(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入療法に適した物質の結晶性粒子の製造法であって、（ｉ）軸方向流出口を有する円筒形混合チャンバーに、該物質の液体溶媒中溶液流、および該液体溶媒と混和可能な、該物質に対する液体反溶媒流を、接線方向に入れ、それにより、これらの流れが渦の形成を介して完全に混合され、それにより、該物質の結晶性粒子の沈殿が生じること；および（ｉｉ）該混合チャンバーの流出口から排出された液体流中に懸濁された得られた結晶性粒子を回収することを含む方法。
【請求項２】
得られた結晶性粒子を回収する前に、混合チャンバーの流出口から排出された液体流が液体反溶媒で希釈される請求項１記載の方法。
【請求項３】
吸入療法に適した物質の結晶性粒子の製造装置であって、
（ｉ）液体溶媒に溶解した該物質の第１貯蔵器（３）；
（ｉｉ）該液体溶媒と混和可能な、該物質に対する液体反溶媒の第２貯蔵器（３）；
（ｉｉｉ）第１および第２接線方向流入口（１１）ならびに軸方向流出口（１４）を有する円筒形混合チャンバー（２）；
（ｉｖ）単独制御された流速で第１および第２貯蔵器の内容物を、各々、第１および第２流入口を介して連続して混合チャンバーに送達する手段（ここで、流入口および流出口からの液体流は、渦の形成により円筒形混合チャンバー中で完全に混合され、それにより、該物質の結晶性粒子の沈殿が生じる）；および
（ｖｉ）混合チャンバーの流出口から排出された液体流中に懸濁された結晶性粒子を回収する手段（５）
を含む装置。
【請求項４】
さらに、混合チャンバーの流出口の下流であって結晶性粒子の回収手段の上流で、混合チャンバーの流出口から排出された液体流に反溶媒流を送達することにより該液体流を希釈する手段（７）を含む請求項３記載の装置。
【請求項５】
独立制御された流速で第１および第２貯蔵器の内容物を、各々、第１および第２流入口を介して混合チャンバーに送達する手段が１つまたはそれ以上のポンプ（４）を含む請求項３または４記載の装置。
【請求項６】
混合チャンバーの流出口から排出された液体流中に懸濁された結晶性粒子を回収する手段が濾過器を含む請求項３〜５いずれか１項記載の装置。
【請求項７】
混合チャンバーの流出口から排出された液体流中に懸濁された結晶性粒子を回収する手段が液体サイクロンまたは限外濾過装置を含む請求項３〜５いずれか１項記載の装置。
【請求項８】
混合チャンバーの流出口から排出された液体流中に懸濁された結晶性粒子を回収する手段がスプレー乾燥装置を含む請求項３〜７いずれか１項記載の装置。
【請求項９】
（ｉ）独立制御された流速で第１および第２貯蔵器の内容物を、各々、第１および第２流入口を介して混合チャンバーに送達すること；および
（ｉｉｉ）混合チャンバーの流出口から排出された液体流中に懸濁された結晶性粒子を回収すること
を含む、請求項３〜８いずれか１項記載の装置を使用する請求項１または２記載の方法。
【請求項１０】
物質が吸入療法に適した医薬物質である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
物質が吸入療法に適した担体物質である請求項９記載の方法。
【請求項１２】
物質がフルチカゾン、ベクロメタゾン、サルメテロール、サルブタモール、またはそれらのエステル、塩もしくは溶媒和物である請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
物質がラクトースである請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
物質がプロピオン酸フルチカゾンである請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
物質がキシナホ酸サルメテロールである請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
溶媒がアセトンであり、反溶媒が水である請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
溶媒がメタノールであり、反溶媒が水である請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、吸入療法に適した結晶性粒子の新規製造装置に関する。また、該結晶性粒子の製造法も提供する。
【０００２】
多くの生成物、特に、医薬生成物の工業的製造法は、所定の粒度分布を有する純粋な物質の調製を必要とする。純粋な物質は、しばしば、あまり純粋ではない溶液からの沈殿により調製される。沈殿が比較的ゆっくりと（例えば、数時間にわたって）生じると、しばしば、不均一な形状で、比較的大きい結晶に生長する。
【０００３】
吸入療法の分野において、治療分子は、一般に、１〜１０μｍ、特に、１〜５μｍ、特に、１〜３μｍの空気動力学的直径を示すために用いられる用語である「吸入に適した」粒度のものが望まれる。吸入療法用製剤のための担体分子（例えば、ラクトース）は、典型的には、それらが活性成分と同程度には上気道に浸透しないように有意に大きい空気動力学的直径を有するものが望まれており、一般に、１００〜１５０μｍの空気動力学的直径が適当であると考えられる。しかしながら、これは、一般論であり、ある目的のためには、担体について低い粒度を用いることが好ましい場合もあり、治療物質の粒度に匹敵する粒度でさえ好ましい場合もある。
【０００４】
吸入療法用の望ましい粒度を有する粒子は、慣用的には、微粉砕または超微粉砕により調製される。これらのプロセスにより、採用される正確な条件に依存して、適当な大きさの粒子を有するフラクションを包含する粒子分布を得ることが可能である。微粉砕は、上記した大きい粒子を調製するのに適当であり、超微粉砕は、上記した小さい粒子を調製するのに適当である。しかしながら、望ましい粒度を有するフラクションが比較的小さいこと、望ましいものよりも微細な粒子（例えば、生物学的利用能に影響を及ぼす場合には有害である）の有意なフラクションが得られることがあること、および生成物損失が一般にかなり起こりうることを包含する、微粉砕および超微粉砕プロセスに伴う多くの欠点がある。超微粉砕した生成物のさらなる特性は、得られた粒子の表面が、一般に、実質的に非晶質である（すなわち、最小の結晶化度を有する）ことである。これは、非晶質領域がより安定な結晶状態に変わる傾向が存在する場合には望ましくない。さらに、非晶質は、望ましくない吸湿性に対して結晶質よりも感受性がある。さらにまた、超微粉砕プロセスの効力は、超微粉砕されるべき物質の結晶の硬度に対して非常に敏感であり、その結果、いくつかの物質は、ある一定の大きさよりも小さくすることが困難である。これらの状況下で、さらなる超微粉砕は、質量中央径（ＭＭＤ）の減少よりも粒度分布の拡大化を生じる（主として、より超微細な粒子の発生による）傾向がある。
【０００５】
急速沈殿（例えば、溶液を反溶媒で希釈することによる）は、適当な大きさでありうる結晶性粒子を生じるが、しかしながら、この技法の制御が困難であることは周知であり、この技法は、製薬工業において、特に、吸入製品に関して、広く受け入れられなかった。
【０００６】
「渦動式ミキサー」を用いる液体の混合法は、とりわけ、EP-A-646407、EP-A-0449454、GB2253162B および EP-B-0153843 に記載されている。
【０００７】
本発明者らは、このたび、上記欠点の１つまたはそれ以上を克服するかまたは実質的に軽減する吸入療法に適した粒子の新規製造法および新規製造装置を発明した。
【０００８】
かくして、本発明の第１の態様によると、本発明は、吸入療法に適した物質の結晶性粒子の製造法であって、（ｉ）軸方向流出口を有する円筒形混合チャンバーに、該物質の液体溶媒中溶液流、および該液体溶媒と混和可能な、該物質に対する液体反溶媒流を、接線方向に入れ、それにより、これらの流れが渦の形成を介して完全に混合され、それにより、該物質の結晶性粒子の沈殿が生じること；および（ｉｉ）該混合チャンバーの流出口から排出された液体流中に懸濁された得られた結晶性粒子を回収することを含む方法を提供する。
【０００９】
当該方法の特定の利点は、特定の用途について比較的短時間でのみ行うのが望ましい場合でさえ、（溶液および反溶媒の適当な供給を条件として）連続して行うことが可能であるということである。
【００１０】
さらなる利点としては、種々のＭＭＤ付近に集中した、粒子の「タイトな」分布（すなわち、高い均一性指数を有する分布）が、所望により、オペレーティングパラメーターの簡単な変更により、得られるということが挙げられる。これは、上記理由のために、慣用的な超微粉砕プロセスによっては所有されなかったフレキシビリティを本発明の方法に与える。
【００１１】
好ましくは、得られた結晶性粒子を回収する前に、混合チャンバーの流出口から排出された液体流を液体反溶媒で希釈する。
【００１２】
本発明の第２の態様によると、本発明は、吸入療法に適した物質の結晶性粒子の製造装置であって、
（ｉ）液体溶媒に溶解した該物質の第１貯蔵器；
（ｉｉ）該液体溶媒と混和可能な、該物質に対する液体反溶媒の第２貯蔵器；
（ｉｉｉ）第１および第２接線方向流入口および軸方向流出口を有する円筒形混合チャンバー；
（ｉｖ）単独制御された流速で第１および第２貯蔵器の内容物を、各々、第１および第２流入口を介して連続して混合チャンバーに送達する手段（ここで、流入口および流出口からの液体流は、渦の形成により円筒形混合チャンバー中で完全に混合され、それにより、該物質の結晶性粒子の沈殿が生じる）；および
（ｖｉ）混合チャンバーの流出口から排出された液体流中に懸濁された結晶性粒子を回収する手段
を含む装置を提供する。
【００１３】
望ましくは、独立制御された流速で第１および第２貯蔵器の内容物を、各々、第１および第２流入口を介して混合チャンバーへ送達する手段は、１つまたはそれ以上のポンプを含んでいる。好ましくは、ポンプは、第１および第２貯蔵器の各々に対して設けられる。ある範囲のポンプが、本発明による装置に利用可能であり、かつ、適当でありうる。該ポンプは、例えば、ぜん動ポンプまたはギヤーポンプであってよい。本質的に非パルスであるポンプが好ましい。ぜん動ポンプを用いる場合、パルス緩衝装置と一緒に用いるのが好ましい。
【００１４】
第１および第２貯蔵器の内容物は、物質の性質、溶媒および反溶媒に従って選択され、最適化されるある範囲の流速で混合チャンバーへ送達できる。典型的には、流速は、５〜１００リットル／時の範囲である。
【００１５】
混合チャンバーは、ある範囲の慣用的な材料で製造される：しかしながら、これらは、物質、溶媒または反溶媒と反応しないように選択されるのが好ましい。該混合チャンバーは、ベンチスケール調製に適した大きさのものであろうと、工業的パイロットスケール調製に適した大きさのものであろうと、または工業的製造スケールに適した大きさのものであろうと、いずれもの適当な大きさのものであってよい。
【００１６】
混合チャンバーの流出口から排出された液体中に懸濁された粒子は、多くの慣用的な粒子捕獲技法のうちの１つによって回収できる。例えば、濾過手段を用いることもできる；広範囲の適当な濾過器が当業者に知られている。該濾過器は、乾燥装置を設置していてもよい。濾過は、好ましくは、加圧下である；約３バール（ゲージ）の圧力が適当である。
【００１７】
濾過した粒子のケーキングが生じる場合、該粒子を非溶媒（例えば、多くの用途について、イソオクタン）中に分散させることによって再分散させ、超音波に付し、次いで、次なる乾燥（例えば、蒸発）またはスプレー乾燥に付すことができる。
【００１８】
乾燥粉末または定量型吸入器のいずれかに処方するための加圧式濾過器から回収された濾過ケーキを篩分けすることができる。
【００１９】
物質を溶液外に晶出させることが本質的に完全である系において、混合チャンバーからの流出流を直接スプレー乾燥装置に供給できて、溶媒／反溶媒混合物を蒸発させ、回収した粒子を乾燥させる。
【００２０】
もう１つの回収法は、液体除去のための液体サイクロンの使用による。得られたスラリーは、スプレー乾燥させるか、または他の慣用手段により乾燥させることができる。液体サイクロンの使用の特定の利点は、それを用いて、オペレーティングパラメーターの適当な選択により分布の粗い側または微細な側のいずれかから一部分を除去することにより、得られた粒子分布を再度微粉砕することができることである。
【００２１】
さらなる回収法において、粒子の懸濁液を限外濾過に付して液体を除去する。得られたスラリーは、スプレー乾燥させるか、または他の慣用手段により乾燥させることができる。
【００２２】
本発明の装置は、さらに、混合チャンバーの流出口の下流であって結晶性粒子の回収手段の上流で、混合チャンバーの流出口から排出された液体流に反溶媒流を送達することにより該液体流を希釈する手段を含んでいてもよい。
【００２３】
希釈手段は、混合チャンバーの流出口から排出された液体流用の流入口、反溶媒流用の流入口および得られた混合物用の流出口を有するミキシングまたはクエンチングヘッドまたは容器を含んでいてもよい。
【００２４】
混合チャンバーの流出口から排出された液体流の反溶媒での希釈は、結晶性粒子の望ましくない熟成を最少化させようとする。特に、溶媒リッチ懸濁液が生じた場合、該溶媒のさらなる希釈は、結晶生長を低下させることができる。さらにまた、特に、結晶性粒子が濾過器で回収される場合、該結晶性粒子を洗浄して残存溶媒の除去を助けることができる。この希釈は、また、ケーキングおよびアグロメレーションの減少を助ける。
【００２５】
本発明のさらなる態様として、本発明の装置を用いて吸入療法に適した物質の結晶性粒子を調製する方法であって、
（ｉ）独立制御された流速で第１および第２貯蔵器の内容物を、各々、第１および第２流入口を介して混合チャンバーに送達すること；および
（ｉｉｉ）混合チャンバーの流出口から排出された液体流中に懸濁された結晶性粒子を回収すること
を含む方法が提供される。
【００２６】
当該方法は、吸入療法に適した医薬物質または担体物質である物質の粒子の調製に適している。本発明の利点が最大となる好ましい方法は、吸入療法に適した医薬物質を調製する方法であり、特に、１〜１０μｍの粒度（例えば、空気動力学的直径）を有する吸入療法に適した医薬物質を調製する方法である。
【００２７】
吸入療法に適した医薬物質の例としては、鎮痛薬、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニールまたはモルヒネ；狭心症製剤、例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェンまたはネドクロミル（nedocromil）；抗感染症薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジン；抗ヒスタミン薬、例えば、メタピリレン；抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド（rofleponide）、モメタゾンまたはトリアムシノロン；鎮咳薬、例えば、ノスカピン；気管支拡張薬、例えば、アルブテロール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、(−)−４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−[[[６−[２−(２−ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]メチル]ベンゼンメタノールまたは４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロン；利尿薬、例えば、アミロライド；抗コリン作動薬、例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム（tiotropium）、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン類、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン類、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン；治療用タンパク質およびペプチド、例えば、インスリンまたはグルカゴン；ならびに上記のいずれかの塩、エステルおよび溶媒和物が挙げられる。
【００２８】
特に目的の医薬物質としては、フルチカゾン、ベクロメタゾン、サルメテロール、サルブタモールまたはそれらのエステル、塩もしくは溶媒和物が挙げられる。最も目的とする該医薬物質は、プロピオン酸フルチカゾンである。キシナホ酸サルメテロールもまた特に目的とするものである。治療上併用する場合、プロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロールは、特に目的とするものである。
【００２９】
担体物質の例としては、ラクトースが挙げられる。
【００３０】
溶媒および反溶媒液体は、該物質に対して適当であるように選択される。また、それらは、用いられた割合で容易に混和可能であることが必要である。溶媒／反溶媒の適当な組合せとしては、アセトン／水、エタノール／イソプロパノール、メタノール／イソプロパノール、メタノール／水、ジメチルホルムアミド／水、ジメチルアセトアミド／水、ジメチルスルホキシド／水、アセトン／イソオクタンおよび逆の組合せが挙げられる。
【００３１】
１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）もまた、例えば、エタノールと組み合わせることができる潜在的な溶媒または反溶媒である。しかしながら、これらのガスの液化形態での使用は、冷却装置または加圧装置の使用を必要とする。
【００３２】
本発明の方法による小さい粒子の生成については、溶媒と反溶媒との溶解特性の差異ができる限り大きいことが好ましい。工業的効率のために（特に、液体の処理量を減少させるために）、溶媒中の物質の濃度ができる限り高いものを用いることが好ましい。それにもかかわらず、該溶液は、安定でなければならず、混合チャンバー中に排出される前に結晶化の傾向があってはならない。この最後のことを考慮して、高温での該物質の溶媒中溶液を用いるのが好ましい。また、反溶媒を冷却するのも好ましい。
【００３３】
該ラインにおいて溶解された物質の早期沈殿を予防するためには、一般に、まず、該装置をポンピングすることにより該装置を溶媒で満たすのが望ましい。特に、溶解された物質がその溶解度限界に近い場合、該装置をポンピングすることにより加熱した溶媒で満たすのが好ましい。
【００３４】
物質／溶媒溶液と反溶媒との最適な相対流速は、一般に、反溶媒と比較した溶媒中での物質の溶解度に依存する。この比が低いほど、物質／溶媒溶液に対する反溶媒の流速が遅くなる。
【００３５】
反溶媒の流速が速いほど、より小さい平均サイズの結晶性粒子を生じる傾向にある。
【００３６】
該物質がプロピオン酸フルチカゾンである場合、溶媒がアセトンであり、反溶媒が水であるのが好ましい。別の好ましい条件は、溶媒がアセトンであり、反溶媒がイソオクタンであることである。
【００３７】
該物質がキシナホ酸サルメテロールである場合、溶媒がメタノールまたはアセトン（より好ましくは、メタノール）であり、反溶媒が水またはＩＭＳ（より好ましくは、水）であるのが好ましい。別の好ましい条件は、溶媒がメタノールであり、反溶媒がイソオクタンであることである。
【００３８】
該物質が硫酸サルブタモールである場合、溶媒が水であり、反溶媒がＩＭＳであるのが好ましい。
【００３９】
該物質がジプロピオン酸ベクロメタゾンである場合、溶媒がＩＭＳであり、反溶媒が水であるのが好ましい。
【００４０】
該物質がラクトースである場合、溶媒が水であり、反溶媒がエタノールであるのが好ましい。
【００４１】
該物質がブデソニドである場合、溶媒がＩＭＳであり、反溶媒が水であるのが好ましい。
【００４２】
該物質がフマル酸ホルモテロールまたは硫酸テルブタリンである場合、溶媒がメタノールまたはアセトンであり、反溶媒が水またはＩＭＳであるのが好ましい。
【００４３】
物質の溶液についての典型的な濃度は、３０〜５０ｇ／リットルであるが、この範囲外の濃度を排除するものではない。実際、入手可能であれば、より高い濃度も好ましい。溶液および反溶媒の好ましい流速は、典型的には、各々、１０〜３０リットル／時および５０〜９０リットル／時の範囲である。溶媒流および反溶媒流が円筒形混合チャンバーに入る際の線速度の範囲の例は、溶媒流については２.８〜３.５ｍ／秒であり、反溶媒流については４.９〜６.３ｍ／秒である。
【００４４】
本発明のさらなる態様として、本発明の方法により得ることができる粒子群が提供される。
【００４５】
乾燥粉末組成物（純粋な薬物を含有するか、または、ラクトースのような担体と混合した薬物を含有する）または加圧液体エアゾール処方物（例えば、ＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはその混合物のようなヒドロフルオロアルカンプロペラントを含む処方物）のような吸入療法用医薬組成物における使用に適した医薬物質または担体物質の粒子を得ることができる。
【００４６】
乾燥粉末組成物用の好ましい吸入装置は、米国特許第5873360号に記載されている薬物組成物を含有する「ブリスターパック」を充填することができるＤｉｓｋｕｓ吸入器（米国特許第5590645号および第5860419号に記載されている）である。別の吸入装置は、カナダ国特許第1178151号に記載されているＴｕｒｂｏｈａｌｅｒ吸入器である。
【００４７】
Ｄｉｓｋｕｓ吸入器におけるブリスターパックに適したラクトースとブレンドしたキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの処方物は、典型的には、各々、ラクトース１２.５ｍｇに対してキシナホ酸サルメテロール７２.５μｇ、およびラクトース１２.５ｍｇに対してプロピオン酸フルチカゾン５０、１００、２５０または５００μｇを含有する。
【００４８】
Ｄｉｓｋｕｓ吸入器におけるブリスターパックに適したラクトースとブレンドしたキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾン併用の処方物は、典型的には、ラクトース１２.５ｍｇに対してキシナホ酸サルメテロール７２.５μｇおよびプロピオン酸フルチカゾン５０、１００、２５０または５００μｇを含有する。
【００４９】
Ｄｉｓｋｕｓ吸入器におけるブリスターパックに適したラクトースとブレンドした硫酸サルブタモールおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンの処方物は、典型的には、各々、ラクトース１２.５ｍｇに対して硫酸サルブタモール２００μｇ、およびラクトース１２.５ｍｇに対してプロピオン酸ベクロメタゾン５０、１００、２００または４００μｇを含有する。
【００５０】
定量型吸入器に適した加圧液体処方物は、適当な計量容量の計量バルブを装着したキャニスター、典型的には、アルミニウムキャニスター（プラスチックライニングされていてもよい）中に保持される。
【００５１】
ヒドロフルオロアルカンプロペラント中のプロピオン酸フルチカゾンの処方物は、典型的には、作動１回につき薬物２５、５０、１２５または２５０μｇを送達する。ヒドロフルオロアルカンプロペラント中のプロピオン酸フルチカゾンの好ましい処方物は、プロピオン酸フルチカゾンおよびＨＦＡ１３４ａからなり、賦形剤を含まない。ＨＦＡ１３４ａ中のフロピオン酸フルチカゾンの適当な濃度は、約０.０４％ｗ／ｗ、０.０８％ｗ／ｗ、０.１６％ｗ／ｗおよび０.３３％ｗ／ｗである。
【００５２】
ヒドロフルオロアルカンプロペラント中のキシナホ酸サルメテロールの処方物は、典型的には、作動１回につき薬物２５μｇを送達する。ヒドロフルオロアルカンプロペラント中のキシナホ酸サルメテロールの好ましい処方物は、キシナホ酸サルメテロールおよびＨＦＡ１３４ａからなり、賦形剤を含まない。ＨＦＡ１３４ａ中のキシナホ酸サルメテロールの適当な濃度は、約０.０５％ｗ／ｗである。
【００５３】
ヒドロフルオロアルカンプロペラント中のプロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロール併用の処方物は、典型的には、作動１回につきプロピオン酸フルチカゾン５０、１２５または２５０μｇおよびキシナホ酸サルメテロール２５μｇを送達する。ヒドロフルオロアルカンプロペラント中のプロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロール併用の好ましい処方物は、プロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロールおよびＨＦＡ１３４ａからなり、賦形剤を含まない。ＨＦＡ１３４ａ中の適当な処方物は、ほぼ以下の濃度のキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを含有する：０.０５／０.０７；０.０５／０.１７；０.０５／０.３３。
【００５４】
ヒドロフルオロアルカンプロペラント中の硫酸サルブタモールの処方物は、典型的には、作動１回につき薬物１００μｇを送達する。ヒドロフルオロアルカンプロペラント中の硫酸サルブタモールの好ましい処方物は、硫酸サルブタモールおよびＨＦＡ１３４ａからなり、賦形剤を含まない。ＨＦＡ１３４ａ中の硫酸サルブタモール中の適当な濃度は、約０.１６％ｗ／ｗである。
【００５５】
本発明は、また、本発明に従って調製した粒子群を含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
本発明が有する利点としては、当該方法がバッチ処理を必要とせずに連続法で行われること、当該方法が比較的容易にスケールアップすることができること、および当該装置および方法が非常に高い均一性指数の粒度分布を生じる能力を有することが挙げられる。
【００５７】
本発明の実施態様を、単なる例示により、添付した図面を引用して説明する。
図１は、本発明を実施するための装置の一実施態様例である；
図２は、容量％に対する粒度のグラフである；
図３および４は、微粒子マスの棒図表である；
図５は、本発明を実施するための装置の別の実施態様例である；
図６は、渦動式ミキシングヘッドの断面平面図である；
図７および８は、粒度に対する回収後の時間のグラフである。
【００５８】
図１および５に関して、流量計１は、ポンプ４による圧力容器貯蔵器３から渦動式ミキシングヘッド２（側面図で示す）への溶液および反溶媒の流量を制御する。溶液流および反溶媒流は、コンジット１２を経由して渦動式ミキシングヘッドに入る。生成物の結晶は、ライン６を介して窒素ガス（＜＝４バールに調節されている）が供給される加圧式濾過器５で濾過することにより回収される。
【００５９】
図５の装置は、図１の装置の好ましい例である。図５の装置は、さらに、渦動式ミキシングヘッド２の下流であって加圧式濾過器５の上流に位置するクエンチングヘッド７を含む。コンジット１５は、渦動式ミキシングヘッドの流出口とクエンチングヘッドの流入口を連結する。クエンチングヘッドには、貯蔵器（示されていない）からポンプ９および流量計１０を経由してライン８を介して反溶媒が供給される。ポンプ９は、ポンプ４と同タイプのポンプであってもよい。以下の例において、それらは、全て、ギヤーポンプである。
【００６０】
クエンチングヘッドの流出側にバイパスバルブ１６が位置する。これにより、目標の流量条件に適合していなかった操作開始時に生成されたスラリーを、最適条件で得られた生成物が回収される容器とは別の容器に回収することができる。
【００６１】
渦動式ミキシングヘッドの流出口から排出された液体流を反溶媒で希釈するためのクエンチングヘッドの付加は、粒子生長を低下させ、かくして、渦動式ミキシングヘッド内での沈殿後の粒度分布を熟成させる。粒子生長および粒度分布の熟成は、特に、渦動式ミキシングヘッドの流出口から排出された液体流が溶媒リッチである場合に問題である。
【００６２】
系内の温度制御を達成するために、冷却コイル（示されていない）を反溶媒貯蔵器中に一体化させる；これらのコイルは、冷蔵循環浴（示されていない）に連結された循環路を形成する。また、溶液貯蔵器は、加熱浴（示されていない）内に含まれる。
【００６３】
図６に関して、渦動式ミキシングヘッド２は、３つの接線方向流入口１１を有するが、以下の実施例においては、これらのうち２つだけを用いる。１つの接線流入口にコンジット１２を介して溶液流を供給する。別の接線方向流入口に別のコンジット１２を介して反溶媒流を供給する。渦動式ミキシングヘッドは、接線方向流入口と連結している円筒形渦動チャンバー１３を含んでおり、該接線方向流入口は、該チャンバーの円周壁にある。このチャンバーは、また、該チャンバーの末端壁に位置する軸方向流入口１４と連結している。これらの流れは、接線方向に入り、該チャンバーを介して渦を形成して流出口に出現し、そうする間に、これらの流れは完全に混合される。
【００６４】
別の実施態様において（示されていない）、渦動式ミキシングヘッドは、全く反対の接線方向に指向される一組の流入口を有する。
【００６５】
実施例１〜５は、図１の装置を用い、一方、実施例６は、図５の装置を用いる。
【００６６】
実施例１
結晶性プロピオン酸フルチカゾンの粒子の分布
結晶化の方法
ギヤーポンプ（２００.３５０マイクロポンプ、マイクロポンプ・インコーポレイテッド（Micropump Inc.））を用いて流速９０リットル／時で渦動式ミキシングヘッドを介して水をポンピングした。次いで、流速１０リットル／時でギヤーポンプを用いてプロピオン酸フルチカゾンのアセトン中溶液（濃度：５０ｇ／リットル）をポンピングした。両方の流れの流量が安定すると、溶出された懸濁液を回収し（約３００ｍｌ）、３バール（ゲージ）圧で加圧式濾過により実施可能な限り素早く結晶を単離した。生成された濾過ケーキを乾燥させ、それ以上の真空オーブンによる乾燥は必要なかった。
４種類の形状寸法の渦動式ミキシングヘッドを用いて実験を行った。
【００６７】
粒度分析
６分間まで超音波処理することにより、上記方法により生成されたプロピオン酸フルチカゾンの結晶をレシチン（０.０５％ｗ／ｗ）の２,２,４−トリメチルペンタン（イソオクタン）中溶液に分散させた。次いで、レーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）により分粒を行った。結果を表１に示す。適当なＭＭＤおよび高い均一性指数の粒子分布が得られた。
【００６８】
オペレーティングパラメーターのバリエーション
別の実験を行って、渦動式ミキシングヘッド２を用いて、溶液濃度ならびに溶液および反溶媒の流速の影響を判定した。結果を表２に示す。
【００６９】
超微粉砕試料を用いて得られた分布の比較
目標ｄ５０が１、４および９ミクロンである場合、プロピオン酸フルチカゾンを用いた３つの実験について得られた粒度分布（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒから）を慣用の超微粉試料と比較し、該分布を図２に示す。これらの３つの実験についてのオペレーティングパラメーターは、表２の最後の３列に示される。
【００７０】
実施例２
結晶性キシナホ酸サルメテロールの粒子の分布
以下の条件を用い、実施例１の方法を用いて、結晶性キシナホ酸サルメテロールの粒子を得た。
渦動式ミキシングヘッド：３
キシナホ酸サルメテロールのメタノール中溶液：濃度４０ｇ／リットルおよび６ｇ／リットル
溶液流速：１０リットル／時
水反溶媒流速：９０リットル／時
粒度分析を実施例１と同様に行った結果を表３に示す。
表１、表２および表３において、ｄ５０＝ＭＭＤおよび均一性指数（ＵＩ）＝１００×Ｄ１０／Ｄ９０
【００７１】
実施例３
アルミニウムキャニスターに、本発明に従って調製した（ａ）プロピオン酸フルチカゾンの粒子または（ｂ）キシナホ酸サルメテロールの粒子または（ｃ）プロピオン酸フルチカゾンの粒子およびキシナホ酸サルメテロールの粒子を充填する。計量バルブ（Ｖａｌｏｉｓ）（計量容量６３μｌ）をクリンプし、該バルブを介して液化ＨＦＡ１３４ａを添加することができる。
適当なキャニスター処方組成物は、以下のとおりである：
投与１回あたり２５０μｇの製品について：プロピオン酸フルチカゾン４０ｍｇをＨＦＡ１３４ａで１２ｇまで調製した；
投与１回当たり１２５μｇの製品について：プロピオン酸フルチカゾン２０ｍｇをＨＦＡ１３４ａで１２ｇまで調製した。
【００７２】
実施例４
Ｄｉｓｋｕｓ吸入器を用いるブリスターパックからの吸入のための乾燥粉末組成物を以下のとおり調製した：
キシナホ酸サルメテロール呼称ｄ５０ ４.１μｍ（イソオクタン中に分散させた濾過ケーキを４分間超音波処理し、次いで、風乾させて、表３の２列に従って調製した）：７２.５μｇ
微粉ラクトース（９.５重量％、１５ミクロン未満）：１２.５ｍｇ
ブリスターパックを調製し、カスケードインパクターにより測定されるＤｉｓｋｕｓ吸入器（流速６０リットル／分）から送達された場合の微粒子マス（ＦＰＭ）（カスケードインパクターの１〜５段階で捕捉されたフラクションであると定義された；１〜６μｍのフラクションとほぼ等しい）を測定した。結果、および慣用の超微粉砕化により調製されたキシナホ酸サルメテロールとの比較を図３に示す。図３は、また、４０℃および湿度７５％で１ヶ月間貯蔵した後のＦＰＭも示す。
本発明の方法に従って調製されたキシナホ酸サルメテロールから調製されたバッチは、慣用の超微粉砕技法により調製されたキシナホ酸サルメテロールから調製されたバッチと比較して非常に良好なＦＰＭおよび貯蔵安定性を有する。
【００７３】
実施例５
Ｄｉｓｋｕｓ吸入器を用いるブリスターパックからの吸入のための乾燥粉末組成物を以下のとおり調製した：
プロピオン酸フルチカゾン呼称ｄ５０ ３.９μｍ（イソペンタン中に分散させた濾過ケーキを４分間超音波処理し、次いで、風乾させて、表２の第２列に従って調製した）：５０μｇ
微粉ラクトース（９.５重量％、１５ミクロン未満）：１２.５ｍｇ
ブリスターパックを調製し、カスケードにより測定したＤｉｓｋｕｓ吸入器（流速６０リットル／分）から送達された場合のＦＰＭを測定した。結果、および慣用の超微粉砕化により調製されたプロピオン酸フルチカゾンとの比較を図４に示す。図４は、また、２５℃および湿度７５％で１ヶ月間貯蔵した後または４０℃および湿度７５％で貯蔵した後のＦＰＭも示す。
本発明の方法に従って調製したプロピオン酸フルチカゾンから調製されたバッチは、慣用の微粉砕化技法により調製されたプロピオン酸フルチカゾンから調製されたバッチに対して非常に良好なＦＰＭおよび貯蔵安定性を有する。
【００７４】
実施例６
結晶性プロピオン酸フルチカゾンの粒子の分布
結晶化の方法
渦動式ミキシングヘッド１を介して水をポンピングした。次いで、プロピオン酸フルチカゾンのアセトン中溶液を渦動式ミキシングヘッドを介してポンピングした。両方の流れの流量が安定すると、溶出された懸濁液を、９０リットル／時のクエンチ水流を用いてクエンチングヘッドにおいてクエンチし、回収した。加圧式濾過により実施可能な限り素早く結晶を単離した。
種々のオペレーティングパラメーターを用いて、溶液濃度ならびに溶液および反溶媒流速の影響を判定した。結果を表４に示す。
【００７５】
粒度分析
２分間の超音波処理により、上記方法により生成されたプロピオン酸フルチカゾンの結晶をレシチン（０.０５％ｗ／ｗ）の２,２,４−トリメチルペンタン（イソオクタン）中溶液に分散させた。次いで、レーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓ）により分粒を行った。結果を表４に示す。適当なＭＭＤの粒子分布が概略得られた。
【００７６】
懸濁安定性
クエンチングヘッドの流出側で回収した懸濁液について粒度分布の変化を経時的にモニターすることにより該ヘッドの有効性を評価した。２つの流量条件で、すなわち、３０：７０：９０および５０：５０：９０リットル／時（溶液：反溶媒：クエンチ流量）で溶液を生成し、周囲条件下で１８時間にわたって評価した。測定時点でのＤ１０、ｄ５０およびｄ９０値を図７および８に示す。粒子生長がどちらの場合も最小であることをみることができる。
【００７７】
吸入のための生成物の篩分け
３０：７０：９０リットル／時（溶液：反溶媒：クエンチ流量）で操作した後に加圧式濾過器から回収した濾過ケーキのアリコートを篩分けし、レーザー回折により分析し、同一濾過ケーキからの篩分けされていないフラクションと比較した。結果を表５に示す。篩分けは、濾過ケーキの特徴を改善して生成物を乾燥散剤または定量型吸入器のいずれかへの処方に好適であるようにするが、回収された生成物の粒度分布に対して影響を及ぼさないと考えられる。商業的プロセスにおいて時間を節約するために、３３５ミクロン孔のスクリーンが好ましい。
【００７８】
【表１】
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【００７９】
【表２】
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【００８０】
【表３】
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【００８１】
【表４】
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【００８２】
【表５】
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【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明を実施するための装置の一実施態様例である。
【図２】  容量％に対する粒度のグラフである。
【図３】  微粒子マスの棒図表である。
【図４】  微粒子マスの棒図表である。
【図５】  本発明を実施するための装置の別の実施態様例である。
【図６】  渦動式ミキシングヘッドの断面平面図である。
【図７】  粒度に対する回収後の時間のグラフである。
【図８】  粒度に対する回収後の時間のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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