(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）
【化１】
式（２）
0004824874.tif 000010
（式中、Ｒ１は、炭素数１乃至４の低級アルキル基、Ｒ２は、不均一系水素添加触媒による水素添加で脱保護される水酸基の保護基であり、＊は、不斉炭素原子を意味する。）
で表される光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類を、不均一系水素添加触媒及び酸性物質の存在下にて水素添加し、脱保護と同時に閉環させることを特徴とする、式（１）
【化２】
式（１）
0004824874.tif 000011
（式中、＊は、前記と同義である。）
で表される光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法。
【請求項２】
上記一般式（２）で表される４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類が、一般式（３）
【化３】
式（３）
0004824874.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で表される４−置換オキシ−３−オキソ酪酸エステル類を、光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体の存在下、不斉水素化反応することにより得られるものである請求項１に記載の光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法。
【請求項３】
Ｒ２が、置換基を有していてもよいベンジル基である請求項１又は２に記載の光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法。
【請求項４】
Ｒ２が、ベンジル基である請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法。
【請求項５】
金属触媒が、パラジウム、イリジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、オスミウム又は白金の不均一系触媒である請求項１〜４のいずれかに記載の光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法。
【請求項６】
酸性物質が、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化第二スズである請求項１〜５のいずれかに記載の光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品や農薬などの合成中間体や機能性材料等に有用な光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを実質的に製造できる新規な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを合成する方法としては、例えば、（１）Ｄ−イソアスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸を出発原料として７工程で製造する方法（Synthesis、570〜572頁、1987年）、（２）Ｌ−リンゴ酸のジエステルをジメチルスルフィド／ボラン試薬で還元してジオールエステルを生成し、次いでこのものをトリフルオロ酢酸を用いて環化反応を行い、製造する方法（Chemistry Letters 1389〜1392頁、1984年）、（３）４−クロロ−３−オキソ酪酸エチルを出発物質として２工程で４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを生成し、それをトリフルオロ酢酸中で環化して製造する方法（Synthesis、37〜40頁、1986年）などが知られている。
しかしながら、（１）の方法では、７工程と多工程反応を経由するため操作が煩雑に成り、収率の面でも決して望ましいものではない。（２）の方法では、製造に使用されるジメチルスルフィド／ボラン試薬が高価であり、しかも取り扱いが難しいなどの問題がある。（３）の方法では比較的短工程で製造しているが、腐食、毒性のあるトリフルオロ酢酸を試薬兼溶媒として多量に使用し、しかも低温の反応を要するなど工業的な製造方法とは言い難い。
【０００３】
さらに、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンは水溶性であり、上記（１）〜（３）のいずれの方法においても、反応終了後の後処置の段階で水洗しなければならず、操作が煩雑となったり収率の低下を招くこともあり、効率的な方法とは言い難い。
このように、従来の方法では経済性や効率性の面から未だ工業的に適した製造方法とは言えず、工業的に適した光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、入手容易で安価な原料および取り扱いやすい試薬を用い、工程の短い、経済性や効率性に優れ工業的に適した光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの新規な製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このような事情において、本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意検討を行ってきた。その結果、入手が容易な４−置換オキシ−３−オキソ酪酸エステル類を不斉水素化して得られる光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類を、不均一系水素添加触媒及び酸性物質の存在下にて水素添加し、脱保護と同時に閉環させることにより、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンが高い光学純度で、高収率で得られことを見い出し、本発明を完成するに到った。
すなわち、本発明は、一般式（２）
【０００６】
【化４】
式（２）
0004824874.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１は、炭素数１乃至４の低級アルキル基、Ｒ２は、不均一系水素添加触媒による水素添加で脱保護される水酸基の保護基であり、＊は、不斉炭素原子を意味する。）
で表される光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類を、不均一系水素添加触媒及び酸性物質の存在下にて水素添加し、脱保護と同時に閉環させることを特徴とする、式（１）
【０００８】
【化５】
式（１）
0004824874.tif 000003
【０００９】
（式中、＊は、前記と同義である。）
で表される光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法に関する。
また、本発明は、上記一般式（２）で表される４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類が、一般式（３）
【００１０】
【化６】
式（３）
0004824874.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で表される４−置換オキシ−３−オキソ酪酸エステル類を、光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体の存在下、不斉水素化反応することにより得られるものである前記光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法に関する。
本発明は、前記製造方法におけるＲ２が、置換基を有していてもよいベンジル基、より好ましくはベンジル基である光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法に関する。
また、本発明は、前記製造方法における金属触媒が、パラジウム、イリジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、オスミウム又は白金の不均一系触媒である光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法に関する。
さらに、本発明は、前記製造方法における酸性物質が、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化第二スズである光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下に、本反応をさらに詳しく説明する。
本発明の光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法の概要は、次に示す反応により行われる。
【００１３】
【化７】
0004824874.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１は、炭素数１乃至４の低級アルキル基、Ｒ２は、不均一系水素添加触媒による水素添加で脱保護される水酸基の保護基であり、＊は、不斉炭素原子を意味する。）
即ち、光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類（２）を不均一系水素添加触媒及び酸性物質の存在下で水素添加し、脱保護と同時に閉環させることにより、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）が形成される。この方法における原料物質となる光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類（２）は、好ましくは４−置換オキシ−３−オキソ酪酸エステル類（３）を、光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体の存在下、不斉水素化することにより製造することができる。
前記の反応式には、これらの一連の反応が示されている。
【００１５】
本発明の光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類（２）におけるＲ１としては、隣接する酸素原子と共に反応条件下で反応に関与して脱離できる基であればよく、この基の種類自体が重要ではないが、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの低級アルキル基、より好ましくは炭素数１乃至４の低級アルキル基を挙げることができる。
【００１６】
上記光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類（２）におけるＲ２としては、水酸基の保護基であり光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）を製造する反応条件において脱保護して脱離できる基であればよく、不均一系水素添加触媒による水素添加で脱保護される水酸基の保護基の好ましい例としては、１個又は２個以上の置換基を有していてもよいベンジル基が挙げられる。ベンジル基の置換基としては、脱保護できる保護基として作用する限りにおいて特に制限はないが、メチル基、エチル基などの低級アルキル基、メトキシ基などの低級アルコキシ基、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基などのアリール基、フッ素原子、塩素原子などのハロゲン原子、ニトロ基などが好ましい。置換される位置としてはベンジル基のフェニル環及びメチレン基のいずれであってもよい。
Ｒ２の具体例としては、ベンジル基、ｐ−メチルフェニルメチル基、ｐ−エチルフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、３，５−ジメチルフェニルメチル基、３，５−ジメトキシフェニルメチル基、ｐ−フロロフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、２，６−ジクロロフェニルメチル基、α−フェニルエチル基、ｏ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−シアノフェニルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ナフチルメチル基、ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基などが例示される。より好ましいＲ２の具体例としては、ベンジル基、ｐ−メチルフェニルメチル基、ｐ−エチルフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、３，５−ジメチルフェニルメチル基、３，５−ジメトキシフェニルメチル基、ｐ−フロロフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、α−フェニルエチル基などが例示される。さらに好ましくは、ベンジル基が例示される。
【００１７】
本発明の原料物質となる光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類（２）は公知化合物であり、種々の方法により製造することができるが、前記したように４−置換オキシ−３−オキソ酪酸エステル類（３）を、光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体の存在下、不斉水素化することにより製造することが好ましい。
この４−置換オキシ−３−オキソ酪酸エステル類（３）における置換基Ｒ１及びＲ２は、前記した式（２）で表される化合物におけるＲ１及びＲ２と同じものとして定義されるが、この中において同じものであってもよいが、異なるものであってもよい。式（２）におけるＲ１及びＲ２はその反応条件下で脱離する基であるが、式（３）におけるＲ１及びＲ２はその反応条件下で保護基として作用するものである。したがって、原料製造時とラクトン化において異なるＲ１及びＲ２を使用してもよいが、これらの置換基を入れ替える工程を省略するためには両方の工程において同じＲ１及びＲ２を使用するのが好ましい。
【００１８】
上記４−置換オキシ−３−オキソ酪酸エステル類（３）の具体例としては、例えば、４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸メチル、４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸エチル、４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸プロピル、４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸イソプロピル、４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸ｎ−ブチル、４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−（ｐ−メチルフェニル）メチルオキシ−３−オキソ酪酸メチル、４−（ｐ−メチルフェニル）メチルオキシ−３−オキソ酪酸エチル、４−（ｐ−エチルフェニル）メチルオキシ−３−オキソ酪酸メチル、４−（ｐ−エチルフェニル）メチルオキシ−３−オキソ酪酸エチル、４−（ｐ−メトキシフェニル）メチルオキシ−３−オキソ酪酸メチル、４−（ｐ−メトキシフェニル）メチルオキシ−３−オキソ酪酸エチル、４−（α−フェニルエチル）オキシ−３−オキソ酪酸メチル、４−（α−フェニルエチル）メチルオキシ−３−オキソ酪酸エチル等が挙げられる。
より好ましくは、４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸メチル、４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸エチルなどが例示される。
【００１９】
本発明の好ましい態様においては、一般式（３）で表される４−置換オキシ−３−オキソ酪酸エステル類を、光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体の存在下、不斉水素化することにより光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類（２）が製造される。
この方法において使用される４−置換オキシ−３−オキソ酪酸エステル類の不斉水素化に用いる光学活性ホスフィン化合物としては、一般式（４）、
【００２０】
【化８】
式（４）
0004824874.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリール基又は炭素数３乃至８のシクロアルキル基を示す。）で示される光学活性ホスフィン化合物である。
この一般式（４）におけるＲ３としては、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していても良いナフチル基、または炭素数３乃至８のシクロアルキル基が好ましい。
ここで置換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルなどの炭素数１乃至４の低級アルキル基；フッ素、クロル、ブロムなどのハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基；トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどのハロゲン化低級アルキル基またはベンジルオキシ基などを例示することができる。
好ましいＲ３の具体例としては、フェニル基、４−トリル基、３−トリル基、４−メトキシフェニル基、３，５−キシリル基、３，５−ジ  ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル基、４−メトキシ−３，５−ジtert-ブチルフェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などが挙げられる。
この一般式（４）において、好ましく用いられる光学活性ホスフィン化合物としては、例えば、特開昭６１−６３６９０号、特開昭６２−２６５２９３号公報に記載されている第３級ホスフィン化合物などで、具体例としては、次のものを挙げることができる。
【００２２】
２，２’−  ビス（  ジフェニルホスフィノ）−１，１’−  ビナフチル（  以下、「ＢＩＮＡＰ  」と略記する）、
２，２’−  ビス［  ジ（ｐ−トリル）  ホスフィノ］−１，１’−  ビナフチル（  以下、「ｐ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ  」と略記する）、
２，２’−  ビス［  ジ（３，５−キシリル）  ホスフィノ］−１，１’−  ビナフチル（  以下、「ＤＭ−ＢＩＮＡＰ  」と略記する）  、
２，２’−  ビス［  ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）  ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル（  以下、「ｔ−Ｂｕ−２−ＢＩＮＡＰ」と略記する）、
２，２’−  ビス［  ジ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）  ホスフィノ］−１，１’−  ビナフチル（  以下、「ＤＭＭ−ＢＩＮＡＰ  」と略記する）、
２，２’−  ビス（  ジシクロヘキシルホスフィノ）−１，１’−  ビナフチル（  以下、「Ｃｙ−ＢＩＮＡＰ  」と略記する）、
２，２’−  ビス（  ジシクロペンチルホスフィノ）−１，１’−  ビナフチル（  以下、「Ｃｐ−ＢＩＮＡＰ  」と略記する）
また、不斉水素化に用いる他の光学活性ホスフィン化合物として、一般式（５）、
【００２３】
【化９】
式（５）
0004824874.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリール基又は炭素数３乃至８のシクロアルキル基を示す。）で示される光学活性ホスフィン化合物である。
この一般式（５）におけるＲ３としては、前述した例示を挙げることができる。
この一般式（５）において、好ましく用いられる光学活性ホスフィン化合物としては、例えば、特開平４−１３９１４０公報に記載されている第３級ホスフィン化合物などで、具体例としては、次のものを挙げることができる。
【００２５】
２，２’−ビス｛ジフェニルホスフィノ｝−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロビナフチル（以下、「Ｈ８−ＢＩＮＡＰ」と略記する）、
２，２’−ビス｛ジ−ｐ−トリルホスフィノ｝−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロビナフチル（以下、「ｐ−Ｔｏｌ−Ｈ８−ＢＩＮＡＰ」と略記する）、
２，２’−ビス｛ジ−（３，５−キシリル）ホスフィノ｝−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロビナフチル（以下、「ＤＭ−Ｈ８−ＢＩＮＡＰ」と略記する）、
２，２’−ビス｛ジ−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ｝−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロビナフチル（以下、「ＤＭＭ−Ｈ８−ＢＩＮＡＰ」と略記する）。
さらに、不斉水素化に用いる他の光学活性ホスフィン化合物として、次の一般式（６）
【００２６】
【化１０】
式（６）
0004824874.tif 000008
【００２７】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリール基又は炭素数３乃至８のシクロアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子または炭素数１乃至４の低級アルキル基を示し、Ｒ５は、水素原子、メチル基、メトキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ６は、メチル基、メトキシ基またはを示し、或いは、Ｒ５とＲ６が一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。）で示される光学活性ホスフィンである。
この一般式（６）におけるＲ３としては、前述した例示を挙げることができる。
この一般式（６）における好ましく用いられる光学活性ホスフィン化合物としては、例えば、特開平１０−１８２６７８号、特開平１１−２６９１８５号、特開２０００−１６９９７号に記載されている光学活性第３級ホスフィン化合物などで、具体例としては、次のものを挙げることができる。
【００２８】
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）  ビス（ジフェニルホスフィン）（  以下、ＳＥＧＰＨＯＳ  と略記する）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）  ビス（ジｐ−トリルホスフィン）  （以下、ｐ−Ｔｏｌ−ＳＥＧＰＨＯＳ  と略記する）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）  ビス（ジ３，５−キシリルホスフィン）  （以下、ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ  と略記する）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）  ビス（ジ４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン）（  以下、ＤＭＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ  と略記する）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）  ビス（ジ４−メトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）  （以下、ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ  と略記する）、
（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）  ビス（ジシクロヘキシルホスフィン）  （以下、Ｃｙ−ＳＥＧＰＨＯＳ  と略記する）
【００２９】
前記以外の一般式（６）に該当するものとして、次の光学活性ホスフィンを挙げることができる。
２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ＢＩＰＨＥＭＰ」と略記する）、
２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ｐ−Ｔｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ」と略記する）、
２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ３，５−キシリルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ＤＭ−ＢＩＰＨＥＭＰ」と略記する）、
２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ＤＭＭ−ＢＩＰＨＥＭＰ」と略記する）、
２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ４−ｔ−ブトキシ−３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ＤＴＢＭ−ＢＩＰＨＥＭＰ」と略記する）、
２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「Ｃｙ−ＢＩＰＨＥＭＰ」と略記する）、
２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ」と略記する）、
２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ｐ−Ｔｏｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ」と略記する）、
２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジ３，５−キシリルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ＤＭ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ」と略記する）、
２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジ４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ＤＭＭ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ」と略記する）、
２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジ４−ｔ−ブトキシ−３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ＤＴＢＭ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ」と略記する）、
２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「Ｃｙ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ」と略記する）、
２，２’−ジメチル−３，３’−ジクロロ−４，４’−ジメチル−６，６’−ビス（ジｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ｐ−Ｔｏｌ−ＣＭ−ＢＩＰＨＥＭＰ」と略記する）、
２，２’−ジメチル−３，３’−ジクロロ−４，４’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ３，５−キシリルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ＤＭ−ＣＭ−ＢＩＰＨＥＭＰ」と略記する）、
２，２’−ジメチル−３，３’−ジクロロ−４，４’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「ＤＭＭ−ＣＭ−ＢＩＰＨＥＭＰ」と略記する）
【００３０】
本発明の前記方法においては、上述した一般式（４）、（５）または（６）で示される光学活性ホスフィン化合物の１種又は２種以上とルテニウムとからなる錯体で４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸エステル類（３）を水素化する。
これら光学活性ホスフィン化合物は、いずれも（Ｒ）−体および（Ｓ）−体が存在するので、目的とする光学活性な４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類の絶対配置に応じて何れかを選択すればよい。則ち、（３Ｒ）−体を得るには（Ｓ）−体の光学活性ホスフィン化合物を用い、（３Ｓ）−体を得るには（Ｒ）−体の光学活性ホスフィン化合物を用いればよい。
【００３１】
この水素化反応におけるルテニウム錯体を製造する方法としては、例えば、文献(K. Mashima, K. Kusano, T. Ohta, R. Noyori, H. Takaya, J. Chem. Soc., Chem. Commun.,1208(1989)) に記載の方法に準じて、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｘ２］２（Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す）と、Ｌ（Ｌは、光学活性ホスフィン化合物を示す）とを塩化メチレンとエタノール中で加熱撹拌することにより調製することができる。ルテニウム錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
【００３２】
［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｌ）］Ｃｌ  、
［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｌ）］Ｂｒ  、
［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｌ）］Ｉ  、
［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｌ）］Ｃｌ  、
［ＲｕＢｒ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｌ）］Ｂｒ  、
［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｌ）］Ｉ  、
［ＲｕＣｌ（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）（Ｌ）］Ｃｌ  、
［ＲｕＢｒ（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）（Ｌ）］Ｂｒ  、
［ＲｕＩ（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）（Ｌ）］Ｉ  、
［ＲｕＣｌ（ｈｅｘａｍｅｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｌ）］Ｃｌ  、
［ＲｕＢｒ（ｈｅｘａｍｅｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｌ）］Ｂｒ  、
［ＲｕＩ（ｈｅｘａｍｅｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｌ）］Ｉ  、
［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝２（μ−Ｃｌ）３］  ［ＮＨ２Ｍｅ２］  、
［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝２（μ−Ｃｌ）３］  ［ＮＨ２Ｅｔ２］  、
［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝２（μ−Ｃｌ）３］  ［ＮＨ２Ｐｒ２］  、
［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝２（μ−Ｃｌ）３］  ［ＮＨ２ｉ−Ｐｒ２］
【００３３】
本発明の光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体として好ましいものとしては、光学活性ホスフィン化合物として（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）  ビス（ジフェニルホスフィン）類（ＳＥＧＰＨＯＳ類（以下「ＳＥＧＰＨＯＳｓ」と略記する））を用いた以下のものを挙げることができる。
【００３４】
［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝］Ｃｌ  、
［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝］Ｂｒ  、
［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝］Ｉ  、
［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝］Ｃｌ  、
［ＲｕＢｒ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝］Ｂｒ  、
［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝］Ｉ、
［ＲｕＣｌ（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝］Ｃｌ  、
［ＲｕＢｒ（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝］Ｂｒ  、
［ＲｕＩ（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝］Ｉ  、
［ＲｕＣｌ（ｈｅｘａｍｅｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝］Ｃｌ  、
［ＲｕＢｒ（ｈｅｘａｍｅｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝］Ｂｒ  、
［ＲｕＩ（ｈｅｘａｍｅｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝］Ｉ  、
［｛ＲｕＣｌ｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝｝２（μ−Ｃｌ）３］［ＮＨ２Ｍｅ２］  、
［｛ＲｕＣｌ｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝｝２（μ−Ｃｌ）３］［ＮＨ２Ｅｔ２］  、
［｛ＲｕＣｌ｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ｝｝２（μ−Ｃｌ）３］［ＮＨ２Ｐｒ２］  、
［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳｓ］｝２（μ−Ｃｌ）３］［ＮＨ２ｉ−Ｐｒ２］
【００３５】
本発明の不斉水素化を実施するには、一般式（３）で表せる４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸エステル類を、光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体の存在下に、不斉水素化反応に付すことにより行われる。
この反応は、有機溶媒中で行うことができる。有機溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類などが挙げられる。これらは単独で用いても、また二種以上の混合溶液として用いてもよい。溶媒として好ましくはアルコール類、より好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。
また、これらの溶媒の使用量は、原料化合物（基質）に対して、約０．１〜１０倍容量、好ましくは約０．５〜３倍容量の範囲である。
本発明の不斉水素化反応に用いられるルテニウム錯体の量は、原料化合物（基質）１モルに対して１／２００００〜１／１０モル程度、好ましくは１／１００００〜１／１００モル程度の範囲で使用される。
水素圧は、０．５〜１０ＭＰａ程度、好ましくは１〜５ＭＰａ程度の範囲である。
反応温度は、３０〜１００℃程度、好ましくは６０〜９０℃程度の範囲が採用され、前記の温度を保ちながら約１〜１００時間、好ましくは１〜２４時間で反応させることによって、不斉水素化反応を円滑に行うことができる。
上記の反応によって得られた反応液から、公知の方法、例えば溶媒抽出、転溶、蒸留、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって、化合物（２）を得ることができる。
【００３６】
本発明の方法は、一般式（２）で表される光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類、好ましくは上述した方法により得られる一般式（２）で表される光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類を、不均一系水素添加触媒及び酸性物質の存在下で水素添加し、脱保護と同時に閉環させることにより、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）を製造する。
本発明に使用される光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類の水素添加に用いる不均一系水素添加触媒として、一般に良く用いられる不均一系水素添加触媒が用いられる。
不均一系水素添加触媒としては、例えば、ラネーニッケル、酸化白金、白金ブラック、パラジウムブラック、ロジウムブラック、パラジウム炭素、イリジウム炭素、ロジウム炭素、ルテニウム炭素、オスニウム炭素、パラジウムアルミナ、パラジウムシリカ、パラジウムシリカアルミナなどが挙げられる。好ましくは、ラネーニッケル、白金ブラック、パラジウムブラック、パラジウム炭素、パラジウムアルミナ、パラジウムシリカ、パラジウムシリカアルミナなどが挙げられる。そのうちでも、ラネーニッケル、パラジウムブラック、パラジウム炭素などが反応の選択性及び収率が高く、また汎用性が高いことからより好ましい。
【００３７】
本発明の方法に使用される酸性物質としては、ルイス酸などの各種の酸性物質を使用することができる。酸性物質の例としては、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸などのスルホン酸類；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などのパーハロゲノ酢酸；塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化第二スズなどのルイス酸等が挙げられる。好ましい酸性物質としては、例えば、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸などが挙げられる。そのうちでも、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが、汎用性があり、反応の選択性及び収率が高いことからより好ましい。これらの酸性物質は１種又は２種以上使用することもできるが、１種を使用する方法が好ましい。
本反応は、有機溶媒中で行うことができる。有機溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類などが挙げられる。これらは単独で用いても、また二種以上の混合溶液として用いてもよい。溶媒として好ましくはアルコール類、そのうちでも、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエンなどが挙げられる。そのうちでも、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが、汎用性があり、反応の選択性及び収率が高いことからより好ましい。
【００３８】
また、これらの溶媒の使用量は、特に制限はないが、原料化合物（基質）に対して、約０．１〜１０倍容量、好ましくは約０．５〜３倍容量の範囲である。
本発明に用いられる不均一系水素添加触媒の量は、原料化合物（基質）１重量に対して好ましくは０．０２〜２０重量％程度、より好ましくは０．１〜５重量％程度の範囲で使用されるが、これに限定されるものではない。
また、本反応に用いられる酸性物質の量は、原料化合物（基質）１重量に対して好ましくは０．１〜１０重量％程度、より好ましくは０．５〜５重量％程度の範囲で使用されるが、この範囲に限定されるものではない。
水素圧は、好ましくは０．０５〜１０ＭＰａ程度、より好ましくは０．１〜３ＭＰａ程度の範囲であるが、これに限定されるものではない。
反応温度は、２０〜１００℃程度、好ましくは３０〜６０℃程度の範囲が採用され、前記の温度を保ちながら約１〜５０時間、好ましくは１〜１０時間で反応させることによって、水素化反応を円滑に行うことができる。
上記の反応によって得られた反応液から、反応終了後、不均一系水素添加触媒をろ過により除去した後、溶媒を減圧下留去する。得られた残留物を減圧蒸留することにより、本発明の目的化合物である光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを高純度、高収率で製造することが出来る。
即ち、本発明の方法では、従来から行われてきた方法、例えば溶媒抽出、転溶などの操作を必要とせず、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの単離精製の際に、反応系または後処理（単離精製等）の過程において水溶液で処理する必要がなく、従って水系からの抽出を必要とせず、操作が煩雑でなく、よって水系へのロスもなく、効率的な方法である。
【００３９】
【実施例】
以下、本発明を実施例および比較例を用いて具体的に説明するが、本発明は、これらにより何ら限定されるものでなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、実施例中での生成物の測定に用いた機器装置類は次の通りである。
ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）：５８９０−ＩＩ型（ヒューレット・パッカード社製）
カラム；シリコンＮＢ−１（０．２５ｍｍｘ３０ｍ）（ＧＬサイエンス社製）
注入温度；２２０℃
カラム温度；１００℃より２５０℃まで５℃／分で昇温
検出温度；２５０℃
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：日立Ｌ−６００（日立製作所社製）
カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＲＨ（０．４６ｃｍｘ１５ｃｍ）（ダイセル化学株製）
溶離液；アセトニトリル／水＝３５／６５
流速；０．５ｍｌ／分
検出；ＵＶ  ２２０ｎｍ
旋光度：ＤＩＰ−３６０型（日本分光工業（株）製）
【００４０】
実施例１  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルの製造
１Ｌのオートクレーブに窒素気流下、４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸エチル３００．０ｇ（１．２７モル)、エタノール３００ｍｌ、［ＲｕＣｌ｛（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］２（μ−Ｃｌ）３［Ｍｅ２ＮＨ２］１０４．５ｍｇ（０．１２７ミリモル）を入れ、水素置換後、水素圧１ＭＰａを導入し、加熱撹拌した。９０〜９５℃で７時間反応した。室温まで冷却後、水素をパージし、窒素置換した。ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を減圧蒸留して表題化合物を２６３．３ｇ得た。（化学純度９６．２％、光学純度９９．１％ｅｅ、収率８７％）
なお、得られた化合物の物性値は下記の通りであった。
沸点：１２４℃／０．３ｍｍＨｇ
旋光度：［α］Ｄ２４  ＝  −１１．５９゜（ｃ＝１．５０、ＣＨＣｌ３）
【００４１】
実施例２  （Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造
５００ｍｌのオートクレーブに窒素気流下、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１００．０ｇ（０．４２モル）、イソプロパノール１００ｍｌ、パラトルエンスルホン酸１．０ｇ、５％パラジウム炭素２．０ｇを入れ、水素置換後、水素圧２ＭＰａを導入し、加熱撹拌した。６０℃で１時間反応した。室温まで冷却後、水素をパージし、窒素置換した。触媒をろ別後、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を減圧蒸留して表題化合物を３８．０５ｇ得た（化学純度９９．２％、収率８８．８％）。
なお、得られた化合物の物性値は下記のとおりであった。
沸点：１４０℃／１ｍｍＨｇ
旋光度：［α］Ｄ２４  ＝  −８５．０４゜（ｃ＝２．１０、ＥｔＯＨ）
【００４２】
実施例３  （Ｒ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルの製造
１Ｌのオートクレーブに窒素気流下、４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸エチル３００．０ｇ（１．２７モル)、エタノール３００ｍｌ、［ＲｕＣｌ｛（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］２（μ−Ｃｌ）３［Ｍｅ２ＮＨ２］１０４．５ｍｇ（０．１２７ミリモル）を入れ、水素置換後、水素圧１ＭＰａを導入し、加熱撹拌した。９０〜９５℃で７時間反応した。室温まで冷却後、水素をパージし、窒素置換した。ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を減圧蒸留して表題化合物を２６５．１ｇ得た（化学純度９５．５％、光学純度９９．１％ｅｅ、収率８７．６％）。
なお、得られた化合物の物性値は下記の通りであった。
沸点：１２４℃／０．３ｍｍＨｇ
旋光度：［α］Ｄ２４  ＝  ＋１１．２５゜（ｃ＝１．６０、ＣＨＣｌ３）
【００４３】
実施例４  （Ｒ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造
５００ｍｌのオートクレーブに窒素気流下、（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１００．０ｇ（０．４２モル）、イソプロパノール１００ｍｌ、パラトルエンスルホン酸１．０ｇ、５％パラジウム炭素２．０ｇを入れ、水素置換後、水素圧２ＭＰａを導入し、加熱撹拌した。６０℃で１時間反応した。室温まで冷却後、水素をパージし、窒素置換した。触媒をろ別後、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を減圧蒸留して表題化合物を３７．２０ｇ得た（化学純度９９．０％、収率８６．８％）。
なお、得られた化合物の物性値は下記のとおりであった。
沸点：１４０℃／１ｍｍＨｇ
旋光度：［α］Ｄ２４  ＝  ＋８３．５５゜（ｃ＝２．００、ＥｔＯＨ）
【００４４】
実施例５〜１７  （Ｒ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造
実施例５〜１７として、次の表１に示す溶媒、溶媒量、触媒、触媒量、酸性物質、酸性物質添加量、水素圧、反応温度、反応時間の条件で実施例２と同様な操作を行った。結果を表１に示す。
【００４５】
【表１】
0004824874.tif 000009
【００４６】
表１の注    １．ＩＰＡは、イソプロパノールを表す。
２．ＰＴＳＡは、パラトルエンスルホン酸の表す。
３．ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。
【００４７】
比較例１
５００ｍｌのオートクレーブに窒素気流下、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１００．０ｇ（０．４２モル）、イソプロパノール１００ｍｌ、５％パラジウム炭素２．０ｇを入れ、水素置換後、水素圧２ＭＰａを導入し、加熱撹拌した。６０℃で１時間反応した。室温まで冷却後、水素をパージし、窒素置換した。触媒をろ別後、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を分析した結果、環化体は得られず、生成物は３，４−ジヒドロキシ酪酸エチルであった。
【００４８】
比較例２
５００ｍｌのオートクレーブに窒素気流下、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１００．０ｇ（０．４２モル）、イソプロパノール１００ｍｌ、パラトルエンスルホン酸１．０ｇを入れ、水素置換後、水素圧２ＭＰａを導入し、加熱撹拌した。６０℃で１時間反応した。室温まで冷却後、水素をパージし、窒素置換した。触媒をろ別後、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を分析した結果、反応は全く進行せず原料である（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを回収した。
【００４９】
表１、実施例２，４及び比較例１〜２から明らかなように、不均一系水素添加触媒と酸性物質とを用いて反応を行うと、目的とする環化体を５２％以上の好純度でかつ６０％以上の好収率で得ることができることがわかった。
しかしながら、比較例１において、不均一系水素添加触媒のみを用いて反応を行うと、目的とする環化体は得られず、生成物は３，４−ジヒドロキシ酪酸エチルであった。また、酸性触媒のみを用いて反応を行うと、反応は進行せず、原料を回収するのみであった。
以上の様に、本発明では、不均一系水素添加触媒と酸性物質とを用いて反応を行うことは、本発明を完成する上で、非常に有用である。
【００５０】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、工業的に入手容易な４−置換オキシ−３−オキソ酪酸エステル類の不斉水素化により得られる光学活性４−置換オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類より、一工程で光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを高純度、高収率で製造することが出来る。
本発明の製造方法は従来の製造方法と比較して、煩雑な合成経路を経ることなく、経済性に優れ、工業的にも有利な方法である。