(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉ）：
【化１】
0004656479.tif 000013
の化合物；
（ii）１または２種以上のポロクサマーから選択される界面活性剤；
を含有し、油または半固体油脂を含有しない乳剤前濃縮物の形態の、胃腸内液体のような水性メジウムと接触するとin-situで水中油型乳剤を形成する、経口投与に適当な医薬組成物。
【請求項２】
１または２種以上の短鎖アルコールをさらに含む請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物の量は単位用量あたり50〜1500mgである請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の量は単位用量あたり125〜500mgである請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
界面活性剤は、ポロクサマー407；ポロクサマー401；ポロクサマー237；ポロクサマー338；ポロクサマー331；およびポロクサマー231のいずれかから選択される請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
界面活性剤の総量は12.5〜6000mgである請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
界面活性剤の総量は100〜500mgである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物：界面活性剤の比は１：0.1〜１：10の範囲内である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物：界面活性剤の比は１：0.3〜１：３の範囲内である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
短鎖アルコールはエタノール、プロピレングリコールおよびグリセロールから選択される請求項２〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
さらに共力剤を含む請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物を含む単位用量剤形。
【請求項１３】
カプセル、飲用アンプル、用量クッション剤、チュアブル軟質ピルおよびチューイベースのトローチの任意の形態から選択される請求項１２記載の単位用量剤形。
【請求項１４】
カプセルの形態での請求項１３記載の単位用量剤形。
【請求項１５】
カプセルは硬質ゼラチンカプセルである請求項１４記載の単位用量剤形。
【請求項１６】
カプセルは軟質ゼラチンカプセルである請求項１４記載の単位用量剤形。
【請求項１７】
痛み処置用医薬組成物である請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
炎症処置用医薬組成物である請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は乳剤前濃厚物の形態の新規な医薬組成物、上記組成物からなる単位用量剤形、治療におけるその使用およびその製造方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
通常NSAIDと略される非ステロイド性抗炎症薬は、痛みおよび炎症の処置のために周知の薬物である。NSAIDの大きな欠点の一つは重篤な胃腸系の副作用を有することである。長期間にわたりNSAIDたとえばナプロキセンによる処置を受けている患者は胃腸系副作用の問題を経験することが多い。
【０００３】
一酸化窒素放出NSAID化合物（以下、NO放出NSAIDと呼ぶ）は、最近副作用プロファイルが改善された化合物として発見された。たとえばWO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831およびWO 95/30641参照。
【０００４】
NO放出NSAIDは、貧弱な水溶性を有する親油性化合物である。それらは、Amidonら（Pharm. Res. 1995, 12: 413-420）によって提案されたBiopharmaceutical Classification Systemによれば、クラス２に分類される。このクラスの薬物は、水溶性は低いがかなりの透過性を有するのが特徴である。これらの化合物の生物薬剤学的な問題は胃腸管（GIT）からのそれらの吸収は溶出速度により制限され、その経口投与時の生物学的利用性が貧弱なことである。
【０００５】
WO 95/08983には、生物学的液体に接触した場合、in-situでマイクロエマルジョンを形成する経口投与用の自己乳化性組成物が開示されている。この組成物は自己微小乳化性薬物送達システム（SMEDDS）としての特性を示し、少なくとも
−活性化合物、
−グリセライドおよび脂肪酸エステルの混合物からなる親油性相、
−界面活性剤、
−共力剤、および
−消化メジウムの生理学的液体による消化後に達成される親水性相
からなる。
【０００６】
本発明はWO 95/08983および他のSMEDDSに比べて幾つかの面において優れている。WO 95/08983に開示された組成物はin-situでマイクロエマルジョンを形成するが、本発明の組成物は乳剤を形成する。WO 95/08983のSMEDDSは活性化合物を可溶化するために親油性相の存在を要求する。このような親油性相は、活性化合物、NO放出NSAIDが単独でin-situ乳剤の油相を構成できるので、本発明においては必要がない。WO 95/08983の組成物はとくに表面活性剤に加えて共力剤からなる。共力剤の存在は毒性学的関連を最小限に低下させる本発明の組成物には必要がない。
【０００７】
EP 274 870には非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）および界面活性剤からなる医薬組成物であり、経口投与時にNSAIDを含有するミセルを形成できる組成物が開示されている。これらのミセルは、NSAIDの胃腸管（GIT）に対する有害作用を軽減するように、それらを経口投与するのにとくに適した形態を提供することが見出された。ミセルは一般に界面活性剤分子が球状構造に配列し、コアにおける疎水性領域が水溶液中で外部の親水性領域のマントルによって水から遮蔽されている凝集体である。薬物は通常、界面活性剤中に可溶化されている。ミセルは、本発明の組成物により形成される乳剤とはそれらの構造の点で対照的である。ミセルは、凝集体が通常それを形成している界面活性剤分子のほぼ２倍、すなわち約１万オングストローム（Å）のオーダーの直径を有する熱力学的に安定な単相システム（ギブスの相法則に従う）であるのに対し、乳剤は、はるかに大きい凝集体であり、１ないし数層の界面活性剤で囲まれた油状のコアからなる、ナノメーターからマイクロメーターのオーダーの直径を有する。乳剤は一般的に二相システムであり、熱力学的に不安定である（ただし、速度論的には安定）。EP 274 870の組成物と本発明の組成物の間における他の主要な相違は、活性化合物の性質にある。NSAIDは本来、結晶性粉末であるのに対し、本発明で用いられるNO放出性NSAIDまたはNO放出性NSAIDの混合物は油状形態または熱軟化性の半固体である。さらに、ミセルは通常、乳剤の形成に要する油：界面活性剤比に比べてはるかに大きい薬物：界面活性剤比を必要とする。
【０００８】
NO放出性NSAIDのユニークな特徴の一つは、これらの化合物の多くは実際上、水に不溶性の油状または熱軟化性半固体である。高用量のNO放出性NSAID、たとえば約350mg以上の用量の場合、この大量の油状物または半固体を通常のサイズの錠剤に製剤化することは困難である。しかしながら、親油性のNO放出性NSAIDは、化合物が、１または２種以上の界面活性剤によって水中に乳化させた油相を構成するかまたはその一部である水中油型乳剤に製剤化することができる。
【０００９】
薬物動態学的動物試験において、NO放出性NSAIDの水中油型乳剤は乳化していない物質に比べて驚くべきことに、はるかに優れた生物学的利用性を示すことが見出された。しかしながら乳剤の問題はそれらが熱力学的に不安定であり、長期間の安定な保存性に乏しく、凝結、クリーム形成／沈降または相分離を起こしやすいことである。しかも、それらは１回用量中に大容量の導入を必要とする場合が多く、経口投与に好都合な剤形を提供するのが困難であり、不快な苦味または酸味が大きな問題である。乳剤の高い水分含量はカプセルの殻と適合性を示さず、それを溶かしてしまうので、水中油型乳剤をゼラチンカプセルに充填することはとくに難しい。
【００１０】
【発明の開示】
上述の問題は、経口投与に適当な、一般にSEDDSとして知られる新規な自己乳化性薬物送達システムによって解決された。さらに詳しくは、本発明は、
（ｉ）式（Ｉ）：
【化２】
0004656479.tif 000002
の化合物；
（ii）１または２種以上の界面活性剤；
（iii）場合によっては、油または半固体油脂；
からなる乳剤前濃厚物の形態であり、水性メジウムたとえば胃腸内液体と接触するとin-situで水中油型乳剤を形成する経口投与に適当な医薬組成物を目的とするものである。
【００１１】
本発明の組成物はさらに任意に１または２種以上の短鎖アルコールから構成されていてもよい。
【００１２】
本発明の組成物は胃腸内の液体と接触した場合、ナノメーターないしミクロンの小滴の水中油型乳剤を形成し、その小滴は上述の式（Ｉ）から構成され、１ないし数層の界面活性剤によって覆われた小滴のコアを形成する。in-situで形成された水中油型乳剤は式（Ｉ）の化合物を経口投与した場合、その優れた生物学的利用性を与える。乳剤の保存安定性は、患者によって前濃縮物が服用されるまで、すなわち投与の時点まで乳剤は形成されないので、無関係である。前濃縮物の不快な味覚の可能性は、カプセルに充填すれば問題はない。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、患者に投与される時点では乳剤前濃厚物である。乳剤前濃厚物は単回単位剤形たとえばカプセル、ドリンクアンプル、投与量クッション剤（dose cushion）に充填してもよく、または他の適当な剤形、たとえばチューイング軟質ピルおよびチューイングベーストローチの形態とすることができる。
【００１４】
水性メジウムたとえば胃腸管内液体と接触すると、乳剤前濃厚物は水中油型乳剤に変換される。すなわち、組成物は胃腸管（GI管）内においてin-situで水中油型乳剤を形成する。組成物の薬物放出速度はin-situ乳剤の小滴のサイズおよび乳剤小滴の極性により決定される。後者は薬物／界面活性剤混合物の親水性−親油性平衡（HLB）および界面活性剤の濃度によって支配される。一般的に、小さい小滴サイズおよび高い極性は高い薬物放出速度を与える（N. H. Shahら, Int. J. Pharm. 1994, 106: 15-23）。
【００１５】
上述の式（Ｉ）の化合物はナプロキセン、ブチルスペーサーおよびNO放出部分から構成され、上記３つの部分は互いに単一の分子に連結している。ナプロキセンは本来、粉末の形態であるが、上記式（Ｉ）のNO放出性ナプロキセンはスペーサーにより、室温でそのまま油状の形態である。このユニークな特性は薬物固有の特徴であるから、乳剤前濃厚物に外的な親油性油状または半固体マトリックスの添加を要しないという利点がある。さらに、薬理学的に不活性な油または半固体油脂を充填剤または粘度調節剤として医薬組成物に添加することができる。充填剤は低用量の場合、用量の正確さを増大させるために必要とされる。粘度調節剤は、組成物をたとえばカプセルに充填するための至適粘度に調整するために必要とされる。カプセルの高速液体充填に際してはとくに低粘度側においては跳ね返しを、および高粘度側においては糸を引くことを防止できる範囲内の粘度への注意深い調整が必要とされる。さらに、粘度の範囲はポンプによる汲入排出が可能な配合物を与えるように選択されなければならない。カプセルの液体充填には通常、0.1〜25Paの粘度範囲が要求される。
【００１６】
本発明の組成物中に用いられる式（Ｉ）の化合物の総量は単位用量あたり好ましくは50〜1500mgの範囲である。さらに好ましい実施態様においては、組成物中に用いられる式（Ｉ）の化合物の量は単位用量あたり125〜500mgである。
【００１７】
「単位用量」の語は単一のカプセルでまたは一杯の水に溶解して投与される活性化合物の量として定義される。
【００１８】
「界面活性剤」の語は表面活性の両性化合物たとえばブロックコポリマーとして定義される。本発明における好ましい界面活性剤は非イオン界面活性剤、たとえばポリエチレングリコール（PEG）鎖を含有する非イオン界面活性剤、とくにポロクサマー（poloxamer）のようなブロックコポリマーである。
【００１９】
適当なポロクサマーの例には、ポロクサマー407（Pluronic F127−登録商標）；ポロクサマー401（Pluronic L121−登録商標）；ポロクサマー237（Pluronic F87−登録商標）；ポロクサマー338（Pluronic F138−登録商標）；ポロクサマー331（Pluronic L101−登録商標）；ポロクサマー231（Pluronic L81−登録商標）；ポロクサミン908（Tetronic 908−登録商標）として知られているエチレンジアミンの四官能性ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポロクサミン1307（Tetronic 1307−登録商標）；Polyglycol BM45（登録商標）として知られているポロクサミン1107ポリオキシエチレンポリオキシブチレンブロックコポリマーがある。このリストは本発明に使用される化合物の例示として役立つことを意図するのみであり、いかなる意味でも本発明に使用される界面活性剤の網羅または限定と考えるべきではない。
【００２０】
上述の界面活性剤はすべて市販品を、たとえばB.A.S.F., Dow ChemicalsおよびGattefosseから入手することができる。
【００２１】
本発明における界面活性剤の総量は12.5〜6000 mgの範囲、好ましく100〜500 mgの範囲である。NO放出NSAID：界面活性剤の比は１：0.1〜１：10、好ましくは１：0.3〜１：3の範囲で変動させることができる。
【００２２】
医薬組成物に追加の油を添加する場合には、これは、不活性であり、かつカプセル材料に適合性であり、医薬への使用が許容される限り、任意の油を使用することができる。本発明に使用することができる適当な油の例としては、植物油たとえばヤシ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ナタネ油、ベニバナ油およびヒマシ油を挙げることができる。動物油たとえば魚油およびトリグリセライドも本発明の目的での使用に適している。
【００２３】
半固体油脂を医薬組成物の充填剤として使用する場合には、これは好ましくはモノ、ジおよびトリグリセライド、脂肪酸アルコール、たとえばステアリルアルコール、Gelucire 33/01（登録商標）、Gelucire 39/01（登録商標）、Gelucire 43/01（登録商標）、グリセリルパルミトステアレートたとえばPrecirol AT05（登録商標）から選択することができる。Gelucireはグリセロールのモノ、ジおよびトリエステル、PEGのモノおよびジエステル、または遊離PEGを混合して得られる混合物である。
【００２４】
本発明の医薬組成物中に油または半固体の油脂を使用する場合は、これは充填剤または粘度調節剤として働く。
【００２５】
本発明に用いられる「短鎖アルコール」の語は、本明細書においては、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のモノ、ジまたはトリアルコールとして定義される。本発明に有用なこのような短鎖アルコールの例はエタノール、プロピレングリコールおよびグリセロールである。
【００２６】
本発明の医薬組成物に短鎖アルコールを添加する場合には、その溶解度が上昇し、界面活性剤の要求量はさらに低下する。
【００２７】
本発明の医薬組成物は経口投与に適当な単回剤形たとえばカプセル、ドリンクアンプルおよび投与量クッションに充填されるか、または他の経口投与に適当な剤形たとえばチューイング軟ピルおよびチューイングベースロゼンジに製剤化される。
【００２８】
本発明の好ましい実施態様においては、医薬組成物は硬質ゼラチンカプセルに充填されるが、別の材料のカプセルたとえばメチルセルロースベースの殻のカプセルおよび軟質ゼラチンカプセルも使用することができる。
【００２９】
本発明の別の実施態様においては、医薬組成物はたとえばグラス一杯の水に溶解させ、前濃厚物を経口用溶液として服用される乳剤とすることもできる。投与前の溶解を意図された組成物は軟質ゼラチンカプセル、プラスチックもしくはアルミニウムクッション、またはプラスチックもしくはガラスアンプルに充填することができる。この性質は大きなカプセルを要する高用量組成物の場合、カプセルの嚥下が困難な患者および小児患者に対して、とくに有利である。
【００３０】
好ましい実施態様においては、本発明の医薬組成物はカプセルに充填される。好ましいカプセルは軟質または硬質のゼラチンカプセルである。硬質カプセルはキャップと本体の二部分からなり、その一方が他方の内側にフィットする。硬質ゼラチンカプセルは空のものを製造し、別個の操作工程で充填が行われる。軟質ゼラチンカプセルは単一の操作で製造および充填が行われるカプセルである。
【００３１】
上述のように、乳剤前濃厚物は胃腸管内の液体と接触すると、水中油型乳剤に変換されて、活性薬物が放出される。すなわち、この組成物は胃腸管（GI管）内においてin-situで水中油型乳剤を形成する。
【００３２】
本発明の組成物はとくに痛みおよび炎症の処置に有用である。「痛み」の語は、傷害性および神経病理学的な痛みまたはそれらの混合した痛み、たとえば急性、中間性および慢性の痛み、癌の痛み、偏頭痛ならびに類似の起源の頭痛を包含する意図であるが、それらに限定されるものではない。「炎症」の語は、慢性関節リウマチ、変形関節炎および若年性関節炎を包含する意図であるが、それらに限定されるものではない。
【００３３】
製剤の製造方法
本発明の医薬組成物は主に以下の様々な方法によって調製することができる。Ｉ：混合
Ia）式（Ｉ）の油状化合物を容器に取り、固体界面活性剤および固体／油状の油脂（任意成分）を加える。混合物を賦形剤の融点に相当する温度に加熱して製剤を液体とし、均一になるまで（肉眼検査）完全に混合し、前濃厚物を経口投与に適したカプセルに充填する。
【００３４】
Ib）式（Ｉ）の油状化合物を容器に取り、液体界面活性剤を加える。混合物を均一になるまで（肉眼検査）完全に混合し、前濃厚物を経口投与に適したカプセルに充填する。
【００３５】
Ic）更なる別法においては、式（Ｉ）の油状化合物を容器に取り、微粉化した（粒子サイズ＜177μm）固体界面活性剤を加える。液体の混合物を均一になるまで（肉眼検査）完全に混合し、前濃厚物を経口投与に適したカプセルに充填する。
【００３６】
Id）さらに別の方法においては、半固体／固体界面活性剤を容器に取り、１または２種以上のアルコールを加える。混合物を賦形剤の融点に相当する温度に加熱して製剤を液体とし、均一になるまで（肉眼検査）完全に混合する。式（Ｉ）の油状化合物を加え、混合物を均一になるまで（肉眼検査）完全に混合する。前濃厚物を経口投与に適したカプセルに充填する。
【００３７】
Ie）さらに別の方法においては、液体界面活性剤を容器に取り、１または２種以上のアルコールを加える。混合物を均一になるまで（肉眼検査）完全に配合する。式（Ｉ）の油状化合物を加え、混合物を均一になるまで（肉眼検査）完全に混合する。前濃厚物を経口投与に適したカプセルに充填する。
【００３８】
２部分からなるカプセルまたは軟質ゲルカプセルに液体を充填するためには、製剤はその方法に適当な充填温度において、製造業者により定められたある粘度範囲内になければならない。２部分からなるカプセルでは、充填温度は最高ほぼ70℃である。製剤の粘度は通常、充填過程に選択された温度において50〜1000センチポイズ（＝0.05〜１Pa）でなければならない。製剤を軟質ゲルカプセルに充填するためには、工程の温度は30〜40℃を越えてはならない（正確な温度は製造業者に依存する）。製剤は液体であって、充填温度においてポンプで汲入排出可能でなければならない。製剤を許容できる粘度を有する液体にするためには数種の添加物たとえばCremophor EL（登録商標）を使用できる。
【００３９】
II：充填
充填操作のためには、組成物は充填温度において液体であることが必要とされる。したがって半固体の熱軟化性組成物は上述の液化温度で充填される。軟質ゼラチンカプセルは一つの操作で製造され充填され、40℃までの温度で充填することができるが、硬質ゼラチンカプセルは70℃までの温度で充填することができる。保存温度でも液体のままである組成物で充填された硬質カプセルは、漏出を防止するため、たとえばゼラチンバンドでシールする必要がある。硬質ゼラチンカプセルの液体充填方法および製品の要求条件は、たとえばW.J.Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, October 1998; V.M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, March 1999; およびE. T. Coole, Pharmaceutical Technology International, September/October 1989に記載されている。２部分からなるカプセルは、二相または多相薬物放出が望ましい単一のカプセルへの２以上の相を充填することを可能にする（W.J.Bowtleら、Int. J. Pharm. 141 (1996), 9-16）。数相の固化材料を単一工程で充填することができる。必要に応じて最終相は液化される。相の数はカプセルのサイズおよび単一の相の用量によってのみ制限される。この特異的な性質はまた同一カプセル内に製剤化された、異なる薬剤物質の制御された放出または分離を可能にする。さらに、カプセルをたとえば腸溶性コーティングによって処理することもできる。
【００４０】
III：製剤の特徴
製剤の特性を分析するためには、製剤が模擬胃液に接触して水中油型乳剤を形成するのに要求される時間、SGF（酵素なし）を測定し、生成した乳剤の特性を決定する。SGFは濃塩酸７mL、塩化ナトリウム２ｇ および蒸留水からなり、溶液の総容量を１mLとする。「乳剤形成試験」は、電磁攪拌機を付した試験管（ビーカー）中で実施する。小さい磁石を含む試験管に、ヒト胃液の平均容量の１/10に相当するSGF（酵素なし）12.5mLおよび式（Ｉ）の活性化合物の用量の１/10に相当する製剤を充填する。
【００４１】
乳剤の形成時間は、製剤の組成に応じて30秒から15分まで変動する。１または２種以上の短鎖アルコールを加える場合には、乳剤の形成時間は２〜３秒から３〜４分の間で変動する。形成した乳剤の平均粒子サイズについてもレーザー回折（LD）または光子相関スペクトロスコピー（PCS）によって試験する。粒子サイズに応じて２つの方法のいずれかを使用する。
【００４２】
【実施例】
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。これらは本発明の限定を意図するものではない。
【００４３】
以下の乳剤前濃厚物を調製した。
0004656479.tif 000003
１kgのPluronic F127（登録商標、ポロクサマー 407）を62℃に加熱して融解させて半固体製剤を得た。融解物を完全に攪拌して固体粒子が存在しないことを確認した。式（Ｉ）の化合物１kgを融解したPluronic F127（登録商標）に加え、混合物を62℃の温度に達するまで放置した。液体製剤を均一になるまで混合した（肉眼検査によりチェック）。得られた液体製剤をついで硬質ゼラチンカプセルに充填した。冷却すると（カプセル中）、製剤は半固体になった。
特性
150mgの製剤を12.5mLのSGF（酵素なし）中に取り、電磁撹拌機で攪拌した。以下の結果が得られた。
乳化までの時間                                     13分
平均粒子サイズ                                     ２〜３μm
粘度はStress Tech 円錐・平板およびプレート粘度計により、測定システムC40 4PC、シェア速度20 s-1で測定した。流動性は多かれ少なかれNewtonianであった。
【００４４】
実施例２
0004656479.tif 000004
１kgの液体界面活性剤、ポロクサマー401を式（Ｉ）の化合物１kgと室温で混合して液体製剤を調製した。液体製剤を均一になるまで混合した（肉眼検査によりチェック）。得られた液体製剤をついで硬質ゼラチンカプセルに充填した。
特性
150mgの製剤を12.5mLのSGF（酵素なし）中に取り、電磁撹拌機で攪拌した。以下の結果が得られた。
乳化までの時間                                     20秒
平均粒子サイズ                                     11μm
【００４５】
0004656479.tif 000005
１kgのポリグリコールBM45（登録商標、ポロキサミン1107）、共力剤として働くドデシル硫酸ナトリウム40ｇおよび式（Ｉ）の化合物１kgを混合することにより製剤を得た。液体製剤を均一になるまで混合した（肉眼検査によりチェック）。得られた液体製剤をついで硬質ゼラチンカプセルに充填した。
特性
150mgの製剤を12.5mLのSGF（酵素なし）中に取り、電磁撹拌機で攪拌した。以下の結果が得られた。
乳化までの時間                                     15分
平均粒子サイズ                                    0.7μm
【００４６】
実施例４
0004656479.tif 000006
半固体製剤を軟質ゼラチンカプセル中に充填できるためには処理温度が30〜40 ℃でなければならない（特定の温度は製造業者に依存する）。これは、製剤が液体であり、30〜40℃未満にいてポンプで汲入排出可能でなければならないことを意味する。この温度で液体の製剤を得るには、一部の界面活性剤をCremophor EL（登録商標）で置換した。融解物は、0.5kgの界面活性剤を同一量のCremophor EL（登録商標）で置換した以外は実施例1の記載と同様にして調製した。
特性
150 mgの製剤を12.5mLのSGF（酵素なし）中に取り、電磁撹拌機で攪拌した。以下の結果が得られた。
乳化までの時間                                     ９分
平均粒子サイズ                                     ４〜５μm
【００４７】
0004656479.tif 000007
用量の低い製剤は良好な充填精度を有することを確認し、ある用量のカプセルに空気の存在量を最小限にするように充填するためには、活性化合物をアリコート部分のヤシ油の容量まで充填した。半固体製剤は、Pluronic F127（登録商標、ポロクサマー407）1.500kgを62℃に加熱することにより融解して調製した。融解物を完全に攪拌して、固体粒子が存在しなくことを確認した。1.250kgの式（Ｉ）の化合物および1.880kgの分留ヤシ油を、融解させたPluronic F127（登録商標）に加え、混合物を62℃の温度に達するまで放置した。液体製剤を均一になるまで混合した（肉眼検査によりチェック）。得られた液体製剤を、ついで硬質ゼラチンカプセルに充填した。
特性
製剤の1/10を12.5mLのSGF（酵素なし）中に取り、電磁撹拌機で攪拌した。以下の結果が得られた。
乳剤形式までの時間                                10分
平均粒子サイズ                                    ５μm
【００４８】
実施例６
0004656479.tif 000008
製剤は上記実施例５に記載のようにして調製した。
特性
特性試験は上記実施例５と同様に実施した。
乳剤形成までの時間                                10分
平均粒子サイズ                                    36μm
【００４９】
実施例７
0004656479.tif 000009
製剤は上記実施例５に記載のようにして調製した。
特性
特性試験は上記実施例５と同様に実施した。
乳剤形成までの時間                                10分
平均粒子サイズ                                    81μm
【００５０】
実施例８
0004656479.tif 000010
半固体製剤は、Pluronic F127（登録商標）（ポロクサマー407）0.843g、ソルビタンモノラウレート0.282gおよびグリセロール0.375gを62℃に加熱することにより融解し得られた。融解物を完全に攪拌して、固体粒子が存在しないことを確認した。３ｇの式（Ｉ）の化合物を混合物に加えた。混合物を62℃の温度に達するまで放置した。液体製剤を均一になるまで混合した（肉眼検査によりチェック）。得られた液体製剤を30℃の温度まで冷却させ、ついで軟質ゼラチンカプセルに充填した。製剤は冷却すると（カプセル中）半固体になる。
特性
製剤の112mgをSGF（酵素なし）12.5mL中に取り、電磁撹拌機で攪拌した。以下の結果が得られた。
乳化までの時間                                    2.5〜3.5分
【００５１】
0004656479.tif 000011
半固体製剤は、Pluronic F127（登録商標）（ポロクサマー407）0.843g、ソルビタンモノラウレート0.282gおよびプロピレングリコール0.375gを62℃に加熱することにより融解し得られた。融解物を完全に攪拌して、固体粒子が存在しないことを確認した。３ｇの式（Ｉ）の化合物を混合物に加えた。混合物を62℃の温度に達するまで放置した。液体製剤を均一になるまで混合した（肉眼検査によりチェック）。得られた液体製剤を30℃の温度まで冷却させ、ついで軟質ゼラチンカプセルに充填した。製剤は冷却すると（カプセル中）半固体になる。
特性
製剤の112mgをSGF（酵素なし）12.5mL中に取り、電磁撹拌機で攪拌した。以下の結果が得られた。
乳化までの時間                                    20秒以内
【００５２】
0004656479.tif 000012
液体製剤を調製した。Pluronic L101（登録商標）（ポロクサマー331）0.506 g、ソルビタンモノラウレート0.169gおよびエタノール0.225gの溶液を均一になるまで混合した（肉眼検査によりチェック）。混合物に式（I）の化合物３ｇを室温で加えた。得られた液体製剤をついで軟質ゼラチンカプセルに充填した。
特性
製剤の97mgをSGF（酵素なし）12.5mL中に取り、電磁撹拌機で攪拌した。以下の結果が得られた。
乳化までの時間                                    20秒以内
【００５３】
ミニブタにおける製剤のインビボ試験
本発明の製剤の生物学的利用性試験を、絶食させたミニブタに経口投与して実施した。
６匹の雄Goettingen SPFミニブタを試験に使用した。順化期間の開始時点では、動物は４月齢、体重7.7〜10.1kgであった。処置の前12時間および血液サンプルの採取を行う処置後４時間までは動物を絶食させた。加圧滅菌した干し草の供給は毎日同様に行った。１日２回、動物には家庭用の飲料水を与えた。
【００５４】
本発明の適当な単位剤形を充填した本発明の医薬組成物を各動物に投与した。用量レベルは約15μmol／kg 体重とした。カプセルまたは相当する単位投与量の嚥下を容易にするため10mLの水道水を与えた。
【００５５】
健康障害のすべての肉眼的徴候および行動的変化を毎日記録した。正常からの変異は発生時間、持続時間および重篤度に関して記録した。毎日の健康調査に加え便の固さを観察した。到着時および各処置の最初の日に動物の体重を測定した。
【００５６】
血液サンプル（５mL）は頚動脈からヘパリン含有Vacutainerチューブに採取した。血液サンプルは処置前（０）および処置後15, 30および45分ならびに１、 1.5、２、４、７および24時間に採取した。
【要  約】
本発明は（ｉ）式（Ｉ）の化合物；（ii）１または２種以上の界面活性剤；（iii）任意に油または半固体油脂からなる乳剤前濃厚物の形態であり、上記組成物は水性メジウムたとえば胃腸内液体と接触するとin-situで水中油型乳剤を形成する経口投与に適当な医薬組成物を請求し、開示する。この組成物はまた１または２種以上の短鎖アルコールから構成されてもよい。この医薬組成物は痛みおよび炎症の処置に有用である。