(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＳＣを用いた熱分析の際に生じる183±2℃の吸熱最大によって特徴付けられるテルミサルタン（式Ｉ）の多形結晶変態Ｂ（Ｂ型）を含むテルミサルタン。
【化１】
0004700813.tif 000004
【請求項２】
請求項１記載のテルミサルタンを調製する方法であって、
a）テルミサルタンを水、ギ酸及びそれらと混和性である有機溶媒からなる混合溶媒に溶解し、加熱し、次いで得られた溶液をろ過し、
b）有機溶媒を蒸留し、必要により水を計量した量で同時に加えてもよく、
c）塩基の添加により残った溶液からテルミサルタンＢ型を沈殿させ、
d）沈殿生成物を遠心分離し、洗浄して乾燥することを特徴とし、
前記有機溶媒として有機カルボン酸エステル、ケトン又はエーテルを使用する前記方法。
【請求項３】
有機溶媒としてアセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル又はテトラヒドロフランを使用することを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒としてアセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル又はテトラヒドロフランを使用することを特徴とする請求項２又は３記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒として酢酸エチルを使用することを特徴とする請求項２から４のいずれか1項記載の方法。
【請求項６】
塩基としてアンモニアを使用することを特徴とする請求項２から５のいずれか1項記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物を調製するための請求項１記載のテルミサルタンの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、4'-[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンゾイミダゾール2-イル)ベンゾイミダゾール1-イルメチル]ビフェニル-2-カルボン酸（国際一般名：テルミサルタン）の多形、特に多形Ｂ型、多形の混合物、Ｂ型を含むテルミサルタンの調製方法及び医薬組成物を調製するためのその使用に関する。
発明の背景
化合物テルミサルタンはヨーロッパ特許EP 505 314 B1で知られており、以下の化学構造を有する。
【０００２】
【化２】
0004700813.tif 000002
【０００３】
テルミサルタン及び生理学的に許容されるその塩のデザインは、価値ある薬理学特性を有する。テルミサルタンはアンジオテンシン拮抗薬であり、特に、種々のその薬理学特性により、例えば高血圧症及び心不全の治療、虚血性末梢循環性疾患、心筋虚血（アンギナ）の治療、心筋梗塞後の心不全の進行の予防、糖尿病性神経傷害、緑内障、胃腸疾患及び膀胱疾患の治療のために使用してもよいアンジオテンシン-II-拮抗薬である。その他の可能な治療用途は、EP 502314 B1で明らかにされ、その内容は本明細書で参照されるものとする。
テルミサルタンの合成の過程において、合成の最終工程は、ダイヤグラム１のtert.ブチルエステル（II）をけん化する工程を含む。
【０００４】
【化３】
0004700813.tif 000003
【０００５】
実験室スケールで行なってもよい対応する実験手順は、EP 502314 B1で明らかにされている。しかし、驚いたことに、既に知られている合成方法を大スケール工業的製造工程に移行することは簡単であることがわかった。ダイヤグラム１に従って工業的スケールで合成したテルミサルタンは、精製を完全にするためにさらに結晶化工程にかけられるべき生成物の形態て製造した後得られる。この必須の結晶化工程において、結晶化した目的生成物の形態は、予想できなかった問題を招いた。
長い針状の形態の固体として沈殿した生成物はろ過し、洗浄して単離することが難しく、さらに溶媒の存在のために非常に長い乾燥時間によって特徴付けられ、乾燥工程の際に、大きく、非常に硬い断片を形成する。これらの断片を粉砕することは、静電気的に帯電する強い傾向を示し、流動することが実質的に不可能な乾燥粉末を生成する。
上述のような生成物の好ましくない性質は、高い純度の形態で大量の化合物の再現ある製造が相当の困難さ又は高い追加の技術コストでのみ可能であるため、常に化合物の大スケール製造に対して重大な障壁であることがわかっている。
従って、本発明の目的は、上記の欠点を克服するテルミサルタンの大スケール合成、製造、精製及び単離を許容する形態でテルミサルタンを調製することである。
【０００６】
発明の詳細な説明
驚いたことに、テルミサルタンは異なる結晶変態の固体として得られることがわかった。結晶化方法の性質に依存して、2つの異なる多形Ａ型及びＢ型に変換される。
多形Ａは、従来技術に従って得られるテルミサルタンの形態であり、大スケール製造又は生成物の精製、単離及び乾燥における上記問題を生じる。
しかし、驚いたことに、見出されたテルミサルタンの多形Ｂは、静電気的な帯電傾向を実質的に示さず、吸引ろ過、遠心分離、洗浄及び乾燥が容易であり、粉砕しなくとも自由に流動する。
以下の方法は本発明に従って使用され、テルミサルタンの多形Ｂ型を調製する。
【０００７】
テルミサルタン粗生成物（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等から結晶化される）は、好適なサイズの撹拌装置で製造され、必要により、水、ギ酸及び好適な有機溶媒からなる混合溶媒中に、1から5重量％、好ましくは3重量％の活性炭を用いてもよく、次いで高温、好ましくは50から90℃の温度、最も好ましくは60から80℃の温度で溶解される。本発明に従って、本発明の以下の基準を満足すべき有機溶媒を含むギ酸及び水の混合溶媒を使用することは必須である。それは、ギ酸及び水の混合物と溶液を形成できなければならない。それは、ギ酸及び水の混合物に関してほとんど化学的に不活性でなければならず、ギ酸及び水の混合物から蒸留により分離することができなければならない。有機カルボン酸エステル、ケトン又はエーテルを使用してもよい。アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル又はテトラヒドロフランが例として挙げられる。アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル及びTHFは、本発明に従って好ましいが、酢酸エチルは特に好ましい。本発明に従って、混合溶媒は、テルミサルタン1モル当たり0.3から0.7リットルの水、10から15モルのギ酸及び0.3から0.9リットルの有機溶媒から製造されなければならない。1モルのテルミサルタンを基準として、0.4から0.6リットルの水、11から13モルのギ酸及び0.4から0.7リットルの有機溶媒の比が好ましい。1モルのテルミサルタンを基準として、約0.5リットルの水、約11.5から12モルのギ酸及び約0.5リットルの有機溶媒が特に好ましい。
【０００８】
本発明に従って、上記加熱の後、得られた溶液をろ過し、上記の混合有機溶媒及びギ酸で洗浄する。洗浄液は、テルミサルタン1モル当たり0.3から1.0モル、好ましくは0.4から0.6モル、最も好ましくは約0.5モルのギ酸を含んでもよい。洗浄液の量は、当然溶解したテルミサルタンの量に依存する。本発明に従って、テルミサルタン1モルにつき、0.1から0.4リットル、好ましくは0.15から0.3リットル、最も好ましくは0.2リットルの有機溶媒が使用される。
ろ過残留物を上述の洗浄液で洗浄した後、有機溶媒をできるだけ多く蒸発させて、同時に水を加える。温度は60から100℃の範囲、好ましくは70から100℃の範囲で維持される。加えられた水の合計量は、蒸留した溶媒の合計量と実質的に対応する。有機溶媒のほとんどすべての蒸留は、本発明に従って望ましい。それ故、水が部分的に共沸状態となって蒸留されるまで、蒸留は継続される。蒸発させた有機溶媒は、水層の除去後必要な場合には、再び続く反応で使用してもよい。
【０００９】
次いでテルミサルタン多形Ｂを沈殿させるために、それを15から60℃、好ましくは20から30℃の範囲の温度に冷却して、塩基で沈殿させる。使用すべき塩基の量は、使用したギ酸の量に依存する。好ましくは、存在するギ酸よりも0から2モル少ない塩基を加える。最も好ましくは、存在するギ酸よりも0.3から1.5モル少ない塩基を加える。存在するギ酸よりも0.5から1モル少ない塩基を加えることは、特に最も好ましい。好適な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又はアンモニアのいずれの水溶液であってもよい。また、好適な有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はDBU（ジアザビシクロウンデセン））を使用することも可能である。特に好ましい塩基は、上記の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又はアンモニアの水溶液であり、アンモニア水溶液は特に重要である。
沈殿生成物を遠心分離し、水で洗浄して、120から125℃で普通に減圧乾燥した。
遠心分離及び薄層で実験室系の循環空気乾燥機で乾燥した後、直接得られるサンプルは、典型的には95から99％の含量の結晶形Ｂを示す。遠心分離の後、生成物は、温度、pH、保存時間及び含水量に依存して、乾燥を終えるまで部分的にＡ型に変換し始める。従って、使用混合物において、せいぜい約10:90のＡ型とＢ型の比が乾燥後に得られるが、60:40の比も得られるかもしれない。しかし、これと同程度に低いＢ型の含有量であっても、生成物が大スケール生産で必要なポジティブな品質を有することを保証する（例えば、低い静電的帯電傾向、低い凝集傾向、自由に流れる特性等）。上述の結晶化方法において、本発明に必須なことは、その特徴的な巨視的結晶型で、初めにＢ型のみが生成されることである。この巨視的結晶型は、部分的、微視的なＡ型への転位に関わらず、乾燥条件下でも充分に保持される。
【００１０】
本発明の方法のその他の好適な局面は、本方法の高い空間／時間収率であり、純粋なテルミサルタン生成物の高い収率は、実質的な量で単離される。
従来技術から知られている製造方法によって得られるＡ型テルミサルタンは、多形Ｂ型を含むことを特徴とする本発明に従って得られるテルミサルタンと、すでに上述した生成物の好適な品質において、異なっている。その他の区別できる特徴を以下で説明する。
Ａ型のテルミサルタンは、長く、細い又は薄い針状であって、フェルト状に一緒にくっ付いて結晶化する。Ｂ型のテルミサルタンの結晶変態は、砂又はシリカゲルのように流れる非常に小さい立方晶から球状結晶まで生成する。
【００１１】
テルミサルタンのＡ型及びＢ型の2つの多形は、その融点において著しく異なる。Ｂ型は183+/-2℃（DSCにより決定される）で融解し、Ａ型は269+/-2℃（DSCにより決定される）で融解する。融解した後、テルミサルタンの低温融解Ｂ型はＡ型として再び結晶化される。これは、例えばＢ型の融解物の高温融解Ａ型への結晶化を反映する特徴的な発熱最大を伴うDSCによって決定される183+/-2℃の吸熱最大において生じる。Mettler DSC-20, TA8000システムで得られたDSCダイヤグラム（DSC=示差走査熱量測定）を図１に示す。
また、多形Ａ及びＢは、そのIRスペクトルにおいても異なる。この差に基づいて、IRスペクトルは、必要により乾燥後の目的生成物における2つの結晶変態の比の定量的決定のために使用してもよい。純粋な多形Ａ型は、IRスペクトルの815cm-1に特徴的なバンドを有する。多形Ｂにおいては、この振動は830cm-1にシフトする。多形Ａ及びＢのこれら2つの特徴的なバンドは、充分に離れているので、それらは2つの結晶変態の比の上述の定量的決定のために特に好適である。
2つの多形Ａ型及びＢ型のIR分光特性は、Nicolet FTIR Spectrometer Magna - IR 550を用いて、KBrで行った（KBr 300 mg当たり2.5マイクロモル; Nicolet software package OMNIC, version 1.20）。
【００１２】
以下の実施例は、テルミサルタンのＢ型を調製するために実施例によって行われた精製方法及び結晶化方法を具体的に示すのに役立つ。それらは、本発明をその内容に制限することなしに、純粋に実施例によって記載された可能な方法とみなされるべきである。
【００１３】
実施例１
結晶化テルミサルタン205.6 kg（ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドから再結晶）、活性炭6.2 kg、水205.6リットル、ギ酸（99から100％）211.6 kg及び酢酸エチル205.6リットルを1200リットルの撹拌装置に入れた。混合物を約1時間70から80℃で撹拌し,次いで他の1200リットルの撹拌装置にろ過し、酢酸エチル82.2リットル及びギ酸（99から100％）9.2 kgの混合物で洗浄した。溶媒約308リットルを80から100℃で蒸留し、同時に水308リットルを加えた。次いで、混合物を20から30℃に冷却し、25％アンモニア溶液313 kgの計量添加により沈殿させた。沈殿生成物を遠心分離し、水で洗浄して、120から125℃で乾燥した。
収率：200 kgテルミサルタン（理論値97.3％）
【００１４】
実施例２
結晶化テルミサルタン185 kg（ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドから再結晶）、活性炭5.6 kg、水185リットル、ギ酸（99から100％）190.4 kg及びテトラヒドロフラン185リットルを1200リットルの撹拌装置に入れた。混合物を約1時間60から70℃で撹拌し、次いで他の1200リットルの撹拌装置にろ過し、テトラヒドロフラン74リットル及びギ酸（99から100％）8.3 kgの混合物で洗浄した。溶媒約278リットルを70から100℃で蒸留し、同時に水278リットルを加えた。次いで、混合物を20から30℃に冷却し、25％アンモニア溶液281.5 kgの計量添加により沈殿させた。沈殿生成物を遠心分離し、水で洗浄して、120から125℃で乾燥した。
収率：180 kgテルミサルタン（理論値97.3％）
【００１５】
実施例３
結晶化テルミサルタン185 kg（ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドから再結晶）、活性炭5.6 kg、水185リットル、ギ酸（99から100％）190.4 kg及びメチルエチルケトン185リットルを1200リットルの撹拌装置に入れた。混合物を約1時間60から70℃で撹拌し、次いで他の1200リットルの撹拌装置にろ過し、メチルエチルケトン74リットル及びギ酸（99から100％）8.3 kgの混合物で洗浄した。溶媒約278リットルを80から100℃で蒸留し、同時に水278リットルを加えた。次いで、混合物を20から30℃に冷却し、25％アンモニア溶液281.5 kgの計量添加により沈殿させた。沈殿生成物を遠心分離し、水で洗浄して、120から125℃で乾燥した。
収率：178 kgテルミサルタン（理論値96.2％）
【００１６】
比較例
テルミサルタン150 kg（ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドから再結晶）、活性炭7.5 kg、エタノール750リットル及び25％アンモニア水溶液30 kgを1200リットルの撹拌装置に入れた。混合物を約1時間撹拌し、次いで他の1200リットルの撹拌装置にろ過し、エタノール150リットルで洗浄した。混合物を70から80℃に加熱し、氷酢酸35 kgを加えて、混合物をさらに1.5から2時間75から80℃で撹拌した。次いで、混合物を0から10℃に冷却し、さらに2時間撹拌した。沈殿生成物を遠心分離し、エタノール300リットル及び水300リットルで洗浄し、70から90℃で乾燥した。
収率：135 kgテルミサルタン（理論値90％）純粋なＡ型
【００１７】
本発明の調製方法において、乾燥工程の際の多形Ｂ型から多形Ａ型への部分的な変換の結果として、テルミサルタンは2つの多形の混合物の純物質として生じる。しかし、テルミサルタン錠剤の製造過程において、例えば多形Ａ型及びＢ型の混合物を0.1N NaOH溶液に溶解し、次いでスプレー乾燥によって、その他の錠剤製造工程に供する、均一で完全にアモルファスな顆粒に変換するため、このことは医薬組成物の特性に影響を与えない。医薬組成物を調製するための本発明の生成物の使用のより詳細な情報については、EP 502314 B1を参照されたい（その内容は本明細書に引用されるものとする）。
【図面の簡単な説明】
【図１】テルミサルタン多形のDSCダイヤグラムである。
【図１】
0004700813.tif 000005