(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩の経鼻送達のための組成物であって、前記組成物は、
（ｉ）フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩と、
（ｉｉ）エステル化度（ＤＥ値）が７〜３０％であるペクチンと、を有し、
前記組成物の９７％より大きい割合は２価金属イオン以外の成分からなり、
経鼻投与される同量のフェンタニルの単純な水溶液との比較において前記組成物は、同量のフェンタニルを単純な水溶液を用いて経鼻投与した場合に対して３０〜７０％のフェンタニルの血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）が得られる組成物。
【請求項２】
薬学的に許容されるフェンタニルの塩を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬学的に許容されるフェンタニルの塩は、クエン酸フェンタニルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ペクチンはＤＥ値が１０〜２５％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ペクチンの濃度は１〜４０ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜４の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ペクチンの濃度は２〜３０ｍｇ／ｍｌである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ペクチンの濃度は５〜２５ｍｇ／ｍｌである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物の９９％超は２価金属イオン以外の成分からなる、請求項１〜７の何れか１項に記載の組成物。
【請求項９】
重量オスモル濃度が０．２５〜０．３５ｏｓｍｏｌ／ｋｇである、請求項１〜８の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ｐＨが３．４〜５．０である、請求項１〜９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が０．２〜１５ｍｇ／ｍｌ（フェンタニルとして表示）である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
（ｉ）０．２〜１６ｍｇ／ｍｌのフェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩（フェンタニル遊離塩基として表示）と、
（ｉｉ）５〜２５ｍｇ／ｍｌのＤＥ値が７〜３０％であるペクチン
の水溶液を有し、
ｐＨが３．４〜５．０及び重量オスモル濃度が０．２５〜０．３５ｏｓｍｏｌ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
滴液または噴霧の形態によって鼻へ送達するように構成された、請求項１〜１２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
激痛または慢性痛の治療または予防に用いられる、請求項１〜１３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
エステル化度（ＤＥ値）が７〜３０％であるペクチンの、フェンタニル及び薬学的に許容されるその塩を必要としている患者へ経鼻送達するための薬剤の製造における使用であって、前記薬剤の９７％より大きい割合は２価金属イオン以外の成分からなり、経鼻送達される同量のフェンタニル用量の単純な水溶液を用いて得られる場合に対して３０〜７０％のフェンタニルの血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）が得られるように構成されている、使用方法。
【請求項１６】
激痛または慢性痛の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項１５に記載の使用方法。
【請求項１７】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の組成物を装填した噴霧装置。
【請求項１８】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の組成物を調整するための方法であって、フェンタニルまたは薬学的に許容できるその塩を前記ペクチンと水中にて混合する工程を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェンタニルの経鼻投与のための医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経鼻による薬物送達は、迅速な作用や、患者及び／または介護者にとっての簡便さという利点がある。特にこの経路では、薬物を血液循環へと迅速に吸収させることができる。場合によっては、投与したほとんどすべてを吸収させることができ、その薬物動力学は静脈注射と同様となりうる。このような迅速で効果的な薬物送達は、突出痛、頭痛、偏頭痛などの緊急な状況での処置に有用である(Nasal Systemic Drug Delivery, Chien et al (eds), Dekker, New York, 1987)。
【０００３】
フェンタニル（Ｎ−（１−フェンタニルー４−ピペリジル）プロリオナニリド）は強力なオピオイド鎮痛薬であり、激しい激痛や慢性痛の処置に用いることができる。
【０００４】
フェンタニルは、鼻腔から迅速かつ良好に吸収されることが報告されている(Striebel et al, Brit. J. Anaesthesia, 96, suppl 1, 108, 1993)。また、数々の研究において、フェンタニルの経鼻投与が患者に痛覚脱失をもたらすことが実証されている (例えば、 Striebel et al, Brit. J. Anaesthesia, 96, suppl 1, 108 and 109, 1993; Striebel et al, Anaesthesia, 48, 753-757, 1993; Majushree et al, Can. J. Anesth. , 49, 190-193, 2002; Toussaint et al, Can. J. Anesth. , 47, 299-302, 2000)。これらの研究において、フェンタニルの経鼻投与は、すべて市販の注射用処方を鼻へ滴下又は噴霧することによって行われている(JanssenのSublimaze(登録商標))。市販のフェンタニルの注射用処方は、１ｍｌの塩化ナトリウム水溶液にクエン酸塩として０．０５ｍｇのフェンタニルを含有しており、薬物を治療上有効な用量とするには大量の鼻腔内投与が必要である。
【０００５】
現在、フェンタニルは経皮貼付剤及び経粘膜トローチとしても市販されている。経皮貼付剤（例えばJanssenのDurogesic（登録商標））は、血漿中にフェンタニルを安定した濃度で長期間にわたって供給するが、終末期の疾患に伴う突出痛や、外傷や外傷後の手術に伴う激しい痛みからの素早い開放という点では、好適なものではない。経粘膜トローチ(Actiq(登録商標), Cephalon社)は、突出痛の処置に用いられ、０．２〜１．６ｍｇの範囲の様々な投与量のものが市販されている。経粘膜の処方からのフェンタニルの吸収は比較的遅い。血漿濃度（Ｔｍａｘ）がピークに達する時間は２０〜４８０分であることが報告されている (pp. 405-409, Physician’s Desk Reference, 54th edition, Medical Economics company, Montvale, NJ, 2000)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、フェンタニル送達には、例えば経鼻などのその他の手段の必要性が残されている。
【０００７】
本明細書では先行して公開された文献が列挙されまたは議論されているが、これらが技術水準または一般的な共通知識の一部であることを自認するものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上記の１又はそれ以上の問題を解決する、フェンタニルの経鼻投与の処方に好適な組成物を提供するものである。
【０００９】
驚くべきことに、我々は実用的な用量でフェンタニルを鼻腔内に投与し、単純な水溶液による投与の場合よりも迅速な吸収かつ低い血漿濃度のピーク、そしてより長い血漿濃度−時間プロフィールが得られることを見いだした。また我々は、こうした長所を、フェンタニルを含む単純な水溶液の経鼻投与の場合に匹敵する生物学的利用能を保持したまま達成できることを見いだした。
【００１０】
生物学的利用能が匹敵するとは、血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下の面積が、フェンタニルの単純な水溶液を同量の用量で投与した場合に対して少なくとも５０％、好ましくは６０％、最も好ましくは７０％であることを意味する。
【００１１】
単純な水溶液とは、フェンタニルと、マンニトール、デキストロースまたは塩化ナトリウムなどの溶液を等張性とする試薬を水に溶解したものを意味する。単純な水溶液は、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を任意に含んでもよい。このような単純な水溶液の例としては、１．５７ｍｇ／ｍｌクエン酸フェンタニル、４８ｍｇ／ｍｌマンニトール及び０．１５ｍｇ／ｍｌ塩化ベンザルコニウムの水溶液が挙げられる。
【００１２】
本発明は、動物へのフェンタニル及び薬学的に許容されるその塩の経鼻送達のための組成物であって、
（ｉ）フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩と、
（ｉｉ）エステル化度（ＤＥ値）が７〜３０％であるペクチンと、
を含む水溶液を有する組成物を提供するものである。但し、前記組成物は、２価のイオン、特にカルシウムイオンなどのペクチンをゲル化させる試薬を実質的に含まない。
【００１３】
同じ用量のフェンタニルの単純な水溶液を経鼻投与する場合と比較すると、本発明の組成物ではより低いフェンタニルの血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）が得られ、任意でより長い血漿濃度−時間プロフィールが得られる。本発明の組成物を用いて得られる血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）は、同一のフェンタニル用量を単純な水溶液で経鼻投与することにより得られるピークに対して１０〜８０％、好ましくは２０〜７５％、より好ましくは３０〜７０％である。これは、例えばフェンタニルの単純な水溶液により１０００μｇ／ｍｌのＣｍａｘが得られる場合、同一のフェンタニル用量となる本発明の組成物を投与した後に得られるＣｍａｘが１００〜８００μｇ／ｍｌ、好ましくは２００〜７５０μｇ／ｍｌ、より好ましくは３００〜７００μｇ／ｍｌとなることを意味する。
【００１４】
本発明の組成物の経鼻投与によって血漿濃度がピークとなるまでの時間（Ｔｍａｘ）は、好ましくは５〜６０分、より好ましくは５〜４５分、最も好ましくは５〜３０分である。
【００１５】
フェンタニルは、好ましくは薬学的に許容される塩の形で用いられる。最も好ましくは、クエン酸フェンタニルが用いられる。
【００１６】
本発明の組成物におけるフェンタニルまたはその塩の濃度は、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．２〜１６ｍｇ／ｍｌの範囲である（フェンタニル塩基として）。
【００１７】
“薬学的に許容される”という語句は、当業者にとって容易に理解されるものであり、市販の製薬または食用製品、及び／またはＧＲＡＳ（一般的に安全とみなされる）を持つ、及び／またはアメリカ薬局方やヨーロッパ薬局方などの薬局方に列挙される材料を包含すると考えることができる。
【００１８】
本発明は、フェンタニル及び薬学的に許容されるその塩の経鼻送達のための組成物であって、フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩、及びＤＥ値が７〜３０％のペクチンの水溶液を有し、血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）が、同一のフェンタニル用量となる単純な水溶液を経鼻投与して得られる場合に対して３０〜７０％である組成物を提供する。
【００１９】
ペクチンは、すべての植物組織の細胞壁に存在する多糖類の物質である。ペクチンは柑橘類の外皮内部またはリンゴの絞りかすの希酸抽出物として一般的に市販されている。ペクチンは不均一な材料であり、部分的にメトキシル化したポリガラクツロン酸を含んでいる。
【００２０】
メチルエステル型のガラクツロン酸部分の割合は、エステル化度（ＤＥ）によって表される。ＤＥという語句は、当業者に公知な語句であり、エステル化されたカルボキシル基の総数の割合もしくはペクチンのメトキシル含量である。すなわち、５個の酸性基のうちの４個がエステル化されていたとすると、それはエステル化度８０％であることを示す。それぞれの理論最大値は１００％及び１６％である。本願において用いられるＤＥは、エステル化されたカルボキシル基の総パーセントである。自然界におけるペクチンのエステル化度（ＤＥ）は、かなり多様である（６０〜９０％）。
【００２１】
ペクチンは、エステル化度の低いもの（低メトキシル化）またはエステル化度の高いもの（高メトキシル化）に分類される。“低ＤＥ”または“ＬＭ”ペクチンのエステル化度は５０％以下であり、“高ＤＥ”または“ＨＭ”ペクチンのエステル化度は５０％より高い。
【００２２】
ペクチン水溶液のゲル化特性は、ペクチン濃度と、ペクチンのタイプ、特にガラクツロン酸のエステル価度と、塩の添加の有無によってコントロールすることができる。
【００２３】
低ＤＥペクチンが本発明の組成物に用いられる。これらのペクチンは、好ましくは７〜３０％といったエステル化度を有する。
【００２４】
低ＤＥペクチンは、通常抽出ペクチンを脱エステル化することにより調製され、通常ベンチスケールでは酵素処理によって、また工業的スケールではアルコール性不均一溶媒中での酸またはアンモニア処理によって調製される。アンモニアによる処理によって、いわゆる低ＤＥアミド化ペクチンが作られる。本願において、“低ＤＥペクチン”は、アミド化及び非アミド化ＤＥペクチンの両方を含む。
【００２５】
低ＤＥペクチンは市販品を購入してもよい。本発明に用いられる低ＤＥペクチンの例は、CP Kelco (Lille Skensved, デンマーク)より市販されるSLENDID（登録商標）100であり、そのエステル化度は約１５〜２５％である。
【００２６】
低ＤＥペクチンが水溶液中でゲル化する主な機構は、金属イオンへ曝すことであり、たとえばWO98/47535に記載される鼻粘膜液において見いだされている。
【００２７】
本発明の溶液は、保存においてはゲル化すべきではない。従って、ペクチンを含む溶液は、例えば２価のイオン、特にカルシウムイオンといったペクチンをゲル化させる試薬を実質的に含まない。２価のイオンを“実質的に含まない”とは、９７％より大きく、好ましくは９９％より大きく、より好ましくは９９．９％より大きく、特に９９．９９％より大きい割合が２価金属イオンではないことを意味する。
【００２８】
本発明の組成物におけるペクチンの濃度は、好ましくは１〜４０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２〜３０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは５〜２５ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【００２９】
好ましい本発明のペクチン含有組成物は、０．２〜１６ｍｇ／ｍｌのフェンタニル（フェンタニルとして表示）と、５〜２５ｍｇ／ｍｌのＤＥ値が７〜３０％のペクチンを有し、ｐＨが３．４〜５．０及び重量オスモル濃度が０．２５〜０．３５ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。
【００４６】
本発明の組成物のｐＨは、調整することができる。例えば、緩衝溶液を用いることができる。その他にも、本発明の組成物のｐＨは、他の構成成分と反応しない、薬学的に許容される酸性化剤またはアルカリ化剤を用いて調整することができる。好適な薬学的に許容される酸性化剤の例としては、限定されるわけではないが、塩酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸及びリンゴ酸が挙げられる。薬学的に許容されるアルカリ化剤の例としては、限定されるわけではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、メグルミン、トロメタミン、重炭酸ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。ペクチンの不要なゲル化を防止するために、酸性化剤またはアルカリ化剤はアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンを含むべきではない。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び重炭酸ナトリウムであるべきではない。
【００４７】
本発明の組成物のｐＨは、一般的には３〜６が好ましく、より好ましくは３．２〜５．５、最も好ましくは３．４〜５．０である。
【００４８】
患者が、鼻へ投与する際（例えば鼻腔に噴霧する際）に我慢できるものであることを確実にするためには、本発明の組成物が血漿に近い重量オスモル濃度を持つことが有用である。重量オスモル濃度は一般的には０．１〜１．０ｏｓｍｏｌ／ｋｇであることが好ましく、より好ましくは０．２〜０．８ｏｓｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．２〜０．４ｏｓｍｏｌ／ｋｇ、最も好ましくは０．２５〜０．３５ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。
【００４９】
本発明の組成物の重量オスモル濃度は、適当な試薬を加えることによって所望の値に調整しても良い。金属イオンの塩、特に塩化ナトリウムが薬学的な製剤の重量オスモル濃度の調整に一般的に用いられている。しかしながら、本発明の組成物がペクチンを含む場合は、ペクチンは金属イオンの存在下でゲル化するため、金属イオンを用いることは好ましくない。また、我々はフェンタニルとキトサンを含む組成物の場合でも、金属イオン、例えば塩化ナトリウムの形でナトリウムを加えると沈殿が形成されることを見いだした。従って、金属イオンを含有する試薬の使用は、避けるほうが好ましい。ペクチン含有フェンタニル組成物のゲル形成は、例えばマンニトール、ソルビトール、砂糖などの多価アルコールやデキストロース、スクロース、トレハロースなどの糖といった非金属イオン化合物を重量オスモル濃度の調整に用いることで避けることができることを我々は見いだした。特に好ましい重量オスモル濃度を調整する試薬は、５０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のマンニトール及びデキストロースである。
【００５０】
本発明の組成物は、抗酸化剤（例えばメタ重亜硫酸ナトリウム）、キレート化剤（エデト酸またはその塩など）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸またはその塩、フェニルエチルアルコール及び／またはプロピルヒドロキシ安息香酸など）、甘味料（サッカリンやアスパルテームなど）、香味剤（ペパーミントなど）、または当業者に公知の液体製薬の調剤に一般的に用いられる試薬を含んでいても良い。
【００５１】
好ましくは、本発明の組成物は防腐剤を含むか滅菌されている。
【００５２】
好ましくは、本発明の組成物は非発熱性である。
【００５３】
本発明の組成物は、例えば滴液または噴霧などのあらゆる好適な形態で鼻腔に投与することができる。
【００５４】
組成物を鼻腔に好適に投与する方法は、当業者に公知である。あらゆる好適な方法を用いることができる。好ましい投与方法は噴霧装置を使用することである。噴霧装置は、単回（単ユニット）使用でも複数回使用の装置でも良く、例えばボトルとポンプと作動器を有するものであり、Pfeiffer, Valois, Bespak and Becton-Dickinsonなどの様々な市販品が利用可能である。例えばUS 5,655,517に記載されるような電気噴霧装置もまた、本発明の組成物の経鼻投与に好適である。
【００５５】
噴霧装置としては、一度の噴霧動作で出される液体の体積は、典型的には０．０１〜０．１５ｍｌである。点鼻スプレー製品の典型的な用法は、一方の鼻孔に１回の噴霧から各鼻孔に２回ずつの噴霧までの範囲である。
【００５６】
フェンタニルまたはその塩の好ましい用量は、０．０１〜０．５ｍｇ（１０〜５０００μｇ）、より好ましくは０．０１５〜４．０ｍｇ（１５〜４０００μｇ）、最も好ましくは０．０２〜３．０ｍｇ（２０〜３０００μｇ）である。
【００５７】
本発明はまた、上記の組成物を装填した噴霧装置を提供するものである。
【００５８】
本発明はまた、上記の組成物を調整する方法を提供するものである。この方法は、組成物の構成物質を水中で混合することを有する。注射用水などの精製水を用いても良い。
【００５９】
本発明の組成物は、ヒトを含む動物における激痛及び慢性痛の両方の治療、コントロールまたは予防に用いることができる。本発明の組成物は、手術、事故による外傷、終末期の疾患（特に突出痛）、手術後の痛み等に伴う様々な状況下での痛みを管理または予防するのに用いることができる。
【００６０】
本発明は、エステル化度（ＤＥ値）が７〜３０％のペクチンの、フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩をヒトなどの動物に経鼻送達するための薬剤の製造における使用であって、前記薬剤は２価の金属イオンを実質的に含んでおらず、また、フェンタニルの血漿濃度ピークが、同量のフェンタニル用量の単純な水溶液の経鼻投与により得られる場合に対して３０〜７０％であるように調整されている、添加剤を提供するものである。
【００６１】
特に本発明は、エステル化度（ＤＥ値）が７〜３０％のペクチンの、激痛または慢性痛の治療、予防または管理に好適な、ヒトなどの動物におけるフェンタニル及び薬学的に許容されるその塩を経鼻送達するための薬剤の製造における使用であって、前記薬剤は２価の金属イオンを実質的に含んでおらず、また、フェンタニルの血漿濃度ピークが、同量のフェンタニル用量の単純な水溶液の経鼻投与により得られる場合に対して３０〜７０％であるように調整されている、添加剤の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
本発明を、以下の限定とはならない実施例によって説明する。
【実施例１】
【００６３】
実施例１−１．５７ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニル（フェンタニルとして１ｍｇ／ｍｌに相当）及び１０ｍｇ／ｍｌのペクチンを含む溶液
２ｇのペクチン(Slendid 100, CP Kelco, デンマーク)を、１８０ｍｌの水に撹拌しながら溶解させた。１ｍｌのフェニルエチルアルコール(R. C. Treat, イギリス)及び４０ｍｇのプロピルヒドロキシ安息香酸(Nipa Laboratories, イギリス)を防腐剤として加えた。３１４ｍｇのクエン酸フェンタニル(MacFarlan Smith,エジンバラ、イギリス)及び８．３ｇのマンニトール(Sigma, Poole,イギリス)をペクチン溶液に溶解させ、２００ｍｌのメスフラスコに移し、水でメスアップした。得られた溶液のｐＨは４．２、重量オスモル濃度は０．３３ｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。
【実施例２】
【００６４】
実施例２−１．５７ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニルと２０ｍｇ／ｍｌのペクチンを含む溶液
４ｇのペクチン(Slendid 100)を１８０ｍｌの水に撹拌しながら溶解させた。１ｍｌのフェニルエチルアルコール及び４０ｍｇのプロピルヒドロキシ安息香酸をペクチン溶液に加えた。３１４ｍｇのクエン酸フェンタニル及び８．３ｇのマンニトールをペクチン溶液に溶解させ、２００ｍｌのメスフラスコに移し、水でメスアップした。
【００６５】
４ｍｌの溶液を５ｍｌ容のガラスビンに移した。アクチュエータ付Valois VP7スプレーポンプ(Valois,フランス）（０．１ｍｌ）をビンに取り付けた。ポンプを数回押して、準備した。準備において、ポンプを作動させると０．１ｍｌの液体が送達され、そこには０．１５７ｍｇのクエン酸フェンタニル（フェンタニルとして０．１ｍｌ）を含む。
【実施例３】
【００６６】
実施例３（参考例）−１．５７ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニル、１００ｍｇ／ｍｌのポロクサマー１８８及び５ｍｇ／ｍｌのグルタミン酸キトサンを含む溶液
３００ｍｇの５０％塩化ベンザルコニウム水溶液(Albright & Wilson, イギリス)を秤
量して１０ｍｌのメスフラスコに移し、約８ｍｌの水に分散させた後１０ｍｌにメスアップして、１５ｍｇ／ｍｌの塩化ベンザルコニウム溶液を調製した。
【００６７】
２．５ｍｌの１５ｍｇ／ｍｌ塩化ベンザルコニウム溶液と２００ｍｌの水を、ビーカー中の２５ｇのポロクサマー１８８に加えた。ビーカーをアイスバスに入れ、ポロクサマーが溶解するまで撹拌した。１．２５ｇのグルタミン酸キトサン(Protasan UPG213, Pronova, ノルウェー)と、１１．２５ｇのマンニトールをポロクサマー溶液に加え、溶解するまで撹拌した。３９３ｍｇのクエン酸フェンタニルを、約１０ｍｌの水に溶解させ、ポロクサマー溶液に加えた。その溶液を２５０ｍｌのメスフラスコに移し、水でメスアップした。
【００６８】
得られた溶液のｐＨは３．３、重量オスモル濃度は０．５６ｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。
【００６９】
０．１２３ｍｌの最終的な溶液となる試料を、単回投与点鼻スプレー装置(Unitdose System, Pfeiffer, ドイツ)のガラスビンに満たした。ガラスビンをゴム栓で密封し、装置にセットした。噴霧すると、装置は０．１ｍｌの液体を放出し、そこには０．１５７ｍｇのクエン酸フェンタニル（フェンタニル塩基として０．１ｍｌ）を含む。
【実施例４】
【００７０】
実施例４−６．２８ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニル（フェンタニル塩基として４ｍｇ／ｍｌ）及び１０ｍｇ／ｍｌのペクチンを含む溶液
２．５ｇのペクチン(Slendid 100)を２００ｍｌの水に撹拌して溶解させた。１．２５ｍｌのフェニルエチルアルコールと５０ｍｇのプロピルヒドロキシ安息香酸をペクチン溶液に加えた。１．５８ｍｇのアミノ酸フェンタニルと９ｇのマンニトールをペクチン溶液に溶解させ、２５０ｍｌのメスフラスコに移して水でメスアップした。
【００７１】
得られた溶液のｐＨは３．８、重量オスモル濃度は０．３０ｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。
【００７２】
０．１２３ｍｌの最終溶液となる試料を、単回投与点鼻スプレー装置(Unitdose System, Pfeiffer, ドイツ)のガラスビンに満たした。ガラスビンをゴム栓で密封し、装置にセットした。噴霧すると、装置は０．１ｍｌの液体を放出し、そこには０．６２８ｍｇのクエン酸フェンタニル（フェンタニルとして０．４ｍｌ）を含む。
【実施例５】
【００７３】
実施例５（参考例）−１．５７ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニルを含む溶液の調製
【００７４】
７８．５ｍｇのクエン酸フェンタニルを４０ｍｌの水に溶解させた。０．５ｍｌの１５ｍｇ／ｍｌの塩化ベンザルコニウム溶液と、２．４ｇのマンニトールをフェンタニル溶液に加え、すべての試薬が溶解するまで撹拌した。溶液を５０ｍｌのメスフラスコに移し、水でメスアップした。
【実施例６】
【００７５】
実施例６（参考例）−１．５７ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニルと５ｍｇ／ｍｌのグルタミン酸キトサンを含む溶液の調製
【００７６】
２５０ｍｇのグルタミン酸キトサンを４０ｍｌの水に溶解させた。０．５ｍｌの１５ｍｇ／ｍｌ塩化ベンザルコニウム溶液と、７８．５ｍｇのクエン酸フェンタニルと、２．４ｇのマンニトールをキトサン溶液に加え、すべての試薬が溶解するまで撹拌した。溶液を５０ｍｌのメスフラスコに移し、水でメスアップした。
【実施例７】
【００７７】
実施例７−ヒツジにおけるフェンタニル経鼻投与処方の薬物動力学的な効力
【００７８】
実施例５及び６（いずれも参考例）において調製した溶液を、ヒツジに経鼻投与した。それぞれ体重約６０ｋｇの８頭からなるグループを用いた。投与はランダムクロスオーバーデザインで行った。各ヒツジが０．３ｍｌの各試験溶液（フェンタニル塩基として０．３ｍｇ）を経鼻投与された。点鼻薬は、両鼻孔で等量となるようにスプレー装置で投与された。
【００７９】
血液試料を採取し、血漿を分離した。血漿試料は、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法にてフェンタニル含量を分析した。
【００８０】
２の点鼻試験試料について、平均血漿濃度−時間曲線を図１に示す。曲線は実質的に同一であり、キトサンが存在する場合及び存在しない場合の両方においてフェンタニルは即座に吸収されることが示された。
【実施例８】
【００８１】
実施例８−ヒトボランティアにおけるフェンタニルの経鼻投与処方と口腔粘膜処方の薬物動力学的な効力
３の経鼻フェンタニル処方及び経粘膜トローチ処方(ActiqR, Elan Pharmaceuticals, UK)について臨床試験を行い、薬物動力学的な効力を評価した。
【００８２】
経鼻投与処方は、上記の実施例１、並びに実施例３及び６（いずれも参考例）に従い調製した。
【００８３】
試験は、１８人の健康な成人ボランティアのグループに対して、ランダム４方向完全クロスオーバー試験により行った。経鼻投与は、Pfeiffer Unitdose装置を用いて投与した。各被験者は１の鼻孔に１回の噴霧を受け、０．１ｍｇのフェンタニルを投与された。２００μｇ（０．２ｍｇ）のフェンタニルを含むトローチとして、Actiq（登録商標）を用いた。トローチは約１５分間かけて口内で溶解させて投与した。血漿試料を被験者より採取し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法によりフェンタニル含量を分析した。薬物動力学的なパラメータを血漿データより算出した。
【００８４】
３の経鼻投与と１の経粘膜投与の処方に対する血漿濃度−時間曲線を図２に示す。薬物動力学的なパラメータの概要を表１に示す。
【００８５】
【表１】
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【００８６】
実施例７に記載するヒツジを用いた研究の結果に基づくと、ヒトボランティアにおけるキトサン溶液の薬物動力学的な効力は、フェンタニルの単純な水溶液の場合の効力を表していると考えることができる。ペクチン及びポロクサマーとキトサンの混合物を含む経鼻投与の処方では、キトサン溶液の経鼻投与と比較して、それぞれＣｍａｘを５２％及び６８％に減少させることができた。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】実施例７で得られた、キトサンを含むフェンタニル溶液と、キトサンを含まないフェンタニル溶液をヒツジに投与した後の、フェンタニルの血漿濃度プロフィールを示す。
【図２】実施例８で得られた、３の鼻腔内処方と１の経粘膜処方に対する、フェンタニルの血漿濃度プロフィールを示す。
【図１】
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【図２】
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