(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004725976.tif 000035
［式中、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ3とＲ4、およびＲ5とＲ6は、それぞれ、一緒になって式：
【化２】
0004725976.tif 000036
（式中、
Ｒ7およびＲ8は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基である］
で表される化合物を製造する方法であって、
【化３】
0004725976.tif 000037
式（ＩＩ）で表される化合物とスルフリルジアミドとを、存在する水の量を０から１０％にして９０℃から１７０℃の範囲内である高温で反応させることで、対応する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）で表される化合物がジアセトンフルクトースである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記スルフリルジアミドを０．９当量より多い量で存在させる請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記スルフリルジアミドを１．５から３当量に相当する量で存在させる請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）で表される化合物とスルフリルジアミドを非水性有機もしくは無機塩基の存在下で反応させる請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記非水性有機もしくは無機塩基が第三級アミン塩基である請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記第三級アミン塩基がピリジンである請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記非水性有機もしくは無機塩基を１当量より多い量で存在させる請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記非水性有機もしくは無機塩基を３から５当量に相当する量で存在させる請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＩ）で表される化合物とスルフリルジアミドを非プロトン性有機溶媒中で反応させる請求項２記載の方法。
【請求項１１】
前記非プロトン性有機溶媒が非水性有機塩基である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記非水性有機塩基がピリジンである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記高温が１２０℃から１４０℃の範囲内である請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記式（ＩＩ）で表される化合物とスルフリルジアミドを存在する水の量を０から３％にして反応させる請求項２記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉａ）
【化４】
0004725976.tif 000038
で表される化合物を製造する方法であって、
【化５】
0004725976.tif 000039
式（ＩＩａ）で表される化合物とスルフリルジアミドとを、存在する水の量を０から１０％にして９０℃から１７０℃の範囲内である高温で反応させることで、対応する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項１６】
前記スルフリルジアミドを０．９当量より多い量で存在させる請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記スルフリルジアミドを１．５から３当量に相当する量で存在させる請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記式（ＩＩａ）で表される化合物とスルフリルジアミドを非水性有機もしくは無機塩基の存在下で反応させる請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記非水性有機もしくは無機塩基が第三級アミン塩基である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記第三級アミン塩基がピリジンである請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記非水性有機もしくは無機塩基を１当量より多い量で存在させる請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
前記非水性有機もしくは無機塩基を３から５当量に相当する量で存在させる請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記式（ＩＩａ）で表される化合物とスルフリルジアミドを非プロトン性有機溶媒中で反応させる請求項１５記載の方法。
【請求項２４】
前記非プロトン性有機溶媒が非水性有機塩基である請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記非水性有機塩基がピリジンである請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記高温が１２０℃から１４０℃の範囲内である請求項１５記載の方法。
【請求項２７】
前記式（ＩＩａ）で表される化合物とスルフリルジアミドを存在する水の量を０から３％にして反応させる請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は２００３年３月４日付けで出願した米国仮出願６０／４５１，８６３（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
0004725976.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書の以下に定義する通りである］
で表される化合物を１段階で製造する方法に関する。前記式（Ｉ）で表される化合物はてんかんの治療で用いるに有用である。
【背景技術】
【０００５】
式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
0004725976.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｒ１は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、そしてＸ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書の以下に定義する通りである］
で表される化合物は抗痙攣活性を示すことが確認されており、従って、てんかんの如き状態の治療で用いるに有用である公知化合物である。このような化合物は特許文献１および２（これらにもまた前記化合物の製造方法が開示されており、引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０００８】
特許文献１および２に開示されている１つの方法は、式ＲＣＨ２ＯＨ［式中、Ｒは、式（ＩＩ）
【０００９】
【化３】
0004725976.tif 000004
【００１０】
で表される部分である］で表されるアルコールと式ＣｌＳＯ２ＮＨ２またはＣｌＳＯ２ＮＨＲ１で表されるクロロスルファメートを塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサドまたは水素化ナトリウムなどの存在下で約−２０℃から２５℃の温度の溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど中で反応させることを含んで成る式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
【００１１】
このような方法は２つの主要な欠点を有する。１つの欠点は、そのような方法ではＮａＨとＤＭＦを組み合わせる必要があるが、それは制御不能な発熱を起こし、従って、潜在的に爆発性である点にある（非特許文献１を参照）。もう１つの欠点は、そのような方法ではまた商業的に入手不能な塩化スルファミル（ＣｌＳＯ2ＮＨ2）を生じさせる目的で毒性が高くて腐食性のクロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）を用いている点にある。ＣＳＩは毒性がありかつ腐食性であることから処理が困難なばかりでなくまた入手可能であるとしても限定された供給業者のみからである。
【００１２】
特許文献２に開示されている式（Ｉ）で表される化合物の別の製造方法は、前記式ＲＣＨ２ＯＨで表されるアルコールと式ＳＯ２Ｃｌ２で表される塩化スルフリルを塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどの存在下で約−４０℃から２５℃の温度のジエチルエーテルまたは塩化メチレン溶媒中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートを生じさせることを含んで成る。次に、前記式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートと式Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンを約−４０℃から２５℃の温度の塩化メチレンまたはアセトニトリル溶媒中で反応させることで前記式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。ジエチルエーテル、塩化メチレンおよびアセトニトリル溶媒を利用したそのような方法では、もたらされる前記式（Ｉ）で表される所望最終生成物の収率が相対的に低い。
【００１３】
特許文献１および２に開示されている３番目の方法は、式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェート（この上に記述した如く生じさせた）と金属のアジ化物、例えばアジ化ナトリウムなどを溶媒、例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルなど中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ３で表されるアジドスルフェートを生じさせることを含んで成る。次に、前記アジドスルフェートに接触水添による還元を受けさせることで、Ｒ１が水素である前記式Ｉで表される化合物を生じさせている。
【００１４】
そのような方法の欠点は、アジ化化合物を取り扱っている時に爆発が起こる可能性がある点にある。また、そのような方法には、アジ化物に還元を受けさせてＮＨ２部分を生じさせることを伴う追加的化学変換も含めている。
【００１５】
前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法が特許文献３にも開示されており、その方法は、前記式ＲＣＨ２ＯＨで表されるアルコールと塩化スルフリルを塩基の存在下のトルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェート中間体を生じさせることを含んで成る。前記式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートと式Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンをテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび低級アルカノール（例えばメタノールまたはエタノール）から成る群から選択される溶媒中で反応させて前記式（Ｉ）で表される化合物を生じさせている。
【００１６】
そのような方法の１つの欠点は、前記式（Ｉ）で表される化合物の調製がバッチ式（ｂａｔｃｈ）方法で行われている点にあり、そのようなバッチ式方法では、１番目の反応を実施し、溶媒を除去し、生成物を単離し、その単離した生成物を２番目の溶媒に再溶解させた後、反応させて最終生成物を生じさせる。それは結果として準安定で熱に不安定なＲＯＳＯ２Ｃｌ中間体を単離する必要がある方法である。加うるに、そのような方法では、複数の溶媒を取り扱う必要がありかつそれを再利用または処分する目的で複数の溶媒回収工程が要求され、その結果としてもたらされる方法は費用集約的でありかつ労力集約的である。
【００１７】
本発明の目的は、前記式（Ｉ）で表される化合物を１段階で製造する方法、即ち用いる材料が容易に入手可能であり、中間体の単離を行うことなく実施可能でありそして／または比較的高い収率をもたらすことで、前記式（Ｉ）で表される化合物の商業的生産を可能にする方法を提供することにある。
【特許文献１】
米国特許第４，５８２，９１６号
【特許文献２】
米国特許第４，５１３，００６号
【特許文献３】
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ他、米国特許第５，３８７，７００号
【非特許文献１】
Ｊ．Ｂｕｃｋｌｅｙ他、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ、１９８２年７月１２日、５頁
【発明の開示】
【００１８】
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）
【００１９】
【化４】
0004725976.tif 000005
【００２０】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２またはＯから選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素または低級アルキルから選択され、そしてＸがＣＨ２の時には、Ｒ５とＲ６が連結してベンゼン環を形成しているアルケン基であってもよく、そしてＸがＯの時には、Ｒ３とＲ４および／またはＲ５とＲ６が一緒になって式：
【００２１】
【化５】
0004725976.tif 000006
【００２２】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物を１段階で製造する方法に向けたものであり、この方法は、
【００２３】
【化６】
0004725976.tif 000007
【００２４】
式（ＩＩ）で表される化合物とスルフリルジアミド（またスルファミドとしても知られる）とを、存在する水の量を０から約１０％にして高温で反応させることで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００２５】
本発明は、更に、式（Ｉａ）
【００２６】
【化７】
0004725976.tif 000008
【００２７】
で表される化合物（またトピラメートとしても知られる）を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００２８】
【化８】
0004725976.tif 000009
【００２９】
式（ＩＩａ）で表される化合物（またジアセトンフルクトースまたはＤＡＦとしても知られる）とスルフリルジアミド（またスルファミドとしても知られる）とを、存在する水の量を０から約１０％にして高温で反応させることで、相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００３０】
本発明は、更に、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した化合物にも向けたものである。
【００３１】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した方法のいずれかに従って調製した化合物を含んで成る製薬学的組成物である。
【００３２】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した方法のいずれかに従って調製した化合物を混合することで生じさせた製薬学的組成物である。
【００３３】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した方法に従って調製した化合物を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法である。
【００３４】
本発明の別の例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した化合物をてんかん治療用薬剤の製造で用いる例である。
（発明の詳細な説明）
本発明の１つの態様における式（Ｉ）で表される化合物はトピラメート、即ち式（Ｉａ）
【００３５】
【化９】
0004725976.tif 000010
【００３６】
で表される化合物である。
【００３７】
本明細書で用いる如き用語「ジアセトンフルクトース」および「ＤＡＦ」は、ジアセトン−β−Ｄ−フルクトース、即ち式（ＩＩａ）
【００３８】
【化１０】
0004725976.tif 000011
【００３９】
で表される化合物を意味する。
【００４０】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直鎖および分枝炭素鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、アルキルに関して用語「低級」を用いる場合、これは炭素原子数が１から４の炭素鎖組成を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる如き記号「＊」は、立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）の存在を表す。
【００４２】
本明細書で用いる如き用語「高温」は、約９０℃を超える温度、好適には反応混合物に入っている溶媒の還流温度に等しいか或はそれ以上の温度、より好適には約９０℃から約１７０℃の範囲の温度、更により好適には約１１０℃から約１６０℃の範囲の温度、更により好適には約１２０℃から約１４０℃の範囲の温度を意味する。
【００４３】
本明細書で用いる如き用語「存在する水の量を０から約１０％にして」は、特に明記しない限り、ＤＡＦのモル量を基準にした水の総モル量が０から約１０％の範囲であることを意味する。
【００４４】
本明細書で用いる如き用語「非プロトン性有機溶媒」は、反応条件下でプロトンをもたらさない有機溶媒のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、キシレン（例えばｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレンまたはこれらの混合物）、エチルベンゼン、メシチレン、テトラヒドロナフタレン、ピリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、トルエン、４−メチル−２−ペンタノン、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジフェニルエーテルなどが含まれる。
【００４５】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象であるか或は対象であった動物、好適には哺乳動物、より好適には人を指す。
【００４６】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００４７】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００４８】
本分野の技術者は、式（Ｉ）で表される化合物が以下の星印で示す如き数個の立体幾何中心を有することを認識するであろう。
【００４９】
【化１１】
0004725976.tif 000012
【００５０】
本分野の技術者は、更に、本発明の方法を用いて適切なラセミ混合物または反応体の立体異性体を選択しそして代わりに用いることで前記式（Ｉ）で表される化合物のラセミ混合物または式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体のいずれかを生じさせることができることも認識するであろう。
【００５１】
本発明は、スキーム１に概略を示すように、式（Ｉ）で表される化合物を１段階で製造する方法に向けたものである。
【００５２】
【化１２】
0004725976.tif 000013
【００５３】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物とスルフリルジアミド（またスルファミドとしても知られる）の反応を、
前記スルフリルジアミドを好適には約０．９当量に等しいか或はそれ以上の量、より好適には約１．５から約３当量の範囲の量、更により好適には約２当量に等しい量で存在させ、
好適には非水性有機塩基、例えば第三級有機アミン、例えばピリジン、４−ピコリン、イソキノリン、ジメチルブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ｔ−ブチルピリジン、イミダゾール、トリブチルアミン、ジメチルベンジルアミンなど、または非水性無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などを存在させ、より好適には非水性第三級有機アミンを存在させ、更により好適にはピリジンを存在させ、
前記非水性有機もしくは無機塩基を好適には約１当量より多い量、より好適には約３から約６当量の範囲の量、更により好適には約４当量に等しい量で存在させ、
存在する水の量を０％から約１０％、好適には水の量を０％から約５％、より好適には水の量を０％から約３％にし、
好適には非プロトン性有機溶媒、例えばキシレン（例えばｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレンまたはこれらの混合物）、エチルベンゼン、メシチレン、テトラヒドロナフタレン、ピリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、トルエン、４−メチル−２−ペンタノン、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジフェニルエーテルなど、または非プロトン性有機溶媒の混合物、例えばジフェニルエーテル：ビフェニル、キシレン：トルエン、工業品質の混合キシレンなど、より好適にはｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレン、これらの混合物または工業品質の混合キシレンなど中でか、
別法として、溶媒を非水性有機塩基、例えば第三級有機アミン、例えばピリジン、４−ピコリン、イソキノリン、ジメチルブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ｔ−ブチルピリジン、イミダゾール、トリブチルアミン、ジメチルベンジルアミンなどから選択してもよく、好適には非水性第三級有機アミン、より好適にはピリジン中でか、
さらなる別法として、式（ＩＩ）で表される化合物を非水性有機塩基の存在下で反応させる時には、前記非水性有機塩基を溶媒として作用させてもよく、
高温、好適には約９０℃から約１７０℃の範囲の温度、より好適には約１１０℃から約１６０℃の範囲の温度、更により好適には約１２０℃から約１４０℃の範囲の温度で、
起こさせることで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００５４】
好適には、この上のスキーム１に概略を示した方法に従って、前記式（ＩＩ）で表される化合物とスルフリルジアミドを他の如何なるアルコール［即ち、前記式（ＩＩ）で表される化合物以外のアルコール］も存在させないで反応させる。
【００５５】
前記式（Ｉａ）で表される化合物の調製はスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００５６】
【化１３】
0004725976.tif 000014
【００５７】
従って、公知化合物である式（ＩＩａ）で表される化合物［またジアセトンフルクトース（ＤＡＦ）としても知られる］とスルフリルジアミド（またスルファミドとしても知られる）の反応を、
前記スルフリルジアミドを好適には約０．９当量に等しいか或はそれ以上の量、より好適には約１．５から約３当量の範囲の量、更により好適には約２当量に等しい量で存在させ、
好適には非水性有機塩基、例えば第三級有機アミン、例えばピリジン、４−ピコリン、イソキノリン、ジメチルブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ｔ−ブチルピリジン、イミダゾール、トリブチルアミン、ジメチルベンジルアミンなど、または非水性無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などを存在させ、より好適には非水性第三級有機アミンを存在させ、更により好適にはピリジンを存在させ、
前記非水性有機もしくは無機塩基を好適には約１当量より多い量、より好適には約３から約６当量の範囲の量、更により好適には約４当量に等しい量で存在させ、
存在する水の量を０％から約１０％、好適には水の量を０％から約５％、より好適には水の量を０％から約３％にし、
好適には非プロトン性有機溶媒、例えばキシレン（例えばｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレンまたはこれらの混合物）、エチルベンゼン、メシチレン、テトラヒドロナフタレン、ピリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、トルエン、４−メチル−２−ペンタノン、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジフェニルエーテルなど、または非プロトン性有機溶媒の混合物、例えばジフェニルエーテル：ビフェニル、キシレン：トルエン、工業品質の混合キシレンなど、より好適にはｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレン、これらの混合物または工業品質の混合キシレンなど中でか、
別法として、溶媒を非水性有機塩基、例えば第三級有機アミン、例えばピリジン、４−ピコリン、イソキノリン、ジメチルブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ｔ−ブチルピリジン、イミダゾール、トリブチルアミン、ジメチルベンジルアミンなどから選択してもよく、好適には非水性第三級有機アミン、より好適にはピリジン中でか、
さらなる別法として、式（ＩＩ）で表される化合物を非水性有機塩基の存在下で反応させる時には、前記非水性有機塩基を溶媒として作用させてもよく、
高温、好適には約９０℃から約１７０℃の範囲の温度、より好適には約１１０℃から約１６０℃の範囲の温度、更により好適には約１２０℃から約１４０℃の範囲の温度で、
起こさせることで、相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。
【００５８】
好適には、この上のスキーム２に概略を示した方法に従って、前記式（ＩＩａ）で表される化合物とスルフリルジアミドを他の如何なるアルコール［即ち、前記式（ＩＩａ）で表される化合物以外のアルコール］も存在させないで反応させる。
【００５９】
本発明に従う化合物がキラル（または立体幾何）中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル（または立体幾何）中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００６０】
本発明に従う化合物調製方法によって立体異性体の混合物がもたらされる場合、そのような異性体は通常技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離可能である。そのような化合物はラセミ混合物の形態で調製可能であるか或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。そのような化合物を、標準技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、それらの成分である鏡像異性体に分割することができる。また、ジアステレオマーエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーで分離しそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物の分割を行うことも可能である。
【００６１】
本発明の化合物調製方法のいずれかを実施している時、関係している分子のいずれかが有する敏感なまたは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００６２】
以下の実施例で本発明をより詳細に記述するが、本実施例は本発明の説明を意図したものであり、本発明を限定するものでない。
【実施例】
【００６３】
（実施例Ａ１）
実験番号１０１−１１６：
反応槽にＤＡＦ、スルファミド、塩基および溶媒を表１に記述する如く仕込んだ。この反応混合物を撹拌しながら加熱しそして所望温度に選択した時間（表２に挙げる如き）保持した。
【００６４】
実験番号１０１、１０２、１０３では、混合物に真空下の蒸留を４１℃でそれぞれ３０、３５および２０分間受けさせた。
【００６５】
その反応混合物を室温に冷却した後、約５０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（実験番号１０１−１０８では０．３ＭのＮａＯＨ水溶液を用いた）で２回抽出した。その結果として得た塩基性生成物溶液を６ＭのＨＣｌ水溶液で中和した。その生成物溶液に結晶化を受けさせた後、濾過を行ない、そして湿った状態のケーキを真空下約５０℃で１６−２０時間（実験番号１０６および１０７では約２２時間）乾燥させることでトピラメート生成物を得た。この乾燥させた生成物をＨＰＬＣで分析した。
実験番号１１７−１３９：
反応槽にＤＡＦ、スルファミド、塩基および溶媒を表１に記述する如く仕込んだ。この反応混合物を撹拌しながら加熱しそして所望温度（表２に挙げる如き）に約６０分間保持した。その反応混合物を室温に冷却した後、約７５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で２回抽出した。その結果として得た塩基性生成物溶液を６ＭのＨＣｌ水溶液で中和した。その生成物溶液に結晶化を受けさせた後、濾過を行ない、そして湿った状態のケーキを真空下約５０℃で１６−２０時間（実験番号１２９、１３４、１３７では〜２４時間そして実験番号１２６、１２８、１３０、１３１、１３６では〜４８時間）乾燥させることでトピラメート生成物を得た。実験番号１２３、１２５および１３５も生成物をもたらしたと予測するが、抽出または結晶化が困難なことから廃棄した。その乾燥させた生成物をＨＰＬＣで分析した。
【００６６】
この上に記述した手順を以下の表１および２に挙げる実験条件に従って完了させた。この上に示した以外はあらゆる実験でトピラメート生成物がもたらされた。
【００６７】
【表１】
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【００６８】
【表２】
0004725976.tif 000016
【００６９】
【表３】
0004725976.tif 000017
【００７０】
【表４】
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【００７１】
【表５】
0004725976.tif 000019
【００７２】
【表６】
0004725976.tif 000020
【００７３】
（実施例Ａ２）
実験番号１４０−１４７；ピリジン塩基：
ジアセトンフルクトース（ＤＡＦ）を用いて出発したトピラメートの１段階合成に対する溶媒体積と反応時間と反応温度の組み合わせ効果を評価する目的で８実験を実施した。
【００７４】
１リットルの丸底フラスコの中でＤＡＦをスルファミド、ピリジンおよび選択した体積のｏ−キシレン溶媒（表３に挙げる如き量）と一緒にした。次に、この仕込んだフラスコを選択した外部温度になるように前以て加熱しておいたオイルバスに浸漬して、その反応混合物を撹拌しながら選択した反応温度に加熱し、その温度に選択した時間保持した後、前記フラスコを前記オイルバスから取り出して室温になるまで冷却した。次に、この反応混合物に１ＭのＮａＯＨ（７５ｍＬずつ）を用いた抽出を２回受けさせた。その水性抽出液を一緒にして６ＭのＨＣｌで中和することで生成物の結晶化を誘発した。あらゆるケースで生成物が油として沈澱した。その油を一晩撹拌すると濾過可能な結晶になった。その結果として生じた固体を真空下５０℃で１６−１８時間乾燥させた。その乾燥させた生成物をＨＰＬＣで分析した。
【００７５】
この上に示した手順に従い、以下の表３および４に挙げる如き実験条件を用いて８実験を実施した。あらゆる実験でトピラメート生成物がもたらされた。
【００７６】
【表７】
0004725976.tif 000021
【００７７】
【表８】
0004725976.tif 000022
【００７８】
【表９】
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【００７９】
（実施例Ａ３）
実験番号１４８−１５６；ｔ−ブチルピリジン塩基：
４−ｔ−ブチルピリジンを用いかつジアセトンフルクトース（ＤＡＦ）を用いて出発したトピラメートの１段階合成に対する塩基当量と反応温度と反応時間の組み合わせ効果を評価する目的で９実験を実施した。
【００８０】
５００ｍＬの丸底フラスコの中でＤＡＦをスルファミド、４−ｔ−ブチルピリジン（表４に挙げる如き量）および４０ｍＬのｏ−キシレンと一緒にした。この反応混合物をオイルバスの中で撹拌しながら選択した反応温度に約１９−２３分間加熱した。この反応混合物をその選択した反応温度に選択した時間維持した後、２５℃になるまで急速冷却した。この反応混合物に１ＭのＮａＯＨ（７５ｍＬずつ）を用いた抽出を２回受けさせた。その水性抽出液を一緒にして６ＭのＨＣｌで中和することで生成物の結晶化を誘発した。あらゆるケースで生成物が油として沈澱し、それを一晩撹拌すると濾過可能な結晶になった。その結晶を真空下５０℃で１６−１８時間乾燥させた。その乾燥させた生成物をＨＰＬＣで分析した。
【００８１】
この上に示した手順に従い、以下の表５および６に挙げる如き実験条件を用いて９実験を実施した。あらゆる実験でトピラメート生成物がもたらされた。
【００８２】
【表１０】
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【００８３】
【表１１】
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【００８４】
（実施例Ａ４）
トピラメートの１段階製造方法に対する溶媒と塩基の効果を評価する目的で多数の実験を実施した。実験条件は表７および８に挙げる如くであり、個々の実験の実験手順は以下に記述する如くであった。
実験番号１５７、１５８、１６０、１６４−１６６：
試験管にＤＡＦおよびスルファミド（表８に示す如き量）を移した。次に、このＤＡＦ／スルファミド混合物に選択した溶媒および選択した塩基（表７に挙げる如き量）を加えた。次に、この反応混合物を撹拌しながら加熱し、その反応混合物を選択した温度（表８を参照）に選択した時間（表８を参照）に維持した後、上方の層のサンプリングを行って、ＨＰＬＣで分析した。
実験番号１５９、１８８−１９８：
５００ｍＬの丸底フラスコにＤＡＦ、スルファミド、ｏ−キシレンおよび指定量の選択した塩基（表７および８を参照）を移した。次に、この反応混合物を撹拌しながらオイルバスで加熱して、その混合物を選択した温度に選択した時間（表８を参照）維持した。この反応混合物を熱オイルから取り出してほぼ室温になるまで冷却した後、１ＭのＮａＯＨ（７５ｍＬずつ）で２回抽出した。その水性抽出液を一緒にした後、６ＭのＨＣｌで中和することで生成物の結晶化を誘発した。その結果として得た固体を真空下５０℃で１６−１８時間乾燥させた。その乾燥させた生成物をＨＰＬＣで分析した。
実験番号１６１−１６３：
２５０ｍＬの丸底フラスコにＤＡＦ、スルファミド、４−ピコリンおよび選択した溶媒（表７および８に示す如き量）を移した。このフラスコを下げて加熱しておいたオイルバスの中に入れて、その混合物を選択した保持温度で選択した反応時間（表８を参照）撹拌した。次に、この反応混合物を室温になるまで冷却した後、１ＭのＮａＯＨ（７５ｍＬずつ）で２回抽出した。その水性抽出液を６ＭのＨＣｌで中和した後、室温に一晩維持することで生成物を結晶化させた。その結果として生じた結晶性固体を濾過した後、真空オーブンに入れて５０℃で１６−１８時間乾燥させた。その生成物をＨＰＬＣで分析した。
注：実験番号１６２でも生成物が生じたと予測するが、その生成物は結晶化せず、従って分析を行わなかった。実験番号１６３で得た生成物は粘着性のある固体であった。
実験番号１６７−１７２：
１２５ｍＬの試験管に選択した溶媒を選択した量（表７を参照）でピリジン（表７に示す如き量）と一緒に移した後、その結果として生じた溶液を選択した温度に加熱した。次に、前以て重量を測定しておいたＤＡＦとスルファミドの混合物（表８に示す如き量）を溶媒を移すための洗浄液（約２ｍＬ）と一緒に加えた。この反応混合物を選択した温度で選択した時間（表８を参照）撹拌した時点で上方の層（いくつかの混合物では２番目の小さな黒色層が生じた）のサンプリングを行って、ＨＰＬＣで分析した。
実験番号１７３：
１０００ｍＬの丸底フラスコにＤＡＦ、スルファミド、ピリジンおよび混合キシレン（表７および８に挙げる如き量）を移して、前以て加熱しておいた（１４０℃の）オイルバスに入れた。この反応混合物を選択した反応温度で９０分間撹拌した。前記フラスコを前記オイルバスから取り出した後、残存する熱を用いて反応混合物から液体を約２２ｇ留出させた。この反応混合物に０．３５ＭのＮａＯＨを用いた抽出を３回（９０ｍＬ、３０ｍＬそして１０ｍＬ）受けさせた。その水性抽出液に１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えると、結果として油が生じた。この混合物を撹拌すると前記油が濾過可能な結晶に変わった。この結晶を濾過で集め、水で洗浄した後、真空オーブンに入れて５０℃で１６時間乾燥させた。次に、その生成物をＨＰＬＣ分析で分析した。
実験番号１７４−１８０：
５００ｍＬの丸底フラスコにＤＡＦ、スルファミド、ピリジンおよび選択した溶媒（表７および８に挙げる如き量）を移した。次に、この反応混合物をオイルバスに入れて撹拌しながら目標温度になるまで加熱した。この反応混合物をそのほぼ目標温度（表８に挙げる）に選択した時間（表８を参照）維持し、前記熱オイルから取り出して、ほぼ室温になるまで冷却した。次に、この反応混合物に水（１００ｍＬの水）および／または必要ならば他の溶媒（ＭｅＯＨ、０．５ＭのＮａＯＨまたは反応溶媒）を加えることで、透明な液体の２層で構成されている不均一な混合物を達成した。次に、両方の層に関してＧＣ分析を実施した。
実験番号１８１−１８３：
５００ｍＬの丸底フラスコにＤＡＦ、スルファミド、４−ｔ−ブチルピリジンおよび選択した溶媒（表７および８に挙げる如き量）を移した。次に、この反応混合物をオイルバスの中で撹拌しながら選択した反応温度に選択した時間（表８を参照）加熱した。次に、この反応混合物を室温になるまで冷却した。次に、この反応混合物に適切な溶媒を用いた抽出を受けさせることで透明な液体の２層を生じさせた［実験１８１で用いた抽出用溶媒は水（１２５ｍＬ）と混合キシレン（２５ｍＬ）であり、実験１８２で用いた抽出用溶媒は水（１５０ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）であり、実験１８３で用いた抽出用溶媒は０．３ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）であった］。両方の層の液体サンプルに関してＧＣ分析を実施した。
実験番号１８４：
２５０ｍＬの丸底フラスコにＤＡＦ、スルファミド、ジメチルブチルアミンおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（表７および８に挙げる如き量）を移した。このフラスコを加熱しておいたオイルバス（１３６℃）に入れて、前記混合物を撹拌しながら選択した温度に選択した時間（表８を参照）加熱した。この反応混合物をほぼ室温になるまで冷却した後、１ＭのＮａＯＨ（７５ｍＬずつ）で２回抽出した。その水性抽出液を６ＭのＨＣｌで中和した後、２時間撹拌することで結晶化を起こさせた。その結晶を濾過で集めた後、真空オーブンに入れて５２℃で約１７時間４５分間乾燥させた。次に、その生成物をＨＰＬＣ分析で試験した。
実験番号１８５−１８７：
２５０ｍＬの丸底フラスコにＤＡＦ、スルファミド、イソキノリンおよび選択した溶媒（表７および８に挙げる如き量）を移した。次に、この反応混合物をオイルバスに入れて撹拌しながら選択した反応温度に選択した時間（表８を参照）加熱した。この反応混合物をほぼ室温になるまで冷却した後、１ＭのＮａＯＨ（７５ｍＬずつ）で２回抽出した。その水性抽出液を６ＭのＨＣｌで中和した後、室温に数日間放置することで結晶化を助長した。その結晶を濾過で集めた後、真空オーブンに入れて５０℃で約１６−１８時間乾燥させた。その乾燥させた生成物をＨＰＬＣ分析で分析した。
注：本明細書に注釈を加えた実験を除いて、あらゆる実験でトピラメート生成物がもたらされた。実験番号１８７では抽出中に乳液が生じることを観察しそしてトピラメート生成物が生じたと予測するが、生成物は集められなかった。実験番号１８７、１９１、１９４および１９７で集めた生成物はトピラメートであると予測するが、分析は行わなかった。
【００８５】
以下の表７および８に、この上に記述した実験手順の実験条件を挙げる。この上に述べた実験以外のあらゆる実験でトピラメート生成物がもたらされた。
【００８６】
【表１２】
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【００８７】
【表１３】
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【００８８】
【表１４】
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【００８９】
【表１５】
0004725976.tif 000029
【００９０】
【表１６】
0004725976.tif 000030
【００９１】
（実施例Ａ５）
本発明の方法に従ってトピラメートの製造を行った。この実験の実験手順を以下に挙げる。以下の表９および１０に詳細な実験条件を挙げる。
実験２：
１リットルの反応槽にＤＡＦ、スルファミド、ピリジンおよびｏ−キシレンを以下の表９に挙げる如き量で仕込んだ。この反応槽をジャケットの温度が約１５５℃になるまで加熱して、その温度に３０分間維持した。この反応槽を６０℃になるまで冷却した後、蒸留を真空下で開始して、残存する液が留出しなくなるまで蒸留を継続した。１ＭのＮａＯＨを加えると反応混合物が層分離を起こした。下部の水層を排出させて分液漏斗に移した。１ＭのＮａＯＨを加えて更に層分離を起こさせた。再び、下方の水層を排出させて奇麗な反応槽に移した。６ＭのＨＣｌを溶液に加えて中和することでｐＨを７にした。結晶化した生成物を濾過した後、乾燥させることでトピラメートを得た。
実験３−８、１９−２１：
１リットルの反応槽にＤＡＦ、スルファミド、ピリジンおよびｏ−キシレンを以下の表９に挙げる如き量で仕込んだ。この反応槽を選択した温度に加熱して選択した時間（表１０を参照）保持した後、６５℃になるまで急冷した。冷却後に真空をかけると、結果として有機液がいくらか留出した。蒸留中の温度を５５℃から７５℃の範囲に維持した。蒸留後、ＮａＯＨ（１Ｍから３．５Ｍの濃度）をいくらか（０から２００ミリリットル）加えることで反応混合物を分離可能な２相、即ち上部の有機相と下部の水相に分離させた。下部の水層を排出させて奇麗な反応槽に移した。酸（６ＭのＨＣｌ）を反応混合物に加えて中和することでｐＨを７にした。中和後に結晶化した生成物を濾過した後、乾燥させることでトピラメートを得た。
実験９：
１リットルの反応槽にＤＡＦ、スルファミド、ピリジンおよびｏ−キシレンを以下の表９に挙げる如き量で仕込んだ。この反応槽を選択した温度になるまで加熱した。この反応槽を最大温度に選択した時間（表９および１０を参照）保持した後、６５℃になるまで急冷した。冷却後に真空をかけると、結果として有機液がいくらか留出した。蒸留中の温度を５５℃から７５℃の範囲に維持した。蒸留後、３．５ＭのＮａＯＨを加えることで反応混合物を分離可能な２相、即ち上部の有機相と下部の水相に分離させた。下部の水層を排出させて奇麗な反応槽に移した。次に、この反応槽にピリジン（４０ｍＬ）を添加した。酸（６ＭのＨＣｌ）を反応混合物に加えて中和することでｐＨを約７にした。中和後に結晶化した生成物を濾過した後、乾燥させることでトピラメートを得た。
実験１０、１５−１７：
１リットルの反応槽にＤＡＦ、スルファミド、ピリジンおよびｏ−キシレンを以下の表９に挙げる如き量で仕込んだ。この反応槽を選択した温度になるまで加熱した。この反応槽を選択した温度に選択した時間（表９および１０を参照）保持した後、６５℃になるまで急冷した。冷却後に３．５ＭのＮａＯＨを加えることで反応混合物を分離可能な２相、即ち上部の有機相と下部の水相に分離させた。下部の水相を排出させて奇麗な反応槽に移した。真空および熱をかけることで水性液を留出させた。酸（６ＭのＨＣｌ）を反応混合物に加えて中和することでｐＨを約７にした。中和後にも生成物が結晶化しなかった場合には追加的水を加えた：即ち実験番号１５では水を３５０ｍＬ加え、実験番号１６では水を３９０ｍＬ加え、実験番号１７では水を１２０ｍＬ加えた。生成物が結晶化した後、それを濾過して乾燥させることでトピラメートを得た。
実験１１：
１リットルの反応槽にＤＡＦ、スルファミド、ピリジンおよびｏ−キシレンを以下の表９に挙げる如き量で仕込んだ。この反応槽を選択した温度になるまで加熱し、この温度に選択した時間（表９および１０を参照）保持した後、６５℃になるまで急冷した。冷却後に３．５ＭのＮａＯＨを加えることで反応混合物を分離可能な２相、即ち上部の有機相と下部の水相に分離させた。下部の水層を排出させて奇麗な反応槽に移した。真空および熱をかけると結果として水性液がいくらか留出した。反応槽を６０℃に加熱した後、酸（６ＭのＨＣｌ）を反応混合物に加えて中和することでｐＨを約７にした。この反応槽を１．５℃に冷却した後、水を結晶が生じるまで加えた。次に、結晶化した生成物を濾過した後、乾燥させることでトピラメートを得た。
実験１２−１４：
１リットルの反応槽にＤＡＦおよびスルファミドを以下の表９に挙げる如き量で仕込んだ。この反応槽を選択した温度になるまで加熱した。この反応槽をその選択した温度に選択した時間（表９および１０を参照）保持した後、ほぼ室温になるまで急冷した。冷却後に３．５ＭのＮａＯＨを加えることで反応混合物を分離可能な２相、即ち上部の有機相と下部の水相に分離させた。下部の水層を排出させて奇麗な反応槽に移した。酸（６ＭのＨＣｌ）を反応混合物に加えて中和することでｐＨを約７にした。中和後に結晶化した生成物を濾過した後、乾燥させることでトピラメートを得た。
実験１８：
１リットルの反応槽にＤＡＦ、スルファミド、ピリジンおよびｏ−キシレンを以下の表９に挙げる如き量で仕込んだ。この反応槽を選択した温度になるまで加熱した。この反応槽をその選択した温度に選択した時間（表９および１０を参照）保持した後、６５℃になるまで急冷した。冷却後に３．５ＭのＮａＯＨを加えることで反応混合物を分離可能な２相、即ち上部の有機相と下部の水相に分離させた。下部の水層を排出させて奇麗な反応槽に移した。真空および熱をかけることで水性液の約半分を留出させた。残存する水溶液を排出させてビーカーに移した。６ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）を奇麗な反応槽に加えた。この反応槽に反応混合物を入れそして追加的６ＭのＨＣｌを入れることでｐＨを約７に維持した。水を加えることで結晶化を誘発した。次に、結晶化した生成物を濾過した後、乾燥させることでトピラメートを得た。
実験１９：
１リットルの反応槽にＤＡＦ、スルファミドおよびピリジンを以下の表９に挙げる如き量で仕込んだ。この反応槽を選択した温度になるまで加熱した。この反応槽をその選択した温度に選択した時間（表９および１０を参照）保持した後、急冷した。２２℃にまで冷えた時点で３．５ＭのＮａＯＨを加えることで反応混合物を分離可能な相に分離させた。水層の３／５を排出させて奇麗な反応槽に移した。次に、酸（６ＭのＨＣｌ）を加えて反応混合物を中和することでｐＨを約７にした。この反応混合物に水を１００ｍＬ加えた。次に、結晶化した生成物を濾過した後、乾燥させることでトピラメートを得た。
【００９２】
【表１７】
0004725976.tif 000031
【００９３】
【表１８】
0004725976.tif 000032
【００９４】
【表１９】
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【００９５】
【表２０】
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【００９６】
ｎ／ｒは、温度範囲全体も反応時間も記録しなかったことを示している。
（実施例Ａ６）
ジアセトンフルクトース（ＤＡＦ）（７８０ｋｇ；７８０ｋｇ、バッチ１および２）、ピリジン（９５０．６ｋｇ；９５０．０ｋｇ）およびキシレン（１９５０Ｌ；１９５０Ｌ）をタンクに入れて混合した後、この溶液を反応槽にスルファミド（５７５ｋｇ；５７５ｋｇ）と一緒に移した。この混合物を段階的加熱で１２８−１３３℃になるまで加熱した。より具体的には、前記混合物を３０℃から６５℃になるまで８０分かけて加熱し、次に、６５℃から９５℃になるまで６０分かけて加熱した後、９５℃から１１３℃になるまで６０分かけて加熱しそして１１３℃から１２５℃になるまで８５分かけて加熱した。反応槽のジャケットの温度を５℃の増分で上昇させることでバッチ（ｂａｔｃｈ）を１２８−１３３℃に３０分間加熱した後、その温度に３０分間保持した。次に、この反応混合物を１時間当たり３０℃の冷却速度で４０℃になるまで冷却した。次に、この混合物に精製水（１２４３Ｌ；１２４０Ｌ）を加えた。この混合物を２０℃に冷却した後、５０％のＮａＯＨ溶液（４３６ｋｇ；４３７ｋｇ）を加えた。有機層と水層（生成物層）を分離した後、その水層を濾過して、別の反応槽に移した。有機層を廃棄した。その水性混合物に精製水（１４００Ｌ；１４００Ｌ）を加えた後、残存する有機物（ピリジンおよびキシレン）および水を真空下で留出させた。既知体積（７８４Ｌ；７８４Ｌ）が留出した後に蒸留を止めた。氷酢酸（２１４．５ｋｇ；２２４．４ｋｇ）を加えて溶液を中和することでｐＨを７にした。この混合物にトピラメート種晶（１．０ｋｇ；１．０ｋｇ）を加えた後、０−５℃に冷却することで粗トピラメートを結晶化させた。その湿っている状態の粗トピラメート（湿った状態の収量：７３０ｋｇ；８０３．８ｋｇ）を遠心分離にかけることで集めた。
【００９７】
この上に示した明細書に説明の目的で与えた実施例を用いて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、適応形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。