(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の試薬を複数の流路から導入し、必要があればそれを混合し反応させる導入部と、
該導入部と切り離し可能に接続され、該導入部から導入された試薬または反応液を更に別の試薬と混合し反応させる反応部と
から成り、流体を微細空間で混合し多段階反応させる柱状体の有機合成反応装置であって、
前記導入部は、
前記柱状体の一端の側面で試薬を導入する試薬導入孔を有し試薬を外部から前記反応部に導入する導入流路と、
前記側面と同一の側面で反応液を排出する反応液排出孔を有し前記反応部から排出される反応液を外部に排出する排出流路と
を一方は上面側に他方は下面側に備え、
前記反応部は、
前記導入流路と連通し、該導入流路から送られてくる複数の試薬を混合し反応させる反応流路と、
前記反応流路と連通し、前記反応流路で生成する反応液を分析する分析装置と組み合わせて使用するための検出部流路と、
前記上面側と下面側とを貫通して前記検出部流路と前記排出流路に連通し、前記反応液を前記検出部流路から前記導入部に戻す反応液排出流路と
を備えていることを特徴とする有機合成反応装置。
【請求項２】
前記導入部は、耐薬品性樹脂の基板に微小流路を配設したマイクロチップ、前記反応部は、ガラスまたは石英の基板に微小流路を配設したマイクロチップであることを特徴とする請求項１記載の有機合成反応装置。
【請求項３】
前記分析装置は、ＮＭＲ、ＥＳＲ、および熱レンズ顕微鏡のうちの少なくとも１つであることを特徴とする請求項１または２記載の有機合成反応装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機合成反応装置に関し、特に反応機構や反応中間体構造の解析ができる有機合成反応装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
微小空間で複数の物質を混合・反応させる技術は、マイクロチップあるいはマイクロリアクターなどと呼ばれ、化学反応の高速化、高効率化などの観点から実用化が期待されている。
【０００３】
化学合成を行なうためのマイクロチップは、耐薬品性などの観点からガラスを材質とすることが多い。ガラス製マイクロチップの微小流路に合成試薬を導入するための配管を直接接続することは困難であるため、ホルダーでマイクロチップを固定した後、配管をコネクターでホルダーに接続する方法が採用されている。
【０００４】
液漏れを防ぐためにＯリングが用いられることが多く、ゴムからの溶出物やデッドボリュームが問題となることが多い。ガラス表面に接着剤で固定する方法もあるが、使用する溶媒によっては、接着剤が溶け出すなどの問題が起こる可能性がある。さらに、液体クロマトグラフ装置の配管接続に用いられているねじ込み構造をガラスに作製することも可能であるが、加工に高い技術が必要であり、コストがかかる。
【０００５】
さらに、合成反応の種類によっては、粘度の高い試薬溶液を使用することがあり、試薬導入後の流路が試薬によって閉塞することがある。特に配管接続部付近の流路が閉塞しやすい。
【０００６】
化学合成に用いられるマイクロチップは、すでに幾つかの企業から製品が販売されている。材質は主としてガラスである。２試薬混合用の市販マイクロチップの写真を図７に示す。ガラス製のマイクロチップは２枚の板から構成され、１枚に微細流路、もう１枚に液体導入・排出孔を設け、両者を熱圧着により接着する。
【０００７】
マイクロチップをホルダーに固定し、コネクターを使用して試薬導入用配管を接続する。配管をシリンジポンプに接続し、試薬溶液をシリンジポンプよりマイクロチップに導入する。マイクロチップに導入された試薬は、流路のＹ字部分で合流・混合され、その後の流路で反応して生成物が合成される。
【０００８】
オンラインで生成物を検出できる方法としては、熱レンズ顕微鏡が良く知られている。生成物の構造解析を目的として質量分析装置（ＭＳ）や核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）で測定する場合には、マイクロチップ出口で生成物を捕集し、オフラインで試料をＭＳやＮＭＲに導入しなければならない。
【０００９】
現在、さまざまな機能を付加したマイクロチップやマイクロリアクターと、定性解析能力の高いＭＳやＮＭＲとを、オンラインで接続して分析に用いるという研究が盛んに行なわれている。以下のような研究例が報告されている。
【００１０】
（１）マイクロチップ−ＮＭＲ
図８に示すように、マイクロチップの流路上に円形の液溜めを作製し、それにマイクロコイルを近接させ、微量試料を測定するという研究が論文レベルで報告されている。マイクロチップ専用のマイクロコイルやプローブの研究が行なわれている段階である。合成に応用した例はほとんどない。
【００１１】
（２）フローＮＭＲ
スタティックミキサーなどを用いて、反応試薬を混合・反応させ、反応液をラインを介してフローＮＭＲ用のプローブに導いてＮＭＲ測定を行なう。実用化レベルの研究である。この実験にはフローＮＭＲプローブが必要であり、反応部からＮＭＲマグネット内の高周波磁場照射位置までの距離が長くなるという欠点がある。
【００１２】
（３）マイクロチップ−ＭＳ
図９に示すように、マイクロチップ作製時に、ナノエレクトロスプレーノズルをチップと一体型で作製する。ノズルに高電圧を印加することで、質量分析が可能となる。合成化学よりバイオ分野への応用例が多い。
【００１３】
【非特許文献１】実開昭５７−７５５５８号公報
【非特許文献２】発明協会公開技報２００４−５０２５４７
【非特許文献３】J. H. Walton et al., Analytical Chemistry, Vol.75, pp.5030-5036 (2003).
【非特許文献４】J. Kameoka et al., Analytical Chemistry, Vol.74, pp.5897-5901 (2003).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
化学合成用マイクロチップ、マイクロリアクターの場合、
（１）一体型であり、部分交換ができないので、流路や配管接続部などの閉塞によって全体を交換しなければならず、ガラス製などではランニングコストがかかる。
（２）コネクター部の材質からの溶出物やデッドボリュームが問題となる。
（３）生成物のオンライン検出においては、検出器は分光光度計類に制限される。
（４）生成物の分析装置による構造解析には、通常、オフライン的な試料導入を要する。
という問題があった。
【００１５】
また、マイクロチップと分析装置との組み合わせによるオンライン検出では、マイクロチップ−ＮＭＲの場合、
（１）専用のＮＭＲプローブを設計開発する必要があり、莫大な初期投資が必要である。
（２）マイクロチップのデザインがＮＭＲ専用であり、他の検出器にそのまま接続するのは困難である。
という問題があった。
【００１６】
また、フローＮＭＲの場合、
（１）専用のフロープローブを設計開発する必要があり、莫大な初期投資が必要である。
（２）反応部をプローブ内に持ち込むことは困難であり、通常、マグネットの外に反応部を配置するため、反応から検出までにタイムラグがある。
という問題があった。
【００１７】
また、マイクロチップ−ＭＳの場合、
（１）化学合成に応用されている例は少ない。
（２）マイクロチップのデザインがＭＳ専用であり、他の検出器にそのまま接続するのは困難である。
という問題があった。
【００１８】
本発明の目的は、上述した点に鑑み、多くの分析装置と組み合わせて使用できるようなマイクロチップタイプの有機合成反応装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
この目的を達成するため、本発明にかかる有機合成反応装置は、複数の試薬を複数の流路から導入し、必要があればそれを混合し反応させる導入部と、
該導入部と切り離し可能に接続され、該導入部から導入された試薬または反応液を更に別の試薬と混合し反応させる反応部と
から成り、流体を微細空間で混合し多段階反応させる柱状体の有機合成反応装置であって、
前記導入部は、
前記柱状体の一端の側面で試薬を導入する試薬導入孔を有し試薬を外部から前記反応部に導入する導入流路と、
前記側面と同一の側面で反応液を排出する反応液排出孔を有し前記反応部から排出される反応液を外部に排出する排出流路と
を一方は上面側に他方は下面側に備え、
前記反応部は、
前記導入流路と連通し、該導入流路から送られてくる複数の試薬を混合し反応させる反応流路と、
前記反応流路と連通し、前記反応流路で生成する反応液を分析する分析装置と組み合わせて使用するための検出部流路と、
前記上面側と下面側とを貫通して前記検出部流路と前記排出流路に連通し、前記反応液を前記検出部流路から前記導入部に戻す反応液排出流路と
を備えていることを特徴としている。
【００２０】
また、前記導入部は、耐薬品性樹脂の基板に微小流路を配設したマイクロチップ、前記反応部は、ガラスまたは石英の基板に微小流路を配設したマイクロチップであることを特徴としている。
【００２２】
また、前記分析装置は、ＮＭＲ、ＥＳＲ、および熱レンズ顕微鏡のうちの少なくとも１つであることを特徴としている。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の有機合成反応装置によれば、
複数の試薬を複数の流路から導入し、必要があればそれを混合し反応させる導入部と、
該導入部と切り離し可能に接続され、該導入部から導入された試薬または反応液を更に別の試薬と混合し反応させる反応部と
から成り、流体を微細空間で混合し多段階反応させる柱状体の有機合成反応装置であって、
前記導入部は、
前記柱状体の一端の側面で試薬を導入する試薬導入孔を有し試薬を外部から前記反応部に導入する導入流路と、
前記側面と同一の側面で反応液を排出する反応液排出孔を有し前記反応部から排出される反応液を外部に排出する排出流路と
を一方は上面側に他方は下面側に備え、
前記反応部は、
前記導入流路と連通し、該導入流路から送られてくる複数の試薬を混合し反応させる反応流路と、
前記反応流路と連通し、前記反応流路で生成する反応液を分析する分析装置と組み合わせて使用するための検出部流路と、
前記上面側と下面側とを貫通して前記検出部流路と前記排出流路に連通し、前記反応液を前記検出部流路から前記導入部に戻す反応液排出流路と
を備えているので、
多くの分析装置と組み合わせて使用できるようなマイクロチップタイプの有機合成反応装置を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。
【実施例１】
【００２７】
図１は、本発明にかかる有機合成反応装置の一実施例である。図中２は、試薬導入・反応部である。試薬導入・反応部２は、接触部４において、接続用治具３を介して延長反応部１と接続される。
【００２８】
延長反応部１は、厚さ１〜５ｍｍのガラス板の両表面にウェットエッチング法やドリル加工法によって微細流路を作製し、表面の流路から裏面の流路に試薬溶液を流すための貫通孔１２を開ける。
【００２９】
流路の幅、深さは５０〜５００μｍである。流路のデザインや加工方法などは、使用目的に応じて変更できる。
【００３０】
その後、２枚のガラス板で流路を作製したガラス板を挟み込み、熱圧着によって接着し、切削加工などによって全体を円柱状に仕上げる。あるいは、最初から半円柱状に加工したガラスに微細流路などを作製しても良い。円柱の直径は２〜１０ｍｍが好ましい。
【００３１】
また、試薬導入・反応部２は、配管接続用のねじ穴加工と流路加工を施す。延長反応部１と試薬導入・反応部２を接続すると、両者の流路位置が合い、試薬溶液を通液することが可能になる。
【００３２】
接続用治具３は、延長反応部１と試薬導入・反応部２を容易に位置合わせできるよう、ガイド付の構造とする。また、接触部４は、液漏れを起こさないよう、表面処理やシール材を併用する。
【００３３】
試薬導入・反応部２には、３つの試薬導入孔５が設けられ、そのうちの２つは、試薬導入・反応部２内に設けられた第１反応部７の直前で交差し、１つの流路となって屈曲流路の第１反応部７を通り、ここで試薬間の１番目の反応が行なわれる。この流路は、延長反応部１内に設けられた第１反応液流路８に連通する。
【００３４】
残りの１つの試薬導入孔５から延びる試薬導入部流路６は、延長反応部１内に設けられた第２反応混合部９で前記第１反応液流路８と交差して１つの流路になり、屈曲流路の第２反応部１０に連通し、ここで試薬間の２番目の反応が行なわれる。
【００３５】
第２反応部１０は、さらに屈曲流路の検出部流路１１に連通し、縦方向に穿設された貫通孔１２を通って延長反応部１の裏側に移行し、反応液排出用流路１３を通って反応液排出孔１４に連通する。
【００３６】
なお、３つの試薬導入孔５と反応液排出孔１４は、試薬導入・反応部２の同じ側面側に設けられている。
【００３７】
このように、本実施例では、マイクロチップの微細流路が、試薬導入・反応部２と延長反応部１の上面側と下面側の両面に設けられ、流路配置が２層構造となっている点に特徴がある。
【００３８】
有機合成反応装置の材質は、−７０℃〜＋２００℃の温度範囲で使用できることが望ましい。試薬導入・反応部２の材質は、成形加工による量産を考えて、ＰＥＥＫやテフロン（登録商標）、ダイフロンなどの耐薬品性樹脂、延長反応部１の材質は、ガラスや石英が望ましい。
【００３９】
粘度の高い試薬を使用する場合、試薬導入・反応部２内部の流路が特に目詰まりを起こしやすいため、この部分を延長反応部１の外付けにして交換可能とすることで、装置使用の際のランニングコストを低減させる効果が期待できる。
【実施例２】
【００４０】
図２は、本発明にかかる有機合成反応装置の別の実施例である。図中２２は、試薬導入部である。試薬導入部２２は、接触部２４において、接続用治具２３を介して試薬反応部２１と接続される。
【００４１】
試薬反応部２１は、厚さ１〜５ｍｍのガラス板の両表面にウェットエッチング法やドリル加工法によって微細流路を作製し、表面の流路から裏面の流路に試薬溶液を流すための貫通孔３３を開ける。
【００４２】
流路の幅、深さは５０〜５００μｍである。流路のデザインや加工方法などは、使用目的に応じて変更できる。
【００４３】
その後、２枚のガラス板で流路を作製したガラス板を挟み込み、熱圧着によって接着し、切削加工などによって全体を円柱状に仕上げる。あるいは、最初から半円柱状に加工したガラスに微細流路などを作製しても良い。円柱の直径は２〜１０ｍｍが好ましい。
【００４４】
また、試薬導入部２２は、配管接続用のねじ穴加工と流路加工を施す。試薬反応部２１と試薬導入部２２を接続すると、両者の流路位置が合い、試薬溶液を通液することが可能になる。
【００４５】
接続用治具２３は、試薬反応部２１と試薬導入部２２を容易に位置合わせできるよう、ガイド付の構造とする。また、接触部２４は、液漏れを起こさないよう、表面処理やシール材を併用する。
【００４６】
試薬導入部２２には、３つの試薬導入孔２５が設けられ、試薬反応部２１内に設けられた３本の反応液流路７に連通する。
【００４７】
そのうちの２本は、第１反応混合部２８で交差し、１つの流路となって屈曲流路の第１反応部２９に連通し、ここで試薬間の１番目の反応が行なわれる。その後、第２反応混合部３０においてもう１本の反応液流路２７と交差し、１つの流路となって屈曲流路の第２反応部３１に連通し、ここで試薬間の２番目の反応が行なわれる。
【００４８】
第２反応部３１は、さらに屈曲流路の検出部流路３２に連通し、縦方向に穿設された貫通孔３３を通って試薬反応部２１の裏側に移行し、反応液排出用流路３４を通って反応液排出孔３５に連通する。
【００４９】
なお、３つの試薬導入孔２５と反応液排出孔３５は、試薬導入部２２の同じ側面側に設けられている。
【００５０】
このように、本実施例では、マイクロチップの微細流路が、試薬導入部２２と試薬反応部２１の上面側と下面側の両面に設けられ、流路配置が２層構造となっている点に特徴がある。
【００５１】
有機合成反応装置の材質は、−７０℃〜＋２００℃の温度範囲で使用できることが望ましい。試薬導入部２２の材質は、成形加工による量産を考えて、ＰＥＥＫやテフロン（登録商標）、ダイフロンなどの耐薬品性樹脂、試薬反応部２１の材質は、ガラスや石英が望ましい。
【００５２】
粘度の高い試薬を使用する場合、試薬導入部２２内部の流路が特に目詰まりを起こしやすいため、この部分を試薬反応部２１の外付けにして交換可能とすることで、装置使用の際のランニングコストを低減させる効果が期待できる。
【実施例３】
【００５３】
図３は、本発明にかかる有機合成反応装置の別の実施例である。図中５２は、試薬導入部である。試薬導入部５２は、接触部５４において、接続用治具５３を介して試薬反応部５１と接続される。接続にはネジ５５が用いられる。
【００５４】
試薬反応部５１は、厚さ１〜５ｍｍのガラス板の両表面にウェットエッチング法やドリル加工法によって微細流路を作製し、表面の流路から裏面の流路に試薬溶液を流すための貫通孔６４を開ける。
【００５５】
流路の幅、深さは５０〜５００μｍである。流路のデザインや加工方法などは、使用目的に応じて変更できる。
【００５６】
その後、２枚のガラス板で流路を作製したガラス板を挟み込み、熱圧着によって接着し、細長く且つ片方の端部をＴ字型に切断する。試薬反応部５１の端部をＴ字型に加工するのは、接続用治具５３でＴ字部分を試薬導入部５２に圧着させて接続させるためである。また、試薬反応部５１と試薬導入部５２とを接続する際、両者の向きを間違えないよう、試薬反応部５１端部のＴ字加工は、左右非対称の構造としている。また、接続用治具５３に、その非対称部分を認識する構造（非対称の嵌め合い部）を設けている。
【００５７】
また、試薬導入部５２には、配管接続用のネジ穴加工と流路加工を施す。試薬反応部５１と試薬導入部５２を接続すると、両者の流路位置が合い、試薬溶液を通液することが可能になる。
【００５８】
接触部５４は、液漏れを起こさないよう、表面処理やシール材を併用する。
【００５９】
試薬導入部５２には、３つの試薬導入孔５６が設けられ、３本の試薬導入部流路５７を介して、試薬反応部５１内に設けられた３本の反応液流路５８に連通する。
【００６０】
そのうちの２本は、第１反応混合部５９で交差し、１つの流路となって屈曲流路の第１反応部６０に連通し、ここで試薬間の１番目の反応が行なわれる。その後、第２反応混合部６１においてもう１本の反応液流路と交差し、１つの流路となって屈曲流路の第２反応部６２に連通し、ここで試薬間の２番目の反応が行なわれる。
【００６１】
第２反応部６２は、さらに屈曲流路の検出部流路６３に連通し、縦方向に穿設された貫通孔６４を通って試薬反応部６２の裏側に移行し、反応液排出用流路６５を通って反応液排出孔６６に連通する。
【００６２】
なお、３つの試薬導入孔５６と反応液排出孔６６は、試薬導入部５２の同じ側面側に設けられている。
【００６３】
このように、本実施例では、マイクロチップの微細流路が、試薬導入部５２と試薬反応部５１の上面側と下面側の両面に設けられ、流路配置が２層構造となっている点に特徴がある。
【００６４】
有機合成反応装置の材質は、−７０℃〜＋２００℃の温度範囲で使用できることが望ましい。試薬導入部５２の材質は、成形加工による量産を考えて、ＰＥＥＫやテフロン（登録商標）、ダイフロンなどの耐薬品性樹脂、試薬反応部１の材質は、ガラスや石英が望ましい。
【００６５】
粘度の高い試薬を使用する場合、試薬導入部５２内部の流路が特に目詰まりを起こしやすいため、この部分を試薬反応部５１の外付けにして交換可能とすることで、装置使用の際のランニングコストを低減させる効果が期待できる。
【実施例４】
【００６６】
このような有機合成反応装置を各種分析装置に実装した一実施例を示したのが図４である。図中、３６、３７、３８は、キャピラリなどの配管で有機合成反応装置に接続された、シリンジポンプなどの送液モジュールである。
【００６７】
送液モジュール３６、３７から送液された試薬溶液は、流路の混合部２８で混合され、第１反応部２９で反応する。第１反応部で反応した試薬溶液は、直後の混合部３０において、送液モジュール３８から導入された試薬と混合され、第２反応部３１において２段階目の反応を起こす。送液モジュール３８からは、試薬の代わりに、反応停止剤や希釈溶媒などを導入しても良い。第２反応部３１において得られた反応液は、検出部流路３２に導入され、熱レンズ顕微鏡３９によって生成物が検出される。その後、反応液は、貫通孔３３および裏面の反応液排出用流路３４を通って反応液排出孔３５から有機合成反応装置の外に排出され、回収される。
【実施例５】
【００６８】
図５は、本有機合成反応装置をＮＭＲ装置に実装した一実施例を示したものである。本有機合成反応装置は、標準的な構成のＮＭＲ装置４０に対して、そのまま付属させることができる。有機合成反応装置と送液モジュールをキャピラリなどの配管で接続し、５ｍｍφのＮＭＲ試料管用ホルダーとローターに有機合成反応装置を固定し、最も汎用的な５ｍｍφ用ＮＭＲプローブに挿入して、ＮＭＲ試料管の代わりに使用する。なお、同様の方法によって、電子スピン共鳴装置（ＥＳＲ）と組み合わせることも可能である。
【実施例６】
【００６９】
図６は、本有機合成反応装置をＭＳ装置に実装した一実施例を示したものである。本有機合成反応装置は、反応液排出孔３５にナノエレクトロスプレー用ノズル４１を接続するだけで、容易にＭＳ検出が可能になる。試薬の導入に関する動作は実施例３、４と同じである。この実施例では、反応液はナノエレクトロスプレー用ノズルから排出され、高電圧の印加によるエレクトロスプレーイオン化によって、反応液中の生成物のマススペクトルを測定することができる。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
有機合成反応の研究に広く利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】本発明にかかる有機合成反応装置の一実施例を示す図である。
【図２】本発明にかかる有機合成反応装置の別の実施例を示す図である。
【図３】本発明にかかる有機合成反応装置の別の実施例を示す図である。
【図４】本発明にかかる有機合成反応装置を熱レンズ顕微鏡に応用した例を示す図である。
【図５】本発明にかかる有機合成反応装置をＮＭＲに応用した例を示す図である。
【図６】本発明にかかる有機合成反応装置をＭＳに応用した例を示す図である。
【図７】市販マイクロチップを示す図である。
【図８】マイクロチップをＮＭＲに応用した従来例を示す図である。
【図９】マイクロチップをＭＳに応用した従来例を示す図である。
【符号の説明】
【００７２】
１：延長反応部、２：試薬導入・反応部、３：接続用治具、４：接触部、５：試薬導入孔、６：試薬導入部流路、７：第１反応部、８：第１反応液流路、９：第２反応混合部、１０：第２反応部、１１：検出部流路、１２：貫通孔、１３：反応液排出流路、１４：反応液排出孔、２１：試薬反応部、２２：試薬導入部、２３：接続用治具、２４：接触部、２５：試薬導入孔、２６：試薬導入部流路、２７：反応部流路、２８：第１反応混合部、２９：第１反応部、３０：第２反応混合部、３１：第２反応部、３２：検出部流路、３３：貫通孔、３４：反応液排出流路、３５：反応液排出孔、３６：送液モジール、３７：送液モジュール、３８：送液モジュール、３９：熱レンズ顕微鏡、４０：ＮＭＲ装置、４１：ナノエレクトロスプレー用ノズル、５１：試薬反応部、５２：試薬導入部、５３：接続用治具、５４：接触部、５５：ネジ、５６：試薬導入孔、５７：試薬導入部流路、５８：反応液流路、５９：第１反応混合部、６０：第１反応部、６１：第２反応混合部、６２：第２反応部、６３：検出部流路、６４：貫通孔、６５：反応液排出用流路、６６：反応液排出孔
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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