(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
［４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３−エトキシフェニル］酢酸プロピルエステルを調製するためのプロセスであって、該プロセスは、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル酢酸プロピルエステルと式Ｘ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２の化合物とを塩基の存在下で反応させる工程を包含し、ここで、Ｘが脱離基である、プロセス。
【請求項２】
前記式Ｘ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２の化合物が、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｘが、クロロ、ブロモ、トシルおよびメシルから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、麻酔および鎮静についての短時間作用性鎮静催眠薬として有用である新規な置換フェニル酢酸エステル化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物；麻酔または鎮静を誘導または維持するためのこのような化合物を使用するための方法；およびこのような化合物を調製するための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロポフォール、２，６−ジイソプロピルフェノール、（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、催眠特性を有する注射可能な麻酔薬である。それは、一般的な麻酔および鎮静について、誘導しそして維持するために使用され得る。プロポフォールは、広く使用される麻酔薬であるが、その有用性は、その長くかつ予測できない注入後の活性の持続期間に起因して幾分制限される。この予測できない活性の持続期間は、所望されない不規則で、かつしばしば長い患者の回復時間に導く。
【０００３】
プロパニジド（［４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３−メトキシフェニル］酢酸プロピルエステル）、は、米国以外のいくつかの国で使用するために承認された別の注入可能な麻酔薬である。プロパニジドは、プロポフォールより非常に短く、かつ予測可能な回復時間を提供するが、効力のある麻酔薬ではない。さらに、エポントール（Ｅｐｏｎｔｏｌ）（登録商標）、プロパニジドの注入可能な乳濁液処方物は、Ｂａｙｅｒによって提供され、アナフィラキシー様反応への関心のため、１９８３年にＧｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎの市場から引き上げられた。従って、プロパニジドが、プロポフォールより短くかつより予測可能な回復時間を提供する事実にかかわらず、注入可能な麻酔薬として広く受け入れられなかった。
【０００４】
現在、新規な注入可能な麻酔薬が必要とされている。好ましい薬剤は、プロポフォールより短くかつより予測可能な活性の持続期間を有する。好ましい薬剤はまた、プロパニジドより効力がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本出願人は、短時間作用性鎮静催眠薬として有効である、新規な置換フェニル酢酸エステル化合物を発見した。この薬剤は、プロポフォールより短くかつより予測可能な活性の持続期間を有し、そしてまた、プロパニジドより効力がある。
【０００６】
本発明は、以下を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0004755221.tif 000002
であって、ここで、
Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から各々独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５〜７個の原子を有する複素環式環を形成するかであり、そして
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の炭素原子の数の合計は、７をこえる、化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択される、化合物。
（項目３）
項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される、化合物。
（項目４）
項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルである、化合物。
（項目５）
項目４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、エチルまたはプロピルである、化合物。
（項目６）
項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群から選択される、化合物。
（項目７）
項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、化合物。
（項目８）
項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群から選択される、化合物。
（項目９）
項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、化合物。
（項目１０）
項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群から選択される、化合物。
（項目１１）
項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、化合物。
（項目１２）
項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の炭素原子の数の合計は、８〜１５の範囲である、化合物。
（項目１３）
項目１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の炭素原子の数の合計は、８〜１２の範囲である、化合物。
（項目１４）
項目１３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、エチルまたはイソプロピルであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から各々独立して選択され；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の炭素原子の数の合計は、８〜１１の範囲である、化合物。
（項目１５）
項目１４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の炭素原子の数の合計は、９、１０、または１１である、化合物。
（項目１６）
項目１４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２およびＲ３は、各々エチルであり、そしてＲ４は、プロピルである、化合物。
（項目１７）
項目１に記載の化合物であって、ここで、前記化合物は、［４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３−エトキシフェニル］酢酸プロピルエステルである、化合物。
（項目１８）
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
0004755221.tif 000003
であって、ここで、
Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され；そして
Ｒ５は、水素またはヒドロキシルである、化合物。
（項目１９）
項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２０）
項目１９に記載の組成物であって、別の鎮静催眠薬、鎮痛薬、および麻痺薬からなる群から選択される治療剤をさらに含む、組成物。
（項目２１）
項目１９に記載の組成物であって、鎮痛薬をさらに含む、組成物。
（項目２２）
項目２１に記載の組成物であって、ここで、鎮痛薬は、オピオイドである、組成物。
（項目２３）
薬学治療について使用するための項目１〜１７のいずれか１項に記載される化合物。
（項目２４）
哺乳動物について麻酔または鎮静を誘導または維持するために有用な医薬品を調製するための、項目１〜１７のいずれか１項に記載される化合物の使用。
（項目２５）
項目２４に記載の使用であって、ここで、前記医薬品は、別の鎮静催眠薬、鎮痛薬、および麻痺薬からなる群から選択される治療剤をさらに含む、使用。
（項目２６）
項目２４に記載の使用であって、ここで、前記医薬品は、鎮痛薬をさらに含む、使用。
（項目２７）
項目２６に記載の使用であって、ここで、前記鎮痛薬は、オピオイドである、使用。
（項目２８）
哺乳動物について麻酔または鎮静を誘導または維持するための方法であって、ここで、該方法は、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目２９）
哺乳動物について麻酔または鎮静を誘導または維持するための方法であって、ここで、該方法は、項目１９に記載の化合物の治療的に有効な量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目３０）
項目２８に記載の方法であって、ここで、該方法は、別の鎮静催眠薬、鎮痛薬、および麻痺薬からなる群から選択される治療剤の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する工程をさらに包含する、方法。
【０００７】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化３】
0004755221.tif 000004
を提供し、ここで：
Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から各々独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが、結合する窒素原子とともに、５〜７原子を有するヘテロ環を形成し；そして
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４における炭素原子の合計が、７より多い。
【０００９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するために有用な中間体に関する。従って、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【００１０】
【化４】
0004755221.tif 000005
を提供し、ここで、Ｒ１およびＲ４は、本明細書中において規定される通りであり、そしてＲ５は、水素またはヒドロキシルである。
【００１１】
本発明はさらに、薬学的受容可能なキャリアおよび治療に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、麻酔および鎮静の誘導および維持に関する使用のための高く効果的な短時間作用性鎮静睡眠剤である。従って、本発明はまた、哺乳動物において麻酔または鎮静を誘導または維持するための方法を提供し、この方法は、哺乳動物に効果的な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。本発明はまた、哺乳動物に関する麻酔または鎮静を誘導または維持するための方法を提供し、この方法は、哺乳動物に効果的な量の本発明の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
化合物を記載する場合、本発明の化合物および方法、以下の用語は、別に示さない限り、以下の意味を有する。
【００１４】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するモノラジカル分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−へキシルなどのような基によって例示される。本明細書中において使用される場合、「Ｍｅ」は、メチルを示し、「Ｅｔ」は、エチルを示し、「プロピル」および「Ｐｒ」は、ｎ−プロピルを示し、そして「ｉＰｒ」は、ｉｓｏ−プロピルを示す。
【００１５】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子およびビニル不飽和の少なくとも一つの部位を有する分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカルをいう。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ｉｓｏ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００１６】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する不飽和炭化水素のモノラジカルをいう。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００１７】
用語「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」とは、単一の環を有する３〜６個の炭素原子の環式アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基の例としては、例えば、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）が挙げられる。
【００１８】
用語「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、式（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基をいい、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、上記に規定される通りである。
【００１９】
本発明の化合物は、一つ以上のキラル中心を含み得る。従って、本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび一つ以上の立体異性体で富化された混合物を含むことを意図される。記載され、そして特許請求されるように、本発明の範囲は、化合物のラセミ形態ならびに個々のエナンチオマーおよびその非ラセミ混合物を含む。
【００２０】
用語「催眠薬」とは、一般的に睡眠を促進する化合物をいう。薬理学において使用される場合、用語「催眠薬」とは、麻酔、鎮静、または睡眠を誘導または維持するために使用される薬剤をいう。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「麻酔」とは、神経機能の薬理学的低下から生じる感覚または意識の喪失をいう。
【００２２】
用語「鎮静」とは、薬物の投与によって精神的興奮の鎮静または生理的機能の減少として本明細書中に規定される。
【００２３】
用語「効果的な量」とは、哺乳動物に投与された場合、麻酔または鎮静を誘導または維持するために十分である量をいう。効果的な量は、被験体および投与の様式に依存して変化し、そして当業者によって慣用的に決定され得る。
【００２４】
用語「鎮痛薬」とは、有意な麻酔または意識の喪失を生じることなく、侵害受容刺激の知覚を変えることによって痛みを軽減する化合物をいう。
【００２５】
用語「オピオイド」とは、アヘン様活性（例えば、痛覚脱失）を有するが、アヘン由来ではない合成麻薬をいう。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「短時間作用性」とは、薬学動態学的に応答する薬剤をいう。短時間作用性薬剤が、注入によって投与される場合、薬剤の効果は、注入を終了すると敏速に終える。
【００２７】
本発明の広い定義が、発明の要旨に示される一方で、特定の薬剤または特定の組成物が、好まれ得る。特定の値および好ましい値は、ラジカル、置換について本明細書中に挙げられ、そして範囲は、説明のためだけである；それらは、他の規定された値またはラジカルおよび置換について規定された範囲中の他の値を除外しない。
【００２８】
本発明の組成物中に組み込まれ、そして本発明の方法に従い投与され得る好ましい薬剤は、上記されるような式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の炭素原子の数の合計は、８〜１５の範囲である。
【００２９】
さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の炭素原子の数の合計は、８〜１２の範囲である。
【００３０】
好ましくは、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択される。
【００３１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される。
【００３２】
別のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群から選択される。
【００３３】
別のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、およびシクロブチルからなる群から選択される。
【００３４】
なおさらに好ましくは、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルである。
【００３５】
最も好ましくは、Ｒ１は、エチルまたはプロピルである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群から選択される。
【００３７】
代替的な好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子とともに、ピペリジニル環を形成する。
【００３８】
さらに好ましくは、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群から選択される。
【００４０】
さらに好ましくは、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００４１】
好ましくは、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群から選択される。
【００４２】
さらに好ましくは、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００４３】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、各々独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；そしてＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００４４】
化合物の好ましいサブ群は、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、各々独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の炭素原子の数の合計は、８〜１２の範囲であるサブ群である。
【００４５】
このサブ群の範囲内で、好ましくはＲ１は、エチルまたはプロピルであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から各々独立して選択され；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の炭素原子の数の合計は、８〜１１の範囲である。炭素原子の数の合計についての特に好ましい値は、９、１０、および１１である。
【００４６】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、以下の表Ｉにおいて示される値を示す式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
【表１】
0004755221.tif 000006
特に好ましくは、Ｒ１がエチルまたはプロピルであり、Ｒ２およびＲ３が各々エチルであり、そしてＲ４がプロピルである、化合物である。化合物１は、特に最も好ましい。
【００４８】
（一般的な合成プロセス）
本発明の中間体および化合物は、公知の合成プロセスを使用して容易に利用可能な出発物質から調製され得る。例えば、この化合物は、以下の一般的な概略のように調製され得、そしてさらに実施例において記載され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられ、他のプロセス条件もまた、別な状況でなければ使用され得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応剤または溶媒で変化し得るが、このような条件は、慣用最適プロセスによって当業者によって決定され得る。
【００４９】
さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを妨げるために必要であり得る。特定の官能基についての適切な保護基ならびに保護および脱保護についての適切な条件の選択は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基、そしてそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ
Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３編、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこに引用された参考文献に記載される。
【００５０】
本合成方法は、式（ＩＩ）、特に（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【００５１】
【化５】
0004755221.tif 000007
の新規な中間体を使用する。合成の第一の方法において、式（Ｉ）の化合物は、式Ｘ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３の不可欠な化合物を用いて、式（ＩＩａ）の化合物のアルキル化によって調製され、ここで、Ｘは、適切な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、トシル、またはメシル）である。
【００５２】
合成の第二の方法において、式（ＩＩｂ）の化合物は、式Ｘ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３の不可欠なアセトアミド化合物を用いてアルキル化され、式（ＩＩＩ）：
【００５３】
【化６】
0004755221.tif 000008
の化合物を生じ、そして式（Ｉ）の化合物を形成するために還元される。実施例４Ａ、４Ｂ、および１０〜１３に例示されるように、還元プロセスの有用な方法は、２工程反応により進行し、水素との反応前に、式（ＩＩＩ）のヒドロキシルは、最初にアセチル化される。
【００５４】
上記プロセスにおいて使用される式（ＩＩｂ）の中間体は、従来のプロセスを使用して市販されている出発物質および反応剤から調製される。例えば、中間体は、スキームＡに示されるように調製され得る：
【００５５】
【化７】
0004755221.tif 000009
上記に示されるように、カテコールは、式Ｒ１Ｘの化合物と結合され、ここで、Ｘは、脱離基であり、エーテル（ＩＶ）を形成し、これは、グリオキシル酸と反応され、化合物（Ｖ）を生じる。過剰のアルコールＲ４ＯＨとの（Ｖ）の次の反応は、式（ＩＩｂ）の中間体を提供する。中間体（ＩＩｂ）は、上記のようにアルキル化され得、式（ＩＩＩ）の化合物を生じる。
【００５６】
式（Ｉａ）の中間体は、調製され得る（例えば、実施例１のサブ部分（１）に記載されるように、そしてまた以下の実施例１のサブ部分（２）のスキームＢに示されるように）。
【００５７】
（薬学的組成物）
式Ｉの化合物は、薬学的組成物として処方され得、そして投与の選択された経路（すなわち、経口的または非経口的に、静脈内、筋肉内、局所的または被下経路によって）に適応された様々な形態において、哺乳動物宿主（例えば、動物またはヒト患者）に投与され得る。
【００５８】
従って、本化合物は、例えば、経口的に、不活性な賦形剤または食用のキャリアのような薬学的に受容可能なビヒクルと組み合わせて、全身的に投与され得る。これらは、堅いまたは柔らかい外皮ゼラチンカプセル中に一緒に入れられ得るか、錠剤へと圧縮され得るか、または患者食餌の食物とともに直接取り入れられ得る。経口治療的投与のため、活性化合物は、一つ以上の賦形剤と組み合され得、そして摂取可能な錠剤、舌下錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラートなどの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。この組成物および調製物のパーセンテージは、もちろん変化され得、そして簡便に、所定の単位投薬形態の重量の約２〜約６０％の間であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的投薬レベルが得られるような量である。
【００５９】
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどはまた、以下を含有する：結合剤（例えば、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸ニカルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトデンプン、アルギン酸など）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味剤（例えば、スクロース、フルクトース、ラクト−スまたはアスパルテーム）または香料剤（例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、もしくはチェリー香料）が、加えられ得る。単位投薬形態がカプセルである場合、それは、上記の型の物質に加えて、液体キャリア（例えば、植物油またはポリエチレングリコール）を含有し得る。様々な他の物質が、コーティングとして存在し得、またはそうでなければ、固体単位投薬形態の物理的形態を改善し得る。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などで被覆され得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および香料（例えば、チェリーまたはオレンジの香り）を含有し得る。もちろん、任意の単位投薬形態を調製する際に使用される任意の物質は、使用される量で、薬学的に受容可能かつ実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、保持−放出調製物およびデバイス中に取り入れられ得る。
【００６０】
本明細書中に記載される活性薬剤は、代表的に、静脈内投与について適切である薬学的組成物として処方される。本活性薬剤は、水に比較的不溶性である。従って、静脈内投与のため、薬剤は、代表的に、一つ以上の水不混和性溶媒および一つ以上の乳化剤を使用して水性媒体中で処方される。いくつかの乳化剤は、文献において様々に表現された界面活性剤である。個々の処方物は、一つ以上のさらなる成分（例えば、安定剤、張度改変物質、ｐＨを調整するための塩基または酸、および溶解剤）を含有し得る。処方物はまた、必要に応じて、いくつかだけを挙げると、保存剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはメタ重亜硫酸ナトリウムを含有し得る。
【００６１】
広い範囲の水不混和性溶媒は、本発明の組成物中で使用され得る。水不混和性溶媒は、植物油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、コーン油、ひまわり油、落花生油、またはオリーブ油）であり得る。あるいは、水不混和性溶媒は、中鎖または長鎖の脂肪酸のエステル（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド）；媒体および長鎖の脂肪酸の組み合わせのエステルであるか、あるいは化学的に改変されたもしくは製造された物質（例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリセロールエステル、ポリオキシルまたは水素化されたヒマシ油）である。水不混和性溶媒はまた、海産物油（例えば、タラ肝油、別の魚由来の油）であり得る。適切な溶媒としてはまた、分留油（例えば、ヤシ油または改善されたダイズ油）が挙げられる。
【００６２】
組成物はまた、乳化剤を含み得る。適切な乳化剤としては、合成非イオン性乳化剤（例えば、エトキシル化されたエーテルおよびエステルおよびポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー、ならびにリン脂質）が挙げられる。天然に存在するリン脂質（例えば、卵およびダイズのリン脂質）および改善されたまたは人工的に操作されたリン脂質（例えば、物理的分画および／またはクロマトグラフィーによって調製された）の両方あるいはそれらの混合物は、使用され得る。リン脂質は、代替的にホスファチドと称される。好ましい乳化剤は、卵リン脂質およびダイズリン脂質である。卵黄リン脂質は、主に、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンから構成される。ホスファチジルコリンとして分類され、そして卵黄またはダイズ由来であり得るレシチンは、別の一般に使用される乳化剤である。
【００６３】
薬学的処方物はまた、代替的に共乳化剤とみなされ得る安定剤を含有し得る。アニオン性安定剤は、ポリエチレングリコールと結合体化した、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）およびジミリストールホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）の特別な例である、ホスファチジルグリセロールを含有する。有用な安定剤のさらなる例としては、オレイン酸およびそのナトリウム塩、コール酸およびデオキシコール酸ならびにそれらの各々の塩、カチオン性脂質（例えば、ステアリルアミンおよびオレイルアミン）、ならびに３β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）が挙げられる。
【００６４】
本発明の薬学的組成物は、適切な張度改変物質を取り入れることによって血液と等浸透圧にされ得る。グリセロールは、最も頻繁に張度改変物質として使用される。あるいは、張度改変剤としては、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールが挙げられる。薬学的組成物は、代表的に、生理学的に中性のｐＨ（代表的に６．０〜８．５の範囲）であるように処方される。ｐＨは、塩基（例えば、ＮａＯＨまたはＮａＨＣＯ３）またはいくつかの場合において、酸（例えば、ＨＣｌ）の添加によって調整され得る。
【００６５】
植物油、ホスファチド乳化剤（代表的に卵レシチンまたはダイズレシチン）および張度改変物質を含有する薬学的に安全な油−水乳濁液は、非経口栄養のために市販されている（例えば、商標Ｌｉｐｏｓｙｎ（登録商標）ＩＩおよびＬｉｐｏｓｙｎ（登録商標）ＩＩＩ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）およびＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）の下で）。本明細書中に記載されている薬剤は、例えば、以下の実施例１６の注入５〜９において示されるように、これらのまたは他の同様の油−水乳濁液とともに処方され得る。
【００６６】
本発明の化合物はまた、少なくとも一つの中鎖長（Ｃ６〜Ｃ１２）脂肪酸のエステルを含有するトリグリセリド中に処方され得る。好ましくは、トリグリセリドは、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸のエステルを含有する。本発明の化合物を処方するために適切なトリグリセリドは、Ｃｏｎｄｅａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ（Ｗｉｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により、商標Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）の下で提供される。例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０または８１２（カプリル（Ｃ１０）／カプリン（Ｃ８）グリセリド）は、本薬剤の処方物について有用である。以下の実施例１６の注入１１は、乳化剤としての卵黄ホスファチド、アニオン性安定剤としてのＤＭＰＧ、および張度改変物質としてのグリセロールを含有する処方物を示し、ここで、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）が、油相として使用される。
【００６７】
さらに、本明細書中に記載される薬剤は、当該分野で公知であるプロパニジドの薬学的組成物と同じように処方され得る。例えば、本発明の化合物は、米国特許第４，７１１，９０２号に考察されるように、中鎖長脂肪酸のエステルを含有する混合物中に処方され得る。さらに、本明細書中に記載される化合物は、例えば、米国特許第４，０５６，６３５号；同第４，４５２，８１７号；および同第４，７９８，８４６号に記載されるように、当該分野で公知であるプロポフォールの組成物と同じように処方され得る。
【００６８】
なお別の代替において、本化合物は、包入複合体を形成するために、溶解剤（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）を使用して処方され得る。
【００６９】
本発明における使用についてさらに適切な他の処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７編（１９８５）において見出され得る。
【００７０】
本発明に従う化合物は、不活性かつ十分許容されるカルボン酸代謝産物に迅速にインビボで代謝される強力な催眠薬である（Ｒ４が水素である式Ｉ）。本化合物は、以前の薬剤と比較して以下の一つ以上の有益な特性を示す：増加された効力、より短い回復時間、減少された心臓血管効果、より低い毒性、およびより高い治療指数（ここで、治療指数は、有効用量に対する最大耐性用量の比率として規定される）。
【００７１】
従って、本発明の化合物は、全身的な麻酔の誘導および／または維持について、自発的に呼吸する患者の意識のある鎮静の開始および／または維持について、ならびに挿管された、機械的に通気された患者のための鎮静の誘導および／または維持について使用され得る。
【００７２】
本発明の方法における使用のために必要とされる活性薬剤の量は、投与の経路、患者の年齢および状態、ならびに必要とされる麻酔または鎮静の程度で変化し、そして最終的には、担当医または臨床医の判断である。
【００７３】
一般的には、薬剤は、麻酔または鎮静を生じるための第一ボーラス用量として投与され得、続いて所望される麻酔または鎮静のレベルを達成および維持するために十分である速度で薬剤の連続注入を行い得る。あるいは、本発明の薬剤の連続注入は、誘導に続く麻酔または鎮静を維持するため、あるいは別の鎮静催眠薬（例えば、プロポフォール、バルビツレート（例えば、ｎｅｍｂｕｔａｌ（登録商標）（ペントバルビタールナトリウム）もしくはｂｒｅｖｉｔａｌ（登録商標）ナトリウム（メトヘキシタールナトリウム）、またはベンゾジアゼピン（例えば、ｖａｌｉｕｍ（登録商標）））で誘導および維持するために使用され得る。
【００７４】
例えば、ヒト患者のための本薬剤の適切なボーラス用量は、代表的には、約０．１〜約５０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。注入の速度は、代表的には、約５〜約５０００マイクログラム／キログラム／分（μｇ／ｋｇ／分）、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ／分の範囲である。
【００７５】
本発明の化合物はまた、他の治療薬剤（例えば、他の鎮静催眠薬、鎮痛薬（例えば、μ−オピオイドアゴニストのレミフェンタニール、フェンタニール、スルフェンタニール、またはアルフェンタニールのようなオピオイド）、あるいは麻痺薬（例えば、ベシル酸アトラクリウムまたは臭化パンクロニウム）と組み合わせて投与され得る。従って、本発明の組成物は、別の治療薬剤（例えば、鎮静催眠薬、鎮痛薬、または麻痺薬）を必要に応じてさらに含み得る。同様に、本発明の治療法はまた、別の治療薬剤（例えば、鎮静催眠薬、鎮痛薬、または麻痺薬）を哺乳動物に投与する工程を必要に応じて包含し得る。
【００７６】
麻酔剤または鎮静剤として機能する薬剤の能力は、当該分野で公知であるアッセイ（例えば、米国特許第５，９０８，８６９号、またはＲ．Ｊａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｇｌｅｎ，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、２３、１３５０（１９８０））を使用して、または以下の試験Ａに記載されるアッセイを使用して決定され得る。
【００７７】
（試験Ａ）
（方法）
（処方物）
試験化合物、例えば、本発明の代表的な化合物ならびに比較化合物、プロパニジドを、（１）１０％クレモファー（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ／９０％Ｄ５Ｗ（希釈水中の５％デキストロース；）（２）１０％Ｌｉｐｏｓｙｎ（登録商標）ＩＩＩ（（１００ｍＬあたり）１０ｇダイズ油、１．２ｇ卵ホスファチドおよび２５ｇグリセロールを含む、Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ｆａｔ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬから入手可能；および（３）Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０（カプリック／カプリングリセリド）を有する（実施例１６に記載されるような）注入（１０）または（１１）で処方した。代表的には、上記の処方物（１）を、ボーラス投薬のために使用し、処方物（２）または（３）を注入投薬のために使用した。本発明の化合物およびプロパニジドを、以下の実施例１〜１５に記載されるように合成した。Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標）注入乳濁液として販売されている、ダイズ油で処方されたプロポフォールを、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）から得た。
【００７８】
（ボーラス投与（ラット））
ラット（成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を、風防ガラス抑制の中に置き、そして尾の静脈を介して目的の化合物（約３秒間にわたって１または２ｍＬ／ｋｇ）を注入した。麻酔の開始時間（立ち直り反射の喪失として規定された）、麻酔の持続時間（すなわち、立ち直り反射の喪失の持続時間）、および行動回復（すなわち、立ち直り反射の回帰に続く運動失調、鎮静および／または嗜眠の持続時間）を、記録した。麻酔の持続時間を、麻酔の開始後にあおむけにラットを配置することによって測定し、そして立ち直り反射の回復までの時間をストップウォッチを使用して記録した。麻酔の深さを、後ろ足の有害つまみに対する引っ張り反射の程度を観察することによって間欠的に評価した。行動回復を、視覚的観察によって評価した。
【００７９】
（ボーラス投与（モルモット））
成体雄モルモットに、耳静脈を介してのボーラス投与（０．１〜０．２５ｍＬ容量）によって投与した。立ち直り反射の喪失の持続時間を、ラットについて上記したように測定した。
【００８０】
（注入による投与（ラット））
ラット（成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を、風防ガラス抑制器中に入れ、そして尾静脈を介するボーラス注入（約２分の持続時間の麻酔を生じるため、より早いボーラス実験から推定された用量で約３秒間にわたって０．１５〜１ｍＬ／ｋｇ）によって麻酔を誘導した。ボーラス投与後直ちに、尾静脈を介する注入（代表的に２０分間、１８０分間または３００分間の持続時間を有する）を、開始した（ボーラス用量／分の半分で０．０７５〜０．５ｍＬ／ｋｇ／分）。ある実施形態において、最初の注入速度を全体にわたって維持し、一方その他については、速度を、麻酔の一定の深さを維持するために必要なように（有害つまみに応答して引き込まれる足を調節することによって規定されるように）改変した。注入の完了に続き、麻酔の持続時間（すなわち、立ち直り反射の喪失の持続時間）および行動回復（すなわち、立ち直り反射の回復に続く運動失調、鎮静または嗜眠の持続時間）を、記録した。
【００８１】
（結果）
ボーラス投与（ラット）：式（１）で調製された試験化合物のボーラス注入から生じるラットにおける立ち直り反射の喪失の持続時間についての用量応答曲線を、決定した。麻酔効力を定量化するため、２分間の立ち直り反射の平均喪失を生じた試験化合物の用量を計算した。図１は、２分間の立ち直り反射の喪失を生じる本発明の化合物のボーラス用量（ｍｇ／ｋｇ）と比較化合物である、プロパニジドの必要とされた用量とを比較する。
【００８２】
（ボーラス投与（モルモット））
化合物１の効力をまた、類似のプロセスによってモルモットにおいて試験した。モルモットにおける２分間の立ち直り反射の喪失を生じるために必要とされる化合物１の用量は、プロパニジドについての１３ｍｇ／ｋｇの用量と比較して、８ｍｇ／ｋｇであると計算された。
【００８３】
（注入による投与（ラット））
ラットへの注入による投与の終了後の回復時間を、化合物１および比較化合物であるプロポフォールおよびプロパニジドについて決定した。注入の終了後の立ち直り反射の喪失の持続時間（分で）を、以下の表２において注入の持続時間の関数として与える。
【００８４】
（表２．注入の終了後の立ち直り反射の喪失の持続時間（分で））
【００８５】
【表２】
0004755221.tif 000010
図２は、表２において得られるような、立ち直り反射の喪失の持続時間の合計として、ラットにおける特定の持続時間の注入の終了後の全回復時間（分で）、および立ち直り反射の回復後の行動回復の持続時間を示す。
【００８６】
ラットおよびモルモットの動物モデルにおける上記データによって示されるように、試験された本発明の化合物は、プロパニジドよりも強力な全身麻酔薬であり、そしてたとえ長時間（５時間）の注入後であっても、プロポフォールよりも有意に短い総回復速度を提供する。さらに、本発明の試験された化合物についての注入の終了後の立ち直り反射の喪失の持続時間は、実験結果の非確実性以内で、注入の持続時間とは独立していた。
【００８７】
本発明の代表的な化合物のインビトロでは安定性は、試験Ｂにおいて示されるように決定され得る。
【００８８】
（試験Ｂ）
（全血サンプルの供給源）
心臓穿刺によって得られた、ラットおよびモルモットの全血サンプルを、ヘパリンナトリウムを含むバキュテイナーチューブに収集した。サンプルを、氷中に維持し、そして収集と同じ日に使用した。商業的販売者から購入した、イヌ、サルおよびヒトの全血を、濡れた氷上で維持し、そして収集の次の日に使用した。
【００８９】
（代謝アッセイ）
試験化合物であるプロパニジドおよび本発明の代表的な化合物を、３００μＬの全血サンプル中に１００μＭの最終濃度までスパイクした。タンパク質を、２倍の容量の氷冷エタノール添加およびボルテックス混合により直ちに沈殿させた。これは、ゼロ時点を構成した。同一の３００μＬインキュベーションにおいて、次いでスパイクした全血サンプルを、３０秒〜６０分間３７℃でインキュベーションした。所定の時点で、６００μＬの氷冷エタノールを混合物に加えて、インキュベーションを終了した。インキュベーションの終了後に、サンプルを遠心分離し、そして上清液を、室温で窒素気流下で乾燥した。残渣を、１５０μＬの滅菌水中に再構成し、次いで遠心分離した。上清液のアリコート（５０μＬ）を、分析のためにＨＰＬＣ−ＵＶに注入した。
【００９０】
（ＨＰＬＣ法）
Ｃ１８、５μｍ、２×１５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ（ＬＵＮＡ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）逆相ＨＰＬＣカラムを使用し、そして１５分以上、その後５分、１０％のアセトニトリルで無勾配で１０％〜６８％のアセトニトリルの勾配を使用した。移動相成分は、０．１％ＴＦＡを含んだ。分析物を、２１４ｎｍでＵＶ検出によってモニタリングした。
【００９１】
（データ分析）
インキュベートにおける基質の濃度を、内部標準法を使用してピーク面積比として測定し、そしてパーセント分解を、ゼロ時間値に関して測定した。
【００９２】
（結果）
式（Ｉ）の試験化合物は、対応するカルボン酸に迅速に代謝した（式（Ｉ）、ここでＲ４＝水素）。酸代謝産物は、試験Ａで麻酔薬として不活性であると見出した。式（Ｉ）の化合物のこれらの酸代謝産物への迅速な転換、および麻酔薬としてこれらの酸代謝産物の不活性は、式（Ｉ）の化合物について観察されたより短く、かつより予測可能な回復速度が少なくとも部分的に原因であり得る。
【００９３】
ここで、本発明は、以下の制限されない実施例によって示される。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例において、次の略語は以下の意味を有する。定義されない、任意の略語は、それらの一般的に認められた意味を有する。他に明記しない限り、全ての温度は、摂氏である。
【００９５】
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＰＰＴＳ＝ピリジニウムパラトルエンスルホン酸
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
（概要：）
他に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒を、商業業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＴｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ＴＣＩ）（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ））から購入し、さらに精製することなく使用した；反応を窒素雰囲気下で行った；反応混合物を薄層クロマトグラフィー（シリカＴＬＣ）、分析高速液体クロマトグラフィー（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）、または質量分析法によりモニタリングした；反応混合物を、一般的にシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーをによってか、または減圧蒸留によって、精製した；ＮＭＲサンプルを重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、そして、他に示されない限り、内部標準として記載された溶媒を使用して、Ｖａｒｉａｎ
Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００機器（３００  ＭＨｚ）を用いてスペクトルを得た；そして質量分析同定を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ機器（ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ）を用いてエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって行った。
【００９６】
（実施例１  化合物１：［４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３−エトキシフェニル］酢酸プロピルエステル）
【００９７】
【化８】
0004755221.tif 000011
磁気攪拌棒を備えた５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル酢酸プロピルエステル（８００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥アセトン（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．５５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．２当量、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を添加した。激しい攪拌下で、懸濁液を還流まで温め、そしてそれらの条件下で１５時間維持した。室温もで冷却した後、この反応混合物を折りたたんだ濾紙を用いて濾過し、そして残った溶液は、減圧下で溶媒を含まなかった。油性生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、６３０ｍｇ（理論値の５３％）の無色の油状物を得、これは、ＨＰＬＣにより９９．６％の純度であった。
【００９８】
【化９】
0004755221.tif 000012
（（１）式（ＩＩａ）Ｒ１＝エチルおよびＲ４＝プロピル（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル酢酸プロピルエステル）の中間体の調製）
テフロン（登録商標）のスクリューキャップを有する３０ｍＬのガラス圧力管に、磁気攪拌棒を備え、そしてこれに３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（２．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．０当量、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）を充填した。１−プロパノール（２０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ、約２０当量）を添加し、そしてこの混合物を攪拌して溶解した。濃硫酸（２滴）を添加した。チューブキャップを手で固くスクリューダウンし、そしてチューブをオイル浴中に浸けた。この反応物を９０℃で１５分間攪拌した。チューブを室温まで冷却し、その後、この内容物を丸底フラスコに移し、そして過剰のアルコールを減圧中で蒸留した。残った油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に集め、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、この溶媒を減圧下で蒸留し、淡黄色油状物として２．６ｇ（８５％収量）のエステルが残った。
【００９９】
（（２）式（ＩＩａ）Ｒ１＝エチルおよびＲ４＝プロピル（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル酢酸プロピルエステル）の中間体の調製）
表題の中間体をまた、以下のスキームＢに従って調製した。
【０１００】
【化１０】
0004755221.tif 000013
（（ａ）化合物Ｂ１の調製）
２−エトキシフェノール（５６．６、０．４０１ｍｍｏｌ、１当量）、グリオキシル酸（５０％水溶液）（４１．０ｍＬ、０．３９６ｍｏｌ、０．９９当量）、および蒸留水（１１０ｍＬ）を合わせた。この混合物を氷浴で冷却し、そして１０％  ＮａＯＨの溶液（３００ｍＬの蒸留水中３２．２ｇ  ＮａＯＨ、０．８０５ｍｏｌ、２当量）を、添加漏斗を介して、ゆっくり添加した。この反応物を室温までゆっくり温め、そして約１８時間後、この溶液を酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで６Ｎ  ＨＣｌを用いて、約ｐＨ３まで酸性化した。ＮａＣｌを添加し、次いで生成物を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）中で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、淡いピンク色の固体として、５１．８ｇのＢ１を得た。
【０１０１】
【化１０Ａ】
0004755221.tif 000014
（（ｂ）化合物Ｂ２の調製）
化合物Ｂ１（４５．０ｇ、０．２１２ｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２２５ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（８０ｍＬ、０．９８９ｍｏｌ、６当量）を添加し、そしてこの混合物を氷浴中、窒素下で冷却した。無水酢酸（１００ｍＬ、１．０６ｍｏｌ、４当量）を添加漏斗を介して、ゆっくり添加した。反応が完了するまでこの混合物を攪拌し（約３時間）、次いでジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（４×２５０ｍＬ）で洗浄した。この混合物を８％の炭酸水素ナトリウム溶液（４×８０ｍＬ）中で抽出し、６Ｎ  ＨＣｌを用いて約ｐＨ４に酸性化し、そして生成物をジエチルエーテル中に抽出し、白色の結晶性固体として、４１．１ｇのＢ２を得た。
【０１０２】
【化１０Ｂ】
0004755221.tif 000015
（（ｃ）化合物Ｂ３の調製）
化合物Ｂ２（３０．９ｇ、０．１０４ｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）中に溶解し、蒸留水で湿ったＰｄ（ＯＨ）２（５．０ｇ）を添加し、そしてこの混合物を水素下３０ｐｓｉで振盪しながら配置した。４８時間後、Ｐｄ（ＯＨ）２を濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物として２２ｇのＢ３を得た。
【０１０３】
【化１０Ｃ】
0004755221.tif 000016
（（ｄ）４−ヒドロキシフェニル酢酸プロピルエステルの調製）
化合物Ｂ３（１．４０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を過剰の１−プロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（３滴）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で約１８時間加熱した。１−プロパノールの容量を減圧下で減少させ、次いでこの混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×）、蒸留水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、黄色の油状物として４−ヒドロキシフェニル酢酸プロピルエステルを得た。
【０１０４】
【化１０Ｄ】
0004755221.tif 000017
（実施例２  化合物２：［４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３−エトキシフェニル］酢酸エチルエステル）
【０１０５】
【化１１】
0004755221.tif 000018
中間体の合成において、１−プロパノールをエタノールに変えることを除いて、実施例１に記載した手順と類似の手順を使用して、Ｒ１＝エチルおよびＲ４＝プロピルを有する式（ＩＩａ）の中間体を生成し、表題の化合物を８１％の収量で、無色の油状物として、調製し、これは、ＨＰＬＣにより９６％の純度であった。
【０１０６】
【化１２】
0004755221.tif 000019
（実施例３  化合物３：［４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３−エトキシフェニル］酢酸イソプロピルエステル）
【０１０７】
【化１３】
0004755221.tif 000020
中間体の合成において、１−プロパノールをイソプロパノールに変えることを除いて、実施例１に記載した手順と類似の手順を使用して、Ｒ１＝エチルおよびＲ４＝イソプロピルを有する式（ＩＩａ）の中間体を生成し、表題の化合物を６３％の収量で、これは、無色の油状物として調製し、ＨＰＬＣにより９９％の純度であった。
【０１０８】
【化１４】
0004755221.tif 000021
（実施例４Ａ  化合物４：［４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］酢酸プロピルエステル）
化合物４を以下のスキームＣに従って、調製した。
【０１０９】
【化１５】
0004755221.tif 000022
（（１）化合物Ｃ１（式（ＩＶ）Ｒ１＝プロピル）の調製）
オーバーヘッドスターラーを備える３ＬのフラスコにおいてＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のカテコールの溶液（８１．０ｇ、０．７４ｍｏｌ）を調製し、氷浴中で冷却した。ＮａＨ（オイル中６０％）（２９ｇ、０．７３ｍｏｌ）をこの溶液にゆっくり添加し、一旦完全に反応し（最後の添加後約１時間）、１−ブロモプロパン（７２ｍＬ、０．７４ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、そして室温までゆっくり温めた。
【０１１０】
この反応混合物を、ジエチルエーテルを含む分液漏斗に注ぎ、そして水（３×）で洗浄し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（３×）中に抽出し、水性の部分を６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ１に酸性化し、そしてこの生成物をＤＣＭ（３×）中で抽出した。このＤＣＭをブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で除去して、赤色の油状物を得た。この油状物を６’’シリカゲルプラグに通して精製し、１０％の酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、次いでこの溶媒を減圧下で除去し、２６．８ｇの無色の油状物Ｃ１を得た。
【０１１１】
（（２）化合物Ｃ２（式（Ｖ）Ｒ１＝プロピル）の調製）
氷浴中で冷却したＣ１（２６．８ｇ、０．１７６ｍｏｌ）およびグリオキシル酸（水中５０％溶液）（１７．６ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％  ＮａＯＨ（１２８ｍＬ、０．３２０ｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、そして室温までゆっくり温めた。約１５時間後、１５０ｍＬの蒸留水を添加し、この混合物を可溶化し、そしてこの反応物を再び一晩、室温で攪拌した。
【０１１２】
反応混合物を酢酸エチル（４×）で洗浄し、水性部分を氷酢酸で約ｐＨ３まで酸性化し、そしてこの生成物を酢酸エチル（３×）中で抽出した。この酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して１２ｇの白色固体Ｃ２を得た。
【０１１３】
（（３）化合物Ｃ３（式（ＩＩｂ）Ｒ１およびＲ４＝プロピル）の調製）
ＰＰＴＳ（０．４７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、過剰の１−プロパノール（９０ｍＬ）に溶解したＣ２（３．２７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を５０℃で一晩加熱した。
【０１１４】
１−プロパノールの容量を減圧下で減少させ、酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（３×）、飽和炭酸水素ナトリウム（３×）、およびブライン（１×）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１．７ｇの無色の油状物Ｃ３を得た。
【０１１５】
（（４）化合物Ｃ４（式（ＩＩＩ）Ｒ１およびＲ４＝プロピル、Ｒ２およびＲ３＝エチル）の調製）
炭酸セシウム（１０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）に溶解したＣ３（１．７０ｇ、６．３６．ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分間の攪拌後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．９５ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。
【０１１６】
反応が完了した場合、炭酸セシウムを濾過し、そしてこの溶媒を減圧下で除去し、この混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、０．８２ｇの無色の油状物Ｃ４を得た。
【０１１７】
（（５）化合物Ｃ５の調製）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびピリジン（０．３５ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴中で冷却したＣ４（０．５１２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化アセチル（０．２１ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、そして室温までゆっくり温めた。
【０１１８】
この混合物をジエチルエーテルに注ぎ、そして１Ｎ  ＨＣｌ（３×）、飽和炭酸水素ナトリウム（３×）、蒸留水（１×）、およびブライン（１×）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で除去して０．５１７ｇのピンク色の油状物Ｃ５を得た。
【０１１９】
（（６）化合物４の合成）
１−プロパノール（２５ｍＬ）中のＣ５（０．１６７ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロパノールで湿らせた１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、そして水素下、２８ｐｓｉで処理した。１時間後、このＰｄ／Ｃを除去し、そして別の一部の１−プロパノールで湿らせた１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）で交換し、そして再び水素下、２８ｐｓｉで３時間処理した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、そしてこの溶媒を減圧下で除去し、次いでこの混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して９０ｍｇの無色の油状物４を得た。
【０１２０】
あるいは、化合物４を、以下の実施例のように調製し得る。
【０１２１】
（実施例４Ｂ  化合物４：［４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］酢酸プロピルエステル）
（（１）化合物Ｃ１（式（ＩＶ）Ｒ１＝プロピル）の調製）
アセトン（１Ｌ）に溶解したカテコール（１００．１ｇ、０．９１ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２５．１ｇ、０．９１ｍｏｌ）を、激しく攪拌しながらゆっくり添加した；１−ブロモプロパン（９０．０ｍＬ、０．９２ｍｏｌ）を加熱する間に添加し、そしてこの混合物を一晩還流した。
【０１２２】
一旦、この反応物を室温まで冷却し、そして炭酸カリウムを濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、この生成物をジエチルエーテルで希釈し、蒸留水（４×）で洗浄し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ中で抽出した。水溶液を回収し、６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ１に酸性化し、そしてこの生成物をジエチルエーテル中で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で除去した。この生成物を、６’’シリカゲルプラグに通して精製し、１０％の酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、そしてこの溶媒を減圧下で除去し、４５ｇ（０．３０ｍｏｌ、３２％収量）のオフホワイトの固体Ｃ１を得た。
【０１２３】
【化１５Ａ】
0004755221.tif 000023
（（２）化合物Ｃ２（式（Ｖ）Ｒ１＝プロピル）の調製）
氷浴中で冷却した、１Ｌの蒸留水中のＣ１（１００ｇ、０．６５７ｍｏｌ）およびグリオキシル酸（水中５０％溶液）（６７ｍＬ、０．６４８ｍｏｌ）の混合物に、１０％のＮａＯＨ溶液（５００ｍｌの脱イオン水中５２ｇのＮａＯＨ、１．３ｍｏｌ）を添加漏斗を介して、ゆっくり添加した。この混合物を、室温までゆっくり温める間、一晩攪拌した。
【０１２４】
この反応混合物を酢酸エチル（４×）で洗浄し、水性部分を回収し、そして６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３まで酸性化し、次いでこの産物を酢酸エチル（３×）中で抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で除去して７０ｇ（０．３１ｍｏｌ，４７％収量）の淡いピンク色の固体Ｃ２を得た。
【０１２５】
【化１５Ｂ】
0004755221.tif 000024
（（３）化合物Ｃ３（式（ＩＩｂ）Ｒ１およびＲ４＝プロピル）の調製）
過剰の１−プロパノール（５５０ｍＬ）に溶解したＣ２（７０ｇ、０．２８９ｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（７．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩加熱した。
【０１２６】
１−プロパノールの容量を減圧下で減少させ、次いで酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ
ＨＣｌ（３×）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×）、およびブライン（１×）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、次いでこの混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、５５ｇ（０．２０ｍｏｌ、７１％収量）のオフホワイトの固体Ｃ３を得た。
【０１２７】
【化１６】
0004755221.tif 000025
（（４）化合物Ｃ４（式（ＩＩＩ）Ｒ１およびＲ４＝プロピル、Ｒ２およびＲ３＝エチル）の調製）
炭酸カリウム（９５ｇ、０．６９ｍｏｌ）をアセトン（５００ｍＬ）に溶解したＣ３（８５ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。次いで、この混合物を６０℃まで加熱し、１時間攪拌した後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（４３．５ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６０℃で４８時間加熱した。
【０１２８】
この反応を完了した場合、炭酸カリウムを濾過により除去し、そしてこの溶媒を減圧下で除去し、この混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ｇ（０．１３ｍｏｌ、４６％収量）の無色の油状物Ｃ４を得た。
【０１２９】
【化１７】
0004755221.tif 000026
（（５）化合物Ｃ５の調製）
ＤＣＭ（６００ｍｌ）およびピリジン（３０ｍｌ、０．３７ｍｏｌ）に溶解し、氷浴中で冷却したＣ４（５０ｇ、０．１３ｍｏｌ）溶液に、アセチルブロミド（２０ｍｌ、０．２７ｍｏｌ）を添加した。ゆっくり室温まで温めながら、反応混合物を一晩攪拌した。
【０１３０】
溶媒を真空下で減少させ、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５×）、飽和二炭酸ナトリウム（４×）、およびブライン（１×）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、黄色の油状物を得た。次いで、この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５０ｇの黄色油状物Ｃ５を得た（０．１２ｍｏｌ、収率９１％）。
【０１３１】
【化１８】
0004755221.tif 000027
。
【０１３２】
（（６）化合物４の合成）
１−プロパノール（２００ｍＬ）中のＣ５（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）溶液に１−プロパノールで湿らせた１０％  Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を添加し、３２ｐｓｉの水素下で４８時間、振盪しながら処理した。Ｐｄ／Ｃを除去し、１−プロパノールで湿らせた１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の別の部分で置換し、そして、再び３０ｐｓｉの水素下で４時間、振盪しながら処理した。ミリポアフィルターを通して濾過することによりＰｄ／Ｃを除去し、溶媒を真空下で除去し、次いで、生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、３８ｇの無色油状物４を得た（０．１０ｍｏｌ、収率８７％）。
【０１３３】
【化１９】
0004755221.tif 000028
ＨＰＬＣ（ＲＰ、１０〜７０％  アセトニトリル／水、６分実行、２１４ｎｍ）保持時間４．７５分、純度１００％（ＨＰＬＣによる）。
【０１３４】
（実施例５  化合物５：［４−［（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）メトキシ］−３−エトキシフェニル］酢酸エチルエステル）
実施例２のプロセスを使用して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドに置換し、化合物５を調製した（収率５４％）。
【０１３５】
【化２０】
0004755221.tif 000029
ＨＰＬＣ（ＲＰ、３０〜９０％  アセトニトリル／水、６分実行、２１４ｎｍで検出）保持時間３．２０分、純度９７％（ＨＰＬＣによる）。
【０１３６】
（実施例６  化合物６：［４−［（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）メトキシ］−３−エトキシフェニル］酢酸プロピルエステル）
実施例１のプロセスを使用して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−−ジエチルアセトアミドを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドに置換し、化合物６を調製した（収率５１％）。
【０１３７】
【化２１】
0004755221.tif 000030
ＨＰＬＣ（ＲＰ、３０〜９０％  アセトニトリル／水、６分実行、２１４ｎｍで検出）保持時間３．５７分、純度１００％（ＨＰＬＣによる）。
【０１３８】
（実施例７  化合物７：［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ］−３−エトキシフェニル］酢酸プロピルエステル）
実施例１のプロセスを使用して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアセトアミドに置換し、化合物７を調製した（収率８８％）。
【０１３９】
【化２２】
0004755221.tif 000031
ＨＰＬＣ（ＲＰ、３０〜９０％  アセトニトリル／水、６分実行、２１４ｎｍで検出）保持時間２．４５分、純度９９％（ＨＰＬＣによる）。
【０１４０】
（実施例８  化合物８：［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）メトキシ］−３−エトキシフェニル］酢酸エチルエステル）
実施例２のプロセスを使用して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアセトアミドに置換し、化合物８を調製した（収率６４％）。
【０１４１】
【化２３】
0004755221.tif 000032
ＨＰＬＣ（ＲＰ、３０〜９０％アセトニトリル／水、６分実行、２１４ｎｍで検出）保持時間２．８１分、純度９５％（ＨＰＬＣによる）。
【０１４２】
（実施例９  化合物９：［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）メトキシ］−３−エトキシフェニル］酢酸プロピルエステル）
実施例１のプロセスを使用して、２−クロロ−Ｎ，Ｎジエチルアセトアミドを２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアセトアミドに置換し、化合物９を調製した（収率９２％）。
【０１４３】
【化２４】
0004755221.tif 000033
ＨＰＬＣ（ＲＰ、３０〜９０％  アセトニトリル／水、６分実行、２１４ｎｍで検出）保持時間２．９５分、純度１００％（ＨＰＬＣによる）。
【０１４４】
（実施例１０  化合物１０：［４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］酢酸プロピルエステル）
（（１）２−［４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸プロピルエステル（１０−Ｄ）の調製）
反応物化合物Ｃ（２．４９ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、アセトン（６０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．５５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．４２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４Ｂ下位部分（４）のプロセスを使用して、化合物１０−Ｄを調製した（１．４ｇ）。
【０１４５】
【化２５】
0004755221.tif 000034
。
【０１４６】
（（２）２−［４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］−２−アセトキシ酢酸プロピルエステル（１０−Ｅ）の調製）
反応物化合物１０−Ｄ（１．４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ピリジン（１．０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、およびアセチルブロミド（０．５５ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４Ｂ下位部分（５）のプロセスを使用して、化合物１０−Ｅを調製した（１．４ｇ）。
【０１４７】
【化２６】
0004755221.tif 000035
。
【０１４８】
（（３）化合物１０の合成）
実施例４Ｂ下位部分（６）のプロセスに従って、化合物１０−Ｅを水素で処理し、化合物１０を白色固体として調製した（０．８０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）。
【０１４９】
【化２７】
0004755221.tif 000036
ＨＰＬＣ（ＲＰ、１０〜７０％  アセトニトリル／水、６分実行、２１４ｎｍ）保持時間４．２３分、純度９９．２％（ＨＰＬＣによる）。
【０１５０】
（実施例１１  化合物１１：［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］酢酸プロピルエステル）
（（１）２−［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸プロピルエステル（１１−Ｄ）の調製）
反応物化合物Ｃ（２．４３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、アセトン（６０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアセトアミド（１．９４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例４Ｂ下位部分（４）のプロセスを使用して、化合物１１−Ｄを調製した（１．７５ｇ）。
【０１５１】
【化２８】
0004755221.tif 000037
。
【０１５２】
（（２）２−［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］−２−アセトキシ酢酸プロピルエステル（１１−Ｅ）の調製）
反応物化合物１１−Ｄ（１．７０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ピリジン（１．０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、およびアセチルブロミド（０．６０ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４Ｂ下位部分（５）のプロセスを使用して、化合物１１−Ｅを調製した（２．０ｇ）。
【０１５３】
【化２９】
0004755221.tif 000038
。
【０１５４】
（（３）化合物１１の合成）
実施例４Ｂ下位部分（６）のプロセスに従って、化合物１１−Ｅを水素で処理し、化合物１１を無色油状物として調製した（０．９５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）。
【０１５５】
【化３０】
0004755221.tif 000039
ＨＰＬＣ（ＲＰ、１０〜７０％  アセトニトリル／水、６分実行、２１４ｎｍ）保持時間５．２６分、純度１００％（ＨＰＬＣによる）。
【０１５６】
（実施例１２  化合物１２：［４−［（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］酢酸プロピルエステル）
（（１）２−［４−［（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸プロピルエステル（１２−Ｄ）の調製）
反応物化合物Ｃ（２．２７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、アセトン（６０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド（１．６５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例４Ｂ下位部分（４）のプロセスを使用して、化合物１２−Ｄを調製した（１．０ｇ）。
【０１５７】
【化３１】
0004755221.tif 000040
（（２）２−［４−［（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］−２−アセトキシ酢酸プロピルエステル（１２−Ｅ）の調製）
反応物化合物１２−Ｄ（１．７０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ピリジン（１．０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、およびアセチルブロミド（０．６０ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４Ｂ下位部分（５）のプロセスを使用して、化合物１２−Ｅを調製した（１．０ｇ）。
【０１５８】
【化３２】
0004755221.tif 000041
。
【０１５９】
（（３）化合物１２の合成）
実施例４Ｂ下位部分（６）のプロセスに従って、化合物１２−Ｅを水素で処理し、化合物１２を無色油状物として調製した（０．８０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）。
【０１６０】
【化３３】
0004755221.tif 000042
ＨＰＬＣ（ＲＰ、１０〜７０％  アセトニトリル／水、６分実行、２１４ｎｍ）保持時間５．４５分、純度１００％（ＨＰＬＣによる）。
【０１６１】
（実施例１３  化合物１３：［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］酢酸プロピルエステル）
（（１）２−［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸プロピルエステル（１３−Ｄ）の調製）
反応物化合物Ｃ（２．２６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、アセトン（６０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアセトアミド（１．２６ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例４Ｂ下位部分（４）のプロセスを使用して、化合物１３−Ｄを調製した（１．６ｇ）。
【０１６２】
【化３４】
0004755221.tif 000043
。
【０１６３】
（（２）２−［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］−２−アセトキシ酢酸プロピルエステル（１３−Ｅ）の調製）
反応物化合物１３−Ｄ（１．６０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ピリジン（１．０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、およびアセチルブロミド（０．６０ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４Ｂ下位部分（５）のプロセスを使用して、化合物１３−Ｅを調製した（１．９ｇ）。
【０１６４】
【化３５】
0004755221.tif 000044
。
【０１６５】
（（３）化合物１３の合成）
実施例４Ｂ下位部分（６）のプロセスに従って、化合物１３−Ｅを水素で処理し、化合物１３を無色油状物として調製した（１．５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）。
【０１６６】
【化３６】
0004755221.tif 000045
ＨＰＬＣ（ＲＰ、１０〜７０％  アセトニトリル／水、６分実行、２１４ｎｍ）保持時間４．４７分、純度９９％（ＨＰＬＣによる）。
【０１６７】
（実施例１４  化合物１４：［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）メトキシ］−３−プロポキシフェニル］酢酸エチルエステル）
化合物１１（０．２０１ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を（１：１）ＭｅＯＨ：脱イオン水（１０ｍＬ）に溶解することによりけん化した。混合物を氷浴中に浸しながら、０．１Ｎ，ＮａＯＨ（５．１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌し、脱イオン水で希釈し、そしてＤＣＭで洗浄した。水性部分を１ＮＨＣｌで酸性にし、生成物をＤＣＭに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。
【０１６８】
酸生成物をエタノール（２０ｍＬ）中に再溶解させ、硫酸（２滴）を添加し、混合物を１１０℃まで一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、次いで、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として化合物１４を得た（１７０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）。
【０１６９】
【化３７】
0004755221.tif 000046
ＨＰＬＣ（ＲＰ、１０〜７０％  アセトニトリル／水、６分実行、２１４ｎｍ）保持時間４．８８分、純度９５％（ＨＰＬＣによる）。
【０１７０】
（実施例１５  比較化合物プロパニジド：［４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３−メトキシフェニル］酢酸プロピルエステル）
（（１）３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル酢酸プロピルエステル（１５−Ａ）の調製）
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネチルアルコール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を無水１−プロパノールに溶解した。この溶液に約５滴の濃硫酸を添加し、溶液を１００℃で３〜５時間、圧力管中にて加熱した。反応完了後、減圧下で１−プロパノールを除去し、得られた油状物を酢酸エチルで希釈し、飽和二炭酸ナトリウム溶液、滅菌水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、ほぼ定量的な収率で赤色油状物として１５−Ａを得た。
【０１７１】
【化３８】
0004755221.tif 000047
。
【０１７２】
（（２）［４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３−メトキシフェニル］酢酸プロピルエステルの調製）
３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル酢酸プロピルエステル（１５−Ａ）をアセトンに溶解した。この溶液に２当量のＫ２CＯ３を添加し、その後、１．２当量の２−クロロ
−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを加えた。激しく攪拌しながら、この懸濁液を温めて約１５分間潅流した（６０℃）。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、残った溶媒を減圧下で除去し、収率９５％の暗黄色の油状物を得た。油状生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を生成した。
【０１７３】
【化３９】
0004755221.tif 000048
。
（実施例１６．以下は、本発明「化合物Ｘ」の化合物を含む、代表的な薬学的用量形態を示す。
（ｉ）注入１ 重量％
「化合物Ｘ」                              ２．０
ダイズ油                                  １０．０
卵ホスファチド                            １．２
グリセロール                              ２．２５
エデト酸ニナトリウムニ水和物          ０．００５５
水酸化ナトリウム                          十分量
注入のための水                            １００まで
（ｉｉ）注入２ 重量％
「化合物Ｘ」                              １．０
ダイズ油                                  ５．０
分画ココナッツ油                          ５．０
卵ホスファチド                            １．２
グリセロール                              ２．２５
エデト酸ニナトリウムニ水和物          ０．００５５
水酸化ナトリウム                          十分量
注入のための水                            １００まで
（ｉｉｉ）注入３ 重量％
「化合物Ｘ」                                    １．０％ｗ／ｖ
Ｎ−メチルピロリジノン                          ３０％ｗ／ｖ
プロピレングリコール                            ４０％ｗ／ｖ
注入のための水
（ｉｖ）注入４ 重量％
「化合物Ｘ」                                    ２．０％ｗ／ｖ
Ｎ−メチルピロリジノン                          ３０％ｗ／ｖ
プロピレングリコール                            ４０％ｗ／ｖ
注入のための水
（ｖ）注入５ 重量％
「化合物Ｘ」                              １．０
ダイズ油                                  １．０〜３．０
レシチン                                  １．２
グリセロール                              ２．２５
水酸化ナトリウム                          十分量
注入のための水                            １００まで
（ｖｉ）注入６ 重量％
「化合物Ｘ」                              １．０％ｗ／ｖ
ダイズ油                                  １０．０％ｗ／ｖ
ベニバナ油                                １０．０％ｗ／ｖ
卵ホスファチド                            １．２％ｗ／ｖ
グリセロール                              ２．５％ｗ／ｖ
水酸化ナトリウム                          十分量
注入のための水                            
（ｖｉｉ）注入７ 重量％
「化合物Ｘ」                              １．０％ｗ／ｖ
ダイズ油                                  １０．０％ｗ／ｖ
卵ホスファチド                            １．２％ｗ／ｖ
グリセロール                              ２．５％ｗ／ｖ
水酸化ナトリウム                          十分量
注入のための水                            
（ｖｉｉｉ）注入８ 重量％
「化合物Ｘ」                              １．０％ｗ／ｖ
ダイズ油                                  ３０．０％ｗ／ｖ
卵黄由来の卵ホスファチジルコリン          １．２％ｗ／ｖ
グリセロール                              １．６７％ｗ／ｖ
水酸化ナトリウム                          十分量
注入のための水                            
（ｉｘ）注入９ 重量％
「化合物Ｘ」                              ４．０％ｗ／ｖ
ダイズ油                                  ２０％ｗ／ｖ
レシチン                                  ２．４％ｗ／ｖ
グリセロール                              ２．５％ｗ／ｖ
オレイン酸                                ０．０３％ｗ／ｖ
０．１Ｎ  水酸化ナトリウム                ｐＨ８になるまで十分量
注入のための水                            
（ｘ）注入１０ 重量％
「化合物Ｘ」                              １０．０％ｗ／ｖ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド      １０．０％ｗ／ｖ
卵ホスファチジド                          １．２％ｗ／ｖ
グリセロール                              ２．５％ｗ／ｖ
水酸化ナトリウム                          十分量
注入のための水                            
（ｘｉ）注入１１ 重量％
「化合物Ｘ」                              ５．０％ｗ／ｖ
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド      １５．０％ｗ／ｖ
卵ホスファチジド                          １．２％ｗ／ｖ
グリセロール                              ２．５％ｗ／ｖ
水酸化ナトリウム                          十分量
注入のための水                            
（ｘｉｉ）注入１２ 重量％
「化合物Ｘ」                              １０．０％ｗ／ｖ
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０          ５．０〜１０．０％ｗ／ｖ
卵黄ホスファチジド                        ０．５〜１．０％ｗ／ｖ
ＤＭＰＧ                                  ０．１％ｗ／ｖ
グリセロール                              ２．２５％ｗ／ｖ
水酸化ナトリウム                          十分量
注入のための水                            
上記処方物を、薬学的分野において周知である従来のプロセスによって監督し得る。例えば、注入９に従う化合物１の処方物を、以下のプロセスによって調製した。
【０１７４】
Ｌ−α−ホスファチジルコリン６０％（レシチン）（２．４０ｇ）、グリセロール（９８％）（２．５０ｇ）、（両方ともＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ由来）、オレイン酸（９９％）（０．０３ｇ）（Ｆｌｕｋａ−Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）および脱イオン水（７１．１ｇ）の混合物を、完全に溶解するまで、６０℃で加熱すると不透明な溶液が得られた。溶液が、０．１Ｎ  ＮａＯＨの添加によって温まる間、ｐＨを、ｐＨ８まで調整した。化合物１（４．０ｇ）およびダイズ油（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（２０．０ｇ）の混合物を、混和するまでの６０℃まで加熱し、次いで最初の混合物に加えた。溶液を、６０℃で短時間撹拌し、次いでビーカーに移し、そして最大のスピードで５分間、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織均質器で撹拌し、前混合溶液を提供した。
【０１７５】
マイクロフリューダイザ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｎｅｗｔｏｎ、ＭＡ、ｍｏｄｅｌ  ｎｏ．１１０Ｓ）を、イソプロパノール、次いで脱イオン水で洗浄した。マイクロフリューダイザを、前混合溶液の最小の量で準備した。マイクロフリューダイザのレザバを、前混合溶液で満たし、そして溶液を、最大圧力（約１２０００〜１５０００ｐｓｉ）で３０秒間、混合チャンバを通して循環した。マイクロフリュ−ダイズされた溶液の最初の約１０滴を、収集し、そして捨て、次いで全ての次の画分を、ガラスバイアル中に収集した。
【０１７６】
全ての刊行物、特許、および特許文献は、参考としてそれぞれ援用されるかのように、本明細書中に参考として援用される。本発明は、様々な具体的かつ好ましい実施形態および技術を参照して記載された。しかし、多くの変化および改変が、本発明の精神および範囲内にある中でされ得ることは、理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１７７】
【図１】図１は、先行技術の化合物、プロパニジドの所望の用量とラットにおける平均２分の立直り反射の喪失を作り出すその本発明の化合物のｍｇ／ｋｇでの用量を比較する。
【図２】図２は、先行技術の化合物、プロパニジドおよびプロポフォールの注入の終わりに続く回復時間と本発明の化合物１のラットにおける、２０分、３時間、および５時間の注入終わりに続く全回復時間（分）を比較する。
【図１】
0004755221.tif 000049
【図２】
0004755221.tif 000050