(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
【化１】
0004608160.tif 000018
［式中、
Ｒは、１〜７個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖または環状のアルキルまたはアルケニル基、あるいはベンジル基を表し、かつ、
フッ素原子は、５、６、７または８位を占め得る］
の構造に対応する化合物、それらのラセミ体、およびそれらの右旋性および左旋性の純粋な鏡像異性体、ならびにそれらの付加塩。
【請求項２】
基Ｒがメチル基であることを特徴とする請求項１記載の式１の化合物。
【請求項３】
基Ｒがエチル基であることを特徴とする請求項１記載の式１の化合物。
【請求項４】
基Ｒがｎ−プロピル基であることを特徴とする請求項１記載の式１の化合物。
【請求項５】
基Ｒがイソプロピル基であることを特徴とする請求項１記載の式１の化合物。
【請求項６】
基Ｒがイソブチル基であることを特徴とする請求項１記載の式１の化合物。
【請求項７】
基Ｒがシクロプロピルメチル基であることを特徴とする請求項１記載の式１の化合物。
【請求項８】
基Ｒがアリル基であることを特徴とする請求項１記載の式１の化合物。
【請求項９】
基Ｒがベンジル基であることを特徴とする請求項１記載の式１の化合物。
【請求項１０】
フッ素原子が５位を占めることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
３−フルオロカテコールを２，３−ジブロモプロピオンアミドと反応させ、得られた５−フルオロベンゾジオキサン−２−カルボキサミド誘導体を結晶化させ、次いでこれを脱水してニトリルとし、次いでＮＢＳで臭素化し、ナトリウムアルコキシドでの処理に供して中間体イミデートを得、次いでこれをアルコール中、エチレンジアミンで処理することを特徴とする、請求項１記載の式１の化合物の製造方法。
【請求項１２】
６−または７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノールをニトリルに転換し、このニトリルを請求項１１記載の方法に従って処理することを特徴とする、請求項１記載の式１の化合物の製造方法。
【請求項１３】
医薬品としての、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式１の化合物。
【請求項１４】
少なくとも１つの請求項１〜１０記載の式１の化合物と、適当な賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
神経変性疾患およびその進行の治療に関して使用および意図されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての医薬品を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
【請求項１６】
認識および記憶障害、ならびに注意欠陥および覚醒障害の治療に関して使用および意図されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての医薬品を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病の治療に関して使用および意図されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての医薬品を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
【請求項１８】
パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、進行性核上麻痺、およびこれらの疾患または障害の進展の治療に関して使用および意図されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての医薬品を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
【請求項１９】
脳発作、虚血性障害、脳血管発作およびそれらの予後、および鬱病、ナルコレプシー、男性性的機能不全、後天性免疫不全症候群に関連する障害、ならびにこれらの疾患または障害の進展に関する病理の治療に関して使用および意図されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての医薬品を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式１に対応する新規なフッ素化ベンゾジオキサンイミダゾリン誘導体に関する。
【０００２】
【化２】
0004608160.tif 000002
【０００３】
［式中、
Ｒは、１〜７個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖または環状のアルキルまたはアルケニル基、あるいはベンジル基を表し、かつ、
単環上のフッ素原子は、５、６、７または８位を占め得る。］
【０００４】
本発明は、上記化合物のラセミ体および鏡像異性体的に純粋な形態、それらの塩形態、ならびにそれらの製造方法に関する。
【０００５】
本発明はまた、これらの組成物の医薬品としての使用、およびα2−アドレナリン受容体アンタゴニストとして使用され、かつ神経変性疾患およびそれらの進行の治療に関して意図される医薬品の製造方法に関する。
【０００６】
有利には、基Ｒは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、アリル基またはベンジル基である。
【０００７】
好ましくは、フッ素原子が５位を占める。
【０００８】
青斑核は、ＭＰＴＰのサルへの投与によって改変されたドーパミン作動性機能の回復に主要な役割を担っていることが示されている（Mavridis, Neuroscience  (1991), 41, 507）。その破壊により、回復の低減がもたらされる。さらに、α2−アンタゴニスト作用を有する化合物は、サル（Colpaert、Brain Res. Bull., 26, 627, 1991）またはラット（Colpaert、Neuropharmacology, 26, 1431, 1987）においてドーパミン放出を増加させることにより、パーキンソン病の症候を低減させることが示されている（Marien, M.、Colpaert, F.  インビボでのマウス線条体ドーパミン代謝に与える（＋）−エファロキサンの影響、DOPAMINE 94-Satellite Meeting of the XIIth Int. Congr. Pharmacology, Quebec City, Canada, July 20-24, 1994）。
【０００９】
さらに、α2−アンタゴニストであるイダゾキサンは、脳虚血の悪影響（Gustafson、Exp. Brain Res., 86, 555, 1991およびJ. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 885)ならびに進行性核上麻痺および神経変性疾患（Ghika、Neurology, 41, 986, 1991）に対し有益な作用を有することが示されている。α2−アンタゴニスト活性を有する化合物は、前前頭皮質においてアセチルコリン放出の増加を誘発することもまた示されている（Tellez、J. Neurochem. (1997), 68, 778）。
【００１０】
従って、ノルアドレナリン作動性の系を活性化させる物質は、種々の脳定位系を活性化させることにより、それらがドーパミン作動性であるかコリン作動性であるか、あるいはこれが増殖因子の放出に関与するかにかかわらず、関与するニューロンの変性の進行を阻む特性を有し得る（Fawcettら、J. Neurosci. (1998), 18, 2808-2821)。従って、これらの化合物は、パーキンソン病またはアルツハイマー病およびそれらの進行、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、進行性核上麻痺、中高年における認識および記憶障害、注意欠陥および覚醒障害、ならびにこれらの疾患または障害の進行または進展のようなタイプの神経変性疾患の場合に有用である。虚血性および虚血後の脳障害、脳血管発作およびそれらの予後、鬱病、ナルコレプシーおよび男性性的機能不全、ならびに後天性免疫不全症候群に関連する障害もまた考慮される。
【００１１】
イダゾキサン：２−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−２−イミダゾリン、またはアルコキシイダゾキサン：２−（２−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−２−イミダゾリンのようなベンゾジオキサン誘導体はα2−アンタゴニスト特性を有することが公知である（J. Med. Chem. (1983), 26, 823; J. Med. Chem. (1985), 28, 1054）。これらの化合物は、イダゾキサンについてはＧＢ  ２０６８３７６号で、アルコキシ−イダゾキサン類についてはＥＰ  ９２３２８で特許付与されている。
【００１２】
これらの刊行物では、多数のイダゾキサン誘導体が合成され、α1またはα2受容体に対するそれらのアゴニストまたはアンタゴニスト作用について試験されており、とりわけ、芳香核上で置換されたハロゲン化誘導体は全て、それらの非置換のイダゾキサン類似物と比べて活性が低いかまたは不活性であることが示されている（特に、６／７−フルオロ、クロロまたはブロモ誘導体、５，８−ジクロロまたは８−クロロ誘導体）。さらに、２つのメトキシ基で６，７位が置換された２−メトキシイダゾキサン誘導体は、α2−シナプス前部アンタゴニストとして極めて限られた活性しか示さなかった。
【００１３】
本発明の化合物は、フッ素原子を芳香核の５、６、７または８位に有するという点で公知化合物とは異なる。これらは、強力なα2−アドレナリン受容体アンタゴニストであるという特徴を有する。
【００１４】
注目すべきことに、これらの位置におけるこのフッ素原子の存在は、それらのフッ素化されていない類似物と比較して、これらの分子に特に有利な特性を与えることが見出された。
【００１５】
本発明品の薬理学的特性は、とりわけ、２−メトキシイダゾキサン（ＲＸ  ８２１００２）および２−エトキシイダゾキサン（ＲＸ  ８１１０５９）と比較して研究されている。これらは、芳香核上で置換されていない誘導体である、構造的に関連する化合物である。
【００１６】
特に、本発明者らは、インビボにて、スコポラミンにより誘発される記憶障害、グアナベンズ（α2−アゴニスト物質）により誘発される低体温の拮抗作用、および皮質中でのノルメタネフリン（ノルアドレナリン放出に関する代謝産物であって、選択的マーカーである）のレベルの試験における本発明品の優れた薬理学的特性を示す。
【００１７】
スコポラミンにより誘発される記憶喪失の試験：
学習および記憶の現象のコリン作動性仮説に従えば、スコポラミンは動物およびヒトにおいて記憶喪失特性を有する。それを健康なヒトに投与すると、アルツハイマー病において観察されるのと同じ記憶喪失症候を誘発する。この病理学の実験的薬理学モデルとしてスコポラミンを用いることが提案されている。アルツハイマー病の記憶喪失とラットにおいてスコポラミンにより誘発された記憶喪失との類似性が発表されている（P. ChopinおよびM. Briley、ローバシン（raubasine）およびジヒドロエルゴクリスチンがラットの受動的回避学習における年齢に関連する欠損に与える影響、J. Pharm. Pharmacol. 42, 375-376, 1990)。スコポラミンは、ラットにおける受動的回避の試験において、習得、記憶および想起の能力を低減させる。これは、学習（動物が暗区画に入ると、そこで穏やかな電気ショックを受ける）後の自己抑制（reticense）を測定することを含む。スコポラミンの投与はこの自己抑制を抑え、そして試験化合物はスコポラミンの効果に対抗する。
【００１８】
本発明品の比較は、公知化合物ＲＸ  ８２１００２（右旋性鏡像異性体）についてなされる。実験プロトコルは、P. ChopinおよびM. Brileyにより公表されたものである（タクリンおよびガランサミンと比較した、４つの非コリン作動性認識エンハンサーがラットのスコポラミン誘発記憶喪失に与える影響: Psychopharmacology, 106, 26-30, 1992)。
【００１９】
これらの結果を、以下の表に示す：
【００２０】
【表１】
0004608160.tif 000003
【００２１】
本発明の化合物は、有意に活性ではない（＋）ＲＸ  ８２１００２とは対照的に、広範な用量にわたってかなりの活性を示す。その効果の幅は、少なくともタクリンと同じぐらいの大きさであり、ドネペジルよりも活性であった（これらはアルツハイマー病の治療に用いられる参照化合物である）。
【００２２】
本発明品の価値およびかなりの相違は、このように示される。
【００２３】
グアナベンズにより誘発される低体温の阻害：
本発明の化合物の生物学的活性の評価は、S.C. Dilsaver、Pharmacol. Biochem. Behav., 45, 247, 1993のプロトコルに従って、インビボで、グアナベンズのような中枢性α2−アゴニストにより誘発される低体温の阻害を研究することによっても行われる。
【００２４】
この試験は、本発明の化合物のインビボにおけるα2−アドレナリン受容体のアンタゴニスト効果および中心的レベルにおけるそれらの活性を示す。阻害の許容量はＥＤ50と表され、これは一方ではグアナベンズにより誘発される低体温の有意な阻害を生じる用量を表し、他方では正常化（すなわち動物がグアナベンズ投与前の正常な体温に戻ること）の用量を表す。これらの値は、J.T. Litchfield およびF. Wilcoxonの方法（J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99, 1949)を用いて得られる。この比較は、５位がフッ素化された２−メトキシ化合物（実施例１の右旋性化合物）およびフッ素化されていない化合物：（＋）ＲＸ  ８２１００２との間で、ならびに５位がフッ素化された２−エトキシ化合物（実施例２の右旋性化合物）およびフッ素化されていない化合物：（＋）ＲＸ  ８１１０５９との間でなされる。
【００２５】
【表２】
0004608160.tif 000004
【００２６】
【表３】
0004608160.tif 000005
【００２７】
本発明の化合物の作用の、それらの類似物（＋）ＲＸ  ８２１００２および（＋）ＲＸ  ８１１０５９と比較してより大きな強さは、このように示される。作用の幅はまた、（＋）ＲＸ  ８２１００２についての２用量に対して、実施例１の右旋性化合物についての６用量（因数４で割った各用量）において１００％の動物に低体温の阻害を誘発する用量を決定することによって示される。同様に、実施例１の右旋性化合物は、３用量において１００％の動物の低体温を正常化するが、（＋）ＲＸ  ８２１００２はしない（８０％の動物においてのみ、かつ２用量においてのみ正常化する）。
【００２８】
この表は、これらの結果を示す：
【００２９】
【表４】
0004608160.tif 000006
【００３０】
このように本発明品は非常に幅広い範囲の活性用量を有し、従ってより良いα2−アドレナリンアンタゴニストであるように見える。
【００３１】
ノルアドレナリン放出：
脳組織中のノルメタネフリン（ノルアドレナリン代謝産物）のレベルを、ノルアドレナリン放出の測定として使用する。Wood, P.L.ら、Pharmacological Rev. 40, 163-187, (1988)およびJ. Neurochem. 48, 574-579, (1987))。カテコール Ｏ−メチルトランスフェラーゼの作用によるノルメタネフリンの形成は、ノルアドレナリン作動性ニューロンの外部で起こり、そしてその測定はノルアドレナリン放出の変動を考慮する。この測定は、前頭部皮質（主として青斑核によって神経支配される領域）中で行う。
【００３２】
本試験化合物を腹腔内的にマウスに投与する。これを６０分後に（該代謝産物レベルのいかなる人工的変化をも避けるために）マイクロ波を照射することにより殺す。解剖後、ノルメタネフリンをＨＰＬＣによって皮質組織抽出物についてアッセイする。０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇの用量において、アッセイされるノルメタネフリンは、実施例１の化合物を用いる場合、（＋）ＲＸ  ８２１００２を用いる場合と比較して、同条件下で１２５〜１５０％高いレベルを示す。このことは、ノルアドレナリン放出に関するこの化合物の、（＋）ＲＸ  ８２１００２と比較してより大きな効力を示す。
【００３３】
インビトロでのα2−アドレナリン受容体への結合：
本発明の化合物が、ヒトα2−アドレナリン受容体に対して、放射性リガンドとしてトリチウム化された２−メトキシ−イダゾキサン（［3Ｈ］ＲＸ８２１００２）を使用するこれらの受容体のサブタイプへの結合試験（J.C. Devedjianら、Eur. J. Pharmacol. (1994), 252, 43-49）に基づいて、ナノモルレベルでアフィニティーを有することもまた確認した。
【００３４】
該インビボ試験は、芳香族核上のフッ素原子による置換により付与され得る、この置換を欠く化合物と比べての利点を示す。
【００３５】
本発明の化合物は不斉炭素を含有するので、それらは右旋性形態および左旋性形態である。従って、本発明はまた、鏡像異性体的に純粋な化合物、その付加塩、ならびに少なくとも１つの式１の化合物および適当な賦形剤を含有する医薬組成物に関する。該医薬組成物は、経口用、注射可能用または非経口投与用の適当な様式で、カシェ剤、ゲルカプセル剤、錠剤または注射可能製剤の形態で、０．１〜２００ｍｇの日用量で提供され得る。
【００３６】
本発明の化合物は、３−フルオロカテコール（J. Amer. Chem. Soc. 77, 5314-5317, 1955に記載）から、Ｋ2ＣＯ3の存在下、アセトニトリル中で２，３−ジブロモプロピオンアミドと結合させて２つの位置異性体５−および８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミドを得ることにより製造してもよい。幾つかの再結晶により、純粋な形態で該５−フルオロ誘導体を該８−フルオロ誘導体（これらの条件下でより可溶性である）を犠牲にして単離することができる。該ベンゾジオキサンの２位のアミド官能基を脱水してニトリルにする。次いでこのニトリルをＮＢＳの作用により臭素化しブロモニトリルを得る。これをメタノール中でナトリウムアルコキシド（例えば ナトリウムメトキシド）の作用に供し、中間体イミデートを形成させる。これはインサイチュでエチレンジアミンと反応し所望のα−メトキシイミダゾリン誘導体を形成する。同様の様式で、先のブロモニトリル誘導体を対応するアルカリ金属アルコキシドによる処理によって処理することにより、２位における種々のアルコキシ誘導体を得る。
【００３７】
該２つの鏡像異性体は幾つかの方法により分離してもよい：キラル酸（酒石酸またはその誘導体（例えばジベンゾイル酒石酸）でよい）を用いるジアステレオ異性体選択的結晶化か、またはキラル相によるクロマトグラフ分離（分離用ＨＰＬＣ）かのいずれかにより、該右旋性異性体および該左旋性異性体を得、この塩酸塩を慣用法によって結晶形態で得てもよい。
【００３８】
芳香環における６−および７−フルオロ誘導体を(６−または７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル)メタノール（J. Med. Chem. (1987), 30, 814記載）から得る。J. Med. Chem. (1983), 26, 823またはJ. Med. Chem. (1985), 28, 1054に記載の方法に従って、これらのメタノール誘導体を酸に酸化し、次いでアミド化および脱水してニトリルにし、次いで上記したように処理する。
【００３９】
合成の種々の段階に関する手順は本発明の例示となる：
【００４０】
実施例１：  ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−２−イミダゾリン
【００４１】
【化３】
0004608160.tif 000007
【００４２】
段階１:  ５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド。
３−フルオロカテコール５０ｇ（３９１ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロピオンアミド９９．３ｇ（４３０ｍｍｏｌ、１．１当量）および粉砕した炭酸カリウム１０８．１ｇ（７８２ｍｍｏｌ、２当量）を含有するアセトニトリル（４００ｍｌ）溶液を６０℃で１６時間加熱する。該反応混合物を濾過し、次いで濾液を蒸発乾固する。淡黄色固体７０．５ｇを得る（収率９２％；２つの位置異性体の１／１混合物）。引き続き熱エタノールから再結晶することにより純粋な５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド１６．７ｇ（収率２２％）を得る。
【００４３】
融点：１６７℃.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.86-6.71 (m, 3H, 芳香族); 6.52 (ブロード s, 1H, NH); 6.11 (ブロード s, 1H, NH); 4.72 (dd, J=2.4および7.2 Hz, 1H, H2); 4.62 (dd, J=2.4および11.6 Hz, 1H, H3A); 4.23 (dd, J=7.2および11.6 Hz, 1H, H3B).
【００４４】
段階２：  ５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリル
ピリジン１３．７ｍｌ（１６９ｍｍｏｌ、２当量）を段階１からのアミド１６．７ｇ（８４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８０ｍｌ）懸濁液に０℃で添加し、続いて、１０分後、無水トリフルオロ酢酸１３．１ｍｌ（１９．５ｇ；９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下する。該反応混合物を１時間冷たく保ち、次いで室温にて１６時間撹拌する。該溶液をＥｔ2Ｏ／１Ｎ  ＨＣｌに取る。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。淡黄色オイル１６．８ｇを得る（定量的収率）。
【００４５】
1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.90-6.73 (m, 3H, 芳香族); 5.15 (dd, J=3.6および2.4 Hz, 1H, H2); 4.50 (dd, J=11.6および3.6 Hz, 1H, H3A); 4.41 (dd, J=11.6および2.4 Hz, 1H, H3B).
【００４６】
段階３：  ５−フルオロ−２−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリル
段階２（３６ｍｍｏｌ）で得られるニトリル６．４４ｇ、ＮＢＳ６．４０ｇ（３６ｍｍｏｌ、１当量）および過酸化ベンゾイル１００ｍｇを含有するＣＣｌ4（２００ｍｌ）溶液を７０℃にて４８時間加熱する。該混合物を室温まで放冷する。次いで、該反応混合物を濾過する。固体をＣＣｌ4で洗浄し、そして母液を蒸発乾固する。橙−黄色オイル９．３ｇを単離する（定量的収率）。
【００４７】
1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.93 (m, 2H, 芳香族); 6.81 (m, 1H, 芳香族); 4.62 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3A); 4.48 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3B).
【００４８】
段階４；  ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−２−イミダゾリン
２−ブロモ−５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリル７ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド２２０ｍｇ（４ｍｍｏｌ、０．１５当量）を含有するメタノール（１５０ｍｌ）溶液を室温にて３／４時間撹拌する。次いでエチレンジアミン２ｍｌ（１．７９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いて３Ｎ  ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ溶液１１．３ｍｌ（３４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加する。該反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物に取る。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。粗生成物を圧力下シリカでのクロマトグラフィー（９６／４  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製する。純生成物３．９ｇを得る（収率５７％）。
【００４９】
融点：１３４℃
1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.86-6.74 (m, 3H, 芳香族); 5.14 (ブロード s, 1H, NH); 4.57 (d, J=11.2 Hz, 1H, H3A); 4.00 (d, J=11.2 Hz, 1H, H3B); 3.75 (非常にブロードなマルチプレット, 4H, イミダゾリン); 3.39 (s, 3H, OCH3).
【００５０】
塩酸塩を、該塩基５００ｍｇをエーテルに溶解し、続いて３Ｎ  ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ溶液６６１ｍｌを添加することにより得る。形成される固体を濾去し、エーテルで洗浄し、次いで真空下乾燥する。塩４８０ｍｇを得る。
【００５１】
融点＞２６０℃.
元素分析：
理論値：C(49.40) H(4.89) N(9.70);
実測値：C(49.42) H(4.91) N(9.61)
【００５２】
塩基形態のラセミ化合物（２ｇ）を５００〜８００ｍｇの量でＰｒｏｃｈｒｏｍの直径５０ｍｍの分離用ＨＰＬＣカラム（Chiralpack AD）に連続的に注入し、８５／１５／０.００１  ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン混合物で溶出することによりクロマトグラフする。１００ｍｌ／ｍｉｎの流速で、該実施例の右旋性および左旋性鏡像異性体を連続的に単離する。該鏡像異性体の塩酸塩を、塩化水素ガスを飽和させた化学量論的量のエタノールを添加することによりエーテルから沈殿させる。
【００５３】
個別的に：
（＋）鏡像異性体：
［αD］23°＝＋９０.８°（Ｃ＝０.５８、ＭｅＯＨ）.
融点：２３０℃から昇華
元素分析（C12H13N2O3F、HCl）:
理論値： C(49.92) H(4.89) N(9.70);
実測値： C(49.94) H(4.77) N(9.57).
【００５４】
（−）鏡像異性体：
［αD］23°＝−９３.９°（Ｃ＝０.４３、ＭｅＯＨ）.
融点：２３０℃から昇華。
元素分析（C12H13N2O3F、HCl）:
理論値： C(49.92) H(4.89) N(9.70);
実測値： C(49.89) H(4.83) N(9.61).
【００５５】
実施例２：  ２−（５−フルオロ−２−エトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−２−イミダゾリン
【００５６】
【化４】
0004608160.tif 000008
【００５７】
ナトリウム１１５ｍｇをエタノール２００ｍｌに溶解し、次いで実施例１の段階３で得られる２−ブロモ−５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリル８．５２ｇ（３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を室温にて３／４時間撹拌する。次いでエチレンジアミン２．４３ｍｌ（２．１８ｇ；３６．３ｍｍｏｌ；１．１ｍｏｌ当量）、続いて３Ｎ  ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ溶液１３．８ｍｌ（４１．３ｍｍｏｌ、１．２５ｍｏｌ当量）を添加する。該反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物中に取る。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。粗生成物を圧力下シリカでのクロマトグラフィー（９６／４  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製する。純生成物４．１７ｇを得る（収率４８％）。
【００５８】
1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.80 (m, 3H, 芳香族); 5.14 (ブロード s, 1H, NH); 4.53 (d, J=11.2 Hz, 1H, H3A); 4.10 (d, J=11.2 Hz, 1H, H3B); 3.97-3.45  非常にブロードなマルチプレット, 4H, イミダゾリン); 3.70 (m, 2H, OCH2); 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3).
【００５９】
２つの鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（Chiralpack ADカラム；９６／４／０．１  ヘキサン／ｉＰｒＯＨ／ジエチルアミン；１００ｍｌ／ｍｉｎ；２３０ｎｍ）により分離する。
【００６０】
塩酸塩を、該塩基をエーテルに溶解し、続いて３Ｎ  ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ溶液を添加することにより得る。形成される固体を濾去し、エーテルで洗浄し、次いで真空下乾燥する。
【００６１】
（＋）鏡像異性体：
［αD］24（Ｃ＝０．３８０；ＭｅＯＨ）＝＋８０．９°.
融点＞２６０℃.
元素分析 (C13H15N2O3F、HCl)：
理論値： C(51.58) H(5.33) N(9.25);
実測値： C(51.24) H(5.36) N(8.94).
【００６２】
（−）鏡像異性体：
［αD］24（Ｃ＝０．３８０；ＭｅＯＨ）＝−７７．６°.
融点＞２６０℃.
元素分析 (C13H15N2O3F、HCl)：
理論値： C(51.58) H(5.33) N(9.25);
実測値： C(51.80) H(5.39) N(9.02).
【００６３】
上述したものと同様の手順に従って以下の化合物を得る：
【００６４】
実施例３：  ２−（５−フルオロ−２−プロポキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−イミダゾリン塩酸塩
【００６５】
【化５】
0004608160.tif 000009
【００６６】
1H NMR (400MHz, DMSO d6)： 11.02 (s, 2H, NH, HCl); 6.99 (m, 2H, 芳香族); 6.92 (m, 1H, 芳香族); 4.63 (d, J=11.5 Hz, 1H, H3A); 4.23 (d, J=11.5 Hz, 1H, H3B); 3.99 (s, 4H, イミダゾリン); 3.55 (m, 2H, OCH2); 1.44 (m, 2H, OCH2CH2); 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3).
【００６７】
融点：２０６℃.
元素分析 (C14H17N2O3F、HCl)：
理論値： C(53.09) H(5.73) N(8.84);
実測値： C(52.29) H(5.82) N(8.63).
【００６８】
実施例４：  ２−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ―１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−イミダゾリン塩酸塩
【００６９】
【化６】
0004608160.tif 000010
【００７０】
1H NMR (400MHz, DMSO d6)： 10.99 (s, 2H, NH, HCl); 6.99 (m, 2H, 芳香族); 6.90 (m, 1H, 芳香族); 4.59 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3A); 4.18 ((d, J=11.6 Hz, 1H, H3B); 4.08 (m, 1H, OCH); 3.99 (s, 4H, イミダゾリン); 1.18 (d, J=6 Hz, 3H, CH3); 0.96 (d, J=6 Hz, 3H, CH3).
【００７１】
元素分析 (C14H17N2O3F、HCl、1/2H2O):
理論値： C(51.55) H(5.82) N(8.30);
実測値： C(51.62) H(5.88) N(8.60).
【００７２】
実施例５：  ２−（５−フルオロ−２−イソブトキシ―１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−イミダゾリン塩酸塩
【００７３】
【化７】
0004608160.tif 000011
【００７４】
1H NMR (400MHz, DMSO d6)： 10.79 (s, 2H, NH, HCl); 6.97 m, 2H, 芳香族); 6.90 (m, 1H, 芳香族); 4.61 (d, J=11.4 Hz, 1H, H3A); 4.22 (d, J=11.4 Hz, 1H, H3B); 3.97 (s, 4H, イミダゾリン); 3.37 (m, 2H, OCH2); 1.70 (m, 1H, CH); 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H, CH3); 0.65 (d, J=6.8 Hz, 3H, CH3).
【００７５】
融点：２０６℃.
元素分析 (C15H19N2O3F、HCl):
理論値： C(54.47) H(6.09) N(8.47);
実測値： C(53.83) H(6.36) N(8.27).
【００７６】
実施例６：  ２−（５−フルオロ−２−シクロプロピルメチルオキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−イミダゾリン塩酸塩
【００７７】
【化８】
0004608160.tif 000012
【００７８】
1H NMR (400MHz, DMSO d6)： 10.98 (s, 2H, NH, HCl); 6.99 (m, 2H, 芳香族); 6.90 (m, 1H, 芳香族); 4.61 (d, J=11.5Hz, 1H, H3A); 4.22 (d, J=11.5Hz, 1H, H3B); 3.98 (s, 4H, イミダゾリン); 3.44 (m, 2H, OCH2); 0.93 (m, 1H, CH); 0.42 (m, 2H, シクロプロピル); 0.18 (m, 1H, シクロプロピル); 0.00 (m, 1H, シクロプロピル).
【００７９】
元素分析 (C15H17N2O3F、HCl):
理論値: C(54.80) H(5.52) N(8.52);
実測値: C(54.09) H(5.23) N(8.33).
【００８０】
実施例７：  ２−（５−フルオロ−２−アリルオキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−イミダゾリン塩酸塩
【００８１】
【化９】
0004608160.tif 000013
【００８２】
1H NMR (400MHz, DMSO d6)： 11.10 (s, 2H, NH, HCl); 6.99 (m, 2H, 芳香族); 6.92 (m, 1H, 芳香族); 5.78 (m, 1H, CH=CH2); 5.25 (d, J=17.2 Hz, 1H, CH=CH2); 5.13 (d, J=10.4 Hz, 1H, CH=CH2) 4.68 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3A); 4.26 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3B); 4.07 (m, 2H, OCH2); 3.98 (s, 4H, イミダゾリン).
【００８３】
融点：２１４℃.
元素分析 (C14H15N2O3F, HCl):
理論値： C(53.43) H(5.12) N(8.90);
実測値： C(52.86) H(5.23) N(8.81).
【００８４】
実施例８：  ２−（５−フルオロ−２−ベンジルオキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−イミダゾリン塩酸塩
【００８５】
【化１０】
0004608160.tif 000014
【００８６】
1H NMR (400MHz, DMSO d6) : 11.15 (s, 2H, NH, HCl); 7.30 (m, 3H, 芳香族); 7.23 (m, 2H, 芳香族); 6.99 (m, 2H, 芳香族); 6.91 (m, 1H, 芳香族); 4.70 (m, 3H, H3AおよびPhCH2); 4.29 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3B); 3.96 (s, 4H, イミダゾリン).
【００８７】
融点：２１８℃
元素分析 (C18H17N2O3F、HCl、H2O):
理論値： C(56.48) H(5.27) N(7.32);
実測値： C(56.50) H(5.31) N(7.21).
【００８８】
実施例９：  ２−（６−フルオロ−２−メトキシ―１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−イミダゾリン塩酸塩
【００８９】
【化１１】
0004608160.tif 000015
【００９０】
この化合物を、J. Med. Chem. (1987), 30, 814に記載の２−（６−フルオロ−２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル)メタノールを経て、次いでJ. Med. Chem. (1983), 26, 823またはJ. Med. Chem. (1985), 28, 1054に従ってイミダゾリンに変換することで製造する。元素分析： (C12H13N2O3F、HCl).
【００９１】
実施例１０：  ２−（７−フルオロ−２−メトキシ―１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−イミダゾリン塩酸塩
【００９２】
【化１２】
0004608160.tif 000016
【００９３】
この化合物を、J. Med. Chem. (1987), 30, 814に記載の２−（７−フルオロ−２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル)メタノールを経て、次いでJ. Med. Chem. (1983), 26, 823またはJ. Med. Chem. (1985), 28, 1054に従ってイミダゾリンに変換することで製造する。元素分析： (C12H13N2O3F、HCl).
【００９４】
実施例１１：  ２−（８−フルオロ−２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−イミダゾリン塩酸塩
【００９５】
【化１３】
0004608160.tif 000017
【００９６】
段階１；  ５／８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリル：
無水トリフルオロ酢酸１５．８ｍｌ（２３．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、氷浴中で０℃に維持した、実施例１の段階１で得られる５／８−フルオロベンゾジオキサン−２−カルボキサミド２０ｇおよびピリジン１６．４ｍｌ（１６．１ｇ、０．２ｍｏｌ）を含有するジオキサン（２０ｍｌ）溶液に滴下する。該反応物を２時間冷たく保ち、次いでＥｔ2Ｏ／１Ｎ  ＨＣｌで抽出する。酸性相をエーテルで３回洗浄する。エーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。粗混合物１６．３４ｇを得、そしてさらなる精製をせずに以下の工程に再使用する。
【００９７】
段階２：  ２−ブロモ−８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリル：
５／８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリル１６．３４ｇ（９１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド１７．８７ｇ（１００ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル２００ｍｇを含有する四塩化炭素（５００ｍｌ）溶液を５日間還流する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いでスクシンイミド沈殿物を濾去する。濾液を蒸発乾固して２−ブロモ−５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリルおよび２−ブロモ−８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリルを含有する粗混合物２２．２ｇを得る。該２つの異性体をシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９９．５／０．５  石油エーテル／酢酸エチル）により分離する。２−ブロモ−５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリル７ｇおよび所望の２−ブロモ−８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリル６．２ｇを得る。
【００９８】
２−ブロモ−８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリル：1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.02 (m, 1H, 芳香族); 6.83 (m, 2H, 芳香族); 4.58 (d, J=11.6Hz, 1H, H3A); 4.48 (d, J=11.6Hz, 1H, H3B).
【００９９】
段階３：  ２−（８−フルオロ−２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−イミダゾリン
２−ブロモ−８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニトリル１．６ｇ（６．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド４０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ；０．１２ｍｏｌ当量)を含有するメタノール（５０ｍｌ）溶液を室温にて３／４時間撹拌する。次いでエチレンジアミン０．４５６ｍｌ（０．４１ｇ；６．８ｍｍｏｌ；１．１ｍｏｌ当量)、続いて３Ｎ  ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ溶液２．３ｍｌ（６．８ｍｍｏｌ；１．１ｍｏｌ当量）を添加する。該反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物に取る。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。粗生成物を圧力下シリカでのクロマトグラフィー（９６／４  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製する。純生成物０．７５ｇを得る（収率４８％）。
【０１００】
1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.85 (m, 1H, 芳香族); 6.73 (m, 2H, 芳香族); 4.57 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3A); 4.00 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3B); 3.76 (ブロードなマルチプレット, 4H, イミダゾリン); 3.42 (s, 3H, OCH3).
【０１０１】
13C NMR (100.03 Hz, CDCl3): 162.34 (C クワルテッド イミダゾリン), 151.99 (d, J=244 Hz, C8), 144.31 (C4a), 128.90 (d, J=14 Hz, C8a), 121.23 (d, J=9 Hz, C6), 112.51 (d, J=3.7 Hz, C5), 108.79 (d, J=18 Hz, C7), 94.15 (C2), 67.93 (C3), 51.58 (OCH3), 50.5 (非常にブロードなマルチプレット, CH2 イミダゾリン).
【０１０２】
塩酸塩を、該塩基をエーテルに溶解し、次いで一当量の３Ｎ  ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ溶液を添加することにより得る。形成される固体を濾去し、エーテルで洗浄し、次いで真空下乾燥する。
【０１０３】
元素分析： 理論値 C(49.92) H(4.89) N(9.70);
実測値： C(49.63) H(4.93) N(9.54).
【０１０４】
該塩基鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（Chiralpack ADカラム；９０／１０／０．１  へキサン／ｉＰｒＯＨ／ジエチルアミン；１００ｍｌ／ｍｉｎ；２５４ｎｍ）により分離する。
【０１０５】
塩酸塩を、該塩基をエーテルに溶解し、次いで１当量の３Ｎ  ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ溶液を添加することにより得る。形成される固体を濾去し、エーテルで洗浄し、次いで真空下乾燥する。
【０１０６】
（＋）鏡像異性体：
［αD］25（ｃ＝０．２５３；ＭｅＯＨ）＝＋８６．２°.
融点：２６２℃.
元素分析 (C13H15N2O3F1、HCl):
理論値： C(49.92) H(4.89) N(9.70);
実測値： C(49.70) H(4.87) N(9.56).
【０１０７】
（−）鏡像異性体：
［αD］25（ｃ＝０．４２９；ＭｅＯＨ）＝−８５．８°.
融点：２６０℃
元素分析 (C13H15N2O3F1、HCl):
理論値： C(49.92) H(4.89) N(9.70);
実測値： C(49.55) H(4.83) N(9.57).
【０１０８】
また、本発明は、神経変性疾患およびそれらの進行、認識および記憶障害、ならびに注意欠陥および覚醒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、進行性核上麻痺、ならびにこれらの疾患または障害の進展の治療に関して使用および意図される医薬品（例えばα2−アドレナリン受容体アンタゴニスト）を製造するための式１の化合物の使用も包含する。脳発作、虚血性および虚血後の脳障害、鬱病、ナルコレプシーおよび男性性的機能不全もまた考慮され、同様に後天性免疫不全症候群に関連する障害も考慮される。最後に、脳発作、虚血性障害、脳血管発作およびそれらの予後、および鬱病、ナルコレプシー、男性性的機能不全、後天性免疫不全症候群に関連する障害、ならびにこれらの疾患または障害の進展に関する病理も考慮される。