(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
【化１】
0004726493.tif 000145
（式中、
Ｘは窒素原子又は式Ｃ−Ｒ5の基（ここで、Ｒ5は水素原子又はメチル基を表す）を表し、
Ｒ1は５−〜７−員シクロアルキレンイミノ基（該炭素骨格鎖内でアミノ基によって置換されており、かつＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよい）、
又はＣ5-7−シクロアルキル基で置換されているアミノ基（ここで、該Ｃ5-7−シクロアルキル基がアミノ基で置換され、又は該Ｃ5-7−シクロアルキル基の３位の炭素原子が−ＮＨ−基で置換されている）を表し、
Ｒ2はベンジル基（該フェニル基は１若しくは２個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は１個のシアノ基で置換されていてもよい）、
直鎖若しくは分岐Ｃ3-8−アルケニル基、
Ｃ3-5−アルキニル基、
Ｃ3-7−シクロアルキルメチル基、
Ｃ5-7−シクロアルケニルメチル基、
又はフリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニルメチル又はピラジニルメチル基を表し、
Ｒ3はフェニル−Ｃ1-3−アルキル又はナフチル−Ｃ1-3−アルキル基（任意に該アリール部分でハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-3−アルキル若しくはメトキシ基によって置換されていてもよい）、
２−フェニル−２−ヒドロキシ−エチル基、
フェニルカルボニルメチル基（ここで、該フェニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ1-3−アルコキシ、（Ｃ1-3−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ1-3−アルコキシ、［ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノ］−カルボニル−Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ3-6−シクロアルキル−カルボニルアミノ、Ｃ1-3−アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ1-3−アルキルスルホニルアミノ又はアミノカルボニル基で置換されていてもよい）、（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル）−カルボニルメチル基、
チエニルカルボニルメチル基、
ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル基（ここで、句“ヘテロアリール基”は、任意に１若しくは２個のＣ1-3−アルキル基又は１個のモルフォリン−４−イル、ピリジル若しくはフェニル基で置換されていてもよい単環式５−若しくは６−員ヘテロアリール基を意味し、同時に
該６−員ヘテロアリール基は１、２又は３個の窒素原子を含有し、
該５−員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3−アルキル若しくはフェニル−Ｃ1-3−アルキル基で置換されていてもよい窒素原子又は酸素若しくはイオウ原子を含有し、或いは任意にＣ1-3−アルキル若しくはフェニル−Ｃ1-3−アルキル基で置換されていてもよい窒素原子又は酸素若しくはイオウ原子を含有し、かつさらに１個の窒素原子を含有し、或いは任意にＣ1-3−アルキル若しくはフェニル−Ｃ1-3−アルキル基で置換されていてもよい窒素原子又は酸素若しくはイオウ原子を含有し、かつさらに２又は３個の窒素原子を含有し、
かつさらにフェニル環（任意に１個のハロゲン原子、１若しくは２個のＣ1-3−アルキル基又は１個のトリフルオロメチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）が、２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
かつ該結合は、ヘテロ環式部分の原子又は縮合しているフェニル環の原子を介して形成されうる）、
下記式の二環式ヘテロアリールメチル基
【化２】
0004726493.tif 000146
下記式の基
【化３】
0004726493.tif 000147
又は下記式の基
【化４】
0004726493.tif 000148
（式中、各場合のＲ6は水素原子又はメチル基を表す）を表し、
かつＲ4は水素原子又はＣ1-3−アルキル基を表し、
同時に、別に明言しない限り、前記定義で列挙した２個以上の炭素原子を有するアルキル及びアルコキシ基は直鎖又は分岐していてよく、
かつ前記定義で列挙したメチル又はエチル基の水素原子は、全体的又は部分的にフッ素原子で置換されていてもよい。）
【請求項２】
式中、
Ｘが窒素原子又はメチン基を表し、
Ｒ1が、３−アミノ−ピペリジン−１−イル、３−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、（２−アミノ−シクロヘキシル）−アミノ又はピペリジン−３−イル−アミノ基を表し、
Ｒ2が、ベンジル基（ここで、該フェニル基は１若しくは２個のフッ素原子、１個の塩素若しくは臭素原子又は１個のシアノ基で置換されていてもよい）、
直鎖若しくは分岐Ｃ3-8−アルケニル基、
プロピン−３−イル若しくはブタ−２−イン−４−イル基、
シクロプロピルメチル基、
Ｃ5-7−シクロアルケニルメチル基、
又はフリルメチル若しくはチエニルメチル基を表し、
Ｒ3が、フェニル−Ｃ1-2−アルキル若しくはナフチル−Ｃ1-2−アルキル基（任意に該アリール部分でフッ素、塩素若しくは臭素原子又はシアノ、Ｃ1-3−アルキル若しくはメトキシ基によって置換されていてもよい）、
２−フェニル−２−ヒドロキシ−エチル基、
フェニルカルボニルメチル基（ここで、該フェニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ1-3−アルコキシ、（Ｃ1-3−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ1-3−アルコキシ、［ジ−（Ｃ1-3−アルキル）−アミノ］−カルボニル−Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ3-6−シクロアルキル−カルボニルアミノ、Ｃ1-3−アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ1-3−アルキルスルホニルアミノ若しくはアミノカルボニル基で置換されていてもよい）、
（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル）−カルボニルメチル基、チエニルカルボニルメチル基、
ヘテロアリール−メチル基（ここで、句“ヘテロアリール基”は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル若しくはチエニル基（任意に１若しくは２個のメチル基又は１個のピリジル若しくはフェニル基で置換されていてもよい）を意味し、
かつさらにフェニル環（任意に１個の塩素原子、１若しくは２個のメチル基又は１個のトリフルオロメチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）が、２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
かつ該結合は、ヘテロ環式部分の原子又は縮合しているフェニル環の原子を介して形成されうる）、
下記式のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−メチル基
【化５】
0004726493.tif 000149
下記式の１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル基
【化６】
0004726493.tif 000150
又は下記式の基
【化７】
0004726493.tif 000151
（式中、各場合のＲ6は水素原子又はメチル基を表す）を表し、
かつＲ4は水素原子又はメチル基を表し、
同時に、別に明言しない限り、前記定義で列挙した２個以上の炭素原子を有するアルキル及びアルコキシ基は直鎖又は分岐していてよく、
かつ前記定義で列挙したメチル又はエチル基の水素原子は、全体的又は部分的にフッ素原子で置換されていてもよい、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
【請求項３】
式中、
Ｘ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、請求項２で定義したとおりであり、かつ
Ｒ1が、３−アミノ−ピペリジン−１−イル基を表す、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
【請求項４】
式中、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が、請求項２又は３で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2が、３−メチルアリル、３，３−ジメチルアリル又はブタ−２−イン−４−イル基を表す、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式Ｉの以下の化合物、
（１）  ２−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（ナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化８】
0004726493.tif 000152
（２）  ２−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−ブタ−２−イニル−５−（３−メチル−イソキノリン−１−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化９】
0004726493.tif 000153
（３）  ２−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（キナゾリン−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化１０】
0004726493.tif 000154
（４）  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（４−メチル−キナゾリン−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化１１】
0004726493.tif 000155
（５）  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（４−シアノ−ナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化１２】
0004726493.tif 000156
（６）  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（４−ブロモナフタ−１−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化１３】
0004726493.tif 000157
（７）  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化１４】
0004726493.tif 000158
（８）  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−メチル−イソキノリン−１−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化１５】
0004726493.tif 000159
（９）  ２−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（キノキサリン−６−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化１６】
0004726493.tif 000160
（１０）  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（２，３−ジメチル−キノキサリン−６−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化１７】
0004726493.tif 000161
（１１）  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化１８】
0004726493.tif 000162
（１２）  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン−６−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化１９】
0004726493.tif 000163
（１３）  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（４−メチル−フタラジン−１−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化２０】
0004726493.tif 000164
（１４）  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（［１，５］ナフチリジン−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化２１】
0004726493.tif 000165
及び
（１５）  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（２，３，８−トリメチル−キノキサリン−６−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化２２】
0004726493.tif 000166
そのエナンチオマー又はその塩。
【請求項６】
請求項１〜５の少なくとも１項に記載の化合物と、無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
請求項１〜５の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項６に記載の塩と一緒に、任意に１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜５の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項６に記載の塩の、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、関節炎、肥満症、及び同種異系移植の治療に好適な医薬組成物製造のための使用。
【請求項９】
請求項１〜５の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項６に記載の塩を、１種以上の不活性担体及び／又は希釈中に非化学的方法で組み入れることを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜６に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）下記一般式（ＩＩ）
【化２３】
0004726493.tif 000167
（式中、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１〜５で定義したとおりであり、かつＺ1は離核性脱離基を表す）の化合物を、
下記一般式（ＩＩＩ）
Ｈ−Ｒ1
（式中、Ｒ1は請求項１〜５で定義したとおりである）のアミンと反応させ、かつ
所望により、反応の間反応性基を保護するために用いたいずれの保護基も引き続き切断し、及び／又は
このようにして得た一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
このようにして得た一般式Ｉの化合物をその塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１〜６に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
ｂ）下記一般式（ＩＶ）
【化２４】
0004726493.tif 000168
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１〜５で定義したとおり、かつ
Ｒ1'は、前記Ｒ1について述べた基の１つを表し、該イミノ、アミノ又はシクロアルキルアミノ基は保護基で置換されている）の化合物を脱保護し、
かつ
所望により、反応の間反応性基を保護するために用いたいずれの保護基も引き続き切断し、及び／又は
このようにして得た一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
このようにして得た一般式Ｉの化合物をその塩に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有益な薬理学的特性、特に酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）の活性に対する阻害効果を有する下記一般式の新規な置換イミダゾ-ピリジノン及びイミダゾ-ピリダジノン、
【化１】
0004726493.tif 000002
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩、その製法、その高いDPP-IV活性に関連し、或いはDPP-IV活性を減らすことによって予防又は軽減できる病気又は状態、特にＩ型又はII型糖尿病の予防又は治療のための使用、一般式(Ｉ)の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物並びにその製造方法に関する。
従って、本発明は、有益な薬理学的特性を有する一般式Ｉの上記化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩、その薬理学的に有効な化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法に関する。
【０００２】
上記一般式Ｉ中、
Ｘは窒素原子又は式Ｃ-Ｒ5の基（ここで、Ｒ5は水素原子又はメチル基を表す）を表し、
Ｒ1は5-〜7-員シクロアルキレンイミノ基（該炭素骨格鎖内でアミノ基によって置換されており、かつＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
6-〜7-員シクロアルキレンイミノ基（４位で該メチレン基が-ＮＨ-基によって置換されている）、
又はＣ5-7-シクロアルキル基で置換されているアミノ基（ここで、該Ｃ5-7-シクロアルキル基がアミノ基で置換され、又は該Ｃ5-7-シクロアルキル基の３位の炭素原子が-ＮＨ-基で置換されている）を表し、
Ｒ2はベンジル基（該フェニル基は１若しくは２個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は１個のシアノ基で置換されていてもよい）、
直鎖若しくは分岐Ｃ3-8-アルケニル基、
Ｃ3-5-アルキニル基、
Ｃ3-7-シクロアルキルメチル基、
Ｃ5-7-シクロアルケニルメチル基、
又はフリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニルメチル又はピラジニルメチル基を表し、
【０００３】
Ｒ３は直鎖若しくは分岐Ｃ１−６−アルキル基、
フェニル−Ｃ１−３−アルキル又はナフチル−Ｃ１−３−アルキル基（任意に該アリール部分でハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−３−アルキル若しくはメトキシ基によって置換されていてもよい）、
２−フェニル−２−ヒドロキシ−エチル基、
フェニルカルボニルメチル基（ここで、該フェニル基は、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルコキシ、（Ｃ１−３−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−３−アルコキシ、［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ］−カルボニル−Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ又はアミノカルボニル基で置換されていてもよい）、
（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル）−カルボニルメチル基、
チエニルカルボニルメチル基、
ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル基（ここで、句“ヘテロアリール基”は、任意に１若しくは２個のＣ１−３−アルキル基又は１個のモルフォリン−４−イル、ピリジル若しくはフェニル基で置換されていてもよい単環式５−若しくは６−員ヘテロアリール基を意味し、同時に
該６−員ヘテロアリール基は１、２又は３個の窒素原子を含有し、
該５−員ヘテロアリール基は、任意にＣ１−３−アルキル若しくはフェニル−Ｃ１−３−アルキル基で置換されていてもよい窒素原子又は酸素若しくはイオウ原子を含有し、或いは
任意にＣ１−３−アルキル若しくはフェニル−Ｃ１−３−アルキル基で置換されていてもよい窒素原子又は酸素若しくはイオウ原子を含有し、かつさらに１個の窒素原子を含有し、或いは任意にＣ１−３−アルキル若しくはフェニル−Ｃ１−３−アルキル基で置換されていてもよい窒素原子又は酸素若しくはイオウ原子を含有し、かつさらに２又は３個の窒素原子を含有し、
かつさらにフェニル環（任意に１個のハロゲン原子、１若しくは２個のＣ１−３−アルキル基又は１個のトリフルオロメチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）が、２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
かつ該結合は、ヘテロ環式部分の原子又は縮合しているフェニル環の原子を介して形成されうる）、
下記式の１つの二環式ヘテロアリールメチル基
【０００４】
【化２】
0004726493.tif 000003
下記式の基
【化３】
0004726493.tif 000004
又は下記式の基
【０００５】
【化４】
0004726493.tif 000005
（式中、各場合のＲ6は水素原子又はメチル基を表す）を表し、
かつＲ4は水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
同時に、別に明言しない限り、前記定義で列挙した２個以上の炭素原子を有するアルキル及びアルコキシ基は直鎖又は分岐していてよく、
かつ前記定義で列挙したメチル又はエチル基の水素原子は、全体的又は部分的にフッ素原子で置換されていてもよい。
【０００６】
一般式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Ｘが窒素原子又はメチン基を表し、
Ｒ1が、ピペラジン-1-イル、3-アミノ-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-3-メチル-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-ピロリジン-1-イル、1,4-ジアゼパン-1-イル、(2-アミノ-シクロヘキシル)-アミノ又はピペリジン-3-イル-アミノ基を表し、
Ｒ2が、ベンジル基（ここで、該フェニル基は１若しくは２個のフッ素原子、１個の塩素若しくは臭素原子又は１個のシアノ基で置換されていてもよい）、
直鎖若しくは分岐Ｃ3-8-アルケニル基、
プロピン-3-イル若しくはブタ-2-イン-4-イル基、
シクロプロピルメチル基、
Ｃ5-7-シクロアルケニルメチル基、
又はフリルメチル若しくはチエニルメチル基を表し、
【０００７】
Ｒ3が、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル基、
フェニル-Ｃ1-2-アルキル若しくはナフチル-Ｃ1-2-アルキル基（任意に該アリール部分でフッ素、塩素若しくは臭素原子又はシアノ、Ｃ1-3-アルキル若しくはメトキシ基によって置換されていてもよい）、
2-フェニル-2-ヒドロキシ-エチル基、
フェニルカルボニルメチル基（ここで、該フェニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、(Ｃ1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、[ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ]-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-カルボニルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキル-カルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ若しくはアミノカルボニル基で置換されていてもよい）、
(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾリル)-カルボニルメチル基、
チエニルカルボニルメチル基、
ヘテロアリール-メチル基（ここで、句“ヘテロアリール基”は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル若しくはチエニル基（任意に１若しくは２個のメチル基又は１個のピリジル若しくはフェニル基で置換されていてもよい）を意味し、
かつさらにフェニル環（任意に１個の塩素原子、１若しくは２個のメチル基又は１個のトリフルオロメチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）が、２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
かつ該結合は、ヘテロ環式部分の原子又は縮合しているフェニル環の原子を介して形成されうる）、
下記式のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル-メチル基
【０００８】
【化５】
0004726493.tif 000006
下記式の1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル基
【化６】
0004726493.tif 000007
又は下記式の基
【０００９】
【化７】
0004726493.tif 000008
（式中、各場合のＲ6は水素原子又はメチル基を表す）を表し、
かつＲ4は水素原子又はメチル基を表し、
同時に、別に明言しない限り、前記定義で列挙した２個以上の炭素原子を有するアルキル及びアルコキシ基は直鎖又は分岐していてよく、
かつ前記定義で列挙したメチル又はエチル基の水素原子は、全体的又は部分的にフッ素原子で置換されていてもよい化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩、
特に、式中、
Ｘ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記定義どおりであり、かつ
Ｒ1が、3-アミノ-ピペリジン-1-イル基を表す、一般式Ｉの当該化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩である。
【００１０】
好ましい化合物の第２サブグループは、式中、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は前記定義どおりであり、かつ
Ｒ2が、3-メチルアリル、3,3-ジメチルアリル又はブタ-2-イン-4-イル基を表す、一般式Ｉの当該化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩を含む。
【００１１】
特に好ましくは、一般式Ｉの以下の化合物である。
(1) 2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化８】
0004726493.tif 000009
(2) 2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ブタ-2-イニル-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化９】
0004726493.tif 000010
【００１２】
(3) 2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１０】
0004726493.tif 000011
(4) 2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１１】
0004726493.tif 000012
(5) 2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-シアノ-ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１２】
0004726493.tif 000013
【００１３】
(6) 2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-ブロモナフタ-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１３】
0004726493.tif 000014
(7) 2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１４】
0004726493.tif 000015
(8) 2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(2-クロロベンジル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１５】
0004726493.tif 000016
【００１４】
(9) 2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(キノキサリン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１６】
0004726493.tif 000017
(10) 2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(2,3-ジメチル-キノキサリン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１７】
0004726493.tif 000018
(11) 2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１８】
0004726493.tif 000019
【００１５】
(12) 2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(1-メチル-1H-キノリン-2-オン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１９】
0004726493.tif 000020
(13) 2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチル-フタラジン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化２０】
0004726493.tif 000021
(14) 2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-([1,5]ナフチリジン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化２１】
0004726493.tif 000022
及び
(15) 2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(2,3,8-トリメチル-キノキサリン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化２２】
0004726493.tif 000023
及びそのエナンチオマー及び塩。
【００１６】
本発明により、一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法、例えば以下の方法で得られる。
ａ）下記一般式(II)
【化２３】
0004726493.tif 000024
（式中、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記定義どおりであり、かつＺ1は、例えば塩素若しくは臭素原子又はＣ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルフィニル若しくはＣ1-3-アルキルスルホニル基のような離核性脱離基を表す）の化合物を、
下記一般式(III)
Ｈ-Ｒ1
（式中、Ｒ1は前記定義どおりである）のアミンと反応させる。
【００１７】
この反応は、便宜上イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒中、任意に、無機、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは水酸化カリウム、又は三級有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、或いはN-エチル-ジイソプロピルアミン(ヒューニッヒ塩基)の存在下（これら有機塩基は同時に溶媒としても働く）、かつ任意に、アルカリ金属ハライド又はパラジウムベース触媒の存在下、-20〜180℃の温度、好ましくは-10〜120℃の温度で行う。しかし、この反応は、溶媒なし、或いは過剰の一般式Ｒ4'-Ｈのアミン中で行うこともできる。
【００１８】
ｂ）下記一般式(IV)
【化２４】
0004726493.tif 000025
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記定義どおりであり、かつ
Ｒ1′は、前記Ｒ1について述べた基の１つを表し、該イミノ、アミノ又はアルキルアミノ基は保護基で置換されている）の化合物を脱保護する。
【００１９】
アミノ基を保護された前駆体から遊離させることは、合成有機化学の標準的な反応である。適切な保護基の多くの例がある。保護基の化学の概要は、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版(1991), John Wiley and Sons出版及びPhilip J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme出版(1994)に記載されている。
以下は、保護基の例である：
tert.-ブチルオキシカルボニル基（任意に、塩化メチレン、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用い、０℃〜80℃の温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理し、或いはブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランで処理することによって切断できる）、
2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基（酢酸又はテトラヒドロフランと弱酸水溶液の混合物のような溶媒中、０℃〜使用溶媒の沸点の温度で、例えば亜鉛又はカドミウムのような金属で処理することによって切断できる）及び
カルボベンジルオキシカルボニル基（例えばパラジウム-木炭のような貴金属触媒及び例えばアルコール、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はこれら溶媒の混合物のような溶媒の存在下、０℃〜使用溶媒の沸点の温度で、例えば水素化分解によって、或いは塩化メチレン中、-20℃〜周囲温度の温度で、三臭化ホウ素で処理することによって、或いは０℃〜周囲温度の温度で、塩化アルミニウム/アニソールで処理することによって切断できる）。
【００２０】
所望により、反応の間反応性基を保護するために用いたいずれの保護基も引き続き切断し、及び／又は
このようにして得た一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
このようにして得た一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬品用途のため、その無機若しくは有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換する。
前述した反応中、ヒドロキシ、カルボキシ、ホスホノ、O-アルキル-ホスホノ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のような存在するいずれの反応性基も、反応後に再び切断できる通常の保護基で反応の間保護することができる。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メチル、エチル、tert.ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよく、
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert.ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよく、
ホスホノ基の保護基は、メチル、エチル、イソプロピル若しくはn-ブチル基のようなアルキル基、フェニル若しくはベンジル基でよく、及び
アミノ、アルキルアミノ若しくはイミノ基の保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル若しくは2,4-ジメトキシベンジル基でよく、さらにアミノ基にはフタリル基でよい。
【００２１】
使用するいずれの保護基も、任意に引き続き例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸の存在下、又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下、或いは非プロトン的、例えばヨードトリメチルシランの存在下、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で、加水分解によって切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素化分解的、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくは氷酢酸のような適切な溶媒中、パラジウム/木炭のような触媒の存在下、任意に塩酸のような酸を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、かつ１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で、水素によって切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.ブチル若しくはtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意に塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用い、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸と処理し、或いはヨードトリメチルシランと処理することによって切断される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは任意に酢酸のような酸の存在下、50〜120℃の温度で、塩酸のような酸と処理することによって、或いは任意にテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、０〜50℃の温度で、水酸化ナトリウム溶液と処理することによって切断される。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミン若しくはnブチルアミンのような一級アミンの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中、20〜50℃の温度で切断される。
O,O'-ジアルキルホスホノ基から単一のアルキル基は、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、40〜150℃の温度、好ましくは60〜100℃の温度で、ヨウ化ナトリウムによって切断することができる。
O,O'-ジアルキルホスホノ基から両アルキル基は、例えば、塩化メチル、クロロホルム 又はアセトニトリルのような溶媒中、０℃〜反応混合物の沸点、好ましくは20〜60℃の温度で、ヨードトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン又はクロロトリメチルシラン/ヨウ化ナトリウムによって切断することができる。
【００２２】
さらに、前述したように、得られた一般式Ｉの化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。例えば、シス/トランス混合物は、そのシス及びトランス異性体に分割することができ、かつ少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物は、そのエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、シス/トランス混合物は、クロマトグラフィーでそのシス及びトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物として存在する一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)でその光学対掌体に分離することができ、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を用いてその物理-化学的差異に基づいてそのジアステレオマーに分割することができ、かつ、これら化合物がラセミ形態で得られる場合、それらは引き続き上述したようにエナンチオマーに分割することができる。
【００２３】
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶化によって、或いは該ラセミ化合物と塩又は例えばエステル若しくはアミンのような誘導体を形成する光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、かつ、このようにして得た塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばその溶解度の差に基づいて分離し、同時に適切な薬剤の作用でフリーな対掌体を純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離させることができる。常用の光学活性酸は、例えば、酒石酸若しくはジベンソイル酒石酸、ジ-O-p-トルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-及びL-型である。光学活性アルコールは、例えば(+)又は(-)-メントールでよく、アミド中の光学活性アシル基は、(+)又は(-)-メチルオキシカルボニルでよい。
さらに、式Ｉの化合物をその塩、特に医薬品用途のため無機若しくは有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用しうる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、このようにして得た式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含有する場合、それらは、所望により引き続きその無機又は有機塩基との塩、特に医薬品用途のため生理学的に許容しうるその塩に変換することができる。この目的のために使用しうる塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
出発原料として用いる一般式II〜IVの化合物は、文献公知であり、或いは文献公知の方法、例えば以下のダイアグラム１〜５に示す合成方法を用いて得ることができる。ダイアグラム４に示す合成方法が好ましい。
【００２４】
ダイアグラム１：置換3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンの合成の可能な方法
【化２５】
0004726493.tif 000026
【００２５】
ダイアグラム２：置換3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンの合成の可能な代替法
【化２６】
0004726493.tif 000027
【００２６】
ダイアグラム３：置換3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの合成の可能な方法
【化２７】
0004726493.tif 000028
【００２７】
ダイアグラム４：置換3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの合成の可能な代替法
【化２８】
0004726493.tif 000029
【００２８】
ダイアグラム５：置換3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの合成の別の可能な方法
【化２９】
0004726493.tif 000030
【００２９】
既に前述したように、本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に酵素DPP-IVに対する阻害効果を有する。
この新規化合物の生物学的特性は、以下のように調査した。
本物質及びその対応する塩のDPP-IV活性を阻害する能力は、DPP-IV源としてヒト結腸癌細胞系Caco-2の抽出物を用いる試験装備で実証することができる。DPP-IV発現を誘発するための細胞の分化は、表題“腸管細胞系Caco-2の発現増加”の論文（Proc. Natl. Acad. Sci., 90巻, 5757-5761ページ(1993)）でReiherらによって記載されているとおりに行った。細胞抽出物は、緩衝液(10mM Tris HCl, 0.15M NaCl, 0.04t.i.u. アプロチニン, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0)内で可溶化した細胞から、35,000gで30分間４℃で遠心分離して（細胞デブリを除去）して得た。
【００３０】
DPP-IVアッセイは、以下のように行った。
最終濃度100μMの50μlの基質溶液（AFC；AFCはアミド-4-トリフルオロメチルクマリン）を黒色微量定量プレート内に置いた。20μlのアッセイ緩衝液（最終濃度50mMのTris HCl,pH 7.8,50mM NaCl,1% DMSO）をピペットで入れた。30μlの可溶化Caco-2タンパク質（最終濃度：１ウェル当たり0.14μgのタンパク質）を添加して反応を開始させた。通常、調査する試験物質を加えて予め20μlに希釈し、それに応じてアッセイ緩衝液の量を減らした。反応は周囲温度で行い、60分間インキュベートした。次に、励起波長405nm、放出波長535nmのVictor 1420 Multilabel Counterで蛍光を測定した。Caco-2タンパク質のない（容積をアッセイ緩衝液で置換）混合物でブランク示度（０％活性に相当）を得、物質を添加しない混合物で対照値（100％活性に相当）を得た。IC50値で表される、問題の試験物質の力価は、各場合に11個の測定点から成る投薬量／活性曲線から計算した。以下の結果が得られた。
【００３１】
0004726493.tif 000031
【００３２】
本発明によって調製される化合物は、例えば10mg/kgの実施例２の化合物をラットに経口投与した場合、該動物の挙動の変化を検出できなかったように、よく寛容される。
DPP-IV活性を阻害する能力の観点では、本発明の一般式Ｉの化合物及び対応するその薬理学的に許容しうる塩は、DPP-IV活性の阻害によって影響を受けうるすべての状態又は病気に好適である。従って、本発明の化合物は、Ｉ型及びII型糖尿病、糖尿病合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、インスリン耐性、種々起源の異脂肪血症、関節炎、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、同種異系移植及びカルシトニン誘発骨粗しょう症のような病気又は状態の予防又は治療に適すると予想される。さらに、これら物質は、例えば膵臓のＢ細胞のアポトーシス又は壊死のようなＢ細胞の変性を阻止することができる。本物質は、膵臓細胞の機能を改善又は修復し、かつ膵臓のＢ細胞の数と大きさを増やすことにも好適である。さらに、かつ例えばGLP-1及びGLP-2のようなグルカゴン様ペプチドの役割とそのDPP-IV阻害との関係に基づき、本発明の化合物は、とりわけ鎮静又は不安軽減効果の達成に好適であり、かつ手術若しくはホルモンのストレス応答後の異化状態に有利に作用し、或いは心筋梗塞後の死亡率又は罹患率を減少させると思われる。本化合物は、上述した効果に関連し、またGLP-1又はGLP-2によって媒介されるすべての状態の治療にも好適である。本発明の化合物は、利尿薬又は高血圧治療薬としても使用することができ、かつ急性腎不全の予防と治療に好適である。本化合物は、慢性炎症性腸疾患の予防と治療にも適する。また、DPP-IVインヒビター、ゆえに本発明の化合物を用いても、特に不妊症がインスリン耐性又は多嚢胞性卵巣症候群に関係している場合、不妊症を治療し、或いはヒト又は哺乳類の受精能を改善しうると予想される。本物質は、低身長に関連する成長ホルモン欠乏の治療にも好適である。
【００３３】
本発明の化合物は、他の活性物質と併用してもよい。このような併用に好適な治療薬としては、例えば、メトホルミン、スルホニルウレア（例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド(glimepiride)）、ネタグリニド(nateglinide)、レパグリニド(repaglinide)、チアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)）、PPAR-γアゴニスト（例えばGI 262570）、α-グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース(acarbose)、ボグリボース(voglibose)）、α2アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体（例えばエクセンジン(exendin)-4）又はアミリンのような糖尿病治療薬が挙げられる。また、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、すなわち例えばグルコース-6-ホスファターゼのインヒビター、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルコガン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ若しくはピルビン酸デヒドロキナーゼのインヒビターのような肝臓内の調節解除されたグルコース生産に影響を及ぼす物質、HMG-CoA-レダクターゼインヒビター（例えばシムバスタチン(simvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)）のような脂質低減剤、フィブラート（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸とその誘導体、例えばエゼチミベ(ezetimibe)のようなコレステロール吸収インヒビター、例えばコレスチラミンのような胆汁酸-結合物質、例えばCETPのインヒビター若しくはABC1の調節薬のようなHDL-上昇化合物又は例えばシブトラミン(sibutramine)若しくはテトラヒドロリポスタチン(tetrahydrolipostatin)のような肥満症の治療用活性物質、又はSB-418790若しくはAD-9677のようなβ3-アゴニストも挙げられる。本化合物を例えばすべのアンタゴニスト若しくはACEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー等、又はそれらの組合せのような高血圧の治療用薬物と併用することもできる。
【００３４】
このような効果を果たすために必要な投薬量は、便宜上静脈内経路で、１〜100mg、好ましくは１〜30mg、経口で１〜1000mg、好ましくは１〜100mgであり、各場合１日１〜４回である。この目的では、任意に他の活性物質と併用して本発明に従って調製される式Ｉの化合物は、１種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは硬質脂肪のような脂肪性物質又はそれらの適宜の混合物と一緒にプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤若しくは座剤のような通常のガレヌス製剤に組み入れることができる。
【００３５】
以下の実施例は、本発明を例証することを意図する。
キラルの3-アミノ-ピペリジン-1-イル基を含む化合物を合成するため、対応するキラル試薬、すなわち(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジンを出発原料として用いた。(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジンは、(R)-1-ベンジル-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジンから出発し、文献公知の(S)-エナンチオマー（Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin; Synth.Commun.; 28; 21; 1998; 3919-3926参照）と同様に以下のように調製した：20mlのメタノール中の約２gの(R)-1-ベンジル-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジンを、200mgの活性炭上パラジウム(10%のPd)の存在下、周囲温度で24時間３バールの水素圧で水素化する。次に吸引ろ過で触媒を除去し、ろ液を蒸発乾固させる。
融点：119℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 201 [M+H]+
【００３６】
実施例１
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化３０】
0004726493.tif 000032
【００３７】
1a）4,5-ジクロロ-2-ナフタレン-1-イルメチル-2H-ピリダジン-3-オン
【化３１】
0004726493.tif 000033
9.0g(65mmol)の炭酸カリウムを50mlのジメチルスルホキシド中の10.0g(60.61mmol)の4,5-ジクロロ-3-ヒドロキシ-ピリダジンの溶液に加えてから9.42g(63mmol)の1-(クロロメチル)-ナフタレンを添加し、混合物を50℃で17時間撹拌した。この暗色溶液を冷ましてから300mlの蒸留水と混ぜ合わせ、次に300mlのジクロロメタンを入れて撹拌し、セライトを通して混合物を吸引ろ過し、水相を分離し、さらに50mlのジクロロメタンで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。このようにして得た粗生成物を250mlのジクロロメタンに溶かし、溶液をシリカゲルでろ過してからエバポレートした。残留物を石油エーテルとこね、吸引ろ過し、乾燥させた。
収率：理論の67.6%。
C15H10Cl2N2O (305.17)
Rf値：0.71 (シリカゲル,ジクロロメタン)
質量スペクトル: (M+H)+ = 305/7 (Cl)
【００３８】
1b）4-ヒドロキシ-2-ナフタレン-1-イルメチル-5-ニトロ-2H-ピリダジン-3-オン
【化３２】
0004726493.tif 000034
40mlの水中の11.04g(160mmol)の亜硝酸ナトリウムの溶液を、120mlのジメチルホルムアミド中の12g(39.3mmol)の4,5-ジクロロ-2-ナフタレン-1-イルメチル-2H-ピリダジン-3-オンの溶液に加え、混合物を85℃で24時間撹拌した。次に真空中エバポレートし、生成物が結晶化する間、残留物を30mlの半濃塩酸と30mlのエタノールの混合物と共に撹拌した。それを吸引ろ過し、エタノールで洗浄して乾燥させた。
収率：理論の81.7%
C15H11N3O4 (297.27)
Rf値：0.32 (シリカゲル,ジクロロメタン/エタノール 19 : 1)
【００３９】
1c）4-アミノ-2-ナフタレン-1-イルメチル-5-ニトロ-2H-ピリダジン-3-オン
【化３３】
0004726493.tif 000035
9.4g(31.6mmol)の4-ヒドロキシ-2-ナフタレン-1-イルメチル-5-ニトロ-2H-ピリダジン-3-オンを150mlの飽和メタノール性アンモニア溶液と混ぜ、Rothボンベ内で130℃に24時間加熱した。回転エバポレーターで混合物を約40mlの体積に濃縮し、沈殿した生成物を吸引ろ過し、テトラヒドロフランから再結晶させた。
収率：理論の53.4%
C15H12N4O3 (296.29)
Rf値：0.68 (シリカゲル,ジクロロメタン/エタノール 50:1)
質量スペクトル:(M + H)+ = 297
(M - H)- = 295
【００４０】
1d）4,5-ジアミノ-2-ナフタレン-1-イルメチル-2H-ピリダジン-3-オン
【化３４】
0004726493.tif 000036
150mlのテトラヒドロフランに溶かした5g(16.88mmol)の4-アミノ-2-ナフタレン-1-イルメチル-5-ニトロ-2H-ピリダジン-3-オンを、250mgの酸化白金を加えたParr装置内、周囲温度かつ２気圧のＨ2で還元した。触媒をろ過して除き、ろ液をエバポレートし、このようにして得た粗生成物を何ら精製せずにさらに処理した。
収率：理論の99%
C15H14N4O (266.3)
Rf値：0.14(シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 19:1)
【００４１】
1e）2-メルカプト-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化３５】
0004726493.tif 000037
4.99g(28.0mmol)のN,N′-チオカルボニルジイミダゾールを100mlのテトラヒドロフラン中の4.4g(16.5mmol)の4,5-ジアミノ-2-ナフタレン-1-イルメチル-2H-ピリダジン-3-オンの溶液に加え、周囲温度で一晩中撹拌した。この混合物を真空中エバポレーションで濃縮し、残留物を約30mlの水と混ぜ、塩酸で弱酸性にし、沈殿した生成物を吸引ろ過し、水洗して乾燥させた。
収率：理論の98%
C16H12N4OS (308.36)
Rf値：0.22 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 19:1)
質量スペクトル:(M - H)- = 307
【００４２】
1f）2-メチルスルファニル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化３６】
0004726493.tif 000038
2.38g(17.2mmol)の炭酸カリウムと1.07ml(17.20mmol)のヨードメタンを、100mlのジクロロメタンと100mlのメタノール中の5.3g(17.19mmol)の2-メルカプト-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの懸濁液に加え、周囲温度で一晩中撹拌した。エバポレートして溶媒を除去し、残留物を約30mlの水と混ぜ、2Nの塩酸で酸性にし、このようにして得た生成物を吸引ろ過し、再び水洗して乾燥させた。
収率：理論の54.1%
C17H14N4OS (322.39)
Rf値：0.70 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 50 : 1)
質量スペクトル:(M + H)+ = 323
1H-NMRスペクトル (d6-DMSO): δ = 2.70 (s, 3H); 5.81 (s, 2H); 7.20 (dd, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.86 (dd, 1H); 7.95 (dd, 1H); 8.29 (dd, 1H); 8.38 (s, 1H), 13.85 (ブロード s, 1H) ppm。
【００４３】
1g）3-ベンジル-2-メチルスルファニル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化３７】
0004726493.tif 000039
15mlのジメチルホルムアミド中の1.0g(3.10mmol)の2-メチルスルファニル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの溶液を547mg(3.20mmol)の臭化ベンジル、次に442mg(3.20mmol)の炭酸カリウムと混ぜ合わせ、周囲温度で一晩中撹拌した。それを約40mlの水で希釈し、15mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：石油エーテルと10〜20%酢酸エチル)で精製した。
収率：理論の54.7%
C24H20N4OS (412.52)
Rf値：0.77(シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
質量スペクトル:(M + H)+ = 413
【００４４】
1h）3-ベンジル-2-メチルスルホニル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化３８】
0004726493.tif 000040
395mg(2.50mmol)の過マンガン酸カリウムを、30mlの濃酢酸中の700mg(1.70mmol)の3-ベンジル-2-メチルスルファニル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの溶液に周囲温度で撹拌しながら一滴ずつ添加し、さらに２時間撹拌を続けた。まだ酸化が不完全だったので、さらに5mlの水に溶かした150mgの過マンガン酸カリウムを添加し、再び混合物を２時間撹拌した。反応溶液を0.5gの亜硫酸水素ナトリウムと混ぜてから約40mlの水で希釈し、20mlのジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出液を5%の亜硫酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。エバポレーション後に得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液:ジクロロメタンと1%エタノール)で精製した。
収率：理論の55.7%
C24H20N4O3S (444.52)
Rf値：0.41(シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 7:3)
質量スペクトル:(M + H)+ = 445
【００４５】
1i）[1-(1-ベンジル-6-ナフタレン-1-イルメチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-2-イル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸tert.ブチル
【化３９】
0004726493.tif 000041
200mg(0.45mmol)の3-ベンジル-2-メチルスルホニル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンと600mg(3.0mmol)のピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert.ブチルを一緒に窒素下150℃で16時間撹拌した。反応混合物を30mlのジクロロメタンに溶かし、この溶液を1Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。エバポレーション後に得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ジクロロメタンと1〜2%のエタノール)で精製した。
収率：理論の26.6%
C33H36N6O3 (564.69)
Rf値：0.59 (シリカゲル,ジクロロメタン/エタノール 19:1)
質量スペクトル:(M + H)+ = 565
【００４６】
1j）2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化４０】
0004726493.tif 000042
5mlのジクロロメタン中の60mg(0.106mmol)の[1-(1-ベンジル-6-ナフタレン-1-イルメチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-2-イル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸tert.ブチルの溶液を0.5mlのトリフルオロ酢酸と混ぜ、周囲温度で2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を5mlのジクロロメタンに溶かし、この溶液を1N水酸化ナトリウム溶液と水で洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させた。それを再びエバポレーションで濃縮し、残留物をそれぞれ3mlのジエチルエーテルとアセトンの混合物に溶かし、エーテル性塩酸を一滴ずつ添加して生成物の塩酸塩を沈殿させた。これを吸引ろ過して乾燥させた。
収率：理論の37.7%
C28H28N6O x HCl (501.04)
Rf値：0.22 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 19:1)
質量スペクトル:(M + H)+ = 465
【００４７】
実施例２
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化４１】
0004726493.tif 000043
2a）3-(ブタ-2-イニル)-2-メチルスルファニル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化４２】
0004726493.tif 000044
【００４８】
15mlのジメチルホルムアミド中の900mg(2.79mmol)の2-メチルスルファニル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(実施例1f)の溶液を415mg(3.0mmol)の炭酸カリウム及び399mg(3.0mmol)の1-ブロモ-2-ブチンと混ぜ、周囲温度で８時間撹拌した。混合物を約30mlの水で希釈し、塩化ナトリウムで飽和させると反応生成物が晶出した。それを吸引ろ過し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,溶出液:石油エーテルと10〜50%の酢酸エチル)で精製した。
収率：理論の71.7%
C21H18N4OS (374.47)
Rf値：0.69(シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル1:1)
質量スペクトル:(M + H)+ = 375
【００４９】
2b）3-(ブタ-2-イニル)-2-メチルスルホニル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化４３】
0004726493.tif 000045
20mlの水中の500mgの過マンガン酸カリウムの溶液を、30mlの氷酢酸中の600mg(1.60mmol)の3-(ブタ-2-イニル)-2-メチルスルファニル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの溶液に、周囲温度で撹拌しながら一滴ずつ加えた。周囲温度で３時間後、反応混合物が実質的に再び脱色されるまで亜硫酸水素ナトリウム溶液を一滴ずつ加えた。それを約50mlの水で希釈し、塩化ナトリウムで飽和させた。沈殿した粗生成物を吸引ろ過し、カラムクロマトグラフィー(酸化アルミニウム；溶出液：ジクロロメタン)で精製した。
収率：理論の43.0%
C21H18N4O3S (406.47)
Rf値：0.70(シリカゲル,ジクロロメタン/エタノール 19:1)
質量スペクトル:(M + H)+ = 407
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.80 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 5.61 (s, 2H); 5.85 (s, 2H); 7.30 (dd, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.58 (m, 2H); 7.90 (dd, 1H); 7.96 (dd, 1H); 8.30 (dd, 1H); 8.64 (s, 1H) ppm。
【００５０】
2c）[1-(1-(ブタ-2-イニル)-6-ナフタレン-1-イルメチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-2-イル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸tert.ブチル
【化４４】
0004726493.tif 000046
260mg(0.64mmol)の3-(ブタ-2-イニル)-2-メチルスルホニル-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンと800mg(3.99mmol)のピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert.ブチルの混合物を窒素下150℃で２時間撹拌した。冷却後、それを約15mlのジクロロメタンに溶かし、希アンモニア溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。エバポレーション後に得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ジクロロメタンと1〜5%のエタノール)で精製した。
収率：理論の35.6%
C30H34N6O3 (526.64)
Rf値：0.53(シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 19:1)
質量スペクトル:(M + H)+ = 527
【００５１】
2d）2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化４５】
0004726493.tif 000047
10mlのジクロロメタン中の120mg(0.23mmol)の[1-(1-(ブタ-2-イニル)-6-ナフタレン-1-イルメチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-2-イル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸tert.ブチルと1.0mlのトリフルオロ酢酸の溶液を周囲温度で３時間撹拌してから蒸発乾固させた。残留物を15mlのジクロロメタンに溶かし、この溶液を1Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ジクロロメタンと2〜5%のエタノール)で精製した。生成物を8mlの酢酸エチルに溶かし、エーテル性塩酸を一滴ずつ添加して塩酸塩を沈殿させ、吸引ろ過して乾燥させた。
収率：理論の66.3%
C25H26N6O x HCl (462.99)
Rf値：0.22 (シリカゲル,ジクロロメタン/エタノール 9:1)
質量スペクトル:(M + H)+ = 427
1H-NMRスペクトル (d6-DMSO): δ = 1.69 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.93 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.80 (s, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.88 (dd, 1H); 7.96 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.40 (ブロード s, 3H) ppm。
【００５２】
実施例３
3,5-ジベンジル-2-(ピペラジン-1-イル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化４６】
0004726493.tif 000048
【００５３】
3a）2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン
【化４７】
0004726493.tif 000049
300mlのオキシ塩化リン中の30.0g(0.192mol)の2,4-ジヒドロキシ-3-ニトロピリジンの溶液を50時間還流させて約200mlのオキシ塩化リンを蒸留除去し、残留物を氷水(約300ml)で分解した。このようにして得た暗色溶液を150mlの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させてエバポレートした。このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,溶出液；ジクロロメタン)で精製した。
収率：理論の75%。
Rf値：0.88 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル: M+ = 192/4/6
【００５４】
3b）4-アミノ-2-クロロ-3-ニトロピリジン
【化４８】
0004726493.tif 000050
300mlのアンモニア-飽和エタノール中の28.0g(0.193mol)の2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジンの溶液を周囲温度で４日間撹拌してから蒸発乾固させ、このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,溶出液：ジクロロメタンと0〜5%のエタノール)で精製した。
収率：理論の71%。
C5H4ClN3O2 (173.56)
質量スペクトル：(M + H)+ = 174/6
【００５５】
3c）4-アミノ-2-ヒドロキシ-3-ニトロピリジン
【化４９】
0004726493.tif 000051
120mlのジメチルスルホキシドと30mlの水中の18.0g(104mmol)の4-アミノ-2-クロロ-3-ニトロピリジンの溶液を130℃で４時間撹拌した。この溶液を冷まし、氷冷しながら一晩中放置した。晶出した生成物を吸引ろ過し、小量の水で洗浄し、50℃で乾燥させた。
収率：理論の69%。
C5H5N3O3 (155.11)
質量スペクトル：(M+H)+ = 156
(M-H)- = 154
【００５６】
3d）3,4-ジアミノ-2-ヒドロキシピリジン
【化５０】
0004726493.tif 000052
11.0g(71mmol)の4-アミノ-2-ヒドロキシ-3-ニトロピリジンを150mlのジメチルホルムアミドに溶かし、周囲温度で触媒水素化によって還元した(Pd/C 10%)。
収率：理論の83%。
C5H7N3O (125.13)
質量スペクトル：(M + H)+ = 126
【００５７】
3e）2-メルカプト-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化５１】
0004726493.tif 000053
100mlのエタノール中の5.0g(39.96mmol)の3,4-ジアミノ-2-ヒドロキシピリジンと12.82g(80.0mmol)のエチルキサントゲン酸カリウムの懸濁液を３時間還流させた。この混合物を周囲温度に冷まし、約20mlのジエチルエーテルと混ぜた。沈殿生成物をろ過し、約10mlのジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、約30mlの水に溶かし、この溶液を濃塩酸で酸性にした。沈殿した生成物を吸引ろ過し、15mlの水で洗浄し、50℃で乾燥させた。
収率：理論の82%。
C6H5N3OS (167.19)
質量スペクトル：(M + H)+ = 168
(M - H)- = 166
【００５８】
3f）2-メチルメルカプト-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化５２】
0004726493.tif 000054
4.38g(31.7mmol)の炭酸カリウムと1.97ml(31.7mmol)のヨウ化メチルを、100mlのジクロロメタンと50mlのメタノール中の5.30g(31.7mmol)の2-メルカプト-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンの懸濁液に加え、この混合物を周囲温度で一晩中撹拌した。さらに15mlのメタノールを添加し、不溶成分をろ過して除去した。ろ液をエバポレーションで濃縮し、このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,溶出液：ジクロロメタンと5〜25%のエタノール)で精製した。
収率：理論の96%。
C7H7N3OS (181.22)
Rf値：0.53 (シリカゲル,ジクロロメタン/エタノール 9:1)
質量スペクトル：(M + H)+ = 182
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 2.62 (s, 3H); 6.40 (ブロード s, 1H); 7.03 (d, 1H); 11.12 (ブロード s, 1H); 12.95 (ブロード d, 1H) ppm。
【００５９】
3g）3,5-ジベンジル-2-メチルメルカプト-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化５３】
0004726493.tif 000055
553mg(4.0mmol)の炭酸カリウムと0.48ml(4.0mmol)の臭化ベンジルを5.0mlのジメチルホルムアミド中の362mg(2.0mmol)の2-メチルメルカプト-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンの溶液に加え、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。それを10mlの水で希釈し、10mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を乾燥させ、エバポレートし、このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,溶出液：ジクロロメタンと0〜3%のエタノール)で精製した。
収率：理論の26%。
C21H19N3OS (361.47)
Rf値：0.62(シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 19:1)
質量スペクトル：(M + H)+ = 362
1H-NMRスペクトル (d6-DMSO)：δ = 2.67 (s, 3H); 5.21 (s, 2H); 5.62 (s, 2H); 6.63 (d, 1H); 7.20 - 7.37 (m, 10 H); 7.56 (d, 1H) ppm。
【００６０】
3h）3,5-ジベンジル-2-メタンスルホニル-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化５４】
0004726493.tif 000056
5mlのジクロロメタン中の190mg(1.10mmol)の3-クロロ-ペルオキシ安息香酸の溶液を、周囲温度で撹拌しながら10mlのジクロロメタン中の181mg(0.50mmol)の3,5-ジベンジル-2-メチルメルカプト-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンの溶液に一滴ずつ加えた。添加終了後、反応混合物をさらに30分間撹拌してから約25mlの5%炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレーションで濃縮した。このようにして得た約20%のメタンスルフィニル化合物を含有する粗生成物を何ら精製せずにさらに処理した。
収率：理論の約75%
C21H19N3O3S (393.47)
Rf値：0.66 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 19:1)
質量スペクトル：(M + H)+ = 394
【００６１】
3i）3,5-ジベンジル-2-(ピペラジン-1-イル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化５５】
0004726493.tif 000057
660mg(11mmol)の氷酢酸を一滴ずつ860mg(10mmol)のピペラジンに冷却しながら添加してから、180mgの3,5-ジベンジル-2-メタンスルホニル-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン(実施例3hの粗生成物)を加え、この混合物を150℃で24時間撹拌した。冷却後、約10mlの水を加え、濃アンモニア溶液で混合物をアルカリ性にし、混合物を5mlのジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレーションで濃縮した。このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：石油エーテルと20〜60%の酢酸エチル)で精製した。
収率：理論の5.5%
C24H25N5O (399.50)
Rf値：0.28 (シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル 7:3)
質量スペクトル：(M + H)+ = 400
【００６２】
実施例４
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-ベンジル-3-(ブタ-2-イニル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化５６】
0004726493.tif 000058
【００６３】
4a）1-ベンジル-4-ベンジルオキシ-3-ニトロ-ピリジン-2-オン
【化５７】
0004726493.tif 000059
100mlのジメチルホルムアミド中の4.68g(30mmol)の2,4-ジヒドロキシ-3-ニトロ-ピリジンの溶液を周囲温度でバッチ式によって2.88g(60mmol)の水素化ナトリウムのパラフィン油中50%懸濁液と混ぜ合わせ、15分間撹拌した。次に8.91ml(75mmol)の臭化ベンジルを添加し、混合物を80℃で24時間撹拌した。この溶液を慎重に約250mlの水中で撹拌し、70mlの酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中エバポレートした。残留物をジエチルエーテルとこね、吸引ろ過し、乾燥させた。このようにして得た生成物を何ら精製せずにさらに処理した。
収率：理論の59%。
C19H16N2O4 (336.35)
質量スペクトル：(M+H)+ = 337
【００６４】
4b）4-アミノ-1-ベンジル-3-ニトロ-ピリジン-2-オン
【化５８】
0004726493.tif 000060
20mlの飽和エタノール性アンモニア溶液を50mlのジクロロメタン中の5.5g(16.3mmol)の1-ベンジル-4-ベンジルオキシ-3-ニトロ-ピリジン-2-オンの溶液に加え、封止フラスコ内周囲温度で３日間撹拌した。この溶液を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテルとこね、吸引ろ過し、乾燥させた。
収率：理論の97%。
C12H11N3O3 (245.24)
Rf値：0.31(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール 19:1)
【００６５】
4c）1-ベンジル-3,4-ジアミノ-ピリジン-2-オン
【化５９】
0004726493.tif 000061
250mlのテトラヒドロフランに溶かした3.9g(15.9mmol)の4-アミノ-1-ベンジル-3-ニトロ-ピリジン-2-オンを、酸化白金上、3.4×105Pa(50psi)のＨ2圧かつ周囲温度で水素化した。触媒をろ過で除去した後、エバポレーションで濃縮し、残留物を粗製状態でさらに処理した。
収率：理論の99%。
C12H13N3O (215.26)
【００６６】
4d）5-ベンジル-2-メルカプト-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化６０】
0004726493.tif 000062
200mlのテトラヒドロフラン中の3.40g(15.8mmol)の1-ベンジル-3,4-ジアミノ-ピリジン-2-オンと4.99g(28.0mmol)のN,N′-チオカルボニル-ジイミダゾールの溶液を周囲温度で一晩中撹拌してからエバポレーションで濃縮し、残留物を約50mlの水と混ぜ、2Nの塩酸でpH7に調整し、この溶液を周囲温度で約30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、約50mlの水で洗浄し、50℃で乾燥させた。
収率：理論の98%。
C13H11N3OS (257.32)
Rf値：0.45 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール 9:1)
【００６７】
4e）5-ベンジル-2-メチルスルファニル-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化６１】
0004726493.tif 000063
4.0g(15.55mmol)の5-ベンジル-2-メルカプト-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンを100mlのジクロロメタンと50mlのメタノールの混合物中で懸濁させてから2.15g(15.55mmol)の炭酸カリウムと0.97ml(15.55mmol)のヨードメタンを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。それをろ過し、ろ液をエバポレートし、残留物をその粗製状態でさらに反応させた。
収率：理論の94%。
C14H13N3OS (271.34)
Rf値：0.49 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール 9:1)
質量スペクトル：(M+H)+ = 272
【００６８】
4f）5-ベンジル-3-(ブタ-2-イニル)-2-メチルスルファニル-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化６２】
0004726493.tif 000064
2.07g(15.0mmol)の炭酸カリウムを100mlのジメチルホルムアミド中の4.0g(14.7mmol)の5-ベンジル-2-メチルスルファニル-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンと1.31ml(15.0mmol)の1-ブロモ-2-ブチンの溶液に加え、周囲温度で１時間撹拌した。次いで約200mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、50mlの酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ジクロロメタンと0〜2%のエタノール)で精製した。
収率：理論の48%。
C18H17N3OS (323.42)
Rf値：0.71 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール 9:1)
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.78 (s, 3H); 2.70 (s, 3H); 5.18 (s, 2H); 5.23 (s, 2H); 6.61 (d, 1H); 7.23 - 7.38 (m, 5H); 7.53 (d, 1H) ppm。
質量スペクトル：(M+H)+ = 324
【００６９】
4g）5-ベンジル-3-(ブタ-2-イニル)-2-メチルスルホニル-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化６３】
0004726493.tif 000065
10mlの水中の316mg(2.0mmol)の過マンガン酸カリウムの溶液を撹拌しながらゆっくり一滴ずつ10mlの濃酢酸中の400mg(1.24mmol)の5-ベンジル-3-(ブタ-2-イニル)-2-メチルスルファニル-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンの溶液に添加した。周囲温度で3時間後、400mgの重亜硫酸ナトリウム(Na2S2O5)を加え、混合物を約30mlの水で希釈した。それを30mlのジクロロメタンで５回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。このようにして得た生成物を精製せずにさらに反応させた。
収率：理論の50%。
C18H17N3O3S (355.42)
Rf値：0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール 19:1)
質量スペクトル：(M+H)+ = 356
【００７０】
4h）[1-(5-ベンジル-3-(ブタ-2-イニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチル
【化６４】
0004726493.tif 000066
220mg(0.62mmol)の5-ベンジル-3-(ブタ-2-イニル)-2-メチルスルホニル-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンと781.1mg(3.90mmol)のピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルの混合物を窒素下で５時間170℃に加熱した。周囲温度に冷ました後、このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ジクロロメタンと0〜3%のエタノール)で精製した。
収率：理論の23%
C27H33N5O3 (475.60)
Rf値：0.32 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール 19:1)
質量スペクトル：M+ = 475
(M + H)+ = 476
【００７１】
4i）2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-ベンジル-3-(ブタ-2-イニル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化６５】
0004726493.tif 000067
3.0mlのジクロロメタン中の70.0mg(0.147mmol)の[1-(5-ベンジル-3-(ブタ-2-イニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルと0.5mlのトリフルオロ酢酸の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空中エバポレーションで濃縮し、残留物を約5mlのジクロロメタンに溶かした。この溶液を約5mlの1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレーションで濃縮した。残留物を約3mlの酢酸エチルに溶かし、エーテル性塩酸を一滴ずつ添加して塩酸塩として生成物を沈殿させ、ろ過し、乾燥させた。
収率：理論の41%。
C22H25N5O x HCl (411.94)
Rf値：0.22 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール 9:1)
質量スペクトル：M+ = 375
(M + H)+ = 376
【００７２】
実施例６
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチル}-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化６６】
0004726493.tif 000068
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の72%。
C21H23N9O  (417.48)
質量スペクトル:      (M + H)+ = 418
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.70 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.93 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 3.38 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 5.17 (m, 2H); 5.98 (s, 2H); 7.45 (t, 1H); 7.90 (dd, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.50 (ブロード s, 3H); 8.98 (d, 1H) ppm。
【００７３】
実施例７
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化６７】
0004726493.tif 000069
ジクロロメタン中の{1-[1-(ブタ-2-イニル)-6-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-2-イル]-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルとトリフルオロ酢酸から実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の57%。
C25H27N7O x HCl (477.99)
Rf値：0.13 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール 9:1)
質量スペクトル:(M + H)+ = 442
【００７４】
実施例35
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化６８】
0004726493.tif 000070
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の92%。
C26H27N5O  (425.54)
質量スペクトル：(M + H)+ = 426
Rf値：0.54(シリカゲル;  ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 8:2:0.1)
【００７５】
実施例86
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化６９】
0004726493.tif 000071
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の84%。
C27H32N6O (456.59)
質量スペク(M + H)+ = 457
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.11 - 1.25 (m, 1H); 1.57 - 1.90 (m, 9H); 2.50 - 2.65 (m, 1H); 2.75 - 2.88 (m, 2H); 3.25 - 3.45 (m, 2H); 4.81 (d, 2H); 5.33 (t, 1H); 5.78 (s, 2H); 6,48 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.58 - 7.65 (m, 2H); 7.72 (t, 1H); 7.89 (d, 1H); 8.40 (d, 1H) ppm。
【００７６】
実施例136
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化７０】
0004726493.tif 000072
【００７７】
136a）2-ブロモ-1-(ブタ-2-イニル)-1H-イミダゾl-4,5-ジカルボン酸ジメチル
【化７１】
0004726493.tif 000073
280mlのテトラヒドロフラン中の15.0g(57.0mmol)の2-ブロモ-イミダゾール-4,5-ジカルボン酸ジメチル、5.15ml(57.0mmol)の1-ブロモ-2-ブチン及び50mlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンの溶液を１時間還流させた。混合物をエバポレーションで濃縮し、残留物を約100mlの水と混ぜ、70mlの酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を50mlの水で洗浄し、乾燥させ、エバポレートした。このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ジクロロメタンと0〜2%のエタノール)で精製した。
収率：理論の75%。
C11H11BrN2O4 (315.13)
Rf値：0.82(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール 9:1)
質量スペクトル：(M + H)+ = 315/317
【００７８】
136b）2-ブロモ-3-(ブタ-2-イニル)-5-ホルミル-3H-イミダゾl-4-カルボン酸メチル
【化７２】
0004726493.tif 000074
43ml(43mmol)のジイソブチル-アルミニウムヒドリドのテトラヒドロフラン中１モル濃度溶液を、20分以内でアルゴン雰囲気下-70℃で220mlのテトラヒドロフラン中の13.5g(42.84mmol)の2-ブロモ-1-(ブタ-2-イニル)-1H-イミダゾl-4,5-ジカルボン酸ジメチルの溶液に一滴ずつ添加した。混合物を-70℃でさらに４時間撹拌してから、1M塩酸とテトラヒドロフランの混合物20mlを一滴ずつ加えた。周囲温度に加熱後、約200mlの水を加え、混合物を70mlの酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を乾燥させ、エバポレートし、このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：石油エーテルと20〜50%の酢酸エチル)で精製した。
収率：理論の52%。
C10H9BrN2O3 (285.10)
質量スペクトル：(M+H)+ = 285/287
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.80 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 5.11 (s, 2H); 10.12 (s, 1H) ppm。
【００７９】
136c）2-ブロモ-3-(ブタ-2-イニル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化７３】
0004726493.tif 000075
1mlのエタノールに溶かした0.31mlのヒドラジン水和物(99%,6.31mmol)を周囲温度で25mlのエタノール中の1.80g(6.31mmol)の2-ブロモ-3-(ブタ-2-イニル)-5-formyl-3H-イミダゾl-4-カルボン酸メチルの溶液に一滴ずつ添加した。５分後、1.5mlの濃酢酸を加え、混合物を30分間還流させた。冷却後、沈殿した固体を吸引ろ過し、10mlのエタノールと20mlのジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率：理論の74%。
C9H7BrN4O (267.09)
質量スペクトル：(M+H)+ = 267/269
1H-NMRスペクトル (d6-DMSO)：δ = 1.80 (s, 3H); 5.28 (s, 2H); 8.38 (s, 1H); 12.99 (s, 1H) ppm。
【００８０】
136d）2-ブロモ-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化７４】
0004726493.tif 000076
489mg(1.5mmol)の炭酸セシウムを4.0mlのジメチルホルムアミド中の300mg(1.12mmol)の2-ブロモ-3-(ブタ-2-イニル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンと260.1mg(1.35mmol)の2-クロロメチル-4-メチル-キナゾリンの溶液に添加し、この混合物をアルゴン雰囲気下80℃で２時間撹拌した。それを10mlの水で希釈し、周囲温度で30分間撹拌した。沈殿した粗生成物を吸引ろ過し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：石油エーテルと20〜50%の酢酸エチル)で精製した。
収率：理論の51%。
C19H15BrN6O (423.28)
【００８１】
136e）{1-[1-(ブタ-2-イニル)-6-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-2-イル]-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチル
【化７５】
0004726493.tif 000077
4mlのジメチルスルホキシド中の240mg(0.567mmol)の2-ブロモ-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンと140.2mg(0.70mmol)の(R)-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルの溶液を95mg(0.9mmol)の炭酸ナトリウムと混ぜ、80℃で３時間撹拌した。さらに50mgのピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルを加え、混合物を80℃でさらに２時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、それを10mlの水と混ぜ、30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、5mlの水で洗浄し、乾燥させた。
収率：理論の81%。
C29H34N8O3 (542.65)
【００８２】
136f）2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化７６】
0004726493.tif 000078
ジクロロメタン中の240mg(0.442mmol)の{1-[1-(ブタ-2-イニル)-6-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-2-イル]-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルとトリフルオロ酢酸から実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の56%。
C24H26N8O (442.53)
Rf値：0.42 (シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール 9:1，１滴の濃アンモニア溶液を添加して)
質量スペクトル：(M+H)+ = 443
1H-NMRスペクトル (d6-DMSO): δ = 1.23 - 1.37 (m, 1H); 1.60 - 1.95 (m, 6H); 2.75 - 3.10 (m, 6H); 3.58 - 3.72 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.61 (s, 2H); 7.70 (t, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.93 (t, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.30 (s, 1H); ppm (交換可能なプロトンは目に見えない)。
【００８３】
実施例138
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化７７】
0004726493.tif 000079
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の83%。
C22H23N7OS  (433.54)
質量スペクトル：(M + H)+ = 434
Rf値：0.15(シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール 9:1)
【００８４】
実施例139
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化７８】
0004726493.tif 000080
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の67%。
C22H23N7O2 (417.47)
質量スペクトル：(M + H)+ = 418
Rf値：0.40(シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 9:1:0.1)
【００８５】
実施例140
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化７９】
0004726493.tif 000081
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の90%。
C23H26N8O (430.52)
質量スペクトル：(M + H)+ = 431
Rf値：0.15(シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール 9:1)
【００８６】
実施例178
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化８０】
0004726493.tif 000082
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の79%。
C23H28N6O2 (420.51)
質量スペクトル：(M+H)+ = 421
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.16 - 1.27 (m, 1H); 1.60 - 1.95 (m, 9H); 2.65 (dd, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.35 - 3.54 (m, 2H); 4.87 (d, 2H); 5.33 (t, 1H); 5.70 (s, 2H); 7.60 (t, 2H); 7.72 (t, 1H); 8.07 (d, 2H); 8.30 (s, 1H) ppm。
【００８７】
以下の化合物は、前記実施例及び他の文献公知の方法と同様に調製することができる。
【化８１】
0004726493.tif 000083
【００８８】
【化８２】
0004726493.tif 000084
【００８９】
【化８３】
0004726493.tif 000085
【００９０】
【化８４】
0004726493.tif 000086
【００９１】
【化８５】
0004726493.tif 000087
【００９２】
【化８６】
0004726493.tif 000088
【００９３】
【化８７】
0004726493.tif 000089
【００９４】
【化８８】
0004726493.tif 000090
【００９５】
【化８９】
0004726493.tif 000091
【００９６】
【化９０】
0004726493.tif 000092
【００９７】
【化９１】
0004726493.tif 000093
【００９８】
【化９２】
0004726493.tif 000094
【００９９】
【化９３】
0004726493.tif 000095
【０１００】
【化９４】
0004726493.tif 000096
【０１０１】
【化９５】
0004726493.tif 000097
【０１０２】
【化９６】
0004726493.tif 000098
【０１０３】
【化９７】
0004726493.tif 000099
【０１０４】
【化９８】
0004726493.tif 000100
【０１０５】
【化９９】
0004726493.tif 000101
【０１０６】
【化１００】
0004726493.tif 000102
【０１０７】
実施例182
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(キノキサリン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１０１】
0004726493.tif 000103
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の69%。
C23H24N8O (428.50)
質量スペクトル：(M + H)+ = 429
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.22 - 1.33 (m, 1H); 1.60 - 1.94 (m 5H); 2.75 - 3.08 (m, 3H); 3.53 - 3.70 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.60 (s, 2H); 7.79 (dd, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.92 (s, 2H) ppm (交換可能なプロトンは目に見えない)。
【０１０８】
実施例183
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１０２】
0004726493.tif 000104
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の90%。
C21H25N7O x 2 HCl (464.40)
Rf値：0.43(シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール 7:3)
質量スペクトル：(M + H)+ = 392
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.65 - 1.80 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.90 - 2.10 (m, 2H); 3.15 - 3.43 (m, 3H); 3.45 - 3.55 (m, 1H); 3.72 - 3.82 (m, 1H); 5.18 (q, 2H); 5.70 (s, 2H); 7.58 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.60 (ブロード s; 2H); 8.73 (d, 1H) ppm。
【０１０９】
実施例184
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-フェニル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１０３】
0004726493.tif 000105
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の63%。
C29H28N8O (504.60)
質量スペクトル：(M + H)+ = 505
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.22 - 1.33 (m, 1H); 1.60 - 1.95 (m, 5H); 2.78 (dd, 1H); 2.85 - 3.06 (m, 2H); 3.56 - 3.72 (m, 2H); 5.11 (s, 2H); 5.72 (s, 2H); 7.56 - 7.75 (m, 6H); 7.90 - 8.03 (m, 2H); 8.08 (d, 1H); 8.30 (s, 1H) ppm。
【０１１０】
実施例185
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(キノキサリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１０４】
0004726493.tif 000106
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の88%。
C23H24N8O x HCl (464.96)
質量スペクトル：(M + H)+ = 429
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.63 - 1.75 (m, 2H); 1.77 (s, 3H); 1.88 - 2.10 (m, 2H); 3.13 - 3.26 (m, 2H); 3.35 - 3.56 (m, 2H); 3.75 (dd, 1H); 5.15 (q, 2H); 5.71 (s, 2H); 7.80 - 7.86 (m, 2H); 7.99 (m, 1H); 8.09 (m, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.45 (ブロード s, 2H); 8.92 (s, 1H) ppm。
【０１１１】
実施例186
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(2,3-ジメチル-キノキサリン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１０５】
0004726493.tif 000107
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の52%。
C25H28N8O (456.56)
質量スペクトル：(M + H)+ = 457
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.18 - 1.31 (m, 1H); 1.58 - 1.72 (m, 1H); 1.73 - 1.93 (m, 5H); 2.66 (s, 3H); 2.68 (s, 3H); 2.75 (dd, 1H); 2.83 - 3.05 (m, 1H); 3.55 - 3.68 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.53 (s, 2H); 7.62 (dd, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.31 (s, 1H) ppm。
【０１１２】
実施例187
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-シアノ-ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１０６】
0004726493.tif 000108
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の62%。
C26H25N7O (451.53)
質量スペクトル：(M + H)+ = 452
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.22 - 1.32 (m, 1H); 1.58 - 1.71 (m, 1H); 1.75 - 1.93 (m, 5H); 2.77 (dd, 1H); 2.83 - 3.05 (m, 2H); 3.55 - 3.70 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.76 - 7.88 (m, 2H); 8.10 (d, 1H); 8.17 (d, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.47 (d, 1H) ppm。
【０１１３】
実施例188
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化１０７】
0004726493.tif 000109
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の69%。
C24H29NO2 (419.53)
質量スペクトル：(M + H)+ = 420
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.15 - 1.27 (m, 1H); 1.57- 1.92 (m, 9H); 2.55 - 2.70 (m, 2H); 2.76 - 2.92 (m, 2H); 3.41 (dt, 1H); 4.80 (d, 2H); 5.32 (t, 1H); 5.04 (s, 2H); 6.51 (d, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.60 (t, 2H); 7.70 (t, 1H); 8.08 (d, 2H) ppm。
【０１１４】
実施例189
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１０８】
0004726493.tif 000110
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の88%。
C22H24N6O2 (404.47)
質量スペクトル：(M + H)+ = 405
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.55 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 3.05 - 3.22 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 3.71 (dt, 1H); 5.11 (s, 2H); 5.70 (s, 2H); 7.60 (t, 2H); 7.72 (t, 1H); 8.08 (d, 2H); 8.32 (s, 1H) ppm。
【０１１５】
実施例190
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化１０９】
0004726493.tif 000111
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の86%。
C27H31N5O (441.58)
質量スペクトル：(M + H)+ = 442
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.13 - 1.75 (m,1H); 1.57 - 1.95 (m, 9H); 2.57 (dd, 1H); 2.83 (m, 2H); 3.30 - 3.47 (m, 2H); 4.87 (d, 2H); 5.39 (t, 1H); 5.68 (s, 2H); 6.50 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.32 (d,1H); 7.42 (t, 1H); 7.58 (m, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.21 (d, 1H) ppm。
【０１１６】
実施例191
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-フルオロナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化１１０】
0004726493.tif 000112
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の88%。
C25H25FN6O (444.52)
質量スペクトル：(M + H)+ = 445
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.70 (m, 2H); 1.81 (s, 3H); 1.94 (m, 1H); 2.03 (m, 1H); 3.19 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.50 M, 1H); 3.74 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.77 (s, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.76 (m, 2H); 8.10 (d, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.38 (d, 1H); 8.47 (ブロード s, 3H) ppm。
【０１１７】
実施例192
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(6-メチルベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化１１１】
0004726493.tif 000113
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の81%。
C23H25N7O2 (431.50)
質量スペクトル：(M + H)+ = 432
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.70 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.94 (m, 1H); 2.04 (m, 1H); 2.43 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 5.15 (dd, 2H); 5.63 (s, 2H); 7.17 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.56 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.46  (ブロード s, 3H) ppm。
【０１１８】
実施例193
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(1-フェニルベンズイミダゾl-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化１１２】
0004726493.tif 000114
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の62%。
C28H28N8O (492.59)
質量スペクトル：(M + H)+ = 493
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.72 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.95 (m, 1H); 2.03 (m, 1H); 3.21 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.49 (m, 1H); 5.08 (dd, 2H); 5.75 (s, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.45 - 7.66 (m, 7H); 7.86 (d, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.54 (ブロード s, 3H) ppm。
【０１１９】
実施例194
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチルベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化１１３】
0004726493.tif 000115
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の83%。
C23H25N7O2 (431.50)
質量スペクトル：(M + H)+ = 432
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.71 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.93 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 3.22 (m, 2H); 3.41 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 5.16 (dd, 2H); 5.66 (s, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.48 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.44 (ブロード s, 3H) ppm。
【０１２０】
実施例195
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(5-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化１１４】
0004726493.tif 000116
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の98%。
C23H22 F3N7OS (501.54)
質量スペクトル：(M + H)+ = 502
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.70 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.95 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 3.22 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 5.19 (dd, 2H); 5.82 (s, 2H); 7.77 (d, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.50 (ブロード s, 3H) ppm。
【０１２１】
実施例196
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化１１５】
0004726493.tif 000117
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の77%。
C22H22ClN7O2 (451.92)
質量スペクトル：(M + H)+ = 452
1H-NMRスペクトル (d6-DMSO)：δ = 1.71 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.94 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 3.22 (m, 2H); 3.41 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 5.16 (dd, 2H); 5.69 (s, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.97 (ブロード s, 3H) ppm。
【０１２２】
実施例197
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(5-メチルベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化１１６】
0004726493.tif 000118
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の57%。
C23H25N7O2 (431.50)
質量スペクトル：(M + H)+ = 432
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.71 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.93 (m, 1H); 2.04 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 5.16 (dd, 2H); 5.64 (s, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.57 (d, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.92 (ブロード s, 3H) ppm。
【０１２３】
実施例198
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-[1-(ピリジン-3-イル)-ベンズイミダゾl-2-イルメチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化１１７】
0004726493.tif 000119
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の37%。
C27H27N9O (493.58)
質量スペクトル：(M + H)+ = 494
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.71 (m, 2H); 1.81 (s, 3H); 1.95 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 3.22 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 5.08 (dd, 2H); 5.67 (s, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.70 (dd, 1H); 7.28 (d, 1H); 8.17 (d, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.43 (ブロード s, 3H); 8.78 (d, 1H); 8.88 (s, 1H) ppm。
【０１２４】
実施例199
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(5,7-ジメチルベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化１１８】
0004726493.tif 000120
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の86%。
C24H27N7O2 (445.53)
質量スペクトル：(M + H)+ = 446
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.71 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.94 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.36 (s, 3H); 2.42 (s, 3H); 3.22 (m, 2H); 3.41 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 5.16 (dd, 2H); 5.63 (s, 2H); 7.02 (s, 1H); 7.28 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.41 (ブロード s, 3H) ppm。
【０１２５】
実施例200
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-クロロナフタ-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１１９】
0004726493.tif 000121
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の54%。
C25H25ClN6O (460.97)
質量スペクトル：(M + H)+ = 461/3
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.22 (m, 1H); 1.62 (m, 1H); 1.73 (m, 1H); 1.80 (s, 3H); 1.87 (m, 1H); 2.73 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.60 (m, 2H); 5.12 (s, 2H); 5.80 (s, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.65 (d, 1H) 7.72 (m, 2H); 8.23 (d, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.39 (d, 1H) ppm。
【０１２６】
実施例201
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-ブロモナフタ-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン塩酸塩
【化１２０】
0004726493.tif 000122
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の67%。
C25H25BrN6O (505.42)
質量スペクトル：(M + H)+ = 505/7
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.70 (m, 2H); 1.80 (s, 3H); 1.93 (m, 1H); 2.04 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 5.17 (dd, 2H); 5.78 (s, 2H); 7.16 (d, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.83 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.37 (d, 1H); 8.47 (ブロード s, 3H) ppm。
【０１２７】
実施例202
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１２１】
0004726493.tif 000123
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の83%。
C21H22N8O2  (418.46)
質量スペクトル：(M + H)+ = 419
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.41 (m, 1H); 1.67 (m, 1H); 1.80 (s, 3H); 1.82 (m, 1H); 1.93 (m, 1H); 2.42 (dd, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.68 (dd, 1H); 5.11 (s, 2H); 5.47 (s, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); ppm。
【０１２８】
実施例203
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１２２】
0004726493.tif 000124
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の73%。
C21H22N8OS  (434.53)
質量スペクトル：(M + H)+ = 435
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.30 (m, 1H); 1.65 (m, 1H); 1.79 (s, 3H); 1.82 (m, 1H); 1.90 (m, 1H) 2.82 (dd, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.66 (dd, 1H); 5.12 (s, 2H); 5.84 (s, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.64 (t, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.30 (s, 1H); ppm。
【０１２９】
実施例204
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１２３】
0004726493.tif 000125
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の81%。
C21H22N8OS (434.53)
質量スペクトル：(M + H)+ = 435
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.30 (m, 1H); 1.65 (m, 1H); 1.79 (s, 3H); 1.81 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 2.32 (dd, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 3.65 (dd, 1H); 5.11 (s, 2H); 5.54 (s, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.31 (s, 1H) ppm。
【０１３０】
実施例205
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(2-クロロベンジル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１２４】
0004726493.tif 000126
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の70%。
C28H28ClN7O (514.03)
質量スペクトル：(M + H)+ = 514/6
1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)：δ = 1.14 (m, 1H), 1.46 (m, 1H); 1.64 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 2.44 (s, 3H); 2.62 (dd, 1H); 2.70 )m, 1H); 2.85 (m, 1H); 3.20 - 3.44 (m, 2H); 5.63 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.70 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.52 (m, 3H); 7.71 (t, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.30 (s, 1H) ppm。
【０１３１】
実施例206
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(2-メチル-ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１２５】
0004726493.tif 000127
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の56%。
C26H28N6O (440.55)
質量スペクトル：(M + H)+ = 441
Rf値：0.29 (シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール 9:1)
【０１３２】
実施例207
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１２６】
0004726493.tif 000128
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の86%。
C23H26N8O (430.52)
質量スペクトル：(M + H)+ = 431
Rf値：0.37(シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 9:1:0.1)
【０１３３】
実施例208
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(イソキノリン-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１２７】
0004726493.tif 000129
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の97%。
C24H25N7O (427.51)
質量スペクトル：(M + H)+ = 428
Rf値：0.15 (シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール 9:1)
【０１３４】
実施例209
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(1-メチル-1H-キノリン-2-オン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１２８】
0004726493.tif 000130
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の32%。
C25H27N7O2 (457.54)
質量スペクトル：(M + H)+ = 458
Rf値：0.11 (シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール 9:1)
【０１３５】
実施例210
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(2-メチル-2H-インダゾール-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１２９】
0004726493.tif 000131
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の84%。
C23H26N8O (430.52)
質量スペクトル：(M + H)+ = 431
Rf値：0.18 (シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール 9:1)
【０１３６】
実施例211
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-7-メチル-5-(4-フェニル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１３０】
0004726493.tif 000132
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の29%。
C30H30N8O (518.63)
質量スペクトル：(M + H)+ = 519
Rf値：0.26 (シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール 8:2)
【０１３７】
実施例212
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-7-メチル-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１３１】
0004726493.tif 000133
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の61%。
C25H28N8O (456.55)
質量スペクトル：(M + H)+ = 457
Rf値：0.27(シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール 9:1)
【０１３８】
実施例213
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-7-メチル-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１３２】
0004726493.tif 000134
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の56%。
C26H29N7O (455.57)
質量スペクトル：(M + H)+ = 456
Rf値：0.53(シリカゲル RP-8；水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 50:50:0.1)
【０１３９】
実施例214
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１３３】
0004726493.tif 000135
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の45%。
C23H26N8O (430.52)
質量スペクトル：(M + H)+ = 431
HPLC分析：HPLC分析は、以下の実験条件下で行った：
カラム：Xterra MS18；3.5μm；4.6×50mm
流れ：1mL/分
溶出液Ａ：水/0.1％トリフルオロ酢酸
溶出液Ｂ：アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸
勾配：５％Ｂ→５分以内98％Ｂ；98％Ｂを7.5分まで維持。
この物質では3.13分の保持時間が観察された。
【０１４０】
実施例215
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチル-フタラジン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１３４】
0004726493.tif 000136
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の48%。
C24H26N8O (442.53)
質量スペクトル：(M + H)+ = 433
HPLC分析（実施例214参照）：
保持時間：2.53分。
【０１４１】
実施例216
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-[2-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-エチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１３５】
0004726493.tif 000137
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の36%。
C24H25N7O4 (475.51)
質量スペクトル：(M + H)+ = 476
HPLC分析（実施例214参照）：
保持時間：3.30分。
【０１４２】
実施例217
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(2-メチル-2H-イソキノリン-1-オン-4-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１３６】
0004726493.tif 000138
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の18%。
C25H27N7O2 (457.54)
質量スペクトル：(M + H)+ = 458
HPLC分析（実施例214参照）：
保持時間：2.67分。
【０１４３】
実施例218
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(8-メトキシ-キノリン-5-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１３７】
0004726493.tif 000139
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の33%。
C25H27N7O2 (457.54)
質量スペクトル：(M + H)+ = 458
HPLC分析（実施例214参照）：
保持時間：3.18分。
【０１４４】
実施例219
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-([1,5]ナフチリジン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１３８】
0004726493.tif 000140
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の25%。
C23H24N8O (428.50)
質量スペクトル：(M + H)+ = 429
HPLC分析（実施例214参照）：
保持時間：2.06分。
【０１４５】
実施例220
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(2,3,8-トリメチル-キノキサリン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１３９】
0004726493.tif 000141
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の76%。
C26H30N8O (470.58)
質量スペクトル：(M + H)+ = 471
HPLC分析（実施例214参照）：
保持時間：3.44分。
【０１４６】
実施例221
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-モルフォリン-4-イル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１４０】
0004726493.tif 000142
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の71%。
C27H31N9O2 (513.61)
質量スペクトル：(M + H)+ = 514
HPLC分析（実施例214参照）：
保持時間：1.76分。
【０１４７】
実施例222
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(3-ペンタフルオロフェニル-アリル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１４１】
0004726493.tif 000143
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の89%。
C23H21F5N6O (492.46)
質量スペクトル：(M + H)+ = 493
Rf値：0.18(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール 9:1)
【０１４８】
実施例223
2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-7-メチル-5-(4-シアノ-ナフタレン-1-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
【化１４２】
0004726493.tif 000144
Boc保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で切断して実施例1jと同様に調製した。
収率：理論の66%。
C27H27N7O (465.56)
質量スペクトル：(M + H)+ = 466
Rf値：0.62(シリカゲル RP-8；水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 50:50:0.1)
【０１４９】
実施例224
75mgの活性物質を含有するコーティング錠剤
１錠剤コアは下記成分を含有する。
活性物質                              75.0mg
リン酸カルシウム                      93.0mg
コーンスターチ                        35.5mg
ポリビニルピロリドン                  10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    15.0mg
ステアリン酸マグネシウム               1.5mg
230.0mg
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤製造機で直径13mmのブランクを作り、これらを適切な機械を用いてメッシュサイズ1.5mmのスクリーンで裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムを混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの質量：230mg
ダイ：9mm、凸状
このようにして作った錠剤コアを、基本的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。この完成フィルムコーティング錠を蜜蝋で磨く。
コーティング錠の質量：245mg。
【０１５０】
実施例225
100mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠剤は下記成分を含有する。
活性物質                              100.0mg
ラクトース                             80.0mg
コーンスターチ                         34.0mg
ポリビニルピロリドン                    4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                2.0mg
220.0mg
調製法：
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。この湿潤組成物をふるい（2.0mmメッシュサイズ）、かつラック型乾燥器内50℃で乾燥させた後、再びふるい（1.5mmメッシュサイズ）、潤沢剤を加える。この完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の質量：220mg
直径：10mm、二平面、両面に小面を切り出し、一面に刻み目をつける。
【０１５１】
実施例226
150mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠剤は下記成分を含有する。
活性物質                              150.0mg
粉末ラクトース                         89.0mg
コーンスターチ                         40.0mg
コロイドシリカ                         10.0mg
ポリビニルピロリドン                   10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmのスクリーンに通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じスクリーンに再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤を圧縮成形する。
錠剤の質量：300mg
ダイ：10mm、フラット
【０１５２】
実施例227
150mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
１カプセル剤は下記成分を含有する。
活性物質                              150.0mg
コーンスターチ（乾燥）               約80.0mg
ラクトース（粉末）                   約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム                3.0mg
約420.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmのスクリーンに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。この完成混合物を１号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：約320mg
カプセルシェル：１号サイズの硬ゼラチンカプセル。
【０１５３】
実施例228
150mgの活性物質を含有する座剤
１座剤は下記成分を含有する。
活性物質                                          150.0mg
ポリエチレングリコール1500                        550.0mg
ポリエチレングリコール6000                        460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート      840.0mg
2,000.0mg
調製：
座剤練薬を融かした後、その中に活性物質を均質に分布させ、この融成物をチルド型内に注ぐ。
【０１５４】
実施例229
50mgの活性物質を含有する座剤
100mlの座剤は、下記成分を含有する。
活性物質                              1.00g
カルボキシメチルセルロース-Na-塩      0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル            0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル          0.01g
グルコース                           10.00g
グリセロール                          5.00g
70％ソルビトール溶液                 20.00g
香料                                  0.30g
蒸留水を加えて                        100ml
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。この中にp-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながら溶かす。この溶液を周囲温度に冷まし、この中に撹拌しながら活性物質を加えて均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香料を添加して溶かした後、この懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
5mlの懸濁液は50mgの活性物質を含有する。
【０１５５】
実施例230
10mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質                        10.0mg
0.01Nの塩酸                      適量
２回蒸留した水を加えて           2.0ml
調製：
活性物質を必要量の0.01NのHClに溶かし、塩化ナトリウムで等張性にし、無菌ろ過し、２mlのアンプル内に移す。
【０１５６】
実施例231
50mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質                        50.0mg
0.01Nの塩酸                      適量
２回蒸留した水を加えて          10.0ml
調製：
活性物質を必要量の0.01NのHClに溶かし、塩化ナトリウムで等張性にし、無菌ろ過し、10mlのアンプル内に移す。