(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が０．００３〜０．０９７８μｍである脂肪粒子、糖および／または多価アルコール、および分散媒を実質的に含む、濁度が波長６６０ｎｍで３０〜１５０度である脂肪乳剤および電解質および／またはアミノ酸を含有する溶液を含む栄養輸液製剤であって、前記脂肪乳剤中の油脂の濃度が３．０〜１５０ｇ／Ｌであることを特徴とする栄養輸液製剤。
【請求項２】
平均粒子径が０．００３〜０．０９７８μｍである脂肪粒子、糖および／または多価アルコール、および分散媒を実質的に含む、濁度が波長６６０ｎｍで３０〜１５０度である脂肪乳剤（Ａ）および電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）からなる栄養輸液製剤であって、前記脂肪乳剤（Ａ）中の油脂の濃度が３．０〜１５０ｇ／Ｌであることを特徴とする栄養輸液製剤。
【請求項３】
平均粒子径が０．００３〜０．０９７８μｍである脂肪粒子、糖および／または多価アルコール、および分散媒を実質的に含む、濁度が波長６６０ｎｍで３０〜１５０度である脂肪乳剤（Ａ）、電解質を含有する溶液（Ｂ−１）およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ−２）からなる栄養輸液製剤であって、前記脂肪乳剤（Ａ）中の油脂の濃度が３．０〜１５０ｇ／Ｌであることを特徴とする栄養輸液製剤。
【請求項４】
平均粒子径が０．００３〜０．０９７８μｍである脂肪粒子、糖および／または多価アルコール、および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤が、糖および／または多価アルコールの存在下、乳化剤を用いて油脂を乳化させた栄養補給用脂肪乳剤である請求項１〜３のいずれか１つに記載の栄養輸液製剤。
【請求項５】
前記脂肪乳剤（Ａ）中の糖および／または多価アルコールの濃度が、１０〜４０ｇ／ｄＬである請求項４記載の栄養輸液製剤。
【請求項６】
乳化剤を油脂１重量部に対して、０．１〜０．５重量部配合した請求項４記載の栄養輸液製剤。
【請求項７】
平均粒子径が０．００３〜０．０９７８μｍである脂肪粒子、糖および／または多価アルコール、および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）および電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）の混合溶液、または該脂肪乳剤（Ａ）、電解質を含有する溶液（Ｂ−１）およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ−２）の混合溶液の濁度が２０〜１５０度である請求項２〜３のいずれか１つに記載の栄養輸液製剤。
【請求項８】
下記表１に記載される成分により構成される請求項１〜３のいずれか１つに記載の栄養輸液製剤。
［表１］
0004717170.tif 000006
【請求項９】
複数の室を有する容器であって、該室と室との隔離壁が隔離開放可能である輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．０９７８μｍである脂肪粒子、糖および／または多価アルコール、および分散媒を実質的に含む、濁度が波長６６０ｎｍで３０〜１５０度である脂肪乳剤を収納し、かつ、前記脂肪乳剤中の油脂の濃度が３．０〜１５０ｇ／Ｌであって、他の室に電解質および／またはアミノ酸を含有する溶液を収納したことを特徴とする栄養輸液製剤を収納した輸液容器。
【請求項１０】
複数の室を有する容器であって、該室と室との隔離壁が隔離開放可能である輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．０９７８μｍである脂肪粒子、糖および／または多価アルコール、および分散媒を実質的に含む、濁度が波長６６０ｎｍで３０〜１５０度である脂肪乳剤（Ａ）を収納し、かつ、前記脂肪乳剤（Ａ）中の油脂の濃度が３．０〜１５０ｇ／Ｌであって、他の室に電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）を収納したことを特徴とする栄養輸液製剤を収納した輸液容器。
【請求項１１】
複数の室を有する容器であって、該室と室との隔離壁が隔離開放可能である輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．０９７８μｍである脂肪粒子、糖および／または多価アルコール、および分散媒を実質的に含む、濁度が波長６６０ｎｍで３０〜１５０度である脂肪乳剤（Ａ）を収納し、かつ、前記脂肪乳剤（Ａ）中の油脂の濃度が３．０〜１５０ｇ／Ｌであって、他の室に電解質を含有する溶液（Ｂ−１）およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ−２）をそれぞれ収納したことを特徴とする栄養輸液製剤を収納した輸液容器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は高カロリー輸液療法に使用される総合栄養製剤に関するものである。本発明の輸液製剤を使用することにより、生体に必要な各種栄養成分を補給しつつ、必須脂肪酸欠乏症を改善もしくは予防することが可能となる。更には、栄養輸液が良好な澄明性を有することから、輸液容器中の不溶性異物の発見が可能であり、また、除菌フィルターを介して患者に投与できるという優れた特徴を有している。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、病気や怪我で入院している患者に対する栄養補給形態は、経口投与が最も自然であり、かつ望ましい方法である。しかし、経口による栄養摂取が長期間全く不可能な患者に対しては、糖、電解質およびアミノ酸をはじめとする各種栄養成分を含有した高カロリー輸液を患者の中心静脈より投与する方法が一般的に行われている。
高カロリー輸液は、糖、電解質およびアミノ酸の輸液製剤を病院内の調剤室で無菌的に混合した後に患者に投与される。しかし、この高カロリー輸液の混合作業は煩雑であるため、その労力を省いたり、混合作業時の細菌の侵入を防ぐ目的で、糖、電解質およびアミノ酸が予め１つの複室容器（例えば、複数の室を有する柔軟なプラスチック製容器）に収納された輸液が既に開発され、市販されている。
【０００３】
しかしながら、糖、電解質およびアミノ酸をはじめとする各種栄養成分を含有した高カロリー輸液のみを長期間投与された患者は、鱗屑状皮疹、湿疹様皮疹、創傷治癒遅延、血小板減少、脂肪膨潤、貧血、易感染性、尿量増加を伴わない水摂取量の増加、成長障害、生殖能欠如などの必須脂肪酸欠乏症状を呈し、高カロリー輸液療法の施行時における問題となっている。また、ヒトでの必須脂肪酸欠乏症は日常生活中で発生するのは稀であるが、経静脈栄養のみ投与を続けている患者で良くみられ、特に糖質のみをエネルギー源として投与していると、４〜６週間で必須脂肪酸欠乏症が発症する。このような必須脂肪酸欠乏症状は、高カロリー輸液療法を実施する際に、必須脂肪酸を豊富に含有する脂肪乳剤を同時に投与することによって防ぐことが可能である。
【０００４】
従来から、１０％脂肪乳剤５０ｍＬ〜１００ｍＬを連日投与することによって、必須脂肪酸欠乏を予防し、改善できるとされている。そして、臨床現場では、１０％または２０％の脂肪乳剤２００ｍＬ〜５００ｍＬを週２〜３回投与している（Masciolietal.,Eur.J.Clin.Nutr.,51,232-242(1997)、塚本ら、JJPEN.14,(2)135-138(1992)、斎藤ら、JJPEN.,14(2),143(1992)、平松ら、日本臨床、49(特別号)、125-129(1991)、吉本ら、Medical Practice,7,114-122(1990)、田代亜彦、PEN.15(2),19-21(1997)）。
【０００５】
また、高カロリー輸液療法施行時の脂肪乳剤の投与方法は、高カロリー輸液に脂肪乳剤を直接、混合したり、高カロリー輸液の投与ラインの途中から脂肪乳剤を注入したり、または高カロリー輸液の投与静脈とは完全に別な静脈から投与している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記したように、高カロリー輸液に脂肪乳剤を添加すれば、必須脂肪酸欠乏症を防ぐことは可能であるが、脂肪乳剤と電解質輸液剤とを混合すると、２価の陽イオンの影響を受け粒子が凝集を起こしてしまう。また、アミノ酸との混合も塩基性アミノ酸が電解質と同様、脂肪粒子の凝集を引き起こす。そして凝集した脂肪粒子の生体への投与は、肺の毛細血管塞栓などの副作用を引き起こす。このため、高カロリー輸液に脂肪乳剤を混合した場合は、２４時間以内に使い切るなどの注意が必要である。
【０００７】
そして、市販されている脂肪乳剤は牛乳のように白濁している。そのため、脂肪乳剤が配合された高カロリー輸液は、たとえ脂肪乳剤の配合量が少量であっても白濁してしまう。従って、もしも高カロリー輸液中に不溶性異物が存在していても、その確認は不可能である。そこで、米国食品医薬品局(FDA) は、脂肪乳剤を糖、電解質およびアミノ酸を含む輸液とは完全に別経路で患者に投与する旨の勧告を1994年４月18日に出している。
【０００８】
また、高カロリー輸液は細菌の侵入を防ぐ目的で、通常、孔径０．２〜０．４５μｍの除菌フィルターを介して患者に投与されるのが一般的である。しかし、高カロリー輸液に配合される脂肪乳剤の脂肪粒子は、その平均粒子径が通常、約０．２００〜０．３００μｍであり、しかも、１．０００μｍ以上の粗大粒子を含有しているため、孔径０．２〜０．４５μｍの除菌フィルターを通過することが困難である。従って、脂肪乳剤を投与する際は、凝集脂肪粒子、異物および大きなサイズの細菌、例えばカンジダ等を除去する目的で、やむなく孔径１．２μｍのフィルターを使用しているのが実情である。
【０００９】
上記した理由から、高カロリー輸液療法施行時の必須脂肪酸欠乏症を予防するには、脂肪乳剤の投与が有効であるにも関わらず、油脂を含有した高カロリー輸液の一液化は極めて困難であった。
【００１０】
【課題を解決する手段】
本発明者らは、脂肪乳剤を配合する高カロリー輸液を製剤化するにあたって、油脂と電解質およびアミノ酸との相互作用を避けるため、使用直前まで脂肪乳剤と電解質およびアミノ酸を分離しておかなくてはならないことから、複数の室を有する柔軟なプラスチック製容器に、脂肪乳剤と電解質およびアミノ酸を別個の室に収納し、さらに、平均粒子径が、従来よりも、さらに小さい脂肪乳剤を使用することにより、上記課題を解決することを見出し、本発明に到達した。
【００１１】
すなわち、本発明は平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤および電解質および／またはアミノ酸を含有する溶液を含む栄養輸液製剤である。ここで、前記溶液のうち、前者と後者は別個に分離されていて、患者へ投与する時に混合されるものである。
【００１２】
また、本発明は平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）および電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）からなる栄養輸液製剤である。
【００１３】
さらに、本発明は平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）、電解質を含有する溶液（Ｂ−１）およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ−２）からなる栄養輸液製剤である。
【００１４】
本発明は複数の室を有する容器であって、該室と室との隔離壁が隔離開放可能である輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤を収納し、他の室に電解質および／またはアミノ酸を含有する溶液を収納したことを特徴とする栄養輸液製剤を収納した輸液容器である。
【００１５】
また、本発明は複数の室を有する容器であって、該室と室との隔離壁が隔離開放可能である輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）を収納し、他の室に電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）を収納したことを特徴とする栄養輸液を収納した輸液容器である。
【００１６】
さらに、本発明は複数の室を有する容器であって、該室と室との隔離壁が隔離開放可能である輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）を収納し、他の室に電解質を含有する溶液（Ｂ−１）およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ−２）をそれぞれ収納したことを特徴とする栄養輸液を収納した輸液容器である。
【００１７】
本発明は油脂を粗乳化した脂肪乳剤を、高圧噴射ホモジナイザーを用い、圧力、２０００〜３２００kgf/cm2の下、パス回数５〜３０パスで精乳化処理し、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤を調製することを特徴とする脂肪乳剤の製造法である。
【００１８】
【発明の実施の態様】
本発明において使用する脂肪乳剤（Ａ）は、油脂および必要により糖および／または多価アルコールを含有し、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を含有する。該脂肪乳剤は、油脂および必要により糖および／多価アルコーを乳化剤を用いて乳化させた栄養補給用脂肪乳剤である。
油脂としては、植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは化学合成トリグリセリドがある。具体的には、ダイズ油、サフラワー油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等の植物油、魚油、中鎖、長鎖脂肪酸の合成トリグリセライドが挙げられる。なおこれら油脂は２種類以上を配合してもよい。脂肪乳剤（Ａ）中の油脂の濃度は０．３〜１５．０ｇ／ｄＬ、好ましくは０．５〜２．０ｇ／ｄＬである。
【００１９】
本発明において使用する乳化剤としては、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質または非イオン界面活性剤がある。具体的には、精製卵黄レシチン、精製ダイズレシチンやその水素添加物、非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート80やHCO-60（いずれも商品名）等が挙げられる。なお、これら乳化剤は２種類以上を配合しても良い。本発明において、乳化剤は油脂１重量部に対して、０．１〜０．５重量部、好ましくは０．３〜０．５重量部である。
【００２０】
本発明において使用する糖としては、従来から、各種輸液に慣用されるものでよく、グルコース、フルクトースなどの単糖類、マルトース等の二糖類が例示される。その中でもグルコース、フルクトース、マルトース等の還元糖が特に好ましい。
【００２１】
本発明において使用する多価アルコールとしては、グリセロール、糖アルコールなどが含まれる。糖アルコールとしては、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。これらの糖および多価アルコールは、２種類以上配合しても良い。本発明において、該脂肪乳剤（Ａ）中の糖または多価アルコールの濃度は０〜６０ｇ／ｄＬ、好ましくは１０〜４０ｇ／ｄＬである。
【００２２】
脂肪乳剤（Ａ）の調製法としては、必要により糖および／または多価アルコールの存在下で油脂を乳化し、平均粒子径０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤を得ればよい。具体例としては、高速攪拌ホモジナイザー「ポリトロン(KINEMATICA 社製) 」を使用して、粗乳化液を調製し、さらに注射用水を加えた後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE(BEE International社製) を用い、圧力、２０００〜３２００kgf/cm2、例えば２８００kgf/cm2の下、パス回数５〜３０パスで精乳化処理する。次に、得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌法、熱水浸漬滅菌法または濾過滅菌法にて滅菌する。
【００２３】
本発明において、油脂濃度が０．３〜１５．０ｇ／ｄＬであれば、必須脂肪酸欠乏症予防には充分である。また、この油脂濃度において、脂肪粒子の平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍになるように、乳化剤の添加量、糖および多価アルコールの添加量、乳化圧および乳化処理回数を調節すれば、脂肪乳剤（Ａ）単独でも、下記溶液（Ｂ）、（Ｂ−１）、または（Ｂ−２）との混合後においても良好な澄明性を有する脂肪配合高カロリー輸液を提供することが可能である。しかも、本発明の脂肪配合高カロリー輸液剤は、患者へ投与時に、孔径０．２μｍ除菌フィルターを通過する利点を有する。
【００２４】
本発明において使用する溶液（Ｂ）、（Ｂ−１）または（Ｂ−２）は、電解質および／またはアミノ酸を含有する。電解質としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素、リン等無機成分の水溶性塩、例えば塩化塩、硫酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、グリセロリン酸塩等が挙げられる。特にナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩素、リンまたは亜鉛が好ましい。
【００２５】
本発明において使用するアミノ酸としては、必須アミノ酸、非必須アミノ酸および／またはこれらのアミノ酸の塩、エステルまたはＮ−アシル体である。具体的にはＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グリシンなどのアミノ酸が挙げられる。また、これらアミノ酸はＬ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩等の無機酸塩や、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等の有機酸塩、Ｌ−チロシンメチルエスエル、Ｌ−メチオノンメチルエスエル、Ｌ−メチオニンエチルエステル等のエステル体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン等のＮ−置換体、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン等のジペプチド類の形態でも良い。
【００２６】
本発明において、栄養輸液製剤は、例えば、下記表２に示される成分を含む。これらの製剤の調製法は常法に従う。
【００２７】
【表２】
0004717170.tif 000002
【００２８】
本発明では、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤または電解質および／またはアミノ酸を含有する溶液が、糖または多価アルコールを含有してもよい。アミノ酸を含有する溶液が糖を含有する場合、好ましくはｐＨを酸性側とする。特に平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤が、さらに電解質および／またはアミノ酸を含有していてもよい。アミノ酸としては、好ましくは中性アミノ酸または酸性アミノ酸である。
【００２９】
本発明では、脂肪乳剤中、必須成分である糖は油脂と相互作用を起こすことは少ない。しかも、糖を脂肪乳剤に配合することにより、脂肪乳剤の油相の屈折率と水相の屈折率が近付くことから、外観上、脂肪乳剤は澄明化する。この時、多価アルコールであるグリセリンを添加すれば、澄明性は更に良くなる。また、糖をアミノ酸と別の室に収納することにより、糖とメイラード反応を阻止することが可能である。
【００３０】
従来から、油脂を乳化させる際に糖および多価アルコールが存在していると、脂肪粒子が微粒化されることが知られている（特開平5-9111号公報）。脂肪乳剤中の脂肪粒子の大きさが小さくなれば透過光が散乱されにくくなり、その結果、澄明性はより良くなる。しかし、従来の脂肪乳剤の平均粒子径は、０．１４μｍ付近が限界であったと考えられる。本発明では平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍの脂肪乳剤を使用することが特徴である。平均粒子径０．００３μｍ未満の脂肪乳剤を製造することは困難であり、また、０．１００μｍを越える脂肪乳剤を使用すると、糖および／または多価アルコールを多量に添加しても濁度は１５０度以上となる。
【００３１】
本発明では、脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）、（Ｂ−１）または（Ｂ−２）および必要により糖を含有する溶液（Ｃ）を混合した後も、得られた脂肪乳剤配合高カロリー輸液は澄明であって、孔径０．２μｍのフィルターを通過することができる。
【００３２】
本発明の脂肪乳剤は、油脂を粗乳化し、さらに高圧噴射ホモジナイザーを用い、圧力、２０００〜３２００kgf/cm2の下、パス回数５〜３０パスで精乳化処理し、次いで高圧蒸気滅菌法、熱水浸漬滅菌法または濾過滅菌法にて滅菌して調製される。該脂肪乳剤は、電解質および／またはアミノ酸を含有する溶液とともに輸液容器の一室に収納される。
【００３３】
本発明における輸液容器は、複数の室を有する容器であって、該室と室との隔離壁が隔離開放可能である容器である。例えば、複数の室を有する柔軟なプラスチック製容器であって、該室と室との隔離壁の全部または一部が該容器外から隔離開放が可能であり、該室と室とを連通可能にする隔離開放手段で形成された輸液容器である。具体例としては、仕切帯部によって２つまたは３つの室に区画され、仕切帯部が使用時に開封可能な輸液バッグ（図１および図２、特開平 8-191873 号公報、特開平 8-182739 号公報参照) がある。図１において、１および２は輸液製剤を収納する室であり、３は仕切帯部、４は輸液製剤の注入口、５は排出口である。図２において、１、２および３は輸液製剤をそれぞれに収納する室であり、４および５は仕切帯部、６、７および８は輸液製剤の注入口、９は排出口である。これらの輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）を収納し、他の室に電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）を収納する。または、該輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）を収納し、他の室に電解質を含有する溶液（Ｂ−１）およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ−２）をそれぞれ収納する。
【００３４】
本発明の輸液容器は、２室または３室に分離されたものに限らず、必要により糖を含有する溶液（Ｃ）を含む４室以上の室に分離しても良い。
【００３５】
本発明では、上記した方法によって調製した脂肪乳剤（Ａ）、溶液（Ｂ）、（Ｂ−１）または（Ｂ−２）および必要により溶液（Ｃ）を混合した後の混合物の濁度は、通常、２０〜１５０度、好ましくは２０〜１３０度となり、孔径０．２μｍ除菌フィルターを通過する。したがって、高カロリー輸液製剤中に不溶性異物が存在していても、その確認が容易である。また、凝集脂肪粒子や不溶性異物の除去はもちろんのこと、細菌による感染症を予防できる。
【００３６】
【実施例】
次に、本発明を、実施例を用いて詳細に説明する。
実施例１
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油３．６ｇと精製卵黄レシチン０．３６ｇとを均質に混和させた後に、グルコース２４０ｇを適量の注射用水に溶解させた。該混合物を高速攪拌ホモジナイザー「ポリトロン(KINEMATICA 社製) 」に加えて、粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を１２００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE (BEE International社製) を用い、２８００kgf/cm2 の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に、得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０９７８μｍであった。
溶液（Ｂ）：下記表４の組成に従い、アミノ酸および電解質を含む溶液を調製し、高圧蒸気滅菌にて滅菌した。
【００３７】
このようにして得られた脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を下記表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）を下記表３の割合に従い、混合した輸液の濁度と孔径０．２μｍ除菌フィルター（ニプロ社製フィルターセットＦＧ−２０ＢＹ、孔径０．２μｍ）の通過性も併せて表５に記載した。
【００３８】
なお、表５の平均粒子径および濁度の指標である濁度の測定方法は、次の通りである。
（１）脂肪粒子の平均粒子径
粒子径および粒度分布測定装置 NICOMP model 380ZLS(Particle Sizing System 社製) を用いて、動的光散乱法により脂肪乳剤中の脂肪粒子の平均粒子径を測定した。
（２）脂肪乳剤の澄明性
吸光度測定装置 U-3000(日立製作所社製）を使用し、波長６６０ｎｍにおけるカオリン１ｍｇ／Ｌの吸光度を１度として、脂肪乳剤の濁度を測定した。
【００３９】
なお、実施例１〜７および比較例１〜３において使用した輸液製剤、脂肪乳剤（Ａ）、溶液（Ｂ）および溶液（Ｃ）の組成を表３に示す。表中、数値は、各溶液中の濃度である。
【００４０】
【表３】
0004717170.tif 000003
【００４１】
実施例および比較例の溶液（Ｂ）は全て同一組成である。その組成を表４に示す。
【００４２】
【表４】
0004717170.tif 000004
【００４３】
実施例２
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油３．６ｇと精製卵黄レシチンレシ１．８ｇとを均質に混和させた後に、適量の注射用水を加え、高速攪拌ホモジナイザーを用い粗乳化液を得た。この様にして得た粗乳化液に注射用水を加え、全量を１２００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０５１９μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
溶液（Ｃ）：グルコース１８０ｇを適量の注射用水に溶解し、全量を３６０ｍＬとした。得られたグルコース溶液は高圧蒸気滅菌にて滅菌した。
【００４４】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）、溶液（Ｂ）および溶液（Ｃ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。
【００４５】
実施例３
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油５ｇと精製卵黄レシチン１．２５ｇとを均質に混和させた後に、グルコース１５０ｇを適量の注射用水に溶解させた。該混合物を高速攪拌ホモジナイザーに加えて粗乳化液を得た。
得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に、得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０５８５μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
【００４６】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。
【００４７】
実施例４
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油５ｇと精製卵黄レシチン２．５ｇとを均質に混和させた後に、グルコース１５０ｇを適量の注射用水に溶解させた。該混合物を高速攪拌ホモジナイザーに加えて粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2 の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０３８６μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
【００４８】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。
【００４９】
実施例５
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油５．０と精製卵黄レシチン２．５ｇとを均質に混和させた後に、濃グリセリン２５ｇおよびグルコース１５０ｇを適量の注射用水に溶解させた。該混合物を高速攪拌ホモジナイザーに加え、粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2 の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０２６５μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
【００５０】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。
【００５１】
実施例６
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油７５ｇと精製卵黄レシチン３７．５ｇとを均質に混和させた後に、グルコース３００ｇを適量の注射用水に溶解させた溶液を高速攪拌ホモジナイザーに加えて粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０５０５μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
溶液（Ｃ）：グルコース１８０ｇを適量の注射用水に溶解し、全量を６００ｍＬとした。得られたグルコース溶液は高圧蒸気滅菌にて滅菌した。
【００５２】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）、溶液（Ｂ）および溶液（Ｃ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。
【００５３】
実施例７
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油４．５ｇと精製卵黄レシチン２．２５ｇとを均質に混和させた後に、９０ｇのグルコースとともに適量の注射用水に溶解し、高速攪拌ホモジナイザーを用い、粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を９００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE (BEE International社製) を用い、２８００kgf/cm2の圧力下、パス回数２５パスで精製化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌法にて滅菌した。その平均粒子径は０．０５０２μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものを１．５倍に希釈して使用した。
【００５４】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。
【００５５】
比較例１
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油５ｇと精製卵黄レシチン２．５ｇとを均質に混和させた後に、適量の注射用水を加え、高速攪拌ホモジナイザーを用い、粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０５２０μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものを使用した。
溶液（Ｃ）：グルコース１８０ｇを適量の注射用水に溶解し、全量を６００ｍＬとした。得られたグルコース溶液は高圧蒸気滅菌にて滅菌した。
【００５６】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）、溶液（Ｂ）および溶液（Ｃ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。脂肪乳剤（Ａ）の濁度は１５０以上であり、混合後の濁度も１５０以上であった。
【００５７】
比較例２
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油１００ｇと精製卵黄レシチン５０ｇとを均質に混和させた後に、グルコース２５０ｇを適量の注射用水に溶解させた溶液を加え、高速攪拌ホモジナイザーを用い、粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０７７７μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
溶液（Ｃ）：グルコース１８０ｇを適量の注射用水に溶解し、全量を６００ｍＬとした。得られたグルコース溶液は高圧蒸気滅菌にて滅菌した。
【００５８】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）、溶液（Ｂ）および溶液（Ｃ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も併せて記載した。脂肪乳剤（Ａ）の濁度が測定不可能であり、混合後の濁度も測定不可能であった。
【００５９】
比較例３
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油５．０と精製卵黄レシチン２．５ｇとを均質に混和させた後に、濃グリセリン２５ｇおよびグルコース１５０ｇを適量の注射用水に溶解させた溶液を加え、高速攪拌ホモジナイザーを用い粗乳化液を得た。
得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、７５０ kgf/cm2圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．１７３１μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
【００６０】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）と溶液（Ｂ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も併せて記載した。脂肪乳剤（Ａ）の濁度が測定不可能であり、混合後の濁度も測定不可能であった。
【００６１】
【表５】
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【００６２】
表５から明らかなように、脂肪乳剤（Ａ）中の油脂濃度が、１．０ｇ／ｄＬであっても、糖および糖アルコールを全く含有していなければ、濁度は１５０度以上になる（比較例１）。また、糖および糖アルコールを多量に添加しても、油脂濃度が高ければ、溶液は白濁してしまう（比較例２）。さらに、実施例５と全く同じ組成であるにも関わらず、平均粒子径が０．１００μｍを大きく越えると、やはり白濁してしまう（比較例３）。本発明の栄養輸液製剤は、脂肪乳剤（Ａ）の平均粒子径が０．００３〜０．１００ｎｍであることにより、脂肪乳剤（Ａ）の濁度が３０〜１５０であり、溶液（Ｂ）および必要により溶液（Ｃ）との混合後の濁度が２０〜１５０であり、澄明性に優れる。
【００６３】
実施例８
実施例１において調製した脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）を図１に示す２つの室からなる輸液容器の各室にそれぞれ収納した。使用時には仕切帯部を容器外部からの応圧により開封して、それぞれの溶液を混合し、混合溶液を孔径０．２０μｍ除菌フィルターを通過させた。
【００６４】
【発明の効果】
本発明の輸液製剤は、従来の高カロリー輸液の必須成分である糖質、電解質およびアミノ酸に加えて、油脂も配合されていることにより、高カロリー輸液療法の副作用である必須脂肪酸欠乏症を予防および改善できる。また、孔径０．２０μｍ以下の除菌フィルターを通して患者に投与することが可能となり、凝集脂肪粒子や不溶性異物の除去はもちろんのこと、細菌による感染症を予防できる。さらに、脂肪乳剤（Ａ）が高い澄明性を有しているため、本発明の容器中の不溶性異物を目視により確認可能である。また、脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）、（Ｂ−１）または（Ｂ−２）および必要により溶液（Ｃ）の混合後の溶液が高い澄明性を有しているため、患者の違和感および抵抗感が軽減される。同様な効果は必ずしも高カロリー輸液療法に限定されたものではなく、栄養組成によっては末梢静脈からの補給によって、本発明の効果を発揮することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の輸液製剤を収納した２つの室からなる輸液容器の平面図である。
【図２】本発明の輸液製剤を収納した３つの室からなる輸液容器の平面図である。
【図１】
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【図２】
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