(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式で示される低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル（Ｉ）にグリニヤール試薬（Ｒ３ＭｇＸ）を反応させて、該グリニヤール試薬由来の置換基を有する芳香族カルボン酸エステル（ＩＩ）を得る工程を包含する、置換基を有する芳香族カルボン酸エステルの製造方法：
【化１】
0004759722.tif 000019
ここで、Ｒ１は分枝アルキル基であり、Ｒ２は低級アルキル基、そしてＲ３はアルキル基、アリール基または脂環式基、そしてＸはハロゲンである。
【請求項２】
前記Ｒ１がｔ−ブチル基またはトリエチルカルビニル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｒ２がメチル基である請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、置換基を有する芳香族カルボン酸エステルの製造方法に関する。さらに詳細には、低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステルの芳香環上に存在する低級アルコキシ基を、グリニヤール試薬を用いて所望の基に置換することにより、置換基を有する芳香族カルボン酸エステルを簡便に得る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
各種工業原料、医薬品などに有用なアルキル置換あるいはアリール置換芳香族化合物が製造されている。芳香環上に、例えば、求核置換反応により置換基を導入する方法としては、ニトロ基のような強い電子吸引性の活性基を有する芳香族化合物を用いることが知られている。しかし、このような化合物は反応の適用範囲が限られており、取り扱いの利便性にも欠けるという欠点がある。
【０００３】
Meyersらは、芳香環上にオキサゾリニル基を活性基として有するｏ−ジメトキシベンゼンの一方のメトキシ基をグリニヤール試薬を用いてアルキル基に置換する方法を報告している（J. Org. Chem., 43, 1372-1379, 1978）。
【０００４】
【化３】
0004759722.tif 000002
【０００５】
上記オキサゾリニル基に比較して、その導入や除去のより容易なエステル基を有する芳香族化合物を用いた方法もまた、知られている。例えば、電子吸引性の活性基であるエステル基（アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル基など）とメトキシ基などのアルコキシ基とを有する芳香族化合物において、該アルコキシ基を芳香族求核置換反応により、アルキル基、アリール基などに特異的に置換する方法が知られている。服部らは、ｏ−メトキシ安息香酸エステルのエステル部分に立体的に嵩高い基を選択し、該安息香酸エステルのメトキシ基をフェニル基に置換する反応を報告している（有機合成化学協会誌、55, 121-131, 1997）。
【０００６】
【化４】
0004759722.tif 000003
【０００７】
ここでＲ７は、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−イソプロピルフェニルなどの嵩高い基である。
【０００８】
これらの反応によりアルキル置換あるいはアリール置換芳香族化合物、特に、アルキルまたはアリール置換基を有する芳香族カルボン酸エステルが製造される。しかし、この方法においては、カルボキシル基の反応性を押さえるために非常に立体障害の大きい基を保護基として用いているため、例えば、この保護基を脱離させるには厳しい条件を必要とする。
【０００９】
このように、置換基を有する芳香族化合物、特に置換基を有する芳香族カルボン酸エステルのより効果的で簡便な方法が求められている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来の課題を解決するためになされ、その目的とするところは、各種工業原料、例えば医薬品、機能性材料などの原料として有用な、アルキル基、アリール基などの置換基を有する芳香族化合物、特に置換基を有する芳香族カルボン酸エステルの製造方法を提供することにある。本発明の他の目的は、上記置換基を、簡便な操作により芳香環の所定の位置に特異的に導入することにより、該置換基を有する芳香族化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明の置換基を有する芳香族カルボン酸エステルの第１の製造方法は、次式で示される低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル（Ｉ）にグリニヤール試薬（Ｒ３ＭｇＸ）を反応させて、該グリニヤール試薬由来の置換基を有する芳香族カルボン酸エステル（ＩＩ）を得る工程を包含する：
【００１２】
【化５】
0004759722.tif 000004
【００１３】
ここで、Ｒ１は分枝アルキル基であり、Ｒ２は低級アルキル基、そしてＲ３はアルキル基、アリール基または脂環式基、そしてＸはハロゲンである。
【００１４】
好適な実施態様においては、上記Ｒ１はｔ−ブチル基またはトリエチルカルビニル基である。
【００１５】
好適な実施態様においては、上記Ｒ２はメチル基である。
【００１６】
本発明の置換基を有する芳香族カルボン酸エステルの第２の製造方法は、次式で示される低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル（ＩＩＩ）にグリニヤール試薬（Ｒ６ＭｇＸ）を反応させて、該グリニヤール試薬由来の置換基を有する芳香族カルボン酸エステル（ＩＶ）を得る工程を包含する、：
【００１７】
【化６】
0004759722.tif 000005
【００１８】
ここで、Ｒ４は分枝アルキル基であり、Ｒ５は低級アルキル基、そしてＲ６はアルキル基、アリール基または脂環式基、そしてＸはハロゲンである。
【００１９】
好適な実施態様においては、上記Ｒ４はｔ−ブチル基またはトリエチルカルビニル基である。
【００２０】
好適な実施態様においては、上記Ｒ５はメチル基である。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の第１の製造方法に用いられる低級アルコキシ置換芳香族化合物は、次式（Ｉ）で示される：
【００２２】
【化７】
0004759722.tif 000006
【００２３】
ここで、Ｒ１は分枝アルキル基であり、Ｒ２は低級アルキル基である。Ｒ１は嵩高い基であり、ｔ−ブチル基、トリエチルカルビニル基（１，１−ジエチルプロピル基）などが挙げられる。Ｒ２の低級アルキル基の炭素数は１〜４であり、好適にはメチル基である。
【００２４】
上記反応に用いられるグリニヤール試薬は、Ｒ３ＭｇＸで示される化合物であり、Ｒ３はアルキル基、アリール基、または脂環式基、そしてＸはハロゲンである。Ｒ３のアルキル基としては、炭素数１〜１０の直鎖または分枝のアルキル基が挙げられる。その例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリエチルカルビニル基などがある。アリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が挙げられる。その例としては、フェニル基、ナフチル基などがある。脂環式基としては、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などが挙げられる。ＸのハロゲンとしてはＢｒ、Ｃｌなど、通常、グリニヤール試薬に含まれるハロゲンのいずれもが採用される。
【００２５】
本発明の第２の製造方法に用いられる低級アルコキシ置換芳香族化合物は、次式（ＩＩＩ）で示される：
【００２６】
【化８】
0004759722.tif 000007
【００２７】
ここで、Ｒ４は分枝アルキル基であり、Ｒ５は低級アルキル基である。Ｒ４およびＲ５は、各々上記低級アルコキシ置換芳香族化合物（Ｉ）のＲ１およびＲ２と同様の基であり得る。ここで使用されるグリニヤール試薬Ｒ６ＭｇＸも上記Ｒ３ＭｇＸと同様の化合物のいずれもが使用され得る。
【００２８】
本発明の方法において用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、ベンゼンなどが好適に用いられる。トルエンが特に好適である。
【００２９】
本発明の第１の方法により置換基を有する芳香族カルボン酸エステルを得るには、次に示すように、上記低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル（Ｉ）とグリニヤール試薬（Ｒ３ＭｇＸ）とを上記溶媒中で反応させる。
【００３０】
【化９】
0004759722.tif 000008
【００３１】
反応温度および反応時間は、用いられる低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル（Ｉ）およびグリニヤール試薬の種類により異なるが、通常、−７８℃〜０℃にて、３時〜５日間反応が行なわれる。上記反応により、アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル（Ｉ）のベンゼン環の−ＣＯＯＲ１基のｐ位に存在するアルコキシ基（−ＯＲ２基）が、求核置換反応により上記グリニヤール試薬（Ｒ３ＭｇＸ）由来のＲ３基に置換される。このようにして、所望の置換基を有する芳香族カルボン酸エステル（ＩＩ）が得られる。
【００３２】
本発明の第２の方法により置換基を有する芳香族カルボン酸エステルを得るには、上記低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル（ＩＩＩ）とグリニヤール試薬（Ｒ６ＭｇＸ）とを、上記第１の方法と同様に溶媒中で反応させる。
【００３３】
【化１０】
0004759722.tif 000009
【００３４】
上記反応により、アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル（ＩＩＩ）のナフタレン環上の−ＣＯＯＲ４基のｏ位に存在するアルコキシ基（−ＯＲ５基）が上記グリニヤール試薬（Ｒ６ＭｇＸ）由来のＲ６基に置換される。このようにして、置換基を有する芳香族カルボン酸エステル（ＩＶ）が得られる。
【００３５】
このように、本発明によれば、アルキル基、アリール基などの置換基を有する芳香族化合物、特にエステル基のｏ位またはｐ位に置換基を有する芳香族カルボン酸エステルを、芳香族求核置換反応により効果的に製造することが可能となる。このような置換基を有する芳香族カルボン酸エステルは、例えば、化合物Ｉのエステル基のｐ位にアルコキシ基を有していない化合物（ジメトキシ安息香酸誘導体）からフリーデルクラフト反応によりアルキル基を導入することによっては合成できないことが、発明者らにより確認されている。このような点からも、本発明の方法がこのような置換基を有する芳香族カルボン酸エステルの合成に有用であることがわかる。
【００３６】
このような置換基を有する芳香族カルボン酸エステルは、各種工業原料、例えば医薬品、機能性材料などの原料として有用である。さらに、例えば、置換基としてイソプロピル基を有する芳香族カルボン酸エステル（ＩＩ）は、ブレファリズミン、ヒペリシン、ステントリンのような天然キノン色素の構造の一部とその構造が類似する。これらのキノン色素は抗レトロウィルス活性などの生理活性を有することが知られている。そのため、本発明により得られる置換基を有する芳香族カルボン酸エステルは、上記キノン色素の各種研究のためのモデル化合物としても有用である。
【００３７】
【実施例】
以下に本発明を実施例につき説明する。以下の実施例および参考例において、生成した化合物については、その構造を融点、ＦＴ−ＩＲ、１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、薄層クロマトグラフィーなどを組み合わせて測定することにより同定した。
【００３８】
（実施例１）
（１）３，４，５−トリメトキシ安息香酸トリエチルカルビニルエステル（化合物Ｉａ）の合成
３，４，５−トリメトキシ安息香酸（５．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、触媒量のＤＭＦと塩化チオニル（２．６６ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）とを室温で加えた。この混合物を一晩加熱・還流した。室温に冷却した後、溶媒のジクロロメタンと過剰の塩化チオニルとを減圧濃縮にて除去し、ＴＨＦ１５ｍｌを加えて、ＴＨＦ溶液とした。
【００３９】
これとは別に、３−エチル−３−ペンタノール（５．３ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．４５Ｎ／ｎ−へキサン溶液；１９ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、これに上記ＴＨＦ溶液を加えて室温で一晩攪拌した。得られた反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して減圧濃縮後、得られた液体をカラム（ヘキサン／酢酸エチル  ＝４：１）で精製することにより、化合物ＩＩａを黄色液体（５．４ｇ、収率７０％；Ｒｆ：０．４６）として得た。
【００４０】
（２）３，５−ジメトキシ−４−イソプロピル安息香酸トリエチルカルビニルエステル（化合物ＩＩａ）の合成
【００４１】
【化１１】
0004759722.tif 000010
【００４２】
上記（１）で得られた化合物Ｉａ（１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、ｉ−ｐｒＭｇＣ１（０．９８Ｍ／エーテル溶液；１．９４ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で７時間攪拌した。これに水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。これをろ過して減圧濃縮後、得られた液体を  ＰＴＬＣ（ヘキサン／アセトン＝４：１）で精製すると、淡黄色液体ＩＩａ（１２６ｍｇ、収率７８％；Ｒｆ：０．６３）が得られた。同時に未反応の化合物ＩＩａ（５ｍｇ、回収率３％；Ｒｆ：０．４１）、および副生成物として三級アルコールである化合物Ｖａ（１７ｍｇ、収率１２％；Ｒｆ：０．４６）および化合物ＶＩａ（９ｍｇ、収率６％；Ｒｆ：０．２７）を得た。
【００４３】
（実施例２〜５）
表１に記載の出発物質（化合物ＩａまたはＩｂ）を用いて、実施例１に準じて３，５−ジメトキシ−４−イソプロピル安息香酸トリエチルカルビニルエステル（化合物ＩＩａ）または３，５−ジメトキシ−４−イソプロピル安息香酸ｔ−ブチルエステル（化合物ＩＩｂ）の調製を行なった。各々の実施例における反応条件および生成物の収率を表１に示す。上記実施例１の結果も併せて表１に示す。
【００４４】
【表１】
0004759722.tif 000011
【００４５】
表１から明らかなように、Ｒ１がトリエチルカルビニル基である化合物Ｉａとｔ−ブチル基である化合物Ｉｂとを用いた実施例（実施例１および２）を比較すると、より拘束された構造を有するトリエチルカルビニルエステルである化合物Ｉａの方がパラメトキシ置換が促進され、位置選択的な置換が生じることがわかる。
【００４６】
実施例３〜５の各々を比較すると、この反応は使用される溶媒の影響を受けやすいことがわかる。溶媒としてトルエンを使用する実施例５においては、生成物ＩＩｂが７７％の収率で得られた。但し、実施例５においては反応温度が低いため、反応速度が遅いことがわかる。溶媒としてトルエンを用い、トリエチルカルビニルエステルである化合物Ｉａを用いた実施例１においては最も高い７８％の収率が得られている。
【００４７】
（実施例６〜８）
実施例１（１）項と同様に低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル（化合物Ｉａ）を調製し、これを出発物質として実施例１（２）項に準じて各種の置換基を有する芳香族カルボン酸エステル（化合物ＩＩｃ〜ＩＩｅ）の調製を行なった。反応に用いた出発物質（低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル）、グリニヤール試薬、反応条件、生成物、および生成物の収率を表２に示す。表２に示されるグリニヤール試薬を用いた反応はいずれもトルエン中で行なった。表２において、収率は特に記載のない限り単離収率である。
【００４８】
（実施例９〜１１）
実施例１（１）項と同様に低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル（化合物ＩＩＩａ）を調製し、これを出発物質として実施例１（２）項に準じて各種の置換基を有する芳香族カルボン酸エステル（化合物ＩＶａ〜ＩＶｃ）の調製を行なった。反応に用いた出発物質（低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル）、グリニヤール試薬、反応条件、生成物、および生成物の収率を表２に示す。
【００４９】
（参考例１〜２）
表２に記載の低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル（化合物ＶＩＩａまたはＩＸａ）を用いて、実施例１（２）項に準じて各種の置換基を有する芳香族カルボン酸エステルの調製を行なった。反応に用いた芳香族カルボン酸エステル、グリニヤール試薬、反応条件、生成物、および生成物の収率を表２に示す。
【００５０】
【表２】
0004759722.tif 000012
【００５１】
表２から明らかなように、実施例６〜８においてはベンゼン環のエステル基のｐ位にアルキル基、アリール基、または脂環式基が導入された化合物（化合物ＩＩｃ〜ＩＩｅ）が高収率で得られる。実施例９〜１１においてはこれらの基がナフタレン環のエステル基のｏ位に導入された化合物（化合物ＩＶａ〜ＩＶｃ）が得られる。このように、本発明の方法は、立体的に過密な分子構造を有するナフタレン化合物を高収率で得る方法としても有用である。
【００５２】
参考例１の出発物質として用いられる２，６−ジメトキシ化合物である化合物ＶＩＩａは、主生成物としてモノ−オルト−アルキル化化合物である化合物ＶＩＩＩａを主生成物として与えるのに対し、参考例２の２，４，６−トリメトキシホモログである化合物ＩＸａは、２，６−ジアルキル化産物である化合物Ｘｂを主として与えることがわかる。参考例２においてパラ置換は観察されなかった。
【００５３】
本実施例で使用した低級アルコキシ置換芳香族カルボン酸エステル、および得られた置換基を有する芳香族カルボン酸エステルについての物性値を以下に示す。
【００５４】
【化１２】
0004759722.tif 000013
【００５５】
【化１３】
0004759722.tif 000014
【００５６】
【化１４】
0004759722.tif 000015
【００５７】
【化１５】
0004759722.tif 000016
【００５８】
【化１６】
0004759722.tif 000017
【００５９】
【化１７】
0004759722.tif 000018
【００６０】
【発明の効果】
本発明によれば、このように、アルキル基、アリール基などの所望の置換基を有する芳香族カルボン酸エステルの新規な製造方法が提供される。この方法によれば、上記置換基を、簡便な操作により芳香環の所定の位置に特異的に導入することにより、該置換基を有する芳香族カルボン酸エステルを製造することが可能となる。本発明により得られる置換基を有する芳香族カルボン酸エステルは、各種工業原料、例えば医薬品、機能性材料などの原料として有用である。