(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004610485.tif 000008
で表されるイミド化合物またはそのエナンチオマーをアセトン中、１．８〜５．０％塩酸水溶液で処理し、結晶化することを特徴とする式（２）
【化２】
0004610485.tif 000009
で表されるイミド化合物塩酸塩またはそのエナンチオマーの製造方法。
【請求項２】
塩酸水溶液が３．０〜５．０％塩酸水溶液である請求項１に記載のイミド化合物塩酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は向精神性物質として有用な式（２）
0004610485.tif 000002
で表されるイミド化合物塩酸塩またはそのエナンチオマーの製造方法に関する。
【背景技術】  遊離のイミド化合物（１）
0004610485.tif 000003
をアセトン中、塩化水素２−プロパノールで処理し、結晶化することにより前記式（２）で表されるイミド化合物塩酸塩が製造されることが記載されている。しかしながら、工業的製法としては、用いる試剤の入手容易性、取り扱いやすさという点で十分満足すべきものではなかった（特開平５−１７４４０号）。
【発明の開示】
本発明は、工業的製法として優れた前記イミド化合物塩酸塩の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、前記式（１）で表される化合物を親水性溶媒中、塩酸水溶液で処理し、結晶化することにより、温和で簡便な反応条件下、高収率で高品質の前記式（２）で表されるイミド化合物塩酸塩が得られることを見いだし、本発明を完成したものである。
すなわち、本発明は、
［１］式（１）
0004610485.tif 000004
で表される化合物またはそのエナンチオマーを親水性溶媒中、塩酸水溶液で処理し、結晶化することを特徴とする式（２）
0004610485.tif 000005
で表されるイミド化合物塩酸塩またはそのエナンチオマーの製造方法、
［２］親水性溶媒がケトン性溶媒である上記１記載のイミド化合物塩酸塩の製造方法、
［３］親水性溶媒がアセトンである上記１記載のイミド化合物塩酸塩の製造方法、
［４］塩酸水溶液が１．８〜１４．４％塩酸水溶液である上記１、２、３のいずれかに記載のイミド化合物塩酸塩の製造方法、
［５］塩酸水溶液が３．０〜５．０％塩酸水溶液である上記１、２、３のいずれかに記載のイミド化合物塩酸塩の製造方法、
に関する。
前記式（２）で表されるイミド化合物塩酸塩またはそのエナンチオマー（以下、これらを単に式（２）で表されるイミド化合物塩酸塩、あるいはイミド化合物塩酸塩（２）ということがある）は、前記式（１）で表される化合物またはそのエナンチオマー（以下、これらを単に式（１）で表される化合物、あるいは化合物（１）ということがある）の親水性溶液を塩酸水溶液で処理し、結晶化させることにより製造することができる。また、式（１）で表わされる化合物は、例えば特開平５−１７４４０号記載の方法に準じて製造することができる。
親水性溶媒としては、ケトン性溶媒、エーテル系溶媒、アルコール性溶媒が挙げられ、好ましくはケトン性溶媒が挙げられる
ケトン性溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノンなどの、炭素数６以下のジアルキルケトンが挙げられ、好ましくはアセトン、メチルエチルケトンが挙げられ、より好ましくはアセトンが挙げられる。
エーテル系溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの炭素数６以下の環式エーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテルなどの炭素数６以下の非環式ジアルキルエーテルが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。
アルコール溶媒としては、２−プロパノール、エタノール、メタノール、エチレングリコールなどの炭素数６以下のアルコールが挙げられ、好ましくは２−プロパノールが挙げられる。
親水性溶媒の使用量としては、通常化合物（１）の３〜１００倍量（重量）が挙げられる。好ましくは５〜３０倍量（重量）が挙げられ、より好ましくは７〜１５倍量（重量）が挙げられる。
化合物（１）を親水性溶媒に溶解する温度としては、通常０℃から還流温度までの範囲が挙げられる。好ましくは２５℃から還流温度までの範囲が挙げられ、エーテル系溶媒以外の溶媒については、より好ましくは４５℃から還流温度までの範囲が挙げられる。
塩酸水溶液の塩化水素濃度は特に限定されず、例えば０．３〜３６％塩酸水溶液が挙げられる。好ましくは、（ｉ）イミド化合物塩酸塩の結晶中の親水性溶媒量、（ｉｉ）イミド化合物塩酸塩の結晶中の不純物量、（ｉｉｉ）収率（表１参照）から、１．８〜１４．４％塩酸水溶液、より好ましくは約３．０〜５．０％塩酸水溶液が挙げられる。
塩酸の当量数としては、化合物（１）に対して、通常０．９〜３当量が挙げられる。好ましくは１．０〜２．０当量が挙げられ、より好ましくは１．０〜１．３当量が挙げられる。
化合物（１）を親水性溶媒中、塩酸水溶液で処理し、結晶化する際の温度は特に限定されないが、冷却下あるいは加温しながら実施してもよく、通常０℃から還流温度までの範囲、好ましくは２５℃から還流温度までの範囲、より好ましくは５０℃から還流温度までの範囲で実施することができる。
化合物（１）の親水性溶媒溶液と塩酸水溶液の混合方法は特に限定されないが、例えば、化合物（１）の親水性溶媒溶液に塩酸水溶液を加える方法、塩酸水溶液に化合物（１）の親水性溶媒溶液を加える方法、化合物（１）の親水性溶媒溶液と塩酸水溶液とを一つの反応容器に同時に加える方法、化合物（１）の親水性溶媒溶液に、塩酸水溶液と親水性溶媒の混合溶液を加える方法、化合物（１）の親水性溶媒溶液を、塩酸水溶液と親水性溶媒の混合溶液に加える方法、などが挙げられる。
化合物（１）の親水性溶媒溶液と塩酸水溶液とを混合するのに要する時間は特に限定されないが、例えば、両者を一気に混合する方法、あるいは一方をもう一方に時間をかけて加えながら混合する方法などが挙げられる。通常は、一方をもう一方に時間をかけて加えながら混合する方法により行う。この場合の時間としては、例えば１分〜６時間が挙げられ、好ましくは、３分〜３時間が挙げられる。
塩酸処理操作により析出したイミド化合物塩酸塩の結晶を常法に従って、例えば濾過することにより前記式（２）で表されるイミド化合物塩酸塩を取り出すことができる。濾過する前の反応スラリーの温度は、特に限定されないが、通常は冷却下または加温下で保温することにより十分結晶析出させた後に濾過を行う。反応スラリーを保温する温度としては、通常−２０〜６０℃の範囲、好ましくは−１０〜２５℃、より好ましくは０〜１０℃の範囲で選択することができる。
こうして取り出されたイミド化合物塩酸塩（２）は、乾燥することにより、溶媒を除いた形態として取り出すことができる。乾燥方法としては、特に限定されないが、例えば減圧乾燥、常圧下の乾燥、窒素あるいは空気気流などの不活性ガスによる通気乾燥などが挙げられる。乾燥温度は特に限定されないが、冷却下または加温下で乾燥を行うことができる。好ましくは０〜５０℃が挙げられる。
こうして得られた前記式（２）で表されるイミド化合物塩酸塩は、例えば精神分裂病などの治療剤として有用であることが知られている（特開平５−１７４４０号公報）。
塩酸／溶媒のように塩酸ガスと溶媒とから（混合により）調整する必要がなく、入手容易で、安全性に優れ、操作性に優れた塩酸水溶液を用いることにより、前記式（１）で表される化合物からイミド化合物塩酸塩の工業的に有利な製造が可能になった。
次に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【実施例１】
0004610485.tif 000006
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド（８．２５ｇ）を、アセトン（１０２ｇ）中で加熱還流して溶解させ、アセトン溶液とした。３．６％塩酸水溶液（１８．５ｇ、１．１当量）を約５５℃に保ちながら、この中へ、上で得たアセトン溶液を約１５分間で滴下した。滴下終了後さらに、約６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌した後、濾過し、得られた固体を室温で減圧乾燥することにより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。収量７．５ｇ（収率８５％）。
【実施例２】  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド（８．２５ｇ）を、アセトン（１０２ｇ）中で加熱還流して溶解させ、アセトン溶液とした。このアセトン溶液に約５５℃で、３．６％塩酸水溶液（１８．５ｇ、１．１当量）を約１５分間で滴下した。さらに、約６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌した後、濾過し、得られた固体を室温で減圧乾燥することにより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。収量７．５ｇ（収率８５％）。
【実施例３】  実施例２において、３．６％塩酸水溶液（１．１当量）を１時間かけて滴下した。滴下時間以外は、実施例２と同様にして（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。
【実施例４】  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド（３．５ｇ）を、アセトン（４３ｇ）中で加熱還流して溶解させ、アセトン溶液とした。このアセトン溶液に、約５５℃で、１．８％塩酸水溶液（１．１当量）を約５分間で滴下した。さらに、約６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌した後、濾過し、得られた固体を室温で減圧乾燥（４５℃、５時間）することにより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。
【実施例５】  実施例４の１．８％塩酸水溶液（１．１当量）の替わりに３．０％塩酸水溶液（１．１当量）を用いて、実施例４と同様にして（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。
【実施例６】  実施例４の１．８％塩酸水溶液（１．１当量）の替わりに３．６％塩酸水溶液（１．１当量）を用いて、実施例４と同様にして（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。
【実施例７】  実施例４の１．８％塩酸水溶液（１．１当量）の替わりに４．２％塩酸水溶液（１．１当量）を用いて、実施例４と同様にして（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。
【実施例８】  実施例４の１．８％塩酸水溶液（１．１当量）の替わりに５．０％塩酸水溶液（１．１当量）を用いて、実施例４と同様にして（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。
【実施例９】  実施例１の３．６％塩酸水溶液（１．１当量）の替わりに５．０％塩酸水溶液（１．１当量）を用いて、実施例１と同様にして（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。
【実施例１０】  実施例２の３．６％塩酸水溶液（１．１当量）の替わりに、５．０％塩酸水溶液（１．１当量）を用い、１時間かけて滴下した。滴下時間、塩酸水溶液の濃度以外は、実施例２と同様にして（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。
【実施例１１】  実施例４の１．８％塩酸水溶液（１．１当量）の替わりに７．２％塩酸水溶液（１．１当量）を用いて、実施例４と同様にして（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。
【実施例１２】  実施例４の１．８％（１．１当量）塩酸水溶液の替わりに１４．４％塩酸水溶液（１．１当量）を用いて、実施例４と同様にして（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。
【実施例１３】  実施例４の１．８％塩酸水溶液（１．１当量）の替わりに３６％塩酸水溶液（１．１当量）を用いて、実施例４と同様にして（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。
【実施例１４】  実施例１において、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド（８．２５ｇ）のアセトン溶液を、３．６％塩酸水溶液（１８．５ｇ、１．１当量）に１時間で滴下した。滴下方法以外は、実施例１と同様にして（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。
実施例１〜１４で得られた（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩について分析を行い、結果を表１に纏めた。
0004610485.tif 000007
結晶中のアセトン量はキャピラリーカラムとＦＩＤ検出器を用いるガスクロマトグラフ分析、不純物量は逆相ＯＤＳカラムとＵＶ検出器を用いる液体クロマトグラフ分析による値である。
【実施例１５】  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド（１．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（５．５ｇ）中で加熱還流して溶解させ、テトラヒドロフラン溶液とした。この溶液に還流下、３．６％塩酸（６．１８ｇ）を加え、反応混合物を２０℃まで冷却し、濾過し、得られた固体を室温で減圧乾燥することにより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。収量１．３４ｇ（収率８３％）。
【実施例１６】  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド（２．０ｇ）を、メチルエチルケトン（２２ｇ）中で約６０℃に加熱して溶解させ、メチルエチルケトン溶液とした。この溶液に、約６０℃で、３．６％塩酸（４．５２ｇ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、得られた固体を室温で減圧乾燥することにより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。収量０．８４ｇ（収率３９％）。
【実施例１７】  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド（２．０ｇ）を、２−プロパノール（２００ｇ）中で約８０℃に加熱して溶解させ、２−プロパノール溶液とした。この溶液に、約８０℃で、１４．４％塩酸（１．５４ｇ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、得られた固体を室温で減圧乾燥することにより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。収量２．０５ｇ（収率９５％）。
【産業上の利用可能性】  本発明により前記式（２）で表されるイミド化合物塩酸塩が、工業的に有利な方法で提供されることが可能になった。