(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
接着性アクリルブロックコポリマーとそのための可塑剤を含む接着性物質を含む生体接着剤であって、前記接着性アクリルブロックコポリマーは架橋されており、かつ、前記接着性アクリルブロックコポリマーはポリアミン架橋剤により架橋されているケトン基を含み、前記可塑剤は前記接着性アクリルブロックコポリマーの６０％と２００％W/Wの間を構成することを特徴とする生体接着剤。
【請求項２】
前記接着性アクリルブロックコポリマーが、アクリル酸アルキル及び／又はメタクリル酸アルキルモノマー残基を含む請求項１記載の生体接着剤。
【請求項３】
前記接着性アクリルブロックコポリマーが、アクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、又はメタクリル酸トリデシルモノマー残基又はそれらの混合物を含む請求項１又は２記載の生体接着剤。
【請求項４】
前記接着性アクリルブロックコポリマーが、極性モノマーの残基をさらに含む請求項１乃至３のいずれか１項記載の生体接着剤。
【請求項５】
前記極性モノマーが、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、ビニルピロリドン、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジアセトンアクリルアミド、ビニルアセテート、又はそれらの混合物である請求項４記載の生体接着剤。
【請求項６】
１以上のケトン基が、脂肪族、オレフィン性不飽和ケトモノマー残基から提供される請求項１乃至５のいずれか１項記載の生体接着剤。
【請求項７】
前記残基が、ケト基を含む脂肪族一塩基酸又は二塩基酸のビニルエステル又はアリルエステルの残基である請求項６記載の生体接着剤。
【請求項８】
前記接着性アクリルブロックコポリマーが、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、及びジアセトンアクリルアミド残基の組み合わせを含む請求項１乃至７のいずれか１項記載の生体接着剤。
【請求項９】
前記残基が、４：４：３の比で存在する請求項８記載の生体接着剤。
【請求項１０】
前記可塑剤が、ミリスチン酸イソプロピル又はオレイン酸メチルである請求項１乃至９のいずれか１項記載の生体接着剤。
【請求項１１】
ポリアミンが、ジアルキルトリアミンである請求項１乃至１０のいずれか１項記載の生体接着剤。
【請求項１２】
ポリアミンが、ジエチレントリアミン又はアジピン酸ジアミンである請求項１乃至１１のいずれか１項記載の生体接着剤。
【請求項１３】
前記接着性アクリルブロックコポリマーが、スチレン、α−メチルスチレン、メタクリル酸メチル及びビニルピロリドン、及びそれらの混合物から選択される硬いセクションを形成するモノマー残基を含む請求項１乃至１２のいずれか１項記載の生体接着剤。
【請求項１４】
モノマーがスチレン及び／又はポリメチルメタクリレートから選択される請求項１３記載の生体接着剤。
【請求項１５】
テープとして適用したときに、テープが皮膚に適用でき、皮膚表面の角質層の層を除去せずに、剥がすことができるような接着強度を有する、請求項１乃至１４のいずれか１項記載の生体接着剤。
【請求項１６】
１．６ｇ／ｍｍ乃至８ｇ／ｍｍの接着強度を有する、請求項１５記載の生体接着剤。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれか１項記載の生体接着剤を含むテープ。
【請求項１８】
医療用途の請求項１７記載のテープ。
【請求項１９】
請求項１乃至１６のいずれか１項記載の生体接着剤を含むメモノート。
【請求項２０】
請求項１乃至１６のいずれか１項記載の生体接着剤を含む経皮パッチ。
【請求項２１】
請求項１乃至１６のいずれか１項記載の生体接着剤を含み、生体接着剤が薬剤又は抗菌剤を含むテープ又はパッチ。
【請求項２２】
接着性アクリルブロックコポリマー及び可塑剤を含む接着性物質の製造方法であって、ケトン基を含む接着性アクリルブロックコポリマーを調製する工程、前記コポリマーにそのための適当な可塑剤を配合する工程、及び同時に、又はその後に、さらにポリアミン架橋剤を配合する工程、及び混合して、完全に架橋反応させる工程を含み、前記可塑剤は前記接着性アクリルブロックコポリマーの６０％と２００％W/Wを構成する、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体接着剤(bioadhesive)として使用するのに適し、接着性のポリマー及び可塑剤の両方を含む接着剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体接着剤については種々の適用が存在し、これには例えば医学テープ及び経皮パッチが含まれる。このような製品の製造は、十分に進歩しているが、接着性の問題がある。
【０００３】
医学テープの接着性が強すぎる場合、除去は苦痛を伴い、皮膚の剥離を伴うであろうが、これは刺激を引き起こし、そして患者が服用しているかもしれない任意の薬に対しての感作を生じるかもしれない。
【０００４】
接着力が弱すぎる場合、パッチ又はテープはあるべきよりも前に皮膚からはがれてしまう傾向にあるであろう。そのため、強力すぎずに苦痛ではなく、そして弱すぎずに相対的に無用であることのないように適合した生体接着剤の開発が行われている。
【０００５】
最近になって強力な接着剤は、可塑剤で調節できることが確立された。そのようなものは概して、接着性ポリマー中に導入された油性物質の形態をとっている。このような油性物質の導入の効果は、当該接着剤の物理的構造を軟化しつつも、同時に接着剤と皮膚との間の界面に作用して、その接着性をいくぶん弱くし剥離を防止することを助けることである。このような有益なタイプの接着剤は、電気絶縁テープのある種のタイプのものにおいてまず知られるようになった。
【０００６】
このような軟化した、又は可塑化した接着剤の問題は、医学的に十分に許容される程度に弱められたとたん、その凝集力が弱すぎるものとなってしまうことである。従ってこのような接着剤は、例えば経皮パッチ又は外科テープとして使用される場合、不十分な完全性しか有せず、破れやすく、接着剤のかけらを皮膚上に残す。
【０００７】
EP-A-450986は、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)で可塑化され、そしてニトログリセリン（これは可塑剤としての働きを持つ）をも含むアクリル接着剤を開示している。この接着剤の凝集性を改善するために、エアロゾルシリカでの架橋が行われた。このような架橋の問題は、当該エアロゾルシリカを十分に細かく分割し、そしてこれを接着剤全体に均一に取り込むことの技術的困難性にある。このような架橋は一般的には実用的ではないであろう。
【０００８】
US-A-5298258はより広く、上記の問題を解決することを目的としている。そしてこれはアクリル接着剤であって相当量の可塑剤を含むものを開示している。接着剤を架橋する種々の方法が述べられていて、これにはUV照射及び露出が含まれるが、金属アルコラート、金属キレートや、三官能性イソシアネートでの化学的な架橋が好ましい。このような接着剤の架橋には、活性な水素、一般にはカルボキシル又はヒドロキシル基の形態にあるものの存在が必要であり、典型的には所望の官能基を有するコモノマーの形態である。
【０００９】
このようなシステムの問題は架橋の性質に関してのものであるが、その場合、接着剤（例えばカルボキシル基）、又は架橋剤（例えばアルミニウムアルコラート中のアルミニウム）の何れかにおいて活性な化学的試薬が必然的に関与している。多くの薬剤は、このような基と反応するか又は相互作用することが可能であり、これによって、例えば当該薬剤の崩壊や、架橋の単純なブロッキング等の問題が生じることがある。例えば、薬剤が弱塩基性である場合、これは接着剤上に存在するカルボキシル基と相互作用することができ、これによって架橋剤と競合する。
【００１０】
WO99/02141は、ソフトなセグメントが架橋されたブロックコポリマーを開示しているが、これらのコポリマーは、経皮パッチにおける薬剤保持性の生体接着剤に適している。しかしながらこれらの接着剤は、可塑剤が導入された場合には、凝集性の喪失の問題がある。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
驚くべきことに、良好な凝集性と接着性とを有し、刺激の低い満足のゆく医学的接着剤であって、接着性ポリマー及び可塑剤を含むものを提供することが可能であることが判明したが、ここで当該ポリマーは、接着剤中に存在するケトン基と反応するポリアミンで架橋されている。このような接着剤はまた、他の非医学的適用であって、例えばパッチやテープ等の物質の一定の領域に、限られた期間のみ適用することが望ましいものにおいて有益である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
従って第一の態様において本発明は、生体接着剤としての使用に適し、接着性のポリマーと、そのための可塑剤とを含む接着性物質であって、当該接着剤は架橋され、当該接着剤は、ポリアミン架橋剤で架橋されたケトン基を有することを特徴としているものを提供する。
【００１３】
疑いのないようにするため、本発明は本願に開示された新規の接着物質であって、そのポリマー及び／又はコポリマー成分が架橋されていて、当該架橋の少なくとも一部が、下記の部：
>C=N-(X)-N=C<
（ここで、炭素原子はそれぞれのポリマー及び／又はコポリマー成分の部分であり、それぞれのＸは、同一又は異なっていて、好ましくは同一であり、そして本発明のポリアミン架橋剤の必須のアミン基を保持するのに使われる何れの基と全く同一である）
を含むものを包含するものとする。
【００１４】
従って、例えばヒドラジンの場合にはXは存在する必要はないことがわかるであろう。更には、２を越える適切なアミン基をＸに結合してもよいが、Ｘはしばしば、X1-N<、又はX2(NA-)2（ここで、X1及びX2は、Ｘの核を表し、そして-N<及びNA基は、-N=C<基（ここでそれぞれのＡは、水素又はＸ2を有する直接的な結合を表す）を有する結合を表す）の形態をとる。
【００１５】
本発明の生体接着性物質は、良好な水蒸気透過性を有することが判明したが、これにより、テープやパッチをはられた時にも皮膚が呼吸できる。更に、必須の反応基がないことは、薬剤の安定性に有益であり、更には以前はなかったある種のパッチを提供することにおいても有益であるが、なぜならば本発明の生体接着剤は概して、他の物質との非常に弱い相互作用に感受性があるためである。
【００１６】
本発明の接着性ポリマーは、このような種類の適用に限定されることはなく、また、テープやパッチ等の特定の態様を参照することは、本発明の接着剤を、適宜変更を加えて導入する他の任意の潜在的な態様を参照するためのものとして理解すべきであることがわかるであろう。
【００１７】
当該接着性ポリマーの性質は、本発明にとっては重要ではない。実際に、「ポリマー」という用語は、本願においては一般にポリマー、コポリマー、及びこれらの混合物を意味するものとして使用される。
【００１８】
一般に、当該ポリマーは、合成ポリマーであることが好ましいが、これは質についての十分な制御を行うためと、結果の予測性のためである。合成ポリマーを使用することも、これによって所望の側鎖を必要ならば含めるようにして制御できるので有益である。本発明においては、接着性ポリマー、又はその実質的な成分は、ポリアミンと反応できる少なくとも一のケトン基を有している。
【００１９】
ケトン基は、互変異性することができるが、その場合、ケトンと対応するエノール化合物との間に平衡が存在する。この平衡は一般にはケトンよりである。本発明においては、ケトン含有ポリマーは、ほとんど又は実質的にエノール化しない、少なくとも１のケトン基を有することが非常に好ましい。従って、当該ケトン基は、より大型の官能基の一部であるべきではなく、特にはケトン基はカルボキシル基やそのいずれかの誘導体、例えばエステル結合やアミド基の一部であるべきではない。もっとも、このような基に結合したり隣接することはできる。非常に好ましくは、当該ケトン基はアルデヒド基の一部であるべきではない。
【００２０】
本発明においては、架橋反応は架橋剤のアミン基とカルボニル基との間で生じることが判明した。ケトン基がケト型で安定ではない場合、反応するにしても架橋剤との反応性は乏しい。好ましい化合物は、ケト型が少なくともエノール型よりも１００倍安定であるものであり、好ましくは１０4の桁でより安定なものであり、最も好ましくは１０6の桁以上、より安定なものである。好ましくは平衡定数Ｋ（エノール／ケト）は、水中で測定すると、１０-2未満、より好ましくは１０-4未満であり、最も好ましくは１０-6未満であり、更に小さくてもよい。このように、平衡はケト型を好むように大きく偏っている。他の因子はさておき、平衡がケト型へより強く偏っていればいるほど、よい。
【００２１】
ケトン基がすぐにはエノール基を形成することができないことが好ましいとすると、反応性のケトン基の近傍の官能基は、ケト基がエノール化しないものが好ましい。実際にそのような官能基は、ケト基の安定化が望まれる場合には好ましい。
【００２２】
ブロックコポリマーが本発明において有益である。適切なブロックコポリマーは、「ハード」セグメント（Ａ）と「ソフト」セグメント（Ｂ）の混合物よりなるが、これはＡ-Ｂ-Ａ又は（Ａ-Ｂ）ｎのタイプの構造において組み合わされる。（Block Copolymers: Overview and Critical Survey, Noshay and McGrath, 1977参照）。ハードセグメントの連結は、物理的な架橋を提供するものと考えられるが、これによって接着剤の凝集性が改善される。アクリルブロックコポリマーは、ソフトセグメント及びハードセグメントを含み、当該ソフトセグメント間でのある程度の化学的架橋を有するものが好ましい。
【００２３】
より具体的には、「ブロックコポリマー」という用語は本願においては、２以上の化学的に異なる、末端が連結したポリマー構造からなる高分子を意味する（Noshay and McGrath、上述）。これらの異なった、ポリマー構造、セクション、又はセグメントは、当該ブロックポリマーの「ブロック」を表し、Ａセグメント及びＢセグメントは、当該ブロックコポリマーの化学的に異なるポリマーセグメントを含む。本発明においては、Ａ−Ｂ−Ａ構造が好ましい。
【００２４】
一般的には接着剤は、活性水素を有する官能基の数は最小であることが好ましいが、これは、例えば生体接着物質中に取り込むことが望ましい任意の薬剤との望ましくない反応／相互作用を回避するためである。このことは唯一の好ましい制限事項であり、何れの接着剤も当業者らにより個々の要求に応じて適合されることが理解されるであろう。例えば、一定の化合物、例えば薬剤を取り込ませるようにするために接着剤にある種の活性な基を導入することが望ましいかましれない。接着剤が医学用途を目的とはしていない場合、任意の医学的に望ましくない機能についての制限はそれほど厳格ではない。接着剤が本来の接着剤として、薬剤を有せずに使用される場合、例えば医学用テープや外科用テープ等の場合、活性な官能基を制限する必要はあまりないが、もっともこのような官能基を制限することは一般には刺激を低減するのに役立ち、また好ましい。
【００２５】
活性な官能基、特には活性な水素を有するものは、一般に好ましいが、これはその環境と化学的にどのようにして相互作用するのかを考慮することなく、接着剤の任意の組成を広く使用することを可能とするためである。しかしながら上述のように、任意の個別の目的に要求される接着剤は、当業者らがよいと考えるようにして適合させることができる。従って概して化学的に不活性な接着剤が、それとは逆の要求をすることなく好ましい。
【００２６】
「薬剤」という用語は、本願においては本発明の接着剤を介して投与するのに適する任意の物質又は化合物であって、典型的には経皮パッチである。薬剤保持性を有する物質は、本願においては薬剤を吸収又は吸着できる物質であるとされる。当該物質が、経皮パッチにより分配する薬剤をロードしている場合、このような吸収及び／又は吸着は少なくとも部分的には可逆的であるべきであることが理解されるであろう。
【００２７】
本発明の接着剤は、医学、及び獣医学における適用に特に有益であるが、もっとも後者は、動物が包帯（dressing）やテープを除去しようとする問題があるであろう。本発明の接着剤を採用したテープは、良好な凝集と接着を呈し、痛みのある落屑が生じることなく対象体からすぐにはがれる。テープは薬剤を有している必要はないが、例えば抗菌剤などの薬剤を有していることはテープにとって有益であろうことが理解されるであろう。
【００２８】
本発明の好ましい接着剤は、試験において新聞紙に貼り付けて、紙を破くことなくすぐにそれからはがせるものである。特に好ましいものは、接着性を失わず、新聞紙を破くことなく、新聞紙に繰り返しはがして再び貼り付けられるものである。このような性質を有するテープは、特に有益であり、そして本発明の好ましい態様である。
【００２９】
経皮パッチ用に使用できる、薬剤を透過しない裏材の適切な例には、下記のもののシート又は膜が含まれる：
ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリアミド、エチレン-酢酸ビニルコポリマー(EVA)、エチレン-アクリル酸エチルコポリマー(EEA)、酢酸ビニル-塩化ビニルコポリマー、酢酸セルロース、エチルセルロース、金属蒸着膜若しくはそのシート、ゴムシート若しくは膜、海綿状合成樹脂シート若しくは膜、不織布、布、編み物、紙、及び箔。他の裏材は、当業者らには明らかであろう。
【００３０】
呼吸可能性は重要であり、一般には、少なくとも医学用途においては、裏材の物質が強力でありつつも、水蒸気を通すことができるものが好ましい。経皮パッチの場合、水蒸気の透過性は、薬剤不透過性の要求により加減される。
【００３１】
本発明の接着剤はまた、薬剤の経皮デリバリー用のパッチの構築に特に有益である。この目的に対してどの接着剤が適するかどうかについては当業者らは容易に理解できるであろうが、以下に例を挙げておく。非常に好ましいタイプの接着剤は、WO 99/02141（上記）に開示されたものに対応するが、この全体を本明細書に組み込む。接着剤が適切なケトン基を有していない場合、これは適切なモノマーを当該ポリマーの調製時に添加することによりすぐに提供される。WO 99/02141の接着剤は良好な凝集性及び接着性を有しているが、可塑剤の添加により凝集が妥協する。本発明の架橋によりこれらの接着剤を使用することが可能になるが、これに際して優れた薬剤保持能力が保持され、そして接着の程度の制御が可能になり、一方で痛みと刺激が伴わないパッチの除去が可能である。
【００３２】
本発明の接着剤の応用には、一時的にテープ又は他の対象をデリケートな表面に固定するための接着性テープが含まれる。接着は良好であるが、テープの除去はデリケートな表面を損なわずに容易に行える。当該接着剤は、メモ帳タイプのもの、例えば紙やプラスチックなどの適切な書き込み表面が一時的に任意の表面に固定できるものにも使用することができる。本発明の接着剤を使用することは、使用者がメモ帳がべた付くことを心配する必要がないことを意味するが、それは何れの通常の表面を損なうことなく、容易に除去できるからである。
【００３３】
多くの接着剤が既知であるが、当業者らにはどの接着剤が本発明において有用であるかは明らかであろう。一般に、アクリレートやメタクリレートベースのものが好ましく、そしてアクリル酸アルキル及びメタクリル酸アルキルにより粘着性と接着性が提供される。適切なアクリル酸アルキル及びメタクリル酸アルキルには、アクリル酸n-ブチル、メタクリル酸n-ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸2-エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸2-エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタクリル酸トリデシルが含まれるが、もっともほかの適当なアクリレートやメタクリレートもまた当業者には明らかであろう。アクリル酸ブロックコポリマーは、本発明の使用に適し、そしてこのアクリル酸ブロックコポリマーは、少なくとも50重量％のアクリル酸アルキル又はメタクリル酸アルキルの（コ）ポリマーを含む。
【００３４】
接着剤が経皮パッチに使用される場合は特に、極性のモノマーをアクリル酸アルキル又はメタクリル酸アルキルとともに共重合させることが好ましく、これにより一定の薬剤の溶解度を向上させる。このような極性モノマーの適切なものには、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、ビニルピロリドン、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジアセトンアクリルアミド、及び酢酸ビニルが含まれる。
【００３５】
ジアセトンアクリルアミド、又はジアセトンアクリルアミドと酢酸ビニルとの組合せが本発明においては有益である。ジアセトンアクリルアミド成分により、酢酸ビニルよりも更に有利な薬剤装填能力が得られるが、酢酸ビニルは、重合速度を促進し、これは商業的に重要である。二つの極性モノマが接着剤中において使用される場合、それぞれのモノマーのレベルは、薬剤の最適な保持とデリバリーとが得られるようにして操作することができる。
【００３６】
使用する場合には、ジアセトンアクリルアミド又は他の極性モノマー、例えばメタクリル酸ヒドロキシエチルや酢酸ビニルは、モノマー混合物の５０％w/w未満の量で存在することが好ましいが、これによって例えば接着性が低下するためである。しかしながら、接着が重要ではない場合、薬剤装填の十分なレベルは、過剰な極性モノマーにより得られる。
【００３７】
一般に、コポリマーの形態で接着剤を提供することが好ましい。好ましいブロックコポリマーの場合、少なくともソフトセグメントはコポリマーであることが好ましい。これはより多様性のあるポリマーからの選択を行う点において有利であるのみならず、必須のケトン基を提供する点においても有利である。適切なモノマー（コモノマー）は、当業者らにはすぐにわかるで有るし、本質的には選択するシステムにおいて共重合し、必須のケトン基を提供する化合物に限定されるのみである。
【００３８】
適切なケトン提供モノマーの例には、脂肪族、オレフィン族が不飽和のケト化合物、好ましくはモノケト化合物、例えばケト基を含み、適切な数、例えば３乃至８の炭素原子を有する、脂肪族モノ塩基性又は二塩基性の酸のビニルエステルやアリルエステルなどが含まれる。このような適切な酸には、ピルビン酸、アセト酢酸、及びレブリン酸が含まれ、このようなものの適切なエステルは、ビニルアルコールエステルである。例えば一の適切な化合物は、ピルビン酸ビニルアルコールエステルであって、式：H2C=CH-O-CO-CO-CH3を有するものである。
【００３９】
他の適する化合物には、脂肪族アミドであって、窒素上においてビニル又はアリル基で置換されたものが含まれ、そして他の適するモノマーは、オレフィン族が不飽和のケトン、例えばビニルメチルケトン、及びビニルエチルケトン等である。しかしながら、現時点でより好ましいモノマーはジアセトンアクリルアミドであり、これは容易に商業的に入手可能であり、CH2=CH-CONH-C(CH3)2-CH2-COCH3の構造を有する。本発明の接着剤の特に好ましい態様は、アクリル酸ブチル、アクリル酸2エチルヘキシル、及びジアセトンアクリルアミドを、好ましくは約4 : 4 : 3の比で、接着剤としてか又はブロックコポリマーのソフトセグメントとして使用するが、もっとも、他の適切な調製物も当業者らには明らかであろう。特に言及しないかぎり、比率と割合は、本願では重量比である。
【００４０】
本発明は、特定の可塑剤に限定されない。可塑剤に唯一必要とされることは、それが接着剤に対して適切であるということである。例えば、接着剤の外に漏れて、接着を妨げることから、例えば、上記好ましい接着剤を用いると、天然に生じるヒマシ油は適切でないことがわかる。しかしながら、適切な可塑剤は、当業者が容易に確認できる。特に、接着剤と可塑剤との単純な混合物は、生体接着物質、または生体接着剤として使用するのに適した物質（ここでは、この表現を交換可能に使用する）を与る。これは、一般的に表された広い一般的な範囲内で、分離せず、且つ、接着性である。一般的に、可塑剤があまりに少なすぎると、一般的に、強すぎて、且つ、柔軟性の不十分な接着物質を生じるが、可塑剤が多すぎると、一般的に、接着剤の分裂を導き、不十分な接着性としてしまう。
【００４１】
一般的に、可塑剤は、接着剤の約２０から２００％、特に約４０％から１６０％、好ましくは約６０から１２０％の量で用いることができ、約１００％が、一般的に良好な結果を与える。しかしながら、種々の可塑剤が、種々の接着剤に対して種々の最適量を有することが理解できる。
【００４２】
可塑剤は、一般的に高い沸点を有する液体であり、適切な例は、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのようなグリコール；オリーブ油、ヒマシ油、スクアレンおよびラノリンのような脂肪およびオイル；ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドンおよびイソソルビトールのような有機溶剤；液体界面活性剤；ジイソプロピルアジパート、フタラートおよびジエチルセバカートのような特定の可塑剤；流動パラフィンのような炭化水素；エトキシル化ステアリルアルコール、グリセロールエステル、イソプロピルミリスタート、イソトリデシルミリスタート、エチルラウラート、Ｎ-メチルピロリドン、エチルオレアート、オレイン酸、イソプロピルアジパート、イソプロピルパルミタート、オクチルパルミタートおよび１,３-ブタンジオールを含む。上記の中でも、フタラート、イソプロピルミリスタート、イソトリデシルミリスタートおよびオクチルパルミタートが、現在のところ好ましい。これらの物質は、単独または混合物として用いることができる。
【００４３】
本発明で使用されるポリアミンは、接着剤のケトン部と反応する二以上のフリーアミンを有するべきである。最も簡潔な実施態様では、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、ポリアミンとして用いることができる。しかしながら、反応性アミンが、別の窒素原子、または別の窒素原子と同一または一般的に等価の電気陰性度を与える別の基に、直接結合されることが、非常に好ましいことを確認した。かくして、ジヒドラジン化合物および結合アミン化合物は特に好ましい。後者の例は、ジアルキルトリアミン、特にジエチレントリアミンを含むが、その他の適切なトリアミンおよびポリアミン化合物は、当業者にとって自明であろう。
【００４４】
ジヒドラジン化合物は、特に好ましくは、多塩基有機酸、特にジカルボン酸のジヒドラジドである。芳香族ジカルボン酸の例は、フタル酸、イソフタル酸およびテレフタル酸を含むが、その他のものも当業者には自明であろう。特に好ましいジヒドラジドは、脂肪族飽和ジカルボン酸、特に２−１０の炭素原子を有するもののジヒドラジドであり、且つ、シュウ酸とセバシン酸のジヒドラジドが適切な例であるが、アジピン酸のジヒドラジドが現在のところ好ましい（アジピン酸ジアミンおよびアジポヒドラジドとしても知られている）。ポリヒドラジドも使用できることは明らかである。
【００４５】
ポリアミンは、接着剤の約０．０５％から２％の間、特に約０．３％から１％の間の量で使用されるのが好ましいが、個々のポリアミンは、種々の接着剤に対して種々の最適量を備えている。さらに、必要とされるポリアミンの量は、使用される可塑剤の量に基づいて変化する。添加される架橋剤の量は、接着剤のゲル化をもたらし、且つ、接着剤が架橋後に溶剤により溶解されない程度であることが好ましい。
【００４６】
ブロックコポリマーの硬い部分(hard portion)として使用するのに適したポリマーは、室温以上のガラス転移温度を有する。硬いセグメントポリマーの形成に使用するのに適したモノマーは、スチレン、α-メチルスチレン、メチルメタクリラートおよびビニルピロリドンを含むが、別の適切なモノマーも当業者には自明であろう。ポリスチレンおよびポリメチルメタクリラートは、本発明に適していることが見出された。
【００４７】
ブロックコポリマーの硬い部分は、全ブロックコポリマーの３−３０％ｗ／ｗ、特に好ましくは５−１５％ｗ／ｗを形成することが好ましい。
【００４８】
特に適切なブロックコポリマーは、ポリアミンと架橋結合する前に、少なくとも部分的に化学的に架橋結合した柔軟な部分を有する。かかる最初の架橋結合は、適切な架橋結合剤によって実行されうる。架橋結合剤が、重合の際に柔軟なセグメントへの取り込みに適したモノマーの形態であることが、特に好ましい。好ましくは、架橋結合剤は、モノマーの分子当たりに、例えばビニル基のような、二以上のラジカル重合可能な基を有し、その少なくとも一つが最初の重合の際に変化せずに、得られたブロックコポリマーの架橋結合を可能にする傾向を有する。
【００４９】
本発明で使用するのに適した最初の架橋結合剤は、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジアクリラート（メタクリラート）、エチレングリコールテトラアクリラート（メタクリラート）、プロピレングリコールジアクリラート（メタクリラート）、ブチレングリコールジアクリラート（メタクリラート）、またはトリメチロールプロパントリアクリラート（メタクリラート）を含むが、別の適切な架橋結合剤は、当業者にとって自明であろう。好ましい最初の架橋結合剤は、テトラエチレングリコールジメタクリラートである。最初の架橋結合剤は、ブロックコポリマーの約０．０１−０．６重量％を含むことが好ましい。特に、０．１−０．４重量％が好ましい。
【００５０】
単量体成分からブロックコポリマーを生成する方法は周知である。ブロックコポリマー部は、段階成長、アニオン性、カチオン性およびフリーラジカル法（Block Copolymers、上掲）のようないずれかの適切な方法によって生成することができる。フリーラジカル法は、溶剤およびモノマーを精製する必要がないので、アニオン性重合のような他の方法よりも一般的には好ましい。
【００５１】
重合に適した開始剤は、分子当たり一以上の過酸化部を備えた重合性過酸化物を含む。適切な開始剤の一つは、“Perhexa MC”（１,１'-ジ-tertブチル-ペルオキシ-２-メチルシクロヘキサン、Nihon Yusi C.C.）であることが見出された。この化合物は、ブロックコポリマーの硬いおよび柔軟なセグメントの段階的重合を可能にする二つの第三級ブチルペルオキシ基を含む。開始剤ＣＨ-５０-ＡＬ(Peroxid-Chemie GmbH)も、本発明の化合物の製造に適していることが見出された。反応条件の選択は、適切な開始剤が選択されれば、技術常識の範囲内である。
【００５２】
この開始剤は、ブロックコポリマーの０．００５−０．１重量％の量で好適に使用され、０．０１−０．０５重量％が特に好ましいが、選択された量は、技術常識の範囲内である。特に、この量は、混合物の瞬間的ゲル化を引き起こすほど多くすべきではなく、また、重合を遅延させて過剰の残留モノマーを残すほど少なくすべきでもない。好ましいレベルの残留モノマーは、２０００ｐｐｍ以下である。また、開始剤の量は、実質的に、開始剤そのものおよびモノマーの性質などを考慮して変化する。
【００５３】
本発明の接着剤と関連して使用されるさらなる物質に特別な制限はないことが認められる。例えば、接着剤における薬剤の結晶化を阻害するために適切な試薬を用いることができる。ここで、接着剤は例えばパッチで使用されるものである。多くの薬剤は、当業者にとって自明であり、ポリエチレングリコールは一般的に特に有効である。しかしながら、一般的に、本発明のパッチから誘導される化合物は、従来技術のシステムよりも結晶化しにくいことが見出された。
【００５４】
本発明の生体接着物質が、薬剤を保持するためにパッチと共同して使用される場合に、適切な薬剤は、生物学的に活性な化合物または、治療、予防またはその他の有益な薬理学的または生理学的効果を有する化合物の混合物である。
【００５５】
本発明の生体接着物質と組み合わせて使用される薬剤の例は、抗不整脈剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、抗痙攣剤、抗真菌剤、抗痛風剤、抗マラリア剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、抗原性生物剤、甲状および抗甲状剤、抗不安鎮静剤および神経弛緩剤、ベータ遮断剤、骨代謝に影響を与える薬剤、強心剤、キレート剤、解毒剤および拮抗剤、コルチコステロイド、咳止め剤、去痰剤および粘液溶解剤、皮膚科学剤、利尿剤、胃腸薬、全身および局所麻酔剤、ヒスタミンＨ１およびＨ２レセプター拮抗剤、硝酸塩、ビタミン、オピオイド鎮痛剤、副交感神経作用剤、ぜん息治療剤、筋弛緩剤、興奮剤および食欲抑制剤、交感神経作用剤、甲状腺剤、キサンチン、脂質調節剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗関節炎剤、鎮痙剤、抗うつ剤、抗精神病剤、精神安定剤、麻薬拮抗剤、抗振せん麻痺剤、コリン作用薬、抗ガン剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、食欲抑制剤、制吐薬、抗コリン作用剤、抗ヒスタミン剤、抗片頭痛剤、冠状、大脳または末梢血管拡張薬、ホルモン剤、避妊薬、抗血栓剤、利尿薬、抗高血圧剤および心臓血管剤を含む。他の薬剤は、当業者にとって自明であろう。
【００５６】
特定の薬剤の例は、エストラジオール、プロゲステロン、ノルゲストレル、レボノルゲストレル(levonorgestrel)、ノルエチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、テストステロンおよびこれらのエステルのようなステロイド；ニトログリセリンおよびイソソルビドニトレートのようなニトロ化合物；ビタミンＤ2およびＤ3、ニコチン、クロロフェニラミン、テルフェナジン、トリプロビジン(triprobidine)、ヒドロコルチゾン、ピロキシカムのようなオキシカム誘導体、ケトプロフェン、チオムカーゼ(thiomucase)のようなムコ多糖類、ブプレノルフィン、フェンタニール、ナロキソン、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、ピゾチリン(pizotiline)、サルブタモール、テルブタリン、ミソプロストールおよびエンプロスチル(enprostil)のようなプロスタグランジン、オメプラゾール、イミプラミン、成長放出因子およびソマトスタチンのようなベンズアミド、クロニジン、ニフェジピンのようなジヒドロピリジン、ベラパミル、エフェドリン(ephidrine)、ピンドロール、メトプロロール、スピロノラクトン、塩酸ニカルジピン、カルシトリオール、ヒドロクロロチアジドのようなチアジド、フルナリジン、モルシドミン(molsidomine) のようなシドノニミド(sydononimides)、ヘパリン画分のような硫酸化ポリ多糖、並びに、これらの薬学的に許容できる等価物、および薬学的に許容できる適切な酸および塩基と上記化合物との薬学的に許容できるエステルおよび塩を含む。種々の薬剤について例示したが、一部の薬剤は経皮輸送システムに使用するのに他よりも適している。経皮輸送システムは一定量の薬剤を輸送しうるが、この量は最適な治療投与量でなくてもよい。本質的に、パッチにより輸送され、かつ、あまりに低くて有益でないレベルにおいて実質的に結晶化しないあらゆる薬剤が、本発明のパッチに使用できると考えられる。
【００５７】
種々の薬剤について例示したが、一部の薬剤は経皮輸送システムに使用するのに他より適していることがわかる。経皮輸送システムは一定量の薬剤を輸送しうるが、この量は最適な治療投与量でなくてもよい。
【００５８】
一般的に、接着性ポリマーは、当該技術分野で周知の適切な方法で調製することができる。この方法は、溶媒に調製される接着剤を含み、かつ、溶媒を除く前に、最終工程として、ポリアミンを含めることが好ましい。これを、調製された接着剤溶液と混合し、次いで、テープまたはパッチ、あるいは、かかる接着物質を必要とする他の適切な使用に適用する。本発明のさらなる利点は、架橋結合時間が実質的に減少し、そのために、製造がより容易であるということである。この溶剤は、当該技術分野で周知の通りに除くことができる。
【００５９】
生体接着物質の好ましい接着強度は、テープまたはパッチに応用された場合には、そのテープまたはパッチが皮膚に接着され、次いで、皮膚表面の角質層を除くことなく剥がれる程度とされる。特に、接着強度が、約３０ｇ／インチ（〜１．２ｇ／ｍｍ）〜約３００ｇ／インチ（〜１２ｇ／ｍｍ）、さらに好ましくは約４０ｇ／インチ（〜１．６ｇ／ｍｍ）〜約２００ｇ／インチ（〜８ｇ／ｍｍ）であることが、生体接着には好ましいが、当業者であれば適切な強度を認識できるであろう。接着強度が約３００ｇ／インチ（〜８ｇ／ｍｍ）よりも大きい物質は、テープを取り除く場合に、皮膚外層が付随して取り除かれるために、皮膚に痛みを引き起こすかもしれない。
【００６０】
さらに、本発明は、実質的にエノール化できないケトン基を有する接着物質を調製すること、当該物質をその適切な可塑剤と混合すること、および、それと同時またはその後でさらに、ポリアミン架橋結合剤と混合すること、そしてさらに、この混合物を架橋結合反応させることを含む、上記接着物質の製造方法を提供する。この接着物質は、可塑剤とポリアミンの添加前には、通常、溶液に調製される。架橋結合は、通常、加熱条件下で行われる。
【００６１】
本発明を、さらに以下の非拘束的な実施例および比較例を参照しながら例示する。
【００６２】
【実施例】
実施例１：ブロックコポリマー性接着剤の調製
以下の実施例で使用される接着性化合物を、「２＋１」合成において調製した。第一の工程は、ブロックコポリマーの軟性部分を効率的に提供し、第二の工程は、ブロックコポリマーの形成を達成する。第三の工程において、架橋が生じ、不溶性製品を形成する。かくしてこの工程は、主に説明のためのものであり、in situで実施しなければならない。一般的に以下の実施例は、工程２の製品で開始される。工程１の製品のみを使用する場合もあり、各工程の修正は適切なように言及される。
【００６３】
工程１：
１１５ｇの2-エチルヘキシルアクリラート、８４ｇのジアセトンアクリルアミド、１１５ｇのブチルアクリラート、及び０．７２ｇのテトラエチレングリコールジメタクリラートを混合し、均一な溶液を得た。上記溶液をフラスコに配置し、２００ｍｌのトルエンと共に２００ｍｌの酢酸エチルを加えた。該溶液を窒素環境下で８０℃に加熱し、次いで１０ｍｌの酢酸エチル中に溶解した０．０５ｇの1,1'-ジ-tert-ブチルペルオキシ-2-メチルシクロヘキサンを加えた。この温度で２４時間で重合を進行させた。この工程により、軟性セグメントが生産された。
【００６４】
工程２：
２４時間後、４５ｇのメチルメタクリラートと３００ｍｌのトルエンを、工程１の混合物に加えた。次いで上記溶液を９９℃に加熱し、第二段階の重合工程を開始し、その工程を９９℃で１２時間継続した。
【００６５】
上記時間の後、冷却のため上記ポリマーをボトルに移した。生成した溶液は架橋前ポリマーを含み、十分な時間貯蔵できる。この方法で生産されたポリマーの平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより３５８，０００Ｄａと見積もられた。この溶液はそれ自体として使用できるが、上記溶液の固体含有量は一般的に３０から５０％の間で変化する。したがって、熱を使用して上記溶液を乾燥し、第一の段階の接着剤を得ることが好ましい。この接着剤は一般的に、WO 99/02141の接着剤に相当し、蒸発工程の後に、上記ブロックコポリマーの軟性部分の間のある程度の架橋の度合をすでに有する。次いでこの接着剤を、酢酸エチルとトルエンの２：５ｖ／ｖ混合物の２．０ｇ当たり１．０ｇの割合で溶解する。次いでこの生成した溶液を、特に他に断り書きがなければ以下の実施例で使用した。
【００６６】
工程３：
工程２の３．０ｇの溶液（１．０ｇの固体接着剤を含む）を、特定されている可塑剤[例えばイソプロピルミリステート（ＩＰＭ）、１．０ｇ]と混合し、架橋剤[特に他に断り書きがなければ、メタノール／水３：１ｖ／ｖ中のアジピン酸ジアミン（１００ｍｌ中０．５ｇ）の溶液の１．０ｍｌ]を混合し、一般的に２０×２０ｃｍの大きさのＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルムである基板上に皮膜した。次いでこれを８０℃で２０分加熱し、ＰＥＴレリースライナーでカバーし、４０℃で２４時間放置して、架橋を完成した。２０×２０ＰＥＴフィルムは典型的に、１０×２．５ｃｍの大きさの断片に切断される。
【００６７】
ＰＥＴ断片は一般的に、以下の試験を受ける：
Bakelite 180° 剥離強度試験
Peel強度を、２５ｍｍの幅で１００ｍｍの長さのＰＥＴ断片に各サンプルを皮膜し、上記断片をベークライトプレートに適用することによって測定した。次いで、３００ｇの加重のローラーを、その上に前後させて転がし、サンプルをプレートに張り付けた。その後上記サンプルを、３００ｍｍ／分の速度で１８０°の角度で剥ぎ取り、剥離力を測定した。他に特に断り書きがなければ、剥離力はこの試験によってここで測定される。
【００６８】
実施例２
１）分子量及び分子量配分
表１及び１ａは、後に本発明の接着剤を形成するために使用される一定範囲のブロックコポリマー接着剤の重合条件、及び他の特性（分子量及び凝集性）を要約する。
【００６９】
【表１】
0004841725.tif 000002
【００７０】
いくつかの上記接着性ポリマーの分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーを使用してポリスチレンに対して算出された。この結果は、以下の表１ａに示されている。
【００７１】
【表１ａ】
0004841725.tif 000003
【００７２】
ＥＨＡ：      2-エチルヘキシルアクリレート
ＤＡ：        ジアセトンアクリルアミド
ＢＡ：        ブチルアクリレート
ＥＡ：        エチルアクリレート
４ＥＧ：      テトラエチレングリコールジメタクリレート
Ｃａｔ：      触媒(Perhexa MC, Nihon Oil and Fat Co.)
ＥｔｈｙＡｃ：酢酸エチル
ＭＭＡ：      メチルメタクリレート
表中のモノマーと触媒の数値はグラムである。
溶媒の数値はｍｌである。
分子量はポリスチレンに対して計算される。
ＥＢＤＭＸ−２の分子量は、ゲル形成のため得ることが不可能であり、その分子量はＥＢＤＭＸ−３の分子量よりかなり大きいと示唆される。
ＥＢＤＭＸ−２をさらに使用して特徴付けした。
【００７３】
実施例３：ニトログリセリンパッチ
一つの望ましいタイプのパッチは、ニトログリセリンパッチである。パッチ中の多量のニトログリセリンが重要である。ニトログリセリンは液体であり、接着剤をより軟化し、そのため架橋が必要である。したがって、ニトログリセリンパッチが本発明に従って作成できるかどうかを確立するために、以下の実験を実施した。
【００７４】
主な問題は、ニトログリセリンを架橋する能力、及び接着剤の付随する分解に関する。かくして、架橋工程の間のニトロエステル結合の安定性をチェックした。
【００７５】
ニトログリセリンは入手不可能であるため、モノ硝酸5-イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）を代わりに使用した。ニトログリセリンと５−ＩＳＭＮの両者は、共通してニトロエステル基を有する。もし５−ＩＳＭＮが架橋工程の間で安定であるならば、ニトログリセリンも安定であるはずである。
ａ）サンプルパッチの調製
【００７６】
【表２】
0004841725.tif 000004
【００７７】
*実施例１，工程２の製品
ＧＭＬ−グリセリンモノラウレート、浸透エンハンサー
８０℃で１５分の加熱
ｂ）ＩＳＭＮ測定
ＩＳＭＮ含有パッチを、３６℃で２４時間エタノール抽出に掛けた。
ＨＰＬＣ
カラム：ＯＤＳ（オクタデシルシラン）タイプ
カラム温度：４０℃
溶媒：１．５ｇの酢酸アンモニウムと１．０ｇの酢酸を含む５００ｍｌの水と、２００ｍｌのメタノールの混合物
検出波長：２５０ｎｍ
製薬接着剤重量によって回収されたＩＳＭＮのピークの高さは、以下のものであった：
サンプル１について    ０．０７６及び０．０８０
サンプル２について    ０．０７３及び０．０８０
かくして、架橋工程の間で分解は生ぜず、本発明の接着剤はニトログリセリン皮膚透過パッチの調製において安定して使用できることが明らかとなった。
【００７８】
実施例４：利用可能な可塑剤
０．６ｇの可塑剤を使用する以外実施例１，工程１から３に従って、ＰＥＴフィルムを調製した（１０×２．５ｃｍ）。以下の可塑剤を試験した：（１）イソプロピルパルミテート、（２）メチルオレエート、及び（３）オリーブ油。
可塑剤（１）及び（２）を含む架橋化接着剤のそれぞれは、有用な接着剤を生産するのに十分に機能した。しかしながら、オリーブオイルは、接着剤（３）から表面に流れ出て、フィルムは接着特性を有さなかった。
かくして、油性成分が上記接着剤とある程度の適合性を有するのであれば、軟化剤若しくは可塑剤として使用できる。
【００７９】
実施例５：軟化剤の量
以下に示すような各種の量のイソプロピルミリストレート（ＩＰＭ）若しくはメチルオレエート（ＭＯ）のそれぞれを使用する以外、ＰＥＴフィルムを実施例１のように調製した。
【００８０】
【表３】
0004841725.tif 000005
【００８１】
「紙剥性」は、新聞紙のような粗い表面を有する紙からテープを剥がした際に、一度以上の適用の後に、セルロース繊維がテープと共に剥がされることを意味する。
【００８２】
【表４】
0004841725.tif 000006
【００８３】
実施例６：架橋剤の量
以下のようなメタノールと水中のアジピン酸ジアミンの各種の量を使用すること以外、実施例１に従ってＰＥＴフィルムを調製した：０．１，０．２，０．３，０．６，１．０，１．６，２．０，４．０及び７．０ｍｌ。
接着剤の物性に対する効果は、以下の表５に示される。
【００８４】
【表５】
0004841725.tif 000007
【００８５】
実施例７：水蒸気浸透性
高い水蒸気浸透性（ｗｖｐ）は、特に皮膚に対するテープの長期的適用のための、皮膚刺激を減少するのに重要である皮膚に対する高い呼吸特性を意味する。  異なる量の可塑剤で調整された二つのサンプルテープを、ｗｖｐの測定のために使用した。National Starch社から入手可能である商業的なアクリル接着剤もまた、参考サンプルとして使用した。
その結果が以下の表６に示されている。ＰＥＴ断片を、実施例１に従って調製した。
【００８６】
【表６】
0004841725.tif 000008
【００８７】
（１）Grade No. 387-2287
*サンプル１及び２に対する混合溶液の調製
工程２に従って調製された接着剤を、酢酸エチルとトルエンの混合物中に３０重量％で溶解した。
*試験接着フィルムの調製
サンプル１，２及び３の溶液を、ＰＥＴレリースライナーに皮膜し、８０℃で１５分間乾燥させた。フィルムをプレスローラーの補助でフィルター紙に移した。次いで、紙ベースの接着フィルムをｗｖｐ試験にかけた。結果に影響のないように、高い水分透過性のため焼き付けフィルムとして紙を選択した。
*蒸発透過性特性
３０ｍｌの水を含む１００ｍｌのビーカーを、サンプルフィルムで封をした。これらを、２４時間４０℃のオーブンで放置した。２４時間での重量の損失を各ビーカーで測定し、これらの値を接着剤の水分透過性の値に変換した。
蒸発透過性の値が、以下の表７に示されている。単位は、ｍｇ／ｃｍ2×２４時間である。
【００８８】
【表７】
0004841725.tif 000009
【００８９】
*紙の厚さは一定であり、この欄の上記数字には含まれない。
架橋化接着剤の蒸発透過性は、商業的なアクリル接着剤のものよりかなり大きいことが明らかに示される。より多量のＩＰＭを有する架橋化接着剤は、少量のＩＰＭを有するものより優れた蒸発透過性を有することもまた注目に値する。
【００９０】
実施例８：薬剤含有パッチの安定性
４種の処方に対する活性成分及び非活性成分が、以下の表８に示されている。
【００９１】
【表８】
0004841725.tif 000010
【００９２】
ＢＨＴ−ブチルヒドロキシトルエン、抗酸化剤
混合して溶液をＰＥＴフィルム上に皮膜し、８０℃で２０分間加熱した。薬剤の含有量を、調製直後と６０℃で６日間の貯蔵の後の両者で測定した。
架橋化製薬パッチ、Ｐｘ−ＣｒとＶｉｔ−Ｃｒを、問題なく調製した。それらは柔軟な感触を有し、皮膚に優しい。可塑剤を含まないものは、不快であり、堅くて粘性であった。
両測定時間でのパッチ中のビタミンＤ2とピロキシカムの含有量は、最初の調製の後理論的に考え得る総数の９０％以上であると計算され、６日間の後検出される減少は存在しなかった。
【００９３】
比較例
Nitto米国特許第5,298,258号は、アクリルエステルとアクリル酸コポリマーを含むアクリル接着剤を開示し、上記接着剤は、８０−１００％ＩＰＭと混合され、アルミニウムトリアセチルアセトナートで架橋され、放射線処理されている。  この特許から我々が選択した接着剤の組成は以下のものである：
2-エチルヘキシルアクリラート    ２３８ｇ
アクリル酸                      １２．５ｇ
酢酸エチル（溶媒）              １５０ｇ
ＡＩＢＮ（開始剤）              ０．１ｇ
ＡＩＢＮ−アゾ-ビス-イソブチルニトリル
ここで、この接着剤は、Nitto接着剤と称する。
【００９４】
比較例１：Nitto接着剤との比較
両接着剤に対する架橋剤の最適化
この実施例において、ＰＥＴ断片は２０ｍｍの幅であった。実施例１の接着剤において、アジピン酸ジアミンを、０．５％の濃度でメタノール＋水（１９：１容量）で溶解した。
Nitto接着剤を、酢酸エチル中に溶解した。架橋剤（アルミニウムトリアセチルアセトナート）を、０．5％の濃度でアセチルアセトン＋エチルアセトン（１：１容量）溶液中に溶解した。
ＩＰＭを、両者の可塑剤として使用した。加熱を両者の場合で２０分間８０℃で実施した。
表８及び９は結果を示す。
【００９５】
【表９】
0004841725.tif 000011
【００９６】
【表１０】
0004841725.tif 000012
【００９７】
この結果から、本発明の接着剤とNitto接着剤の最適な処方は、両者について条件３であることが示される。
【００９８】
比較例２：接着剤の架橋のために必要な時間
接着剤の架橋のために必要な時間は、何も含まない非製薬テープではそれほど重要ではないが、製薬パッチの製造のためには重要である。しかしながら、薬剤安定性の観点から、加熱時間が短ければより好適であり、加熱温度が低ければより好適である。両者の架橋化接着剤(Nitto及び本発明の接着剤)のための加熱時間は、６０℃の比較的低い温度で確定された。
両者の接着剤のための架橋剤の最も適切な量を使用して、Nitto接着剤の架橋に必要な時間は２０分である一方、本発明の接着剤については１０分であり、そのことは製薬パッチに有利である。
【００９９】
比較例３：薬剤の飽和濃度
エストラジオール（疎水性薬剤）とピロキシカム（親水性薬剤）を、二つの接着剤中の飽和濃度を確立するために試験した。上述の表９及び１０のそれぞれの処方３を使用した。その結果が表１１及び１２に要約される。
【０１００】
【表１１】
0004841725.tif 000013
【０１０１】
結晶化なし。薬剤は溶解する        ：結晶化
【０１０２】
【表１２】
0004841725.tif 000014
【０１０３】
両者の場合において、本発明の接着剤の明らかな利点が存在するが、本発明の接着剤は、Nitto接着剤よりも３倍以上のエストラジオールを含むことができることが明らかである。
【０１０４】
比較例４：Nittoピロキシカム含有パッチの架橋剤の必要量
比較例３において、最適な架橋条件４を適用した場合、ピロキシカムパッチは架橋しなかった一方、エストラジオールパッチは架橋した。本発明の接着剤では、問題は生じなかった。
どの程度の量の架橋剤がNittoピロキシカムパッチに必要であるのかを見出すことを実施した。
表１３は、架橋剤の最小量を見出すための実験の結果を示す。
【０１０５】
【表１３】
0004841725.tif 000015
【０１０６】
この表から、ピロキシカムを含むNitto接着剤に十分な架橋を与えるための架橋剤の量は、何も含まないNitto接着剤の４倍以上であることが明らかである。  ピロキシカムは弱塩基性であるため、カルボン酸（接着剤中のアクリル酸）に対してアフィニティーを有する。接着剤システム中のピロキシカムがアクリル酸と反応する際、この反応はアクリル酸とＡ１カチオンの反応と競合する。この後者の反応は架橋反応である。それ故理論上、ピロキシカムの存在下では、架橋剤（Ａ１化合物）の量は、架橋を完成するためにずっと多くなければならない。
【０１０７】
比較例５：Nitto接着剤中の薬剤の安定性
実施例８において、ビタミンＤ2とピロキシカムの両者の安定性が、本発明に接着剤について示される。同様の実験を、Nitto接着剤について実施した。
４種の処方に対する活性成分と非活性成分が、表１４に示される。
【０１０８】
【表１４】
0004841725.tif 000016
【０１０９】
混合した溶液をＰＥＴフィルム上に皮膜し、８０℃で２０分間加熱した。薬剤の含有量を、調製の直後と６０℃で６日間の貯蔵後に測定した。
ピロキシカムは調製工程の間と６０℃で６日間の加熱後の両者で安定である一方で、ビタミンＤ2は調製工程の間で約３０％まで分解しただけでなく、可塑剤を欠いたNitto接着剤において６日間の貯蔵期間の間でさらに２０％分解した。
【０１１０】
比較例６：抗菌活性
実施例１において調製された接着剤の抗菌効力を、商業的に入手可能な物質と比較した。
以下の製品を評価した：
実施例１の接着テープ
活性化合物
なし（コントロール）
酢酸クロルヘキシジン
０．５％ｗ／ｗ
酢酸クロルヘキシジン
１．０％ｗ／ｗ
Bactigras（登録商標）殺菌チュールGras Dressing
0004841725.tif 000017
全てのサンプルを室温で貯蔵した。
【０１１１】
培養培地
以下の生物学的培養培地を使用した：
Nutrient Agar (LabM; LAB8)                −  ＮＡ
Mueller Hinton Agar (Oxoid; m137)           −  ＭＨＡ
Tryptone Soy Broth, USP (LabM; LAB4)       −  ＴＳＢ
Maximum Recovery Diluent (DWS; G50011)    −  ＭＲＤ
全ての培地を、製造者の説明書及びStandard Microbiology Method SMM/DWS/0020/09に従って調製した。
【０１１２】
細菌株
以下の生物を、試験製品の抗菌活性を評価するために使用した：
種                      Type Culture Code      DWS Culture Code
Escherichia coli            ATML 25922          DWC 2415
Pseudomonas aeruginosa     ATML 9027           DWC 1766
Staohylococcus aureus       ATML 6538           DWC 1764
全ての生物をＤＷＳ培養コレクションにおいて事前に培養し、使用しない場合は−８０±１０℃で貯蔵した。
【０１１３】
方法：
細菌接種物の調製
上記記載の各細菌株を、滅菌ＮＡプレート上に凍結ストックからサブカルチャーし、２４±６時間３７±１℃でインキュベートした。
純粋な培養物の存在を確認するために各インキュベートプレートを注意深く観察した後、４若しくは５の単離したコロニーに滅菌細菌学的ループで接触し、等量のＴＳＢの滅菌２０ｍｌ内にサブカルチャーした。ＴＳＢを２４±６時間３７±１℃でインキュベートし、濃厚なブロスカルチャーを生じた。
各ブロスカルチャーを使用して、０．５McFarlandスタンダードのものと同等な濁度を有する標準化細菌懸濁液を生じた。これは、必要とされる濁度が得られるまで、滅菌した９ｍｌの等量のＭＲＤにブロスを滴定して加えることによって得られた。
【０１１４】
アガープレートの調製
試験製品と細菌カルチャーの各組み合わせに対して、３の滅菌ＭＨＡプレートを調製し、それぞれの組み合わせを９０ｍｍのペトリ皿に約４ｍｍの均一の深さに注いだ。実験操作の各日について、さらなるＭＨＡプレートを調製して、無菌コントロールとして使用した。
【０１１５】
抗菌活性の測定
各標準化細菌懸濁液を使用して、上記懸濁液に滅菌スワブを浸し、アガー表面全体をストリークすることによって、試験製品当たり３個のＭＨＡプレートの表面にイノキュレートした。これを二回繰り返し、均一に範囲を確保するように各時間でプレートを回転させた。継続する前にプレートを乾燥させた。
滅菌コルクバーレルを使用して、各試験製品から９×２０ｍｍのディスクを切り取った。製品の間を動かす際に、その道具をエタノールに浸し、混在を防ぐため炎を通過させた。
試験製品及び生物の各組み合わせについて、三重の試験プレートを調製した。各２０ｍｍディスクを適切にイノキュレートしたプレートの中央に配置し、アガーとの完全な接触を確保した。
一度以上各ディスクを押さえつけた後、全てのプレートを２４±２時間３７±１℃でイノキュレートした。滅菌コントロールプレートを、各バッチで含ませた。
各インキュベートプレートを、ディスクの周りの透明な領域の存在について調べ、どこで細菌の増殖が阻害されているか調べた。もし上記領域が存在したならば、直径測定電気的ノギスを使用してその直径を測定した。ディスクの直径は、全体の領域の直径に含まれた。
【０１１６】
【表１５】
0004841725.tif 000018
【０１１７】
*不定形領域：示された直径は観察された最大値である。
かくして、本発明の接着剤は、活性成分が存在しなくとも抗菌活性を示すようであるだけでなく、阻害のより大きい領域によって示されるように、Bactigras製品よりも効果的に活性成分を輸送するように機能することが明らかである。この効率は、P. aeruginosaが酢酸クロルヘキシジンを含む本発明のテープによって影響されるが、Bactigrasはそれができないことから明らかである。
【０１１８】
実施例９：アセト酢酸アリルで調製されたポリマー
１．ポリマー合成
接着性化合物を一工程合成で調製した。
１００ｇの2-エチルヘキシルアクリレート、１００ｇのブチルアクリレート、及び５５ｇのアセト酢酸アリルを混合し、均一な溶液を得た。上記溶液をフラスコに配置し、２５０ｍｌの酢酸エチルを加えた。上記溶液を窒素環境下で６５℃に加熱し、次いで１０ｃｍ3の酢酸エチルに溶解した０．０４ｇのCCC'-アゾビスイソブチロニトリルを加えた。重合を２４時間で進行させた。
その後、冷却のため上記ポリマーをボトルに移した。酢酸エチルを上記ポリマー溶液に加え、３３．３％のポリマー溶液を得た。生成したポリマー溶液を、実施例１の工程２に従って乾燥した。この方法で生産されたポリマーの平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーによって６３５，０００Ｄａと見積もられた。
【０１１９】
２．架橋反応
かくして得られ、実施例１の工程３に従って調製されたポリマー溶液、０．８ｇの可塑剤、及び０．６ｃｃのメタノール中のアジピン酸ジアミン（１００ｃｃ中に０．５ｇ）の混合物を混合し、ＰＥＴフィルム上に皮膜した。これを８０℃で２０分間加熱し、引き続き６０℃で２４時間放置して、架橋反応を進行させた。選択された可塑剤は、イソプロピルミリステートとメチルオレエートであった。
【０１２０】
３．オイルゲル接着剤の物性
二つの接着剤の物性を測定した。その結果が、以下の表１６に示されている。
【０１２１】
【表１６】
0004841725.tif 000019
【０１２２】
実施例１０：好ましい架橋前接着剤
スケールアップ
以下のものが、産業上の生産のために最初の架橋前接着剤をスケールアップする方法である。
リアクター：１２０℃まで過熱可能な加熱システム、還流コンデンサーシステム、±２℃の温度コントロールシステムを備えた、３００リットルの内部容量。
重合の第一工程（８５℃、６時間）
【０１２３】
与えられるモノマー、溶媒及び開始剤は、以下の通りである：
0004841725.tif 000020
【０１２４】
第二工程（１０５℃、６時間）
第一工程の後、９．２ｋｇのＭＭＡ及び４０ｋｇのトルエンを混合物に加え、重合を継続した。
二つの工程の重合の後、開始剤はほぼ完全に消費され、生じたポリマーの一部となる。分解データ及び反応条件に基づいて、開始剤の残量は、１０ｐｐｍ未満であると計算される。
【０１２５】
実施例１１：代替的組成物
モノマー組成及び反応条件
３種のさらなる接着性ポリマーのモノマー組成が、以下の表１７に示されている。数字は重量（ｇ）を示す。
【０１２６】
【表１７】
0004841725.tif 000021
【０１２７】
溶媒は、酢酸エチルとトルエン（６０＋２０）（ｇ）の混合物であった。開始剤は０．０１ｇのPerhexa MCであった。反応温度は９０℃であった。反応時間は１５時間であった。
【０１２８】
実施例１２：架橋反応及び物性
架橋反応
実施例９の接着剤を使用して、０．８ｇのＩＰＭ若しくはメチルオレエート、及びメタノール−水中の０．６ｍｌのアジピン酸ジアミン（１００ｍｌ[メタノール７０及び水３０]中に０．５ｇ）を使用する点を除いて、実施例１のものと同様な方法で接着性ポリマー溶液を調製した。上記溶液を混合し、ＰＥＴフィルムに皮膜し、次いでそれを８０℃で２０分間加熱し、その後６０℃で２４時間放置して、架橋を完成させた。
参考として、可塑剤を含まない架橋化サンプルもまた調製し、その物性を測定した。
【０１２９】
物性
各サンプルを、ベークライト剥離強度試験にかけた。
*紙への適用及び除去試験法
サンプルの断片を新聞紙に適用した。次いで、３００ｇの加重のローラーを その上で前後に動かし、紙に断片を張り付けた。その後サンプルを剥がし、（１）紙上の残余接着剤の存在及び（２）接着剤の紙剥を観察した。
その結果が、以下の表１８から２３に示されている。
【０１３０】
【表１８】
0004841725.tif 000022
【０１３１】
【表１９】
0004841725.tif 000023
【０１３２】
【表２０】
0004841725.tif 000024
【０１３３】
【表２１】
0004841725.tif 000025
【０１３４】
【表２２】
0004841725.tif 000026
【０１３５】
【表２３】
0004841725.tif 000027
【０１３６】
実施例１３
可塑剤の量を変化させて剥離強度を変化させること
（I）可塑剤の量の変化
実施例１に従って接着剤を調製した。可塑剤の量は表２４に示したようにした。すべてにおいて、７つの異なる接着剤の各々について２つのロットを調製した。
【０１３７】
【表２４】
0004841725.tif 000028
【０１３８】
ベークライト１８０°剥離強度試験
剥離強度は、各試料をＰＥＴ片上に２５ｍｍ幅、１００ｍｍ長さで被覆し、ベークライト板に片を塗布することにより測定した。ついで、３００ｇで負荷されたローラーを前後に回転させ、試料をプレート上に確保した。その後試料は１８０°の角度で３００ｍｍ／分の速度で剥離し、剥離力を測定した。特定しないかぎり、剥離力はここではこの試験で測定する。
【０１３９】
可塑剤の量はテープの物理特性に影響を与える最大の要素の１つである。この場合、ＩＰＭでの減少は、テープの剥離強度を明らかに増加させる。
【０１４０】
（２）架橋剤の量
表２５は、架橋剤とＩＰＭの量を変化させるときのテープの処方と剥離強度を要約したものである。可塑剤と架橋剤の量は記した通りである。
【０１４１】
【表２５】
0004841725.tif 000029
【０１４２】
架橋剤の量が減少するとき、テープの架橋剤密度が減少し、より柔らかな接着剤がより強い剥離強度を有するようになることが見られる。
良好な剥離強度と凝集の最高の組み合わせは、表２５において、接着剤５と９のケースである。
【０１４３】
[実施例１４]
架橋剤としてのジエチレントリアミン
実施例１１からの接着剤Ｂを用いて、オイルゲルテープを調製した。架橋条件は実施例１２で述べた通りとしたが、ただしアジピン酸ジアミンの代わりにジエチレントリアミンを用いた。ジエチレントリアミンはメタノールに溶解して、２％ｗ／ｗ溶液を形成し、用いた溶液の量は２０ｍｇのこの架橋剤を含んでいた。  結果を表２６に示す。
【０１４４】
【表２６】
0004841725.tif 000030
【０１４５】
[実施例１５]
ＩＳＭＮパッチ
実施例１０からの接着剤を、アジピン酸ジアミンの代わりにジエチレントリアミンを用い、０．１ｇのイソソルビドモノニトレート及び０．０５ｇのグリセリンモノラウレートを添加した以外は、実施例１２に従って架橋した。
【０１４６】
[実施例１６]
ＩＳＭＮパッチ（比較）
ＩＰＭを用いない以外は実施例８と同様にパッチを調製した。
【０１４７】
[実施例１７]
物理的特性
実施例１５と１６の接着剤のインビトロ薬剤放出、接着、及び他の物理的特性を、下記の表２７に要約する。
【０１４８】
【表２７】
0004841725.tif 000031
【０１４９】
[実施例１８]
テトロステロンパッチ
実施例１０からの接着剤を、０．１ｇのテストステロン及び０．０５ｇのラウリン酸ジエタノールアミドを添加した以外は、０．６ｇのＩＰＭを可塑剤として用い、実施例１２に従って架橋した。
【０１５０】
[実施例１９]
テストステロンパッチ（比較）
ＩＰＭを用いない以外は実施例１８と同様にパッチを調製した。
【０１５１】
[実施例２０]
物理的特性
実施例１８と１９の接着剤のインビトロ薬剤放出、接着、及び他の物理的特性を、下記の表２８に要約する。
【０１５２】
【表２８】
0004841725.tif 000032
【０１５３】
[実施例２１]
再生試験
実施例１０からの接着剤を、０．６ｇのＩＰＭを可塑剤として用い、実施例１２に従って架橋した。対照として、日本ファルマコピアからの包帯（ニチバン社日本製）を用いた。
テープはヒトの前腕に塗布し、約３０分後、それらを剥がし接着強度を測定した。テープは再度前腕の異なる部分に塗布し、約３０分後剥がした。この操作を３回繰り返した。
結果を図２９に示す。
【０１５４】
【表２９】
0004841725.tif 000033
【０１５５】
[実施例２２]
ハイドロキノンパッチ
実施例１０からの接着剤を、０．１５ｇのハイドロキノンを添加した以外は、０．６ｇのＩＰＭを可塑剤として用い、実施例１２に従って架橋した。
【０１５６】
[実施例２３]
ハイドロキノンパッチ（比較）
ＩＰＭを用いない以外は実施例２２と同様にパッチを調製した。
【０１５７】
[実施例２４]
物理的特性
実施例１８と１９の接着剤のインビトロ薬剤放出、接着、及び他の物理的特性を、下記の表３０に要約する。
【０１５８】
【表３０】
0004841725.tif 000034
【０１５９】
[実施例２５]
攪拌機、加熱装置、温度計及び還流濃縮器を備えた２リットルのガラス容器に、２３２ｇのアクリル酸ブチル、２２６ｇのアクリル酸２−エチルヘキシル、１００ｇのジアセトンアクリルアミド、１．２ｇのテトラエチレングリコールジメタクリレート、３０ｇのビニルアセテート、及び９２ｇのメタクリル酸メチルを入れた。６００ｇの酢酸エチル及び２００ｇのトルエンからなる溶媒をついで添加した。PerhexaMC（０．１ｇ）を添加して、重合を開始し、溶液を８０℃１５時間加熱した。
得られた溶液の２１．７ｇの試料（接着性ポリマーを１０．０ｇ含む）を、５．０ｇのオレイン酸メチルと１．０ｇの２％ジエチレントリアミン／メタノール溶液と混合し、PETフィルムに塗布し、８０℃２０分間加熱した。部分的に架橋した接着剤層をついでPET放出ライナーで多い、６０°２４時間放置して、架橋を完結させた。シートはついで２．５ｃｍ幅、１０ｃｍ長さのテープに切断した。
比較試料のために、同じテープを可塑剤なしで調製した。得られた両方のテープを（１０×２．５ｃｍ）波型段ボール箱の表面に適用した。ついで、３００ｇの負荷をかけたローラーを前後に回転させて、表面の接着試料を確実にした。試料を室温に２週間放置し、ついで剥離した。残りの接着剤、紙の残り、接着強度を以下のように評価した。
【０１６０】
【表３１】
0004841725.tif 000035
【０１６１】
本発明の接着剤はこのような適用に有用であることが明らかである。