(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を含むコアおよび該コアの周囲のコーティングを含む医薬錠剤であって、
コアが、軸X-Y周りのコーティング厚が該軸X-Yに対して直交する軸A-B周りのコーティングよりも厚くなるように該コーティングの内部に配置されており、
軸X-Y周りのコーティングの厚みが、コーティングが水性媒質中に浸漬されると2〜6時間の期間後に崩壊して薬剤を放出するように選択され、
前記医薬錠剤が、粉末化されたコーティング材料の一部分をダイの内部に置き、きねを用いて前記粉末を突き固めて圧縮形態にすることを含む加圧コーティング法によって形成され、
前記軸A-Bが、前記きねの運動方向の軸であり、且つ
前記軸X-Yが、前記軸A-Bに対して直行する軸である、医薬錠剤。
【請求項２】
軸X-Y周りのコーティング厚が少なくとも2.2mmである、請求項1記載の医薬錠剤。
【請求項３】
軸X-Y周りのコーティング厚が2.2mm〜2.6mmである、請求項1または2のいずれか一項記載の医薬錠剤。
【請求項４】
コーティングが非水溶性または難水溶性の疎水性材料である、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬錠剤。
【請求項５】
コーティングが、アルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース；ポリメタクリル酸ポリマー、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロースポリマー；脂肪酸またはそれらのエステルもしくは塩；長鎖脂肪アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ステアリン酸ポリオキシエチレン；糖エステル；ラウロイルマクロゴール-32グリセリル、およびステアロイルマクロゴール-32グリセリルを含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬錠剤。
【請求項６】
コーティングが、リン酸カルシウム塩、ベヘン酸グリセリル、もしくはポリビニルピロリドン、またはそれらの混合物を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬錠剤。
【請求項７】
コアが薬物および崩壊剤を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬錠剤。
【請求項８】
架橋ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の医薬錠剤。
【請求項９】
作用物質が、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンからなる群より選択される糖質コルチコステロイドである、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬錠剤。
【請求項１０】
1mgまたは5mgのプレドニゾンを含む、請求項9記載の医薬錠剤。
【請求項１１】
以下の成分を含む、請求項10記載の医薬錠剤。
5mgプレドニゾン錠のコア：
プレドニゾン 8.33％
ラクトース一水和物 64.47％
ポビドン 6.67％
クロスカルメロースナトリウム 18.33％
赤色酸化第二鉄 0.5％
ステアリン酸マグネシウム 植物由来 1.0％
コロイド状二酸化ケイ素 0.5％
コーティング：
第二リン酸カルシウム二水和物 50％
ベヘン酸グリセリル 40％
ポビドン 8.40％
黄色酸化第二鉄 0.1％
ステアリン酸マグネシウム 植物由来 1.0％
コロイド状二酸化ケイ素 0.5％
【請求項１２】
作用物質が、交感神経作用薬である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項１３】
作用物質が、硫酸テルブタリンである、請求項12に記載の医薬錠剤。
【請求項１４】
作用物質が、コアの重量に対して1〜50重量％の量で存在する、請求項12または13に記載の医薬錠剤。
【請求項１５】
患者に対して投与した後の薬剤放出までの遅延時間が2〜6時間である、請求項1〜14のいずれか一項記載の医薬錠剤。
【請求項１６】
攪拌速度100rpmで溶解媒質として精製水（500ml）内でUSP溶解装置No.2を用いた場合に、遅延時間の中央値が4時間であり、4.5時間後に薬物の少なくとも80％が放出されており、5時間後に100％が放出されているというインビトロ溶解プロフィールを有する、請求項1〜15のいずれか一項記載の医薬錠剤。
【請求項１７】
薬物がプレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンからなる群より選択され、且つ請求項1〜11のいずれか一項または請求項15に記載された、請求項16に記載の医薬錠剤。
【請求項１８】
Tmaxの対象内変動または対象間変動が、患者が摂食後状態または空腹状態のいずれにあるかにかかわらず、+/-20％未満の差異である、請求項1〜17のいずれか一項記載の医薬錠剤。
【請求項１９】
投与後の、単回投与によるCmax fed／fastedの比が0.7〜1.43である、請求項1〜18のいずれか一項記載の医薬錠剤。
【請求項２０】
投与後の、単回投与によるAUC fed／fastedの比が0.8〜1.25である、請求項1〜19のいずれか一項記載の医薬錠剤。
【請求項２１】
請求項1〜20のいずれか一項に定義された医薬錠剤を、該医薬錠剤が食事摂取の有無にかかわらず服用可能であるというラベルまたは指示書とともに含む、薬剤パッケージ。
【請求項２２】
医薬における使用のためのプレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンを含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項２３】
関節炎疼痛、アレルギー、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（Irritable bowel syndrome：IBS）または炎症性腸疾患（Inflammatory bowel disease：IBD）を治療するための薬剤の調製における、プレドニゾン、プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンを含む請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬錠剤の使用。
【請求項２４】
請求項1〜20のいずれか一項に定義された医薬錠剤を調製する方法であって、コーティング材料を含む第1の顆粒を形成する段階；コア材料を含む第2の顆粒を提供する段階；第2の顆粒をコアとして形成する段階；および、第1の顆粒をコアの周囲に加圧コーティングする段階、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を含むコア、および、加圧コーティング法を用いて前記コアに対して施されるコーティングを含む錠剤に関する。本錠剤はあらゆる種類の薬物を含みうるが、特に、投与の後に所定の遅延時間後になってようやく放出されることが好都合なものを投与するのに適している。本錠剤は特に、プレドニゾン、プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンより選択される糖質コルチコステロイドを投与するのに適している。
【背景技術】
【０００２】
時間薬理学分野の研究により、薬物療法における生体リズムの重要性が示されている。薬剤が摂取後に絶えず放出されると最適な臨床的結果が得られないことは非常に多い。これは疾患の症状が日内変動を示す場合に特にそうである。このような場合には、疾病の症状を治療する必要がある時にのみ薬剤の血漿中濃度が最適な治療レベルとなるように、薬剤放出がこれらの変動に同調した様式で変化すべきである。
【０００３】
特に、疾患の症状が夜間または起床後の朝早い時間に現れるならば、患者が最良の臨床的結果を得るために医薬品を服用しなければならない時期については詳細な検討が必要である。例えば、ほとんどの喘息発作は早朝、例えば4am〜6amに起こる。これはヒドロコルチゾンおよびアドレナリンの分泌といった複雑な概日リズムの結果である。虚血性心疾患は夜間または朝食時前後の早朝覚醒時に起こることが最も多い。関節リウマチおよび変形性関節症に伴うこわばりおよび疼痛は早朝覚醒時に起こり、これは早朝、例えば2am〜4am前後におけるIL-6の分泌の結果であると考えられている。
【０００４】
従来の即時放出型剤形を用いた場合、薬剤の投与と患者が経験する症状の原因となる夜間概日リズムとを同調させるためには、最も効果的な臨床的結果を得る目的で早朝に医薬品を服用するために、患者は眠りを中断しなければならない。当然ながら、これは患者にとって非常に不都合である。
【０００５】
このため、薬剤の最高血漿中濃度を特定の概日リズムと同調させるために、所定の遅延時間後になって初めて有効量の薬物を放出すると考えられる、就寝前の都合の良い時間に服用可能な剤形を提供することには未だに需要がある。
【０００６】
さらに、特に吸収適量が狭い薬物に関しては、またはクローン病、潰瘍性大腸炎、IBSおよびIBDといった結腸における局所的異常の治療のために適合化された薬物の場合には、遅延時間の終わりに達した後に薬物を迅速に放出する剤形を提供することにも需要がある。
【０００７】
さらになお、患者の多様な生活様式を考慮すると、生物学的利用能の個体間変動および個体内変動を減らすことを目的として、信頼しうる遅延時間で薬剤を放出する剤形を提供すること、および、患者が摂食後状態または空腹状態のいずれにあるかにかかわらず所定の時間に薬剤の最高血漿中濃度を得ることにも需要がある。
【０００８】
全く薬物が放出されない遅延時間の後に、規定された放出速度で薬剤を送達することが可能な時間制御放出型製剤が、当技術分野では公知である。このような剤形はWO 02／072033号に開示されている。この剤形は、水性媒質の存在下でゲル化する天然性または合成性のゴムを含むコーティングを特徴とする。このコーティングは、作用物質を含むコアへの水性媒質の進入に対する障壁として作用し、それにより、全く薬剤が放出されない遅延時間を生み出す。ゲル化しうるコーティングは、薬剤がそれを介して遅延または改変された様式で放出される媒質として作用する。遅延時間はコーティング量を変えることによって調節しうることが記載されている。
【０００９】
この種のアプローチにはいくつか問題がある：まず、薬剤の放出がゲル化したコーティングを介した拡散によって起こることである。狭い吸収適量を有する薬剤の場合、または消化管もしくは結腸の比較的小さな罹患区域を治療するように適合化された薬剤の場合には、遅延時間が終了したところで、所望の部位で薬剤のすべてまたは実質的にすべてが確実に放出されるように薬剤ができるだけ迅速に放出されることが望ましい。薬剤の緩徐な拡散はこのような場合には妥当でない。さらに、コーティング量を制御することによって遅延時間を制御するという試みにより、この点に関する製剤者（formulator）の許容範囲も限定されており、その理由は、コーティング量を増やすことは剤形に対して追加コストを上乗せするほか、剤形のサイズも増やし、このために未成年者などのある種の患者集団にとって、および高齢者または虚弱者にとっては嚥下が困難になる可能性があるためである。さらになお、コーティング量を単に調整するだけでは、コーティングが特定の部位で所望の厚みになることは保証されない。加圧コーティング機のダイの内部に正しく配置されなければ、ある特定のコーティング量を選択したとしても、コーティングの一部が過失のために所望したよりも薄くなり、その結果、薬剤の予期しない早期放出が起こる可能性がある。
【発明の開示】
【００１０】
本出願者は今回、驚いたことに、コーティング内部のコアの幾何学的配置を慎重に選択することにより、特別に調整された遅延時間を有する錠剤を製造するために適切なコーティング厚を確実に得る目的で、錠剤の特定の箇所でのコーティング厚を操作することが可能であることを見いだした。さらに、必要とされる箇所でコーティングの厚みを増すことができるため、コーティング材料を減らして、所望の放出特性を実現するために必要な最小限の量を用いることが可能であり、それによって材料のコストを節約するとともに全体的な錠剤のサイズを縮小させることができる。
【００１１】
さらになお、本出願者は、適切なコアおよびコーティング材料を選択することにより、遅延時間を正確に制御しうるだけでなく、遅延時間が終了したところで薬物のすべてまたは実質的にすべてを、迅速に吸収部位または局所罹患部位で確実に放出させることができる。
【００１２】
したがって、本発明の第1の局面においては、薬剤を含むコアおよび前記コアの周囲のコーティングを含む錠剤であって、コアが、軸（X-Y）（図1を参照されたい）周りのコーティング厚が（X-Y）に対して直交する軸（A-B）（図1を参照されたい）周りのコーティングよりも厚くなるように前記コーティングの内部に配置されており、軸（X-Y）周りのコーティングの厚みが、コーティングが水性媒質中に浸漬されると約2〜6時間の期間後に崩壊して薬剤を放出するように選択されている錠剤が提供される。
【００１３】
本発明によれば、軸（X-Y）周りのコーティング厚は軸（A-B）周りのコーティングよりも厚い。軸（X-Y）周りのコーティングの厚みと軸（A-B）周りのコーティングの厚みとの比は2.2〜2.6：1.0〜1.6であってよい。
【００１４】
本発明のもう1つの局面においては、薬物を含むコアおよび前記コアの周囲のコーティングを含む錠剤であって、コアが、軸（X-Y）周りのコーティング厚が（X-Y）に対して直交する軸（A-B）周りのコーティングよりも厚くなるように前記コーティングの内部に配置されており、軸（X-Y）周りのコーティングの厚みが少なくとも少なくとも約2.2mm、特に約2.2〜2.6mm、より詳細には約2.35〜2.45mmであるような錠剤が提供される。
【００１５】
軸（A-B）の周囲または周りのコーティングの厚みは、遅延時間の制御にとって決定的ではない。したがって、製剤者は、その厚みの選択に際してある程度の許容範囲を有する。それは最終的な錠剤が大きくなるほどには厚くあるべきではないが、一方、コーティングが弱くなり、わずかな機械的ストレス下で破壊されるほどにはコーティングは薄くあるべきではない。好ましくは、軸（A-B）周りのコーティングの厚みは約1.0〜約1.6mmである。軸（A-B）上のコアの両側のコーティング厚は等しくてもそうでなくてもよい。例えば、コアの第1の側（A-コア）でのコーティングの厚みは約1.2〜1.6mm、より好ましくは1.35〜1.45mmであってよく、一方、コアのもう一方の側（B-コア）での厚みは約1.0〜1.4mm、より好ましくは1.15〜1.25mmであってよい。
【００１６】
したがって、本発明の1つの特定の態様においては、薬剤を含むコアおよびコーティングを含む錠剤であって、コアが、軸（X-Y）周りのコーティング厚が少なくとも約2.2mm、より詳細には約2.2〜約2.6mm、さらにより詳細には2.35〜2.45mmであって（X-Y）に対して直交する軸（A-B）周りのコーティングの厚みが1.0〜1.6mmであるように前記コーティングの内部に配置されている錠剤が提供される。より詳細には、軸（A-B）に沿った、コアの第1の側（A-コア）での厚みは約1.2〜1.6mm、より好ましくは1.35〜1.45mmであってよく、コアの第2の側（B-コア）での厚みは約1.0〜1.4mm、より好ましくは1.15〜1.25mmであってよい。
【００１７】
本発明の錠剤は、本明細書で以下により詳細に述べる加圧コーティング法によって形成される。加圧コーティング錠剤は一般に、粉末化されたコーティング材料の一部分をダイの内部に置き、きね（punch）を用いて粉末を突き固めて圧縮形態にすることによって形成される。続いてコアを圧縮コーティング材料の上に配置し、その後にコーティング材料の残りをダイに投入し、圧迫力を加えてコーティング錠を形成させる。突き固められたコーティング材料の上にコアを確実に配置し、それを最終的な錠剤形態においてコーティングに対して正確な幾何学的配置に確実にあるようにするためには、コアをダイ内部のコーティング材料に対して配置するための手段を用いることが好ましい。典型的には、このような手段はピンパンチによって得ることができる。ピンパンチは、コーティング材料と接触して、突き固められたコーティング材料に小さな窪みまたは凹みを残す、凸型表面を有するピンチである。このため、突き固められた材料の中にコアを配置すると、それは窪みまたは凹みの中に収まり、最終的な錠剤形態におけるその正しい幾何学的配置が保証される。
【００１８】
きねの運動方向の軸（上で「（A-B）」軸と呼んだもの）沿いおよび軸周りのコーティングの厚みは、錠剤を形成するためにダイに添加されたコーティング材料の量および加えられた圧縮力によって決まる。これに対して、「（X-Y）」軸沿いおよび軸周りのコーティングの厚みは、コアのサイズ、ダイ内部のその位置およびダイの直径によって決まる。きねの移動の軸（「A-B」軸）に対して直交し、錠剤の中心からその外周に向かって放射状に伸びる軸（X-Y）が複数あること、および、軸X-Y周りのコーティングの厚みに対して言及される場合には言及はこれらの軸の任意のものまたはすべての周りの厚みに対してなされていることは、当業者には明らかであると考えられる。
【００１９】
コア周囲へのコーティングの圧迫の際に、コアの上部および下部のコーティング材料（（A-B）軸沿いおよび軸周りの材料）は相対的に高度に圧迫されて高密度となる。これに対して、（X-Y）軸沿いおよび軸周りに配置されたコーティング材料はそれよりも低い圧縮力を受け、相対的に低い密度となる。したがって、（X-Y）軸周りの材料は相対的に多孔性であり、水性媒質の進入に対する透過性が高い。X-Y軸の方向に沿ったコーティングを介しての水性媒質の進入速度は、コアからの薬物の放出を制御する要因の一部となる。水性媒質がコアと接触すると、コアは膨潤または起泡によって反応し、それによってコアを概ね水性媒質の進入方向（すなわち、X-Y軸）に沿って破壊して露出させ、コーティング材料の本質的には2つの半球（これらは結合したままでもよく、その場合は開いた二枚貝の外観を有する）を形成する。水性媒質の存在に対するコア材料の反応も、同様に、コアからの薬物の放出を制御する要因の一部となる。
【００２０】
錠剤の硬度は好ましくは少なくとも60ニュートン、例えば60〜80ニュートン、より詳細には60〜75ニュートンである。硬度は、「European Pharmacopoeia 4」、2.9.8、201ページに記載された手順に従って測定しうる。この試験には、一方がもう一方に向かって移動する、2つの向かい合った顎部（jaw）からなる装置を用いる。顎部の平坦面は運動方向に対して直交している。顎部の破砕面は平坦であり、錠剤との接触領域よりも大きい。この装置は精度1ニュートンで較正される。錠剤は顎部の間に配置される。各測定に際しては、錠剤を加えられる力の方向と同じ向きにする。測定は10錠剤に対して行われる。結果は、錠剤を破砕するための必要な力の平均値、最小値、最大値（ニュートン単位）として表される。
【００２１】
この範囲内の硬度を有する錠剤は、胃内で、特に食物の存在下で生じる力に耐えるだけの機械的な頑健性がある。さらに、本錠剤は、薬剤が適切な遅延時間以内、例えば2〜6時間以内で確実に放出されるように適切な速度で生理的媒質がコアに進入することを可能にするため、錠剤の（X-Y）面周りに十分な多孔性がある。
【００２２】
上述したように、錠剤が、所定の遅延時間後にコアから薬物を放出するように適合化されていること、ならびに遅延時間の終了後に極めて短期間のうちに薬物のすべてまたは実質的にすべてを放出するように適合化されていることは、本発明の1つの好ましい局面である。これにより、消化管に沿った意図した吸収部位で、または治療しようとする状態が局所的な状態である場合には消化管の罹患部位に対して、薬剤のすべてまたは実質的にすべてが放出されることが保証される。本発明の錠剤は、薬物のすべてまたは実質的にすべてを、選択された遅延時間後約1／2時間〜約1時間以内に放出することが好ましい。
【００２３】
本発明のこの局面は、以上に言及した糖質コルチコステロイドのように、上部消化管にやや狭い吸収適量を有する薬剤を送達するためには重要である。このような場合には、薬剤は、この種の薬剤の吸収性が乏しい錠剤が腸へと通過する前に放出されるべきである。錠剤を食物の影響とは関係なく同じように働かせようと意図する場合には、これは特に重要になる。錠剤が消化管を通過する速度は、患者が摂食後状態または空腹状態のいずれかにあるかに応じて変化すると考えられる。空腹状態では、錠剤は通常、摂取後約1／2時間および1時間以内に排出され、回盲接合部を通って上部消化管から排出されるにはその後さらに4〜5時間を要すると考えられる。摂食後状態では、錠剤は胃から排出されるまでに4時間もの長さを要し、上部消化管から排出されるにはさらに4〜5時間を要する可能性がある。したがって、錠剤が患者の摂食状態に関係なく上部消化管で薬剤のすべてまたは実質的にすべてを放出させる必要があるならば、遅延時間後の薬剤の放出は上の段落で言及した制限時間以内で起こることが好ましい。
【００２４】
遅延時間中は全く薬剤が放出されないことが望ましいものの、ある程度の放出が起こりうることは理解されるべきである。しかし、遅延時間中の薬物の放出はコア中の薬物の総量の10％を上回るべきではない。
【００２５】
本発明による錠剤に用いられるコーティングは、好ましくは、非水溶性または難水溶性の疎水性材料である。使用時に、コーティングは、生理的な水性媒質の進入に対する単なる障壁として作用し、それによって薬剤放出遅延時間をもたらすことが最適である。以上に述べた理由のため、最適には、錠剤は所望の遅延時間に整合しうる最小限の厚みを有するべきである。したがって、非水溶性または難水溶性の疎水性コーティング材料を用いることで、水分の進入に対して比較的抵抗性があるコーティングを製造することが可能であり、そうすれば比較的薄いコーティングで長い遅延時間を得ることができる。
【００２６】
さらに、遅延時間が終了した後に薬物の迅速放出を実現するためには、コーティングが薬物の放出に対する拡散障壁として作用するような程度で薬剤を膨潤およびゲル化させる成分を全くまたは実質的に全く含まないことが望ましい。この点に関して、コーティングは、無傷の膨潤コーティングを介した薬物の放出を変化させる、天然または合成ゴムなどの材料を全くまたは実質的に全く含まないことが好ましい。薬物はコーティングの物理的破壊の結果としてコアから放出され、これは膨潤コーティング材料を介した薬物拡散の結果ではない。薬物放出の機序がコーティングの物理的分割に実質的に依存し、膨潤化およびゲル化しうるコーティングを介した拡散プロセスには依存しないことは、広範囲にわたる薬物を本発明による錠剤から信頼性および再現性のある様式で送達可能であることを意味する。
【００２７】
錠剤コーティングは1つまたは複数の非水溶性または難水溶性の疎水性添加剤を含みうる。このような添加剤は、アルキルセルロース、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの誘導体；ポリメタクリル酸ポリマー、ポリ酢酸ビニルおよび酢酸セルロースポリマー；脂肪酸またはそれらのエステルもしくは塩；長鎖脂肪アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ステアリン酸ポリオキシエチレン；糖エステル；ラウロイルマクロゴール-32グリセリル、ステアロイルマクロゴール-32グリセリルなどを含む、任意の既知の疎水性セルロース誘導体およびポリマーから選択してよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロース材料は好ましくは、低Mwおよび低粘度材料のもの、例えば、USPで定義されたE型メトセルおよび29-10型などから選択される。
【００２８】
疎水性をコーティングに与えるその他の作用因子または添加剤は、錠剤の添加剤としての用法が知られている任意の油性物質から選択しうる。好ましくは、それらのHLB値は5未満であり、より好ましくは約2である。適した疎水性作用因子には、カルナウバ蝋、パラフィン、微結晶ワックス、蜜蝋、セチルエステルワックスなどの油性物質；またはリン酸カルシウム塩、例えば第二リン酸カルシウムなどの非脂肪性疎水性物質が含まれる。
【００２９】
好ましくは、コーティングは、リン酸カルシウム塩、ベヘン酸グリセリルおよびポリビニルピロリドンまたはそれらの混合物、および1つまたは複数の補助剤、希釈剤、潤滑剤または賦形剤を含む。
【００３０】
コーティング中の好ましい成分は以下の通りであり、一般的に適したパーセンテージ量をコーティングの重量パーセントとして併せて示している。
【００３１】
ポリビニルピロリドン（ポビドン）は、好ましくは、コーティングの重量比にして約1〜25％の量、より詳細には4〜12％、例えば6〜8％で存在する。
【００３２】
ベヘン酸グリセリルは、グリセロールとベヘン酸（C22脂肪酸）とのエステルである。ベヘン酸グリセリルはそのモノエステル、ジエステルもしくはトリエステルまたはそれらの混合物として存在しうる。好ましくは、そのHLB値は5未満であり、より好ましくは約2である。これはコーティングの重量比にして約5〜85％、より詳細には重量比にして10〜70％の量で存在してよく、ある種の好ましい態様では30〜50％の量で存在してよい。
【００３３】
リン酸カルシウム塩は第二リン酸カルシウム二水和物であってよく、これはコーティングの重量比にして約10〜90％、好ましくは20〜80％、例えば40〜75％の量で存在してよい。
【００３４】
コーティングが、潤滑剤、着色剤、結合剤、希釈剤、流動促進剤および矯味剤または着香剤などのその他の一般的な錠剤添加剤を含んでもよい。
【００３５】
添加剤の例には、酸化第二鉄、例えば黄色酸化第二鉄などの着色剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；および二酸化ケイ素、例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤が含まれる。黄色酸化第二鉄はコーティングの重量比にして約0.01〜0.5％で用いてよい；ステアリン酸マグネシウムはコーティングの重量比にして1〜20％、より好ましくは2〜10％、例えば0.5〜1.0％の量で存在してよい；コロイド状ケイ素はコーティングの重量比にして0.1〜20％、好ましくは1〜10％、より好ましくは0.25〜1.0％の量で存在してよい。
【００３６】
コアは、薬物に加えて、即時放出型製剤に用いられる当業者に周知の崩壊剤または崩壊剤の混合物を含む。本発明の遂行において有用な崩壊剤は、水性媒質の存在下で起泡または膨潤し、それによってコーティング材料を機械的に破壊するのに必要な力を与える材料でありうる。
【００３７】
好ましくは、コアは、薬物に加えて、架橋ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムを含む。
【００３８】
以下は、好ましいコア材料のリストである。量はコアの重量に対する重量比パーセントとして表されている。
【００３９】
架橋ポリビニルピロリドンについては上述しており、これは崩壊剤として有用であり、コアに対比して開示した量でコア中に用いることができる。
【００４０】
クロスカルメロースナトリウムは、崩壊剤として有用な内部架橋性カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac-Di-Solとしても知られる）である。
【００４１】
崩壊剤は、コアに対する重量比にして5〜30％で用いてよい。しかし、より多量のある種の崩壊剤は膨潤し、薬物の放出を変化させるマトリックスを形成する可能性がある。したがって、特に遅延時間後の迅速放出が必要な場合には、崩壊剤を重量比にして最大約10％、例えば約5〜10％で用いることが好ましい。
【００４２】
コアがさらに、コーティング材料に関連して上述したような一般的な錠剤添加剤を含んでもよい。適した添加剤には、潤滑剤、希釈剤および賦形剤が含まれ、これにはラクトース（例えば一水和物）、酸化第二鉄、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ素が非制限的に含まれる。
【００４３】
ラクトース一水和物は、1つのグルコース部分および1つのガラクトース部分からなる二糖類である。これは本発明の錠剤において賦形剤または希釈剤として作用しうる。これは約10〜90％の範囲で存在してよく、好ましくは20〜80％、ある種の好ましい態様では65〜70％の範囲で存在してよい。
【００４４】
上述したように、適切なコーティング厚を有することが保証されるように、コアがコーティング内部に正しく配置されることは、本発明の1つの重要な局面である。こうすることにより、遅延時間に信頼性および再現性が得られるとともに、生物学的利用能の個体内変動および個体間変動を避けることができる。バッチ内の錠剤が、コーティングに対して適切な幾何学的配置を有するコアを確実に含むように、頑強な工程管理を行うことが有益である。管理は、操作者がバッチから無作為標本を取り出して、コアの品質（すなわち、それが無傷であるか否か、およびそれが正しく配置されているか否か）を物理的に検査するためにそれらを切り開く必要がある点で、手間がかかる可能性がある。さらに、標本からの錠剤のかなりの数が合格しなければ、錠剤の全バッチが無駄になる可能性がある。本出願者は、強い光を錠剤に当てた場合にコアをコーティングと視覚的に対比しうるように、コアに酸化鉄などの強力な着色剤を添加すれば、コアの位置または完全性に関する欠陥を、錠剤機に隣接して配置された、そこから排出された錠剤を検査するためのカメラによって自動的に選別することが可能なことを見いだした。こうすることにより、欠陥のある錠が同定されたならば、製造を停止して製造工程における問題を直ちに是正し、それによってバッチ量の錠剤が無駄になる可能性を回避することができる。
【００４５】
コアに含まれる着色剤はこの目的には有用であるものの、同等の解決策も可能である。例えば、着色剤の代わりに、X線が透過しない硫酸バリウムなどの材料を用いることができる。X線画像装置を錠剤機と組み合わせれば、コアはコーティング材料と対照をなして示され、X線画像装置によってコアの配置または完全性の欠陥を同様の様式で選別しうると考えられる。
【００４６】
本発明の錠剤中に用いられる薬物の量は、用いる具体的な薬物、患者の状態、ならびに治療しようとする状態の性質および重症度に依存すると考えられる。典型的な薬剤配合量はコアの重量に対して1〜50％でありうると考えられる。
【００４７】
上述したように、多岐にわたる薬物を本発明に用いることができる。夜間概日リズムに起因する疾患の症状を治療するための薬剤が特に適している。したがって、失禁、睡眠障害、無呼吸、喘息、てんかん、気管支炎、パーキンソン症、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎および虚血性心疾患、群発頭痛および片頭痛、うっ血性心不全およびうつ病を治療するための薬剤は、本発明による錠剤に用いるのに特に適している。さらに、シトクロムP450によって代謝されるも特に適しており、これらには以下のものが含まれる：
アミトリプチリン、カフェイン、クロミプラミン、クロザピン、フルボキサミン、ハロペリドール、イミプラミン、メキシレチン、エストラジオール、オランザピン、パラセタモール、プロプラノロール、タクリン、テオフィリン、ワルファリン、ビュープロピオン、シクロホスファミド、セレコキシブ、ジクロフェナク、フルビプロフェン、イブプロフェン、グリメピリドインドーム（glimepirideindome）、ターシン（thacin）、ナプロキセン、フェニトイン、ピロキシカム、テノキシカム、シタロプラム、ジアゼパム、ランソプラゾール、オメプラゾール、ペントプラゾール、プロパノロール、トピラメート、アルプラノロール、クロルプロマジン、クロミプラミン、コデイン、デシプラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ドネペジル、フレカイニド、フルオキセチン、ラベタロール、メサドン、メトプロロール、ミアンセリン、ノルトリプチリン、オンダンセトロン、オックスプレノロール、オキシコドン、パロキセチン、ペルヘヘキシレン（perhehexilene）、ペチジン、プロメタジン、リスペリドン（risperdone）、チオリダジン、チクロピジン、チモロール、トリミプラミン、ベンラファキシン、パラセタモール、アルプラゾラム、アミオダロン、ブデソナイド、ブプレノルフィン、ブスピロン、カルシウムチャンネル拮抗薬、カルバマゼピン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロナゼパム、コカイン、コルチゾール、シクロスポリン、デキサメタゾン、エリスロマイシン、フェンタニル、ケトコナゾール、ロサルタン、ミコナゾール、ミダゾラム、キニジン、セルトラリン、スタチン系薬剤、タクロリムス、タモキシフェン、TCA、トリアムゾラム（triamzolam）、ゾルピデムまたはそれらの混合物。
【００４８】
本発明の錠剤中に用いうる薬剤クラスおよび薬剤のさらなる例には以下のものが含まれる：
抗ヒスタミン薬（例えば、マレイン酸アザタジン、マレイン酸ブロムフェニルアミン、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、コハク酸ドキシラミン、塩酸メトジラジン、プロメタジン、酒石酸トリメプラジン、クエン酸トリペレナミン、塩酸トリペレナミンおよび塩酸トリプロリジン）；
抗生物質（例えば、カリウムペニシリンV、ナトリウムクロキサシリン、ジクロキサシリンナトリウム、ナフシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、リン酸クリンダマイシン、塩酸クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシンHCL、リンコマイシンHCL、ノボビオシンナトリウム、ニトロフラントインナトリウム、塩酸メトロニダゾール）；抗結核薬（例えば、イソニアジド）；
コリン作動薬（例えば、塩化アンベノニウム、塩化ベサネコール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン）；
抗ムスカリン薬（例えば、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、塩酸ジサイクロミン、グリコピロレート、メチル硫酸ヘキソシクリウム、臭化メチルホマトロピン、硫酸ヒヨスチアミン、臭化メタンテリン、臭化水素酸ヒオスチン、臭化オキシフェノニウム、臭化プロパンセリン、塩酸トリジヘキスエチル）；
交感神経作用薬（例えば、メタンスルホン酸ビトルテロール、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸リトドリン、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン）；
交感神経抑制薬（例えば、塩酸フェノキシベンザミン）；その他の自律神経薬（例えば、ニコチン）；
鉄製剤（例えば、グルコン酸第一鉄、硫酸鉄）；
止血剤（例えば、アミノカプロン酸）；
心疾患用薬（例えば、塩酸アセブトロール、リン酸ジソピラミド、酢酸フレカイニド、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、グルコン酸キニジン、マレイン酸チモロール、塩酸トカイニド、塩酸ベラパミル）；
降圧薬（例えば、カプトプリル、塩酸クロニジン、塩酸ヒドララジン、塩酸メカミラミン、酒石酸メトプロロール）；血管拡張薬（例えば、塩酸パパベリン）；
非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチル酸コリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸ナトリウム、ナプロキセンナトリウム、トルメチンナトリウム）；
オピエート作用薬（例えば、塩酸コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、酒石酸デキストロモルアミド、二酒石酸ヒドロコドン、塩酸ヒドロモルフォン、塩酸ペチジン、塩酸メサドン、硫酸モルヒネ、酢酸モルヒネ、乳酸モルヒネ、メコン酸モルヒネ、硝酸モルヒネ、リン酸一塩基モルヒネ、酒石酸モルヒネ、吉草酸モルヒネ、臭化水素酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、塩酸プロポキシフェン）；
抗けいれん薬（例えば、フェノバルビタールナトリウム、フェニトインナトリウム、トロキシドン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム）；
精神安定薬（例えば、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジンエディシレート、塩酸プロメタジン、塩酸チオリダジン、塩酸トリフルオロペラジン、クエン酸リチウム、塩酸モリンドン、塩酸チオチキセン）；
化学療法薬（例えば、ドキソルビシン、シスプラチン、フロクスウリジン、メトトレキサート、それらの組み合わせ）；
脂質低下薬（例えば、ジェムフィブロジル、クロフィブラート、HMG-CoA還元酵素阻害薬、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン）；
H2-拮抗薬（例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジンHCl）；
抗凝固薬および抗血小板薬（例えば、ワルファリン、シピリダモール、チクロピジン）；
気管支拡張薬（例えば、アルブテロール、イゾプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン）；
刺激薬（例えば、塩酸ベンズアンフェタミン、硫酸デキストロアンフェタミン、リン酸デキストロアンフェタミン、塩酸ジエチルプロピオン、塩酸フェンフルラミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート、酒石酸フェンジメトラジン、塩酸フェンメトラジン、クエン酸カフェイン）；
バルビツール酸塩（例えば、アミロバルビタールナトリウム、ブタバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム）；
鎮静薬（例えば、塩酸ヒドロキシジン、メスプリロン）；去痰薬（例えば、ヨウ化カリウム）；
制吐薬（例えば、塩酸ベンズアクイナミド、塩酸メトクロプロパミド、塩酸トリメトベンザミド）；
胃腸薬（例えば、塩酸ラニチジン）；重金属拮抗薬（例えば、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン）；
抗甲状腺薬（例えば、メチマゾール）；
泌尿生殖器平滑筋弛緩薬（例えば、塩酸フラボキセート、塩酸オキシブチニン）；
ビタミン（例えば、塩酸チアミン、アスコルビン酸）；
未分類薬剤（例えば、塩酸アマンタジン、コルヒチン、エチドロン酸二ナトリウム、ロイコボリンカルシウム、メチレンブルー、塩化カリウム、塩化プラリドキシム；
ステロイド、特に糖質コルチコイド（例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン）。
【００４９】
本錠剤には広範囲にわたる薬物に対して一般的な適用可能性があるものの、本発明は、前述の糖質コルチコステロイド、特にプレドニゾン、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンの送達用に特に適している。これらのステロイドは特に関節リウマチおよび関節炎疼痛の治療に有用である。すでに述べたように、これらの疾患の症状は概日リズムに従って現れ、早朝時の予想可能性が高い。したがって、糖質コルチコステロイド、および特にプレドニゾンは、それらの狭い吸収適量が理由であるだけでなく、IL-6の最大の分泌（これは2am〜4am前後に起こる）の前に薬物の最高血漿中濃度を送達し、それによって朝の症状の基礎となる原因に効果的に対処するために、錠剤を夜間の8pm前後から真夜中までの就寝前の任意の時点、例えば夜間の10〜12時に投与しうる点からも、本発明による錠剤からの送達に著しく適している。こうすることにより、これらの症状は最も効果的に治療される。
【００５０】
以上に用いたように、プレドニゾンは、当の化合物およびその塩またはそれらの誘導体のことを指し、これにはプレドニゾン21酢酸塩が含まれる。
【００５１】
以上に用いたように、プレドニゾロンは、当の化合物およびその塩または誘導体のことを指し、これには21-酢酸塩、その21-tert-ブチル酢酸塩、21-コハク酸ナトリウム塩、21-ステアロイルグリコール酸塩、21-m-スルホ安息香酸ナトリウム塩およびそのトリメチル酢酸塩が含まれる。
【００５２】
メチルプレドニゾロンは、以上に用いたように、当の化合物およびその塩およびそれらの誘導体のことを指し、これにはその21酢酸塩、21-リン酸二ナトリウム塩、21-コハク酸ナトリウム塩およびそのアセトネート（acetonate）が含まれる。
【００５３】
典型的には、コアは、コアの総重量に対する重量比にして約0.1〜50％、より詳細には1〜20％、さらにより詳細には1〜10％のステロイドを含みうる。プレドニゾンの場合には、それを、投薬の利便性および柔軟性を与えるために単位剤形当たり総重量1mgまたは5mgが得られる量で用いてもよいが、より多いまたは少ない量の薬物を含む剤形を必要に応じて用いることも可能と考えられる。
【００５４】
本発明による特に好ましい錠剤は、コア中に、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンからなる群より選択される糖質コルチコステロイド、および架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、および上記の1つまたは複数の補助剤、希釈剤、潤滑剤または賦形剤材料を含む。好ましくは、コーティングは、リン酸カルシウム塩、ベヘン酸グリセリル、架橋ポリビニルピロリドン、および上記の1つまたは複数の補助剤、希釈剤、潤滑剤または賦形剤材料を含む。
【００５５】
本発明の1つの特に好ましい態様の組成物は以下のものである：
5mgプレドニゾン錠のコア
プレドニゾン 8.33％
ラクトース一水和物 64.47％
ポビドン 6.67％
クロスカルメロースナトリウム 18.33％
赤色酸化第二鉄 0.5％
ステアリン酸マグネシウム 植物由来1.0％
コロイド状二酸化ケイ素 0.5％
コーティング
第二リン酸カルシウム二水和物 50％
ベヘン酸グリセリル 40％
ポビドン 8.40％
黄色酸化第二鉄 0.1％
ステアリン酸マグネシウム 植物由来 1.0％
コロイド状二酸化ケイ素 0.5％
【００５６】
もう1つの好ましい態様は以下の通りである：
1mgプレドニゾン錠のコア
プレドニゾン 1.67％
ラクトース一水和物 71.13％
ポビドン 6.67％
クロスカルメロースナトリウム 18.33％
赤色酸化第二鉄 0.5％
ステアリン酸マグネシウム 植物由来 1.0％
コロイド状二酸化ケイ素0.5％
コーティング
第二リン酸カルシウム二水和物 50％
ベヘン酸グリセリル 40％
ポビドン 8.40％
黄色酸化第二鉄 0.1％
ステアリン酸マグネシウム 植物由来 1.0％
コロイド状二酸化ケイ素 0.5％
【００５７】
放出の速度がある程度はコアの湿潤に依拠しており、これらのステロイドがかなり疎水的な性質を持つことを考えると、糖質コルチコステロイドを含む錠剤がこのような迅速放出を示すことは驚くべきことである。
【００５８】
上記の錠剤は、コアおよび前記コアを被覆するコーティングを含む加圧コーティング錠剤である。しかし、この基本的構築物の変形物も本発明の範囲に含まれる。したがって、加圧コーティング剤をさらに、外側コーティング（これは機能的および／またはデザインの点で美的であってもよい）によってさらに被覆してもよい。例えば、機能的コーティングには、薬物（これはコアに含まれる薬物と同じでも異なってもよい）を含む即時放出型コーティングの追加が含まれうる。
【００５９】
こうすることにより、錠剤に、概日リズムに基づく睡眠障害などの症状を治療する上で有用なパルス状放出を行わせることができる。この点に関して、鎮静催眠薬、例えば、US6,485,746号に記載された薬物を、この種の剤形中に用いることができる。パルス状放出剤形には、患者に対してより利便性の高い投薬スケジュールを提供するために、広範囲にわたる適応症の治療のための広範囲にわたる作用物質に対して一般的な適用可能性がある。例えば、パルス状放出は即時放出剤形の多回投与に代わる選択肢を提供しうる。
【００６０】
機能的コーティングにはまた、加圧コーティングを被覆する腸溶コーティングも含まれる。腸溶コーティング剤形は、クローン病、潰瘍性大腸炎、IBSおよびIBDといった腸内の局所的異常を治療するのに有用な可能性がある。この態様において、腸溶コーティングは錠剤が腸に進入する前の薬剤の放出を防止すると考えられる。
【００６１】
美的コーティングには、当技術分野で一般的に周知である矯味コーティングおよび着色コーティングが含まれる。
【００６２】
食物が薬剤の生物学的利用能を変化させうることは当技術分野で周知である。食物は、胃内容排出の遅延、胃腸内pHの変化、管腔での代謝の変化、ならびに食物内容と剤形または薬物との物理的および化学的反応といったさまざまな様式で、薬剤の生物学的利用能を変化させることができる。食物摂取の結果としてのこの生物学的利用能の変化は、しばしば「食物の影響」と呼ばれる。食物の影響は調節放出型剤形では極めて一般的であり、溶解性もしくは透過性またはその両方が低い薬剤（BCSクラスII、IIIおよびIV）についても同様である。
【００６３】
本出願者は、驚いたことに、内部に含まれる薬剤のすべてまたは実質的にすべてを、投与後2〜6時間（期間の中央値）の期間（Tlag）以内に放出するように適合化された錠剤を見いだした。
【００６４】
さらに、本出願者は、驚いたことに、患者に対して薬剤を送達しうる、遅延時間後に薬物を放出するように適合化された錠剤であって、吸収されると患者の食物摂取とは関係ない時間Tmaxで薬剤が最高薬剤濃度Cmaxに到達すると考えられる錠剤を開発した。
【００６５】
Tmaxは当技術分野で周知の用語であり、薬剤投与から最高血漿中濃度Cmaxに達するまでに経過した時間のことを指す。Cmaxも当技術分野で認知されており、これは薬剤の最高血漿中濃度に関する。
【００６６】
Tmaxは特に、患者にとって好都合な時間に服用するように意図されているが、薬剤放出を概日リズム、特に夜間概日リズムと同調させる目的で遅延時間後に薬物を放出する医薬品に関して重要なパラメーターである。例えば、以上に言及した糖質コルチコステロイド、例えばプレドニゾンは、特に関節リウマチおよび変形性関節症などの関節炎疾患の治療に有用である。患者は歩くとしばしば消耗性症状を経験する。現在の治療法は患者に歩行時にDecortin（登録商標）を服用させることを必要とする。しかし、これはその症状を治療する最も有効な手法ではなく、その理由は、それらは早朝の時間、例えば約2〜4amに起こるIL-6の分泌に付随すると考えられているためである。IL-6の放出と同時にまたはそれを予期してCmaxに到達しうる医薬品は、患者にとってさらに有益である可能性がある。さらに、個人のさまざまな生活様式を考えると、8pmから就寝時までの間、例えば10pmから真夜中までの間に医薬品を服用する患者は、さまざまな摂食状態にある可能性があり、Tmaxが食物摂取と無関係であることはさらに有利である。
【００６７】
所定の遅延時間を有し、患者が摂食後状態または空腹状態のいずれにあるかの考慮とは無関係なTmaxが得られる様式で、この遅延時間後に薬物を放出しうる医薬品は、糖質コルチコステロイドおよび関節炎の治療に関してのみならず、概日リズムと同調して送達されることが有利な他の作用物質、または消化管および腸に沿った特定の吸収部位もしくは局所罹患部位に対して正確に送達される能力に有効性が依存している薬剤に対しても非常に有益な可能性がある。このような医薬品が本発明によって提供される。
【００６８】
現在、Tmaxに関する生物学的利用能または生物学的同等性の規制指針はない。しかし、産業界に対する指針（Guidance For Industry）「Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies」、US Department of Health（CDER） December 2002は、Tmaxのいかなる差も臨床的に無意味とすべきではないことが示唆されている。このような差に臨床的に意味があるか否かは、送達される薬剤および個々の適応症に依存すると考えられる。本出願者は、本発明の製剤に関して、Tmax中央値に対する食物の影響は約+/-20％、より詳細には+/-10％に過ぎないことを見いだした。
【００６９】
さらになお、本出願者は、薬物を含む医薬品が、CmaxおよびAUCの点で薬物の生物学的利用能に関して食物の有意な影響を示さないことも見いだした。
【００７０】
薬物の生物学的利用能に関する「食物の影響」は、薬剤送達に関して詳細に記述された現象であり、患者が摂食後状態または空腹状態のいずれにあるかに依存的な患者による薬物の取り込みの変動を述べている。食物の影響の有無は、当業者に周知の方法に従って曲線下面積（AUC）および／またはCmaxの測定を行うことによって定量化しうる。典型的には、AUC測定およびCmax測定は、定時的に性物性液体試料を採取し、薬物の血清中濃度を時間に対してプロットすることによって行われる。得られた値は、患者集団全体にわたる被験者から得られた値の数を表し、このため全患者集団に対して表された平均値として表現される。平均AUCおよび／またはCmax値を比較することにより、薬物が食物の影響を受けるか否かを判定することができる。
【００７１】
食物の影響の試験は妥当な数の健常志願者に対して行うことが好都合であり、その数は適切な統計学的評価を行うのに十分なデータが十分に生成されるものである。好ましくは、被験者の数は12例を下回るべきではない。
【００７２】
薬物の生物学的利用能に対する食物の影響を試験するためには、当技術分野で公知の任意の好都合な試験デザイン、例えば、無作為化され、均衡化された、単回投与での、二種類の治療法の、二期間での、二種類の順序でのクロスオーバーデザインを用いることができる。解析は、当技術分野で公知の任意のプログラム、例えば、SAS institute（Cary North Carolina）のSAS PROC GLMソフトウエアを用いて行いうる。
【００７３】
量的な用語として、薬物は、摂食後投与と空腹時投与との平均（対数変換データに基づく集団幾何平均）の比に関する90％信頼区間（CI）が、AUCの場合には0.8〜1.25、および／またはCmaxの場合には0.7〜1.43の区間内に収まる場合には、食物の影響を示さないと言うことができる。
【００７４】
したがって、本発明はその局面のもう1つにおいて、単回投与後のAUC fed／fasted比が0.8〜1.25である、または単回投与後のCmax fed／fasted比が0.7〜1.43である、以上に定義した錠剤を提供する。
【００７５】
「摂食後」対象とは、便宜上、少なくとも10時間絶食した後にFDAが認めた標準的な高脂肪食を摂取した対象とみなしてよい。続いて、食事を終えて間もないうちに、例えばその5分間以内に、医薬品を水とともに投与する。好ましくは、医薬品が投与された後の一定期間、例えば4時間は食物を摂取すべきではないが、少量の水は、医薬品が投与された後、例えば2時間後から許可される。
【００７６】
「空腹」対象には、便宜上、少なくとも10時間の絶食後に医薬品を水とともに投与してよい。その後の一定期間、例えば4時間は食物を摂取すべきではないが、少量の水は、医薬品が投与された後、例えば2時間後から摂取してもよい。
【００７７】
以上に言及した標準的なFDA高脂肪食には、消化管における食物の存在に起因する最大限の擾乱をもたらすと予想される任意の食事が含まれうる。前記高脂肪食は典型的には、そのカロリー値の50％を脂肪として含みうる。代表的な例は、バターで目玉焼きにした卵2個、ベーコン2切れ、バター付き食パン2枚、フライドポテト4オンスおよびミルク8オンスである。
【００７８】
本発明の教示の適用により、薬剤を投与された個々の患者および個体間の両方に関して、回収／生物学的利用能レベルの変動性が低下している薬剤を提供することができる。
【００７９】
本発明の錠剤は、さまざまな様式でパッケージ化することができる。一般に、分配のための物品は、本錠剤を収容するための容器を含む。適した容器は当業者に周知であり、これには瓶、ホイールパックなどの材料が含まれる。さらに、容器は、容器の内容物および使用のための適切な警告または指示を記載したラベルおよびインサートを有すると考えられる。インサートおよび／またはラベルが、錠剤を食事摂取の有無にかかわらず服用しうるという指示を含んでもよいこと、または錠剤を食事とともにのみ、もしくは食事を伴わずにのみ服用すべきであるという警告もしくは指示がなくてもよいことは、本発明の利点である。
【００８０】
本発明は、もう1つの局面において、以上に記載したような錠剤を形成する方法を提供する。本錠剤は、従来の加圧コーティング装置を用いて形成しうる。典型的には、このような装置は、回転式の台の上に配置された一連のダイによって構成される。ダイは、異なるサイズのダイを適宜用いうるように、台に取り外し可能なように装着される。各々のダイは、下きね（lower punch）を収容するための空洞である。きねは、きねの上面とダイの内面によって正確な量のコーティング材料を収容するための容積が規定されるように、ダイの内部に配置される。ひとたび装填されると、ダイが上きねの下に位置するまで台が回転する。続いて上きねは規定された圧迫力でコーティング材料を下向きに押さえ、コーティング材料は上きねと下きねとの間で予備的に圧迫または突き固めを受ける。あらかじめ形成しておいたコアを続いてダイに入れ、突き固められたコーティング上に乗せる。従来の加圧コーティング装置に、コアの位置を垂直方向および半径方向の両方に関して設定することを可能にするセンタリング装置を装着してもよい。これを、初期量のコーティング材料をダイの中に入れて、コアを収容するための凹みをコーティング材料に残す、ピンパンチなどの成形きねによって突き固める、突き固め工程によって行うこともできる。その後に、第2の充填操作で、正確な量のコーティング材料をコアを被覆するためにダイに与え、上きねで規定された圧縮力によってコーティング材料を圧迫して、本発明による錠剤を形成させる。
【００８１】
突き固め工程の際に加えられる圧迫力は比較的弱く、コーティング材料の層がコアを収容し、遠心力の結果としてのコーティング材料の移動を防ぐのに丁度十分な程度である。錠剤を形成するためのその後の圧迫は、必要な硬度の錠剤が得られるように調節することができる。好ましくは、この圧迫力は400kgであるが、必要な硬度の錠剤を得るために+/-30％は調節することができる。
【００８２】
ダイに投入するコーティング材料の量は、圧迫後に（A-B）軸周りに必要なコーティング厚を有する錠剤が確実に形成されるように、コーティング材料の密度を考慮して正確に規定することができる；ダイの直径はX-Y軸周りの厚みが得られるように選択される。コーティングの厚みを変えることが必要である場合には、適切な内径のダイを回転台に乗せ、ダイに投入するコーティング材料の量をそれに応じて調節するとよい。
【００８３】
高い処理速度を有する適した回転式錠剤機は当技術分野で公知であり、ここではそれ以上の考察は必要でない。
【００８４】
コアも同様に従来の回転式錠剤機を用いて形成しうる。コアは、好ましくは、硬度が少なくとも約60ニュートン、例えば50〜70ニュートンであるコアを得るために十分な圧迫力で圧迫される。硬度がこの範囲にあるコアは所望の放出特性をもたらす。必要に応じて、コアを圧迫コーティング錠剤を製造するのと同時に形成させることができる。このような場合には、Manesty Dry Cotaを用いることが考えられる。このようなプレス機は、並置されて互いに接続された2つのプレスからなり、コアは一方のプレス上で製造され、その後に圧迫コーティングのために機械的にもう一方のプレスへと移される。このような装置およびこのような装置を用いて錠剤を製造するための技法は当技術分野で公知であり、ここではこれに関してこれ以上の言及は必要でない。
【００８５】
コアは、当技術分野で公知の顆粒形成法に従って形成されることが好ましい。典型的な手順では、コア材料を篩にかけて配合する。続いて、顆粒形成用の液体、典型的には水を混合物に添加し、配合物を均質化して顆粒を形成させ、これを次に噴霧乾燥させ、または流動層乾燥機で乾燥させて、必要な残留湿度を有する顆粒を得る。好ましくは、残留湿度量は重量比で約0.4〜2.0％である。続いて所望の孔径を有するスクリーンに通すことによって顆粒のサイジングを行う。この段階で、補助剤のサイジングを行った上で顆粒に添加し、圧迫のために適したコア組成物を形成する。当業者は、コーティング組成物を類似の様式で形成しうることを理解していると考えられる。当業者はまた、ある範囲の粒径を有する顆粒を入手しうることも理解していると考えられる。コーティング顆粒の微細分画は30％未満であることが好ましい。「微細分画」とは最大で約63ミクロンの粒径を有する顆粒のことを意味する。
【００８６】
本発明の第2および以後の局面に関する好ましい特徴は、第1の局面に必要な変更を加えたものであると考えられる。
【００８７】
以下は、本発明を例示する上で役立つ一連の実施例である。
実施例1（プレドニゾンを含む錠剤の調製）
活性のあるコアを以下の加圧コーティングシステムのために調製した。コアの組成の詳細は表1に示されている。ラクトース一水和物（Lactose Pulvis・H2O（登録商標）, Danone, FranceおよびLactose Fast Flo（登録商標）NF 316, Foremost Ing. Group, USA）は、興味深い技術的および機能的な性質を備えた充填剤である。Lactose Pulvis・H2Oは湿式製粒法によって調製される配合物であり、Lactose Fast Ploは直接圧縮法用に調製される配合物に用いられる。微結晶セルロース（Avicel（登録商標）pH 101, FMC International， Ireland）は直接圧縮法のための不溶性希釈剤として用いられる。ポリビニルピロリドン（Plasdone（登録商標）K29-32, ISP Technology, USA）は水溶性の造粒剤であり、粉末粒子を結合させる能力を有する。クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol（登録商標）, FMC Corporation, USA）は、超崩壊剤として製剤中に用いられる。外相としては、ステアリン酸マグネシウム（Merck, Switzerland）を潤滑剤として添加し、二酸化ケイ素（Aerosil（登録商標）200, Degussa AG， Germany）は顆粒状粉末の流動性を改善する目的で添加した。
【００８８】
（表１）
0004790597.tif 000002
【００８９】
プレドニゾン圧迫コーティング錠のコーティングは、疎水性で非水溶性の性質がある。この障壁は主として第二リン酸カルシウム（Emcompress（登録商標）, Mendell, USA）およびベヘン酸グリセリル（Compritol（登録商標）888ATO, Gattefosse（登録商標）, France）から構成される。ポリビニルピロリドン（Plasdone（登録商標）K29-32）は水溶性の造粒剤であり、粉末粒子を結合させる能力を有する。黄色酸化第二鉄（Sicovit（登録商標）Yellow 10, BASF, Germany）は色素として添加した。この障壁配合物の詳細な組成は表2に示されている。
【００９０】
（表２）コーティングの組成
0004790597.tif 000003
【００９１】
プレドニゾン、Ac-Di-Sol（登録商標）、Lactose Pulvis H2O（登録商標）、Plasdone（登録商標）K29-32の必要量を秤量し、孔径0.710mmのスクリーンを用いて手作業で篩いかけをした。これらの成分を、Niro-Fielder PMA 25リットル混合造粒機により、インペラー速度250rpmでチョッパーを用いずに6minにわたり均一に混合した。プレドニゾンアッセイはこのプレミックスに対して行った。その後、造粒液（精製水、乾燥配合物の重量の25.47％）を、ノズルHl／4VV-95015（噴霧速度250g／min）を用いて、インペラー速度250rpmおよびチョッパー速度1500rpmで4min以内に添加した。湿潤体の均質化および粒形成のためにインペラー速度500rpmおよびチョッパー速度3000rpmで混合を3min続けた。
【００９２】
混合した湿潤顆粒を、続いてGlatt WSG5流動空気層乾燥機で乾燥させた。注入口の温度は乾燥中45℃に保った。残留湿度が2.5％未満の顆粒を得るために乾燥を20min続けた。生じた乾燥顆粒を、Frewitt MGI 205造粒機で、孔径0.8mmのスクリーンを用いて3minにわたり速度244osc／min（目盛7）で較正した。適切な量のAerosil（登録商標）200およびステアリン酸マグネシウムを、孔径1.0mmのスクリーンを用いて手作業で篩いかけした。乾燥顆粒の半分をNiro-Fielder PMA 25リットル混合造粒機に入れ、その後にAerosil（登録商標）200を入れた上で、乾燥顆粒の残りの半分を入れた。成分をインペラー速度250rpmで2min混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを添加し、混合をインペラー速度250rpmで2min続けた。
【００９３】
コーティング配合物は、以下に述べる工程に従って調製した。障壁配合物のバッチサイズは13kgとした。秤量した量のEmcompress（登録商標）、Compritol（登録商標）888 ATO、Lactose Pulvis・H2O（登録商標）、Plasdone（登録商標）K29-32およびSicovit（登録商標）Yellow 10 E 172を、孔径0.710mmのスクリーンを用いて手作業で篩いかけした。それらをNiro-Fielder PMA 65リットル混合造粒機に入れた。続いて、インペラー速度200rpmでチョッパーを用いずに6minにわたり成分を均質に混合した。その後に、造粒液（精製水、乾燥配合物の重量の8.12％）を、ノズル4.9（噴霧速度520g／min）を用いて、インペラー速度200rpmおよびチョッパー速度1500rpmで2mm以内に添加した。湿潤体の均質化および粒形成のためにインペラー速度400rpmおよびチョッパー速度3000rpmで混合を1min続けた。
【００９４】
混合した湿潤顆粒を、続いてNiro-Fielder TSG 2流動空気層乾燥機で乾燥させた。注入口の温度は乾燥中45℃に保った。残留湿度が2.5％未満の顆粒を得るために乾燥を33min続けた。生じた乾燥顆粒を、Frewitt MGI 205造粒機で、孔径0.8mmのスクリーンを用いて4minにわたり速度244osc／min（目盛7）で較正した。適切な量のAerosil（登録商標）200およびステアリン酸マグネシウムを、孔径1.0mmのスクリーンを用いて手作業で篩いかけした。乾燥顆粒の半分をNiro-Fielder PMA 65リットルに入れ、その後にAerosil（登録商標）200を入れた上で、乾燥顆粒の残りの半分を入れた。成分を、チョッパーを用いずにインペラー速度200rpmで2min混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を、チョッパーを用いずにインペラー速度200rpmでさらに2min続けた。
【００９５】
コーティング配合物440mgをコアに対して加圧コーティングし、加圧コーティング錠（直径9mm）を得た。コーティング配合物305mgをコアに対して加圧コーティングし、加圧コーティング錠（直径8mm）を得た。これらの異なる加圧コーティングはKilian RUD錠剤機を用いて行った。第1および第2の投入ホッパーにコーティング顆粒を充填した。この機械には、2つの投入ホッパーの間に、コアを送り入れるために適合化された移行システムが備わっている。各々の錠剤に関して、第1の投入ホッパーは、コアに適用される量の約半分を供給する。続いて、供給システムがコアを提供し、ダイの中心に配置させる。その後に、第2の投入ホッパーが、コアに適用される量の残りの半分を供給する。続いて圧縮工程が行われる。
【００９６】
（表３）製造工程のために実装した装置
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【００９７】
実施例2
（インビトロ溶解プロフィール）
実施例1の方法に従って調製した、配合量5mgのプレドニゾンを含む錠剤のインビトロ溶解プロフィールを、USP溶解装置No.2（櫂形）および静置バスケット（stationary basket）を用い、攪拌速度100rpmを適用することによって決定した。溶解媒質は容積500mlの精製水とした。
【００９８】
4時間後の時点では薬物の放出は全く観察されない。しかし、4.5時間以内に薬物の約80％が放出され、5時間までに100％が放出される（図2を参照されたい）。
【００９９】
実施例3
上記の5mgプレドニゾン錠の生物学的利用能に対する食物の影響を明らかにするために試験を行った。
【０１００】
この試験では摂食後状態および空腹状態での錠剤を比較することはしなかった。その代わりに、試験は、プレドニゾンの時間薬物動態、および治療の有効性を改善するためにIL-6の分泌前に血漿レベルを最高に到達させる目的に必要な夜間、例えば約8pmにそれが投与されるという事実を考慮に入れて調整した。すなわち、この試験は、リアルタイム投与時とこの時点で可能性の高い食物摂取シナリオとの間で錠剤を比較するようにデザインした。8pmの時点で被験者が約8時間食事をしていないと考えることは妥当でないと判断した。このため、以下の食物摂取シナリオを検討した：
【０１０１】
a）夜8pmでの空腹状態をシミュレートするために、投与の2 1/2時間前に、カロリー数が制限され（すなわち、一日総カロリーの22％で、脂肪含有量は15.5gに制限）、消化に時間がかかる栄養分を含まない軽食を与えた。これを「半空腹」状態と呼んだ。この食事の組成は、全粒パン、マーガリン、チーズスプレッド、リンゴ（皮を剥いたもの）およびフルーツカクテルのシロップ漬けから構成された。
【０１０２】
b）摂食後状態は、投薬の1/2時間前に、一日カロリー摂取量の35％を含み、脂肪26gを含む、より脂肪分の多い食事を与えることによってシミュレートした。
【０１０３】
半空腹状態の場合には、2 1/2時間後には胃から食物は排出されている、または実質的に排出されていると仮定した。
【０１０４】
高脂肪食の組成は、スパゲッティソース入りのパスタ、スープおよび野菜、リンゴ果汁、アイスクリームおよびホイップクリームとした。
【０１０５】
方法は、非盲検式のランダム化三期間クロスオーバー単回経口投与試験から構成し、7日間のウォッシュアウト期間を置いた。患者集団は27例の健常男性志願者から構成された。
【０１０６】
本製剤の薬物動態を、摂食後状態および半空腹状態のそれぞれについて、2amに投与した標準的な即時放出剤形（Decortin（登録商標））と比較した。
【０１０７】
半空腹状態では、本製剤が示した遅延時間の中央値は3.5時間であった。2amに投与したDecortin（登録商標）と比較して、本製剤のCmaxは97％と十分な生物学的利用能があり、相対的生物学的利用能は101％（AUC0-無限）であった。
【０１０８】
摂食後状態では、遅延時間の中央値4時間であった。CmaxはDecortin（登録商標）との比較で105％であり、相対的生物学的利用能（AUC0-無限）は113％であった。
【０１０９】
半空腹状態における本製剤と比較して、摂食後状態における本製剤はCmaxに関しては108％であり、AUC0-無限に関しては112％であった。
【０１１０】
これらの結果は、本発明の製剤が優れた生物学的利用能を示し、食物の明らかな影響を受けないことを示している。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】錠剤の断面図としての描写であり、コーティングおよびコアならびに軸（A-B）および（X-Y）を示している。
【図２】実施例2の剤形のインビトロ溶解プロフィールを示している。
【図１】
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【図２】
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