(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004717204.tif 000004
（式中Ｒ１はアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ２はカルボン酸の保護基を示す）
で表される３−オキソアルキルカルボン酸エステルをフッ素ガスを用いてフッ素化し、一般式（２）
【化２】
0004717204.tif 000005
（式中Ｒ１およびＲ２は、前記定義に同じ）
で表される２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを製造する方法であって、フッ素化反応液中の３−オキソアルキルカルボン酸エステル濃度を３ｗｔ％以上で保持し、得られる反応液からフッ化水素を除去した後、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを蒸留分離することを特徴とする２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
３−オキソアルキルカルボン酸エステルが、３−オキソ酪酸または３−オキソペンタン酸の低級アルキルエステルであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医農薬などの中間体などに有用な２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルのような含フッ素ジカルボニル化合物は、医薬品、農薬等の中間体として極めて有用な化合物である。
【０００３】
これらの化合物の製造方法として、対応するジカルボニル化合物をフッ素ガスを用いて直接フッ素化する方法が知られている。例えば、J.Org.Chem.,57,2196(1992)、国際出願特許ＷＯ９４／１０１２０、国際出願特許ＷＯ９５／１４６４６、および特開平９−２５５６１１号公報には、フッ素ガスを用いて対応するジカルボニル化合物を直接フッ素化し、所望の２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルのような含フッ素ジカルボニル化合物を選択的に得ようとする技術が開示されている。
【０００４】
しかし、フッ素ガスを用いてジカルボニル化合物を直接フッ素化する反応は、ラジカル的に進行する反応であり、所望の２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルのような含フッ素ジカルボニル化合物のみを選択的に得ることは困難である。例えば、この引例のフッ素化反応では、いくつかのモノフルオロ体、ジフルオロ体、並びに、さらにフッ素化された化合物などが生成している。
【０００５】
しかし、これら引例には、フッ素化反応後に水を加え、ジクロロメタンなどで抽出する記載が見られるだけで、この反応生成物から、いくつかのモノフルオロ体、ジフルオロ体、並びに、さらにフッ素化された化合物などの生成を制御し、所望の２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルのような含フッ素ジカルボニル化合物を効率的に製造する技術は開示されていない。
【０００６】
本発明者らは、３−オキソアルキルカルボン酸エステル類をフッ素化した反応液から常法により生成物を蒸留分離しようと試みたが、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルに代表される過フッ素化された３−オキソアルキルカルボン酸エステル類の分解によりフッ化水素が生成し、精製は困難であった。それ故、フッ素化した３−オキソアルキルカルボン酸エステル類を蒸留精製することなく、そのまま次の反応原料として用いてきたのである。例えば、欧州特許０４４０３７２Ａ１には、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルとアミジンを反応させ、抗真菌剤であるトリアゾール誘導体を製造する技術が開示されている。しかし、この原料として副生成物の多い２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを使用すると、製品の純度が低く、構造不明の化合物が生成し易く、反応条件が極めて狭い範囲となり、製造が困難になるなどの問題が生ずる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明が解決しようとする課題は、３−オキソアルキルカルボン酸エステルのフッ素化を、副生成物の生成を制御して行い、医農薬中間原料として有用な２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを純度良く効率的に製造する方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような現状に鑑み、鋭意検討を行った。その結果、３−オキソアルキルカルボン酸エステル（ＭＯＰ）のフッ素化は、反応の終盤で２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルに代表される過フッ素化された３−オキソアルキルカルボン酸エステルの生成が急激に進行し、結果として２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの含有量の低下が起きていることを見出した。
【０００９】
本発明者等は、この知見からフッ素化に際して、３−オキソアルキルカルボン酸エステルの濃度を制御することにより、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの副生を抑制することができ、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを効率的に製造でき、また副生成物が低濃度である場合、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの蒸留精製が可能であることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は、一般式（１）
【００１１】
【化３】
0004717204.tif 000002
【００１２】
（式中Ｒ1はアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ2はカルボン酸の保護基を示す）
で表される３−オキソアルキルカルボン酸エステルをフッ素ガスを用いてフッ素化し、一般式（２）
【００１３】
【化４】
0004717204.tif 000003
【００１４】
（式中Ｒ１およびＲ２は、前記定義に同じ）
で表される２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを製造する方法であって、フッ素化反応液中の３−オキソアルキルカルボン酸エステル濃度を３ｗｔ％以上で保持し、得られる反応液からフッ化水素を除去した後、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを蒸留分離することを特徴とする２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの製造方法。
【００１５】
【発明の実施形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
本発明において、原料として使用する３−オキソアルキルカルボン酸エステルは前記一般式（１）で表される活性メチレン基を含むβ？ジカルボニル化合物である。
【００１７】
前記一般式（１）においてＲ1としては炭素数が１から１０の炭化水素からなる置換基、例えばアルキル基およびアルケニル基などを表す。これらの置換基の例としては、アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル基等が挙げられ、アルケニル基としては、プロペニル、ブテニル、ヘキセニル基等が挙げられる。これらの置換基Ｒ1に含まれる水素原子は、任意にフッ素原子で置換されていてもよい。
【００１８】
またＲ2は、カルボン酸の保護基で通常のエステル結合を形成できる有機化合物であればどのようなものでもよく、限定されないが、例えばアルキル基、アルケニル基、アリール基等を挙げることができる。
【００１９】
３−オキソアルキルカルボン酸エステルとして好ましいものは、例えば３−オキソ酪酸エステルや３−オキソペンタン酸エステルを挙げることができる。
【００２０】
一般式（１）で表される３−オキソアルキルカルボン酸エステルのエステルとしては、メチルエステルやエチルエステル等の低級アルキルエステルを挙げることができる。
【００２１】
本発明の最初の段階は、３−オキソアルキルカルボン酸エステルをフッ素ガスによりフッ素化する工程である。
【００２２】
例えば、国際出願特許ＷＯ９５／１４６４６には、窒素などの不活性ガスで希釈したフッ素ガスにより３−オキソアルキルカルボン酸エステルを直接フッ素化する技術が開示されている。この引例にしたがい、適宜フッ素化し、反応液を製造できる。例えば、攪拌機、温度計を備えた反応器に、３−オキソアルキルカルボン酸エステルを仕込み、この中に攪拌下、窒素で希釈した約１０％フッ素ガスをバブリングしながら反応させる。反応は、原料の量やフッ素ガスの吹き込み速度にもよるが、例えば、０〜１５℃の温度で、５〜４０時間で終了する。この反応では、反応したフッ素ガスと等量のフッ化水素が生成し、通常、フッ化水素はそのまま反応液に溶解して含まれる。
【００２３】
フッ素化反応の方法としては３−オキソアルキルカルボン酸エステルの中にフッ素ガスを吹き込む方法、フッ素ガスを溶解させた溶液を添加する方法などのバッチ式の他に、反応槽中に３−オキソアルキルカルボン酸エステルおよびフッ素ガスを連続的に吹き込む方法、反応管中に３−オキソアルキルカルボン酸エステルおよびフッ素ガスを連続的に流通させる方法などの連続式などが挙げられるが特に限定されるものではない。
【００２４】
このフッ素化操作の際に過剰のフッ素化で副生する２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルに代表される過フッ素化３−オキソアルキルカルボン酸エステルは、次工程の蒸留操作で熱分解によりフッ化水素を発生し、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを分解させるため含有量は極力減らすのが好ましい。
【００２５】
副生する過フッ素化３−オキソアルキルカルボン酸エステルとしては、２，５−ジフルオロ−３−オキソカルボン酸エステル以外に、２，２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルおよび２，２，５−トリフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルなどが挙げられる。
【００２６】
反応の進行率は反応液を適宜採取し、ガスクロマトグラフィーを用いて確認することができ、原料である３−オキソアルキルカルボン酸エステルのフッ素化反応液中濃度を３ｗｔ％以上、好ましくは１０ｗｔ％以上で保持し、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルに対するｍｏｌ比を０．０５以下、好ましくは０．０１以下にする。
【００２７】
３−オキソアルキルカルボン酸エステルのフッ素化反応液中濃度を３ｗｔ％以上に保持することにより、副生物である２，５−ジフルオロ−３−カルボン酸エステル等の過フッ素化された３−オキソアルキルカルボン酸エステルの生成を抑制することができ、結果的に２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの収量を上げることができる。
【００２８】
３−オキソアルキルカルボン酸エステルのフッ素化反応液中濃度を３ｗｔ％未満となると、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの副生が進行する。２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルに対するｍｏｌ比が０．０５を越えるにつれ、生成した２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルがさらにフッ素化され、不純物の生成が急激に進行し、結果として２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの含有量の低下が起きる。
【００２９】
本発明の次の工程は、３−オキソアルキルカルボン酸エステルをフッ素化して得られる反応液から、副生したフッ化水素を除去することである。
【００３０】
反応液からフッ化水素を除去する方法としては、反応液を水洗する方法、反応液を減圧蒸留する方法等が挙げられる。
【００３１】
水洗する方法としては、反応液に対し、約０．５〜３倍量の水を使用し、良く接触させ、反応液に溶解したフッ化水素を水で抽出して水洗除去する。水に抽出されたフッ化水素は、フッ化水素酸として存在する。この抽出温度は、特に限定されるものではないが、５〜４０℃が良い。水による抽出は、水の量にもよるが、２回から６回繰り返すのが良く、通常は３〜４回で十分である。この水洗方法において、水に不溶な有機溶媒を水と併用して使用することができる。併用する有機溶剤として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２？ジクロロエタン、トルエン，キシレンなどが使用できる。有機溶剤を併用する場合、反応液中のフッ化水素は水により効率よく抽出され、反応液は有機溶剤層に抽出される。水洗後の有機溶剤層から、有機溶剤を蒸留により取り除いた後、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを蒸留により分離すればよい。
【００３２】
減圧下の蒸留処理方法としては、反応液を５０℃以下、好ましくは４０℃以下の温度条件下で、減圧蒸留することによりフッ化水素を除去処理することができる。減圧蒸留は、含まれるフッ化水素量に応じて、常圧から４．００ＫＰａ（３０トール）程度まで、次第に減圧度を高めて行う。減圧蒸留時間は、特に限定されるものではないが、３〜１５時間である。
【００３３】
その他の除去方法としては、共沸剤を使用して、共沸組成物を形成して蒸留する方法が挙げられる。フッ化水素と共沸組成物を形成する化合物としては、例えば、エーテル類として、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、フッ素化ハイドロクロロカーボン類として、トリフルオロエチルクロライド、フロン１２、フロン２２、炭化水素類として、ブタン、イソブタン等が挙げられる。これらの共沸剤は、この反応液に加えるか、連続的にバブリングしながら供給しても良い。
【００３４】
これらのフッ化水素の除去には、前述のフッ化水素除去に加えて、付加的な方法として、塩基性化合物を添加することもできる。これら塩基性物質としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などが使用できる。
【００３５】
フッ化水素はできる限り除去することが好ましいが、反応液当たり２．０重量％以下、好ましくは１．０重量％以下に除去する。フッ化水素が２．０重量％を越える反応液を、次工程の蒸留分離に付すと、得られる２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの純度と収率が低下するため、好ましくない。
【００３６】
本発明の次の工程は、フッ化水素を除去した反応液を蒸留して目的物である２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを分離する工程である。
【００３７】
２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製蒸留は減圧蒸留が好ましく、４．００ＫＰａ（３０トール）以下の圧力で、操作温度は低いほど望ましいが、１２５℃以下が望ましい。１２５℃を越えると、３−オキソアルキルカルボン酸エステルおよびそのフッ素化された誘導体は不安定であり熱分解する可能性がある。
【００３８】
蒸留精製工程によりフッ素化反応を早く停止することによる未反応の原料である３−オキソアルキルカルボン酸エステルの製品への混入が回避でき、また蒸留精製工程で分離し、回収された３−オキソアルキルカルボン酸エステルはフッ素化工程に戻し、原料として再利用することができる。
【００３９】
このようにして、高純度の２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルが効率的に製造できる。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。以下に、実施例、比較例に用いた化合物の名称とその略号を示す。
【００４１】
ＭＯＰ：３−オキソペンタン酸メチルエステル
ＭＦＯＰ：  ２−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル
２，５−ＤＦＯＰ：  ２，５−ジフルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル。
【００４２】
実施例１
１０リットルの温度計、攪拌器付きステンレス製反応容器に、ＭＯＰ５０００ｇを仕込み、窒素で１０％に希釈したフッ素ガスをバブリングさせながら反応した。反応温度を１０℃に保ちながら２０時間反応して反応を止め、反応液を得た。その一部を採り分析したところ、ＭＯＰが３．６ｗｔ％、ＭＦＯＰが４２．６ｗｔ％、２，５−ＤＦＯＰが２．１ｗｔ％含まれていた。２，５−ＤＦＯＰのＭＦＯＰに対するｍｏｌ比は０．０４であった。
【００４３】
得られたフッ素化反応液の内１ｋｇに１リットルの水および１リットルのクロロホルムを加え、室温で分液フラスコ中で振盪し、静置した。クロロホルム層を採り、新たに水を加えて同様な操作を繰り返し、３回の水洗を行った。
【００４４】
この水洗したクロロホルム層に少量の窒素をバブリングしながら約４０〜６０℃に加温し、次に、２６．７ＫＰａ（２００トール）まで減圧にして、クロロホルムを留去した。
【００４５】
次に、この缶液を用い、真空度を常圧から減圧度を２．６７ＫＰａ（２０トール）、缶温度を１０３℃として、さらに約４時間後に、減圧度を１．３３ＫＰａ（１０トール）、缶温度８７℃としてバッチ蒸留し、約１５時間後に終了した。これにより、低沸点物を主とする初留分、ＭＯＰを主とする留分、ＭＦＯＰを主とする主留分、高沸点物を主とする缶残との４留分に分離した。それぞれの留分液をガスクロマトグラフィーで分析して、ＭＦＯＰの濃度を調べた。
【００４６】
初留分は４９ｇであり、ＭＦＯＰが０．６ｗｔ％含まれていた。ＭＯＰを主とする留分は２６ｇであり、ＭＦＯＰが１２．４ｗｔ％含まれていた。ＭＦＯＰを主とする留分は３７３ｇであり、ＭＦＯＰが９７．７ｗｔ％含まれていた。一方、缶残は１０３ｇであり、ＭＦＯＰが１４．８ｗｔ％含まれていた。ＭＦＯＰの物質収支は９８ｗｔ％で、分解は殆ど認められなかった。
【００４７】
実施例２
実施例１と同様に、ＭＯＰ５０００ｇを仕込み、窒素で１０％に希釈したフッ素ガスをバブリングさせながら反応した。反応温度を５℃に保ちながら１２時間反応して反応を止め、反応液を得た。その一部を採り分析したところ、ＭＯＰが１４．６ｗｔ％、ＭＦＯＰが４３．１ｗｔ％、２，５−ＤＦＯＰが０．５ｗｔ％含まれていた。２，５−ＤＦＯＰのＭＦＯＰに対するｍｏｌ比は０．０１であった。
【００４８】
得られたフッ素化反応液の内１ｋｇに１リットルの水および１リットルのクロロホルムを加え、室温で分液フラスコ中で振盪し、静置した。クロロホルム層を採り、新たに水を加えて同様な操作を繰り返し、３回の水洗を行った。
【００４９】
この水洗したクロロホルム層に少量の窒素をバブリングしながら約４０〜６０℃に加温し、次に、２６．７ＫＰａ（２００トール）まで減圧にして、クロロホルムを留去した。
【００５０】
次に、この缶液を用い、真空度を常圧から減圧度を２．６７ＫＰａ（２０トール）、缶温度を１０３℃として、さらに約４時間後に、減圧度を１．３３ＫＰａ（１０トール）、缶温度８７℃としてバッチ蒸留し、約１６時間後に終了した。これにより、低沸点物を主とする初留分、ＭＯＰを主とする留分、ＭＦＯＰを主とする主留分、高沸点物を主とする缶残との４留分に分離した。それぞれの留分液をガスクロマトグラフィーで分析して、ＭＦＯＰの濃度を調べた。
【００５１】
初留分は５０ｇであり、ＭＦＯＰが０．６ｗｔ％含まれていた。ＭＯＰを主とする留分は９２ｇであり、ＭＦＯＰが３．５ｗｔ％含まれていた。ＭＦＯＰを主とする留分は４００ｇであり、ＭＦＯＰが９３．１ｗｔ％含まれていた。一方、缶残は４４ｇであり、ＭＦＯＰが２６．８ｗｔ％含まれていた。ＭＦＯＰの物質収支は９９ｗｔ％で、分解は殆ど認められなかった。
【００５２】
比較例１
実施例１と同様に、ＭＯＰ５０００ｇを仕込み、窒素で１０％に希釈したフッ素ガスをバブリングさせながら反応した。反応温度を１０℃に保ちながら２８時間反応して反応を止め、反応液を得た。その一部を採り分析したところ、ＭＯＰが０．４ｗｔ％、ＭＦＯＰが２９．０ｗｔ％、２，５−ＤＦＯＰが１０．１ｗｔ％含まれていた。２，５−ＤＦＯＰのＭＦＯＰに対するｍｏｌ比は０．３１であった。
【００５３】
得られたフッ素化反応液の内１ｋｇに１リットルの水および１リットルのクロロホルムを加え、室温で分液フラスコ中で振盪し、静置した。クロロホルム層を採り、新たに水を加えて同様な操作を繰り返し、３回の水洗を行った。
【００５４】
この水洗したクロロホルム層に少量の窒素をバブリングしながら約４０〜６０℃に加温し、次に、２６．７ＫＰａ（２００トール）まで減圧にして、クロロホルムを留去した。
【００５５】
次に、この缶液を用い、真空度を常圧から減圧度を２．６７ＫＰａ（２０トール）、缶温度を１０３℃として、さらに約４時間後に、減圧度を１．３３ＫＰａ（１０トール）、缶温度８７℃としてバッチ蒸留し、約１３時間後に終了した。これにより、低沸点物を主とする初留分、ＭＦＯＰを主とする主留分、高沸点物を主とする缶残との３留分に分離した。それぞれの留分液をガスクロマトグラフィーで分析して、ＭＦＯＰの濃度を調べた。
【００５６】
初留分は７１ｇであり、ＭＦＯＰが２．９ｗｔ％含まれていた。ＭＦＯＰを主とする留分は２１８ｇであり、ＭＦＯＰが９８．８ｗｔ％を含まれていた。一方、缶残は、２４８ｇでありＭＦＯＰが１５．１ｗｔ％含まれていた。ここまでの蒸留操作途中に釜液の着色、組成物の分解および重質分の生成が認められ、ＭＦＯＰの物質収支は８５ｗｔ％と減少した。
【００５７】
比較例２
実施例１と同様に、ＭＯＰ５０００ｇを仕込み、窒素で１０％に希釈したフッ素ガスをバブリングさせながら反応した。反応温度を０℃に保ちながら３２時間反応して反応を止め、反応液を得た。その一部を採り分析したところ、ＭＯＰが１．３ｗｔ％、ＭＦＯＰが３９．２ｗｔ％、２，５−ＤＦＯＰが６．０ｗｔ％含まれていた。２，５−ＤＦＯＰのＭＦＯＰに対するｍｏｌ比は０．１４であった。
【００５８】
得られたフッ素化反応液の内１ｋｇに１リットルの水および１リットルのクロロホルムを加え、室温で分液フラスコ中で振盪し、静置した。クロロホルム層を採り、新たに水を加えて同様な操作を繰り返し、３回の水洗を行った。
【００５９】
この水洗したクロロホルム層に少量の窒素をバブリングしながら約４０〜６０℃に加温し、次に、２６．７ＫＰａ（２００トール）まで減圧にして、クロロホルムを留去した。
【００６０】
次に、この缶液を用い、真空度を常圧から減圧度を２．６７ＫＰａ（２０トール）、缶温度を１０３℃として、さらに約４時間後に、減圧度を１．３３ＫＰａ（１０トール）、缶温度８７℃としてバッチ蒸留し、約１５時間後に終了した。これにより、低沸点物を主とする初留分、ＭＦＯＰを主とする主留分、高沸点物を主とする缶残との３留分に分離した。それぞれの留分液をガスクロマトグラフィーで分析して、ＭＦＯＰの濃度を調べた。
【００６１】
初留分は６９ｇであり、ＭＦＯＰが０．３ｗｔ％含まれていた。ＭＦＯＰを主とする留分は３１９ｇであり、ＭＦＯＰが９８．５ｗｔ％含まれていた。一方、缶残は１４０ｇであり、ＭＦＯＰが２３．１ｗｔ％含まれていた。ここまでの蒸留操作途中に釜液の着色、組成物の分解および重質分の生成が認められ、ＭＦＯＰの物質収支は９２ｗｔ％と減少した。
【００６２】
【発明の効果】
フッ素化された３−オキソアルキルカルボン酸エステルは、多くのフッ素化物を不純物として含み選択的に製造することが困難のため、従来、精製されることなく使用されてきた。しかし、本発明により、不純物の生成を制御でき、２−フルオロー３−オキソアルキルカルボン酸エステルを高選択的に純度良く製造できるようになった。このため、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを出発原料として誘導される有用な医薬品の品質を向上させ、しかも製造コストを低減することができ、その経済的効果は大きいものである。