(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
核置換基としてニトロ基，シアノ基，ホルミル基，ヒドロキシカルボニル基，アルコキシカルボニル基及びアシル基から選ばれる少なくとも１以上の電子吸引基を有するベンツアルデヒドの製造方法において、核置換基としてニトロ基，シアノ基，ホルミル基，ヒドロキシカルボニル基，アルコキシカルボニル基及びアシル基から選ばれる少なくとも１以上の電子吸引基を有するベンジルハライドを、水−アセトニトリル混合溶媒中、室温以上８０℃以下で無機塩基を用いて加水分解後、ニトロキシルラジカルの存在下、酸化することを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農薬、医薬、機能性色素等の機能性材料の中間体として有用な２−メトキシ−４−ニトロベンツアルデヒドの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
農薬、医薬、機能性色素等の機能性材料の中間体として有用な２−メトキシ−４−ニトロベンツアルデヒドの製造方法に関しては、例えば、ＷＯ９８／４０３８１号公報に、２−メトキシ−４−ニトロトルエンを濃硫酸、氷酢酸、無水酢酸中クロム酸を用いて対応するアセトキシアセタールを得、さらに濃硫酸中加水分解を行い対応するベンツアルデヒドを２工程４５％の収率で得られることが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記反応は収率も低く、クロム酸廃液の処理の問題もあり工業的に満足のいくものではなかった。
本発明は、収率よく、廃液処理等の問題のない２−メトキシ−４−ニトロベンツアルデヒドの製造方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、対応するトルエンよりハロゲン化することで容易に得られる２−メトキシ−４−ニトロベンジルハライドを出発物質とし加水分解、酸化工程を組み合わせることで収率よく目的物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）２−メトキシ−４−ニトロベンツアルデヒドの製造方法において、２−メトキシ−４−ニトロベンジルハライドを、無機塩基を用いて加水分解後、ニトロキシルラジカルの存在下、酸化することを特徴とする製造方法，
（２）無機塩基を用いて加水分解する工程において、水−親水性有機溶媒の混合溶媒を用い、室温以上８０℃以下で反応を行うことを特徴とする（１）に記載の製造方法，
（３）親水性有機溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする（２）に記載の製造方法，
（４）２−メトキシ−４−ニトロベンツアルデヒドの製造方法において、２−メトキシ−４−ニトロベンジルハライドを、Ｃ１〜Ｃ６の有機酸金属塩と反応させ無機塩基を用いて加水分解後、ニトロキシルラジカルの存在下酸化することを特徴とする製造方法、
（５）核置換基として少なくとも１以上電子吸引基を有するベンジルハライドを加水分解してベンジルアルコールを製造する方法において、水−親水性有機溶媒の混合溶媒中、無機塩基を用い室温以上８０℃以下で反応させることを特徴とする製造方法，
（６）親水性有機溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする（５）に記載の製造方法，
に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明は、２−メトキシ−４−ニトロベンツアルデヒドの製造方法において、２−メトキシ−４−ニトロベンジルハライドを、無機塩基を用いて加水分解後、ニトロキシルラジカルの存在下酸化することを特徴とする。
【０００７】
本発明に用いられる２−メトキシ−４−ニトロベンジルハライドの製造方法は特に限定されないが、例えば、２−メトキシ−４−ニトロトルエンを、光、過酸化物、ラジカル開始剤の存在下、塩素、臭素、ヨウ素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ），次亜ハロゲン酸ｔ−ブチル等のハロゲン化剤を用いて、ハロゲン化することにより得ることができ、さらに芳香環核置換が起こらないように金属塩を除くためにエチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ）等のキレート剤を添加することもできる。
【０００８】
ハライドは、フッ素以外は特に制限されず、塩素体、臭素体、ヨウ素体いずれも使用することができるが、製造しやすさ、加水分解のしやすさ、取り扱い等を考慮した場合、臭素体が好ましい。
【０００９】
加水分解は、無機塩基を用いるのが好ましく、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属重炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物等を例示することができる。
用いる量は、ハライド１モルに対して１当量以上であれば特に制限されず、１〜５当量の範囲が好ましい。
【００１０】
加水分解に用いる溶媒としては、水が好ましく、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、エチレングリコール、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド等の親水性の溶媒を併用することもできる。また、水とトルエンまたはクロルベンゼン等の二層系で反応を行うこともでき、更に適当な相間移動触媒を用いることもできる。
【００１１】
反応温度は、室温から用いる溶媒の沸点の範囲で行うことができ、水を単独で溶媒に用いた場合、８０〜１００℃で反応を行うことが好ましい。また、芳香環上に電子吸引基を有するベンジルハライドを用いた場合、生成するベンジルアルコールとベンジルハライドが反応してジベンジルエーテルが副生するため、先に示した親水性の溶媒と水の混合溶媒を用いて室温から８０℃以下の低温で反応を行うのが好ましい。また、その際の親水性溶媒として、アセトニトリルを好ましく例示することができる。
【００１２】
本発明における加水分解反応条件は，２−メトキシ−ニトロベンジルハライドの加水分解のみならず，一般的に核置換基として電子吸引基を１以上有するベンジルハライド類全般に適用することができる。この場合電子吸引基とは，ニトロ基，シアノ基，ホルミル基，ヒドロキシカルボニル基，アルコキシカルボニル基，アシル基等の官能基を例示することができる。
【００１３】
本発明は、得られたベンジルアルコールを、ニトロキシルラジカル存在下酸化してアルデヒドを得ることを特徴とする。この場合、ニトロキシルラジカルをベンジルアルコールに対して当量またはそれ以上用いて酸化を行うこともできるが、ニトロキシルラジカルを触媒に用い、例えばハロゲン化銅、酸素、亜臭素酸ナトリウム、N−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、次亜ハロゲン酸，次亜ハロゲン酸塩等の他の酸化剤用いて酸化する方法が好ましく、中でも、ニトロキシルラジカルを触媒に用い、次亜ハロゲン酸または次亜ハロゲン酸塩を用いて酸化する方法が好ましい。
【００１４】
ニトロキシルラジカルは、対応するヒドロキシルアミンを酸化銀で酸化することで、または、アミンを過酸等で酸化することで得ることができるが、取り扱いや、入手の容易さを考慮すると下記式（I）で表されるニトロキシルラジカル（式（I）中、Ｒは、水素原子、アシロキシ基、アルコキシ基、またはアラルキルオキシ基を表す）が好ましい。
【００１５】
【化１】
0004841032.tif 000002
【００１６】
式（I）中、Ｒとして具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ベンゾイルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンジルオキシ基等を例示することができる。用いる量は、特に制限されないが、ベンジルアルコールまたはその前駆体であるモノハライドに対して、０．００１〜５．０モル％、好ましくは、０．０５〜１．０モル％の範囲である。
【００１７】
また、次亜ハロゲン酸として具体的には、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸等を例示でき、用いる量は、被酸化体であるベンジルアルコール体に対して１〜１．５当量、好ましくは、１．０５〜１．２当量の範囲である。
【００１８】
次亜ハロゲン酸は、市販のものをそのまま使用することもできるが、対応する塩に、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸等の有機酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸塩、フタル酸水素カリウム等の次亜ハロゲン酸塩と反応して次亜ハロゲン酸を発生させる化合物を添加して反応系内で発生させて用いることができる。これら、次亜ハロゲン酸塩化合物と反応して次亜ハロゲン酸を発生させる化合物の使用量は、次亜ハロゲン酸塩化合物に対して５〜２５ｍｏｌ％の範囲で使用するのが好ましく、そのまま使用することも、また、水に溶解もしくは希釈して使用することができる。
【００１９】
上記次亜ハロゲン酸に対応する塩として、また、酸化剤としての次亜ハロゲン酸塩として、具体的には、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素酸カリウム等を例示することができ、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム等の次亜塩素酸塩が、工業的にも入手が可能であることから好ましく用いることができる。
【００２０】
次亜塩素酸化合物のうち、次亜塩素酸ナトリウムは、１２〜１３％濃度の水溶液の形で安価に多量に入手することができ、取り扱いが容易であるので特に好ましい。次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を使用する場合、市販されている水溶液をそのまま使用することも、適宜希釈して用いることもできる。また、さらし粉等の固体で入手できる場合、固体のまま使用することも、あるいは、水に溶解して５〜２０％の範囲の濃度に調整して使用することもできる。
【００２１】
反応に用いる溶媒は、酸化反応に対して不活性な溶媒であれば特に制限されず、具体的には、塩化メチレン、クロロホルム、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン等の脂肪族または芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒等を例示することができ、中でもハロゲン系溶媒を好ましく用いることができる。
反応は、−５〜５０℃の範囲で行うのが好ましく、次亜塩素酸の反応系での安定性を考慮すると、０〜３０℃の範囲であるのがより好ましい。
【００２２】
反応方法は特に限定されないが、例えば、所定量のベンジルアルコール、ニトロキシルラジカル、必要に応じて次亜ハロゲン酸塩化合物と反応して次亜ハロゲン酸を発生させる化合物および必要に応じて溶媒を混合して所定の温度とし、この混合溶媒に、次亜ハロゲン酸塩を少量ずつ添加する方法を例示することができる。
【００２３】
また、本発明は、２−メトキシ−４−ニトロベンツアルデヒドの製造方法において、２−メトキシ−４−ニトロベンジルハライドを、Ｃ１〜Ｃ６の有機酸金属塩と反応させ無機塩基を用いて加水分解後、ニトロキシルラジカルの存在下酸化することを特徴とする。
【００２４】
直接ハライドの加水分解を行うと、生成するベンジルアルコールとベンジルハライドが反応してジベンジルエーテルが副生する場合があるため、ハライドを一旦有機酸エステルとしその後加水分解を行うことで、上記副反応を制御することができる。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ６の有機酸として具体的には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、吉草酸等を例示することができ、金属塩として具体的にはナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等を例示することができる。用いる量は，ベンジルハライドに対して１当量以上であれば特に制限されず，好ましくは１〜２当量の範囲で用いられる。
【００２６】
有機酸金属塩による置換反応に用いられる溶媒としては特に制限されないが、水が好ましく、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、エチレングリコール、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド等の親水性の溶媒を併用することもできる。また、水とトルエンまたはクロロベンゼン等の二層系で反応を行うこともでき、また、適当な相間移動触媒を用いることもできる。
【００２７】
その後加水分解反応は、無機塩基を用いるのが好ましく、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属重炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物等を例示することができる。
用いる量は、ベンジルハライド１モルに対して１当量以上であれば特に制限されず、１〜５当量の範囲が好ましい。
【００２８】
加水分解に用いる溶媒としては、水が好ましく、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、エチレングリコール、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド等の親水性の溶媒を併用することもできる。
【００２９】
加水分解後、得られたベンジルアルコールは、上述した方法と同様の方法で酸化反応を行い、目的とするアルデヒド体を得ることができる。
このようにして得られたアルデヒド体は、有機合成反応において行われる通常の単離、精製操作により単離・精製することができる。
【００３０】
また、本発明は、各反応工程において、単離操作を行うことなく連続的に反応を行うことができる。「連続的」とは、１つの反応終了後に何ら操作を行うことなく次の反応に用いる試薬を添加して反応を行う操作、１つの反応終了後に有機溶媒に目的物の抽出を行い、分液後、有機溶媒層をそのまま次工程に用いる、または溶媒置換して用いる操作、いずれの場合をも含む。この際、用いる反応槽は１以上であれば、特に制限されない。
【００３１】
以下実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
【００３２】
【実施例】
参考例１
２−メトキシ−４−ニトロトルエン（ＭＮＴ）１０．０ｇ（０．０６ｍｏｌ）とモノクロルベンゼン５０ｍｌの溶液に水２０ｍｌと２，２−アゾビスイソバレロニトリル（ＡＩＶＮ）０．１９ｇ（１ｍｏｌ％）を加えて、５０℃に攪拌下昇温した。同温度で臭素１２．１ｇ（０．０７６ｍｏｌ）を含有したモノクロルベンゼン溶液２０mlを２時間かけて滴下した。反応終了後、反応液を冷却し、水層と有機層を分液した。有機層に水３０ｍｌを加え、２８％ＮａＯＨ水溶液でｐHを１０〜１１に調節し、洗浄した。有機層を再度３０ｍｌの水で洗浄した後、モノクロルベンゼンを減圧下濃縮乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ２−メトキシ−４−ニトロベンジルブロマイド（ＭＮＢｒ）１２．０ｇ（収率７６％：ＭＮＴを基準）、２−メトキシ−４−ベンザルブロマイド４．１ｇ（収率２０％：ＭＮＴを基準）の混合物を得た。これをｎ−ヘキサン：トルエンで再結晶することで３ｇの純粋なＭＮＢｒを得た。
【００３３】
実施例１
ＭＮＢｒ３ｇ（０．０１２２ｍｏｌ）に炭酸ナトリウム３．０７ｇ（０．０２８９ｍｏｌ）を含む水溶液１０ｍｌを添加して９５〜９６℃に加熱した。反応終了後冷却し、ｏ−キシレン２０ｍｌにて抽出した。この溶液をＨＰＬＣで分析したところ、２−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコール（ＭＮＡ）１．８ｇ（収率８１％）を含有していた。
上記ＭＮＡのｏ−キシレン溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシド（ＴＥＭＰO）０．０１ｇを添加し、１０％次亜塩素酸ナトリウムの水溶液９．１ｇ（０．０１２６ｍｏｌ）を室温で滴下した。室温にて1時間反応後、水５０ｍｌにて水洗し、ｏ−キシレン溶液をＨＰＬＣで分析したところ、２−メトキシ−４−ニトロベンツアルデヒド（ＭＮＢＡ）１．４５ｇ（収率６５％）を含有していた。
【００３４】
実施例２
炭酸ナトリウム４．４ｇを含むアセトニトリル−水（１：１；容積比）の混合溶媒２４０ｍｌにＭＮＢｒ１５．３ｇ（０．０６２１ｍoｌ）を室温にて加えた。この溶液を７７℃に加熱し、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、反応液を冷却し，モノクロロベンゼン３００ｍｌで抽出した。モノクロロベンゼン層をＨＰＬＣにて定量分析を行ったところ、ＭＮＡ１０．８ｇ（収率９５％）が含有していた。
上記のようにして得たＭＮＡのモノクロルベンゼン溶液にＴＥＭＰＯを０．１ｇ（１ｍｏｌ％）添加し、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液４８．４ｇ（０．０６５０ｍｏｌ）を滴下した。室温にて1時間反応完結後、水５０ｍｌにて水洗後、モノクロルベンゼン溶液をHPLCで分析したところ、ＭＮＢＡ９．０ｇ（収率８０％：ＭＮＢｒを基準）を含有していた。
【００３５】
実施例３
ＭＮＢｒ１７．０ｇ（０．０６９１ｍｏｌ）に，ギ酸ソーダ６．９３ｇ（０．１０２ｍｏｌ）と水５０ｍｌを加えて１００℃に昇温した。昇温後、反応液のｐHを４．５〜５．５になるように調節し、8時間反応を行なった。その後８０℃まで温度を下げて、炭酸ソーダ５．１ｇ（０．０４８ｍｏｌ）を加えて８５〜９０℃で５時間加熱した後、室温まで冷却しモノクロロベンゼン１５０ｍｌで抽出した。モノクロロベンゼン層をＨＰＬＣで分析したところ、ＭＮＡ１２．５ｇ（収率９９％）を含有していた。
次に上記ＭＮＡのモノクロルベンゼン溶液に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を６０ｍｌ加えた。この溶液にＴＥＭＰＯを０．１ｇ（１ｍｏｌ％）と１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液４５ｍｌ（０．０７６ｍｏｌ）を添加して２０〜２５℃にて2時間攪拌した。反応終了後、有機層と水層を分液して、減圧下にモノクロルベンゼンを濃縮・留去してベンズアルデヒド体１０．６ｇ（収率８５％：ＭＮＢｒを基準）を得た。
【００３６】
実施例４
炭酸水素ナトリウム１１．４ｇ（０．１３６ｍｏｌ）を含むアセトニトリル−水（１：１；容積比）の混合溶媒４００ｍｌにＭＮＢｒ２７．９ｇ（０．１１３ｍｏｌ）を室温にて加えた。この溶液を７７℃に加熱し、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、反応液を冷却後，クロロベンゼン４００ｍｌで抽出した。このクロロベンゼン層をＨＰＬＣにて定量分析を行ったところ、ＭＮＡ２０．２ｇ（収率９８％）を含有していた。
【００３７】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の方法を用いれば、収率よく目的とするアルデヒドを製造することができ、しかも廃水処理等の問題もなく、工業的製造方法といてすぐれている。