(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）:
【化１】
0004726175.tif 000080
式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルまたはハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)-シクロアルキルまたはビフェニルアミノカルボニルを表すか、あるいは
場合により(Ｃ3−Ｃ6)-シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルシリルオキシ、式
【化２】
0004726175.tif 000081
ここで、Ｒ2'は水素または(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表す、
の基、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環、ここで含窒素複素環は窒素原子を介して結合してもよい、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環、これは場合により窒素原子を介して結合していてもよい、および
その一部がヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシにより置換されてもよい(Ｃ6−Ｃ10）-アリール
よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表すか、あるいは
式
【化３】
0004726175.tif 000082
ここで、Ｒ8およびＲ9は互いに同一もしくは異なり、そして水素および(Ｃ1
−Ｃ4)-アルキルを表す、
の基を表すか、あるいは
式
【化４】
0004726175.tif 000083
ここで、
Ｒ10は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは
式
【化５】
0004726175.tif 000084
ここで、
Ｒ11は(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表し、そしてＲ12は水素、(Ｃ1−Ｃ4)-アルキ
ルを表す、
の基を表すか、あるいは式
【化６】
0004726175.tif 000085
ここで、
Ｒ10'は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは
Ｒ2およびＲ3は窒素原子と一緒になって、場合により酸素原子を含んでもよい５-もしくは６-員の飽和複素環を形成し、
Ｒ4は水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、(Ｃ2−Ｃ6)-アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)-シクロアルキルを表すか、あるいは
Ｒ4は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ3−Ｃ8)-シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、カルボキシル、
【化７】
0004726175.tif 000086
（ここでＲ4'は水素を表す）、-(OCH2CH2)nOCH2CH3（ここでｎは０または１である）、フェノキシ、(Ｃ6−Ｃ10)-アリールおよび-NR13R14よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、
ここで、Ｒ13およびＲ14は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、(Ｃ6−Ｃ10)-アリールまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルを表すか、あるいは
Ｒ13およびＲ14は窒素原子と一緒になって場合によりＳおよびＯよりなる群からのさらなるヘテロ原子または式-NR15の基を含んでいてもよく且つオキソにより置換されてもよい５-もしくは６-員の飽和複素環を形成し、
ここで、Ｒ15は水素または(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表すかあるいは、
Ｒ4はＳ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族の、場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環（ここで含窒素複素環はまた窒素原子を介して結合してもよい）により、または式
【化８】
0004726175.tif 000087
ここで、
Ｒ16は水素または(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ17およびＲ18は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル
または(Ｃ6−Ｃ10)-アリールを表し、ここで上記(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルおよ
び(Ｃ6−Ｃ10)-アリールは場合によりヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキ
シおよびハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換
されていてもよい、
の基により置換された(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノを表すか、または(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノを表し、
Ｒ6は場合により
−ハロゲン、
−場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニル、トリ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルシリルオキシ、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環（これは場合により窒素原子を介して結合してもよい）および／またはシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい(Ｃ6−Ｃ10)-アリール、
−(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、
−(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、
−(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−最高６個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、
−場合により式
【化９】
0004726175.tif 000088
の基で置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニル、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環（これは場合により窒素原子を介して結合してもよい）および／またはシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合によりオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルおよびヒドロキシ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環、
−(Ｃ2−Ｃ6)-アルケニル、
および式
−  -OR19、
−  -NR20R21または-CO-NR22R23、
−カルバゾール、ジベンゾフランまたはジベンゾチオフェン、
−キサンテンまたは9,10-ジヒドロアクリジン、
ここで、Ｒ19はその一部が場合により式-NR24R25の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、Ｒ24およびＲ25は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アシルを表すか、あるいは
Ｒ19は場合によりヒドロキシルおよび／またはハロゲンで１-ないし３-置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ20およびＲ21は同一もしくは異なり、そして水素、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)-アシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
ここで上記の(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルは場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アシルにより、フェニルにより、またはＳ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環で置換されていてもよく、
ここで上記のフェニルおよび上記の芳香族複素環は場合によりハロゲンおよびヒドロキシルよりなる群からの同一もしくは異なる置換基で１-ないし３-置換されていてもよく、そして
Ｒ22およびＲ23は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表す、
の基よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ｒ7はＲ5の意味を有してよく、そしてＲ5と同一もしくは異なってよい、
の化合物およびそれらの塩。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（I）：
【化１０】
0004726175.tif 000089
式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルまたはハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)-シクロアルキルまたはビフェニルアミノカルボニルを表すか、あるいは
場合により(Ｃ3−Ｃ6)-シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、式
【化１１】
0004726175.tif 000090
の基、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環、ここで含窒素複素環は窒素原子を介して結合してもよい、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環、これは場合により窒素原子を介して結合していてもよい、および
その一部がヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシにより置換されてもよい(Ｃ6−Ｃ10）-アリール
よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表すか、あるいは
式
【化１２】
0004726175.tif 000091
ここで、Ｒ8およびＲ9は互いに同一もしくは異なり、そして水素および(Ｃ1
−Ｃ4)-アルキルを表す、
の基を表すか、あるいは式
【化１３】
0004726175.tif 000092
ここで、Ｒ10は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは式
【化１４】
0004726175.tif 000093
ここで、Ｒ11は(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表し、そしてＲ12が水素、(Ｃ1−Ｃ4
)-アルキルを表す、
基を表すか、あるいは式
【化１５】
0004726175.tif 000094
ここで、Ｒ10'は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは
Ｒ2およびＲ3は窒素原子と一緒になって場合により酸素原子を含んでいてもよい５-もしくは６-員の飽和複素環を形成し、
Ｒ4は水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、(Ｃ2−Ｃ6)-アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)-シクロアルキルを表すか、あるいは
Ｒ4は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、-(OCH2CH2)nOCH2CH3（ここでｎは０または１である）、フェノキシ、(Ｃ6−Ｃ10)-アリールおよび-NR13R14よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
ここで、Ｒ13およびＲ14は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、(Ｃ6−Ｃ10)-アリールまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルを表すか、あるいは
Ｒ13およびＲ14は窒素原子と一緒になって、場合によりＳおよびＯよりなる群からのさらなるヘテロ原子または式-NR15の基を含んでいてもよくそしてオキソにより置換されてもよい５-もしくは６-員の飽和複素環を形成し、
ここで、Ｒ15は水素または(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表すか、あるいは
Ｒ4はＳ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-の芳香族の、場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環により置換された(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、ここで含窒素複素環は窒素原子を介して結合してもよく、または式
【化１６】
0004726175.tif 000095
ここで、
Ｒ16は水素または(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ17およびＲ18は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル
または(Ｃ6−Ｃ10)-アリールを表し、ここで上記(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルおよ
び(Ｃ6−Ｃ10)-アリールは場合によりヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキ
シおよびハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換
されていてもよい、
の基により置換され、
Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノを表すか、または(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノを表し、
Ｒ6は場合により
−ハロゲン、
−場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニル、トリ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルシリルオキシ、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環（これは場合により窒素原子を介して結合してもよい）および／またはシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ6−Ｃ10）-アリール、
−(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、
−(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、
−(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−最高６個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、
−場合により式
【化１７】
0004726175.tif 000096
の基で置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニル、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和の非芳香族単-もしくは二環式複素環（これは場合により窒素原子を介して結合してもよい）および／またはシアノよりなるから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合によりオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルおよびヒドロキシ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環、
および式
−  -OR19、
−  -NR20R21または-CO-NR22R23、
ここで、Ｒ19はその一部が場合により式-NR24R25の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、Ｒ24およびＲ25は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アシルを表すか、あるいは
Ｒ19は場合によりヒドロキシルおよび／またはハロゲンで１-ないし３-置換された(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ20およびＲ21は同一もしくは異なり、そして水素、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)-アシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
ここで上記の(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルは場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アシルにより、フェニルにより、またはＳ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環により置換されていてもよく、ここで上記のフェニルおよび上記の芳香族複素環は場合によりハロゲンおよびヒドロキシルよりなる群からの同一もしくは異なる置換基で１-ないし３-置換されていてもよく、そして
Ｒ22およびＲ23は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表す、
の基よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ｒ7はＲ5の意味を有してよく、そしてＲ5と同一もしくは異なってもよい、
の化合物およびそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ1が水素または(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表す、請求項１または２に記載の一般式（I）の化合物。
【請求項４】
Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立して、水素または(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表す、請求項１、２および３のいずれかに記載の一般式（I）の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が水素または(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表す、請求項１、２、３および４のいずれかに記載の一般式（I）の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が水素を表す、請求項１、２、３、４および５のいずれかに記載の一般式（I）の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が場合により
−ハロゲン、
−場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、および／またはシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、
−場合により窒素原子を介して結合してもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環、
よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１、２、３、４、５および６のいずれかに記載の一般式（I）の化合物。
【請求項８】
下記式：
【化１８】
0004726175.tif 000097
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7はそれぞれ請求項１に定義した通りであり、
Ｒ26およびＲ27は同一もしくは異なり、そして水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、最高６個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、式-OR19、-NR20R21または-CO-NR22R23、
ここで、Ｒ19はその一部が場合により式-NR24R25の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、Ｒ24およびＲ25が同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)
-アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アシルを表すかあるいは、
Ｒ19は場合によりヒドロキシルおよび／またはハロゲンで１-ないし３-置換された(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ20およびＲ21は同一もしくは異なり、そして水素、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)-アシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
ここで上記の(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルは場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、フェニルにより、またはＳ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環により置換されていてもよく、
ここで上記のフェニルおよび上記の芳香族複素環は場合によりハロゲンおよびヒドロキシルよりなる群からの同一もしくは異なる置換基で１-ないし３-置換されていてもよく、そして
Ｒ22およびＲ23は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表す、
の基を表し、
Ｒ28は場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲン-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニル、トリ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルシリルオキシ、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環（これは場合により窒素原子を介して結合してもよい）および／またはシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい(Ｃ6−Ｃ10)-アリールを表すか、あるいは
Ｒ28は場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニル、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和の非芳香族単-もしくは二環式複素環（これは場合により窒素原子を介して結合していてもよい）および／またはシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環を表す、
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式
【化１９】
0004726175.tif 000098
の請求項１に記載の化合物およびその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１０】
式
【化２０】
0004726175.tif 000099
の請求項１に記載の化合物およびその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１１】
式
【化２１】
0004726175.tif 000100
の請求項１に記載の化合物およびその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１２】
式
【化２２】
0004726175.tif 000101
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式
【化２３】
0004726175.tif 000102
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
一般式（IV）
【化２４】
0004726175.tif 000103
式中、
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ請求項１に定義した通りであり、そしてＤはハロゲン原子である、
の化合物。
【請求項１５】
一般式（II）
【化２５】
0004726175.tif 000104
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ請求項１に定義した通りである、
の化合物を、一般式（III）
【化２６】
0004726175.tif 000105
式中、
Ａは脱離基を表し、そして
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ請求項１に定義した通りである、
の化合物と、不活性溶媒中、適宜塩基および／または補助剤の存在下で反応させることを特徴とする請求項１に記載の一般式（I）の化合物の製造法。
【請求項１６】
薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
製薬学的に許容されうる担体または賦形剤との混合物中に請求項１に記載の一般式（I）の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
薬剤を調製するための請求項１に記載の一般式（I）の化合物の使用。
【請求項１９】
ウイルス感染を処置するための薬剤を調製するための請求項１に記載の一般式（I）の化合物の使用。
【請求項２０】
ヘルペスウイルスにより生じるウイルス感染を処置するための薬剤を調製するための請求項１に記載の一般式（I）の化合物の使用。
【請求項２１】
単純ヘルペスウイルス(Herpes simplex)により生じるウイルス感染を処置するための薬剤を調製するための請求項１に記載の一般式（I）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規化合物、すなわちチアゾリルアミド誘導体、それらの調製法および薬剤、特に抗ウイルス剤としての使用に関する。
【０００２】
2-アミノチアゾール-5-スルホンアミドは、C.Zieglar et al.,J.Org.Chem.25,1960,1454-1455の公報から知られている。さらに独国特許出願公開第2101640号明細書は、殺草作用を有するN-チアゾール-2-イル-アミドおよび-ウレアを記載する。
【０００３】
国際公開第97/24343号明細書は、抗-ヘルペス-ウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
【０００４】
国際公開第99/42455号明細書は同様に、抗-ヘルペス-ウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
【０００５】
国際公開第99/47507号明細書は、抗-ヘルペス-ウイルス特性を有する1,3,4-チアジアゾール誘導体に関する。
【０００６】
本発明は一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化３１】
0004726175.tif 000002
【０００８】
式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルまたはハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)-シクロアルキルまたはビフェニルアミノカルボニルを表すか、あるいは
場合により(Ｃ3−Ｃ6)-シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルシリルオキシ、式
【０００９】
【化３２】
0004726175.tif 000003
【００１０】
ここで、Ｒ2'は水素または(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表す、
の基、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環、ここで含窒素複素環は窒素原子を介して結合してもよい、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環、これは場合により窒素原子を介して結合していてもよい、および
その一部がヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシにより置換されてもよい(Ｃ6−Ｃ10）-アリール
よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表すか、あるいは
式
【００１１】
【化３３】
0004726175.tif 000004
【００１２】
ここで、Ｒ8およびＲ9は互いに同一もしくは異なり、そして水素および(Ｃ1
−Ｃ4)-アルキルを表す、
の基を表すか、あるいは
式
【００１３】
【化３４】
0004726175.tif 000005
【００１４】
ここで、
Ｒ10は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは
式
【００１５】
【化３５】
0004726175.tif 000006
【００１６】
ここで、
Ｒ11は(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表し、そしてＲ12は水素、(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表す、
の基を表すか、あるいは式
【００１７】
【化３６】
0004726175.tif 000007
【００１８】
ここで、
Ｒ10'は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは
Ｒ2およびＲ3は窒素原子と一緒になって、場合により酸素原子を含んでもよい５-もしくは６-員の飽和複素環を形成し、
Ｒ4は水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、(Ｃ2−Ｃ6)-アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)-シクロアルキルを表すか、あるいは
Ｒ4は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ3−Ｃ8)-シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、カルボキシル、
【００１９】
【化３７】
0004726175.tif 000008
【００２０】
（ここでＲ4'は水素を表す）、-(OCH2CH2)nOCH2CH3（ここでｎは０または１である）、フェノキシ、(Ｃ6−Ｃ10)-アリールおよび-NR13R14よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、
ここで、Ｒ13およびＲ14は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、(Ｃ6−Ｃ10)-アリールまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルを表すか、あるいは
Ｒ13およびＲ14は窒素原子と一緒になって場合によりＳおよびＯよりなる群からのさらなるヘテロ原子または式-NR15の基を含んでいてもよく且つオキソにより置換されてもよい５-もしくは６-員の飽和複素環を形成し、
ここで、Ｒ15は水素または(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表すかあるいは、
Ｒ4はＳ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族の、場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環（ここで含窒素複素環はまた窒素原子を介して結合してもよい）により、または式
【００２１】
【化３８】
0004726175.tif 000009
【００２２】
ここで、
Ｒ16は水素または(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ17およびＲ18は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル
または(Ｃ6−Ｃ10)-アリールを表し、ここで上記(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルおよ
び(Ｃ6−Ｃ10)-アリールは場合によりヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキ
シおよびハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換さ
れていてもよい、
の基により置換された(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノを表すか、または(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノを表し、
Ｒ6は場合により
−ハロゲン、
−場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニル、トリ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルシリルオキシ、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環（これは場合により窒素原子を介して結合してもよい）および／またはシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい(Ｃ6−Ｃ10)-アリール、
−(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、
−(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、
−(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−最高６個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、
−場合により式
【００２３】
【化３９】
0004726175.tif 000010
【００２４】
の基で置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニル、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環（これは場合により窒素原子を介して結合してもよい）および／またはシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合によりオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルおよびヒドロキシ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環、
−(Ｃ2−Ｃ6)-アルケニル、
および式
−  -OR19、
−  -NR20R21または-CO-NR22R23、
−カルバゾール、ジベンゾフランまたはジベンゾチオフェン、
−キサンテンまたは9,10-ジヒドロアクリジン、
ここで、Ｒ19はその一部が場合により式-NR24R25の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、Ｒ24およびＲ25は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アシルを表すか、あるいは
Ｒ19は場合によりヒドロキシルおよび／またはハロゲンで１-ないし３-置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ20およびＲ21は同一もしくは異なり、そして水素、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)-アシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
ここで上記の(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルは場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アシルにより、フェニルにより、またはＳ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環で置換されていてもよく、
ここで上記のフェニルおよび上記の芳香族複素環は場合によりハロゲンおよびヒドロキシルよりなる群からの同一もしくは異なる置換基で１-ないし３-置換されていてもよく、そして
Ｒ22およびＲ23は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表す、
の基よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ｒ7はＲ5の意味を有してよく、そしてＲ5と同一もしくは異なってよい、
の化合物およびそれらの塩に関する。
【００２５】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、例えば本発明の物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であることができる。特に好適であるのは例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００２６】
さらに挙げることができる塩は、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムもしくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩）、またはアンモニアに由来するアンモニウム塩、あるいは例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、1-エフェンアミンまたはメチルピペリジンのような有機アミンのような通例の塩基との塩である。
【００２７】
置換パターンに依存して、本発明の化合物は、像と鏡像として挙動する(鏡像異性体）、または像と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）、いずれかの立体異性体で存在することができる。本発明は、鏡像異性体またはジアステレオマーの両方および各々の混合物に関する。ジアステレオマーのようにラセミ体は、既知の様式で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
【００２８】
本発明の範囲には、いったん体内に入るだけで実際に式（I）の活性化合物へと転換する化合物（プロドラッグ）を含む。
【００２９】
(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルは有利には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基を表す。好適であるのは、１〜４個の炭素原子(Ｃ1−Ｃ4)を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である。例として挙げることができるのは：メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルである。特に好適であるのは１〜３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基（(Ｃ1−Ｃ3)-アルキル）である。
【００３０】
ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルは有利には、上記に定義されることができ、そして１〜３個のハロゲン原子、すなわちＦ、Cl、Brおよび／またはＩ、好ましくは塩素もしくはフッ素を置換基として有する(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル基を表す：挙げることができる例はトリフルオロメチル、フルオロメチル等である。
【００３１】
ヒドロキシ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルは有利には、上記て定義されることができ、そして１〜３個のヒドロキシル基を置換基として有する(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル基を表す：挙げることができる例はヒドロキシメチル等である。
【００３２】
本発明の内容において(Ｃ2−Ｃ6)-アルケニルは有利には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルケニル基を表す。挙げることができる例は：エテニル、n-プロペ-2-エン-1-イルおよびn-ブテ-2-エン-1-イルである。好適であるのは２〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルケニル基である。
【００３３】
(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシは有利には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ基を表す。好適であるのは１〜４個の炭素原子(Ｃ1−Ｃ4)を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ基である。挙げることができる例は：メトキシ、エトキシ、n-プロキポシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびn-ヘキソキシである。特に好適であるのは１〜３個の炭素原子(Ｃ1−Ｃ3)を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ基である。
【００３４】
ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシは有利には、モノ-もしくはポリハロゲン化(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシを表す。(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ部分およびハロゲンの定義に関しては、上記定義を参照にされたい。ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシには、例えばトリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチルメトキシ等のような部分的にモノ-もしくはポリ-塩化された、かつ／または−フッ素化または-過フッ素化された(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシを含む。
【００３５】
最高６個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシは有利には、１〜６個、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ基を表す。好適であるのは、１〜４個の炭素原子および１〜４個のフッ素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ基である。挙げることができる例は：それぞれの場合で１〜４個のフッ素原子を有するメトキシ、エトキシ、n-プロキポシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびn-ヘキソキシである。特に好適であるのは、(1,3-ジフルオロプロピ-2-イル)-オキシおよび1,1,2,2-テトラフルオロエトキシである。
【００３６】
(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオは有利には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルチオ基を表す。好適であるのは、１〜４個の炭素原子(Ｃ1−Ｃ4)を有する直鎖もしくは分枝アルキルチオ基である。例として挙げることができるのは：メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオおよびn-ヘキシルチオである。特に好適であるのは１〜３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルチオ基(Ｃ1−Ｃ3)-アルキルチオである。
【００３７】
(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルは有利には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基を表す。好適であるのは１〜４個の炭素原子(Ｃ1−Ｃ4)を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基である。挙げることができる例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニルである。特に好適であるのは１〜４個の炭素原子(Ｃ1−Ｃ4)を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基である。
【００３８】
本発明の内容においてモノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニルは有利には、１または両方の水素原子が(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル基により置き換えられたカルバモイル基(H2N-CO-)を表す。(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル基の定義に関しては上記の(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル基の説明を参照にされたい。挙げることができる例は、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル等である。
【００３９】
本発明の内容においてモノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アシルアミノは有利には、１または両方の水素原子が(Ｃ1−Ｃ6)-アシル基により置き換えられたアミノ基(H2N-)を表す。(Ｃ1−Ｃ6)-アシル基の定義に関しては上記の(Ｃ1−Ｃ6)-アシル基の説明を参照にされたい。挙げることができる例は、(Ｃ1−Ｃ6)-アシルの定義で挙げたような(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルである。
【００４０】
(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシは有利には、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル-S(=O)-基を表し、ここで(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル基に関しては上記の関連する定義を参照にされたい。
【００４１】
(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニルは有利には、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル-SO2基を表し、ここで(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル基に関しては上記の関連する定義を参照にされたい。
【００４２】
(Ｃ6−Ｃ10)-アリールは、一般に６〜10個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好適であるアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００４３】
本発明の内容において(Ｃ1−Ｃ6)-アシルは有利には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル基を表す。挙げることができる例は：ホルミル、アセチル、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイルおよびペンタノイルである。好適であるのは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル基である。特に好適であるのはアセチルおよびエタノイルである。
【００４４】
本発明の内容において(Ｃ3−Ｃ8)-シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表す。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを好適であると挙げることができる。(Ｃ3−Ｃ6)-シクロアルキルは有利には対応するシクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシルである。
【００４５】
本発明の内容においてハロゲンは一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。好適であるのは、フッ素、塩素および臭素である。特に好適であるのは、フッ素および塩素である。
【００４６】
本発明の内容において(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルは、ホルミルおよび(Ｃ1−Ｃ5)-アルキルカルボニル基を表し、ここで(Ｃ1−Ｃ5)-アルキルは１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチニル、ペンタノイルであることができる。
【００４７】
Ｓ、ＯおよびＮから成る群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環は、例えばピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、N-トリアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルを表す。好適であるのは、ピリジル、フリル、チアゾリルおよびN-トリアゾリルである。
【００４８】
Ｓ、ＯおよびＮから成る群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族ベンゾ縮合複素環は、例えばベンズイミダゾリルを表す。
【００４９】
２つの置換基がそれらに結合している窒素原子と一緒に形成することができ、そしてＳおよびＯから成る群からのさらなるヘテロ原子または式-NR15の基（ここでＲ15は上記定義の通りである）を含んでもよい窒素原子を介して結合した５-もしくは６-員の飽和複素環は、本発明の内容において一般にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルメピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表す。特に好適であるのは、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである。
【００５０】
窒素原子を介して場合により結合し、そしてＳ、ＮおよびＯから成る群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環は、例えば窒素原子を介して結合した上記の５-もしくは６-員の飽和複素環およびまた３-、７-および８-員の複素環、例えばアジリジン（例えば1-アザシクロプロパン-1-イル)、アゼチジン（例えば1-アザシクロブタン-1-イル)およびアゼピン（例えば1-アゼピン-1-イル)を含む。不飽和の典型には１または２個の二重結合を環に含んでもよい。
【００５１】
Ｒ10の意味において、天然に存在するα-アミノ酸の側基には例えば：水素（グリシン）、メチル（アラニン）、プロパン-2-イル（バリン）、2-メチル-プロパン-1-イル（ロイシン）、1-メチル-プロパン-1-イル（イソロイシン）、アミノ基の窒素原子に結合したプロパン-1,3-ジイル基（プロリン）、アミノ基の窒素原子に結合した2-ヒドロキシプロパン-1,3-ジイル基（ヒドロキシプロリン）、式
【００５２】
【化４０】
0004726175.tif 000011
【００５３】
の基（トリプトファン）、ベンジル基（フェニルアラニン）、メチルチオエチル基（メチオニン）、ヒドロキシメチル（セリン）、p-ヒドロキシベンジル（チロシン）、1-ヒドロキシ-エタン-1-イル（トレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、カルボキシエチル（グルタミン酸）、4-アミノブタン-1-イル（リシン）、3-グアニジノプロパン-1-イル（アルギニン）、イミダゾール-4-イルメチル（ヒスチジン）、3-ウレイドプロパン-1-イル（シトルリン）、メルカプトエチル（ホモシステイン）、ヒドロキシエチル（ホモセリン）、4-アミノ-3-ヒドロキシブタン-1-イル（ヒドロキシセリン）、3-アミノ-プロパン-1-イル（オルニチン）等を含む。
【００５４】
さらなる態様において、本発明は一般式（I）：
【００５５】
【化４１】
0004726175.tif 000012
【００５６】
式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルまたはハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)-シクロアルキルまたはビフェニルアミノカルボニルを表すか、あるいは
場合により(Ｃ3−Ｃ6)-シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、式
【００５７】
【化４２】
0004726175.tif 000013
【００５８】
の基、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環、ここで含窒素複素環は窒素原子を介して結合してもよい、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環、これは場合により窒素原子を介して結合していてもよい、および
その一部がヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシにより置換されてもよい(Ｃ6−Ｃ10）-アリール
よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表すか、あるいは
式
【００５９】
【化４３】
0004726175.tif 000014
【００６０】
ここで、Ｒ8およびＲ9は互いに同一もしくは異なり、そして水素および(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表す、
の基を表すか、あるいは式
【００６１】
【化４４】
0004726175.tif 000015
【００６２】
ここで、Ｒ10は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは式
【００６３】
【化４５】
0004726175.tif 000016
【００６４】
ここで、Ｒ11は(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表し、そしてＲ12が水素、(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表す、
基を表すか、あるいは式
【００６５】
【化４６】
0004726175.tif 000017
【００６６】
ここで、Ｒ10'は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは
Ｒ2およびＲ3は窒素原子と一緒になって場合により酸素原子を含んでいてもよい５-もしくは６-員の飽和複素環を形成し、
Ｒ4は水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、(Ｃ2−Ｃ6)-アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)-シクロアルキルを表すか、あるいは
Ｒ4は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、-(OCH2CH2)nOCH2CH3（ここでｎは０または１である）、フェノキシ、(Ｃ6−Ｃ10)-アリールおよび-NR13R14よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
ここで、Ｒ13およびＲ14は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、(Ｃ6−Ｃ10)-アリールまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルを表すか、あるいは
Ｒ13およびＲ14は窒素原子と一緒になって、場合によりＳおよびＯよりなる群からのさらなるヘテロ原子または式-NR15の基を含んでいてもよくそしてオキソにより置換されてもよい５-もしくは６-員の飽和複素環を形成し、
ここで、Ｒ15は水素または(Ｃ1−Ｃ4)-アルキルを表すか、あるいは
Ｒ4はＳ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-の芳香族の、場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環により置換された(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、ここで含窒素複素環は窒素原子を介して結合してもよく、または式
【００６７】
【化４７】
0004726175.tif 000018
【００６８】
ここで、
Ｒ16は水素または(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ17およびＲ18は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル
または(Ｃ6−Ｃ10)-アリールを表し、ここで上記(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルおよ
び(Ｃ6−Ｃ10)-アリールは場合によりヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキ
シおよびハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換さ
れていてもよい、
の基により置換され、
Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノを表すか、または(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノを表し、
Ｒ6は場合により
−ハロゲン、
−場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニル、トリ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルシリルオキシ、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環（これは場合により窒素原子を介して結合してもよい）および／またはシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ6−Ｃ10）-アリール、
−(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、
−(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、
−(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−最高６個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、
−場合により式
【００６９】
【化４８】
0004726175.tif 000019
【００７０】
の基で置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニル、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和の非芳香族単-もしくは二環式複素環（これは場合により窒素原子を介して結合してもよい）および／またはシアノよりなるから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合によりオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルおよびヒドロキシ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環、
および式
−  -OR19、
−  -NR20R21または-CO-NR22R23、
ここで、Ｒ19はその一部が場合により式-NR24R25の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、Ｒ24およびＲ25は同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アシルを表すか、あるいは
Ｒ19は場合によりヒドロキシルおよび／またはハロゲンで１-ないし３-置換された(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ20およびＲ21は同一もしくは異なり、そして水素、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)-アシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
ここで上記の(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルは場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アシルにより、フェニルにより、またはＳ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環により置換されていてもよく、ここで上記のフェニルおよび上記の芳香族複素環は場合によりハロゲンおよびヒドロキシルよりなる群からの同一もしくは異なる置換基で１-ないし３-置換されていてもよく、そして
Ｒ22およびＲ23は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表す、
の基よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ｒ7はＲ5の意味を有してよく、そしてＲ5と同一もしくは異なってもよい、
の化合物およびそれらの塩に関する。
【００７１】
好適な態様において、本発明はＲ1が水素または(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表す、一般式（I）の化合物に関する。
【００７２】
さらに好適な態様において、本発明はＲ2およびＲ3がそれぞれ独立して、水素または(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表す、一般式（I）の化合物に関する。
【００７３】
さらに好適な態様において、本発明はＲ4が水素または(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表す、一般式（I）の化合物に関する。
【００７４】
さらに好適な態様において、本発明はＲ5が水素を表す、一般式（I）の化合物に関する。
【００７５】
さらに好適な態様において、本発明はＲ6が場合により
−ハロゲン、
−場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、および／またはシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環、そして１または２個のハロゲン原子で場合により置換されてもよい、
よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す一般式（I）の化合物に関する。
【００７６】
さらなる好適な態様において、本発明は下記式：
【００７７】
【化４９】
0004726175.tif 000020
【００７８】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7はそれぞれ請求項１に定義した通りであり、
Ｒ26およびＲ27は同一もしくは異なり、そして水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、最高６個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、式-OR19、-NR20R21または-CO-NR22R23、
ここで、Ｒ19はその一部場合により式-NR24R25の基で場合により置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、Ｒ24およびＲ25が同一もしくは異なり、そして水素、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アシルを表すかあるいは、
Ｒ19はヒドロキシルおよび／またはハロゲンで場合により１-ないし３-置換された(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
Ｒ20およびＲ21は同一もしくは異なり、そして水素、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)-アシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表し、
ここで上記の(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルは場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アシル、フェニルにより、またはＳ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環で置換されていてもよく、
ここで上記のフェニルおよび上記の芳香族複素環は場合によりハロゲンおよびヒドロキシルよりなる群からの同一もしくは異なる置換基で１-ないし３-置換されていてもよく、そして
Ｒ22およびＲ23は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルを表す、
の基を表し、
Ｒ28は場合により(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲン-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニル、トリ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルシリルオキシ、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環（これは場合により窒素原子を介して結合してもよい）および／またはシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい(Ｃ6−Ｃ10)-アリールを表すか、あるいは
Ｒ28は場合により窒素原子を介して結合してもよく、そしてこれは(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキル、ハロゲノ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルカノイルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルフォキシ、(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスルホニル、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する３-ないし８-員の飽和もしくは不飽和の非芳香族単-もしくは二環式複素環（これは場合により窒素原子を介して結合していてもよい）および／またはシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群からの最高３個のヘテロ原子を有する５-もしくは６-員の芳香族複素環を表す、
を有する化合物およびそれらの塩に関する。
【００７９】
特に好適であるのは、例えば式
【００８０】
【化５０】
0004726175.tif 000021
【００８１】
の化合物であるN-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-メチルアセトアミド、式
【００８２】
【化５１】
0004726175.tif 000022
【００８３】
の化合物であるN-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-メチルアセトアミド、および式
【００８４】
【化５２】
0004726175.tif 000023
【００８５】
の化合物であるN-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセトアミドおよびそれらの製薬学的に許容されうる塩である。
【００８６】
本発明はさらに、一般式（IV）
【００８７】
【化５３】
0004726175.tif 000024
【００８８】
式中、
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ式（I）で定義した意味を有し、そしてＤはハロゲン原子である、
の化合物に関する。
【００８９】
本発明はさらに一般式（I）の化合物を製造する方法にも関し、これらの方法は
［Ａ］一般式（II）
【００９０】
【化５４】
0004726175.tif 000025
【００９１】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ上記定義の通りである、
の化合物を、一般式（III）
【００９２】
【化５５】
0004726175.tif 000026
【００９３】
式中、
Ａは例えばハロゲン、好ましくは塩素、またはヒドロキシルのような脱離基を表し、そしてＲ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ上記定義の通りである、
の化合物と、不活性溶媒中、適当であれば塩基および／または補助剤の存在下で反応させて式（I）の化合物を得る、
［Ｂ］一般式（IV）
【００９４】
【化５６】
0004726175.tif 000027
【００９５】
式中、
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ上記定義の通りであり、そしてＤはハロゲン原子、好ましくは塩素である、
の化合物を、一般式（V）
ＨＮＲ2Ｒ3      （V）
式中、
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ上記定義の通りである、
のアミンと不活性溶媒中で反応させて式（I）の化合物を得る、
［Ｃ］一般式（X）
【００９６】
【化５７】
0004726175.tif 000028
【００９７】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ26およびＲ27はそれぞれ上記定義の通りであり、そしてＥはトリフルオロメタンスルホネートまたはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である、
の化合物を、ボロン酸または一般式（XI）：
Ｒ28Ｍ      （XI）
式中、
Ｒ28は上記定義の通りであり、そしてＭは例えばトリメチルスタンニル基のようなトリ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルキルスタンニル基またはボロン酸基であることができる、
のスタンナンと、不活性溶媒中でパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(O)の存在下にて、適当な場合は塩基、例えばリン酸カリウムの存在下で、50〜140℃の温度で反応させて、式（XIV）
【００９８】
【化５８】
0004726175.tif 000029
【００９９】
の化合物を得、そして
［Ｄ］一般式（XII）
【０１００】
【化５９】
0004726175.tif 000030
【０１０１】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ26およびＲ27はそれぞれ上記定義の通りであり、そしてＭは上記定義の通りである、
の化合物を、トリフルオロメタンスルホネートまたは一般式（XIII）
Ｒ28Ｅ    （XIII）
式中、
Ｒ28は上記定義の通りであり、そしてＥは上記定義の通りである、
のハライドと、不活性溶媒中でパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(O)の存在下にて、適当な場合は塩基、例えばリン酸カリウムの存在下で、50〜140℃の温度で反応させて式（XIV）の化合物を得ることを特徴とする。
【０１０２】
本発明の方法［Ａ］は、以下の式により例示的様式で具体的に説明することができる：
【０１０３】
【化６０】
0004726175.tif 000031
【０１０４】
略号は：
HOBt：1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール
EDC：N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミドｘHCl
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
を表す。
【０１０５】
本発明の方法［Ｃ］は、以下の式により例示的様式で具体的に説明することができる：
【０１０６】
【化６１】
0004726175.tif 000032
【０１０７】
略号は：
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
を表す。
【０１０８】
本発明の方法［Ｄ］は、以下の式により例示的様式で具体的に説明することができる：
【０１０９】
【化６２】
0004726175.tif 000033
【０１１０】
略号は：
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
を表す。
【０１１１】
方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］および［Ｄ］のための適当な溶媒は、反応条件下で変化しない通例の有機溶媒である。これらには好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、あるいはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、あるいは酢酸エチル、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド（DMF）またはアセトニトリルを含む。同様に挙げた溶媒の混合物を使用することも可能である。好適であるのはDMFである。
【０１１２】
本発明の方法［Ａ］に使用する適当な塩基は、一般に無機または有機塩基である。これらは好ましくは、トリエチルアミンのような有機アミン（トリアルキル(C1-C6)アミン)、または1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジン、N-メチルモルホリンもしくはN-メチルピペリジンまたはモルホリンのような複素環を含む。好適であるのはトリエチルアミンである。
【０１１３】
適当な補助剤は、それ自体は既知の脱水剤またはカップリング剤、適当ならばN-ヒドロキシスクシンイミドまたはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)のようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール(CDI)またはイソブチルクロロホルメートのようなカルボニル化合物、2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム-3'-スルホネートのような1,2-オキサゾリウム化合物、あるいは無水プロパンホスホン酸、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾリル-N-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)のようなリン化合物、あるいはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)のようなウロニウム化合物、またはメタンスルホニルクロライドである。
【０１１４】
一般に、塩基は１モルの式（III）の化合物に基づき、0.05モルから10モル、好ましくは１モルから２モルの量で使用する。
【０１１５】
本発明の方法は一般に、−50℃から+100℃、好ましくは−30℃から+60℃の温度範囲で行う。
【０１１６】
本発明の方法は一般に、大気圧下で行う。しかし加圧または減圧下（例えば0.5〜５バールの範囲）で行うことも可能である。
【０１１７】
一般式（II）の化合物は、例えば一般式（VI）
【０１１８】
【化６３】
0004726175.tif 000034
【０１１９】
式中、
Ｒ1は上記定義の通りである、
の化合物を、系クロロスルホン酸／SOCl2を用いた反応により一般式（VII）
【０１２０】
【化６４】
0004726175.tif 000035
【０１２１】
式中、
Ｒ1は上記定義の通りである、
の化合物に転換し、次いで一般式（V）
ＨＮＲ2Ｒ3        （V）
式中、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ上記定義の通りである、
のアミンを使用して不活性溶媒中で一般式（VIII）
【０１２２】
【化６５】
0004726175.tif 000036
【０１２３】
式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ上記定義の通りである、
の化合物を調製し、そして最後の工程で一般式（IX）
Ｈ2Ｎ−Ｒ4’        （IX）
式中、
Ｒ4’は上記で与えたＲ4の意味を有し、そしてＲ4とは同一もしくは異なるが、水素ではない、
のアミンを用いた反応を不活性溶媒中で塩基の存在下で反応を行うことにより調製することができる。
【０１２４】
クロロスルホン酸／SO2Clを用いた反応は、最初に室温で行い、そして次いで問題のエーテルの還流温度で行う。
【０１２５】
反応は一般に大気圧下で行う。しかし加圧または減圧下（例えば0.5〜５バールの範囲）で行うことも可能である。
【０１２６】
一般式（V）のアミンを用いた反応に適当な溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールのようなアルコールである。好適であるのはメタノールである。
【０１２７】
一般式（V）のアミンとの反応は、最初にに室温で行い、そして次いで問題のエーテルの還流温度で行う。
【０１２８】
反応は一般に大気圧下で行う。しかし加圧または減圧下（例えば0.5〜５バールの範囲）で行うことも可能である。
【０１２９】
一般式（IX）の化合物との反応は、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル中で行う。好適であるのはメタノールである。
【０１３０】
塩基として使用するのに適するのは、一般に無機または有機塩基である。これらには好ましくは、有機アミン（トリエチルアミンのようなトリ(C1-C6)アミン)、または1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリンのような複素環を含む。好適であるのはトリエチルアミンである。
【０１３１】
一般に、塩基は１モルの式（VIII）の化合物に基づき、0.05モルから10モル、好ましくは１モルから２モルの量で使用する。
【０１３２】
一般式（VI）の化合物の幾つかは既知であるか、またはそれらは常法［Hantzsch,Chem.Ber.1927,60,2544を参照にされたい］により調製することができる。
【０１３３】
一般式（VII）および（VIII）の化合物は新規であり、そして上記のように調製することができる。
【０１３４】
一般式（V）および（IX）のアミンは既知である。
【０１３５】
一般式（III）の化合物は既知であるか、または技術文献から知られている方法により製造することができる。
【０１３６】
式（III）のビフェニルメチルカルボン酸またはビフェニル酢酸誘導体は、それ自体は既知の様式で、遷移−金属−触媒化、例えばパラジウム−触媒化カップリング反応、例えばSuzukiまたはStilleカップリングにより調製することができる。式（III）のピリジルフェニルメチルカルボン酸誘導体は技術文献から知られており（例えばM.Artico et al.,Eur.J.Med.Chem.(1992) 27,219-228を参照にされたい）、あるいはそれらはそれ自体は既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、対応するボロン酸からのビフェニル酢酸誘導体の合成および対応するスタンニル化合物からピリジルフェニル酢酸誘導体の合成を例示的様式で具体的に説明する。
【０１３７】
【化６６】
0004726175.tif 000037
【０１３８】
【化６７】
0004726175.tif 000038
【０１３９】
例えばＲ5およびＲ7がフッ素である式（III）の化合物は、以下の反応スキームに示す方法により製造することができる：
【０１４０】
【化６８】
0004726175.tif 000039
【０１４１】
DAST（三弗化N,N-ジエチルアミノ硫黄)を用いたフッ素化は、J.Fluor.Chem.61,1993,117に従い行う。
【０１４２】
本発明はさらに、薬剤としての式（I）の化合物の使用に関する。
【０１４３】
本発明はさらに、少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤との混合物である、一般式（I）の化合物を含んで成る医薬組成物に関する。
【０１４４】
本発明はさらに、薬剤、特にヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルスのようなウイルス感染を処置および／または防止する薬剤を調製するための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【０１４５】
本発明はさらに、薬剤を調製するための、N-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド誘導体、好ましくはN-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-フェニルアセトアミド誘導体、より好ましくはN-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[1、1'-ビフェニル]-4-イルアセトアミド誘導体の使用、特にヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルスにより生じる感染のようなヒトおよび動物におけるウイルス感染を処置および／または防止する組成物を調製するために挙げた誘導体の使用に関する。ここでN-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド誘導体、N-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-フェニルアセトアミド誘導体、およびN-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[1、1'-ビフェニル]-4-イルアセトアミド誘導体は、N-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド、N-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-フェニルアセトアミド、およびN-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[1,1'-ビフェニル]-4-イルアセトアミドから、１以上の水素原子の置換により誘導される化合物であると理解される。
【０１４６】
本発明の一般式（I）の化合物は、予期せぬ驚くべき作用スペクトルを現す。それらは代表的なペルペスウイルス群、特に単純ヘルペスウイルス（HSV）に対して抗ウイルス作用を現す。すなわちそれらはヘルペスウイルスにより引き起こされる疾患、特に単純ヘルペスウイルスにより引き起こされる疾患の処置および予防に適する。
ウイルスおよび細胞：
HSV（HSV-1 Walki、HSV-1FまたはHSV-2G）は、ベロ細胞（ATCC CCL-81）で以下の条件下で培養した：細胞はM199培地（５％ ウシ胎児血清、２mM グルタミン、100IU/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン）で、細胞培養ボトル中にて37℃および５％CO2で成長させた。細胞は週に２回、各々の場合で１：４に分けた。感染については、培地を取り出し、細胞をハンクス溶液で洗浄し、0.05％トリプシン、0.02％EDTA（Seromed L2143）を使用して剥がし、そして４×105細胞／mlの密度で上記条件下にて24時間インキューベーションした。次に培地を取り出し、そしてウイルス溶液は175cm2の表面あたり２mlの容量中にm.o.i＜0.05で加えた。培地を述べた条件下で１時間インキューベーションし、そして次に175cm2のボトルあたり50mlの容量とした。感染から３日後、カルチャーは細胞変性効果の透明な兆候を示した。ウイルスはカルチャーを２回、凍結(-80℃)および解凍(37℃)することにより放出させた。細胞屑を遠心（300g、10分、４℃）により除去し、そして上清をアリコートで-80℃に凍結した。
【０１４７】
ウイルス力価はプラークアッセイを使用して測定した。このために、ベロ細胞を24-ウェルプレートに４×105細胞／ウェルの密度でまき、そして24時間のインキューベーション(37℃、５％CO2）後、10-2から10-12（100μlの接種）のウイルスストックの希釈物により感染させた。感染から１時間後、培地を取り出し、そして細胞を１mlの重層培地（アールズ(Earl's)塩を含むMEM-イーグル培地中の0.5％ メチルセルロース、0.22％ 重炭酸ナトリウム、２mM グルタミン、100IU/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン、５％ ウシ胎児血清）で覆い、そして３日間インキューベーションした。次いで細胞は４％ホルマリンを使用して１時間固定し、水で洗浄し、ギムザ（メルク(Merck)）で30分間染色し、そして次いで洗浄そして乾燥させた。プラークビューアーを使用してウイルス力価を測定した。実験に使用したウイルスストックは、１×106/ml〜１×108/mlの力価を有した。
【０１４８】
抗-HSV作用は、例えばベロ（ミドリザルの腎臓細胞系）、MEF(マウス胚の繊維芽細胞）、HELF（ヒト胚の繊維芽細胞）、NT2（ヒトのニューロン細胞系）またはJurkat（ヒトのリンパ球Ｔ−細胞系）のようなニューロン、リンパ球および上皮起源の種々の細胞系を使用して96-ウェルマイクロタイタープレート中でのスクリーニング試験システムで測定した。細胞病理学的効果の広がりに対する物質の効果は、臨床的に認可されている抗−ヘルペス化学療法剤である参照物質のアシクロビル-ナトリウム（Zovirax(商標)）に対する比較で決定した。
【０１４９】
DMSO（ジメチルスルフォキシド）中に溶解した物質（50mM）は、マイクロタイタープレート（例えば96-ウェル MTP）を用い、250〜0.5μM（マイクロモル）の最終濃度で２レプリケーション（４物質／プレート）で調査する。有力な物質の場合、希釈を0.5pM（ピコモル)まで幾つかのプレートで続ける。また物質の毒性および細胞増殖抑制効果についても調査する。マイクロタイタープレート上の培地中での物質の適当な希釈（１：２）後、例えば５％ウシ胎児血清、2mM グルタミンおよび場合により100IU/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含むM199（培地199）中のベロ細胞、または10％ウシ胎児血清、2mM グルタミンおよび場合により100IU/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含むEMEM（イーグルの最少必須培地）中のMEF細胞、または10％ウシ胎児血清、2mM グルタミンおよび場合により100IU/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含むEMEM中のHELF細胞、または10％ウシ胎児血清、2mM グルタミン、１mM ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸および場合により100IU/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含むDMEM（4.5mg/l グルコースにピリドキシンを加えた）中のNT2-およびJurkat細胞のような細胞の懸濁液（１×104細胞／ウェル）を各ウェルに加え、そして関連するウェル中の細胞を適当な量のウイルス（HELF、ベロおよびMEF細胞については0.0025のm.o.i.(感染多重度)を、そしてNT2-およびJurkat細胞については0.1のm.o.i.を有するHSV-1FまたはHSV-2G）で感染させる。次いでプレートを37℃でCO2インキューベーター中(５％CO2）にて数日間インキューベーションする。この時点で、例えば25感染中心から出発して物質を含まないウイルス対照中のベロ細胞の細胞叢を完全に破壊するか、またはHSVウイルス（100％ CPE）の細胞病理学的効果により溶解する。プレートは最初に顕微鏡を使用して視覚的に評価し、そして次いで蛍光色素を使用して分析する。このために、MTPのすべてのウェルの細胞上清を吸引し、そしてウェルを200μlのPBS洗浄溶液で満たす。次いでPBSを吸引し、そしてすべてのウェルを200μlの蛍光色素液で満たす(フルオロセインジアセテート、PBS中10μg/ml)。30〜90分のインキューベーション後、試験プレートは485nmの励起波長および538nmの発光波長にて蛍光検出器で読む。
【０１５０】
幾つかの化合物の結果を以下の表にまとめる。
【０１５１】
【表１】
0004726175.tif 000040
【０１５２】
ここでIC50は、非感染細胞対照（100％値）に対する半−最大（half maximal）蛍光強度である。このIC50値はまた、適当な活性化合物対照を指すこともできる（アッセイの説明を参照にされたい：抗ヘルペス作用を有する適当な濃度の物質、例えばZovirax 20μMの存在下で感染させた細胞）。この活性化合物対照は、細胞対照に対して約85〜95％の蛍光強度に達する。
【０１５３】
好適であるのは、上記のインビトロスクリーニング試験系のIC50（HSV-1 F／ベロ）が好ましくは50μM未満、より好ましくは25μM未満、そして特に大変好ましくは10μM未満である本発明のN-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド誘導体である。
【０１５４】
本発明の化合物はこのようにヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルスにより生じる疾患の処置および予防のために有用な活性化合物である。挙げることができる兆候領域の例は：
１）口唇ヘルペス、陰部ヘルペスおよびHSV-関連角膜炎、脳炎、肺炎、肝炎等のような症状を示す患者におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の処置および予防。
２）免疫系が抑制された患者（例えばAIDS患者、ガン患者、遺伝的免疫不全症の患者、臓器移植患者）におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の処置および予防。
３）新生児および幼児におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の処置および予防。
４）ヘルペス−陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者における再発を抑制するための（抑制治療）、ヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の処置および予防。
In-Vivo作用
動物：
６週齢のメスのマウスBALB/cABom種を、市販のブリーダー（ボムホルトガード ブリーディング アンド リサーチ センター社(Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.)から得た。
感染：
動物には密閉されたガラス容器中でジエチルエーテル（メルク(Merck)）を用いて麻酔をかけた。50μlのウイルスストックの希釈物（感染用量５×104Pfu）を麻酔をかけた動物の鼻にエッペンドルフピペットを使用して導入した。90〜100％の動物において、この感染用量は平均５から８日後に呼吸および中枢神経症状が顕著な全身感染により死を引き起こす。
処置および評価：
感染から６時間後、動物には５日間にわたり0.1〜100mg/kg体重の用量で１日３回、午前７時、午後２時および午後７時に処置した。物質はDMSOに予め溶解し、そしてチロース／PBS（ヘキスト(Hoechst)）に懸濁した（最終濃度1.5％ DMSO、PBS中0.5％のチロース）。
【０１５５】
最後の投与後に、動物をさらにモニターし、そして死亡時刻を測定した。
【０１５６】
生存曲線の比較では、実施例５７の化合物に関して、例えばHSV-2については約0.7mg/kgのED50が示され、ここでED50は50％の動物がこの用量で生存することを意味する。
【０１５７】
新規活性化合物は、既知の様式で錠剤、糖衣錠、ピル、粒末、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤および溶剤のような通例の製剤に、不活性な非毒性の医薬的に適するキャリアーおよび溶媒を使用して転換することができる。ここで治療的に活性な化合物は各々の場合で全混合物の約0.5〜90重量％の濃度、すなわち示した投薬用量範囲に達するために十分な量で存在すべきである。
【０１５８】
製剤は、例えば活性化合物を溶媒および／または賦形剤と、適当な場合は乳化剤および／または分散剤を使用してのばすことにより調製され、例えば使用する希釈剤が水ならば、適当な場合は補助溶媒として有機溶媒を使用することも可能である。
【０１５９】
投与は通例の様式で、好ましくは経口的に、非経口的に、または局所的に、特に舌下または静脈内に行う。
【０１６０】
非経口投与の場合は、適当な液体キャリアー材料を使用した活性化合物の溶液を使用することができる。
【０１６１】
一般に効果的な結果を達成するために、静脈内投与の場合には、約0.001〜20mg/kg、好ましくは約0.01〜10mg/kg体重の量を投与し、そして経口投与の場合には約0.01〜30mg/kg、好ましくは0.1〜20mg/kg体重の用量を投与することが有利であると判明した。
【０１６２】
これにもかかわらず、適当ならば、すなわち体重または投与経路の種類、薬剤に対する個々の反応、その製剤の様式および投与を行う時期および間隔に依存して、上記の量から外れる必要があるかもしれない。すなわち場合により上記の最少量よりも少なくても十分に間に合う一方、他の場合では上記の上限を越えなければならない。比較的大量に投与される時、これらの量は１日に与える数回の用量に分割することを薦める。
【０１６３】
適当ならば、本発明の化合物を他の活性物質、特に抗ウイルス性活性物質と組み合わせることが有用となり得る。
【０１６４】
【実施例】
出発材料
実施例I
2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホニルクロライド
【０１６５】
【化６９】
0004726175.tif 000041
【０１６６】
室温で、150g(1.12ミリモル)の2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾールを、331g(2.81モル)の653g(5.61モル)の塩化チオニル溶液(クロロスルホン酸中)に滴下する。溶液を48時間、加熱還流する。次いで混合物を３リットルの氷−水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出する（４×400ml）。合わせた有機相を2.5リットルの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を蒸留して、233.7gの生成物を油状で得る。(沸点 87〜96℃、0.7ミリバール、GC 98.1％、収率 89.6％）。
実施例II
2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミド
【０１６７】
【化７０】
0004726175.tif 000042
【０１６８】
-10℃で、117.7g(1.8モル)の26％濃度のアンモニア水溶液を、208g（95％濃度、0.9モル）の2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホニルクロライド溶液（1000mlのテトラヒドロフラン中)に滴下する。混合物はさらに冷却することなく２時間撹拌し、そして次いで反応混合物はロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。粗生成物はさらに精製せずに次の工程に使用する。
実施例III
4-メチル-2-(メチルアミノ)-1,3-トリアゾール-5-スルホンアミド
【０１６９】
【化７１】
0004726175.tif 000043
【０１７０】
室温で、144g(0.576モル)の2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミドを、最初に600mlのアセトニトリルに入れ、そして147g(1.9モル)の40％濃度のメチルアミン水溶液を室温で計量供給する。反応混合物を50℃で６時間撹拌し、そして次いでロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣を水と混合し、吸引濾過し、そして乾燥させる。
収量：78g（66％）
融点：194℃
実施例IV
2-フルオロフェニルボロン酸
【０１７１】
【化７２】
0004726175.tif 000044
【０１７２】
アルゴン下で、155g(0.86モル)の2-フルオロブロモベンゼンを、最初に732mlの無水テトラヒドロフランに入れ、そして-78℃で600mlの1.6M n-ブチルリチウム（ヘキサン中）とゆっくり混合する。次いで混合物を-78℃で２時間撹拌する。-78℃で、298ml(1.28モル)のトリメチルボレートを次いで滴下する。１時間後、冷却を外し、そして反応混合物を一晩撹拌し、そして室温に暖める。後処理には、０℃で混合物を346mlの飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、pHは１N HClを使用してpH6に調整し、そして水性相を各々の場合で250mlの塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。これにより実施例IVをベージュ色の固体状で得る。
収量：60.0g（48％）
MS(EI,m/z):140(80％,[M]+),96(100％,[C6H5F]+)
実施例V
メチル(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート
【０１７３】
【化７３】
0004726175.tif 000045
【０１７４】
アルゴン下で、47.6g(0.21モル)のメチル 4-ブロモフェニルアセテートを、最初に400mlの無水テトラヒドロフランに入れ、そして室温で320mlの１M 炭酸ナトリウム溶液および40g（0.28モル）の2-フルオロフェニルボロン酸と混合する。7.0g(0.01モル)のビス(トリフェニルホスファン)パラジウム(II)クロライドを加え、そして混合物を次いで18時間、加熱還流する。冷却後、混合物を500mlの水で希釈し、そして各々の場合で300mlの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を各々の場合で400mlの飽和塩化ナトリウム溶液、水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除く。シリカゲルの濾過（石油エーテル／酢酸エチル 10:1）後に実施例Vを無色の油として得る。
収量：46.0g（94％）
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ/ppm):3.71(s,2H),3.76(s,3H),7.18-7.46(m,4H),7.40(d.J=8.3Hz;2H),7.56(dd,J1=8.3Hz,J2=1.7Hz;2H).
実施例VI
(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)酢酸
【０１７５】
【化７４】
0004726175.tif 000046
【０１７６】
26.5g(0.11モル)のメチル(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテートを、最初に50mlのエタノールに入れ、そして室温で12.8g(0.19モル)の水酸化カリウムペレット溶液(25mlの水中)と混合する。混合物を次いで４時間、加熱還流する。冷却後、粗混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を100mlの水に溶解し、そして濃塩酸を使用して酸性とする。沈殿を濾過し、そして水で繰り返し洗浄し、そして固体を乾燥させる。これにより実施例VIを白色の結晶状で得る。
収量：22.7g（91％）
融点：102℃
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ/ppm):3.74(s,2H),7.18-7.47(m,4H),7.41(d.J=8.2Hz;2H),7.57(dd,J1=8.2Hz,J2=1.6Hz;2H).
実施例VII
メチル[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセテート
【０１７７】
【化７５】
0004726175.tif 000047
【０１７８】
アルゴン下で、7.85g(34.3ミリモル)のメチル 4-ブロモフェニルアセテートを、最初に95mlのトルエンに入れ、そして室温で7.97g(61.7ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、9.50g(37.7ミリモル)の2-トリメチル-スタンニルピリジンおよび0.4g(0.3ミリモル）のテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(0)と混合する。混合物を次いで18時間、加熱還流する。冷却後、混合物を各々の場合で100mlの１N 塩酸そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を捨てる。酸および塩基性の水相を中和し、そして各々の場合で100mlのジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除く。実施例VIIはシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル勾配 5:1〜1:1）後に無色の油として得る。
収量：1.6g（19％）
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm):3.64(s,3H),3.76(s,2H),7.33-7.40(m,1H),7.39(d.J=8.2Hz;2H),7.86-7.90(m,1H),7.96(d,J=8.0Hz;1H),8.05(d,J=8.2Hz;2H),8.67(d,J=4.2Hz,広い;1H).
実施例VIII
[4-(2ピリジニル)フェニル]酢酸
【０１７９】
【化７６】
0004726175.tif 000048
【０１８０】
700mg(3.11モル)のメチル[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセテートを、最初に５mlのテトラヒドロフランに入れ、そして室温で6.2mlの１M 水酸化カリウム溶液(水中)と混合する。混合物を次いで室温で18時間撹拌し、ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を10mlの水に溶解し、そしてpHを２N 塩酸を使用して約５に調整する。水性相を各々の場合で10mlのジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去すると、実施例VIIIの化合物を固体状で得る。
収量：300mg（46％）
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm):3.76(s,2H),7.45-7.51(m,1H),7.50(d.J=8.3Hz;2H),8.00(td,J1=7.7Hz,J2=1.9Hz;1H),8.07(d,J=7.9Hz;1H),8.15(d,J=8.3Hz;2H),8.78(dt,J1=4.0Hz,J2=0.9Hz;1H).
製造例
実施例１５
N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-メチルアセトアミド
【０１８１】
【化７７】
0004726175.tif 000049
【０１８２】
138.2mg(0.65ミリモル)の4-ビフェニル酢酸および99.7mg(0.65ミリモル)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を、最初に室温で５mlのジメチルホルムアミドに加える。150mg(0.72ミリモル)の2-メチルアミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミドおよび138.7mg(0.72ミリモル)のN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、そして混合物を室温で72時間撹拌する。ついで反応混合物を吸引濾過し、そして残渣を2-プロパノールから再結晶する。これにより白色固体を得る。
収量：240mg(83.0％)
融点：191℃
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO,δ/ppm):2.47(s,3H;一部はDMSOシグナル下),3.71(s,3H),4.20(s,2H),7.32-7.70(m,11H).
実施例３８
N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセトアミド
【０１８３】
【化７８】
0004726175.tif 000050
【０１８４】
室温で300mg(1.41ミリモル)の[4-(2-ピリジニル)フェニル]酢酸および190mg(1.41ミリモル)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を、最初に４mlのジメチルホルムアミドに加える。307mg(1.48ミリモル)の2-メチルアミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミドおよび284mg(1.48ミリモル)のN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、そして混合物を室温で18時間撹拌する。ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンに溶解し、そして溶媒を減圧下でもう一度除去する。残渣を15mlの水および３mlのメタノールと撹拌し、そして次いで濾過し、そして濾液を20mlのジクロロメタンで再抽出する。固体およびジクロロメタン相を合わせ、そして溶媒を減圧下で除去する。これにより実施例３８の化合物を白色固体状で得る。
収量：440mg(74.0％)
融点：188〜192℃
MS(ESI,m/z):403(100％,[M+H]+)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm):2.38(s,3H;DMSOシグナル下),3.64(s,3H),4.15(s,2H),7.28-7.26(m,1H),7.32(d.J=8Hz;2H),7.58(s,2H),7.82-7.96(m,2H),7.98(d,J=8.0Hz;2H),8.61(m;1H).
実施例５７
N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-メチルアセトアミド
【０１８５】
【化７９】
0004726175.tif 000051
【０１８６】
室温で17.33g(73.3ミリモル)の(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)酢酸および9.9g(73.3ミリモル)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を、最初に600mlのジメチルホルムアミドに加える。16.84mg(81.4ミリモル)の2-メチルアミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミドおよび15.58g(81.4ミリモル)のN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、そして混合物を室温で18時間撹拌する。ほとんどのジメチルホルムアミドは50℃の高真空下で除去され、そして残渣を400mlのジクロロメタンに溶解し、そして各々の場合で350mlの水および10％クエン酸溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去して、実施例５７の化合物を白色固体状で得る。収量：23.2g(76.0％)
融点：211℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):2.58(s,3H),3.73(s,3H),4.07(s,2H),5.91(s,2H),7.13-7.46(m,4H),7.34(d,J=8.1Hz;2H),7.56(d,広い,J=8.1Hz;2H).
実施例８７
N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(2',5'-ジフルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-N-メチルアセトアミド
【０１８７】
【化８０】
0004726175.tif 000052
【０１８８】
室温で1.00g(4.0ミリモル)の(2',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)酢酸および0.54g(4.0ミリモル)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を、最初に15mlのジメチルホルムアミドに加える。0.84g(4.0ミリモル)の2-メチルアミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミドおよび0.77g(4.0ミリモル)のN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、そして混合物を室温で18時間撹拌する。ほとんどのジメチルホルムアミドは50℃の高真空下で除去され、そして残渣を各々の場合で50mlの水と３回撹拌し、濾過し、50mlのイソプロパノールと撹拌し、そしてもう一度濾過する。減圧下で溶媒を除去して、実施例８７の化合物をわずかに黄色い固体状で得る。
収量：0.83g(47.3％)
融点：184℃
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ/ppm):2.49(s,3H),3.71(s,3H),4.24(s,2H),7.22-7.46(m,3H),7.38(d,J=8.2Hz;2H),7.56(d,J=8.2Hz;2H),7.65(s,2H).
実施例１２６
N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]アセトアミド
【０１８９】
【化８１】
0004726175.tif 000053
【０１９０】
0.100g(0.48ミリモル)の2-メチルアミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミドを10mlのN.N-ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で0.110g(0.53ミリモル)の[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]酢酸、0.070g(0.53ミリモル)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールおよび0.070g(0.53ミリモル)のN.N'-ジイソプロピルカルボジイミドと混合する。溶液を室温で一晩撹拌する。次いで混合物を氷に注ぎ、そして水性相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を調製用HPLCの細かな精製にかける（RP18カラム;移動相:アセトニトリル／水勾配）。
収量：0.11g(59％)
LC-MS（方法:SMKL-N1-1Low Vol HCl):保持時間:3.65
MS(ESI):783(2Mz+H),392(Mz+H).
1H-NMR(300MHz,DMSO,δ/ppm):2.48(s,3H),3.72(s,3H),4.20(s,2H),6.55(t,J=2Hz;1H),7.38(d,J=7Hz;2H),7.65(s,2H),7.75(d,J=2Hz;1H),7.82(d,J=7Hz;2H),8.49(d,J=2Hz;1H).
以下の表に掲げる化合物は、上記の手順に準じて製造する：
【０１９１】
【表２】
0004726175.tif 000054
【０１９２】
【表３】
0004726175.tif 000055
【０１９３】
【表４】
0004726175.tif 000056
【０１９４】
【表５】
0004726175.tif 000057
【０１９５】
【表６】
0004726175.tif 000058
【０１９６】
【表７】
0004726175.tif 000059
【０１９７】
【表８】
0004726175.tif 000060
【０１９８】
【表９】
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【０１９９】
【表１０】
0004726175.tif 000062
【０２００】
【表１１】
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【０２０１】
【表１２】
0004726175.tif 000064
【０２０２】
【表１３】
0004726175.tif 000065
【０２０３】
【表１４】
0004726175.tif 000066
【０２０４】
【表１５】
0004726175.tif 000067
【０２０５】
【表１６】
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【０２０６】
【表１７】
0004726175.tif 000069
【０２０７】
【表１８】
0004726175.tif 000070
【０２０８】
【表１９】
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【０２０９】
【表２０】
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【０２１０】
【表２１】
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【０２１１】
【表２２】
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【０２１２】
【表２３】
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【０２１３】
【表２４】
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【０２１４】
【表２５】
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【０２１５】
【表２６】
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【０２１６】
【表２７】
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