(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分である４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドと、製剤担体とからなる経口固形製剤であって、
前記製剤担体のうち、
コーティング剤として酸化チタンおよび三二酸化鉄を、並びに結合剤としてポリビニルピロリドンを配合してなる経口固形製剤。
【請求項２】
前記製剤担体として、賦形剤と、滑沢剤とをさらに配合してなる請求項１に記載の経口固形製剤。
【請求項３】
前記賦形剤として部分アルファ化デンプン、乳糖および結晶セルロースからなる群から選ばれる１種以上と、
前記滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムとをさらに配合してなる請求項２に記載の経口固形製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、膀胱に選択的な抗コリン作用を有する頻尿・尿失禁治療薬である、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミド（以下ＫＲＰ−１９７と略す）の微量粉末を服用の容易な経口錠剤とする経口固形製剤に関するものである。
背景技術
ＫＲＰ−１９７は選択的ムスカリン拮抗作用を有する新規誘導体であり（特開平７−１５９４３）、頻尿・尿失禁治療薬として有望である（Ｍｉｙａｃｈｉ  Ｈ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，１１５１−１１６１）。ＫＲＰ−１９７を臨床適用するにあたり、微量の有効成分の含量が均一で、安定性に優れ、定量的に服用できる経口固形製剤は知られていなかった。
本発明の課題は、微量に含まれるＫＲＰ−１９７の含量が均一で、定量的に服用できる経口固形製剤を提供することである。更には、ＫＲＰ−１９７は添加剤の影響で光に対して不安定となるため、光に対し優れた安定性を有する経口固形製剤を提供することである。
発明の開示
本発明者らはＫＲＰ−１９７を臨床適用するにあたり、微量の有効成分を均一に含有し、定量的に服用できる経口固形製剤を調製し、本発明を完成したものである。本発明の経口固形製剤とは微量のＫＲＰ−１９７と製剤担体（賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤およびコーティング剤）を配合し、造粒、打錠およびコーティングして調製された含量の均一な経口固形製剤（錠剤）である。
本発明によれば、微量のＫＲＰ−１９７の粉末を製剤担体と配合し錠剤とすることにより、定量的に服用することが容易な製剤が提供されるものである。また、結合剤としてポリビニルピロリドンを用い、更に酸化チタン及び三二酸化鉄を含むコーティング液でコーティングすることにより、含量が均一で光安定性の良い製剤が提供されるものである。
本発明の製剤の製造方法は微粉末状のＫＲＰ−１９７に賦形剤（例えば、乳糖、ブドウ糖などの糖類、Ｄ−ソルビトール、マンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどの澱粉類などで、好ましくは部分アルファ化デンプン、乳糖あるいは結晶セルロース）及び崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム，メチルセルロースなどのセルロース類、クロスポビドンなどで、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を混合し、さらに結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース類、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール部分けん化物、ポリビニルピロリドンなどで、好ましくはポリビニルアルコール部分けん化物あるいはポリビニルピロリドン）を添加して造粒する。造粒には、例えば湿式造粒法，流動層造粒法あるいは乾式造粒法により行うことができるが、この際、流動層造粒法が良好に使用できる。
次いで、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油などで、好ましくはステアリン酸マグネシウム）を加えて、打錠し、さらにコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸コポリマー、酸化チタン、三二酸化鉄、カルナウバロウなどで、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、三二酸化鉄あるいはカルナウバロウ）を施すことにより、一層服用しやすい経口固形製剤、錠剤が得られる。
さらに光安定性が向上した経口固形製剤を調製するには、結合剤としてポリビニルピロリドンを用い、更に酸化チタン及び三二酸化鉄を含むコーティング液でコーティングすることにより達成できる。この際の造粒にあたっては、ＫＲＰ−１９７とポリビニルピロリドンを含むエタノール水溶液を噴霧して造粒・乾燥後、滑沢剤を加えて打錠、コーティングする。この際、酸化チタン及び三二酸化鉄を含むコーティング液でコーティングすれば、含量が均一であるばかりではなく、光に対する安定性が向上した錠剤が得られる。
こうして得られた錠剤には、１錠当りの有効成分としてＫＲＰ−１９７を０．０２５ｍｇから２ｍｇを均一に含有させることができ、経口服用によって、定量的に服用することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
（実施例１）
１錠あたり、ＫＲＰ−１９７を０．０５ｍｇ、部分アルファー化デンプン１６ｍｇを加えて混合し、これに結晶セルロース６３．７１ｍｇを加えて混合した。更に、ステアリン酸マグネシウム０．２４ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例２）
１錠あたり、ＫＲＰ−１９７を０．２５ｍｇ、部分アルファー化デンプン２３ｍｇを加えて混合し、これに結晶セルロース９２．４５ｍｇを加えて混合した。更に、ステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例３）
１錠あたり、ＫＲＰ−１９７を２ｍｇ、部分アルファー化デンプン２４．６ｍｇを加えて混合し、これに結晶セルロース１０８ｍｇを加えて混合した。更に、ステアリン酸マグネシウム０．４ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に５ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例４）
１錠当たり、ＫＲＰ−１９７を２ｍｇ、乳糖８６．８５ｍｇ、結晶セルロース２９ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１３．５ｍｇを加えて混合し、ポリビニルアルコール部分けん化物２．７ｍｇ相当の水溶液を加えて練合、造粒し、乾燥した。これにステアリン酸マグネシウム５ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に５ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例５）
１錠あたり、ＫＲＰ−１９７を０．０２５ｍｇ、部分アルファー化デンプン１５．９４５ｍｇを加えて混合し、これに結晶セルロース６３．７９ｍｇを加えて混合した。更に、ステアリン酸マグネシウム０．２４ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。打錠して素錠を得た。得られた素錠に４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例６）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン１８．７ｍｇ、結晶セルロース７４．９７５ｍｇをとり、流動層造粒装置を用いて、これにＫＲＰ−１９７を０．０２５ｍｇ及びポリビニルピロリドン１ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧して造粒・乾燥し、篩過・整粒後、ステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に４．５ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、０．４３ｍｇ相当の酸化チタン及び０．０７ｍｇ相当の三二酸化鉄懸濁液をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例７）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン２６．４ｍｇ、結晶セルロース１０５．７５ｍｇをとり、流動層造粒装置を用いて、これにＫＲＰ−１９７を０．０５ｍｇ及びポリビニルピロリドン１．４ｍｇ相当のエタノール水溶液を噴霧して造粒・乾燥し、篩過・整粒後、ステアリン酸マグネシウム０．４ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に５．４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、０．５２ｍｇ相当の酸化チタン及び０．０８ｍｇ相当の三二酸化鉄懸濁液をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例８）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン２６．４ｍｇ、結晶セルロース１０５．７ｍｇをとり、流動層造粒装置を用いて、これにＫＲＰ−１９７を０．１ｍｇ及びポリビニルピロリドン１．４ｍｇ相当のエタノール・水溶液を噴霧して造粒・乾燥し、篩過・整粒後、ステアリン酸マグネシウム０．４ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に５．４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、０．５２ｍｇ相当の酸化チタン及び０．０８ｍｇ相当の三二酸化鉄懸濁液をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例９）
１錠あたり、部分アルファー化デンプン３０．４ｍｇ、結晶セルロース１２１．３５ｍｇをとり、流動層造粒装置を用いて、これにＫＲＰ−１９７を０．２５ｍｇ及びポリビニルピロリドン１．６ｍｇ相当のエタノール・水溶液を噴霧して造粒・乾燥し、篩過・整粒後、ステアリン酸マグネシウム０．４ｍｇを加えて混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠に５．４ｍｇ相当のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、０．５２ｍｇ相当の酸化チタン及び０．０８ｍｇ相当の三二酸化鉄懸濁液をコーティングし、カルナウバロウ０．００２ｍｇを加えて混合し、フィルムコーティング錠を得た。
（実験例１）
安定性において最も添加剤の影響を受けやすい、実施例５と実施例６で得られたＫＲＰ−１９７を０．０２５ｍｇ含有する錠剤について、無包装の状態で光線照射１２０万Ｌｕｘ・ｈｒまでの分解物を高速液体クロマトグラフ法で測定した結果、実施例６で得られた錠剤は安定性が良く、ポリビニルピロリドン、酸化チタン及び三二酸化鉄添加の効果が認められた。分解物の測定結果を表１に示す。〔表１〕
0004610834.tif 000002
（実験例２）
実施例１から実施例９の各実施例で得られた錠剤につき第十三改正日本薬局方の含量均一性試験に準じて行った結果を表２に示す。
〔表２〕
0004610834.tif 000003
産業上利用可能性
本発明は、膀胱選択的な抗コリン作用を有する頻尿・尿失禁治療薬であるＫＲＰ−１９７を、製剤担体と配合し錠剤化することにより、粉末のままでは微量過ぎて定量的に服用しにくかった有効成分を、成分含量が均一で、取り扱いも容易な経口固形製剤とし、定量的に服用することが可能となった。さらに、結合剤にポリビニルピロリドンを用い、酸化チタン及び三二酸化鉄をコーティング基剤に用いることにより、光に対して安定性が向上した製剤を提供することが可能となった。