(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク尿の低下用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化１】
0004737686.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、ピリジル又はチアゾリルであり、そしてこれらはいずれも、場合によりＣ1-8アルキル又はＣ2-8アルケニルで置換されていてもよく；そして
ａ）Ｒ2は、メトキシであり、かつｎは、０又は１であるか；あるいは
ｂ）Ｒ2は、塩素であり、かつｎは、０である］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミドである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
タンパク尿の低下のための医薬組成物であって、式（Ｉ）：
【化２】
0004737686.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、ピリジル又はチアゾリルであり、そしてこれらはいずれも、場合によりＣ1-8アルキル又はＣ2-8アルケニルで置換されていてもよく；そして
ａ）Ｒ2は、メトキシであり、かつｎは、０又は１であるか；あるいは
ｂ）Ｒ2は、塩素であり、かつｎは、０である］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミドである、請求項３記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のピリジルスルホンアミドピリミジン類の使用を特徴とする、糖尿病性腎症の処置用の新しい医薬／方法に関する。
【０００２】
糖尿病性腎症は、西洋世界において末期腎疾患の主因である。これは、Ｉ型糖尿病における罹患率及び死亡率の主な原因であるが、II型糖尿病において増大する問題であり、そしてII型の発生率はＩ型糖尿病の５倍であるため、少なくとも５０％の糖尿病患者を末期腎疾患に導く。
【０００３】
初期の腎糸球体の微妙な形態学的変化に続いて、微量アルブミン尿が起こる。これは、血圧の上昇及び心血管疾患の発生率の上昇と緩やかに関連している。次に尿タンパク質排泄の連続上昇及び糸球体濾過速度の低下が続く。糖尿病性腎症には、代謝、タンパク質のグリコシル化、血行動態、糸球体の流量／圧力の変化、高血圧の発生及びサイトカイン産生を含む、多くの根元的な病態生理学的原因が考えられ；これら全ては、糸球体損傷及びタンパク尿をもたらす、細胞外マトリックスの発生及び血管透過性の上昇に関連している。
【０００４】
多くの刊行物は、腎機能不全、そして特に糖尿病性腎症の進行を予測するための、単一の最も重要な因子としてのタンパク尿の予測価に関する証拠を提供している；W.F. Keaneら, 「タンパク尿、アルブミン尿、リスク、評価、検出、排出（Proteinuria, Albuminuria, Risk, Assessment, Detection, Elimination）（ＰＡＲＡＤＥ）：国立腎臓財団のポジションペーパー」, American J. of Kidney Diseases, Vol. 33, May 1999, pp 1004-1010。更に、持続性のタンパク尿又はアルブミン尿は、急性冠発作及び脳卒中のリスク上昇を示すことが証明されている。ロサルタン（losartan）及びイルベサルタン（irbesartan）（アンギオテンシン受容体ブロッカーの分類に属する）の研究は、タンパク尿の低下が、末期腎疾患の発症の減少と相関するが、死亡率には変化がないことを証明している；M. Brennerら, 「２型糖尿病及び腎症の患者における腎及び心血管の転帰に及ぼすロサルタンの作用」 N Engl J Med 2001; 345: 861-869及びE.J. Lewisら, 「２型糖尿病による腎症の患者におけるアンギオテンシン受容体イルベサルタンの腎保護作用」 N Engl J Med 2001; 345: 851-860。よって、特に既存の治療法に加えて、タンパク尿を制御又は減少させること、そして末期腎疾患の死亡率及び発症頻度を減少させることに対する、認識されてはいるが、未だ充分に直面していない医学的ニーズが存在する。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化５】
0004737686.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒ1は、ピリジル又はチアゾリルであり、そしてこれらはいずれも、場合によりＣ1-8アルキル又はＣ2-8アルケニルで置換されていてもよく；そして
ａ）Ｒ2は、メトキシであり、かつｎは、０又は１であるか；あるいは
ｂ）Ｒ2は、塩素であり、かつｎは、０である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩に関するものであり、そして驚くべきことにこれらは、特にII型糖尿病の患者に投与されると、顕著なタンパク尿低下作用を示す。
【０００８】
本発明は、タンパク尿の低下又は制御用の医薬の製造のための、特に、Ｉ型又はII型糖尿病の患者における、糖尿病性腎症の治療のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０００９】
更に、本発明は、糖尿病性腎症の処置方法であって、糖尿病性腎症処置有効量の式（Ｉ）の化合物を、好ましくはヒト又は哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００１０】
本発明の説明をとおして使用されるとき「処置」という用語は、「予防」及び「進行の遅延」をも含むものとする。特に、「処置」という用語は、死亡率の減少を含む。
【００１１】
本発明のスルホンアミド類は、エンドセリン受容体の阻害薬として既知であり、製造方法は、WO 00/52007に開示されている。
【００１２】
更に具体的には、本発明は、Ｒ1が、好ましくは、場合によりＣ1-8アルキル又はＣ2-8アルケニルで置換されている、２−ピリジル又は２−チアゾリルであり、そして最も好ましくは、場合によりＣ1-8アルキル又はＣ2-8アルケニルで置換されている、２−ピリジルである、以下の式（Ｉ）の化合物に関する。Ｃ1-8アルキル又はＣ2-8アルケニルは、分岐又は直鎖のラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどである。好ましいのは、４個（を含む）以下の炭素原子を持つ該残基である。最も好ましいのは、メチルである。
【００１３】
特に好ましいのは、Ｒ1が、場合によりＣ1-4アルキルで置換されている２−ピリジルであり；そしてＲ2が、メトキシであり、かつｎが、０である、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００１４】
最も好ましいのは、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミドである。
【００１５】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、生物に対して非毒性である、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸との塩を含む。またこれは、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン塩並びにアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩のような、無機又は有機塩基との塩をも含む。
【００１６】
当然ながら、本発明の式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻すことができるプロドラッグ誘導体を提供することができる。更に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる均等物は、本発明の範囲に含まれる。
【００１７】
前述のように、糖尿病性腎症の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の１つの目的であり、この製造法は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物と、必要に応じて１つ以上の他の治療有用物質とを、製剤の投与剤形にすることを特徴とする。
【００１８】
本医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。投与はまた、例えば、坐剤を用いて直腸内に；例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を用いて、局所又は経皮的に；あるいは、例えば、注射液を用いて、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又は経皮的に実施することができる。更に、投与は、舌下に、又は眼科製剤として、又は例えばスプレーの剤形でエーロゾルとして実施することができる。
【００１９】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製には、本発明の化合物は、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と混合することができる。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩を含む。
【００２０】
軟ゼラチンカプセル剤と共に使用するのに適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどを含んでよい。
【００２１】
液剤及びシロップ剤の調製には、使用できる賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びブドウ糖を含む。
【００２２】
注射液には、使用できる賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、及び植物油を含む。
【００２３】
坐剤、及び局所又は経皮適用には、使用できる賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを含む。
【００２４】
以下の例では、考え得る投与剤形を例示する：
以下の成分を含む錠剤は、従来法で製造することができる：
【００２５】
成分                                      ｍｇ／錠
式（Ｉ）の化合物                  １０．１−１００．０
乳糖                                    １２５．０
トウモロコシデンプン                      ７５．０
タルク                                      ４．０
ステアリン酸マグネシウム                    １．０
【００２６】
以下の成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる。
【００２７】
成分                                    mg／カプセル
式（Ｉ）の化合物                          ２５．０
乳糖                                    １５０．０
トウモロコシデンプン                      ２０．０
タルク                                      ５．０
【００２８】
注射液は、以下の組成をとり得る。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物                            １．０mg
塩化ナトリウム                              ８．５mg
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン      ０．５mg
０．１Ｎ  ＨＣｌ                            ＰＨ８まで
注射用水                                    １．０mlまで
【００３０】
本医薬組成物はまた、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着臭剤、浸透圧の変化のための塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含んでいてもよい。前述のように、これらはまた、他の治療有用薬を含んでいてもよい。
【００３１】
製剤の製造に使用される全ての補助剤は、一般に安全と認識されていることが前提条件である。
【００３２】
使用の好ましい形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましいのは、経口投与である。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される用量は、具体的な活性成分の性質、患者の年齢と要求及び適用の様式に依存する。一般に、１日に約０．０１〜１０mg/kg体重の用量が考慮される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物はまた、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗狭心症薬、プロテインキナーゼ阻害薬及び／又はモジュレーター、ウロテンシンII受容体アンタゴニスト、フィブリノーゲン及びマトリックスメタロプロテイナーゼのようなタンパク質に作用する薬物、抗血栓症薬、脂質低下剤、酸化防止剤、そして好ましくは、レニン−アンギオテンシン系に作用する任意の薬物［アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥＩ；カプトプリル及びベナゼプリル（benazepril）など）、レニン阻害薬（アリスキレン（aliskiren）など）、アルドースレダクターゼ阻害薬（ＡＳ−３２０１など）、プロテインキナーゼＣベータ−阻害薬（ルボキシスタウリン（ruboxistaurin）など）、ＡＧＥ架橋ブレーカー／阻害薬（ピリドキサミン又はＡＬＴ−７１１など）、ヘパリン型分子（スロデキシド（sulodexide）など）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（エプレレノン（eplerenone）又はスピロノラクトンなど）及び特に好ましくはアンギオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）など］と組合せて投与することができる。ＡＲＢの例は、とりわけ、エプロサルタン（eprosartan）、オルメサルタン（olmesartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、イルベサルタン（irbesartan）、バルサルタン（valsartan）、カンデサルタン（candesartan）及びロサルタン（losartan）である。該ＡＲＢは、高用量で使用することができ、その場合に高用量とは、一例として、１日１回３００mgイルベサルタン、１日１回１６０mgバルサルタン、１日１回３２mgカンデサルタン又は１日２回５０mgロサルタンに相当する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物と組合せて投与することができる上記化合物に関して、好ましいのは、市販の化合物又は保健当局に承認されている化合物である。
【００３５】
したがって、本発明の更に別の目的は、糖尿病性腎症の治療方法であって、糖尿病性腎症治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、ＡＲＢ、ＡＣＥＩ、レニン阻害薬、アルドースレダクターゼ阻害薬、プロテインキナーゼＣベータ−阻害薬、ＡＧＥ架橋ブレーカー／阻害薬、ヘパリン型分子又はアルドステロン受容体アンタゴニストと組合せて、ヒト又は哺乳動物に投与することを特徴とする方法である。好ましくは、この組合せは、同時に又は任意の順序で逐次、別々に、又は固定した組合せとして投与することができる。
【００３６】
本発明の更に別の目的は、式（Ｉ）の化合物；ＡＲＢ、ＡＣＥＩ、レニン阻害薬、アルドースレダクターゼ阻害薬、プロテインキナーゼＣベータ−阻害薬、ＡＧＥ架橋ブレーカー／阻害薬、ヘパリン型分子又はアルドステロン受容体アンタゴニスト；及び賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物である。
【００３７】
本発明の更に別の目的は、糖尿病性腎症の処置用キットであって、
ａ）第１の単位投与剤形中のある量の式（Ｉ）の化合物；
ｂ）第２等の単位投与剤形中の、ＡＲＢ、ＡＣＥＩ、レニン阻害薬、アルドースレダクターゼ阻害薬、プロテインキナーゼＣベータ−阻害薬、ＡＧＥ架橋ブレーカー／阻害薬、ヘパリン型分子及びアルドステロン受容体アンタゴニストよりなる群から選択される、ある量の少なくとも１つの治療剤；並びに
ｃ）該第１、第２等の単位投与剤形を含む容器
を含むことを特徴とするキットである。
【００３８】
その変法において、本発明は同様に、本発明により組合せられる成分を、独立に又は顕著な量の成分との種々の固定組合せの使用により、即ち、同時に又は種々の時点で投与することができるという意味での、「部品のキット（kit-of-parts）」に関する。
【００３９】
タンパク尿の減少又は制御、及び特に糖尿病性腎症に及ぼす式（Ｉ）の化合物の有効性は、当業者には既知の動物モデルを使用して、又は実施例に後述の手順を用いて、証明することができる。
【００４０】
即ち、例えば、糸球体病変の発生に及ぼす式（Ｉ）の化合物の短期及び長期作用は、試験化合物を高血糖の糖尿病ラットに投与後に求めることができる。使用される方法は、J. Am. Nephrol. 1993, 4: 40-49に記載される試験法と同様である。例えば、このような糖尿病ラットにおいて、糸球体濾過速度の上昇が妨げられ、タンパク尿及び糸球体硬化症が回避されるとき、治療効果が存在する。
【００４１】
当然ながら、タンパク尿の減少により、特に現存する医療により既にタンパク尿が減少した症例では、末期腎疾患の発症頻度の低下と死亡率の低下が得られるはずである。実施例は、本発明を例示するが、具体的に記載される実施態様に本発明を限定するものではない。
【００４２】
実施例：
本試験には、糖尿病性腎症の患者２３名を含めた。本試験は、二重盲検の無作為化されたプラセボ対照試験である。全ての患者は、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（化合物Ａ）での処置を開始する前の４週間、高用量アンギオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）で処置した。患者は、高用量ＡＲＢでの４週間の処置期間の終わりに、その２４時間タンパク尿が＞３００mg/２４時間であったならば試験に含めた。患者は無作為化して３群とした：高用量ＡＲＢに加えて、１日１回化合物Ａ  ２０mg、化合物Ａ  ５０mg、又はプラセボ。処置期間は４週間とした。主要な変数は、２４時間タンパク尿とした。
【００４３】
無作為化した患者２３名のうち、７名には化合物Ａ  ２０mg、８名には化合物Ａ  ５０mg、そして８名にはプラセボを投与した。平均年齢（±ＳＤ）は、３群全て同程度であった。試験参加時のＨｂＡ１ｃ値も３群全て同程度であった。
【００４４】
効力
２４時間タンパク尿データにより、個々の群についてタンパク尿の低下が、化合物Ａ  ２０mgでは−１．０±１．９６g/２４時間、そして化合物Ａ  ５０mgでは−１．３±１．３g/２４時間であることが判った。プラセボ群は、０．５±１．７８g/２４時間のタンパク尿の上昇を示した。この３群には化合物Ａでの処置の開始時点の２４時間タンパク尿には差があったが、プラセボ群と違って、化合物Ａで処置した２群は、およそ１g/２４時間の２４時間タンパク尿の平均低下を示し、そしてこれは臨床的に意義がある。
【００４５】
上記実施例に使用された化合物Ａは、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミドに相当する。