(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004740115.tif 000134
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（ＮＨ）ＮＯＨまたはＯＣＦ３を示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたはＣＦ３を示し、
Ｒ３、Ｒ４は、
【化２】
0004740115.tif 000135
を示し、ここで、各々の場合において、基Ｒ３またはＲ４の１つは、Ｈの意味を有し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルまたはシクロアルキル、２〜１０個のＣ原子を有するアルケニル、２〜１０個のＣ原子を有するアルコキシアルキルまたは４〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌもしくはＣＮにより置換されており、
Ｈｅｔは、１〜１５個のＣ原子を有し 、非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌにより単置換もしくは多置換されている、飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環式基、あるいは以下からなる群から選択される基を示し、
【化３】
0004740115.tif 000136
【化４】
0004740115.tif 000137
【化５】
0004740115.tif 000138
【化６】
0004740115.tif 000139
【化７】
0004740115.tif 000140
【化８】
0004740115.tif 000141
【化９】
0004740115.tif 000142
Ａｒは、非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌ、ＯＲ５、ＯＯＣＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ５、ＣＦ３あるいはＳＯ２ＣＨ３により単置換もしくは多置換されているフェニル基を示し、
ｎは、０、１、２、３、４または５を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物および／またはこれらの塩および／または溶媒和物および／または鏡像体および／またはラセミ体の、精神病、神経性障害、摂食障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、アルツハイマー病、不安、錐体外路症候、睡眠障害、線維筋痛症、薬物誤用、性的機能不全、疼痛、アンギナ、レイノー病、片頭痛、血管痙攣、血栓症疾患、循環器疾患、緑内障、脳梗塞現象およびエルゴバリンの投与の際の中毒現象からなる群、または、統合失調症、不安発作、抑うつ症、過食症、拒食症、静坐不能、ジストニア反応、パーキンソン病、ハンティントン病、トゥーレット症候群、冠血管痙攣および卒中からなる群から選択される、５ＨＴレセプターへの結合により影響され得る疾患の処置および予防のための医薬の製造のための使用。
【請求項２】
式Ｉ
【化１０】
0004740115.tif 000143
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（ＮＨ）ＮＯＨまたはＯＣＦ３を示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたはＣＦ３を示し、
Ｒ３、Ｒ４は、
【化１１】
0004740115.tif 000144
を示し、ここで、各々の場合において、基Ｒ３またはＲ４の１つは、Ｈの意味を有し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルまたはシクロアルキル、２〜１０個のＣ原子を有するアルケニル、２〜１０個のＣ原子を有するアルコキシアルキルまたは４〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌもしくはＣＮにより置換されており、
Ｈｅｔは、１〜１５個のＣ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌにより単置換もしくは多置換されている、飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環式基、あるいは以下からなる群から選択される基を示し、
【化１２】
0004740115.tif 000145
【化１３】
0004740115.tif 000146
【化１４】
0004740115.tif 000147
【化１５】
0004740115.tif 000148
【化１６】
0004740115.tif 000149
【化１７】
0004740115.tif 000150
【化１８】
0004740115.tif 000151
Ａｒは、非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌ、ＯＲ５、ＯＯＣＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ５、ＣＦ３あるいはＳＯ２ＣＨ３により単置換もしくは多置換されているフェニル基を示し、
ｎは、０、１、２、３、４または５を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物の、５−ＨＴレセプター−アンタゴニスト作用を有する医薬の製造のための使用。
【請求項３】
５−ＨＴレセプターが、５−ＨＴ２Ａレセプターである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル、２−、３−もしくは４−シアノフェニル、２−、３−もしくは４−フルオロフェニル、２−、３−もしくは４−メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−もしくは３，６−ジフルオロ、ジクロロもしくはジシアノフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリメトキシもしくはトリエトキシフェニル、チオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イルまたは１−、２−もしくは３−ピロリルを示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ３が、
【化１９】
0004740115.tif 000152
を示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈを示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ２が、フェニル、２−、３−または４−シアノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−ジフルオロまたはジシアノフェニル、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−または４−ピリダジル、２−、４−または５−ピリミジル、２−または３−ピラジニル、２−または３−フリルを示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
Ｘが、ＣＨの意味を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
化合物が、以下：
［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）アミン  （ａ）
４−｛２−［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝モルホリン  （ｂ）
４−｛３−［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アリル｝モルホリン  （ｃ）
１−［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ピロリジン−３−オール  （ｄ）
１−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン  （ｅ）
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−チオフェン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン  （ｆ）
１−［５−フラン−２−イル−１−（４−チオフェン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン  （ｇ）
Ｎ１−［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］エタン−１，２−ジアミン  （ｈ）
２−｛［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］アミノ｝エタノール  （ｉ）
［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−（２−メトキシエチル）アミン  （ｊ）
２−｛［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］メチルアミノ｝エタノール  （ｋ）
１−［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチル−［１，４］ジアゼパム  （ｌ）
１−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン  （ｍ）
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−ピロール−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン  （ｎ）
［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミン  （ｏ）
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｈｅｔが、
【化２０】
0004740115.tif 000153
からなる群から選択される基を示す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0004740115.tif 000002
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（ＮＨ）ＮＯＨまたはＯＣＦ３を示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたはＣＦ３を示し、
【０００２】
Ｒ３、Ｒ４は、Ｈまたは有機基、特に
【化２】
0004740115.tif 000003
を示し、ここで、各々の場合において、基Ｒ３またはＲ４の１つは、Ｈの意味を有し、
【０００３】
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルまたはシクロアルキル、２〜１０個のＣ原子を有するアルケニル、２〜１０個のＣ原子を有するアルコキシアルキルまたは４〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌもしくはＣＮにより置換されており、
Ｈｅｔは、ヘテロ原子を含む有機基、特に１〜１５個のＣ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌにより単置換もしくは多置換されている、飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環式基、あるいは１個または２個のヘテロ原子を含む、１〜１５個のＣ原子を有する直鎖状基を示し、
【０００４】
Ａｒは、芳香族有機基、特に非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌ、ＯＲ５、ＯＯＣＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ５、ＣＦ３あるいはＳＯ２ＣＨ３により単置換もしくは多置換されているフェニル基を示し、
ｎは、０、１、２、３、４または５を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
【０００５】
で表される化合物並びにこれらの塩および溶媒和物、鏡像体およびラセミ体、特にこれらの生理学的に耐容される塩および溶媒和物の、式Ｉで表される化合物の５ＨＴレセプターへの結合により影響され得る疾患の処置および予防のための使用に関する。本発明は、医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。式Ｉで表される化合物並びにこれらの塩および溶媒和物は、極めて有用な薬理学的特性を有し、良好に耐容されることが見出された。本発明は、特に、本出願において概説した式Ｉで表される化合物の特性および有効な使用を有する、例中に述べた化合物に関する。同様の化合物は、例えば、DE 2201889、DE 2258033またはDE 2906252に開示されている。
【０００６】
特に、本発明の式Ｉで表される化合物は、５ＨＴレセプター、特に５ＨＴ２Ａおよび／または５ＨＴ２Ｃレセプターのリガンドとして好適であり、中枢神経系の種々の疾患、例えば統合失調症、抑うつ症、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、レーヴィ体認知症、ハンティントン病、トゥーレット症候群、不安、学習および記憶機能障害、神経変性疾患および他の認知機能障害並びにニコチン依存症および疼痛の予防および処置のために、ヒト医学および獣医学において用いることができる。
【０００７】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物は、特に好ましくは、精神病、神経性障害、筋萎縮性側索硬化症、摂食障害、例えば過食症、拒食症、月経前症候群の予防および／または処置のための、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）に正に影響するための医薬の製造のために用いられる。
【０００８】
式Ｉで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、これらが中枢神経系に対して作用を有するため、良好に耐容される一方、有用な薬理学的特性を有することが見出された。当該化合物は、５−ＨＴ２Ａレセプターに対する強力な親和性を有し、これらはさらに、５−ＨＴ２Ａレセプター−アンタゴニスト特性を示す。
【０００９】
従って、特に好ましいのは、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、５−ＨＴレセプター−アンタゴニスト作用を有する医薬の製造のための使用である。
【００１０】
５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性のインビトロ検出のために、例えば以下の試験（例Ａ１）を用いることができる。５−ＨＴ２Ａレセプターを、［３Ｈ］ケタンセリン（レセプターに対するこの親和性について知られている物質）およびまた試験化合物の両方に曝露する。［３Ｈ］ケタンセリンのレセプターに対する親和性の低下は、試験物質の５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性の指標である。この検出を、J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314による記載と同様にして、または例えばEP 0320983にも記載されているように行う。
【００１１】
本発明の化合物の５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニストとしての効能を、W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, Fozard JR編、Oxford University Press, New York, 1989, p.110中と同様にして、インビトロで測定することができる。従って、５−ヒドロキシトリプタミンにより生じたラット尾動脈の収縮性は、５−ＨＴ２Ａレセプターにより媒介される。試験系のために、腹側ラット尾動脈から調製した血管環に、酸素飽和溶液を含む器官槽中での灌流を施す。増大する濃度の５−ヒドロキシトリプタミンを溶液中に導入することにより、累積的濃度の５−ＨＴに対する応答が得られる。次に、試験化合物を、好適な濃度で器官槽に加え、５−ＨＴについての第２の濃度曲線を測定する。５−ＨＴ誘発濃度曲線の一層高い５−ＨＴ濃度への変化における試験化合物の強度は、インビトロでの５−ＨＴ２Ａレセプター−アンタゴニスト特性の基準である。
【００１２】
５−ＨＴ２Ａ−アンタゴニスト特性を、M.D.Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205と同様にして、インビボで決定することができる。
【００１３】
従って、式Ｉで表される化合物は、獣医学およびヒト医学の両方において、中枢神経系の機能障害および炎症の処置に適する。これらを、脳梗塞現象（脳卒中）の結果、例えば発作および脳虚血を予防し、これに対処するために、並びに神経遮断薬の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病を処置するために、アルツハイマー病の急性および対症療法のために、並びに筋萎縮性側索硬化症の処置のために、用いることができる。これらは、同様に、脳および脊髄外傷の処置のための治療薬として適する。しかし、特に、これらは、抗不安薬、抑うつ薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗高血圧薬のための、および／または強迫性障害（ＯＣＤ；例えばWO 9524194）、不安状態および不安状態に関連する生理学的変化、例えば頻脈、振戦または発汗（例えばEP 319962）、不安発作、精神病、統合失調症、食欲不振症、妄想性強迫神経症、広場恐怖症、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠無呼吸を含む睡眠障害、遅発性運動障害、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食症、例えばアルコール、オピエート、ニコチン、覚醒剤、例えばコカインまたはアンフェタミンの薬物誤用（例えばUS 6004980）、性的機能不全、すべてのタイプの疼痛の症状および線維筋痛症（例えばWO 9946245）に正に影響するための医薬活性成分として適する。
【００１４】
式Ｉで表される化合物は、神経遮断薬療法における錐体外路副作用（ＥＰＳ）の処置に適する。ＥＰＳは、パーキンソン様症候群、静坐不能およびジストニア反応（例えばEP 337136）より特徴づけられる。これらは、さらに、拒食症、アンギナ、レイノー病、冠血管痙攣の処置に、片頭痛（例えばEP 208235）、疼痛および神経痛（例えばEP 320983）の予防において、自閉症形質を伴うレット症候群、アスパージャー症候群、自閉症および自閉症障害の処置に、集中力欠乏状態、発育障害、精神的発育不全を伴う機能亢進状態および常同行動状態（例えばWO 9524194）において適する。
【００１５】
これらは、さらに、内分泌疾患、例えば高プロラクチン血症の処置に、さらに血管痙攣、血栓症疾患（例えばWO 9946245）、高血圧症および胃腸疾患において適する。
これらは、さらに、WO 99/11641の２頁２４〜３０行に記載されているように、循環器疾患および錐体外路症候の処置に適する。
【００１６】
本発明の化合物は、さらに、眼内圧を低下させるのに、および緑内障を処置するのに適する。これらはまた、動物へのエルゴバリンの投与の際の中毒現象の予防および処置に適する。
この化合物は、さらに、心血管系の疾患の処置に適する（WO 99/11641、３頁１４〜１５行）。本発明の化合物はまた、他の活性成分と共に、統合失調症の処置に用いることができる。好適な他の活性成分は、WO 99/11641の１３頁２０〜２６行に述べられている化合物である。
【００１７】
同様に５−ＨＴ２アンタゴニスト作用を示す他の化合物は、例えば、EP 0320983に記載されている。
WO 99/11641には、５−ＨＴ２アンタゴニスト特性を有するフェニルインドール誘導体が記載されている。
【００１８】
しかし、前述の文献のいずれにも、式Ｉで表される化合物の、５ＨＴレセプターのリガンドとしての本発明の使用が記載されていない。
式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として用いることができる。これらを、さらに、他の医薬活性成分の製造のための中間体として用いることができる。
【００１９】
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物のヒト医学および獣医学における使用に関する。
本発明は、さらに、式Ｉで表される新規な化合物に関する。
【００２０】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、先ず式ＩＩ
【化３】
0004740115.tif 000004
式中、
Ｒ１およびＸは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物もしくはこの酸付加塩を、式ＩＩＩ
【化４】
0004740115.tif 000005
式中、
ＡおよびＲ２は、上記で示した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、式ＩＡ
【化５】
0004740115.tif 000006
で表される化合物を得るか、または式ＩＩ
【化６】
0004740115.tif 000007
式中、
Ｒ１およびＸは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物もしくはこの酸付加塩を、式ＩＶ
【化７】
0004740115.tif 000008
式中、
ＡおよびＲ２は、上記で示した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、式ＩＢ
【化８】
0004740115.tif 000009
で表される化合物を得、次に式ＩＡおよびＩＢで表される化合物を、式Ｉで表される他の化合物に、慣用の方法により変換することにより、製造される。
【００２１】
特に、式ＩＡおよびＩＢで表される化合物を、還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いることにより、式ＩＣおよびＩＤ
【化９】
0004740115.tif 000010
で表される対応するアルコールに変換することができ、これを、例えば、ＭｎＯ２を用いて、化合物ＩＥおよびＩＦ
【化１０】
0004740115.tif 000011
に酸化することができる。
【００２２】
式ＩＥおよびＩＦで表される化合物を、これら自体、既知の方法により、対応する求核試薬、例えば窒素塩基、特にヒドロキシルアミン、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、ピロリジン、ピラゾリジンまたはイミダゾリジンを用いて、随意に還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアミノ化するか、または対応するイミンに変換することができる。さらに、式ＩＥおよびＩＦで表される化合物を、メトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩とのウィッチヒ反応により、対応するエノールエーテルに変換することができ、これを、同族体化されたアルデヒド類ＩＧおよびＩＨ
【化１１】
0004740115.tif 000012
に、酸で処理することにより変換することができる。式ＩＧおよびＩＨで表される化合物を、式Ｉで表される他の化合物に、式ＩＥおよびＩＦで表される化合物と同様にして変換することができる。
【００２３】
式Ｉで表される化合物の溶媒和物は、これらの相互の引力のために形成される、式Ｉで表される化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
本明細書中、基Ｘ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、他に明確に述べない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
Ｘは、好ましくは、ＣＨを意味する。
【００２４】
Ｒ１は、好ましくは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒ、特にＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを意味する。Ｒ１は、極めて特に好ましくは、フェニル、２−、３−もしくは４−シアノフェニル、２−、３−もしくは４−フルオロフェニル、２−、３−もしくは４−メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−もしくは３，６−ジフルオロ、ジクロロもしくはジシアノフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリメトキシもしくはトリエトキシフェニル、チオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イルまたは１−、２−もしくは３−ピロリルを示す。
【００２５】
Ｒ２は、好ましくは、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ２Ｈｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒ、特に（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ２Ｈｅｔを示す。Ｒ２は、極めて特に好ましくは、フェニル、２−、３−または４−シアノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−ジフルオロまたはジシアノフェニル、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−または４−ピリダジル、２−、４−または５−ピリミジル、２−または３−ピラジニル、２−または３−フリルを示す。
【００２６】
Ｒ３がＨを示す場合には、Ｒ４は、好ましくは、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ２−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡの意味を有するが、特に（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔの意味を有する。Ｒ４がＨを示す場合には、Ｒ３は、好ましくは、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ５Ｈｅｔ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｈｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ａｒの意味を有するが、特に（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ５Ｈｅｔ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ａｒの意味を有する。基Ｒ３の他の好ましい意味は、例から生じる。Ｒ４は、特に好ましくは、Ｈを示す。
【００２７】
Ｒ５は、好ましくは、Ａの意味を有する。
Ａは、好ましくは、アルキルを示し、好ましくは非分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子、好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有し、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−またはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示すが、またｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘキシルを示す。特に好ましいのは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルである。
【００２８】
Ａは、さらに好ましくは、（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３または（ＣＨ２）ｍＣ２Ｈ５基の意味を有し、ここで、ｍは、２、３、４、５または６を示すが、特に２を示す。
Ａがアルケニルを示す場合には、これは、好ましくは、アリル、２−もしくは３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、さらに好ましくは４−ペンテニル、イソペンテニルまたは５−ヘキセニルを意味する。
【００２９】
Ｈｅｔは、好ましくは、非置換であるか、またはＡにより置換されている芳香族および特に飽和複素環式基である。Ｈｅｔは、好ましくは、１−ピペリジル、１−ピペラジル、１−（４−メチル）ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−（２−メチル）ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−（３−メチル）イミダゾリジニル、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イル、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＣＮ基により置換されていてもよい２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−または４−ピリダジル、２−、４−または５−ピリミジル、２−または３−ピラジニルを示す。Ｈｅｔは、さらに好ましくは、以下の表からの基を示す：
【００３０】
【化１２】
0004740115.tif 000013
【００３１】
【化１３】
0004740115.tif 000014
【００３２】
【化１４】
0004740115.tif 000015
【００３３】
【化１５】
0004740115.tif 000016
【００３４】
【化１６】
0004740115.tif 000017
【００３５】
【化１７】
0004740115.tif 000018
【００３６】
【化１８】
0004740115.tif 000019
【００３７】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、以下の基の１つを示す：
【化１９】
0004740115.tif 000020
【００３８】
Ａｒは、好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２またはＣＦ３により置換されているフェニル基を示す。Ａｒは、好ましくは、４−または３−位において置換されている。
ｎは、好ましくは、０、１または２、特に０または１を示す。
【００３９】
シクロアルキルは、好ましくは、３〜７個のＣ原子を有し、好ましくは、シクロプロピルおよびシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにまたシクロヘプチル、特に好ましくはシクロペンチルを意味する。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示すが、またＩを示す。
【００４０】
式Ｉで表される化合物が、１つまたは２つ以上のキラルなＣ原子を有する場合には、本発明は、鏡像体、ジアステレオマーおよびこれらの混合物に関する。
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべての基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
【００４１】
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの前述の基が、前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉ１〜Ｉ９により表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００４２】
Ｉ１において、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し；
Ｉ２において、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し；
Ｉ３において、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し；
【００４３】
Ｉ４において、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ４は、Ｈを示し、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ２−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し；
【００４４】
Ｉ５において、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ４は、Ｈを示し、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ２−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルを示し；
【００４５】
Ｉ６において、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ４は、Ｈを示し、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ２−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルを示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００４６】
Ｉ７において、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ３は、Ｈを示し、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し；
【００４７】
Ｉ８において、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ３は、Ｈを示し、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルを示し；
【００４８】
Ｉ９において、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ３は、Ｈを示し、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルを示し、
ｎは、０、１または２を示す。
【００４９】
極めて特に好ましいのは、式ａ〜ｏで表される化合物である：
［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）アミン  （ａ）
４−｛２−［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝モルホリン  （ｂ）
４−｛３−［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アリル｝モルホリン  （ｃ）
１−［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ピロリジン−３−オール  （ｄ）
１−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン  （ｅ）
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−チオフェン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン  （ｆ）
１−［５−フラン−２−イル−１−（４−チオフェン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン  （ｇ）
Ｎ１−［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］エタン−１，２−ジアミン  （ｈ）
【００５０】
２−｛［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］アミノ｝エタノール  （ｉ）
［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−（２−メトキシエチル）アミン  （ｊ）
２−｛［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］メチルアミノ｝エタノール  （ｋ）
１−［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチル−［１，４］ジアゼパム  （ｌ）
１−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン  （ｍ）
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−ピロール−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン  （ｎ）
［１−ビフェニル−４−イル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミン  （ｏ）
【００５１】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であり、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００５２】
式ＩＩＩで表される化合物は、好ましくは、式Ｖ
【化２０】
0004740115.tif 000021
式中、Ａは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＶＩ
【化２１】
0004740115.tif 000022
式中、Ｒ２およびＡは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物と、このような反応のために知られている条件の下で反応させることにより、得られる。
【００５３】
出発物質は、所望により、また、これらを反応混合物から単離せず、代わりにこれらを直ちにさらに式Ｉで表される化合物に変換することにより、インサイチュ(in situ)で生成することができる。
他方、反応を段階的に行うことが可能である。
【００５４】
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで表される出発物質は、一般的に知られている。これらが知られていない場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
特に、式ＩＩで表される化合物の、式ＩＩＩで表される化合物および式ＩＶで表される化合物との反応を、好ましくは不活性溶媒の存在下または不存在下で、約−２０〜約１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度において行う。
【００５５】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００５６】
反応に必要なｐＨを、カルボニル化合物のアミノ化合物との同様の反応について選択されたｐＨ値に従って設定することができる。ｐＨは、好ましくは、式ＩＩで表される化合物の特定の酸付加塩、好ましくはハロゲン化水素付加塩を用いることにより、予め特定されている。即ち、反応混合物への塩基または酸の追加の添加はない。好ましい酸付加塩は、塩酸塩または臭化水素酸塩である。
【００５７】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸類、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸類、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸類、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸類、スルホン酸類または硫酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸類、ラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩類を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００５８】
他方、所望により、式Ｉで表される遊離塩基を、これらの塩から、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて遊離させることができる。
【００５９】
本発明は、好ましくは、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物の、式Ｉで表される化合物の５ＨＴレセプターへの結合により影響され得る疾患の処置または予防のための医薬組成物の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。この場合において、これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤または補助剤と共に、および、所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。
【００６０】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物の１種を含む、式Ｉで表される化合物の５ＨＴレセプターへの結合により影響される疾患の処置または予防のための医薬組成物に関する。
【００６１】
これらの組成物を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な賦形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール類、アルキレングリコール類、ポリエチレングリコール類、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物類、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注入製剤の製造のために用いる。示した組成物を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、染料、調味剤および／または１種もしくは２種以上の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００６２】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、ここでは投与量単位あたり１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、極めて広い範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００６３】
式Ｉで表される好ましい化合物は、５ＨＴ２Ａレセプターに対するナノモル親和性、ある場合において５ＨＴ２Ｃレセプターに対する低い親和性を有する。
【００６４】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。
【００６５】
例１
【化２２】
0004740115.tif 000023
６．２１８ｇの１および１．３６０ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を２００ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解した溶液を、温和に加温し、５．２６ｇの２および１３．１０７ｇのフッ化セシウムを加えた後に、還流下で６時間加熱する。反応混合物の慣用の精製操作により、３が得られる。
【００６６】
例２
【化２３】
0004740115.tif 000024
３．０２ｇの３を、大気圧において、１６０ｍｌのメタノール中の１．５０ｇのラネーニッケルの存在下で水素添加する。慣用の精製操作により、４が得られる。
【００６７】
例３
【化２４】
0004740115.tif 000025
２．３４ｇの４を、２３．３ｍｌの水に加え、４３．１ｍｌの３２％水性塩酸を、−５℃〜０℃において撹拌しながら、１５分にわたり滴加する。その後、０．９４９ｇの亜硝酸ナトリウムを１１．４ｍｌの水に溶解した溶液を、２０分にわたり滴加し、さらに３０分間撹拌する。得られた混合物を、−５℃〜０℃において、１５．５８ｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物および３５．３ｍｌの濃塩酸の溶液に、２０分にわたり滴加する。溶媒を除去し、残留物に、慣用の精製操作を施し、５が得られる。
【００６８】
例４
【化２５】
0004740115.tif 000026
４１．００ｍｌの６および６１．９７ｍｌの７を８２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、８０時間撹拌し、その後蒸留し、８（０．４ｍｂａｒにおいて沸点１６１℃）が得られる。
【００６９】
例５
【化２６】
0004740115.tif 000027
３．９５ｇの８、３．３０ｇの４および１７０ｍｌのエタノールを混ぜ合わせ、還流下で５時間加熱する。反応混合物の慣用の精製操作により、９が得られる。
【００７０】
例６
【化２７】
0004740115.tif 000028
２．０９０ｇの９を２５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、撹拌し、氷冷しながら、窒素雰囲気下で、１．１３９ｇの水素化リチウムアルミニウムを２５ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させた懸濁液に滴加する。１時間撹拌した後に、さらに０．５００ｇの水素化リチウムアルミニウムを加える。さらに２時間撹拌した後に、飽和塩化ナトリウム溶液を、氷冷しながら滴加し、混合物に、慣用の精製操作を施し、１０が得られる。
【００７１】
例７
【化２８】
0004740115.tif 000029
１．４８０ｇの１０、２．８９７ｇの酸化マンガン（ＩＶ）、９．００ｍｌのテトラヒドロフランおよび３．０ｍｌのジクロロメタンを混ぜ合わせ、３日間撹拌する。濾過後、溶媒を除去し、残留物に、慣用の精製操作を施し、１１が得られる。
【００７２】
例８
【化２９】
0004740115.tif 000030
０．０１７ｍｌの酢酸を、０．１０３ｇの１１および０．０４０ｍｌの１２を２．００ｍｌのジクロロエタンおよび１．００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に加え、混合物を、３時間撹拌する。０．１２０ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた後に、混合物を一晩撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物に、慣用の精製操作を施し、１３が得られる。
【００７３】
例９
【化３０】
0004740115.tif 000031
１．００ｍｌの２Ｍの炭酸ナトリウム溶液を、９１．３０ｍｇの１４、４６．００ｍｇの１５および６．５００ｍｇのビスジクロロパラジウム（ＩＩ）を３．００ｍｌのジメトキシエタンに溶解した溶液に滴加する。混合物を、還流下で一晩加熱する。冷却後、５ｍｌの水を、バッチに加え、これに慣用の精製操作を施し、１６が得られる。
【００７４】
例１０
【化３１】
0004740115.tif 000032
０．２５８ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、最高７℃で、撹拌し、氷冷しながら、０．６８５ｇの１７および０．７８９ｇの１８を１０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に滴加する。反応混合物を、２日間撹拌し、その後これに慣用の精製操作を施し、１９が得られる。
【００７５】
例１１
【化３２】
0004740115.tif 000033
５０．００ｍｇの２０、３．００ｍｌの１６％水性硫酸および３．００ｍｌのトルエンの混合物を、還流下で２時間加熱する。その後、この混合物を、室温で３日間撹拌させておく。慣用の精製操作により、２１が得られる。
【００７６】
例１２
【化３３】
0004740115.tif 000034
０．０１０ｍｌの酢酸を、６１．０００ｍｇの２１および２２．３５ｍｇのモルホリンを３．０００ｍｌのジクロロエタンおよび１．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に加える。混合物を、３時間撹拌し、その後６８．６６８ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える。２日間撹拌した後に、混合物に、慣用の精製操作を施し、２２の遊離塩基が得られる。この塩基を１当量の０．１ＭのＨＣｌ／２−プロパノール溶液と反応させた後に、塩酸塩２２が、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えることにより沈殿し、濾過により単離することが可能になる。
【００７７】
例１３
【化３４】
0004740115.tif 000035
０．０３３ｍｌの酢酸を、２００．００ｍｇの１７および７４．６６ｍｇのｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩２３を８．５０ｍｌのジクロロエタンおよび４．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に加え、混合物を、３時間撹拌する。この混合物を、３時間撹拌し、その後１３０．２８７ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える。５時間撹拌した後に、混合物に、慣用の精製操作を施し、２４が得られる。
【００７８】
例１４
【化３５】
0004740115.tif 000036
０．０２６ｍｌの酢酸を、３．００ｍｌのジクロロエタンおよび１．５０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物中の０．１６０ｇの１７および０．０８７ｍｌの２５に加え、混合物を、３時間撹拌する。
０．１８８ｇの２６を加えた後に、撹拌を一晩継続し、混合物に、慣用の精製操作を施し、２７の遊離塩基である２８が得られる。ＨＣｌを２−プロパノールに溶解した０．１Ｍ溶液１当量との反応により、塩酸塩２７を得ることが可能になる。
【００７９】
例１５
【化３６】
0004740115.tif 000037
８０．００ｍｇの２８を、大気圧において、１０ｍｌのエタノール中の０．７０ｇのラネーニッケルの存在下で水素添加する。慣用の精製操作および塩酸の添加により、２９が得られる。
【００８０】
例１６
【化３７】
0004740115.tif 000038
１．２０ｇの６、２．７０ｇの３０、６．０ｍｌの塩酸および４０．０ｍｌのジメチルアセトアミドを混ぜ合わせ、一晩撹拌する。４０ｍｌの水を加えた後、混合物を、さらに４時間撹拌し、これに慣用の精製操作を施し、３１が得られる。
【００８１】
例１７
【化３８】
0004740115.tif 000039
４．００ｍｌの水性２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および１５０．００ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、１．００ｇの３１および６３０．０ｍｇの２を１５．０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解した溶液に加える。混合物を、還流下で３時間加熱する。冷却後、混合物に、慣用の精製操作を施し、３２が得られる。
【００８２】
例１８
【化３９】
0004740115.tif 000040
３．６ｇの３２を３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、４５０．００ｍｇの水素化リチウムアルミニウムを２０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させた懸濁液に、窒素雰囲気中で滴加する。この混合物を、２時間撹拌する。５０ｍｌの水およびテトラヒドロフランの混合物（１：１  ｖ／ｖ）を、氷冷しながらゆっくりと滴加し、得られた沈殿物を、吸引しながら濾別し、濾液に、慣用の精製操作を施し、３３が得られる。
【００８３】
例１９
【化４０】
0004740115.tif 000041
１．６００ｇの３３、４．００ｇの酸化マンガン（ＩＶ）および５０．００ｍｌのジクロロメタンを混ぜ合わせ、室温で４時間撹拌する。さらに２ｇの酸化マンガン（ＩＶ）を加えた後に、混合物を、２日間撹拌し、その後これに慣用の精製操作を施し、３４が得られる。
【００８４】
例２０
【化４１】
0004740115.tif 000042
０．１０ｍｌの酢酸を、４３０．００ｍｇの３４および０．２１０ｍｌの３５を１０．０ｍｌのジクロロエタンおよび５．０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に加える。反応混合物を、３時間撹拌する。その後、０．５０ｇのトリアセト水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を、２時間撹拌し、次にこれに慣用の精製操作を施し、３６の遊離塩基が得られ、これから、３６が、エーテル性ＨＣｌを加えることにより、結晶形態（融点：２７７℃）で得られる。
【００８５】
以下の化合物が、対応する前駆体を用いて、本発明による使用について同様に得られる：
例２１〜２４０：
【表１】
0004740115.tif 000043
【００８６】
【表２】
0004740115.tif 000044
【００８７】
【表３】
0004740115.tif 000045
【００８８】
【表４】
0004740115.tif 000046
【００８９】
【表５】
0004740115.tif 000047
【００９０】
【表６】
0004740115.tif 000048
【００９１】
【表７】
0004740115.tif 000049
【００９２】
【表８】
0004740115.tif 000050
【００９３】
【表９】
0004740115.tif 000051
【００９４】
【表１０】
0004740115.tif 000052
【００９５】
【表１１】
0004740115.tif 000053
【００９６】
【表１２】
0004740115.tif 000054
【００９７】
【表１３】
0004740115.tif 000055
【００９８】
【表１４】
0004740115.tif 000056
【００９９】
【表１５】
0004740115.tif 000057
【０１００】
【表１６】
0004740115.tif 000058
【０１０１】
【表１７】
0004740115.tif 000059
【０１０２】
【表１８】
0004740115.tif 000060
【０１０３】
【表１９】
0004740115.tif 000061
【０１０４】
【表２０】
0004740115.tif 000062
【０１０５】
【表２１】
0004740115.tif 000063
【０１０６】
【表２２】
0004740115.tif 000064
【０１０７】
例３４０〜３８９
【化４２】
0004740115.tif 000065
【０１０８】
【化４３】
0004740115.tif 000066
【０１０９】
【化４４】
0004740115.tif 000067
【０１１０】
【化４５】
0004740115.tif 000068
【０１１１】
例３９０〜４３９：
【化４６】
0004740115.tif 000069
【０１１２】
【化４７】
0004740115.tif 000070
【０１１３】
【化４８】
0004740115.tif 000071
【０１１４】
【化４９】
0004740115.tif 000072
【０１１５】
例４４０〜４８９：
【化５０】
0004740115.tif 000073
【０１１６】
【化５１】
0004740115.tif 000074
【０１１７】
【化５２】
0004740115.tif 000075
【０１１８】
【化５３】
0004740115.tif 000076
【０１１９】
【化５４】
0004740115.tif 000077
【０１２０】
例４９０〜５３９：
【化５５】
0004740115.tif 000078
【０１２１】
【化５６】
0004740115.tif 000079
【０１２２】
【化５７】
0004740115.tif 000080
【０１２３】
【化５８】
0004740115.tif 000081
【０１２４】
例５４０〜５８９：
【化５９】
0004740115.tif 000082
【０１２５】
【化６０】
0004740115.tif 000083
【０１２６】
【化６１】
0004740115.tif 000084
【０１２７】
【化６２】
0004740115.tif 000085
【０１２８】
例５９０〜６３９：
【化６３】
0004740115.tif 000086
【０１２９】
【化６４】
0004740115.tif 000087
【０１３０】
【化６５】
0004740115.tif 000088
【０１３１】
【化６６】
0004740115.tif 000089
【０１３２】
【化６７】
0004740115.tif 000090
【０１３３】
例６４０〜６８９：
【化６８】
0004740115.tif 000091
【０１３４】
【化６９】
0004740115.tif 000092
【０１３５】
【化７０】
0004740115.tif 000093
【０１３６】
【化７１】
0004740115.tif 000094
【０１３７】
例６９０〜７３９：
【化７２】
0004740115.tif 000095
【０１３８】
【化７３】
0004740115.tif 000096
【０１３９】
【化７４】
0004740115.tif 000097
【０１４０】
【化７５】
0004740115.tif 000098
【０１４１】
例７４０〜７８９：
【化７６】
0004740115.tif 000099
【０１４２】
【化７７】
0004740115.tif 000100
【０１４３】
【化７８】
0004740115.tif 000101
【０１４４】
【化７９】
0004740115.tif 000102
【０１４５】
【化８０】
0004740115.tif 000103
【０１４６】
例７９０〜８３９：
【化８１】
0004740115.tif 000104
【０１４７】
【化８２】
0004740115.tif 000105
【０１４８】
【化８３】
0004740115.tif 000106
【０１４９】
【化８４】
0004740115.tif 000107
【０１５０】
例８４０〜８８９：
【化８５】
0004740115.tif 000108
【０１５１】
【化８６】
0004740115.tif 000109
【０１５２】
【化８７】
0004740115.tif 000110
【０１５３】
【化８８】
0004740115.tif 000111
【０１５４】
例８９０〜１０５９：
【表２３】
0004740115.tif 000112
【０１５５】
【表２４】
0004740115.tif 000113
【０１５６】
【表２５】
0004740115.tif 000114
【０１５７】
【表２６】
0004740115.tif 000115
【０１５８】
【表２７】
0004740115.tif 000116
【０１５９】
【表２８】
0004740115.tif 000117
【０１６０】
【表２９】
0004740115.tif 000118
【０１６１】
【表３０】
0004740115.tif 000119
【０１６２】
【表３１】
0004740115.tif 000120
【０１６３】
【表３２】
0004740115.tif 000121
【化８９】
0004740115.tif 000122
【０１６４】
【表３３】
0004740115.tif 000123
【０１６５】
【表３４】
0004740115.tif 000124
【０１６６】
【表３５】
0004740115.tif 000125
【０１６７】
【表３６】
0004740115.tif 000126
【化９０】
0004740115.tif 000127
【０１６８】
【表３７】
0004740115.tif 000128
【０１６９】
【表３８】
0004740115.tif 000129
【０１７０】
【表３９】
0004740115.tif 000130
【０１７１】
【表４０】
0004740115.tif 000131
【０１７２】
【表４１】
0004740115.tif 000132
【０１７３】
【表４２】
0004740115.tif 000133
【０１７４】
以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１７５】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１７６】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１７７】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１７８】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１７９】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１８０】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、慣用の方法で、硬質ゼラチンカプセル中に導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１８１】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【０１８２】
例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの式Ｉで表される活性成分を、１０ｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を、ポンプ機構を有する商業的に入手し得るスプレー容器中に移送する。溶液を、口または鼻中にスプレーすることができる。１回のスプレー噴射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。