(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポソーム、脂肪乳剤、エマルションおよびミセルからなる群より選ばれる微粒子の構成成分であるリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴイド、カチオン性脂質若しくはアニオン性脂質またはその誘導体が、
式（１）
【化１】
0004804923.tif 000060
（式中、Ｒはカルボン酸エステル基、マレイミド、メルカプト、ホルミル、トレシル、イソシアナート、酸無水物基、ビニルスルホニル、ヒドラジド、アミノ、水酸基、ハロゲン、ビニルおよびホスホノからなる群より選ばれる基、あるいはカルボン酸エステル基、マレイミド、メルカプト、ホルミル、トレシル、イソシアナート、酸無水物基、ビニルスルホニル、ヒドラジド、アミノ、水酸基、ハロゲン、カルボキシ、ビニルおよびホスホノからなる群より選ばれる基と結合した、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状または環状の置換アルキレン（該置換アルキレンの置換基は、１〜３の、ハロゲン原子、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状もしくは環状の不飽和炭化水素基、炭素数６〜１４のアリール、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルコキシ、水酸基、オキソ、カルボキシ、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状もしくは環状のアシル、アミノ、ニトロ、シアノまたは窒素原子、酸素原子および硫黄原子のヘテロ原子の少なくとも一つを含有する３〜８員環の複素環基から選ばれる）、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状または環状の非置換のアルキレン、カルボニル、置換イミノ（該置換イミノの置換基は、１〜２の、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状もしくは環状の不飽和炭化水素基、炭素数６〜１４のアリール、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルコキシ、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状もしくは環状のアシル、アミノまたは窒素原子、酸素原子および硫黄原子のヘテロ原子の少なくとも一つを含有する３〜８員環の複素環基から選ばれる）、非置換のイミノ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる一つまたは同一もしくは異なった複数の組み合わせを表し、ｎは３〜１０２４の整数であって、かつ２ｍ（式中、ｍは２以上の整数を表す）であり、Ｘは
【化２】
0004804923.tif 000061
、
【化３】
0004804923.tif 000062
または
【化４】
0004804923.tif 000063
の１種または２種以上の構造の組み合わせのみからなる、２つに分岐した構造の少なくとも１つの分岐鎖が、さらに２つに分岐するか、またはこれが繰り返される構造である）で表されるグリセロール誘導体で直接もしくはスペーサーを介して修飾された化合物またはその塩を含有するリポソーム、脂肪乳剤、エマルションおよびミセルからなる群より選ばれる微粒子。
【請求項２】
【化５】
0004804923.tif 000064
が、
【化６】
0004804923.tif 000065
（式中、ｎ１は２以上の整数を表し、Ｘ１はＸと同義である）である請求項１に記載の微粒子。
【請求項３】
Ｘが
【化７】
0004804923.tif 000066
である請求項１または２に記載の微粒子。
【請求項４】
Ｘが
【化８】
0004804923.tif 000067
（式中、ｎ２は２以上の整数を表し、Ｘ２は
【化９】
0004804923.tif 000068
、
【化１０】
0004804923.tif 000069
または
【化１１】
0004804923.tif 000070
の１種または２種以上の構造の組み合わせのみからなる）である請求項１または２に記載の微粒子。
【請求項５】
式（２）
【化１２】
0004804923.tif 000071
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩を含有するリポソーム、脂肪乳剤、エマルションおよびミセルからなる群より選ばれる微粒子。
【請求項６】
式（３）
【化１３】
0004804923.tif 000072
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩を含有するリポソーム、脂肪乳剤、エマルションおよびミセルからなる群より選ばれる微粒子。
【請求項７】
式（４）
【化１４】
0004804923.tif 000073
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩を含有するリポソーム、脂肪乳剤、エマルションおよびミセルからなる群より選ばれる微粒子。
【請求項８】
式（５）
【化１５】
0004804923.tif 000074
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩を含有するリポソーム、脂肪乳剤、エマルションおよびミセルからなる群より選ばれる微粒子。
【請求項９】
式（６）
【化１６】
0004804923.tif 000075
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩を含有するリポソーム、脂肪乳剤、エマルションおよびミセルからなる群より選ばれる微粒子。
【請求項１０】
式（７）
【化１７】
0004804923.tif 000076
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩を含有するリポソーム、脂肪乳剤、エマルションおよびミセルからなる群より選ばれる微粒子。
【請求項１１】
式（８）
【化１８】
0004804923.tif 000077
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩を含有するリポソーム、脂肪乳剤、エマルションおよびミセルからなる群より選ばれる微粒子。
【請求項１２】
式（９）
【化１９】
0004804923.tif 000078
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩を含有するリポソーム、脂肪乳剤、エマルションおよびミセルからなる群より選ばれる微粒子。
【請求項１３】
式（１０）
【化２０】
0004804923.tif 000079
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩を含有するリポソーム、脂肪乳剤、エマルションおよびミセルからなる群より選ばれる微粒子。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４がエチレンである請求項５〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有するリポソーム、脂肪乳剤、エマルションおよびミセルからなる群より選ばれる微粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、例えば薬剤キャリアーを製造するための表面修飾剤等として有用な、両親媒性物質または疎水性物質がグリセロール誘導体で修飾された化合物またはその塩、およびそれらを含有する微粒子等に関する。
【背景技術】  従来、生体内に投与された薬剤を必要な組織へ、必要な量で、必要なときに送達させるドラッグデリバリーシステムとして、例えばリポソーム、エマルション、ミセル、微粒子結晶、マイクロカプセル、マイクロスフェアー等の微粒子を薬剤キャリアーとして用いる方法が知られている。
例えばリポソームは、抗腫瘍剤や抗炎症剤等の薬剤キャリアーとして使用されているが、リポソームを静脈内に投与すると、例えば肺、肝臓、脾臓等に捕捉され、速やかに血中から消失することが知られている。そのため、標的部位が肺、肝臓、脾臓以外の部位である場合、例えば腫瘍または炎症部位に、薬剤を効率よく到達させることが困難である。そこで例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）でリポソームを化学修飾することにより、リポソームの血中滞留性を高める等の様々な試みがなされている。例えば、表面がＰＥＧ誘導体を含有する表面修飾剤で修飾されたリポソーム（ＰＥＧ修飾リポソーム）では、非常に高いリポソームの血中滞留性が得られることが知られている（例えば特許第２６６７０５１号明細書、特公平７−２０８５７号公報、特許第２９４８２４６号明細書等参照）。また、ポリグリセリン誘導体を含有する表面修飾剤で修飾されたリポソーム（ポリグリセリン修飾リポソーム）でも、リポソームの血中滞留性が高まることが知られている（例えば特開平６−２２８０１２号公報参照）。
しかし、ＰＥＧ修飾リポソームの薬剤キャリアーとしての使用には、いくつかの課題がある。例えばＰＥＧ修飾リポソームは、薬剤を腫瘍まで効率よく到達させるが、リポソーム表面に存在するＰＥＧの立体障害が大きいため、薬剤と腫瘍細胞との相互作用が抑制され、腫瘍細胞内への薬剤の効率的な移行が妨げられることが知られている［バイオキミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ），２００２年，１５５８巻，ｐ．１−１３参照］。また、ＰＥＧ修飾リポソームを反復投与すると、血中滞留性が低下することが知られている［ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ），２００３年，８８巻，ｐ．３５−４２及びジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ），２０００年，２９２巻，ｐ．１０７１−１０７９参照］。さらに、ＰＥＧ修飾リポソームにモノクローナル抗体を組み込んだリポソームでは、ＰＥＧが抗体の細胞認識能を阻害することが知られており、ＰＥＧ修飾リポソームによる能動的ターゲッティングには課題がある［バイオキミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ），１９９１年，１０６２巻，ｐ．１４２−１４８参照］。また、ＰＥＧがリポソームの脂質に組み込まれることによりリポソーム膜の安定性が低下し、リポソームに内包された薬剤が漏出しやすくなることも考えられる。
一方、ポリグリセリン修飾リポソームは、ＰＥＧ修飾リポソームに代わる血中滞留性リポソームを目指したものであるが、その血中滞留性は、未修飾のリポソームの２倍程度であり十分とは言えない。
これらのことから、ＰＥＧ修飾リポソームに代わる新規な薬剤キャリアーが望まれている。
【発明の開示】
本発明の目的は、例えば薬剤キャリアーを製造するための表面修飾剤等として有用な、両親媒性物質または疎水性物質がグリセロール誘導体で修飾された化合物またはその塩、およびそれらを含有する微粒子等を提供することにある。なお、本発明における表面修飾剤とは、薬剤キャリアー（例えば微粒子）の構成成分の１つであり、該キャリアーの表面部に構造の一部または全部が、微キャリアーから外方向に伸びてなるように含有する化合物またはその化合物を含有する組成物のことである。
本発明は以下の（１）〜（２８）に関する。
（１）両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質が式（１）
0004804923.tif 000002
（式中、Ｒは該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質または該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質とＲ−Ｘとを結合させるためのスペーサーと反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基を表し、ｎは３以上の整数を表し、Ｘはｎ個の
0004804923.tif 000003
を有することが可能な残基を表す）で表されるグリセロール誘導体で直接もしくは該スペーサーを介して修飾された化合物またはその塩。
（２）ｎが２ｍ（式中、ｍは２以上の整数を表す）である前記（１）記載の化合物またはその塩。
（３）Ｘが１以上の直列的分岐構造を有する前記（１）または（２）記載の化合物またはその塩。
（４）Ｘが１個以上（ｎ−１）個以下の
0004804923.tif 000004
または
0004804923.tif 000005
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立して、単結合、あるいは置換もしくは非置換のアルキレン、カルボニル、置換もしくは非置換のイミノ、Ｏ、Ｓ、スルホニルおよびスルフィニルからなる群より選ばれる一つまたは同一もしくは異なった複数の任意の組み合わせを表し、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が複数存在するとき、これらはそれぞれ同一でも異なっていてもよい）で表される構造を含有する前記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
（５）Ｘが１個以上（ｎ−１）個以下の
0004804923.tif 000006
で表される構造を含有する前記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
（６）Ｘが１個以上（ｎ−１）個以下の
0004804923.tif 000007
で表される構造を含有する前記（１）〜（５）のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
（７）Ｘが１個以上（ｎ−１）個以下の
0004804923.tif 000008
で表される構造を含有する前記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
（８）Ｘが１個以上（ｎ−１）個以下の
0004804923.tif 000009
で表される構造を含有する前記（１）〜（７）のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
（９）Ｒが、両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質または該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質とＲ−Ｘとを結合させるためのスペーサー中のカルボキシ、アミノ、水酸基、メルカプト、ホルミル、硫酸残基、リン酸残基、ホスホン酸残基およびそれらの部分構造からなる群より選ばれる基との反応性を有する基または該反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基である前記（１）〜（８）のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
（１０）Ｒが、カルボン酸活性エステル残基、カーボネート、マレイミド、メルカプト、ホルミル、トレシル、イソシアナート、酸無水物残基、酸ハロゲン化物残基、ビニルスルホニル、ヒドラジド、アミノ、水酸基、ハロゲン、カルボキシ、ビニルおよびホスホノからなる群より選ばれる基を含有する残基である前記（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（１１）前記（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を少なくとも二つ含有する混合物。
（１２）両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質が脂質類またはその誘導体である前記（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
（１３）式（２）
0004804923.tif 000010
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
（１４）式（３）
0004804923.tif 000011
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
（１５）式（４）
0004804923.tif 000012
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
（１６）式（５）
0004804923.tif 000013
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
（１７）式（６）
0004804923.tif 000014
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
（１８）式（７）
0004804923.tif 000015
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
（１９）式（８）
0004804923.tif 000016
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
（２０）式（９）
0004804923.tif 000017
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
（２１）式（１０）
0004804923.tif 000018
（式中、Ｘは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって炭素数１〜１０のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
（２２）Ｒ３およびＲ４がエチレンである前記（１３）〜（２１）のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（２３）両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質が、該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質または該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質とＲ−Ｘとを結合させるためのスペーサーと反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基および１個以上の
0004804923.tif 000019
を有するグリセロール誘導体で直接もしくは該スペーサーを介して修飾された化合物またはその塩を含有する微粒子。
（２４）前記（１）〜（２２）のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する微粒子。
（２５）微粒子がリポソーム、脂肪乳剤、エマルション、ミセルおよび微粒子結晶からなる群より選ばれる微粒子である前記（２３）または（２４）記載の微粒子。
（２６）両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質が、該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質または該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質とＲ−Ｘとを結合させるためのスペーサーと反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基および１個以上の
0004804923.tif 000020
を有するグリセロール誘導体で直接もしくは該スペーサーを介して修飾された化合物またはその塩を含有する微粒子の表面修飾剤。
（２７）前記（１）〜（２２）のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する微粒子の表面修飾剤。
（２８）微粒子がリポソーム、脂肪乳剤、エマルション、ミセルおよび微粒子結晶からなる群より選ばれる微粒子である前記（２６）または（２７）記載の表面修飾剤。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明において、
（ｉ）両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基および１個以上の
0004804923.tif 000021
を有するグリセロール誘導体（以下、グリセロール誘導体（Ｉ）と称する）としては、その構造中に、該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基および１個以上の
0004804923.tif 000022
を有するものであればいずれでもよいが、例えば式（１）
0004804923.tif 000023
（式中、Ｒは該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基を表し、ｎは３以上の整数を表し、Ｘはｎ個の
0004804923.tif 000024
を有することが可能な残基を表す）で表されるグリセロール誘導体（以下、グリセロール誘導体（１）と称する）等があげられる。
式（１）において、Ｘは、Ｒおよびｎ個の
0004804923.tif 000025
と結合することができる基であれば、特に限定されることはないが、１以上の直列的分岐構造を有することが好ましい。ここで、直列的分岐構造とは、２つ以上に分岐した分岐鎖の少なくとも１つの分岐鎖が、さらに２つ以上分岐し、これが繰り返される構造を意味する。中でも、２つ以上に分岐した分岐鎖のそれぞれが、さらに２つ以上に分岐し、これが繰り返される構造が好ましい。さらに、それぞれの分岐数は２であるのが好ましい。
分岐構造としては、
0004804923.tif 000026
または
0004804923.tif 000027
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ前記と同義である）が好ましく、中でも
0004804923.tif 000028
で表されるグリセロールユニット、
0004804923.tif 000029
または
0004804923.tif 000030
がより好ましい。これら分岐構造の式（１）における含有数は、特に限定されることはないが、１個以上（ｎ−１）個以下が好ましく、ｎが２ｍである場合は中でも１個以上（２ｍ−２）個以下がより好ましい。
さらに、式（１）において、Ｘが１個以上（ｎ−１）個以下の、ｎが２ｍである場合は１個以上（２ｍ−２）個以下の
0004804923.tif 000031
で表される構造を含有するグリセロール誘導体も好ましい。
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の定義のうち、アルキレンとしては、例えば炭素数１〜８の、直鎖状、分岐状または環状のアルキレン、より具体的にはメチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、ヘプタン−１，７−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、ノナン−１，８−ジイル、デカン−１，９−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，２−ジイル、シクロペンタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、シクロペンタン−１，２−ジイル、シクロオクタン−１，２−ジイル等があげられる。
置換アルキレンにおける置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の、より具体的にはハロゲン原子、低級アルキル、不飽和炭化水素基、アリール、低級アルコキシ、水酸基、オキソ、カルボキシ、アシル、アロイル、アミノ、ニトロ、シアノ、複素環基等があげられる。
ここで、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子があげられる。低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば炭素数１〜８の、直鎖状または分岐状のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。不飽和炭化水素基としては、例えば炭素数１〜８の、直鎖状、分岐状または環状の不飽和炭化水素基、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ヘキセニル、１，３−ペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、プロパルギル、ペンチニル等のアルケニルおよびアルキニルがあげられる。アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントラニル等があげられる。アシルとしては、例えば炭素数１〜８の、直鎖状、分岐状または環状のアシル、より具体的にはアセチル、プロピオニル等があげられる。アロイルとしては、例えばベンゾイル等があげられる。複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子の少なくとも一つを含有する３〜８員環の複素環基等があげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル等があげられる。
置換イミノにおける置換基としては、例えば低級アルキル、アリール、アラルキル等があげられる。
ここで、アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１３のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等があげられる。低級アルキルおよびアリールはそれぞれ前記と同義である。
式（１）において、Ｒは両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基であり、Ｒの部分構造である反応性を有する基は、両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質中のカルボキシ、アミノ、水酸基、メルカプト、ホルミル、硫酸残基（スルホニル、スルフェニル、スルフィニル等）、リン酸残基（ホスホノ、ホスホノイル、ホスホナト、ヒドロキシオキシドホスホリル、ヒドロヒドロキシホスホリル、ホスフィノイル、ヒドロキシホスホリル、ホスホリル等）、ホスホン酸残基（ジヒドロキシホスファニル、ヒドロキシオキシドホスファニル、ヒドロキシホスファニル、ヒドロキシホスファンジイル、ホスフィナト等）等またはそれらの部分構造と反応することが可能であればいかなる基でもよい。
両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と反応性を有する基として、好ましくは、カルボン酸活性エステル残基、カーボネート、マレイミド、メルカプト、ホルミル、トレシル、イソシアナート、酸無水物残基、酸ハロゲン化物残基、ビニルスルホニル、ヒドラジド、アミノ、ハロゲン等があげられる。
両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と反応性を有する基に変換可能な基として、好ましくは、水酸基、カルボキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、ビニル、ホスホノ、ハロゲン等があげられる。
カルボン酸活性エステル残基におけるカルボン酸活性エステルとしては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等を有するエステルが好ましく、具体的にはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、チオフェニルエステル、２，３，５−トリクロロフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル等があげられる。
酸無水物残基における酸無水物としては、具体的にはカルボン酸の無水物等があげられる。
酸ハロゲン化物残基としては、具体的にはカルボニルクロライド、カルボニルブロマイド、カルボニルアイオダイド、カルボニルフルオライド等があげられる。
Ｒの反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基以外の部分は、該反応性を阻害しない基であれば特に限定されず、任意の基であってよく、具体的には、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の不飽和炭化水素基、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、水酸基、カルボニル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、ニトロ、シアノ、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、置換もしくは非置換の複素環基等からなる群より選ばれる一つまたは同一もしくは異なった複数の任意の組み合わせ等を含有することができる。中でも、置換もしくは非置換のアルキレン、カルボニル、置換もしくは非置換のイミノ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる一つまたは同一もしくは異なった複数の任意の組み合わせを含有するものが好ましい。
Ｒのアルキルおよびアルコキシのアルキル部分としては、例えば炭素数１〜８の、直鎖状、分岐状または環状のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
ハロゲン原子、不飽和炭化水素基、アルキレン、アリール、アシル、アロイルおよび複素環基は、それぞれ前記Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の定義において記載されているハロゲン原子、不飽和炭化水素基、アルキレン、アリール、アシル、アロイルおよび複素環基と同義である。
置換アルキル、置換不飽和炭化水素基、置換アルキレン、置換アリール、置換アルコキシ、置換アシル、置換アロイルおよび置換複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の、より具体的にはハロゲン原子、アルキル、不飽和炭化水素基、アリール、アルコキシ、水酸基、オキソ、カルボキシ、アシル、アロイル、アミノ、ニトロ、シアノ、複素環基等があげられ、ハロゲン原子、アルキル、不飽和炭化水素基、アリール、アルコキシ、アシル、アロイルおよび複素環基はそれぞれ前記と同義である。
置換イミノにおける置換基としては、例えばアルキル、不飽和炭化水素基、アリール、アルコキシ、アシル、アロイル、アミノ、複素環基等があげられ、置換アミノにおける置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜２の、より具体的にはアルキル、不飽和炭化水素基、アリール、アルコキシ、アシル、アロイル、アミノ、複素環基等があげられ、アルキル、不飽和炭化水素基、アリール、アルコキシ、アシル、アロイルおよび複素環基はそれぞれ前記と同義である。
式（１）において、ｎは３以上の整数であれば特に限定されることはないが、好ましくは２ｍ（式中、ｍは前記と同義である）、さらに好ましくは４〜１０２４（２２〜２１６）である。
グリセロール誘導体（１）は、その分子量が特に限定されることはないが、好ましくは１００〜１，０００，０００、さらに好ましくは１，０００〜１００，０００の分子量を有する。
グリセロール誘導体（１）において、代表的な具体例として、下記式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）、（１Ｄ）、（１Ｅ）、（１Ｆ）、（１Ｇ）等で表されるグリセロール誘導体があげられる。
0004804923.tif 000032
0004804923.tif 000033
0004804923.tif 000034
0004804923.tif 000035
グリセロール誘導体（Ｉ）は、通常の有機合成法で知られている反応［日本化学会編，”有機合成Ｉ〜ＩＶ”，実験化学講座１９〜２２，丸善，１９９２年等］を組み合わせて製造することができる。例えば、グリセロール誘導体（１）は、以下の一般的な製造方法により得ることができる。
0004804923.tif 000036
［式中、Ｒ、Ｘおよびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、ＲＡは水素原子に変換可能な基を表し、Ｒ５はＲに変換可能な基を表し、Ｒ６は
0004804923.tif 000037
（式中、ＲＡは前記と同義である）と置換可能な基を表す］
ハロゲン原子は前記と同義である。
水素原子に変換可能な基としては、例えば置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換のシリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアロイル等があげられ、中でもベンジル等が好ましい。また、水素原子に変換可能な基は、１つのグリセロール単位中の２つのＲＡが一緒になって形成される例えば置換もしくは非置換のアルキレン等であってもよく、中でもプロパン−２，２−ジイル、フェニルメチレン等が好ましい。
低級アルキルとしては、例えば炭素数１〜８の、直鎖状または分岐状のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む３〜８員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、より具体的にはテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、２−ピロリニル、２−ピロリドニル、３−ピロリドニル、２−ピペリドニル、３−ピペリドニル、４−ピペリドニル、パーヒドロ−２−アゼピノニル、パーヒドロ−３−アゼピノニル、パーヒドロ−４−アゼピノニル、２−チアゾリドニル、４−チアゾリドニル、２−オキサゾリドニル、４−オキサゾリドニル、フタルイミド、グルタルイミド、ヒダントイニル、チアゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル等があげられる。
アシルおよびアロイルは、それぞれ前記と同義である。
アルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル等があげられる。
置換低級アルキル、置換脂環式複素環基、置換シリル、置換アシルおよび置換アロイルの置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の、より具体的には低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アラルキルオキシ等があげられる。更に置換低級アルキルの置換基は置換数１〜２のアリールであってもよく、アリールとしては例えばフェニル、ナフチル等があげられる。置換アリールの置換基は置換数１〜３の、より具体的には低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アラルキルオキシ等があげられる。ここで、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルコキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アラルキルオキシのアリール部分は、前記アリールと同義であり、アラルキルオキシのアルキレン部分は、例えば、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル等があげられる。
置換アルキレンの置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の、より具体的には低級アルキル、アリール、低級アルコキシ等があげられる。ここで、低級アルキル、低級アルコキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールは、前記アリールと同義である。
Ｒに変換可能な基としては、Ｒに変換可能な基であれば特に限定されず、水素原子に変換可能な基の定義で記載したものと同様なものがあげられる。
0004804923.tif 000038
（式中、ＲＡは前記と同義である）と置換可能な基としては、
0004804923.tif 000039
（式中、ＲＡは前記と同義である）と置換可能な基であれば特に限定されないが、具体的には、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、アルカノイルオキシ等があげられ、ハロゲン原子は前記と同義であり、アルコキシおよびアルカノイルオキシのアルキル部分は、前記アルキルと同義である。
化合物（ｃ）は、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、エピフルオロヒドリン等のエピハロヒドリン（化合物（ａ））とＲＡ−ＯＨ（式中、ＲＡは前記と同義である）を用い、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），１９９２年，５７巻，ｐ．４３５、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９５年，３８巻，１０号，ｐ．１６７３等に記載の方法に順じて得ることができる。また、化合物（ｃ）は、グリセロール（化合物（ｂ））１モルに対し、１〜１０モルのＲＡ−Ｈａｌ（式中、ＲＡおよびＨａｌはそれぞれ前記と同義である）を用いて適当な塩基存在下で反応させた後に精製して得るか、または触媒量のＢＦ３・Ｏ（Ｃ２Ｈ５）２存在下で２−メチル−１−ブテンと反応させて［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．），１９８８年，２９巻，ｐ．２９５１］、選択的に第一アルコールの水酸基を保護するか、またはテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．），２０００年，４１巻，ｐ．６４４１、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），１９８９年，５４巻，ｐ．１３４６、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．），１９８４年，６２巻，ｐ．２４１等に記載の方法に順じて得ることができる。さらに、化合物（ｃ）は化合物（ｂ）の第一アルコールの水酸基を、例えばグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ），プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．），１９９９年等に記載の保護基の導入方法等に準じて保護することでも得られる。
化合物（ａ）と反応させるＲＡ−ＯＨとしては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール等、種々のアルコール類が利用可能である。また、化合物（ｂ）と反応させるＲＡ−ＨａｌのＲＡとしては、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、トリエチルシリル等の除去可能な残基が利用可能である。化合物（ａ）および（ｂ）としては市販品を利用することができ、化合物（ｃ）は前記の方法にしたがって合成して得られるか市販品として得ることもできる。
次いで、前記工程で得られた化合物（ｃ）を、さらに化合物（ａ）と反応させるか、化合物（ｂ）を
0004804923.tif 000040
（式中、ＨａｌおよびＲＡはそれぞれ前記と同義である）と反応させることによって、化合物（ｄ）が得られる。
この反応工程を繰り返すことによって、Ｘが直列的分岐構造を有し、Ｘに化合物（ｃ）残基がｎ個結合した化合物（ｅ）を得ることができる。
また、前記の反応工程と、次の反応工程を組み合わせるか、および／または繰り返すことによって、Ｘが直列的分岐構造を有し、Ｘに化合物（ｃ）残基がｎ個結合した化合物（ｅ）を得ることもできる。
0004804923.tif 000041
［式中、Ｘ、ＲＡおよびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ７は
0004804923.tif 000042
（式中、ＲＡは前記と同義である）、または
0004804923.tif 000043
（式中、Ｘ、ＲＡおよびｎはそれぞれ前記と同義である）を表す］
化合物（ｊ）は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年，３８巻，ｐ．１６７３等に記載の方法、または通常の有機合成法で知られている反応（日本化学会編，”有機合成Ｉ〜ＩＶ”，第４版実験化学講座，丸善，１９９２年，１９〜２２巻等）を組み合わせて得ることができる。
さらに、次の反応工程を組み合わせるか、および／または繰り返すことによっても、Ｘが直列的分岐構造を有し、Ｘに化合物（ｃ）残基がｎ個結合した化合物（ｅ）を得ることができる。
0004804923.tif 000044
［式中、Ｘ、ＲＡおよびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ７は
0004804923.tif 000045
（式中、ＲＡは前記と同義である）、または
0004804923.tif 000046
（式中、Ｘ、ＲＡおよびｎはそれぞれ前記と同義である）を表し、Ｒ８は、水素原子と置換可能な基を表す］
化合物（ｋ）は、通常の有機合成法で知られている反応（日本化学会編，”有機合成Ｉ〜ＩＶ”，第４版実験化学講座，丸善，１９９２年，１９〜２２巻等］により得ることができる。
化合物（ｌ）は、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ骨格（Ｒ８は、水素原子と置換可能な基を表す）を有するリンカー（架橋剤）を用いて２つのアミンを２量化して得られ［トス（Ｔｏｔｈ，Ｇ，Ｋ）、ボトンド（Ｂｏｔｏｎｄ，Ｐ），シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９９２年，ｐ．３６１］、次いで化合物（ｍ）は、化合物（ｌ）を例えばグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ），プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．），１９９９年等に記載のアミンの脱保護反応より得ることができる。
化合物（ｈ）は、化合物（ｅ）に存在するＸ末端の水酸基に通常の有機合成反応を利用して反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基Ｒを結合させるか、該水酸基を、反応性を有する残基に直接変換することで得ることができる。
一方、化合物（ｆ）に、前記と同様にして合成した化合物（ｃ）を反応させ、化合物（ｇ）を得ることができる。化合物（ｆ）と化合物（ｃ）を反応させ、化合物（ｇ）を得る方法としては、化合物（ｆ）のＲ６の部位と化合物（ｃ）の置換反応、通常の有機合成法で知られている反応（日本化学会編，”有機合成Ｉ〜ＩＶ”，第４版実験化学講座，丸善，１９９２年，１９〜２２巻等］を組み合わせた方法等があげられる。化合物（ｇ）のＲ２を通常の有機合成反応を利用して反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基Ｒに変換することで、化合物（ｈ）が得られる。化合物（ｆ）としては市販の既知構造の化合物を利用することもできるし、通常の有機合成法で知られている反応［日本化学会編，”有機合成Ｉ〜ＩＶ”，第４版実験化学講座，丸善，１９９２年，１９〜２２巻等］を組み合わせて化合物（ｆ）を調製することもできる。
化合物（ｈ）を、通常の有機合成反応に用いられる保護基の除去反応［例えばグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ），プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．），１９９９年等］に付して、ＲＡを除去して、水素原子に置換することでグリセロール誘導体（１）が得られる。
また、これとは逆に、式（１）において、Ｘとは反対方向に−ＯＨ末端からグリセロールユニットを伸ばしていくことにより、グリセロール誘導体（１）を製造することも可能である。
各反応工程は適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ピリジン、水、およびこれらの混合溶媒の中から任意に選択される溶媒中、−２０〜１５０℃の間の温度で１時間〜数日間行われる。
各工程において得られる各化合物はそのままの純度で、または再結晶、溶媒抽出、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー等の一般的な精製方法で任意の純度に精製して次の工程に使用され得る。
（ｉｉ）両親媒性物質としては、例えばリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴイド類、ステロール類、カチオン性脂質、アニオン性脂質等の脂質類、多価アルコールエステル型非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤等があげられる。
リン脂質としては、例えばホスファチジルコリン（例えば大豆ホスファチジルコリン、卵黄ホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）等）、ホスファチジルエタノールアミン（例えばジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）等）、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルコリン等のグルセロリン脂質；スフィンゴミエリン、セラミドホスホエタノールアミン、セラミドホスホグリセロール、セラミドホスホグリセロリン酸等のスフィンゴリン脂質；グリセロホスホノ脂質；スフィンゴホスホノ脂質；天然レシチン（例えば卵黄レシチン、大豆レシチン等）；水素添加リン脂質（例えば水素添加ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）等）等の天然または合成のリン脂質等があげられる。
グリセロ糖脂質としては、例えばスルホキシリボシルグリセリド、ジグリコシルジグリセリド、ジガラクトシルジグリセリド、ガラクトシルジグリセリド、グリコシルジグリセリド等があげられる。
スフィンゴ糖脂質としては、例えばガラクトシルセレブロシド、ラクトシルセレブロシド、ガングリオシド等があげられる。
スフィンゴイド類としては、例えばスフィンガン、イコサスフィンガン、スフィンゴシン、それらの誘導体等があげられる。該誘導体としては、例えばスフィンガン、イコサスフィンガン、スフィンゴシン等の−ＮＨ２を−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜１８の整数を表し、中でも６、１２または１８が好ましい）に変換したもの等があげられる。
ステロール類としては、例えばコレステロール、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、β−シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、エルゴカステロール、フコステロール等があげられる。
カチオン性脂質としては、例えば１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル塩化アンモニウム（ＤＯＴＭＡ）、２，３−ジオレイルオキシ−Ｎ−［２−（スペルミンカルボキシアミド）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパナミニウムトリフルオロ酢酸（ＤＯＳＰＡ）、Ｎ−［２，３−ジテトラデシルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチル臭化アンモニウム（ＤＭＲＩＥ）、Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチル臭化アンモニウム（ＤＯＲＩＥ）、３β−［Ｎ−（Ｎ’Ｎ’−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）等があげられる。
アニオン性脂質としては、例えばホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール等があげられる。
多価アルコールエステル型非イオン界面活性剤としては、例えば脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリセライド、脂肪酸トリグリセライド、脂肪酸ソルビタンエステル、脂肪酸ポリオキシソルビタンエステル、ショ糖脂肪酸エステル等があげられる。より具体的には、例えばオクチルグルコシド、ジギトニン、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド等があげられる。
陰イオン界面活性剤としては、例えばアシルサルコシン、アルキル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸塩、炭素数７〜２２の脂肪酸ナトリウム等があげられる。より具体的には、例えばドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム等があげられる。
陽イオン界面活性剤としては、例えばアルキルアミン塩、アシルアミン塩、第四級アンモニウム塩、アミン誘導体等があげられる。より具体的には、例えば第一級アミン塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、Ｎ−アルキルポリアルキルポリアミン塩、脂肪酸ポリエチレンポリアミド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、アルキルポリオキシエチレンアミン、Ｎ−アルキルアミノプロピルアミン、脂肪酸トリエタノールアミンエステル等があげられる。
両性界面活性剤としては、例えば３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホン酸、Ｎ−テトラデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アンモニオ−１−プロパンスルホン酸等があげられる。
疎水性物質としては、例えば油性物質、疎水性ポリマー等があげられる。
油性物質としては、例えば流動パラフィン、植物油（大豆油等）、炭素数１２〜３０の脂肪酸エステル、ヒマシ油、ヒマシ油誘導体（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、ラノリン、ラノリン誘導体、シリコン等があげられる。
疎水性ポリマーとしては、例えばポリアスパラギン酸、ポリ（β−ベンジルアスパルテート）、ポリ（γ−ベンジルグルタメート）、ポリ（β−アルキルアスパルテート）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、ポリ（γ−ブチロラクトン）、ポリ（β−ベンジルアスパルテート−コ−アスパラギン酸）、ポリ（γ−ベンジルグルタメート−コ−グルタミン酸）、ポリ（α−アミノ酸）等があげられる。
（ｉｉｉ）本発明の化合物は、前記両親媒性物質または疎水性物質（ｉｉ）がグリセロール誘導体（１）で、直接またはスペーサーを介して修飾されたもの（以下、化合物（１）と称する）であればいずれでもよいが、具体的な代表例としては、例えば前記式（２）〜（１０）で表される化合物（以下、それぞれ化合物（２）〜（１９）と称する）等があげられる。
式（２）〜（１０）の各基の定義において、飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基としては、例えば直鎖状もしくは分岐状の炭素数１２〜３０の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸のアシル基部分があげられ、具体的にはドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、エイコサノイル、ヘニコサノイル、ドコサノイル、トリコサノイル、テトラコサノイル、ヘキサコサノイル、トリアコンタノイル、４−ドデセノイル、９−ヘキサデセノイル、９−オクタデセノイル、１１−エイコセノイル、１３−ドコセノイル、１５−テトラコセノイル、９，１２−オクタデカジエノイル、１１，１４−エイコサジエノイル、９，１２，１５−オクタデカトリエノイル、１１，１４，１７−エイコサトリエノイル、４，８，１２，１６−エイコサテトラエノイル、４，８，１２，１５，１９−ドコサペンタエノイル、２−デカニルヘキサデカノイル、２−テトラデシルヘキサデカノイル、２−テトラデシルヘキサデセノイル、２−テトラデセニルヘキサデカノイル等があげられる。
アルカリ金属原子としては、例えばナトリウム、カリウム等があげられる。
炭素数１〜１０のアルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、ヘプタン−１，７−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、ノナン−１，８−ジイル、デカン−１，９−ジイル等があげられる。
また、本発明の化合物としては、前記の他に例えばトリトン系界面活性剤中のＰＥＧ部位を、グリセロール誘導体（１）で修飾して置き換えたものや、トゥイーン系界面活性剤のＰＥＧ部位を、グリセロール誘導体（１）で修飾して置き換えたもの等があげられる。また、ポリオキシエチレンアルキルエーテル・ステアリルアルコール混合物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ジエタノールアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンジスチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル・ジステアリン酸ポリエチレングリコール混合物、ポリオキシチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテル硫酸アンモニウム塩、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル・アルキルベンゼンスルホン酸カルシウム混合物、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸グリセリル、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリンアルコールエーテル等のそれぞれのＰＥＧ部位を、グリセロール誘導体（１）で修飾して置き換えたもの等もあげられる。
化合物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等があげられる。
（ｉｖ）グリセロール誘導体（１）による両親媒性物質または疎水性物質の修飾は、例えば、グリセロール誘導体（１）中の反応性を有する基と、両親媒性物質または疎水性物質の構造中のカルボキシ、アミノ、水酸基、メルカプト、ホルミル、硫酸残基（スルホニル、スルフェニル、スルフィニル等）、リン酸残基（ホスホノ、ホスホノイル、ホスホナト、ヒドロキシオキシドホスホリル、ヒドロヒドロキシホスホリル、ホスフィノイル、ヒドロキシホスホリル、ホスホリル等）、ホスホン酸残基（ジヒドロキシホスファニル、ヒドロキシオキシドホスファニル、ヒドロキシホスファニル、ヒドロキシホスファンジイル、ホスフィナト等）等またはそれらの部分構造とを直接またはスペーサーを介して結合させることにより行うことができる。
スペーサーとしては、グリセロール誘導体（１）および両親媒性物質もしくは疎水性物質のそれぞれの構造中の結合部位を結合することができればいずれでもよいが、例えば置換もしくは非置換のアルキレン（該アルキレンおよび該置換アルキレンにおける置換基はそれぞれ前記Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の定義において記載されているアルキレンおよび置換アルキレンにおける置換基と同義である）、カルボニル、置換もしくは非置換のイミノ（該置換イミノにおける置換基は前記と同義である）、ＯおよびＳからなる群より選ばれる一つまたは同一もしくは異なった複数の任意の組み合わせからなる直鎖の連結基等があげられる。
これらのスペーサーは、例えば両親媒性物質または疎水性物質の構造中のカルボキシ、アミノ、水酸基、メルカプト、ホルミル、硫酸残基（スルホニル、スルフェニル、スルフィニル等）、リン酸残基（ホスホノ、ホスホノイル、ホスホナト、ヒドロキシオキシドホスホリル、ヒドロヒドロキシホスホリル、ホスフィノイル、ヒドロキシホスホリル、ホスホリル等）、ホスホン酸残基（ジヒドロキシホスファニル、ヒドロキシオキシドホスファニル、ヒドロキシホスファニル、ヒドロキシホスファンジイル、ホスフィナト等）等またはそれらの部分構造とエーテル結合、アミド結合、チオエーテル結合、エステル結合等を介して結合する。これらの結合は、通常のペプチド合成法［泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典，”ペプチド合成の基礎と実験”，丸善．１９８５年等］等を用いて行うことができる。
この場合、両親媒性物質または疎水性物質に予めスペーサーを導入することが望ましいが、修飾剤であるグリセロール誘導体（１）を予めスペーサーに結合させ、該グリセロール誘導体（１）と結合したスペーサーを前記の方法と同様にして両親媒性物質または疎水性物質に結合することもできる。
各工程において、各化合物はそのままの純度で、または再結晶、溶媒抽出、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー等の一般的な精製方法で任意の純度に精製して次の工程に使用され得る。
また、これらグリセロール誘導体（１）は両親媒性物質または疎水性物質を修飾する化学修飾剤として使用されるが、グリセロール誘導体（１）の末端の水酸基の一部または全てが保護された−ＯＲＡ（式中、ＲＡは前記と同義である）であるグリセロール誘導体の前駆体を化学修飾剤として、両親媒性物質または疎水性物質との反応に使用してもよい。この場合、該前駆体で両親媒性物質または疎水性物質を修飾した後、上述した化合物（ｈ）の保護基の除去反応と同様にして、目的とする化合物（１）を得ることができる。
なお、本発明の化合物において、両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質は、一つまたは同一もしくは異なった複数の組み合わせからなるグリセロール誘導体（１）で修飾されており、好ましくは一つまたは同一の複数の組み合わせからなるグリセロール誘導体（１）で修飾されている。
本発明の化合物は、薬剤キャリアー（例えば、薬剤等を保持または内包することができる微粒子）を製造するための表面修飾剤として使用できる。また、本発明の化合物は薬剤キャリアーの構成成分としても使用することができ、薬剤キャリアーの製造性を改善する効果も有する。
（ｖ）本発明の微粒子は、前記（ｉｉ）記載の両親媒性物質または疎水性物質がグリセロール誘導体（Ｉ）で、直接またはスペーサーを介して修飾された化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する）またはその塩を含有し、含有される化合物（Ｉ）は異なった複数の組み合わせでもよい。該化合物（Ｉ）は、上述の化合物（１）の調製方法と同様の方法により得られる。
該微粒子は、さらに脂質類および／または界面活性剤を含有してもよく、その態様はいずれでもよいが、１ｎｍ〜１０００μｍの平均粒子径を有するものが好ましく、例えばリポソーム［ＭＬＶ（Ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ  Ｖｅｓｉｃｌｅｓ）等の多重層リポソーム、ＬＵＶ（Ｌａｒｇｅ  Ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  Ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、ＳＵＶ（Ｓｍａｌｌ  Ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  Ｖｅｓｉｃｌｅｓ）等の一枚膜リポソーム等］、脂肪乳剤（マイクロカプセル、マイクロスフェアー等）、エマルション（リピッドエマルション、マイクロエマルション等）、ミセル（高分子ミセル、脂質ミセル等）、微粒子結晶（板状、柱状、針状、繊維状、球状、サイコロ状、プリズム状等の結晶）等があげら、好ましくはリポソームがあげられる。
微粒子に含有される脂質類としては、例えばリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴイド類、ステロール類、カチオン性脂質、アニオン性脂質、それらとポリエチレングリコールがエーテル結合（ポリエチレングリコール化）したもの等があげられ、中でも相転移温度が生体内温度（３５〜３７℃）より高いものが好ましく、中でもリン脂質および／またはポリエチレングリコール化リン脂質がより好ましい。
微粒子に含有される界面活性剤としては、例えば多価アルコールエステル型非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤、それらとポリエチレングリコールがエーテル結合（ポリエチレングリコール化）したもの等があげられる。
リン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴイド類、ステロール類、カチオン性脂質、アニオン性脂質、多価アルコールエステル型非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤および両性界面活性剤としては、それぞれ前記（ｉｉ）で例示したもの等があげられ、これらは単独でまたは組み合わせて用いられる。組み合わせて用いる場合、例えばリポソームおよび脂肪乳剤の場合、例えば水素添加大豆ホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール化リン脂質およびコレステロールからなる群より選ばれる少なくとも二成分以上からなる脂質類、ＤＳＰＣ、ポリエチレングリコール化リン脂質およびコレステロールからなる群より選ばれる少なくとも二成分以上からなる脂質類、卵黄ホスファチジルコリンおよびＤＯＴＡＰからなる脂質類、卵黄ホスファチジルコリン、ＤＯＴＡＰおよびポリエチレングリコール化リン脂質からなる脂質類、卵黄ホスファチジルコリン、ＤＯＴＡＰ、コレステロールおよびポリエチレングリコール化リン脂質からなる脂質類等が用いられる。エマルションおよびミセルの場合、好ましくはポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸ナトリウム、ポリエチレン硬化ヒマシ油等が単独でまたは組み合わせて用いられる。
また、本発明の微粒子は、必要に応じて、例えば等張化剤、膜安定化剤、抗酸化剤、荷電物質等の添加剤を含有してもよい。等張化剤として、例えばグリセリン、ブドウ糖、塩化ナトリウム等があげられ、膜安定化剤としては、例えばコレステロール等のステロール類等があげられ、抗酸化剤としては、例えばトコフェロール、クエン酸、アスコルビン酸、システイン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等があげられ、荷電物質としては、例えばステアリルアミン、ジセチルホスフェート、ガングリオシド、ＤＯＴＭＡ［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス・オブ・ユー・エス・エー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ），１９８７年，８４巻，ｐ．７４１３−７４１７］、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン（ＤＯＧＳ）［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス・オブ・ユー・エス・エー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ），１９８９年，８６巻，ｐ．６９８２−６９８６］、ＤＭＲＩＥ、ＤＯＲＩＥ［メソッズ（Ｍｅｔｈｏｄｓ），１９９３年，５巻，ｐ．６７−７５］、ＤＣ−Ｃｈｏｌ［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．），１９９１年，１７９巻，ｐ．２８０−２８５］等のカチオン脂質等があげられる。
本発明の微粒子は、一般的な既知の方法によって調製することができ、例えば上述の脂質類および／または界面活性剤と本発明の化合物とを、さらに必要に応じて前記添加剤とを、例えば、（１）例えばエタノール、エーテル等の溶媒に溶解させ、必要に応じて溶媒を留去した後、懸濁させる溶液を加えて分散、乳化または懸濁させるか、または（２）例えば懸濁させる溶液に直接、分散、乳化または懸濁させることにより得ることができる。また、一般的な既知の方法によって被修飾微粒子を調製し、該被修飾微粒子の調製液（分散、乳化または懸濁液）に、本発明の化合物の例えば粉末、水溶液またはエタノール溶液を添加し、一定時間放置、好ましくは膜の相転移温度以上に加熱し、次いで放冷することにより、本発明の微粒子を調製することもできる。
懸濁させる溶液としては、例えば蒸留水、酸性水溶液（塩酸、硫酸、酢酸等の水溶液）、アルカリ水溶液（水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の水溶液）、緩衝液（リン酸緩衝液等）、生理食塩水、アミノ酸輸液等があげられる。
本発明の微粒子は、化合物（１）の
0004804923.tif 000047
の少なくとも１つが微粒子表面から外方向に伸びてなる微粒子（以下、グリセロール誘導体修飾微粒子と称し、微粒子が例えばリポソーム等の場合は、同様にグリセロール誘導体修飾リポソーム等と称する）であることが好ましい。グリセロール誘導体修飾微粒子は、本発明の微粒子の調製において、本発明の化合物を表面修飾剤として使用することにより調製することができる。本発明の化合物の表面修飾剤としての使用とは、本発明の微粒子の調製する際に、本発明の微粒子の最外層部分に本発明の化合物が含有するように、本発明の化合物を用いることである。
本発明の微粒子は、具体的には、例えばリポソームは公知の調製方法に従って調製することができる。該調製方法としては、例えばバンガム（Ｂａｎｇｈａｍ）らのリポソーム調製法［ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．），１９６５年，１３巻，ｐ．２３８］、エタノール注入法［ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．），１９７５年，６６巻，ｐ．６２１］、フレンチプレス法［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．），１９７９年，９９巻，ｐ．２１０］、凍結融解法［アーカイブス・バイオケミカル・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．），１９８１年，２１２巻，ｐ．１８６］、逆相蒸発法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス・オブ・ユー・エス・エー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ），１９７８年，７５巻，ｐ．４１９４］、ｐＨ勾配法（特許第２５７２５５４号明細書、特許第２６５９１３６号明細書等）等があげられる。
また、多価アルコールエステル型非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤、多糖類またはその誘導体、ポリオキシエチレン誘導体等によるリポソームの表面改質も任意に行うことができ、これらの表面改質されたリポソームも本発明の微粒子に包含される［ラジック、マーティン（Ｄ．Ｄ．Ｌａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｆ．Ｍａｒｔｉｎ），ステルス・リポソームズ（Ｓｔｅａｌｔｈ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ），アメリカ，シーアールシー・プレス・インク（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．），１９９５年，ｐ．９３−１０２］。
リポソームの平均粒子径は、３０〜３０００ｎｍであるのが好ましく、中でも５０〜５００ｎｍであるのがより好ましく、さらに６０〜２００ｎｍであるのが最も好ましい。リポソームの平均粒子径を調節する方法としては、エクストルージョン法やマントンゴウリン、マイクロフルイダイザー等を使用して大きな多重層リポソーム（ＭＬＶ）を機械的に粉砕する方法［ミュラー、ベニータ、ボーム（Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．Ｂｅｎｉｔａ，Ｂ．Ｂｏｈｍ），エマルション・アンド・ナノサスペンジョンズ・フォー・ザ・フォーミュレーション・オブ・ポアリー・ソリューブル・ドラッグズ（Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ），ドイツ，サイエンティフィック・パブリッシャーズ・スチュットガルト（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ），１９９８年，ｐ．２６７−２９４参照］等があげられる。
本発明の微粒子がより高い血中滞留性等を有するためには、通常、化合物（Ｉ）またはその塩の該微粒子中の含有率が、約０．０１〜５０ｍｏｌ％であるのが好ましく、中でも０．１〜２０ｍｏｌ％であるのがより好ましい。
さらに、前記で得られる微粒子に抗体等の蛋白質、糖類、糖脂質、アミノ酸、核酸、種々の低分子化合物、高分子化合物等の物質による修飾を行うこと、またこれらの物質を前記で得られる微粒子に含有させることもでき、これらで得られる微粒子も本発明の微粒子に包含される。例えば、ターゲッティングに応用するため、前記で得られる微粒子に対して、さらに抗体、蛋白質、ペプチド、脂肪酸類等による脂質膜表面修飾を行うこともでき［ラジック、マーティン（Ｄ．Ｄ．Ｌａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｆ．Ｍａｒｔｉｎ），ステルス・リポソームズ（Ｓｔｅａｌｔｈ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ），アメリカ，シーアールシー・プレス・インク（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．），１９９５年，ｐ．９３−１０２］、これら脂質膜表面修飾されたものも本発明の微粒子に包含される。
本発明の微粒子は、例えば薬剤等を保持または内包することができ、例えば血液成分等の生体成分（例えば血液、消化管等）中での薬剤の安定化、副作用の低減、腫瘍等の標的臓器への薬剤集積性の増大、経口や経粘膜での薬剤の吸収の改善等を目的とする製剤として使用できる。
本発明の微粒子を製剤として使用する場合、例えば保持または内包される薬剤はいずれでもよく、特に制限はないが、例えば抗腫瘍剤、造影剤、抗生物質、抗真菌剤、薬理学的活性を有する物質、生体成分等があげられる。
抗腫瘍剤としては、例えばアクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、クロモマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ビノレルビン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、メソトレキセート、５−Ｆｕ、テガフール、シタラビン、エノシタビン、アンシタビン、タキソール、タキソテーレ、シスプラチン、シトシンアラビノシド、イリノテカン、カンプトテシン、それらの誘導体等があげられる。
造影剤としては、例えばイオヘキサール、イオジキサノール、インドシアニングリーン、イオタラム酸ナトリウム等があげられる。
抗生物質としては、例えばミノサイクリン、テトラサイクリン、ピペラシリンナトリウム、トシル酸スルタミシリン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、アスポシシリン、セフジニル、フロモキセフナトリウム、セフォチアム、セフカペンビボキシル、セファクロル、セフトレンピボシル、セファゾリンナトリウム、セファゾラン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、レボフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、アルベカシン、イセパマイシン、ジベカシン、アミカシン、ゲンタミシン、バンコマイシン、ホスホマイシン、それらの誘導体等があげられる。
抗真菌剤としては、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、テルビナフィン、アムホテリシンＢ、ミコナゾール、それらの誘導体等があげられる。
薬理学的活性を有する物質としては、例えばホルモン、酵素、蛋白、ペプチド、アミノ酸、核酸、遺伝子、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ）、ビタミン類、糖類、脂質、合成医薬品等があげられる。
生体成分としては、例えば血液成分等があげられる。
本発明の微粒子を製剤として使用する場合、上述の方法により調製した微粒子の懸濁液をそのまま注射剤の形態として用いるのが一般的であるが、例えば経口剤、点鼻剤、点眼剤、経皮剤、坐剤、吸入剤等の形態として加工し、使用することもできる。これらは、製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を用いて常法により調製することができる。
例えば本発明の微粒子の懸濁液に乳糖等の賦形剤を加えて凍結乾燥させたり、グリセリン等の凍結保存剤を加えて凍結保存させたりして、これらを適当な賦形剤と共に常法に従って造粒、乾燥等に付し、例えばカプセル剤、錠剤、顆粒剤等の経口剤に加工すればよい。
次に、試験例により本発明の効果について説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
試験例１：リポソームの平均粒子径
実施例５〜８および比較例１〜３でそれぞれ調製したリポソームの平均粒子径を電気泳動光散乱光度計（ＥＬＳ）［Ａ  ｍｏｄｅｌ  ＥＬＳ−８００、Ｏｔｓｕｋａ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｌｔｄ．（ＥＬＳ−８００、大塚電子製）］で測定した。
その結果を第１表に示す。なお２ロットあるものの平均粒子径は、１ロット目、２ロット目の順にその値を示す。
0004804923.tif 000048
第１表から、実施例５〜８で調製された化合物（２）または（４）を含有するグリセロール誘導体修飾リポソームの平均粒子径は１２０ｎｍ前後であり、これらのリポソームがリポソームとして有用な大きさを有していることが判明した。
試験例２：薬剤の内包率
実施例５〜８および比較例１〜３でそれぞれ調製したリポソームの懸濁液（以下、リポソーム懸濁液Ａという）を超遠心分離処理した（１時間、１１０，０００×ｇ、２５℃）。リポソーム懸濁液Ａおよび超遠心分離処理により得られた上清（以下、上清Ａという）を、それぞれ２−プロパノールと水の混合溶媒（８／２（容量／容量））に溶解した。それぞれの溶液の４９７ｎｍにおける吸光度を、分光光度計（Ｕ−３２１０、日立製作所製）を用いて測定することにより、リポソーム懸濁液Ａおよび上清Ａ中のドキソルビシンをそれぞれ定量した。また、リポソーム懸濁液Ａとリン脂質濃度が同じで、かつドキソルビシンを含まないリポソーム懸濁液（以下、リポソーム懸濁液Ｂという）を調製し、リポソーム中のホスファチジルコリン（ＰＣ）による吸光度を前記と同様に測定した。それぞれのリポソーム懸濁液Ａにおけるリポソームへのドキソルビシンの内包率は、下記式（１）により算出した。
0004804923.tif 000049
Ａ：リポソーム懸濁液Ａの吸光度
Ｂ：リポソーム懸濁液Ｂの吸光度
Ｃ：上清Ａの吸光度
ただし、比較例３では超遠心分離処理した後の上清にリポソームが残存していたため、下記式（２）で内包率を算出した。なお、リン脂質濃度はリン脂質Ｃ−テストワコー（和光純薬）を使用して測定した。
0004804923.tif 000050
Ａ：リポソーム懸濁液Ａ中の吸光度
Ｂ：リポソーム懸濁液Ｂ中の吸光度
Ｃ：上清Ａ中の吸光度
Ｄ：リポソーム懸濁液Ａ中のリン脂質濃度
Ｅ：上清Ａ中のリン脂質濃度
その結果を第２表に示す。なお２ロットあるものの内包率は、１ロット目、２ロット目の順にその値を示す。
0004804923.tif 000051
第２表から、比較例３で調製されたＰＥＧ修飾リポソームにおけるドキソルビシンの内包率は低く、ＰＥＧ−ＤＳＰＥの含有率を上げると、リポソームの安定性が著しく低下し、ドキソルビシンが漏出することが判明した。一方、実施例５〜８で調製されたグリセロール誘導体修飾リポソームにおけるドキソルビシンの内包率は良好であり、これらリポソームは安定性良好なリポソームであることが判明した。つまり、本発明の化合物を含有するリポソームは、化合物（１）の含有率によらず、安定性を維持できると考えられる。
試験例３
実施例７および８ならびに比較例１〜３で調製したリポソーム懸濁液（投与薬液）をジエチルエーテル吸入麻酔下のＣｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（体重２００〜３００ｇ、１群３匹、なお２ロットあるものは、１ロット目を２匹に、２ロット目を１匹にそれぞれ投与した）に左尾静脈より投与した（投与量；ドキソルビシン０．３５ｍｇ／ｋｇ）。ヘパリン処理した毛細管で経時的に右尾静脈より血液を採取し、遠心分離処理（５分間、８，０００×ｇ、４℃）により血漿を得て、以下の方法により血漿中のドキソルビシンを定量した。
前記で得られた血漿を０．０７５ｍｏｌ／Ｌ塩化水素含有２−プロパノール／水（９／１）混合溶液で１０倍に希釈し、撹拌した。得られた希釈液を氷冷した後、遠心分離処理（１０分間、１２，０００×ｇ、４℃）し、分光蛍光光度計を用いて、得られた上清の励起波長５００ｎｍおよび蛍光波長５５０ｎｍでの蛍光強度を測定した。また、前記血漿中のドキソルビシンの定量の場合と同様の方法により、リポソーム懸濁液を投与しないラットから採取した血漿で、投与薬液を２００倍に希釈した後、蛍光強度を測定した。一方、別途ドキソルビシンの標準溶液を調製し、蛍光強度を測定することにより検量線を得た。検量線に基づいて血漿中および投与薬液中のドキソルビシン濃度をそれぞれ求め、体重２５０ｇのラットの血漿量を７．８ｍＬ［ファーマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．），１９９３年，１０巻，ｐ．１０９３−１０９５］として、投与したドキソルビシン量のうち血漿中に残存しているドキソルビシン量（％）を求めた。また、該血漿中ドキソルビシン量（％）−時間曲線から、０〜２４時間における血漿中ドキソルビシン量（％）−時間曲線下面積ＡＵＣ（ＡＵＣ０−２４ｈｒ）を台形法により求めた。比較例１で調製した未修飾リポソームを投与した場合のＡＵＣ０−２４ｈｒ値を１として、その他の修飾リポソームを投与した場合のＡＵＣ０−２４ｈｒ値を比較した。その結果を第３表に示す。
0004804923.tif 000052
第３表から、実施例７および８で調製したグリセロール誘導体修飾リポソームを投与した場合は、比較例１で調製した未修飾リポソームを投与した場合と比べて、ドキソルビシンのＡＵＣ０−２４ｈｒ値が非常に高いことが判明した。さらに実施例７および８で調製したグリセロール誘導体修飾リポソームを投与した場合は、比較例２および３で調製したＰＥＧ修飾リポソームを投与した場合と比べて、ドキソルビシンのＡＵＣ０−２４ｈｒ値が高いことが判明した。このことから、ドキソルビシンの血漿中濃度推移を高く維持するうえで、ＰＥＧ修飾リポソームよりグリセロール誘導体修飾リポソームの方が効果的であると考えられる。つまり、本発明の化合物を含有するリポソームを薬剤キャリアーとして使用することにより、薬剤の投与量を増加させることなくより強い薬効が得られることが予想され、例えば本発明の化合物を含有するリポソームを抗腫瘍剤の薬剤キャリアーとして使用した場合、腫瘍への薬剤の移行量が増加し、効果的な治療、副作用の低減等が可能になると考えられる。
また、比較例２および比較例３でそれぞれ調製したＰＥＧ−ＤＳＰＥの含有率の異なるＰＥＧ修飾リポソームをそれぞれ投与した場合のドキソルビシンのＡＵＣ０−２４ｈｒ値を比較すると、ＰＥＧ−ＤＳＰＥの含有率を変えてもドキソルビシンのＡＵＣ０−２４ｈｒ値における変化はほとんどみられなかった。一方、実施例７および実施例８でそれぞれ調製した化合物（４）の含有率の異なるグリセロール誘導体修飾リポソームをそれぞれ投与した場合のドキソルビシンのＡＵＣ０−２４ｈｒ値を比較すると、化合物（４）のグリセロール誘導体の含有率を変えるとドキソルビシンのＡＵＣ０−２４ｈｒ値における増加がみられた。このことからも、ＰＥＧ修飾リポソームと異なり、グリセロール誘導体修飾リポソームであれば、例えば血漿中濃度推移等、薬剤キャリアーとして求められる能力をさらに向上、改良させることが可能であると考えられる。
以下に、実施例および比較例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】  化合物（２）の調製
反応スキームを以下に示す。反応スキーム中で、Ｂｎはベンジル基、ＮＨＳはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ＤＳＰＥはジステアロイルホスファチジルエタノールアミンをそれぞれ表す。
0004804923.tif 000053
化合物２［２−アミノ−１，３−ビス（１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２−グリセロキシ）プロパン］を根本らの方法［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９５年，３８巻，ｐ．１６７３］に従って調製した。化合物１（３．５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（５０ｍＬ）に、室温でジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ）、化合物２（１９．８ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフィン（ＰｙＢＯＰ；１５．６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、同温度で１５時間攪拌した。反応液を５％硫酸水素カリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、淡黄色油状の化合物３（１８．７ｇ，収率８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．３６（９Ｈ，ｓ），３．４０−３．８１（３２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），４．４８（１６Ｈ，ｓ），７．１９−７．３１（４０Ｈ，ｍ）．
化合物３（２．０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４５ｍＬ）に、室温でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を注入した後、同温度で２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で留去し、淡黄色油状の化合物４（１．１９ｇ，収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．７５（１Ｈ，ｓ），２．８７（４Ｈ，ｓ），３．４７−３．８１（２８Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），４．４８（１６Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．１９−７．３１（４０Ｈ，ｍ）．
化合物４（１．５ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２．０ｍＬ）に、室温で無水コハク酸（２３２ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、淡黄色油状の化合物５（１．６２ｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．７６（３２Ｈ，ｍ），４．０９−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．４６（１６Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３１（４０Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ）．
化合物５（３．０ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４５ｍＬ）に、室温でＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ：４９５ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；８８６ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、２時間還流した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１０）で精製し、淡黄色油状の化合物６（２．３５ｇ，収率７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．４９（２Ｈ，ｔ），２．６７（４Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ），３．４０−３．７８（３２Ｈ，ｍ），４．１１−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．４８（１６Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３１（４０Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ）．
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ；４９７ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、化合物６（９９３ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物に、ＴＥＡ（１８４μＬ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、遮光およびアルゴン雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００，１：５０，１：４０，１：３０，１：２０，１：１０，１：７．５，１：５を順次流した）で精製し、化合物７（１．０３２ｇ，０．４８５７ｍｍｏｌ，収率７３．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８５−０．９０（６Ｈ，ｔ），１．００−１．３５（６４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２４（２Ｈ，ｔ），２．４５−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．９２（３２Ｈ，ｍ），４．１１−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．４４（１６Ｈ，ｄ），７．１９−７．３１（４０Ｈ，ｍ）．
化合物７（１．０３２ｇ，０．４８５７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に水素雰囲気下、室温でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Ｐｄ：２０重量％含有，５１６ｍｇ）を加えた後、同温度で６時間攪拌した。反応液をフィルターで濾過した後、溶媒を減圧下で留去し、化合物８（６０３ｍｇ，収率８８．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８４−０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１０−１．４０（６４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．９５（３２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２３（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４０４．８（［Ｍ−Ｈ］−，ＦＡＢ−）
【実施例２】  化合物（４）の調製
反応スキームを以下に示す。反応スキーム中で、Ｂｎはベンジル基、ＮＨＳはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ＤＳＰＥはジステアロイルホスファチジルエタノールアミンをそれぞれ表す。
0004804923.tif 000054
化合物４（６２４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１３ｍＬ）に化合物１（５１ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８７６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２２８ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で４８時間攪拌した。反応混合物を５％硫酸水素カリウム水溶液中に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。その後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸＝１００：０．７）で精製し、黄色油状の化合物９（３２２ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，収率５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．３２−７．１７（８０Ｈ，ｍ），４．４９−４．３８（３２Ｈ，ｍ），４．１５−４．０６（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．２７（６８Ｈ，ｍ），１．３２（９Ｈ，ｓ），（ＣＯＮＨは明確に確認されず）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１７０．２（Ｃ×４，ＣＯＮＨ），１６７．７（Ｃ×２，ＣＯＮ），１５５．４（Ｃ，Ｏ２ＣＮ），１３８．２（Ｃ×１６），１２８．３（ＣＨ×１６），１２８．３（ＣＨ×１６），１２７．７（ＣＨ×１６），１２７．６（ＣＨ×１６），１２７．６（ＣＨ×１６），８０．５（Ｃ），７８．７（ＣＨ×８），７３．２（ＣＨ２×１６），７０．２（ＣＨ２×１６），６８．９（ＣＨ２×８），５２．１（ＣＨ２×２），５１．９（ＣＨ２×４），４９．６（ＣＨ×４），２８．２（ＣＨ３×３）．
化合物９（３２２ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４８．３２ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．４８ｍＬ）を室温で滴下した。同温度で２４時間攪拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した後、溶媒を減圧下で留去することにより白色油状の化合物１０（３１０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。本品は精製することなく次の反応に付した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．３３−７．１８（８０Ｈ，ｍ），４．５０−４．３９（３２Ｈ，ｍ），４．２０−４．０２（４Ｈ，ｍ），３．９４−３．２８（６８Ｈ，ｍ），（ＮＨは明確に確認されず），（ＣＯＮＨは明確に確認されず）．
化合物１０（１９０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（３ｍＬ）に無水コハク酸（２８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で５時間攪拌した。反応液を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液に加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸＝１００：０．７）で精製して、白色油状の化合物１１（１５０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．３５−７．１７（８０Ｈ，ｍ），４．５０−４．３９（３２Ｈ，ｍ），４．２２−４．０５（４Ｈ，ｍ），４．０２−３．２７（６８Ｈ，ｍ），２．６２−２．５３（４Ｈ，ｍ），（ＯＨおよびＣＯＮＨのいずれも明確に確認されず）．
化合物１１（１５０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）にＮＨＳ（１２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１５分間攪拌した後、ＥＤＣ（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７ｍＬ，０．０４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間還流した。反応液を５％ＫＨＳＯ４水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：１）で精製し、油状の化合物１２（６２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．３９−７．１８（８０Ｈ，ｍ），４．５４−４．３８（３２Ｈ，ｍ），４．２３−４．０７（４Ｈ，ｍ），４．８９−３．３３（６８Ｈ，ｍ），２．７７−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．４９（４Ｈ，ｍ），（ＣＯＮＨは明確に確認されず）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１７２．１（Ｃ，ＣＯ２−），１７０．４（Ｃ，ＣＯＮ），１６９．５（Ｃ×４，ＣＯＮＨ），１６８．７（Ｃ×２，ＣＯＮ），１６８．１（Ｃ×２，ＣＯＮ），１３８．８（Ｃ×１６），１２９．０（ＣＨ×１６），１２９．０（ＣＨ×１６），１２８．２（ＣＨ×１６），１２８．０（ＣＨ×１６），１２７．６（ＣＨ×１６），７９．３（ＣＨ×８），７３．８（ＣＨ２×１６），７０．５（ＣＨ２×１６），６８．９（ＣＨ２×８），５２．１（ＣＨ２×２），５１．９（ＣＨ２×４），５０．４（ＣＨ×４），３０．３（ＣＨ２），３０．２（ＣＨ２），２５．９（ＣＨ２×２）．
ＴＯＦ−ＭＳ：精密質量分析（Ｍ）＝２８８６，測定値（Ｍ＋１）＝２８８７．４４
ＤＳＰＥ（３９ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、化合物１２（１５０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）およびＴＥＡ（４μＬ）を添加した。反応混合物を、遮光およびアルゴン雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液に、さらにＤＳＰＥ（２０ｍｇ）を添加し、３３℃で２３時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００，１：５０，１：４０，１：３０，１：２０，１：１０，１：７．５，１：５を順次流した）で精製し、化合物１３（４２．４ｍｇ，０．０１２１ｍｍｏｌ，収率２３．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８２−０．９３（６Ｈ，ｔ），１．１０−１．３５（６４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（６８Ｈ，ｍ），４．０８−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．４３（３２Ｈ，ｄ），７．２３−７．２５（８０Ｈ，ｍ）．
化合物１３（４２．４ｍｇ，０．０１２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２．２ｍＬ）に水素雰囲気下、室温でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Ｐｄ：２０重量％含有，２２ｍｇ）を加えた後、同温度で７時間、３０℃で１７時間攪拌した。反応液にＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、３０℃で６時間、４０℃で２１時間攪拌した後、さらに１０％Ｐｄカーボン粉末２０ｍｇを添加し、４０℃で９５．５時間攪拌した。反応液をフィルターで濾過した後、溶媒を減圧下で留去し、化合物１４（１７．２ｍｇ，収率６８．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７５−０．８５（６Ｈ，ｔ），１．１０−１．３０（６４Ｈ，ｍ），３．２０−３．５２（６８Ｈ，ｍ）．
ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０７６．２（［Ｍ−Ｈ］−，ＥＳ−）
【実施例３】  化合物（５）の調製（第１法）
反応スキームを以下に示す。反応スキーム中で、Ｐｈはフェニル基、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基、ＮＨＳはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ＤＳＰＥはジステアロイルホスファチジルエタノールアミンをそれぞれ表す。
0004804923.tif 000055
0004804923.tif 000056
化合物１５を既知の方法［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９９８年，ｐ．８７９−８８２］に従って調製した。化合物１５（２５０．０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３０．５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９３．７ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、水（０．０４ｍｌ）の懸濁液を室温で激しく撹拌しながら、化合物１６（４３．８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この反応混合物を６０℃で４０時間撹拌した後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、ろ過した。そのろ液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１５（１３０ｍｇ，５２％回収）と化合物１７（６４．８ｍｇ，収率４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．０５−３．７０（ｍ，９Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９８．１（Ｃ×２），７０．８（ＣＨ×２），６９．８（ＣＨ２×２），６９．４（ＣＨ），６２．３（ＣＨ２×２），６２．２（ＣＨ２×２），２３．９（ＣＨ３×２），２２．９（ＣＨ３×２）
化合物１７（１０００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５０．３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１５４．５ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、水（０．４ｍｌ）の懸濁液を室温で激しく撹拌しながら、化合物１６（７２．２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した後、水を加え、懸濁液を塩化メチレン（８０ｍｌ×５回）で抽出した。集めた有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１７（２７３．２ｍｇ，２７％回収）と化合物１８（４１４．６ｍｇ，収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０５−３．３５（ｍ，３５Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９８．１（Ｃ×４），７８．７（ＣＨ×２），７１．９（ＣＨ２×２），７０．９（ＣＨ×４），６９．６（ＣＨ），６８．７（ＣＨ２×２），６８．６（ＣＨ２×２），６２．４（ＣＨ２×２），６２．４（ＣＨ２×２），６２．３（ＣＨ２×２），６２．３（ＣＨ２×２），３０．９（ＣＨ３），２９．６（ＣＨ３），２４．０（ＣＨ３×２），２４．０（ＣＨ３），２３．１（ＣＨ３×２），２３．０（ＣＨ３）
化合物１８（１．８５ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍｌ）に室温で塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０１ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６５．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。得られた反応液に酢酸エチルを加え、飽和硫酸銅水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮し、化合物１９を得た。得られた化合物１９とアジ化ナトリウム（１．０４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（８５．８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、その溶液を１２０℃で２０時間撹拌した。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（×３回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、炭酸カリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２０（１．２０４８ｇ，６３％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０１−３．５１（ｍ，３１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ）
化合物２０（２０．５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（２．２ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その懸濁液を室温で１５時間撹拌した。得られた反応液に、０℃で酢酸エチルをゆっくり滴下した。水素ガスの発生が収まった時点で、水（０．１ｍｌ）を加え、ろ過した。ろ液を炭酸カリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２１（７．８ｍｇ，４０％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０２−３．５０（ｍ，３１Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）
化合物２２のＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン、化合物２１のＤＭＦ溶液およびＰｙＢＯＰを順次加えた後、攪拌する。反応液を５％硫酸水素カリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過する。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２３を得る。
化合物２３の水溶液に、室温で酸化リチウムをゆっくりと加えた後、攪拌する。反応液にジクロロメタンを用いて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過する。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２４を得る。
化合物２４のＤＭＦ溶液に、ＮＨＳ、ＥＤＣおよびトリエチルアミンを順次加えた後、還流する。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンを用いて抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過する。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２５を得る。
得られた化合物２５とＤＳＰＥを用い、実施例１における化合物６とＤＳＰＥとの反応と同様の反応を行うことにより化合物２６が得られる。
化合物２６を、酸性条件下、好ましくは弱酸性条件下で処理することにより化合物２７が得られる。
【実施例４】  化合物（５）の調製（第２法）
反応スキームを以下に示す。反応スキーム中で、Ｐｈはフェニル基、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基、、ＮＨＳはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ＤＳＰＥはジステアロイルホスファチジルエタノールアミンをそれぞれ表す。
0004804923.tif 000057
0004804923.tif 000058
化合物２８を既知の方法［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１９９５年，１１７巻，ｐ．８７５７−８７６８］に従って調製した。化合物２８（８．７３９ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．７７３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．３０４ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）、水（１０ｍｌ）の懸濁液を室温で激しく撹拌しながら、化合物１６（０．９１ｍｌ，ｄ＝１．１８３ｇ／ｌ，１１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、８０℃で４０時間撹拌した。その後、水（２００ｍｌ）を加え、その懸濁液を塩化メチレン（８０ｍｌ×５回）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄後、無水炭酸カリウム上で乾燥後、減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２８（４．８０３ｇ，５５％回収）と化合物２９（２．９３９ｇ，収率６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５４−７．２９（ｍ，１０Ｈ、芳香環），５．５４（ｓ，２Ｈ，［−ＣＨ２Ｏ］２−ＣＨＰｈ），４．４０−３．９６（ｍ，９Ｈ，［ＣＨ２］×４＋ＨＯＣＨ−），３．７７−３．６７（ｍ，４Ｈ，［ＣＨ２］×２），３．３９−３３７（ｍ，２Ｈ，［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ］×２），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ，−ＯＨ）
化合物２９（１．８４４ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（５５％ｉｎミネラルオイルディスパージョンで０．１４５ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）懸濁液を室温で激しく撹拌しながら、化合物１６（０．０８７ｍｌ，１．１１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この反応混合物を４３時間、還流しながら撹拌した後、水（５０ｍｌ）を加え、その懸濁液を塩化メチレン（５０ｍｌ×３回）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄後、無水炭酸カリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２９（１．１０６ｇ，６０％回収）と化合物３０（１８１ｍｇ，収率１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７０−７．２８（ｍ，２０Ｈ，芳香環），５．４８（ｓ，４Ｈ，［−ＣＨ２Ｏ］２−ＣＨＰｈ），４．５１−３．４７（ｍ，３３Ｈ，［ＣＨ２］×１４，［ＣＨ］×４，−ＯＨ），３．３２−３．３０（ｍ，３Ｈ，［ＣＨ］×３）．
得られた化合物３０を用い、実施例３における化合物１８と同様の反応を行い、以下実施例３における化合物１９〜２４と同様に反応をおこなうことにより化合物３６が得られる。
化合物３６とＤＳＰＥを用い、実施例１における化合物６とＤＳＰＥとの反応と同様の反応を行うことにより化合物３７が得られる。
化合物３８を、実施例１における化合物７と同様にメタノール溶液で水素雰囲気下、室温でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃで処理して化合物２７が得られる。
参考例
化合物２２の調製
反応スキームを以下に示す。反応スキーム中で、Ｂｎはベンジル基を表す。
0004804923.tif 000059
化合物３８（１．００ｇ，７．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）に室温で、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１．８０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（３１ｍｌ，３０１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、２０時間共沸脱水した。反応溶液にジエチルエーテルを加え冷却した。生じた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。塩化メチレン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した後に溶媒を減圧下で留去し、化合物３９を得た。
得られた化合物３９のピリジン溶液（６ｍｌ）に室温で無水コハク酸（１１２５ｍｇ，１１．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、同温度で６時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過した後に溶媒を減圧下で留去し、化合物４０を得た。
得られた化合物４０のアセトン溶液（５０ｍｌ）に室温で無水炭酸カリウム（２０７３ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）、ジメチル硫酸（１８９５ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間還流した。反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過した後に溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、化合物４１（５４５．０ｍｇ，収率１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４４−７．２９（ｍ，１０Ｈ），５．２２−５．１２（ｍ，４Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ）
化合物４１（５３５．８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に水素気流下、室温でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Ｐｄ：２０ｗｔ％，２５ｍｇ）を加えた後、同温度で２時間攪拌した。反応溶液を、セライト５３５を用いてろ過した後、溶媒を減圧下で留去し、化合物２２（３０９．０ｍｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：４．３４−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５２（ｍ，４Ｈ）
【実施例５】  化合物（２）を含有するグリセロール誘導体修飾リポソーム（修飾率６．７ｍｏｌ％）の調製
水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）に、１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）を加え、ボルテックスミキサーで振とう攪拌した。得られた懸濁液を７０℃で０．４μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに４回、０．１μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに１０回通した。得られた溶液に１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液を加え、ＨＳＰＣの濃度が６２．５ｍｇ／ｍＬとなるように未修飾リポソーム懸濁液を調製した。ドキソルビシンの濃度が１．２５ｍｇ／ｍＬになるように、ドキソルビシンに該未修飾リポソーム懸濁液を添加した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いて、得られた懸濁液のｐＨ値を７．４付近に調整した後、蒸留水を添加して、ドキソルビシン濃度を１ｍｇ／ｍＬにした。得られた懸濁液を７０℃で５分間加熱し、ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液を調製した。該ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液に、実施例１で得られた化合物（２）のエタノール溶液（エタノール量：ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液の１容量％）を、化合物（２）の含有量が目的とするグリセロール誘導体修飾リポソームの全脂質の６．７ｍｏｌ％となるように添加した。得られた懸濁液を７０℃で２分間加熱し、化合物（２）を含有するグリセロール誘導体修飾リポソームを得た。本リポソームは２Ｌｏｔ調製した。
【実施例６】  化合物（２）を含有するグリセロール誘導体リポソーム（修飾率１５ｍｏｌ％）の調製
ＨＳＰＣに、１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）を加え、ボルテックスミキサーで振とう攪拌した。得られた懸濁液を７０℃で０．４μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに４回、０．１μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに１０回通した。得られた溶液に１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液を加え、ＨＳＰＣの濃度が６２．５ｍｇ／ｍＬとなるように未修飾リポソーム懸濁液を調製した。ドキソルビシンの濃度が１．２５ｍｇ／ｍＬになるように、ドキソルビシンに該未修飾リポソーム懸濁液を添加した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いて、得られた懸濁液のｐＨ値を７．４付近に調整した後、蒸留水を添加して、ドキソルビシン濃度を１ｍｇ／ｍＬにした。得られた懸濁液を７０℃で５分間加熱し、ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液を調製した。該ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液に、実施例１で得られた化合物（２）のエタノール溶液（エタノール量：ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液の１容量％）を、化合物（２）の含有量が目的とするグリセロール誘導体修飾リポソームの全脂質の１５ｍｏｌ％となるように添加した。得られた懸濁液を７０℃で２分間加熱し、化合物（２）を含有するグリセロール誘導体修飾リポソームを得た。
【実施例７】  化合物（４）を含有するグリセロール誘導体リポソーム（修飾率６．７ｍｏｌ％）の調製
ＨＳＰＣに、１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）を加え、ボルテックスミキサーで振とう攪拌した。得られた懸濁液を７０℃で０．４μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに４回、０．１μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに１０回通した。得られた溶液に１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液を加え、ＨＳＰＣの濃度が６２．５ｍｇ／ｍＬとなるように未修飾リポソーム懸濁液を調製した。ドキソルビシンの濃度が１．２５ｍｇ／ｍＬになるように、ドキソルビシンに該未修飾リポソーム懸濁液を添加した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いて、得られた懸濁液のｐＨ値を７．４付近に調整した後、蒸留水を添加して、ドキソルビシン濃度を１ｍｇ／ｍＬにした。得られた懸濁液を７０℃で５分間加熱し、ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液を調製した。該ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液に、実施例２で得られた化合物（４）のエタノール溶液（エタノール量：ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液の１容量％）を、化合物（４）の含有量が目的とするグリセロール誘導体修飾リポソームの全脂質の６．７ｍｏｌ％となるように添加した。得られた懸濁液を７０℃で２分間加熱し、化合物（４）を含有するグリセロール誘導体修飾リポソームを得た。
【実施例８】  化合物（４）を含有するグリセロール誘導体修飾リポソーム（修飾率１５ｍｏｌ％）の調製
ＨＳＰＣに、１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）を加え、ボルテックスミキサーで振とう攪拌した。得られた懸濁液を７０℃で０．４μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに４回、０．１μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに１０回通した。得られた溶液に１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液を加え、ＨＳＰＣの濃度が６２．５ｍｇ／ｍＬとなるように未修飾リポソーム懸濁液を調製した。ドキソルビシンの濃度が１．２５ｍｇ／ｍＬになるように、ドキソルビシンに該未修飾リポソーム懸濁液を添加した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いて、得られた懸濁液のｐＨ値を７．４付近に調整した後、蒸留水を添加して、ドキソルビシン濃度を１ｍｇ／ｍＬにした。得られた懸濁液を７０℃で５分間加熱し、ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液を調製した。該ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液に、実施例２で得られた化合物（４）のエタノール溶液（エタノール量：ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液の１容量％）を、化合物（４）の含有量が目的とするグリセロール誘導体の全脂質の１５ｍｏｌ％となるように添加した。得られた懸濁液を７０℃で２分間加熱し、化合物（４）を含有するグリセロール誘導体修飾リポソームを得た。
比較例１  未修飾リポソームの調製
ＨＳＰＣに、１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）を加え、ボルテックスミキサーで振とう攪拌した。得られた懸濁液を７０℃で０．４μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに４回、０．１μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに１０回通した。得られた溶液に１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液を加え、ＨＳＰＣの濃度が６２．５ｍｇ／ｍＬとなるように未修飾リポソーム懸濁液を調製した。ドキソルビシンの濃度が１．２５ｍｇ／ｍＬになるように、ドキソルビシンに該未修飾リポソーム懸濁液を添加した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いて、得られた懸濁液のｐＨ値を７．４付近に調整した後、蒸留水を添加して、ドキソルビシン濃度を１ｍｇ／ｍＬにした。得られた懸濁液を７０℃で５分間加熱し、ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液を調製した。本リポソームは２Ｌｏｔ調製した。
比較例２  ＰＥＧ修飾リポソーム（修飾率６．７ｍｏｌ％）の調製
ＨＳＰＣに、１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）を加え、ボルテックスミキサーで振とう攪拌した。得られた懸濁液を７０℃で０．４μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに４回、０．１μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに１０回通した。得られた溶液に１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液を加え、ＨＳＰＣの濃度が６２．５ｍｇ／ｍＬとなるように未修飾リポソーム懸濁液を調製した。ドキソルビシンの濃度が１．２５ｍｇ／ｍＬになるように、ドキソルビシンに該未修飾リポソーム懸濁液を添加した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いて、得られた懸濁液のｐＨ値を７．４付近に調整した後、蒸留水を添加して、ドキソルビシン濃度を１ｍｇ／ｍＬにした。得られた懸濁液を７０℃で５分間加熱し、ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液を調製した。該ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液に、ＰＥＧ−ＤＳＰＥ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）−２０００］；Ａｖａｎｔｉ社製）のエタノール溶液（エタノール量：ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液の１容量％）を、ＰＥＧ−ＤＳＰＥの含有量が目的とするＰＥＧ修飾リポソームの全脂質の６．７ｍｏｌ％となるように添加した。得られた懸濁液を７０℃で２分間加熱し、ＰＥＧ修飾リポソームを得た。本リポソームは２Ｌｏｔ調製した。
比較例３  ＰＥＧ修飾リポソーム（修飾率１５ｍｏｌ％）の調製
ＨＳＰＣに、１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）を加え、ボルテックスミキサーで振とう攪拌した。得られた懸濁液を７０℃で０．４μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに４回、０．１μｍのポリカーボネートメンブランフィルターに１０回通した。得られた溶液に１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液を加え、ＨＳＰＣの濃度が６２．５ｍｇ／ｍＬとなるように未修飾リポソーム懸濁液を調製した。ドキソルビシンの濃度が１．２５ｍｇ／ｍＬになるように、ドキソルビシンに該未修飾リポソーム懸濁液を添加した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いて、得られた懸濁液のｐＨ値を７．４付近に調整した後、蒸留水を添加して、ドキソルビシン濃度を１ｍｇ／ｍＬにした。得られた懸濁液を７０℃で５分間加熱し、ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液を調製した。該ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液に、ＰＥＧ−ＤＳＰＥ（Ａｖａｎｔｉ社製）のエタノール溶液（エタノール量：ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液の１容量％）を、ＰＥＧ−ＤＳＰＥの含有量が目的とするＰＥＧ修飾リポソームの全脂質の１５ｍｏｌ％となるように添加した。得られた懸濁液を７０℃で２分間加熱し、ＰＥＧ修飾リポソームを得た。
【産業上の利用可能性】  本発明により、例えば薬剤キャリアーを製造するための表面修飾剤等として有用な、両親媒性物質または疎水性物質がグリセロール誘導体で修飾された化合物またはその塩、およびそれらを含有する微粒子等が提供される。