(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記から選ばれる化合物、又は、その薬理学上許容される塩。
（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＲ＊）−１１−［３−［４−（３−［［ｔ−ブチルジメチルシリル］オキシ］プロピル）フェニル］プロピル］−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６−オール、
（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＲ＊）−１１−［３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］プロピル］−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６−オール、
メチル  ３−（４−［３−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＲ＊）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］プロピル］フェニル）プロパノアート、
Ｎ−［３−（４−［３−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＲ＊）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］プロピル］フェニル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド、
ｔ−ブチル  Ｎ−［［４−（４−［３−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＲ＊）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］プロピル］ベンジル）オキシ］フェニル］カーバメイト、
（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＲ＊）−１１−（３−［３−［（４−アミノフェニル）オキシ］ベンジル］プロピル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６−オール、又は、
（４ａＲ＊，８ａＲ＊）−１１−［３−［２−（３−アミノフェニル）フェネチル］プロピル］−３−メトキシ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６−オン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有する新規ガランタミン類縁体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルツハイマー病は脳内のアセチルコリン系神経の変性によって引き起こる認知機能障害(記憶、判断、障害、見当識、実行機能の障害)である。この症状は脳内のアセチルコリン濃度を高めることで改善されると考えられたことから、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がアルツハイマー病治療薬として期待された。そして、その候補化合物としてタクリンやフィゾスチグミンが見出されたが、前者は肝機能障害を引き起こすこと、また後者は代謝的に不安定で作用持続が極めて短いこと等が問題で実用化には至っていない。しかしながら、タクリンやフィゾスチグミンが臨床試験である程度の効果が認められている点から、これらの阻害剤の欠点を克服する新たな治療薬の開発が活発に行われた。その結果、塩酸ドネペジル (エーザイ) やガランタミン (ワルツハイム) が見出され、これら新薬は重篤な副作用は無く、代謝的にも安定な化合物で、アルツハイマー病治療薬として現在、ドネペジルは世界30ヶ国で、ガランタミンはヨーロッパにおいて発売、利用されている。また、ガランタミンは世界中の研究者によって、合成並びに誘導体研究が活発に行われており、更なる活性の向上が報告されていることから、アルツハイマー病治療薬として非常に期待されている化合物である。しかし、これまでの誘導体研究は、十分な活性化合物を見出していなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、各種ガランタミン誘導体について検討した結果、後述する一般式（I）を有する化合物が高い活性を示し、アルツハイマー病の治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（I）
【０００５】
【化２】
0004721386.tif 000002
【０００６】
（式中、Rは水素原子、C1-C6アルキル基、又は、＜置換基群α＞及び＜置換基群β＞より選択される置換基で１又は２置換されたC1-C6アルキル基を示し、
Aはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基を示し、
AlkはC2-C4アルキレン基、又は、＜置換基群β＞より選択される置換基で１置換されたC2-C4アルキレン基を示し、
Qはシクロアルキル基、アリール基、複素環基、＜置換基群α＞より選択される置換基で１置換されたシクロアルキル基、＜置換基群α＞より選択される置換基で１置換されたアリール基、又は、＜置換基群α＞より選択される置換基で１置換された複素環基を示す。）で表される化合物、又は、その薬理学上許容される塩である。
＜置換基群α＞
アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C2-C7アルキルオキシカルボニル基、C1-C6アルキルオキシ基、シリルオキシ基、アリールスルホンアミド基、C1-C6アルキルアミノ基、ジC1-C12アルキルアミノ基、及び、C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基。
＜置換基群β＞
アリール基、複素環基、アリールオキシ基、アリールチオ基、＜置換基群α＞より選択される置換基で１置換されたアリール基、＜置換基群α＞より選択される置換基で１置換されたアリールオキシ基、＜置換基群α＞より選択される置換基で１置換されたアリールチオ基、及び、＜置換基群α＞より選択される置換基で１置換された複素環基。
【０００７】
上記一般式のAにおいて好適には、ヒドロキシメチレン基であり、更に好適には、（S）−ヒドロキシメチレン基である。
【０００８】
上記一般式（I）中、Rにおける「C1-C6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【０００９】
上記一般式（I）中、Alkにおける「C2-C4アルキレン基」としては、例えば、エチレン、プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレンのような炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を挙げることができ、好適にはエチレン又はトリメチレンである。
【００１０】
上記一般式（I）中、Qにおける「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルのような縮環していてもよい３乃至１０員飽和環状炭化水素基を挙げることができ、好適には５乃至１０員飽和環状炭化水素基である。
【００１１】
上記一般式（I）中、Q及び置換基群βにおける「アリール基」としては、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルのような炭素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
【００１２】
尚、上記「アリール基」は、炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、例えば、２−インダニルのような基を挙げることができる。
【００１３】
上記一般式（I）中、置換基群βにおける「アリールオキシ基」とは、前述の「アリール基」が酸素原子を介して結合するような基をいい、例えば、フェニルオキシ、インデニルオキシ、ナフチルオキシ、フェナンスレニルオキシ、アントラセニルオキシのような炭素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニルオキシ基である。
【００１４】
尚、上記「アリールオキシ基」は、炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、例えば、２−インダニルのような基を挙げることができる。
【００１５】
上記一般式（I）中、置換基群βにおける「アリールチオ基」とは、前述の「アリール基」が硫黄原子を介して結合するような基をいい、例えば、フェニルチオ、インデニルチオ、ナフチルチオ、フェナンスレニルチオ、アントラセニルチオのような炭素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニルチオ基である。
【００１６】
尚、上記「アリールチオ基」は、炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、例えば、２−インダニルのような基を挙げることができる。
【００１７】
上記一般式（I）中、Q及び置換基群βにおける「複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基を示し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、好適には、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基を示し、例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、さらに好適には、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基である。
【００１８】
尚、上記「５乃至７員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニルのような基を挙げることができる。
【００１９】
上記一般式（I）中、置換基群αにおける「C2-C7アルキルオキシカルボニル基」とは、前述の「C1-C6アルキル基」がカルボニルオキシ基に置換した基をいい、そのような基としては、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシのような炭素数2乃至7個の直鎖又は分枝鎖アルキルカルボニルオキシ基を挙げることができ、好適には炭素数2乃至5個の直鎖又は分枝鎖アルキルカルボニルオキシ基である。
【００２０】
上記一般式（I）中、置換基群αにおける「C1-C6アルキルオキシ基」とは、前述の「C1-C6アルキル」が酸素原子に置換した基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基である。
【００２１】
上記一般式（I）中、置換基群αにおける「C2-C7アルキルオキシカルボニル基」とは、前述の「「C1-C6アルキルオキシ基」がカルボニル基に置換した基をいい、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカルボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，３−ジメチルブトキシカルボニルのような炭素数2乃至7個の直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基を示しカルボニル、好適には炭素数2乃至5個の直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基である。
【００２２】
上記一般式（I）中、置換基群αにおける「シリルオキシ基」としては、例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、イソプロピルジメチルシリルオキシ、、メチルジイソプロピルシリルオキシ、メチルジ−t−ブチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキシ基；ジフェニルメチルシリルオキシ、ジフェニルブチルシリルオキシ、ジフェニルイソプロピルシリルオキシ、フェニルジイソプロピルシリルオキシのような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリルオキシ基を挙げる事ができ、好適には、トリ低級アルキルシリルオキシ基であり、更に好適には、t-ブチルジメチルシリルオキシである。
【００２３】
上記一般式（I）中、置換基群αにおける「アリールスルホンアミド基」とは前述の「アリール基」がスルホンアミド基に置換した基をいい、そのような基としては、例えば、フェニルスルホンアミド、ナフチルスルホンアミドを挙げる事ができ、好適にはフェニルスルホンアミドである。
又、上記「アリールスルホンアミド基」はニトロ基で置換されていても良く、その場合の好適な基は、２‐ニトロフェニルスルホンアミドである。
【００２４】
上記一般式（I）中、置換基群αにおける「C1-C6アルキルアミノ基」とは、前述の「C1-C6アルキル基」がアミノ基に1置換した基をいい、そのような基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミノ、２，２−ジメチルブチルアミノ、１，１−ジメチルブチルアミノ、１，２−ジメチルブチルアミノ、１，３−ジメチルブチルアミノ、２，３−ジメチルブチルアミノ、２−エチルブチルアミノのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基である。
【００２５】
上記一般式（I）中、置換基群αにおける「ジC1-C12アルキルアミノ基」とは、前述の「C1-C6アルキル基」がアミノ基に2置換した基をいい、そのような基としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジブチルアミノ、ジtert−ブチルアミノ、ジｎ−ペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジ２−メチルブチルアミノ、ジｎ−ヘキシルアミノ、ジイソヘキシルアミノ、ジ４−メチルペンチルアミノのような炭素数１乃至12個の直鎖又は分枝鎖ジアルキルアミノ基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖ジアルキルアミノ基である。
【００２６】
上記一般式（I）中、置換基群αにおける「C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基」とは、前述の「C2-C7アルキルオキシ基」がアミド基に置換した基をいい、そのような基としては、例えば、アセチルオキシカルボニルアミノ、プロピオニルオキシカルボニルアミノ、ブチリルオキシカルボニルアミノ、イソブチリルオキシカルボニルアミノ、ペンタノイルオキシカルボニルアミノのような炭素数2乃至7個の直鎖又は分枝鎖アルキルカルボニルオキシカルボニルアミノ基を挙げることができ、好適には炭素数2乃至5個の直鎖又は分枝鎖アルキルカルボニルオキシカルボニルアミノ基である。
【００２７】
本発明の化合物（I）は、分子中の不斉炭素原子に基づく光学異性体（ジアステレオマーを含む）が存在し、又、環構造に基づく幾何異性体が存在する場合があるが、これらの各異性体も本発明に含まれる。
【００２８】
「その薬理学上許容される塩」とは、本発明の化合物（I）は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、更に好適には、無機酸塩である。
【００２９】
なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物としても存在することができる。
【００３０】
一般式（I）における好適な化合物として、以下の表１乃至表２に示す化合物を具体的に例示する。但し、本発明の化合物は、これらに限定されるものではない。
下記表1乃至表２における、略号の意味は以下のとおりである。即ち、
Bocはt-ブトキシカルボニル基を示し、
Etはエチル基を表し、
Meはメチル基を表し、
NSAはN-メチル-2-ニトロフェニルスルホンアミド基を表し
Phはフェニル基を表し、
4-OMePhOは４−メトキシフェニルオキシ基を表し、
Prはプロピル基を表し、
TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。
【００３１】
【化３】
0004721386.tif 000003
【００３２】
【表１】
0004721386.tif 000004
0004721386.tif 000005
0004721386.tif 000006
0004721386.tif 000007
【００３３】
【化４】
0004721386.tif 000008
【００３４】
【表２】
0004721386.tif 000009
0004721386.tif 000010
0004721386.tif 000011
0004721386.tif 000012
上記例示化合物の内、好適な化合物は、化合物番号1-3、1-22、1-28、1-32、1-36、1-38、1-39、1-40、1-41、1-43、1-46、1-86、2-3、2-22、2-28、2-32、2-36、2-38、2-39、2-40、2-41、2-43、2-46及び2-86である。
【００３５】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、下記のA法によって製造することができる。
【００３６】
【化５】
0004721386.tif 000013
【００３７】
上記式中、R、Alk及びQは前述と同意義を示し、Xは脱離基を示す。
【００３８】
Xにおける脱離基とは、求核試薬と反応して置換反応をするような官能基であれば特に限定はないが、そのような基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のような「ハロゲン原子」；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような「低級アルキルスルホニルオキシ基」；トリフルオロメタンスルホニルオキシのような、「ハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシ基」；ベンゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシのような低級アルキル化アリールスルホニルオキシ基、パラクロロベンゼンスルホニルオキシのようなハロゲン置換アリールスルホニルオキシ基等の「芳香族スルホニルオキシ基」を挙げる事ができる。
（A法）
（A-1工程）
本工程は、公知の化合物（II）（Phytochemistry, 49; 4; 1998; 1037-1048）に対して、公知であるか、後述のB法乃至D法によって得られた化合物（III）を塩基の存在下反応させることにより、化合物（Ia）を製造する工程である。
【００３９】
使用される溶媒としては、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、ニトリル類であり、更に好適には、アセトニトリルである。
【００４０】
使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、更に好適には、炭酸カリウムである。
【００４１】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、20℃乃至160℃で行なわれ、好適には、50℃乃至100℃である。
【００４２】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、2時間乃至4日間で、好適には、８時間乃至40時間である。
【００４３】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００４４】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（A-2工程）
本工程は、A-1工程によって得られた化合物（Ia）のカルボニル基を還元することにより、化合物（Ib）を製造する工程である。
【００４５】
使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適には、エーテル類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
【００４６】
使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒドリド試薬を挙げる事ができる。又、還元剤としてリチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド（L-セレクトライド）等のかさ高い置換基を有するヒドリド試薬を用いることにより、立体選択的にカルボニル基を還元することもできる。
【００４７】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−100℃乃至60℃で行なわれ、好適には、-80℃乃至0℃である。
【００４８】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8時間である。
【００４９】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液のような弱酸で中和し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００５０】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００５１】
又、還元反応終了後、更に所望の化合物を得るために、シリルオキシ基のヒドロキシ基への変換、C2-C7アルキルオキシカルボニル基のカルボキシ基への変換、又は、C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基のアミノ基への変換をすることもできる。
【００５２】
シルオキシ基のヒドロキシ基への変換は以下のようにして行われる。
【００５３】
即ち、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。
【００５４】
尚、フッ素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が促進することがある。
【００５５】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；水；酢酸のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【００５６】
反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、通常、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至３０℃）で、１乃至２４時間実施される。
【００５７】
C2-C7アルキルオキシカルボニル基のカルボキシ基への変換は以下のようにして行われる。
【００５８】
即ち、酸又は塩基で処理することにより変換することができる。
【００５９】
酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノ−ル溶液が用いられる。
【００６０】
使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、水又はメタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ−ル類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類のような有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【００６１】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、1 乃至１０時間実施される。
【００６２】
C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基のアミノ基への変換は以下のようにして行われる。
【００６３】
即ち、水性溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより変換することができる。
【００６４】
使用される酸としては、通常酸として使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸のような無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸のようなハロゲン化有機酸が用いられ、使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。
【００６５】
尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがある。
【００６６】
使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒が好適である。
【００６７】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は０乃至１５０℃で、1 乃至１０時間実施される。
【００６８】
A法に用いられる化合物（III）は、公知であるか、或いは、以下に述べるB法乃至D法によって得ることができる。
【００６９】
【化６】
0004721386.tif 000014
【００７０】
上記式中、R、Alk、Q及びXは前述と同意義を示し、Gはカルボキシ基又はヒドロキシ基示す。
（B法）
（B-1工程）
本工程は、公知であるか、公知の化合物に準じて得られる化合物（IV）のカルボキシ基又はヒドロキシ基を脱離基へと変換する反応である。
【００７１】
Gがカルボキシ基である場合には、先ず、ヒドロキシ基への変換が行われ、次いで脱離基への変換が行われる。
【００７２】
カルボキシ基からヒドロキシ基への変換は以下の様に行われる。
【００７３】
使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適には、エーテル類であり、特に好適には、テトラヒドロフランである。
【００７４】
使用される還元剤としては、ボランーテトラヒドロフラン、ボランージメチルスルフィド、ボランーピリジンのようなボラン化合物を挙げる事ができ、好適には、ボランージメチルスルフィドである。
【００７５】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−80℃乃至20℃で行なわれ、好適には、-20℃乃至0℃である。
【００７６】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8時間である。
【００７７】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００７８】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００７９】
ヒドロキシ基から脱離基への変換は以下のα又はβに従って行われる。
（α）ヒドロキシ基とスルホニルハライドの反応
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類があげられ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）及びハロゲン化炭化水素類である。
【００８０】
使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、イソプロビルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類があげられ、好適にはトリエチルアミンである。
【００８１】
反応温度は、溶剤、原料、試薬等により異なるが、通常、−２０乃至５０℃であり、好適には０乃至２５℃である。
【００８２】
反応時間は、溶剤、原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、５分乃至１０時間であり、好適には１０分乃至３時間である。
【００８３】
反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。本工程の目的化合物は、精製することなく次工程に用いることができる。
（β）ヒドロキシ基のハロゲン化
使用されるホスフィン類は、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホスフィン又はトリヘキシルホスフィン等のトリＣ１−Ｃ６アルキルホスフィン；トリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン；或はトリルジフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−６−エチル−２−ナフチルホスフィン等の、Ｃ１−Ｃ４アルキルを置換基として有してもよいトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィンであり得、好適にはトリＣ１−Ｃ６アルキルホスフィン類（特にトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン又はトリブチルホスフィン、）又はトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン（特にトリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン）であり、更に好適には、トリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン（特にトリフェニルホスフィン）である。
【００８４】
使用されるハロゲン化剤は、四臭化炭素のような四ハロゲン化炭素である。
【００８５】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類である。
【００８６】
反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【００８７】
反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常５分間乃至１０時間であり、好適には１０分間乃至３時間である。
【００８８】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００８９】
又、本反応の前後に所望の化合物を得るためにヒドロキシ基のシリルオキシ基への変換反応、カルボキシ基のエステル化反応、ヒドロキシ基のアリールスルホンアミド基への変換反応、又は、シリルオキシ基のヒドロキシ基への変換反応を行うこともできる。
【００９０】
ヒドロキシ基のシリルオキシ基への変換反応は以下の様に行われる。
【００９１】
即ち、水酸基に保護基を導入する場合は、例えば、以下の様に行われる。
【００９２】
使用される試薬としては、例えば、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルクロリド、トリ−ｎ−プロピルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロリドのようなシリル化合物を好適な化合物としてあげることができる。
【００９３】
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、反応させることができる。
【００９４】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；またはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；をあげることができるが、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）及びハロゲン化炭化水素類である。また、不活性溶剤の不存在下、溶剤を兼ねてビニルエーテル化合物を過剰に使用することによっても反応は行われる。
【００９５】
反応温度は、溶剤、原料、試薬等により異なるが、通常０℃ないし５０℃である。
【００９６】
反応時間は、溶剤、原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常３０分間ないし３時間である。
【００９７】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００９８】
ガルボキシ基のエステル化反応は以下の様にして行われる。
使用される「縮合剤」としては、
（i）ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ；
（ii）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド類；前記カルボジイミド類と下記塩基の組合せ；前記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ類の組合せ；
（iii）２，２’−ジピリジル  ジサルファイド、２，２’−ジベンゾチアゾリル  ジサルファイドのようなジサルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ；
（iv）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ−２−ピリジル  カーボネート、Ｓ、Ｓ’−ビス（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカーボネートのようなカーボネート類；
（v）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド類；
（vi）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートのようなオキザレート類；
（vii）前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せ；前記ホスフィン類と下記塩基の組合せ；
（viii）Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類；
（ix）ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類；
（x）ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類；
（xi）２−クロル−１−メチルピリジニウム  ヨーダイドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム  ハライド類；
（xii）１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール類；
（xiii）３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリウム  フルオロボレートのような３−低級アルキル−２−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム  フルオロボレート類；
（xiv）３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロンのような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セロン類；
（xv）フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類；
（xvi）クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類；
（xvii）トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類；
（xviii）メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと下記塩基の組合せ；
（xix）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類を挙げることができるが、好適には、カルボジイミド類、及び、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せである。
て使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。
【００９９】
使用される塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（tert−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる。
【０１００】
反応温度は、−２０℃乃至８０℃で行なわれるが、好適には、０℃乃至室温である。
【０１０１】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至１日間である。
【０１０２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【０１０３】
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【０１０４】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる
ヒドロキシ基のアリールスルホンアミド基への変換反応は上記カルボキシ基のエステル化反応と同様にして行われる。
【０１０５】
シリルオキシ基のヒドロキシ基への変換反応は、（A-2工程）における反応と同様にして行われる。
（C法）
（C-1工程）
本工程は、公知であるか、公知の化合物と同様に得られる化合物（IV）に対し、ウィッティッヒ反応を行い、更に生じたアルケンを還元することにより化合物（V）を製造する工程である。
【０１０６】
ウィッティッヒ反応は以下の様にして行われる。
【０１０７】
使用されるウィティッヒ試薬としては、好適には、メチレントリフェニルホスホラン、エチリデントリフェニルホスホラン、ベンジリデントリフェニルホスホラン、メトキシメチレントリフェニルホスホランのようなトリフェニルホスホランである。
【０１０８】
ウィティッヒ反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフランのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができる。
【０１０９】
反応温度は-78 ℃乃至50℃で行なわれるが、好適には-50 ℃乃至40℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常0.5 乃至4 時間である。
【０１１０】
なお、上記ウィッティッヒ反応に変えて、塩基の存在下、パラジウム触媒及びホスフィン試薬、及び、メチルアクリレートを用いて脱離基をメトキシカルボニルビニル基へと変換することもできる。
【０１１１】
その場合に使用される溶媒として好適なものは、アミド類、ニトリル類、エーテル類又は芳香族炭化水素類であり、更に好適には、アセトニトリルである。
【０１１２】
又、使用されるパラジウム触媒として好適なものは酢酸パラジウム（II）であり、使用されるホスフィン試薬として好適なものはトリ（o-トルイル）ホスフィンであり、使用される塩基といて好適なものはトリエチルアミンである。
【０１１３】
アルケンの還元は以下の様にして行われる。
【０１１４】
用いられる還元法としては、パラジウム−炭素、パラジウム金属、水酸化パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）のような0価又は2価のパラジウム触媒及び水素ガスによる接触還元法、又は、ジ（イソブチル）アルミニウムヒドリド、ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムジヒドリドのような水素化有機アルミニウム系還元剤を用いた還元法を挙げる事ができる。
【０１１５】
接触還元を行う場合に、使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸、蟻酸、蓚酸のような有機酸を挙げることができ、好適には、酢酸エチルである。
【０１１６】
還元剤を用いる場合に使用される溶媒としては、、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適には、エーテル類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
【０１１７】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−20℃乃至80℃で行なわれ、好適には、0℃乃至25℃である。
【０１１８】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8時間である。
【０１１９】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１２０】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（C-2工程）
本工程は、C-1工程によって得られた化合物（IV）から化合物（III）を製造する工程である。
【０１２１】
本工程は、B-1工程と同様にして行われる。
（D法）
（D-1工程）
本工程は、公知であるか、公知化合物に準じて得られる化合物（VI）に対し、ハロゲン化を行うことにより化合物（III）を得る工程である。
【０１２２】
使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類である。
【０１２３】
使用されるハロゲン化剤は、臭素、塩素、沃素のようなハロゲン分子；N-ブロモスクシンアミド、N-ヨードスクシンアミドのようなハロゲン化有機化合物を挙げる事ができ、好適には、ハロゲン化有機化合物である。
【０１２４】
又、本反応においては、所望によりヒドロキシアリール化合物を加えることにより、2重結合に対して1,2-付加反応を行うこともできる。
【０１２５】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−50℃乃至50℃で行なわれ、好適には、-20℃乃至20℃である。
【０１２６】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8時間である。
【０１２７】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１２８】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１２９】
本発明の化合物（I)又はその薬理学上許容される塩は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示す。又、本発明の化合物（Ｉ）は、吸収、体内分布、血中半減期などの体内動態に優れ、腎臓、肝臓等の臓器に対する毒性も低い。従って、本発明の化合物（I)、は、例えば医薬として有用であり、特に種々の神経疾患を治療若しくは予防する医薬として有用である。
【０１３０】
本発明の化合物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、前記一般式（Ｉ）を有する化合物、又は、その薬理学上許容される塩若しくはエステルを、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又は、注射剤、坐剤、貼付剤、若しくは、外用剤等により非経口的に投与することができる。
【０１３１】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１３２】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１mg（好適には、50mg）、上限２０００mg（好適には、１５００mg）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５mg（好適には、５mg）、上限５００mg（好適には、２５０mg）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状にに応じて投与することが望ましい。
【０１３３】
以下に実施例及び試験例をあげて本発明を更に詳細に説明する。
【０１３４】
【実施例】
赤外吸収(IR)スペクトルは、島津FTIR-8100型を用い、測定した。核磁気共鳴(1H-NMR)スペクトルは、JEOL JNM-LA500型(500 MHz)、JEOL JNM-GX500型(500 MHz)、JEOL JNM-AL300型(300 MHz)、JEOL JNM-EX270型(270 MHz)及びVARIAN VXR-200(200 MHz)を用い、テトラメチルシランを内部標準物質として測定した。核磁気共鳴(13C-NMR)スペクトルは、JEOL JNM-AL300型(75 MHz)、JEOL JNM-EX270型(67.5 MHz)を用いた。質量分析(MS)スペクトルは、JEOL LMS-300型を用い、20 eVまたは70 eVの直接法で測定した。カラムクロマトグラフィーの吸着剤はMerck Kiesegel 60(70-230 mesh ASTM)を使用した。分取薄層クロマトグラフィー(prep.TLC)はMerck precoated TLC plates、silica gel 60F254を使用した。
（実施例１）(4aR*, 8aR*)-11-(3-[4-[3-(t-ブチルジメチルシロキシ)プロピル]フェニル]プロピル)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン（例示化合物番号：1-39）
(1a)１-[３-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)プロピル]-４-(３-ヒドロキシプロピル)ベンゼン
窒素雰囲気下、1, 4 -ビス- (3-ヒドロキシプロピル) ベンゼン（J. Org. Chem., 1992，57，252．) (450 ｍｇ, 2.32 ｍｍｏｌ)  を無水ジメチルホルムアミド溶液 (15 mL) に溶解し、氷冷下、イミダゾール (158 mg, 2.32 mmol) とt-ブチルジメチルシリルクロリド (353 mg, 2.34 mmol) を順次加えて、室温で9時間攪拌した。
【０１３５】
氷冷下、反応液にジエチルエーテル (30 mL) を加えて、さらに水 (30 mL) を加えて、分液した。得られた有機層に飽和食塩水 (15 mL) を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
【０１３６】
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-3:1)
を用いて精製し、標記目的化合物 (292 mg, 45%) を得た。
Rf  0.50 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.77-1.92 (4H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 2.65 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.11 (4H, s);
(1b)1-[3-(t-ブチルジメチルシロキシ)プロピル]-4-(3-ヨードプロピル)ベンゼン
窒素雰囲気下、(1a)で合成した1-[3-(t-ブチルジメチルシロキシ)プロピル]-4-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゼン (133 mg, 0.474 mmol) の無水メチレンクロリド溶液 (10 mL) に氷冷下、イミダゾール (46.8 mg, 0.687 mmol)、トリフェニルホスフィン (126 mg, 0.481 mmol)、ヨウ素 (126 mg, 0.498 mmol) を順次加えて、室温で1.5時間攪拌した。
【０１３７】
氷冷下、 反応液にメチレンクロリド (15 mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (10 mL)、水 (30 mLｘ2)を順次加えて、メチレンクロリドで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。
【０１３８】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:メチレンクロリド- 3:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (72.0 mg、37%) を得た。
Rf  0.35 (ヘキサン:メチレンクロリド, 3:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.08 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.77-1.86 (2H, m), 2.06-2.12 (2H, m), 2.61-2.72 (4H, m), 3.16 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.10-7.11 (4H, m);
(1ｃ) (4aR*, 8aR*)-11-(3-[4-[3-(t-ブチルジメチルシロキシ)プロピル]フェニル]プロピル)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン
(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (12.7 mg, 0.0465 mmol) のアセトニトリル溶液 (3 mL) に炭酸カリウム (32.1 mg, 0.233 mmol)、（１ｂ）で合成した1-(3-t-ブチルジメチルシロキシプロピル)-4-(3-ヨードプロピル)-ベンゼン(28.3 mg, 0.0699 mmol) を加えて10時間加熱還流した。
氷冷下、反応液に水 (3 mL)、酢酸エチル (5 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水 (3 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-10:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (22.7 mg, 87%) を得た。
Rf  0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.71-1.81 (5H, m), 2.20 (1H, m), 2.46-2.61 (6H, m), 2.76 (1H, dd, J = 18.0, 4.0 Hz), 3.12-3.35 (3H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.81-3.88 (4H, m), 4.18 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.72 (1H, br s), 6.02 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.10 (4H, s)
HRMS (EI) m/z : 561(M+)
(実施例2)(4aR*, 6S*, 8aR*)-11-[3-[4-(3-[[t-ブチルジメチルシリル]オキシ]プロピル)フェニル]プロピル]-3-メトキシ-5, 6, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オール（例示化合物番号：2-39）
窒素雰囲気下、実施例1で合成した(4aR*, 8aR*)-11-[3-[4-(3-[[t-ブチルジメチルシリル]オキシ]プロピル)フェニル]プロピル]-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン(9.7 mg, 0.017 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (1.5 mL) に-78℃下、L-セレクトライド (0.069 mL, 0.069 mmol) を加えて-78℃で1時間攪拌した。
【０１３９】
氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx2) 加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) を用いて精製し、標記目的化合物 (9.1 mg, 94%) を得た。
Rf  0.20 (酢酸エチル)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.05 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.50 (1H, br d, J = 15.3 Hz), 1.73-2.07 (6H, m), 2.44-2.71 (7H, m), 3.16 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.36 (1H, t, J = 12.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.76-3.84 (4H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.60 (1H, br s), 6.00 (1H, dd, J = 10.4, 4.9 Hz), 6.09 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (4H, s);
HRMS (EI) m/z : 563(M+)
(実施例3)(4aR*, 6S*, 8aR*)-11-[3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]プロピル]-3-メトキシ-5, 6, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オール（例示化合物番号：2-38）
窒素雰囲気下、実施例2で合成した(4aR*, 6S*, 8aR*)-11-[3-[4-(3-[[t-ブチルジメチルシリル]オキシ]プロピル)フェニル]プロピル]-3-メトキシ-5, 6, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オール (8.2 mg, 0.15 mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液 (1 mL) に氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオライド (0.030 mL, 0.030 mmol) を加えて室温で2時間攪拌した。
氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx3)を加えて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
【０１４０】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-10:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (5.3 mg, 81%) を得た。
Rf  0.15 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.50 (1H, br d, J = 13.7 Hz), 1.73-1.93 (4H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.47-2.70 (7H, m), 3.16 (1H, br d, J = 15.0 Hz), 3.37 (1H, br t, J = 13.1 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.82-3.84 (4H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 4.60 (1H, br s), 6.00 (1H, dd, J = 10.4, 4.8 Hz), 6.02 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (4H, s);
HRMS (EI) m/z : 449(M+)
(実施例４)メチル 3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロパノエイト（例示化合物番号：1-41）
(4a)3-[4-[3-(メトキシカルボニル)エチル]フェニル]プロピオン酸
窒素雰囲気下、1, 4-フェニレンジプロピオン酸 (Aldrich)  (263 mg, 1.18 mmol) の無水メチレンクロリド溶液 (20 mL) にメタノール (6 mL) を加え、氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミド (245 mg, 1.19 mmol)、ジメチルアミノピリジン (12.3 mg, 0.101 mmol) を順次加え、室温で2時間攪拌した。
【０１４１】
溶媒を留去し、得られた残査にジエチルエーテル (20 mL) を加えて、ろ過し、溶媒を留去し、粗生成物を得た。
【０１４２】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (138 mg、49%) を得た。
Rf  0.20 (メチレンクロリド:メタノール, 20:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.59-2.69 (4H, m), 2.89-2.95 (4H, m), 3.67 (3H, s), 7.12 (4H, s);
(4b)メチル3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]プロパノアート
窒素雰囲気下、(4a)で合成した3-[4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェニル]プロピオン酸  (62.5 mg, 0.265 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (4 mL)に、氷冷下、ボランージメチルスルフィド錯体 (0.165 mL, 0.331 mmol) を加えて、室温で5時間攪拌した。
氷冷下、反応液に酢酸エチル (5 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水 (10 mL) を加えて分液した。そして水層に酢酸エチル (5 mLx2) を加えて、抽出した。
得られた有機層を合せて飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、粗生成物 (89.2 mg) を得た。
Rf  0.35 (メチレンクロリド:メタノール, 20:1, v/v)
(4c)メチル3-[4-(3-ヨードプロピル)フェニル]プロパノアート
窒素雰囲気下、(4b)で合成したメチル3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]プロパノアート (47.4 mg, 0.213 mmol) の無水ベンゼン溶液 (4 mL) に室温下、イミダゾール (75.4 mg, 1.11 mmol)、トリフェニルホスフィン (268 mg, 1.02 mmol)、ヨウ素 (271 mg, 1.07 mmol)を順次加えて、室温で1.5時間攪拌した。
【０１４３】
反応液に酢酸エチル (10 mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (5 mL)、水 (10 mL) を加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。
【０１４４】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-5:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (43.9 mg、62%) を得た
Rf  0.80 (ヘキサン:酢酸エチル, 5:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ2.11 (2H, tt, J = 7.6, 7.0 Hz), 2.62-2.70 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 7.12 (4H, s);
(4ｄ)メチル 3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロパノエイト
(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (4.7 mg, 0.017 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 mL) に炭酸カリウム (12.4 mg, 0.0897 mmol)、（4c）で合成したメチル3-[4-(3-ヨードプロピル)フェニル]プロパノアート (5.9 mg, 0.018 mmol) を加えて36時間加熱還流した。
氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水 (1 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (7.6 mg, 94%) を得た。
Rf  0.15 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.70-1.75 (3H, m), 2.15 (1H, m), 2.44-2.58 (6H, m), 2.67 (1H, dd, J = 18.0, 4.0 Hz), 2.85 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.06-3.26 (3H, m), 3.60 (3H, s), 3.78-3.82 (4H, m), 4.06 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.65 (1H, brs), 5.97 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.04 (4H, s);
HRMS (EI) m/z : 475(M+)
(実施例５)メチル 3-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8aR*)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロパノアート（例示化合物番号：2-41）
窒素雰囲気下、実施例４で合成したメチル 3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロパノエイト(15.5 mg, 0.0326 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (1.5 mL) に-78℃下、L-セレクトライド (0.033 mL, 0.033 mmol) を加えて-78℃で1時間攪拌した。
氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (13.8 mg, 88%) を得た。
Rf  0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.50 (1H, br d, J = 13.7 Hz), 1.74-1.82 (2H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.44-2.71 (6H, m), 2.92 (2H, m), 3.16 (1H, br d, J = 14.6 Hz), 3.36 (1H, br t, J = 13.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.84 (3H, m), 4.13 (1H, m), 4.14 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.60 (1H, brs), 6.00 (1H, dd, J = 10.1, 4.9 Hz), 6.09 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (4H, s);
HRMS (EI) m/z : 477(M+)
(実施例６)3-[4-[(4aR*, 6S*, 8aR*)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：2-40）
実施例５で合成したメチル 3-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8aR*)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロパノアート(6.3 mg, 0.013 mmol) をメタノール (0.3 mL) と水 (0.1 mL) に溶解し、氷冷下、水酸化リチウム (2.0 mg, 0.084 mmol) を加えて室温で8時間攪拌した。
氷冷下、反応液に10 %塩酸溶液 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx3) を加えて抽出して有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-10:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (4.4 mg, 72%) を得た。
Rf  0.15 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.61 (1H, br d, J = 14.6 Hz), 1.76-1.83 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.45-2.72 (7H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.26 (1H, br d, J = 13.7 Hz), 3.47 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.13-4.15 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.62 (1H, br s), 6.02 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz);
(実施例７)N-[3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（例示化合物番号：1-43）
(7a)N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
窒素雰囲気下、メチルアミン (0.330 mL, 3.22 mmol) の無水メチレンクロリド溶液 (5 mL) にトリエチルアミン (0.446 mL, 3.22 mmol)、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (Aldrich) (0.715 g, 3.21 mmol) を順次加えて室温下、9時間攪拌した。
【０１４５】
反応液に水 (5 mL) を加えて酢酸エチル (5 mLx3) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、粗生成物（523ｍｇ）を得た。
Rf  0.25 (ベンゼン:酢酸エチル, 5:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) :δ2.79, 2.81 (3H, s), 5.26 (1H, br), 7.74-7.77 (2H, m), 7.86-7.88 (1H, m), 8.12-8.15 (1H, m);
(7b)N-[3-[4-(3-[t-ブチルジメチルシロキシ]プロピル)フェニル]プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
窒素雰囲気下、（実施例1ａ）で合成した1-[3-(t-ブチルジメチルシロキシ)プロピル]-4-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゼン (71.5 mg, 0.255 mmol) の無水メチレンクロリド溶液 (7 mL) に、氷冷下、N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (71.9 mg, 0.333 mmol)、トリフェニルホスフィン (87.2 mg, 0.333 mmol)、ジエチルアゾジカルボナート (0.150 mL, 0.331 mmol) を順次加えて、40℃で5時間攪拌した。
【０１４６】
溶媒を留去して、得られる残査にジエチルエーテル (10 mL) を加えてろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。
【０１４７】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ベンゼン:ジエチルエーテル-10:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (81.7 mg、67%) を得た。
Rf  0.65 (ベンゼン:酢酸エチル, 3:1, v/v)
IR (KBr) νmax 1549, 1375, 1352, 1255, 1255, 1165 cm-1
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.05 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.77-1.94 (4H, m), 2.57-2.66 (4H, m), 2.90 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.09 (4H, m), 7.59-7.69 (3H, m), 8.79 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz);
(7c)N-[3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
窒素雰囲気下、(7b)で合成したN-[3-[4-(3-[t-ブチルジメチルシロキシ]プロピル)フェニル]プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(40.9 mg, 0.0854 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (4 mL) に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド (0.103 mL, 0.103 mmol) を加えて、室温で2時間攪拌した。
【０１４８】
氷冷下、 反応液に酢酸エチル (10 mL)、水 (10 mLｘ2) を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去して、粗生成物を得た。
【０１４９】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-1:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (27.7 mg、83%) を得た。
Rf  0.17 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.75-1.92 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.89 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.05-7.18 (4H, m), 7.59-7.68(3H, m), 7.94 (1H, m);
(7d)N-[3-[4-(3-ヨードプロピル)フェニル]プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
窒素雰囲気下、(7c)で合成したN-[3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (31.9 mg, 0.0813 mmol) の無水メチレンクロリド溶液 (5 mL) に氷冷下、イミダゾール (28.2 mg, 0.414 mmol)、トリフェニルホスフィン (65.2 mg, 0.249 mmol)、ヨウ素 (65.4 mg, 0.258 mmol) を順次加えて、室温で3時間攪拌した。
【０１５０】
氷冷下、 反応液にメチレンクロリド (10 mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (5 mL)、水 (10 mLｘ2) を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
【０１５１】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-5:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (34.5 mg、85%) を得た。
Rf  0.70 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.89 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.90 (3H, s), 3.17 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.10 (4H, s), 7.59-7.69 (3H, m), 7.94-7.97 (1H, m);
(7ｅ)N-[3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (3.0 mg, 0.011 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 mL) に炭酸カリウム (8.1 mg, 0.059 mmol)、（7d）で合成したN-[3-[4-(3-ヨードプロピル)フェニル]プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(5.9 mg, 0.012 mmoL) を加えて30時間加熱還流した。
氷冷下、反応液に水 (2 mL) と酢酸エチル (2 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水 (2 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (5.2 mg, 73%) を得た。
Rf  0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.45 (1H, m), 1.78-1.95 (6H, m), 2.52-2.79 (7H, m), 2.89 (3H, s), 3.12-3.33 (4H, m), 3.84-3.90 (4H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 4.72 (1H, br  s), 6.04 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.08 (4H, s), 7.51-7.72 (3H, m), 7.96 (1H, m);
LRMS (EI) m/z : 645(M+)
（実施例８）N-[3-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8aR*)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（例示化合物番号：2-43）
窒素雰囲気下、実施例７で合成したN-[3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (5.2 mg, 0.0081 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (1 mL) に-78℃下、L-セレクトライド (0.040 mL, 0.040 mmol) を加えて-78℃で1時間攪拌した。
氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx2) を加えて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (3.6 mg, 69%) を得た。
Rf  0.25 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.51 (1H, br d, J = 13.7 Hz), 1.76-1.94 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.48-2.70 (7H, m), 2.86 (3H, s), 3.17 (1H, br d, J = 14.3 Hz), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.39 (1H, br d, J = 13.7 Hz), 3.80-3.84 (4H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 4.61 (1H, brs), 6.00 (1H, dd, J = 10.1, 5.2 Hz), 6.09 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (4H, s), 7.60-7.72 (3H, m), 7.96 (1H, m);
LRMS (EI) m/z : 647(M+)
（実施例９)t-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]ベンジル)オキシ]フェニル]カーバメイト（例示化合物番号：1-32）
(9a)t-ブチル N-[4-[(3-ブロモフェニル)メチルオキシ]フェニル]カーバメート
窒素雰囲気下、t-ブチルN-(4-ヒドロキシフェニル)カーバメイト(Synth. Commun., 1993, 21, 3087.) (2.84g, 13.6 mmol) の無水ジメチルホルムアミド溶液 (50 mL) に、氷冷下、炭酸カリウム (3.75g, 27.1 mmol)、3-ブロモベンジルブロミド(Aldrich) (3.39g, 13.6 mmol) の無水ジメチルホルムアミド溶液 (25 mL) を順次加え、室温で2時間攪拌した。
【０１５２】
氷冷下、反応液に酢酸エチル (100 mL)、水 (100 mLx3) を加えて分液した。得られた有機層に飽和食塩水 (50 mL) を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。
【０１５３】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-5:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (3.08g、60%) を得た。
Rf  0.55 (ヘキサン:酢酸エチル, 3:1, v/v)
IR (KBr) νmax  1753 cm-1
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.52 (9H, s), 4.11 (1H, br), 4.28 (2H, s), 6.55 (2H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 7.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.40 (1H, m), 7.50 (1H, s);
(9b)メチル (E)-3-[3-([4-[t-ブトキシカルボニルアミノ]フェノキシ]メチル)フェニル]-2-プロペノアート
窒素雰囲気下、(9a)で合成したt-ブチル N-[4-[(3-ブロモベンジル)オキシ]フェニル]カーバメート (730 mg, 1.93 mmol) の無水アセトニトリル溶液 (1.2 mL) に酢酸パラジウム(13.0 mg, 0.0579 mmol)、トリ-ｏ-トリルホスフィン (44.5 mg, 0.146 mmol)、トリエチルアミン (0.81 mg, 5.8 mmol)、メチルアクリラート (0.520 mL, 5.77 mmol) を順次加え、16時間加熱還流した。
氷冷下、反応液に酢酸エチル (10 mL) を加えてセライトろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。
【０１５４】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-4:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (583 mg、79%) を得た。
Rf  0.15 (ヘキサン:酢酸エチル, 5:1, v/v)
IR (KBr) νmax   1755, 1723, 1516 cm-1
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.52 (9H, s), 4.11 (1H, br), 4.03 (1H, br), 4.28 (2H, s), 6.55 (2H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.14-7.27 (2H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.50 (1H, s);
(9c)t-ブチル N-(4-[[3-(3-ヒドロキシプロピル)ベンジル]オキシ]フェニル)カーバメイト
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムハイドリド (29.6 mg, 0.624 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (6 mL) に(9b)で合成したメチル (E)-3-[3-([4-[t-ブトキシカルボニルアミノ]フェノキシ]メチル)フェニル]-2-プロペノアート (199 mg, 0.520 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (3 mL )を氷冷下、滴下して室温で1時間攪拌した。
【０１５５】
氷冷下、反応液に水 (0.03 mL)、15 %水酸化ナトリウム水溶液 (0.03 mL)、水 (0.09 mL) を順次加えて、ジエチルエーテル (10 mL) を加えてセライトろ過し、減圧濃縮して粗生成物 (125.3 mg) を得た。
Rf  0.20 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)
(9d)3-[3-([4-[t-ブトキシカルボニルアミノ]フェノキシ]メチル)フェニル]プロピル メタンスルホナート
窒素雰囲気下、(9c)で合成したt-ブチル N-(4-[[3-(3-ヒドロキシプロピル)ベンジル]オキシ]フェニル)カーバメイト (23.0 mg, 0.0643 mmol) の無水メチレンクロリド溶液 (0.2 mL) に氷冷下、トリエチルアミン (0.027 mL, 0.19 mmol)、メシルクロリド (0.01 mL, 0.129 mmol) を順次加えて室温で、3時間攪拌した。
【０１５６】
氷冷下、反応液にメチレンクロリド (10 mL)、水 (10 mLx2) を加えて分液した。得られた有機層に飽和食塩水 (10 mL) を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
【０１５７】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-5:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (10.3 mg、37%) を得た。
Rf  0.65 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)
IR (KBr) νmax  1755, 1514 cm-1
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.54 (9H, s), 2.06 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.27 (2H, s), 6.58 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 6.95 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.08-7.30 (4H, m);
(9e)t-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]ベンジル)オキシ]フェニル]カーバメイト
(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (3.9 mg, 0.014 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 mL) に炭酸カリウム (6.0 mg, 0.043 mmol)、（9d）で合成した3-[3-([4-[t-ブトキシカルボニルアミノ]フェノキシ]メチル)フェニル]プロピル メタンスルホナート(6.8 mg, 0.015 mmol)を加えて22時間加熱還流した。
【０１５８】
氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水 (3 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (2.9 mg, 33%) を得た。
Rf  0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.52 (9H, s), 1.53-1.63 (1H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 2.49-2.65 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J = 17.7, 3.8 Hz), 3.15 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.18-3.30 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.84-3.88 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.27 (2H, s), 4.71 (1H, brs), 6.04 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.59 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94-6.97 (2H, m), 7.08 (1H, m), 7.18-7.25 (4H, m);
(実施例１０)t-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8aR*)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]ベンジル)オキシ]フェニル]カーバメイト（例示化合物番号：2-32）
窒素雰囲気下、実施例９で合成したt-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]ベンジル)オキシ]フェニル]カーバメート  (6.0 mg, 0.0098 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (2 mL) に-78℃下、L-セレクトライド (0.050 mL, 0.050 mmol) を加えて-78℃で1時間攪拌した。
氷冷下、反応液に水 (2 mL) を加えて、酢酸エチル (2 mLx2) で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (3.90 mg, 65%) を得た。
Rf  0.45 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.50-1.52 (1H, m), 1.54 (9H, s)1.71-1.82 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.49-2.59 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.67 (1H, br d, J = 14.6 Hz), 3.16 (1H, br), 3.36 (1H, br), 3.81-3.86 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, br), 4.26 (2H, s), 4.60 (1H, br s), 6.01 (1H, dd, J = 10.3, 4.8 Hz), 6.08 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.58-6.60 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.16-7.26 (4H, m);
(実施例１１)(4aR*, 6S*, 8aR*)-11-(3-[3-[(4-アミノフェニル)オキシ]ベンジル]プロピル)-3-メトキシ-5, 6, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オール（例示化合物番号：2-28）
実施例１０で合成したt-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8aR*)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]ベンジル)オキシ]フェニル]カーバメイト (2.1 mg, 0.0034 mmol) のメチレンクロリド (0.2 mL) 溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸 (1 mL) を加えて、室温で1時間攪拌した。
氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL) を加えて、酢酸エチル (3 mLx3) で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-3:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (1.6 mg, 91%)を得た。
Rf  0.35 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.52 (1H, m), 1.71-1.81 (2H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.51-2.62 (4H, m), 2.63 (1H, br d, J = 15.8 Hz), 3.15-3.25 (1H, br), 3.35-3.50 (1H, br), 3.84 (3H, s), 3.84-3.90 (2H, br), 4.07-4.23 (2H, br), 4.24 (1H, s), 4.60 (1H, br s), 6.04 (4H, m), 6.53-6.71 (6H, m), 7.15-7.31 (4H, m);
(実施例１２)(4aR*, 8aR*)-11-[3-[2-(3-アミノフェニル)フェネチル]プロピル]-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン（例示化合物番号：1-36）
(12a)[(3-ニトロフェニル)メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド
３-ニトロベンジルブロミド(Aldrich) (5.00 g, 0.0230 mol) の無水ベンゼン溶液 (25 mL) にトリフェニルホスフィン (6.07 g, 0.0230 mol) を加えて、70℃で8時間攪拌した。
【０１５９】
反応液をエーテル (50 mL)を加えて、結晶をろ取した。
Rf  0.00 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ5.81 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.50-7.69 (7H, m), 7.77-7.87 (10H, m), 8.03-8.16 (2H, m);
(12b)1-ブロモ-2-[2-(3-ニトロフェニル)エテニル]ベンゼン
窒素雰囲気下、 (12a)で合成した[(3-ニトロフェニル)メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド (5.00 g, 0.0105 moL) の無水テトラヒドロフラン溶液 (50 mL) に氷冷下、n-ブチルリチウム (6.5 mL, 0.0105 moL) を滴下し、30分間攪拌した。反応液に2-ブロモベンズアルデヒド (1.61 g, 0.00870 moL) の無水テトラヒドロフラン溶液 (15 mL) を加えて、30分間攪拌した。
【０１６０】
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を加えて、酢酸エチル (30 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
【０１６１】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (2.20 g、69%) を得た。
Rf  0.50 (ヘキサン:酢酸エチル, 5:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ6.71 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.06-7.15 (3H, m), 7.29-7.42 (2H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.99-8.03 (1H, m);
(12c)メチル 3-[2-[2-(3-ニトロフェニル)エテニル]フェニル]プロペノアート
窒素雰囲気下、(12b)で合成した1-ブロモ-2-[2-(3-ニトロフェニル)エテニル]ベンゼン (108 mg, 0.356 mmol) の無水アセトニトリル溶液 (3 mL) に酢酸パラジウム(12.8 mg, 0.0570 mmol)、トリ-ｏ-トルイルホスフィン (26.2 mg, 0.0861 mmol)、トリエチルアミン (0.12 mL, 0.861 mmol)、メチルアクリレート (0.78 mL, 0.86 mmol) を順次加え、80℃で1時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル (10 mL) を加えてセライトろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-4:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (65.2 mg、59%) を得た。
Rf  0.45 (ヘキサン:酢酸エチル, 3:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ3.83 (3H, s), 6.38 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.13-7.43 (5H, m), 7.59-7.63 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 15.8 Hz), 10.29 (1H, s);
(12d)メチル 3-[2-(3-アミノフェネチル)フェニル]プロパノアート
水素雰囲気下、(12c)で合成したメチル 3-[2-[2-(3-ニトロフェニル)エテニル]フェニル]プロペノアート  (65.0 mg, 0.210 mmol) の酢酸エチル溶液 (6 mL) に10 %パラジウムカーボン (60 mg, 0.056moL) を加えて室温で1.5時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル (10 mL) を加えてセライトろ過し、減圧濃縮して粗生成物 (66.4 mg) を得た。
Rf  0.25 (ヘキサン:酢酸エチル, 3:1, v/v)
IR (KBr) νmax  1738, 1732, 1622, 1605 cm-1
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ2.58 (2H, dd, J = 9.5, 8.4 Hz), 2.75-2.91 (4H, m), 2.97 (2H, dd, J = 9.5, 8.4 Hz), 3.62-3.67 (2H, br), 3.68 (3H, s), 6.55-6.64 (3H, m), 7.05-7.16 (5H, m);
(12e)3-[2-(3-アミノフェネチル)フェニル]-1-プロパノール
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムハイドリド (40.2 mg, 0.847 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (6 mL) に(12d)で合成したメチル 3-[2-(3-アミノフェネチル)フェニル]プロパノアート (200 mg, 0.706 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (4 mL) を氷冷下で加えて1時間攪拌した。
氷冷下、反応液に水 (0.04 mL)、15 %水酸化ナトリウム水溶液 (0.04 mL)、水 (0.12 mL) を順次加えてセライトろ過し、減圧濃縮して粗生成物 (190.8 mg) を得た。
Rf  0.20 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)
IR (KBr) νmax  3364, 1616, 1605 cm-1
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.81 (2H, m), 2.67-2.73 (2H, m), 2.76-2.93 (4H, m), 3.62-3.67 (4H, m), 6.52-6.62 (3H, m), 7.04-7.24 (5H, m);
(12f)3-[2-(3-ヨードプロピル)フェネチル]フェニルアミン
窒素雰囲気下、(12e)で合成した3-[2-(3-アミノフェネチル)フェニル]-1-プロパノール (13.5 mg, 0.0529 mmol) の無水メチレンクロリド溶液 (0.2 mL) に氷冷下、イミダゾール (4.0 mg, 0.0587 mmol)、トリフェニルホスフィン (13.9 mg, 0.0530 mmol)、ヨウ素 (14.8 mg, 0.0583 mmol) を順次加えて室温で3.5時間攪拌した。
氷冷下、 メチレンクロリド (2 mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (1 mL)、水 (2 mLｘ2) を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-3:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (8.9 mg、46%) を得た。
Rf  0.40 (ヘキサン:酢酸エチル, 3:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ2.02-2.21 (2H, m), 2.70-2.76 (2H, m), 2.78-2.82 (2H, m), 2.87-2.91 (2H, m), 2.99 (2H, br), 3.22 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.53-6.65 (3H, m), 7.05-7.16 (5H, m);
(12g)(4aR*, 8aR*)-11-[3-[2-(3-アミノフェニル)フェネチル]プロピル]-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン
(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン(J, Org, Chem,. 1998, 63, 6625.) (6.6 mg, 0.024 mmol) のアセトニトリル溶液 (3 mL) に炭酸カリウム (10.1 mg, 0.073 mmol)、(12ｆ)で合成した3-[2-(3-ヨードプロピル)フェネチル]フェニルアミン (8.9 mg, 0.024 mmol) を加えて15時間加熱還流した。
氷冷下、反応液に水 (2 mL) と酢酸エチル (2 mL) を加えて、酢酸エチル (2 mLx2) で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (5.00 mg, 40%) を得た。
Rf  0.40 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.51 (1H, m), 1.76-1.81 (2H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.58-2.90 (9H, m), 3.13-3.33 (3H, m), 3.82-3.90 (4H, m), 4.14 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.04 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.15-6.68 (5H, m), 6.97 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.15-7.20 (4H, m);
(実施例１３) (4aR*, 6S*, 8aR*)-11-[3-[2-(3-アミノフェニル)フェネチル]プロピル]-3-メトキシ-5, 6, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オール（例示化合物番号：2-36）
窒素雰囲気下、実施例１２で合成した(4aR*, 8aR*)-11-[3-[2-(3-アミノフェニル)フェネチル]プロピル]-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン(2.6 mg, 0.0051 mmol)  の無水テトラヒドロフラン溶液  (0.2 mL)  に-78℃下、L-セレクトライド (0.010 mL, 0.010 mmol) を加えて-78℃で1時間攪拌した。
氷冷下、反応液に水 (2 mL) を加えて、酢酸エチル (2 mLx2) で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (2.3 mg, 88%) を得た。
Rf  0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz)) : δ1.50 (1H, br d, J = 13.4 Hz), 1.78 (2H, tt, J = 7.9, 7.3 Hz), 1.97-2.05 (2H, m), 2.49-2.70 (5H, m), 2.74-2.88 (4H, m), 3.16 (1H, br d, J = 15.0 Hz), 3.37 (1H, br t, J = 13.1 Hz), 3.82-3.85 (4H, m), 4.12-4.16 (2H, m), 4.59 (1H, brs), 6.00 (1H, dd, J = 10.4, 4.9 Hz), 6.08 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.51 (1H, s), 6.54 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 6.58-6.63 (3H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.13-7.18 (4H, m);
(実施例１４) (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-11-[2-(4-メトキシフェノキシ)-2-(4-メトキシフェネチル)]-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン（例示化合物番号：1-3）
(14a)1-[2-ヨード-1-(4-メトキシフェノキシ)エチル]-4-メトキシベンゼン
窒素雰囲気下、4-ビニルアニソール(Aldrich) (109 mg, 0.812 mmol) の無水メチレンクロリド溶液 (7 mL) に氷冷下、4-メトキシフェノール (511 mg, 4.12 mmol)、N-ヨードスクシンイミド (276 mg, 1.23 mmol) を順次加えて2時間攪拌した。
氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (10 mL)、メチレンクロリド (10 mL)、水 (10 mLx2) を加えて分液した。得られた有機層に飽和食塩水 (10 mL) を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-10:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (78.2 mg、25%) を得た。
Rf  0.75 (ヘキサン:酢酸エチル, 2:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ3.18 (1H, dd, J = 16.0, 8.6 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 16.0, 8.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.67 (1H, dd, J = 8.8, 8.6 Hz), 6.67-6.83 (4H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 7.31-7.34 (2H, m);
(14ｂ) (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-11-[2-(4-メトキシフェノキシ)-2-(4-メトキシフェネチル)]-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン
(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (6.2 mg, 0.023 mmol) のアセトニトリル溶液 (4 mL) に炭酸カリウム (18.2 mg, 0.132 mmol)、（14ａ）で合成した1-[2-ヨード-1-(4-メトキシフェノキシ)エチル]-4-メトキシベンゼン(26.2 mg, 0.0682 mmol) を加えて50時間加熱還流した。
氷冷下、反応液に水 (2 mL) と酢酸エチル (2 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機層を飽和食水 (1 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (6.3 mg, 51%) を得た。
Rf  0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.50 (1H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 2.60-2.79 (2H, m), 2.97-3.41 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.98 (1H, br d, J = 15.8 Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 4.64 (1H, m), 5.65 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.43-6.77 (8H, m), 6.83-6.94 (1H, m), 7.12-7.15 (2H, m);
（試験例）
（試験例1）アセチルコリンエステラーゼ阻害活性試験
アセチルコリンエステラーゼ源として、マウス全脳ホモジネートを用いて、文献[ Biochem.Pharmacol.,7,88 (1961).] に記載の方法に準拠して、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を測定した。すなわち、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ ）に溶解させた検体１０ μｌ をホモジネート入り燐酸バッファー３ml ［１００mM 燐酸バッファー（Na2HPO4 ，１００mM 及びNaH2PO4 ，１００mM より調製：ｐＨ＝７ ．０ ）２９９０ μｌ ＋脳ホモジネート１０ μｌ ］に加え、室温で１０ 分間プレインキュベートさせた。ジチオビスニトロ安息香酸（ＤＴＮＢ ）溶液５０ μｌ （ＤＴＮＢ３９５mg とＮａＨＣＯ3 １５０ ．５mg を１００mM 燐酸バッファー１００ml に溶解）を加え、再び室温で２０分間プレインキュベートさせた。ヨウ化アセチルチオコリン（ＡＴＣ ）溶液５０ μｌ （ＡＴＣ８ ．６７６ｍｇ を蒸留水１ml に溶解）を加え、反応開始直後及び８ 分後の溶液の吸光度（４１２nm ）を測定し、阻害率（％）を求め、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を５０ ％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ50 ）を求めた。
【０１６２】
試験結果を表３に示す。
【０１６３】
【表３】
0004721386.tif 000015
表３より明らかであるように、本発明の上記実施例化合物は、顕著なアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示した。本発明の化合物は、安全で有効な医薬品として有用である。
（製剤例）
（製剤例１）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの粉末状の実施例1の化合物、150 mgのラクト−ス、50 mg のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
（製剤例２）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例2の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）錠剤
常法に従って、100 mgの実施例3の化合物、0.2 mgのコロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。
【０１６４】
尚、所望により、剤皮を塗布する。
（製剤例４）懸濁剤
5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例４の化合物、100 mgのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、5 mgの安息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本薬局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造する。
（製剤例５）クリ−ム
40% のホワイトペトロラトム、3%の微結晶性ワックス、10% のラノリン、5%のスパン20、0.3%のトゥイ−ン20及び41.7% の水からなる5 g のクリ−ム中に100 mgの微粉化した実施例５の化合物を混入することにより製造する。
【０１６５】
【発明の効果】
本願発明の化合物は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を持ち、アルツハイマー病の治療薬又は予防薬として有用である。