(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004740114.tif 000020
式中、
Ｒ１は、インドール基の５位に位置するＣＮであり、
Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＲＣＯＲ、またはＮＲＣＯＯＲであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒは、互いに独立して、ＨまたはＢであり、
Ａは、（ＣＨ２）４であり、
Ｂは、１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有する、直鎖状または分枝状のアルキル基である、
で表される化合物、またはそれらの溶媒和物、立体異性体、もしくは塩、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｎ−（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド、
エチル（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルバメート、
メチル  Ｎ-（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルバメート、
Ｎ−（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド、
３−｛４−［４−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
の群から選択される式Ｉの化合物、またはそれらの溶媒和物、立体異性体、もしくは塩。
【請求項３】
式ＩＩ
【化２】
0004740114.tif 000021
式中、
Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義したとおりである、
で表される化合物を、化合物ＩＩＩ
【化３】
0004740114.tif 000022
式中、Ｒ１およびＡは、請求項１で定義したとおりであり、およびＬが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、もしくは活性にエステル化されたＯＨ基、または他の容易に求核的に置換される脱離基である、
で表される化合物と反応させることを特徴とする、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項４】
式ＩＶ
【化４】
0004740114.tif 000023
式中、
Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりであり、およびＲ４が、アミノ−保護基またはＨである、
で表される化合物を、エチルニトロアセテートおよびジエチルアンモニウムクロリドと共に、マイケル−類似反応で反応させ、ニトロ基をその後に還元して、式Ｖ
【化５】
0004740114.tif 000024
の化合物を与え、および式Ｖの化合物を、式ＩＩＩ
【化６】
0004740114.tif 000025
に適合する化合物と反応させることを特徴とする、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項５】
医薬としての、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の有効量を含み、任意に１種または２種以上の不活性の賦形剤、アジュバント、および／または希釈剤を含む医薬。
【請求項７】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の有効量を含む、脳内セロトニン濃度増強剤。
【請求項８】
うつ病、強迫障害、過食症などの摂食障害、および／または不安からなる群から選択される病気の予防および／または治療のための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の有効量を含む医薬。
【請求項９】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物を、非化学的方法により、１種または２種以上の不活性の賦形剤、および／または希釈剤に組み込むことを特徴とする、請求項５〜８のいずれかに記載の医薬の製造方法。
【請求項１０】
脳内セロトニン濃度増強剤の製造のための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
うつ病、強迫障害、過食症などの摂食障害、および／または不安からなる群から選択される病気の予防および／または治療に対する医薬の製造のための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0004740114.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨＲ、ＯＢ、ＣＯ２Ｂ、ＣＦ３、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、またはＮＲＣＯＮＲ２であり、
Ｒ２は、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＯ２、ＮＲＳＯ２Ｒ２、ＮＲＣＳＲ、またはＮＲＣＳＮＲ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨＲ、ＯＢ、ＣＯ２Ｂ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、またはＮＲＣＯＮＲ２であり、
Ｒは、互いに独立して、Ｈ、Ｂ、Ｈｅｔ、またはＡｒであり、
Ａは、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有する、直鎖状または分枝状の、一置換または多置換された炭素鎖であり、
Ｂは、１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有する、直鎖状または分枝状のアルキル基である、
で表されるクロメノンインドール誘導体、またはそれらの薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体、もしくは塩、全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【０００２】
本発明は、高い生体利用性を有し、脳のセロトニンレベルを著しく増大させることができる、新規化合物を見出すことを目的とする。
式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体および塩は、有益な薬理学特性を有する。式Ｉの化合物は、中枢神経系に対する特定の作用、特に５−ＨＴ再取り込み−抑制作用、ならびに５−ＨＴｘ−アゴニストおよび／または-アンタゴニスト作用、ここでＨＴｘはＨＴ１Ａ、ＨＴ１Ｄ、ＨＴ２Ａおよび／またはＨＴ２Ｃを意味する、を示す。
【０００３】
類似の構造を有する化合物が、ＤＥ  １９７  ３０  ９８９に記載されている。特定のクロメノンインドールのグループ、より正確には、Ｒ２が、基ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＯ２、ＮＲＳＯ２Ｒ２、ＮＲＣＳＲ、またはＮＲＣＳＮＲ２の一つであるものが、他のクロメノンインドールと比較して、著しく高い生体利用性を有し、および／または脳の著しく高いセロトニンレベルを引き起こす（図１、２および３参照）ことが見出された。従って、本発明の化合物は、前記出願に関する選択発明(selection invention)と見なすべきである。
【０００４】
該化合物はセロトニンの再取り込みを抑制するため、それらは特に、抗精神病薬、神経安定薬、抗うつ剤、抗不安薬、および／または抗緊張薬として好適である。化合物は、セロトニン−アゴニスト特性および−アンタゴニスト特性を示す。それらは、トリチウム化されたセロトニンの海馬レセプターへの結合を阻害し  (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155)、およびシナプトソームセロトニン再取り込みを阻害する (Sherman et al., Life Sci. 23 (1978) , 1863-1870)。加えて、線条体におけるドーパ（ＤＯＰＡ）蓄積、および脳の様々の領域の５−ＨＴ蓄積の変化が生じる  (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41)。５-ＨＴ１Ａ−アンタゴニスト作用は、例えば、８-ＯＨ−ＤＰＡＴにより引き起こされるモルモットの回腸の電気的に誘発される収縮をなくすことを抑制することにより、インビトロで実証された  (Fozard and Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601P)。５-ＨＴ１Ａ−アンタゴニスト作用は、８-ＯＨ−ＤＰＡＴにより減少される５-ＨＴＰ蓄積を抑制すること(Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41)、および超音波発声試験(ultrasound vocalisation test)における８-ＯＨ−ＤＰＡＴ−誘発効果のアンタゴニゼーション(antagonisation)(DeVry, Psychpharmacol. 121 (1995), 1-26)により、生体外で(ex vivo)検知される。セロトニン再取り込みの抑制は、シナプトソーム(syntaptosomal)における取り込み抑制  (Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33)およびｐ-クロロアンフェタミンアンタゴニズム（chloroamphetamine antagonism) (Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119)を用いることにより、生体外で検知することができる。さらに、鎮痛作用および低血圧作用が生じる。
【０００５】
したがって、該化合物は、統合失調症、認知障害、不安、うつ病、嘔吐、遅発性ジスキネジー、胃腸系障害、学習障害、加齢に関連する記憶障害、精神病を処置するため、ならびに強迫障害（ＯＣＤ）、および摂食障害（例えば、過食症）に前向きに影響を与えるのに好適である。それらは、中枢神経系に対する作用、特に付加的な５-ＨＴ１Ａ−アゴニスト作用および５-ＨＴ再取り込み−抑制作用を示す。それらは、同様に、ストロークおよび脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の影響の予防および治療、神経安定薬の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病の処置に好適である。
【０００６】
したがって、式Ｉの化合物は、中枢神経系の機能障害、および炎症の処置のための獣医薬およびヒト医薬の双方において好適である。それらは、ストロークおよび脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の影響の予防および治療、神経安定薬の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病の処置、アルツハイマー病の緊急治療および対処治療、および筋萎縮性側索硬化症の処置に用いることができる。それらは、同様に、脳損傷および脊髄損傷の処置のための治療剤として好適である。しかしながら、それらは、抗不安薬、抗うつ剤、抗精神病薬、神経安定薬、抗緊張薬のための医薬活性成分、および／または強迫障害、睡眠障害、遅発性ジスキネジー、学習障害、加齢に関連する記憶障害、過食症などの摂食障害、および／または性的不全に前向きに影響を与えるために好適でもある。
【０００７】
本発明は、基Ｒ１が、ＣＮ、またはＨａｌであり、ここでＣＮが好ましく、ならびにＲ、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、およびＢが、式Ｉの化合物に対し本明細書で定義される、式Ｉの化合物に好ましくは関する。
さらに、基Ｒ３がＨであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、およびＢが式Ｉの化合物に対し本明細書で定義される、式Ｉの化合物が好ましい。
【０００８】
同様に、基Ｒ２が、ＮＲＣＯＲ、またはＮＲＣＯＯＲであり、ここでＲが互いに独立して、Ｈ、Ｂ、Ｈｅｔ、またはＡｒであり得、ならびにＲ１、Ｒ３、Ａ、およびＢが式Ｉの化合物に対し本明細書で定義される、式Ｉの化合物が好ましい。
【０００９】
Ａが（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍ＝２、３、４、５、または６、特に好ましくは４であり、ならびにＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＢが式Ｉの化合物に対し定義される、式Ｉの化合物が好ましい。
【００１０】
Ｒ１がＣＮまたはＨａｌであり、ここでＣＮが好ましく、およびＲ３がＨであり、ここでＲ、Ｒ２、Ａ、およびＢが、式Ｉの化合物に対し本明細書で定義される、式Ｉの化合物が特に好ましい。
Ｒ１がＣＮであり、Ｒ３がＨであり、およびＡが（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍ＝４であり、ならびにＲ、Ｒ２、およびＢが式Ｉの化合物に対し本明細書で定義される、式Ｉの化合物が非常に好ましい。
特に好ましい態様には、インドール基が５位、さらには６位または７位でＲ１により置換される。
【００１１】
本発明の非常に好ましい態様には、式Ｉの化合物は、以下の付属式Ｉａ〜Ｉｅから選択される：  
【化２】
0004740114.tif 000003
Ｎ−（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド（ＨＣｌ）  （ＥＭＤ  ３９１９８７）
【化３】
0004740114.tif 000004
エチル （６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルバメート（ＥＭＤ  ４８０２４７）
【化４】
0004740114.tif 000005
メチル Ｎ-（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルバメート（ＥＭＤ  ４８７５３５）
【化５】
0004740114.tif 000006
Ｎ−（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（ＥＭＤ  ４８０２４８）
【化６】
0004740114.tif 000007
３−｛４−［４−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（ＨＣｌ）（ＥＭＤ  ４８０２４６）  
【００１２】
例えば、ＲまたはＢなどの一度以上表れる全ての基に対しては、それらの意味は互いに独立している。
【００１３】
基Ｂはアルキルであり、１、２、３、４、５、または６個、特に１、２、３、または４個のＣ原子を有する。アルキルは、直鎖状または分枝状アルキルであり、好ましくは非分枝状アルキル基であり、ハロゲン（Ｈａｌ）で単置換または多置換され得、例えばペルフルオロ化され得る。アルキル基がハロゲンで置換される場合、好ましくは、アルキル基の炭素原子の数に依存するが、１、２、３、４、または５個のハロゲン原子を有する。従って、アルキル基の例は、メチル、エチル、またはイソプロピル、さらにｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはペンチル、１-、２-、または３-メチルブチル、１，１-、１，２−、または２，２−ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、ヘキシル、１-、２-、３-、または４-メチルペンチル、１，１-、１，２-、１，３-、２，２-、２，３−、または３，３−ジメチルブチル、１-、または２-エチルブチル、１-エチル−１−メチルプロピル、１-エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−、または１，２，２−トリメチルプロピル、さらにはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリクロロエチル、またはまたはペンタフルオロエチルである。
【００１４】
“アリール”の用語は、無置換または単置換もしくは多置換で、単環式、二環式、三環式の芳香族炭化水素基を包含し、例えば、ベンゼン環、またはアントラセン、フェナントレン、もしくはナフタレン環系などである。好適な置換の例は、ＮＯ２−、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＯ−、Ｈ２Ｎ−、Ｒ３ＨＮ−、（Ｒ３）２Ｎ-、アルキル-、アルキル−Ｏ-、ＣＦ３−Ｏ-、アルキル−ＣＯ-、アリール-、アリール−Ｏ-、アリール−ＣＯ-、アリール−ＣＯＮＨ-、アリール−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−ＨＮ-を含み、ここで、置換基は、互いに独立して、０〜５回、存在し得る。
【００１５】
“Ｈｅｔ”の用語は、無置換または単置換もしくは多置換で、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、単環式、二環式、もしくは多環式へテロ環基を包含する。ヘテロ原子として、Ｓ、Ｎ、またはＯが、１〜３度まで存在し得る。好適な置換基の例は、ＮＯ２-、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＨＯ-、Ｈ２Ｎ-、Ｒ３ＨＮ-、（Ｒ３）２Ｎ-、アルキル-、アルキル−Ｏ-、ＣＦ３−Ｏ-、アルキル−ＣＯ-、アリール-、アリール−Ｏ-、アリール−ＣＯ-、アリール−ＣＯＮＨ-、アリール−ＳＯ２-、およびアリール−ＳＯ２−ＨＮ-であり、ここで置換基は、互いに独立して、０〜５回、存在し得る。
【００１６】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できるプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体、および塩の製造方法に関し、それは、式ＩＩの化合物
【化７】
0004740114.tif 000008
式中、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物に対し本明細書で定義されたとおりである、
前記式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化８】
0004740114.tif 000009
式中、Ｒ１およびＡは、式Ｉの化合物に対し本明細書で定義したとおりであり、およびＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、もしくは活性にエステル化されたＯＨ基、または他の容易に求核的に置換される脱離基、例えば、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、または１−もしくは２−ナフタレンスルホニルオキシ）であり、ここでＩが好ましい、
で表される前記式ＩＩＩの化合物と反応させることを特徴とする。
【００１７】
同様に、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できるプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体、および塩の製造方法に関し、それは、式ＩＶの化合物
【化９】
0004740114.tif 000010
式中、
Ｒ３は、式Ｉの化合物に対し本明細書で定義されたとおりであり、およびＲ４が、アミノ−保護基またはＨである、
で表される前記式ＩＶの化合物を、エチルニトロアセテートおよびジエチルアンモニウムクロリドと共に、マイケル−類似反応で反応させ、ニトロ基をその後に還元して、式Ｖの化合物を与え、
【化１０】
0004740114.tif 000011
および式Ｖの化合物を、式ＩＩＩに適合する化合物と反応させることを特徴とする。
【００１８】
加えて、式Ｉの化合物は、例えば、Houben-Weyl (Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York)、またはＤＥ  １９７  ３０  ９８９に記載されるように、反応に好適で既知の反応条件下で正確に、それ自体既知の方法で製造される。ここで、それ自体既知である変法もまた成し得るが、ここでは詳細に述べない。
【００１９】
所望により、方法の出発物質も、反応混合物から単離することなく、代わりに即座に式Ｉの化合物に変換することにより、そのまま形成させることもできる。
式ＩＩのピペラジン誘導体の大部分は既知である。それらが商業的に入手可能でなく既知でない場合、それらは既知の方法により製造することができる。例えば、それらは、ビス（２−クロロエチル）アミン、またはビス（２−クロロエチル）アンモニウムクロリドと、アミノ−置換されたベンゾピラン化合物との反応により製造することができる。
【００２０】
式ＩＩＩのインドール誘導体の大部分は既知であり、いくつかは商業的に入手できる。さらに、該化合物は、求電子的芳香族置換または求核的芳香族置換により、既知化合物から製造することができる。用いられる出発物質は、好ましくは、対応するインドール−３−アルカン酸である（ジャッパ（Japp）−クリンゲマン（Klingemann）−型フィッシャー（Fischer）インドール合成と同様にして製造することができる：この点については、Boettcher et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4020-4026またはlyer et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1973, 872-878）。
【００２１】
ＬがＯＨ基である式ＩＩＩの第１級アルコールは、例えば、対応するそのカルボン酸またはエステルの反応により得ることができる。チオニルクロリド、臭化水素、三臭化リン、または類似のハロゲン化合物での処理は、Ｌがハロゲンである式ＩＩＩの化合物のハロゲン化物を与える。対応するスルホニルオキシ化合物は、アルコールと対応するスルホニルクロリドとの反応により得ることができる。式ＩＩＩのヨウ素化合物（Ｌ＝Ｉ）は、例えば、ヨウ化カリウムを、関連したｐ−トルエンスルホン酸エステルまたは対応する塩化物に作用させることで得ることができる。
式ＩＶの出発物質のいくつかは既知である。それらが既知でない場合、それらは、それ自体既知の方法により製造することができる。
【００２２】
化合物Ｖと化合物ＩＩＩとの反応だけでなく、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応も、アミンのアルキル化またはアシル化のために文献から既知である方法により進行する。化合物は、所望の場合、シールド管またはオートクレーブ中、溶媒の不存在下で、互いに融解させることができる。しかしながら、不活性溶媒の存在下、化合物と反応させることも可能である。好適な溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素；アセトンまたはブタノンなどのケトン；メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはｎ−ブタノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドンなどのアミド；アセトにトリルなどの二トリル、所望により、これらの溶媒の混合物または水との混合物である。酸−結合剤、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩、または弱酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、もしくはカルシウムの塩の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、もしくはキノリンなどの有機塩基の添加、または過剰量の式ＩＩのピペラジン誘導体も良好であり得る。用いられる条件に依るが、反応時間は、数分から１４日であり、反応温度は、約０〜１５０°、通常、２０〜１３０°である。
【００２３】
必要に応じて、これらの反応を行う前に、アルキル化またはアシル化に対し、好適な保護基を導入して、存在するアミノ基を保護することが必要である。“アミノ−保護基”の用語は、総括的な言葉で知られており、科学反応に対してアミノ基を保護するのに好適であるが、分子のほかの場所で所望の化学反応がなされた後、容易に除去できる基に関する。このタイプの保護基、ならびにその導入および除去は、数多くの参考文献および教科書から、当業者にはよく知られているため、ここでは、詳細には議論する必要はない。
【００２４】
さらに、水素原子の代わりに、１種または２種以上の還元可能な基、および／または１種または２種以上の付加的なＣ−Ｃ結合および／またはＣ−Ｎ結合を含有する前駆体を、好ましくは少なくとも１種の不活性溶媒の存在下、−８０〜＋２５０°で、還元剤により処理することで、式Ｉの化合物を得ることも可能である。還元可能（水素−置換可能）な基は、特に、カルボニル基の酸素、ヒドロキシル、アリールスルホニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジル、またはＯ−ベンジルである。
【００２５】
前記の基または付加的な結合を、１種だけ、または２種または３種以上を同時に含有する化合物を、還元により、式Ｉの化合物に変換することは、原理的に可能である；同時に、出発化合物に存在する基Ｉの置換基を還元することができる。これは、好ましくは、発生期水素または複合金属水素化物を用いて、さらにはウォルフ・キッシュナー還元により行われるか、または還元は、好ましくは、遷移金属触媒と共に水素ガスを用いて行われる。
【００２６】
用いられる還元剤が発生期水素である場合、これは、例えば、弱酸または塩基と金属との処理により発生させることができる。したがって、例えば、アルカリ金属水酸化物溶液と亜鉛との混合物、酢酸と鉄との混合物を用いることができる。エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール、またはフェノールなどのアルコールに溶解したナトリウムまたは他のアルカリ金属の使用も好適である。さらに、アルミニウム／ニッケル合金をアルカリ性／水溶液中、所望によりエタノールを添加して用いることも可能である。水／アルコールもしくは水溶液中の、ナトリウムアマルガムまたはアルミニウムアマルガムも発生期水素の発生に好適である。反応は、不均一相で行うことができ、その場合、水相およびベンゼンもしくはトルエン相を用いることが有益である。
【００２７】
さらに、還元剤は、有利には、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ジイソブチルアルミニウム水素化物、またはＮａＡｌ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ  ３）２Ｈ２だけでなく、ジボランなどの複合金属水素化物も、所望により、ＢＦ３、ＡｌＣｌ  ３、またはＬｉＢｒなどの触媒を添加して用いることができる。この目的のために好適な溶媒は、特に、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリム、または１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル、およびベンゼンなどの炭化水素である。ＮａＢＨ４を用いての還元には、好適な溶媒は、メタノール、エタノールなどの第１級アルコール、さらには水、水性アルコールである。これらの方法により、還元は、好ましくは、−８０〜＋１５０°、特に約０〜約１００°の温度で行われる。
【００２８】
加えて、例えば、ラネーＮｉまたはＰｄなどの遷移金属の触媒作用と共に、Ｈ２ガスを用いて還元を行うことが可能である。この方法では、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、またはある場合には、ＯＨ基までも水素で置換することができる。式Ｖの化合物のＮＨ２基も、同様に、メタノール中のＰｄ／Ｈ２  を用いる接触水素化により、ニトロ基から得ることができる。
【００２９】
他の点では式Ｉに適合するが、１種または２種以上の可能な基を、１種または２種以上のＨ原子の代わりに含有する化合物は加溶媒分解することができ、特に式Ｉの化合物に加水分解することができる。
さらに、式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により式Ｉの他の化合物に変換することができる。
【００３０】
Ｒ１がＣＯＮＨＲ基である式Ｉの化合物は、部分的加水分解により、式Ｉの対応する置換された化合物の誘導体化で得ることができる。さらに、式Ｉのシアノ−置換化合物を酸に加水分解すること、および酸を第１級アミンまたは第２級アミンを用いてアミド化することも可能である。ペプチド合成の条件下で、フリーのカルボン酸をアミンと反応させることが好ましい。この反応は、好ましくは、脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ-（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド、さらにはプロパンスルホン酸無水物(cf. Angew. Chem. 92, 129 (1980))ジフェニルホスホリルアジド、または２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在下、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリルの不活性溶媒中、約-１０〜４０°、好ましくは０〜３０°の温度で進行する。酸またはアミドの代わりに、例えば、活性な基が保護基により一時的にブロックされるような、これらの物質の活性な誘導体を反応に用いることも可能である。酸もまた、それらの活性なエステルの形で用いることができ、それは例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加により、そのまま有利に形成される。従って、例えば、シアノ−置換インドール基が、カルボキシインドールまたはカルボキシアミドインドール基に加水分解されることも可能である。  
【００３１】
しかしながら、トリクロロアセチルクロリド／Ｅｔ３Ｎ  を用いて［Synthesis (2), 184 (1985)]  、またはＰＯＣｌ３を用いて（J. Org. Chem. 26, 1003 (1961))、アミドから出発して、逆の方法で、水を除去することによりニトリルを製造することも特に好ましい。  
【００３２】
式Ｉの得られた塩基は、酸を用いて、関連した酸−付加塩に変換できる。この反応に好適な酸は、生理的に許容可能な塩を与えるものである。従って、無機酸、例えば、硫酸、塩化水素酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、硝酸、スルファミン酸、さらには有機酸、特に、脂肪族、脂環式、アラリファティック(araliphatic)、芳香族、もしくはヘテロ環式で、一塩基性もしくは多塩基性の、カルボン酸、スルホン酸、もしくは硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、もしくはラウリル硫酸を用いることが可能である。
【００３３】
式Ｉのフリーの塩基は、分子内に他の酸性の基が存在しない限り、所望により、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどの強塩基で処理することにより、それらの塩基から遊離させることもできる。式Ｉの化合物がフリーの酸性基を含有する場合、塩の形成は、塩基での処理により同様に達成することができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または第１級アミン、第２級アミンもしくは第３級アミンの形態の有機塩基である。
【００３４】
本発明の式Ｉの化合物の薬理学的特性は、以下のようにテストした：
生体利用性を、経口投与後および静脈投与後に測定されるＡＵＣ（濃度／時間曲線下面積）を用い、薬物動態学の多くの教科書に機差される標準的方法により決定した。相対的な生体利用性の決定のために、該物質の血漿濃度曲線は、ウィスターラット（雄：Ｎ＝３  動物／投与）に対する、静脈（ｉｖ）投与後および経口（ｐｏ）投与後に決定された。以下の実験計画が選択された：
【００３５】
投与方法：経口および静脈
投与量：経口−０．２ｍｇ／ｋｇ；静脈−０．５ｍｇ／ｋｇ
血漿濃度の決定のための血液サンプリングの時間：
経口：０．１、０．５、１、２、４、６、および２４時間
静脈：０．２５、０．５、１、２、４、６、および２４時間
血漿濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて決定した。
血漿濃度は、いわゆる、ｔｒａｐｅｚｏｉｄ式により、ＡＵＣ（濃度／時間曲線下面積）を計算するために用いられた。
【００３６】
生体利用性は、以下の式により、ＡＵＣから得られる：  
生体利用性[％] = 100 x (AUC p.o. / AUC i.v.) / (dose i.v. / dose p.o.)
この測定は、ＤＥ  １９７  ３０  ９８９に記載される、化合物３−（４−（４−（２−オキソ−２Ｈ−１−ｂエンゾピラン−６−イル）−１−ピペラジンイル）ブチル）インドール−５−カルボニトリル（ＥＭＤ  １３５８９４）に対し、１０％の生体利用性を与えた。
対照的に、化合物エチル（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルバメート（式Ｉｂ参照；ＥＭＤ  ４８０２４７）は、著しく高い、すなわち約２０％であった。
【００３７】
ラットのインビボ(in vivo)での皮質セロトニンレベルへの物質の効果を決定するために、半透膜を用いた微小透析プローブを、脳組織に埋め込み、脳脊髄液の組成物に適合した溶液でかん流させた（この点においては、例えば、Di Chiara, Trends Pharmacol. Sci. 11, 117 - 121, 1990を参照）。例えば、神経伝達物質セロトニンなどの細胞外空間の分子は、それらの濃度勾配に従い、膜を経由してプローブの内部へ拡散する。そこから、それらは、かん流流れと共に収集容器に運ばれる。このようにして得られる透析液のセロトニン濃度は、その後に、高感度分析方法により決定される。等間隔（例えば、１５〜２０分）で得られるフラクションは、従って、数時間の脳組織における、当該伝達物質の濃度変化を反映する。透析液のセロトニンの濃度は、影響なく、まず測定される。テストされる物質はその後に適用され、物質の投与前と投与後のセロトニン濃度が比較される。
【００３８】
図１に示されるように、化合物ＥＭＤ  ３９１９８７（式Ｉａ参照）の投与は、ＤＥ  １９７  ３０  ９８９に記載され比較物質として選択された、同濃度（１ｍｇ／ｋｇ  腹腔内）の化合物３−（４−（４−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−１−ピペラジンイル）ブチル）インドール−５−カルボニトリル（ＥＭＤ  １３５８９４）の投与よりも、脳における著しく高いセロトニンレベルをもたらす。
【００３９】
ＥＰ  ０  ６４８  ７６７  Ｂ１に記載され、すでに臨床試験中であるビラゾドン（Vilazodone）（５−｛４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジンイル｝ベンゾフラン−２−カルボキシアミド；ＥＭＤ  ６８８４３）も、５−ＨＴ再取り込み−抑制特性、ならびに５−ＨＴｘ−アゴニストおよび／またはアンタゴニスト特性を有するため、比較化合物として用いられた。ＥＭＤ  １３５８９４と同程度の脳におけるセロトニン濃度の増大を引き起こすこの化合物と比較して、ＥＭＤ  ３９１９８７も脳における著しく高いセロトニンレベルをもたらす。
【００４０】
図２に示されるように、本発明の式Ｉの他の物質である、３−｛４−［４−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（ＥＭＤ  ４８０２４６、式Ｉｅ参照）は、ＥＭＤ  ３９１９８７よりもさらに高いセロトニンレベルをもたらし、それ自体、比較化合物ＥＭＤ  ６８８４３およびＥＭＤ  １３５８９４よりも優れている。
エチル  （６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルバメート  （ＥＭＤ  ４８０２４７、式Ｉｂ参照）も、ビラゾドン(vilazodone)（ＥＭＤ  ６８８４３）よりも、明らかに優れた作用を示す（図３参照）。
【００４１】
したがって、本発明の式Ｉの化合物は、生体利用性およびセロトニンレベルの増大またはセロトニン再取り込みの抑制に関し、ＤＥ  １９７  ３０  ９８９およびＥＰ  ０  ６４８  ７６７  Ｂ１に記載される他の化合物よりも、明らかに優れている
【００４２】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体、および塩、全ての比率でのその混合物の、医薬品の製造のための、特に非化学的方法による使用に関する。ここで、それらは例えば、固体賦形剤、液体賦形剤、もしくは半液体賦形剤、またはアジュバントと共に、および任意に１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な剤形へと変換できる。
【００４３】
さらに、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／または薬学的に使用できるプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体、塩の少なくとも１種を含む、組成物、特に医薬品に関する。これらの製剤は、ヒト医薬および獣医薬の医薬として用いることができる。好適なキャリアー物質は、経腸（例えば、経口）、非経口、もしくは局所投与に好適であり、新規化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはワセリンである。経腸投与のためには、特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップ、または坐剤が好適であり、非経口投与のためには、溶液、好ましくは、オイル−ベース溶液または水溶液、さらには懸濁液、乳濁液、または移植物が好適であり、ならびに局所適用のためには、軟膏、クリーム、または粉体が好適である。新規化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結物は、注射製剤の製造に用いられる。
【００４４】
規定された製剤は殺菌することができ、および／または潤滑剤、保存剤、安定剤、および／または湿潤剤などのアジュバント、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝物質、着色剤、フレーバー、および／または芳香物質を含むことができる。所望により、それらは、１種または２種以上の他の活性成分、例えば、１種または２種以上のビタミンを含むこともできる。
【００４５】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体、および塩を、ヒトまたは動物の体の治療上の処置、および病気の治療に用いることができる。それらは、中枢神経系、例えば、緊張状態、うつ病、不安神経症、統合失調症、胃腸系障害、嘔吐、遅発性ジスキネジー、パーキンソン病、および／または精神病の病気の処置、および筋緊張亢進の処置（例えば、a−メチルドーパを用いる）における副作用の処置に好適である。さらに該化合物は、内分泌学的および婦人科学的に、例えば、肢端巨大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、不所望の産褥性乳汁分泌の治療、さらに脳障害（例えば、片頭痛）、特に老人性の障害の予防および治療に、ある麦角アルカロイドと類似して用いることができる。
【００４６】
それらは、特に好ましくは、ストロークおよび脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の結果を治療するため、および脳損傷および脊髄損傷の処置するための治療剤として用いることができる。
【００４７】
しかしながら、それらは、抗不安薬、抗うつ剤、抗精神病薬、神経安定薬、抗緊張薬のための医薬活性成分、および／または強迫障害（ＯＣＤ）、睡眠障害、遅発性ジスキネジー、学習障害、加齢に関連する記憶障害、摂食障害、例えば、過食症、および／または性的不全に前向きに影響を与えるための医薬活性成分として特に好適である。
【００４８】
本発明の物質は、商業的に入手可能な既知製剤（例えば、シタロプラムおよびフルオキセチン）と同様に、投与単位当たり、好ましくは、約０．２〜５００ｍｇ、特に０．２〜５０ｍｇの投与量で一般的に投与される。１日当たりの投与量は、好ましくは、体重の約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇである。低い投与量は、投与単位当たり、約０．２〜５００ｍｇ、特に０．２〜５０ｍｇである。低い投与量（投与単位当たり約０．２〜１ｍｇ；体重の約０．００１〜０．００５ｍｇ／ｋｇ）が、片頭痛剤として用いるいは特に好適であり；他の適応に対しては、投与単位当たり、１０〜５０ｍｇが好ましい。しかしながら、各患者についての特異な投与量は、例えば、用いられる特異な化合物の効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間と方法、排泄速度、併用薬、処置を行っている障害の重篤度の広範な様々な要因によって変動する。経口投与が好ましい。
【００４９】
例１
Ｎ−（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド
【化１１】
0004740114.tif 000012
２．０ｇ（９１．７ｍｍｏｌ）の１を、最初に、クロロベンゼン（６００ｍｌ）に導入し、１６．４ｇ（９１．７ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチル）アンモニウムクロリド、および１２．７ｇ（９２．０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、該混合物を４日間還流した。残留物を濾過し、大量の水で洗浄し、真空乾燥キャビネットで乾燥した。
収率：１４ｇの無色固体（２）
［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８８（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
【００５０】
【化１２】
0004740114.tif 000013
３（１５０ｇ、０．６５ｍｏｌ）を、５００ｍｌのアセトン（乾燥）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（５８０ｇ、３．８７ｍｏｌ）を攪拌した。サスペンションをＲＴで攪拌した。１１８時間後、さらにＮａＩの１８ｇ（０．１２ｍｏｌ）を加え、該混合物をＲＴでさらに３日間攪拌した。サスペンションを吸引濾過し、アセトン（乾燥）でリンスし、１００ｇのＮａＩ（乳鉢で粉砕した）を加え、該混合物をＲＴで攪拌した。２４時間後、さらに１００ｇのＮａＩ（乳鉢で粉砕した）を加え、該混合物をさらに７２時間攪拌した。さらに１００ｇのＮａＩ（乳鉢で粉砕した）をその後に加え、該混合物をさらに５日間攪拌した。サスペンションを吸引濾過し、アセトンでよくリンスし、濾過ケーキを捨て、濾過液を乾燥するまで濃縮した。残留物を水で攪拌し、酢酸エチルでシェークしながら抽出し、酢酸エチル溶液を乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、３００ｍｌの石油エーテルおよび２００ｍｌのジエチルエーテルの混合物で攪拌し、吸引濾過した。吸引フィルター上、冷却ジエチルエーテルの５０ｍｌで結晶をリンスし、空気中で乾燥した。
収率：１８４ｇの茶色がかった結晶（４）
［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２５（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
【００５１】
【化１３】
0004740114.tif 000014
１２．４ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）の２を、Ｎ−メチルピロリドン（１５０ｍｌ）にとり、１３．９ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）の４、および１１．１ｇ（８５．８ｍｍｏｌ）のジイソプルジエチルアミンを加え、該混合物を１４０℃で３日間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、茶色がかった沈殿物を濾過した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、実質的に純粋なフラクションを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエール／ヘキサンから再結晶した。固体を通常の方法で塩酸塩に変換した。
収率：３．８ｇの無色固体、ＨＣｌ塩（５）
［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８４（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
【００５２】
例２
Ｎ−（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミドの合成
【化１４】
0004740114.tif 000015
６（２０．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）、エチルニトロアセテート（９．００ｍｌ、７８．３ｍｍｏｌ）、およびジエチルアンモニウムクロリド（８．５８ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍｌ）中、水分離器上で加熱した。冷却反応溶液を水で洗浄し、乾燥し、乾燥剤を濾過し、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製した。
収率：１３．２ｇの黄色がかった固体（７）
［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６、［Ｍ−５５］＋  ３２０（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
【００５３】
【化１５】
0004740114.tif 000016
７（３．００ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ ｍｌ）に溶解させ、５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、該混合物を、水素雰囲気下、２４時間攪拌した。触媒を濾過し、濾過液を乾燥するまで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール）により精製した。
収率：１．５０ｇの茶色がかった固体（８）
［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４６、［Ｍ−５５］＋  ２９０（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
【００５４】
【化１６】
0004740114.tif 000017
８（３７５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、ピリジン（０．１１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（１４１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、この温度で滴下し、該混合物を室温で一晩攪拌した。バッチを濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン、１：１）により精製した。
収率：３２０ｍｇの無色固体
［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８、［Ｍ−５５］＋  ３６２（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
このようにして得られた物質を、飽和ＨＣｌエタノール溶液中（１０ｍｌ）、室温で６０分間攪拌し、溶媒を除去した。
収率：２７０ｍｇの無色固体、２−ＨＣｌ塩（９）
［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５５（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
【００５５】
【化１７】
0004740114.tif 000018
９（２００ｍｇ、０．５１ ｍｍｏｌ）、４（例１参照；１６６ ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中、１８時間還流した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール）で精製した。固体を通常の方法で塩酸塩に変換した。
収率：７０ｍｇの無色固体、ＨＣｌ塩（１０）
［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
【００５６】
例３
Ｎ-（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アミンの合成
【化１８】
0004740114.tif 000019
化合物８を、例２のステップａ）およびｂ）と同様にして調製した。その後に、８  （１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、飽和ＨＣｌエタノール溶液中（１０ｍｌ）、室温で６０分間攪拌し、溶媒を除去した。
収率：８８０ｍｇの無色固体、２−ＨＣｌ塩（８）
［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４６（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
このようにして得られた化合物８（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中（２ｍｌ）、４（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）と共に１８時間還流した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール）により精製した。固体を通常の方法により塩酸塩に変換した。
収率：２５ｍｇの無色固体、ＨＣｌ塩（１１）
［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
【００５７】
例Ａ：坐剤
活性成分である式Ｉの化合物２０ｇの混合物を大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと共に溶解せしめ、型に注いで放冷せしめる。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：溶液
溶液の調製を、式Ｉの化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを９４０ｍｌの二回蒸留水中のものから行い、ｐＨを６．８に調整し、該溶液を１ｌとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｃ：軟膏
式Ｉの化合物５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【００５８】
例Ｄ：錠剤
式Ｉの化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、通常の方法により圧縮して錠剤とし、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｅ：被覆錠剤
錠剤を例Ｄと同様にして圧縮し、次いで通常の方法による被覆を、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび着色剤のコーティングによって行う。
例Ｆ：カプセル
式Ｉの活性原料２ｋｇを通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入し、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含むようにする。
例Ｇ：アンプル
活性成分である式Ｉの化合物１ｋｇの６０ｌの二回蒸留水の溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌形態で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】ＥＭＤ  １３５８９４、ＥＭＤ  ６８８４３、およびＥＭＤ  ３９１９８７  （それぞれの場合の濃度：体重の１ｍｇ／ｋｇ）の投与前および投与後に応じた（ｉ．ｐ．）、透析液中のセロトニン濃度（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）の変化を示す。
【図２】ＥＭＤ  ４８０２４６およびＥＭＤ  ３９１９８７  （それぞれ体重の０．３ｍｇ／ｋｇ）の投与前および投与後に応じた（ｉ．ｐ．）、透析液中のセロトニン濃度（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）の変化を示す。
【図３】ビラゾドン（ＥＭＤ  ６８８４３；体重の１ｍｇ／ｋｇ）と比較した、ＥＭＤ  ４８０２４７の体重の０．３ｍｇ／ｋｇ、または体重の１．０ｍｇ／ｋｇ投与前および投与後に応じた（ｉ．ｐ．）、透析液中のセロトニン濃度（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）の変化を示す。
【図１】
0004740114.tif 000026
【図２】
0004740114.tif 000027
【図３】
0004740114.tif 000028