(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビスー１．４．８．１１テトラアザシクロテトラデカン（ＡＭＤ３１００）またはその酸付加塩もしくは金属錯体を含む、ウイルス感染以外のＣＸＣＲ４レセプタ媒介状態の処置のための医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物は、ＡＭＤ３１００を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記状態が、アテローム硬化症である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記状態が、関節炎または多発性硬化症である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記状態が、癌である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記癌が、固形腫瘍；リンパ腫；転移性腫瘍；グリア芽細胞腫；または他の悪性腫瘍に関連している、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記癌がグリア芽細胞腫に関連している、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記癌が、非小細胞肺癌；肺癌；乳癌または前立腺癌である、請求項５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な抗ウイルス性化合物、薬学的組成物およびそれらの使用に関する。さらに具体的には、本発明は、大環状ポリアミン誘導体に関し、これは、ＨＩＶ感染細胞に対する標準試験での活性、ならびにケモカインレセプタ（これは、多数の哺乳動物の胚発生過程を媒介する）に対するリガンドの結合に関係した他の生体活性を有する。本発明は、さらに、ケモカインレセプタ−リガンド結合により媒介される種々の疾患を処置する方法を包含する。
【０００１】
（発明の背景）
およそ４０種のヒトケモカインが記述されており、これらは、少なくとも部分的には、複合体を変調することにより、そして刺激剤に応答したリンパ球の運動ならびに白血球の管外遊出および組織浸潤に重要な生体活性のセットを重ね合わせることにより、機能する（例えば、Ｐ．Ｐｏｎａｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，７：１〜１８，１９９８を参照）。これらの走化性サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、およそ８〜１０ｋＤａのサイズのタンパク質の１ファミリーを構成する。ケモカインは、共通の構造モチーフ（これは、第三級構造を維持する際に関与している４個の保存システインからなる）を共有するように思われる。以下の２つの主要なサブファミリーのケモカインが存在している：「ＣＣ」すなわちβ−ケモカイン、および「ＣＸＣ」すなわちα−ケモカイン。これらのケモカインのレセプタは、レセプタの天然リガンドを構成するケモカインに基づいて、分類されている。β−ケモカインのレセプタは、「ＣＣＲ」と呼ばれている；これに対して、α−ケモカインのレセプタは、「ＣＸＣＲ」と呼ばれている。
【０００２】
ケモカインは、炎症の開始および維持において、主要な媒介物と考えられている。さらに具体的には、ケモカインは、内皮細胞機能（これには、傷害後の血管形成および再内皮形成（ｒｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）中での増殖、移動および分化が挙げられる）の調節において、重要な役割を果たすことが発見されている（Ｇｕｐｔａら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ．，７：４２８２〜４２８７、１９９８）。特定の２種のケモカインが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の病因に関係している。
【０００３】
大ていの場合には、ＨＩＶは、最初は、そのｇｐ１２０エンベロープタンパク質を介して、標的細胞のＣＤ４レセプタに結合する。ｇｐ１２０では、立体配座変化が起こると思われ、その結果、これは、それに引き続いて、ケモカインレセプタ（例えば、ＣＣＲ−５）に結合する（Ｗｙａｔｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１８８４〜１８８８（１９９８））。この感染において引き続いて生じるＨＩＶ−１単離体は、ＣＸＣＲ−４ケモカインレセプタに結合する。ネコ免疫不全ウイルス（別の関連したレトロウイルス）が、最初にＣＤ４レセプタに結合する必要なしに、ケモカインレセプタに結合するという事実を考慮すると、ケモカインレセプタは、免疫不全レトロウイルスに対する始原絶対レセプタ（ｐｒｉｍｏｒｄｉａｌ  ｏｂｌｉｇａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）であり得ることが示唆されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３：６６１（１９９９））。
【０００４】
ＨＩＶがＣＤ４に最初に結合することに続いて、ウイルス−細胞融合が生じ、これは、ケモカインレセプタファミリーのメンバーにより、媒介され、ここで、異なるメンバーが、ＨＩＶ−１のマクロファージ向性（Ｍ−向性）単離体およびＴ細胞株向性（Ｔ−向性）単離体についての融合共同因子として役立つ（Ｃａｒｏｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７６：２７３〜２７６  １９９７）。患者での感染過程にて、大部分のＨＩＶ粒子は、Ｍ−向性ウイルス表現型から、より攻撃的なＴ−向性ウイルス表現型へとシフトすると思われる（Ｍｉｅｄｅｍａら、Ｉｍｍｕｎｅ．Ｒｅｖ．，１４０：３５（１９９４））。奇妙なことに、Ｍ−向性ウイルス表現型は、そのウイルスがＣＣＲ−５レセプタとの結合に続いてその細胞に入る性能と相関しているのに対して、Ｔ−向性ウイルス表現型は、ＣＸＣＲ−４レセプタとの結合および膜融合に続いてウイルスがその細胞に入ることに相関している。臨床的な観察により、ＣＣＲ−５において遺伝子突然変異がある患者は、ＨＩＶ感染に対して抵抗性があるかまたはそれを受けにくいように思われることが示唆されている。
【０００５】
しかしながら、ケモカインレセプタがそれらの天然リガンドと結合することは、ＨＩＶ感染の媒介物としてのみよりも進化した中心的な役割を果たすと思われる。ケモカインレセプタであるＣＸＣＲ−４は、消化管の血管新生（Ｔａｃｈｉｂａｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３９３：５９１〜５９４（１９９８））、ならびに造血および小脳発達（Ｚｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ，３９３：５９１〜５９４（１９９８））に必須であることが発見されている。プレ−Ｂ−細胞成長刺激因子／間質誘導因子（ＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１）がＣＸＣＲ−４ケモカインレセプタに結合することにより生じるこれらの重要な機能のいずれかを妨害すると、結果として、血管発達、造血および心発生において、致命的な欠損を引き起こす。同様に、胎児の小脳発達は、中枢神経系での神経細胞移動およびパターン化において、ＣＸＣＲ−４が有効に機能することに依存していると思われる。このＧタンパク質結合ケモカインレセプタは、小脳原基での顆粒細胞の必要な移動パターンを保証する際に、重要な役割を果たすと思われる。ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４との相互作用もまた、Ｂ−細胞系統を維持する際、および骨髄にて幹細胞を保持する際に、重要である（Ｐｅｌｅｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８３：８４５（１９９９）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：４６３（１９９９））。
【０００６】
ケモカインとそれらのレセプタとの間の関係をさらに理解しようと試みて、モノクローナル抗体または小分子を使用することによって、ＣＸＣＲ−４ケモカインレセプタに対するＨＩＶの結合をブロックする最近の実験が行われたが、これは、有用な治療方策を示唆していると思われる（Ｓｃｈｏｌｓら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１３８３〜１３８８（１９９７）；Ｓｃｈｏｌｓら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３５：１４７〜１５６（１９９７））。小分子（例えば、バイサイクラム（ｂｉｃｙｃｌａｍｓ））は、ＣＸＣＲ−４の結合を特異的に妨害し、そしてＣＣＲ−５の結合を特異的には妨害しないと思われる（Ｄｏｎｚｅｌｌａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４：７２〜７７（１９９８））。これらの実験により、インビトロでの標的細胞へのＨＩＶの侵入および膜融合を妨害することが立証された。カルシウムフラックスまたはＣａ2+可動化（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）アッセイをモニターする追加実験により、バイサイクラムがまた、シグナル伝達（これは、ＣＸＣＲ−４への間質誘導因子またはＳＤＦ−１α（天然ケモカイン）の結合から生じる）に対するアンタゴニストとして作用することが立証された。
【０００７】
さらに、グリア芽腫細胞の増殖におけるケモカインレセプタ結合の病因または関連は、Ｓｅｈｇａｌら、Ｊ．ｏｆ  Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌｏ．６９：９９〜１０４（１９９８）（「Ｓｅｈｇａｌ  Ｉ」）およびＳｅｈｇａｌら、Ｊ．ｏｆ  Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌｏ．６９：２３９〜２４８（１９９８）（「Ｓｅｈｇａｌ  ＩＩ」）により、報告されている。ＣＸＣＲ４がそのレセプタに結合するという役割は、グリア芽腫細胞の形成および／または増殖において、重要な役割を果たすと思われる。本発明の化合物（例えば、ＡＭＤ３１００）によりＣＸＣＲ４がその天然レセプタリガンドに結合することを阻害することは、ケモカインにより媒介されるかまたはそれに関連している中枢神経系（例えば、ＣＸＣＲ４）の腫瘍の処置における、新しい薬剤を提案する。
【０００８】
さらに、ＣＸＣケモカインは、非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）での新脈管形成を調節するかまたはその調節に関連していることが発見されている（Ａｒｅｎｂｅｒｇら、Ｊ．ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．；６２：５５４〜５６２（１９９７）；およびＭｏｏｒｅら、ＴＣＭ，ｖｏｌ  ８（２）：５１〜５８（１９９８）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．を参照）。ＣＸＣケモカインの役割およびそれらの各レセプタへの結合は、非小細胞肺癌の形成および／または増殖において、重要な役割を果たすと思われる。本発明の化合物（例えば、ＡＭＤ３１００）により、これらのＣＸＣケモカインがそれらの天然レセプタリガンドに結合するのを阻害することは、ケモカインのレベル増加により媒介されるかまたはそれに関連している、非小細胞肺癌のような腫瘍の処置における、新しい薬剤を提案する。
【０００９】
米国特許第５，５８３，１３１号、米国特許第５，６９８，５４６号および米国特許第５，８１７，８０７号は、インビトロ試験において、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対して活性である環状化合物を開示している。本発明者らは、現在、これらの化合物が、それらのケモカインレセプタ４（ＣＸＣＲ−４またはＦｕｓｉｎレセプタ）（これは、免疫系のある種の細胞の表面で発現される）への結合に起因して、抗ＨＩＶ（抗ヒト免疫不全ウイルス）活性および抗ＦＩＶ（抗ネコ免疫不全ウイルス）活性を示すことを発見した（Ｅｓｔｅら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５：６７（１９９９）；Ｅｇｂｅｒｉｎｋら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  ｉｎ  ｐｒｅｓｓ（１９９９））。それにより、この競合的な結合は、これらの標的細胞を、ＨＩＶ（これは、侵入のために、ＣＸＣＲ−４レセプタを利用する）による感染から保護する。本発明者らは、開示された化合物がまた、ＣＸＣＲ−４に対する天然ＣＸＣ−ケモカイン（間質細胞誘導因子１α（ＳＤＦ−１α））の結合効果、シグナル発生効果および走化効果を拮抗することを発見した。本明細書中で、本発明者らは、さらに、ＣＣ−５レセプタ（ＣＣＲ−５）に対するインビトロでの結合を阻害することにより、標的細胞のＨＩＶ感染に対する保護効果を示す新規化合物を開示している。
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、新規化合物を提供し、この化合物は、標的細胞に対してＨＩＶ感染からの保護効果を示し、ならびにこれらの化合物が天然リガンドによるそのケモカインレセプタへの結合を阻害する性能に関連した他の生体活性を示す。
【００１１】
従って、本発明は、式Ｉの大環状化合物およびその酸付加塩および金属錯体を提供する：
Ｖ−ＣＲ1Ｒ2−Ａｒ−ＣＲ3Ｒ4−Ｎ（Ｒ5）−（ＣＲ6Ｒ7）x−Ｒ8  （Ｉ）
ここで、Ｖは、環状ポリアミン部分であり、この環状ポリアミン部分は、全体で９員〜２４員を有し、そして２個〜６個（しかし、好ましくは３個〜６個））の必要に応じて置換されたアミン窒素を有し、このアミン窒素は、２個またはそれ以上の必要に応じて置換された炭素原子により、互いから間隔を置いて配置されており、この環状ポリアミン部分は、必要に応じて、縮合芳香環またはヘテロ芳香環を含有し得る；
Ｒ1〜Ｒ7は、同一であっても異なっていても良く、そして独立して、水素または直鎖、分枝もしくは環状Ｃ1-6アルキルから選択される；
Ｒ8は、複素環基、置換芳香族基、またはメルカプタン基である；
Ａｒは、芳香環またはヘテロ芳香環であり、各々は、必要に応じて、単一または複数の位置で、電子供与基または電子吸引基で置換されている；
ｘは、１または２である。
【００１２】
好ましくは、Ｖは、１４員〜１７員の縮合または非縮合環系（例えば、サイクラム系または４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン系あるいはそれらの誘導体、特に、サイクラム系またはその誘導体）である。Ｖ部分は、ＣまたはＮ非連結原子において、適切には、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキルまたは任意の他の原子もしくは基（これは、これらの化合物の活性または毒性に悪影響を与えずに、これらのアミンの塩基度を低くし得る；例えば、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホン酸またはホスフェート）により、置換され得る。適切には、この縮合芳香環またはヘテロ芳香環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾールまたはチアゾールである。好ましくは、この縮合芳香環またはヘテロ芳香環は、フェニルまたはピリジンである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ1〜Ｒ7は、それぞれ、水素である。
【００１４】
好ましくは、Ｒ8は、ピリジン基、ピリミジン基、ピラジン基、イミダゾール基、チオフェン基、チオフェニル基、アミノベンジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはメルカプタン基から選択される。
【００１５】
好ましくは、Ａｒは、フェニルである。好ましい置換基には、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシルおよびカルボキサミドがある。
【００１６】
本発明はまた、「プロドラッグ」と呼び得るもの、すなわち、これらの化合物の保護形態（これは、患者に投与して後、この化合物を放出する）を包含する。例えば、この化合物は、保護基を備え得、これは、体液（例えば、血流）での加水分解により分解され、それにより、活性化合物を放出するか、あるいは体液中で酸化または還元されて、この化合物を放出する。プロドラッグに関する論述は、「Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ’  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」（Ｈ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９８８）で見られる。
【００１７】
式Ｉの化合物の酸付加塩（例えば、塩酸塩）および非毒性置換活性（ｌａｂｉｌｅ）金属錯体もまた、本発明による活性化合物である。現時点での非毒性とは、処置なしでの感染した患者に対する予後に関連して、考慮しなければならない。銅および亜鉛錯体は、好ましいものの、他の金属（例えば、ニッケル）は考慮され得るのに対して、それよりも置換活性でない金属（例えば、コバルトおよびロジウム）は、おそらく選択性が低いために、それ程好ましくない。
【００１８】
式Ｉの化合物は新規である。従って、本発明のさらに他の局面は、式Ｉの化合物の調製プロセスを提供し、この方法は、以下の工程を包含する：
（ｉ）過剰の式ＩＩ化合物に対する、単一の非保護アミン窒素を有して他の全てのアミン窒素原子は保護されている、環状ポリアミンＶによる求核攻撃：
Ｙ−ＣＲ1Ｒ2−Ａｒ−ＣＲ3Ｒ4−Ｙ      （ＩＩ）
ここで、Ｒ1〜Ｒ4およびＡｒは、この上で定義したとおりであり、そして各Ｙは、ポリアミンＶの非保護窒素で置換できる活性置換基であり、好ましくは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メタンスルホネート、４−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートから選択される。
【００１９】
環状ポリアミンのアミン窒素を保護することは、全く、熟練した合成化学者の能力および知識の範囲内であり、メタンスルホニルおよび／またはトルエンスルホニルおよび／またはジエトキシホスホリル（Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８：３６６〜３７８（１９９５）；Ｂｒｉｄｇｅｒら、米国特許第５，５８３，１３１号またはＢｒｉｄｇｅｒら、米国特許第５，６９８，５４６号を参照）および／またはニトロベンゼンスルホニル（Ｆｕｋｕｙａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９５，３６，６３７３〜６３７４）による置換を使用することが好ましい。
【００２０】
保護ポリアミンＶは、まず、塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下にて、溶媒（例えば、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中で、５倍〜１０倍過剰の式ＩＩの化合物と反応される。この反応は、一般に、室温〜高温で進行して、全てのアミン窒素が保護された環状ポリアミンを生じる。一般に、生成物の混合物が得られ、本発明者らは、この生成物が、好都合なことに、シリカゲルクロマトグラフィーまたは結晶化により精製できることを発見した。
【００２１】
式ＩＩＩの化合物の求核攻撃に続いて、そのアミン窒素を脱保護すること：
Ｒ5ＮＨ−（ＣＲ6Ｒ7）x−Ｒ8                    （ＩＩＩ）
ここで、Ｒ5〜Ｒ8およびｘは、上記（Ｉ）で記述した反応生成物に関してこの上で定義したとおりである。過剰の式ＩＩＩの化合物との反応は、ポリアミンＶとの反応と類似の条件下にて、実行される。
【００２２】
この脱保護工程は、適切には、水性ＨＢｒおよび酢酸または濃硫酸の混合物中で、または、ジエトキシホスホリルの場合は、酢酸中の気体状塩酸または気体状臭化水素の存在下にて、保護した分子を再フラックスすることにより、実行される；ニトロベンゼンスルホニル脱保護の場合は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中で、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）の存在下にて、メルカプタン（例えば、チオフェノールまたはメルカプト酢酸）が使用される。この反応は、一般に、室温〜高温で進行して、その窒素が脱保護されたポリアミンが生じる。あるいは、また、従って、本発明のさらに他の局面は、式Ｉの化合物の調製方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：
（ｉ）過剰の式（ＩＶ）の化合物での、単一非保護アミン窒素を有する環状ポリアミンＶによる求核攻撃であって、他の全てのアミン窒素原子は、保護されている：
Ｙ−ＣＲ1Ｒ2−Ａｒ−ＣＲ3Ｒ4−Ｎ（Ｒ5）−（ＣＲ6Ｒ7）x−Ｒ8  （ＩＶ）
ここで、Ｒ1〜Ｒ4およびｘ、Ｒ6〜Ｒ8およびＡｒは、この上で定義したとおりであり、そしてＹは、この上で定義したように、環状ポリアミンＶの非保護窒素で置換できる活性置換基である。この場合、意図される置換基Ｒ5は、水素であるが、便宜上、この窒素は、ニトロベンゼンスルホニル基またはジエトキシホスホリル基で保護される。
【００２３】
保護ポリアミンＶは、まず、上記式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を用いた反応条件に類似の条件を使用して、式ＩＶの化合物と反応され、この反応の生成物は、Ｒ5にて、このポリアミン上のアミン窒素の脱保護を受ける。
【００２４】
この脱保護工程は、上記のようにして、実行された。便宜上、以下のいずれかの混合物が存在しているとき、これらの脱保護反応の一連の組合せが使用され得る：メタンスルホニル基；トルエンスルホニル基；ジエトキシホスホリル基；またはニトロベンゼンスルホニル基。
【００２５】
これらの新規化合物は、さらに、一般式Ｖの大環状化合物およびその酸付加塩および金属錯体を包含する：
Ｖ2−ＣＲ9Ｒ10−Ａｒ2            （Ｖ）
ここで、Ｖ2は、環状ポリアミン部分であり、この環状ポリアミン部分は、全体で９員〜２４員を有し、そして２個〜６個（しかし、好ましくは３個〜６個）の必要に応じて置換されたアミン窒素を有し、このアミン窒素は、２個またはそれ以上の必要に応じて置換された炭素原子により、互いから間隔を置いて配置されており、この環状ポリアミン部分は、必要に応じて、縮合芳香またはヘテロ芳香環を含有し得る；ここで、Ｒ9およびＲ10は、同一であっても異なっていても良く、そして独立して、水素または直鎖、分枝または環状Ｃ1-6アルキルから選択される；さらに、ここで、Ａｒ2は、芳香環、縮合芳香環、複素環または縮合複素環であり、各々は、必要に応じて、単一位置または複数位置で、電子供与性基または電子吸引性基および／または芳香族基および複素環基およびそれらのアルキル誘導体で置換されている。
【００２６】
これらの新規化合物は、表１で提示したようなインビトロスクリーンアッセイにおいて、抗ＨＩＶ活性を示した。これらの新規化合物はまた、ＣＸＣＲ−４特異的モノクローナル抗体（１２Ｇ５）をＡＭＤ化合物によりＳＵＰ−Ｔ１細胞上のＣＸＣＲ−４への結合から阻害する際に、生体活性を示した。これらのデータは、ＡＭＤ３１００（１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン）、ＡＭＤ３４６５（Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン）および以下の６種の新規化合物：ＡＭＤ７０４９；ＡＭＤ７０５０；ＡＭＤ７０５１；ＡＭＤ７０５８；ＡＭＤ７０５９；およびＡＭＤ７０６３について表２に示す。
【００２７】
ＳＵＰ−Ｔ１細胞中のＳＤＦ−１で誘発した増加されたＣａ２＋フラックスのＡＭＤ化合物による阻害（信号変換の阻害）を示すデータは、ＡＭＤ３１００、ＡＭＤ３４６５および以下の化合物について、表３で示す：ＡＭＤ７０４９；ＡＭＤ７０５０；ＡＭＤ７０５１；ＡＭＤ７０５８；ＡＭＤ７０５９；およびＡＭＤ７０６３。
【００２８】
数種の新規化合物もまた、Ｍ−向性ＨＩＶ−１株ＢａＬ（これは、侵入のために、ＣＣＲ−５共レセプタを排他的に利用する）による細胞株Ｕ８７．ＣＤ４．ＣＣＲ５の感染を阻害した。これらのデータは、表４で示す。
【００２９】
ｍＡｂ結合アッセイ、Ｃａ2+フラックスの阻害、およびＵ８７．ＣＤ４．ＣＣＲ５細胞中のＨＩＶ−１  ＢａＬ株による感染の阻害に対する実験手順は、熟練した技術者が容易に理解できる。例えば、Ｓｃｈｏｌｓら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１３８３〜１３８８（１９９７）；Ｓｃｈｏｌｓら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３５：１４７〜１５６（１９９７）；およびＤｏｎｚｅｌｌａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４：７２〜７７（１９９８）を参照せよ。また、ＣＸＣＲ−４特異的モノクローナル抗体１２Ｇ５の特性付けは、Ｈｏｘｉｅら、Ｃｅｌｌ，８７：７４５〜７５６（１９９６）により、教示されている。
【００３０】
上記文献の引用は、前述のいずれかが適切な従来技術であると認めるようには解釈されない。これらの文献の日付に関する全ての記載または内容に関する全ての表示は、出願人が入手できる情報に基づいており、これらの文献の日付または内容が正しいことを何らかの形で認めるものではない。さらに、本願全体にわたって引用された全ての文献は、本明細書中でその全体が参考として援用されている。
【００３１】
今ここで、本発明を一般的に記述しているが、同じことは、以下の実施例（これは、例示の目的で提供されており、他に指示がなければ、本発明を限定するものとは解釈されない）を参照すると、さらに容易に理解できるようになる。
【００３２】
上で述べたように、本発明の化合物は、ウイルス感染（特に、レトロウイルス感染、具体的には、ＨＩＶ）に対する活性を有する。従って、本発明のさらに他の局面は、医学で使用するための式Ｉまたは式Ｖの化合物を提供する。さらに具体的には、ＨＩＶに感染した患者を処置する薬物の製造における、式Ｉまたは式Ｖの化合物の使用が提供されている。代替的には、ＨＩＶに感染した患者を処置する方法が提供されており、この方法は、この患者に、薬学的に有効な量の式Ｉまたは式Ｖの化合物を投与することを包含する。式Ｉまたは式Ｖの化合物は、原料として投与できるものの、それらを、薬学的組成物（これは、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアおよび必要に応じて１種またはそれ以上の他の治療成分と混合して、活性成分として、式Ｉまたは式Ｖの化合物を含有する）の形態（本発明のさらなる局面を提供する組成物のような）で提示することが好ましい。
【００３３】
本発明の全局面では、式Ｉまたは式Ｖの化合物のメソ形態、鏡像異性体および分割した光学活性形態もまた含まれることが分かる。また、非毒性物質または他の活性物質で希釈した式Ｉまたは式Ｖの化合物は、本発明の範囲内であると考慮される。
【００３４】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用する専門用語は、他に指示がなければ、その技術分野で認められた意味に基づいており、当業者により、容易に理解できるはずである。本発明は、今ここで、以下の調製実施例により、説明する。
【００３５】
（一般手順Ａ）
１−［１−メチレン−４−（ブロモメチレン）フェニレン］−４，８，１１−トリス（ジエトキシホスホリル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン
４，８，１１−トリス（ジエトキシホスホリル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３６６〜３７８を参照）（６．１ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．８９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１５０ｍｌ）攪拌溶液に、α，α’−ジブロモ−ｐ−キシレン（１３．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、７０℃で、１時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、その溶媒を減圧下にて除去した。その残留物を、ブライン（５０ｍｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）との間で分配した。その有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして最小容量まで濃縮した。その固形物を濾過により取り除き、その溶媒を減圧下にてエバポレートし、淡黄色のオイルとして、粗生成物を得た。シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ、２５：１）中のカラムクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色のオイルとして、１−［１−メチレン−４−（ブロモメチレン）フェニレン］−４，８，１１−トリス（ジエトキシホスホリル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカン）（４．７ｇ、５９％）を得た：
【００３６】
【数１】
0004637353.tif 000002
【００３７】
（一般手順Ｂ）
このブロモベンジルサイクラム中間体のアミンでの第二アルキル化（例えば、Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３６６〜３７８を参照）
適切なアミン（５．０当量）の乾燥ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）溶液（これは、８０℃で、Ｋ2ＣＯ3（１．５当量）の懸濁液を含有する）に、１５〜２０分間にわたって、１−［１−メチレン−４−（ブロモメチレン）フェニレン］−４，８，１１−トリス（ジエトキシホスホリル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン）（０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍｌ）攪拌溶液を滴下した。８０℃でさらに１時間攪拌した後、この溶液を乾燥状態まで濃縮して、その残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と水との間で分配した。その有機層を分離し、そして水（３×）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。その粗残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（これは、５〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出する）により精製して、粘稠なオイルを得た。
【００３８】
（一般手順Ｃ）
室温でＨＢｒ／ＨＯＡｃを用いるジエトキシホスホルアミデート基の脱保護（例えば、Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３６６〜３７８を参照）
手順Ｂ（０．１〜０．５ｍｍｏｌ）に由来の保護サイクラム誘導体の酢酸（３ｍＬ）攪拌溶液に、酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｍＬ）中の３０％ＨＢｒを添加し、その溶液を、室温で、１４時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、そして酢酸、次いでＥｔ2Ｏで洗浄した。次いで、その固形物をＨ2Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、そして木炭（１００ｍｇ）で処理し、その混合物を、８０℃で、３０分間加熱した。その熱溶液をセライトで濾過し、その濾液を約１ｍＬまで濃縮し、その後、酢酸を添加すると、白色沈殿物の中間体が形成された。この白色固形物を濾過により集め、そして真空中で乾燥した。
【００３９】
これらの方法により、以下の化合物を調製した。
【００４０】
（実施例１）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジンヘキサヒドロブロマイド（ＡＭＤ３４６５）
白色固形物：
【００４１】
【数２】
0004637353.tif 000003
【００４２】
（実施例２）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２−（アミノメチル）ピリジンヘキサヒドロブロマイド水和物（ＡＭＤ３５３８）
白色固形物：
【００４３】
【数３】
0004637353.tif 000004
【００４４】
（実施例３）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノメチル）ピリジンヘキサヒドロブロマイド（ＡＭＤ３５００）
白色固形物：
【００４５】
【数４】
0004637353.tif 000005
【００４６】
（実施例４）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノメチル）ピリジンヘキサヒドロブロマイド（ＡＭＤ３４９９）；
白色固形物：
【００４７】
【数５】
0004637353.tif 000006
【００４８】
（実施例５）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノメチル−５−メチル）ピラジンペンタヒドロブロマイド（ＡＭＤ３４９８）
白色固形物：
【００４９】
【数６】
0004637353.tif 000007
【００５０】
（実施例６）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノエチル）ピリジンヘキサヒドロブロマイド（ＡＭＤ３４９７）
白色固形物：
【００５１】
【数７】
0004637353.tif 000008
【００５２】
（実施例７）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）チオフェンペンタヒドロブロマイド（ＡＭＤ３５１６）
白色固形物：
【００５３】
【数８】
0004637353.tif 000009
【００５４】
（実施例８）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノエチル）メルカプタンペンタヒドロブロマイド二水和物（ＡＭＤ３５３０）
白色固形物：
【００５５】
【数９】
0004637353.tif 000010
【００５６】
（実施例９）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノ−ベンジルアミンペンタヒドロブロマイド（ＡＭＤ３５１７）
白色固形物：
【００５７】
【数１０】
0004637353.tif 000011
【００５８】
（実施例１０）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−アミノ−ベンジルアミンヘキサヒドロブロマイド（ＡＭＤ３５４４）
黄色固形物：
【００５９】
【数１１】
0004637353.tif 000012
【００６０】
（実施例１１）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノエチル）イミダゾールヘキサヒドロブロマイド（ＡＭＤ３５４３）
灰白色固形物：
【００６１】
【数１２】
0004637353.tif 000013
【００６２】
（実施例１２）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ベンジルアミンペンタヒドロブロマイド（ＡＭＤ３５２９）
灰白色固形物：
【００６３】
【数１３】
0004637353.tif 000014
【００６４】
本発明の化合物を、スクリーンにて、ＭＴＴ法（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １２０：３０９〜３２１（１９８８））により試験した。ＭＴ−４細胞（２．５×１０4／ウェル）を、１００ＣＣＩＤ50の濃度で、ＨＩＶ−１（ＨＴＬＶ−ＩＩＩＢ）またはＨＩＶ−２（ＬＡＶ−２  ＲＯＤ）で攻撃し、そして種々の濃度の試験化合物（これらは、このウイルスでの攻撃直後に、添加した）の存在下にてインキュベートした。ＣＯ2インキュベータ中にて３７℃で５日間培養した後、ＭＴＴ（テトラゾリウム）法により、生存可能細胞の数を評価した。これらの化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性は、それぞれ、ＥＣ50（μｇ／ｍｌ）およびＣＣ50（μｇ／ｍｌ）として、以下の表１で表わす。潜在的な治療有用性は、ＣＣ50：ＥＣ50の比に対応する選択指数（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＩ）を計算することにより、評価した。
【００６５】
【表１】
0004637353.tif 000015
【００６６】
この分野の研究では、１００より大きい選択指数を示す任意の化合物は、将来の研究のために相当な可能性を有すると考えられている。ＨＩＶは、最も攻撃性の戦うウイルスの１つであり、上で示した結果は、他のレトロウイルスおよび他のウイルス一般に対する活性の指標を与える。
【００６７】
（実施例１３）
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン（ＡＭＤ７０４９）
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，７−ヘプタンジアミン  １，７−ヘプタンジアミン（５．０１ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１３．５ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）攪拌溶液に、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１８．８０ｇ、８４．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、窒素下にて、室温で、７２時間攪拌し、次いで、真空中で、濃縮した。その残留物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で攪拌し、その沈殿物を、濾過により集め、そしてＨ2Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、続いて、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄して、灰色の固形物（１８．５ｇ、９６％）を得た：
【００６８】
【数１４】
0004637353.tif 000016
【００６９】
（一般手順Ｄ）
４−ジエトキシホスホリル−１，７−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリアザシクロテトラデカン
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，７−ヘプタンジアミン（９．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１７．８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）攪拌溶液（これは、窒素下にて、８０℃で維持した）に、８時間わたって、Ｎ−（ジエトキシホスホリル）−Ｏ，Ｏ’−ビス（２−メチルスルホニル）ジ−エタノールアミン（Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３６６〜３７８）（７．９５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。加熱をさらに１７時間継続し、次いで、その混合物を冷却し、そして真空中で濃縮した。その残留物をＣＨＣｌ3（１４０ｍＬ）とＨ2Ｏ（８０ｍＬ）との間で分配し、その水層を分離し、そしてＣＨＣｌ3（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮し、その残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、黄色の結晶性固形物（２．８５ｇ、ＤＭＦが混入している）として、所望の大環状分子を得た。
【００７０】
不要なＤＭＦ不純物を除去するために、この残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、その溶液を、順次、５％ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）およびブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートして、黄色の非晶質固形物（２．５２ｇ、２０％）を得た：
【００７１】
【数１５】
0004637353.tif 000017
【００７２】
（一般手順Ｅ）
１，７−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリアザシクロテトラデカンの合成
上記大環状分子（１．８８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）攪拌懸濁液に、飽和ＨＢｒ（ｇ）の新たに調製した酢酸（２０ｍＬ）溶液を添加し、得られた均一溶液を、室温で、さらに２２時間攪拌した。この反応混合物にジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を添加して、沈殿物を得、これを、そのフラスコの底部に沈降させ、上澄み液をデカントした。この沈殿物を、デカンテーション（３回繰り返した）により、エーテルで洗浄し、次いで、その残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）の間で分配した。分離した水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮して、黄色の非晶質固形物（１．２３ｇ、８１％）を得た：
【００７３】
【数１６】
0004637353.tif 000018
【００７４】
４−ブロモメチルベンジルアルコール
４−ブロモメチル安息香酸メチル（５．７３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）溶液（これは、窒素下にて攪拌しつつ、−７８℃まで冷却した）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（８２．５ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を滴下した。攪拌を−７８℃で１．５時間継続し、次いで、その反応混合物を０℃まで暖め、そしてＨ2Ｏでクエンチした。その有機層を分離し、その水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートして、白色固形物として、所望のアルコール（５．０ｇ、１００％）を得た：
【００７５】
【数１７】
0004637353.tif 000019
【００７６】
Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン
２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１６．６２ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）溶液を、カニューレを経由して、窒素下にて、２−（アミノメチル）ピリジン（５．４１ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１３．９ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）攪拌溶液に滴下した。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチした。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（５×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして小容量までエバポレートして、白色の沈殿物を得、これを、濾過により集め、そして冷ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、白色の固形物として、所望生成物（１１．３７ｇ、７８％）を得た：
【００７７】
【数１８】
0004637353.tif 000020
【００７８】
Ｎ−［１−メチレン−４−（ヒドロキシメチレン）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン
乾燥ＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（５．８７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチルベンジルアルコール（４．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて攪拌しつつ、６０℃で、４時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、その溶媒をエバポレートし、その残留物を、水とＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。分離した水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。その残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）に懸濁し、そして濾過により集めて、白色の固形物として、所望生成物（６．８７ｇ、８３％）を得た：
【００７９】
【数１９】
0004637353.tif 000021
【００８０】
Ｎ−［１−メチレン−４−（クロロメチレン）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン
上記アルコール（１．９１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）攪拌溶液（これは、窒素下にて、氷浴中で冷却した）に、メタンスルホニルクロライド（０．７３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を、さらに６時間にわたって、還流状態まで加熱した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＨＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮して、橙色のオイル（１．９５ｇ、９８％）を得た：
【００８１】
【数２０】
0004637353.tif 000022
【００８２】
これはさらなる精製なしで使用された。
【００８３】
（一般手順Ｆ）
Ｎ−［４−［１，７−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン
１，７−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリアザシクロテトラデカン（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、上記クロライド（０．９８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．８５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中で、窒素下にて、６２時間にわたって、還流状態まで加熱した。その溶媒を真空中でエバポレートし、その残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）とブライン（７０ｍＬ）との間で分配した。その水相を分離し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮した。その残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、エバポレートした画分（これは、所望生成物を含有する）を、シリカゲルでの第二カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にかけて、淡黄色の非晶質固形物（９４０ｍｇ、４９％）を得た：
【００８４】
【数２１】
0004637353.tif 000023
【００８５】
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジンペンタヒドロブロマイド二水和物
上記中間体（８７０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．１５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．３３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭ（１２ｍｌ）Ｆ中にて、室温で、７．５時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、その残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）とＨ2Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮した。その黄色の残留物を、塩基性アルミナでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、黄色のオイル（１３４ｍｇ、３６％）として、この遊離塩基を得た：
【００８６】
【数２２】
0004637353.tif 000024
【００８７】
この遊離塩基（１３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＨＢｒ（ｇ）の新たに調製したＥｔＯＨ（９ｍＬ）溶液を添加して、白色の沈殿物を得た。この混合物を５分間攪拌し、そしてジエチルエーテル（１５ｍＬ）を添加した。この沈殿物を、そのフラスコの底部に沈降させ、上澄み液をデカントした。次いで、その固形物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして大容量のエーテルで再沈殿させ、デカンテーション（１５×）によりエーテルで洗浄し、最後に、最後の微量のエーテルを、減圧下（室温）でエバポレートして、除去した。この固形物を真空中で４０℃で１６時間乾燥して、白色の固形物（１７８ｍｇ、６３％）として、所望生成物を得た：
【００８８】
【数２３】
0004637353.tif 000025
【００８９】
（実施例１４）
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン（ＡＭＤ７０５０）
２，６−ビス（２−アミノエチル）ピリジンを、Ｂｒｉｄｇｅｒらの米国特許第５，６９８，５４６号（その内容は、本明細書中の全体で参考として援用されている）で記述のようにして、調製した。
【００９０】
２，６−ビス［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アミノエチル］ピリジン
２，６−ビス（２−アミノエチル）ピリジン（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（５．７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）攪拌溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（８．０１ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、窒素下にて、室温で、４２時間攪拌した。この混合物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮した。その褐色の残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０％に次いで６０％ＴＨＦ／ヘキサン）により精製して、淡黄色の固形物（５．２ｇ、５９％）を得た：
【００９１】
【数２４】
0004637353.tif 000026
【００９２】
７−ジエトキシホスホリル−４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン
一般手順Ｄを使用する：２，６−ビス［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アミノエチル］ピリジン（５．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＮ−（ジエトキシホルホリル）−Ｏ，Ｏ’−ビス（２−メチルスルホニル）ジ−エタノールアミン（４．２５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の反応に続いて、その反応生成物のシリカゲルカラム精製（６０％に次いで９０％ＴＨＦ／ヘキサン）により、黄色の非晶質固形物（１．４８ｇ、２１％）として、表題化合物を得た：
【００９３】
【数２５】
0004637353.tif 000027
【００９４】
４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン
一般手順Ｅを使用する：７−ジエトキシホスホリル−４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン（１．０４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の反応により、黄色の非晶質固形物（７４４ｍｇ、８８％）として、表題化合物を得た：
【００９５】
【数２６】
0004637353.tif 000028
【００９６】
Ｎ−［７−［４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン
一般手順Ｆを使用する：４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン（７４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−［１−メチレン−４−（クロロメチレン）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（６１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の反応に続いて、その反応生成物のシリカゲルカラム精製（５０％に次いで８０％ＴＨＦ／ヘキサン）により、黄色の非晶質固形物（６４８ｍｇ、５４％）として、表題化合物を得た：
【００９７】
【数２７】
0004637353.tif 000029
【００９８】
（一般手順Ｇ）
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジンヘキサヒドロブロマイド三水和物
Ｎ−［７−［４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（６４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液（これは、Ｋ2ＣＯ3（８０６ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を含有する）に、チオフェノール（０．２４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、その残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、そして５％ＮａＨＣＯ3（３×５ｍＬ）で抽出し、次いで、ブライン（５ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートし、その残留物を、アルミナでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2に続いて１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、黄色のオイル（８３ｍｇ、２９％）として、表題化合物の遊離塩基を得た：
【００９９】
【数２８】
0004637353.tif 000030
【０１００】
この遊離塩基（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、飽和ＨＢｒ（ｇ）の新たに調製したＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液を添加して、白色の沈殿物を得た。この混合物を５分間攪拌し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、その固形物を、そのフラスコの底部に沈降させ、上澄み液をデカントした。この固形物を、ＭｅＯＨ（５×５ｍＬ）に次いでエーテル（１０×５ｍＬ）を用いたデカンテーションにより洗浄し、最後の微量のエーテルを、真空中でのエバポレートに続いて真空中にて４０℃で１７．５時間乾燥することにより、除去して、白色の固形物として、表題化合物（１５３ｍｇ、９３％）を得た：
【０１０１】
【数２９】
0004637353.tif 000031
【０１０２】
（実施例１５）
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン（ＡＭＤ７０５１）
１，３−フェニレンビス（エチレン）ジアミン
１，３−フェニレンジアセトニトリル（９．３７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3で飽和、１５０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（約２０ｇ、ＣＨ3ＯＨで数回予め洗浄した）を添加し、この混合物を、Ｐａｒｒ装置にて、４５ｐｓｉで、４８時間水素化した。この反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾液をエバポレートして、薄緑色のオイルとして、粗生成物（９．４５ｇ、９６％）を得た：
【０１０３】
【数３０】
0004637353.tif 000032
【０１０４】
これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１０５】
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，３−フェニレンビス（エチレン）ジアミン
２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１９．９４ｇ、０．０９０ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）溶液を、カニューレを経由して、窒素下にて、１，３−フェニレンビス（エチレン）ジアミン（４．９２ｇ、０．０３０ｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１６．７ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）攪拌溶液に滴下した。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチした。その沈殿物を濾過により集め、そしてＨ2Ｏ、ＣＨ3ＯＨおよびＥｔ2Ｏで洗浄して、白色の固形物として、所望生成物（９．２２ｇ、５８％）を得た：
【０１０６】
【数３１】
0004637353.tif 000033
【０１０７】
７−ジエトキシホスホリル−４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン
一般手順Ｄを使用する：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，３−フェニレンビス（エチレン）ジアミン（８．７４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）とＮ−（ジエトキシホスホリル）−Ｏ，Ｏ’−ビス（２−メチルスルホニル）ジ−エタノールアミン（６．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）との反応に続いて、その反応生成物のシリカゲルカラム精製（１：１５：３５のＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2）により、黄色の泡状物として、表題化合物（４．０３ｇ、３３％）を得た：
【０１０８】
【数３２】
0004637353.tif 000034
【０１０９】
４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン
一般手順Ｅを使用する：７−ジエトキシホスホリル−４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン（１．２７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の反応に続いて、その反応生成物のシリカゲルカラム精製（１：１５：２５のＣＨ3ＯＨ−ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2に次いで、ＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＣＨ3ＯＨ）により、淡黄色の泡状物として、表題化合物（５７４ｍｇ、５７％）を得た：
【０１１０】
【数３３】
0004637353.tif 000035
【０１１１】
Ｎ−［７−［４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン
一般手順Ｆを使用する：４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン（４２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮ−［１−メチレン−４−（クロロメチレン）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（３０２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の反応に続いて、その反応生成物のシリカゲルカラム精製（１：３のＥｔ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2）により、淡黄色の固形物として、表題化合物（４９１ｍｇ、７０％）を得た：
【０１１２】
【数３４】
0004637353.tif 000036
【０１１３】
Ｎ−［７−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジンペンタヒドロブロマイド二水和物
一般手順Ｇを使用する：Ｎ−［７−［４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（３８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の反応に続いて、その反応生成物の塩基性アルミナカラム精製（１：２０のＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により、表題化合物の遊離塩基を得た。
【０１１４】
この遊離塩基を、ＨＢｒ（ｇ）のＣＨ3ＯＨ飽和溶液を使用して、そのヒドロブロマイド塩に転化し、続いて、真空中で一晩乾燥して、白色の固形物として、表題化合物（１１０ｍｇ、全体で３４％）を得た：
【０１１５】
【数３５】
0004637353.tif 000037
【０１１６】
（実施例１６）
Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン（ＡＭＤ７０５９）
（一般手順Ｈ）
４−ジエトキシホスホリル−７−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリアザシクロテトラデカン
４−ジエトキシホスホリル−１，７−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリアザシクロテトラデカン（１．３２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６５４ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、１時間にわたって、チオフェノール（０．１５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物をさらに３時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物を、ＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）とＨ2Ｏ（２５ｍＬ）との間で分配した。その水相を分離し、そしてＣＨＣｌ3（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮した。その残留物を、塩基性アルミナでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3に次いで３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製して、黄色のオイル（１７８ｍｇ、２３％）として、表題化合物を得た：
【０１１７】
【数３６】
0004637353.tif 000038
【０１１８】
Ｎ−［１−［４−ジエトキシホスホリル−７−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン
一般手順Ｆを使用する：４−ジエトキシホスホリル−７−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリアザシクロテトラデカン（２３６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）およびＮ−［１−メチレン−４−（クロロメチレン）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノエチル）ピリジン（２３８ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）の反応に続いて、その反応生成物のシリカゲルカラム精製（５０％に次いで８０％のＴＨＦ／ヘキサン）により、黄色の非晶質固形物（３０５ｍｇ、７３％）として、表題化合物を得た：
【０１１９】
【数３７】
0004637353.tif 000039
【０１２０】
Ｎ−［１−［７−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン
一般手順Ｅを使用する：Ｎ−［１−［４−ジエトキシホスホリル−７−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（３００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の反応により、表題化合物を黄色の非晶質固形物（２１４ｍｇ、８４％）として得た：
【０１２１】
【数３８】
0004637353.tif 000040
【０１２２】
Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジンペンタヒドロブロマイド二水和物
アセトニトリル（３ｍＬ）中のＮ−［１−［７−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（２０９ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．１７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６．５時間にわたって、５０℃まで加熱した。この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートさせた。その残留物を、塩基性アルミナでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3に次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製して、黄色のオイル（９２ｍｇ、８４％）として、表題化合物の遊離塩基を得た：
【０１２３】
【数３９】
0004637353.tif 000041
【０１２４】
この遊離塩基（８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（ｇ）のＭｅＯＨ飽和溶液（一般手順Ｇを参照）を使用して、そのヒドロブロマイド塩に転化することに続いて、真空中にて、４０℃で、１５．５時間乾燥して、白色の固形物（１２８ｍｇ、７０％）として、表題化合物を得た：
【０１２５】
【数４０】
0004637353.tif 000042
【０１２６】
（実施例１７）
Ｎ−［４−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン（ＡＭＤ  ７０６３）
７−ジエトキシホスホリル−１０−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン
一般手順Ｈを使用する：７−ジエトキシホスホリル−４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン（１．４８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）とチオフェノール（その添加後、この反応混合物を、１．５時間にわたって、５０℃までさらに加熱する）とを反応させることに続いて、その反応生成物のシリカゲルカラム精製（８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により、淡黄色のオイル（４２３ｍｇ、５２％）として、表題化合物を得た：
【０１２７】
【数４１】
0004637353.tif 000043
【０１２８】
Ｎ−［４−［７−ジエトキシホスホリル−１０−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン
一般手順Ｆを使用する：７−ジエトキシホスホリル−１０−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン（４１０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）およびＮ−［１−メチレン−４−（クロロメチレン）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（３９７ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の反応に続いて、その反応生成物のシリカゲルカラム精製（５０％、８０％および９０％ＴＨＦ／ヘキサン）により、白色の非晶質固形物（４４１ｍｇ、６３％）として、表題化合物を得た：
【０１２９】
【数４２】
0004637353.tif 000044
【０１３０】
Ｎ−［４−［７−ジエトキシホスホリル−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−２−（アミノメチル）ピリジン
Ｎ−［４−［７−ジエトキシホスホリル−１０−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（４３４ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５０８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．２８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ3ＣＮ（３．５ｍＬ）中で、窒素下にて、１５時間にわたって、５０℃まで加熱した。冷却するとすぐに、この反応混合物を、ＣＨＣｌ3（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）との間で分配して、その水層を分離し、そしてＣＨＣｌ3（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮して、その残留物を、塩基性アルミナでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3に次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製して、黄色のオイル（２１８ｍｇ、８２％）を得た：
【０１３１】
【数４３】
0004637353.tif 000045
【０１３２】
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジンヘキサヒドロブロマイド水和物
Ｎ−［４−［７−ジエトキシホスホリル−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−２−（アミノメチル）ピリジン（２１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の酢酸（０．６ｍＬ）攪拌溶液に、飽和ＨＢｒ（ｇ）の新たに調製した酢酸（６ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を、室温で、４時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加することにより、白色の沈殿物を得、これを、そのフラスコの底部に沈降させ、上澄み液をデカントした。その固形物を、ＭｅＯＨ（４×５ｍＬ）に次いでエーテル（６×５ｍＬ）を用いたデカンテーションにより洗浄し、エーテルの微量の残留物を、減圧下でのエバポレーションにより、除去した。この生成物を、真空中にて、４０℃で、１７時間乾燥して、淡黄色の固形物（２２３ｍｇ、６３％）として、表題化合物を得た：
【０１３３】
【数４４】
0004637353.tif 000046
【０１３４】
（実施例１８）
Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン（ＡＭＤ  ７０５８）
７−ジエトキシホスホリル−１０−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン
一般手順Ｈを使用する：７−ジエトキシホスホリル−４，１０−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン（１．１１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の反応に続いて、その反応生成物のシリカゲルカラム精製（２：５：２０のＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2に次いで１：５のＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により、淡黄色のオイル（３００ｍｇ、５４％）として、表題化合物を得た：
【０１３５】
【数４５】
0004637353.tif 000047
【０１３６】
Ｎ−［４−［７−ジエトキシホスホリル−１０−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン
一般手順Ｆを使用する：７−ジエトキシホスホリル−１０−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン（２９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＮ−［１−メチレン−４−（クロロメチレン）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（２７１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）との反応に続いて、その反応生成物のシリカゲルカラム精製（１：１２：１２のＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2）により、淡黄色の固形物（２９８ｍｇ、６０％）として、表題化合物を得た：
【０１３７】
【数４６】
0004637353.tif 000048
【０１３８】
Ｎ−［４−［１０−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン
一般手順Ｅを使用する：Ｎ−［４−［７−ジエトキシホスホリル−１０−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（２９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の反応により、白色の固形物として、表題化合物（２４０ｍｇ、９５％）を得た：
【０１３９】
【数４７】
0004637353.tif 000049
【０１４０】
この化合物を、さらなる精製なしで使用した。
Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジンペンタヒドロブロマイド二水和物
一般手順Ｇを使用する：Ｎ−［４−［１０−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（２３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の反応に続いて、その反応生成物のアルミナカラム精製（１：９９のＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2に次いで１：１０のＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により、淡黄色のオイルとして、表題化合物の遊離塩基（１１１ｍｇ、８６％）を得た：
【０１４１】
【数４８】
0004637353.tif 000050
【０１４２】
この遊離塩基（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（ｇ）のＣＨ3ＯＨ飽和溶液を使用して、そのヒドロブロマイド塩に転化することに続いて、真空中で化合物を乾燥して、白色の固形物として、表題化合物（１０１ｍｇ、５２％）を得た：
【０１４３】
【数４９】
0004637353.tif 000051
【０１４４】
【表２】
0004637353.tif 000052
【０１４５】
【表３】
0004637353.tif 000053
【０１４６】
以下の化合物（ＡＭＤ３４８４（図２８を参照）を含めて）の各々を、Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３６６〜３７８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０９〜１１９および米国特許第５，５８３，１３１号、米国特許第５，６９８，５４６号および米国特許第５，８１７，８０７号（これらの内容は、それぞれ、本明細書中の全体でで参考として援用されている）の手順に従って合成した。
【０１４７】
（実施例１９）
１−［２，６−ジメトキシピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンテトラヒドロブロマイド（ＡＭＤ７０３２）
【０１４８】
【数５０】
0004637353.tif 000054
【０１４９】
（実施例２０）
１−［２−クロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンテトラヒドロクロライド一水和物（ＡＭＤ７０４８）
【０１５０】
【数５１】
0004637353.tif 000055
【０１５１】
（実施例２１）
１−［２，６−ジメチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンペンタヒドロブロマイド二水和物（ＡＭＤ７０６０）
【０１５２】
【数５２】
0004637353.tif 000056
【０１５３】
（実施例２２）
１−［２−メチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンペンタヒドロブロマイド二水和物（ＡＭＤ７０６１）
【０１５４】
【数５３】
0004637353.tif 000057
【０１５５】
（実施例２３）
１−［２，６−ジクロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカントリヒドロクロライド二水和物（ＡＭＤ３４５１）
【０１５６】
【数５４】
0004637353.tif 000058
【０１５７】
（実施例２４）
１−［２−クロロピリド−５−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンテトラヒドロクロライド半水和物（ＡＭＤ３４５４）
【０１５８】
【数５５】
0004637353.tif 000059
【０１５９】
一般手順Ａ、ＢおよびＣを使用して、以下の化合物を調製した。
【０１６０】
（実施例２５）
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−プリンペンタヒドロブロマイド二水和物（ＡＭＤ３４７２）
【０１６１】
【数５６】
0004637353.tif 000060
【０１６２】
（実施例２６）
１−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−フェニルピペラジンペンタヒドロブロマイド水和物（ＡＭＤ３５２６）
【０１６３】
【数５７】
0004637353.tif 000061
【０１６４】
【表４】
0004637353.tif 000062
【０１６５】
（実施例２７）
コラーゲン誘発関節炎の阻害
本発明で使用した化合物は、突然変異マウスモデルにおいて、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）の阻害を示した。
【０１６６】
（方法）
（実験動物の処理）
コントロール群は、１０匹のマウスからなっており、これらのマウスは、以下で述べるように、コラーゲンを注射した。処理群は、８匹のマウスからなっており、これらのマウスもまた、コラーゲンで処理したが、さらに、コラーゲン注射に続いて、１４日間にわたって、５ｍｇ／ｍｌの濃度で、浸透圧ポンプ（２００μｌ、Ａｌｚａ、０．５μｌ／時間）を使用して、（１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン）（ＡＭＤ３１００；図２７を参照）の化合物を静脈内投与することにより、さらに処理した。
【０１６７】
（突然変異マウス）
ＩＦＮ−γレセプタ（ＩＦＮ−γＲＫＯ）のα−鎖をコードする遺伝子に破壊がある突然変異マウス株（１２９／Ｓｖ／Ｅｖ）の発生および基本的な特徴は、記述されている（Ｈｕａｎｇ  Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５９：１７４２，（１９９３））。これらのＩＦＮ−γＲＫＯマウスを、１０世代にわたって、ＤＢＡ／１野生型マウスと戻し交配して、本研究で使用するＤＢＡ／１ＩＦＮ−γＲＫＯマウスを得た。ＩＦＮ−γＲＫＯマウスおよび野生型マウスを、ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｅｕｖｅｎで繁殖させた。これらの実験は、８週〜１２週齢のマウスで実行したが、各実験では、これらの突然変異マウスおよび野生型マウスは、５日間の限度で、年齢を合わせた。オスとメスの割合は、各実験群において、０．８と１．３の間に保った。
【０１６８】
（コラーゲン誘発関節炎の誘発および関節炎の臨床評価）
コラーゲン誘発関節炎は、以下の様式で行った（Ｖｅｒｍｅｉｒｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：５５０７〜５５１３（１９９７）を参照）。天然ニワトリコラーゲン型ＩＩ（ＥＰＣ，Ｏｗｅｎｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ）を、６℃で一晩攪拌することにより、２ｍｇ／ｍｌで、０．０５Ｍ酢酸に溶解し、そして等容量の不完全（ＩＦＡ）または完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（これは、１．５ｍｇ／ｍｌの熱殺Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）を含有する）中で乳化した。マウスに、その尾部の基部で、この乳濁液を１００μｌで１回皮内注射して、感作した。マウスを、関節炎の徴候について、毎日検査した。この疾患の重症度は、各肢に対する評点システムに従って、記録した。評点０：正常；評点１：１本の関節における赤化および／または腫れ；評点２：１本より多い関節における赤化および／または腫れ；評点３：脚全体における赤化および／または腫れ；評点４：変形および／または強直。
【０１６９】
（組織学的な検査）
脾臓ならびに前肢および後肢を緩衝生理食塩水−Ｂ５ｆｉｘａｔｉｖｅ（水銀と共に１０％ホルマリン）で固定した。あるいは、組織を、１０％ホルマリンまたは純メタノールで固定した（Ｖｅｒｍｅｉｒｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５８，５５０７〜５５１３，１９９７を参照のこと）。引き続いて、肢を、ギ酸で一晩脱灰した。４ミクロン厚のパラフィン部分を、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。関節炎の重症度は、３つのパラメータを使用して、評価した：単一または多形態核（ｍｏｎｏ−  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ）細胞の浸潤、滑膜の過形成およびパーマス（ｐａｒｍｕｓ）形成。各パラメータを、０〜３の尺度で評点した（なし；弱い、中程度および重症）。
【０１７０】
（インビボ抗体処理）
Ｐｒｉｓｔａｎｅ感作した無胸腺症のヌードマウス（ＮＭＲＩバックグラウンドのｎｕ／ｎｕ）で腹腔内接種することにより成長したハイブリドーマから、モノクローナル抗体を産生した。ＭｕＩＦＮ−γ（Ｆ３、；レートＩｇＧ24）に対して中和するモノクローナル抗体を、マウス抗ラットκ鎖モノクローナル抗体でのアフィニティークロマトグラフィーにより、精製した（Ｂｉｌｌｉａｕ  Ａ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４０：１５０６，（１９８８））。その中和力価（メンゴウイルスで攻撃されたマウスＩ９２９細胞において、３０単位／ｍｌのマウスＩＦＮ−γの抗ウイルス効果の５０％中和に対応する終点希釈度）は、１０53Ｕ／ｍｌ（ＩｇＧ含量、１．４ｍｇ／ｍｌ）であった。マウスＩＬ−１２に対する中和レートＩｇＧ24抗体は、ハイブリドーマＣ１７．８（Ｄｒ．Ｇ．Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ，Ｗｉｓｔａｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡによる好意より提供された）を使用して、産生した。この抗体を、タンパク質Ｇ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）でのアフィニティークロマトグラフィーにより、精製した。マウスＩＬ−６に対する抗体は、２０Ｆ３（ラット×マウス）ハイブリドーマ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を接種した無胸腺ヌードマウスに由来の腹水から調製した。このラットＩｇＧ抗体を、抗ラットκ鎖モノクローナル抗体−セファロースカラムでのアフィニティークロマトグラフィーにより、精製した。その中和力価（１０ＵのマウスＩＬ−６／ｍｌの細胞成長効果の５０％中和に対応する終点希釈度）は、１０55（ＩｇＧ含量、２．９ｍｇ／ｍｌ）であった。無関係なラットＩｇＧ24を、アイソトープコントロールとして使用し、そしてラット形質細胞腫（これは、Ｄｒ．Ｈ．Ｂａｚｉｎ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｕｖａｉｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）の好意によって、得た）の腹水液から調製した。このＩｇＧを、Ｈｉｌｏａｄ  Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅでのアニオン交換クロマトグラフィーにより、そしてＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でのゲル濾過により、精製した。抗−ＩＦＮ−γ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ−６および無関係ＩｇＧ24のバッチを、色素産生性Ｌｉｍｕｌｕｓ変形細胞溶解物アッセイ（ＫａｂｉＶｉｔｒｕｍ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）により、エンドトキシン含量について試験したところ、２ｎｇ／ｍｌ未満のエンドトキシンを含有していることが分かった。２００μｌの発熱物質なし生理食塩水で、注射した。
【０１７１】
（結果）
処理後の次の１４日で、コントロール群中の１０匹のマウスのうちの７匹は、関節炎を発症したのに対して、８匹の処理動物のうちの１匹だけが、病気になった。図２９を参照せよ。この１匹の処理動物は、処理後２０日まで、関節炎の病状を生じなかった。それに加えて、処理動物は、コントロール動物と比較して、任意の著しい体重低下がなかった。図３０を参照せよ。さらに、処理動物は、コラーゲンを注入しなかった健康な動物に一致する体重を維持していた（曲線は図示せず）。
【０１７２】
（実施例２８）
（グリア細胞腫の処置）
本発明の化合物（例えば、ＡＭＤ３１００）は、グリア細胞腫、線維腫、星状細胞腫または骨髄腫（これらは、中枢神経系に影響を与える）の処置で使用され得る。これらの化合物は、前述の実施例で提供した投薬量を使用し臨床終点（例えば、画像化法、免疫学的方法および他の方法）に従って、標準的な臨床診療および手順により使用され得る。
【０１７３】
例えば、グリア芽腫細胞の増殖におけるケモキネシス結合の病因または関連は、Ｓｅｈｇａｌら、Ｊ．ｏｆ  Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌｏ．６９：９９〜１０４（１９９８）（「Ｓｅｈｇａｌ  Ｉ」）およびＳｅｈｇａｌら、Ｊ．ｏｆ  Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌｏ．６９：２３９〜２４８（１９９８）（「Ｓｅｈｇａｌ  ＩＩ」）により、報告されている。そのレセプタへのその結合のＣＸＣＲ４の役割は、グリア芽腫細胞の形成および／または増殖において、重要な役割を果たすと思われる。本発明の化合物（例えば、ＡＭＤ３１００）によりＣＸＣＲ４がその天然レセプタリガンドに結合するのを阻害すると、ケモキネシス（例えば、ＣＸＣＲ４）に媒介または関連している中枢神経系の腫瘍を処置する際に、新しい薬剤が得られる。
【０１７４】
（実施例２９）
非小細胞肺癌の処置
本発明の化合物（例えば、ＡＭＤ３１００）は、非小細胞肺癌の処置で使用され得る。これらの化合物は、前述の実施例で提供した投薬量を使用し臨床終点（例えば、画像化法、免疫学的方法および他の方法）に従って、標準的な臨床診療および処置により使用され得る。
【０１７５】
例えば、ＣＸＣケモカインは、非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）での血管形成を調節するかまたはその調節に関連していることが発見されている（Ａｒｅｎｂｅｒｇら、Ｊ．ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．；６２：５５４〜５６２（１９９７）；およびＭｏｏｒｅら、ＴＣＭ，ｖｏｌ  ８（２）：５１〜５８（１９９８）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．を参照）。ＣＸＣケモカインの役割およびそれらの各レセプタへの結合は、血管形成活性の増大により促進された非小細胞肺癌の形成および／または増殖において、重要な役割を果たすと思われる。本発明の化合物（例えば、ＡＭＤ３１００）により、これらのＣＸＣケモカインがそれらの天然レセプタリガンドに結合するのを阻害すると、ケモカインのレベル増加に媒介または関連している非小細胞肺癌のような腫瘍を処置する際に、新しい薬剤が得られる。
【０１７６】
（実施例３０）
Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン
本発明の化合物には、さらに、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｖが、２個〜６個の必要に応じて置換されたアミン窒素を有し、このアミン窒素が、２個またはそれ以上の必要に応じて置換された炭素原子により、互いから間隔を置いて配置されている化合物が挙げられる。このような化合物の一例には、以下が挙げられる：
Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン（ＡＭＤ−Ｅｘｐ１；図３４を参照）。
【０１７７】
ＡＭＤ−Ｅｘｐ１、Ｅｘｐ−２およびＥｘｐ３は、それぞれ、炭素結合したアザ大環物を調製するために本発明者が以前に公開した方策（Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３６６）の改良により、調製され得、以下に簡潔に要約する：上述の中間体であるＮ−［１−メチレン−４−（クロロメチレン）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アミノメチル）ピリジン（またはＤｅｐ保護中間体）を、マロン酸ジエチルのナトリウム塩と反応させて、対応するジエステルを得る。
【０１７８】
このジエステルを対応するジオールに還元することに続いて、メタンスルホニルクロライドで誘導体化することにより、そのジメシレートを得た。、このジメシレートをシアン化ナトリウムで求核置換して、必要なジニトリルを得、これを、ボランＴＨＦで、そのジアミンまで還元し、そして差し迫った大環化反応のために、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライドで誘導体化した。
【０１７９】
適切に誘導体化したジオール（例えば、１，７−ヘプタンジオール  ジ−ｐ−トシレート）を用いた大環化に引き続いて、先に実施例で記述したように脱保護を行うことにより、例えば、ＡＭＤ−Ｅｘｐ１を得た。同様に、１，３−フェニレンジエタノールおよび２，６−ピリジンジエタノールなら、それぞれ、ＡＭＤ−Ｅｘｐ２およびＡＭＤ−Ｅｘｐ３が得られる。
【０１８０】
さらに、ＡＭＤ−Ｅｘｐ１、ＡＭＤ−Ｅｘｐ２およびＡＭＤ−Ｅｘｐ３は、それぞれ、薬学的に受容可能なキャリア中に治療有効量のその化合物を含有する薬学的組成物に調製され得る。
【０１８１】
それに加えて、ＡＭＤ−Ｅｘｐ１、ＡＭＤ−Ｅｘｐ２およびＡＭＤ−Ｅｘｐ３は、それぞれ、以下を含めた多数のケモカイン媒介疾患および状態の処置のための前述の方法に従って、使用され得る：ＨＩＶおよびＦＩＶの感染；内皮細胞機能の規制による疾患；消化管の血管新生、造血または小脳発達に関係した疾患；抗原を刺激することに応答した基底白血球輸送または白血球の管外遊出および組織浸潤、ケモカインレセプタに効果的に結合する化合物に関係した疾患；炎症性疾患；癌；中枢神経系発達疾患；ＨＩＶ；ＦＩＶ；血管系発達疾患；心発生発達疾患；造血および他のケモカイン媒体疾患または障害。
【０１８２】
ＡＭＤ−Ｅｘｐ１を使用して処置され得るような特定の疾患または状態の追加例には、さらに、以下が挙げられる：関節炎または多発性硬化症が原因の炎症；以下に付随した癌；固形腫瘍；リンパ腫；転移性腫瘍；グリア芽細胞腫；および他の悪性腫瘍；非小細胞肺癌；肺癌；乳癌；前立腺癌；および他の器官の癌。さらに、ＡＭＤ−Ｅｘｐ１を使用して処置され得る障害または状態には、以下が挙げられる：血管形成を阻害または促進することによりまたは血管形成の静止（ｓｔａｓｉｓ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）を誘発することにより処置される障害。
【０１８３】
（実施例３１）
Ｎ−［７−（４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン
本発明の化合物には、さらに、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｖが、２個〜６個の必要に応じて置換されたアミン窒素を有し、このアミン窒素が、２個またはそれ以上の必要に応じて置換された炭素原子により、互いから間隔を置いて配置されている化合物が挙げられる。このような化合物の一例には、以下が挙げられる：
Ｎ−［７−（４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン（ＡＭＤ−Ｅｘｐ２；図３６を参照）。
【０１８４】
ＡＭＤ−Ｅｘｐ２およびＡＭＤ−Ｅｘｐ３は、それぞれ、上記実施例３０に従って、調製され得る。さらに、ＡＭＤ−Ｅｘｐ２は、薬学的に受容可能なキャリア中に治療有効量のその化合物を含有する薬学的組成物に調製され得る。
【０１８５】
それに加えて、ＡＭＤ−Ｅｘｐ２は、それぞれ、以下を含めた多数のケモカイン媒介疾患および状態の処置のための前述の方法に従って、使用され得る：ＨＩＶおよびＦＩＶの感染；内皮細胞機能の規制による疾患；消化管の血管新生、造血または小脳発達に関係した疾患；抗原を刺激することに応答した基底白血球輸送または白血球の管外遊出および組織浸潤、ケモカインレセプタに効果的に結合する化合物に関係した疾患；炎症性疾患；癌；中枢神経系発達疾患；ＨＩＶ；ＦＩＶ；血管系発達疾患；心発生発達疾患；造血および他のケモカイン媒体疾患または障害。
【０１８６】
ＡＭＤ−Ｅｘｐ２を使用して処置され得るような特定の疾患または状態の追加例には、さらに、以下が挙げられる：関節炎または多発性硬化症が原因の炎症；以下に付随した癌；固形腫瘍；リンパ腫；転移性腫瘍；グリア芽細胞腫；および他の悪性腫瘍；非小細胞肺癌；肺癌；乳癌；前立腺癌；および他の器官の癌。さらに、ＡＭＤ−Ｅｘｐ２を使用して処置され得る障害または状態には、以下が挙げられる：血管形成を阻害または促進することによりあるいは血管形成の静止を誘発することにより処置される障害。
【０１８７】
これらの活性化合物は、薬学的組成物の形態で投与され得、これは、周知の原理に従って処方され、薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤と組み合わせて、好ましくは、単位投薬形態で、この化合物を含有する。このような組成物は、注入または灌注用に溶液または懸濁液の形態であり得るか、または経口投与用の溶液または懸濁液として、カプセル、錠剤、糖剤または他の固形組成物であり得、または移植用に上記のいずれかのペッサリーまたは座薬または持続放出形態に処方され得る。適切な希釈剤、キャリア、賦形剤および他の成分は、周知である。また、局所投与用の組成物（例えば、軟膏またはクリーム）を処方することも、望まれ得る。本発明の化合物は、それ単独または組成物の形態で、使用され得る。
【０１８８】
本発明による薬学的組成物は、１回用量または多数の小用量で、ヒトまたは動物において、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の投薬量範囲で活性化合物を適切に提供するように、通常の薬理学的な方法に従って決定した単位投薬量で、処方され得る。好ましい投薬量範囲は、静脈内（ｉｖ）または腹腔内（ｉｐ）で、０．０１〜３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。これらの組成物中には、他の活性化合物が使用され得、またはこのような活性化合物または追加療法は、処置の過程で含まれ得る。これらの薬学的組成物は、治療有効量のこの新規化合物を含有させて、患者の処置に有用であり得、この場合、この化合物は、ケモカインレセプタに効果的に結合する。
【０１８９】
本発明は、さらに、ＨＩＶまたはＦＩＶに感染した患者を処置する薬物および／または内皮細胞機能の規制による疾患を処置する薬物および／または消化管の血管新生；造血；または小脳発達に関係した疾患を処置する薬物の製造における、これらの組成物の使用を考慮している。
【０１９０】
ＨＩＶまたはＦＩＶに感染した患者を処置する方法では、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中の治療有効量の薬学的組成物として、この患者に投与される。内皮細胞機能の規制に関係した疾患にある患者を処置する方法では、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中の治療有効量の薬学的組成物として、この患者に投与される。本発明は、さらに、薬学的に受容可能なキャリア中の治療有効量の薬学的組成物を患者に投与することにより、消化管の血管新生；造血；または小脳発達に関係した疾患のある患者を処置する方法を考慮している。
【０１９１】
本発明は、さらに、薬学的に受容可能なキャリア中の治療有効量の薬学的組成物を患者に投与することにより、抗原を刺激することに応答した基底白血球輸送または白血球の管外遊出および組織浸潤に関係した疾患のある患者を処置する方法を考慮している。本発明の方法はまた、薬学的に受容可能なキャリア中の処置有効量の薬学的組成物を患者に投与することにより、患者を処置することを考慮しており、ここで、この化合物は、ケモカインレセプタに効果的に結合する。
【０１９２】
本発明は、さらに、ヒトまたは動物において以下の疾患を処置するのに使用する薬学的組成物および方法を考慮している：腎臓同種異系移植片の拒絶；炎症性疾患；癌；中枢神経系発達疾患；ＨＩＶ；血管系発達疾患；造血および他のケモカイン媒体疾患または障害。本発明は、さらに、以下を含む（これらに限定されないが）疾患の処置を提供する：関節炎；多発性硬化症；ＨＩＶ感染またはＦＩＶ感染に由来の痴呆；パーキンソン病、アルツハイマー病および炎症性疾患。本発明を使用する薬学的組成物および方法は、さらに、以下に関連する癌を含む（これらに限定されないが）癌の処置を提供する：固形腫瘍；リンパ腫；転移性腫瘍；グリア芽細胞腫；および他の悪性腫瘍。本発明の薬学的組成物は、以下を含む（これらに限定されないが）癌の処置に有用である：非小細胞肺癌；肺癌；乳癌；前立腺癌；および他の器官の癌。
【０１９３】
本発明の薬学的組成物で処置されると予想される他の疾患または障害には、血管形成を阻害または促進することによりまたは血管形成の静止を誘発することにより処置される障害；ケモカインにより媒介される発達障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
本発明は、さらに、疾患または障害を効果的に予防するのに充分な期間にわたって、患者に、本発明の薬学的組成物の治療有効投薬量を投与することにより、患者の疾患または障害を予防する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、化合物ＡＭＤ３４６５の構造式を示す。
【図２】  図２は、化合物ＡＭＤ３５３８の構造式を示す。
【図３】  図３は、化合物ＡＭＤ３５００の構造式を示す。
【図４】  図４は、化合物ＡＭＤ３４９９の構造式を示す。
【図５】  図５は、化合物ＡＭＤ３４９８の構造式を示す。
【図６】  図６は、化合物ＡＭＤ３４９７の構造式を示す。
【図７】  図７は、化合物ＡＭＤ３５１６の構造式を示す。
【図８】  図８は、化合物ＡＭＤ３５３０の構造式を示す。
【図９】  図９は、化合物ＡＭＤ３５１７の構造式を示す。
【図１０】  図１０は、化合物ＡＭＤ３５４４の構造式を示す。
【図１１】  図１１は、化合物ＡＭＤ３５４３の構造式を示す。
【図１２】  図１２は、化合物ＡＭＤ３５２９の構造式を示す。
【図１３】  図１３は、化合物ＡＭＤ７０４９の構造式を示す。
【図１４】  図１４は、化合物ＡＭＤ７０５０の構造式を示す。
【図１５】  図１５は、化合物ＡＭＤ７０５１の構造式を示す。
【図１６】  図１６は、化合物ＡＭＤ７０５９の構造式を示す。
【図１７】  図１７は、化合物ＡＭＤ７０６３の構造式を示す。
【図１８】  図１８は、化合物ＡＭＤ７０５８の構造式を示す。
【図１９】  図１９は、化合物ＡＭＤ７０３２の構造式を示す。
【図２０】  図２０は、化合物ＡＭＤ７０４８の構造式を示す。
【図２１】  図２１は、化合物ＡＭＤ７０６０の構造式を示す。
【図２２】  図２２は、化合物ＡＭＤ７０６１の構造式を示す。
【図２３】  図２３は、化合物ＡＭＤ３４５１の構造式を示す。
【図２４】  図２４は、化合物ＡＭＤ３４５４の構造式を示す。
【図２５】  図２５は、化合物ＡＭＤ３４７２の構造式を示す。
【図２６】  図２６は、化合物ＡＭＤ３５２６の構造式を示す。
【図２７】  図２７は、化合物ＡＭＤ３１００の構造式を示す。
【図２８】  図２８は、化合物ＡＭＤ３４８４の構造式を示す。
【図２９】  図２９は、化合物ＡＭＤ３１００での処置または免疫化後の実験動物でのコラーゲン誘発関節炎の累積発生率を示す。
【図３０】  図３０は、化合物ＡＭＤ３１００での処置後の実験動物の体重変化を示す。
【図３１】  図３１は、化合物ＡＭＤ８６３０の構造式を示す。
【図３２】  図３２は、化合物ＡＭＤ７０９７の構造式を示す。
【図３３】  図３３は、化合物ＡＭＤ８６３１の構造式を示す。
【図３４】  図３４は、化合物ＡＭＤ−Ｅｘｐ１の構造式を示す。
【図３５】  図３５は、化合物ＡＭＤ７４５０の構造式を示す。
【図３６】  図３６は、化合物ＡＭＤ−Ｅｘｐ２の構造式を示す。
【図３７】  図３７は、化合物ＡＭＤ７４６３の構造式を示す。
【図３８】  図３８は、化合物ＡＭＤ−Ｅｘｐ３の構造式を示す
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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