(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（ピロール−１−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
２−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、および、
２−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
からなる群より選択される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、全てのその立体異性体型および何れかの比のその混合物、および／または、その生理学的に耐容性のある塩、並びに、製薬上許容しうる担体、を含む医薬調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記式ＩおよびII：
【化１】
0004608495.tif 000002
［式中、Ｒ0；Ｒ1；Ｒ2；Ｒ3；Ｑ；Ｊ1；Ｊ2；Ｊ3；Ｊ4；Ｊ5；Ｖ；ＧおよびＭは後に記載する意味を有する］のの化合物に関する。式ＩおよびIIの化合物は価値ある薬理学的活性を有する。それらは強力な抗血栓作用を有し、そして、例えば血栓側線性疾患または再狭窄のような心臓血管障害の治療および予防に適している。それらは血液凝固酵素第Ｘａ因子（ＦＸａ）および／または第VIIａ因子（ＦVIIａ）の可逆的阻害剤であり、そして一般的に第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の望ましくない活性が存在するか、その治
癒または防止のためには第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の抑制が意図される状態において適用される。本発明は更に式ＩおよびIIの化合物の製造方法、特に医薬品中の活性成分としてのその使用、および、それを含む医薬調製物に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な止血は凝固の開始、形成および血塊の溶解の過程の間の複雑な均衡性の結果である。血球、特定の血漿中蛋白および血管表面の間の複雑な相互作用が、傷害や血液損失が生じない限りは血液の流体性を維持している（ＥＰ−Ａ−９８７２７４）。多くの顕著な疾患状態は異常な止血に関係している。例えば、アテローム性動脈硬化性のプラークの破壊による局所血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主要な原因である。血栓溶解療法または経皮的血管形成の何れかによる閉塞性の冠動脈血栓の治療は罹患血管の急性の血栓溶解性の再閉塞を伴う場合がある。
【０００３】
血栓の形成を制限または防止するための安全で効果的な治療用抗凝固剤の必要性がなお存続している。第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子活性のようにトロンビンを直接阻害せずに凝固カスケードの他の段階を抑制することにより凝固を抑制する薬剤の開発が最も望ましい。第Ｘａ因子の阻害剤はトロンビン阻害剤よりも出血の危険性が低いことがわかっている（Ａ．Ｅ．Ｐ．Ａｄａｎｇ＆Ｊ．Ｂ．Ｍ．Ｒｅｗｉｎｋｅｌ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５，３６９−３８３）。有効であるが望ましくない副作用を示さない低分子量の第Ｘａ因子特異的血液凝固抑制剤は例えばＷＯ−Ａ−９５／２９１８９２記載されている。しかしながら、有効な第Ｘａ因子特異的血液凝固抑制剤であることのほかに、そのような抑制剤は更に別の好都合な特性、例えば血漿および肝臓中での安定性並びに抑制を意図しない他のセリンプロテアーゼ、例えばトロンビンと比較した場合の選択性を有することが望ましい。有効でありかつ上記した好都合な点も有している更に低分子量の第Ｘａ因子特異的血液凝固抑制剤が望まれている。
【０００４】
モノクローナル抗体（ＷＯ−Ａ−９２／０６７１１）またはクロロメチルケトン不活性化第VIIａ因子のような蛋白質（ＷＯ−Ａ−９６／１２８００、ＷＯ−Ａ−９７４７６５
１）を用いた第VIIａ／組織因子触媒複合体の特異的な抑制は急性動脈傷害により誘発される血栓の形成または細菌性敗血症に関連する血栓性の合併症を制御する極めて効果的な手段である。第VIIａ因子／組織因子の活性を阻害することは、バルーン血管形成術の後の再狭窄を抑制することを示唆する実験結果がある。出血試験がヒヒにおいて実施されており、そして、第VIIａ／組織因子複合体の抑制は、トロンビン、血小板および第Ｘａ因子の抑制を含む試験したいずれの抗凝固剤の使用の治療効果および出血危険性に関しても、最も広範な安全性の範囲を有していることを示している。第VIIａ因子の特定の阻害剤はすでに報告されている。例えばＥＰ−Ａ−９８７２７４は第VIIａ因子を阻害するトリペプチド単位を含有する化合物を開示している。しかしながら、これらの化合物の特性の側面はなお理想的ではなく、そして更に低分子量の第VIIａ因子阻害血液凝固抑制剤がなお必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、より良好な第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子阻害活性を示し、高い生体利用性を有する望ましい薬剤である式ＩおよびIIの新しい化合物を提供することにより、上記必要性を満足するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明は下記式ＩおよびII：
【化２】
0004608495.tif 000003
［式中、Ｊ1はＮまたはＣであり、Ｊ2はＮまたはＣであり、Ｊ3はＮまたはＣであり、Ｊ4はＮまたはＣであり、そして、Ｊ5はＮまたはＣであるが、
ただし、
ａ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＮであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｂ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＮであり、そして、Ｊ3はＣであるか、または、
ｃ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＣであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｄ）Ｊ1はＣであり、そして、Ｊ2はＮであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｅ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＮであるか、または、
ｆ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＣであるか、または、
ｇ）Ｊ4はＣであり、そして、Ｊ5はＮであり、そして、
【０００７】
Ｒ0は、１）単環または２環の６〜１４員のアリールであり、ここでアリールはＲ８により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ピリジル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチオフェン、キナゾリニルおよびフェニルピリジルよりなる群から選択される単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
または、
３）窒素、イオウもしくじは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、Ｒ８で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されており、そして更に窒素、イオウもしくは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルで置換されているもの、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、Ｒ８で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、であり、
【０００８】
Ｒ８は、１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＯＨ、
６）−ＮＨ2、
７）−Ｏ−ＣＦ3、
８）単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールはハロゲンもしくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
９）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨもしくはメトキシ残基でモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
１０）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨもしくはメトキシ残基でモノ、ジもしくはトリ置換されているもの
、
１１）−ＳＯ2−ＣＨ3または、
１２）−ＳＯ2−ＣＦ3であるが、
ただしＲ0が単環または２環の６〜１４員のアリールである場合はＲ８は少なくとも１
つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル残基であり、
【０００９】
Ｑは直接結合、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2
）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（Ｒ10）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−または−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−であり、
ここでＲ10は後に定義するとおりであり、そしてここでｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、ここで−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）n−で形成されるアルキレン残基は未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているか；または−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキレンであり、ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2もしくは−ＯＨで相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されており；
【００１０】
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されているもの；−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、単環または２環の６〜１４員のアリール、ただしアリールはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、ここでＲ８は前述の通り定義されるもの；窒素、イオウもしくは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む４〜１５員のヘテロサイクリル；−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは窒素、イオウもしくは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む３〜７員の環状の残基であり、ここで該環状の残基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
Ｒ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
【００１１】
Ｒ2は直接結合または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであるか、または、
Ｒ1およびＲ3はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、イオウもしくは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む６〜８員の環状の基を形成でき、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは窒素、イオウもしくは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む４〜８員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００１２】
Ｒ１４はハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
【００１３】
Ｖは、１）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む３〜７員の環状の残基であり、ここで該環状の残基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）６〜１４員のアリール、ここでアリールは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
３）単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００１４】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10  −（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、
ｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００１５】
Ｍは、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−（ＣＨ2）m−ＮＲ10、
５）６〜１４員のアリール、ここでアリールは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
６）単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
７）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
８）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む３〜７員の環状の残基、ここで該環状の残基は未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、ここでＲ１４は上述の通りであり、であり,
【００１６】
Ｒ3は、１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3、または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）−ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−Ｓ−Ｒ10、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１９）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールはＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル、
２６）−ＳＯw−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、ここでｗは１または２であるもの、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
２９）＝Ｏ、または、
３０）下記に列挙する残基：
【化３】
0004608495.tif 000004
ここでＭｅはメチルであるもの、であるか、または、
残基−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の環を形成することができ、これは未置換であるかＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであるが、
ただし、Ｒ３は式ＩおよびIIの環上の何れの位置においても結合でき、そして１、２または３個存在することができ、そして相互に独立して同じかまたは異なっており、
【００１７】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されており、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ10、ここでｔは１または２であり、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ14）−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジもしくはトリ置換されており、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
７）−Ｏ−Ｒ17、または、
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジもしくはトリ置換されているか、または、
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環へテロ原子１個または２個を含むことができる４〜８員の単環の複素環を形成することができ；ここで複素環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００１８】
Ｒ１３はハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ10（ここでｕは１または２であるもの）、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10（ここでｒは１または２であるもの）、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20（ここでｖは１または２であるもの）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する残基：
【化４】
0004608495.tif 000005
であるか、または、
【００１９】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されている３〜６員の炭素環を形成でき、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルもしくはＲ１０で１、２または３回置換されているものである］の化合物であって、全てのその立体異性体型および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００２０】
２）本発明はまた、式ＩおよびIIの化合物であって、式中、
Ｊ1はＮまたはＣであり、Ｊ2はＮまたはＣであり、Ｊ3はＮまたはＣであり、Ｊ4はＮまたはＣであり、そして、Ｊ5はＮまたはＣであるが、
ただし、
ａ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＮであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｂ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＮであり、そして、Ｊ3はＣであるか、または、
ｃ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＣであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｄ）Ｊ1はＣであり、そして、Ｊ2はＮであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｅ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＮであるか、または、
ｆ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＣであるか、または、
ｇ）Ｊ4はＣであり、そして、Ｊ5はＮであり、そして、
【００２１】
Ｒ0は、１）単環または２環の６〜１４員のアリールであり、ここでアリールはＲ８により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ベンゾチオフェン、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニルおよびキノリニルよりなる群から選択される単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
または、
３）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、Ｒ８で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されており、そして更に窒素、イオウもしくは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルで置換されているもの、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、Ｒ８で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、であり、
【００２２】
Ｒ８は、１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＯＨ、
６）−ＮＨ2、
７）−Ｏ−ＣＦ3、
８）単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールはハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨもしくはメトキシ残基でモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１０）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨもしくはメトキシ残基でモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１１）−ＳＯ3−ＣＨ3または、
１２）−ＳＯ2−ＣＦ3であるが、
ただしＲ0が単環または２環の６〜１４員のアリールである場合はＲ８は少なくとも１つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル残基であり、
【００２３】
Ｑは直接結合、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2
）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（Ｒ10）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−または−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−であり、
ここでＲ10は後に定義するとおりであり、そしてここでｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、ここで−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）n−で形成されるアルキレン残基は未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2もしくは−ＯＨで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか；または−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキレンであり、ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2もしくは−ＯＨで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
【００２４】
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されているもの；−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１５、単環または２環の６〜１４員のアリール、ただしアリールはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、ここでＲ８は前述の通り定義されるもの；窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル；−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
Ｒ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
【００２５】
Ｒ2は直接結合または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであるか、または、
Ｒ1およびＲ3はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む６〜８員の環状の基を形成でき、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む４〜８員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００２６】
Ｒ１４はハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
【００２７】
Ｖは、１）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む３〜７員の環状の残基であり、ここで該環状の残基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）６〜１４員のアリール、ここでアリールは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
３）単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００２８】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m
−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10  −（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、
ｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００２９】
Ｍは、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−（ＣＨ2）m−ＮＲ10、
５）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
７）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
８）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む３〜７員の環状の残基、ここで該環状の残基は未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、であり、ここでＲ１４は前述の通りであり、
【００３０】
Ｒ3は、１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3、または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）−ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）  ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−Ｓ−Ｒ10、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１９）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールはＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル、
２６）−ＳＯw−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、ここでｗは１または２であるもの、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、または、
２９）下記に列挙する残基：
【化５】
0004608495.tif 000006
ここでＭｅはメチルであるもの、であるか、または、
残基−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の環を形成することができ、これは未置換であるかＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであるが、
ただし、Ｒ３は式ＩおよびIIの環上の何れの位置においても結合でき、そして１、２または３個存在することができ、そして相互に独立して同じかまたは異なっており、
【００３１】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ10、ここでｔは１または２であり、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ14）−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジもしくはトリ置換されており、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
７）−Ｏ−Ｒ17、または、
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジもしくはトリ置換されているか、または、
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環へテロ原子１個または２個を含むことができる４〜８員の単環の複素環を形成することができ；ここで複素環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００３２】
Ｒ１３はハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ10（ここでｕは１または２であるもの）、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10（ここでｒは１または２であるもの）、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20（ここでｖは１または２であるもの）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する残基：
【化６】
0004608495.tif 000007
であるか、または、
【００３３】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されている３〜６員の炭素環を形成でき、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものである上記化合物であって、全てのその立体異性体型および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００３４】
３）即ち、本発明は、式ＩおよびIIの化合物であって、式中、
Ｊ1はＮまたはＣであり、Ｊ2はＮまたはＣであり、Ｊ3はＮまたはＣであり、Ｊ4はＮまたはＣであり、そして、Ｊ5はＮまたはＣであるが、
ただし、
ａ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＮであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｂ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＮであり、そして、Ｊ3はＣであるか、または、
ｃ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＣであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｄ）Ｊ1はＣであり、そして、Ｊ2はＮであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｅ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＮであるか、または、
ｆ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＣであるか、または、
ｇ）Ｊ4はＣであり、そして、Ｊ5はＮであり、そして、
【００３５】
Ｒ0は、１）フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択される単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールはＲ８により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
または、
【００３６】
３）アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベ
ンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、トリアゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、
ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００３７】
そしてこれは更にアクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、トリアゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルで置換されており、
ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００３８】
Ｒ８は、１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＯＨ、
６）−ＮＨ2、
７）−Ｏ−ＣＦ3、
８）単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールは前述において定義したとおりであり、そしてアリールはハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
９）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基でモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
１０）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基でモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
１１）−ＳＯ3−ＣＨ3または、
１２）−ＳＯ2−ＣＦ3であるが、
ただしＲ0が単環または２環の６〜１４員のアリールである場合はＲ８は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル残基であり、こ
こでアリールは前述の通り定義され、
【００３９】
Ｑは直接結合、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、−（
ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2
）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（Ｒ10）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−または−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−であり、
ここでＲ10は後に定義するとおりであり、そしてここでｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、ここで−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）n−で形成されるアルキレン残基は未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているか；または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキレンであり、ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されており；
【００４０】
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３
で１〜３回置換されているもの；−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ15、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択されるアリール、ここでアリールはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、ここでＲ８は前述の通り定義されるもの；
単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルであって前述の通り定義されるもの；
−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される残基であり、ここでｈｅｔは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているものであり、Ｒ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
【００４１】
Ｒ2は直接結合または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであるか、または、
Ｒ1およびＲ3はそれらが結合している原子と一緒になって、アゾカン、アゾカン−２−オン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］ジアゾカン−２−オン、ジオキサジン、［１，４］ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、［オキソカン、オキソカン−２−オン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンまたは５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オンから選択される６〜８員の環状の残基を形成し、ここで該環状の基は未置換であるか、またはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているものであり、
【００４２】
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される４〜８員の環状の基を形成することができ、、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００４３】
Ｒ１４はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
【００４４】
Ｖは、１）フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択される単環または２環の６〜１４員のアリールであり、ここでアリールはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１，４−ジアゼパン、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００４５】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m
−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10  −（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、
ｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００４６】
Ｍは、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−（ＣＨ2）m−ＮＲ10、
５）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは上記の通り定義され、そしてアリールは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは上記定義された通りであり、未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、または、
７）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、であり、
【００４７】
Ｒ3は、１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3、または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）−ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−Ｓ−Ｒ10、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１９）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールはＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは未置換であるかＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２６）−ＳＯw−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、ここでｗは１または２であるもの、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、または、
２９）下記に列挙する残基：
【化７】
0004608495.tif 000008
ここでＭｅはメチルであるもの、であるか、または、
残基−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１，３−ジオキソール環または２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン環を形成することができ、これは未置換であるかＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであるが、
ただし、Ｒ３は式ＩおよびIIの環上の何れの位置においても結合でき、そして１、２または３個存在することができ、そして相互に独立して同じかまたは異なっており、
【００４８】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されており、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ10、ここでｔは１または２であり、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジもしくはトリ置換されており、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
７）−Ｏ−Ｒ17、または、
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして、相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジもしくはトリ置換されているか、または、
【００４９】
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アザスピロデカン、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１，４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される複素環を形成することができ；ここで複素環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１３はハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ10（ここでｕは１または２であるもの）、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10（ここでｒは１または２であるもの）、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20（ここでｖは１または２であるもの）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する残基：
【化８】
0004608495.tif 000009
であり、
【００５０】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものである上記化合物であって、全てのその立体異性体型および何れかの比のその混合物並びにその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００５１】
４）本発明はまた、式ＩおよびIIの化合物であって、式中、
Ｊ1はＮまたはＣであり、Ｊ2はＮまたはＣであり、Ｊ3はＮまたはＣであり、Ｊ4はＮまたはＣであり、そして、Ｊ5はＮまたはＣであるが、
ただし、
ａ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＣであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｂ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＮであるか、または、
ｃ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＣであり、そして、
【００５２】
Ｒ0は、１）フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択される単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールはＲ８により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
または、
【００５３】
３）アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、２−フリル、３−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル;２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、２−チエニルまたは３−チエニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、
【００５４】
これは更に、アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサチイニル、フェノオキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、トリアゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルで置換されており、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００５５】
Ｒ８は、１．フッ素、塩素または臭素、
２．−ＮＯ2、
３．−ＣＮ、
４．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５．−ＯＨ、
６．−ＮＨ2、
７．−ＯＣＦ3、
８．単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そしてハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９．−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基でモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１０．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基でモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
１１．−ＳＯ2ＣＨ3または、
１２．−ＳＯ2ＣＦ3であるが、
ただしＲ0が前述の通り定義されるアリールまたはヘテロアリールである場合は、Ｒ８は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、
【００５６】
Ｑは直接結合、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレンであり、
【００５７】
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されているもの；−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ15、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される残基であり、ここでｈｅｔは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているものであり、
Ｒ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
【００５８】
Ｒ2は直接結合または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼピン、アゼチジン、１，４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される４〜８員の環状の基を形成し、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００５９】
Ｒ１４はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
【００６０】
Ｖは、１）アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択されるｈｅｔ残基であって上記の通り定義されるものであり、そしてここでｈｅｔは未置換であるか、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００６１】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10  −（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、
ｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００６２】
Ｍは、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−（ＣＨ2）m−ＮＲ10、
５）フェニルまたはナフチル、ここでフェニルまたはナフチルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
６）ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルはアゼパン、アゼピン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、［１，４］−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールから誘導できる基から選択される残基であり、該ヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、または、
７）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、であり、
【００６３】
Ｒ３は、１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3、または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＣＮ、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）    −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは前述の通り定義され、そして未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１９）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そしてＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−ＯＨ、
２６）−ＳＯw−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、ここでｗは１または２であるもの、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、または、
２９）下記に列挙する残基：
【化９】
0004608495.tif 000010
ここでＭｅはメチルであるもの、であるか、または、
残基−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１，３−ジオキソール環または２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン環を形成することができ、これは未置換であるかＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであるが、
ただし、Ｒ３は式ＩおよびIIの環上の何れの位置においても結合でき、そして１、２または３個存在することができ、そして相互に独立して同じかまたは異なっており、
【００６４】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されており、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そしてアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジもしくはトリ置換されており、
４）−Ｏ−Ｒ17、または、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして、相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジもしくはトリ置換されているか、または、
【００６５】
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、１，４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１，４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される環を形成することができ、これは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００６６】
Ｒ１３はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ10、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する残基：
【化１０】
0004608495.tif 000011
であり、
【００６７】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものである上記化合物であって全てのその立体異性体型および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００６８】
５）本発明はまた、式ＩおよびIIの化合物であって、式中、
Ｊ1はＮまたはＣであり、Ｊ2はＮまたはＣであり、Ｊ3はＮまたはＣであり、Ｊ4はＮまたはＣであり、そして、Ｊ5はＮまたはＣであるが、
ただし、
ａ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＣであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｂ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＮであるか、または、
ｃ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＣであり、そして、
【００６９】
Ｒ0は、１）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
２）ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
または、
３）ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
そして更にピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される残基で置換されており、ここで該基は未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００７０】
Ｒ８は、１．Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、
２．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたはメトキシ残基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの
であるが、
ただし、Ｒ0が前述の通り定義されるアリールまたはヘテロサイクリルである場合は、Ｒ８は少なくとも１つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル残基であり、
【００７１】
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−；−ＳＯ2−、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−または−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレンであり、
【００７２】
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ15、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'であり、ここでＲ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なり、そして水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
【００７３】
Ｒ2は直接結合または−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンであり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖはアゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、１，４−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンよりなる群から選択される４〜７員の環状の基を形成でき、ここで該環状の基は未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されており、
Ｒ１４はフッ素、塩素、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21であり、ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
【００７４】
Ｖは、１．アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アジリジン、アジリン、アゼチジン、アゼチジノン、１，４−ジアゼパン、ピロール、ピロリジン、ピリドニル、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラジン、テトラゾール、アゼピン、ジアジリン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１．４−ジアゼピン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、ケトピペラジン、フラン、ピラン、ジオキソール、１，４−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキシラン、オキサジリジン、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサジリジン、チオフェン、チオピラン、チエタン、チアゾール、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、１，２−オキサチオラン、チオジアゾール、チオピラン、１，２−チアジン、１，３−チアゾール、１，３−チアジン、１，４−チアジン、チアジアジンまたはチオモルホリンから誘導される化合物を含む群から選択される環状の残基であり、
ここで該環状の残基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
２．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００７５】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10であり、
ｍは整数０、１、２、３または４であり、
【００７６】
Ｍは、１．水素原子、
２．ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルはアゼパン、アゼピン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、［１，４］−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロ
ピラン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールから誘導できる基から選択される残基であり、該ヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
３．−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
４．−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、または、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12であり、
【００７７】
Ｒ３は、１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3、または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＣＮ、
８）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）    −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
１９）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２０）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２１）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２２）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−ＯＨ、
２３）−ＳＯw−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、ここでｗは１または２であるもの、
２４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
２５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、または、
【００７８】
２６）下記に列挙する残基：
【化１１】
0004608495.tif 000012
ここでＭｅはメチルであるもの、であるか、または、
残基−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１，３−ジオキソール環または２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン環を形成することができ、これはＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであるが、
ただし、Ｒ３は式ＩおよびIIの環上の何れの位置においても結合でき、
【００７９】
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、１，４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１，４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される環を形成することができ、ここで該環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００８０】
Ｒ１３はフッ素、塩素、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ10、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する残基：
【化１２】
0004608495.tif 000013
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
【００８１】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものである上記化合物であって、全てのその立体異性体型および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００８２】
６）本発明はまた式ＩおよびIIの化合物であって、式中、
Ｊ1はＮまたはＣであり、Ｊ2はＮまたはＣであり、Ｊ3はＮまたはＣであり、Ｊ4はＮまたはＣであり、そして、Ｊ5はＮまたはＣであるが、
ただし、
ａ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＣであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｂ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＮであるか、または、
ｃ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＣであり、そして、
【００８３】
Ｒ0は、１）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
２）インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリｒニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル、プリニルおよびプテリジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
または、
【００８４】
３）ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００８５】
そして更にピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される残基で置換されており、ここで該基は未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００８６】
Ｒ８は、１．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
２．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、−ＯＨまたはメトキシ残基で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたはメトキシ残基で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているものであるが、
ただし、Ｒ0が前述の通り定義されるアリールまたはヘテロサイクリルである場合は、Ｒ８は少なくとも１つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル残基であり、
【００８７】
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−；−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンまたは−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−であり、
Ｒ1は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、
Ｒ2は直接結合または−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンであるか、または、
【００８８】
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖはピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンよりなる群から選択される４〜７員の環状の基を形成でき、ここで該環状の基は未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されており、
Ｒ１４はフッ素、塩素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−ＮＨ2であり、
【００８９】
Ｖは、１．アザインドリル（１Ｈ−ピロロピリジル）、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリン、１，３−ジオキソラン、ジオキサゾール、フラン、イミダゾール、イソキノリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、１，２−オキサチオラン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チエタン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールから誘導される化合物を含む群から選択される環状の残基であり、
ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
２．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００９０】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10であり、
ｍは整数０、１、２、３または４であり、
Ｍは、１．水素原子、
２．ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは１，４−ジアゼパン、ケトモルホリン、チオフェン、ピリダゾン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリドニル、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロピラン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、チアジアゾールまたはチオモルホリンから誘導できる基から選択される残基であり、該ヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３．−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、または、
４．−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、であり、
【００９１】
Ｒ３は、１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3、または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＣＮ、
８）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）    −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
１９）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルはピリジン、フラン、チアゾールまたはチオフェンから誘導できる群から選択される残基であり、そして未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２１）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２２）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−ＯＨ、
２４）−ＳＯw−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、ここでｗは１または２であるもの、
２５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13  、
２６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、または、
【００９２】
２７）下記に列挙する残基：
【化１３】
0004608495.tif 000014
ここでＭｅはメチルであるもの、であるが、
ただし、Ｒ３は式ＩおよびIIの環上の何れの位置においても結合でき、
【００９３】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、または、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−Ｏ−Ｒ17、または、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジもしくはトリ置換されており、そしてヘテロサイクリルはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンから選択されるものであるか、または、
【００９４】
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、これはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンよりなる群から選択され、ここで該環は未置換であるか、またはＲ１３でモノ、ジもしくはトリ置換されており、
【００９５】
Ｒ１３はフッ素、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは下記に列挙する残基：
【化１４】
0004608495.tif 000015
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
【００９６】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ10で１、２または３回置換されているものである、上記化合物であって、全てのその立体異性体型および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００９７】
７）本発明はまた、式ＩおよびIIの化合物であって、式中、
Ｊ1はＮまたはＣであり、Ｊ2はＮまたはＣであり、Ｊ3はＮまたはＣであり、Ｊ4はＮまたはＣであり、そして、Ｊ5はＮまたはＣであるが、
ただし、
ａ）Ｊ1はＮであり、そして、Ｊ2はＣであり、そして、Ｊ3はＮであるか、または、
ｂ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＮであるか、または、
ｃ）Ｊ4はＮであり、そして、Ｊ5はＣであり、そして、
【００９８】
Ｒ0は、１）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノもしくはジ置換されているもの、
２）ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニルまたはピリジルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノもしくはジ置換されているもの、または、
３）チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルはチエニル、２−チエニルおよび３−チエニルよりなる群から選択される残基で置換されており、ここで該残基は未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノもしくはジ置換されているもの、であり、
Ｒ８はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−ＣＦ3であり、
【００９９】
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−；−ＳＯ2−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、メチレンまたはエチレンであり、
Ｒ1は水素原子であり、
Ｒ2は直接結合またはメチレンであり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンよりなる群から選択される４〜８員の環状の基であり、
Ｒ１４はフッ素、塩素、メチル、エチルまたは−ＮＨ2であり、
【０１００】
Ｖは、１．アザインドリル（１Ｈ−ピロロピリジル）、アゼチジン、１，４−ジアゼパン、イソオキサゾール、イソキノリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロリジン、キナゾリン、キノリンまたはテトラヒドロピランよりなる群から選択される残基、ここで該環状の残基は未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノもしくはジ置換されているもの、または、
２．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノもしくはジ置換されているもの、であり、
【０１０１】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10であり、
ｍは整数０、１または２であり、
Ｍは水素原子、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル、アゼパニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、［１，４］オキサゼパニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニルまたはテトラヒドロピラニル、ここで残基は未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノもしくはジ置換されているもの、であり、
【０１０２】
Ｒ３は、１）水素原子、
２）フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3、または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＣＮ、
８）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）    −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
１９）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２０）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、そしてヘテロサイクリルはピロリル、ピリジル、フラニルまたはチエンよりなる群から選択されるもの、
【０１０３】
２１）下記に列挙する残基：
【化１５】
0004608495.tif 000016
ここでＭｅはメチルであるもの、であるが、
ただし、Ｒ３は式ＩおよびIIの環上の何れの位置においても結合でき、
【０１０４】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、または、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−Ｏ−Ｒ17、または、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジもしくはトリ置換されており、そしてヘテロサイクリルはアゼチジン、４，５−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパン、ピロリジンまたはテトラヒドロチオフェンから選択されるものであるか、または、
【０１０５】
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、これはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロチアゾール、チアゾリジンまたはチオモルホリンよりなる群から選択され、ここで該環は未置換であるか、または相互に独立してＲ１３でモノもしくはジ置換されており、
【０１０６】
Ｒ１３はフッ素、塩素、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、または下記に列挙する残基：
【化１６】
0004608495.tif 000017
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
【０１０７】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
【０１０８】
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ10で１、２または３回置換されているものである上記化合物であって、全てのその立体異性体型および如何なる比でもよいその混合物並びにその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【０１０９】
本発明はまた、下記式Ｉａ：
【化１７】
0004608495.tif 000018
［式中、Ｒ0；Ｒ1；Ｒ2；Ｒ3；Ｑ；Ｖ；ＧおよびＭは式ＩおよびIIに記載した意味を有する］の化合物に関する。
【０１１０】
本発明はまた、下記式Ｉｂ：
【化１８】
0004608495.tif 000019
［式中、Ｒ0；Ｒ1；Ｒ2；Ｒ3；Ｑ；Ｖ；ＧおよびＭは式ＩおよびIIに記載した意味を有する］の化合物に関する。
【０１１１】
本発明はまた、下記式Ｉｃ：
【化１９】
0004608495.tif 000020
［式中、Ｒ0；Ｒ1；Ｒ2；Ｒ3；Ｑ；Ｖ；ＧおよびＭは式ＩおよびIIに記載した意味を有する］の化合物に関する。
【０１１２】
本発明はまた、下記式Ｉｄ：
【化２０】
0004608495.tif 000021
［式中、Ｒ0；Ｒ1；Ｒ2；Ｒ3；Ｑ；Ｖ；ＧおよびＭは式ＩおよびIIに記載した意味を有する］の化合物に関する。
【０１１３】
本発明はまた、下記式IIａ：
【化２１】
0004608495.tif 000022
［式中、Ｒ0；Ｒ1；Ｒ2；Ｒ3；Ｑ；Ｖ；ＧおよびＭは式ＩおよびIIに記載した意味を有する］の化合物に関する。
【０１１４】
本発明はまた、下記式IIｂ：
【化２２】
0004608495.tif 000023
［式中、Ｒ0；Ｒ1；Ｒ2；Ｒ3；Ｑ；Ｖ；ＧおよびＭは式ＩおよびIIに記載した意味を有する］の化合物に関する。
【０１１５】
本発明はまた、下記式IIｃ：
【化２３】
0004608495.tif 000024
［式中、Ｒ0；Ｒ1；Ｒ2；Ｒ3；Ｑ；Ｖ；ＧおよびＭは式ＩおよびIIに記載した意味を有する］の化合物に関する。
【０１１６】
本発明はまた、下記、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
２−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、または、
２−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
である式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂおよびIIｄの化合物に関する。
【０１１７】
本明細書においては、アルキルという用語は、その最も広範な意味において、線状、即ち直鎖、または分枝鎖であることができ、そして非環状または環状の残基であるか、または非環状および環状のサブユニットの何れかの組み合わせを含む炭化水素残基を意味する。更にまた、本明細書においては、アルキルという用語は表現上、飽和基並びに不飽和の基を包含し、後者の基は二重結合および／または三重結合１つまたは１つより多く、例えば１、２または３つを含むが、ただし、二重結合は芳香族が生じるような態様で環状のアルキル基中に位置してはならない。このような記述全てはアルキル基が他の残基上、例えばアルコキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基またはアリールアルキル残基中の置換基として存在する場合にも適用する。「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」または  「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン」の例は、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を含むアルキル残基であり、例えばメチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、全てのこれらの残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓ−ブチル、ｔＢｕ、ｔ−ペンチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｔ−ペンチルである。「−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル」または「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン」という用語は炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を含む炭化水素残基である。「−Ｃ0−アルキル」または「−Ｃ0−アルキレン」という用語は共有結合である。
【０１１８】
不飽和のアルキル残基は例えばアルケニル基、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニルまたは１，３−ペンタジエニル、またはアルキニル残基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）または２−ブチニルである。アルキル残基はまたそれらが置換されている場合に不飽和であることもできる。−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルの環状のアルキル残基の例は、環炭素原子３、４、５、６、７または８個を含むシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、これらはまた置換および／または不飽和であることができる。不飽和の環状アルキル基および不飽和のシクロアルキル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルは何れかの炭素原子を介して結合していることができる。
【０１１９】
当然ながら、環状のアルキル基は少なくとも３個の炭素原子を含まなければならず、そして不飽和のアルキル基は少なくとも２個の炭素原子を含まなければならない。即ち、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルのような基は特に、飽和の非環状（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルおよび不飽和の（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル、例えば（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルを包含するものとする。同様に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルのような基は特に飽和の非環状（Ｃ2−Ｃ4）−アルキルおよび不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニルを包含するものとする。
【０１２０】
「単環または２環の６〜１４員のアリール」または「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」という用語は環内に炭素原子６〜１４個を含む芳香族の炭化水素基を意味するものとする。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基の例はフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、および、特に、フェニル基が好ましいアリール基である。
【０１２１】
「単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル」または「−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル」という用語は環炭素原子４〜１５個のうちの１つまたは１つより多くが窒素、酸素またはイオウのようなヘテロ原子で置き換えられている複素環を指す。例はアクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルである。
【０１２２】
好ましいものはベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、２−フリル、３−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル；２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、２−チエニルおよび３−チエニルのようなヘテロサイクリルである。
【０１２３】
同様に好ましいものは下記：
【化２４】
0004608495.tif 000025
のものである。
【０１２４】
「ｈｅｔ」または「ヘテロ原子１、２、３または４個を含む３〜７員の環状の基」という用語はアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールのような化合物から誘導できる複素環の構造を指す。
【０１２５】
「Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは４〜８員の環状の基を形成できる」または「Ｒ11およびＲ12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環へテロ原子１または２個を含むことができる４〜８員の単環の複素環を形成できる」という用語はアゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１，４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールのような化合物から誘導できる複素環の構造を指す。
【０１２６】
「Ｒ15およびＲ16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成できる」という用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような化合物から誘導できる構造を指す。
【０１２７】
「Ｒ1およびＲ3はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個までを含む６〜８員の環状の基を形成できる」という用語は、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクタン、シクロオクテン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］アゾカン−２−オン、ジオキサジン、［１，４］ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］ジアゾカン−２−オン、ジオキサジン、［１，４］ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン１，４−オキサジン、［１，４］オキサゾカン、［１，３］オキサゾカン−２−オン、オキソカン、オキソカン−２−オン、フェニル、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オンまたはチオモルホリンのような化合物から誘導できる複素環構造を指す。
【０１２８】
複素環の上記列挙した名称の多くは不飽和または芳香族の環系の化学名であるという事実は４〜１５員の単環または多環の基のみが対応する不飽和の環系から誘導されることを意味するわけではない。記載した名称は環の大きさ並びにヘテロ原子の数およびその相対的位置に関して環系を説明する役割のみを有する。上記した通り、４〜１５員の単環または多環の基は飽和、もしくは部分不飽和、または芳香族であることができ、そして即ち、上記した複素環自体からのみならず全てのその部分的または完全に水素化された類縁体から、そして、もし適用可能ならそのより不飽和度の高い類縁体からも適宜誘導できる。この基を誘導してよい前期列挙した複素環の完全または部分水素下の類縁体の例として、以下のもの、即ち、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、１，３−オキサゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、１，３−チアゾリジン、パーヒドロ−１，４−ジオキサン、ピペラジン、パーヒドロ−１，４−オキサジン（＝モルホリン）、パーヒドロ−１，４−チアジン（＝チオモルホリン）、パーヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
【０１２９】
「−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルという用語は部分的または完全にフッ素化されたアルキル残基であり、これは−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆのような基から誘導できる。
【０１３０】
「−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン」という用語は部分的または完全にフッ素化されたアルキレン残基であり、これは−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦのような基から誘導できる。
【０１３１】
「オキソ残基」即ち「＝Ｏ」という用語はカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）のような残基を指す。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素またはヨウ素、特に好ましくは塩素またはヨウ素である。
【０１３２】
式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物中に存在する光学活性の炭素原子は相互に独立してＲ配置またはＳ配置を有することができる。式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物は純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態、または、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在できる。本発明は純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物並びに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの立体異性体２つまたはそれより多くの混合物を含み、そして、混合物中の立体異性体の全ての比を包含する。式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物がＥ異性体またはＺ異性体（またはシス異性体またはトランス異性体）として存在できる場合は、本発明は純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体および全ての比のＥ／Ｚ混合物の両方に関する。本発明はまた式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物の全ての互変異体を包含する。
【０１３３】
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離できる。ラセミ混合物は慣用的な方法、例えばキラル相上のクロマトグラフィーにより、または、分割により、例えば光学活性の酸または塩基を用いて得られたジアステレオマー塩の結晶化により２つのエナンチオマーに分離することができる。式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの立体化学的に均一な化合物もまた、立体化学的に均一な原料を用いるか、または、立体選択的反応を用いることにより得ることができる。
【０１３４】
式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物の生理学的に耐容性のある塩は例えば生理学的に許容される、特に製薬上利用可能な塩である非毒性の塩である。酸性の基、例えば、カルボキシル基ＣＯＯＨを含む式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、および、生理学的に耐容性のある第４アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムとの塩、およびアンモニアおよび生理学的に忍容性のある有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンとの酸付加塩である。式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物に含まれる塩基性の基、例えばアミノ基またはグアニジノ基は例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸と、または、有機カルボン酸およびスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と酸付加塩を形成する。塩基性の基と酸性の基、例えばグアニジノ基およびカルボキシル基を同時に含んでいる式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物は、やはり本発明に包含される両性イオン（ベタイン）として存在できる。
【０１３５】
式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物の塩は当業者のよく知る慣用的な方法、例えば溶媒または分散媒体中で式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物を無機または有機の酸または塩基と混合することにより、または、他の塩からカチオン交換またはアニオン交換により得ることができる。本発明はまた低い生理学的耐容性のために医薬品としての使用に直接は適していないが、例えば式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物を更に化学修飾するための中間体として、または、生理学的に耐容性のある塩の製造のための原料として適するような、式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物の塩も全て包含する。本発明は更に式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物も包含する。本発明は更に、式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物の誘導体および修飾物、例えばプロドラッグ、保護された形態、および、他の生理学的に耐容性のある誘導体、並びに式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物の活性な代謝産物も包含する。本発明は特に生理学的条件下において式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物に変換されえる式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物のプロドラッグおよび保護された形態に関する。式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物の適当なプロドラッグ、即ち例えば溶解度、生体利用性または作用持続時間に関して所望の態様で改良されている特性を有する式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物の化学修飾誘導体は当業者の知るとおりである。プロドラッグに関するより詳細な情報は標準的な文献、例えば、全て参照により本明細書に組み込まれるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ.），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ.，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９（１９９６）１１５−１３０；またはＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １６（１９９１）４４３に記載されている。式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物のために適するプロドラッグは特にアシル化可能な窒素含有基、例えばアミノ基およびグアニジノ基のアシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグおよび式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物に存在するカルボン酸のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグにおいては、このような基中の窒素原子上の水素原子１つまたは１つより多く、例えば１つまたは２つがアシル基またはカーバメート、好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル基で置き換えられている。アシルプロドラッグまたはカーバメートプロドラッグのための適当なアシル基およびカーバメート基は例えばＲp1−ＣＯ−およびＲp2Ｏ−ＣＯ−であり、ここでＲp1は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアル���ル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、Ｈｅｔ−、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−またはＨｅｔ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、そしてＲp2は水素を除きＲp1について示した意味を有する。
【０１３６】
特に好ましい式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物は残基の２つまたはそれより多くが式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの好ましい化合物に関して前に記載したとおり定義されるか、残基がその一般的定義において、または、前に記載した好ましい化合物の定義において示される残基の特定の意味の１つまたはそれより多くを有するものである。
【０１３７】
式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの全ての好ましい化合物に関しても、全てのその立体異性体の形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に許容される塩は明示的に本発明の要件であり、そのプロドラッグも同様である。同様に、やはり式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの全ての好ましい化合物において、分子内に１を超えて存在する全ての残基は相互に独立して同じかまたは異なっている。
【０１３８】
式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｄの化合物は自体公知であり当業者の知る操作法および手法を用いて製造できる。式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｄの化合物の製造において適用できる一般的な合成の操作法において使用される原料およびビルディングブロックは当業者が容易に入手できるものである。多くの場合においてこれらは市販されているか、または、文献に記載されている。それ以外の場合は、それらは文献記載の操作法と同様にして、または、本出願に記載した操作法またはそれと類似の方法により、容易に入手できる前駆体化合物から製造できる。
【０１３９】
一般的に、式ＩまたはIIの化合物は、例えば式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｄから退行的合成により誘導できるフラグメント２つまたはそれより多くを連結することにより収斂的な合成の過程において製造できる。より詳しくは、適当に置換された原料トリアゾールまたはテトラゾール誘導体を式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｄの化合物の製造におけるビルディングブロックとして使用する。市販されていない場合は、このようなトリアゾールまたはテトラゾール誘導体はトリアゾールまたはテトラゾール環系の形成に関するよく知られた標準的な操作法に従って製造できる。適当な前駆体分子を選択することにより、これらのトリアゾールまたはテトラゾールの合成はトリアゾールまたはテトラゾール系の種々の位置への置換基種々の導入を可能とし、これを化学的に修飾することができ、これにより、最終的に所望の置換基パターンを有する式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｄの化合物に到達できる。トリアゾールおよびテトラゾールの化学およびその製造のための合成操作法に関する多くの詳細および文献参考例が記載されている包括的な論文の１つはＨ．Ｄｅｈｎｅ  ｉｎ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ  １９９４，Ｖｏｌ．Ｅ８ｄ  Ｈｅｔａｒｅｎｅ  III，３０５；Ｅ．Ｎａｃｈｂａｕｒ  ａｎｄ  Ｇ．Ｆａｌｅｓｃｈｉｎｉ  ｉｎ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ  １９９４，Ｖｏｌ．Ｅ８ｄ  Ｈｅｔａｒｅｎｅ  III，４７９；Ｈ．Ｒ．Ｍｅｙｅｒ  ａｎｄ  Ｈ．Ｈｅｉｍｇａｒｔｎｅｒ  ｉｎ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ  １９９４，Ｖｏｌ．Ｅ８ｄ  Ｈｅｔａｒｅｎｅ  III，６６４である。原料のトリアゾールまたはテトラゾール誘導体が市販されておらず、そして合成しなければならない場合は、それは例えば上記したよく知られたトリアゾールまたはテトラゾール合成にしたがって行うことができる。以下に本発明の実施形態に関する特に有利な操作法を列挙し、簡単に参照するが、それらは文献で包括的に考察されている標準的な操作法であり、当業者がよく知るものである。常時明示的に示すわけではないが特定の例においては位置異性体が以下に記載する反応の合成の間に生じる場合がある。しかしなお、位置異性体のこのような混合物は例えば分取ＨＰＬＣのような現代的な分離手法により分離できる。
【０１４０】
【化２５】
0004608495.tif 000026
【０１４１】
【化２６】
0004608495.tif 000027
【０１４２】
【化２７】
0004608495.tif 000028
【０１４３】
更にまた、式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｄのトリアゾールまたはテトラゾール環系において所望の置換基を得るためには、トリアゾールまたはテトラゾールの合成の間に環系内に導入される官能基を化学修飾することができる。特にトリアゾールまたはテトラゾール環系中に存在する基は種々の反応により修飾でき、そして所望の残基Ｒ1aが得られる。例えばトリアゾールまたはテトラゾール核に結合したアルキルまたはヒドロキシメチル基並びにホルミル基は、当業者の知る多くの酸化反応により、種々の官能基、例えば相当するカルボン酸またはカルボン酸エステルに変換できる。更にまた、トリアゾールまたはテトラゾール環に結合しているニトリル基は例えば酸性または塩基性の条件下に所望の酸に容易に変換できる。更にまた、カルボキシル基および酢酸基はカルボン酸の鎖伸長のための通常の反応によりその相同体に変換できる。ハロゲン原子は例えば以下のような文献記載の操作法に従って導入できる。トリアゾールまたはテトラゾールのフッ素化のためにはＮ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレートを一つの試薬として選択する（Ｔ．Ｕｍｅｍｏｔｏ，Ｓ．Ｆｕｋａｍｉ，Ｇ．Ｔｏ，ｉｚａｗａ，Ｋ．Ｈａｒａｓａｗａ，Ｋ．Ｋａｗａｄａ，Ｋ．Ｔｏｍｉｔａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９０）１１２，８５６３、Ｋ．Ｍａｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ.，ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．（１９８８）３９，４３５；Ｒ．Ｓｔｏｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ.，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９９）１８；２０３）が、他の適当なフッ素化試薬もまた適宜使用してよい。トリアゾールまたはテトラゾールの塩素化、臭素化またはヨウ素化は元素ハロゲンとの反応によるか、または、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳおよび当業者の知る多くの他の試薬の使用により達成できる。選択的ハロゲン／金属交換または選択的水素／金属交換による金属化とその後の広範な種類の親電子物質との反応により、種々の置換基を複素環の核に導入できる（Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９４）３７，２０８７；Ｖ．Ｄ．Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８４），２１，１２１；Ｄ．Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７１）３６，２５４２）。トリアゾールまたはテトラゾール構造内に存在するハロゲンまたはヒドロキシ基（トリフレートまたはノナフレート経由）−または第１アミン（そのジアゾニウム塩を経由）は直接か相当するスタネートまたはボロン酸への相互変換の後に、標移金属、すなわちパラジウムもしくはニッケル触媒または銅塩および試薬、例えば以下に示すものを媒介として、種々の他の官能基、例えば−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキル−またはアリール−基に変換できる（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ，Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；またはＭ．Ｂｅｌｌｅｒ，Ｃ．Ｂｏｌｍ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；  Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９６；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９８，１１０，２１５４；Ｂ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１２５；Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｏｈｓａｗａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，１９９９，２３２３；Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｓ．Ｆｒｅｓｃａｓ，Ｄ．Ｍａｒｏｎａ−Ｌｅｗｉｃｋａ，Ｘ．Ｈｕａｎｇ，Ｂ．Ｒｏｔｈ，Ｇ．Ｇｕｄｅｌｓｋｙ，Ｊ．Ｎａｓｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９４，３７，４３４７；Ｐ．Ｌａｍ，Ｃ．Ｃｌａｒｋ，Ｓ．Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｊ．Ａｄａｍｓ，Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｄ．Ｃｈａｎ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ.，１９９８，３９，２９４１；Ｄ．Ｃｈａｎ，Ｋ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｒ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９３３；Ｖ．Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，１９９４；Ｆ．Ｑｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９９７，３０５３；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７；  Ｓ．Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２，３，４２７；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２００２，４，５８１；Ｔ．Ｆｕｃｈｉｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，９１；Ｑ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，７６８９）。例えばニトロ基はスルフィド、ジチオナイト、複合体無水物のような種々の還元剤を用いて、または接触水素化によりアミノ基に還元できる。ニトロ基の還元は式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｄの化合物の合成の後の段階において行ってもよく、そしてアミノ基へのニトロ基の還元は他の官能基に対して行う反応と同時に、例えば、シアノ基のような基を硫化水素と反応する際、または、基を水素化する際に行ってよい。残基Ｒ1aを導入するためには、その後、アミノ基をアルキル化のための標準的な操作法に従って、例えば（置換）アルキルハロゲニドとの反応により、または、カルボニル化合物の還元アミノ化により、アシル化のための標準的な操作法に従って、例えば活性化カルボン酸誘導体、例えば酸クロリド、無水物、活性化エステルもしくは他のものとの反応により、または、活性化剤の存在下のカルボン酸との反応により、または、スルホニル化のための標準的な操作法に従って、例えばスルホニルクロリドとの反応により、修飾することができる。
【０１４４】
トリアゾールまたはテトラゾール核内に存在するエステル基は相当するカルボン酸にまで加水分解でき、次に、これを活性化後アミンまたはアルコールと標準的な条件下に反応させることにより相当するアミドまたはアルコールとすることができる。トリアゾールまたはテトラゾール核内に存在するエステル基はエステル転移により別のエステルに変換できる。適当なトリアゾールまたはテトラゾール核に結合しているカルボン酸もまたアルキル化してエステルとすることができる。トリアゾールまたはテトラゾール核に存在するエーテル基、例えばベンジルオキシ基または他の容易に開裂されるエーテル基は、開裂させてヒドロキシ基とし、次にこれを種々の試薬、例えばエーテル化剤または活性化剤と反応させ、他の基によるヒドロキシ基の置き換えが可能となる。イオウ含有基は同様に反応できる。
【０１４５】
パラレル合成法の適用によりトリアゾールまたはテトラゾール環系に結合した基Ｒ71またはＲ8'を修飾するための合成の過程において、種々の反応、例えばパラジウム、ニッケルまたは銅の触媒を含むものが極めて有用である場合がある。このような反応は、例えばＦ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ，Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９８）；またはＭ．Ｂｅｌｌｅｒ，Ｃ．Ｂｏｌｍ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９８）；Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１
９９６；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），１１０，２１５４；Ｂ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），５７６，１２５；Ｐ．Ｌａｍ，Ｃ．Ｃｌａｒｋ，Ｓ．Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｊ．Ａｄａｍｓ，Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｄ．Ｃｈａｎ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９８），３９，２９４１；Ｄ．Ｃｈａｎ，Ｋ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｒ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９８），３９，２９３３；Ｊ．Ｗｏｌｆｅ，Ｈ．Ｔｏｍｏｒｉ，Ｊ．Ｓａｄｉｇｈｔ，Ｊ．Ｙｉｎ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），６５，１１５８；Ｖ．Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，（１９９４）；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．（２００１），１２３，７７２７；Ｓ．Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ.，Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００２），３，４２７；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００２），４，５８１に記載されている。
【０１４６】
官能基の変換に関する前述の反応は更に、一般的には、有機化学のテキストブック、例えばＭ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００１  ａｎｄ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｉｓｅｓ  ｌｉｋｅ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ｏｒ “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｏｒ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２ｎｄ  ｅｄ  （１９９９），Ｂ．Ｔｒｏｓｔ，Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ  （ｅｄｓ．）  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９１；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ｓｃｒｉｖｅｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  II，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６に記載されており、これらには反応に関する詳細および原典文献が記載されている。本例の場合は官能基がトリアゾールまたはテトラゾール環に結合しているために、特定の場合には、反応条件を特に適合させること、変換反応に原則として採用される種々の試薬から特定の試薬を選択すること、またはその他の点において特定の手段を用いて所望の変換を達成すること、例えば保護基の技術を使用することが必要となる場合がある、しかしながら、そのような場合における適当な反応の変形例および反応条件を発見することは当業者には如何なる問題も呈さない。
【０１４７】
式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｄの化合物のトリアゾールまたはテトラゾール環の窒素原子に連結した残基内およびトリアゾールまたはテトラゾール環におけるＣＯＲ8'基内に存在する構造的エレメントは、自体当該分野で公知の操作を用いて後に記載するもののような合成法を用いて連続反応工程により上記した通り得られる原料トリアゾールまたはテトラゾール誘導体内に導入することができる。
【０１４８】
残基Ｒ8'は例えば相当する式３のカルボン酸を式ＨＲ8'の化合物と、即ち、式ＨＮ（Ｒ1'）Ｒ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍのアミンと縮合することにより式３に導入することができ、式４の化合物とすることができる。このようにして得られた式４の化合物はすでに所望の最終基を含んでおり、即ち、基Ｒ8'およびＲ71は式ＩまたはIIにおいて定義した基−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2−Ｖ−Ｇ−ＭおよびＲ0−Ｑ−であることができるか、或は、場合によりこのようにして得られた式４の化合物において、後に、残基Ｒ8'および残基Ｒ71をそれぞれ残基−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2−Ｖ−Ｇ−ＭおよびＲ0−Ｑ−に変換して式ＩまたはIIの所望の化合物とする。
【化２８】
0004608495.tif 000029
【０１４９】
即ち、残基Ｒ8'およびそこに含まれる残基Ｒ1'およびＲ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍはそれぞれ上記したＲ1およびＲ2−Ｖ−Ｇ−Ｍの意味を有するか、または残基Ｒ1'およびＲ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍのほかに、官能基は、後に変換されて最終的な基Ｒ1およびＲ2−Ｖ−Ｇ−Ｍとなることができる基の形態で存在することもでき、即ち官能基は前駆体基または誘導体の形態、例えば保護された形態で存在できる。式ＩまたはIIの化合物の製造の過程において、一般的には、対応する合成における望ましくない反応または副反応を低減または防止する、後に所望の官能基に変換される前駆体基の形態の官能基を導入すること、または、合成の問題に適合した保護基の手法により官能基を一時的にブロックすることが好都合または必要である。このような手法は当該分野でよく知られている（例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１またはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  １９９４を参照）。前駆体基の例はシアノ基またはにトロ基である。シアノ基は後の工程においてカルボン酸誘導体に変換するか、または、アミノエチル基に還元するか、またはにトロ基は接触水素化のような還元によりアミノ基とすることにより、変換してよい。保護基はまた固相の意味を有することができ、そして固相からの開裂は保護基の除去に相当する。このような手法の使用は当業者の知るとおりである（Ｂｕｒｇｅｓｓ  Ｋ（Ｅｄ.）Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ，２０００）。例えばフェノール性のヒドロキシ基を保護基として機能するトリチルポリスチレンに結合でき、そして合成の後の段階においてＴＦＡで処理することによりこの樹脂から分子を開裂させる。
【０１５０】
式３および４の化合物の残基Ｒ71は式ＩまたはIIの所望の標的分子内に最終的に存在することとなる上記した基−Ｑ−Ｒ0を指すか、または、それは後に基−Ｑ−Ｒ0に変換できる基、例えば、保護された形態で官能基が存在する基−Ｑ−Ｒ0の前駆体基または誘導体を指すか、または、Ｒ71は水素原子またはトリアゾールもしくはテトラゾール環の窒素原子の保護基を指す。同様に、式３および４における残基Ｒ1aも上記した式ＩまたはIIにおけるＲ3の相当する定義を有するが、しかしながら、式ＩまたはIIの化合物の合成のためには、これらの残基もまた、原則として、前駆体基の形態または保護された形態の式４の化合物を与える式ＨＲ8'の化合物との式３の化合物の縮合の段階において存在することができる。
【０１５１】
同じかまたは異なる式３の化合物中の残基Ｒ70は、例えばヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであることができ、即ち、式３の化合物に存在する基ＣＯＲ70は例えば式ＩまたはIIの化合物の基ＣＯＲ8'の場合のように、遊離のカルボン酸またはそのエステル、例えばアルキルエステルであることができる。基ＣＯＲ70はまた、式ＨＲ８’の化合物とのアミド形成、エステル形成またはチオエステル形成を可能にするカルボン酸の何れかの他の活性化誘導体であることもできる。基ＣＯＲ70は例えば酸クロリド、活性エステル、例えば置換フェニルエステルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドまたはヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、アゾリド、例えばイミダゾリド、アジドまたは混合無水物、例えばカルボン酸エステルとの、もしくは、スルホン酸との混合無水物であることができ、これらの誘導体は全て標準的な操作法によりカルボン酸から製造でき、そして標準的な条件下に式ＨＲ8'のアミン、アルコールまたはメルカプタンと反応させることができる。式３の化合物のＣＯＲ70を示すカルボン酸基ＣＯＯＨは例えば標準的な加水分解操作法によりトリアゾールまたはテトラゾールの合成の間トリアゾールまたはテトラゾール系内に導入されたエステル基から得ることができる。これはまた、トリアゾールまたはテトラゾール合成の間にトリアゾールまたはテトラゾール系内に導入されたニトリル基の加水分解により得ることもできる。
【０１５２】
基ＣＯＲ8'がエステル基である式ＩまたはIIの化合物は一般的なエステル化反応により、例えば酸触媒存在下に酸をアルコールと反応させるか、または、アルキルハロゲニドのような親電子物質でカルボン酸の塩をアルキル化するか、または、別のエステルへのエステル交換反応により、ＣＯＲ70がカルボン酸基である式３の化合物から製造できる。基ＣＯＲ8'がアミド基である式ＩまたはIIの化合物は、一般的なアミノ化反応によりアミンおよびＣＯＲ70がカルボン酸基またはそのエステルである式３の化合物から製造できる。特にアミドの製造のためには、ＣＯＲ70がカルボン酸基である式３の化合物を、ペプチド合成で使用される一般的なカップリング試薬を用いてアミンである式ＨＲ8'の化合物に標準的な条件下で縮合させることができる。このようなカップリング試薬は、例えば、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジアゾール、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および類似の試薬、無水プロピルホスホン酸、Ｏ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）およびその他の多くのものである。
【０１５３】
式ＩまたはIIのトリアゾールまたはテトラゾール中に存在する残基−Ｑ−Ｒ0または式３のトリアゾールまたはテトラゾール中に存在する残基Ｒ71または残基−Ｑ−Ｒ0およびＲ71内の官能基が保護された形態、または前駆体の形態で存在する基が、その前の工程の間、例えばトリアゾールまたはテトラゾール核の合成の間にまだ導入されていない場合は、これらの残基は例えば複素環の環窒素原子のＮ−アルキル化、還元アミノ化、Ｎ−アリール化、Ｎ−アシル化またはＮ−スルホニル化に関する当該分野で知られた従来の文献記載の操作法によりトリアゾールまたはテトラゾール系の１位に導入することができる。このような反応において使用すべき原料トリアゾールまたはテトラゾール誘導体は窒素原子に水素原子を有している。環窒素原子のＮ−アルキル化は例えば標準的な条件下、好ましくはＫ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＨまたはＫＯｔＢｕのような塩基の存在下、式ＬＧ−Ｑ−Ｒ0または式Ｒ71−ＬＧのアルキル化化合物を用いて実施することができ、ここでこの場合基ＬＧに結合している基Ｑ内または基Ｒ71内の原子はアルキル部分構造の脂肪族炭素原子であり、そして、ＬＧは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素であるか、スルホニルオキシ基、例えばトシルオキシ、メシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシである。ＬＧは例えばヒドロキシ基であってもよく、これはアルキル化反応を達成するためには従来の活性化剤によるよく知られた光延反応において活性化される。Ｎアルキル化の位置選択性は塩基、溶媒および反応条件の選択により制御できる。しかしなお、位置異性体の混合物は例えばフラッシュクロマトグラフィー、結晶化または分取ＨＰＬＣのような近代的分離手法により分離できる。
【０１５４】
Ａが直接結合であり、そして芳香族基がトリアゾールまたはテトラゾール系の窒素原子に直接結合している化合物の製造のためには、従来のアリール化の操作法を使用できる、例えばアルキルフルオロベンゾエートまたは４−フルオロフェニルニトリルのようなアリールフロリドをアリール化剤として使用できる。このような工程は例えば、Ｋ．Ｃｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），３５，３１１５；Ｍ．Ａｒｔｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ.，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．（１９９２）  ２７，２１９；Ｘ．Ｊ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０００）４１，５３２１；Ｍ．Ｌ．Ｃｅｒｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ.，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９３）２３，１９４７に記載されている。或は、広範な種類の置換アリールヨウ化物、アリール臭化物、または、アリールトリフレートを例えばＰ．Ｃｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｆａｒｍａｃｏ  （１９８７）  ４２，２０５；Ｐ．Ｕｎａｎｇｓｔ，Ｄ．Ｃｏｎｎｏｒ，Ｒ．Ｓｔａｂｌｅｒ，Ｒ．Ｗｅｉｋｅｒｔ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８７）  ２４，８１１；Ｇ．Ｔｏｋｍａｋｏｖ，Ｉ．Ｇｒａｎｄｂｅｒｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （１９９５）  ５１，２０９１；Ｄ．Ｏｌｄ，Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２０００）  ２，１４０３，Ｇ．Ｍａｎｎ，Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｍ．Ｄｒｉｖｅｒ，Ｃ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｒｉｖａｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９８）１２０，８２７；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｍ．Ｋａｗａｔｓｕｒａ，Ｓ．Ｈａｕｋ，Ｋ．Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ，Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）  ６４，５５７５；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００１）１２３，７７２７に従って銅塩またはパラジウム媒介の反応において複素環窒素におけるアリール化剤として使用できる。更にまたこのようなアリール化は例えばＰ．Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９８）３９，２９４１；Ｖ．Ｃｏｌｌｏｔ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２０００）４１，９０５３；Ｐ．Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２００１）４２，３４１５に記載の通り広範な種類の置換アリールボロン酸の反応により達成することもできる。
【０１５５】
好ましい方法は実施例に記載するものを包含するがこれらに限定されない。
本発明の化合物はセリンプロテアーゼ阻害剤であり、これは血液凝固酵素である第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の活性を阻害する。特にこれらは第Ｘａ因子の高活性阻害剤である。それらは特異的なセリンプロテアーゼ阻害剤であるのみならず、阻害が望まれない他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない。
【０１５６】
式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｄの化合物の活性は例えば後述する試験において、または当業者の知る他の試験において明らかにできる。第Ｘａ因子の阻害に関しては、本発明の好ましい実施形態は同時第VIIａ因子の阻害の存在下または非存在下において後述する試験で測定した場合に第Ｘａ因子の阻害についてＫｉ□１ｍＭであり、そして好ましくは阻害が望まれない凝固および線溶に関与する他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない（阻害剤の同じ濃度を用いた場合）化合物を包含する。本発明の化合物は直接プロトロンビナーゼ複合体内で、または可溶性サブユニットとして、または、間接的に、プロトロンビナーゼ複合体への第Ｘａ因子のアセンブリを抑制することにより、第Ｘａ因子の触媒活性を阻害する。
【０１５７】
本発明はまた、医薬（または薬剤）として使用するための式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｄの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグに関し、また、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害のため、または、血液凝固、炎症応答もしくは線溶に影響するため、または、上記または後述する疾患の治療もしくは予防のための医薬の製造のため、例えば、心臓血管障害、血栓塞栓性疾患もしくは再狭窄の治療および予防のための医薬の製造のための式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂもしくはIIｄの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグの使用に関する。本発明はまた、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害のため、または、血液凝固または線溶に影響するため、または、上記もしくは後述する疾患の治療または予防のため、例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患もしくは再狭窄の治療および予防において使用するための式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂもしくはIIｄの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグの使用に関し、例えば該治療および予防のための方法を含む、そのような目的を意図した治療方法に関する。本発明はまた慣習的な製薬上許容しうる担体、即ち１つまたは１つより多くの製薬上許容しうる担体物質または賦形剤および／または補助物質または添加剤に加えて式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂもしくはIIｄおよび／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ少なくとも１つの有効量を含有する医薬調製物（または医薬組成物）に関する。
【０１５８】
本発明はまた異常な血栓の形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法もしくは経皮経管冠動脈血管形成に伴う急性血管閉塞、一過性の虚血発作、卒中、腹部、膝部および腰部の手術後の下肢の静脈において生じる病的血栓形成、肺血栓塞栓の危険または敗血症性ショック、特定のウィルス感染もしくは癌における血管系で生じる播種性の全身血管内凝固のような疾患状態の治療に関する。
【０１５９】
式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃおよびその生理学的に耐容性のある塩ならびにそのプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対し、治療または予防のための医薬として投与できる。それらは単独で、または相互に混合物として、または経腸または非経腸の投与を可能にする医薬調製物の形態で投与できる。
【０１６０】
医薬は経口で、例えば丸薬、錠剤、ラッカー処理錠剤、コーティング錠剤、顆粒、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップ、乳液、懸濁液またはエアロゾル混合物として投与できる。しかしながら、投与は例えば座剤の形態で直腸に行うこともでき、または、注射用溶液もしくは注入用溶液、マイクロカプセル、インプラントまたはロッドの形態で非経腸、例えば静脈内、筋肉内、皮下に、または、軟膏、溶液もしくはチンキの形態で経皮または局所に、または、その他の態様において、例えばエアロゾルもしくは鼻用スプレーの形態で行うことができる。
【０１６１】
本発明の医薬調製物は自体公知であり当業者の知る方法で製造され、製薬上許容しうる不活性の無機および／または有機の担体を、式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂもしくはIIｃおよび／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグのほかに使用する。丸薬、錠剤、コーティング錠剤およびハードゼラチンカプセルの製造のためには、例えば乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。ソフトゼラチンカプセルおよび座剤用の担体は、例えば脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然または硬化油等である。溶液、例えば注射用溶液または乳液またはシロップの製造のための適当な単体は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドのための適当な担体は、例えばグリコール酸と乳酸の共重合体である。医薬調製物は通常は、式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂもしくはIIｃおよび／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ約０．５〜９０重量％を含有する。医薬調製物中の式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂもしくはIIｃの活性成分および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグの量は通常は約０.５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１６２】
式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂもしくはIIｃの活性成分および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグおよび担体物質のほかに、医薬調製物は添加剤、例えば充填剤、錠剤崩壊剤、バインダー、潤滑剤、水和剤、安定化剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、フレーバー剤、芳香剤、濃厚化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ作用を達成するための薬剤、浸透圧を改変するための塩、コーティング剤マタハ抗酸化剤を含有できる。それらはまた、式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂもしくはIIｃおよび／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ２つまたはそれより多くを含有できる。医薬調製物が式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物を２つまたはそれより多くを含有する場合は、個々の化合物の選択は医薬調製物の特定の全体的な薬理学的特徴に着目して行う。例えば、作用の持続時間が短い高力価化合物はより低力価の長時間作用性の化合物と組み合わせてよい。式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物の置換基の選択に関して与えられている柔軟性により、化合物の生物学的および物理化学的特性に対して十分な制御が可能となり、これにより、そのような所望の化合物の選択が可能となる。更にまた、式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂもしくはIIｃの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグの少なくとも１つのほかに、医薬調製物はまた、他の治療上または予防上活性な成分１つまたは１つより多くを含有できる。
【０１６３】
第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害剤として、式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物およびその生理学的に耐容性のある塩およびそのプロドラッグは一般的には第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の活性が役割を果たしているか、もしくは、望ましくない程度となっているか、または、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子を阻害するかその活性を低減することにより良好に影響されるか、その防止、緩解もしくは治癒のために第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害またはその活性の低減が医師により望まれる状態の治療および予防に適している。第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害剤が血液の凝固および線溶に影響するため、式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物および生理学的に耐容性のあるその塩およびそのプロドラッグは、一般的には、血液凝固を低減するため、または、血液凝固系の活性が役割を果たしているか、もしくは望ましくない程度となっているか、または、血液凝固の低減により良好に影響されるか、その防止、緩解または治癒のために血液凝固系の活性の低下が医師により望まれる状態の治療および予防のために適している。即ち本発明の特定の要件は、式Ｉの化合物もしくは生理学的に耐容性のあるその塩またはそのプロドラッグ並びにその医薬調製物の有効量を投与することによる、特に個体における、望ましくない血液凝固の低減または抑制である。
【０１６４】
式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物が望ましく使用される状態は、例えば心臓血管障害、血栓塞栓疾患または例えば感染症や手術に伴う合併症である。本発明の化合物はまた炎症応答の低減のために使用できる。その治療または予防のために式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物を使用できる特定の障害の例は、冠動脈心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばＰＴＣＡのような血管形成の後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全および播種性血管内凝固障害である。手術に関連する合併症の例は、手術後に起こる深静脈または近位静脈の血栓のような血栓症である。その薬理学的活性を鑑みて、本発明の化合物はヘパリンのような他の抗凝固剤を代替または補充することができる。本発明の化合物の使用は例えば他の抗凝固剤と比較して費用節減を可能とする。式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物を使用する場合は、用量は広範な範囲内で変動でき、そして慣用通り、そして医師が知るとおり、個々の症例の各々における個体の状態に適合される。例えば使用する特定の化合物、治療すべき疾患の性質および重症度、投与の様式および日程、または急性または慢性の状態の治療であるか、または、予防を行うかにより変動する。適切な用量は医学分野でよく知られた臨床手法を用いて確立することができる。一般的に体重約７５ｋｇの成人において所望の結果を達成するための一日当たり用量は０.０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０.１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（各々の場合体重ｋｇ当たりのｍｇ量）である。一日当たり用量は、特に比較的大量を投与する場合には、数回、例えば２、３または４回の投与に分割できる。通常通り、個体の挙動に応じて記載した一日当たり用量から上方または下方に変動することが必要な場合がある。
【０１６５】
式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物は個体の外部においても抗凝固剤として好都合に使用できる。例えば、本発明の化合物の有効量を新鮮採血試料に接触させることにより血液試料の凝固を防止できる。更に、式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂもしくはIIｃの化合物またはその塩は診断目的、例えばインビトロの診断において、そして、生化学的研究における補助剤としても使用できる。例えば式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物は第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の存在を同定し、実質的に純粋な形態で第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子を単離する試験において使用できる。本発明の化合物は、例えば放射性同位体で標識することができ、そして次に第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子に結合した標識化合物を特定の標識の検出に有用な日常的方法を用いて検出する。即ち、式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂもしくはIIｃの化合物またはその塩は、インビボ、インビトロまたはエクスビボで第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の位置または量を検出するためのプローブとして使用できる。
【０１６６】
更にまた、式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物は、例えば置換基の導入または官能基の修飾により、他の化合物、特に式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物から得られる他の薬学的に活性な成分の製造のための合成中間体として使用できる。
【０１６７】
本発明において有用な化合物を製造するための一般的な合成順序は以下に記載する実施例において説明する。本発明の種々の特徴の説明および実際の操作法の両方が適宜記載されている。以下の実施例は本発明を単に説明することを意図しており、その範囲や精神を限定するものではない。実施例に記載した条件および方法の既知の変法を用いて本発明の化合物を合成できることは当業者の知るとおりである。
【０１６８】
本発明の種々の実施形態の活性に実質的に影響しない変更は本明細書に記載した本発明に包含されるものとする。即ち、以下の実施例は本発明を説明することを意図しており、これを限定するものではない。
【実施例】
【０１６９】
化合物の合成の最終工程においてトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を使用する場合、例えばトリフルオロ酢酸を用いてｔＢｕ基を除去する場合、またはそのような酸を含有する溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより化合物を精製する場合、場合によっては、後処理の操作、例えば凍結乾燥法の詳細に応じて、化合物は使用した酸の塩の形態、例えば酢酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で、部分的または全体的に得られている。
【０１７０】
使用した略記法：
ｔ−ブチル：ｔＢｕ
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル：Ｂｉｎａｐ
ビス−（オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド：ＢＯＰ−Ｃｌ
ジベンジリデンアセトン：ｄｂａ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
ジシクロヘキシルカルボジイミド：ＤＣＣ
ジエチルホスホリルシアニド：ＤＥＰＣ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ
４−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン：ＤＰＰＦ
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
Ｎ−クロロスクシンイミド：ＮＣＳ
Ｎ−ヨードスクシンイミド：ＮＩＳ
Ｎ−エチルモルホリン：ＮＥＭ
メタノール：ＭｅＯＨ
室温２０℃〜２５℃：ＲＴ
飽和：ｓａｔ．
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート：ＴＯＴＵ
【０１７１】
実施例１
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−ピロロ−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
メタノール１５ｍｌ中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸５.０ｇの溶液に、アセトン７.３４ｍｌ、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3３１４ｇおよび酢酸０.３ｍｌを添加した。室温で１６時間攪拌したのち、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水３０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌの間に分配した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下に除去し、白色固体を得た。収量：４.８ｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２４３。
【０１７２】
（ii）１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン
メタノール１５ｍｌ中の（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル４.８ｇに、メタノール性の塩酸（８Ｍ）２０ｍｌを添加し、混合物を１６時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた白色個体をトルエン２０ｍｌとともに２回蒸発させた。生成物はその塩酸塩として得られた。収量：５.４２ｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝１４３。
【０１７３】
（iii）５−ピロール−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピぺリジン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ １ｍｌおよびＮＥｔ3０.３ｍｌ中の５−ピロール−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸１００ｍｌに、１−イソプロピル−ピぺリジン−４−イルアミン２塩酸塩１２１ｍｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ１４２ｍｇを室温で添加し、そして混合物区を１６時間攪拌した。水５ｍｌを添加した後、混合物を酢酸エチルで溶離することによりｃｈｅｍ  ｅｌｕｔ(登録商標)を通して濾過し、次に減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。収量：１７０ｍｇ。
【０１７４】
（iv）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ１ｍｌ中の５−ピロール−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピぺリジン−４−イル）−アミド１７０の溶液に、３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）イソオキサゾール［Ｅｗｉｎｇ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｒ.；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．；Ｃｈｏｉ−Ｓｌｅｄ
ｅｓｋｉ，Ｙｏｎｇ  Ｍｉ；Ｐａｕｌｓ，Ｈｅｉｎｚ  Ｗ.；Ｈｅ，Ｗｅｉ；Ｃｏｎｄｏｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｍ.；Ｄａｖｉｓ，Ｒｏｄｅｒｉｃｋ  Ｓ.；Ｈａｎｎｅｙ，Ｂａｒｂａｒａ  Ａ.；Ｓｐａｄａ，Ａｌｆｒｅｄ  Ｐ.；Ｂｕｒｎｓ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ
Ｊ.；Ｊｉａｎｇ，Ｊｏｈｎ  Ｚ.；Ｌｉ，Ａｉｗｅｎ；Ｍｙｅｒｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ.；Ｌａｕ，Ｗａｎ  Ｆ.；Ｐｏｌｉ，Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｂ；ＰＣＴ国際出願（２００１）４６０ｐｐ．ＷＯ０１０７４３６Ａ２により記載された操作法を使用して製造］１５６ｍｇおよびＣｓ2ＣＯ3１８３ｍｇを添加し、混合物を１.５時間室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3２ｍｌを添加した後、混合物を酢酸エチルで溶離することによりｃｈｅｍ  ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジを通して濾過し、次に減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０.１％ＴＦＡ存在下のＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥し、白色固体を得た。生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：４２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５００、クロロパターン。
【０１７５】
実施例２：１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
標題化合物は５−ピロール−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸の代わりに５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−カルボン酸を使用した以外は実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１２、クロロパターン。
【０１７６】
実施例３：２−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
本化合物は実施例２の副生成物として単離した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１２、クロロパターン。
【０１７７】
実施例４：１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
標題化合物は５−ピロール−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸の代わりに５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−カルボン酸を使用した以外は実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１１、クロロパターン。
【０１７８】
実施例５：２−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）２−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸
ＤＭＦ１ｍｌ中の２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチルエステルナトリウム塩１００ｍｇの溶液に３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）イソオキサゾール［Ｅｗｉｎｇ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｒ.；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ.；Ｃｈｏｉ−Ｓｌｅｄｅｓｋｉ，Ｙｏｎｇ  Ｍｉ；Ｐａｕｌｓ，Ｈｅｉｎｚ  Ｗ.；Ｈｅ，Ｗｅｉ；Ｃｏｎｄｏｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｍ.；Ｄａｖｉｓ，Ｒｏｄｅｒｉｃｋ  Ｓ.；Ｈａｎｎｅｙ，Ｂａｒｂａｒａ  Ａ.；Ｓｐａｄａ，Ａｌｆｒｅｄ  Ｐ.；Ｂｕｒｎｓ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ.；Ｊｉａｎｇ，Ｊｏｈｎ  Ｚ.；Ｌｉ，Ａｉｗｅｎ；Ｍｙｅｒｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ.；Ｌａｕ，Ｗａｎ  Ｆ.；Ｐｏｌｉ，Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｂ；ＰＣＴ国際出願（２００１）４６０ｐｐ．ＷＯ０１０７４３６Ａ２により記載された操作法を使用して製造］５９ｍｇを添加し、混合物を１６時間室温で攪拌した。次に反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ １ｍｌに添加し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液１ｍｌを添加した後、室温で１６時間攪拌した。混合物を半濃縮塩酸でｐＨ３まで酸性化し、沈殿を濾取した。生成物は白色固体として得られ、これは減圧下に乾燥した。収量：４９ｍｇ
【０１７９】
（ii）２−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ＤＣＭ１ｍｌ中の２−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸４９ｍｇ、Ｎ−ＮＥＭ０.１ｍｌの溶液に、ＴＯＴＵ５３ｍｇを添加し、混合物を室温で５分間攪拌した。１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩３４ｍｇを添加し、反応混合物を更に２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０.１％ＴＦＡ存在下のＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）により直接精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥し、白色固体を得た。生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：１８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４３５、クロロパターン。
【０１８０】
薬理学的試験
式ＩまたはIIの化合物が第Ｘａ因子または第VIIａ因子またはトロンビン、プラスミンもしくはトリプシンのような他の酵素を阻害する能力は、５０％酵素活性を阻害する式ＩまたはIIの化合物の濃度、即ち、阻害定数Ｋｉに関連するＩＣ５０値を測定することにより評価できる。精製された酵素を発色試験において使用した。基質の加水分解の速度を５０％低下させる阻害剤の濃度は、加水分解の相対速度（非阻害対照と比較）ｖｓ式Ｉ、II、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、IIａ、IIｂまたはIIｄの化合物の濃度の対数をプロットした後に直線回帰により求めた。阻害定数Ｋｉを計算するために、ＩＣ５０値は下記式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／｛１＋（基質濃度／Ｋｍ）｝
［式中、Ｋｍはミカエリスメンテンの定数（Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）３０９９−３１０８；Ｉ．Ｈ．Ｓｅｇａｌ，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，１９７５，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１００−１２５；参照により本明細書に組み込まれる）を用いて基質との競合について補正した。
【０１８１】
ａ）第Ｘａ因子試験
第Ｘａ因子活性の阻害を測定するための試験においては、ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.８、２００ｍＭ ＮａＣｌ，０.０５％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ−８０００、０.２％（ｗ／ｖ）ＮａＮ3）を使用した。ＩＣ５０は適切なＣｏｓｔａｒハーフエリアマイクロプレートのウェル中、ＴＢＳ−ＰＥＧ中のヒト第Ｘａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ.；Ｓｏｕｔｈ  Ｂｅｎｄ，Ｉｎｄｉａｎａ）２５μｌ；ＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ４０μｌ（非阻害対照）またはＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中に希釈した種々の濃度の被験化合物；およびＴＢＳ−ＰＥＧ中の基質Ｓ−２７６５（Ｎ（α）−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド；Ｋａｂｉ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｉｎｃ.；Ｆｒａｎｋｌｉｎ，Ｏｈｉｏ）を混合することにより測定した。試験は式ＩまたはIIの化合物＋酵素を１０分間予備インキュベートすることにより行った。次に終容量１００μｌとなるように基質を添加することにより試験を開始した。発色性基質加水分解の初期速度は、経時変化の直線部分（通常基質添加後１.５分）の間２５℃でＢｉｏ−ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのカイネティックプレートリーダー（ＣｅｒｅｓＵＶ９００ＨＤｉ）を用いて４０５ｎｍでの吸光度の変化から求めた。酵素濃度は０.５ｎＭであり、基質濃度は１４０μＭであった。
【０１８２】
ｂ）第VIIａ因子試験
第VIIａ因子／組織因子活性に対する阻害活性を本質的に以前に記載された通り発色試験を用いて測定した（参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ａ．Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ.，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７（１９９８）１０５３−１０５９）。速度試験はカイネティックプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ２５０）を用いてハーフエリアマイクロティータープレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｃｏｒｐ.，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）中２５℃で実施した。典型的な試験では１０％ＤＭＳＯ／ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、１５ｍＭ
ＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ2、０.０５％ＰＥＧ８０００、ｐＨ８.１５）中の阻害剤希釈物４０μｌと混合したヒト第VIIａ因子およびＴＦ（それぞれ終濃度５ｎＭおよび１０ｎＭ）２５μｌからなる。１５分間の予備インキュベート時間の後、発色基質Ｓ−２２８８（Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｈｅｐａｒ
Ｉｎｃ.，５００μＭ終濃度）３５μｌを添加することにより試験を開始した。結果（第Ｘａ因子の阻害に関する阻害定数Ｋｉ（ＦＸａ））を表１に示す。
【０１８３】
【表１】
0004608495.tif 000030