(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール溶媒中で、下記一般式（ａ）で示されるヒドロキシメチルイミダゾール類を二酸化マンガンを用いて酸化する下記一般式（ｂ）で示されるホルミルイミダゾール類の製造方法であり、アルコール溶媒として、メチルアルコール又はエチルアルコールを用いることを特徴とするホルミルイミダゾール類の製造方法。
【化１】
0004841053.tif 000003
【化２】
0004841053.tif 000004
上記一般式（ａ）、（ｂ）におけるＲは水素又は炭素数１〜５のアルキル基ある。
上記一般式（ａ）中のヒドロキシメチル基、一般式（ｂ）中のホルミル基は、２位、４位、５位の炭素いずれに結合していてもよい。
【請求項２】
アルコール溶媒の使用量が、ヒドロキシメチルイミダゾール類の５〜２０重量倍であることを特徴とする請求項１記載のホルミルイミダゾール類の製造方法。
【請求項３】
反応生成液からホルミルイミダゾール類の結晶を取得するにあたり、系の固形分濃度が２５〜４５重量％となるまでアルコール溶媒を留去させた後、析出した結晶を濾別することを特徴とする請求項１または２記載のホルミルイミダゾール類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、利尿剤、降圧剤等医薬品の原料として有用なホルミルイミダゾール類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホルミルイミダゾール類は上記の如く有用な用途を有し、近年注目されている化学品であり、その製造方法としてはヒドロキシメチルイミダゾール類を金属酸化物、硝酸あるいは空気や酸素等の各種酸化剤を用いて酸化する方法が知られている。
各種酸化剤の中でも、安価であること、取り扱いに不都合がなく環境問題にも対応できること、加圧反応器等の特別の装置も必要でないこと等の利点を有しているものとして、二酸化マンガンが工業的規模での実施で注目されるところである。かかる二酸化マンガンを使用する方法として、例えば▲１▼４−ヒドロキシメチルイミダゾールを５０重量倍のジオキサン溶媒中で酸化する方法［特開平３−２４０８３号公報］や▲２▼１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを３０重量倍のクロロホルム溶媒中で酸化する方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，１１５９（１９９３）］等があるが、いずれも大量の有機溶媒の使用が必要である点で工業的には実施し難い方法と言わざるを得ない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記公知の方法で大量の有機溶媒を使用しなければならないのは、原料のヒドロキシメチルイミダゾール類の溶解度が小さいことが原因であり、必然的に反応時の装置効率の低下を招き、更に反応生成液を濾別して得られる目的物の結晶から未反応の原料ヒドロキシメチルイミダゾール類を洗浄除去する際にも大量の溶媒が必要となる。
かかる難点を回避するために上記▲２▼では濾別した結晶を減圧下で昇華させて精製するという工業的製法としてはあまり有利とは言えない手法を実施しているが、この場合ホルミルイミダゾール類がブロッキングしたり、固化したりする恐れがある。
従って、上記のような欠点がなく工業的に有利に実施でき、しかも最終製品はブロッキングや固化等の発生のない、二酸化マンガン酸化法によるホルミルイミダゾール類の製造方法の開発が要望されるところである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
しかるに、本発明者は鋭意研究を重ねた結果メチルアルコール又はエチルアルコール中で、下記一般式（ａ）で示されるヒドロキシメチルイミダゾール類を二酸化マンガンを用いて酸化する場合、下記一般式（ｂ）で示されるホルミルイミダゾール類を有利に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
つまり、本発明ではアルコール溶媒としてメチルアルコール又はエチルアルコールの使用に特徴があり、ヒドロキシメチルイミダゾール類をアルコールの一種との見方をすると、該ヒドロキシメチル基の酸化を行う反応に、アルコール溶媒を用いれば酸化を受け溶媒としての機能を発揮できないのではないかという予想に反して、優先的にヒドロキシメチル基の酸化が起こり、目的物を有利に製造できるという顕著な事実に基づいて本発明はなされたものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の反応は下記（１）式で示される。
【化１】
0004841053.tif 000002
【０００６】
ここでＲは水素又は炭素数１〜５のアルキル基であり、ヒドロキシメチル基は２位、４位、５位の炭素のいずれに結合していても良い。
本発明で使用する原料を具体的に例示すれば、４−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、２−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル等が挙げられる。
【０００７】
本発明では酸化反応に当たって、アルコール溶媒としてメチルアルコール又はエチルアルコールを使用することが必須条件であり、かかる溶媒の使用により目的物の収率及び純度、品質を高く維持できると共に、特別の反応装置も不要である等の顕著な効果が発揮できる。
又本発明の趣旨から逸脱しない範囲で酢酸エチル等のエステル類、エチレンジクロライド等のハロゲン化炭化水素、トルエン等の芳香族炭化水素、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素、アセトニトリル等のニトリル類等の他の有機溶媒の併用も差し支えない。
【０００８】
アルコール溶媒の使用量はヒドロキシメチルイミダゾール類の５〜３０重量倍、好ましくは８〜２０重量倍であることが望ましく、５重量倍未満では目的物のホルミルイミダゾール類が反応系に析出しやすくなり、反応終了後の二酸化マンガンとの分離に多大の手間がかかり、一方３０重量倍を越えると生産性等の点で経済的に不利となり実用的でなくなる。
【０００９】
本発明で使用する二酸化マンガンは特に限定はなく、通常市販されている過酸化マンガンにＡｔｔｅｎｂｕｒｒｏｗ法やＭａｎｃｅｒａ−Ｓｏｎｄｈｅｉｍｅｒ法等の慣用の活性化処理を施して活性化二酸化マンガンや、硫酸マンガン溶液を電解して得られる電解二酸化マンガン等がいずれも用いられる。活性化処理の手間が省けるという意味では、電解二酸化マンガンが有利に使用される。二酸化マンガンの粒径分布としては粒子径が１００μｍ以下のものが９０重量％以上が好ましく、更には４５μｍ以下のものが９０重量％以上である。
二酸化マンガンの使用量は原料のヒドロキシメチルイミダゾール類１モルに対して２〜１０倍モル、好ましくは４〜８倍モルが適当であり、２倍モル未満では反応性に乏しく目的物の収率が低下し、１０倍モルを越えるとメチルエステル体等の副生物の生成が顕著となり収率及び品質の低下が問題となる。
【００１０】
酸化反応を実施するに当たっては、反応器に反応溶媒、二酸化マンガン、原料のヒドロキシメチルイミダゾール類を供給する。
反応器への仕込み手段は任意であり、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込み、滴下仕込み等いずれも実施可能であるが、特に一括仕込みが有利である。
【００１１】
反応温度は２０℃〜還流温度のいずれでも良いが、通常は３０〜５０℃が適当であり、又、反応時間は１〜２０時間、好ましくは２〜１０時間が有利である。反応温度が低すぎると反応速度が遅く、逆に高すぎると不純物の副生が多くなる。
【００１２】
酸化反応が終了した後に、反応生成液中に分散している二酸化マンガンを濾別する。
濾液にはホルミルイミダゾール類が溶解しているので、アルコール溶媒を留去してホルミルイミダゾール類の結晶を析出させる。この際濾液の固形分濃度が２５〜４５重量％好ましくは３０〜４０重量％となるまでアルコール溶媒を留去させると、ホルミルイミダゾール類のみが選択的に析出され未反応の原料ヒドロキシメチルイミダゾール類はアルコール溶媒中に溶解したままの状態に止めることができるので、目的物の単離と精製とが同時に可能となる。析出した結晶を濾別して目的物であるホルミルイミダゾール類の結晶を得る。必要であれば更に精製が行われる。
目的物の収率は、原料ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して９０％以上である。
【００１３】
【実施例】
以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。
実施例１
４−ヒドロキシメチルイミダゾール２５．１ｇ（０．２５４モル）をメチルアルコール２５０ｇに溶解させ、この溶液を容量５００ｍｌの反応容器に仕込み、更に二酸化マンガン（東ソー社製電解二酸化マンガン「ＨＭＨ」、粒径分布は４５μｍ以下の粒子が９４％）１２５ｇ（１．４３モル）を添加して４０℃で６時間酸化反応を行った。
【００１４】
反応終了後、系を２５℃まで冷却し反応生成液から二酸化マンガンを濾別した。該濾別した二酸化マンガンを室温のメチルアルコール５０ｇで２回洗浄し、洗浄液と濾液を混合した後、２５０ｍｍＨｇの減圧下、４５℃にてメチルアルコールを３１１ｇ留去して固形分濃度３４．６％のスラリー液とした。スラリー液を２０℃に冷却後、析出した結晶を濾別、乾燥し４−ホルミルイミダゾールの結晶２２．２ｇを得た。ブロッキング等は全くないサラサラした粉末であった。
４−ヒドロキシメチルイミダゾールに対する収率は９１％であり、純度は９９．８％（ＨＰＬＣ、２６０ｎｍにて測定、以下同様）であった。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、４−ホルミルイミダゾールと確認できた。
【００１５】
実施例２
実施例１において４−ヒドロキシメチルイミダゾールに変えて２−ヒドロキシメチルイミダゾールを原料とした以外は同例に従って実験をした。収率９０．５％で２−ホルミルイミダゾール（純度９９．７％）を得た。ブロッキングも全くなかった。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、２−ホルミルイミダゾールと確認できた。
【００１６】
実施例３
実施例１において、メチルアルコールに変えてエチルアルコールを使用し同例に準じて実験を行った。４−ホルミルイミダゾールの結晶２２．０ｇを得た。ブロッキング等は全くないサラサラした粉末であった。４−ヒドロキシメチルイミダゾールに対する収率は９０．１％であり、純度は９９．８％であった。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、４−ホルミルイミダゾールと確認できた。
【００１７】
実施例４
実施例１においてメチルアルコール溶媒の使用量を５００ｇに変更した以外は同例に準じて実験を行ない、４−ホルミルイミダゾールの結晶２２．３ｇを得た。ブロッキング等は全くないサラサラした粉末であった。４−ヒドロキシメチルイミダゾールに対する収率は９１．３％であり、純度は９９．８％であった。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、４−ホルミルイミダゾールと確認できた。
【００１８】
実施例５
１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール２８．３ｇ（０．２５モル）をメチルアルコール２８０ｇに溶解させ、この溶液を容量５００ｍｌの反応容器に仕込み、更に二酸化マンガン（東ソー社製電解二酸化マンガン「ＨＭＨ」、粒径分布は４５μｍ以下の粒子が９４％）１０９ｇ（１．２５モル）を添加して４０℃で８時間酸化反応を行った。
反応終了後、実施例１と同様に処理して固形分濃度３５％のスラリー液とした。スラリー液を２０℃に冷却後、析出した結晶を濾別、乾燥し１−メチル−５−ホルミルイミダゾールの結晶２５．２ｇを得た。ブロッキング等は全くないサラサラした粉末であった。１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールに対する収率は９１．６％であり、純度は９９．７％であった。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−メチル−５−ホルミルイミダゾールと確認できた。
【００１９】
対照例１
４−ヒドロキシメチルイミダゾール２５．１ｇ（０．２５４モル）をジオキサン１２５０ｇに溶解させ、この溶液を容量２０００ｍｌの反応容器に仕込み、更に二酸化マンガン（東ソー社製電解二酸化マンガン「ＨＭＨ」、粒径分布４５μｍ以下の粒子が９４％）６６．４ｇ（０．７６モル）を添加して４０℃で８時間酸化反応を行った。
【００２０】
反応終了後、系を２５℃まで冷却し反応生成液から二酸化マンガンを濾別した。該濾別した二酸化マンガンを５５℃のジオキサン２００ｇで５回洗浄し、洗浄液と濾液を混合した後、１４０ｍｍＨｇの減圧下、５０℃にてジオキサンを留去し、次いで酢酸エチル２００ｍｌに懸濁して２０℃に冷却後、析出した結晶を濾別した。濾別した４−ホルミルイミダゾールを９０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し１９．６ｇの目的物を得た。４−ヒドロキシメチルイミダゾールに対する収率は８０．５％であり、純度は９８．９％であった。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、４−ホルミルイミダゾールと確認できた。
【００２１】
【発明の効果】
本発明では、利尿剤や降圧剤等医薬品の原料として有用な４−ホルミルイミダゾールを初めとするホルミルイミダゾール類を、ヒドロキシメチルイミダゾール類の二酸化マンガンによる酸化法で製造するに際して、アルコール溶媒として、メチルアルコール又はエチルアルコールを使用することによって、ブロッキングや固化等の発生のない、しかも純度の高いホルミルイミダゾール類を収率良く工業的有利に製造することができる。