(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ）
【化１】
0004759199.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3とＲ4は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を示す、
Ｘは、窒素原子で、その場合Ｚは、式Ｃ−Ｒ5の基または窒素原子を示すか、または式Ｃ−Ｒ6の基で、その場合Ｚは窒素原子を示すかの何れかであり、
Ｒ5とＲ6は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を示す、
Ｒ7は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を示す）
に対応する、塩基または酸付加塩としての化合物。
【請求項２】
１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナンを、一般式(III）
【化２】
0004759199.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、ＸとＺは、請求項１における定義と同じ、Ｗはハロゲン原子を示す）
のヘテロ環式化合物と反応させることからなる請求項１に記載した化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は一般式(Ｉ)
【化３】
0004759199.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3とＲ4は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を示す、
Ｘは、窒素原子で、その場合Ｚは、式Ｃ−Ｒ5の基または窒素原子を示すか、または式Ｃ−Ｒ6の基で、その場合Ｚは窒素原子を示すかの何れかであり、
Ｒ5とＲ6は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を示す、
Ｒ7は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を示す）
に対応する化合物に関する。
【０００２】
この発明の化合物は、塩基または酸付加塩として存在できる。
この発明によれば、一般式(Ｉ)の化合物を、以下のスキームで例示する方法で作ることができる。
式（II）の１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナンを、一般式(III)(式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ7，ＸとＺは上で定義したと同じ、Ｗはハロゲン原子)のヘテロ環式化合物と反応させる。このように、パラジウムアセテート，トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたは２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルのような複合リガンドおよび塩基例えばナトリウムｔ−ブトキシドのような有機塩基または炭酸セシウムのような無機塩存在下でのブックワルト−タイプのカップリング反応(J. Org. Chem. 1997, 62, 6066〜6068)を行うことができる。
【０００３】
【化４】
0004759199.tif 000003
【０００４】
また、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンのような強塩基の存在下での求核置換反応を行うことができる。
１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕−ノナンの製造は、J. Med. Chem. 1993, 36, 2311〜2320に記載されている。
一般式(III)の化合物は、市販で入手しうるか文献記載の方法で得ることができる。
次の実施例は、この発明のいくつかの化合物の製造を例証する。微量元素分析、ＩＲとＮＭＲスペクトルは得られる化合物の構造を確認するものである。実施のタイトの弧内に示した数字は、以下に示す表の第１欄のものに対応する。化合物の名前で、ハイフン「−」は語の一部で、ハイフン「−」は列の終わりでの切れ用にのみ用いられる。切れがないのに用いられる、通常のハイフンまたはスペースの何れかで置き換わるべきではない。
【０００５】
実施例１(化合物Ｎｏ.１）
４−(キノリン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン臭化水素酸塩２：１
１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン ２.３ｇ(１８mmol）、３−ブロモキノリン １１.３ｇ(５５mmol）、炭酸セシウム ８.３ｇ（２５mmol）、パラジウムアセテート ０.１６４ｇ(０.７３mmol）と２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル ０.４５４ｇ(０.７３mmol）のテトラヒドロフラン １８０mlの溶液を５００mlの三頸丸底フラスコに導入し、反応混合物を２２時間加熱環流する。混合物を珪藻土を通して濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン、メタノールとアンモニアの９９／５／０.５の混合物で溶離を行って精製する。
油状生成物０.８３ｇを得、この生成物を酢酸中５.７Ｍの臭化水素酸液１.１５mlと処理し、エタノールとメタノールの混合物中で再結晶化し、結晶を得る。融点：３０９〜３１６℃
【０００６】
実施例２(化合物Ｎｏ.２）
４−(８−ニトロキノリン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン
２.１  ３−ブロモ−８−ニトロキノリン
酢酸１００ml中の８−ニトロキノリン １０ｇ(５７mmol)の溶液を、５００mlの三頸丸底フラスコに入れ、それにＮ−ブロモコハク酸イミド １１.３ｇ(６３mmol）を添加し、混合物を１００〜１１０℃で６時間加熱する。室温に冷却した後に、反応物を水３００ml中に入れ、沈殿物を濾取する。水洗し、減圧下で乾燥する。残渣をシリカゲルカラム上クロマトグラフィーで、溶離をジクロロメタンとシクロヘキサンの５０／５０混合物、次いで７０／３０混合物で行い精製する。生成物１２.３ｇを得る。融点：１２３〜１２４℃。
【０００７】
２.２  ４−(８−ニトロキノリン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン
テトラヒドロフラン３０mlとトルエン１０ml中の３−ブロモ−８−ニトロキノリン１.５４ｇ(６.１mmol）、１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン０.７ｇ(５.５mmol）、パラジウムジアセテート０.０５ｇ（０.２２mmol）、炭酸セシウム２.５ｇ(７.７mmol）と２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル０.１３７ｇ(０.２２mmol）を、１００mlの三頸丸底フラスコに連続的に導入し、反応混合物を８０〜９０℃で２４時間加熱する。
無機生成物を濾別し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラム上、ジクロロメタン、メタノールとアンモニアの９９／５／０.５混合液、次いで９０／１０／１混合液を用いて溶離するクロマトグラフィーで精製する。固体１.１８ｇを得、これをメタノールから再結晶する。融点：１８０〜１８１℃。
【０００８】
実施例３(化合物Ｎｏ.６）
４−(８−アミノキノン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン
４−(８−ニトロキノリン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン ０.８ｇ(２.７ml）の水８mlと酢酸４mlの混合液中の懸濁液を２５mlの三頸丸底フラスコに導入し、懸濁液を４０℃で加熱し、次いで鉄 ０.４３ｇ(７.７mmol）を２つに分けて添加し、混合物を５０℃で１時間加熱する。
次いで室温に冷却して珪藻土を通して濾過する。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン、メタノールとアンモニアの９０／１０／１混合物を用いる溶離を行うクロマトグラフィーで精製する。黄色油状物０.１８ｇを得、これは結晶化する。融点：１４９〜１５２℃。
【０００９】
実施例４(化合物Ｎｏ.５）
４−(６−クロロキノリン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン
４.１  ３−ブロモ−６−クロロキノリン
酢酸５０ml中６−クロロキノリン ４.８ｇ(２９mmol）の溶液を１００mlの三頸丸底フラスコに導入し、それにＮ−ブロモコハク酸イミド ５.７５ｇ(３２mmol）を添加し、混合物を１００℃で６時間加熱する。反応混合物を水１００ml中に注入し、全体をジクロロメタンで抽出する。プールした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルカラム上、シクロヘキサンとジクロロメタンの混合液５０／５０、次いで３０／７０を用いて溶離を行うクロマトグラフィーで精製する。生成物４.８６ｇを得る。融点：１１０〜１１１℃。
【００１０】
４.２  ４−(６−クロロキノリン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン
３−ブロモ−６−クロロキノリン ０.５３ｇ(２.１８mmol）、１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン ０.２５ｇ(２mmol）、パラジウムジアセテート ０.０１８ｇ(０.０８mmol）、炭酸セシウム ０.９１ｇ(２.８mmol）と２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル ０.０５ｇ(０.０８mmol）のテトラヒドロフラン １５ml溶液を５０mlの三頸丸底フラスコに連続的に導入し、反応混合物を２６時間環流する。
無機生成物を濾別し、溶媒を減圧留去する。次いで残渣を、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン、メタノールとアンモニアの９９／５／０.５混合液、次いで９０／１０／１混合液を用いる溶離を行うクロマトグラフィーで精製する。固体０.４０ｇを得、これをジイソプロピルエーテルで再結晶する。融点：１３４〜１３５℃。
【００１１】
実施例５(化合物Ｎｏ.９）
４−(６−キノリン−２−イル)−１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン臭化水素酸塩  １：１
１,４−ジアザビシクロ〔３.２.２〕ノナン ０.８３ｇ(６.５８mmol）と２−クロロキノリン １.０８ｇのトルエン ３０mlの溶液を１００mlの三頸丸底フラスコに導入し、混合物を７２時間加熱環流する。溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上、溶離液として、ジクロロメタン、メタノールとアンモニアの９５／５／０.５混合液次いで９０／１０／１を用いてクロマトグラフィーで精製する。油状生成物０.２４ｇを得る。この生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、酢酸中の臭化水素酸の５.７Ｎ溶液０．１７ｍｌを加える。冷後、得られる結晶を濾取し、真空下に乾燥する。融点：２５３〜２３５℃。
次の表は、この発明のいくつかの化合物についての化学構造と物理的性質を表す。
【００１２】
【表１】
0004759199.tif 000004
【００１３】
【表１（つづき）】
0004759199.tif 000005
【００１４】
塩の欄で、「−」は塩基の形の化合物を示し、「ＨＢｒ」は臭化水素酸を示す。酸：塩基のモル比は側部に示す。
「Ｍ.ｐ.(℃）」の欄で、「（ｄ）」は分解を伴う融点を示す。
この発明の化合物を生物学的テストに付し、治療目的に使用できる物質として、化合物の重要性を例証するものであった。
AndersonとArneric（Eur. J. Pharmacol. 1994, 253, 261)およびHallら(Brain Res. 1993, 600, 127)に記載の方法を用いα4β2サブユニットを含有するニコチン様レセプターへの親和性に関して研究した。
【００１５】
体重１５０〜２００ｇのオスのＳＤラットを断頭し、全脳を速やかに除去し、０.３２Ｍシュクロース液の１５容量中４℃で均質化し、次いでそのホモジネートを１０００ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを破棄し、上澄液を２００００ｇ、４℃で２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、Polytron（登録商標）ミルを用い、二重蒸留水の１５容量中４℃で均質化する。次いでホモジネートを８０００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを破棄し、上澄液とバフィーコートを４００００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、二重蒸留水１５mlに再懸濁し、再び４００００ｇで遠心分離し、−８０℃で貯蔵する。
実験当日、組織をゆっくり解凍し、バッファー３容量に懸濁する。このメンブラン懸濁液の１５０μｌを４℃で１２０分間、バッファーの最終容量の５００μｌ中１ｎＭ〔3Ｈ〕−シチシンの１００μｌの存在下、テスト化合物の存在下と非存在下で培養する。反応は、予めポリエチレンイミンで処理したワットマンＧＦ／Ｂ（登録商標）フィルターで濾過して停止する。
フィルターを４℃で５mlのバッファーで２回洗浄し、フィルター上に保持される放射能を液体シンチレーションカウンターで測定する。非特異的結合が、１０μＭ(−)−ニコチンの存在下に測定される。非特異的結合は、フィルター上で回収された全結合の７５〜８５％を示す。〔3Ｈ〕−シチシンの特異的結合の阻害パーセントテスト化合物の各濃度で測定し、ＩＣ50すなわち特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度を算出する。
【００１６】
この発明の化合物で最も高い親和性を有するもののＩＣ50値は、０.００３〜０.０１２μＭの間である。
この発明の化合物についてまた、α7サブユニットを含有するニコチン様レセプターに対する親和性に関して、MarkとCollins(J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 22, 564とMarksら（Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427)に記載の方法を用いて研究した。
体重１５０〜２００ｇのオスのＯＦＡラットを断頭し、全脳を速やかに除去し、Polytron（登録商標）ミルを用いて０.３２Ｍシュクロース液の１５容量中４℃で均質化し、次いでそのホモジネートを１０００ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを破棄し、上澄液を８０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、Polytron（登録商標）ミルを用い、二重蒸留水の１５容量中４℃で均質化する。次いでホモジネートを８０００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを破棄し、上澄液とバフィーコートを４００００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、二重蒸留水１５容量に４℃で再懸濁し、再び４００００ｇで２０分間遠心分離し、−８０℃で貯蔵する。
【００１７】
実験当日、組織をゆっくり解凍し、バッファーの５容量に懸濁する。このメンブラン懸濁液１５０μｌを暗所で、３７℃で３０分間、テスト化合物の存在下または非存在下で前培養する。次いでメンブランを、２０ｎＭ  ＨＥＰＥＳバッファー、０.０５％ポリエチレンイミンの２５０μｌの最終容量中１ｎＭ〔3Ｈ〕−α−ブンガロトキシンの５０μｌの存在下、暗所中３７℃で６０分間培養する。反応を、０.０５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したワットマンＧＦ／Ｃ（登録商標）フィルターで濾過して停止する。フィルターを５mlのバッファーで２回４℃で洗浄し、各フィルター上に保持された放射能を液体シンチレーションカウンターで測定する。非特異結合は、１μＭの最終α−バンガロトキシン濃度の存在下で測定する。非特異結合は、フィルター上で回収された全結合のほぼ６０％を示す。
〔3Ｈ〕−α−バンガロトキシンの特異結合の阻害パーセントは研究された化合物の各濃度で測定され、かつ次いでＩＣ50すなわち特異結合を５０％阻害する化合物の濃度が計算される。
最も高い親和性を有するこの発明の化合物のＩＣ50値は０.０２２〜５.５μＭの間にある。
【００１８】
上記の結果は、この発明のある種の化合物は、ニコチン様レセプターのα4β2またはα2サブユニットに対する選択性リガンドであり、一方他のものは混合α4β2とα2リガンドであることを示す。
最後に、この発明の化合物を鎮痛性を例証するテストに付した。
従って、何らかのありうる鎮痛結果を期待しかつ定量する目的で、EddyとLeimbach(J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953, 107, 385)による方法を使用し、ホットプレートモデルで、化合物について研究した。
【００１９】
２０〜３０ｇの体重のマウスを、恒温の水浴で５７.５℃の恒温に保持したプレートに、マウスの足を接触させて熱刺激を与える。足をなめるかまたはジャンプする反応を示す痛みへの反応を起こした時間を測定する。皮下または経口的にした前処置の時間後(各バッチは１バッチ８匹で同じ前処理）に、マウスを個々にプレートにのせ、痛みに反応するのに要した時間を測定する。痛みを示した直後にマウスをプレートから除去する。刺激への暴露の最大時間は３０秒である。平均反応時間を、平均の標準誤差(ｓ.ｅ.ｍ)と共に、各バッチで計算する。変動についてノンパラメトリック分析(Kruskal-Wallis)を全バッチで行う。Wilcoxonテストは、各処理バッチをコントロールバッチと比較することを可能とする。差異は、５％の閾値で統計的に有差であるとみなされる。反応時間は、主に中枢神経系に作用する鎮痛剤で有意に増大する。
【００２０】
このテストで、この発明の化合物は、皮下または経口投与で０.３〜１００ｍｇ／ｋｇの間の用量で活性を示す。
各種のテストの結果は、ことに中枢神経系または胃腸系のレベルで、ニコチン様レセプターの機能障害にリンクする異常の治療もしくは予防にこの発明の化合物を使用する支持を与えている。
中枢神経系のレベルで、これらの異常は、認知変化、より詳しくは記憶消失、また配慮変化を意味し、これらは、アルツハイマー疾患、病的老化(年令関連の記憶欠陥、ＡＡＭＩ)、パーキンソン氏症候群、トリソミー２１(ダウン症候群)、コルサコフアルコール症候群、血管性痴呆(多発脳梗塞性痴呆、ＭＤＩ)および認知欠乏／機能亢進(ＡＤＨＡ)につながる。
また、パーキンソン病、または他の神経疾患例えばハンティングトン舞踏病、トウレット症候群、遅発性ジスキネジー、運動過剰症で観察される運動異常の治療に、この発明の化合物を使用できるであろう。
【００２１】
この発明の化合物は、また急性または慢性の神経変性疾患の対症療法および／または病因的治療を構成できる。これらの化合物は、精神医学的異常、すなわち、精神分裂病、うつ病、不安、パニック発作、強制的行動や強迫行動に使用できる。
これらの化合物は、タバコやアルコール、およびコカイン、ＬＳＤ、キャナビス(canabis)やベンゾジアゼピン類のような依存症を誘因する各種物質に由来することによる症状を防止できる。
終わりに、これらの化合物は、痛みの治療に使用できる。胃腸系のレベルで、この発明の化合物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群および肥満症を治療するのに使用できる。
かくして、この発明は、この発明による少なくとも１つの化合物の有効量を、医薬的に受容な塩基、塩または溶媒和物として、適宜適当な賦形剤と混合してなる医薬組成物にも関する。
【００２２】
賦形剤としては、医薬形態及び所望の投与方式により選択される。この発明による組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈、局所、気管内、経鼻、経皮、直腸または点眼投与用を予定できる。
投与単位形態は、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、粉末、経口または注射用溶液または懸濁液、パッチまたは坐剤でありうる。局所投与用に、軟膏、ローションまたは点眼剤を考えることができる。その単位形態は、１日、体重ｋｇ当たり活性物質の０.０１〜２０ｍｇを投与できるようにするために服用される。
錠剤を作るためには、乳糖、微結晶セルロースまたは澱粉のような増量剤、結合剤(ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロースなど)、シリカのような流動剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセロールトリベヘネートまたはナトリウムステアリルフマレートのような滑剤のような製剤補助剤からなりうる医薬賦形剤を、マイクロ化されているかされていない活性物質に添加する。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤もしくは界面活性剤も添加できる。
錠剤の作成に使用される技術は、直接打錠法、乾式造粒法、湿式造粒法またはホットメルト法であってもよい。
【００２３】
錠剤は、非コート、例えばショ糖でのシュガーコート、または各種のポリマーまたは他の適当な材でコートできる。錠剤は、ポリマーマトリックスまたはコーティングに使用される特別のポリマーによって、活性物質を急速、遅延または持続放出をさせるために製作できる。
ゼラチンカプセルを作るのに、活性物質は、乾燥(単なる混合物、乾式もしくは湿式顆粒またはホットメルト)、液体または半固体の賦形剤と混合される。ゼラチンカプセルは、硬または軟にでき、急速、持続または遅延(例えば腸溶形の場合)の活性を有するようフィルム被覆するかされない。
シロップまたはエリキシルの形態でのまたは滴剤の形態で投与する組成物は、活性物質と共に、好ましくはカロリーフリーである甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、矯味剤と色素を含有できる。
水に分散しうる粉末剤と顆粒剤は、活性物質と、分散剤または湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような分散剤ならびに甘味剤および矯正剤を含有できる。
直腸投与用に、直腸温で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールを用いて作られた坐剤が使用される。
【００２４】
非経口投与用には、薬理学的に適合性の分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する、水性懸濁剤、等張食塩液または注射用滅菌液で使用される。
活性物質は、適宜、１以上の賦形剤またはアジュバンドと、またはそれ以外にポリマーマトリックスとまたはサイクロデキストリンと(パッチ、持続放出型)マイクロカプセルの形で製剤化もできる。
最後に、一般式(Ｉ)の化合物に加えて、この発明による医薬組成物は、上記の異常と疾患の治療に使用できる他の活性物質を含んでもよい。