(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
燐酸カルシウムベースの顆粒状材料であって、結晶性燐酸カルシウムがシリカキセロゲルマトリックス中に埋め込まれており、該材料は、析出反応を介して燐酸カルシウムを生成し、該析出された燐酸カルシウムを含む溶液が均一化され、高度に濃縮された珪酸溶液が添加され、該混合物は、その後ゲル形成を生じることによって固化され、そして溶媒を除去することによって、キセロゲルマトリックスへと変換されることによって得られたものであり、該キセロゲルマトリックス中に存在する該燐酸カルシウム微結晶が１０ｎｍ〜２０００ｎｍのサイズを有し、該顆粒粒子が１μｍ〜１０００μｍのサイズを有し、シリカの比率が該顆粒粒子の全質量に対し２〜８０重量％の範囲であり、該シリカキセロゲルマトリックス中に埋め込まれた結晶性燐酸カルシウムが該シリカキセロゲルマトリックス中に埋め込まれた別々の微結晶として存在し、該燐酸カルシウムがヒドロキシルアパタイトである、顆粒状材料。
【請求項２】
前記キセロゲル中の細孔が、０．５ｎｍ〜２０ｎｍの範囲の平均直径を有することを特徴とする、請求項１に記載の顆粒状材料。
【請求項３】
前記顆粒粒子中の細孔が、該顆粒粒子の容積に対して１０容積％〜６０容積％を占めることを特徴とする、請求項１または２に記載の顆粒状材料。
【請求項４】
前記燐酸カルシウムが、ヒドロキシルアパタイトであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の顆粒状材料。
【請求項５】
前記顆粒状材料がさらに可溶性燐酸カルシウムを含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の顆粒状材料。
【請求項６】
前記可溶性燐酸カルシウムが、燐酸カルシウムの比率に対して５重量％〜５０重量％の比率で存在することを特徴とする、請求項５に記載の顆粒状材料。
【請求項７】
前記可溶性燐酸カルシウムがβ−燐酸三カルシウムであることを特徴とする、請求項５または６に記載の顆粒状材料。
【請求項８】
さらに１種または数種の網目修飾酸化物を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の顆粒状材料。
【請求項９】
前記１種または数種の網目修飾酸化物が、前記シリカに対して０．５〜３５モル％の比率で存在することを特徴とする、請求項８に記載の顆粒状材料。
【請求項１０】
前記網目修飾酸化物がＮａ２Ｏであることを特徴とする、請求項８または９に記載の顆粒状材料。
【請求項１１】
前記結晶性燐酸カルシウムが該シリカキセロゲルマトリックス中に均一に埋め込まれていることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の顆粒状材料。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の顆粒状材料の顆粒粒子を含むことを特徴とする多細孔性骨置換材料であって、該材料は、３次元構造を形成し、また該顆粒粒子中に存在する細孔以外に該顆粒粒子のサイズである細孔を示す、骨置換材料。
【請求項１３】
１００μｍ〜数１０００μｍの範囲の相互連結マクロ細孔を示すことを特徴とする、請求項１２に記載の骨置換材料。
【請求項１４】
３０〜９０容積％の全孔隙率を示すことを特徴とする、請求項１２または１３に記載の骨置換材料。
【請求項１５】
０．１ＭＰａ〜１５ＭＰａの破壊強度を示すことを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の骨置換材料。
【請求項１６】
１種または数種の網目修飾酸化物をさらに含むことを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の骨置換材料。
【請求項１７】
前記１種または数種の網目修飾酸化物が、前記シリカに対して０．５〜３５モル％の比率で存在することを特徴とする、請求項１６に記載の骨置換材料。
【請求項１８】
前記網目修飾酸化物がＮａ２Ｏであることを特徴とする、請求項１６または１７に記載の骨置換材料。
【請求項１９】
結晶性燐酸カルシウムが埋め込まれたガラスマトリックスを含むことを特徴とする骨置換材料であって、該材料は、析出反応を介して燐酸カルシウムを生成し、該析出された燐酸カルシウムを含む溶液が均一化され、高度に濃縮された珪酸溶液が添加され、該混合物は、その後ゲル形成を生じることによって固化され、溶媒を除去することによって、キセロゲルマトリックスへと変換され、そして該キセロゲルマトリックスは、その後網目修飾剤によってガラス状態へと変換されることによって得られたものであり、該微結晶が１０ｎｍ〜２０００ｎｍのサイズを有し、シリカの比率が、該骨置換材料の全質量に対して２〜８０重量％の範囲であり、該ガラスマトリックス中に埋め込まれた結晶性燐酸カルシウムが該ガラスマトリックス中に埋め込まれた別々の微結晶として存在し、該燐酸カルシウムがヒドロキシルアパタイトである、骨置換材料。
【請求項２０】
１種または数種の網目修飾酸化物をさらに含むことを特徴とする、請求項１９に記載の骨置換材料。
【請求項２１】
前記１種または数種の網目修飾酸化物が、前記シリカに対し０．５〜３５モル％の比率で存在することを特徴とする、請求項２０に記載の骨置換材料。
【請求項２２】
前記網目修飾酸化物がＮａ２Ｏであることを特徴とする、請求項２０または２１に記載の骨置換材料。
【請求項２３】
前記シリカキセロゲルマトリックスが、部分的〜完全にガラス状態に変換されている請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の骨置換材料から得られることを特徴とする、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の骨置換材料であって、該マトリックスのガラスの比率が０と１００容積％との間である、骨置換材料。
【請求項２４】
前記ガラスマトリックスが珪酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項２２または２３に記載の骨置換材料。
【請求項２５】
３０ＭＰａ〜２００ＭＰａの範囲の機械的強度を示すことを特徴とする、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の骨置換材料。
【請求項２６】
成型部品であることを特徴とする、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の骨置換材料。
【請求項２７】
前記成型部品が、立方体、板、中空円筒または楔型であることを特徴とする、請求項２６に記載の骨置換材料。
【請求項２８】
請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の骨置換材料の層を少なくとも一方の側面に含むことを特徴とする、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の骨置換材料の成型部品であって、孔が、直径０．５〜５ｍｍでこの層に含まれ、該層の全容積に対して５〜８０％の容積比を示し、これらの孔が、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の顆粒状材料および／または請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の骨置換材料で満たされていることを特徴とする、成型部品。
【請求項２９】
成型部品を製造するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の顆粒状材料の使用。
【請求項３０】
前記成型部品が立方体、板、中空円筒または楔型であることを特徴とする、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
インプラント被覆のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の顆粒状材料の使用。
【請求項３２】
前記被覆がプラズマ噴霧被覆であることを特徴とする、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
骨粗しょう症骨を構築するため、緩んだ金属インプラントへの移行領域中で骨構築を刺激するため、もしくは歯周組織欠損の治癒を刺激するための、医薬または医療製品を製造するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の顆粒状材料の使用。
【請求項３４】
前記顆粒状材料が、患者自身の骨髄液、血液、または生理食塩水と混合することによって製造されることを特徴とする、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
患者由来の骨髄液または血液と混合される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の顆粒状材料を含むことを特徴とする、骨置換材料として使用するため、骨粗しょう症骨を構築するため、緩んだ金属インプラントへの移行領域中で骨構築を刺激するため、もしくは歯周組織欠損の治癒を刺激するための医薬または医療製品。
【請求項３６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の顆粒状材料の製造方法であって、ヒドロキシルアパタイトが水溶液中で析出し；該アパタイトは、該溶液中でイオン濃度が一定にされる結果、１．５０〜１．６７のＣａ／Ｐ比を示し；ｐＨ、出発製品の混合物の均一性および温度が、１０ｎｍ〜２０００ｎｍのサイズの微結晶および１μｍ〜１０００μｍのサイズの顆粒粒子が形成されるように、公知の方法に従って調節され；珪酸を該水溶液に供給し、ゲル形成が生じるようにｐＨを２〜８の範囲に調節することにより、該析出したヒドロキシルアパタイトが、該水溶液中で凝集を形成することなくシリコンヒドロゲル中に均一に埋め込まれ；シリカの比率が該形成された顆粒粒子の全質量に対して２〜８０重量％の範囲になるように、使用される珪酸の量が選ばれ；該形成されたヒドロゲルが粉砕され、次いでキセロゲル形成のために乾燥方法に供され、その結果、前記燐酸カルシウム微結晶がキセロゲルマトリックス中に存在することを特徴とする、方法。
【請求項３７】
前記ヒドロゲルが、密封容器中に室温で保存されることを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ヒドロゲルの乾燥が、２０℃〜１５０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の顆粒状材料の製造方法であって、ヒドロキシルアパタイトが水溶液中で析出し；該アパタイトは、該溶液中でイオン濃度が一定にされる結果、１．５０〜１．６７のＣａ／Ｐ比を示し；ｐＨ、出発製品の混合物の均一性および温度が、１０ｎｍ〜２０００ｎｍのサイズの微結晶および１μｍ〜１０００μｍのサイズの顆粒粒子が形成されるように、公知の方法に従って調節され；珪酸を該水溶液に供給し、ゲル形成が生じるようにｐＨを２〜８の範囲に調節することにより、該析出したヒドロキシルアパタイトが、該水溶液中で凝集を形成することなくシリコンヒドロゲル中に均一に埋め込まれ；シリカの比率が該形成された顆粒粒子の全質量に対して２〜８０重量％の範囲になるように、使用される珪酸の量が選ばれ；ゲル形成の前に噴霧乾燥が行われることを特徴とする、方法。
【請求項４０】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の顆粒状材料の製造方法であって、ヒドロキシルアパタイトが水溶液中で析出し、該アパタイトは、該溶液中でイオン濃度が一定にされる結果、１．５０〜１．６７のＣａ／Ｐ比を示し；ｐＨ、出発製品の混合物の均一性および温度が、１０ｎｍ〜２０００ｎｍのサイズの微結晶および１μｍ〜１０００μｍのサイズの顆粒粒子が形成されるように、公知の方法に従って調節され；珪酸を該水溶液に供給し、ゲル形成が生じるようにｐＨを２〜８の範囲に調節することにより、該析出したヒドロキシルアパタイトが、該水溶液中で凝集を形成することなくシリコンヒドロゲル中に均一に埋め込まれ；シリカの比率が該形成された顆粒粒子の全質量に対して２〜８０重量％の範囲になるように、使用される珪酸の量が選ばれ；該形成されたヒドロゲルを溶媒の凝固点以下の温度に冷却して、該顆粒状シリカ／ヒドロキシルアパタイト材料が解凍後に濾過されることを特徴とする、方法。
【請求項４１】
硝酸カルシウムとヒドロ燐酸アンモニウムとを、カルシウム対燐酸比（Ｃａ／Ｐ比）１．６７で使用してヒドロキシルアパタイトを析出し、前記ｐＨが、７〜１０に調整されることを特徴とする、請求項３６、３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
硝酸カルシウムとヒドロ燐酸アンモニウムとを、カルシウム対燐酸比（Ｃａ／Ｐ比）１．６７で、ヒドロキシルアパタイトを析出するために選択し、前記顆粒状材料が可溶性β−燐酸三カルシウムを付加的に含む場合には、１．６７未満であるが１．５０より大きいＣａ／Ｐ比が選ばれ、該顆粒状材料が可溶性β−燐酸三カルシウムのみを含む場合には、１．５０のＣａ／Ｐ比が選ばれ、前記ｐＨが、７〜１０に調整されることを特徴とする、請求項３６、３９または４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記珪酸が、加水分解されたテトラエチルオシキシラン（ＴＥＯＳ）であることを特徴とする、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
１０μｍ以下の顆粒状材料が形成されるように圧力が濃度および粘度に適合することを特徴とする、請求項３６〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
動粘性率が０．５〜５０ｃＳであることを特徴とする、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の骨置換材料の製造方法であって、最初に請求項３６〜４５のいずれか一項に記載の方法が行われ；得られた前記顆粒状材料を水とともに攪拌してスリップを形成し；１００ｇの顆粒状材料に、１００〜３００ｍｌの水を加え；次いで、ｐＨは２〜８の間に調節し；該スリップを、任意の所望の鋳型中に注入して乾燥させ；室温と２００℃との間の温度で乾燥させることを特徴とする、方法。
【請求項４７】
１００ｇの顆粒状材料あたり１ｇ〜４ｇの珪酸が存在するように珪酸を、前記スリップに加えることを特徴とする、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記珪酸が、加水分解テトラエチルオキシラン（ＴＥＯＳ）であることを特徴とする、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記乾燥方法後に焼却される、後に所望される孔径に対応する粒子サイズを有する有機粉末を前記スリップにさらに添加することにより、数百μｍ〜ミリメーター範囲の大きさの領域内にさらなる細孔構造が生成されることを特徴とする、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記乾燥方法後に焼却される、所望の直径の有機繊維を前記スリップにさらに添加することにより、数百μｍ〜ミリメーター範囲のサイズ範囲の連続細孔（チャネル）の形態でさらなる細孔構造が生成されることを特徴とする、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記粉末の材料または前記繊維の材料がワックスであることを特徴とする、請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記骨置換材料の乾燥が４０℃で行われることを特徴とする、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
１００℃での遠心分離によって、前記ワックスが前記細孔から除去され、次に該ワックスの残渣が焼却され、形成した炭素を８００℃で除去することを特徴とする、請求項５２の方法。
【請求項５４】
使用した前記顆粒状材料中に網目修飾剤が存在しない場合は７００℃〜９００℃で、該顆粒状材料中に網目修飾剤が存在する場合は３００℃〜５００℃で温度処理が行われることを特徴とする、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
網目修飾剤を含む溶液が前記骨置換材料の細孔中に導入され、その結果、該溶液の乾燥後、該網目修飾酸化物が、前記シリカに対して０．５〜３５モル％の比率で存在することを特徴とする、請求項４６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の骨置換材料の製造方法であって、請求項４６〜５５のいずれか一項に記載の方法が行われ；網目修飾酸化物が使用される前記顆粒状材料中に含まれるか、および／または網目修飾酸化物が請求項４７に記載の方法により該材料中に導入されるかのいずれかであり；該網目修飾酸化物が、シリカに対して全体で０．５〜３５モル％の比率で存在し；前記キセロゲルマトリックスを完全にまたは部分的にガラスに変換するために、得られた多細孔性骨置換材料を３５０℃〜８００℃の温度処理に供することを特徴とする、方法。
【請求項５７】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の２種の異なった顆粒状材料が使用され、該２種の顆粒状材料は、前記網目修飾剤の比率によって異なり、温度処理中の結果としてキセロゲルからガラスへの転移が部分的にのみ起こることを特徴とする、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
網目修飾剤（Ｎａ２Ｏ）を含まない顆粒状材料、および前記キセロゲルに対して２０モル％のＮａ２Ｏを含む顆粒状材料が用いられることを特徴とする、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記温度処理が５２０℃で行われ、前記Ｎａ２Ｏを含む領域がガラス状態へ変化し、Ｎａ２Ｏを含まない領域がキセロゲル状態に留まることを特徴とする、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
小さな骨欠損を充填するための医薬または医療製品を製造するための、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の多細孔性骨置換材料の使用。
【請求項６１】
前記骨置換材料が小片の形態で存在することを特徴とする、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記小片が、平均直径０．４〜２ｍｍ、長さ１〜６ｍｍを有する円筒であることを特徴とする、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の多細孔性骨置換材料または請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の骨置換材料を含み、処置される患者の骨髄液または血液で細孔が満たされることを特徴とする、医薬または医療製品。
【請求項６４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の顆粒材料を含む、骨粗しょう症骨を構築するため、緩んだ金属インプラントへの移行領域中で骨構築を刺激するため、もしくは歯周組織欠損の治癒を刺激するための組成物。
【請求項６５】
前記顆粒状材料が、患者自身の骨髄液または血液、および生理食塩水と混合することによって製造されることを特徴とする、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の多細孔性骨置換材料を含む、小さな骨欠損を充填するための組成物。
【請求項６７】
前記骨置換材料が小片の形態で存在することを特徴とする、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
前記小片が、平均直径０．４〜２ｍｍ、長さ１〜６ｍｍを有する円筒であることを特徴とする、請求項６７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特に一定の形態を有する顆粒状ヒドロキシルアパタイト／シリカ材料、この顆粒状材料に基づく多細孔性人口骨材料、およびそれに基づく機械的強度が変化し得ることが特徴である骨置換材料としてのガラス状セラミック材料、およびこの材料の成型部品に関し、異なった機械的強度の材料を成型部品に用いることが好ましい。本発明の骨置換材料は生体内における高い再吸収性が特徴である。
【背景技術】
【０００２】
骨移植は、血液成分の投与に次ぐ、ヒトにおける２番目に高い頻度の移植である（Ｆｏｘ、Ｒ：Ｎｅｗ  Ｂｏｎｅ，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３３９、４６３ｆｆ（１９９２））。従って、１９９３年には２５０，０００件の骨移植が米国で行われた（Ｋｅｎｌｅｙら：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｏｎｅ  Ｇｒａｆｔ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．１０、１３９３（１９９３））。先天性、外傷後および骨髄炎および腫瘍手術の結果生じる骨粗鬆症骨欠損の補充は、機能的に総合的なリハビリテーションがこの方法でのみ可能であるため、最も臨床的意義が大きい。
【０００３】
様々な多孔性材料が骨置換物として文献に記載されている。１９９２年に牛骨から製造したセラミック材料が報告されたが、その有機マトリックスをすべて除去し、セラミック部分が１１００〜１５００℃の温度でアニーリングされた（Ｂａｕｅｒ  Ｇ．、Ｖｉｚｅｔｈｕｍ  Ｆ．、Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａ  Ｂｏｎｅ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌ、米国特許第５，１３３，７５６号、１９９２年）。
【０００４】
多孔性骨置換物のある製造プロセスは、骨阻組織の内部増殖に対して理想的な多孔性構造（サイズ分布、形態）を示す天然サンゴの骨格を利用している（Ｐｏｌｌｉｋ、Ｓ．、Ｓｈｏｒｓ、Ｅ．Ｃ．、Ｈｏｌｍｅｓ、Ｒ．Ｅ．、Ｋｒａｎｔ  Ｒ．Ａ．、Ｂｏｎｅ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒａｌｌｉｎｅ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｃｅｒａｍｉｃｓ  Ｐｌａｃｅｄ  ｉｎ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｅｃｔｏｐｉｃ  Ｓｉｔｅ、Ｊ．Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｓｕｒｇ．、１９９５；５３（８）：９１５−２３、Ｗｈｉｔｅ、Ｅ．Ｗ．、Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｏｎｅ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、米国特許第４，８６１，７３３号、７３３；１９８９）。
【０００５】
これらのセラミック材料の決定的な欠点は、再吸収性がないことである（Ｊｅｎｓｅｎ、Ｓ．Ｓ．、Ａａｂｏｅ、Ｍ．、Ｐｉｎｈｏｌｔ、Ｅ．Ｍ．、Ｈｊｏｒｔｉｎｇ−Ｈａｎｓｅｎ、Ｅ．、Ｍｅｌｓｅｎ、Ｆ．、Ｒｕｙｔｅｒ、Ｉ．Ｅ．、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｆｏｕｒ  Ｂｏｎｅ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ、１９９６；１１（１）：５５−６６）。形成した骨には連続的な再構築、またはいわゆる改造が行われ、破骨細胞が骨を分解し骨芽細胞が骨を再建する。報告された材料では、これは骨組織が多孔性構造中によく成長するが、セラミック材料の結晶性の高いヒロドキシルアパタイトはもはや骨改造に関与しないことを意味する。この理由で、セラミック材料は異物のまま残り、再生骨の機械的性質に不都合な影響を及ぼす。さらに、組織とセラミック材料の間の界面領域で炎症反応を生じる（Ｇｕｎｔｈｅｒ、Ｋ．Ｐ．、Ｓｃｈａｒｆ、Ｈ．Ｐ．、Ｐｅｓｃｈ、Ｈ．Ｊ．、Ｐｕｈｌ、Ｗ．、Ｅｉｎｗａｃｈｓｖｅｒｈａｌｔｅｎ  ｖｏｎ  Ｋｎｏｃｈｅｎｅｒｓａｔｚｓｔｏｆｆｅｎ、Ｏｒｔｈｏｐａｄｉｅ、１９９８；２７：１０５−１１７、Ｓａｉｌｅｒ、Ｊ．Ｄ．、Ｗｅｂｅｒ，Ｆ．Ｒ．、Ｋｎｏｃｈｅｎｅｒｓａｔｚｍａｔｅｒｉａｌｉｅｎ、Ｍｕｎｄ  Ｋｉｅｆｅｒ  Ｇｅｓｉｃｈｔｓ  Ｃｈｉｒ．２０００；４（Ｓｕｐｐｌ．１）３８４−３９１）。
【０００６】
特有の表面特性の結果として組織再生を促進するので、ヒドロキシルアパタイト（ＨＡ）に基づく多孔性材料は理想的な骨置換物である。しかしながら、これらのセラミック材料が実際には骨誘導効果を有さないことが、文献では一般的に述べられている（Ｈｅｙｍａｎｎ、Ｄ．、Ｄｅｌｅｃｒｉｎ、Ｊ．、Ｄｅｓｃｈａｍｐｓ、Ｃ．、Ｇｏｕｉｎ、Ｆ．、Ｐａｄｒｉｎｅｓ、Ｍ．、Ｐａｓｓｕｔｉ、Ｎ．、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ  Ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ  Ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｅｒａｍｉｃｓ、Ｒｅｖ．  Ｃｈｉｒ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｐａｒａｔｉｃｅ  Ａｐｐａｒ  Ｍｏｔ、２００２；８７（１）：８−１７、Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｊ．Ｆ．、Ｎｅｗｅｓｌｅｙ、Ｈ．、Ｔｈｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｅｒａｍｉｃｓ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１９８０；１：１０８−１１２、Ｖｕｏｌａ、Ｊ．、Ｔａｕｒｉｏ、Ｒ．、Ｇｏｒａｎｓｓｏｎ、Ｈ．、Ａｓｋｏ−Ｓｅｌｊａｖａａｒａ  Ｓ．、Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ａｐｐａｔｉｔｅ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  Ｂｏｎｅ−Ｍａｒｒｏｗ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９９８；１９（１−３）：２２３−７）。その代わり、タンパク質吸収と移植体を覆う１次生体アパタイト層へ骨芽細胞を加えた結果、骨への緊密なはめ込み結合が行われる（Ｄｅ  Ｂｒｕｉｊｎ、Ｊ．Ｄ．、Ｋｌｅｉｎ、Ｃ．Ｐ．Ａ．Ｔ．、Ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ、Ｋ．、Ｖａｎ  Ｂｌｉｔｔｅｒｓｗｉｊｋ、Ｃ．Ａ．、Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｏｎｅ−Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ａｐａｔｉｔｅ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ．１９９２；２６：１３６５−１３８２、Ｄｏｎａｔｈ、Ｋ．、Ｈｏｒｍａｎｎ、Ｋ．、Ｋｉｒｓｃｈ、Ａ．、Ｗｅｌｃｈｅｎ  Ｅｉｎｆｌｕｓｓ  ｈａｔ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｋｅｒａｍｉｋ  ａｕｆ  ｄｉｅ  Ｋｎｏｃｈｅｎｂｉｌｄｕｎｇ？  Ｄｔｓｃｈ  Ｚ  Ｍｕｎｄ  Ｋｉｅｆｅｒ  Ｇｅｓｉｃｈｔｓｃｈｉｒ．１９８５；９（６）：４３８−４０）。
【０００７】
一方、Ｙｕａｎら（Ｙｕａｎ、Ｈ．、Ｋｕｒａｓｈｉｎａ、Ｋ．、ｄｅ  Ｂｒｕｊｉｎ、Ｊ．Ｄ．、Ｌｉ、Ｙ．、ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ、Ｋ．、Ｚａｎｇ、Ｘ．、Ａ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  Ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｋｉｎｄｓ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｅｒａｍｉｃｓ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１９９９；２０（１９）：１７９９−８０６）は、燐酸カルシウムの同様な化学的および結晶学的構造を有するセラミック材料のミクロ構造により、骨誘導性を誘起することが可能であることを見出した。
【０００８】
このことは、例えば他の骨誘導刺激がない皮膚の下または筋肉組織中にこれらの材料が移植された場合、異所骨形成が可能であることを意味する。材料が骨髄細胞で満たされた場合、これらの骨誘導性（骨外部位における骨形成）は様々なヒドロキシルアパタイトセラミックス（ＨＡセラミックス）でも生じる（Ｈｅｙｍａｎｎ、Ｄ．、Ｄｅｌｅｃｒｉｎ，Ｊ．、Ｄｅｓｃｈａｍｐｓ、Ｃ．、Ｇｏｕｉｎ、Ｆ．、Ｐａｄｒｉｎｅｓ  Ｍ．、Ｐａｓｓｕｔｉ、Ｎ．、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ  Ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ  Ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ  Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｅｒａｍｉｃｓ、Ｒｅｖ．Ｃｈｉｒ．Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｐａｒａｔｒｉｃｅ  Ａｐｐａｒ．Ｍｏｔ．２００１；８７（１）：８−１７、Ｖｕｏｌａ、Ｊ．、Ｔａｕｒｉｏ、Ｒ．、Ｇｏｒａｎｓｓｏｎ、Ｈ．、Ａｓｋｏ−Ｓｅｌｊａｖａａｒａ、Ｓ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ａｐａｔｉｔｅ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  Ｂｏｎｅ−Ｍａｒｒｏｗ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１９９８；１９（１−３）：２２３−７。
【０００９】
Ｄａｇｕｌｓｉは細胞反応、生体分解および生体再吸収の他、被覆および注入し得る骨置換材料である成型部品として使用された２相材料（ＨＡ／ＴＣＰ）のヒドロキシルアパタイトへの変態を記載している（Ｄａｇｕｌｓｉ、Ｇ．、Ｂｉｐｈａｓｉｃ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  Ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｂｏｎｅ、Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｅ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ、１９９８、１９（１６）：１４７３−８）。
【００１０】
再吸収可能骨置換物の開発の枠内で、異なった燐酸カルシウムおよび燐酸カルシウムの組み合わせの骨芽細胞の発達に対する影響をインビトロで調べた。比較研究では、Ｏｏｎｉｓｈｉらは異なったバイオセラミック材料を日本シロウサギ成獣の大腿関節丘中に移植し、その結果、以下の再吸収活性を示した：低結晶度のＨＡ、ＯＣＰ＞ＴｅＣＰ、ＴｅＤＣＰＤ、ＴｅＤＣＰＡ＞αＴＣＰ、βＴＣＰ（Ｏｏｎｉｓｈｉ、Ｈ．、Ｈｅｎｃｈ、Ｌ．Ｌ．、Ｗｉｌｓｏｎ、Ｊ．、Ｓｕｇｉｈａｒａ、Ｆ．、Ｔｓｕｊｉ、Ｅ．、Ｋｕｓｈｉｔａｎｉ、Ｓ．、Ｉｗａｋｉ、Ｈ．、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｂｏｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  Ｇｒａｎｕｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｏｆ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｓｉｚｅｓ、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９：４４（１）：３１−４３）。
【００１１】
Ｓｕｎらはヒドロキシルアパタイトとβ−燐酸三カルシウム（βＴＣＰ）との組み合わせが骨芽細胞の成長阻害効果を有することを見出した（Ｓｕｎ、Ｊ．Ｓ．、Ｔｓｕａｎｇ、Ｙ．Ｈ．、Ｌｉａｏ、Ｃ．Ｊ．、Ｌｕｉ、Ｈ．Ｃ．、Ｈａｎｇ、Ｆ．Ｋ．、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７；３７（３）：３２４−３３４）。
【００１２】
とりわけ、例えばＣａＮａＰＯ４、ＣａＮａＰＯ４＋ＭｇＮａＰＯ４、ＣａＮａＰＯ４＋Ｍｇ２ＳｉＯ４等の、異なった再吸収性セラミックの骨芽細胞の成長に対する影響をインビトロで調べた（Ｋｎａｂｅ、Ｃ．、Ｇｉｌｄｅｎｈａａｒ、Ｒ．、Ｂｅｒｇｅｒ、Ｇ．、Ｏｓｔａｐｏｗｉｃｚ、Ｗ．、Ｆｉｔｚｎｅｒ、Ｒ．、Ｒａｄｌａｎｓｋｉ、Ｒ．Ｊ．、Ｇｒｏｓｓ、Ｕ．、Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｏｎ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｅｒａｍｉｃｓ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１９９７；１８（２０）：１３３９−１３４７）。骨芽細胞の成長に対する最良の支持体はＣａＮａＰＯ４＋ＭｇＮａＰＯ４およびＣａ２ＫＮａ（ＰＯ４）２で見出された。セラミック材料から放出されるＣａ２＋イオンが多すぎる場合、細胞成長は阻害される。
【００１３】
完全に生育したウサギの大腿関節丘の研究において、Ｏｏｎｉｓｈｉらはバイオガラスと合成温度処理ヒドロキシルアパタイト粒子との内部増殖を比較している（Ｏｏｎｉｓｈｉ、Ｈ．、Ｈｅｎｃｈ、Ｌ．Ｌ．、Ｗｉｌｓｏｎ、Ｊ．、Ｓｕｇｉｈａｒａ、Ｆ．、Ｔｓｕｊｉ、Ｅ．、Ｍａｔｓｕｕｒａ、Ｍ．、Ｋｉｎ、Ｓ．、Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｔ．、Ｍｉｚｏｋａｗａ、Ｓ．、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  Ｇｒａｎｕｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｇｌａｓｓ，Ａ−Ｗ  Ｇｌａｓｓ−Ｃｅｒａｍｉｃ，ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ａｐａｔｉｔｅ、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ．２０００；５１（１）：３７−４６）。バイオガラスと対照的に、合成ヒドロキシルアパタイトは完全には吸収されない。
【００１４】
生物活性タイプのガラスも骨置換材料として記載されている（米国特許第６，０５４，４００号；２０００；米国特許第５，６５８，３３２号；１９９７）。この場合、無機材料はガラス状固体として存在する。海綿状骨オーダーの大きさの細孔により、組織の内部増殖が可能になる。この材料にはより小さい細孔は存在しない。
【００１５】
ガラス状セラミックも骨置換物を提供する（米国特許第５，９８１，４１２号；１９９９）。一般に生物活性珪酸カルシウムガラスであるガラスマトリックス中に取り込まれたＮａ２Ｏ・２ＣａＯ・３ＳｉＯ２等の結晶性成分である生物活性タイプのガラスにそれらは匹敵し得る。
【００１６】
骨置換物として使用するするまた別な物質群として、燐酸カルシウムセメントが開発されている（米国特許第５，９９７，６２４号；１９９９：米国特許第５，５２５，１４８号；１９９６）。この群の物質の決定的に不利な点は、明確な相互連結細孔が材料中に導入されず、その結果、それらは非常に小さい骨欠失に限定されていることである。
【００１７】
独国特許第１９８  ２５  ４１９号および第１００  ０３  ８２４号には、ヒドロキシルアパタイトに基づく多細孔性燐酸カルシウムセラミック材料をゾルゲル技術により製造でき、それらは異なったサイズの骨欠失を充填し再構築することを意図することが記載されている。このプロセスは多細孔性構造の製造を目的としている。独国特許第１９８  ２５  ４１９号のプロセスを用いて７０％までの多孔性が達成され、細孔は１〜１０マイクロメーターの範囲である。独国特許第１００  ０３  ８２４号では、天然の海綿質骨にも存在する様な０．１〜約１ミリメーターのオーダーの多孔性構造を製造するプロセスがさらに記載されている。
【００１８】
独国特許第１００  ６０  ０３６号では、ゆるい結晶構造、すなわち結晶粒が固体（セラミック材料）中で緊密に結合せず、分子のいくつかの基のみを通じて結合している結晶構造を有する無機再吸収性骨置換物が記載されている。天然の骨でコラーゲンが占める体積が、この材料中ではナノメーター領域で相互結合細孔として存在する。相互に結合し、数マイクロメーターの領域である第２の細孔サイズにより、組織形成中にコラーゲン繊維が内部で成長できる。これらの繊維は生体無機化（体に固有のアパタイトの形成）のための核となる。この材料は海綿質骨に類似する、約１００μｍ〜１０００μｍの範囲である第３の相互結合細孔カテゴリーを含み、従って血管の内部増殖が可能であり、その結果、健康な歯の先端としてばかりでなく、欠損全体の外でも新しい歯の形成を生じる。
【００１９】
この材料の場合、骨形成と再吸収性の促進とが骨の再構築を支援する前提となる。
【００２０】
関連する専門文献には、ヒドロキシルアパタイトに基づく骨置換材料は、実際には再吸収されず、永久に異物となることが指摘されている。これと対照的に、本質的にヒドロキシルアパタイトで形成される独国特許第１００  ６０  ０３６号に記載の材料は十分に再吸収され、同時に骨組織の再生形成を促進する。この性質は記載された燐酸カルシウムのゆるい結晶構造で決められる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
しかしながら、上記材料の機械的強度は比較的低く、なんらの機械的支持機能を示さない。さらに、骨フラグメント全体を置き換えるために使用できるように、骨置換材料が変化する可能性は極めて限られている。
【００２２】
再生外科および整形外科では、高い機械的強度を有する成分を含む骨置換材料が、特に比較的大きい欠損で、必要である。患者のコンピューター断層撮影法およびコンピューター支援製造と連動して、例えば頭蓋骨の代用部品を擬似物として形成し得る。
【００２３】
対照的に、本発明は骨組織の形成を促進する（従って骨誘導性および／または骨誘起性である）、骨再構築の天然のプロセスにより再吸収され、異なった用途に相応に用いられる骨置換物を提供する作業に基づいている。例えば炎症の結果として生じる骨の欠損は通常、健康な骨によりいくつかの側面で取り囲まれる。これらの欠損では、骨置換材料の機械的強度は重要ではない。しかしながら、砕片化骨折または骨腫瘍の除去の結果として骨セグメント全体が失われた場合、骨置換材料は支持機能を発揮しなければならない。この場合は、骨合成板（治癒後に除去される金属板）で残りの骨にネジ止めされる骨置換材料（例えば管状骨の失われた破片に対する中空円筒）から骨置換物が製作される。従って、骨置換材料と骨合成板との骨置換システムにより支持機能が推定される。機械的強度が増すと再吸収が減少することは確かであるので、欠損のサイズと機械的ストレスに応じて材料の性質に関して妥協する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
上記課題を解決するため、顆粒状材料、これらの顆粒状材料に基づく多細孔性骨置換材料、それに基づく可変機械的強度を有する骨置換材料としてのガラス状セラミック材料、使用、手段、成型部品、プロセス等が提案される。問題解決の目的で、付属クレーム１〜２７、３４および６１の製品、特に付属クレーム３５〜５７のプロセスおよび付属クレーム２８〜３３および５８〜６０の使用が提案される。
【００２５】
本発明により、キセロゲルマトリックス（Ｘｅｒｏｇｅｌｍａｔｒｉｘ）中に埋め込まれた結晶性燐酸カルシウムを含む材料により上記課題が達成される。
【００２６】
キセロゲルは大きな内部表面積と構造群の不完全な架橋とが特徴である乾燥ゲルである。
【００２７】
この様にして、ガラス状セラミック材料に匹敵する完全に新しいタイプの材料が使用できるが、この場合は結晶性成分を含むマトリックスはガラスでなく、典型的な多孔性構造を有するキセロゲルである。キセロゲルマトリックスは骨置換材料に対して好ましくは４〜８０重量％を占める必要がある。シリカキセロゲルはＳｉＯ４の２個の四面体（ＳｉＯ４／２  Ｔｅｔｒａｅｄｅｒ）が緩く結合し、−ＳｉＯＨ基を有する大きな内部表面積を有するので、燐酸カルシウムの結晶（Ｋｒｙｓｔａｌｌｉｔｅ）のサイズの関数としての重量比が低くてもマトリックスを構築することが可能であり、そのマトリックスは結晶性成分を包含する。結晶のサイズの関数としてマトリックスの比率を５％以下に減少することも可能である。
【００２８】
キセロゲルマトリックスは異なった役割を有する。一方では、キセロゲルマトリックスは明らかに材料の結晶性成分を結び合わせる。比較的緩いシリカの結合のために材料の機械的強度が制限される。破壊強度は典型的には２〜１５ＭＰａ（実施例６と比較）の範囲である。一方、キセロゲルの多孔性により生体材料の再吸収が可能になり、とりわけ燐酸カルシウム成分により生じる生物活性が改善されるので、患者の血液由来の生体に固有のタンパク質によりそれ自体が高い表面積に付着する。その結果、細胞は生体材料を体にとって異物であると分類しない。
【００２９】
従って、本発明の主題は顆粒状材料、および以下に記載する顆粒状材料に基づく一群の骨置換材料である。顆粒状材料は燐酸カルシウムベースのであり、結晶性燐酸カルシウムがシリカキセロゲルマトリックス中に埋め込まれている。その結晶は約１０ｎｍ〜約２０００ｎｍ、好ましくは１０ｎｍ〜２００ｎｍの平均直径を有し、厚さ２．５ｎｍ〜１０ｎｍ、平均直径１０ｎｍ〜２００ｎｍの板状結晶がマトリックス中に含まれることが好ましい。顆粒粒子は約１μｍ〜約１０００μｍの平均直径を示し、シリカの比率は約２〜約８０重量％の範囲、好ましくは約４〜約５０重量％の範囲である。
【００３０】
キセロゲル中の細孔は０．５ｎｍ〜２０ｎｍの範囲の平均直径を示す。顆粒粒子の容積に対し、細孔の比率は顆粒粒子に対し約１０容積％〜約６０容積％である。
【００３１】
燐酸カルシウムがヒドロキシルアパタイトであることが好ましい。
【００３２】
特定の実施態様では、顆粒状材料はさらに可溶性燐酸カルシウムを含むことができ、可溶性燐酸カルシウムは燐酸カルシウムに対して約５重量％〜５０重量％の比率で存在することが好ましい。可溶性燐酸カルシウムは特にβ−燐酸三カルシウム（βＴＣＰ）である。
【００３３】
さらに、顆粒状材料のキセロゲルは１種または数種の網目修飾酸化物を有することができる。網目修飾酸化物は、シリカに対して約０．５モル％〜約３５モル％の比率、好ましくは約１７モル％〜約３０モル％の比率で存在することが好ましい。この網目修飾剤は特にＮａ２Ｏである。
【００３４】
図１に本発明の顆粒粒子の例が図示されている。顆粒状材料中の結晶（黒で示す）はＳｉＯ２キセロゲル（灰色で示す）により保持されている。ＳｉＯ２キセロゲルは顆粒粒子の表面に存在する。例えば直径１μｍの好ましい大きさの範囲の顆粒粒子は、例えば直径１００ｎｍ、厚さ１０ｎｍの微小板が存在する場合、１０４のオーダーの結晶を含み、キセロゲルマトリックスは４０重量％の顆粒粒子を取り込む。
【００３５】
上記の顆粒状ヒドロキシルアパタイト／シリカ材料に基づき、多細孔性骨置換材料およびガラス状セラミック材料が、様々な機械的強度を有する骨置換材料として得られる。
【００３６】
出発点は、顆粒粒子がキセロゲルマトリックスにより相互に結合し、顆粒粒子を充填した結果、顆粒粒子の大きさのオーダーの細孔が形成されることが特徴である、多細孔性骨置換材料である。
【００３７】
従って、多細孔性骨置換材料は２種類の細孔を有する。顆粒粒子の充填のみで形成され、従ってマイクロメーターの範囲である上記の細孔の他に、顆粒粒子内部にある上記の細孔も存在する。これらは０．５ｎｍ〜２０ｎｍの範囲の平均直径を示す、キセロゲル中の細孔である。
【００３８】
従って、多細孔性骨置換材料中の孔隙率は好ましくは約３０容積％〜約８０容積％である。
【００３９】
図２には多細孔性骨置換材料が図示される。現状の骨置換材料と比較した本質的な差は、顆粒粒子（すなわち結晶）内部がＳｉＯ２により一定の方法で相互に支持されていることである。その構造を、それぞれの結晶が全てキセロゲルマトリックス中に存在するように記載することができる。以下にさらに詳細に述べるように、上記の顆粒状材料を用いて部分的に従来のセラミック製造プロセスにより製品を得ることができる。
【００４０】
さらに、本発明は３次元構造を形成する上記の顆粒状材料を含む多細孔性骨置換材料に関し、顆粒粒子中に存在する細孔と異なり、その構造もほぼ顆粒粒子のサイズの細孔を示す。従って、細孔の直径は約１μｍ〜約１０００μｍの範囲、好ましくは約１μｍ〜約５０μｍの範囲である。
【００４１】
この多細孔性骨置換材料の小片（例えば成型部品、粒子部品）、好ましくは平均直径約０．４〜約２ｍｍ、長さ約１〜約６ｍｍの円筒状の小片が、特に欠損が健康な骨で二面が囲まれている場合、小さな、好ましくは１０ｃｍ３のサイズまでの小さな骨欠損を充填するために用いられる。
【００４２】
従って、本発明はまた、約１００μｍから数１０００μｍまでの範囲の相互連結マクロ細孔を示し（すなわち個々の顆粒粒子内、および（３次元）顆粒粒子充填で形成される細孔の他に）、マクロ細孔が約１０容積％〜約６０容積％の容積率を有することがことを特徴とする、多細孔性骨置換材料に関する。その結果、多細孔性骨置換材料は約３０容積％〜９０容積％の全孔隙率、特に好ましくは約６０容積％〜約８０容積％の全孔隙率を有することが好ましい。
【００４３】
報告されたマクロ細孔を持たない多細孔性骨置換材料の破壊強度は約２ＭＰａ〜約１５ＭＰａ、好ましくは約３ＭＰａ〜約１０ＭＰａである。マクロ細孔の結果、材料の破壊強度が減少し、わずか０．１ＭＰａ〜４ＭＰａの値になる。
【００４４】
特に好ましい実施態様によれば、多細孔性骨置換材料は２種または数種の網目修飾酸化物も含む。網目修飾酸化物はシリカに対して約０．５〜約３５モル％の比率、好ましくは約１７〜約３０モル％の比率で存在することが好ましい。ＮａＯ２が特に好ましい。
【００４５】
さらに、本発明は結晶性燐酸カルシウムがガラスマトリックス中に埋め込まれていることが特徴である、骨置換材料としてガラス状セラミック材料（または別な言い方をすれば、ガラスマトリックスを有する骨置換材料）に関し、その結晶は約１０ｎｍ〜約２００ｎｍのサイズを示し、ガラスの比率は約４重量％〜約８０重量％の範囲（材料の全質量に対して）、好ましくは約２重量％〜約５０重量％の範囲であり、ガラスは網目修飾剤としてシリカを含む。多細孔性骨置換材料と同様に、骨置換材料は１種または数種の網目修飾剤を含むこともできる。重複を避けるため、網目の全てを参照する。
【００４６】
骨置換材料としての本発明によるガラス状セラミック材料は、シリカキセロゲル材料を網目修飾剤、好ましくは酸化ナトリウムでガラス状態に変換することにより、上記多細孔性骨置換材料から得ることができる。
【００４７】
この改変プロセスにより、ナノ多孔性キセロゲルが完全に結合したガラスの網目となり、破壊強度約３００ＭＰａ〜約４００ＭＰａを有し、骨置換材料の機械的安定性が増加する。上記の骨置換材料の破壊強度は、理論的な値が達成されるような、以下に述べる残存する孔隙率に依存する。
【００４８】
従って、本発明はまたガラスマトリックスが珪酸ナトリウムで構成される骨置換材料に関する。骨置換材料が約３０ＭＰａ〜約２００ＭＰａの範囲、好ましくは約５０ＭＰａ〜約１２０ＭＰａの範囲の機械的強度を有し、約５〜約３５％の残存孔隙率することが好ましく、細孔は約１μｍ〜約２００μｍの範囲の直径を有する。
【００４９】
図３はガラス状セラミック材料の構造を図示する。黒で描かれた燐酸カルシウムの結晶は多細孔性骨置換材料と同様の構造を有するが、ここでは灰色で示されるガラスマトリックス中に存在する。残存孔隙率は図示されていない。
【００５０】
ゲルをガラスに変換するプロセスは、多細孔性骨置換材料の焼結に関連している。ナノ孔隙率が完全に除去され、マイクロメーター領域の上記の孔隙率は、残存孔隙率約２〜約３５％が維持されるように減少する。
【００５１】
ガラスマトリックス中の燐酸カルシウムの上記の比率の結果、その材料は生物適合性となる。しかしながら、ナノ孔隙率が存在しないので、再吸収プロセスは完全に変化している。
【００５２】
ガラスマトリックスが珪酸ナトリウムで形成されることが好ましいので、ガラス状セラミック材料が骨置換材料として用いられ、ガラスがナノ細孔を有するゲルタイプ構造に変換された場合、ナトリウムイオンは徐々に溶解除去される。マイクロメーター領域の残存孔隙率がこの効果を増加する。このプロセスの結果、この骨置換材料の再吸収が最後に可能になる。
【００５３】
上記の多細孔性骨置換材料のキセロゲルマトリックスのガラスマトリックスへの変換が部分的にのみ行われる限り、機械的性質および再吸収性に関して２つの最終的な形の間、すなわち多細孔性骨置換材料と骨置換材料としてのガラス状セラミック材料との間で調整し得る骨置換材料を得ることができる。
【００５４】
（従って）本発明は結晶性燐酸カルシウムがマトリックス中に埋め込まれる骨置換材料に関し、微結晶は約１０ｎｍ〜約２０００ｎｍのサイズを有し、マトリックスがキセロゲルとガラスとで構成される。マトリックスのガラスの比率は０〜１００容積％、好ましくは約１０容積％〜約８０容積％、特に好ましくは約６０容積％〜約８０容積％の間であり、キセロゲルとガラスとはシリカに対し約０．５〜３５容積％の比率、好ましくは約１７容積％〜約３０容積％の比率のシリカおよび網目修飾剤で構成され、網目修飾剤は好ましくは酸化ナトリウムであり、マトリックスが骨置換材料の約２〜約８０重量％の範囲、好ましくは約４〜約５０重量％の範囲である。
【００５５】
キセロゲルからガラスへの部分転移は熱処理で行われる。珪酸ナトリウムガラスのガラス転移温度はナトリウム含有量によって約４６０℃〜約８００℃の範囲であるので、この温度範囲以上での熱処理によりきわめて迅速にガラスに転移することは明らかである。組成物で決められるガラス転移温度より約２０％〜約５％低い温度で温度処理が行われた場合、プロセスは遅くなって数時間を要し、任意の時間に中断することができる。
【００５６】
キセロゲルからガラスへの転移を行う第２の可能性は、網目修飾剤の比率が異なる上記の２種の顆粒状燐酸カルシウム／シリカ材料の使用で部分的にのみ構成される。網目修飾剤（Ｎａ２Ｏ）を含まない顆粒状材料、およびキセロゲルに対し約２０モル％のＮａ２Ｏを含む顆粒状材料を選ぶことが好ましい。以下に記載するプロセスにより、多細孔性骨置換材料がこれらの顆粒状材料から製造される。続いて約５２０℃で熱処理を行った場合、Ｎａ２Ｏを有する領域がガラス状態に変換され、Ｎａ２Ｏを含まない領域は約１０００℃の温度が必要であるためキセロゲルの状態のままである。
【００５７】
特定の実施態様によれば、骨置換材料は成型部品、特に立方体、板、中空円筒または楔状部品である。
【００５８】
従って、本発明の主題はまた、少なくとも一方の側面上に高い機械的強度の骨置換材料層、好ましくは上記ガラス状セラミック材料を有する上記の多細孔性骨置換材料であり、約０．５〜約５ｍｍの孔がこの層に含まれる場合、層の全容積に対しこの孔は約５〜約８０容積％であり、一方、これらの孔は上記の顆粒状材料および／または上記多細孔性骨置換材料で満たされている。
【００５９】
さらに本発明の主題である上記の材料の製造プロセスでは、出発点は結晶が上記の様にキセロゲルマトリックス中に存在する顆粒状燐酸カルシウムの製造である。この顆粒状材料から出発して、一方では骨置換材料としてのガラス状セラミック材料の製造の前提条件である多細孔性骨置換材料が製造される。
【００６０】
本発明によれば、燐酸カルシウムの製造は、その過程でいわゆるスリップを形成する析出反応を経由するシリカ含有顆粒状材料の製造中のシリカのゲル形成プロセスと組み合わされる。このプロセスでのみ、別々の結晶がキセロゲルマトリックス中に取り込まれる。顆粒状シリカ含有燐酸カルシウムは、可溶性燐酸カルシウムを随意に含むヒドロキシアパタイト／シリカ顆粒状材料であることが好ましい。
【００６１】
一般に、燐酸カルシウム、および特にヒドロキシルアパタイトの製造のための合成は、水溶液中で行われる（Ｃ．Ｐ．Ａ．Ｔ．Ｋｌｅｉｎ、Ｊ．Ｍ．Ａ．Ｄｅ  Ｂｌｉｅｃｋ−Ｈｏｇｅｒｗｏｒｓｔ、Ｊ．Ｇ．Ｃ．Ｗｏｌｋｅ、Ｋ．Ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１１、５０９（１１９０））。ヒドロキシルアパタイトの合成はアルカリ媒体中で行われ、熱的に安定な純粋相（ｐｈａｓｅｎｒｅｉｎｅ）結晶を提供する（Ｍ．Ａｓａｄａ、Ｙ．Ｍｉｕｒａ、Ａ．Ｏｓａｋａ、Ｋ．Ｏｕｋａｍｉ、Ｓ．Ｎａｋａｍｕｒａ、Ｊ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．、２３、３２０２（１９８８）；Ｓ．Ｌａｚｉｃ、Ｊ．Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ、１４７、１４７（１９９５））。中性または弱酸性環境中のヒドロキシルアパタイト合成も可能であるが、制御がより困難である（Ｈ．Ｅ．Ｌ．Ｍａｄｓｅｎ、Ｇ．Ｔｈｏｄｖａｄａｒｓｏｎ、Ｊ．Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ、６６、３６９（１９８４））。
【００６２】
ヒドロキシルアパタイトを得たい場合、出発点は例えばカルシウムと燐酸の比が１０：６である硝酸カルシウムとアンモニウムヒドロキシルアパタイトである（米国特許第５，８５８，３１８号）。他の出発材料はＮａＨＣＯ３とＣａＨＰＯ４（Ｔｈ．Ｌｅｖｅｎｔｏｕｒｉ、Ｈ．Ｙ．Ｍｏｇｈａｄｄａｍ、Ｎ．Ｒｅｐａｎｅａｒｃｈｏｕ、Ｃ．Ｅ．Ｂｕｎａｃｉｕ、Ｒ．Ｌ．Ｌｅｖｉｎｓｏｎ、Ｏ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ、Ｍａｔ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．５９９、７９（２０００））、又はＣａ（Ｈ２ＰＯ４）およびＣａＣｌ２（Ｍ．Ｏｋｉｄｏ、Ｒ．Ｉｃｈｉｎａ、Ｋ．Ｋｕｒｏｄａ、Ｒ．Ｏｈｓａｗａ、Ｏ．Ｔａｋａｉ、Ｍａｔ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．５９９、１５３（２０００））である。ここでもまた、ヒドロキシルアパタイトを得たい場合はカルシウムと燐酸との比１．６７が選ばれる。
【００６３】
石灰乳と燐酸とで析出反応を行うことも可能である（独国特許第４２  ３２  ４４３Ｃｌ号、米国特許第４，２７４，８７９号）。例えばヒドロキシルアパタイトが出発材料のカルシウムと燐酸との比で制御し得るこれらの出発材料を経て製造される場合、副生物として望ましくない燐酸二カルシウムがしばしば形成する。純粋な可溶性出発材料から出発し、石灰乳（分散体）を使用しないことも有利である。
【００６４】
引用した文献では、ｐＨ、出発材料の混合物の均一性、および温度等のパラメーターがどの様に結晶のサイズおよび最終生成物の結晶化度に影響するかが記載されている。特に溶液のｐＨと温度との関係が重要である（Ｍ．Ｏｋｉｄｏ、Ｒ．Ｉｃｈｉｎａ、Ｋ．Ｋｕｒｏｄａ、Ｒ．Ｏｈｓａｗａ、Ｏ．Ｔａｋａｉ、Ｍａｔ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．５９９、１５３（２０００））。ヒドロキシルアパタイトがほとんど全ての溶液で結晶状態、すなわちナノ結晶で析出すること、および例えば歯科治療における洗浄体としてのある応用では、その代わりに大きな結晶粒を生じるプロセス工程が進行中であることが注目される（独国特許第４３  ３２  ４４３Ｃｌ号）。
【００６５】
Ｃａ／Ｐの比率が１．５０〜１．６７となるように出発材料の量が選ばれる。この範囲の析出生成物は常にいわゆる「析出ヒドロキシルアパタイト（ＰＨＡ、Ｃａ１０−ｘ（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＨＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ）」である。カルシウムと燐酸との比率（Ｃａ／Ｐ比）が正確に１．６７である場合、温度処理も含むその後の処理中に、約６５０℃以上の温度で「析出ヒドロキシルアパタイト」からヒドロキシアパタイトが完全に形成する。Ｃａ／Ｐ比が１．５では、ほとんど全てのヒドロキシルアパタイトがβ−燐酸三カルシウムに変換する。１．５〜１．６７のＣａ／Ｐ比により、β−燐酸三カルシウムとヒドロキシルアパタイトとの混合物が得られ、その最終組成がＣａ／Ｐ比で調製される。顆粒状材料中でヒドロキシルアパタイトのみを得るためには、１．６７のＣａ／Ｐ比を選ぶことが好ましい。顆粒状材料中に可溶性燐酸カルシウムを含ませたい場合（インビボ用途ではｐＨ７）、１．６７以下のＣａ／Ｐ比が選ばれ、プロセス中に可溶性β−燐酸三カルシウムが形成する。
【００６６】
溶液中の結晶は凝集し易い。固体を析出後に単離する場合、結晶、特にナノ結晶の凝集が避けがたい（独国特許第４２  ３２  ４４３Ｃｌ号）。従って、燐酸カルシウム結晶から顆粒状材料が形成し、キセロゲル中に結晶が存在する本発明による顆粒状材料をもはや得ることはできない。
【００６７】
本発明によれば、この問題は析出した燐酸カルシウムを含む溶液を攪拌し、高濃度の珪酸溶液を供給することにより均一化することで解決するが、オルト珪酸を用いることが好ましい。好ましくは完全に加水分解されるテトラエチルオキシシラン（ＴＥＯＳ）が用いられる。この目的で、ＴＥＯＳと０．１モル塩酸を３０：９の好ましい容積比で混合し、加水分解を生じるまで強く攪拌することが好ましい。加水分解に必要な水は塩酸溶液で供給される。
【００６８】
析出溶液中の燐酸カルシウムと加えた珪酸との比率は、約２重量％〜約８０重量％の本発明による顆粒状材料の組成が得られる様な方法で選ばれる。この状況では、２７０ｇのシリカが１リッターのＴＥＯＳから形成することに特に注意する必要がある。例えば３０重量％のシリカを含む顆粒状材料を得たい場合、１００ｇの燐酸カルシウムを含む溶液に対し４３ｇのシリカが必要であるが、これは約１６０ｍｌのＴＥＯＳを使用することを意味する。これは析出溶液中にどれだけの溶媒が含まれるかには関係しない。
【００６９】
本発明によれば、析出した燐酸カルシウムと珪酸との混合物のｐＨを約２〜約８の範囲、好ましくは約５〜約６．５の範囲に調節する。
【００７０】
スリップ中の珪酸が凝集し始め、その結果混合物の粘度が上昇する。粘度２×１０５ｃＰまでは、攪拌により混合物中の燐酸カルシウムの析出が防止されることが好ましい。
【００７１】
シリカのゲル形成開始の結果、混合物が固定される。すると燐酸カルシウム結晶がシリカヒドロゲルマトリックス中に現れる。本発明による顆粒状材料は約１μｍ〜約１０００μｍの粒径を有するので、細粉化が必要である。この細粉化はヒドロゲル状態で行われることが好ましい。
【００７２】
次いでヒドロゲルを好ましくは室温で（必要あれば約６０℃〜約８０℃の温度で）、好ましくは約２４時間〜４８時間、密封容器中に保存する。この期間中、シリカゲルの熟成、すなわち固体ゲル中でさらに縮合反応が行われる。
【００７３】
次いで燐酸カルシウムを含むゲルを、溶剤を除去するために乾燥する。乾燥温度は好ましくは約２０℃〜約１５０℃であり、乾燥を約１２０℃で行うことが好ましい。
【００７４】
湿ったヒドロゲルを凍結することによっても、顆粒状燐酸カルシウム／シリカ材料（顆粒状ヒドロキシルアパタイト／シリカ材料）が本発明により得られる。水の結晶化の結果、ヒドロゲルの燐酸カルシウムとシリカが圧縮され、顆粒状材料が得られ、氷を溶かした後に濾過される。濾別した顆粒状材料を好ましくは約２０℃〜約１５０℃、好ましくは約１２０℃で乾燥する。
【００７５】
本発明によれば、顆粒状材料の製造の特定の実施態様は、ｐＨが約２〜約８の範囲、好ましくは約５〜約６．５の範囲に調節された燐酸カルシウムとシリカとの混合物ゲル形成前に噴霧乾燥されることが特徴であり、本発明の範囲内の顆粒粒子サイズが簡単に得られる。
【００７６】
噴霧乾燥は公知のプロセスである（例えばＫ．Ｍａｓｔｅｒｓ「Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７６参照）。
【００７７】
噴霧乾燥中、液体生成物が乾燥塔の上端で微小液滴に噴霧化される。液滴は塔内の熱い空気流を通って自由落下する間に乾燥する。熱空気流の温度は約８０℃〜約２００℃の間であり、生成物にのみ１／２〜１秒間作用する。凍結乾燥に次いで、噴霧乾燥は２番目に最も温和な、特に食品産業で工業的に用いられる乾燥プロセスである。
【００７８】
珪酸の凝集開始の結果、好ましくは０．５〜１０ｃｓｔの動粘性率が達成された場合、混合物が噴霧乾燥され、１０μｍ以下の顆粒状材料が形成するように圧力をその濃度と粘度に調節する（この点に関してＭａｔｅｒｓ、Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９７９）、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｇｏｄｗｉｎ  Ｌｔｄ．参照）。
【００７９】
溶媒を蒸発させた結果、ゲル形成が達成され、濡れたゲルからキセロゲルへの転移が開始する。噴霧乾燥は、小液滴のゲル形成と小液滴の乾燥の結果、対応するサイズの顆粒粒子が形成する効果を有する。
【００８０】
顆粒状材料の特徴は、燐酸カルシウム結晶（このましくはＨＡ結晶）が多孔性シリカにより相互に保持されることである。
【００８１】
顆粒状材料の特徴付けは、電子顕微鏡と光相関スペクトロスコピーで行われる（Ｅ．Ｒ．ＰｉｋｅおよびＪ．Ｂ．Ａｂｂｉｓｓ、Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  ＰｈｏｔｏＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７）。
【００８２】
上記のプロセスの一つで得られる顆粒状材料の約２００℃〜約８００℃の範囲の温度処理により、残存溶剤が細孔から確実に除去される。この点に関し、高温で炭素を形成して生成物を汚染するので、アルコールを溶剤として使用する限り、残存するアルコールが全て温度処理前にできるだけ完全に除去しなければならないことに注意。
【００８３】
好ましくは約７００℃〜約９００℃（酸素（通常の大気）の存在で約８００℃）での温度処理により、存在し得る炭素が酸化で除去される。
【００８４】
本発明による顆粒状材料の特定の実施態様は、上記の様にキセロゲル、好ましくは上記のＮａ２Ｏ中に約０．５モル％〜約３５モル％の網目修飾剤を含む。
【００８５】
好ましくは水溶液を用いて仕上げナノ多孔性顆粒状材料中に網目修飾剤を導入することが好ましい。次いで好ましくは約１２０℃〜約２００℃における乾燥プロセスで溶剤を除去する（例：３０重量％のシリカを含む１００ｇの顆粒状材料では、８ｇのＮａＯＨを５０ｍｌの蒸留水に溶解する。多孔性顆粒状材料がこの溶液を吸収し、塩基性溶液中のキセロゲルの溶解を阻止するため直ちに乾燥する。従って、１９．３モルのＮａ２Ｏに対応して、網目修飾酸化物はキセロゲルに対し２１重量％の比率で存在する）。従って、１９．３モル％のＮａ２Ｏに対応して網目修飾酸化物がキセロゲルに対し顆粒状材料中に２１重量％の量で存在する。
【００８６】
従って、本発明はまた、本発明による顆粒状材料の製造プロセスであって、対応するオルト燐酸化合物とカルシウム化合物（例えば硝酸カルシウムとヒドロキシ燐酸アンモニウム等）を使用し、水溶液中でオルト燐酸基ＰＯ４３−とカルシウムイオンとの反応の結果、ヒドロキシルアパタイトが沈降し、これは、溶液中で一定のイオン濃度に起因して、最終生成物がヒドロキシルアパタイトを燐酸カルシウムとして含む場合、Ｃａ／Ｐ比１．５０〜１．６７を示し（Ｃａ／Ｐ比１．６７を選ぶことが好ましい）、最終生成物中にβ−燐酸三カルシウムをさらに含む場合、Ｃａ／Ｐ比１．６７未満が選ばれる、製造プロセスに関する。
【００８７】
このプロセスはさらに、析出したヒドロキシルアパタイトが水溶液中で凝集体を形成せずシリコンヒドロゲル中に均一に埋め込まれていることが特徴であり、これは珪酸、好ましくはオルト珪酸、特に加水分解されたテトラエチルオキシシラン（ＴＥＯＳ）を水溶液中に供給し、ゲル形成が行われるように、約２〜８の範囲、好ましくは約５〜約６．５範囲であるようにｐＨを調節することで行うことができる。使用するＴＥＯＳの量は、顆粒粒子の全質量に対しシリカの比率が約４〜約８０重量％の範囲、好ましくは約２〜５０重量％の範囲になるように選ばれる。乾燥プロセスの結果、ヒドロゲルからキセロゲルへの転移を生じ、その結果、キセロゲルマトリックス中に燐酸カルシウム結晶が存在する。
【００８８】
好ましくは本発明により製造されたヒドロキシルアパタイトであり、好ましくはβ−燐酸カルシウムである可溶性燐酸カルシウムと必要あれば組み合わされた、一定の濃度と形態でシリカを含む顆粒状燐酸カルシウム材料（不溶性燐酸カルシウム）が、上記で述べた様に多細孔性骨置換材料を製造するための出発原料となる。製造プロセスを以下により詳細に述べる。インプラントのプラズマ噴霧被覆のための出発原料としての使用（Ｒ．Ｂ．Ｈｅｉｍａｎ、Ｐｌａｓｍａ  Ｓｐｒａｙ  Ｃｏａｔｉｎｇ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９８）参照）。この場合、骨と直接接触する部品、例えば人工腰骨がある材料で被覆される。入れ歯への応用も可能である。
【００８９】
顆粒状材料が患者自身の骨髄液または血液と混合される場合、骨粗しょう症の骨を構築する目的、または緩んだ金属インプラントへの移行領域中の骨の構築を刺激する目的、または歯周組織欠損の治癒を刺激する目的を有する注射用薬剤または医療製品として使用される。
【００９０】
本発明による多細孔性骨置換材料は、本発明の顆粒状材料から製造される。この場合、上記の顆粒状材料と水からスリップが製造される。約１００ｇの顆粒状材料に約１００ｍｌ〜約３００ｍｌの水を加えることが好ましい。好ましくは約５〜６．５の範囲であるようにｐＨを調節後、スリップを任意の所望の型に注ぎ込み、乾燥する。この様にして、多細孔性骨置換材料が得られる。
【００９１】
得られた成型部品は、セラミックプロセスで通常生じるような未焼結体に対応する（Ｄ．Ｒｉｃｈｅｒｓｏｎ、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｄｅｋｋｅｒ  Ｐｕｂｌ．、Ｊ．Ｒｅｅｄ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｏｆ  Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｃｅｒａｍｉｃｓ、Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００２参照）。
【００９２】
本発明による顆粒状燐酸カルシウムに用いる燐酸カルシウム結晶はシリカキセロゲルマトリックス中に存在するので、顆粒状材料の表面は明らかにシリカで構成され、選ばれたｐＨ範囲では顆粒粒子と接触する表面の−ＳｉＯＨ基間の縮合反応を行い易くする。乾燥プロセス中の毛細管圧力の結果、顆粒粒子の表面が相互に圧縮され、−ＳｉＯＳｉ結合により接着する。この様にして、多細孔性骨材料は機械的安定性と上記の本発明の性質を獲得する。珪酸、特にオルト珪酸を別な結合剤としてスリップに添加することができる。本発明の実施態様によれば、この目的のためにＴＥＯＳが塩酸で加水分解され、スリップに添加される。１００ｇの顆粒状材料あたり３ｍｌ〜５ｍｌのＴＥＯＳを使用することが好ましい。
【００９３】
スリップの乾燥を室温〜約２００℃の間の温度、特に好ましくは約８０℃〜約１３０℃の間の温度で行うことが好ましい。乾燥後、顆粒状材料のキセロゲル中の網目修飾剤の存在に依存する温度で、多細孔性骨置換材料を固化するためにさらに温度処理が行われる。網目修飾剤がない（純粋のキセロゲルである）場合、温度処理を約７００℃〜約９００℃、好ましくは約８００℃で行うことが好ましい。キセロゲル中に網目修飾剤が存在する場合、温度が約３００℃〜約５００℃の範囲であることが好ましい。
【００９４】
上記のプロセスの結果、多細孔性骨置換材料は上記の構造と、その結果としての上記の性質を獲得する。
【００９５】
キセロゲル中のナノ細孔に加えて、顆粒粒子とそのサイズで決定されるある種の細孔が形成される。成型部品上で後に必要とする細孔サイズの粒径を有する、好ましくは有機粉末をさらに添加し、乾燥プロセス後に焼き尽くすことにより、血管の成長を可能にする数百μｍ〜ｍｍ領域の大きさの別な細孔構造が成型部品中に形成される。
【００９６】
スリップ中に所望の直径の有機繊維を導入することにより、連続孔（チャネル、数百μｍ〜ｍｍ範囲の大きさ）が形成されることが好ましく、この繊維は乾燥プロセス後に焼却される。
【００９７】
粉末または繊維に適した材料は特にワックスであるが、その理由は常にある量の収縮を伴う材料の乾燥をワックスが軟化する温度で行い、材料の亀裂が回避できる。従って、有利な乾燥温度は約４０℃である。続いて約１００℃で遠心分離することにより、ワックスを細孔から除去できる。残存するワックスを焼き尽くし、形成した炭素を約８００℃で除去する。
【００９８】
上記の本発明によるガラス状セラミック材料の製造プロセスは、多細孔性骨置換材料に基づいている。
【００９９】
この場合、多細孔性骨置換材料のキセロゲルマトリックスが、燐酸カルシウム結晶を同時に生じる焼結を行わず、ガラスマトリックスに変換される。これはシリコン四面体の相互連結が完成することを意味する。
【０１００】
純粋なシリカの場合は、ゲル−ガラス転移には約９００℃〜約１２００℃の比較的高い温度が必要である。これらの温度で結晶性燐酸カルシウムが相転移を行う可能性があるので、キセロゲル中に網目修飾剤を含む多細孔性骨置換材料を使用することが好ましい。網目修飾剤を含む顆粒状材料を最初に使用することにより、網目修飾剤が多細孔性骨置換材料中に入り込むか、または顆粒状材料の場合と同じ方法を用いて、網目修飾剤を仕上げた多細孔性骨置換材料中に導入する。この方法で、ゲル−ガラス転移がはるかに低い温度で行われ、燐酸カルシウム成分は変化しない。典型的な網目修飾剤の濃度は、シリカの比率に対し約０．５〜約３５モル％の範囲、好ましくは約１７〜約３５モル％の範囲である。ガラス相が体液中に可溶であり、従って再吸収されるので、適当な網目修飾剤はＮａ２Ｏである。
【０１０１】
珪酸ナトリウムガラスのガラス転移温度はナトリウム含有量によって約４６０℃〜約８００℃の範囲であるので、上記の温度以上の熱処理により迅速にガラス化することは明らかである。熱処理がその組成で決められるガラス転移温度より約２０％〜５％低い温度で行われた場合、プロセスは遅くなり、数時間を要し、いつでも破壊され得る。
【０１０２】
再吸収の間に、ガラスは反対の挙動を行う。言い換えると、ガラスが再びゲルタイプ構造に換わる。すると、顆粒状燐酸カルシウム／シリカ材料は本発明による骨置換材料の強度と再吸収性を最適化する可能性を与える。強度の増加は常に生分解性の減少を伴う。
【０１０３】
本発明の骨置換材料で多くの応用が可能である。顎骨の手術で部分的に生じる様な小さな欠損では、多細孔性骨置換の顆粒状材料を充填に使用することが可能である。残りの骨がまだ欠損の形を十分に安定化するより大きな欠損の場合は、多細孔性骨置換材料の成型部品を使用しなければならない。
【０１０４】
機械的に比較的強い骨置換材料（マトリックスがガラスで構成される）と多細孔性骨置換材料（マトリックスがキセロゲルで構成される）との組み合わせでなる成型部品は特に、大きな欠損の場合、または天然の骨が案内レールとして残っていない場合に特に興味のある用途を有する。
【０１０５】
本発明によれば、成型部品は少なくとも一方の側面に無機再吸収性骨置換材料の層を有し、この層内に０．５〜５ｍｍの大きさの孔があり、これらの孔は相中に５〜８０％の比率を占める。より硬い材料中の孔を含め全体の容積は、マトリックスとしてキセロゲルを有する材料で占められる。固体層中の孔構造は血管の内部増殖を可能にするためのものである。
【０１０６】
従って、本発明はまた、好ましくは立方体、板、中空円筒または楔型の成型部品の成型部品製造用の本発明による顆粒状材料および骨置換材料の使用に関する。
【０１０７】
さらに、本発明は上記顆粒状シリカ／燐酸カルシウム材料をインプラントの被覆に使用することを可能にする（上記参照）。被覆がプラズマ噴霧被覆で行われることが特に好ましい。
【０１０８】
さらに、本発明は骨粗しょう症骨を構築するため、緩んだ金属インプラントへの移行領域中で骨構築を刺激するため、または歯周欠損の治癒を刺激するための本発明による顆粒状材料の医薬または医療製品への使用に関する。この目的では、顆粒状材料を骨髄液または血液と混合することが好ましい。
【０１０９】
本発明の主題はさらに、患者の骨髄液または血液（従って自己成分）と混合される、本発明の顆粒状材料を含む医薬または医療製品で構成される。
【０１１０】
さらに本発明の主題は医薬または医療製品であって、本発明の多細孔性骨置換材料または骨置換材料としてのガラス状セラミック材料を含み、骨置換材料が材料の細孔が完全に埋められるように移植前に患者の骨髄液または血液（従って自己成分）と直接接触する医薬または医療製品で構成される。
【０１１１】
本発明を以下の実施例および図でさらに詳しく説明するが、本発明はそれらに制約されない。
【実施例】
【０１１２】
（実施例１−顆粒状燐酸カルシウム材料の製造）
３ミリモル／ｍ３のＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２溶液と７ミリモル／ｍ３のＣａＣｌ２溶液とを混合攪拌し（Ｃａ／Ｐ比が１．６７となる）、ＮＨ４ＯＨでｐＨ７に調節する。析出した材料を粉末回折法で測定する。図４はその結果を示す。生成物は以後のプロセス工程中でも変化しない純ヒドロキシルアパタイト相である。析出したヒドロキシルアパタイトを含む溶液を連続攪拌により沈降を阻止し、１００ｍｌの溶剤あたり５０ｇのヒドロキシルアパタイトを含むまで濃縮する。６０ｍｌのテトラエチルオキシシラン（ＴＥＯＳ）と１８ｍｌの０．０５モル塩酸とを、ＴＥＯＳの加水分解が完了するまで激しく攪拌したが、これには約１５分を要し、室温から約５０℃まで温度が顕著に上昇する。
【０１１３】
析出し、均一に分布したヒドロキシルアパタイトを含む溶液にこの溶液を加え、ＮＨ４ＯＨでｐＨを約６．０に調節する。この溶液を約２×１０５ｃＰの粘度になるまで攪拌する（シリカのゲル形成の結果、溶液はペースト状になる）。直ちに沈降するゲル形成後、調製物を密封容器中で２４時間保存し、次いで粉砕する。
【０１１４】
続いて、８０℃で２時間乾燥する。このプロセス中、ヒドロゲルからキセロゲルへの転移が行われる。
【０１１５】
顆粒状材料を蒸留水中で漱ぎ洗いし、次いで再度乾燥する。この目的で、１２０℃、２時間の温度処理を選ぶ。
【０１１６】
その後の８００℃の温度処理には１時間を要する。形成された顆粒状材料は７５重量％の燐酸カルシウムと２５重量％のシリカで構成される。
【０１１７】
形成された顆粒状材料の特徴を図５に示す様に電子顕微鏡で調べる。１μｍ〜５μｍの大きさの顆粒粒子が見られる。
【０１１８】
顆粒材料から水でスリップを製造し、顆粒材料のサイズ分布を動的光散乱で測定する（Ｅ．Ｒ．ＰｉｋｅおよびＪ．Ｂ．Ａｂｂｉｓｓ編集、Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ
ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｃｏｐｙ、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９７７）。その結果を図６に示す。
【０１１９】
図７および８は顆粒粒子の断面の透過電子顕微鏡像を示す。この目的で、材料をエポキシ樹脂に埋め込み、厚さ約６０ｎｍの切片を調製する。結晶は平均直径約１５０ｎｍ、厚さ約１０〜２０ｎｍの板状である。エポキシ樹脂（埋め込み材料）とシリカヒドロゲルとの間のコントラストは比較的弱いが、結晶がどのようにキセロゲルマトリックス中に埋め込まれているかを極めて鮮明に見ることができる。例えば図７では、領域Ａはエポキシ樹脂を充満した細孔であり、領域Ｂはヒドロキシアパタイトがキセロゲル中に埋め込まれた典型的な領域である。
【０１２０】
（実施例２−顆粒状燐酸カルシウム材料の製造）
カルシウム対燐酸比１．６７の硝酸カルシウムとヒドロ燐酸アンモニウムとの溶液を磁気攪拌子で均一に混合し、ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に調節する。析出した材料を蒸留水で４回洗浄し、遠心分離してエタノール中に分散する。
【０１２１】
７２．９ｇのＨＡ固体に対し、３０ｍｌのＴＥＯＳを９ｍｌの０．１モル／リッターのＨＣｌ溶液および９ｍｌのエタノールと混合する。ＴＥＯＳの加水分解後、この混合物をＨＡスリップ中に導入し、均一に分布しｐＨ６．０に調整する。
【０１２２】
５０〜１００ｋＰａの圧縮空気により圧縮し、均一化したスリップをノズルから噴霧乾燥を行い、１００℃の温度で同心空気流中で迅速乾燥を行う。
【０１２３】
次の８００℃での温度処理には１時間を要する。
【０１２４】
形成された顆粒状材料はかなり狭い分布と最大直径１８μｍを有する点で、その性質が上記の顆粒状材料と異なる。
【０１２５】
（実施例３−顆粒状燐酸カルシウムの製造）
０．３Ｍオルト燐酸（Ｈ３ＰＯ４）水溶液を０．１Ｍ水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）の水懸濁液と室温で混合する。この様にして、Ｃａ／Ｐ比１．５が得られる。ＮａＯＨでｐＨ１０に調整する。析出した材料を蒸留水で４回洗浄し、遠心分離して１００ｍｌの溶剤あたり燐酸カルシウムが５０ｇとなるように水に分散する。３０ｍｌのＴＥＯＳと９ｍｌの０．０５モル塩酸とを加えて激しく攪拌するが、ＴＥＯＳの加水分解が完了するまでに約１５分の時間を要し、室温から約５０℃への温度上昇で検出可能である。
【０１２６】
この溶液を析出し均一に分散したヒドロキシルアパタイトを含む溶液に加え、ＮＨ４ＯＨでｐＨを約６．０に調節する。約２×１０５ｃＰの粘度になるまで、この混合物をさらに攪拌する（シリカ沈降のゲル形成の結果、溶液はペースト状になる）。直ちに沈降するゲル形成後、調製物を密封容器中で２４時間保存し、次いで粉砕する。
【０１２７】
次に、８０℃で２時間、乾燥を行う。このプロセス中、ヒドロゲルからキセロゲルへの転移が行われる。
【０１２８】
顆粒状材料を蒸留水中で濯ぎ洗いし、次いで再度乾燥する。この目的のため、１２０℃、２時間の温度処理が選ばれる。
【０１２９】
次の８００℃の温度処理は１時間を要する。形成された顆粒状材料は８６重量％の燐酸カルシウムと１４重量％のシリカで構成される。
【０１３０】
図９および１０は顆粒粒子の走査電子顕微鏡像を示す。図９では、破壊ラインに沿った粉砕顆粒粒子の内部が見られる。図１０は顆粒粒子の表面を示す。この例では、直径約１μｍの比較的大きい結晶がβ−燐酸三カルシウムの形で存在する。顕微鏡写真で、キセロゲルは密な材料として現れるが、これはキセロゲルの多孔性を完全に分解しない走査顕微鏡像の分解能のためである。しかしながら、キセロゲルがその中に埋め込まれたマトリックスをどの様に形成するか、および顆粒体全体がキセロゲル層で取り囲まれていることをきわめて明瞭に見る事ができる。
【０１３１】
（実施例４−多細孔性骨置換材料の製造）
実施例１に記載される製造プロセスでは、２５重量％のシリカを含む１００ｇの顆粒状材料１５０ｍｌの水と共に攪拌混合し、８ｍｍ×１５ｍｍ×３０ｍｍの鋳型中に注ぐ。
【０１３２】
乾燥を８０℃で３時間行う。次の温度処理中、試料を１２０℃で２時間保ち、次いで温度を８００℃に上昇して１時間保つ。
【０１３３】
骨置換材料は約６０％の孔隙率を有する。
【０１３４】
図１１は材料の走査電子顕微鏡像を示す。その最初の形が図５に見える顆粒粒子が、マイクロメーター領域の細孔を有する連続的３次元構造を形成する。
【０１３５】
顆粒粒子の内部のナノ構造は変化しないままである。
【０１３６】
（実施例５−多細孔性骨置換材料の製造）
１４２ｍｌの水を８ｍｌの加水分解ＴＥＯＳ溶液と混合する。加水分解では、３０ｍｌのＴＥＯＳに１８ｍｌの０．０５モル塩酸を加え、室温から約５０℃への温度上昇で分かる加水分解が終了するまで攪拌する。
【０１３７】
製造プロセスが実施例１に記載される１００ｇの顆粒状材料をこの溶液中に均一に分散する。以後の処理は実施例４と同様な方法に従う。
【０１３８】
さらにシリカを加えることにより、材料の基本的な構造（マイクロメーター細孔およびナノメーター細孔）は変化しない。顆粒状材料を硬く接合し、多細孔性骨置換材料の全体的な強度を約５０％増加させる。
【０１３９】
（実施例６−マクロ細孔を有する多細孔性材料の製造）
直径０．２ｍｍのワックス糸を、鋳型内部の３０容量％となるように完全に無秩序な方法で鋳型中に導入する。図５に記載したシリカ含有顆粒状リン酸カルシウム材料のスリップをこれらの鋳型中に導入する。乾燥を４０℃、４時間で行うが、その理由はこの場合、ワックス糸が軟化するが液化せず、従って形成されたマイクロメーター細孔中に分布しないからである。
【０１４０】
８００℃で１時間の温度処理中、ワックスは焼却される。
【０１４１】
ワックス糸に代わって形成されたマクロ細孔は約３０容積％を占め、実施例５および６と比較してマイクロメーターおよびナノメーター構造は変化していないので、７２％の全孔隙率が得られる。
【０１４２】
（実施例７−ガラス状セラミック材料の製造）
骨置換材料としてのガラス状セラミック材料製造の出発点は、実施例４で製造した多細孔性骨置換材料である。
【０１４３】
この材料の成型部品は０．８ｇ／ｃｍ３の密度を有し、従って孔隙率は約６０％である。容積１０００ｍｌの成型部品は２００ｇのシリカを含む。容積１０００ｍｌの成型部品のキセロゲル中に網目修飾剤を導入するため、５０ｇのＮａＯＨを６００ｍｌの水に溶解し、成型部品の細孔中に導入する。成型部品は溶液を完全に吸収し、１２０℃で乾燥を行う。その結果、網目修飾酸化物は成型部品中に２０重量％の比率で存在するが、これはキセロゲルに対し約１９モル％のＮａ２Ｏに相当する。
【０１４４】
その後６５０℃で２時間、温度処理を行う。その結果、キセロゲルはガラス状態になり、珪酸ナトリウムガラスが形成される。成型部品は収縮し、約３０％の残存孔隙率を維持する。
【０１４５】
図１２は骨置換材料の機械的強度を示す。応力−圧縮歪みダイアグラム中の曲線Ａは、シリコンキセロゲルをマトリックスとして有する材料を示す。それは２４重量％のシリカと結晶性成分としてヒドロキシルアパタイトを有する材料である。
【０１４６】
ダイアグラム中の曲線Ｂは同様な組成の材料を示すが、キセロゲルマトリックスがガラスに変換している。破壊強度は約３から５０ＭＰａに上昇している。
【０１４７】
（実施例８−多細孔性骨置換材料のインビボ試験）
骨置換としての材料の性質を試験するため、Ｇｏａｔｔｉｎｇｅｒミニブタ（Ｇｏａｔｔｉｎｇｅｒ  Ｍｉｎｉｓｃｈｗｅｉｎ）を動物実験のために使用した。この動物は成獣（１歳）で体重は２５〜３０ｋｇの間であった。骨欠損は臨界サイズ５ｃｍ３を超え、そのサイズは約３．０ｃｍ×１．５ｃｍ×１．５ｃｍであった。材料を下部顎に移植し、骨置換材料で完全に満たし、骨皮膚で封鎖した。８ヶ月後、ブタを殺して下部顎を取り出し、Ｘ線、組織学および走査顕微鏡試験を行った。
【０１４８】
図１３は先に欠損していたが実施例８の材料で充填し、手術後８ヶ月の下部顎を示す。組織学的研究は、数個の試験贓物の平均値を取った生体材料の１％以下が欠損領域中に存在することを示す。
【０１４９】
図１４は空洞欠損を有する比較研究を示す。この欠損は結合組織でカプセル化され、治癒していない。
【０１５０】
図１５はヒドロキシルアパタイト系の市販骨置換材料による比較研究を示す。欠損は治癒しているが、生体材料は分解せず、骨中に異物として残っている。
【０１５１】
図１６は組織学切片の光学顕微鏡像を示す。切片はヘマラム染色により脱無機化組織切片を含む。生体試料（Ｂ）では湾（Ｌ）が認められる。湾の底には破骨細胞（Ｏ）が生体材料を分解しているのが見られる。これは材料の生分解が行われることを意味し、応用に対して明らかに重要である。
【０１５２】
（実施例９）
図１７に異なった機械的性質を有する２つの材料を組み合わせ、重症骨欠損用を意図する成型部品が示される。マトリックスとしてガラスを含む材料が一方の側面の支持層を形成し、２ｍｍのオーダーの厚さを有し、孔システムを提供する。成型部品の容積と固定層中の孔はマトリックスとしてのキセロゲルを含む材料で満たされるが、その理由はこの材料が生物活性により優れているからである。図１８は別な可能な成型部品を示す。円筒はマトリックスとしてガラスを含む材料のジャケットを有する。このジャケットは全容積に孔システムを有し、マトリックスとしてキセロゲルを含む材料で満たされる。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】記載なし。
【図２】記載なし。
【図３】記載なし。
【図４】記載なし。
【図５】記載なし。
【図６】記載なし。
【図７】記載なし。
【図８】記載なし。
【図９】記載なし。
【図１０】記載なし。
【図１１】記載なし。
【図１２】記載なし。
【図１３】記載なし。
【図１４】記載なし。
【図１５】記載なし。
【図１６】記載なし。
【図１７】記載なし。
【図１８】記載なし。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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