(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−(２,６−ジフルオロフェニル)メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドを有効成分として含む、情動および注意障害の処置剤。
【請求項２】
さらに少なくとも１種の薬学的な担体または希釈剤を含む、請求項１に記載の処置剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、フッ化トリアゾールの新規な医薬的使用に関する。
より特に、本発明は、式Ｉ
【化２】
0004700195.tif 000002
[式中、Ｐｈは、ｏ−フッ化フェニルラジカルであって、フッ素および塩素から選択される１個または２個のハロゲン原子によってさらに置換され得るラジカルであり、Ｒ１は、水素、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ２−Ｃ５)アルカノイルカルバモイルまたはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルカルバモイルであり、Ｒ２は、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ２−Ｃ５)アルカノイルカルバモイルまたはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルカルバモイルである]
の化合物の新規な医薬的使用に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物およびそれらの製造方法は、例えば、欧州特許番号199262等から既知である。この特許も、例えば、癲癇等の異なる起源の痙攣の処置のための式Ｉの化合物の使用を記載している。
本発明によれば、今回、驚くべきことに、式Ｉの化合物が神経障害的疼痛(neuropathic pain)、双極性気分障害(bipolar mood disorders)を含む情動障害(affective disorders)、および注意障害の処置において有用であることが見出された。
神経障害的疼痛の処置における式Ｉの化合物の活性は、例えば、後記のラットおよびモルモットにおける神経障害的疼痛のモデルにおいて明らかとなる：
【０００３】
WistarラットまたはDunkin Hartleyモルモットをエンフルランで(モルモットについてはＮ２Ｏ:Ｏ２で)麻酔し、左座骨神経を露出させ一部を糸で結さつする。この手順によれば、２−３日以内に発生する機械的痛覚過敏を生じ、少なくとも４週間持続する。圧力刺激に対する足引込め閾値(paw withdrawal threshold)を無痛覚計(analgesymeter)を使用して測定する。機械的な閾値を、薬物または担体投与の前およびそれに続いて６時間まで、同じ側の(結さつした)および反対側の(結さつしていない)足の両方において取得する。各時点における痛覚過敏の回復を算出した。６匹の動物の群を使用する。統計的分析を引込め閾値の読みに基づいてＡＮＯＶＡ続いてTukeyのＨＳＤテストを用いて実施する。
【０００４】
ラットのモデルにおいて、式Ｉの化合物は、約１０ないし約３００ｍg／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量で、神経障害的機械的痛覚過敏を有意に回復させる。例えば、化合物１−(２,６−ジフルオロフェニル)メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドで、１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の投与の３時間後に、３０％の神経障害的機械的痛覚過敏の最大の回復が得られる。
モルモットのモデルにおいて、式Ｉの化合物は、約３ないし約１００ｍg／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量で神経障害的機械的痛覚過敏を有意に回復させる。例えば、前記のカルボキサミドで、３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の投与の３時間後に、６０％の神経障害的機械的痛覚過敏の最大の回復が得られる。
【０００５】
神経障害的疼痛の処置における式Ｉの化合物の活性を、臨床試験において、例えば、糖尿病性神経障害を有する患者における慢性疼痛の処置におけるある化合物の効果を評価することを目的とした後記の試験において、確認することができる：
患者を２４００ｍｇ／日の化合物またはプラセボを服用するように１：１の比でランダム化する。
この試験は、前ランダム化フェーズ(１週間)および二重盲検フェーズ(５週間)からなる。二重盲検フェーズは、３個の期間：１週間のタイトレーション期間、３週間のメンテナンス期間および１週間のフォローアップ期間からなる。
【０００６】
１週間の前ランダム化フェーズの間に、患者の適格性を評価する。二重盲検フェーズの間に、すべての包含／除外基準に合う患者を化合物またはプラセボのいずれかにランダム化する。１週間のタイトレーション期間の間に、試験薬を８００ｍｇ／日(１日２回与えた)から２４００ｍｇ／日(１日２回与えた)にアップタイトレートする。次に、１週間のタイトレーション期間を完了した患者は、３週間のメンテナンス期間に入る。次に、３週間のメンテナンス期間を完了したかまたは時期を早めて二重盲検処置を中止した患者は、１週間のフォローアップ期間に入る。試験薬は、フォローアップ期間に入ると共に完全に中止する。二重盲検フェーズの間、一連の効果および安全性の評価を行う。
糖尿病(Ｉ型またはＩＩ型)と臨床的に診断され、試験の開始前６ヶ月ないし３年間に糖尿病性神経障害に関連する疼痛の既往症を有する、１２０人の１８ないし６５歳の男性および女性の外来患者を、化合物またはプラセボに１：１にランダム化する。
【０００７】
メンテナンス期間の終わりに、簡易型McGill疼痛質問表(ＳＦ−ＭＰＱ)の総スコアを第１の効果パラメーターとして使用する。ランダム化処置の開始からメンテナンス期間の終わりまで、毎週の平均疼痛強度率（毎日の患者の疼痛の日記）、タイトレーションおよびメンテナンス期間中の救急投薬(rescue medication)の使用、並びにフォローアップ期間中の平均疼痛強度率（リバウンド疼痛）を、第２の効果パラメーターとして使用する。
【０００８】
メンテナンス期間の終わりのＳＦ−ＭＰＱ総疼痛スコアを、共変数としてベースラインＳＦ−ＭＰＱ総疼痛スコアを使用することによって、処置が処置後スコアに及ぼす影響について調節する共分散分析モデルを使用して分析する。共変数として前ランダム化フェーズの間の処置週および平均疼痛強度率を使用する反復した測定によって、共分散分析モデルを使用して分析する。二重盲検フェーズ中に救急投薬することを、センターについて制御するCochran-Mantel-Haenszel検定を使用して分析する。フォローアップ期間中の平均疼痛強度率（リバウンド疼痛）を、共変数として前ランダム化フェーズの間の平均疼痛強度率によって、処置がフォローアップ期間の平均疼痛強度率に及ぼす影響について調節する共分散分析モデルを使用して分析する。
【０００９】
この試験において、式Ｉの化合物、より特に、１−（２,６−ジフルオロフェニル）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドは、メンテナンスおよびフォローアップ期間中に疼痛強度率を、プラセボに対して統計的に有意に減少させることが見出された。
【００１０】
従って、式Ｉの化合物は、三叉神経性およびヘルペス性神経痛を含む神経障害的疼痛および関連痛覚過敏、糖尿病性神経障害的疼痛、偏頭痛、灼熱痛、並びに求心路遮断性症候群、例えば、腕神経叢剥離等の処置において有用である。
情動および注意障害処置の処置における式Ｉの化合物の活性を、例えば、引きこもり(social withdrawal)、すなわちうつ病の主要な特徴および関連する精神医学的病状からの回復に関連があると考えられる有力な行動の脱抑制(disinhibitory)および／または向社会的(sociotropic)効果を有する薬物を検出するのに適当な後記の試験によって証明する。
【００１１】
a)半分囲ったプラットフォーム試験
この試験は、本質的にPsychopharmacology, 1986, 89:31-37に記載されたとおりである。
１２匹のオスのＯＦ−１マウスの群に、プラットホーム上で試験する１時間前に、担体または物質を与える。この装置は、２５個の等間隔の１ｃｍの穴をあけた透明なプラットフォームからなる。このプラットフォームは、プラットフォームの２分の１を囲んでいる１５ｃｍの高さの半長方形(semi-rectangular)の壁によって等しく半分に分割されており、他の半分は開放した端である。プラットフォームの全体は、４本の１５ｃｍの高さの脚の上にある。中央より下にラインが、一の壁の端から反対の壁の端にある。実験は、真中にマウスを配置し、それらがプラットフォームを踏査するそれらの行動を５分間記録することからなる。特に、行動の要素の平均頻度および持続時間を記録し、Kruskal-Wallis「H」テストを使用して統計的比較を実施し、続いて、Mann-Whitney U−テストを使用してコントロールおよび処置群の間の対となった比較を実施する。引用した確率(Ｐ＝／＜０．０５)は、両側検定である。
【００１２】
約０．３ないし約１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量で、式Ｉの化合物は、プラットフォームの開放側の半分において、踏査の行動、例えば、伸びあがった注意姿勢、頭上げ、前への移動等を増加させ、プラットフォームの囲まれた側の半分において、静止した要素の頻度、例えば、静かに座る、不活動等を減少させる。
【００１３】
b)イントルーダーマウス試験
このテストは、本質的にTriangle, 1982, 21: 95-105 and J. Clin. Psychiatry, 1994, 55: 9(suppl.B) 4-7に記載の通りである。
群を作成した「イントルーダー」マウスに、普通のケージにおいて、未処置の孤立させた攻撃的なマウス(レジデント)と６分間対面させる１時間前に、物質または担体経路(vehicle route)を与える。各群は８匹のマウスからなる。社会的遭遇を、ビデオテープに録画し、観察者は、動物の行動のレパートリーの非社会的および社会的形態をカバーする、６０個の行動の要素の存在および持続時間を記録する。頻度、持続時間および、要すれば、それらの要素の順番を記録する。行動の要素のメジアン頻度および持続時間を各カテゴリーについて記録し、統計的比較をKruskal-Wallis「H」検定を使用して実施し、続いてコントロールおよび処置群の間の対となった比較をMann-Whitney U検定を使用して実施する。引用した確率(Ｐ＝／＜０．０５)は、両側検定による。
【００１４】
約１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量で、式Ｉの化合物は、処置したイントルーダーマウスにおいて非社会的行動および社会的探求を有意に増加させ、一方、防御的動揺、停止した逃避および脱出を減少させる。
【００１５】
それらの行動の脱抑制(desinhibitory)(＝不安緩解／抗うつ−様)および向社会性(sociotropic)活性の観点から、式Ｉの化合物は、双極性障害、例えば、躁うつ性精神病、過激性精神病状(extreme psychotic state)、例えば、躁病(mania)、精神分裂病、およびエクセッシブ・ムード・スウィングズ(excessive mood swings)(行動の安定化が望まれる)を含む情動障害の処置において有用である。さらに、本化合物は、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)および他の注意障害、例えば、自閉症、不安状態、全般性不安障害および広場恐怖、並びに引きこもり(social withdrawal)を特徴とするこれらの行動病状、例えば陰性症状において必要である。
【００１６】
本発明の使用のための式Ｉの好ましい群において、Ｐｈは、ｏ−フルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニルまたは２−クロロ−６−フルオロフェニルであり、Ｒ１は、水素またはカルバモイルであり、Ｒ２は、カルバモイルである。化合物１−（２,６−ジフルオロフェニル)メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドが特に好ましい。
【００１７】
もちろん、前記の適応のために適当な投薬量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与の様式並び処置される病状の性質および強度に依存して変化する。しかし、一般に、動物における満足な結果は、約１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日の投薬量において得られる。より大きい哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、指示される１日の投薬(量)は、約５０ないし約３５００ｍｇの範囲の本発明の化合物であり、例えば、簡便には１日に４回までの服用に分割されて投与される。
【００１８】
式Ｉの化合物を任意の通常の方法、例えば、経口、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経腸、例えば注射用溶液剤若しくは懸濁剤の形態で投与しうる。
【００１９】
本発明は、少なくとも１種の薬学的な担体または希釈剤と共に式Ｉの化合物を含む神経障害的疼痛の処置に使用するための医薬組成物も提供する。そのような組成物を通常の方法で製剤し得る。単位服用形態は、例えば、約１０ｍｇないし約１５００ｍｇの式Ｉの化合物を含有し得る。
【００２０】
例えば、１−(２,６−ジフルオロフェニル)メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドをそれぞれ５０ｍｇ含有する錠剤、またはそれぞれ１００ｍｇ含有するフィルムコート錠剤を、ＥＰ１９９２６２の実施例１５および１６に記載のように製剤し得る。
【００２１】
本発明は、神経障害的疼痛並びに情動および注意障害の処置のための医薬組成物の製剤のための式Ｉの化合物の使用をさらに提供する。
【００２２】
本発明は、神経障害的疼痛並びに情動および注意障害の処置の必要のある対象におけるそのような処置のための方法であって、当該対象に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。