(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
人が吸入した空気流内にエアロゾルの形態で薬剤を放出するタイプの薬剤投与装置であって、当該薬剤投与装置は、パルスで薬剤を放出するようプログラムされ、
前記パルスは、前記人が吸入を停止することが予想される時間からプリセット時間分前で前記薬剤の放出を終了し、最小肺滞留時間が少なくとも０．５秒であるようにエアロゾルホールド期間を生じることを特徴とする薬剤投与装置。
【請求項２】
約１秒の最小肺滞留時間を与えるよう前記エアロゾルホールド期間が調整されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤投与装置。
【請求項３】
呼吸閾値に達しない場合に、前記予想される吸入期間における、吸入が開始される時間から前記人が吸入を停止することが予想される時間より前記プリセット時間分前までのパルスで前記薬剤を放出するようにプログラムされることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の薬剤投与装置。
【請求項４】
前記呼吸閾値は、予想される最小吸入継続時間であることを特徴とする請求項３に記載の薬剤投与装置。
【請求項５】
前記予想される最小吸入継続時間は、前記パルスが終了する時の、前記人が吸入を停止することが予想される時間より前の前記プリセット時間の約２倍であることを特徴とする請求項４に記載の薬剤投与装置。
【請求項６】
前記呼吸閾値は最小一回吸入量であることを特徴とする請求項３に記載の薬剤投与装置。
【請求項７】
前記呼吸閾値は約１リットルであることを特徴とする請求項６に記載の薬剤投与装置。
【請求項８】
前記プリセット時間は、０．７５秒〜１．５秒の間であることを特徴とする請求項１から請求項７の何れかに記載の薬剤投与装置。
【請求項９】
前記プリセット時間は約１秒であることを特徴とする請求項１から請求項８の何れかに記載の薬剤投与装置。
【請求項１０】
前記人の吸入した空気流を検知する空気流センサを更に備えることを特徴とする請求項１から請求項９の何れかに記載の薬剤投与装置。
【請求項１１】
（ｉ）複数の最近の吸入についての吸入継続時間、
（ｉｉ）複数の最近の吸入についての平均吸入継続時間、
（ｉｉｉ）前記人が吸入を停止することを予想される時間より前に提供されるプリセット時間、
（ｉｖ）前記呼吸閾値、
（ｖ）前記装置の動作に関するプログラム用命令
のうちの任意の１つまたは複数を保持するメモリを更に備えることを特徴とする請求項１０に記載の薬剤投与装置。
【請求項１２】
前記装置の動作を制御し、前記薬剤の放出パルスの長さを算出するプロセッサを更に備えることを特徴とする請求項１から請求項１１の何れかに記載の薬剤投与装置。
【請求項１３】
前記薬剤が放出されるパルスの時間を測定するタイマを更に備えることを特徴とする請求項１から請求項１２の何れかに記載の薬剤投与装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人が吸入した空気流内にエアロゾルの形態で薬剤を放出するタイプの薬剤投与装置に関する。
【０００２】
患者の肺に薬剤を投与するために、多くのデバイスが利用可能である。空気圧すなわち噴射タイプの噴霧器は、吸入のためにエアロゾル化した薬剤を供給するのに特に効果的であるが、超音波タイプの噴霧器などの、他のタイプの噴霧器も利用可能である。超音波タイプの噴霧器では、噴霧される薬剤が、圧電性結晶の振動によってメッシュを通して押し出され、そこで、該メッシュを通過する液体粒子が、患者によって吸入される空気に混同される。メッシュの寸法は、空気流に入る液体粒子のサイズを決定する。電気流体力学（ＥＨＤ）噴霧器および毛細管微小噴射噴霧器も知られている。あるいは、薬量計用スペー
サを使用することができる。スペーサを使用すると、薬剤は、エアロゾルの形態で、または、パウダー形態の薬剤と共に保持チャンバ内に空気を充填することによって、スペーサの保持チャンバ内に導入される。患者は保持チャンバから呼吸し、それによって、薬剤を含む空気を吸入する。これらのスペーサは、子供または高齢の患者を処置する時、および、一定の薬剤と共に使用するのに、特に効果的である。薬剤は通常、複数回の呼吸にわたって投与される。
【０００３】
メッシュタイプの噴霧器の例は、国際公開番号ＷＯ  ９９／６３９４６に示され、ＥＨＤおよび毛細管微小噴射噴霧器の例は、それぞれ、国際公開番号ＷＯ  ００／３８７７０および米国特許番号６１１９９５３に見出され、この結果これらの全開示はこの参照により本明細書に援用される。
【０００４】
空気圧噴霧器は、欧州公開特許公報番号ＥＰ  ０６２７２６６  Ａ２に示され、圧縮空気源からの空気は、噴霧される液体がそこを通って主リザーバから引き出される穴が周囲に配設される排気口の穴から放出される。これらの穴はそれぞれ、排気口の穴の周囲に第二リザーバを形成する溝内にある。偏向バーが、排気口から放出される空気経路を横切って、かつ、該空気経路内に配置され、その結果、空気が排気口から放出されると、偏向バーは、液体出口穴の上部を横切って即座に撓み、それによって、低圧領域が形成され、下にある主リザーバから液体が引き上げられ、その液体が穴から引き出される時に噴霧される。こうして生成される液体粒子は、吸入のために患者に運ばれる。噴霧は、噴霧器に対して圧縮空気供給源のスイッチを入れたり切ったりすることによってオン／オフされ得る。
【０００５】
欧州特許公報番号０９１０４２１は、Ｈａｌｏｌｉｔｅという名で製造される噴霧器を開示しており、Ｈａｌｏｌｉｔｅは、肺への堆積量を最大にするために、患者の吸入の最初の半分の間に薬剤を投与する。装置は、患者の吸入の継続時間を測定し、患者の吸入継続時間の平均の２分の１である期間を算出する点で相互作用的である。したがって、装置は、薬剤の投与を患者の吸入プロファイルに一致させることが可能であり、時間とともに生じる患者の吸入継続時間の変化を考慮する。装置は、患者が特定の吸入操作を行うことを必要としない。この結果、欧州公開特許公報番号ＥＰ  ０９１０４２１の全開示は、この参照により本明細書に援用される。
【０００６】
Ａｋｉｔａシステムと呼ばれる国際公開番号ＷＯ９８／５２６３３に記載される薬剤投与システムが知られており、エアロゾル化した薬剤が、８０％呼吸容量に等しい容積まで、毎分１５リットルで正圧下の空気流で患者に投与される。呼吸容量は、正常な一回呼気の終わりから最大肺容量までに測定された吸入容積として規定される。システムは、空気が急速に投与されるのを防止する、制御された吸入流を含む。これは、吸入の継続時間を長くする作用を有する。システムは、患者に、吸い込む時、呼吸をホールドする時、および吐き出す時を指示する。そのため、システムは、患者の肺が空気で所定容量まで満たされると、システムが、患者に、或る期間、通常、約５〜９秒の間、息を止めるように命令するように構成される。患者は、その後、呼気するように指示される。この呼吸パターンは、薬剤が完全に投与されるまで繰り返される。こうしたシステムは、肺内での薬剤の滞留時間が比較的長い（この場合、少なくとも５秒、およびほとんどの薬剤の場合、５秒より長い）ため、肺に薬剤の大部分を投与するのに効果的である。結果として、呼気時に、ほとんどの薬剤は、肺内に堆積し肺から排出されない。
【０００７】
しかしながら、Ａｋｉｔａシステムは、適切な時点で呼吸ホールドステップを始めることを指示するために、患者の呼吸容量を知らなければならないので、診療所において、最初に、患者についてセットアップされなければならない。患者が異なると、年齢、体のサイズ、および任意の呼吸性疾患の作用を含む種々の要因に応じて、呼吸容量も異なってく
る。更に、患者が、システムの使用中に苦痛を受けないようにするために、呼吸ホールドの継続時間もまた、特定の患者についてカスタマイズされなければならない。呼吸ホールドが長すぎる場合、患者は、こうした苦痛を受けることなく、複数回の呼吸にわたって処置を続けることができないであろう。更に、患者の症状が変わると、診療所へ別の機会に訪問することで、システムはその症状の変化を考慮するように再構成される必要があるであろう。
【０００８】
本発明の第一の態様によると、人が吸入した空気流内にエアロゾルの形態で薬剤を放出するタイプの薬剤投与装置は、人が吸入を停止することが予想される前のプリセット時間に終了するパルスで薬剤を放出し、最小肺滞留時間が少なくとも０．５秒であるエアロゾルホールドが生じるようにプログラムされる。
【０００９】
薬剤の沈殿は、滞留時間が十分に長いとすれば、大きな要因になるため、肺内での最小滞留時間が確実に一定の長さになるようにすることによって、吐き出される薬剤の量が最小になる。
前記エアロゾルホールドでは、最小肺滞留時間が約１秒であることが好ましい。
【００１０】
薬剤投与装置は、呼吸閾値に達しない場合、予想される吸入期間のプリセット部分の間にパルスで薬剤を放出するようにプログラムされる。呼吸閾値は、予想される最小吸入継続時間および／または吸入中の最小一回吸入量であってもよい。予想される最小吸入継続時間は、パルスが終了した時の、人が吸入を停止することが予想される前のプリセット時間の約２倍であってもよい。最小一回吸入量は約１リットルであってもよい。
【００１１】
好ましくは、プリセット時間は、０．５秒〜２．０秒の間、より好ましくは、０．７５秒〜１．５秒の間、最も好ましくは、約１秒である。
【００１２】
１実施形態によると、本装置は、人が吸入した空気流を検知する空気流センサを更に備える。本装置は、以下のもの、すなわち、
（ｉ）複数の最近の吸入についての吸入継続時間、
（ｉｉ）複数の最近の吸入についての平均吸入継続時間、
（ｉｉｉ）人が吸入を停止することを予想される前のプリセット時間、
（ｉｖ）呼吸閾値、
（ｖ）装置の動作に関するプログラム用命令
のうちの任意の１つまたは複数を保持するメモリを更に備えることができる。
【００１３】
本装置はまた、装置の動作を制御し、薬剤の放出パルスの長さを算出するプロセッサを含むことができる。タイマも含むことができる。
【００１４】
エアロゾル投与は、好ましくは、人が吸入を停止することが予想される、少なくとも０．５秒前に、最も好ましくは、約１秒前に終了する。
【００１５】
本発明の第二の態様によると、人が吸入した空気流内にエアロゾルの形態で薬剤を放出するタイプの薬剤投与装置を制御する方法は、人が吸入を停止することが予想される前のプリセット時間に終了するパルスで、人が吸入した空気流内にエアロゾルの形態で薬剤を放出し、最小肺滞留時間が少なくとも０．５秒であるエアロゾルホールドが生じるように、装置を制御することを含む。
好ましくは、前記エアロゾルホールドでは、最小肺滞留時間が約１秒である。
【００１６】
本方法は、吸入継続時間の推定値を作成するステップを更に含むことが好ましい。これから、プリセット時間が決定され得る。
【００１７】
１実施形態によると、吸入継続時間の推定値を作成することは、１つまたは複数の早期呼吸の吸入継続時間を計ることを含む。２つ以上の早期呼吸が計られる場合、これらの呼吸、通常、３つまたは４つの呼吸の平均がとられる。
【００１８】
呼吸閾値に達しない場合、薬剤は、予想される吸入期間のプリセット部分の間にパルスで放出される。呼吸閾値は、予想される最小吸入継続時間であってよく、好ましい配置構成では、予想される最小吸入継続時間は、パルスが終了した時の、人が吸入を停止することが予想される前のプリセット時間の約２倍である。あるいは、呼吸閾値は、最小一回吸入量、好ましくは、約１リットルである。
【００１９】
好ましくは、プリセット時間は、０．５秒〜２秒の間、より好ましくは、０．７５秒〜１．５秒の間、最も好ましくは、約１秒である。
【００２０】
本方法は、好ましくは、人が吸入した空気流を検知することを含む。
【００２１】
本発明の第三の態様によると、以下の状態、すなわち、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、原発性肺高血圧症、Ａ１ＡＴ欠損症、肺移植、肺癌のうちの任意のものの処置に使用するための、エアロゾル化した形態で製造した薬剤を使用した、本発明の第一の態様による薬剤投与装置の使用である。
【００２２】
本発明の第四の態様によると、最小肺滞留時間が少なくとも０．５秒であるエアロゾルホールドが生じるように、人が吸入を停止することが予想される前のプリセット時間に終了するパルスでの、人が吸入した空気流内にエアロゾルの形態で薬剤を放出することである。
【００２３】
１実施形態における本装置は、デバイスを通る吸入される空気流の速度を制限する空気流調整器を含む。
【００２４】
ここで、本発明は、図面を参照して例としてのみ述べられる。
【００２５】
「実験」
本出願の導入部に記載されるＡｋｉｔａおよびＨａｌｏｌｉｔｅシステムは、患者が放射性同位元素標識されたエアロゾルを供給される実験で使用された。エアロゾルは、実験のシンチグラフィーによる評価を可能にするために、放射性同位元素標識された。本システムは、製造業者の推奨に従って使用された。サイドストリーム噴霧器（プロファイル・レスパラトリ・システムズ・リミテッド(Profile  Respiratory  Systems  Ltd)、Bognor
Regis  英国)および鼻クリップが使用された。Ａｋｉｔａシステムは、５〜９秒の呼吸ホールドで、８０％呼吸容量に等しい容積まで、毎分１５リットルで、吸入用の正圧の空気流を供給した。コンピュータスクリーンは、必要とされる吸入継続時間および呼吸ホールド用の休止について患者にフィードバックした。Ａｋｉｔａシステムの場合、吸入の開始時に、コンピュータスクリーンは、患者が吸入すべき期間の数値カウントダウンを表示する。その期間の終わりで、人は、呼吸を止めなければならず、一方、コンピュータスクリーンは、患者が呼気することを許可されるまでの時間の更なるカウントダウンを表示する。Ｈａｌｏｌｉｔｅシステムの場合、患者は、吸入を開始する時、吸入を停止する時、または、呼吸ホールドを実行する時を人に指示するフィードバックが無い状態で、自然に吸い込み吐き出す。実際、Ｈａｌｏｌｉｔｅを使用すると、人が、ゆっくりとくつろいで呼吸することが意図されるため、呼吸ホールド期間は存在しないことになる。しかしながら、呼吸が終わる前に噴霧が停止するため、患者が依然として吸入しているが、エアロゾルが患者の肺に達していない期間が存在する。この期間は、本明細書では、「エアロゾル
ホールド時間」と呼ばれる。これは、噴霧が、全吸入相中に起こり、患者が呼吸ホールドを始めると停止するだけであるＡｋｉｔａシステムと対照的である。したがって、エアロゾルホールド時間および呼吸ホールド時間は、多少異なるが、エアロゾルが肺内に滞留する最小期間を規定するという同じ作用を有する。呼吸ホールド後、被検者は、エアロゾルをトラップするために、フィルタを通して呼気する。
【００２６】
２．５ｍｌの噴霧器の充填量からＴｃ−ＤＴＰＡの０．４ｍｌの設定量を投与するのに、５〜１２分の処置時間が必要とされた。
【００２７】
患者のシンチグラフィーによる評価は、どれだけの量の放射性同位元素標識エアロゾルが患者の肺内に残ったかを特定するために実行された。両方のシステムからの結果は、患者の呼吸パラメータに関して分析された。実験結果は、図１、図２および図３に示される。図１では、肺内での薬剤の総滞留時間が、投与された総エアロゾルのパーセンテージとしての総肺堆積量に対してプロットされる。総滞留時間と共に肺堆積量が増加することが、見てはっきりとわかるであろう。たとえば、２秒の総滞留時間は、エアロゾルの３０％未満が肺内に堆積していることをもたらす可能性があり、一方、滞留時間の４秒への倍増は、通常、４０％超の総肺堆積量を示すであろう。総滞留時間が１２秒に達するまでに、肺堆積量は、投与されたエアロゾルの約３分の２に達する。
【００２８】
図２は、エアロゾルホールド時間（Ｈａｌｏｌｉｔｅシステム）および呼吸ホールド時間（Ａｋｉｔａシステム）が、呼気されたフィルタ部分に対してプロットされるグラフである。呼気された部分は、エアロゾルまたは呼吸ホールド時間の増加と共に減少する。約１秒のエアロゾルまたは呼吸ホールド時間について、呼気された損失は１５〜２０％の範囲にあるが、エアロゾルまたは呼吸ホールド時間が２秒に増加する場合、損失が１０％に減ることが示される。エアロゾルまたは呼吸ホールド時間が増加すると、エアロゾルが肺内により長く堆積する。その理由は、このサイズの粒子についての主要な堆積方法が沈殿であり、時間依存性があるためである。
【００２９】
実験中、それぞれの人の吸入の容積も測定された。そして、図３のグラフにおいて、この吸入容積は、投与されたエアロゾルの総量のパーセンテージとしての総肺堆積量に対してプロットされている。グラフから、吸入容積が増加するにつれて、肺堆積量が全体として増加することが、見てわかる。約５０％の最小堆積効率を確保するために、約１リットルの最小吸入容積が必要とされる。
【００３０】
この実験の総合的な結論は、エアロゾルが、肺内に長く滞留すればするほど、総肺堆積量が多くなることである。これは、吸入に続いて患者が呼吸をホールドすることによって、患者の総吸入時間を増加することによって、および、エアロゾルホールド期間を使用することによって達成される。
「発明を実施するための最良の形態」
【００３１】
本発明は、とりわけ、上述した従来技術の噴霧器と同様に、噴霧パルスを生成するタイプの噴霧器に適用可能である。しかしながら、本発明は、特定の噴霧器に限定されるのではなく、他の噴霧器、または、スペーサなどの他の薬剤投与デバイスに適用可能である場合がある。
【００３２】
Ｈａｌｏｌｉｔｅで使用されるように、噴霧が５０％を超えて起こる患者の吸入の部分を延ばすことによって、患者がより迅速に処置を受けることが可能になる。その理由は、必要とされる薬剤容積を投与するのに、より少ない呼吸数ですむからである。しかしながら、薬剤について十分な肺滞留時間を維持するために、患者が吸入を停止する前の或る時間で、薬剤の投与を停止しなければならず、継続時間が、好ましくは、少なくとも０．５
秒、最も好ましくは、約１秒の最小滞留時間を、薬剤が有するようにする。この滞留時間は、エアロゾルホールド期間と呼ばれる。しかしながら、エアロゾルホールド期間は、予測される吸入継続時間の５０％より短くないことが好ましい。したがって、治療効果を維持しながら、処置時間を最小にすることができる。
【００３３】
この適用形態の図４および図５は、Ｈａｌｏｌｉｔｅに基づく、適した噴霧器を示す。図４を参照すると、患者が矢印２の方向に吸入を行うマウスピース１が示される。マウスピース１の下には着脱可能な噴霧部３があり、それは次にベース４に載せられる。
【００３４】
ベース４は図５で更に詳しく示される。ベース４は吸入口５を含み、吸入口５を通して、コンプレッサー（図示せず）からの圧力によって空気が供給される。圧縮空気はチューブ６を通ってマニホールド７に導かれる。マニホールド７は、図４に示す噴霧部３に空気を送る排気口８への圧縮空気の流れを制御する。ベース４はまた、圧力センサ９を含み、圧力センサ９はポート１０を介して、噴霧部３内部の圧力を検知する。
【００３５】
図４を再び参照すると、圧力を受けた空気は、ベース４の排気口８を通り、管状支柱１１を通って、圧力で空気を放出する噴霧用ノズル１２へと導かれる。ディフレクタ１３はノズル１２から放出される圧縮空気の経路に配置され、それによって圧縮空気は、バッフル１４の下を通るように横方向に向きを変えられる。圧縮空気が管状支柱１１の上部を横切って通ることによって、薬剤１５が管状支柱１１の外側表面と管状支柱１１を囲っているスリーブ１６の内側表面の間で引き上げられる。薬剤１５は空気流内に噴霧され、空気流にのってバッフルの端の下方を抜け、マウスピース１を通って患者へ運ばれる。
【００３６】
ベース４の圧力センサ９は患者の呼吸パターンを監視し、呼吸パターンに基づいて、ユーザの吸入の一部の間のみに、マニホールド７がプロセッサ(図示せず)によって制御され、噴霧部３に圧縮空気が供給される。プロセッサは噴霧パルスの長さを算出する。
【００３７】
「計算例」
ここで、実行される計算の好ましい例が述べられる。適当な一回吸入量、および、エアロゾル生成の終了と呼気の開始の間の十分な時間が存在する場合、パルス継続時間は、呼気されるエアロゾル量に実質的に影響を与えることなく、従来技術のＨａｌｏｌｉｔｅ製品の５０％から延びる可能性がある。最初に、一回吸入量（ＴＶｃａｌｃ）を見出すための計算が行われる。
【００３８】
これを行うことができる１つの方法は、センサ９によって測定された吸入継続時間を、センサ９によって測定された最大吸入流速で、その上、約０．７であるように設定される定数で、乗算することによる。
【００３９】
一回吸入量（ＴＶｃａｌｃ）を見出す、別の好ましい方法は、たとえば前の３つの呼吸から、次の呼吸についての平均吸入容積を算出するように、呼吸ごとに実行される。患者の吸入流速は、連続して、通常１０ｍｓごとに監視され、吸入流速が、患者の吸入継続時間にわたって積分されて、患者の一回吸入量が導出される。
【００４０】
英国特許番号ＧＢ  ２３４３１２２Ａは、噴霧器を開示し、またこれらの２つの吸入容積の算出を開示する。この結果、その特許文書から、これらの算出の詳細の全てが参照により本明細書に援用される。
【００４１】
算出した一回吸入量（ＴＶｃａｌｃ）が一回吸入量限界より小さい場合、プロセッサは、吸入相の最初の５０％の間だけエアロゾルを生成するように、エアロゾル発生器を制御するであろう。この場合、一回吸入量限界は、吸入期間の約５０％を超えるパルス時間ま
で延びるのに必要とされる最小一回吸入量であり、この実施形態では、約１リットルに設定されるが、他の容積を選択することもできる。
【００４２】
算出した一回吸入量（ＴＶｃａｌｃ）が一回吸入量限界以上である場合、プロセッサは、計算を実行し、それによって、人が吸入することが予想される前のプリセット時間が、予想される吸入継続時間から減算されて、パルス長が規定される。プロセッサは、このパルス長によって、エアロゾルを生成するようにエアロゾル発生器を制御する。たとえば、プリセット時間が１秒であり、予想される人の吸入継続時間が４秒である場合、エアロゾルは、３秒間生成されることになる。他のプリセット時間もまたしかるべきである。たとえば、プリセット時間は、０．５〜２秒の範囲内にあるか、または、０．７５〜１．５秒のより狭い範囲内にあるであろう。
【００４３】
本発明は、液体粒子またはパウダーの形態の薬剤の投与量が、患者がそこから吸入するスペーサチェンバや保持用チェンバに放出されるスペーサなどの、他の薬剤投与装置にも関連する。これらの装置は、複数の薬剤投与用の吸入器または乾燥粉剤用の吸入器の使用が難しい高齢の患者または子供に最適である。なぜなら、たとえば高齢の患者または子供にとって吸入の開始と薬剤放出を合わせて開始することは困難であったり、彼らの吸入流速がかなり低かったりするからである。スペーサは、たとえば、国際公開番号ＷＯ９６／１３２９４で開示されており、この結果その内容が参照により援用される。
【００４４】
噴霧パルス長は、患者の一回吸入量によって決まる。したがって、噴霧器は、たとえば、前の３つまたは４つの呼吸から、次の呼吸についての平均吸入容積を算出するために、患者の一回吸入量を、好ましくは、呼吸ごとに測定しなければならない。
【００４５】
吸入継続時間を測定するために、圧力センサ９（図５に示す）に接続された噴霧器内にタイマが含まれる。メモリもまた、噴霧器内に含まれ、メモリには、以下のもの、すなわち、
１．複数の最近の吸入についての吸入継続時間、
２．複数の最近の吸入についての平均吸入継続時間、
３．プリセット時間、
４．呼吸閾値、または
５．装置の動作に関するプログラム用命令
のうちの１つまたは複数が記憶される。
【００４６】
本発明の１つの形態によると、患者の吸入流速は、連続して、通常１０ミリ秒ごとに監視され、吸入流速は、吸入継続期間にわたって積分される。
【００４７】
噴霧器が患者の呼吸パターンに適応する事に鑑みると、患者が呼吸を始めても最初の３または４呼吸中には噴霧は起こらない。それらの最初の３または４回の呼吸を用いて、患者の呼吸パターンが分析される。それらの呼吸の流量が測定され、その流量から、呼吸の吸入相の平均継続時間が算出される。平均吸入継続時間は次に、その後の呼吸中に起こる噴霧のパルス長を決定する計算に使用される。更に、患者が継続して息を吸い込み吐き出す時に、予想される呼吸の直前の呼吸を用いて、平均吸入継続時間が算出される。こうして、処置中に患者の呼吸パターンが向上すると、噴霧器はこの変化に適応して、各呼吸中に投与される薬剤量が最適化される。
【００４８】
「さらなる実施形態」
ここで、図６を参照すると、通路５３内の５２で全体が示されるエアロゾルを生成するメッシュタイプの噴霧器５１である薬剤投与装置が示される。通路５３は、空気が通路に入る入口５４を有し、その対向端５５において、通路５３を通過する空気は、マウスピー
スなど（図示せず）に導かれる。噴霧器５１の動作中、エアロゾル５２は、マウスピースへ向かう空気流に混同される。噴霧は、メッシュ板５６の領域を振動させるようにホーン５８を駆動する超音波振動子５７を使用することによって、メッシュ板５６を薬剤が無理に通過することによって起こる。ホーン５８は、メッシュ板５６の背面に接近して配置され、超音波振動子５７によって振動させられ、それによって、エアロゾル５２が、メッシュ板５６の前面から生成される。エアロゾル５２内に噴霧される物質は、メッシュ板５６の背面と流体接触し、この物質が、振動ホーン５８によってメッシュ板５６の穴を通して押し出される。
【００４９】
各処置中に、噴霧される物質の一定量が、メッシュ板５６の上に配置されたリザーバ５９内に貯蔵され、噴霧される物質をメッシュ板５６の背面に供給する。流体センサ６０が、リザーバ５９とメッシュ板５６の間に配置され、それによって、噴霧される物質が実質的に全てエアロゾル化すると、このエアロゾル化が検出され、その結果、超音波振動子５７が処置の終わりでスイッチを切られる。
【００５０】
噴霧を行うのに電力が必要とされるため、噴霧器に電力供給するのに電源６１が使用される。電子コントローラ６２は超音波振動子５７を制御し、それによって、たとえば、流体センサ６０が噴霧されるべき液体が残っていないことを検知すると、超音波振動子５７がスイッチを切られる。更に、患者の呼吸が測定され、患者の呼吸パターンの吸入の部分の間にだけ噴霧が起こるように、より複雑な制御デバイスを使用することができる。
【００５１】
空気流調整器６３が通路５３内に配置される。これは、図７により詳細に示され、図７から、空気が通路５３に入る場合にそこを通過しなければならない開口を画定する内部縁６５（点線で示す）を有するフレーム６４を調整器６３が含むことが見てわかる。弾性フラップ６６が、フレーム６４内に配置される開口の前に配置され、フレーム６４にあるリブ６７が、フラップ６６が開口を完全に閉じることを防止するスペーサの役割を果たす。フラップ６６は通常、弾性シリコーン材料でできている。これが意味することは、開口を通過し、次にフラップ６６に当たる、調整器６３を通る任意の空気流によって、フラップ６６がフレーム６４から離れるように撓み、空気が比較的自由に通過することが可能になる。しかしながら、反対側を通過する空気流によって、フラップ６６が閉じることになり、開口は厳しく制限され、限られた空気流が通過することが可能になる。フラップの弾性の性質は、フレーム６４の反対側での圧力差が大きくなればなるほど、空気流に対する抗力がより大きくなる傾向がある。したがって、この空気流調整器は、空気がマウスピースに向かって通路５３を通過する流量を制限し、エアロゾルのより長いパルスを投与することを可能にする吸入継続時間を延ばす作用を有する。これによって、薬剤のある容積を投与するのにかかる時間が減ることになる。
【００５２】
噴霧器はまた、通路５３を通る空気流の方向と空気流の速度の両方を測定することができる空気流検出器６８を含む。この実施形態では、空気流検出器６８は、通路５３内に配置されることが示されるが、種々の他の位置に、たとえマウスピース内であっても配置することができる。検出器６８は、温度センサ、圧力センサ、マイクロフォンタイプのセンサ、または、空気流によって撓む機械式センサなどの、種々の異なるタイプの検出器のうちの任意の検出器であってもよい。使用されるセンサのタイプは、本発明では重要な要素ではない。
【００５３】
図８は、ブロック図の形態での噴霧器の配置構成を示す。図８から、１つのブロックは、図６に示す空気流検出器６８を指す。検出器６８からの出力は、プロセッサ７０を通り、プロセッサ７０は、エアロゾル発生器７２および患者通知デバイス７３を制御する。プロセッサ７０は、図６に示す電子制御部６２、ならびに、他の要素を含む。エアロゾル発生器７２は、図６に示す噴霧器５１内の、メッシュ板５６、超音波振動子５７、ホーン５
８、およびリザーバ５９を組み合わせたものを指す。患者通知デバイス７３は図６には示されないが、吸入が検出された時、および、処置が完了した時に患者に対するフィードバック信号を生成するある形態のデバイスである。１つの配置構成によると、このデバイスは、噴霧器５１を静かに振動させる振動デバイスである可能性がある。あるいは、このデバイスは、音声を用いて患者に通知する音声デバイスである可能性がある。このデバイスは、点灯することができる視覚信号またはＬＣＤスクリーンに基づいて患者が通知される視覚デバイスである可能性さえある。通知デバイス７３はこれらのシステムを組み合わせたものである可能性がある。
【００５４】
ここで、この噴霧器の基本動作が述べられる。最初に、患者は、噴霧される物質の一定量をリザーバ５９に注ぐ。リザーバ５９は、必要とされる物質の適切な量を正確に保持するような大きさに作られる。患者は、次に、マウスピースを通して息を吸い込み吐き出すことを始めることができる。吸入が開始すると、空気流検出器６８は、吸入の開始を検出し、電子制御部６２は、超音波振動子５７を振動させ、それによって、ホーン５８を駆動して、噴霧される物質がエアロゾル化される。物質がエアロゾル化されると、リザーバ５９が空になり、物質の液面が流体センサ６０より下に下がると、電子制御部６２は、超音波振動子のスイッチを切る。
【００５５】
吸入中に、空気流調整器６３は、通路５３を通過して、患者へ向かう空気の速度を調整するように動作し、それによって、患者の吸入相を長くする。
【００５６】
噴霧器は、患者による各吸入の一部の間で、エアロゾル５２を含んだエアロゾルを投与するだけである。噴霧器は、薬剤がその間投与されない患者の各吸入の終わりに、プリセット期間が存在するように構成されることになる。したがって、噴霧器が、各吸入相の継続時間を推定することができることが重要である。したがって、患者が初めてデバイスを使用する時には、患者が、息を吸い込み吐き出し、吸入の開始および終了が、複数の呼吸、通常、３または４呼吸にわたって測定され、平均呼吸長が算出される。この平均吸入長は、その後の吸入継続時間についての推定値として使用される。
【００５７】
次に、プロセッサ７０によって、エアロゾルホールド期間を推定された吸入長から減算する計算を行うことができる。この減算によって、エアロゾルを患者に投与することができる期間が与えられ、エアロゾルが吸入されることなく、患者がその間吸入し続けるエアロゾルホールド期間が、所望のプリセットエアロゾルホールド期間を近似するようにする。したがって、プロセッサ７０は、エアロゾル発生器７２を制御して、吸入の開始から、エアロゾル発生器７２がプロセッサ７０によってスイッチを切られる時のエアロゾルホールド期間の始まりまで、薬剤のエアロゾルが生成される。全ての算出が、上記の好ましい実施形態に関して、より詳細に説明されている。
【００５８】
患者の症状が時間とともに変わるため、処置ごとに、および、たとえ単一の処置の最中であっても、推定される吸入期間を定期的に再計算することによって、噴霧器は、その特定の時間その患者について最適化されたままになる。実際、好ましい実施形態では、推定される吸入期間は、最新の数回の吸入期間の平均をとることによって呼吸ごとに再計算される。
【００５９】
呼気中に、呼気された空気は、マウスピースの出口から排出されるか、あるいは、通路５３上に空気流調整器６３の方に戻って流れ、空気流調整器６３は、空気が自由に排出されるように開く。空気流検出器６８をできる限りマウスピースに接近して配置することが好ましく、呼気された空気がマウスピースの出口から排出される場合、空気流検出器６８をマウスピース内に配置することが通常適切である。
【００６０】
空気流調整器の使用が好ましい場合がある。その理由は、空気流調整器の使用により、吸入期間が長くなり、エアロゾルのより長いパルスを投与されることが可能になり、これによって、処置時間が低減されるからである。
【００６１】
同様に、空気流調整器６３は、患者に導出される空気流を制限するような、デバイス内の任意の場所に配置されてもよい。しかしながら、空気流調整器６３は、エアロゾルが吸入中に生成される地点の上流に配置されることが好ましい。こうして、エアロゾルは、空気流調整器６３によって生じる制限によって、空気流から取り除かれないようになる。
【００６２】
図６および図７に示すデバイスでは、メッシュタイプの噴霧器が使用されるが、他のタイプの噴霧器が、同様に適切である場合があることが理解されるであろう。重要なことは、患者の実際の呼吸パターンに対する噴霧器の適応である。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】肺内での薬剤の総滞留時間が、肺内に堆積する薬剤のパーセンテージに対してプロットされるグラフである。
【図２】エアロゾルホールド時間／呼吸ホールド時間を呼気されたフィルタ部分に対してプロットしたグラフである。
【図３】吸入容積を総肺堆積量に対してプロットしたグラフである。
【図４】本発明による噴霧器の略図である。
【図５】図４の噴霧器の第二の図である。
【図６】本発明の第二の実施形態による噴霧器の略図である。
【図７】図６に示す実施形態の空気流調整器の斜視図である。
【図８】噴霧器が制御される方法、および、患者が通知される方法を示すブロック図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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