(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２〜５の範囲のｐＨを有しそして活性成分としてプルカロプリドまたはその薬剤学的に許容可能な酸付加塩を含んでなり、そしてさらに安息香酸を含有する経口水溶液。
【請求項２】
安息香酸の量が０.５ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌの範囲である請求項１に記載の経口水溶液。
【請求項３】
プルカロプリドの薬剤学的に許容可能な付加塩が（１：１）琥珀酸付加塩である請求項１〜２のいずれかに記載の経口水溶液。
【請求項４】
プルカロプリドの薬剤学的に許容可能な付加塩が（１：１）塩酸付加塩である請求項１〜２のいずれかに記載の経口水溶液。
【請求項５】
ｐＨが３.５〜４.５の範囲である請求項１〜４のいずれかに記載の経口水溶液。
【請求項６】
１０％〜３５％（ｗ／ｖ）の濃度範囲内のバルク甘味剤および０.０１％〜０.０５％（ｗ／ｖ）の濃度範囲内の強力甘味剤をさらに含んでなる請求項１〜５のいずれかに記載の経口水溶液。
【請求項７】
バルク甘味剤がソルビトールでありそして強力甘味剤がナトリウムサッカリンである請求項６に記載の経口水溶液。
【請求項８】
下記の成分：
プルカロプリド琥珀酸（１：１）付加塩      ２６４ｍｇ
安息香酸                                １５００ｍｇ
ソルビトール（７０％ｗ／ｖ）              ２３０ｍｌ
ナトリウムサッカリン                      ５００ｍｇ
イチゴ矯味剤                            ３０００ｍｇ
＋ｐＨを４の値に調節するための水酸化ナトリウム
＋１０００ｍｌの合計量までの精製水
を含んでなる請求項１に記載の経口水溶液。
【請求項９】
活性成分としてプルカロプリドまたはその薬剤学的に許容可能な酸付加塩を含んでなる感覚器官的に許容可能な経口水溶液の製造方法であって、そのような溶液中に安息香酸を含ませそしてｐＨを２〜５の範囲に調節することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は良好な感覚器官特性(organoleptic properties)を有するプルカロプリド(prucalopride)またはその薬剤学的に許容可能な酸付加塩類を含んでなる経口水溶液に関する。
【０００２】
４−アミノ−５−クロロ−２,３−ジヒドロ−Ｎ−[１−(３−メトキシプロピル)−４−ピペリジニル]−７−ベンゾフラン−カルボキサミドの（１：１）琥珀酸付加塩の一般名であるプルカロプリドは消化管運動(enterokinetic)特性を有し、すなわちそれは強い胃腸前運動(gastrointestinal prokinetic)活性を有する。
【０００３】
【化１】
0004773619.tif 000002
【０００４】
プルカロプリドはコリン作用性および非−コリン作用性の非−アドレナリン作用性（ＮＡＮＣ）興奮神経伝達の両者を促進させそして動物における結腸運動および排便を刺激する。それは５−ＨＴ2Aおよび５−ＨＴ3受容体に対する親和性を有していないが、５−ＨＴ4受容体の有効で且つ選択的な作用薬である。プルカロプリドは結腸の全長にわたり蠕動波として伝搬する大きな収縮を結腸内で誘発し、従って大腸に対する有意な運動性促進効果を有する。
【０００５】
プルカロプリドを含んでなる調剤は、例えば、尿失禁または尿停滞の如き劣悪機能膀胱に関連する症状の処置において有望な用途があると信じられる。
【０００６】
プルカロプリドは一般的には１９９１年９月１１日に公開されたＥＰ−０,４４５,８６２−Ａ１に記載されており、そして１９９６年５月３０日に公開されたＷＯ−９６／１６０６０に具体的に開示されている。
【０００７】
経口投与形態の投与は容易で低価格の投与であるため、それは多くの薬剤用の好ましい投与方式である。しかしながら、例えば子供または老人の如き一部の患者には、例えば錠剤またはカプセルの如き固体調剤を飲み込むことが求められる場合に問題が生ずる可能性がある。そこで、液体経口調剤が改良された患者コンプライアンスを与えるため、その開発が従って望まれる。
【０００８】
ＥＰ−０,４４５,８６２−Ａ１は一般的な方法でプルカロプリドだけを含んでなる経口溶液を開示している。
【０００９】
プルカロプリドを含んでなる経口水溶液をＥＰ−０,４４５,８６２−Ａ２の３６頁の実施例２２に従い製造しそして盲検(blind study)で２４人の志願者の試験群に投与した場合には、そのような経口溶液は望ましくない感覚器官特性を有しており、特にほとんどの志願者が舌上に痺れ感を経験したことが見いだされた。
【００１０】
予期せぬことに、安息香酸を含有する本発明に従うプルカロプリド経口溶液は舌上に痺れ感を与えず、従って許容可能な感覚器官特性を有することが見いだされた。さらに、甘みおよび味の一般的知覚も改良された。
【００１１】
ここで使用される用語プルカロプリドは遊離塩基形態およびその薬剤学的に許容可能な酸付加塩を含んでなる。適する酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸を含んでなる。以上で使用されるような用語付加塩はプルカロプリド並びにその塩が生成可能な溶媒和化合物も含んでなる。そのような溶媒和化合物は例えば水和物、アルコレートなどである。
【００１２】
４−アミノ−５−クロロ−２,３−ジヒドロ−Ｎ−[１−(３−メトキシプロピル)−４−ピペリジニル]−７−ベンゾフラン−カルボキサミドの好ましい薬剤学的に許容可能な付加塩類は塩酸（１：１）付加塩および琥珀酸（１：１）付加塩である。
【００１３】
本発明に従う溶液は２〜５、好ましくは３.５〜４.５、最も好ましくは約４のｐＨを有する。組成物のｐＨは緩衝液系により維持される。緩衝液系は適量の酸、例えば燐酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、またはクエン酸と塩基、特に水酸化ナトリウムまたは燐酸水素二ナトリウムとの混合物を含んでなる。理想的には、緩衝液は中性、微酸性または微塩基性飲料による希釈で意図するｐＨ範囲を維持するのに充分な能力を有する。
【００１４】
防腐剤が製造または使用中に不注意に導入される微生物を死滅させるためまたはその成長を抑制するために調剤中に含まれ、従って必須成分である。調剤のために適する防腐剤の選択はｐＨ、他の成分との相容性、投与方式、調剤の投与量および投与頻度、成分と容器または蓋との分配係数、汚染の程度およびタイプ、要求される濃度、並びに抗微生物効果度に依存する。
【００１５】
その有利な感覚器官特性に加えて、安息香酸は防腐剤でもありそして経口プルカロプリド溶液の微生物による腐敗を防止するために０.５ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは１.５ｍｇ／ｍｌの濃度で使用される。
【００１６】
薬剤学的に許容可能な甘味剤は、好ましくは少なくとも１種の強力甘味剤(intense sweetener)、例えばサッカリン、ナトリウムまたはカルシウムサッカリン、アスパルテーム、アセスルファーメカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオサイドまたはスクラロース（４,１′,６′−トリクロロ−４,１′,６′−トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、ナトリウムまたはカルシウムサッカリン、および場合によりバルク甘味剤(bulk sweetener)、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜を含んでなる。
【００１７】
強力甘味剤は簡便には低濃度で使用される。例えば、ナトリウムサッカリンの場合には、濃度は最終調剤の合計量を基準として０.０１％〜０.１％（ｗ／ｖ）の範囲とすることができ、そして好ましくは約０.０５％（ｗ／ｖ）である。
【００１８】
例えばソルビトールの如きバルク甘味剤は約１０％〜約３５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約１５％〜３０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約３０％（ｗ／ｖ）の範囲の大量で効果的に使用することができる。
【００１９】
ソルビトールが大量甘味剤として使用される場合には、それは好ましくは７０％（ｗ／ｖ）のソルビトールを含有する水溶液として使用される。
【００２０】
低投与量調剤中で苦味成分を遮蔽しうる薬剤学的に許容可能な矯味剤は、好ましくは、果実矯味剤、例えばチェリー、ラズベリー、クロフサスグリ、イチゴ矯味剤、カラメルチョコレート矯味剤、クールミント矯味剤、幻覚矯味剤および同様な薬剤学的に許容可能な強力矯味剤である。各矯味剤は最終組成物中に０.０５％〜１％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在できる。該強力矯味剤の組み合わせが有利に使用される。好ましくは、調剤の酸性条件下で味および色の変化または損失を受けない矯味剤が使用される。
【００２１】
当該溶液は当該技術で既知の容器、例えば瓶、噴霧装置、小包(sachet)などの中に存在できる。場合により、溶液は単位−投与量容器、例えば単位−投与量小包または単位−投与量瓶の中で製造される。
【００２２】
さらに、本発明は記載した溶液の製造に関する。この製造は活性成分と担体成分との密な混合を包含する。
【００２３】
一般的には、プルカロプリドの治療有効量は約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約０.５ｍｇ／ｋｇ体重であろうことが考えられる。処置方法は１日当たり２回または４回の間の摂取の用法でのプルカロプリドの投与も包含する。
【００２４】
処置における１日投与量として必要なプルカロプリドまたはその薬剤学的に許容可能な酸付加塩の量は、投与方式、処置しようとする症状の性質、並びに患者の年令、体重および症状により変動するだけでなく、最終的には担当医師の裁量によるであろう。しかしながら、一般的には、適する１日投与量は１日当たり約０.０５〜約５０ｍｇ、特に１日当たり約０.１〜２０ｍｇ、より特に１日当たり約０.５〜１０ｍｇ、好ましくは１日当たり２〜４ｍｇの範囲であろう。予防における使用に適する１日投与量は一般的には同一範囲であろう。必要な投与量を１日にわたり２回、３回、４回もしくはそれ以上の分割投与量として投与することが適する。投与は食料摂取の前または後（すなわち、食前または食後）でありうる。
実験部分。
実施例１：比較研究
２種の甘味剤（ソルビトール７０％（ｗ／ｖ）およびナトリウムサッカリン二水和物）と組み合わせた２種の矯味剤（チェリー矯味剤２およびイチゴ矯味剤）の味および後味の知覚を評価した。従って２種の矯味剤の１種を含有する経口液体調剤を甘さ、果実味、舌上の痺れ感および一般的な知覚に関して２４人の志願者により盲検で評価した。
【００２５】
【表１】
0004773619.tif 000003
【００２６】
両方の調剤（１）および（２）で、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを４に調節し、そして精製水を１ｍｌの合計量となるまで加えた。
【００２７】
２種の３要素、２水準全階乗スクリーニング設定(two three-factor, two level full-factorial screening designs)を適用して、甘さ、果実味、痺れ感および知覚の効果を評価した。
【００２８】
【表２】
0004773619.tif 000004
【００２９】
従って、２種の調剤（１）および２種の調剤（２）を２４人の志願者の試験パネルにかけた。
【００３０】
従属（応答）変数（甘さ、果実味、ｅ感および一般的点数）を１〜１０の目盛りで得点付けした。
【００３１】
全体として、ナトリウムサッカリン二水和物は０.５ｍｇ／ｍｌの濃度で、ソルビトール７０％（ｗ／ｖ）は３００ｍｇ／ｍｌの濃度で、より良好な点を得た。
【００３２】
イチゴはチェリー矯味剤２より良好な点を得た。イチゴはチェリー矯味剤２より甘さに少ない影響を与えそして果実味はより顕著であった。
【００３３】
しかしながら、舌上の痺れ感は全ての調剤で感知された。
【００３４】
多分防腐剤としてのパラヒドロキシ安息香酸エステル類（パラベン類）の使用によるであろう舌上の痺れ感のために、安息香酸を防腐剤として用いる別の実験を設定した。
実験２：比較研究
２種の防腐剤（パラヒドロキシ安息香酸エステル類または安息香酸）の１種を含有する経口液体調剤を、甘さ、果実味および舌上の痺れ感、並びに一般的な知覚に関して６人の志願者により空試験で評価した。
【００３５】
【表３】
0004773619.tif 000005
【００３６】
両方の調剤（３）および（４）で、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを４に調節し、そして精製水を１ｍｌの合計量となるまで加えた。
【００３７】
使用者に指定された設定を適用して、甘さ、果実味および痺れ感並びに一般的な知覚の効果を評価した。
【００３８】
従属（応答）変数（甘さ、果実味、痺れ感および一般的知覚）を１〜１０の目盛りで得点付けした。一方向アノバ(one-way ANOVA)を用いてデータを分析して個別手段間の有意差を測定した。
【００３９】
全体として、痺れ感は安息香酸の存在下では観察されなかったが、それはパラベン類（すなわちパラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸プロピル）を含有する経口溶液では常に観察された。
【００４０】
表３は志願者のパネルにより最も広く許容されそして推奨された組成物を示す。
【００４１】
【表４】
0004773619.tif 000006
【００４２】
水酸化ナトリウムを加えてｐＨを４に調節し、そして精製水を１ｍｌの合計量となるまで加えた。
実施例３：経口溶液（０.２ｍｇ／ｍｌのプルカロプリド）
下記の溶液は０.２ｍｇ／ｍｌのプルカロプリドをその遊離塩基形態で活性成分として、または０.２６４ｍｇ／ｍｌのプルカロプリドをその琥珀酸（１：１）付加塩として含んでなる。
プルカロプリド琥珀酸（１：１）付加塩          ２６４ｍｇ
安息香酸                                      １５００ｍｇ
ソルビトール（７０％ｗ／ｖ）                  ２３０ｍｌ
ナトリウムサッカリン                          ５００ｍｇ
イチゴ矯味剤                                  ３０００ｍｇ
＋ｐＨを４の値に調節するための水酸化ナトリウム
＋１０００ｍｌの合計量までの精製水。