
フェニル酢酸の代わりに2−フルオロフェニル酢酸(77mg)を使用することを除けば(113)について記載した方法と同様にして表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(150mg)として得た。白色の固体、融点115〜135℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.97 (d, 1.5H, J＝ 5 Hz), 1.25 (d, 1.5H, J＝ 5 Hz), 3.49 (m, 2H), 4.63 (p, 0.5H, J＝ 7 Hz), 4.75 (p, 0.5H, J ＝ 7 Hz), 4.85 (t, 1H, J＝ 6 Hz), 5.11 (t, 1H, J ＝ 6 Hz), 5.80 (dd, 1H, J ＝ 7 Hz, J＝ 10 Hz), 6.08 (d, 0.5H, J＝ 8 Hz), 6.27 (d, 0.5Hz, J ＝ 8 Hz), 6.38 (d, 0.5h, J ＝ 6 Hz), 6.66 (d, 0.5H, J＝ 7 Hz), 6.78−7.34 (m, 13H), 8.02 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 484 (M＋Na)。LC/MS：2.09分。
【０５８３】
実施例115  N2−[(3−フルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(115)
フェニル酢酸の代わりに3−フルオロフェニル酢酸(77mg)を使用することを除けば(113)について記載した方法と同様にして表題化合物を(2S,3R)ジアステレオマーとの1：1混合物(140mg)として得た。白色の固体、融点130〜140℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.97 (d, 1.5H, J＝ 5 Hz), 1.27 (d, 1.5H, J＝5 Hz), 3.45 (２個のピーク, 2H), 4.52 (m, 0.5H), 4.67 (m, 0.5H), 4.91 (t, 1H, J ＝ 6 Hz), 5.12 (t, 1H, J ＝ 6 Hz), 5.79 (dd, 1H, J ＝ 7 Hz, J＝ 10 Hz), 6.15 (d, 0.5H, J＝ 8 Hz), 6.28 (d, 0.5Hz, J ＝ 8 Hz), 6.63 (d, 0.5h, J＝ 6 Hz), 6.70 (d, 0.5H, J＝ 7 Hz), 6.86−7.70 (m, 13H), 7.96 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 484 (M＋Na)。LC/MS：2.09分。
【０５８４】
実施例116  N2−[(4−フルオロフェニル)アセチル]−N1−[(2R,3S)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−L−アラニンアミド(116)
フェニル酢酸の代わりに4−フルオロフェニル酢酸(77mg)を使用することを除けば(113)について記載した方法と同様にして表題化合物を2S,3Rジアステレオマーとの1：1混合物(134mg)として得た。白色の固体、融点130〜140℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.97 (d, 1.5H, J＝ 5 Hz), 1.07 (d, 1.5H, J＝ 5 Hz), 3.43 (２個のピーク, 2H), 4.52 (m, 0.5H), 4.57(m, 0.5H), 4.93 (t, 1H, J ＝ 6 Hz), 5.11(t, 1H, J＝ 6 Hz), 5.78(dd, 1H, J ＝ 7 Hz, J＝ 10 Hz), 6.05 (d, 0.5H, J＝ 8 Hz), 6.21(d, 0.5Hz, J ＝ 8 Hz), 6.33 (d, 0.5h, J＝ 6 Hz), 6.66 (d, 0.5H, J ＝ 7 Hz), 6.88−7.60 (m, 13H), 7.96 (s, 1H)。MS APCI, m/z ＝ 484 (M＋Na)。LC/MS：2.10分。
【０５８５】
実施例117  N1−[(2R,3S,5aS,9aS)−5−(シクロプロピルメチル)−4−オキソ−2−フェニルデカヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−3−イル]−N2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンアミド(117)
アミン成分として(2R,3S,5aS,9aS)−3−アミノ−5−(シクロプロピルメチル)−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(117e)(16mg、0.05ミリモル)を使用することを除けば実施例１に記載の手順と同様にして、表題化合物(117)を白色の固体(10mg、37％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ0.36 (m, 2H), 0.64 (m, 2H),
1.20 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.5 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H, J＝6.8, 14.0 Hz), 3.39 (t, 1H), 3.49, (s, 2H), 3.80 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.30 (q, 1H), 5.26 (d, 1H, J＝6.46), 5.43 (t, 1H, J＝6.46), 6.01, (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.72, (m, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.26 (m, 5H)。MS APCI, m/z ＝ 540(M＋1)。LC/MS：2.71分。
【０５８６】
アミン成分の(2R,3S,5aS,9aS)−3−アミノ−5−(シクロプロピルメチル)−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(117e)は次のようにして製造した：
【０５８７】
a. (1,2−トランス)−2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロヘキサノール(117a)
トルエン(30mL)中におけるトランス−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(9.86ｇ、65ミリモル)の冷却(５〜10℃)した攪拌スラリーに、硫酸マグネシウム(0.79ｇ、6.5ミリモル)、トリエチルアミン(13.6mL、97.5ミリモル)およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド(4.9ｇ、70ミリモル)を連続して加え、混合物を氷浴中で一晩攪拌した。一晩で氷が溶解すると室温まで上昇した。混合物をろ過し、塩ケークを少量のトルエンで洗浄し、ろ液を真空下で溶媒除去した。得られた残留物をメタノール(30mL)に溶解し、氷浴で冷却し、ホウ水素化ナトリウム(2.70ｇ、71.3ミリモル)を攪拌しながら少しずつ加えた。混合物を浴中で2.5時間攪拌すると氷が溶解し、氷浴で再び冷却し、注意しながらアセトン(6.5mL)で処理した。15分間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物をエーテルで処理し、固体をろ去し、エーテルで洗浄し、ろ液を真空下で溶媒除去した。得られた物質をクーゲルロア蒸留し、表題化合物を170〜210°／２トル(バルブ温度)で集めた。白色の軟質固体(2.90ｇ、26％)。物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.06−0.17 (m, 2H), 0.42−0.53 (m, 2H), 0.87−1.00 (m, 2H), 1.14−1.35 (m, 4H), 1.71−1.73 (m, 2H), 2.02−2.07 (m, 3H), 2.18−2.27 (m, 1H), 2.44−2.56 (m, 2H), 3.13−3.21 (m, 1H)。
【０５８８】
b. (2R,3S)−N−(シクロプロピルメチル)−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(117b)
THF(100mL)中における(1,2−トランス)−2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロヘキサノール(117a)(4.34ｇ、25.6ミリモル)の攪拌溶液に、カリウム(2R,3S)−3−フェニルオキシラン−2−カルボキシレート(64a)(5.06ｇ、25.0ミリモル)、HOBt(4.20ｇ、27.4ミリモル)、NMM(8.25mL、75.0ミリモル)およびEDAC−HCl(5.94ｇ、31.0ミリモル)を加えた。混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を(3：1、次に1：1の)ジクロロメタン／酢酸エチル、次に10％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色の粘着性ゴム状物(5.22ｇ、66％)として得た。泡状物を少量のエーテルに溶解し、室温で一晩放置して白色の固体(1.65ｇ、21％)を得た。融点110〜120℃。TLC Rf 〜0.50(4：1のヘキサン：エーテル)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.19−0.41 (m, 2H), 0.53−0.59 (m, 2H), 0.80−1.37 (m, 4H), 1.45−1.60 (m, 1H), 1.65−1.86 (m, 3H), 2.03−2.18 (m, 2H), 3.10−3.82 (m, 4H), 3.99−4.13 (m, 1H), 7.36 (m, 5H)。HPLC(方法Ｂ)：3.67分。HPLCバイアル中で放置すると3.67分のピークが減少し、4.57分のピーク(117c)が増加した。
CD3CN(0.75mL)を含有するNMR管中で表題化合物の試料(〜２mg)をTFA(２μL)で処理した
。そのスペクトルは117cへの完全な変換を示した。1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ0.34−0.38 (m, 2H), 0.49−0.57 (m, 2H), 1.02−1.13 (m, 1H), 1.22−1.43 (m, 3H), 1.67−1.83 (m, 3H), 1.92−1.98 (m, 1H), 2.06−2.11 (m, 1H), 3.32 (dd 1H, J＝ 7 Hz, J＝ 14 Hz), 3.60−3.68 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H, J＝ 7 Hz, J＝ 14 Hz), 3.75−3.88 (m, 1H), 4.33 (d, 1H, J＝ 8.8 Hz), 4.64 (d, 1H, J＝ 8.8 Hz), 7.27−7.40 (m, 5H)。
【０５８９】
c. (2S,3R,5aR,9aR)−5−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(117c)
125mLのアセトニトリル／TFA(0.4％)中における(2R,3S)−N−(シクロプロピルメチル)−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]−3−フェニルオキシラン−2−カルボキサミド(117b)(1.05ｇ、3.33ミリモル)の溶液を６時間攪拌した。蒸発させた後、粗製油状物をクロマトグラフィー(CHCl3)により精製して表題化合物(850mg、81％)を得た。HPLC：4.54分(方法Ｂ)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.37−0.44 (m, 2H), 0.49−0.57 (m, 2H), 0.85 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 1.14−1.50 (m, 2H), 1.66−1.80 (m, 2H), 1.83−2.02 (m, 1H), 2.03−2.16 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H, J＝ 7 Hz, J＝ 14 Hz), 3.60 (m 1H), 3.74 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J＝ 7 Hz, J＝ 14 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.27−7.40 (m, 5H)。
【０５９０】
d. (2R,3S,5aS,9aS)−3−アジド−5−(シクロプロピルメチル)−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(117d)
(2S,3R,5aR,9aR)−5−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(117c)(450mg、1.42ミリモル)を使用することを除けば実施例31のパートｃに記載の手順と同様にして、僅かに不純物を含んだ表題化合物(30c)(112mg、23％)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.28−0.34 (m, 2H), 0.49−0.57 (m, 2H), 1.02−1.13 (m, 1H), 1.22−1.50 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H, J＝ 7 Hz, J＝ 14 Hz), 3.40 (m 1H), 3.57 (dd, 1H, J＝ 7 Hz, J＝ 14 Hz), 4.06 (m, 1H), 4.38 (d, 1H, J＝1.7 Hz), 5.41 (d, 1H, J＝1.7 Hz), 7.23−7.36 (m, 3H), 7.42−7.50, (m, 2H)。
【０５９１】
e. (2R,3S,5aS,9aS)−3−アミノ−5−(シクロプロピルメチル)−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(117e)
アジド成分として(2R,3S,5aS,9aS)−3−アジド−5−(シクロプロピルメチル)−2−フェニルオクタヒドロ−1,5−ベンゾキシアゼピン−4(5H)−オン(117d)(110mg、0.325ミリモル)を使用することを除けば実施例30のパートｄに記載の手順と同様にして、生成物を僅かに粗悪な黄色の固体(35mg)として得た。粗製塩を飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(５％メタノール／クロロホルム)により処理して表題化合物(117e)(16mg、16％)をオフホワイト色の固体として得た。MS APCI, m/z ＝ 315(M＋1)。LC/MS：1.80分。
【０５９２】
有用性
本発明の化合物はアミロイドβの産生を阻害することによりアルツハイマー病を予防および治療するのに有用である。治療法はβアミロイド前駆体蛋白の蛋白質分解工程と関係がある酵素によりアミロイドβ産生過程を標的にする。βおよびγセクレターゼ活性を阻害する化合物は直接的または間接的にアミロイドβの産生を調節する。βおよびγセクレターゼの阻害はアミロイドβの産生を減少させ、アルツハイマー病のような神経疾患を軽減または予防すると考えられる。本発明の化合物は脳血管障害のようなアミロイドβ産生と関係がある疾患を予防および治療するのに有用である。
【０５９３】
本発明の化合物は下記のガンマセクレターゼデタージェント抽出アッセイ(detergent e
xtract assay)およびガンマセクレターゼ全細胞により測定されるようにアミロイドβの産生を阻害することが証明された。
本発明により提供される化合物はまた、潜在的な薬剤のアミロイドβ産生を阻害する能力を測定するための標準および試薬として有用である。これらは本発明の化合物を含む市販キットとして提供される。
【０５９４】
本明細書で使用される「μg」はマイクログラムを示し、「mg」はミリグラムを示し、「ｇ」はグラムを示し、「μL」はマイクロリットルを示し、「mL」はミリリットルを示し、「L」はリットルを示し、「nM」はナノモルを示し、「μM」はマイクロモルを示し、「mM」はミリモルを示し、「Ｍ」はモルを示し、「nm」はナノメートルを示し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを示し、「DTT」はジチオスレイトールを示し、「DPBS」はダルベッコリン酸緩衝液を示し、「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸を示す。
【０５９５】
ガンマセクレターゼデタージェント抽出アッセイ
ガンマセクレターゼ酵素アッセイはアミロイド前駆体蛋白(APP)の切断した形態である、C100の分解により生成したアミロイドβ(Aβ)40産物の量を測定する。C100基質は大腸菌封入体から精製した組み換え蛋白である。γセクレターゼ酵素複合体はHeLa 8A8細胞膜のデタージェント抽出により製造される。酵素反応は96−ウェルのマイクロプレート中でDMSOストックを希釈した(DMSOの最終濃度を５％に維持する)所定濃度の阻害剤10μlを含有する。反応緩衝液(100mMのNaCl、１mMのEDTA、１mMのDTT、１mg／mLのBSA、0.25％チャプソ(Chapso)、0.01％PE、0.01％PCおよびプロテアーゼカクテルを含有する50mMのMES, pH6.5)中における20μlのC100基質(最終濃度600nM)をプレートに加える。ストックを20倍希釈した10μlの酵素を加えて反応を開始する。(反応緩衝液＋C100)で希釈したAβ40標準曲線を各アッセイで使用する。プレートを37℃で３時間インキュベートする。インキュベーション後、50μlの抗体混合物：0.5％ウシ血清アルブミン、0.5％Tween20を含有するDPBS(Fisher社 # MT21031CV)中における0.16μg／mlのウサギ抗−Aβ40抗体(Biosource社 #44−3481)および0.25μg/mlのビオチニル化4G8(Senetek社 #240−10)を加える。次に、プレートを４℃で一晩インキュベートする。翌朝、同じDPBS緩衝液で希釈した0.0625mg／mlのルテニウム標識ヤギ抗−ウサギIgG(組織内標識)および125μg／mlのストレプトアビジンビーズ(Igen社 #M280)の混合物50μlを加えて分解した生成物を検出する。室温で１時間インキュベートした後、Igen Mシリーズ測定器を使用して電気化学発光による結果を定量する。
【０５９６】
ガンマセクレターゼ全細胞アッセイ(GSWC)
アッセイ用細胞の調製
安定してヒトアミロイド前駆体蛋白(APP)を発現するヒト胚腎臓(HEK)細胞およびプレセネリンＩを、10％ウシ胎仔血清(Fisher社 #MT135011CV)、0.2mg／mLのG418(Fisher社 #MT30234CR)および１Ｘ濃度の抗生物質／抗真菌剤混合物(Fisher社 #MT30004CI)を含有するDMEM培地(Fisher社 MT10013CV)で培養した。細胞を組織培養フラスコ中で培養し、毎週1：30の比で継代培養した。
試験化合物と一緒にインキュベートする30分前に、単層を３mMのEDTAを含有するDPBS(Fisher社 #MT21031CV)で処理することにより細胞を採取した。細胞を完全増殖培地において200万個の細胞／mLの密度で再懸濁した。
【０５９７】
Aβ40アッセイ
試験化合物をDMSO中、3.3mMの濃度で溶解した。このストック溶液から細胞の完全増殖培地で一連の希釈液を調製した。次に、一連の希釈液を96ウェルのアッセイプレート(Costar社 #3595)に移し、各ウェルに100μLを入れた。試験化合物を含有する各ウェルに細胞(100μL)を加えた。２つの対照、すなわち細胞だけ(全部)を含有するものと増殖培地だけ(バックグラウンド)を含有するものもまた含ませた。細胞培養インキュベーターにおいて細胞を試験化合物と一緒に14〜16時間インキュベートした。
14〜16時間のインキュベーションの終了時に、100μLの上澄みを各ウェルからポリプロピレン96ウェルプレートに移した。この上澄みを0.5％ウシ胎仔血清、0.5％Tween20、0.25μg／mLのビオチニル化4G8(Senetek社 #240−10)、0.18μg／mLのウサギ抗−Aβ40抗体(Biosource社 #44−3481)、0.045μg／mLのルテニウム標識ヤギ抗−ウサギIgG(組織内標識)および60μg／mLのストレプトアビジンビーズ(Igen社 #M280)を含有する100μLのDPBS(Fisher社 # MT21031CV)と混合した。混合物をプレートシェーカーにおいて４℃で４〜６時間インキュベートした。
４〜６時間のインキュベーションの終了時に、プレートを室温にし、Igen M8分析器を使用して生成したAβ40を検出した。生データをマイクロソフト・エクセル・ソフトウェアに取り込んだ。エクセル−フィットを使用して試験化合物によるAβ40生成の阻害についてIC50値を計算した。