(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II：
【化１】
0004759205.tif 000006
で表されるオキシムを、塩基性条件下にて、ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキルおよび炭酸ジアルキルからなる群から選択されるアルキル化剤でアルキル化することにより式I：
【化２】
0004759205.tif 000007
(式中、置換基R1およびR2は同一でも異なってもよく、それぞれシアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、R3は、C1-C4-アルキルである。)
で表されるオキシムエーテルを製造する方法であって、
ニトリル、N-アルキル-ピロリドン、環状尿素誘導体、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒5〜25重量％、
脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルキルカルボン酸アルキルおよびエーテルからなる群から選択される非極性溶媒55〜95重量％、ならびに
水25重量％まで、
からなり、かつそれらの含量の合計が100重量％である混合物中で反応を行うことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
非極性溶媒としてエーテルを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
tert−ブチルメチルエーテルを使用する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
反応を水の存在下で行う、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
極性溶媒としてジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを使用する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
アルキル化剤として硫酸ジアルキルを使用する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
極性溶媒の含量が10〜25重量％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
炭酸水素塩、炭酸塩および酢酸塩からなる群から選択される塩基を使用する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩またはアルカリ金属の酢酸塩を使用する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
炭酸カリウムを使用する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
式I中の置換基R1、R2およびR3がそれぞれC1-C4-アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式II：
【化３】
0004759205.tif 000002
で表されるオキシムを、塩基性条件下にて、ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキルおよび炭酸ジアルキルからなる群から選択されるアルキル化剤でアルキル化することにより式I：
【化４】
0004759205.tif 000003
(式中、置換基R1およびR2は同一でも異なってもよく、それぞれシアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、R3は、C1-C4-アルキルである。)
で表されるオキシムエーテルを製造する方法であって、
ニトリル、N-アルキル-ピロリドン、環状尿素誘導体、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒5〜25重量％、
脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルキルカルボン酸アルキルおよびエーテルからなる群から選択される非極性溶媒55〜95重量％、ならびに
水0〜25重量％、
からなり、かつそれらの含量の合計が100重量％である混合物中で反応を行うことを特徴とする方法に関する。
【０００２】
活性化オキシムをアルキル化する方法は従来より知られている。
【０００３】
Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.), EN, Vol.28, pp.121-128(1979)には、ジアゾアルカン、ハロゲン化アルキルおよび硫酸ジアルキルによるオキシムアルキル化反応が記載されており、特に酸素アルキル化と窒素アルキル化との間の競合が研究されている。アセトン、エタノール、水またはジエチルエーテル中でα,α'-ビスカルボニルオキシムのO-アルキルエーテルを適度な収率で製造する方法が記載されている。優先的にO-アルキル化するために、可能な限り高温で行う(ニトロンが熱に不安定であるためである)か、またはアルキル化試薬を可能な限り嵩高いものにすることが推奨されている。
【０００４】
Ind. J. Chem., vol 30B, pp. 749-753 (1991)には、式IIにおいてR1およびR2がメチルまたはフェニルであるオキシムのメチル化が記載されている。アセトン中、無水K2CO3の存在下でヨウ化メチルと反応させることで、収率65〜67％でO-メチルエーテルが得られる。
【０００５】
国際公開第00/18726号には、様々な溶媒中での式IIのオキシムのアルキル化が記載されている。この反応は、これらの溶媒の混合物中でも生じ得る。
【０００６】
このような合成を工業的規模で行う場合、水を含有する溶媒混合物を使用することに技術的な利点がある。しかしながら、水を含む場合、通常、収率が低下する。
【０００７】
本発明の目的は、式Iで表されるオキシムO-アルキルエーテルの経済的かつ工業的に適用可能な製造方法であって、水を含有する溶媒混合物中でさえ高い選択性と高い収率で製造でき、しかも実施が簡便な製造方法を提供することである。
【０００８】
本発明者らは、上記目的が、式II：
【化５】
0004759205.tif 000004
で表されるオキシムを、塩基性条件下にて、ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキルおよび炭酸ジアルキルからなる群から選択されるアルキル化剤でアルキル化することにより式I：
【化６】
0004759205.tif 000005
(式中、置換基R1およびR2は同一でも異なってもよく、それぞれシアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、R3は、C1-C4-アルキルである。)
で表されるオキシムエーテルを製造する方法であって、
ニトリル、N-アルキル-ピロリドン、環状尿素誘導体、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒5〜25重量％、
脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルキルカルボン酸アルキルおよびエーテルからなる群から選択される非極性溶媒55〜95重量％、ならびに
適当な場合には最大25重量％までの水、
からなる混合物中で反応を行うことを特徴とする方法によって達成されることを見出した。
【０００９】
本発明の方法においては、従来の教示に反して、立体的に過度の要求のないアルキル化剤および基質を使用するにもかかわらず、驚いたことに適度な温度にてニトロンの生成が観察されず、O-アルキルエーテルが良好な収率ないし極めて良好な収率で得られる。
【００１０】
好適な塩基は、一般的に、塩様化合物、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウムなど)、アルカリ金属の炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウムなど)、アルカリ金属の酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)である。炭酸カリウムが特に好ましい。
【００１１】
塩基は、一般的に、等モル量または過剰量で使用される。多くの場合、約10〜30％過剰量での使用が有利であることが判明している。塩基は、固体形態で、または溶液として、特に水溶液として使用することができる。実際的な理由から、少なくとも10重量％、最大で飽和水溶液として使用するのが好ましい。
【００１２】
好適な溶媒は、脂肪族炭化水素(例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよび石油エーテル)、芳香族炭化水素(例えば、トルエン、o-、m-およびp-キシレン)、ハロゲン化炭化水素(例えば、塩化メチレン、クロロホルムおよびクロロベンゼン)、エーテル(例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソールおよびテトラヒドロフラン)、ならびにN-メチルピロリドン、N-オクチルピロリドン、環状尿素誘導体(例えば、ジメチルプロピレン尿素)、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドである。特に好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエンなどの芳香族炭化水素、ならびにtert−ブチルメチルエーテルなどのエーテルである。
【００１３】
反応は、上記の極性非プロトン性溶媒5〜25重量％、好ましくは10〜20重量％と、水25重量％までと、上記の非極性溶媒少なくとも５重量％、好ましくは55〜95重量％、特に好ましくは60〜90重量％、特に60〜80重量％と、からなる溶媒混合物中で行われる。
【００１４】
技術的な理由から、水を含有する溶媒混合物中で本発明の方法を行うことが好ましい。
【００１５】
好適なアルキル化剤は、ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキルおよび炭酸ジアルキルである。経済的な理由から硫酸ジアルキルが好ましい。
【００１６】
アルキル化剤は、一般的に、等モル量または過剰量で使用される。多くの場合、約5〜15重量％過剰量での使用が有利であることが判明している。
【００１７】
安全上の理由から、ハロゲン化アルキルおよび硫酸ジアルキルを使用する場合には、反応後、過剰のアルキル化剤を分解することが一般的であり、通常、アンモニアまたはアミン(例えばジエチルアミンなど)がこれに使用される。
【００１８】
本発明の方法の好ましい実施形態では、メチル化剤が使用される。
【００１９】
反応は、通常、0〜100℃、好ましくは0〜50℃、非常に特に好ましくは10〜25℃の温度で行われる。反応温度は、通常、オキシムの熱安定性にとって適切なように設定される。
【００２０】
反応物質を添加する順序は重要ではない。本発明の方法の好ましい実施形態では、塩基は、固体としてまたは水溶液として溶媒に導入され、オキシムおよびアルキル化剤は、同時かつ等モル量で溶媒混合物(適切な場合には水を含む)に添加される。別の好ましい実施形態では、オキシムは、アルキル化剤の一部または全部に添加される。
【００２１】
本発明の方法は、置換基が反応条件下で不活性である限り、特定の置換基を有する化合物に限定されるものではない。脂肪族基は、直鎖状でも分枝状でもよい。置換基の鎖長は本発明の方法にとって重要ではないが、技術的な理由から通常４個以下の炭素原子を有する基が選択される。
【００２２】
本発明の方法は、特に非常に好ましくはペンタン-2,3,4-トリオン3-O-メチルオキシムの製造に使用される。
【００２３】
アルキルは、一般的に、C1-C10-アルキル、特にC1-C4-アルキルであり、ハロアルキル、3〜6員環のシクロアルキル基も該当する。
【００２４】
置換基R1およびR2は、反応条件下で不活性な別の基を有していてもよい。そのような基としては、例えば、ハロゲン、シアノ、SO3H、COOH、COOR4、C1-C10-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、フェニルまたはヘタリールが挙げられ、R4は、C1-C10-アルキルである。
【００２５】
ヘタリールは、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはトリアジニルである。
【００２６】
ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。
【００２７】
アルケニルおよびアルキニル基は、炭素原子を2〜8個、特に3〜6個有する。
【００２８】
本発明の方法により得られるオキシムO-アルキルエーテルは、医薬品または作物防除分野における色素または活性成分の製造用中間体として好適である。
【００２９】
下記の比較実施例は、本発明に必須の特徴による効果を説明するものであり、実施例は、本発明の方法をさらに詳しく説明するためのものである。
【００３０】
比較実施例
1. アセトン中でのメチル化(Ind. J. Chem., Vol. 30B, pp.749-753(1991))
ペンタン-2,3,4-トリオン3-オキシム12.9gをアセトン38.5mlに溶かした溶液およびヨウ化メチル15.6gを、炭酸カリウム16.6gをアセトン40mlに懸濁した懸濁液に、約20℃にて冷却しながら滴加した。約20℃で2時間撹拌した後、溶媒を留去した。残留物を水に溶解し、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。一つに合わせた有機相から、ペンタン-2,3,4-トリオン3-O-メチルオキシム12g(GC分析による純度97％)が得られた。これは理論値の81.5％の収率に相当する。
【００３１】
2. ジメチルホルムアミド(DMF)中でのメチル化
ペンタン-2,3,4-トリオン3-オキシム12.9gをDMF38.5gに溶かした溶液および硫酸ジメチル(DMS)13.9gを、炭酸カリウム16.6gをDMF 40gに懸濁した懸濁液に、約20℃にて冷却しながら滴加した。約20℃で2時間撹拌した後、過剰のDMSを分解するためにジエチルアミン2.2gを加えた。約20℃でさらに1時間撹拌した後、水130mlを加えた。溶液をtert-ブチルメチルエーテルで抽出した。一つに合わせた有機相を１NのH2SO4で洗浄した後、ペンタン-2,3,4-トリオン3-O-メチルオキシム12.8g(GC分析による純度90％)が得られた。これは理論値の80.5％の収率に相当する。
【００３２】
3. tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)中でのメチル化
ペンタン-2,3,4-トリオン3-オキシム12.9gをMTBE 38.5gに溶かした溶液および硫酸ジメチル(DMS)13.9gを、炭酸カリウム16.6gをMTBE 40gに懸濁した懸濁液に、約20℃にて冷却しながら滴加した。約20℃で2時間撹拌した後、過剰のDMSを分解するためにジエチルアミン2.2gを加えた。約20℃でさらに1時間撹拌した後、水80mlを加えた。溶液をtert-ブチルメチルエーテルで抽出した。一つに合わせた有機相を1NのH2SO4で洗浄した後、ペンタン-2,3,4-トリオン3-O-メチルオキシム9.9g(GC分析による純度76.7％)が得られた。これは理論値の53％の収率に相当する。
【００３３】
4. tert-ブチルメチルエーテル／アセトン(87:13)中でのメチル化
ペンタン-2,3,4-トリオン3-オキシム12.9gをMTBE 38.5gに溶かした溶液および硫酸ジメチル(DMS)13.9gを、炭酸カリウム16.6gをtert−ブチルメチルエーテル(MTBE)30gとアセトン10gとの混合物に懸濁した懸濁液に、約20℃にて冷却しながら滴加した。約20℃で2時間撹拌した後、過剰のDMSを分解するためにジエチルアミン2.2gを加えた。約20℃でさらに1時間撹拌した後、水80mlを加えた。溶液をtert-ブチルメチルエーテルで抽出した。一つに合わせた有機相を1NのH2SO4で洗浄した後、ペンタン-2,3,4-トリオン3-O-メチルオキシム11g(GC分析による純度85.8％)が得られた。これは理論値の70.0％の収率に相当する。
【００３４】
5. DMF/MTBE(89:11)中でのメチル化
ペンタン-2,3,4-トリオン3-オキシム12.9gをDMF 38.5gに溶かした溶液および硫酸ジメチル(DMS)13.9gを、炭酸カリウム16.6gをジメチルホルムアミド(DMF)32gとtert-ブチルメチルエーテル(MTBE)8gとの混合物に懸濁した懸濁液に、約20℃にて冷却しながら滴加した。約20℃で2時間撹拌した後、過剰のDMSを分解するためにジエチルアミン2.2gを加えた。約20℃でさらに1時間撹拌した後、水130mlを加えた。溶液をtert-ブチルメチルエーテルで抽出した。一つに合わせた有機相を1NのH2SO4で洗浄した後、ペンタン-2,3,4-トリオン3-O-メチルオキシム13.5g(GC分析による純度91.9％)が得られた。これは理論値の86.7％の収率に相当する。
【００３５】
6. DMF/MTBE(48:52)中でのメチル化(国際公開第00/18726号)
20Lの容器中で、炭酸カリウム4.5kg(32.6モル)をメチルtert-ブチルエーテル3.2LおよびDMF 1Lに懸濁した。混合物を撹拌しながら0〜-10℃に冷却した。次いで、ペンタン-2,3,4-トリオン3-オキシム4128g(32モル)、DMF 2Lおよび硫酸ジメチル4032g(32モル)からなる溶液を、内部温度25℃未満で2時間かけて計量供給した。次に、混合物を室温で3.5時間撹拌した。続いて、20Lの水を計量供給し、上方の有機相を分離除去し、水相を2Lのメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、一つに合わせた有機相を5％濃度の塩酸1Lで洗浄し、溶媒を留去した。標題の化合物4214gが純度96.6％(GCによる面積百分率)で得られた。これは89％の収率に相当する。
【００３６】
7. DMF/MTBE(13:87)中でのメチル化
ペンタン-2,3,4-トリオン3-オキシム129.0gをMTBE 385gに溶かした溶液および硫酸ジメチル(DMS)138.7gを、炭酸カリウム165gをジメチルホルムアミド(DMF)100gとtert-ブチルメチルエーテル(MTBE)300gとの混合物に懸濁した懸濁液に、約20℃にて冷却しながら滴加した。約20℃で2時間撹拌した後、過剰のDMSを分解するためにジエチルアミン21.9gを加え、約20℃でさらに1時間撹拌した後、水800mlを加えた。溶液をtert-ブチルメチルエーテルで抽出した。一つに合わせた有機相を1NのH2SO4で洗浄した後、ペンタン-2,3,4-トリオン3-O-メチルオキシム144.6g(GC分析による純度96.5％)が得られた。これは理論値の97.6％の収率に相当する。
【００３７】
8. DMF/MTBE/水(13:66:20)中でのメチル化
ペンタン-2,3,4-トリオン3-オキシム129gをMTBE 246gに溶かした溶液および硫酸ジメチル(DMS)132gを、50重量％の炭酸カリウム水溶液332g、ジメチルホルムアミド(DMF)110g、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)300gおよび硫酸ジメチル(DMS)7gに、約17〜19℃にて冷却しながら滴加した。約20℃で2時間撹拌した後、過剰のDMSを分解するためにジエチルアミン36.5gを加え、約20℃でさらに1時間撹拌した後、水600mlを加えた。溶液をtert-ブチルメチルエーテルで抽出した。一つに合わせた有機相を1NのH2SO4で洗浄した後、ペンタン-2,3,4-トリオン3-O-メチルオキシム136.9g(GC分析による純度96.3％)が得られた。これは理論値の92.1％の収率に相当する。