(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水分含量が３５〜５０重量％であり、Ｎ−ビニルアセトアミド系重合体を含有しないグリセリン含有ゲル中に、ポリエチレングリコールを除く炭素数３〜３０のグリコールに溶解したインドメタシンを、分散させてなるインドメタシン含有水溶性貼付剤用の膏体。
【請求項２】
ゲル中の炭素数３〜３０のグリコール量が２〜２０重量％である請求項１に記載の水溶性貼付剤用の膏体。
【請求項３】
ゲル中のグリセリン量が１０〜４０重量％である請求項１に記載の水溶性貼付剤用の膏体。
【請求項４】
ゲル中の炭素数３〜３０のグリコール量が２〜２０重量％であり、グリセリン量が１０〜４０重量％である請求項１に記載の水溶性貼付剤用の膏体。
【請求項５】
インドメタシンをポリエチレングリコールを除く炭素数３〜３０のグリコールに溶解させ、ついでこれを、水分含量が３５〜５０重量％であり、Ｎ−ビニルアセトアミド系重合体を含有しないグリセリン含有ゲル中に、分散させ、水溶性貼付剤用の膏体を得、これを支持体上に展延し、さらにプラスチックフィルムで被覆することを特徴とするインドメタシン含有水溶性貼付剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水溶性貼付剤中に配合したインドメタシンの保存安定性に優れた水溶性貼付剤およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、様々な消炎鎮痛剤が肩こりや筋肉疲労に伴う痛み、打撲、捻挫等に対する治療薬として用いられている。その中でも、非ステロイド性消炎鎮痛剤であるインドメタシンは、優れたプロスタグランジン合成抑制作用を有することから、経口剤にとどまらず経皮吸収型の外用製剤としても広く使用されている。
インドメタシンの外用製剤には保存安定性などを改良すべき点があり、特開平０５−２８６８５６号、特開平０５−２５５０８３号、特開平０５−２７１０７７号、特開平０５−２８６８５７号、特開平０８−１１３５３７号、特開平１０−１５８１６５号などにおいて、それらを改良すべき種々の試みがなされている。
しかしながら、インドメタシンの保存安定性は、経皮吸収との兼合いから、なお十分なものであるとはいえない。
また、インドメタシンの経皮吸収性を向上させるために、インドメタシンをクロタミトンに溶解させてから製剤中に配合している。しかし、溶解状態のインドメタシンは製剤中での保存安定性に欠ける。
従って、インドメタシンを安定に含有し、かつ経皮吸収も良好な水溶性貼付剤の開発が待たれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の課題を解決するもので、経皮吸収性を損なうことなく、インドメタシンを水溶性貼付剤中に長時間安定に保持させた製剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、インドメタシンを炭素数３〜３０のグリコールに溶解もしくは分散した後、これをグリセリン含有ゲル中に均一に分散させることによって、インドメタシンが安定化し、インドメタシンの経皮吸収性を損なうことなく、保存安定性が良好な水溶性貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、グリセリン含有ゲル中に、炭素数３〜３０のグリコールに溶解もしくは分散したインドメタシンを、分散させてなるインドメタシン水溶性貼付剤、ならびにインドメタシンを炭素数３〜３０のグリコールに溶解もしくは分散し、これをグリセリンを含有ゲル中に均一に分散させることを特徴とするインドメタシンを長時間安定に保持させた水溶性貼付剤の製造法に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明に係るインドメタシンを溶解もしくは分散させるために用いられる炭素数３〜３０のグリコールとしては、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、特にポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、プロピレングリコール、１，３ブチレングリコールが好ましい。
【０００７】
ゲル中の炭素数３〜３０のグリコールの配合量は２〜２０重量％であり、好ましくは２．５〜１５重量％である。すなわち、ゲル中に配合される炭素数３〜３０のグリコール量が２重量％未満では、炭素数３〜３０のグリコールに対するインドメタシンの溶解もしくは分散が不十分となり、ゲル中にインドメタシンを均一に分散させることが難しいために、インドメタシンを長時間安定的に水溶性貼付剤中に保持させることができない。また、ゲル中に配合される炭素数３〜３０のグリコール量が２０重量％を超えるとゲル粘度の低下による保形性悪化現象（支持体側からのゲルの抜け、およびべたつき現象）が見られ、水溶性貼付剤として成形することが困難である。
【０００８】
ゲル中のグリセリンの配合量は１０〜４０重量％であり、好ましくは１５〜３０重量％である。すなわち、ゲル中のグリセリンの配合量が１０重量％未満ではゲル作製過程において、水溶性高分子を均一にゲル内に分散することができずゲル中に、ままこが生じる。また、ゲル中のグリセリンの配合量が４０重量％より多くなると、ゲル表面に保持できなくなったグリセリンが浮き出し現象を起こし、貼付時にべとつきが生じるといった問題が発生する。
これらの炭素数３〜３０のグリコールとグリセリンを、特に上記の配合割合で組み合わせて用いることにより、ゲル流動性が高くなり、展延作業性に優れた、初期の粘着力が良好なインドメタシン水溶性貼付剤を作製できる。
ゲルを構成する成分については、特に制限はなく、例えば水溶性高分子、賦形剤、保湿剤、安定化剤、架橋剤などを配合させることができる。
【０００９】
水溶性高分子としては、例えばゼラチン、加水分解ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド共重合体などを単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。その配合量としては３〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％である。
【００１０】
賦形剤としては、例えばカオリン、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、酸化亜鉛などを単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。その配合量としては０．５〜１０重量％である。
保湿剤としては、例えばＤ−ソルビトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ピロリドンカルボン酸塩などを単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。その配合量としては５〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％である。
ゲル中の水の配合量は、３０〜６０重量％であり、好ましくは３５〜５０重量％である。
【００１１】
他の安定化剤としては、通常この種の製剤の安定化剤として用いられているもので、例えばエデト酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、酒石酸などを単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
架橋剤としては例えば、水酸化アルミニウム、アルミニウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸金属塩などの多価金属化合物などを単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
また、必要に応じて吸収促進剤、防腐剤、抗酸化剤、可塑剤、乳化剤、界面活性剤などを配合させることができる。
【００１２】
貼付剤の支持体としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタンなどの多孔体、発泡体、織布、不織布、さらにはフィルムまたはシートと多孔体、発泡体、織布、不織布とのラミネート品などを用いることができる。
膏体表面を被覆するプラスチックフィルムとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルまたはこれらをシリコーンで離型処理したものを用いることができる。
上記の成分で構成された貼付剤用膏体を支持体上に展延し、膏体表面をプラスチックフィルムで被覆することにより、本発明の水溶性貼付剤を作製することができる。
【００１３】
【実施例】
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００１４】
実施例１
ポリビニルアルコール２．２５ｇ、酒石酸１．２ｇ、濃グリセリン２０ｇ、カルメロースナトリウム３．０ｇ、ポリアクリル酸部分中和物５．０ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール液２０ｇ、カオリン３．０ｇ、エデト酸ナトリウム０．１ｇ、メタケイ酸アルミン酸金属塩０．０８ｇおよび精製水適量を均一に混合して含水ゲルを調製した。次にポリエチレングリコール２００  ４．５ｇにインドメタシン０．５ｇを溶解した後、先の調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体を不織布上に展延し、膏体表面をシリコン処理したポリエチレンテレフタレートで被覆することにより水溶性貼付剤を作製した。
【００１５】
実施例２
実施例１のポリエチレングリコール２００を等量のポリエチレングリコール４００に置き換えた以外は実施例１と同じ成分の貼付剤を作製した。
【００１６】
実施例３
実施例１のポリエチレングリコール２００を等量のポリエチレングリコール６００に置き換えた以外は実施例１と同じ成分の貼付剤を作製した。
【００１７】
実施例４
実施例１のポリエチレングリコール２００を等量のプロピレングリコールに置き換えた以外は実施例１と同じ成分の貼付剤を作製した。
【００１８】
実施例５
実施例１のポリエチレングリコール２００を等量の１，３ブチレングリコールに置き換えた以外は実施例１と同じ成分の貼付剤を作製した。
【００１９】
比較例１
実施例１のポリエチレングリコール２００を等量のクロタミトンに置き換えた以外は実施例１と同じ成分の貼付剤を作製した。
本発明の効果を明らかにするため以下の試験を行った。
【００２０】
試験例１
実施例１〜５と比較例１の貼付剤を５枚一袋としてアルミニウム袋に密封した後、４０℃と５０℃条件下に１ヶ月保存し、これらの各貼付剤中のインドメタシン含量を高速液体クロマトグラフィ(ＨＰＬＣ）により測定した。その結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
表１の結果より、インドメタシンを炭素数３〜３０のグリコールに溶解もしくは分散し、グリセリン含有ゲル中に均一に分散させた本発明の実施例１〜５の貼付剤は、上記条件下でも配合されているインドメタシンの経時的含量低下が抑制され、貼付剤中において安定であることが確認された。
【００２３】
試験例２
実施例３と比較例１を用いて、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。すなわち、雄性ウイスター系ラットの腹部摘出皮膚を真皮側をレセプター層側にして、３７℃の温水を外周部に循環させた縦型拡散セル（有効拡散面積１．７７ｃｍ2）に装着した。レセプター層にはリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いた。角質層側に各製剤を貼付し、経時的にサンプリングを行い、インドメタシンの累積皮膚透過量をＨＰＬＣにて測定した。その結果を図１に示す。
【００２４】
図１より、本発明の実施例３の貼付剤は、比較例１とほぼ同等のインドメタシン累積透過量であり、良好な経皮吸収性が証明された。
このことにより、本発明の水溶性貼付剤は、インドメタシン溶解型貼付剤と同等な経皮吸収性を備えていることがわかる。
【００２５】
製剤例
製剤例１
ポリアクリル酸５．４ｇ、ヒマシ油１．５ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール液１０ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム２．５ｇ、カルメロースナトリウム４．０ｇ、濃グリセリン１６．０ｇ、ポリビニルアルコール３．０ｇ、カオリン３．０ｇ、酸化チタン０．５ｇ、合成ヒドロタルサイト０．１２ｇ、エデト酸ナトリウム０．０５ｇおよび精製水適量を均一に混合して含水ゲルを調製した。次にプロピレングリコール３．０ｇ、ツイン２０  ０．２ｇにインドメタシン０．５ｇを分散した後、先の調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体を伸縮性不織布上に展延し、膏体表面をポリエチレンテレフタレートで被覆することにより水溶性貼付剤を作製した。
【００２６】
製剤例２
ゼラチン０．５ｇ、ポリビニルアルコール０．２ｇを５０℃に加温した精製水２．５ｇ中で溶解した。この溶解液とポリアクリル酸部分中和物５．０ｇ、カルメロースナトリウム３．５ｇ、濃グリセリン２５ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル０．５５ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール液２０ｇ、カオリン６．５ｇ、エデト酸ナトリウム０．０８ｇ、酒石酸１．８ｇおよび精製水適量を均一に混合して含水ゲルを調製した。次にプロピレングリコール８．０ｇ、ヒマシ油１．０ｇ、モノオレイン酸ソルビタン０．５ｇにインドメタシン０．５ｇを分散した後、先の調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体を不織布上に展延し、膏体表面をポリエチレンテレフタレートで被覆することにより水溶性貼付剤を作製した。
【００２７】
製剤例３
加水分解ゼラチン０．５ｇを精製水２．５ｇに溶解した。この溶解液とポリアクリル酸部分中和物３．０ｇ、ポリアクリル酸デンプン１．０ｇ、濃グリセリン１２．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸金属塩０．０５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．５ｇ、エデト酸ナトリウム０．０５ｇ、酒石酸１．２ｇおよび精製水適量を均一に混合して含水ゲルを調製した。次に１，３ブチレングルコール４．５ｇ、ｌ−メントール０．５ｇ、ツイン２０  ０．３ｇにインドメタシン０．５ｇを溶解分散した後、先の調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体を不織布上に展延し、膏体表面をポリエチレンテレフタレートで被覆することにより水溶性貼付剤を作製した。
【００２８】
製剤例４
ポリビニルアルコール３．１４ｇ、酒石酸１．２ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール液１４ｇ、カオリン３ｇ、濃グリセリン２３ｇ、カルメロースナトリウム３ｇ、ポリアクリル酸部分中和物５ｇ、 ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート０．０７ｇ、エデト酸ナトリウム０．１ｇ、ポリソルベート８０  ０．０８ｇおよび精製水適量を均一に混合して含水ゲルを調製した。次にポリエチレングリコール２００  ４．５ｇにインドメタシン０．５ｇ、パラオキシ安息香酸エステル０．１５ｇを溶解した後、先に調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体を伸縮性不織布上に展延し、膏体表面をポリプロピレンフィルムで被覆することにより貼付剤を作製した。
【００２９】
【発明の効果】
本発明により、インドメタシンを炭素数３〜３０のグリコールに溶解もしくは分散し、これをグリセリン含有ゲル中に均一に分散させることによって、インドメタシンを安定に保持させることができ、従来の溶解型のパップ剤に比べ、インドメタシンの経時安定性を著しく高めた水溶性貼付剤を提供することが可能となった。
さらに炭素数３〜３０のグリコールとグリセリンを組み合わせることにより、ゲル流動性が高くなり、展延作業性に優れた、初期の粘着力が良好な水溶性貼付剤を作製することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例３および比較例１のインドメタシン累積皮膚透過量の結果である。
【図１】
0004824156.tif 000003