(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）を有する化合物（ただし、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体及び薬学的に許容できる塩を包含する）
【化１】
0004611745.tif 000026
［式中、キナゾリン環の６又は７位のうち少なくとも１ヶ所は、基Ａによって置換されていなければならず、キナゾリン環上の残りの位置は、３個までのＲ２基によって場合により置換されていてもよく、
Ｒ１は、独立に、少なくとも１個のＲ６基によって置換され、３個までのＲ５基によって場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基であり、
Ｒ５は、シアノ、塩素、フッ素、臭素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ニトロ又はＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されており、
Ｒ７及びＲ１０は、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルを表すか、Ｒ７及びＲ１０は、それらが結合する原子と一緒に、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール環又は複素環を形成し、各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される３個までの基で場合により置換されており、
Ｒ８は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１〜５個の基で場合により置換されており、
Ｒ９は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されており、ｎは、０又は４であるか、Ｒ７及びＲ９は、それらが結合する原子と一緒に、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール環又は複素環を形成し、各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される３個までの基で場合により置換されており、
Ｒ１３は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し、Ｒ１３の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分の各々は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１〜５個の基で場合により置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０と同じであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３と同じであり、
Ａは、以下の式（ＩＩ）によって表され、
【化２】
0004611745.tif 000027
Ｔは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３と同じであり、Ｔは、１個又は複数のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、ヘテロ原子は、さらに置換又は酸化されていてもよく、ｍは、０〜１の整数であり、
Ｌは、窒素原子又はＣＲ４基であり、Ｒ４は、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３と同じであり、
Ｑは、ＣＲ３Ｒ１１Ｒ１２又はＮＲ１１Ｒ１２から選択され、Ｒ３は、上記で定義したＲ２と同じであり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３又はＳＯ２Ｒ１３を表し、各Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３と同じであり、ただし、（ｉ）ＱがＣＲ３Ｒ１１Ｒ１２である場合、Ｒ３、Ｒ１１又はＲ１２の中で１個以下の基は、ヘテロ原子を介してＣに同時に結合していてもよく、（ｉｉ）ＱがＣＲ３Ｒ１１Ｒ１２である場合、Ｒ３は、シアノ及びハロゲンではなく、（ｉｉｉ）ＱがＮＲ１１Ｒ１２である場合、Ｒ１１とＲ１２間の１個以下の基は、ヘテロ原子を介してＮに結合していてもよく、（ｉｖ）ＬがＣＲ４の場合、ＱはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｄは、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９又はＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９を表し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３と同じであり、ただし、ＬがＮの場合、（ｉ）Ｄは、水素であるか、Ｌが炭素原子又はＳ（Ｏ）ｉ基（ｉは、１〜２の整数である）に結合するように選択され、（ｉｉ）ｍ＝１の場合、Ｔは、Ｌが炭素原子又はＳ（Ｏ）ｊ基（ｊは、１〜２の整数である）に結合するように選択されるか、Ｑ及びＤは一緒になって、シアノグアニジン又はシアノアミジン基の一部である窒素原子の他に０〜３個のヘテロ原子を含み、ＮとＳ（Ｏ）ｋ（ｋは、１〜２の整数である）間の結合を除き任意の２個のヘテロ原子間で直接結合していない５〜１１員環を形成し、前記環の炭素原子は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及びＳＯ２Ｒ１３から選択される２個までの基で場合により置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３と同じであり、前記環の各窒素原子は、Ｒ４基で場合によりかつ独立に置換されていてもよく、Ｒ４は、上記で定義したＲ４と同じである］。
【請求項２】
ｌ＝１であり、Ｔは、６位でキナゾリン環と結合し、Ｔは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルを表し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１から５個の基で場合により置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＬはＮであり、Ｄは水素を表す請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、７位でキナゾリン環と結合している請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシを表す請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、下式からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【化３】
0004611745.tif 000028
【請求項７】
Ｒ２は、下式からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【化４】
0004611745.tif 000029
【請求項８】
Ｒ２は、下式からなる群から選択される請求項３に記載の化合物。
【化５】
0004611745.tif 000030
【請求項９】
前記化合物は、下記化合物、又は薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化６】
0004611745.tif 000031
【請求項１０】
前記化合物は、下記化合物、又は薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化７】
0004611745.tif 000032
【請求項１１】
前記化合物は、下記化合物、又は薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化８】
0004611745.tif 000033
【請求項１２】
前記化合物は、下記化合物、又は薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化９】
0004611745.tif 000034
【請求項１３】
前記化合物は、下記化合物、又は薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化１０】
0004611745.tif 000035
【請求項１４】
前記化合物は、下記化合物、又は薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化１１】
0004611745.tif 000036
【請求項１５】
前記化合物は、下記化合物、又は薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化１２】
0004611745.tif 000037
【請求項１６】
前記化合物は、下記化合物、又は薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化１３】
0004611745.tif 000038
【請求項１７】
前記化合物は、下記化合物、又は薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化１４】
0004611745.tif 000039
【請求項１８】
前記化合物は、下記化合物、又は薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化１５】
0004611745.tif 000040
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を含む、哺乳動物において過増殖性疾患を治療するための治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における癌及び炎症などの過増殖性疾患の治療に有用である一連のシアノグアニジンキナゾリン及びシアノアミジンキナゾリン誘導体に関する。また、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける過増殖性疾患の治療においてそのような化合物を使用する方法、及びそのような化合物を含有する薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｉ型受容体型チロシンキナーゼファミリーは、４種類の密接に関連する受容体、ＥＦＧＲ（ＥｒｂＢ１すなわちＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ）及びＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる。これらは、細胞外リガンド結合領域、及びｅｒｂＢ３を除いて、細胞内の触媒活性なチロシンキナーゼドメインを含む膜貫通型糖タンパク質受容体である。これらの受容体は、サイトゾルを介して細胞外シグナルを核に伝達する。細胞外シグナルは、ｅｒｂＢ２を除いて、ホモマー受容体とのリガンド結合によって伝達されるが、それらの高親和性可溶性リガンドはまだ確認されていない。リガンド結合後、Ｉ型受容体型チロシンキナーゼは、ホモ二量体化するかそれとも受容体サブファミリーの別のメンバーとヘテロ二量体化する。ＥｒｂＢ２は、ヘテロマー化（ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）によってこのプロセスに関与する。実際、ｅｒｂＢ２は、好ましいヘテロ二量体化パートナーであることが分かっている（Ｍｅｈｅｌｓｏｈｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００）。二量体化は、細胞内ドメインの自己リン酸化による活性化をもたらす。この自己リン酸は、他のタンパク質を動員し、細胞全体にシグナルを伝達するリン酸化カスケードにつながる。Ｉ型受容体型チロシンキナーゼファミリーは、ｒａｓ／ｒａｆ／ＭＥＫ／ＭＡＰＫ経路並びにＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を介してシグナルを伝達する。これらのシグナル伝達経路は、アポトーシスの阻害を介して細胞増殖と細胞生存の双方をもたらす。
【０００３】
諸研究により、癌におけるＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ２の役割が立証されている。頭頸部及び肺の扁平上皮癌は、高レベルのＥＧＦＲを発現する。また、恒常的に活性なＥＧＦＲが、神経膠腫、乳癌及び肺癌で見いだされている（Ｓａｌｏｍｏｎ他、Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ  １９９５、１９、１８３〜２３２−６／４／０２発注済）。ＥｒｂＢ２の過剰発現は、全乳癌の約３０％で起きる。それは、大腸、卵巣、膀胱、胃、食道、肺、子宮及び前立腺を含む他のヒト癌にも関与している。ＥｒｂＢ２の過剰発現は、転移を含むヒト癌における不良な予後、及び早期再発とも関連している（参考文献−Ｓｃｉｅｎｃｅからの２件のＳｌａｍｏｎの参考文献及びＫｌａｐｐｅｒの総説）。
【０００４】
Ｉ型チロシンキナーゼ受容体ファミリーは、抗癌研究の活動的な領域であった。ＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ２シグナル伝達経路のいくつかの阻害剤は、癌治療において臨床上の有効性を示している。抗ＥｒｂＢ２モノクローナル抗体のヒト化版であるハーセプチンは、１９９８年、米国で乳癌における使用が承認された。イレッサ及びタルセバは、２００２年に発売が予想されるＥＧＦＲの小分子阻害剤である。さらに、Ｉ型チロシンキナーゼ受容体シグナル伝達経路の妨害を標的とするいくつかの他の抗体及び小分子が、臨床及び前臨床開発中である（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ他）。
【０００５】
キナゾリンをベースとするＩ型受容体型チロシンキナーゼ阻害剤について記載しているいくつかの交付済み特許及び出願が現れており、それらには、参照により本明細書に組み込まれているＷＯ  ００／４４７２８、ＷＯ  ０１／９８２７７、ＷＯ  ９８／０２４３８、ＧＢ  ２  ３４５  ４８６  Ａ、ＷＯ  ９６／３３９８０、及びそれらに含まれる参考文献が含まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、過増殖性疾患の治療に有用である式Ｉのシアノグアニジン及びシアノアミジン置換４−アニリノキナゾリン、並びに薬学的に許容できるそれらの塩及びプロドラッグを提供する。具体的に、本発明は、ＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２阻害剤としての機能を果たす式Ｉの化合物に関する。式Ｉの化合物を含有する製剤及びそれらを必要とする患者を治療するために化合物を使用する方法も提供する。さらに、式Ｉの阻害性化合物を調製する方法について記載する。
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物について言及しており、
【化１】
0004611745.tif 000002
式中、キナゾリン環の６又は７位のうち少なくとも１ヶ所は、基Ａによって置換されていなければならず、キナゾリン環上の残りの位置は、３個までのＲ２基によって場合により置換されていてもよく、
Ｘは、Ｎ、ＣＨ又はＣ−ＣＮ基であり、
Ｒ１は、独立に、少なくとも１個のＲ６基によって置換され、３個までのＲ５基によって場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基であり、
Ｒ５は、シアノ、塩素、フッ素、臭素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ニトロ又はＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されており、
Ｒ７及びＲ１０は、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルを表すか、Ｒ７及びＲ１０は、それらが結合する原子と一緒に、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール環又は複素環を形成し、各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される３個までの基で場合により置換されており、
Ｒ８は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１〜５個の基で場合により置換されており、
Ｒ９は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されており、ｎは、０又は４であるか、Ｒ７及びＲ９は、それらが結合する原子と一緒に、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール環又は複素環を形成し、各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される３個までの基で場合により置換されており、
Ｒ１３は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し、Ｒ１３の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は各々、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１〜５個の基で場合により置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０と同じであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（ＯＣＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３と同じであり、
Ａは、以下の式（ＩＩ）によって表され、
【化２】
0004611745.tif 000003
式中、
Ｔは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３と同じであり、Ｔは、１個又は複数のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、ヘテロ原子は、さらに置換又は酸化されていてもよく、ｍは、０〜１の整数であり、
Ｌは、窒素原子又はＣＲ４基であり、Ｒ４は、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（ＯＣＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３と同じであり、
Ｑは、ＣＲ３Ｒ１１Ｒ１２又はＮＲ１１Ｒ１２から選択され、Ｒ３は、上記で定義したＲ２と同じであり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３又はＳＯ２Ｒ１３を表し、各Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３と同じであり、ただし、（ｉ）ＱがＣＲ３Ｒ１１Ｒ１２である場合、Ｒ３、Ｒ１１又はＲ１２の中で１個以下の基は、ヘテロ原子を介してＣに同時に結合していてもよく、（ｉｉ）ＱがＣＲ３Ｒ１１Ｒ１２である場合、Ｒ３は、シアノ及びハロゲンではなく、（ｉｉｉ）ＱがＮＲ１１Ｒ１２である場合、Ｒ１１とＲ１２間の１個以下の基は、ヘテロ原子を介してＮに結合していてもよく、（ｉｖ）ＬがＣＲ４の場合、ＱはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｄは、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９又はＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９を表し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される５個までの基で場合により置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３と同じであり、ただし、ＬがＮの場合、（ｉ）Ｄは、水素であるか、Ｌが炭素原子又はＳ（Ｏ）ｉ基（ｉは、１〜２の整数である）に結合するように選択され、（ｉｉ）ｍ＝１の場合、Ｔは、Ｌが炭素原子又はＳ（Ｏ）ｊ基（ｊは、１〜２の整数である）に結合するように選択されるか、Ｑ及びＤは一緒になって、シアノグアニジン又はシアノアミジン基の一部である窒素原子の他に０〜３個のヘテロ原子を含み、ＮとＳ（Ｏ）ｋ（ｋは、１〜２の整数である）間の結合を除き任意の２ヘテロ原子間で直接結合していない５〜１１員環を形成し、前記環の炭素原子は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、及び−ＳＯ２Ｒ１３から選択される２個までの基で場合により置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３は、上記で定義したＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３と同じであり、前記環の各窒素原子は、Ｒ４基で場合によりかつ独立に置換されていてもよく、Ｒ４は、上記で定義したＲ４と同じである。
【０００８】
Ｒ２の好ましい実施形態の例には、下式が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【化３】
0004611745.tif 000004
【０００９】
本発明の別の態様では、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む過増殖性疾患を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明によって包含される新規化合物は、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、及びプロドラッグを含む上記に示した一般式Ｉによって記述される化合物である。
【００１１】
別に明示的に定義されている場合を除き、本明細書を通して以下の用語定義を用いる。
【００１２】
本発明における「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」、「アルキル」及び「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチルなどの１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。好ましいアルキル基は、Ｃ１〜６アルキルである。より好ましいアルキル基は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００１３】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」、「低級アルケニル」及び「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、エテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキソ−５−エニルなどが含まれる。好ましいアルケニルは、３〜５個の炭素原子を有する低級アルケニルである。
【００１４】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」、「低級アルキニル」及び「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。好ましいアルキニルは、３〜５個の炭素原子を有するアルキニルである。
【００１５】
本発明における用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【００１６】
「アリール」は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシで場合により一置換、二置換、又は三置換されている単一の環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、又は少なくとも１つは芳香族である複数の縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環式基を意味する。
【００１７】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、又はイオウから選択される少なくとも１個及び４個までのヘテロ原子を含む５〜１０個の原子の縮合環（少なくとも１個は芳香族である）を含む５、６、又は７員環の１個又は複数の芳香族環系を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。スピロ基もこの定義の範囲に含まれる。ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシで場合により一置換、二置換、又は三置換されている。
【００１８】
本明細書で使用する用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を指す。シクロアルキルは、単環式、又は多環式縮合系であってもよく、芳香環と縮合していてもよい。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。本明細書におけるシクロアルキル基は、非置換であるか、規定されているように、１個又は複数の置換可能な位置で様々な基により置換されている。例えば、そのようなシクロアルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００１９】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、又はイオウから選択される少なくとも１個及び４個までのヘテロ原子を含む４〜１０個の原子の縮合環を含むが、ただし、この基の環は、２個の隣接するＯ又はＳ原子を含まない５、６、又は７員環の１個又は複数の炭素環式環系を意味する。縮合系は、芳香族基と縮合した複素環であってもよい。好ましい複素環には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。スピロ基もこの定義の範囲に含まれる。上記で列挙した基に由来する前述の基は、可能であれば、Ｃ結合又はＮ結合であってもよい、例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）又はピロール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）又はイミダゾール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）基で置換されている複素環基の例は、１，１−ジオキソチオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、非置換であるか、規定されているように、１個又は複数の置換可能な位置で様々な基により置換されている。例えば、そのような複素環基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００２０】
用語「アリールアルキル」は、１個又は複数のアリール基（上記で定義した通り）で置換されているアルキル基（上記で定義した通り）を意味する。好ましいアラルキル基は、アリール−Ｃ１〜３アルキルである。例には、ベンジル、フェニルエチルなどが含まれる。
【００２１】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基（上記で定義した通り）で置換されているアルキル基（上記で定義した通り）を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は、５又は６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルである。例には、オキサゾールメチル、ピリジルエチルなどが含まれる。
【００２２】
用語「Ｍｅ」は、メチルを意味し、「Ｅｔ」は、エチルを意味し、「Ｂｕ」は、ブチルを意味し、「Ａｃ」は、アセチルを意味する。
【００２３】
本明細書で使用する語句「薬学的に許容できる塩」には、他に指示がない限り、式Ｉの化合物又は本明細書の実施例に従って製造される化合物中に存在する酸性及び塩基性基の塩が含まれる。塩基性の性質である式Ｉの化合物は、様々な無機及び有機酸と様々な塩を形成することができる。このような式１の塩基性化合物並びに実施例で調製される化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するのに使用することができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、及び吉草酸塩などの薬学的に許容できる陰イオンを含む塩を形成する酸である。本発明の単一化合物は、２個以上の酸性又は塩基性部分を含むことがあるため、本発明の化合物には、単一化合物の一、二又は三塩が含まれる。
【００２４】
本明細書で使用する語句「薬学的に許容できる塩」には、他に指示がない限り、式１の化合物中に存在する酸性及び塩基性基の塩が含まれる。塩基性の性質である式Ｉの化合物は、様々な無機及び有機酸と様々な塩を形成することができる。このような式１の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するのに使用することができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード、及び吉草酸塩などの薬学的に許容できる陰イオンを含む塩を形成する酸である。本発明の単一化合物は、２個以上の酸性又は塩基性部分を含むことがあるため、本発明の化合物には、単一化合物の一、二又は三塩が含まれる。
【００２５】
酸性の性質である本発明の化合物は、様々な薬学的に許容できる陽イオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例には、本発明の化合物のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。
【００２６】
式Ｉの特定の化合物は、不斉中心を有するため、様々な鏡像異性体で存在することがある。式Ｉの化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内にあると見なされる。式Ｉの化合物に関して、本発明には、ラセミ化合物、１種又は複数の鏡像異性体、１種又は複数のジアステレオマー体、又はそれらの混合物の使用が含まれる。式Ｉの化合物は、互変異性体として存在することもある。本発明は、そのような互変異性体すべて及びそれらの混合物の使用に関する。
【００２７】
本発明には、天然に通常見いだされる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子によって１個又は複数個の原子が置き換えられているという事実を別にすれば式Ｉに列挙された化合物と同一である同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられている化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ及び炭素１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、それらを調製する容易さ及び検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏにおける半減期の増加又は所要投与量の低下によるある種の治療上の利点を与えることができ、ある環境では好ましいことがある。本発明の式Ｉの同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、以下のスキーム及び／又は実施例及び製剤において開示されている手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【００２８】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する薬剤組成物及びそれらを投与することにより増殖性障害、又は異常な細胞成長を治療する方法も包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とのアミド又はエステル結合を介して共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、３文字記号によって一般に命名される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれるが、これらに限定されることはなく、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含まれる。別のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５に概説されているように、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むが、これらに限定されない基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルのように含まれる。アシル基が、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがそれらに限定されない基で場合により置換されているアルキルエステルである場合、又はアシル基が、上述のアミノ酸エステルである場合の（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記載されている。遊離アミンも、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄｅ）として誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがそれらに限定されない基を組み入れることができる。
【００２９】
ある構造に結合している置換基を定義するために２個以上の基を連続して使用する場合には、最初に挙げた基は、末端にあると見なされ、最後に挙げた基が、当該構造に結合していると見なされることを理解されたい。したがって、例えば、基アリールアルキルは、アルキル基によって当該構造に結合している。
【００３０】
本発明の化合物は、様々なタイプの癌、例えば、大腸、卵巣、膀胱、胃、肺、子宮、及び前立腺の癌などの過増殖性疾患を治療するため哺乳動物に単独又は組合せで投与される。化合物は、任意の許容できる経路、例えば、静脈内、経口、筋肉内を介し、坐剤などを介し投与することができる。化合物は、経口用剤型、例えば、錠剤、カプセル剤、液体懸濁剤などとして、坐剤として製剤化することができるか、例えば、注射用の液体として調製することができる。当業者は、治療すべき具体的な過増殖性疾患の治療に適している経路及び用量を選択することができる。
【００３１】
以下の実施例は、本発明の実施形態を例示することを意図しており、決して明細書又は特許請求の範囲を限定することを意図していない。
【実施例１】
【００３２】
【化４】
0004611745.tif 000005
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”、Ｎ”−ジメチルグアニジン
【００３３】
ステップＡ：６−ヨード−４−キナゾリノン。
２−アミノ−５−ヨード安息香酸（１４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びホルムアミジン酢酸塩（６．７５ｇ、６５ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を２０時間還流した。０℃まで冷却した後、固体生成物を濾過によって集めた。真空中でさらに乾燥すると、灰色の固体として６−ヨード−４−キナゾリノン（１１ｇ、８１％）が得られた。
【００３４】
ステップＢ：４−クロロ−６−ヨードキナゾリン。
氷水浴中で冷却し、撹拌した無水ジメチルホルアミド（ＤＭＦ）（３．２０ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（５．２ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍｌ）溶液を窒素中で滴加する。添加中に白色の沈殿が生成する。添加終了後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で５分間撹拌する。窒素気流中でスクープラ（ｓｃｏｏｐｕｌａ）により６−ヨード−キナゾリン−４−オール（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を直ちに加熱還流する。加熱を４．５時間続け、続いて室温まで冷却する。反応混合物を過剰の氷水混合物（約３００ｍｌ）に注加し、ＤＣＭ（約５００ｍｌ）で抽出する。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）でさらに抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、黄褐色の固体として望ましい生成物５．２ｇ（９９％）が得られる。
【００３５】
ステップＣ：２−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン。
水素化ナトリウム（６０％油中分散液、１．４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁し、得られる混合物を氷：水で冷却する。上記の懸濁液に、（３−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．９０ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加する。次に、冷たい反応混合物に、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（４．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を２０分かけて滴加する。添加が終了したら、冷浴を取り去り、反応混合物をもう４時間撹拌する。反応混合物を氷：水３００ｍｌに注加する。得られる固体を吸引濾過により単離し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、風乾すると、黄色の粉末としてきれいな望ましい材料５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ、８３％）が得られる。
【００３６】
ステップＤ：３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン。
２−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン（４．０８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁し、５％Ｐｔ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ型、Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５ｇ）で処理する。風船からの水素ガスをフラスコに流し、薄層クロマトグラフィーによって反応が完結したと判断されるまで（約２時間）、反応混合物を水素雰囲気中で撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅプラグで濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をＤＣＭに再溶解し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮すると、望ましい生成物３．１ｇ（１２ｍｍｏｌ、８３％）が得られる。
【００３７】
ステップＥ：［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩。
３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（３．２８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ：ｔ−ＢｕＯＨの１：１混合物（５６ｍｌ）に溶かす。反応混合物を１９時間還流する。半融ガラスによる吸引濾過により生成物を単離し、過剰のＤＣＭで洗浄し、風乾すると、きれいな望ましい材料３．８ｇ（７．０ｍｍｏｌ、５８％）が得られる。
【００３８】
ステップＦ：（３−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
プロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７８ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン塩酸塩（３．１１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（１．７７ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）混合物を室温で５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、水性ＮＨ４Ｃｌ及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、淡黄色の固体として粗生成物（３．０７ｇ、１００％）が得られ、次いで、さらに精製することなく使用した。
【００３９】
ステップＧ：［６−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミン。
（３−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３ｍＬ）を滴加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及び水性飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。相を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、黄色の油として粗生成物（１．６４８ｇ、１０１％）が得られた。
【００４０】
ステップＨ：１−（３−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−フェニル−Ｎ−シアノ−イソ尿素。
［６−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミン（５２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、シアノカルボンイミド酸ジフェニル（３１５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）混合物を室温で１５時間撹拌した。濃縮後、粗製の白色残渣（８４０ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。
【００４１】
ステップＩ：Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”、Ｎ”−ジメチルグアニジン。
粗製の１−（３−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−フェニル−Ｎ−シアノ−イソ尿素（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．２５ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）のイソプロパノール（３ｍＬ）混合物を、封管中で８５℃まで加熱した。３時間後、反応物を室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。次いで、ＦＣＣにより残渣を精製すると、淡黄色の固体として最終生成物（３５ｍｇ、４７％）が得られた。
0004611745.tif 000006
【実施例２】
【００４２】
【化５】
0004611745.tif 000007
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−３−（２−ヒドロキシ−エチル）グアニジン
【００４３】
粗製の１−（３−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−フェニル−Ｎ−シアノ−イソ尿素（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップＨから）、２−ヒドロキシエチルアミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍＬ）混合物を、封管中で８５℃まで加熱した。３時間後、反応物を室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。次いで、ＦＣＣにより残渣を精製すると、淡黄色の固体として最終生成物（２５ｍｇ、３８％）が得られた。
0004611745.tif 000008
【実施例３】
【００４４】
【化６】
0004611745.tif 000009
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）グアニジン
【００４５】
ステップＡ：２−メチル−５−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン。
添加漏斗を備えた５００ｍＬフラスコに０℃で、ＮａＨ（８．２６ｇ、９５％、３２７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を１０分間撹拌した。次いで、添加漏斗に６−メチル−ピリジン−３−オール（３０．２ｇ、２７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を装入し、添加漏斗中の溶液を４５分かけてフラスコに滴加した。添加が完了したら、反応混合物を０℃でもう３０分間撹拌した。次いで、添加漏斗に４−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼン（３９．１ｇ、２５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液を４５分かけてフラスコに滴加した。添加が終了したら冷浴を取り去り、反応混合物を室温で１５時間撹拌させた。暗赤色の溶液を０℃まで冷却し、反応混合物に水（１００ｍＬ）を注意深く加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、固体生成物を濾過によって精製し、冷水（５００ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を真空中で乾燥すると、生成物（４９．８ｇ、８１％）が得られた。
【００４６】
ステップＢ：３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン
２−メチル−５−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン（１１．５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（３００ｍｇ、１０重量％、湿った）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）混合物に水素を流した。次いで、水素の風船を反応混合物に付けた。反応物を２時間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、パッドをＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮すると、淡黄色の固体として粗生成物（８．８ｇ、８７％）が得られた。
【００４７】
ステップＣ：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン塩酸塩
３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（４．９６ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−ヨードキナゾリン６０４ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（６０ｍＬ）及びＤＣＥ（６０ｍＬ）混合物を６時間還流した。反応物を０℃まで冷却し、濾過により固体生成物（８．４４ｇ、７６％）を単離し、冷ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。
【００４８】
ステップＤ：（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
プロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６５ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）及び（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン塩酸塩（８．２ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（４．７８ｍＬ、３４．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）混合物を室温で５時間撹拌した。濃縮後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、水性ＮＨ４Ｃｌ及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、淡黄色の固体として粗生成物（７．８９ｇ、９８％）が得られ、次いで、さらに精製することなく使用した。
【００４９】
ステップＥ：［６−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン。
（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）懸濁液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及び水性飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。相を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、黄色の油として粗生成物（０．８５ｇ、８８％）が得られた。
【００５０】
ステップＦ：Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）グアニジン。
２−フェニル−Ｎ−シアノ−イソ尿素（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び［６−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）混合物を、封管中８５℃で加熱した。５時間後、反応物を室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。次いで、ＦＣＣにより残渣を精製すると、淡黄色の固体として最終生成物（１８ｍｇ、５１％）が得られた。
0004611745.tif 000010
【実施例４】
【００５１】
【化７】
0004611745.tif 000011
Ｎ−（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−フラン−２−イルメチル）−Ｎ’−シアノ−モルホリン−４−カルボキサミジン
【００５２】
ステップＡ：フラン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
フラン−２−イルメチルアミン（８．０ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１９．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶かし、室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、約４％のｔ−ＢｕＯＨ（１Ｈ  ＮＭＲ）を含有する黄色がかった固体として望ましい生成物１７．６ｇ（８５ｍｍｏｌ、９３％）が得られる。
【００５３】
ステップＢ：（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−フラン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩（０．９１３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップＥから）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かし、溶液を窒素中で脱気する。上記溶液を、加熱し（１１０℃）脱気したトリシクロヘキシルホスフィン（０．４７５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、二塩化パラジウム（１５．２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（０．５５２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、及びフラン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液に１０時間かけて加える。添加終了後、加熱を９時間続ける。反応混合物を冷却し、水で希釈してＥｔＯＡＣで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。１０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配溶離によるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、きれいな望ましい生成物０．４５０ｇ（０．７８ｍｍｏｌ、４６％）が得られる。
【００５４】
ステップＣ：［６−（５−アミノメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミン。
（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−フラン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２１８ｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍｌ）を滴加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を窒素気流中で除去し、残渣に、飽和炭酸カリウム水溶液及びＤＣＭを連続して加える。得られる混合物を、５％ＴＨＦを含有するＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、きれいな望ましい生成物１７．６ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ、９８％）が得られる。
【００５５】
ステップＤ：１−（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−フラン−２−イルメチル）−２−フェニル−Ｎ−シアノイソ尿素
［６−（５−アミノメチル−フラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミン（１４８ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及びシアノカルボンイミド酸ジフェニル（８３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を、１：２ＴＨＦ：ｉ−ＰｒＯＨ混合物（９ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気中で一夜室温で撹拌する。得られる懸濁液を、精製することなく次の反応ステップで使用する。
【００５６】
ステップＥ：Ｎ−（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−フラン−２−イルメチル）−Ｎ’−シアノ−モルホリン−４−カルボキサミジン。
ステップＨからの粗生成物懸濁液の３分の１にモルホリン（０．０３ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封反応バイアル中で８０〜９０℃において２時間加熱する。反応混合物を冷却し、モルホリン（０．０５ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、加熱（８０〜９０℃）を１時間続ける。反応混合物の濃縮と、続く１：３：９６のＥｔ３Ｎ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶離液によるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、きれいな望ましい生成物９．８ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ、ステップＩ及びＪで収率１５％）が得られる。
0004611745.tif 000012
【実施例５】
【００５７】
【化８】
0004611745.tif 000013
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（４−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−チアゾール−２−イルメチル）グアニジン
【００５８】
ステップＡ：（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−メタノール（Ｎｉｃｏｌａｏｕ他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、７（１９９９）、６６５〜６９７からの改良手順）
２，４−ジブロモチアゾール（４．３１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１７０ｍｌ）に溶かし、溶液を−７８℃まで（ドライアイス−アセトン浴）冷却する。反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１３ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）を滴加し、得られる溶液を同温度で３０分間撹拌する。次いで、無水ＤＭＦ（ｍｌ、ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、−７８℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を２時間かけて室温まで温める。ヘキサン（３００ｍｌ）を加え、得られる混合物を短いシリカケーキに通し、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離する。溶媒を蒸発させると、粗製のアルデヒドが得られ、それを次のステップに直接使用する。
【００５９】
上記アルデヒドのＭｅＯＨ（８０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ｇ、ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で何時間も撹拌する。ヘキサン（３００ｍｌ）を加え、混合物を短いシリカケーキに通し、ＥｔＯＡｃで溶離する。溶離液としての２０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製のアルコールをさらに精製すると、純粋な望ましい生成物ｇ（ｍｍｏｌ、％）が得られる。
【００６０】
ステップＢ：２−アジドメチル−４−ブロモ−チアゾール。
ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−メタノール（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中室温において、塩化トリフルオロメタンスルホニル（０．６１ｍｌ、１当量）、及びＥｔ３Ｎ（０．８ｍｌ、１当量）で処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌後、アジ化ナトリウム（１．１１ｇ、３当量）を加え、続いて同温度で一夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ及びジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それを精製することなく次のステップに使用する。
【００６１】
ステップＣ：（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−メチルアミン
ステップＥからの粗製２−アジドメチル−４−ブロモ−チアゾールを１：３：２のＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物に溶かし、ＰｔＯ２（湿った、約６０ｍｇ）で処理する。風船からの水素を反応フラスコに流し、水素雰囲気中の撹拌を３時間続ける。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、ＤＣＭ及びジエチルエーテルで希釈して乾燥する（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ溶離液による、Ｅｔ３Ｎの１％ＥｔＯＡｃ溶液で前処理したシリカのクロマトグラフィーにより、きれいな望ましい生成物７１０ｍｇ（３．６８ｍｍｏｌ、６５％）が得られる。
【００６２】
ステップＤ：（４−ブロモ−チアゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−メチルアミン（７０５．３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（８９８ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で４時間撹拌する。０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な望ましい生成物７７０ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ、７２％）が得られる。
【００６３】
ステップＥ：（４−トリメチルスタンニル−チアゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−ブロモ−チアゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中室温において、無水トルエン（１６ｍｌ）に溶かしたＰｄ（ＰＰｈ３）４（８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に加える。ヘキサメチル二スズ（５．０ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られる混合物を窒素中で脱気する。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、Ｅｔ３Ｎの１％ヘキサン溶液で前処理したシリカカラムに直接ロードする。０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによる溶離で粗生成物が得られ、それを０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶離でシリカのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製すると、きれいな望ましい生成物３５７．７ｍｇ（０．９５０ｍｍｏｌ、６０％）が得られる。
【００６４】
ステップＦ：（４−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝−チアゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−トリメチルスタンニル−チアゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９１ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）及び［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩（０．２５１ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップＣから）を窒素雰囲気中、無水ＤＭＦに溶かす。Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基（０．４４ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を室温で反応混合物に加える。反応混合物を脱気し、一夜１００℃で加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで徹底的に抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。溶離液としてのＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨによるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、きれいな望ましい生成物８１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、２８％）が得られる。
【００６５】
ステップＧ：［６−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン
（４−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝−チアゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）に溶かした濃塩酸（０．５ｍｌ）で処理する。反応の進行は、ＬＣ／ＭＳにより追跡する。反応が終了したら飽和炭酸カリウム水溶液を加え、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで徹底的に抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、きれいな望ましい生成物４５ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ、６８％）が得られる。
【００６６】
ステップＨ：１−（４−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝−チアゾール−２−イルメチル）−２−フェニル−Ｎ−シアノイソ尿素
［６−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を１：２ｉ−ＰｒＯＨ：ＴＨＦ混合物（６ｍｌ）に溶かす。シアノカルボンイミド酸ジフェニル（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中、室温で一夜撹拌する。反応を完結させるため、シアノカルボンイミド酸ジフェニル（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温でもう４時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、溶離液としてのＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃによるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。純粋な望ましい生成物の収量は、４２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、７４％）である。
【００６７】
ステップＩ：Ｎ−シアノ−Ｎ’−（４−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−チアゾール−２−イルメチル）グアニジン
１−（４−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−チアゾール−２−イルメチル）−２−フェニル−Ｎ−シアノイソ尿素（８．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ｉ−ＰｒＯＨの１：１混合物（２ｍｌ）に溶かし、アンモニアの２．０Ｍ  ＭｅＯＨ溶液（０．１ｍｌ）で処理する。反応混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完結するまで、密封した反応バイアル中、８０Ｃで加熱する。溶離液としてのＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃによるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な望ましい生成物５．７ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ、７９％）が得られる。
0004611745.tif 000014
【実施例６】
【００６８】
【化９】
0004611745.tif 000015
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ｝−プロピル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ”−メチルグアニジン
【００６９】
ステップＡ：２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピリジン
水素化ナトリウム（９５％、０．９３５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、得られる混合物を氷水で冷却する。上記の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かしたピリジン−２−イル−メタノール（３．４２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加する。次に、冷たい反応混合物に２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を２０分かけて滴加する。添加が終了したら、冷浴を取り去り、反応混合物をもう３６時間撹拌する。反応混合物に水（８０ｍＬ）をゆっくり加えると、黄色の沈殿が生じた。得られる固体を吸引濾過により単離し、水（８０ｍｌ）で洗浄し、風乾すると、黄色の粉末としてきれいな望ましい材料７．５２ｇ（２８．５ｍｍｏｌ、１００％）が得られる。
【００７０】
ステップＢ：３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン
２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピリジン（２．４ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に懸濁し、５％Ｐｔ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ型、Ａｌｄｒｉｃｈ、０．８ｇ）で処理する。風船からの水素ガスをフラスコに流し、ＴＬＣによって反応が完結するまで（約２時間）、反応混合物を水素雰囲気中で撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅプラグで濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をＤＣＭに再溶解し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮すると、望ましい生成物１．７ｇ（７．２３ｍｍｏｌ、８０％）が得られる。
【００７１】
ステップＣ：２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸
５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸（１８ｇ、８４．５１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０、７０、９２５）をＭｅＯＨ（１Ｌ）に懸濁し、ＰｔＯ２（１００ｍｇ）で処理する。水素ガスをフラスコに流し、反応混合物を水素雰囲気（４５ｐｓｉ（約３１０ｋＰａ））中で４時間撹拌する。反応混合物をセライトプラグで濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をＤＣＭに再溶解し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮すると、望ましい生成物１５．０６ｇ（８２．３ｍｍｏｌ、９７％）が得られる。
【００７２】
ステップＤ：７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジオール
２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸（８．１ｇ、４４．２６ｍｍｏｌ）及びトリアジン（５．３８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）混合物にピペリジン（３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を６時間、加熱して還流及び撹拌した。反応物を０℃まで冷却した。濾過により生成物を単離し、冷ＭｅＯＨで洗浄すると、望ましい生成物６．３７ｇ（３３．２ｍｍｏｌ、７５％）が得られた。
【００７３】
ステップＥ：酢酸４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルエステル
７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジオール（６．２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（１００ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）の混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷水（３００ｍＬ）に注加した。生成物を濾過によって単離し、水（２００ｍＬ）で洗浄して乾燥すると、望ましい生成物７．６１ｇ（３２．４ｍｍｏｌ、１００％）が得られた。
【００７４】
ステップＦ：酢酸４−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルエステル
氷水浴で冷却し、撹拌した無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（７．９ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）溶液を窒素中で滴加する。添加中に白色沈殿が生成する。添加終了後、冷浴を取り去り、反応混合物を室温で５分間撹拌する。酢酸４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルエステル（６．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を窒素気流中でスクープラにより少しずつ加え、混合物を直ちに加熱還流する。加熱を３時間続け、続いて、室温まで冷却する。反応混合物を過剰の氷：水混合物（１００ｍＬ）に注加し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出する。水層をさらにＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、黄褐色の固体として望ましい生成物５．６３ｇ（２２．３４ｍｍｏｌ、８０％）が得られる。
【００７５】
ステップＧ：４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−７−メトキシ−キナゾリン−６−オール
３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン（３．９ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸４−クロロ−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルエステル（４．６２ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ：ｔ−ＢｕＯＨの１：１混合物（５０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を１９時間還流し、次いで室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。次いで、粗製残渣をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に懸濁し、ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ、３０％水溶液）を混合物に加えた。室温で１５時間撹拌する。反応物を１００℃まで加熱し、１時間撹拌した。０℃まで冷却し、生成物を濾過により単離し、冷ＭｅＯＨで洗浄すると、望ましい生成物５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ、２ステップで６７％）が得られた。
【００７６】
ステップＨ：（３−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−７−メトキシ−キナゾリン−６−オール（１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（５ｍｇ）及び４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物に、室温でＣｓＯＨ一水和物（０．４５２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌する。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄して濃縮した。ＦＬＣ（１０：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、望ましい生成物（１．０２ｇ、７３．７％）が得られた。
【００７７】
ステップＩ：［６−（３−アミノ−プロポキシ）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アミン
（３−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）懸濁液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。１時間撹拌し、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、有機層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、望ましい生成物０．７ｇ（９５％）が得られた。
【００７８】
ステップＪ：Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ｝−プロピル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ”−メチルグアニジン
前の実施例に記載されたのと同様の方法で、一級アミンを対応するＮ−シアノグアニジンへ官能基化した。
0004611745.tif 000016
【実施例７】
【００７９】
【化１０】
0004611745.tif 000017
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ｝−プロピル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”，Ｎ”−ジメチルグアニジン
【００８０】
Ｎ’−（３−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ｝−プロピル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−シアノグアニジンと同様にして調製した。
0004611745.tif 000018
【実施例８】
【００８１】
【化１１】
0004611745.tif 000019
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ｝−プロピル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−メチルグアニジン
【００８２】
実施例６のステップＧで３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミンの代わりに３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミンを使用した以外は、Ｎ’−（３−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ｝−プロピル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−シアノグアニジンと同様にして調製した。
0004611745.tif 000020
【実施例９】
【００８３】
【化１２】
0004611745.tif 000021
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−モルホリン−４−カルボキサミジン
【００８４】
ステップＡ：１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＷＯ  ９９／３５１４６、ｐ．６１からの改良手順に従った。５−ニトロインダゾール（３．９１５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、窒素中、乾燥ＤＭＦ４１ｍｌに溶かした炭酸カリウム（３．６５ｇ、１．１当量）、及び臭化３−フルオロベンジル（５ｇ、１．１当量）で処理する。反応混合物を７５℃で４時間撹拌する。参考文献手順のように粗生成物（黄色の固体、５．５３６ｇ）を単離する。粗生成物にアセトン（２６ｍｌ）を加え、不溶性の固体を濾去する。濾過した溶液に水を滴加すると（１２ｍｌ）、油が生成する。混合物を冷凍庫中に−２０Ｃで１５分間保存すると、油は凝固し、室温まで温めても固体のままである。固体のクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により高Ｒｆ材料２．４９ｇ（１−Ｈ位置異性体、９．２ｍｍｏｌ、３８％）、低Ｒｆ材料０．７ｇ（２−Ｈ異性体、１１％）及び混合分画（０．７１ｇ、３％）が得られた。
【００８５】
ステップＢ：１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン
ＷＯ  ９９／３５１４６からの改良手順に従う。１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．４９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ４０ｍｌに懸濁し、Ｐｔ／Ｃ（５％、湿った、１５０ｍｇ）を加える。反応混合物を水素雰囲気中（風船）６０℃で撹拌及び加熱する。ほぼ４時間の反応で、ＬＣ／ＭＳは、相当量の生成物の生成を示す。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮する。収量：白色の固体２．０１ｇ（９０．８％）。
【００８６】
ステップＣ：［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩
実施例１、ステップＥからの一般手順に従う。４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（１．１８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（１．０９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）と混ぜ、ＤＣＥ（１０ｍｌ）とｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）の混合物を加える。混合物を９０℃（油浴温度）で８時間加熱する。５時間の加熱で、ＬＣ／ＭＳは、相当量の生成物を示す。収量は、１．３５ｇ（５６％）である。
【００８７】
ステップＤ：（３−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩（０．３３４ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）及びプロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３ｍｇ、１．１６当量）を、窒素中、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かしたｉ−Ｐｒ２ＮＨ（２当量）で処理する。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ、５．７ｍｏｌ％）及び固体ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。処理：ＴＨＦを減圧下で除去し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加える。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、望ましい純粋な生成物（２９３ｍｇ、８９％）が得られる。
【００８８】
ステップＥ：［６−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミン
（３−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に懸濁し、ＴＦＡ（６ｍｌ）を滴加する。反応物を室温で２時間撹拌する。溶媒を窒素気流中で除去し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３及び食塩水で処理し、乾燥し、濃縮すると、純粋な生成物（１９７．６ｍｇ、８６％）が得られる。
【００８９】
ステップＦ：１−（３−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−フェニル−３−シアノ−イソ尿素。
［６−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミン（２８０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を、ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物に溶かしたシアノカルボンイミド酸ジフェニル（１６３ｍｇ、１．０３１当量）で処理する。混合物を一夜撹拌し、濃縮乾固してシリカゲルのクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を行うと、純粋な望ましい生成物１８６．３ｍｇ（４９．６％）が得られる。
【００９０】
ステップＧ：Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−モルホリン−４−カルボキサミジン
ステップＦからの材料（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れ、１：１ＴＨＦ：ｉ−ＰｒＯＨ混合物２ｍｌに溶かす。モルホリン（０．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え、密封したバイアルを油浴中、８０℃で加熱する。８０℃における反応の進行をＬＣ／ＭＳにより追跡し、９０％変換に達した後（３時間）、反応を停止させる。粗製物のシリカのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、純粋な望ましい生成物（１．８ｍｇ、２０％）が得られる。
0004611745.tif 000022
【実施例１０】
【００９１】
【化１３】
0004611745.tif 000023
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−Ｎ”−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ”−メチルグアニジン
【００９２】
ステップＡ：（３−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
冷たい（氷−水浴）Ｒｅｄ−Ａｌ（０．５２ｍｌ、６５重量％トルエン溶液、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、出発材料アルキン（３５０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加える。０℃で２．５時間撹拌する。反応物を１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、蒸留水で希釈する。混合物をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで徹底的に抽出し、乾燥し、濃縮する。クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後の収量は、純粋な生成物２１５．４ｍｇ（６１％）である。
【００９３】
ステップＢ：［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミン
望ましい生成物は、実施例９、ステップＥに概説したものと類似した手順により得た。
【００９４】
ステップＣ：１−（３−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−フェニル−３−シアノ−イソ尿素
望ましい材料は、実施例９、ステップＦに概説したものと類似した手順により得た。
【００９５】
ステップＤ：Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−Ｎ”−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ”−メチルグアニジン
ステップＣからの材料（１０ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ）を１：１ＴＨＦ：ｉ−ＰｒＯＨ混合物２ｍｌに溶かし、ＭｅＨＮＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ１０当量で処理し、８０℃まで加熱した。反応をＬＣ／ＭＳによりモニターした。必要な場合には、５当量までのアミンをさらに加えて反応を進ませてもよい。変換が６０％を超えた場合に、バイアルを室温まで冷却することにより反応を停止させた（反応終了前には、通常８０〜９０％の変換に達する）。粗製物のシリカのクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡＣ）と、続く調製用ＴＬＣ（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）により、望ましい生成物３．２ｍｇ（３４％）が得られた。
0004611745.tif 000024
【実施例１１】
【００９６】
本発明の化合物がＥｒｂＢキナーゼ活性を変化させる程度は、タンパク質チロシンキナーゼ特異的なポリマー基質でコーティングされたマイクロタイタープレートを用いる以下の酵素免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を用いて測定することができる。リン酸化反応は、Ｍｇ＋＋、ＡＴＰ及びＥＧＦＲの存在下、ポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ４：１（ＰＧＴ）をコーティングしたマイクロタイタープレート上で行う。リン酸化されたポリマー基質は、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に結合したホスホチロシン特異的モノクローナル抗体で検出する。色素生産性基質（ＴＭＢ）の色は、分光光度法により定量する。
【００９７】
アッセイは、９６ウエルのマイクロタイタープレート（Ｉｍｍｕｎｌｏｎ４、Ｄｙｎｅｘから入手可能）中で行う。プレートを準備するため、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶かした０．２５ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓａｌｔ（Ｓｉｇｍａから入手可能、カタログ番号  Ｐ０２７５）１００μＬを各ウエルに加え、プレートを密封する。周囲温度で一夜インキュベートした後、このコーティング溶液を取り除き、ＰＢＳに溶かした０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａから入手可能、カタログ番号  Ｐ２２８７）３００μＬで３回、プレートを洗浄する。直ぐに使用しない場合には、コーティングしたマイクロタイタープレートを、各ウエル中のＰＢＳに溶かした０．１％Ｔｗｅｅｎ２０  １５０μＬと共に２〜８℃で保存することができる。
【００９８】
試験される化合物を、初期濃度１．０ｍＭでＤＭＳＯに溶かす。この初期濃度を、ＤＭＳＯで１：２５に希釈し、得られる溶液をさらに、ＤＭＳＯで１：５に８回、連続的に希釈する。初期濃度及び各希釈液１０μＬに、反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４（無色になるまで−約１０分間−ｐＨ１０で煮沸し、使用の前に冷却する）、ｐＨ７．３、０．２ミクロンのフィルタで濾過する）２４０μＬを加える。各化合物溶液（対照として反応緩衝液に溶かした４％ＤＭＳＯ）２５μＬを、反応緩衝液＋ＡＴＰ（反応緩衝液５ｍＬに１０ｍＭ  ＡＴＰ１５μＬを加えた）５０μＬ及び触媒量のバキュロウイルスＥｒｂＢ２を加えた反応緩衝液２５μＬと共に、個々のマイクロタイタープレートウエルに入れる。次いで、プレートをカバーし、室温で３０分間インキュベートした後、各ウエルからすべての液体を吸引する。ＰＢＳに溶かした０．１％Ｔｗｅｅｎ３００μＬで３回、プレートを洗浄する。残った洗浄液は、プレートを裏返し、ペーパータオルに吸い取ることにより除去する。
【００９９】
次いで、各ウエルに、３％ウシ血清アルブミン（プロテアーゼフリー、ＩｇＧフリー、Ｊａｃｋｓｏｎ  カタログ番号  ００１−０００−１６２）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０及び０．２μｇ／ｍＬ抗ホスホチロシン西洋わさびペルオキシダーゼ（Ｚｙｍｅｄ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．から入手可能、カタログ番号０３−７７２０）を含有するＰＢＳ１００μＬを加える。プレートをカバーし、室温で３０分間インキュベートした後、各ウエルからすべての液体を吸引する。ＰＢＳに溶かした０．１％Ｔｗｅｅｎ３００μＬで３回、プレートを洗浄する。残った洗浄液は、プレートを裏返し、ペーパータオルに吸い取ることにより除去する。次いで、各ウエルに、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質システム（ＫＰＬ  カタログ番号５０−７６−００）１００μＬを加え、室温で２５分間、プレートをインキュベートさせた後、各ウエルに１Ｍリン酸１００μＬを加えることにより反応を停止させる。プレートを軽く叩き、混合を確実にする。
【０１００】
反応を停止させてから約３０分以内に、マイクロタイタープレートリーダーを用いて各ウエルの４５０ｎｍにおける吸光度を測定する。化合物濃度に対して吸光度をプロットすることにより、用量反応曲線を作成する。当技術分野において知られている方法を用い、この曲線からＩＣ５０を算出する。
【０１０１】
このアッセイにより、以下の表１に示す本発明の選択化合物の以下のＩＣ５０値を測定した。
【０１０２】
【表１】
0004611745.tif 000025
【０１０３】
上記の教示を踏まえ、本発明の多くの修正形態及び変形形態が可能であることは明白である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載されている以外のことを実施することができると理解するべきであろう。