(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ
【化１】
0004717306.tif 000104
の化合物またはその製薬上許容される塩または立体異性体。
上記式中、
ＡはＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)または１−(フェニルメチル)−ピロリジン−３−イルであり；
Ｒ1は(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで
Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジルであり；
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；
ｎは１または２であり；
Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；または
Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジニル、１,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ[４.５]デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、アゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニルまたは８−アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、
Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、
Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；
ｍは０または１である。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がインダニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、アゼパニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がアダマンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑがチエニル、フェニルまたはピリジルであり；または
Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゾカニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり；Ｒ1が(ＣＨ2)nＱであり；ｎが１であり；Ｒ2がＨであり；Ｑがチエニル、フェニルまたはピリジルであり；またはＲ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゾカニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑがチエニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑがフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑがピリジルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルを形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、アゾカニルを形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
式II
【化２】
0004717306.tif 000105
の試薬（式中、ＸはＢｒ、ＣｌまたはＩであり；ｐは２または３である）を、
式III
【化３】
0004717306.tif 000106
の試薬（式中、Ｒ1およびＲ2は下記式Ｉの定義のとおりである）と結合させて式Ｉの化合物を得る工程からなる、式Ｉ
【化４】
0004717306.tif 000107
（式中、
ＡはＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり；
Ｒ1は(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで
Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり；
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；
ｎは１または２であり；
Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；または
Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、アゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニルまたは８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、
Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、
Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；
ｍは０または１である）
の化合物またはその製薬上許容される塩または立体異性体の製造方法。
【請求項１７】
式II
【化５】
0004717306.tif 000108
の試薬を、式III
【化６】
0004717306.tif 000109
の試薬と結合させて式Ｉの化合物を得る工程からなる、式Ｉ
【化７】
0004717306.tif 000110
（式中、Ａは１−（フェニルメチル）−ピロリジン−３−イルである）
の化合物またはその製薬上許容される塩または立体異性体の製造方法。
【請求項１８】
式II
【化８】
0004717306.tif 000111
の試薬を、式III
【化９】
0004717306.tif 000112
の試薬（式中、Ｒ1およびＲ2は下記式Ｉの定義のとおりであり；ｐは２または３であり；ＹはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、アリールスルホネートまたはアルキルスルホネートである）と結合させて式Ｉの化合物を得る工程からなる、式Ｉ
【化１０】
0004717306.tif 000113
（式中、
ＡはＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり；
Ｒ1は(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで
Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり；
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；
ｎは１または２であり；
Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；または
Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、アゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニルまたは８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、
Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、
Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；
ｍは０または１である）
の化合物またはその製薬上許容される塩または立体異性体の製造方法。
【請求項１９】
下記式
【化１１】
0004717306.tif 000114
（式中、ｐは１または２であり；Ｒ1およびＲ2は下記式Ｉの定義のとおりである）の化合物を還元して式Ｉの化合物を得ることからなる、式Ｉ
【化１２】
0004717306.tif 000115
（式中、
ＡはＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり；
Ｒ1は(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで
Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり；
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；
ｎは１または２であり；
Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；または
Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、アゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニルまたは８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、
Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、
Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；
ｍは０または１である）
の化合物またはその製薬上許容される塩または立体異性体の製造方法。
【請求項２０】
下記式
【化１３】
0004717306.tif 000116
の化合物。
上記式中、
ｐは１または２であり；
Ｒ1は(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで
Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり；
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；
ｎは１または２であり；
Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；または
Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、アゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニルまたは８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、
Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、
Ｚ、ＣＨ（ＯＨ）フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；
ｍは０または１である。
【請求項２１】
下記式
【化１４】
0004717306.tif 000117
の化合物。
上記式中、ＸはＢｒ、ＣｌまたはＩであり；ｐは２または３である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、Ｄ4受容体刺激に拮抗作用することにより処置される状態、例えば注意欠陥多動障害（注意不足活動亢進症）、執着的衝動的強迫異常症および精神病の治療剤として有用な式Ｉの化合物を含む。これらの化合物の中間体、これらの化合物の製造方法およびこれらの化合物の使用方法も特許請求している。
【０００２】
【発明の背景】
分子生物学の比較的新しい科学は、受容体サブタイプの単離およびクロ−ン化によりＣＮＳ疾患のメカニズムの新しい洞察を可能にしている。こうして、初期の機能的研究はドーパミン受容体の２つのサブタイプだけを識別したが、今日では５つの異なるサブタイプが同定されている。ドーパミンＤ4受容体は、Van Tol, Seeman, Civelliらにより１９９１年に初めてクローン化され、大脳辺縁領域、すなわち認識および情動行動に関連する範囲に局在化していることが示された (Van Tol, H. H. M.; Bunzow, J. R.; Guan, H-C.; Sunahara, R. K.; P. Seeman, Niznik, H. B.; Civelli, O.; Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature 1991, 350 610.)。
【０００３】
Ｄ4受容体は前頭皮質にも局在しており、認識的および実行的機能における役割を暗示している。さらに、選択的Ｄ4拮抗剤ＮＧＤ−９４−１は、齧歯類の受動的回避試験においてパフォーマンス保持の改善を生じさせ、空間的水迷路タスクのパフォーマンスを改善したことが報告されている (Tallman, J. NGD-94-1; A Specific Dopamine D4 Antagonist. Catecholamines-Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstain, D. S.; Eisenhofer, G.; McCarty R., Eds.; Academic Press: New York, 1997)。これらのアッセイにおけるこの化合物の効果は、皮質、海馬および視床におけるＤ4受容体の解剖学的局在と一致する。
【０００４】
多形性を用いた遺伝子の連鎖および関連の研究が行われ、疾患におけるこの受容体の可能な役割の洞察が得られている。７反復単位の反復多形性と、注意欠陥多動障害および執着的衝動的強迫異常症−チックのような合併罹患率の程度が高い多数の臨床的状態との間には、積極的関連があることが報告されている (Cruz, C. ら, Increased prevalence of seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18: S143-153)。
【０００５】
ヒトドーパミンＤ4受容体の最も顕著な多形性の一つは、第３細胞質ループにおける可変数の４８ｂｐタンデム反復体である。２〜１０のタンデム反復単位を有する個体が同定されている。興味深いことに、この多形性は霊長類に特異的なようであり、齧歯類では観察されておらず、これらの多形性が進化的に最近の出来事であることを示唆している (Asghari, V. ら, Dopamine D4 receptor repeat: analysis of different native and mutant forms of the human and rat genes (1994) Mol. Pharm. 46:364-373)。
【０００６】
７反復単位を有するヒトＤ4受容体は、これを他のＤ4多形性と区別する多数の独特な特徴を有する。このＤ４.７変異体は内因性リガンドドーパミンに対して、Ｄ４.２変異体よりも２〜３倍だけ低い効力を示したが（ＥＣ50≡４０nM対１５nM）、この低い親和性の機能的意味は、まだ解明されていない。
【０００７】
注意欠陥多動障害（以下ＡＤＨＤ）
注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）は学齢児童の３〜５％を冒す疾患である。これは非常に行きわたっており、児童精神医学人口の５０％までになっている。この病気は成人期までも持続することがあり、成人の１〜３％を冒す。ＡＤＨＤの診断は３つの基本的判断基準、すなわち、不注意、多動および衝動を中心的テーマとして行われる。ＡＤＨＤと診断された学齢児童の約５０〜７０％は、思春期の半頃にわたって症状を示し続け、ほとんど１／３は、この障害の幾つかの徴候を成人期にも示す。
【０００８】
ドーパミンＤ4受容体遺伝子多形性は、ＡＤＨＤに関連することが示されている。ＡＤＨＤを患う患者では、Ｄ4受容体の７回反復形態、すなわち霊長類に独特な変異体の普及率が有意に増加している (LaHoste, G. J.; Swanson, J. M.; Wigal, S. B.; Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J. L.; Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Mol. Psychiatry 1996, 1, 121)。興味深いことに、Ｄ４.７対立遺伝子の過剰は、「目新しさを捜し求める」という人格素質に関連していることも示されており；この尺度で平均以上を得点した個体は、衝動的、探索的、気まぐれ（移り気）、興奮性、短気および浪費（贅沢）を特徴とする (Ebstein, R. P. ら; Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1996, 12, 78 および Benjamin, J. ら; Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1996, 12, 81)。
【０００９】
Ｄ4受容体のこの変異体は、ドーパミンに対して調節異常な応答を有することがあり、おそらくこの受容体に対する機能の獲得を示唆している  a) Van Tol, H. H. M.; Wu, C. M.; Guan H-C.; Ohara, K.; Bunzow, J. R.; Civelli, O.; Kennedy, J.; Seeman, P.; Niznik H. B.; Javanovic, V.; Multiple dopamine D4 receptor variants in the human polulation. Nature 1992, 352, 149, b) Van Tol, H. H. M.; Structural and Functional characteristics of the Dopamine D4 Receptor. In Catecholamines Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D. S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R., Eds.; Academic Press: New York, 1997)。それ故にこれらのデータは、現在の薬物療法で見られる副作用の傾向なしに、Ｄ4拮抗剤がＡＤＨＤの治療に有効であろうことを示唆している。
【００１０】
またＡＤＨＤ患者では、行動異常症および反抗的挑戦的異常症の発生率が著しく増加している。行動異常症は、患者が、他人の基本的人権または主な年齢相応の社会的規範または規則を犯す反復性および持続性の行動パターンを示す障害である。これらの行動は４つの主要グループ、すなわち、他の人々または動物に身体的危害を加えるかその恐れがある攻撃的行為、性格の喪失または損傷を引き起こす非攻撃的行為、虚偽（詐欺）または盗み、および重大な規則違反に分けられる。反抗的挑戦的異常症は、患者が、行動異常症で観察される行動パターンの幾つか（例えば権威者に対する不服従および反抗）を示す障害であるが、他人の基本的人権または主な年齢相応の社会的規範または規則を犯すという、より重大な行動形態の持続性パターンを含まない。ＡＤＨＤの児童は多動的および衝動的行動（これは破壊的なことがある）をしばしば示すが、この行動はそれだけで年齢相応の社会的規範の違反によるものではなく、それ故に通常は行動異常症の判断基準を満たさない。これらの状態には遺伝子頻度に関する特別のデータを利用することができず、これらの状態は利用可能な薬物療法に対して比較的に難治性である。Ｄ4神経伝達の異常がＡＤＨＤの病因論に関連するならば、Ｄ4異常がこれらの状態においても役割を演じるであろう。
【００１１】
執着的衝動的強迫異常症（以下ＯＣＤ）
執着的衝動的強迫異常症は、患者が病的であると認識する頻発性の妄想および幻想（obsessions, 執着的強迫観念）および反復性の衝動または活動（compulsions, 衝動的強迫観念）の存在を特徴とする神経症であり、患者はこれらに対して強い内的抵抗を感じる。米国では約４００万人の患者がＯＣＤに冒されていると見積もられるが；その半分以下しか診断されておらず、処置されていない。
【００１２】
ドーパミンＤ4受容体遺伝子の同じ７反復変異体は、チックを有する執着的−衝動的強迫異常症に罹患した患者において増大した普及率を示すことが見出されている (Cruz, C. ら, Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18:S143-153)。ＯＣＤに加えてチックを有する思春期の個体は、チックを有しない個体よりも激しい攻撃的な強迫観念を示しやすいことも報告されている (Cruz, C. ら, Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18:S143-153)。前に述べたように、このＤ4変異体は、ドーパミンに対して調節異常な応答を有することが示されている。従ってＯＣＤは、Ｄ4受容体における機能獲得に関連する障害である場合もあり、これは選択的Ｄ4拮抗剤による処置に応答するであろう。
【００１３】
精神分裂病
精神分裂病は世界人口の約１％を冒す重い精神病である。この疾患は不確実な病態生理学を有し、おそらく充分に理解されていない原子的、代謝的および遺伝子的な異常の相互作用により、ドーパミン作用性神経系の破壊をもたらす。精神分裂病患者は、大まかに陽性、陰性および認識的と類別される精神病的症状を患っている。陽性症状は、妄想、幻覚、非合理的恐怖、および思考の分裂を包含する。陰性または欠陥症状は、社会的自閉、役割遂行の欠陥、減退したかまたは不適当な情動、会話の不足、イニシアチブおよびエネルギーの著しい欠乏、および経験快感の無能力を包含する。認識的症状は、注意、言葉の流暢さ、記憶の回想または実行的機能の欠陥からなる。１９５０年代にクロルプロマジンの臨床的抗精神病剤活性が発見されて以来、中枢ドーパミン受容体の薬理学的拮抗作用は、精神分裂病を処置するための実証された唯一の手段として留まっている。これは、ドーパミンＤ２受容体拮抗作用の特性を共有すること、および臨床的利益を有することが見出されている種々の化学的構造を有する物質の数によって証明されている。
【００１４】
最近、分子生物学的技術を用いてドーパミン受容体の２つのファミリー、すなわちドーパミンＤ1ファミリー（Ｄ1およびＤ5受容体サブタイプ）およびドーパミンＤ2ファミリー（Ｄ2、Ｄ3およびＤ4受容体サブタイプ）が発見された。臨床的に有効な全ての抗精神病剤は、これらの受容体サブタイプに種々の親和性で結合することが示されている (Corbett, R ら, 1997; Iloperidone: Preclinical Profile and early clinical evaluation. CNS Drugs Reviews 3(2):120-147)。減少した錐体外路副作用傾向の側面を有する多数の最近導入された抗精神病剤は、ドーパミンＤ2受容体サブタイプと比較すると、ドーパミンＤ4受容体サブタイプに対して大きな親和性を有することが示されている。Ｄ2受容体と比較してＤ4受容体に対するこの大きな親和性は、伝統的な典型的抗精神病剤よりも大きな効力および少ない副作用傾向を有するこれらの薬剤に寄与するであろう (Seeman, P., Corbett, R. および Van Tol H.H.M. (1997) Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine D2 receptors or are selective for D4 receptors. Neuropsychopharmacology 16(2):93-135)。それ故に、選択的Ｄ4親和性を有する化合物は、Ｄ2受容体遮断に関連する副作用を生じることなく、精神分裂病に対して効力を有するであろう。
【００１５】
薬物乱用／薬物依存
ｄ−アンフェタミンのような精神興奮剤を齧歯類に反復投与すると、歩行（移動）活動のような行動の進行性および長期持続性の増加、すなわち「行動感作」または「逆耐性」として知られている現象を生じさせる。精神興奮剤に対するこの持続性過敏症はヒトでも観察され、薬物耽溺の基礎となると考えられる (Robinson, T.E. および Berridge, K.C. 1993 The neural basis of drug craving: an incentive sensitization theory of addiction, Brain Research Reviews 18:247-291)。中辺縁ドーパミン系は薬物耽溺の発生において決定的な役割を演じる。アンフェタミンに対する行動感作の発生は、精神興奮剤に最初にさらされることにより引き金が引かれる神経適合性の生化学的およびゲノム的応答を反映すると考えられる。シナプス後神経形成は、ドーパミン受容体の数および感度の変化をもたらす。ドーパミンＤ2受容体ファミリー（Ｄ2、Ｄ3およびＤ4受容体サブタイプ）の機能は全て、アンフェタミンの投与により変更される。選択的ドーパミンＤ4受容体拮抗剤を齧歯類に慢性的に投与すると、ｄ−アンフェタミンの投与に対する行動感作の発生を停止させることが実証されており、選択的ドーパミンＤ4拮抗剤が薬物乱用の処置に対して効力を有するであろうことを示している (Feldpausch D.L. ら, 1998 The role of Dopamine D4 receptor in the induction of behavioral sensitization to amphetamine and accompanying biochemical and molecular adaptations. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 266:497-508)。
【００１６】
薬物乱用および薬物依存におけるＤ4受容体の役割は、Ｄ4エクソン３多形性の長い対立遺伝子（主として７反復体）の過剰がアヘン剤およびお多分アルコールの乱用者において見られるという報告によって支持される (Ebstein RP, Belmaker RH. 1997 Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D4 receptor (D4DR) exon III repeat polymorphism. Mol Psyciatr 2:381-4; Kotler M, Cohen H, Segman R ら, 1997 Excess dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects. Mol Psyciatr 2:251-4; Mel H, Horowits R, Ohel N ら, 1998 Additional evidence for an association between the dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven-repeat allele and substance abuse in opioid dependent subjects: Relationship of treatment retention to genotype and personality. Addiction Biology 3:473-81)。Ｄ4エクソン３多形性の長い対立遺伝子は、禁煙の高まった困難性にも関連することがあり、これはニコチン中毒に関係があるであろう (Shields PG, Lerman C, Audrain J ら, 1998, Dopamine D4 receptors and the risk of cigarette smoking in African-Americans and Causasians. Cancer Epidemiology, Biomakers & Prevention 7:453-8)。
【００１７】
パーキンソン病／パーキンソニズム
パーキンソン病は運動の進行性障害であり、振戦、硬直および運動緩慢を特徴とする。他の徴候は、抑うつ、痴呆（特に進行した疾患において）、および精神病（特にドーパミン作用剤療法の合併症として）を包含する。パーキンソン病は人口の約０.１％を冒し、通常は５０才後に始まる。主要な病理学は黒質における緻密帯のドーパミン作用性ニューロンの欠損である。主要な処置はドーパミンの前駆体または作動剤の投与であるが、これらの効果は不完全であり、異常運動、精神病および低血圧を含む副作用を伴う。抗コリン作用剤が時々用いられるが、効果が限られており、寛容性が劣る。
伝統的な抗精神病剤（神経遮断剤）はドーパミンＤ2受容体を遮断し、それらのＤ2遮断効力に応じた用量依存的様式でパーキンソン病の症状「パーキンソニズム」を生じさせる。
【００１８】
マウス背側線条体におけるドーパミン合成はＤ4ノックアウトマウスにおいて増加する (Rubinstein M, Phillips TJ, Bunzow JR ら, 1997 Mice Lacking dopamine D4 receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine. Cell 90:991-1001)。これは、Ｄ4拮抗剤がパーキンソン病の処置において、初期症状の処置だけでなく、標準的ドーパミン作用剤療法の精神医学的および行動上の副作用の両方の処置においても、効力を有するかもしれないことを示唆している。
【００１９】
幾つかの研究により、レボドーパ誘導精神病の処置に対するだけでなく、パーキンソン病様症状それ自体、特に振戦の処置に対しても、非定型抗精神病剤クロザピンの利益が示唆されている。これらの知見は、Factor および Friedman により再検討された (Factor SA, Friedman JH. 1997 The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12:483-96)。クロザピンは顕著なＤ4遮断作用に加えて、複数の他の受容体において活性、特にセロトニン５−ＨＴ2およびアセチルコリンムスカリン様効果を有する。抗コリン作用剤不応答者がクロザピンに対して劇的に応答したので、抗コリン作用性効果はクロザピンの効力のためではないようである。これは、一部は５−ＨＴ2拮抗作用のためであろうが；クロザピンをオランザピン、すなわち効力ある５−ＨＴ2の拮抗剤で置き換えると（クロザピンよりも大きいＤ2親和性を有するにもかかわらず）、パーキンソン病患者の研究において増加したパーキンソン病様症状を伴った (Friedman JH, Goldstein S, Jacques C. 1998 Substituting clozapine for olazapine in psychiatirically stable parkinson's disease patients: Results of an open label pilot study. Clin Neuropharmacol 21:285-8)。レボドーパの使用に伴われる異常運動およびジストニーは、クロザピンで改善されることも報告されている (Factor SA, Friedman JH. 1997 The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12:483-96)。
【００２０】
パーキンソン病におけるＤ4受容体の可能な役割に対する他の支持は、Ｄ4エクソン３多形性の長い（＞６反復）対立遺伝子の発生率がパーキンソン病において増加しているという報告からもたらされる (Ricketts MH, Hamer RM, Manowitz P ら. 1998 Association of long variants of the dopamine D4 receptor exon 3 repeat polymorphism with Parkinson-disease. Clinical Genetics 54:33-8)。
【００２１】
遅発性異常運動症（以下ＴＤ）
遅発性異常運動症は、舌、顎または四肢の不随意性の舞踏病様、アテトーゼ様またはリズム性の運動からなる運動障害であり、この障害は神経遮断剤の（通常は慢性的）投与の結果として生じ、典型的にはこれらの薬剤を中断した後にも持続する。長期間の神経遮断剤処置を受けた患者における神経遮断剤誘導遅延異常運動症の全体的罹病率は、２０〜３０％と見積もられる (American Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1994)。
【００２２】
精神分裂病者（通常は伝統的な神経遮断剤で長期間処置された）の死後の研究において、増加したＤ4受容体濃度が報告されている (Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV ら. 1998 Direct determination of dopamine D4 receptors in normal and schizophrenic postmortem brain tissue: A (3H)NGD-94-1 study. Mol Psyciatr 3:528-33; Seeman P, Guan HC, Van Tol HH. 1995 Schizophrenia: elevation of dopamine D4-like sites, using [3H]nemonapride and [125I]epidepride. Eur J Pharmacol 286:R3-5)。Ｄ2受容体のアップレギュレーションは、動物およびヒトの研究の両方において神経遮断剤ハロペリドールの慢性的投与で認められている (Schroder J, Silvestri S, Bubeck B. ら. 1998 D2 dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft signs, and extrapyramidal side effects in schizophrenia: a follow-up study with 123I-iodobenzamide single photon emission computed tomography in the drug-naive state and after neuroleptic treatment. Biol Psychiatry 43:660-5)。これらの薬剤の使用は、Ｄ4受容体のアップレギュレーションの原因でもあるかもしれない。
【００２３】
ＴＤの改善は、顕著なＤ4拮抗作用を有する薬剤であるクロザピンで認められている (Bassitt DP, Louza-Neto MR. 1998 Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients. European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience 248:209-11)。クロザピンは他の薬理作用、特に５ＨＴ2受容体遮断作用を有するが、Ｔ.Ｄ.に対する効果はリスペリドンまたはオラザピンのような５ＨＴ2／Ｄ2受容体拮抗剤に関しては今日まで確立されていない。慢性的なＤ4遮断が遅発性運動異常症も引き起こすかもしれないという懸念が生じるが、この合併症はクロザピンで処置された患者では極めて稀である。
【００２４】
ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群（以下ＴＳ）
ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、すなわち運動性および音声のチックによって示される状態は、約０.５％の罹病率（最も一般的に思春期）を有し、ＡＤＨＤおよび／またはＯＣＤ患者およびこれらの状態を有する患者の家族構成員において増加した頻度で見られる。ＡＤＨＤ患者に興奮性薬剤（これらは神経節ドーパミン濃度を高める）を使用したところ、増加したチックおよび多分ＴＳの発生率を伴った (Erenberg G, Cruse RP, Rothner AD. 1985 Gille de la Tourette's syndrome: Effects of stimulant drugs. Neurology 35:1346-8)。増加したＤ４.７対立遺伝子の発生率がＴＳにおいて報告されており (Grice DE, Leckman JF, Pauls DL ら. 1996 Linkage disequilibrium between an allele at the dopamine D4 receptor locus and Tourette syndrome, by the transmission-disequilibrium test. American Journal of Human Genetics 59:644-52)、ハロペリドール（Ｄ2／Ｄ4ドーパミン拮抗剤）はチックのコントロールに有効である。
【００２５】
【発明の概要】
本発明の一つの態様によれば、下記式Ｉの化合物：
【化１５】
0004717306.tif 000002
またはその製薬上許容される塩または立体異性体が提供される。
【００２６】
上記の式中、
ＡはＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)または１−(フェニルメチル)−ピロリジン−３−イルであり；
Ｒ1は(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで
Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり；
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；
ｎは１または２であり；
Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；または
【００２７】
Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホルニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル、アゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニルまたは８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、
Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、
Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；
ｍは０または１である。
【００２８】
本発明の別の態様は、Ｄ4受容体刺激に拮抗作用するのに有効量の式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
さらに別の態様において、本発明は、Ｄ4受容体の阻害により媒介される医学的状態を処置するためのＤ4受容体拮抗剤としての、式Ｉの化合物の使用を提供する。これらの状態は、例えば注意欠陥多動障害、執着的−衝動的強迫異常症、精神病、薬物乱用、薬物依存、パーキンソン病、パーキンソニズム、遅発性異常運動症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、行動異常症および反抗的挑戦的異常症を含む。
本発明のもう一つの態様は、式Ｉの化合物の中間体、および式Ｉの化合物の製造方法を提供することである。
【００２９】
【発明の詳述】
本明細書で用いられる用語は下記の意味を有する：
ａ）「製薬上許容される塩」は、意図する用途のために患者の処置に適合する酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
「製薬上許容される酸付加塩」は、式Ｉで表される塩基化合物またはその任意の中間体の無毒性の有機または無機の酸付加塩である。好適な塩を形成する実例となる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、および酸金属塩、例えばオルトリン酸モノ水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが挙げられる。好適な塩を形成する実例となる有機酸としては、モノ−、ジ−およびトリ−カルボン酸が挙げられる。これらの酸の説明的なものとしては、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸が挙げられる。モノ−またはジ−酸塩を形成することができ、これらの塩は水和物、溶媒和物または実質的に無水の形態で存在することができる。一般的に、これらの化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶剤中の溶解性がより大きい。さらに、それらの遊離塩基形態と比較して、酸付加塩は一般的に高い融点を示す。
【００３０】
「製薬上許容される塩基付加塩」は、式(Ｉ)の化合物またはその任意の中間体の無毒性の有機または無機の塩基付加塩を意味する。その例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウム；アンモニア、および脂肪族、脂環族または芳香族のアミン、例えばメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンである。適切な塩の選択基準は当業者に公知であろう。
【００３１】
ｂ）「立体異性体」は、各分子の原子の空間的配向だけが異なる全ての異性体の一般名である。これは鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何異性体（シス／トランス）、および相互の鏡像ではない２個以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を包含する。
ｃ）本明細書で用いられる「アルキル」は、式に適合するように、アルキル中の炭素数で特定される分岐状または直鎖状のアルキル（１価）またはアルキレン（２価）炭化水素基を意味し、例えばＣ1-6アルキルは、事情により１、２、３、４、５または６炭素の分岐状または直鎖状アルキルまたはアルキレン、またはその任意の範囲、例えばＣ1-2、Ｃ1-3、Ｃ1-4、Ｃ1-5、Ｃ2-3、Ｃ2-4、Ｃ2-5、Ｃ2-6、Ｃ3-4、Ｃ3-5、Ｃ3-6、Ｃ4-5、Ｃ4-6、Ｃ5-6等を意味するが、これらに限定されない。
【００３２】
ｄ）「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物、およびヒトのような霊長類を意味する。
ｅ）「処置」または「処置する」は、症状を緩和すること、症状の原因を一時的または永久的な基準で除去すること、または示された障害または状態の症状の出現を防止するかまたは遅らせることを意味する。
ｆ）「治療上有効量」は、示した障害または状態を処置するのに有効である化合物の量を意味する。
【００３３】
ｇ）「製薬上許容される担体」は、医薬組成物、すなわち患者に投与することのできる用量形態の形成を可能にするために、活性成分と混合される無毒性の溶剤、分散剤、賦形剤、補助剤または他の材料を意味する。このような担体の一例は、典型的には非経口投与に用いられる製薬上許容される油である。
ｈ）「精神病」は、しばしば妄想、幻覚または錯覚を伴う人格の錯乱および現実との接触の喪失を特徴とする、患者が器質的および／または情緒的起源の主要な精神障害を経験する状態を意味する。精神病の代表例としては、精神分裂病、精神分裂病型異常症、分裂情緒的異常症、妄想性異常症、短期精神異常症、共有精神異常症、別に特定しない場合の精神異常症、および物質誘導精神異常症が挙げられる。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版, American Psychiatric Association 参照（これは参照により本明細書に組み入れられる）。
【００３４】
ｉ）「注意欠陥／多動障害」または「ＡＤＨＤ」は、患者が、匹敵する発達レベルの個体で典型的に観察されるよりも頻繁で重い不注意および／または多動−衝動の持続的パターンを示す状態を意味する。これは混合型ＡＤＨＤ、不注意優勢型ＡＤＨＤ、および多動−衝動優勢型ＡＤＨＤを包含する。
ｊ）「行動異常症」は、患者が、他人の基本的人権または主な年齢相応の社会的規範または規則を犯す反復性および持続性の行動パターンを示す障害を意味する。これらの行動は４つの主要グループ、すなわち、他の人々または動物に身体的危害を加えるかその恐れがある攻撃的行為、性格の喪失または損傷を生じる非攻撃的行為、虚偽（詐欺）または盗み、および重大な規則違反に分けられる。
【００３５】
ｋ）「反抗的挑戦的異常症」は、患者が、行動異常症で観察される行動パターンの幾つか（例えば権威者に対する不服従および抵抗）を示す障害であるが、他人の基本的人権または主な年齢相応の社会的規範または規則を犯すという、より重大な行動形態の持続性パターンを含まない障害を意味する。
ｌ）「執着的-衝動的強迫異常症」または「ＯＣＤ」は、患者が、時間の浪費で充分に重い（すなわち１日に１時間以上を要する）か、または著しい困難または重大な欠陥を引き起こす頻発性の執着的強迫観念または強制的強迫観念を示す状態を意味する。執着的強迫観念は、侵入的および不適切として経験されるか、または著しい不安または困難を引き起こす持続性の妄想、思考、衝動または心像である。強制的強迫観念は、反復する行動（例えば手洗い、整理整頓、調査確認）、または精神活動（例えば無言で祈り、計算し、単語を繰り返すこと）であり、その目的は不安または困難を防止または減少することであり、快感または満足感を与えることではない。
【００３６】
ｍ）「薬物依存」は、患者が物質使用の不適応パターンを示し、臨床的に重大な欠陥または困難に導く状態を意味する。反復性自己投与のパターンがあり、これは通常は耐性、自閉症および衝動的薬物摂取をもたらす。
ｎ）「薬物乱用」は、患者が、物質の反復使用に関連する頻発性および重大な逆結果によって示される物質使用の不適応パターンを示す状態を意味する。主な役割義務の不履行、身体的に有害な状況における反復使用、複数の法律上の問題、および頻発性の社会的および個人内の問題があるであろう。物質依存の判断基準とは異なり、物質乱用の判断基準は耐性、自閉症または衝動的使用パターンを包含せず、その代わりに反復使用の有害な結果だけを包含する。
【００３７】
ｏ）「パーキンソン病」は、振戦、硬直、運動緩慢および姿勢不安定を特徴とする徐々に進行する神経医学的状態を意味する。他の徴候は抑うつおよび痴呆を包含する。
ｐ）「パーキンソニズム」は、患者が、神経遮断剤の使用に伴って発生するパーキンソン病様の徴候または症状（すなわち、振戦、筋肉硬直または運動不能）を示す状態を意味する。
ｑ）「神経遮断剤誘導の遅発性運動異常症」は、神経遮断剤の使用に伴って発生する舌、顎、躯幹または四肢の不随意性運動を特徴とする障害を意味する。不随意性運動は、舞踏病様、アテトーゼ様またはリズム性であろう。
ｒ）「ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群」は、運動性および音声のチックによって示される状態を意味する。（チックは、突然の、急速な、頻発性の、非リズム性の、常同的な動的な運動または発音である。）この混乱は社会的、職業的または他の重要な機能の分野における著しい困難または重大な欠陥を引き起こす。その発症は１８才以前であり、この混乱は物質の薬理作用または一般的な医学的状態によるものではない。
【００３８】
ｓ）別に特定しない限り、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩを意味する。
ｔ）「アリールスルホニル」は、下記の基：
【化１６】
0004717306.tif 000003
（式中、Ａｒは場合によりハロゲン、ニトロまたはＣ1-6アルキルからなる群からの１個またはそれ以上の部分で置換されたフェニルである）を意味する。「ブロシル」は、Ａｒがｐ−ブロモベンゼンである基を意味する。「ノシル」は、Ａｒがｐ−ニトロベンゼンである基を意味する。「トシル」は、Ａｒがｐ−トルエンである基を意味する。
【００３９】
「アルキルスルホニル」は、下記の基：
【化１７】
0004717306.tif 000004
（式中、ＲはＣ1-6アルキルである）を意味する。「メシル」は、ＲがＣＨ3である基を意味する。
【００４０】
ｕ）「スルホン酸エステル」は、下記の基：
【化１８】
0004717306.tif 000005
（式中、ＲはＣ1-6アルキルまたは場合によりハロゲン、ニトロまたはＣ1-6アルキルからなる群からの１個またはそれ以上の部分で置換されたフェニルである）を意味する。「スルホン酸エステル」は、例えばブロシレート、ノシレートおよびメシレートである。
ｖ）「平行合成」は、液相または固相で１０〜１００万の化合物を同時に合成することを説明するために用いられる用語である。このアプローチを連続的技術から区別する重要な特徴は、これが混合物を利用しないことである。
本明細書で用いられるように、特定の化学的部分を説明するために用いられる用語は、次ページに示す相当する化学構造式で定義される。
【００４１】
【化１９】
0004717306.tif 000006
【００４２】
本発明の特別の実施形態は、表１に示す式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニルまたはアゼパニルを形成する、式Ｉで表される化合物である。
別の好ましい本発明の実施形態は、Ｒ1がアダマンチルである、式Ｉで表される化合物である。
別の好ましい本発明の実施形態は、Ｒ1がインダニルである、式Ｉで表される化合物である。
【００４３】
別の好ましい本発明の実施形態は、Ａが１−（フェニルメチル）−ピロリジニル−３−イルである、式Ｉで表される化合物である。
より好ましい本発明の実施形態は、Ｑがチエニル、フェニルまたはピリジルであり；またはＲ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゾカニルを形成する、式Ｉで表される化合物である。
よりいっそう好ましい本発明の実施形態は、ＡがＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり；Ｒ1が(ＣＨ2)nＱであり；ｎが１であり；Ｒ2がＨであり；Ｑがチエニル、フェニルまたはピリジルであり；またはＲ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゾカニルを形成する、式Ｉで表される化合物である。
【００４４】
最も好ましい本発明の実施形態は、向上したＤ4効力を示す、表１に挙げる式Ｉの化合物である。
式Ｉの化合物の酸付加塩は、最も好適には製薬上許容される酸から形成され、その例としては、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸から形成されるものである。他の製薬上許容されない塩、例えばシュウ酸塩を、実験室で使用するための式Ｉの化合物を単離する際に、または次いで製薬上許容される酸付加塩に変換するために用いることができる。本発明の範囲には、本発明の溶媒和物および水和物も包含される。
【００４５】
所定の化合物塩を所望の化合物塩に変換することは、所定の塩の水溶液を塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムの溶液で処理して遊離塩基を遊離させ、これを次いで適切な溶剤、例えばエーテル中に抽出する標準的技術を適用することにより達成される。次いでこの遊離塩基を水性部分から分離し、乾燥し、必要な酸で処理して所望の塩を得る。
本発明の化合物は当技術で公知の方法に類似する方法で製造することができる。スキームＩ、Ｉａ、ＩｂおよびIIは、式Ｉの化合物の合成方法を説明する。
出発材料の合成が示されていない場合は、この出発材料は市販されている公知のものであるか、または従来の手段で製造することができる。本明細書で引用する米国特許は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００４６】
【化２０】
0004717306.tif 000007
【００４７】
Ｘはそれぞれ独立して、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；Ｘ1はハロ、好ましくはＢｒであり；Ｘ2はＢｒ、ＣｌまたはＩ、好ましくはＣｌであり；ｎは２または３であり；ＲはＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3は(ＣＨ2)yＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、インダニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはアダマンチルであり、ここで、Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり；Ｑは場合によりハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；ｙは１または２であり；Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；またはＲ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が結合している窒素原子と一緒になって、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホルニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリニルまたは８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；ｍは０または１である。
【００４８】
【化２１】
0004717306.tif 000008
【００４９】
Ｘはそれぞれ独立して、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；ｎは１または２であり；Ｒ3は(ＣＨ2)yＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、インダニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはアダマンチルであり、ここで、Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり；Ｑは場合によりハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；ｙは１または２であり；Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；またはＲ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が結合している窒素原子と一緒になって、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホルニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリニルまたは８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；ｍは０または１である。
【００５０】
【化２２】
0004717306.tif 000009
【００５１】
Ｐはアルキルスルホニル（例えばメシル）またはアリールスルホニル（例えばトシル、ノシル、ブロシル）であり；Ｘはそれぞれ独立して、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；ｎは２または３であり；Ｒ3は(ＣＨ2)yＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、インダニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはアダマンチルであり、ここで、Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり；Ｑは場合によりハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；ｙは１または２であり；Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；またはＲ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が結合している窒素原子と一緒になって、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホルニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリニルまたは８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；ｍは０または１である。
【００５２】
【化２３】
0004717306.tif 000010
【００５３】
スキームＩの工程Ａにおいて、構造２の適切に置換されたチオフェンの陰イオンを構造３の適切に置換された酸ハライドでアシル化し、構造４の相当するケトンを得ることができる。
例えば、構造２の適切に置換されたチオフェンを、例えばフェニルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを用いて５℃で金属化し、陰イオンを形成することができる。この陰イオンを構造３の適切に置換された酸ハライドとの反応によりアシル化することができる。例えば、適切な酸ハライドをテトラヒドロフランのような好適な非プロトン性溶剤中で−７０℃に冷却する。次いでリチウム化中間体を酸クロリドに、１〜３時間の範囲の期間にわたって滴下することができる。得られた構造４のケトンを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から単離することができる。構造４のケトンの精製は、アルミナカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンのような好適な溶剤、またはエーテルとヘキサンとの混合物のような溶剤混合物で溶離して行うことができる。真空蒸留および／または再結晶により、さらに精製することができる。
【００５４】
工程Ｂにおいて、構造４の適切なケトンおよび塩酸ヒドロキシルアミンを反応させ、構造５の相当するオキシムを得る。
例えば、構造４の適切なケトンおよび塩酸ヒドロキシルアミンをピリジンのような好適な非プロトン性溶剤中で反応させることができる。この特別な溶剤は反応の塩基としても作用することができる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に室温で一夜撹拌し、次いで約１００℃〜約１０５℃の温度で１〜４時間の範囲の期間加熱する。得られた構造５のオキシムを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から回収することができる。次いで構造５の粗製オキシムを再結晶により精製することができる。
【００５５】
工程Ｃおいて、構造５のオキシムを適切な試薬を用いて環化させ、構造６の相当するフェニルイソキサゾールを得る。
例えば、構造５のオキシムを水酸化カリウムのような適切な塩基、塩化銅のような触媒、および２−エトキシエタノールのようなプロトン性溶剤で処理することができる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に約１０５℃〜約１１０℃の温度において窒素雰囲気中で、２〜６時間の範囲の期間撹拌して加熱する。得られた構造６のイソキサゾールを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から回収することができる。次いで構造６の粗製フェニルイソキサゾールをクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００５６】
工程Ｄにおいて、構造６のフェニルイソキサゾールを適切な試薬で脱アルキル化し、構造７の相当するフェニルイソキサゾールを得る。
例えば、構造６のフェニルイソキサゾールをトリ臭素化ホウ素のような好適な脱アルキル化剤で処理することができる。他の代わりの試薬としては、塩酸ピリジンまたはトリ塩化ホウ素が挙げられる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に約１３５℃〜約１４０℃の温度において窒素雰囲気中で、４〜９時間の範囲の期間撹拌して加熱する。得られた構造７のフェニルイソキサゾールを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から回収することができる。次いで構造７の粗製フェニルイソキサゾールをクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００５７】
工程Ｅにおいて、構造７の適切なフェニルイソキサゾールおよび構造８の適切なアルキルハライドを反応させ、構造９の相当するハロアルコキシフェニルイソキサゾールを得る。
例えば、構造７の適切なフェニルイソキサゾールおよび構造８の適切なアルキルハライドを、炭酸カリウムの存在下に反応させることができる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に窒素雰囲気中で、５時間から一夜の範囲の期間還流下に撹拌する。得られた構造９のハロアルコキシフェニルイソキサゾールを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から回収することができる。次いで構造９の粗製ハロアルコキシフェニルイソキサゾールをクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００５８】
工程Ｆにおいて、構造９の適切なハロアルコキシフェニルイソキサゾールおよび構造１０の適切なアミンを反応させ、構造１の相当するアミノアルコキシフェニルイソキサゾールを得る。
例えば、構造９の適切なハロアルコキシフェニルイソキサゾールおよび構造１０の適切なアミンを、炭酸カリウムの存在下にアセトニトリルのような好適な無水の非プロトン性溶剤中で反応させることができる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に約６５℃〜約８０℃の温度において窒素雰囲気中で、１６.５時間〜３０時間の範囲の期間撹拌して加熱する。得られた構造１のアミノアルコキシフェニルイソキサゾールを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から回収することができ、より典型的には、得られた構造１のアミノアルコキシフェニルイソキサゾールを、溶剤を除去し、次いで直接にシリカゲルカラム上に装入し、好適な溶剤または溶剤混合物で溶離することにより回収する。次いで構造１の粗製アミノアルコキシフェニルイソキサゾールをクロマトグラフィー、塩形成または再結晶により精製することができる。
【００５９】
工程Ｇにおいて、構造７の適切なフェニルイソキサゾールおよび構造１１のピロリジンを反応させ、構造１２の相当するピロリジニルオキシフェニルイソキサゾールを得る。
例えば、構造７の適切なフェニルイソキサゾールおよび構造１１のピロリジンを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にテトラヒドロフランのような好適な無水の非プロトン性溶剤中で反応させることができる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に室温において窒素雰囲気中で、４時間から一夜の範囲の期間撹拌する。得られた構造１２のピロリジニルオキシフェニルイソキサゾールを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から回収することができる。次いで構造１２の粗製ピロリジニルオキシフェニルイソキサゾールをクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００６０】
代替法として、スキームＩ(ａ)の工程Ｈにおいて、構造８の適切なアルキルハライドおよび構造２の適切なアミンを反応させ、構造９のハロアルキルアミンを形成する。
例えば、構造８の適切なアルキルハライドおよび構造２の適切なアミンを、溶融酢酸ナトリウムのような当業者に受け入れられる塩基の存在下に反応させることができる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に数時間撹拌して還流加熱する。得られた構造９のハロアルキルアミンを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から回収することができる。次いで構造９の粗製ハロアルキルアミンを当技術で公知のようにクロマトグラフィーにより精製することができる。
工程Ｉにおいて、構造９の適切なハロアルキルアミンおよび構造１０の適切なフェニルイソキサゾールを反応させ、構造１の相当するアミノアルコキシフェニルイソキサゾールを得る。
【００６１】
例えば、構造１０の適切なフェニルイソキサゾールを、水酸化ナトリウムの存在下にジクロロメタンのような好適な非プロトン性溶剤中で反応させ、構造１０のフェニルイソキサゾールの適切なナトリウム塩を形成することができる。次いで構造１０の適切なナトリウム塩を構造９の適切なハロアルキルアミンと、トルエンのような好適な非プロトン性溶剤中で化合させる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に約２４時間の期間撹拌して還流加熱する。次いで反応混合物を冷却し、濾過し、構造１のアミノアルコキシフェニルイソキサゾールを回収することができる。次いで構造１の粗製アルコキシフェニルイソキサゾールをクロマトグラフィー、再結晶または塩形成により精製することができる。
【００６２】
工程Ｊにおいて、構造２の適切なアミンを構造３の適切な化合物と、スキームIIの工程Ｅで例示したのと類似の条件下で反応させ、構造５の相当する化合物を得ることができる。
工程Ｊの代わりとして、工程Ｋにおいて、構造４の適切な化合物および構造２の適切なアミンを反応させ、構造５の相当する化合物を得る。
例えば、構造４の適切な化合物を構造２の適切な化合物と、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような好適な結合試薬およびジクロロメタンのような好適な非プロトン性の無水溶剤の存在下に結合させることができる。ある種の結合試薬の場合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のような好適な塩基を使用する必要があることがある。典型的には、これらの反応関与体を一緒に−３５℃〜−３０℃の範囲の温度で約２０時間の期間撹拌する。構造５の粗製化合物を当業者に公知の方法により回収することができる。
【００６３】
工程Ｌにおいて、構造５の適切な化合物を構造６の適切なフェニルイソキサゾールと、スキームIIの工程Ｆで例示したのと類似の条件を用いて反応させ、構造７の相当する化合物を得ることができる。
工程Ｍにおいて、構造７の適切な化合物を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体またはボラン−ジメチルスルフィド錯体のような適切な還元剤により、スキームIIの工程Ｇで例示したのと類似の条件を用いて還元し、構造１の相当するアルコキシフェニルイソキサゾールを得ることができる。
【００６４】
第二の代替法として、スキームＩ(ｂ)の工程Ｎにおいて、構造２の適切なアミンおよび構造３の適切なハロアルコールを反応させ、構造４の相当するヒドロキシアルキルアミンを得ることができる。
例えば、構造２の適切なアミンを、水の存在下に２−クロロエタノールのような好適なプロトン性溶剤中で反応させることができる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に約５時間の期間撹拌して加熱する。典型的には、この混合物を冷却し、次いで水酸化ナトリウムを加えた後、さらに約３０分間加熱する。得られた構造４のヒドロキシアルキルアミンを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から回収することができる。水を除去することができ、構造４のヒドロキシアルキルアミンを蒸留またはクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００６５】
工程Ｏにおいて、構造４の適切なヒドロキシアルキルアミンおよび構造５の適切なスルホネートエステルハライドを反応させ、構造６の相当するスルホネートエステルアルキルアミンを得る。Ｒ4＝Ｈである場合、アミンの保護基が必要なことがである。Protective Groups in Organic Synthesis, 第２版, Theodora W. Greene ら, John Wiley and Sons, Inc. 参照、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【００６６】
例えば、構造４の適切なヒドロキシアルキルアミンおよび構造５の適切なスルホネートエステルハライドを、トリエチルアミンの存在下にジクロロメタンのような好適な非プロトン性溶剤中で反応させることができる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に室温で撹拌する。得られた構造６のスルホネートエステルアルキルアミンを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から回収することができる。次いで構造６の粗製スルホネートエステルアルキルアミンをクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００６７】
工程Ｐにおいて、構造６の適切なスルホネートエステルアルキルアミンおよび構造７の適切なフェニルイソキサゾールを反応させ、構造１の相当するアミノアルコキシフェニルイソキサゾールを得る。
例えば、構造６の適切なスルホネートエステルアルキルアミンおよび構造７の適切なフェニルイソキサゾールを、炭酸カリウムの存在下にアセトニトリルのような好適な非プロトン性溶剤中で反応させることができる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に７５℃で一夜撹拌して加熱する。得られた構造１のアミノアルコキシフェニルイソキサゾールを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から回収することができる。構造１の粗製アミノアルコキシフェニルイソキサゾールをクロマトグラフィー、塩形成または再結晶により精製することができる。
【００６８】
スキームＩ、Ｉ(ａ)、Ｉ(ｂ)およびIIで概説した一般的合成手順に使用するための出発材料は、実施例の部で別に特定しない限り、当業者に容易に入手できる。
本発明の化合物のＤ4結合プロフィールは、その医薬としての実用性を示し、これらの医薬はＤ4受容体刺激が関連する種々の状態を処置するため、例えば不安および精神分裂病を処置するための神経遮断剤として有用であろう。従って、本発明はその別の態様において、Ｄ4関連の医学的状態の処置に有用な医薬組成物を提供し、これらの医薬組成物において、式Ｉの化合物はＤ4受容体刺激に拮抗するのに有効量で、製薬上許容される担体と一緒に存在する。本発明はその別の態様において、Ｄ4受容体刺激に拮抗するのに有効量の式Ｉの化合物、およびこのための製薬上許容される担体を患者に投与する工程を含む、Ｄ4拮抗剤が処方される医学的状態を処置する方法を提供する。
【００６９】
医薬に使用するために、本発明の化合物を標準的な医薬組成物として投与することができる。それ故に、本発明はもう一つの態様において、製薬上許容される担体、および式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物をＤ4受容体刺激に拮抗するのに有効量で含む医薬組成物を提供する。
【００７０】
上記の状態に苦しんでいる患者を処置する場合、式(Ｉ)の化合物を治療上有効量で、この化合物を生体利用性にする任意の形態または様式で、例えば経口的、舌下、頬内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、鼻内、直腸内、局所的などで投与することができる。処方物製造の当業者は、処置すべき状態または疾患のために選択された化合物の個々の特性、疾患の病期、患者の状態、および他の関連する状況に応じて決定することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１８版, Mack Publishing Co. (1990) 参照、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【００７１】
式Ｉの化合物は単独で、または製薬上許容される担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができ、それらの割合および性質は選択された化合物の溶解性および化学的特性、選択された投与経路、標準的な薬学的慣例および他の関連する基準によって決定される。
本発明の化合物は経口的に、例えば錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、溶液、シロップ、ウェハー、チューインガムなどの形態で投与することができ、次の補助剤：結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば澱粉または乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、Primogel、トウモロコシ澱粉など；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotex；滑り剤、例えばコロイド二酸化珪素；および甘味料、例えばショ糖またはサッカリンの１種またはそれ以上を含有することができ、または矯味矯臭剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味剤を加えることができる。用量単位形態がカプセルである場合、これは上記種類の材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液体担体を含有することができる。他の用量形態は、用量単位の物理的形態を例えば被覆物のように変更する他の種々の材料を含有することができる。従って、錠剤またはピルを糖、シェラックまたは他の腸溶剤皮で被覆することができる。シロップは本発明の化合物に加えて、甘味料としてのショ糖およびある種の保存剤、染料および着色剤および矯味矯臭剤を含有することができる。
【００７２】
本発明の式(Ｉ)の化合物を局所的に投与することもでき、その場合、担体は好適には溶液、軟膏またはゲル基剤を含むことができる。基剤は、例えばワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油、水およびアルコールのような希釈剤、および乳化剤および安定剤を含むことができる。
溶液または懸濁液は次の補助剤：無菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；および張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースの１種またはそれ以上を含有することもできる。非経口調製物はアンプル、使い捨てシリンジまたは複数用量バイアルに入れることができる。
【００７３】
式Ｉの化合物がその治療的作用能力を示す用量範囲は、処置される個々の疾患または状態およびその重さ、患者、処方物、患者が患っている他の基礎となる疾患病期、および患者に同時投与できる他の医薬に応じて変更できる。一般的に、式Ｉの化合物は約０.００１mg／患者体重kg／日〜１００mg／患者体重kg／日の用量でその治療活性を示すであろう。
【００７４】
【実施例】
以下の実施例は、スキームＩ、Ｉ(ａ)、Ｉ(ｂ)およびIIで記載した典型的な合成を提示する。これらの実施例は例証的であるとのみ理解され、いずれにしても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。ここで用いられるように、以下の用語は指示した意味を有する：「ｇ」はグラムを指し；「mmol」はミリモルを指し；「mL」はミリリットルを指し；「℃」はセルシウス温度を指し；「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指し；「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分光法を指し；「ＡＰＣＩ」は大気圧化学イオン化を意味し；「mp」は融点を指し；「ppm」は百万分の１を指し；「ＴＭＳ」はテトテトラメチルシランを指し；「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィー／質量分光法を指し；「Hz」はヘルツを指し；「MHz」はメガヘルツを指し；「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を指し；「Ｍ／Ｓ」は質量スペクトルを指し；「ＩＲ」は赤外線スペクトルを指す。
【００７５】
実施例１
（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンマレイン酸塩（スキームII、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４００９
一般的に、工程Ａ、ＢおよびＤに関して：ＮＭＲは、Varian XL-300 分光計を用い、1Ｈについては３００MHzで、13Ｃについては７５MHzで記録した。全ての化学シフトをＴＭＳ標準に対するppmで報告する。ＧＣ／ＭＳは、Hewlett Packard Model 5972 を用い、次のパラメーター：３０メートルの HP 5MS カラム、内径０.２５mm、フィルム厚さ０.２５μｍ、加熱速度は１分間−５０℃、次いで３００℃まで２０℃／分；インジェクター温度２５０℃；検出器温度２８０℃で行った。質量スペクトルは、Finnigan Mat TSQ 700 分光計で得た。微量分析は Robertson Microlit, Madison, NJ により行った。
【００７６】
工程Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨに関して：ＮＭＲスペクトルは、Gemini 300 分光計を用いて記録した。ＩＲスペクトルは、Mattson Galaxy 500 FTIR で記録した。質量スペクトルは、Finnigan MAT4600 分光計で得た。元素分析は Robertson Microlit, Inc., Madison, NJ により行った。
【００７７】
工程Ａ：
（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン（スキームII、化合物４）の製造
【化２４】
0004717306.tif 000011
【００７８】
３−ブロモチオフェン(１.５kg, ９.２mol)およびジクロロメタン(１０Ｌ)を、撹拌器、温度計、滴下ロートおよび連続窒素パージを備えた２２−Ｌの３頚フラスコ中で混合する。この撹拌溶液を連続的に窒素をパージしながら冷却し(−５℃)、塩化チタン(IV)(３.０kg, １５.８mol)を３０分間かけて滴下する。添加終了時の温度は−５℃である。この冷(０℃)溶液に、ジクロロメタン(２.５Ｌ)中のｍ−アニソイルクロリド(１.７３kg, １０.１mol)の溶液を６０分間かけて滴下する。反応の進行をＧＣ／ＭＳで監視する（保持時間：２＝２.２分、３＝５.１分、４＝２１.４分）。同時に同じ反応を別の装置で行う。２０時間後、撹拌氷水(４０kg)を入れた３０−ガロンのハステロイ反応器に反応混合物を移す。３０分間撹拌し、相を分離し、有機下相を１０％水酸化ナトリウム溶液(２０Ｌ)で洗浄する。この塩基性(pH １０)水相をジクロロメタン(６Ｌ)で抽出し、有機抽出液を一緒にし、乾燥し(ＭｇＳＯ4, １kg)、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン(５Ｌ)で洗浄する。一緒にした濾液を濃縮し(３５℃／１００torr)、粗製化合物を油状物(６.２５kg)として得る。２２−Ｌのフラスコ中でこの粗製化合物をｔ−ブチルメチルエーテル(６Ｌ)で希釈する。この溶液に種結晶を加え、５℃で６４時間放置する。生成物が結晶化した後、濾別し、冷(５℃)ｔ−ブチルメチルエーテル(２Ｌ)で洗浄し、乾燥し(２５℃)、最終目的生成物４(３.７８５kg, 収率６９％)を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.56 d, 1H; 7.39 m, 3H; 7.15 m, 2H; 3.87 s, 3H。M/S (Cl, CH4): [M＋H]+＝297。
【００７９】
工程Ｂ：
（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンオキシム（スキームII、化合物５）の製造
【化２５】
0004717306.tif 000012
【００８０】
塩酸ヒドロキシルアミン(１.７７kg, ２５.５mol)、４(３.７８５kg, １２.６mol)およびピリジン(１２Ｌ)を、撹拌器、温度計、マントルヒーターおよび連続窒素パージを備えた２２−Ｌの３頚フラスコ中で混合する。この混合物を撹拌し、加熱して８０℃に保つ。反応の進行をＧＣ／ＭＳで監視する（保持時間：５＝１６.４分、４＝２１.４分）。反応は７時間後に完結に達するであろう。この撹拌混合物を周囲温度に一夜冷却する。反応混合物をジクロロメタン(２０Ｌ)で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ(２×２０Ｌ)で洗浄する（第二洗浄液のpHは酸性である）。有機層を水(３×１０Ｌ)で洗浄し（第二洗浄液のpHは中性である）、乾燥し(ＭｇＳＯ4, １kg)、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン(６Ｌ)で洗浄する。濾液を蒸発させ(３５℃／１００ torr)、粗製化合物(４.９kg)を得る。この粗製化合物を熱(８０℃)トルエン(４Ｌ)に溶解する。この撹拌溶液を徐々に周囲温度に冷却し、次いで１６時間５℃に保持する。生成物を濾別し、冷(５℃)トルエン(２Ｌ)で洗浄し、空気乾燥し、最終目的化合物５(３.４５kg, 収率８７％)を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.62 bs, 1H; 7.22 m, 6H; 3.81 d, 3H。M/S(Cl, CH4): [M＋H]+＝312。
【００８１】
工程Ｃ：
３−（３−メトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームII、化合物６）の製造
【化２６】
0004717306.tif 000013
【００８２】
５(５０ｇ, ０.１６mol)、炭酸カリウム(３３ｇ, ０.２４mol)およびヨウ化銅(２.０ｇ，０.０１１mol)をイソプロピルアルコール中で混合し、２.５時間加熱還流する。水に加えて酢酸エチルで抽出したアリコートのＧＣ／ＭＳ分析は完全な転化率を示す。この混合物を冷却し(約４０℃)、水酸化アンモニウム(０.１Ｌ)を含む水(４Ｌ)を加える。０.５時間後、固体を採取し、水(０.２Ｌ)で洗浄する。この固体を空気乾燥し、化合物を黄褐色固体(３５.９ｇ)として採取する。この固体を酢酸エチル(０.３Ｌ)に溶解し（若干は不溶のままである）、活性炭で処理する。この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、最終目的化合物６(３２.９ｇ, 収率８９％)を得る。
【００８３】
工程Ｄ：
３−チエノ[２,３−ｄ]イソキサゾール−３−イル−フェノール（スキームII、化合物７）の製造
【化２７】
0004717306.tif 000014
【００８４】
ジクロロメタン(３.１５Ｌ)中の６(１３９.４ｇ, ０.６mol)の溶液を、撹拌器、ディジタル温度計、滴下ロートおよび連続窒素パージを備えた１２−Ｌの３頚フラスコ中で撹拌する。この溶液を冷却し、トリ臭化ホウ素(４５０ｇ, １.８mol)を３６分間かけて加えながら温度を−１２℃〜−５℃に保つ。反応混合物を−５℃で１２分間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、周囲温度で撹拌する。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を監視する（Merckシリカゲル、ジクロロメタン、６のＲf＝０.７１、７のＲf＝０.１９）。反応は１.５時間後に完結に達する（ポット温度＝１５.４℃）。この撹拌混合物を−１０℃に冷却し、メタノール(８３５mL, ２０.７mol)を１５分間かけて加えながらこの温度に保つ。この混合物をさらに１５分間撹拌し、温度を−１０℃〜０℃に保ちながら２５％水酸化ナトリウム(７１５ｇ)を５０分間かけて加える。添加終了時のpHは７.２５である。メタノールおよびジクロロメタンを３０℃／７ torrで除去すると、水相中に懸濁した黄褐色固体が生じる。この固体を濾別し、水洗し、乾燥し(３５℃／７ torr)、最終目的化合物７(１２９.１ｇ, 収率９９％)を得る。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 9.97 s, 1H; 8.18 dd, 1H; 7.35 m, 4H; 6.97 d, 1H。M/S(Cl, CH4): [M＋H]+＝218。
【００８５】
工程Ｅ：
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−クロロアセトアミド（スキームII、化合物１０）の製造
【化２８】
0004717306.tif 000015
トルエン(５０mL)中のアミン８(５.０ｇ, ４０mmol)を、水(２５mL)中の炭酸カリウム(７.０ｇ)と混合する。２−クロロアセチルクロリド(９)(５.０ｇ, ４４mmol)をシリンジから５分間かけて加える。ＧＣ／ＭＳは１時間後に有機相中の完全な転化率を示す。有機相を水(２０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮して油状物にする。少量の種結晶を加えて完全な結晶化を誘導し、最終目的化合物１０(７.８ｇ, 収率９７％)を採取する。
mp 53-55℃; 1H NMR(CDCl3) δ 7.37-7.23(m, 1), 7.12-6.92(m, 3), 4.46(d, 2, J=6Hz), 4.09(s, 2); 19F NMR(CDCl3) δ -113.9(m); IR(KBr) 3309, 1647, 1539cm-1; MS(APCI) m/z(相対強度) 202(M＋H)(100), 109(31)。
【００８６】
工程Ｆ：
（３−フルオロベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−２−（オキソ）−エチル］アミン（スキームII、化合物１１）の製造
【化２９】
0004717306.tif 000016
【００８７】
７(１６ｇ, ７４mmol)、１０(１５.５ｇ, ７７mmol)、炭酸カリウム(２０.３ｇ, １４７mmol)およびヨウ化ナトリウム(２.３ｇ, １５.３mmol)をアセトン(３００mL)中で混合し、２２時間加熱還流する。ＧＣ／ＭＳは完全な転化率を示す。反応混合物を酢酸エチル(１Ｌ)、ヘプタン(０.２Ｌ)および水(１Ｌ)の混合物に注ぐ。層を分離し、有機相を塩水(０.５Ｌ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮する。固体を熱トルエン(２００mL)に溶解し、一夜放置する。固体を採取し、空気乾燥し、最終目的化合物１１(２４.８ｇ, 収率８８％)を得る。
mp 94-96℃; 1H NMR(CDCl3) 7.73-6.94(m, 9), 4.63(s, 3), 4.58(d, 2, J=6Hz); 19F NMR(CDCl3) δ -113.9(m); IR(KBr) 3314, 1653, 1531, 1497cm-1; MS(APCI) m/z(相対強度) 383(M＋H)(100), 285(7), 207(10), 109(9)。元素分析（C20H15N2O3FS）: 計算値: C, 62.82; H, 3.95; N, 7.33。実測値: C, 62.70; H, 3.76; N, 7.21。
【００８８】
工程ＧおよびＨ：
（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ)-エチル]-アミンマレイン酸塩（スキームII、化合物１ａ）の製造
【化３０】
0004717306.tif 000017
【００８９】
ＴＨＦ(２０mL)中の１１(４.０ｇ, １０.５mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中の１０Ｍボラン-硫化メチル錯体(３.２mL, ３２mmol)を加え、２時間加熱する(６０℃)。ＨＰＬＣ分析は構造１のボラン錯体および構造１の遊離アミンの約２：１混合物を示す。この溶液を冷却し(２５℃)、メタノール(６mL)を１０分間かけて加えると、発熱が起こって４８℃になる。ジエチレントリアミン(４mL)を加え、１時間加熱する(６０℃)。ＨＰＬＣ分析は遊離アミンへの完全な転化率を示す。この混合物を冷却し(４５℃)、濃縮し(４０℃／２０ torr)、テトラヒドロフラン(１５mL)、メタノール(１０mL)および水酸化ナトリウム(３Ｍ溶液, １０mL)を加える。１時間撹拌し、濃縮する。酢酸エチル(５０mL)、ヘプタン(１０mL)および塩水(１５mL)を残留物に加える。有機相を分離し、シリカゲル(８ｇ)を加える。１時間後、この混合物を濾過し、シリカゲルを酢酸エチル(２００mL)で洗浄する。濾液を濃縮し、粗生成物１(３.０５ｇ, 収率７９％, ＨＰＬＣ純度９５％)を得る。この粗生成物１を熱イソプロピルアルコール(１０mL)に溶解し、イソプロピルアルコール(１０mL)中のマレイン酸(１.０ｇ, ８.６mmol)を加え、冷却する。好ましい塩形態はメシレート塩（テトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸から）および塩酸塩（アセトニトリル中の塩酸から）を包含する。２時間後、固体を採取し、真空オーブン(６０℃／１０ torr)で４時間乾燥し、最終目的化合物１ａ (３.３８ｇ, 収率６７％, ＨＰＬＣ純度９７.９％)を得る。
【００９０】
mp 144-145℃; 1H NMR(d6-DMSO) δ 8.20(d, 1, J=5Hz), 7.63-7.20(m, 9), 6.02(s, 2), 4.37(m, 2), 4.29(s, 2), 3.40(m, 2); 19F NMR(d6-DMSO) δ -113.0(m); 1R(KBr) 1702, 1617, 1587, 1531, 1486cm-1; MS(APCI) m/z(相対強度) 369(M＋H)(100)。元素分析（C20H17N2O2FS・C4H4O4）: 計算値: C, 59.50; H, 4.37; N, 5.78。実測値: C, 59.46; H, 4.45; N, 5.79。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Phenomenex Luna 3 ミクロン Phenyl-Hexyl(１００×４.６mm)：緩衝液：２０nM ＮＨ4Ｏａｃ, ＨＯＡｃでpH ５.２に調節。溶離剤：Isocratic １：１ ＭｅＣＮおよび緩衝液、１.０mL／分。ＵＶ検出器２３０nm。化合物１：ＲT＝４.２分；化合物１０：ＲT＝７.６分；ボランと錯化した化合物１：ＲT＝２３.３分。
【００９１】
実施例１Ａ
（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンマレイン酸塩（スキームＩ(ａ)、化合物１）の代わりの製造
工程Ｈ：
（２−ブロモ−エチル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミン（スキームＩ(ａ)、化合物９）の製造
【化３１】
0004717306.tif 000018
【００９２】
３−フルオロベンジルアミン(５.０ｇ, ０.０４００mol)、溶融酢酸ナトリウム(３.２８ｇ, ０.０４００mol)および１,２−ジブロモエタン(７.５１ｇ, ０.０４００mol)を一緒にし、数時間還流する。この混合物を水中に注ぎ、炭酸ナトリウムを加え、塩基性ｐＨにする。未反応１,２−ジブロモエタンを蒸留して除去する。残った残留物をエーテルで抽出し、蒸発させ、最終目的化合物を得る。この化合物は塩酸塩を形成することができる。
【００９３】
工程Ｉ：
（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ(ａ)、化合物１）の製造
【化３２】
0004717306.tif 000019
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール(１０ｇ, ０.０４６mol)または当技術で公知のように適切に保護された３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノールにジクロロメタンを加え、水酸化ナトリウム(１Ｍ; ２８mL)とともに撹拌し、ナトリウム塩を形成する。３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノールからのこの塩、(２−ブロモ−エチル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミン(３７.５ｇ, ０.１６１mol)をトルエン(１００mL)中で一緒にし、２４時間加熱（還流）する。反応混合物を放冷し、濾過し、溶剤を蒸発除去し、最終目的化合物を得る。この化合物を減圧蒸留により精製することができる。
【００９４】
実施例１(Ｂ)
（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ(ｂ)、化合物１）の代わりの製造
工程Ｎ：
２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エタノール（スキームＩ(ｂ)、化合物４）の製造
【化３３】
0004717306.tif 000020
３−フルオロベンジルアミン(３１.１ｇ, ０.２４８mol)、２−クロロエタノール(１０ｇ, ０.１２４mol)および水(１５ｇ, １.６６mol)を一緒にし、スチーム浴上で約５時間加熱する。この冷却した溶液に水酸化ナトリウム(１５ｇ, ０.３７３mol)を加え、得られた混合物をスチーム浴上で約３０分間加熱する。水(約５０mL)を加えて無機塩を溶解し、この２相混合物をベンゼン２５mLおよび１３mLの部分で２回抽出する。抽出液を一緒にし、変更クライゼンフラスコにより水をベンゼンとの共沸蒸留により除去する。最終目的化合物をさらに蒸留して精製することができる。
【００９５】
工程Ｏ：
トルエン−４−スルホン酸２−［tert−ブトキシカルボニル−（３−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−エチルエステル（スキームＩ(ｂ)、化合物６）の製造
【化３４】
0004717306.tif 000021
ｐ−トルエンスルホニル−クロリド(０.７１ｇ, ３.７１mmol)を、(３−フルオロ−ベンジル)−(２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル(１ｇ, ３.７１mmol、２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エタノールから当技術で公知の方法により製造)、トリエチルアミン(０.７５ｇ, ７.４mmol)およびジクロロメタン(６mL)の混合物に加える。得られた懸濁液を室温で激しく一夜撹拌する。水(１００mL)を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン(５mL)で２回抽出する。有機層を一緒にし、クエン酸(５mL, 水中２０％)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させ、最終目的化合物を得る。この最終目的化合物をクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００９６】
工程Ｐ：
（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ(ｂ)、化合物１）の製造
【化３５】
0004717306.tif 000022
トルエン−４−スルホン酸２−［tert−ブトキシカルボニル−（３−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−エチルエステルおよび３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノールから、実施例３、スキームＩ、工程Ｆに記載したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。当業者には、酸加水分解により窒素を脱保護し、最終目的化合物を得ることができることが理解される。
【００９７】
実施例２
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール（スキームＩ、化合物７）の製造
工程Ａ：
（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン（スキームＩ、化合物４）の製造
【化３６】
0004717306.tif 000023
【００９８】
フェニルリチウム(２１０mL, ０.４４mol)を、３−ブロモチオフェン(６６ｇ, ０.４０mol)およびエーテル(４００mL)の冷(５℃)溶液に２時間かけて滴下し、リチウム化チオフェン中間体を形成する。このリチウム化チオフェン中間体混合物を、ＴＨＦおよびｍ−メトキシベンゾイルクロリドの冷(−７０℃)混合物に３０分間かけて加え、次いで水で反応を停止させ、エーテルで抽出する。エーテル相を１０％ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮し、油状物を得る。この油状物をカラム（アルミナ）クロマトグラフィーによりヘキサンからヘキサン中５０％までのエーテルで溶離して精製する。生成物を真空蒸留し、再結晶し（エーテル：ヘキサン）、表題の化合物(８９.１ｇ, 収率７５％)を得る。m.p. ４０℃。
【００９９】
工程Ｂ：
（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンオキシム（スキームＩ、化合物５）の製造
【化３７】
0004717306.tif 000024
（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン（７ｇ, ０.０２４mol)、塩酸ヒドロキシルアミン(３.０９ｇ, ０.０４８mol)およびピリジン(４０mL)の混合物を室温で一夜撹拌し、次いでこの混合物を４時間加熱する(１００℃，−１０５℃)。ＴＬＣ（ＤＣＭ）は反応が完結したことを示す。反応混合物を水で停止させ、エーテルで抽出する（３回）。エーテル相をＨＣｌ(３Ｎ)および水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮し、油状物を得る。これは固化する。この固体をエーテル：ヘキサンから再結晶し、表題の化合物（６.４ｇ, 収率８７％）を得る。m.p. １０２〜１０３℃。
【０１００】
工程Ｃ：
３−（３−メトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物６）の製造
【化３８】
0004717306.tif 000025
（３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンオキシム（１０ｇ, ０.０３２mol)、ＫＯＨ(３.６ｇ, ０.０６４mol, 水１０mLに溶解）および２−エトキシエタノール（４０mL）の混合物を窒素中で１時間１０５〜１１０℃で還流する。塩化銅(０.１６ｇ, ０.００１６mol)を加えると、反応混合物の色は暗褐色になる。反応物をさらに４時間加熱する。ＴＬＣは反応が完結したことを示す。水を加え、有機物をエーテル中に抽出する。エーテル相を水洗し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮し、油状物を得る。この油状物をカラム（アルミナ）クロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中１５％エーテルで溶離し、白色結晶を得る。この結晶をエーテル：ヘキサンから再結晶し、表題の化合物(５ｇ, 収率６８％）を得る。m.p. ５１〜５２℃。
【０１０１】
工程Ｄ：
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イルフェノール（スキームＩ、化合物７）の製造
【化３９】
0004717306.tif 000026
窒素中１０４℃で、３−（３−メトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール(８ｇ, ０.０３５mol)および塩酸ピリジン(８０ｇ, ０.６９mol)の混合物を一緒にして９時間撹拌する。ＴＬＣ（酢酸エチル：ジクロロメタン）は反応が完結したことを示す。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぐ。有機物を酢酸エチル：エーテル（５０：５０）中に抽出し、ＨＣｌ(３Ｎ)で１回、水で３回洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、油状物を得る。この油状物をカラム（シリカ）クロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％酢酸エチルで溶離して精製し、固体を得る。この固体を再結晶し（エーテル：ヘキサン）、表題の化合物を橙色／黄褐色固体 (３ｇ, 収率４０％)として得る。m.p. １１４〜１１６℃。
【０１０２】
実施例３
(Ｒ)−(−)−３−［３−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール塩酸塩および（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン塩酸塩の製造
スキームＩ−工程Ｅ：
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物９）の製造
【化４０】
0004717306.tif 000027
【０１０３】
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−フェノール(８.５ｇ, ３９.１mmol)、炭酸カリウム(１０.８ｇ, ７８.１mmol)および１,２−ジブロモエタン(６５mL, ７５４mmol)を混合し、窒素中で加熱還流する。反応混合物を室温に一夜冷却する。ＴＬＣ（ヘプタン中５０％酢酸エチル）は、なお若干の出発材料が残っていることを示す。反応混合物をさらに３時間還流する。１,２−ジブロモエタンを真空蒸留(４５℃)により除去する。反応混合物を水(３００mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１５０mL)で抽出する。一緒にした抽出液を水(１５０mL)、飽和塩化ナトリウム(１５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮し（真空中）、化合物１２を黒色残留物として得る。この黒色残留物をカラム（シリカ）クロマトグラフィー（ヘプタン中３０％酢酸エチル）により精製する。適切な画分を一緒にし、琥珀色油状物を得る。これは固化して表題の化合物を黄褐色固体(８.５２ｇ, 収率６７％)として与える。
【０１０４】
スキームＩ−工程Ｅ：
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールおよび３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物９）の製造
【化４１】
0004717306.tif 000028
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−フェノール(１０.０ｇ, ４６.０mmol)、炭酸カリウム(１２.７ｇ, ９２.０mmol)、１−ブロモ−３−クロロプロパン(１１.４mL, １１５mmol)およびＮ−メチルピロリジン(７０mL)の混合物を撹拌し、窒素中で１８時間加熱する(９０−９５℃)。反応混合物を冷却し、水(５００mL)中に注ぎ、酢酸エチル(１×２００mLおよび１×１００mL)で抽出する。酢酸エチル抽出液を一緒にし、５％塩化ナトリウム水溶液(３×２００mL)で洗浄し、真空濃縮し、暗褐色油状物を得る。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン：ヘプタン／(５０：５０)］により精製し、表題の化合物(６.５ｇ)を琥珀色油状物として得る。この琥珀色油状物はＮＭＲにより決定して、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール(２.２１ｇ, ６.６５mmol)および３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール(３.７７ｇ, １２.８mmol)の混合物である。
【０１０５】
スキームＩ−工程Ｆ：
(３−フルオロ−ベンジル)−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン塩酸塩(スキームＩ、化合物１)
【化４２】
0004717306.tif 000029
【０１０６】
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（８.７０ｇ, ２６.８mmol）、３−フルオロ−ベンジルアミン（１５.０ｇ, １２０mmol）、炭酸カリウム（９.３０ｇ, ６７.３mmol）およびアセトニトリル（無水, ９０mL）を混合し、７５℃で一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却する。ＴＬＣ（ＤＣＭ）は反応が完結したことを示す。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、濾過し、濃縮し、化合物１（遊離塩基）を粘調な琥珀色油状物として得る。この油状物をクロマトグラフィー（３：１／酢酸エチル：ヘプタン）により精製し、エタノール：クロロホルム（２００mL：３００mL）中のエーテル性塩酸でｐＨ＝２〜３の酸性にする。得られたスラリーを濾過し、蒸発させ、再結晶し（メタノール ２５０mL）、表題の化合物（５.８５ｇ, ５４％）を白色粉末として得る。これを６時間乾燥する(６０℃, １.０mmHg)。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終目的生成物と一致する。mp＝２１７〜２２０℃。
【０１０７】
スキームＩ−工程Ｇ：
(Ｓ)−(＋)−３−［３−(１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ)−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール塩酸塩（スキームＩ、化合物１２）
ＭＤＬ ８１３８０８
【化４３】
0004717306.tif 000030
【０１０８】
３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イルフェノール（５００mg, ２.３０mmol）、Ｒ−(＋)−１−ベンジル−３−ピロリジン（４１７mg, ２.３５mmol）、トリフェニルホスフィン（６０４mg, ２.３０mmol）および無水テトラヒドロフラン（５mL）の溶液（室温）に、アゾジカルボン酸ジエチル（４０９mg, ２.３５mmol）を窒素雰囲気中で加え、一夜撹拌する。反応混合物を濃縮し（真空中）、残留物にする。この残留物をエーテル（４０mL）に吸収させ、５％ＮａＯＨ（２０mL）および塩水（２０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ（真空中）、橙色残留物を得る。この橙色残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０％酢酸エチル）により精製する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、橙色油状物（５９７mg, 収率６９％）を得る。この遊離塩基を熱エタノールに溶解し、冷却し（室温）、エーテル性ＨＣｌでｐＨ約２〜３の酸性にする。反応混合物を濃縮し（真空中）、橙色油状物を得、磨砕し（酢酸エチル）、再結晶し（メタノール：酢酸エチル）、表題の化合物を結晶（３２５mg, 収率３４％）として得る。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終目的生成物と一致する。[α]D21＝＋２８.９（メタノール、ｃ＝０.９８５）。mp＝１６９〜１７０℃。
【０１０９】
スキームＩ−工程Ｇ：
(Ｒ)−(−)−３−［３−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール塩酸塩（スキームＩ、化合物１２）
ＭＤＬ ８１３８０９
【化４４】
0004717306.tif 000031
Ｓ−(−)−１−ベンジル−３−ピロリジン、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルから、実施例１、スキームＩ、工程Ｂで上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終目的生成物と一致する。[α]D21＝−２６.３（メタノール、ｃ＝０.９８５）。mp＝１６８〜１７０℃。
【０１１０】
実施例４〜１７
実施例４〜１７を、平行合成の技術を用いて製造する。実験条件を実施例４について詳細に記載し、手順の変更を実施例５〜１７について示す。
実施例４
（２−フルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５１８−００１
【化４５】
0004717306.tif 000032
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールおよび３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールの混合物（全１mmol）を、２−フルオロベンジルアミン（０.６３ｇ, ５.０mmol）、炭酸カリウム（０.４１ｇ, ３.０mmol）およびアセトニトリル：水（８０：２０）の混合物と一緒にし、３０時間熱する（８０℃）。反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物を得る。この残留物をカラム（シリカ）クロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.３６ｇ, 収率９４％）を油状物として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝３８３ｇ／mol。
【０１１１】
実施例４Ａ
ベンジル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン塩酸塩（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３２２１
【化４６】
0004717306.tif 000033
【０１１２】
３−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（３ｇ, １３.８mmol）、Ｎ−メチルピロリドン（２５mL）、粉砕炭酸カリウム（２当量, ３.８ｇ, ２７.６mmol）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（１.２５当量, ２.７２ｇ, １７.２５mmol）の混合物を撹拌し、Ｎ2雰囲気中で９０℃に加熱する。１時間後、さらに１.２５当量の１−ブロモ−３−クロロプロパンを加え、この混合物をさらに１６時間加熱する。冷却した反応混合物を水（１２５mL）中に注ぎ、酢酸エチル（１２５mL）で抽出する。酢酸エチル抽出液を３×５０mLの水で洗浄し、真空濃縮する。この粗生成物をシリカゲル（５０ｇ）に通して酢酸エチルで溶離し、純粋な画分を一緒にする。濃縮し、琥珀色油状物３ｇを得る。これはＮＭＲおよびＨＰＬＣにより、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール：３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールの５７：３２混合物である。この材料を次の工程に用いる。ベンジルアミン（７ｇ, ６５mmol）を、Ｎ−メチルピロリドン（２０mL）中の３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（ＨＰＬＣによる純度５７％）（３ｇ, １３mmol）および粉砕炭酸カリウム（５.４ｇ, ３９.０mmol）の撹拌混合物に室温で加える。反応混合物を１１０℃に加熱する。２時間後、反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出する。一緒にした抽出液を５％塩化ナトリウム水溶液で抽出し、真空濃縮する。この粗生成物をシリカゲルに通して酢酸エチルで溶離し、ベンジル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（２.１１ｇ, 収率４９％, ＨＰＬＣ 純度９９％）を琥珀色油状物として得る。この遊離塩基（１.９ｇ, ５.２mmol）をエチルアルコール（２０mL）に溶解し、３７％ＨＣｌで酸性にする。この化合物をエチルアルコールから５℃で再結晶し、次いで９０℃で８時間乾燥し、ベンジル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン塩酸塩１.６９ｇ（収率８１％）を得る。mp＝１９５〜１９７℃。この塩酸塩はＨＰＬＣによ純度が９９.６％である。ＩＲ(ＫＢｒ)、ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)およびＭＳ(Ｍ＋１＝３６５）は提案された構造と一致する。
元素分析（C21H21ClN2O2S）: 計算値: C, 62.91％, H, 5.28％, N, 6.99％; 実測値: C, 62.95％, H, 5.20％および N, 6.83％。
【０１１３】
実施例５
（４−フルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５１９−００１
【化４７】
0004717306.tif 000034
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、４−フルオロベンジルアミンおよび炭酸カリウムから、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.３６ｇ, 収率９４％）を油状物として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝３８３ ｍ／ｅ。
【０１１４】
実施例６
（４−クロロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５２０−００１
【化４８】
0004717306.tif 000035
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、４−クロロベンジルアミンおよび炭酸カリウムから、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９９ ｍ／ｅ。
【０１１５】
実施例７
（４−メトキシ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５２１−００１
【化４９】
0004717306.tif 000036
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、４−メトキシベンジルアミンおよび炭酸カリウムから、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.４４ｇ, 収率１００％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９５ ｍ／ｅ。
【０１１６】
実施例８
［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５２２−００１
【化５０】
0004717306.tif 000037
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、２−チオフェンメチルアミンおよび炭酸カリウムから、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.３５ｇ, 収率９４％）を油状物として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝３７１ ｍ／ｅ。
【０１１７】
実施例９
［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−チオフェン−３−イルメチル−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５２３−００１
【化５１】
0004717306.tif 000038
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−チオフェンメチルアミンおよび炭酸カリウムから、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.３２ｇ, 収率８６％）を油状物として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３７１ ｍ／ｅ。
【０１１８】
実施例１０
ピリジン−３−イルメチル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５２４−００１
【化５２】
0004717306.tif 000039
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−（アミノメチル）ピリジンおよび炭酸カリウムから、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.２８ｇ, 収率７７％）を油状物として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝３６６ ｍ／ｅ。
【０１１９】
実施例１１
１−フェニル−２−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピルアミノ］−エタノール（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５２５
【化５３】
0004717306.tif 000040
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、２−アミノ−１−フェニルエタノールおよび炭酸カリウムから、カラムをジクロロメタン：メタノール（９５：５）の混合物で溶離する以外は、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.６２ｇ, 収率１００％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９５ ｍ／ｅ。
【０１２０】
実施例１２
３−｛３−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５２６−００１
【化５４】
0004717306.tif 000041
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、１−フェニルピペラジンおよび炭酸カリウムから、カラムをジクロロメタン：メタノール（９８：２）の混合物で溶離する以外は、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.３６ｇ, 収率９４％）を油状物として得る。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.５０ｇ, 収率１００％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝４２０ ｍ／ｅ。
【０１２１】
実施例１３
３−（３−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５２７−００１
【化５５】
0004717306.tif 000042
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンおよび炭酸カリウムから、カラムをジクロロメタン：メタノール（９９：１）の混合物で溶離する以外は、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.４４ｇ, 収率１００％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝４３８ ｍ／ｅ。
【０１２２】
実施例１４
３−（３−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５２８−００１
【化５６】
0004717306.tif 000043
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンおよび炭酸カリウムから、カラムをジクロロメタン：メタノール（９８：２）の混合物で溶離する以外は、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.４５ｇ, 収率１００％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝４３８ ｍ／ｅ。
【０１２３】
実施例１５
３−｛３−［３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５２９−００１
【化５７】
0004717306.tif 000044
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、２−（ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩および炭酸カリウムから、カラムをヘプタン中５０％酢酸エチルで溶離する以外は、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.５０ｇ, 収率１００％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝４２２ ｍ／ｅ。
【０１２４】
実施例１６
４−｛［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミドスキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５３０−００１
【化５８】
0004717306.tif 000045
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩一水和物および炭酸カリウムから、カラムをジクロロメタン：メタノール（９５：５）の混合物を用いて溶離する以外は、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.１２ｇ, 収率２７％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝４４４ ｍ／ｅ。
【０１２５】
実施例１７
４−｛２−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３５３１−００１
【化５９】
0004717306.tif 000046
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドおよび炭酸カリウムから、カラムをジクロロメタン：メタノール（９５：５）の混合物を用いて溶離する以外は、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.１６ｇ, 収率３５％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９６％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝４５８ ｍ／ｅ。
【０１２６】
実施例１８〜２６
実施例１８〜２６を、平行合成の技術を用いて製造する。実験条件を実施例１８について詳細に記載し、手順の変更を実施例１９〜２６について示す。
実施例１８
（２−メトキシ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３７３２−００１
【化６０】
0004717306.tif 000047
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（０.３２４ｇ, １mmol）、炭酸カリウム（０.２８ｇ, ２mmol）、２−メトキシベンジルアミン（０.６８６ｇ, ５mmol）およびアセトニトリル（無水,  ４mL）を混合し、７５℃で１６.５時間加熱する。反応混合物を冷却し、Waters Sep-Pak シリカゲルカートリッジ（１ｇ）に通し酢酸エチルを用いて濾過する。適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をカラム（シリカ １０ｇ）クロマトグラフィーによりヘプタン中６０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの段階勾配を用いて精製し、表題の化合物（３４２mg, 収率９０％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３８１ ｍ／ｅ。
【０１２７】
実施例１９
（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３７２８−００１
【化６１】
0004717306.tif 000048
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、４−フルオロベンジルアミンおよびアセトニトリルから、カラムをヘプタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの溶剤勾配を用いて溶離する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３６９。
【０１２８】
実施例２０
（４−クロロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン(スキームＩ、化合物１)の製造
ＭＤＬ ８１３７２９−００１
【化６２】
0004717306.tif 000049
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、４−クロロベンジルアミンおよびアセトニトリルから、カラムをヘプタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの溶剤勾配を用いて溶離する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３８５。
【０１２９】
実施例２１
（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３７３０−００１
【化６３】
0004717306.tif 000050
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、３−フルオロベンジルアミンおよびアセトニトリルから、カラムをヘプタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの勾配溶剤混合物を用いて溶離する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３６９。
【０１３０】
実施例２２
（４−メチル−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン(スキームＩ、化合物１)の製造
ＭＤＬ ８１３７３１−００１
【化６４】
0004717306.tif 000051
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、４−メチルベンジルアミンおよびアセトニトリルから、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３６５。
【０１３１】
実施例２３
（３,４−ジクロロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３７３３−００１
【化６５】
0004717306.tif 000052
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、３,４−ジクロロベンジルアミンおよびアセトニトリルから、カラムをヘプタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの勾配溶剤混合物を用いて溶離する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４１９。
【０１３２】
実施例２４
［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−オフェン−３−イルメチル−アミン(スキームＩ、化合物１)の製造
ＭＤＬ ８１３７３４−００１
【化６６】
0004717306.tif 000053
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、チオフェン−３−イルメチルアミン（Synthetic Metals, 26 (1988) 153-168 に従って製造）およびアセトニトリルから、加熱前の反応混合物に水（０.４０mL）を加える以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３５７。
【０１３３】
実施例２５
［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３７３５−００１
【化６７】
0004717306.tif 000054
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、Ｃ−チオフェン−２−イル−メチルアミンおよびアセトニトリルから、カラムをヘプタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの勾配溶剤混合物を用いて溶離する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３５７。
【０１３４】
実施例２６
ピリジン−３−イルメチル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン(スキームＩ、化合物１)の製造
ＭＤＬ ８１３７３６−００１
【化６８】
0004717306.tif 000055
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、３−（アミノメチル）ピリジンおよびアセトニトリルから、Waters Sep-Pak 濾過物をジクロロメタン中１０％メタノールで溶離し、カラムをジクロロメタン中２％メタノールからジクロロメタン中６％メタノールまでの勾配溶剤混合物を用いて溶離する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３５２。
【０１３５】
実施例２７
２−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３８４１
【化６９】
0004717306.tif 000056
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（０.４００ｇ, １.２３mmol）、炭酸カリウム（０.３４５ｇ, ２.５０mmol）、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.５３２ｇ, ３.９９mmol）およびアセトニトリル（５.０mL）を混合し、７５℃で一夜加熱する。反応混合物を冷却し、Waters Sep-Pak １ｇシリカカートリッジに通して濾過する（酢酸エチル）。適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をカラム（シリカ １０ｇ）クロマトグラフィーによりジクロロメタン中１０％酢酸エチルからジクロロメタン中２０％酢酸エチルまでの勾配溶剤混合物を用いて精製する。この遊離塩基をエタノールに溶解し、エーテル性塩酸で酸性にし、濃縮して粘調な残留物にし、磨砕し（メタノール：酢酸エチル）、粉末を集める。この粉末を再結晶し（メタノール：酢酸エチル）、表題の化合物を白色結晶（０.２８５ｇ, ５６％）として得る。mp＝２０２〜２０４℃。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終目的生成物と一致する。
【０１３６】
実施例２８
３−｛３−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール塩酸塩（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３９３０
【化７０】
0004717306.tif 000057
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（０.４００ｇ, １.２３mmol）、炭酸カリウム（０.３４５ｇ, ２.５０mmol）、４−フェニルピペリジン（０.５９５ｇ, ３.６９mmol）およびアセトニトリル（５.０mL）を混合し、６５℃で一夜加熱する。反応混合物を冷却し、Waters Sep-Pak １ｇシリカカートリッジに通して濾過する（酢酸エチル）。適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をカラム（シリカ １０ｇ）クロマトグラフィーによりジクロロメタン中６０％酢酸エチルの溶剤混合物を用いて精製する。この遊離塩基をクロロホルムに溶解し、エーテル性塩酸で酸性にし、濃縮してベージュ色泡状物にする。このベージュ色泡状物を磨砕し、再結晶し（メタノール：酢酸エチル）、表題の化合物を白色結晶（０.３６６ｇ, ６７％）として得る。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終目的生成物と一致する。mp＝１８５〜１８７℃。
【０１３７】
実施例２９
［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４３５９−００１
【化７１】
0004717306.tif 000058
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（０.２５０ｇ, ０.７７１mmol）、炭酸カリウム（０.２０５mg, １.４８mmol）、２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０.６７６mg, ３.８６mmol）およびアセトニトリル（４mL）から、反応を一夜行い、化合物をカラムによりジクロロメタン中５％酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの溶剤勾配を用いて精製し、表題の化合物（０.３１１ｇ, 収率９６％）を得る以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４１９。
【０１３８】
実施例３０〜３４
実施例３０〜３４を、平行合成の技術を用いて製造する。実験条件を実施例３０について詳細に記載し、手順の変更を実施例３１〜３４について示す。
実施例３０
３−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４３５６−００１
【化７２】
0004717306.tif 000059
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、ピペリジンおよびアセトニトリルから、反応を一夜行い、化合物をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの勾配溶剤混合物を用いて精製する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３２９。
【０１３９】
実施例３１
（２,４−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４３５７−００１
【化７３】
0004717306.tif 000060
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、２,４−ジフルオロベンジルアミンおよびアセトニトリルから、反応を一夜行い、化合物をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの勾配溶剤混合物を用いて精製する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３８７。
【０１４０】
実施例３２
（２,６−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４３５８−００１
【化７４】
0004717306.tif 000061
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、２,６−ジフルオロベンジルアミンおよびアセトニトリルから、反応を一夜行い、化合物をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの溶剤勾配を用いて精製する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３８７。
【０１４１】
実施例３３
アダマンタン−１−イル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４３５５−００１
【化７５】
0004717306.tif 000062
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、１−アダマンタンアミンおよびアセトニトリルから、反応を一夜行い、化合物をカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ中５％酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの勾配溶剤混合物を用いて精製する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９７％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９５。
【０１４２】
実施例３４
［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４３６０−００１
【化７６】
0004717306.tif 000063
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンおよびアセトニトリルから、反応を一夜行い、化合物をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの溶剤勾配を用いて精製する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４１９。
【０１４３】
実施例３５〜３９
実施例３５〜３９を、平行合成の技術を用いて製造する。実験条件を実施例３５について詳細に記載し、手順の変更を実施例３６〜３９について示す。
実施例３５
（２−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４２２４−００１
【化７７】
0004717306.tif 000064
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（０.４０ｇ, １.２３mmol）、炭酸カリウム（０.３４１ｇ, ２.４７mmol）、２−フルオロベンジルアミン（０.６２６ｇ, ５.０mmol）およびアセトニトリル（５.０mL）を混合し、８０℃で一夜加熱する。反応混合物を冷却し、Waters Sep-Pak １ｇ シリカカートリッジに通して濾過する（酢酸エチル）。適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をカラム（シリカ１０ｇ）クロマトグラフィーによりヘプタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの溶剤勾配を用いて精製し、表題の化合物（０.３７８ｇ, 収率８３％）を得る。ＬＣ／ＭＳ(ＡＰＣＩ)による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３６９。
【０１４４】
実施例３６
（２−クロロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン(スキームＩ、化合物１)の製造
ＭＤＬ ８１４２２５−００１
【化７８】
0004717306.tif 000065
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、２−クロロベンジルアミンおよびアセトニトリルから、実施例３５で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３８５。
【０１４５】
実施例３７
（３−メトキシ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４２２６−００１
【化７９】
0004717306.tif 000066
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、３−メトキシベンジルアミンおよびアセトニトリルから、カラムをヘプタン中５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの勾配溶剤混合物を用いて溶離する以外は、実施例３５で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３８１。
【０１４６】
実施例３８
（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４２２７−００１
【化８０】
0004717306.tif 000067
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、３,４−ジフルオロベンジルアミンおよびアセトニトリルから、実施例３５で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３８７。
【０１４７】
実施例３９
インダン−１−イル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４２２８−００１
【化８１】
0004717306.tif 000068
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、１−アミノインダンおよびアセトニトリルから、実施例３５で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３７７。
【０１４８】
実施例４０〜４４
実施例４０〜４４を、平行合成の技術を用いて製造する。実験条件を実施例４０について詳細に記載し、手順の変更を実施例４１〜４４について示す。
実施例４０
３−｛３−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４７９０−００１
【化８２】
0004717306.tif 000069
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（０.２５０ｇ, ０.７７mmol）、炭酸カリウム（０.２２ｇ, １.５９mmol）、４−メチルピペリジン（０.３８２ｇ, ３.８５mmol）およびアセトニトリル（４.０mL）を混合し、７５℃で一夜加熱する。反応混合物を冷却し、Waters Sep-Pak １ｇ シリカカートリッジに通して濾過する（酢酸エチル）。適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をカラム（シリカ １０ｇ）クロマトグラフィーによりジクロロメタンからジクロロメタン中１０％メタノールまでの溶剤勾配を用いて精製し、表題の化合物（０.２５４ｇ, 収率９７％）を琥珀色油状物として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３４３。
【０１４９】
実施例４１
３−｛３−［２−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造  ＭＤＬ ８１４７９１−００１
【化８３】
0004717306.tif 000070
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、４−Ｎ−プロピルピペリジンおよびアセトニトリルから、実施例４０で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９６％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３７１。
【０１５０】
実施例４２
３−［３−［２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４７９３−００１
【化８４】
0004717306.tif 000071
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、ピロリジンおよびアセトニトリルから、実施例４０で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３１５。
【０１５１】
実施例４３
３−［３−［２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４７９４−００１
【化８５】
0004717306.tif 000072
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、ヘキサメチレンイミンおよびアセトニトリルから、実施例４０で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３４３。
【０１５２】
実施例４４
３−［３−［２−アゾカン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４７９５−００１
【化８６】
0004717306.tif 000073
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、ヘプタメチレンイミンおよびアセトニトリルから、実施例４０で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３５７。
【０１５３】
実施例４５
ベンジル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３６４４
【化８７】
0004717306.tif 000074
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウムおよびベンジルアミンから、それぞれセトニトリルおよび９０％水性アセトニトリルを用いる２段階反応において、反応混合物をシリカ２ｇに通して濾過する（酢酸エチル、次いでジクロロメタン）以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にして濃縮する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。カラムをヘプタン中５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの段階勾配で溶離し、表題の化合物（０.３５０ｇ, ８１％）を得る。mp＝６０〜６３℃。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終化合物と一致する。
【０１５４】
実施例４６
３−｛３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１３８４０
【化８８】
0004717306.tif 000075
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウムおよびＮ−フェニルピペラジンから、遊離塩基を乾燥して表題の化合物（３３０mg, ６６％）を得る以外は、実施例２７で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。mp＝９１〜９３℃。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終化合物と一致する。
【０１５５】
実施例４７
ベンジル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン塩酸塩（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４００８
【化８９】
0004717306.tif 000076
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウムおよびベンジルアミンから、次の処理以外は実施例２７で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する：反応物を７０℃で加熱し、カラムをヘプタン中７５％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの段階勾配で溶離する。遊離塩基をエタノール／クロロホルムに溶解し、酸性にして白色固体を得る。この固体を再結晶し（メタノール：酢酸エチル）、表題の化合物を白色粉末（０.３７４ｇ, ６２％）として得る。mp＝２０２〜２０４℃。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終化合物と一致する。
【０１５６】
実施例４８
（４−メチル−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４２２９
【化９０】
0004717306.tif 000077
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（０.４００ｇ, １.１８mmol）、炭酸カリウム（０.３２６ｇ, ２.３６mmol）、４−メチルベンジルアミン（０.６０６ｇ, ５.００mmol）およびアセトニトリル（５.０mL）を一夜加熱する（７５℃）。反応混合物を冷却し、Waters Sep-Pak １ｇ シリカカートリッジに通して濾過する（酢酸エチル）。適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をジクロロメタン中５０％酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルを用いてシリカ（１０ｇ）上でクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（３５６mg, 収率８０％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８、[Ｍ＋Ｈ]+＝３７９。
【０１５７】
実施例４９
（２−クロロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４２３０
【化９１】
0004717306.tif 000078
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、２−クロロベンジルアミンおよびアセトニトリルから、粗生成物をＤＣＭに溶解し、ヘプタン中５０％酢酸エチルから１００％までの段階勾配を用いることにより精製する以外は、実施例４８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９９。
【０１５８】
実施例５０
（３−メトキシ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４２３１
【化９２】
0004717306.tif 000079
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、３−メトキシベンジルアミンおよびアセトニトリルから、実施例４８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９３％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９５。
【０１５９】
実施例５１
（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４２３２
【化９３】
0004717306.tif 000080
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、３,４−ジフルオロベンジルアミンおよびアセトニトリルから、実施例４８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４０１。
【０１６０】
実施例５２
インダン−１−イル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４２３３
【化９４】
0004717306.tif 000081
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、１−アミノインダンおよびアセトニトリルから、実施例４８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９７％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９１。
【０１６１】
実施例５３
インダン−２−イル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４２３４
【化９５】
0004717306.tif 000082
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、２−アミノインダンおよびアセトニトリルから、実施例４８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９１。
【０１６２】
実施例５４
２−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４２３５
【化９６】
0004717306.tif 000083
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよびアセトニトリルから、粗生成物をＤＣＭに溶解し、ヘプタン中５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの段階勾配を用いて精製する以外は、実施例４８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９６％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９１。
【０１６３】
実施例５５
インダン−２−イル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン塩酸塩(スキームＩ、化合物１)の製造
ＭＤＬ ８１４２９９
【化９７】
0004717306.tif 000084
３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウムおよび２−アミノインダンから、次の処理以外は実施例２７で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する：カラムをヘプタン中５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの段階勾配で溶離する。遊離塩基をエタノール／クロロホルムに溶解し、酸性にして黄褐色固体を得る。この固体を再結晶し（メタノール）、表題の化合物をオフホワイト色粉末（０.２９５ｇ, ４６％）として得る。mp＝２１４〜２１８℃。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終化合物と一致する。
【０１６４】
実施例５６
アダマンタン−１−イル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン(スキームＩ、化合物１)の製造
ＭＤＬ ８１４７６２
【化９８】
0004717306.tif 000085
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（０.２５０ｇ, ０.７３９mmol）、炭酸カリウム（０.２０５ｇ, １.４８mmol）、１−アダマンタンアミン（０.５６０ｇ, ３.７０mmol）およびアセトニトリル（４.０mL）を混合し、７５℃で一夜加熱する。反応混合物を冷却し、Waters Sep-Pak（１ｇ）シリカゲルカートリッジに通して濾過する（酢酸エチル）。適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をカラム（シリカ １０ｇ）クロマトグラフィーによりジクロロメタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルから酢酸エチル中２０％メタノールまでの段階勾配を用いて精製し、表題の化合物（１３２mg, 収率４４％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４０９。
【０１６５】
実施例５７
３−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４７６３
【化９９】
0004717306.tif 000086
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、ピペリジンおよびアセトニトリルから、実施例５６で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３４３。
【０１６６】
実施例５８
（２,４−ジフルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４７６４
【化１００】
0004717306.tif 000087
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、２,４−ジフルオロベンジルアミンおよびアセトニトリルから、実施例５６で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９５％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４０１。
【０１６７】
実施例５９
（２,６−ジフルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４７６５
【化１０１】
0004717306.tif 000088
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、２,６−ジフルオロベンジルアミンおよびアセトニトリルから、実施例５６で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９７％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４０１。
【０１６８】
実施例６０
［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４７６６
【化１０２】
0004717306.tif 000089
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンおよびアセトニトリルから、実施例５６で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４３３。
【０１６９】
実施例６１
［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４７６７
【化１０３】
0004717306.tif 000090
３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール、炭酸カリウム、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンおよびアセトニトリルから、実施例５６で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４３３。
【０１７０】
実施例６２
［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−チオフェン−３−イルメチル−アミン塩酸塩（スキームＩ、化合物１）の製造
ＭＤＬ ８１４２２３
【化１０４】
0004717306.tif 000091
実施例２４からの生成物、［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−チオフェン−３−イルメチル−アミン（２０５mg, ０.５７５mmol）をエタノール（５mL）に溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性にする。この溶液をエーテル（１０mL）で希釈し、室温で３時間熟成し、表題の化合物１８０mgを黄褐色粉末として得る。mp＝２０２〜２０４℃。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終目的化合物と一致する。
【０１７１】
受容体結合アッセイ
基準物質クロザピンと比較した、3Ｈ−スピペロンの結合を減少させる能力により、化合物のＤ4受容体結合親和性を評価した。試験化合物が3Ｈ−スピペロン結合を減少させる効力を、受容体に対するその結合親和性と直接に関連させた。
【０１７２】
Ｄ4受容体の調製
ヒトＤ4受容体（Ｄ４.２サブタイプ）で安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９８（ヒト胚性腎臓）細胞を、ＮＵＮＣ細胞ファクトリーで培地を交換することなく５日間成長させ（７５％合流）、ベルセンで除去した（細胞ファクトリートレイ当たり約１９mgの細胞）。次いで細胞をSorval遠心機で５０００rpm（ＧＳ３ローター）で１０分間遠心し、ペレットを液体窒素中で急速冷凍し、結合アッセイに使用するまで−８０℃で貯蔵した。アッセイに使用するとき、細胞を氷上で２０分間融解し、次いで１０mLのインキュベーション緩衝液 (50 mM Tris, 1 mM EDTA, 4 mM MgCl2, 5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 120 mM NaCl, pH 7.4) を加えた。次いで細胞を回転させてペレットを再懸濁させ、Kinematica, CH-6010 Kriens-LU, ホモジナイザーでセッティング７で１５秒間均質化した。Pierce BCA アッセイを用いて受容体タンパク質の濃度を決定した。
【０１７３】
全スピペロン結合アッセイ
９６ウェルポリプロピレンプレート（ウェエル当たり１mL）で、３００μｌのインキュベーション緩衝液および１００μｌ（最終濃度 0.25 nM）の3Ｈ−スピペロン（90 Ci/mmol, Amersham, ボロシリケートガラスバイアル中で希釈）の溶液に１００μｌ（50μg タンパク質）の膜均質化物を加えることにより、インキュベーションを開始した。プレートを回転させ、室温で９０分間インキュベートした。Packard Harvester を用いて濾過することにより、結合反応を停止させた。５０mM Tris 緩衝液（pH 7.4）中の０.３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に２時間予備浸漬したガラス繊維フィルタープレート（Whatman GF/B）上でサンプルを真空濾過した。次いでフィルターを７mLの氷冷した５０mM Tris 緩衝液（pH 7.4）で６回洗浄した。フィルタープレートを一夜乾燥し、３５μｌの Microscint-O （Packard）を加えた。プレートを密封し、Packard Top Count でカウントした（ウェル当たり３分）。
【０１７４】
Ｄ4の非特異的結合アッセイ
９６ウェルポリプロピレンプレートで（ウェル当たり１mL）、２００μｌのインキュベーション緩衝液、１００μｌの3Ｈ−スピペロン（90 Ci/mmol, Amersham, ボロシリケートガラスバイアル中で最終濃度 0.25 nM に希釈）および１００μｌ（最終濃度 30 μM）の新鮮ドーパミン (Research Bbiochemicals Inc., 光保護し、インキュベーション緩衝液に溶解）の溶液に１００μｌ（50 μg タンパク質）の膜均質化物を加えることにより、インキュベーションを開始した。プレートを回転させ、室温で９０分間インキュベートし、この時点で濾過することにより結合反応を停止させた。上記の全結合アッセイと同じ手順を用いてフィルターを洗浄し、カウントして非特異的結合値（ＮＳＢ）を得た。
【０１７５】
置換結合アッセイ
９６ウェルポリプロピレンプレートで（ウェル当たり１mL）、２００μｌのインキュベーション緩衝液、１００μｌ（最終濃度 0.25 nM）の3Ｈ−スピペロン（90 Ci/mmol, Amersham、ボロシリケートガラスバイアル中で希釈）、およびＤＭＳＯに溶解した１mMストックから調製し、９６ウェルポリプロピレンプレートでインキュベーション緩衝液に希釈するまでポリプロピレン極低温貯蔵用貯蔵バイアル中で−２０℃で貯蔵した１００μｌの試験化合物の溶液に１００μｌ（50 μg タンパク質）の膜均質化物を加えることにより、インキュベーションを開始した。プレートを回転させ、室温で９０分間インキュベートし、この時点で濾過することにより結合反応を停止させた。上記の全結合アッセイと同じ手順を用いてフィルターを洗浄し、カウントして置換結合値（ＢD）を得た。
【０１７６】
計算
試験化合物を最初に１および０.１μＭでアッセイし、次いで中間用量が3Ｈ−スピペロン結合の約５０％阻害を引き起こすように選択した濃度範囲でアッセイした。試験化合物が存在しない特異的結合（Ｂ0）は、全結合（ＢT）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引き算した差であり、同様に特異的結合（試験化合物が存在する）(Ｂ)は、置換結合（ＢD）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引き算した差であった。ＩＣ50を、阻害応答曲線、すなわち試験化合物の濃度に対する％Ｂ／Ｂ0の logit-log プロットから決定した。
【０１７７】
Ｋｉを Cheng および Prustoff の変換式により計算した：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［Ｌ］／ＫD）
式中、［Ｌ］はアッセイに用いた3Ｈ−スピペロンの濃度であり、ＫDは同一の結合条件下で独立して決定した3Ｈ−スピペロンの解離定数である。
【０１７８】
マウスにおけるＭＫ−８０１常同性
Ｍｋ−８０１は歩行および転倒行動で目立つ特徴的な常同性を用量依存的に誘導する。このＭＫ−８０１誘導行動は新規な神経遮断剤で拮抗作用することができる。このアッセイにより、薬剤投与後の時間経過効果を評価することもできる。
ＣＤ−１またはＣ５７雄マウスを、活動ボックスに入れ（８マウス／薬剤）、６０分間順化させる。次いでマウスに、ＭＫ−８０１（０.２mg／kg）投与の１５、３０または６０分前に試験化合物を腹空内、皮下または経口投与する。マウスを歩行および転倒行動の存在についてＭＫ−８０１投与後１５分間観察する。活動期間研究するためには、ＭＫ−８０１投与の３０、６０、１２０、１８０および２４０分前に試験化合物を腹空内、皮下または経口投与する。ＥＤ50値および９５％信頼限度を Litchfield および Wilcoxon の方法で計算する。
下記の表には、本発明の範囲内にある化合物の製造に関する情報が含まれている。実施例番号（３欄）は、化合物番号（１欄）の製造に使用できるまさにその手順または類似の手順を指す。
【０１７９】
Ｄ4拮抗剤として有用なチエノイソキサゾールフェノキシ非置換エチルおよびプロピル誘導体
【化１０５】
0004717306.tif 000092
【０１８０】
【表１】
0004717306.tif 000093
【０１８１】
【表２】
0004717306.tif 000094
【０１８２】
【表３】
0004717306.tif 000095
【０１８３】
【表４】
0004717306.tif 000096
【０１８４】
【表５】
0004717306.tif 000097
【０１８５】
【表６】
0004717306.tif 000098
【０１８６】
【表７】
0004717306.tif 000099
【０１８７】
【表８】
0004717306.tif 000100
【０１８８】
【表９】
0004717306.tif 000101
【０１８９】
【表１０】
0004717306.tif 000102
【０１９０】
【表１１】
0004717306.tif 000103