(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004841799.tif 000024
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、及びＲ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
ａ）式II：
【化２】
0004841799.tif 000025
（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記で定義したとおりである）
の化合物を式III：
【化３】
0004841799.tif 000026
（式中、Ｒ3は、上記で定義したとおりである）
の化合物と反応させて、式IV：
【化４】
0004841799.tif 000027
（式中、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル又はベンジルである）
の化合物を生成すること；
ｂ）式IVの結晶性化合物を単離し、そのＯＨ基を離脱基に転換させ、そして強塩基の存在下で離脱基を含む化合物を反応させて、式Ｖ：
【化５】
0004841799.tif 000028
の化合物を生成すること；
ｃ）式Ｖの化合物を還元して、式VI：
【化６】
0004841799.tif 000029
のアルコールを生成すること；及び
ｄ）水素化触媒としての、式VII又はVIIａ：
【化７】
0004841799.tif 000030
（式中、
Ｍｅは、ロジウムであり；
Ｙは、二つのオレフィン又は一つのジエンを表し；
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｅ-は、酸素酸又は錯体酸のアニオンであり；及び
Ｌは、ホスフィン基が、ジホスフィン主鎖のＣ2〜Ｃ4鎖に結合され、ジホスフィンが、ロジウム原子とともに５〜７員環を形成するジ第三ジホスフィン群からのキラル配位子である）
の金属錯体の存在下で、式VIのアルコールを水素化して、式Ｉの化合物を生成すること
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ1をメトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシ又はエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシとして含み、及びＲ2をメトキシ又はエトキシとして含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1を１−メトキシプロプ−３−イルオキシとして含み、及びＲ2をメトキシとして含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ3を直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ4アルキルとして含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ3をイソプロピルとして含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1を１−メトキシ−ｎ−プロピルオキシとして含み、Ｒ2をメトキシとして含み、及びＲ3をイソプロピルとして含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｌを式VIII：
【化８】
0004841799.tif 000031
（式中、
ｍ及びｎは、それぞれ、０又は１〜４の整数であり、Ｒ8及びＲ9は、水素、又はＣ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシ基から選択される同じもしくは異なる置換基であり；及びＸ1及びＸ2は、互いに独立して、第二ホスフィノである）
として含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｒ8及びＲ9をメチル、エチル、メトキシ又はエトキシとして含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｘ1及びＸ2基が、同じ又は異なり、及び式−ＰＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、及び分岐鎖状Ｃ3〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又は非置換フェニル又は１〜３個のＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしくは−ＣＦ3で置換されたフェニルである）に対応する、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
式VIIIにおいて、ｎが０であり、Ｘ1及びＸ2をＰＲ10Ｒ11基（式中、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、又は１もしくは２個のメチル、メトキシもしくはＣＦ3で置換されたフェニルである）として含む、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
−２０〜１５０℃の温度で行われる工程ｄ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
正圧のもとで行われる工程ｄ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
式VI：
【化９】
0004841799.tif 000032
（式中、Ｒ1は、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシ又はエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2は、メトキシ又はエトキシであり、及びＲ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3がイソプロピルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
式IV：
【化１０】
0004841799.tif 000033
（式中、Ｒ1は、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシ又はエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2は、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、及びＲ7は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル又はベンジルである）
の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7がＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1が１−メトキシ−ｎ−プロピルオキシであり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3がイソプロピルであり、及びＲ7がメチル又はエチルである、請求項１６記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−２−アルキル−３−フェニル−１−プロパノールの調製のための立体選択的方法及びその工程において得られる新規中間生成物に関する。
【０００２】
欧州特許第０６７８５０３−Ａ号には、レニン抑制特性を示し、医薬品の血圧降下剤として用いることができるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキシアミドが記載されている。記載されている製造法は、工程の数及び収率の点で不満足なものであり、工業的方法には適さない。これらの方法の不利な点は、得ることができる純粋なジアステレオマーの総収率があまりにも小さいことでもある。
【０００３】
新規方法では、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドから出発し、その二重結合が、ラクトン化のもとで、５位においてハロゲン化されると同時に４位においてヒドロキシル化され、次に、そのハロゲンがアジドによって置換され、ラクトンがアミド化されて、アジドがアミド基に移動する。所望のアルカンカルボキシアミドは、この新規方法を用いて、高い総収率とともに高純度で得られ、選択的に純粋なジアステレオマーを調製することができる。工程ａ）のハロラクトン化、工程ｂ）のアジド化、及び工程ｄ）のアジド還元は、P.Heroldによってthe Journal of Organic Chemistry、54巻(1989)、1178〜1185ページに記載されている。
【０００４】
２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドは、例えば、式Ａ：
【０００５】
【化１１】
0004841799.tif 000002
【０００６】
及び特に、式Ａ１：
【０００７】
【化１２】
0004841799.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはＣ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ5及びＲ6は、一緒になって、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニルもしくはベンジルで置換されているテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレン又はＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である）
に対応しうる。
【０００９】
式Ａ及びＡ１の化合物は、ラセミ化合物又はエナンチオマーとしての式Ｂ：
【００１０】
【化１３】
0004841799.tif 000004
【００１１】
の化合物を、ラセミ化合物又はエナンチオマーとしての式Ｃ：
【００１２】
【化１４】
0004841799.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記で定義したとおりであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属が存在する状態で反応させることによって得ることができる。Ｙ及びＺは、好ましくはＢｒ及び特にＣｌである。
【００１４】
式Ｂの化合物は、欧州特許第０６７８５０３−Ａ号で知られている。式Ｃの化合物は、対応する炭酸エステル、アミド又はハロゲン化物のアミド化から調製することができる。トリアルキルアルミニウム又はジアルキルアルミニウムハロゲン化物が存在する状態での、例えば、塩化トリメチルアルミニウム又は塩化ジメチルアルミニウムを用いる、炭酸エステル及びアミンからのカルボキサミド生成は、S.M.WeinrebによってOrg.Synthesis, VI(1998)の49ページに記載されている。炭酸エステルは、強塩基、例えば、アルカリ金属アミドが存在する状態でのｔｒａｎｓ−１，３−ジハロゲンプロペン（例えば、ｔｒａｎｓ−１，３−ジクロロプロペン）と対応する炭酸エステルとの反応によって得ることができる。
【００１５】
特に、工業的方法に関して、式Ｂの化合物の立体選択的調製に申し分のない溶液は、まだ発見されていない。意外にも、今般、２−アルキル−３−フェニルプロピオン酸を、わずか三工程で、高収率で、立体選択的に調製することができることがわかった。適切に置換されたベンズアルデヒドを炭酸エステルと縮合させて、２−アルキル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エステルを生成する時、所望のジアステレオマーは、驚くべき高収率で、容易に単離することができる結晶性化合物として得ることができる。ヒドロキシ基を離脱基に転化させた後に、強塩基で脱離させることによって、２−アルキル桂皮酸エステルが、驚くほど高い位置選択性で生成される。水素化後に得られたアリルアルコールを今度は一定の触媒が存在する状態で水素化して、事実上エナンチオマー的に純粋な２−アルキル−３−フェニル−１−プロパノールを生成することができる。その後、これらのアルコールは、それ自体知られている方法で、ハロゲン化によって式Ｂの化合物に転化させることができる。
【００１６】
本発明の目的は、式Ｉ：
【００１７】
【化１５】
0004841799.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、及びＲ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
ａ）式II：
【００１９】
【化１６】
0004841799.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記で定義したとおりである）
の化合物を式III：
【００２１】
【化１７】
0004841799.tif 000008
【００２２】
（式中、Ｒ3は、上記で定義したとおりである）
の化合物と反応させて、式IV：
【００２３】
【化１８】
0004841799.tif 000009
【００２４】
（式中、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル又はベンジルである）
の化合物を生成すること；
ｂ）式IVの結晶性化合物を単離し、そのＯＨ基を離脱基に転化させ、及び強塩基が存在する状態で離脱基を含む化合物を反応させて、式Ｖ：
【００２５】
【化１９】
0004841799.tif 000010
【００２６】
の化合物を生成すること；
ｃ）式Ｖの炭酸エステルを還元して、式VI：
【００２７】
【化２０】
0004841799.tif 000011
【００２８】
のアルコールを生成すること；及び
ｄ）水素と、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムの群からの金属を含み、キラル二座配位子が結合されている不斉水素化触媒としての触媒量の金属錯体とが存在する状態で、式VIのアルコールを水素化して、式Ｉの化合物を生成することを含む方法である。
【００２９】
Ｒ1及びＲ2は、直鎖状又は分岐鎖状アルキルであることができ、好ましくは、１〜４個のＣ原子を含む。例には、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルがある。
【００３０】
Ｒ1及びＲ2は、直鎖状又は分岐鎖状ハロゲンアルキルであることができ、好ましくは１〜４個のＣ原子を含み、１又は２個のＣ原子が特に好ましい。例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【００３１】
Ｒ1及びＲ2は、直鎖状又は分岐鎖状アルコキシであることができ、好ましくは１〜４個のＣ原子を含む。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロピルオキシ、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシがある。
【００３２】
Ｒ1及びＲ2は、直鎖状又は分岐鎖状アルコキシアルキルであることができる。このアルコキシ基は、好ましくは１〜４個、及び特に１〜２個のＣ原子を含み、このアルキル基は、好ましくは１〜４個のＣ原子を含む。例には、メトキシメチル、１−メトキシエテ−２−イル、１−メトキシプロプ−３−イル、２−メトキシブト−４−イル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、１−エトキシエテ−２−イル、１−エトキシプロプ−３−イル、１−エトキシブト−４−イル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、１−プロピルオキシエテ−２−イル及び１−ブチルオキシエス−２−イルがある。
【００３３】
Ｒ1及びＲ2は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであることができる。このアルコキシ基は、好ましくは１〜４個、及び特に１〜２個のＣ原子を含み、このアルキルオキシ基は、好ましくは１〜４個のＣ原子を含む。例には、メトキシメチルオキシ、１−メトキシエテ−２−イルオキシ、１−メトキシプロプ−３−イルオキシ、１−メトキシブト−４−イルオキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、１−エトキシエテ−２−イルオキシ、１−エトキシプロプ−３−イルオキシ、１−エトキシブト−４−イルオキシ、エトキシペンチルオキシ、エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、１−プロピルオキシエテ−２−イルオキシ及び１−ブチルオキシエテ−２−イルオキシがある。
【００３４】
好ましい態様において、Ｒ1は、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシ又はエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2は、好ましくはメトキシ又はエトキシである。Ｒ1が１−メトキシプロプ−３−イルオキシであり、Ｒ2がメトキシである式Ｉの化合物は、特に相当好ましい。
【００３５】
Ｒ3は、直鎖状又は分岐鎖状アルキルであることができ、好ましくは１〜４個のＣ原子を含む。例には、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルがある。好ましい態様において、式Ｉの化合物中のＲ3は、イソプロピルである。
【００３６】
Ｒ1がメトキシ−ｎ−プロポキシであり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3がイソプロピルである式Ｉの化合物は、特に好ましい。
【００３７】
Ｒ7は、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｃ1〜Ｃ4アルキルが特に好ましい。一部の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルがある。
【００３８】
工程ａ）において用いられる式II及びIIIの出発化合物は知られており、又は知られている方法と類似した方法で調製することができる。式IIの化合物は、欧州特許第０６７８５０３−Ａ号に記載されている。この反応は、少なくとも当量の強塩基が存在する状態で、低温、例えば０〜４０℃で有利に行われる。この反応は、溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び特に適するジオキサンなどのエーテル）中でさらに好適に行われる。適する強塩基は、特に、アルカリ金属アルコラート及びリチウムジイソプロピルアミドなどの第二アミドである。
【００３９】
式IVの所望のジアステレオマーが、驚くべきことに約７５％まで生成される。式IVの化合物は、驚くべきことに結晶性であり、したがって、抽出及び結晶化による一切の実質的損失なしに容易に単離することができる。
【００４０】
反応工程ｂ）におけるＯＨ基の離脱基への転化は、それ自体、知られている。カルボン酸もしくはスルホン酸、又はそれらの無水物との反応（アシル化）は、特に適している。カルボン酸の一部の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸及びトリフルオロメチルスルホン酸がある。無水酢酸の使用は、特に功を奏することが判明している。脱離は、強塩基（カリウムｔ−ブチラート（特に適する）などのアルカリ金属アルコラート）が存在する状態で、好適に行われる。エーテルなどの溶媒の存在は、好適である。反応は、低温、例えば、０〜４０℃で、有利に行われる。アシル化には、直接反応混合物中で脱離反応を行うことが有利である。脱離によって、驚くほど高い位置選択性で所望のＺ異性体が導かれる。これらの異性体は、結晶性であり、したがって、抽出及び結晶化による一切の実質的損失なしに容易に単離することができる。収率は、８０％を越える。
【００４１】
工程ｄ）は、好ましくは、低温、例えば、−４０〜０℃で、及び有利には溶媒中で行われる。適する溶媒は、例えば、炭化水素（ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン）である。好適には、水素化には、金属水素化物、例えば、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4、及びメチル−、エチル−もしくはイソプロピルアルミニウム二水素化物もしくはスズ三水素化物、ジメチル−、ジエチル−、トリイソプロピル−もしくはトリイソブチルアルミニウム水素化物もしくはスズ二水素化物、及びトリブチルスズ水素化物などのアルキル金属水素化物が、少なくとも等モル量で用いられる。化合物は、抽出によって単離し、蒸留によって精製することができる。収率は、９０％より大きくなる。
【００４２】
均一系不斉水素化触媒を用いるα，β−不飽和カルボン酸の工程ｄ）における不斉水素化は、それ自体、知られており、例えば、E.Jacobsen, A.Pfaltz, H.Yamamoto(Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III, Springer Verlag, 1999の121〜182ページに、John M.Brownによって記載されている。ルテニウム及びロジウム触媒が、特に有効である。その１，２、１，３又は１，４位のホスフィン基がＣ2〜Ｃ4炭素鎖に結合されているキラルジ第三ジホスフィンが、多くの場合、配位子として用いられる。キラルジ第三ジホスフィンの骨組構造は、非環式、単環式又は多環式であることができる。ホスフィン基は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、及びＣ6〜Ｃ12アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキルの群より選択される同じ又は異なる（好ましくは同じ）置換基で置換されうる。シクロアルキル及びアリールは、非置換であってもよいし、又はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4フルオロアルキル又はＣ〜Ｃ12第二アミノで置換されていてもよい。適するホスフィン基には、ホスファニル、好ましくは、必要な場合には一方又は両方のα位においてＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルコキシで置換されている、５員のホスファニルもある。
【００４３】
キラルジ第三ジホスフィンの一部の例は、（Ｒ″2Ｐは、例えば、必要な場合には置換されているジフェニルホスフィノ又はジシクロヘキシルホスフィノである）１，２−ジ−Ｒ″2Ｐ−プロパン、２，３−ジ−Ｒ″2Ｐ−ブタン、１，２−ジ−Ｒ″2Ｐ−ノルボルナン又はノルボルナジエン、１，２−ジ−Ｒ″2Ｐ−シクロペンタン、１，２−ジ−Ｒ″2Ｐ−Ｎ−メチルピロリジン、２，２′−ジ−Ｒ″2Ｐ−ビフェニル又はビナフチル、２，２′−ジ−Ｒ″2Ｐ−６−メチル又は６，６′−ジメチルビフェニル、２，２′−ジ−Ｒ″2Ｐ−６−メトキシ又は６，６′−ジメトキシビフェニル、及び１−（α−Ｒ″2Ｐ−エチル）−２−Ｒ″2Ｐ−フェロセンである。
【００４４】
良好な光学収率は、式VII又はVIIａ：
【００４５】
【化２１】
0004841799.tif 000012
【００４６】
（式中、
Ｍｅは、ロジウムであり；
Ｙは、二つのオレフィン又は一つのジエンを表し；
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｅ-は、酸素酸又は錯体酸のアニオンであり；及び
Ｌは、ホスフィン基が、ジホスフィン主鎖のＣ2〜Ｃ4鎖に結合され、ジホスフィンが、ロジウム原子とともに５〜７員環を形成するジ第三ジホスフィンの群からのキラル配位子である）
の金属錯体を用いて達成される。
【００４７】
Ｙが、二つのオレフィンを表す場合、それらは、Ｃ2〜Ｃ12オレフィンであることができ、Ｃ2〜Ｃ6オレフィンが好ましく、Ｃ2〜Ｃ4オレフィンは、特に好ましい。例には、プロペン、ブト−１−エン及び特にエチレンがある。ジエンは、５〜１２個、好ましくは５〜８個のＣ原子を含むことができ、非環式、環式又は多環式ジエンであることができる。ジエンの二つのオレフィン基は、好ましくは、１又は２個のＣＨ2基によって連結される。例には、１，３−ペンタジエン、シクロペンタジエン、１，５−ヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，４−又は１，５−ヘプタジエン、１，４−又は１，５−シクロヘプタジエン、１，４−又は１，５−オクタジエン、１，４−又は１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナジエンがある。Ｙは、好ましくは二つのエチレン又は１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエンもしくはノルボルナジエンを表す。
【００４８】
式VIIにおいて、Ｚは、好ましくはＣｌ又はＢｒである。Ｅ1の例は、ＣｌＯ4-、ＣＦ3ＳＯ3-、ＣＨ3ＳＯ3-、ＨＳＯ4-、ＢＦ4-、Ｂ（フェニル）4-、ＰＦ6-、ＳｂＣｌ6-、ＡｓＦ6-又はＳｂＦ6-である。
【００４９】
ビフェニル主鎖を有する配位子は、式VI化合物の不斉水素化に特に適することがわかった。式VII及びVIIａの金属錯体においてこれらの配位子を用いて、少なくとも９５％ｅｅの光学収率が達成される。これは、工業規模での製造についての実質的なコスト節約を意味する。したがって、工程ｄ）において、Ｌが、式VIII：
【００５０】
【化２２】
0004841799.tif 000013
【００５１】
（式中、
ｍ及びｎは、各場合、０又は１〜４の整数であり、Ｒ8及びＲ9は、水素、又はＣ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシ基から選択される同じもしくは異なる置換基であり；及び
Ｘ1及びＸ2は、互いに独立して、第二ホスフィノである）
の配位子を表す式VII及びVIIａの金属錯体を用いることが好ましい。
【００５２】
置換基は、好ましくは、６位又は６，６′位において結合される。
【００５３】
アルキルとして、Ｒ8及びＲ9は、好ましくは１〜２個のＣ原子を含むことができる。直鎖状アルキルが好ましい。アルキルとしてのＲ8及びＲ9の例は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチルである。メチル及びエチルが好ましく、メチルは、特に好ましい。
【００５４】
アルコキシとして、Ｒ8及びＲ9は、好ましくは１〜２個のＣ原子を含むことができる。直鎖状アルコキシが好ましい。アルコキシとしてのＲ8及びＲ9の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロポキシ、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブトキシである。メトキシ及びエトキシが好ましく、メトキシは、特に好ましい。
【００５５】
Ｘ1及びＸ2基は、異なるか又は好ましくは同じであることができ、及び式ＰＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、及び分岐鎖状Ｃ3〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、又は非置換又は１〜３個のＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしくは−ＣＦ3で置換されたフェニルである）
に対応する。
【００５６】
Ｘ1及びＸ2が、ＰＲ10Ｒ11基である（Ｒ10及びＲ11は、各場合、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又は１もしくは２個のメチル、メトキシもしくはＣＦ3で置換されたフェニルである）場合、式VIIIの配位子が特に好ましい。
【００５７】
触媒として用いられる金属錯体は、別途調製し単離した化合物として添加してもよいし、反応前にインサイチューで生成し、その後、基質と混合して、水素化してもよい。単離金属錯体を用いる反応において追加の配位子を添加すること、又はインサイチューでの調製において過剰の配位子を用いることは、有利でありうる。過剰とは、例えば、調製に用いられる金属錯体を基準にして１０モル以下、好ましくは０．００１〜５モルであることができる。
【００５８】
工程ｄ）は、低温又は高温、例えば、−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃の温度で行うことができ、１０〜８０℃の温度が特に好ましい。光学収率は、一般に、高温でより低温でのほうが良い。
【００５９】
本発明の方法は、常圧又は好ましくは正圧のもとで行うことができる。圧力は、例えば、１０5〜２×１０7Pa（パスカル）の範囲でありうる。
【００６０】
触媒は、好ましくは、水素化されるべき化合物を基準にして０．０００１〜１０mol％の量で用いられ、０．００１〜１０mol％の範囲が特に好ましく、０．０１〜５mol％の範囲は、とりわけ好ましい。
【００６１】
触媒の調製ならびに工程ｄ）及び他の工程は、不活性溶媒が不在又は存在（この場合、一つの溶媒又は複数の溶媒の混合物を用いることができる）する状態で、行うことができる。適する溶媒は、例えば、脂肪族、シクロ脂肪族及び芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、ジ−及びテトラクロロエタン）、ニトリル（アセトニロリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン）、炭酸エステル及びラクトン（酢酸エチル又はメチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボキサミド（ジメチルアミド、ジメチルホルムアミド）、非環式尿素（ジメチルイミダゾリン）、スルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル）ならびに水である。溶媒は、単独で用いてもよいし、少なくとも二つの溶媒を併用してもよい。
【００６２】
反応は、共触媒、例えば、第四アンモニウムハロゲン化物（ヨー化テトラブチルアンモニウム）が存在する状態で、及び／又はプロトン酸、例えば、鉱酸が存在する状態で行うことができる。
【００６３】
本発明の位置選択的及びエナンチオ選択的方法を用いて、式IIの化合物を基準にして少なくとも５０重量％の収率で、すべての工程を経由して、式（Ｂ）の中間生成物を調製することができる。この高い総収率によって、本方法は、工業的使用に適する。
【００６４】
本発明のさらなる目的は、式VI：
【００６５】
【化２３】
0004841799.tif 000014
【００６６】
（式中、Ｒ1は、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシ又はエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2は、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物（中間体）に関する。
【００６７】
本発明のさらなる目的は、式IV：
【００６８】
【化２４】
0004841799.tif 000015
【００６９】
（式中、Ｒ1は、メトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシ又はエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2は、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル又はベンジルである）
の化合物（中間体）に関する。上記の態様及び選好は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7にあてはまる。
【００７０】
以下の例は、本発明をさらに詳細に説明するものである。
【００７１】
Ａ）（Ｒ）−３−〔４′−ＣＨ3Ｏ−３′−（ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2）3Ｏ）−フェン−１−イル〕−２−イソプロピルプロパン−１−オール（Ａ４）の調製
例Ａ１：
【００７２】
【化２５】
0004841799.tif 000016
【００７３】
の調製
４３６mlのジイソプロピルアミン及び２．６Ｌのテトラヒドロフランの溶液を−２０℃に冷却し、１．２３４Ｌのｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）を１５分間かけて一滴ずつ添加した。１．７Ｌのテトラヒドロフラン中の３６８ｇのイソ吉草酸エチルの溶液を−２０℃で、１５分間かけて一滴ずつ添加した。さらに１０分後、１．７Ｌのテトラヒドロフラン中の５８４ｇの４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）ベンズアルデヒド（欧州特許第０６７８５０３号）の溶液を一滴ずつ添加し、４０分間、−２０℃で攪拌した。その後、２．１５Ｌの塩化アンモニウム飽和水溶液を一滴ずつ添加し、酢酸エチル（２×８Ｌ）で抽出した。有機相を０．５Ｎの塩酸（１×４．３Ｌ）、水（１×４．４Ｌ）及びブライン（１×４．４Ｌ）で連続して洗浄した。硫酸ナトリウム（１．６ｋｇ）を用いて混合有機相を乾燥させ、濾過して、ロータリーエバポレータ内で煮詰めた。酢酸エチル（１Ｌ）及びヘキサン（１１Ｌ）からの結晶化によって、残渣から標記化合物Ａ１を白色固体として得た（６５６ｇ、７２％）：
【００７４】
【表１】
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【００７５】
例Ａ２：
【００７６】
【化２６】
0004841799.tif 000018
【００７７】
の調製
１００mlのテトラヒドロフラン中の２０ｇのＡ１及び０．４ｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液を０℃に冷却して、６．３mlの無水酢酸を一滴ずつ添加し、反応混合物を１時間攪拌した。１４０mlのテトラヒドロフラン中の１９．０ｇのカリウムｔ−ブチラートの溶液を、−２〜０℃で３０分間かけて一滴ずつ添加し、その後、０℃で２時間攪拌した。２５０mlのｔ−ブチルメチルエーテル及び２５０mlの氷水を反応混合物に添加した。有機相を分離除去し、水性相を再び２５０mlのｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を２５０mlの水及び２５０mlのブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウム（５０ｇ）を用いて混合有機相を乾燥させ、濾過して、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン  １：４）によって、残渣から純粋な標記化合物Ａ２を無色油として得た（１７．４５ｇ、９２．６％）：
【００７８】
【表２】
0004841799.tif 000019
【００７９】
例Ａ３：
【００８０】
【化２７】
0004841799.tif 000020
【００８１】
の調製
４１０mlのトルエン中のＡ２３７．０ｇの溶液を−２０℃に冷却し、２２９mlの水素化アルミニウムジイソブチル溶液（トルエン中１．２Ｍ）を２０分間かけて添加した。反応混合物を１時間、−２０℃で攪拌した後、２２０mlのメタノールをゆっくりと添加した。次に、１．５Ｌの１Ｎ  ＨＣｌを混合物に添加し、その後、これをｔ−ブチルメチルエーテル（３×１Ｌ）で抽出した。有機相を１．２Ｌの水及び１．２Ｌのブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて混合有機相を乾燥させて、濾過し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。分子蒸留によって、残渣から標記化合物Ａ３を無色油として得た（２９．７ｇ、９１．８％）：
【００８２】
【表３】
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【００８３】
例Ａ４：
【００８４】
【化２８】
0004841799.tif 000022
【００８５】
の調製
排気及びアルゴンでのパージを繰り返すことによって、アルゴン雰囲気下で、マグネチックスターラーを備えたフラスコに、１．２mg（０．００２６mmol）の〔Ｒｈ（ノルボルナジエン）Ｃｌ〕2及び３．８３mg（０．００５４mmol）の（Ｒ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を入れた。その後、１０mlの脱気トルエンを添加して、１５分間攪拌した後、ストップコックを装着し、アルゴンでフラッシュした５０mlフラスコに、３．７５ｇ（０．０１２７５mol）のＡ３及び２０mlの脱気トルエンを導入した。穏やかに加熱しながら、均質溶液が生成されるまで攪拌を継続した。触媒及び基質溶液を、アルゴンカバーのもと、加圧下で、鋼製毛管を通して５０mlの鋼製オートクレーブに押し込んだ。３回のパージサイクル（アルゴン２０bar／水素２０bar）で、水素圧を最終的に１０００barに増加した。オートクレーブを３０℃に加熱し、スターラーのスイッチを入れることによって水素化を開始させた。反応は、水素の消費（水素のレザバー内の圧力の降下）によって起こった。１８時間の反応時間の後、反応混合物を濃縮して、粗標記化合物Ａ４をわずかに黄色がかった油として得た（３．７５ｇ、定量的）：生成物のエナンチオマー純度（ＨＰＬＣによって測定した：カラム  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤＨ  ０．４６×２５cm；ヘキサン／ｉＰｒＯＨ：９５／５；温度：２０℃；流量：０．６ml／分；Ｓ−生成物：２２．９分；Ｒ−生成物：２５．３分；抽出物：２７．８分；ＵＶ：２１０nm）は、＞９５％ｅｅ（Ｒ）になった。
【００８６】
【表４】
0004841799.tif 000023
【００８７】
例Ａ５：Ａ４の調製
手順は、例１に記載したものと同様であったが、配位子（（Ｒ）−（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）−ビス（ジシクロブチルホスフィン））を触媒のために用いた。反応を１８時間後に停止させた。転化は、１００％になり、エナンチオマー純度は、９６．３％（Ｒ）であった。