(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トロピセトロンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有し、聴覚誘発電位P50の異常を改善することを特徴とする、聴覚誘発電位P50の異常を伴う統合失調症の認知機能障害改善剤。
【請求項２】
聴覚誘発電位P50の異常が、当該認知機能障害改善剤を経口投与した１時間後に改善されるものである、請求項１に記載の統合失調症の認知機能障害改善剤。
【請求項３】
１０ｍｇのトロピセトロンを含有する、請求項１または２に記載の統合失調症の認知機能障害改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神神経疾患の予防および／または治療のための医薬に関する。さらに詳しくは、トロピセトロン（(1R,3r,5S)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl 1H-indole-3-carboxylate）又はその薬学的に許容し得る塩を含有する精神神経疾患用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
社会生活様式の変化や社会の高齢化に伴い、精神神経疾患は全体として増加する傾向にある。例えば、代表的な神経変性疾患として知られるアルツハイマー病は、現在日本では１５０万人、米国では４００万人が発病していると推定されている。この数は、先進国を中心とした高齢者人口の拡大によって増加し、２５年後には、世界全体で約２２００万人の人々がこの病気で苦しむことになるという予測もある。現在のところ、アルツハイマー病の認知機能障害（いわゆる、痴呆）においては、多くの神経病理学的所見により、脳内のアセチルコリン作動性神経系の障害が関与していることが明らかになっていることから、アセチルコリン分解酵素（コリンエステラーゼ）阻害剤が臨床において実際に使用されているが、十分な治療効果が出ているとは言い難く、現実的には有効な予防法や治療法はほとんど無いのが現状である。【０００３】
これに対し、統合失調症は、人種や地域に関係なく人口の約1％の割合で起こり、その多くは思春期から20代の若い時期に発症する精神神経疾患であるが、統合失調症による入院患者は日本においては、病院の総ベッド数の約１５％を占めており、医療経済という点からも大きな問題となっている。症状としては、幻覚、妄想などの陽性症状、感情鈍麻、意欲減退、社会的引きこもりなどの陰性症状、および認知機能障害などがある。これらの症状のうち、特に認知機能障害は、統合失調症の中核的な症状である可能性があり、患者の生活の質（ＱＯＬ）を低下させていると考えられている。統合失調症の治療には、薬物治療が不可欠であり、フェノチアジン系化合物、ブチロフェノン系化合物、ベンズアミド系化合物、イミノジベンジル系化合物、チエピン系化合物、インドール系化合物およびセロトニン・ドーパミン受容体遮断薬などが投与されているが、臨床の場で実際に使用されているこれらの薬剤は、幻覚・妄想などの陽性症状には有効であるが、認知機能障害にはほとんど効果が無いことから、国内外において認知機能障害の治療薬の開発が切望されている。【０００４】
一方、アセチルコリンは中枢神経系の主要な神経伝達物質の一つであり、大脳皮質や海馬の神経活動の調節に重要な役割を果たしていることが知られているが、近年特に、ニコチン受容体のα７サブタイプ(α７ニコチン受容体)が、上記の統合失調症やアルツハイマー病などの精神神経疾患の病態において関与していることが推測されている。
例えば、統合失調症患者の剖検脳（海馬や前頭皮質など）においてはα７ニコチン受容体数が減少していることが報告されている。さらに、統合失調症患者で観察される聴覚誘発電位P50の異常が、ニコチンの投与によって改善すること、またこの現象にα７ニコチン受容体が関与していることも報告されている（非特許文献１〜６参照）。【０００５】
同様に、アルツハイマー病患者の剖検脳の大脳皮質や海馬でも、ニコチン受容体（α４β２ニコチン受容体およびα７ニコチン受容体）の受容体の減少が報告されている（非特許文献７〜９参照）。さらに、アルツハイマー病患者のリンパ球におけるα７ニコチン受容体のｍＲＮＡの量は、正常者のリンパ球のα７ニコチン受容体のｍＲＮＡの量と比較して有意に増加していることが報告されている（非特許文献１０参照）。また、アルツハイマー病患者の海馬におけるα７ニコチン受容体のｍＲＮＡ量が、正常者の海馬におけるα７ニコチン受容体のｍＲＮＡ量と比較して有意に増加していることが報告されている（非特許文献１１参照）。この報告において、他のサブタイプ（α３およびα４）のｍＲＮＡの量は、正常者の脳とアルツハイマー病の患者脳の間に、差は認められなかったことより、α７ニコチン受容体がアルツハイマー病の病態において重要な役割を果たしている事が示唆されている（非特許文献１２参照）。【０００６】
このように、統合失調症やアルツハイマー病等の精神神経疾患においては、脳内α７ニコチン受容体が重要な役割を果たしていることが推測されてきた。しかしながら、現在のところ、トロピセトロンやＧＴＳ−２１などα７ニコチン受容体に作用する化合物がいくつか知られているものの（非特許文献１３参照）、ヒトにおいてこれら精神神経疾患に対する改善効果を有し、かつヒトへの投与に耐える薬物動態や安全性を備えた薬剤は報告されておらず、また前掲非特許文献１３には、トロピセトロンの統合失調症やアルツハイマー病等の精神神経疾患、特に認知機能障害に対する作用については何ら具体的に記載されていない。しかも、トロピセトロンについていえば、そもそもこの物質はセロトニン5-HT3受容体拮抗作用を有する制吐薬として用いられるものであり、この種の薬剤が精神神経疾患の予防や治療に用いられることも知られていない。このように、上記統合失調症やアルツハイマー病などの精神神経疾患、中でも特に認知機能障害を呈する精神神経疾患の予防や治療に実際に供することが可能な程度にヒトにおいて有効な薬剤は、これまでのところ全く知られていない。【０００７】
【非特許文献１】Freedman R, Adler LE, Bickford P, Byerley W, Coon H,Cullum CM, Griffith JM, Harris JG, Leonard S, Miller C, et al. Schizophrenia and  nicotinic receptors. Harvard Reviews of Psychiatry, 2:179-192, 1994
【非特許文献２】Leonard S, Adams C, Breese CR, Adler LE, Bickford P, Byerley W, Coon H, Griffith JM, Miller C, Myles-Worsley M, Nagamoto HT, Rollins Y, Stevens KE, Waldo M, Freedman R. Nicotinic receptor function in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 22:431-445, 1996
【非特許文献３】Adler LE, Olincy A, Waldo M, Harris JG, Griffith J, Stevens K, Flach K, Nagamoto H, Bickford P, Leonard S, Freedman R. Schizophrenia, sensory gating, and nicotinic receptors. Schizophrenia Bulletin, 24:189-202, 1998
【非特許文献４】Jones S, Sudweeks S, Yakel JL. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends in Neurosciences, 22:555-561, 1999
【非特許文献５】Freedman R, Adams CE, Leonard S. The alpha7-nicotinic acetylcholine receptor and the pathology of hippocampal interneurons in schizophrenia. J Chem Neuroanat 20: 299-306, 2000
【非特許文献６】NeuroReport, 10:1779-1782, 1999
【非特許文献７】Journal of Neurochemistry, 46:288-293, 1986
【非特許文献８】Alzheimer’s Disease Reviews, 3:20-27, 1998
【非特許文献９】Alzheimer’s Disease Reviews, 3:28-34, 1998
【非特許文献１０】Alzheimer’s Reseach, 3:29-36,1997
【非特許文献１１】Molecular Brain Reseach, 66:94-103, 1999
【非特許文献１２】総説：日本神経精神薬理学雑誌 22: 49-53, 2002
【非特許文献１３】Macor J.E. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11, 319-321, 2001
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
よって、統合失調症やアルツハイマー病などの精神神経疾患、特に認知機能障害に対する予防薬・治療薬の開発が望まれている。本発明の課題は、これらの精神神経疾患に有効な医薬製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行う中で、統合失調症患者で観察される認知機能障害のパラメ−タの一つである聴覚誘発電位P50の異常が、セロトニン5-HT3受容体拮抗作用およびα７ニコチン受容体部分作動作用を有するトロピセトロン（(1R,3r,5S)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl 1H-indole-3-carboxylate）の投与により改善することを初めて見出し、本発明を完成させた。【００１０】
すなわち、本発明は、トロピセトロンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する、精神神経疾患用剤に関する。
また、本発明は、精神神経疾患が、アセチルコリン作動性神経に関連する精神神経疾患である、前記精神神経疾患用剤に関する。
本発明はまた、精神神経疾患が、認知機能障害、注意欠陥障害、うつ病、不安、てんかんおよび痛みからなる群から選択される１種または２種以上の症状を呈する精神神経疾患である、前記の精神神経疾患用剤に関する。
さらに、本発明は、精神神経疾患が、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびトゥレット症候群からなる群から選択される少なくとも１種である、前記の精神神経疾患用剤に関する。
また本発明は、統合失調症の認知機能障害の処置に用いられる、前記の精神神経疾患用剤に関する。
【発明の効果】
【００１１】
トロピセトロンまたはその薬学的に許容し得る塩は、そのセロトニン5-HT3受容体拮抗作用およびα７ニコチン受容体刺激作用によって、脳内のアセチルコリン作動性神経の賦活などを引き起こすことから、トロピセトロンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する本発明の精神神経疾患用剤は、様々な精神神経疾患に対して効果を奏し、その予防および／または治療に有効である。例えば、アセチルコリン作動性神経の異常が関連する精神神経疾患、また、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、トゥレット症候群、パーキンソン氏病、ハンチントン病などの他、認知機能障害、注意欠陥障害、不安、うつ病、てんかん、痛み等の症状を呈する種々の精神神経疾患の予防および／または治療に有効である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、統合失調症患者の聴覚誘発電位P50の異常に対するトロピセトロンの効果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
まず、本明細書における用語の意味あるいは定義について述べる。本発明において、精神神経疾患とは、統合失調症やうつ病などの種々の精神疾患、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの種々の神経変性疾患やトゥレット症候群などの神経疾患を含む概念である。
本発明において、統合失調症とは、主として思春期、青年期に発症し、自我障害、思考障害を根幹に持ち、幻覚・妄想などの陽性症状を繰り返すことにより、しだいに重篤化していく慢性神経疾患をいう。また、本発明において、アルツハイマー病とは、一般には60歳以上で発病し、老年期痴呆とよばれるもので認知機能障害を中軸に進行し、しだいに重篤化していく慢性の神経変性疾患をいう。【００１４】
トロピセトロンまたはその薬学的に許容しうる塩を含有する本発明の精神神経疾患用剤は、経口的または非経口的に投与することができる。経口投与には、錠剤、カプセル、コーティング錠、トローチ、溶液または懸濁液などの液剤といった既知の投与形態を用いることができる。また、非経口投与は、坐剤などを用いた直腸投与、パッチやリニメント、ゲルなどを用いた経皮投与、スプレーやエアロゾルなどを用いた経粘膜投与などによって行われてもよく、注射により静脈内、筋肉内、皮下または脳室内等に投与されてもよい。【００１５】
本発明の精神神経疾患用剤においては、トロピセトロンは遊離塩基およびその薬学的に許容し得る塩の両方の形態で用いることができる。薬学的に許容し得る塩としては、薬学的に許容し得る酸の付加塩が好ましく、特に塩酸塩が好ましい。
本発明の精神神経疾患用剤は、トロピセトロンまたはその薬学的に許容しうる塩の他に、他の薬効成分を含有することができる。また、これら薬効成分の他に、限定されることなく、抗酸化剤、安定剤、防腐剤、矯味剤、着色料、溶解剤、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、消泡剤、粘度調整剤、ゲル化剤、吸収促進剤、分散剤、賦形剤、ｐＨ調整剤等の当業者によく知られた適切な生理学的に許容される物質を含有していてもよい。【００１６】
したがって、本発明の精神神経疾患用剤は、トロピセトロンまたはその薬学的に許容しうる塩と、これらの物質とを適宜配合することにより製造することができる。本発明の精神神経疾患用剤を注射（皮下注射、筋肉注射、または静脈注射）用製剤として調製する場合は、特に溶液剤または懸濁剤の形態が好ましく、膣または直腸投与用の場合は、特にクリ−ムまたは坐薬のような半固形型剤の形態が好ましく、経鼻腔投与用の場合、特に粉末、鼻用滴剤、またはエアロゾル剤の形態が好ましい。これらの製剤はいずれも、例えばレミントンの製薬科学（マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ＰＡ、１９７０年）に記載されているような製薬技術上当業者に知られているいずれかの方法によって調製することができる。注射用製剤は担体として、例えば、アルブミン等の血漿由来蛋白、グリシン等のアミノ酸、マンニトール等の糖を加えることができ、更に緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、水溶製剤、凍結乾燥製剤として使用する場合、凝集を防ぐためにＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０などの界面活性剤を添加するのが好ましい。また注射製剤以外の非経口投与剤形は、蒸留水または生理食塩液、ポリエチレングリコ−ルのようなポリアルキレングリコ−ル、植物起源の油、水素化したナフタレン等を含有してもよい。例えば坐薬のような膣または直腸投与用の製剤は、一般的な賦形剤として例えばポリアキレングリコ−ル、ワセリン、カカオ油脂等を含有する。膣用製剤では、胆汁塩、エチレンジアミン塩、クエン酸塩等の吸収促進剤を含有しても良い。吸入用製剤は固体でも良く、賦形剤として例えばラクト−スを含有してもよく、また経鼻腔滴剤は水または油溶液であってもよい。【００１７】
本発明の精神神経疾患用剤の正確な投与量および投与計画は、個々の治療対象毎の所要量、治療方法、疾病または必要性の程度などに依存して調整される。投与量は、具体的には年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者の病状などに応じて決めることができ、またさらにその他の要因を考慮して決定してもよい。トロピセトロンまたはその薬学的に許容しうる塩は、ヒトにおける薬物動態に問題がなく、安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、トロピセトロン（遊離塩基）として約０．０１〜１００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／人／日で投与され、また経口的には約０．０１〜５００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日で投与されることが望ましい。
実施例【００１８】
以下、実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定されない。また、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
実施例１
（１） 被検者
統合失調症の患者22名（男性14名、女性8名、平均年齢：39.8歳（標準偏差14.0）、年齢範囲：18歳〜60歳）を被検者に選んだ。診断はDSM-IVの診断基準に基づいて精神科医が行った。被検者に対しBrief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Global Assessment of functioning (GAF), Mini-Mental State Examination (MMSE),Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R)を用いて、精神症状や認知機能などの評価を行った。【００１９】
（２） 実験方法
まず、被検者のベースラインの聴覚誘発電位P50を測定し（conditioning P50）、トロピセトロン10mgを経口投与した1時間後に再度P50を測定（test P50）した。P50は聴覚刺激後約50msecに出現する陽性の脳波である。P50は、500msec間隔の連続クリック音（conditioning刺激、test 刺激）を10秒毎に70dBで120回提示し、頭頂部から測定した脳波を加算して同定した。電極の抵抗は10kW以下とし、±70mV以上の脳波はアーチファクトとして除外した。conditioning刺激後40msecから90msecの最も大きい陽性波をconditioning P50とし、test刺激後の陽性波でconditioning P50に最も潜時の近いものをtest P50とした。P50の振幅は陽性のピークとその前の陰性の谷の差で定義した。test P50の振幅をconditioning P50の振幅で割ったものをP50 ratioとした。
（３） 統計分析
データは平均値±標準偏差で示した。２群間の統計分析はスチュデントｔ−テストを用いて行った。変数間の関係はピアソンの積率相関係数で確認した。0.05以下のｐ値は統計的に有意とした。【００２０】
（４） 結果
２２人の被検者のベースラインのP50の結果を解析したところ、conditioningとtestにおける P50の振幅はそれぞれ2.59±1.45、1.76±1.00であり、潜時はそれぞれ59.64±13.03、57.18±16.15であった。P50 ratioは0.84±0.55であった。3人(13.6%)の被検者のベースラインのP50 ratioは、0.5以下であった（0.07、0.25、0.28）。表１にベースラインのP50 ratioが0.5より大きかった19人のデータの平均値を示す。conditioning P50の振幅、潜時共にトロピセトロン前後で有意差を認めない(t=0.79, df =18, p=0.44, t=1.05, df =18, p=0.31)が、P50 ratioはトロピセトロン投与の前後で有意に低下した(t=2.32, df =18, p=0.033)。１９人のトロピセトロン投与前後のP50 ratioを図１に示す。4人の被検者のP50 ratioは0.5以下まで改善した。【００２１】
上記結果より、統合失調症患者においてトロピセトロンの投与によりP50 ratioが有意に減少したことから、トロピセトロンが統合失調症の認知機能障害を改善することが理解される。したがって、トロピセトロンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する本発明の精神神経疾患用剤は、統合失調症や認知機能障害を呈する疾患等を含む精神神経疾患の予防薬および／または治療薬として有効であることが示された。【００２２】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００２３】
以上説明したとおり、本発明の精神神経疾患用剤は、統合失調症、アルツハイマー病をはじめとする種々の精神神経疾患、中でも特に今まで有効な薬剤が存在しなかった認知機能障害等に有効な医薬品として用いることができる。
【図１】
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