(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物からなる群から選ばれる化合物。
(a2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-[3-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
(a3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-[3-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
(b0) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}キナゾリン
(b2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{3-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]プロピルオキシ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(c0) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
(c1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
(c2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
(c3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
(c4) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[3-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
(c5) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
(c6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(c7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(c8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(c9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(c10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(c11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(c12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(c13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(c14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン
(c15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン
(c16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-[3-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
(c17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-[3-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
(c19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン
(c20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン
(c21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)ブチルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(c22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)ブチルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(c23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
(c24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
(c25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
(c28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(c29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
(c30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(c31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項２】
以下の化合物からなる群から選ばれる化合物。
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-[3-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン、
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-[3-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン、
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]エトキシ}キナゾリン、
(7) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
(8) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
(11) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[3-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
(12) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物と無機又は有機酸又は塩基との生理的に許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１又は２記載の化合物又は請求項３記載の生理的に許容しうる塩を任意により１種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項５】
良性又は悪性腫瘍の治療、気道や肺の疾患の予防と治療、ポリープ、胃腸管の疾患、胆管や胆嚢の疾患、腎臓や皮膚の疾患の治療に適した医薬組成物を調製するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物が非化学的方法によって１種以上の不活性担体及び/又は希釈剤中に混合されていることを特徴とする、請求項４記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか1項記載の化合物の調製方法であって、
a) 下記一般式
【化１】
0004834282.tif 000013
（式中、Raは1-フェニルエチル基又はR1基とR2基で置換されたフェニル基であり、
ここで、
R1はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
R2は水素原子又はフッ素原子である、
Rb'基又はRc'基の一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基又はシクロペンチルメトキシ基であり、Rb'基又はRc'基のもう一方はZ1-(CH2)m-O基であり、ここで、
mは2、3又は4の数であり、
Z1は脱離基である。）
を有する化合物と下記一般式
H - R3         (III)
（式中、R3はN-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)メチルアミノ基又は1つ又は2つのメチル基で置換された2-オキソモルホリン-4-イル基である。）
を有する化合物とを反応させるか、又は
b) その反応混合物中に任意により形成された下記一般式
【化２】
0004834282.tif 000014
（式中、Raは上記定義した通りであり、
Rb"基又はRc"基の一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基又はシクロペンチルメトキシ基であり、Rb"基又はRc"基のもう一方はR3'-(CH2)m-O基であり、ここで、
mは上記定義した通りであり、
R3'はメチレン基に1つ又は2つのメチル基又はエチル基で置換されたR4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH基であり、ここで、
R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。）
を有する化合物を環化し、
必要な場合には上記反応で用いた保護基を切断すること、及び/又は
所望される場合にはこのようにして得られた化合物をその立体異性体に分割すること、及び/又はこのようにして得られた化合物をその塩に変換すること
を特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、価値のある薬理学的性質、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル変換に対して阻止作用を有する下記一般式
【０００２】
【化４】
0004834282.tif 000002
【０００３】
を有する二環式複素環、その互変異性体、立体異性体又は塩、特に無機又は有機酸又は塩基との生理的に許容しうる塩、疾患、特に腫瘍性疾患、肺や気道の疾患の治療のためのその使用、製法に関する。
上記一般式の化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩においては、
Raはベンジル基又は1-フェニルエチル基又はR1基とR2基で置換されたフェニル基であり、ここで、
R1は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はエチニル基であり、
R2は水素原子又はフッ素原子である、
Rb基又はRc基の一方はR3-(CH2)m-O基であり、Rb基又はRc基のもう一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、テオトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
【０００４】
R3はN-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)メチルアミノ基又はN-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)エチルアミノ基、
メチレン基に1つ又は2つのメチル基又はエチル基で置換されたR4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH基、ここで、
R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である、又は
1つ又は2つのメチル基又はエチル基で置換された2-オキソモルホリン-4-イル基であり、
mは2、3又は4の数であるが、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-(2-{N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-1-イル)-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}エトキシ)キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン
の化合物を除く。
【０００５】
上記一般式Iの好ましい化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩は、
Raがベンジル基又は1-フェニルエチル基又はR1基とR2基で置換されたフェニル基であり、ここで、
R1は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はエチニル基であり、
R2は水素原子又はフッ素原子である、
Rb基又はRc基の一方がR3-(CH2)m-O基であり、Rb基又はRc基のもう一方がメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
R3はN-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)メチルアミノ基又はN-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)エチルアミノ基、
メチレン基に1つ又は2つのメチル基又はエチル基で置換されたR4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH基、ここで、
R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である、又は
1つ又は2つのメチル基又はエチル基で置換された2-オキソモルホリン-4-イル基であり、
mが2、3又は4の数であるが、
【０００６】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-(2-{N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-1-イル)-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}エトキシ)キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-{N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-1-イル)-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}エトキシ)-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(3-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
【０００７】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル]アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン,
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-シクロペンチルメトキシキナゾリン,
【０００８】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシキナゾリン,
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロブチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
【０００９】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル]アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-6-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-6-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-6-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除き、特に
【００１０】
Raが1-フェニルエチル基又はR1基とR2基で置換されたフェニル基であり、ここで、
R1はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基又はエチニル基であり、
R2は水素原子又はフッ素原子である、
Rb基又はRc基の一方がR3-(CH2)m-O基であり、Rb基又はRc基のもう一方がメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
R3はN-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-メチルアミノ基である、
メチレン基に1つ又は2つのメチル基で置換されたR4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH基、ここで、
R4はC1-4-アルキル基である、又は
1つ又は2つのメチル基で置換された2-オキソモルホリン-4-イル基であり、
mは2、3又は4の数であるが、
【００１１】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-(2-{N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-1-イル)-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}エトキシ)キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-{N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-1-イル)-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}エトキシ)-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(3-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(5、5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
【００１２】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン,
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル]アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
【００１３】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロブチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
【００１４】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル]アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-6-メトキシキナゾリン,
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-6-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-6-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く。
【００１５】
一般式Iの特に好ましい化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩は、Raが1-フェニルエチル基又はR1基とR2基で置換されたフェニル基であり、ここで、
R1はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
R2は水素原子又はフッ素原子である、
Rb基又はRc基の一方がR3-(CH2)m-O基であり、Rb基又はRc基のもう一方がメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
R3はN-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)メチルアミノ基又は1つ又は2つのメチル基で置換された2-オキソモルホリン-4-イル基であり、
mが2、3又は4の数である
化合物であるが、
【００１６】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(3-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
【００１７】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル]アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン,
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-7-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
【００１８】
(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロブチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル]アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-6-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-6-シクロペンチルオキシキナゾリン、
【００１９】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}-6-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く。
【００２０】
一般式Iの最も好ましい化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩は、
Raが1-フェニルエチル基、3-ブロモフェニル基又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基であり、
RbがR3-(CH2)m-O基であり、ここで、
R3は1つ又は2つのメチル基で置換された2オキソモルホリン-4-イル基であり、mは2又は3の数である、
Rcがメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基であるが、
【００２１】
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(3-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く。
【００２２】
また、一般式Iの最も好ましい化合物は、
Raが3-クロロ-4-フルオロフェニル 基であり、
Rb がシクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基であり、
RcがR3-(CH2)m-O基、ここで、
R3は1つ又は2つのメチル基で置換された2-オキソモルホリン-4-イル基であり、mは2の数である
化合物であるが、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル]アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロペンチルメトキシキナゾリン、
の化合物を除く。
【００２３】
最も好ましい化合物の例として次の化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩が挙げられる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルメトキシ-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン、
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}キナゾリン、
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン、
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-[3-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン、
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-[3-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン、
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]エトキシ}キナゾリン、
【００２４】
(7) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
(8) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
(11) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[3-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
(12) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン。
一般式Iの化合物は、次の方法によって調製することができる。例えば、
a) 下記一般式
【００２５】
【化５】
0004834282.tif 000003
【００２６】
（式中、Raは上で定義した通りであり、
Rb'基又はRc'基の一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基又はシクロペンチルメトキシ基であり、Rb'基又はRc'基のもう一方はZ1-(CH2)m-O基であり、ここで、
mは上で定義した通りであり、
Z1は脱離基、例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基である。）
を有する化合物と下記一般式
H - R3         (III)
（式中、R3は上で定義した通りである。）
を有する化合物とを反応させる。
【００２７】
反応は、任意により、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、便利には溶媒としても同時に作用することができる第三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン又はN-エチルジイソプロピルアミンの存在下又は無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、便宜的には-20〜200℃の温度、好ましくは0〜150℃の温度で行われる。
b) 反応混合物中に任意により形成された下記一般式
【００２８】
【化６】
0004834282.tif 000004
【００２９】
（式中、Raは上で定義した通りであり、
Rb"基又はRc"基の一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基又はシクロペンチルメトキシ基であり、Rb"基又はRc"基のもう一方はR3'-(CH2)m-O基であり、ここで、
mは上で定義した通りであり、
R3'はメチレン基に1つ又は2つのメチル基又はエチル基で置換されたR4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH基であり、ここで、
R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。）
を有する化合物を環化する。
反応は、任意により、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、便利には無水酸、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又は硫酸の存在下又は脱水剤、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で行われる。
【００３０】
上記反応においては、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はイミノ基のような存在する反応性基は、反応後に切断される慣用の保護基で反応中保護することができる。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
イミノ基の保護基はホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよい。
用いられる保護基は、引き続き任意により、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフランン/水又はジオキサン/水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下又は中性的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で加水分解することにより切断される。
【００３１】
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解で、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中パラジウム/木炭のような触媒の存在下に水素で、任意により塩酸のような酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で1〜7 bar、好ましくは3〜5 barの水素圧で切断される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中アニソールの存在下に切断される。
tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで、任意により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いて処理することにより切断される。
トリフルオロ酢酸基は、好ましくは、塩酸のような酸で、任意により酢酸のような溶媒の存在下に50〜120℃の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液で、任意によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下に0〜50℃の温度で処理することにより切断される。
【００３２】
更に、得られた一般式Iの化合物は、上記のようにエナンチオマー及び/又はジアスレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス/トランス混合物はシス異性体とトランス異性体に分割することができ、光学活性炭素原子を少なくとも1個有する化合物はエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、シス/トランス混合物は、クロマトグラフィーでシス異性体とトランス異性体に分割することができ、得られたラセミ化合物として存在する一般式Iの化合物はそれ自体既知の方法(Allinger N. L. & Eliel E. L., “Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照)で光学対掌体に分離することができ、不斉炭素原子を少なくとも2個有する一般式Iの化合物はそれ自体既知の方法を用いて、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶により物理化学的な差に基づいてジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物がラセミ体で得られる場合には、引き続き上記のようにエナンチオマーに分割することができる。
【００３３】
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相に対するカラム分離で又は光学活性溶媒からの再結晶で又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物とのエステル又はアミドを形成する光学活性物質、特に酸やその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、溶解度の差に基づいて分離することにより分離され、遊離対掌体は適切な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離させることができる。慣用の光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、キナ酸のD体又はL体である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メタノールであってもよく、アミドの光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、式Iの化合物は、その塩、特に医薬使用のために無機又は有機酸との生理的に許容しうる塩に変換することができる。このために用いることができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【００３４】
更に、このようにして得られた式Iの新規な化合物がカルボキシ基、ヒドロキシホスホリル基、スルホ基又は5-テトラゾリル基を有する場合に、所望される場合には、引き続き無機又は有機塩基との塩に変換することができる。このために適切な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミンが挙げられる。
出発物質として用いられる一般式II〜IVの化合物は、一部の例においては文献から既知であり、文献から既知の方法によって得ることもできる(実施例I〜XIVを参照)。
上述したように、本発明の一般式Iの化合物又はその生理的に許容しうる塩は価値のある薬理学的性質、特に表皮増殖因子(EGFR)によって仲介されるシグナル変換に対して阻止作用を有し、これは、例えば、リガンド結合、受容体二量化又はチロシンキナーゼ自体を阻害することにより達成することができる。シグナルを更に下に位置する成分に伝達することを阻止することも可能である。
新規な化合物の生物学的性質は次のように調べられる。
【００３５】
EGF-R仲介シグナル伝達の阻害は、例えば、ヒトEGF-Rを発現させる細胞、また、生存や増殖がEGF又はTGF-αによる刺激に依存している細胞において証明し得る。機能EGF-Rを発現させるように遺伝的に修飾したインターロイキン-3-(IL-3)に依存するマウス由来細胞系をここで用いた。従って、F/L-HERcとして知られるこれらの細胞の増殖は、マウスIL-3か又はEGFによって刺激され得る(von Rueden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988); Pierce, J. H. et al. Science 239, 628-631 (1988)を参照)。
F/L-HERc細胞に用いた出発物質は細胞系FDC-P1であり、その生産はDexter, T. M. et al., J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980)に記載されている。しかしながら、他の増殖因子依存性細胞も用いることができる(例えば、Pierce, J. H. et al., Science 239, 628-631 (1988); Shibuya, H. et al., Cell 70, 57-67 (1992); Alexander, W. S. et al., EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)を参照)。ヒトEGF-R cDNA (Ullrich, A. et al., Nature 309, 418-425 (1984)を参照)を発現させるために、レトロウイルスベクターLXSN (Miller, A. D. et al., BioTechniques 7, 980-990 (1989)を参照)をEGF-R cDNAの発現のために用い、GP+E86系 (Markowitz, D. et al., J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)を参照)をパッケージング細胞として用いた以外はvon Rueden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988)に記載されるように組換えレトロウイルス用いた。
【００３６】
試験を次のように行った。
F/L-HERc細胞を、10 % ウシ胎児血清(FCS、ベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim))、2 mMグルタミン(バイオホイッタカー(BioWhittaker))、標準抗生物質、及び20 ng/mlのヒトEGF (プロメガ(Promega))で補足したRPMI/1640培養液(バイオホイッタカー)中37℃、5% CO2で培養した。本発明の化合物の阻害活性を調べるために、1.5×104細胞/ウェルを上記培養液(200μl)中の96ウェル皿で3回培養し、細胞増殖をEGF (20 ng/ml)か又はマウスIL-3で刺激した。用いたIL-3を細胞系X63/0 mIL-3の培養上清から得た(Karasuyama, H. et al., Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)を参照)。本発明の化合物を100% ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、DMSO最高濃度が1%である種々の希釈度で培養物に添加した。 培養物を37℃で48時間インキュベートした。
本発明の化合物の阻害活性を求めるために、相対細胞数を細胞力価96(登録商標)水性非放射性細胞増殖分析(プロメガ)を用いてO.D. 単位で測定した。相対細胞数を対照(阻害剤を含まないF/LHERc細胞)の％として計算し、細胞の増殖を50%だけ阻止する活性物質の濃度(IC50)を得た。次の結果を得た。
【００３７】
0004834282.tif 000005
【００３８】
このように本発明の一般式Iの化合物は、ヒトEGF受容体の例によって証明されるようにチロシンキナーゼによってシグナル変換を阻止するので、チロシンキナーゼの機能亢進に起因する病態生理学的過程を治療するのに有効である。例えば、良性又は悪性腫瘍、特に上皮や神経上皮由来の腫瘍、転移又は血管内皮細胞の異常増殖(血管新生)である。
本発明の化合物は、チロシンキナーゼによる刺激に起因する粘液の産生増加又は変性に伴う気道や肺の疾患の予防と治療、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症又は過敏性気管支のような呼吸器系の炎症性疾患の予防と治療に有効である。
これらの化合物は、また、チロシンキナーゼの破壊活性に伴う胃腸管や胆管や胆嚢の疾患、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は胃腸管の潰瘍に見ることができるような疾患、又はメニエール病、分泌腺腫又はタンパク質喪失症候群のような分泌増加に伴う胃腸管疾患に起こることができるような疾患の治療に適し、また、
鼻のポリープや大腸の絨毛又は腺腫ポリープのような種々の由来の胃腸管のポリープの治療、また、家族性ポリポーシス大腸のポリープ、ガードナー症候群の腸ポリープ、ポイツ・イェガー症候群の胃腸管全体のポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎又は腸壁嚢状気腫の治療にも適している。
【００３９】
更に、一般式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩は、腎疾患、特に嚢胞腎ような腎変化の治療、発生が特発性であってもよく、結節性硬化症、ヒッペル・リンドウ症候群、腎結核症や海綿状腎やチロシンキナーゼの異常機能に起因する疾患、例えば、表皮過剰増殖(乾癬)、炎症性隆起、免疫系の疾患、造血細胞の過剰増殖等の症候群に現れる腎嚢胞の治療に用いることができる。
生物学的性質のために、本発明の化合物はそれ自体で又は他の薬理的活性化合物と共に、例えば、腫瘍治療において、単一治療において又は他の抗腫瘍治療剤と共に、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンブラスチン)、拡散と相互作用する化合物(例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモン拮抗物質(例えば、タモキシフェン)、代謝過程の阻害剤(例えば、5-FU等)、サイトカイン(例えば、インターフェロン)、抗体等と組合わせて用いることができる。呼吸器系疾患を治療するために、これらの化合物はそれ自体で又は呼吸器系の他の治療剤、例えば、分泌溶解活性、気管支溶解活性及び/又は抗炎症活性を有する物質と共に用いることができる。胃腸管の領域を治療するために、これらの化合物はそれ自体で又は運動又は分泌に対する作用を有する物質、又は抗炎症性物質と共に投与することができる。これらの組合わせは、同時に又は連続して投与することができる。
【００４０】
これらの化合物は、それ自体で又は他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内又は経鼻経路、吸入又は経皮又は経口で投与することができ、エアゾル剤は吸入に特に適している。
医薬用として本発明の化合物は温血動物、特にヒトに、一般的には0.01〜100 mg/kg体重、好ましくは0.1〜15 mg/kgの投与量で用いられる。投与するために、1種以上の慣用の不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬脂肪のような脂肪物質又はその適切な混合物と素錠又はコーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁液剤、液剤、噴霧剤又は坐剤のような慣用のガレノス製剤に処方される。
次の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、限定するものではない。
【００４１】
出発化合物の調製:
実施例I
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルメチルオキシ-7-(2-ブロモエトキシ)キナゾリン                                        40 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の3.50 gの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルメチルオキシ-7-ヒドロキシキナゾリンと6.89 mlの1,2-ジブロモエタンに 4.84 gの炭酸カリウムを添加する。その反応混合液を窒素雰囲気下80℃で1.5時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。油状の褐色残留物を氷浴中で冷却し、少量のメタノールで摩砕したときに黄色がかった固形物が晶出する。沈殿を吸引ろ過し、冷メタノールで洗浄し、減圧デシケータで乾燥する。
収量: 2.60 g (理論値の58 %)、
Rf値: 0.82 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 494, 496, 498 [M+H]+
【００４２】
実施例Iと同じように次の化合物が得られる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-(2-ブロモエトキシ)キナゾリン (溶媒としてアセトニトリル中で反応が行われる)Rf値: 0.72 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 464, 466, 468 [M-H]-
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-(2-ブロモエトキシ)キナゾリン
Rf値: 0.65 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-(3-ブロモプロピルオキシ)キナゾリン (溶媒としてアセトニトリル中で反応が行われる)
Rf値: 0.62 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
【００４３】
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-(3-ブロモプロピルオキシ)キナゾリン (溶媒としてアセトニトリル中で反応が行われる)
Rf値: 0.74 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
(5) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-ブロモエトキシ)-7-メトキシキナゾリン
融点: 244℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 452, 454, 456 [M+H]+
(6) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(3-ブロモプロピルオキシ)-7-メトキシキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いて反応が行われる)
Rf値: 0.60 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール 9:1)
(7) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(2-ブロモエトキシ)-7-メトキシキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いて反応が行われる)
融点: 255℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
【００４４】
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-ヒドロキシプロピルオキシ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.50 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 90:10)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-ヒドロキシプロピルオキシ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.21 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-ブロモエトキシ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.67 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 90:10)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 480, 482, 484 [M+H]+
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-ブロモエトキシ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.68 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 90:10)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 466, 468, 470 [M+H]+
【００４５】
(12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-(3-ヒドロキシプロピルオキシ)キナゾリン
Rf値: 0.53 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 90:10)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.46 (シリカゲル、酢酸エチル)
(14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-ブロモエトキシ)-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
Rf値: 0.37 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 480, 482, 484 [M-H]-
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-ブロモエトキシ)-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 494, 496, 498 [M-H]-
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-ブロモエトキシ)-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 494, 496, 498 [M-H]-
【００４６】
実施例II
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルメチルオキシ-7-ヒドロキシキナゾリン                                                    
4.99 gの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルメチルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリンを80 mlのメタノールに懸濁し、1.80 mlの濃縮アンモニア水を添加する。その反応混合液を周囲温度で一晩撹拌する。処理するために、その反応混合液を500 mlの塩化メチレンで希釈し、水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。4.30 gの褐色がかった固形物を得る。粗生成物をtert-ブチルメチルエーテルで撹拌し、吸引ろ過し、少量のtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下周囲温度で乾燥する。
収量: 3.59 g (理論値の80%)、
Rf値: 0.48 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 388, 340 [M+H]+
【００４７】
実施例IIと同じように次の化合物が得られる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-ヒドロキシキナゾリン
Rf値: 0.56 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 358, 360 [M-H]-
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-ヒドロキシキナゾリン
Rf値: 0.53 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+
(3) 6-ベンジルオキシ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-ヒドロキシキナゾリン
Rf値: 0.54 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 396, 398 [M+H]+
【００４８】
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン (反応は溶媒としてエタノール中で水酸化ナトリウム溶液を用いて行われる)
Rf値: 0.23 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 346, 348 [M+H]+
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-ヒドロキシ-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
Rf値: 0.57 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 376, 378 [M+H]+
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-ヒドロキシ-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
Rf値: 0.42 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【００４９】
実施例III
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルメチルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン                                        
4.03 gの4-クロロ-6-シクロペンチルメチルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリンを70 mlのイソプロパノールに懸濁し、1.95 gの3-クロロ-4-フルオロアニリンを添加する。反応混合液を窒素雰囲気下で2時間還流する。周囲温度に冷却した後、生じた薄い色の沈殿を吸引ろ過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、風乾する。
収量: 4.99 g (理論値の92 %)、
Rf値: 0.80 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 430, 432 [M+H]+
【００５０】
実施例IIと同じように次の化合物が得られる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
Rf値: 0.86 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
Rf値: 0.73 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
(3) 6-ベンジルオキシ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
Rf値: 0.76 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+
【００５１】
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-メチルカルボニルオキシ-7-メトキシキナゾリン
Rf値: 0.50 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 388, 390 [M+H]+
(5) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン (アセトキシ保護基は反応条件下で既に切断されている)
Rf値: 0.46 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 296 [M+H]+
(6) 6-ベンジルオキシ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(ピリジンは補助塩基として添加される)
Rf値: 0.51 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 464, 466 [M+H]+
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メチルカルボニルオキシ-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
Rf値: 0.67 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 416, 418 [M-H]-
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メチルカルボニルオキシ-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン塩酸塩
融点: 274-276℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
【００５２】
実施例IV
4-クロロ-6-シクロペンチルメチルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
3.80 gの4-ヒドロキシ-6-シクロペンチルメチルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリンを90 mlの塩化チオニルに懸濁し、窒素雰囲気下で加熱沸騰させる。4滴のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した後、その反応混合液を更に2時間還流する。周囲温度に冷却した後、過剰の塩化チオニルを水流吸引で留去する。褐色残留物を30 mlのトルエンと撹拌する。溶媒を留去し、4.30 gの灰色がかった褐色固形物が残り、これを精製せずに反応させる。
Rf値: 0.89 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
【００５３】
実施例IVと同じように次に化合物が得られる。
(1) 4-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリンRf値: 0.84 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(2) 4-クロロ-6-シクロペンチルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
Rf値: 0.69 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
(3) 6-ベンジルオキシ-4-クロロ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
Rf値: 0.77 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
(4) 6-ベンジルオキシ-4-クロロ-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.91 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(5) 4-クロロ-7-メチルカルボニルオキシ-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
Rf値: 0.83 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(6) 4-クロロ-7-メチルカルボニルオキシ-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
Rf値: 0.48 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
【００５４】
実施例V
4-ヒドロキシ-6-シクロペンチルメチルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
100 mlのピリジン中の4.30 gの4,7-ジヒドロキシ-6-シクロペンチルメチルオキシキナゾリンを窒素雰囲気下で80℃に加熱する。その暗褐色懸濁液に1.80 mlの酢酸無水物を添加する。その反応混合液を80℃で3時間撹拌し、その間に全溶液が生成する。周囲温度に冷却した後、その反応混合液を約800 mlの氷水に注ぐ。生じた沈殿を吸引ろ過し、水で十分に洗浄する。明るい灰色の固形物を減圧デシケータで乾燥する。
収量: 3.82 g (理論値の77%)、
Rf値: 0.49 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 301 [M-H]-
【００５５】
実施例Vと同じように次の化合物が得られる。
(1) 4-ヒドロキシ-6-シクロプロピルメトキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
Rf値: 0.53 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 273 [M-H]-
(2) 4-ヒドロキシ-6-シクロペンチルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
融点: 209-212℃
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 287 [M-H]-
(3) 6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
Rf値: 0.48 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 309 [M-H]-
(4) 4-ヒドロキシ-7-メチルカルボニルオキシ-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
Rf値: 0.62 (既製の逆相TLCプレート(E.メルク(Merck))、 アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸= 50:50:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 291 [M+H]+
(5) 4-ヒドロキシ-7-メチルカルボニルオキシ-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
Rf値: 0.50 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 305 [M+H]+
【００５６】
実施例VI
4,7-ジヒドロキシ-6-シクロペンチルメチルオキシキナゾリン
140 mlのエタノール中の5.76 gの2-アミノ-5-シクロペンチルメチルオキシ-4-ヒドロキシ安息香酸と6.52 gのホルムアミジンアセテートを約3時間還流する。処理するために、その反応混合液を約100 mlに蒸発させ、300 mlの氷水を添加したときに灰色沈殿が生じる。沈殿を吸引ろ過し、水洗し、減圧デシケータで乾燥する。
収量: 4.57 g (理論値の77 %)、
Rf値: 0.25 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 259 [M-H]-
【００５７】
実施例VIと同じように次の化合物が得られる。
(1) 4,7-ジヒドロキシ-6-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.45 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 231 [M-H]-
(2) 4,7-ジヒドロキシ-6-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.42 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (EI): m/z = 246 [M]+
(3) 6-ベンジルオキシ-4,7-ジヒドロキシキナゾリン
Rf値: 0.44 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 267 [M-H]-
(4) 6-ベンジルオキシ-7-シクロペンチルオキシ-4-ヒドロキシキナゾリン
融点: 221-223℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 337 [M+H]+
【００５８】
(5) 4,7-ジヒドロキシ-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
Rf値: 0.69 (既製の逆相TLCプレート(E.メルク)、 アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 247 [M-H]-
(6) 4,7-ジヒドロキシ-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
Rf値: 0.56 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 261 [M-H]-
【００５９】
実施例VII
2-アミノ-5-シクロペンチルメチルオキシ-4-ヒドロキシ安息香酸
6.50 gの5-シクロペンチルメチルオキシ-4-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸を130 mlのメタノールに溶解し、2.00 gラネーニッケルを添加し、その混合液をの3 bar (50 psi)の水素圧下ほぼ周囲温度で約3時間計算量の水素が溶解するまで水素添加する。触媒をろ別し、熱メタノールで洗浄する。ろ液を減圧下で蒸発させる。褐色がかった固形物が残り、これを精製せずに反応させる。
収量: 5.79 g (理論値の100 %)、
Rf値: 0.67 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 250 [M-H]-
【００６０】
実施例VIIと同じように次の化合物が得られる。
(1) 2-アミノ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヒドロキシ安息香酸
Rf値: 0.51 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 222 [M-H]-
(2) 2-アミノ-5-シクロペンチルオキシ-4-ヒドロキシ安息香酸
Rf値: 0.38 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 238 [M+H]+
(3) 2-アミノ-5-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ安息香酸
Rf値: 0.52 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 258 [M-H]-
(4) シクロペンチル2-アミノ-5-ベンジルオキシ-4-シクロペンチルオキシベンゾエート
(反応はメタノールとテトラヒドロフランの1:1混合液中で行われる)
Rf値: 0.84 (シリカゲル、酢酸エチル/シクロヘキサン = 1:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
【００６１】
(5) 2-アミノ-4-ヒドロキシ-5-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)安息香酸
Rf値: 0.70 (既製の逆相TLCプレート (E.メルク)、 アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 238 [M-H]-
(6) 2-アミノ-4-ヒドロキシ-5-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]安息香酸
Rf値: 0.59 (既製の逆相TLCプレート (E.メルク)、 アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 252 [M-H]-
【００６２】
実施例VIII
5-シクロペンチルメチルオキシ-4-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸
15.37 gの4,5-メチレンジオキシ-2-ニトロ安息香酸と51.84 mlのシクロペンチルメタノールを100 mlのジメチルスルホキシドに溶解し、窒素雰囲気下氷浴中で冷却する。次に3.90 gのナトリウムをバッチに添加する。反応混合液を30分間氷浴で冷却しながら撹拌してから35〜40℃に加熱し、引き続き更に3時間氷浴で冷却しながら撹拌する。次に氷浴を取り除き、その反応混合液を周囲温度で一晩撹拌する。赤みがかった暗褐色の反応溶液を約800 mlのアセトンに注いだときに暗褐色沈殿が生じる。沈殿を吸引ろ過し、アセトンで洗浄し、300〜400 mlの水に溶解し、60 mlの2N塩酸で約pH 2に調整する。その水溶液を塩化メチレンで数回抽出する。合わせた抽出液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。暗褐色の油状フラスコ残留物を800 mlの塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン/メタノール (9:1)を用いたシリカゲル充填物によって精製する。褐色油状物を得、これを氷浴で冷却しながら水と撹拌することにより結晶化する。生じた褐色沈殿を吸引ろ過し、少量の水で洗浄し、減圧デシケータで乾燥する。
収量: 9.55 g (理論値の47 %)、
Rf値: 0.67 (シリカゲル、トルエン/ジオキサン/エタノール/氷酢酸 = 90:10:10:6)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 280 [M-H]-
【００６３】
実施例VIIIと同じように次の化合物が得られる。
(1) 5-シクロプロピルメトキシ-4-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸
Rf値: 0.61 (シリカゲル、トルエン/ジオキサン/エタノール/氷酢酸 = 90:10:10:6)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 252 [M-H]-
(2) 5-シクロペンチルオキシ-4-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸
Rf値: 0.62 (シリカゲル、トルエン/ジオキサン/エタノール/氷酢酸 = 90:10:10:6)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 266 [M-H]-
(3) 5-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸
融点: 176-178℃
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 288 [M-H]-
(4) 4-ヒドロキシ-2-ニトロ-5-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)安息香酸
Rf値: 0.58 (既製の逆相TLCプレート (E.メルク)、 アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 268 [M-H]-
(5) 4-ヒドロキシ-2-ニトロ-5-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]安息香酸
Rf値: 0.53 (既製の逆相TLCプレート (E.メルク)、 アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 282 [M-H]-
【００６４】
実施例IX
エチル(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)アセテート
100.00 gの炭酸ナトリウムを100 mlの炭酸カリウム飽和溶液中の50.00 gのグリシンエチルエステルに冷却しながら添加する。生じた塊を全量約600 mlのジエチルエーテルで数回抽出する。合わせたエーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。28.60 gのグリシンエチルエステルが残る。これを26.00 mlのイソブチレンオキシドと40 mlの無水エタノールと混合し、ロートボンベで6時間90℃に加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合液を蒸発濃縮し、流れる油状物が残る。
収量: 45.80 g (理論値の73 %)、
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 176 [M+H]+
【００６５】
実施例X
4-メチルアミノジヒドロフラン-2-オン
25 mlのメタノール中の2.00 gの4-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)ジヒドロフラン-2-オンを3 bar (50 psi)の水素圧で250 mgのパラジウム(10% /活性炭)の存在下に周囲温度で約2時間計算量の水素が溶解するまで水素添加する。処理するために、触媒をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発させる。無色の油状物が残り、これを精製せずに直接反応させる。
収量: 1.20 g
Rf値: 0.13 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 116 [M+H]+
【００６６】
実施例XI
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)ジヒドロフラン-2-オン
23.20 mlのN-メチルベンジルアミンを150 mlの塩化メチレン中の15.00 gの5H-フラン-2-オンに添加する。その反応混合液を周囲温度で約48時間撹拌する。処理するために、その反応混合液を蒸発濃縮し、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(3:1)を用いたシリカゲルカラムによりバッチでクロマトグラフィー処理する。所望の生成物を黄色がかった油状物として得る。
収量: 19.77g (理論値の54 %)、
Rf値: 0.67 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 228 [M+Na]+
【００６７】
実施例XII
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-ヒドロキシキナゾリン                                                            
10 mlのトリフルオロ酢酸を5.60 gの6-ベンジルオキシ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7シクロブチルオキシキナゾリンに撹拌しながら滴下する。その反応混合液を40℃まで加熱する。周囲温度で20時間撹拌した後、更に3 mlのトリフルオロ酢酸を添加する。周囲温度で更に3時間撹拌した後でさえ反応がほとんど進行しないので、その反応混合液50℃に加熱する。4時間後、反応が完結し、回転蒸発器を用いて過剰のトリフルオロ酢酸をほとんど留去する。残留物を水と混合し、濃縮アンモニア水でアルカリ性にする。生じた淡褐色の沈殿を吸引ろ過し、多量の水で洗浄し、デシケータで乾燥する。得られた生成物はトリフルオロ酢酸をまだ含有している。
収量: 5.82 g
Rf値: 0.61 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+
【００６８】
実施例XIIと同じように次の化合物が得られる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-ヒドロキシキナゾリン
Rf値: 0.65 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシ-6-ヒドロキシキナゾリン
Rf値: 0.65 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
Rf値: 0.32 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 388, 390 [M-H]-
【００６９】
実施例XIII
6-ベンジルオキシ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン                                                        
7.50 gの炭酸カリウムと4.50 gのシクロブチルメタンスルホネートを60 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の7.00 gの6-ベンジルオキシ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-ヒドロキシキナゾリンに添加する。その反応混合液を80℃で2時間撹拌する。次に、別の2.00 gのシクロブチルメタンスルホネートと3.00 gの炭酸カリウムを添加し、その混合液を週末にかけて60℃で撹拌する。反応がまだ完結しないので、更に3.50 gのシクロブチルメタンスルホネートと5.00 gの炭酸カリウムを添加する。80℃で更に20時間後、反応はほとんど終了する。処理するために、その反応混合液を300 mlの酢酸エチルと合わせ、水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。残留物をメタノールと撹拌し、褐色がかった沈殿を得る。これを吸引ろ過し、メタノールで洗浄し、デシケータで乾燥する。
収量: 5.10 g (理論値の64 %)、
Rf値: 0.69 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 448, 450 [M-H]-
【００７０】
実施例XIIIと同じように次の化合物が得られる。
(1) 6-ベンジルオキシ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (ブロモメチルシクロプロパンを用いる)
Rf値: 0.72 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 448, 450 [M-H]-
(2) 6-ベンジルオキシ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(ブロモシクロペンタンを用いる)
Rf値: 0.78 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 464, 466 [M+H]+
【００７１】
実施例XIV
tert-ブチル(S)-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)アセテート
15.00 gの(S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノールを100 mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、6.97 mlのジイソプロピルエチルアミンを添加する。次に、5.91 mlのtert-ブチルブロモアセテートを氷浴で冷却しながら30分以内に滴下する。冷却浴を取り除き、その反応混合液を周囲温度で一晩撹拌する。処理するために、その反応混合液を減圧下で蒸発させる。フラスコ残留物を50 mlの水に溶解し、15 gの塩化ナトリウムで飽和する。水溶液を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた抽出液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色がかった油状物が残る。
収量: 7.36 g (理論値の97 %)、
Rf値: 0.46 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
【００７２】
実施例XIVと同じように次の化合物が得られる。
(1) tert-ブチル(R)-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)アセテート
Rf値: 0.46 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
(2) tert-ブチル(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチルアミノ)アセテート
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 204 [M+H]+
Rf値: 0.47 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
【００７３】
実施例XV
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-メタンスルホニルオキシプロピルオキシ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン                          
ジイソプロピルエチルアミンの存在下塩化メチレン中で4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-ヒドロキシプロピルオキシ)-7-シクロブチルオキシキナゾリンとメタンスルホン酸塩化物とを周囲温度で反応させることによりこの化合物を得る。
Rf値: 0.37 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 494, 496 [M-H]-
【００７４】
実施例XVと同じように次の化合物が得られる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-メタンスルホニルオキシプロピルオキシ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.65 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 90:10)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 494, 496 [M-H]-
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-(3-メタンスルホニルオキシプロピルオキシ)キナゾリン
Rf値: 0.73 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 90:10)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-メタンスルホニルオキシブチルオキシ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.76 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 90:10)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
【００７５】
実施例XVI
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン                                                        
パー装置において塩化メチレンとエタノールと塩酸(500:210:3.5)の混合物中で10% Pd/Cの存在下に6-ベンジルオキシ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリンを水素添加することによりこの化合物を得る。
収量: 理論値の73 %
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+
【００７６】
実施例XVII
シクロペンチル5-ベンジルオキシ-4-シクロペンチルオキシ-2-ニトロベンゾエート                                                                    
ジメチルスルホキシド中補助塩基として炭酸カリウムの存在下に5-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸と2.2当量のブロモシクロペンタンとを反応させることによりこの化合物を得る。
収量: 理論値の87 %
Rf値: 0.92 (シリカゲル、酢酸エチル/シクロヘキサン = 1:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 426 [M+H]+
【００７７】
実施例XVIII
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ベンジルオキシ-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン                            
5.03 mlのジエチルアゾカルボキシレートを160 mlのテトラヒドロフラン中の8.00 gの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ベンジルオキシ-7-ヒドロキシキナゾリン(国際出願第0055141 A1号を参照)と2.42 mlの(S)-(+)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフランと7.95 gのトリフェニルホスフィンの溶液に滴下する。その反応混合液を周囲温度で撹拌してから回転蒸発器を用いて蒸発させる。フラスコ残留物を溶離液として塩化メチレン/酢酸エチル (2:1〜1:2の勾配)を用いたシリカゲルによりクロマトグラフィーで精製する。
収量: 7.34 g (理論値の78 %)
融点: 165〜168℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+
実施例XVIIIと同じように次の化合物が得られる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ベンジルオキシ-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 480, 482 [M+H]+
Rf値: 0.38 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 15:1)
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-ブロモエトキシ)-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
Rf値: 0.35 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 20:1)
【００７８】
最終化合物の調製:
実施例1
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルメチルオキシ-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン          
250 mgの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルメチルオキシ-7-(2-ブロモエトキシ)キナゾリンと341 mgのエチル(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)アセテートを20 mlのアセトニトリルに溶解し、50 mgのヨウ化ナトリウム、275 mgの炭酸カリウム、0.70 mlのジイソプロピルエチルアミンと合わせる。その反応混合液を約90時間還流する。周囲温度に冷却した後、その反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。フラスコ残留物を溶離液として石油エーテル/酢酸エチル (50:50、後に0:100)を用いたシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理する。環化した生成物をベージュ色の固形物として得る。
収量: 62 mg (理論値の23 %)、
Rf値: 0.29 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 541, 543 [M-H]-
【００７９】
実施例1と同じように次の化合物が得られる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン
Rf値: 0.58 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 513, 515 [M-H]-
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-[3-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
融点: 212-214℃
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-[3-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
融点: 200-202℃
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
融点: 222-224℃
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 487, 489 [M-H]-
【００８０】
実施例2
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}キナゾリン 
20 mlのアセトニトリル中の300 mgの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-(2-ブロモエトキシ)キナゾリンと400 mgの4-メチルアミノジヒドロフラン-2-オンを240 mgの炭酸カリウムと70 mgのヨウ化ナトリウムと合わせ、24時間還流する。周囲温度で還流した後、反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。フラスコ残留物を溶離液として塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 (97:3:0.05)を用いたシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理する。薄いベージュ色の固形物として標記化合物を得る。収量: 70 mg (理論値の22 %)、
Rf値: 0.47 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 501, 503 [M+H]+
【００８１】
実施例2と同じように次の化合物が得られる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-{2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ}キナゾリン
Rf値: 0.42 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{3-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]プロピルオキシ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
融点: 147.5-151℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
【００８２】
実施例3
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン                        
90μｌのメタンスルホン酸を8 mlのアセトニトリル中の380 mgの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)-7-メトキシキナゾリンに添加する。その反応混合液を約3時間還流してから別の1当量のメタンスルホン酸を添加し、反応が完了するまで還流を続ける。処理するために、その反応混合液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。フラスコ残留物をジエチルエーテルと撹拌し、吸引ろ過する。標記化合物を白色固形物として得る。
収量: 280 mg (理論値の85 %)、
融点: 190℃
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 485, 487 [M-H]-
【００８３】
実施例3と同じように次の化合物が得られる。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
融点: 193℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン (反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
融点: 208℃
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 459, 461 [M-H]-
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン (反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.33 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 473, 475 [M-H]-
【００８４】
(4) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[3-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン (反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.41 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 449 [M-H]-
(5) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン (反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.49 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃縮アンモニア水 = 9:1:0.1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 435 [M-H]-
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
融点: 185.5〜189.5℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
【００８５】
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
融点: 214〜216℃
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
融点: 160.5〜163℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
融点: 160〜162℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
【００８６】
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.31 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
融点: 176〜178℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
(12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.37 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 501, 503 [M+H]+
【００８７】
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.37 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 501, 503 [M+H]+
(14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.48 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 501, 503 [M+H]+
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 501, 503 [M+H]+
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-[3-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.67 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 513, 515 [M-H]-
【００８８】
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-[3-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.67 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 513, 515 [M-H]-
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.56 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 529, 531 [M+H]+
(19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.60 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
【００８９】
(21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)ブチルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.51 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 543, 545 [M+H]+
(22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)ブチルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 543, 545 [M+H]+
(23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
融点: 183〜186℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 475, 477  [M+H]+
(24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
Rf値: 0.43 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 487, 489 [M-H]-
【００９０】
(25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
融点: 212〜213℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 461, 463  [M+H]+
(26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[N-(カルボキシメチル)-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン
(3(25)の製造の副生成物)
融点: 187〜190℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 479, 481 [M+H]+
(27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
融点: 229〜232℃
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 473, 475 [M-H]-
【００９１】
(28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
融点: 195〜196℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 531, 533 [M+H]+
(29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
(反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる)
融点: 184℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 545, 547 [M+H]+
(30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
融点: 202〜205℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 531, 533 [M+H]+
(31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
融点: 182℃
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 545, 547 [M+H]+
【００９２】
実施例4
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)-7-メトキシキナゾリン  
0.25 mlのジイソプロピルエチルアミンを15 mlのアセトニトリル中の650 mgの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-ブロモエトキシ)-7-メトキシキナゾリンと1.10 gのtert-ブチル(S)-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)アセテートに添加する。その反応混合液を50℃で一晩撹拌する。反応を検出することができないので、その反応混合液を蒸発濃縮し、20 mlのN,N-ジメチルホルムアミドと合わせ、60℃で8時間撹拌する。次に温度を80℃に上げる。8時間後に反応が完結する。その反応混合液を蒸発濃縮し、溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理する。所望の生成物を白色固形物として得る。
収量: 410 mg (理論値の51 %)、
Rf値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 559, 561 [M-H]-
【００９３】
実施例4と同じように次の化合物が得られる。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)-7-メトキシキナゾリン
融点: 130℃
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 559, 561 [M-H]-
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)-7-メトキシキナゾリン (反応はN,N-ジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.40 (シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル = 4:1)
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}プロピルオキシ)-7-メトキシキナゾリン (反応はN,N-ジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.37 (シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル = 4:1)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 547, 549 [M-H]-
【００９４】
(4) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(3-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}プロピルオキシ)-7-メトキシキナゾリン (反応はN,N-ジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.65 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (EI): m/z = 524 [M]+
(5) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)-7-メトキシキナゾリン (反応はN,N-ジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.57 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃縮アンモニア水 = 9:1:0.1)
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}プロピルオキシ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.31 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 95:5)
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ}プロピルオキシ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.29 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 603, 605 [M+H]+
【００９５】
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}プロピルオキシ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.37 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 95:5)
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}プロピルオキシ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.50 (シリカゲル、酢酸エチル)
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.54 (シリカゲル、酢酸エチル/シクロヘキサン = 9:1)
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.66 (シリカゲル、酢酸エチル)
【００９６】
(12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.60 (シリカゲル、酢酸エチル)
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.60 (シリカゲル、酢酸エチル)
(14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)キナゾリン
Rf値: 0.30 (シリカゲル、酢酸エチル)
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)キナゾリン
Rf値: 0.30 (シリカゲル、酢酸エチル)
【００９７】
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-(3-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}プロピルオキシ)キナゾリン
Rf値: 0.35 (シリカゲル、酢酸エチル)
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-(3-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}プロピルオキシ])キナゾリン
Rf値: 0.35 (シリカゲル、酢酸エチル)
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ}エトキシ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.64 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 575, 577 [M+H]+
(19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)キナゾリン
Rf値: 0.51 (シリカゲル、酢酸エチル)
【００９８】
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)キナゾリン
Rf値: 0.51 (シリカゲル、酢酸エチル)
(21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}ブチルオキシ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.61 (シリカゲル、酢酸エチル)
(22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}ブチルオキシ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.61 (シリカゲル、酢酸エチル)
(23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}プロピルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
Rf値: 0.46 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 547, 549 [M-H]-
【００９９】
(24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ}プロピルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 563, 565 [M+H]+
(25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(tert-ブチルオキシカルボニル)メチル]-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ}エトキシ)-7-メトキシキナゾリン
Rf値: 0.66 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 535, 537 [M+H]+
(26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ}エトキシ)-7-メトキシキナゾリン
(既に環化された物質との混合物として生じる)
Rf値: 0.44 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル  (ESI+): m/z = 521, 523 [M+H]+
【０１００】
(27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ}エトキシ)-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(既に環化された物質との混合物として生じる)
Rf値: 0.30 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ}エトキシ)-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル  (ESI-): m/z = 589, 591 [M-H]-
(29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ}エトキシ)-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
Rf値: 0.16 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 20:1)
(30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ}エトキシ)-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
Rf値: 0.68 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 15:1)
【０１０１】
上記実施例や文献から既知の他の方法と同じように次の化合物を調製することができる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシキナゾリン
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-メトキシキナゾリン
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(3-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
【０１０２】
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(3-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
(9) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[3-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
(10) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[2-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)ブチルオキシ]-6-メトキシキナゾリン
(12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-メトキシキナゾリン
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)ブチルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
(14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)キナゾリン
【０１０３】
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)キナゾリン
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)キナゾリン
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)キナゾリン
(19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)ブチルオキシ]-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
【０１０４】
(22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)キナゾリン
(23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)キナゾリン
(24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)ブチルオキシ]-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)キナゾリン
(25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)キナゾリン
(28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)キナゾリン
【０１０５】
(29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)キナゾリン
(30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)ブチルオキシ]-6-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)キナゾリン
(34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)キナゾリン
(35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)ブチルオキシ]-6-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)キナゾリン
【０１０６】
実施例5
75 mgの活性物質を含有するコーティング錠
1錠剤コアは下記成分を含有する:
0004834282.tif 000006
調製:
活性物質とリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、指定された半量のステアリン酸マグネシウムとを混合する。打錠機で直径13 mmの未加工品を製造し、次に適切な機械でメッシュサイズが1.5 mmのスクリーンに篩過し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を打錠機で圧縮して所望の形の錠剤にする。
コア重量: 230 mg
ダイ:     9 mm、凸面
このようにして製造した錠剤コアを実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。仕上げたフィルムコーティング錠剤をみつろうで研磨する。
コーティング錠の重量: 245 mg
【０１０７】
実施例6
100 mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
1錠は下記成分を含有する:
0004834282.tif 000007
調製法:
活性物質、ラクトース、デンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩過(メッシュサイズ2.0 mm)し、ラック型乾燥機で50℃に乾燥した後、再び篩過(メッシュサイズ1.5 mm)し、滑沢剤を添加する。仕上げた混合物を圧縮して錠剤にする。
錠剤重量:   220 mg
直径:      10 mm、二平面、両面が切り子面であり、片面に刻み目がある。
【０１０８】
実施例7
150 mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
1錠は下記成分を含有する:
0004834282.tif 000008
調製:
ラクトース、コーンスターチ、シリカと混合した活性物質を20% ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズが1.5 mmのスクリーンに篩過する。45℃で乾燥した顆粒を同じスクリーンに篩過し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。その混合物から錠剤を圧縮する。
錠剤の重量:  300 mg
ダイ:        10 mm、平面
【０１０９】
実施例8
150 mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
1カプセルは下記成分を含有する:
0004834282.tif 000009
調製:
活性物質と賦形剤とを混合し、メッシュサイズが0.75 mmのスクリーンに篩過し、適切な装置を用いて均一に混合する。仕上げた混合物をサイズ1硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填:     約320 mg
カプセルシェル:   サイズ1硬ゼラチンカプセル
【０１１０】
実施例9
150 mgの活性物質を含有する坐剤
1坐剤は下記成分を含有する:
0004834282.tif 000010
調製:
坐剤塊を融解した後、活性物質をその中に均一に配分し、融解物を冷却した型に注入する。
【０１１１】
実施例10
50 mgの活性物質を含有する懸濁液
100 mlの懸濁液は下記成分を含有する:
0004834282.tif 000011
調製:
蒸留水を70℃に加熱する。p-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共に撹拌しながら溶解する。その溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を添加し、撹拌しながら均一に分散する。糖、ソルビトール溶液、香味剤を添加し溶解した後、 懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
5 mlの懸濁液は50 mgの活性物質を含有する
【０１１２】
実施例11
10 mgの活性物質を含有するアンプル
組成:
活性物質                                    10.0 mg
0.01 N塩酸  適量
再蒸留水                全量                 2.0 ml
調製:
活性物質を必要量の0.01 N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過し、2 mlのアンプルに移す。
【０１１３】
実施例12
50 mgの活性物質を含有するアンプル
組成:
活性物質                                    50.0 mg
0.01 N塩酸  適量
再蒸留水                全量                10.0 ml
調製:
活性物質を必要量の0.01 N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過し、10 mlのアンプルに移す。
【０１１４】
実施例13
5 mgの活性物質を含有する粉末吸入用カプセル剤
1カプセルは下記を含有する:
0004834282.tif 000012
調製:
活性物質と吸入用ラクトースとを混合する。その混合物をカプセル製造機でカプセルに充填する(空のカプセル重量約0.50 mg)。
カプセルの重量: 70.0 mg
カプセルのサイズ = 3
【０１１５】
実施例14
2.5 mgの活性物質を含有する手持ち噴霧器の吸入用溶液
1スプレーは下記成分を含有する:
活性物質                                    2.500 mg
塩化ベンザルコニウム                        0.001 mg
1N塩酸  適量
エタノール/水(50/50)                   全量 15.000 mg
調製:
活性物質と塩化ベンザルコニウムをエタノール/水(50/50)に溶解する。その溶液のpHを1N塩酸で調整する。得られた溶液をろ過し、手持ち噴霧器(カードリッジ)に用いられる適切な容器に移す。
容器の内容量: 4.5 g