(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ
【化１】
0004616479.tif 000025
［式中、
Ｔ1およびＴ2は相互に独立して、
【化２】
0004616479.tif 000026
または水素（ここでＴ1およびＴ2は、同時に水素であることはできない）であり；
Ｌ−ｚは、
【化３】
0004616479.tif 000027
であり；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｒ(Ｅ)は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ(１)、Ｒ(２)は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、または−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換されていることができる）であり；
Ｋが−ＯＲ(50)（ここでＲ(50)は、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはベンジルである）である］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の１以上の化合物より成る医薬。
【請求項３】
請求項１に記載の１以上の化合物より成る医薬の製造方法であって、活性化合物を薬学的に適当な賦形剤と混合し、そしてこの混合物を投与に適する形態にすることより成る方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換されたフェニルアルケノイルグアニジン類およびその薬学的に許容できる塩および生理学的に機能性の誘導体に関する。
【０００２】
多くの因子とは別に、胆石の形成は、本質的に胆汁の組成、特にコレステロール、リン脂質および胆汁酸塩の濃度および比率によって決定される。コレステロール胆石の形成のための必要条件は、コレステロールで過飽和になった胆汁の存在である［Carey, M.C.およびSmall, D.M.（1978）The physical chemistry of cholesterol solubility in bile。Relationship to gallstone formation and dissolution in man、J. Clin. Invest. 61：998-1026参照］。
【０００３】
今日まで、胆石は、主に外科的に除去されてきて、そのため薬による胆石溶解および胆石形成の予防に対する大きな治療的要求が存在する。
本発明は、コレステロールによる胆汁の過飽和を予防すること、または過飽和胆汁からのコレステロール結晶の形成を遅延させることによって胆石の形成を予防することができる化合物を入手可能にするという目的に基づくものであった。
【０００４】
そのため本発明は、式Ｉ
【化１１】
0004616479.tif 000002
｛式中、
Ｔ1およびＴ2は相互に独立して、
【化１２】
0004616479.tif 000003
または水素（ここでＴ1およびＴ2は、同時に水素であることはできない）であり；
【０００５】
ｚは、
【化１３】
0004616479.tif 000004
であり；
Ｒ(Ａ)、Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ＮＨＲ(７)、ＮＲ(７)Ｒ(８)、Ｏ−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、［ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(９)Ｒ(10)によって置換され得る］であり；
【０００６】
Ｒ(７)、Ｒ(８)は相互に独立して、水素、−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、［ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(９)Ｒ(10)によって置換され得る］であるか；または
Ｒ(７)、Ｒ(８)は一緒になって、４または５個のメチレン基の鎖(これらのメチレン基のうちの１つのＣＨ2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換され得る）を形成し；
Ｒ(９)、Ｒ(１０)は相互に独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり；
ｘは、ゼロ、１または２であり；
ｙは、ゼロ、１または２であり；
【０００７】
Ｒ(Ｅ)、Ｒ(Ｆ)は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、［ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(９)Ｒ(10)によって置換され得る］であり；
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−(ＳＯ0-2)−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、−(ＳＯ2)−ＮＲ(７)Ｒ(８)、−Ｏ−(Ｃ0〜Ｃ8)−アルキレンフェニル、−(Ｃ0〜Ｃ8)−アルキレンフェニル、［ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(Ｃ0〜Ｃ8)−アルキレン−ＮＲ(９)Ｒ(10)によって置換され得る］であり；
【０００８】
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ(47)−、−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキレン−、−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルケニレン−、−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキニレン−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−ＮＲ(47)−、−ＳＯ2−ＮＲ(47)−、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(47)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(48)−ＣＯ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＳＯ2−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(48)−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(48)−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(48)−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−Ｏ−であり；
Ｒ(47)は、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｒ(48)−ＣＯ−、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ(48)は、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、フェニルおよびベンジル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）であり；
ｎは、１ないし８であり；
Ｒ(40)ないしＲ(45)は相互に独立して、水素、−ＯＲ(50)、−ＳＲ(50)、ＮＨＲ(50)、−ＮＲ(50)2、−Ｏ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−Ｓ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−ＮＨ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−Ｏ−ＰＯ−(ＯＲ(50))−ＯＲ(50)、−Ｏ−(ＳＯ2)−ＯＲ(50)、−Ｒ(50)、Ｌへの結合であるか；または
【０００９】
Ｒ(40)およびＲ(41)、Ｒ(42)およびＲ(43)、Ｒ(44)およびＲ(45)は各々の場合に一緒になって、カルボニル基の酸素を形成し；
ここで常に基Ｒ(40)ないしＲ(45)の１つだけは、Ｌへの結合の意味を有し；
Ｋは、−ＯＲ(50)、−ＮＨＲ(50)、−ＮＲ(50)2、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ(Ｒ46)ＣＯ2Ｈ、−ＯＫａ(ここでＫａは、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンまたは第四級アンモニウムイオンのような陽イオンである)であり；
Ｒ(46)は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ＯＨ、Ｈ3ＣＳＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｒ(50)は、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはベンジル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）である｝
の化合物およびその薬学的に許容できる塩および生理学的に機能性の誘導体に関する。
【００１０】
好ましい式Ｉ
【化１４】
0004616479.tif 000005
の化合物は、式中、
Ｔ1およびＴ2が相互に独立して、
【化１５】
0004616479.tif 000006
または水素（ここでＴ1およびＴ2は、同時に水素であることはできない）であり；
【００１１】
Ｌ−ｚが
【化１６】
0004616479.tif 000007
であり；
Ｒ(Ｅ)が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、［ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(９)Ｒ(10)によって置換され得る］であり；
【００１２】
Ｒ(９)、Ｒ(10)が相互に独立して、水素、ＣＨ3、ＣＦ3であり；
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)が相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2、−ＳＯ2−ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、−Ｏ−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキレンフェニル、−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキレンフェニル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）であり；
Ｌが−Ｏ−、−ＮＲ(47)−、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレン−、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルケニレン−、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキニレン−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−ＮＲ(47)−、−ＳＯ2−ＮＲ(47)−、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(47)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(48)−ＣＯ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＳＯ2−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−であり；
【００１３】
Ｒ(47)が水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、Ｒ(48)−ＣＯ−、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ(48)が水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）であり；
ｎが１〜４であり；
Ｒ(41)、Ｒ(42)、Ｒ(45)が相互に独立して、水素、−ＯＲ(50)、ＮＨＲ(50)、−ＮＲ(50)2、−Ｏ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−ＮＨ−(ＣＯ)−Ｒ(50)であり；
Ｒ(50)が水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはベンジル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）であり；
Ｋが−ＯＲ(50)、−ＮＨＲ(50)、−ＮＲ(50)2、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＫａ（ここでＫａは、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンまたは第四級アンモニウムイオンのような陽イオンである）である；
化合物およびその薬学的に許容できる塩および生理学的に機能性の誘導体である。
【００１４】
特に好ましい式Ｉ
【化１７】
0004616479.tif 000008
の化合物は、式中、
Ｔ1およびＴ2が相互に独立して、
【化１８】
0004616479.tif 000009
または水素（ここでＴ1およびＴ2は、同時に水素であることはできない）であり；
【００１５】
そしてＬ−ｚが
【化１９】
0004616479.tif 000010
であり；
Ｒ(Ｅ)が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり；
【００１６】
Ｒ(１)、Ｒ(２)が相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2−、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換され得る)、−Ｏ−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキレンフェニル、−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキレンフェニル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）であり；
Ｒ(３)が水素であり；
Ｌが−Ｏ−、−ＮＲ(47)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＣＨ＝ＣＨ−、−(Ｃ≡Ｃ)−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−ＮＲ(47)−、−ＳＯ2−ＮＲ(47)−、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(47)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＮＲ(48)−ＣＯ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−ＳＯ2−ＮＲ(48)−(ＣＨ2)n−Ｏ−であり；
Ｒ(47)が水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、Ｒ(48)−ＣＯ−、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ(48)が水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）であり；
【００１７】
ｎが１〜４であり；
Ｒ(41)が水素、−ＯＨであり；
Ｋが−ＯＲ(50)、−ＮＨＲ(50)、−ＮＲ(50)2、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＫａ(ここでＫａは、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンまたは第四級アンモニウムイオンのような陽イオンである)であり；
Ｒ(50)が水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはベンジル、(ここでフェニル核は、３回までＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって置換され得る）である；
化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１８】
殊に好ましい式Ｉの化合物は、構造Ｉａ
【化２０】
0004616479.tif 000011
［式中、
Ｔ1およびＴ2は相互に独立して、
【化２１】
0004616479.tif 000012
または水素（ここでＴ1およびＴ2は、同時に水素であることはできない）であり；
【００１９】
Ｌ−ｚは、
【化２２】
0004616479.tif 000013
であり；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｒ(Ｅ)は、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ(１)、Ｒ(２)は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換されていることができる)である］
を有する化合物およびその薬学的に許容できる塩である。
【００２０】
上記式中の“★”は、Ｔ1またはＴ2の式Ｉのフェニル環への結合点を指定する。
もし式Ｉの化合物が１つ以上の不斉中心を含むならば、これらは、ＳまたはＲ配置のいずれかを有することができる。本化合物は、光学異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ化合物としてまたはそれらの混合物類として存在することができる。
【００２１】
式Ｉの化合物の二重結合配置は、ＥまたはＺのいずれかであることができる。本化合物は、二重結合異性体として混合物中に存在することができる。
表現“ここでアルキル基は、１回以上Ｆによって置換されていることができる”はまた、ぺルフルオロ化アルキル基をも包含する。
指定されたアルキル基は、直鎖または分枝鎖のいずれかであることができる。
【００２２】
それらの比較的高い水溶性のため、薬学的に許容できる塩は、出発または基本化合物と比較して医学的適用のために特に適当である。これらの塩は、薬学的に許容できる陰イオンまたは陽イオンを有していなくてはならない。本発明に従う化合物の適当な薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、そしてまた、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。塩素塩は、医学的目的のために特に好ましく使用される。適当な薬学的に許容できる塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【００２４】
本明細書で使用する用語“生理学的に機能性の誘導体”は、本発明に従う式Ｉの化合物のいずれかの生理学的に許容できる誘導体、例えばエステルを示し、このものは、例えばヒトのような哺乳類に投与されたとき式Ｉの化合物またはその活性代謝産物を形成することができる（直接または間接に）。
【００２５】
生理学的に機能性の誘導体にはまた、本発明に従う化合物のプロドラッグも包含される。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて、本発明に従う化合物になることができる。これらのプロドラッグは、それら自体活性であるか、または不活性であることができる。
【００２６】
本発明に従う化合物はまた、種々の多形形態で、例えば無定形および結晶性多形形態として存在することもできる。本発明に従う化合物のすべての多形形態は、本発明の範囲内に包含され、そして本発明の別の態様である。
以下において、“ 式(Ｉ)に従う化合物”へのすべての言及は、上記のとおりの式(Ｉ)の化合物および本明細書中に記載したとおりのその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体に関する。
【００２７】
所望の生物学的効果を達成するために必要である式(Ｉ)に従う化合物の量は、多くの因子、例えば選択される特定の化合物、意図される使用、投与の様式および患者の臨床的状態に依存する。
【００２８】
一般に、日用量は、体重１キログラム当たり１日当たり０.１mgから１００mgまで（典型的には０.１mgから５０mgまで）、例えば０.１〜１０mg／kg／日の範囲内にある。錠剤またはカプセル剤は、例えば０.０１ないし１００mg、典型的には０.０２ないし５０mg、を含有することができる。薬学的に許容できる塩の場合には、上記の重量データは、その塩から誘導されるアミノプロパノ−ルイオンの重量に関する。上記の状態の予防または治療のためには、式(Ｉ)に従う化合物は、それ自体を化合物として使用することができるが、好ましくはそれらは、許容できる賦形剤との医薬組成物の形態で存在する。賦形剤は当然、それがその組成物の他の成分と適合性であり、そして患者の健康に有害でないという意味で許容できなくてはならない。賦形剤は、固体または液体または両方であることができ、好ましくは個別用量として、例えば活性化合物の重量で０.０５％ないし９５％を含有することができる錠剤として、化合物とともに製剤化される。式(Ｉ)に従うさらに別の化合物を包含するさらに別の薬学的に活性な物質が、同様に存在することができる。本発明に従う医薬組成物は、公知の製薬法の１つによって製造することができ、この方法は、本質的に、これらの成分を薬理学的に許容できる賦形剤および／または助剤と混合することからなる。
【００２９】
各々の個々の場合における最も適当な投与様式は、治療されるべき状態の性質および重篤性および各々の場合において使用する式(Ｉ)に従う化合物の型に依存するけれども、本発明に従う医薬組成物は、経口および口腔（例えば舌下）投与に適当である医薬組成物である。被覆製剤および被覆遅延放出性製剤もまた、本発明の範囲に包含される。酸−抵抗性で腸溶性の製剤が好ましい。適当な腸溶皮には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸およびメタクリル酸メチルの陰イオン重合体がある。
【００３０】
経口投与のための適当な医薬化合物は、例えばカプセル剤、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤のような別々の単位中に存在することができ、これらの単位は各々の場合に、一定量の式(Ｉ)に従う化合物を、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油または油中水エマルジョンとして含有する。すでに述べたように、これらの組成物は、活性化合物および賦形剤（これは、１種以上の付加的成分より成ることができる）を接触させる工程を包含するいずれかの適当な製薬法によって製造することができる。一般に、本組成物は、活性化合物を液体および／または微粉砕固体賦形剤と均一および均質に混合することによって製造し、その後必要ならば生成物を成形する。こうして例えば錠剤は、本化合物の粉末または顆粒を、適宜１種以上の付加的成分とともに圧縮または成形することによって製造することができる。プレスした錠剤は、例えば適宜、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１つ（多数の）の界面活性／分散剤と混合した粉末または顆粒のようなさらさらした形態の化合物を適当な機械中で錠剤化することによって製造することができる。成形した錠剤は、適当な機械中で、不活性液体希釈剤で加湿した粉状化合物を成形することによって製造することができる。
【００３１】
口腔（舌下）投与のために適当である医薬組成物には、着香料、通常はスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントとともに式(Ｉ)に従う化合物を含有するロゼンジ、および、ゼラチンのような不活性基剤およびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴム中に本化合物を包含するトローチがある。
【００３２】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法に関し、この方法は、式II
【化２３】
0004616479.tif 000014
［式中、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は、上に指示した意味を有し、そしてＧは、Ｌ−ｚによって置き換えられることができる官能基である］の化合物を、当業者に公知の方法で化合物Ａ−Ｌ−ｚと反応させ、ＧＡを除去して式Ｉの化合物を得ることより成る。
【００３３】
式IIを有する化合物の官能基Ｇは、例えば臭素またはヨウ素の意味を有することができる。Ｐｄ(０)触媒作用によって、その後、所望のＣ−Ｃ結合を公知方法で得ることができる。
【００３４】
【化２４】
0004616479.tif 000015
式IIIのアセチレン胆汁酸誘導体は、適当な胆汁酸ケトンから製造される。このためには、リチウムアセチリドを公知方法（ＵＳ ５,６４１,７６７）と同様にしてケト胆汁酸に加える。
【００３５】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩および生理学的に機能性の誘導体は、胆汁組成に関する好ましい作用によって識別され、コレステロールによる胆汁の過飽和を予防すること、または過飽和胆汁からのコレステロール結晶の形成を遅延させることによって胆石の形成を予防する。本化合物は、単独でまたは脂質低下活性化合物と組み合わせて使用することができる。本化合物は、胆石の予防のためおよび治療のために特に適当である。
【００３６】
本発明に従う式(Ｉ)の化合物は、肝胆汁系内に進み、そのためこれらの組織で作用する。こうして胆嚢からの水吸収は、胆嚢上皮のサブタイプ３の先端ＮＨＥ対向輸送の阻害によって阻害され、このことが結果として希釈された胆汁を生じる。
【００３７】
本発明に従う化合物の生物学的試験を、ナトリウム／プロトン交換体サブタイプ３の阻害の決定によって実施した。
１．試験の説明
ヒトＮＨＥ−３タンパク質（ＬＡＰ１細胞系において発現された）の阻害に対するＩＣ50値の決定のために、酸性化後の細胞内pH（pHi）の回復を決定したが、これは、重炭酸塩を含まない条件下でさえ機能性ＮＨＥ中で始まった。このためには、pHiを、pH−感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦ（Calbiochem、前駆体ＢＣＥＣＦ−ＡＭを使用する）を使用して決定した。細胞には、最初にＢＣＥＣＦを添加した。ＢＣＥＣＦ蛍光を、比（ratio）蛍光スペクトロメーター［Photon Technology International、サウスブルンスウィック（South Brunswick）、ニュージャージー、米国］において励起波長５０５および４４０nmおよび発光波長５３５nmで決定して、校正曲線によってpHiに変換した。細胞はすでに、ＢＣＥＣＦ添加の間ＮＨ4Ｃｌ緩衝液（pH７.４)［ＮＨ4Ｃｌ緩衝液：１１５mM ＮａＣｌ、２０mM ＮＨ4Ｃｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ2、１mM ＭｇＳＯ4、２０mM Hepes、５mM グルコース、１mg／ml ＢＳＡ；pH７.４は、１Ｍ ＮａＯＨを使用して確立した］中でインキュベートされていた。ＮＨ4Ｃｌを含まない緩衝液９７５μlを、ＮＨ4Ｃｌ緩衝液中でインキュベートした細胞の２５μlずつのアリコートに加えることによって、細胞内酸性化を誘発した。その後のpH回復速度を３分間記録した。試験した物質の阻害力の計算のために、細胞を最初に、完全なpH回復が起こったかまたはpH回復が全く起こらなかった緩衝液中で調査した。完全なpH回復（１００％）については、細胞をＮａ+−含有緩衝液［１３３.８mM ＮａＣｌ、４.７mM ＫＣｌ、１.２５mM ＣａＣｌ2、１.２５mM ＭｇＣｌ2、０.９７mM Ｎａ2ＨＰＯ4、０.２３mM ＮａＨ2ＰＯ4、５mM Hepes、５mM グルコース、pH７.０は、１Ｍ ＮａＯＨを使用して確立した］中でインキュベートした。０％値の決定については、細胞をＮａ+を含まない緩衝液［１３３.８mM 塩化コリン、４.７mM ＫＣｌ、１.２５mM ＣａＣｌ2、１.２５mM ＭｇＣｌ2、０.９７mM Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３mM ＫＨ2ＰＯ4、５mM Hepes、５mM グルコース、pH７.０は、１Ｍ ＮａＯＨを使用して確立した］中でインキュベートした。試験されるべき物質は、Ｎａ+−含有緩衝液中で調製した。物質の各試験濃度での細胞内pHの回復を最大回復のパーセントで表した。各物質のＩＣ50値は、プログラムシグマプロット（SigmaPlot)［Version 3.0、Jandel Scientific、米国］によってpH回復のパーセンテージ値から計算した。
結果：
実施例１：ＩＣ50＝１.７μＭ／ｌ
【００３８】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために示され、本発明を実施例に記載した生成物および態様に制限するものではない。
省略のリスト：
ＭｅＯＨ            メタノール
ＬＡＨ              水素化アルミニウムリチウム
ＤＭＦ              Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＩ                電子衝撃
ＣＩ                化学イオン化
ＲＴ                室温
ＥＡ                酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ｍｐ                融点
ＨＥＰ              ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ              ジメトキシエタン
ＥＳ                電子スプレー
ＦＡＢ              高速原子衝突
ＣＨ2Ｃｌ2          ジクロロメタン
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｅｑ．              当量
【００３９】
ハロゲン化アリールと置換された末端アセチレンとのカップリングのための一般法：
ハロゲン化アリール（１当量）を、ＤＭＦならびに例えばトリエチルアミンのような助剤塩基（４当量）および例えばパラジウムビストリフェニルホスフィノジクロリドのようなＰｄ触媒（３モル％）中に導入する。０.５〜３時間のうちに、アセチレン誘導体をゆっくり加えて、必要ならば上記の量の触媒を再度加える。この間に、反応温度は、室温を超えて、ほぼ１００℃に達することができ；それは、典型的には６０℃である。粗生成物は、酢酸エチルの添加によって沈殿させ、濾過することができる。その後塩形成をアセトン中の酸の添加によって実施する。
【００４０】
実施例１
４−｛３β−［３,４−ビス（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルエチニル］−３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］−フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸二酢酸塩、黄色がかった固体、融点２５０℃（分解）、ＭＳ：Ｍ+＋Ｈ(ＦＡＢ)＝８８０。
【化２５】
0004616479.tif 000016
【００４１】
中間体１および２の製造
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化２６】
0004616479.tif 000017
合成経路：
ａ）３,７,１２−トリアセチルコール酸メチル
９０ｇのコール酸メチルおよび３.０ｇのジメチルアミノピリジンを５００mlのピリジンに溶解させ、溶液を５００mlの無水酢酸で処理して、室温で一晩攪拌した。それを氷水上に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、９２ｇの３,７,１２−トリアセチルコール酸メチルを得た、ＭＳ：Ｍ+＋Ｌｉ(ＦＡＢ)＝５５５。
【００４２】
ｂ）７,１２−ジアセチルコール酸メチル
１５０mlの無水酢酸を５℃でゆっくり１.５ｌのメタノールに滴加した。１５分後に、９２ｇの３,７,１２−トリアセチルコール酸メチルを加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。それを氷水上に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4を使用して乾燥させ、蒸発させた。８５ｇの粗生成物を得た、ＭＳ：Ｍ+＋Ｌｉ(ＦＡＢ)＝５１３。
【００４３】
ｃ）３−ケト−７,１２−ジアセチルコール酸メチル
８５ｇ（１６８ミリモル）の７,１２−ジアセチルコール酸メチル、１８３.７ｇのピリジニウムクロロクロメ−トおよび１７５ｇの分子篩を、２.５ｌのジクロロメタン中で室温で２時間攪拌した。混合物を７ｌのジエチルエーテル上に注ぎ、固体を濾去した。溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチルに溶解させた。フロリシル（Florisil）カラム上のクロマトグラフィーの後、５９.６ｇの生成物を得た、ＭＳ：Ｍ+＋Ｌｉ(ＦＡＢ)＝５１１。
【００４４】
ｄ）３β−アセチレン−７,１２−ジアセチルコール酸メチル
アセチレンを、アルゴン下、−５５℃で２５分間、７５０mlの無水テトラヒドロフラン中に通した。ヘキサン中の１５％ｎ−ブチルリチウム１４５mlをこの溶液に滴加して、それを１０分間攪拌した。その後４５ｇ（８９ミリモル）の３−ケト−７,１２−ジアセチルコール酸メチルを加えて、混合物を−４０℃で１.５時間攪拌した。仕上げのために、５００mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）上のクロマトグラフにかけて、３５.３ｇの生成物を得た、ＭＳ：Ｍ+＋Ｌｉ(ＦＡＢ)＝５３７。
【００４５】
ｅ）３β−アセチレンコール酸
３５.２ｇ（６６ミリモル）のｄ）からの生成物を１ｌのメタノールに溶解させ、３００mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理して、２５時間加熱して還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解させて、この溶液を、２Ｎ塩酸を用いてpH２まで酸性化した。沈殿を濾去し、中性になるまで水で洗浄した。残留物を乾燥させて、１４.６ｇの生成物を得た、ＭＳ：Ｍ+＋Ｌｉ(ＦＡＢ)＝４３９。
【００４６】
中間体２：１,２−ビス［３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド)］−４−ブロモ−ベンゼン二塩酸塩
【化２７】
0004616479.tif 000018
合成経路：
ａ）標準法（例えばＬＡＨを用いる還元）に従って４−ブロモフタル酸ジメチルから４−ブロモ−１,２−フタリルアルコールを得た、無色油状物；ＭＳ(ＣＩ)：Ｍ+＋Ｈ＝２１７。
【００４７】
ｂ）例えば標準条件下でのSwern酸化によって２ａ）から４−ブロモ−１,２−フタルアルデヒドを得た、無定形固体、ＭＳ(ＣＩ)：Ｍ+＋Ｈ＝２１３。
ｃ）１当量の２−ホスホノプロピオン酸トリエチルをヘキサン中、０℃で１当量のｎ−ブチルリチウムで脱プロトンし、続いて室温で０.５当量の４−ブロモ−１,２−フタルアルデヒド ２ｂ）と反応させることによって４−ブロモ−１,２−ジ［３−（エチルＥ−２−メチルプロペノエ−ト）］ベンゼンを得た。ジアルデヒドの反応が完了した後に、混合物を水で処理して、トルエンとともに振盪させることによって３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を真空で除去して、残留した粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離した、無色油状物；ＭＳ(ＣＩ)：Ｍ+＋Ｈ＝３８１。
【００４８】
ｄ）標準法（メタノール中の水酸化ナトリウム）に従う加水分解によって２ｃ）から４−ブロモ−１,２−ジ［３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸）］ベンゼンを得た、無色無定形固体、ＭＳ(ＥＳ)：Ｍ+＋Ｈ＝３２５。
ｅ）一般的変法に従って２ｄ）から１,２−ビス［３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）］−４−ブロモベンゼン二塩酸塩を得た、無色固体；融点２４０℃；ＭＳ(ＦＡＢ)：Ｍ+＋Ｈ＝４０７。
【００４９】
ｆ）ＤＭＦ中、６０℃で２時間、一般法に従うＰｄ(０)カップリングを行って、２ｅ）および３β−アセチレンコール酸から４−｛３β−［３,４−ビス（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルエチニル］−３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸二酢酸塩を得た。
【００５０】
実施例２
４−｛３β−［３,４−ビス（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルエチニル］−３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸ベンジル、黄色がかった固体、融点１５５℃、ＭＳ：Ｍ+＋Ｈ(ＥＳ)＝８４９。
【化２８】
0004616479.tif 000019
３β−アセチレンコール酸ベンジルを使用して実施例１との類似法で合成した。
【００５１】
実施例３：
４−｛３β−［４−（３−グアニジノ−３−オキソプロペニル）フェニルエチニル］−３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸ベンジル、黄色がかった固体、融点１８９℃、ＭＳ：Ｍ+＋Ｈ(ＦＡＢ)＝７１０。
【化２９】
0004616479.tif 000020
４−ブロモ桂皮酸グアニジドおよび３β−アセチレンコール酸ベンジルを使用して一般法に従って合成した。
【００５２】
実施例４
４−｛３β−［４−（３−グアニジノ−３−オキソプロペニル）フェニルエチニル］−３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸メチル、黄色がかった固体、融点６０℃、ＭＳ：Ｍ+＋Ｈ(ＦＡＢ)＝７１８。
【化３０】
0004616479.tif 000021
４−ブロモ桂皮酸グアニジドと３β−アセチレンコール酸ベンジルとの反応により一般法との類似法で合成した。
【００５３】
実施例５
（４−｛３β−［３,４−ビス（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルエチニル］−３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタノイルアミノ）酢酸
【化３１】
0004616479.tif 000022
【００５４】
ａ）［４−（３β−エチニル−３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル）ペンタノイルアミノ］酢酸メチル
５３０mgの３β−アセチレンコール酸（中間体１ｅ）および５１０μlのトリエチルアミンを３０mlのＴＨＦに溶解させ、０℃で１７５μlのクロロギ酸エチルを滴加した。この混合物を０℃で１５分間攪拌した後、１０mlのＤＭＦ中の３４０mgのグリシンメチルエステル塩酸塩の溶液を滴加して、混合物を室温で４時間攪拌した。それを２００mlの酢酸エチルで希釈して、各々５０mlずつの５％ＮａＨＳＯ4水溶液で２回洗浄した。それをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残留物を１００mlの酢酸エチルに溶解させ、各々５０mlずつの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で３回洗浄した。それをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。酢酸エチル／ＭｅＯＨ １０：１を使用し、それに続いて２回目は酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、２８０mgの無色泡沫を得た。
Ｒf(酢酸エチル)＝０.３７  ＭＳ(ＦＡＢ)：５１８(Ｍ＋Ｈ)+
【００５５】
ｂ）［４−（３β−エチニル−３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル）ペンタノイルアミノ］酢酸
２７０mgの［４−（３β−エチニル−３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル）ペンタノイルアミノ］酢酸メチルおよび６３０μlの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を５mlのエタノールに溶解させて、室温で１６時間放置した。溶媒を真空で除去し、残留物を、５０mlの飽和ＮａＨ2ＰＯ4水溶液を使用して溶解させ、混合物を各々５０mlずつの酢酸エチルで３回抽出した。それをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。２３０mgの無定形固体を得た。
Ｒf（アセトン／水 １０：１）＝０.２５  ＭＳ(ＦＡＢ)：５０２(Ｍ＋２Ｌｉ)+
【００５６】
ｃ）（４−｛３β−［３,４−ビス（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルエチニル］−３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタノイルアミノ）酢酸
２３０mgの［４−（３β−エチニル−３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル）ペンタノイルアミノ］酢酸および１８３mgのＮ−｛３−［４−ブロモ−２−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニル］−２−メチルアクリロイル｝グアニジンを、一般法に従うＰｄ(０)カップリングによって６０℃で３時間反応させた。アセトニトリル／水 ２：４＋０.１％酢酸＋０.１％酢酸アンモニウムを使用するＣ１８ リクロソルブ（C18 LiChrosorb）上での分取ＨＰＬＣの後、７０mgの無定形固体を得た。
Ｒf(ｎ−ブタノール／氷酢酸／水 ３：１：１）＝０.３３  ＭＳ(ＥＳ)：８１６(Ｍ＋Ｈ)+
【００５７】
実施例６
４−｛３−［２−フルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルエチニル］−３,７,１２−トリヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸
【化３２】
0004616479.tif 000023
【００５８】
ａ）３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸ブチル
２ｇの１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンおよび１.１mlのジイソプロピルエチルアミンを２０mlのジメチルアセトアミド（無水）に溶解させ、穏やかなアルゴン流をこの溶液に５分間通した。次に１.４mlのアクリル酸ブチルおよび１０mgの２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノールを加えて、混合物を１００℃まで加熱した。最後に、別の４mlのジメチルアセトアミドを、アルゴン流によってガス抜きして、その中に８０mgのトランス−ビス−（β−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム［Tetrahedron Lett. 1996, 37(36), 6535-6538］を懸濁させた。この懸濁液をその他の反応物の混合物に加えて、１４０℃で９０分間攪拌した。その後、この混合物を２００mlの酢酸エチルで希釈して、各々１００mlずつの水で２回、そして１００mlの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。それをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、２３０mgの無色油状物を得た。
Ｒf(酢酸エチル／ｎ−ヘプタン)＝０.２７  ＭＳ(ＤＣＩ)：３１５(Ｍ＋Ｈ)+
【００５９】
ｂ）３−｛４−［１７−（３−カルボキシ−１−メチルプロピル）−３,７,１２−トリヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−イルエチニル］−３−フルオロフェニル｝−２−メチルアクリル酸ブチル
６４mgのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、１７mgのＣｕＩ、０.５mlのトリエチルアミンおよび２３０mgの３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸ブチルを１０mlの無水ＤＭＦに溶解させて、１０mlの無水ＤＭＦ中の３９５mgの３□−アセチレンコール酸の溶液を１時間のうちに滴加した。混合物を６０℃で１時間攪拌して、１０mlの無水ＤＭＦ中の３９５mgの３□−アセチレンコール酸の溶液を６０℃で再度ゆっくり滴加した。混合物を６０℃でさらに２時間攪拌した後、さらに６４mgのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリドおよび１７mgのＣｕＩを加えて、混合物を再度６０℃で２時間攪拌した。最後に、さらに８０mgの３□−アセチレンコール酸を加え、混合物を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を１００mlの５％ＮａＨＳＯ4水溶液に溶解させて、混合物を各々１００mlずつの酢酸エチルで３回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。酢酸エチル／ＭｅＯＨ ５：１を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、９０mgのワックス様物質を得た。
Ｒf（酢酸エチル／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.５６  ＭＳ(ＦＡＢ)：６６７(Ｍ＋Ｈ)+
【００６０】
ｃ）４−｛３−［２−フルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルエチニル］−３,７,１２−トリヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸
７３mgのグアニジン塩酸塩および７１mgのカリウムｔ−ブトキシドを２mlの無水ＤＭＦに溶解させて、溶液を室温で３０分間攪拌した。この懸濁液を８５mgの３−｛４−［１７−（３−カルボキシ−１−メチルプロピル）−３,７,１２−トリヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−イルエチニル］−３−フルオロフェニル｝−２−メチルアクリル酸ブチル中に注入して、混合物を１００℃で５時間攪拌した。冷却後に、１０mlの水を加え、混合物を、ＨＣｌ水溶液を使用してpH＝４に調整し、各々１０mlずつの酢酸エチルを用いて３回抽出した。それをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。アセトン／水 １０：１を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、１５.５mgの無定形固体を得た。
Ｒf（アセトン／水 １０：１）＝０.１９  ＭＳ(ＥＳ)：６５２(Ｍ＋Ｈ)+
【００６１】
実施例７
４−（３−｛２−［２,６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］エトキシ｝−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸
【化３３】
0004616479.tif 000024
【００６２】
ａ）４−（７,１２−ジヒドロキシ−３−メタンスルホニルオキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸
１００ｇのコール酸を５００mlのピリジンに溶解させ、２３.１mlの塩化メシルを０℃で３０分かけて滴加した。混合物を室温で３時間攪拌した後、０℃で３Ｌの水中の４００mlのＨ2ＳＯ4の溶液上に注ぎ、各々７５０mlずつの酢酸エチルで４回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残留物を、ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させて、１１７.１ｇを得た；融点１２１℃（分解をともなう）。
Ｒf(酢酸エチル／ｎ−ヘプタン／酢酸 ５：５：１)＝０.３１  ＭＳ(ＦＡＢ)：４８７(Ｍ＋Ｈ)+
【００６３】
ｂ）４−［７,１２−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル］ペンタン酸メチル
１１６ｇの４−（７,１２−ジヒドロキシ−３−メタンスルホニルオキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸および１３０mlのトリエチルアミンを６５０mlのグリコールに溶解させて、混合物を１００℃で３時間、そして１１５℃で７.５時間攪拌した。反応混合物を、０℃で３Ｌの水中の４００mlのＨ2ＳＯ4の溶液上に注ぎ、各々７５０mlずつの酢酸エチルで７回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。中間体ＩＮＴを得た。
【００６４】
１３０mlの塩化アセチルを、０℃で９００mlのメタノールに滴加した。次にＩＮＴの４００ml溶液を加えて、混合物を室温で６時間攪拌した。それを室温で６０時間放置した後、２.６Ｌの水上に注ぎ、各々５００mlずつのジイソプロピルエーテル（ＤＩＰ）で８回抽出した。その後、有機相を各々６００mlずつの半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でさらに６回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、３２ｇの樹脂状固体を得た。
Ｒf（酢酸エチル）＝０.１９  ＭＳ(ＦＡＢ)：４６７(Ｍ＋Ｈ)+
【００６５】
ｃ）４−｛３−［２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸メチル
１.５ｇの４−［７,１２−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル］ペンタン酸メチル、９５０mgのトリフェニルホスフィンおよび５５０mgのフタルイミドを２６mlのＴＨＦ中で４５℃まで温め、この温度で１.１４mlのアゾジカルボン酸ジエチルを滴加した。この反応混合物を４５℃で２時間攪拌した後、２００mlの半濃縮（semiconcentrated）ＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、各々２００mlずつの酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢ）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、１.７６ｇの粘稠油状物を得た。
Ｒf(酢酸エチル)＝０.６０  ＭＳ(ＦＡＢ)：６０２(Ｍ＋Ｌｉ)+
【００６６】
ｄ）４−［３−（２−アミノエトキシ）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル］ペンタン酸メチル
１.７ｇの４−｛３−［２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸メチルおよび０.５２mlのヒドラジン水和物（８０％）を１４mlのメタノールに溶解させて、溶液を３時間還流させた。それを次に４０℃まで冷却して、反応混合物を８.７mlの２Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理した。それを４０℃で３０分間攪拌した後、揮発性成分を真空で除去した。アセトン／水 １０：１を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、５４０mgの樹脂状固体を得た。
Ｒf（アセトン／水 １０：１）＝０.０６  ＭＳ(ＦＡＢ)：４６６(Ｍ＋Ｈ)+
【００６７】
ｅ）４−［３−（２−アミノエトキシ）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル］ペンタン酸
３ｇの４−［３−（２−アミノエトキシ）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル］ペンタン酸メチルおよび３１０mgのＮａＯＨを、５mlの水および３０mlのメタノール中で室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、残留物を２００mlの水を用いて溶解させ、ＨＣｌ水溶液を用いてpH＝７〜７.５に調整した。この混合物を１時間攪拌した後、生成物を濾去した。１.６ｇの淡黄色結晶性固体を得た。融点１８５〜１９５℃。
Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸／水 ３２：８：１：１）＝０.１８  ＭＳ(ＥＳ)：４５２(Ｍ＋Ｈ)+
【００６８】
ｆ）２−メチル−３−(３,４,５−トリフルオロフェニル)アクリル酸エチル
４.３mlの２−ホスホノプロピオン酸トリエチルを、３０mlの無水ＴＨＦに溶解させ、０℃で１２.５mlの１.６Ｎのヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液を滴加した。混合物を室温で１５分間攪拌した後、８mlの無水ＴＨＦ中の３.２ｇの３,４,５−トリフルオロベンズアルデヒドの溶液を滴加した。混合物を室温で１時間攪拌し、室温で１６時間放置した。反応混合物を３００mlの水で希釈し、３０mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えて、それを各々１００mlずつの酢酸エチルで３回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、３.８ｇの無色結晶を得た；融点５４℃。
Ｒf（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：８）＝０.３５  ＭＳ(ＤＣＩ)：２４５(Ｍ＋Ｈ)+
【００６９】
ｇ）３−（４−｛２−［１７−（３−カルボキシ−１−メチルプロピル）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−イルオキシ］エチルアミノ｝−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メタクリル酸エチル
６００mgの４−［３−（２−アミノエトキシ）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル］ペンタン酸、３９０mgの２−メチル−３−（３,４,５−トリフルオロフェニル）アクリル酸エチルおよび８２８mgのＫ2ＣＯ3を、１０mlのジメチルアセトアミド中で１３０℃で２.５時間攪拌した。この反応混合物を、冷却後４００mlのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、４００mlの５％ＮａＨＳＯ4水溶液で洗浄した。それをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １０：１を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、１５５mgの無色油状物を得た。
Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.２７  ＭＳ(ＥＳ)：６７６(Ｍ＋Ｈ)+
【００７０】
ｉ）４−（３−｛２−［２,６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェニルアミノ］エトキシ｝−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸
１３０mgのグアニジン塩酸塩および１２５mgのカリウムｔ−ブトキシドを、１mlの無水ＤＭＦ中で室温で３０分間攪拌した。次に１mlの無水ＤＭＦ中の１５０mgの３−（４−｛２−［１７−（３−カルボキシ−１−メチルプロピル）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−イルオキシ］エチルアミノ｝−３,５−ジフルオロフェニル）−２−メタクリル酸エチルの溶液を加えて、１１０〜１１５℃で６時間攪拌した。次にこの反応混合物を１００mlの水上に注ぎ、ＨＣｌ水溶液を用いてpH＝６に調整して、生成物を濾去した。それを高（fine）真空で乾燥させて、８.０mgの無定形固体を得た。
Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸／水 ３２：８：１：１）＝０.２１  ＭＳ(ＥＳ)：６８９(Ｍ＋Ｈ)+