(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
光力学的診断または治療に有用な組成物であって、
５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）またはそのエステル化誘導体から選択される皮膚または粘膜診断または治療用薬剤１０重量％〜３０重量％；
カルボキシビニルポリエステル（カルボポールまたはカルボマー）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる群から選択される粘膜接着性ポリマー０．５重量％〜２重量％；
低温において溶液状態であり、第一臨界温度後にゲル状態になり、また第二臨界温度よりも高い温度で再度、溶液状態になる２種の臨界温度を有する、式
ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（Ｃ3Ｈ6Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）aＨ
（式中、ａ＝８〜２００であり、ｂ＝１４〜８０である）を有するブロックコポリマーである熱応答性ポリマー１５重量％〜４０重量％；および
残量の水および／または医薬上で許容される賦形剤；
を含有し、上記第一臨界温度が２５℃〜３７℃であり、および上記第二臨界温度が４５℃〜５５℃であって、当該組成物のｐＨ値が２〜４である、上記組成物。
【請求項２】
５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）またはそのエステル化誘導体から選択される皮膚または粘膜診断または治療用薬剤１０重量％〜３０重量％；
カルボポール９４１、カルボポール９７１Ｐおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される粘膜接着性ポリマー１重量％〜１．５重量％；
ポロキサマーＰＦ１２７である熱応答性ポリマー２０重量％〜３０重量％；および
残量の水および／または医薬上で許容される賦形剤；
を含有し、当該組成物のｐＨ値が２〜４である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
診断または治療を進行させるために、連続性広域照射線、ＬＥＤまたはレーザーからの光源と組合せて使用される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
診断または治療を進行させるために、連続性広域照射線、ＬＥＤまたはレーザーからの光源と組合せて使用される、請求項２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、使用が簡便であり、良好な医薬放出効果および少ない副作用を有し、また主として、粘膜接着性ポリマーおよび熱応答性ポリマーを含有する医薬−担体組成物に関する。
本発明はまた、生物学的活性化合物、特に光力学的（photodynamic）診断または治療に有用な化合物、例えば５−アミノレブリン酸（「ＡＬＡ」の略語で表わす）の局所放出に使用するのに非常に適する医薬−担体組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化学的医薬による病気の処置または診断の最終目標は、望ましくない副作用の発現を回避しながら、診断または治療上の利益を得るために、対象の作用されるべき部位に適当な濃度の医薬分子またはその誘導体を付与することにある。このことは、皮膚癌、口腔癌、咽頭の腫瘍、白斑症およびその他の粘膜疾病などの局所疾病を患う患者に特に望まれる。
【０００３】
医薬の医療効果（毒性効果および治療効果を包含する）は一般に、作用部位における濃度に依存する。最も重要なことは、全身的投与または局所投与に関係なく、医薬活性成分の性質にある。処置される或る病気または治療剤に対して、全身的投与は治療効果を容易に得ることができ、また患者の同意も良好である。他方で、特定の部位に対してより強力な効果が望まれる医薬治療の場合、局所投与は好適投与経路である。
【０００４】
局所効果を獲得するための投与経路は一般に、経口経路および局所経路を包含する。数種の剤型は、皮膚または粘膜（眼、鼻、胃、直腸、膣または気道の皮膚または粘膜を包含する）に対して主要局所効果が得られるようにデザインされる。一例として、例えば活性炭吸着剤、抗細菌剤および制酸剤は、経口投与後に胃腸器官で局所効果を達成する。
特定の粘膜部位に成功裏に作用させるためには、下記２種の因子を考慮しなければならない：剤型は充分の粘膜接着性を有していなければならず、また作用部位における医薬保有時間は医薬放出にとって充分に長くなければならない。
【０００５】
光力学的治療（以下の記載において、ＰＤＴの略語で表わす）は、腫瘍組織による光感受性化学物質の好ましい吸収および／または保持に基づいている。光感受性薬物は一般に、不活性であり、またこれらの物質は有毒物質の生成を刺激し、細胞の損傷および死滅を生じさせ、最終的に腫瘍細胞が或る波長の照射線にさらされると、当該腫瘍細胞を死滅させる。
【０００６】
１９９０年に、Kennedy等は、刊行物において、ＰＤＴと組合されている光感受性先駆化合物５−アミノレブリン酸（簡略して、「ＡＬＡ」の略語で表わす）の使用を示唆している（非特許文献１参照）。ＡＬＡはプロトポルフィリン（protoporphyrin）であり（プロトポルフィリンＩＸ、ＰｐＩＸの略語で表わす、光感受性薬剤）、生体合成経路のヘモグロビンの代謝先駆体である（非特許文献２参照）。ＡＬＡの生体内合成は、フィードバック制御によるヘモグロビンの合成を経て調整される。ＡＬＡが外から施用された場合、このフィードバックメカニズムは抑制され、次いでほとんどがＰｐＩＸであるポルフィリン先駆体の過剰産生および蓄積をもたらす（非特許文献３、同４、同５および同６参照）。
【０００７】
光力学的反応は、ＰｐＩＸが或る波長およびエネルギーにさらされた場合に開始され、これにより１重項酸素および、おそらくはペルオキシドおよびヒドロキシルフリーラジカルの生成をもたらす（製品情報：レブラン（登録商標）、ケラスティック（登録商標）、アミノレブリン酸、DUSA Pharmaceuticals、ウィルミントン、マサチューセッツ（ＭＡ）、米国、1999）（非特許文献３参照）。ＡＬＡの外部からの施用後、ＰｐＩＸが腫瘍組織に或る程度まで選択的に蓄積することが見出される。
【０００８】
過去１０年間、多くの研究者は、ＡＬＡの全身的または局所的施用により、腫瘍細胞中の光感受性薬剤ＰｐＩＸの蓄積を誘発させることができることを示唆している（非特許文献７参照）。口腔および胃腸器官の前癌腫／発癌損傷におけるＡＬＡ−媒介光力学的治療（ＡＬＡ−ＰＤＩの略語で表わす）、尿管上部の癌腫への過渡期細胞、及びその他の状態に対する治療的効果は開示されている。迅速回復性細胞におけるＡＬＡから誘導されるＰｐＩＸの蓄積は、臨床的診断のための生物学的治療基盤であることができることは公知であり、この理由はＰｐＩＸが６３０ｎｍ波長を有する青色光下に帯褐色赤色蛍光を発射し、これにより腫瘍細胞の存在を診断することができることにある（非特許文献８、同３および同９参照）。このＰｐＩＸの蛍光発色効果は膀胱癌および悪性グリオームの診断に有用であることが証明されている。
【０００９】
ＡＬＡは不安定であることから、良好な臨床効果および取り扱いの容易性を得るために、二容器型剤型（two-chamber dosage form）を採用する皮膚病処置用市販製剤が提供されている［レブラン（Levulan）（登録商品名）、ケラスティック（Kerastick）（登録商品名）、1999］。これらの容器の一方は、乾燥したＡＬＡ粉末を含有しており、他方の容器は混合賦形剤を含有する。使用前に、これら二個の容器内の成分を混合し、このようにして生成された局所使用用溶液は直ちに使用しなければならず、また組成物生成後の２時間の時点で廃棄しなければならない［製品の取扱い説明書（プロド  インホ）、レブラン（Prod Info Levulan）（登録商品名）、ケラスティック（Kerastick）（登録商品名）、1999］。安全のために、混合した生成溶液は眼または粘膜表面と接触させてはならない［プロド  インホ  レブラン（Prod Info Levulan）（登録商品名）、ケラスティック（Kerastick）（登録商品名）、1999］。施用後の１４〜１８時間の時点で、施用部位に青色光を照射し、ＡＬＡの代謝生成物であるＰｐＩＸの光活性化を完了させる。
【００１０】
皮膚への施用とは別に、ＡＬＡの別の局所施用も開示されている。ミカエル  メルマン（Michael Mehlmann）等は、０．９％ＮａＣｌ溶液中に０．６％ＡＬＡを含有する噴霧液による咽頭の腫瘍の蛍光染色を試みている（非特許文献１０参照）。しかしながら、３０ｍｇＡＬＡ含有溶液を総量で５ｍｌの量で患者に施用する必要がある。この投与量は大量であり、この剤型の流動性は大きい。施用されたＡＬＡ溶液の大部分は、胃腸器官に流動し、吸収され、身体全体に分布され、従って望ましくない副作用がもたらされる。使用前に調剤し、調剤後に直ちに使用しなければならないことから、実用的ではない。
【００１１】
ブイ．ボノクサ（V.Vonoxa）等は、均一組成を有する生体接着性ゲルにＡＬＡを配合することを試みた。このゲルをマウスに投与すると、ＡＬＡのＰｐＩＸへの変換が増加する。しかしながら、彼等は、「周辺組織における濃度を減少させながら、標的部位の濃度を増加させることが望まれる場合、敏感な薬剤の局所施用は、全身的注入よりもはるかに適している。」ものと認識している。この研究において、ブイ．ボノクサ等は、粘膜接着性効果を得るために、経口投与用液状ゲルのデザインを試みた。彼等は、１％ノベオン（Noveon）AA-1（ポリカルポフィル）ゲル系が、別の３種の系（すなわち、２％キサンタンガム、１０％カルメロースナトリウム塩、および１５．５％ポロキサマー４０７）に比較して、最良の結果を示すものと結論している。
【００１２】
ＡＬＡ６０ｍｇ／ｋｇの経口投与は、上皮細胞の壊死を誘発させ、また口腔発現異常を効果的に処置することができることが、小規模実験で見出されている。数年にわたり白斑症を患う１２人の患者を、ＰＤＴと組合されているＡＬＡの局所施用により処置し、９人の患者が応答したが、充分の応答を示した患者は５人のみであった。処置前の１時間の時点で、ＡＬＡを２０重量％オイセリンアンハイリック（eucerin anhylic）溶液中に溶解し、次いで５％アラビアゴムおよびパラフィンを添加し、接着性を増加させた。生成した混合物３〜５ｇを被患部分に施用し、ガーゼパッドで覆った。次いで、この混合物３〜５ｇを各３０分に一回の割合で、当該部分に付け、上記部分を覆った。
【００１３】
２時間後、ラテックス材料を取り除き、次いで処置部分にアルゴン−染料レーザーを１時間かけて照射した（非特許文献２参照）。この実験において、各患者には、総量でＡＬＡ１．２−２．０ｇが投与された。飲み込んだ後、実質的量の薬剤が血液循環系に入り、胃腸器官に到達するものと考えられる。しかしながら、ＡＬＡの投与量に依存して、これらの処置期間中に生じる吐気および嘔吐などの胃腸器官が伴う若干の副作用が生じることが見出される（非特許文献９参照）。従って、副作用の発生を減少させるために、効果的な局所施用を行うことが、当技術で望まれている。
【００１４】
ポロキサマー（poloxamers）は、式ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（Ｃ3Ｈ6Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）aＨ（式中、ａ＝８〜２００であり、ｂ＝１４〜８０である）を有するブロックコポリマーであり、医薬製剤の乳化剤、可溶化剤および湿潤剤として知られている。ポロキサマーは、商品名プルロニック（Pluronic）（登録商品名）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ）またはシンペロニクス（Synperonics）（登録商品名）（ＩＣＩ）として市販されている。
この技術において開示されている局所使用用医薬放出系の観点から、簡便性および医薬放出効果は依然として、不充分である。
【００１５】
【非特許文献１】
フィンク−パーチェス  アール（Fink-Puches R）、ウオルフ  ピー（Wolf P.）、カール  エイチ（Kerl H）等著、「アミノレブリン酸の点滴注入および可視光線照射による表面基底細胞癌の光力学的治療」（Photodynamic therapy of superficial basal cell carcinoma by installation of aminolevulinic acid and irradiation with visible light）、アーク  デルマトール（Arch Dermatol）、1997;133:1494-1495頁。
【非特許文献２】
エイ．クーブラー（A.Kubler）等著、「５−アミノレブリン酸の局所施用による口腔白斑症の処置」（Treatment of oral leukoplakia by topical application of 5-aminolevulinic acid）、イント．ジェイ．オーラル  マキシロファック．サージ．（Int.J.Oral Maxillofac．Surg．）、1998;27:466-469頁。
【非特許文献３】
ペング（Peng）等著、「５−アミノレブリン酸に基づく光力学的治療：臨床試験および将来の挑戦」（5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy：clinical research and future challenges）、カンサー（Cancer）,1997,79:2282-2308頁。
【非特許文献４】
ファン（Fan）等著、「口腔の前悪性および悪性病巣の５−アミノレブリン酸を用いる光力学的治療」（Photodynamic therapy using 5-aminolevulinic acid for premalignant and malignant lesions of oral cavity）、カンサー(Cancer),1996,78:1374-1383頁。
【非特許文献５】
フェー（Fehr）等著、「５−アミノレブリン酸の子宮内投与後のヒト子宮内膜における選択的光感受性局限化」（Selective photosensitive localization in the human endmetrium after intrauterine application of 5-aminolevulinic acid）、アム．ジェイ．オブステット．ジネコール．（Am.J.Obstet.Gynecol.）,1996,175:1253-1259頁。
【非特許文献６】
スバンベルグ（Svanberg）等著、「ラットの実験的肝臓腫瘍における静脈内デルタ−アミノレブリン酸−誘発ホトポルフィリンＩＸ感作を用いる光力学的治療」（Photodynamic therapy using intravenous delta-aminolevulinic acid-induced protoporphylin IX sensitization）、ブル．ジェイ．カンサー（Br.J.Cancer）,1996,74:1526-1533頁。
【非特許文献７】
ロー．シーエス．（Loh CS.）、ベルノン  ディ．（Vernon D.）、マックロバート  エイジェイ．（MacRobert AJ.）、ベドウェル  ジェイ．（Bedwell J.）、ボーン  エスジイ．（Bown SG）、ブラウン  エスビー．（Brown SG）著、「胃腸器官の組織層における５−アミノレブリン酸により誘発される内因ポルフィリン分布」（Endogeneous porphyrin distribution induced by 5-aminolevulinic acid in the tissue layers of the gastrointestinal tract）、ジャーナル  オブ  ホトケミストリイ  ＆  ホトバイオロジイ（Journal of Photochemistry&Photobiology）、ビー．バイオロジイ（B.-Biology）20(1):47-54頁、1993年。
【非特許文献８】
クライメイアー（Kriegmair）等著、「５−アミノレブリン酸誘発プロフィリン蛍光による初期膀胱癌の検出」（Detection of early bladder cancer by 5-aminolevulinic acid induced porphyrin fluorescence）、ジェイ．ウロル．（J.Urol.）,1996,155:105-110頁。
【非特許文献９】
スツマー（Stummer）等著、「５−アミノレブリン酸誘発ポルフィリン蛍光による悪性グリオームの手術中検出」（Intraoperative detection of malignant gliomas by 5-aminolevulinic acid induced porhyrin fluorescence）、ニューロサージェリイ（Neurosurgery）,1998,42:518-525頁。
【非特許文献１０】
ミカエル  メールマン（Michael Mehlmann）等著、レーザース  イン  サージェリイ  アンド  メディシン（Laers in Surgery and Medicine）,25:414-420頁、1999年。
【非特許文献１１】
ブイ．ボノキサ（V.Vonoxa）等著、「マウスのＧＩ器官の病巣のＰＤＴ用のデルタ５−ＡＬＡ生体接着性ゲル製剤の強力な効果」（Potential efficacy of a delta 5-ALA bioadhesive gel formulation for the PDT of the GI tract in mice）、ジェイ．ファーム．ファーマコル．（J.Pharm.Pharmacol.）,1997,49:652-656頁。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、使用が簡便であり、良好な医薬放出効果を有し、また副作用が僅かである局所使用用医薬放出系を提供することにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、使用が簡便であり、良好な医薬放出効果を有し、また副作用が僅かである粘膜接着性ポリマーおよび熱応答性ポリマーから主として構成されている医薬−担体組成物に関する。本発明による医薬−担体組成物は、生物学的活性化合物、特に光力学的診断または治療に有用な化合物、例えば５−アミノレブリン酸（ＡＬＡの略語で表わす）の局所放出に、もしくは生物学的活性化合物の作用部位固定に使用するのに特に適している。
本発明はまた、主として粘膜接着性ポリマー、熱応答性ポリマーおよび光感受性薬物またはその先駆体、例えば５−アミノレブリン酸（ＡＬＡの略語で表わす）を主として含有する光力学的診断または治療用組成物に関する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明は、医薬放出に使用するための、または生物学的活性化合物の作用部位固定に使用するための医薬−担体組成物に関し、この組成物は主として、粘膜接着性ポリマーおよび熱応答性ポリマーから構成されている。本発明による医薬−担体組成物は、生物学的活性化合物の局所放出における使用に特に適している。組成物中の粘膜接着性ポリマーの含有量は、好ましくは０．５％〜２％であり、組成物中の熱応答性ポリマーの含有量は、好ましくは１５％〜４０％であり、残りは主として、水から構成されている。
本明細書で使用されているものとして、「局所施用」の用語は、身体表面の上皮に適用され、この適用部位で局所作用を示す剤型を意味する。一例として、この製剤は皮膚、眼角膜、鼻粘膜、直腸、膣または気道に施用される。
【００１９】
本発明による医薬−担体組成物に適する粘膜接着性ポリマーは、生物学的粘膜表面に接着することができ、また或る期間にわたり保持することができる種々の公知の合成または天然ポリマー材料を包含する。列挙することができる粘膜接着性ポリマーの例は、例えばポリアクリル酸、ポリアクリレート、カルボキシビニルポリエステル類［すなわち、カルボポール（carbopol）またはカルボマー（carbomer）］またはアクリル酸とアリルスクロースとの交差コポリマー、アクリル酸とビニレンエチレングリコールとの交差コポリマーまたはポリカルボフィルなどのポリアクリル類；カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、キチンなどのセルロース類；グアーガム、アラビアゴム、トラガカントなどの天然ガム類；アガロースおよびアルギネート等を包含する。
【００２０】
カルボポール（またはカルボマー）、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣおよびグアーガムは好適であり、またカルボポール９７１Ｐ（Carbopol 971P）およびカルボポール９４１（Carbopol 941）は特に好適である。粘膜接着性ポリマーは粘膜部位における医薬の保持を促進することができる。従って、医薬と粘膜接着性ポリマーとの組合せは一緒になって、治療効果を増強させることができる。この投与経路は眼、鼻、直腸、膣または気道を用いることができる。
この医薬−担体組成物中の粘膜接着性ポリマーの含有量は、総組成物の重量に基づき０．５％〜２％、好ましくは１〜１．５％である。
【００２１】
本発明による医薬−担体組成物に適する熱応答性ポリマーは、低温（例えば、２５℃以下、好ましくは３３℃以下）において溶液状態であり、高められた温度（例えば、約２５〜６０℃、好ましくは約３３〜５５℃）においてゲル状態であり、またさらに高い温度（例えば、約５１℃よりも高い温度、好ましくは約５３℃よりも高い温度）において、再び溶液状態であるポリマーの全部である。換言すれば、本発明の医薬−担体組成物に適する熱応答性ポリマーは、２種の臨界温度を有する。低温で溶液状態であり、第一臨界温度でゲル状態になり、また第二臨界温度で再び溶液状態になる。第一臨界温度は２５℃〜３７℃であり、また第二臨界温度は４５℃〜５５℃である。列挙することができる熱応答性ポリマーの例は、式ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（Ｃ3Ｈ6Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）aＨ（式中、ａ＝８〜２００であり、ｂ＝１４〜８０である）を有するブロックコポリマー、ポリエンアミド類などを包含する。プルロニックＦ−１２７（ＰＦ−１２７の略語で表わす）およびポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡＭの略語で表わす）などは好適である。
【００２２】
本発明の医薬−担体組成物中の熱応答性ポリマーの含有量は、総組成物の重量に基づき、好ましくは１５％〜４０％、特に好ましくは２０％〜３０％である。必要に応じて、本発明による医薬−担体組成物はまた、調剤上で慣用のその他の賦形剤または担体、例えば乳糖、デンプン、グルコース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール、水などの不活性物質を含有することができる。全部の賦形剤は、活性化合物の吸収および安定性に有害に作用せず、また医薬調剤の当業者に周知の技術により混合することができる全部の公知添加剤、例えば稀釈剤、乳化剤、および湿潤剤と組合せて使用することができる。
【００２３】
必要に応じて、活性化合物の皮膚浸透効果を増強させるために、本発明の医薬放出組成物は、膜浸透性を干渉することができる慣用の浸透強化剤、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）をさらに含有することができる。さらにまた、所望により、本発明による医薬−担体組成物は、脂質溶解性を増大させ（またはＨＬＢ値を減少させ）、局所投与における脂質溶解性を改良することができる慣用の物質、例えば脂肪酸をさらに含有することができる。
【００２４】
本発明による医薬−担体組成物によって放出することができる生物学的活性化合物は、ヒトまたは動物の皮膚または粘膜を経て投与されることが知られている全部の活性化合物、特に光力学的診断または治療に有用である化合物、特に好ましくは５−アミノレブリン酸（ＡＬＡの略語で表わす）を包含する。これらの活性化合物は使用前に本発明による医薬放出組成物中に配合し、これらの化合物を製剤として保存することができ、または必要な場合、本発明による医薬放出組成物と混合することができる。
【００２５】
本発明による医薬放出組成物のｐＨは、使用される活性化化合物に依存して混合前、混合中または混合後に、調剤上で慣用の緩衝剤、例えばリン酸塩、炭酸塩、アセテートなどによって最適ｐＨに調整することができる。一例として、ＡＬＡを使用する場合、混合物のｐＨは、好ましくは約２〜４に調整する。種々の活性化合物の最適ｐＨは、当業者が任意に調節することができる。
この投与において、驚くべきことに、本発明による医薬放出組成物は活性化合物、特に光力学的診断または治療に有用な化合物（特に、ＡＬＡ）の局所投与において下記利点を有することが見出される：
【００２６】
１．使用が簡便である。この医薬は室温で液体状態であり、また体温でゲル状態であることから、適度の施用または噴霧が投与に必要であるのみである；
２．粘膜表面上の医薬の保持時間は、副作用を伴うことなく比較的長い；
３．保存安定性が高い；
４．活性化合物の用量は少なく、良好な効果を得ることができ、また活性化合物の過剰投与により生じる副作用はほとんど生じない；
５．この医薬−担体組成物によりＡＬＡ−ＰＤＴを摂取した後、患者はほとんど光に対する恐怖を示さず、また強力な光および太陽光から離れていることが要求される時間を短縮することができる。
【００２７】
本発明の医薬−担体組成物の効果は、ＡＬＡを用いる臨床試験によって例示することができる。公知技術では、白斑症患者を処置するためのＡＬＡの局所施用は、ＡＬＡ３０ｍｇを必要とし、ＡＬＡは各処置毎に数回、施用しなければならない。臨床的に、平均して少なくとも５回の処置を反復しなければならず、それからの治療効果は充分ではない。蛍光使用の場合、６０ｍｇ／ｋｇより多量のＡＬＡが必要であり、また副作用が生じる。しかしながら、ＡＬＡを本発明による医薬−担体組成物を用いて局所施用した場合、各処置期間に約１０ｍｇのＡＬＡを使用すればよく、処置回数も、良好な治療効果穂達成しながら、少なくとも１／２に減少され、また副作用も生じない。この格別の医療効果はいずれの公知技術でも示唆されておらず、従って本発明は、この観点で実質的成功を得ることができる。
【００２８】
従って、本発明はまた、光力学的診断または治療に有用な組成物に関し、この組成物は主として、粘膜接着性ポリマー、熱応答性ポリマーおよび光感受性薬剤またはその先駆化合物、例えば５−アミノレブリン酸（ＡＬＡの略語で表わす）を含有する。本発明の医薬−担体組成物をＡＬＡと組合せて使用する場合、ＡＬＡが高いアルカリ感受性を有することから、組成物のｐＨは４よりも低く調整すると好ましい。
【００２９】
光感受性薬剤が添加されているにもかかわらず、本発明の医薬−担体組成物はヒトまたは動物の皮膚または粘膜を経て施用することができる活性化合物の施用に全く適している。施用時点で液体状態であることから、施用または噴霧により容易に投与することができる。
さらにまた、ゲルは自発的にゲル状態になり、剥離することなく身体表面に接着し、動物の体温と接触した後も剥離しない。これにより、動物およびヒトの活性化合物吸収は促進され、または活性化合物を被患部位に直接に作用させ、処置または治癒効果は完全に発現される。他方で、活性化合物を格別の時間にわたり作用させた後、このゲルの身体表面からの除去は非常に簡単である。従って、医療的治療および身体保護処置（例えば、マスク）の両方において、非常に実用的な担体組成物である。
【００３０】
本発明の医薬−担体組成物を個人医療処置に使用する場合（例えば、マスク）、個人医療処置に慣用の成分、例えば慣用の賦形剤、栄養成分（例えば、ビタミン類、ガノデルマルシダム（Ganoderma lucidum）、コラーゲンなど）、保湿剤などとさらに混合することができる。この用途はまた、本発明の技術分野内にある。
本発明の代表的医薬−担体組成物の最良の態様は、下記組成を用いる：
カルボポール９７１Ｐ（Carbopol 971P）  約１％；
ポロキサマーＰＦ１２７（Poloxamer PF127）  約２０％；
残量の水（パーセンテージは重量／容量に基づく）。
【００３１】
本発明の代表的医薬−担体組成物の最良の施用例は、下記組成を用いる：
ＡＬＡ・ＨＣｌ  約２０％；
カルボポール９７１Ｐ  約１％；
ポロキサマーＰＦ１２７  約２０％；
残量の水（パーセンテージは重量／容量に基づく）。
【００３２】
【実施例】
下記例は、本発明を例示するものであり、制限するものではない。これらの例は本発明を実施するための方法を示唆するものとしての役目を果たす。明白なように、当業者は本明細書から別の方法を見出すことができ、またこれらの自明の別法も本発明の範囲内にあるものと解釈されるべきである。
（例）
賦形剤または担体（特に医薬用賦形剤または担体）について、当該組成物の物理的性質が、生物学的成分の添加後に容易に予測できるように、成分間の相互反応は回避されるべきである。一つの成分が消化または移殖にかかわる臨界条件に適合する場合、我々は別の成分との予測外の結果として身体に対して有害であることを望まない。この実験の目的は、各成分の機能的および基本的性質が別種の成分との混合後にも変化しないことを証明することにある。
【００３３】
例１．１
プルロニックＦ−１２７（ＰＦ−１２７）は、可逆性熱ゲル化物性を有するポリマーである。Achmolkaの初期報告［シュモルカ  アイアール．（Schmolka IR.）著、人工皮膚（Artificial skin）．Ｉ．「火傷処置用プルロニックＦ−１２７ゲルの調製および性質」、ジャーナル  オブ  バイオメディカル  マテリアルス  リサーチ（Journal of Biomedical Materials Research）,6(6):571-82頁、1972年］およびその他の研究者による現在の成果、
【００３４】
［１．モリシタ  エム．、バリチェロ  ジェイエム．（Barichello JM.）、タカヤマ  ケイ．（Takayama K.）、チバ  ワイ．（Chiba Y.）、トキワ  エス．（Tokiwa S.）、ナガイ  ティ．（Nagai T.）著、「インスリンの舌下放出用の高度に精製された不飽和脂肪酸と配合されているプルロニックＦ−１２７ゲル」（Pluronic F-127 gels incorporating highly purified unsaturated fatty acids for buccal delivery of insulin）、インターナショナル  ジャーナル  オブ  ファーマスウティックス（International Journal of Pharmaceutics）、212(2):289-93頁、2001年；２．エル−カタン  エイエフ．（El-Kattan AF.、アスビル  シーエス．（Asbill CS.）、キム  エヌ．（Kim N.）、ミチニアク  ビービー．（Michniak BB.）著、「ゲル形成からのケトプロフェンの経皮浸透に対する製剤変更因子の効果」（Effect of formulation variables on the percutaneous permeation of ketoprofen from gel formations）、ドラッグ  デリバリイ（Drug Delivery）：ジャーナル  オブ  デリバリイ  アンド  ターゲティングオブ  セラピューティック  エイジェンツ（Journal of Delivery & Targeting of Therapeutic Agents）、7(3):147-53頁、2000年；
【００３５】
３．オーヌキ  ワイ．（Onuki Y.）、モリシタ  エム．（Morishita M.）、タカヤマ  エス．（Takayama S.）、トキワ  エス．（Tokiwa S.）、チバ  ワイ．（Chiba Y.）、イソワ  ケイ．（Isowa K.）、ナガイ  ティ．（Nagai T.）著、「直腸インスリン吸収に対する高度に精製されたドコサヘキサエン酸のインビボ効果」（In vivo effects of highly purifieddocosahexaenoic acid on rectal insulin absorption）、インターナショナル  ジャーナル  オブ  ファーマスウティックス（International Journal of Pharmaceutics）、198(2):147-56頁、2000年］、それらの全てが、適当な水性濃度において（２０−３０％が示唆されている）、ＰＦ−１２７は低温（例えば、４〜５℃）で液体であることができ、体温近くで半固体ゲル状ワックスであって、ほとんど非流動性になり、次いで温度が第二臨界温度に高められると、再び流動性液体になることを示している。
【００３６】
実験方法
固定容積および制御温度および４００ｒｐｍの速度において、２℃／分の速度で、特定量の試料を４℃から加熱した。回転機を止めた時点の温度（Ｔ１）および回転を再開した時点の温度（Ｔ２）を記録し、温度が９０℃に達した時点で操作を中止した。ＰＦ−１２７は１０重量／重量％、１７．５重量／重量％、２０重量／重量％、２２．５重量／重量％および２５重量／重量％の５種の濃度に調製した。この操作に従い、操作を３回反復し、平均値を算出した。結果を表１および図１に示す。
【００３７】
表１
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【００３８】
例１．２
固定容積および制御温度および４００ｒｐｍの速度において、２℃／分の速度で、特定量の試料を９０℃から冷却させることを除いて、試料および操作条件は例１．１に記載のとおりである。回転機を止めた時点の温度（Ｔ２）および回転を再開した時点の温度（Ｔ１）を記録し、温度が４℃に減少された時点で、操作を中止した。ＰＦ−１２７は１０重量／重量％、１７．５重量／重量％、２０重量／重量％、２２．５重量／重量％および２５重量／重量％の５種の濃度に調製した。この操作に従い、操作を３回反復し、平均値を算出した。結果を表２および図２に示す。
【００３９】
表２
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【００４０】
例１．３
試料および操作条件は例１．１および例１．２に記載のとおりである。四角形は温度上昇試験の結果を示し、また三角形は温度減少試験の結果を示す。ＰＦ−１２７の濃度は２５重量／重量％に固定した。種々の濃度のカルボポール９７１Ｐを添加した。操作は３回反復し、平均値を算出した。結果を表３および図３に示す。
【００４１】
表３
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【００４２】
これらの試験結果は、粘膜接着性ポリマーであるカルボポール９７１Ｐの添加が熱応答性ポリマーＰＦ−１２７の第一臨界温度および第二臨界温度に重大な影響を与えないことを示している。従って、これは優れた担体組成物である。
例１．４
試料および操作条件は例１．１および例１．２に記載のとおりである。四角形は温度上昇試験の結果を示し、また三角形は温度減少試験の結果を示す。ＰＦ−１２７の濃度は２５重量／重量％に固定した。種々の濃度のカルボポール９４１を添加した。操作は３回反復し、平均値を算出した。この試験結果を表４および図４に示す。
【００４３】
表４
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【００４４】
これらの試験結果は、粘膜接着性ポリマーであるカルボポール９４１の添加が熱応答性ポリマーＰＦ−１２７の第一臨界温度および第二臨界温度に影響を与えないことを示しており、従ってこれは優れた担体組成物である。
例１．５
図５は、ＰＦ−１２７、カルボポール９７１Ｐ、およびＰＦ−１２７とカルボポール９７１Ｐとの１：１比（乾燥物質に基づく）混合物のＩＲ分析吸収スペクトルをそれぞれ示している。固形状態で混合した後、ＰＦ−１２７とカルボポール９７１Ｐとの間に、新しい結合が生じないことは明白である。
【００４５】
例１．６
図６ａおよび６ｂは、２２℃から１２０℃まで１０℃／分の速度で加熱し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって分析されたＰＦ−１２７およびカルボポール９７１Ｐのサーモグラフを示している。このサーモグラフは、ＰＦ−１２７にかかわる吸熱ピークを示しており、その融点が５６℃であることを示している。カルボポール９７１Ｐのサーモグラフにおいて、２２〜１２０℃に格別の吸熱または発熱ピークは存在しない。カルボポール９７１Ｐの添加後にＰＦ−１２７の融点における僅かな低下が存在するが、この低下は格別のものではなく、混合後の結晶格子の再配置による正常な減少であると考えられる。新規ピークが見出されないことから、２種の成分の混合後、各物理化学的性質は影響を受けていないものと認識される。
【００４６】
薬理学的試験
例２．１：ＡＬＡ付加後の頬窩に対するＰpＩＸ蛍光試験
ハムスター頬窩の蛍光スペクトルを、ＡＬＡ１０ｍｇを施用した後に得た。コロイド状溶液系は２５％ＰＦ１２７であり、また頬窩の組織はＤＭＢＡ（９，１０−ジメチル−１，２−ベンズアントラセン）で処置した。図７ａはＡＬＡを施用した側を示しており、また図７ｂはＡＬＡを施用していない対照側（コントロール）を示している。蛍光強度の変化から、蛍光強度が３時間後に最高ピークに達したことを見出すことができる。しかしながら、対応する対照側は、５時間で施用側に等しい蛍光強度を示している。この主要理由は、ＡＬＡが施用側でＰＦ−１２７により有効に制御されなかったことにある。
【００４７】
例２．２：ＡＬＡ付加後の頬窩に対するＰpＩＸ蛍光試験
ＡＬＡ１０ｍｇを施用した後、ハムスター頬窩の蛍光スペクトルを得た。コロイド状溶液系は１％カルボポール９４１であり、また頬窩の組織はＤＭＢＡで処置した。図８ａはＡＬＡを施用した側を示しており、また図８ｂはＡＬＡを施用していない対照側（コントロール）を示している。蛍光強度の変化から、蛍光強度が３時間後に最高ピークに達するが、例２．１の施用側の蛍光強度よりも弱いことを見出すことができる。この現象は多分、カルボポール９４１のポリマー構造（約百万の分子量）によってＡＬＡの組織中への浸透が妨害される結果である。しかしながら、対応する対照側の蛍光強度は格別の変化を示さない。この理由は、カルボポール９４１がより良好な粘膜接着物性を有し、これによりＡＬＡの局所放出が制御されることにある。
【００４８】
例２．３：ＡＬＡ付加後の頬窩に対するＰpＩＸ蛍光試験
ＡＬＡ１０ｍｇを施用した後、ハムスター頬窩の蛍光スペクトルを得た。コロイド状溶液系は１％カルボポール９４１＋２５％ＰＦ−１２７であり、また頬窩の組織はＤＭＢＡで処置した。図９ａはＡＬＡを施用した側を示しており、また図９ｂはＡＬＡを施用していない対照側（コントロール）を示している。蛍光強度の変化から、蛍光強度が２時間後に最高ピークに達することを見出すことができる。この最高蛍光強度は例２．１の結果に等しい。対応する対照側における蛍光強度の若干の変化が存在するが、この変化はＰＦ−１２７のみを用いる例２．１におけるものに比較して狭い。この現象は体温においてゲル状態であることができる粘膜接着性カルボポール９４１およびＰＦ−１２７の同時使用によって生じるものと見なされる。従って、この例は、粘膜接着性ポリマーおよび熱応答性ポリマーである各成分の生来の効果が、混合後にも影響されないことを示している。このことは、施用における有利な効果を示している。
【００４９】
例２．４：ＡＬＡ付加後の頬窩に対するＰpＩＸ蛍光試験
ＡＬＡ５ｍｇを種々の担体組成物を用いて施用した後、ハムスター頬窩の蛍光スペクトルを得た。図１０は、種々の組成物を施用し、次いで４１０ｎｍの刺激光で刺激した側に対する６２０〜６４０ｎｍにおける平均蛍光強度と経過時間との関係を示すグラフである。ＨＰＭＣは別種の粘膜吸着剤であり、Ｖｉｔ．Ｃは１−アスコルビン酸であり、またＦｅは硫酸第一鉄である。
図１０から、減少されたＡＬＡ投与量の場合、蛍光強度はより多量のＡＬＡの場合に比較して弱いことを見ることができる。この用量のＡＬＡの場合、２５％ＰＦ−１２７および２％ＨＰＭＣ［メトセル（Methocel）Ｋ１００Ｍ］の組合せは最良の結果を示す。すなわち、この組合せの蛍光強度の変化（０時間と別の時間との差）は、最も顕著である。この試験結果を表５〜９および図１０に示す。
【００５０】
表５
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【００５１】
表６
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【００５２】
表７
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【００５３】
表８
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【００５４】
表９
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【００５５】
臨床試験
例Ａ
口腔白斑症の成人男性を歯科試験に付した。口内の被患領域に、
組成物（１％カルボポール９７１Ｐ＋２０％ＰＦ−１２７＋２０％ＡＬＡ・ＨＣｌ）を０．１ｍｌ／ｃｍ2の量で施用した。この組成物を口内粘膜と接触させると、薄膜が形成され、凝固され、次いで拡散することなく、または直ちに剥離することなく、施用領域に接着された。次いで、１時間にわたり放置し、ＡＬＡを施用領域の細胞により吸収させた。この施用領域に、４１０ｎｍ波長の刺激光線を照射し、発射スペクトルを、種々の時点（０〜２時間）で４２０から７００ｎｍまで記録した。診断後、口を冷水で直ちにすすぐことによって、組成物を除去した。
【００５６】
６３０ｎｍの蛍光は、ＡＬＡの代謝生成物であるＰｐＩＸから主として発生する。従って、このことは組成物中のＡＬＡが組織により間接的に吸収されることを示している。吸収および代謝がさらに進行するほど、６３０ｎｍにおける蛍光はさらに強くなる。他方で、病巣細胞と正常細胞との間のＡＬＡの吸収およびそのＰｐＩＸへの代謝速度には、種々の格別の差違が存在しており、従って、６３０ｎｍにおける蛍光は、病巣部位および病巣の程度の確認に使用することができる。
【００５７】
図１１Ａでは、試験中、６３０ｎｍにおける蛍光強度が経過時間とともに増大することが見出される。６３０ｎｍにおける蛍光の増加は、病巣の程度に依存する。６３０ｎｍにおける白斑症組織の蛍光の増加は、０〜２時間の時点で正常組織よりも大きい。従って、この疾病の診断について適当な時点を選択すると、患者口内の病巣の展開を効果的に示すことができ、これにより病巣部位を確認することができる。また、医療的処置期間中、正確な部位に対して処置を行うことを可能にする。
診断処置中、ＡＬＡを含有する本発明による医薬−担体組成物の口に対する接着は非常に安定である。この蛍光応答から、施用部位の粘膜細胞によるＡＬＡの吸収が非常に良好であることを知ることができる。従って、この剤型は、経皮または経粘膜投与による診断および処置に非常に適している。
【００５８】
例Ｂ
例Ａと同様の方法で、鼻咽頭癌に被患している成人男性に対して組成物（１％カルボポール９７１Ｐ＋２０％ＰＦ−１２７＋２０％ＡＬＡ・ＨＣｌ）を０．１ｍｌ／ｃｍ2の量で用いることによって咽頭病理学的試験を行った。組成物が鼻咽頭粘膜と接触すると、薄膜が形成され、凝固され、次いで拡散することなく、または直ちに剥離することなく、施用領域に接着された。
図１１Ｂは、種々の経過時点における６３０ｎｍ（赤色）の蛍光強度と４６０ｎｍにおける蛍光強度（青色）との比（赤−青比（Red-Blue ratio, RB比）を示している。この図面において、青色線、ピンク色線および黄色線はそれぞれ、正常、中程度の異常および癌部位を示す。ＲＢ比は下表に示す：
【００５９】
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【００６０】
図１１Ｂから、試験中の６３０ｎｍにおける蛍光強度は、経過時間とともに増加し、また癌部位の６３０ｎｍにおける蛍光強度の増加は最も顕著であることを見出すことができる。従って、癌細胞の分布および異常の程度を診断することができ、また処置期間中、正確な部位での処置を容易にすることができる。
診断期間中のＡＬＡを含有する当該医薬−担体組成物の接着は、非常に安定している。この蛍光応答から、施用領域の粘膜細胞によるＡＬＡの吸収が良好であることを知ることができる。従って、この剤型は経皮または経粘膜投与による診断および処置に非常に適している。
【００６１】
例Ｃ
例Ａと同様の方法で、頬左側に重篤の形成異常症に被患している成人男性に対して、組成物（１％カルボポール９７１Ｐ＋２０％ＰＦ−１２７＋２０％ＡＬＡ・ＨＣｌ）を０．１ｍｌ／ｃｍ2の量で用いることによって診断した。組成物が頬内粘膜と接触した後、薄膜が形成され、凝固され、次いで拡散することなく、または直ちに剥離することなく、施用領域に接着された。
図１１Ｃは、種々の経過時点における６３０ｎｍの蛍光強度と４６０ｎｍにおける蛍光強度との比を示している。図１１Ｃにおいて、青色線およびピンク色線はそれぞれ、正常および重篤な形成異常の測定結果を示す。ＲＢ比は下表に示す：
【００６２】
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図１１Ｃから、試験中の６３０ｎｍにおける蛍光強度は、経過時間とともに増加し、また重篤な形成異常部位の６３０ｎｍにおける蛍光強度の増加は、正常部位におけるよりもさらに突出していることを知ることができる。従って、形成異常部位を診断することができ、これにより処置期間中の正確な部位での処置を容易にすることができる。
【００６３】
診断期間中のＡＬＡを含有する当該医薬−担体組成物の頬内部分に対する接着は、全く安定である。この蛍光応答から、施用領域の粘膜細胞によるＡＬＡの吸収が非常に良好であることを見出すことができる。従って、この剤型は経皮または経粘膜投与による診断および処置に非常に適している。
【００６４】
例Ｄ
例Ａと同様の方法で、舌白斑症に被患している成人女性に対して歯科試験を行い、組成物（１％カルボポール９７１Ｐ＋２０％ＰＦ−１２７＋２０％ＡＬＡ・ＨＣｌ）を０．１ｍｌ／ｃｍ2の量で用いることによって診断した。組成物が舌粘膜と接触した後、薄膜が形成され、凝固され、次いで拡散することなく、または直ちに剥離することなく、施用領域に接着された。
図１１Ｄは、種々の経過時点における６３０ｎｍの蛍光強度と４６０ｎｍにおける蛍光強度との比を示している。図１１Ｄにおいて、青色線およびピンク色線はそれぞれ、正常および白斑症部位の測定結果を示す。ＲＢ比は下表に示す：
【００６５】
0004740524.tif 000013
図１１Ｄから、試験中の６３０ｎｍにおける蛍光強度は、経過時間とともに増加し、また白斑症部位の６３０ｎｍにおける蛍光強度の増加は、正常部位におけるよりもさらに突出していることを見出すことができる。従って、白斑症部位を診断することができ、これにより処置期間中の正確な部位での処置を容易にすることができる。
【００６６】
診断期間中のＡＬＡを含有する当該医薬−担体組成物の舌部分に対する接着は、全く安定である。この蛍光応答から、施用領域の粘膜細胞によるＡＬＡの吸収が非常に良好であることを知ることができる。従って、この剤型は経皮または経粘膜投与による診断および処置に非常に適している。
投与後の２時間の時点で、患者に６３０ｎｍ波長を有する赤色光の照射に付し、５００秒／照射の割合で１週間、光力学的治療を進行させた。舌白斑症は、２１日間で４回の処置後、ほとんど消失した。この処置期間中、患者に重大な望ましくない反応または副作用は生じていない。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ＰＦ−１２７水溶液の各種濃度と高められた温度との関係を示す曲線である。
【図２】図２は、ＰＦ−１２７水溶液の各種濃度と降下された温度との関係を示す曲線である。
【図３】図３は、２５％ＰＦ−１２７水溶液のゲル範囲に対するカルボポール９７１Ｐの各種濃度の効果を示す曲線である。
【図４】図４は、２５％ＰＦ−１２７水溶液のゲル範囲に対するカルボポール９４１の各種濃度の効果を示す曲線である。
【図５ａ】図５ａは、ＰＦ−１２７の赤外線分析吸収スペクトルを示す。
【図５ｂ】図５ｂは、カルボポール９７１Ｐの赤外線分析吸収スペクトルを示す。
【図５ｃ】図５ｃは、ＰＦ−１２７とカルボポール９７１Ｐとの１：１比の乾燥粉末状混合物の赤外線分析吸収スペクトルを示す。
【図６ａ】図６ａは、１０℃／分の速度で２２℃から１２０℃まで加熱され、示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって分析された、ＰＦ−１２７のサーモグラフである。
【図６ｂ】図６ｂは、１０℃／分の速度で２２℃から１２０℃まで加熱され、示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって分析された、等重量のＰＦ−１２７とカルボポール９７１Ｐとの混合物のサーモグラフである。
【図７ａ】図７ａは、２５％ＰＦ−１２７のコロイド状溶液系中のＡＬＡ１０ｍｇをコーティングした後のハムスター頬窩の蛍光スペクトルを示す。
【図７ｂ】図７ｂは、ハムスターの頬窩のＡＬＡを施用しない側（対照側）の蛍光スペクトルを示す。
【図８ａ】図８ａは、１％カルボポール９４１のコロイド状溶液系中のＡＬＡ１０ｍｇを施用した後のハムスター頬窩の蛍光スペクトルを示す。
【図８ｂ】図８ｂは、ハムスターの頬窩のＡＬＡを施用しない側（対照側）の蛍光スペクトルを示す。
【図９ａ】図９ａは、１％カルボポール９４１＋２５％ＰＦ１２７のコロイド状溶液系中のＡＬＡ１０ｍｇを施用した後のハムスター頬窩の蛍光スペクトルを示す。
【図９ｂ】図９ｂは、ハムスターの頬窩のＡＬＡを施用しない側（対照側）の蛍光スペクトルを示す。
【図１０】図１０は、種々の担体組成物中のＡＬＡ５ｍｇを施用した後のハムスター頬窩の蛍光スペクトルを示す。
【図１１Ａ】図１１Ａは、本発明の臨床試験結果を示す。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、本発明の臨床試験結果を示す。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、本発明の臨床試験結果を示す。
【図１１Ｄ】図１１Ｄは、本発明の臨床試験結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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