(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0004790594.tif 000082
［式中、Ａは、独立してキノリニルまたはキノキサリニルであり、置換されていないか、または-C(=O)OMe, -C(=O)O(Pr), -C(=O)NHMe, -C(=O)Et, -C(=O)Ph, -F, -Cl, -NO2, -OMe, -OEt, -OPh, -OCH2CH2OH, -O-CH2-Ph, -NMe2, -SO2Me, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-F, -Ph-Cl, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -CF3, -CH2CH2OH, および-CH2CH2NMe2から独立して選択される1以上の置換基（Meはメチルであり、Etはエチルであり、Prはプロピルであり、nPrはn-プロピルであり、iPrはイソプロピルであり、Phはフェニルである）により置換されており；
Ｑは、-CH=CH-または-CH2-CH2-である。］
で表される化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、キノリン-2-イル；キノリン-3-イル；キノリン-4-イル；キノリン-5-イル；キノリン-6-イル；キノリン-7-イル；キノリン-8-イル；キノキサリン-2-イル；またはキノキサリン-3-イルであり、そして置換されていないかまたは置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、キノリン-2-イル；キノリン-3-イル；キノリン-4-イル；キノリン-5-イル；キノリン-6-イル；キノリン-7-イル；またはキノリン-8-イルであり、そして置換されていないかまたは置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、キノキサリン-2-イル；またはキノキサリン-3-イルであり；そして置換されていないかまたは置換された、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、置換されていないか；または-F、-Cl、-OMe、-OEt、-OPh、-O-CH2-Ph、-CH2-Ph、-Ph、-Me、および-Etから独立して選択される1以上の置換基により置換された、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが置換されていない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが-CH=CH-である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが-CH2-CH2-である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0004790594.tif 000083
0004790594.tif 000084
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、ヒトまたは動物の身体を治療するための医薬。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、
癌；
乾癬；
線維増殖性障害；肝線維症；
平滑筋増殖性障害；アテローム性動脈硬化症；再狭窄；
神経変性疾患；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮側索硬化症；脊髄小脳変性；
炎症性疾患；骨関節炎；慢性関節リウマチ；
糖尿病性網膜症；
造血性障害；貧血；鎌状赤血球貧血；サラセミア；
真菌感染；
寄生虫感染；マラリア；トリパノソーマ症；蠕虫病；原生動物感染；
細菌感染；
ウイルス感染；
多発性硬化症；自己免疫性糖尿病；狼蒼；アトピー性皮膚炎；アレルギー；喘息；アレルギー性鼻炎；炎症性腸疾患
の症状を治療するための医薬。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、癌を治療するための医薬。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、乾癬を治療するための医薬。
【請求項１５】
癌；
乾癬；
線維増殖性障害；肝線維症；
平滑筋増殖性障害；アテローム性動脈硬化症；再狭窄；
神経変性疾患；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮側索硬化症；脊髄小脳変性；
炎症性疾患；骨関節炎；慢性関節リウマチ；
糖尿病性網膜症；
造血性障害；貧血；鎌状赤血球貧血；サラセミア；
真菌感染；
寄生虫感染；マラリア；トリパノソーマ症；蠕虫病；原生動物感染；
細菌感染；
ウイルス感染；
多発性硬化症；自己免疫性糖尿病；狼蒼；アトピー性皮膚炎；アレルギー；喘息；アレルギー性鼻炎；炎症性腸疾患
から選択される症状を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
癌を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
乾癬を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は2003年2月25日出願の米国仮出願第60/449,394号に関連する（そして法により認可される場合、それに対する優先権を主張する）ものであり、上記仮出願の内容は本明細書に参照によりその全てが組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は一般的に生物学的に活性のある化合物、そしてさらに具体的にはHDAC（ヒストンデアセチラーゼ）活性を阻害するある特定の活性ヒドロキサム酸化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物を含んでなる医薬組成物に、ならびに、in vitro及びin vivoの両方で、HDACを阻害するための、およびHDACが介在する症状、例えば癌、増殖性症状、乾癬などの治療におけるかかる化合物および組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
本明細書全体にわたり、いずれの添付した請求項も含めて、文脈に特に断りがなければ、用語「含む」は、記載した整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を包含することを意味するが、任意の他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を排除することを意味しないと解釈されるであろう。
【０００４】
本明細書および任意の添付の請求項に使用される単数形は、文脈に特に明確な規定がなければ、複数の参照した対象を含むことに注意しなければならない。従って、例えば、「（単数形の）医薬担体」は２種以上のかかる担体の混合物を包含することを意味する、などである。
【０００５】
範囲は、本明細書において多くの場合、「およそ」或る特定値から、および／または「およそ」他の特定値までというように表現される。そのような範囲が表現される場合、他の実施形態は、或る特定値から、および／または他の特定値までを含む。同様に、値が近似値として、先行語「およそ」を使用して表現される場合、その特定値が他の実施形態を形成すると理解されるであろう。
【０００６】
真核生物細胞のDNＡはタンパク質（ヒストン）と強固に複合してクロマチンを形成する。ヒストンは小さい、正電荷をもつタンパク質であって塩基性アミノ酸（生理学的pHにおいて正電荷をもつ）を豊富に含み、そしてDNAのリン酸基（生理学的pHにおいて負電荷をもつ）と接触している。ヒストンには5種の主要クラス、H1、H2A、H2B、H3、およびH4がある。ヒストンH2A、H2B、H3、およびH4のアミノ酸配列は種間で顕著に保存されているが、H1はある程度の変化があり複数の事例において他のヒストン、例えばH5により置き換えられている。H2A、H2B、H3、およびH4のそれぞれの４つの対が集まって円板状の８量体タンパク質コアを形成し、その周囲にDNA（約140塩基対）が巻き付いてヌクレオソームを形成する。個々のヌクレオソームは、その他のヒストン分子（例えばH1、またはある特定の事例ではH5）と会合したリンカーDNAの短かいストレッチよって繋がれて数珠状構造を形成し、ソレノイドとして知られる螺旋状スタックに、それ自体、重ねられる。
【０００７】
大多数のヒストンは、細胞周期のS期に合成され、新しく合成されたヒストンは速やかに核内に進入してDNAと会合する。その合成の数分以内に、新しいDNＡはヌクレオソーム構造のヒストンと会合する。
【０００８】
ヒストンの小部分、より具体的には、そのアミノ側鎖は、酵素反応で、メチル、アセチル、またはリン酸基の翻訳後付加により修飾され、側鎖の正電荷が中和されるかまたは負電荷に変換される。例えば、リシンおよびアルギニン基はメチル化され、リシン基はアセチル化され、そしてセリン基はリン酸化されうる。リシンについては、-(CH2)4-NH2側鎖が、例えば、アセチルトランスフェラーゼ酵素によりアセチル化されて、アミド-(CH2)4-NHC(=O)CH3を与えうる。ヌクレオソームコアから伸びるヒストンのアミノ末端のメチル化、アセチル化、及びリン酸化は、クロマチン構造及び遺伝子発現に影響を与える（例えば、SpencerおよびDavie、1999を参照）。
【０００９】
ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、細胞増殖及び／または分化へ導く転写事象と関係がある。転写因子の機能の調節にはまた、アセチル化が介在する。ヒストン脱アセチル化の最近の総説としては、Kouzarides（1999）およびPazinら（1997）が挙げられる。
【００１０】
ヒストンのアセチル化状態と遺伝子の転写との相関関係は、30年以上前から知られている（例えば、Howeら、1999を参照）。具体的には、ヒストンのアセチル化状態を調節するある特定の酵素、アセチラーゼ（例えば、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、HAT）およびデアセチラーゼ（例えば、ヒストンデアセチラーゼ、HDAC）は多くの生物において同定され、かつ多数の遺伝子の調節への関与が示され、アセチル化と転写活性化の間の繋がりが確証されている。例えば、Davie、1998を参照すること。一般的に、ヒストンのアセチル化は転写活性化と相関があるのに対して、ヒストン脱アセチル化は遺伝子抑制と関係している。
【００１１】
同定されたヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の数は増加している（例えば、NgおよびBird、2000を参照）。最初のデアセチラーゼ、HDAC1は1996年に同定された（例えば、Tauntonら、1996）。次いで、２種の他の核哺乳動物デアセチラーゼ、HDAC2及びHDAC3が見出された（例えば、Yangら、1996、1997、およびEmilianiら、1998）。またGrozingerら、1999；Kaoら、2000；およびVan den Wyngaertら、2000も参照すること。
【００１２】
今までクローニングされている11種のヒトHDACは次のとおりである：
HDAC1（Genbank受託番号NP_004955）
HDAC2（Genbank受託番号NP_001518）
HDAC3（Genbank受託番号O15379）
HDAC4（Genbank受託番号AAD29046）
HDAC5（Genbank受託番号NP_005465）
HDAC6（Genbank受託番号NP_006035）
HDAC7（Genbank受託番号AAF63491）
HDAC8（Genbank受託番号AAF73428）
HDAC9（Genbank受託番号AAK66821）
HDAC10（Genbank受託番号AAK84023）
HDAC11（Genbank受託番号NM_024827)。
【００１３】
これらの11種のヒトHDACは２つの異なるクラスに分類される：すなわちHADC1、2、3及び8はクラスＩであり、そしてHDAC4、5、6、7、9、10および11はクラスIIである。
【００１４】
酵母には複数種のヒストンデアセチラーゼが存在し、次が挙げられる：
RPD3（Genbank受託番号NP_014069）
HDA1（Genbank受託番号P53973）
HOS1（Genbank受託番号Q12214）
HOS2（Genbank受託番号P53096）
HOS3（Genbank受託番号Q02959）。
【００１５】
また、多数種の植物デアセチラーゼが存在し、例えば、トウモロコシZea mays種のHD2（Genbank受託番号AF254073_1）が挙げられる。
【００１６】
HDACは、プロモーターに結合した多重タンパク質複合体の一部分として機能し、転写を抑制する。よく特性決定されている転写抑制因子、例えばMad（Lahertyら、1997）、pRb（Brehmら、1998）、核受容体（Wongら、1998）およびYY1（Yangら、1997）は、HDAC複合体と会合してその抑制因子機能を発揮する。
【００１７】
ヒストンデアセチラーゼのインヒビターの研究は、これらの酵素が細胞増殖および分化に重要な役割を果たすことを示した。インヒビターであるトリコスタチンA（TSA）（Yoshidaら、1990a）は、G1およびG2期の細胞周期停止を起こし（YoshidaおよびBeppu、1988）、様々な培養細胞株のトランスフォームされた表現形を復帰し、そしてフレンド白血病細胞などの分化を誘導する（Yoshidaら、1990b）。TSA（およびSAHA）は細胞増殖を阻害し、終末分化を誘導し、そしてマウスにおける腫瘍の形成を防止することが報じられている（Finninら、1999）。
【００１８】
トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）
【化１】
0004790594.tif 000002
【００１９】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）
【化２】
0004790594.tif 000003
【００２０】
TSAによる細胞周期停止は、悪性乳癌においてダウンレギュレーションされるアクチン調節タンパク質であるゲルソリン（Mielnickiら、1999）の発現増加と相関がある（Hoshikawaら、1994）。細胞周期および分化に対する類似の効果は複数のデアセチラーゼインヒビターで観察されている（Kimら、1999）。
【００２１】
トリコスタチンAはまた、線維症、例えば肝線維症及び肝硬変の治療にも有用であると報じられている。例えば、Geertsら、1998を参照のこと。
【００２２】
最近、ある特定の、分化を誘導する化合物がヒストンデアセチラーゼを阻害すると報じられている。複数の実験的抗腫瘍化合物、例えばトリコスタチンA（TSA）、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）、およびフェニル酪酸塩は、少なくとも部分的に、ヒストンデアセチラーゼを阻害することによって作用することが報じられている（例えば、Yoshidaら、1990；Richonら、1998；Kijimaら、1993を参照）。さらに、ジアリルスルフィド及び関係分子（例えば、Leaら、1999）、オキサムフラチン（例えば、Kimら、1999；Sonodaら、1996）、合成ベンズアミド誘導体であるMS-27-275（例えば、Saitoら、1999；Suzukiら、1999；なおMS-27-275は後にMS-275と改名されたことに注意すること）、酪酸塩誘導体（例えば、LeaおよびTulsyan、1995）、FR901228（例えば、Nokajimaら、1998）、デプデシン（例えば、Kwonら、1998を参照）、及びm-カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキシアミド（例えば、Richonら, 1998を参照）は、ヒストンデアセチラーゼを阻害すると報じられている。in vitroで、これらの化合物の数例は、G1及びG2期に細胞周期停止を生じることにより繊維芽細胞の増殖を抑制し、そして様々なトランスフォームされた培養細胞株の終末分化及びトランスフォーミング能力の喪失を導きうることが報じられている（例えば、Richonら、1996；Kimら、1999；Yoshidaら、1995；YoshidaおよびBeppu、1988を参照）。In vivoで、フェニル酪酸塩は、レチノイン酸と一緒に用いると、急性前骨髄球性白血病の治療に有効であると報じられる（例えば、Warrellら、1998を参照）。SAHＡは、ラットの乳癌、及びマウスの肺癌の生成を阻止するのに有効であると報じられる（例えば、Desaiら、1999を参照）。
【００２３】
細胞増殖の制御及び分化におけるHDACの明白な関与は、異常なHDAC活性が癌にある役割を果たしうることを示唆する。デアセチラーゼが癌発生に寄与することの最も直接的な実証は、異なる急性前骨髄球性白血病（APL）の分析から得られる。ほとんどのAPL患者において、染色体15と17の転座（t(15;17)）により発現する融合タンパク質は、RARα（レチノイン酸受容体）のほとんどと連結したPML遺伝子産物のN末端部分を含有する。複数の事例において、異なる転座（t(11;17)）は、ジンクフィンガータンパク質PLZFとRARαの間の融合を生じる。リガンドが不在であると、野生形RARαは、HDAC抑制因子複合体をプロモーターDNAに結合させることによって標的遺伝子を抑制する。正常な造血時には、レチノイン酸（RA）がRARαと結合して抑制因子複合体に置き換わり、骨髄分化に関わると思われる遺伝子の発現を可能にする。APL患者に存在するRARα融合タンパク質は、生理学的レベルのRAに対してもはや応答せず、骨髄分化を促進するRA誘導性遺伝子の発現を妨げる。これによって、前骨髄球のクローン拡大および白血病の発生が起こる。in vitro実験は、TSAが融合RARαタンパク質に対するRA反応性を回復しかつ骨髄分化を可能にすることを示した。これらの結果は、HDACと発癌の間の関連を明確にしかつHDACがAPL患者の薬事的介入の標的となりうることを示唆する（例えば、Kitamuraら、2000；Davidら、1998；Linら、1998を参照）。
【００２４】
さらに、様々な系統の確証は、HDACが他の形の癌においても治療標的として重要でありうることを示唆する。多数の異なる癌（前立腺、大腸、乳房、神経、肝）由来の培養細胞株が、HDACインヒビターにより誘導されて分化する（YoshidaおよびHorinouchi、1999）。多数のHDACインヒビターが癌の動物モデルにおいて研究されている。それらは、黒色腫、白血病、大腸、肺および胃癌などを含む色々な形の移植した腫瘍を有するマウスの腫瘍増殖を低下し、寿命を延ばす（Uedaら、1994；Kimら、1999）。
【００２５】
乾癬は、境界の明瞭な、赤色の、硬化した鱗状プラークを特徴とするありふれた慢性崩壊性皮膚病であり：これらは限局性のものまたは広範性のものがある。３地域（米国／欧州／日本）において乾癬の罹患率はほぼ2％であり、すなわち12,500,000人の患者がいる。この疾患は致命的になるのは稀であるが、患者の生活の質に厳しい悪影響を与えることは明白であり：これはさらに効果的な療法のないことと重なる。現在の療法は、無効か、化粧的に受け入れられないか、または所望でない副作用を有する。従って、この症状に対する有効かつ安全な医薬に対する臨床上のニーズはまだ満たされてない。
【００２６】
乾癬は複雑な病因による疾患である。明らかに遺伝要素があり、複数の遺伝子座が関わる一方、規定されてない環境の誘発要因もある。乾癬の根本的な原因が何であるにしろ、細胞レベルでは、局部のＴ細胞が介在する炎症により、ケラチノサイト過増殖により、および限局性血管新生により特徴付けられる。これらは全て、ヒストンデアセチラーゼが関わるとされているプロセスである（例えば、Saundersら、1999；Bernhardら、1999；Takahashiら、1996；Kimら、2001を参照）。従って、HDACインヒビターを乾癬の治療に利用することができる。候補薬は、例えば、Ｔ細胞及び／またはケラチノサイトによる増殖アッセイを利用してスクリーニングすることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
従って、本発明の１つの目的は、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）インヒビターとして効力がある化合物の供給である。かかる化合物、特に抗増殖薬、例えば抗癌薬、乾癬治療薬などとして使用する化合物は早急に求められている。
【００２８】
かかる分子は、次の特性及び／または効果のうちの１以上を有することが所望される：
（a）  腫瘍細胞に容易に進入して作用する；
（b）  HDAC活性をダウンレギュレーションする；
（c）  HDAC複合体の形成を阻害する；
（d）  HDAC複合体の相互作用を阻害する；
（e）  腫瘍細胞増殖を阻害する；
（f）  腫瘍細胞アポトーシスを促進する；
（g）  腫瘍増殖を阻害する；及び
（h）  伝統的な化学治療薬の活性を補う。
【００２９】
いくつかのヒドロキサム酸化合物が記載されている。
【００３０】
HDACを阻害する、ある特定のクラスのヒドロキサム酸化合物は、Watkinsら（2002a、2002b、2002c、2003）に記載されている。
【００３１】
キノリン類
Katoら（1996）は、キノリン-2-イル基（下記）を有する、ある特定のヒドロキサム酸化合物を、神経変性障害を治療する潜在的薬剤として記載している。
【化３】
0004790594.tif 000004
【００３２】
0004790594.tif 000005
【００３３】
Musserら（1988）は、（メチレン-オキシ-メタ-フェニレンエーテル基を介して連結されたキノリン-2-イル基を有するものを含む）ヒドロキサム酸化合物を、炎症性およびアレルギー性疾患を治療するための、5-リポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼのインヒビターならびにロイコトリエンアンタゴニストとして記載している。
【化４】
0004790594.tif 000006
【００３４】
Venkatesanら（2001）は、キノリン-6-イル基を有する化合物（下記）を、マトリックスメタロプロテアーゼおよびTNFα転化酵素（TACE）として記載している。
【化５】
0004790594.tif 000007
【００３５】
ベンゾオキサゾール類および関係化合物
Katoら（1996）は、ベンゾオキサゾール-2-イル基（下記）を有するヒドロキサム酸化合物を神経変性障害を治療できる可能性のある薬剤として記載している。
【化６】
0004790594.tif 000008
【００３６】
Turinら（1996）は、フロベンゾオキサゾール基を有する、ある特定のヒドロキサム酸化合物（下記）を潜在的な気管支拡張薬として記載している。
【化７】
0004790594.tif 000009
【００３７】
Fauranら（1974）は、フロベンゾオキサゾール基を有するヒドロキサム酸化合物（下記）を潜在的な気管支拡張薬および血圧降下薬として記載している。
【化８】
0004790594.tif 000010
【００３８】
ベンゾチアゾール類
Baxterら（2000）は、ベンゾチアゾール-2-イル基を有するヒドロキサム酸化合物（下記）を、癌を含む複数の疾患の治療に使用するためのマトリックスメタロプロテアーゼのインヒビターとして記載している。
【化９】
0004790594.tif 000011
【００３９】
Katoら（1996）は、ベンゾチアゾール-2-イル基を有する、ある特定のヒドロキサム酸化合物（下記）を神経変性疾患を治療するための薬剤として記載している。
【化１０】
0004790594.tif 000012
【００４０】
Babichevら（1968）は、ベンゾチアゾール-2-イル基を有する、ある特定のヒドロキサム酸化合物（下記）の合成を記載している。
【化１１】
0004790594.tif 000013
【００４１】
ベンゾイミダゾール類
Strakovら（1972）は、ベンゾイミダゾール-2-イル基を有するヒドロキサム酸化合物（下記）の合成を記載している。
【化１２】
0004790594.tif 000014
【００４２】
Guinesら（1992）は、ベンゾイミダゾール-2-イル基を有し、恐らく抗真菌特性を有する、ある特定のヒドロキサム酸化合物（下記）を記載している。
【化１３】
0004790594.tif 000015
【課題を解決するための手段】
【００４３】
発明の概要
本発明の一態様は、本明細書に記載の活性ヒドロキサム酸化合物に関する。
【００４４】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の、HDAC活性を阻害する活性化合物に関する。
【００４５】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の、HDACが介在することが公知である、またはHDACインヒビター（例えば、トリコスタチンAなどの）により治療することが公知である症状を治療する活性化合物に関する。
【００４６】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の、(a)細胞増殖を調節する（例えば、阻害する）；(b)細胞周期進行を阻害する；(c)アポトーシスを促進する；または(d)これらの１以上の組合わせの機能をもつ活性化合物に関する。
【００４７】
本発明の他の態様は、抗HDAC薬であり、そしてHDACが介在する症状を治療する本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００４８】
本発明の他の態様は、抗癌薬であり、そして癌を治療する本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００４９】
本発明の他の態様は、抗増殖薬であり、そして増殖性症状を治療する本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００５０】
本発明の他の態様は、抗乾癬薬であり、そして乾癬を治療する本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００５１】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の化合物および担体を含んでなる組成物に関する。
【００５２】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる組成物に関する。
【００５３】
本発明の他の態様は細胞内のHDACを阻害する方法であって、上記細胞を、本明細書に記載の活性化合物の有効量と、in vitroまたはin vivoのいずれであれ、接触させることを含んでなる上記方法に関する。
【００５４】
本発明の他の態様は、(a)細胞増殖を調節する（例えば、阻害する）；(b)細胞周期進行を阻害する；(c)アポトーシスを促進する；または(d)これらの１以上の組合わせを行う方法であって、上記細胞を、本明細書に記載の活性化合物の有効量と、in vitroまたはin vivoのいずれであれ、接触させることを含んでなる上記方法に関する。
【００５５】
本発明の他の態様は、HDACが介在することが公知であるか、またはHDACインヒビター（例えば、トリコスタチンAなどの）により治療することが公知である症状を治療する方法であって、治療の必要がある被験体に、本明細書に記載の、活性化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる上記方法に関する。
【００５６】
本発明の他の態様は、癌を治療する方法であって、治療の必要がある被験体に、本明細書に記載の、活性化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる上記方法に関する。
【００５７】
本発明の他の態様は、増殖性症状を治療する方法であって、治療の必要がある被験体に、本明細書に記載の、活性化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる上記方法に関する。
【００５８】
本発明の他の態様は、乾癬を治療する方法であって、治療の必要がある被験体に、本明細書に記載の、活性化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる上記方法に関する。
【００５９】
本発明の他の態様は、療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用するための、本明細書に記載の、活性化合物に関する。
【００６０】
本発明の他の態様は本明細書に記載の活性化合物の使用であって、HDACが介在する症状、HDACインヒビター（例えば、トリコスタチンAなど）により治療することが公知である症状、癌、増殖性症状、乾癬、または本明細書に記載の他の症状の治療に用いる医薬を製造するための上記使用に関する。
【００６１】
本発明の他の態様は、(a)好ましくは医薬組成物としてかつ適当な容器に入れて及び／または適当な包装をして提供される活性化合物；及び(b)使用の指示書、例えば、活性化合物を投与する方法についての文書による指示書を含んでなるキットに関する。
【００６２】
本発明の他の態様は、本発明に記載の合成法、または本明細書に記載の合成法を含んでなる方法により取得しうる化合物に関する。
【００６３】
本発明の他の態様は、本発明に記載の合成法、または本明細書に記載の合成法を含んでなる方法により取得した化合物に関する。
【００６４】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の合成法に使用するのに好適である、本明細書に記載の新規な中間体に関する。
【００６５】
本発明の他の態様は、本明細書に記載のかかる新規中間体の、本明細書に記載の合成方法における使用に関する。
【００６６】
当業者であれば理解しうるように、本発明の一態様の特徴と好ましい実施形態はまた、本発明の他の態様にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
本発明の詳細な説明
化合物
一態様において、本発明は、式：
【化１４】
0004790594.tif 000016
【００６８】
［式中、
Ａは、独立して置換されていないかまたは置換された二環式C9-10ヘテロアリール基であり；
Ｑは、酸リーダー基であって、独立して置換されていないかまたは置換された、飽和または不飽和C1-7アルキレン基であって、4個以下の原子の骨格長さを有し；
ただし、
もしＡが置換されていないベンゾチアゾール-2-イルであれば、Ｑは不飽和基であり；そして、
もしＡが置換されていないキノリン-6-イルであれば、Ｑはα位において置換されておらず；そして、
Ａはベンゾイミダゾール-2-イルではない。］
で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護された形及びプロドラッグに関する。
【００６９】
好ましい実施形態においては、ヒドロキサム酸基、-C(=O)NHOHは修飾されていない（例えば、エステルでない）。
【００７０】
条件
本発明のある態様（例えば、化合物自体）において、本発明の化合物は、例えば、ある条件によってさらに限定される。
【００７１】
例えば、ある態様において、本発明の化合物は、Ａはベンゾチアゾリル（例えば、置換されていないベンゾチアゾリル；例えば、ベンゾチアゾール-2-イル；例えば、置換されていないベンゾチアゾール-2-イル）でないという条件によってさらに限定される。
【００７２】
例えば、ある態様において、本発明の化合物は、もしＡがベンゾチアゾリル（例えば、置換されていないベンゾチアゾリル；例えば、ベンゾチアゾール-2-イル；例えば、置換されていないベンゾチアゾール-2-イル）であれば、Ｑは不飽和基であるという条件によってさらに限定される。
【００７３】
例えば、ある態様において、本発明の化合物は、もしＡがベンゾチアゾリル（例えば、置換されていないベンゾチアゾリル；例えば、ベンゾチアゾール-2-イル；例えば、置換されていないベンゾチアゾール-2-イル）であれば、Ｑはα位において置換されていないという条件によってさらに限定される。
【００７４】
例えば、ある態様において、本発明の化合物は、もしＡがベンゾチアゾリル（例えば、置換されていないベンゾチアゾリル；例えば、ベンゾチアゾール-2-イル；例えば、置換されていないベンゾチアゾール-2-イル）であれば、Ｑは置換されていないという条件によってさらに限定される。
【００７５】
例えば、ある態様において、本発明の化合物はＡはキノリン-6-イル（例えば、置換されていないキノリン-6-イル）でないという条件によってさらに限定される。
【００７６】
例えば、ある態様において、本発明の化合物は、もしＡがキノリン-6-イル（例えば、置換されていないキノリン-6-イル）であれば、Ｑは不飽和基であるという条件によってさらに限定される。
【００７７】
例えば、ある態様において、本発明の化合物は、もしＡがキノリン-6-イル（例えば、置換されていないキノリン-6-イル）であれば、Ｑはα位において置換されていないという条件によってさらに限定される。
【００７８】
例えば、ある態様において、本発明の化合物は、もしＡがキノリン-6-イル（例えば、置換されていないキノリン-6-イル）であれば、Ｑは置換されていないという条件によってさらに限定される。
【００７９】
例えば、ある態様において、本発明の化合物は、Ａはベンゾイミダゾール-2-イル（例えば、ベンゾイミダゾリル）でないという条件によってさらに限定される。
【００８０】
例えば、ある態様において、本発明の化合物は、もしＡがベンゾイミダゾール-2-イル（例えば、ベンゾイミダゾリル）であれば、Ｑは不飽和基であるという条件によってさらに限定される。
【００８１】
いくつかの実施形態（例えば、HDACを阻害する方法；増殖性症状を治療する方法）において、上記条件の１以上は適用される必要がない（しかし、場合によっては、それらは適用される）。
【００８２】
ヘテロアリール基、Ａ
ヘテロアリール基、Ａは二環式C9-10ヘテロアリール基であって、場合によっては、置換されている。
【００８３】
一実施形態において、Ａは、二環式C9-10ヘテロアリール基であって、
第２の６員環と環縮合した第１の５員環を有して上記第１環と第２環が正確に2個の環原子を共有する二環式C9ヘテロアリール基（例えば、インドール）；および
第２の６員環と環縮合した第１の６員環を有して上記第１環と第２環が正確に2個の環原子を共有する二環式C10ヘテロアリール基（例えば、キノリン）
から選択される上記二環式C9-10ヘテロアリール基である。
【００８４】
一実施形態において、Ａは、以上記載した両方の基の通り定義され、そして本明細書の他の箇所で規定されるようにさらに限定される。
【００８５】
一実施形態において、Ａは、
1または2個の芳香族窒素環原子；および
0または1個の芳香族酸素環原子；および
0または1個の芳香族硫黄環原子を有する、二環式C9-10ヘテロアリール基でありかつ場合によっては置換されている。
【００８６】
一実施形態において、Ａは、
1個の芳香族窒素環原子；または
2個の芳香族窒素環原子；または
1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族酸素環原子；または
1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族硫黄環原子を有する、二環式C9-10ヘテロアリール基でありかつ場合によっては置換されている。
【００８７】
一実施形態において、Ａは、
1個の芳香族窒素環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有さず；または
2個の芳香族窒素環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有さず；または
1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族酸素環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有さず；または
1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族硫黄環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有しない、二環式C9-10ヘテロアリール基でありかつ場合によっては置換されている。
【００８８】
一実施形態において、Ａは、
キノリン；イソキノリン；
シンノリン；キナゾリン；キノキサリン；フタラジン；またはナフチリジン；
インドール；イソインドール；
ベンゾオキサゾール；または
ベンゾチアゾールから誘導される。
【００８９】
一実施形態において、Ａは、キノリン；キノキサリン；ベンゾオキサゾール；またはベンゾチアゾールから誘導される。
【００９０】
一実施形態において、Ａは、式：
【化１５】
0004790594.tif 000017
【００９１】
［式中、Zは
-CH=CH-（キノリン-2-イルを与える）；
-N=CH-（キノキサリン-2-イルを与える）；
-O-（ベンゾオキサゾール-2-イルを与える）；または
-S-（ベンゾチアゾール-2-イルを与える）である］
で表される二環式C9-10ヘテロアリール基であり、かつ場合によっては置換されている。
【００９２】
ヘテロアリール基、Ａ：1または2個の芳香族窒素環原子
一実施形態において、Ａは、1または2個の芳香族窒素環原子を有する二環式C9-10ヘテロアリール基であり、かつ場合によっては置換されている。
【００９３】
一実施形態においては、Ａは1または2個の芳香族窒素環原子を有しかつ他の芳香族環ヘテロ原子を有しない二環式C9-10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【００９４】
ヘテロアリール基、Ａ：1または2個の芳香族窒素環原子：C10ヘテロアリール
一実施形態においては、Ａは、1または2個の芳香族窒素環原子を有しかつ他の芳香族環ヘテロ原子を有しない二環式C10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【００９５】
一実施形態において、Ａは、キノリン；イソキノリン；シンノリン；キナゾリン；キノキサリン；フタラジン；またはナフチリジンから誘導される二環式C10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【００９６】
一実施形態においては、Ａはキノリニル；イソキノリニル；シンノリニル；キナゾリニル；キノキサリニル；またはフタラジニルであり、そして場合によっては置換されている。
【００９７】
一実施形態において、Ａは、キノリンまたはキノキサリンから誘導される二環式C10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【００９８】
一実施形態においては、Ａはキノリニルまたはキノキサリニルであり、そして場合によっては置換されている。
【００９９】
一実施形態においては、Ａはキノリン-2-イル；キノリン-3-イル；キノリン-4-イル；キノリン-5-イル；キノリン-6-イル；キノリン-7-イル；キノリン-8-イル；キノキサリン-2-イル；またはキノキサリン-3-イルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１００】
ヘテロアリール基、Ａ：1または2個の芳香族窒素環原子：C9ヘテロアリール
一実施形態において、Ａは、1または2個の芳香族窒素環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有しない二環式C9ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１０１】
一実施形態において、Ａは、インドール；またはイソインドールから誘導される二環式C9ヘテロアリール基であり；そして場合によっては置換されている。
【化１６】
0004790594.tif 000018
【０１０２】
一実施形態においては、Ａはインドリル；またはイソインドリルであり；そして場合によっては置換されている。
【０１０３】
ヘテロアリール基、Ａ：1個の芳香族窒素環原子
一実施形態において、Ａは、1個の芳香族窒素環原子を有する二環式C9-10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１０４】
一実施形態において、Ａは、1個の芳香族窒素環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有しない二環式C9-10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１０５】
ヘテロアリール基、Ａ：1個の芳香族窒素環原子：C10ヘテロアリール
一実施形態において、Ａは、1個の芳香族窒素環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有しない二環式C10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１０６】
一実施形態において、Ａは、キノリンまたはイソキノリンから誘導される二環式C10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【化１７】
0004790594.tif 000019
【０１０７】
一実施形態において、Ａは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１０８】
一実施形態において、Ａは、キノリンから誘導される二環式C10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１０９】
一実施形態において、Ａは、キノリニルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１１０】
一実施形態において、Ａは、キノリン-2-イル；キノリン-3-イル；キノリン-4-イル；キノリン-5-イル；キノリン-6-イル；キノリン-7-イル；またはキノリン-8-イルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１１１】
一実施形態において、Ａは、キノリン-2-イルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１１２】
一実施形態において、Ａは、キノリン-3-イルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１１３】
一実施形態において、Ａは、キノリン-4-イルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１１４】
一実施形態において、Ａは、キノリン-5-イルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１１５】
一実施形態において、Ａは、キノリン-6-イルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１１６】
一実施形態において、Ａは、キノリン-7-イルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１１７】
一実施形態において、Ａは、キノリン-8-イルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１１８】
一実施形態において、Ａは、次式：
【化１８】
0004790594.tif 000020
【０１１９】
［式中、nは0、1、2、3または4であり；mは0、1、または2であり；そしてそれぞれのRＡは、独立して、本明細書に定義したヘテロアリール基置換基である］
で表される基である。
【０１２０】
ヘテロアリール基、Ａ：2個の芳香族窒素環原子
一実施形態において、Ａは、2個の芳香族窒素環原子を有する二環式C9-10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１２１】
一実施形態において、Ａは、2個の芳香族窒素環原子を有し、かつ他の芳香族環へテロ原子を有しない二環式C9-10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１２２】
ヘテロアリール基、Ａ：2個の芳香族窒素環原子：C10ヘテロアリール
一実施形態において、Ａは、2個の芳香族窒素環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有しない二環式C10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１２３】
一実施形態において、Ａは、シンノリン；キナゾリン；キノキサリン；フタラジン；1,8-ナフチリジン；1,7-ナフチリジン；1,6-ナフチリジン；1,5-ナフチリジン；2,7-ナフチリジン；または2,6-ナフチリジンから誘導される二環式C10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【化１９】
0004790594.tif 000021
【０１２４】
一実施形態において、Ａは、シンノリニル；キナゾリニル；キノキサリニル；フタラジニル；1,8-ナフチリジニル；1,7-ナフチリジニル；1,6-ナフチリジニル；1,5-ナフチリジニル；2,7-ナフチリジニル；または2,6-ナフチリジニルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１２５】
一実施形態において、Ａは、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、またはフタラジンから誘導される二環式C10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１２６】
一実施形態において、Ａは、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、またはフタラジニルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１２７】
一実施形態において、Ａは、キノキサリンから誘導される二環式C10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１２８】
一実施形態において、Ａは、キノキサリニルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１２９】
一実施形態において、Ａは、キノキサリン-2-イルまたはキノキサリン-3-イルであり、そして場合によっては置換されている。(もしキノキサリニル基が置換されていなければ、「キノキサリン-2-イル」と「キノキサリン-3-イル」は同じ種を意味しうることに注意されたい)。
【０１３０】
一実施形態において、Ａは、キノキサリン-2-イルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１３１】
一実施形態において、Ａは、次式：
【化２０】
0004790594.tif 000022
【０１３２】
［式中、nは0、1、2、3または4であり；pは0または1であり；かつそれぞれのRＡは、独立して、本明細書に定義したヘテロアリール基置換基である］
の基である。
【０１３３】
ヘテロアリール基、Ａ：1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族酸素または硫黄環原子
一実施形態において、Ａは、1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族酸素または硫黄環原子を有する二環式C9-10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１３４】
一実施形態において、Ａは、1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族酸素または硫黄環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有しない二環式C9-10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１３５】
ヘテロアリール基、Ａ：1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族酸素環原子
一実施形態において、Ａは、1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族酸素環原子を有する二環式C9-10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１３６】
一実施形態において、Ａは、1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族酸素環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有しない二環式C9-10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１３７】
ヘテロアリール基、Ａ：1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族酸素環原子：C9ヘテロアリール
一実施形態において、Ａは、1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族酸素環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有しない二環式C9ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１３８】
一実施形態において、Ａは、ベンゾオキサゾールから誘導される二環式C9ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【化２１】
0004790594.tif 000023
【０１３９】
一実施形態において、Ａは、ベンゾオキサゾリルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１４０】
一実施形態において、Ａは、ベンゾオキサゾール-2-イルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１４１】
一実施形態において、Ａは、次式：
【化２２】
0004790594.tif 000024
【０１４２】
［式中、nは0、1、2、3、または4であり、そしてそれぞれのRＡは、独立して本明細書に定義したヘテロアリール基置換基である］
で表される基である。
【０１４３】
ヘテロアリール基、Ａ：1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族硫黄環原子
一実施形態において、Ａは、1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族硫黄環原子を有する二環式C9-10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１４４】
一実施形態において、Ａは、1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族硫黄環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有しない二環式C9-10ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１４５】
ヘテロアリール基、Ａ：1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族硫黄環原子：C9ヘテロアリール
一実施形態において、Ａは、1個の芳香族窒素環原子および1個の芳香族硫黄環原子を有しかつ他の芳香族環へテロ原子を有しない二環式C9ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【０１４６】
一実施形態において、Ａは、ベンゾチアゾールから誘導される二環式C9ヘテロアリール基であり、そして場合によっては置換されている。
【化２３】
0004790594.tif 000025
【０１４７】
一実施形態において、Ａは、ベンゾチアゾリルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１４８】
一実施形態において、Ａは、ベンゾチアゾール-2-イルであり、そして場合によっては置換されている。
【０１４９】
一実施形態において、Ａは、次式：
【化２４】
0004790594.tif 000026
【０１５０】
［式中、nは0、1、2、3、または4であり、そしてそれぞれのRＡは、独立して本明細書に定義したヘテロアリール基置換基である］
で表される基である。
【０１５１】
ヘテロアリール基、Ａ：いくつかの好ましいクラス
一実施形態において、Ａは、キノリン；イソキノリン；シンノリン；キナゾリン；キノキサリン；フタラジン；ナフチリジン, ベンゾオキサゾール；またはベンゾチアゾールから誘導される二環式C9-10ヘテロアリール基であり；そして場合によっては置換されている。
【０１５２】
一実施形態において、Ａは、キノリン；イソキノリン；シンノリン；キナゾリン；キノキサリン；フタラジン；ナフチリジン；またはベンゾオキサゾールから誘導される二環式C9-10ヘテロアリール基であり；そして場合によっては置換されている。
【０１５３】
一実施形態において、Ａは、キノリニル；イソキノリニル；シンノリニル；キナゾリニル；キノキサリニル；フタラジニル；ナフチリジニル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾチアゾリルであり；そして場合によっては置換されている。
【０１５４】
一実施形態において、Ａは、キノリニル；イソキノリニル；シンノリニル；キナゾリニル；キノキサリニル；フタラジニル；ナフチリジニル；またはベンゾオキサゾリルであり；そして場合によっては置換されている。
【０１５５】
一実施形態において、Ａは、キノリン；キノキサリン；ベンゾオキサゾール；またはベンゾチアゾールから誘導される二環式C9-10ヘテロアリール基である；そして場合によっては置換されている。
【０１５６】
一実施形態において、Ａは、キノリン；キノキサリン；またはベンゾオキサゾールから誘導される二環式C9-10ヘテロアリール基であり；そして場合によっては置換されている。
【０１５７】
一実施形態において、Ａは、キノリニル；キノキサリニル；ベンゾオキサゾリル；またはベンゾチアゾリルであり；そして場合によっては置換されている。
【０１５８】
一実施形態において、Ａは、キノリニル；キノキサリニル；またはベンゾオキサゾリルであり；そして場合によっては置換されている。
【０１５９】
一実施形態において、Ａは、キノリン-2-イル；キノリン-3-イル；キノリン-4-イル；キノリン-5-イル；キノリン-6-イル；キノリン-7-イル；キノリン-8-イル；キノキサリン-2-イル；キノキサリン-3-イル；ベンゾオキサゾール-2-イル；またはベンゾチアゾール-2-イルであり；そして場合によっては置換されている。
【０１６０】
一実施形態において、Ａは、キノリン-2-イル；キノリン-3-イル；キノリン-4-イル；キノリン-5-イル；キノリン-6-イル；キノリン-7-イル；キノリン-8-イル；キノキサリン-2-イル；キノキサリン-3-イル；またはベンゾオキサゾール-2-イルであり；そして場合によっては置換されている。
【０１６１】
ヘテロアリール基置換基
一実施形態において、Ａは、独立して置換されていないかまたは置換されている。
【０１６２】
一実施形態において、Ａは、独立して置換されている。
【０１６３】
一実施形態において、Ａは、独立して置換されていない。
【０１６４】
もしヘテロアリール基、Ａの環置換基の補完が全てに達しない場合、環置換基はいずれの組み合わせで配置されてもよい。
【０１６５】
ヘテロアリール基、Ａ上の置換基がさらなる縮合環を生じることを意図しないことに注意されたい。例えば、Ａの2個の置換基が一緒になってＡと結合した二座置換基、例えば-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH=CH-O-、-CH=CH-CH=CH-などを形成することを意図しない。Ａがさらに大きい三環式、四環式などの基の部分を形成することを意図しない。例えば、Ａがアクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フロベンゾオキサゾリル、フロベンゾチアゾリルなどであることを意図しない。
【０１６６】
Ａの置換基（例えば、RA）の例には、限定されるものでないが、以下に表題「置換基」のもとで記載された置換基が含まれる。
【０１６７】
一実施形態において、Ａの置換基（例えば、RA）はそれぞれ、
(1)カルボン酸；(2)エステル；(3)アミド；(4)アシル；(5)ハロ；(6)シアノ；(7)ニトロ；(8)ヒドロキシ；(9)エーテル；(10)チオール；(11)チオエーテル；(12)アシルオキシ；(13)アミノ；(14)アシルアミノ；(15)アミノアシルアミノ；(16)スルホンアミノ；(17)スルホニル；(18)スルホナート；(19)スルホンアミド；(20)C5-20アリール-C1-7アルキル；(21)C5-20アリール；(22)C3-20ヘテロシクリル；(23)C1-7アルキル；(24)オキソ；(25)イミノ；(26)ヒドロキシイミノ
から独立して選択される。
【０１６８】
一実施形態において、Ａの置換基（例えば、RA）はそれぞれ、
(1)-C(=O)OH；
(2)-C(=O)OR1［式中、R1は独立して(20)、(21)、(22)または(23)に定義した通りである］；
(3)-C(=O)NR2R3［式中、R2およびR3はそれぞれ独立して-Hであるか；または(20)、(21)、(22)もしくは(23)に定義した通りであるか；またはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒に3〜7個の環原子を有する環を形成する］；
(4)-C(=O)R4［式中、R4は独立して(20)、(21)、(22)または(23)に定義した通りである］；
(5)-F、-Cl、-Br、-I；
(6)-CN；
(7)-NO2；
(8)-OH；
(9)-OR5［式中、R5は独立して(20)、(21)、(22)または(23)に定義した通りである］；
(10)-SH；
(11)-SR6［式中、R6は独立して(20)、(21)、(22)または(23)に定義した通りである］；
(12)-OC(=O)R7［式中、R7は独立して(20)、(21)、(22)または(23)に定義した通りである］；
(13)-NR8R9［式中、R8およびR9はそれぞれ独立して-Hであるか；または(20)、(21)、(22)もしくは(23)に定義した通りであるか；またはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一緒に3〜7個の環原子を有する環を形成する］；
(14)-NR10C(=O)R11［R10は独立して-Hであるか；または(20)、(21)、(22)もしくは(23)に定義した通りであり；そしてR11は独立して(20)、(21)、(22)もしくは(23)に定義した通りである］；
(15)-NR12C(=O)NR13R14または-NR12C(=S)NR13R14［式中、R12は独立して-Hであるか；または(20)、(21)、(22)もしくは(23)に定義した通りであり；そしてR13およびR14はそれぞれ独立して-Hであるか；または(20)、(21)、(22)もしくは(23)に定義した通りであるか；またはR13とR14はそれらが結合している窒素原子と一緒に3〜7個の環原子を有する環を形成する］；
(16)-NR15SO2R16［式中、R15は独立して-Hであるか；または(20)、(21)、(22)もしくは(23)に定義した通りであり；そしてR16は独立して-Hであるか、または(20)、(21)、(22)もしくは(23)に定義した通りである］；
(17)-SO2R17［式中、R17は独立して(20)、(21)、(22)もしくは(23)に定義した通りである］；
(18)-OSO2R18［式中、R18は独立して(20)、(21)、(22)もしくは(23)に定義した通りである］；
(19)-SO2NR19R20［式中、R19およびR20はそれぞれ独立して-Hであるか；または(20)、(21)、(22)もしくは(23)に定義した通りであるか；またはR19とR20はそれらが結合している窒素原子と一緒に3〜7個の環原子を有する環を形成する］；
(20)C5-20アリール-C1-7アルキル［例えば、C5-20アリールは(21)に定義した通りであり；置換されていないかまたは(1)〜(26)に定義した１以上の基により置換されている］；
(21)C5-20アリール［C6-20カルボアリールおよびC5-20ヘテロアリールを含み；置換されていないかまたは(1)〜(26)に定義した１以上の基により置換されている］；
(22)C3-20ヘテロシクリル［置換されていないかまたは(1)〜(26)に定義した１以上の基により置換されている］；
(23)C1-7アルキル［不飽和C1-7アルキル、例えば、C2-7アルケニルおよびC2-7アルキニル；環状C1-7アルキル、例えば、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-7シクロアルキニル；(1)〜(22)および(24)〜(26)に定義した１以上の基により置換されているC1-7アルキル、例えば、ハロ-C1-7アルキル；例えば、アミノ-C1-7アルキル（例えば、-(CH2)w-アミノ（式中、wは1、2、3,または4である））；例えば、カルボキシ-C1-7アルキル（例えば、-(CH2)w-COOH（式中、wは1、2、3、または4である））；例えば、ヒドロキシ-C1-7アルキル（例えば、-(CH2)w-OH（式中、wは1、2、3,または4である））；例えば、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル（例えば、-(CH2)w-O-C1-7アルキル（式中、wは1、2、3,または4である））を含む］；
(24)=O；
(25)=NR21［式中、R21は独立して-Hであるか；または(20)、(21)、(22)もしくは(23)に定義した通りである］;
(26)=NOH
から独立して選択される。
【０１６９】
一実施形態において、Ａの置換基（例えば、RA）はそれぞれ独立して
(1)-C(=O)OH；
(2)-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu)；-C(=O)O(cPr)；
-C(=O)OCH2CH2OH、-C(=O)OCH2CH2OMe、-C(=O)OCH2CH2OEt；
-C(=O)OPh、-C(=O)OCH2Ph；
(3)-(C=O)NH2、-(C=O)NMe2、-(C=O)NEt2、-(C=O)N(iPr)2、-(C=O)N(CH2CH2OH)2；
-(C=O)-モルホリノ、-(C=O)NHPh、-(C=O)NHCH2Ph；
(4)-(C=O)Me、-(C=O)Et、-(C=O)(tBu)、-(C=O)-cHex、-(C=O)Ph；-(C=O)CH2Ph；
(5)-F、-Cl、-Br、-I；
(6)-CN；
(7)-NO2；
(8)-OH；
(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph；
-OCF3、-OCH2CF3；
-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt；
-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2；
-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；
(10)-SH；
(11)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph；
(12)-OC(=O)Me、-OC(=O)Et、-OC(=O)(iPr)、-OC(=O)(tBu)；-OC(=O)(cPr)；
-OC(=O)CH2CH2OH、-OC(=O)CH2CH2OMe、-OC(=O)CH2CH2OEt；
-OC(=O)Ph、-OC(=O)CH2Ph；
(13)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2；
-NHPh、-NHCH2Ph；ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
(14)-NH(C=O)Me、-NH(C=O)Et、-NH(C=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph；
-NMe(C=O)Me、-NMe(C=O)Et、-NMe(C=O)Ph、-NMeC(=O)CH2Ph；
(15)-NH(C=O)NH2、-NH(C=O)NHMe、-NH(C=O)NHEt、-NH(C=O)NPh、-NH(C=O)NHCH2Ph；-NH(C=S)NH2、-NH(C=S)NHMe、-NH(C=S)NHEt、-NH(C=S)NPh、-NH(C=S)NHCH2Ph；
(16)-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph；
-NMeSO2Me、-NMeSO2Et、-NMeSO2Ph、-NMeSO2PhMe、-NMeSO2CH2Ph；
(17)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph；
(18)-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2Et、-OSO2Ph、-OSO2PhMe、-OSO2CH2Ph；
(19)-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-モルホリノ、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph；
(20)-CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl；
(21)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル；フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル；
(22)ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、ピペラジンジオニル、およびオキサゾリノニル；
(23)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；
-cPr、-cHex；-CH=CH2、-CH2-CH=CH2；
-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、and-CH2CF3；
-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2；
-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2；
(24)=O；
(25)=NH、=NMe；=NEt；
(26)=NOH
から選択される。
【０１７０】
一実施形態において、Ａの置換基（例えば、それぞれのRA)は、独立して
(2)-C(=O)OMe、-C(=O)O(Pr)；
(3)-C(=O)NHMe；
(4)-C(=O)Et、-C(=O)Ph；
(5)-F、-Cl；
(7)-NO2；
(9)-OMe、-OEt、-OPh、-OCH2CH2OH、-O-CH2-Ph；
(13)-NMe2；
(17)-SO2Me、-SO2Me2；
(20)-CH2-Ph；
(21)-Ph、-Ph-F、-Ph-Cl；
(23)-Me、-Et、-nPr、iPr、-CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NMe2
から選択される。
【０１７１】
一実施形態において、Ａの置換基はそれぞれ（例えば、それぞれのRA）は独立して
(5)-F、-Cl；
(9)-OMe、-OEt、-OPh、-O-CH2-Ph；
(20)-CH2-Ph；
(21)-Ph；
(23)-Me、-Et
から選択される。
【０１７２】
酸リーダー基、Ｑ
一実施形態において、酸リーダー基Ｑは、独立して、置換されていないかまたは置換された、飽和または不飽和C1-7アルキレン基であって、4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１７３】
一実施形態において、Ｑは、独立してC1-7アルキレンであり、そして場合によっては置換されていて、4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１７４】
一実施形態において、Ｑは、独立して飽和C1-7アルキレン基であり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。一実施形態において、Ｑは独立して不飽和（例えば、部分的不飽和、全て不飽和）C2-7アルキレン基であり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１７５】
一実施形態において、Ｑは独立して脂肪族C1-7アルキレン基であり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１７６】
一実施形態において、Ｑは、独立して直鎖C1-7アルキレン基であり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１７７】
一実施形態において、Ｑは、独立して分枝C2-7アルキレン基であり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１７８】
一実施形態において、Ｑは、独立して脂環式C3-7アルキレン基であり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１７９】
一実施形態において、Ｑは独立して飽和脂肪族C1-7アルキレン基であり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１８０】
一実施形態において、Ｑは独立して飽和直鎖C1-7アルキレン基あり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１８１】
一実施形態において、Ｑは独立して飽和分枝C2-7アルキレン基あり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１８２】
一実施形態において、Ｑは独立して飽和脂環式C3-7アルキレン基あり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１８３】
一実施形態において、Ｑは独立して部分的不飽和脂肪族C2-7アルキレン基であり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１８４】
一実施形態において、Ｑは独立して部分的不飽和直鎖C2-7アルキレン基であり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１８５】
一実施形態において、Ｑは独立して部分的不飽和分枝C2-7アルキレン基であり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１８６】
一実施形態において、Ｑは独立して部分的不飽和脂環式C3-7アルキレン基であり、そして4個以下の原子の骨格長さを有する。
【０１８７】
酸リーダー基、Ｑ：骨格長さ
酸リーダー基Ｑの有する骨格長さは、アリール基Ａの芳香族環原子とヒドロキサム酸基-C(=O)NHOHを連結する原子の、最短連続鎖における鎖原子の数により決定する。
【０１８８】
骨格長さ計算の数例を以下に示した。
【化２５】
0004790594.tif 000027
【０１８９】
一実施形態において、Q骨格は独立して炭素骨格である。
【０１９０】
一実施形態において、「原子」の骨格は「炭素原子」の骨格である。
【０１９１】
ＱがC1-7アルキレンであるときは、Ｑは少なくとも1個の原子の骨格長さを有する。
【０１９２】
一実施形態において、Ｑは少なくとも1個の原子の骨格長さを有する。
【０１９３】
一実施形態において、Ｑは少なくとも2個の原子の骨格長さを有する。
【０１９４】
一実施形態において、Ｑは少なくとも3個の原子の骨格長さを有する。
【０１９５】
一実施形態において、Ｑは少なくとも1〜2（すなわち、1、2）個の原子の骨格長さを有する。
【０１９６】
一実施形態において、Ｑは少なくとも骨格長さ1〜3（すなわち、1、2、3）個の原子の骨格長さを有する。
【０１９７】
一実施形態において、Ｑは少なくとも骨格長さ1〜4（すなわち、1、2、3、4）個の原子の骨格長さを有する。
【０１９８】
一実施形態において、Ｑは少なくとも骨格長さ2〜4（すなわち、2、3、4）個の原子の骨格長さを有する。
【０１９９】
一実施形態において、Ｑは少なくとも骨格長さ2〜3（すなわち、2、3）個の原子の骨格長さを有する。
【０２００】
一実施形態において、Ｑは少なくとも骨格長さ3〜4（すなわち、3、4）個の原子の骨格長さを有する。
【０２０１】
一実施形態において、Ｑは1個の原子の骨格長さを有する。
【０２０２】
一実施形態において、Ｑは2個の原子の骨格長さを有する。
【０２０３】
一実施形態において、Ｑは3個の原子の骨格長さを有する。
【０２０４】
一実施形態において、Ｑは4個の原子の骨格長さを有する。
【０２０５】
骨格長さ限定により特徴付けられる、またはさらに特徴付けられる、実施形態については、その実施形態の記載における対応する変化が暗黙のうちに明らかでありうることに注意されたい。例えば、(a)ＱがC1-7アルキレン基であり、(b)Ｑが部分的に不飽和であり、そして、(c)Ｑが少なくとも3個の原子の骨格長さである実施形態については、用語「C1-7アルキレン」は必然的にかつ暗黙のうちに、「C3-7アルキレン」であると解釈される。
【０２０６】
酸リーダー基、Ｑ：置換
一実施形態において、Ｑは独立して置換されていないかまたは置換されている。
【０２０７】
一実施形態において、Ｑは独立して置換されている。
【０２０８】
一実施形態において、Ｑは独立して置換されていない。
【０２０９】
ヘテロアリール基とヒドロキサム酸基（-C(=O)NHOH）を連結する酸リーダー基Ｑの骨格原子は、ヒドロキサム酸基に隣接する骨格原子から出発してα、β、γ、δ、などと名付ける。一例を以下に示す。
【化２６】
0004790594.tif 000028
【０２１０】
いずれの特定の理論にも束縛されることを欲しないが、基（例えば置換基）、特にα位の、またはαとβ位のいずれかもしくは両方のかさばる基（例えば、置換基）は、ヒドロキサム酸基（-C(=O)NHOH）とHDAC（またはその複合体）の相互作用を低下させ、それにより化合物のHDACインヒビターとしての活性を低下させると思われる。
【０２１１】
一実施形態において、Ｑは、さらに、α位において置換されていない。
【０２１２】
一実施形態において、Ｑは、さらに、α位において置換されていないしかつβ位において置換されていない。
【０２１３】
複数の実施形態において、Ｑは、ヒドロキサム酸基に隣接する非直鎖アルキレン基（例えば、分枝アルキレン）を有しうることに注意されたい。一例として、Ｑが分枝飽和C5-アルキレンであり、α位にメチル基を有する場合を下図に示す。α位に１つの基（すなわち、メチル基）は存在するが、かかる化合物はα位において置換されていない、何故なら、α-メチル基それ自体は置換されていないＱの部分であると考えられるからである。他の例として、Ｑが分枝飽和C5-アルキレンであり、α位にアミノ基およびβ位にメチル基を有する場合を下図に示す；かかる混合物はα-置換されていて、β-置換されていない。
【化２７】
0004790594.tif 000029
【０２１４】
一実施形態において、Ｑがヒドロキサム酸基に隣接してアルキレン基を有する本明細書に定義した基である場合：
(a)Ｑはさらに、α位において置換されていないおよび／または：
(b)上記隣接したアルキレン基はヒドロキサム酸基に隣接して（すなわち、α位に）-CH2-もしくは=CH-基を有するおよび／または：
(c)上記隣接したアルキレン基はヒドロキサム酸基に隣接して（すなわち、α位に）-CH2-基を有するおよび／または：
(d)上記隣接したアルキレン基はヒドロキサム酸基に隣接して（すなわち、α位に）=CH-基を有する。
【０２１５】
一実施形態において、Ｑがヒドロキサム酸基に隣接してアルキレン基を有する本明細書に定義した基である場合：
(a)Ｑはさらに、α位において置換されていないしかつβ位において置換されていないおよび／または：
(b)上記隣接したアルキレン基はヒドロキサム酸基に隣接して（すなわち、α、β位に）-CH2CH2-、-CH=CH-、もしくはC≡C-基を有するおよび／または：
(c)上記隣接したアルキレン基はヒドロキサム酸基に隣接して（すなわち、α、β位に）-CH2CH2-基もしくは-CH=CH-基を有するおよび／または
(d)上記隣接したアルキレン基はヒドロキサム酸基に隣接して（すなわち、α、β位に）-CH2CH2-基を有するおよび／または
(e)上記隣接したアルキレン基はヒドロキサム酸基に隣接して（すなわち、α、β位に）-CH=CH-基を有する。
【０２１６】
酸リーダー基、Ｑ:置換基
Ｑの置換基の例には、限定されるものでないが、以下に表題「置換基」のもとで記載した置換基が含まれる。
【０２１７】
さらなる置換基Ｑの例としては、限定されるものでないが、先の表題「ヘテロアリール基置換基」のもとで記載した置換基（しかし(23)C1-7アルキルを除外する、何故なら、そのアルキル部分はＱの部分であると考えられるからである）が挙げられる。
【０２１８】
一実施形態において、Ｑの置換基は、もし存在すれば、(3)アミド；(4)アシル；(5)ハロ；(7)ニトロ；(8)ヒドロキシ；(9)エーテル；(13)アミノ；(14)アシルアミノ；(20)C5-20アリール-C1-7アルキル；(21)C5-20アリール；(24)オキソ；(25)イミノ；(26)ヒドロキシイミノから独立して選択される。
【０２１９】
一実施形態において、Ｑの置換基は、もし存在すれば、
(3)-CONH2、-CONMe2；
(4)-C(=O)Me；
(5)-F、-Cl、-Br、-I；
(7)-NO2；
(8)-OH；
(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)；
(13)-NH2、-NMe2、-NEt2、モルホリノ；
(14)-NHCOMe；
(21)-Ph；
(24)=O；
(25)=NH、=NMe；
(26)=NOH
から独立して選択される。
【０２２０】
酸リーダー基、Ｑ：アルキレン：例
例えば、ある特定の骨格長さ、隣接する炭素-炭素二重結合などを除外する実施形態については、当然のことながら、対応する以下に掲げた種は、以下に考察したそれぞれの実施形態から同様に除外されることに注意されたい。
【０２２１】
一実施形態において、Ｑは：
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-；
-CH(CH3)-；
-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-；
-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-；
-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)-；
-CH(CH2CH3)-；
-CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-；
-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)-；
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-；
-CH=CH-；
-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-；
-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2CH2CH=CH-；
-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-；
-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CHCH(CH3)-；
-CH(CH3)CH=CH-、-CH2C(CH3)=CH-、-CH2CH=C(CH3)-；
-CH=CHCH=CH-；
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、-CH=CHCH=C(CH3)-；
-C≡C-；
-C≡CCH2-、-CH2C≡C-；-C≡CCH(CH3)-、-CH(CH3)C≡C-；
-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2C≡C-；
-C≡CCH(CH3)CH2-、-C≡CCH2CH(CH3)-；
-CH(CH3)C≡CCH2-、-CH2C≡CCH(CH3)-；
-CH(CH3)CH2C≡C-、-CH2CH(CH3)C≡C-；
-C≡CCH=CH-、-CH=CHC≡C-、-C≡CC≡C-；
-C(CH3)=CHC≡C-、-CH=C(CH3)C≡C-、-C≡CC(CH3)=CH-、-C≡CCH=C(CH3)-
シクロペンチレン、シクロペンテニレン；
シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、シクロヘキサジエニレン；
【化２８】
0004790594.tif 000030
【０２２２】
から選択される。
【０２２３】
好ましい一実施形態において、Ｑは
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-；
-CH=CH-；
-CH=CHCH2-；
-CH2CH=CHCH2-；
-CH=CHCH=CH-；
-CH2CH2CH=CH-；および
【化２９】
0004790594.tif 000031
【０２２４】
から選択される。
【０２２５】
好ましい一実施形態において、Ｑは
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-；
-CH=CH-；
-CH=CHCH2-；
-CH2CH=CHCH2-；
-CH=CHCH=CH-；
-CH2CH2CH=CH-
から選択される。
【０２２６】
好ましい一実施形態において、Ｑは-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、または-CH2CH(CH3)-である。
【０２２７】
好ましい一実施形態において、Ｑは-CH=CH- or -CH2CH2-である。
【０２２８】
好ましい一実施形態において、Ｑはエテニレン（ビニレン）（-CH=CH-）である。
【０２２９】
好ましい一実施形態において、Ｑはエチレン（-CH2CH2-）である。
【０２３０】
他のQ基：エーテル類およびチオエーテル類
一実施形態において、Ｑはエーテル結合、-R2-X-R3-［式中、Xはエーテルヘテロ原子であり、かつ-O-または-S-であり；そしてR2とR3（エーテル基）はそれぞれ独立して：
(a)C1-7アルキレンであり；そして場合によっては置換されているか；または
(b)C5-20アリーレンであり；そして場合によっては置換されているか；または
(c)C5-20アリーレン-C1-7アルキレン；C1-7アルキレン-C5-20アリーレン；もしくはC1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり；そして場合によっては置換されていて、もしR2がC1-7アルキレンでありかつR3がC5-20アリーレンであれば、その時はR3はメタ-フェニレンでないことを条件とする］である。
【０２３１】
C1-7アルキレンの好適な置換基の例としては、表題「酸リーダー基、Ｑ：置換基」のもとで先に記載した置換基が挙げられる。C5-20アリーレンの好適な置換基の例としては、表題「ヘテロアリール基置換基」のもとで先に記載した置換基が挙げられる。
【０２３２】
一実施形態において、(a)は脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０２３３】
一実施形態において、(a)は飽和C1-7アルキレン基である。
【０２３４】
一実施形態において、(a)は飽和脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０２３５】
一実施形態において、(a)は-(CH2)n-［式中、nは1〜5の整数である］である。
【０２３６】
一実施形態において、(a)は-CH2-、-CH2CH2-、または-CH=CH-である。
【０２３７】
一実施形態において、(b)はフェニレンであり；そして場合によっては置換されている。一実施形態において、フェニレンはメタまたはパラである。一実施形態において、フェニレンはパラである。
【０２３８】
一実施形態において、(c)はフェニレン-C1-7アルキレン；C1-7アルキレン-フェニレン；またはC1-7アルキレン-フェニレン-C1-7アルキレンであり；そして場合によっては置換されている。一実施形態において、フェニレンはメタまたはパラである。一実施形態において、フェニレンはパラである。
【０２３９】
一実施形態において、エーテル基、R2およびR3は、それぞれ独立して、(a)C1-7アルキレン（例えば、表題「酸リーダー基、Ｑ」のもとで先に定義した）であり；そして場合によっては置換されている。一実施形態において、エーテル基、R2およびR3の１つは独立して(a)C1-7アルキレンであり；そして場合によっては置換されていて；他の１つは本明細書に（条件を付けて）定義した通りである。
【０２４０】
一実施形態において、基-R2-X-R3-は、独立して、式：-(CH2)y-O-(CH2)z-および-(CH2)y-S-(CH2)z-［式中、それぞれのyおよびそれぞれのzは、独立して1〜5からの整数（すなわち、1、2、3、4、または5）である］からなる群から選択される。
【０２４１】
一実施形態において、エーテル基、R2およびR3のそれぞれは、独立して、(b)C5-20アリーレンであり；そして場合によっては置換されている。一実施形態において、エーテル基、R2およびR3の１つは独立して(b)C5-20アリーレンであり；そして場合によっては置換されていて；そして他の１つは本明細書に定義されている通りである。一実施形態において、エーテル基、R2およびR3のそれぞれは、独立して、(b)フェニレンであり；そして場合によっては置換されている。一実施形態において、エーテル基、R2およびR3の１つは独立して(b)フェニレンであり; そして場合によっては置換されていて；そして他の１つは本明細書に（条件を付けて）定義した通りである。
【０２４２】
一実施形態において、エーテル基、R2およびR3のそれぞれは、独立して、(c)C5-20アリーレン-C1-7アルキレン；C1-7アルキレン-C5-20アリーレン；またはC1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり；そして場合によっては置換されている。一実施形態において、エーテル基、R2およびR3の１つは、独立して、(c)C5-20アリーレン-C1-7アルキレン；C1-7アルキレン-C5-20アリーレン；またはC1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり；そして場合によっては置換されていて;そして他の１つは本明細書に定義した通りである。一実施形態において、エーテル基、R2およびR3のそれぞれは、独立して、(c)フェニレン-C1-7アルキレン；C1-7アルキレン-フェニレン；またはC1-7アルキレン-フェニレン-C1-7アルキレンであり；そして場合によっては置換されている。一実施形態において、エーテル基、R2およびR3の１つは、独立して、(c)フェニレン-C1-7アルキレン；C1-7アルキレン-フェニレン；またはC1-7アルキレン-フェニレン-C1-7アルキレンであり；そして場合によっては置換されている。そして他の１つは本明細書に定義した通りである。
【０２４３】
具体的な実施形態の例
本発明のいくつかの個々の実施形態としては、次の化合物が挙げられる。
【化３０】
0004790594.tif 000032
【０２４４】
0004790594.tif 000033
【０２４５】
0004790594.tif 000034
【０２４６】
化学用語
本明細書中で使用される「カルボ」、「カルビル」、「ヒドロカルボ」、および「ヒドロカルビル」という用語は、炭素原子および水素原子のみを有する化合物および／または基に関する（しかし以下の「炭素環式」も参照すること）。
【０２４７】
本明細書中で使用される「ヘテロ」という用語は、少なくとも1個のヘテロ原子、例えばホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、硫黄およびセレン（より一般的には窒素、酸素、および硫黄）などの多価ヘテロ原子（環ヘテロ原子としても好適である）およびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの一価ヘテロ原子を有する化合物および／または基に関する。
【０２４８】
本明細書中で使用される用語「飽和」は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を持たない化合物および／または基に関する。
【０２４９】
本明細書中で使用される用語「不飽和」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を有する化合物および／または基に関する。不飽和の例には、部分的不飽和および完全不飽和が含まれる。
【０２５０】
本明細書中で使用される用語「脂肪族」は、直鎖または分岐鎖であって、しかし環状でない化合物および／または基（「非環式」基または「開鎖式」基としても知られる）に関する。
【０２５１】
本明細書中で使用される用語「環」は、共有結合した3〜10個の原子、より好ましくは共有結合した3〜8個の原子、なおさらに好ましくは共有結合した5〜6個の原子から作られた閉鎖環に関する。環は脂環式環または芳香族環であってもよい。本明細書中で使用される用語「脂環式環」は、芳香族環でない環に関する。
【０２５２】
本明細書中で使用される用語「炭素環式環」は、環原子の全てが炭素原子である環に関する。
【０２５３】
本明細書中で使用される用語「炭素芳香族環」は、環原子の全てが炭素原子である芳香族環に関する。
【０２５４】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ環式環」は、少なくとも1個のヘテロ原子が多価環ヘテロ原子、例えば窒素、リン、ケイ素、酸素または硫黄、より一般的には窒素、酸素、または硫黄である環に関する。好ましくは、ヘテロ環式環は1〜4個のヘテロ原子を有する。
【０２５５】
本明細書中で使用される用語「環式化合物」は、少なくとも１つの環を有する化合物に関する。本明細書中で使用される用語「シクリル」は、環式化合物の環原子から1個の水素原子を除去することにより得られる１価の部分に関する。
【０２５６】
環式化合物が２以上の環を有する場合、それらの環は縮合環（例えば、ナフタレン）、有橋環（例えば、ノルボルナン）、スピロ環（例えば、スピロ[3,3]ヘプタン）、またはそれらの組み合わせであってもよい。１つの環をもつ環式化合物は「単環」または「単核」と呼んでもよく、それに対して２以上の環をもつ環式化合物は「多環」または「多核」と呼んでもよい。
【０２５７】
本明細書中で使用される用語「炭素環式化合物」は、炭素環式環のみを有する環式化合物に関する。
【０２５８】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ環式化合物」は、少なくとも１つのヘテロ環式環を有する環式化合物に関する。
【０２５９】
本明細書中で使用される用語「芳香族化合物」は、少なくとも１つの芳香族環を有する環式化合物に関する。
【０２６０】
本明細書中で使用される用語「炭素芳香族化合物」は、炭素芳香族環のみを有する環式化合物に関する。
【０２６１】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ芳香族化合物」は、少なくとも１つのヘテロ芳香族環を有する環式化合物に関する。
【０２６２】
本明細書中で使用される用語「単座置（monodentate）換基」は、1点の共有結合を有する置換基に関する。
【０２６３】
本明細書中で使用される用語「一価単座（monovalent monodentate）置換基」は、1点の共有結合を、一重結合を介して有する置換基に関する。かかる置換基の例としては、ハロ、ヒドロキシ、およびアルキルが挙げられる。
【０２６４】
本明細書中で使用される用語「多価単座（multivalent monodentate）置換基」は、1点の共有結合を有するが、二重または三重結合を介している置換基に関する。かかる置換基の例としては、オキソ、イミノ、アルキリデン、およびアルキリジンが挙げられる。
【０２６５】
本明細書中で使用される用語「二座（bidentate）置換基」は、2点の共有結合を有し、２つの他の部分を結ぶ連結基として作用する置換基に関する。かかる置換基の例としては、アルキレンおよびアリーレンが挙げられる。
【０２６６】
置換基
本明細書中で使用される「場合により置換されている」という表現は、置換されていても置換されていなくてもよい親基に関する。
【０２６７】
特に断らない限り、本明細書中で使用される用語「置換されている」は、1以上の置換基を持つ親基に関する。本明細書中において用語「置換基」は、一般的意味で用いられ、親基に共有結合した、親基に付随する、または適当である場合は親基と環縮合した、化学的部分を指す。非常に様々な置換基が周知であり、これらの作製方法および様々な親基への導入方法もまた周知である。
【０２６８】
置換基をさらに詳しく以下に説明する。
【０２６９】
アルキル：本明細書中で使用される用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子（特に断らなければ）を有する炭化水素化合物の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより得られる一価部分であって、脂肪族または脂環式であってもよく、かつ飽和、部分的に不飽和、または全て不飽和であってもよい上記一価部分に関する。従って、用語「アルキル」には、以下に考察した、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル他が含まれる。
【０２７０】
この文脈において、接頭辞（例えば、C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7他）は、炭素原子数、または炭素原子数の範囲を記す。例えば、本明細書中で使用される用語用語「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基に関する。アルキル基の基の例としては、C1-4アルキル（「低級アルキル」）、C1-7アルキル、およびC1-20アルキルが挙げられる。
【０２７１】
（置換されていない）飽和アルキル基の例としては、限定されるものでないが、メチル（C1）、エチル（C2）、プロピル（C3）、ブチル（C4）、ペンチル（C5）、ヘキシル（C6）、へプチル（C7）、オクチル（C8）、ノニル（C9）、デシル（C10）、ウンデシル（C11）、ドデシル（C12）、トリデシル（C13）、テトラデシル（C14）、ペンタデシル（C15）、およびエイコデシル（C20）が挙げられる。
【０２７２】
（置換されていない）飽和直鎖アルキル基の例としては、限定されるものでないが、メチル（C1）、エチル（C2）、n-プロピル（C3）、n-ブチル（C4）、n-ペンチル（アミル）（C5）、n-ヘキシル（C6）、およびn-へプチル（C7）が挙げられる。
【０２７３】
（置換されていない）飽和分枝アルキル基の例としては、限定されるものでないが、イソ-プロピル（C3）、イソ-ブチル（C4）、sec-ブチル（C4）、tert-ブチル（C4）、イソ-ペンチル（C5）、およびネオ-ペンチル（C5）が挙げられる。
【０２７４】
シクロアルキル：本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、シクリル基でもあるアルキル基、すなわち環式炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から1個の水素原子を除去することにより得られる一価部分に関し、3〜20個の環原子（特に断りがなければ）を有する。好ましくは、それぞれの環は3〜7個の環原子を有する。
【０２７５】
（置換されていない）飽和シクロアルキル基の例としては、限定されるものでないが、シクロプロパン（C3）、シクロブタン（C4）、シクロペンタン（C5）、シクロヘキサン（C6）、シクロヘプタン（C7）、ノルボナン（C7）、ノルピナン（C7）、ノルカラン（C7）、アダマンタン（C10）、およびデカリン（デカヒドロナフタレン）（C10）から誘導される基が挙げられる。
【０２７６】
（置換された）飽和シクロアルキル基（「アルキル-シクロアルキル」基とも呼ばれる）の例としては、限定されるものでないが、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、およびジメチルシクロヘキシル、メンタン、ツジャン、カラン、ピナン、ボルナン、ノルカラン、およびカンフェンが挙げられる。
【０２７７】
（置換された）不飽和環式アルケニル基（「アルキル-シクロアルケニル」基とも呼ばれる）の例としては、限定されるものでないが、メチルシクロプロペニル、ジメチルシクロプロペニル、メチルシクロブテニル、ジメチルシクロブテニル、メチルシクロペンテニル、ジメチルシクロペンテニル、メチルシクロヘキセニル、およびジメチルシクロヘキセニルが挙げられる。
【０２７８】
親のシクロアルキル基と環縮合した1以上の他の環をもつ（置換された）シクロアルキル基の例としては、限定されるものでないが、インデン（C9）、インダン（例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インデン）（C9）、テトラリン（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（C10）、アセナフテン（C12）、フルオレン（C13）、フェナレン（C13）、アセフェナントレン（C15）、アセアントレン（C16）から誘導される基が挙げられる。例えば、2H-インデン-2-イルは、それと環縮合した置換基（フェニル）をもつC5シクロアルキル基である。
【０２７９】
アルケニル：本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、１以上の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基に関する。アルケニル基の例としては、C2-4アルケニル、C2-7アルケニル、C2-20アルケニルが挙げられる。
【０２８０】
（置換されていない）不飽和アルケニル基の例としては、限定されるものでないが、エテニル（ビニル、-CH=CH2）、1-プロペニル（-CH=CH-CH3）、2-プロペニル（アリル、-CH-CH=CH2）、イソプロペニル（-C(CH3)=CH2）、ブテニル（C4）、ペンテニル（C5）、およびヘキセニル（C6）が挙げられる。
【０２８１】
（置換されていない）不飽和環式アルケニル基（「シクロアルケニル」基とも呼ばれる）としては、限定されるものでないが、シクロプロペニル（C3）、シクロブテニル（C4）、シクロペンテニル（C5）、およびシクロヘキセニル（C6）が挙げられる。
【０２８２】
アルキニル：本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、１以上の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基に関する。アルキニル基の例としては、C2-4アルキニル、C2-7アルキニル、C2-20アルキニルが挙げられる。
【０２８３】
（置換されていない）不飽和アルキニル基の例としては、限定されるものでないが、エチニル（-C≡CH）および2-プロピニル（プロパルギル、-CH2-C≡CH）が挙げられる。
【０２８４】
アルキリデン；本明細書中で使用される用語「アルキリデン」は、1〜20個の炭素原子（特に断らなければ）を有する炭化水素化合物の一炭素原子から2個の水素原子を除去することにより得られる二価単座部分であって、脂肪族もしくは脂環式またはそれらの組み合わせであってもよく、かつ飽和、部分的に不飽和、または全て不飽和であってもよい上記二価単座部分に関する。アルキリデン基の例には、C1-4アルキリデン、C1-7アルキリデン、C1-20アルキリデンが含まれる。
【０２８５】
アルキリデン基の例としては、限定されるものでないが、メチリデン（=CH2）、エチリデン（=CH-CH3）、ビニリデン（=C=CH2）、およびイソプロピリデン（=C（CH3）2）が挙げられる。置換されたアルキリデンの例はベンジリデン（=CH-Ph）である。
【０２８６】
アルキリジン：本明細書中で使用される用語「アルキリジン」は、1〜20個の炭素原子（特に断らなければ）を有する炭化水素化合物の一炭素原子から3個の水素原子を除去することにより得られる三価単座（trivalent monodentate）部分であって、脂肪族もしくは脂環式またはそれらの組み合わせであってもよく、かつ飽和、部分的に不飽和、または全て不飽和であってもよい上記三価単座部分に関する。アルキリジン基の例にはC1-4アルキリジン、C1-7アルキリジン、C1-20アルキリジンが含まれる。
【０２８７】
アルキリジン基の例としては、限定されるものでないが、メチリジン（≡CH）およびエチリジン（≡C-CH3）が挙げられる。
【０２８８】
カルボシクリル：本明細書中で使用される用語「カルボシクリル」は、炭素環式化合物の環原子から1個の水素原子を除去することにより得られる一価部分に関するものであって、その部分は（特に断らない限り）3〜20個の環原子を有する。好ましくは、それぞれの環は3〜7個の環原子を有する。
【０２８９】
この文脈において、接頭辞（例えば、C3-20、C3-7、C5-6他）は、環原子数、または環原子数の範囲を記す。例えば用語「C5-6カルボシクリル」は、5〜6個の環原子を有するカルボシクリル基に関する。カルボシクリル基の例には、C3-20カルボシクリル、C3-10カルボシクリル、C5-10カルボシクリル、C3-7カルボシクリル、およびC5-7カルボシクリルが含まれる。
【０２９０】
炭素環式基（またはカルボシクリル）の例としては、限定されるものでないが、先にシクロアルキル基として記載した基；および以下にカルボアリール基として記載した基が挙げられる。
【０２９１】
ヘテロシクリル：本明細書中で使用される用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ環式化合物のある環原子から1個の水素原子を除去することにより得られる一価部分に関するものであって、その部分は（特に断らない限り）3〜20個の環原子を有し、その環原子のうちの1〜10個が環へテロ原子である。好ましくは、それぞれの環は3〜7個の環原子を有し、その環原子のうちの1〜4個が環へテロ原子である。
【０２９２】
この文脈において、接頭辞（例えば、C3-20、C3-7、C5-6他）は、炭素原子またはへテロ原子のいずれであれ、環原子数、または環原子数の範囲を記す。例えば用語「C5-6ヘテロシクリル」は、5〜6個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の例には、C3-20ヘテロシクリル、C3-7ヘテロシクリル、C5-7ヘテロシクリル、およびC5-6ヘテロシクリルが含まれる。
【０２９３】
（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものでないが、
N1：アジリジン（C3）、アゼチジン（C4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（C5）、ピロリン（例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール）（C5）、2H-ピロールまたは3H-ピロール（イソピロール、イソアゾール）（C5）、ピペリジン（C6）、ジヒドロピリジン（C6）、テトラヒドロピリジン（C6）、アゼピン（C7）；
O1：オキシラン（C3）、オキセタン（C4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（C5）、オキソール（ジヒドロフラン）（C5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（C6）、ジヒドロピラン（C6）、ピラン（C6）、オキセピン（C7）；
S1：チイラン（C3）、チエタン（C4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（C5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（C6）、チエパン（C7）；
O2：ジオキソラン（C5）、ジオキサン（C6）、およびジオキセパン（C7）；
O3：トリオキサン（C6）；
N2：イミダゾリジン（C5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（C5）、イミダゾリン（C5）、ピラゾリジン（ジヒドロピラゾール）（C5）、ピペラジン（C6）；
N1O1：テトラヒドロオキサゾール（C5）、ジヒドロオキサゾール（C5）、テトラヒドロイソオキサゾール（C5）、ジヒドロイソオキサゾール（C5）、モルホリン（C6）、テトラヒドロオキサジン（C6）、ジヒドロオキサジン（C6）、オキサジン（C6）；
N1S1：チアゾリン（C5）、チアゾリジン（C5）、チオモルホリン（C6）；
N2O1：オキサジアジン（C6）；
O1S1：オキサチオール（C5）およびオキサチアン（チオキサン）（C6）；ならびに、
N1O1S1：オキサチアジン（C6）
から誘導される基が挙げられる。
【０２９４】
置換された（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例には、環状の糖類が含まれ、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノースおよびキシロフラノースなどのフラノース（C5）、ならびにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、およびタロピラノースなどのピラノース（C6）が挙げられる。
【０２９５】
ヘテロアリール基でもあるヘテロシクリル基の例を、アリール基と一緒に以下に記載する。
【０２９６】
アリール：本明細書中で使用される用語「アリール」は、芳香族化合物のある芳香族環原子から1個の水素原子を除去することにより得られる一価部分に関し、その部分は（特に断らない限り）3〜20個の環原子を有する。好ましくは、それぞれの環は5〜7個の環原子を有する。
【０２９７】
この文脈において、接頭辞（例えば、C5-20、C5-12、C5-6、C5-7他）は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれであれ、環原子数、または環原子数の範囲を記す。例えば、本明細書中で使用される用語「C5-6アリール」は、5または6環原子を有するアリール基に関する。アリール基の例には、C5-20アリール、C5-12アリール、C5-7アリール、およびC5-6アリールが含まれる。
【０２９８】
環原子は、「カルボアリール基」におけるごとく、全て炭素原子であってもよい（例えば、C5-20カルボアリール）。
【０２９９】
カルボアリール基の例としては、限定されるものでないが、ベンゼン（すなわち、フェニル）（C6）、ナフタレン（C10）、アズレン（C10）、アントラセン（C14）、フェナントレン（C14）、ナフタセン（C18）、およびピレン（C16）から誘導される基が挙げられる。
【０３００】
少なくともその１つが芳香族環である縮合環を含んでなるアリール基の例としては、限定されるものでないが、インデン（C9）、イソインデン（C9）、およびフルオレン（C13）から誘導される基が挙げられる。
【０３０１】
あるいは、環原子は「ヘテロアリール基」におけるごとく、1以上のヘテロ原子を含んでもよい（例えば、C5-20ヘテロアリール）。
【０３０２】
この文脈において、接頭辞（例えば、C5-20、C5-12、C5-7、C5-6他）は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれであれ、環原子数、または環原子数の範囲を記す。例えば、用語「C9-10ヘテロアリール」は、9または10個の環原子を有するヘテロアリール基に関する。ヘテロアリール基の例には、C5-20ヘテロアリール、C5-12ヘテロアリール、C5-7ヘテロアリール、およびC5-6ヘテロアリールが含まれる。
【０３０３】
単環式ヘテロアリール基としては、限定されるものでないが、
N1：ピロール（アゾール）（C5）、ピリジン（アジン）（C6）；
O1：フラン（オキソール）（C5）；
S1：チオフェン（チオール）（C5）；
N1O1：オキサゾール（C5）、イソオキサゾール（C5）、イソオキサジン（C6）；
N2O1：オキサジアゾール（フラザン）（C5）；
N3O1：オキサトリアゾール（C5）；
N1S1：チアゾール（C5）、イソチアゾール（C5）；
N2：イミダゾール（1,3-ジアゾール）（C5）、ピラゾール（1,2-ジアゾール）（C5）、ピリダジン（1,2-ジアジン）（C6）、ピリミジン（1,3-ジアジン）（C6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（1,4-ジアジン）（C6）；
N3：トリアゾール（C5）、トリアジン（C6）；ならびに、
N4：テトラゾール（C5）
から誘導される基が挙げられる。
【０３０４】
縮合環を含んでなるヘテロ環式基（そのいくつかはヘテロアリール基でもある）の例は、限定されるものでないが、次の基を含む：
C9ヘテロ環式基（２つの縮合環をもつ）であって、ベンゾフラン（O1）、イソベンゾフラン（O1）、インドール（N1）、イソインドール（N1）、インドリジン（N1）、インドリン（N1）、イソインドリン（N1）、プリン（N4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（N2）、インダゾール（N2）、ベンゾオキサゾール（N1O1）、ベンゾイソオキサゾール（N1O1）、ベンゾジオキソール（O2）、ベンゾフラザン（N2O1）、ベンゾトリアゾール（N3）、ベンゾチオフラン（S1）、ベンゾチアゾール（N1S1）、ベンゾチアジアゾール（N2S）から誘導される基；
C10ヘテロ環式基（２つの縮合環をもつ）であって、クロメン（O1）、イソクロメン（O1）、クロマン（O1）、イソクロマン（O1）、ベンゾジオキサン（O2）、キノリン（N1）、イソキノリン（N1）、キノリジン（N1）、ベンゾオキサジン（N1O1）、ベンゾジアジン（N2）、ピリドピリジン（N2）、キノキサリン（N2）、キナゾリン（N2）、シンノリン（N2）、フタラジン（N2）、ナフチリジン（N2）、プテリジン（N4）から誘導される基；
C13ヘテロ環式基（3つの縮合環をもつ）から誘導されるカルバゾール（N1）、ジベンゾフラン（O1）、ジベンゾチオフェン（S1）、カルボリン（N2）、ペリミジン（N2）、ピリドインドール（N2）から誘導される基；および、
C14ヘテロ環式基（3つの縮合環をもつ）であって、アクリジン（N1）、キサンテン（O1）、チオキサンテン（S1）、オキサントレン（O2）、フェノキサチジン（O1S1）、フェナジン（N2）、フェノキサジン（N1O1）、フェノチアジン（N1S1）、チアントレン（S2）、フェナントリジン（N1）、フェナントロリン（N2）、フェナジン（N2）から誘導される基。
【０３０５】
窒素環原子を-NH-基の形態で有するヘテロ環式基（ヘテロアリール基を含む）は、N-置換、すなわち、-NR-として置換されてもよい。例えば、ピロールはN-メチル 置換されて、N-メチルピロールを与えてもよい。N-置換基の例には、限定されるものでないが、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、C5-20アリール、およびアシル基が含まれる。
【０３０６】
窒素環原子を-NH=基の形態で有するヘテロ環式基（ヘテロアリール基を含む）は、N-オキシド、すなわち、-N(→O)=（-N+(→O-)=とも記述される）の形態で置換されてもよい。このように置換されて、例えば、キノリンがキノリンN-オキシドを与え；ピリジンがピリジンN-オキシドを与え；ベンゾフラザンがベンゾフラザンN-オキシド（ベンゾフロキサンとしても知られる）を与えてもよい。
【０３０７】
環式基はさらに1以上のオキソ（=O）基を環炭素原子上に有してもよい。かかる基の単環式の例としては、限定されるものでないが、
C5：シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン；
C6：シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン；
O1：フラノン（C5）、ピロン（C6）；
N1：ピロリドン（ピロリジノン）（C5）、ピペリジノン（ピペリドン）（C6）、ピペリジンジオン（C6）；
N2：イミダゾリドン（イミダゾリジノン）（C5）、ピラゾロン（ピラゾリノン）（C5）、ピペラジノン（C6）、ピペラジンジオン（C6）、ピリダジノン（C6）、ピリミジノン（C6）（例えば、シトシン）、ピリミジンジオン（C6）（例えば、チミン、ウラシル）、バルビツール酸（C6）；
N1S1：チアゾロン（C5）、イソチアゾロン（C5）；
N1O1：オキサゾリノン（C5）。
【０３０８】
から誘導される基が挙げられる。
【０３０９】
かかる基の多環式の例としては、限定されるものでないが、
C9：インデンジオン；
C10：テトラロン、デカロン；
C14：アントロン、フェナントロン；
N1：オキシンドール（C9）；
O1：ベンゾピロン（例えば、クマリン、イソクマリン、クロモン）（C10）；
N1O1：ベンゾオキサゾリノン（C9）、ベンゾオキサゾリノン（C10）；
N2：キナゾリンジオン（C10）；
N4：プリノン（C9）（例えば、グアニン）.
から誘導される基が挙げられる。
【０３１０】
1以上のオキソ（=O）基を環炭素原子上に有するなおさらなる環式基の例としては、限定されるものでないが：
環状無水物（環内の-C(=O)-O-C(=O)-）（限定されるものでないが、無水マレイン酸（C5）、無水コハク酸（C5）、および無水グルタル酸（C6）を含む）；
環状カーボネート（環内の-O-C(=O)-O-）、例えばエチレンカーボネート（C5）および1,2-プロピレンカーボネート（C5）；
イミド（環内の-C(=O)-NR-C(=O)-）（限定されるものでないが、スクシンイミド（C5）、マレイミド（C5）、フタルイミド、およびグルタルイミド（C6）を含む）；
ラクトン（環内の環状エステル、-O-C(=O)-）（限定されるものでないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン（2-ピペリドン）、およびε-カプロラクトンを含む）；
ラクタム（環状アミド、環内の-NR-C(=O)-）（限定されるものでないが、β-プロピオラクタム（C4）、γ-ブチロラクタム（2-ピロリドン）（C5）、δ-バレロラクタム（C6）、およびε-カプロラクタム（C7）を含む）、；
環状カルバマート（環内の-O-C(=O)-NR-）、例えば、2-オキサゾリドン（C5）；
環状尿素（環内の-NR-C(=O)-NR-）、例えば2-イミダゾリドン（C5）およびピリミジン-2,4-ジオン（例えば、チミン、ウラシル）（C6）
から誘導される基が挙げられる。
【０３１１】
上記のアルキル、アルキリデン、アルキリジン、ヘテロシクリル、およびアリール基は、単独でまたは他の置換基の部分のいずれであっても、それ自体は、場合により、これらの基および以下に掲げたさらなる置換基から選択される１以上の基により置換されていてもよい。
【０３１２】
水素：-H（もし特定位置の置換基が水素であれば、便宜上その位置は「置換されていない」化合物を意味することに注意されたい）。
【０３１３】
ハロ：-F、-Cl、-Br、および-I。
【０３１４】
ヒドロキシ：-OH。
【０３１５】
エーテル：-OR［式中、Rはエーテル置換基、例えば、C1-7アルキル基（以下に考察したように、C1-7アルコキシ基とも呼ばれる）、C3-20ヘテロシクリル基（以下に考察したように、C3-20ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる）、またはC5-20アリール基（以下に考察したように、C5-20アリールオキシ基とも呼ばれる）であり、好ましくはC1-7アルキル基である］。
【０３１６】
C1-7アルコキシ：-OR［式中、RはC1-7アルキル基である］。C1-7アルコキシ基の例としては、限定されるものでないが、-OMe（メトキシ）、-OEt（エトキシ）、-O（nPr）（n-プロポキシ）、-O（iPr）（イソプロポキシ）、-O（nBu）（n-ブトキシ）、-O（sBu）（sec-ブトキシ）、-O（iBu）（イソブトキシ）、および-O（tBu）（tert-ブトキシ）が挙げられる。
【０３１７】
アセタール：-CH(OR1)(OR2)「式中、R1とR2は独立してアセタール置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基であるか、または、「環状」アセタール基の場合、R1とR2はそれらが結合している2個の酸素原子およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、4〜8個の環原子を有するヘテロ環式環を形成する。アセタール基の例としては、限定されるものでないが、-CH(OMe)2、-CH(OEt)2、および-CH(OMe)(OEt)が挙げられる。
【０３１８】
ヘミアセタール：-CH(OH)(OR1)［式中、R1はヘミアセタール置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。ヘミアセタール基の例としては、限定されるものでないが、-CH(OH)(OMe)および-CH(OH)(OEt)が挙げられる。
【０３１９】
ケタール：-CR(OR1)(OR2)［式中、R1およびR2はアセタールに対して定義した通りであり、そしてRは水素以外のケタール置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。ケタール基の例としては、限定されるものでないが、-C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2、および-C(Et)(OMe)(OEt)が挙げられる。
【０３２０】
ヘミケタール：-CR(OH)(OR1)［R1はヘミアセタールに対して定義した通りであり、そしてRは水素以外のヘミケタール置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。ヘミアセタール基の例としては、限定されるものでないが、-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)、および-C(Et)(OH)(OEt)が挙げられる。
【０３２１】
オキソ（ケト、-オン）：=O。
【０３２２】
チオン（チオケトン）：=S。
【０３２３】
イミノ（イミン）：=NR［式中、Rはイミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である］。イミノ基の例としては、限定されるものでないが、=NH、=NMe、=NEt、および=NPhが挙げられる。
【０３２４】
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキサルデヒド）：-C(=O)H。
【０３２５】
アシル（ケト）：-C(=O)R［式中、Rはアシル置換基、例えば、C1-7アルキル基（置換された基はC1-7アルキルアシルまたはC1-7アルカノイルとも呼ばれる）、C3-20ヘテロシクリル基（置換された基はC3-20ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）、またはC5-20アリール基（置換された基はC5-20アリールアシルとも呼ばれる）、好ましくはC1-7アルキル基である］。アシル基の例としては、限定されるものでないが、-C(=O)CH3（アセチル）、-C(=O)CH2CH3（プロピオニル）、-C(=O)C(CH3)3（t-ブチリル）、および-C(=O)Ph（ベンゾイル、フェノン）が挙げられる。
【０３２６】
カルボキシ（カルボン酸）：-C(=O)OH。
【０３２７】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：-C(=S)SH。
【０３２８】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：-C(=O)SH。
【０３２９】
チオノカルボキシ (チオノカルボン酸)：-C(=S)OH。
【０３３０】
イミド酸：-C(=NH)OH。
【０３３１】
ヒドロキサム酸：-C(=O)NHOH。
【０３３２】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：-C(=O)OR［式中、Rはエステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。エステル基の例としては、限定されるものでないが、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、および-C(=O)OPhが挙げられる。
【０３３３】
アシルオキシ（逆転エステル）：-OC(=O)R［式中、Rはアシルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。アシルオキシ基の例としては、限定されるものでないが、-OC(=O)CH3（アセトキシ）、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph、および-OC(=O)CH2Phが挙げられる。
【０３３４】
オキシカルボニルオキシ：-OC(=O)OR［式中、Rはエステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。エステル基の例としては、限定されるものでないが、-OC(=O)OCH3、-OC(=O)OCH2CH3、-OC(=O)OC(CH3)3、および-OC(=O)OPhが挙げられる。
【０３３５】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：-C(=O)NR1R2［式中、R1とR2は独立してアミノ基に対して定義した通りのアミノ置換基である］。アミド基の例としては、限定されるものでないが、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3、および-C(=O)N(CH2CH3)2、ならびにR1とR2がそれらの結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環状構造を形成するアミド基（例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニルなど）が挙げられる。
【０３３６】
アシルアミド（アシルアミノ）：-NR1C(=O)R2［式中、R1はアミド置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基であり、そしてR2はアシル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である］。アシルアミド基の例としては、限定されるものでないが、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3、および-NHC(=O)Phが挙げられる。R1とR2は一緒になって例えば、スクシンイミジル、マレイミジルおよびフタルイミジル：
【化３１】
0004790594.tif 000035
【０３３７】
などの環状構造を形成してもよい。
【０３３８】
アミノカルボニルオキシ：-OC(=O)NR1R2［式中、R1とR2は独立してアミノ基に対して定義したアミノ置換基である］。アミノカルボニルオキシ基の例としては、限定されるものでないが、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHMe、-OC(=O)NMe2、および-OC(=O)NEt2が挙げられる。
【０３３９】
チオアミド（チオカルバミル）：-C(=S)NR1R2［式中、R1とR2は独立してアミノ基に対して定義したアミノ置換基である］。アミド基の例としては、限定されるものでないが、-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2、および-C(=S)NHCH2CH3が挙げられる。
【０３４０】
ウレイド：-N(R1)CONR2R3［R2とR3は、アミノ基に対して定義したアミノ置換基であり、そしてR1はウレイド置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である］。ウレイド基の例としては、限定されるものでないが、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、および-NMeCONEt2が挙げられる。
【０３４１】
グアニジノ：-NH-C(=NH)NH2。
【０３４２】
テトラゾリル：4個の窒素原子と1個の炭素原子を有する5員環の芳香族環、
【化３２】
0004790594.tif 000036
【０３４３】
アミノ：-NR1R2［式中、R1とR2は独立してアミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基（置換された基はC1-7アルキルアミノまたはジ-C1-7アルキルアミノとも呼ばれる）、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基であるか、または、「環状」アミノ基の場合、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜8個の環原子を有するヘテロ環式環を形成する］。アミノ基は第一級（-NH2）、第二級（-NHR1）、または第三級（-NR1R2）であってもよく、そして陽イオン形態で、第四級（-+NR1R2R3）であってもよい。アミノ基の例としては、限定されるものでないが、-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、および-NHPhが挙げられる。環状アミノ基の例としては、限定されるものでないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが挙げられる。
【０３４４】
イミノ：=NR［式中、Rはイミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基である］。イミノ基の例としては、限定されるものでないが、=NH、=NMe、および=NEtが挙げられる。
【０３４５】
アミジン（アミジノ）：-C(=NR)NR2、［式中、Rはアミジン置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基である］。アミジン基の例としては、限定されるものでないが、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2、および-C(=NMe)NMe2が挙げられる。
【０３４６】
ニトロ：-NO2。
【０３４７】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：-CN。
【０３４８】
イソシアノ：-NC。
【０３４９】
シアナト：-OCN。
【０３５０】
イソシアナト：-NCO。
【０３５１】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：-NCS。
【０３５２】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：-SH。
【０３５３】
チオエーテル（スルフィド）：-SR［式中、Rはチオエーテル置換基、例えば、C1-7アルキル基（置換された基はC1-7アルキルチオ基とも呼ばれる）、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。C1-7アルキルチオ基の例としては、限定されるものでないが、-SCH3および-SCH2CH3が挙げられる。
【０３５４】
ジスルフィド：-SS-R［式中、Rはジスルフィド置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基（置換された基はC1-7アルキルジスルフィドとも呼ばれる）である］。C1-7アルキルジスルフィド基の例としては、限定されるものでないが、-SSCH3および-SSCH2CH3が挙げられる。
【０３５５】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：-S(=O)R［式中、Rはスルフィン置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルフィン基の例としては、限定されるものでないが、-S(=O)CH3および-S(=O)CH2CH3が挙げられる。
【０３５６】
スルホン（スルホニル）：-S（=O）2R［式中、Rはスルホン置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、例えばフッ素化または過フッ素化されたC1-7アルキル基を含むC1-7アルキル基である］。スルホン基の例としては、限定されるものでないが、-S(=O)2CH3（メタンスルホニル、メシル（mesyl））、-S(=O)2CF3（トリフリル（triflyl））、-S(=O)2CH2CH3（エシル（esyl））、-S(=O)2C4F9（ノナフリル（nonaflyl））、-S(=O)2CH2CF3（トレシル（tresyl））、-S(=O)2CH2CH2NH2（タウリル（tauryl））、-S(=O)2Ph（フェニルスルホニル、ベシル（besyl））、4-メチルフェニルスルホニル（トシル（tosyl））、4-クロロフェニルスルホニル（クロシル（closyl））、4-ブロモフェニルスルホニル（ブロシル（brosyl））、4-ニトロフェニル（ノシル（nosyl））、2-ナフタレンスルホナート（ナプシル（napsyl））、および5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホナート（ダンシル（dansyl））が挙げられる。
【０３５７】
スルフィン酸（スルフィノ）：-S(=O)OH、-SO2H。
【０３５８】
スルホン酸（スルホ）：-S(=O)2OH、-SO3H。
【０３５９】
スルフィナート（スルフィン酸エステル）：-S(=O)OR［式中、Rはスルフィナート置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルフィナート基の例としては、限定されるものでないが、-S(=O)OCH3（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）および-S(=O)OCH2CH3（エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）が挙げられる。
【０３６０】
スルホナート（スルホン酸エステル）：-S(=O)2OR［式中、Rはスルホナート置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルホナート基の例としては、限定されるものでないが、-S(=O)2OCH3（メトキシスルホニル；メチルスルホナート）および-S(=O)2OCH2CH3（エトキシスルホニル；エチルスルホナート）が挙げられる。
【０３６１】
スルフィニルオキシ：-OS(=O)R［式中、Rはスルフィニルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、限定されるものでないが、-OS(=O)CH3および-OS(=O)CH2CH3が挙げられる。
【０３６２】
スルホニルオキシ：-OS(=O)2R［式中、Rはスルホニルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルホニルオキシ基の例としては、限定されるものでないが、-OS(=O)2CH3（メシラート（mesylate））および-OS(=O)2CH2CH3（エシラート（esylate））が挙げられる。
【０３６３】
スルファート（硫酸エステル）：-OS(=O)2OR［式中、Rはスルファート置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルファート基としては、限定されるものでないが、-OS(=O)2OCH3および-SO(=O)2OCH2CH3が挙げられる。
【０３６４】
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）：-S(=O)NR1R2［式中、R1とR2は独立して、アミノ基に対して定義したアミノ置換基である］。スルファミル基の例としては、限定されるものでないが、-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2、および-S(=O)NHPhが挙げられる。
【０３６５】
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：-S(=O)2NR1R2［式中、R1とR2は独立して、アミノ基に対して定義したアミノ置換基である］。スルホンアミド基の例としては、限定されるものでないが、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2、および-S(=O)2NHPhが挙げられる。
【０３６６】
スルファミノ：-NR1S(=O)2OH［式中、R1はアミノ基に対して定義したアミノ置換基である］。スルファミノ基の例としては、限定されるものでないが、-NHS(=O)2OHおよび-N(CH3)S(=O)2OHが挙げられる。
【０３６７】
スルホンアミノ：-NR1S(=O)2R［式中、R1はアミノ基に対して定義したアミノ置換基であり、かつRはスルホンアミノ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルホンアミノ基の例としては、限定されるものでないが、-NHS(=O)2CH3および-N(CH3)S(=O)2C6H5が挙げられる。
【０３６８】
スルフィンアミノ：-NR1S(=O)R［式中、R1はアミノ基に対して定義したアミノ置換基であり、かつRはスルフィンアミノ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルフィンアミノ基の例としては、限定されるものでないが、-NHS(=O)CH3および-N(CH3)S(=O)C6H5が挙げられる。
【０３６９】
多くの事例において、置換基はそれ自体が置換されている。例えば、C1-7アルキル基は、例えば、ヒドロキシ（置換された基はC1-7ヒドロキシアルキル基とも呼ばれる）、アルコキシ（置換された基はC1-7アルコキシアルキル基とも呼ばれる）、アミノ（置換された基はC1-7アミノアルキル基とも呼ばれる）、ハロ（置換された基はC1-7ハロアルキル基とも呼ばれる）、カルボキシ（置換された基はC1-7カルボキシアルキル基とも呼ばれる）、およびC5-20アリール（置換された基はC5-20アリール-C1-7アルキル基とも呼ばれる）により置換されていてもよい。
【０３７０】
同様に、C5-20アリール基は、例えば、ヒドロキシ（置換された基はC5-20ヒドロキシアリール基とも呼ばれる）、ハロ（置換された基はC5-20ハロアリール基とも呼ばれる）、アミノ（置換された基はC5-20アミノアリール基とも呼ばれる、例えば、アニリン）、C1-7アルキル（置換された基はC1-7アルキル-C5-20アリール基とも呼ばれる、例えば、トルエン）、およびC1-7アルコキシ（置換された基はC1-7アルコキシ-C5-20アリール基とも呼ばれる、例えば、アニソール）により置換されていてもよい。
【０３７１】
かかる置換された置換基の、これらおよび他の具体的な例を以下に記載する。
【０３７２】
ヒドロキシ-C1-7アルキル：本明細書中で使用される用語「ヒドロキシ-C1-7アルキル」は、少なくとも1個（例えば、1、2、3個）の水素原子がヒドロキシ基により置換えられているC1-7アルキル基に関する。かかる基の例としては、限定されるものでないが、-CH2OH、-CH2CH2OH、および-CH(OH)CH2OHが挙げられる。
【０３７３】
ハロ-C1-7アルキル基：本明細書中で使用される用語「ハロ-C1-7アルキル」は、少なくとも1個（例えば、1、2、3個）の水素原子がハロゲン原子（例えば、F、Cl、Br、I）により置換えられているC1-7アルキル基に関する。もし1個より多い水素原子がハロゲン原子により置換えられていれば、それらのハロゲン原子は独立して、同じであってもまたは異なってもよい。全ての水素原子がハロゲン原子により置換えられていてもよく、その場合、その基は便宜上、「C1-7ペルハロアルキル基」と呼んでもよい。かかる基の例としては、限定されるものでないが、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、および-CH2CF3が挙げられる。
【０３７４】
アミノ-C1-7アルキル：本明細書中で使用される用語「アミノ-C1-7アルキル」は、少なくとも1個（例えば、1、2、3個）の水素原子がアミノ基により置換えられているC1-7アルキル基に関する。かかる基の例としては、限定されるものでないが、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、および-CH2CH2N(CH3)2が挙げられる。
【０３７５】
カルボキシ-C1-7アルキル：本明細書中で使用される用語「カルボキシ-C1-7アルキル」は、少なくとも1個（例えば、1、2、3個）の水素原子がカルボキシ基により置換えられているC1-7アルキル基に関する。かかる基の例としては、限定されるものでないが、-CH2COOHおよび-CH2CH2COOHが挙げられる。
【０３７６】
C1-7アルコキシ-C1-7アルキル：本明細書中で使用される用語「C1-7アルコキシ-C1-7アルキル」は、少なくとも1個（例えば、1、2、3個）の水素原子がC1-7アルコキシ基により置換えられているC1-7アルキル基に関する。かかる基の例としては、限定されるものでないが、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、および-CH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
【０３７７】
C5-20アリール-C1-7アルキル：本明細書中で使用される用語「C5-20アリール-C1-7アルキル」は、少なくとも1個（例えば、1、2、3個）の水素原子がC5-20アリール基により置換えられているC1-7アルキル基に関する。かかる基の例としては、限定されるものでないが、ベンジル（フェニルメチル、PhCH2-）、ベンズヒドリル（Ph2CH-）、トリチル（トリフェニルメチル、Ph3C-）、フェネチル（フェニルエチル、Ph-CH2CH2-）、スチリル（Ph-CH=CH-）、シンナミル（Ph-CH=CH-CH2-）が挙げられる。
【０３７８】
ヒドロキシ-C5-20アリール：本明細書中で使用される用語「ヒドロキシ-C5-20アリール」は、少なくとも1個（例えば、1、2、3個）の水素原子がヒドロキシ基により置換えられているC5-20アリール基に関する。かかる基としては、限定されるものでないが、フェノール、ナフトール、ピロカテコール、レゾルシノール、ヒドロキノン、ピロガロール、フロログルシノールから誘導される基が挙げられる。
【０３７９】
ハロ-C5-20アリール：本明細書中で使用される用語「ハロ-C5-20アリール」は、少なくとも1個（例えば、1、2、3個）の水素原子がハロ（例えば、F、Cl、Br、I）基により置換えられているC5-20アリール基に関する。かかる基の例としては、限定されるものでないが、ハロフェニル（オルト-、メタ-、またはパラ-いずれかで置換された、例えば、フロロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、またはヨドフェニル）、ジハロフェニル、トリハロフェニル、テトラハロフェニル、およびペンタハロフェニルが挙げられる。
【０３８０】
C1-7アルキル-C5-20アリール：本明細書中で使用される用語「C1-7アルキル-C5-20アリール」は、少なくとも1個（例えば、1、2、3個）の水素原子がC1-7アルキル基により置換えられているC5-20アリール基に関する。かかる基との例しては、限定されるものでないが、トリル（トルエンから）、キシリル（キシレンから）、メシチル（メシチレンから）、およびクメニル（またはクミル、クメンから）、およびジュリル（ジュレンから）が挙げられる。
【０３８１】
ヒドロキシ-C1-7アルコキシ：-OR［式中、Rはヒドロキシ-C1-7アルキル基である］。ヒドロキシ-C1-7アルコキシ基の例としては、限定されるものでないが、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、および-OCH2CH2CH2OHが挙げられる。
【０３８２】
ハロ-C1-7アルコキシ：-OR［式中、Rはハロ-C1-7アルキル基である］。ハロ-C1-7アルコキシ基の例としては、限定されるものでないが、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCBr3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、および-OCH2CF3が挙げられる。
【０３８３】
カルボキシ-C1-7アルコキシ：-OR［式中、Rはカルボキシ-C1-7アルキル基である］。カルボキシ-C1-7アルコキシ基の例としては、限定されるものでないが、-OCH2COOH、-OCH2CH2COOH、および-OCH2CH2CH2COOHが挙げられる。
【０３８４】
C1-7アルコキシ-C1-7アルコキシ：-OR［式中、RはC1-7アルコキシ-C1-7アルキル基である］。C1-7アルコキシ-C1-7アルコキシ基の例としては、限定されるものでないが、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、および-OCH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
【０３８５】
C5-20アリール-C1-7アルコキシ：-OR［式中、RはC5-20アリール-C1-7アルキル基である］。かかる基の例としては、限定されるものでないが、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、フェネトキシ、スチリルオキシ、およびシンナミルオキシが挙げられる。
【０３８６】
C1-7アルキル-C5-20アリールオキシ：-OR［式中、RはC1-7アルキル-C5-20アリール基である］。かかる基の例としては、限定されるものでないが、トリルオキシ、キシリルオキシ、メシチルオキシ、クメニルオキシ、およびジュリルオキシが挙げられる。
【０３８７】
アミノ-C1-7アルキル-アミノ：本明細書中で使用される用語「アミノ-C1-7アルキル-アミノ」は、アミノ基、-NR1R2［式中、置換基、R1またはR2の１つはそれ自体がアミノ-C1-7アルキル基（-C1-7アルキル-NR3R4）である］に関する。アミノ-C1-7アルキルアミノ基は、例えば、式-NR1-C1-7アルキル-NR3R4により表すことができる。かかる基の例とには、限定されるものでないが、式-NR1(CH2)nNR1R2［式中、nは1〜6である］で表される基、例えば、-NHCH2NH2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)4NH2、-NH(CH2)5NH2、-NH(CH2)6NH2、-NHCH2NH(Me)、-NH(CH2)2NH(Me)、-NH(CH2)3NH(Me)、-NH(CH2)4NH(Me)、-NH(CH2)5NH(Me)、-NH(CH2)6NH(Me)、-NHCH2NH(Et)、-NH(CH2)2NH(Et)、-NH(CH2)3NH(Et)、-NH(CH2)4NH(Et)、-NH(CH2)5NH(Et)、および-NH(CH2)6NH(Et)が挙げられる。
【０３８８】
二座置換基
本明細書中で使用される用語「二座置換基」は、共有結合点を２つ有し、そして２つの他の部分間の連結基として作用する置換基に関する。
【０３８９】
ある事例（A）において、二座置換基は単原子と共有結合する。ある事例（B）において、二座置換基は2個の異なる原子と共有結合して、それらの原子間の連結基としての役割を果たす。
【化３３】
0004790594.tif 000037
【０３９０】
事例(B)のなかで、ある事例（C）において、二座置換基は、それら自体がそうでなければ（直接、または中間基を介して）共有結合していない2個の異なる原子と共有結合している。ある事例（D）において、二座置換基は、それら自体が既に（直接、または中間基を介して）共有結合している2個の異なる原子と共有結合していて；かかる場合には環状構造が得られる。ある事例において、二座基は、親基の近接原子、すなわち隣接する原子と共有結合している。
【化３４】
0004790594.tif 000038
【０３９１】
ある事例（AおよびD）において、二座基はそれが結合している原子（および、もし存在すれば、任意の介在する原子）と一緒になってさらなる環状構造を形成する。この方法で、二座置換基は環状または多環状（例えば、環縮合、有橋、スピロ）構造を与えてもよく、それが芳香族であってもよい。
【０３９２】
二座基の例としては、限定されるものでないが、C1-7アルキレン基、C3-20ヘテロシクリレン基、およびC5-20アリーレン基、およびそれらの置換された形が挙げられる。
【０３９３】
アルキレン
アルキレン：本明細書中で使用される用語「アルキレン」は、（特に断らない限り）1〜20個の炭素原子を有する炭化水素化合物において、同じ炭素原子から2個、または2個の異なる炭素原子のそれぞれから1個づつ、両方とも、2個の水素原子を除去することにより得られる二座部分に関するものであって、上記炭化水素化合物は脂肪族または脂環式であってもよく、かつ飽和、部分的に不飽和、または全て不飽和であってもよい。従って、用語「アルキレン」には、以下に説明するそのサブクラスであるアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、その他が含まれる。
【０３９４】
この文脈において、接頭辞（例えば、C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7、その他）は炭素原子数、または炭素原子数の範囲を示す。例えば、本明細書中で使用される用語「C1-4アルキレン」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキレン基に関する。アルキレン基の例には、C1-4アルキレン（「低級アルキレン」）、C1-7アルキレン、およびC1-20アルキレンが含まれる。
【０３９５】
直鎖の飽和C1-7アルキレン基の例としては、限定されるものでないが、-(CH2)n-［式中、nは1〜7の整数、例えば、-CH2-（メチレン）、-CH2CH2-（エチレン）、-CH2CH2CH2-（プロピレン）、および-CH2CH2CH2CH2-（ブチレン）が挙げられる。
【０３９６】
分枝の飽和C2-7アルキレン基の例としては、限定されるものでないが、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、および-CH2CH(CH2CH3)CH2-が挙げられる。
【０３９７】
直鎖の部分的不飽和C2-7アルキレン基の例としては、限定されるものでないが、-CH=CH-（ビニレン）、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-、および-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-が挙げられる。
【０３９８】
分枝の部分的不飽和C2-7アルキレン基の例としては、限定されるものでないが、-C(CH3)=CH-、-C(CH3)=CH-CH2-、および-CH=CH-CH(CH3)-が挙げられる。
【０３９９】
脂環式飽和C3-7アルキレン基の例としては、限定されるものでないが、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ-1,3-イルエン）、およびシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ-1,4-イルエン）が挙げられる。
【０４００】
脂環式の部分的不飽和C3-7アルキレン基の例としては、限定されるものでないが、シクロペンテニレン（例えば、4-シクロペンテン-1,3-イルエン）、シクロヘキセニレン（例えば、2-シクロヘキセン-1,4-イルエン；3-シクロヘキセン-1,2-イルエン；2,5-シクロヘキサジエン-1,4-イルエン）が挙げられる。
【０４０１】
アリーレン
アリーレン：本明細書中で使用される用語「アリーレン」は、その部分が（特に断らない限り）3〜20個の環原子を有する芳香族化合物の2個の異なる芳香族環原子のそれぞれから1個づつ、2個の水素原子を除去することにより得られる二座部分に関する。好ましくは、それぞれの環は5〜7個の環原子を有する。
【０４０２】
この文脈において、接頭辞（例えば、C3-20、C5-7、C5-6、その他）は、炭素原子またはへテロ原子のいずれであれ、環原子数、または環原子数の範囲を示す。例えば、本明細書中で使用される用語「C5-6アリーレン」は、5または6個の環原子を有するアリーレン基に関する。アリーレン基の例にはC3-20アリーレン、C3-12アリーレン、C5-12アリーレン、C5-7アリーレン、およびC5-6アリーレンが含まれる。
【０４０３】
環原子は、「カルボアリーレン基」（例えば、C5-20カルボアリーレン）のように、全て炭素原子であってもよい。
【０４０４】
あるいは、環原子には「ヘテロアリーレン基」（例えば、C5-20ヘテロアリーレン）のように1個以上のヘテロ原子が含まれてもよい。
【０４０５】
環ヘテロ原子を有しないC5-20アリーレン基（すなわち、C5-20カルボアリーレン基）の例としては、限定されるものでないが、カルボアリール基について以上考察した化合物から誘導される基が挙げられる。
【０４０６】
C5-20ヘテロアリーレン基の例としては、限定されるものでないが、ヘテロアリール基について以上考察した化合物から誘導される基が挙げられる。
【０４０７】
包含される他の形
特に断らない限り、上記置換基には、これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物、および保護された形が含まれる。例えば、カルボン酸（-COOH）の意味には、その陰イオン（カルボン酸イオン）形（-COO-）、塩または溶媒和物、ならびに慣用的な保護された形も含まれる。同様に、アミノ基の意味には、アミノ基の保護された形（-N+HR1R2）、その塩または溶媒和物、例えば、アミノ基の塩酸塩、ならびに慣用的な保護された形が含まれる。同様に、ヒドロキシル基の意味には、その陰イオン形（-O-）、塩または溶媒和物、ならびに慣用的な保護された形も含まれる。
【０４０８】
異性体、塩、溶媒和物、保護された形、およびプロドラッグ
ある特定の化合物は、１種以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体、またはアノマー形として存在してもよく、それらには、限定されるものでないが、cis-およびtrans-形；E-およびZ-形；c-、t-、およびr-形；endo-およびexo-形；R-、S-、およびメソ形；D-およびL-形；d-およびl-形；(+)および(-)形；ケト、エノール、およびエノラート形；syn-およびanti-形；シンクリナル（synclinal-）およびアンチクリナル（anticlinal-）形；α-およびβ-形；アキシアル（axial）およびエクアトリアル（equatorial）形；舟形、いす形、ねじれ形、エンベロープ形および半いす形（halfchair）形；ならびにそれらの組み合わせが含まれ、本明細書では以後、まとめて「異性体」または「異性体形」と呼ぶ。
【０４０９】
以下に考察する互変異性体を除いて、本明細書中で使用される用語「異性体」から、特に、構造（または構成的）異性体（すなわち単に空間における原子の位置が異なるのでなく原子間の接続が異なる異性体）が除外されることに注意されたい。例えば、メトキシ基（-OCH3）の意味は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基（-CH2OH）を含むと考えるべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルの意味は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルを含むと考えるべきではない。しかし、ある構造のクラスの意味は、そのクラスに該当する構造的な異性体形も十分含みうる（例えば、C1-7アルキルはn-プロピルおよびイソプロピルを含み；ブチルはn-、イソ−、sec-、およびtert-ブチルを含み；メトキシフェニルはオルト−、メタ−、およびパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０４１０】
上記の除外は、互変異性体形、例えばケト形、エノール形およびエノラート形（例えば、次の互変異性体の対：ケト／エノール（以下に図解した））、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、N-ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／aci-ニトロには当てはまらない。
【化３５】
0004790594.tif 000039
【０４１１】
特に、用語「異性体」には、1個以上の同位体置換を有する化合物が含まれることに注意されたい。例えば、Hは、1H、2H（D）、および3H（T）を含む任意の同位体形であってもよく、Cは、12C、13C、および14Cを含む任意の同位体形であってもよく、Oは、16Oおよび18Oを含む任意の同位体形であってもよい、などである。
【０４１２】
特に断らない限り、特定の化合物の意味には全てのかかる異性体形が含まれ、その（全てまたは部分的に）ラセミのおよび他の混合物が含まれる。かかる異性体形を調製する方法（例えば不斉合成）および分離する方法（例えば分別再結晶およびクロマトグラフ手法）は当技術分野で公知であるか、または本明細書中に教示された方法もしくは公知の方法を公知の技法で適用することにより容易に得られる。
【０４１３】
特に断らない限り、特定の化合物の意味はまた、例えば以下に考察した、そのイオン、塩、溶媒和物、および保護された形も含む。
【０４１４】
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製し、精製し、および／または取扱うことは好都合であるかまたは所望されうる。薬学的に許容される許容される塩の例は、Bergeら, 1977, 「薬学的に許容される塩（Pharmaceutically Acceptable Salts）」 J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載されている。
【０４１５】
例えば、もし化合物が陰イオンであるか、または陰イオンでありうる官能基（例えば、-COOHは-COO-でありうる）を有すれば、塩を好適な陽イオンによって形成させてもよい。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものでないが、Na+およびK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類金属イオン、およびAl+3などの他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものでないが、アンモニウムイオン（すなわち、NH4+）および置換されたアンモニウムイオン（例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+）が挙げられる。いくつかの好適な置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるイオンである。通常の第四級アンモニウムイオンの一例はN(CH3)4+である。
【０４１６】
もし化合物が陽イオンであるか、または陽イオンでありうる官能基（例えば、-NH2は-NH3+でありうる）を有すれば、その時は、塩を好適な陰イオンによって形成させてもよい。好適な無機陰イオンの例としては、限定されるものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から誘導される陰イオンが挙げられる。
【０４１７】
好適な有機陰イオンの例としては、限定されるものでないが、次の有機酸：2-アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、シンナミン酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、蓚酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸から誘導される陰イオンが挙げられる。好適な高分子有機陰イオンの例としては、限定されるものでないが、次の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導される陰イオンが挙げられる。
【０４１８】
活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、および／または取扱うことは好都合であるかまたは所望されうる。用語「溶媒和物」は本明細書において慣用的な意味で使用され、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の複合体を意味する。もし溶媒が水であれば、溶媒和物は便宜上、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶことができる。
【０４１９】
活性化合物を化学的に保護された形で調製し、精製し、および／または取扱うことは好都合であるかまたは所望されうる。用語「化学的に保護された形」は本明細書において慣用的な化学的意味で使用され、1以上の反応性官能基が規定された条件（例えば、pH、温度、照射、溶媒など）のもとで、所望でない化学反応から保護された化合物に関する。実施には、周知の化学的方法を用いて、そうでなければ規定した条件のもとで反応性でありうる官能基を可逆的に非反応性化する。化学的に保護された形において、1以上の反応性官能基は保護される基または保護基（マスクされる基またはマスキング基、あるいはブロックされる基またはブロッキング基とも呼ばれる）の形で存在する。反応性官能基を保護することにより、他の非保護の反応性官能基に関わる反応を、保護される基に影響を与えることなく実施することができる；保護基は、通常次工程において実質的に分子の残部に影響を与えることなく取除くことができる。例えば、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（T. GreenおよびP. Wuts； 第3版； John Wiley and Sons, 1999）を参照。
【０４２０】
様々なかかる「保護」、「ブロッキング」、「マスキング」方法が有機合成では広く使用されかつ周知である。例えば、両方とも規定した条件のもとで反応性である２つの非等価の反応性官能基を有する化合物を誘導体化し、官能基の１つを「保護」し、従って非反応性化する；そのように保護すると、その化合物を、唯一の有効な反応性官能基を有する反応物として使用することができる。所望の（他の官能基に関わる）反応が完了した後に、保護基を「脱保護」して、それをその元来の官能性に戻すことができる。
【０４２１】
例えばヒドロキシ基は、エーテル（-OR）またはエステル（-OC(=O)R）として、例えば、t-ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル；トリメチルシリルまたはt-ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（-OC(=O)CH3、-OAc）として保護することができる。
【０４２２】
例えばアルデヒドまたはケトン基は、それぞれ、例えば、第一級アルコールとの反応により、そのカルボニル基（>C=O）をジエーテル（>C(OR)2）に変換して、アセタール（R-CH(OR)2）またはケタール（R2C(OR)2）として保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在で大過剰の水を用いて加水分解することにより容易に再生される。
【０４２３】
例えばアミン基は、例えば、アミド（-NRCO-R）またはウレタン（-NRCO-OR）として、例えばメチルアミド（-NHCO-CH3）；ベンジルオキシアミド（-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz）として；t-ブトキシアミド（-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc）；2-ビフェニル-2-プロポキシアミド（-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5,-NH-Bpoc）として、9-フルオレニルメトキシアミド（-NH-Fmoc）として、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド（-NH-Teoc）として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド（-NH-Troc）として、アリルオキシアミド（-NH-Alloc）として、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド（-NH-Psec）として；または、好適な場合には（例えば、環状アミン）、ニトロキシドラジカル（>N-O・）として保護することができる。
【０４２４】
例えばカルボン酸基は、エステル、例えば、C1-7アルキルエステル（例えば、メチルエステル；t-ブチルエステル）；C1-7ハロアルキルエステル（例えば、C1-7トリハロアルキルエステル）；トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステル；またはC5-20アリール-C1-7アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護することができる。
【０４２５】
例えばチオール基は、チオエーテル（-SR）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（-S-CH2NHC(=O)CH3）として保護することができる。
【０４２６】
活性化合物をプロドラッグの形態で調製し、精製し、および／または取扱うことは好都合であるかまたは所望されうる。本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、代謝されると（例えば、in vivoで)、所望の活性化合物を生じる化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物より活性が低い、しかし好都合な取扱い、投与、または代謝特性を提供することができる。
【０４２７】
例えば、あるプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容されうる代謝され易いエステル）である。代謝中に、エステル基（-C(=O)OR）は切断されて活性薬物を生じる。かかるエステルは、例えば、好適であれば、親化合物中に存在する任意の他の反応基を保護した後に、親化合物中のカルボン酸基（-C(=O)OH）のいずれかをエステル化し、次いで、もし必要であれば、脱保護することにより作ることができる。
【０４２８】
かかる代謝し易いエステルの例としては、式-C(=O)OR
［式中、RはC1-7アルキル（例えば、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu）；
C1-7アミノアルキル（例えば、アミノエチル；2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル；2-(4-モルホリノ)エチル）；および
アシルオキシ-C1-7アルキル
（例えば、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
1-アセトキシエチル；
1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボニルオキシエチル；
1-(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル；
1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル；
1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル；
1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル；
(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；
1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；
(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；ならびに
1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル）
である］
のエステルが挙げられる。
【０４２９】
また、あるプロドラッグは酵素により活性化されて活性化合物、または、さらなる化学反応によって活性化合物を生じる化合物を生じる（例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPT、など）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシド複合体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０４３０】
頭字語
便宜上、多数の化学的部分を周知の略語を用いて表現する：それらとしては、限定されるものでないが、メチル（Me）、エチル（Et）、n-プロピル（nPr）、イソプロピル（iPr）、n-ブチル（nBu）、sec-ブチル（sBu）、イソブチル（iBu）、tert-ブチル（tBu）、n-ヘキシル（nHex）、シクロヘキシル（cHex）、フェニル（Ph）、ビフェニル（biPh）、ベンジル（Bn）、ナフチル（naph）、メトキシ（MeO）、エトキシ（EtO）、ベンゾイル（Bz）、およびアセチル（Ac）が挙げられる。
【０４３１】
便宜上、多数の化合物が周知の略語を用いて表現される：それらとしては、限定されるものでないが、メタノール（MeOH）、エタノール（EtOH）、イソプロパノール（i-PrOH）、メチルエチルケトン（MEK）、エーテルもしくはジエチルエーテル（Et2O）、酢酸（AcOH）、ジクロロメタン（塩化メチレン、DCM）、アセトニトリル（ACN）、トリフルオロ酢酸（TFA）、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、およびジメチルスルホキシド（DMSO）が挙げられる。
【０４３２】
合成
本発明の化合物を化学合成する方法を本明細書に記載する。これらの方法は、本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の方法で改変するおよび／または適合させることができる。
【０４３３】
本発明の化合物は、例えば、本明細書に記載の方法により、またはこれらもしくは他の周知の方法を周知のやり方で適合させることにより調製することができる。
【０４３４】
一手法においては、好適なヘテロアリールアルデヒドを、例えば、ホスホノ酢酸トリメチルおよび水素化ナトリウムを用いて、対応するプロペン酸メチルに変換する。得られるプロペン酸メチルを次いで、例えば、塩基との反応により脱保護して、対応するプロペン酸を得る。得られるカルボン酸を次いで、例えば、塩化オキサリルおよびヒドロキシルアミンとの反応により、対応するヒドロキサム酸化合物に変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４３５】
スキーム１
【化３６】
0004790594.tif 000040
【０４３６】
好適なヘテロアリールアルデヒドは、例えば、市販品から得るか、または公知の方法を用いて合成することができる。例えば、キノリン-2-カルバルデヒドはAcros社から購入することができるし；1H-インドール-2-カルバルデヒドはインドール-2-カルボン酸（Acros）から、Frankeら（1977）に記載のように調製することができる。
【０４３７】
一手法においては、好適なヘテロアリールアルデヒド化合物を、例えば、ホスホノ酢酸トリメチルおよび水素化ナトリウムを用いて、対応するプロペン酸メチルに変換する。得られるプロペン酸メチルを次いで、例えば、水素とパラジウム担持炭素触媒との反応によって、水素化して対応するプロパン酸を得る。得られるプロパン酸を次いで対応するヒドロキサム酸化合物に、ヒドロキシルアミンとの反応により変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４３８】
スキーム２
【化３７】
0004790594.tif 000041
【０４３９】
一手法においては、好適なカルボン酸（例えば、プロペン酸）化合物を、例えば、塩化アシル（例えば、塩化オキサリル）を用いて、対応するハロゲン化アシルに変換する。得られるハロゲン化アシルを次いで、ヒドロキシルアミンとの反応により、対応するヒドロキサム酸化合物に変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４４０】
スキーム３
【化３８】
0004790594.tif 000042
【０４４１】
好適なプロペン酸化合物は、例えば、市販供給元から得るか、または公知の方法を用いて合成することができる。例えば、Riedら（1956）を参照。
【０４４２】
一手法においては、メチルヘテロアレン（R-CH3）を、例えば酸化セレニウムとの反応により、対応するアルデヒドに変換する。そのアルデヒドを、次いで、例えば、マロン酸との反応によりカルボン酸に変換し、次いで、例えば、塩化オキサリルとの反応により、その酸ハロゲン化物に変換する。次いで、その酸ハロゲン化物を、例えば、NH2OHとの反応によりヒドロキサム酸に変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４４３】
スキーム４
【化３９】
0004790594.tif 000043
【０４４４】
一手法においては、ヘテロアリール-アルデヒドを、ホスホノ酢酸トリメチルを用いてかつDMSO中のtert-ブトキシドを用いて反応させ、次いでそれを、塩基との反応により脱保護して、カルボン酸を得る。その酸を次いで、例えば、塩化オキサリルとの反応により、酸ハロゲン化物に変換し、そして次いで、NH2OHとの反応によりヒドロキサム酸に変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４４５】
スキーム５
【化４０】
0004790594.tif 000044
【０４４６】
一手法においては、好適なヘテロアリールプロペン酸を、パラジウム担持炭素との反応により還元し、対応するヘテロアリールプロパン酸を得て、それを次いで、例えばメタノールおよび塩化チオニルとの反応によりエステル化し、そして次いで、NH2OHとの反応により、対応するヒドロキサム酸に変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４４７】
スキーム６
【化４１】
0004790594.tif 000045
【０４４８】
一手法においては、好適なヘテロアリールプロパン酸エステル（例えば、キノキサリノン）を、例えば、1,2-フェニレンジアミンの2-オキソペンタン二酸エステルとの反応によって作る。得られるヘテロアリールプロパン酸エステルを次いで、NH2OHおよびNaOMeとの反応により、対応するヒドロキサム酸に変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４４９】
スキーム７
【化４２】
0004790594.tif 000046
【０４５０】
一手法においては、好適なヘテロアリール-メチル-ハロゲン化物を、好適なヒドロキシエステル、例えば、ヒドロキシ安息香酸エステルと反応させる。得られるエステルを、対応するヒドロキサム酸に、NH2OHおよびNaOMe/MeOHとの反応により変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４５１】
スキーム８
【化４３】
0004790594.tif 000047
【０４５２】
一手法においては、好適なヘテロアリールハロゲン化物を、例えば、アクリル酸メチルと反応させて対応するヘテロアリールプロペン酸エステルを作る。エステル基を、酸との反応により脱保護する。得られるカルボン酸基を次いで、例えば、塩化オキサリルとの反応により、酸ハロゲン化物基に変換する。得られる酸ハロゲン化物基を次いで、例えばNH2OHとの反応により、ヒドロキサム酸基に変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４５３】
スキーム９
【化４４】
0004790594.tif 000048
【０４５４】
一手法においては、ヘテロアリールN-オキシド、例えば、キノリンN-オキシドを、例えば、メチル(3-オキソ-ブタン酸)エステルおよび無水酢酸と反応させ、次いで、酸との反応により、対応するヘテロアリール-酢酸メチルエステルを得る。この生成物を次いで、例えば、NaNO2および酢酸との反応により、対応するヒドロキシイミノ化合物に変換する。この生成物を次いで、例えば、NH2OHおよびNaOMe/MeOHとの反応により、対応するヒドロキサム酸化合物に変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４５５】
スキーム１０
【化４５】
0004790594.tif 000049
【０４５６】
一手法においては、好適なヘテロアリールプロペン酸エステルを、最初に、例えば、パラジウム担持炭素との反応により水素化して、対応するヘテロアリールプロパン酸エステルを得て、それを次いで、ヒドロキシルアミンとの反応により、対応するヒドロキサム酸に変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４５７】
スキーム１１
【化４６】
0004790594.tif 000050
【０４５８】
一手法においては、好適なヘテロアリールアルケニルアルデヒドを、例えば、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチルと反応させ、そして得られるメチルエステルを、例えば、NH2OHとの反応により、対応するヒドロキサム酸に変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４５９】
スキーム１２
【化４７】
0004790594.tif 000051
【０４６０】
一手法においては、ヘテロアリールアルデヒドを、例えば、DMSO中の2-ホスホノプロピオン酸トリエチルおよびtert-ブトキシドと反応させて、プロペン酸エステルを作り、それを次いで、例えば、パラジウム担持炭素を用いて還元して対応するプロパン酸エステルを得て、それを次いで、NH2OHおよびNaOMe/MeOHとの反応により、対応するヒドロキサム酸に変換する。かかる方法の一例を次のスキームに図解する。
【０４６１】
スキーム１３
【化４８】
0004790594.tif 000052
【０４６２】
用途
本発明は、本明細書に記載の活性化合物、具体的には、活性ヒドロキサム酸を提供する。
【０４６３】
本明細書中で使用される用語「活性のある」は、具体的には、固有活性を有する化合物（薬物）ならびにそれ自体は固有活性を殆どまたは全く示さないかかる化合物のプロドラッグの両方を含む。
【０４６４】
本発明はまた、HDAC活性を阻害する活性化合物も提供する。
【０４６５】
本発明はまた、細胞内のHDACを阻害する方法であって、上記細胞を有効量の活性化合物と接触させることを含んでなる上記方法も提供する。かかる方法は、in vitroまたはin vivoで実施することができる。一実施形態において、本発明の方法はin vitroで実施される。一実施形態において、本発明の方法はin vivoで実施される。好ましくは、活性化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
【０４６６】
本明細書中で使用される用語「HDACを阻害する」には、HDAC活性を阻害すること；HDAC複合体の生成を阻害すること；およびHDAC複合体の活性を阻害することが含まれる。
【０４６７】
当業者であれば、候補化合物がHDAC活性を阻害するかどうかを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物により提供されるHDAC阻害を評価するために、好都合に利用しうる１つのアッセイを、以下の実施例に記載した。
【０４６８】
本発明はまた、(a)細胞増殖を調節する（例えば、阻害する）；(b)細胞周期進行を阻害する；(c)アポトーシスを促進する；または(d)これらの１以上の組合わせの作用をする活性化合物も提供する。
【０４６９】
従って、本発明はまた、in vitroまたはin vivoで、(a)細胞増殖を調節する（例えば、阻害する）；(b)細胞周期進行を阻害する；(c)アポトーシスを促進する；または(d)これらの１以上の組合わせの作用をする方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載の活性化合物と接触させることを含んでなる上記方法も提供する。
【０４７０】
当業者であれば、候補化合物が細胞増殖などを制御する（例えば、阻害する）かどうかを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物により提供される活性を評価するために好都合に利用しうる１つのアッセイを、以下の実施例に記載した。
【０４７１】
例えば、（例えば、腫瘍からの）細胞のサンプルをin vitroで増殖させ、活性化合物を上記細胞と接触させ、そして化合物のこれらの細胞に与える効果を観察することができる。「効果」の例としては、細胞の形態学的状態（例えば、生存または死滅、など）を決定することができる。活性化合物が細胞に影響を与えることが見出される場合、同じ細胞型の細胞を有する患者を治療する方法において、これを化合物の効力の予後または診断マーカーとして利用することができる。
【０４７２】
治療方法など
本発明はさらに、治療を必要とする被験体に、治療上有効な量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【０４７３】
本発明はさらに、例えば、HDACが介在する症状、HDACインヒビター（例えば、トリコスタチンAなど）により治療されることが公知の症状、癌、増殖性症状、または本明細書に記載の他の症状の治療において、ヒトまたは動物の身体を療法により治療する方法に使用するための活性化合物を提供する。
【０４７４】
本発明はさらに、例えば、HDACが介在する症状、HDACインヒビター（例えば、トリコスタチンAなど）により治療することが公知の症状、癌、増殖性症状、または本明細書に記載の他の症状を治療する医薬を製造するための活性化合物の使用も提供する。
【０４７５】
治療
症状を治療するという文脈において本明細書中で使用される用語「治療」は、ヒトまたは動物（例えば、獣医学分野における応用）のいずれであれ、一般的に、ある所望の治療効果、例えば、症状の進行の抑制（進行速度の低下、進行速度の停止を含む）、症状の改善、および症状の回復が達成される治療および療法に関する。予防対策としての治療（すなわち、予防）も含まれる。
【０４７６】
本明細書中で使用される用語「治療上有効な量」は、合理的な利益／リスク比に見合う、ある所望の治療的効果を得るために有効である、活性化合物、または活性化合物を含んでなる物質、組成物、もしくは剤形の量に関する。
【０４７７】
本明細書中で使用される用語「治療」には、２種以上の治療または療法を続けてまたは同時に複合した治療または療法が含まれる。治療または療法の例としては、限定されるものでないが、化学療法、すなわち、例えば、薬物、抗体（例えば、免疫療法）、プロドラッグ（例えば、光学力学的療法、GDEPT、ADEPT、など）を含む活性薬の投与；外科手術；放射線療法；および遺伝子療法が挙げられる。
【０４７８】
活性化合物はまた、以上記載したように、複合療法に、すなわち、他の薬剤、例えば細胞傷害薬と一緒に使用することもできる。
【０４７９】
抗HDACとしての応用
本発明はまた、抗HDAC薬である活性化合物、およびHDACが介在する症状を治療する活性化合物も提供する。
【０４８０】
本明細書中で使用される用語「HDACが介在する症状」は、HDACおよび／もしくはHDACの作用が、例えば、その症状の発症、進行、発現などにとって重要もしくは必要である症状、またはHDACインヒビター(例えば、トリコスタチンAなど)により治療されることが公知である症状に関する。
【０４８１】
かかる症状の例としては、限定されるものでないが、
癌（例えば、Vigushinら、2001を参照）、
乾癬（例えば、Iavaroneら、1999を参照）、
線維増殖性障害（例えば、肝線維症）（例えば、Nikiら、1999；Corneilら、1998を参照）、
平滑筋増殖性障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、再狭窄）（例えば、Kimuraら、1994を参照）、
神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性）（例えば、Kuusistoら、2001；Stefanら、2002を参照）、
炎症性疾患（例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ）（例えば、Dangondら,1998；Takahashiら,1996を参照）、
血管新生に関わる疾患（例えば、癌、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症）（例えば、Kimら、2001を参照）、
造血障害（例えば、貧血、鎌形赤血球貧血、サラセミア（thalassaeimia））（例えば、McCaffreyら、1997を参照）、
真菌感染（例えば、Bernsteinら、2000；Tsujiら、1976を参照）、
寄生虫感染（例えば、マラリア、トリパノソーマ症、蠕虫病、原生動物感染（例えば、Andrewsら、2000を参照）、
細菌感染（例えば、Onishiら、1996を参照）、
ウイルス感染（例えば、Changら、2000を参照）、
免疫調節により治療可能な症状（例えば、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、狼蒼、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患；および移植片の移植術の改善）（例えば、Dangondら、1998；Takahashiら、1996を参照）が挙げられる。
【０４８２】
当業者であれば、候補化合物が、任意の特定の細胞型に対するHDACが介在する症状を治療するかどうかを、容易に決定することができる。例えば、特定の化合物が与える活性を評価するために、好都合に利用しうる１つのアッセイを、以下の実施例に記載した。
【０４８３】
抗癌薬としての応用
本発明はまた、抗癌薬であって、癌を治療する活性化合物も提供する。
【０４８４】
従って、本発明はまた、癌を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に、治療上有効な量の本明細書に記載の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含んでなる上記方法も提供する。
【０４８５】
当業者であれば、候補化合物がいずれかの特定細胞型に対する癌症状を治療するかどうかを、容易に決定することができる。例えば、特定の化合物が与える活性を評価するのに好都合に利用しうるアッセイを、以下の実施例に記載した。
【０４８６】
本明細書中で使用される用語「抗癌薬」は、癌を治療する化合物（すなわち、癌の治療に有用である化合物）に関する。抗癌効果は１以上の機構を介して生じ、その機構としては、限定されるものでないが、細胞増殖の調節、細胞周期進行の阻害、血管新生（新血管の形成）の阻害、転位（腫瘍のその発生源からの拡大）の阻害、浸潤（腫瘍細胞の隣接正常構造中への拡大）の阻害、またはアポトーシス（プログラム細胞死）の促進が挙げられる。癌の例を以下に考察した。
【０４８７】
抗増殖薬としての応用
本発明はまた、抗増殖薬である活性化合物も提供する。本明細書中で使用される用語「抗増殖薬」は増殖性症状を治療する化合物（すなわち、増殖性症状を治療するのに有用である化合物）に関する。
【０４８８】
従って、本発明はまた、増殖性症状を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に、治療上有効な量の本明細書に記載の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含んでなる上記方法も提供する。
【０４８９】
当業者であれば、候補化合物がいずれかの特定細胞型に対する増殖性症状を治療するかどうかを、容易に決定することができる。例えば、特定の化合物が与える活性を評価するのに好都合に用いることができるアッセイを、以下の実施例に記載した。
【０４９０】
用語「細胞増殖」、「増殖性症状」、「増殖性障害」および「増殖性疾患」は本明細書において互換的に使用され、in vitroまたはin vivoのいずれであれ、過剰または異常細胞の欲しないまたは無制御の細胞増殖、すなわち、例えば、望ましくない新生物または過形成増殖に関する。
【０４９１】
増殖性症状の例は、限定されるものでないが、良性、前悪性、および悪性細胞増殖を含むものであって、それらとしては、限定されるものでないが、新生物および腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織の）、およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
【０４９２】
いずれの細胞型を治療してもよく、それらには、肺、胃腸（例えば、腸、大腸を含む）、胸（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳、および皮膚が含まれる。
【０４９３】
さらなる用途
活性化合物はまた、HDACを阻害する細胞培養添加剤として、例えば、in vitroで細胞増殖を調節（例えば、阻害）するために利用することもできる。
【０４９４】
活性化合物はまた、例えば、候補宿主が問題の化合物による治療により利益を得ると思われるかどうかを決定するために、in vitroアッセイの一部として利用することもできる。
【０４９５】
活性化合物はまた、例えば、アッセイにおいて、他の活性化合物、他のHDACインヒビター、他の抗癌薬、他の抗増殖薬などを同定するために、標準として使用することもできる。
【０４９６】
本発明の化合物はまた、培養細胞によるタンパク質生産を改良する方法に利用することもできる（例えば、Furukawaら、1998を参照）。
【０４９７】
投与経路
活性化合物または活性化合物を含有する医薬組成物は、全身的／末梢的または局部的（すなわち、所望作用の部位に）のいずれであれ、任意の好都合な投与経路により、被験体に投与することができる。
【０４９８】
投与経路としては、限定されるものでないが、経口（例えば摂食による）；バッカル；舌下；経皮（例えばパッチや硬膏等によるものを含む）；経粘膜（例えばパッチや硬膏等によるものを含む）；鼻腔内（例えば鼻内スプレーによる）；眼球（例えば点眼による）；肺内（例えば、エアロゾル経由を用いる、例えば、口や鼻等を通る、吸入または通気療法による）；直腸内（例えば坐薬または浣腸薬による）；膣内（例えばペッサリーによる）；非経口の、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、クモ膜下腔内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹膜内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、および胸骨内などへの注射による；デポーまたはリザーバの、例えば、皮下もしくは筋肉内への移植による投与経路が挙げられる。
【０４９９】
被験体
被検体は、原核生物（例えば細菌）または真核生物（例えば原生生物、真菌、植物、動物等）であってもよい。
【０５００】
被検体は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類（例えばカンガルー、ウォムバット）、単孔類（例えばカモノハシ）、げっ歯類（例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えばマウス）、ウサギ目（例えばウサギ）、鳥類（例えばトリ）、イヌ科（例えばイヌ）、ネコ科（例えばネコ）、ウマ科（例えばウマ）、ブタ科（例えばブタ）、ヒツジ科（例えばヒツジ）、ウシ科（例えばウシ）、霊長類、サル（例えば、モンキーまたは類人猿）、モンキー（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであってもよい。
【０５０１】
さらに被検体は、そのいずれの発生形態、例えば胞子、種子、卵、幼虫、さなぎ、または胎児であってもよい。
【０５０２】
一実施形態において、被験体はヒトである。
【０５０３】
製剤
使用する（例えば、投与する）活性化合物を単独で使用することもできるが、多くの場合、製剤として提供することが好ましい。
【０５０４】
従って、本発明の一態様は、本明細書に記載の化合物および担体を含んでなる組成物に関する。
【０５０５】
一実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物（例えば、製剤、調製物、医薬品）である。
【０５０６】
一実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物を、１種以上の当業者に周知の他の薬学的に許容される成分と一緒に含んでなる医薬組成物であって、上記成分には、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、バッファー、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香料、および甘味剤が含まれる。
【０５０７】
一実施形態において、本発明の組成物はさらに、他の活性成分、例えば、他の治療または予防薬を含んでなる。
【０５０８】
好適な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準の製薬の教科書に記載されている。例えば、「医薬添加剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Additives）」, 第2版 (M. AshおよびI. Ash編), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA)；「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」, 第18版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；および「製薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」, 第2版, 1994を参照。
【０５０９】
本発明の他の態様は、少なくとも１種の先に定義した活性化合物を、１種以上の当業者に周知の他の薬学的に許容される成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合することを含んでなる医薬組成物を製造する方法に関する。もし個々の単位（例えば、錠剤など）として製剤するのであれば、それぞれの単位は活性化合物の所定の量（用量）を含有する。
【０５１０】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される」は、健全な医療上の判断の範囲内で、問題の被験体の組織（例えば、ヒト）と接触して使用するのに好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは複合症が無く、合理的な利益／リスク比に見合う、化合物、成分、材料、組成物、投与剤形などに関する。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤などはまた、他の製剤の成分と共存しうるという意味でも「許容される」ものでなければならない。
【０５１１】
製剤は、薬学分野で周知の任意の方法により製造することができる。かかる方法には、活性化合物を１種以上の補助成分の構成要素となる担体と会合させるステップが含まれる。一般的に、製剤は、均一にかつ緊密に活性化合物を担体と会合させ（例えば、液担体、微粉砕固体担体など）、そして、もし必要であれば、製品を成型することにより製造することができる。
【０５１２】
製剤は、急速なまたは緩慢な放出；即時の、遅延した、定時の、もしくは持続した放出；またはそれらの組み合わせを提供するように製造することができる。
【０５１３】
製剤は、好適なように、液、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ、舐剤、洗口液、ドロップ剤、錠剤（例えば、コーティングした錠剤を含む）、顆粒、散剤、ロゼンジ錠、トローチ、カプセル（例えば、ハードおよびソフトゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、アンプル、ボーラス、座剤、ペッサリー、チンキ、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、フォーム、スプレー、ミスト、またはエーロゾルの形態であってもよい。
【０５１４】
製剤は好適なように、パッチ、絆創膏、帯具、包帯などとして提供し、それに１種以上の活性化合物および場合によっては１種以上の他の薬学的に許容される成分（例えば、貫入、浸透、および吸収賦活薬を含む）を含浸させてもよい。製剤はまた、好適なように、デポーまたはリザーバの形態であってもよい。
【０５１５】
活性化合物を、1種以上の他の薬学的に許容される成分に溶解、懸濁、または混合することができる。活性化合物をリポソームまたは他の微粒子中に入れて提供し、活性化合物が例えば、血液成分または１以上の器官をターゲティングするように設計してもよい。
【０５１６】
経口投与用（例えば摂食による）に好適な製剤としては、液、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒、散剤、カプセル、カシェ剤、丸薬、アンプル、ボーラスが挙げられる。
【０５１７】
バッカル投与用に好適な製剤としては、洗口液、ロゼンジ錠、トローチ、ならびにパッチ、絆創膏、デポー、およびリザーバが挙げられる。ロゼンジ錠は典型的には、活性化合物を、着香した基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントガム中に含む。トローチは典型的には、活性化合物を、不活性マトリックス、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴム中に含む。洗口液は典型的には、活性化合物を、好適な液体担体中に含む。
【０５１８】
舌下投与用に好適な製剤としては、錠剤、ロゼンジ錠、トローチ、カプセル、および丸薬が挙げられる。
【０５１９】
口内経粘膜投与用に好適な製剤としては、液、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、洗口液、ロゼンジ錠、トローチ、ならびにパッチ、絆創膏、デポー、およびリザーバが挙げられる。
【０５２０】
非口内経粘膜投与用に好適な製剤としては、液、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、座薬、ペッサリー、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、ならびにパッチ、絆創膏、デポー、およびリザーバが挙げられる。
【０５２１】
経皮投与用に好適な製剤としては、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、およびオイルならびにパッチ、絆創膏、帯具、包帯、デポー、およびリザーバが挙げられる。
【０５２２】
錠剤は慣用的な手法、例えば、圧縮または成型により、場合によっては、１種以上の補助成分とともに作ることができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性化合物を、場合によっては、１種以上のバインダー（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性剤または分散剤または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)；保存剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；香料、着香賦活剤、および甘味剤と混合して、好適な機械で圧縮することにより製造することができる。成型錠剤は、好適な機械において、不活性の液体希釈剤によって湿らせた粉末化合物の混合物を成型することにより作ることができる。錠剤は、場合によっては、コーティングまたはスコア（切れ目）を施してもよいし、例えば、様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、含まれる活性化合物の緩慢なまたは制御した放出を提供するように製剤することもできる。錠剤は、場合によっては、例えば、放出に影響を与えるコーティング、例えば、胃よりも腸の部分で放出される腸溶コーティングを施して提供することができる。
【０５２３】
軟膏は典型的には、活性化合物とパラフィンまたは水混和性軟膏基剤から調製することができる。
【０５２４】
クリームは典型的には、活性化合物と水中油クリーム基剤から調製することができる。所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約30％w/wの多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物を含んでもよい。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通過する活性化合物の吸収または貫入を促進する化合物を含んでもよい。かかる皮膚貫入促進剤としては、ジメチルスルホキシドおよび関係類似体が挙げられる。
【０５２５】
乳剤は典型的には、活性化合物と油相から調製され、上記油相は、場合によっては単に乳濁化剤（またはエマルジェントとしても知られる）を含有してもよいし、または、少なくとも１種の乳濁化剤の、脂肪との、油との、または脂肪および油両方との混合物を含有してもよい。好ましくは親水性乳濁化剤が、安定剤として作用する親油性乳濁化剤と一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方を含有することも好ましい。安定剤を伴うまたは伴わない乳濁化剤は、一緒に、いわゆる乳濁化ワックスとなり、そのワックスは、油および／または脂肪と一緒に、いわゆる乳濁化軟膏基剤となり、そしてこれがクリーム製剤の油分散相を形成する。
【０５２６】
好適なエマルジェントおよび乳剤安定剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤のための好適な油または脂肪の選択は所望の化粧特性を達成することを基準にする；その理由は、医薬乳剤の製剤に使用されると思われるほとんどの油中の活性化合物の溶解度が非常に低いからである。従って、クリームは、好ましくはノングリース、無着色、かつ洗浄可能であり、そしてチューブまたは他の容器から洩れることのない好適な粘稠性をもつ製品であるべきである。直鎖もしくは分枝鎖の、一もしくは二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルまたはCrodamol CAPとして知られる分枝鎖エステルの混合物を使用することができ、最後の３者が好ましいエステルである。これらは、所要の特性に応じて、単独でまたは組合わせて使用することができる。あるいは、高融点脂質、例えば白色ソフトパラフィンおよび／もしくは液体パラフィンまたは他の鉱質油を使用することができる。
【０５２７】
担体が液体である鼻腔内投与用に好適な製剤には、例えば、活性化合物の水性または油性溶液を含んでなる、鼻スプレー、点鼻薬、または噴霧器によるエーロゾル投与が挙げられる。
【０５２８】
担体が固体である鼻腔内投与用に好適な製剤には、例えば、20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末剤が挙げられ、この製剤は、嗅ぐことにより、すなわち、鼻の近くに保持した粉末入りの容器から鼻道を通して急速に吸入することにより、投与される。
【０５２９】
肺投与（例えば、吸入または通気療法により）に好適な製剤には、加圧パックからのエーロゾルスプレーとして提供され、それらには、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用する製剤が含まれる。
【０５３０】
眼投与用に好適な製剤には、活性化合物を、好適な担体、特に活性化合物用の水溶媒に溶解または懸濁した点眼薬が含まれる。
【０５３１】
直腸内投与用に好適な製剤は、座薬として、例えば、天然もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール、例えば、ココアバターまたはサリチル酸エステルを含有する好適な基剤を用いて；または治療用の溶液または懸濁液として、浣腸によって、提供することができる。
【０５３２】
膣内投与用に好適な製剤はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供することができ、この製剤は活性化合物に加えて当技術分野で公知である担体を含有する。
【０５３３】
非経口投与（例えば、注射による）に好適な製剤としては、水性または非水性、等張性、発熱物質フリーの活性化合物を、溶解した、懸濁した、または他の方法で（例えば、リポソームまたは他の微粒子に入れて）提供する無菌液（例えば、溶液、懸濁液）が挙げられる。かかる液は、さらに他の薬学的に許容される成分、例えば、抗酸化剤、バッファー、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、粘稠剤、および製剤を意図する受給者の血液（または他の関係体液）に等張化にする溶質を含有する。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、などが挙げられる。かかる製剤に用いる好適な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、乳酸リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、液中の活性化合物濃度は、約1ng/ml〜約10μg/ml、例えば、約10ng/ml〜約1μg/mlである。製剤は、単位用量でまたは多回用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルに入れて提供することができ、そして凍結乾燥した状態で保存し、用事調製時に無菌液担体、例えば注射用水の付加だけが必要であるようにすることができる。用事調製注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０５３４】
投与量
当業者であれば、活性化合物および該活性化合物を含む組成物の適当な投与量が患者によって変わりうることを理解するであろう。最適な投与量の決定は、一般的に、治療上の利益レベルのリスクまたは有害な副作用に対するバランスをとることに関わる。選択される投与量レベルは、種々の要因（限定されるものでないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時期、化合物の排泄速度、治療期間、組み合わせて用いられる他の薬物、化合物および／または物質、重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、症状、健康状態、および過去の医療経歴を含む）に依存する。化合物の量および投与経路は最終的に医師、獣医、または臨床医の裁量に委ねられるが、一般的に投与量は作用部位で所望の効果を得る局所濃度を達成しかつ実質的に有害な副作用の無いように選択されるであろう。
【０５３５】
投与は、１用量で、連続的にまたは断続的に（例えば、適当な間隔に分割した用量で）、治療コース全体にわたって行うことができる。最も効果的な投与手段および投与量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に用いられる製剤、治療目的、治療する標的細胞、および治療する被検体によって変わりうる。治療する医師、獣医、臨床医により選択される投薬レベルおよび投薬パターンに従って、１回または複数回投与が行われうる。
【０５３６】
一般的に、好適な活性化合物の投与量は、被験体の体重1kg当たり1日当たり約0.1〜約250mgの範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどであれば、投与量は親化合物を基準にして計算されるので、使用される実重量は比例して増加する。
【０５３７】
キット
本発明の一態様は、(a)活性成分（好ましくは好適な容器に入れておよび／または好適な包装を施して提供される）；および(b)使用説明書（例えば活性化合物の投与方法についての書面による説明書など）を含んでなるキットに関する。
【０５３８】
書面による説明書は、その有効成分が好適な治療薬である適応症のリストも含みうる。
【実施例】
【０５３９】
実施例
以下の実施例は、単に本発明を説明するために提示するものであって、本発明の範囲を本明細書の記載に限定することを意図するものではない。
【０５４０】
全般
1H NMRスペクトルは、周囲温度にて、WH-90/DSまたはMercury 200（Varian）分光計を用いて記録した。HPLC測定は、分光光度計に装備されたGilson Model 302系で行った。元素分析は、Carlo Erba EA 1108機器により取得した。融点は、「Boetius」ミクロ融点装置で測定し、未修正である。シリカゲル（0.035-0.070 mm）（Acros）をカラムクロマトグラフィーに採用し、Kieselgel 60 F254 TLCプレート（Alufolien 20 x 20、Merck）をTLCに採用した。全ての溶媒は、使用前に日常的な技法により精製した。反応生成物を単離するために、溶媒は、蒸発により、真空回転エバポレーター用いて40℃を越えない水浴温度で除去した。
【０５４１】
様々な試薬は、Sigma-Aldrich（The Old Brickyard, New Road, Gillingham, Dorset, UK）、Acros Organics（Janssens Pharmaceuticalaan 3A, 2440 Geel, Belgium）、およびLancaster Synthesis Ltd.（Eastgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3DY, UK）から購入した。
【０５４２】
実施例１
(E)-3-(2-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（2）
ホスホノ酢酸トリメチル（3.0ml、18.6mmol）のテトラヒドロフラン（40ml）中の溶液に、アルゴン雰囲気下で0℃にて、油中の60％水素化ナトリウム（0.73g、18.3mmol）を１回で加え、そして得られる混合物を室温にて1時間攪拌した。その反応混合物に、キノリン-2-カルバルデヒド（1）（1.0g、6.2mmol）のテトラヒドロフラン中の溶液（40ml）を加えた。1時間室温にて攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル（150ml）と2N HCl（150ml）の間で分配した。有機相を分離し、水（100ml）、ブライン（50ml）用いて洗浄し、そして乾燥した（Na2SO4）。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィでクロロホルム-酢酸エチル（9:1）を溶出液として処理し、表題化合物（1.07g、81％）を油として得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：3.78 (3H, s)； 7.11 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.48-8.16 (5H, m)； 7.81 (1H, d, J=16.0 Hz)； 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz)。
【０５４３】
実施例２
(E)-3-(2-キノリニル)-2-プロペン酸（3）
(E)-3-(2-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（2）（1.07g、5.02mmol）のメタノール（24ml）中の溶液に、1N NaOH（16ml、16.0mmol）の水溶液を加え、その反応混合物を室温にて3.5時間攪拌した。混合物に水（40ml）を補充し、そして酢酸エチル（40ml）を用いて洗浄した。水相を分離し、そして媒質のpHを5に調節した。混合物を酢酸エチル（3 x 40 ml）を用いて抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥した（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて、残留物を真空で乾燥して表題化合物（0.49g、49％）を粘性の油として得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：7.02 (1H, d, J=15.7 Hz)； 7.52-8.15 (5H, m)； 7.75 (1H, d, J=15.7 Hz)； 8.42 (1H, d, J=9.0 Hz)； 12.69 (1H, br s)。
【０５４４】
実施例３
(E)-N-ヒドロキシ-3-(2-キノリニル)-2-プロペンアミド（PX117449）
【化４９】
0004790594.tif 000053
【０５４５】
(E)-3-(2-キノリニル)-2-プロペン酸（3）（0.4g、2.0mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（3ml）中の溶液に、氷浴温度（ほぼ0℃）にて、アルゴン雰囲気下で、N,N'-カルボニルジイミダゾール（0.65g、4.0 mmol）を15分間にわたり加え、そしてその反応混合物をこの温度にて2時間攪拌した。トリエチルアミン（0.85ml、6.0mmol）、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（0.42g、6.0mmol）を反応液に加え、そして得た混合物を氷浴温度にて1時間、次いで室温にて一夜攪拌した。反応混合物を水（30ml）中に注ぎ、1N HClを用いてpH 5に酸性化し、そしておよび酢酸エチル（3 x 40 ml）を用いて抽出した。合わせた抽出物を水（50ml）、ブライン（20ml）を用いて洗浄し、そして乾燥した（Na2SO4）。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィでアセトニトリル-水（20:1）を溶出液として処理し、表題化合物を白色の結晶として得た。融点159.5-160.5℃。1H NMR (DMSO-d6、HMDSO), δ：7.12 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.49-8.18 (6H, m)； 8.44 (1H, d, J=8.0 Hz)； 10.13 (2H, br s)。シンメトリーC8カラム上でのHPLC分析：不純物2.0％（カラムサイズ3.9 x 150mm；移動相アセトニトリル-0.1Mリン酸バッファー、pH2.5、20:80；検出器UV254nm；流速1.2ml/min；サンプル濃度0.5mg/ml）、分析結果：C12H10N2O2 * H2Oに対する計算値：C 62.06、H 5.21、N 12.06；実測値、％：C61.95、H4.91、N12.07。
【０５４６】
実施例４
3-(2-キノリニル)プロパン酸メチル（4）
(E)-3-(2-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（2）（0.26g、1.22mmol）のメタノール（5ml）中の溶液に、5％パラジウム担持活性炭素（0.05g）を加え、そして得られる懸濁液を、2時間室温にて激しく攪拌しながら水素化した。反応混合物をシリカゲル（約2g）の短いカラムを通して濾過し、そのカラムをメタノール（3ml）を用いて洗浄し、そして濾液を真空で蒸発させた。残留物（0.270g）をシリカゲル（10g）上のクロマトグラフィでクロロホルム-酢酸エチル（9:1）を溶出液として用いて処理し、表題化合物（0.111g、43％）を油として得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ：2.93 (2H, t, J=7.2 Hz)； 3.29 (2H, t, J=7.2 Hz)； 3.67 (3H, s)； 7.29-7.85 (4H, m)； 7.89-8.11(2H, m).
実施例５
N-ヒドロキシ-3-(2-キノリニル)プロパンアミド（PX118828）
【化５０】
0004790594.tif 000054
【０５４７】
メチル3-(2-キノリニル)プロパン酸エステル（4）（0.111g、0.52mmol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（0.144g、2.07mmol）のメタノール（3ml）中の溶液に、NaOH（0.165g、4.13mmol）の水（0.5ml）中の溶液を加え、そして得られる混合物を室温にて30分間攪拌した。反応媒質のpHを飽和KH2PO4を用いて7に調節し、その混合物を酢酸エチル（3 x 15 ml）を用いて抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥した（Na2SO4）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を小量の酢酸エチルを用いて洗浄し、そしてアセトニトリルから再結晶して表題化合物（0.054g、48.1％）を得た。融点159-160℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.45-2.57(m, 2H、DMSOのシグナルと重複した)； 3.15(t, J=7.2 Hz, 2H)； 7.44(d, J=8.4 Hz, 1H)； 7.54(ddd, J=8.2, 7.6,及び1.2 Hz, 1H)； 7.71(ddd, J=8.6, 7.0,及び1.4 Hz, 1H)； 7.92(d, J=8.6 Hz, 2H)； 8.25(d, J= 8.4 Hz, 1H)； 8.71(s, 1H)； 10.44(s, 1H)。HPLC分析（Omnispher 5 C18による）：不純物ほぼ2.3％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相5％アセトニトリル＋95％ 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）；検出器UV 230nm；サンプル濃度0.5mg/ml；流速1.5 ml/min）、分析結果：C12H12N2O2（無機不純物を2％含有）に対する計算値：C 65.32、H 5.48、N 12.70；実測値、％：C 65.42、H 5.39、N 12.43。
【０５４８】
方法Ａ
(E)-3-(ヘテロアリール)-2-プロペン酸（1.0mmol）の塩化メチレン（5ml）中の懸濁液に、塩化オキサリル（0.36g、3.0mmol）および１滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加える。反応混合物を1時間室温にて攪拌し、そして減圧下で濃縮する。残留物をテトラヒドロフラン（8ml）に溶解し、そして得られた溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.35g、5.0mmol）と飽和NaHCO3水溶液（8ml）の混合物に加える。得られる混合物を室温にて0.5時間攪拌し、酢酸エチル（50ml）中に注ぎ、水（2 x 20ml）、ブライン（20ml）用いて逐次、洗浄し、そして乾燥する（Na2SO4）。溶液を減圧下で除去し、そして残留物をメタノール-アセトニトリルの混合物から再結晶して所望の化合物を得る。
【０５４９】
実施例６
(E)-3-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド（PX118835）
【化５１】
0004790594.tif 000055
【０５５０】
方法Ａを利用し、(E)-3-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-プロペン酸（5a）を用いて、表題化合物を白色の固体として得た（0.13g、66％）。融点218-220℃。1H NMR（DMSO-d6、HMDSO）、δ：7.05（1H, d、J=16.0 Hz, CH）； 7.38（1H, d、J=16.0 Hz, CH）； 7.34-7.67（2H, m, C7H2NO）； 7.67-8.03（2H, m, C7H2NO）； 9.44（1H, br s, NH）、11.38（1H, br s, OH）。HPLC分析（Alltima C18による）：不純物1.0％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル-0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、30:70；検出器UV 254nm；サンプル濃度：0.3mg/ml）、分析結果：C10H8N2O3に対する計算値：C 58.82、H 3.95、N 13.72；実測値：C 58.66、H 3.83、N 13.37。(E)-3-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-プロペン酸（5a）は2-アミノフェノールから、文献（Riedら、1956）に記載の方法を利用して調製した。
【０５５１】
実施例７
(E)-3-(6-メチル-2-キノリニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド（PX118839）
【化５２】
0004790594.tif 000056
【０５５２】
方法Ａを利用し、(E)-3-(6-メチル-2-キノリニル)-2-プロペン酸（5b）を用いて、表題化合物を収率77％で得た。融点200-202℃（dec）。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.51 (3H, s, CH3、DMSOのシグナルと重複)； 7.05 (1H, d, J=16.0 Hz, CH)； 7.56-7.84 (4H, m, CH, C9H4N)； 7.89 (1H, d, J=8.4 Hz, C9HN)； 8.28 (1H, d, J=9.2 Hz, C9HN)； 9.22 (1H, s, NH), 10.97 (1H, s, OH)。HPLC分析（Alltima C18による）：不純物1.0％（カラムサイズ4.6 x 150mm；移動相アセトニトリル-0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、25:75；検出器UV 254nm；サンプル濃度0.5mg/ml）、分析結果：C13H12N2O2 * 0.85H2Oに対する計算値：C 64.11、H 5.67、N 11.50；実測値：C 63.94、H 5.56、N 11.36。(E)-3-(6-メチル-2-キノリニル)-2-プロペン酸（5b）は2,6-ジメチルキノリンから、文献（Riedら、1956）に記載の方法を利用して調製した。
【０５５３】
実施例８
(E)-3-(2-キノキサリニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミドナトリウム塩（PX118840）
【化５３】
0004790594.tif 000057
【０５５４】
方法Ａを利用し、(E)-3-(2-キノキサリニル)-2-プロペン酸(5c)を用いて、表題化合物を収率38％で得た。融点200-202℃（dec）。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：7.14 (1H, d, J=15.5 Hz, CH)； 7.36 (1H, d, J=15.5 Hz, CH)； 7.65-7.92 (2H, m, C8H2N2)； 7.92-8.25 (2H, m, C8H2N2)； 9.16 (1H, s, C8HN2)。HPLC分析（AlltimaC18による）：不純物3.5％（カラムサイズ4.6 x 150mm；移動相アセトニトリル-0.2M酢酸バッファー（pH 5.0）、25:75；検出器UV 254nm；サンプル濃度0.2mg/ml）、分析結果：C11H8N3NaO2 * C11H7N3Na2O2 * 1.2H2Oに対する計算値：C 48.97、H 3.70、N 15.57；実測値：C 48.80、H 3.62、N 15.76。(E)-3-(2-キノキサリニル)-2-プロペン酸（5c）は2-メチルキノキサリンから、文献（Riedら、1956）に記載の方法を利用して調製した。
【０５５５】
実施例9
(E)-3-(4-キノリニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド（PX118885）
【化５４】
0004790594.tif 000058
【０５５６】
方法Ａを利用し、(E)-3-(4-キノリニル)-2-プロペン酸（5d）を用いて、表題化合物を収率51％で得た。融点204-206℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.73 (1H, d, J=15.8 Hz, CH)； 7.62-7.92 (3H, m, C9H3N)； 8.01-8.35 (3H, m, CH, C9H2N)； 8.93 (1H, d, J=4.6 Hz, C9HN)； 9.27 (1H, s, NH)； 11.05 (1H, s, OH)。HPLC分析（Alltima C18による）：不純物1.0％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル-0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、30:70；検出器UV 220nm；サンプル濃度：0.5mg/ml）、分析結果：C12H10N2O2に対する計算値：C 67.28、H 4.71、N 13.08；実測値：C 67.05、H 4.71、N 12.95。(E)-3-(4-キノリニル)-2-プロペン酸（5d）はキノリン-4-カルバルデヒドから文献（Phillipsら, 1948）に記載の方法を利用して合成した。
【０５５７】
実施例10
(E)-3-(8-キノリニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド（PX119071）
【化５５】
0004790594.tif 000059
【０５５８】
方法Ａを利用し、(E)-3-(8-キノリニル)-2-プロペン酸（5e）を用いて、表題化合物を収率39％で得た。融点159-160℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.82 (1H, d, J=16.2 Hz, CH)； 7.56-7.77 (2H, m, C9H2N)； 7.98-8.15 (2H, m, C9H2N)； 8.42 (1H, dd, J=1.6 Hz及びJ=8.4 Hz, C9HN)； 8.69 (1H, d, J=16.0 Hz, CH)； 9.01 (1H, dd, J=1.8 Hz及びJ=4.1 Hz, C9HN)； 9.14 (1H, br s, NH)； 10.91 (1H, s, OH)。HPLC分析（Omnispher 5 C18による）：不純物 1.0％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、40:60；検出器UV 254 nm；サンプル濃度1.0mg/ml）、分析結果：C12H10N2O2 * 0.25 H2Oに対する計算値：C 65.90、H 4.84、N 12.81；実測値：C 66.51、H 4.64、N 12.67。(E)-3-(キノリン-8-イル)アクリル酸（5e）はキノリン-8-カルバルデヒドから文献（Gallら, 1955）に記載の方法を用いて調製した。
【０５５９】
実施例11
4,6-ジメチル-2-キノリンカルバルデヒド（7a）
表題化合物を2,4,6-トリメチルキノリン（6a）と二酸化セレンから、類似化合物に対する文献（Mathesら, 1957）に記載の方法を利用して調製し、収率61％で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.58 (3H, s)； 2.72 (3H, s)； 7.72 (1H, dd, J=1.8 Hz及びJ=8.6 Hz)； 7.76 (1H, s)； 7.92 (1H, 非分離のd)； 8.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 10.05 (1H, s)。
【０５６０】
方法Ｂ
ヘテロアリール-カルバルデヒド（3.2mmol）、マロン酸（0.44g、4.2mmol）、およびピペリジン（0.1ml）のピリジン（10ml）中の溶液を3時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、そして媒質のpHを濃塩酸により5に調節した。沈降物を濾過し、水を用いて洗浄し、そして真空で乾燥して所望の化合物を得た。
【０５６１】
実施例12
(E)-3-(4,6-ジメチル-2-キノリニル)-2-プロペン酸（8a）
方法Ｂを利用し、4,6-ジメチル-2-キノリンカルバルデヒド（7a）（0.59g、3.2mmol）を用いて、表題化合物（0.36g、54％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.55 (3H, s, CH3)； 2.73 (3H, s)； 7.03 (1H, d, J=15.5 Hz)； 7.63 (1H, dd, J=2.0 Hz及びJ=9.0 Hz)； 7.65 (1H, s)； 7.74-7.92 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=15,5 Hz)。
【０５６２】
実施例13
(E)-3-(4,6-ジメチル-2-キノリニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド（PX118864）
【化５６】
0004790594.tif 000060
【０５６３】
方法Ａを利用し、(E)-3-(4,6-ジメチル-2-キノリニル)-2-プロペン酸（8a）を用いて、表題化合物を収率42％で得た。融点199-201℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.51 (3H, s, CH3、DMSOのシグナルと重複)； 2.64 (3H, s, CH3)； 7.03 (1H, d, J=15.8 Hz, CH)； 7.47-7.70 (3H, m, CH, C9H2N)； 7.81 (1H, s, C9HN)； 7.88 (1H, d, J=8.8 Hz, C9HN)； 10.10 (2H, br s, NH, OH)。HPLC分析（Omnispher 5 C18による）：不純物3.5％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、25:75；検出器UV 254nm；サンプル濃度0.5mg/ml）、分析結果：C14H14N2O2 * 0.2 H2Oに対する計算値 ：C 68.39、H 5.90、N 11.39；実測値：C 68.13、H 5.75、N 11.34。
【０５６４】
実施例14
5-ブロモ-6-メトキシ-2-キノリンカルバルデヒド（7b）
表題化合物を、5-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルキノリン（6b）および二酸化セレンから、類似化合物に対する文献（Mathesら、1957）に記載の方法を利用し、収率75％で調製した。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：4.07 (3H, s)； 7.92 (1H, d, J=9.0 Hz)； 8.03 (1H, d, J=9.2 Hz)； 8.29 (1H, d, J=9.2 Hz)； 8.58 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.09 (3H, s)。
【０５６５】
実施例15
(E)-3-(5-ブロモ-6-メトキシ-2-キノリニル)-2-プロペン酸（8b）
方法Ｂを利用し、5-ブロモ-6-メトキシ-2-キノリンカルバルデヒド（7b）を用いて、表題化合物を57％収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：4.05 (3H, s)； 6.97 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.69 (1H, d, J=16 Hz)； 7.78 (1H, d, J=9.0 Hz)； 8.01 (1H, d, J=9.2 Hz)； 8.09 (1H, d, J=9.0 Hz)； 8.45 (1H, d, J=9.0 Hz)。
【０５６６】
実施例16
(E)-3-(5-ブロモ-6-メトキシ-2-キノリニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド（PX118865）
【化５７】
0004790594.tif 000061
【０５６７】
方法Ａを利用し、(E)-3-(5-ブロモ-6-メトキシ-2-キノリニル)-2-プロペン酸（8b）を用いて、表題化合物を26％収率で得た。融点204-206℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：4.03 (3H, s, CH3)； 7.04 (1H, d, J=15.8 Hz, CH)； 7.63 (1H, d, J=15.8 Hz, CH)； 7.81 (1H, d, J=9.2 Hz, C9HN)； 7.86 (1H, d, J=9.4 Hz, C9HN)； 8.08 (1H, d, J=9.2 Hz, C9HN)； 8.47 (1H, d, J=9.4 Hz, C9HN)； 10.16 (2H, br s, NH, OH)。HPLC分析（Omnispher 5 C18による）：不純物 < 1.0％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、30:70；検出器UV 254 nm；サンプル濃度0.5mg/ml）、分析結果：C13H11BrN2O3 * (COOH)2 * 0.7 H2Oに対する計算値：C 42.31、H 3.41、N 6.58；実測値：C 41.96、H 3.20、N 6.50。
【０５６８】
実施例17
メチル-2-キノキサリンカルバルデヒド（7c）
表題化合物を、2,3-ジメチルキノキサリン（6c）および二酸化セレンから、類似化合物に対する文献（Kepezら, 1989）に記載の方法を利用して66％収率で調製した。
【０５６９】
実施例18
(E)-3-(3-メチル-2-キノキサリニル)-2-プロペン酸（8c）
方法Ｂを利用し、3-メチル-2-キノキサリンカルバルデヒド（7c）を用いて、表題化合物を58％収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.77 (3H, s, CH3)； 7.18 (1H, d, J=15.8 Hz)； 7.50-8.25 (4H, m), 7.85 (1H, d, J=15.8 Hz)。
【０５７０】
実施例19
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-メチル-2-キノキサリニル)-2-プロペンアミド（PX118866）
【化５８】
0004790594.tif 000062
【０５７１】
方法Ａを利用し、(E)-3-(3-メチル-2-キノキサリニル)-2-プロペン酸（8c）を用いて、表題化合物を33％収率で得た。融点170-172℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.75 (3H, s, CH3)； 7.13 (1H, d, J=15.6 Hz, CH)； 7.56-8.23 (5H, m, CH, C8H4N2)； 9.23 (1H, br s, NH), 11.07 (1H, br s, OH)。HPLC分析（Alltima C18による）：不純物 < 1.0％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、30:70；検出器UV 240nm；サンプル濃度0.5mg/ml）、分析結果：C12H11N3O2 * 0.2 H2Oに対する計算値：C 61.90、H 4.94、N 18.05；実測値：C 61.46、H 4.77、N 18.07。
【０５７２】
実施例20
8-(ベンジルオキシ)-2-キノリンカルバルデヒド（7d）
表題化合物を8-ヒドロキシ-2-メチルキノリン（6d）、ベンジルブロミド、および二酸化セレンから、類似化合物に対する文献（Buchiら, 1956）に記載の方法を利用し、35％収率で調製した。
【０５７３】
実施例21
(E)-3-[8-(ベンジルオキシ)-2-キノリニル]-2-プロペン酸（8d）
方法Ｂを利用し、8-(ベンジルオキシ)-2-キノリンカルバルデヒド（7d）を用いて、表題化合物を収率57％で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：5.38 (2H, s)； 6.98 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.21-7.67 (8H, m)； 7.74 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.96 (1H, d, J=9.0 Hz； 8.38 (1H, d, J=9.0 Hz)。
【０５７４】
実施例22
(E)-3-[8-(ベンジルオキシ)-2-キノリニル]-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド（PX118867）
【化５９】
0004790594.tif 000063
【０５７５】
方法Ａを利用し、(E)-3-[8-(ベンジルオキシ)-2-キノリニル]-2-プロペン酸（8d）を用いて、表題化合物を収率44％で得た。融点180-182℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：5.39 (2H, s, CH2)； 7.01 (1H, d, J=15.7 Hz, CH)； 7.25-7.60 (8H, m, C6H5, C9H3N)； 7.65 (1H, d, J=15.7 Hz, CH)； 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz, C9HN)； 8.35 (1H, d, J=9.2 Hz, C9HN)； 9.18 (1H, s, NH), 11.07 (1H, s, OH)。HPLC分析（Alltima C18による）：不純物3.0％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、40:60；検出器UV 220nm；サンプル濃度0.5mg/ml）、分析結果：C19H16N2O3に対する計算値：C 71.24、H 5.03、N 8.74；実測値：C 70.82、H 5.13、N 8.51。
【０５７６】
実施例23
6-フルオロ-2-キノリンカルバルデヒド（7e）
表題化合物を、6-フルオロ-2-メチルキノリン（6e）および二酸化セレンから、類似化合物に対する文献（Barbierら, 2000）に記載の方法を利用し、収率70％で調製した。
【０５７７】
実施例24
(E)-3-(6-フルオロ-2-キノリニル)-2-プロペン酸（8e）
方法Ｂを利用し、6-フルオロ-2-キノリンカルバルデヒド（7e）を用いて、表題化合物を収率66％で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：7.05 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.56-7.89 (2H, m)； 7.76 (1H, d, J=16.0 Hz)； 8.01 (1H, d, J=8.7 Hz)； 8.09 (1H, dd, J=5.5及び9.5 Hz)； 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz)。
【０５７８】
実施例25
(E)-3-(6-フルオロ-2-キノリニル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド（PX118886）
【化６０】
0004790594.tif 000064
【０５７９】
方法Ａを利用し、(E)-3-(6-フルオロ-2-キノリニル)-2-プロペン酸（8e）を用いて、表題化合物を収率50％で得た。融点200-202℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：7.05 (1H, d, J=15.5 Hz, CH)； 7.47-7.98 (4H, m, CH, C9H3N)； 7.98-8.27 (1H, m, C9HN)； 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz, C9HN)； 10.27 (2H, br s, NH, OH)。HPLC分析（Omnispher 5 C18による）：不純物1.0％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、25:75； 検出器UV 254nm；サンプル濃度0.5mg/ml）、分析結果：C12H9FN2O2に対する計算値：C 62.07、H 3.91、N 12.06；実測値：C 61.88、H 3.90、N 11.95。
【０５８０】
実施例26
7-メチル-2-キノリンカルバルデヒド（7f）
表題化合物を2,7-ジメチルキノリン（6f）と二酸化セレンから、類似化合物に対する文献（Mathesら、1957）に記載の方法を利用し、収率71％で調製した。
【０５８１】
実施例27
(E)-3-(7-メチル-2-キノリニル)-2-プロペン酸（8f）
方法Ｂを利用し、7-メチル-2-キノリンカルバルデヒド（7f）を用いて、表題化合物を収率67％で得た。
【０５８２】
実施例28
(E)-N-ヒドロキシ-3-(7-メチル-2-キノリニル)-2-プロペンアミド（PX118869）
【化６１】
0004790594.tif 000065
【０５８３】
方法Ａを利用し、(E)-3-(7-メチル-2-キノリニル)-2-プロペン酸（8f）を用いて、表題化合物を収率28％で得た。融点191-193℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.51 (3H, s, CH3、DMSOのシグナルと重複)； 7.06 (1H, d, J=15.6 Hz, CH)； 7.47 (1H, d, J=8.2 Hz, C9HN)； 7.64 (1H, d, J=15.6 Hz, CH)； 7.71 (1H, d, J=8.2 Hz, C9HN)； 7.80 (1H, s, C9HN)； 7.88 (1H, d, J=8.4 Hz, C9HN)； 8.35 (1H, d, J=8.4 Hz, C9HN)； 9.21 (1H, s, NH), 11.02 (1H, s, OH)。HPLC分析（Omnispher 5 C18による）：不純物 2.0％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、20:80；検出器UV 220nm；サンプル濃度0.5mg/ml）、分析結果：C13H12N2O2に対する計算値：C 68.41、H 5.30、N 12.27；実測値：C 68.72、H 5.22、N 12.30。
【０５８４】
実施例29
6-メトキシ-2-キノリンカルバルデヒド（7g）
表題化合物を、6-メトキシ-2-メチルキノリン（6g）および二酸化セレンから、類似化合物に対する文献（Mathesら, 1957）に記載の方法を利用し、収率68％で調製した。
【０５８５】
実施例30
(E)-3-(6-メトキシ-2-キノリニル)-2-プロペン酸（8g）
方法Ｂを利用し、6-メトキシ-2-キノリンカルバルデヒド（7g）を用いて、表題化合物を収率62％で得た。
【０５８６】
実施例31
(E)-N-ヒドロキシ-3-(6-メトキシ-2-キノリニル)-2-プロペンアミド (PX118887)
【化６２】
0004790594.tif 000066
【０５８７】
方法Ａを利用し、(E)-3-(6-メトキシ-2-キノリニル)-2-プロペン酸（8g）を用いて、表題化合物を収率52％で得た。融点172-175℃。 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：3.89 (3H, s, CH3)； 6.99 (1H, d, J=15.5 Hz, CH)； 7.25-7.49 (2H, m, C9H2N)； 7.56 (1H, d, J=15.5 Hz, CH)； 7.66 (1H, d, J=8.0 Hz, C9HN)； 7.92 (1H, d, J=9.5Hz, C9HN)； 8.27 (1H, d, J=8.0 Hz, C9HN)； 10.01 (2H, br s, NH, OH)。HPLC分析（Alltima C18による）：不純物 1.3％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、20:80；検出器UV 220nm；サンプル濃度0.2mg/ml）、分析結果：C13H12N2O3 * 0.5 H2Oに対する計算値：C 61.65、H 5.17、N 11.06；実測値：C 61.79、H 4.96、N 11.06。
【０５８８】
実施例32
1,3-ベンゾチアゾール-2-カルバルデヒド（7h）
表題化合物を、2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール（6h）および二酸化セレンから、類似化合物に対する文献（Conteら、1967）に記載の方法を利用して収率41％で調製した。
【０５８９】
実施例33
(E)-3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-プロペン酸（8h）
方法Ｂを利用し、1,3-ベンゾチアゾール-2-カルバルデヒド（7h）を用いて、表題化合物を収率52％で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.83 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.38-7.72 (2H, m)； 7.74 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.94-8.25 (2H, m)。
【０５９０】
実施例34
(E)-3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド（PX118915）
【化６３】
0004790594.tif 000067
【０５９１】
方法Ａを利用し、(E)-3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-プロペン酸（8h）を用いて、表題化合物を収率42％で得た。融点163-165℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.96 (1H, d, J=16.0 Hz, CH)； 7.27-7.83 (3H, m, CH, C7H2NS)； 7.92-8.41 (2H, m, C7H2NS)； 10.27 (2H, br s, NH, OH)。HPLC分析（Omnispher 5 C18による）：不純物1％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、35:65；検出器UV 254nm；サンプル濃度0.25mg/ml）、分析結果：C10H8N2O2S * 0.5 H2Oに対する計算値 ：C 52.39、H 3.96、N 12.22；実測値：C 52.32、H 3.72、N 11.78。
【０５９２】
方法Ｃ
ジメチルスルホキシド（10ml）中のカリウムtert-ブトキシド（0.59g、5.3mmol）の溶液に、ホスホノ酢酸トリメチル（0.89g、4.9mmol）を加え、得られる溶液を10分間室温にて攪拌する。この溶液に、ヘテロアリール-カルバルデヒド（3.8mmol）を加え、得られた混合物を室温にて2時間攪拌する。その反応混合物を水（50ml）中に注ぎ入れ、そして生成物をジエチルエーテル（3 x 50ml）を用いて抽出する。抽出物を水を用いて洗浄し、そして乾燥する（Na2SO4）。溶媒を減圧下で除去し、そして生成物をメタノール（25ml）に溶解して、1N LiOH水溶液（15ml、15.0mmol）に加える。その反応混合物を室温にて3時間攪拌する。メタノールを減圧下で除去し、その混合物に水（20ml）を補充し、そしてエーテル（40ml）を用いて洗浄する。水相を分離し、媒質のpHを5に調節する。沈降物を濾過し、水を用いて洗浄し、そして乾燥して所望の生成物を得る。
【０５９３】
実施例35
(E)-3-(7-キノリニル)-2-プロペン酸（10a）
方法Ｃを利用し、キノリン-7-カルバルデヒド（9a）（0.59g、3.8mmol）を用いて、表題化合物を白色の固体として得た（0.41g、55％）。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.72 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.54 (1H, dd, J=4.2 Hz及びJ=8.0 Hz)； 7.83 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.91 (2H, s)； 8.85 (1H, s)； 8.34 (1H, d, J=8.0 Hz)； 8.94 (1H, d, J=1.5 Hz及びJ=4.0 Hz)； 12.47 (1H, br s)。キノリン-7-カルバルデヒド（9a）は7-メチルキノリンから文献（Klocら、1984）に記載の方法を用いて調製した。
【０５９４】
実施例36
(E)-N-ヒドロキシ-3-(7-キノリニル)-2-プロペンアミド（PX119068）
【化６４】
0004790594.tif 000068
【０５９５】
方法Ａを利用し、(E)-3-(7-キノリニル)-2-プロペン酸（10a）を用いて、表題化合物を収率55％で得た。融点203-205℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.68 (1H, d, J=15.6 Hz, CH)； 7.54 (1H, dd, J=4.0 Hz及びJ=8.2 Hz, C9HN)； 7.69 (1H, d, J=15.8 Hz, CH)； 7.81 (1H, d, J=8.2 Hz, C9HN)； 8.01 (1H, d, J=8.8 Hz, C9HN)； 8.17 (1H, s, C9HN)； 8.37 (1H, d, J=7.8 Hz, C9HN)； 8.92 (1H, d, J=3.6 Hz, C9HN)； 9.16 (1H, s, NH), 10.84 (1H, s, OH)。HPLC分析（Alltima C18による）：不純物1％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、20:80；検出器UV 254nm；サンプル濃度0.5mg/ml)、分析結果：C12H10N2O2 * 0.1 H2Oに対する計算値：C 66.72、H 4.76、N 12.97；実測値：C 66.30、H 4.54、N 12.89。
【０５９６】
実施例37
(E)-3-(6-キノリニル)-2-プロペン酸（10b）
方法Ｃを利用し、キノリン-6-カルバルデヒド（9b）を用いて、表題化合物を収率71％で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.74 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.61 (1H, dd, J=4.4及び8.2 Hz)； 7.77 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.87-8.56 (4H, m)； 8.94 (1H, d, J=4.4 Hz)； 12.54 (1H, br s)。キノリン-6-カルバルデヒド（9b）は6-メチルキノリンから文献（Klocら、1984）に記載の方法を用いて調製した。
【０５９７】
実施例38
(E)-N-ヒドロキシ-3-(6-キノリニル)-2-プロペンアミド（PX119039）
【化６５】
0004790594.tif 000069
【０５９８】
方法Ａを利用し、(E)-3-(6-キノリニル)-2-プロペン酸（10b）を用いて、表題化合物を収率61％で得た。融点125-127℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.65 (1H, d, J=15.8 Hz, CH)； 7.48-7.65 (1H, m, C9HN)； 7.65 (1H, d, J=15.8 Hz, CH)； 7.91-8.10 (2H, m, C9H2N)； 8.15 (1H, s, C9HN)； 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz, C9HN)； 8.91 (1H, d, J=2.6 Hz, C9HN)； 10.10 (2H, br s, NH, OH)。HPLC分析（Aqueous C18による）：不純物3.7％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、7:93；検出器UV 230nm；サンプル濃度0.5mg/ml)、分析結果：C14H14N2O3 * 0.6 H2Oに対する計算値：C 64.05、H 5.02、N 12.45；実測値：C 64.12、H 5.02、N 12.09。
【０５９９】
実施例39
3-(8-ヒドロキシ-2-キノリニル)プロパン酸メチル（11）
(E)-3-[8-(ベンジルオキシ)-2-キノリニル]-2-プロペン酸（8d）（0.3g、0.98mmol）のメタノール（15ml）中の溶液に、5％パラジウム担持活性炭素（0.03g）を加え、得られる懸濁液を2時間室温にて激しく攪拌しながら水素化した。反応混合物をシリカゲル（約2g）の短カラムを通して濾過し、カラムをメタノール（10ml）を用いて洗浄した。得られた濾液に、室温にて、塩化チオニル（0.2g、1.7mmol）を、激しく攪拌しながら加えた。反応混合物を一夜攪拌し、次いで真空で蒸発させた。残留物に、5％NaHCO3（20ml）の溶液を加え、その混合物を酢酸エチル（50ml）を用いて抽出した。抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィでエーテル-石油エーテル（1:2）を溶出液として用いて処理し、表題化合物（0.158g、70％）を油として得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO), δ：2.89 (2H, t, J=7.0 Hz)； 3.32 (2H, t, J=7.0 Hz)； 3.65 (3H, s)； 7.09 (1H, dd, J=2.0及びJ=6.0 Hz)； 7.16-7.49 (3H, m)； 8.01 (1H, d, J=8.6 Hz)。
【０６００】
方法Ｄ
ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.18g、2.6mmol）のメタノール（10ml）中の溶液に、ナトリウムメチラート（3.9mmol）のメタノール（3ml）中の溶液を加える。反応混合物を10分間攪拌し、沈降物を濾過除去する。その濾液に、3-(ヘテロアリール)-プロパン酸メチル（11）（0.65mmol）を加え、溶媒を減圧下で除去する。残留物を水（15ml）に溶解し、その混合物を酢酸を用いて酸性化する。沈降物を濾過し、得られた固体をアセトニトリルから再結晶して所望の生成物を得る。
【０６０１】
実施例40
N-ヒドロキシ-3-(8-ヒドロキシ-2-キノリニル)プロパンアミド（PX119095）
【化６６】
0004790594.tif 000070
【０６０２】
方法Ｄを利用し、3-(8-ヒドロキシ-2-キノリニル)-プロパン酸メチル（11）（0.15g、0.65mmol）を用いて、表題化合物を得た（0.10g、66％）。融点165-167℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.60 (2H, J=7.3 Hz, CH2)； 3.19 (2H, J=7.3 Hz, CH2)； 7.07 (1H, dd, J=2.4 Hz及びJ=6.2 Hz, CH)； 7.31-7.49 (3H, m, C9H3N)； 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz, CH)； 8.70 (1H, s, NH), 9.22 (1H, s, OH), 10.46 (1H, s, OH)。HPLC分析（Alltima C18による）：不純物1％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、10:90；検出器UV 254nm；サンプル濃度1.0mg/ml）、分析結果：C12H12N2O3に対する計算値：C 62.06、H 5.21、N 12.06；実測値：C 62.06、H 5.14、N 12.12。
【０６０３】
実施例41
3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キノキサリニル)プロパン酸エチル（12）
表題化合物を1,2-フェニレンジアミンおよび2-オキソペンタン二酸ジエチルから、類似化合物に対する文献（Weygandら、1962）に記載の方法を利用して収率72％で調製した。
【０６０４】
実施例42
N-ヒドロキシ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キノキサリニル)プロパンアミド（PX119094）
【化６７】
0004790594.tif 000071
【０６０５】
方法Ｄを利用し、3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キノキサリニル)プロパン酸エチル（12）を用いて、表題化合物を収率71％で得た。融点213-214℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.45 (2H, t, J=7.4 Hz, CH2)；)； 3.01 (2H, t, J=7.4 Hz, CH2)； 7.21-7.36 (2H, m, C8H2N2)； 7.47 (1H, dt, J=1.2 及び 7.6 Hz, C8HN2)； 7.69 (1H, dd, J=1.7及び8.2 Hz, C8HN2)； 8.72 (1H, s, NH), 10.46 (1H, s, OH), 12.32 (1H, s, NH)。HPLC分析（Omnispher C18による）：不純物1.5％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、15:85；検出器UV210 nm；サンプル濃度1.0mg/ml）、分析結果：C11H11N3O3に対する計算値：C 56.65、H 4.75、N 18.02；実測値：C 56.61、H 4.69、N 17.91。
【０６０６】
実施例43
4-(2-キノリニルメトキシ)安息香酸メチル（13）
表題化合物を、4-ヒドロキシ安息香酸メチルおよび2-クロロメチルキノリンから、類似化合物に対する文献（Musserら、1990）に記載の方法を利用し、収率88％で調製した。
【０６０７】
実施例44
N-ヒドロキシ-4-(2-キノリニルメトキシ)ベンズアミド（PX119141）
【化６８】
0004790594.tif 000072
【０６０８】
方法Ｄを利用し、4-(2-キノリニルメトキシ)安息香酸メチル（13）を用いて、表題化合物を収率51％で得た。融点202-204℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：5.43 (2H, s, CH2)； 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz, C6H2)； 7.62 (1H, t, J=7.7 Hz, C9HN)； 7.67 (1H, d, J=8.5 Hz, C9HN)； 7.73 (2H, d, J=8.8 Hz, C6H2)；  7.80 (1H, t, J=7.4 Hz, C9HN)； 7.99 (1H, d, J=8.2 Hz, C9HN)； 8.03 (1H, d, J=7.5 Hz, C9HN)； 8.42 (1H, d, J=8.5 Hz, C9HN)； 8.93 (1H, s, NH)； 11.07 (1H, s, OH)。HPLC分析（Kromasil 100 C18による）：不純物1％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、30:70；検出器UV 254nm；サンプル濃度0.5mg/ml)、分析結果：C17H14N2O3 * 0.1H2Oに対する計算値：C 68.96、H 4.83、N 9.46；実測値：C 68.95、H 4.68、N 9.47。
【０６０９】
実施例45
(E)-3-(3-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（17a）
表題化合物を、3-ブロモキノリン（16a）およびアクリル酸メチルから、類似化合物に対する文献（Frankら、1978）に記載の方法を利用して収率67％で調製した。
【０６１０】
方法Ｅ
(E)-3-(ヘテロアリール)-2-プロペン酸メチル（3.5mmol）のメタノール（25ml）中の溶液に、1N LiOHの水溶液（15ml、15.0mmol）を加え、その反応混合物を室温にて出発物質が消滅するまで攪拌する。メタノールを蒸発させ、残留物に水（20ml）を補充し、そしてジエチルエーテル（40ml）を用いて洗浄する。水相を分離し、濃HClによって媒質のpHを5に調節する。沈降物を濾過し、水を用いて洗浄し、そして乾燥し、所望の化合物を白色の固体として得る。
【０６１１】
実施例46
(E)-3-(3-キノリニル)-2-プロペン酸（18a）
方法Ｅを利用し、(E)-3-(3-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（17a）（0.747g、3.5mmol）を用いて、表題化合物を白色の固体として得た（0.502g、72％）。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.69 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.32-8.05 (4H, m)； 7.61 (1H, d, J=16.0 Hz)； 8.45 (1H, d, J=1.8 Hz)； 8.98 (1H, d, J=1.8 Hz)。
【０６１２】
実施例47
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-キノリニル)-2-プロペンアミド（PX118987）
【化６９】
0004790594.tif 000073
【０６１３】
方法Ａを利用し、(E)-3-(3-キノリニル)-2-プロペン酸（18a）を用いて、表題化合物を収率64％で得た。融点205-207℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.76 (1H, d, J=16.0 Hz, CH)； 7.57-7.87 (3H, m, C9H2N, CH)； 7.94-8.13 (2H, m, C9H2N)； 8.34 (1H, s, C9HN)； 9.15 (1H, d, J=1.6 Hz, C9HN)； 9.17 (1H, s, NH), 10.89 (1H, s, OH)。HPLC分析（Alltima C18による）：不純物 <1％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、15:85；検出器UV 254nm；サンプル濃度0.3mg/ml）、分析結果：C12H10N2O2に対する計算値：C 67.28、H 4.71、N 13.08；実測値：C 67.26、H 4.68、N 13.13。
【０６１４】
実施例48
(E)-3-(6-メトキシ-2-メチル-5-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（17b）
表題化合物を、5-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルキノリン（6b）およびアクリル酸メチルから、類似化合物に対する文献（Frankら、1978）に記載の方法を利用し、収率71％で調製した。1H NMR (DMSO-d6、HMDSO), δ：2.63 (3H, s)； 3.76 (3H, s)； 4.01 (3H, s)； 6.71 (1H, d, J=15.5 Hz)； 7.43 (1H, d, J=8.5 Hz)； 7.64 (1H, d, J=8.8 Hz)； 8.02 (1H, d, J=8.8 Hz)； 8.16 (1H, d, J=15.5 Hz)； 8.42 (1H, d, J=8.5 Hz)。
【０６１５】
実施例49
(E)-3-(6-メトキシ-2-メチル-5-キノリニル)-2-プロペン酸（18b）
方法Ｅを利用し、(E)-3-(6-メトキシ-2-メチル-5-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（17b）を用いて、表題化合物を収率68％で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.61 (3H, s)； 3.98 (3H, s)； 6.49 (1H, d, J=15.5 Hz)； 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz)； 7.65 (1H, d, J=9.0 Hz)； 7.81 (1H, d, J=15.5 Hz)； 7.94 (1H, d, J=9.0 Hz)； 8.44 (1H, d, J=8.2 Hz)。
【０６１６】
実施例50
(E)-N-ヒドロキシ-3-(6-メトキシ-2-メチル-5-キノリニル)-2-プロペンアミド（PX119038）
【化７０】
0004790594.tif 000074
【０６１７】
方法Ａを利用し、(E)-3-(6-メトキシ-2-メチル-5-キノリニル)-2-プロペン酸（18b）を用いて、表題化合物を収率58％で得た。融点225-227℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.62 (3H, s, CH3)； 3.99 (3H, s, CH3O)； 6.66 (1H, d, J=16.8 Hz, CH)； 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz, C9HN)； 7.67 (1H, d, J=9.4 Hz, C9HN)； 7.94 (1H, d, J=16.8 Hz, C9HN)； 7.96 (1H, d, J=8.8 Hz, C9HN)； 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz, C9HN)； 9.09 (1H, s, NH)； 10.84 (1H, s, OH)。HPLC分析（Alltima C18による）：不純物 < 1％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、10:90；検出器UV 254 nm；サンプル濃度0.5mg/ml）、分析結果：C14H14N2O3 * 0.3 H2Oに対する計算値：C 63.77、H 5.58、N 10.62；実測値：C 63.81、H 5.61、N 10.33。
【０６１８】
実施例51
(E)-3-(5-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（17c）
表題化合物を、5-ブロモキノリン（16c）およびアクリル酸メチルから、類似化合物に対する文献（Frankら、1978）に記載の方法を利用して調製した。5-ブロモキノリン（16c）はキノリンから文献（Gordonら、1964）に記載の方法を利用して調製した。
【０６１９】
実施例52
(E)-3-(5-キノリニル)-2-プロペン酸（18c）
方法Ｅを利用し、(E)-3-(5-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（17c）を用いて、表題化合物を収率88％で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.65 (1H, d, J=15.5 Hz)； 7.58 (1H, dd, J=4.0及び9.0 Hz)； 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz)； 7.78-8.21 (2H, m)； 8.32 (1H, d, J=15.5 Hz)； 8.65 (1H, d, J=1.8 Hz)； 8.94 (1H, dd, J=1.8及び4.4 Hz)。
【０６２０】
実施例53
(E)-N-ヒドロキシ-3-(5-キノリニル)-2-プロペンアミド（PX119088）
【化７１】
0004790594.tif 000075
【０６２１】
方法Ａを利用し、(E)-3-(5-キノリニル)-2-プロペン酸（18c）を用いて、表題化合物を収率64％で得た。融点211-213℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.59 (1H, d, J=16.0 Hz, CH)； 7.62 (1H, dd, J=4.2及び8.6 Hz, C9HN)； 7.74-7.93 (2H, m, C9H2N)； 8.06 (1H, d, J=8.0 Hz, C9HN)； 8.20 (1H, d, J=16.0 Hz, CH)； 8.66 (1H, d, J=8.2 Hz, C9HN)； 8.96 (1H, dd, J=1.4及び4.1 Hz, C9HN)； 9.18 (1H, br s, NH)； 10.90 (1H, br s, OH).  HPLC分析（Omnispher 5 C18による）：不純物1.6％（カラムサイズ4.6 x 150mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH2.5）、40:60；検出器UV 215nm；サンプル濃度1.0mg/ml）、分析結果：C12H10N2O2 * 0.15 H2Oに対する計算値：C 66.44、H 4.79、N 12.91；実測値：C 66.46、H 4.72、N 12.67。
【０６２２】
実施例54
2-(2-キノリニル)酢酸メチル（20）
表題化合物を、キノリン1-オキシド（19）から、類似化合物に対する文献（Iwaoら、1978）に記載の方法を利用し、収率42％で調製した。
【０６２３】
実施例55
2-(ヒドロキシイミノ)-2-(2-キノリニル)酢酸メチル（21）
表題化合物を、2-(2-キノリニル)酢酸メチル（20）から、類似化合物に対する文献（Kolarら、1991）に記載の方法を利用し、収率81％で調製した。
【０６２４】
実施例56
N-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(2-キノリニル)アセトアミド（PX119137）
【化７２】
0004790594.tif 000076
【０６２５】
方法Ｄを利用し、2-(ヒドロキシイミノ)-2-(2-キノリニル)酢酸メチル（21）を用いて、表題化合物を収率64％で得た。融点178-180℃。 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：7.62 (1H, t, J=7.3 Hz, C9HN)； 7.78 (1H, t, J=7.5 Hz, C9HN)； 7.88-8.07 (3H, m, C9H3N)； 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz, C9HN)； 9.30 (1H, br s, NH), 11.56 (2H, br s, OH, OH)。HPLC分析（Alltima - C18による）：不純物 < 1％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、15:85；検出器UV 210nm；サンプル濃度0.5mg/ml）、分析結果：C11H9N3O3に対する計算値 ：C 57.14、H 3.92、N 18.17；実測値：C 57.04、H 3.80、N 18.22。
【０６２６】
方法Ｆ
3-(ヘテロアリール)プロパン酸（1.58mmol）のメタノール（15ml）中の溶液に、室温にて、激しく攪拌しながら、塩化チオニル（0.2g、1.7mmol）を加える。反応混合物を一夜攪拌し、真空で蒸発させ、そしてその混合物に5％NaHCO3溶液（20ml）を加える。沈降物を濾過し、洗浄し、そして真空で乾燥して所望の生成物を固体として得る。
【０６２７】
実施例57
(E)-3-(6-フルオロ-2-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（22a）
方法Ｆを利用し、(E)-3-(6-フルオロ-2-キノリニル)-2-プロペン酸（8e）を用いて、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：3.73 (3H, s)； 7.09 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.56-7.93 (3H, m)； 7.93-8.25 (2H, m)； 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz)。
【０６２８】
方法Ｇ
メチル(E)-3-(ヘテロアリール)-2-プロペン酸エステル（0.87mmol）のメタノール（15ml）中の溶液に、5％パラジウム担持活性炭素（0.02g）を加え、そして得られる懸濁液を激しく攪拌しながら室温にて出発物質が消滅するまで（約2時間）水素化する。反応混合物を短いシリカゲルのカラム（約2g）を通して濾過し、そしてカラムをメタノール（10ml）を用いて洗浄する。得られる濾液に、メタノール（3ml）中のナトリウムメチラート（5.2mmol）およびメタノール（10ml）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（0.24g、3.5mmol）から調製したヒドロキシルアミンの溶液を加える。メタノールを減圧下で除去して、残留物を水（15ml）に溶解し、そして酢酸を用いて酸性化する。沈降物を濾過し、洗浄し、そしてアセトニトリルから再結晶して表題化合物を得る。
【０６２９】
実施例58
3-(6-フルオロ-2-キノリニル)-N-ヒドロキシプロパンアミド（PX119133）
【化７３】
0004790594.tif 000077
【０６３０】
方法Gを利用し、(E)-3-(6-フルオロ-2-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（22a）（0.2g、0.87mmol）を用いて、表題化合物を得た（0.10g、51％）。融点208-210℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.50 (2H, t, J=7.5 Hz, CH2、DMSOのシグナルと重複)； 3.15 (2H, t, J=7.5 Hz, CH2)； 7.47 (1H d, J=8.7 Hz, C9HN)； 7.62 (1H, dt, J=2.9および8.9 Hz, C9HN)； 7.73 (1H, dd, J=2.9および9.4 Hz, C9HN)； 7.99 (1H, dd, J=5.5および9.1 Hz, C9HN)； 8.26 (1H, d, J=8.7 Hz, C9HN)； 8.73 (1H, s, NH), 10.44 (1H, s, OH)。HPLC分析（Omnispher 5 C18による）：不純物 < 1％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、10:90；検出器UV 210nm；サンプル濃度0.33mg/ml）、分析結果：C12H11FN2O2に対する計算値：C 61.53、H 4.73、N 11.96；実測値：C 61.47、H 4.65、N 11.93。
【０６３１】
実施例59
(E)-3-(4,6-ジメチル-2-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（22b）
方法Ｆを利用し、(E)-3-(4,6-ジメチル-2-キノリニル)-2-プロペン酸（8a）を用いて、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.42-2.59 (3H, s、DMSOのシグナルと重複)； 2.73 (3H, s)； 3.76 (3H, s)； 7.04 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.63 (1H, dd, J=1.8および8.4 Hz)； 7.65 (1H, s)； 7.74-7.92 (2H, m)； 7.88 (1H, d, J=16.0 Hz)。
【０６３２】
実施例60
3-(4,6-ジメチル-2-キノリニル)-N-ヒドロキシプロパンアミド（PX119138）
【化７４】
0004790594.tif 000078
【０６３３】
方法Ｇを利用し、(E)-3-(4,6-ジメチル-2-キノリニル)-2-プロペン酸メチル（22b）を用いて、表題化合物を収率56％で得た。TLC：Rf 0.45にてシングルスポット（メタノール-クロロホルム-酢酸、20:80:5）、検出 - UV-254nm。融点192-194℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.30-2.60 (5H, m, CH3, CH2；DMSOのシグナルと重複)； 2.60 (3H, s, CH3)； 3.07 (2H, t, J=7.7 Hz, CH2)； 7.23 (1H, s, C9HN)； 7.53 (1H, dd, J=1.6および8.4 Hz, C9HN)； 7.79 (1H, s, C9H2N)； 7.81 (1H, d, J=8.4 Hz, C9HN)； 8.75 (1H, s, NH)； 10.46 (1H, s, OH)。分析結果：C14H16N2O2 * 0.1H2Oに対する計算値：C 68.33、H 6.64、N 11.38；実測値：C 68.03、H 6.55、N 11.23。
【０６３４】
実施例61
(E)-3-(2-キノリニル)-2-プロペナール（23）
表題化合物を、キノリン-2-カルバルデヒド（1）から、類似化合物に対する文献（Fakhfakhら、2002）に記載の方法を利用して調製した。
【０６３５】
実施例62
(2E,4E)-5-(2-キノリニル)-2,4-ペンタジエン酸メチル（24）
(E)-3-(2-キノリニル)-2-プロペナール（23）および(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル（1.10g、3.27mmol）のベンゼン（15ml）中の溶液を6時間室温にて攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィでジエチルエーテル-石油エーテル（1:2）を溶出液として用いて処理し、表題化合物（0.44g、56％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：3.72 (3H, s)； 6.32 (1H, d, J=16.0 Hz)； 7.45 (1H, d, J=10.0 Hz)； 7.52-7.85 (5H, m)； 7.85-7.18 (2H, m)； 8.35 (1H, d, J=9.0 Hz)。
【０６３６】
実施例63
(2E,4E)-N-ヒドロキシ-5-(2-キノリニル)-2,4-ペンタジエンアミド（PX119135）
【化７５】
0004790594.tif 000079
【０６３７】
方法Ｄを利用し、(2E,4E)-5-(2-キノリニル)-2,4-ペンタジエン酸メチル（24）を用いて、表題化合物を収率45％で得た。融点160-162℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：6.20 (1H, d, J=14.8 Hz, CH)； 7.18 (1H, d, J=15.4 Hz, CH)； 7.34 (1H, dd, J=11.3 Hz及びJ=14.8 Hz, CH)； 7.47-7.66 (2H, m, CH, C9HN)； 7.76 (1H, dt, J=1.0及び7.5 Hz, C9HN)； 8.85 (1H, d, J=8.6 Hz, C9HN)； 7.90-8.04 (2H, m, C9H2N)； 8.35 (1H, d, J=8.6 Hz, C9HN)； 9.92 (2H, br s, NH, OH)。HPLC分析（Alltima C18による）：不純物2％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）15:85；検出器UV 210nm；サンプル濃度0.5 mg/ml）、分析結果：C14H12N2O2に対する計算値：C 69.99、H 5.03、N 11.66；実測値：C 69.62、H 5.05、N 11.67。
【０６３８】
実施例64
(E)-2-メチル-3-(2-キノリニル)-2-プロペン酸エチル（25a）
(Z)-2-メチル-3-(2-キノリニル)-2-プロペン酸エチル（25b）
tert-酪酸カリウム（0.5g、4.5mmol）のジメチルスルホキシド（10ml）中の溶液に、2-ホスホノプロピオン酸トリエチル（0.99g、4.2mmol）を加え、得られる溶液を10分間室温にて攪拌した。キノリン-2-カルバルデヒド（1）（0.5g、3.2mmol）をこの溶液に加え、得られる混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を水（50ml）中に注いで、そして生成物をジエチルエーテル（3 x 50ml）により抽出した。抽出物を水を用いて洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。溶媒を減圧下で除去し、そして反応生成物の異性体をシリカゲル上で酢酸-ヘキサン（1:7）を溶出液として分離して、（E）-異性体（25a）（0.59g、77％）および（Z）-異性体（25b）（0.08g、10％）を油として得た。 
（E）-異性体（25a）：1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：1.29 (3H, t, J=7.5 Hz, CH3)； 2.41 (3H, d, J=0.9 Hz, CH3)； 4.25 (2H, q, J=7.5 Hz, CH2)； 7.52-7.92 (4H, m, C9H3N, CH)； 7.92-8.12 (2H, m, C9H2N)； 8.41 (1H, d, J=9.5Hz, C9H2N)。(Z)-異性体 (25b)：1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：1.05 (3H, t, J=7.0 Hz, CH3)； 2.08 (3H, d, J=1.8 Hz, CH3)； 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz, CH2)； 6.83 (1H, q, J=1.8 Hz, CH=)； 7.45 (1H, d, J=8.5 Hz, C9HN)； 7.49-8.01 (4H, m, C9H4N)； 8.27 (1H, d, J=8.5Hz, C9HN)。
【０６３９】
実施例65
N-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-キノリニル)プロパンアミド（PX119092）
【化７６】
0004790594.tif 000080
【０６４０】
方法Ｇを利用し、(E)および(Z)-2-メチル-3-(2-キノリニル)-2-プロペン酸エチル（25a,b）の混合物を用いて、表題化合物を収率42％で得た。融点182-183℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：2.50 (3H, d, J=6.2 Hz, CH3)； 2.72-2.98 (2H, m, CH2)； 3.08-3.26 (1H, m, CH)； 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz, C9HN)； 7.49-7.62 (1H, m, C9HN)； 7.66-7.79 (1H, m, C9HN)； 7.88-8.02 (2H, m, C9HN2)； 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz, C9HN)； 8.70 (1H, s, NH), 10.46 (1H, s, OH)。HPLC分析（Omnispher C18による）：不純物 < 1％（カラムサイズ4.6 x 150 mm；移動相アセトニトリル - 0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、35:65；検出器UV 210nm；サンプル濃度1.0mg/ml）、分析結果：C13H14N2O2に対する計算値：C 67.81、H 6.13、N 12.17；実測値：C 67.81、H 6.15、N 11.99。
【０６４１】
本発明の請求の範囲に包含されるさらなる化合物も、類似の方法により調製しかつ特徴付けた。
【０６４２】
生物学的活性
候補化合物を、以下に記載の通り、デアセチラーゼ活性を阻害する能力（生化学的アッセイ）および細胞増殖を阻害する能力（細胞に基づく増殖阻害アッセイ）について評価した。
【０６４３】
一次アッセイ（1）：デアセチラーゼ活性
簡単に説明すると、このアッセイは、HDAC酵素の作用による、放射性標識ヒストン断片からの放射性酢酸塩の放出に基づく。HDACを阻害する試験化合物は、放射性酢酸塩の収率を低下させる。試験化合物の存在および不在のもとで測定したシグナル（例えばシンチレーションカウント）は、その化合物のHDAC活性を阻害する能力の指標となる。活性の低下は、試験化合物による阻害の増大を示す。
【０６４４】
ヒストン断片はヒストンH4由来のN末端配列であって、これを放射性標識アセチル基で標識したが、その際、トリチウム化アセチル補酵素A（coA）を転写活性化補助因子p300のヒストンアセチルトランスフェラーゼドメインである一酵素と併せて用いた。0.33mgのペプチドH4（ヒストンH4のN末端20個のアミノ酸、慣用の方法を用いて合成した）を、His6タグ付きp300ヒストンアセチルトランスフェラーゼドメイン（アミノ酸1195〜1673、大腸菌（E.coli）株BLR（DE3）pLysSで発現させた（Novagen、カタログNo.69451-3））および3H-アセチルcoA（3.95Ci/mmol、10μL；Amersham）と共に、全用量300μLのHATバッファー（50mM TrisCl pH8、5％グリセロール、50mM KCl、0.1mMエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、1mMジチオトレイトール（DTT）および1mM 4-(2-アミノエチル)-ベンゼンスルホニルフルオリド（AEBSF））中で、インキュベートした。その混合物を30℃で45分間インキュベートした後、ニッケル−トリニトリロ酢酸アガロース（Qiagen、カタログNo.30210）を用いて、His-p300を除去した。次に、アセチル化されたペプチドを遊離アセチルcoAから、SephadexG-15（SigmaG-15-120）上のサイズ排除クロマトグラフィーにより、蒸留水を移動相として用いて分離した。
【０６４５】
放射標識したヒストン断片を精製した後、HDAC供給源（例えば、HeLa細胞（HDACの豊富な供給源）の抽出物、遺伝子組換えにより産生したHDAC1またはHDAC2）とともにインキュベートし、そしていずれかの遊離した酢酸塩を有機相に抽出し、シンチレーションカウントにより数値を測定した。試験化合物をHDACの供給源とともに含むことにより、その化合物のHDACを阻害する能力を測定した。
【０６４６】
一次アッセイ（2）：デアセチラーゼ活性：蛍光アッセイ
別の方法として、化合物のHDACインヒビターとしての活性を、市販の蛍光アッセイキット：（Fluor de Lys（商標）、BioMol Research Labs, Inc.、Plymouth Meeting、USA）を用いて測定した。HeLa抽出物を、1時間37℃にてアッセイバッファー（25mM HEPES、137mM NaCl、2.7 mM KCl、1mM MgCl2、pH 8.0）中で15μMアセチル化基質とともに、試験化合物（HDACインヒビター）の存在のもとでインキュベートした。アセチル化の程度は、キットとともに供給された説明書に従い、現像剤の500分の1希釈液50μLの添加、および蛍光（励起355nm、発光460nm）測定により決定した。
【０６４７】
広汎な比較研究を行って、以上考察した一次アッセイ（1）と一次アッセイ（2）が同等の結果を与えることを示した。本明細書に報じた一次アッセイ結果は、(a)専ら（1）から；(b)専ら（2）から；または(c)（1）と（2）の両方から得たものである。
【０６４８】
HeLa細胞抽出物
HeLa細胞抽出物はHeLa細胞（ATCC参照番号CCL-2）から、60mM TrisCl pH 8.0、450mM NaCl、30％グリセロール中で３回解凍により作った。２倍容積の抽出バッファーを用いて、粒子状物質を遠心分離（20800g、4℃、10分間）した。デアセチラーゼ活性を有する上清抽出液のアリコートを調製して貯蔵用に凍結した。
【０６４９】
各試験化合物に対するパーセント活性（％活性）は次式：
％活性 = { (SC - B) / (S0 - B) } x 100
［式中、SCは酵素および試験化合物の存在のもとで測定したシグナルを示し、S0は酵素は存在するが試験化合物が不在のもとで測定したシグナルを示し、そしてBは酵素および試験化合物の不在のもとで測定したバックグラウンドシグナルを示す］により計算した。IC50は50％活性を達成する濃度に対応する。
【０６５０】
このアッセイを用いて決定した本発明のいくつかの化合物のIC50データを、表１にも示した。
【０６５１】
存在する試験化合物の濃度を増加させて色々な時点で細胞生存度を測定し、細胞傷害性および化合物の細胞増殖に対する影響の両方を評価した。
【０６５２】
二次アッセイ：細胞増殖
一次アッセイを用いて決定したHDAC阻害活性をもつ化合物を、次に、細胞に基づく二次アッセイを用いて評価した。次の培養細胞株を用いた：
HeLa - ヒト子宮頚部腺癌培養細胞株（ATCC参照番号 CCL-2）。
【０６５３】
K11 - HPV E7で形質転換したヒトケラチノサイト培養細胞株、（Pidder Jansen-Duerr, Institut fur Biomedizinische Alternsforschung, Innsbruck, Austriaより提供された）。
【０６５４】
NHEK-Ad - 一次ヒト成体ケラチノサイト培養細胞株（Cambrex Corp., East Rutherford, NJ, USA）。
【０６５５】
JURKAT - ヒトＴ細胞培養細胞株（ATCC参照番号TIB-152）。
【０６５６】
アッセイ方法
細胞を培養し、候補化合物に曝し、そして暫くインキュベートし、次いで生存細胞数を、以下に記載のとおり、細胞増殖試薬WST-1（Boehringer Mannheim）（カタログ番号、1 644 807）を用いて評価した
細胞を96ウエルプレートに、3〜10x103細胞／ウエル（培地100μL入り）でまいた。翌日、色々な濃度の候補化合物を加え、細胞を37℃にて48時間インキュベートした。次いで、10μL/ウエルのWST-1試薬を加え、そして細胞を1時間再インキュベートした。そのインキュベーション時間後に、吸光度を測定した。
【０６５７】
WST-1は、細胞酵素により切断されてホルマザン色素になるテトラゾリウム塩である。生存細胞数が増えれば、サンプル中のミトコンドリアのデヒドロゲナーゼの全活性が増加する。酵素活性のこの増加は、生成するホルマザン色素量の増加をもたらし、その量は培養物中の代謝活性のある細胞数と直接、相関がある。生成するホルマザン色素を、走査マルチウエル分光光度計を利用し、450nm波長（対照波長690nm）における色素溶液の吸光度を測定することによって数値化する。
【０６５８】
生存細胞数を低下するパーセント活性（％活性）を、各試験化合物に対して、次式により計算した：
％活性 = { (SC - B) / (S0 - B) } x 100
［式中、SCは試験化合物の存在のもとで測定したシグナルを示し、S0は試験化合物の不在のもとで測定したシグナルを示し、そしてBは培地のみを含有するブランクのウエルにて測定したバックグラウンドシグナルを示す］。IC50は50％活性を達成する濃度に対応する。IC50値は、ソフトウエアPrism 3.0（GraphPad Software Inc.、San Diego、CA）を用いて、最高値を100におよび最低値を0に設定して計算した。
【０６５９】
このアッセイを用いて決定した本発明の複数の化合物に対するIC50データも下の表２に示す。
【０６６０】
存在する試験化合物の濃度を増加させて色々な時点で細胞生存度を測定し、細胞傷害性および化合物の細胞増殖に対する影響の両方を評価した。
【０６６１】
生物学的データ
上記のアッセイを用いて決定した、本発明の数種の化合物に対するIC50（またはパーセント活性）データを下の表１にまとめる。
【表１】
0004790594.tif 000081
【０６６２】
以上記載したのは、本発明の原理、好ましい実施形態、および操作の様式である。しかし、本発明は、考察した特定の実施形態に限定されると推量してはならない。そうではなく、上記の実施形態は、制限するためでなく説明するためであるとみなされるべきであり、そしてこれらの実施形態は、当業者により、添付せる請求項により定義された本発明の範囲から逸脱することなく、改変のなされうることが理解されるべきである。
【０６６３】
参考文献
本明細書では、本発明及び本発明が属する技術分野をより十分に記載しかつ開示するために、多数の特許及び刊行物を引用した。これらの参考文献の全文の引用が本明細書に提供される。これらの参考文献のそれぞれは本明細書に参照によりその全てが本発明の開示に組み入れられる。
【０６６４】
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【０６６５】
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