(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004788939.tif 000078
[式中、Ｘは、原子間結合、-O-、-O-SO2-、-NR1-、-NR1- C (=O)-、-NR1-SO2-、-NR1-C(=O)-NH-、-NR1-C(=S)-NH-、-C(=O)-のいずれかを表し、
ここで、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｙは-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-のいずれかを表し、
Ｚは-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-のいずれかを表し、
Ａは下記一般式（２）で表される基、下記一般式（２-１）〜（２-５）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基のいずれかを表し、
0004788939.tif 000079
（式中R2、R3、R4、R5、R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
0004788939.tif 000080
（式中Armはベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を１、２、３または４個含んだ芳香環である。
また、式中R9は、酸素原子、置換又は無置換のイミノ基、または硫黄原子であり、式中、R10、R11、R12、R13はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
R14、R15、R16、R17はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
R20は酸素原子、置換又は無置換のイミノ基、または硫黄原子であり、R18とR19はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基のいずれかを表し、また、R18とR19は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
R23は、酸素原子、置換又は無置換のイミノ基、または硫黄原子であり、R21、R22はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
R24、R25はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。）
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｌは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｄ及びＥはそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｄ及びＥは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、
Ｆ及びＧはそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｆ及びＧは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、
ｎは 0〜2の整数を表し、
Ｋは、NR7R8又はNHNR7R8を表し、
ここで、R7とR8はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基のいずれかを表し、また、R7とR8は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、
Ｊ及び Ｊ' はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。]
【請求項２】
式中、
Ｘが原子間結合、-O-、-O-SO2-、-NR1-、-NR1-C(=O)-、-NR1-SO2-、-C(=O)-のいずれかで表される基、
Ｙが-C(=O)-で表される基、
Ｚが-C(=O)-、-SO2-のいずれかで表される基、
Ａが一般式（２）で表される基、一般式（２-１）〜（２-５）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、
Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかで表される基、
Ｌが水素原子、低級アルキル基のいずれかで表される基、
Ｄ及びＥがそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｄ及びＥが結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、ｎが0の整数である請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
式中、
Ｘが原子間結合、-O-、-O-SO2-、-NR1-、-NR1-C(=O)-、-NR1-SO2-、-C(=O)-のいずれかで表される基、
Ｙが-C(=O)-で表される基、
Ｚが-C(=O)-で表される基、
Ａが一般式（２）で表される基、一般式（２-１）〜（２-５）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、
Ｂがヒドロキシル基、
Ｌが水素原子、
Ｄ及びＥがそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基を表し、また、Ｄ及びＥが結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、Ｊ及び Ｊ' はそれぞれ水素原子、ｎが0の整数である請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
式中、
Ａが一般式（２）で表される基、一般式（２-１）〜（２-５）で表される基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、ヘテロアリール基のいずれかで表される基である請求項３記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
式中、
R7とR8がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、また、R7とR8が結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す、請求項３又は４記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
式中
Ｘが-O-で表される基、
Ｙが-C(=O)-で表される基、
Ｚが-C(=O)-で表される基、
Ａが一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基で表される基、
R2、R3、R4、R5、R6がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子で表される基、
Ｂがヒドロキシル基で表される基、
Ｌが水素原子で表される基、
Ｄ及びＥがそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基で表される基、また、Ｄ及びＥが結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、
ｎが0の整数、
R7とR8がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、また、R7とR8が結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、
Ｊ及び Ｊ' が水素原子で表される基
である請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
ＫがNR7R8で表される基である請求項６記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
R7とR8が結合して環を形成する請求項７記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
式中
Ｘが-NR1-C(=O)-で表される基、
Ｙが-C(=O)-で表される基、
Ｚが-C(=O)-で表される基、
Ａが一般式（２）で表される基（式中、R2、R3、R4、R5、R6がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子で表される基）、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、ヘテロアリール基のいずれかで表される基、
Ｂがヒドロキシル基で表される基、
Ｌが水素原子で表される基、
Ｄ及びＥがそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基で表される基、また、Ｄ及びＥが結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、
ｎが0の整数、
ＫがNR7R8、 NHNR7R8のいずれかで表される基、
R7とR8がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、また、R7とR8が結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、
Ｊ及び Ｊ' が水素原子で表される基
である請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
ＫがNR7R8で表される基である請求項９記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
R7とR8が結合して環を形成する請求項１０記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
式中
Ｘが原子間結合、
Ｙが-C(=O)-で表される基、
Ｚが-C(=O)-で表される基、
Ａが環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、ヘテロアリール基のいずれかで表される基
Ｂがヒドロキシル基で表される基、
Ｌが水素原子で表される基、
Ｄ及びＥがそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基で表される基、また、Ｄ及びＥが結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、
ｎが0の整数、
ＫがNR7R8で表される基、
R7とR8がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、また、R7とR8が結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、
Ｊ及び Ｊ' が水素原子で表される基
である請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
式中
Ａが式（２-１）〜（２-５）のいずれかで表される請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
式中
Ａが式（２-１）で表される請求項１３記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物のうち、以下に示されるいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
0004788939.tif 000081
0004788939.tif 000082
0004788939.tif 000083
0004788939.tif 000084
【請求項１６】
下記式で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
0004788939.tif 000085
【請求項１７】
下記一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004788939.tif 000086
[式中、Ｘは、原子間結合、-O-、-O-SO2-、-NR1-、-NR1-C(=O)-、-NR1-SO2-、-NR1-C(=O)-NH-、-NR1-C(=S)-NH-のいずれかを表し、
ここで、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｙは-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-のいずれかを表し、
Ｚは-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-のいずれかを表し、
Ａは下記一般式（２）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基のいずれかを表し、
0004788939.tif 000087
（式中R2、R3、R4、R5、R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。）
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｌは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｄ及びＥはそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｄ及びＥは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、
Ｆ及びＧはそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｆ及びＧは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、
ｎは 0〜2の整数を表し、
Ｋは、NR7R8又はNHNR7R8を表し、
ここで、R7とR8はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基のいずれかを表し、また、R7とR8は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、
Ｊ及び Ｊ' はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。]
【請求項１８】
式中、
Ｘが原子間結合、-O-、-O-SO2-、-NR1-、-NR1-C(=O)-、-NR1-SO2-のいずれかで表される基、
Ｙが-C(=O)-で表される基、
Ｚが-C(=O)-、-SO2-のいずれかで表される基、
Ａが一般式（２）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、
Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかで表される基、
Ｌが水素原子、低級アルキル基のいずれかで表される基、
Ｄ及びＥがそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｄ及びＥが結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、ｎが0の整数である請求項１７記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１９】
式中、
Ｘが-O-で表される基、
Ｙが-C(=O)-で表される基、
Ｚが-C(=O)-で表される基、
Ａが一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基で表される基、
R2、R3、R4、R5、R6がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子で表される基、
Ｂがヒドロキシル基で表される基、
Ｌが水素原子で表される基、
Ｄ及びＥがそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基で表される基、また、Ｄ及びＥが結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、
ｎが0の整数、
R7とR8がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、また、R7とR8が結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、
Ｊ及び Ｊ' が水素原子で表される基
である請求項１７記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２０】
請求項１７記載の化合物のうち、以下に示されるいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
Ｎ−［２-（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−メチル−プロパノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２-（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−メチル−プロパノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２-（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−エチル−ブタノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２-（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−メチル−ブタノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［１-（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［１-（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２-（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２−メチル−プロパノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２-（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２−エチル−ブタノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−[１-（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル]−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−[２-（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−プロパノイル]−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−[２-（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−２−エチル−ブタノイル]−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−[１-（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル]−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−[２-（４−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル）−２−メチル−プロパノイル]−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−[２-（４−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル）−２−エチル−ブタノイル]−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−[１-（４−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル]−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛２−[４-（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル]−２−メチル−プロパノイル｝−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛２−[４-（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル]−２−エチル−ブタノイル｝−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛１−[４-（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル]−２−エチル−ブタノイル｝−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン阻害剤。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は新規なフェニルアラニン誘導体及び医薬品としてのフェニルアラニン誘導体の使用に関するものである。α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶などの時に、α４インテグリンの関与が示されており、本発明の化合物はそのα４インテグリンに対する阻害作用を示し、これにより上記疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
炎症反応において、組織が微生物の進入を受けたり損傷を受けた場合、微生物の排除や損傷組織の修復に白血球が重要な役割を果たすことは広く一般に認識されている。また、この際通常血液中を循環している白血球が血管壁を通り抜け、障害を受けた組織中へ新規に補充される必要があることも広く一般に認識されている。白血球の血管内から組織中への浸潤は、白血球上に発現される一群のヘテロ二量体タンパク質であるインテグリン分子により担われることが明らかにされている。インテグリン分子はその使用するβ鎖により少なくも８つのサブファミリー（β１〜β８サブファミリー）に分類されるが、その代表的なものとしては、主にコラーゲン、フィブロネクチン等の細胞外マトリックスへの細胞成分の接着に作用するβ１、β３サブファミリー、免疫系の細胞―細胞間接着に作用するβ２サブファミリー、そして主に粘膜系組織への白血球の浸潤に関与するβ７サブファミリーが知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。前述のα４インテグリンとしては、この内β１サブファミリーに属しα４β１鎖よりなるＶＬＡ−４（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−４）分子及びβ７サブファミリーに属しα４β７鎖よりなるＬＰＡＭ−１（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｐｅｙｅｒ’ｓ  ｐａｔｃｈ  ＨＥＶ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）分子の２種類が知られている。血中に循環している白血球の多くは通常、血管内皮細胞に対しての接着親和性は低く血管外へは移動出来ない。しかしながら、Ｔ細胞、Ｂ細胞を中心とするリンパ球は生理的条件下において血流中より血管壁を通過しリンパ組織へ移動後、リンパ管を経て再び血流中に戻る、いわゆるリンパ球ホーミングと言われる現象により血管外への移動を行う。ＬＰＡＭ−１分子は、パイエル板等の腸管リンパ組織へのリンパ球ホーミングに関与することが知られている（Ｂｕｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：２０９−２５３，１９９９）。一方、炎症時には、炎症組織より放出されるサイトカイン、ケモカインにより血管内皮細胞が活性化され、白血球の血管内皮細胞への接着に関与する一群の細胞表面抗原（接着分子）の発現が惹起され、これらの接着分子を介し多くの白血球が血管外へ浸潤し、炎症組織へ到達する。
これら、白血球の接着に関与する血管内皮細胞上の細胞表面抗原としては、主に好中球の接着に関与する接着分子Ｅ−セレクチン、主にリンパ球の接着に関与するＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、主にパイエル板等の腸管リンパ組織でのリンパ球の接着に関与するＭＡｄＣＡＭ−１などが知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。これら接着分子の内、ＶＣＡＭ−１は、ＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１の両者共通のリガンドとして、またＭＡｄＣＡＭ−１は、ＬＰＡＭ−１のリガンドとして作用することが報告されている。ＶＬＡ−４，ＬＰＡＭ−１共通のリガンドとして、細胞外マトリックスの一種であるフィブロネクチンも同様に知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。ＶＬＡ−４の属するβ１インテグリンサブファミリーは、リガンドとしてフィブロネクチン、コラーゲン、ラミニン等の細胞外マトリックスを用いる少なくも６つのインテグリン（ＶＬＡ−１〜ＶＬＡ−６）より成る。ＶＬＡ−５，β３サブファミリー、β５サブファミリーなど細胞外マトリックスをリガンドとするインテグリンの多くが、フィブロネクチン、ビトロネクチン、テネイシンやオステオポンチン中に存在するアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）配列を認識するのに対し、ＶＬＡ−４とフィブロネクチンとの結合ではこのＲＧＤ配列は関与せず、ロイシン−アスパラギン酸−バリン（ＬＤＶ）をコア配列とするＣＳ１ペプチド部分が関与する（Ｐｕｌｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１０２４１−１０２４５，１９９１．）。Ｃｌｅｍｅｎｔｓらは、ＶＣＡＭ−１及びＭＡｄＣＡＭ−１のアミノ酸配列中に、ＬＤＶと類似の配列を見いだした。ＶＣＡＭ−１及びＭＡｄＣＡＭ−１分子のこのＣＳ−１類似配列の一部を改変した変異体がＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１と結合出来ないことが明らかにされ（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１０７：２１２７−２１３５，１９９４，Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２５：２１５−２２２，１９９４，Ｒｅｎｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２５：１３９５−１４０６，１９９４，Ｋｉｌｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：２１９−２２６，１９９７．）、本ＣＳ−１類似配列がＶＬＡ−４／ＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１との結合に重要であることが判明した。
また、ＣＳ−１類似構造を持つ同一のｃｙｃｌｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅがＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１，ＭＡｄＣＡＭ−１及びＣＳ−１ペプチドとの結合を阻害することが報告されている（Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：１７１０−１７１８，１９９７）。以上の事実は、適切なα４インテグリン阻害剤（本文中でのα４インテグリン阻害剤とは、α４β１及び／もしくはα４β７インテグリンを阻害する物質を意味する）を用いることによりα４インテグリンとＶＣＡＭ−１，ＭＡｄＣＡＭ−１，フィブロネクチンとの全ての相互作用を遮断可能であることを示す。
血管内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１の発現が、ＬＰＳやＴＮＦ−α、ＩＬ−１等の起炎症性物質により誘導されること、そして炎症時には白血球の血流から炎症組織への浸潤がこのＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着機構を用い行われることも知られている（Ｅｌｉｃｅｓ，Ｃｅｌｌ  ６０：５７７−５８４，１９９０，Ｏｓｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ５９：１２０３−１２１１，１９８９，Ｉｓｓｅｋｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｅｘ．Ｍｅｄ．１８３：２１７５−２１８４，１９９６．）。ＶＬＡ−４は、活性化リンパ球、単球、エオジン好性白血球、マスト細胞、好中球細胞表面上に発現されるので、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構はこれら細胞の炎症組織への浸潤に重要な役割を果たす。また、ＶＬＡ−４は、黒色腫細胞をはじめ多くの肉腫細胞上に発現することも報告されており、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構がこれら腫瘍の転移に関与することも明らかにされている。種々の病理学的過程にこのＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構が関与することは、種々の病理組織におけるＶＣＡＭ−１の発現を検討することにより明らかにされている。即ち、活性化された血管内皮細胞に加え、ＶＣＡＭ−１はリウマチ様滑膜（ｖａｎ  Ｄｉｎｔｈｅｒ−Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：４２０７−４２１０，１９９１，Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｄｕｃｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４９：１４２４−１４３１，１９９２．）、喘息（ｔｅｎ  Ｈａｃｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  １２：１５１８−１５２５，１９９８．）及びアレルギー疾患における肺及び気道上皮（Ｒａｎｄｏｌｐｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１０２１−１０２９，１９９９）、全身性エリテマトデス（Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３００８−３０１６，１９９３．），シェーグレン症候群（Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．５２：８０６−８１１，１９９３．）、多発性硬化症（Ｓｔｅｆｆｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４５：１８９−２０１，１９９４．）、乾せん（Ｇｒｏｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２９：６７−７２，１９９３．）等の自己免疫疾患での炎症組織、動脈硬化斑（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：９４５−９５１，１９９３．）、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患での腸組織（Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０３：８４０−８４７，１９９２  ａｎｄ  Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６９：７７−８５，１９９３．）、糖尿病における膵島炎組織（Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．９：６３７−６４３，１９９６）、心臓及び腎臓移植拒絶中の移植片（Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４５：１０８２−１０９４，１９９４  ａｎｄ  Ｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４７：１３８３−１３９１，１９９５．）などで発現の増強が見られることが報告されており、これら種々の病態においてもＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構が関与する。
事実、これら炎症性疾患における動物モデルにおいて、ＶＬＡ−４もしくは、ＶＣＡＭ−１の抗体の生体内投与が病態の改善に有効であったことが多数報告されている。具体的には、Ｙｅｄｎｏｃｋら及びＢａｒｏｎらは、多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、α４インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率の抑制もしくは脳脊髄炎の抑制に効果を示すことを報告している（Ｙｅｄｎｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３５６：６３−６６，１９９２，Ｂａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７７：５７−６８，１９９３．）。Ｚｅｉｄｅｒらは、リウマチモデルであるマウスコラーゲン関節炎においてα４インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率を抑制することを報告している（Ｚｅｉｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１：２４５２５２，１９９５．）。また、喘息モデルにおけるα４インテグリン抗体の治療効果は、Ａｂｒａｈａｍら及びＳａｇａｒａらにより（Ａｂｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：７７６−７８７，１９９４  ａｎｄ  Ｓａｇａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１２：２８７−２９４，１９９７．）、炎症性腸疾患モデルにおけるα４インテグリン抗体の効果は、Ｐｏｄｏｌｓｋｙら（Ｐｏｄｏｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３７２−３８０，１９９３．）により、インシュリン依存型糖尿病モデルにおけるα４インテグリン抗体及びＶＣ居抗体の効果は、Ｂａｒｏｎらにより（Ｂａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：１７００−１７０８，１９９４．）報告されている。また、動脈硬化での血管形成術後の再狭窄をα４インテグリン抗体の投与が抑制可能なことも、バブーンモデルを用い明らかにされている（Ｌｕｍｓｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２６：８７−９３，１９９７．）。同様に、α４インテグリンもしくはＶＣＡＭ抗体が、移植片拒絶の抑制及び癌転移の抑制に有効であることも報告されている（Ｉｓｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３：５８１０−５８１８，１９９４  ａｎｄ  Ｏｋａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｓｅｒ  Ｒｅｓ．５４：３２３３−３２３６，１９９４．）。
ＬＰＡＭ−１のリガンドであるＭＡｄＣＡＭ−１は、ＶＣＡＭ−１とは異なり腸管粘膜、腸間膜リンパ節、パイエル板、脾臓中の高内皮細静脈（Ｈｉｇｈ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｖｅｎｕｌｅ；ＨＥＶ）上に恒常的に発現し、粘膜系リンパ球のホーミングに関与することは前述した。ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構が、リンパ球ホーミングにおける生理的役割に加え、幾つかの病理的過程にも関与することも知られている。Ｂｒｉｓｋｉｎらは、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の腸管炎症局所でのＭＡｄＣＡＭ−１の発現増強を報告している（Ｂｒｉｓｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５１：９７−１１０，１９９７．）。また、Ｈａｎｎｉｎｅｎらはインシュリン依存性糖尿病モデルであるＮＯＤマウスの膵島炎組織中で、発現誘導が観察されることを報告している（Ｈａｎｎｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：６０１８−６０２５，１９９８．）。これら病態において、ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構が病態の進展に関与することは、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体もしくは、抗β７インテグリン抗体の生体内投与により、炎症性腸疾患のマウスモデル（Ｐｉｃａｒｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：２０９９−２１０６，１９９７．）や前述のＮＯＤマウスモデルにおいて病態の改善が認められる（Ｈａｎｎｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：６０１８−６０２５，１９９８  ａｎｄ  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４６：１５４２−１５４７，１９９７．）ことにより明白である。
以上の事実は、適当なアンタゴニストによるＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１，ＬＰＡＭ−１／ＶＣＡＭ−１，ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構の遮断は、前述の慢性炎症性疾患の治療に関し有効である可能性を提供する。前述のＶＬＡ−４アンタゴニストとしての抗ＶＬＡ−４抗体の使用は、ＷＯ９３／１３７９８，ＷＯ９３／１５７６４，ＷＯ９４／１６０９４，及びＷＯ９５／１９７９０に記載されている。また、ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのペプチド化合物は、ＷＯ９４／１５９５８，ＷＯ９５／１５９７３，ＷＯ９６／００５８１，ＷＯ９６／０６１０８に、そしてＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのアミノ酸誘導体は、ＷＯ９９／１０３１３及びＷＯ９９／３６３９３に記載されている。しかしながら、経口吸収性の欠如、長期使用での免疫原性等の理由で実際に治療に用いられているものは現在のところ存在しない。
発明の開示
本発明は、α４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供することを目的とする。
発明者らは、上記の課題を解決するために、種々のフェニルアラニン誘導体を合成しα４インテグリン阻害活性を調べた結果、ある特定の新規フェニルアラニン誘導体、特に下記一般式（１）におけるＺが−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基などである化合物群に優れたα４インテグリン阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するにいたった。
すなわち、本発明は下記一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
0004788939.tif 000002
［式中、Ｘは、原子間結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１−ＳＯ２−、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−のいずれかを表し、
ここで、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−のいずれかを表し、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−のいずれかを表し、
Ａは下記一般式（２）で表される基、下記一般式（２−１）〜（２−５）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基のいずれかを表し、
0004788939.tif 000003
（式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。）
0004788939.tif 000004
（式中Ａｒｍはベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を１、２、３または４個含んだ芳香環である。
また、式中Ｒ９は、酸素原子、置換又は無置換のイミノ基、または硫黄原子であり、式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
Ｒ２０は酸素原子、置換又は無置換のイミノ基、または硫黄原子であり、Ｒ１８とＲ１９はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｒ１８とＲ１９は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
Ｒ２３は、酸素原子、置換又は無置換のイミノ基、または硫黄原子であり、Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。）
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｃは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｄ及びＥはそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｄ及びＥは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、
Ｆ及びＧはそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｆ及びＧは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、
ｎは０〜２の整数を表し、
ＫはＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＮＨＲ８、ＳＲ７、Ｒ７のいずれかを表し、
ここで、Ｒ７とＲ８はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｒ７とＲ８は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、
Ｊ及びＪ’はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。］
本発明は、上記フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物及びα４インテグリン阻害剤を提供する。
本発明は、又、上記フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書における低級アルキル基等の「低級」という語は、炭素数が１〜６の基を意味する。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルカノイル基、アルキルアミノ基等の成分としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。アルケニル基はビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられる。アルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。環状アルキル基は、置換または無置換の環状アルキル基を意味し、例としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、シクロヘキセニル基等があげられる。アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。ヘテロ原子は窒素、酸素、イオウ等が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。ハロゲノアルキル基としてはクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。ハロゲノアルコキシ基としてはトリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が上げられる。環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基は、置換または無置換のどちらでもよく、例としては、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基および上記一般式（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）又は（２−５）で表される基等が挙げられる。
本明細書においてアリール基は、置換または無置換のアリール基を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基及び置換されたフェニル基であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、フェニル基が特に置換基として好ましい。ヘテロアリール基は置換または無置換のヘテロアリール基を意味し、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基及び置換されたピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基等であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。アリール基で置換された低級アルキル基はたとえばベンジル基及び置換されたベンジル基等があげられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、置換又は無置換アミノ基、アルキルチオ基が特に置換基として好ましい。ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基の例としては例えばピリジルメチル基が挙げられハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。アルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基等が挙げられる。アロイル基としてはそれぞれ置換または無置換のベンゾイル基、ピリジルカルボニル基等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。ハロゲノアルカノイル基としては、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等があげられる。アリールスルホニル基としてはベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。ヘテロアリールスルホニル基としては、ピリジルスルホニル基等があげられる。ハロゲノアルキルスルホニル基としては、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。アルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ターシャリーブトキシカルボニル基等、またアリール置換アルコキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等があげられる。置換カルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、置換フェニルカルバモイル基、等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。置換チオカルバモイル基としては、メチルチオカルバモイル基、フェニルチオカルバモイル基、置換フェニルチオカルバモイル基等が挙げられハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。本明細書において置換アミノ基における置換基としては、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ハロゲノアルキルスルホニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、、アリール置換低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のチオカルバモイル基が挙げられる。
上記一般式（１）において、Ｘで表される基としては、原子間結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−のいずれかで表される基が好ましく、原子間結合、−Ｏ−、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−がより好ましい。
Ｙで表される基としては−Ｃ（＝Ｏ）−が好ましい。
Ｚで表される基としては−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−が好ましく、−Ｃ（＝Ｏ）−がより好ましい。
Ａで表される基のうち、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基は、置換または無置換を意味し、ここで置換基としては上記Ｒ２〜Ｒ６で述べたものと同様の置換基等が挙げられる。Ａで表される基としては、一般式（２）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基が好ましく、さらに一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、または一般式（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）、（２−５）で表される基、または、置換ヘテロアリール基が好ましい。又、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基、又は一般式（２−１）で表される基が好ましい。
Ｂで表される基としてはヒドロキシル基が好ましい。
Ｃで表される基としては水素原子が好ましい。
Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧで表される基のうち、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基は置換または無置換を意味し、ここで置換基としては上記Ｒ２〜Ｒ６で述べたものと同様の置換基等が挙げられる。Ｄ及びＥで表される基としては低級アルキル基、特にエチル基が好ましく、また、Ｄ及びＥが結合して環を形成（場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい）する場合が好ましい。Ｆ及びＧで表される基としては水素原子、低級アルキル基が好ましい。
ｎとしては０の整数が好ましい。
Ｋで表される基中でＲ７，Ｒ８で表される基のうち、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基は置換または無置換を意味し、ここで置換基としては上記Ｒ２〜Ｒ６で述べたものと同様の置換基等が挙げられる。
Ｋで表される基としてはＮＲ７Ｒ８、ＮＨＮＲ７Ｒ８で表される基が好ましい。ここでＲ７とＲ８がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基等が好ましく、また、Ｒ７とＲ８が結合して環を形成（環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい）する場合が好ましい。また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基で置換された低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のチオカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基が好ましい。
Ｋで表される基としては、さらにＮＲ７Ｒ８で表される基が好ましい。又、ＮＲ７Ｒ８で表される基は、Ｒ７とＲ８が結合して環を形成しているのが好ましい。ＫがＮＲ７Ｒ８で表される基でＲ７とＲ８が環構造を形成している場合の例としてはピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基等が挙げられる。
Ｊ及びＪ’で表される基としては水素原子が好ましい
さらにＲ２〜Ｒ６の置換基としては水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基がより好ましい。
またＫで表される基がＮＲ７Ｒ８であらわされる場合のＲ７，Ｒ８で表される基としては、低級アルキル基、アリール基、置換されたアリール基がより好ましく、アリール基の置換基としては水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基が好ましい。ＮＲ７Ｒ８のＲ７とＲ８が併せて環を形成している場合としてはアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環を形成する場合がより好ましく、さらにこの環上の置換基としては低級アルキル基、ハロゲン原子、アリール基、置換されたアリール基、水酸基、置換または無置換アミノ基が好ましく、アリール基の置換基としては水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基が、アミノ基の置換基としては、低級アルキル基、低級アルカノイル基が好ましい。
本発明においては、さらに、一般式（１）において、Ｘが原子間結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−のいずれかで表される基、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−のいずれかで表される基、Ａが下記一般式（２）で表される基、一般式（２−１）〜（２−５）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかで表される基、Ｃが水素原子、低級アルキル基のいずれかで表される基、Ｄ及びＥがそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｄ及びＥが結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、ｎが０の整数であるのが好ましい。
本発明では、一般式（１）において、Ｘは、原子間結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１−ＳＯ２−、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−のいずれかを表し、
ここで、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−のいずれかを表し、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−のいずれかを表し、
Ａはで表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基のいずれかを表し、
一般式（２）中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。）
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｃは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｄ及びＥはそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｄ及びＥは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、
Ｆ及びＧはそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｆ及びＧは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、
ｎは０〜２の整数を表し、
ＫはＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＮＨＲ８、ＳＲ７、Ｒ７のいずれかを表し、
ここで、Ｒ７とＲ８はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｒ７とＲ８は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、
Ｊ及びＪ’はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表すものが好ましい。
又、一般式（１）において、Ｘが−Ｏ−で表される基、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、Ａが一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基で表される基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子で表される基、Ｂがヒドロキシル基で表される基、Ｃが水素原子で表される基、Ｄ及びＥがそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基で表される基、また、Ｄ及びＥが結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、ｎが０の整数、ＫがＮＲ７Ｒ８、ＮＨＮＲ７Ｒ８のいずれかで表される基、Ｒ７とＲ８がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、また、Ｒ７とＲ８が結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基であり、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表される基、Ｊ及びＪ’が水素原子で表される基であるのが好ましい。
式中
Ｘが−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、
Ａが一般式（２）で表される基（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子で表される基）、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、ヘテロアリール基のいずれかで表される基、
Ｂがヒドロキシル基で表される基、
Ｃが水素原子で表される基、
Ｄ及びＥがそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基で表される基、また、Ｄ及びＥが結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、
ｎが０の整数、
ＫがＮＲ７Ｒ８、ＮＨＮＲ７Ｒ８のいずれかで表される基、
Ｒ７とＲ８がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、また、Ｒ７とＲ８が結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、
Ｊ及びＪ’が水素原子で表される基
であるのが好ましい。
又、式中
Ｘが原子間結合、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、
Ａが環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、ヘテロアリール基のいずれかで表される基、
Ｂがヒドロキシル基で表される基、
Ｃが水素原子で表される基、
Ｄ及びＥがそれぞれ同じでも異なってもよく、低級アルキル基で表される基、また、Ｄ及びＥが結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、
ｎが０の整数、
ＫがＮＲ７Ｒ８で表される基、
Ｒ７とＲ８がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、また、Ｒ７とＲ８が結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい基、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、
Ｊ及びＪ’が水素原子で表される基
であるのが好ましい。
ここで、Ａが環中にヘテロ原子を含む環状アルキル基であって、式（２−１）〜（２−５）のいずれかで表されるのが好ましい。
又、以下に示されるいずれかの化合物または医薬的に許容しうる塩が好ましい。
Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−メチル−プロパノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−メチル−プロパノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−エチル−ブタノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−メチル−ブタノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２−メチル−プロパノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２−エチル−ブタノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−プロパノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−２−エチル−ブタノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル）−２−メチル−プロパノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル）−２−エチル−ブタノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−２−メチル−プロパノイル｝−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−２−エチル−ブタノイル｝−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−２−エチル−ブタノイル｝−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン。
又、以下に示されるいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
0004788939.tif 000005
0004788939.tif 000006
0004788939.tif 000007
0004788939.tif 000008
本発明では、又、以下の化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
0004788939.tif 000009
0004788939.tif 000010
本発明のフェニルアラニン誘導体（１）は次に示した方法を用いることにより製造することができる。例えば、一般式（１）において、−Ｘ−Ａが下記Ｑで定義される基、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、Ｂがヒドロキシル基、Ｃが水素原子であるフェニルアラニン誘導体（９）は次のようにして製造する。
0004788939.tif 000011
適切に保護されたカルボン酸（３）を定法に基づいて樹脂に導入する。この時、カルボン酸（３）の置換基Ｑについては一般式（１）の説明の中で述べられた−Ｘ−Ａの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点で−Ｘ−Ａへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。導入の反応条件としては例えば、必要に応じてＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）等の適切な添加剤と共にＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などの縮合剤を用い、ジクロロメタン、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）等の有機溶媒中で反応させることができる。例えば樹脂としてＷａｎｇレジンを用いた場合にはピリジンと２，６−ジクロロベンゾイルクロリドの存在下ＤＭＦ中で反応を行いエステル（４）が得られる。エステル（４）は選択された保護基Ｐ１に応じて適切な条件にて脱保護を行いアミン（５）へと導ける。例えばＰ１としてＦｍｏｃ基（９−フルオレニルメトキシカルボニル基）を用いた場合にはＤＭＦなどの溶媒中でピペリジン等の塩基を作用されることにより脱保護が可能である。アミン（５）はＤＭＦ，ＮＭＰ，ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じてＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ等の適切な添加剤とともにＤＩＣ等の縮合剤を用いて適当なジカルボン酸を縮合させることでカルボン酸（６）へと導ける。さらにカルボン酸（６）は前述の縮合と同様の条件で各種アミン、アルコール、ヒドラジン、チオールと反応させることでカルボニル誘導体（７）へと変換することができる。
0004788939.tif 000012
また、前述のアミン（５）は別途合成されたカルボン酸（１０）を前述の縮合反応条件で反応させることによりカルボニル誘導体（８）へと導ける。
0004788939.tif 000013
以上のようにして得られた、カルボニル誘導体（７）またはカルボニル誘導体（８）は適切な条件で樹脂より切断することでカルボン酸（９）として得られる。例えば樹脂としてＷａｎｇレジンを用いた場合にはＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）等を含む酸性の反応液で処理することにより、カルボン酸（９）の溶液を得、溶媒を留去しカルボン酸（９）を得ることができる。得られたカルボン酸（９）はカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶などの方法で精製し、純粋なカルボン酸（９）を得ることができる。
一般式（１）に示された化合物は次に示した方法によっても合成できる。
0004788939.tif 000014
すなわち、適切に保護された、アミン（１１）と別途合成されたカルボン酸（１０）を、必要に応じてＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ等の適切な添加剤と共にＤＩＣ、ＤＣＣ、ＥＤＣなどの縮合剤を用い、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の有機溶媒中で反応させカルボニル誘導体（１２）を得ることができる。この時、アミン（１１）の置換基Ｑについては一般式（１）の説明の中で述べられた−Ｘ−Ａの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点で−Ｘ−Ａへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。得られたカルボニル誘導体（１２）は適切な条件で脱保護反応を行うことで、カルボン酸（９）を得ることができる。例えばＰ２がメチル、エチル基などのエステルはアルカリ加水分解により、また、Ｐ２がｔ−ブチル基の場合は酸性溶液で処理することにより、また、Ｐ２がベンジル基等のときには加水分解に加え、金属触媒の存在下、水素を反応させることでも脱保護が可能である。
前述のカルボン酸（１０）は次に示す方法で合成できる。
0004788939.tif 000015
すなわち、ジ置換マロン酸（１３）と適当な量のアミン、アルコール、ヒドラジン、チオールをジクロロメタン、ＤＭＦ等の適当な有機溶媒中で適切な添加剤の存在下、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の適切な縮合剤を用い反応させ、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの適切な方法により精製することでカルボン酸（１０）が得られる。
0004788939.tif 000016
また、マロン酸（１３）からは定法によりエステル化を行いジエステル（１４）に導き、メタノール、エタノール、ＴＨＦなどの有機溶媒、またはその水との混合溶媒中で適当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基で反応させることにより、モノカルボン酸（１５）を得ることができる。モノカルボン酸（１５）は適当な量のアミン、アルコール、ヒドラジン、チオールをジクロロメタン、ＤＭＦ等の適当な有機溶媒中で適切な添加剤の存在下、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の適切な縮合剤を用い反応させカルボニル誘導体（１６）を得、上記と同様の反応条件により加水分解を行いカルボン酸（１０）を得ることができる。
0004788939.tif 000017
ジエステル（１４）はマロン酸ジエステル（１７）より、アルコール、ＴＨＦ、エーテル、等の溶媒中で、金属アルコキシド、ＬＤＡ等の塩基を作用させ、アルキルハライド、アルキルスルホネート等のアルキル化剤と反応させることでも得ることができる。この時反応試薬の量を調節し、２段階に分けて反応を行うことによりＤ及びＥが異なるジエステル（１４）を得ることが可能である。
0004788939.tif 000018
Ｋ−Ｚで表される基がアシル基、またはＺで表される基が−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−の場合にはマロン酸ジエステル（１７）からジエステル（１４）を得るのと同様の反応条件により対応するエステル（１８）よりエステル（１９）を得ることができる。エステル（１９）のＺで表される基が−Ｓ−の場合はこれを酸化することでこの部分を−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−へと変換することができる。エステル（１９）は前述の加水分解の条件によりカルボン酸（１０ａ）へと導くことができる。前述のアミン（５）からカルボニル誘導体（８）を得るのと同様の反応を行うことによりカルボン酸（１０ａ）を用い、一般式（１）においてＺで表される基が−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−である化合物を合成することが可能である。
一般式（１）の部分構造−Ｘ−Ａ部としてあげられた各種の構造は以下の反応によってそれぞれ対応する前駆体より合成できる。以下の反応は、一般式（１）の一般的合成方法である工程中の適切な段階において前駆体の構造Ｑより−Ｘ−Ａへの変換を行う事ができる。
Ｑとして水酸基、あるいは適切に保護された水酸基を持つ場合、必要に応じて脱保護を行い水酸基とした後、以下の変換が可能である。
Ｑの水酸基は有機溶媒中、適当な塩基の存在下、アルキルハライド、アルキルスルホネート等のアルキル化剤と反応させることで各種エーテル型構造を形成することができる。また各種アルコールとミツノブ反応により、ジアルキルアゾジカルボン酸の存在下反応を行うことによってもエーテル型化合物は得られる。また、有機溶媒中、適当な塩基または触媒の存在下、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールあるいはアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸と反応させることで各種アリールエーテル型、ヘテロアリールエーテル型構造を形成ことができる。
Ｑの水酸基はＤＭＦ、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物を作用させ対応するスルホン酸エステル型構造を形成することができる。
上記のスルホン化の反応条件を用いてトリフルオロメタンスルホン酸エステル（以下トリフラート）を得ることができる。このトリフラートはＤＭＦ，ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン），トルエン、ジオキサン等の溶媒中テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムや酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒やその他の金属触媒を触媒に用い室温あるいは加温する事によって各種ボロン酸と反応させるスズキカップリング反応を用いることで、アリール置換体、ヘテロアリール置換体へと変換できる。上記のアリール置換型への変換反応はトリフラートのほかにＱがハロゲン原子で置換された化合物からも変換することができる。
Ｑとして適切に保護されたアミノ基を持つ場合、それぞれの保護基に応じた脱保護の方法により脱保護を行いアミノ基へと導ける。またＱとしてニトロ基を持つ場合は、金属触媒による水素添加反応、または各種還元剤による反応で、アミノ基へと導ける。以上のようにして得られたアミノ基は以下に述べる各種反応によってさらに各種の構造へと導ける。
アミノ基は有機溶媒中、適当な塩基の存在下、アルキルハライド、アルキルスルホネート等のアルキル化剤と反応させることでアルキルアミノ基へとさらに変換できる。また、有機溶媒中、適当な塩基の存在下、ハロゲン化アリールと反応させることで各種アリールアミン型構造を形成することができる。
またＤＭＦ，ジクロロメタン、トリアルキルオルトギ酸、トリアルキルオルト酢酸などの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下各種アルデヒド、ケトンと反応させることでもアルキルアミノ基へと変換できる。上記のアミノ基、またはアルキルアミノ基は以下の反応にて各種の構造へと導ける。
アミノ基、またはアルキルアミノ基はＤＭＦ、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、カルボン酸ハライド、カルボン酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物を作用させ対応するアミド型、スルホンアミド酸型構造を形成することができる。またＤＭＦ，ジクロロメタン等の有機溶媒中適切な添加剤と縮合剤の存在下でカルボン酸を反応させることによってもアミド型構造は形成できる。
アミノ基、またはアルキルアミノ基はＤＭＦ，トルエン、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下、各種イソシアナート、イソチオシアナートと反応させることにより対応する尿素型、あるいはチオ尿素型構造を形成できる。
アミノ基は、ＤＭＦ，ジクロロメタン等の有機溶媒中適切な添加剤と縮合剤の存在下で適当に保護されたアミノカルボン酸を反応させることによって、あるいは適切な塩基の存在下、適当に保護されたアミノカルボン酸ハライドを反応させることによりアミド体が得られる。脱保護後、これを１，１−Ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅあるいはトリメチルオルソフォルメートと反応させることにより閉環した化合物を得ることが可能である。この閉環した化合物を適切な条件でアルキル化することによりこの閉環した化合物のＮ−アルキル体も合成可能である。
前述のスルホンアミド型構造からは、前述のミツノブ反応によりアルコールを反応させ、アルキル化を行うことができる。また有機溶媒中、適当な塩基の存在下、アルキルハライド、アルキルスルホネート等のアルキル化剤と反応させることでもアルキル化反応が可能である。前述の尿素型あるいはチオ尿素型構造を形成する際、適切な位置に脱離基を有するイソシアナート、イソチオシアナートを用いる場合、形成された尿素型あるいはチオ尿素型化合物を塩基等で処理することにより閉環した化合物を得ることが可能である。この化合物を適切な条件でＮ−アルキル化することも可能である。
本発明の一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体は、不斉炭素を含む為、光学異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの光学異性体も含んでいる。またジアステレオマーが存在する化合物については、そのジアステレオマー及びジアステレオマー混合物も含まれる。また、本発明の一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体は移動性の水素原子をを含む為、種々の互変異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。また、本発明化合物におけるカルボキシル基は、生体内でカルボキシル基に交換される適当な置換基により置換されていてもよい。
本発明の一般式（１）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（１）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明の一般式（１）で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
一般式（１）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
例えば錠剤は、本発明の有効成分であるフェニルアラニン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、脂肪、ワックス、半固形及び液体のポリオール、天然油または硬化油等のソフトゼラチンカプセル及び坐薬用の賦形剤、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等の溶液用賦形剤と混合することによって得られる。
一般式（１）で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤に利用できる。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いる。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１  樹脂の調製
Ｗａｎｇレジン（０．８７ｍｍｏｌ／ｇ）３．０ｇをＤＭＦに懸濁させ室温で３時間放置した。余分な溶媒を除き、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−ＯＨ  ４．４ｇ、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド１．２ｍＬ、ピリジン１．２ｍＬのＤＭＦ３０ｍＬ溶液に加え、室温で２０時間振とうした。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦ３０ｍＬで２回洗浄した。得られた樹脂は２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液で室温で３時間処理し、溶媒を除いた後、ＤＭＦ、ジクロロメタンそれぞれ３０ｍＬで３回ずつ洗浄した。得られた樹脂を次の反応に用いた。
実施例２  Ｎ−［２−（ジメチルアミノカルボニル）−２−メチル−プロパノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシンの合成
実施例１で得られた樹脂３０ｍｇをジメチルマロン酸１６０ｍｇ、ＨＯＡｔ１４０ｍｇ、ＤＩＣ１５０μｌ、ＤＭＦ１．５ｍｌ溶液中で室温で２０時間反応させた。反応溶液を除き樹脂をＤＭＦで２回洗い、ジメチルアミンのＴＨＦ２Ｍ溶液０．５ｍｌ、ＨＯＡｔ１４０ｍｇ、ＤＩＣ１５０μｌのＤＭＦ１．０ｍｌ溶液中で２０時間反応させた。反応溶液を除き、ＤＭＦ、ジクロロメタン、エーテルでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。樹脂は９５％トリフルオロ酢酸水溶液で１時間処理し、樹脂をろ別しさらにアセトニトリルで洗浄した。洗液は併せて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳカラム、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％）］にて精製し４．３ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：４８１、４８３、４８５
〔Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｃｌ２：４８０、４８２、４８４〕
実施例３〜９、３２〜７８、８０、８４、４５０〜４５７、４５９〜４７５
対応する実施例の化合物は実施例１で調製した樹脂に対しそれぞれ対応するジカルボン酸、アミンを用い実施例２と同様の反応を行うことで合成した。結果を表１に示す。
実施例１０〜３１
実施例１で調製した樹脂に対しそれぞれ対応するジカルボン酸やアミンを用い、実施例２と同様の反応を行い、ＨＰＬＣ精製はおこなわずに表２に示す化合物を得た。
表１及び表２におけるＤ、Ｅ、Ｋは、下記一般式（１−１）中の置換基である。
実施例  ７９  Ｎ−（２−｛［（トランス−３，４−ジブロモピロリジン）−１−イル］カルボニル｝−２−エチル−ブタノイル）−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシンの合成
後述の実施例８３の工程１にて得られた樹脂２０ｍｇを、テトラブチルアンモニウムトリブロマイド６００ｍｇ、ＤＣＭ２ｍｌと４日間反応させた後、ＤＭＦ、ＤＣＭにて３回ずつ洗浄し減圧乾燥した。さらに、樹脂を９５％トリフルオロ酢酸水溶液１．５ｍｌで１時間処理した後、ろ液を、減圧にて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳカラム、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％）］にて精製し１０ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：６９１、６９３、６９５
Ｃ２７Ｈ３０Ｂｒ２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５：６９０、６９２、６９４
実施例  ８１  Ｎ−（２−｛［（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン）−１−イル］カルボニル｝−２−エチル−ブタノイル）−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシンの合成
実施例８３の工程１にて得られた樹脂２０ｍｇを、ＯｓＯ４４０ｍｇ、ジオキサン２ｍｌと１６時間反応させた後、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦにて３回ずつ洗浄した。ＮａＨＳＯ３０．２ｇを水（１ｍｌ）−メタノール（１ｍｌ）混合溶媒に溶解したもので樹脂を処理した後、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＤＣＭでそれぞれ３回洗浄して減圧乾燥した。５％の水を含有するトリフルオロ酢酸１．５ｍｌで１時間処理した後、ろ液を、減圧にて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳカラム、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％）］にて精製し０．９ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５６７
Ｃ２７Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７：５６６
実施例  ８２  Ｎ−（２−｛［（トランス−３−ヒドロキシ−４−クロロピロリジン）−１−イル］カルボニル｝）−２−エチル−ブタノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシンの合成
後述の実施例８３の工程２で得られた樹脂１０ｍｇに、１ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１．５ｍｌ）を加え１時間反応させた後、ろ液を減圧にて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳカラム、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％）］にて精製し０．９ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５８５
Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ６：５８４
実施例  ８３  Ｎ−（２−｛［（トランス−３，４−ジヒドロキシピロリジン）−１−イル］カルボニル｝−２−エチル−ブタノイル）−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシンの合成
工程１  樹脂の調製
実施例１の方法で得られた樹脂１．５ｇ、（Ｈ−Ｔｙｒ（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−Ｏ−Ｗａｎｇ）をジエチルマロン酸２．９ｇ、ＨＯＡｔ７．４５ｇ、ＤＩＣ８．４ｍｌ、ＮＭＰ２４ｍｌ溶液中で室温で１６時間反応させた。反応溶液を除き、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。次に、ピロリン７６６μｌ、ＨＯＡｔ１．３７ｇ、ＤＩＣ１．５ｍｌのＮＭＰ１５ｍｌ溶液中で１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＤＭＦ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄し減圧下乾燥させた。
工程２  ２重結合の酸化
工程１で得られた樹脂２０ｍｇをＤＣＭで３回洗浄した後、ＤＣＭ７．５ｍｌ、ｍＣＰＢＡ６９８ｍｇで４日反応させた後、反応溶液を除き、樹脂をＤＣＭで５回洗浄し減圧下乾燥させた。
工程３  脱樹脂
工程２で得られた樹脂を９５％トリフルオロ酢酸水溶液１．５ｍｌで１時間処理した後、ろ液を減圧にて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳカラム、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％）］にて精製し７．０ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５６７
Ｃ２７Ｈ３２Ｃ１２Ｎ２Ｏ７：５６６
0004788939.tif 000019
0004788939.tif 000020
0004788939.tif 000021
0004788939.tif 000022
0004788939.tif 000023
0004788939.tif 000024
表中、４−ＨＯＰｈは、４Ｈｙｄｒｏｘｙ  ｐｈｅｎｌｙである（以下、同じ）。
0004788939.tif 000025
0004788939.tif 000026
0004788939.tif 000027
実施例８５  Ｎ−［１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルシクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−（｛［５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１  アミノ酸のレジンへの導入
Ｗａｎｇレジン（０．７６ｍｍｏｌ／ｇ）２．０ｇをＮＭＰ、ＤＣＭで交互に２回洗った後、ＮＭＰで３回洗った。この樹脂にＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ｎｉｔｒｏ）−ＯＨ  ２．０ｇのＮＭＰ溶液（１１ｍｌ）、ピリジン０．８７ｍｌのＮＭＰ溶液（５ｍｌ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド０．６６ｍｌのＮＭＰ溶液（４ｍｌ）を順次加え、室温で１６時間振とうした。反応液を除き、樹脂をＤＭＦで３回、エタノールで３回、ＤＣＭで３回、ＮＭＰで３回洗浄した。得られた樹脂にＮＭＰ７ｍｌを加え、ピリジン１．４９ｍｌのＮＭＰ溶液（７ｍｌ）、及び無水酢酸１．４６ｍｌのＮＭＰ溶液７ｍｌを加えた。室温で２時間振とう後反応液を除き、ＤＭＦで３回、エタノールで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。得られた樹脂は減圧下に乾燥した。
工程２  脱Ｆｍｏｃ反応
上記の樹脂に２０％ピペリジンＤＭＦ溶液４２ｍｌを加え、５分間振とうした。反応液を除いたのち、再度２０％ピペリジンＤＭＦ溶液４２ｍｌを加え、１５分間振とうした。反応液を除いたのち、樹脂をＤＭＦで３回、エタノールで３回、ＤＣＭで３回洗浄し、再びＤＭＦで３回洗浄した。
工程３  アシル化・アミド反応
工程２で得られた樹脂に、シクロプロパンジカルボン酸１．９６ｇのＤＭＦ溶液（１２ｍｌ）、ＨＯＡｔ２．０５ｇのＤＭＦ溶液（１７ｍｌ）、ＤＩＣ２．２９ｍｌを順次加えた。室温で３時間半振とうした後に反応溶液を除き、樹脂をＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回洗浄し、ＤＭＦで再度３回洗浄した。ジメチルアミンの２Ｍ−ＴＨＦ溶液（７．５７ｍｌ）をＤＭＦ１２ｍｌで希釈した溶液を加え、ＨＯＡｔ２．０５ｇ及びＤＩＣ２．２９ｍｌのＤＭＦ溶液（１７ｍｌ）を加え、室温で１５時間振とうした。反応液を除去した後、ＤＭＦで３回、エタノールで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。得られた樹脂は減圧下に乾燥した。
工程４  ニトロ基の還元
工程３で得られた樹脂を塩化第二スズ・二水和物の２Ｍ−ＤＭＦ溶液５０ｍｌ中、室温で３時間反応した。反応溶液を除き、ＤＭＦ、エタノール、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ洗浄した。得られた樹脂は減圧下に乾燥した。
工程５  アシル化反応
工程４で得られた樹脂４０．０ｍｇに５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸１３．５ｍｇのＤＭＦ溶液（２００μＬ）、ＰｙＢＯＰ３４．３ｍｇのＤＭＦ溶液（１５７μＬ）、ＨＯＢｔ１４．９ｍｇのＤＭＦ溶液（１５７μＬ）、ＤＩＥＡ２３．０μｌのＤＭＦ溶液（１５７μＬ）を順次加え、室温で２３時間振とうした。反応溶液を除き、樹脂をＤＭＦ、エタノール、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ洗浄した。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂に、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（１ｍｌ）を加え１時間振とうしたのちに、濾過した。樹脂に、さらに９５％トリフルオロ酢酸水溶液（１ｍｌ）を加え１時間振とうした後に、濾過した。濾液を併せて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５μｍ；１９ｍｍφｘ５０ｍｍ）、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％）］で精製し４．８ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５０６
〔Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５０５〕
実施例８６〜８９、１０６〜１０７
各実施例に対応する化合物は、実施例８５の工程５に於いて５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いることにより、実施例８５と同様にして合成した。なお、表２−１における  Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｌは下記一般式（１−２）中の置換基である。表２−１参照。
実施例９０  Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−｛［２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝−Ｌ−フェニルアラニン
の合成
工程１  アシル化反応
実施例８５の工程４で得られた樹脂５１．２ｍｇにピリジン１２．２μＬのＤＣＭ溶液（２５０μＬ）、及び２，６−ジクロロベンゾイルクロライド１３．５μＬのＤＣＭ溶液（２００μＬ）を加えた。室温で１５時間振とうした後、反応溶液を除きＤＭＦ、エタノール、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ洗浄した。
工程２  脱樹脂
工程１で得られた樹脂に９５％トリフルオロ酢酸水溶液（８００μＬ）を加え、１時間攪拌したのちに濾過した。樹脂に、さらに９５％トリフルオロ酢酸水溶液（６００μｌ）を加え１時間攪拌した後に濾過した。濾液を併せて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５ｕＭ；１９ｍｍφｘ５０ｍｍ）、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％）］で精製し５．４ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：４９２，４９４，４９６
〔Ｃ２３Ｈ２３Ｃ１２Ｎ３Ｏ５：４９１，４９３，４９５〕
実施例９１  Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−エチル−ブタノイル］−４−｛［（（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１  アシル化・アミド反応
実施例９４の工程２と同様にして得られた樹脂（乾燥重量４９．８ｍｇ）にピリジン１１．７μＬのＤＣＭ溶液（２５０μＬ）、及び２，６−ジクロロベンゾイルクロライド１２．９μＬのＤＣＭ溶液（２００μＬ）を加えた。室温で１５時間振とうした後、反応溶液を除きＤＭＦ、エタノール、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ洗浄した。
工程２  脱樹脂
工程１で得られた樹脂に９５％トリフルオロ酢酸水溶液（８００μＬ）を加え、１時間振とうしたのちに、濾過した。樹脂に、さらに９５％トリフルオロ酢酸水溶液（６００μｌ）を加え、１時間攪拌した後に、濾過した。濾液を併せて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５μｍ；１９ｍｍφｘ５０ｍｍ）、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％）］で精製し２．５ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５４８，５５０，５５２
〔Ｃ２７Ｈ３１Ｃ１２Ｎ３Ｏ５：５４７，５４９，５５１〕
実施例９２  Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルカルボニル−２−エチル−ブタノイル）−４−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
実施例９１の工程１に於いて、２，６−ジクロロベンゾイルクロライドの代わりに２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用いることにより、実施例９１と同様にして合成した。なお、表２−１における  Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｌは下記一般式（１−２）中の置換基である。表２−１参照
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５６６
〔Ｃ２８Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ５：５６５〕
実施例９３、９５〜９９、１１０〜１１１、４７７
各実施例に対応する化合物は、実施例９４の工程３に於いて、５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いることにより、実施例９４と同様にして合成した。なお、表２−１におけるＤ、Ｅ、Ｋ、Ｌは下記一般式（１−２）中の置換基である。表２−１参照。
実施例９４  Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−エチル−ブタノイル］−４−（｛［５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１  アシル化・アミド反応
実施例８５の工程１と同様にして得られた樹脂（乾燥重量１．５２ｇ）に２０％ピペリジンＤＭＦ溶液１５ｍｌを加え、５分間振とうした。反応液を除いたのち、再度２０％ピペリジンＤＭＦ溶液１５ｍｌを加え、１５分間攪拌した。反応液を除いたのち、樹脂をＤＭＦ、エタノール、ＤＣＭ、及びＮＭＰで３回ずつ洗浄した。ジエチルマロン酸６８０ｍｇ及びＨＯＡｔ１．７４ｇのＮＭＰ溶液（６ｍｌ）を氷冷し、氷冷下にＤＩＣ１．９８ｍｌのＮＭＰ溶液（１ｍｌ）を加えた。氷冷下に３０分攪拌した後、室温で３０分攪拌し、不溶物を濾去した。濾液を先に得られた樹脂に加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を除き樹脂をＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回、ＮＭＰで３回洗浄した。この樹脂に、ピロリジン４９３μｌのＮＭＰ溶液（３ｍｌ）、ＨＯＡｔ８１０ｍｇ及びＤＩＣ９１０μｌのＮＭＰ溶液（３ｍｌ）を順次加え、室温で１６時間反応させた。反応溶液を除き、ＤＭＦ、エタノール、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。
工程２  ニトロ基の還元
工程１で得られた樹脂を塩化第二スズ・二水和物の１．７３Ｍ溶液（ＮＭＰ：ＥｔＯＨ＝２０：１）２１ｍｌ中、室温で３時間反応した。反応溶液を除き、ＤＭＦ、エタノール、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ洗浄した。得られた樹脂は減圧下に乾燥した。
工程３  アシル化反応
工程２で得られた樹脂５０．８ｍｇに５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸１８．１ｍｇのＤＭＦ溶液（１８０μＬ）、ＰｙＢＯＰ４６．０ｍｇのＤＭＦ溶液（１４１μＬ）、ＨＯＢｔ１９．９ｍｇのＤＭＦ溶液（１４１μＬ）、ＤＩＥＡ３０．８ｕＬのＤＭＦ溶液（１４１μＬ）を順次加え、室温で１５時間振とうした。反応溶液を除きＤＭＦ、エタノール、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ洗浄した。
工程４  脱樹脂
工程３で得られた樹脂に９５％トリフルオロ酢酸水溶液（８００μＬ）を加え、１時間振とうしたのちに、濾過した。樹脂に、さらに９５％トリフルオロ酢酸水溶液（６００μＬ）を加え、１時間攪拌した後に、濾過した。濾液を併せて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５μｍ；１９ｍｍφｘ５０ｍｍ）、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％）］で精製し６．６ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５６２
〔Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：５６１〕
実施例１０８−１０９
各実施例に対応する化合物は、実施例９０の工程１に於いて、２，６−ジクロロベンゾイルクロライドの代わりに対応するカルボン酸クロライドを用いることにより、実施例９０と同様にして合成した。なお、表２−１における  Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｌは下記一般式（１−２）中の置換基である。表２−１参照。
実施例４７８  Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−エチル−ブタノイル］−４−（｛［５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１
実施例９４の工程３で得られた樹脂に、１．２当量の３−クロロ過安息香酸（ＤＣＭ溶液）を加え、室温で１．５時間振とうした。反応液を除いたのち、ＤＭＦで３回、エタノールで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。
工程２
得られた樹脂に、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（１ｍｌ）を加え１時間攪拌したのちに、濾過した。樹脂に、さらに９５％トリフルオロ酢酸水溶液（１ｍｌ）を加え１時間攪拌した後に、濾過した。濾液を併せて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５ｕＭ；１９ｍｍφｘ５０ｍｍ）、展開溶媒：水−アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％））で精製し目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５７８［ＭＨ］＋
（ＥＳＩネガティブ）：５７６［Ｍ−Ｈ］−、６９０［Ｍ＋ＴＦＡ−Ｈ］−〔Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ；５７７〕
実施例４７９  Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−エチル−ブタノイル］−４−（｛［５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１
実施例９４の工程３で得られた樹脂に、５当量の３−クロロ過安息香酸（ＤＣＭ溶液）を用いて反応を行った。反応液を除いた後、ＤＭＦで３回、エタノールで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。
工程２
得られた樹脂に、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（１ｍｌ）を加え１時間攪拌したのちに、濾過した。樹脂に、さらに９５％トリフルオロ酢酸水溶液（１ｍｌ）を加え１時間攪拌した後に、濾過した。濾液を併せて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５ｕＭ；１９ｍｍφｘ５０ｍｍ）、展開溶媒：水−アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％））で精製し目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５９４［ＭＨ］＋
（ＥＳＩネガティブ）：５９２［Ｍ−Ｈ］−、７０６［Ｍ＋ＴＦＡ−Ｈ］−〔Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ７Ｓ；５９３〕
実施例４８０  Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−エチル−ブタノイル］−４−［（｛５−クロロ−２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１
実施例４７９の工程１で得られた樹脂に、ｐ−メトキシベンジルアミン（３当量）のＤＭＳＯ溶液を加え、室温で２０時間振とうした。反応液を除いた後、ＤＭＦで３回、エタノールで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。
工程２
得られた樹脂に、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（１ｍｌ）を加え１時間攪拌したのちに、濾過した。樹脂に、さらに９５％トリフルオロ酢酸水溶液（１ｍｌ）を加え１時間攪拌した後に、濾過した。濾液を併せて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５ｕＭ；１９ｍｍφｘ５０ｍｍ）、展開溶媒：水−アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％））で精製し目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：６５１［ＭＨ］＋
（ＥＳＩネガティブ）：６４９［Ｍ−Ｈ］−、７６３［Ｍ＋ＴＦＡ−Ｈ］−〔Ｃ３３Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ６；６５０〕
実施例４８１−４８４
各実施例に対応する化合物は、実施例４８０の工程１に於いて、ｐ−メトキシベンジルアミンの代わりに対応するアミンを用いることにより、実施例４８０と同様にして合成した。なお、表２−１における  Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｌは下記一般式（１−２）中の置換基である。表２−１参照。
0004788939.tif 000028
0004788939.tif 000029
0004788939.tif 000030
0004788939.tif 000031
実施例１１２−２６０
各実施例に対応する化合物は、実施例８５の工程５に於いて、５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いることにより、実施例８５と同様にして合成し、ＨＰＬＣによる精製は行わずに化合物を得た。但し、Ｌが無置換アミノ基を有する化合物に関しては、Ｂｏｃ基で保護されたアミノ基を有する対応するアミノカルボン酸を用いて反応を行った。なお、表２−１−１におけるＬは下記一般式（１−２−１）中の置換基である。
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実施例１００〜１０３、２６１、２６３〜２７３、４７６
以下の化合物は、それぞれ対応するジカルボン酸、アミン、アルキルプロミドを用い実施例９４の工程１〜２、および、実施例２６２と同様の工程を経ることで合成した。なお、表２−２における  Ｄ、Ｅ、Ｌは下記一般式（１−３）中の置換基である。また、実施例２６１、実施例２７３においては、実施例２６２における工程２のアルキル化を行わずに、工程３により脱樹脂化して合成した。
実施例２６２  Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−［１−アリル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１  ウレア化および閉環によるキナゾリジン−１，４−ジオン環の構築
実施例９４の工程１〜２と同様の方法で１，１−シクロプロパンジカルボン酸とピロリジンにより得られた樹脂２ｇを、メチル−２−イソシアネートベンゾエート（１．９２ｇ）、ＮＭＰ（３２ｍｌ）溶液中にて１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＤＭＦ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を樹脂に加えて１時間反応させた、反応溶液を除き、ＤＭＦ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄し、減圧下乾燥させた。
工程２  アルキル化
工程１で得られた樹脂２０ｍｇに、アリルブロマイド（０．７５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（３０ｍｇ）、ＮＭＰ（１ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ）を加えて３日間反応させた後、反応溶液を除き、ＤＭＦ、水、ＤＭＦ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄し、減圧下乾燥させた。
工程３  脱樹脂
工程３で得られた樹脂を９５％トリフルオロ酢酸水溶液で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧にて濃縮した。その後、水０．２ｍｌとアセトニトリル０．２ｍｌを加えて凍結乾燥を行った。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５３１
Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ６：５３０
0004788939.tif 000040
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実施例  ２７４  Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルカルボニル−２−エチル−ブタノイル）−４−［４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１  樹脂の調製
実施例９４工程１〜２の方法で得られた樹脂１ｇを２−ニトロ安息香酸クロリド（３．１５ｍｌ）、２，６−ルチジン（２．８ｍｌ）、ＮＭＰ（２４ｍｌ）と１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＤＣＭ、ＤＭＦでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。ＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（１０ｇ）、ＮＭＰ（２１ｍｌ）、エタノール（１．１ｍｌ）と１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＤＭＦ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。
工程２  脱樹脂
工程１で得られた樹脂２０ｍｇをトリメチルオルソフォルメート（０．６ｍｌ）、酢酸（５０μｌ）ＮＭＰ（０．６ｍｌ）で５０℃にて１６時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧にて濃縮した。その後、水０．２ｍｌとアセトニトリル０．２ｍｌを加えて凍結乾燥を行った。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５０５
〔Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ５：５０４〕
実施例  ２７５〜２７８
以下の化合物は、対応するオルソフォルメートを用い実施例２７４と同様の工程を経ることで合成した。なお、表２−２−１における  Ｌは下記一般式（１−３−１）中の置換基である。
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実施例  ２７９  Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−｛（７ａＳ）−１，３−ジオキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−Ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル｝−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１  樹脂の調製
実施例８５工程１〜４の方法で得られた樹脂２０ｍｇをＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ０．３ｍｍｏｌ、ＰｙＢＯＰ１５６ｍｇ、ＨＯＢｔ６８ｍｇ、ＤＩＥＡ１０５μｌと１６時間反応させた後、ＤＭＦ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液と１時間反応させた後、反応溶液を除き、ＤＭＦ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。カルボニルジイミダゾール４９ｍｇのＤＣＭ溶液（３ｍｌ）と３０分反応させた後、反応溶液を除き、無水ＤＣＭで５回洗浄し、ＤＣＭ（２ｍｌ）中、３時間反応させた。反応溶液を除き、ＤＣＭで３回樹脂を洗浄し減圧下乾燥させた。
工程２  脱樹脂
工程１で得られた樹脂２０ｍｇを９５％トリフルオロ酢酸水溶液で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧にて濃縮した。その後、水（０．２ｍｌ）とアセトニトリル（０．２ｍｌ）を加えて凍結乾燥を行った。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：４４３
〔Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ６：４４２〕
実施例  ２８０〜２８２、４５８
以下の化合物は、対応するアミノ酸を用い実施例２７９と同様の工程を経ることで合成した。なお、表２−２−２における  Ｌ、Ｍは下記一般式（１−３−２）中の置換基である。
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実施例  ２８３  Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−Ｏ−（２−シクロペンチルエチル）−Ｌ−チロシンの合成
工程１  樹脂の調製
Ｗａｎｇレジン（０．８９ｍｍｏｌ／ｇ）２．０ｇをＮＭＰで１回洗浄した後、樹脂にＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌ）−ＯＨ  ２．５ｇ、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド０．５ｍｌ、ピリジン０．５ｍｌのＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で１６時間振とうした。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回、ＤＭＦで２回洗浄した。得られた樹脂は２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液で室温で１時間処理し、溶媒を除いた後、ＤＭＦ、ＤＣＭで各３回ずつ洗浄して減圧下乾燥させた。
工程２  アシル化反応
工程１で得られた樹脂１００ｍｇを１，１−シクロプロパンジカルボン酸２００ｍｇ、ＨＯＡｔ２１０ｍｇ、ＤＩＣ２４０μｌ、ＤＭＦ２．０ｍｌ溶液中で室温で１６時間反応させた。反応溶液を除き樹脂を無水のＤＭＦで５回洗浄した。次に、ジメチルアミンのＴＨＦ２Ｍ溶液３．０ｍｌ、ＨＯＡｔ４８０ｍｇ、ＤＩＣ５２０μｌのＤＭＦ４．０ｍｌ溶液中で１６時間反応させた。反応溶液を除き、ＤＭＦ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄して減圧下乾燥させた。
工程３  ２−クロロトリチル基の除去
工程２で得られた樹脂全量をＤＣＭで３回洗浄した後、ＤＣＭ５．７ｍｌ、ＴＦＡ６０μｌ、ＴＩＰＳ９００μｌの混合溶液で２分間の処理を３回行った。さらに、ＤＣＭで５回洗浄して減圧下乾燥させた。
工程４  光延反応
工程３で得られた樹脂２０ｍｇを、ＴＭＡＤ１０３ｍｇ、ＰＰｈ３１５７ｍｇ、ＤＣＭ１．６ｍｌ、シクロペンタンエタノール６９μｌと１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭでそれぞれ２回ずつ樹脂を洗浄して減圧下乾燥させた。
工程５  脱樹脂
工程４で得られた樹脂を９５％トリフルオロ酢酸水溶液で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧にて濃縮した。その後、水０．２ｍｌとアセトニトリル０．２ｍｌを加えて凍結乾燥を行った。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：４１７
［Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ５：４１６］
実施例２８４〜２９８
以下の化合物は、対応するアルコールを用い実施例２８４と同様の工程を経ることで合成した。なお、表２−２−３における  Ｄは下記一般式（１−３−３）中の置換基である。
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実施例  ２９９  Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１  樹脂の調製
Ｗａｎｇレジン（０．８９ｍｍｏｌ／ｇ）１．４ｇをＤＭＦで１回洗浄した後、樹脂にＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｉ）−ＯＨ  ２．５ｇ、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド０．６６ｍｌ、ピリジン１．３ｍｌのＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）を加え、室温で１６時間振とうした。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回、ＤＭＦで２回洗浄した。得られた樹脂は２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液で室温で１時間処理し、溶媒を除いた後、ＤＭＦ、ＤＣＭで各３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥した。さらに実施例２８３の工程２と同様にアシル化を行った。
工程２  鈴木反応
工程１で得られた樹脂（２０ｍｇ）をフェニルボロン酸（０．０１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７５ｍｌ）、ＤＭＦ（１．０５ｍｌ）溶液中で８０℃で２４時間反応させた。反応溶液を除き樹脂を無水のＤＭＦで８回、ＤＣＭで３回洗浄し減圧下乾燥させた。
工程３  脱樹脂
工程２で得られた樹脂を９５％トリフルオロ酢酸水溶液（１．５ｍｌ）で１時間処理した後、ろ液を減圧にて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳカラム、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％）］にて精製し０．７ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：３８１
〔Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４：３８０〕
実施例３００〜３０６
以下の化合物は、対応するボロン酸を用い実施例２９９と同様の工程を経ることで合成した。
なお、表２−２−４における  Ｄは下記一般式（１−３−４）中の置換基である。
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0004788939.tif 000050
実施例１０５  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１  ４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の合成
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ  １５．１ｇを塩化メチレン７０ｍｌに溶解し、ピリジンを２０．６ｍｌ加えた後、０℃にて無水トリフルオロメタンスルホン酸９．４１ｍｌを滴下した。０℃で１時間撹拌後、塩化メチレン１００ｍｌに希釈した。これを飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ×２）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、目的化合物２１．９ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４３（９Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．０Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．０Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２０−７．２７（４Ｈ，ｍ）
上記で得られた化合物９．８０ｇをアルゴン雰囲気下ＤＭＥ１７０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１２．６ｇ、２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ５．０１ｇ、ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（０）２．６５ｇを加えた。７０℃にて６時間撹拌した後、水１５０ｍｌに溶解し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し目的化合物８．６４ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５５（９Ｈ，ｓ），３．０９−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．７２（６Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．６６（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ）
上記で得られた化合物８．６４ｇを４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１００ｍｌ）に溶解し４時間撹拌した。沈殿した結晶をろ別し酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶を乾燥し目的とする４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を白色結晶として７．０１ｇ（９６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７１（６Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：３１６
〔Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ４．ＨＣｌ：３１５  ３６．５〕
工程２  アシル化反応
工程１で得られた４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩３５．２ｍｇを１滴のＤＩＥＡを加えたＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｏｘｏｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ２３．７ｍｇ、ＰＳ−ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（１．１５ｍｏｌ／ｇ，１７４ｍｇ）のＤＣＭ懸濁液（１ｍｌ）に滴下した。室温で一晩撹拌した後、ろ別し、漏斗上を塩化メチレンで良く洗浄した。ろ液と洗液を合わせ減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し目的化合物２３．１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２３（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１４．３Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．３Ｈｚ），３．７１（６Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．８６−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ）
工程３  脱メチル化反応
工程２で得られた化合物２３．１ｍｇをメタノールＴＨＦの混合溶媒１ｍｌに溶解し、水酸化リチウム２５．６ｍｇを水０．５ｍｌに溶解させ、加えた。室温で３時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に希釈しＤＣＭ１０ｍｌで２回洗浄した。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、ＤＣＭ１０ｍｌで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。白色粉として目的化合物１８．６ｍｇ（８３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３１（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１４．３Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．３Ｈｚ），３．７０（６Ｈ，ｓ），４．８９−４．９７（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２−７．３０（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：４４３
〔Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ６：４４２〕
実施例３０７  Ｎ−［２−エチル−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ブタノイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１  ＨＯＡｔエステルの合成
ジエチルマロン酸６４０ｍｇ、ＨＯＡｔ１．６３ｇをＮＭＰ１０ｍｌに溶解し、ＤＩＣＤ１．８６ｍｌを加えた。室温で１．５時間撹拌した後、４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩７０４ｍｇ、ＤＩＥＡ０．３５ｍｌを溶解したＮＭＰ溶液５ｍｌを滴下した。さらに２時間撹拌し、反応溶液を酢酸エチル１００ｍｌに希釈した。これを飽和食塩水（１００ｍｌ×２）、水１００ｍｌで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し目的化合物を１．１５ｇ（１００％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１８−２．３２（４Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．１Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．１Ｈｚ），３．６９（６Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．９５−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ）
工程２  Ｎ−［２−エチル−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ブタノイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの合成
工程１で得られた化合物  ５７．５ｍｇをＮＭＰ３ｍｌに溶解し、ピロリジン９．８８μｌを加えた。３０分撹拌後、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌに希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製しＮ−［２−エチル−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ブタノイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル３８．２ｍｇ（７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．６１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６４−２．００（８Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１４．０Ｈｚ），３．０９−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．０Ｈｚ），３．２９−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．８２−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．２９（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５１１
〔Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ６：５１０〕
工程３  脱メチル化反応
実施例１０５工程３と同様の操作を行い、目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．５９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７４−２．００（８Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１４．２Ｈｚ），３．０９−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．２Ｈｚ），３．２８−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７０（６Ｈ，ｓ），４．８２−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２１−７．２９（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：４９７
〔Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ６：４９６〕
実施例１０４、３０８〜３４２
以下の化合物は適切な試薬を用い、実施例３０７と同様の工程にて合成した。なお、表２−３におけるＤ，Ｅ，Ｋは下記一般式（１−４）中の置換基である。
0004788939.tif 000051
0004788939.tif 000052
0004788939.tif 000053
0004788939.tif 000054
実施例３４３  Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−［（２−メチルフェニルスルホニル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンの合成
実施例８５の工程１〜４と同様に得られた樹脂１２０ｍｇを２−メチルベンゼンスルホニルクロリド２００ｍｇ、２，６−ルチジン４００μｌ、ジクロロメタン２ｍｌ溶液中、０℃で２４時間反応させた。反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は１００％トリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した。得られた液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ  １９＊５０ｍｍ移動相水：アセトニトリルそれぞれ０．１％ＴＦＡ入り）にて、精製し、２．０ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：４７４
［Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ：４７３］
実施例３４４〜３６２
この実施例のスルホンアミド（一般式１−５，１−６）は、それぞれ対応するスルホニルクロリドを用い、実施例３４３と同様にして合成した。
なお、表２−４中のＬ１、表２−５におけるＬ２，Ｌ３，Ｌ４，Ｌ５，Ｌ６は、それぞれ下記一般式（１−５，１−６）中の置換基である。
0004788939.tif 000055
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実施例３６３〜３７９
この実施例の化合物カルボン酸一般式（１−７）は、実施例８５の工程３において、アミンとしてピロリジンを用い、実施例３４３と同様にして、それぞれ対応するスルホニルクロリドを用い、合成した。
なお、表２−６中Ｌ７，Ｌ８，Ｌ９，Ｌ１０，Ｌ１１は、それぞれ下記一般式（１−７）中の置換基である。
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0004788939.tif 000061
実施例３８０  Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−（エチル｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
この実施例の化合物は、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを用い実施例３４３と同様の工程を経ることで対応するスルホンアミド樹脂を得た。この樹脂３０ｍｇにエチルプロミド２００μｌ，炭酸カリウム６００ｍｇ、ＮＭＰ１ｍｌを加え、この溶液を３５℃で２４時間振とうした。反応溶液を除き樹脂をＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂はトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した。得られた液を濃縮し、精製せずに目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５５６
［Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ：５５５］
実施例３８１〜３９０
この実施例のカルボン酸（一般式１−８）は、それぞれ対応するスルホニルクロリドを用い実施例３４３と同様の工程を経ることで対応するスルホンアミド樹脂を得た。この樹脂３０ｍｇに対応するブロミド２００μｌ，炭酸カリウム６００ｍｇ、ＮＭＰ１ｍｌを加え、この溶液を３５℃で２４時間振とうした。反応溶液を除き樹脂をＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂はトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した。得られた液を濃縮し、精製せずに目的化合物を得た。
なお、表２−７のＬ１２，Ｌ１３，Ｌ１４，Ｌ１５，Ｌ１６，Ｌ１７下記一般式（１−８）中の置換基である。
0004788939.tif 000062
0004788939.tif 000063
実施例３９１〜３９７
この実施例のカルボン酸（一般式１−９）は、それぞれ対応するスルホニルクロリドを用い実施例３４３と同様の工程を経ることで対応するスルホンアミド樹脂を得た。この樹脂３０ｍｇに対応するブロミド２００μｌ，炭酸カリウム６００ｍｇ、ＮＭＰ１ｍｌを加え、この溶液を３５℃で２４時間振とうした。反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂はトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した。得られた液を濃縮し、精製せずに目的化合物を得た。
なお、表２−８におけるＬ１８，Ｌ１９は、下記一般式（１−９）中の置換基である。
0004788939.tif 000064
0004788939.tif 000065
0004788939.tif 000066
実施例３９８  Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−（｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−ニトロフェニル｝アミノ）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
この実施例のカルボン酸は、実施例８５の工程４と同様にニトロ基を還元して得られたアニリン構造を持つ樹脂３０ｍｇに４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸２００ｍｇを加え、ＤＭＳＯ５００μｌ、４５℃で４８時間反応させた。反応溶液を除き樹脂をＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は、実施例８５の工程５中のアミド結合の合成と同様にして、ジエチルアミンと作用させた。得られた樹脂をトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した。得られた液を濃縮し、精製せずに目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５４０
［Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ７：５３９］
実施例３９９〜４１０
この実施例のカルボン酸（一般式１−１０）は、実施例３９８の合成と同様にして、対応する安息香酸と対応するアミン、あるいは、ベンゼン誘導体のみを用いアミンは使用せずに合成した。
なお、表２−９中Ｌ２０，Ｌ２１，Ｌ２２，Ｌ２３，Ｌ２４は、それぞれ下記一般式１−１０中の置換基である。
0004788939.tif 000067
0004788939.tif 000068
実施例４１１  Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−｛［（１，１’−ビフェニル−２−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−Ｌ−フェニルアラニンの合成
この実施例のカルボン酸は、実施例８５の工程４と同様にニトロ基を還元して得られたアニリン構造を持つ樹脂３０ｍｇに２−フェニル−フェニルイソチオシアネート２００μｌを加え、ＤＣＭ５００μｌ、２５℃で２４時間反応させた。反応溶液を除き樹脂をＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。反応液を除いて得られた樹脂をトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した。得られた液を濃縮し、精製せずに目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５３１
［Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ：５３０］
実施例４１２〜４２８
この実施例のカルボン酸（一般式１−１１）は、実施例４１１の合成と同様にして、対応するイソシアネートあるいは、イソチオシアネートを用い、合成した。特に、表２−１０中の実施例４２３から４２５の化合物は、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンイソシアネートを用い、実施例４２６から４２８の化合物は２−フルオロ−５−ニトロベンゼンイソシアネートを用いて、それぞれ、ウレアを合成後に、ＤＭＳＯ５００μｌ、対応するアミン１００ｕｌを加えて、４５℃で４８時間反応させた後に、実施例４１１と同様にして、トリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別後、得られた液を濃縮し、精製せずに目的化合物を得た。
なお、表２−１０中Ｌ２５，Ｌ２６，Ｌ２７，Ｌ２８，Ｌ２９，Ｌ３０は、それぞれ下記一般式１−１１中の置換基である。
0004788939.tif 000069
0004788939.tif 000070
実施例４２９  Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−［エチル（２−ニトロベンジル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンの合成
この実施例のカルボン酸は、実施例８５の工程４と同様にニトロ基を還元して得られたアニリン構造を持つ樹脂１．３ｇに２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド２．２４ｇを加え、２，６−ルチジン２．３ｍｌ、ＤＣＭ３０ｍｌ中２５℃で４８時間反応させた。反応溶液を除き樹脂をＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。実施例３８０と同様に、この樹脂３０ｍｇにエチルヨージドを２００μｌ，炭酸カリウム６００ｍｇ、ＮＭＰ１ｍｌを加え、この溶液を３５℃で２４時間振とうした。反応溶液を除き樹脂をＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂を３０ｍｇにＤＢＵ  ２００μｌ、２−メルカプトエタノール４００μｌ，ＮＭＰ  ５００μｌを加え、２４時間，室温で振とうした。続いて、反応溶液を除き樹脂をＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。この樹脂に２−ニトロベンジルプロミドを２００μｌとジイソプロピルエチルアミン５００μｌとＮＭＰ５００μｌを加え、８０℃で２４時間反応させた。続いて、反応溶液を除き樹脂をＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は１００％トリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した。得られた液を濃縮し、精製せずに目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：４８３
［Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ６：４８２］
実施例４３０〜４４４
この実施例のカルボン酸（一般式１−１２）は、実施例４２９の合成と同様にして、対応するブロミドあるいは、クロリドあるいは、ヨージドを用い、合成した。なお、実施例４３０、４３１，４３２、４４１は、実施例４２９の２回目のアルキル化処理を行わないで、実施例４２９と同様に樹脂から切り出して目的物を得た。
なお、表２−１１中Ｌ３１，Ｌ３２は、それぞれ下記一般式（１−１２）中の置換基である。
0004788939.tif 000071
0004788939.tif 000072
実施例４４５  Ｎ−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−２−エチル−ブタノイル｝−４−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニンの合成
実施例４４９記載の中間体樹脂３０ｍｇをＤＭＦ中３０分振とう後、ろ過した。２０％ピペリジンＤＭＦ溶液３００μＬでそれぞれ３分間、および１０分間処理した。ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄後、Ｄｉｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄ３６．５ｍｇ、ＤＩＣ１０６μＬ、ＨＯＡｔ９３ｍｇのＮＭＰ６００μＬ溶液中で一晩振とうした。ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄後、４−（４−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  ４１ｍｇ、ＨＯＡｔ３１ｍｇ、ＤＩＣ３５μＬのＮＭＰ溶液（６００μＬ）中で一晩振とうした。ＤＭＦ、ＤＣＭ、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄後、９５％ＴＦＡ水溶液３００μＬ中で１時間振とうした。ろ過してろ液を減圧乾燥後、ＨＰＬＣで分取、凍結乾燥して目的化合物の白色固体１．７ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５７２
［Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ６：５７１］
実施例４４６  Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
実施例８５の工程１でＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＣＮ）−ＯＨを用い、工程３で１，１−シクロプロパンジカルボン酸とジメチルアミンを用い、ニトリル基を持つ樹脂を合成した。得られた樹脂２００ｍｇにジチオ燐酸０，０−ジエチルを１ｍｇを加え、さらにＴＨＦ／水＝４／１液を５ｍｌ加えて、７７℃で２４時間反応させた。反応溶液を除き樹脂をＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂３０ｍｇにα−ブロモアセトフェノンを５００μｌ，ＮＭＰ１ｍｌを加え、この溶液を７７℃で２４時間振とうした。反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ  １９＊５０ｍｍ移動相水：アセトニトリルそれぞれ０．１％ＴＦＡ入り）にて、精製し、２．０ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：４６４
［Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ：４６３］
実施例４４７  Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）シクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
実施例８５の工程１でＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＣＮ）−ＯＨを用い、工程３で１，１−シクロプロパンジカルボン酸とジメチルアミンを用い、ニトリル基を持つ樹脂を合成した。得られた樹脂２００ｍｇにジチオ燐酸０，０−ジエチルを１ｍｇを加え、さらにＴＨＦ／水＝４／１液を５ｍｌ加えて、７７℃で２４時間反応させた。反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂３０ｍｇに２−ブロモ−１−インダノンを５００μｇ，ＮＭＰ１ｍｌを加え、この溶液を７７℃で２４時間振とうした。反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ  １９＊５０ｍｍ移動相水：アセトニトリルそれぞれ０．１％ＴＦＡ入り）にて、精製し、２．１ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：４７６
［Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ：４７５］
実施例４４８  Ｎ−（２−ジメチルアミノカルボニル−２−メチル−プロパノイル）−Ｏ−フェニル−Ｌ−チロシンの合成
２００ｍＬフラスコにＮ−Ｂｏｃ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ４．１９ｇ、酢酸銅（Ｉ）２．５８ｇ、フェニルボロン酸３．４６ｇ、ＤＣＭ１３５ｍＬ、モレキュラーシーブ４Ａ３ｇ、およびピリジン５．７３ｍＬを入れ、４日間室温にて攪拌後、さらにモレキュラーシーブ４Ａ１ｇ、フェニルボロン酸１．７３ｇ、酢酸銅（Ｉ）１．２９ｇ、ピリジン２．８６ｍＬを添加し室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトでろ過、濃縮後、中圧カラムで精製しＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−Ｐｈｅｎｙｌ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ２．７７ｇの無色粘ちょう液体を得た．
上記化合物を、４Ｍ塩化水素の酢酸エチル溶液３９ｍＬに添加した。４時間室温にて攪拌後濃縮してＯ−Ｐｈｅｎｙ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ２．１６ｇの白色固体を得た．
上記化合物２９ｍｇ、ＷＳＣ  ＨＣｌ３６ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ  １６ｍｇ、Ｄｉｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｎｏｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｌｉｄｅ  １５ｍｇ、ＤＣＭ１ｍＬ、およびトリエチルアミン１３μＬを混合して一晩室温にて攪拌した。その反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水、および水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮してＴＬＣで精製した．白色固体１９ｍｇを得た。
上記化合物にＴＨＦ１ｍＬ、メタノール１ｍＬ、水酸化リチウム１水和物２．３ｍｇ、および水０．５ｍＬを加えて３時間室温にて攪拌後、減圧濃縮した。水に溶解し、ＤＣＭで洗浄した。水層に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液５５μＬを加えて攪拌後、分層した。有機層をブライン続いて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してアーモンド色固体の目的化合物３．５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：３９９
［Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ７：３９８］
実施例４４９  Ｎ−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジノカルボニルシクロプロパン−１−イルカルボニル］−４−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニンの合成
Ｗａｎｇレジン４３０ｍｇをＤＭＦ中で１．５時間浸潤させた。ＤＭＦをろ去した後、ＤＩＣ１２８μＬ、Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−ｂｅｎｚｏｙｌｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  Ｈ２０  ４１６ｍｇ、ＤＭＡＰ  ４ｍｇをＤＭＦ３．６ｍＬに溶解した溶液中で４時間室温にて振とうさせた。ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄後、無水酢酸３０９μＬ、ピリジン２６４μＬのＤＭＦ３．３ｍＬの溶液中で２時間振とうした。ＤＭＦ、ＤＣＭ、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄して減圧乾燥し中間体樹脂５３０ｍｇを得た。
この中間体樹脂のうち３０ｍｇをＤＭＦ中３０分間振とう後、ろ過した。さらに２０％ピペリジンＤＭＦ溶液３００μＬで３分間および１０分間、処理した。ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄後、１，１−Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ２９ｍｇ、ＤＩＣ１０６μＬ、ＨＯＡｔ９３ｍｇのＮＭＰ６００μＬ溶液を加え一晩振とうした。ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄後、４−（４−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  ４１ｍｇ、ＨＯＡｔ３１ｍＧ、ＤＩＣ３５μＬ、ＮＭＰ６００μＬを加えて一晩振とうした。ＤＭＦ、ＤＣＭ、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄して９５％ＴＦＡ水溶液３００μＬ中で１時間振とうした。ろ過してろ液を減圧乾燥後、ＨＰＬＣで分取、凍結乾燥して目的化合物の白色固体０．０４ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５４２
［Ｃ３１Ｈ３１Ｎ３Ｏ６：５４１］
実施例４８５  Ｎ−［２−エチル２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−ブタノイル］−４−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニンの合成
実施例４４９記載の中間体樹脂をＤＭＦ中３０分振とう後、ろ過した。２０％ピペリジンＤＭＦ溶液でそれぞれ３分間、および１０分間処理した。ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄後、Ｄｉｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、ＤＩＣ、ＨＯＡｔのＮＭＰ溶液中で一晩振とうした。ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄後、ピロリジン、ＨＯＡｔ、ＤＩＣのＮＭＰ溶液中で一晩振とうした。ＤＭＦ、ＤＣＭ、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄後、９５％ＴＦＡ水溶液中で１時間振とうした。ろ過してろ液を減圧乾燥後、ＨＰＬＣで分取、凍結乾燥して目的化合物の白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：４６５
［Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ５：４６４］
実施例４８６  Ｎ−［２−エチル−２−（フェニルスルホニル）ブタノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシンの合成
工程１  ２−エチル−２−（フェニルスルホニル）ブタン酸の合成
Ｍｅｔｈｙｌ  ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌａｃｅｔａｔｅ（０．６４ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に希釈し、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（３８４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）、エチルブロマイド（１．１９ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、氷冷下、水を加えて反応を停止した。これを酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル、１００／１）にて精製し合成中間体を得た。この中間体（５３２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、水（７０．９μｌ、３．８４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（１．７７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４日間撹拌した後、さらに水（３５．５μｌ、１．９７ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（１．５５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。引き続き室温で９日間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に希釈した。これを水（１０ｍｌ）で抽出し、水層をｃ  ＨＣｌでｐＨ２へ調整した後、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ乾燥後、減圧濃縮し目的物を定量的に４８１ｍｇ取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．１０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９９−２．２８（４Ｈ，ｍ），７．５２−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．９３（２Ｈ，ｍ）
工程２
実施例１で得られた樹脂３０ｍｇを２−エチル−２−（フェニルスルホニル）ブタン酸、ＨＯＡｔ、ＤＩＣが溶解したＤＭＦ溶液中で室温で２０時間反応させた。反応溶液を除き、ＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタンでそれぞれ６回ずつ樹脂を洗浄した。樹脂は９５％トリフルオロ酢酸水溶液で１時間処理し、樹脂をろ別しさらにアセトニトリルで洗浄した。洗液は併せて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳカラム、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％）］にて精製し目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：５７８
〔Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ６Ｃｌ２Ｓ：５７７〕
実施例４８７  Ｎ−［２−エチル−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ブタノイル］−Ｏ−（２，６−ジクロロベンジル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンメチルエステル（５０ｍｇ）を４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（１ｍｌ）に溶解し、１時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残ったものをＮＭＰ（０．５ｍｌ）−ＤＩＥＡ（０．０１２ｍｌ）に溶解した。別途、Ｄｉｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（２３ｍｇ）、ＤＩＣ（０．０６６ｍｌ）、ＨＯＡｔ（５８ｍｇ）のＮＭＰ溶液（０．５ｍｌ）を用意し、先のＮＭＰ−ＤＩＥＡをこのＮＭＰ溶液に滴下した。２時間反応後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し減圧濃縮した。得られた白色固体をＮＭＰ（１ｍｌ）に溶解し、ピロリジン（０．００５４ｍｌ）加え１６時間攪拌した。水を少量加え、ジクロロメタン−イソプロパノール（２：１、３０ｍｌｘ３回）抽出し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた黄色油状物をメタノール（０．２５ｍｌ）に溶解し、０．１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液を加え５時間攪拌した。水を少量加え、ジクロロメタン−イソプロパノール（２：１、３０ｍｌｘ３回）抽出し、乾燥後、減圧濃縮した。残ったものを逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５ｕＭ；１９ｍｍφｘ５０ｍｍ）、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％）］で精製し目的化合物を得た（０．４ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：７８７
［Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ５：７８６］
（試験例）ＶＣＡＭ阻害活性  （ＶＣＡＭ−１／α４β１結合アッセイ）
インテグリンα４β１を発現していることが知られているヒトＴ細胞系細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−１５２）のＶＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ）に緩衝液Ａ（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）で希釈した組換えヒトＶＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（５００ｎｇ／ｍｌ）を１００μｌ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。結合していないＶＣＡＭ−１はＰＢＳで１回洗浄することにより除いた。洗浄後、ブロックエース（大日本製薬）をＰＢＳで４倍に希釈した緩衝液（緩衝液Ｂ）を１５０μｌ／ウェル加え、室温で１時間インキュベートした。緩衝液Ｂの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
Ｊｕｒｋａｔ細胞をダルベッコ改変イーグル培地（ＳＩＧＭＡ、以下ＤＭＥＭと呼ぶ）で２回洗浄し、１０μｇ／ｍｌのＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（和光純薬）を含むＤＭＥＭ中で３７℃、３０分間、暗所にてインキュベートすることにより蛍光標識した後、結合緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡを含むＤＭＥＭ）に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を５０μｌ加え、直ちに蛍光標識したＪｕｒｋａｔ細胞（４×１０６細胞／ｍｌ）を５０μｌ加え（最終容量１００μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。プレート振盪機（ＩＫＡ  ＭＴＳ−４）上で８００ｒｐｍ、３０秒間振盪し、直ちに溶液を除去することにより、結合していない細胞を除いた。蛍光プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯマルチラベルカウンター）を用いてウェルに残った結合細胞の蛍光量を定量した（フィルター  励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）。ここで得られた蛍光強度はＶＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＪｕｒｋａｔ細胞の数に比例する。試験物質を含まないウェルの蛍光強度を１００％とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ５０を計算した。
得られた試験結果を表３に示す。活性はＩＣ５０値が０．０２μｍｏｌ／Ｌ以下をＡ，０．０２μｍｏｌ／Ｌより大きく０．１μｍｏｌ／Ｌ以下をＢ，０．１μｍｏｌ／Ｌより大きく２μｍｏｌ／Ｌ以下をＣ，２μｍｏｌ／Ｌより大きく１０μｍｏｌ／Ｌ以下の場合をＤと表す。
（試験例）ＶＣＡＭ阻害活性  （ＶＣＡＭ−１／α４β７結合アッセイ）
インテグリンα４β７を発現していることが知られているヒトＢ細胞リンパ腫細胞株ＲＰＭＩ−８８６６のＶＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ）に緩衝液Ａ（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）で希釈した組換えヒトＶＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（５００ｎｇ／ｍｌ）を１００μｌ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。結合していないＶＣＡＭ−１はＰＢＳで１回洗浄することにより除いた。洗浄後、ブロックエース（大日本製薬）をＰＢＳで４倍に希釈した緩衝液（緩衝液Ｂ）を１５０μｌ／ウェル加え、室温で１時間インキュベートした。緩衝液Ｂの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。  ＲＰＭＩ−８８６６細胞を１０μｇ／ｍｌのＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（和光純薬）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＳＩＧＭＡ、以下ＤＭＥＭと呼ぶ）中で３７℃、３０分間インキュベートすることにより蛍光標識した後、４ｍＭのＭｎＣｌ２を含む結合緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡを含むＤＭＥＭ）に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を５０μｌ加え、直ちに蛍光標識したＲＰＭＩ−８８６６細胞（４×１０６細胞／ｍｌ）を５０μｌ加え（最終容量１００μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。プレート振盪機（ＩＫＡ  ＭＴＳ−４）上で８００ｒｐｍ、３０秒間振盪し、直ちに溶液を除去することにより、結合していない細胞を除いた。蛍光プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯマルチラベルカウンター）を用いてウェルに残った結合細胞の蛍光量を定量した（フィルター  励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）。ここで得られた蛍光強度はＶＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＲＰＭＩ−８８６６細胞の数に比例する。試験物質を含まないウェルの蛍光強度を１００％とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ５０を計算した。
得られた試験結果を表３に示す。活性はＩＣ５０値が０．０２μｍｏｌ／Ｌ以下をＡ，０．０２μｍｏｌ／Ｌより大きく０．１μｍｏｌ／Ｌ以下をＢ，０．１μｍｏｌ／Ｌより大きく２μｍｏｌ／Ｌ以下をＣ，２μｍｏｌ／Ｌより大きく１０μｍｏｌ／Ｌ以下の場合をＤと表す。
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上記から明らかのごとく新規フェニルアラニン誘導体は優れたα４インテグリン阻害活性を示した。
本発明の新規フェニルアラニン誘導体は優れたα４インテグリン阻害活性を示した。従って本発明の新規フェニルアラニン誘導体はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供するものである。