(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
0004611020.tif 000044
式中、
Ｒ１およびＲ１’は水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素または重水素であり、
Ｒ５はアミノ酸の残基であり、
ＸはＳまたはＮ−ＡＬＫであり、
【化２】
0004611020.tif 000045
はピペリジニルまたはテトラヒドロピリジニルであり、
ＡＬＫは（Ｃ１〜４）アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ２〜１２）アシルオキシであり、
ただし、
【化３】
0004611020.tif 000046
がピペリジニルであり、かつ、ＸがＳである場合、Ｒ６は水素以外である、
の化合物。
【請求項２】
１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−バリル−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−バリル−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−ヒスチジニル−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−バリル−ピペリジン−４−イル］メチルアミノアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−バリル−ピペリジン−３−イル］メチルアミノアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［Ｎ−バリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン、および
１４−Ｏ−［Ｎ−バリル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記の式：
【化４】
0004611020.tif 000047
式中、
Ｒ１およびＲ１’は水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素または重水素であり、
Ｒ７は、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル基、または、アミノ基がｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル基によって保護されているアミノ酸の残基であり、
ＸはＳまたはＮ−ＡＬＫであり、
【化５】
0004611020.tif 000048
はピペリジニルまたはテトラヒドロピリジニルであり、
ＡＬＫは（Ｃ１〜４）アルキルであり、かつ
Ｒ８は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ２〜１２）アシルオキシであり、
ただし、
【化６】
0004611020.tif 000049
がピペリジニルであり、かつ、ＸがＳである場合、Ｒ８は水素以外である、
の化合物。
【請求項４】
１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イル］メチルアミノアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル］メチルアミノアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［４−アセトキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［３−アセトキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−ヒスチジニル）−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ）−バリル−ピペリジン−４−イル］メチルアミノアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ）−バリル−ピペリジン−３−イル］メチルアミノアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、
１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
塩の形態である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性（例えば、抗菌活性）を有するプレウロムチリン化合物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００２】
１つの態様において、本発明は下記の式の化合物を提供する：
【０００３】
【化７】
0004611020.tif 000002
式中、
Ｒ１およびＲ１’は水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素または重水素であり、
Ｒ５はアミノ酸の残基（例えば、バリル残基またはヒスチジニル残基）であり、
ＸはＳまたはＮ−ＡＬＫであり、
【０００４】
【化８】
0004611020.tif 000003
はピペリジニルまたはテトラヒドロピリジニルであり、
ＡＬＫは（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、メチル）あり、かつ
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ２〜１２）アシルオキシ（例えば、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ、例えば、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３）であり、
ただし、
【０００５】
【化９】
0004611020.tif 000004
がピペリジニルであり、かつ、ＸがＳである場合、Ｒ６は水素以外である。
【０００６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、
Ｒ５がアミノ酸の残基（例えば、バリル残基またはヒスチジニル残基）であり、
ＸがＳであり、
【０００７】
【化１０】
0004611020.tif 000005
がピペリジニルまたはテトラヒドロピリジニルであり、かつ
Ｒ６がヒドロキシである
式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、
Ｒ５がアミノ酸の残基（例えば、バリルまたはヒスチジニル）であり、
ＸがＮ−ＡＬＫであり、
【０００９】
【化１１】
0004611020.tif 000006
がピペリジニルであり、
ＡＬＫが（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、メチル）であり、かつ
Ｒ６がヒドロキシである
式Ｉの化合物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、
・１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−バリル−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｒ）−バリル−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−バリル−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｒ）−バリル−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−ヒスチジニル−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、二塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｒ）−ヒスチジニル−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−バリル−ピペリジン−４−イル］メチルアミノアセチルムチリン、例えば、二塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｒ）−バリル−ピペリジン−４−イル］メチルアミノアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−バリル−ピペリジン−３−イル］メチルアミノアセチルムチリン、例えば、二塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｒ）−バリル−ピペリジン−３−イル］メチルアミノアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［Ｎ−バリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｒ）−バリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリンなど、および
・１４−Ｏ−［Ｎ−バリル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｒ）−バリル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリンなど
からなる群から選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００１１】
式Ｉの化合物は、官能基（例えば、アミノ基）が保護されている式Ｉの化合物から保護基を分離することによって調製することができる。従って、そのような化合物は、式Ｉの化合物を製造する際の中間体として有用であり得るか、または薬学的に活性であり得る。
【００１２】
別の態様において、本発明は下記の式の化合物を提供する：
【００１３】
【化１２】
0004611020.tif 000007
式中、
Ｒ１およびＲ１’は水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素または重水素であり、
Ｒ７は、保護基（例えば、ＢＯＣ）、または、アミノ基が保護されているアミノ酸の残基（例えば、Ｎ−ＢＯＣ保護のバリルまたはヒスチジニル）であり、
ＸはＳまたはＮ−ＡＬＫであり、
【００１４】
【化１３】
0004611020.tif 000008
はピペリジニルまたはテトラヒドロピリジニルであり、
ＡＬＫは（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、メチル）であり、かつ
Ｒ８は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ２〜１２）アシルオキシ（例えば、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ、例えば、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３）であり、
ただし、
【００１５】
【化１４】
0004611020.tif 000009
がピペリジニルであり、かつ、ＸがＳである場合、Ｒ８は水素以外である。
【００１６】
本明細書中で使用されるＢＯＣはｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルである。
【００１７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、
Ｒ７が、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル、または、アミノ基がｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルによって保護されているアミノ酸の残基（例えば、Ｎ−ＢＯＣ保護のバリルまたはヒスチジニル）であり、
ＸがＳまたはＮ−ＡＬＫであり、
【００１８】
【化１５】
0004611020.tif 000010
がピペリジニルまたはテトラヒドロピリジニルであり、
ＡＬＫが（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、メチル）であり、かつ
Ｒ８が、水素、ヒドロキシまたはアセトキシであり、
ただし、
【００１９】
【化１６】
0004611020.tif 000011
がピペリジニルであり、かつ、ＸがＳである場合、Ｒ８が水素以外である
式ＩＩの化合物を提供する。
【００２０】
保護基には、所望される場合には、例えば、選択的に除去され得る保護基が含まれ、また、化学（例えば、（プレウロ）ムチリン化学）において通常的である保護基、好ましくは、ＢＯＣが含まれ、そのようなＢＯＣは、例えば、エーテル性ＨＣｌを用いた処理によって除去することができる。
【００２１】
別の態様において、本発明は、
・１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン、
・１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、
・１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イル］メチルアミノアセチルムチリン、
・１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル］メチルアミノアセチルムチリン、
・１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４（Ｒ＊）−イル］スルファニルアセチルムチリンおよび１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４（Ｓ＊）−イル］スルファニルアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［４−アセトキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［４−アセトキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［３−アセトキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［３−アセトキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−ヒスチジニル）−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、二塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−ヒスチジニル）−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ）−バリル−ピペリジン−４−イル］メチルアミノアセチルムチリン、例えば、二塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［３−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ）−（Ｒ）−バリル−ピペリジン−４−イル］メチルアミノアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ）−バリル−ピペリジン−３−イル］メチルアミノアセチルムチリン、例えば、二塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ）−（Ｒ）−バリル−ピペリジン−３−イル］メチルアミノアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリンなど、
・１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン、例えば、１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリンなど
からなる群から選択される式ＩＩの化合物を提供する。
【００２２】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物において、基Ｘは、ピペリジン環またはテトラヒドロピリジン環に、１位を除く任意の位置で、例えば、２位、３位、４位、５位または６位で、好ましくは３位または４位で結合することができる。式Ｉまたは式ＩＩの化合物において、基ｌ、Ｒ６または基Ｒ８はそれぞれ、ピペリジン環またはテトラヒドロピリジン環の、１位を除く任意の位置に、例えば、２位、３位、４位、５位または６位に、好ましくは３位または４位に存在することができる。Ｒ８は好ましくは、２位または６位に存在するとき、アルキルであり、例えば、（Ｃ１〜２０）アルキルである。式Ｉまたは式ＩＩの化合物の好ましい群において、基Ｘは３位または４位に存在し、Ｒ６または基Ｒ８はそれぞれ３位または４位に存在する。
【００２３】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物において、個々の置換基は、好ましい置換基にすることができ、例えば、互いに独立して、定義された置換基にすることができる。
【００２４】
本明細書中で使用される「（Ｎ−保護）アミノ酸の残基」は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物において、前記（保護）アミノ酸のカルボニル基が、下記の式の基：
【００２５】
【化１７】
0004611020.tif 000012
の窒素に結合し、前記アミノ酸機能の−ＯＨ基が失われていること、すなわち、環のＮがアミノ酸のカルボン酸基によってアシル化されていることを意味する。好ましくは、（Ｎ−保護）アミノ酸の残基は、（Ｎ−保護）α−アミノ酸（例えば、天然に存在するα−アミノ酸）の残基であり、例えば、（Ｎ−保護）バリルまたは（Ｎ−保護）ヒスチジニルであり、好ましくは（Ｎ−保護）−Ｒ−バリルである。
【００２６】
本発明によって提供される化合物（例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物）は、以降、「本発明の化合物（または本発明による化合物）」として示される。本発明の化合物には、任意の形態の化合物、例えば、フリー形態、塩の形態、溶媒和物の形態、および、塩で、溶媒和物の形態にある化合物が含まれる。式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を調製する際の有用な中間体である。しかしながら、式ＩＩの化合物もまた、例えば、式Ｉの化合物の医薬活性に類似する医薬活性を示す場合がある。
【００２７】
別の態様において、本発明は、塩の形態にある式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供する。
【００２８】
そのような塩には、好ましくは、薬学的に許容し得る塩が含まれる。だが、薬学的に許容し得ない塩が、例えば、調製／単離／精製目的のために含まれる。
【００２９】
本発明の化合物の塩には、酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、酸（例えば、水素フマル酸、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、塩化重水素酸など；例えば、塩酸または塩化重水素酸、好ましくは塩酸）との塩が含まれる。本発明の化合物は、塩の形態にある対応する化合物に変換することができ、また、その逆も可能である。フリー形態または塩の形態で、溶媒和物の形態にある本発明の化合物は、非溶媒和形態でのフリー形態または塩の形態にある対応する化合物に変換することができ、また、その逆も可能である。
【００３０】
本発明の化合物は、純粋な異性体またはその混合物の形態で、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス配座異性体の形態で存在し得る。本発明の化合物は、例えば、不斉炭素原子を含む場合があり、従って、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびその混合物（例えば、ラセミ化合物）の形態で存在し得る。任意の不斉炭素原子、例えば、Ｒ６およびＸが結合している不斉炭素原子は、（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置または（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくは（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置で存在し得る。例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物において基Ｘを介してピペリジン環に結合している基は（Ｒ）立体配置であり得るか、または（Ｓ）立体配置であり得るか、またはその混合物の形態であり得る。例えば、アミノ酸残基（例えば、バリル残基またはヒスチジニル残基）のアミン基は、ピペリジン環の窒素原子をアシル化しているとき、（Ｓ）立体配置であり得るか、または（Ｒ）立体配置であり得るか、またはその混合物の形態であり得る。異性体混合物は、純粋な異性体を得るために、例えば、従来通りの方法に従って、適するように分離することができる。本発明は、本発明の化合物を任意の異性体形態および任意の異性体混合物で包含する。本発明はまた、互変異性体が存在し得る場合、式Ｉまたは式ＩＩの互変異性体を包含する。好ましくは、本発明の化合物のムチリン環における立体配置は、自然界で産生されるムチリンの場合と同じである。
【００３１】
異性体混合物は、純粋な異性体を得るために、例えば、従来通りの方法に従って、例えば、従来通りの方法と同様にして、適するように分離することができる。
【００３２】
別の態様において、本発明は、下記の工程を含む、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を製造するための方法を提供する：
Ａ）式Ｉまたは式ＩＩの化合物を製造する場合で、
【００３３】
【化１８】
0004611020.tif 000013
がピペリジニルであり、かつ、それ以外の残基が上記で定義された通りである場合、
ａ）下記の式の化合物：
【００３４】
【化１９】
0004611020.tif 000014
または下記の式の化合物：
【００３５】
【化２０】
0004611020.tif 000015
（式中、Ｐｒｏｔは保護基（例えば、ＢＯＣ）であり、Ｘ’は−ＳＨまたは−ＮＨ−ＡＬＫであり、Ｒ６、Ｒ８およびＡＬＫは上記で定義された通りである）
を、２２−Ｏ−トシル−プレウロムチリンおよびｔｅｒｔ．Ｂｕｔ−ＯＫと反応させて、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ７は保護基（例えば、ＢＯＣ）であり、それ以外の残基は上記で定義された通りである）を得る工程、
ｂ）工程ａ）で得られた化合物におけるピペリジン環の窒素基を、例えば、エーテル性ＨＣｌの使用によって脱保護して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５は水素であり、それ以外の残基は上記で定義された通りである）を得る工程、
ｃ）工程ｂ）で得られた化合物を、アミノ保護（例えば、ＢＯＣ保護）のアミノ酸（例えば、バリンまたはヒスチジン）と反応させて、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ７は保護アミノ酸の残基（例えば、保護バリンまたは保護ヒスチジン、好ましくはＢＯＣ保護のバリンまたはヒスチジン）であり、それ以外の残基は上記で定義された通りである）を得る工程、
ｄ）工程ｃ）で得られた化合物のアミノ酸残基のアミノ基を脱保護して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５はアミノ酸の残基（例えば、バリルまたはヒスチジニル）である）を、例えば、塩酸塩などの塩の形態で得る工程、
ｅ）場合により、重水素を工程ｄ）で得られた式Ｉの化合物に導入して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が重水素であり、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ５は上記で定義された通りである）を得る工程、
Ｂ）式Ｉまたは式ＩＩの化合物を製造する場合で、
【００３６】
【化２１】
0004611020.tif 000016
がテトラヒドロピリジニルである場合、
Ｂ１）テトラヒドロピリジニルが１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであるとき、
ａ）下記の式の化合物：
【００３７】
【化２２】
0004611020.tif 000017
（式中、Ｐｒｏｔ’は保護基または保護アミノ酸の残基［例えば、保護アミノ酸の残基は上記で定義された通りである］のいずれかであり、Ｐｒｏｔ”は保護基（例えば、−ＣＯ−ＣＨ３）である）
をＤＢＵの存在下で反応させて、下記の式の化合物：
【００３８】
【化２３】
0004611020.tif 000018
（式中、Ｐｒｏｔ’およびＰｒｏｔ”は上記で定義された通りである）
を得る工程、
ｂ）保護基Ｐｒｏｔ”を式Ｖの化合物から除去して、下記の式の化合物：
【００３９】
【化２４】
0004611020.tif 000019
（式中、Ｐｒｏｔ’は上記で定義された通りである）
を得る工程、
ｃ）式ＶＩの化合物におけるヒドロキシ基をメシルクロリドと反応させ、得られたメシラートをチアプレウロムチリンまたはＮＨ−アルキル−プレウロムチリンと反応させて、式ＩＩの化合物（式中、
【００４０】
【化２５】
0004611020.tif 000020
は１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、それ以外の残基は上記で定義された通りである）
を得る工程、および
ｄ）Ｐｒｏｔ’が保護基であるならば、保護しているＰｒｏｔ’を除去して、式Ｉの化合物（式中、
【００４１】
【化２６】
0004611020.tif 000021
は１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、Ｒ５は水素であり、それ以外の残基は上記で定義された通りである）
を得る工程、または、Ｐｒｏｔ’が保護アミノ酸の残基であるならば、保護基を保護アミノ酸の残基から除去して、式Ｉの化合物（式中、
【００４２】
【化２７】
0004611020.tif 000022
は１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、Ｒ５はアミノ酸の残基であり、それ以外の残基は上記で定義された通りである）
を得る工程、
Ｂ２）テトラヒドロピリジニルが１，４，５，６−テトラヒドロピリジニルであるとき、
ａ）下記の式の化合物：
【００４３】
【化２８】
0004611020.tif 000023
（式中、Ｘ’およびＰｒｏｔ’は上記で定義された通りである）
を、ｎ−ブチルリチウムの存在下で２２−Ｏ−トシルプレウロムチリンと反応させて、式ＩＩの化合物（式中、
【００４４】
【化２９】
0004611020.tif 000024
は１，４，５，６−テトラヒドロピリジニルであり、Ｒ７はＰｒｏｔ’［Ｐｒｏｔ’ は上記で定義された通りである］であり、それ以外の残基は上記で定義された通りである）
を得る工程、および
ｂ）Ｐｒｏｔ’が保護基であるならば、保護しているＰｒｏｔ’を除去して、式Ｉの化合物（式中、
【００４５】
【化３０】
0004611020.tif 000025
は１，４，５，６−テトラヒドロピリジニルであり、Ｒ７は水素であり、それ以外の残基は上記で定義された通りである）
を得る工程、または、Ｐｒｏｔ’が保護アミノ酸の残基であるならば、保護基を保護アミノ酸の残基から除去して、式Ｉの化合物（式中、
【００４６】
【化３１】
0004611020.tif 000026
は１，４，５，６−テトラヒドロピリジニルであり、Ｒ５はアミノ酸の残基であり、それ以外の残基は上記で定義された通りである）
を得る工程。
【００４７】
本発明の別の好ましい態様において、式ＩＩの化合物、および、結果として、例えば、本発明の工程ｂ）から工程ｆ）に従って、式Ｉの化合物（式中、
【００４８】
【化３２】
0004611020.tif 000027
はピペリジニルであり、ＸはＳであり、Ｒ６は水素である）
は、下記の式の化合物：
【００４９】
【化３３】
0004611020.tif 000028
をチアプレウロムチリンおよびＡｌ２Ｏ３と反応させて、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ７は保護基（例えば、ＢＯＣ）である）の混合物を得ることによって得ることができ、この場合、混合物の化合物の一方において、ヒドロキシ基がピペリジン環の３位に存在し、チアプレウロムチリンのイオウ基がピペリジン環の４位に存在し、混合物のもう一方の化合物において、ヒドロキシ基がピペリジン環の４位に存在し、チアプレウロムチリンのイオウ基がピペリジン環の３位に存在する。そのような位置異性体混合物は、
・式ＩＩの純粋な化合物を得るために分離することができる（この場合、式ＩＩのそのような純粋な化合物は、式Ｉの純粋な化合物を得るために本発明の工程ｂ）から工程ｆ）に従ってさらに処理することができる）；または
・式ＩＩの化合物の位置異性体混合物は本発明の工程ｂ）から工程ｆ）に従ってさらに処理して、式Ｉの化合物の対応する位置異性体の混合物にすることができ、そのような混合物は、式Ｉの純粋な化合物を得るために分離することができる。
【００５０】
位置異性体の分離は、例えば、クロマトグラフィーによって、適するように行うことができる。
【００５１】
本発明の工程Ａ）ｃ）において、アミノ酸が（Ｒ）形態で使用される場合（例えば、（Ｒ）−バリン、（Ｒ）−ヒスチジンが使用される場合）、ピペリジン環の窒素原子に結合している（保護）アミノ酸基のアミノ基が（Ｒ）配置である式Ｉまたは式ＩＩの化合物が得られる。また、本発明の工程Ａ）ｃ）において、アミノ酸が（Ｓ）形態で使用される場合（例えば、（Ｓ）−バリン、（Ｓ）−ヒスチジンが使用される場合）、ピペリジン環の窒素原子に結合している（保護）アミノ酸基のアミノ基が（Ｓ）配置である式Ｉまたは式ＩＩの化合物が得られる。
【００５２】
製造法における保護基には、適切な保護基、例えば、有機化学（例えば、（プロイロ）ムチリン化学）において有用な保護基、例えば、従来通りの保護基（例えば、ＢＯＣまたは−ＣＯ−ＣＨ３など）が含まれる。
【００５３】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物（例えば、塩の形態にある化合物）における水素原子の重水素原子による置換を適するように行うことができ、例えば、従来通りの方法に従って、例えば、または、本明細書中に記載される方法に従って、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を適切な溶媒（系）において塩化重水素酸（ＤＣｌ）で処理し、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、例えば、塩の形態（この場合、水素原子が、例えば、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の意味において、重水素原子によって置換されている）で単離することによって行うことができる。Ｒ１およびＲ’１が重水素原子である式Ｉまたは式ＩＩの化合物の製造は、例えば、従来通りの方法に従って、例えば、知られている化合物である下記の式の化合物：
【００５４】
【化３４】
0004611020.tif 000029
（式中、ともに水素であるＲ１およびＲ’１を有する炭素原子は、一緒になって二重結合を形成し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である）
を重水素で処理して、式ＩＸの化合物（式中、Ｒ１およびＲ’１が重水素であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である）を得ること；式ＩＸの化合物（式中、Ｒ１およびＲ’１が重水素であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である）を、例えば、従来通りの方法に従って、適するようにさらに反応して、式Ｉまたは式ＩＩの化合物（式中、Ｒ１およびＲ’１は重水素であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である）を得ることによって行うことができる。Ｒは、重水素付加によって化学的に影響されない残基であり、例えば、−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨである。
【００５５】
式Ｉの化合物の調製における中間体には、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＶ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸの化合物が含まれ、そのような中間体は知られているか、または、従来通りの方法に従って得ることができる。本明細書中に記載されている化合物はどれも、従来通りの方法または本明細書中に記載されるような方法に従って、例えば、従来通りの方法または本明細書中に記載されるような方法と同様にして製造することができる。
【００５６】
本発明の化合物は、例えば、式Ｉの化合物を含めて、薬理学的な活性を示し、従って、医薬品として有用である。式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の調製における有用な中間体であり得るが、しかしながら、式ＩＩの化合物もまた、例えば、式Ｉの化合物の薬理学的活性と類似する薬理学的活性を示す場合がある。
【００５７】
例えば、本発明の活性な化合物（例えば、および式ＩＩの化合物）は、抗菌活性（例えば、抗細菌活性）を、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対して、例えば、大腸菌などのグラム陰性細菌、ならびに、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、さらには化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）および肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、各種マイコプラスマ、クラミジア、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）ｓｐｅｃ．、および、絶対嫌気性生物、例えば、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）などのグラム陽性細菌に対して、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）（１９９７年１２月、Ｍ７−Ａ４、第１７巻、第２号：「嫌気的に増殖する細菌に対する希釈抗菌剤感受性試験のための方法−第４版、承認された標準」）に従った寒天希釈試験または微量希釈試験におけるインビトロで、また、例えば、マウスにおける全身感染におけるインビボで示す。本発明の活性な化合物は、驚くほどの全般的な活性スペクトルを示す。
【００５８】
別の態様において、本発明は、医薬品として、好ましくは、抗生物質などの抗菌剤として使用される、例えば、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物を提供する。
【００５９】
薬学的に使用される場合、本発明の化合物は、１つまたは複数（好ましくは１つ）の本発明の化合物、例えば、２つ以上の本発明の化合物の組合せを含む。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、微生物疾患、例えば、細菌（例えば、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、各種マイコプラスマ、クラミジア（例えば、トラコーマクラミジア（Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）および肺炎クラミジア（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、ならびに絶対嫌気性生物から選択される細菌、例えば、ペニシリン耐性株または多剤耐性株を含む細菌（例えば、肺炎連鎖球菌のそのような耐性株）；例えば、バンコマイシン耐性株を含む細菌（例えば、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）のそのような耐性株）；および、例えば、メチシリン耐性株を含む細菌（例えば、黄色ブドウ球菌のそのような耐性株）、およびヘリコバクターｓｐｅｃ．（例えば、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ））によって媒介される疾患を処置するための医薬品（例えば、医薬組成物）を製造するための本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、または、例えば、式ＩＩの化合物）の使用を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、微生物感染を処置するための医薬品を調製する際に使用される本発明の化合物または本発明の医薬組成物を提供する。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、または、例えば、式ＩＩの化合物）の効果的な量を、例えば、医薬組成物の形態で、そのような処置を必要としている対象に投与することを含む、微生物疾患を処置する方法を提供する。
【００６３】
処置には、処置および予防が含まれる。
【００６４】
抗微生物処置の場合、適切な投薬量は、当然のことではあるが、例えば、用いられる本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与様式、ならびに処置されている対象の性質および重篤度に依存して変化する。しかしながら、一般には、大型哺乳動物（例えば、ヒト）において満足すべき結果を得るためには、適応される１日投薬量は、本発明の化合物が、例えば、１日に４回までの分割された用量で都合よく投与される約０．１ｇから３ｇ（例えば、０．００１２５ｇ／ｋｇから０．０３７５ｇ／ｋｇ）の範囲である。
【００６５】
本発明の化合物は、任意の好都合な経路によって、例えば、経腸投与（これには、例えば、鼻腔投与、口内投与、直腸投与、経口投与が含まれる）、非経口投与（これには、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与が含まれる）、または局所的投与（これには、例えば、上表皮（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与、鼻腔内投与、気管内投与が含まれる）によって、例えば、被覆または非被覆の錠剤、カプセル、注射用の溶液または懸濁物の形態で、例えば、アンプル剤、バイアル剤の形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入器粉末剤、発泡剤、チンキ剤、リップスティック、滴剤、スプレー剤の形態で、あるいは、坐薬の形態で、例えば、マクロライド（例えば、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンなど）と類似する様式で投与することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩（例えば、酸付加塩または金属塩）の形態で投与することができ、あるいは、フリー形態で投与することができ、場合により、溶媒和物の形態で投与することができる。塩の形態にある本発明の化合物は、フリー形態にある本発明の化合物と、場合により、溶媒和物の形態にある本発明の化合物と同程度の活性を示す。
【００６７】
本発明の化合物は、本発明による薬学的処置のために、単独で、または、１つもしくは複数の他の薬学的に活性な薬剤との組合せで使用することができる。そのような他の薬学的に活性な薬剤には、例えば、他の抗生物質が含まれる。組合せには、２つ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ配合物に存在する定型の組合せ；別個の配合物における２つ以上の薬学的に活性な薬剤が、例えば、同時投与のための説明書とともに同じ包装物で販売されるキット；および、薬学的に活性な薬剤が別個にパッケージされ、しかし、同時投与または連続投与のための説明書が添えられていない自由な組合せが含まれる。
【００６８】
別の態様において、本発明は、フリーの形態または薬学的に許容し得る塩の形態で、例えば、かつ／または溶媒和物の形態にある本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、または、例えば、式ＩＩの化合物）を、少なくとも１つの医薬用賦形剤（例えば、キャリアまたは希釈剤；これらには、例えば、充填剤（フイラー）、結合剤（バインダー）、崩壊剤、流動調整剤、滑剤、糖および甘味剤、香料、保存剤、安定化剤、湿潤化剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤が含まれる）と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、別の薬学的に活性な薬剤をさらに含む本発明による医薬組成物を提供する。
【００７０】
そのような医薬組成物は、従来通りの方法に従って、例えば、従来通りの方法と同様にして、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥の様々なプロセスによって製造することができる。
【００７１】
単位投薬形態物は、例えば、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇ（例えば、１ｍｇから約５００ｍｇなど、例えば、１ｍｇから約１００ｍｇ）を含有することができる。
【００７２】
本発明の化合物はさらに、例えば、動物（例えば、家禽、ブタおよびウシなど）における微生物疾患（例えば、細菌疾患）の予防および処置において、および、人工授精および卵浸漬技術のための流体を希釈するために、獣医学的な薬剤（例えば、獣医学的に活性な化合物）として好適である。
【００７３】
別の態様において、本発明は、獣医学的な薬剤として使用される、例えば、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物を提供する。
【００７４】
さらなる態様において、本発明は、獣医学的な薬剤として有用である獣医学的組成物を調製するための、例えば、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物を提供する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、効果的な量の、例えば、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物を、例えば、獣医学的組成物の形態で、そのような処置を必要としている対象に投与することを含む、微生物疾患（例えば、細菌疾患）を予防するための方法および処置する方法を提供する。
【００７６】
本発明の活性な化合物が獣医学的な薬剤として使用される場合、投薬量は、当然のことではあるが、動物の大きさおよび年齢、ならびに所望される効果に依存して変化する。例えば、予防的処置のためには、比較的低い用量が、より長い期間にわたって、例えば、１週間から３週間にわたって投与される。好ましい投薬量は、飲料水では、０．０１２５ｇ／ｍｌから０．０５ｇ／ｍｌであり、特に０．０１２５ｇ／ｍｌから０．０２５ｇ／ｍｌであり、食物では、２０ｇ／メートルトンから４００ｇ／メートルトンであり、好ましくは２０ｇ／メートルトンから２００ｇ／メートルトンである。本発明の活性な化合物を、飲料水で雌鶏に対して、食物でブタに対して、また、例えば、経口調製物もしくは非経口調製物の形態で経口投与もしくは非経口投与によりウシに対して、獣医学的な薬剤として投与することは好ましい。
【００７７】
別の態様において、本発明は下記の式の化合物を提供する：
【００７８】
【化３５】
0004611020.tif 000030
式中、
Ｒ１Ｐ２およびＲ’１Ｐ２は水素または重水素であり、
Ｒ２Ｐ２、Ｒ３Ｐ２およびＲ４Ｐ２は水素または重水素であり、かつ
Ｒ５Ｐ２は水素またはアミノ酸の残基である。
【００７９】
別の態様において、本発明は下記の式の化合物を提供する：
【００８０】
【化３６】
0004611020.tif 000031
式中、
Ｒ１Ｐ３およびＲ’１Ｐ３は水素または重水素であり、
Ｒ２Ｐ３、Ｒ３Ｐ３およびＲ４Ｐ３は水素または重水素であり、かつ
Ｒ５Ｐ３は水素またはアミノ酸の残基であり、
ＸはＳまたはＮ−ＡＬＫであり、
点線の一方は結合であり、もう一方は結合ではなく、あるいは、点線の一方は、２位、３位、４位、５位または６位でピペリジン環に結合している基−ＯＡｃであり、もう一方の点線は結合ではなく、
ＡＬＫは（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、メチル）であり、かつ
Ａｃは水素または（Ｃ２〜１２）アシル（例えば、基−ＣＯ−ＣＨ３）であり、
ただし、ＸがＳであり、点線の一方が基ＯＡｃであり、もう一方の点線が結合ではない場合、Ａｃは水素以外である。
【００８１】
下記の実施例において、温度はすべてが摂氏度（℃）であり、未補正である。
【００８２】
下記の略号が使用される：
ＢＯＣ      ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，５−５）
Ｄｉａｓｔ．  ジアステレオ異性体の混合物
ＥＤＣ      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド
ＥＥ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＥＸ        例
ＨＯＢＴ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＲＴ      室温
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＢＡＦ  テトラブチルアンモニウムフルオリド
ｔｅｒｔ．Ｂｕｔ−ＯＫ  ｔｅｒｔ．ブトキシドカリウム
１Ｈ−ＮＭＲデータは、別途示されない場合、ＣＤＣｌ３中で測定されている。
【００８３】
バリルおよびＮ−ＢＯＣ−バリルは下記の式の基である：
【００８４】
【化３７】
0004611020.tif 000032
【００８５】
ヒスチジニルおよびＮ−ＢＯＣ−ヒスチジニルは下記の式の基である：
【００８６】
【化３８】
0004611020.tif 000033
【００８７】
Ｎ−ＢＯＣ−３，４−エポキシ−ピペリジンは下記の式の化合物である：
【００８８】
【化３９】
0004611020.tif 000034
【００８９】
プレウロムチリンは下記の式の化合物である：
【００９０】
【化４０】
0004611020.tif 000035
【００９１】
下記の式の基：
【００９２】
【化４１】
0004611020.tif 000036
は、基−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨを失っている式プレウロムチリンの基である。
【００９３】
チアプレウロムチリンは下記の式の化合物である：
【００９４】
【化４２】
0004611020.tif 000037
【００９５】
２２−Ｏ−トシルプレウロムチリンは下記の式の化合物である：
【００９６】
【化４３】
0004611020.tif 000038
（式中、Ｔｏｓはトシル基である）。
【００９７】
ＮＨ−アルキル−プレウロムチリンは下記の式の化合物である。
【実施例１】
【００９８】
１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリンおよび１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン
４０ｇの（自然）活性化Ａｌ２Ｏ３をＴＨＦで湿らして、５ｍｌのＴＨＦにおける１．５７６ｇのチアプレウロムチリンで処理し、得られる混合物に、０．３９８ｇのＮ−ＢＯＣ−３，４−エポキシ−ピペリジンを３ｍｌのＴＨＦに溶解して加える。得られる混合物からＡｌ２Ｏ３をろ過により除き、得られるろ液から溶媒をエバポレーションして除く。１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリンおよび１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリンの混合物を含むエバポレーション残渣をクロマトグラフィーに供する。１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリンおよび１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリンが得られる。１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリンはまた、１０ｍｌのＴＨＦにおける０．４６６ｇのＮ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−４−メルカプトピペリジンを２０ｍｌのＴＨＦにおける０．２２４ｇのｔｅｒｔ．Ｂｕｔ−ＯＫと反応させ、得られた混合物に、１．０６４ｇの２２−Ｏ−トシルプレウロムチリンを５ｍｌのＴＨＦに含む溶液を加え、得られる混合物に、ＲＴで撹拌しながら１ｍｌの２−ブタノンを滴下して加え、クロマトグラフィー精製に供することによって得られる。
【実施例２】
【００９９】
１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル−ピぺリジン−３−イル）スルファニルアセチルムチリン
１．５ｍｍｏｌの１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−ピぺリジン−３−イル）スルファニルアセチルムチリンを５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、１．５ｍｍｏｌのＨＯＢＴ、１ｍｍｏｌの（Ｒ）−ＢＯＣ−バリンおよび１．５ｍｍｏｌのＥＤＣで処理し、ＲＴで撹拌する。得られる混合物から溶媒をエバポレーションし、得られるエバポレーション残渣をＥＥと混合し、得られる混合物を０．１ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出する。得られる有機相を乾燥し、溶媒をエバポレーションする。１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−ピぺリジン−３−イル）スルファニルアセチルムチリンが得られる。
【実施例３】
【０１００】
１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｒ）−バリル−ピぺリジン−３−イル）スルファニルアセチルムチリン
１ｍｍｏｌの１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−ピぺリジン−３−イル）スルファニルアセチルムチリンを含む５ｍｌから８ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を１ｍｌから２ｍｌのエーテル性ＨＣｌで処理し、得られる混合物をＲＴで撹拌する。塩酸塩の形態にある１４−Ｏ−［４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｒ）−バリル−ピぺリジン−３−イル）スルファニルアセチルムチリンが沈殿し、ろ過によって単離される。
【実施例４】
【０１０１】
１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン
ａ）３−メシルオキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
０．８９４ｇのＮ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オールを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、０．８４４ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび０．３１ｇのメタンスルホン酸クロリド（メシルクロリド）で処理し、約２４時間撹拌する。得られる混合物を０．１ＮのＨＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で処理し、得られる有機相をＨ２ＯおよびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。溶媒をエバポレーションし、エバポレーション残渣を乾燥する。３−メシルオキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．１〜５．８５（ｍ、２Ｈ、ＨＩＶ、ＨＶ）、４．５（ｍ、１Ｈ、ＮＨＣＨＣＯ）、３．７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＳＯ２）、１．２〜０．９（ｍ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）。
【０１０２】
ｂ）１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリン
０．２３５ｇのｔｅｒｔ．Ｂｕｔ−ＯＫを５ｍｌのＴＨＦに溶解して、１０ｍｌのＴＨＦにおけるチアプレウロムチリンで処理し、得られる混合物に、０．７８９ｇの３−メシルオキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを含む１０ｍｌのＴＨＦを滴下して加える。得られる混合物を９０℃に加熱し、ＲＴで撹拌する。得られる混合物を希ＨＣｌ水溶液で処理し、得られる有機相を洗浄して、溶媒をエバポレーションする。１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］スルファニルアセチルムチリンが得られる。
【実施例５】
【０１０３】
１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン
４０ｍｌのＴＨＦにおける２．７２ｍｌのジイソプロピルアミンを、１２ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサンでの１．６Ｍ溶液）で−４０℃で処理し、得られる混合物を撹拌して、−１０℃に加温し、３．４４ｇのＮ−ＢＯＣ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを２０ｍｌのＴＨＦに含む溶液を滴下して加える。得られる混合物に、２２−Ｏ−トシルプレウロムチリンを１０ｍｌのＴＨＦに含む溶液および１ｍｌの２−ブタノンを加え、得られる混合物をＲＴで撹拌する。１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４（Ｒ＊）−イル］スルファニルアセチルムチリン（化合物Ａ）および１４−Ｏ−［Ｎ−ＢＯＣ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４（Ｓ＊）−イル］スルファニルアセチルムチリン（化合物Ｂ）の混合物を含む得られる混合物をクロマトグラフィーに供する。純粋な化合物Ａおよび純粋な化合物Ｂが得られる。
【実施例６】
【０１０４】
１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリン
３０ｍｌのＴＨＦにおける４．５３ｍｌのジイソプロピルアミンをｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサンでの１．６Ｍ溶液）で−４０℃で処理する。得られる混合物を撹拌して、−１０℃に加温し、５．０２ｇの３，４−エピチオ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）ピペリジンを３０ｍｌのＴＨＦに含む溶液を加える。得られる混合物を−１０℃で約３時間撹拌して、２２−Ｏ−トシルプレウロムチリンを２０ｍｌのＴＨＦに含む溶液および５ｍｌの２−ブタノンを加え、得られる混合物をＲＴで撹拌する。得られる混合物を抽出処理およびクロマトグラフィーに供する。１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］スルファニルアセチルムチリンが得られる。
【０１０５】
前記実施例に記載されるのと同様にして、しかし、適切な出発物質を使用して、下記の式の化合物が得られる：
【０１０６】
【化４４】
0004611020.tif 000039
（式中、Ｘ、ＲＥＸおよびＲ１ＥＸは下記の表に示される通りである）。
【０１０７】
化合物が塩の形態で得られる場合、このことは第６欄に示される。得られる化合物（場合により、塩の形態である）の１Ｈ−ＮＭＲもまた表１に示される。
【０１０８】
【表１】
0004611020.tif 000040
0004611020.tif 000041
0004611020.tif 000042
0004611020.tif 000043
【０１０９】
出発物質の製造
例Ａ−  チアプレウロムチリン
ａ）イソチウロニウム塩の形態でのチアプレウロムチリン
１０６．４ｇの２２−Ｏ−トシルプレウロムチリン、１５．２ｇのチオウレアおよび２５０ｍｌのアセトンの混合物を約１．５時間還流して、冷却し、得られる混合物から溶媒をエバポレーションして、エバポレーション残渣を真空乾燥する。イソチウロニウム塩の形態でのチアプレウロムチリンが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：９．８２、８．４２（２ｘｂ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．７８、７．２（２ｘｄ、４Ｈ、芳香族Ｈトシル、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）。
【０１１０】
ａ）チアプレウロムチリン
イソチウロニウム塩の形態でのチアプレウロムチリンの２４．４ｇを４０ｍｌの無水ＥｔＯＨに溶解して、７０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、９０℃に加温する。得られる混合物を３５ｍｌのＨ２Ｏにおける７．６ｇの二硫化ナトリウムで処理し、得られる混合物に２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加える。得られる混合物を９０℃に約１．５時間加熱して、冷却する。２つの相が形成され、相を分離する。得られる有機相を洗浄し、乾燥して、溶媒をエバポレーションする。エバポレーション残渣をシリカゲルでろ過する。チアプレウロムチリンが得られる。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ：６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１９，Ｊ１９，２０ｃｉｓ＝１１Ｈｚ，Ｊ１９，２０ｔｒａｎｓ＝１６．５Ｈｚ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４，Ｊ１３，１４＝８．５Ｈｚ），５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２０，Ｊ２０，２０＝１．５Ｈｚ），５．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２０ｔｒａｎｓ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ１１，ＯＨ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ１１，１０＝６．６Ｈｚ），ＡＢＸ系：ｖＡ＝３．２１，ｖＢ＝３．１８，ｖｘ＝１．９（Ｈ２２，Ｊ２２，ｓＨ＝８．２Ｈｚ，ＪＡＢ＝１５．１Ｈｚ，ＪＡＸ＝８．２Ｈｚ），２．３５（ｑｕｉｎｔ．１Ｈ，Ｈ１０，Ｊ１０，１７＝８．２Ｈｚ），２．２８，２．２（２Ｈ，Ｈ２α，２β，Ｊ２α，２β＝１５．５Ｈｚ，Ｊ２α，１α＝Ｊ２α，１β＝５．５Ｈｚ），２．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３，Ｊ１３，１３＝１６Ｈｚ，Ｊ１３，１４＝８．５Ｈｚ），２．１２（ｂ，１Ｈ，Ｈ４），１．９（ｔ，１Ｈ，ＳＨ，Ｊ２２，ｓＨ＝８．２Ｈｚ），１．７９，１７６（２ｘｑ，１Ｈ，Ｈ８ｅｑｕ，Ｊ７，８ｅｑｕ＝３．０１Ｈｚ，Ｊ８，８＝１４．５Ｈｚ），１．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ１，Ｈ６），１．５７，１．５３（２ｘｍ，１Ｈ，Ｈ７ａｘ），１．４５（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１５），１．３９，１．３６（２ｘｑ，１Ｈ，Ｈ７ｑ，Ｊ７，７＝７．２３Ｈｚ），１．３３（ｄ，１Ｈ，Ｈ１３’），１．１８（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ３）１８），１．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ８ａｘ，Ｊ７，８ａｘ＝１．１４Ｈｚ），０．８９（ｄ，３Ｈ，（ＣＨ３）１７，Ｊ１０，１７＝６．５４Ｈｚ），０．７４（ｄ，３Ｈ，（ＣＨ３）１６，Ｊ６，１６＝６．５Ｈｚ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．８５（ｓ，１Ｈ，ＳＨ）。
【０１１２】
例Ｂ−  Ｎ−ＢＯＣ−３，４−エポキシ−ピペリジン
ａ）Ｎ−ＢＯＣ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
１．６６ｇの１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを含む２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に２．０２ｇのＮ−メチルモルホリンを加え、得られる混合物を３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２における４．３６ｇの（ＢＯＣ）２Ｏで処理し、得られる混合物を室温（ＲＴ）で約３６時間撹拌する。Ｎ−ＢＯＣ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：５．８２（ｍ、１Ｈ、ＨＩＶ）、５．６４（ｍ、１Ｈ、ＨＩＩＩ）、３．８６（ｂ、２Ｈ、ＨＩＩ）、３．４７（ｔ、２Ｈ、ＨＶＩ）、２．１２（ｂ、１Ｈ、ＨＶ）、１．４６（ｍ、９Ｈ、（ＣＨ３）３）。
【０１１３】
ｂ）Ｎ−ＢＯＣ−３，４−エポキシ−ピペリジン
３．２９ｇのＮ−ＢＯＣ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に含む溶液に、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２における６．２ｇのクロロ過安息香酸の懸濁物を加え、得られる混合物をＲＴで約１２時間撹拌する。得られる混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および０．５ｍのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で抽出する。得られる有機相を洗浄し、乾燥して、溶媒をエバポレーションする。Ｎ−ＢＯＣ−３，４−エポキシ−ピペリジンが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：３．９，３．６５，３．４５，３．１（４ｘｍ，４Ｈ，ＨＩＩ，ＨＶＩ），３．２８，３．２（２ｘｍ，２Ｈ，ＨＩＩＩ，ＨＩＶ），２．０５，１．９（２ｘｍ，２Ｈ，ＨＶ），１．４５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３）。
【０１１４】
例Ｃ−  Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オール
ａ）Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２における１．２４５ｇのテトラヒドロピリジンを、１ｍｍｏｌのテトラヒドロピリジンあたり１．５ｍｍｏｌのＨＯＢＴ、２．１７ｇのＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリン、および１ｍｍｏｌのテトラヒドロピリジンあたり１．５ｍｍｏｌのＥＤＣで処理し、得られる混合物をＲＴで撹拌する。得られる混合物から溶媒をエバポレーションし、得られるエバポレーション残渣をＥＥと混合して、得られる混合物を０．１ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出する。得られる有機相を乾燥して、溶媒をエバポレーションする。Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンが得られる。
【０１１５】
ｂ）３，４−エポキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
２．８２ｇのＮ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを７５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に含む溶液に、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２における３．４４ｇのｍ−クロロ過安息香酸をゆっくり加え、得られる混合物を一晩撹拌する。得られる混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、次いで０．５ｍのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で抽出する。得られる相を分離し、有機相から溶媒を真空下でエバポレーションする。３，４−エポキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：回転異性体：５．３（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ），４．４（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ），４．３，４．１，４．０（３ｄｄ，１Ｈ，ＨＩＩＩ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．８８，３．７８，３．６５（３ｘｄ，１Ｈ，ＨＩＶ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．６，３．４５，３．３（３ｘｍ，４Ｈ，ＨＩＩ，ＨＶＩ），１．４５（ｂ，９Ｈ（ＣＨ３）３），１．０−０．８５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）。
【０１１６】
ｃ）ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）ピペリジン−３−オール
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２における０．５ｇのＰｈ３ＰＢｒ２を、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２における０．２８９ｇの３，４−エポキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンで処理する。得られる混合物を氷／ＮａＨＣＯ３の混合物に注ぎ、有機相を分離し、洗浄し、乾燥して、溶媒をエバポレーションする。４（Ｒ＊）−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）ピペリジン−３（Ｒ＊）−オール（化合物Ａ）および４（Ｓ＊）−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）ピペリジン−３（Ｓ＊）−オール（化合物Ｂ）の混合物が得られ、クロマトグラフィーによって分離される。
【０１１７】
化合物Ａ：１Ｈ−ＮＭＲ：回転異性体：５．２（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ），４．３（ｔ，１  Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２５（ｍ，１Ｈ，ＨＩＶ），３．８８（ｍ，１Ｈ，ＨＩＩＩ），２．４，１．８５（２ｘｍ，２Ｈ，ＨＶ），１．４３（ｂ，９Ｈ（ＣＨ３）３），０．９８，０．９２（２ｘｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１１８】
化合物Ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ：回転異性体：５．２５（ｄ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．４５（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ），４．１５（ｍ，１Ｈ，ＨＩＶ），３．７５（ｍ，１Ｈ，ＨＩＩＩ），２．５５，２．３（２ｘｍ，２Ｈ，ＨＶ），１．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２），１．４２（ｂ，９Ｈ（ＣＨ３）３），０．９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）。
【０１１９】
ｄ）３−アセトキシ−４−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）ピペリジン
０．５７ｇのブロモ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）ピペリジン−３−オールをピリジンに溶解して、０．４ｍｌの無水酢酸で処理し、得られる混合物を撹拌する。３（Ｒ＊）−アセトキシ−４（Ｒ＊）−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）ピペリジン（化合物Ａ）および３（Ｓ＊）−アセトキシ−４（Ｓ＊）−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）ピペリジン（化合物Ｂ）の混合物が得られ、クロマトグラフィーによって分離される。
【０１２０】
化合物Ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３５０Ｋ）：６．４（ｂ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ），４．７３（ｄｔ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．３８（ｄｔ，１Ｈ，ＨＩＩＩ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１８（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ），４．０５，３．８，３．３５（３ｍ，４Ｈ，ＨＩＩ，ＨＶＩ）２．３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ３），１．３８（ｓ，９Ｈ（ＣＨ３）３），０．８５（ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１２１】
化合物Ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３５０Ｋ）：６．５（ｂ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ），４．７２（ｄｔ，１Ｈ，ＨＩＶ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．３８（ｄｔ，１Ｈ，ＨＩＩＩ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ），４．１１，３．７８，３．３（３ｍ，４Ｈ，ＨＩＩ，ＨＶＩ），２．３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ３），１．３７（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３），０．８５（ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１２２】
ｅ）３−アセトキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
１．６８４ｇの３−アセトキシ−４−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）ピペリジンを４ｍｌのトルエンに溶解して、密閉チューブにおいて４ｍｌのＤＢＵで処理し、９０℃に加熱する。得られる混合物をＥＥで処理し、ＨＣｌ水溶液で抽出し、洗浄して、得られる有機相から溶媒をエバポレーションする。３−アセトキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンが得られる。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ：回転異性体／Ｄｉａｓｔ：５．９５，５．８５，５．２５，５．１５（４ｘｍ，２Ｈ，ＨＩＶ，ＨＶ），４．５１，４．４（２ｘｄｄ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．４５，４．１５（２ｘｄ，１Ｈ，ＨＶＩ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．４，３．２（２ｘｄｄ，１Ｈ，ＨＶＩ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），２．０２，２．０，１．９５（３ｘｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ３），１．３５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３），０．８５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）。
【０１２４】
ｆ）Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オール
０．２５４ｇの３−アセトキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを５ｍｌのＥｔＯＨに溶解して、氷冷下、２Ｎエタノール性ＮａＯＨで処理する。得られる混合物に、酢酸を、反応混合物を中和するために加えて、溶媒をエバポレーションする。得られるエバポレーション残渣をＣＨＣｌ３と混合し、得られる混合物をＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相を乾燥して、溶媒をエバポレーションする。Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オールが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：５．９（ｍ，２Ｈ，ＨＩＶ，ＨＶ），４．５１，４．４５（２ｘｄｄ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１．４（ｂ，９Ｈ，（ＣＨ３）３），０．９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）。
【０１２５】
例Ｄ−  メチルアミノアセチルムチリン
３５０ｍｌのＥｔＯＨにおける１３．３３ｇの２２−Ｏ−トシルプレウロムチリンを５ｍｌのＣＨ３ＮＨ２（ＥｔＯＨでの３３％溶液）で処理し、得られる混合物を約３０時間還流して、得られる混合物から溶媒をエバポレーションする。エバポレーション残渣をＥＥで処理し、得られる混合物を０．１ＮのＨＣｌで抽出する。得られる水相をＮａＨＣＯ３で処理して、ＥＥで抽出する。得られる有機相を乾燥して、溶媒をエバポレーションする。メチルアミノアセチルムチリンが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：ＡＢ系：ｖＡ＝３．３２，ｖＢ＝３．２２（２Ｈ，Ｈ２２，Ｊ２２，ＮＣＨ３＝１５Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＮＨ）。
【０１２６】
例Ｅ
Ｎ−ＢＯＣ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２における１．６６ｇの１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを２．０２ｇのＮ−メチルモルホリンで処理する。得られる混合物に、４．３６ｇの（ＢＯＣ）２Ｏを含む３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えて、得られる混合物を、約３６時間、反応のために放置する。得られる混合物を水性抽出に供し、有機相を乾燥して、エバポレーションする。Ｎ−ＢＯＣ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：５．８２（ｍ，１Ｈ，ＨＩＶ），５．６４（ｍ，１Ｈ，ＨＩＩＩ），３．８６（ｂ，２Ｈ，ＨＩＩ），３．４７（ｔ，２Ｈ，ＨＶＩ），２．１２（ｂ，１Ｈ，ＨＶ），１．４６（ｍ，９Ｈ，（ＣＨ３）３）。
【０１２７】
例Ｆ
３，４−エピチオ−Ｎ（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）ピペリジン
２．９１ｇのＫＳＣＮを含む３ｍｌのＨ２Ｏを、１０ｍｌの無水ＥｔＯＨにおける５．９６ｇの３，４−エポキシ−Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−バリル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンの混合物に加え、得られる混合物をＲＴで７２時間撹拌する。得られる混合物を水性抽出に供し、得られる有機相の溶媒をエバポレーションし、エバポレーション残渣をクロマトグラフィーに供する。３，４−エピチオ−Ｎ（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）ピペリジンが得られる。融点：６９．７１℃。