(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）δ―トコフェリルレチノエートと、
（Ｂ）アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体またはそれらの塩と
を含有し、
前記（Ａ）成分１重量部に対して前記（Ｂ）成分が１〜２００重量部含まれることを特徴とする末梢血行改善用組成物
（ただし、レチノイン酸δ―トコフェリルと、パルミチン酸アスコルビルとを等含有量で含有するサンスクリーンローションを除く。）。
【請求項２】
前記アスコルビン酸の塩が、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸カリウム、Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸アルミニウムからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１記載の末梢血行改善用組成物。
【請求項３】
前記アスコルビン酸誘導体が、Ｌ−アスコルビン酸のリン酸エステル誘導体、Ｌ−アスコルビン酸の脂肪酸エステル誘導体、Ｌ−アスコルビン酸の糖誘導体、Ｌ−アスコルビン酸の硫酸エステル誘導体からなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１または２に記載の末梢血行改善用組成物。
【請求項４】
前記アスコルビン酸誘導体またはそれらの塩が、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカルシウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルアルミニウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸リン酸パルミテートのナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジパルミテートのカリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸リン酸イソパルミテートのマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸パルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸イソパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸テトラヘキシルデカン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二カリウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカリウムマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカルシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルアルミニウムからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の末梢血行改善用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な血行改善用組成物、詳細には、δ―トコフェリルレチノエートを有効成分として含有することを特徴とする末梢血行改善用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の血管は真皮及び皮下組織内に分布している。この皮膚の血管は主として細動脈、毛細血管及び細静脈からなり、微小循環と呼ばれ、体温調節、組織への酸素や栄養分の供給などの機能を有している。なかでも、毛細血管は総断面積が大きいため多量の血液が流れており、しかも、血流速度が遅く、血管壁が薄いため、物質透過にも重要な役割を果たしている。毛細血管の血流量が低下すると末梢において血行障害が生じるが、このような末梢血行障害が皮膚で起こると暗赤色の静脈血が滞留（うっ血）しやすくなり、「肌に透明感がない」「肌の色が黒ずむ」といったくすみや、特に、身体の中でも最も皮膚が薄い部位である眼瞼部では青黒いくまが現れ、又、肩こり、冷え、しもやけ、凍傷、凍瘡、ヒビ・アカギレ、手足のしびれ、疲労、歯周病などの疾患や症状が出てくる。さらに、重篤な場合には、皮膚以外の部分においては、動脈硬化症、バージャー症等の末梢血行障害、脳血栓・脳梗塞・脳血管障害等の脳循環障害、うっ血性心不全、肝疾患、膵炎、腎不全等の臓器循環障害、糖尿病性微小血管障害などの障害や疾患を引き起こす。
【０００３】
血行不順による顔色のくすみ、くま、しもやけの発現を予防及び改善するための方法としては、マッサージがよく知られている。これは、皮膚を機械的に刺激することにより血流を上げる方法であるが、効果を得るためには数分以上のマッサージを定期的に行う必要があり、習慣とするのは難しい。従ってより簡易に適用できる外用あるいは内服の末梢血行改善用組成物が好まれて使用されている。
【０００４】
ところで、赤血球の径はヒトの場合約８μｍあり、毛細血管の平均径５〜６μｍよりも大きく、赤血球が毛細血管を通過するときには、赤血球は膜を変形させる。これを赤血球の変形能とよぶ。紫外線、疲労、栄養不足、ストレス等の原因により赤血球の形状異常や凝集などの異常が生じると、赤血球の変形能は低下し、微小循環において血行障害が起きる。特に、内壁がコレステロールなどの沈着により細くなった毛細血管においては、さらに赤血球の通過が困難になり、微小循環が悪化する。このような場合であっても、変形能が改善された赤血球であれば通過することができるため、赤血球の変形能低下抑制作用を有する末梢血行改善用組成物が期待されている。
【０００５】
末梢血行改善剤としては、酢酸トコフェロールが末梢血行を改善するとともに、血小板粘着・凝集能の抑制により微小循環系の動態を改善することが知られている（非特許文献１）。また、α―トコトリエノールが赤血球変形能改善作用を有し、末梢循環改善剤として有用であることが記載されている（特許文献１）。しかしながら、症状や患者によっては効果が必ずしも顕著でない場合があり、安全で優れた赤血球変形能改善作用や末梢血行改善作用を有する末梢血行改善用組成物が望まれていた。
【０００６】
一方、δ―トコフェリルレチノエートは、トコフェロールの誘導体として、ビタミンＡ酸とδ―トコフェロールをエステル化して得られた新規なビタミンＡ酸エステル化合物であり、皮膚科医用治療剤、消化管潰瘍治療剤及び抗腫瘍剤として優れた薬理効果を示すこと並びに活性酸素除去作用を有することが知られている（特許文献２、非特許文献２）。しかし、δ―トコフェリルレチノエートの赤血球変形能低下の抑制作用は知られていない。
【０００７】
【非特許文献１】医療用日本医薬品集（２００２年版）
【非特許文献２】第９６回フレグランスジャーナルセミナー要旨集、ｐ２０-２２、２００３年
【特許文献１】特開２００２−１１４６７８号公報
【特許文献２】特開平４−２４４０７６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、くま、くすみ、疲労、冷え症、肩こり、しもやけ、歯周病などの末梢血行不全による症状や疾患の改善に有用な医薬品、医薬部外品、化粧料、食品等を提供することを目的する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、意外にも、δ―トコフェロールの誘導体であるδ―トコフェリルレチノエートが赤血球変形能の低下を抑制することを見出した。
本発明はかかる知見に基づいて開発されたものである。すなわち本発明は、下記（１）〜（８）に掲げる末梢血行改善用組成物、並びに、下記（９）〜（１０）に掲げる赤血球変形能低下抑制力の向上方法である。：
（１）δ―トコフェリルレチノエートを含有することを特徴とする末梢血行改善用組成物。
（２）さらに、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体またはそれらの塩を含有することを特徴とする請求項１記載の末梢血行改善用組成物。
（３）アスコルビン酸の塩が、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸カリウム、Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸アルミニウムからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項２記載の末梢血行改善用組成物。
（４）アスコルビン酸誘導体が、Ｌ−アスコルビン酸のリン酸エステル誘導体、Ｌ−アスコルビン酸の脂肪酸エステル誘導体、Ｌ−アスコルビン酸の糖誘導体、Ｌ−アルコルビン酸の硫酸エステル誘導体からなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項２記載の末梢血行改善用組成物。
（５）アスコルビン酸誘導体またはそれらの塩が、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカルシウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルアルミニウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸リン酸パルミテートのナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジパルミテートのカリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸リン酸イソパルミテートのマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸パルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸イソパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸テトラヘキシルデカン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二カリウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカリウムマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカルシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルアルミニウムからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項２記載の末梢血行改善用組成物。
（６）外用組成物であることを特徴とする（１）〜（５）記載の末梢血行改善用組成物、
（７）液状、クリーム状、ゲル状又は半固形状であることを特徴とする（６）記載の末梢血行改善用組成物、
（８）内服用組成物であることを特徴とする（１）〜（５）記載の末梢血行改善用組成物、
（９）組成物にδ―トコフェリルレチノエートを含有させ、組成物の赤血球変形能低下抑制力を向上する方法、
（１０）さらに、組成物にアスコルビン酸またはその誘導体を含有させることを特徴とする（９）記載の組成物の赤血球変形能低下抑制力を向上する方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の末梢血行改善用組成物は、赤血球変形能の低下抑制作用を有するため、これに起因する末梢循環の不良を改善することができる。本発明の末梢血行改善用組成物は、血液循環の不良が原因の疾患や症状を軽減することができ、くま、くすみ、疲労、冷え症、肩こり、しもやけ、凍傷、凍瘡、ヒビ・アカギレ、手足のしびれ、歯周病などの末梢血行不全による症状や疾患に対して好適に使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の末梢血行改善用組成物に用いられるδ―トコフェリルレチノエートは、δ―トコフェロールとビタミンA酸とのエステル化合物であり、公知の方法（特開平４−２４４０７６公報）により製造し入手することができる。ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれでもよく、これらを１種または２種以上の混合物として使用することもできる。
【００１２】
本発明の末梢血行改善用組成物に用いられるδ―トコフェリルレチノエートの濃度は、投与形態、疾病の種類や重篤度や目的とする投与量などによって種々であり、特に制限はないが、δ―トコフェリルレチノエートが本来持つ作用効果を発現するために、製剤全体に対して好ましくは０．０００１重量％以上、より好ましくは０．０００５重量％以上、さらに好ましくは０．００１重量％、特に好ましくは０．００５重量％であり、配合上限は好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、さらに好ましくは２重量％以下、特に好ましくは１重量％以下である。δ―トコフェリルレチノエートの濃度が前記上限を超えると過剰な投与量に見合った改善効果が得られず、前記下限値未満であると改善効果が十分に期待できずいずれも好ましくない。
【００１３】
本発明の末梢血行改善用組成物において、δ―トコフェリルレチノエートの赤血球変形能低下抑制作用を増強するために、さらに、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体及びそれらの塩（以下、これらを合わせて「アスコルビン酸類」ともいう）を併せて投与することが好ましい。本発明の末梢血行改善用組成物に用いられるアスコルビン酸類は、医薬品、医薬部外品、化粧品または食品分野において用いられるものであれば特に限定されない。アスコルビン酸誘導体は、水溶性アスコルビン酸誘導体であっても、脂溶性アスコルビン酸誘導体であってもよく、具体的には、Ｌ−アスコルビン酸モノリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ジリン酸エステル及びＬ−アスコルビン酸トリリン酸エステル等のＬ−アスコルビン酸のリン酸エステル誘導体；Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ジステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸イソステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸テトラステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸イソステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸パルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸イソパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸テトラヘキシルデカン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸パルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸イソパルミチン酸エステル等のＬ−アスコルビン酸の脂肪酸エステル誘導体；Ｌ−アスコルビン酸グルコシド等のＬ−アスコルビン酸の糖誘導体；Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステル等のＬ−アスコルビン酸の硫酸エステル誘導体、Ｌ−アスコルビン酸−２−スルホン酸エステル等のＬ−アスコルビン酸のスルホン酸エステル誘導体等が例示できる。
【００１４】
本発明の末梢血行改善用組成物で用いられるアスコルビン酸及びアスコルビン酸誘導体の塩としては、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム，カルシウム及びバリウム等のアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム等の多価金属塩などの各種の金属塩：アンモニウムやトリシクロヘキシルアンモニウム等のアンモニウム塩、モノエタノールアミン，ジエタノールアミン，トリエタノールアミン，モノイソプロパノールアミン，ジイソプロパノールアミン，及びトリイソプロパノールアミン等の各種のアルカノールアミン塩を挙げることができる。具体的には、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカルシウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルアルミニウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二カリウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカリウムマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカルシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルアルミニウム、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸カリウム、Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸アルミニウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸パルミテートのナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジパルミテートのカリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸リン酸イソパルミテートのマグネシウム塩等を挙げることができる。
【００１５】
本発明の末梢血行改善用組成物において、上記のアスコルビン酸類は、１種単独あるいは２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。本発明の末梢血行改善用組成物に用いられるアスコルビン酸類は、生体に対する安全性の高さと作用効果の高さから、好ましくは、Ｌ−アスコルビン酸またはそれらの塩，Ｌ−アスコルビン酸モノリン酸エステルまたはそれらの塩、Ｌ−アスコルビン酸の脂肪酸エステル誘導体またはそれらの塩、Ｌ−アスコルビン酸の糖誘導体、Ｌ−アスコルビン酸の硫酸エステル誘導体またはそれらの塩である。特に好ましくは、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸カリウム、Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸アルミニウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカルシウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルアルミニウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸リン酸パルミテートのナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジパルミテートのカリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸リン酸イソパルミテートのマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸パルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸イソパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸テトラヘキシルデカン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二カリウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカリウムマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカルシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルアルミニウムである。なお、本発明の末梢血行改善用組成物に用いるアスコルビン酸類として、アスコルビン酸類のｄ体、ｌ体、ｄｌ体をいずれも用いることができる。
【００１６】
本発明の末梢血行改善用組成物に用いるアスコルビン酸類の濃度は、特に制限されないが、δ―トコフェリルレチノエートの有する赤血球変形能低下抑制効果の増強作用を得るための量であればよく、製剤全体に対して好ましくは０．１重量％以上、より好ましくは１重量％以上、特に好ましくは１0重量％以上であり、配合上限は安全性の観点から好ましくは50重量％以下、より好ましくは40重量％以下、特に好ましくは30重量％以下である。アスコルビン酸類とδ―トコフェリルレチノエートは、一製剤に含有させて投与しても良いし、それぞれ別の製剤に含有させて併用してもよい。
【００１７】
本発明の末梢血行改善用組成物において、アスコルビン酸類は、δ―トコフェリルレチノエートの赤血球変形能抑制効果に対して増強的に作用するためには、投与される製剤中、δ―トコフェリルレチノエート１重量部に対して、アスコルビン酸類が、好ましくは０．１〜５００００重量部の範囲、より好ましくは０．２〜２００００重量部、さらに好ましくは１〜５０００重量部の範囲である。
【００１８】
本発明の末梢血行改善用組成物は、優れた赤血球変形能低下抑制効果を奏し末梢血行改善効果を示すので、ストレスや紫外線などによって引き起こされる末梢血行障害を予防又は治療するために用いることができる。特に、微小循環系における血行障害の予防又は治療に有用である。例えば、くま、くすみ、疲労、冷え症、肩こり、しもやけ、凍傷、凍瘡、ヒビ・アカギレ、手足のしびれ、歯周病などの末梢血行不全による症状や疾患の改善に用いることができる。さらに、動脈硬化症、バージャー症等の末梢血行障害、脳血栓・脳梗塞・脳血管障害等の脳循環障害、うっ血性心不全、肝疾患、膵炎、腎不全等の臓器循環障害、糖尿病性微小血管障害などの障害や疾患の改善にも用いることができる。
【００１９】
本発明の末梢血行改善用組成物は、その組成・形状に特に制限はないが、日常的及び又は継続的にかかる末梢血行改善用組成物を、人を含む温血動物に適用し得る組成・形状としたときに、極めて容易に且つ確実に所期の効果を発揮することができる。かかる末梢血行改善用組成物は、内服用組成物や外用組成物として用いることができるが、くま、くすみなどを改善するためには外用組成物として、また、疲労、冷え症、肩こり、しもやけ、凍傷、凍瘡、ヒビ・アカギレ、手足のしびれ、歯周病、動脈硬化症、バージャー症等の末梢血行障害、脳血栓・脳梗塞・脳血管障害等の脳循環障害、うっ血性心不全、肝疾患、膵炎、腎不全等の臓器循環障害、糖尿病性微小血管障害などを改善するためには内服用組成物として使用することが好ましい。
【００２０】
本発明の末梢血行改善用組成物は、本発明の効果を奏すれば特にその形態は限定されないが、例えば、食品、医薬部外品、化粧品に通常使用される剤形をとることができる。具体的には、かかる末梢血行促進用組成物は他の成分と混合せしめて、錠剤（口腔内側崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ドライシロップ剤、液剤（ドリンク剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）、ゲル剤、リポソーム剤、エキス剤、チンキ剤、レモネード剤、軟膏剤、ゼリー剤などの公知の形態をとることができる。また、必要に応じてその他の溶媒や通常使用される基剤等を配合することによって、ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、クリーム状、シート状（基材担持）、エアゾール状、スプレー状などの各種所望の形態に調製することができる。これら組成物はいずれも常法により調製することができる。
【００２１】
本発明の末梢血行改善用組成物は、本発明の効果を奏すれば特に限定されないが、例えば医薬品、医薬部外品、食品［菓子、健康食品、栄養補助食品（バランス栄養食、サプリメントなど）を含む）、栄養機能食品、特定保健用食品を含む］、化粧品ではファンデーション等のメーキャップ化粧料；乳液、クリーム、ローション、オイル及びパックなどの基礎化粧料；洗顔料やクレンジング、ボディ洗浄料などの洗浄料、入浴剤などとすることができる。以下、本発明の末梢血行改善用組成物を外用剤として用いる場合についてより詳細に述べる。本発明の末梢血行改善用組成物を内服剤として用いる場合には、当業者が内服剤に通常用いる成分であれば、適宜配合することができる。
【００２２】
本発明の末梢血行改善用組成物は、通常ｐＨ２〜８の液性を備えていればよいが、半固形剤又は液剤にする場合、配合成分の安定性、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３〜７、より好ましくはｐＨ３〜６の酸性から中性の範囲であることが望ましい。
【００２３】
本発明の末梢血行改善用組成物において、δ―トコフェリルレチノエートの作用を増強または補足する目的で、あるいは他の有用な作用を付加するため、前述したアスコルビン酸類に加えて、美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、コラーゲン等の生体成分合成促進成分、血行促進成分、保湿成分、老化防止成分、局所刺激成分等の各種成分を１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。好ましくは、美白成分、抗酸化成分、血行促進成分、局所刺激成分、抗コレステロール成分の１種または２種以上の成分である。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、または化粧品分野において従来から使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。
【００２４】
例えば、美白成分としては、プラセンタ；アルブチン；コウジ酸；エラグ酸；フィチン酸；ルシノール；カモミラＥＴ；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体等のビタミン類等が挙げられる。このうち、好ましいものとしては、パントテン酸又はその誘導体、エラグ酸、フィチン酸、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、などを挙げることができる。これらの美白成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００２５】
美白作用を有する植物成分を美白成分として用いてもよく、かかる植物成分としては、イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、クロレラ、ゴバイシ、コムギ、コメ、コメハイガ、オリザノール、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、納豆、茶、トウキ、トウキンセンカ、ニンニク、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、トウキ、アメジスト、アセンヤク、アセビワラビ、イヌマキ、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、ゲンジン、サルサ、サヤインゲン、ショクマ、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、マルバハギ、チョウジ、カンゾウ等の植物に由来する成分が挙げられる。好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、ゴバイシ、コムギ、コメ、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、サルサ、サヤインゲン、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、チョウジ、カンゾウ及びトウキの植物由来成分であり、より好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、クチナシ、クジン、コメ、コメヌカ、サイシン、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、セージ、ダイコン、ツツジ、パセリ、ホップ、カンゾウ及びヨクイニンの植物由来成分である。
【００２６】
これらの植物成分を本発明の末梢血行改善用組成物に配合して用いる場合、植物成分の形態は特に制限されないが、通常は植物エキス（植物抽出物）や精油などの態様で使用することができる。なお、上記植物成分中に記載の（ ）内は、その植物の種類、別名または生薬名である。
【００２７】
上記美白成分を用いる場合、末梢血行改善用組成物への配合割合は、好ましくは０．０００３〜１０重量％であり、より好ましくは０．０１〜５重量％である。また、美白成分は末梢血行組成物中に含まれるδ―トコフェリルレチノエート１００重量部に対して０．００１ 〜１０００重量部、好ましくは０．００５〜５００重量部、より好ましくは０．０１〜１００重量部の割合になるように配合することが望ましい。
【００２８】
美白成分として美白作用のある植物成分を用いる場合は、目的に応じて１種もしくは２種以上を任意に組み合わせて使用することができる。上記植物成分を美白成分として用いる場合、末梢血行改善用組成物への配合割合は、エキスや精油などの抽出物換算で、通常０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜１５重量％、より好ましくは０．００１〜１０重量％である。また、植物成分は末梢血行改善用組成物に含まれるδ―トコフェリルレチノエート１００重量部に対して０．０００１〜１００重量部、好ましくは０．００１〜５０重量部の割合になるように配合することが望ましい。
【００２９】
抗炎症成分としては、アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、グアイアズレン、酢酸トコフェロール、塩酸ピリドキシン、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸又はその誘導体等が挙げられる。好ましくはアラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、グアイアズレンである。
上記抗炎症成分を用いる場合、末梢血行改善用組成物に配合する割合は、好ましくは０．０００３〜１０重量％であり、より好ましくは０．０１〜５重量％である。また、抗炎症成分は末梢血行改善用組成物中に含まれるδ―トコフェリルレチノエート１００重量部に対して０．００１ 〜１０００重量部、好ましくは０．００５〜５００重量部、より好ましくは０．０１〜１００重量部の割合になるように配合することが望ましい。
【００３０】
抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素１０１号、感光素２０１号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられる。好ましくは、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸及びその誘導体、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素１０１号、感光素２０１号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられる。さらに好ましくは、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸及びその誘導体、塩化ベンゼトニウム、イソプロピルメチルフェノールである。
【００３１】
上記抗菌成分を用いる場合、末梢血行改善用組成物に配合する割合は、好ましくは０．０００３〜１０重量％であり、より好ましくは０．０１〜５重量％である。また、抗菌成分は末梢血行改善用組成物中に含まれるδ―トコフェリルレチノエート１００重量部に対して０．００１ 〜１０００重量部、好ましくは０．００５〜５００重量部、より好ましくは０．０１〜１００重量部の割合になるように配合することが望ましい。
【００３２】
細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類：レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類：グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類：タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号などが挙げられる。好ましくは、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類：レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類である。
上記細胞賦活化成分を用いる場合、末梢血行改善用組成物に配合する割合は、好ましくは０．０００３〜１０重量％であり、より好ましくは０．０１〜５重量％である。また、細胞賦活成分は末梢血行改善用組成物中に含まれるδ―トコフェリルレチノエート１００重量部に対して０．００１ 〜１０００重量部、好ましくは０．００５〜５００重量部、より好ましくは０．０１〜１００重量部の割合になるように配合することが望ましい。
【００３３】
収斂成分としては、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸などの有機酸、サンシシなどの生薬を挙げることができる。好ましくは、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸アルミニウムカリウム、タンニン酸である。
収斂成分を用いる場合、末梢血行改善用組成物に配合する割合は、通常０.０００３〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．０１〜５重量％である。また、収斂成分は末梢血行改善用組成物剤中に含まれるδ―トコフェリルレチノエート１００重量部に対して０．００１ 〜１０００重量部、好ましくは０．００５〜５００重量部、より好ましくは０．０１〜１００重量部の割合になるように配合することが望ましい。
【００３４】
抗酸化成分としては、トコフェロール及びその誘導体、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸及びその塩、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン-Ｓ-トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリンなどが挙げられる。好ましくは、トコフェロール及びその誘導体、チオタウリン、ヒポタウリン、チオレドキシン、フラボノイドである。
抗酸化成分を用いる場合、末梢血行改善用組成物に配合する割合は、通常０.００００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％、より好ましくは０．００１〜５重量％である。また末梢血行改善用組成物中に含まれるδ―トコフェリルレチノエート１００重量部に対して０．００１ 〜１０００重量部、好ましくは０．００５〜５００重量部、より好ましくは０．０１〜１００重量部の割合になるように配合することが望ましい。
【００３５】
上記血行促進成分としては、ニコチン酸ベンジル及びその誘導体、ポリエチレンスルホン酸ナトリウム、ビタミンＥ、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエステルなどビタミンＥ誘導体、カプサイシンなどが挙げられる。好ましくは、ニコチン酸ベンジル及びその誘導体、ポリエチレンスルホン酸ナトリウム、ビタミンＥ、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエステルなどビタミンＥ誘導体、カプサイシンである。
血行促進成分を用いる場合、末梢血行改善用組成物に配合する割合としては、通常０．００１〜１重量％、好ましくは０．００５〜０．５重量％、より好ましくは０．０１〜１重量％を挙げることができる。また、保湿成分は末梢血行改善用組成物中に含まれるδ―トコフェリルレチノエート１００重量部に対して０．００１ 〜１０００重量部、好ましくは０．００５〜５００重量部、より好ましくは０．０１〜１００重量部の割合になるように配合することが望ましい。
【００３６】
保湿成分としては、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニンなどのアミノ酸及びその誘導体；コラーゲン、コラーゲンペプチド、ゼラチン等のペプチド；グリセリン、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール；ソルビトールなどの糖アルコール；レシチン、水素添加レシチン等のリン脂質；ヒアルロン酸プロピレングリコール、ヘパリン、コンドロイチン等のムコ多糖；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素などのＮＭＦ由来成分などがあげられる。好ましいものは、アラニン、セリン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニン、コラーゲン、コラーゲンペプチド、グリセリン、1,3-ブチレングリコール、水素添加レシチン、ヒアルロン酸プロピレングリコール、ヘパリン、コンドロイチン、乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウムである。
保湿成分を用いる場合、末梢血行改善用組成物に配合する割合としては、通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、より好ましくは０．５〜５重量％を挙げることができる。また、保湿成分は末梢血行改善用組成物中に含まれるδ―トコフェリルレチノエート１００重量部に対して０．００１ 〜１０００重量部、好ましくは０．００５〜５００重量部、より好ましくは０．０１〜１００重量部の割合になるように配合することが望ましい。
【００３７】
老化防止成分としては、レチノイド（レチノール、レチノイン酸、レチナール等）、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。好ましくは、レチノイド（レチノール、レチノイン酸、レチナール等）、カイネチンである。
上記老化防止成分を用いる場合、末梢血行改善用組成物に配合する割合は、好ましくは０．０００３〜１０重量％であり、より好ましくは０．０１〜５重量％である。また、老化防止成分は末梢血行改善用組成物中に含まれるδ―トコフェリルレチノエート１００重量部に対して０．００１ 〜１０００重量部、好ましくは０．００５〜５００重量部、より好ましくは０．０１〜１００重量部の割合になるように配合することが望ましい。
【００３８】
上記局所刺激成分としては、メントール、カンフル、カプサイシン、ノニル酸ワニリルアミド、アルニカチンキ、エタノールなどが挙げられる。好ましくは、メントール、カンフル、ノニル酸ワニリルアミドである。局所刺激成分を用いる場合、末梢血行改善用組成物に配合する割合としては、通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％を挙げることができる。
【００３９】
本発明の末梢血行改善用組成物は、上記各成分に加えて組成物の用途あるいは剤形に応じて、食品、医薬部外品、医薬品に通常使用される成分を適宜配合しても良い。配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、アミノ酸類、アルコール類、多価アルコール類、糖類、ガム質、多糖類などの高分子化合物、界面活性剤、可溶化成分、油脂類、経皮吸収促進成分、防腐・抗菌・殺菌剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、抗酸化剤、酵素成分、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、清涼化剤の他、ミネラル類、細胞賦活剤、滋養強壮剤、賦形剤、増粘剤、安定化剤、保存剤、等張化剤、分散剤、吸着剤、崩壊補助剤、湿潤剤または湿潤調節剤、防湿剤、着色料、着香剤または香料、芳香剤、還元剤、可溶化剤、溶解補助剤、発泡剤、粘稠剤または粘稠化剤、溶剤、基剤、乳化剤、可塑剤、緩衝剤、光沢化剤などをあげることができる。特に界面活性剤、可溶化成分または油脂類を配合することによって、水性溶媒中におけるアスコルビン酸類の安定性、有効性、使用感をより向上させることができる。また、本発明の末梢血行改善用組成物が外用組成物である場合には、界面活性剤、可溶化成分、油脂類または経皮吸収促進成分を配合するのが好ましい。
【００４０】
ここで用いられる界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥという）−オクチルドデシルアルコールやＰＯＥ−２−デシルテトラデシルアルコール等のＰＯＥ−分岐アルキルエーテル；ＰＯＥ −オレイルアルコールエーテルやＰＯＥ−セチルアルコールエーテル等のＰＯＥ−アルキルエーテル；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート及びソルビタンモノラウレート等のソルビタンエステル；ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノイソステアレート、及びＰＯＥ−ソルビタンモノラウレート等のＰＯＥ−ソルビタンエステル；グリセリンモノオレエート、グリセリンモノステアレート、及びグリセリンモノミリステート等のグリセリン脂肪酸エステル；ＰＯＥ−グリセリンモノオレエート、ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、及びＰＯＥ−グリセリンモノミリステート等のＰＯＥ−グリセリン脂肪酸エステル；ＰＯＥ−ジヒドロコレステロールエステル、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油、及びＰＯＥ−硬化ヒマシ油イソステアレート等のＰＯＥ−硬化ヒマシ油脂肪酸エステル；ＰＯＥ−オクチルフェニルエーテル等のＰＯＥ−アルキルアリールエーテル；モノイソステアリルグリセリルエーテルやモノミリスチルグリセリルエーテル等のグリセリンアルキルエーテル；ＰＯＥ−モノステアリルグリセリルエーテル、ＰＯＥ−モノミリスチルグリセリルエーテル等のＰＯＥ−グリセリンアルキルエーテル；ジグリセリルモノステアレート、デカグリセリルデカステアレート、デカグリセリルデカイソステアレート、及びジグリセリルジイソステアレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル、等の各種非イオン界面活性剤：：あるいはレシチン、水素添加レシチン、サポニン、サーファクチンナトリウム、コレステロール、胆汁酸などの天然由来の界面活性剤等を例示することができる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００４１】
界面活性剤を使用する場合、末梢血行改善用組成物への配合割合としては、副作用がなく皮膚や粘膜に影響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、末梢血行改善用組成物中に０．０１〜３０重量％の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使用することができる。末梢血行改善用組成物中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点からは、好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％の範囲を挙げることができる。
【００４２】
可溶化成分としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において用いられるものであれば特に限定されない。例えば、エタノール等の低級アルコール、グリセリン，エチレングリコール等の多価アルコール、水素添加大豆リン脂質、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等を挙げることができる。好ましくは、エタノール、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、水素添加大豆リン脂質、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルであり、より好ましくは、エタノール、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、水素添加大豆リン脂質である。これらの可溶化成分は、１種単独で使用しても、または２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００４３】
これらの可溶化成分を使用する場合、末梢血行改善用組成物への配合割合としては、副作用がなく皮膚や粘膜に影響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、末梢血行改善用組成物中に０．０１〜７０重量％の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使用することができるが、末梢血行改善用組成物中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点からは、好ましくは０．１〜５０重量％、より好ましくは０．１〜３０重量％の範囲を挙げることができる。
【００４４】
油脂類としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の合成油脂；大豆油、米油、菜種油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、ヒマシ油、オリーブ油、カカオ油、椿油、ヒマワリ油、パーム油、アマ油、シソ油、シア油、サル油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油、及びアボガド油等の植物油脂；ミンク油、卵黄油、牛脂、乳脂、及び豚脂等の動物油脂；ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ類；流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類；ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ベヘニン酸等の天然及び合成脂肪酸；セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルデカノール、ラウリルアルコール等の天然及び合成高級アルコール；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシル、コレステロールオレート等のエステルやエーテル類；シリコーン油等が挙げられる。これらの油脂類は、１種単独で使用しても、または２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００４５】
これらの油脂類を使用する場合、末梢血行改善用組成物への配合割合としては、副作用がなく皮膚や粘膜に影響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、末梢血行改善用組成物中に０．０１〜７０重量％の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使用することができるが、末梢血行改善用組成物中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点から、好ましくは０．１〜６０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の範囲を挙げることができる。
【００４６】
本発明において、δ―トコフェリルレチノエートを含有する組成物は、赤血球変形能低下を抑制することができ、赤血球変形能低下抑制剤として用いることができる。すなわち、本発明は、組成物にδ―トコフェリルレチノエートを含有させ、組成物の赤血球変形能低下抑制力を向上する方法をも提供する。本発明の赤血球変形能低下抑制力を向上する方法に用いるδ―トコフェリルレチノエートを含有する組成物としては、前述の末梢血行改善用組成物と同等のものを使用することができる。さらに、かかるδ―トコフェリルレチノエートを含有する組成物に、さらにアスコルビン酸またはその誘導体を含有させると赤血球変形能低下を抑制する力を増強することができ、赤血球変形能低下抑制剤として用いることができる。かかるアスコルビン酸またはその誘導体としては、前述の末梢血行改善用組成物で記載したものと同等のものを使用することができる。
【実施例】
【００４７】
以下に本発明の末梢血行改善用組成物を実施例及び試験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。なお、下記の各処方において％とは、特に言及しない限り、重量（W/W）％を意味するものとする。
【００４８】
試験例１  赤血球変形能測定試験
Wister系雄性ラットの腹部大静脈から１％EDTA-2カリウム  1mLを添加した注射筒を用いて静脈血を約１０ｍｌ採血した。この静脈血に、さらにリン酸緩衝液を約１０ｍｌを加え、遠心分離（４℃、3000ｒｐｍ、５分）し、血漿及び白血球、血小板を除去し、沈渣を赤血球画分とした。得られた赤血球画分に、リン酸緩衝液約３０ mlを加え、遠心分離（４℃、3000ｒｐｍ、５分）し、上清を除去し、赤血球を洗浄した。この洗浄操作を計３回行った。そして、リン酸緩衝液を用いて、ヘマトクリット値を１％に調製し、赤血球懸濁液とした。
ビーカー（表面積６０cm2）７個を準備し、１個を陽性対照、１個を陰性対照とし、残りのビーカーは試験液用とした。各々のビーカーに、上記の赤血球懸濁液20ｍｌずつ及び表１記載の被検試料２００μｌずつを入れた。より詳細には、比較例１の被検試料は、ポリソルベート８０にα―トコフェロールを５０μｇ/ｍｌとなるよう溶解して調製し、他の試験液の被検試料も比較例１と同様に調製した。陰性対照以外のビーカーを３７℃でインキュベートしながら、液面から２ｃｍの距離を離して紫外線Ｂ（０．４ｍＷ／cm2）及び紫外線A（５０ｍＷ／cm2）による照射を１時間行った。紫外線照射が終わった後、それぞれの赤血球懸濁液を用いて、孔径５μｍのヌクレオポア膜を装填したSFP装置のガラスシリンジに赤血球懸濁液を入れ、流速１ml/minで赤血球液を押し出した時の平衡時圧力を測定し、通過時の抵抗圧とした。陽性対照にはポリソルベート80のみ添加した。4回試験した結果の平均を表１に示す。抑制率は、陰性対照を抑制率100％とし、陽性対照を抑制率０％として算出した。
【００４９】
【表１】
0004804729.tif 000002
【００５０】
表１に示す試験の結果から、陽性対照では、陰性対照に比較して、通過時の抵抗圧が高くなった。このことは、赤血球がメンブランフィルターを通過しにくくなっていること、即ち、紫外線により赤血球の変形能が低下したことを示している。一方、δ―トコフェリルレチノエートを単独で添加した参考例１及び２では、陽性対照に比べ、通過時の抵抗圧が低下した。このことは、赤血球がメンブランフィルターをよりスムーズに通過していること、即ち、赤血球の変形能が改善されたことを示している。さらに、δ―トコフェリルレチノエート及びアスコルビン酸を添加した実施例３では、通過時の抵抗圧がさらに低下し、アスコルビン酸がδ―トコフェリルレチノエートの赤血球の変形能低下抑制作用を増強することが確認された。
【００５１】
参考例４   クリーム
δ−トコフェリルレチノエート    ０．１０％
スクワラン                      １．００％
ＰＥＧ（３）ヒマシ油            ２．００％
ヤシ油                        ９６．８９％
香料                            ０．０１％  
全量                              １００％
上記成分を日本薬局方製剤総則「軟膏剤」に準じて製した。
【００５２】
実施例５  ジェル
δ−トコフェリルレチノエート                  ０．０１％
Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム  ２．００％
ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル    ５．００％
キサンタンガム                                ０．２０％
ポリビニルピロリドン                          ０．０５％
香料                                          ０．１０％
精製水                                      ９２．６４％
全量        １００％
上記成分を日本薬局方製剤総則「軟膏剤」に準じて製した。
【００５３】
参考例６   錠剤
δ―トコフェリルレチノエート      １８０    ｇ
塩酸ピリドキシン                    １５    ｇ
イノシトールヘキサニコチネート    ４００    ｇ
結晶セルロース                      ３６．５ｇ
クロスカルメロールナトリウム        １７．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            １５    ｇ
乳糖                                  適量      
全量                            １０００    ｇ
上記成分を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠あたり２５０ｍｇとなるように打錠して錠剤を得た。
【００５４】
実施例７  軟カプセル剤
δ―トコフェリルレチノエート              ２０ｇ
パントテン                              ３００ｇ
イノシトールヘキサニコチネート          ４００ｇ
アスコルビン酸                          １００ｇ
ポリソールベート８０                    ５００ｇ
グリセリン脂肪酸エステル                  ８０ｇ
サラシミツロウ                          ５２０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド      １００ｇ
上記成分を日本薬局方製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセルあたりの内容量が３５０ｍｇとなるよう製して軟カプセル剤を得た。
【００５５】
実施例８  クリーム
δ−トコフェリルレチノエート            ０．１％
Ｌ−アスコルビン酸パルミチン酸エステル  ２．００％
スクワラン                              １．００％
ＰＥＧ（３）ヒマシ油                    ２．００％
ヤシ油                                ９４．８９％
香料                                    ０．０１％  
全量                                      １００％
上記成分を日本薬局方製剤総則「軟膏剤」に準じて製した。
【００５６】
実施例９  ジェル
δ−トコフェリルレチノエート                      ０．０１％
Ｌ−アスコルビン酸テトラヘキシルデカン酸エステル  ２．００％
ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル        ５．００％
キサンタンガム                                    ０．２０％
ポリビニルピロリドン                              ０．０５％
香料                                              ０．０１％
精製水                                          ９２．７３％
全量            １００％
上記成分を日本薬局方製剤総則「軟膏剤」に準じて製した。