(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004717203.tif 000004
（式中Ｒ１はアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ２はカルボン酸の保護基を示す）
で表される３−オキソアルキルカルボン酸エステルを、フッ素ガスを用いてフッ素化して得られる一般式（２）
【化２】
0004717203.tif 000005
（式中Ｒ１およびＲ２は、前記定義に同じ）
で表される２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを精製する方法において、フッ素化後、基質に対して少なくとも３倍容量以上の水を用いて水洗することによって、副生する２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを除去することを特徴とする、不純物の少ない２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法。
【請求項２】
前記水洗により、副生する２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを５．０％以下に除去することを特徴とする請求項１に記載の精製方法。
【請求項３】
一般式（１）
【化３】
0004717203.tif 000006
（式中Ｒ１はアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ２はカルボン酸の保護基を示す）
で表される３−オキソアルキルカルボン酸エステルを、フッ素ガスを用いてフッ素化して得られる一般式（２）
【化４】
0004717203.tif 000007
（式中Ｒ１およびＲ２は、前記定義に同じ）
で表される２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを精製する方法において、フッ素化後、基質に対して少なくとも３倍容量以上の水を用いて水洗することによって、副生する２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを５．０％以下にして、減圧下に蒸留することを特徴とする不純物の少ない２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法。
【請求項４】
一般式（１）で表される３−オキソアルキルカルボン酸エステルが、３−オキソ酪酸または３−オキソペンタン酸の低級アルキルエステルである請求項１または請求項３に記載の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医農薬などの原料として有用な２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルに代表される含フッ素β−ケトエステル類は、尿素誘導体やアミジン誘導体と容易に反応するため、相当する含フッ素ヘテロ環化合物を製造するための極めて有用な原料として知られている。例えば、欧州特許０４４０３７２Ａ１では、アミジン類と２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルとの環化反応を行い、トリアゾール系抗真菌剤の重要中間体である含フッ素ピリミジン誘導体の原料として使用されている。
【０００３】
含フッ素β−ケトエステル化合物の製造方法としては、対応するβ−ケトエステルをフッ素ガスを用いて直接フッ素化する方法があり、例えば、J.Org.Chem.,57,2196(1992)、国際出願特許ＷＯ９４／１０１２０、国際出願特許ＷＯ９５／１４６４６、および特開平９‐２５５６１１号公報には、フッ素ガスを用いて、原料である３−オキソアルキルカルボン酸エステルを直接フッ素化し、目的とする２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを製造する技術が開示されている。
【０００４】
一方、フッ素ガスを用いる直接フッ素化反応は、一般にラジカル的に反応が進行するため、３−オキソアルキルカルボン酸エステルのフッ素ガスによる直接フッ素化反応においても、目的物である２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルのみを選択的に得ることは困難である。例えば、前述した先行技術に開示されているフッ素化反応でも、いくつかのモノフルオロ体、ジフルオロ体、並びに、さらに過フッ素化された化合物などが副生し、このままでは医農薬原料として使用するには甚だ不適切であるため、何らかの方法で得られた２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを精製することが必要である。
【０００５】
しかし、前述の引用例には、フッ素化反応後、副生するフッ化水素を水洗除去するための水を加えて、ジクロロメタンなどの有機溶剤で抽出する記載が見られるだけであり、反応混合物から副生成物であるいくつかのモノフルオロ体、ジフルオロ体、並びに、さらに過フッ素化された化合物などを選択的に除去し、目的物である２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを効率的に精製する方法は示されておらず、これらの先行技術が工業的に完成された技術とは言い難い。
【０００６】
そこで本発明者らは、開示された実施例に従い、３−オキソアルキルカルボン酸エステルをフッ素化して得られる反応混合物から副生するフッ化水素を常法によって水洗除去した後、蒸留による精製を試みたが、２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルや、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル、２，２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルに代表される副生成物は、目的物である２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルと構造、分子量共に類似しているうえ、熱に対して不安定であるため、蒸留による効率的な精製は極めて困難であることを確認するに留まった。
【０００７】
すなわち、フッ素ガスを用いて２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル類を製造する従来の技術を、工業的に利用できる技術として完成させるためには、反応混合物から副生成物であるいくつかのモノフルオロ体、ジフルオロ体、並びに、さらに過フッ素化された化合物などを効率的に除去する方法の開発が必要であった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、フッ素化された３−オキソアルキルカルボン酸エステルから副生成物である２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルや、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル、２，２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを選択的に除去し、医・農薬中間原料として有用な２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを効率的に精製する方法を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような現状に鑑み鋭意検討を行った。その結果、３−オキソアルキルカルボン酸エステルのフッ素化後の混合物から、副生したフッ化水素を除去できるだけの水で洗浄する従来のフッ化水素の除去方法に加えて、更に水洗を繰り返すことによって２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルに代表される、過フッ素化された副生成物を選択的に除去できることを見出した。さらに、この知見に基づき、３−オキソアルキルカルボン酸エステルのフッ素化物の水洗方法および蒸留方法を鋭意検討することにより、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを収率良く効率的に精製する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明は、一般式（１）
【００１１】
【化５】
0004717203.tif 000002
【００１２】
（式中Ｒ1はアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ2はカルボン酸の保護基を示す）
で表される３−オキソアルキルカルボン酸エステルを、フッ素ガスを用いてフッ素化して得られる一般式（２）
【００１３】
【化６】
0004717203.tif 000003
【００１４】
（式中Ｒ１およびＲ２は、前記定義に同じ）
で表される２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを精製する方法において、フッ素化後、基質に対して少なくとも３倍容量以上の水を用いて水洗することによって、副生する２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを除去することを特徴とする不純物の少ない２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法、および前記方法により副生する２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを５．０％以下にして、減圧下に蒸留することを特徴とする不純物の少ない２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法に関するものである。
【００１５】
【発明の実施形態】
本発明によれば、３−オキソアルキルカルボン酸エステル類をフッ素ガスによってフッ素化した後の混合物から副生するフッ酸を除去した後、副生した不純物である２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルや、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル、２，２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを選択的に水洗除去することによって、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを効率的に精製することができる。更に本発明によれば、こうして精製した不純物の少ない２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを、減圧下１５０℃以下で蒸留精製することによって、容易に高純度の２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを得ることができる。
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本発明において、原料として使用する３−オキソアルキルカルボン酸エステルは、前記一般式（１）で表される化合物である。
【００１８】
ここでＲ1としては、炭素数が１から１０の炭化水素からなる置換基、例えば、アルキル基およびアルケニル基などを表す。これらの置換基の例としては、アルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基等が挙げられ、アルケニル基としては、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。これらの置換基Ｒ1に含まれる水素原子は、任意にフッ素原子で置換されていてもよい。
【００１９】
また、Ｒ2は、カルボン酸の保護基であり、通常のエステル結合を形成できる有機化合物であればどのようなものでもよく、限定されないが、例えばアルキル基、アルケニル基、アリール基等を挙げることができる。
【００２０】
３−オキソアルキルカルボン酸エステル類をフッ素化する方法としては、フッ素ガスを用いて直接フッ素化する反応であれば特に限定はされず、例えば、国際出願特許ＷＯ９５／１４６４６に見られるように、攪拌機、温度計を備えた反応器に３−オキソアルキルカルボン酸エステルを仕込み、窒素で約１０％に希釈したフッ素ガスをバブリングしながら反応させることによって行うことができる。
【００２１】
フッ素ガスによる３−オキソアルキルカルボン酸エステル類の直接フッ素化反応では、反応したフッ素ガスと等量のフッ化水素が副生し、通常、フッ化水素はそのまま反応液に溶解して含まれる。
【００２２】
副生するフッ酸は、通常、水で洗浄することによりフッ化水素酸として除去できるが、本発明においては、フッ酸を除去した後に、更に効果的な水洗を行うことによって、副生する２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルおよび２，２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを選択的に除去することができる。
【００２３】
本発明による水洗を実施するにあたっては、反応液を無溶媒で直接水洗しても良いが、水に不溶な有機溶剤を溶媒として反応液に加えて使用しても良い。使用する有機溶剤としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２？ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン，キシレン等の芳香族類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル類、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、酢酸ブチルエステル等のエステル類、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類などの中から、単独または、２種類以上の混合物として適宜選択することができる。
【００２４】
有機溶剤を溶媒として使用する場合には、目的物である２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルは、水洗後の有機溶剤層から有機溶媒を留去することにより、精製された２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルとして得ることができる。
【００２５】
水洗に使用する水の総量は、基質に対して３倍量以上であれば特に限定はされないが、基質に対して３〜２０倍量が好ましく、より好ましくは３〜１０倍量が良い。
【００２６】
水洗回数は、使用する水の量との兼ね合いの中で適宜選択することができる。
【００２７】
通常、副生するフッ化水素を除去するためのみなら、基質に対して同量の水を１〜２回に分けて水洗するだけで十分であるが、副生する２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルおよび２，２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを選択的に除去するためには、基質に対して少なくとも３倍量以上の水の総量を２回から１０回に分けて水洗を繰り返すのが好ましい。
【００２８】
水洗の温度は特に限定されず、０〜６０℃の範囲で適宜選択することができるが、好ましくは、５〜４０℃の範囲が良い。
【００２９】
フッ酸を除去した後に、更に水洗を行うことによって、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル混合物中には２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルと類似の物理的および化学的性質を有する、不純物としての２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルが選択的に５％以下にまで除去できる。このため、そのままでも医農薬原料として環化反応等に使用できる。また、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルと沸点の近い２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを、水洗によって５％以下に除去した場合、この２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル混合物は、蒸留によって更に精製することも可能となる。一方、２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを５％以上含む２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル混合物の場合、両者の沸点が極めて近いため、蒸留精製が困難であることに加え、２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの分解が増加し、主留分として得られる純度が９５％以上の２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルの回収量が著しく低下する。水洗によって、不純物である２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを５％以下にまで除去した後の２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル混合物を蒸留する方法は、通常の減圧蒸留法であれば特に限定はされないが、蒸留温度が１５０℃以下となるよう減圧度を調整することが好ましく、より好ましくは１３０℃以下で蒸留するのが良い。１５０℃以上では生成物および副生物の分解が極端に促進され、生成物の取得量が低下するばかりでなく、分解ガスの影響で蒸留そのものが困難となる。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００３１】
参考例１
特開平９‐２５５６１１号公報に記載の方法に従い、５００ｍｌの攪拌器付きステンレス製反応容器に、３−オキソペンタン酸メチルエステル約２００．０ｇ（１．５４モル）を仕込み、反応温度を１０℃に保ちながら、撹拌下、窒素で１０％に希釈したフッ素ガス約８６．２Ｌ（３．８５モル）を流通してフッ素化を行った。反応液をガスクロマトグラフィー（ＰＥＧ２０Ｍ、３ｍおよびＯＶ−１、３ｍ）により分析したところ、反応後の粗生成物には、３−オキソペンタン酸メチルエステル（以下、「ＭＯＰ」と略称する）が２．８％、２−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（以下、「ＭＦＯＰ」と略称する）が４６．８％、２，２−ジフルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（以下、「２，２−ＤＦＯＰ」と略称する）が６．３％、２，４−ジフルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（以下、「２，４−ＤＦＯＰ」と略称する）が２４．１％、２，５−ジフルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（以下、「２，５−ＤＦＯＰ」と略称する）が３．３％、２，２，４−トリフルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（以下、「２，２，４−ＴＦＯＰ」と略称する）が１．７％、フッ化水素（ＨＦ）が１５．０％含まれていた。
【００３２】
実施例１
５００ｍｌの攪拌器付きステンレス製反応容器に、３−オキソペンタン酸メチルエステル約２００．０ｇ（１．５４モル）を仕込み、反応温度を１０℃に保ちながら、撹拌下、窒素で１０％に希釈したフッ素ガス約８６．２Ｌ（３．８５モル）を流通してフッ素化を行った。フッ素化後の反応液から副生するフッ酸を完全に除去するため、反応混合物をポリエチレン製の分液ロートに移し、クロロホルム約２００ｍｌと約２００ｍｌの水を加え、室温（１５〜２０℃）で充分に振盪し、静置後二層分離した。その後、クロロホルム層に、新たに約２００ｍｌの水を加えて同様な操作を繰り返し、計４回の水洗を行った。この水洗したクロロホルム層から溶媒を留去して得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、水洗後の組成は、ＭＯＰが３．８％、ＭＦＯＰが８５．２％、２，２−ＤＦＯＰが８．８％、２，４−ＤＦＯＰが１．５％、２，５−ＤＦＯＰが０．６％、２，２，４−ＴＦＯＰが０．０％、ＨＦが０．０％であった。また、４回水洗後の生成物の重量は約１２６．５ｇであった。
【００３３】
実施例２
フッ酸を完全に除去した後の混合物を、計６回水洗した以外は実施例１と同様の操作を行い、ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、水洗後の組成は、ＭＯＰが３．４％、ＭＦＯＰが８８．１％、２，２−ＤＦＯＰが８．０％、２，４−ＤＦＯＰが０．３％、２，５−ＤＦＯＰが０．２％、２，２，４−ＴＦＯＰが０．０％、ＨＦが０．０％であった。また、６回水洗後の生成物の重量は約１１５．２ｇであった。
【００３４】
実施例３
フッ素化後の反応液を５〜１０℃の温度範囲で水洗した以外は、実施例１と同様の操作を行い、ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、水洗後の組成は、ＭＯＰが３．８％、ＭＦＯＰが８５．７％、２，２−ＤＦＯＰが８．６％、２，４−ＤＦＯＰが０．７％、２，５−ＤＦＯＰが１．１％、２，２，４−ＴＦＯＰが０．０％であった。また、４回水洗後の生成物の重量は約１２８．０ｇであった。
【００３５】
比較例１
５００ｍｌの攪拌器付きステンレス製反応容器に、３−オキソペンタン酸メチルエステル約２００．０ｇ（１．５４モル）を仕込み、反応温度を１０℃に保ちながら、撹拌下、窒素で１０％に希釈したフッ素ガス約８６．２Ｌ（３．８５モル）を流通してフッ素化を行った。フッ素化後の反応液から副生するフッ酸を完全に除去するため、反応混合物をポリエチレン製の分液ロートに移し、クロロホルム約２００ｍｌと約２００ｍｌの水を加え、室温で充分に振盪し、静置後二層分離した。クロロホルム層から溶媒を留去して得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、水洗後の粗生成物には、ＭＯＰが３．８％、ＭＦＯＰが６９．１％、２，２−ＤＦＯＰが８．７％、２，４−ＤＦＯＰが１５．４％、２，５−ＤＦＯＰが２．７％、２，２，４−ＴＦＯＰが０．２％含まれていた。尚、フッ酸を水洗除去した後の粗生成物の重量は約１７１．４ｇであった。
【００３６】
比較例２
フッ酸を除去した後の混合物に２００ｍｌの水を加えて、更に１回水洗した以外は比較例１と同様の操作を行い、ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、水洗後の粗生成物には、ＭＯＰが４．０％、ＭＦＯＰが７７．６％、２，２−ＤＦＯＰが９．１％、２，４−ＤＦＯＰが７．５％、２，５−ＤＦＯＰが１．７％、２，２，４−ＴＦＯＰが０．０％含まれていた。尚、フッ酸を水洗除去した後の粗生成物の重量は約１４７．７ｇであった。
【００３７】
実施例４
実施例１で得られた生成物１２０ｇを、マクマホンを充填した理論段数５段の蒸留塔を用いて、減圧度が２．６７ＫＰａから１．３３ＫＰａ（缶温度が１０３℃から８７℃）の範囲で減圧蒸留し、初留分、主留分および釜残分の３留分に分離したところ、ＭＦＯＰの純度が９５％以上である主留分の取得量は８１．２ｇであった。
【００３８】
比較例３
比較例２で得られた生成物１２０ｇを使用した以外は、実施例４に記載した方法と同様の操作で蒸留精製を行い、初留分、主留分および釜残分の３留分に分離したところ、ＭＦＯＰの純度が９５％以上である主留分の取得量は２８．２ｇであった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によって、３−オキソアルキルカルボン酸エステルのフッ素ガスによるフッ素化で副生する２，４−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルや、２，５−ジフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステル、２，２，４−トリフルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを選択的に除去し、医・農薬中間原料として有用な２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを効率的に精製することが可能になった。このため、２−フルオロ−３−オキソアルキルカルボン酸エステルを出発原料として誘導される有用な医薬品の品質を向上させ、しかも製造コストを低減することができ、その経済的効果は大きいものである。