(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ターゲットの酸素運搬体分子に限定してスピンを励起するための手段と、
前記ターゲットの酸素運搬体分子から画像化可能な分子への陽子移動を決定するための手段と、
前記画像化可能な分子の再構成画像から前記ターゲットの酸素運搬体分子の酸素化を決定するための手段と、
を備える酸素成分決定システム。
【請求項２】
さらに、スピン励起をＲＯＩ内の近位ヒスチジンＮＨ分子に限定するための手段を備える請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
さらに、前記ＲＯＩにわたる酸素不足の空間分布を表示するための手段を備える請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
さらに、前記ＲＯＩ内の脱酸素化ヘモグロビンと脱酸素化ミオグロビンの少なくとも一方の濃度を決定するための手段を備える請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
さらに、ＲＯＩにわたる酸素不足をローカライズするための手段を備える請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般的には磁気共鳴（ＭＲ）イメージングの方法に関し、さらに詳細には、酸素レベルの変化をインビボでマッピングすることに関する。本発明はさらに、ヘムタンパク質の酸素化をインビボで決定するためのＭＲＩの方法、並びにＭＲスペクトル法に関する。インビボにおいて酸素は、主として酸素化ヘモグロビン及び酸素化ミオグロビンの形態で存在している。脱酸素化状態にあるヘモグロビン及びミオグロビンの検出を利用すると酸素負債を決定することができ、また計算によって、ｐＯ２レベルが決定されることがある。脱酸素化ミオグロビンと脱酸素化ヘモグロビンの両者は、水信号から７０ｐｐｍ下位領域にわたって一意の超微細シフト信号を有しており、この水信号を用いるとこれらをその酸素化型のものから識別することができる。
【背景技術】
【０００２】
人体組織などの物質を均一な磁場（偏向磁場Ｂ０）にかけると、組織中のスピンの個々の磁気モーメントはこの偏向磁場と整列しようとして、この周りをラーモアの特性周波数によってランダムな秩序で歳差運動することになる。この物質や組織に、ｘ−ｙ平面内にありラーモア周波数に近い周波数をもつ磁場（励起磁場Ｂ１）がかけられると、正味の整列モーメント（すなわち、「縦磁化」）ＭＺは、ｘ−ｙ平面内に来るように回転させられ（すなわち、「傾けられ（ｔｉｐｐｅｄ）」）、正味の横方向磁気モーメントＭｔが生成される。励起信号Ｂ１を停止させた後、励起したスピンにより信号が放出され、さらにこの信号は、画像を形成するために受信されかつ処理されることがある。
【０００３】
これらの信号を用いて画像を作成する際には、磁場傾斜（Ｇｘ、Ｇｙ及びＧｚ）が利用される。典型的には、撮像しようとする領域は、使用する具体的な位置特定方法に従ってこれらの傾斜を変更させている一連の計測サイクルによりスキャンを受ける。結果として得られる受信ＮＭＲ信号の組はディジタル化されかつ処理され、よく知られている多くの再構成技法のうちの１つを用いて画像が再構成される。
【０００４】
典型的には、ＭＲ撮像プロトコルは、対象の内部の水成分及びその特性を利用してコントラストを創生し、これによって対象の特定の領域を画像化している。具体的には、従来のＭＲイメージング技法は、再構成画像でコントラストを得るための手段を提供するために、水の水素原子の緩和特性に依拠している。このため、組織に関する従来のＭＲ画像は、スピン−格子（Ｔ１）とスピン−スピン（Ｔ２）の水緩和を組み合わせて利用して組織間に画像コントラストを創生している。
【０００５】
これまで検討されたイメージング技法は、「可動陽子（ｍｏｂｉｌｅ  ｐｒｏｔｏｎ）」をもつ「可動分子（ｍｏｂｉｌｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」から信号を検出する。すなわち、「直接型の（ｄｉｒｅｃｔ）」ＭＲイメージング技法は、緩和信号が検出不能の状態まで減衰する前にデータが収集されるように初期励起と収集との間にエンコード傾斜が確立できるようにするため、比較的長いＴ２緩和期間を有する「可動陽子」をもつ「可動分子」に基づいている。
【０００６】
しかし、これらの技法は、より低いＴ２特性を有する（例えば、Ｔ２期間が１ミリ秒（ｍｓ）未満の）「低可動性の（ｌｅｓｓ−ｍｏｂｉｌｅ）陽子」をもつ「非可動の（ｉｍｍｏｂｉｌｅ）」または「低可動性の分子」の画像化において適応性がより低くなる。このため、高分子に包含されたこれら非可動の（または、移動が遅い）分子を直接画像化することは不可能である。このため、非可動陽子と水の可動陽子の間の結合によってこれらの低可動性の分子の画像化を可能にすることを利用したＭＲイメージング技法が開発されている。
【０００７】
具体的には、可動陽子と非可動陽子は若干異なる磁気環境内に存在しており、したがって、これらのそれぞれは別々に励起させることができる。狭帯域のＲＦパルスによって高分子内に包含された非可動陽子を選択的に励起することによって、非可動陽子と自由水内の可動陽子の間に磁化交換（ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）を誘導することが可能である。すなわち、可動陽子のスピンと比べてかなり幅広の吸収線形状を有する非可動陽子のスピンを飽和させ、これによって非可動陽子のスピンを可動陽子に転送させることが可能である。このため、直接画像化不可能な非可動分子は、自由水分子内の可動陽子の相互作用を観測することによってＭＲイメージング技術に従って画像化可能となる。簡単に言えば、非可動陽子のスピン状態を励起させて可動陽子のスピン状態に影響を及ぼすことが可能であるため、これら直接画像化不可能な分子は、画像化可能な分子に対する影響の結果として間接的に画像化することができる。この処理過程のことは、磁化転送（ＭＴ）イメージングと呼ばれるのが典型的である。
【０００８】
圧倒的な水信号を乗り越えて化学物質を識別するためには、化学シフトを使用することもできる。化学シフト・データは、単一のボリューム要素として、あるいは画像として収集することができる。酸素化ヘモグロビンや酸素化ミオグロビンの場合と異なり、脱酸素化ヘモグロビンと脱酸素化ミオグロビンの両者は、圧倒的な水信号から十分に分解された信号（７０ｐｐｍを超える）を有しており、かつ直接検出することができる。しかしながら、これらの信号の密度が低いと、低分解能の撮像法または単一ボリューム検出法に変わる。
【０００９】
最近になって、水交換可能な信号を選択的に事前飽和させた後で水信号の変化を画像化することによって水と交換された陽子を増幅して検出することが可能であることが立証されている。これらの撮像技法の利用に関する潜在的な障害要因は、いわゆるＭＴ効果である。すなわち、水と磁気交換された結合水信号は、本発明の基本である離散的化学シフトと重複する可能性がある。しかしこのことは、ストレスや賦活（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）に伴う酸素レベルの相対的変化を検出するためには問題とならないが、絶対濃度画像を得るためには追加的な計測値が必要である。
【特許文献１】米国特許公開第２００３／０１６０６１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
脱酸素化ミオグロビン及び脱酸素化ヘモグロビンの直接検出によって酸素負債に関する正確な計測が提供されるが、定量化可能なレベル未満であっても応答が増幅されることが望ましい。したがって、脱酸素化ヘモグロビン及び脱酸素化ミオグロビンを画像化するのに十分な感度を有する画像を提供することが可能なシステム及び方法が有ることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、上述の欠点を克服している、あるＲＯＩにわたる酸素化濃度の変化を決定するシステム及び方法を提供する。具体的には、本発明は、ＲＯＩ内に存在する脱酸素化ヘモグロビン及び脱酸素化ミオグロビンを検出することによってＲＯＩ内の酸素濃度に関して高感度かつローカライズされたマッピングをするための医用イメージングのシステム及び方法を提供する。
【００１２】
本発明の一態様では、酸素ステータスの変化を有するＲＯＩ内の酸素搬送分子の水交換可能なスピンを励起する工程を含む臨床イメージングの方法を開示する。本方法は、そのＲＯＩの内部の陽子移動を水の内部の交換可能な陽子から検出する工程と、該ＲＯＩにわたって酸素レベルの変化を決定する工程と、を含む。
【００１３】
本発明の別の態様では、ヘムタンパク質の酸素化をインビボで決定する方法であって、水交換可能な分子のオフレゾナンス・スピンを励起するために撮像対象に無線周波数（ＲＦ）エネルギーを付与する工程と、励起した水交換可能な分子から非励起の分子への陽子移動を決定する工程と、を含む方法を開示する。本方法はさらに、非励起の分子からＭＲデータを収集する工程と、このＭＲデータから水交換可能な分子の酸素成分を決定する工程と、を含む。
【００１４】
別の態様では、本発明は、偏向磁場を印加するようにマグネットのボアの周りに位置決めした複数の傾斜コイルを有するＭＲＩシステムと、ＭＲ画像を収集するためにＲＦコイル・アセンブリにＲＦ信号を送信するようにパルスモジュールによって制御を受けるＲＦ送受信器システム及びＲＦスイッチと、を含んだＭＲＩ装置を含む。本ＭＲＩ装置はさらに、パルス・シーケンスの印加によって、酸素化の変化を有するＲＯＩの内部にある酸素搬送分子を励起させること、この酸素搬送分子による影響を受けた直接画像化可能な分子からＭＲデータを収集すること、並びにこのＲＯＩにわたる酸素負債の変化を図示するためにこのＭＲデータから画像を再構成すること、を実行するようにプログラムされたコンピュータを含む。
【００１５】
本発明のさらに別の態様では、ターゲットの酸素運搬体分子に限定してスピンを励起するための手段と、この酸素運搬体分子から画像化可能な分子への陽子移動を決定するための手段と、この画像化可能な分子の再構成画像から酸素運搬体分子の酸素化を決定するための手段と、を含んだ酸素成分決定システムを開示する。
【００１６】
本発明に関する別の様々な特徴、目的及び利点は、以下の詳細な説明及び図面から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
図面では、本発明を実施するために目下のところ企図されている好ましい一実施形態を図示している。
【００１８】
図１を参照すると、本発明を組み込んでいる好ましい磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）システム１０の主要コンポーネントを表している。このシステムの動作は、キーボードその他の入力デバイス１３、制御パネル１４及び表示スクリーン１６を含むオペレータ・コンソール１２から制御を受けている。コンソール１２は、オペレータが画像の作成及び表示スクリーン１６上への画像表示を制御できるようにする独立のコンピュータ・システム２０と、リンク１８を介して連絡している。コンピュータ・システム２０は、バックプレーン２０ａを介して互いに連絡している多くのモジュールを含んでいる。これらのモジュールには、画像プロセッサ・モジュール２２、中央処理ユニット（ＣＰＵ）モジュール２４、並びに当技術分野でフレーム・バッファとして知られている画像データ・アレイを記憶するためのメモリ・モジュール２６が含まれる。コンピュータ・システム２０は、画像データ及びプログラムを記憶するためにディスク記憶装置２８及びテープ駆動装置３０とリンクしており、さらに高速シリアル・リンク３４を介して独立のシステム制御部３２と連絡している。入力デバイス１３は、マウス、ジョイスティック、キーボード、トラックボール、タッチ作動スクリーン、光学読取り棒、音声制御器、あるいは同様な任意の入力デバイスや同等の入力デバイスを含むことができ、また入力デバイス１３は対話式幾何学指定のために使用することができる。
【００１９】
システム制御部３２は、バックプレーン３２ａにより互いに接続させたモジュールの組を含んでいる。これらのモジュールには、ＣＰＵモジュール３６や、シリアル・リンク４０を介してオペレータ・コンソール１２に接続させたパルス発生器モジュール３８が含まれる。システム制御部３２は、実行すべきスキャンシーケンスを指示するオペレータからのコマンドをこのリンク４０を介して受け取っている。パルス発生器モジュール３８は、各システム・コンポーネントを動作させて所望のスキャンシーケンスを実行させ、発生させる無線周波数（ＲＦ）パルスのタイミング、強度及び形状、並びにデータ収集ウィンドウのタイミング及び長さを指示するデータを発生させている。パルス発生器モジュール３８は、スキャン中に発生させる傾斜パルスのタイミング及び形状を指示するために１組の傾斜増幅器４２と接続させている。パルス発生器モジュール３８はさらに、生理学的収集制御器４４から患者データを受け取ることができ、この生理学的収集制御器４４は、患者に装着した電極からの心電図（ＥＣＧ）信号など患者に接続した異なる多数のセンサからの信号を受け取っている。また最終的には、パルス発生器モジュール３８はスキャン室インタフェース回路４６と接続させており、スキャン室インタフェース回路４６はさらに、患者及びマグネット系の状態に関連付けした様々なセンサから信号を受け取っている。このスキャン室インタフェース回路４６を介して、患者位置決めシステム４８はスキャンのために患者を所望の位置に移動させるコマンドを受け取っている。
【００２０】
パルス発生器モジュール３８が発生させる傾斜波形は、Ｇｘ増幅器、Ｇｙ増幅器及びＧｚ増幅器を有する傾斜増幅器システム４２に加えられる。各傾斜増幅器は、収集した信号の空間エンコードに使用する磁場傾斜を生成させるように全体を番号５０で示す傾斜コイル・アセンブリ内の物理的に対応する傾斜コイルを励起させている。傾斜磁場コイル・アセンブリ５０は、偏向用マグネット５４及び全身用ＲＦコイル５６を含むマグネット・アセンブリ５２の一部を形成している。システム制御部３２内の送受信器モジュール５８は、ＲＦ増幅器６０により増幅を受け送信／受信スイッチ６２によりＲＦコイル５６に結合されるようなパルスを発生させている。患者内の励起された原子核が放出して得られた信号は、同じＲＦコイル５６により検知し、送信／受信スイッチ６２を介して前置増幅器６４に結合させることができる。増幅したＭＲ信号は、送受信器５８の受信器部分で復調され、フィルタ処理され、さらにディジタル化される。送信／受信スイッチ６２は、パルス発生器モジュール３８からの信号により制御し、送信モードではＲＦ増幅器６０をコイル５６と電気的に接続させ、受信モードでは前置増幅器６４をコイル５６に接続させている。送信／受信スイッチ６２によりさらに、送信モードと受信モードのいずれに関しても独立したＲＦコイル（例えば、表面コイル）を使用することが可能となる。
【００２１】
ＲＦコイル５６により取り込まれたＭＲ信号は送受信器モジュール５８によりディジタル化され、システム制御部３２内のメモリ・モジュール６６に転送される。未処理のｋ空間データのアレイをメモリ・モジュール６６内に収集し終わると１回のスキャンが完了となる。この未処理のｋ空間データは、各画像を再構成させるように別々のｋ空間データ・アレイの形に配置し直しており、これらの各々は、データをフーリエ変換して画像データのアレイにするように動作するアレイ・プロセッサ６８に入力される。この画像データはシリアル・リンク３４を介してコンピュータ・システム２０に送られ、コンピュータ・システム２０において画像データはディスク記憶装置２８内などの記憶装置内に格納される。この画像データは、オペレータ・コンソール１２から受け取ったコマンドに応じて、テープ駆動装置３０上などの長期記憶内にアーカイブしたり、画像プロセッサ２２によりさらに処理してオペレータ・コンソール１２に伝達しディスプレイ１６上に表示させたりすることができる。
【００２２】
ここまでに記載した装置は、脱酸素化ヘモグロビン及び脱酸素化ミオグロビンとこれを取り囲む組織、タンパク質、その他との間にコントラストを創生することによって関心領域（ＲＯＩ）にわたるヘムタンパク質の酸素化の決定を容易にするようなＭＲデータを収集するために使用されることがある。具体的には、ＲＯＩの内部の直接画像化不可能な分子内でスピンを励起すること、このＲＯＩの内部でこの画像化不可能な分子から直接画像化可能な分子への陽子移動を検出すること、並びにこれからＲＯＩにわたる酸素濃度を決定すること、を行うためにＭＲ装置が使用される（これについては以下で詳細に記載することにする）。
【００２３】
図２を参照すると、直接画像化不可能な分子と画像化可能な水との間のアミド陽子移動によってあるＲＯＩにわたる酸素濃度を決定するための技法を表している。好ましい一実施形態では、この直接画像化不可能な分子は脱酸素化ヘモグロビンまたは脱酸素化ミオグロビンである。この新規の技法は（以下に記載するように）、その脱酸素化形態に対して一意の周波数までシフトを受けるか、あるいは酸素化形態を基準として交換レートの実質的な変化を受ける交換可能共鳴を介して脱酸素化ヘモグロビンや脱酸素化ミオグロビンを画像化するために水交換増幅を利用している。さらに、この技法は、脱酸素化状態と異なり酸素化状態にあるときにヘモグロビンまたはミオグロビン内に発生する陽子移動の差を利用している。
【００２４】
図２を参照すると、直接画像化不可能なヘムタンパク質の交換可能陽子核磁気共鳴（ＮＭＲ）が選択される（１１０）。例えば、好ましい一実施形態では、脱酸素化ヘモグロビンまたは脱酸素化ミオグロビンに対して常磁性の超微細シフトを受けた共鳴またはオフレゾナンス交換可能共鳴が選択される。この場合では、好ましいターゲットの１つは、脱酸素化ヘモグロビン状態において酸素化ヘモグロビンでの同じ共鳴の水交換レートの３倍のレートを有するヒスチジンＮＨである。
【００２５】
選択１１０の後、そのＲＯＩが選択した交換可能共鳴によって照射を受ける（１１２）。すなわち、ヘムタンパク質（特に、酸素搬送または酸素運搬体分子）内の水交換可能なスピンを励起するために、選択した交換可能共鳴がそのＲＯＩに付与される。より具体的には、水信号を低下させるように最適化したレベルにおけるヘムタンパク質交換可能共鳴の照射が継続される（１１４）。このため、ヘムタンパク質の陽子のスピン状態は、画像化可能な分子（典型的には、画像化可能な水分子）まで転送され、該分子によって受け入れられるように励起を受ける。このため、この処理過程のことを陽子移動または水移動効果と呼ぶことがある。
【００２６】
水信号の低下が計測され（１１６）、さらにＲＯＩに対する照射が非ヘムタンパク質の共鳴周波数で反復され（１１８）、ＭＴ効果が計測される（１２０）。照射中にＲＯＩから収集したデータは、差分水画像またはスペクトル・データとして記録される。次いで、収集したＭＲデータは、よく知られた画像再構成技法に従って１つの画像となるように再構成される（１２０）。この再構成画像１２０から、そのＲＯＩにわたる酸素化の変化を決定することができる（１２２）。すなわち、局所的な酸素レベルの変化の決定は、水検出した脱酸素化ヘモグロビンまたは脱酸素化ミオグロビン交換の変化を介して実施される。このため、本イメージング技法によってそのＲＯＩにわたる酸素化負債を図示した再構成画像が得られる。
【００２７】
酸素化のこれらの差をさらに識別するために、酸素化に基づく再構成１２０の後でデータが調整される、または重み付けされることがある。したがって、ＲＯＩにわたる酸素負債の空間分布が得られ、またこれによってＲＯＩ内の酸素不足領域と酸素豊富領域の間のコントラストが強調される。
【００２８】
例えば、交換可能な陽子オフレゾナンスを利用すると、ミオグロビンは、酸素化時には反磁性になると共に、このミオグロビンからの信号は選択照射周波数からシフトを受ける。好ましいターゲットの１つは、脱酸素化ミオグロビン状態にあるときに、水の概ね７５ｐｐｍ下位領域までシフトを受けるヒスチジンＮＨであると考えられる。このため、陽子のスペクトル範囲は、概ね１０〜８０ｐｐｍであると考えられる。したがって、再構成した交換可能な陽子の重み付け画像１２０を検討すると、再構成画像内には酸素豊富なミオグロビンからのデータが存在しないことによってミオグロビン酸素負債が生じている領域を特定することが可能である（１２２）。このため、例えば、脳、筋肉組織、心臓領域、またはその他の解剖領域において、ＲＯＩにわたる酸素負債または濃度に関する直接的で高感度な計測を実施することができる。すなわち、上述した技法によれば、陽子移動による影響を受ける分子をもう一方の画像化不可能な分子または組織から識別して画像化することによって酸素負債の空間分布を表すための比較的直接的な手段が提供される。
【００２９】
したがって、本発明の一実施形態の態様では、酸素ステータスの変化を有するＲＯＩ内の酸素搬送分子の水交換可能なスピンを励起する工程を含む臨床イメージングの方法を開示する。本方法は、そのＲＯＩの内部の陽子移動を水の内部の交換可能な陽子から検出する工程と、該ＲＯＩにわたって酸素レベルの変化を決定する工程と、を含む。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、ヘムタンパク質の酸素化をインビボで決定する方法であって、水交換可能な分子のオフレゾナンス・スピンを励起するために撮像対象に無線周波数（ＲＦ）エネルギーを付与する工程と、励起した水交換可能な分子から非励起の分子への陽子移動を決定する工程と、を含む方法を開示する。本方法はさらに、非励起の分子からＭＲデータを収集する工程と、このＭＲデータから水交換可能な分子の酸素成分を決定する工程と、を含む。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、偏向磁場を印加するようにマグネットのボアの周りに位置決めした複数の傾斜コイルを有するＭＲＩシステムと、ＭＲ画像を収集するためにＲＦコイル・アセンブリにＲＦ信号を送信するようにパルスモジュールによって制御を受けるＲＦ送受信器システム及びＲＦスイッチと、を含んだＭＲＩ装置を開示する。本ＭＲＩ装置はさらに、パルス・シーケンスの印加によって、酸素化の変化を有するＲＯＩの内部にある酸素搬送分子を励起させること、この酸素搬送分子による影響を受けた直接画像化可能な分子からＭＲデータを収集すること、並びにこのＲＯＩにわたる酸素負債の変化を図示するためにこのＭＲデータから画像を再構成すること、を実行するようにプログラムされたコンピュータを含む。
【００３２】
本発明のさらに別の実施形態では、ターゲットの酸素運搬体分子に限定してスピンを励起するための手段と、この酸素運搬体分子から画像化可能な分子への陽子移動を決定するための手段と、この画像化可能な分子の再構成画像から酸素運搬体分子の酸素化を決定するための手段と、を含んだ酸素成分決定システムを開示する。
【００３３】
本発明を好ましい実施形態に関して記載してきたが、明示的に記述した以外に等価、代替及び修正が可能であり、これらも添付の特許請求の範囲の域内にあることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明で使用するためのＭＲイメージング・システムのブロック概要図である。
【図２】本発明に従ってあるＲＯＩにわたる酸素化を決定する技法の各工程を表した流れ図である。
【符号の説明】
【００３５】
１０  磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）システム
１２  オペレータ・コンソール
１３  入力デバイス
１４  制御パネル
１６  表示スクリーン
１８  リンク
２０  コンピュータ・システム
２０ａ  バックプレーン
２２  画像プロセッサ・モジュール
２４  ＣＰＵモジュール
２６  メモリ・モジュール
２８  ディスク記憶装置
３０  テープ駆動装置
３２  システム制御部
３２ａ  バックプレーン
３４  シリアル・リンク
３６  ＣＰＵモジュール
３８  パルス発生器モジュール
４０  シリアル・リンク
４２  傾斜増幅器
４４  生理学的収集制御器
４６  スキャン室インタフェース回路
４８  患者位置決めシステム
５０  傾斜磁場コイル・アセンブリ
５２  マグネット・アセンブリ
５４  偏向用マグネット
５６  ＲＦコイル
５８  送受信器モジュール
６０  ＲＦ増幅器
６２  送信／受信スイッチ
６４  前置増幅器
６６  メモリ・モジュール
６８  アレイ・プロセッサ
【図１】
0004841849.tif 000002
【図２】
0004841849.tif 000003