(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004611608.tif 000023
［式中：
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基を意味し、ここにｎは０、１または２を意味し；
Ｒ１はフェニル、ナフチル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含むモノまたはビサイクリックへテロアリール基；またはＮＲ３Ｒ４基であり、ここにＲ３およびＲ４の１つは水素または置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであり、他方はフェニル、ナフチルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含むモノまたはビサイクリックへテロアリール基であるか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって縮合していてもよいフェニル環を有する５〜７員のサイクリックアミンを形成し；Ｒ１基はいずれも置換されていてもよく；
Ｒ２はフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール基を意味し、ここにフェニルまたはヘテロアリール基はＲ５およびさらに任意の置換基により置換されているか；またはＲ２は置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含むビサイクリックヘテロ芳香族基を意味し；
Ｒ５は置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５または６員のへテロサイクリック環である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｙが（ＣＨ２）ｎ（ｎは１である）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルまたはベンゾフラニルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が置換されていてもよいフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピリダジル、イソキサゾリルまたはチオフェニルである請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が置換されていてもよいフェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、フラニル、ピリミジニルまたはメトキシ基である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がハロゲン、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシまたはＲａＲｂＮ−により置換されていてもよく、ここにＲａおよびＲｂは、独立して水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基を意味する請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
下記化合物から選択される化合物またはその医薬上許容される塩：
（ＲＳ）−２−（ベンズアミドメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル−ピペリジン；
【表１】
0004611608.tif 000024
（ＲＳ）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（（３−フェニルウレイド）メチル）ピペリジン；
【表２】
0004611608.tif 000025
（ＲＳ）−２−（（２−フリル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン；
（ＲＳ）−２−（２−ピリジルアミドメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン；
【表３】
0004611608.tif 000026
（ＲＳ）−２−（（３−（（４−フルオロ）フェニル）ウレイド）メチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン；
（ＲＳ）−２，３−ジヒドロヨウダイド−１−カルボン酸（１−（１−（２−（３−メチル−（１，２，４）−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）−メタノイル）ピペリジン−２−イルメチル）アミド；
【表４】
0004611608.tif 000027
（Ｓ）−２−（（（４−フルオロ）フェニル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン；
【表５】
0004611608.tif 000028
（Ｓ）−２−（（３−（（４−フルオロ）フェニル）ウレイド）メチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン；
【表６】
0004611608.tif 000029
（Ｓ）−２−（（７−ベンゾフラニル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−（４−フルオロフェニル））チアゾリル）カルボニル）ピペリジン；
【表７】
0004611608.tif 000030
【表８】
0004611608.tif 000031
【表９】
0004611608.tif 000032
【表１０】
0004611608.tif 000033
【表１１】
0004611608.tif 000034
【表１２】
0004611608.tif 000035
【表１３】
0004611608.tif 000036
【表１４】
0004611608.tif 000037
【表１５】
0004611608.tif 000038
（Ｓ）−２−（（４−ベンゾフラニル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−（４−フルオロフェニル））チアゾリル）カルボニル）ピペリジン；および
（Ｓ）−２−（（（３，４−ジフルオロ）フェニル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−ヒドロキシメチル−５−（４−フルオロフェニル））チアゾリル）カルボニル）ピペリジン。
【請求項８】
（Ｓ）−２−（（４−ベンゾフラニル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−（４−フルオロフェニル））チアゾリル）カルボニル）ピペリジン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アロイルサイクリックアミン誘導体および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
多くの医学上重要な生物学的プロセスは、Ｇ蛋白および／または第２メッセンジャーを含むシグナル伝達経路に関与する蛋白により媒介される。
ヒト７回膜貫通Ｇ−蛋白結合ニューロペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリヌクレオチドおよびポリペプチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示されている。第２のヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリヌクレオチドおよびポリペプチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示されている。
オレキシン−１受容体に対するリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよびポリペプチドが、ＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示されている。
【０００３】
オレキシン受容体は、哺乳類宿主において見られ、限定するものではないが、鬱病；不安；嗜癖；強迫障害；情動性神経症／障害；抑鬱神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；性心理機能異常；性障害；性的異常症；精神分裂病；躁鬱病；譫妄；痴呆；重度精神遅滞およびジスキネジア、例えば、ハンチントン病およびジルドゥラトゥーレット症候群；生体リズムおよび日周期リズム障害；摂食障害、例えば、拒食症、病的飢餓、悪液質、および肥満症；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体病；下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下症；副腎下垂体機能亢進；視床下部性性腺機能不全；カルマン症候群（無嗅覚症、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部性副腎機能不全；突発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；突発性成長ホルモン欠乏症；小人症；巨人症；先端巨大症；生体リズムおよび日周期リズム障害；および神経障害、神経障害性の痛みおよび不穏下肢症候群、心肺疾患のような疾患に関連する睡眠障害；急性および鬱血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；頭部損傷、例えば、外傷性頭部損傷に関連するクモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；片頭痛；痛覚過敏症；痛み；痛み感受性の増強または強調、例えば、痛覚過敏症、カウザルギーおよび異痛症；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経障害性の痛み；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎の痛み；スポーツ外傷の痛み；ＨＩＶ、ポリオ後症候群、およびヘルペス後神経痛などの感染症に関連する痛み；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；過敏性腸症候群を包む内臓痛、片頭痛およびアンギナに関連する症状；膀胱失禁、例えば、切迫尿失禁；麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状；睡眠障害；睡眠無呼吸；睡眠発作；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット・ラグ・シンドローム；および脱抑制−痴呆−パーキンソン−筋萎縮症候群のような疾病分類学的実体を含む神経変性性障害；淡蒼球−橋−黒質変性、癲癇、および発作障害を含む病態を包含する多くの生物学的機能に関与している。
【０００４】
リガンドオレキシン−Ａ（以下にさらに詳細に記載する）の中心的投与が４時間の間、自由摂食ラットにおける食物摂取を刺激したことが実験により示された。この増加はビヒクルを受けた対照ラットの約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内因性レギュレーターでありうることを示している。したがって、その受容体のアンタゴニストは肥満症および糖尿病の治療に有用でありうる。Cell, 1998, 92, 573-585 を参照。
西洋化された社会では肥満が有機な発生率で存在する。ＷＨＯの定義によると、３９回の実験において対象の平均３５％が過剰体重であり、さらに２２％が臨床的肥満であった。アメリカ合衆国における総保健医療費の５.７％が肥満症の結果であることが推定されている。２型糖尿病の約８５％は肥満であり、食事療法および運動は全ての糖尿病患者において価値がある。西洋社会において診断された糖尿病の発生率は、典型的には５％であり、同数の未診断者がいると推定される。両方の疾患の発生率は上昇しており、効果がないか、または心血管作用を含む毒性の危険を有しうる現在の治療が不適当であることを示している。スルホニル尿素またはインスリンでの糖尿病の治療は低血糖症を引き起こし、一方、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病の薬物治療は該疾患の合併症を長期間にわたり減少させることが明らかにされた。インスリン感作物質は多くの糖尿病に対して有用であるだろうが、それらは抗肥満効果を有していない。
また、ラット睡眠／ＥＥＧ研究により、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中心的投与が、通常の睡眠時間の開始時に投与した場合、主に逆説睡眠および徐波睡眠２の減少を犠牲にして、覚醒の用量関連増加を引き起こすことが示された。したがって、その受容体のアンタゴニストは不眠症を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。
【０００５】
オレキシン受容体アンタゴニストとして、国際公開番号ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０はフェニル尿素誘導体を開示しており、ＷＯ００／４７５７６はキノリニル桂皮アミド誘導体を開示している。
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストであるＮ−アロイルサイクリックアミンを提供する。特に、これらの化合物は、２型（非インスリン依存）糖尿病患者にみられる肥満を含む肥満症および／または睡眠障害の治療において有用である可能性がある。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
0004611608.tif 000002
［式中：
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基を意味し、ここにｎは０、１または２を意味し；
Ｒ１はフェニル、ナフチル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含むモノまたはビサイクリックへテロアリール基；またはＮＲ３Ｒ４基であり、ここにＲ３およびＲ４の１つは水素または置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであり、他方はフェニル、ナフチルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含むモノまたはビサイクリックへテロアリール基であるか、またはＲ３およびＲ４は結合しているＮ原子で一緒になって縮合していてもよいフェニル環を有する５〜７員のサイクリックアミンを形成し；Ｒ１基はいずれも置換されていてもよく；
Ｒ２はフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール基を意味し、ここにフェニルまたはヘテロアリール基はＲ５およびさらに所望による置換基により置換されているか；またはＲ２は所望により置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含むビサイクリックヘテロ芳香族基を意味し；
Ｒ５は置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５または６員のへテロサイクリック環である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００７】
Ｙは、好ましくは、ｎが１である（ＣＨ２）ｎである。
言及することのできる特定の一群の化合物は、Ｒ１がフェニル、ナフチルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む、モノまたはビサイクリックヘテロアリール基であり、これらのいずれも置換されていてもよい化合物である。
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４である場合、好ましくはＲ３およびＲ４の１つは置換されていてもよいフェニルである。フェニル基は５つまで、好ましくは１、２または３つの任意の置換を有していてもよい。
Ｒ１またはＲ３およびＲ４の１つがＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む、モノまたはビサイクリックヘテロアリール基である基として、例えば、ピリジル、フラニル、インドリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、キノキサリニル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、アザインドリル、インダゾリルまたはナフチリジニルが挙げられる。別の基はピリジル、フラニル、インドリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニルおよびキノキサリニルである。最も好ましいＲ１は置換されていてもよいフェニルまたはベンゾフラニルである。
【０００８】
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合しているＮ原子と一緒になって縮合していてもよいフェニル環を有する５〜７員のサイクリックアミンを形成する場合、該基は、好ましくは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいインドリニル基である。
好ましくは、Ｒ２がフェニルまたはヘテロアリール基を意味する場合、Ｒ５はアミドカルボニルへの結合部位に隣接している。
Ｒ２がＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール基を意味する基として、例えば、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジル、イソキサゾリルおよびチオフェニルが挙げられる。
好ましくは、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピリダジル、イソキサゾリルまたはチオフェニルを意味する。Ｒ２は置換されていてもよいフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピリダジルまたはイソキサゾリルを意味していてもよい。
【０００９】
Ｒ５がＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む５または６員のヘテロサイクリック基である基として、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルまたはピリミジニルが挙げられる。
より好ましくは、Ｒ５はトリフルオロメトキシ基、ハロ、（Ｃ１−４）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、Ｏ、Ｓから選択される３つｍでのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック環を意味する。
さらにより好ましくは、Ｒ５は置換されていてもよいフェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、フラニル、ピリミジニルまたはメトキシ基を意味する。
最も好ましくは、Ｒ５はトリフルオロメチル、メトキシ、ハロまたは置換されていてもいフェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはオキサジアゾリル基から選択される。
【００１０】
Ｒ１ないしＲ５基に関する任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノイル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−４）アルキルアミド、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールカルボキサミド（Ｃ１−４）アルキル、アロイル、アロイル（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルカノイル基；ＲａＲｂＮ−、ＲａＯＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒまたはＲａＳＯ２ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒを含み、ここにＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基を意味し、適当なＲａＲｂは（Ｃ３−６）アザシクロアルカンまたは（Ｃ３−６）（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｒはまたは１〜４の整数である。別の置換基はヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ２−４）アルコキシを含む。
【００１１】
加えて、Ｒ１は、所望により、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−４）アルカノイルにより置換されていてもよいフェニル環により、あるいが（Ｃ１−２）アルキルまたはＲａＲｂＮ−基により置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック環により置換されていてもよく；ここにＲａおよびＲｂは上記と同意義である。
Ｒ２に関する好ましい任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシまたはＲａＲｂＮ−であり、ここにＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基を意味してもよい。
Ｒ１〜Ｒ５基において、他の置換基とオルト位に位置する置換基は結合して環を形成する。
ハロゲン原子が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、該ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
式（Ｉ）で示される化合物がアルキル基を含む場合、単独であっても、または他の大きな基、例えばアルコキシまたはアルキルチオの一部を形成しても、アルキル基は直鎖、分枝鎖または環状、もしくはその組み合わせてあってもよく、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物にＲまたはＳエナンチオマーが存在することは明らかであろう。本発明はこれらの混合物を含む全てのそのような異性体をその範囲内に含む。付加的な不斉中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、本発明はその混合物を含む全ての可能性あるジアステレオ異性体をその範囲内に含む。異なる異性体は、従来の方法により１の化合物を多の化合物から分離できるか、または分割でき、もしくはある種の異性体は従来の合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。
本発明は式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体を含む、それらは本発明の範囲に含まれることは理解できるであろう。
【００１３】
本明細書で用いられる「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩もしくはエステル、またはエステルの塩、または被験者に投与する場合、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物を提供（直接または間接的に）することができるものを含む。
本発明の特別な化合物は実施例に記載される化合物およびその医薬上許容される塩を含む。
医薬としての使用に関して、式（Ｉ）で示される化合物の塩は医薬上許容されるべきであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は当業者に公知のものであり、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成する酸付加塩を含む。他の塩、例えばシュウ酸塩は、例えば式（Ｉ）で示される化合物の単離に使用でき、本発明の範囲に含まれる。また、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は１またはそれ以上の当量の酸を酸付加塩を形成できる。本発明は全ての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００１４】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物において用いることを対象としているので、それらは、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特に少なくとも純度９８％の形態で提供されることが容易に理解されるであろう（％は基剤重量に対する重量に基づく）。化合物の純物でない調製物は、医薬組成物において用いられる、より純粋な形態を調製するために用いることができる。
【００１５】
本発明のさらなる特徴は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の調製法を提供する。以下のスキームは本発明の化合物の合成経路を説明する。
【化３】
0004611608.tif 000003
【００１６】
式中、ＹおよびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ１はフェニル、ナフチルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含むモノまたはビサイクリックヘテロアリール基であり、該基は所望により置換されていてもよく、Ｐは保護基であり、Ｌ１およびＬ２は脱離基である。
【００１７】
保護基Ｐの例は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルおよび置換されていてもよいベンジルを含む。工程（ｉｉ）における脱保護条件は、特定の保護基に依存し、上記の基に関しては、各々、酸（例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基（例えば水性メタノールのような溶媒中の炭酸カリウム）および不活性溶媒中の触媒加水分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中の炭素上のパラジウムを用いる）である。
適当な脱離基Ｌ１およびＬ２の例は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅを含む。工程（ｉ）および（ｉｉｉ）は、広範囲の公知のアシル化条件、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で行うことができる。別法として、これらの工程は、Ｌ１またはＬ２が水素を意味する場合、反応がジクロロメタンのような不活性溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノフェニル）カルボジイミド塩酸塩のようなジイミド試薬および１−ヒドロキシベンゾチアゾールのような活性化剤の存在下の場合に行うことができる。
【００１８】
【化４】
0004611608.tif 000004
【００１９】
式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｐはスキーム１の記載と同意義である保護基であり、Ｌ２はスキーム１の記載と同意義である脱離基である。工程（ｉｖ）における尿素結合の形成は、当業者に公知の方法を用いて行うことができる。例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、直接または適当な酸から生成した適当なイソシアネート試薬、または酸誘導体、およびジフェニルホスホリルアジドのようなアジド試薬を用いることにより行うことができる。また、工程（ｉｖ）は、直接または適当なアミンをホスゲンまたはトリホスゲンから生成した塩化カルバモイル試薬との反応により達成できる。別法として、この反応は、不活性溶媒中、１，１’−ジカルボニルジイミダゾールのようなジカルボニル試薬の存在下、適当なアミンと行うことができる。工程（ｖｉ）はスキーム１に記載のような広範囲のアシル化条件を用いて達成できる。
【００２０】
【化５】
0004611608.tif 000005
式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＰおよびＰ１はスキーム１の記載と同意義のアミノ保護基であり、Ｌ１およびＬ２はスキーム１記載と同意義の脱離基である。
【００２１】
保護基ＰおよびＰ１の例は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルおよび置換されていてもよいベンジルを含む。工程（ｘ）の脱保護条件は特定の保護基に依存し、例えば上記の基に関しては、各々、酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、水性メタノールのような溶媒中の炭酸カリウム）および不活性溶媒中の触媒加水分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中の炭素上のパラジウムを用いる）である。スキーム３において、保護基ＰおよびＰ１は異なって選択される。工程（ｘｉｉ）はスキーム２の工程（ｉｖ）の記載のように行うことができる。
【００２２】
【化６】
0004611608.tif 000006
【００２３】
式中、ＹおよびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ１はフェニル、ナフチルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む、モノまたはビサイクリックヘテロアリール基であり、これらは置換されていてもよく、Ｌ１およびＬ２はスキーム１に記載と同意義の脱離基である。
化合物（Ａ）はO. Froelich ら、Tet. Asym. 1993, 4 (11), 2335およびそこに示されている引用文献に記載のように調製できる。
【００２４】
【化７】
0004611608.tif 000007
式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌ２はスキーム１の記載と同意義の脱離基である。工程（ｘｉｘ）は、スキーム２の工程（ｉｖ）に記載のように行うことができる。
【００２５】
スキーム１〜５において用いられる出発物質は、市販されているか、または文献で公知のものであるか、または公知の方法により調製できる。上記スキームにおいて、官能基相互変換の余地が存在する。
式（Ｉ）で示される化合物は、単一、または少なくとも２つ、例えば、５〜１,０００個、より好ましくは、１０〜１００個の式（Ｉ）で示される化合物からなる化合物ライブラリーとして調製することができる。化合物ライブラリーは当業者に公知の方法により、組み合わせ「スプリット・アンド・ミックス」法または液相もしくは固相化学を用いる複合平行合成法により調製できる。
したがって、本発明のさらなる態様により、少なくとも２つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
医薬上許容される塩は、慣用的に、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより調製できる。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害、例えば肥満症および糖尿病；プロラクチノーマ；低プロラクチノーマ；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；突発性成長ホルモン欠乏症；クッシング症候群／疾患；視床下部性副腎機能不全；小人症；睡眠障害；睡眠無呼吸；睡眠発作；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット・ラグ・シンドローム；神経障害、神経障害性の痛みおよび不穏下肢症候群のような疾患に関与する睡眠障害；心肺疾患；鬱病；不安；嗜癖；強迫障害；情動性神経症／障害；抑鬱神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；性心理機能異常；性障害；性的異常症；精神分裂病；躁鬱病；譫妄；痴呆；病的飢餓および下垂体機能低下症の治療に有用である。
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、２型糖尿病に付随する肥満症を含む肥満症および睡眠障害の治療に特に有用である。
【００２７】
本発明に従って治療される他の疾患または障害は、生体リズムおよび日周期リズム障害；副腎下垂体病；下垂体病；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能低下症；機能性または心因性無月経；副腎下垂体機能亢進；片頭痛；痛覚過敏；痛み；痛みの感受性の増強または強調、例えば、痛覚過敏症、カウザルギーおよび異痛症；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経障害性の痛み；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎の痛み；スポーツ外傷の痛み；ＨＩＶ、ポリオ後症候群、およびヘルペス後神経痛などの感染症に関連する痛み；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；および麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状を含む。
【００２８】
また、本発明はヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする方法を提供する。
また、本発明はヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
また、本発明はヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防用の医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００２９】
治療的使用に関して、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。また、本発明は式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、慣用的な方法、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻、直腸または経皮投与により投与でき、医薬組成物はそれに応じて適応される。
経口投与した場合、活性である、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、液体また固体として、例えば、シロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。
【００３０】
液体処方は、一般的には、適当な液体担体、例えば水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒、もしくはポリエチレングリコールまたは油のような非水性溶媒中の活性成分の懸濁液または溶液から成る。また、処方は濁化剤、保存剤、フレーバーおよび／または着色剤を含んでいてもよい。
錠剤の形態である組成物は、固体処方の調製に慣用的に用いられる適当な医薬担体、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルローを用いて調製できる。
カプセルの形態である組成物は、慣用的なカプセル化法、例えば活性成分を含むペレットを、標準的な担体を用いて調製でき、ついで、ハードゼラチンカプセルに充填すること；別法として、分散液または懸濁液を、適当な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて調製することができ、ついで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填することにより調製できる。
【００３１】
典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口上許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の活性成分の溶液または懸濁液から成る。別法として、溶液を凍結乾燥させ、ついで、投与直前に適当な溶媒を用いて復元できる。
鼻投与用組成物は、有利には、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方できる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常には、噴霧装置に用いられるカートリッジまたは詰め替え品の形態でありうる密封容器中の無菌形態である単回または複数回投与量で提供される。別法として、密封容器は計量バルブを有する単回用量鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーのような使い捨て調剤装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは圧縮ガス、例えば圧縮空気または有機噴射剤、例えばフルオロクロロハイドロカーボンまたはヒドロフルオロカーボンであり得る噴射剤を含むだろう。また、エアロゾル剤形はポンプアトマイザーの形態であってもよい。
【００３２】
バッカルまたは舌下投与に適した組成物は、活性成分が糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と一緒に処方される、錠剤、ロゼンジ剤およびトローチを含む。
直腸投与用組成物は、有利には、カカオバターのような慣用的な坐剤基剤を含む坐剤の剤形である。
経皮投与に適した組成物は軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与剤形である。
【００３３】
上記の障害または疾患の治療または予防に用いられる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の投与量は、通常、治療される特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、慣例のように、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当には、０.０５〜５００ｍｇであってもよい。単位投与量は、１日に１回以上、例えば、１日２または３回投与でき、したがって、１日の総投与量は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、該治療は数週間または数ヶ月間にわたってもよい。医薬上許容される誘導体の場合、上記数量は式（Ｉ）で示される親化合物として算出される。
式（Ｉ）で示される化合物を上記投与量範囲内で投与した場合、毒性作用は示されない／考えられない。
【００３４】
ヒトオレキシン−Ａはアミノ酸配列：
pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu
1             5                 10                  15
Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr
20                25                 30
Leu-NH2
を有する。
【００３５】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンド活性化を阻害する化合物に関するスクリーニング法において用いることができる。
一般的には、該スクリーニング法は、それらの表面上にオレキシン−１受容体を発現する適当な細胞を提供することを含む。該細胞は哺乳類、酵母、ドロソフィラまたはイー・コリ（E. coli）由来の細胞を含む。特に、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて細胞をトランスフェクトし受容体を発現させる。ついで、発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。１つの該スクリーニング法は、オレキシン−１受容体を発現するようにトランスフェクトされている黒色素胞の使用を含み、これはＷＯ９２／０１８１０に記載されている。
【００３６】
他のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をコードするＲＮＡをゼノパス（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞中に導入して受容体を一時的に発現させることを含む。ついで、受容体卵母細胞を受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、ついで、リガンドによる受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物に関してスクリーニングする場合には、シグナルの阻害を検出する。
他の方法は、標識オレキシン−１受容体リガンドとその表面に受容体を有する細胞との結合の阻害を測定することにより、受容体の活性化を阻害する化合物についてスクリーニングすることを含む。この方法はオレキシン−１受容体をコードするＤＮＡで真核細胞をトランスフェクトし、細胞がその表面上に受容体を発現し、標識形態のオレキシン−１受容体リガンドの存在下、細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを含む。リガンドは放射能標識化されていてもよい。受容体に結合した標識リガンドの量を、例えば放射能を測定することにより、測定する。
さらに他のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体との相互作用に影響することにより、細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの可動化を阻害する試験化合物の高処理スクリーニングに関するＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００３７】
本明細書において引用した、限定するものではないが、特許および特許出願を含む全ての刊行物は出典明示により本明細書に組み入れる。
【００３８】
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製法を説明する。記載Ｄ１〜Ｄ１６は、本発明の化合物の中間体の調製法を説明する。
実施例において、１Ｈ ＮＭＲは、特記しない限り、ＣＤＣｌ３中の２５０ＭＨｚで測定した。
本明細書で用いられる略語を下記に示す；
ＭＤＣ二塩化メチレンを意味する。
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００３９】
記載１（ａ）：（ＲＳ）−２−（ベンズアミドメチル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン
塩化ベンゾイル（１．６４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＭＤＣ（５０ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−（アミノメチル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン（２．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で２０℃で１時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、ついで水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色油を得、これを１０〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィーにより精製して、黄色油として標題化合物（３．３７ｇ、９１％）を得た。1H NMR: 1.37 (9H, s), 1.67 (6H, m), 2.90 (1H, m), 3.28 (1H, m), 4.03 (2H, m), 4.56 (1H, m), 6.85 (1H, br s), 7.42 (3H, m), 7.78 (2H, m)。
【００４０】
以下の化合物を記載１（ａ）と同様の方法で調製した：
１（ｂ）：（ＲＳ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（４−フルオロベンズアミドメチル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３３７（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３として３３６。
【００４１】
記載２（ａ）：（ＲＳ）−２−（ベンズアミドメチル）ピペリジン
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）をＭＤＣ（１００ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−（ベンズアミドメチル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン（３．３６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて淡黄色油として標題化合物（１．７３ｇ、７５％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２１９（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏとして２１８。1H-NMR δ: 1.20 (1H, m), 1.30-1.77 (5H, m), 1.83 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.52 (1H, m), 6.71 (1H, br s), 7.47 (3H, m), 7.79 (2H, m)。
【００４２】
以下の化合物を記載２（ａ）と同様の方法で調製した：
２（ｂ）：（ＲＳ）−２−（４−フルオロベンズアミドメチル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２３７（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２Ｏとして２３６。
【００４３】
記載３（ａ）：（ＲＳ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（（３−フェニルウレイド）メチル）ピペリジン
ＭＤＣ（１０ｍｌ）中の（ＲＳ）−（２−アミノメチル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でＭＤＣ（２ｍｌ）中のフェニルイソシアネート（０．６ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。得られた溶液を一晩撹拌した後、外界温度にし、蒸発させてガムとし、これをＭＤＣ中に再溶解し、１ＭのＨＣｌおよびブラインで連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーに付し、無色固体として標題化合物（０．７４ｇ、４５％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３３４（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３として３３３。1HNMR δ: 1.40 (9H, s), 1.40-1.70 (6H, m), 2.91 (1H, m), 3.00-3.30 (1H, br s), 3.60-3.85 (1H, br s), 3.93 (1H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 5.44 (1H, s), 6.90-7.10 (1H, m), 7.12 (1H, br s), 7.20-7.50 (4H, m)。
【００４４】
以下の化合物を記載３（ａ）と同様の方法で調製した：
３（ｂ）：（ＲＳ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（（３−（４−フルオロ）フェニルウレイド）メチル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３５２（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３として３５１。
【００４５】
記載４（ａ）：（ＲＳ）−２−（（３−フェニルウレイド）メチル）ピペリジン
ＭＤＣ（３０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中の（ＲＳ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（（３−フェニルウレイド）メチル）ピペリジン（０．７３ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を外界温度で２時間撹拌し、ついで蒸発させた。得られた油を０．５ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２度洗浄した。水相をｐＨ１４にＭＤＣ（３０ｍｌ）存在下のＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。水層を分離し、ＭＤＣ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて無色ガムとした（０．３７ｇ、７３％）。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２３４（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏとして２３３。1H NMR δ: 1.05-1.20 (1H, m), 1.20-1.45 (2H, m), 1.50-1.70 (3H, m), 1.77 (1H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 5.77 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.20-7.35 (4H, m), 7.73 (1H, br s)。
【００４６】
以下の化合物を記載４（ａ）と同様の方法で調製した：
４（ｂ）：（ＲＳ）−２−（（３−（４−フルオロ）フェニルウレイド）メチル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２５２（ＭＨ＋）Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏとして２５１。
【００４７】
４（ｃ）：（ＲＳ）−２，３−ジヒドロヨウダイド−１−カルボン酸（ピペリジン−２−イルメチル）アミド
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２６０（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏとして２５９。
【００４８】
記載５：（ＲＳ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジン
無水トリフルオロ酢酸（１．０３ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を無水ＭＤＣ中の（ＲＳ）−２−（アミノメチル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン（１．４２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で２時間、ついで外界温度でさらに６６時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、無色固体として標題化合物（２．０３ｇ、９９％）を得た。1H NMR δ: 1.20-1.60 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.60-1.80 (4H, m), 2.75-2.95 (1H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.80-4.05 (2H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 7.10-7.70 (1H, br m)。
【００４９】
記載６：（ＲＳ）−２−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジン
記載２に説明したものと同一の方法で、（ＲＳ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジン（２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）から無色固体として標題化合物（１．２ｇ、８９％）を調製した。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２１１（ＭＨ＋）。Ｃ８Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏとして２１０。
【００５０】
記載７（ａ）：（ＲＳ）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジン
記載１の方法を用いて、（ＲＳ）−２−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジン（０．６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニルクロライド（０．８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）から、淡橙色ガムとして標題化合物（１．１ｇ、９４％）を調製した。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４１２（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓとして４１１。
【００５１】
以下の化合物を記載７（ａ）と同様の方法で調製した：
７（ｂ）：（ＲＳ）−１−（（２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイル）−２−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３９７（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３として３９６。
【００５２】
７（ｃ）：（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−（４−フルオロフェニル））チアゾリル）カルボニル）ピペリジン
記載１の方法を用いて、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（０．９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボニルクロライド（１．０８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）から、淡橙色非晶質固体として標題化合物（１．６ｇ、８７％）を調製した。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３４（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓとして４３３。
【００５３】
記載８（ａ）：（ＲＳ）−２−（アミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン
メタノール（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の（ＲＳ）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジン（１．０５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を８３℃に１．５時間加熱した。得られた混合物を冷却し、減圧下で蒸発させて、ＭＤＣ（１００ｍｌ）および１ＭのＮａＯＨ（１００ｍｌ）間で分配した。水層をＭＤＣ（２×１００ｍｌ）で抽出して、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて無色のガムとして標題化合物（０．６４ｇ、８０％）を調製した。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３１６（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３ＯＳとして３１５。
【００５４】
以下の化合物を記載８（ａ）と同様の方法で調製した：
８（ｂ）：（ＲＳ）−２−（アミノメチル）−１−（（２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３０１（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として３００。
【００５５】
記載９（ａ）：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミドメチル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール
ＭＤＣ（５ｍｌ）中の４−フルオロ塩化ベンゾイル（０．４６ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を氷冷しながら、ＭＤＣ（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール（１．１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）（O. Froelich ら、Tetrahedron Asymmetry. 1993, 4(11), 2335）およびトリエチルアミン（１．６２ｍｌ、１１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた溶液を一晩室温にし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を３０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチル勾配溶出液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して無色固体として標題化合物（１．２４ｇ、７４％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３５７（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２として３５６。［α］２５Ｄ＝−７４．２＊（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【００５６】
以下化合物を記載９（ａ）と同様の方法で調製した：
記載９（ｂ）：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−フルオロベンズアミドメチル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３５７（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２として３５６。［α］２４Ｄ＝＋７５．４ｏ（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【００５７】
記載１０（ａ）：（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミドメチル）ピペリジン
パラジウム・ブラック（Palladium black）（０．２ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミドメチル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール（１．１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物にギ酸（１１滴、過剰）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、Kieselguhrのショートパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）間で分配した。水層を１ＭのＮａＯＨで塩基性化し、ＭＤＣ（３×５０ｍｌ）に抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させ、無色固体として標題化合物（０．７２ｇ、９９％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２３７（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２Ｏとして２３６。［α］２５Ｄ＝＋２１．２ｏ（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
以下の化合物を記載１０（ａ）と同様の方法で調製した：
１０（ｂ）：（Ｒ）−２−（４−フルオロベンズアミドメチル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２３７（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２Ｏとして２３６。［α］２４Ｄ＝−２３．７ｏ（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【００５８】
記載１１：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（３−（４−フルオロ）フェニルウレイド）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール
ＭＤＣ（５ｍｌ）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（０．４４ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷しながら、ＭＤＣ（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール（１．１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた溶液を一晩室温で放置し、減圧下で蒸発させ、残渣を２５〜１００％のヘキサン中の酢酸エチル、ついで２〜５％の酢酸エチル中のメタノールを用いて勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して無色固体として標題化合物（１．１６ｇ、６７％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３７２（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２として３７１。［α］２６Ｄ＝−８５．８ｏ（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【００５９】
記載１２：（Ｓ）−（（３−（４−フルオロ）フェニルウレイド）メチル）ピペリジン
記載１０の方法を用いて（Ｒ）−２−（（Ｓ）２−（（３−（４−フルオロ）フェニルウレイド）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール（０．９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）から、無色固体として標題化合物（０．５３ｇ、８７％）を調製した。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２５２（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏとして２５１。［α］２５Ｄ＝＋４８．８ｏ（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【００６０】
記載１３：（ＲＳ）−２，３−ジヒドロヨウダイド−１−カルボン酸（ピペリジン−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−イルメチル）アミド
無水ＭＤＣ（１０ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−（アミノメチル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＭＤＣ（２５ｍｌ）中の１，１−カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で滴下した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、残渣を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、アルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中のインドリン（１．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液を撹拌しながら加えた。得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、冷却し、水（５００ｍｌ）中に注いだ。混合物をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を１０〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルを用いて勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して淡桃色固体として標題化合物（３ｇ、８４％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３６０（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３として３５９。
【００６１】
記載１４：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール
ＭＤＣ（２０ｍｌ）中の重炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷しながら、ＭＤＣ（１８０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール（６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。減圧下で蒸発させ、粘度が高いガムとして標題化合物（８．６ｇ、１００％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３３５（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として３３４。
【００６２】
記載１５：（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン
エタノール（１５０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール（８ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を外界気圧下室温で、６０％水を含む１０％の炭素上のパラジウム（２．４ｇ）存在下、１８時間水素化した。Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣を飽和クエン酸水溶液および酢酸エチル（各々２００ｍｌ）間で分配した。有機層を飽和クエン酸（５０ｍｌ）で抽出し、合した水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、２ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＭＤＣ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させ、無色固体として標題化合物（４．５ｇ、８７％）を調製した。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２１５（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として２１４。
【００６３】
記載１６：（Ｓ）−２−アミノメチル−１−（（４−（２−メチル−５−（４−フルオロフェニル））チアゾリル）−カルボニル）ピペリジン
記載２（ａ）の方法を用いて（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−（４−フルオロフェニル））チアゾリル）カルボニル）ピペリジン（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から淡褐色ガムとして標題化合物（１．０５ｇ、８５％）を調製した。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３３４（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３ＯＳとして３３３。
【００６４】
実施例１
（ＲＳ）−２−（ベンズアミドメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル−ピペリジン
ＭＤＣ（１ｍｌ）中の２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニルクロライド（１４．２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭＤＣ（２ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−（ベンズアミドメチル）ピペリジン（１０．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）で洗浄した。有機層を１０ｇの乾燥予備充填シリカカートリッジ上に直接加え、３０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出し、無色油として標題化合物（１６．０ｍｇ、７６％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４２０（ＭＨ＋）．Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓとして４１９。1H NMR δ: 1.29-1.83 (6H, m), 2.47および2.69 (3H, 2 × s), 2.70-3.06 (1H, m), 3.18および3.48 (1H, 2 × m), 3.40および4.68 (1H, 2 x m), 3.90-4.28 (1H, m), 4.03および5.09 (1H, 2 × m), 7.19 (1H, m), 7.44 (7H, m), 7.84および8.03 (2H, 2 × m), 8.21 (1H, br s)。
【００６５】
以下の実施例の化合物を実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて適当なアミンおよび酸クロライドから調製した。
【表１】
0004611608.tif 000008
【００６６】
実施例９
（ＲＳ）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（（３−フェニルウレイド）メチル）ピペリジン
ＭＤＣ（３ｍｌ）中の２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニルクロライド（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭＤＣ（３ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−（（３−フェニルウレイド）メチル）ピペリジン（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を外界温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍｌ）で洗浄した。有機層を１０ｇの乾燥予備充填シリカカートリッジに直接加え、３０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出して淡橙色油として標題化合物（４４ｍｇ、６８％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４３５（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓとして４３４。
【００６７】
以下の実施例の化合物を実施例９に記載の方法と同様の方法を用いて適当なアミンおよび酸クロライドから調製した。
【表２】
0004611608.tif 000009
【００６８】
実施例１４
（ＲＳ）−２−（（２−フリル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン
実施例１の方法を用いて（ＲＳ）−２−（アミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン（０．０３ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および２−フロイルクロライド（０．０１１ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）から無色固体として標題化合物（０．０２４５ｇ、６３％）を調製した。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４１０（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓとして４０９。
【００６９】
実施例１５
（ＲＳ）−２−（２−ピリジルアミドメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン
ＭＤＣ（３ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−（アミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン（０．０３ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボン酸（０．０１３ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．０２ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間撹拌した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍｌ）で洗浄し、有機層を１０ｇの予備充填したシリカゲルカートリッジ上に直接加えた。１０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチルで勾配溶出して、無色固体として標題化合物（０．０３１ｇ、７８％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４２１（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓとして４２０。
【００７０】
以下の実施例の化合物を実施例１４および１５に記載の方法と同様の方法を用いて適当なアミンおよび酸から調製した。
【表３】
0004611608.tif 000010
【００７１】
実施例２３
（ＲＳ）−２−（（３−（（４−フルオロ）フェニル）ウレイド）メチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン
４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０１３ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭＤＣ（２ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−（アミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン（０．０３ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を室温で１６時間放置した。溶液を１０ｇの予備充填したシリカゲルカートリッジの頂上に加え、３０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチルで勾配溶出して無色固体として標題化合物（０．０２３ｇ、５３％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４５３（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２Ｓとして４５２。
【００７２】
実施例２４
（ＲＳ）−２，３−ジヒドロヨウダイド−１−カルボン酸（１−（１−（２−（３−メチル−（１，２，４）−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）−メタノイル）ピペリジン−２−イルメチル）アミド
ＭＤＣ（１．７ｍｌ）中の２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−塩化ベンゾイル（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＭＤＣ（３ｍｌ）中の２，３−ジヒドロヨウダイド−１−カルボン酸（ピペリジン−２−イルメチル）アミド（０．０５ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液加え、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍｌ）で洗浄した。有機層を１０ｇの予備充填したシリカゲルカートリッジ上に直接加え、１０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチルで勾配溶出して無色固体として標題化合物（０．０４３ｇ、５０％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４６（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３として４４５。
【００７３】
以下の実施例の化合物を施例２３および２４に記載の方法と同様の方法を用いて適当なアミンおよび酸から調製した。
【表４】
0004611608.tif 000011
【００７４】
実施例２９
（Ｓ）−２−（（（４−フルオロ）フェニル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン
実施例１の方法を用いて、（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミドメチル）ピペリジン（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニルクロライド（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から無色固体として標題化合物（０．１６ｇ、８７％）を調製した。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３８（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２Ｓとして４３７。［α］２６Ｄ＝−１３２ｏ（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【００７５】
以下の実施例の化合物を実施例２９に記載の方法と同様の方法を用いて適当なアミンおよび酸クロライドから調製した。
【表５】
0004611608.tif 000012
【００７６】
実施例３２
（Ｓ）−２−（（３−（（４−フルオロ）フェニル）ウレイド）メチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペリジン
実施例１の方法を用いて、（Ｓ）−２−（（３−（４−フルオロ）フェニルウレイド）メチル）ピペリジン（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニルクロライド（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から無色固体として標題化合物（０．０８９ｇ、５７％）を調製した。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４５３（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２Ｓとして４５２。［α］２３Ｄ＝−６３ｏ（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【００７７】
以下の実施例の化合物を実施例３２に記載の方法と同様の方法を用いてアミンおよび酸クロライドから調製した。
【表６】
0004611608.tif 000013
【００７８】
実施例３４
（Ｓ）−２−（（７−ベンゾフラニル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−（４−フルオロフェニル））チアゾリル）カルボニル）ピペリジン
実施例１５の方法を用いて（Ｓ）−２−アミノメチル−１−（（４−（２−メチル−５−（４−フルオロフェニル））チアゾリル）カルボニル）ピペリジン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−７−カルボン酸（０．０５８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から無色の非晶質固体として標題化合物（０．１０２ｇ、７１％）を調製した。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７８（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓとして４７７。
【００７９】
以下の実施例の化合物を前記の方法と同様の方法を用いて調製した。
【表７】
0004611608.tif 000014
【００８０】
【表８】
0004611608.tif 000015
【００８１】
【表９】
0004611608.tif 000016
【００８２】
【表１０】
0004611608.tif 000017
【００８３】
【表１１】
0004611608.tif 000018
【００８４】
【表１２】
0004611608.tif 000019
【００８５】
【表１３】
0004611608.tif 000020
【００８６】
【表１４】
0004611608.tif 000021
【００８７】
【表１５】
0004611608.tif 000022
【００８８】
実施例１２３
（Ｓ）−２−（（４−ベンゾフラニル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−メチル−５−（４−フルオロフェニル））チアゾリル）カルボニル）ピペリジン
実施例１の方法を用いて（Ｓ）−２−アミノメチル−１−（（４−（２−メチル−５−（４−フルオロフェニル））チアゾリル）カルボニル）ピペリジン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−４−カルボニルクロライド（０．０６６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、無色の非晶質固体として標題化合物（０．０９８ｇ、６８％）を調製した。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７８（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓとして４７７。
【００８９】
実施例１２４
（Ｓ）−２−（（（３，４−ジフルオロ）フェニル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（２−ヒドロキシメチル−５−（４−フルオロフェニル））チアゾリル）カルボニル）ピペリジン
実施例１５の方法を用いて（Ｓ）−２−（（（３，４−ジフルオロ）フェニル）カルボニルアミノメチル）ピペリジン（０．４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および５−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−カルボン酸（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から非晶質固体として標題化合物（０．０８８ｇ、１５％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４９０（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓとして４８９。
【００９０】
本発明が上記の特定の好ましいサブグループ全ての組み合わせも範囲とすることは理解できる。
【００９１】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性を以下の実験法により測定した。
【００９２】
実験法
ヒトオレキシン−１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０.４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩およびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％の熱不活性化ウシ胎児血清を含む細胞培地（アール塩（Earl's salt）を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。細胞を２０,０００細胞／１００μｌ／ウェルで、ＳＩＧＭＡからのポリ−Ｌ−リシン１０μｇ／ウェルで予備コーティングしたＣｏｓｔａｒからの９６ウェル黒色透明底滅菌プレート中に接種した。この接種プレートを、５％ＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートした。
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中１ｍＭの貯蔵液として調製した。プロベネシドを含むタイロード緩衝液（Tyrode's buffer）（１４５ｍＭのＮaＣl、１０ｍＭのグルコース、２.５ｍＭのＫＣl、１.５ｍＭのＣaＣl２、１.２ｍＭのＭgＣl２および２.５ｍＭのプロベネシドを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４）中１１×半対数ユニット希釈（Ｂｉｏｍｅｋ２０００、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いてＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を推定した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中１０ｍＭの貯蔵液として調製した。１０％のＤＭＳＯおよびプロベネシドを含むタイロード緩衝液中１１×半対数ユニット希釈を用いて３.０ｎＭのヒトオレキシン−Ａに対するアンタゴニストＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）を測定した。
【００９３】
アッセイの日に、プロベネシド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Texas Fluorescence Laboratories）を含む細胞培地５０μｌを各ウェルに添加して（Ｑｕａｄｒａ、Ｔｏｍｔｅｃ）、各々、最終濃度を２.５ｍＭおよび４μＭとした。９６ウェルプレートを、５％のＣＯ２中、３７℃で９０分間インキュベートした。ついで、染料を含む充填溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０.１％のゼラチン（Ｄｅｎｌｅｙ Ｃｅｌｌ Ｗａｓｈ）を含むタイロード緩衝液１５０μｌで４回洗浄した。各ウェル中に残っている緩衝液の容量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を添加し（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを穏やかに振盪し、５％のＣＯ２中、３７℃で３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートをＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices）装置に移し、加湿空気中、３７℃で維持した。薬剤の添加前、細胞プレートの１つの映像を取り出し（シグナル試験）、染料充填の一貫性を評価した。操作プロトコルは、一秒間隔で取り出した映像６０個、ついで、さらに５秒間隔で取り出した映像２４個を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）アゴニストを添加した（ＦＬＩＰＲによる）。各々のウェルから、アッセイ時間の全体にわたってピーク蛍光を測定し、１〜１９の読み取りの平均をこの数値から引いた。蛍光のピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター記号論理学的適合（a four parameter logistic fit））（Bowen and Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417 に開示されている）を用いて反復して曲線を適合させて、濃度効果値を得た。等式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／(１＋([３／ＥＣ５０])
［式中、ＥＣ５０は、アッセイにおける測定したヒトオレキシン−Ａの有効性（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで示される］
を用いてアンタゴニストＫｂ値を計算した。
この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローン化オレキシン−１受容体で、６．８〜９．６の範囲のｐＫｂ値を有する。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−２受容体アンタゴニスト活性を以下の実験法に従って測定した。
【００９５】
実験法
ヒトオレキシン−２受容体を発現するＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０.４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩およびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％の熱不活性化ウシ胎児血清を含む細胞培地（アール塩（Earl's salt）を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。細胞を２０,０００細胞／１００μｌ／ウェルで、ＳＩＧＭＡからのポリ−Ｌ−リシンを用いて１０μｇ／ウェルで予備コーティングしたＣｏｓｔａｒからの９６ウェル黒色透明底滅菌プレート中に接種した。この接種プレートを、５％ＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートした。
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中１ｍＭの貯蔵液として調製した。プロベネシドを含むタイロード緩衝液（Tyrode's buffer）（１４５ｍＭのＮaＣl、１０ｍＭのグルコース、２.５ｍＭのＫＣl、１.５ｍＭのＣaＣl２、１.２ｍＭのＭgＣl２および２.５ｍＭのプロベネシドを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４）中１１×半対数ユニット希釈（Ｂｉｏｍｅｋ２０００、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いてＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を推定した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中１０ｍＭの貯蔵液として調製した。１０％のＤＭＳＯおよびプロベネシドを含むタイロード緩衝液中１１×半対数ユニット希釈を用いて１０.０ｎＭのヒトオレキシン−Ａに対するアンタゴニストＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）を測定した。
【００９６】
アッセイの日に、プロベネシド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Texas Fluorescence Laboratories）を含む細胞培地５０μｌを各ウェルに添加して（Ｑｕａｄｒａ、Ｔｏｍｔｅｃ）、各々、最終濃度を２.５ｍＭおよび４μＭとした。９６ウェルプレートを、５％のＣＯ２中、３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、染料を含む充填溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０.１％のゼラチン（Ｄｅｎｌｅｙ Ｃｅｌｌ Ｗａｓｈ）を含むタイロード緩衝液１５０μｌで４回洗浄した。各ウェル中に残っている緩衝液の容量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を添加し（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを穏やかに振盪し、５％のＣＯ２中、３７℃で３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートをＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices）装置に移した。薬剤の添加前、細胞プレートの１つの映像を取り出し（シグナル試験）、染料充填の一貫性を評価した。操作プロトコルは、一秒間隔で取り出した映像６０個、ついで、さらに５秒間隔で取り出した映像２４個を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）アゴニストを添加した（ＦＬＩＰＲによる）。各々のウェルから、アッセイ時間の全体にわたってピーク蛍光を測定し、１〜１９の読み取りの平均をこの数値から引いた。蛍光のピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター記号論理学的適合（a four parameter logistic fit））（Bowen and Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417 に開示されている）を用いて反復して曲線を適合させて、濃度効果値を得た。等式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／(１＋([３／ＥＣ５０])
［式中、ＥＣ５０は、アッセイにおける測定したヒトオレキシン−Ａの有効性（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで示される］
を用いてアンタゴニストＫｂ値を計算した。
この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローン化オレキシン−２受容体で、６．１〜９．５の範囲のｐＫｂ値を有する。
【００９７】
この明細書および請求の範囲が一部を形成する本願は、後の出願について優先権の基礎として用いることができる。そのような後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載された特徴または特徴の組み合わせに関するものであってもよい。これらの出願は生成物、組成物、方法または使用クレームの形態とすることができる。