(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容しうる酸付加塩または立体化学的異性体：
【化１】
0004725940.tif 000194
式中、
＝Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3-は次の式の３価の基であり、
＝Ｎ-ＣＲ6＝ＣＲ7-     （ｘ−１）、
＝Ｎ-Ｎ＝ＣＲ6-        （ｘ−２）、
＝Ｎ-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-  （ｘ−３）、
＝Ｎ-Ｎ＝Ｎ-           （ｘ−４）、
＝Ｎ-ＣＲ6＝Ｎ-        （ｘ−５）、
＝ＣＲ6-ＣＲ7＝ＣＲ8-  （ｘ−６）、
＝ＣＲ6-Ｎ＝ＣＲ7-     （ｘ−７）、
＝ＣＲ6-ＮＨ-Ｃ(＝Ｏ)- （ｘ−８）または
＝ＣＲ6-Ｎ＝Ｎ-        （ｘ−９）、
これらの式中、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ1-4アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである、
＞Ｙ1-Ｙ2-は次の式の３価の基であり、
＞ＣＨ-ＣＨＲ9-        （ｙ−１）、
＞Ｃ＝Ｎ-              （ｙ−２）、
＞ＣＨ-ＮＲ9-          （ｙ−３）または
＞Ｃ＝ＣＲ9-           （ｙ−４）
これらの式中、
Ｒ9はそれぞれ独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、アリールである、
ｒ及びｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４または５であり、
ｔは０、１、２または３であり、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、アリール、アリールＣ1-6アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルであるか、あるいは
フェニル環上の相互に隣接した２つのＲ1またはＲ2置換基が独立して一緒に次の式の２価の基を形成する可能性があり、
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−            （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−     （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ−           （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−         （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ａ−５）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−   （ａ−６）、
Ｒ3は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、または次の式の基であり、
−Ｏ−Ｒ10                （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ10                （ｂ−２）、
−ＮＲ11Ｒ12              （ｂ−３）
これらの式中、
Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり、
Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり、
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ1-6アルキルカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニルであり、
ここで、アルキル基の一部は場合によっては独立してアリールまたはＣ1-3アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
ここで、
ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり、
Ｒ13は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり、
Ｒ14は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6アリールであり、
Ｒ15は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルである、
Ｒ4は次の式の基であり、
【化２】
0004725940.tif 000195
これらの式中、
Ｒ16は水素、ハロ、アリール、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ(Ｏ)2Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ16はまた式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール環の窒素原子の１つに結合されることができ、その場合には窒素原子に結合された時のＲ16の意味は水素、アリール、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルに制限され、
Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルであり、
Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはハロであり、
アリールはフェニル、ナフタレニルまたは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、アリール、アリールＣ1-6アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルであるか、あるいはフェニル環上の相互に隣接している２個のＲ1またはＲ2の置換基が独立して一緒に式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−            （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−     （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ−           （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−         （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ａ−５）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−   （ａ−６）、
の２価の基を形成することができ、
Ｒ16が水素、ハロ、アリール、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ16がまた式（ｃ−１）のイミダゾール環の窒素原子の１つに結合されることができ、その場合には窒素原子に結合された時のＲ16の意味は水素、アリール、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルに制限され、
Ｒ17が水素、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
＝Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3が式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の３価の基であり、そこで各Ｒ6は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノまたはアリールであり、そしてＲ7は水素であり、＞Ｙ1-Ｙ2-が式（ｙ−１）、（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の３価の基であり、そこで各Ｒ9は独立して水素、ハロ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボニルであり、ｒが０、１または２であり、ｓが０または１であり、ｔが０であり、Ｒ1がハロ、Ｃ1-6アルキルであるか、あるいはフェニル環上の相互にオルソ位の２個のＲ1置換基が独立して一緒に式（ａ−１）の２価の基を形成することができ、Ｒ2がハロであり、Ｒ3がハロまたは式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、ここでＲ10は水素または式−Ａｌｋ−ＯＲ13の基であり、Ｒ11は水素であり、Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニルであり、ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルでありそしてＲ13は水素であり、Ｒ4が式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、そこでＲ16は水素、ハロまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノであり、Ｒ17は水素またはＣ1-6アルキルであり、アリールはフェニルである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
＝Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3が式（ｘ−１）の３価の基であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（ｙ−４）の３価の基であり、ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ1が3-クロロであり、Ｒ2が4-クロロまたは4-フルオロであり、Ｒ3が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ4が式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7が水素であり、Ｒ9が水素であり、Ｒ10が水素であり、Ｒ11が水素でありそしてＲ12が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
＝Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3が式（ｘ−２）または（ｘ−３）の３価の基であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の３価の基であり、ｒ及びｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ1が3-クロロまたは3-メチルであり、Ｒ2が4-クロロであり、Ｒ3が式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ4が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ6がＣ1-4アルキルであり、Ｒ9が水素であり、Ｒ10及びＲ11が水素でありそしてＲ12が水素またはヒドロキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
7-[(4-フルオロフェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-5-フェニルイミダゾ[1,2-a]キノリン、
α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-5-フェニルイミダゾ[1,2-a]キノリン-7-メタノール、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-イミダゾ[1,2-a]キノリン-7-メタノール、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-7-メタンアミン、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタンアミン、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-1-メチル-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]キノリン-7-メタノール、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタンアミン、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キナゾリン-7-メタノール、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キナゾリン-7-メタノール、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キナゾリン-7-メタンアミン、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラヒドロ[1,5-a]キノリン-7-メタンアミン、
α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-5-(3-メチルフェニル)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタンアミン、それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩または立体化学的異性体、
から選択される請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
式（II）の化合物、その酸付加塩または立体化学的異性体。
【化３】
0004725940.tif 000196
式中、Ｗ1はハロであり、かつ、ｒ、ｓ、ｔ、＞Ｙ1−Ｙ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１の式（Ｉ）について定義されたとおりである。
【請求項８】
医薬としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物であって、式（Ｉ）における＝Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3が式（ｘ−４）の３価の基＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−である、下記の式（Ｉ−４）の化合物により表される化合物の製造方法において、
請求項７記載の式（II）の化合物をＮａＮ3と反応させることを特徴とする製造方法。
【化９】
0004725940.tif 000197
【請求項１０】
式（XV）の中間体がハロゲン化試薬と反応され、
【化１５】
0004725940.tif 000198
そこで、＞Ｙ1−Ｙ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の基が請求項１の式（Ｉ）について定義されたとおりでありそしてＷ1がハロである、請求項７記載の式（II）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は新規の1,2-環付加キノリン誘導体、それらの調製、前記新規の化合物を含んでなる製薬学的組成物及び医薬としてのこれらの化合物の使用並びに前記化合物を投与することによる処置法に関する。
【０００２】
腫瘍遺伝子は細胞の成長の刺激及び細胞分裂促進をもたらす信号導入経路の蛋白成分をコード化することが多い。培養細胞の腫瘍遺伝子発現はソフト寒天中で成長する細胞の能力及び非形質転換細胞により示される接触阻止をもたない密な焦点としての細胞の成長を特徴とする細胞形質転換をもたらす。ある種の腫瘍遺伝子の突然変異及び／又は過剰発現はヒトの癌と関連することが多い。腫瘍遺伝子の具体的な群は哺乳動物、鳥、昆虫、軟体動物、植物、真菌及び酵母菌において同定されたラスとして知られている。哺乳動物のラス腫瘍遺伝子の科は３つの主要な１員（イソ型）、Ｈ−ラス、Ｋ−ラス及びＮ−ラス腫瘍遺伝子からなる。これらのラス腫瘍遺伝子はｐ２１rasとして総称的に知られた高度に相関した蛋白をコード化する。一旦血漿膜に付着するとｐ２１rasの突然変異体または腫瘍発生形態は悪性腫瘍細胞の形質転換及び制御されない成長の信号を与えるであろう。この形質転換性を獲得するためにはｐ２１ras腫瘍蛋白の前駆体はカルボキシル末端のテトラペプチド中に配置されたシステイン残基の酵素により触媒されたファルネシル化を受けなければならない。従ってこの修飾を触媒する酵素、すなわちファルネシルトランスフェラーゼのインヒビターはｐ２１rasの膜への付着を妨げ、ラス形質転換腫瘍の異常な成長を阻止するであろう。従ってファルネシルトランスフェラーゼインヒビターはラスが形質転換に寄与する腫瘍に対する抗癌剤として非常に有効である可能性があることは当該技術分野で一般に受け入れられている。
【０００３】
Ｋ−ラスＢイソ型はヒトの癌、なかでも結腸癌（５０％罹病率）及び膵臓癌（９０％罹病率）において突然変異される主要なイソ型であると確認された。しかしＫ−ラスＢイソ型形質転換癌におけるラス蛋白の活性化はファルネシルトランスフェラーゼの阻害に抵抗性であることも判明した。イソ型はファルネシルトランスフェラーゼインヒビターに抵抗性を与えるがまたこのイソ型はゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩに対する基質を製造する。従ってゲラニルゲラニルトランスフェラーゼのインヒビターはファルネシルトランスフェラーゼインヒビターに抵抗性のＫ−ラス形質転換腫瘍の異常な成長を抑制する可能性がある。
【０００４】
ラスの突然変異の腫瘍発生形態は数々のヒトの癌に、最も著しくは結腸癌及び膵臓癌の５０％より上に発見されることが多いので(Kohl et al.,Science,vol 260,1834-1837,1993)、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターはこれらの型の癌に非常に有効である可能性があることが示唆されてきた。
【０００５】
欧州特許第０，３７１，５６４号において、レチノイン酸の血漿放出（elimination）を抑制する(1H-アゾル-1-イルメチル)置換キノリン及びキノリノン誘導体につき説明されている。幾つかのこれらの化合物はまたプロゲスチンからのアンドロゲンの形成を抑制しそして／又はアロマターゼ酵素複合体の作用を抑制する作用を有する。
【０００６】
国際公開第９７／１６４４３号、同第９７／２１７０１号、同第９８／４０３８３号及び同第９８／４９１５７号においてはファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を示す2-キノロン誘導体が記載されている。
【０００７】
予期しなかったことには、窒素−または炭素−結合イミダゾールを担持する本発明の新規の1,2-環付加キノリン化合物はファルネシル蛋白のトランスフェラーゼ及びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害活性を示すことが発見された。
【０００８】
本発明は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容しうる酸付加塩または立体化学的異性体に関する。
【０００９】
【化１６】
0004725940.tif 000002
【００１０】
式中、
＝Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3-は次の式の３価の基であり、
＝Ｎ-ＣＲ6＝ＣＲ7-    （ｘ−１）、
＝Ｎ-Ｎ＝ＣＲ6-       （ｘ−２）、
＝Ｎ-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）- （ｘ−３）、
＝Ｎ-Ｎ＝Ｎ-          （ｘ−４）、
＝Ｎ-ＣＲ6＝Ｎ-       （ｘ−５）、
＝ＣＲ6-ＣＲ7＝ＣＲ8- （ｘ−６）、
＝ＣＲ6-Ｎ＝ＣＲ7-    （ｘ−７）、
＝ＣＲ6-ＮＨ-Ｃ(＝Ｏ)-（ｘ−８）または
＝ＣＲ6-Ｎ＝Ｎ-       （ｘ−９）、
これらの式中,
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ1-4アルキルチオ、アリールチオまたはアリールであり、
＞Ｙ1-Ｙ2-は次の式の３価の基であり、
＞ＣＨ-ＣＨＲ9-        （ｙ−１）、
＞Ｃ＝Ｎ-              （ｙ−２）、
＞ＣＨ-ＮＲ9-          （ｙ−３）または
＞Ｃ＝ＣＲ9-           （ｙ−４）
これらの式中、
Ｒ9はそれぞれ独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、アリールであり、
ｒ及びｓはそれぞれ独立して０、１、２、３、４または５であり、
ｔは０、１、２または３であり、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、アリール、アリールＣ1-6アルキル、アリールオキシもしくはアリールＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルであるか、あるいは
フェニル環上の相互に隣接した２つのＲ1またはＲ2置換基が独立して一緒に次の式の２価の基を形成することができ、
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−            （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−     （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ−           （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−         （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ａ−５）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−   （ａ−６）、
Ｒ3は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、または次の式の基であり、
−Ｏ−Ｒ10                （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ10                （ｂ−２）、
−ＮＲ11Ｒ12              （ｂ−３）
これらの式中、
Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15であり、
Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり、
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ1-6アルキルカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニルであり
ここで、
アルキル基の一部は場合によってはアリールまたはＣ1-3アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
ここで、ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり、
Ｒ13は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり、
Ｒ14は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6アリールであり、
Ｒ15は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり、
Ｒ4は次の式の基であり、
【００１１】
【化１７】
0004725940.tif 000003
【００１２】
これらの式中、
Ｒ16は水素、ハロ、アリール、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ16はまた式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール環の窒素原子の１つに結合されることができ、その場合には窒素原子に結合された時のＲ16の意味は水素、アリール、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルに制限され、
Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルであり、
Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはハロであり、
アリールはフェニル、ナフタレニルまたは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。
【００１３】
化合物の特別な群は式中、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、アリール、アリールＣ1-6アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルであるか、あるいはフェニル環上の相互に隣接している２個のＲ1またはＲ2の置換基が独立して次の式の２価の基を一緒に形成することができ、
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−            （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−     （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ−           （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−         （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ａ−５）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−   （ａ−６）、
Ｒ16が水素、ハロ、アリール、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ16はまた式（ｃ−１）のイミダゾール環の窒素原子の１つに結合されることができ、その場合には窒素原子に結合された時のＲ16の意味は水素、アリール、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルに制限され、
Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルである、
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１４】
以上の定義及び以後に使用されるハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み、Ｃ1-4アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル等のような１〜４個の炭素原子をもつ直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基をさし、Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキル及び例えばペンチル、2-メチルブチル、ヘキシル、2-メチルペンチル等のような５〜６個の炭素原子をもつより高級のそれらの同族体を含み、Ｃ1-6アルカンジイルは例えばメチレン、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、1,4-ブタンジイル、1,5-ペンタンジイル、1,6-ヘキサンジイル及びそれらの分枝異性体のような１〜６個の炭素原子をもつ２価の直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基を意味し、Ｃ2-6アルケニルは１個の二重結合を含みそして例えばエテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル等のような２〜６個の炭化水素をもつ直鎖及び分枝鎖の炭化水素の基を意味する。「Ｓ（Ｏ）」の用語はスルホキシドをさしそして「Ｓ（Ｏ）2」はスルホンをさす。
【００１５】
上記に説明されたような製薬学的に許容しうる酸付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成しうる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。塩基性の特性をもつ式（Ｉ）の化合物は適当な酸で前記の塩基形態を処理することによりそれらの製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化させることができる。適当な酸は例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸等の酸のような無機酸、あるいは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイン酸（pamoic acid）等の酸のような有機酸を含んでなる。
【００１６】
用語の付加塩はまた式（Ｉ）の化合物が生成しうる水和物及び溶媒付加形を含んでなる。これらの形態の例は水和物、アルコーラート等である。
【００１７】
前記で使用された式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態の用語は式（Ｉ）の化合物が所有することができる同一の配列の結合体により結合されたしかし互換不可能な異なる３次元構造物を有する同一原子から形成されたすべての可能な化合物をさす。別に言及または指摘しない限り化合物の化学名は前記化合物が有する可能性があるすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。この混合物は前記化合物の基礎の分子構造物のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含む可能性がある。純粋な形態または相互の混合物の両方における式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体形態が本発明の範疇内に包含されることが意図される。
【００１８】
幾つかの式（Ｉ）の化合物はまたそれらの互変異性体形態でも存在する可能性がある。これらの形態は前記の式に明確には記載されていないが、本発明の範疇内に包含されることが意図される。
【００１９】
以後「式（Ｉ）の化合物」の用語が使用される場合は常に製薬学的に許容しうる酸付加塩及びすべての立体異性体形態をも包含することを意味する。
【００２０】
興味深い化合物の群は１つまたそれ以上の次の制限が適用される式（Ｉ）の化合物からなる、
・  ＝Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の３価の基であり、そこで各Ｒ6は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノまたはアリールでありそしてＲ7は水素であり、
・  ＞Ｙ1-Ｙ2-が式（ｙ−１）、（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の３価の基であり、そこで各Ｒ9は独立して水素、ハロ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボニルであり、
・  ｒが０、１または２であり、
・  ｓが０または１であり、
・  ｔが０であり、
・  Ｒ1がハロ、Ｃ1-6アルキルであるか、あるいはフェニル環上の相互にオルソ位の２個のＲ1置換基が独立して一緒に式（ａ−１）の２価の基を形成することができ、
・  Ｒ2がハロであり、
・  Ｒ3がハロまたは式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、
ここで
Ｒ10は水素または式−Ａｌｋ−ＯＲ13の基であり、
Ｒ11は水素であり、
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニルであり、
ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルでありそして
Ｒ13は水素であり、
・  Ｒ4が式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、そこで
Ｒ16は水素、ハロまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノであり、
Ｒ17は水素またはＣ1-6アルキルであり、
・  アリールがフェニルである。
【００２１】
化合物の具体的な群は式中、＝Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3-が式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）または（ｘ−９）の３価の基であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の３価の基であり、ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ1がハロ、Ｃ(1-4)アルキルであるかまたは式（ａ−１）の２価の基を形成し、Ｒ2がハロまたはＣ1-4アルキルであり、Ｒ3が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ4が式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ6が水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり、Ｒ7が水素であり、Ｒ9が水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ10が水素または−Ａｌｋ−ＯＲ13であり、Ｒ11が水素でありそしてＲ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルでありそしてＲ13が水素である、
式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２２】
好ましい化合物は式中、＝Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3が式（ｘ−１）の３価の基であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（ｙ−４）の３価の基であり、ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ1がハロ、好ましくはクロロそして最も好ましくは3-クロロであり、Ｒ2がハロ、好ましくは4-クロロまたは4-フルオロであり、Ｒ3が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ4が式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7が水素であり、Ｒ9が水素であり、Ｒ10が水素であり、Ｒ11が水素でありそしてＲ12が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
その他の好ましい化合物は式中、＝Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3が式（ｘ−２）または（ｘ−３）の３価の基であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の３価の基であり、ｒ及びｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ1がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは3-クロロであるか又はＲ1がＣ1-4アルキル、好ましくは3-メチルであり、Ｒ2がハロ、好ましくはクロロそして最も好ましくは4-クロロであり、Ｒ3が式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ4が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ6がＣ1-4アルキルであり、Ｒ9が水素であり、Ｒ10及びＲ11が水素でありそしてＲ12が水素またはヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物である。  最も好ましい式（Ｉ）の化合物は
7-[(4-フルオロフェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-5-フェニルイミダゾ[1,2-a]キノリン、
α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-5-フェニルイミダゾ[1,2-a]キノリン-7-メタノール、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-イミダゾ[1,2-a]キノリン-7-メタノール、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-イミダゾ[1,2-a]キノリン-7-メタンアミン、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタンアミン、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-1-メチル-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]キノリン-7-メタノール、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタンアミン、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キナゾリン-7-メタノール、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キナゾリン-7-メタノール、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キナゾリン-7-メタンアミン、
5-(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラヒドロ[1,5-a]キノリン-7-メタンアミン、
α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-5-(3-メチルフェニル)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタンアミン、それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩及び立体化学的異性体である。
【００２４】
式（Ｉ−１）の化合物により表される、その＝Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3が式（ｘ−１）の３価の基であり、Ｒ6及びＲ7が水素である式（Ｉ）の化合物は、概括的に式（II）の中間体を式（III）の試薬またはそのＷ1がクロロのような適当な離脱基であるその官能性誘導体と反応させ、次いでキシレンのような反応不活性な溶媒中で、そして適当な酸例えば酢酸の存在下で実施することができる分子内環状化により調製することができる。反応は好都合には８０℃から還流温度までの範囲の高温で実施することができる。
【００２５】
【化１８】
0004725940.tif 000004
【００２６】
代替的には、式（Ｉ−１−ａ）により表される、その＝Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3が式（ｘ−１）の３価の基であり、＞Ｙ1−Ｙ2が式（ｙ−４）の３価の基であり、Ｒ9が水素でありそしてＲ6及び／又はＲ7が水素でない式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の化合物を式（Ｖ）の試薬と反応させ、次いでエタノールのような反応不活性溶媒中で実施することができる分子内環状化により調製することができる。反応は好都合には室温から８０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００２７】
【化１９】
0004725940.tif 000005
【００２８】
式（Ｉ−２）の化合物により表される、その＝Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3が式（ｘ−２）の３価の基である式（Ｉ）の化合物は概括的に式（II）の化合物を式（VI）の中間体と反応させることにより調製することができる。この反応は８０℃から還流温度までの範囲の高い温度で1-ブタノールのような適当な溶媒中で実施することができる。
【００２９】
代替的には、式（Ｉ−２）の化合物は式（VIII）の化合物を式（VII）の中間体と反応させることにより調製することができる。この反応を室温と還流温度との間の範囲の温度でn-ブタノールのような適当な溶媒中で実施することができる。式（VII）の中間体は式（II）の中間体をＮ2Ｈ4と反応させることにより調製することができる。この反応はジオキサンのような反応不活性溶媒中で実施することができる。反応は好都合には室温と１００℃との間の範囲の温度で実施することができる。
【００３０】
【化２０】
0004725940.tif 000006
【００３１】
式（Ｉ−２−ａ）の化合物により表される、そのＲ6がアミンである式（Ｉ−２）の化合物は、メタノールのような反応不活性の溶媒中で式（VII）の中間体をＢｒＣＮと反応させることにより調製することができる。反応は好都合には０℃と１００℃の間の範囲の温度で実施することができる。
【００３２】
【化２１】
0004725940.tif 000007
【００３３】
式（Ｉ−３）の化合物により表される、その＝Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3が式（ｘ−３）の３価の基である式（Ｉ）の化合物は、概括的にテトラヒドロフランのような反応不活性の溶媒中で式（VII）の中間体を式（IX）の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は好都合には０℃と５０℃の間の温度で実施することができる。
【００３４】
代替的には、式（Ｉ−３）の化合物は式（Ｘ）の化合物を式（II）の中間体と反応させることにより調製することができる。この反応は８０℃ないし還流温度の範囲の高い温度で1-ブタノールのような適当な溶媒中で実施することができる。
【００３５】
【化２２】
0004725940.tif 000008
【００３６】
式（Ｉ−４）の化合物により表される、その＝Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3が式（ｘ−４）の３価の基である式（Ｉ）の化合物は、概括的にN,N-ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中で式（II）の中間体をＮａＮ3と反応させることにより調製することができる。反応は好都合には６０℃と１５０℃との間の範囲の高い温度で実施することができる。
【００３７】
【化２３】
0004725940.tif 000009
【００３８】
式（Ｉ−４）の化合物はまた例えば水中のＨＣｌのような酸性水性溶媒中で式（XVIII）の中間体をＮａＮＯ2と反応させることにより調製することができる。
【００３９】
【化２４】
0004725940.tif 000010
【００４０】
式（Ｉ−５）の化合物により表される、その＝Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3が式（ｘ−９）の３価の基であり、＞Ｙ1−Ｙ2が式（ｙ−４）の３価の基でありそしてＲ9が水素である式（Ｉ）の化合物は、概括的にメタノールのような反応不活性溶媒中で式（XI）の中間体を式（XII）の化合物と反応させることにより調製することができる。好都合な反応温度は室温と８０℃との間の範囲内にある。式（XI）の中間体はジオキサンのような反応不活性溶媒中で式（XIII）の中間体をＳｅＯ2と反応させることにより調製することができる。その反応は好都合には室温と還流温度との間にわたる高い温度で実施することができる。式（XIII）の中間体は概括的に酢酸及びＨ2ＳＯ4の混合物のような酸溶液中で式（XIV）の中間体を2-プロパノンと反応させることにより調製することができる。その反応は好都合には室温と還流温度との間にわたる高い温度で実施することができる。
【００４１】
【化２５】
0004725940.tif 000011
【００４２】
式中、＞Ｙ1−Ｙ2が式（ｙ−２）または（ｙ−４）の３価の基である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−６）の化合物はメタノールまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中でＮａＢＨ4またはＬｉＡｌＨ4による処理のような当該技術分野で知られた還元方法を使用して、その＞Ｙ1−Ｙ2が式（ｙ−３）または（ｙ−１）の３価の基でありＲ9が水素である式（Ｉ−７）の対応する化合物に転化させることができる。
【００４３】
【化２６】
0004725940.tif 000012
【００４４】
反対に式（Ｉ−７）の化合物をジクロロメタンのような反応不活性溶媒中でのＭｎＯ2との酸化のような当該技術分野で既知の酸化方法により対応する式（Ｉ−６）の化合物に転化させることができる。
【００４５】
さらに式（Ｉ−７）の化合物をジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中でそしてＮａＨの存在下で式（Ｉ−７）のこれらの化合物をそのＷ2がヨードのような適当な離脱基である式Ｒ9−Ｗ2の試薬と反応させることにより、その＞Ｙ1−Ｔ2が（ｙ−３）または（ｙ−１）の３価の基でありそしてＲ9が水素以外のものである式（Ｉ−７−ａ）の化合物に転化させることができる。その反応は好都合には０℃と室温との間の範囲の温度で実施することができる。
【００４６】
【化２７】
0004725940.tif 000013
【００４７】
式（Ｉ−８）の化合物により表される、そのＲ3が式（ｃ−２）の基でありＲ4がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、ホルムアミドの存在下で酢酸中で撹拌するような適当な還元条件に式（Ｉ−８）の化合物をさらすことにより、そのＲ4が水素である式（Ｉ−８−ａ）の化合物に転化させることができる。
【００４８】
【化２８】
0004725940.tif 000014
【００４９】
さらに式（Ｉ−８）の化合物を塩化チオニルまたは三臭化リンのような適当なハロゲン化剤と反応させることにより、式（Ｉ−８）の化合物を、そのＲ4がハロである式（Ｉ−８−ｂ）の化合物に転化させることができる。続いて式（Ｉ−８−ｂ）の化合物を反応不活性溶媒中で式Ｈ−ＮＲ11Ｒ12の試薬で処理し、それにより式（Ｉ−８−ｃ）の化合物を得ることができる。
【００５０】
【化２９】
0004725940.tif 000015
【００５１】
式（II）の中間体は式（XV）の中間体をＰＯＣｌ3のような適当なハロゲン化試薬と反応させることにより調製することができる。
【００５２】
【化３０】
0004725940.tif 000016
【００５３】
式中、＞Ｙ1−Ｙ2が式（ｙ−１）または（ｙ−４）のものでありＲ4が式（ｃ−１）のものである式（XV）の中間体は国際公開第９７／１６４４３号６ページ１６行から１６ページ３行に記載のように調製することができる。
【００５４】
式中、＞Ｙ1−Ｙ2が式（ｙ−１）または（ｙ−４）のものでありＲ4が式（ｃ−２）のものである式（XV）の中間体は国際公開第９７／２１７０１号７ページ２８行から１６ページ３行に記載のように調製することができる。
【００５５】
式中、＞Ｙ1−Ｙ2が式（ｙ−２）または（ｙ−３）のものでありＲ4が式（ｃ−１）または（ｃ−２）のものである式（XV）の中間体は国際公開第９８／４９１５７号６ページ２７行から１３ページ１４行に記載のように調製することができる。
【００５６】
代替的には、式（II-ａ）の中間体により表される、そのＷ1がクロロでありＲ3がヒドロキシである式（II）の中間体は、そのＷ3がＢｒのような適当な離脱基である式（XVI）の中間体を式（XVII）の中間体ケトンと反応させることにより調製することができる。この反応はそれをブチルリチウムのような強塩基と撹拌し次いで式（XVII）の中間体のケトンを添加することにより式（XVI）の中間体を有機金属化合物に転化させることにより実施される。次いでヒドロキシ誘導体を当該技術分野で既知の官能基変換を実施することによりＲ4がもう１つの定義をもつ他の中間体に転化させることができる。
【００５７】
【化３１】
0004725940.tif 000017
【００５８】
式（IV）の中間体はＮａＨ及び、ピリジンのような適当な塩基の存在下で式（XIV）の中間体をＣＨ3ＣＮと反応させることにより調製することができる。その反応は好都合には５０℃と１００℃との間の範囲の高い温度で実施することができる。
【００５９】
式（XIV）の中間体は国際公開第９７／１６４４３号及び同第９７／２１７０１号に記載の方法に従って調製することができる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物及び幾つかの中間体はそれらの構造に少なくとも１つの立体性形成中心をもつ。この立体性形成中心はＲまたはＳ配置で存在する可能性がある。
【００６１】
前記の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は概括的に当該技術分野で既知の分離法に従って相互から分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物である。式（Ｉ）のラセミ化合物は適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマーの塩形態に転化させることができる。次にこのジアステレオマー塩の形態を例えば選択的または分別的結晶化により分離し、それからエナンチオマーをアルカリにより遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的方法はキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを伴う。この純粋な立体化学的異性体形はまた、その反応が立体特異的に起こると仮定すると適当な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体形から誘導することもできる。好ましくは具体的な立体異性体が所望される場合は、その化合物は調製の立体特異的調製方法により合成されるであろう。これらの方法は好都合にはエナンチオマーとして純粋な出発原料を使用するであろう。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩及び立体異性体形態はそれらが驚くべきことにはファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）及びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（ＧＧＴアーゼ）阻害作用の両方をもつ点において貴重な薬理学的特性をもつ。
【００６３】
さらに式（Ｉ）の化合物、なかでもその＝Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3が式（ｘ−４）の３価の基である式（Ｉ）の化合物は強力なＧＧＴアーゼ阻止を示す。
【００６４】
式（Ｉ）のその他の化合物はＦＰＴアーゼ活性の阻止に特に有効であることが判明した。
【００６５】
本発明は有効量の発明の化合物を投与することにより形質転換された細胞を含む細胞の異常成長を抑制する方法を提供する。細胞の異常成長は正常な制御機構に依存しない（例えば接触阻止の喪失）細胞成長をさす。これは（１）活性化
ラス腫瘍遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）ラス蛋白がもう１つの遺伝子の腫瘍形成突然変異の結果として活性化される腫瘍細胞、（３）異常なラス活性化が起こるその他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞、の異常な成長を包含する。さらに文献にはラスの腫瘍遺伝子は腫瘍細胞の成長に対する直接的効果によるのみならずまた、間接的に、すなわち腫瘍に誘導された脈管形成を促進することによりインビボで腫瘍の成長に寄与することが示唆されてきた(Rak.J.et al,Cancer Research,55,4575-4580,1995)。従って薬理学的に標的を定める突然変異ラスの腫瘍遺伝子は恐らく一部は腫瘍により誘導される脈管形成を阻止することによりインビボで固い（solid）腫瘍成長を抑制することができるであろう。
【００６６】
本発明はまたこれらの処置の必要な被験者例えば哺乳動物（及びより具体的にはヒト）に対して有効量の本発明の化合物を投与することにより腫瘍の成長を抑制する方法を提供する。なかでも本発明は有効量の本発明の化合物の投与により活性化ラス腫瘍遺伝子を発現する腫瘍の成長を抑制する方法を提供する。それに制限はされないが抑制することができる腫瘍の例は肺癌（例えば腺癌）、膵臓癌（例えば外分泌膵臓癌のような膵臓癌）、結腸癌（例えば結腸腺癌及び結腸腺腫のような例えば結腸直腸癌）、リンパ腺の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候（ＭＤＳ）、間葉細胞源の腫瘍（例えば繊維肉腫及び横紋筋肉腫）メラノーマ、奇形癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌及び上皮癌である。
【００６７】
本発明はまたラス蛋白が遺伝子の腫瘍発生突然変異の結果として異常に活性化される良性及び悪性両方の増殖性疾病を抑制する方法を提供する。この抑制はこのような処置を必要とする被験者に有効量の本明細書に記載された化合物の投与により実施される。例えば良性増殖性障害の神経繊維腫症又はラスがチロシンキナーゼの腫瘍誘発遺伝子の突然異変又は過剰発現により活性化される腫瘍を本発明の化合物により抑制する可能性がある。
【００６８】
本発明の化合物は特に腫瘍誘発突然変異の結果としてＫ−ラスのＢイソ型が活性化される良性及び悪性の両方の増殖性疾病の処置に有用である。
【００６９】
従って本発明は医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物並びに１つ又はそれ以上の前述の症状を処置するための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用につき開示する。
【００７０】
それらの有用な薬理学的特性を考慮すると主題の化合物は投与目的のための様々な製薬学的形態に調製することができる。
【００７１】
本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分として、塩基または酸付加塩形態の有効量の具体的な化合物を製薬学的に許容しうる、投与に所望される調製形態に応じて様々な形態を採ることができる担体との均一な混合物に混合される。これらの製薬学的組成物は望ましくは、好ましくは経口、直腸内、皮下へのまたは非経口注射による投与に適した単位投与形態にある。例えば経口投与形態の組成物を調製する際には懸濁液、シロップ、エリキシル及び液剤のような経口液体調製物の場合には例えば水、グリコール、油、アルコール等のようなあらゆる通常の製薬学的溶媒、あるいは末剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体の担体を使用することができる。それらの投与の容易性のために、錠剤及びカプセルが最も好都合な経口投与単位形態を表し、その場合固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物に対しては例えば溶解度を補助するためのその他の成分を含むことができるが、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるであろう。例えばその担体が生理食塩溶液、グルコース溶液または生食溶液とグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液を調製することができる。適当な液体担体、懸濁剤等を利用することができる注射用懸濁液も調製することができる。皮下投与に適した組成物においては担体は場合により少量の割合のあらゆる性状の適当な添加剤、皮膚に有意な有害作用を引き起こさない添加剤と組み合わせた浸透促進剤及び／又は適当な湿潤剤を含んでなる。この添加剤は皮膚への投与を容易にしそして／又は所望の組成物の調製を補助する可能性がある。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。投与の容易性及び用量の均一性のために前述の製薬学的組成物を投与単位形態に調製することは特に好都合である。本明細書及び請求項に使用される投与単位形態は単位投与量として適した物理的に分離された単位を意味し、各単位は必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療的効果をもたらすように計算された前以て決定された量の有効成分を含む。これらの投与単位形態の例は錠剤（刻み目付き錠剤またはコート錠を含む）、カプセル、ピル、末剤分包、ウエファー、注射液又は懸濁液、小さじ１杯、大さじ１杯等並びにそれらの分割された複数物である。
【００７２】
当業者は以下に提示される試験結果から容易に有効量を決定することができるであろう。概括的には有効量は０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ、そしてなかでも０．０５ｍｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇであろうと推定される。必要投与量を１日の中で適当な間隔をあけて２、３、４もしくはそれ以上の分服量として投与することが適当であるかも知れない。前記の分服量は単位投与形態当たり例えば０．５ｍｇ〜５００ｍｇの、そしてなかでも１〜２００ｍｇの有効成分を含む単位投与形態として調製することができる。
【００７３】
次の実施例は実例を示す目的で提供する。
【００７４】
【実施例】
以下で「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランをさし、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルをさし、「ＤＭＥ」は1,2-ジメトキシエタンをさしそして「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルをさす。
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）  (±)-6-[(4-フルオロフェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-フェニル-2(1H)-キノリノン（０．０２５３モル）の混合物（３０ｍｌの塩化ホスホリル中）を１時間還流させた。混合物を乾燥するまで蒸発させ、生成物をさらに精製せずに使用すると(±)-2-クロロ-6-[(4-フルオロフェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-フェニル-キノリン（中間体１）１０．４ｇ（９９％）を得た。ｂ）  中間体（１）（０．０２５１モル）の混合物（２０ｍｌの2,2-ジメトキシエチルアミン中）を１２時間１２０℃で撹拌した。混合物を氷水中に注入しＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させた。油状残渣（２１ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収、蒸発させると、(±)-N-(2,2-ジメトキシエチル)-6-[(4-フルオロフェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-フェニル-2-キノリンアミン１０ｇ（８３％）（中間体２）を得た。
実施例Ａ２
ａ）  中間体（３）
【００７５】
【化３２】
0004725940.tif 000018
【００７６】
の調製
(±)-[2-アミノ-5-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]フェニル](3-クロロフェニル)メタノン（０．００９６１モル）及びアセトニトリル（０．０５８モル）の混合物（３０ｍｌのピリジン中）に水素化ナトリウム（０．０３８４モル）を分割して添加した。混合物を６時間９０℃で撹拌し次いで冷却した。Ｈ2Ｏを添加した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に取り込んだ。有機溶液をＨ2Ｏで洗浄し乾燥し（ＭｇＳＯ4）濾過し溶媒を蒸発させた。残渣（６．１ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させると中間体３の２．９ｇ（６３％）を得た。
ｂ）  中間体（４）
【００７７】
【化３３】
0004725940.tif 000019
【００７８】
の調製
中間体（３）（０．００１９モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＥ中）にブロモピルビン酸エチル（０．００２３モル）を添加した。混合物を１９時間室温で撹拌した。ガムを濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、さらなる精製をせずに使用すると中間体（４）を得た。
実施例Ａ３
(±)-6-[(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-フェニル-2(1H)-キノリノン（０．０２２モル）の混合物（１００ｍｌの塩化ホスホリル中）を２時間撹拌還流した。混合物を真空蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に取り込み、Ｋ2ＣＯ3（１０％）で塩基性にした。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）濾過し蒸発させた。生成物をさらなる精製をせずに使用すると(±)-2-クロロ-6-[(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-フェニルキノリノン（中間体５）８ｇ（８５％）を得た。
実施例Ａ４
【００７９】
【化３４】
0004725940.tif 000020
【００８０】
中間体（６）（０．０２４２モル）の混合物（１２０ｍｌの水和ヒドラジン及び２４０ｍｌのジオキサン中）を１晩７０℃で撹拌し、次いで室温に戻した。Ｈ2Ｏを添加し混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を蒸発させると中間体７の１１．８ｇを得た。
実施例Ａ５
【００８１】
【化３５】
0004725940.tif 000021
【００８２】
ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ）（７４．４ｍｌのヘキサン中）を1-メチルイミダゾール（０．１１９モル）の混合物（２００ｍｌのＴＨＦ中）にＮ2流下で−７０℃で滴下した。混合物を３０分間−７０℃で撹拌した。クロロトリエチルシラン（０．１１９モル）を添加した。混合物を緩徐に１０℃にもたらし、再度ー７０℃に冷却した。ブチルリチウムの溶液（７４．４ｍｌのヘキサン中）（１．６Ｍ）を滴下した。混合物を１時間−７０℃で撹拌し、−１５℃にもたらし、再度−７０℃に冷却した。中間体（８）（０．０５２モル）の混合物（２００ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。混合物を３０分間−７０℃で撹拌し、加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出しデカントした。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させると中間体（９）１２ｇ（４６．５％）を得た。
実施例Ａ６
ａ）中間体（１０）
【００８３】
【化３６】
0004725940.tif 000022
【００８４】
の調製
(±)-[2-アミノ-5-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]フェニル](3-クロロフェニル)メタノン（０．０４１５モル）及び2-プロパノン（０．１２４モル）の混合物（０．６ｍｌの硫酸及び５５ｍｌの酢酸中）を１晩撹拌還流し、室温に戻し、氷上に注ぎ、ＮＨ4ＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（３０ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し溶媒を蒸発させると生成物１２ｇ（６０％）を得た。この画分の一部（２ｇ）をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱物を濾過し乾燥させると中間体（１０）１．２５ｇ（３７．５％）を得た。
ｂ）  中間体（１１）
【００８５】
【化３７】
0004725940.tif 000023
【００８６】
の調製
中間体（１０）（０．０１１６モル）及び二酸化セレン（０．０１１６モル）の混合物（５５ｍｌのジオキサン及び５．５ｍｌの水中）を３時間撹拌還流した。混合物を冷却し、セライト上で濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させると中間体（１１）５．６６ｇを得た。
実施例Ａ７
【００８７】
【化３８】
0004725940.tif 000024
【００８８】
中間体（１２）（０．００７１モル）の混合物（２５ｍｌのテトラヒドロフラン中）にヘキサン中ブチルリチウム（１．６Ｍ）（５．３ｍｌ）を−７０℃で滴下した。混合物を３０分間−７０℃で撹拌した。中間体（１３）の（０．００７８モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し乾燥し（ＭｇＳＯ4）濾過し溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣（３．９ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。２種類の純粋な画分を回収しそれらの溶媒を蒸発させると１．３ｇ（出発原料（中間体１３））６５％及び中間体（１４）０．７１ｇ（１９％）を得た。
実施例Ａ８
中間体（１５）
【００８９】
【化３９】
0004725940.tif 000025
【００９０】
の調製
(4-クロロフェニル)[2-クロロ-4-(3-クロロフェニル)-6-キノリニル]メタノン（０．０１６モル）及びＮａＮ3（０．０２４モル）の混合物（５０ｍｌのＤＭＦ中）を８時間１００℃で撹拌し、室温にもたらしそして氷上に注いだ。沈澱物を濾取し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2中に取り込んだ。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ中に取り込んだ。沈澱物を濾取し、乾燥すると中間体（１５）５．１ｇ（７６％）を得た。
実施例Ａ９
中間体（１６）
【００９１】
【化４０】
0004725940.tif 000026
【００９２】
の調製
(4-クロロフェニル)[2-クロロ-4-(3-クロロフェニル)-6-キノリニル]メタノン一塩酸（０．０３４９モル）及びヒドラジンカルボキシアルデヒド（０．０５２４モル）の混合物（１８０ｍｌの1-ブタノール中）を週末期間中、撹拌還流した。溶媒を蒸発させた。ＴＨＦ（１００ｍｌ）及び３ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌還流した。混合物を冷却し、氷上に注ぎ、ＮＨ4ＯＨで塩基性にし、セライト上を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄しデカントした。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１１．８ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９７／３／０．１、２０−４５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し溶媒を蒸発させた。収量、中間体１６を５ｇ（３４％）。
実施例Ａ１０
ａ）中間体（１７）
【００９３】
【化４１】
0004725940.tif 000027
【００９４】
の調製
6-ブロモ-2-クロロ-4-(3-クロロフェニル)キノリン（０．０２７６モル）の混合物（３０ｍｌのＴＨＦ中）をＮ2流下で−７０℃に冷却した。ヘキサン中ＢｕＬｉ（１．６Ｎ）（０．０３３モル）を−７０℃で滴下した。混合物を１時間−７０℃で撹拌した。2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（０．０２７６モル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）を−７０℃で滴下した。混合物を１時間−７０℃で撹拌し、冷温で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９９．５／０．５、２０−４５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し溶媒を蒸発させた。収量、中間体１７を５．２ｇ（４６％）。
ｂ）  中間体（１８）
【００９５】
【化４２】
0004725940.tif 000028
【００９６】
の調製
中間体（１７）（０．０１２５モル）の混合物（５０ｍｌのジオキサン中）にＭｎＯ2（０．０３７４モル）を添加した。混合物を１晩８０℃で撹拌し、室温にもたらし、セライト上で濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を蒸発させた。収量、中間体（１８）５ｇ（９６％）。
実施例Ａ１１
【００９７】
【化４３】
0004725940.tif 000029
【００９８】
ａ）  (4-クロロフェニル)(4-ニトロフェニル)-メタノン（０．０３８２モル）、1,2-エタンジオール（０．０７６４モル）及びp-トルエンスルホン酸（０．１９モル）の混合物（１５０ｍｌのトルエン中）を２４時間ディーンスターク装置（Dean Stark apparatus）中で撹拌還流した。混合物をＫ2ＣＯ3１０％で、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥し濾取し蒸発させると中間体１９（９８％）を得た。ｂ）  ＮａＯＨ（０．４０９モル）の混合物（１００ｍｌのメタノール中）に中間体１９及び次いで3-クロロ-ベンゼンアセトニトリル（０．１４７モル）を添加した。混合物を撹拌還流した。氷及び次いでエタノールを添加した。混合物を放置して析出させた。沈澱物を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥すると中間体２０を得た。
ｃ）  中間体２０（０．１２４モル）の混合物（３０８ｍｌのＴＨＦ中）に室温でＴｉＣｌ3（３０８ｍｌのＨ2Ｏ中１５％）を添加した。混合物を４８時間室温で撹拌した。水を添加し混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、Ｋ2ＣＯ3１０％で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させると中間体２１を得た。ｄ）  中間体２１（０．０９７モル）及び2-プロパノン（０．２９１モル）の混合物（１ｍｌのＨ2ＳＯ4及び１００ｍｌの酢酸中）を２４時間撹拌還流した。混合物を氷及びＮＨ4ＯＨ上に注ぎＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機層を分離し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮに取り込み濾取し乾燥すると中間体２２の２４ｇ（６３％）を得た。
ｅ）  中間体２２（０．０２５５モル）、1,2-エタンジオール（０．１０２モル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０３０５モル）の混合物（２００ｍｌのトルエン中）を１６時間撹拌還流した。混合物を氷上に注いだ。Ｋ2ＣＯ3１０％を添加し混合物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ及びペンタンから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると中間体２３の９ｇ（８０％）を得た。
ｆ）  中間体２３（０．０２０６モル）及びＳｅＯ2（０．０２０６モル）の混合物（１００ｍｌのジオキサン及び１０ｍｌのＨ2Ｏ中）を３時間撹拌還流した。混合物をセライト上を暖めながら濾過し、Ｈ2Ｏでそして次にＣＨ2Ｃｌ2で洗浄しデカントした。有機層を乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。純粋な画分を回収し溶媒を蒸発させると中間体２４の４．６８ｇ（５０％）を得た。
ｇ）  中間体２４（０．０１０４モル）及び4-メチル-ベンゼンスルホン酸、ヒドラジド（０．０１１４モル）の混合物（６０ｍｌのメタノール中）を１晩５０℃で撹拌した。混合物を室温で放置冷却した。沈澱物を濾過しエタノールで洗浄し乾燥すると中間体２５の４．０９ｇ（８５％）を得た。
ｈ）  中間体２５（０．００８６５モル）の混合物（４０ｍｌのＨＣｌ、６Ｎ及び１４０ｍｌのＴＨＦ中）を４８時間室温で撹拌した。混合物を氷上に注ぎＫ2ＣＯ3１０％で塩基性にしＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ９５／５）により精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させると中間体２６の１．２ｇ（３３％）を得た。
ｉ）  ＮａＢＨ4（０．００３４４モル）を中間体２６（０．００２８６モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ及び１０ｍｌのメタノール中）に室温で添加した。混合物を１５分間室温で撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させると中間体２７の１．２ｇを得た。ｊ）  中間体２７（０．００２８６モル）の混合物（２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中）をＮ2下で０℃で撹拌した。ＳＯＣｌ2（５ｍｌ）を添加した。混合物を１時間１０℃で撹拌し溶媒を蒸発させると中間体２８を得た。
実施例Ａ１２
【００９９】
【化４４】
0004725940.tif 000030
【０１００】
ａ）実施例Ａ１と同様に調製された中間体２９（０．０７２７モル）の混合物（９０ｍｌの酢酸及び３００ｍｌのキシレン中）を７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、Ｋ2ＣＯ3１０％を添加しセライト上で濾過した。有機層をデカントし乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９９／１）により精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから再結晶した。沈澱物を濾過し乾燥すると中間体３０の６．７ｇ（５６％）を得た。
ｂ）  中間体３０（０．００７１９モル）の溶液（３０ｍｌのメタノール及び２０ｍｌのＴＨＦ中）にＮａＢＨ4（０．００８６モル）を１０℃で分割して添加した。混合物を１５分間 ℃で撹拌した。水を添加し混合物を濃縮した。濃縮液をＣＨ2Ｃｌ2中に取り込んだ。有機層を分離し水で洗浄し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノンから結晶化した。沈澱物を濾取し乾燥すると中間体３１の１．４５ｇ（４８％）を得た。
ｃ）  中間体３０（０．００９６モル）の混合物（１９ｍｌのホルムアミド及び２０ｍｌの酢酸中）を４８時間１６０℃で撹拌した。混合物を冷却した。氷を添加した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出しデカントした。有機層を乾燥し濾過し溶媒を蒸発させると中間体３２の４．２ｇを得た。
ｄ）  中間体３２（０．００９６モル）の混合物（６０ｍｌのＨＣｌ、３Ｎ及び６０ｍｌの2-プロパノール中）を２．５時間８０℃で撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、ＮＨ4ＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９８／２／０．１）により精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾取し、乾燥すると中間体３３の１．１５ｇ（２９％）を得た。
実施例Ａ１３
【０１０１】
【化４５】
0004725940.tif 000031
【０１０２】
中間体２９（０．０４７２モル）の混合物（３０ｍｌの酢酸及び２００ｍｌのキシレン中）を４８時間撹拌還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に取り込み、Ｋ2ＣＯ3１０％で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９９／１／０．１）により精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させると中間体３４の１５．６ｇ（７５％）を得た。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
中間体（２）（０．０２０７モル）の混合物（１０ｍｌの酢酸及び１００ｍｌの混合キシレン中）を１２時間撹拌還流し冷却した。混合物を蒸発させ、残渣を水中に取り込み、ＮａＯＨ（２Ｎ）で塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収し蒸発させた。残渣をＣ2Ｈ5ＯＨ／ＣＨ3ＯＨ／2-プロパノン中でエタン二酸塩（２：３）に転化させると(±)-7-[(4-フルオロフェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-5-フェニルイミダゾ[1,2-a]キノリン・エタン二酸塩（２：３）．半水和物、ｍｐ．２０４．３℃（化合物３）の３．５ｇ（３０％）を得た。
実施例Ｂ２
化合物（９５）
【０１０３】
【化４６】
0004725940.tif 000032
【０１０４】
の調製
中間体（４）（０．００１９モル）の混合物（５ｍｌのエタノール中）を５時間８０℃で撹拌し、次いで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2中に取り込んだ。有機溶液をＫ2ＣＯ3（１０％）で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノン及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると化合物（９５）の０．１４ｇ（１２％）を得た。ｍｐ．１４３℃。
実施例Ｂ３
中間体（５）（０．０２９モル）及びホルミルヒドラジン（０．０４３モル）の混合物（１５０ｍｌの1-ブタノール中）を４８時間撹拌還流した。混合物を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に取り込み、水で洗浄した。有機層を乾燥し濾過し蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収し蒸発させた。残渣を2-プロパノンに溶解させエタン二酸塩（２：３）に転化させると(±)-7-[(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-5-フェニル[1,2,4]-トリアゾロ[4,3-a]キノリン・エタン二酸塩（２：３）．半水和物（化合物５）の４．４ｇ（２６．１％）を得た。
実施例Ｂ４
中間体（７）（０．００７１モル）及びオルソ酢酸トリエチル（０．００８６モル）の混合物（３５ｍｌのn-ブタノール中）を１晩１００℃で撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に取り込み、Ｈ2Ｏでそして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると(±)-5-[(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-1-メチル-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]キノリン-7-メタノール（化合物１９）の１．９５ｇ（５３％）を得た。
実施例Ｂ５
化合物（２０）
【０１０５】
【化４７】
0004725940.tif 000033
【０１０６】
の調製
中間体（７）（０．００８１５モル）の溶液（８０ｍｌのメタノール中）に臭化シアン（０．００８１５モル）を５℃で分割添加した。混合物を１０分間６０℃で撹拌し次いで室温に戻した。溶媒を蒸発させた。残渣をＫ2ＣＯ3１０％中に取り込み、濾過し、Ｋ2ＣＯ3（１０％）でそしてＨ2Ｏで洗浄し乾燥した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると化合物（２０）の１．４５ｇ（３４％）を得た。
実施例Ｂ６
化合物（２２）
【０１０７】
【化４８】
0004725940.tif 000034
【０１０８】
の調製
中間体（７）（０．００３６７モル）の溶液（３０ｍｌのＴＨＦ中）に1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール（０．００５５モル）を室温で添加し混合物を３０分間室温で撹拌した。氷及び次いで水を添加し混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を分離し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に取り込んだ。沈澱物を濾取し乾燥させた。残渣をＴＨＦ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると化合物（２２）の０．８５ｇ（４５％）を得た。
実施例Ｂ７
中間体（５）（０．０２９モル）及びエチルカルバゼート（ethyl carbazate）（０．０４３６モル）の混合物（１５０ｍｌの1-ブタノール中）を１晩撹拌還流した。混合物を真空蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に取り込み、水で洗浄した。有機層を乾燥し濾過し蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収し蒸発させた。残渣を2-プロパノンに溶解しエタン二酸塩（１：１）に転化させると(±)-7-[(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-5-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノリン-1(2H)-オン・エタン二酸塩（１：１）．半水和物、ｍｐ．１９８．３℃（化合物７）の１ｇ（６．３％）を得た。
実施例Ｂ８
中間体（９）（０．００６モル）及びアジ化ナトリウム（０．０１８モル）の混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）を４時間１４０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し氷水中に注入した。沈澱物を濾取しＨ2Ｏで洗浄しＣＨ2Ｃｌ2中に取りこんた。有機溶液を乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ及び2-プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾過し乾燥すると(±)-5-[(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル）テトラゾロ[1,5-a]キナゾリン-7-メタノール、ｍｐ．１３９℃（化合物２９）の１．２ｇ（３８．２％）を得た。
実施例Ｂ９
中間体（１１）（０．０１１６モル）及びｐ−トルエンスルホンヒドラジド（０．０１２８モル）の混合物（６０ｍｌのＣＨ3ＣＨ中）を２時間６０℃で撹拌し次いで室温に戻した。Ｈ2Ｏを添加した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。２種類の純粋画分を回収しそれらの溶媒を蒸発させた。所望の画分を2-プロパノン及びＣＨ3ＣＮから結晶化した。沈澱物を濾取し乾燥すると、(±)-5-[(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]キナゾリン-7-メタノール、ｍｐ．２２２℃（化合物２６）の１．２５ｇ（２１％）を得た。
実施例Ｂ１０
化合物（２９）（０．００８モル）の混合物（６０ｍｌのメタノール中）を５℃に冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００８モル）を分割添加した。混合物を１時間５℃で撹拌し加水分解しＣＨ2Ｃｌ2で抽出しデカントした。有機層を乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると、(±)-5-[(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キナゾリン-7-メタノール、ｍｐ．２１２℃（化合物３０）の１．８ｇ（４４．６％）を得た。
実施例Ｂ１１
中間体（１０）（０．００７モル）の混合物（３３ｍｌのＤＭＦ中）に水素化ナトリウム（８０％）の分散液（鉱油中）（０．００８３モル）をＮ2流下で５℃で添加した。混合物を３０分間５℃で撹拌した。ヨードメタン（０．００８モル）を添加した。混合物を３０分間５℃で撹拌し次いで加水分解した。沈澱物を濾取しＨ2Ｏで洗浄しＣＨ2Ｃｌ2中に取り込んだ。有機層を乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると、(±)-5-[(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-4-メチル-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キナゾリン-7-メタノール、ｍｐ．２３５℃（化合物３３）の０．８ｇ（２２％）を得た。
実施例Ｂ１２
化合物（９４）
【０１０９】
【化４９】
0004725940.tif 000035
【０１１０】
の調製
(±)-5-[(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタノール（０．００５モル）の混合物（１０ｍｌのホルムアミド及び２０ｍｌの酢酸中）を５時間１６０℃で撹拌し氷上に注ぎＮＨ4ＯＨで塩基性にしそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ及びジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると、化合物（９４）を０．８４ｇ（３５％）、ｍｐ．１６６℃を得た。
実施例Ｂ１３
化合物（３１）
【０１１１】
【化５０】
0004725940.tif 000036
【０１１２】
の調製
化合物（２９）（０．００６モル）を塩化チオニル（３０ｍｌ）に低温で添加した。混合物を２時間４０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させると化合物（３１）を得た。
実施例Ｂ１４
2-プロパノール及びＮＨ3（３５ｍｌ）の混合物を化合物（３１）（０．００６モル）の混合物（３５ｍｌのＴＨＦ中）に０℃で急速に滴下した。混合物を３０分間５℃で撹拌し次に室温に戻した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏ中に取り込み混合物をデカントした。有機層を乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると、(±)-5-[(3-クロロフェニル)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]キナゾリン-7-メタンアミンの０．６ｇ（２０％）、ｍｐ．１５９℃（化合物３２）を得た。
実施例Ｂ１５
ｎ−ブチルリチウム（０．０１２９モル）を1-メチルイミダゾール（０．０１２９モル）の溶液（２５ｍｌのＴＨＦ中）にＮ2流下で−７０℃で緩徐に添加した。混合物を３０分間撹拌した。クロロトリエチルシラン（０．０１２９モル）を添加した。混合物を室温に放置して暖め次いで−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．０１２９モル）を添加した。混合物を１時間−７０℃で撹拌し、次いで−１５℃に放置して暖め、そして−７０℃に冷却した。(±)-α-(4-クロロフェニル)-5-フェニルイミダゾ[1,２-a]キノリン-7-メタノン（０．０１０７モル）の溶液（１２ｍｌのＴＨＦ中）を添加した。混合物を１時間−７０℃で撹拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると、(±)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-5-フェニルイミダゾ[1,2-a]キノリン-7-メタノール（化合物１１）０．９ｇ（１８％）を得た。
実施例Ｂ１６
化合物（２５）
【０１１３】
【化５１】
0004725940.tif 000037
【０１１４】
の調製
中間体２８（０．００２８６モル）及び1H-イミダゾール（０．０１７モル）の混合物（２０ｍｌのＣＨ3ＣＮ中）を４８時間撹拌還流し、次いで室温に放置して戻した。Ｈ2Ｏを添加した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラム（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９８／２／０．１）上で精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると、化合物２５の０．５５ｇ（４０％）を得た。
実施例Ｂ１７
化合物（１４４）
【０１１５】
【化５２】
0004725940.tif 000038
【０１１６】
の調製
濃Ｈ2ＳＯ4（０．１ｍｌ）をＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）に滴下した。次いで化合物（１４２）（０．０００４２モル）を分割添加した。混合物を２時間８０℃で撹拌し、室温に戻し、氷水中に注入した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＫ2ＣＯ3１０％で塩基性にしＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離しＨ2Ｏで洗浄し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９６／４／０．１、１５−４０μｍ）上で精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させた。この画分をＣＨ3ＣＮ及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると、化合物（１４４）０．１１ｇ（４４％）を得た。
実施例Ｂ１８
化合物５３（０．００４６４モル）の混合物（３０ｍｌのＳＯＣｌ2中）を６時間６０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させると化合物７６を得た。
実施例Ｂ１９
化合物１６（０．００２２モル）の混合物（１５ｍｌの1,2-エタンジオール及び５滴の濃Ｈ2ＳＯ4中）を６時間１２５℃で撹拌還流した。Ｋ2ＣＯ3１０％を添加し混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、トルエン／２−プロパノール／ＮＨ4ＯＨ、８８／１２／０．８）により精製した。純粋画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノン中でエタン二酸塩（１：１）に転化させＣＨ3ＣＮ／2-プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾取しジエチルエーテルで洗浄し乾燥すると、化合物４１の０．５ｇ（３５％）、ｍｐ．１５０℃を得た。
実施例Ｂ２０
4-(3-クロロフェニル)-α6-(4-クロロフェニル)-2-ヒドラジノ-α6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-3,6-キノリンジメタノール（０．００３７１モル）を１ＮのＨＣｌ（２５ｍｌ）に添加し室温で撹拌した。ＮａＮＯ2（０．００４０８モル）の溶液（５ｍｌのＨ2Ｏ中）を滴下し、生成された反応混合物を１時間撹拌還流した。混合物を放置して室温に冷却し、次いで氷水中に注入し、沈澱物を濾取し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥すると化合物８２の１．９５ｇ（９２％、ｍｐ．＞２８０℃）を得た。
実施例Ｂ２１
３ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）を化合物５１（０．０１２３モル）の溶液（８０ｍｌのＨ2Ｏ中）に（ｐＨ＝２まで）滴下した。混合物を１時間撹拌した。沈澱物を濾取し乾燥すると化合物５３の５ｇ（７０％）、ｍｐ．＞２６０℃を得た。
実施例Ｂ２２
ＮＨ2ＣＨ3（２．５ｍｌ）を化合物２５及び化合物４７（０．００８６モル）の混合物（４５ｍｌのＴＨＦ中）に室温で滴下した。混合物を３０分間４０℃で撹拌し、加水分解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、トルエン／2-プロパノール／ＮＨ4ＯＨ、８５／１５／１）により精製した。３種類の画分を回収しそれらの溶媒を蒸発させた。画分１をＣＨ3ＣＮ及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると、化合物４８の０．４ｇ（９％）、ｍｐ．１６７℃を得た。画分２をＣＨ3ＣＮ及びジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると化合物４９の０．６ｇ（１３％）、ｍｐ．２０６℃を得た。
実施例Ｂ２３
(R)-1-(1-イソシアナトエチル)ナフタレン（０．００３９ｍｌ）を化合物１８（０．００１９６モル）の混合物（１０ｍｌのＴＨＦ中）に添加した。混合物を１８時間撹拌還流し、加水分解しＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過し溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、シクロヘキサン／2-プロパノール／ＮＨ4ＯＨ、７０／３０／１）により精製した。純粋な画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると、化合物１３５の０．５５ｇ（４０％）を得た。
実施例Ｂ２４
化合物１８（０．００８ｍｌ）を、Chiralcel ODのキラルカラムクロマトグラフィーにより（溶出液、エタノール１００％）精製し、そのエナンチオマーに分離した。２種の純粋な画分を回収しそれらの溶媒を蒸発させた。画分１をエタン二酸塩（１：１）に転化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると化合物２８の１．５９ｇ（３４％）、ｍｐ．１８０℃を得た。画分２をエタン二酸塩（１：１）に転化させエタノールから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると化合物２７の１．８５ｇ（３９％）、ｍｐ．１７２℃を得た。
実施例Ｂ２５
Ｋ2ＣＯ3（０．０９６モル）をヒドロキシルアミン塩酸（０．０９モル）の混合物（１０ｍｌのＨ2Ｏ中）に５℃で添加した。混合物を１５分間撹拌した。化合物６９（０．００３モル）の溶液（１５ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。混合物を３０分間５℃で撹拌した。氷水を添加し混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５／５／０．３）により精製した。純粋な画分を回収し溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると化合物９８の０．１７ｇ（１１％）、ｍｐ．１９１℃を得た。
実施例Ｂ２６
濃ＮＨ4ＯＨ（１０ｍｌ）を化合物７６（０．００４６４モル）の混合物（２０ｍｌのＴＨＦ中）に５℃で滴下した。混合物を２時間室温で撹拌し、氷上に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５／５／０．１）により精製した。２種類の純粋な画分を回収しそれらの溶媒を蒸発させた。画分１をＣＨ3ＣＮ及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると化合物７７の０．５５ｇ（２１％）、ｍｐ．＞２５０℃を得た。画分２をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５／５／０．５、２０−４５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収して溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると化合物８０の０．１７ｇ（６％）、ｍｐ．＞２５０℃を得た。
実施例Ｂ２７
メタンアミン（３０ｍｌ、Ｈ2Ｏ中４０％）を化合物１１９（０．００４モル）の混合物（２０ｍｌのＴＨＦ中）に添加した。混合物を１時間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3１０％を添加し混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し乾燥し濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９０／１０／０．１及び８０／２０／０．１）により精製した。純粋な画分を回収しそれらの溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦ及びジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると化合物１２１の１．１ｇ（４８％）、ｍｐ．２２４℃を得た。
実施例Ｂ２８
ＬｉＡｌＨ4（０．００６６３ｍｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）にＮ2流下で５℃で添加した。次いで化合物５２（０．００３３１モル）を分割添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を冷温で加水分解し、セライト上で濾過しＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離しＨ2Ｏで洗浄し乾燥し濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液、シクロヘキサン／2-プロパノール／ＮＨ4ＯＨ、８０／２０／１）により精製した。純粋な画分を回収し溶媒を蒸発させた。この画分を2-プロパノン及びジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾取し乾燥すると化合物７５の０．９８ｇ（５１％）を得た。
【０１１７】
以下の化合物を前記実施例の１つと同様に調製した（それらがそれと同様に調製された実施例番号は化合物番号の次の角括弧内に示されている）。
エタン二酸塩（２：３）水和物（２：１）化合物１［Ｂ１］ｍｐ．２２５℃
【０１１８】
【化５３】
0004725940.tif 000039
【０１１９】
エタン二酸塩（２：３）水和物（１：１）化合物２［Ｂ１］、ｍｐ．２０３℃
【０１２０】
【化５４】
0004725940.tif 000040
【０１２１】
エタン二酸塩（２：３）水和物（２：１）化合物３［Ｂ１］、ｍｐ．２０４℃
【０１２２】
【化５５】
0004725940.tif 000041
【０１２３】
エタン二酸塩（２：３）水和物（２：１）化合物４［Ｂ１］、ｍｐ．２０２℃
【０１２４】
【化５６】
0004725940.tif 000042
【０１２５】
エタン二酸塩（２：３）水和物（２：１）化合物５［Ｂ３］
【０１２６】
【化５７】
0004725940.tif 000043
【０１２７】
化合物６［Ｂ３］、ｍｐ．２５９℃
【０１２８】
【化５８】
0004725940.tif 000044
【０１２９】
エタン二酸塩（１：１）水和物（２：１）化合物７［Ｂ７］、ｍｐ．１９８℃
【０１３０】
【化５９】
0004725940.tif 000045
【０１３１】
エタン二酸塩（１：１）化合物８［Ｂ２０］
【０１３２】
【化６０】
0004725940.tif 000046
【０１３３】
エタン二酸塩（２：３）化合物９［Ｂ３］、ｍｐ．１９４℃
【０１３４】
【化６１】
0004725940.tif 000047
【０１３５】
化合物１０［Ｂ１］、ｍｐ．１３１℃
【０１３６】
【化６２】
0004725940.tif 000048
【０１３７】
化合物１１［Ｂ１５］
【０１３８】
【化６３】
0004725940.tif 000049
【０１３９】
化合物１２［Ｂ１５］
【０１４０】
【化６４】
0004725940.tif 000050
【０１４１】
塩酸塩（１：２）化合物１３［Ｂ１３］
【０１４２】
【化６５】
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【０１４３】
エタン二酸塩（１：２）水和物（２：３）化合物１４［Ｂ１４］
【０１４４】
【化６６】
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【０１４５】
エタン二酸塩（１：１）化合物１５［Ｂ１５］
【０１４６】
【化６７】
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【０１４７】
化合物１６「Ｂ８］
【０１４８】
【化６８】
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【０１４９】
塩酸塩（１：１）化合物１７［Ｂ１３］
【０１５０】
【化６９】
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【０１５１】
化合物１８［Ｂ１４］
【０１５２】
【化７０】
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【０１５３】
化合物１９「Ｂ４］
【０１５４】
【化７１】
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【０１５５】
化合物２０［Ｂ５］
【０１５６】
【化７２】
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【０１５７】
化合物２１［Ｂ４］
【０１５８】
【化７３】
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【０１５９】
化合物２２［Ｂ６］
【０１６０】
【化７４】
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【０１６１】
塩酸塩（１：１）化合物２３［Ｂ１３］
【０１６２】
【化７５】
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【０１６３】
化合物２４［Ｂ１４］
【０１６４】
【化７６】
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【０１６５】
化合物２５［Ｂ１６］、ｍｐ．２４２℃
【０１６６】
【化７７】
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【０１６７】
化合物２６［Ｂ９］、ｍｐ．２２２℃
【０１６８】
【化７８】
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【０１６９】
（Ｂ）エタン二酸塩（１：１）化合物２７［Ｂ２４］、ｍｐ．１７２℃
【０１７０】
【化７９】
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【０１７１】
（Ａ）エタン二酸塩（１：１）化合物２８［Ｂ２４］、ｍｐ．１８０℃
【０１７２】
【化８０】
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【０１７３】
化合物２９［Ｂ８］、ｍｐ．１３９℃
【０１７４】
【化８１】
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【０１７５】
化合物３０［Ｂ１０］、ｍｐ．２１２℃
【０１７６】
【化８２】
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【０１７７】
塩酸塩（１：１）化合物３１［Ｂ１３］
【０１７８】
【化８３】
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【０１７９】
化合物３２［Ｂ１４］、ｍｐ．１５９℃
【０１８０】
【化８４】
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【０１８１】
化合物３３［Ｂ１１］、ｍｐ．２３５℃
【０１８２】
【化８５】
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【０１８３】
塩酸塩（１：１）化合物３４［Ｂ１３］
【０１８４】
【化８６】
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【０１８５】
化合物３５［Ｂ１４］
【０１８６】
【化８７】
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【０１８７】
塩酸塩（１：１）化合物３６［Ｂ１３］
【０１８８】
【化８８】
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【０１８９】
化合物３７、ｍｐ．２３７℃［Ｂ１４］
【０１９０】
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【０１９４】
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化合物４０［Ｂ１７］、ｍｐ．＞２６０℃
【０１９６】
【化９２】
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【０１９７】
エタン二酸塩（１：１）水和物（１：１）化合物４１［Ｂ１９］、ｍｐ．１５０℃
【０１９８】
【化９３】
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【０１９９】
化合物４２［Ｂ２５］、ｍｐ．２０５℃
【０２００】
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【０２０２】
【化９５】
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塩酸塩（１：１）化合物４４［Ｂ１３］
【０２０４】
【化９６】
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【０２０６】
【化９７】
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【０２０７】
化合物４６［Ｂ２５］、ｍｐ．２１４℃
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【化９８】
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【０２２０】
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【０２２４】
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塩酸塩（１：１）化合物５８［Ｂ１３］
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【化１１０】
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水和物（１：１）化合物６１［Ｂ１４］、ｍｐ．１９９℃
【０２３８】
【化１１３】
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化合物６２［Ｂ８］、ｍｐ．２１８℃
【０２４０】
【化１１４】
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塩酸塩（１：１）化合物６３［Ｂ１３］
【０２４２】
【化１１５】
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化合物６４［Ｂ１４］、ｍｐ．＞２６０℃
【０２４４】
【化１１６】
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【０２４６】
【化１１７】
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【０２４７】
化合物６６［Ｂ１４］、ｍｐ．２１３℃
【０２４８】
【化１１８】
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化合物６７［Ｂ８］、ｍｐ．２２２℃
【０２５０】
【化１１９】
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【０２５１】
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【０２５２】
【化１２０】
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【０２５４】
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【０２５８】
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【０２６０】
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【０２６２】
【化１２５】
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【０２６４】
【化１２６】
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【０２７０】
【化１２９】
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【０２７２】
【化１３０】
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【０２７４】
【化１３１】
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【０２７６】
【化１３２】
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【０２７８】
【化１３３】
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【０２７９】
塩酸塩（１：１）化合物８２［Ｂ２０］、ｍｐ．＞２８０℃
【０２８０】
【化１３４】
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【０２８１】
化合物８３［Ｂ８］、ｍｐ．２７０℃
【０２８２】
【化１３５】
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【０２８４】
【化１３６】
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【０２８５】
化合物８５［Ｂ１５］
【０２８６】
【化１３７】
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【０２８７】
化合物８６［Ｂ８］、ｍｐ．２６０℃
【０２８８】
【化１３８】
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【０２８９】
塩酸塩（１：１）化合物８７［Ｂ１３］
【０２９０】
【化１３９】
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【０２９２】
【化１４０】
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【０２９４】
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【０２９６】
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水和物（１：１）化合物９１［Ｂ１４］、ｍｐ．１７３℃
【０２９８】
【化１４３】
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塩酸塩（１：２）化合物９２［Ｂ１３］
【０３００】
【化１４４】
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【０３０２】
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化合物１１４［Ｂ１７］、ｍｐ．２３６℃
【０３４４】
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化合物１１５［Ｂ１７］、ｍｐ．２４５℃
【０３４６】
【化１６７】
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【０３４７】
化合物１１６［Ｂ１７］、ｍｐ．２１０℃
【０３４８】
【化１６８】
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化合物１１７［Ｂ１７］、ｍｐ．２３８℃
【０３５０】
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化合物１１８［Ｂ１７］、ｍｐ．２２３℃
【０３５２】
【化１７０】
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【０３５３】
硫酸塩（２：１）化合物１１９［Ｂ１７］
【０３５４】
【化１７１】
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化合物１２０［Ｂ２７］、ｍｐ．２０６℃
【０３５６】
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化合物１２１［Ｂ２７］、ｍｐ．２２４℃
【０３５８】
【化１７３】
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【０３５９】
化合物１２２［Ｂ１７］、ｍｐ．＞３００℃
【０３６０】
【化１７４】
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【０３６１】
化合物１２３［Ｂ１７］、ｍｐ．２４３℃
【０３６２】
【化１７５】
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【０３６３】
化合物１２４［Ｂ１７］、ｍｐ．２８６℃
【０３６４】
【化１７６】
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【０３６５】
水和物（１：１）化合物１２５［Ｂ１７］，ｍｐ．２３５℃
【０３６６】
【化１７７】
0004725940.tif 000163
【０３６７】
化合物１２６、ｍｐ．２７０℃
【０３６８】
【化１７８】
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【０３６９】
化合物１２７［Ｂ１７］、ｍｐ．２５９℃
【０３７０】
【化１７９】
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【０３７１】
[R(R*,S*)]+[S(R*,R*)]化合物１２８［Ｂ２３］、ｍｐ．１８７℃、
【０３７２】
【化１８０】
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【０３７３】
化合物１２９［Ｂ１７］、ｍｐ．２４１℃
【０３７４】
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化合物１３０［Ｂ８］、ｍｐ．１９８℃
【０３７６】
【化１８２】
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塩酸塩（１：１）化合物１３１［Ｂ１３］
【０３７８】
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化合物１３２［Ｂ１４］、ｍｐ．２６０℃
【０３８０】
【化１８４】
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化合物１３３［Ｂ２５］、ｍｐ．２２８℃
【０３８２】
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【０３８３】
化合物１３４［Ｂ１７］、ｍｐ．２６０℃
【０３８４】
【化１８６】
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【０３８５】
[R(R*,R*)]+[S(R*,S*)]化合物１３５［Ｂ２３］、ｍｐ．２３０℃、
【０３８６】
【化１８７】
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【０３８７】
化合物１３６［Ｂ１７］、ｍｐ．２１０℃
【０３８８】
【化１８８】
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水和物（１：１）化合物１３７［Ｂ１７］、ｍｐ．２１７℃
【０３９０】
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化合物１３８［Ｂ８］、ｍｐ．２７０℃
【０３９２】
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0004725940.tif 000176
【０３９３】
水和物（１：１）化合物１３９［Ｂ１７］、ｍｐ．１８５℃
【０３９４】
【化１９１】
0004725940.tif 000177
【０３９５】
化合物１４０［Ｂ８］
【０３９６】
【化１９２】
0004725940.tif 000178
【０３９７】
化合物１４１［Ｂ１７］
【０３９８】
【化１９３】
0004725940.tif 000179
【０３９９】
化合物１４２［Ｂ８］、ｍｐ．２１２℃
【０４００】
【化１９４】
0004725940.tif 000180
【０４０１】
化合物１４３［Ｂ８］、ｍｐ．＞２６０℃
【０４０２】
【化１９５】
0004725940.tif 000181
【０４０３】
化合物１４４［Ｂ１７］
【０４０４】
【化１９６】
0004725940.tif 000182
【０４０５】
化合物１４５［Ｂ１７］
【０４０６】
【化１９７】
0004725940.tif 000183
【０４０７】
化合物１４６［Ｂ１５］
【０４０８】
【化１９８】
0004725940.tif 000184
【０４０９】
化合物１４７［Ｂ１７］
【０４１０】
【化１９９】
0004725940.tif 000185
【０４１１】
化合物１４８［Ｂ８］
【０４１２】
【化２００】
0004725940.tif 000186
【０４１３】
化合物１４９
【０４１４】
【化２０１】
0004725940.tif 000187
【０４１５】
化合物１５０［Ｂ８］
【０４１６】
【化２０２】
0004725940.tif 000188
【０４１７】
化合物１５１［Ｂ１７］
【０４１８】
【化２０３】
0004725940.tif 000189
【０４１９】
化合物１５２［１７］
【０４２０】
【化２０４】
0004725940.tif 000190
【０４２１】
化合物１５３［Ｂ８］
【０４２２】
【化２０５】
0004725940.tif 000191
【０４２３】
化合物１５４［Ｂ１７］
【０４２４】
【化２０６】
0004725940.tif 000192
【０４２５】
化合物１５５［Ｂ８］
【０４２６】
【化２０７】
0004725940.tif 000193
【０４２７】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１，
「ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻止のインビトロの測定法」
ファルネシルトランスフェラーゼの阻止のインビトロの測定法は本質的に国際公開第９８／４０３８３号、３３〜３４ページに記載のように実施した。
実施例Ｃ．２
「ラス−形質転換細胞の表現型の復帰測定法」
ラス形質転換細胞の表現型の復帰測定法は本質的に国際公開第９８／４０３８３号の３４〜３６ページに記載のように実施した。
実施例Ｃ．３
ファルネシル蛋白トランスフェラーゼインヒビターの二次的腫瘍模型
ファルネシル蛋白トランスフェラーゼインヒビターの二次的腫瘍模型は国際公開第９８／４０３８３号の３７ページに記載のように使用した。
実施例Ｃ．４
ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩ型の測定法
背景、
酵素のＧＧＴアーゼＩはＫ−ラス癌遺伝子生成物のｐ２１K-rasに対するピロリン酸ゲラニルゲラニルから誘導されたＣ−２０ゲラニルゲラニル基の共有結合付着を触媒する。ゲラニルゲラニル化はシステイン−Ａ−Ａ−Ｘモチーフ（ここで、Ａは中性のアミノ酸を表し、ＸはＣ−末端のロイシンまたはメチオニンを表す）に含有される単一の特定のシステイン残基へのチオエーテル結合の形成により進行する。ファルネシル蛋白トランスフェラーゼによるＨ、Ｎ及びＫ−ラスのイソ型のファルネシル化はｐ２１rasの活性化及び血漿膜への付着に必要である。しかし、ヒト腫瘍におけるラスの主要なイソ型であるＫ−ラスイソ型はまたＧＧＴアーゼＩによりイソプレニル化される。従ってＧＧＴアーゼＩのインヒビターは蛋白ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターに抵抗性であるＫ−ラス形質転換ヒト腫瘍の異常な成長を抑制する可能性がある。
方法、
化合物をキルステン（Kirsten）ウイルスにより形質転換されたヒトの骨肉腫（ＫＨＯＳ）細胞から調製されたＧＧＴアーゼＩ酵素を使用してインビトロでスクリーニングした。この測定法はＫ−ラスペプチド基質のビオチンＫＫＫＫＫＫＳＫＴＬＣＶＩＭまたはビオチンＹＲＡＳＮＲＳＣＡＩＬ基質への、ピロリン酸［3Ｈ］−ゲラニルゲラニルからの放射性の共有結合付着を測定する。
測定法、ＧＧＴアーゼＩ活性の抑制％
誘導変数、対照酵素活性＝［ビヒクル溶媒の存在下におけるＣＰＭ3Ｈ−ゲラニルゲラニルペプチド生成物］
試験化合物の濃度＝１０μＭ。試験化合物の活性抑制％＝（試験化合物の存在下におけるＣＰＭ3Ｈ−ゲラニルゲラニルペプチド生成物／対照酵素活性）×１００％
標準条件、
化合物を２０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解させた。さらにＤＭＳＯに希釈した。測定培地のＤＭＳＯの最終濃度は１０％であった。スクリーニングに試験された化合物の濃度は１０μＭであった。
Ｄ．組成物の実施例、フィルムコート錠
（錠剤コアの調製）
式（Ｉ）の化合物１００ｇ、ラクトース５７０ｇ及びデンプ２００ｇの混合物を十分に混合してその後に硫酸ドデシルナトリウム５ｇ及びポリビニル−ピロリドン１０ｇの溶液（約２００ｍｌの水中）で湿潤化させた。湿った粉末混合物をふるい、乾燥し再度ふるった。次いで微細結晶セルロース１００ｇ及び水素化植物油１５ｇを添加した。全体を十分に混合し錠剤に打錠すると、式（Ｉ）の化合物各１０ｍｇを含んでなる１０，０００錠が得られた。
（コート法）
メチルセルロース１０ｇの溶液（７５ｍｌの変性エタノール中）にエチルセルロース５ｇの溶液（１５０ｍｌのジクロロメタン中）を添加する。次いでジクロロメタン７５ｍｌ及び1,2,3-プロパントリオール２．５ｍｌを添加する。ポリエチレングリコール１０ｇを融解しジクロロメタン７５ｍｌ中に溶解する。後者の溶液を前者に添加し次いでオクタデカン酸マグネシウム２．５ｇ、ポリビニルピロリドン５ｇ及び濃縮色素懸濁液３０ｍｌを添加し、全体を均一にした。コート用装置内で錠剤のコアをこのように得られた混合物でコートする。