(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
0004610252.tif 000022
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、及び、３，５，６−コリジンからなる群より選ばれる少なくとも一つの有機塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【化２】
0004610252.tif 000023
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
【請求項２】
一般式［１］
【化３】
0004610252.tif 000024
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【化４】
0004610252.tif 000025
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
【請求項３】
式［３］
【化５】
0004610252.tif 000026
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、式［４］
【化６】
0004610252.tif 000027
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３の何れかにおいて、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）のみをフッ素化剤とし、他のフッ素化剤を併用しないことを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
請求項１乃至請求項４の何れかにおいて、４−ヒドロキシプロリン保護体１．０モルに対し、有機塩基もしくはトリエチルアミンを１．０〜１．５モル用いることを特徴とする、請求項１乃至請求項４の何れかに記載の方法。
【請求項６】
請求項１乃至請求項５の何れかの方法で４−フルオロプロリン誘導体を合成した後、得られた反応混合液を水または無機塩基の水溶液で洗浄することを特徴とする、請求項１乃至請求項５の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の重要中間体である４−フルオロプロリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする４−フルオロプロリン誘導体の従来の製造方法は、次の二つに大別でき、それぞれ代表的な文献を引用する。
【０００３】
１）４−ヒドロキシプロリン保護体をＤＡＳＴ［（Ｃ2Ｈ5）2ＮＳＦ3］で脱ヒドロキシフッ素化する方法（非特許文献１）と、２）４−ヒドロキシプロリン保護体をトリフルオロメタンスルホン酸無水物［（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ］でトリフルオロメタンスルホン酸エステル体に変換し、テトラエチルアンモニウムフルオリド［（Ｃ2Ｈ5）4Ｎ18Ｆ］と反応させる方法（非特許文献２）が開示されている。
【０００４】
また関連する技術分野として、３）ヒドロキシル基を有する基質をＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）等の特殊な有機塩基の存在下に、パーフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ4Ｆ9ＳＯ2Ｆ）等のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリド（ＲｆＳＯ2Ｆ；Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表す）で脱ヒドロキシフッ素化する方法（特許文献１、特許文献２）と、４）ヒドロキシル基を有する基質をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］等の有機塩基とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ・３ＨＦ］等のフッ素化剤の存在下に、パーフルオロブタンスルホニルフルオリドで脱ヒドロキシフッ素化する方法（非特許文献３、非特許文献４）が開示されている。
【特許文献１】米国特許第５７６０２５５号明細書
【特許文献２】米国特許第６２４８８８９号明細書
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９８年，第３９巻，第１０号，ｐ．１１６９−１１７２
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（米国），１９８３年，第２０巻，第４号，ｐ．４５３−４６１
【非特許文献３】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（米国），２００４年，第６巻，第９号，ｐ．１４６５−１４６８
【非特許文献４】第２２７回 米国化学会 春季年会要旨集（２２７ｔｈ ＡＣＳ Ｓｐｒｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ），２００４年３月２８日〜４月１日，ＯＲＧＮ １９８，Ｄ．Ｚａｒｋｏｗｓｋｙ他（Ｍｅｒｃｋ）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬の重要中間体である４−フルオロプロリン誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００６】
非特許文献１の製造方法では、非常に高価で且つ大量の取り扱いが危険なＤＡＳＴを使用する必要があった。非特許文献２の製造方法では、工業的な使用において高価なトリフルオロメタンスルホン酸無水物と工業的な入手が困難なテトラエチルアンモニウムフルオリドを使用する必要があった。
【０００７】
関連する技術分野の特許文献１、特許文献２、非特許文献３および非特許文献４においては、ヒドロキシル基を有する基質の脱ヒドロキシフッ素化反応が広く開示されているが、工業的な使用において不適な炭素鎖が長いパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用しており、さらに特許文献１および特許文献２の製造方法では、工業的な使用において高価なＤＢＵ等の特殊な有機塩基を使用する必要があり、また非特許文献３および非特許文献４の製造方法では、トリエチルアミン・三フッ化水素錯体等のフッ素化剤をパーフルオロブタンスルホニルフルオリドの他に別途加える必要があった。
【０００８】
特許文献１、特許文献２、非特許文献３および非特許文献４の製造方法では、パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドは基質のヒドロキシル基をパーフルオロアルカンスルホニル化し、引き続くフッ素アニオン（Ｆ-）との置換反応においてパーフルオロアルカンスルホネートアニオン（ＲｆＳＯ3-；Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表す）として脱離するため、フッ素の原子経済性の観点から言及すれば、充分なスルホニル化能と脱離能を有するものであれば、炭素鎖が短い方が工業的な使用においてより有利であるが［パーフルオロオクタンスルホニルフルオリド（Ｃ8Ｆ17ＳＯ2Ｆ）＜パーフルオロブタンスルホニルフルオリド＜トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）］、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応は具体的に開示されていない。またパーフルオロアルカンスルホネートアニオンとしての脱離能の観点から言及すれば、炭素鎖が長い方が脱離能はより高くなるが［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ドイツ国），１９８２年，第２号，ｐ．８５−１２６］、その反面でパーフルオロアルカンスルホン酸エステル体からパーフルオロアルカンスルホン酸が脱離して不飽和化合物を副生する等、脱離能が高過ぎることに起因する副反応が起こり易く、脱離能がより高いもの、つまり炭素鎖がより長いものを使用することが必ずしも好適とは限らず、最適なパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドの選択は反応基質の特異性によるところが非常に大きいが、本発明で対象とする４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応における最適なパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドの開示は行われていない。
【０００９】
また炭素鎖が長いパーフルオロアルカンスルホン酸誘導体、特に炭素数が４以上のものは環境への長期残留性と毒性が指摘されており、工業的な使用が制限されている［例えば、パーフルオロオクタンスルホン酸誘導体の環境への長期残留性と毒性については、ファルマシア Ｖｏｌ．４０ Ｎｏ．２ ２００４を参照］。
【００１０】
この様に４−フルオロプロリン誘導体を工業的に製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本出願に先立ち、本出願人は、４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることによりなる、４−フルオロプロリン誘導体の製造方法を出願した（特願２００４−１８４０９９）。
【００１２】
本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン等の工業的に安価で且つ汎用されている有機塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることにより４−フルオロプロリン誘導体が製造できることを明らかにした。
【００１３】
本製造方法の特徴は、４−ヒドロキシプロリン保護体のトリフルオロメタンスルホニル化がトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用することにより良好に進行し、引き続くフッ素置換反応がトリフルオロメタンスルホニル化において反応系内で等量副生したトリエチルアミン等の有機塩基のフッ化水素塩または錯体だけで良好に進行することにある。この様な反応条件で脱ヒドロキシフッ素化反応が良好に進行する反応基質は未だ公知文献に開示されておらず、４−ヒドロキシプロリン保護体の基質特異性によるものである。
【００１４】
また非特許文献３の製造方法では、本発明で対象とする４−ヒドロキシプロリン保護体と類似の構造的特徴（複素五員環上の二級水酸基）を持つ２−ヒドロキシ−１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノースの脱ヒドロキシフッ素化反応には適応できないことが開示されている。また非特許文献３の記載内容で特に注目しなければならない点は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物−トリエチルアミン・三フッ化水素錯体−トリエチルアミンからなる脱ヒドロキシフッ素化剤では、反応系内でガス状（沸点−２１℃）のトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが生成し、基質のヒドロキシル基が効率的にトリフルオロメタンスルホニル化できず、沸点の高い（６４℃）パーフルオロブタンスルホニルフルオリドとの組み合わせ（パーフルオロブタンスルホニルフルオリド−トリエチルアミン・三フッ化水素錯体−トリエチルアミン）が好適であると開示されている。この記載内容は、脱ヒドロキシフッ素化剤のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドとして沸点の低いトリフルオロメタンスルホニルフルオリドは好適でないことを明示しており、本発明でトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが好適に利用できる点と対照的である。
【００１５】
本発明者らは、上述の反応が特定の条件で、特に好適に進行することを見出した。特に有機塩基（トリエチルアミン等）を、４−ヒドロキシプロリン保護体に対して極小過剰量（４−ヒドロキシプロリン保護体１．０モルに対し、１．０〜１．５モル）用いることで、目的物の選択性が特に向上する、という知見を得た。
【００１６】
さらに、反応終了後の反応混合液を、水または無機塩基の水溶液で洗浄することで、原料のトリフルオロメタンスルホニルフルオリドから副生するトリフルオロメタンスルホン酸と有機塩基からなる塩またはアルカリ金属塩を効率よく除去できることも見出し、本発明を完成した。
【００１７】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１８】
【化７】
0004610252.tif 000002
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、及び、３，５，６−コリジンからなる群より選ばれる少なくとも一つの有機塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【００１９】
【化８】
0004610252.tif 000003
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。
【００２０】
また、本発明は、一般式［１］
【００２１】
【化９】
0004610252.tif 000004
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【００２２】
【化１０】
0004610252.tif 000005
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。
【００２３】
また、本発明は、式［３］
【００２４】
【化１１】
0004610252.tif 000006
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、式［４］
【００２５】
【化１２】
0004610252.tif 000007
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。
【００２６】
また、本発明は、上記方法の何れかにおいて、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）のみをフッ素化剤とし、他のフッ素化剤を併用しないことを特徴とする、上記方法の何れかに記載の方法を提供する。
【００２７】
また、本発明は、上記方法の何れかにおいて、４−ヒドロキシプロリン保護体１．０モルに対し、有機塩基もしくはトリエチルアミンを１．０〜１．５モル用いることを特徴とする、上記方法の何れかに記載の方法を提供する。
【００２８】
また、本発明は、上記方法の何れかの方法で４−フルオロプロリン誘導体を合成した後、得られた反応混合液を水または無機塩基の水溶液で洗浄することを特徴とする、上記方法の何れかに記載の方法を提供する。
【発明の効果】
【００２９】
本発明の製造方法は、現在までに公知文献に開示されている４−フルオロプロリン誘導体の製造方法の中で工業的に最も安価に実施できる手段である。本発明の製造方法が従来の技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００３０】
非特許文献１に対しては、ＤＡＳＴの様な非常に高価で且つ大量の取り扱いが危険な試薬を使用する必要がない。
【００３１】
非特許文献２に対しては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の様な工業的な使用において高価な試薬や、テトラエチルアンモニウムフルオリドの様な工業的な入手が困難な試薬を使用する必要がない。またトリフルオロメタンスルホン酸無水物には二つのトリフルオロメタンスルホニル基（ＣＦ3ＳＯ2基）があるが、トリフルオロメタンスルホニル化に利用できるのは一つであり、残りはトリフルオロメタンスルホネートアニオン（ＣＦ3ＳＯ3-）の形で脱離基として働き、トリフルオロメタンスルホニル基の官能基経済性の観点から言及すれば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用は効率的でなかった。さらに一連のトリフルオロメタンスルホニル化剤の工業的な製造フローをスキーム１に示すが、この中でトリフルオロメタンスルホニルフルオリドは上流に位置し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物やトリフルオロメタンスルホニルクロリドに比べて工業的に有利に利用できる。
【００３２】
【化１３】
0004610252.tif 000008
特許文献１、特許文献２、非特許文献３および非特許文献４に対しては、ＤＢＵ等の様な工業的な使用において高価で特殊な有機塩基を使用する必要がなく、また環境への長期残留性や毒性が問題となっている炭素鎖が長いパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する必要がない。さらにフッ素の原子経済性が最も高いトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが使用できる。
【００３３】
さらに非特許文献３および非特許文献４に対しては、トリエチルアミン・三フッ化水素錯体等のフッ素化剤を系内に別途加える必要がない。本発明の方法では、フッ素置換反応がトリフルオロメタンスルホニル化において反応系内で等量副生したトリエチルアミン等の有機塩基のフッ化水素塩または錯体だけで良好に進行する。
【００３４】
またトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用することにより新たな発明の効果が見出された。パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応では、反応終了液にパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩が量論的に副生するが、炭素鎖が長い、特に炭素数が４以上のパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩は有機溶媒に対する分配が比較的高いため、目的生成物と該塩を含む有機層を水洗、さらにはアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の水溶液で洗浄する等の一般的な脱塩操作では効率的に除去することができず、実際にパーフルオロブタンスルホン酸カリウム（Ｃ4Ｆ9ＳＯ3Ｋ）の有機溶媒−水系に対する分配においてさえ、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム（ＣＦ3ＳＯ3Ｋ）に比べて格段に高い分配比で有機溶媒に存在することが分かった（参考例１、参考例２）。従って炭素数が４以上のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応では、粗生成物にパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩またはアルカリ金属塩が多量に持ち込まれ、目的生成物を高い化学純度で得るためには負荷のかかる精製方法を必要とした。特に目的生成物が油状物質で高沸点のために蒸留精製が採用できない場合にはカラムクロマトグラフィー等による煩雑な精製操作を必要とし、また仮に目的生成物が蒸留精製できる場合でもこれらの塩が釜残として多量に残り、釜残に取り込まれた目的生成物を収率良く回収するためには高い温度条件で長時間に渡って蒸留操作を行う必要があり、目的生成物が熱的に不安定な場合には適した精製方法に成り得なかった。
【００３５】
さらに炭素数が４以上のパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩は酸触媒として働く場合もあり、酸に不安定な官能基を有する化合物を高い温度条件で長時間に渡って蒸留精製することも好ましくなかった。実際に二級アミノ基の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物の蒸留精製において、パーフルオロブタンスルホン酸と有機塩基からなる塩が多量に含まれていると脱Ｂｏｃ化が相当に認められた（比較例２）。この様に炭素鎖が長いパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用して工業的に脱ヒドロキシフッ素化反応を行う場合の問題点が明らかになった。
【００３６】
本発明で使用するトリフルオロメタンスルホニルフルオリドから副生するトリフルオロメタンスルホン酸と有機塩基からなる塩またはアルカリ金属塩は水に対する分配が格段に高いため、これらの塩を効率的に水洗除去することができ、負荷のかからない精製方法を採用することにより目的生成物を高い化学純度で容易に得ることができる。従ってトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用することにより、精製での負荷が有意に低減でき、工業的に脱ヒドロキシフッ素化反応を行うことができるようになった。
【００３７】
また本発明で対象とする４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応では、パーフルオロブタンスルホニルフルオリドよりもトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用する方が粗生成物の化学純度においてより高い選択性を与えることが明らかになり、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用することによりパーフルオロアルカンスルホン酸エステル体からパーフルオロアルカンスルホン酸が脱離して不飽和化合物を副生する等の副反応が有意に制御できることが分かった（実施例１ ｖｓ．比較例１、実施例２ ｖｓ．比較例２）。
【００３８】
本発明で開示した特徴を有する脱ヒドロキシフッ素化反応は、関連する技術分野の特許文献１、特許文献２、非特許文献３および非特許文献４では開示されておらず、また本発明で対象とする４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応に好適に適応できることも開示されていなかった。
【００３９】
本発明の製造方法は選択性が高く分離の難しい不純物を殆ど副生しないため、４−フルオロプロリン誘導体を工業的に製造するための極めて有用な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下、本発明の４−フルオロプロリン誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００４１】
本製造方法は、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることによりなる。先ず４−ヒドロキシプロリン保護体のトリフルオロメタンスルホニル化が進行し、引き続いて反応系内で副生した有機塩基のフッ化水素塩または錯体によりフッ素置換反応が進行し、目的生成物である４−フルオロプロリン誘導体を与える。トリフルオロメタンスルホニル化では４位の立体化学は保持され、引き続くフッ素置換反応では４位の立体化学は反転する。従って４−ヒドロキシプロリン保護体の４Ｒ／２Ｒ体からは４−フルオロプロリン誘導体の４Ｓ／２Ｒ体が得られ、同様に４Ｓ／２Ｒ体からは４Ｒ／２Ｒ体が、４Ｒ／２Ｓ体からは４Ｓ／２Ｓ体が、４Ｓ／２Ｓ体からは４Ｒ／２Ｓ体が得られる。
【００４２】
本製造方法では、引き続くフッ素置換反応がトリフルオロメタンスルホニル化において反応系内で等量副生したトリエチルアミン等の有機塩基のフッ化水素塩または錯体だけで良好に進行することが重要な特徴である。このため本製造方法はトリフルオロメタンスルホニルフルオリドの他にフッ素化剤（トリエチルアミン・三フッ化水素錯体等）を併用することなく実施することが好ましい。
【００４３】
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体の二級アミノ基の保護基Ｒとしては、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル（Ｎｐｙｓ）基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル［Ｚ（ＯＭｅ）］基等が挙げられる。その中でもベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が好ましく、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基がより好ましい。
【００４４】
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体のカルボキシル基の保護基Ｒ1としては、メチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）基、トリクロロエチル（Ｔｃｅ）基、フェナシル（Ｐａｃ）基、ベンジル（Ｂｚｌ）基、４−ニトロベンジル［Ｂｚｌ（４−ＮＯ2）］基、４−メトキシベンジル［Ｂｚｌ（４−ＯＭｅ）］基等が挙げられる。その中でもメチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基およびベンジル（Ｂｚｌ）基が好ましく、特にメチル（Ｍｅ）基およびエチル（Ｅｔ）基がより好ましい。
【００４５】
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体は、第４版 実験化学講座 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド（丸善、１９９２年、ｐ．１９３−３０９）を参考にして市販の光学活性４−ヒドロキシプロリンから製造することができる。また二級アミノ基の保護基Ｒとカルボキシル基の保護基Ｒ1の組み合わせによっては市販されているものがあり、これらを利用することができる。また式［３］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体（二級アミノ基の保護基Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、カルボキシル基の保護基Ｒ1がメチル基）は、上記の非特許文献１に従い、光学活性４−ヒドロキシプロリンメチルエステルの塩酸塩から変換できる。
【００４６】
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体の不斉炭素の立体化学としては、２位と４位がそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採ることができ、立体化学の組み合わせとしては、４Ｒ／２Ｒ体、４Ｓ／２Ｒ体、４Ｒ／２Ｓ体または４Ｓ／２Ｓ体があり、各立体異性体のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）としては、特に制限はないが、それぞれ９０％ｅｅまたは９０％ｄｅ以上を使用すればよく、通常は９５％ｅｅまたは９５％ｄｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅまたは９７％ｄｅ以上がより好ましい。
【００４７】
トリフルオロメタンスルホニルフルオリドの使用量としては、特に制限はないが、良好な収率を得るためには、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。上記の様に、本発明は、引き続くフッ素置換反応がトリフルオロメタンスルホニル化において反応系内で等量副生したトリエチルアミン等の有機塩基のフッ化水素塩または錯体だけで良好に進行することが重要な特徴であり、この利点を生かすためには、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドの使用量としては、４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して等モルから小過剰の１〜３モルがさらに好ましい。
【００４８】
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、及び、３，５，６−コリジンを用いる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−コリジンがより好ましい。
【００４９】
有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。本発明の製造方法においてはトリフルオロメタンスルホン酸エステル体からトリフルオロメタンスルホン酸が脱離して不飽和化合物を副生する等の副反応が起こり易いが、有機塩基を極小過剰使用することにより本副反応を有意に制御できる。従って４−ヒドロキシプロリン保護体１．０モルに対して１．０〜１．５モルがさらにより好ましい。
【００５０】
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００５１】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００５２】
温度条件としては、−１００〜＋１００℃であり、通常は−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−６０〜＋６０℃がより好ましい。トリフルオロメタンスルホニルフルオリドの沸点以上の温度条件で反応を行う場合には耐圧反応容器を使用することができる。
【００５３】
反応時間としては、０．１〜７２時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００５４】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液をアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の水溶液に注ぎ込み、有機溶媒（例えば、トルエン、塩化メチレンまたは酢酸エチル等）で抽出することにより粗生成物を得ることができる。トリフルオロメタンスルホニルフルオリドから副生するトリフルオロメタンスルホン酸と有機塩基からなる塩またはアルカリ金属塩は水に対する分配が格段に高いため、これらの塩を効率的に水洗除去することができ、蒸留等の負荷のかからない精製方法を採用することにより、目的とする一般式［２］で示される４−フルオロプロリン誘導体を高い化学純度で得ることができる。
【００５５】
さらに得られた４−フルオロプロリン誘導体の二級アミノ基の保護基Ｒとカルボキシル基の保護基Ｒ1を選択的にまたは同時に脱保護することにより、一般式［５］
【００５６】
【化１４】
0004610252.tif 000009
［式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリンのカルボキシル基保護体、一般式［６］
【００５７】
【化１５】
0004610252.tif 000010
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリンの二級アミノ基保護体、または式［７］
【００５８】
【化１６】
0004610252.tif 000011
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリンに変換できる。二級アミノ基の保護基Ｒとカルボキシル基の保護基Ｒ1の脱保護反応は、第４版 実験化学講座 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド（丸善、１９９２年、ｐ．１９３−３０９）を参考にして行うことができる。また式［４］で示される４−フルオロプロリン誘導体（二級アミノ基の保護基Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、カルボキシル基の保護基Ｒ1がメチル基）は、上記の非特許文献１に従い、式［８］
【００５９】
【化１７】
0004610252.tif 000012
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリンの二級アミノ基保護体に変換できる。
【実施例】
【００６０】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６１】
［実施例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００６２】
【化１８】
0004610252.tif 000013
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体 ３．４４ｇ（ガスクロマトグラフィー純度８７．２９％、１２．２３ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル ２４．５ｍｌとトリエチルアミン ２．４８ｇ（２４．４６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、内温を−７８℃に冷却してトリフルオロメタンスルホニルフルオリド ３．７２ｇ（２４．４６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。同温度で３時間２５分攪拌し、さらに３５℃で１７時間５５分攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９％以上であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム １０．１４ｇ（７３．３７ｍｍｏｌ、６．００ｅｑ）と水 １３０ｍｌから調製］に注ぎ込み、酢酸エチル １００ｍｌで２回抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００６３】
【化１９】
0004610252.tif 000014
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物 ３．８６ｇを褐色の油状物質として得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は６７．５２％であった。
【００６４】
主な不純物は３種類あり、不純物Ａ〜Ｃと命名すると、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ１２．０５％、１１．５７％、０．８３％含まれていた。有機物の理論回収量は３．０２ｇでトリフルオロメタンスルホン酸の塩が殆ど含まれていないことが示唆された。そこで粗生成物中の目的生成物とトリフルオロメタンスルホン酸の塩のモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、目的生成物：トリフルオロメタンスルホン酸の塩＝１０：１であった。４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す（Ｂｏｃ基に起因する異性体の混合物として）。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．４３＆１．４９（ｓ×２，トータル９Ｈ），１．９５−２．５５（トータル２Ｈ），３．５１−３．９４（トータル２Ｈ），３．７５（Ｓ，３Ｈ），４．３６−４．５８（トータル１Ｈ），５．１０−５．３１（トータル１Ｈ），
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：−１１．２７（トータル１Ｆ）．
トリフルオロメタンスルホン酸の塩の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：＋８３．３６（ｓ，３Ｆ）．
［比較例１］
ガラス製反応容器に、下記式
【００６５】
【化２０】
0004610252.tif 000015
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体 ３．００ｇ（ガスクロマトグラフィー純度８３．３０％、１０．１９ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル １５．３ｍｌとトリエチルアミン １．３６ｇ（１３．４５ｍｍｏｌ、１．３２ｅｑ）を加え、室温でパーフルオロブタンスルホニルフルオリド ３．６９ｇ（１２．２１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。同温度で１９時間５５分攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９７％以上であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム ３．３８ｇ（２４．４６ｍｍｏｌ、２．４０ｅｑ）と水 １００ｍｌから調製］に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００６６】
【化２１】
0004610252.tif 000016
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物 ６．６９ｇを白色の結晶として得た（目的生成物の純品は無色澄明の油状物質である）。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は６０．２２％であった。
【００６７】
主な不純物は３種類あり、実施例１と同様に不純物Ａ〜Ｃと命名すると、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ１７．１９％、１７．０３％、２．８６％含まれていた。有機物の理論回収量は２．５２ｇでパーフルオロブタンスルホン酸の塩が多量に含まれていることが示唆された。そこで粗生成物中の目的生成物とパーフルオロブタンスルホン酸の塩のモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、目的生成物：パーフルオロブタンスルホン酸の塩＝２：１であった。４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。パーフルオロブタンスルホン酸の塩の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：＋３５．７９（２Ｆ），＋４０．１２（２Ｆ），＋４７．２６（２Ｆ），＋８０．９０（３Ｆ）．
［実施例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００６８】
【化２２】
0004610252.tif 000017
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体 ２０．０５ｇ（ガスクロマトグラフィー純度９９．７７％、８１．５６ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル １１６．０ｍｌとトリエチルアミン ９．０８ｇ（８９．７３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加え、内温を−３５℃に冷却してトリフルオロメタンスルホニルフルオリド １６．２３ｇ（１０６．７３ｍｍｏｌ、１．３１ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。同温度で３０分間攪拌し、さらに室温で１６時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９％以上であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム ４５．２１ｇ（３２７．１１ｍｍｏｌ、４．０１ｅｑ）と水 １８０ｍｌから調製］に注ぎ込み、酢酸エチル ２００ｍｌで２回抽出した。さらに、有機層を１０％食塩水 ６１２ｍｌで２回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００６９】
【化２３】
0004610252.tif 000018
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物 ２１．５９ｇを褐色の油状物質として得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は８５．２１％であった。主な不純物は３種類あり、不純物Ａ〜Ｃと命名すると、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ６．４７％、２．８０％、４．６８％含まれていた。生成物の理論収量は２０．１７ｇで、粗生成物にはトリフルオロメタンスルホン酸の塩が殆ど含まれていないことが示唆された。そこで粗生成物中の目的生成物とトリフルオロメタンスルホン酸の塩のモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、目的生成物：トリフルオロメタンスルホン酸の塩＝９７．６：２．４であった。
【００７０】
粗生成物全量を蒸留精製し（減圧度３００Ｐａ、沸点１１０−１１５℃、油浴温度１２５−１３５℃）、蒸留精製品 １６．８２ｇを淡黄色の油状物質として得た。蒸留精製品のガスクロマトグラフィー純度は８８．３３％（不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ５．３９％、１．７４％、４．５４％）であった。粗生成物にはトリフルオロメタンスルホン酸の塩が殆ど含まれていなかったことから、蒸留精製での脱Ｂｏｃ化は全く認められなかった。ガスクロマトグラフィー純度を考慮したトータル収率は７３．７％であった。
【００７１】
４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲスペクトル、およびトリフルオロメタンスルホン酸の塩の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
【００７２】
［比較例２］
ガラス製反応容器に、下記式
【００７３】
【化２４】
0004610252.tif 000019
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体 ２０．０２ｇ（ガスクロマトグラフィー純度９９．７７％、８１．４４ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル １１６．０ｍｌとトリエチルアミン ９．０８ｇ（８９．７３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加え、内温を−３５℃に冷却してパーフルオロブタンスルホニルフルオリド ３２．０５ｇ（１０６．０９ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を加えた。同温度で３０分間攪拌し、さらに室温で１７．５時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９％以上であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム ４５．１０ｇ（３２６．３２ｍｍｏｌ、４．０１ｅｑ）と水 １８０ｍｌから調製］に注ぎ込み、酢酸エチル ２００ｍｌで２回抽出した。さらに、有機層を１０％食塩水 ６１３ｍｌで２回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００７４】
【化２５】
0004610252.tif 000020
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物 ６８．９２ｇを淡黄色のワックス状物質として得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は６４．４８％であった。主な不純物は３種類あり、不純物Ａ〜Ｃと命名すると、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ１４．８１％、１７．３３％、３．３８％含まれていた。生成物の理論収量は２０．１４ｇで、粗生成物にはパーフルオロブタンスルホン酸の塩が多量に含まれていることが示唆された。そこで粗生成物中の目的生成物とパーフルオロブタンスルホン酸の塩のモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、目的生成物：パーフルオロブタンスルホン酸の塩＝３２．５：６７．５であった。
【００７５】
粗生成物全量を蒸留精製し［減圧度５３０Ｐａ（さらに減圧度を上げても留出せず）、沸点９３−９８℃、油浴温度１４５−１５０℃］、蒸留精製品 ４．３０ｇを淡黄色の油状物質として得た。蒸留精製品のガスクロマトグラフィー純度は４７．７１％（不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ２６．８３％、９．６０％、４．０１％）であった。粗生成物にはパーフルオロブタンスルホン酸の塩が多量に含まれていたことから、蒸留精製での脱Ｂｏｃ化が相当に認められた（１１．４８％、下記式構造）。
【００７６】
【化２６】
0004610252.tif 000021
ガスクロマトグラフィー純度を考慮したトータル収率は１０．２％であった。４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。パーフルオロブタンスルホン酸の塩の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは比較例１で得られたものと同様であった。
【００７７】
［参考例１］
ガラス製反応容器に、パーフルオロブタンスルホン酸カリウム（Ｃ4Ｆ9ＳＯ3Ｋ） ２．０２ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）、水 ３０ｍｌと酢酸エチル ３０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。静定後、有機層と水層を分液し、それぞれの層に含まれるパーフルオロブタンスルホン酸カリウムのモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、有機層：水層＝２６．０：７４．０であった。
【００７８】
［参考例２］
ガラス製反応容器に、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム（ＣＦ3ＳＯ3Ｋ） １．１３ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）、水 ３０ｍｌと酢酸エチル ３０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。静定後、有機層と水層を分液し、それぞれの層に含まれるトリフルオロメタンスルホン酸カリウムのモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、有機層：水層＝０．８：９９．２であった。