(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004608922.tif 000011
（ここで、Ｒ1は置換、無置換のベンジル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を示す。また、ｍは０、あるいは１の整数を意味する。）で表される１−置換含窒素複素環化合物を、水溶媒中にてｐＨを９〜１３にコントロールしながら、界面活性剤を共存させて、一般式（２）
Ｒ3ＣＯＸ （２）
（ここで、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル基、アルコキシル基、フェニル基、フェニルオキシル基、アラルキル基、アラルキルオキシル基を示す。また、Ｘは塩素原子、臭素原子を示す。）で表される酸ハロゲン化物、または一般式（３）
（Ｒ3ＣＯ）2Ｏ （３）
（ここで、Ｒ3は前記と同様）で表される酸無水物と反応させることによる一般式（４）
【化２】
0004608922.tif 000012
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍは前記と同様。）で表される含窒素複素環化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（３）で表される酸無水物がジターシャリーブチルジカーボネートである請求項１記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【請求項３】
界面活性剤がアルキルエーテルスルホン酸塩、あるいは４級アンモニウム塩である請求項１または２記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（１）で表される１−置換含窒素複素環化合物が光学活性体であり、一般式（４）で表される含窒素複素環化合物も光学活性体である請求項１〜３のいずれか１項記載の含窒素複素環化合物の製造法。
【請求項５】
一般式（１）で表される１−置換含窒素複素環化合物が一般式（６）
【化３】
0004608922.tif 000013
（ここでＲ1、Ｒ2は前記と同様。）で表される１−置換−３−アミノピロリジン誘導体であり、一般式（４）で表される含窒素複素環化合物が一般式（７）
【化４】
0004608922.tif 000014
（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同様。）で表される３−置換−アミノピロリジン誘導体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬などの合成原料として重要な化合物である側鎖アミノ基が保護された含窒素複素環化合物、さらには光学活性な側鎖アミノ基が保護された含窒素複素環化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、一般式（４）で表される３−置換アミノピロリジン誘導体の製造方法としては、
（Ａ）３−アミノ−１−ベンジルピロリジンをトルエンと水酸化ナトリウム水溶液の２相系で、ジターシャリーブチルジカーボネート（以下、ジターシャリーブチルジカーボネートをＤｉＢｏｃと略す。）  を滴下して １−ベンジル−３−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（以下、ターシャリーをｔと略す。）を合成する方法が知られている（例えば特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
0004608922.tif 000002
【０００４】
また、３−置換アミノピロリジン誘導体の製造方法としては、
（Ｂ）１−ベンジル−３−（t-ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンのメタノール溶液を、５％Ｐｄ−Ｃ触媒存在下にて、温度６０〜７０℃、水素圧１０kg/cm2で７時間反応して製造する方法等が知られている。（例えば特許文献１参照）
【０００５】
【化２】
0004608922.tif 000003
【０００６】
（Ｃ）メタノールに３−アミノ−１−ホルミルピロリジンを加え、ジターシャリーブチルジカーボネートを滴下して３−t−ブトキシカルボニルアミノ−１−ホルミルピロリジンを合成し、次いで１位のホルミル基を無機塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、加水分解して３−t−ブトキシカルボニルアミノピロリジンを合成する方法も知られている。（例えば特許文献２参照）
【０００７】
【化３】
0004608922.tif 000004
【特許文献１】特許第２９９５７０４号公報
【特許文献２】特開平８−２５９５３１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前記（Ａ）法は選択性が高い優れた反応方法ではあるが、トルエン等の有機溶媒が必要なこと、更に一般式（５）を製造するには（Ｂ）法のように、トルエン層の１−ベンジル−３−（t-ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを氷冷下攪拌し、析出した結晶を濾過により単離したのち、改めてメタノール溶媒中、水素加圧下で水素化分解する等、繁雑な作業が必要なだけでなく、種々の有機溶媒を使用する等、環境を配慮した製造法とはいえない。また、（Ｃ）法も優れた合成方法ではあるが、メタノール中で合成した３−t−ブトキシカルボニルアミノ−１−ホルミルピロリジンを濃縮操作でメタノールを除き、改めて水酸化ナトリウム水溶液で加水分解する等、何れにして煩雑な操作が必要であり、環境に配慮した製造法とは言い難い。従って、入手容易な原料から、汎用的な製造装置を使用し、且つ地球環境に配慮した含窒素複素環化合物、更には光学活性な含窒素複素環化合物を製造する工業的に有利な方法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、一般式（１）
【００１０】
【化４】
0004608922.tif 000005
【００１１】
（ここで、Ｒ1は置換、無置換のベンジル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を示す。また、ｍは０、あるいは１の整数を意味する。）で表される１−置換含窒素複素環化合物を、水溶媒中にてｐＨを９〜１３にコントロールしながら、界面活性剤を共存させて、一般式（２）
Ｒ3ＣＯＸ （２）
（ここで、Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル基、アルコキシル基、フェニル基、フェニルオキシル基、アラルキル基、アラルキルオキシル基を示す。また、Ｘは塩素原子、臭素原子を示す。）で表される酸ハロゲン化物、または一般式（３）
（Ｒ3ＣＯ）2Ｏ （３）
（ここで、Ｒ3は前記と同様）で表される酸無水物と反応させることによる一般式（４）
【００１２】
【化５】
0004608922.tif 000006
【００１３】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍは前記と同様。）で表される含窒素複素環化合物の製造方法である。
【００１７】
ここで使用する一般式（１）
【００１８】
【化８】
0004608922.tif 000007
【００１９】
が光学活性体であれば、得られる一般式（４）、
【００２０】
【化９】
0004608922.tif 000008
【００２３】
は光学活性体である含窒素複素環化合物を製造する方法である。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、アミノ置換−１−ベンジル含窒素複素環化合物を水溶媒中、ｐＨを９〜１３に調整しながら、界面活性剤を共存させて、酸ハロゲン化物、あるいは酸無水物を反応させることにより、入手容易な原料から高収率でアシルアミノ−１−ベンジル含窒素複素環化合物を製造する事ができる。本発明の製造法は水溶媒で実施できることから、環境に配慮した製造法といえる。また、光学活性なアミノ−１−ベンジル含窒素複素環化合物を使用すれば、生成物のアシルアミノ−１−ベンジル含窒素複素環化合物、さらにアシルアミノ含窒素複素環化合物も光学活性体を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明における一般式（１）で表される１−置換含窒素複素環化合物とは、一般式（６）
【００２６】
【化１１】
0004608922.tif 000009
【００２７】
（ここで、Ｒ1は置換、無置換のベンジル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される１−置換−３−アミノピロリジン誘導体などが好ましく、具体的には、１−ベンジル−３−アミノピロリジン、１−（４−メチルベンジル）−３−アミノピロリジン、１−ベンジル−３−メチルアミノピロリジン、１−（４−メチルベンジル）−３−エチルアミノピロリジン、２−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン等が挙げられるが、特に１−ベンジル−３−アミノピロリジン、１−ベンジル−３−メチルアミノピロリジンが好ましい。また、これらの光学活性体も使用できる。具体的には、３位が（Ｒ）体構造、あるいは（Ｓ）体構造の光学活性体である光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体、光学活性１−置換−３−アミノピペリジン誘導体等であり、好ましくは光学活性１−ベンジル−３−アミノピロリジン、光学活性１−ベンジル−２−メチルアミノピロリジンである。ここで、光学活性体とは（Ｓ）体、あるいは（Ｒ）体のいずれか一方の光学異性体比率が９０％以上の化合物を意味する。
【００２８】
一般式（２）で表される酸ハロゲン化物とは、塩化アセチル、塩化ブチロイル等のアルキルカルボン酸クロライド類、臭化アセチル、臭化ブチロイル等のアルキルカルボン酸ブロマイド類、クロル炭酸エチル、クロル炭酸ブチル等のクロル炭酸アルキル類、塩化ベンゾイル、塩化トルオイル等の芳香族カルボン酸クロライド類、臭化ベンゾイル、臭化トルオイル等の芳香族カルボン酸ブロマイド類、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸トルイル等のクロル炭酸アリール類、塩化フェニルアセチル、塩化フェニルエチル等のアラルキルカルボン酸クロライド類、クロル炭酸ベンジル、クロル炭酸フェニルエチル等のクロル炭酸アラルキル類であり、好ましくはクロル炭酸エチル、クロル炭酸ブチル、塩化ベンゾイル、塩化トルオイル、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸トルイル、塩化フェニルアセチル、塩化フェニルエチル、クロル炭酸ベンジル、クロル炭酸フェニルエチルである。使用量は、一般式（１）で表される１−置換含窒素複素環化合物に対して０．８〜１．５当量であり、好ましくは１．０〜１．２当量である。
【００２９】
また、一般式（３）で表される酸無水物とは、無水酢酸、無水酪酸等のアルキルカルボン酸無水物、ジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジターシャリーブチルジカーボネート等のジアルキルジカーボネート類、無水安息香酸、無水トルイル酸等の芳香族カルボン酸無水物、無水フェニル酢酸、無水フェニルプロピオン酸等のアラルキルカルボン酸無水物、ジベンジルジカーボネート等のジアラルキルジカーボネート等であり、好ましくは無水酢酸、ジエチルジカーボネート、ジターシャリーブチルジカーボネート、ジベンジルジカーボネートである。使用量は一般式（１）で表される１−置換含窒素複素環化合物に対して０．８〜１．５当量、好ましくは１．０〜１．２当量である。
【００３０】
本発明は水溶媒中で実施するが、原料中に多少の有機溶媒が混入しても問題なく実施できる。反応液の基質濃度は攪拌できる濃度であれば実施できるが、通常は１〜５０ｗｔ％であり、好ましくは５〜４０ｗｔ％、特に好ましくは１０〜３０ｗｔ％である。この範囲であれば作業性も良好で、生産効率も高い。
【００３１】
反応方法は、一般式（１）で表される化合物と水の混合物を攪拌しながら、一般式（２）、あるいは一般式（３）で表される化合物を滴下する方法が採用できる。ここで、反応液はｐＨ９〜１３に調整するが、好ましくは１０〜１２であり、特に好ましくは１０〜１１である。一般式（２）、あるいは一般式（３）で表される化合物を滴下すると、一般式（１）で表される化合物と反応して一般式（４）で表される化合物が生成するが、副生物として塩酸や臭素酸等のハロゲン酸や、酢酸、炭酸等が発生して反応液のｐＨは反応の進行に伴って低下するので、常にｐＨ９〜１３に調整するために塩基を滴下しながら反応させる。滴下する塩基としてはトリメチルアミン等の３級アミン、ピリジン等の有機塩基、あるいはアルカリ金属の水酸化物、炭酸水素化物、炭酸塩等のアルカリ水溶液が使用できるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液である。アルカリ水溶液は如何なる濃度でも使用できるが、反応液の基質濃度が低下すると生産効率が低下するので、通常は５〜５０％であり、好ましくは３０〜４８％である。反応温度は−３〜６０℃であり、好ましくは０〜４０℃である。この温度範囲であれば、一般式（２）、あるいは一般式（３）で表される化合物が有効に一般式（１）で表される化合物と反応する。
【００３２】
界面活性剤を共存させると反応が円滑に進行する。共存させる界面活性剤としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリ長鎖アルキルメチルアンモニウムクロリド（Ｃ8〜Ｃ20 アリカット３３６等）、ジ長鎖アルキルジメチルアンモニウムクロリド（Ｃ10〜Ｃ20 カチオンＤＳ等）、ベンザルコニウム等、市販の４級アンモニウム塩が使用できるが、好ましくはトリ長鎖アルキルメチルアンモニウムクロリド（Ｃ8〜Ｃ20 アリカット３３６等）、ジ長鎖アルキルジメチルアンモニウムクロリド（Ｃ16〜Ｃ20 カチオンＤＳ等）、ベンザルコニウムであり、特に好ましくは安価なジ長鎖アルキルジメチルアンモニウムクロリド（Ｃ16〜Ｃ20 カチオンＤＳ等）である。添加量は界面活性剤の種類や一般式（１）、あるいは一般式（４）で表される化合物の種類によって一概には規定できないが、通常は一般式（１）で表される１−置換含窒素複素環化合物に対して０．００１〜０．１重量倍であり、好ましくは０．００５〜０．０５重量倍、更に好ましくは０．００７〜０．０３重量倍である。仕込みの一般式（１）で表される化合物、あるいは生成した一般式（４）で表される化合物が水に対する溶解度が小さな場合には、界面活性剤が共存しないと反応容器の器壁にスケーリングしたり、塊状となり、円滑に反応が進行しない。
【００３３】
反応時間は基質の種類、使用量、反応温度等によって異なるが、通常は０．５〜１０時間である。
【００３４】
かくして一般式（４）で表される含窒素複素環化合物が得られる。単離するには、水溶液から析出した結晶を濾過する方法、有機溶媒で抽出する方法等が採用できるが、結晶が析出している場合には環境汚染を最小限にするためにも濾過する方法が好ましい。
【００３５】
かくして得られた一般式（４）で表される含窒素複素環化合物を水素と反応させて、水素化分解反応をさせることができる。
【００３６】
水素と反応させる際に触媒を共存させる。触媒としてはＰｄを活性炭やアルミナ等に担持された触媒が好ましく使用できる。Ｐｄの担持量は何れのものでも使用できるが、通常市販されている１〜３０重量％の触媒が好ましく、特に好ましくは２〜１０重量％の触媒である。また、乾燥品や含水品の何れでも使用することができる。触媒使用量は特に限定しないが、一般式（４）で表される含窒素複素環化合物に対して、Ｐｄ重量として０．０００１重量倍以上が好ましく、特に好ましくは０．００１〜０．００５重量倍である。この範囲であれば、反応時間もあまり長くならず、経済性も高く実施できる。尚、ここで使用するＰｄ触媒は反応終了後に固液分離操作等で回収し、再使用することができる。
【００３７】
反応溶媒は有機溶媒、水、あるいはそれらの混合溶媒が使用できるが、好ましくは水である。反応溶媒に水を使用する場合、一般式（４）で表される含窒素複素環化合物の分散性が悪い場合があるため、分散性を向上させる目的で界面活性剤を共存させることが好ましく、前記した界面活性剤が使用できる。
【００３８】
反応温度は０〜１００℃であり、好ましくは２０〜８０℃、特に好ましくは３０〜６０℃である。一般式（４）で表される含窒素複素環化合物が融解して水と２層分離する場合には、融解物が触媒に付着して活性を阻害するので反応の進行が抑制されるため、一般式（４）の融点以下で水素と反応させるのが好ましい。
【００３９】
一般式（４）で表される含窒素複素環化合物、反応溶媒、Ｐｄ触媒、および必要に応じて界面活性剤を仕込み、所定温度で水素共存下にて攪拌する方法が採用できる。ここで、水素共存下にて攪拌する方法として、（i）水素を加圧状態で供給する方法、（ii）大気圧で通気しながら常圧状態で水素を供給する方法、（iii）常圧で密封した水素と接触させる方法等、何れの方法も採用できるが、特別な耐圧設備を必要としない（ii）、あるいは（iii）の方法が好ましい。ここで、常圧で密封した水素と接触させる方法では、水素が消費されて大気圧より低圧になる場合もあるが、少々の微減圧であれば問題なく進行する。反応時間は基質の種類、反応溶媒、Ｐｄ触媒添加量、水素供給方法等により異なるが、通常は１〜３０時間である。
【００４０】
特に効果的に実施するには、反応で得られた一般式（４）で表される含窒素複素環化合物の水溶液にＰｄ触媒を添加し、水素を常圧で供給する方法である。本法を採用すれば、反応溶媒は水だけであり、一般式（１）で表される含窒素複素環化合物から含窒素複素環化合物がワンポットで製造でき、環境に配慮した製造法といえる。
【００４１】
かくして製造した一般式（５）で表される含窒素複素環化合物を単離するには、通常の方法が採用できる。例えば、反応液からＰｄ触媒を濾過・回収した後、（iv）母液を濃縮してから析出結晶を濾過する方法、（ｖ）濃縮物を適切な溶媒で再結晶・濾過する方法、（vi）濃縮物を蒸留する方法等があり、一般式（５）で表される含窒素複素環化合物の種類に応じて、適した方法を採用すればよい。
【００４２】
ここで、一般式（１）で表される含窒素複素環化合物の光学活性体を使用すれば、殆どラセミ化することなく一般式（４）で表される含窒素複素環化合物の光学活性体が製造できる。更に水素と反応させることで、一般式（５）で表される含窒素複素環化合物の光学活性体を製造することができる。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４４】
なお、実施例において、反応液の組成分析や蒸留品の純度分析は、ＧＣ、ＨＰＬＣの面積％で算出した。例えば、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン(3-BocAP)と１−ベンジル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン(3-BocBAP)の場合には、下記条件でＧＣ分析した。
ＧＣ分析条件
カラム    ：SHIMAZU HiCap-CBP1-M50-0.25＜SHIMAZU 製＞
I.D. 0.2mmφ×50 m , 0.25μm
カラム温度：130℃(15min)→10℃/min→260℃（12min）
ＲＴ      ：3-BocAP  12.7min
3-BocBAP 27.1min
【００４５】
また、光学純度分析法は対象物によって異なるが、例えば、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンの場合には、酸加水分解して得られた３−アミノピロリジン(AP)を光学活性酒石酸誘導体無水物（東レ（株）製）と反応させて光学活性酒石酸誘導体に誘導してから、ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで測定した。
ＨＰＬＣ分析条件
【００４６】
【化１２】
0004608922.tif 000010
【００４７】
カラム    ：CAPCELL PAC C18 SG120＜SISEIDO製＞
4.6mmφ×150mm
展開液    ：0.03%アンモニア水を酢酸でpH4.0に調整した液／メタノール＝50/50
流量      ：1.0ml/min
カラム温度：40℃
ＲＴ      ：Ｒ−ＡＰ誘導体  24.8min
Ｓ−ＡＰ誘導体  29.1min
【００４８】
参考例  （Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンの製造法
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、ジグライム８０ｇと水素化ホウ素ナトリウム８．８ｇ（０．２３モル）を仕込み、氷冷下にて攪拌しながらＬ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＡＢＮ塩酸塩と称す）とＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＩＡＢＮ塩酸塩と称す）の混合物１４．０ｇ（光学純度 ９8％ｅｅ以上、約０．０５モル）を添加した。ついで、濃硫酸５．７ｇ（０．０６モル）をジグライム２０ｍｌに希釈した溶液を約３０分間で滴下し、２時間攪拌した。反応液を６５℃に昇温してから、さらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。水７０ｇを加えて溶解させた後、濃塩酸２５ｇを加え、６５℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、攪拌しながら４６％水酸化ナトリウム３２ｇを加えて中和した。トルエン１００ｍｌで３回抽出し、全トルエン層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物を真空蒸留し、１３０〜１３３℃／１．３ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン７．３ｇ得た。留出物を分析した結果、化学純度は９９％、光学純度は９６．７％ｅｅであった。光学純度を向上させるには、Ｌ−酒石酸で塩を形成させ、水で再結晶させた後に水酸化ナトリウムで解塩・トルエン抽出後、蒸留することで、光学純度９９．５％ｅｅ以上の（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンを得た。
【００４９】
実施例１
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、滴下ロートを装着した５００ｍｌの４口フラスコに、（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン１７．６ｇ（０．１モル  光学純度９９．５％ｅｅ）、水１５８．７ｇ、カチオンＤＳ（三洋化成製）０．２ｇを仕込み、４８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１±０．５に調整した。５０〜６０℃で攪拌しながらジターシャリーブチルジカーボネート（以下  ＤｉＢｏｃと略す）２６．２ｇ（０．１２モル）を約２時間で滴下した。この間、４８％水酸化ナトリウム水溶液で反応液をｐＨ１１±０．５に調整した。さらに１時間攪拌後、室温まで冷却して析出結晶を濾過した。結晶を５０℃で真空乾燥し、（Ｓ）−１−ベンジル−３−t−ブトキシカルボニルアミノピロリジンを２６．０ｇ得た。収率９４．１％、化学純度９９．１％、光学純度９９．５％ｅｅ。
【００５０】
比較例１
ｐＨを調整せず、実施例１と同様にしてＤｉＢｏｃを滴下したところ、最終のｐＨは６以下となり、転化率は約９０％程度で停滞した。更にＤｉＢｏｃ４．４ｇ（０．０２モル）を追加しても、反応は進行しなかった。実施例１と同様にして単離したが、収率は８６．９％と低かった。
【００５１】
実施例２
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、滴下ロートを装着した２００ｍｌの４口フラスコに、３−アミノ−１−ベンジルピロリジン３．５ｇ（０．０２モル）、水１００ｇ、カチオンＤＳ（三洋化成製）０．１ｇを仕込み、４８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１±０．５に調整した。３０〜４０℃で攪拌しながらクロル炭酸ベンジル４．１ｇ（０．０２４モル）を約１時間で滴下した。この間、４８％水酸化ナトリウム水溶液で反応液をｐＨ１１±０．５に調整した。さらに１時間反応させた後、室温まで冷却して析出結晶を濾過した。結晶を５０℃で真空乾燥し、１−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン５．７ｇ得た。収率９１．０％、化学純度９８．６％。
【００５２】
参考例２
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、先端に５ｌの水素バルーンのついたガス導入管を装着した５００ｍｌの４口フラスコに、実施例１で得られた（Ｓ）−１−ベンジル−３−t−ブトキシカルボニルアミノピロリジン２４．０ｇ（化学純度９７．６％、光学純度９９．５％ｅｅ）、水１５０ｇ、カチオンＤＳ０．１ｇ、および５％Ｐｄ／Ｃ １．４ｇ（エヌ・イーケムキャット製 ＰＥタイプ ５５．２７％含水）を仕込み、４０℃で１晩攪拌した。水素バルーンはかなり縮小していた。次いで攪拌しながら室温まで冷却し、触媒を減圧濾過した。ろ液をエバポレータで約３０ｇまで減圧濃縮した後、減圧蒸留し、１２０〜１２５℃／０．７ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−t−ブトキシカルボニルアミノピロリジン１３．４ｇ得た。収率８３．１％、化学純度 ９９．１％、光学純度９９．３％ｅｅ。
【００５３】
実施例３
実施例１と同様にしてカチオンＤＳに替え、サンデットＥＴ（三洋化成製）０．２ｇ添加して反応させ、析出結晶を濾過した。結晶を５０℃で真空乾燥し、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンを２１．５ｇ得た。収率７７．８％、化学純度９９．０％、光学純度９９．５％ｅｅ。
【００５４】
実施例４
実施例１と同様にして（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンに替え、１−ベンジル−３−エチルアミノピロリジン２０．４ｇ（０．１モル）、ＤｉＢｏｃに替えてベンゾイルクロライド１６．８ｇを仕込み、同様に反応させ、析出結晶を濾過した。結晶を５０℃で真空乾燥し、１−ベンジル−３−（エチルベンゾイルアミノ）ピロリジンを２６．５ｇ得た。収率８６．０％、化学純度９８．５％。
【００５５】
参考例３
実施例１と同様にして、３０〜４０℃で攪拌しながらＤｉＢｏｃ２６．２ｇを約２時間で滴下し、さらに１晩攪拌した。次いで、反応フラスコに装着してある滴下ロートを外し、先端に１０ｌの水素バルーンを装着したガス導入管と入れ替えた。次いで、５％Ｐｄ／Ｃ ２．８ｇ（エヌ・イーケムキャット製 ＰＥタイプ ５５．２７％含水）を仕込み、系内を水素で置換した後、水素存在下にて３０〜４０℃で攪拌しながら１晩反応させた。室温まで冷却後、触媒を減圧濾過し、実施例３と同様にして減圧蒸留し、１１８〜１２０℃／０．６ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−ｔーブトキシカルボニルアミノピロリジン１３．６ｇ得た。（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンからの収率は７３．０％、化学純度 ９９．２％、光学純度９９．３％ｅｅであった。
【００５６】
参考例４
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、滴下ロートを装着した５００ｍｌの４口フラスコに、３−アミノ−１−ベンジルピロリジン１７．６ｇ（０．１モル 光学純度９９．５％ｅｅ）、水１２０ｇを仕込み、４８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１〜１２に調整した。４０〜５０℃で攪拌しながら無水酢酸１１．２ｇ（０．１１モル）を約２時間で滴下した。この間、４８％水酸化ナトリウム水溶液で反応液をｐＨ１１±０．５に調整した。さらに１時間攪拌後、室温まで冷却したのち分析した結果、３−アミノ−１−ベンジルピロリジンのピークは消失しており、３−アセチルアミノ−１−ベンジルピロリジンのピークが検出された。
【００５７】
比較例２
実施例１に於いて、ｐＨの調整をせず、カチオンＤＳも添加せずにＤｉＢｏｃを滴下したところ、フラスコの器壁に生成した（Ｓ）−１−ベンジル−３−t−ブトキシカルボニルアミノピロリジンが付着し、攪拌困難で、作業性が非常に悪かった。また、析出した結晶中に原料の（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンが取り込まれ、転化率も低かった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によれば、アミノ置換−１−ベンジル含窒素複素環化合物を水溶媒中、ｐＨを９〜１３に調整しながら、界面活性剤を共存させて、酸ハロゲン化物、あるいは酸無水物を反応させることにより、入手容易な原料から高収率でアシルアミノ−１−ベンジル含窒素複素環化合物を製造する事ができる。さらに、１位のベンジル基を水素化分解することで、高収率・高純度のアシルアミノ含窒素複素環化合物を製造することができる。本発明の製造法は水溶媒で実施できることから、環境に配慮した製造法といえる。また、光学活性なアミノ−１−ベンジル含窒素複素環化合物を使用すれば、生成物のアシルアミノ−１−ベンジル含窒素複素環化合物、さらにアシルアミノ含窒素複素環化合物も光学活性体を得ることができる。