(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪の吸収不良を治療するための腸内リゾホスファチジルコリンを増加させる、腸溶コーティングされた薬剤であって、
ホスホリパーゼＡ2、並びに
ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリド、脂肪酸、ジグリセリド、トリグリセリド、コレステロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセロールからなる群より選ばれるリピド
を含む、前記の薬剤。
【請求項２】
前記薬剤が、ホスホリパーゼＡ2およびホスファチジルコリンの単離複合体を含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸の単離複合体をさらに含む、請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項４】
前記単離複合体が、１：４：２〜１：２：４のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比を有する、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
経口投与される、請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
投与対象のリピドの血清濃度が増加される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】
投与対象に投与されていない少なくとも１つのリピドの血清濃度が増加される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
投与対象へ経口輸送されるよう処方された、請求項１に記載の腸溶コーティングされた薬剤。
【請求項９】
製薬学的に許容できるキャリヤーをさらに含む、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸の単離複合体をさらに含む、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１１】
前記単離複合体が、１：４：２〜１：２：４のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比を有する、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記単離複合体が、１：４：２、１：３：３又は１：３：２からなる群より選ばれるリゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比を有する、請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
脂肪の吸収不良を治療するための、
ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリド、脂肪酸、ジグリセリド、トリグリセリド、コレステロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよび／又はグリセロールと組み合わせて使用するための、
薬剤の製造におけるホスホリパーゼＡ2の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般にリピド代謝の分野、特に腸からのリピドの吸収分野に関する。
【０００２】
発明の背景
腸管からのリピド分子の吸収は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、グラーブス病、腹腔病、真性糖尿病および悪液質を含む特定の病気の状態では妨げられる。食物脂肪のこの吸収不良は、便に過剰の脂肪を生じ、脂肪便として既知の状態である。嚢胞性線維症患者における脂肪吸収は、著しく影響を受け、摂取された脂肪の３０〜６０％が吸収不良となる。吸収不良およびその結果生じる脂肪便は、一般に膵臓リパーゼの経口投与ではうまく妨げられない。脂肪便を制御しようとして、患者は、脂肪を良好な健康に望ましい量より少なく消費するかもしれない。
【０００３】
脂肪の吸収不良は、栄養不足および衰弱に至り、脂肪摂取を後押しする治療法を促す。膵臓酵素の分泌が胃腸管におけるリピドを破壊するために十分なリパーゼを供給するには不十分であるＣＦなどの状態においては、治療法には、膵臓酵素含有リパーゼの投与が含まれる。これらの治療は、そのような被験者すべての栄養的要求物を供給するために十分な脂肪消化を提供するには不十分である。
【０００４】
限界体脂肪も、しばしば年老いた身体的にストレスを与えられた個人に見出される。そのような個人も、食物源からの腸内脂肪摂取を増加させる方法から恩恵を受けるだろう。
【０００５】
発明の要約
腸内のリゾホスファチジルコリンの量を増加させることにより、腸における食物脂肪の吸収を増加させることができると、今や発見された。増加したリゾホスファチジルコリンは、脂肪と複合体を形成することによって腸壁の輪郭をとる胆嚢胞への膜を横切る輸送を増加させる、脂肪のキャリヤーとして作用すると、信じられている。増加したリゾホスファチジルコリンは、脂肪分子を複合体とするために追加物質を与えることにより、脂肪の吸収を推進すると、信じられている。
【０００６】
本発明の１つの態様により、被験者の腸からの脂肪吸収を増加させるための方法が提供される。方法には、そのような治療を必要とする被験者に腸内のリゾホスファチジルコリンを増加させる薬剤を、脂肪吸収を増加させるのに有効な量投与することを含む。いくつかの実施態様において、薬剤は、リゾホスファチジルコリンならびにモノグリセリド、脂肪酸、ジグリセリド、トリグリセリド、コレステロール、コレステロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセロールからなる群より選ばれるリピド分子の単離複合体を含む。いくつかの実施態様において、単離複合体は、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸を含む。好ましくは、単離複合体中のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリドおよび脂肪酸の合計のモル比は、１：３〜１：１２であり、より好ましくは、単離複合体中のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリドおよび脂肪酸の合計のモル比は、１：５〜１：６であり、より好ましくは、１：４：２〜１：２：４である。より好ましくは、単離複合体は、１：４：２、１：３：３および１：３：２からなる群より選ばれるリゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比を有する。他の実施態様において、薬剤はホスホリパーゼＡ2を含む。好ましくは、薬剤は、さらにホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリド、脂肪酸、ジグリセリド、トリグリセリド、コレステロール、コレステロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセロールからなる群より選ばれるリピドを含む。他の好ましい実施態様においては、薬剤は、ホスホリパーゼＡ2およびホスファチジルコリンの単離複合体を含む。好ましくは、薬剤は、さらにリゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸の単離複合体を含み、特に前記単離複合体は、１：４：２〜１：２：４のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比を有する。さらに他の実施態様において、薬剤は、経口投与される。さらなる実施態様において、リピドの血清濃度が増加されている。好ましくは、被験者に薬剤の一部分として投与されていない少なくとも１つのリピドの血清濃度が、増加されている。追加の実施態様において、薬剤は、被験者の腸内に実質的な分解なしで入るように処方され、好ましくは、腸溶コーティングされている。
【０００７】
本発明の他の態様によれば、被験者に経口輸送されるよう処方された、ホスホリパーゼＡ2を含む組成物が提供される。いくつかの実施態様において、組成物は、ホスホリパーゼＡ2および製製薬学的に許容できるキャリヤーを含む。他の実施態様において、組成物は腸溶コーティングされている。さらに他の実施態様において、組成物は、またホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリド、脂肪酸、ジグリセリド、トリグリセリド、コレステロール、コレステロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセロールからなる群より選ばれるリピド分子を含む。さらに他の実施態様において、組成物は、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸の単離複合体を含む。好ましくは、単離複合体は、１：４：２〜１：２：４のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比を有し、より好ましくは、リゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比は、１：４：２、１：３：３および１：３：２からなる群より選ばれる。
【０００８】
薬剤、特に嚢胞性線維症の治療用薬剤の調製における前記組成物の使用法も、提供される。
本発明のこれらおよび他の目的を、本発明の詳細な説明に関連してさらに詳細に記載する。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、腸からの脂肪吸収を増加させるための改善された方法を提供する。被験者の腸内におけるリゾホスファチジルコリンの量を増加させることは食物脂肪の吸収を向上させることが、発見された。腸内リゾホスファチジルコリンを増加させる薬剤は、いずれも使用できるが、好ましくは、被験者に経口投与されるものが使用される。例えば、薬剤は、リゾホスファチジルコリンもしくはリゾホスファチジルコリン前駆体を含む組成物であり得る。薬剤は、またリゾホスファチジルコリンの前駆体からの代謝もしくは合成によりリゾホスファチジルコリンの生成を触媒する分子でもあり得る。例えば、ホスホリパーゼは、ホスホリピド分子からの脂肪酸部分の分裂を触媒して、リゾホスファチジルコリンなどのリゾホスホリピドを生成する。
【００１０】
本発明の方法に有用な種々のリピドには、脂肪酸部分が含まれ得る（あるいは脂肪酸そのものでもよい）。そのような脂肪酸は、不飽和（単不飽和もしくは多不飽和）、あるいは飽和であり得る。２つ以上の脂肪酸部分が１つのリピド分子に存在する場合は、脂肪酸は、鎖長、１つ以上の二重結合の位置および不飽和度において同じでも、異なっていてもよい。
【００１１】
本発明の組成物に使用できる不飽和脂肪酸の例は、下記のごとくである：
【００１２】
【表１】
0004700193.tif 000002
【００１３】
本組成物に使用できる飽和脂肪酸の例は、下記のごとくである：
【００１４】
【表２】
0004700193.tif 000003
【００１５】
単不飽和、多不飽和および飽和脂肪酸は、個々にもしくは結合して存在し得る。すなわち、１つ以上のリピド分子の脂肪酸成分は、同定できるかまたはそれらは好ましい脂肪酸族の単、多不飽和および／または飽和のものの混合物であり得る。
【００１６】
リゾホスファチジルコリンを有するリピド複合体において本発明に有用なリピドには、ホスファチジルコリン、脂肪酸、モノグリセリド、ならびにコレステロールおよびその脂肪酸エステルが含まれる。コレステロールは、リポサム構造を含むリゾホスファチジルコリンと安定な複合体を形成することが、既知である（例、Ｒａｍｓａｍｍｙ  ａｎｄ  Ｂｒｏｃｋｅｒｈｏｆｆ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７；３５７０−３５７４、１９８２参照）。
【００１７】
腸内リゾホスファチジルコリンを増加させる薬剤は、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステルおよびグリセロールなどの他のリピド分子を含み得る。そのような化合物は、米国特許第４，８４９，１３２号に記載されている。ポリグリセロール脂肪酸エステル分子は、４〜１２重合グリセロール分子を有する脂肪酸のモノ、ジもしくはポリエステルからなる。ソルビタン脂肪酸エステル分子は、ソルビトール、ソルビタンおよびソルバイドを有する脂肪酸のモノ、ジもしくはポリエステルからなる。蔗糖脂肪酸エステル分子は、蔗糖を有する脂肪酸のモノ、ジもしくはポリエステルからなる。モノグリセリドのアシル基については、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよび蔗糖脂肪酸エステルの脂肪酸／アシル基は、好ましくは８〜２２の炭素原子の炭素鎖および１〜４の不飽和を有する。上述したように、本発明に有用な薬剤分子の特定のアシル基、純度および混合は、個々の使用者の要求に依存する。
【００１８】
薬剤は、また薬剤の物理的形状および／または生理学的特性に影響を及ぼす非リピド分子も含み得る。これらには、例えば、胆汁酸塩および重炭酸イオンが含まれ、それらはリピド複合体のコロイド粒子の形成を助成する。
【００１９】
本発明に有用なリゾホスファチジルコリンを含むリピド複合体の好例は、米国特許第４，８７４，７９５号、第５，３１４，９２１号、第５，５７１，５１７号、第５，７０７，８７３号および第５，７４１，８２２号に記載されている。リゾホスファチジルコリンおよびリピド分子の単離複合体がリゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸を含むことが、好ましい。好ましくは、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸の複合体は、約１：３〜１：１２のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリドおよび脂肪酸の合計のモル比で構成されている。もっとも好ましくは、リゾホスファチジルコリン：モノグリセリドおよび脂肪酸の合計のモル比は、約１：５〜１：６である。複合体の個々の成分が互いに特定のモル比で存在することも好ましい。かくて、リゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比は、１：４：２〜１：２：４であることが好ましい。もっとも好ましくは、リゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比は、１：４：２、１：３：３もしくは１：３：２である。
【００２０】
リゾホスファチジルコリンもしくはその前駆体を含むリピドコロイド粒子の混合物は、個々のコロイド粒子製剤から作ることができる。そのような混合物は、胃を空にする時間に影響を及ぼし、異なる脂肪加工および小さな腸から血流への摂取速度を有する、異なるコロイド粒度を有する。かくて、これらのコロイド粒子混合物は、延長した摂取特性を有する。
【００２１】
本発明の方法には、リゾホスファチジルコリン（例ホスファチジルコリン）の前駆体および／またはリゾホスファチジルコリンそのもの、ならびにリゾホスファチジルコリン前駆体をリゾホスファチジルコリンに転換するための酵素（例、ホスホリパーゼＡ2）の両方を含む組成物を投与することも含まれる。酵素は、腸内に存在するリゾホスファチジルコリンの前駆体同様、組成物そのものにおけるリゾホスファチジルコリンの前駆体を転換できる。リゾホスファチジルコリンの調製に好ましい前駆体は、ホスファチジルコリン、コリンの極性親水性ヘッド基からなるホスホリピド、ホスフェートおよび２つの脂肪酸分子からなる無極性親水性テール基に結合したグリセロールである。ホスファチジルコリンは、特定の脂肪酸基、もしくは種々の脂肪酸基の混合物で得られる。例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）８０および／またはＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ、オクスフォード、コネチカット州）は、極性ヘッド基に結合された種々の脂肪酸アシル基を有するホスファチジルコリン分子の混合物である。
【００２２】
リゾホスファチジルコリンの調製は、小さなリピド分子からのリゾホスファチジルコリンの合成およびホスファチジルコリンの加水分解など、当業界で既知のいかなる方法によっても成就できる。好ましくは、リゾホスファチジルコリンの調製は、酵素のプロセス、続いて反応混合物の他の成分からのリゾホスファチジルコリン生成物の分離により実施される。複合体反応混合物からリゾホスファチジルコリンなどのリピド分子を分離および精製する方法は、当業界では周知である。
【００２３】
好ましくは、ホスファチジルコリンは、脂肪酸基をホスファチジルコリンのヘッド基におけるグリセロールの２位置に結合するエステル結合の役務を果たすホスホリパーゼＡ2の作用により、リゾホスファチジルコリンに加水分解される。ホスホリパーゼＡ2は、種々の源から精製でき、あるいは市販の源（例、Ｌｅｃｉｔａｓｅ（登録商標）１０Ｌ、ノボノルディスク、デンマーク）から得ることができる。完全な活性のためには、ホスホリパーゼＡ2は、反応混合物にＣａ2+イオンの存在を必要とすると信じられている。典型的には、市販のホスホリパーゼＡ2調製において、ホスホリパーゼＡ2が活性であるように低レベルのＣａ2+イオンが存在するが、Ｃａ2+イオンが完全な活性のためにＰＬＡ2を含むいかなる組成物にも添加されることが好ましい。Ｃａ2+イオンが、ホスファチジルコリンの加水分解中に遊離される脂肪酸の酸根とのイオン結合により、反応混合物から除かれることに、注目されたい。したがって、ホスホリパーゼＡ2の完全な活性を維持するために、十分なＣａ2+イオンが反応混合物に添加されることが好ましい。ホスファチジルコリンを加水分解するためにＰＬＡ2を使用するときは、少なくとも１：１のカルシウムイオン：ホスファチジルコリンのモル比を達成するためにカルシウムイオン濃度が補足されることが好ましい。
【００２４】
ホスホリパーゼＡ2酵素の完全な活性を維持するために、Ｃａ2+イオンを他のイオンで置換できることは、当業者には認識されよう。本反応においてＣａ2+イオンをすべてのイオンで置換することはできないが、ホスホリパーゼＡ2の活性を容易に維持するに十分な特定の型および濃度のイオンが、当業者によりテストされ得る。
【００２５】
ホスホリパーゼＡ2を用いてホスファチジルコリンの加水分解によりリゾホスファチジルコリンを作る好ましい方法は、米国特許第５，７１６，８１４号に提供されている。これらの方法によれば、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの完全なあるいはほぼ完全な転換は、ホスホリパーゼＡ2により水性ホスファチジルコリンリピドマトリックスの接近を向上させる１つ以上の補助分子の存在下ＰＬＡ2により成就できる。好ましい補助分子には、モノグリセリド、ジグリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセロールが含まれる。もっとも好ましくは、補助分子はモノグリセリドである。そのような分子のアシル基は、好ましくは８〜２２の炭素原子の炭素鎖結合および１〜４の不飽和を有する。本発明に有用な補助分子の特定なアシル基、純度および混合物は、個々の使用者の要求に依存する。いかなる補助分子の組合せもしくは型も、ホスファチジルコリンの加水分解が強化される限り、本発明により企図される。当業者は、リゾホスファチジルコリンを調製するための追加の方法に精通しているだろう。
【００２６】
本発明の方法におけるリピド、酵素および付属分子の種々の組合せの適性は、消化および栄養摂取の人間の研究もしくは標準的な動物のモデルで評価できる。例えば、腸内のリゾホスファチジルコリンを増加させるテスト組成物が、放射性もしくは安定性アイソトープ標識リピドトレーサー分子とともに、テスト被験者に経口投与できる。被験者および放射性もしくは安定性アイソトープ標識リピドの腸吸収のために分析されたサンプルから、血液サンプルをときどき取ることができる。ついで、腸吸収の速度および量は、腸内のリゾホスファチジルコリンを増加させるテスト組成物を受け取らなかった対照被験者と比較できる。リピド摂取を増加させる組成物は、本明細書に開示された方法に有用である。テスト組成物の腸内リピド輸送特性を評価するための追加の方法は、栄養および医学業界で周知である。
【００２７】
本明細書に記載された方法に有用な組成物は、リゾホスファチジルコリン増加剤の患者の血流への有意な導入を許さない方法により、投与される。好ましくは、投与は経口である。ホスホリパーゼＡ2を含む組成物については、投与は経口である。
【００２８】
投与されるときは、本発明の組成物は、製薬学的に許容できる製剤で投与できる。そのような製剤は、普通、製薬学的に許容できる濃度の塩、緩衝剤、防腐剤、相溶性キャリヤーなど、ならびに任意に他の治療成分を含み得る。そのような治療成分には、薬剤および膵臓酵素が含まれる。好ましくは、酵素を含む組成物は、経口輸送のために腸溶コーティングされている。
【００２９】
製剤の種々な成分は、好ましくは製薬学的に許容できるものであるが、経口輸送ように用いられるとき良好な等級の成分など、非製薬学的許容成分は、本発明の範囲から除外されない。そのような塩類には、それに限定はされないが、下記酸から調製されたものが含まれる：塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、くえん酸、メタンスルホン酸、蟻酸、マロン酸、琥珀酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸。また、製薬学的に許容できる塩類は、アルカリ金属、あるいはナトリウム、カリウムもしくはカルシウム塩などのアルカリ土類金属として調製できる。
【００３０】
適切な緩衝剤には、下記のものが含まれる：酢酸および塩（１〜２％Ｗ／Ｖ）；くえん酸および塩（１〜３％Ｗ／Ｖ）；ならびに燐酸および塩（０．８〜２％Ｗ／Ｖ）。
【００３１】
適切な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％Ｗ／Ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％Ｗ／Ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％Ｗ／Ｖ）；およびチメロサール（０．００４〜０．０２％Ｗ／Ｖ）が含まれる。
【００３２】
好ましいキャリヤーは、製薬学的に許容できるものであるが、良好な等級のキャリヤーは、経口投与に使用できる。製薬学的に許容できるキャリヤーという語は、人間もしくは他の動物への投与に適する１つ以上の相溶性固体もしくは液体充填剤、稀釈剤もしくは封入物質を意味する。「キャリヤー」という語は、天然もしくは合成の、有機もしくは無機成分であり、それと活性成分が結合して適用を容易にする。製薬学的組成物の成分は、所望の製薬学的効力を実質的に損なう相互作用がないような方法で、リピド分子および本発明に有用な複合体と、ならびに互いと混ぜ合わすことができる。哺乳動物への投与（特に経口投与を含む）に適するリピドおよびリピド含有複合体の製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、イーストン、ペンシルバニア州に見出される。
【００３３】
組成物は、都合上ユニット投与形状で供することができ、製薬業界で周知の方法のいずれかにより調製できる。全方法が、本発明の方法に有用な組成物を１つ以上の付属成分を構成するキャリヤーと組み合わせる工程を含む。一般に、組成物は、化合物を液体キャリヤー、微粉固体キャリヤー、もしくは両方と均一かつ密に組み合わせ、ついで、必要なら、生成物を造形することにより調製される。
【００３４】
経口投与に適する組成物は、カプセル、カシェ剤、錠剤もしくは舐剤などの分離したユニットとして供することができ、それぞれが本明細書に記載された所定量のリゾホスファチジルコリンもしくはリゾホスファチジルコリン増加組成物を含む。他の組成物には、シロップ、エリキシル剤もしくは乳剤などの水性リカーもしくは非水性液体中の懸濁液が含まれる。
【００３５】
本明細書において使用される場合、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリンを含む複合体、もしくはリゾホスファチジルコリン増加組成物の有効量は、腸内脂肪摂取を増加させる所望の治療効果を生むに十分な投与量である。しかし、有効量は、不利な副作用を生じるほど多い投与量ではない。一般に、有効量は、治療される状態の長さ同様、被験者の年齢、状態、体重および性別により変化し得、当業者により決定できる。投与量は、複雑な場合には個別の開業医により調節できる。
【００３６】
本明細書に開示された全文献は、その内容すべてが本明細書に取り込まれる。
当業者は、普通の実験を使用するだけで、本明細書に記載された本発明の特定の実施態様に多くの均等物があることを認識、もしくは確信できるであろう。そのような発明は、上記特許請求の範囲により包含されると意図される。
［本発明の態様］
［１］ 被験者の腸からの脂肪吸収を増加させるための方法であって、そのような治療を必要とする被験者に腸内のリゾホスファチジルコリンを増加させる薬剤を、脂肪吸収を増加させるのに有効な量投与することを含む前記方法。
［２］ 前記薬剤が、リゾホスファチジルコリン、ならびにモノグリセリド、脂肪酸、ジグリセリド、トリグリセリド、コレステロール、コレステロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセロールからなる群より選ばれるリピド分子の単離複合体を含む、１に記載の方法。
［３］ 前記単離複合体が、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸を含む、２に記載の方法。
［４］ 前記単離複合体中のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリドおよび脂肪酸の合計のモル比が、１：３〜１：１２である、３に記載の方法。
［５］ 前記単離複合体中のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリドおよび脂肪酸の合計のモル比が、１：５〜１：６である、４に記載の方法。
［６］ 前記単離複合体が、１：４：２〜１：２：４のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比を有する、５に記載の方法。
［７］ 前記単離複合体が、１：４：２、１：３：３および１：３：２からなる群より選ばれるリゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比を有する、６に記載の方法。
［８］ 前記薬剤がホスホリパーゼＡ2を含む、１に記載の方法。
［９］ 前記薬剤が、さらにホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリド、脂肪酸、ジグリセリド、トリグリセリド、コレステロール、コレステロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセロールからなる群より選ばれるリピドを含む、８に記載の方法。
［１０］ 前記薬剤が、ホスホリパーゼＡ2およびホスファチジルコリンの単離複合体を含む、９に記載の方法。
［１１］ 前記薬剤が、さらにリゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸の単離複合体を含む、８もしくは１０に記載の方法。
［１２］ 前記単離複合体が、１：４：２〜１：２：４のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比を有する、１１に記載の方法。
［１３］ 前記薬剤が経口投与される、１に記載の方法。
［１４］ リピドの血清濃度が増加されている、１に記載の方法。
［１５］ 被験者に薬剤の一部分として投与されていない少なくとも１つのリピドの血清濃度が増加されている、１４に記載の方法。
［１６］ 前記薬剤が、被験者の腸内に実質的な分解なしで入るように処方される、１に記載の方法。
［１７］ 前記薬剤が腸溶コーティングされている、１６に記載の方法。
［１８］ 被験者への経口デリバリーのために処方された、ホスホリパーゼＡ2を含む組成物。
［１９］ 前記組成物が、ホスホリパーゼＡ2および製薬学的に許容できるキャリヤーを含む、１８に記載の組成物。
［２０］ 前記組成物が腸溶コーティングされている、１８に記載の方法。
［２１］ さらにホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリド、脂肪酸、ジグリセリド、トリグリセリド、コレステロール、コレステロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセロールからなる群より選ばれるリピド分子を含む、１８に記載の組成物。
［２２］ さらにリゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸の単離複合体を含む、１８に記載の組成物。
［２３］ 前記単離複合体が、１：４：２〜１：２：４のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比を有する、２２に記載の組成物。
［２４］ 前記単離複合体が、１：４：２、１：３：３および１：３：２からなる群より選ばれるリゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸のモル比を有する、２３に記載の組成物。