(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
【化１】
0004706636.tif 000039
［式中R1は、炭素数4から7のシクロアルキルアルキルを表し；
R2、R3は、ヒドロキシを表し；
-X-は、環状構造の一部になる炭素数2のアルケニレンを表し；
Yは、-C(=O)-を表し；
kは、2を表し；
R5は、環状構造上のk個の置換基であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になって無置換もしくは１以上の置換基R6で置換されたベンゾまたはシクロヘキセノを表し；
R6はそれぞれ別個に、フッ素または炭素数1から5のアルキルを表し；
R10は、水素を表し；
R11、R12は、結合して-O-を表し；
R13、R14は、水素を表す]で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【請求項２】
一般式(Ｉ)において、がR1が、シクロプロピルメチルであり、R5が、無置換のベンゾである、請求項１に記載の鎮痛剤。
【請求項３】
治療対象となる疼痛が、神経因性疼痛、糖尿病性神経症に伴う痛みまたは慢性骨盤内臓痛である、請求項１または２に記載の鎮痛剤。
【請求項４】
治療対象となる疼痛が、慢性骨盤内臓痛である、請求項３に記載の鎮痛剤。
【請求項５】
治療対象となる慢性骨盤内臓痛が、膀胱痛である、請求項４に記載の鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、痛みの治療に有用な含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んでなる鎮痛剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みの発症には、疾病や外傷などによって組織に損傷を受け、局所に発痛物質が産生されて生ずる場合、また、侵害刺激といった直接的な要因がなく神経系の機能異常等によって引き起こされる場合などが知られている。痛みをその発生源によって分類すると、(1)侵害受容性疼痛(nociceptive pain)、(2)神経因性疼痛(neuropathic pain)、(3)心因性疼痛(psychogenic pain)の3種類に大別することができる。侵害受容性疼痛とは外傷など生体に外部から刺激が加わって生じる痛みや、内部組織などに病変があることで生じる痛みである。このような痛みの多くは、基礎疾患が治癒すると消失する一過性のものであり、急性痛(acute pain)に分類できることが多い。一方で、末梢組織あるいは末梢神経終末部の異常や末梢神経に損傷が及んだことによって中枢神経系に生じた機能異常、さらには、中枢神経系の障害および心理的機序などによって生じる慢性痛(chronic pain)があり、上記の神経因性疼痛および心因性疼痛は、この慢性痛に属する。痛みは、多種多様の要因によって生じ、その発現メカニズムは未だ十分に解明されているとはいえないが、痛みおよびその調節に関連する体内物質としては、ブラジキニン、ヒスタミン、プロスタグランジン、セロトニン、サブスタンスP、オピオイドペプチドなどが報告されている。【０００３】
軽度の痛みの治療薬としては、末梢に作用点のあるアスピリン、アセトアミノフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)など、中度または重度の痛みには中枢に作用点のあるモルヒネに代表されるオピオイド系鎮痛薬などが用いられてきた。しかし、NSAIDsなどの末梢性鎮痛薬の場合は鎮痛効果が充分でない場合があることに加え、消化器系などに対する副作用が問題となっている。また、オピオイド鎮痛薬の場合は、嘔気・嘔吐、便秘、依存性などの副作用が問題となっている。またモルヒネを含めこれらの鎮痛剤は、急性痛には効果を示すものの、神経因性疼痛および心因性疼痛に対しては十分な効果を示さないことが多い。したがって、急性痛のみならず、モルヒネの効かない痛みなどを含めて、慢性痛に対しても効果を有し、かつ、副作用の少ない新たな鎮痛剤の創製が望まれている。【０００４】
ところで、モルヒネに代表されるモルヒナン化合物が鎮痛作用を有することは古くから知られてきた。6位に含窒素環状置換基を有するモルヒナン化合物に限定しても、環状2級アミノ化合物などに鎮痛効果があることはすでに示唆されている(特許文献1,2,3参照)。また、6位に環状イミド基を有するモルヒナン化合物の中には、鎮痛作用を有することは直接的に示されてはいないものの、化学構造が開示されているものもある(非特許文献1,2,3参照)。一方これらとは別に、本願になる化合物が頻尿・尿失禁治療効果を有することが開示され (特許文献4参照)、止痒剤用途についても、本願の優先日より遅れてはいるが公開されている（特許文献5）。しかしながら、これらすべての開示情報は、本願化合物が著しい鎮痛作用を有し、慢性痛にも適応可能であり、有用な鎮痛剤となりうることを、何ら類推させるものではない。【０００５】
【特許文献１】特公昭４１−１８８２４号公報
【特許文献２】特公昭４１−１８８２６号公報
【特許文献３】国際公開第９５／０３３０８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０３３４５７号パンフレット（欧州特許庁公開  ＥＰ１５５５２６６号）
【特許文献５】国際公開第２００５／０９４８２６号パンフレット
【非特許文献１】シサバ・シモン（Csaba Simon）、外2名、テトラヘドロン（Tetrahedron）、１９９４年、第５０巻、第３２号、ｐ．９７５７−９７６８
【非特許文献２】セイレ（L. M. Sayre）、外３名、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Journal of Medicinal Chemistry）、１９８４年、第２７巻、第１０号、ｐ．１３２５−１３３５
【非特許文献３】シサバ・シモン（Csaba Simon）、外2名、シンセティク・コミニィケーションズ（Synthetic Communications）、１９９２年、第２２巻、第６号、ｐ．９１３−９２１
【非特許文献４】チャプラン SR（Chaplan SR）、外4名、ジャーナル・ニューロサイエンス・メソッド（Journal Neuroscience Methods）、１９９４年、第５３巻、ｐ．５５−６３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、6位含窒素環状置換基を有するモルヒナン化合物の中で、著しく高い鎮痛効果を有し、急性痛から慢性痛などのさまざまな痛みの治療に対しても有効な化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含む鎮痛剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するため鋭意検討した結果、6位含窒素環状置換基を有するモルヒナン化合物の中で、環状アミノ基を有する化合物に比較して、アシルアミノ部分構造を有する本願化合物が著しく高い鎮痛効果を有することを見出した。また本願化合物が、急性痛から慢性痛などのさまざまな痛みの治療に対しても有効であることを見出し、本発明を完成した。【０００８】
すなわち本発明は、一般式(Ｉ)【０００９】
【化１】
0004706636.tif 000002
【００１０】
［式中R1は、炭素数4から7のシクロアルキルアルキルを表し；
R2、R3は、ヒドロキシを表し；
-X-は、環状構造の一部になる炭素数2のアルケニレンを表し；
Yは、-C(=O)-を表し；
kは、2を表し；
R5は、環状構造上のk個の置換基であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になって無置換もしくは１以上の置換基R6で置換されたベンゾまたはシクロヘキセノを表し；
R6はそれぞれ別個に、フッ素または炭素数1から5のアルキルを表し；
R10は、水素を表し；
R11、R12は、結合して-O-を表し；
R13、R14は、水素を表す]で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤を提供する。
【００１１】
また、本発明の鎮痛剤は、治療対象として神経因性疼痛、糖尿病性神経症に伴う痛みまたは慢性骨盤内臓痛などを包含する。
【発明の効果】
【００１２】
本願になる含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体は、著しく高い鎮痛効果を有し、急性痛から慢性痛などのさまざまな痛みの治療にも有効な優れた鎮痛剤になりうる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】比較例として、PGF2α誘発アロディニアモデル法において、Morphine投与したときの結果を示す図である。
【図２】PGF2α誘発アロディニアモデル法により、化合物10の鎮痛活性を確認した結果を示す図である。
【図３】PGF2α誘発アロディニアモデル法により、化合物5の鎮痛活性を確認した結果を示す図である。
【図４】PGF2α誘発アロディニアモデル法により、化合物6の鎮痛活性を確認した結果を示す図である。
【図５】ラットChungモデル法により、化合物10fの鎮痛活性を確認した結果を示す図である。各群n=6、*** : P<0.001, ** : P<0.01, * : P<0.05 vs 投与溶媒投与群(多群の対応のあるt 検定（Dunnettによる補正）)
【図６】マウスSeltzerモデル法により、Gabapentinの鎮痛活性を確認した結果を示す図である。各群n=5、### : P<0.001 vs 対照−投与溶媒投与群 (student's t 検定又はWelch's検定)、*** : P<0.001, * : P<0.05 vs 結紮−投与溶媒投与群 (多群の対応のあるt 検定（Dunnettによる補正）)
【図７】マウスSeltzerモデル法により、化合物10fの鎮痛活性を確認した結果を示す図である。各群n=5、### : P<0.001 vs 対照−投与溶媒投与群 (student's t 検定又はWelch's検定)、*** : P<0.001, * : P<0.05 vs 結紮−投与溶媒投与群 (多群の対応のあるt 検定（Dunnettによる補正）)
【図８】ラット糖尿病誘発神経因性疼痛モデル法により、化合物10fの鎮痛活性を確認した結果を示す図である。各群n=4、*** : P<0.001, ** : P<0.01, * : P<0.05 vs 投与溶媒投与群(多群の対応のあるt 検定（Dunnettによる補正）)
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
上記の通り、本発明の鎮痛剤は、前記一般式(Ｉ)で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。【００１５】
一般式(Ｉ)で表される化合物の中でも、R1としては、シクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、3-シクロプロピルプロピル、4-シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルが好ましい。これらの中でも、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルが好ましく、特に、シクロプロピルメチルが好ましい。
【００１９】
R5は、隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になって無置換もしくは１以上の置換基R6で置換されたベンゾまたはシクロヘキサノであり、ベンゾが好ましい。
【００２０】
ベンゾまたはシクロヘキセノは無置換のものも好ましいが、置換基R6としてはそれぞれ別個に、フッ素または炭素数1から5のアルキル(好ましくはメチル、エチル、プロピル)であり、特に無置換に加え、フッ素、メチルが好ましい。
【００２４】
薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも、塩酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が好ましく用いられるが、これらに限られるものではない。【００２５】
なお、上記した各置換基についての好ましい例を組み合わせて有する化合物及びその酸付加塩が好ましい。【００３３】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物のうち、-X-がビニレン、Yが-C(=O)-、kが2であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になって無置換またはR6a、R6b、R6c、もしくはR6d（R6a、R6b、R6c、R6dは前記R6の定義に同じ）各々、または任意の組み合わせで置換されたベンゾを形成し、R10、R13、R14が水素、R11、R12が結合して-O-の化合物である一般式(Ｉa)で表される化合物の具体例を表1に示す。なお、以下の表中においてCPMはシクロプロピルメチルを、「−」は無置換であることを意味し、6位結合の立体化学はαまたはβである。【００３４】
【化２】
0004706636.tif 000003
(Ia)【００３５】
また一般式（Ｉa）の化合物のうち、R1がシクロプロピルメチル、R2、R3がヒドロキシ、R6bがフッ素であり、6位の立体がβである化合物を、【００３６】
【化３】
0004706636.tif 000004
【００３７】
N-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシモルヒナン-6β-イル]-4-フルオロフタルイミドと命名する。【００３８】
【表１−１】
0004706636.tif 000005
【００５２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、-X-がビニレン、Yが-C(=O)-、 R10、R13、R14が水素、R11、R12が結合して-O-、隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になって特定の縮合環である下記一般式（Ic'）で表される化合物の具体例を表3に示す。
【００５４】
【化７】
0004706636.tif 000006
（Ic'）【００５５】
また一般式(Ｉc')の化合物のうち、R1がシクロプロピルメチル、R2、R3がヒドロキシ、隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になってシクロヘキセノを形成し、6位の立体がβである化合物を、【００５６】
【化８】
0004706636.tif 000007
【００５７】
N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミドと命名する。【００５８】
【表３】
0004706636.tif 000008
【００６６】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物のうち、-X-が無置換または、R5aおよび／またはR5b（R5a、R5bは前記R5の定義に同じ）で置換されたエチレンまたはビニレン、Yが-C(=O)-、 R10、R13、R14が水素、R11、R12が結合して-O-である下記一般式(Ie)または(Ie')で表される化合物の具体例を表5に示す。【００６７】
【化１２】
0004706636.tif 000009
(Ie)【００６８】
【化１３】
0004706636.tif 000010
(Ie')【００６９】
また一般式(Ｉe)の化合物のうち、R1がシクロプロピルメチル、R2、R3がヒドロキシ、R5aがエチリデンであり、6位の立体がβである化合物を、【００７０】
【化１４】
0004706636.tif 000011
【００７１】
N-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシモルヒナン-6β-イル]-2-エチリデンコハク酸イミドと命名する。【００７２】
【表５−１】
0004706636.tif 000012
【００７３】
【表５−２】
0004706636.tif 000013
【００８２】
上記した各種モルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩は、本発明の鎮痛剤の有効成分として、単独で用いることもできるし、２種以上を組み合わせて用いることもでき、これらのいずれの場合も本発明の範囲に含まれる。【００８３】
上記一般式(Ｉ)で示される、本発明の鎮痛剤の有効成分として用いられる含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の内、R13とR14が共に水素である一般式（Ig）（R1、R2、R3、R5、R10、R11、R12、k、X、Y、は前記定義に同じ）で示される化合物、またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、具体的には国際公開WO 2004/033457号（欧州公開EP1555266号）、Tetrahedron. 50, 9757 (1994)などに記載されている方法によって製造することができる。【００８４】
【化１８】
0004706636.tif 000014
【００９３】
一般式(Ｉ)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩が痛みの治療に有効であることは、動物モデルにおいて痛みで誘発される行動を抑制する作用を示すことで確認することができる。例えば、動物モデルにおいて痛みで誘発される行動を利用する試験方法として、急性痛としてマウス酢酸ライジング法［Life Sci., vol 65, 1685-93 (1996)］、モルヒネの効かない痛みを誘発させる試験法としてPGF2α誘発アロディニアモデル法[Pain. Vol 50, 223-229 (1992)]、慢性痛としてラットChungモデル法[Pain. Vol 50, 355-363 (1992)]、マウスSeltzerモデル法[Pain. Vol 76, 215-222 (1998)]、ラット糖尿病誘発神経因性疼痛モデル法[Pain. Vol 80, 391-398 (1999)]などが報告されている 。また、PGF2α誘発アロディニアモデル法は、慢性痛に悩まされている患者にとって特徴的な症状であるアロディニアを誘発する動物モデルとしても報告されている［PAIN RESEARCH., vol 7, 129-134 (1992)、Pain. Vol 50, 223-229 (1992)］。【００９４】
実施例１乃至５に示すように、一般式(Ｉ)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、酢酸ライジング法にて評価したところ著しい鎮痛作用を示し、PGF2α誘発アロディニアモデル、ラットChungモデル、マウスSeltzerモデル、、ラット糖尿病誘発神経因性疼痛モデル、および膀胱過伸展に伴う外側腹斜筋筋電活動を指標とした膀胱痛抑制作用の評価において鎮痛作用を有することが確認されたので、これらの誘導体は、急性痛から慢性痛までのさまざまな痛みに対して幅広く適用することが可能である。本発明の鎮痛剤は、急性痛として、例えば骨折や切傷など受傷による痛み、虫垂炎などの炎症性の痛みおよび術後疼痛、並びに慢性痛として、神経因性疼痛、例えば癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、および、糖尿病性神経症に伴う痛み、カウザルギー、幻肢痛などに起因する痛みに用いられる。この他に、深部痛並びに内蔵痛、例えば頭痛、腹痛、腰背部痛、慢性骨盤痛症侯群、膀胱痛、膣炎に伴う痛み、（慢性）前立腺炎に伴う痛み、子宮内膜症に伴う痛み、子宮筋腫に伴う痛み、尿路結石症・尿道結石に伴う痛み、膀胱炎に伴う痛み、尿道炎に伴う痛み、尿路感染症に伴う痛み、間質性膀胱炎に伴う痛み、消化器の病変による疝痛、骨盤痛、泌尿器疾患に伴う痛みなど、および、婦人科領域の痛み、例えば月経困難による痛みなど、並びに心因性疼痛などにも適用し得る。また本発明の鎮痛剤は哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に用いることができる。
【００９５】
本発明の鎮痛剤は、本発明で含有される化合物を、単独で、または、疾患の治療若しくは予防、症状の減少若しくは抑制に対して用いられる1種類またはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせの方法はそれぞれの薬剤を併用しても良いし、合剤とすることも可能である。このような薬剤の例には、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)であるCOX-1および/またはCOX-2阻害薬、例えば、アスピリン、インドメタシン、ジクロフェナック、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、ケトプロフェン、ピロキシカム、メフェナム酸、チアラミド、ナプロキセン、ロキソニン、オキサプロジン、ザルトプロフェン、エトドラク、メロキシカム、ロルノキシカムアンプロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、リコフェロンなど、；オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、モルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、フェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、レボルファノール、メサドン、ペチジン、トラマドール、オキシモルフォンなど；他の鎮痛薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェンなど；麻酔剤、例えば、ハロタン、リドカイン、エチドカイン、ロピバカイン、クロロプロカイン、ブピバカイン、プロポホールなど；ベンゾジアゼピン系薬剤、例えば、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、ロラゼパムなど；骨格筋弛緩薬、例えば、カリソプロドル、ロバキシサル、ダントリウムなど；偏頭痛治療剤、例えば、エルゴタミン、エリトリプタン、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンなど；抗痙攣薬、例えば、カルマバゼピン、クロナゼパム、トピラマート、フェニトイン、バルプロ酸、ゾニサミド、オクスカルバゼピンなど；抗うつ薬、例えば、アミトリプチン、ノルトリプチン、トリプタノール、アモキサピン、イミプラミン、パロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、デュロキセチンなど；コルチコステロイド、例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど；NMDAアンタゴニスト、例えば、デキストロメトロファン、ケタミン、メマンチン、アマンタジン、エリプロジル、イフェンプロジルなど；バニロイド作動薬または拮抗薬、例えば、カプサイシン、レジニフェラトキシンなど；カルシウムチャネル遮断薬、例えばジコノタイドなど；カリウムチャネル開口薬、例えば、フルピルチン、レチガビンなど；セロトニン受容体拮抗薬；ナトリウムチャネル遮断薬；カンナビノイド類；毒素、例えばボツリヌストキシン、テトロドトキシンなどが含まれるが、これらは例として与えるものであり、本発明をいかなる意味においても限定するものと解釈されるべきではない。  【００９６】
本発明の鎮痛剤を臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよく、また賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。また、当該薬剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて通常の方法によって製造することができる。投与形態としては、錠剤・カプセル剤・顆粒剤・散剤・シロップ剤などによる経口剤；注射剤・座剤・液剤などによる非経口剤；あるいは軟膏剤・クリーム剤・貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。【００９７】
本発明の鎮痛剤は上記有効成分を0.00001〜90重量％、より好ましくは0.0001〜70重量％含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として1日0.1μｇ〜1ｇ、経口剤の場合1μｇ〜10ｇであり、それぞれ1回または数回に分けて投与することができる。【００９８】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。【００９９】
実施例１乃至５に用いられた化合物1[1-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)ピロリジン-2-オン・塩酸塩]、化合物2[1-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6α-イル)ピロリジン-2-オン・塩酸塩]、化合物3[1-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-3-ベンジル-ピロリジン-2-オン・酒石酸塩]、化合物4[1-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6α-イル)-3-ベンジル-ピロリジン-2-オン（ジアステレオマー混合物）・酒石酸塩]、化合物5[2-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン・酒石酸塩]、化合物6[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-2-ブチリデンコハク酸イミド・酒石酸塩]、化合物7[N-(17-アリル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシモルヒナン-6β-イル)-4-フルオロフタルイミド・酒石酸塩]、化合物8[N-(17-アリル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシモルヒナン-6α-イル)-3-フルオロフタルイミド・酒石酸塩]、化合物9[N-(17-アリル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシモルヒナン-6α-イル)-フタルイミド・酒石酸塩]、化合物10[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-フタルイミド・塩酸塩]、化合物10f[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-フタルイミド]、化合物11[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-4-メチルフタルイミド・塩酸塩]、化合物12[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-4-クロロフタルイミド・酒石酸塩]、化合物13[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-4-フルオロフタルイミド・酒石酸塩] 、化合物14[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-3-フルオロフタルイミド・酒石酸塩]、化合物15[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-3-メチルフタルイミド・酒石酸塩]、化合物16[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-ナフタレンジカルボン酸イミド・塩酸塩] 、化合物17[N-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシモルヒナン-6β-イル]-4,5-ジクロロフタルイミド・酒石酸塩]、化合物18[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシモルヒナン-6α-イル)-フタルイミド・酒石酸塩]、化合物19[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミド・酒石酸塩]、化合物20[17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-6β-(ピロリジン-1-イル)-モルヒナン-3,14-ジオール・酒石酸塩]、及び化合物21[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-コハク酸イミド・酒石酸塩]は、国際公開WO 2004/033457号（欧州公開EP1555266号）の実施例46、34、48-2、35、28、24-2、58、63、64、11、12、15、16、17、18、19、55、66、77、111、及び20-2に記載された方法にて合成した。【０１００】
【化２０】
0004706636.tif 000015
【０１０１】
【化２１】
0004706636.tif 000016
【０１０２】
【化２２】
0004706636.tif 000017
【０１０３】
【化２３】
0004706636.tif 000018
【０１０４】
【化２４】
0004706636.tif 000019
【０１０５】
【化２５】
0004706636.tif 000020
【０１０６】
【化２６】
0004706636.tif 000021
【０１０７】
【化２７】
0004706636.tif 000022
【０１０８】
【化２８】
0004706636.tif 000023
【０１０９】
【化２９】
0004706636.tif 000024
【０１１０】
【化３０】
0004706636.tif 000025
【０１１１】
【化３１】
0004706636.tif 000026
【０１１２】
【化３２】
0004706636.tif 000027
【０１１３】
【化３３】
0004706636.tif 000028
【０１１４】
【化３４】
0004706636.tif 000029
【０１１５】
【化３５】
0004706636.tif 000030
【０１１６】
【化３６】
0004706636.tif 000031
【０１１７】
【化３７】
0004706636.tif 000032
【０１１８】
【化３８】
0004706636.tif 000033
【０１１９】
【化３９】
0004706636.tif 000034
【０１２０】
【化４０】
0004706636.tif 000035
【０１２１】
参考例1
N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-マレイン酸イミド・酒石酸塩（化合物22）の合成【０１２２】
【化４１】
0004706636.tif 000036
【０１２３】
6β-ナルトレキサミン 800 mg (2.34 mmol)をDMF(30 mL)に溶解させ、マレイン酸無水物252 mg (2.57 mmol)、トリエチルアミン 0.48 mL (3.50 mmol)を加えて、室温にて1時間半撹拌した。そしてメタンスルホン酸0.53 mL (8.18 mmol)を加えた後120 ℃にて8時間攪拌した。反応溶液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物22のフリー体 141 mg (収率14%)を得た。これを酒石酸塩として表題化合物22を得た。【０１２４】
1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3)
6.70-6.75 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.04 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.6-2.7 (3H, m), 2.3-2.4 (3H, m), 2.12 (1H, dt, J = 12.0, 3.6 Hz), 1.4-1.7 (4H, m), 0.8-0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m)（フリー体）
Mass (ESI) : 423（M+1）
【実施例１】
【０１２５】
マウス酢酸ライジング法による鎮痛活性試験
ddY系雄性マウスを用い、投与溶媒または被験化合物を0.1(mL/10g体重)の投与容量で皮下投与した。その15分後に0.6％(v/v)酢酸溶液を0.1(mL/10g体重)の投与容量で腹腔内に投与し、その10分後から10分間に生じたライジング反応(体を反らしたり、ひねったりする行動)の発現回数を測定し、この回数を痛みの指標にした。投与溶媒群におけるライジング反応の回数を50%にする被験化合物量をED50とし、その値にて鎮痛活性を評価した。なお被験化合物の投与溶媒として、被験化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、および22には10%ジメチルスルホキシド(DMSO)水溶液を、また被験化合物10fには0.1%クエン酸-5%キシリトール水溶液を用いた。結果を表7に示す。【０１２６】
【表７】
0004706636.tif 000037
【実施例２】
【０１２７】
PGF2α誘発アロディニアモデル法による鎮痛活性試験
ddY系雄性マウスを用い、投与溶媒または被験化合物を0.1(mL/10g体重)の投与容量で皮下投与した。その30分後にPGF2αを投与用量1 μg/mouse、投与容量4 μL/mouseで脊髄内に投与し、アロディニアを誘発した。アロディニアは、絵筆でマウスの左右の体側を撫でた際の動物の反応を、以下の指標でスコア化して判定した。判定結果は、0点；何も反応しない。1点；軽く鳴く。いやがって逃げる。2点；激しく鳴く。いやがって逃げ回る、または、素早く逃げる。Flickingする。測定はPGF2α投与後から５分間隔で40分間行った。結果を図1〜4に示した。
【実施例３】
【０１２８】
ラットChungモデル法による鎮痛活性試験
SD系ラット、７週齢、オスを用いた。ラットChungモデル動物は日本SLCより購入した（６週齢時に左後肢支配神経結紮処置）。神経結紮処置１週間後以降に0.407、0.692、1.202、2.041、3.630、5.495、8.511、または15.136gの圧がかかるフィラメント(North Coast Medical, Inc. CA, USA)を用いたDixsonのUp-Down法（非特許文献４）に準じて評価した。両側後肢の足底にフィラメントを8秒間加える触刺激を加え（von Frey test）、刺激を加えている間、あるいは直後に回避反応（足を上げる、ばたつかせる、舐める）を示した場合は反応あり(×)、示さなかった場合は反応なし(○)とした。薬剤投与の前にPre値としてvon Frey testを実施、その後薬剤を経口投与した。経口投与30分、60分、180分後にvon Frey testをそれぞれ実施し%MPE（% Max Possible Effect=(薬物投与後重量閾値 - プレ値）÷（カットオフ (15.00 g)-プレ値）, 各値：文献4に記載の方法で算出）を求めた。この値を鎮痛作用の指標とした。結果を図５に示す。
【実施例４】
【０１２９】
マウスSeltzerモデル法による鎮痛活性試験
ICR系マウス、５週齢、オスを用いた。マウスをpentobarbitalで麻酔した後、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、顕微鏡下で8-0(米国薬局方)の絹製縫合糸（夏目製作所）を用い坐骨神経を半周のみ強度に三重結紮した。これに対し坐骨神経を露出させただけで、結紮しなかったものを対照とした。神経結紮処置１週間後に0.02gまたは0.16gの圧がかかるフィラメント(North Coast Medical, Inc. CA, USA)を用い、両側後肢の足底にフィラメントを3秒間加える触刺激を3秒間隔で3回繰り返し行い（von Frey test）、この時の逃避行動をスコア化（0:無反応、1:刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、2:Flinchingやlickingを伴わない素早い逃避行動、3: Flinchingやlickingを伴う素早い逃避行動）し、その3回のスコアの合計値を痛みの指標とした。薬剤投与の前にPre値としてvon Frey testを実施、その後薬剤を経口投与した。経口投与30分、60分、180分後にvon Frey testをそれぞれ実施し作用を評価した。結果を図６及び図７に示す。
【実施例５】
【０１３０】
糖尿病誘発ラットにおける神経因性疼痛モデル法による鎮痛活性試験
SD系ラット、10週齢、オスを用いた。糖尿病誘発ラットは日本SLCより購入した（６週齢時にStreptozotocin(STZ)50mg/kg、単回腹腔内投与）。STZ投与3週間目に血糖値をプレシジョンQ・I・D血糖測定器で測定し、その値が200mg/dL以上のものについて糖尿病誘発と判断した。糖尿病誘発動物はSTZ投与4週間目以降に0.407、0.692、1.202、2.041、3.630、5.495、8.511、または15.136gの圧がかかるフィラメント(North Coast Medical, Inc. CA, USA)を用いたDixsonのUp-Down法（非特許文献４）に準じて評価した。両側後肢の足底にフィラメントを8秒間加える触刺激を加え（von Frey test）、刺激を加えている間、あるいは直後に回避反応（足を上げる、ばたつかせる、舐める）を示した場合は反応あり(×)、示さなかった場合は反応なし(○)とした。薬剤投与の前にPre値としてvon Frey testを実施、その後薬剤を経口投与した。経口投与30分、60分、180分後にvon Frey testをそれぞれ実施し%MPEを求めた。この値を鎮痛作用の指標とした。結果を図８に示す。
【実施例６】
【０１３１】
膀胱過伸展に伴う外側腹斜筋筋電活動を指標とした膀胱痛抑制作用の評価
麻酔ラットにおける膀胱過伸展時の外側腹斜筋の筋電活動を膀胱痛の指標として化合物10fの膀胱痛に対する抑制作用を評価した。実験には14-15週齢、体重300-360 gのSprague-Dawley系雌性ラット（日本クレア）を使用した。【０１３２】
ハロセン（2.5-4 %）麻酔下、経尿道的に膀胱内に膀胱内圧測定用のポリエチレンカテーテル（PE-50）を挿入し、さらに膀胱頂部より生理食塩水充填用のポリエチレンカテーテル（PE-100）を膀胱内に挿入した。それぞれのカテーテルは挿入部より生理食塩水が漏れないよう厳重に結紮した。薬物投与用のカテーテルを大腿静脈に留置した。側腹部の皮膚を切開し、外側腹斜筋に筋電図測定用の双極電極を刺入し留置した。生理食塩水をあらかじめ充填したリザーバーを膀胱内留置カテーテルに接続し、特定の高さで固定することにより膀胱を伸展させた。伸展刺激は20秒間とし、繰り返し刺激する場合の間隔は3分とした。双極電極（脳波測定用針電極、日本光電）を筋電図アンプ（EMG100C、Biopac systems）に接続し、high cut filter（5 kHz）およびlow cut filter（100 Hz）をかけた後、AD変換装置（MP-150WSW、Biopac systems）とコンピュータに1 kHzで取り込み、専用ソフトウエア（AcqKnowledge 3.8.1、Biopac systems）を用いて筋電活動を記録した。膀胱内圧は圧トランスデューサ（AP641G、日本光電）および汎用アンプ（DA100C、Biopac systems）を用いて測定した。ハロセン濃度を調整し、50 cmH2Oの伸展により安定した筋電活動が得られた後に薬物を静脈内投与し、さらに少なくとも20分以上、膀胱伸展を繰り返した。【０１３３】
薬物は5%キシリトール-0.02%クエン酸水溶液に溶解し、投与容量を0.5 mL/kgとした。薬物投与直前2回の膀胱伸展によるスパイク数の平均値を薬物投与前値とし、投与前値を100%として薬物投与後のスパイク数の変化を標準化した。薬物投与15分後をはさむ3回のスパイク数変化の平均値を算出し、Williams検定にて薬物効果を判定した。【０１３４】
表７に示すように、化合物10fは用量依存的かつ有意に筋電活動を抑制した。最小有効用量は0.01 mg/kgであった。【０１３５】
【表８】
0004706636.tif 000038
データは平均±標準誤差で示した。
*P<0.025（溶媒投与対照群に対する有意性、Williams検定）
【産業上の利用可能性】
【０１３６】
本発明の鎮痛薬は、著しく高い鎮痛作用を有し、急性痛から慢性痛までさまざまな痛みにも適応可能である。
【図１】
0004706636.tif 000040
【図２】
0004706636.tif 000041
【図３】
0004706636.tif 000042
【図４】
0004706636.tif 000043
【図５】
0004706636.tif 000044
【図６】
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【図７】
0004706636.tif 000046
【図８】
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