(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004721495.tif 000025
〔式中、Ｒ1はＣ１−６アルキルを、Ｒ2はハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを、Ｒ3は水素原子または置換基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ4及びＲ5はそれぞれＣ１−６アルキルを、Ａ環はＣ１−６アルキルで更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環を、Ｒは水素原子又はアシル基を示す。〕で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1がＣ１−６アルキルで、Ｒ2がハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで、Ｒ3が水素原子または置換基を有していてもよいフェニル基で、Ｒ4及びＲ5がそれぞれＣ１−６アルキルで、Ａ環がＣ１−６アルキルで更に置換されていてもよい非芳香族５員含窒素複素環である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式
【化２】
0004721495.tif 000026
〔式中、Ｒ1はＣ１−６アルキルを、Ｒ2はハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを、Ｒ3は水素原子または置換基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ4及びＲ5はそれぞれＣ１−６アルキルを、Ａ環はＣ１−６アルキルで更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環を、Ｒは水素原子又はアシル基を示す。〕で表される化合物又はその塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
式
【化３】
0004721495.tif 000027
〔式中、Ｒ1はＣ１−６アルキルを、Ｒ2はハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを、Ｒ3は水素原子または置換基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ4及びＲ5はそれぞれＣ１−６アルキルを、Ａ環はＣ１−６アルキルで更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環を、Ｒは水素原子又はアシル基を示す。〕で表される化合物又はその塩を含有することを特徴とする過酸化脂質生成抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた過酸化脂質生成抑制作用を有する新規ジヒドロベンゾフラン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体内での活性酸素種の生成及びそれに伴う過酸化脂質の生成が、膜障害や酵素障害を介して生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになるにつれて、過酸化脂質生成抑制剤の医薬への応用が種々試みられるようになってきた。現在、医薬分野で用いられる過酸化脂質生成抑制剤としては、主としてビタミンＣ、ビタミンＥ及びβ−カロテン等の天然抗酸化物の誘導体及びフェノール誘導体が知られているが（福沢健治著、日本臨床４６巻、２２６９〜２２７６頁、１９８８年、及び Sies, H., Stahl, W., Sundquist, A. R., Ann. N. Acad. Sci., 669巻, 7-20, 1992年）、これらは作用が不十分であったり、副作用が認められる等、実用的に必ずしも満足できるものではない。
【０００３】
一方、フロ[3,2-f]インドール誘導体として、ＷＯ９７／３２８７１に、優れたメラトニン受容体親和性を有する式
【化１０】
0004721495.tif 000002
〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ2は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、ＸはＣＨＲ4、ＮＲ4、Ｏ又はＳ（Ｒ4は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、ＹはＣ、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＣＨ2を示す場合、ＹはＣ又はＣＨである）、
【化１１】
0004721495.tif 000003
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、及びｍは１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物又はその塩が、具体的な化合物として
【化１２】
0004721495.tif 000004
等が記載されている。
ＷＯ９３／２２３１７には、心疾患治療剤として有用であるとして式
【化１３】
0004721495.tif 000005
〔式中、Ａ環：フラン環、ジヒドロフラン環又はジオキソラン環を表す。
Ｒ1：ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルケニル基、ホルミル基、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、又は−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ10）−Ｒ9（ここで、Ｒ9：アミノ基又はアルキル基、Ｒ10：水素原子又はヒドロキシ基）を示す。
Ｒ2：同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アシル基又は水酸基を示す。
Ｒ3，Ｒ4：同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アシル基、カルバモイル基、シアノ基又はニトロ基を示す。
Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8：同一又は異なって水素原子又はアルキル基を示す。
-‐-‐：Ｒ5及びＲ8によって形成される二重結合が存在してもよいことを示す。〕で表されるキノリン誘導体又はその医学的に許容される塩が、具体的な化合物として
【化１４】
0004721495.tif 000006
が記載されている。
特開昭５４−１６３５９８には、抗菌作用を有するとして式
【化１５】
0004721495.tif 000007
〔式中、ＹはＯ又はＳを、Ｚは−ＣＨ2−又は−ＣＯ−を、Ｒ1は水素又は低級アルキル基を示す。〕で表される２，３−ジヒドロ又は２，３，１０，１１−テトラヒドロ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−フロ又はチエノ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボン酸誘導体又はその塩が、その合成中間体として
【化１６】
0004721495.tif 000008
〔式中、Ｒ3は低級アルキル基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物等が記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
優れた抗酸化作用に基づいた過酸化脂質生成抑制作用を有し、薬物動態に優れた過酸化脂質生成抑制剤（抗酸化剤）は、中枢神経系の疾患や障害（例えば虚血性の中枢神経障害（例、脳梗塞、脳出血、脳浮腫等）、中枢神経損傷（例、頭部外傷、脊髄損傷、むち打ち症等）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症等）、血管性痴呆（例、多発性梗塞性痴呆、ビンスワンガー病等）、躁鬱病、鬱病、精神分裂病、慢性疼痛、三叉神経痛、偏頭痛等）、循環器系の疾患や障害（例えば虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、動脈硬化、ＰＴＣＡ（percutaneous transluminal coronary angioplasty：経皮経管冠動脈形成術）後の動脈再狭窄、下部尿路の疾患や障害（例、排尿障害、尿失禁）等）、糖尿病性神経症等の予防治療に優れた効果を期待することができる。
しかしながら、現状では十分満足できるものが見い出されていないため、優れた過酸化脂質生成抑制作用を有し、医薬品として十分満足のできる化合物の開発が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、優れた過酸化脂質生成抑制作用を有する化合物につき種々検討した結果、ジヒドロベンゾフラン環の４位及び５位に含窒素非芳香族複素環が縮合していることに化学構造上の特徴を有する式
【化１７】
0004721495.tif 000009
〔式中、Ａ環は更に置換基を有していてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環を、Ｂ環は更に置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｃ環は更に置換基を有していてもよいジヒドロフラン環を、Ｒは水素原子又はアシル基を示す。但し、▲１▼Ａ環が式−(ＣＨ2)m−Ｎ(Ｒ”)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ’(式中、Ｒ’は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ”は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を、ｍは１ないし４の整数を示す)で表される基で置換された非芳香族５員含窒素複素環であるとき、Ｂ環は更に置換基を有するベンゼン環を、▲２▼Ａ環がオキソで置換された非芳香族６員含窒素複素環であるとき、Ｂ環は全置換されたベンゼン環を示す。〕で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する場合がある）を初めて合成し、これらの新規化合物が予想外にもその特異な化学構造に基づいて優れた過酸化脂質生成抑制作用を示すこと、更に化合物（Ｉ）を含む式
【化１８】
0004721495.tif 000010
〔式中、Ａa環は更に置換基を有していてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環を、Ｂa環は更に置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｃa環は更に置換基を有していてもよいジヒドロフラン環を、Ｒaは水素原子又はアシル基を示す。〕で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｉ'）と略記する場合がある）も優れた過酸化脂質生成抑制作用を有し、臨床上用いられる医薬品として優れた効果、性質を有することを見出し、これらに基づいて本発明を完成した。
【０００６】
即ち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）、
（２）Ａ環が置換基を有していてもよい炭化水素基で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環である前記（１）記載の化合物、
（３）Ａ環が置換基を有していてもよい低級アルキル基で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環である前記（１）記載の化合物、
（４）Ａ環が低級アルキル基で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環である前記（１）記載の化合物、
（５）Ａ環が低級アルキル基で更に置換されていてもよい非芳香族５員含窒素複素環である前記（１）記載の化合物、
（６）Ｂ環が全置換されたベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
（７）式
【化１９】
0004721495.tif 000011
〔式中、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、又は酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基を、他の記号は前記（１）記載と同意義を示す。但し、Ｒ4及びＲ5は両方が同時に水素原子を示さない。〕で表される化合物又はその塩である前記（１）記載の化合物、
（８）Ｒ4及びＲ5が同一又は異なってそれぞれ低級アルキル基又は低級アルコキシ基である前記（７）記載の化合物、
（９）Ｒ4及びＲ5がそれぞれ低級アルキル基である前記（７）記載の化合物、
（１０）式
【化２０】
0004721495.tif 000012
〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってそれぞれ水素原子、カルボキシル基又は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよいアミノ基を、他の記号は前記（６）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩である前記（１）記載の化合物、
（１１）Ｒ1が低級アルキル基で、Ｒ2がハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基で、Ｒ3が水素原子または置換基を有していてもよいフェニル基である前記（１０）記載の化合物、
（１２）Ｒ1が低級アルキル基で、Ｒ2がハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基で、Ｒ3が水素原子または置換基を有していてもよいフェニル基で、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ低級アルキル基で、Ａ環が低級アルキル基で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環である前記（１０）記載の化合物、
（１３）Ｒ1が低級アルキル基で、Ｒ2がハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基で、Ｒ3が水素原子または置換基を有していてもよいフェニル基で、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ低級アルキル基で、Ａ環が低級アルキル基で更に置換されていてもよい非芳香族５員含窒素複素環である前記（１０）記載の化合物、
（１４）1,6,7,8-テトラヒドロ-2,2,4,5-テトラメチル-1-(4-メチルフェニル)-2H-フロ[3,2-e]インドールまたはその塩である前記（１）記載の化合物、
（１５）1,6,7,8-テトラヒドロ-2,4,5-トリメチル-2-[(4-フェニルピペリジノ)メチル]-2H-フロ[3,2-e]インドールまたはその塩である前記（１）記載の化合物、
（１６）1,6,7,8-テトラヒドロ-2,4,5,7,7-ペンタメチル-2-[(4-フェニルピペリジノ)メチル]-2H-フロ[3,2-e]インドールまたはその塩である前記（１）記載の化合物、
（１７）N-(ジフェニルメチル)-1-[(1,6,7,8-テトラヒドロ-2,4,5,7,7-ペンタメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール-2-イル)メチル]-4-ピペリジンアミンまたはその塩である前記（１）記載の化合物、
（１８）化合物（Ｉ）のプロドラッグ、
（１９）式
【化２１】
0004721495.tif 000013
〔式中、Ｘは置換基を有していてもよいアリル基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩のＢ環上の置換基Ｘとヒドロキシ基を閉環することを特徴とする化合物（Ｉ）の製造法、
（２０）化合物（Ｉ）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする医薬組成物、
（２１）脳血管障害、頭部外傷又は神経変性疾患の予防治療剤である前記（２０）記載の組成物、
（２２）神経変性疾患がパーキンソン病又はアルツハイマー病である前記（２１）記載の組成物、
（２３）化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする排尿障害又は尿失禁の予防治療剤、
（２４）化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする経皮経管冠動脈形成後の再狭窄の予防治療剤、
（２５）化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする過酸化脂質生成抑制剤、
（２６）哺乳動物に対して化合物（Ｉ）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする脳血管障害、頭部外傷又は神経変性疾患の予防または治療方法、
（２７）哺乳動物に対して化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする排尿障害又は尿失禁の予防または治療方法、
（２８）哺乳動物に対して化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする経皮経管冠動脈形成後の再狭窄の予防または治療方法、
（２９）哺乳動物に対して化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする過酸化脂質の生成を抑制する方法、
（３０）脳血管障害、頭部外傷又は神経変性疾患の予防治療剤を製造するための化合物（Ｉ）又はそのプロドラッグの使用、
（３１）排尿障害又は尿失禁の予防治療剤を製造するための化合物（Ｉ'）又はその塩又はそのプロドラッグの使用、
（３２）経皮経管冠動脈形成後の再狭窄の予防治療剤を製造するための化合物（Ｉ'）又はその塩又はそのプロドラッグの使用、及び
（３３）過酸化脂質生成抑制剤を製造するための化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグの使用等に関する。
【０００７】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば鎖状又は環状炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等）等が挙げられる。このうち、以下のような炭素数１ないし１６個の鎖状又は環状炭化水素基等が好ましい。
（i）低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル等）、
（ii）低級アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等のＣ2-6アルケニル等）、
（iii）低級アルキニル（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等のＣ2-6アルキニル等）、
（iv）Ｃ3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、
（v）Ｃ6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等、好ましくはフェニル等）、
（vi）Ｃ7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２,２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等、好ましくはベンジル等）。
【０００８】
該「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」としては、例えば(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(2)ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、(3)低級アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等のＣ2-6アルケニル等）、(4)低級アルキニル（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等のＣ2-6アルキニル等）、(5)シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル等）、(6)アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ6-10アリール等）、(7)アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２,２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等のＣ7-11アラルキル等）、(8)ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ、(9)アリールオキシ（例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ等）、(10)低級アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルキル−カルボニル等）、(11)アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ6-10アリール−カルボニル）、(12)低級アルカノイルオキシ（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ等）、(13)アリールカルボニルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリール−カルボニルオキシ等）、(14)カルボキシル、(15)低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル等）、(16)カルバモイル、チオカルバモイル、(17)モノ−低級アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル等）、(18)ジ−低級アルキルカルバモイル（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル等）、(19)Ｃ6-10アリール−カルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、(20)アミジノ、(21)イミノ、(22)アミノ、(23)モノ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ等）、(24)ジ−低級アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ1-6アルキルアミノ等）、(25)アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ等）、(26)ヒドロキシ、(27)ニトロ、(28)シアノ、(29)メルカプト、(30)スルホ、(31)スルフィノ、(32)ホスホノ、(33)スルファモイル、(34)モノ−低級アルキルスルファモイル（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキ��スルファモイル等）、(35)ジ−低級アルキルスルファモイル（例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピルスルファモイル、ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル等）、(36)ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ、(37)アリールチオ（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ等）、(38)低級アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニル等）、(39)アリールスルフィニル（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリールスルフィニル等）、(40)低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル等）、(41)アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10アリールスルホニル等）、(42)置換基を有していてもよい複素環基、(43)オキソ等が挙げられる。置換基が(25)アルキレンジオキシである場合は、隣接する２個の炭素原子とともに環を形成することが望ましい。
「炭化水素基」の置換基としての「(2)ハロゲン化されていてもよい低級アルキル」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル等）等が挙げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等、好ましくはメチル等が挙げられる。
「炭化水素基」の置換基としての「(8)ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ等）等が挙げられ、具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「炭化水素基」の置換基としての「(36)ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい低級アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ1-6アルキルチオ）等が挙げられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
「炭化水素基」の置換基としての「(42)置換基を有していてもよい複素環基」としては、本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【０００９】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１又は２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、更に好ましくは１又は２個）含む芳香族複素環基、飽和若しくは不飽和の非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５又は６員の芳香族単環式複素環基及び、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル、１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル等の８ないし１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５又は６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環又は前記した５又は６員の芳香族単環式複素環基の同一又は異なった複素環２個が縮合した複素環）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５又は６員）の飽和若しくは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００１０】
該「複素環基」が有していてもよい「置換基」としては、例えば(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアミノ基、(3)置換基を有していてもよいアリール基、(4)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、(6)置換基を有していてもよいアルケニル基、(7)置換基を有していてもよいアルキニル基、(8)置換基を有していてもよいアミジノ基、(9)置換基を有していてもよいヒドロキシ基、(10)置換基を有していてもよいチオール基、(11)エステル化されていてもよいカルボキシル基、(12)置換基を有していてもよいカルバモイル基、(13)置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、(14)アシル基、(15)ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、(16)シアノ基、(17)ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
「複素環基」の置換基としての「(1)アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル等のＣ1-6アルキル等が挙げられる。「(1)アルキル基」の置換基としては、低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ1-6アルコキシ等）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ1-6アルキル等）、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミジノ及びアリール（例えば、フェニル等のＣ6-14アリール等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいアラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ等のＣ7-16アラルキルオキシ等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１又は２個置換していてもよい。
「複素環基」の置換基としての「(3)アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ6-14アリール基等が挙げられる。「(3)アリール基」の置換基としては、前記した「▲１▼アルキル基」の置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
「複素環基」の置換基としての「(4)シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ3-6シクロアルケニル基等が挙げられる。「(4)シクロアルケニル基」の置換基としては、前記した「(1)アルキル基」の置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
「複素環基」の置換基としての「(5)シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ3-7シクロアルキル基等が挙げられる。「(2)シクロアルキル基」の置換基としては、前記した「(1)アルキル基」の置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
「複素環基」の置換基としての「(6)アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ2-6アルケニル基等が挙げられる。「(6)アルケニル基」の置換基としては、前記した「(1)アルキル基」の置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
「複素環基」の置換基としての「(7)アルキニル基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ2-6アルキニル基が挙げられる。「(7)アルキニル基」の置換基としては、前記した「(1)アルキル基」の置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての「(2)アミノ基」、「(8)アミジノ基」、「(9)ヒドロキシ基」及び「(10)チオール基」における置換基としては、例えば低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、アシル基（Ｃ1-6アルカノイル（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル（例えばトリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）等が挙げられるが、これらの置換基は更にアリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等）及び複素環基等で置換されていてもよい。該「複素環基」としては、前記した「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のもの等が用いられる。また、置換基としての「(2)アミノ基」は、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル及び４位に低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のＣ7-10アラルキル基等）、アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等）等を有していてもよい１−ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５又は６員）の環状アミノ等が挙げられる。
「(11)エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては遊離のカルボキシル基の他、例えば低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
該「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等が挙げられる。
該「アリールオキシカルボニル基」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ7-12アリールオキシ−カルボニル基等が挙げられる。
該「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ7-10アラルキルオキシ−カルボニル基等が挙げられる。
「(12)置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルの他、Ｎ−モノ置換カルバモイル基及びＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基が挙げられる。
該「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」は窒素原子上に１個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）等が挙げられる。
「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ7-10アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ1-4アルキル基等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイル基としては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル及び４位に低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のＣ7-10アラルキル基等）、アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３ないし８員（好ましくは５又は６員）の環状アミノ−カルボニル等が挙げられる。
「複素環基」の置換基としての「(13)チオカルバモイル基」の置換基としては、前記した「(12)カルバモイル基」の置換基と同様のものが挙げられる。
「複素環基」の置換基としての「(17)アシル基」としては、本明細書中で用いられるアシル基と同様のものが挙げられる。
該「複素環基」は、前記の置換基をその環上の置換可能な位置に、１ないし４個、好ましくは１又は２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は同一又は異なっていてもよい。
「複素環基」の置換基としての「(2)置換基を有していてもよいアミノ基」としては、本明細書で用いられる用語「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
【００１１】
本明細書で用いられる用語「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい環状アミノ基等が挙げられる。
該「置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基」として具体的には、例えばモノ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ等）、ジ−低級アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ1-6アルキルアミノ等）等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「環状アミノ基」としては、例えば炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ等）等が挙げられる。
該「アミノ基」の置換基としては、置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。置換基が２個の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
該「環状アミノ基」の「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。該「環状アミノ基」は、前記の置換基を、環状アミノ基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１２】
本明細書中で用いられる用語「アシル基」としては、例えばカルボン酸又はスルホン酸から誘導されるアシル等が挙げられる。
具体的には、ホルミル、低級アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルキル−カルボニル等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ6-10アリール−カルボニル等）、アラルキルカルボニル（例えば、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、ナフチルメチルカルボニル等のＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル−カルボニル等）、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル等）、低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル等）、低級（Ｃ1-6）アルキルを有していてもよいＣ6-10アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、トシル等）、アラルキルスルホニル（例えば、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル、ナフチルメチルスルホニル等のＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルスルホニル等）等が挙げられる。これらの基は更に１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい。
【００１３】
上記式中、Ａ環は更に置換基を有していてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環を示す。
Ａ環で示される「非芳香族５ないし７員含窒素複素環」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含む非芳香族５ないし７員（好ましくは５又は６員）含窒素複素環等が挙げられ、具体例としては、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１,２−ジヒドロピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロピリジン、２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン等が挙げられる。
「非芳香族５ないし７員含窒素複素環」が更に有していてもよい置換基としては、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ等）、低級アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルキル−カルボニル等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ6-10アリール−カルボニル）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリール−カルボニルオキシ等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル等）、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル等）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル等）、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ1-6アルキルアミノ等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル等）、ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピルスルファモイル、ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニル等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリールスルフィニル等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10アリールスルホニル等）等が挙げられる。置換基がアルキレンジオキシ基である場合は、隣接する２個の炭素原子とともに環を形成することが望ましい。
Ａ環で示される「非芳香族５ないし７員含窒素複素環」は、例えば前記の置換基をその環上の置換可能な位置に、１ないし４個、好ましくは１又は２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は同一又は異なっていてもよい。
Ａ環としては、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基（好ましくは置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基）で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環等が好ましく、低級アルキル基（好ましくはメチル等のＣ1-6アルキル基等）で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環等が更に好ましく、非芳香族５員含窒素複素環等が特に好ましい。
【００１４】
上記式中、Ｂ環は更に置換基を有するベンゼン環を示す。
「ベンゼン環」が更に有する置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、アミノ基、及び酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。
「ベンゼン環」の置換基としての「酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基等が挙げられる。
「ベンゼン環」の置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
「ベンゼン環」の置換基としての「置換基を有していてもよいアルコキシ基」における「アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等の低級（Ｃ1-6）アルコキシ等が挙げられる。「アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。「アルコキシ基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。
「ベンゼン環」の置換基としての「置換基を有していてもよいアリールオキシ基」における「アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ等が挙げられる。「アリールオキシ基」が有していてもよい置換基としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。「アリールオキシ基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。
「ベンゼン環」の置換基としての「置換基を有するアミノ基」としては、例えば置換基を１又は２個有するアミノ基、置換基を有してもよい環状アミノ基等が挙げられる。「置換基を１又は２個有するアミノ基」及び「置換基を有していてもよい環状アミノ基」としては、前記した「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としての「▲２▼置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基を１又は２個有するアミノ基」及び「置換基を有していてもよい環状アミノ基」と同様のものが挙げられる。
「ベンゼン環」の置換基としての「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」における「アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ1-6アルキルチオ等が挙げられる。「アルキルチオ基」有していてもよい置換基としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。「アルキルチオ基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。
「ベンゼン環」の置換基としての「置換基を有していてもよいアリールチオ基」における「アリールチオ基」としては、例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ等が挙げられる。「アリールチオ基」が有していてもよい「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。「アリールチオ基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。
Ｂ環で示される「ベンゼン環」は前記の置換基をその環上の置換可能な位置に、１又は２個、好ましくは２個有し、置換基数が２個の場合は同一又は異なっていてもよい。
Ｂ環としては全置換されたベンゼン環が好ましい。
そのようなＢ環の置換基としては、作用効果（過酸化脂質生成抑制作用）の面から、ハロゲン原子または電子供与基（ヒドロキシ基、アミノ基、又は酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基等）が好ましい。
【００１５】
上記式中、Ｃ環は更に置換基を有していてもよいジヒドロフラン環を示す。
Ｃ環で示される「ジヒドロフラン環」が更に有していてもよい置換基としては、例えばカルボキシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。
「ジヒドロフラン環」の置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられるが、「炭化水素基」の置換基として「置換基を有していてもよい環状アミノ基」も好ましく用いることができる。
該「置換基を有していてもよい環状アミノ基」としては、例えば式
【化２２】
0004721495.tif 000014
〔式中、Ｚcは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよい芳香族基、
Ｄ環は置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし８員含窒素複素環、
Ｙは炭素原子又は窒素原子、
Ｚaは結合手、酸素原子、硫黄原子、式ＮＲ9（式中、Ｒ9は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基、及びＺbは結合手又は置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示す。〕で表される基等が挙げられる。
【００１６】
Ｚcで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル等）等が挙げられる。該「アルキル基」が有していてもよい「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｚcで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ないし１４個の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例としてはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アンスリル等のＣ6-14アリール等が挙げられる。このうちフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリールが好ましい。特に好ましくは、フェニルである。
該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１０員の単環又はその縮合芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、キノリン、カルバゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の芳香族複素環、あるいはこれらの環（好ましくは５又は６員の単環）が１個あるいは複数個（好ましくは１又は２個、更に好ましくは１個）の芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。「芳香族複素環基」の好ましい例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ピリドチアゾリル等が挙げられる。更に好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−インドリル、３−インドリル等である。
Ｚcで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、カルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、Ｃ6-10アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、スルホ、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル、ナフチル等）、Ｃ6-10アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げられる。置換基がＣ1-3アルキレンジオキシである場合は、隣接する２個の炭素原子とともに環を形成することが望ましい。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ1-6アルコキシ等が挙げられ、具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）等があげられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」は、例えば上記の置換基をその環上の置換可能な位置に、１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は同一又は異なっていてもよい。
Ｚcは、好ましくは置換基を有していてもよい芳香族基、更に好ましくは置換基をそれぞれ有していてもよいＣ6-14アリール（好ましくはフェニル）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−インドリル、３−インドリル又はベンゾイミダゾール、特に好ましくは置換基を有していてもよいＣ6-10アリールである。該「置換基」として、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ1-6アルキルである。Ｚcは、更に好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ1-6アルキルから選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよいＣ6-14アリール（好ましくはフェニル）である。また、Ｚcは１又は２個のＣ6-14アリールで置換されていてもよいＣ1-6アルキルである場合も好ましい。
【００１７】
Ｄ環で示される「置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし８員含窒素複素環」の「５ないし８員含窒素複素環」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含む５ないし８員の飽和又は不飽和の複素環等が挙げられる。具体例としては、ピペリジン、ピペラジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、ピロリジン、１Ｈ−アゼピン、１Ｈ−２，３−ジヒドロアゼピン、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン、１Ｈ−２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン、１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン、１Ｈ−１，４−ジアゼピン、１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ジアゼピン、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゼピン、１Ｈ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−ジアゼピン、１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン、１，２−ジヒドロアゾシン、２，３，４，５−テトラヒドロアゾシン、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゾシン、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロアゾシン、１，２−ジヒドロ−１，５−ジアゾシン、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−ジアゾシン、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１，５−ジアゾシン等が挙げられる。このうち好ましくは６員含窒素複素環である。更に好ましくはピペリジン、ピペラジン等である。
該「５ないし８員含窒素複素環」が有していてもよい「置換基」としては、前記Ｚcで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」が有していてもよい置換基と同様のものが１ないし３個用いられる。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
Ｄ環は、好ましくは置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい６又は７員含窒素複素環、更に好ましくは１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズアゼピン、ピペリジン又はピペラジンである。
【００１８】
Ｙが炭素原子を示す場合、例えば式： ＞Ｃ(Ｒ10)− で表される基が挙げられる。該式中、Ｒ10としては、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、カルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、Ｃ6-10アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、スルホ、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル、ナフチル等）、Ｃ6-10アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げられる。
Ｒ10は、好ましくは、水素原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル等である。
Ｙが窒素原子を示す場合、Ｚａは結合手が好ましい。
Ｙは、好ましくは ＣＨ 又は Ｎ である。更に好ましくは ＣＨ である。
Ｒ9で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ9で示される「アシル基」としては、前記した「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ9は好ましくは、水素原子又はＣ1-6アルキルである。更に好ましくは水素原子である。
Ｚaは好ましくは、結合手又は式ＮＲ9（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基である。
Ｚbで示される「置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」の「酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」としては、例えば，（i）メチレン又は（ii）飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素の異なった２個の炭素原子に結合する水素原子を１個ずつ取り除いてでき、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を炭素原子間又は末端のいずれの位置に１ないし２個、好ましくは１個含んでいてもよい２価の基を示す。このうち炭素数が１ないし８個のものが好ましい。
【００１９】
具体的な例としては、
（i）Ｃ1-8アルキレン（例、−CH2−，−(CH2)2−，−(CH2)3−，−(CH2)4−，
−(CH2)5−，−(CH2)6−，−(CH2)7−，−(CH2)8−  等）
（ii）Ｃ2-8アルケニレン（例、−CH＝CH−，−CH2−CH＝CH−，
−CH2−CH＝CH−CH2−，−CH2−CH2−CH＝CH−，
−CH＝CH−CH2−CH2−CH2−，−CH2−CH2−CH2−CH2−CH＝CH−  等）
（iii）Ｃ2-8アルキニレン（例、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-  等）
（iv）式：  −(CH2)p−Ｍ−(CH2)q−  （式中、ｐ及びｑはそれぞれ０ないし８の整数、かつｐ＋ｑは１ないし８の整数、ＭはＯ、ＮＲ11、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示す）で表される基等が挙げられる。式中のＲ11は、水素原子、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）、Ｃ6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル等）、Ｃ7-11アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等）又はアシルを示す。該「アシル」としては、前記した「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｍは、好ましくはＯ、ＮＲ11である。このうちＲ11は水素原子が好ましい。
ｐ及びｑは、それぞれ０ないし５の整数が好ましい。更に好ましくは０ないし４の整数である。
該「酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」が有していてもよい「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、置換基を有していてもよいＣ6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル等）、置換基を有していてもよいＣ7-11アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等）、置換基を有していてもよいＣ6-10アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、オキソ、アシル等が挙げられる。上記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ」及び「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ」としては、前記Ｚcで示される芳香族基の置換基について詳述したものと同様のものが挙げられる。上記「置換基を有していてもよいＣ6-14アリール」、「置換基を有していてもよいＣ7-11アラルキル」及び「置換基を有していてもよいＣ6-10アリールオキシ」における「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」と同様のものが挙げられる。上記「アシル」としては、前記した「アシル」と同様のものが挙げられる。
該置換基は置換可能な位置に１ないし５個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
Ｚbは好ましくは、結合手又は式：  −(CH2)p−Ｍ−(CH2)q−  （式中の記号は前記と同意義を示す）で表される基である。更に好ましくは結合手又は式：  −(CH2)p−ＮＲ11−(CH2)q−  （式中の記号は前記と同意義を示す）で表される基である。
「ジヒドロフラン環」の置換基としての「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、前記した「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としての「▲２▼置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
Ｃ環で示される「ジヒドロフラン環」は前記の置換基をその環上の置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個の場合は同一又は異なっていてもよい。
【００２０】
上記式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示す。
Ｒで示される「アシル基」としては、前記した「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒとしては、水素原子、ホルミル又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル若しくはＣ6-10アリール−カルボニル等が好ましい。
上記式（Ｉ）中、Ａ環が式−(ＣＨ2)m−Ｎ(Ｒ”)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ’(式中、Ｒ’は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ”は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を、ｍは１ないし４の整数を示す)で表される基で置換された非芳香族５員含窒素複素環であるときＢ環は更に置換基を有するベンゼン環を示す。
ここで、Ｒ’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」、Ｒ”で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Ａ環で示される「非芳香族５員含窒素複素環」としては、前記したものと同様の、例えばピロリジン等が挙げられる。
【００２１】
上記式（Ｉ）中、Ａ環がオキソで置換された非芳香族６員含窒素複素環であるときＢ環は全置換されたベンゼン環を示す。
Ａ環で示される「非芳香族６員含窒素複素環」としては、前記したものと同様の、例えばピペリジン等が挙げられる。
Ｂ環で示される「全置換されたベンゼン環」の置換基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。
【００２２】
化合物（Ｉ）としては、式
【化２３】
0004721495.tif 000015
〔式中、Ｒ4及びＲ5が同一又は異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、又は酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基を、他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｒ4及びＲ5は両方が同時に水素原子を示さない。〕で表される化合物又はその塩等が好ましい。
Ｒ4又はＲ5で示される「ハロゲン原子」及び「酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記したＢ環の置換基としての「ハロゲン原子」及び「酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ4及びＲ5としては、両方が同時に水素原子を示さず、同一又は異なってそれぞれ酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基である場合が好ましく、それぞれ低級アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）又は低級アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）である場合が更に好ましく、それぞれ低級アルキル基（好ましくはメチル、ｔ−ブチル等のＣ1-6アルキル基等）である場合が特に好ましい。
【００２３】
化合物（Ｉ）としては、式
【化２４】
0004721495.tif 000016
〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってそれぞれ水素原子、エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基又は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよいアミノ基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩等が更に好ましい。
Ｒ1及びＲ2で示される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、前記した「複素環基」が有していてもよい「置換基」としての「(11)エステル化されていてもよいカルボキシル基」、「(12)置換基を有していてもよいカルバモイル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ1及びＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記したＣ環の置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ1は低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）等が好ましい。
Ｒ2はハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基（前記した「置換基を有していてもよい環状アミノ基」、特にＤ環が1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンズアゼピン、ピペリジン又はピペラジンで、ＹがＣＨで、Ｚａが結合手又は式ＮＲ9（Ｒ9は前記と同意義）で表される基、Ｚｂが結合手又は式−(CH2)p−Ｍ−(CH2)q−（式中の記号は前記と同意義）で表される基で、Ｚｃが(1)１又は２個のＣ6-14アリールで置換されていてもよいＣ1-6アルキルまたは(2)ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ1-6アルキルから選ばれる置換基１ないし３個を各々有していてもよいＣ6-14アリール、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−インドリル、３−インドリルまたはベンゾイミダゾールである場合が好ましい。）で置換されていてもよい低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）等が好ましい。
上記式中、Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す。
Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、前記したＣ環の置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ3は水素原子または置換基（メチル等のＣ1-6アルキル基等）を有していてもよいフェニル基等が好ましく、水素原子が更に好ましい。
上記式中、Ｒ1が低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）で、Ｒ2がハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基（前記した「置換基を有していてもよい環状アミノ基」）で置換されていてもよい低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）で、Ｒ3が水素原子または置換基（メチル等のＣ1-6アルキル基等）を有していてもよいフェニル基で、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ低級アルキル基（好ましくはメチル、ｔ−ブチル等のＣ1-6アルキル基等）で、Ａ環が低級アルキル基（好ましくはメチル等のＣ1-6アルキル基等）で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環（好ましくは非芳香族５員含窒素複素環）である場合が好ましい。
【００２４】
上記式中、Ａa環は更に置換基を有していてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環を示す。
Ａa環で表される「更に置換基を有していてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環」としては、前記したＡ環で表される「更に置換基を有していてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環」と同様のものが挙げられる。
上記式中、Ｂa環は更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
Ｂa環であるベンゼン環が有していてもよい置換基としては、前記したＢ環であるベンゼン環が有する置換基と同様のものが挙げられる。
上記式中、Ｃa環は更に置換基を有していてもよいジヒドロフラン環を示す。
Ｃa環で表される「更に置換基を有していてもよいジヒドロフラン環」としては、前記したＣ環で表される「更に置換基を有していてもよいジヒドロフラン環」と同様のものが挙げられる。
上記式中、Ｒaは水素原子又はアシル基を示す。
Ｒaで表される「アシル基」としては、前記したＲで表される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ａa環、Ｂa環、Ｃa環およびＲaとしては、前記したＡ環、Ｂ環、Ｃ環およびＲにおいて好ましいものとして挙げられた環または基と同様のものが好ましい。
【００２５】
化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩等が用いられる。例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、 酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【００２６】
化合物（Ｉ）製造法について以下に述べる。なお、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は化合物（Ｉ）に含まれる化合物である。
また、化合物（Ｉ'）は化合物（Ｉ）と同様の方法又はそれに準じた方法により製造することができる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
【００２７】
化合物（Ｉ）は、合成法１に示した工程により製造される。
化合物（III）、(VI)、(X)、(XII)、(XIII)、(XX)、(XXX)及び(XXXIV)は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【化２５】
0004721495.tif 000017
化合物（IV）は、化合物（II）と化合物（III）とを所望により塩基の存在下で反応させることにより製造される。
式中のＲａ及びＲｂはＲ1の一部を形成する置換基で「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えばヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-5アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
【００２８】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
前記反応に代え、光延反応（シンセシス（Synthesis）、1981年、第1〜27頁）を用いることもできる。
該反応は、化合物（II）と化合物（III）中、ＬがＯＨである化合物とを、アゾジカルボキシレート類（例、ジエチルアゾジカルボキシレート等）及びホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させる。
化合物（III）中、ＬがＯＨである化合物の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」及び「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（II）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００２９】
化合物（V）は、化合物（IV）をクライゼン転移することにより製造される。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アニリン類、ハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
また、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。酸触媒としては、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。酸触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物（IV）１モルに対し約０．１ないし約２０モル、好ましくは約０．１ないし約５モルである。反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１時間ないし約６時間である。反応温度は通常約−７０ないし約３００℃、好ましくは約１５０ないし約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（Ia）は化合物（V）をプロトン酸又はルイス酸存在下、閉環することにより製造することができる。プロトン酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類やメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸等のスルホン酸類が、ルイス酸類としては例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化チタン、塩化スズ(IV)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等が用いられる。通常、プロトン酸又はルイス酸はそれぞれ単独で用いられるが、所望により両者を組み合わせてもよい。プロトン酸を用いる場合は、化合物（V）１モルに対し約１．０ないし約２００モル、好ましくは約１．０ないし約１００モル用いる。ルイス酸を用いる場合は、化合物（V）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行なうのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物（VI）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３０】
化合物（Ia）はまた、化合物（V）とハロゲン化試薬とを反応させることによっても製造することができる。
「ハロゲン化試薬」としては、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（V）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、ニトロアルカン類、芳香族アミン類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基若しくはラジカル開始剤の存在下、又は光照射下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（V）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ラジカル開始剤」としては、例えば過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等が挙げられる。ラジカル開始剤の使用量は、化合物（V）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
光照射の場合、ハロゲンランプを用いることができる。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（Ia）は化合物（V）を、所望により塩基の存在下、有機過酸で処理して環化させることによっても製造することができる。有機過酸として、ｍ-クロロ過安息香酸、過酢酸等が挙げられる。化合物（V）１モルに対し、有機過酸を約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行なうのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限る特に限定されないが、例えば水、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。所望により用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物（Ia）は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３１】
化合物(I)はまた合成法２に示した工程によっても製造される。
【化２６】
0004721495.tif 000018
化合物（VI）から化合物(IX)までの工程は、反応式１の化合物(II)から化合物(Ia)を製造する方法に準じて行われる。
Ｒｃはアシル基を表し、前記した「アシル基」と同様のものが挙げられる。
式中のＲｄ及びＲｅはＲ6の一部を形成する置換基で「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
化合物(XI)は、化合物（IX）と化合物（X）とを所望により塩基の存在下で反応させることにより製造される。
化合物（X）の使用量は、化合物（IX）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（IX）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
前記反応に代え、光延反応（シンセシス（Synthesis）、1981年、第1〜27頁）を用いることもできる。
該反応は、化合物（IX）と化合物（X）中、ＬがＯＨである化合物とを、アゾジカルボキシレート類（例、ジエチルアゾジカルボキシレート等）及びホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させる。
化合物（X）中、ＬがＯＨである化合物の使用量は、化合物（IX）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」及び「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（IX）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
化合物（Ib）は、化合物（XI）を酸触媒の存在下クライゼン転移とそれに続く閉環反応により製造される。
酸触媒としては、例えば塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズ等のルイス酸が用いられる。酸触媒の使用量は、通常化合物（XI）１モルに対し約０．１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アニリン類、ハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１ないし約６時間である。反応温度は通常約−７０ないし約３００℃、好ましくは約１５０ないし約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００３２】
合成法１で用いられる２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシインドール誘導体は合成法３−１、３−２及び３−３に示した工程により製造される。
合成法３−１による製造法を以下に述べる。
【化２７】
0004721495.tif 000019
化合物(XIII)は化合物(XII)を還元することにより製造される。還元剤としては、例えばハイドロサルファイトナトリウム、塩化スズ(II)等が用いられる。還元剤の使用量は、例えばハイドロサルファイトナトリウムの場合、化合物（XII）１モルに対して約１．０ないし約３０モル、好ましくは約２．０ないし約５.０モル、塩化スズ(II)の場合、化合物（XII）１モルに対して約１．０ないし約１０モル、好ましくは約２．０ないし約５.０モルである。還元剤として塩化スズ(II)を用いる場合は通常、塩酸等の鉱酸共存下酸性で反応を行う。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、あるいは水とアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類との混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約１０時間、好ましくは約１０分ないし約２時間である。反応温度は通常約０ないし約１００℃、好ましくは約５ないし約８０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
また、例えば酸化白金、パラジウム炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の水素添加触媒と水素を用いて化合物（XII）を還元することにより化合物（XIII）を製造することもできる。水素添加触媒の使用量は、化合物（XII）に対して約０．１ないし約１０００重量％、好ましくは約１ないし約３００重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる触媒の活性及び量によって異なるが、通常約１０分ないし約１００時間、好ましくは約１０分ないし約１０時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物(XIV)は、化合物(XIII)をアルキル化することにより製造される。本反応では化合物（XIII）と対応するアルキル化剤（例えば、対応するアルキルハライド、アルコールのスルホン酸エステル等）とを、所望により塩基の存在下で反応させる。化合物（XIII）１モルに対しアルキル化剤を約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モル用いる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム,、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。化合物（XIII）１モルに対し塩基を約２.０ないし約１０.０モル、好ましくは約２.０ないし約５.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００３３】
化合物(XV)は、化合物(XIV)をホルミル化することにより製造される。本反応では化合物（XIV）をジクロロメチルアルキルエーテル類と酸触媒の存在下で反応させ、ついで加水分解させることによりホルミル体を得る。ジクロロメチルアルキルエーテル類としては、例えばジクロロメチルメチルエーテルやジクロロメチルブチルエーテル等が挙げられる。ジクロロメチルアルキルエーテル類は、化合物（XIV）１モルに対し約１.０ないし１０.０モル、好ましくは約１.０ないし５.０モル用いる。酸触媒としては、例えば塩化チタン(IV)、塩化アルミニウムや塩化スズ(IV)等が挙げられる。酸触媒は通常化合物（XIV）１モルに対し約１.０ないし１０.０モル、好ましくは約１.０ないし５.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分ないし４８時間、好ましくは３０分ないし２４時間である。反応温度は通常−２０ないし１００℃、好ましくは０ないし８０℃である。続く加水分解は反応液を水と混合することにより行われる。またホルミル化をビルスマイヤー（Vilsmeier）反応条件で行うこともできる。本法では酸触媒の存在下、ホルムアミド類を反応させ続いて塩基で加水分解することによりホルミル体を得る。ホルムアミド類としては、例えばメチルホルムアミドやジメチルホルムアミド等が挙げられる。ホルムアミド類は、化合物（XIV）１モルに対し約１.０ないし１０.０モル、好ましくは約１.０ないし５.０モル用いる。酸触媒としては、例えば塩化ホスホリルや塩化チオニル等が挙げられる。酸触媒は通常化合物（XIV）１モルに対し約１.０ないし１０.０モル、好ましくは約１.０ないし５.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアミド類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分ないし４８時間、好ましくは３０分ないし２４時間である。反応温度は通常−２０ないし１００℃、好ましくは０ないし８０℃である。続く加水分解は反応液を塩基と混合することにより行われる。該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XIV）１モルに対し約１.０ないし３０.０モル、好ましくは約５.０ないし１０．０モルである。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３４】
化合物(XVI)は化合物(XV)を還元し、生成するアルコール体をハロゲン化し、続いてシアノ基で置換することにより製造される。還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物類、 ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類、ジボラン、又は亜鉛、アルミニウム、錫、鉄等の金属類、ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）等が挙げられる。 また水素添加触媒として例えばパラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類の場合、化合物（XV）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XV）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類又はジボランの場合、化合物（XV）１モルに対して約１.０ないし約５.０モル、金属類の場合約１.０ないし２０当量、好ましくは約１ないし５当量、アルカリ金属を用いる場合約１ないし２０当量、好ましくは約１ないし５当量、水素添加の場合、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を化合物（XV）に対して約５ないし１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性及び量によって異なるが、通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
続くハロゲン化におけるハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等のハロゲン化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リン等のハロゲン化リン類、オキサリルクロリド等のオキサリルハライド類、ホスゲン等が挙げられる。アルコール体１モルに対してハロゲン化剤を約１.０ないし約３０モル、好ましくは約１.０ないし約１０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。反応温度は通常約−１０ないし約２００℃、好ましくは約−１０ないし約１２０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
続くシアノ化におけるシアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等の無機シアン化物が用いられる。無機シアン化物は、ハロゲン化物１モルに対し約０．８ないし約１０モル、好ましくは約１．０モルないし約５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行なうのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物（XV）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３５】
化合物(XVII)は化合物(XVI)を還元することにより製造される。還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物類、 ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類、ジボラン、又は亜鉛、アルミニウム、錫、鉄等の金属類、ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）等が挙げられる。 また水素添加触媒として例えばパラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類の場合、化合物（XVI）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XVI）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類又はジボランの場合、化合物（XVI）１モルに対して約１.０ないし約５.０モル、金属類の場合約１.０ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量、アルカリ金属を用いる場合約１ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量、水素添加の場合、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を化合物（XVI）に対して約５ないし約１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性及び量によって異なるが、通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。生成物(XVII)は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物(XVIII)は、化合物(XVII)を酸化剤で酸化し、続いて塩基で処理して環化させることにより製造される。酸化剤としては硝酸二アンモニウムセリウムが繁用される。酸化剤は、化合物（XVII）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水とニトリル類、アルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類等の混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる酸化剤の種類や量あるいは触媒の活性及び量によって異なるが、通常約１０分ないし約５時間、好ましくは約３０分ないし約１時間である。反応温度は通常約−１０ないし約１２０℃、好ましくは約０ないし約６０℃である。生成したベンゾキノン体を塩基で処理することにより、環化成績体である化合物(XVIII)を製造することができる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。反応溶媒は酸化反応に用いたものと同様のものが用いられる。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物（XVIII）は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３６】
化合物(XIX)は化合物(XVIII)を還元することにより製造される。還元剤としては、例えばハイドロサルファイトナトリウム、塩化スズ(II)等が用いられる。還元剤の使用量は、例えばハイドロサルファイトナトリウムの場合、化合物（XVIII）１モルに対して約１．０ないし約３０モル、好ましくは約２．０ないし約５.０モル、塩化スズ(II)の場合、化合物（XVIII）１モルに対して約１．０ないし約１０モル、好ましくは約２．０ないし約５.０モルである。還元剤として塩化スズ(II)を用いる場合は通常、塩酸等の鉱酸共存下酸性で反応を行う。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、あるいは水とアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類との混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約１０時間、好ましくは約１０分ないし約２時間である。反応温度は通常約０ないし約１００℃、好ましくは約５ないし約８０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３７】
化合物(IIa)は化合物(XIX)をアシル化することにより合成される。化合物（XIX）とアシル化剤とを、所望により塩基又は酸の存在下反応させる。アシル化剤としては、例えば、対応するカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、エステル等）等が挙げられる。化合物（XIX）１モルに対しアシル化剤を約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モル用いる。本反応は無溶媒又は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族アミン類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。所望により用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。所望により用いられる酸としては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。反応温度は約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物（IIa）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３８】
化合物(XIX)はまた合成法３−２に示した工程によっても製造される。
【化２８】
0004721495.tif 000020
化合物（XXII）は、化合物（XX）から化合物（XXI）を経由し、フェノールのオルト位に選択的にヒドロキシメチル化することにより製造される。
化合物（XXI）は化合物（XX）をフェニルボロン酸とパラホルムアルデヒドを酸触媒の存在下、ディーンスタークトラップ等を用いて生成する水を除きながら反応させることにより製造される。フェニルボロン酸は化合物（XX）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約１.５モル用いる。パラホルムアルデヒドは化合物（XX）１モルに対して約１.０ないし約３０モル、好ましくは約３ないし約５モル用いる。酸触媒としては、例えば酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸等の有機酸が用いられ、化合物（XX）１モルに対して約０.０１ないし約１０モル、好ましくは約０.１ないし約０.５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、通常エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒、好ましくはベンゼン、トルエンである。反応温度は通常約０ないし約２００℃、好ましくは約５０ないし約１５０℃である。反応時間は用いる試薬の量、溶媒の種類あるいは反応温度よって異なるが、通常約１０分ないし約１０時間、好ましくは約３０分ないし約３時間である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３９】
化合物（XXII）は化合物（XXI）を過酸化水素、1,3-プロパンジオール、ジエタノールアミン等を用いてフェニルボロン酸を脱保護することにより製造される。この時ベンゼン、トルエン等の反応に不活性な溶媒を補助溶媒として用いても良い。反応時間は用いる試薬の量、溶媒の種類あるいは反応温度よって異なるが、通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約５時間ないし約１６時間である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物(XXIII)は化合物(XXII)のフェノールの水酸基をＲｇＬで表されるアルキル化剤により選択的にアルキル化することにより得られる。ＲｇはＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル等）を示し、Ｌで示される「脱離基」は前記と同様である。
アルキル化剤の使用量は、化合物（XXII）１モルに対し約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XXII）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００４０】
化合物(XXIV)は化合物(XXIII)の水酸基をハロゲン化試薬でハロゲンに変換することにより得られる。
「ハロゲン化試薬」としては、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リンあるいは五塩化リン等のハロゲン化リン、塩化チオニル等のハロゲン化チオニル、トリフェニルホスフィン−四ハロゲン化炭素、ジフェニルトリハロゲノホスホラン、トリフェニルホスフィンジハロゲニド、ホスホン酸トリフェニルジハロゲニド等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（XXIII）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、ニトロアルカン類、芳香族アミン類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物(XXV)は、化合物(XV)から化合物(XVI)を製造するときに行うシアノ化と同様にして、化合物(XXIV)のハロゲンをシアノ化剤でシアノに変換することにより得られる。
化合物(XXVI)は、化合物(XVI)から化合物(XVII)を製造するときと同様にして、化合物(XXV)を還元剤で還元することにより得られる。
化合物(XXVII)は化合物(XXVI)のアミノ基を所望により塩基又は酸の存在下、アシル化剤で保護することにより得られる。
アシル化剤の使用量は、化合物(XXVI)１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「アシル化剤」としては、例えば、通常保護基として用いられるアシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等）に対応するカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、エステル等）等が挙げられる。
塩基又は酸の使用量は、化合物(XXVI)１モルに対し、約０.８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「塩基」としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
該「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００４１】
化合物(XXVIII)は化合物(XXVII)を酸化剤でキノンに酸化することにより得られる。酸化剤としてはクロム酸が繁用される。酸化剤は、化合物（XXVII）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば有機酸類、無水酢酸、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族アミン類、あるいはこれらと水の混合溶媒、水等が好ましい。反応時間は用いる酸化剤の種類や量によって異なるが、通常約１０分ないし約５時間、好ましくは約３０分ないし約１時間である。反応温度は通常約−１０ないし約１２０℃、好ましくは約０ないし約６０℃である。
【００４２】
化合物(XXIX)は化合物(XXVIII)のアミノ基の保護基を酸又は塩基を用いて脱保護することにより得られる。
酸及び塩基の使用量は、化合物（XXVIII）１モルに対し、それぞれ約０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド類との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
化合物(XIX)は化合物(XXIX)を環化した後に還元することにより得られる。環化反応はベンゾキノン体を塩基で処理することにより製造することができる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。反応溶媒は酸化反応に用いたものと同様のものが用いられる。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。引き続く還元反応は、化合物(XVIII)から化合物(XIX)を製造するときと同様の条件が用いられる。
【００４３】
化合物(XIX)はまた合成法３−３に示した工程によっても製造される。
【化２９】
0004721495.tif 000021
化合物（XXXI）は、化合物（XXX）からジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）９５巻、６５０８−６５０９、１９７３年に記載のガスマン（Gassman）らの方法に準じて、化合物（XXX）とアルキルクロロスルホニウム酢酸エチルを反応し、次いで塩基存在下反応後、必要に応じて加熱処理もしくは酸処理しオキシインドール環を構築することにより製造することができる。アルキルクロロスルホニウム酢酸エチルはアルキルチオ酢酸エチルを塩素、塩化スルフリル、ハイポクロライトエステル等によりクロロ化することにより得られる。アルキルクロロスルホニウム酢酸エチルは化合物（XXX）１モルに対して約０.９ないし約１.５モル、好ましくは約１.０ないし約１.２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、ハロゲン化炭化水素類等が好ましい。反応時間は通常約５分ないし約５時間、好ましくは約３０分ないし約２時間である。反応温度は通常約−１００ないし約５０℃、好ましくは約−８０ないし約５０℃である。塩基としては、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−１,８−ナフタレンジアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。反応温度は通常約−８０ないし約５０℃、好ましくは約０ない約２０℃である。所望により用いられる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類やメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸等のスルホン酸類、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸等が用いられる。酸は、化合物（XXX）１モルに対し約１ないし約２００モル、好ましくは約１ないし約１０モル用いる。反応時間は通常１分ないし約５時間、好ましくは約３０分ないし約２時間である。反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約５０℃である。この時ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン等の反応に不活性な溶媒を補助溶媒として用いても良い。また、酸による処理に代わって加熱によることでも合成できる。反応温度は５０ないし２５０℃、好ましくは５０ないし１５０℃である。反応時間は１０分ないし４８時間、好ましくは３０分ないし５時間である。このときトルエン、ヘキサン、デカリンなどの反応に不活性な溶媒を補助溶媒として用いてもよい。生成物は粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（XXXII）は化合物（XXXI）をラネーニッケル、スズ等の金属触媒、好ましくはラネーニッケル触媒を用いて脱硫すること、もしくはシンレット（Synlett）、663、1996年記載のテレンス（Terrence）らの方法に準じてトリフェニルホスフィンおよびｐ−トルエンスルホン酸を用いて脱硫することにより製造できる。ラネーニッケル触媒は化合物（XXXI）１ミリモルに対して、約０.１ないし約２０グラム、好ましくは約１ないし約５グラム用いる。本反応は無溶媒又は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ニトリル類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約１０時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１００℃である。生成物は触媒を除いた後、粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００４４】
化合物（XXXIII）は化合物(XXXII)を還元することによって製造される。還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、Red-Al等の金属水素錯化合物類、 ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類、ジボラン等が挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XXXII）１モルに対して約０.３ないし約１０モル、好ましくは約０.５ないし約３.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類又はジボランの場合、化合物（XXXII）１モルに対して約１.０ないし約５.０モル、金属類の場合約１.０ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。そのような溶媒として例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。生成物は触媒を除いた後、粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００４５】
化合物(XIX)はまた合成法３−４に示した工程によっても製造される。
【化３０】
0004721495.tif 000022
化合物(XXXVI)は化合物(XXXIV)を化合物(XXXV)と、塩基の存在下縮合させることにより製造される。化合物(XXXV)は化合物(XXXIV)１モルに対し、約１.０ないし約３００モル、好ましくは約３.０ないし約１００モル用いる。塩基としては、例えば酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等のアンモニウム塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。化合物（XXXIV）１モルに対し塩基を約０．１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．２ないし約５.０モル用いる。本反応は無溶媒又は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１００℃である。
【００４６】
化合物(XXXVII)は化合物(XXXVI)を還元することによって製造される。還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物類、 ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類、ジボラン、又は亜鉛、アルミニウム、錫、鉄等の金属類、ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）等が挙げられる。  また、水素添加触媒としては、例えばパラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類の場合、化合物（XXXVI）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XXXVI）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類又はジボランの場合、化合物（XXXVI）１モルに対して約１.０ないし約５.０モル、金属類の場合約１.０ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量、アルカリ金属を用いる場合約１ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量、水素添加の場合、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を化合物（XXXVI）に対して約５ないし約１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。ラネーニッケルやラネーコバルト触媒を用いる際には副反応を抑えるために、更にアンモニア等のアミン類を添加してもよい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性及び量によって異なるが、通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００４７】
化合物(XXXVII)から化合物(XXXVIII)は、化合物(XVII)から化合物(XVIII)を製造するときと同様の方法で製造される。
化合物(XXXVIII)から化合物(XXXIX)は、化合物(XVIII)から化合物(XIX)を製造するときと同様の方法で製造される。
化合物(XXXVIX)から化合物(IIb)は、化合物(XIX)から化合物(IIa)を製造するときと同様の方法で製造される。
【００４８】
また、前記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ、カルボキシル、ヒドロキシを有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノの保護基としては、例えばホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシルの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシの保護基としては、例えばホルミル、又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、Ｃ7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-11アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。
【００４９】
いずれの場合にも、更に所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座１４、１５巻、１９７７年（丸善出版）等に記載の方法が採用される。
前記「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等が挙げられる。
前記「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
前記「脂肪族炭化水素類」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等が挙げられる。
前記「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン等が挙げられる。
前記「アミド類」としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。
前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
前記「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
前記「有機酸類」としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
前記「アニリン類」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられる。
前記「ニトロアルカン類」としては、例えば、ニトロメタン、ニトロエタン等が挙げられる。
【００５０】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）又は（I'）は、水和物又は非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）又は（I'）は同位元素（例えば、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ）等で標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物(Ｉ)に変化するものであってもよい。
【００５１】
本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）は、優れた過酸化脂質生成抑制作用を有し、また毒性が低く、かつ副作用も少ないため、医薬品として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れた抗酸化作用に基づいた過酸化脂質生成抑制作用を示し、中枢神経系の疾患や障害、例えば虚血性の中枢神経障害（例、脳梗塞、脳出血、脳浮腫）、中枢神経損傷（例、頭部外傷、脊髄損傷、むち打ち症等）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症）、血管性痴呆（例、多発性梗塞性痴呆、ビンスワンガー病）、躁鬱病、鬱病、精神分裂病、慢性疼痛、三叉神経痛、偏頭痛、循環器系の疾患や障害、例えば虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症）、動脈硬化、ＰＴＣＡ後の動脈再狭窄、下部尿路の疾患や障害（例、排尿障害、尿失禁）、糖尿病性神経症等の予防及び／又は治療に対して有効であり、これらの疾患の予防・治療剤として用いられる。
【００５２】
化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、点鼻剤、坐剤、徐放剤、貼布剤、チューインガム等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えばアルツハイマー病治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分として化合物（Ｉ）を約０．１ないし約２０mg／kg体重、好ましくは約０．２ないし約１０mg／kg体重、更に好ましくは約０．５ないし約１０mg／kg体重、１日１ないし数回に分けて投与することができる。更に他の活性成分〔例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例、アリセプト（ドネペジル）等）、脳機能賦活薬（例、イデベノン、ビンポセチン等）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ等）、神経栄養因子等〕と併用してもよい。該その他の活性成分と化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時に又は時間差を置いて投与してもよい。
【００５３】
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００５４】
【発明の実施の形態】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし収率はmol/mol％を示す。また塩基性シリカゲルは、富士シリシア化学株式会社製  ＮＨ−ＤＭ１０２０を用いた。ラネーニッケッル触媒は川研ファイン株式会社製のＮＤＨＴ−９０を用いた。ＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s   ：  シングレット（singlet）
d   ：  ダブレット（doublet）
t   ：  トリプレット（triplet）
q   ：  クァルテット（quartet）
m   ：  マルチプレット（multiplet）
dd  ：  ダブルダブレット（double  doublet）
dt  ：  ダブルトリプレット（double  triplet）
br  ：  ブロード（broad）
J   ：  カップリング定数（coupling  constant）
Hz  ：  ヘルツ（Hertz）
ＣＤＣｌ3    ：  重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6：  重ジメチルスルホキシド
ＣＤ3ＯＤ    ：  重メタノール
1Ｈ−ＮＭＲ  ：  プロトン核磁気共鳴
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
【００５５】
【実施例】
参考例１
2,5-ジメトキシ-3,4-ジメチルベンズアルデヒド
1,4-ジメトキシ-2,3-ジメチルベンゼン (100 g, 0.60 mol) 及びジクロロメチルメチルエーテル (65 mL, 0.72 mol) のジクロロメタン (400 mL) 溶液に氷冷下四塩化チタン (IV) (100 mL, 0.91 mol) を30分間かけて滴下、同温で30分間撹拌した。反応混合物を氷 (1 kg) に注ぎ有機層を分離、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム−シリカゲルを通して乾燥 (ヘキサン−酢酸エチル 5:1 で溶出)、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化させて表題化合物 107 g を得た。
収率 92%。
融点 69-71 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.84(3H, s), 7.14 (1H, s), 10.34 (1H, s)。
【００５６】
参考例２
1,4-ジメトキシ-2,3-ジメチル-5-(2-ニトロ-1-プロペニル)ベンゼン
2,5-ジメトキシ-3,4-ジメチルベンズアルデヒド (38.9 g, 0.20 mol)、酢酸アンモニウム (10 g, 0.13 mol) 及びニトロエタン (200 mL) の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶して表題化合物 33.6 g を得た。
収率 67%。
融点 76-81 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.19 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.43 (3H, d, J = 0.6 Hz), 3.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.65 (1H, s), 8.27(1H, s)。
【００５７】
参考例３
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,6,7-トリメチル-1H-インドール-1-カルバルデヒド
1,4-ジメトキシ-2,3-ジメチル-5-(2-ニトロ-1-プロペニル)ベンゼン (2.51 g, 9.99 mmol) の THF (35 mL) 溶液に氷冷下水素化リチウムアルミニウム (1.0 g, 26 mmol) を加え、6時間加熱還流した。反応混合物にハイフロスーパーセル (商品名) (5 g) を加え、氷冷下水 (1.5 mL) を滴下した。得られた混合物を酢酸エチルに懸濁、ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。これをアセトニトリル (10 mL) に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (10.9 g, 19.9 mmol) のアセトニトリル (20 mL) 及び水 (20 mL) 溶液を氷冷下滴下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し炭酸水素ナトリウムで中和、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して固体を得た。これを酢酸エチルに溶解、ハイドロサルファイトナトリウム水溶液と混合し、振とう、析出した固体をろ取して 2,3-ジヒドロ-2,6,7-トリメチル-1H-インドール-5-オール 0.79 g を得た。
収率 45%。
ギ酸 (4 mL) に無水酢酸 (0.76 mL, 8.1 mmol) を加え、室温で15分間撹拌した。この溶液に 2,3-ジヒドロ-2,6,7-トリメチル-1H-インドール-5-オール (0.71 g, 4.0 mmol) を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物に氷を加え、析出した固体をろ取して表題化合物 0.40 g を得た。
収率 49%。
融点 155-159 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.45 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 15.6, 8.7 Hz), 4.85-5.02 (1H, m, J = 7.1 Hz), 6.66 (1H, s), 8.73 (1H, s)。
【００５８】
参考例４
2,3-ジヒドロ-2,6,7-トリメチル-5-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1H-インドール-1-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,6,7-トリメチル-1H-インドール-1-カルバルデヒド (0.50 g, 2.4 mmol)、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (0.29 mL, 2.9 mmol) 及び炭酸カリウム (0.50 g, 3.6 mmol) の DMF (6 mL) 懸濁液を、窒素雰囲気下60℃で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 3:1) に供し、表題化合物 0.60 g を得た。
収率 96%。
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.85 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 15.6, 8.6 Hz), 4.39 (2H, s), 4.85-5.05 (1H, m), 4.99 (1H, s), 5.11 (1H, s), 6.66 (1H, s), 8.75 (1H, s)。
【００５９】
参考例５
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,6,7-トリメチル-4-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-2,6,7-トリメチル-5-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1H-インドール-1-カルバルデヒド (0.59 g, 2.3 mmol) の N,N-ジエチルアニリン (3 mL) 溶液を、窒素雰囲気下200℃で4.5時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルに溶解し、1規定塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 0.41 g を得た。
収率 69%。
融点  133-135 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.75 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.46 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.1-3.3 (1H, m), 3.30 (2H, s), 4.8-5.05 (1H, m), 4.82 (1H, s), 4.92 (1H, s), 5.09 (1H, s), 8.74 (1H, s)。
【００６０】
参考例６
2,5-ジメトキシ-3,4-ジメチルベンゼンアセトニトリル
2,5-ジメトキシ-3,4-ジメチルベンズアルデヒド (68.0 g, 0.350 mol) のメタノール (400 mL) 懸濁液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(6.63 g, 0.175 mol) を加え、同温で 15 分間撹拌した。反応混合物に水 (20 mL) を加えた後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。固体をヘキサンで洗浄してアルコール体 66.9 g を得た。これを THF (400 mL) に溶解し、氷冷下三臭化リン  (24 mL, 0.25 mol) を滴下、同温で5分間、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水 (400 mL) に注ぎ有機層を分離、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させてブロモ体 66.5 g を得た。
収率 74%。
この 53.7 g (0.21 mol) をアセトニトリル (170 mL) に溶解し、シアン化ナトリウム (11.2 g, 0.23 mol) の水 (100 mL) 及びアセトニトリル (100 mL) 溶液に10分間かけて滴下し、室温で19時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 33.2 g を得た。
収率 77%。
融点 98-99 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.14 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.72 (1H, s)。
【００６１】
参考例７
2,5-ジメトキシ-3,4-ジメチルベンゼンエタンアミン  塩酸塩
2,5-ジメトキシ-3,4-ジメチルベンゼンアセトニトリル (20.6 g, 0.100 mol) のエタノール (100 mL) 溶液に飽和アンモニア−エタノール溶液 (250 mL) 及びラネーニッケル (15 g) を加え、水素雰囲気下 (5.5 気圧) 50℃で2.5時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、10% 塩化水素−メタノール溶液 (50 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 18.4 g を得た。
収率 75%。
融点 237-240 ℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.04 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.8-3.1 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.69 (1H, s), 8.15 (3H, br)。
【００６２】
参考例８
2,3-ジヒドロ-6,7-ジメチル-1H-インドール-5-オール
2,5-ジメトキシ-3,4-ジメチルベンゼンエタンアミン塩酸塩 (12.3 g, 0.05 mol) の水 (50 mL) 懸濁液に硝酸二アンモニウムセリウム (IV) (60.3 g, 0.11 mol) のアセトニトリル (100 mL) 及び水 (100 mL) 溶液を、氷冷下30分間かけて滴下し室温で1時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム (65.6 g, 0.78 mol)の水 (250 mL)−酢酸エチル (250 mL) 懸濁液に滴下し、室温で10分間撹拌した。この混合物をろ過し、有機層を分離、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水洗後、80% ハイドロサルファイトナトリウム (21.8 g, 0.10 mol) の水 (200 mL) 溶液と混合し、振とう、水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 5.79 g を得た。
収率 71%。
融点 164-167 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.51 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.50 (1H, s)。
【００６３】
参考例９
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1H-インドール-1-カルバルデヒド
ギ酸 (100 mL) に氷冷下無水酢酸 (23 mL, 0.24 mol) を加え、室温で40分間撹拌した。この溶液に氷冷下 2,3-ジヒドロ-6,7-ジメチル-1H-インドール-5-オール (20.0 g, 0.12 mol) を加え室温で75分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルム−メタノール混合物に溶解した。これに炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和、有機層を分離、水層をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 22.0 g を得た。
収率 94%。
融点 192-193 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.9 Hz), 5.6-6.1 (1H, br), 6.66 (1H, s), 8.77 (1H, s)。
【００６４】
参考例１０
2,3-ジヒドロ-6,7-ジメチル-5-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1H-インドール-1-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1H-インドール-1-カルバルデヒド (21.8 g, 0.11 mol)、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (15 mL, 0.15 mol) 及び炭酸カリウム (23.6 g, 0.17 mol) の DMF (200 mL) 懸濁液を、窒素雰囲気下60℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 20.6 g を得た。
収率 74%。
分析用試料はエタノール−ヘキサンから再結晶した。
融点 81-83 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.84 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.40 (2H, s), 4.99 (1H, s), 5.10 (1H, s), 6.67 (1H, s), 8.78 (1H, s)。
【００６５】
参考例１１
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-6,7-ジメチル-5-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1H-インドール-1-カルバルデヒド (25.2 g, 0.103 mol) の N,N-ジエチルアニリン (50 mL) 溶液を窒素雰囲気下、200℃で8時間撹拌した。反応混合物を一晩放置後ジイソプロピルエーテルを加え、結晶をろ取、エタノールから再結晶して表題化合物 20.4 g を得た。
収率 81%。
融点  150-152 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.75 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.32 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.82 (1H, s), 4.92 (1H, s), 5.18 (1H, s), 8.77 (1H, s)。
【００６６】
参考例１２
N-(2,3-ジヒドロ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバミン酸tert-ブチル
2,3-ジヒドロ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-5-アミン塩酸塩 (0.49 g, 2.2 mmol) の THF (5 mL) 懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.1 mL, 2.2 mmol) を加え、窒素雰囲気下激しく撹拌した。結晶の溶解後、二炭酸ジ-tert-ブチル (0.51 g, 2.3 mmol) を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 0.51 g を得た。
収率 80%。
融点 134-135 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (6H, s), 1.50 (9H, s), 2.11 (6H, s), 2.97 (2H, s), 6.02 (1H, br s), 7.12 (1H, br s)。
【００６７】
参考例１３
N-[2,3-ジヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバミン酸tert-ブチル
N-[4-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-5-(2-メチル-2-プロペニル)フェニル]ホルムアミド (11.6 g, 52.9 mmol) のジクロロメタン (90 mL) 及びメタノール (90 mL) 溶液に炭酸カルシウム (7.51 g, 75.0 mmol) を加えた。この懸濁液に氷冷下、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム (20.1 g, 57.8 mmol) を少しずつ加え、窒素雰囲気下同温で5分間、室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣に 5% 亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (150 mL) を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノール (90 mL) に溶解し、2規定塩酸 (90 mL) を加え、窒素雰囲気下45分間加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム (20 g, 0.24 mol) の水 (100 mL)−酢酸エチル (100 mL) 懸濁液に滴下して中和、有機層を分離し水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過した。得られた溶液を約 100 mL に減圧濃縮し、二炭酸ジ-tert-ブチル (12.7 g, 58.2 mmol) を加え、窒素雰囲気下室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 10:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 15.8 g を得た。
収率 72%。
融点 145-148 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.64 (3H, s), 2.12 (6H, s), 3.03 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.29 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.40 (2H, s), 6.03 (1H, br s), 7.14 (1H, br s)。
【００６８】
参考例１４
N-(2,3-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
2,3-ジメチルアニリン (25.3 g, 0.21 mol) 及びトリエチルアミン (25.3 g, 0.25 mol) の THF (250 mL) 溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸無水物 (33 mL, 0.23 mol) を10分間かけて滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジイソプロピルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 42.2 g を得た。
収率 93%。
融点 102-103 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 2.32 (3H, s), 7.08-7.21 (2H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 7.50-8.00 (1H, br)。
【００６９】
参考例１５
2,3-ジメチル-N-(2-メチル-2-プロペニル)ベンゼンアミン
N-(2,3-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド (6.53 g, 30.1 mmol) のアセトン (50 mL) 溶液に、ヨウ化カリウム (4.99 g, 30.1 mmol)、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (8.9 mL, 90 mmol) 及び砕いた 85% 水酸化カリウム (5.8 g, 88 mmol) を加え、80分間加熱還流した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 100:1 の後 30:1) に供し、表題化合物 4.67 g を得た。
収率 89%。
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.80 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.08 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.86-5.02 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.9 Hz)。
【００７０】
参考例１６
2,3-ジヒドロ-2,2,6,7-テトラメチル-1H-インドール
2,3-ジメチル-N-(2-メチル-2-プロペニルベンゼンアミン (3.77 g, 21.5 mmol) のキシレン (35 mL) 溶液に塩化亜鉛 (8.80 g, 64.6 mmol) を加え、150℃で3.5時間撹拌した。加熱を止め、得られた熱混合物に酢酸ナトリウム (10.6 g, 0.129 mol) の水 (30 mL) 溶液を注意深く滴下した。得られた溶液を冷却し、有機層を分離、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物 2.91 gを得た。
収率 77%。
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.60-4.00 (1H, br), 2.85 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.3 Hz)。
【００７１】
参考例１７
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,6,7-テトラメチル-1H-インドール-1-カルバルデヒド
65% ニトロソジスルホン酸カリウム (14.4 g, 34.9 mmol) の pH 6.86 リン酸緩衝液 (460 mL) 溶液に 2,3-ジヒドロ-2,2,6,7-テトラメチル-1H-インドール (2.91 g, 16.6 mmol) のメタノール (80 mL) 溶液を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を水洗した。この溶液にハイドロサルファイトナトリウム (6.36 g, 36.5 mmol) の水 (75 mL) 溶液を混合し、振とう、水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をギ酸 (5 mL) に溶解し、無水酢酸 (3.2 mL, 34 mmol) のギ酸 (5 mL) 溶液 (予め室温で20分間撹拌) を滴下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣をメタノール (30 mL) 及びクロロホルム (15 mL) に溶解し、氷冷下1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、同温で10分間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和し、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 1.48 g を得た。
収率 41%。
融点 202-204 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.51 (3H, s), 1.61, 1.66 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18, 2.30 (3H, s), 2.82, 2.88 (2H, s), 5.32, 5.47 (1H, br s), 6.55 (1H, s), 8.33, 8.84 (1H, s)。
【００７２】
参考例１８
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,6,7-テトラメチル-4-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,6,7-テトラメチル-1H-インドール-1-カルバルデヒド (1.86 g, 8.5 mmol) の Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (10 mL) 懸濁液に 66% 水素化ナトリウム油分散物 (0.37 g, 10 mmol) を加え、窒素雰囲気下室温で5分間撹拌した。  得られた混合物に 3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (1.1 mL, 11 mmol) を加え、窒素雰囲気下室温で10分間、60℃で10分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで 2 回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して油状物 2.51 g を得た。これを N,N-ジエチルアニリン (5 mL) に溶解し、窒素雰囲気下 200 ℃ で８時間撹拌した。反応混合物を冷却後ヘキサンを加えて結晶化させ、エタノール−ヘキサンから再結晶して表題化合物 1.71 g を得た。
収率 74%。
融点 116-118 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.52 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.73, 1.75 (3H, s), 2.15, 2.29 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.81, 2.86 (2H, s), 3.28 (2H, s), 4.79 (1H, br s), 4.89, 4.91 (1H, s), 5.06, 5.08 (1H, s), 8.34, 8.84 (1H, s)。
【００７３】
参考例１９
N-メチル-N-(4-ピペリジニル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン  塩酸塩
4-[メチル[(フェニルアミノ)チオキソメチル]アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸エチル (4.02 g, 12.5 mmol) の四塩化炭素 (25 mL) 懸濁液に臭素 (2.00 g, 12.5 mmol) の四塩化炭素 (10 mL) 溶液を滴下し、室温で30分間撹拌後1時間加熱還流した。不溶物をろ取し、ヘキサンで洗浄した。これを 48% 臭化水素酸 (40 mL) に溶解し、2時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、25% アンモニア水で中和、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、10% 塩化水素−メタノール溶液 (11 mL) を加え減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 2.53 g を得た。
収率 71%。
融点 287-289 ℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.29 (2H, m), 2.91-3.26 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.28-3.47 (2H, m), 4.36-4.58 (1H, m), 7.04-7.17 (1H, m), 7.26-7.37 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.11 (2H, br s)。
【００７４】
参考例２０
4-メトキシ-2,3-ジメチルアニリン
4-メトキシ-2,3-ジメチルニトロベンゼン (21.2 g, 0.15 mol) をエタノール (300 mL) に溶解し、10%-パラジウム炭素 (50% 含水物, 1.36 g) を加えた。40℃にて水素雰囲気下、2時間反応した。冷却後触媒を除去し、減圧下エタノールを留去後、残留物を酢酸エチルにて希釈した。5％-ハイドロサルファイトナトリウムにて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、少量のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル, 1:1) にて精製した。減圧下溶媒を留去し、ヘキサンより結晶化することにより表題化合物 15.8 g を得た。
収率 70%。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.95 (2H, br), 3.75 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
【００７５】
参考例２１
6,7-ジメチル-5-メトキシ-3-(メチルチオ)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン  (メチルチオ)酢酸メチル (40.8 mL, 317 mmol) のジクロロメタン (1100 mL) 溶液に塩化スルフリル (26.6 mL, 331 mmol) を-78℃にて加え、15分間撹拌した。さらに、4-メトキシ-2,3-ジメチルアニリン (41.7 g, 276 mmol) とプロトンスポンジ (62.1 g, 290 mmol) のジクロロメタン (200 mL) 溶液を1時間かけて滴下し、同温にて1時間撹拌した。トリエチルアミン (43 mL, 308 mmol) を加え、室温まで徐々に昇温した。室温にて2時間撹拌後、水を加え、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物にトルエン (300 mL) を加え、還流下1時間撹拌した。溶媒を減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルより結晶化することにより、表題化合物 30.0 g を得た。
収率 46%。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.03 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.27 (1H, s), 6.82 (1H, s), 8.85 (1H, brs)。
【００７６】
参考例２２
6,7-ジメチル-5-メトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
6,7-ジメチル-5-メトキシ-3-(メチルチオ)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (30 g, 126 mmol) のジクロロメタン (600 mL) 溶液にトリフェニルホスフィン (40 g, 153 mmol) およびトルエンスルホン酸1水和物 (29 g, 153 mmol) を室温にて加え、3時間撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、析出した結晶をろ取した。ジクロロメタンおよび水にて洗浄し、表題化合物 17.5 g を得た。
収率 72%。
1H-NMR (d6-DMSO) δ 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.37 (1H, br), 3.42 (2H, s), 3.70 (3H, s), 6.76 (1H, s)。
【００７７】
参考例２３
6,7-ジメチル-5-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1H-インドール
6,7-ジメチル-5-メトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (17.5 g, 91.5 mmol) のTHF (500 mL) 溶液に、0℃にて1M-ボランTHF錯塩 (306 mmol) を滴下後、60℃にて3時間撹拌した。氷冷後、水 (100 mL) に滴下した。減圧下THFを留去し、濃塩酸 (100 mL) を加え、還流下2時間撹拌した。氷冷下12規定水酸化ナトリウムにて中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、少量のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) にて精製した。減圧下溶媒を留去し、ヘキサンより結晶化することにより表題化合物 8.18 g を得た。
収率 66%。
融点 54−56℃
1H-NMR (CDCl3) δ 2.07 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.53 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.76 (3H, s), 6.65 (1H, s) 。
【００７８】
参考例２４
1-メトキシカルボニル-6,7-ジメチル-5-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1H-インドール
6,7-ジメチル-5-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1H-インドール (2.7 g, 15.2 mmol) の酢酸エチル (30 mL) 溶液に炭酸カリウム (4.3 g, 31 mmol) および水 (30 mL) を加え、0℃にてクロロ炭酸メチル (1.5 mL, 19.4 mmol) を滴下した。室温にて1時間撹拌した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、少量のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 1:1) にて精製した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物 3.5 g を油状物として得た。
収率 98%。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.15 (6H, s), 2.95 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.65 (1H, s)。
【００７９】
参考例２５
4-ブロモ-1-メトキシカルボニル-6,7-ジメチル-5-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1H-インドール
1-メトキシカルボニル-6,7-ジメチル-5-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1H-インドール (3.2 g, 13.6 mmol) の酢酸 (16 mL) 溶液に、10℃にて臭素 (0.9 mL, 17.5 mmol) を滴下した。室温にて30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残留物に5％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 10:1) にて精製した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物 3.4 g を油状物として得た。
収率 81%。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.10 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.75 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 7.6 Hz)。
【００８０】
参考例２６
1-(tert-ブチキシカルボニル)-6,7-ジメチル-5-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1H-インドール
6,7-ジメチル-5-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1H-インドール (2.0 g, 11.3 mmol) のTHF (20 mL) 溶液にトリエチルアミン (2.4 mL, 17.2 mmol)、二炭酸ジtert-ブチル (2.68 g, 12.3 mmol) を0℃にて加えた。室温にて1時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、ヘキサンより結晶化し、表題化合物 2.27 g を得た。
収率 73%。
融点 124−128℃
1H-NMR (CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.64 (1H, s)。
【００８１】
参考例２７
4-ブロモ-1-(tert-ブチキシカルボニル)-6,7-ジメチル-5-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1H-インドール
1-(tert-ブチキシカルボニル)-6,7-ジメチル-5-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1H-インドール (2.00 g, 7.2 mmol) の酢酸 (16 mL) 溶液に酢酸ナトリウム (0.89 g, 10.8 mmol) を加えた後、室温にて臭素 (0.42 mL, 8.2 mmol) を滴下した。1時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮後、残留物に5％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 10:1) にて精製した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物 1.61 g を油状物として得た。
収率 71%。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 7.3 Hz)。
【００８２】
実施例１
1,6,7,8-テトラヒドロ-2,2,4,5-テトラメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド (1.23 g, 5.0 mmol) のメタノール (4 mL) 溶液に 濃塩酸 (2 mL) −メタノール (1 mL) 溶液を加え、窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム (3.02 g, 35.9 mmol) の水 (10 mL)−酢酸エチル (10 mL) 混合物に加えて中和し、有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭で処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 497 mg を得た。
収率 46%。
融点 107-109 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.2-2.7 (1H, br), 2.8-3.0 (2H, m), 2.89 (2H, s), 3.54 (2H, t, J = 8.2 Hz)。
【００８３】
実施例２
1,6,7,8-テトラヒドロ-2,2,4,5,7-ペンタメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール  塩酸塩
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,6,7-トリメチル-4-(2-メチル-2-プロペン-1-イル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド (0.26 g, 1.0 mmol) のエタノール (3 mL) 溶液に、濃塩酸 (0.5 mL) を加え1時間加熱還流した。反応混合物を活性炭で処理し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 0.14 g を得た。
収率 52%。
融点 204-208 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (6H, s), 1.82 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.08 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.7-2.9 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 4.3-4.5 (1H, m), 10.7-11.1 (1H, m), 11.4-11.7 (1H, m)。
【００８４】
実施例３
1,6,7,8-テトラヒドロ-2,2,4,5,7,7-ヘキサメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール  シュウ酸塩
N-(2,3-ジヒドロ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバミン酸tert-ブチル (0.50 g, 1.7 mmol) の Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に 66% 水素化ナトリウム油分散物 (83 mg, 2.3 mmol) を加え、窒素雰囲気下室温で15分間撹拌した。これに 3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (0.28 mL, 2.8 mmol) を滴下し、室温で15分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して油状物 637 mg を得た。この 470 mg に 10% 塩化水素−メタノール溶液 (3 mL) を加え、窒素雰囲気下50℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して油状物 350 mg を得た。この 295 mg をキシレン (1.5 mL) に溶解し、塩化亜鉛 (0.48 g, 3.5 mmol) を加え、窒素雰囲気下 2 時間加熱還流した。反応混合物に 5規定 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL, 10 mmol) を加え、キシレンで 2 回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 10:1) に供し、固体 216 mg を得た。この 164 mg をエタノール (1 mL) に溶解し、シュウ酸 (60 mg, 0.67 mmol) のエタノール (1 mL) 溶液を加えた。この溶液にジエチルエーテルを加えて結晶化させて表題化合物 180 mg を得た。
収率 67%。
融点 223-230 ℃ (昇華)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (6H, s), 1.37 (6H, s), 1.96 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.72 (2H, s), 2.84 (2H, s)。
【００８５】
実施例４
1,6,7,8-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,5-トリメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール-6-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド (4.91 g, 20.0 mmol) のジクロロメタン (10 mL) 及びメタノール (20 mL) 懸濁液に炭酸カルシウム (2.60 g, 26.0 mmol) を加えたあと氷冷し、窒素雰囲気下、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム (7.66 g, 22.0 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液を10分間かけて滴下、室温で30分間撹拌した。反応混合物をろ過、減圧濃縮した。残渣に亜硫酸水素ナトリウム (2.50 g) の水 (50 mL) 溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 5:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物 4.34 g を得た。
収率 58%。
融点 102-103 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.67 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.96 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.23 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.43 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.7 Hz), 8.15 (1H, s)。
【００８６】
実施例５
1,6,7,8-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,5-トリメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール
1,6,7,8-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,5-トリメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール-6-カルバルデヒド (7.95 g, 21.4 mmol) のメタノール (25 mL) 溶液に 2規定塩酸 (25 mL) を加え、窒素雰囲気下1時間加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム (6.3 g, 75 mmol) の水 (25 mL)-酢酸エチル (25 mL) 混合物に滴下して中和、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 1:1) に供し、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 6.39 g を得た。
収率 87%。
融点 97-98 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.65 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.94 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.21 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.41 (2H, s), 3.55 (2H, t, J = 8.3 Hz)。
【００８７】
実施例６
1,6,7,8-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,5,7,7-ペンタメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール-6-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,6,7-テトラメチル-4-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド (1.60 g, 5.85 mmol) のジクロロメタン (15 mL) 及びメタノール (5 mL) 溶液に炭酸カルシウム (0.76 g, 7.6 mmol) 及びジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム (2.24 g, 6.44 mmol) を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過、減圧濃縮した。残渣に 5% 亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 10:1) に供し、表題化合物 1.93 g を得た。
収率 83%。
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.47-1.70 (9H, m), 2.12, 2.26 (6H, s), 2.76, 2.81 (2H, s), 2.92 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.20 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.42 (2H, s), 8.34, 8.85 (1H, s)。
【００８８】
実施例７
1,6,7,8-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,5,7,7-ペンタメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール
1,6,7,8-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,5,7,7-ペンタメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール-6-カルバルデヒド (1.93 g, 4.83 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に濃塩酸 (3 mL) を加え、窒素雰囲気下3時間加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム (3.7 g, 44 mmol) の水−酢酸エチル混合物に滴下して中和、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 10:1) に供し、表題化合物 1.56 g を得た。
収率 87%。
無晶形。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.34 (6H, s), 1.64 (3H, s), 1.70-2.70 (1H, br), 2.00 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.75 (2H, s), 2.90 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.16 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.41 (2H, s)。
【００８９】
実施例８
1,6,7,8-テトラヒドロ-2,4,5-トリメチル-2-[(4-フェニルピペリジノ)メチル]-2H-フロ[3,2-e]インドール  フマル酸塩
1,6,7,8-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,5-トリメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール (2.06 g, 6.00 mmol)、4-フェニルピペリジン (1.96 g, 12.2 mmol)及び炭酸カリウム (1.66 g, 12.0 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (20 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下2.5時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミン 20:10:1) に供し、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて遊離塩基 1.55 g を得た。  収率 69%。
この 377 mg (1.00 mmol) をメタノール (2.5 mL) に溶解し、フマル酸 (116 mg, 0.999 mmol) のメタノール (1 mL) 溶液を加え、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて表題化合物 286 mg を得た。
収率 58%。
融点 202-204 ℃ (分解)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.35 (3H, s), 1.5-1.8 (4H, m), 1.92 (6H, s), 2.1-2.6 (3H, m), 2.57 (2H, s), 2.6-2.9 (3H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.03 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.1-3.3 (1H, m), 3.36 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.61 (2H, s), 7.1-7.4 (5H, m)。
【００９０】
実施例９
1,6,7,8-テトラヒドロ-2,4,5,7,7-ペンタメチル-2-[(4-フェニルピペリジノ)メチル]-2H-フロ[3,2-e]インドール  二塩酸塩
[2,3-ジヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバミン酸tert-ブチル (2.92 g, 7.00 mmol) の DMF (20 mL) 溶液に氷冷下 66% 水素化ナトリウム油分散物 (0.28 g, 7.7 mmol) を加え、窒素雰囲気下同温で 10 分間撹拌した。これに 3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (0.90 mL, 9.1 mmol) を滴下し、窒素雰囲気下同温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して油状物 3.68 g を得た。この 3.57 g を10% 塩化水素−メタノール溶液 (15 mL) に溶解し、窒素雰囲気下50℃で80分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム (5.1 g, 61 mmol) の水−酢酸エチル混合物に滴下して中和、酢酸エチルで 2 回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して油状物 2.92 g を得た。これをキシレン (15 mL) に溶解し、塩化亜鉛 (2.77 g, 20.3 mmol) を加え、窒素雰囲気下1時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、5規定水酸化ナトリウム水溶液10 mL, 50 mmol) を加え、水で希釈後不溶物をろ過、キシレンで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に供し、1.24 g の油状物を得た。これを N,N-ジメチルアセトアミド (10 mL) に溶解し、4-フェニルピペリジン (0.65 g, 4.0 mmol) 及び炭酸カリウム (0.56 g, 4.1 mmol) を加え、窒素雰囲気下170℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水洗後、5% 酢酸水溶液で2回、5% ギ酸水溶液で2回抽出した。合わせた水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 10:1)に供して遊離塩基 664 mg を得た。  収率 24%。これをメタノールに溶解し、10% 塩化水素−メタノール溶液を加え、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 606 mg を得た。
収率 77%。
融点 175-181 ℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.55 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.8-2.5 (5H, m), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.6-4.0 (8H, m), 2.95 (2H, s), 7.1-7.5 (5H, m), 10.3-10.6 (1H, br), 10.7-11.5 (2H, br)。
【００９１】
実施例１０
1,6,7,8-テトラヒドロ-2,4,5,7,7-ペンタメチル-2-(1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ベンズアゼピン-3-イルメチル)-2H-フロ[3,2-e]インドール  塩酸塩
1,6,7,8-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,5,7,7-ペンタメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール (520 mg, 1.40 mmol)、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンズアゼピン (309 mg, 2.10 mmol) 及び炭酸カリウム (387 mg, 2.80 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (3 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下180℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 10:1) に供し、油状物を得た。これをメタノールに溶解し、10% 塩化水素−メタノール溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物 464 mg を得た。
収率 78%。
無晶形。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.35 (6H, br s), 1.61 (3H, s), 2.02 (6H, s), 2.50-3.88 (14H, m), 7.16 (4H, br s)。
【００９２】
実施例１１
N-(ジフェニルメチル)-1-[(1,6,7,8-テトラヒドロ-2,4,5,7,7-ペンタメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール-2-イル)メチル]-4-ピペリジンアミン  二塩酸塩
実施例１０と同様の方法を用いて1,6,7,8-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,5,7,7-ペンタメチル-2H-フロ[3,2-e]インドールと N-(ジフェニルメチル)-4-ピペリジンアミンから合成した。
収率 87%。
無晶形。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.20-2.30 (4H, m), 1.35 (9H, br  s), 1.96 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.37-3.62 (11H, m), 5.63 (1H, br s), 7.12-7.60 (6H, m), 7.60-8.00 (4H, m)。
【００９３】
実施例１２
1,6,7,8-テトラヒドロ-2,4,5-トリメチル-2-[[4-[3-(ジフェニルメチルオキシ)プロピル]ピペリジノ]メチル]-2H-フロ[3,2-e]インドール  二塩酸塩
実施例１０と同様の方法にて、1,6,7,8-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,5-トリメチル-2H-フロ[3,2-e]インドールと4-[3-(ジフェニルメチルオキシ)プロピル]ピペリジンから合成した。
収率  29％。
無晶形。
遊離塩基のＮＭＲデータを以下に記載する。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.10-1.32 (4H, m), 1.41 (3H, s), 1.45-1.64 (4H, m), 2.01-2.17 (8H, m), 2.49 (2H, d, J = 13.9, 17.6 Hz), 2.64-3.11 (7H, m), 3.43-3.57 (4H, m), 5.31 (1H, s), 7.18-7.35 (10H, m)。
【００９４】
実施例１３
N-メチル-N-[1-[(1,6,7,8-テトラヒドロ-2,4,5,7,7-ペンタメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール-2-イル)メチル]-4-ピペリジニル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
1,6,7,8-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,5,7,7-ペンタメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール (372 mg, 1.0 mmol)、N-メチル-N-(4-ピペリジニル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン塩酸塩 (427 mg, 1.5 mmol) 及び炭酸カリウム (485 mg, 3.5 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (2 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下180℃で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 10:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 276 mg を得た。  収率 56%。
融点 162-164 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.34 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.60-2.23 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.23-2.46 (2H, m), 2.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.60 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.75 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.76 (2H, s), 2.94-3.13 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.15-3.30 (1H, m), 3.83-4.03 (1H, m), 7.03 (1H, td, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.27 (1H, td, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.48-7.63 (2H, m)。
【００９５】
実施例１４
4-フェニル-1-[(1,6,7,8-テトラヒドロ-2,4,5-トリメチル-2H-フロ[3,2-e]インドール-2-イル)メチル]-3-ピペリジンカルボン酸エチル  二塩酸塩
実施例１０と同様の方法にて、1,6,7,8-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,5-トリメチル-2H-フロ[3,2-e]インドールと4-フェニル-3-ピペリジンカルボン酸エチルから合成した。
収率  73％。
無晶形。
遊離塩基のＮＭＲデータを以下に記載する。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.97 (1.5H, t, J = 7.1 Hz), 1.10 (1.5H, t, J = 17.1 Hz), 1.39 (1.5H, s), 1.41 (1.5H, s), 1.6-1.83 (1H, m), 2.01-2.07 (6H, m), 2.22-3.20 (9H, m), 3.30-3.52 (4H, m), 3.77-4.02 (2H,m), 7.11-7.30 (5H, m)。
【００９６】
実施例１５
1,6,7,8-テトラヒドロ-2,2,4,5-テトラメチル-1-(4-メチルフェニル)-2H-フロ[3,2-e]インドール
4-ブロモ-1-(tert-ブチキシカルボニル)-6,7-ジメチル-5-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1H-インドール (1.60 g, 5.1 mmol) のTHF (16 mL) 溶液に1.5M-nブチルリチウム溶液 (3.4 mL, 5.1 mmol) を-78℃にて滴下した。同温にて15分撹拌後、2-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1-プロパノン (0.83 g, 5.1 mmol) を加え、ゆっくりと室温にまで昇温した。30分撹拌後、水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (10 mL) に溶解し、48％-臭化水素酸 (5 mL) を加え、還流下3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、10％-炭酸カリウム水溶液を加え中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 5:1) にて精製した。減圧下溶媒を留去し、ヘキサンより結晶化し、表題化合物0.36 g を油状物として得た。
収率 64%。
融点 112−114℃
1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.40-2.65 (2H, m), 2.93 (1H, br), 3.41 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.19 (1H, s), 6.93 (2H, brd, J = 7.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.6 Hz)。
【００９７】
実施例１ないし１５で得られた化合物の構造式を〔表１〕に示す。
【表１】
0004721495.tif 000023
【００９８】
製剤例１
(１)実施例化合物１１                １０．０g
(２)乳糖                            ６０．０g
(３)コーンスターチ                  ３５．０g
(４)ゼラチン                          ３．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム          ２．０g
化合物１０.０gと乳糖６０.０g及びコーンスターチ３５.０gの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０mL（ゼラチンとして３.０g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０gと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得る。
【００９９】
製剤例２
(１)実施例化合物１１                １０．０g
(２)乳糖                            ７０．０g
(３)コーンスターチ                  ５０．０g
(４)可溶性デンプン                    ７．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム          ３．０g
化合物１０.０gとステアリン酸マグネシウム３.０gを可溶性デンプンの水溶液７０mL（可溶性デンプンとして７.０g）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０g及びコーンスターチ５０.０gと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得る。
【０１００】
製剤例３
(１)実施例化合物１１                  １．０g
(２)乳糖                            ６０．０g
(３)コーンスターチ                  ３５．０g
(４)ゼラチン                          ３．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム          ２．０g
化合物１.０gと乳糖６０.０g及びコーンスターチ３５.０gの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０mL（ゼラチンとして３.０g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０gと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得る。
【０１０１】
実験例
ラット脳ホモゲネート及びマウス経口投与における過酸化脂質生成抑制作用
脳ホモゲネートにおいて生成される過酸化脂質の定量はStocks ら（Clin.Mol.Med.47-215(1974))の方法に従って行った。動物は10‐13週齢のJcl:Wistar 系雄性ラット脳を用いた。断頭屠殺によりラットの大脳皮質を摘出し、氷冷したリン酸生理食塩水緩衝液（50 mM pH 7.4)中にてホモゲナイズ（日音マイクロホモゲナイザー、S-310E)後、10,000 g で１０分間遠心し（日立 CF15D型、RT15A6  アングルロータ）、上清を実験に用いた。この上清を3倍量の同一緩衝液で希釈し、その１mLにジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した被検薬を最終濃度が 0.0125，0.025，0.05，0.10，0.20，0.40，0.80，1.60μM  になるように10μL添加し、37℃で30分間インキュベートした。反応は35％過塩素酸200μL添加により停止させ、13,000 g で10分間遠心した。この上清１mLに、50％酢酸に溶解させた2-チオバルビツール酸（500mg/100mL)0.5mLを添加し、95℃で15分間沸騰加熱したのち532 nmの吸光度で定量した。化合物の各濃度における過酸化脂質生成量とDMSO添加群の過酸化脂質生成量から阻害率を求め、次にその阻害率から化合物のIC50値を求めた。
結果を〔表２〕に示す。
【表２】
0004721495.tif 000024
以上の結果より、化合物（Ｉ）は優れた過酸化脂質生成抑制作用を有することがわかる。
【０１０２】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）は優れた過酸化脂質生成抑制作用を有し、過酸化脂質生成抑制剤として有用である。