(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル−アセトン結晶。
【請求項２】
モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、ｄ（格子面間隔）１１．２４〜１２．４４Åにピークを有する請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
（Ａ）２α−メチル−２β−[（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル]ペナム−３α−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを含む有機溶媒溶液を濃縮する工程、
（Ｂ）得られる濃縮物をアセトンに溶解する工程、及び
（Ｃ）得られるアセトン溶液から２α−メチル−２β−[（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル]ペナム−３α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル−アセトン結晶を析出させる工程
を含む、２α−メチル−２β−[（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル]ペナム−３α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル−アセトン結晶の製造方法。
【請求項４】
２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル−アセトン結晶を、溶媒中、酸化剤と反応させる工程
を含む、２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシドベンズヒドリルエステルの製造方法。
【請求項５】
２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル−アセトン結晶を脱アセトン化処理する工程
を含む、２α−メチル−２β−[（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル]ペナム−３α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル結晶の製造方法。
【請求項６】
（Ａ）２α−メチル−２β−[（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル]ペナム−３α−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを含む有機溶媒溶液を濃縮する工程、
（Ｂ）得られる濃縮物をアセトンに溶解する工程、
（Ｃ）得られるアセトン溶液から２α−メチル−２β−[（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル]ペナム−３α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル−アセトン結晶を析出させる工程、及び
（Ｄ）２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル−アセトン結晶を脱アセトン化処理する工程
を含む、２α−メチル−２β−[（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル]ペナム−３α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペナム結晶の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）：
【０００３】
【化１】
0004841129.tif 000002
で表されるタゾバクタムは、抗菌活性が極めて弱いために、タゾバクタム単独では抗菌剤として使用されることはないが、細菌が産出するβ-ラクタマーゼと不可逆的に結合し、β−ラクタマーゼの活性を阻害する作用を有している。このため、タゾバクタムは、β−ラクタマーゼによって不活性化される既存の各種抗菌剤と併用され、β−ラクタマーゼ産生菌に対して該各種抗菌剤本来の抗菌作用を発揮させることができる（非特許文献１参照）。
【０００４】
下記反応式に示すように、タゾバクタムは、２α−メチル−２β−[（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル]ペナム−３α−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（以下「ＴＭＰＢ」という場合がある）を酸化し、次いで得られる２α−メチル−２β−[（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル]ペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシドベンズヒドリルエステル（以下「ＴＡＺＢ」という場合がある）を脱エステル化反応することにより、製造される。それ故、ＴＭＰＢはタゾバクタムの合成中間体及びＴＡＺＢの前駆体として有用である。
反応式
【０００５】
【化２】
0004841129.tif 000003
[式中、Ｐｈはフェニル基を示す。]
ＴＭＰＢは、その分子内に求核反応性を有する１，２，３−トリアゾール基を有することから、油状又はアモルファスのＴＭＰＢは不安定であり、ＴＭＰＢの分解、変質等を受け易い。そのために、安定なＴＭＰＢ結晶を取り出す試みがなされてきた（特許文献１参照）。
【０００６】
特許文献１に記載の方法は、ＴＭＰＢを含む溶液を濃縮し、濃縮液を酢酸エステルで希釈し、次に希釈液をヘキサン等の溶媒と混合することにより結晶を製造する方法である。
【０００７】
しかしながら、特許文献１に記載されている方法では、反応によりＴＭＰＢと同時に生成してくる副生成物からＴＭＰＢを分離する効率が低い。そのため、高純度のＴＭＰＢ結晶を得るには、多量のＴＭＰＢが母液中に残存するのが避けられず、その結果、ＴＭＰＢ結晶の収率が低下する。
【特許文献１】ＷＯ第０２／１４３２５号公報
【非特許文献１】最新抗生物質要覧、第１０版、酒井克治著、第１１３頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、高純度のＴＭＰＢを高い収率で製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねてきた結果、ＴＡＺＢの前駆体となり得る新規なＴＭＰＢ−アセトン結晶の開発に成功した。更に、本発明者らは、本発明者らは、ＴＭＰＢを含む溶液を濃縮し、これをアセトンに溶解して得られる溶液からＴＭＰＢ−アセトン結晶を容易に製造でき、効率よく単離できること、及び該ＴＭＰＢ−アセトン結晶を脱アセトン化処理することによりＴＭＰＢ結晶を高純度且つ高収率で製造できるという知見を得た。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【００１０】
本発明は、下記１〜２２の発明を提供する。
１．ＴＭＰＢ−アセトン結晶。
２．モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、ｄ（格子面間隔）１１．２４〜１２．４４Åにピークを有する上記１に記載の結晶。
３．モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、下記の各格子面間隔にピークを有する上記１に記載の結晶。
【００１１】
ｄ（格子面間隔）
１１．２４〜１２．４４
８．４１〜９．３０
４．モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、下記の各格子面間隔にピークを有する上記１に記載の結晶。
【００１２】
ｄ（格子面間隔）
１１．２４〜１２．４４
８．４１〜９．３０
７．１１〜７．８７
５．６２〜６．２２
３．７８〜５．１２
５．モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、下記の各格子面間隔にピークを有する上記１に記載の結晶。
【００１３】
ｄ（格子面間隔）
１１．２４８〜１２．４３３
８．４１３〜９．２９８
７．１１９〜７．８６８
５．６２１〜６．２１３
４．６３２〜５．１１９
４．５４８〜５．０２６
４．４５７〜４．９２６
４．２０６〜４．６４８
４．１３２〜４．５６７
３．７３８〜４．１３１
３．７８５〜４．１８３
６．ＴＭＰＢ／アセトンとのモル比が１／１である上記１〜５のいずれかに記載の結晶を提供する。
７．（Ａ）ＴＭＰＢを含む有機溶媒溶液を濃縮する工程、
（Ｂ）得られる濃縮物をアセトンに溶解する工程、及び
（Ｃ）得られるアセトン溶液からＴＭＰＢ−アセトン結晶を析出させる工程
を含む、ＴＭＰＢ−アセトン結晶の製造方法を提供する。
８．（Ａ）工程の有機溶媒が、ハロゲン化炭化水素溶媒である上記７に記載の製造方法。
９．前記ハロゲン化炭化水素溶媒がジクロロメタンである上記８に記載の製造方法。
１０．（Ａ）工程において、ＴＭＰＢ１ｋｇを基準にして、有機溶媒量を１．５リットル程度以下に減少させる上記７〜９のいずれかに記載の製造方法。
１１．（Ｂ）工程において、濃縮物中のＴＭＰＢ１ｋｇを基準にして、アセトンを１．５〜５リットル程度使用する上記７〜１０のいずれかに記載の製造方法。
１２．アセトン溶液を冷却することによりＴＭＰＢ−アセトン結晶を析出させる上記７〜１１のいずれかに記載の製造方法。
１３．アセトン溶液にＴＭＰＢ−アセトン結晶の貧溶媒を加えることにより該結晶を析出させる上記７〜１１のいずれかに記載の製造方法。
１４．前記貧溶媒が、炭素数４〜８の脂肪族炭化水素、炭素数４〜８の脂環式炭化水素及び炭素数２〜１０のアルキルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種である上記１３に記載の製造方法。
１５．前記貧溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びジイソブチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種である上記１４に記載の製造方法。
１６．前記貧溶媒がｎ−ヘキサンである上記１５に記載の製造方法。
１７．ＴＭＰＢ−アセトン結晶を、溶媒中、酸化剤と反応させる工程を含む、ＴＡＺＢの製造方法。
１８．前記酸化剤が、過マンガン酸、過ヨウ素酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸及びこれらのアルカリ金属塩並びに過酸化水素からなる群より選ばれた少なくとも１種である上記１７に記載の製造方法。
１９．ＴＭＰＢ−アセトン結晶を脱アセトン化処理する工程を含む、ＴＭＰＢ結晶の製造方法。
２０．ＴＭＰＢ−アセトン結晶は、減圧下に脱アセトン化処理される、上記１９に記載の製造方法。
２１．脱アセトン化処理を１〜１０ｋＰａ程度の減圧下、２０℃程度以上で行う、上記２０に記載の製造方法。
２２．（Ａ）ＴＭＰＢを含む有機溶媒溶液を濃縮する工程、
（Ｂ）得られる濃縮物をアセトンに溶解する工程、
（Ｃ）得られるアセトン溶液からＴＭＰＢ−アセトン結晶を析出させる工程、及び
（Ｄ）ＴＭＰＢ−アセトン結晶を脱アセトン化処理する工程
を含む、ＴＭＰＢ結晶の製造方法を提供する。
【００１４】
ＴＭＰＢ−アセトン結晶
本発明のＴＭＰＢ−アセトン結晶は、例えば、上記（Ａ）〜（Ｃ）工程を経ることにより製造される。
【００１５】
Ａ工程
本工程は、ＴＭＰＢを含む有機溶媒溶液を濃縮する工程である。
【００１６】
本工程で使用されるＴＭＰＢを含む有機溶媒溶液は、例えば、公知の方法に従って得られるＴＭＰＢを含む反応溶液を包含する。
【００１７】
有機溶媒としては、ＴＭＰＢの製造反応に使用される溶媒又はＴＭＰＢの抽出に用いられる有機溶媒であってもよい。好ましい有機溶媒は疎水性有機溶媒である。このような疎水性有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロプロパン、１，１，２−トリクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの中でもジクロロメタンが特に好ましい。
【００１８】
ＴＭＰＢを含む有機溶媒溶液の濃縮は、公知の方法により行われる。濃縮は、減圧下で行うのが好ましく、例えば、２５〜８０ｋＰａ程度の減圧下で行うのがよい。
【００１９】
本発明において、有機溶媒溶液の濃縮とは、有機溶媒が完全に除去されるまでの濃縮及び有機溶媒が濃縮物中に残存している部分的な濃縮の両方を含む。一般的には、ＴＭＰＢ１ｋｇを基準にして、有機溶媒量が１．５リットル程度以下に濃縮することで十分である。晶析効率の観点から、ＴＭＰＢ１ｋｇを基準にして、好ましくは０．１５〜０．７リットル程度、より好ましくは０．２〜０．５リットル程度に濃縮する。
【００２０】
Ｂ工程
本工程は、上記Ａ工程で得られる濃縮物をアセトンに溶解させる工程である。
【００２１】
本工程においては、アセトンの使用量を濃縮物中のＴＭＰＢ１ｋｇを基準として、１．５〜５リットル、好ましくは２〜４リットル、更に好ましくは２．２〜３リットルとすればよい。濃縮物中に有機溶媒が残存する場合、有機溶媒量が使用するアセトン量に対し容積比で１／３以下、好ましくは１／４以下となるようにアセトンを使用するのが好ましい。
【００２２】
本工程において上記濃縮物をアセトンに溶解するに当たり、加温して溶解させる場合には、ＴＭＰＢの安定性を考慮して４０℃程度までとし、長時間の加温を避けるのが好ましい。
【００２３】
Ｃ工程
本工程は、上記Ｂ工程で得られるアセトン溶液からＴＭＰＢ−アセトン結晶を析出させる工程である。
【００２４】
晶析には、通常行われている一般的な晶析方法を広く適用できる。晶析は、例えば、アセトン溶液を冷却するか、アセトン溶液にＴＭＰＢ−アセトン結晶の貧溶媒を添加することにより行われる。
【００２５】
アセトン溶液を冷却して結晶を析出させる場合には、アセトン溶液を通常１０℃程度以下、好ましくは０℃程度以下に冷却するのがよい。
【００２６】
ＴＭＰＢ−アセトン結晶の貧溶媒としては、ＴＭＰＢに対する溶解能が弱く、アセトンと相溶性を有する溶媒を広く使用することができる。
【００２７】
このような貧溶媒としては、例えば、炭素数４〜８の脂肪族炭化水素、炭素数４〜８の脂環式炭化水素、炭素数２〜１０のアルキルエーテル等を挙げることができる。これらの貧溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００２８】
炭素数４〜８の脂肪族炭化水素及び炭素数４〜８の脂環式炭化水素の具体例としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
【００２９】
炭素数２〜１０のアルキルエーテルの具体例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル等が挙げられる。
【００３０】
上記貧溶媒の中でも、炭素数４〜８の脂肪族炭化水素が好ましく、ｎ−ヘキサンがより好ましい。
【００３１】
貧溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、晶析効率及び作業性を考慮すると、アセトン溶液中のアセトン１リットル当たり、通常０．１〜２０リットル程度、好ましくは０．５〜５リットル程度とすればよい。
【００３２】
晶析温度は、通常５６℃程度以下、好ましくは−７８〜３０℃程度、更に好ましくは−３０〜１０℃程度とすればよい。
【００３３】
上記で晶析したＴＭＰＢ−アセトン結晶は、公知の濾過方法により、アセトン溶液から単離され得る。
【００３４】
このようにして得られたＴＭＰＢ−アセトン結晶は、ＴＭＰＢとアセトンとのモル比が１：１であり、特有のＸ線粉末回折パターンを有している。
【００３５】
本発明ＴＭＰＢ−アセトン結晶は、モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、格子面間隔  １１．２４〜１２．４４Åにピークを有している。
【００３６】
好ましい本発明ＴＭＰＢ−アセトン結晶は、モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、下記の各格子面間隔にピークを有している。
【００３７】
ｄ（格子面間隔）
１１．２４〜１２．４４
８．４１〜９．３０
より好ましい本発明ＴＭＰＢ−アセトン結晶は、モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、下記の各格子面間隔にピークを有している。
【００３８】
ｄ（格子面間隔）
１１．２４〜１２．４４
８．４１〜９．３０
７．１１〜７．８７
５．６２〜６．２２
３．７８〜５．１２
特に好ましい本発明ＴＭＰＢ−アセトン結晶は、モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、下記の各格子面間隔にピークを有している。
【００３９】
ｄ（格子面間隔）
１１．２４８〜１２．４３３
８．４１３〜９．２９８
７．１１９〜７．８６８
５．６２１〜６．２１３
４．６３２〜５．１１９
４．５４８〜５．０２６
４．４５７〜４．９２６
４．２０６〜４．６４８
４．１３２〜４．５６７
３．７３８〜４．１３１
３．７８５〜４．１８３
Ｘ線粉末回折データは、本発明ＴＭＰＢ−アセトン結晶が、公知のＴＭＰＢ結晶とは全く異なった結晶構造であることを示している。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、ＴＭＰＢとアセトンとのモル比が１：１で、ＴＭＰＢが存在していることを示している。熱重量分析データは、モル比が１：１でＴＭＰＢとアセトンとが存在していることを支持し、アセトンの脱離がアセトンの沸点よりも高い温度（８３．２℃）で生じていることを示している。これらのことから、本発明ＴＭＰＢ−アセトン結晶は、乾燥が不十分なためにＴＭＰＢにアセトンが単に付着したものではなく、ＴＭＰＢ結晶格子中にアセトンが存在し、それにより包接体を形成していると推察される。
【００４０】
ＴＡＺＢの製造
ＴＡＺＢは、本発明のＴＭＰＢ−アセトン結晶を、溶媒中で酸化剤と反応させることにより製造される。
【００４１】
酸化剤としては、公知の酸化剤を広く使用でき、例えば、過マンガン酸、過ヨウ素酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸及びこれらのアルカリ金属塩、過酸化水素等を挙げることができる。ここでアルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等を挙げることができる。これらの酸化剤は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００４２】
上記酸化剤は、ＴＭＰＢ−アセトン結晶に対して大過剰量使用してもよいが、通常は該結晶に対して等モル量〜５倍モル量程度とすればよい。
【００４３】
使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸、蟻酸等の有機酸、ピリジン、水等が挙げられる。これらは、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００４４】
斯かる溶媒は、ＴＭＰＢ−アセトン結晶１ｋｇに対して、通常０．００１〜１００リットル程度、好ましくは０．０１〜１０リットル程度使用されるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
酸化剤を反応させる時の温度は、特に限定されないが、通常０〜６０℃程度で十分である。反応時間は、一般に０．５〜１２時間程度である。
【００４６】
斯くして生成するＴＡＺＢは、抽出法、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常行なわれる精製方法によって精製することができる。
【００４７】
ＴＭＰＢ結晶の製造
本発明ＴＭＰＢ−アセトン結晶は、大気圧下、室温（２０℃）において、非常にゆっくりとＴＭＰＢ結晶に変化するが、ＴＭＰＢ−アセトン結晶が検出されない程度の高純度ＴＭＰＢ結晶を製造するには、脱アセトン化処理を行うのが好ましい。
【００４８】
脱アセトン化処理は、例えば、ＴＭＰＢ−アセトン結晶を減圧下に保持することにより行われる。減圧の程度は、特に制限されないが、例えば、１〜１０ｋＰａ程度、好ましくは１．３〜５ｋＰａ程度で十分である。更に、ＴＭＰＢ−アセトン結晶の環境温度を通常２０℃程度以上、好ましくは３０℃程度以上、より好ましくは３０〜４０℃程度に維持するのが好ましい。ＴＭＰＢ−アセトン結晶の環境温度が極端に高くなると、生成するＴＭＰＢ結晶の劣化が生じる虞がある。
【００４９】
処理時間としては、減圧の程度、温度等によって変化するため一概に決められないが、例えば、約４ｋＰａ、４０℃で６時間以上を要する。
【発明の効果】
【００５０】
本発明ＴＭＰＢ−アセトン結晶の製造方法の特徴の一つは、晶析効率が非常に優れていることである。ＴＭＰＢがアセトン中でアセトンと一緒になってＴＭＰＢとは異なる包接体を形成し、それによりアセトンに対する溶解度が低下し、ＴＭＰＢ−アセトン結晶がより析出し易くなるものと考えられる。
【００５１】
従って、本発明ＴＭＰＢ−アセトン結晶を製造するに当たり、晶析温度は特に制限されず、室温程度で十分晶析が行われる。更に、冷却は、他成分の混入又は油状物の分離を生じない。
【００５２】
本発明ＴＭＰＢ−アセトン結晶は、そのままＴＡＺＢの製造に供することができる。
【００５３】
更に、本発明ＴＭＰＢ−アセトン結晶を脱アセトン化処理することにより、ＴＭＰＢ結晶を容易に製造することができる。特に、非常に効率よく取り出すことができるＴＭＰＢとアセトンとからなる結晶を形成させ、次いで該結晶を脱アセトン化処理することにより、ＴＭＰＢ結晶を高収率且つ高純度で得ることができる。
【００５４】
本発明のＴＭＰＢ結晶の製造方法によれば、晶析効率の優れたＴＭＰＢ−アセトン結晶を経由することにより、副生成物であるセファム体を混入させることなく、ＴＭＰＢ−アセトン結晶から容易にＴＭＰＢ結晶に導くことができる。
【００５５】
従って、本発明の方法は、工業的に極めて有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
以下に実施例、参考例及び試験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００５７】
実施例１
２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルエステル４３．５ｇを含むジクロロメタン溶液７００ｍｌに１，２，３−トリアゾール２００ｍｌ及び陰イオン交換樹脂（「ダイヤイオンＷＡ３０」、三菱化学社製）約１３０ｍｌを加え、４０℃で３時間攪拌した。反応終了後、陰イオン交換樹脂を濾去し、濾液に水２００ｍｌを加えてジクロロメタン層を分液した。得られたジクロロメタン層を水で２回洗浄して、ジクロロメタン溶液６００ｍｌを得た。このジクロロメタン溶液を以下「ジクロロメタン溶液（１）」という。この溶液中には３０ｇのＴＭＰＢが含まれていた。
【００５８】
ジクロロメタン溶液（１）を減圧下（６０〜４０ｋＰａ）、４０℃以下で濃縮し、除去されたジクロロメタン量が約４５０ｍｌになった時点で、ジクロロメタン溶液（１）の濃縮液にアセトン２５０ｍｌを加えた。溶液量が約１００ｍｌとなるまで濃縮を継続した。ガスクロマトグラフィーで分析したところ、アセトンは約３０ｍｌ、ジクロロメタンは約１５ｍｌであった。この溶液にアセトンが合計８０ｍｌとなるように追加した。このアセトン溶液を以下「アセトン溶液（１）」という。
【００５９】
アセトン溶液（１）を−２０℃に冷却し、撹拌した。十分に晶析を行った後、濾過して結晶を取り出し、これをアセトンとｎ−ヘキサンとの混合液（体積比１：１）８０ｍｌで洗浄した。
【００６０】
この結晶は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルより、ＴＭＰＢとアセトンとからなる化合物であり、ＴＭＰＢとアセトンとのモル比が１：１であった。
性状：白色結晶
収量：３０ｇ
収率：９０％（ジクロロメタン溶液（１）中のＴＭＰＢ基準）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：
１．２０（３Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）
Ｘ線粉末回折パターン（モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線で得られるＸ線粉末パターン。以下同様である。）
ｄ（格子面間隔）    相対強度（Ｉ／Ｉ0）
１１．８４０５            ９６
８．８５５６            ８４
７．４９３５            ５５
７．２４８７            １８
６．５４３８            １０
５．９１７０            ３８
５．５００５            １０
４．８７５６            ４９
４．７８６９            ７６
４．６９１５            ３３
４．４２７１          １００
４．３４９８            ７５
４．２６３０            ２６
４．２１４９            ２７
３．９３４５            ４２
３．６８３７            ３６
３．６０１４            １３
３．５２８３            １８
３．４３４６            ２１
３．２９９６            ２８
３．２７３４            ２１
３．２０６５            １７
３．０６４０            １３
２．９８７８            １４
２．８９５１            ２９
２．８５５４            １９
２．８４４８            ２４
純度：１００％（液体クロマトグラフィーにより測定）
図１に、該結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００６１】
実施例２
実施例１と全く同様にしてアセトン溶液（１）を作製した。
【００６２】
このアセトン溶液（１）を３８℃に加温し、ｎ−ヘキサン８０ｍｌを滴下して加えると、結晶が析出した。更にこの溶液を−２０℃に冷却し、撹拌して十分に晶析を行った後、濾過して結晶を取り出し、アセトンとｎ−ヘキサンとの混合液（体積比１：１）８０ｍｌで洗浄した。
【００６３】
得られた結晶の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例１と一致し、ＴＭＰＢ−アセトン結晶であることを確認した。
性状：白色結晶
純度：１００％（液体クロマトグラフィーにより測定）
収量：３２ｇ
収率：９７％（ジクロロメタン溶液（１）中のＴＭＰＢ基準）。
【００６４】
実施例３〜７
ｎ−ヘキサンの代わりに下記表１に示す各種貧溶媒を用いる以外は、実施例２と同様にして、ＴＭＰＢ−アセトン結晶を得た。
【００６５】
得られたＴＭＰＢ−アセトン結晶の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例１のそれと一致し、ＴＭＰＢ−アセトン結晶であることを確認した。
【００６６】
【表１】
0004841129.tif 000004
実施例８
実施例１で得られたＴＭＰＢ−アセトン結晶（３０ｇ）を４０℃、減圧下（４ｋＰａ）で８時間静置した。得られた結晶は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルよりＴＭＰＢであり、該結晶にはＴＭＰＢ−アセトン結晶は含まれていなかった。
性状：白色結晶
収量：２７ｇ
収率：９０％（ジクロロメタン溶液（１）中のＴＭＰＢ基準）
Ｘ線粉末回折パターン：
ｄ（格子面間隔）    相対強度（Ｉ／Ｉ0）
９．５０１６            ８１
７．５５７４            ７３
６．３６５８            ２０
５．５６２３            １１
５．０５７８          １００
４．８５４５            ５４
４．７４１２            ５６
４．６８６６            ４３
４．５５７７            １９
４．４１４０            ３４
４．３３３０            ４４
４．２３０８            ４７
３．９９７４            ２５
３．７８５７            １０
３．６７７７            ２０
３．６０１４            ２９
３．１９０７            １１
３．０９９５            １１
２．８４８３            １１
純度：１００％（液体クロマトグラフィーにより測定）
図２に、該結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００６７】
実施例９
実施例２で得られたＴＭＰＢ−アセトン結晶（３２ｇ）を用い、実施例８と同様に処理した。得られた結晶は1Ｈ−ＮＭＲスペクトルよりＴＭＰＢであり、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル及びＸ線粉末回折パターンは実施例８のそれらと一致した。
性状：白色結晶
収量：２９ｇ
収率：９７％（ジクロロメタン溶液（１）中のＴＭＰＢ基準）
純度：１００％（液体クロマトグラフィーにより測定）。
【００６８】
実施例１０
実施例１と同様にして得られたＴＭＰＢ−アセトン結晶３２ｇをジクロロメタン２４０ｍｌに溶解後、酢酸６８ｍｌを加えた。次に、この混合物に、混合物の温度が２０℃を越えないように過マンガン酸カリウム２０．４ｇを少量ずつ加えた。混合物の温度が４０℃を越えないように注意しながら、混合物を３時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン３００ｍｌを加えた。得られる混合物を５℃に冷却し、３５％過酸化水素水を混合物の色が消失するまで加えた。ジクロロメタン層を分液し、２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタン層を濃縮し、得られた残渣にメタノールを加えることにより結晶化して、目的のＴＡＺＢを得た。
収量：２９．７ｇ
収率：９６％
純度：１００％（液体クロマトグラフィーにより測定）。
【００６９】
比較例１
実施例１と全く同様に行いジクロロメタン溶液（１）を作製した。
【００７０】
ジクロロメタン溶液（１）を減圧下（６０〜４０ｋＰａ）４０℃で濃縮した。除去されたジクロロメタン量が約４２０ｍｌになった時点で酢酸エチル８６ｍｌを加えた。更に除去された有機溶媒量が１２０ｍｌになるまで濃縮を続けた。この濃縮液をガスクロマトグラフィーで分析し、ジクロロメタン量が２０ｍｌ、酢酸エチル量が８０ｍｌとなるようにジクロロメタンと酢酸エチルとを加えて希釈した。この希釈液に、その液温を２２℃以上に保ちながらｎ−ヘキサン４８ｍｌを加えて、ＴＭＰＢの結晶を析出させた。
【００７１】
この結晶を濾取し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合液（体積比１：１）８０ｍｌで洗浄し、約４０℃で減圧乾燥した。
性状：淡黄白色結晶
収量：１９ｇ
収率：６３．３％
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、実施例１で得られる結晶のＸ線粉末回折パターンである。
【図２】図２は、実施例８で得られる結晶のＸ線粉末回折パターンである。
【図１】
0004841129.tif 000005
【図２】
0004841129.tif 000006