(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
月経困難症、切迫早産、早産の予防および／または治療のため、ならびに帝王切開分娩前の陣痛を抑制するための薬物を調製するための、式（Ｉ）
【化１】
0004825664.tif 000075
（式中、
ＡおよびＢはそれぞれ互いに独立して、アリール又はヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、−ＣＯ−または−ＳＯ2−からなる群から選択され、
Ｙは、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ3からなる群において選択され、ここでＲ3は、以下で定義されるとおりであり、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、スルホニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、Ｃ3〜Ｃ8−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバメート、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアンモニウム、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ、またはＣ1〜Ｃ6−アルキルアミノスルホニルからなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル鎖は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により中断されていてもよく、また、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１〜２個の更なるシクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基と縮合されてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を任意で含む３〜８員複素環を一緒になって形成してもよく、
Ｒ3は、Ｈ、直鎖または分枝状Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択される）
による化合物、その幾何異性体、その光学活性体、およびその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２】
ＸおよびＹが、それぞれ互いに独立して、−ＳＯ2−または−ＣＯ−である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記式（Ｉ）による化合物が、
４−（２’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］
（３Ｒ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｒ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝トリフルオロアセテート
（３Ｒ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｓ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝トリフルオロアセテート
（３Ｓ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｓ［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝トリフルオロアセテート
（３Ｓ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｒ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝トリフルオロアセテート
（２Ｓ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−プロパ−２−エニル−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−プロパ−２−エニル−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−１−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−プロパ−２−エニル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（３Ｒ）−Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−Ｎ１−（４−フェノキシフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
（３Ｓ）−Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−Ｎ１−（４−フェノキシフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
（３Ｒ）−４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ３−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
（３Ｒ）−４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ３−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
（３Ｓ）−４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ３−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
（３Ｓ）−４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ３−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド］３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド］３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
４−ジフェニルアセチル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
（Ｒ）−Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミドトリフルオロアセテート
（Ｓ）−Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミドトリフルオロアセテート
４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−（ベンゼンスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
（２Ｒ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸塩酸塩
１−ベンゾイル−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−フリルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（ジフェニルアセチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４−（フェノキシアセチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（４−フェノキシベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（ジフェニルアセチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−アセチル−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−アセチル−Ｎ−ベンジル−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−（ジフェニルアセチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−アセチル−１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ１−（２−シアノフェニル）−Ｎ３−（１−ナフチルメチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（１−｛［４−（ジフェニルアセチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−イル）メタノール
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ１，４−ジベンゾイル−Ｎ３−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ３−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ベンゾイル−Ｎ３−（ジフェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−Ｎ１−（４−フェノキシフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］−Ｎ１−（２−シアノフェニル）−４−（２−チエニルスルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−４−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−Ｎ１−（４−フェノキシフェニル）−４−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ−ブチル−４−（ジフェニルアセチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−（ジフェニルアセチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（ジフェニルアセチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−（３−エトキシプロピル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−（２−フリルメチル）−Ｎ１−ペンチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル−ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−（２−フェニルプロピル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ１−フェニル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−Ｎ１−（４−フェノキシフェニル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（フェノキシアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−アセチル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（フェノキシアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（２−オキソ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルボニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（ジフェニルアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−アリル−４−（ジフェニルアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（ジフェニルアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フリルメチル）−４−［（２−オキソ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルボニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−（フェノキシアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−［（２−オキソ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルボニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
３−｛［３−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−（４−フルオロベンジル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ１−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ３−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ１−（２−シアノフェニル）−Ｎ３−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−ベンゾイル−１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（フェノキシアセチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−４−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１−（２−チエニルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ビフェニル−２−イル−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−３−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ１−（４−フェノキシフェニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ１−（４−フェノキシ−フェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−４−（４−フェノキシベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−アリル−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−アリル−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フェニルプロピル）−４−（フェニルスルホニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１，４−ビス（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−シクロプロピル−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ１−（２−シアノフェニル）−Ｎ３−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−（２−フリルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−ビフェニル−２−イル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）−Ｎ３−（２−チエニルメチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
からなる群のうちのいずれか１つである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
１−ベンゾイル−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−フリルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（ジフェニルアセチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４−（フェノキシアセチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（４−フェノキシベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（ジフェニルアセチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−アセチル−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−アセチル−Ｎ−ベンジル−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−（ジフェニルアセチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−アセチル−１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ１−（２−シアノフェニル）−Ｎ３−（１−ナフチルメチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（１−｛［４−（ジフェニルアセチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−イル）メタノール
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ１，４−ジベンゾイル−Ｎ３−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ３−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ベンゾイル−Ｎ３−（ジフェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−Ｎ１−（４−フェノキシフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］−Ｎ１−（２−シアノフェニル）−４−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−４−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−Ｎ１−（４−フェノキシフェニル）−４−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ−ブチル−４−（ジフェニルアセチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−（ジフェニルアセチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（ジフェニルアセチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ３−（２−フリルメチル）−Ｎ１−ペンチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ１−フェニル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−Ｎ１−（４−フェノキシフェニル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
３−｛［３−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ３−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ１−（２−シアノフェニル）−Ｎ３−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−ベンゾイル−１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（フェノキシアセチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−４−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ビフェニル−２−イル−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−３−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ１−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ１−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ−アリル−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ１−（２−シアノフェニル）−Ｎ３−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−（３−エトキシプロピル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
からなる群から選択される化合物。
【請求項５】
式（II）
【化２】
0004825664.tif 000076
（式中、
ＡおよびＢはそれぞれ互いに独立して、アリール又はヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、−ＣＯ−または−ＳＯ2−からなる群から選択され、
Ｙは、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ3からなる群において選択され、ここでＲ3は、以下で定義されるとおりであり、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、スルホニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、Ｃ3〜Ｃ8−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバメート、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアンモニウム、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ、またはＣ1〜Ｃ6−アルキルアミノスルホニルからなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル鎖は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により中断されていてもよく、また、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１〜２個の更なるシクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基と縮合されてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を任意で含む３〜８員複素環を一緒になって形成してもよく、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ互いに独立して、水素、直鎖または分枝状Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリールまたは−ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリールまたは−ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、またはスルホニルからなる群から選択される）
による化合物、その幾何異性体、その光学活性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｘが−ＳＯ2−であり、Ｙが−ＳＯ2−、−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ3−（式中、Ｒ3はＨもしくは直鎖または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである）であり、Ａがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ1がＨまたは−ＣＨ3であり、Ｒ2が、直鎖または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアリール、ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−３〜８員環ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ1およびＲ2が３〜８員複素環を一緒になって形成してもよく、Ｒ4およびＲ5がいずれもＨである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−ＳＯ2−であり、Ｙが−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ2−であり、Ａがtert−ブトキシカルボニル、フェノキシフェニル、ジメチルアミノ−フェニル、ジフェニルメチル、フェニルプロパ−２−エニル、６−ペンチル−２−オンピラニルであり、Ｒ1がＨまたは−ＣＨ3であり、Ｒ2がヒドロキシエチル、プロペン−２−エニル、３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、プロパ−２−エニル、メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２，２−ジフェニルエチル、１−エチルピロリジン−１−２−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル、２−フリルメチル、ベンジル、ピリジン−４−イル−メチル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ1およびＲ2がピペリジンを一緒になって形成してもよく、Ｒ4およびＲ5がいずれも水素である請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
（２Ｓ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−プロパ−２−エニル−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−プロパ−２−エニル−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
（Ｒ）−Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−（２−フェニルプロピル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ１−フェニル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ３−メチル−Ｎ１−（４−フェノキシフェニル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（フェノキシアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−アセチル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（フェノキシアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（２−オキソ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルボニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（ジフェニルアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−アリル−４−（ジフェニルアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（ジフェニルアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フリルメチル）−４−［（２−オキソ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルボニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−（フェノキシアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−［（２−オキソ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルボニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
３−｛［３−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−（４−フルオロベンジル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−アリル−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−アリル−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フェニルプロピル）−４−（フェニルスルホニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１，４−ビス（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−シクロプロピル−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ１−（２−シアノフェニル）−Ｎ３−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−Ｎ３−（２−フリルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−ビフェニル−２−イル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）−Ｎ３−（２−チエニルメチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式（III）
【化３】
0004825664.tif 000077
（式中、
ＡおよびＢはそれぞれ互いに独立して、アリール又はヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、−ＣＯ−または−ＳＯ2−からなる群から選択され、
Ｙは、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ3からなる群において選択され、ここでＲ3は、以下で定義されるとおりであり、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、スルホニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、Ｃ3〜Ｃ8−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバメート、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアンモニウム、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ、またはＣ1〜Ｃ6−アルキルアミノスルホニルからなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル鎖は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により中断されていてもよく、また、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１〜２個の更なるシクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基と縮合されてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を任意で含む３〜８員複素環を一緒になって形成してもよく、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ互いに独立して、水素、直鎖または分枝状Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリールまたは−ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリールまたは−ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、またはスルホニルからなる群から選択される）
による化合物、その幾何異性体、その光学活性体、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ａがフェニルまたはチエニルであり、Ｙが−ＳＯ2−または−ＣＯＮＲ3（式中、Ｒ3はＨもしくは直鎖または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである）であり、Ｒ1がＨもしくは直鎖または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、Ｒ2が直鎖または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−複素環または−ヘテロアリールであり、Ｒ1およびＲ2が３〜８員複素環を形成してもよく、Ｒ4およびＲ5がいずれも水素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが直鎖または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルフェニル、ビフェニル、ベンゾイルアミノ−（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−チエン−２−イルであり、Ｙが−ＣＯＮＨ−または−ＳＯ2−であり、Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ピロリジンであり、Ｒ1が直鎖または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ1およびＲ2が３〜８員複素環を形成してもよく、Ｒ4およびＲ5がいずれも水素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａがビフェニル、４−クロロ−ベンゾイルアミノメチル−チエン−２−イル、tert−ブチルフェニルであり、Ｙが−ＣＯＮＨ−または−ＳＯ2−であり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がメチル−Ｎ−エチル−ピロリジン、メチル−チエニルまたはエチル−ジエチルアミンであり、Ｒ1およびＲ2がピペリジンを形成してもよく、Ｒ4およびＲ5がいずれも水素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
４−（２’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］
（３Ｒ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｒ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝
（３Ｒ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｓ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝
（３Ｓ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｓ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝
（３Ｓ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｒ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド］３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド］３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］
Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−４−（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）−３−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ１−ビフェニル−２−イル−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−４−（４−フェノキシベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
薬物として使用するための請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
月経困難症、切迫早産、早産の予防および／または治療のため、ならびに帝王切開分娩前の陣痛を抑制するための薬物を調製するための請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項５〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容可能なそのキャリヤ、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１７】
薬物として使用するための請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
月経困難症、切迫早産、早産の予防および／または治療のため、ならびに帝王切開分娩前の陣痛を抑制するための薬物を調製するための請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項９〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容可能なそのキャリヤ、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２０】
式（VII）のピペラジンカルボン酸をアミン（VIII）と反応させるステップ
【化４】
0004825664.tif 000078
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、およびＲ2は、請求項５で定義したとおりである）を含む、請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２１】
式（XVI）のピペラジンアミドを式（XVII）の化合物と反応させるステップ
【化５】
0004825664.tif 000079
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、およびＲ2は請求項５で定義したとおりであり、ＬＧは適切な脱離基である）を含む、請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２２】
式（XIII）のピペラジンアミドを式（XVIII）または（XIX）の化合物、もしくは（XXＩ）と併せた（XX）の化合物のいずれかと反応させるステップ
【化６】
0004825664.tif 000080
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、およびＲ2は請求項１で定義したとおりであり、ＬＧ1およびＬＧ2は適切な脱離基である）を含む、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２３】
４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
（２Ｒ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸塩酸塩
４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
（２Ｓ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
（２Ｒ）−４−［（４−tert−ブチルフェニル）スルホニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
tert−ブチル（３Ｒ）−３−［（プロパ−２−エニルアミノ）カルボニル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
（２Ｒ）−Ｎ−プロパ−２−エニル−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
からなる群から選択される式（VII）、（XVI）および（XIII）の中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、切迫早産、早産、月経困難症の治療および／または予防のため、ならびに帝王切開分娩前の陣痛を抑制するための式（Ｉ）のピペラジン−２−カルボキサミド誘導体に関する。また本発明は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の新規のピペラジン−２−カルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
産科の分野では、切迫早産および早産が周産期の罹患率および死亡率の主な原因となるので、最も重要な問題の１つは、切迫早産および早産を管理することである。
【０００３】
近年、哺乳類、特にヒトの陣痛の開始においてホルモンのオキシトシンが主要な役割を果たすことを示す強力な証拠が累積されている。それにより、オキシトシンは、子宮の子宮筋層を収縮させることと、子宮の子宮内膜／脱落膜からの収縮性プロスタグランジンの合成および放出を増強することとによって、直接および間接的な形で前記効果を与えることが推測される。これらのプロスタグランジンは、さらに、頸管熟化プロセスに関係している。
【０００４】
分娩において、高循環濃度のプロゲステロンが子宮の静止状態を誘発するが、子宮は収縮能力を獲得する。出産予定日直前に、血漿のプロゲステロン濃度が低下し、子宮内でのオキシトシン受容体の発現が著しく増大し、子宮の収縮活性が増大する。出産予定日には、収縮は最高潮に高まり、２つの相互に作用する正のフィードバックループの結果として出産がもたらされる。第１は局在的な子宮ループであり、子宮自体の中で、プロスタグランジンおよび他の子宮収縮因子が子宮の収縮に応答して産生および放出される。第２のループは視床下部を含み、子宮の収縮ならびに膣および頸部の膨張に応答して、視床下部の中の巨大細胞オキシトシンニューロンがその活性を増大させて、下垂体後葉においてその軸索末端からのオキシトシンの放出をもたらし、放出されたオキシトシンは子宮に作用して、プロスタグランジンの更なる産生を刺激すると共に、更に子宮収縮の一因となる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１５７、ｐ．３４３−３５９（１９９８）、Ｊ．Ａ  ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）ら著）。
【０００５】
切迫早産の治療では、硫酸マグネシウム、エタノール、またはβ2アドレナリン作動薬またはオキシトシン拮抗薬の役割を果たす治療薬の使用などのいくつかのアプローチが考えられてきた。
【０００６】
硫酸マグネシウムの使用では、４〜８ｍｇ／ｄＬの治療範囲よりも高い血漿濃度は、心臓伝導および神経筋伝達の阻害、呼吸抑制、ならびに心停止を引き起こし得ることが観察されており、従って、この薬剤は、腎機能が低下している場合、特に不適切であるとされる。
【０００７】
エタノールは早期の陣痛を防止するのに有効であるが、対応する胎児の呼吸困難の発生の減少をもたらさない。また、エタノールは、胎児に悪影響を与えると考えられる。
【０００８】
β2−アドレナリン受容体は、一般に、それが発現される細胞（筋肉、心臓、子宮等）内で阻害作用を生じる。β2−アドレナリン作動薬は、受容体の前記阻害作用を活性化するために使用される。従って、β2−アドレナリン作動薬は交換神経模倣薬であり、中でも、子宮の収縮性を阻害する。切迫早産の治療のための既知のβ2−アドレナリン作動薬は、リトドリン、テルブタリン、およびアルブテロールである。
【０００９】
オキシトシン拮抗薬：オキシトシン（ＯＴ）は、陣痛の間に哺乳類の子宮の収縮を引き起こすペプチドホルモンである。オキシトシン（ＯＴ）受容体は、妊娠の経過中、急激に増加する。ＯＴ受容体の濃度は、自発的な子宮活性と相関することが示されている。ここ数年、多数の論文は、ヒトを含むいくつかの哺乳類種においてホルモンのオキシトシンが陣痛の生理学的な開始剤であり得ることを示唆している。さらに、オキシトシンは、子宮の子宮筋層を直接収縮させるか、あるいは子宮の子宮内膜／脱落膜からの収縮性プロスタグランジンの合成および放出を高めるかのいずれかによって、２つの異なる部分においてこの効果を与えると確信される。従って、オキシトシンを遮断することによって、子宮に対するオキシトシンの直接的（収縮）および間接的（高められたプロスタグランジン合成）な効果が達成され得る。
【００１０】
プロスタグランジン（ＰＧ）、さらに詳細にはプロスタグランジンＦ2α（ＰＧＦ2α）は、卵巣、卵管、子宮、精巣、肺、ならびに恐らく眼および心臓を含むいくつかの組織の通常の生理機能において重要な役割を果たしており、排卵、黄体融解および分娩などの繁殖機能に関係している。分娩は、妊娠しているマウスの卵巣黄体細胞中でプロスタグランジンＦ2αがＦＰ（プロスタグランジンＦ受容体）と相互に作用して黄体融解を誘発するときに開始されることはよく知られている（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２７７  ｐ．６８１−６８７（１９９７）、ユヒヒコ・スギモト（Ｙｕｈｉｈｉｋｏ  Ｓｕｇｉｍｏｔｏ）ら著）。ＰＧＦ2αの作用はＰＧＦ受容体（ＦＰ）によって仲介され、これは、このＰＧに特異的な、へテロ三量体グアノシン三リン酸−結合タンパク質（Ｇタンパク質）−が結合されたロドプシン型受容体である（Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻、ｐ．６８１−８３（１９９８）、ユヒヒコ・スギモト（Ｙｕｈｉｈｉｋｏ  Ｓｕｇｉｍｏｔｏ）ら著）。
【００１１】
これらのプロスタグランジンは、シクロオキシゲナーゼの酵素活性により産生されるエイコサノイドのグループに属する。プロスタグランジンは、トロンボキサンと一緒に、エイコサノイドのプロスタノイドサブグループを構成する。プロスタグランジン（ＰＧ）は、発熱および炎症などの様々な生理プロセスを仲介する。アスピリンおよび関連の薬物は、ＰＧ生合成の阻害によって作用する。
【００１２】
ＰＧＦ2αは、体内のほとんど全ての組織によって様々な程度で合成され、顆粒黄体細胞死、子宮平滑筋の収縮、ライディッヒ細胞テストステロン合成制御、卵管の繊毛拍動の制御、気管支収縮、および骨代謝を含むいくつかの異なるタイプの生理機能の刺激薬である。ＰＧＦ2αは胎児および母親の細胞膜で合成され、頸部を成熟させ、子宮筋層を収縮させる働きをする。ＰＧＦ2αは、子宮の収縮性を高めるための主要なプロスタグランジンである。
【００１３】
特異的なプロスタグランジン受容体（ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ4およびＦＰ）は、ヒトの子宮筋層で発現される。ＥＰ2およびＥＰ4受容体の活性化は平滑筋の弛緩という結果をもたらすが、ＰＧＦ2α選択的受容体（ＦＰ受容体）の活性化は、収縮という結果をもたらす。実際には、プロスタグランジンＦ2α受容体は、ホスホリパーゼＣの活性化と、細胞内の貯蔵所からＣａ2+を放出させるＩＰ3の増大とに連結するＧタンパク質結合受容体により作用する。続いて起こる細胞内カルシウムの増大は、ミオシン軽鎖キナーゼの活性化を介して、増大された平滑筋の収縮をもたらす。また、ＦＰ受容体が欠けているマウスは、通常の受精能を有するが、出産予定日に陣痛が起こらないことが知られている。しかしながら、帝王切開により健康な子が出産される。ＰＧＦ2αの最も重要な役割の１つは、生殖生物学における黄体融解薬としての役割である。妊娠していない状態では、黄体期の最後に、ＰＧＦ2α（子宮由来）の増大されたパルス状血清レベルは、顆粒黄体細胞のアポトーシス細胞死を引き起こす（マクラッケン（ＭｃＣｒａｃｋｅｎ）ら、Ｒｅｓ．Ｒｅｐｒｏｄ．、１６：１−２（１９８４））。
【００１４】
陣痛の始まりおよび進行中、収縮性ＦＰ受容体の上方制御についての新しい証拠がある。また、最近の報告では、オキシトシンは、ＣＯＸ−２の上方制御によりヒトの子宮筋層細胞中でＰＧの産生を誘発することが示されている。このようなメカニズムは、陣痛を促進する子宮組織におけるＰＧの持続放出性を説明することができる。従って、収縮性ＦＰ受容体を選択的に遮断することによりプロスタグランジン経路を妨害することは、陣痛の進行を遅延し得るという強力な証拠が存在する。ＰＧＦ2αとその受容体との間の相互作用を遮断することができる化合物、すなわちＰＧＦ2α受容体拮抗薬は、従って、切迫早産を治療するために、現在の措置よりも効果的であると考えられる。
【００１５】
出産開始にＰＧＦ2αが関与するため、いくつかのアプローチでは、既に、新しいＰＧＦ2α阻害剤を試験することが実行されている。インドメタシンはよく知られたプロスタグランジン阻害剤であり、プロスタグランジン作用の可能性のあるモードを研究するために既に試験されている（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１２（６）、ｐ．１０５３−９（１９７６）、Ａ．チャッタジー（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ））。Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｆｅｒｔｉｌ．、１１６（１）、ｐ．１０３−１１１（１９９９）では、Ｂ．Ｊ．ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）らによって、フルニキシンメグルミンは、通常の１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＦ2αプロファイルを中断させるが、プロスタグランジン合成を完全には無効にしない、あるいは処置した動物において陣痛の始まりを遅延させることが観察された。Ｒ．マトス（Ｍａｔｔｏｓ）ら（Ｒｅｖ．Ｒｅｐｒｏｄ．、５（１）、ｐ．３８−４５（２０００））は、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸などのプロスタグランジンＦ2αを阻害し得る多価不飽和脂肪酸を使用する。
【００１６】
近年、ｐ３８阻害剤として知られるフェノール誘導体（４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−イミダゾール−２−イル］フェノール）が試験され、前記化合物が、ＩＬ−１βでの刺激により誘発されるプロスタグランジンＦ2αの産生およびＣＯＸ−２の発現の両方を阻害することが観察された（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２８８（５）、ｐ．１１５５−１１６１（２００１）、チュウオウ−ク・チバ（Ｃｈｕｏ−ｋｕ  Ｃｈｉｂａ）著）。
【００１７】
ツムラ社（Ｔｓｕｍｕｒａ＆Ｃｏ）は、活性成分としてフタリド誘導体を用いることによって、子宮の平滑筋を弛緩するのに活性であり、中絶、早期の陣痛および機能障害により生じる腹痛の治療に有効であるプロスタグランジンＦ2α阻害剤を提唱した（特開平０１−０５０８１８号公報）。
【００１８】
テキサス州立大学評議員会（Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｒｅｇｅｎｔｓ，ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  Ｓｙｓｔｅｍ）は、その特許（米国特許第６，２７１，２０１号明細書）において、トロンボキサンおよびＰＧＦ2αの胎盤細胞産生を制御するための方法を開示しており、この方法は、プロスタサイクリンまたはプロスタグランジンＥ2の産生に影響を与えることなく、トロンボキサンおよびプロスタグランジンＦ2αの産生を阻害するのに十分な薬理学的に有効量のインスリン様成長因子Ｉで胎盤細胞を処置することを含む。
【００１９】
さらに、文献は、プロスタグランジンが、インビトロでヒトの大腸がん細胞の増殖を刺激することを示唆する（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ａｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１２５８／２、ｐ．２１５−２２３（１９９５））。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の発現増加およびプロスタグランジン（ＰＧ）の過剰産生は、結腸直腸がんの発生および進行に関与しているが知られている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５８巻、第１１号、ｐ．２３２３−２３２７）。特許文献では、特異的なプロスタノイド代謝産物、ＰＧＦ２αの減少は、結腸直腸がんの予防および治療におけるＮＳＡＩＤＳの有益な効果を説明できることが開示されている（アリゾナ評議員会（Ｔｈｅ  Ａｒｉｚｏｎａ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｒｅｇｅｎｔｓ）により出願された国際公開第０２／０５８５４６号パンフレット）。
【００２０】
哺乳類の不妊症治療のためのピペラジンカルボキサミドは、例えば、ＰＣＴ／ＥＰ０３／５０６４０号明細書に記載されている。
【００２１】
ピペラジン２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミドは、国際公開第９５／２１１６２号パンフレットに開示されている。
【化１】
0004825664.tif 000002
Ｒ1およびＲ2は−ＣＯＲ部分でよく、ここでＲは、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、−ＣＨ2−アリール、−ＣＨ2−ヘテロアリール、アリール（すなわち、フェニルまたはナフチル）、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、切迫早産、早産、月経困難症の治療および／または予防のため、ならびに帝王切開分娩前の陣痛を抑制するための薬物を調製するための、式（Ｉ）
【化２】
0004825664.tif 000003
のピペラジン−２−カルボキサミド誘導体、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩の使用に関する。１つの実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体、特にプロスタグランジンＦ2α受容体（ＦＰ）の拮抗薬である。
【００２３】
さらに、本発明は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の新規のピペラジン−２−カルボキサミド誘導体に関する。
【化３】
0004825664.tif 000004
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体の修飾物質であることが分かった。１つの実施形態によると、それらはプロスタグランジンＦ2α受容体（ＦＰ）機能の拮抗薬である。プロスタグランジンＦ2α受容体（ＦＰ）が本発明の化合物と結合されると、ＰＧＦ2αは、その受容体から遮断されることによって拮抗され、従ってその生物学的または薬理学的効果を与えることができない。本発明の化合物は、従って、切迫早産、早産の治療および予防において、ならびに帝王切開分娩前の陣痛を抑制するために有用である。
【００２５】
本発明の化合物は、排卵周期の間の月経に関連する周期的な痛みと定義され得る月経困難症の治療において有用である。痛みは、分泌性の子宮内膜で産生されるプロスタグランジンの効果によって恐らく仲介される子宮収縮および虚血に起因すると考えられる。子宮に対するプロスタグランジンＦ2αの両方の効果を遮断することによって、ＦＰ拮抗薬は、月経困難症を治療するために、現在の措置よりも有効である。
【００２６】
特に、本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトのプロスタグランジン関連疾患の治療および予防において有用である。本発明の目的は、哺乳類の疾病状態において、プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＦ2αの機能を下方制御するか、あるいは拮抗するための方法を提供することである。本発明のもう１つの目的は、前記プロスタグランジンの受容体への結合と拮抗することによって、プロスタグランジンＦ2α関連疾患を予防または治療する方法を開発することである。
【００２７】
以下の段落は、本発明による化合物を構成する様々な化学部分の定義を提供し、別途明確に記載された定義がより広い定義を提供しない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して一律に適用することが意図される。
【００２８】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する一価のアルキル基を示す。この用語は、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−へキシルなどの基により例示される。
【００２９】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または縮合多環（例えば、ナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を示す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどがある。
【００３０】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」は、ベンジル、フェネチルなどを含むアリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００３１】
「ヘテロアリール」は、単環式複素芳香族、もしくは二環式または三環式縮合環複素芳香族基を示す。複素芳香族基の特定の例としては、任意で置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルが挙げられる。
【００３２】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」は、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００３３】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１または２個のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を示す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などがある。
【００３４】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」は、２−フェニルビニルなどを含む、アリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルケニル基を示す。
【００３５】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」は、２−（３−ピリジニル）ビニルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルケニル基を示す。
【００３６】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を示し、好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などがある。
【００３７】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」は、フェニルエチニルなどを含む、アリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルキニル基を示す。
【００３８】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」は、２−チエニルエチニルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルキニル基を示す。
【００３９】
「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロヘキシル）または縮合多環（例えば、ノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環式基を示す。好ましいシクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボニルなどがある。
【００４０】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどを含む、シクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキル」は、１〜３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルと定義される）からなる群から選択されるヘテロ原子で置換された、上記の定義によるＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基を示す。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリンなどがある。
【００４２】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなどを含む、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００４３】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示す。
【００４４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ」は、２−カルボキシエチルなどを含む、カルボキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００４５】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを示し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、ヘテロシクロアルキル「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００４６】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル」は、２−アセチルエチルなどを含む、アシル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００４７】
「アリールアシル」は、２−アセチルフェルなどを含む、アシル置換基を有するアリール基を示す。
【００４８】
「ヘテロアリールアシル」は、２−アセチルピリジルなどを含む、アシル置換基を有するヘテロアリール基を示す。
【００４９】
「Ｃ3〜Ｃ8−（ヘテロ）シクロアルキルアシル」は、アシル置換基を有する３〜８員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を示す。
【００５０】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを示し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００５１】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ」は、２−（アセチルオキシ）エチルなどを含む、アシルオキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００５２】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを示し、ここでＲは、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００５３】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ」は、２−エトキシエチルなどを含む、アルコキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００５４】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを示し、ここでＲは、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００５５】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル」は、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを含む、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００５６】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を示し、ここでＲ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００５７】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル」は、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルなどを含む、アミノカルボニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００５８】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を示し、ここでＲ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
【００５９】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ」は、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどを含む、アシルアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００６０】
「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”を示し、ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」であり、Ｒ’およびＲ”は、任意で、これらが付着する窒素原子と一緒になって３〜８員環のへテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６１】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド」は、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどを含む、ウレイド置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００６２】
「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を示し、ここでＲ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「へテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」である。
【００６３】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’を示し、ここでＲ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、ここでＲおよびＲ’は、任意で、これらが付着する窒素原子と一緒になって３〜８員環のへテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ」は、２−（１−ピロリジニル）エチルなどを含む、アミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００６５】
「アンモニウム」は、正に帯電した基−Ｎ+ＲＲ’Ｒ”を示し、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”はそれぞれ独立して、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、ここでＲおよびＲ’は、任意で、これらが付着する窒素原子と一緒になって３〜８員環のへテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６６】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアンモニウム」は、２−（１−ピロリジニル）エチルなどを含む、アンモニウム置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００６７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を示す。
【００６８】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ2−Ｒを示し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル］、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００６９】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ」は、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどを含む、スルホニルオキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００７０】
「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を示し、ここでＲは、Ｈ、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００７１】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル」は、２−（メチルスルホニル）エチルなどを含む、スルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００７２】
「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を示し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」から選択される。
【００７３】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル」は、２−（メチルスルフィニル）エチルなどを含む、スルフィニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００７４】
「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを示し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「へテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」を含む。好ましいスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどを含む。
【００７５】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル」は、２−（エチルスルファニル）エチルなどを含む、スルファニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００７６】
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ’を示し、ここでＲ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「へテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」を含む。
【００７７】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ」は、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを含む、スルホニルアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００７８】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ’を示し、ここでＲ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「へテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」を含む。
【００７９】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノスルホニル」は、２−（シクロへキシルアミノスルホニル）エチルなどを含む、アミノスルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００８０】
「置換または非置換」：個々の置換基の定義により別途制約されない限りは、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」および「へテロアリール」などの基のように上記で提示された基は、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「へテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「カルバメート」、「アリール」、「へテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される１〜５個の置換基によって、任意で置換され得る。あるいは、前記置換には、特に近接する官能性置換基が含まれる場合には隣接する置換基が閉環反応を受けた状態も含まれ、これにより、例えばラクタム、ラクトン、環状無水物が形成されるが、例えば保護基を得るための閉環により形成されるアセタール、チオアセタール、アミナールも含まれ得る。
【００８１】
「薬学的に許容可能な塩または錯体」は、所望の生物活性を保持し、以下に同定される式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の塩または錯体を示す。このような塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と共に形成される酸付加塩と、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、およびポリ−ガラクツロン酸などの有機酸と共に形成される塩とが挙げられるが、これらに限定されない。また前記化合物は、当業者に知られる薬学的に許容可能な第４級塩としても投与することができ、これは特に、式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”+Ｚ-の第４級アンモニウム塩を含む。式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立して、水素、アルキル、またはベンジル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール、シクロアルキル、へテロシクロアルキルであり、Ｚは、クロリド、ブロミド、ヨージド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスファート、またはカルボキシラート（ベンゾアート、スクシナート、アセテート、グリコラート、マレアート、マラート、フマラート、シトラート、タルトラート、アスコルバート、シンナモアート、マンデロアート、およびジフェニルアセテートなど）を含む対イオンである。
【００８２】
「薬学的に活性な誘導体」は、レシピエントに投与されたときに、本明細書中に開示される活性を、直接または間接的に提供することができる任意の化合物を示す。
【００８３】
「エナンチオマー過剰率」（ｅｅ）は、不斉合成、すなわち非ラセミ体の出発物質および／または試薬を含む合成、もしくは少なくとも１つのエナンチオ選択的な工程を含む合成によって得られる生成物、あるいはキラル技法を用いて精製された生成物を示し、それによって、少なくとも約５２％ｅｅ程度の過剰な１つのエナンチオマーがもたらされる。
【００８４】
本発明の第１の態様は、切迫早産、早産、月経困難症の治療および／または予防のため、ならびに帝王切開分娩前の陣痛を抑制するための薬物を調製するための、式（Ｉ）
【化４】
0004825664.tif 000005
の化合物と、その互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性体、およびそのラセミ体と、その薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性な誘導体との使用にある。式（Ｉ）による化合物の主要な対称中心は、ピペラジン−２−カルボキサミドの位置２にあるものであり、従ってＲまたはＳのいずれかのエナンチオマーが提供される。このようなエナンチオマーは、純粋なＲまたはＳ前駆体から、あるいは例えば、当業者には既知のキラル技法を用いるラセミ化合物の分離によって得ることができる。
【００８５】
好ましい薬学的に許容可能な式（Ｉ）の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパラトルエンスルホン酸塩のような、薬学的に許容可能な酸と共に形成される酸付加塩である。
【００８６】
式（Ｉ）内の置換基は、以下のように定義される。
【００８７】
ＡおよびＢは、それぞれ互いに独立して、直鎖または分枝状の置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、置換または非置換の３〜８員環ヘテロシクロアルキル、直鎖または分枝状の置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−（３〜８員環）ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、直鎖または分枝状の置換または非置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル−アリール、置換または非置換ヘテロアリール、直鎖または分枝状の置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ヘテロアリール基、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル−ヘテロアリール、アシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基と縮合されてもよい。
【００８８】
Ｘは、−ＣＯ−または−ＳＯ2−からなる群から選択され、好ましくは−ＳＯ2−である。
【００８９】
Ｙは、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ3からなる群において選択され、ここでＲ3は、Ｈもしくは直鎖または分枝状の置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルである。
【００９０】
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、スルホニル、アミノ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル（ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により中断されていてもよい）、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換の３〜８員環シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１〜２個の更なる置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換へテロシクロアルキル、置換または非置換アリールもしくは置換または非置換ヘテロアリール基と縮合されてもよい）、アシル部分、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルシクロアルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルシクロアルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、置換または非置換アリールアシル、置換または非置換ヘテロアリールアシル、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバメート、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアンモニウム、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ、もしくは置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノスルホニルからなる群から選択され、そしてＲ1およびＲ2は一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を任意で含む置換または非置換の３〜８員複素環を形成してもよい。
【００９１】
特定の実施形態では、ＡおよびＢはそれぞれ互いに独立して、置換または非置換アリールもしくは置換または非置換ヘテロアリール（例えば、ビフェニル部分のような置換または非置換フェニル、置換または非置換チエニル、置換または非置換キノリル）である。
【００９２】
また更なる実施形態では、ＸおよびＹがそれぞれ互いに独立して−ＳＯ2−または−ＣＯ−であり、ＡおよびＢはそれぞれ互いに独立して、置換または非置換アリールもしくは置換または非置換ヘテロアリール（例えば、置換または非置換フェニル、置換または非置換チエニル、置換または非置換キノリル）から選択される。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の特定の例には、以下の実施例１〜１７８において特定されるものが含まれる。
【００９４】
本発明の更なる態様は、式（ＩＩ）
【化５】
0004825664.tif 000006
の新規のキノリンピペラジン−２−カルボキサミド誘導体と、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性体、およびそのラセミ体と、その薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性な誘導体とにあり、式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2は上記のとおりである。
【００９５】
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ互いに独立して、直鎖または分枝状の置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリールまたは−ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリールまたは−ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニルまたはスルホニルからなる群から選択される。
【００９６】
１つの実施形態では、Ｘは−ＳＯ2−であり、Ｙは−ＳＯ2−、−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ3−であり、ここでＲ3は、Ｈもしくは直鎖または分枝状の置換または非置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（例えば、メチル基）である。Ａは、置換または非置換アリールもしくは置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ1は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、Ｒ2は、直鎖または分枝状の置換または非置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、置換または非置換（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル（例えば、プロペニルまたはブテニル部分）、置換または非置換アリール、置換または非置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−シクロアルキル、置換または非置換３〜８員環ヘテロシクロアルキル、置換または非置換（Ｃ1〜Ｃ6）−３〜８員環ヘテロシクロアルキルである。
【００９７】
あるいは、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合される窒素と一緒になって、あるいはこれらが結合される窒素なしに、置換または非置換３〜８員環シクロアルキルまたは複素環部分を形成することができる。特定の実施形態では、Ｒ1はＨまたは−ＣＨ3である。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5はいずれもＨである。
【００９９】
さらに特定の実施形態では、Ｘは−ＳＯ2−であり、Ｙは−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ2−であり、Ａは、置換または非置換フェニル（例えば、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ビフェニル、ハロゲン化フェニル）、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（ジフェニルメチル）である。
【０１００】
さらにもう１つの実施形態では、Ｒ2は、以下の部分：ヒドロキシエチル、置換または非置換プロペン−２−エニル、置換または非置換３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル、置換または非置換２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、置換または非置換プロパ−２−エニル、置換または非置換メトキシフェニル、置換または非置換２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、置換または非置換２，２ジフェニルエチル、１−エチルピロリジン１−２−イル、置換または非置換１，３ベンゾジオキソール−５−イル−メチル、置換または非置換２−フリルメチル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ピリジン−４イル−メチル、置換または非置換２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、置換または非置換２−ヒドロキシエチル、置換または非置換２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルもしくは置換または非置換シクロプロピルから選択される。
【０１０１】
あるいは、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合される窒素と一緒になって、置換または非置換ピペリジンを形成してもよい。
【０１０２】
式（ＩＩ）による特定のピペラジン−２−カルボキサミド誘導体は、以下を含む。
（２Ｓ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−プロパ−２−エニル−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−プロパ−２−エニル−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
（Ｒ）−Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−Ｎ〜３〜−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−Ｎ〜３〜−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−Ｎ〜３〜−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−Ｎ〜３〜−（２−フェニルプロピル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜３〜−（４−メトキシフェニル）−Ｎ〜１〜−フェニル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜３〜−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ〜３〜−メチル−Ｎ〜１〜−（４−フェノキシフェニル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（フェノキシアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−アセチル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（フェノキシアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（２−オキソ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルボニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（ジフェニルアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−アリル−４−（ジフェニルアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（ジフェニルアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フリルメチル）−４−［（２−オキソ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルボニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−（フェノキシアセチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−［（２−オキソ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルボニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
３−｛［３−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−Ｎ〜３〜−（４−フルオロベンジル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−アリル−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−アリル−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フェニルプロピル）−４−（フェニルスルホニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１，４−ビス（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−シクロプロピル−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ〜１〜−（２−シアノフェニル）−Ｎ〜３〜−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−Ｎ〜３〜−（２−フリルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜３〜−ベンジル−Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）−Ｎ〜３〜−（２−チエニルメチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０１０３】
本発明の更なる態様は、式（ＩＩＩ）
【化６】
0004825664.tif 000007
の新規のビフェニルピペラジン−２−カルボキサミド誘導体と、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性体、およびそのラセミ体と、その薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性な誘導体からなり、式中、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は上記で定義したとおりである。
【０１０４】
１つの実施形態では、Ａは、置換または非置換フェニル（例えば、ビフェニル）、置換または非置換チエニルであり、Ｙは、−ＳＯ2−または−ＣＯＮＲ3−であり、ここでＲ3は、Ｈもしくは直鎖または分枝状の置換または非置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである。Ｒ1はＨもしくは直鎖または分枝状の置換または非置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、Ｒ2は直鎖または分枝状の置換または非置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、置換または非置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−複素環または−ヘテロアリールである。あるいは、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合される窒素と一緒になって、置換または非置換３〜８員複素環（例えば、ピペラジン）を形成してもよい。
【０１０５】
もう１つの実施形態では、Ｒ4およびＲ5はいずれも水素である。
【０１０６】
式（ＩＩＩ）による特定のピペラジン−２−カルボキサミド誘導体は、次のものである。
４−（２’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］
（３Ｒ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｒ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝
（３Ｒ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｓ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝
（３Ｓ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｓ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝
（３Ｓ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｒ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド］３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド］３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド］
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］
Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−４−（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）−３−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ〜３〜−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−［（５−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−４−（４−フェノキシベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボキサミド。
【０１０７】
更なる新規の式（Ｉ）の化合物は次のものである。
１−ベンゾイル−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−（２−フリルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（ジフェニルアセチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４−（フェノキシアセチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（４−フェノキシベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（ジフェニルアセチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−アセチル−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−アセチル−Ｎ−ベンジル−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−（ジフェニルアセチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−アセチル−１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ〜１〜−（２−シアノフェニル）−Ｎ〜３〜−（１−ナフチルメチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
（１−｛［４−（ジフェニルアセチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−イル）メタノール
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−ベンゾイル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ〜１〜，４−ジベンゾイル−Ｎ〜３〜−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−ベンゾイル−Ｎ〜３〜−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ〜１〜−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜１〜−ベンゾイル−Ｎ〜３〜−（ジフェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜１〜−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ〜３〜−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ〜３〜−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜３〜−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ〜３〜−メチル−Ｎ〜１〜−（４−フェノキシフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜３〜−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］−Ｎ〜１〜−（２−シアノフェニル）−４−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜１〜−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ〜３〜−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ〜３〜−メチル−４−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜３〜−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ〜３〜−メチル−Ｎ〜１〜−（４−フェノキシフェニル）−４−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ−ブチル−４−（ジフェニルアセチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−（ジフェニルアセチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（ジフェニルアセチル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−１−（２−チエニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ〜３〜−（２−フリルメチル）−Ｎ〜１〜−ペンチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ〜３〜−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ〜１〜−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜１〜−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ〜３〜−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜３〜−（４−メトキシフェニル）−Ｎ〜１〜−フェニル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜３〜−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ〜３〜−メチル−Ｎ〜１〜−（４−フェノキシフェニル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
３−｛［３−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ〜１〜−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ〜３〜−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ〜３〜−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ〜１〜−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ〜１〜−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ〜３〜−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ〜１〜−（２−シアノフェニル）−Ｎ〜３〜−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−ベンゾイル−１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（フェノキシアセチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−４−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１−（３−クロロベンゾイル）−４−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１−（２−チエニルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−ビフェニル−２−イル−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−３−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ〜１〜−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ〜３〜−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ〜３〜−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ〜１〜−（４−フェノキシフェニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜１〜−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ〜３〜−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ〜３〜−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ〜１〜−（４−フェノキシフェニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ−アリル−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Ｎ〜１〜−（２−シアノフェニル）−Ｎ〜３〜−（ジフェニルメチル）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
４−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ〜１〜−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ〜３〜−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−Ｎ〜３〜−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−Ｎ〜３〜−（３−エトキシプロピル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド。
【０１０８】
本発明の更なる態様は、特に、切迫早産、早産の予防および／または治療のため、帝王切開分娩前の陣痛および月経困難症を抑制するための薬物を調製するために、薬物としての式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）によるピペラジン−２−カルボキサミド誘導体の使用に関する。また、本発明の化合物は、例えば結腸直腸がんなどのがんの治療においても使用することができる。
【０１０９】
好ましくは、式（ＩＩ）による化合物は、プロスタグランジン受容体の変調に適しており、従って特に、プロスタグランジン受容体により仲介される疾患の治療および／または予防が可能になる。前記治療は、プロスタグランジン受容体の変調、特に下方制御または拮抗作用を伴う。
【０１１０】
さらに、本発明の更なる目的は、式（Ｉ）によるピペラジン−２−カルボキサミド誘導体の調製プロセスである。
【０１１１】
本明細書中で例示されるピペラジン−２−カルボキサミド誘導体は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。通常のまたは好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられる場合、別途記載されない限り、その他の実験条件も使用できることは認識されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、決まりきった最適化手順を用いて当業者によって決定することができる。
【０１１２】
一般に、一般式（Ｉ）によるピペラジン−２−カルボキサミド誘導体は、溶液相および固相の両方の化学手順を用いて、いくつかの合成アプローチにより得ることができる。
【０１１３】
１つのプロセスによると、一般式（Ｉａ）（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＡおよびＢは上記のように定義され、ＹはＳＯ2またはＣＯである）のピペラジンは、以下の実施例で説明され以下のスキーム１に示されるような溶液相の化学手順を用いて、２−カルボキシピペラジンから調製することができる。初めに、２−カルボキシピペラジン（市販の化合物である）は、例えばショッテン・バウマン条件などのよく知られた標準的な溶液相化学手順を用いて、塩化スルホニルまたは酸塩化物（ＩＶ）と反応させられ、一般式（Ｖ）の中間体を与える。次に、後者は、同様の条件下で、塩化スルホニルまたは酸塩化物（ＶＩ）と反応させられ、一般式（ＶＩＩ）のカルボン酸を与える。ここで、Ｙ、Ａ、ＸおよびＢは、一般式（Ｉ）の化合物と同様に定義される。最後に、中間体（ＶＩＩ）は、当業者によく知られている標準的なアミドカップリング条件（実施例では、ＥＤＣ／ＨＯＢｔまたはＴＢＴＵ／塩基）を用いて、アミン（ＶＩＩＩ）（ここで、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）と反応させることができ、一般式（Ｉ）の生成物が与えられる。
【化７】
0004825664.tif 000008
【０１１４】
更なるアプローチによると、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、置換基Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は上記定義のとおりであり、ＹはＣＯ、ＳＯ2またはＣＯＮＲ3である）は、スキーム２に概説されるように一般式（ＩＸ）（ここで、Ｐ1およびＰ2は適切なＮ−保護基であり、好ましくは、Ｐ1はＢｏｃ、Ｐ2はＦｍｏｃであるがこれに限定されない）の保護された２−カルボキシピペラジンから得ることができる。このような誘導体は、商業的な供給源から入手するか、あるいは例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３０（３９）、ｐ．５１９３−９６（１９８９）に記載されるような標準条件を用いて調製することができる。これらはまず、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ、ＴＢＴＵまたはその他のものなどの標準的なペプチドカップリング剤を用いてアミンおよびカルボン酸またはカルボン酸誘導体からアミドを調製するために当業者によく知られた条件および方法を用い、アミン（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）と反応させられ、一般式（Ｘ）（式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義したとおりである）の化合物が生成される。中間体化合物（Ｘ）から、対応するＮ−保護基を選択的に脱保護（例えば、Ｐ1がＢｏｃの場合にはＴＦＡ、またはＰ2がＦｍｏｃのときにはピペリジン）し、続いて、式Ｂ−Ｘ−ＬＧ（ＸＶＩＩ）またはＡ−Ｙ−ＬＧ（ＸＶＩＩＩ）の試薬と反応させることによって、ピペラジン窒素のいずれかの官能基化を実行することができる。前記Ａ、ＢおよびＸは上記のように定義され、ＹはＣＯまたはＳＯ2であり、ＬＧは任意の適切な脱離基である。脱離基ＬＧは、好ましい実施形態では塩素原子である。試薬Ｂ−Ｘ−ＣｌまたはＡ−Ｙ−Ｃｌは、好ましくは、第３級アミンと共に使用されるが、部分ＸまたはＹがカルボニル（ＣＯ）である場合、脱離基ＬＧはヒドロキシ基でもよい。このような場合、部分Ｂ−ＣＯＯＨまたはＡ−ＣＯＯＨは、好ましくは、例えば、上記群からのペプチドカップリング剤と共に使用される。部分ＹがアミドＣＯＮＲ3（式中、Ｒ3は上記で定義したとおりである）の場合には、ピペラジン窒素の官能基化は、式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＸＩＸ）の適切なイソシアネートとの反応によって実行される。それに関して、Ａは上記で定義したとおりである。あるいは、ピペラジン窒素の官能基化は、ＬＧ1ＣＯＬＧ2（ＸＸＩ）（式中、ＬＧ1およびＬＧ2は適切な脱離基（例えば、ホスゲンまたはトリホスゲン）である）と共に、一般式ＡＮＨＲ3（ＸＸ）のアミン（式中、Ｒ3は上記で定義したとおりである）を用いて実行されてもよい。前記脱保護／官能基化工程によって得られる中間体（ＸＩＩ）および（ＸＶ）は、次に、同様の条件および適切な試薬を用いて第２の脱保護／官能基化工程が行なわれ、一般式（Ｉ）（ここでＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）の生成物が生成される。
【化８】
0004825664.tif 000009
【０１１５】
また更なるアプローチによると、一般式（ＸＩＩ）（式中、Ｐ1、Ｘ、Ｂ、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義したとおりである）の中間体は、代わりに、以下のスキーム３に概説されるように一般式（ＸＸＩＩ）の４−モノ保護２−カルボキシピペラジンから得ることもできる。このようなピペラジンは、商業的な供給源から入手してもよいし、あるいは例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、４３（３）、ｐ．３６９（２０００）に記載されるようなよく知られたプロセスを用いて調製される。例えば、ショッテン・バウマン条件や、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３９、ｐ．１２９５−９８（１９９８）に記載されるようなよく知られた標準溶液相の化学手順を用いる、（ＸＸＩＩ）と適切な試薬Ｂ−Ｘ−Ｃｌ（式中、ＢおよびＸは、上記で定義されたとおりである）との反応は、一般式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を与える。後者は、次に、上記のような標準的なペプチドカップリング剤を用いて、一般式ＮＨＲ1Ｒ2（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）のアミンと反応させられ、一般式（ＸＩＩ）（式中、Ｐ1、Ｘ、Ｂ、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）の中間体が与えられる。
【化９】
0004825664.tif 000010
【０１１６】
一般式（ＸＶ）（式中、Ａ、Ｙ、Ｐ2、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）の同様の中間体は、以下のスキーム４に概説されるように二段階プロセスで、一般式（Ｖ）（式中、Ａ、Ｙ、Ｐ2、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）の中間体から得ることができる。中間体（Ｖ）の遊離アミノ官能基はまず、当業者によく知られた標準条件を用いて、適切なＮ−保護基で保護され、一般式（ＸＸＩＶ）（ＡおよびＹは、上記で定義したとおりであり、Ｐ2は適切なＮ−保護基、好ましくはＢｏｃである）の中間体を与えることができる。カルボン酸誘導体（ＸＸＩＶ）と、一般式ＨＮＲ1Ｒ2（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）のアミンとの、上記の条件下における標準的なカップリング工程は、一般式（ＸＶ）（式中、Ａ、Ｙ、Ｐ2、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）の中間体を生成する。
【化１０】
0004825664.tif 000011
【０１１７】
さらにもう１つのアプローチによると、一般式Ｉによる誘導体（式中、置換基Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりであり、ＹはＣＯ、ＳＯ2またはＣＯＮＲ3である）は、固相手順を用いて調製することができる。前記アプローチは、以下のスキーム５および６によって説明され、ここで部分「Ｐｏｌ」は、対応する化合物が固相合成中に結合される樹脂ビーズを表す。カルボキシピペラジン中間体（ＸＸＩＩＩ）（式中、ＢおよびＸは上記のように定義され、Ｐ1は任意の適切な保護基、好ましくはＢｏｃである）は、当業者によく知られた標準的なカルボジイミドに仲介されるカップリング条件を用いて、例えば、カイザー（Ｋａｉｓｅｒ）オキシム樹脂と反応させられ（工程１）、次に、Ｐ1がＢｏｃの場合には、ＤＣＭ中の希ＴＦＡ、またはＤＣＭ中の希ＨＯＡｃ中のＢＦ3・ＯＥｔ2によりＮ−脱保護が行なわれ（工程２）、化合物（ＸＸＶＩ）を与える。後者の化合物は、次に、適切な試薬Ａ−Ｙ−ＬＧ（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ａは上記で定義したとおりであり、ＹはＣＯまたはＳＯ2であり、ＬＧは任意の適切な脱離基である）で処理することができる（工程３）。ＬＧは、好ましくは塩素原子であり、その場合Ａ−Ｙ−Ｃｌは第３級アミンと共に使用されるが、ＹがＣＯの場合にはＬＧはヒドロキシ基でよく、その場合Ａ−ＣＯＯＨは例えば上記群からのペプチドカップリング剤と共に使用される。ＹがＣＯＮＲ3（ここでＲ3は上記で定義されたとおりである）である場合、中間体（ＸＸＶＩ）は、対応するイソシアネートＡ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＸＩＸ）（ここでＡは上記で定義されたとおりである）と反応させられる。一般式Ｉの最終化合物を得るために、樹脂への結合は、一般式（ＶＩＩＩ）のアミンおよび低比率のＨＯＡｃなどの弱酸での長期にわたる処理によって切断される（工程４）。
【化１１】
0004825664.tif 000012
【０１１８】
さらに別のプロセスによると、以下のスキーム６に概説されるように、一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義したとおりである）の化合物は、同様の固相プロセスに従って一般式（ＸＸＶ）（式中、ＡおよびＹは上記で定義したとおりであり、Ｐ2は任意の適切なＮ保護基、好ましくはＢｏｃ）の中間体から得ることができる。中間体（ＸＸＩＶ）は、まずカイザー・オキシム樹脂上にロードされ（工程１）、上記の条件を用いてＰ2保護基が除去される（工程２）。この場合には、脱保護された樹脂（ＸＸＩＸ）とＢ−Ｘ−ＬＧ（式中、ＢおよびＸは上記で定義したとおりであり、ＬＧは任意の適切な脱離基である）との反応によって、いわゆるキャッピング工程（工程３）が実行される。ＬＧは好ましくは塩素原子であり、その場合Ｂ−Ｘ−Ｃｌは第３級アミンと共に使用されるが、ＸがＣＯの場合、ＬＧはヒドロキシ基でもよく、その場合Ｂ−ＣＯＯＨは例えば上記群からのペプチドカップリング剤と共に使用される。一般式（Ｉ）の最終化合物は、既に説明したように、一般式（ＶＩＩＩ）のアミンによる樹脂結合の切断によって得られる（工程４）。
【化１２】
0004825664.tif 000013
【０１１９】
式Ｉのその他の誘導体は、スキーム５および６の反応シーケンスに対する既知の修正またはその変化形を用いて調製することができる。上記のカイザー・オキシム樹脂に加えて、当業者に既知の他の適切な試薬、特に樹脂が、一般式Ｉの化合物の固相合成のために使用され得る。
【０１２０】
キラル化合物は、対応するエナンチオマー的に純粋なまたは豊富な出発物質から出発して、上記方法のいずれかに従って得ることができる。
【０１２１】
上記で提示された一般的な合成方法が、式（Ｉ）による化合物および／または式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るために適用できない場合、当業者に既知の適切な調製方法を使用すべきである。一般に、式（Ｉ）の個々の化合物に対する合成経路は、それぞれの分子の特定の置換基と、必要な中間体の入手しやすさとに依存し得る。この場合もやはり、このような因子は当業者により認識される。全ての保護および脱保護方法については、フィリップＪ．コシエンスキ（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）の「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ）」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、ニューヨーク、１９９４年）と、テオドラＷ．グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピーターＧ．Ｍ．ワッツ（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９１年）とを参照されたい。
【０１２２】
本発明の最終態様は、以下のものからなる群から選択される式（ＶＩＩ）、（ＸＶＩ）および（ＸＩＩＩ）の中間体化合物にある。
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（ベンゼンスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸塩酸塩
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（チエン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ベンゾイルピペラジン−２−カルボン酸
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボン酸
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
（２Ｒ）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
（２Ｓ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
（２Ｒ）−１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（プロパ−２−エニルアミノ）カルボニル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
（２Ｒ）−Ｎ−プロパ−２−エニル−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
４−ｔｅｒｔ−ブチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）２−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−カルボニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
Ｎ〜３〜−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ〜１〜−（４−フェノキシフェニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド。
【０１２３】
医薬品として使用される場合、本発明のピペラジン−２−カルボキサミド誘導体は、通常、医薬組成物の形で投与される。従って、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物および薬学的に許容可能なキャリヤ、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物も、本発明の範囲内にある。当業者は、医薬組成物を配合するのに適切な様々なこのようなキャリヤ、希釈剤または賦形剤化合物を全て認識している。
【０１２４】
本発明の化合物は、従来使用される補助剤、キャリヤ、希釈剤、または賦形剤と共に、医薬組成物の形およびその単位剤形にすることができ、このような形態では、錠剤または充填カプセルなどの固体、もしくは溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤などの液体、あるいはこれらが充填されたカプセルで使用され、これらは全て経口による使用である。あるいは非経口（皮下による使用を含む）のためには無菌注入可能な溶液の形態である。このような医薬組成物およびその単位剤形は、更なる活性化合物または要素を含有して、または含有せずに、従来の割合の成分を含むことができ、このような単位剤形は、使用が意図される一日の投薬量範囲に相応する適切な有効量の活性成分を含有することができる。
【０１２５】
本発明のピペラジン−２−カルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物は、医薬技術分野でよく知られた方法で調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含む。一般に、本発明の化合物は、薬学的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は通常、治療すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答性、患者の症状の重症度などを含む関連の状況を考慮して、医師によって決定されるであろう。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および経鼻を含む様々な経路によって投与することができる。経口投与のための組成物は、バルク液体溶液または懸濁液あるいはバルク粉体の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、実際の投薬を容易にするために、組成物は単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）で与えられる。「単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳類の単位投薬量として適切な物理的に個別な単位を示し、各単位は、適切な医薬用賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形は、予め充填され、予め計量された液体組成物のアンプルまたはシリンジ、あるいは固体組成物の場合には丸薬、錠剤、カプセルなどを含む。このような組成物では、ピペラジン−２−カルボキサミド誘導体は、通常、より少量の成分（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々な媒体またはキャリヤおよび所望の剤形を形成するために有用な処理助剤である。
【０１２７】
経口投与に適切な液体の形態は、緩衝剤、懸濁および分散剤、着色剤、香味料などと共に、適切な水系または非水系媒体を含むことができる。固体の形態は、例えば、以下の成分あるいは同様の性質を有する化合物を含むことができる。微結晶セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなどのバインダ；でんぷんまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味料；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなどの香味料。
【０１２８】
注入可能な組成物は、通常、注入可能な無菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、もしくは当該技術分野で知られる他の注入可能なキャリヤに基づく。上記のように、このような組成物中の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のピペラジン−２−カルボキサミド誘導体は、通常、より少量の成分であり、０．０５〜１０重量％の範囲であることが多く、残りは注入可能なキャリヤなどである。
【０１２９】
経口投与される組成物または注入可能な組成物のための上記の成分は、単なる代表例に過ぎない。更なる物質および処理技術などは、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第２０版のパート５（２０００年、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）のマルク・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ））に提示されており、これは参照によって本明細書中に援用される。
【０１３０】
また本発明の化合物は、持続放出性の形で、あるいは持続放出性薬物送達システムから投与することができる。代表的な持続放出性物質についての記載は、レミントンの薬学で援用された物質においても見ることができる。
【０１３１】
以下において、本発明の範囲を限定すると考えられないと解釈されるいくつかの実施例によって、本発明は説明されるであろう。次の略語は、添付実施例において以下で使用される。ｍｉｎ（分）、ｈｒ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍｌ（ミリリットル）、μｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＣＳＡ（ショウノウスルホン酸）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホナート）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｓＣｌ（塩化メチルスルホニル）、ｎＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＰＥ（石油エーテル）、ｒｔ（室温）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｔｌｃ（薄層クロマトグラフィ）、ＴｏｓＣｌ（塩化トルエンスルホニル）。
【０１３２】
中間体１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（ベンゼンスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸（スキーム３、化合物ＸＸＩＩＩ）
【化１３】
0004825664.tif 000014
ジオキサン／水２：１（４５ｍｌ）中の２−カルボキシピペラジン二塩酸塩（３ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ溶液（水１．２ｍｌ中、１．１８ｇ、２９．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５４ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で５時間攪拌した後、トリエチルアミン（４．１１ｍｌ、１９．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および塩化フェニルスルホニル（２．６ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）を、連続的に添加した。反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空で除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加し、有機相を１ＭのＨＣｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮して、所望のスルホンアミドが与えられ、これは更に精製することなく使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４０（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）、２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０１３３】
中間体２：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸（スキーム３、化合物ＸＸＩＩＩ）
【化１４】
0004825664.tif 000015
中間体１について記載した手順に従って、２−カルボキシピペラジン二塩酸塩および塩化キノリン−８−イルスルホニルから中間体２を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）、２．８３−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９２−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．８０（ｍ，１Ｈ）、５．２３−５．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．１０−８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．２９−８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．５６−８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．９９−９．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０１３４】
中間体３：（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸塩酸塩（スキーム３、化合物ＸＸＩＩＩ）
【化１５】
0004825664.tif 000016
（２Ｒ）−ピペラジン−２−カルボン酸．２ＣＳＡ（９．４９２ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水１：１（６０ｍｌ）中に溶解させ、濃水酸化ナトリウムをｐＨが９〜１０に達するまで添加した。次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７５５ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。白色の沈殿物が現れてｐＨが７に低下し、濃ＮａＯＨを添加することによって９まで戻した。塩化８−キノリンスルホニル（３．６３ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３３ｍｌ、３１．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。１ＮのＨＣｌを添加することにより溶液を酸性にし、こうして得られた白色沈殿物をろ過および乾燥して所望の化合物が与えられた。
収率：９３％（６．３ｇ）、ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ（＋）：４２２（Ｍ＋１）、ＥＳＩ（−）：４２０（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９１．７％。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４３（ｓ，９Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．５および８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７および４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３５】
中間体４：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸（スキーム３、化合物ＸＸＩＩＩ）
【化１６】
0004825664.tif 000017
中間体１について記載した手順に従って、２−カルボキシピペラジン二塩酸塩および塩化ビフェニル−４−スルホニルから中間体４を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３８（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）、２．７７−２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．５９−４．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
中間体５：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（チエン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸（スキーム３、化合物ＸＸＩＩＩ）
【化１７】
0004825664.tif 000018
中間体１について記載した手順に従って、２−カルボキシピペラジン二塩酸塩および塩化チエン−２−イルスルホニルから中間体５を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．５３（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）、２．９４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３７】
中間体６：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ベンゾイルピペラジン−２−カルボン酸（スキーム３、化合物ＸＸＩＩＩ）
【化１８】
0004825664.tif 000019
ジオキサン／水２：１（４５ｍｌ）中の２−カルボキシピペラジン二塩酸塩（３ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ溶液（水１．２ｍｌ中、１．１８ｇ、２９．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５４ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で５時間攪拌した後、ジオキサンを蒸発させ、水（３０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．２ｇ）を添加し、続いてＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解させた塩化ベンゾイル（１．８６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、有機層を分離させた。１ＭのＨＣｌで水相をｐＨ２まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮して、所望のアミドピペラジンが与えられ、これは、更に精製することなく使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４７（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）、２．８１−２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ，５Ｈ）。
【０１３８】
中間体７：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボン酸（スキーム３、化合物ＸＸＩＩＩ）
【化１９】
0004825664.tif 000020
中間体６について記載した手順に従って、２−カルボキシピペラジン二塩酸塩および塩化３−クロロベンゾイルから中間体７を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４６（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）、２．８１−２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．９９−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．７６（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．４６−７．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０１３９】
中間体８：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸（スキーム４、化合物ＸＸＩＶ）
【化２０】
0004825664.tif 000021
０℃の水／ジオキサン１：１（２８０ｍｌ）中のピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（１３．９５ｇ、６８．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５ＮのＮａＯＨ（４８ｍｌ）を添加し、完全な溶解を達成した。次にジオキサン（１４０ｍｌ）中の塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル（１７．５８６ｇ、７５．５７ｍｍｏｌ）を、２℃で１時間、液滴状で添加した。反応混合物を２℃で一晩、週末にかけて室温で攪拌した。真空で溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＨ中で結晶化し、１７．３ｇの粗４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸が与えられた。この物質をＤＣＭ（３４０ｍｌ）に溶解させ、およびトリエチルアミン（２３ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮して、２３．５ｇの白色固体が与えられた。この粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ９０：１０：０．１を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
収率：３７％（１０．８６ｇ）、ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ（＋）：３２７（ＭＨ＋−１００）、ＥＳＩ（−）：４２５（Ｍ−１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３３（ｓ，１８Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１）、３．０９−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０１４０】
中間体９：（２Ｒ）−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸（スキーム１、化合物Ｖ）
【化２１】
0004825664.tif 000022
（２Ｒ）−ピペラジン−２−カルボン酸．２ＣＳＡ（３．７１７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン／水１：１（６０ｍｌ）中に溶解させ、炭酸カリウム（３．４５５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。ｐＨを（９−１０）に調節した後、ジオキサン（１０ｍｌ）中の塩化８−キノリンスルホニル（１．７０７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり添加した。次に反応混合物を室温で一晩攪拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性にした。次にこれをＥｔＯＡｃで２回洗浄し、再度塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮して、４３７ｍｇのジスルホニル化副生成物が与えられた。最後に、水相を凍結乾燥させ、ＡＣＮ／ＭｅＯＨ３：１で処理し、ろ過および濃縮して、４．６９ｇの白色固体が与えられ、これは、更に精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ（＋）：３２２（Ｍ＋１）、ＥＳＩ（−）：４２２（Ｍ−１）。
【０１４１】
中間体１０：（２Ｓ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸（スキーム１、化合物ＶＩＩ）
【化２２】
0004825664.tif 000023
（２Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸．２ＣＳＡ（４ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのジオキサンおよび７２ｍｌの１ＭのＮａ2ＣＯ3中に溶解させた。次に、１２ｍｌのジオキサン中の塩化（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル（１．６５ｇ、１．０５当量）の溶液を０℃で３０分にわたってゆっくり添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。これを１７ｍｌの６ＭのＨＣｌでｐＨ１まで酸性にし、１００ｍｌのＥｔＯＡｃ／へキサン（１／１）で５回洗浄した。次に水相を２７ｍｌのジオキサンで希釈し、溶液が透明になるまで、９．５ｍｌのＮａＯＨ（１０％）でｐＨを１１に調節した。更に５０ｍｌのＥｔＯＡｃ／へキサン有機物を除去した。溶液を０℃まで冷却し、溶液を数滴のＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ６まで酸性にした。沈殿物をろ過し、水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥させて、１．６ｇの（２Ｓ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルピペラジン−２−カルボン酸が与えられた。この酸を次の工程に直接用いて、９０ｍｌのジオキサンおよび１０５ｍｌのＮａ2ＣＯ3（１Ｍ）中に溶解させた。次に、１２ｍｌのジオキサン中の塩化キノリン−８−イルスルホニル（１．６５ｇ、１．０５当量）の溶液を０℃で３０分にわたってゆっくり添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を水（９３ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ（８２ｍｌ）でｐＨ４．５まで酸性にし、室温で１時間攪拌した。沈殿物をろ過し、水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥させて、所望のスルホンアミド、（２Ｓ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸が与えられた。
収率：５５％（１．９２ｇ）、ＭＳ：ＥＳＩ（＋）：５１８（Ｍ＋１）、ＥＳＩ（−）：５１６（Ｍ−１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，６Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９６．５％。
ｅｅ＞９９．８％（Ｃｈｉｒｏｂｏｔｉｃ  Ｖ２５０ｍｍ×４．６、５ｍｉｃｒｏＭ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＥＡ．ＡｃＯＨ）。
【０１４２】
中間体１１：（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（スキーム１、化合物ＶＩＩ）
【化２３】
0004825664.tif 000024
実施例１０について記載した手順に従って、（２Ｒ）−ピペラジン−２−カルボン酸．２ＣＳＡから出発して、中間体１１を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，６Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋）：５１８（Ｍ＋１）、ＥＳＩ（−）：５１６（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９７．６％。
ｅｅ＝５０％（Ｃｈｉｒｏｂｏｔｉｃ  Ｖ２５０ｍｍ×４．６、５ｍｉｃｒｏＭ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＥＡ．ＡｃＯＨ）。
【０１４３】
中間体１２：（２Ｒ）−１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸（スキーム１、化合物ＶＩＩ）
【化２４】
0004825664.tif 000025
中間体９（１．６３ｇ）を水（１０ｍｌ）中に溶解させ炭酸カリウム（１．５ｇ）を添加して、塩基性のｐＨを得た。次に、ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解した塩化ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル（５８０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を液滴状で添加し、反応混合物を室温で週末にかけて攪拌した。これを次に飽和ＮＨ4Ｃｌで希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮して８１７ｍｇの所望の化合物が与えられた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２８（ｓ，９Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．７０（ｍ，６Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
中間体１３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（プロパ−２−エニルアミノ）カルボニル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（スキーム３、化合物ＸＩＩ）
【化２５】
0004825664.tif 000026
中間体３、（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸塩酸塩（２．２２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中に溶解させ、ＨＯＢｔ（８５６ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２１４ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）の存在下で、室温で１５分間攪拌した。次にアリルアミン（４３６  ｌ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、こうして得られたオイルにＡｃＯＥｔを添加した。溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水（２回）で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮して、１．９ｇの粗物質が与えられた。ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ５０：５０によるフラッシュクロマトグラフィで精製を行なった。
収率：７９％（１．５３ｇのきれいな白色発泡体）、ＭＳ：ＥＳＩ（＋）：４６０（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：１．３８（ｓ，９Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，３Ｈ）、５．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，２Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９８．８％。
【０１４５】
中間体１４：（２Ｒ）−Ｎ−プロパ−２−エニル−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（スキーム２、化合物ＸＩＩＩ）
【化２６】
0004825664.tif 000027
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の中間体１３（１．４５５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で０℃に冷却した。ＨＣｌ（２０ｍｌの４Ｍのジオキサン溶液）をゆっくり添加し、混合物を０℃で３時間攪拌した。反応を完了させるために、もう２０ｍｌのＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次に、これを減圧下で濃縮し、こうして得られたオイルをＥｔ2Ｏ中で粉砕し、非常に吸湿性の白色固体が与えられた。
収率：７５％、ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ（＋）：３６１（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９８．８％。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４−３．７１（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１−５．１５（ｍ，３Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｍ，１Ｈ）、９．０６（ｍ，１Ｈ）、９．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０１４６】
中間体１５：４−ｔｅｒｔ−ブチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）２−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート（スキーム２、化合物Ｘ）
【化２７】
0004825664.tif 000028
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の２−（Ｒ，Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸（２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｓ）−２−アミノメチル）−１−エチルピロリジン（６２３ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．５６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８３０μｌ、４．８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応をｔｌｃ（ＡｃＯＥｔ／ＰＥ４０：６０）で監視し、１２時間後に停止した。混合物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した。ＡｃＯＥｔ／ＰＥ６０：４０、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０：１０：０．１を用いてファースト・プラグ（ｆａｓｔ−ｐｌｕｇ）により粗生成物（３．８ｇ）を精製した。
収率：定量的（３．２ｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．８（ｍ，７Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
中間体１６：Ｎ〜３〜−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ〜１〜−（４−フェノキシフェニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド（スキーム２、化合物ＸＶＩ）
【化２８】
0004825664.tif 000029
中間体１５（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（８ｍｌ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（３６０ｍｌ）をゆっくり添加した。２０分後、溶液を室温に戻し、反応をｔｌｃ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０：１０：０．１）で監視した。６時間後、反応は完了しておらず、３００ｍｌのＴＦＡを添加して、混合物をもう１２時間室温で攪拌した。次に、溶液を濃縮し、減圧下で乾燥させ、ＤＣＭ（８ｍｌ）中に再溶解させた。ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＤＩＥＡ（１２０μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）中に溶解した４−フェノキシフェニルイソシアネート（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。新しい反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その間に、更に同量の４−フェノキシフェニルイソシアネート（１１４ｍｇ）を添加して、反応を完了させた。溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０：１０でフラッシュクロマトグラフィにより精製し、１０８ｍｇ（４５％）のＦｍｏｃ中間体が与えられた。これを乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中に再溶解させ、ピペリジン（６０μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した。こうして得られた粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０：１０：０．１でフラッシュクロマトグラフィにより精製した。収率：３１％（５０ｍｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０−１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，３Ｈ）、３．０４−３．５０（ｍ，６Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例】
【０１４８】
実施例１：４−（２’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］フマラート（スキーム２、化合物Ｉ）
【化２９】
0004825664.tif 000030
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の中間体１６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および塩化２’−メチルビフェニル−４−スルホニル（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（２０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）の存在下、室温で攪拌した。３時間後、塩化２’−メチルビフェニル−４−スルホニル（２０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２０ｍｌ）を添加して反応を完了させ、混合物を還流させながら更に４時間加熱した。最後に、これを飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０：１０でフラッシュクロマトグラフィにより精製した。収率：９７％（５０ｍｇ）。
【０１４９】
化合物を０．９当量のフマル酸の存在下でＭｅＯＨ中に溶解させることによって、フマル酸塩が得られた。次に、こうして得られた溶液を濃縮して、得られたオイルをＥｔ2Ｏ中で粉砕し、きれいな白色固体が与えられ、これをろ過および乾燥した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０２（ｍ，３Ｈ）、１．４１−１．８１（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７２−３．１４（ｍ，７Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，２Ｈ）、６．８５−６．９１（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３および３．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ：（ＡＰＣＩ−）：６８０（Ｍ−１）、４６９、ＨＰＬＣ純度：９８．３％。
【０１５０】
実施例２：（３Ｒ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｒ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝トリフルオロアセテート（スキーム２および３、化合物Ｉ）
【化３０】
0004825664.tif 000031
中間体４について記載した手順に従って、しかし純粋な（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン．２ＣＳＡから出発して得られた（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸（４．２９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解させた。（２Ｒ）−１−エチル−２−アミノエチルピロリジン（１．５４ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．０２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．６８ｍｌ、２１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次にこれを１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した。こうして得られたオイル状の固体にＴＦＡ（５０ｍｌ）を添加し、混合物を氷浴中で３０分間、室温で２時間攪拌した。次にＴＦＡを減圧下で除去し、得られたオイル状の固体を、ＤＣＭで３回同時蒸発させ、真空下で乾燥させた。これをＤＣＭ（２０ｍｌ）中に再溶解させ、４−（ベンジルオキシ）フェニルイソシアネート（４．３２ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．３６ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した。この粗生成物の約１０％を分取ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｃｋ  ｃｏｌｕｍｎ、４０〜８０％ＡＣＮ／水−ＴＦＡ０．１％、４０分）により精製し、特徴付けを行なった。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ，７Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０−７．５３（ｍ，８Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，４Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６８２（Ｍ＋１）；（ＡＰＣＩ−）：６８０（Ｍ−１）。
ｄｅ＝９２％（ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８  ５μＭ  ４．６×２５０ｍｍ、Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ６０．４０．０１により決定される）。
【０１５１】
実施例３：（３Ｒ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジル−オキシフェニル）−アミド］−３−｛（２Ｓ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝トリフルオロアセテート（スキーム２および３、化合物Ｉ）
【化３１】
0004825664.tif 000032
実施例２について記載した手順に従って、（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸および（２Ｓ）−１−エチル−２−アミノエチルピロリジンから実施例３を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８６−３．３９（ｍ，９Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．５４（ｍ，８Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，４Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６８２（Ｍ＋１）；（ＡＰＣＩ−）：６８０（Ｍ−１）。
ｄｅ＝９２％（ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８  ５μＭ  ４．６×２５０ｍｍ、Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ６０．４０．０１により決定）。
【０１５２】
実施例４：（３Ｓ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｓ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝トリフルオロアセテート（スキーム２おび３、化合物Ｉ）
【化３２】
0004825664.tif 000033
中間体４について記載した手順に従って、しかし純粋な（Ｓ）−２−カルボキシピペラジン．２ＣＳＡおよび（２Ｓ）−１−エチル−２−アミノエチルピロリジンから出発して得られた（２Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸から、実施例２について記載した手順に従って実施例４を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：実施例２と同一。ｄｅ＝９４％。
【０１５３】
実施例５：（３Ｓ）−４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］−３−｛（２Ｒ）［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−アミド｝トリフルオロアセテート（スキーム２および３、化合物Ｉ）
【化３３】
0004825664.tif 000034
（２Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸および（２Ｒ）−１−エチル−２−アミノエチルピロリジンから、実施例４について記載した手順に従って実施例５を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：実施例３と同一。ｄｅ＝９５．２％。
【０１５４】
実施例６：（２Ｓ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（スキーム１、化合物Ｉ）
【化３４】
0004825664.tif 000035
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の中間体１０（６００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４４５μｌ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を６℃に冷却した。次にＴＢＴＵ（４０９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で１時間攪拌した。最後にエタノールアミン（１４０μｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。水（１１ｍｌ）を溶液に添加し、こうして得られた固体をろ過し、水で３回洗浄し、乾燥させて所望のアミドが与えられた。
収率：６５％（４２０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ（＋）：５６１（Ｍ＋１）、ＥＳＩ（−）：５５９（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９９．９％、ｅｅ＞９８％（カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ  ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍｍ、ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＴＥＡ７０  ３０  ０．１）。
【０１５５】
実施例７：（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（スキーム１、化合物Ｉ）
【化３５】
0004825664.tif 000036
中間体１１およびエタノールアミンから出発し、実施例６で記載した手順に従って表題の化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ（＋）：５６１（Ｍ＋１）、ＥＳＩ（−）：５５９（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９９．４％。
ｅｅ＝２６％（カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ  ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍｍ、ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＴＥＡ７０  ３０  ０．１）。
【０１５６】
実施例８：（２Ｓ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−プロパ−２−エニル−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（スキーム１、化合物Ｉ）
【化３６】
0004825664.tif 000037
中間体１０およびアリルアミンから出発して、実施例６で記載した手順に従って表題の化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ（＋）：５５７（Ｍ＋１）、ＥＳＩ（−）：５５５（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９９．３％。
ｅｅ＞９８％（カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ  ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍｍ、ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＴＥＡ７０  ３０  ０．１）。
【０１５７】
実施例９（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−プロパ−２−エニル−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（スキーム２、化合物Ｉ）
【化３７】
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ＤＩＥＡ（６０３μｌ、３．５５ｍｍｏｌ）の存在下のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体１４（脱塩処理済、８５２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル（６６０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間攪拌した。次に混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した。粗生成物（１．３７ｇ）を、ＡｃＯＥｔ／ｃＨｅｘ５０：５０でフラッシュクロマトグラフィにより精製して、きれいな白色発泡体が与えられた。この発泡体をメタノールに溶解し、ＭｅＯＨ中に１ＮのＨＣｌ２０ｍｌを添加することによって塩酸塩が得られた。ＭｅＯＨを蒸発させた後、オイルをＥｔ2Ｏ中で粉砕し、こうして得られた白色固体をろ過および乾燥させた。収率：５７％（７９６ｍｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．７１（ｍ，４Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ（＋）：５５７（Ｍ＋１）、ＥＳＩ（−）：５５５（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９９．４％。
ｅｅ＝８９％（カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ  ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍｍ、ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＴＥＡ７０  ３０  ０．１）。
融点：１２６−１２９℃。
【０１５８】
実施例１０：（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（スキーム１、化合物Ｉ）
【化３８】
0004825664.tif 000039
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の中間体１１（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却した後、クロロギ酸イソブチル（１１μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１５μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃で１時間攪拌し、ＴＨＦ（１ｍｌ）に可溶化させた（Ｓ）−１−フェニル−３−プロパノールアミン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温まで温め、一晩攪拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、得られたオイルをＡｃＯＥｔ中に溶解させた。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ９４：６でフラッシュクロマトグラフィにより精製し、表題の化合物が与えられた。収率：３０％（１８ｍｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，３Ｈ）、３．１８−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ＭＳ：ＥＳＩ＋：６５１（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：６４９（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：８９％。
【０１５９】
実施例１１：（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（スキーム１、化合物Ｉ）
【化３９】
0004825664.tif 000040
中間体１１および（Ｒ）−１−フェニル−３−プロパノールアミンから出発して、実施例１０で記載した手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．７７−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．８３（ｍ，５Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５−７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ：ＥＳＩ＋：６５１（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：６４９（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９８．２％。
【０１６０】
実施例１２：（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（スキーム１、化合物Ｉ）
【化４０】
0004825664.tif 000041
中間体１１および（Ｓ）−１−フェニル−３−エタノールアミンから出発して、実施例１０で記載した手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．８７−４．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，４Ｈ）、７．２１−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ＭＳ：ＥＳＩ＋：６３７（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：６３５（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９８．２％。
【０１６１】
実施例１３：（２Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（スキーム１、化合物Ｉ）
【化４１】
0004825664.tif 000042
中間体１１および（Ｒ）−１−フェニル−３−エタノールアミンから出発して、実施例１０で記載した手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３２（ｓ，９Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．３および８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ＝００．９および７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５および４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ：ＥＳＩ＋：６３７（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：６３５（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９６．１％。
【０１６２】
実施例１４（）：（２Ｒ）−１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−プロパ−２−エニル−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（スキーム１、化合物Ｉ）
【化４２】
0004825664.tif 000043
中間体１２（２６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１９μｌ、１．２６ｍｍｏｌ）の存在下、室温で１５分間攪拌した。次にアリルアミン（４２μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、および塩水（２回）で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮して、２７４ｍｇの粗物質が与えられた。ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ５０：５０でフラッシュクロマトグラフィにより、精製を行なった。
収率：５０％（１４０ｍｇ）、ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：５５７（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：５５５（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９７％。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９７（ｍ，２Ｈ）、５．４７（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６３】
実施例１５：一般式Ｉのピペラジン誘導体の固相合成のための一般的手順（スキーム５）
ａ）ローディング工程
カイザー・オキシム樹脂（３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）中で膨潤させた。関連する酸（中間体１〜８、２当量）、およびＤＩＣ（２当量）をゆっくり添加し、得られた懸濁液を一晩振とうさせた後、ポンプでろ過し、ＤＣＭ、ＤＭＦ（３回）、ＴＢＭＥ（２回）で順次洗浄し、真空で乾燥させた。
【０１６４】
ｂ）Ｎ−脱保護工程
ローディング工程で得られた樹脂（５ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２５％ＴＦＡ溶液中で３０分間振とうさせた後、ポンプでろ過し、ＤＣＭ、ＤＭＦ（３回）およびＴＢＭＥ（２回）で順次洗浄した。最後にこれを室温において真空で乾燥させた。
【０１６５】
ｃ）Ｎ−キャッピング工程
前の工程からの樹脂を９６ウェルのフィルタプレート（約５０ｍｇの乾燥樹脂／ウェル）内に移し、各ウェルをＮ−誘導体化試薬、例えば、以下の溶液のうちのいずれかで処理した。
１  −  ＤＣＭ（１ｍｌ）中の酸（３当量）およびＤＩＣ（３当量）
２  −  ＤＣＭ（１ｍｌ）中の塩化スルホニル（３当量）
３  −  ＤＣＭ（１ｍｌ）中のイソシアネート（３当量）
次にプレートを密封し、周囲温度で一晩振とうした。次に樹脂をろ過し、一定分量のＤＣＭ、ＤＭＦ（３回）およびＴＢＭＥ（２回）で順次洗浄してから、室温において真空下で乾燥させた。
【０１６６】
ｄ）切断工程
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の２％ＡｃＯＨ中のアミン（０．９当量、または揮発性の場合は５当量）溶液を、前の工程からの樹脂を含有する各ウェルに添加した。次にプレートを密封して、周囲温度で２日間振とうさせた。次にウェルを捕集プレート内にろ過し、真空遠心機で溶媒を除去して、２〜３ｍｇの対応する生成物が得られた。
【０１６７】
実施例１６：（３Ｒ）−Ｎ〜３〜−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ〜３〜−メチル−Ｎ〜１〜−（４−フェノキシ−フェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド（スキーム５、化合物Ｉ）
【化４３】
0004825664.tif 000044
中間体１について記載した手順に従って、しかし純粋な（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン．２ＣＳＡ、４−フェノキシフェニルイソシアネートおよび２−メチルアミノ−１−フェニルエタノールから出発して得られた（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（ベンゼンスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸から出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．３６（ｍ，５Ｈ）、３．７１−４．４２（ｍ，５Ｈ）、４．９０−４．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．９８（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．５６（ｍ，１０Ｈ）、７．８３（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６１５（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：６１３（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９８．０％。
【０１６８】
実施例１７：（３Ｓ）−Ｎ〜３〜−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ〜３〜−メチル−Ｎ〜１〜−（４−フェノキシ−フェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド（スキーム５、化合物Ｉ）
【化４４】
0004825664.tif 000045
中間体１について記載した手順に従って、しかし純粋な（Ｓ）−２−カルボキシピペラジン．２ＣＳＡ、４−フェノキシフェニルイソシアネートおよび２−メチルアミノ−１−フェニルエタノールから出発して得られた（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（ベンゼンスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸から出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．７８（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．２８（ｍ，５Ｈ）、３．６２−４．３３（ｍ，５Ｈ）、４．８１−４．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７７−６．８８（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．４７（ｍ，１０Ｈ）、７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６１５（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：６１３（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９９．５％
【０１６９】
実施例１８：（３Ｒ）−４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ〜１〜−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ〜３〜−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド（スキーム５、化合物Ｉ）
【化４５】
0004825664.tif 000046
中間体７について記載した手順に従って、しかし純粋な（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン．２ＣＳＡ、３，４−ジクロロフェニルイソシアネートおよび（Ｒ）−１−アミノ−インダンから出発して得られた（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボン酸から出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８１−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．５０（ｍ，１１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：５７２（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：５７０（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９９．３％。
【０１７０】
実施例１９：（３Ｒ）−４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ〜１〜−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ〜３〜−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド（スキーム５、化合物Ｉ）
【化４６】
0004825664.tif 000047
中間体７について記載した手順に従って、しかし純粋な（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン．２ＣＳＡ、３，４−ジクロロフェニルイソシアネートおよび（Ｓ）−１−アミノインダンから出発して得られた（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボン酸から出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８１−３．０１（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．９８（ｍ，１１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：５７２（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：５７０（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９７．９％。
【０１７１】
実施例２０：（３Ｓ）−４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ〜１〜−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ〜３〜−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド（スキーム５、化合物Ｉ）
【化４７】
0004825664.tif 000048
中間体７について記載した手順に従って、しかし純粋な（Ｓ）−２−カルボキシピペラジン．２ＣＳＡ、３，４−ジクロロフェニルイソシアネートおよび（Ｒ）−１−アミノインダンから出発して得られた（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボン酸から出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：実施例１９と同一、ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：５７２（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：５７０（Ｍ−１）。
ＨＰＬＣ純度：９９．３％。
【０１７２】
実施例２１：（３Ｓ）−４−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ〜１〜−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ〜３〜−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１，３−ジカルボキサミド（スキーム５、化合物Ｉ）
【化４８】
0004825664.tif 000049
中間体７について記載した手順に従って、しかし純粋な（Ｓ）−２−カルボキシピペラジン．２ＣＳＡ、３，４−ジクロロフェニルイソシアネートおよび（Ｒ）−１−アミノインダンから出発して得られた（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボン酸から出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：実施例１８と同一、ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：５７２（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：５７０（Ｍ−１）。
ＨＰＬＣ純度：９８．５％。
【０１７３】
実施例２２：４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド］（スキーム５、化合物Ｉ）
【化４９】
0004825664.tif 000050
中間体４、４−ベンジルオキシフェニルイソシアネートおよび２−ジメチルアミノエチル−アミンから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．４（ｓ，６Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，１Ｈ）、３．０（ｄ，１Ｈ）、３．３４（ｔ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、７．４５−７．７（ｍ，１０Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．１２（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６４２（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９４％。
【０１７４】
実施例２３：４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（２−ジメチル−アミノ−エチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］（スキーム５、化合物Ｉ）
【化５０】
0004825664.tif 000051
中間体４、４−フェノキシフェニルイソシアネートおよび２−ジメチルアミノエチルアミンから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１５（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，４Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６２８（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０１７５】
実施例２４：４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド］３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド］（スキーム５、化合物Ｉ）
【化５１】
0004825664.tif 000052
中間体４、３，４−ジクロロフェニルイソシアネートおよび２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジンから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１５−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．６２−１．９０（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６４４（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９３．８％。
【０１７６】
実施例２５：４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］（スキーム５、化合物Ｉ）
【化５２】
0004825664.tif 000053
中間体４、４−フェノキシフェニルイソシアネートおよび２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジンから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，４Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、４．６０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６６８（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度９７．０％。
【０１７７】
実施例２６：４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド］３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド］（スキーム５、化合物Ｉ）
【化５３】
0004825664.tif 000054
中間体４、３，４−ジクロロフェニルイソシアネートおよび２−ジエチルアミノエチルアミンから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．００（ｔ，６Ｈ）、２．５７（ｍ，７Ｈ）、２．７８（ｄ，１Ｈ）、３．１９（ｔ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６３２（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９１．６％。
【０１７８】
実施例２７：４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸ベンジルアミド（スキーム５、化合物Ｉ）
【化５４】
0004825664.tif 000055
中間体２、塩化ジフェニルアセチルおよびベンジルアミンから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８２（ｔｄ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ）、３．１５（ｔｄ、１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．４８（ｍ，１４Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６０５（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９８．０％。
【０１７９】
実施例２８：４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド］
【化５５】
0004825664.tif 000056
中間体４、４−ベンジルオキシフェニルイソシアネートおよび２−ジエチルアミノエチルアミンから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｔ，６Ｈ）、２．６０（ｍ，７Ｈ）、２．８０（ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ．２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．３３−７．６０（ｍ，１０Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６７０（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９０．５％。
【０１８０】
実施例２９：４−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド］１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アミド］（スキーム５、化合物Ｉ）
【化５６】
0004825664.tif 000057
中間体４、４−フェノキシフェニルイソシアネートおよび２−ジエチルアミノエチルアミンから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｔ，６Ｈ）、２．６０（ｍ，７Ｈ）、２．８０（ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，４Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６５６（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９２．７％。
【０１８１】
実施例３０：４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド（スキーム５、化合物Ｉ）
【化５７】
0004825664.tif 000058
中間体２、塩化ジフェニルアセチルおよび（２−フリルメチル）アミンから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８３（ｔｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．１０（ｔｄ、１Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ，１１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：５９５（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９７．４％。
【０１８２】
実施例３１：４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド（スキーム５、化合物Ｉ）
【化５８】
0004825664.tif 000059
中間体２、塩化ジフェニルアセチルおよび（２−チエニルメチル）アミンから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８３（ｔｄ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，１Ｈ）、３．１１（ｔｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．４１（ｍ，１１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６１１（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９８．６％。
【０１８３】
実施例３２：４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（スキーム５、化合物Ｉ）
【化５９】
0004825664.tif 000060
中間体２、塩化ジフェニルアセチルおよびピリジン−４−イルメチルアミンから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８０（ｔｄ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ）、３．２０（ｔｄ、１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ，１０Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，２Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６０６（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９８．５％。
【０１８４】
実施例３３：４−ジフェニルアセチル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（スキーム５、化合物Ｉ）
【化６０】
0004825664.tif 000061
中間体５、塩化ジフェニルアセチルおよび１−（３−アミノプロピル）イミダゾールから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２０℃）：１．９１（ｑｔ、２Ｈ）、３．１２（ｍ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒｄ、１Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．３６（ｍ，１１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：５７８（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９６．４％。
【０１８５】
実施例３４：４−ジフェニルアセチル−１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（スキーム５、化合物Ｉ）
【化６１】
0004825664.tif 000062
中間体２、塩化ジフェニルアセチルおよびピリジン−２−イルメチルアミンから出発して、実施例１５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1ＨＭＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．４７（ｍ，１．５Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．７０（ｄ，０．５Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．８８−７．３１（ｍ，１１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、８．０８−８．４９（ｍ，４Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６０６（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：９７．１０％。
【０１８６】
実施例３５：（Ｒ）−Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−Ｎ〜３〜−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミドトリフルオロアセテート（スキーム３および４、化合物Ｉ）
【化６２】
0004825664.tif 000063
中間体３、２−ビフェニルイソシアネートおよび（３−アミノプロピル）イミダゾールから、実施例２に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。最終化合物は、ＴＦＡ塩を与える移動相としてアセトニトリル／水；０．１％ＴＦＡを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。
1ＨＭＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，３Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１３，６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，９Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７および０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．６および０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６２６（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：６２４（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９０．０％。
【０１８７】
実施例３６：（Ｓ）−Ｎ〜１〜−ビフェニル−２−イル−Ｎ〜３〜−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−１，３−ジカルボキサミドトリフルオロアセテート（スキーム３および２、化合物Ｉ）
【化６３】
0004825664.tif 000064
中間体３について記載した手順に従って、しかし純粋な（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸．２ＣＳＡ、２−ビフェニルイソシアネートおよび（３−アミノ−プロピル）イミダゾールから出発して得られた（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペラジン−２−カルボン酸塩酸塩から、実施例３５に記載される一般的手順に従って表題の化合物を得た。
1ＨＭＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：実施例３５と同一。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋：６２６（Ｍ＋１）、ＥＳＩ−：６２４（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ純度：９７．０％。
【０１８８】
【表１】
0004825664.tif 000065
【表２】
0004825664.tif 000066
【表３】
0004825664.tif 000067
【表４】
0004825664.tif 000068
【表５】
0004825664.tif 000069
【表６】
0004825664.tif 000070
【表７】
0004825664.tif 000071
【表８】
0004825664.tif 000072
【０１８９】
実施例１７９：医薬配合物の調製
配合物１−錠剤
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のピペラジン−２−カルボキサミド化合物を、約１：２の重量比で、乾燥ゼラチンバインダと共に乾燥粉体として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。タブレットプレス中で、混合物を２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１つの錠剤につき活性ピペラジン−２−カルボキサミド化合物８０〜９０ｍｇ）に形成する。
【０１９０】
配合物２−カプセル剤
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のピペラジン−２−カルボキサミド化合物を、約１：１の重量比で、でんぷん希釈剤と共に乾燥粉体として混合する。混合物を２５０ｍｇのカプセル剤に充填する（１つのカプセル剤につき活性ピペラジン−２−カルボキサミド化合物１２５ｍｇ）。
【０１９１】
配合物３−液体
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のピペラジン−２−カルボキサミド化合物、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓシーブを通過させ、次に、予め調製した微結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味料、および着色剤を水で希釈して、攪拌しながら添加する。次に、十分な水を添加する。
【０１９２】
配合物４−錠剤
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のピペラジン−２−カルボキサミド化合物を、約１：２の重量比で、乾燥ゼラチンバインダと共に乾燥粉体として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。タブレットプレス中で、混合物を４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性ピペラジン−カルボキサミド化合物）に形成する。
【０１９３】
配合物５−注射剤
緩衝無菌生理食塩水の注入可能な水系媒体中に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のピペラジン−２−カルボキサミド化合物を溶解させ、満足できる濃度を提供する。
【０１９４】
実施例１８０：生物学的アッセイ
式（Ｉ）の化合物に、以下のインビトロおよびインビボの生物学的アッセイを受けさせた。
【０１９５】
シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）（ＳＰＡ）によるインビトロの競合結合アッセイ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９２、ｐ．４９−５３、Ｎ．Ｄ．クック（Ｃｏｏｋ）ら著を参照されたい）
このアッセイによって、ヒトのプロスタグランジンＦ2α受容体に対する、式（ＩＩ）の試験化合物の結合親和性を決定することができる。
【０１９６】
ａ）プロスタグランジンＦ2α受容体の調製：
ヒトのプロスタグランジンＦ2α受容体（全長ｃＤＮＡ）をｐＣＥＰ４（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））ベクターへサブクローニングし、リン酸カルシウム共沈殿法によって、ハイグロマイシン耐性遺伝子と一緒にＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ細胞へトランスフェクションした。空気中５％ＣＯ2の加湿雰囲気下３７℃で、２％ウシ胎児血清、４ｍＭのＬ−グルタミンおよび８ｍｌ／ｌインスリン−トランスフェリン−セレン−混合物（全て、インビトロジェン）ならびに３００μｇ／ｍｌハイグロマイシンが補充されたＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地において、一定の淘汰圧下で抗生物質耐性細胞を成長させた。収集する４８時間前に、５ｍＭのＮａ−ブチラートを添加することによって、受容体の発現を高めた。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、収集し、遠心分離によりペレット状にした。
【０１９７】
２５０ｍＭスクロース、２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡ含有プロテアーゼ阻害剤中、４℃で、製造業者（ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ））に従って、加圧型細胞破砕装置により細胞ペレットを溶解させた。ライセートを４℃で１０分間、１０００ｇで遠心分離し、上澄みを４℃で６０分間、１６００００ｇで遠心分離した。結合緩衝液（１０ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ６．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡ含有プロテアーゼ阻害剤）中に膜ペレットを再懸濁し、ドライアイスエタノール中で凍結させ、−８０℃に保存した。
【０１９８】
ｂ）試験化合物（ＰＧＦ２α受容体）の結合親和性の値の決定：
コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）のＮＢＳ９６ウェルプレートで、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によるインビトロの競合結合を実施した。簡単に言うと、１％ＤＭＳＯ中に１５〜３０μｇの精製膜、４ｍｇ／ｍｌのコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＳＰＡビーズおよび１〜２ｎＭの3Ｈ  ＰＧＦ２−アルファ（スキャッチャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）分析により決定される）を含有する１００μｌの結合緩衝液を、室温で２時間インキュベートした。１μＭの非放射性プロスタグランジンＦ2αの存在下で、非特異性結合を決定した。放射性リガンド（作動薬）と競合するために使用される化合物（拮抗薬）の濃度は、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭであった。マイクロベータ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）プレートカウンタで放射能をカウントし、反復性の非線形カーブフィッティングプログラム「Ｐｒｉｓｍ」（グラフパッド・ソフトウェア社（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ））を用いて、結合データを分析した。
【０１９９】
ｃ）結果
式（Ｉ）による試験化合物は、好ましくは１０μＭ未満の、プロスタグランジンＦ2αの受容体に対する結合の阻害（Ｋi値により例証される）を誘発した。ヒトおよびプロスタグランジンＦ2α受容体に対する式（Ｉ）の好ましい化合物の結合親和性は、対応する阻害定数Ｋiによって、以下の表１に説明される。
【０２００】
【表９】
0004825664.tif 000073
【０２０１】
１）インビトロ機能性アッセイ１：プロスタグランジンＦ2α受容体を発現するＨＥＫ／ＥＢＮＡ−細胞におけるプロスタグランジンＦ2α誘発性のＩＰ３（イノシトール三リン酸）合成の阻害
プロスタグランジンＦ2αとその受容体との相互作用はＩＰ３の合成を導き、子宮収縮の引き金となるプロセスに関係する第２のＣａ2+メッセンジャーが筋小胞体（ｓａｒｃｏｐｌａｓｍａｔｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ）から放出される。以下に説明される本発明のアッセイを使用して、プロスタグランジンＦ2α／プロスタグランジンＦ2α受容体に仲介されるＩＰ３の合成の、式（Ｉ）の化合物による阻害を示すことができる。
【０２０２】
ａ）材料：
２９３−ＥＢＮＡ細胞およびｐＣＥＰ４ベクターをインビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から、ウシ胎児血清をカンセラ（Ｃａｎｓｅｒａ）から、ハイグロマイシンＢをロッシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から、ＤＭＥＭ−Ｆ１２培地、Ｌ−グルタミンをライフ・テクノロジーズ社（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）から、［3Ｈ］イノシトールをパーキン・エルマ・ライフ・サイエンシーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から、プロスタグランジンＦ2α（ＰＧＦ2α）をシグマ（Ｓｉｇｍａ）から、ＡＧ１−Ｘ８クロマトグラフィカラムをバイオラッド（ＢｉｏＲａｄ）から、９６ウェルのブラック／ホワイトプレートをコーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ）から購入した。
【０２０３】
ｂ）作成物：
ヒトのプロスタグランジンＦ2α受容体（ｈＦＰ）と、ラットのプロスタグランジンＦ2α受容体（ｒＦＰ）受容体のｃＤＮＡを発現ベクターｐＣＥＰ４へサブクローニングし、それぞれ、ｐＣＥＰ４ｈＦＰｕｎｏおよびｐＣＥＰ４ｒＦＰを産生した。
【０２０４】
ｃ）細胞培養およびトランスフェクション：
２％ウシ胎児血清および４ｍＭのＬ−グルタミンが補充されたＤＭＥＭ−Ｆ１２培地において、２９３−ＥＢＮＡ細胞を成長させた。リン酸カルシウム沈殿法により、適切なプラスミドを用いて細胞をトランスフェクションし、ハイグロマイシンＢ耐性について選択した。特異的な［3Ｈ］ＰＧＦ2α結合を保持する能力について、残存したコロニーをアッセイした。４ｍＭのＬ−グルタミン、３００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢおよび２％ウシ胎児血清（ｒＦＰを発現する細胞に対して１０％）が補充されたＤＭＥＭ−Ｆ１２培地中に、選択されたクローンを保持した。
【０２０５】
ｄ）イノシトールリン酸測定：
ＰＢＳ／ＥＤＴＡで細胞を脱離させ、イノシトールを含有しないＤＭＥＭ−Ｆ１２培地で洗浄し、ポリ−Ｌ−リシンがプリコートされた１２ウェルプレートに、８００００細胞／ウェルで播種した。１％ウシ胎児血清、４ｍＭのＬ−グルタミンおよび３００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢが補充されたイノシトールを含有しないＤＭＥＭ−Ｆ１２において、４μＣｉ／ｍｌで細胞をｍｙｏ−［3Ｈ］イノシトールで標識化した。２４時間後（ｒＦＰ発現細胞）または４０時間後（ｈＦＰ発現細胞）に培地を除去し、３７℃で２０ｍＭのＬｉＣｌを含有するアッセイ緩衝液（イノシトールのないＤＭＥＭ−Ｆ１２、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．１％ＢＳＡ）中で、細胞を１０分間プレインキュベートした。作動薬の用量反応のために、次に、アッセイ緩衝液中のＰＧＦ2α濃度を上昇させて、細胞を室温で１時間刺激した。化合物のＩＣ50を決定するために、化合物濃度を増大させて、室温で１０分間細胞をインキュベートした後、３０ｎＭのＰＧＦ2α（約２×ＥＣ50）を添加し、更に１時間インキュベートした。試験化合物自体の作動薬活性を決定するために、室温で１時間、１０μＭおよび１μＭの試験化合物を細胞に添加した。
【０２０６】
３つの上記の実験の過程で、１０分間、１ｍｌの停止溶液（２．４％の過塩素酸）を添加することによって反応を停止させた。次に８００μｌを４００μｌの中和溶液（０．７２ＮのＫＯＨ、０．６ＭのＫＨＣＯ3）へ移し、ボルテックスし、４℃で少なくとも２時間沈降させた。２５００ｇで１５分間の遠心分離の後、１ｍｌの上澄みをクロマトグラフィカラムにのせた後、１０ｍｌの水で２回洗浄した。定量すべきＩＰ３を３ｍｌの溶出緩衝液（１Ｍのギ酸アンモニウム、０．１Ｍのギ酸）で溶出させ、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＬＳ６０００ＴＡシンチレーションカウンタで放射能をカウントして、リン酸化［3Ｈ］イノシトールの量を測定した。
【０２０７】
ｅ）結果
上記のインビトロ生物学的アッセイを用いて、式（Ｉ）のピペラジン−２−カルボキサミド誘導体の活性を評価した。例えば、化合物（（２Ｓ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−プロパ−２−エニル−１−（キノリン−８−イル−スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド）は、ヒトのプロスタグランジンＦ２αで試験した場合に、２４ｎＭのＥＣ50値を表す。この値は、試験化合物が、プロスタグランジンＦ2α受容体により仲介されるプロスタグランジンＦ2α誘発性のＩＰ３合成を有効に拮抗する能力を示す。
【０２０８】
２）インビトロ機能性アッセイ２：ＦＬＩＰＲ（登録商標）（蛍光イメージングプレートリーダー）により測定される、プロスタグランジンＦ2α受容体を発現するＨＥＫ／ＥＢＮＡ−細胞におけるプロスタグランジンＦ2α誘発性のＣａ2+−動員の阻害
ａ）ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）によるカルシウム動員測定
ＨＥＫ  ＥＢＮＡ細胞を、ポリ−Ｌ−リシンがプリコートされたブラック／ホワイトボトム９６ウェルプレートに、６００００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、ウシ胎児血清を含まないＤＭＥＭ−Ｆ１２中に４．５ｎＭのＦｌｕｏ−４と共に細胞を３７℃で１〜２時間ロードした。化合物のプロスタグランジンＦ2α用量反応または作動薬活性測定（ＦＬＩＰＲ緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄後）のために、プロスタグランジンＦ2αまたは式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の試験化合物の濃度を増大させて、細胞を刺激した。
【０２０９】
次にＦＬＩＰＲでカルシウム動員を４分間測定した。分子のＩＣ50決定のために、洗浄工程の３０分前に、増加濃度の試験化合物を細胞に添加した。ＦＬＩＰＲ緩衝液で洗浄した後、ＦＬＩＰＲ緩衝液中で、増加濃度の試験化合物を細胞に添加し、１分間カルシウム動員を測定した。次に、ＥＣ50の２倍の濃度のプロスタグランジンＦ2αで細胞を刺激し、カルシウム動員を４分間測定した。
【０２１０】
ｂ）結果
上記のインビトロ生物学的アッセイを用いて、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）によるピペラジン−２−カルボキサミド誘導体の活性を評価した。いくつかの実施例化合物の代表値が以下の表３に与えられる。値は、式（Ｉ）による実施例化合物が、プロスタグランジンＦ2α−受容体により仲介されるプロスタグランジンＦ2α誘発性の細胞内Ｃａ2+動員と有効に拮抗する能力を示す。
【０２１１】
【表１０】
0004825664.tif 000074
【０２１２】
３）インビトロアッセイ：ラットの子宮収縮活性の低下
後期妊娠ラットの自発的な子宮収縮
ａ）実験の準備
３５０−４００ｇの重量の後期妊娠（１９〜２１日の妊娠期間）のメスのスピローグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラット（イタリア、カルコのチャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ））を、ウレタン（１．０５ｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、恒温手術台に置いた。気管を単離し、適切なポリエチレン（ＰＥ）チュービングでカニューレ処置した。下腹部レベルにおいて正中切開を行ない、１つの妊娠している子宮角を露出させ、縫合絹糸（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｓｉｌｋ）を用いて結紮法によりその卵管端部を閉じた（卵巣付近）。上記の卵巣付近の最後の胎児に対応して、隣接する胎盤を傷つけないように注意しながら子宮角壁を切開（ｉｎｃｉｄｅｄ）し、上部にラテックスバルーン（空の場合の長さ９ｍｍ、容量０．１ｍｌ、米国カリフォルニア州モンロビアのラドノティ（Ｒａｄｎｏｔｉ，Ｍｏｎｒｏｖｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ））を有するＰＥ２４０チュービングを管腔内に挿入し、縫合絹糸で固定した。ラテックスバルーンの内部空洞に０．１ｍｌの無菌生理食塩溶液を充填させた後、Ｐ２３ＩＤグールド・ステイサム（Ｇｏｕｌｄ  Ｓｔａｔｈａｍ）圧力トランスデューサを介して、カテーテルを増幅／記録装置（オーストラリア、キャッスルヒルのマックラボ・ＡＤインストルメンツ社（ＭａｃＬａｂ，ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ，Ｃａｓｔｌｅ  Ｈｉｌｌ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ））に接続させた。次に、１つの頸静脈を単離し、媒体または試験化合物の静脈内投与のための翼状針へ接続されたＰＥ６０カテーテルでカニューレ処置した。
【０２１３】
適切な安定化期間の後、１０分間の静脈注入により、媒体または増加用量の試験化合物を投与した。各用量の投与の後、３０分間の回復期間をおいた。
【０２１４】
ｂ）結果
時間に対する腔内の子宮圧の変化の曲線下面積（ＡＵＣ）の見積もることによって、子宮の自発的な収縮応答を定量した（チャート（Ｃｈａｒｔ）Ｖ４．０４、ウィンドウズ（登録商標）・ソフトウェア用による、オーストラリア、キャッスルヒルのパワーラボ・ＡＤインストルメンツ（ＰｏｗｅｒＬａｂ  ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃａｓｔｌｅ  Ｈｉｌｌ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ））。試験化合物の最初の用量を投与する前の１０分間隔のＡＵＣ（基底値）と比較した、各用量の試験化合物を投与した後１０分間隔に計算したＡＵＣのパーセント変化として、自発的な子宮収縮に対する試験化合物の効果を見積もった。可能であれば、用量反応曲線（ピーク効果の）をプロットし、相対ＥＤ５０値を計算した（Ｓ−Ｐｌｕｓ２０００ｖ．４．６統計ソフトウェア、米国ワシントン州シアトルのマスソフト社（Ｍａｔｈｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ）による）。
【０２１５】
例えば、試験化合物［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（８−キノリルスルホニル）フェニル］−Ｎ−プロパ−２−エニルカルボキサミドは、静脈内経路（１０分にわたって注入）による投与の場合に、上記で概説した実験において３ｍｇ／ｋｇ／分の用量で、５６．１％の子宮収縮の阻害を引き起こした。
【０２１６】
参考文献一覧表
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１６．  ＰＣＴ／ＥＰ０３／５０６４０号明細書
１７．  国際公開第９５／２１１６２号パンフレット