(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）
【化１】
0004648193.tif 000020
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ベンラファキシン、パロキセチン、フルオキセチン、およびそれらの薬理学的に許容される塩、ならびにそれらの水和物からなる群から選ばれる抗うつ薬とを含有し、それらを同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのうつ病の治療剤。
【請求項２】
抗うつ薬が塩酸ベンラファキシンである請求項1記載のうつ病の治療剤。
【請求項３】
抗うつ薬が塩酸パロキセチンまたはその水和物である請求項1記載のうつ病の治療剤。
【請求項４】
抗うつ薬が塩酸フルオキセチンである請求項1記載のうつ病の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物と抗うつ薬とを含有する医薬組成物等に関する。
【背景技術】  従来、（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩はアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を示し、うつ病等の治療剤として有用であることが知られている（特許第２９２８３８６号公報）。
また、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する非キサンチン誘導体と抗うつ薬を含有する医薬組成物が知られている（ＷＯ０３／０２２２８３）。
一方、うつ病の治療において三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤等の投与またはそれらの併用投与がなされている。しかし、これらの投与においては、例えば自律神経系副作用、心毒性、消化器系副作用（例えば悪心、食欲不振、軟便、下痢等）、性機能不全、離脱症候群、錐体外路系障害、セロトニン症候群、体重減少、不安焦燥、高齢者における抗利尿ホルモン不適合症候群、閉尿、排尿困難、発疹、頭痛、動悸等の副作用が医療上の問題となっている［ファルマシア，３８，７３７−７４２，（２００１）］。また、うつ病の治療においてモノアミンオキシダーゼ阻害剤投与がなされている。しかし、ここでも例えば重篤な肝機能障害、血圧上昇等の副作用が医療上の問題となっている［ファルマシア，３８，７３７−７４２（２００１）］。
【発明の開示】
本発明の目的は、例えば（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬とを含有する医薬組成物等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１１８）に関する。
（１）  （ａ）式（Ｉ）
0004648193.tif 000002
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗うつ薬とを含有する医薬組成物。
（２）  抗うつ薬と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
0004648193.tif 000003
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
（３）  抗うつ薬が三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤またはセロトニン２（５−ＨＴ２）アンタゴニストである上記（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４）  抗うつ薬が三環系抗うつ剤である上記（１）または（２）記載の医薬組成物。
（５）  三環系抗うつ剤が塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンである上記（４）記載の医薬組成物。
（６）  抗うつ薬が四環系抗うつ剤である上記（１）または（２）記載の医薬組成物。
（７）  四環系抗うつ剤が塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンである上記（６）記載の医薬組成物。
（８）  抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である上記（１）または（２）記載の医薬組成物。
（９）  選択的セロトニン再取り込み阻害剤が塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記（８）記載の医薬組成物。
（１０）  抗うつ薬が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記（１）または（２）記載の医薬組成物。
（１１）  選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンである上記（１０）記載の医薬組成物。
（１２）  抗うつ薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記（１）または（２）記載の医薬組成物。
（１３）  セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンである上記（１２）記載の医薬組成物。
（１４）  抗うつ薬がドパミン再取り込み阻害剤である上記（１）または（２）記載の医薬組成物。
（１５）  ドパミン再取り込み阻害剤が塩酸ベンラファキシンである上記（１４）記載の医薬組成物。
（１６）  抗うつ薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記（１）または（２）記載の医薬組成物。
（１７）  モノアミンオキシダーゼ阻害剤が塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミドまたはモクロベミドである上記（１６）記載の医薬組成物。
（１８）  抗うつ薬が５−ＨＴ２アンタゴニストである上記（１）または（２）記載の医薬組成物。
（１９）  ５−ＨＴ２アンタゴニストがミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記（１８）記載の医薬組成物。
（２０）  （ａ）式（Ｉ）
0004648193.tif 000004
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗うつ薬とを含有し、それらを同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのうつ病の治療剤。
（２１）  抗うつ薬が三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または５−ＨＴ２アンタゴニストである上記（２０）記載のうつ病の治療剤。
（２２）  抗うつ薬が三環系抗うつ剤である上記（２０）記載のうつ病の治療剤。
（２３）  三環系抗うつ剤が塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンである上記（２２）記載のうつ病の治療剤。
（２４）  抗うつ薬が四環系抗うつ剤である上記（２０）記載のうつ病の治療剤。
（２５）  四環系抗うつ剤が塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンである上記（２４）記載のうつ病の治療剤。
（２６）  抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である上記（２０）記載のうつ病の治療剤。
（２７）  選択的セロトニン再取り込み阻害剤が塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記（２６）記載のうつ病の治療剤。
（２８）  抗うつ薬が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記（２０）記載のうつ病の治療剤。
（２９）  選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンである上記（２８）記載のうつ病の治療剤。
（３０）  抗うつ薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記（２０）記載のうつ病の治療剤。
（３１）  セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンである上記（３０）記載のうつ病の治療剤。
（３２）  抗うつ薬がドパミン再取り込み阻害剤である上記（２０）記載のうつ病の治療剤。
（３３）  ドパミン再取り込み阻害剤が塩酸ベンラファキシンである上記（３２）記載のうつ病の治療剤。
（３４）  抗うつ薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記（２０）記載のうつ病の治療剤。
（３５）  モノアミンオキシダーゼ阻害剤が塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミドまたはモクロベミドである上記（３４）記載のうつ病の治療剤。
（３６）  抗うつ薬が５−ＨＴ２アンタゴニストである上記（２０）記載のうつ病の治療剤。
（３７）  ５−ＨＴ２アンタゴニストがミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記（３６）記載のうつ病の治療剤。
（３８）  抗うつ薬と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
0004648193.tif 000005
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（３９）  抗うつ薬が三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または５−ＨＴ２アンタゴニストである上記（３８）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（４０）  抗うつ薬が三環系抗うつ剤である上記（３８）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（４１）  三環系抗うつ剤が塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンである上記（４０）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（４２）  抗うつ薬が四環系抗うつ剤である上記（３８）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（４３）  四環系抗うつ剤が塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンである上記（４２）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（４４）  抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である上記（３８）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（４５）  選択的セロトニン再取り込み阻害剤が塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記（４４）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（４６）  抗うつ薬が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記（３８）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（４７）  選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンである上記（４６）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（４８）  抗うつ薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記（３８）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（４９）  セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンである上記（４８）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（５０）  抗うつ薬がドパミン再取り込み阻害剤である上記（３８）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（５１）  ドパミン再取り込み阻害剤が塩酸ベンラファキシンである上記（５０）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（５２）  抗うつ薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記（３８）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（５３）  モノアミンオキシダーゼ阻害剤が塩酸セレギリン、メシル酸サフィネミドまたはモクロベミドである上記（５２）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（５４）  抗うつ薬が５−ＨＴ２アンタゴニストである上記（３８）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（５５）  ５−ＨＴ２アンタゴニストがミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記（５４）記載の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
（５６）  （ａ）式（Ｉ）
0004648193.tif 000006
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗うつ薬を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
（５７）  （ａ）式（Ｉ）
0004648193.tif 000007
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗うつ薬を含有する第２成分を有することを特徴とするうつ病の治療用キット。
（５８）  抗うつ薬が三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または５−ＨＴ２アンタゴニストである上記（５６）または（５７）記載のキット。
（５９）  抗うつ薬が三環系抗うつ剤である上記（５６）または（５７）記載のキット。
（６０）  三環系抗うつ剤が塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンである上記（５９）記載のキット。
（６１）  抗うつ薬が四環系抗うつ剤である上記（５６）または（５７）記載のキット。
（６２）  四環系抗うつ剤が塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンである上記（６１）記載のキット。
（６３）  抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である上記（５６）または（５７）記載のキット。
（６４）  選択的セロトニン再取り込み阻害剤が塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記（６３）記載のキット。
（６５）  抗うつ薬が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記（５６）または（５７）記載のキット。
（６６）  選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンである上記（６５）記載のキット。
（６７）  抗うつ薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記（５６）または（５７）記載のキット。
（６８）  セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンである上記（６７）記載のキット。
（６９）  抗うつ薬がドパミン再取り込み阻害剤である上記（５６）または（５７）記載のキット。
（７０）  ドパミン再取り込み阻害剤が塩酸ベンラファキシンである上記（６９）記載のキット。
（７１）  抗うつ薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記（５６）または（５７）記載のキット。
（７２）  モノアミンオキシダーゼ阻害剤が塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミドまたはモクロベミドである上記（７１）記載のキット。
（７３）  抗うつ薬が５−ＨＴ２アンタゴニストである上記（５６）または（５７）記載のキット。
（７４）  ５−ＨＴ２アンタゴニストがミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記（７３）記載のキット。
（７５）  （ａ）式（Ｉ）
0004648193.tif 000008
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）抗うつ薬を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とするうつ病の治療方法。
（７６）  抗うつ薬が三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または５−ＨＴ２アンタゴニストである上記（７５）記載のうつ病の治療方法。
（７７）  抗うつ薬が三環系抗うつ剤である上記（７５）記載のうつ病の治療方法。
（７８）  三環系抗うつ剤が塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンである上記（７７）記載のうつ病の治療方法。
（７９）  抗うつ薬が四環系抗うつ剤である上記（７５）記載のうつ病の治療方法。
（８０）  四環系抗うつ剤が塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンである上記（７９）記載のうつ病の治療方法。
（８１）  抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である上記（７５）記載のうつ病の治療方法。
（８２）  選択的セロトニン再取り込み阻害剤が塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記（８１）記載のうつ病の治療方法。
（８３）  抗うつ薬が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記（７５）記載のうつ病の治療方法。
（８４）  選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンである上記（８３）記載のうつ病の治療方法。
（８５）  抗うつ薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記（７５）記載のうつ病の治療方法。
（８６）  セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンである上記（８５）記載のうつ病の治療方法。
（８７）  抗うつ薬がドパミン再取り込み阻害剤である上記（７５）記載のうつ病の治療方法。
（８８）  ドパミン再取り込み阻害剤が塩酸ベンラファキシンである上記（８７）記載のうつ病の治療方法。
（８９）  抗うつ薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記（７５）記載のうつ病の治療方法。
（９０）  モノアミンオキシダーゼ阻害剤が塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミドまたはモクロベミドである上記（８９）記載のうつ病の治療方法。
（９１）  抗うつ薬が５−ＨＴ２アンタゴニストである上記（７５）記載のうつ病の治療方法。
（９２）  ５−ＨＴ２アンタゴニストがミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記（９１）記載のうつ病の治療方法。
（９３）  （ａ）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤とを含有する医薬組成物。
（９４）  モノアミンオキシダーゼ阻害剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（９５）  モノアミンオキシダーゼ阻害剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
（９６）  （ａ）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤とを含有し、それらを同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのうつ病の治療剤。
（９７）  （ａ）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
（９８）  （ａ）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含有する第２成分を有することを特徴とするうつ病の治療用キット。
（９９）  （ａ）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とするうつ病の治療方法。
（１００）  うつ病の治療剤の製造のための（ａ）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤の組み合わせの使用。
（１０１）  うつ病の治療剤の製造のための（ａ）式（Ｉ）
0004648193.tif 000009
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）抗うつ薬の組み合わせの使用。
（１０２）  抗うつ薬が三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または５−ＨＴ２アンタゴニストである上記（１０１）記載の使用。
（１０３）  抗うつ薬が三環系抗うつ剤である上記（１０１）記載の使用。
（１０４）  三環系抗うつ剤が塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンである上記（１０３）記載の使用。
（１０５）  抗うつ薬が四環系抗うつ剤である上記（１０１）記載の使用。
（１０６）  四環系抗うつ剤が塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンである上記（１０５）記載の使用。
（１０７）  抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である上記（１０１）記載の使用。
（１０８）  選択的セロトニン再取り込み阻害剤が塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記（１０７）記載の使用。
（１０９）  抗うつ薬が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記（１０１）記載の使用。
（１１０）  選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンである上記（１０９）記載の使用。
（１１１）  抗うつ薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記（１０１）記載の使用。
（１１２）  セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンである上記（１１１）記載の使用。
（１１３）  抗うつ薬がドパミン再取り込み阻害剤である上記（１０１）記載の使用。
（１１４）  ドパミン再取り込み阻害剤が塩酸ベンラファキシンである上記（１１２）記載の使用。
（１１５）  抗うつ薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記（１０１）記載の使用。
（１１６）  モノアミンオキシダーゼ阻害剤が塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミドまたはモクロベミドである上記（１１５）記載の使用。
（１１７）  抗うつ薬が５−ＨＴ２アンタゴニストである上記（１０１）記載の使用。
（１１８）  ５−ＨＴ２アンタゴニストがミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記（１１７）記載の使用。
以下、式（Ｉ）
0004648193.tif 000010
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを化合物（Ｉ）という。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩等があげられ、具体的には塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等があげられる。
化合物（Ｉ）の製造法は特に限定されないが、化合物（Ｉ）は、例えば特開平６−２１１８５６号、欧州特許第０５９０９１９号、特開平９−０４０６５２号等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる。各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸等を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の医薬組成物、うつ病の治療剤、キット、うつ病の治療用キットまたはうつ病の治療方法に使用することができ、本発明の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩に包含される。
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物としては、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物であればいずれでもよく、例えば特許第２９２８３８６号公報、ＷＯ０１／９２２６４、ＵＳ５５６５４６０、ＵＳ５５８７３７８、ＵＳ５５４３４１５、ＥＰ１０１６４０７、ＷＯ０１／１７９９９、ＷＯ０１／６２２３３、ＷＯ０１／９７７８６、ＷＯ０１／９２２６４、ＷＯ０１／１３６８１、ＷＯ００／１３６８２、ＷＯ０１／０２４０９、ＷＯ９９／２６６２７、ＷＯ０１／４０２３０、ＷＯ００／２４７４２、ＷＯ９８／４２７１１、ＷＯ００／１７２０１、ＷＯ０３／０２２２８３等に記載の化合物等があげられ、これらの化合物は上記公報等に記載の製造法により得ることができる。アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。これらは、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
抗うつ薬としては、例えば三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＳＮＲＩ）、ドパミン再取り込み阻害剤（Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、５−ＨＴ２アンタゴニスト等があげられ、禁忌がない限りこれらは単独でまたは組み合わせて、本発明の医薬組成物、うつ病の治療剤、キット、うつ病の治療用キットまたはうつ病の治療方法に用いられる。
三環系抗うつ剤としては、例えばイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、ドスレピン（ｄｏｓｕｌｅｐｉｎ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、それらの薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる）等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンが好ましい。
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四環系抗うつ剤としては、例えばマプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、セチプチリン（ｓｅｔｉｐｔｉｌｉｎｅ）、それらの薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる）等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンが好ましい。
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選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、選択的にセロトニンの再取り込みを阻害するものであればいずれでもよいが、例えばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、チタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、それらの薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる）等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンが好ましい。
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選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤としては、選択的にノルアドレナリンの再取り込みを阻害するものであればいずれでもよいが、例えばレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、それらの薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる）等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でもメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンが好ましい。
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セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤としては、選択的にセロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害するものであればいずれでもよいが、例えばミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、それらの薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる）等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンが好ましい。
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ドパミン再取り込み阻害剤としては、ドパミンの再取り込みを阻害するものであればいずれでもよいが、例えばベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、その薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる）等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも塩酸ベンラファキシンが好ましい。
ＭＡＯ阻害剤としては、モノアミンオキシダーゼを阻害することにより生体アミン（アドレナリン、ノルアドレナリン、セロトニン等）の脳内含有量を増加させるものであればいずれでもよいが、例えばセレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、サフィナミド（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、それらの薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる）等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミドまたはモクロベミドが好ましい。
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５−ＨＴ２アンタゴニストとしては、例えばミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、それらの薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる）等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも、ミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンが好ましい。
本発明の医薬組成物は、例えばうつ病等の精神系障害疾患の治療および／または予防に使用することができる。
本発明の医薬組成物もしくはうつ病の治療剤で使用される化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬、または本発明のうつ病の治療剤で使用されるアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤等の形態として用いることが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、これらは同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これらを、時間を置いて別々に使用または投与する際には、組み合わせる製剤の特性（作用発現時間、作用発現ピーク等）に合わせて時間を置けばよく、その間隔、および使用または投与の順番は特に限定されないが、例えば５分間〜７２時間、好ましくは３０分間〜３０時間の間隔を置いて使用または投与される。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬は、例えば、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩に対し抗うつ薬０．０００１〜１０００重量％、好ましくは０．００１〜５００重量％、より好ましくは０．００５〜３００重量％の範囲で組み合わされる。
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、例えば、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩に対しモノアミンオキシダーゼ阻害剤０．０００１〜１０００重量％、好ましくは０．００１〜５００重量％、より好ましくは０．００５〜３００重量％、さらに好ましくは０．０１〜２００重量％の範囲で組み合わされる。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）抗うつ薬を含有する第２成分とを、または（ａ）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば内容物と、保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、形状等は特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグ等）とからなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブ等）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤等のキットがあげられる。
また、本発明のうつ病の治療方法は、上記で記載した医薬組成物またはうつ病の治療剤で使用される化合物（Ｉ）もしくはアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩と抗うつ薬の使用または投与方法と同様にして実施できる。つまり、化合物（Ｉ）もしくはアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩と抗うつ薬を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩および抗うつ薬を併用することによるうつ病の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１：  マウス強制水泳法
試験は、うつ病の動物モデルであるＰｏｒｓｏｌｔらの方法［Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．，２２９，３２７−３３６（１９７７）］を参考にして実施した。
ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜３５ｇ、日本ＳＬＣ）を１群１０匹用いて実験を行った。
直径１０ｃｍ、高さ２５ｃｍのアクリル製透明シリンダーに、約２４℃の水を入れた。水面の高さは容器の底から約９ｃｍとなるようにした。
マウスを１匹ずつ水中に入れてから６分間強制的に水泳をさせて、６分間のテストの最後の４分間における不動時間を測定した（有意差検定：Ｄｕｎｎｅｔｔ  ｔｅｓｔ）。
抗うつ薬および化合物（Ｉ）はそれぞれ０．５％ＭＣ（メチルセルロース）を含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）への懸濁液として試験に用いた。抗うつ薬の投与時間は、抗うつ薬の作用発現ピークが化合物（Ｉ）の作用発現ピークと重なるように設定した。設定した時間に従い、抗うつ薬の単独投与群または抗うつ薬と化合物（Ｉ）の併用投与群には、抗うつ薬を含む懸濁液を経口投与した（マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ）。
抗うつ薬と化合物（Ｉ）の併用投与群には、さらに、化合物（Ｉ）を含む懸濁液を試験の１時間前に経口投与した（マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ）。溶媒対照群には試験化合物を含まない溶液［０．５％ＭＣを含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）］を、化合物（Ｉ）の単独投与群には化合物（Ｉ）を含む懸濁液を試験の１時間前にそれぞれ経口投与した（マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ）。
化合物（Ｉ）および抗うつ薬の併用効果は、以下の指標により評価した。
溶媒対照群での不動時間を１００％として、溶媒対照群での不動時間に対する上記各投与群での不動時間の増減率（％）を算出し、それぞれ比較した。それぞれの群における不動時間と不動時間の増減率（％）を第１表に示す。
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試験例２：  マウス尾懸垂法
試験は、うつ病の動物モデルであるＳｔｅｒｕらの方法［Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８５，３６７−３７０（１９８５）］を参考にして実施した。
ＩＣＲ系雄性マウス（体重２０〜３５ｇ、日本ＳＬＣ）を１群１０匹用いて実験を行った。
床面から約６０ｃｍの高さとなるよう、アクリルまたは金属製の棒を水平に固定した。
マウスの尾部先端から約２ｃｍのところで、６分間マウスを棒から吊し、６分間のテストの最後の４分間における不動時間を測定した（有意差検定：Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ  ｔｅｓｔ）。マウスの固定には、粘着テープを使用した。
抗うつ薬および化合物（Ｉ）はそれぞれ０．５％ＭＣ（メチルセルロース）を含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）への懸濁液として試験に用いた。抗うつ薬の投与時間は、それぞれの抗うつ薬の作用発現ピークが化合物（Ｉ）の作用発現ピークと重なるように設定した。それぞれの設定時間に従い、抗うつ薬の単独投与群または抗うつ薬と化合物（Ｉ）の併用投与群には、抗うつ薬を含む懸濁液を経口投与した（マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ）。抗うつ薬と化合物（Ｉ）の併用投与群には、さらに、化合物（Ｉ）を含む懸濁液を試験の１時間前に経口投与した（マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ）。溶媒対照群には試験化合物を含まない溶液［０．５％ＭＣを含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）］を、化合物（Ｉ）の単独投与群には化合物（Ｉ）を含む懸濁液を試験の１時間前にそれぞれ経口投与した（マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ）。
化合物（Ｉ）および抗うつ薬の併用効果は、以下の指標により評価した。
溶媒対照群での不動時間を１００％として、溶媒対照群での不動時間に対する上記各投与群での不動時間の増減率（％）を算出し、それぞれ比較した。それぞれの群における不動時間と不動時間の増減率（％）を第２表および第３表に示す。
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試験例１および２の結果から、化合物（Ｉ）および抗うつ薬を併用投与することにより、抗うつ薬または化合物（Ｉ）を単独で投与する場合と比較して不動時間が大幅に減少することが分かった。つまり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩および抗うつ薬を併用することにより、より効果的なうつ病の治療が可能であると考えられる。
上述したように、本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬またはアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤におけるそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物は、経口的または注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を常法により用いればよい。
上記の目的で、化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬またはアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤を、それぞれ複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬またはアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤を、以下の用量で投与するのが好ましい。
経口的に例えば錠剤として投与する場合、化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬またはアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤とを、通常一日当たり、それぞれ０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇと０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇと０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇと０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
非経口的に例えば注射剤として投与する場合、化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬またはアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤とを、通常一日当たり、それぞれ０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇと０．０００５〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０００５〜２０ｍｇ／ｋｇと０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．００１〜１５ｍｇ／ｋｇと  ０．０３〜３０ｍｇ／ｋｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
また上記の目的で、化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬またはアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【発明を実施するための最良の形態】実施例１：錠剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                                ２０    ｍｇ
乳糖                                      １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                                  ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例２：錠剤（塩酸イミプラミン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。塩酸イミプラミン５０ｇ、乳糖２７６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり塩酸イミプラミン２５ｍｇを含有する）を得る。
処方  塩酸イミプラミン                            ２５    ｍｇ
乳糖                                      １３８．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                                  ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例３：錠剤（化合物（Ｉ）と塩酸セレギリン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）２０ｇ、塩酸セレギリン５ｇ、乳糖３００．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６１ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）１０ｍｇと塩酸セレギリン２．５ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                                １０    ｍｇ
塩酸セレギリン                                ２．５ｍｇ
乳糖                                      １５０．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                                  ３０．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例４：錠剤（化合物（Ｉ）と塩酸ミアンセリン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）２０ｇ、塩酸ミアンセリン２０ｇ、乳糖２８５．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６１ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５、型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）１０ｍｇと塩酸ミアンセリン１０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                                １０    ｍｇ
塩酸ミアンセリン                            １０    ｍｇ
乳糖                                      １４２．９ｍｇ
馬鈴薯澱粉                                  ３０．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例５：錠剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）１０ｇ、乳糖１４３．４ｇおよび馬鈴薯澱粉４０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液６０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）５ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                                  ５    ｍｇ
乳糖                                        ７１．７ｍｇ
馬鈴薯澱粉                                  ２０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ３    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．３ｍｇ
１００    ｍｇ
実施例６：錠剤（塩酸フルオキセチン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。塩酸フルオキセチン４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり塩酸フルオキセチン２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  塩酸フルオキセチン                        ２０    ｍｇ
乳糖                                    １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                                ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例７：錠剤（化合物（Ｉ）と塩酸パロキセチン水和物）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）１０ｇ、塩酸パロキセチン水和物４０ｇ、乳糖２７５．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６１ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）５ｍｇと塩酸パロキセチン水和物２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                                  ５    ｍｇ
塩酸パロキセチン水和物                      ２０    ｍｇ
乳糖                                      １３７．９ｍｇ
馬鈴薯澱粉                                  ３０．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例８：錠剤（塩酸ベンラファキシン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。塩酸ベンラファキシン１００ｇ、乳糖２４８．８ｇおよび馬鈴薯澱粉４０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１００ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり塩酸ベンラファキシン５０ｍｇを含有する）を得る。
処方  塩酸ベンラファキシン                          ５０    ｍｇ
乳糖                                        １２４．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                                    ２０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例９：錠剤（化合物（Ｉ）と塩酸ミルナシプラン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）１０ｇ、塩酸ミルナシプラン３０ｇ、乳糖２８５．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６１ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）５ｍｇと塩酸ミルナシプラン１５ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                                  ５    ｍｇ
塩酸ミルナシプラン                          １５    ｍｇ
乳糖                                      １４２．９ｍｇ
馬鈴薯澱粉                                  ３０．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例１０：注射剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（Ｉ）０．５ｇを精製大豆油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物（Ｉ）１ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                                  １      ｍｇ
精製大豆油                                ２００      ｍｇ
精製卵黄レシチン                            ２４      ｍｇ
注射用グリセリン                            ５０      ｍｇ
注射用蒸留水                                  １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
実施例１１：注射剤（ブプロピオン）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。ブプロオピン５ｇを精製大豆油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。
この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたりブプロオピン１０ｍｇを含有する）を得る。
処方  ブプロピオン                                １０      ｍｇ
精製大豆油                                ２００      ｍｇ
精製卵黄レシチン                            ２４      ｍｇ
注射用グリセリン                            ５０      ｍｇ
注射用蒸留水                                  １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
実施例１２：注射剤（化合物（Ｉ）と塩酸クロミプラミン）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（Ｉ）１ｇおよび塩酸クロミプラミン１２．５ｇを精製大豆油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物（Ｉ）２ｍｇと塩酸クロミプラミン２５ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                                ２      ｍｇ
塩酸クロミプラミン                        ２５      ｍｇ
精製大豆油                              ２００      ｍｇ
精製卵黄レシチン                          ２４      ｍｇ
注射用グリセリン                          ５０      ｍｇ
注射用蒸留水                                １．６２ｍＬ
２．００ｍＬ
実施例１３：錠剤（塩酸ネファゾドン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。塩酸ネファゾドン１００ｇ、乳糖２４８．８ｇおよび馬鈴薯澱粉４０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１００ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり塩酸ネファゾドン５０ｍｇを含有する）を得る。
処方  塩酸ネファゾドン                              ５０    ｍｇ
乳糖                                        １２４．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                                    ２０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
【産業上の利用可能性】  本発明により、（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬とを含有する医薬組成物等が提供される。