(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
膜型肺によるヒト患者の処置に関連して、該膜型肺中での血液成分の沈着を回避または低減するために該患者に経口投与される薬剤の製造におけるアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）の使用であって、
該薬剤の経口投与が、ＡＳＡの鎮痛効果についての危険域よりも低い治療有効１日量でのＡＳＡの初期の１回、数回または連続して毎日の経口投与を包含し、
ＡＳＡの１日投与量が１００ｍｇ未満であり、
アスピリンのみを有効物質として含むことを特徴とする使用。
【請求項２】
ＡＳＡの１日投与量が４０〜６０ｍｇであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該薬剤の投与が、膜型肺適用の少なくとも１日前に始まることを特徴とする請求項１〜２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
該薬剤の投与が、膜型肺適用の終了の少なくとも１日前に終了することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
該薬剤の投与が、体外または植え込み型肺補助システムを用いての処置に関連して行なわれることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
ＡＳＡの１日投与量が５０ｍｇであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項７】
該薬剤の投与が、膜型肺適用の５〜７日前に始まることを特徴とする請求項１〜２のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
該薬剤の投与が、膜型肺適用の終了の５〜７日前に終了することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膜型人工肺によるヒト患者の処置に関連して、血液成分が膜型肺中で沈着するのを回避し、または低減させるために、該患者に投与すべき薬剤の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
膜型肺を中心とした体外呼吸補助システムが、本出願人によって、ノヴァラング（ＮｏｖａＬｕｎｇ）ｉＬＡ（介入的呼吸補助）の名称で市販されている。
【０００３】
血液側では、ノヴァラングｉＬＡを、経皮動脈および静脈カニューレ挿入によって、患者の血液循環へ直接的に連結する。ノヴァラングｉＬＡは、血液ポンプを用いずに、当該膜型肺を通して患者の心臓から拍動的に送られてきている血液から二酸化炭素を除去するとともに、動脈血の流入量を制限しながら該血液を酸素化することを可能にする。
【０００４】
ノヴァラングｉＬＡならびに膜型肺および人工肺システム一般の重要性は、世界保健機関（ＷＨＯ）の統計によれば、肺疾患が三番目に多い死因であるという事実に即して理解されるべきである。肺不全の場合、現在有効な唯一の可能性は、人工（機械的）換気のそれである。しかしながら、これでは病んでいる肺が処置されないから、肺を補助する手段とはならない。むしろ、それは、生命に必要なガス交換を保証してくれるだけのものにすぎない。
【０００５】
人工換気はほとんどすべての患者に対しガス交換を維持することができるが、不自然な気道内陽圧が肺その他の器官に人工呼吸器関連肺傷害（ＶＡＬＩ）として知られる損傷を惹起する。ノヴァラングｉＬＡを用いれば、肺の外部の人工呼吸器によって、非常に保護的な換気あるいはたとえば肺移植のための橋渡しを達成し、ＶＡＬＩを回避することがはじめて可能である。
【０００６】
しかし、肺移植は、きわめて複雑な医学的手技であり、患者にとっての危険度も高いものである。この治療概念が摘出肺疾患をもつがそれ以外は健康である患者をもっぱらの対象としているということのほかに、長期の転帰が満足すべきものではない。さらに考慮すべきは、毎年世界中で入手可能になるドナー臓器の数が少ないために、少数の肺移植処置しか実施できず、これが実需に合わないことである。
【０００７】
かかる背景のもと、延命措置（いわゆる「ターミナルケア」）としての肺置換手段には重要な必要性がある。血液を酸素化し、また血液から二酸化炭素を除去することもできる体外または植え込み型呼吸補助システムは、それゆえ、患者らにはきわめて貴重である。しかし、かかる呼吸補助システムは、移植に適しない患者らに使用できるだけでなく、肺移植を待っている患者らおよび待機期間中に人工呼吸を必要とする重篤な肺不全を起した患者らにも使用可能である。
【０００８】
ノヴァラングｉＬＡなどの人工肺補助システムが原則としてこの目的に使用できることは、臨床試験で示されている。Ｆｉｓｃｈｅｒら：新規ポンプなし介入的呼吸補助装置ノヴァラングによる肺移植への橋渡し、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２００６；１３１（３）：７１９−７２３参照。
【０００９】
上記試験に関連して、人工換気に応答できなかった肺不全患者が、ノヴァラングｉＬＡ肺補助システムによって成功裏に移植へと橋渡しされている。
【００１０】
現在、かかるシステムを、数週間にわたって集中治療室で使用することができる。ノヴァラングｉＬＡのより長期の使用は、膜型肺を定期的に交換する場合を除いて、新生内膜形成その他の要因のために不可能である。
【００１１】
異種表面が血液と接触する臓器補助システムの他の臨床応用からの有害副作用も知られている。かかる臓器補助システムの例は、酸素化装置、機械的血液ポンプ、血液透析および心臓補助システム、たとえば人工心臓を備えた人工心肺装置である。
【００１２】
これらの場合の血液と非生理的異種表面との間の接触は、凝固・補体・線維素溶解系および血液の他の血球成分の活性化をもたらし、これが該異種表面での血栓形成に、従って酸素化装置で使用されているガス交換膜などの閉塞に導く。これらの作用は、ごく短時間に、ガス交換性能の顕著な低下ならびに膜型肺を通して患者の心臓から送られる血流に対する膜型肺の血流抵抗の顕著な増大をもたらし、その結果、膜型肺を短時間使用しただけで交換しなければならなくなる。
【００１３】
人工心肺装置の場合、ヘパリンの投与によって惹起される抗凝固効果によって血栓形成を妨げることが知られている。使用可能な代替抗凝固剤は、ヒルジン、ダナパロイドナトリウム、アンクロドまたはアルガトロバンであるが、これらはいずれも重篤な副作用をもっている可能性がある。Ｓｃｈｅｎｃｋ  ｚｕ  Ｓｃｈｗｅｉｎｓｂｅｒｇの学位論文：ヘパリン誘発血小板減少患者における心肺バイパスの間の抗凝固の管理、ギーセン、２００４年参照。
【００１４】
Ｇｌａｕｂｅｒら：マルチシステム抗凝固プロトコールを用いての機械的補助循環の間の出血性併発症の低減、Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｓ  １９９５，１８：６４９−６５５は、凝固系に対する異種表面の連続的攻撃を減衰させるための多剤療法を記載している。彼らは、ジピリダモールをヘパリン、アプロチニンおよびアスピリンとともに投与することを提案している。
【００１５】
補助人工心臓システムにおける血栓塞栓を回避するために、Ｅｔｚら：インコル（Ｉｎｃｏｒ）・エクスコル（Ｅｘｃｏｒ）システムによる左心室補助の間の血小板機能の解析、Ｈｅａｒｔ  Ｓｕｒｇ  Ｆｏｒｕｍ，２００４；７（５）：Ｅ４２３−７は、ヘパリン、アスピリンおよびクロピドグレルによる抗凝固プロトコールを用いることを提案している。
【００１６】
Ｂｈａｔｔら：アテローム血栓症事象予防のためのクロピドグレルおよびアスピリン対アスピリン単独、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００６は、１日量７５〜１６２ｍｇのアスピリンが心臓発作および卒中の危険度をいかに低減させるかを記述している。
【００１７】
Ｄａｌｅｎ：心臓発作および卒中を予防するためのアスピリン：適正な用量とは？  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ，２００６；１１９（３）：１９８−２０２は、心臓発作および卒中の危険度を低減させるのに１日量１６０ｍｇのアスピリンがいかに適しているかを記述しているが、これらの用量では、また１日量８０ｍｇのアスピリンでは、「重篤な出血」、すなわち血行力学上の障害があって、輸血が必要になるおそれがあるとも述べている。
【００１８】
ＥＰ  ０６６５０２３  Ｂ１は、抗血小板薬、たとえばアスピリンを含有する医療用材料を記載している。血餅形成を防止するために、臓器移植系の異種表面をこの材料から作成しようというのである。血液と接触するとき、アスピリンを連続的に徐々に放出させて、血流中で血液１ｍｌ当り４μｇの濃度となるように意図されている。
【特許文献１】ＥＰ  ０６６５０２３  Ｂ１
【非特許文献１】Ｆｉｓｃｈｅｒら：新規ポンプなし介入的呼吸補助装置ノヴァラングによる肺移植への橋渡し、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２００６；１３１（３）：７１９−７２３
【非特許文献２】Ｓｃｈｅｎｃｋ  ｚｕ  Ｓｃｈｗｅｉｎｓｂｅｒｇの学位論文：ヘパリン誘発血小板減少患者における心肺バイパスの間の抗凝固の管理、ギーセン、２００４年
【非特許文献３】Ｇｌａｕｂｅｒら：マルチシステム抗凝固プロトコールを用いての機械的補助循環の間の出血性併発症の低減、Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｓ  １９９５，１８：６４９−６５５
【非特許文献４】Ｅｔｚら：インコル（Ｉｎｃｏｒ）・エクスコル（Ｅｘｃｏｒ）システムによる左心室補助の間の血小板機能の解析、Ｈｅａｒｔ  Ｓｕｒｇ  Ｆｏｒｕｍ，２００４；７（５）：Ｅ４２３−７
【非特許文献５】Ｂｈａｔｔら：アテローム血栓症事象予防のためのクロピドグレルおよびアスピリン対アスピリン単独、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００６
【非特許文献６】Ｄａｌｅｎ：心臓発作および卒中を予防するためのアスピリン：適正な用量とは？  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ，２００６；１１９（３）：１９８−２０２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
かかる背景のもと、本発明の目的は、できるだけ副作用を避けつつ、短期間のみならず、中期間、また長期間の肺の支持のための膜型肺の適用を可能ならしめ、かつ、膜型肺に基づいた植え込み型肺補助システムの適用を可能ならしめる冒頭に述べたタイプの薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明によれば、この目的は、前記の製造においてアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）を使用することならびに薬剤の投与に、ＡＳＡの鎮痛効果にとっての危険範囲よりも低い治療有効１日量での初期の１回、数回または毎日連続してのＡＳＡの投与を含めることによって達成される。
【００２１】
本発明の目的は、この手段によって完全に達成される。
【発明の実施の形態】
【００２２】
本出願の発明者らは、現実に、１日量が少量であっても、ＡＳＡの投与によって、膜型肺のガス交換膜への血液成分の析出が実質的に減少され、あるいは完全に回避されることを見出した。これが毎日少量のＡＳＡの投与のみによって達成できることは驚くべきことであり、上で論じた刊行物からは予期できなかったところである。
【００２３】
それゆえ、前記薬剤の製造においてアスピリンを単独の治療有効物質として使用する。
【００２４】
これに関連して、ヘパリンの投与なしで済ませられることは、集中治療室の多くの患者が苦しむヘパリン誘発血小板減少（ＨＩＴ）が回避されるというさらなる利点となる。
【００２５】
それゆえ、本発明は、ヒト患者の膜型肺による処置に関連して、該膜型肺における血液成分の析出を回避または低減するために該患者に投与されるＡＳＡの使用を基礎としており、ＡＳＡは、ＡＳＡの鎮痛作用に関しての危険域よりも低い治療有効量で、初期に１日１回、数回または毎日連続して投与する。
【００２６】
本発明によれば、ＡＳＡの１日量は、５００ｍｇ未満、好ましくは１００ｍｇ未満、より好ましくは約４０〜約６０ｍｇの範囲内にあり、好ましくは約５０ｍｇである。
【００２７】
ＡＳＡは、これらの用量で、経口投与されるか、または相当する等価用量で静脈内投与される。
【００２８】
それゆえ、投与されるべきＡＳＡの１日量は、きわめて低く、従って、ＡＳＡの既知の副作用、とりわけ重篤な出血、すなわち血行力学的障害を伴い、輸血を必要とするような出血は無視できる程度である。
【００２９】
かくして、本発明の薬剤は、はじめて、体外または植え込み型肺補助システムの長期使用を可能ならしめ、結果として、患者に使用した膜型肺を、従来の場合のように短い時間間隔で交換することがもはや必要ではなくなる。
【００３０】
それゆえ、体外型およびとりわけ植え込み型の肺補助システムが財政的により魅力あるものとなるだけでなく、それらが、とくに植え込みに関して、医療的にも倫理的にも現実に正当化される。
【００３１】
さらなる利点は、本明細書中に述べられている。
【００３２】
上記の特徴および以下にさらに説明する特徴は、それぞれに言及した組合せに限らず、他の組合せによって、あるいは単独で、本発明の範囲を逸脱することなく利用できることを認識されたい。
【００３３】
以下に、添付の図面を参照しながら、本発明の具体化態様の一例をより詳細に説明する。
【００３４】
図１は、毎日５０ｍｇのＡＳＡを経口投与された患者における１４日間使用後の膜型肺のガス交換膜の走査電子顕微鏡像を示す。
【００３５】
図２は、ＡＳＡを投与しない場合の図１におけると同様の像を示す。
【００３６】
図３は、ノヴァラングｉＬＡによる処置に関連しての、毎日５０ｍｇのＡＳＡを投与された一患者における血小板凝集の抑制を示す。
【００３７】
ノヴァラングｉＬＡによる処置が必要な患者に、膜型肺適用に先立つ１週間、毎日５０ｍｇのＡＳＡを投与した。この毎日５０ｍｇのＡＳＡの投与を、膜型肺適用の間の初期には継続したが、膜型肺除去の１週間前に中止した。膜型肺ノヴァラングｉＬＡ自体は、上に引用したＦｉｓｃｈｅｒらが記載している方法で使用した。
【００３８】
このようにして、該患者に膜型肺を２週間装着したままとすることができたが、ガス交換性能に認めうるほどの減少はなく、患者の心臓から膜型肺を通して送られる血流に対する膜型肺の血流抵抗に認めうるほどの増加もなかった。
【００３９】
図１は、このように処置および投薬を行なった患者での１４日間の使用期間後に取外し、解体した膜型肺のガス交換膜の走査顕微鏡像である。ガス交換膜に血液成分の沈着がないこと、および、それゆえはるかに長期間使用できたであろうことがわかるであろう。
【００４０】
図２は、図１と比較するための像である。患者はやはり１４日間膜型肺による処置を受けたが、ＡＳＡの投与は受けなかった。ガス交換膜に血液成分のかなりの沈着があることにより、性能のかなりの低下なしに、かつ患者を危険にさらすことなしに、それをさらに長期間使用できなかったことがわかるであろう。
【００４１】
本出願の発明者らは、膜型肺の可使用期間に対するＡＳＡの投与の効果は、上記のように処置された患者について図３に示したように、ＡＳＡによって血小板凝集が低減されることにも帰しうると考えている。
【００４２】
上記血小板凝集は、標準的な臨床検査法を用いて測定した。
【００４３】
図３の曲線は、膜型肺を１週間後に接続したのであるが、最初の１週間以内のＡＳＡ投与で、血小板凝集が２０％よりもずっと低いレベルにまで低下したことを示している。さらに１週間後、ＡＳＡを中止したが、膜型肺はさらに１週間後まで除去しなかった。
【００４４】
第２週目のＡＳＡ投与の間、血小板凝集は低下した値のままであり、薬剤投与中止後は、それは徐々に上昇しただけであった。膜型肺処置開始から２週間後、すなわち薬剤投与中止から１週間後、血小板凝集はなお３０％未満であった。
【００４５】
これらの結果は概して、鎮痛に有効な５００ｍｇ量よりもずっと低い１日量の、さらには心臓発作および卒中の予防に推奨されている１００ｍｇよりも低い１日量の、ＡＳＡの投与が膜型肺の長期使用を可能ならしめることを確認するものである。ＡＳＡの１日量が少ないために、ＡＳＡの既知の副作用、とりわけ血行力学的障害を伴い、輸血の必要なごとき重篤な出血は無視できる。
【００４６】
１日量４０〜６０ｍｇ、好ましくは５０ｍｇのＡＳＡを１日１回、数回または連続して毎日投与すれば、膜型肺を交換の必要なく長期間患者に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】毎日５０ｍｇのＡＳＡを経口投与された患者における１４日間使用後の膜型肺のガス交換膜の走査電子顕微鏡像を示す。
【図２】ＡＳＡを投与しない場合の図１におけると同様の像を示す。
【図３】ノヴァラングｉＬＡによる処置に関連しての、毎日５０ｍｇのＡＳＡを投与された一患者における血小板凝集の抑制を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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