(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
人体以外の試料の磁気共鳴検査法であって、
（ｉ）生理学的に許容できる溶剤に、１Ｔを超える磁場及び１００Ｋ以下の温度での固体動的核分極によって過分極化された高Ｔ1剤の過分極固体サンプルを溶解することによって高Ｔ1剤の過分極溶液を製造する工程であって、高Ｔ1剤の固体サンプルの過分極化を分極剤の使用によって達成する工程と、
（ｉｉ）任意工程として、高Ｔ1剤から分極剤の全部、実質的に全部又は一部を分離する工程と、
（ｉｉｉ）上記試料に過分極溶液を投与する工程と、
（ｉｖ）高Ｔ1剤のＭＲ撮像核の核スピン遷移を励起するために選択された周波数の放射線に上記試料を暴露する工程と、
（ｖ）上記試料から磁気共鳴信号を検出する工程と、
（ｖｉ）任意工程として、上記の検出信号から、画像、動的フローデータ、拡散データ、環流データ、生理学的データ又は代謝データを生成する工程と
を含み、
上記過分極溶液中の高Ｔ1剤が０．０１〜５Ｔの範囲内の磁場強度及び２０〜４０℃の範囲内の温度で５秒以上のＴ1値を有し、高Ｔ1剤が１箇所以上のカルボニル又は四級炭素部位で13Ｃ濃縮されており、前記高Ｔ1剤が以下のものから選択される、方法。
【化１】
0004764548.tif 000025
【化２】
0004764548.tif 000026
【化３】
0004764548.tif 000027
【化４】
0004764548.tif 000028
アルブミン、ポリリシン、ポリグルタミン酸、13ＣＯ32-、Ｈ13ＣＯ3-、１−13Ｃ−２，２，２’，２’，２”，２”−ヘクサジュウテロトリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン、１−13Ｃ−１，１−ビス（ヒドロキシジジュウテロメチル）−２，２，３，３−テトラジュウテロシクロプロパン、及び２−13Ｃ−２，２−ビス（トリジュウテロメチル）−１，１，３，３−テトラジュウテロプロパン−１，３−ジオール。
【請求項２】
前記高Ｔ1剤がピルビン酸又はピルビン酸塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記高Ｔ1剤が13ＣＯ32-又はＨ13ＣＯ3-である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記高Ｔ1剤が正常代謝サイクルの中間体である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程（ｖｉ）において検出信号から代謝データを生成する、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
工程（ｖｉ）において検出信号から生理学的データを生成する、請求項３記載の方法。
【請求項７】
前記生理学的データがｐＨに関するデータである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
高Ｔ1剤又はその過分極溶液の分極が低温の磁場内での輸送の間維持されている、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記高Ｔ1剤が生理学的に許容できる担体に１ｍＭ／３Ｔ1の速度で１ｍＭ以上の濃度まで可溶性である、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記溶解段階に際して磁場が存在し、該磁場が１０ｍＴを超える、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
工程ｉ）が、ｉ）高Ｔ1剤を低温で高磁場に付し、ｉｉ）該高Ｔ1剤を、低温で熱力学的平衡を得るためのＴ1短縮作用に付すこと含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｔ1短縮作用が可変磁場勾配に曝すことによって得られる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｔ1短縮作用が、交差分極を可能にする磁場への磁場サイクリングによって得られる、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｔ1短縮作用が、高Ｔ１剤の分極増加が最大となる速度で磁場を徐々に増加させることによって得られる、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｔ1短縮作用が、高Ｔ1剤の分極増加が最大となる速度で温度を徐々に低下させることによって得られる、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｔ1短縮作用が、高Ｔ1剤を低温に付す際に不対電子を有する材料を添加することによって得られる、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
前記高Ｔ1剤が、15Ｎ、29Ｓｉ、31Ｐ、1Ｈ又は19Ｆ核を含んでいるか、或いは重水素で標識されている、請求項１〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記高Ｔ1剤が２ｐＨ単位当たり又はケルビン当たり又は代謝時に２ｐｐｍを超える化学シフトを呈する、請求項１〜１７いずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
１箇所以上のカルボニル又は四級炭素部位で13Ｃ濃縮され、０．０１〜５Ｔの範囲内の磁場強度及び２０〜４０℃の範囲内の温度で５秒以上のＴ1値を有し、１％を超える分極度まで過分極化された過分極Ｔ1剤を、１種以上の生理学的に許容できる担体又は賦形剤と共に含む組成物であって、前記過分極Ｔ1剤が以下の化合物から選択される、組成物。
【化５】
0004764548.tif 000029
【化６】
0004764548.tif 000030
【化７】
0004764548.tif 000031
【化８】
0004764548.tif 000032
アルブミン、ポリリシン、ポリグルタミン酸、13ＣＯ32-、Ｈ13ＣＯ3-、１−13Ｃ−２，２，２’，２’，２”，２”−ヘクサジュウテロトリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン、１−13Ｃ−１，１−ビス（ヒドロキシジジュウテロメチル）−２，２，３，３−テトラジュウテロシクロプロパン、及び２−13Ｃ−２，２−ビス（トリジュウテロメチル）−１，１，３，３−テトラジュウテロプロパン−１，３−ジオール。
【請求項２０】
前記過分極化合物がピルビン酸又はピルビン酸塩である、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
前記過分極化合物が13ＣＯ32-又はＨ13ＣＯ3-である、請求項１９記載の組成物。
【請求項２２】
前記過分極化合物が正常代謝サイクルの中間体である、請求項１９記載の組成物。
【請求項２３】
前記過分極化合物が、15Ｎ、29Ｓｉ、31Ｐ、1Ｈ又は19Ｆ核を含んでいるか、或いは重水素で標識されている、請求項１９〜２２のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２４】
当該組成物が、請求項１〜１９のいずれか１項記載の試料の磁気共鳴検査法における過分極溶液として使用するためのものである、請求項１９〜２３のいずれか１項記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）法に関する。
【０００２】
磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）は、非侵襲性であり、Ｘ線のような有害となり得る放射線に検査中の患者を曝すことがないため、医師にとって特に魅力的な診断技術となっている。
【０００３】
被験体内の異なる組織のタイプのＭＲ画像間で効果的なコントラストを得るために、被験体にＭＲ造影剤（例えば常磁性金属種）を投与することは以前から知られていた。そのような造影剤は投与又は到達したゾーンでＭＲ撮像核の緩和時間を引き起こす。コントラストの増強は、投与された常磁性種（ここではＯＭＲＩ造影剤とする）中で電子スピン共鳴遷移が撮像核の核スピンシステムと結合する「オーバーハウザー効果」を利用することによっても得られてきた。オーバーハウザー効果（動的核分極としても知られる）は、選択された核の励起核スピン状態と基底核スピン状態との間の分布数差を非常に拡大し、それによってＯＭＲＩ画像が急速に、かつ比較的低い一次磁場で生成できるように、ＭＲ信号強度を１００倍以上に増幅することができる。これまで開示されてきたＯＭＲＩ造影剤のほとんどが、生体内の撮像核の分極を引き起こすために使用されるラジカルである。
【０００４】
現在開発中の技術には、投与及びＭＲ信号測定に先立って、ＭＲ撮像核を含有する薬剤の生体外分極化が含まれる。そのような技術が、分極剤、例えば、投与可能なＭＲ撮像核の生体外分極を得るための、従来のＯＭＲＩ造影剤または過分極ガスの利用を含んでいてもよい。分極剤とは、ＭＲ撮像剤の生体外分極の実施に適する薬剤を指す。
【０００５】
生体外法は、特に、調査中の試料に分極剤を全部またはほぼ全部投与しなくてもよく、尚所望の分極を達成できるという利点を有する。従ってこの方法は、生体内技術におけるＯＭＲＩ造影剤の投与可能性、生体分解性及び有毒性によって課される制約のような、生理学的要因の制約を受け難い。
【０００６】
現時点では、磁気共鳴撮像の生体外法が、均一な磁場で磁気共鳴信号を放出でき、またＴ1緩和時間を長くし、望ましくはＴ2緩和時間をも長くすることができる核（例えば13Ｃまたは15Ｎ核のようなＭＲ撮像核）を含む分極ＭＲ撮像剤の使用によって改善され得ることが判明している。以下そのような薬剤を「高Ｔ1剤(high T1 agent)」と呼ぶこととする。通常、高Ｔ1剤の分子は、前記分子中の前記核の天然存在度よりも多量のＭＲ撮像核を含有するであろう（換言すれば、同剤は前記核で増強されるであろう）。
【０００７】
１つの見方によれば本発明は、試料、望ましくはヒトまたはヒト以外の動物の体（例えば哺乳類、爬虫類、または鳥類の体）を磁気共鳴調査する方法を提供するものであり、同方法は以下を含む。
（ｉ）生理学的に許容できる溶剤中に高Ｔ1剤の過分極固体試料を溶解することによって前記高Ｔ1剤の過分極溶液を製造し、
（ｉｉ）工程（ｉ）における前記高Ｔ1剤の固体試料の過分極が分極剤によって引き起こされる場合、任意に前記高Ｔ1剤から前記分極剤を全部、ほぼ全部または一部分離し、
（ｉｉｉ）前記過分極溶液を前記試料に投与し、
（ｉｖ）前記試料を、高Ｔ1剤のＭＲ撮像核といった選択された核内の核スピン遷移を励起するために選択された周波数の放射線に曝し、
（ｖ）前記試料からの磁気共鳴信号を検出し、
（ｖｉ）任意で、画像、動的フローデータ、拡散データ、環流データ、生理学的データ（例えばｐＨ、ｐＯ2、ｐＣＯ2、温度またはイオン濃度）、または代謝データを前記検出された信号から生成し、
その場合、前記過分極溶液中の前記高Ｔ1剤が少なくとも５秒のＴ1値（磁場強度範囲が０．０１〜５Ｔで温度範囲が２０〜４０℃）を有し、さらに前記高Ｔ1剤が１ヶ所または複数箇所のカルボニルまたは四級炭素ポジションにおいて13Ｃ増強されている。
【０００８】
従って本発明は、長いＴ1緩和時間を呈することが可能な核を含む高Ｔ1剤の過分極固体試料から過分極溶液を製造する一連の工程、高Ｔ1剤の過分極溶液（望ましくは分極剤が一部、より望ましくはほぼ全部が存在しないところで）への投与及び、従来の生体内ＭＲ信号生成並びに測定を含む。この方法で得られるＭＲ信号は、従来の操作によって、フロー、拡散、生理学的又は代謝データを含む２次、３次、または４次元のデータに都合よく変換される。
【０００９】
ここで「過分極化(hyperpolarised)」とは、室温及び１Ｔで得られるレベルを上回るレベルまで分極すること、望ましくは０．１％、より望ましくは１％、さらに望ましくは１０％を超える分極度まで分極することを意味する。
【００１０】
分極化は、以下の等式によって与えられ、
【００１１】
【数１】
0004764548.tif 000002
【００１２】
上記式は平衡状態で以下の式に等しく、
【００１３】
【数２】
0004764548.tif 000003
【００１４】
式中、Ｎαは核スピン状態α（例：＋1/2）におけるスピン数、
Ｎβは核スピン状態β（例：−1/2）におけるスピン数、
γは問題の同位体核、例えば13Ｃについての磁気回転比、
ｈクロスは２πで割ったプランク定数、
Ｂ0は磁場、
ｋはボルツマン定数、及び
Ｔはケルビン単位の温度である。
【００１５】
従って、Ｐは最大値が１（１００％分極）で、最小値が０（０％分極）である。
【００１６】
「生理学的に許容できる溶剤(physiologically tolerable solvent)」とは、ここでは、ヒトまたはヒト以外の動物の体に用いることができる溶剤、混合溶剤または溶液、例えば水、塩水のような水溶液、パーフルオロカーボン等を意味する。
【００１７】
本発明の一実施態様では、上記のような方法を提供しているが、それによれば前記高Ｔ1剤の過分極固体試料は、磁場を低温で輸送されている時に分極を維持している。このようにして、同剤は最終的に使用される場所から離れた位置で過分極し、磁場内を低温で使用場所まで輸送され、使用場所で溶解、投与されることが可能になる。
【００１８】
上記の実施態様では、磁場は望ましくは１０ｍＴを超え、より望ましくは０．１Ｔを超え、さらに望ましくは０．５Ｔ、一層望ましくは１Ｔを超える。ここで「低温」とは、望ましくは８０Ｋ未満、より望ましくは４．２Ｋ未満、最も望ましくは１Ｋ未満を意味する。
【００１９】
本発明の別の実施態様では、上記のような方法を提供しているが、それによると、形成された過分極溶液は磁場を輸送される時に分極を維持する。この後者の実施態様において、磁場は望ましくは１０ｍＴを超え、より望ましくは０．１Ｔを超え、さらに望ましくは０．５Ｔ、一層望ましくは１Ｔを超える。
【００２０】
本発明のさらに別の実施態様では、上記のような方法を提供しているが、それによると、溶解の段階で磁場が存在する。この最後の実施態様では、磁場は望ましくは１０ｍＴを超え、より望ましくは０．１Ｔを超え、さらに望ましくは０．５Ｔ、一層望ましくは１Ｔを超える。
【００２１】
適切な高Ｔ1剤がプロトンのような核を含有していてもよい。しかしながら、それ以外の非ゼロ核スピン核も有効であり（1Ｈと同様に、例えば19Ｆ、3Ｌｉ、13Ｃ、15Ｎ、29Ｓｉ、または31Ｐ）、望ましくは1Ｈ、13Ｃ、15Ｎ、19Ｆ、29Ｓｉ及び31Ｐ核、そのなかでも特に望ましいのは13Ｃと15Ｎの核である。この場合、画像が生成されるもととなるＭＲ信号は実質的に、高Ｔ1剤自体からのみ得られる。それにもかかわらず、分極高Ｔ1剤が投与可能な媒体に高濃度で存在していれば、磁化が十分にプロトンに移動し、媒体のプロトンにおいて1Ｈ−ＭＲＩを実施することができる。同様に、分極高Ｔ1剤は、従来の1Ｈ−ＭＲＩを生体内プロトンに対して実施するのに十分な効果をこれらのプロトンに及ぼすことができる。
【００２２】
ＭＲ撮像核がプロトン以外のもの（例えば13Ｃまたは15Ｎ）である時、背景信号からの干渉はほとんどなく（13Ｃ及び15Ｎの天然存在度は無視し得る）、画像コントラストが高くなるという利点がある。これは高Ｔ1剤自体が天然存在度よりも増強されている場合に特にいえる。従って本発明による方法は、生成された画像にかなりの空間的な重み付けが与えられるという利点がある。基本的に、分極高Ｔ1剤を試料を選択された領域に（例えば注射によって）投与することは、コントラスト効果がその領域に限定されることを意味する。正確な効果はもちろん高Ｔ1剤が十分に分極し続ける経時的生体分布の程度に依存する。一般に、同剤が投与される特定の身体部分（すなわち血管系のような対象領域または脳、腎臓、心臓、肝臓のような特定の臓器）を、これらの部分内で生じた画像に対する改善された信号−ノイズ特性（特にノイズに対するコントラストが改善されている）によって明確にしてもよい。
【００２３】
一実施態様では、試料（例えば体）の「自然な画像」（すなわち高Ｔ1剤投与前に得られる画像または投与された高Ｔ1剤について従来のＭＲ実験のように前分極することなく得られる画像）を生成し、それによって本発明による方法で得られる画像の構造的（例えば解剖学的）情報を付加してもよい。体内の13Ｃ及び15Ｎの存在度が低いので、「自然な画像」は通常、13Ｃまたは15Ｎが撮像核である場合には得られない。この場合、13Ｃまたは15Ｎ画像が付加される解剖学的情報を提供するためにプロトンＭＲ画像を採用してもよい。
【００２４】
高Ｔ1剤はもちろん、生理学的に許容できる、または生理学的に許容、投与可能な形態で供給されねばならない。望ましい高Ｔ1剤は水系媒体（例えば水）に可溶性で、最終用途が生体内である場合はもちろん無毒である。
【００２５】
高Ｔ1剤は一旦分極するとかなり長時間その状態を維持するので、撮像処置をちょうどよいタイムスパンで実施することができて好都合である。通常、十分な分極は高Ｔ1剤によって投与可能な形態で（例えば注射溶液で）維持されるが、その場合、Ｔ1値は（磁場強度が０．０１〜５Ｔで温度範囲が２０〜４０℃である時）少なくとも５秒、より望ましくは少なくとも１０秒、特に望ましくは３０秒以上、より一層望ましくは７０秒以上、尚望ましいのは１００秒以上である（例えば３７℃、水中で１Ｔ、濃度が少なくとも１ｍＭ）。高Ｔ1剤がＴ2緩和時間の長い薬剤であれば好都合である。
【００２６】
所定の13Ｃ核のＴ1緩和時間が長いことは特に好都合であり、従って13Ｃ核を含有する所定の高Ｔ1剤を本発明の方法で使用するのが望ましい。炭素のγ係数は、１Ｔで約１０ＭＨｚのラーモア周波数をもたらす水素に関するγ係数の約１／４である。その結果、患者のｒｆ吸収及び反射が水（プロトン）画像よりも低くなるという利点がある。信号−ノイズ比は、対応する周波数が数ＭＨｚより高ければＭＲＩ磁場強度とは無関係であることが分かる。分極高Ｔ1剤が３００Ｋの熱平衡で得られるものに相当する有効13Ｃ核分極を有するのが望ましく、その場合磁場は０．１Ｔ以上で、より望ましくは２５Ｔ以上、特に望ましくは１００Ｔ以上、さらに望ましくは５０００Ｔ以上である（例えば５０ｋＴ）。
【００２７】
所定の分子の電子雲が周辺組織の原子と相互作用している時、ＭＲ信号に関連する原子の遮蔽が変えられ、ＭＲ周波数にシフトが生じる（「化学シフト効果」）。その分子が代謝される時、化学シフトが変化し、また異なる化学環境にある高Ｔ1剤を、化学シフトに敏感なパルスを用いて別々に視覚化してもよい。異なる環境にある高Ｔ1分子同士間の周波数の差が１０Ｈｚ以上、望ましくは２０Ｈｚ以上、最も望ましくは１５０Ｈｚ以上（１Ｔで３．５ｐｐｍ以上に相当する）であれば、これら２個の構成要素を別々に励起し２つのイメージに視覚化してもよい。その後、標準的な化学シフト選択式励起パルスを使用してもよい。周波数がそれほど分離していなければ、周波数選択式ｒｆパルスを使って２つの構成要素を分離しなくてもよい。励起パルスの後、ＭＲ信号の検出までの遅延時間の間に生じた位相差をその後利用して、２つの構成要素を分離してもよい。位相敏感撮像パルスシーケンス法（ディクソン(Dixon)、放射線医学(Radiology)、１９８４、１５３：１８９−１９４、及びセッポーネン(Sepponen)、磁気共鳴撮像(Mag Res. Imaging)、３、１６３−１６７、１９８５）を用いて、異なる化学環境又は異なる代謝を視覚化する画像を生成してもよい。高Ｔ1剤の特徴ともいえる長いＴ2緩和時間のおかげで、これらの条件下にあって長いエコー時間（ＴＥ）を使用することを可能にし、尚高い信号−ノイズ比を実現している。従って、本発明で使用されている高Ｔ1剤は、投与された体の局部的な組成に依存した化学シフトを呈示するという重要な利点を有する。望ましい高Ｔ1剤は、１Ｔで２ｐｐｍを超える化学シフトを呈し、その高Ｔ1剤が血管系の内部または外部のいずれに投与されたかによっては、望ましいシフトは１０ｐｐｍを超える。より望ましい高Ｔ1剤は、２ｐＨ単位またはケルビンあたり、または代謝される際に、化学シフトが２ｐｐｍを超え、望ましくは１０ｐｐｍを超える。分極13Ｃ核（または15Ｎ核）を含有する高Ｔ1剤は、生理学的変化（例えばｐＨ、ｐＯ2、ｐＣＯ2、酸化還元電位、温度または例えばＮａ+、Ｋ+、Ｃａ2+のイオン濃度）または代謝活動に対応して化学シフトが大きく変化するので、これらのパラメータの監視に用いてもよい。
【００２８】
固体高Ｔ1剤（例えば13Ｃ又は15Ｎ増強固体）は非常に長いＴ1緩和時間を呈し、それ故に、本発明の方法で特に望ましく用いられる。Ｔ1緩和時間はバルク相では数時間であってもよいが、粒子径を小さくする及び／または酸素分子等の常磁性不純物を添加することによってこの時間を短縮してもよい。固体の緩和時間が長いので、操作が慌てずに都合よく実施できるという利点があり、特に、分極した固体高Ｔ1剤の調剤及び投与前の保管または輸送が可能になるという利点がある。一実施態様では、分極高Ｔ1剤は低温で保管され、投与に先立ってその高Ｔ1剤は赤外線またはマイクロ波放射等の従来技術を使用するか、または単に塩水等の熱した無菌の投与可能な媒体を添加することによって生理学的温度まで急速に温められてもよい。
【００２９】
生体内使用には、分極固体高Ｔ1剤を投与可能な媒体（水または塩水）に溶解させ被験体に投与して従来のＭＲ撮像を実施する。従って固体高Ｔ1剤は、投与可能な媒体を調製し易くなるように速やかに溶ける（例えば水溶性）のが望ましい。望ましくは、その高Ｔ1剤は生理学的に許容できる担体（例えば水またはリンゲル溶液）に１ｍＭ／３Ｔ1の速度で少なくとも１ｍＭの濃度まで溶解しなければならない。さらにいえばその速度は１ｍＭ／２Ｔ1以上であれば特に望ましく、１ｍＭ／Ｔ1以上であれば一層望ましい。固体高Ｔ1剤が凍結している場合、投与可能な媒体を、望ましくは混合後の媒体温度が３７℃近くになる程度まで加熱してもよい。
【００３０】
分極した高Ｔ1剤を液体の形態で（単独、または追加の高Ｔ1剤等の、追加の要素と共に）投与してもよい。ガス媒体に比べ、液体媒体中での分極の維持は非常に向上する。従って、Ｔ1及びＴ2は一般に液体の方が短いが、拡散によるＴ2★効果の重要性は、液体の場合１０5分の１となる。その結果、ガス状高Ｔ1剤の場合に通常使用される撮像シーケンスがフラッシュ(FLASH)またはグラス(GRASS)でなければならないのと対照的に、液体に関してはより効率的な撮像シーケンスが使用できる。例えば、液体は通常拡散が遅いので、エコープレイナー法（ＥＰＩ）のようなシーケンスを使用してもよい。全体の手法は速く、現状の獲得時間においては、従来の手法（ボクセルサイズは約１〜５ｍｍ）よりもよい解像度（ボクセルサイズは１ｍｍ未満）が得られる。それにより低磁場(例えば０．０１〜０．５Ｔ)の機械を含め、全ての磁場で良好な画像が得られることになる。
【００３１】
過分極した薬剤が低温でしかも上述したような印加磁場に保管（及び／または輸送）されるのでなければ、本発明の方法は高Ｔ1剤の過分極溶液が相当分極した状態を維持している間に実施されなければならないため、分極高Ｔ1剤の投与を速やかに行い、その後すぐにＭＲ測定を行うのが望ましい。分極高Ｔ1剤のための望ましい投与経路は、ボーラス注射、静脈内注射、動脈内注射等の非経口投与、または経口注入である。注射注入時間は５Ｔ1かそれ未満でなければならず、望ましくは３Ｔ1以下、特に望ましくはＴ1以下、一層望ましくは０．１Ｔ1以下である。肺は、例えばエアゾールスプレー等のスプレーで撮像してもよい。
【００３２】
高Ｔ1剤は、望ましくはＴ1緩和時間が長い核（例えば15Ｎ及び／または13Ｃ核）で増強しなければならない。望ましいのは13Ｃ増強高Ｔ1剤で、これは、特定の一ポジション（または複数の特定ポジション）に、量にして天然存在度を超える、換言すれば約１％を上回る13Ｃを有する。そのような単一の炭素ポジションは望ましくは５％以上の13Ｃを有し、特に望ましくは１０％以上、一層望ましくは２５％以上、さらに望ましくは５０％以上、尚一層望ましくは９９％を上回る（例えば９９．９％）の13Ｃを有する。その13Ｃ核の量は、望ましくは化合物内の全炭素原子の２％より多くなければならない。カルボニル基または所定の四級炭素内の13Ｃ核が通常２秒を超え、望ましくは５秒以上、特に望ましくは３０秒以上のＴ1緩和時間を持ち得る場合、高Ｔ1剤は、１個または複数のカルボニルまたは四級炭素ポジションで13Ｃ増強されている。望ましくは13Ｃ増強化合物は重水素で標識されていなければならず、特に13Ｃ核に隣接しているのが望ましい。
【００３３】
別の見方によれば本発明は、１個または複数の生理学的に許容できる担体または賦形剤と共に分極された13Ｃ、15Ｎ、19Ｆ、29Ｓｉ、31Ｐまたは1Ｈ増強化合物の過分極溶液を含む組成物を提供する。
【００３４】
別の見方によれば本発明は、13Ｃ、15Ｎ、19Ｆ、29Ｓｉ、31Ｐまたは1Ｈ核増強された分極高Ｔ1剤の過分極溶液を含む造影媒体を提供しており、その場合、溶液中における上記核のＴ1緩和時間は２秒以上、望ましくは１０秒以上、より望ましくは３０秒以上、特に望ましくは６０秒以上であり、磁場は０．００５〜１０Ｔ、望ましくは０．０１〜１０Ｔで、１個又は複数の生理学的に許容できる担体又は賦形剤も共に含まれる。
【００３５】
望ましい13Ｃ増強化合物は、13Ｃ核がＯ、Ｓ、Ｃといった非ＭＲ活性核または二重結合で囲まれているものである。特に望ましい13Ｃ増強剤は13ＣＯ32-及びＨ13ＣＯ3-（注射用のナトリウム塩及び分極用のカルシウム又はカリウム塩）である。
【００３６】
同様に望ましいのは、以下に示すタイプの化合物である（★は13Ｃ増強ポジションを表す）。
【００３７】
（１）カルボキシル基を１〜４個含むカルボキシル化合物：
【００３８】
【化１】
0004764548.tif 000004
【００３９】
【化２】
0004764548.tif 000005
【００４０】
（ここでＲは直鎖または枝分かれ炭化水素鎖部分、望ましくは高度置換炭素原子、特に望ましくは四級炭素を表す）及びそれらのエステル、異性体、特に立体異性体並びに回転異性体であり、
（２）置換モノアリール及びビアリール化合物
【００４１】
【化３】
0004764548.tif 000006
【００４２】
（上記式では、各ＲまたはＲ’基はそれぞれ独立に水素原子、ヨウ素原子、19Ｆ原子または親水性部分Ｍである。親水性基部分Ｍには、トリヨードフェニルＸ線造影剤の分野で水溶性を増すために従来から用いられてきた非イオン性基を用いることができる。これには例えば、直鎖または分枝のＣ1-10アルキル基、好ましくはＣ1-5基が用いられ、任意に、１つ以上のＣＨ2またはＣＨを、酸素または窒素原子で置換してもよく、任意に、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ誘導体、及びオキソ置換された硫黄及び燐原子から選ばれる少なくとも１つの基で置換してもよい。）
Ｍ基の例として特に挙げられるものは、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル及びヒドロキシポリアルコキシアルキル及び、アミド結合を介してフェニル基に接合された基、例えばヒドロキシアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、及びビス−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基を含む。そのようなＭ基の中でも望ましいのは、１、２、３、４、５または６、特に１、２または３個のヒドロキシ基を含むＭ基であり、例を挙げると、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2
−ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2
それ以外にも以下のような基が挙げられる。
−ＣＯＮＨ2
−ＣＯＮＨＣＨ3
−ＯＣＯＣＨ3
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｈ
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1-3−アルキル
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシＣ1-4−アルキル
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシＣ1-4−アルキル
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2
−ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ）
一般に、Ｍ基はそれぞれポリヒドロキシＣ1-4−アルキル基を含むのが望ましい。ポリヒドロキシＣ1-4−アルキル基とは例えば、１、２、３または４個のヒドロキシ基（例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２，３ビスヒドロキシ−プロピル、１，３−ビスヒドロキシプロプ−２−イル(1,3-bishydroxyprop-2-yl)、２，３，４−トリヒドロキシブチル及び１，２，４−トリヒドロキシブト−２−イル(1,2,4-trihydroxybut-2-yl)）で置換され任意でＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2基（例えばＣＯＣＨ2ＯＨもしくはＳＯ2ＣＨ2ＯＨ）を介してフェニル環に接続されたＣ1-4−アルキル基である。
【００４３】
望ましい化合物は、全体または個々のＣ6Ｒ5部分内の２個又は３個の非隣接Ｒ基がヨウ素であり、望ましくは全体または個々のＣ6Ｒ5部分内の少なくとも１個、望ましくは２または３個のＲ基がＭまたはＭ1部分である化合物である。各Ｍはそれぞれ独立に非イオン性親水性部分である。各Ｍ1はそれぞれ独立に、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換され任意にカルボニル基、スルホン基またはスルホキシド基を介してフェニル環に結合されており、少なくとも1つのＲ基、より好ましくは２つのＲ基、特に好ましくはＣ6Ｒ5中の少なくとも1つのＲ基で置換されたＣ1-4−アルキル基を示す。特に望ましいのは、ＷＯ−Ａ−９６／０９２８２で開示されている化合物である。
【００４４】
（３）糖
【００４５】
【化４】
0004764548.tif 000007
【００４６】
（４）ケトン
【００４７】
【化５】
0004764548.tif 000008
【００４８】
（ここでＲ及びＲ’は上記式に定義されている通りである）
（５）尿素
【００４９】
【化６】
0004764548.tif 000009
【００５０】
（６）アミド
【００５１】
【化７】
0004764548.tif 000010
【００５２】
（７）アミノ酸
【００５３】
【化８】
0004764548.tif 000011
【００５４】
及びカルボニルポジションで標識されたペプチド類並びにプロテインであり、特に、当該技術において腫瘍の細胞を狙い撃ちするのに有効であることが知られているものである。プロテインの中で、アルブミンが特に望ましい。ポリマーも有効で、特に低毒性のもの（例えばポリリシン）やカルボキシル基を多く持つもの（例えばポリグルタミン酸）が有効である。以下に示すアミノ酸が特に望ましい。
【００５５】
【化９】
0004764548.tif 000012
【００５６】
（８）カーボネート
【００５７】
【化１０】
0004764548.tif 000013
【００５８】
（９）ヌクレオチド
【００５９】
【化１１】
0004764548.tif 000014
【００６０】
（１０）トレーサー
【００６１】
【化１２】
0004764548.tif 000015
【００６２】
【化１３】
0004764548.tif 000016
【００６３】
【化１４】
0004764548.tif 000017
【００６４】
及び（１１）は以下に示すような化合物である。
【００６５】
【化１５】
0004764548.tif 000018
【００６６】
（ここで、ＲはＸ線造影剤での使用に適した従来の側鎖のいずれかを表し、ＡはＩ、Ｄ、ＯＲ、ＲＣ＝Ｏまたは19Ｆを表す）
【００６７】
【化１６】
0004764548.tif 000019
【００６８】
【化１７】
0004764548.tif 000020
【００６９】
【化１８】
0004764548.tif 000021
【００７０】
上記定義のいずれにおいても、特に断りがなければ指定のＲ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''はいずれかの適切な置換基、望ましくは非磁性核で結合された置換基を表す。
【００７１】
これらのいずれかの化合物の、一部もしくは全体的重水素化物、または19Ｆ類似体が特に望ましい。
【００７２】
上記13Ｃ増強化合物の幾つかはそれ自体新規であり、本発明のさらに別の局面を形成している。水溶性の化合物が特に望ましい。
【００７３】
一般に、13Ｃ増強アミノ酸及び、Ｘ線造影剤並びにＭＲＩ造影剤（金属対イオンのないキレート剤、例えば、Ｇｄを含まない従来のＧｄキレート剤）の分野における周知の造影剤が高Ｔ1剤として望ましい。クエン酸サイクルのような普通の代謝サイクルにおける中間物、例えばフマル酸及びピルビン酸が、代謝活動の撮像用として望ましい。
【００７４】
本発明で有効な13Ｃ増強化合物用のＴ1値は、文献中で報告されているか、機械的に決定できるものである。例を挙げる。
【００７５】
（ａ）非水溶性（すなわち有機溶剤に可溶性）
【００７６】
【化１９】
0004764548.tif 000022
【００７７】
（ｂ）水溶性
【００７８】
【化２０】
0004764548.tif 000023
【００７９】
【化２１】
0004764548.tif 000024
【００８０】
過分極は、周知の方法で実施してもよく、そのような方法のうち３種類が以下に記載されている。本発明の方法においては、高Ｔ1剤の過分極溶液が、その後いかなる形態で投与されてもその試料で診断上効果的なコントラスト増強が得られるように、得られる分極のレベルが十分高くなければならないことが予測される。一般に、ＭＲＩが実施される磁場上で分極のレベルが少なくとも２倍かそれ以上、望ましくは１０倍以上、特に望ましくは１００倍以上、一層望ましくは１０００倍以上で例えば５０００倍である。
【００８１】
本発明による方法の第一の実施態様では、ＭＲ撮像核の過分極は、ＯＭＲＩ造影剤によって引き起こされる。この実施態様において、同方法の工程（ｉ）は以下（ａ）（ｂ）（ｃ）の工程を含む。
（ａ）  ＯＭＲＩ造影剤と高Ｔ1剤を均一な磁場（一次磁場Ｂo）内で接触させ、
（ｂ）  前記ＯＭＲＩ造影剤を、同ＯＭＲＩ造影剤中での電子スピン遷移を励起するために選択された周波数の第一放射線に曝し、
（ｃ）  生理学的に許容できる溶剤に前記高Ｔ1剤を溶解する。
【００８２】
ＯＭＲＩ造影剤及び高Ｔ1剤は、分極の間組成物として存在しているのが望ましい。
【００８３】
動的核分極を、以下に示す３種類の採用可能なメカニズムによって得てもよい。すなわち、（１）オーバーハウザー効果、（２）固体効果、及び（３）熱混合効果である（エイ・エイブラガム(A. Abragam)及びエム・ゴールドマン(M. Goldman) 『核磁性：秩序と無秩序(Neuclear Magnetism: order and disorder)』、オックスフォード大学出版(Oxford University Press)、１９８２参照）。オーバーハウザー効果は、電子−核相互作用が逆電子ラーモア周波数かそれより短いタイムスケールに（熱運動または緩和効果によって）時間依存する時に起こる緩和主導のプロセスである。電子−核交差緩和によって格子との間でエネルギー交換が生じ、その結果核分極が増強される。全体的な増強は、スカラー型及び双極子電子−核相互作用及びマイクロ波パワーの相対的な強度に依存する。静的システムでは、熱混合及び固体効果の双方が活用される。固体効果では、電子スピンシステムが、電子及び核ラーモア周波数の合計または差に相当する周波数で照射される。核ゼーマンリザーバーがそのエネルギー差を吸収または放出し、そのスピン温度が修正され、その結果核分極が増強される。その効率は、電子−核双極子相互作用の非永年項による核状態の混合のために遷移可能となる他の禁制遷移の遷移確率に依存する。熱混合は、電子−電子双極子リザーバーが核ゼーマンリザーバーとの熱接触を確立した時に生じる。これは、特徴的な電子共鳴ライン幅が核ラーモア周波数と同程度である時に起こる。核ゼーマンエネルギーと等しいエネルギー差を有するスピン間の電子−電子交差緩和は、電子双極子リザーバーによって吸収または放出され、そのスピン温度が変化し、核分極が増強される。熱混合に関しては、禁制遷移と許容遷移の双方が含まれる。
【００８４】
分極剤がＯＭＲＩ造影剤である第一の実施態様では、その方法を、分極磁場を供給する第１磁石とＭＲ撮像用の一次磁場を供給する第２磁石を使用することで実施できて好都合である。同一の磁石を両方の用途に用いることも可能である。添付の図面１は、本発明の第一の実施態様を実施するのに適した装置の略図である。任意でフィルタの付く自立構造の分極磁石（１）が、核分極を生じるＥＰＲ共鳴器（２）を取り囲んでいる。ポンプを備えたコンテナ（３）が送達ライン（５）によって被験体（４）まで送達される造影組成物を運搬する目的で備えられている。被験体は従来のＭＲスキャナ（６）内に配置されている。
【００８５】
上記装置では、動的核分極プロセスで誘電共鳴器を使用してもよい。一般的に動的核分極は、かなり強力な高周波数磁場の容積(volume)及びそれに付随する、できるだけ小型に作られた電界を必要とする。磁場ラインが小麦(corn)の鞘の中の藁に似た形となる望ましい磁場配置を得られるよう誘電共鳴器を使用してもよく、この場合に電界はその鞘を束ねる紐に似た円を形成する。このタイプの磁場配置は、高誘電率、低損失の材料でできた幾つかの環または管のうち１個によって形成されてもよい。当業者であれば、そのような管であれば異なる電磁共鳴モードを呈すると判断するであろう。主流となっているモードの一つは、壁の内部で管の軸周辺を取り巻いておりしかも軸及びそれに垂直な地点ではどこでもゼロであるという望ましい特性の電界を有する。一方、磁場は管軸周辺に集中しており主として軸に沿った方向を向いている。分極用の組成物は、通常は共鳴器のサイズに合った間隙を有する金属箱内部に設置された共鳴器の内部に設置され、カップリング・ループ等によって所望の共鳴になるまで励起される。金属箱があるので、放射線から電磁エネルギーが漏れることはない。添付の図２に、金属箱（３）内の（回転対称軸（２）を備えた）誘電共鳴器（１）を示す。
【００８６】
誘電共鳴器の代わりに共鳴キャビティーを用いてもよく、幾つかが当業者に知られている。単純で効果的な共鳴キャビティーの一つが、円筒形金属箱等の金属箱である。適切なモードはＴＭ１，１，０として知られているものであり、これはキャビティーの軸上に垂直な磁場を発生する。そのような２種類のモードを同一のキャビティーで、互いに垂直な同一周波数を発生する磁場で励起することも可能である。それらを９０゜位相差を持つよう配置することによって、回転磁場を発生することができ、これは試料内での消失を最小限に抑えた動的分極を実現する上で特に有効である。矩形キャビティー等、形の異なるキャビティー用の類似の磁場分布を有するモードは、当業者に知られている。
【００８７】
また、動的核分極工程中に組成物を複数の区画に分散してもよい。従って、その組成物が通常、例えば平行な分離板、円盤または管、通常は開放端管によって形成される平行なチャネルに分割されることもあり得る。磁場によって引き起こされる組成物内の電気損失（渦電流）は、その組成物を、望ましくは磁場に対して垂直に設置された電気絶縁性障壁を使用して小容積に分割することによって減少させられる。その組成物が既に説明したような誘電共鳴器に囲まれた円筒形のベッセルに入っている場合、絶縁障壁はベッセルの軸から壁まで放射線状にわたっている板であるかもしれない。より簡単で実用的な配置は、その組成物を石英、ガラスまたはプラスチックのような絶縁材料でできた壁が薄い複数の管を含有するコンテナ内で分極させることである。このようにすれば、組成物の電気損失を減らすことによって、同じ電磁パワーの印加でより大量の組成物を分極させることができ好都合である。壁、管の内面もしくは外面または内外両面のいずれも同様に、ＯＭＲＩ造影剤が結合するための基体として機能するので、コンテナの一端に印加された圧力によって、分極した、実質的にＯＭＲＩ造影剤の含まれない流体高Ｔ1剤を、例えばＭＲ検査中の被験体（患者）につながっている送達ラインによってコンテナから送り込むことができる。
【００８８】
本発明による方法の第一の実施態様において、高Ｔ1剤が投与された試料で診断上有効なコントラスト増強が得られる程度まで高Ｔ1剤を分極することができるような周知のＯＭＲＩ造影剤を使用できると予想される。ＯＭＲＩ造影剤が常磁性のフリーラジカルである場合、そのラジカルをその場で、安定した前駆体から従来の物理的または化学的ラジカル生成工程によって分極の直前に生成するか、あるいは電離放射を使用することで生成することができるという利点がある。このことは、そのラジカルの半減期が短い場合には特に重要である。これらのケースでは、ラジカルは通常再利用不可能で、本発明による方法の分離工程が完了次第廃棄されると都合がよい。
【００８９】
固体では、電子スピンを低温・高磁場で照射することによって動的核分極を生じることが望ましい。固体高Ｔ1剤の動的核分極の具体例は以下の通りである。
【００９０】
（１）  電子分極源としてフリーラジカル４−アミノテンポ(4-amino TEMPO)を有するグリセロール／水の比が６０：４０である凍結水溶液に含まれる１５Ｎ−Ａｌａ標識Ｔ４−リソソーム及び１３Ｃ−グリシン（ディー・エイ・ホール(D.A.Hall)、ディー・マウス(D.Maus)、ジー・ジャーフェン(G.Gerfen)及びアール・ジー・グリフィン(R.G.Griffin)の「サイエンス(Science)」、１９７７）、５Ｔ、４０Ｋでそれぞれ、およそ５０及び１００の増強が得られた。
【００９１】
（２）  フリーラジカルとしてテンポを有するグリセロール／水の比が６０：４０である凍結水溶液に含まれたカルボキシ−１３Ｃ標識グリシン。５Ｔ及び１４Ｋで１８５の増強が得られた（ジー・ジェイ・ジャーフェン(G.Ｊ.Gerfen)、エル・アール・ベッセラ(L.R.Becerra)、ディー・エイ・ホール、アール・ジー・グリフィン、アール・ジェイ・テムキン(R.J.Temkin)、ディー・ジェイ・シンゲル(D.J.Singel)の「化学物理(Chem. Phys.)」、１０２（２４）、９４９４−９４９７、(１９９５)）。
【００９２】
（３）  ２．５ＴでＣｒの錯体がドープされた１，２−エタンジオール中のプロトンと重陽子の動的分極。得られた分極度は８０％であった（ダブリュー・デボアー(W.DeBoer)とティー・オー・ニイニコスキ(T.O.Niinikoski)、「核測定法(Nucl. Instrum. Meth.)」１１４、４９５、(１９７４)）。
【００９３】
もちろん、選ばれたＯＭＲＩ造影剤が、半減期が長く（望ましくは少なくとも１時間）、緩和時間が長く（Ｔ1e及びＴ2e）、緩和性が高くＥＳＲ遷移ライン数が少ないのが望ましい。従って、ＷＯ−Ａ−８８／１０４１９、ＷＯ−Ａ−９０／００９０４、ＷＯ−Ａ−９１／１２０２４、ＷＯ−Ａ−９３／０２７１１またはＷＯ−Ａ−９６／３９３６７に記載されているような、常磁性の酸素系、硫黄系もしくは炭素系有機フリーラジカルまたは磁性粒子が、ＯＭＲＩ造影剤に適しているといえよう。
【００９４】
しかしながら、本発明の方法の第一の実施態様で有効なＯＭＲＩ造影剤は、常磁性有機フリーラジカルに限定されない。常磁性、超常磁性、強磁性またはフェリ磁性という磁性を呈する粒子も、また、その他関連する自由電子を有する粒子も、有効なＯＭＲＩ造影剤となり得る。超常磁性ナノ粒子（例えば鉄または鉄酸化物ナノ粒子）は、特に有効であると思われる。磁性粒子は、有機フリーラジカルよりも、安定性が高く電子／核スピン結合が強固である（すなわち緩和性が高い）ため、オーバーハウザー増強係数がより大きくなり有利である。
【００９５】
投与目的としては、ＯＭＲＩ造影剤が完全にまたはほぼ完全に存在しないところに高Ｔ1剤を投与するのが望ましい。ＯＭＲＩ造影剤の少なくとも８０％、特に望ましくは９０％以上、さらに望ましくは９５％以上、最も望ましくは９９％以上が除去されるのが望ましい。一般に、生理学的許容性を改善しＴ1を増加させるために投与前にできる限り多くのＯＭＲＩ造影剤を除去するのが望ましい。
【００９６】
本発明による方法の第一の実施態様で使用される望ましいＯＭＲＩ造影剤は、分極させた高Ｔ1ＭＲ造影剤から、以下に示すような周知の技術を用いて都合よく迅速に分離され得るものである。しかしながら、ＯＭＲＩ造影剤が無毒であれば、分離工程を省略してもよい。ＯＭＲＩ造影剤及び分極処理済の高Ｔ1剤を含む固体（例えば凍結）組成物は、塩水（例えば温塩水）に速やかに溶解し、その混合物をその後すぐに注射してもよい。
【００９７】
本発明の方法による第一の実施態様の分離工程では、ＯＭＲＩ造影剤をほぼ全部、なるべく早急に組成物から除去する（または少なくとも、生理学的に許容できるレベルまで減少させる）ことが望ましい。多くの物理的及び化学的分離または抽出技術が当該技術分野で知られており、それらの技術をＯＭＲＩ造影剤と高Ｔ1剤を迅速に効率よく分離する目的で使用できる。迅速に実施可能な分離技術がより望ましいのは当然であり、１秒未満で分離できる技術が特に望ましい。この点に関して、磁性粒子（例えば超磁性粒子）をＯＭＲＩ造影剤として好適に使用することができる。その粒子に特有の磁性を利用して周知の技術で迅速な分離が達成できるからである。同様に、ＯＭＲＩ造影剤または粒子が固体ビードに結合していれば、液体から都合よく分離できる（すなわち、その固体ビードがほぼ印加された磁場によって磁気を帯びている場合）。
【００９８】
ＯＭＲＩ造影剤及び高Ｔ1剤の分離を容易にするために、これら２種類の薬剤の組み合わせが、例えば、２相の液体、懸濁液中の固体または液体中で高い表面積を持つ固体基体、例えば液相高Ｔ1剤内に含まれたビード、ファイバもしくはシートの形態等の不均質な系であることが特に望ましい。いずれにせよ、高Ｔ1剤とＯＭＲＩ造影剤の間の拡散距離は、効果的なオーバーハウザー増強が達成できるほど小さくなければならない。ある種のＯＭＲＩ造影剤は元来天然の状態では、上記のように常磁性粒子及び超常磁性剤といった粒子状である。それ以外のものでも、従来の手段によって固体基体または支持体（例えば有機ポリマーまたはゼオライトもしくはシリコン材料のような無機マトリックス）に固定化、吸収または結合され得る。一般に、ＯＭＲＩ造影剤と固体基体または支持体との間の強固な共有結合は、所望のオーバーハウザー効果を達成する上での同剤の効果を制限してしまうので、ＯＭＲＩ造影剤と固体基体または支持体との間に結合がある場合、その結合が弱い方が、ＯＭＲＩ造影剤が一層自由に回転できるため望ましい。ＯＭＲＩ造影剤は分極の前に水に不溶性の基体／支持体に結合されるか、またはＯＭＲＩ造影剤が分極後に基体／支持体に接合／結合されてもよい。その後、ＯＭＲＩ造影剤が投与前に濾過等によって高Ｔ1剤から分離されてもよい。ＯＭＲＩ造影剤は水溶性巨大分子に結合されてもよく、またＯＭＲＩ造影剤−巨大分子が投与前に高Ｔ1剤から分離されてもよい。
【００９９】
ＯＭＲＩ造影剤と高Ｔ1剤の組み合わせが不均質なシステムである場合、それらの相の物性の違いを利用して従来の技術で分離を行うことも可能である。例えば、１相が水性で他方が非水性（固体または液体）である場合、一方の相を他方から静かに注ぎ分けるだけでよいということもあり得る。あるいは、ＯＭＲＩ造影剤が液状の高Ｔ1剤に懸濁した固体または固体基体(例えばビード)である場合、その固体を、例えば濾過、比重手段、クロマト手段、または遠心手段等の従来の手段によって液体から分離してもよい。ＯＭＲＩ造影剤が親油性部分を含んでおり、固定した親油性媒体表面またはその中を通過させることによって高Ｔ1剤から分離させるか、またはＯＭＲＩ造影剤を親油性固体ビードに化学結合させることも考えられる。高Ｔ1剤は、分極の最中に固体（凍結）状であってもよく、固体のＯＭＲＩ造影剤と近接してもよい。ＯＭＲＩ造影剤が有毒で投与不可能な場合は、分極後に熱した水または塩水に高Ｔ1剤を溶解もしくは溶融し、ＯＭＲＩ造影剤から除去または分離してもよい。
【０１００】
ある分離技術では、カチオン交換ポリマー及び、懸垂カルボキシレート基を有するトリアリールメチルラジカル等のカチオン系ＯＭＲＩ造影剤を利用している。あるいは、溶液をｐＨ４程度まで酸化させるとＯＭＲＩ造影剤を析出させることができる。その後、例えば濾過、さらに中和によって分離を実施する。それ以外に、イオンを添加してイオン性ＯＭＲＩ剤を沈殿させそれを濾過するという技術が挙げられる。
【０１０１】
トリアリールメチルラジカル等の所定のＯＭＲＩ造影剤が、プロテインとの親和性を備えていてもよい。従って、分極後に、プロテイン親和性のＯＭＲＩ造影剤を含有する組成物を、広い表面積を同剤に曝す形態、例えば粒子もしくは表面結合形態で、プロテインの内部または表面を通過させてもよい。こうすれば、プロテインに結合させることによってＯＭＲＩ造影剤を組成物から除去することが可能になる。
【０１０２】
あるいは、親水性高Ｔ1剤が固体（例えば凍結）状であれば、その高Ｔ1剤よりも高い融点を有する有機流体に溶解している疎水性ＯＭＲＩ造影剤と接触させてもよい。その混合物を凍結させて分極が行われる。分極後、混合物を加熱し固体ＯＭＲＩ造影剤及びその溶剤を除去する。高Ｔ1剤は凍結状態でかなりの時間過分極した状態を維持し、水または塩水に溶解させて注射する前に長距離輸送できる。
【０１０３】
本発明による方法の第二の実施態様では、核の過分極が過分極ガスによって生じる。この第二の実施態様において、本発明による方法の工程（ｉ）は以下の（ａ）及び（ｂ）を含む。
（ａ）高Ｔ1剤導入の前、途中または後に過分極可能なガスを過分極させ、それによって前記高Ｔ1剤の核分極を起こし、
（ｂ）前記高Ｔ1剤を生理学的に許容できる溶剤に溶解する。
ここで、前記高Ｔ1剤は、一ヶ所または複数箇所のカルボニルまたは四級炭素ポジションで13Ｃ増強された薬剤に限定されない。
【０１０４】
過分極可能なガスとは、励起電子状態になるまで電子の遷移とその後、元の基底状態への減衰を受け得る非ゼロスピン角運動量を有するガスを意味する。光励起された遷移及び光の螺旋性次第では、正または負のスピン過分極が（１００％まで）達成され得る。本発明による方法の第二の実施態様での使用に適したガスの例には、希ガスであるＨｅ（例えば3Ｈｅ、4Ｈｅ）、及びＸｅ（例えば129Ｘｅ）が含まれるが、望ましいのはＨｅ、特に望ましいのは3Ｈｅである。アルカリ金属の蒸気、例えばＮａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓの蒸気を使用してもよい。混合ガスを使用してもよく、または過分極可能なガスを液体または固体の形態で使用してもよい。過分極可能なガスという語句はまた、光励起によって分極され得る非ゼロ核スピンのガスをカバーしており、望ましくは129Ｘｅまたは3Ｈｅである。
【０１０５】
本発明の第二の実施態様においては、過分極ガスが直接または間接的に高Ｔ1剤の核スピンシステムまで分極を移動してもよい。高Ｔ1剤が水蒸気によって間接的に分極される場合は、水溶性であれば好都合である。
【０１０６】
本発明の第二の実施態様による分極化が目的であるなら、高Ｔ1剤は一般的にガス、液体または固体の形態であってもよい。
【０１０７】
高Ｔ1剤がガスの状態で分極している場合、（過分極したガスから分離し投与する目的であれば）液体または固体に速やかに変換できると好都合である。こうすることによって、Ｔ1がかなり増加するという別の利点も生じる。従って混合ガスに印加された高い圧力及び温度を除去すれば、急速に冷却及び凝結させることになる。そればかりでなく、例えばその分極高Ｔ1剤を冷面に接触させることでさらなる冷却が可能になる。
【０１０８】
望ましい実施態様では、上昇した圧力及び／または低温で、129Ｘｅ等の過分極流体を固体13Ｃ増強及び／または19Ｆ増強高Ｔ1剤のカラムに、固体の安定した状態の分極がほぼ達成されるまで通過させる。一般に、上記の13Ｃ増強剤のいずれかが利用できる。
【０１０９】
それ以外の望ましい実施態様では、過分極ガスが、予めなるべく表面積を拡大した固体高Ｔ1剤の固体／凍結面上で凍結／結晶化される。その混合物を、注射に先立って暖かい投与可能な媒体（例えば塩水）が添加され生理学的な温度に達する前に輸送してもよい。
【０１１０】
129Ｘｅは高度にスピン分極した状態で大量に製造することが可能である。キセノンは溶解度が高くなく不活性であるため、分極を他の核に移動する際に有利である。
【０１１１】
また、分極剤への照射、例えば電子スピン共鳴遷移刺激放射線（例えばマイクロ波放射線）による製造も可能である。このことは、本発明のさらに別の形態となる。本発明はこの点で、試料、望ましくはヒトまたはヒト以外の動物の体の磁気共鳴調査方法を提供しており、前記方法は、
ｉ）分極剤への照射を行うことによって前記固体過分極129Ｘｅを製造しそれによって動的核分極を引き起こす、という工程を含む。
【０１１２】
前記方法では前記分極剤は望ましくは不対電子を含有する成分、例えばニトロオキシド、トリチル、Ｃｒ（Ｖ）、又は上記のＯＭＲＩ剤である。
【０１１３】
吸入造影媒体として3Ｈｅ及び129Ｘｅのような過分極ガスを使用してＭＲ肺撮像を行う新規の技術にかなりの関心が寄せられてきた。しかしながら、これらのガスを過分極形態で製造することは困難で時間もかかる。現時点では、近年最も注目されている3Ｈｅは、１時間当たり数リットルの速度で製造できる。しかしながら、過分極を液体または固体の状態で行えるのであれば、それよりはるかに高い生産性が実現するであろう。「ブルート・フォース(brute force)」のみを利用した場合、すなわちミリケルビン温度及び１０Ｔ未満では、磁場は非常にコストのかかる方法となり得るが、「二重のブルート・フォース」、すなわち相対的に中程度の温度（数Ｋ）でフリーラジカル（金属イオン、トリチルラジカル、ニトロオキシド等）が存在するところへ凍結Ｘｅを照射することは、より実用的な方法となるだろう。そのラジカルは純粋な形態またはマトリックスに結合した状態で添加される。照射が実施された後、試料を加熱することによって過分極ガスを排出され、新しいバッチのＸｅを凝結させ照射することができる。この場合、過分極は固体Ｘｅに対して実施されているので、大量の基体を製造できるということも考えられる。
【０１１４】
固体129Ｘｅに関する主な緩和メカニズムは、天然キセノン中の主要な構成要素である131Ｘｅを急速に緩和するスピン交換である。129Ｘｅと131Ｘｅの磁気回転比の差は４倍である。通常、固体の共鳴のライン幅は数ｋＨｚ程度である。ラーモア周波数の差がライン幅と同程度である時、核の分極化は急速に平衡化するであろう。冷たく（キセノンの凝固点より低温、１５０Ｋ程度で圧力により異なる）固体中で微細に分割された（数マイクロメータの粒径）、Ｔ1の長い13Ｃ標識成分の試料があって、過分極キセノンをパウダー表面で凍結させると仮定しよう。この操作を適切な強度の磁場で実施した場合、129Ｘｅ及び13Ｃが重なりＸｅ−Ｃスピンのフリップ−フロップが、キセノンと炭素間の分極を効率的に平衡化する。その後キセノンをポンプで取り除き、適度なレベルの分極が達成されるまで同プロセスを繰り返すことができる。望ましい磁場強度は正確なライン形状に依存する。しかし、ライン幅を、固体に関しては標準値といえる５〜１０ｋＨｚ程度であると仮定した場合、最適磁場は約１０ｍＴであり、これはＮＭＲ−磁石、または小型のおもちゃ磁石の外側の磁場の典型的な値である。この根拠は、ライン幅が本質的に磁場と無関係であるのに対し、ラインの中心周波数が磁場に依存するということである。
【０１１５】
図３は様々な磁場強度におけるそのようなシステムの作用を示す。大切なのは、試料内の全ての核について考慮することである。この方法は129Ｘｅから13Ｃ、場合によっては29Ｓｉへの移動に役立つが、共鳴周波数が129Ｘｅよりも131Ｘｅに近い15Ｎでは働かないと予測される。23Ｎａ、79Ｂｒ、81Ｂｒ、127Ｉ及び多くの遷移金属のような四重極子核からの干渉があり得る。これらは全て、炭素と類似した共鳴周波数を有する。
【０１１６】
過分極ガスを生成するには、まずそのガスを放電(discharge)、または準安定不対電子スピン状態を生じる他の励起手段（適当な無線周波数）にかけ、その後光学的手段（例えばレーザー）で適当な周波数によって励起させて電子過分極を生じさせる。これを達成する数々の方法が当業者に知られており、とりわけＵＳ-Ａ-５５４５３９６に記載されている。
【０１１７】
本発明による方法の第二の実施態様で望ましく使用される過分極可能なガスは、分極した高Ｔ1剤から好適かつ迅速に分離可能なものである。沸点が非常に低いことと不活性であることから、希ガスが特に有効である。選ばれたガスは、過分極可能な半減期が長い（望ましくは少なくとも１０００秒、特に望ましくは少なくとも４０００秒、さらに望ましくは８０００秒以上）であることが望ましい。
【０１１８】
過分極したガスを、希望に応じて長時間過分極状態で保管してもよい。これは、そのガスを極低温、望ましくは凍結状態で維持することによって可能となる。
【０１１９】
過分極可能なガスと高Ｔ1剤の分離を容易にするために、これらの組み合わせを、例えば高Ｔ1剤が大気温度で固体であるというように、不均質システムにしてもよい。いずれにせよ、高Ｔ1剤とガス、流体または固体との間の拡散距離は、効果的な分極を得るために短くしなければならない。
【０１２０】
本発明の第二の実施態様の分離工程において、過分極可能なガスをほぼ全て（または少なくとも生理学的に許容できるレベルまで）、できるだけ早急に組成物から除去するのが望ましい。希望に応じてそのガスを再利用してもよく、このことは希ガスの費用を考慮すれば重要である。過分極可能なガスと高Ｔ1剤を迅速かつ効率的に分離させるために、当該技術で知られている多くの物理的及び化学的分離または抽出技術を利用してもよい。分離技術が迅速に実施可能なものであることが望ましいことは明らかで、その高Ｔ1剤の緩和時間Ｔ1より短い時間で分離が可能であれば特に望ましい。
【０１２１】
本発明による方法の第三の実施態様では、ＭＲ撮像核の過分極が、ＵＳ-Ａ-５４７９９２５（ＧＥＣ）とＵＳ-Ａ-５６１７８５９（ＧＥＣ）に記載の高磁場の使用によって引き起こされる。ＵＳ-Ａ-５４７９９２５はＭＲ血管造影図の製造法を開示しており、それによると造影剤が生体外の小型高磁場分極磁石を通過し、それによって薬剤が被験体に投与される前に同剤内で高い縦磁化を起こす。しかしながら、高Ｔ1剤を使用して効果を高めることに関しては説明も示唆もされていない。
【０１２２】
大抵の場合、ＭＲ撮像核の分極は、低温、高磁場での熱力学的平衡化によって達成され得る。投与される造影媒体が固体（例えば結晶質）であれば、極低温で磁場に導入してもよい。このような条件下では、Ｔ1は非常に長く（通常何時間又は何ヶ月にも及ぶ）、その結果、その媒体を熱力学的に平衡させるためには許容できないほどの長時間となってしまう。従って造影媒体が、例えば磁場勾配及び超音波に曝されたり、またはその勾配磁場内での相対運動によって、傾斜磁場でわずかに動くと、Ｔ1の値が下がる。熱力学的な平衡が得られると、造影媒体内の全ての核が、ＭＲＩで使用されている室温及び標準的な磁場に関して高く分極することになるだろう。この方法をとると、造影媒体が磁石から取り外されて「即使用可能な」形態で使用場所まで輸送できるという利点がある。輸送が比較的低温（例えば液体窒素温度）で実施されるのが望ましいが、しかしこれは必須条件ではない。高Ｔ1剤のＴ1は十分に長いので、使用前に大気温度で輸送可能である。
【０１２３】
いわゆる「ブルート・フォース」の分極を試料の過分極法として利用する際の主な問題点は、低温、高磁場でＴ1値が長くなり、通常１Ｋより低い温度では何週間にもなるということである。しかしながら、外部磁場を徐々に増加させることによって、緩和に要する時間を短縮するためにＴ1の非線型磁場依存性を利用できることが既にわかっている。
【０１２４】
上記の通り、注射に適用可能な過分極造影剤を得られることが非常に重要である。理論的には、高度にスピン分極した材料を得る一番簡単な方法は、材料を強い磁場において極低温で冷却し、試料を熱平衡させることである。この技術における実用上の主な問題点は、熱平衡化が起こるのに要する時間である。温度が１Ｋより低いと、同プロセスの時定数Ｔ1は、何週間にも及んでしまうであろう。
【０１２５】
核の縦緩和の時定数Ｔ1は、固体材料における磁場強度への二次的従属性を示す。
【０１２６】
Ｔ1＝Ｔ1,0＋ｃＢ2
ここで、Ｔ1,0は外部磁場がない時の緩和に関する時定数であり、ｃは定数でありＢは外部磁場である。
【０１２７】
所定の磁場強度での試料の磁化率ｄＭ／ｄｔは、以下の式で示される。
【０１２８】
ｄＭ／ｄｔ＝（Ｍmax−Ｍ）／Ｔ1
上記式でＭmaxは、最終磁場で緩和が終了した後の試料の磁化である。時定数の磁場依存性は非線型なので、定期的に外部磁場を同調させて磁化率を常にできるだけ大きくすることによって、所定時間でより大きな磁化が得られる。添付の図４及び５に示した例は、固体酢酸ナトリウムに含まれるカルボニル炭素の作用をシミュレートするために選択された。７ＴでのＴ1は１７００秒でＴ1,0は約５秒である。定磁場(constant field)が７Ｔの場合に得られる１７００秒後の磁化度と同じ磁化度に達するために要する時間は１３９０秒に減少し、減少率はほぼ２０％で、これならミリケルビン温度での平衡化時間を１週間短縮することも容易であろう。最適化した磁場傾斜(optimized field ramp)が図４に示されており、一方図５は上記ｄＭ／ｄｔに関する等式の積分(numerical integration)からの予想値を示す。このプロセスはスピンを伴う全ての核に適用できるが、Ｔ1値の長い化合物においてもっとも有益である。
【０１２９】
上記のように、いわゆる「ブルート・フォース」の分極を試料の過分極法として利用する際の主要な問題の一つは、低温、高磁場でＴ1値が長くなり、温度が１Ｋより低いと通常何週間にも及ぶことである。低温での固体内核スピン分極度及び緩和率を上げる目的で、低磁場マッチング技術を使用することができる。これには、ブルート・フォースの分極剤が無線周波数のエレクトロニクスを備えていなくてもよいという利点もある。
【０１３０】
同じ分子中の異なる核が異なる時定数で緩和するということはよく知られている。対象となっている13Ｃ核の分極速度を上げ、同時によりよい分極を得るには、すばやく緩和するプロトンからゆっくり緩和する炭素への交差分極を利用する。これは、固体ＮＭＲスペクトロスコピーで日常的に用いられている方法である。プロトンと13Ｃとの間には磁気回転比の点で大きな差があるので、エネルギー差が大きく、故に分極移動が遅い。プロトンの磁気回転比は炭素の約４倍である。ハルトマン−ハーン条件下でスピンロッキング処理を利用することによって状況を改善することができる。ハルトマン−ハーン条件を満たす長パルスの振幅（Ｂ1）による双方の核でのスピンロック（９０x−長パルスy）は、
γＨＢ1H＝γＣＢ1C
ここでγＨは水素の磁気回転比、γＣは炭素の磁気回転比、Ｂ1Hはプロトン励起磁場、及びＢ1Cは水素励起磁場である。
【０１３１】
これによりスピンのフリップフロップを相互に整合することができる。これはスピン−スピンプロセスなので、普通は約１００μｓ〜数ｍｓのタイムスケールで起こる。
【０１３２】
この方法の問題点の一つは、無線周波数のエレクトロニクスが必要でしかも、パルス角を正確にするには磁場の均質性が高くなければならないことである。この問題を避ける方法を以下に説明する。
【０１３３】
ハルトマン−ハーン条件とは、簡単にいえば、これら２核の共鳴ラインが重なる時にスピン拡散が効率的になることである。基体が固体材料でハーフハイト(half-height)ライン幅が５ｋＨｚである場合を仮定する。このライン幅は双極性結合によって生じ、外部磁場とは無関係である。ハルトマン−ハーン条件を説明し直すと以下のようになる。２つの共鳴の最大値が自身のハーフハイトライン幅の合計より小さくなるよう分離された時、有効スピン分散が起こる。この条件が満たされる磁場は以下の式から導き出される。
【０１３４】
共鳴周波数νは以下の式から得られる。
【０１３５】
ν＝γＢ0／２π
（１）
ここでγは磁気回転比、及びＢ0は外部磁場である。必要とされる分離νは５ｋＨｚであった。
【０１３６】
ν＝νH−νC＝５０００ｓ-1
（２）
等式（１）と（２）を組み合わせると、以下のようになり、
ν＝Ｂ0（γH−γC）／２π
これは以下のように書き直される。
【０１３７】
Ｂ0＝ν２π／（γH−γC）＝１５６μＴ
この磁場は地球の磁場の３倍以内であり、これはつまり、試料が分極磁石から数秒間取り外された場合、Ｔ2に近似したタイムスケールで炭素と水素の間で分極が平衡化するので、低磁場の固体についてはＴ1が劇的に短くなることに留意しなければならないとしても、Ｔ1緩和が大きくなる前に試料を磁石のところに戻す時間が十分あることを意味する。しかしながら、その場合もＴ2ほど短くなることはない。
【０１３８】
この処理を、プロトンが再分極した後に繰り返し、２核のスピン−温度が同じになるまで引き続き炭素の分極を強化することができる。固体酢酸ナトリウムに含まれるプロトンのＴ1は、室温では３１秒で、一方同じ試料中のカルボニル炭素のＴ1は１７００秒である。この差を完璧に使いこなせれば、分極時間を５５分の１に短縮することが可能になるだろう。一般的に、フッ素はプロトンと比べても緩和が速く、フッ素原子を内部緩和剤として造影剤分子に加えることも可能である。
【０１３９】
この目的で、四重極子核を利用することも可能である。固体酢酸ナトリウムに含まれるナトリウムイオンのＴ1は室温で１．７秒である。ナトリウムの磁気回転比は炭素よりわずかに高いだけなので、平衡化は一層高い磁場、この場合は、７ Ｔ ＮＭＲ磁石のデュアー瓶から約１５ｃｍ上方にある磁場である８．９ｍＴで起こる。これは試料を低温で迅速に分極する上で非常に有効であるが、分極させた試料の保管の上では問題ともなり得る。磁気記憶磁場は、所望の核と迅速に緩和する四重極子核との共鳴が重なるのを防止できるよう十分な大きさでなければならない。この現象が原因で、四重極子131Ｘｅへのスピン拡散が有効になると低磁場での凍結129Ｘｅが急速に緩和される。
【０１４０】
不対電子から炭素へ分極を移動することも可能である。磁気回転比の差が大きいため、この操作を効率的に行うには、地球の磁場よりはるかに低い磁場を必要とする。そのような低磁場を実現するには、試料を磁気遮蔽されたエリアに移さなければならない。これを実行する方法の一つは、メインコイルの極性軸に沿ってやや離れた位置に異極性の小型磁石を設けることである。注意深く設計すれば、その小型磁石の中心で磁場が相殺されるようにすることができる。
【０１４１】
本発明のこの第三の実施態様で使用されている磁場はできるだけ高くすべきで、望ましくは＞１Ｔ、より望ましくは５Ｔ以上、特に望ましくは１５Ｔ以上である。温度は非常に低く、例えば１００Ｋ以下でなければならない。望ましくは４．２Ｋ以下、より望ましくは１Ｋ以下、尚望ましくは０．１Ｋ以下、特に望ましくは１ｍＫ以下である。
【０１４２】
従って、さらにいえば、本発明は分極高Ｔ1剤の製造方法を提供しており、前記方法は以下の（ａ）（ｂ）の分極段階を含む。
（ａ）高Ｔ1剤を低温（例えば１００Ｋ以下）で高磁場（例えば１Ｔ以上）にかけ、
（ｂ）同剤をＴ1短縮効果に曝し、それによって前記低温で熱力学的平衡を得る。
【０１４３】
Ｔ1短縮効果は、可変の磁場勾配に曝すことによって得られるが、磁性材料（例えば常磁性、超常磁性または強磁性材料）を、薬剤が低温に曝されている間に同剤に添加することでも達成され得る。その場合、交差分極可能な磁場となるまで磁場が循環し、高Ｔ1剤の分極の増加が最大になる割合で磁場が徐々に増加し、高Ｔ1剤の分極が最大になる速度で温度が徐々に下がる。または、高Ｔ1剤が前記低温に曝されている間に不対電子を有する材料を添加することによっても目的が達成される。使用可能な高Ｔ1剤としては、Ｇｄ及びＮＯ・等が挙げられるが、望ましいＴ1短縮剤はＯ2及びＮＯであり、これらは輸送とそれに続く薬剤使用の前に高Ｔ1剤から分離できて好都合である。
【０１４４】
本発明の第三の実施態様では、高Ｔ1剤と、同剤が溶解している水系溶剤（例えば水）を分極してもよい。この操作は、同じ磁場で低温で実施できて好都合であり、混合後その投与可能な組成物を、投与に先立って非常に早いスピードで温める必要がある。
【０１４５】
従って、本発明はさらに、分極した高Ｔ1剤及び分極した水を含む投与可能な組成物を提供する。
【０１４６】
本発明による方法で用いられる高Ｔ1剤は、従来の薬学的もしくは獣医学的担体または賦形剤で製剤できるという利点を有する。本発明に従って製造または使用される製剤が、高Ｔ1剤の他に、医学または獣医学で治療及び診断用組成物として従来から用いられているような製剤助剤を含有していてもよい。従って製剤が例えば、安定剤、酸化防止剤、オスモル濃度調製剤、可溶化剤、乳化剤、粘性相乗剤、緩衝剤等を含有していてもよい。製剤は、非経口（例えば静脈内もしくは動脈内）または経腸（例えば経口もしくは直腸）用、例えば外部に向かって開いている管を備えた体腔（肺、消化管、膀胱及び子宮等）への直接適用または心臓血管系への注射もしくは注入に適した形態であってもよい。しかしながら一般には、生理学的に許容できる担体に含まれる溶液、懸濁液及び分散液が好まれる。
【０１４７】
生体内撮像用として、実質的に等張であるのが望ましいとされる製剤を、撮像ゾーンで高Ｔ1剤の濃度が１ミクロモラーから１０Ｍとなるように、投与できると好都合である。しかしながら、正確な濃度及び投薬量はもちろん、毒性、高Ｔ1剤の器官ターゲッテイング能力及び投与経路といった要因に依存する。ＭＲ撮像剤の最適濃度は、様々な要因間のバランスを表している。一般に、最適濃度はほとんどの場合、０．１ｍＭ〜１０Ｍの範囲内にあり、１０ｍＭを上回る、特に１００ｍＭを上回るのが望ましい。等張溶液が特に望ましい。所定の状況では、濃度が１Ｍを超えているのが望ましい。静脈内または動脈内投与用の製剤は、高Ｔ1剤を濃度にして１０ｍＭ〜１０Ｍ、特に５０ｍＭを超える濃度で含有しているのが望ましい。ボーラス注射用としては、濃度を０．１ｍＭ〜５６Ｍとするのが好都合であり、望ましくは２００ｍＭを上回る濃度で、５００ｍＭを上回る濃度であればより望ましい。所定の状況では、望ましい濃度は１Ｍを超え、さらに５Ｍを超えるのが一層望ましい。
【０１４８】
非経口投与可能な形態は、もちろん無菌でしかも生理学的に許容不可能な薬剤を含まないものでなければならず、投与の際の刺激またはその他の副作用を最小限に抑えるためオスモル濃度を低くする必要があるため、その製剤は、望ましくは、等張またはわずかに高張とすべきである。適当な賦形剤の例として挙げられるのは、水系賦形剤で、これは、塩化ナトリウム溶液、リンゲル液、ブドウ糖溶液、ブドウ糖と塩化ナトリウムの溶液、乳酸化リンゲル液及びその他、レミングトン(Remington)の「薬学(Pharmaceutical Science)」第１５版、イーストン(Easton):マック出版(Mack Publishing Co.)１４０５〜１４１２頁並びに１４６１〜１４８７頁（１９７５）及び、「ザ・ナショナル・フォーミュラリー(The National Formulary)ＸＩＶ」第１４版、ワシントン：米国薬品協会(American Pharmaceutical Association)（１９７５）に記載されているような非経口溶液の投与に習慣的に用いられる。その組成物は、非経口溶液に従来から使用されている酸化防止剤、防腐剤、抗菌剤、及び緩衝剤、賦形剤並びにその他の添加物を含有することができる。それらの添加物は高Ｔ1剤に対する親和性を有し、製品の製造、保管または使用の妨げになることはない。
【０１４９】
高Ｔ1剤を注射する場合、分極が緩和によって失われる前により高い比率で血管樹が可視化されるように、連続した投与部位に同時に注射すると好都合である。
【０１５０】
本発明の方法に従って使用される高Ｔ1剤の投薬量は、使用される高Ｔ1剤、対象となる組織もしくは器官、及び測定装置の正確な特徴によって変わる。望ましくは、検出可能なコントラスト効果が得られる程度で投薬量をなるべく低くすべきである。一般に、最大投薬量は毒性の制約に依存する。
【０１５１】
本発明を、以下の非限定的実施例及びそれに付随する図面を参照しつつ説明する。
【０１５２】
（実施例１）
高Ｔ1剤を極低温（約４Ｋ）のチャンバ内に置く。流体Ｏ2を添加し高Ｔ1剤表面で結晶化させる。別のチャンバ内で、凍結したＨ2Ｏに高Ｔ1剤と同様の処理を施す。両チャンバを強磁場（約１５Ｔ）に置き、低温に保つ。
【０１５３】
熱力学的平衡に達した時の温度は約２００Ｋまで上昇している。酸素はガスとして消滅する。高Ｔ1剤及び凍結Ｈ2Ｏを混合し必要な時まで保管する。温度を上げて、分極した高Ｔ1剤及び過分極した水を含む溶液を注射する。
【０１５４】
（実施例２）
３００ｍｇの無菌Ｎａ13ＣＯ3またはＮａＨ13ＣＯ3を１０ｍｌのプラスチック製注射器に入れる。注射器内のガスは２０％より多い酸素で増強されている。注射器は、熱力学的平衡に達するまでの間、約４Ｋ（０．００１〜５Ｋ）の温度で磁石（１〜２０Ｔ）内に置かれている。
【０１５５】
注射器を取り出し、ＭＲＩ磁石内に配置された被験体のところまで輸送する。１０ｍｌの無菌リンゲル液（３７℃、ｐＨ７．４）を吸い上げて、高Ｔ1剤の溶解後直ちに、１０ｍｌ／秒の速度で注射する。13ＣのＭＲＩを、高速パルスシーケンスを用いて実施する。血液中のＴ1は約２０秒で、同剤の分布がＭＲ撮像素子で追跡される。
【０１５６】
（実施例３）
酢酸ナトリウム（１−13Ｃ）の試料に、α，γ−ビスフェノール−β−フェノールアリルベンゼン錯体（５％ｗ／ｗ）を添加する。化合物を一緒に粉砕してよく混ぜたものを、ホウケイ酸ガラスのアンプルに移し替える。その後これを繰り返し排気してヘリウムで充填する。最終的に圧力が２００ミリバールのヘリウムがアンプル内に残り、その後これを火に当てて密封する。
【０１５７】
試料は少なくとも１時間、磁場２．５Ｔ、温度４．２Ｋで、マイクロ波（７０ＧＨｚ）によって分極される。分極化プロセスに続いてその磁場でＮＭＲ（高速断熱移動(fast adiabatic passage)）が行われる。分極が適切なレベルに達したら、５０ｍＴ以上の磁場で取り扱いつつ、アンプルを速やかに分極器から取り出して割ると、内容物が直ちに排出され温水（４０℃）に溶解する。
【０１５８】
実験１：この溶液をすばやく分光器に移し替えて強度を高めた13Ｃスペクトルを記録する。
【０１５９】
実験２：13Ｃを利用できるＭＲＩ装置に試料溶液を挿入して、シングル・ショット技術で強度及びコントラストが増強された画面を得る。
【０１６０】
実験３：溶液をすばやくラットに注射して、強度とコントラストを増強した13ＣのＭＲＩ画面を得る。この場合でも、シングル・ショット技術を用いる。
【０１６１】
（実施例４）
炭酸水素ナトリウム（−13Ｃ）の試料に、ＭｎＣｌ2（５％ｗ／ｗ）を添加する。化合物を一緒に粉砕してよく混ぜたものを、ホウケイ酸ガラスのアンプルに移し替える。その後これを繰り返し排気してヘリウムで充填する。最終的に圧力が２００ミリバールのヘリウムがアンプル内に残り、その後これを火に当てて密封する。
【０１６２】
試料は少なくとも１時間、磁場２．５Ｔ、温度４．２Ｋで、マイクロ波（７０ＧＨｚ）によって分極される。分極化プロセスに続いてその磁場でＮＭＲ（高速断熱移動）が行われる。分極が適切なレベルに達したら、５０ｍＴ以上の磁場で取り扱いつつ、アンプルを速やかに分極器から取り出して割ると、内容物が直ちに排出され温水（４０℃）に溶解する。
【０１６３】
実験１：この溶液をすばやく分光器に移し替えて強度を高めた13Ｃスペクトルを記録する。
【０１６４】
実験２：13Ｃを利用できるＭＲＩ装置に試料溶液を挿入して、シングル・ショット技術で強度及びコントラストが増強された画面を得る。
【０１６５】
実験３：溶液をすばやくラットに注射して、強度とコントラストを増強した13ＣのＭＲＩ画面を得る。この場合でも、シングル・ショット技術を用いる。
【０１６６】
（実施例５〜７）
（13Ｃの低磁場励起）
（実施例５）
固体の１−13Ｃ−２，２，２’，２’，２”，２”−ヘクサジュウテロトリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン(hexadeuterotris(hydroxymethyl)nitromethane))を、温度２．５Ｋで、６．５６Ｔの磁場に１０分間かけた。その後試料を磁石中心から取り外して１秒の間、迷磁場（７ｍＴ）に置いてから磁石のところに戻した。さらに１０分後に、そのプロセスをもう一度繰り返した。固体試料の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルが記録され、その信号が６．５６Ｔ、２．５Ｋの熱平衡と一致することが分かった。
【０１６７】
１−13Ｃ−２，２，２’，２’，２”，２”−ヘクサジュウテロトリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタンの13Ｃ原子に関するＴ1値は、
Ｈ2Ｏ、空気飽和、３７℃、７Ｔ        ９５秒
Ｈ2Ｏ、ガス抜き、３７℃、７Ｔ        １０２秒
人間の血しょう、３７℃、７Ｔ          ６０秒
固体、２０℃、７Ｔ                    ２２分
固体、−３０℃、７Ｔ                  ４７分
固体、２．５Ｋ、７Ｔ                  ５５時間
（実施例６）
固体１−13Ｃ−１，１−ビス（ヒドロキシジジュウテロメチル）−２，２，３，３−テトラジュウテロシクロプロパンの試料を２．５Ｋの温度で、６．５６Ｔの磁場に１０分間かけた。その後その試料を磁石中心から取り外して迷磁場（７ｍＴ）に１秒間置いてから磁石のところに戻した。さらに１０分後、そのプロセスをもう一度繰り返した。固体試料の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルが記録され、その信号が６．５６Ｔ、２．５Ｋ時の熱平衡と一致することが分かった。
【０１６８】
（実施例７）
固体２−13Ｃ−２，２−ビス（トリジュウテロメチル）−１，１，３，３−テトラジュウテロプロパン−１，３−ジオールの試料を２．５Ｋの温度で、６．５６Ｔの磁場に１０分間かけた。その後その試料を磁石中心から取り外して迷磁場（７ｍＴ）に１秒間置いてから磁石のところに戻した。さらに１０分後、そのプロセスをもう一度繰り返した。固体試料の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルが記録され、その信号が６．５６Ｔ、２．５Ｋ時の熱平衡と一致することが分かった。
【０１６９】
２−13Ｃ−２，２−ビス（トリジュウテロメチル）−１，１，３，３−テトラジュウテロプロパン−１，３−ジオールの13Ｃ原子に関するＴ1値は、
Ｈ2Ｏ、空気飽和、３７℃、７Ｔ        １３３秒
Ｈ2Ｏ、ガス抜き、３７℃、７Ｔ        １５７秒
人間の血しょう、３７℃、７Ｔ          ９６秒
固体、２０℃、７Ｔ                    ２３７秒
固体、２．５Ｋ、７Ｔ                  ４５時間
（実施例８〜９）
（溶液実験）
（実施例８）
固体１−13Ｃ−２，２，２’，２’，２”，２”−ヘクサジュウテロトリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタンの試料（２０ｍｇ）を上記の励起処理（実施例５〜７参照）にかけた後、１秒未満で０．４Ｔの保持磁場に移した。その保持磁場には、窒素のバブリングで攪拌された４０℃の酸化ジュウテリウムの試料（３ｍｌ）が保持されていた。その固体を液体に添加すると、１秒未満で澄んだ溶液が得られた。この溶液をピペットで５ｍｍ標準ＮＭＲ−試料管に移し、１０ｍＴの保持磁場に保ちつつ近くのＮＭＲ分光器に移した。試料を分光器に入れると、13Ｃ−スペクトルが記録された。試料を低温磁石から取り出し、溶解分解し、試料を製造、輸送及びスペクトル観測する全プロセスに３５秒かかった。試料が４０℃、７Ｔで熱平衡に達した後で、13Ｃ−信号の強度をその強度と比較した。増強係数は１２であった。
【０１７０】
（実施例９）
固体２−13Ｃ−２，２−ビス（トリジュウテロメチル）−１，１，３，３−テトラジュウテロプロパン−１，３−ジオール（２０ｍｇ）の試料に上記の励起操作を施し（実施例５〜７参照）、その後１秒未満で０．４Ｔの保持磁場に移した。その保持磁場には、窒素のバブリングで攪拌された４０℃の酸化ジュウテリウムの試料（３ｍｌ）が保持されていた。その固体を液体に添加すると、１秒未満で澄んだ溶液が得られた。この溶液をピペットで５ｍｍ標準ＮＭＲ−試料管に移し、１０ｍＴの保持磁場に保ちつつ近くのＮＭＲ分光器に移した。試料を分光器に入れると、13Ｃ−スペクトルが記録された。試料を低温磁石から取り出し、溶解し、試料を製造、輸送及びスペクトル観測する全プロセスに３５秒かかった。試料が４０℃、７Ｔで熱平衡に達した後で、13Ｃ−信号の強度をその強度と比較した。増強係数は２１であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の第一の実施態様を実施するのに適した装置の概略図。
【図２】金属箱（３）内の、（回転対称軸（２）を備えた）誘電共鳴器（１）を示す。
【図３】様々な磁場強度でのシステムの作用を示す。
【図４】時間に対する磁性の強化を示す。
【図５】時間に対する磁場を示す。
【図１】
0004764548.tif 000033
【図２】
0004764548.tif 000034
【図３】
0004764548.tif 000035
【図４】
0004764548.tif 000036
【図５】
0004764548.tif 000037