(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004759207.tif 000008
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基、Ｒ２は、ハロ低級アルキル基または低級アルキル基、Ｒ３は、低級アルキル基、ｎは０〜２の整数である）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（２）
0004759207.tif 000009
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基、Ｒ２はハロ低級アルキル基または低級アルキル基、Ｒ３は低級アルキル基、ｎは０〜２の整数である）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がハロ低級アルキル基で、ｎが１または２の整数である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有するＣＯＸ−２阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する抗炎症剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する抗炎症性鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害作用を有する新規な１−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩およびそれを含有する医薬組成物に関する。本発明化合物は、炎症および炎症に伴う種々の症状の抑制、改善に有効に使用できるものである。
背景技術
アスピリン、インドメタシンなどに代表される従来の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、アラキドン酸からプロスタグランジン類を合成する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することにより、炎症のケミカルメディエーターの一つであるプロスタグランジン類の生合成を抑え、抗炎症作用を発揮することが知られている。しかし、プロスタグランジン類は炎症以外に胃酸分泌の抑制、粘膜血流の増加等を始め、様々な生理作用に関わっており、従来のＮＳＡＩＤは炎症以外の生理作用に関わるプロスタグランジン類の生合成も抑制するために、胃粘膜障害や腎障害などの副作用を発現する頻度が高く、しばしばその臨床利用が制限されていた。最近になって、ＣＯＸにはアイソザイムが存在することが明らかになり、従来知られていた胃や腎臓等に常時存在するＣＯＸはＣＯＸ−１と呼ばれ、新たに発見された炎症部位において誘導されるＣＯＸはＣＯＸ−２と名付けられた。
従来のＮＳＡＩＤは、このＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２の両者を阻害するため前記の副作用が現れたものと考えられている。そこで、ＣＯＸ−２の選択的な阻害剤であれば、目的とする抗炎症作用が優位に発現され、非選択的ＣＯＸ阻害作用を有する従来のＮＳＡＩＤで見られた前記の副作用が軽減されることが期待される。
この様な観点から、本発明者らは、抗炎症活性に優れ、前記副作用の軽減が期待される選択的ＣＯＸ−２阻害剤の探索を課題として検討を重ねた。
すなわち、これまで抗炎症作用を有する化合物としては、例えば、ピラゾール誘導体が知られており、具体的には、特開平１−５２７５８号、特開平３−１４１２６１号および特開平５−２４６９９７号等に記載の化合物が知られている。また、ＰＣＴ出願公開９５１５３１５号（ＷＯ９５／１５３１５，Ａ１）、ＰＣＴ出願公開９５１５３１６号（ＷＯ９５／１５３１６，Ａ１）、ＰＣＴ出願公開９５１５３１８号（ＷＯ９５／１５３１８，Ａ１）およびＰＣＴ出願公開９６０３３８５号（ＷＯ９６／０３３８５，Ａ１）等には、一部選択的なＣＯＸ−２阻害作用を有し抗炎症活性を示すピラゾール誘導体が開示されている。
しかし、これらの化合物群も上記課題を解決する上で未だ充分なものとは言えず、薬理効果および安全性の面でさらに優れた、より選択的なＣＯＸ−２阻害作用を示す抗炎症剤の出現が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決するために種々の化合物について検討した結果、３位もしくは５位にベンゾチアゾール基などの含窒素複素環基を有する新規なピラゾール誘導体が、選択的なＣＯＸ−２阻害作用を示すことを見出し、既に出願した（ＰＣＴ出願公開９８４６５９４号（ＷＯ９８／４６５９４，Ａ１））。さらに今回検討を重ねた結果、１位にベンゾチアゾール基を有する新規なピラゾール誘導体が、薬理効果および安全性の面で従来のＣＯＸ−２阻害剤よりも優れていることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明化合物は、以下に示すようにピラゾール環の１位に、ベンゾチアゾール基または置換ベンゾチアゾール基を有し、ピラゾール環の５位に、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルスルホニル基からなる群から選択された含イオウ置換基で置換されたフェニル基を有する化合物である。
かくして、本発明は、
１）一般式（１）
0004759207.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基、Ｒ２はハロ低級アルキル基または低級アルキル基、Ｒ３は低級アルキル基、ｎは０〜２の整数である）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩；
２）一般式（２）
0004759207.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基、Ｒ２はハロ低級アルキル基または低級アルキル基、Ｒ３は低級アルキル基、ｎは０〜２の整数である）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩；
３）Ｒ２がハロ低級アルキル基で、ｎが１または２の整数である上記２）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
４）上記１）〜３）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物；
５）上記１）〜３）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有するＣＯＸ−２阻害剤；
６）上記１）〜３）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する抗炎症剤；
７）上記１）〜３）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する抗炎症性鎮痛剤；
８）  １−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール、
３−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール、
１−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール、
３−ジフルオロメチル−１−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール、
３−ジフルオロメチル−１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール、
３−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール、
１−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール、
３−ジフルオロメチル−１−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール、
３−ジフルオロメチル−１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール、
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール、
３−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール、
１−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール、
３−ジフルオロメチル−１−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール、及び
３−ジフルオロメチル−１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾールから成る群から選ばれた化合物またはその医薬的に許容される塩；
９）上記８）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物；
１０）上記８）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有するＣＯＸ−２阻害剤；
１１）上記８）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する抗炎症剤；
１２）上記８）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する抗炎症性鎮痛剤；
１３）慢性関節リウマチ、その他の膠原病に伴う関節炎、変形性関節症、変形性脊椎症、腰痛症、腱・腱鞘炎、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、神経痛、かぜ症候群、上気道炎、気管支炎、後陣痛、骨盤内炎症、子宮付属器炎、月経困難症、膀胱炎、前立腺炎、前眼部炎症、手術・外傷・抜糸後の炎症、歯随炎、歯根膜炎、帯状疱疹、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、遠心性環状紅斑、及び痛風発作から成る群から選ばれた疾患あるいは症状を処置するためのものであることを特徴とする上記４）又は９）記載の組成物；および
１４）錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤、液剤、ゲル剤、軟膏剤および坐剤から成る群から選ばれた形態であることを特徴とする上記５）〜７）及び１０）〜１２）のいずれかに記載の剤を提供する。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明に従い、上記したようなシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害作用を有する新規な１−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩およびそれを含有する医薬組成物が提供される。特には、一般式（１）の化合物またはその医薬的に許容される塩およびそれを含有する医薬組成物、一般式（２）の化合物またはその医薬的に許容される塩およびそれを含有する医薬組成物、さらにそれらを含有する、ＣＯＸ−２阻害剤、抗炎症剤、抗炎症性鎮痛剤などが提供される。
上記一般式（１）および（２）で表される化合物の定義において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、低級アルキル基とは、炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である。上記低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
上記ハロ低級アルキル基とは、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基であり、具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ジフルオロクロロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、ジフルオロプロピル基、ジクロロプロピル基、ブロモメチル基およびブロモエチル基等である。
本発明における好ましい化合物は、上記一般式（１）で表される化合物であるが、より好ましい化合物としては上記一般式（２）で表される化合物が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては以下の化合物が例示される。
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール
３−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール
１−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール
３−ジフルオロメチル−１−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール
３−ジフルオロメチル−１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール
３−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール
１−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール
３−ジフルオロメチル−１−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール
３−ジフルオロメチル−１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール
３−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール
１−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール
３−ジフルオロメチル−１−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール
３−ジフルオロメチル−１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール
本発明は、上記一般式（１）で表されるピラゾール誘導体の医薬的に許容される塩も含んでおり、このような塩としては、医学上もしくは薬学上からみて使用可能な無毒性ないし低毒性の無機酸および有機酸の塩が挙げられ、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば一般式（１）で表される化合物は、下記製造工程ないしその変法に従って製造することができる。
0004759207.tif 000004
すなわち、まず、一般式（３）（式中、Ｒ３は前記と同様）で表される化合物と、一般式（４）（式中、Ｒ２は前記と同様）で表される化合物を、塩基の存在下、好ましくは窒素等の不活性気体雰囲気中で反応させることにより、一般式（５）（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同様）で表される化合物が製造される。本反応に使用される塩基は、アルカリ金属アルコキサイド、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミドなどであり、具体的な当該塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。本反応は溶媒の存在下もしくは非存在下に行うことができるが、溶媒の存在下に反応を行う場合は反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であり、好適なものとしては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン等が使用される。反応温度は−８０〜１００℃程度であり、好ましくは−３０℃〜室温程度である。
一方、一般式（７）（式中、Ｒ１は前記と同様）で表されるヒドラジン誘導体は、公知の方法［例：ＥＰ４１８，８４５（１９９１）］により、一般式（６）（式中、Ｒ１は前記と同様）で表される化合物をジアゾ化後、還元することによって製造することができる。
次いで、一般式（５）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物またはその酸付加塩を反応させることにより、本発明化合物の一つである一般式（１）−Ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同様）で表される化合物を製造することができる。ここで、一般式（７）で表される化合物の酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の塩が挙げられる。一般式（５）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物またはその酸付加塩との反応は、好ましくは溶媒の存在下に行われ、反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であるが、好適なものとしては、酢酸、エタノール、ＤＭＦ等が使用される。反応温度は０〜２００℃程度であり、好適には５０℃〜使用溶媒の沸点程度である。
さらに、一般式（１）−Ａで表される化合物を酸化反応に付すことにより、一般式（１）−Ｂ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同様；ｍは１または２の整数を示す）で表される本発明の好適な化合物を製造することができる。本反応に用いられる酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（商品名：アルドリッチケミカル社）、過酸化水素水、過ヨウ素酸等が挙げられる。本反応は、溶媒の存在下もしくは非存在下に行うことができ、溶媒の存在下に反応を行う場合は反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であるが、好適なものとして、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、水等が挙げられる。反応温度は−１０〜１００℃程度であり、好適には０〜５０℃程度である。なお、上記一般式（１）−Ｂで表される化合物の製造法においては、使用する酸化剤の量を調節することにより、ｍが１および２の化合物をそれぞれ製造することができる。
本発明は、上記一般式（１）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物および当該医薬組成物がＣＯＸ−２阻害剤および抗炎症剤である実施の形態も含む。
上記で述べたように、ＣＯＸは生体内においてＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の２種類存在し、ＣＯＸ−１は胃、腎臓、血小板などに常時存在する構成酵素であり、ＣＯＸ−２は炎症時炎症部位に誘導される誘導酵素であることが知られている。本発明化合物は、ＣＯＸ−２には強い阻害作用を示すのに対し、胃、腎臓等に常在するＣＯＸ−１に対してはその阻害作用が弱いので、選択的なＣＯＸ−２阻害剤であり、胃粘膜障害、腎障害等の副作用の軽減が実現可能な抗炎症剤として有効に使用されるものである。
本発明化合物は、具体的には、上記のような選択的ＣＯＸ−２阻害作用により、炎症および炎症に伴う種々の症状、例えば、浮腫、腫脹、疼痛および発熱などを抑制、改善することが可能である。特に、本発明化合物は優れた鎮痛作用を示すことから、抗炎症性鎮痛剤として炎症に伴う疼痛の改善に有用である。
本発明化合物は、さらに具体的には、次のような炎症および炎症を伴う疾患の症状改善、治療に用いられる：慢性関節リウマチ、その他の膠原病に伴う関節炎、変形性関節症、変形性脊椎症、腰痛症、腱・腱鞘炎、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、神経痛、かぜ症候群、上気道炎、気管支炎、後陣痛、骨盤内炎症、子宮付属器炎、月経困難症、膀胱炎、前立腺炎、前眼部炎症、手術・外傷・抜糸後の炎症、歯随炎、歯根膜炎、帯状疱疹、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、遠心性環状紅斑、痛風発作。
上記の疾患に対して、本発明化合物は単独で、好ましくは薬剤学的に許容される添加物を加えた製剤の形で投与され、その投与経路としては、経口および注射の経路のほか、眼、直腸、皮膚等の炎症部位等への局所投与による方法が採用される。上記製剤においては、いずれの投与経路による場合も、公知の製剤添加物から選択された成分（以下「製剤成分」ということもある）を使用することができる。例えば、経口投与による場合、上記添加物としては、経口剤を構成できる製剤成分であって本発明の目的を達成し得るものならばどのようなものでも良いが、通常は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など公知の製剤成分が選択される。具体的な経口剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤等が挙げられる。
また、注射による場合、上記添加物としては、水性注射剤もしくは非水性注射剤を構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤等の公知の製剤成分が使用されるが、さらに投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても良い。
さらに、眼、直腸、皮膚等への局所投与による場合、上記添加物としては、水性または非水性の液剤、ゲル剤、軟膏剤および坐剤を構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン、プラスチベース、ウイテップゾル（商品名：ダイナマイトノーベル社）などの公知の製剤成分が使用される。
上記製剤成分を使用して所望の経口剤、注射剤または局所投与剤を得るためには、自体公知の製造法、例えば、第十三改正日本薬局方（日局ＸＩＩＩ）記載の製造法ないしこれに適当なモデフィケーションを加えた製造法を採用することができる。
上記本発明医薬組成物の投与対象は哺乳動物、特にヒトであり、その投与量は、本発明化合物の量に換算した場合、経口剤として使用する場合は、通常５〜１，０００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは１０〜５００ｍｇ（／日）程度である。また、注射剤として使用する場合は、２〜２００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは５〜１００ｍｇ（／日）程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合は、通常０．５〜２００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは１〜１００ｍｇ（／日）程度である。上記投与経路および投与量を具体的に決定する場合においては、患者の状態（一般的状態、病状、併発症の有無など）、年齢、性別、体重等を考慮してその経路および最適量が決められる。
試験例
次に、一般式（１）で表される本発明化合物の有効性および安全性に関する薬理試験の方法、成績について例示、説明する。なお、以下の試験例１〜３においては、対照化合物として、既に米国において医薬品として使用されているＣＯＸ−２阻害剤のセレコキシブ｛Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ；化学名４−［５−（４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド｝を用いた。
試験例１．ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害作用
＜方法＞Ｙａｎａｇｉらの方法［バイオケミストリー  アンド  ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），２５，９３７−９４１（１９９５）］に従いＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害活性を測定した。すなわち、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２としてカイマン・ケミカル（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社の部分精製酵素を、また基質としてアマシャアム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）社の［１４Ｃ］−アラキドン酸を使用し、試験化合物を加えて反応後生成される［１４Ｃ］−プロスタグランジンＥ２の放射活性を測定し、結果を表１に示した。表１のＩＣ５０値（μＭ）はＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の酵素活性をそれぞれ５０％抑制する試験化合物の濃度を表し、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２はそれぞれのＩＣ５０値の比を示す。
0004759207.tif 000005
＜結果＞表１からわかるように、本発明化合物はＣＯＸ−２に対して選択的な阻害活性を示している。
試験例２．アジュバント関節炎抑制作用
＜方法＞Ｔｈｅｉｓｅｎ−Ｐｏｐｐらの方法［エイジェンツ  アンド  アクション（Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ），４２，５０−５５（１９９４）］を参考に、ラットアジュバント関節炎に対する効果を検討した。アジュバントとしてはディフコ（Ｄｉｆｃｏ）社のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍの乾燥死菌を流動パラフィンに１％の濃度で懸濁したものを用い、雄性フィッシャーラット（１群６匹）の右後肢足蹠皮下に５０μｌを注入することによって関節炎を惹起した。試験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液に懸濁し、関節炎惹起当日から１日１回、１または１０ｍｇ／ｋｇの用量で１８日間連続経口投与した。第１８病日に体重および左右後肢足蹠容積を測定するとともに全身状態をスコア化した。また、脾臓、胸腺を摘出して湿重量を測定し、体重１００ｇあたりの相対重量を求めた。結果は表２に示した。
0004759207.tif 000006
＜結果＞表２からわかるように、本発明化合物は炎症足（右後肢）および非炎症足（左後肢）のいずれにおいても優れた足蹠腫脹抑制効果を示し、また、全身の炎症スコアにおいても優れた抑制作用を示した。
試験例３．アジュバント関節炎モデルラットにおける抗侵害刺激作用
＜方法＞Ｋｕｚｕｎａらの方法［ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブリタン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），２３，１１８４−１１９１（１９７５）］を参考に、アジュバント関節炎ラットを用いて抗侵害刺激作用を検討した。アジュバントとしてはディフコ（Ｄｉｆｃｏ）社のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍの乾燥死菌を流動パラフィンに１％の濃度で懸濁したものを用い、雄性フィッシャーラットの右後肢足蹠皮下に５０μｌを注入することによって関節炎を惹起した。３週間後、アジュバントを注入していない左後肢（非炎症足）を５回伸展させ、５回啼鳴反応を示すラットのみをその後の試験に使用した。１群５匹のラットに対して、試験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁して３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、その後経時的に非炎症足を５回伸展させたときの啼鳴反応回数から抗侵害刺激作用を評価した。結果は表３に示した。
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＜結果＞表３からわかるように、本発明化合物は優れた抗侵害刺激効果を示した。
試験例４．毒性試験
＜方法＞マウスに対する急性毒性を検討した。雄性ＩＣＲマウス（１群５匹）に試験化合物として実施例６の化合物を３００ｍｇ／ｋｇ経口投与し、１週間観察を続けた。試験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁して投与し、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液のみを投与した群（１群５匹）を対照とした。
＜結果＞対照群および試験化合物投与群のいずれにおいても死亡例は認められず、両群の体重増加に有意な差は認められなかった。
実施例
以下に、参考例、実施例および製剤例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの参考例、実施例および製剤例に限定されず、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
また、本明細書において、用語は、当該分野において慣用的に使用される用語の意味に基づくものである。
参考例１
（ベンゾチアゾール−２−イル）ヒドラジン塩酸塩
２−アミノベンゾチアゾール（７．５ｇ，０．０５０モル）を濃塩酸４５ｍｌに懸濁し、氷冷撹拌下亜硝酸ナトリウム（４．０ｇ，０．０５８モル）を水２０ｍｌに溶解した溶液を約３０分を要して滴下した。滴下後さらに３０分撹拌後、塩化第一スズ・２水和物（３１．９ｇ，０．１４１モル）を濃塩酸２５ｍｌに溶解した溶液を５℃以下に保ちながら撹拌下に約２時間を要して滴下した。反応液より沈殿物を吸引濾取後、エチルエーテルで洗浄し、橙色粉末として（ベンゾチアゾール−２−イル）ヒドラジン塩酸塩と少量の原料との混合物を１０．６ｇ得た。得られた混合物は分離精製が困難であることより、そのまま次の工程に使用した。
以下、２−アミノベンゾチアゾールの代わりに該当するアミン誘導体を用い、上記の操作と同様もしくは一部モデフィケーションを加え次の化合物を得た。
（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヒドラジン塩酸塩
（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル）ヒドラジン塩酸塩
（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）ヒドラジン塩酸塩
（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）ヒドラジン塩酸塩
参考例２
４，４−ジフルオロ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］ブタン−１，３−ジオン
４’−（メチルチオ）アセトフェノン（３．３ｇ，０．０２０モル）およびエチル  ジフルオロアセテート（２．７ｇ，０．０２２モル）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解した溶液に、室温撹拌下にナトリウムメトキシド（１．２９ｇ，０．０２４モル）を少量ずつ約１０分を要して加えた。さらに１時間撹拌後、溶媒を減圧留去。残留物に水を加え、１０％塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去。残留物をｎ−ヘキサンより再結晶することにより、黄色結晶として４，４−ジフルオロ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］ブタン−１，３−ジオンを１．８５ｇ（３８．２％）得た。
融点  ７６−７７℃／ｎ−ヘキサン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１５．４８（１Ｈ，ｂｓ）
実施例１
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール
（ベンゾチアゾール−２−イル）ヒドラジン塩酸塩（４．２ｇ，粗製物）および４，４−ジフルオロ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］ブタン−１，３−ジオン（５．２ｇ，０．０２モル）の混合物をエタノール４０ｍｌおよびＤＭＦ３０ｍｌの混合溶媒中で８時間加熱還流。溶媒を減圧下約２０ｍｌまで濃縮し残留物をエタノール中で刺激することによって、淡橙色結晶として１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾールを２．０ｇ（３１．２％）得た。
融点  １４０−１４１℃／エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ）
以下、（ベンゾチアゾール−２−イル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに参考例１で製造した４種のヒドラジン塩酸塩を用い、実施例１と同様に操作し、実施例２〜５の化合物を製造した。
実施例２
３−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール
融点  １５０−１５１℃／酢酸エチル−エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．０９−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
実施例３
１−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール
融点  １６９−１７０℃／酢酸エチル−エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．２４−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
実施例４
３−ジフルオロメチル−１−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール
融点  １１１−１１３℃／エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．２３−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
実施例５
３−ジフルオロメチル−１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール
融点  １５４−１５５℃／酢酸エチル−エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例６
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール（５６０ｍｇ，１．５ミリモル）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下にｍ−クロロ過安息香酸（３５０ｍｇ，１．５ミリモル）を１０〜１５分を要し少量ずつ加える。さらに室温で５時間撹拌後反応液を重曹水および水で洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留去後、残留粉末をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）に付し、さらにエタノールで再結晶することにより微黄色結晶として１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾールを４６０ｍｇ（７８．８％）得た。
融点  １４８−１４９℃／エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８２（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ），７．７３（４Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ）
以下、１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾールの代わりに実施例２〜５の化合物を用い、実施例６と同様に操作し、それぞれ実施例７〜１０の化合物を製造した。
実施例７
３−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール
融点  １８０−１８１℃／エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８１（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７５（４Ｈ，ｍ）
実施例８
１−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール
融点  １５２−１５３℃／エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７０−７．８３（５Ｈ，ｍ）
実施例９
３−ジフルオロメチル−１−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール
融点  １５１−１５２℃／エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．２１−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例１０
３−ジフルオロメチル−１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール
融点  １６５−１６６℃／エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７２（４Ｈ，ｓ）
実施例１１
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾール（５６０ｍｇ，１．５ミリモル）およびｍ−クロロ過安息香酸（７８０ｍｇ，３．３ミリモル）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌。反応液をクロロホルムで希釈後重曹水および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去した。残留粉末をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）に付し、さらにＤＭＦ−エタノールで再結晶することにより無色結晶として１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾールを５３０ｍｇ（８７．２％）得た。
融点  １９５−１９７℃／ＤＭＦ−エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１４（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．３６−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
以下、１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルチオ）フェニル］ピラゾールの代わりに実施例２〜５の化合物を用い、実施例１１と同様に操作し、それぞれ実施例１２〜１５の化合物を製造した。
実施例１２
３−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール
融点  ２１１−２１２℃／ＤＭＦ−エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例１３
１−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール
融点  ２０８−２０９℃／ＤＭＦ−エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１１（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１４
３−ジフルオロメチル−１−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール
融点  １９５−１９６℃／ＤＭＦ−エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．１９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例１５
３−ジフルオロメチル−１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール
融点  １９１−１９２℃／ＤＭＦ−エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
製剤例１
錠剤１錠中の処方例（全量２３０ｍｇ）：本発明化合物１００ｍｇ、結晶セルロース１００ｍｇ、トウモロコシデンプン２８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記処方について日局ＸＩＩＩの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。
製剤例２
カプセル剤１カプセル中の処方例（全量２３０ｍｇ）：本発明化合物１００ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、トウモロコシデンプン２８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記処方について日局ＸＩＩＩの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。
製剤例３
本発明化合物５０ｍｇを生理食塩水１５ｍｌに溶解した。０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した後さらに生理食塩水を加えて２０ｍｌとし、アンプルに分注した後加熱滅菌を行い注射剤を得た。
製剤例４
微粉化した本発明化合物１００ｍｇを７０℃に加熱溶融したウイテップゾル（Ｈ−１５）（ダイナマイトノーベル社製）１０ｇの中に入れて分散したものを坐剤型に入れ、冷却固化することにより坐剤を得た。
製剤例５
微粉化した本発明化合物１００ｍｇと白色ワセリン１０ｇを十分に混和し、軟膏剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明の新規な１−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピラゾール誘導体は、胃、腎臓等に常在するＣＯＸ−１に対して阻害作用が弱く、炎症時炎症部位に誘導されるＣＯＸ−２に対して強い阻害作用を示し、選択的に炎症部位におけるプロスタグランディン類の生合成を抑制することが可能である。したがって、本発明により選択的ＣＯＸ−２阻害剤として、優れた抗炎症作用を有し、胃粘膜障害、腎障害等の副作用の軽減が実現可能な新規化学物質を提供することができた。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。