(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリグリセリン脂肪酸エステル、下記式：
【化１】
0004632499.tif 000026
［式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示す］
で表される化合物（Ｉ）および粘性物質を含有してなる化合物（Ｉ）の脳内移行改善用鼻粘膜付着マトリックス。
【請求項２】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、重合度２ないし２０のポリグリセリンと炭素数１２ないし２２の脂肪酸とのエステルである請求項１記載のマトリックス。
【請求項３】
ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢが１ないし９である請求項１記載のマトリックス。
【請求項４】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを４０ないし９５重量％含有する請求項１記載のマトリックス。
【請求項５】
粘性物質がアクリル酸系重合体またはその塩である請求項１記載のマトリックス。
【請求項６】
アクリル酸系重合体またはその塩の重量平均分子量が１００万ないし６００万である請求項５記載のマトリックス。
【請求項７】
粘性物質を４ないし３０重量％含有する請求項１記載のマトリックス。
【請求項８】
さらに粘性物質の膨潤剤を含有してなる請求項１記載のマトリックス。
【請求項９】
粘性物質の膨潤剤がカードランおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項８記載のマトリックス。
【請求項１０】
さらに脂質を含有してなる請求項１記載のマトリックス。
【請求項１１】
化合物（Ｉ）が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドである請求項１記載のマトリックス。
【請求項１２】
化合物（Ｉ）が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミドである請求項１記載のマトリックス。
【請求項１３】
化合物（Ｉ）を０．１ないし５０重量％含有する請求項１記載のマトリックス。
【請求項１４】
請求項１記載のマトリックスを含有してなる固形製剤。
【請求項１５】
細粒剤または散剤である請求項１４記載の固形製剤。
【請求項１６】
球形である請求項１５記載の固形製剤。
【請求項１７】
０．１ないし１００μｍの粒子径を有する請求項１５記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、脳内で作用を発揮する薬物の脳内移行性が改善され、かつ該薬物を脳内へ持続的に供給することのできる鼻粘膜付着マトリックスに関する。
【０００２】
【従来の技術】
粘膜吸着性医薬組成物を開示する文献として、次のようなものが知られている。
１）ＷＯ−Ａ９８／４２３２３には、「ウレアーゼ阻害物質および油性基剤を含有する医薬組成物」が記載され、消化管粘膜付着剤の具体例がある。
２）特開平５−１３２４１６には、「ポリグリセリン脂肪酸エステル又は脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、水で粘性を生じる物質が分散している、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックス」が記載されている。
３）特開平１０−３２４６４３には、「水で粘性を生じる物質の膨潤剤を含有する消化管粘膜付着性医薬組成物」が記載されている。
【０００３】
一方、鼻粘膜付着組成物を開示する文献としては、次のようなものが知られている。
４）特開昭５６−１００７１４には、「セルロースエーテル及び／又はアクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容し得る塩からなる粘膜接着性被覆層中に、薬物と界面活性剤を含有する軟膏基剤からなる薬物層を偏在せしめることを特徴とする口腔粘膜又は鼻腔粘膜接着形製剤」が記載されている。
５）特開平７−３１６０３８には、「ａ）アクリル酸（メタ）アクリル酸アルキル共重合体又はその塩、ｂ）アルカリ金属塩及び／又はアルカリ土類金属塩、ｃ）薬剤、ｄ）水を必須成分として含有する粘膜投与用薬剤組成物」が記載されている。
６）特開平７−２１５８４３には、「生物組織に付着性を有する放出制御された薬理組成物であって、該組成物は少なくとも一つの活性成分を含む多数のマイクロユニットと該活性成分の放出を制御するための手段とを包含しており、上記マイクロユニットはその被覆前には実質的に生物学的付着性を有しておらず、上記マイクロユニットのそれぞれは生物学的付着性重合性被覆物により被覆されており、該被覆物は物理的に許容されるポリマーの少なくとも一つを含有し、該ポリマーの少なくとも一つは生物学的付着性ポリマーであり、また上記被覆は上記マイクロユニットに生物組織への付着能を付与するものであることを特徴とする薬理組成物」が記載されている。
７）米国特許５７２３１４３には、「口または鼻粘膜投与用の固形粘膜付着性治療または衛生組成物」が記載されている。
８）ＷＯ−Ａ  ９５／５１６３には、「体内粘膜への薬物送達が高められた医薬組成物として有用な生体内付着性エマルジョン」が記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
脳内で作用を発揮する薬物を生体内へ投与する場合、該薬物の脳内移行性は、血液脳関門によって著しく制限される。したがって、脳内で作用を発揮する薬物の薬効を脳内で十分に発揮させることのできる製剤が求められている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、脳内で作用を発揮する薬物を、脳内で十分に薬効を発揮させることにつき種々検討した結果、ポリグリセリン脂肪酸エステル、該薬物および粘性物質を含有するマトリックスを創製したところ、予想外にも鼻粘膜への付着性が良く、該薬物の脳内移行性が改善され、かつ該薬物を脳内へ持続的に供給できる等の医薬品として優れた性質を該マトリックスが有することを初めて見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）ポリグリセリン脂肪酸エステル、脳内で作用を発揮する薬物および粘性物質を含有してなる該薬物の脳内移行改善用鼻粘膜付着マトリックス；
（２）ポリグリセリン脂肪酸エステルが、重合度２ないし２０のポリグリセリンと炭素数１２ないし２２の脂肪酸とのエステルである前記（１）記載のマトリックス；
（３）ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢが１ないし９である前記（１）記載のマトリックス；
（４）ポリグリセリン脂肪酸エステルを約４０ないし約９５重量％含有する前記（１）記載のマトリックス；
（５）粘性物質がアクリル酸系重合体またはその塩である前記（１）記載のマトリックス；
（６）アクリル酸系重合体またはその塩の分子量が１００万ないし６００万である前記（５）記載のマトリックス；
（７）粘性物質を約４ないし約３０重量％含有する前記（１）記載のマトリックス；
（８）さらに粘性物質の膨潤剤を含有してなる前記（１）記載のマトリックス；
（９）粘性物質の膨潤剤がカードランおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースである前記（８）記載のマトリックス；
（１０）さらに脂質を含有してなる前記（１）記載のマトリックス；
（１１）脳内で作用を発揮する薬物が脳内難移行性薬物である前記（１）記載のマトリックス；
（１２）脳内で作用を発揮する薬物が睡眠鎮静薬、抗不安薬、抗うつ薬またはアルツハイマー治療薬である前記（１）記載のマトリックス；
（１３）脳内で作用を発揮する薬物がメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物である前記（１）記載のマトリックス；
（１４）脳内で作用を発揮する薬物が式
【化３】
0004632499.tif 000002
〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ2は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、
ＸはＣＨＲ4、ＮＲ4、Ｏ又はＳ（Ｒ4は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）、
ＹはＣ、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＣＨ2を示す場合、ＹはＣ又はＣＨである）、
【化４】
0004632499.tif 000003
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、及び
ｍは１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物又はその塩である前記（１）記載のマトリックス；
（１５）脳内で作用を発揮する薬物が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドである前記（１）記載のマトリックス；
（１６）脳内で作用を発揮する薬物が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミドである前記（１）記載のマトリックス；
（１７）脳内で作用を発揮する薬物を約０．１ないし約５０重量％含有する前記（１）記載のマトリックス；
（１８）前記（１）記載のマトリックスを含有してなる固形製剤；
（１９）細粒剤または散剤である前記（１８）記載の固形製剤；
（２０）球形である前記（１９）記載の固形製剤；
（２１）約０．１ないし約１００μｍの粒子径を有する前記（１９）記載の固形製剤；
（２２）ポリグリセリン脂肪酸エステル、脳内で作用を発揮する薬物および粘性物質を含有してなる鼻粘膜付着マトリックスを用いることを特徴とする、該薬物の脳内移行改善方法；および
（２３）脳内で作用を発揮する薬物の脳内移行改善用鼻粘膜付着マトリックスを製造するためのポリグリセリン脂肪酸エステル、該薬物および粘性物質の使用；
などに関する。
【０００６】
本発明において、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである限り、モノエステル、ジエステルおよびポリエステルのいずれでもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、結晶多形性を示さず、しかも薬物との相互作用がほとんどないという特性を有するため、薬物と共存しても薬物は殆ど失活せず、長期にわたり安定である。
ポリグリセリンは、「１分子中にｎ個（環状）ないし（ｎ＋２）個（直鎖・分枝状）の水酸基と、（ｎ−１）個（直鎖・分枝状）ないしｎ個（環状）のエーテル結合を有する多価アルコール」〔“ポリグリセリンエステル”阪本薬品工業株式会社編集、発行（１９９４年１０月４日）〕であり、直鎖もしくは分枝状のいずれでもよい。ポリグリセリンとしては、例えば式
【化５】
0004632499.tif 000004
（式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）で表される化合物などが使用できる。ｎは、通常、２ないし５０、好ましくは２ないし２０、さらに好ましくは２ないし１０である。該ポリグリセリンの具体例としては、例えばジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン、ペンタデカグリセリン、エイコサグリセリン、トリアコンタグリセリンなどが挙げられる。これらのポリグリセリンの中で、例えばテトラグリセリン、ヘキサグリセリン、デカグリセリンなどが好ましい。
【０００７】
脂肪酸としては、例えば炭素数８ないし４０、好ましくは１２ないし２２の脂肪酸などが挙げられる。該脂肪酸は、飽和または不飽和のいずれであってもよく、具体例としては、例えばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノール酸、カプリル酸、カプリン酸、ベヘン酸などが挙げられる。これらの中で、例えばステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、リノール酸、ベヘン酸などが好ましい。
【０００８】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えばベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、ベヘン酸ドデカ（デカ）グリセリド、ベヘン酸オクタ（ヘキサ）グリセリド、カプリル酸モノ（デカ）グリセリド、カプリル酸ジ（トリ）グリセリド、カプリン酸ジ（トリ）グリセリド、ラウリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ラウリン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、ラウリン酸モノ（デカ）グリセリド、オレイン酸モノ（テトラ）グリセリド、オレイン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸モノ（デカ）グリセリド、オレイン酸ジ（トリ）グリセリド、オレイン酸ジ（テトラ）グリセリド、オレイン酸セスキ（デカ）グリセリド、オレイン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、オレイン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸デカ（デカ）グリセリド、リノール酸モノ（ヘプタ）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）グリセリド、リノール酸ジ（テトラ）グリセリド、リノール酸ジ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（ジ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド、ステアリン酸トリ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸デカ（デカ）グリセリド、パルミチン酸モノ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸モノ（デカ）グリセリド、パルミチン酸トリ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸デカ（デカ）グリセリドなどが挙げられる。これらは、１種または２種以上、好ましくは２ないし３種を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０００９】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量は、通常約２００ないし約７０００、好ましくは約３００ないし約３０００、さらに好ましくは約５００ないし約３０００である。
ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢ（Hydrophile-lipophile balance; 親水性親油性バランス）は、通常１ないし２２、好ましくは１ないし１５、さらに好ましくは１ないし９である。ＨＬＢの異なる二種以上のポリグリセリン脂肪酸エステルを適宜混合して目的とするＨＬＢを調整してもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢを調整することによって、薬物の放出性および溶出性をコントロールすることができる。
【００１０】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの融点は、薬物および粘性物質の種類などによっても変更されるが、例えば約１５ないし約８０℃、好ましくは約３０ないし約７５℃、さらに好ましくは約４５ないし約７５℃である。
ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、通常、常温（約１５℃）で固型のものが使用されるが、鼻粘膜付着マトリックスが常温で固型である限り、常温で液状のポリグリセリン脂肪酸エステルを用いてもよい。
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、好ましくは重合度２ないし２０のポリグリセリンと炭素数１２ないし２２の脂肪酸とのエステルである。
【００１１】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの好ましい具体例としては、例えばベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（例えば、商品名：ポエムＪ−４６Ｂ、理研ビタミン(株)製；商品名：ＨＢ−３１０、阪本薬品工業(株)製など）、ベヘン酸ドデカ（デカ）グリセリド（例えば、商品名：ＯＢ−５００、阪本薬品工業(株)製など）、ベヘン酸オクタ（ヘキサ）グリセリド（例えば、商品名：ＤＢ−７５０、阪本薬品工業(株)製など）、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（例えば、商品名：ＰＳ−３１０、阪本薬品工業(株)製など）、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（例えば、商品名：ＭＳ−３１０、阪本薬品工業(株)製など）、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド（例えば、商品名：ＰＳ−５００、阪本薬品工業(株)製など）、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド（例えば、商品名：ＳＳ−５００、阪本薬品工業(株)製など）、ステアリン酸デカ（デカ）グリセリド（例えば、商品名：ＤＡＳ−７５０、阪本薬品工業（株）製など）、ステアリン酸モノ（ヘキサ）グリセリド（例えば、商品名：ＰＯ−５００、阪本薬品工業（株）など）、オレイン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（例えば、商品名：ＰＯ−３１０、阪本薬品工業（株）など）、オレイン酸デカ（デカ）グリセリド（例えば、商品名：ＤＡＯ−７５０、阪本薬品工業（株）など）、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル〔ポリグリセリンポリリシノレート、例えば、テトラグリセリンポリリシノレート（例えば、商品名：ＣＲＳ−７５、阪本薬品工業(株)製など）〕などが挙げられる。これらは、２種以上、好ましくは２ないし３種を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００１２】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの鼻粘膜付着マトリックス中の含量は、例えば、約５ないし約９８重量％、好ましくは約２０ないし約９５重量％、より好ましくは約４０ないし約９５重量％である。
また、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、脳内で作用を発揮する薬物１重量部に対して、約０.０１ないし約１００００重量部、好ましくは約０.１ないし約１０００重量部用いられる。
【００１３】
本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、さらに脂質を含有していてもよい。脂質としては、融点約４０ないし約１２０℃、好ましくは約４０ないし約９０℃のものが用いられる。該脂質としては、例えば、炭素数１４ないし２２の飽和脂肪酸（例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸など）またはその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）；炭素数１６ないし２２の高級アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコールなど）；上記脂肪酸とのモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドである脂肪酸グリセリンエステル（例えば、１−モノステアリン、１−モノパルミチンなど）；油脂類（例えばダイズ油、オリーブ油、ナタネ油、ハッカ油、ゴマ油、ヒマシ油、ツバキ油、小麦胚芽油、ウイキョウ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、綿実油、ヤシ油、ラッカセイ油等およびこれらの硬化油、牛脂、豚脂等など）；ロウ類（例えば、蜜ロウ、カルナウバロウ、鯨ロウ、白ロウなど）；炭化水素類（例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックスなど）；ホスホリピッド（例えば、水添レシチンなど）等が挙げられる。これらの脂質の中で、例えば油脂類、ロウ類、炭素数１４ないし２２の飽和脂肪酸、炭素数１６ないし２２の高級アルコール、炭化水素類等が好ましく、さらに、硬化綿実油、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、カルナウバロウ、ステアリン酸、ステアリルアルコール、マイクロクリスタリンワックス等が好ましい。とりわけ硬化ヒマシ油、カルナウバロウ等が好ましい。
【００１４】
ポリグリセリン脂肪酸エステルと脂質とを併用する場合、好ましい脂質としては、例えば油脂類（好ましくは硬化油）およびロウ類などが挙げられる。
ポリグリセリン脂肪酸エステルと脂質との具体的な組み合わせとしては、例えばベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、ベヘン酸ドデカ（デカ）グリセリド、ベヘン酸オクタ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリドなどから選ばれる１種以上と、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、マイクロクリスタリンワックスなどから選ばれる１種以上との組み合わせが挙げられる。
ポリグリセリン脂肪酸エステルと脂質とを併用する場合、両者の合計の鼻粘膜付着マトリックス中の含量および脳内で作用を発揮する薬物に対する使用割合が、前記したポリグリセリン脂肪酸エステル単独使用時の含量または使用割合と同様となるようにすればよい。
【００１５】
本発明において、粘性物質は、水により粘性が発現し、鼻粘膜に対して付着性を示すと共に、製剤的に許容される物質を意味する。なかでも、水により膨潤し著しく増粘する物質が好ましい。粘性物質としては、例えば、ポリマー、天然粘性物質などが挙げられる。
該ポリマーとしては、２０℃における該ポリマーの２％水溶液の粘度が、約３ないし約５００００cps、好ましくは約１０ないし約３００００cps、さらに好ましくは約１５ないし約３００００cpsを示すものが好ましい。但し、中和により増粘するポリマーの場合には、２０℃における０．２％中和液の粘度が、約１００ないし約５０００００cps、好ましくは約１００ないし約２０００００cps、さらに好ましくは約１５００ないし約１０００００cpsを示すポリマーが望ましい。
なお、粘性物質の粘度は、ブルックフィールド型回転粘度計（Brookfield viscometer）を用いて20℃で測定するものとする。
【００１６】
ポリマーは、さらに好ましくは酸性ポリマーであり、該酸性ポリマーとしては、カルボキシル基、スルホ基またはこれらの塩を有するポリマーが挙げられる。なかでも、カルボキシル基またはその塩を有するポリマーが好ましい。
カルボキシル基またはその塩を有するポリマーとしては、例えば、アクリル酸を構成モノマーとするアクリル酸系重合体（共重合体も含む）またはその塩が挙げられる。該塩としては、ナトリウム、カリウム塩などの一価の金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などの二価の金属塩などが挙げられる。アクリル酸系重合体またはその塩としては、カルボキシル基約５８ないし約６３重量％を含み、分子量２０万ないし６００万、好ましくは１００万ないし６００万、さらに好ましくは１００万ないし５００万のポリマーが挙げられる。好ましいアクリル酸系重合体またはその塩には、アクリル酸単独重合体とその塩も含まれる。カルボキシル基約５８ないし約６３重量％を含有するアクリル酸ポリマーは、日本薬局方外医薬品成分規格（１９８６年１０月）にカルボキシビニルポリマーとして記載されている。前記ポリマーの具体例としては、例えば、カーボマー〔商品名：カーボポール、ザ・ビー・エフ・グッドリッチ社（The B. F. Goodrich Company)製〕９４０，９３４，９３４Ｐ，９４１，１３４２，９７４Ｐ（ＮＦXVIII)など；ハイビスワコー１０３、１０４、１０５（商品名、和光純薬工業（株）製）、ＮＯＶＥＯＮ  ＡＡ１〔商品名、ザ・ビー・エフ・グッドリッチ社（The B. F. Goodrich Company）製〕、カルシウムポリカーボフィル（ＵＳＰXXIII）などが挙げられる。
【００１７】
天然粘性物質としては、例えば、ムチン、カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ワキシースターチ、スクラルフェート、セルロースおよびその誘導体（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルローススルフェート等）などが挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが好ましい。
上記した粘性物質は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００１８】
粘性物質は、好ましくはアクリル酸系重合体またはその塩である。
粘性物質の鼻粘膜付着マトリックス中の含量は、例えば、約０．００５ないし約９９重量％、好ましくは約０．５ないし約４５重量％、より好ましくは約４ないし約３０重量％である。
【００１９】
本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、さらに粘性物質の膨潤剤を含有していてもよい。ここで、粘性物質の膨潤剤は、粘性物質を膨潤させるか、あるいは水分による粘性物質の膨潤を促進するものであって、製剤的に許容される物質を意味する。該膨潤剤を用いることにより、鼻粘膜付着に優れ、鼻粘膜に長期にわたって滞留することのできる、鼻粘膜付着マトリックスが得られる。
粘性物質の膨潤剤としては、例えばカードラン、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。
カードランは、微生物［アルカリゲネス・フェカリス・バール・ミクソゲネス(Alcaligenes faecalis var myxogenes)］が産生する直鎖の水不溶性多糖類(β-1,3-グルカン)であり、とりわけカードランＮ（食品添加物）が好適に用いられる。
【００２０】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（日本薬局方第１２改正）は、セルロースのアルコール基がヒドロキシプロポキシル基で置換されており、ヒドロキシプロポキシル基の含量（重量％）が5.0ないし16.0％と規定されている。その範囲で置換基の含量および粒度を変化させた品種、例えば、LH-11(ヒドロキシプロポキシル基含量：10.0ないし13.0重量％；粒度：150μmパス98重量％以上、180μmオン0.5重量％以下)、LH-20(ヒドロキシプロポキシル基含量：13.0ないし16.0重量％；粒度：75μmパス90重量％以上、106μmオン1.0重量％以下)、LH-21(ヒドロキシプロポキシル基含量：10.0ないし13.0重量％；粒度：75μmパス90重量％以上、106μmオン1.0重量％以下)、LH-22(ヒドロキシプロポキシル基含量：7.0ないし10.0重量％；粒度：75μmパス90重量％以上、106μmオン1.0重量％以下)、LH-31(ヒドロキシプロポキシル基含量：10.0ないし13.0重量％；平均粒子径30μm以下；粒度：45μmパス50重量％以上、75μmオン5.0重量％以下)などを用いることができる。なかでも、LH−22またはLH−31が好ましい。
【００２１】
粘性物質の膨潤剤の鼻粘膜付着マトリックス中の含量は、例えば、約０．５ないし約５０重量％、好ましくは約１ないし約５０重量％、より好ましくは約１ないし約３０重量％である。
【００２２】
本発明において、脳内で作用を発揮する薬物（以下、薬物と略記することがある）としては、例えばナプロキセンナトリウム、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナックなどの抗炎症薬；塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモール、塩酸フェニルプロパノールアミンなどの交感神経作動薬；マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチンなどの抗ヒスタミン薬；アモキシシリン、セファレキシン、クラリスロマイシン、クロキサシリンナトリウムなどの抗生物質；フルオロウラシル、シスプラチン、メトトレキセートなどの抗腫瘍薬；フェニトインナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウムなどの抗てんかん薬；塩酸ベタネコール、臭化ネオスチグミン、カルバコールなどのコリン作動薬；塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、オキシコドン、コデイン、ブプレノルフィン、フェンタニルなどのオピオイド化合物；メラトニン、ジアゼパム、クロルジアゼポキサイドなどの催眠鎮静薬または抗不安薬；フルオキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、レボキセチン、塩酸イミプラミン、デュロキセチンなどの抗うつ薬；ドロペリドール、ハロタンなどの麻酔薬；ドーパミン、Ｌ−ドーパ、アポモルフィンなどの抗パーキンソン薬；ハロペリドール、プロクロルペラジンなどの精神神経用薬；ビンポセチンなどの脳循環代謝改善薬；オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドンなどの精神分裂病治療薬;向知能薬;ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、ブトロファノール、カプサイシンなどの偏頭痛治療薬；骨格筋弛緩薬；タクリン、ドネペジルなどのアルツハイマー治療薬；アルコール中毒治療薬；禁煙補助薬；薬物乱用治療薬；制吐薬；イデベノン、塩酸インデロキサジン、塩酸ビフェメラン、酒石酸プロチレリン、バクロフェンなど中枢神経系用薬；アセチルコリン、γ―アミノ酪酸、セロトニン、β―エンドルフィン、メチオニンーエンケファリン、サブスタンスＰ、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、バソアクティブ・インテスティナル・ポリペプチド［vasoactive intestinal polypeptide（ＶＩＰ）］、エピネフリン、ノルエピネフリン、ニューロテンシンなどの神経伝達物質および関連物質；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ），副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ），黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ），卵胞刺激ホルモン放出ホルモン（ＦＳＨＲＨ）、プロラクチン放出ホルモン（ＰｒＲＰ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＲＨ）、ソマトスタチン、ガラニン、ガラニン様ペプチド（ＧＡＬＰ）、ニューロメジンＵ、グレリン、アペリン、ウロテンシンII、オレキシンなどの視床下部より放出され、ホルモンの合成分泌に関連するペプチドおよびそのアゴニスト、アンタゴニストなどの関連化合物、たとえばリュープロレリンなど；甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ），副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ），黄体化ホルモン（ＬＨ），卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、プロラクチン（ＰＲＬ）、成長ホルモン（ＧＨ）、バソプレシン、オキシトシン、ニューロペプチドＹなどの下垂体ホルモン；甲状腺ホルモン；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；インスリン、グルカゴンな���の糖代謝関連ペプチド；アンジオテンシン、デヒドロエピアンドロステロンなどの副腎皮質髄質関連ペプチド；ガストリン、セクレチン、コレシストキニン、モチリンなどの消化管ホルモン；レプチン、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）、オピオイド、コレシストキニン、ボンベシンなど食欲調節に関連する神経ペプチドおよびそのアゴニスト、アンタゴニストなどの関連化合物；本態行動や体温調節に関連する化合物；などの中枢を介して作用する化合物、ホルモン、ペプチド、タンパクなどが挙げられる。
【００２３】
これらの薬物のうち、血管、消化管、肺、皮膚などに投与した場合に、胃酸または酵素による分解、初回通過効果による代謝、血液脳関門などにより脳内への移行が著しく制限される薬物（脳内難移行性薬物）や、血中濃度上昇によって副作用が発現する薬物においては、本発明の鼻粘膜付着マトリックスが効果的である。
脳内で作用を発揮する薬物の鼻粘膜付着マトリックス中の含量は、例えば約０．００５ないし約９５重量％、好ましくは約０．１ないし約９０％、さらに好ましくは約０．１ないし約５０重量％である。
脳内で作用を発揮する薬物としては、睡眠鎮静薬、抗不安薬、抗うつ薬またはアルツハイマー治療薬等が好ましい。
【００２４】
そのような薬物として、例えば、メラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物等が好ましい。かかるメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物としては、同様の作用を有するものであれば特に限定されないが、例えばメラトニン作用物質又はその拮抗物質として、
（１）ＥＰ−Ａ−５７８６２０に記載の式
【化６】
0004632499.tif 000005
で表される化合物、
（２）ＵＳＰ  ４１１６７５に記載の式
【化７】
0004632499.tif 000006
で表される化合物、
（３）特開平７−０４８３３１号（ＥＰ−Ａ−４４７２８５）に記載の式
【化８】
0004632499.tif 000007
で表される化合物、
（４）ＦＲ−０１４６３０に記載の式
【化９】
0004632499.tif 000008
で表される化合物、
【００２５】
（５）ＥＰ−Ａ−５９１０５７に記載の式
【化１０】
0004632499.tif 000009
で表される化合物、
（６）ＥＰ−Ａ−５２７６８７に記載の式
【化１１】
0004632499.tif 000010
で表される化合物、
（７）ＥＰ−Ａ−５０６５３９に記載の式
【化１２】
0004632499.tif 000011
で表される化合物、
（８）特開平７−１９６４９３号又は特開昭６３−１９６５６３号記載の式
【化１３】
0004632499.tif 000012
〔式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシであり；Ｒ2は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル又は置換フェニルであり；Ｒ4は水素、ハロアセチル、Ｃ1−Ｃ5アルカノイル、ベンゾイル、又はハロ又はメチルで置換されたベンゾイルであり；Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、又はハロであり；及びＲ7は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルである；但し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、それぞれ水素であるとき、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルである。〕で示される化合物又はその塩、中でも式
【化１４】
0004632499.tif 000013
で示される化合物（ＬＹ１５６７３５）、
（９）ＷＯ  ９７／４３２７２記載の式
【化１５】
0004632499.tif 000014
〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はアリール；Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又は置換されたアリール；Ｒ5は水素又はＣ1-6アルキル；ｎは０，１又は２：及びｍは１，２，３又は４；
【化１６】
0004632499.tif 000015
を示す。〕で表される化合物又はその塩、中でも式
【化１７】
0004632499.tif 000016
で表される化合物、
（１０）ＷＯ  ９８／２５６０６記載の式
【化１８】
0004632499.tif 000017
〔式中、Ｑ1及びＱ2はそれぞれ水素又はハロゲン；ＸはＣＨ2、ＣＨ又は酸素；ＹはＣＲ3、ＣＲ3Ｒ4又は（ＣＨ2）n  （ｎ＝１−４）；ＺはＣＨ2、ＣＨ又は酸素；Ｒは水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキル；ｍは１又は２；Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ1-4アルキルチオ（Ｃ1-4）アルキル又はトリフルオロメチルアルキル；Ｒ2は水素又はＣ1-4アルキル；及びＲ3及びＲ4はそれぞれ水素又はＣ1-4アルキルを示す。〕で表される化合物又はその塩、中でも式
【化１９】
0004632499.tif 000018
で表される化合物、
【００２６】
（１１）特表平９−５０７０５７号記載の式
【化２０】
0004632499.tif 000019
〔式中、Ｒ1は水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ2は式−ＣＲ3Ｒ4（ＣＨ2）pＮＲ5ＣＯＲ6であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同一でも異なっていてもよく、水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ6はＣ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルであり、ｎは２、３又は４の整数であり、ｐは１、２、３又は４の整数である。〕で表される化合物又はその塩、中でも式
【化２１】
0004632499.tif 000020
で表される化合物、及び
（１２）ＷＯ９７／３２８７１記載の式
【化２２】
0004632499.tif 000021
〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ2は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、
ＸはＣＨＲ4、ＮＲ4、Ｏ又はＳ（Ｒ4は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）、
ＹはＣ、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＣＨ2を示す場合、ＹはＣ又はＣＨである）、
【化２３】
0004632499.tif 000022
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、及び
ｍは１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物又はその塩等が用いられる。中でも、メラトニン受容体に対し高い親和性を示し、特にＭＬ1受容体に対する選択性が高い化合物（Ｉ）等が好ましい。
化合物（Ｉ）としては、式
【化２４】
0004632499.tif 000023
〔式中、ＲはＣ1-6アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を示す。〕で表される化合物がとりわけ好ましく、具体的には、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミドが好ましい。
【００２７】
本明細書中、マトリックスとは、該マトリックスの構成成分が均一に分散している系を意味し、該構成成分が局在するもの、偏在するもの、あるいは層を形成するもの、エマルション、または該構成成分の単なる混合物とは明確に区別される。
すなわち、本発明の鼻粘膜付着マトリックスにおいては、構成成分である「ポリグリセリン脂肪酸エステル」、「脳内で作用を発揮する薬物」および「粘性物質」が均一に分散している。また、該マトリックスが、さらに「脂質」、「粘性物質の膨潤剤」を含有する場合、該脂質、該膨潤剤も均一に分散している。
本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、鼻粘膜付着に優れ、「脳内で作用を発揮する薬物」を持続的に、かつ一定の速度で放出することができる。
該マトリックスの粒子径は、好ましくは約０．１ないし約１５００μm、さらに好ましくは約０．１ないし約１００μm、特に好ましくは約５ないし約５０μmである。
【００２８】
本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、例えば構成成分である「ポリグリセリン脂肪酸エステル」、「脳内で作用を発揮する薬物」および「粘性物質」を均一に分散させることにより製造される。なお、該マトリックスが、さらに「脂質」、「粘性物質の膨潤剤」を含有する場合、該脂質、該膨潤剤も均一に分散させる。
例えば該マトリックスは、ポリグリセリン脂肪酸エステルを融点以上に加熱して溶融し、薬物および粘性物質を同時にまたは別々に添加して混合した後、冷却することによって製造される。また、脂質を用いる場合、該脂質は、ポリグリセリン脂肪酸エステルと同様にして用いられ、粘性物質の膨潤剤を用いる場合、該膨潤剤は、粘性物質と同様にして用いられる。
この際、加熱温度は、例えば、約４０ないし約１５０℃、好ましくは約５０ないし約１１０℃、より好ましくは約５０ないし約９０℃である。
上記した加熱および分散工程は、慣用の造粒機などを用いて行われ、冷却工程は、噴霧冷却などによって行われる。該噴霧冷却は、例えばスプレーチリングなどににより行われ、この場合、固形製剤（例、細粒剤）が得られる。
スプレーチリングは、前記したポリグリセリン脂肪酸エステル、薬物および粘性物質からなる混合物を、高速回転ディスク上に一定流速で滴下することによって行われる。ここで、回転ディスクとしては、例えば、直径５ないし１００cm、好ましくは１０ないし２０cmの平滑円盤、例えばアルミニウム製円盤などが使用できる。回転ディスクの回転速度は、例えば１０ないし２５０００回転／分、好ましくは３０００ないし２００００回転／分、さらに好ましくは６０００ないし１５０００回転／分である。また、混合物の滴下速度は、所望する粒子径に応じて選択されるが、通常、約２ないし２００ｇ／分、好ましくは約５ないし約１００ｇ／分である。
このスプレーチリング法によって得られる本発明のマトリックスは概ね真球状である。このため、安定な薬物放出速度が得られることから、持続的投与を図る本発明のマトリックスの製造法として好適である。
【００２９】
本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、その構成成分を、慣用の溶媒（例、メタノール、アセトニトリル、クロロホルム等）を用いた練合などの操作によって分散し、造粒することによっても製造される。
【００３０】
本発明の鼻粘膜付着マトリックスを、上記の粘性物質または製剤添加剤を含有するコーティング剤で被覆し、固形製剤としてもよい。該コーティング剤は、さらに、上記の粘性物質の膨潤剤、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび水不溶性ポリマーから選ばれる少なくとも１種の添加物を含んでいてもよい。
【００３１】
ここで、製剤添加剤としては、製剤分野において慣用のものであればよく、例えば、乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース、粉糖、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどの賦形剤；澱粉、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプンなどの崩壊剤；アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤などの界面活性剤；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、スクラルファートなどの制酸剤や粘膜保護剤；着色剤；矯味剤；吸着剤；防腐剤；湿潤剤；帯電防止剤などが挙げられる。これらの製剤添加剤の添加量は、固形製剤の鼻粘膜に対する付着性を損わない範囲で適宜選択される。
【００３２】
コーティング剤に添加されていてもよい「水不溶性ポリマー」としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー［商品名：オイドラギット（Eudragit）ＲＳ−１００，ＲＬ−１００、 ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ；レーム  ファルマ社製］、メタアクリル酸アクリル酸エチルコポリマー［商品名：オイドラギット（Eudragit）Ｌ１００−５５；レーム  ファルマ社製］、メタアクリル酸メタアクリル酸メチルコポリマー［商品名：オイドラギット（Eudragit）Ｌ１００、Ｓ−１００、Ｌ３０Ｄ−５５、ＮＥ−３０Ｄ；レーム  ファルマ社製］、ポリビニルアセテートなどが挙げられる。これらは２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００３３】
コーティング剤中の粘性物質の含量は、例えばコーティング剤中の固型分全体の約０.００５ないし約１００重量％、好ましくは約０.０５ないし約９５重量％、さらに好ましくは約１ないし約１０重量％である。
コーティング剤が製剤添加剤を含有する場合、製剤添加剤の含量は、例えばコーティング剤中の固型分全体の約０.１ないし約７０重量％、好ましくは約１ないし約５０重量％、さらに好ましくは約２０ないし約５０重量％である。
【００３４】
コーティング剤の被覆量は、固形製剤の形状、所望する粘膜付着性などに応じて適宜選択される。例えば固形製剤が顆粒剤である場合、コーティング剤の被覆量は、固形製剤全体の約０.１ないし約５０重量％、好ましくは約１ないし約２０重量％である。また、固形製剤が細粒剤である場合、コーティング剤の被覆量は、固形製剤全体の約０.１ないし約１００重量％、好ましくは約１ないし約５０重量％である。
被覆方法としては、自体公知の方法、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法などが採用できる。コーティング剤が、水または有機溶媒を含む溶液または分散液である場合には、スプレーコーティング法も採用できる。前記有機溶媒の種類は特に制限されず、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；アセトン等のケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類などが使用できる。
【００３５】
コーティング剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有する場合、ポリグリセリン脂肪酸エステルと、必要に応じてその他の添加物とを加熱溶融して混合し、水と混和して乳化した後、得られる乳化物をマトリックスに噴霧し、乾燥することによって、被覆を行ってもよい。
また、コーティング剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有する場合、コーティングパンのような装置内で、温風により予熱したマトリックスに、コーティング剤を投入して溶融、展延させることにより被覆を行ってもよい。
被覆を行う際の温度は、通常約２５ないし約６０℃、好ましくは約２５ないし約４０℃である。
被覆に要する時間は、コーティング方法、コーティング剤の特性や使用量、マトリックスの特性などを考慮して適宜選択される。
【００３６】
固形製剤の剤形は、経鼻剤として使用し得るものであればよく、該剤形としては、例えば細粒剤、散剤、顆粒剤などが挙げられる。なかでも、細粒剤および散剤が好ましい。
ここで、細粒剤の粒径分布は、例えば７５ないし５００μmの粒子８５重量％以上、５００ないし８５０μmの粒子５重量％以下、８５０μm以上の粒子０重量％、７４μm以下の粒子１０重量％以下である。
散剤の粒径分布は、５００ないし８５０μmの粒子５重量％以下、５００μm以下の粒子９５重量％以上、８５０μm以上の粒子０重量％である。
顆粒剤の粒径分布は、例えば５００ないし１４１０μmの粒子９０重量％以上、１７７μm以下の粒子５重量％以下である。
固形製剤は、粒子状であることが好ましく、球形がさらに好ましい。また、粒子径は、経鼻剤として使用し得る範囲から選択される。固形製剤の粒子径は、好ましくは約０．１ないし約１５００μm、さらに好ましくは約０．１ないし約１００μm、特に好ましくは約５ないし約５０μmである。
【００３７】
本発明の鼻粘膜付着マトリックスの最も好適な使用形態は、前記のようにして得られた固形製剤（好ましくは細粒剤または散剤）を、所望により安定剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、芳香剤、分散剤、滑沢剤などの添加物とともに、適当な密封容器に封入して得られた経鼻投与用製剤（好ましくはスプレー剤）などである。スプレー剤の噴出形態としては、例えば霧状、ペースト状、泡沫状、粉末状などが挙げられ、なかでも粉末状が好ましい。
また、本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、水性溶剤（例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液など）または油性溶剤（例、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油；プロピレングリコールなど）に、溶解、懸濁あるいは乳化させて用いてもよい。
【００３８】
本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、低毒性であり、哺乳動物（例、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラット、マウスなど）に対し、経鼻的に安全に投与される。
本発明の鼻粘膜付着マトリックスの投与量は、薬物の種類、投与対象などを考慮して適宜選択すればよい。例えば、薬物として抗生物質を含有する本発明の鼻粘膜付着マトリックスを、スプレー剤として、脳脊髄膜炎などの疾患の予防・治療の目的で、成人（体重約５０kg）に投与する場合、該鼻粘膜付着マトリックスの１日あたりの投与量は、通常約１ないし約２０００mg、好ましくは約２０ないし約６００mg、より好ましくは約２０ないし約２００mg（薬物として、約１ないし約１５００mg、好ましくは約２０ないし約５００mg、より好ましくは約２０ないし１５０mg）である。この量を１ないし３回に分けて投与すればよい。
本発明の鼻粘膜付着マトリックスを適応する場合の対象疾患は、「脳内で作用を発揮する薬物」の種類に準じて選択される。
【００３９】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例および実験例を示して、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４０】
【実施例】
実施例１
ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド［商品名：ＨＢ−３１０；阪本薬品工業（株）製］７.０ｇおよび硬化ヒマシ油［商品名：ラブリーワックス１０１（ＬＷ−１０１）；フロイント産業（株）製］１.０ｇを秤量し、８４℃に加熱溶融した。得られた溶融混合物に、セファレキシン（cephalexin）１．０ｇ、次いでアクリル酸系重合体（商品名：ハイビスワコー１０４；和光純薬（株）製）１.０ｇを順次添加し、８４℃に保って１５分間撹拌した。得られた溶融混合物を、９０００rpmで回転している直径１５cmのアルミ製ディスクに１０ｇ／分の速度で滴下し、直径約５０μmの散剤（球状粒子）６．８ｇを得た。
【００４１】
実施例２
ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）、商品名HB-310）8.0gを秤量し、84℃に加熱溶融した。これに（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）1.0g、次いでアクリル酸系重合体（和光純薬（株）、商品名ハイビスワコー104）1.0gを順次添加し、84℃に保って約1時間攪拌し分散させた。溶融混合物を9000rpmで回転している直径15cmのアルミ製ディスクに10g/分の速度で滴下することにより約50ミクロンの球状の粒子が得られた。
【００４２】
実験例１
実施例１で得られた散剤１０ｍｇ（セファレキシン含量：１ｍｇ）を、内径０．５８mm、外径０．９６５mmのポリエチレンチューブ［商品名：ＰＥ５０；日本ベクトン・ディッキンソン（株）製］に充填後、該チューブ中の散剤全量を、エーテル麻酔下のＳＤラット（雄性、９−１０週齢）の鼻腔内に投与した。
一方、セファレキシンの水懸濁液２０μl（セファレキシン含量：１ｍｇ）を、エーテル麻酔下のＳＤラット（雄性、９−１０週齢）の鼻腔内に投与した、これを対照群とした。
投与１時間後に、血漿および脳脊髄間液中のセファレキシン濃度をＨＰＬＣ法により測定した。結果を〔表１〕に示す。
なお、表中の各濃度は、ラット４匹を用いて得られた濃度の平均値を示す。
0004632499.tif 000024
〔表1〕に示されるように、本発明の製剤をラットに経鼻投与した場合、対照群である懸濁液と比較して、薬物の脳脊髄間液中濃度が非常に高かった。すなわち、本発明の製剤によって、薬物の脳内移行性が改善された。
【００４３】
実験例２
実施例２で得られた粒子を内径０．５８mm、外径０．９６５mmのポリエチレンチューブ［商品名：ＰＥ５０；日本ベクトン・ディッキンソン（株）製］に充填し、エーテル麻酔下のＳＤ雄性ラットに投与量3mg/ratでそれぞれの鼻腔内に投与した。対照として化合物Ａの懸濁液25μlづつをそれぞれの鼻腔内に投与した。投与2時間後まで血漿中濃度を測定しそのAUCを計算した。また脳移行性の指標として投与2時間後の脳脊髄間液中濃度を測定した。結果を〔表２〕に示す。
0004632499.tif 000025
〔表２〕に示されるように、本発明の製剤をラットに経鼻投与した場合、対照群である懸濁液と比較して、薬物の脳脊髄間液中濃度が非常に高かった。すなわち、本発明の製剤によって、薬物の脳内移行性が改善された。
【００４４】
【発明の効果】
「脳内で作用を発揮する薬物」を経口投与する場合、胃酸または酵素による分解、初回通過効果による代謝などの影響によって、該薬物の脳内移行が制限される。また、「脳内で作用を発揮する薬物」を経皮投与あるいは静脈内投与する場合、該薬物の脳内移行が血液脳関門によって著しく制限される。
本発明の鼻粘膜付着マトリックスを用いれば、該マトリックス中の「脳内で作用を発揮する薬物」が、上記した制限を受けることなく、鼻腔から脳脊髄液を経て、直接脳組織へ移行するため、該薬物の脳内移行性が極めて高い。
しかも、本発明の鼻粘膜付着マトリックスは、鼻粘膜付着に優れ、鼻粘膜に長期にわたって滞留できるため、該マトリックス中の「脳内で作用を発揮する薬物」を長期にわたって持続的に脳内へ供給できる。