(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
融点が207.4〜207.5℃である、式（Ｉ）：
【化６】
0004636525.tif 000016
（式中、Ｅｔはエチル）で示される化合物の塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はトランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（以下、当該トランス体を化合物（Ｉ）とすることもある）の塩およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸またはそのエステル体は医薬品合成原料または中間体として有用な化合物である。
特許文献１には、４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（シス体およびトランス体の混合物）を原料とし、メチルエステル体（シス体およびトランス体の混合物）の塩酸塩を経由してＮＰＹＹ５受容体拮抗活性を有する化合物を合成する方法が開示されている。
特許文献２には、シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を原料とし、シス−メチルエステル体の塩酸塩およびトランス−メチルエステル体のｐ−トルエンスルホン酸塩を経由してＮＰＹＹ５受容体拮抗活性を有する化合物を合成する方法が開示されている。
これらの方法はいずれも原料としてシス体・トランス体の混合物またはシス体を用いているため、目的物がトランス体である場合にはトランス体への変換工程が必要であった。従って、工程数が長くなる、トランス体への変換工程を実施してもシス体を完全に除去することはできない、高温反応を必要とする、等の問題を有していた。
特許文献３および特許文献４には、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が開示されているが、その中間体として化合物（Ｉ）の塩酸塩が開示されている。
非特許文献１には、化合物（Ｉ）の塩酸塩およびその製造方法が開示されている。この方法ではベンゼンおよびジエチルエーテル等の有機溶媒が使用されているが、これらの溶媒は毒性面および安全面から医薬品の大量合成法として用いるには問題があった。
非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４および非特許文献５にも同様に化合物（Ｉ）の塩酸塩が開示されている。
また、非特許文献６には、臭酸およびジメチルエーテルを用い、４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル体（シス体およびトランス体の混合物）からその臭酸塩を得る方法が開示されている。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／３７８２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００３／０７６３７４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００２／０３０８９０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００２／０３０８９０号パンフレット
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７１年、第１４巻、第７号、第６００−６１４頁
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｊａ、１９９７年、第１巻、第７４−８２頁
【非特許文献３】Ｋａｎｇｓｈｅｎｇｓｕ、１９８７年、第１２巻、第３号、第１９５−２０５頁
【非特許文献４】Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，  Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ、１９７７年、第１巻、第１９５−７頁
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６４年、第２９巻、第９号、第２５８５−２５８７頁
【非特許文献６】Ｂｅｒ．、１９６３年、第９６巻、第９号、第２３７７−８６頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、医薬品の合成原料または中間体として有用な化合物（Ｉ）の新規な塩、および工業的に利用可能な化合物（Ｉ）の塩の製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
（１）塩化水素を溶解させた有機溶媒中で式（Ｉ）：
【化１】
0004636525.tif 000002
（式中、Ｅｔはエチル）
で示される化合物を処理することを特徴とする、式（Ｉ）記載の化合物の塩酸塩の製造方法、
（２）塩化水素を溶解させたエタノール中で式（Ｉ）：
【化２】
0004636525.tif 000003
（式中、Ｅｔはエチル）
で示される化合物を処理し、濃縮した後にトルエンを添加することを特徴とする、式（Ｉ）記載の化合物の塩酸塩の製造方法、
（３）以下の工程
（工程１）式（Ｉ）：
【化３】
0004636525.tif 000004
（式中、Ｅｔはエチル）で示される化合物の塩および式（ＩＩ）：
【化４】
0004636525.tif 000005
（式中、Ｒ1は低級アルキル）で示される化合物を反応させる工程、
（工程２）得られた化合物を酸化する工程、および
（工程３）得られた化合物を加水分解する工程
を含むことを特徴とする、式（Ｖ）
【化５】
0004636525.tif 000006
（式中、Ｒ1は低級アルキル）で示される化合物の製造方法、
（４）式（Ｉ）で示される化合物の塩が塩酸塩である、上記（３）記載の製造方法、
および
（５）式（Ｉ）：
【化６】
0004636525.tif 000007
（式中、Ｅｔはエチル）で示される化合物のメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、酢酸塩またはギ酸塩
を提供する。
また、
（６）上記方法により得られた化合物（Ｖ）に、式（ＶＩ）：
Ｒ２ＮＨ−Ｚ      （ＶＩ）
（式中、Ｒ２は水素または低級アルキル；Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基または置換基を有していてもよいヘテロ環式基）
で示される化合物を反応させる工程を包含する、式（ＶＩＩ）：
【化７】
0004636525.tif 000008
（式中、各記号は前記と同意義）
で示される化合物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００５】
後述の試験結果から明らかなとおり、本発明の化合物（Ｉ）の塩は医薬品等の合成原料または中間体として有用な化合物である。また、化合物（Ｉ）の塩酸塩の新規製造方法は高収率かつ安全な方法として工業的製造に利用可能である。さらに、化合物（Ｉ）の塩を原料とする化合物（Ｖ）の製造法は副生成物の生成率が低く、非常に有用な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書中において「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。Ｒ1としては好ましくはイソプロピルまたはｔ−ブチルである。
Ｚにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン；（２）シアノ；（３）それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコキシ、（ｉｉｉ）メルカプト、（ｉｖ）低級アルキルチオ、（ｖ）アシル、（ｖｉ）アシルオキシ、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ｖｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）カルバモイル、（ｘｉ）チオカルバモイル、（ｘｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｉｖ）アミノ、（ｘｖ）低級アルキルアミノもしくは（ｘｖｉ）ヘテロ環カルボニルで示される基等が挙げられる。
置換基群αとは（１）ハロゲン；（２）オキソ；（３）シアノ；（４）ニトロ；（５）低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ；（６）それぞれ置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）低級アルケニル、（ｉｖ）低級アルコキシ、（ｖ）カルボキシ、（ｖｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｖｉｉ）アシル、（ｖｉｉｉ）アシルオキシ、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）メルカプト、（ｘｉ）低級アルキルチオ、（ｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｖ）シクロアルキルカルバモイル、（ｘｖ）チオカルバモイル、（ｘｖｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｖｉｉ）低級アルキルスルフィニル、（ｘｖｉｉｉ）低級アルキルスルホニル、（ｘｉｘ）スルファモイル、（ｘｘ）低級アルキルスルファモイルおよび（ｘｘｉ）シクロアルキルスルファモイル；（７）それぞれ置換基群β、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルスルホニルおよび／またはアリールスルホニルで置換されていてもよい、（ｉ）シクロアルキル、（ｉｉ）シクロアルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキルオキシ、（ｉｖ）アミノおよび（ｖ）アルキレンジオキシ；並びに（８）それぞれ置換基群β、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルおよび／またはオキソで置換されていてもよい（ｉ）フェニル、（ｉｉ）ナフチル、（ｉｉｉ）フェノキシ、（ｉｖ）フェニル低級アルコキシ、（ｖ）フェニルチオ、（ｖｉ）フェニル低級アルキルチオ、（ｖｉｉ）フェニルアゾ、（ｖｉｉｉ）ヘテロ環式基、（ｉｘ）ヘテロ環オキシ、（ｘ）ヘテロ環チオ、（ｘｉ）ヘテロ環カルボニルおよび（ｘｉｉ）ヘテロ環スルホニルからなる群である。
置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群である。
【０００７】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルおよび／またはヘテロ環式基等が挙げられる。
【０００８】
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、上記置換基群β、置換基を有していてもよいベンゾイルおよび／または置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル（ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび／または低級アルキルチオ）が挙げられる。
【０００９】
「低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルキルフェニル」、「低級アルコキシフェニル」、「ハロゲノ低級アルキル」、「フェニル低級アルコキシ」、「フェニル低級アルキルチオ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
【００１０】
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としては上記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルまたはヘテロ環式基である。
「アシル」とは(1)炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、(2)炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび(3)炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「保護されていてもよいヒドロキシ」、「保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル」の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すべてを包含する。例えばアシル（アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等）、低級アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル等）、低級アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、低級アルコキシ低級アルキル（メトキシメチル等）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「ハロゲノフェニル」、「ハロゲノ低級アルキル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキレン」とは、メチレンが１〜６個、好ましくは２個〜６個、さらに好ましくは３〜６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテトラメチレンである。
「アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分は上記「低級アルキレン」と同様であり、好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。
【００１１】
「炭化水素環式基」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」および「アリール」を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
「置換基を有していてもよい炭化水素環式基」の置換基としては、上記置換基群αやβから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
【００１２】
「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルスルファモイル」および「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
「アリールスルホニル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
【００１３】
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合ヘテロ環式基（例えばベンゾチアゾリル等）は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
Ｚにおけるヘテロ環式基としてはイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾピラニル、モルホリノ、ピリジル、キノリルおよびピリミジル等が好ましい。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」、「ヘテロ環カルボニル」、「ヘテロ環スルホニル」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
【００１４】
化合物（Ｉ）の塩（例えばメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ギ酸塩または塩酸塩）は例えば次の方法で合成する事が出来る。
まず、有機溶媒および目的の塩に対応する酸を混合し、氷冷下〜加熱下、好ましくは約１０℃〜５０℃、さらに好ましくは約２０℃〜４０℃付近で化合物（Ｉ）を添加する。化合物（Ｉ）を溶解させた有機溶媒に酸を添加して反応させてもよい。
酸の使用量は化合物（Ｉ）１モルに対して約１．０〜２．０モル当量、好ましくは約１モル当量である。
有機溶媒としては例えばトルエン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはアルコール等を使用すればよく、好ましくはトルエン、酢酸エチルまたはアセトンである。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量とすればよい。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。
添加後、必要であればさらに有機溶媒を適当量追加し、氷冷下〜室温下、好ましくは氷冷下で約５分〜１０時間、好ましくは約１時間〜３時間程度反応させる。こうして得られた反応液を濾過し、得られた結晶を必要に応じて洗浄、乾燥すればよい。
化合物（Ｉ）の塩酸塩を製造する場合、塩酸を用いることも可能であるが、上記有機溶媒中に塩化水素ガスを吹き込み、塩化水素入り有機溶媒を調整して上記の通り反応させることが好ましい。化合物（Ｉ）を溶解させた有機溶媒に塩化水素ガスを吹き込んだ後、上記と同様にして反応させることも可能である。好ましい有機溶媒は酢酸エチルである。
本法は溶媒の濃縮操作が不要であり、非常に簡便な操作で高収率で目的とする塩を得ることができる。また、上記塩酸塩の製法は無水系で行うため、ロスが少なく効率良く目的とする塩が得られる。
【００１５】
別法として下記方法により塩酸塩を製造することもできる。
まず、塩化水素ガスを溶解させた有機溶媒に化合物（Ｉ）を添加し、氷冷下〜加熱下、好ましくは室温付近で約１０分〜２０時間、好ましくは約１時間〜５時間程度反応させる。
塩化水素ガスの使用量は化合物（Ｉ）１モルに対して約１．０〜２．０モル当量、好ましくは約１モル当量である。
有機溶媒としてはアルコール、特にエタノールが好ましい。溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量とすればよい。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。
得られた反応液を減圧濃縮等により濃縮し、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、キシレン等の非水系溶媒を添加し、必要であれば再度濃縮する。氷冷下〜加熱下、好ましくは室温付近で約５分〜２０時間、好ましくは約２０分〜１時間程度反応させて得られた反応液を濾過する。こうして得られた結晶は洗浄後、乾燥すればよい。
【００１６】
化合物（Ｉ）の塩をスルフィニル化した後、酸化、加水分解することにより、化合物（Ｖ）を得ることができる。さらに化合物（Ｖ）を化合物（ＶＩ）と反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
【化８】
0004636525.tif 000009
（式中、Ｅｔはエチルであり、Ｒ1は低級アルキルであり、Ｒ2は水素または低級アルキルであり、Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、または置換基を有していてもよいヘテロ環式基である）
【００１７】
（第１工程）
所望により塩基存在下で化合物（Ｉ）の塩に化合物（ＩＩ）を反応させて化合物（ＩＩＩ）を得る。
塩基としては、任意の塩基が使用可能である。アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン等が例示されるが、好ましくはトリエチルアミンである。塩基の使用量は化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは、約２．０〜３．０モル当量である。
化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは、約１．０〜１．５モル当量である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびトルエン等が例示されるが、好ましくはトルエン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドである。特に、トルエンを使用した場合には中間体を単離することなく反応を進めることが可能である。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。より好ましくは、反応材料の重量をｘ（ｇ）としたときに３ｘ（ｍｌ）の溶媒である。
反応温度は、特に制限されないが通常約−１０〜５０℃、好ましくは約５〜１０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、約１時間〜５日間、好ましくは１時間〜２日間、さらに好ましくは約１〜３時間である。
得られた生成物は、単離もしくは精製してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
【００１８】
（第２工程）
化合物（ＩＩＩ）を酸化して化合物（ＩＶ）を得る。
酸化剤は任意のものを使用することができるが、好ましくは過酸化水素水、過酢酸（触媒としてアニウムモリブデン酸アンモ４水和物（（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24  ４Ｈ2Ｏ）、タングステン酸ナトリウムまたはその水和物）およびｍ−クロロ過安息香酸等が例示されるが、好ましくは過酸化水素（水触媒としてモリブデン酸アンモニウム４水和物（（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24  ４Ｈ2Ｏ））である。
触媒の使用量は化合物（ＩＩＩ）の１モルに対して、好ましくは、約０．０１〜０．０５モル当量である。過酸化物の使用量は、化合物（ＩＩＩ）の１モルに対して、好ましくは、約１．０〜２．０モル当量である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチル等が例示されるが、好ましくはトルエン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドである。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。より好ましくは、反応材料の総重量（ｇ）に対して３倍の体積（ｍｌ）の溶媒である。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜１００℃、好ましくは約２０〜８０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、約１時間〜５日間、好ましくは１時間〜２日間、好ましくは約２〜８時間である。
得られた生成物は、単離もしくは精製してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
【００１９】
（第３工程）
化合物（ＩＶ）を加水分解して化合物（Ｖ）を得る。本工程は常法により行えばよいが、例えば化合物（ＩＶ）を水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等の塩基および水と反応させればよい。塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、好ましくは約２．０〜３．０モル当量である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能であり、好ましくは水である。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。
反応温度は、好ましくは０〜４０℃である。
反応時間は、好ましくは約１時間〜５日間であり、より好ましくは約２時間〜２４時間である。
【００２０】
（第４工程）
化合物（Ｖ）に化合物（ＶＩ）を反応させることにより化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。当該反応は、例えば上記特許文献１等に記載のアミド化反応に準じて行えばよい。
例えば、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）の酸ハロゲン化物（例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リン等を用いる）、酸無水物、活性化エステル等の活性化体を適当な溶媒中、約０℃〜１００℃で約３分〜１０時間程度反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。また必要であれば塩基（好ましくはトリエチルアミンまたはピリジン等）、塩化チオニル、酸ハロゲン化物（例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リン等）、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
別法として、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）を適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等）中、縮合剤存在下、約０℃〜１００℃で約３分〜１０時間程度反応させても目的化合物を得ることができる。縮合剤としては例えば１，１−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）等が使用できる。
【００２１】
Ｚとして示される基としては、具体的には
【化９】
0004636525.tif 000010
等が挙げられる。
こうして得られる化合物（ＶＩＩ）は、ＮＰＹＹ５拮抗薬等として有用である。
【００２２】
化合物（Ｉ）の塩、特に塩酸塩を用いて化合物（ＩＩＩ）を製造した場合には、化合物（Ｉ）を用いて製造した場合と比較して副生成物の生成が抑制される。化合物（ＶＩＩ）は医薬品として使用され得ることから、副生成物の生成を最小限に抑え、品質を向上させるという効果は大きな意義を持つものである。
【００２３】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００２４】
化合物（Ｉ）塩酸塩の合成（塩化水素／エタノール、トルエン溶媒置換）
０．１Ｍ塩化水素／エタノール溶液（３８０ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）に化合物（Ｉ）３．２５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で約２時間攪拌後、反応溶液を１７ｇまで減圧濃縮した。濃縮液にトルエン４９ｍＬを加え、濃縮液が２４ｇとなるまで減圧濃縮した。室温下３０分間攪拌後、ろ過し、結晶はトルエン４９ｍＬで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、化合物（Ｉ）塩酸塩を３．８５ｇ（収率９７．６％）得た。
【実施例２】
【００２５】
化合物（Ｉ）塩酸塩の合成（４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素入り酢酸エチル、酢酸エチル溶媒）
４ｍｏｌ／ＬでＨＣｌガスを吹き込んで溶解させた塩化水素入り酢酸エチル１５．３ｍＬと酢酸エチル１５ｍＬを混合した溶液に、化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら２３℃から３９℃で９分かけて滴下し、酢酸エチルを２０ｍＬ追加してさらに氷冷で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、得られた結晶を酢酸エチル２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）塩酸塩１１．８２ｇ（収率９７．４％）を得た。
【００２６】
参考例１  化合物（Ｉ）塩酸塩の合成（塩化水素／エタノール、アセトニトリル溶媒置換）
１３％  塩化水素／エタノール溶液３６．０３ｇとエタノール１５０ｍＬに化合物（Ｉ）２０．００ｇ（１１６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌後不溶物を除去し、反応溶液を８６ｇまで減圧濃縮した。濃縮液にアセトニトリル３５０ｍＬを加え室温下１．５時間攪拌後、ろ過し、結晶はアセトニトリル１５０ｍＬで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、化合物（Ｉ）塩酸塩を１６．０７ｇ（収率６６．２％）得た。
【００２７】
参考例２  化合物（Ｉ）塩酸塩の合成（３５％塩酸、トルエン溶媒）
化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）とトルエン３０ｍＬを混合した溶液に、３５％塩酸６．３９ｇを攪拌しながら２２℃から３５℃で１１分かけて滴下し、さらに室温で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、得られた結晶をトルエン２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）塩酸塩７．２０ｇ（収率５９．４％）を得た。
【００２８】
参考例３  化合物（Ｉ）塩酸塩の合成（３５％塩酸、アセトン溶媒）
化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）とアセトン３０ｍＬを混合した溶液に、３５％塩酸６．３９ｇを攪拌しながら２１℃から３２℃で１０分かけて滴下し、さらに室温で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、得られた結晶をアセトン２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）塩酸塩５．１７ｇ（収率４２．６％）を得た。
【００２９】
参考例４  化合物（Ｉ）塩酸塩の合成（３５％塩酸、酢酸エチル溶媒）
化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）と酢酸エチル３０ｍＬを混合した溶液に、３５％塩酸６．３９ｇを攪拌しながら２１℃から３４℃で１０分かけて滴下し、さらに室温で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、得られた結晶を酢酸エチル２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）塩酸塩６．６９ｇ（収率５５．２％）を得た。
【００３０】
参考例５  化合物（Ｉ）塩酸塩の合成（３５％塩酸、酢酸エチル溶媒、脱水濃縮）
化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）と酢酸エチル３０ｍＬを混合した溶液に、３５％塩酸６．３９ｇを攪拌しながら２２℃から３９℃で１１分かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを２５ｍＬ追加した後、減圧濃縮を行った。酢酸エチルを４０ｍＬ加えての減圧濃縮を３回実施した後、この混合物を濾過し、得られた結晶を酢酸エチル２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）塩酸塩１１．５９ｇ（収率９５．６％）を得た。
【００３１】
参考例６  化合物（Ｉ）塩酸塩の合成（３５％塩酸、トルエン溶媒、脱水濃縮）
化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）とトルエン３０ｍＬを混合した溶液に、３５％塩酸６．３９ｇを攪拌しながら２３℃から３６℃で５分かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮を行った後、トルエン４０ｍＬを加えて減圧濃縮をさらに３回実施した。この混合物を濾過し、得られた結晶をトルエン２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）塩酸塩９．８５ｇ（収率８１．２％）を得た。
【実施例３】
【００３２】
化合物（Ｉ）メタンスルホン酸塩の合成
メタンスルホン酸５．８９ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）とトルエン３０ｍＬを混合した溶液に、化合物（Ｉ）１０．００ｇを攪拌しながら２０℃から３７℃で１５分かけて滴下し、トルエンを２０ｍＬ追加した後さらに氷冷で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、得られた結晶をトルエン２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）メタンスルホン酸塩１５．３４ｇ（収率９８．３％）を得た。
【実施例４】
【００３３】
化合物（Ｉ）ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１１．６６ｇとトルエン３０ｍＬを混合した溶液に、化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら２１℃から３８℃で１２分かけて滴下し、トルエンを２０ｍＬ追加した後さらに氷冷で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、得られた結晶をトルエン２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）ｐ−トルエンスルホン酸塩２０．０１ｇ（収率９９．８％）を得た。
【実施例５】
【００３４】
化合物（Ｉ）硫酸塩の合成
９７％硫酸３．１０ｇとトルエン３０ｍＬを混合した溶液に、化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら２２℃から３８℃で１１分かけて滴下し、トルエンを２０ｍＬ追加した後さらに氷冷で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、得られた結晶をトルエン２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）硫酸塩１２．８５ｇ（収率９９．９％）を得た。
【実施例６】
【００３５】
化合物（Ｉ）酢酸塩の合成  （トルエン溶媒）
酢酸３．６８ｇとトルエン３０ｍＬを混合した溶液に、化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら１９℃から３９℃で１１分かけて滴下し、トルエンを２０ｍＬ追加した後さらに氷冷で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、得られた結晶をトルエン２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）酢酸塩１２．９６ｇ（収率９５．９％）を得た。
【実施例７】
【００３６】
化合物（Ｉ）酢酸塩の合成  （酢酸エチル溶媒）
酢酸３．６８ｇと酢酸エチル５０ｍＬを混合した溶液に、化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら２０℃から３９℃で９分かけて滴下し、氷冷で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、得られた結晶を酢酸エチル２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）酢酸塩１２．７１ｇ（収率９４．１％）を得た。
【実施例８】
【００３７】
化合物（Ｉ）酢酸塩の合成  （アセトン溶媒）
化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）とアセトン３０ｍＬを混合した溶液に、酢酸３．６８ｇを攪拌しながら２０℃から３７℃で５分かけて滴下し、氷冷で２．５時間攪拌した。この混合物を濾過し、得られた結晶をアセトン２０ｍＬで洗浄後、減圧乾燥して化合物（Ｉ）酢酸塩１２．５７ｇ（収率９３．１％）を得た。
【実施例９】
【００３８】
化合物（Ｉ）ギ酸塩の合成  （トルエン溶媒）
９８％ギ酸２．８８ｇとトルエン３０ｍＬを混合した溶液に、化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら１９℃から３６℃で７分かけて滴下し、トルエンを２０ｍＬ追加した後さらに氷冷で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、得られた結晶をトルエン２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）ギ酸塩１２．３２ｇ（収率９７．１％）を得た。
【実施例１０】
【００３９】
化合物（Ｉ）ギ酸塩の合成  （アセトン溶媒）
化合物（Ｉ）１０．００ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）とアセトン３０ｍＬを混合した溶液に、ギ酸３．６８ｇを攪拌しながら２１℃から３９℃で８分かけて滴下し、氷冷で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、得られた結晶をアセトン２０ｍＬで洗浄後、減圧加熱乾燥して化合物（Ｉ）ギ酸塩１２．３２ｇ（収率９７．１％）を得た。
【００４０】
実施例１〜１０で得られた化合物（Ｉ）の塩の物理恒数を下記表に示す。表中、ｐ−ＴｓＯＨはパラトルエンスルホン酸、ＡｃＯＨは酢酸を示す。
【表１】
0004636525.tif 000011
【実施例１１】
【００４１】
化合物（Ｉ）塩酸塩を原料とする化合物（Ｖ）の合成
【化１０】
0004636525.tif 000012
（式中、Ｅｔはエチル）
化合物（Ｉ）の塩酸塩６．００ｇにトルエン１５ｍＬ、化合物（ＩＩ−１）４．４７ｇを加え２℃に冷却した後、トリエチルアミン６．７２ｇを２℃から１０℃の間で１４分かけて滴下した。この混合物を０℃から１０℃で６０分間攪拌し、水道水１２ｍＬを加えた。この混合物に０．５Ｍ  硫酸水１４．６８ｇを１０℃から１８℃で滴下し、ｐＨを５．６とした。４０℃まで昇温し、塩化ナトリウム１．２ｇを加えた後、分液することによって上層２８．１ｇを得た（化合物（ＩＩＩ−１）トルエン溶液）。七モリブデン酸六アンモニウム四水和物１．０７ｇと３５％過酸化水素水４．２１ｇを混合した溶液に上記化合物（ＩＩＩ−１）トルエン溶液を４０℃から５５℃で２６分かけて滴下し、４０℃付近で２１０分間攪拌した。この混合物に８％亜硫酸ナトリウム水４８ｍＬを３４℃から４９℃で９分かけて滴下し、残存過酸化物を除去した後トルエン２４ｍＬを追加し分液して上層４９．４１ｇを得た（化合物（ＩＶ−１）トルエン溶液）。この化合物（ＩＶ−１）トルエン溶液に水５１ｍＬを加えた後、４８％水酸化ナトリウム水溶液６．０２ｇを添加し、５５℃付近で６０分間攪拌した。この混合物を分液し、水層を４０℃まで冷却した後、１０％硫酸水３６．６７ｇを４０℃から４２℃で滴下することによってｐＨを２．５とし、中和晶析させた。この混合物を３℃付近で３０分攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾物を４２ｍＬの水道水で洗浄した。未乾晶を取り出し、減圧下加熱（５０℃）乾燥し、６．０１ｇの化合物（Ｖ−１）を得た（収率７９．０％  アミノエチルエステル塩酸塩基準）。得られた化合物（Ｖ−１）は特許文献２に記載の化合物１３と同一物質であった。
【００４２】
化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ）の塩酸塩から製造した化合物（Ｖ−１）を20%アセトニトリル水に溶かし、HPLC（検出器：UV 208nm）により分析し、面積百分率法により各副生成物の量を求めた．
【表２】
0004636525.tif 000013
上記副生成物２はLC-MSより下記誘導体であると推定される。
【化１１】
0004636525.tif 000014
上記より明らかなとおり、塩酸塩を用いて化合物（Ｖ−１）を製造した場合には副生成物の生成がほとんど見られなかった。
【００４３】
試験例１  化合物（Ｉ）塩酸塩の安定性
化合物（Ｉ）その塩酸塩を50%アセトニトリルに溶解させた。これをHPLC（検出器：UV 215nm）により分析し、面積百分率法により各類縁物質の量を求めた。
下記に結果を示す。化合物（Ｉ）には二量体等の不純物が混入しており、経時的に不純物の増加が見られた。一方、化合物（Ｉ）の塩酸塩は保存後においても不純物は検出されず、安定であることがわかる。
【表３】
0004636525.tif 000015
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明の化合物（Ｉ）の塩は医薬品等の合成原料または中間体として有用な化合物である。また、化合物（Ｉ）の塩酸塩の新規製造方法は高収率かつ安全な方法として工業的製造に利用可能である。さらに、化合物（Ｉ）の塩を原料とする化合物（Ｖ）の製造法は副生成物の生成率が低く、非常に有用な方法である。