(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004721541.tif 000018
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよいフェニル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲノアルキル基を意味し、Ｒ2は、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を意味する。）
で表される化合物を還元剤で処理して式（ＩＩ）
【化２】
0004721541.tif 000019
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよいフェニル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲノアルキル基を意味する。）
で表される化合物を得、この化合物と、式（ＩＩＩ）
【化３】
0004721541.tif 000020
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物とを塩基存在下で処理することを特徴とする式（ＩＶ）
【化４】
0004721541.tif 000021
（式中、Ｘ1およびＸ2は、各々独立してハロゲン原子を意味する。Ｒ1は、置換基を有していてもよいフェニル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲノアルキル基を意味する。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
塩基が炭酸カリウムである請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
還元剤が水素化ホウ素金属化合物である請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
上記還元剤による処理を非アルコール系溶媒中、一級アルコール類存在下で行うことを特徴とする請求項４または請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
一級アルコール類がメタノールである請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ1が、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群から選ばれる１または２以上の原子および／または置換基を有するフェニル基または炭素数１から６のアルキル基である請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ1がパラトリル基またはメチル基である請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ2が炭素数１から６のアルキル基である請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ2がメチル基である請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）
【化５】
0004721541.tif 000022
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよいフェニル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲノアルキル基を意味する。）
で表される化合物と、式（ＩＩＩ）
【化６】
0004721541.tif 000023
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物とを塩基存在下で処理することを特徴とする、式（ＩＶ）
【化７】
0004721541.tif 000024
（式中、Ｘ1およびＸ2は、各々独立してハロゲン原子を意味する。Ｒ1は、置換基を有していてもよいフェニル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲノアルキル基を意味する。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１３】
塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
塩基が炭酸カリウムである請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ1が、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群から選ばれる１または２以上の原子および／または置換基を有するフェニル基または炭素数１から６のアルキル基である請求項１２から請求項１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ1がパラトリル基またはメチル基である請求項１２から請求項１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ2が炭素数１から６のアルキル基である請求項１２から請求項１６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１８】
Ｒ2がメチル基である請求項１２から請求項１６のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗菌性化合物の製造に有用な光学活性プロポキシニトロベンゼン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（レボフロキサシン、ＬＶＦＸ；特開昭６２−２５２７９０号公報）は優れた合成抗菌剤として知られている。
この合成抗菌剤の製造中間体として式（ＩＶ）
【化８】
0004721541.tif 000002
（式中、Ｘ1およびＸ2は、各々独立してハロゲン原子を意味する。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）と表し、他の番号で表される化合物も同様に表す。）は有用であり、下記の製法にて製造可能なことが知られている（特開平１−２５０３６９号および特開平２−７２３号）。
【化９】
0004721541.tif 000003
【０００３】
すなわち、化合物（ＩＶ）は、市販の光学活性な乳酸エステル（Ａ）の水酸基をテトラヒドロピラニル基で保護して得た化合物（Ｂ）のエステル基を還元して化合物（Ｃ）を得、これを水素化ナトリウム存在下、化合物（ＩＩＩ）と処理して化合物（Ｄ）を得、その後、テトラヒドロピラニル基を除去して化合物（Ｅ）を得た後、水酸基をメタンスルホニル化することにより製造されている。
この製造方法においては、テトラヒドロピラニル基の導入および除去が必要であって、そのために工程数が増え、その結果、廃棄物量も増大するため、効率的でなく、地球環境への負荷という観点からも好ましい製造方法ではなくなってきている。
【０００４】
また、 式（ＩＩ）
【化１０】
0004721541.tif 000004
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよいフェニル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲノアルキル基を意味する。）で表される化合物は、市販されている光学活性な乳酸エステルの水酸基をスルホニル化後、リチウムアルミニウムハイドライドやアルミニウムハイドライド等の水素化アルミニウム化合物により還元することにより得られることが知られている（Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍｉｃａ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ Ｂ３５，３５７−３６６（１９８１），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３３４８−３３４９（１９８１）参照）。この化合物（ＩＩ）は、さらに光学活性なメチルオキシランに導かれ、グリニャール試薬等の求核試薬による位置選択的なオキシラン環の開裂を鍵反応として天然物合成等に利用されている（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５７，２３３−２３５（１９７９），Ｓｙｎｌｅｔｔ，８０５−８０８（１９９４）等）。しかしながら、化合物（ＩＩ）自体をそのまま出発物質として光学活性化合物の合成に応用した例は知られていない。これは、化合物（ＩＩ）が塩基性条件下で不安定でポリマー化しやすい性質を有し（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３３４８−３３４９（１９８１））、一般的には光学活性体の出発原料として不適当であると考えられていたからである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、抗菌性化合物の製造に有用な光学活性なプロポキシニトロベンゼン誘導体およびその中間体の効率的な製造方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、塩基として炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩を用いることにより、光学活性な２−スルホニロキシ−１−プロパノール（化合物（ＩＩ））を１，２，３−トリハロゲノニトロベンゼン誘導体（化合物（ＩＩＩ））との分子間反応に適用でき、短工程かつ高収率にてプロポキシニトロベンゼン誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【化１１】
0004721541.tif 000005
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよいフェニル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲノアルキル基を意味し、Ｒ2は、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を意味する。）
で表される化合物を還元剤で処理して式（ＩＩ）
【化１２】
0004721541.tif 000006
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよいフェニル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲノアルキル基を意味する。）
で表される化合物を得、この化合物と、式（ＩＩＩ）
【化１３】
0004721541.tif 000007
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を意味する。）
で表される化合物とを塩基存在下で処理することを特徴とする式（ＩＶ）
【化１４】
0004721541.tif 000008
（式中、Ｘ1およびＸ2は、各々独立してハロゲン原子を意味する。Ｒ1は、置換基を有していてもよいフェニル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲノアルキル基を意味する。）
で表される化合物の製造方法；
塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である上記の製造方法；
塩基が炭酸カリウムである上記の製造方法；
還元剤が水素化ホウ素金属化合物である上記の製造方法；
還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである上記の製造方法；
上記還元剤による処理を非アルコール系溶媒中、一級アルコール類存在下で行うことを特徴とする上記の製造方法；
一級アルコール類がメタノールである上記の製造方法；
Ｒ1が、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群から選ばれる１または２以上の原子および／または置換基を有するフェニル基または炭素数１から６のアルキル基である上記の製造方法；
Ｒ1がパラトリル基またはメチル基である上記の製造方法；
Ｒ2が炭素数１から６のアルキル基である上記の製造方法；
Ｒ2がメチル基である上記の製造方法；
式（ＩＩ）
【化１５】
0004721541.tif 000009
で表される化合物と、式（ＩＩＩ）
【化１６】
0004721541.tif 000010
で表される化合物とを塩基存在下で処理することを特徴とする、式（ＩＶ）
【化１７】
0004721541.tif 000011
で表される化合物の製造方法；
塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である上記の製造方法；
塩基が炭酸カリウムである上記の製造方法；
Ｒ1が、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群から選ばれる１または２以上の原子および／または置換基を有するフェニル基または炭素数１から６のアルキル基である上記の製造方法；
Ｒ1がパラトリル基またはメチル基である上記の製造方法；
Ｒ2が炭素数１から６のアルキル基である上記の製造方法；
Ｒ2がメチル基である上記の製造方法；
等に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明は、化合物（Ｉ）を還元剤で処理し、得られた化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを塩基存在下で処理して光学活性プロポキシニトロベンゼン誘導体に導くものである。
【０００９】
本発明による化合物（Ｉ）から化合物（ＩＶ）への製造工程図を下記に示す。
【化１８】
0004721541.tif 000012
【００１０】
反応工程中の置換基について説明する。
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を意味するが、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
Ｒ1は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。アルキル基としては直鎖状、分岐状、環状のいずれをも含むが、メチル基が好ましい。ハロゲノアルキル基としては直鎖状、分岐状、環状のいずれをも含み、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のいずれをも１または２以上有していてもよいが、トリフルオロメチル基が好ましい。フェニル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、またはシアノ基等が挙げられるが、メチル基が好ましい。
Ｒ2は、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を意味する。アルキル基としては直鎖状、分岐状、環状のいずれをも含むが、メチル基、エチル基、またはイソブチル基が好ましい。
【００１１】
なお、上記工程図では片方の異性体のみの製法を示したが、化合物（ＩＩ）の立体配置が逆のものを使用すれば、もう一方の異性体も同様に合成することができる。また、化合物（ＩＩ）のラセミ体を利用すれば、化合物（ＩＶ）のラセミ体も得ることができる。
【００１２】
以下に、本発明を各工程毎に詳細に述べる。
【００１３】
工程（ａ）
工程（ａ）は、化合物（ＩＩ）
【化１９】
0004721541.tif 000013
を得る工程である。
【００１４】
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）
【化２０】
0004721541.tif 000014
を還元剤で処理することにより得られる。
【００１５】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素マグネシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素系還元剤が挙げられる。このうちでは、水素化ホウ素金属化合物が好ましく、さらに水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００１６】
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ）に対して１から５倍モルの範囲でよく、好ましくは１．１から２倍モル程度である。
【００１７】
溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ｃ−ヘキサン、ｃ−ペンタン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられる。この他に、酢酸エステル類等のエステル系溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
【００１８】
これらの溶媒のうち、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、またはジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）等のエーテル系溶媒が好ましい。
【００１９】
これらの溶媒を使用して水素化ホウ素金属化合物で還元する場合は、一級アルコール類を添加することが好ましい。一級アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等が挙げられるが、メタノールが好ましい。
【００２０】
添加する一級アルコール類の使用量は、化合物（Ｉ）に対して３から１５倍モルの範囲でよく、好ましくは４から８倍モル程度である。
【００２１】
一級アルコールは、当初から溶媒に添加してもよく、または溶媒に水素化ホウ素金属化合物を懸濁させた後に添加してもよく、添加の順序は特に限定されないが、当初から添加しておく場合は、反応が急激に進行しないように水素化ホウ素金属化合物を分割して反応系に投入する等の措置が必要になる場合もある。
反応温度は使用する溶媒により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点でよく、好ましくは１０℃から溶媒の沸点である。
【００２２】
反応時間は１から２４時間の範囲でよく、好ましくは２から１６時間の範囲である。
【００２３】
反応終了後に反応液へ水を加えて有機溶媒で抽出し、有機層を水で洗浄し、必要に応じて飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後に溶媒を留去し、必要に応じて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて化合物（ＩＩ）を単離することができる。または、反応終了後の反応液へ必要に応じて有機溶媒を添加して水で洗浄し、必要に応じて飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、そのまま次工程に進むことも可能である。
【００２４】
工程（ｂ）
工程（ｂ）は、化合物（ＩＶ）
【化２１】
0004721541.tif 000015
を得る工程である。
【００２５】
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）
【化２２】
0004721541.tif 000016
と化合物（ＩＩＩ）
【化２３】
0004721541.tif 000017
を溶媒中、塩基にて処理することにより得ることができる。
【００２６】
塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩を用いることができる。
【００２７】
これらの塩基のうち、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩が好ましく、さらに炭酸カリウムが好ましい。
【００２８】
塩基の使用量は通常、化合物（ＩＩ）に対して０．１から１５倍モルの範囲でよく、好ましくは１から３倍モル程度である。
【００２９】
塩基存在下での処理に際しては相関移動触媒を加えてもよく、相関移動触媒としてはテトラノルマルヘキシルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド、トリメチルフェニルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート等の四級アンモニウム塩；１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等のクラウンエーテル等が挙げられる。
【００３０】
溶媒は各種の溶媒を使用することができる。これらのうちで炭化水素系としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。アルコール系としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｔ―ブタノールが挙げられる。エーテル系としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。アミド系としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素系としては、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）等が挙げられる。この他に、水、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
【００３１】
これら溶媒のうち、酢酸エチル等の酢酸エステル類およびジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）等のエーテル系が好ましい。
【００３２】
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点で、好ましくは室温から６０℃である。
【００３３】
反応時間は１から２４時間の範囲でよく、好ましくは２から１６時間の範囲である。
【００３４】
反応終了後に反応液へ水を加え、有機溶媒で抽出し、有機層を水で洗浄後、溶媒を留去し、必要に応じて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて化合物（ＩＶ）を単離することができる。または、反応終了後の反応液に必要に応じて有機溶媒を添加して水で洗浄し、そのまま次工程に進むことも可能である。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例および参考例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３６】
なお、得られた化合物の絶対配置は、別途合成した絶対配置が既知のサンプルと比較して決定されたものである。
【００３７】
また、光学純度（％ｅｅ）はＨＰＬＣに付して測定しているが、本発明の実施例化合物についてはＨＰＬＣによる光学純度の測定が困難であった。そこで、光学純度が測定可能な既知化合物に導いて光学純度を測定した（参考例１〜６）。
【００３８】
実施例１：（Ｒ）−２−メシロキシ−１−プロパノール
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（４．０９ｇ）をトルエン（６２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（Ｒ）−２−メシロキシプロピオン酸メチル（１６．４ｇ，＞９７％ｅｅ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）を加えた。反応液にメタノール（ＭｅＯＨ，１７．５ｍｌ）を加え、そのままの温度にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物（１０．３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．８０−４．９３（ｍ，１Ｈ）
【００３９】
実施例２：（Ｒ）−２−メシロキシ−１−プロパノール
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（４．０９ｇ）をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，６２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（Ｒ）−２−メシロキシプロピオン酸メチル（１６．４ｇ，＞９７％ｅｅ）のＭＴＢＥ溶液（２０ｍｌ）を加えた。反応液にＭｅＯＨ（１７．５ｍｌ）を加え、そのままの温度にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、ＭＴＢＥにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物（１０．８ｇ）を得た。なお、スペクトルデータは実施例１で得たものと一致した。
【００４０】
実施例３：（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−メシロキシプロポキシ）ニトロベンゼン
室温にて、（Ｒ）−２−メシロキシ−１−プロパノール（３．０８ｇ）および２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１．７７ｇ）を酢酸エチル（１８ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．７６ｇ）を加え、１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物（２．７３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、４．２８−４．４４（ｍ，２Ｈ）、５．０６−５．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，１Ｈ）
【００４１】
実施例４：（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−メシロキシプロポキシ）ニトロベンゼン
室温にて、（Ｒ）−２−メシロキシ−１−プロパノール（３．０８ｇ）および２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１．７７ｇ）をＭＴＢＥ（３６ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５．５２ｇ）を加え、２０時間攪拌した。反応液に水を加え、ＭＴＢＥにて抽出した。有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物（１．９８ｇ）を得た。なお、スペクトルデータは実施例３で得たものと一致した。
【００４２】
実施例５：（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−メシロキシプロポキシ）ニトロベンゼン
室温にて、（Ｒ）−２−メシロキシ−１−プロパノール（３．０８ｇ）および２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１．７７ｇ）をＭＴＢＥ（３６ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（６．５２ｇ）を加え、２０時間攪拌した。反応液に水を加え、ＭＴＢＥにて抽出した。有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物（１．９６ｇ）を得た。なお、スペクトルデータは実施例３で得たものと一致した。
【００４３】
参考例１：（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−メシロキシプロポキシ）アニリン
室温にて、（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−メシロキシプロポキシ）ニトロベンゼン（１．５６ｇ）を酢酸エチル（１６ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（１５６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、１６時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、油状物質として標題化合物（１．４１ｇ）を得た。なお、得られた粗体は精製せずに次工程に用いた。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８０−４．００（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．０８−４．２４（ｍ，２Ｈ）、５．０９−５．２１（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，１Ｈ）
【００４４】
参考例２：（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−メシロキシプロポキシ）アニリン
室温にて、（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−メシロキシプロポキシ）ニトロベンゼン（１．５６ｇ）をエタノール（１６ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（１５６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、１６時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、油状物質として標題化合物（１．４１ｇ）を得た。なお、得られた粗体は精製せずに次工程に用いた。スペクトルデータは参考例１で得たものと一致した。
【００４５】
参考例３：２，３−ジフルオロー６−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシプロポキシ］ベンゼン
室温にて、（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−メシロキシプロポキシ）アニリン（１．４１ｇ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（１．１４ｇ）を酢酸エチル（７ｍｌ）に溶解した。１００℃にて溶媒を留去しながら、１時間攪拌した。さらに微減圧にて発生するエタノールを除去しながら３０分間攪拌した。反応混合物を放冷後、反応液にイソプロパノール（６ｍｌ）を加えた。析出した結晶を冷却したイソプロパノールにて洗浄しながら濾取し、標題化合物（１．９４ｇ，９７．５％ｅｅ）を白色結晶として得た。
融点：７７−８０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２２−１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、４．１６−４．４２（ｍ，６Ｈ）、５．１０−５．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１１．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）
【００４６】
参考例４：２，３−ジフルオロー６−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシプロポキシ］ベンゼン
１００℃にて、（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−メシロキシプロポキシ）アニリン（１．４１ｇ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（１．１４ｇ）を無溶媒にて１時間攪拌した。さらに微減圧にて発生するエタノールを除去しながら３０分間攪拌した。反応混合物を放冷後、反応液にイソプロパノール（６ｍｌ）を加えた。析出した結晶を冷却したイソプロパノールにて洗浄しながら濾取し、標題化合物（１．９８ｇ，９７．５％ｅｅ）を白色結晶として得た。なお、各種スペクトルデータは参考例３にて得られたものと完全に一致した。
【００４７】
参考例５：ジエチル２−［［（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル］メチレン］マロネート
室温にて２，３−ジフルオロー６−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシプロポキシ］ベンゼン（１ｇ，９７．５％ｅｅ）および硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（２０ｍｇ）をトルエン（１２ｍｌ）にて溶解し、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、３時間攪拌した。反応液を分離後、有機層を１Ｎ塩酸、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油状物質として標題化合物（７６９．５ｍｇ,９７．５％ｅｅ）を得た。なお、各種スペクトルデータは、特開平１−２５０３６９号記載のものと一致した。
【００４８】
参考例６：ジエチル２−［［（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル］メチレン］マロネート
室温にて２，３−ジフルオロー６−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ−［（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシプロポキシ］ベンゼン（１ｇ，９７．５％ｅｅ）およびテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（２０ｍｇ）をトルエン（１２ｍｌ）にて溶解し、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、３時間攪拌した。反応液を分離後、有機層を１Ｎ塩酸、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油状物質として標題化合物（７４８．４ｍｇ,９７．５％ｅｅ）を得た。なお、各種スペクトルデータは、特開平１−２５０３６９号記載のものと一致した。