(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸又は塩基触媒の存在下、一般式（１）
【化１】
0004639523.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く、アルコキシル基で置換されていても良い、アルキル基又はシクロアルキル基を示す。なお、Ｒ１及びＲ２は、連結して環を形成していても良い。Ｒ３は、炭化水素基を示す。）
で示される４，５−ジオキシアントラニル酸エステル誘導体にホルムアミドを反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
0004639523.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で示される６，７−ジオキシキナゾロン誘導体の製造法。
【請求項２】
酸触媒が、有機カルボン酸類である請求項１記載の６，７−ジオキシキナゾロン誘導体の製造法。
【請求項３】
塩基触媒が、アルカリ金属炭酸塩である請求項１記載の６，７−ジオキシキナゾロン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬の合成原料として有用な6,7-ジオキシキナゾロン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、4,5-ジオキシアントラニル酸エステル誘導体にホルムアミドを反応させて6,7-ジオキシキナゾロン誘導体を得る方法としては、J.Med.Chem.,13,867(1970)に、2-アミノ-4,5-メチレンジオキシ安息香酸メチルにホルムアミドを100〜110℃で1時間、190〜195℃で0.5時間反応させる方法が記載されている。しかしながら、この方法では、目的とする6,7-メチレンジオキシ-4-キナゾロンの収率が33％と極めて低いものであり、工業的な製造法としては好ましいものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上記の問題点を解決し、4,5-ジオキシアントラニル酸エステル誘導体から高収率で6,7-ジオキシキナゾロン誘導体を得る、工業的に好適な6,7-ジオキシキナゾロン誘導体の製造法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、酸又は塩基触媒の存在下、一般式（１）
【０００５】
【化３】
0004639523.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていても良く、置換基を有していても良い、反応に関与しない基を示す。なお、Ｒ1及びＲ2は、連結して環を形成していても良い。Ｒ3は、炭化水素基を示す。）
で示される4,5-ジオキシアントラニル酸エステル誘導体にホルムアミドを反応させることを特徴とする、一般式（２）
【０００７】
【化４】
0004639523.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である。）
で示される6,7-ジオキシキナゾロン誘導体の製造法によって解決される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する4,5-ジオキシアントラニル酸エステル誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていても良く、置換基を有していても良い、反応に関与しない基を示すが、具体的には、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアシル基を示す。なお、Ｒ1及びＲ2は、連結して環を形成していても良い。
【００１０】
前記アルキル基としては、特に炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１１】
前記シクロアルキル基としては、特に炭素数３〜８のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１２】
前記アルケニル基としては、特に炭素数２〜８のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１３】
前記アリール基としては、特に炭素数６〜２０のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１４】
前記アシル基としては、特に炭素数２〜２０のアシル基が好ましく、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１５】
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアシル基は置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１６】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環式アルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１８】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロへキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の第一アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基；チオメトキシ基、チオエトキシ基、チオプロポキシ基等のチオアルコキシ基；チオフェノキシ基、チオトルイルオキシ基、チオナフチルオキシ基等のチオアリールオキシ基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２０】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２１】
また、Ｒ3は、炭化水素基を示すが、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２２】
本発明の反応において使用するホルムアミドの量は、4,5-ジオキシアントラニル酸エステル誘導体1gに対して、好ましくは1〜50mL、更に好ましくは5〜10mLである。
【００２３】
本発明の反応においては、酸又は塩基を触媒として使用する。
【００２４】
前記酸としては、ギ酸、モノクロロ酢酸、モノブロモ酢酸、ニトロ酢酸等の有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられるが、好ましくは有機カルボン酸類、更に好ましくはギ酸、モノブロモ酢酸、ニトロ酢酸である。なお、これらの酸触媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２５】
前記酸の使用量は、4,5-ジオキシアントラニル酸エステル誘導体1molに対して、好ましくは0.5〜50mol、更に好ましくは1〜10molである。
【００２６】
前記塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、更に好ましくはアルカリ金属炭酸塩である。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２７】
前記塩基の使用量は、4,5-ジオキシアントラニル酸エステル誘導体1molに対して、好ましくは0.5〜50mol、更に好ましくは1〜10molである。
【００２８】
本発明の反応は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、4,5-ジオキシアントラニル酸エステル誘導体、ホルムアルデヒド及び触媒を混合して攪拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは100〜200℃、更に好ましくは120〜150℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２９】
本発明の反応によって得られる6,7-ジオキシキナゾロン誘導体は、反応終了後、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって分離・精製される。
【００３０】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
実施例１（6,7-ジメトキシ-4-キナゾロンの合成）
攪拌装置、温度計及び温度計を備えた内容積20mlのフラスコに、アルゴン雰囲気下、4,5-ジメトキシアントラニル酸メチル100mg(0.47mmol)、ホルムアミド1mL(25.17mmol)及び炭酸カリウム65mg(0.47mmol)を加え、133℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却して、アセトニトリル10ml及び1mol/L塩酸1mL(1mmol)を加えて均一溶液とした。この反応液を高速液体クロマトグラフィー（内部標準法）により分析したところ、6,7-ジメトキシ-4-キナゾロンが88mg(反応収率：91％)生成していた。
【００３２】
実施例２〜６
実施例１において、4,5-ジオキシアントラニル酸エステル誘導体、触媒、反応温度及び反応時間を変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果を表１に示す。
【００３３】
【表１】
0004639523.tif 000004
【００３４】
【発明の効果】
本発明により、4,5-ジオキシアントラニル酸エステル誘導体から高収率で6,7-ジオキシキナゾロン誘導体を得る、工業的に好適な6,7-ジオキシキナゾロン誘導体の製造法を提供することが出来る。