(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０ないし４０％のデラビルジンメシラート、５ないし２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１０ないし３０％のクロスカルメロースナトリウムを含む、非徐放性医薬錠剤組成物。
【請求項２】
５０％までの結晶セルロースを含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
１０ないし４０％の結晶セルロースを含む請求項２記載の組成物。
【請求項４】
５ないし２０％の乳糖を含む請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
５％までの流動化剤を含む請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
５％までの滑沢剤を含む請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
５０ないし３００ｍｇの該デラビルジンメシラートを含む請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
２００または３００ｍｇの該デラビルジンメシラートを含む請求項７記載の組成物。
【請求項９】
１０ないし４０％のデラビルジンメシラート、５ないし２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、６ないし３５％のクロスカルメロースナトリウム、１０ないし５０％の結晶セルロース、０ないし１５％の乳糖、０ないし５％のコロイド状二酸化珪素、および０ないし５％のステアリン酸マグネシウムを含む組成物。
【請求項１０】
３０.２％のデラビルジンメシラート、１１.３％のヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０、１６.６％のクロスカルメロースナトリウム、３０.０％の結晶セルロース、１０.７％の乳糖一水和物、０.２３％のコロイド状二酸化珪素、および０.７６％のステアリン酸マグネシウム；
を含む請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
２００ｍｇの該デラビルジンメシラートを含む請求項１０記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、急速沈殿薬物（rapidly precipitating drug）の沈殿速度を低下させ、溶解を改良する錠製剤である。
【０００２】
２．関連出願の記載
米国特許第５,５６３,１４２号(実施例１０５)は、デラビルジン（delavirdine）を開示する。
ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９５／０２１６６に基づく国際公開ＷＯ９５／２８３９８は、２つの結晶形態「Ｓ」および「Ｔ」のデラビルジンメシラートを開示する。
【０００３】
米国特許第５,３５８,９４１号は、約０.５ないし４０重量％の有効成分、約１０−８０重量％の無水乳糖、約５ないし５０重量％の微結晶性セルロース（microcrystalline cellulose）、約０.５ないし１０重量％のクロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウムおよび約０.１ないし５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む圧縮錠製剤を開示する。本発明の医薬錠製剤は、乳糖を必要としない。
【０００４】
欧州特許第２８３９２５号は、再吸収性ポリエステル製品を精製するために沈殿を最小粒子に分割するような高剪断力の作用下の溶媒ベースのポリマーの利用を開示する。この特許請求された発明は、他成分との処方前に、いずれの溶媒系においてもポリマーと急速沈殿薬物とを共沈させないが、通常の圧縮錠剤投与形態において、乾燥結合剤または超崩壊剤と、急速沈殿薬物とが極めて接近することにだけ依拠する。
【０００５】
International Journal of Pharmaceutics、１５４、５９−６６（１９９７）は、沈殿を遅延させることを意図して種々のポリマー比にて液体系におけるＨＰＭＣ、ＨＰＣおよびＰＶＰの利用を開示する。言及された方法には、溶解特性を改良するための粉砕法または共沈法のいずれかによる固体分散の調製が含まれる。この特許請求された発明は、錠製剤の通常の直接圧縮法を利用し、共沈を達成するための溶媒の使用または粉砕を介する共沈のごときいずれの固体分散手法も利用しない。
【０００６】
１９９４年にA. WadeおよびP. J. Wellerによって編集されたThe Handbook of Drug Excipitents、第２版、１４１頁および多数の他の医薬文献は、クロスカルメロースナトリウムのごとき超崩壊剤の一般的使用を用いて、典型的には製剤の１−２％、および５％未満の量にて、錠剤崩壊を助ける。多量は、多くの薬物化合物の溶解を妨害することが知られている緩いマトリックスを形成するクロスカルメロースナトリウムのゲル化のために用いられず、または薦められない。本発明は、６％を超えるクロスカルメロースナトリウムを使用する。
【０００７】
１９９４年にA. WadeおよびP. J. Wellerによって編集されたThe Handbook of Drug Excipitents、第２版、２２３、２２９および３９２頁および多数の他の医薬文献は、速放性および徐放性の錠製剤において、湿結合剤または乾燥結合剤のいずれかの結合剤として、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ−ＬおよびＰＶＰのごとき水溶性ポリマーの共通した用途を記載する。非徐放性の適用では、これらの結合剤の５％以下が用いられる。多くの薬物についての溶解速度の妨げのために、より多量は推奨されない。特にＨＰＭＣの５％を超える量を徐放性投薬形態についてだけ共通して用いられ、一般的に高分子量グレードのものである。しかしながら、本発明において、その結合剤には、５％を超えるレベルにての使用が含まれる。
【０００８】
米国特許第５,２２５,１９７号は、咀嚼錠製剤を開示する。本発明は、咀嚼錠ではない。
日本国特許８４−１８５５８４は、加熱の使用によるＨＰＣ、ＰＶＰおよび他の結合剤ならびに難溶解性薬物の利用を開示する。この特許請求された発明は、加熱を用いない。
【０００９】
発明の概要
約５ないし約６０％の量の急速沈殿薬物と、微結晶性セルロースと、約２ないし約２５％の量の結合剤および約６ないし約４０％の量の超崩壊剤（superdisintegrant）よりなる群から選択される少なくとも一つのメンバーとを含み、ここに、加熱、溶媒または粉砕なくして、該急速沈殿薬物、微結晶性セルロース、結合剤および超崩壊剤が混合され錠剤に圧縮されたことを特徴とする非徐放性医薬錠剤組成物が開示される。
【００１０】
また、
量（約ないし約）
項目 ％
デラビルジンメシラート                １０−４０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ５−２０
クロスカルメロースナトリウム          ６−３５
微結晶性セルロース                    １０−５０
乳糖                                  ０−１５
コロイド状二酸化珪素                  ０−５
ステアリン酸マグネシウム              ０−５
である非徐放性医薬錠剤組成物が開示され、それは、加熱、溶媒または粉砕なくして、デラビルジンメシラート（delavirdine mesylate）、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを混合させ、錠剤に圧縮される。
【００１１】
発明の詳細な記載
本発明の錠剤は、急速沈殿薬物（５−６０％）、微結晶性セルロース（１０−５０％）、結合剤（２−２５％）および超崩壊剤（６−４０％）を必要とする。必要とはされないが、１以上の次の医薬成分−微結晶性セルロース（０−５０％）、乳糖（０−８０％）、フロー剤（flow agent）（０−５）および滑沢剤（０−５％）を用いることがしばしば極めて望ましい。
【００１２】
急速沈殿薬物は、体温の水または擬似生理的流体中に導入された場合に、かなり急速に溶解し始め、次いで６０分以内に溶液外で治療濃度より低い濃度を供する低溶解性形態に急速に沈殿し始める医薬化合物またはその塩形態である。この沈殿の結果、溶解がゆっくりでかつ不完全である。大部分の場合、沈殿量は、９０％以上となりかねず、治療活性で利用できるのは約１０％以下が残る。急速沈殿薬物は、貧溶解性の遊離塩基もしくは遊離酸の薬物のかなり溶けるもしくは高度に溶ける塩形態、または貧溶解性の遊離塩基もしくは遊離酸の薬物の無水形態であることが好ましい。急速沈殿薬物は、当業者に知られるごとく過飽和しやすい。急速沈殿薬物は、デラビルジンメシラート、フェニトイン、フロセミド、プソイドエフェドリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸クロリジン（cloridine hydrochloride）、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸フルフェナジン、グリセオフルビン、塩酸ヒドロモルホン（hydromorphone hydrochloride）、塩酸ナロキソン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸フェニレフリン、マレイン酸フェニラミン（pheniramine maleate）、塩酸テトラサイクリン、塩酸ベラパミル、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナプシレート（propoxyphnene napsylate）、二酒石酸ヒドロコジン（hydrocodine bitartrate）、アシクロビルナトリウム、硫酸アルブテロール、アンピシリンナトリウム、ベンズトロピンメシラート、塩酸ベンズフェタミン（benzphetamine hydrochloride）、塩酸ブピバカイン、塩酸ブプロピン（bupropin hydrochloride）、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸クロルプロマジンよりなる群から選択されるのが好ましい。急速沈殿薬物は、デラビルジンメシラートであるのが最も好ましい。急速沈殿薬物は、約５ないし約６０％の量にて、好ましくは約１０ないし約４０％の量にて存在すべきである。
【００１３】
デラビルジン、１−[５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル]−４−[３−(１−メチルエチルアミノ)−２−ピリジニル]ピペラジンは公知であり、米国特許第５,５６３,１４２号（実施例１０５）を参照されたし。また、デラビルジンメシラートは、２つの異なる結晶形態の「Ｓ」および「Ｔ」が知られ、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９５／０２１６６に基づく国際公開ＷＯ９５／２８３９８を参照されたし。
【００１４】
本発明の錠製剤は、約５ないし約６０％の量の急速沈殿薬物と、微結晶性セルロース（１０−５０％）と、約２ないし約２５％の量の結合剤および約６ないし約４０％の量の超崩壊剤よりなる群から選択される少なくとも一つのメンバーとを含み、ここに、加熱、溶媒または粉砕なくして、該急速沈殿薬物、微結晶性セルロース、結合剤および超崩壊剤が混合され、錠剤に圧縮された非徐放性医薬錠剤組成物である。該結合剤、微結晶性セルロースおよび超崩壊剤はすべて存在するのが好ましい。
【００１５】
本発明の錠製剤は、結合剤を用いることができる。該結合剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボポール（carbopol）およびカルボキシメチルセルロースナトリウムよりなる群から選択され；該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびより好ましくは、２９１０ 米国局方 ３ｃｐｓよりなる群から選択されるのがより好ましい。また、ＰＶＰが好ましい。該結合剤は、約５ないし約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２ないし約１５％のＰＶＰ、約５ないし約２０％のヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース、約３ないし約２０％のカルボポール、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの量にて存在するのが好ましい。当業者ならば、本発明の結合剤が非高分子結合剤とは反対に高分子結合剤であることは明かである。
【００１６】
該超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースから選択され；該超崩壊剤はクロスカルメロースであるのがより好ましい。該超崩壊剤は、約６ないし約４０％の量にて存在すべきである。該超崩壊剤は、約６ないし約３５％の量にて存在するのが好ましく；該超崩壊剤は、約１０ないし約３０％の量にて存在するのがより好ましい。これは、急速沈殿薬物の沈殿の遅延を担う薬剤のうちの１つである。
【００１７】
該微結晶性セルロースは、本発明の錠製剤を調製するのに必ずしも必要ではない。しかしながら、大部分の場合、それを存在させるのが極めて望ましい。該錠製剤は、微結晶性セルロース希釈剤を用いることができる。存在する場合には、それは微結晶性セルロース粗粉末、微結晶性セルロース中度粉末および微結晶性セルロース２００よりなる群から選択されるのが好ましく；該微結晶性セルロースは国民医薬品集収載の微結晶性セルロースの粗粉末であるのがより好ましい。該微結晶性セルロースは、約５％ないし約５０％の量にて存在すべきである。該微結晶性セルロースは、約１０％ないし約５０％の量にて存在するのが好ましい。
【００１８】
該乳糖は、本発明の錠製剤を調製するために必ずしも必要ではない。しかしながら、約８０％までの量にてそれを存在させるのが極めて望ましい。存在する場合には、それは乳糖一水和物のスプレー工程標準品（spray process standard）、乳糖一水和物、無水乳糖、乳糖二水和物、ＤＭＶ乳糖から選択されるのが好ましく；乳糖は、国民医薬品集収載の乳糖一水和物のスプレー工程標準品であるのがより好ましい。該乳糖は、約０％ないし約８０％の量にて存在し得る。該乳糖は約５％ないし約２０％の量にて存在するのが好ましい。
【００１９】
該フロー剤は、本発明の錠製剤を調製するのに必ずしも必要ではない。しかしながら、大部分の場合、それを存在させるのが極めて望ましい。存在する場合には、それはコロイド状二酸化珪素およびタルクよりなる群から選択されるのが好ましく；該フロー剤は、国民医薬品集収載のコロイド状二酸化珪素であるのがより好ましい。存在する場合には、該フロー剤は約５％までの量にて存在すべきである。該フロー剤は、０.２５ないし約２％の量にて存在するのが好ましい。
【００２０】
該滑沢剤は、本発明の錠製剤を調製するのに必ずしも必要ではない。しかしながら、大部分の場合、それを存在させるのが極めて望ましい。存在する場合には、該滑沢剤はステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸よりなる群から選択されるのが好ましく；該滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであるのがより好ましい。存在する場合には、該滑沢剤は約５％までの量にて存在すべきである。該滑沢剤は、０.２５ないし約２％の量にて存在するのが好ましい。
【００２１】
当業者に知られるごとく、該錠剤は当業者に知られるごとく着色し、矯味および／またはフィルムコーティングすることができる。
【００２２】
本発明の錠剤組成物は、直接圧縮法のように当業者に知られるごとく調製できる。まず、当業者によく知られた方法、好ましくは高剪断混合機（high shear mixer）を用いることによって、急速沈殿薬物と微結晶性セルロースとを完全によく混合させるのが好ましい。該ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロース、乳糖およびふるいに掛けたコロイド状二酸化珪素を、好ましくは高剪断混合機内で別々に混合させ、次いで薬物−微結晶性セルロース混合物に添加し、すべての成分を好ましくは高剪断混合機内で完全に混合させる。ステアリン酸マグネシウムをふるいに掛け、薬物混合物に添加し、よく混合する。得られた混合物を当業者によく知られた方法によって圧縮して、活性薬剤の所望の量を含有する錠剤を得る。次いで、これらの錠剤を当業者に知られるごとくフィルムコーティングし、磨く。これらの錠剤は、適用可能な米国局方および／またはＦ.Ｄ.Ａ.の要求事項／法律に従い、商業的な製造および用途によく適する。あるいは、あまり好ましくはないが、該結合剤を溶解させ、湿顆粒工程において使用できる。
【００２３】
定義および約束
以下の定義および説明は、本明細書および特許請求の範囲の双方を含めたこの全文書を通して用いられた用語に関する。
【００２４】
Ｉ．定義
デラビルジンとは、１−[５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル]−４−[３−(１−メチルエチルアミノ)−２−ピリジニル]ピペラジンをいう。
デラビルジンメシラートとは、１−[５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル]−４−[３−(１−メチルエチルアミノ)−２−ピリジニル]ピペラジンメシラート塩をいう。
「急速沈殿薬物」とは、体温の水または擬似生理的流体中に導入された場合に、かなり急速に溶解し始め、次いで６０分以内に溶液外で治療濃度より低い濃度を供する低溶解性形態に急速に沈殿し始める医薬化合物またはその塩形態である。
全温度は摂氏温度である。
医薬上許容されるとは、薬理学的／毒性学的な観点から患者に許容され、また組成、処方、安定性、患者の許容性およびバイオアべイラビリティに関する物理的／化学的な観点から製薬化学者に許容されるその特性および／または物質をいう。
２以上の固体を混合物において用いる場合、それらをｗｔ／ｗｔまたはｗｔ. ｗｔ.で示す重量／重量で表す。
ＰＶＰとは、ポリビニルピロリドンをいう。
【００２５】
実施例
さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならばこれまでの記載を用いて十分に本発明を実施できると考えられる。以下の詳細な実施例は、本発明の種々の化合物を調製する方法および／または種々の製法を行う方法を記載し、単に例示として構成され、これまでの開示を何ら限定するものではない。当業者ならば、反応体ならびに反応の条件および手法の双方に関して手順からの適当な変形を即座に認識するであろう。
【００２６】
実施例１  デラビルジンメシラート２００ｍｇ錠製剤
0004827296.tif 000002
【００２７】
上記の錠剤は、該デラビルジンメシラートおよび該微結晶性セルロースを高剪断混合機内で激しく混合させることによって製造する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、乳糖およびふるいに掛けたコロイド状二酸化珪素を添加し混合させる。最終的に、ふるいに掛けたステアリン酸マグネシウムおよび滑沢剤を添加する。得られた混合物は、当業者に知られるごとく、圧縮しフィルムコーティングし、磨き、約２００ｍｇのデラビルジンメシラート／錠剤を有し、かつ米国局方および／またはＦ.Ｄ.Ａ.の要求事項に従う錠剤を得る。