(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004740117.tif 000086
式中、Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（ＮＨ）ＮＯＨまたはＯＣＦ３を示し、
Ｒ２は、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニルまたはピロリル、あるいは、無置換か、またはＡおよび／またはＨａｌによって一置換または多置換されている、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−もしくは４−ピリダジル、２−、４−もしくは５−ピリミジル、２−もしくは３−ピラジニルまたは２−もしくは３−フラニルを示し、
Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）ＨＣＯＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＯＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＯＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ５Ｈｅｔ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＲ５または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ａｒを示し、ここでＲ３またはＲ４のひとつは、いずれの場合もＨを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、直鎖または分枝状の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルコシキアルキルを示し、
Ｈｅｔは、無置換か、またはＡおよび／またはＨａｌによって一置換または多置換されている、飽和、不飽和もしくは芳香族、一環式もしくは二環式複素環基、または以下の基のひとつ：
【化２】
0004740117.tif 000087
【化３】
0004740117.tif 000088
【化４】
0004740117.tif 000089
【化５】
0004740117.tif 000090
【化６】
0004740117.tif 000091
【化７】
0004740117.tif 000092
であり、
Ａｒは、フェニル基を示し、これは、無置換か、またはＡおよび／またはＨａｌ、ＯＲ５、ＯＯＣＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ５、ＣＦ３またはＳＯ２ＣＨ３によって一置換または多置換されており、
ｎは、０、１、２、３、４または５を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、および
Ｘは、Ｎを意味する、
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマーもしくはラセミ体、またはエナンチオマーの他の混合物。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、２−、３−または４−シアノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−メチル−、−エチル−、−ｎ−プロピル−または−ｎ−ブチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−または３，６−ジフルオロ−、−ジクロロ−または−ジシアノフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリメトキシ−または−トリエトキシフェニル、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルを示す、
請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマーもしくはラセミ体、またはエナンチオマーの他の混合物。
【請求項３】
Ｒ３がＨを示す、
請求項１または２に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマーもしくはラセミ体、またはエナンチオマーの他の混合物。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｈを示す、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマーもしくはラセミ体、またはエナンチオマーの他の混合物。
【請求項５】
Ｈｅｔが以下の基のひとつ
【化８】
0004740117.tif 000093
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマーもしくはラセミ体、またはエナンチオマーの他の混合物。
【請求項６】
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦ
【化９】
0004740117.tif 000094
式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸが、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマーもしくはラセミ体、またはエナンチオマーの他の混合物。
【請求項７】
式ＩＡ
【化１０】
0004740117.tif 000095
式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡが、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物、その塩および溶媒和物の製造方法であって、式ＩＩ
【化１１】
0004740117.tif 000096
式中、Ｒ１およびＸは、請求項１で示す意味を有する、
で表される化合物またはその酸付加塩を、式ＩＩＩ
【化１２】
0004740117.tif 000097
式中、ＡおよびＲ２が、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させ、および／または式ＩＡの塩基性化合物を酸で処理することによりその塩のひとつに変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項８】
式ＩＢ
【化１３】
0004740117.tif 000098
式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡが、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物、その塩および溶媒和物の製造方法であって、式ＩＩ
【化１４】
0004740117.tif 000099
式中、Ｒ１およびＸは、請求項１で示す意味を有する、
で表される化合物またはその酸付加塩を、式ＩＶ
【化１５】
0004740117.tif 000100
式中、ＡおよびＲ２が、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させ、および／または式ＩＢの塩基性化合物を酸で処理することによりその塩のひとつに変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
医薬としての請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその生理的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物および／またはその生理的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の、５−ＨＴ受容体拮抗作用を有する医薬の製造における使用
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物および／またはその生理的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有する医薬の製造における使用
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／またはその生理的に許容される塩の１種および／もしくはその溶媒和物の１種の含有により特徴づけられる、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物および／またはその生理的に許容される塩の１種および／もしくはその溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体状、液体状または半液体状賦形剤または補助剤とともに適当な投与形態に変換することを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、および／またはその生理的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の、精神病、神経疾患、摂食障害、強迫神経症（ＯＣＤ）、アルツハイマー病、不安、錐体外路系症状、睡眠障害、繊維筋痛、薬物乱用、性機能障害、痛み、狭心症、レイノー現象、偏頭痛、血管攣縮、血栓症、心循環器疾患、緑内障、脳梗塞現象およびエルゴバリン投与における中毒症状からなる群、または、統合失調症、パニック発作、うつ病、過食症、拒食症、静座不能、ジストニー反応、運動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、冠攣縮性狭心症および卒中からなる群から選択される、５ＨＴ受容体への結合により影響されうる疾病の予防および／または処置のための医薬の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0004740117.tif 000002
式中、Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（ＮＨ）ＮＯＨまたはＯＣＦ３を示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはＣＦ３を示し、
Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、または有機基、特に（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）ＨＣＯＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＯＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＯＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ５、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ５Ｈｅｔ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＲ５または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ａｒを示し、ここでＲ３またはＲ４のひとつは、いずれの場合もＨを示し、
【０００２】
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、直鎖または分枝状の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルコシキアルキルを示し、
Ｈｅｔは、ヘテロ原子を含む有機基、特に、飽和、不飽和もしくは芳香族、一環式もしくは二環式複素環基、または１もしくは２個以上のヘテロ原子を含む直鎖状もしくは分枝状有機基を示し、それらは無置換か、またはＡおよび／またはＨａｌによって一置換または多置換されており、
Ａｒは、芳香族有機基、特にフェニル基を示し、これは、無置換か、またはＡおよび／またはＨａｌ、ＯＲ５、ＯＯＣＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ５、ＣＦ３またはＳＯ２ＣＨ３によって一置換または多置換されており、
ｎは、０、１、２、３、４または５を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、および
【０００３】
Ｘは、Ｎ、またはＲ１が、
【化２】
0004740117.tif 000003
式中、Ｒは、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示し、および／または
Ｒ２が、以下の意味の一つを有し、
【０００４】
【化３】
0004740117.tif 000004
式中、Ｒは、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す、
である場合、
あるいは、ＣＨを意味する、
で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エナンチオマーおよびラセミ体、およびエナンチオマーの他の混合物、特に生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物に関する。
【０００５】
本発明は、価値ある特性を有する、特に医薬の製造に使用しうる新規化合物を見いだすという目的を有した。
式Ｉの化合物ならびにその塩および溶媒和物は、非常に価値ある薬理学的特性を有し、十分許容されることが見いだされた。本発明は、特に、本出願で概要を述べる式Ｉで表される化合物の特性および利用可能性を有する、例に記載の化合物に関する。
特に、本発明の式Ｉで表される化合物は、５ＨＴ受容体のリガンドとして適し、したがって、本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物、エナンチオマーおよびラセミ体、特に生理的に許容されるその塩および溶媒和物が、式Ｉで表される化合物の５ＨＴ受容体への結合により、影響されうる疾病の処置及び予防のために適する。
【０００６】
同様の化合物は、例えば、DE 2201889、DE 2258033またはDE 2906252に開示される。
特に、本発明の式Ｉで表される化合物は、５ＨＴ２Ａおよび／または５ＨＴ２Ｃ受容体のリガンドとして適し、中枢神経系の種々の疾病、例えば、統合失調症、うつ病、痴呆、運動障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病、ツレット症候群、不安、学習および記憶障害、神経変性疾患および他の認識機能障害ならびにニコチン依存および痛みなどの予防および処置のためのヒトおよび獣医学に使用しうる。
【０００７】
式Ｉで表される化合物および／またはその生理的に許容される塩または溶媒和物は、精神病、神経疾患、筋萎縮性側索硬化症、過食症、拒食症などの摂食障害、月経前症候群の予防および／または処置、および／または強迫神経症（ＯＣＤ）の肯定的な影響のための医薬製造において特に好ましく使用される。
式Ｉで表される化合物およびその生理的に許容される塩及び溶媒和物は、十分許容され、これらが中枢神経系に作用するため、価値ある薬理学特性を有する。該化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体に強い親和性を有し、さらに５−ＨＴ２Ａ受容体−拮抗特性を示す。
【０００８】
したがって、式Ｉで表される化合物および／またはその生理的に許容される塩及び溶媒和物の使用は、５−ＨＴ受容体−拮抗特性、特に５−ＨＴ２Ａ受容体−拮抗特性を有する医薬製造に好ましい。
５−ＨＴ２Ａ受容体への親和性のin-vitro検知のために、たとえば以下の試験（例Ａ１）が用いうる。５−ＨＴ２Ａ受容体は、［３Ｈ］ケタンセリン（受容体へのその親和性により既知の物質）およびまた試験化合物の両方にさらされる。受容体への［３Ｈ］ケタンセリンの親和性の減少は、５−ＨＴ２Ａ受容体への試験化合物の親和性を暗示する。検知は、J. E. Leysen et al., Mokecular Pharmacology, 1982, 21:301-314による記載,またはたとえば EP 0320983に記載されるのと同様にして行われる。
【０００９】
５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤としての本発明の化合物の有効性は、W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-Hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p. 110と同様にin-vitroで測定されうる。したがって、５−ヒドロキシトリプタミンにより引き起こされるラット尾部動脈の収縮は、５−ＨＴ２Ａ受容体により仲介される。試験系において、腹側のラット尾部動脈から製造される容器環は、酸素飽和溶液を含む組織浴（organ bath）中でかん流にさらされる。溶液中の５−ヒドロキシトリプタミンの濃度を上昇させることにより、５−ＨＴ累積濃度への応答が得られる。試験化合物は、その後適当な濃度で組織浴に加えられ、５−ＨＴの第二の濃度曲線を測定する。５−ＨＴ―誘発濃度曲線をより高い５−ＨＴ濃度にシフトする試験化合物の強度は、in-vitroでの５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗特性の指標である。
５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗特性は、M. D. Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128:198-205と同様にして、in vivoで決定されうる。
【００１０】
したがって式Ｉで表される化合物は、中枢神経系の機能障害および炎症の処置のための、獣医学およびヒト医学の両方に適する。これらは、卒中および脳虚血などの脳梗塞現象（脳卒中）の結果の予防および治療、および神経弛緩剤による錐体外路運動系副作用の治療、アルツハイマー病の急性および対処療法、筋萎縮性側索硬化症の処置に用いられ得る。これらは同様に、脳および脊髄損傷の処置のための治療薬として適する。しかし、特に、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経弛緩剤、抗高血圧薬の医薬活性成分として、および／または、強迫神経症（ＯＣＤ：たとえばWO 9524194）、不安状態および不安状態と関連する生理的変化、たとえば、頻脈、震えまたは発汗など（たとえば、EP 319962）、パニック発作、精神病、統合失調症、拒食症、妄想執着、広場恐怖症、
【００１１】
偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠時無呼吸を含む睡眠障害、遅発性運動障害、学習障害、年齢依存記憶障害、過食症などの摂食障害、たとえばアルコール、鎮静剤、ニコチン、精神刺激薬、たとえば、コカインまたはアンフェタミン（たとえばUS 6004980）などの薬物乱用、性機能障害、すべての種類の痛みの状態および繊維筋痛（たとえばWO 9946245）に良好な影響を及ぼすために好適である。式Ｉで表される化合物は、神経弛緩剤治療での錐体外路副作用（ＥＰＳ）の処置に適する。ＥＰＳは、パーキンソン病様症候群、静座不能、ジストニー反応により特徴づけられる（たとえば、EP 337136）。これらは、さらに拒食症、狭心症、レイノー現象、冠攣縮性狭心症の処置、偏頭痛（たとえばEP 208235）、痛みおよび神経痛（たとえばEP 320983）の予防、自閉症特質を有するレット症候群、アスペルガー症候群、自閉症および自閉性障害の処置、集中力不足状態、発達障害、精神的な発育不全を有する活動過多状態および常同行動状態（たとえばWO 9524194）に適する。
【００１２】
これらはさらに、高プロラクチン症（hyperprolactinaemia）などの内分泌疾患、さらに血管攣縮、血栓症（たとえばWO 9946245）、高血圧および胃腸疾患の処置に適する。
これらはさらに、WO 99/11641、2ページ、２４−３０行に記載される心循環器疾患および錐体外路系症状の処置にも適する。
本発明の化合物は、さらに眼内圧の減少用および緑内障の処置に適する。
これらはまた、動物へのエルゴバリン投与における中毒症状の予防および処置に適する。
該化合物はさらに、心臓血管系の疾患の治療（たとえばWO99/11641、3ページ、１４−１５行）に適する。本発明の化合物はまた、統合失調症の処置において、他の活性成分と共に用いることもできる。好適な他の活性成分は、WO99/11641、13ページ、２０−２６行に記載される化合物である。
【００１３】
５−ＨＴ２−拮抗作用を同様に示す他の化合物は、たとえば、EP 0320983に記載される。
WO 99/11641は、５−ＨＴ２−拮抗特性を有するフェニルインドール誘導体を記載する。
しかし、上述した文献は、いずれも本発明の式Ｉで表される化合物または５ＨＴ受容体のリガンドとしてのその使用を記載していない。
【００１４】
式Ｉで表される化合物は、ヒトおよび獣医学における医薬活性成分として使用されうる。これらは、さらにさらなる医薬活性成分の製造のための中間体として用いられ得る。
本発明は、その結果、式Ｉで表される化合物ならびにヒトおよび獣医学におけるこれらの使用に関する。
【００１５】
本発明は、さらに式ＩＡ
【化４】
0004740117.tif 000005
で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物の製造方法に関し、式ＩＩ
【化５】
0004740117.tif 000006
【００１６】
式中、Ｒ１およびＸは、上記に示す意味を有する、
で表される化合物またはその酸付加塩を、式ＩＩＩ
【化６】
0004740117.tif 000007
式中、ＡおよびＲ２が、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
および／または式ＩＡの塩基性化合物を酸で処理することによりその塩のひとつに変換することを特徴とする、前記方法に関する。
【００１７】
本発明は、さらに式ＩＢ
【化７】
0004740117.tif 000008
で表される化合物、その塩および溶媒和物の製造方法であって、式ＩＩ
【化８】
0004740117.tif 000009
【００１８】
式中、Ｒ１およびＸは、上記に示す意味を有する、
で表される化合物またはその酸付加塩を、式ＩＶ
【化９】
0004740117.tif 000010
式中、ＡおよびＲ２が、上記に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させ、および／または式ＩＢの塩基性化合物を酸で処理することによりその塩のひとつに変換することを特徴とする、前記方法に関する。
【００１９】
式ＩＡおよびＩＢで表される化合物は、慣用の方法により式Ｉで表されるさらなる化合物に変換されうる。特に式ＩＡおよびＩＢで表される化合物は、還元剤、たとえば水素化アルミニウムリチウムなどを使用して、式ＩＣおよびＩＤ
【化１０】
0004740117.tif 000011
で表される対応するアルコールに変換され、
たとえば、ＭｎＯ２を使用して、酸化されて化合物ＩＥおよびＩＦを与える。
【化１１】
0004740117.tif 000012
【００２０】
式ＩＥおよびＩＦで表される化合物は、これら自身を対応する求核試薬、たとえば窒素塩基、特に、ヒドロキシルアミン、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、ピロリジンまたはイミダゾリジンを用いて既知の方法により、所望する場合は、還元剤、たとえばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアミノ化でき、または対応するイミンに変換しうる。さらに式ＩＥおよびＩＦで表される化合物は、メトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩を用いたウィティッヒ反応により、対応するエノールエーテルに変換でき、これを酸で処理することにより同調した（homologated）アルデヒドＩＧおよびＩＨに変換しうる。
【化１２】
0004740117.tif 000013
【００２１】
式ＩＧおよびＩＨで表される化合物は、式ＩＥおよびＩＦで表される化合物と同様にして、式Ｉで表されるさらなる化合物に変換しうる。
本発明は、同様に式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶで表される新規な化合物に関する。
式Ｉで表される化合物の溶媒和物という語は、不活性溶媒分子が式Ｉで表される化合物上に付加したものを意味し、これらの相互引力により形成される。溶媒和物は、たとえば、一、または二水和物またはアルコラートである。
【００２２】
本明細書において、基Ｘ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、他に詳細に示さない限り、式Ｉで示す意味を有する。
Ｘは、好ましくはＮを示す。
Ｒは、好ましくはＨ、メチルまたはエチル、特にＨを示す。
Ｒ１は、好ましくはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒ、特にＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）Ａｒを示す。Ｒ１は、非常に特に好ましくは、フェニル、２−、３−または４−シアノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−メチル−、−エチル−、―ｎ―プロピル−または―ｎ―ブチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−または３，６−ジフルオロ−、−ジクロロ−またはジシアノフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリメトキシ−または−トリエトキシフェニル、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである。
【００２３】
Ｒ２は、好ましくは（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒ、特に（ＣＨ２）Ａｒを示す。Ｒ２は、非常に特に好ましくは、フェニル、２−、３−または４−シアノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−メチル−、−エチル−、―ｎ―プロピル−または―ｎ―ブチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−または２，６−ジフルオロ−またはジシアノフェニル、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−または４−ピリダジル、２−、４−または５−ピリミジル、２−または３−ピラジニル、２−または３−フラニルである。
【００２４】
Ｒ３がＨであるとき、Ｒ４は、好ましくは（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、しかし特に、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔである。Ｒ４がＨであるとき、Ｒ３は、好ましくは（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、しかし特に、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔである。Ｒ４は、特に好ましくはＨである。
Ｒ３はさらに好ましくは、例から生じた意味を有する。
【００２５】
Ｒ５は、好ましくはＡを示す。
Ａは、好ましくはアルキルを示し、好ましくは非分枝状で、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。好ましくは、メチル、エチル、またはｎ−プロピルを示し、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、しかしまたｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘキシルでもよい。特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルである。
Ａは、さらに好ましくは（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３または（ＣＨ２）ｍＯＣ２Ｈ５基であり、ここでｍは２、３、４、５または６であるが、特に２である。
Ａがアルケニルである場合は、好ましくはアリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、さらに好ましくは４−ペンテニル、イソペンテニルまたは５−ヘキセニルである。
【００２６】
Ｈｅｔは、好ましくは芳香族、または特に未置換もしくはＡにより置換されている飽和複素環基を示す。Ｈｅｔは好ましくは、１−ピペリジル、１−ピペラジル、１−（４−メチル）ピペラジル、１−（４−エチル）ピペラジニル、１−（４−シクロペンチル）ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、１−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−（２−メチル）ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−（３−メチル）イミダゾリジニルまたは４−ピリジルを示し、ここでこれらは未置換またはＣＮ基、２−もしくは４−ピラジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジル、または２−もしくは３−ピリダジルの１または２以上に置換されていても良い。Ｈｅｔはさらに好ましくは、以下の表からの基である。
【００２７】
【化１３】
0004740117.tif 000014
【００２８】
【化１４】
0004740117.tif 000015
【００２９】
【化１５】
0004740117.tif 000016
【００３０】
【化１６】
0004740117.tif 000017
【００３１】
【化１７】
0004740117.tif 000018
【００３２】
Ｈｅｔは、特に好ましくは以下の基の一つである：
【化１８】
0004740117.tif 000019
【００３３】
Ａｒは、好ましくはフェニル基を示し、これは、無置換か、またはＨａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２またはＣＦ３によって置換されている。Ａｒは、好ましくは４−または３−位で置換されている。
ｎは、好ましくは０、１または２を示し、特に０または１である。
シクロアルキルは、好ましくは３〜７個のＣ原子を有し、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルを示し、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにまたシクロヘプチル、特に好ましくはシクロペンチルである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩを示す。
【００３４】
式Ｉで表される化合物が１または２個以上のキラルなＣ原子を有する場合は、本発明はエナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物に関する。
本発明を通じて、１回以上発生する全ての基は、同一または異なっていてもよく、即ち相互に独立である。
したがって、本発明は、特に上述した基の少なくともひとつが、上記に示した好ましい意味の一つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに適合する、以下の付属式Ｉ１〜Ｉ１８により表すことができ、化合物中の基が詳細に指定されないものは、式Ｉで示した意味を有する。ここで、
【００３５】
Ｉ１中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示す；
Ｉ２中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示す；
Ｉ３中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は（ＣＨ２）ｎＡｒを示す；
Ｉ４中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ４はＨを示し、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示す；
【００３６】
Ｉ５中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ４はＨを示し、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを示す；
Ｉ６中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ４はＨを示し、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを示し、
ｎは０、１または２を示す；
【００３７】
Ｉ７中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ３はＨを示し、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示す；
Ｉ８中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ３はＨを示し、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを示す；
【００３８】
Ｉ９中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ３はＨを示し、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを示し、
ｎは０、１または２を示す；
Ｉ１０中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示す；
Ｉ１１中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示す；
【００３９】
Ｉ１２中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示す；
Ｉ１３中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示し、
Ｒ４はＨを示し、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示す；
Ｉ１４中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示し、
Ｒ４はＨを示し、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを示す；
【００４０】
Ｉ１５中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示し、
Ｒ４はＨを示し、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを示し、
ｎは０、１または２を示す；
Ｉ１６中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示し、
Ｒ３はＨを示し、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示す；
【００４１】
Ｉ１７中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示し、
Ｒ３はＨを示し、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを示す；
Ｉ１８中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示し、
Ｒ３はＨを示し、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡを示し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを示し、
ｎは０、１または２を示す。
【００４２】
さらに、式Ｉで表される化合物およびその製造のための出発物質はまた、それ自体既知の方法により、文献の記載に従って（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準の研究における）、より正確には該反応に対する既知で好適な反応条件の下で、製造することができる。ここで、それ自体既知の変法を用いることもできるが、ここに詳細は述べない。
【００４３】
式ＩＩＩで表される化合物は、好ましくは式Ｖ
【化１９】
0004740117.tif 000020
式中、Ａは上記で示す意味を有する、
で表される化合物と式ＶＩ
【化２０】
0004740117.tif 000021
式中、Ｒ２およびＡは上記で示す意味を有する、
で表される化合物との、このタイプの反応で既知の条件下での反応により得られる。
【００４４】
所望により、出発材料はまた、in situで、反応混合物から単離しないで、その代わりに、式Ｉで表される化合物に直ちにさらに変換するように形成することもできる。
他方、反応を段階的に行うことも可能である。
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで表される出発化合物は一般に知られている。それらが新規である場合は、それ自体既知の方法によって製造することができる。
明確には、式ＩＩで表される化合物と、式ＩＩＩで表される化合物および式ＩＶで表される化合物との反応は、好ましい不活性溶媒の存在下または不存在下で、約−２０〜１５０度の温度で、好ましくは２０〜１００度で行う。
【００４５】
適当な不活性溶媒の例としては、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または該溶媒の混合物である。
【００４６】
アミノ化合物とカルボニル化合物の類似反応のために選択されるｐＨ値に従って、反応のために必要なｐＨにセットしうる。ｐＨは、好ましくは、式ＩＩで表される化合物の特定の酸付加塩、好ましくはハロゲン化水素付加塩の使用を通じて予め特定され、すなわち、反応混合物に塩基または酸のさらなる付加がない。好ましい酸付加塩は、塩化水素または臭化水素である。
【００４７】
式Ｉで表される塩基は、酸の使用により、たとえば塩基と酸の当量を、たとえばエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、続いて蒸発して、関連する酸付加塩に変換しうる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を提供するものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、例えば塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸であり、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族、または複素環式、一塩基もしくは多塩基のカルボン酸、スルホン酸、または硫酸であり、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸またはラウリルスルホン酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために用いることができる。
【００４８】
他方、所望により、式Ｉの遊離塩基は、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム）を使用してそれらの塩から遊離することができる。
本発明は特に、医薬としての式Ｉで表される化合物ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
本発明はまた、グリシントランスポーター阻害剤としての式Ｉで表される化合物ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００４９】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／または溶媒和物の、医薬組成物の製造のための使用、特に非化学的方法での使用に関する。この場合、それらは、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤を使用して、また所望により１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合せて、好適な投与形態に変換することができる。
本発明はさらに、少なくとも１種の、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および／または溶媒和物を含む、医薬組成物に関する。
【００５０】
これらの組成物は、ヒトおよび獣医学における医薬として使用されうる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注入製剤を製造するために用いる。示した組成物を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または１種または２種以上の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００５１】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与量単位あたり約０．１〜５００ｍｇ、特に５〜１０ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効率、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００５２】
式Ｉで表される好ましい化合物は、５ＨＴ２Ａ受容体にナノモル（namomolar）レベルの親和性を有する。特に好ましい式Ｉで表される化合物は、５ＨＴ２Ｃ受容体への親和性が低い。非常に好ましい式Ｉで表される化合物は、有意なグリシントランスポーター活性を示さない。
本明細書全体を通して、温度はすべて℃で示す。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、次の意味を有するものとする：必要に応じて水を添加し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させ、生成物をシリカゲル上におけるクロマトグラフィにより、および／または結晶化により精製する。
【００５３】
例１
【化２１】
0004740117.tif 000022
１３０ｇのマロン酸モノエチルカリウム塩を、攪拌機、冷却器、温度計、滴下漏斗および乾燥管を備えた６ｌの３首フラスコ中、２ｌの酢酸エチル中に懸濁し、１２７ｍｌのトリエチルアミンおよび８２．４ｇの塩化マグネシウム（無水）を０℃に攪拌冷却しながら添加し、混合物をゆっくりと３５〜４０℃まで加温する。混合物を、その温度でさらに６時間攪拌し、再び０℃に冷却し、１ｌの酢酸エチル中の５０ｍｌのフラン−２−カルボニルクロライド溶液を、１５分間にわたり０℃に攪拌冷却しながら滴下する。室温で一昼夜攪拌を続けながら、その後１．２ｌの１３％塩化水素酸を攪拌冷却しながら滴下し、酢酸エチル相を分離する。慣用の仕上げ処理をして、生成物２をわずかに黄色い液体として得る（ｂ．ｐ．８５℃／０．５〜０．５ｍｂａｒ）。
【００５４】
例２
【化２２】
0004740117.tif 000023
５ｇのエチル２−フリルアセテートを、１００ｍｌのａｂｓに溶解する。マグネチックスターラー、冷却器および乾燥管を備えた２５０ｍｌフラスコ中のＴＨＦに、７．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加え、その後混合物を６時間還流しながら攪拌する。反応溶液をその後取り除き、３を与える、残渣６．３８ｇ（１００％）を得る。
【００５５】
例３
【化２３】
0004740117.tif 000024
４．４９ｇのベータ−ケトエステル３を、９０ｍｌのａｂｓに溶解する。マグネチックスターラー、冷却器および乾燥管を備えた２５０ｍｌ一首フラスコ中のエタノールに、４．２ｇの４−ブロモフェニルヒドラジニウムクロライドを添加し、混合物を一昼夜還流しながら攪拌する。慣用の仕上げ処理により４を得る。
【００５６】
例４
【化２４】
0004740117.tif 000025
２．００ｇのアリールブロミド４および０．２０３ｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを、８０ｍｌのジメトキシエタンに引き続き加え、１．４０ｇの４−フルオロフェニルボロン酸を加え、その後水中のＮａ２ＣＯ３溶液（２５ｍｌ中に５．８７ｇ）を加える。反応溶液を、室温で一昼夜攪拌する。仕上げのために、反応バッチをジエチルエーテルと水で分配する。慣用の仕上げ処理により５を得る。
【００５７】
例５
【化２５】
0004740117.tif 000026
１．６０ｇのエステル５を、最初にＴＨＦ中に導入し、約０〜５℃に冷却し、４．３ｍｌのＴＨＦ中の１Ｍ、ＬｉＡｌＨ４溶液をその後ゆっくりと滴下する。添加完了後、室温で一昼夜攪拌を続ける。慣用の仕上げ処理により、結晶固体の６を得る。
【００５８】
例６
【化２６】
0004740117.tif 000027
１．４ｇのアルコール６を、１０ｍｌのＴＨＦと４０ｍｌのジクロロメタンの混合物に溶解する。２．６２ｇの二酸化マンガンをその後添加し、反応バッチを室温で一昼夜攪拌する。慣用の仕上げ処理により、生成物７を固体結晶として得る。
【００５９】
例７
【化２７】
0004740117.tif 000028
３６μｌのＣＨ３ＣＯＯＨを、２００ｍｇのアルデヒド７、１０３ｍｇのエチルピペラジン、３．６ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび１．８ｍｌのＴＨＦの混合物に加える。混合物を室温で３時間攪拌する。０．２３ｇのＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈをその後加え、１６時間攪拌をつづける。
慣用の仕上げ処理により、１−エチル−４−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ピペラジンジヒドロクロライド８を無色固体として得る。
式Ｉで表される以下の化合物を、対応する前駆体を用いて同様にして得る。
【００６０】
例８〜２９：

（８）１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン
（９）１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ピペラジン
（１０）１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（５−フェニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン
（１１）１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［５−（２−フルオロフェニル）−１−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ピペラジン
（１２）１−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−４−メチルピペラジン
（１３）１−エチル−４−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝ピペラジン
（１４）１−シクロペンチル−４−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝ピペラジン
（１５）１−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝ピロリジン−３−オール
（１６）［５−（２−フルオロフェニル）−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ジメチルアミン
（１７）１−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン
（１８）１−エチル−４−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ピペラジン
（１９）１−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−イソプロピルピペラジン
（２０）１−シクロペンチル−４−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ピペラジン
（２１）１−［１−（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン
（２２）１−［１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）フェニル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン
（２３）１−［１−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル］−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン
【００６１】
（２４）１−［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン
（２５）１−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン
（２６）１−［１−（４−ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イルフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−メチルピペラジン
（２７）１−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−５−フラン−２イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−４−メチルピペラジン
（２８）１−エチル−４−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝ピペラジン
（２９）１−シクロペンチル−４−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝ピペラジン
【００６２】
例２９〜７８：
【化２８】
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【００６３】
【化２９】
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【００６４】
【化３０】
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【００６５】
例７９〜１２９：
【化３１】
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【００６６】
【化３２】
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【００６７】
【化３３】
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【００６８】
【化３４】
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【００６９】
例１２９〜１７８：
【化３５】
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【００７０】
【化３６】
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【００７１】
【化３７】
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【００７２】
【化３８】
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【００７３】
例１７９〜２２８：
【化３９】
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【００７４】
【化４０】
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【００７５】
【化４１】
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【００７６】
【化４２】
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【００７７】
例２２９〜２７８：
【化４３】
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【００７８】
【化４４】
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【００７９】
【化４５】
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【００８０】
【化４６】
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【００８１】
例２７９〜３２８：
【化４７】
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【００８２】
【化４８】
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【００８３】
【化４９】
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【００８４】
例３２９〜３７８：
【化５０】
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【００８５】
【化５１】
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【００８６】
【化５２】
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【００８７】
例３７９〜４２８：
【化５３】
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【００８８】
【化５４】
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【００８９】
【化５５】
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【００９０】
例４２９〜４７８：
【化５６】
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【００９１】
【化５７】
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【００９２】
【化５８】
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【００９３】
【化５９】
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【００９４】
例４７９〜５２８：
【化６０】
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【００９５】
【化６１】
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【００９６】
【化６２】
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【００９７】
【化６３】
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【００９８】
例５２９〜７０３：
【化６４】
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【００９９】
【化６５】
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【０１００】
【化６６】
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【０１０１】
【化６７】
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【０１０２】
【化６８】
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【０１０３】
【化６９】
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【０１０４】
【化７０】
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【０１０５】
【化７１】
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【０１０６】
【化７２】
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【０１０７】
【化７３】
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【０１０８】
【化７４】
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【０１０９】
【化７５】
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【０１１０】
【化７６】
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【０１１１】
【化７７】
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【０１１２】
【化７８】
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【０１１３】
【化７９】
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【０１１４】
【化８０】
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【０１１５】
【化８１】
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【０１１６】
【化８２】
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【０１１７】
【化８３】
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【０１１８】
【化８４】
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【０１１９】
例Ａ：注射バイアル
二回蒸留水３ｌ中の式Ｉで表される活性成分１００ｇおよびリン酸水素２ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸を用いて６．５に調整し、殺菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含有する。
例Ｂ：坐薬
式Ｉで表される活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を、溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各坐薬は、活性成分２０ｍｇを含有する。
【０１２０】
例Ｃ：溶液
二回蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表される活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される活性成分５００ｍｇを、無菌条件下で、ワセリン９９．５ｇと混合する。
【０１２１】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で圧縮成形し、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するようにする。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
【０１２２】
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉで表される活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
例Ｈ：アンプル
二回蒸留水６０ｌ中の式Ｉで表される活性成分１ｋｇの溶液を殺菌ろ過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、次いで無菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。
【０１２３】
例Ｉ：吸入スプレー
式Ｉで表される活性成分１４ｇを生理食塩液１０ｌに溶解し、溶液を市場で入手可能なポンプ機構付きスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻にスプレーすることができる。１回のスプレー（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。