(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低圧縮性薬物の錠剤を直接圧縮によって作製するにあたり、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および酢酸ビニル（ＶＡ）の共重合体の水性分散物を噴霧乾燥することによって作製した結合剤組成物で、規定のガラス転移温度（Ｔｇ）、および前記共重合体のＴｇを少なくとも２０℃だけ低減させるために、有機エステルのクエン酸トリエチルまたはポリオールのポリエチレングリコールである可塑剤の１０−１５重量％の有効量をもつものを提供すること、前記結合剤組成物と５０−９０重量％の前記薬物を混ぜること、およびその錠剤を、予め定めた硬度および脆砕性をもつよう、および許容可能な圧縮力での直接圧縮によって形成することを含む、方法。
【請求項２】
前記薬物はナプロキセン又はアセトアミノフェンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記共重合体は、６０重量％のＰＶＰおよび４０重量％のＶＡを含み、１０６℃のＴｇをもつ、請求項１記載の方法。
【請求項４】
結合剤組成物は３０−９０μｍの平均粒度をもつ粉体である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
直接圧縮を１３６０．８−３１７５．２ｋｇで遂行し、および錠剤が少なくとも８ｋＰの硬度及び３％未満の脆砕性をもつ、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記錠剤の硬度が８−３０ｋＰであり、および前記脆砕性が１−３％である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
低圧縮性薬物の直接圧縮のための結合剤組成物であって、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および酢酸ビニル（ＶＡ）の共重合体の噴霧乾燥した水性分散物である自由流動性紛体、および共重合体のＴｇを少なくとも２０℃だけ低減させるために、有機エステルのクエン酸トリエチルまたはポリオールのポリエチレングリコールである可塑剤の１０−１５重量％の有効量を含む、結合剤組成物。
【請求項８】
前記共重合体が６０重量％のＰＶＰ及び４０重量％のＶＡを含み、１０６℃のＴｇを持つ、請求項７記載の結合剤組成物。
【請求項９】
３０−９０μｍの平均粒度をもつ粉体である、請求項７記載の結合剤組成物。
【請求項１０】
前記噴霧乾燥がシリカ粉末の存在下に遂行される、請求項７記載の結合剤組成物。
【請求項１１】
混合物であって、低圧縮性薬物と請求項７記載の結合剤組成物との混合物。
【請求項１２】
また、他の賦形剤を含む、請求項１１記載の混合物。
【請求項１３】
薬物錠剤であって、請求項１記載の方法によって形成される、薬物錠剤。
【請求項１４】
前記薬物がナプロキセンまたはアセトアミノフェンである、請求項１３記載の薬物錠剤。
【請求項１５】
前記薬物がその中で５０−９０重量％の量で存在する、請求項１３記載の薬物錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(1.発明の背景)
本発明は、低圧縮性(poorly compressible)薬物の直接圧縮に関し、及び更に詳しくは、かかる薬物のための新しく、及び優れた結合剤組成物に関し、これは、その混合物が、所望の硬度及び脆砕性(friability)の薬物錠剤(drug tablets)中に、及び許容可能な圧縮力で加工されるのを可能にする。
【背景技術】
【０００２】
(2.従来技術の記載)
ナプロキセン及びアセトアミノフェンのような低圧縮性薬物は、目下、湿式造粒によって錠剤(タブレット)に作製されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、かかる薬物の錠剤を直接圧縮によって形成する方法を提供することは有利であり、それは商業上より一層有利な処理である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
(発明の概要)
低圧縮性薬物の錠剤を、結合剤組成物を用いる直接圧縮によって作製するが、結合剤組成物は、重合体、例えば、ポリビニルピロリドン(PVP)及び酢酸ビニル(VA)の共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン、規定されるガラス転移温度(Tg)を持つものと、それと共に用いる有効量の可塑剤で、前記共重合体のTgを少なくとも10℃だけ低減させるものとの混合物である。結合剤組成物と薬物は、混ぜられ、及び直接圧縮によって許容可能な圧縮力で錠剤に形成される。得られる錠剤は有利な硬度及び脆砕性を持つ。
【０００５】
好ましい共重合体は、60重量%のPVP及び40(wt.)%のVAであり、 106℃のTgを持ち、及び可塑剤は、それと共に約1-25重量%、好ましくは5-15(wt.)%の量で混ぜもの中に存在するとき、この共重合体のTgを少なくとも20℃だけ低減させる。代表的な可塑剤には、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、アセチル化脂肪酸グリセリド(acetylated fatty acid glyceride)、ヒマシ油(キャスターオイル)、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、トリ酢酸グリセリル(glyceryl triacetate)、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体及びプロピレングリコールが包含される。好ましい可塑剤は、有機性エステル(organic esters)及びポリオール、例えば、クエン酸トリエチル及びポリエチレングリコールである。
【０００６】
概して、結合剤組成物は、約30-90μ(ミクロン、μm)の平均粒度を持つ自由流動性(free-flowing)粉体である。
【０００７】
本発明では、典型的な低圧縮性薬物は、ナプロキセン又はアセトアミノフェンである。
【０００８】
本発明の方法は、約1-25重量%の結合剤組成物及び少なくとも50%、好ましくは50-90重量%の薬物で、残余が他の賦形剤(excipients)である混ぜものの直接圧縮によって遂行される。約3000-7000lbs.[約1360.8-約3175.2kg(1lb=453.6gとして換算する)]での直接圧縮は、少なくとも約8Kp(kP)、概して8-20Kp(kP)の硬度、及び約3%未満、好ましくは1-3%の脆砕性を持つ錠剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
(発明の詳細な記載)
次に、本発明を以下の例を参照してより一層詳細に例証する。
選定する重合体及び可塑剤の有効性のための試験を、次の例1において説明するが、ここでは、成分の水性分散系を調製し、よく混合し、及び基材上で乾燥する。次いで、ガラス転移温度Tgを定め、及び対照(可塑剤なしのもの)と比較する。有効性の基準は、Tg(可塑剤を伴うもの)での少なくとも10℃だけの低減である。
【００１０】
(例1)
PVP/VA共重合体(重量で60:40)及び可塑剤の結合剤組成物の水性分散系を、実験室規模の噴霧乾燥機において噴霧乾燥した。得られる粉末をプラスチック袋中に収集した。各組成物についてのガラス転移温度を定め、及び可塑剤のない共重合体(対照)と比較した。結果を次の表1に示す。
【００１１】
【表１】
0004841426.tif 000002
【００１２】
表1でのデータは、可塑剤が少なくとも10℃だけ、及び27(21)℃まで共重合体のTgを低減させることを実証する。
【００１３】
(例2)
添加したPEG4000(5及び10%w/w)又はクエン酸トリエチル(TEC)(5及び10%w/w)を用いて可塑化されたPVP/VA(60:40)の結合剤組成物の自由流動性粉末で、30μの粒度を持つものと、低圧縮性薬物(アセトアミノフェン)とを、75:25の薬物:結合剤組成物の重量比で調製した。次いで、0.5%のシリカ(二酸化ケイ素)及び0.5%の潤滑剤を添加し、及び混合物を(ポンド、lbsで)3000(約1360.8kg)、5000(約2268kg)又は7000(約3175.2kg)の圧縮力で圧縮した。得られるタブレットの硬度及び脆砕性の値を次の表2に示す。
【００１４】
【表２】
0004841426.tif 000003
【００１５】
表2でのデータは、PEG又はTECを用いて可塑化した薬物タブレットが、対照についての5から7.4kPまでだけに比べ、13.9から26.1kPまでの硬度値を持つことを実証する。また、脆砕性は、対照(可塑剤を伴わない共重合体)についての3-9%から、添加される可塑剤によって0.27から0.64%までだけに低減された。
【００１６】
(例3)
本発明の結合剤組成物の特性を定め、及び対照としての共重合体自体と比較した。試験粉末を、実験室の機器において(組成物A)、又は空気ほうき(air broom)装置を伴うか又は伴わない回転式ホイール(rotary wheel)アトマイザを用いる生産のマイナーな噴霧乾燥機(5'x 5')において(組成物B)調製した。これらの共重合体を対照として用いるか、又は可塑剤(組成物C)及び(組成物D)と混ぜる。乾燥を、150℃の入口温度、80℃の出口温度及び50℃の供給温度で遂行した。結果を次の表3に与える。
【００１７】
【表３】
0004841426.tif 000004
【００１８】
表3での結果は、結合剤組成物C及びDが、対照の共重合体A又はBのTgを>20℃だけ低減させ、共重合体粉末の粒度を減少させることを示す。
【００１９】
(例4)
タブレットへの直接圧縮用に準備される結合剤組成物及び薬物の典型的な調剤物を次の表4に与える。
【００２０】
【表４】
0004841426.tif 000005
【００２１】
(例5)
次の表5は、種々の圧縮力で例4の調剤物を直接圧縮することによって得られるタブレットの硬度及び脆砕特性を示す。
【００２２】
【表５】
0004841426.tif 000006
【００２３】
表5での結果は、本発明の結合剤組成物が、タブレット中に存在する多量の薬物(77%)とでも、低い脆砕性を硬いタブレットに提供することを示す。
【００２４】
(例6)
タブレットは、上記のように、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを、結合剤組成物中の重合体成分として用いて調製することができる。同様の結果が得られる。
【００２５】
(例7)
タブレットは、可塑剤として次の:ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、アセチル化脂肪酸グリセリド、ヒマシ油、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、トリ酢酸グリセリル、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体及びプロピレングリコールを用いて調製することができる。同様の結果が得られる。
【００２６】
本発明を特にその一定の具体例に関して説明するが、変形及び修飾が行われ、それらがその技術の習熟度内にあることは理解される。したがって、添付する請求の範囲によってのみ拘束されることを意図する: