(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不純物を含まない所望の娘放射性核種の溶液の製造方法であって、下記工程、
(a) 所望の娘放射性核種を含有する親-娘水溶液を、前記所望の娘放射性核種に対する高い親和性と、前記親及び他の娘放射性核種に対する低い親和性とを有する第１の分離媒質と接触させ、前記第１の分離媒質が、ホスフィンオキサイド又はジホスホネート基を含有し、前記所望娘及び親放射性核種が、前記溶液中に存在するとき、異なる(i) イオン電荷、(ii) 電荷密度又は(iii) その双方を有し、そして、前記接触を前記所望娘放射性核種が前記第１分離媒質に結合するのに十分な時間維持して所望娘担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる工程、
(b) 前記所望娘欠乏親-娘溶液を前記分離媒質から除去する工程、
(c) 前記所望娘放射性核種を前記所望娘担持分離媒質からストリッピングして、所望娘放射性核種の溶液を生成させる工程、
(e) 前記所望娘放射性核種溶液を、前記親放射性核種に対する高い親和性と、前記所望娘放射性核種に対する低い親和性とを有する第２の分離媒質と接触させ、前記接触を前記親放射性核種が前記第２分離媒質に結合するのに十分な時間維持して不純物を含まない所望娘放射性核種溶液を生成させる工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項２】
前記所望娘及び親放射性核種が、異なるイオン電荷を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記所望娘及び親放射性核種が、異なる電荷密度を有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記所望娘及び親放射性核種が、異なるイオン電荷と異なる電荷密度との双方を有する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記接触条件下における前記第１分離媒質の前記親放射性核種不純物からの前記所望娘放射性核種の汚染除去係数が、102以上である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記接触条件下における前記第２分離媒質の前記親放射性核種不純物からの前記所望娘放射性核種の汚染除去係数が、102以上である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
不純物を含まない所望の娘放射性核種の溶液の製造方法であって、下記工程、
(a) 所望の娘放射性核種を含有する親-娘放射性核種水溶液を調製する工程、
(b) 前記親-娘溶液を、前記所望娘放射性核種に対する高い親和性と、前記親及び他の娘放射性核種に対する低い親和性とを有する第１の分離媒質と接触させて、接触条件下における前記第１分離媒質の前記親放射性核種不純物からの前記所望娘放射性核種の汚染除去係数が102以上であるようにし、前記第１の分離媒質が、ホスフィンオキサイド又はジホスホネート基を含有し、前記所望娘及び親放射性核種が、前記溶液中に存在するとき、異なる(i) イオン電荷、(ii) 電荷密度、又は(iii) その双方を有し、そして、前記接触を前記所望娘放射性核種が前記第１分離媒質に結合するのに十分な時間維持して所望娘担持分離媒質と、所望娘欠乏親-娘溶液とを生成させる工程、
(c) 前記所望娘欠乏親-娘溶液を前記分離媒質から除去する工程、
(d) 前記所望娘放射性核種を前記所望娘担持分離媒質からストリッピングして、所望娘放射性核種溶液を生成させる工程、
(e) 前記所望娘放射性核種溶液を、前記親放射性核種に対する高い親和性と、前記所望娘放射性核種に対する低い親和性とを有する第２の分離媒質と接触させて、接触条件下における前記第２分離媒質の前記親放射性核種不純物からの前記所望娘放射性核種の汚染除去係数が102以上であるようにし、かつ、前記接触を前記親放射性核種が前記第２分離媒質に結合するのに十分な時間維持して不純物を含まない所望娘放射性核種溶液を生成させる工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項８】
前記第１及び第２分離媒質双方における前記親放射性核種不純物からの所望娘放射性核種の総計汚染除去係数が、104〜1010である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記所望娘及び親放射性核種が、異なるイオン電荷を有する、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記所望娘及び親放射性核種が、異なる電荷密度を有する、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記所望娘及び親放射性核種が、異なるイオン電荷と、異なる電荷密度との双方を有する、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
前記所望娘放射性核種が、90Y、99mTc、103Pd、111In、125I、188Re、201Tl、47Sc、212Bi、213Bi、211At及び223Raからなる群から選ばれる、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
不純物を含まない所望の娘放射性核種の溶液の製造方法であって、下記工程、
(a) 90Y、99mTc、103Pd、111In、125I、188Re、201Tl、47Sc、212Bi、213Bi、211At及び223Raからなる群から選ばれた所望娘放射性核種を含有する親-娘水溶液を調製する工程、
(b) 前記親-娘溶液を、前記所望娘放射性核種に対する高い親和性と、前記親及び他の娘放射性核種に対する低い親和性とを有する第１の分離媒質と接触させて、接触条件下における前記第１分離媒質の前記親放射性核種不純物からの前記所望娘放射性核種の汚染除去係数が102以上であるようにし、前記第１の分離媒質が、ホスフィンオキサイド又はジホスホネート基を含有し、前記所望娘及び親放射性核種が、前記溶液中に存在するとき、異なるイオン電荷を有し、そして、前記接触を前記所望娘放射性核種が前記第１分離媒質に結合するのに十分な時間維持して所望娘担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる工程、
(c) 前記所望娘欠乏親-娘溶液を前記分離媒質から除去する工程、
(d) 前記所望娘放射性核種を前記所望娘担持分離媒質からストリッピングして、所望娘放射性核種溶液を生成させる工程、
(e) 前記所望娘放射性核種溶液を、前記親放射性核種に対する高い親和性と、前記所望娘放射性核種に対する低い親和性とを有する第２の分離媒質と接触させて、接触条件下における前記第２分離媒質の前記親放射性核種不純物からの前記所望娘放射性核種の汚染除去係数が102以上であるようにし、かつ前記接触を前記親放射性核種が前記第２分離媒質に結合するのに十分な時間維持して不純物を含まない所望娘放射性核種溶液を生成させる工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項１４】
前記第１及び第２分離媒質双方における前記親放射性核種不純物からの所望娘放射性核種の総計汚染除去係数が、104〜1010である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
不純物を含まない所望の娘放射性核種の溶液の製造方法であって、下記工程、
(a) 90Y、99mTc、103Pd、111In、125I、188Re、201Tl、47Sc、212Bi、213Bi、211At及び223Raからなる群から選ばれる所望娘放射性核種を含有する親-娘放射性核種水溶液を調製する工程、
(b) 前記親-娘溶液を、前記所望娘放射性核種に対する高い親和性と、前記親及び他の娘放射性核種に対する低い親和性とを有する第１の分離媒質と接触させて、接触条件下における前記第１分離媒質の前記親放射性核種不純物からの前記所望娘放射性核種の汚染除去係数が102以上であるようにし、前記第１の分離媒質が、ホスフィンオキサイド又はジホスホネート基を含有し、前記所望娘及び親放射性核種が、前記溶液中に存在するとき、異なる電荷密度を有し、そして、前記接触を前記所望娘放射性核種が前記第１分離媒質に結合するのに十分な時間維持して所望娘担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる工程、
(c) 前記所望娘欠乏親-娘溶液を前記分離媒質から除去する工程、
(d) 前記所望娘放射性核種を前記所望娘担持分離媒質からストリッピングして、所望娘放射性核種溶液を生成させる工程、
(e) 前記所望娘放射性核種溶液を前記親放射性核種に対する高親和性と前記所望娘放射性核種に対する低親和性とを有する第２の分離媒質と接触させて、接触条件下における前記第２分離媒質の前記親放射性核種不純物からの前記所望娘放射性核種の汚染除去係数が102以上であるようにし、そして、前記接触を前記親放射性核種が前記第２分離媒質に結合するのに十分な時間維持して不純物を含まない所望娘放射性核種溶液を生成させる工程、を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項１６】
前記第１及び第２分離媒質双方における前記親放射性核種不純物からの所望娘放射性核種の総計汚染除去係数が、104〜1010である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記所望娘放射性核種が、212Bi(III)である、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
１つの親放射性核種が、224Ra(II)である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
不純物を含まない所望の娘放射性核種の溶液の製造方法であって、下記工程、
(a) 90Y、99mTc、103Pd、111In、125I、188Re、201Tl、47Sc、212Bi、213Bi、211At及び223Raからなる群から選ばれた所望娘放射性核種を含有する親-娘放射性核種水溶液を調製する工程、
(b) 前記親-娘溶液を、前記所望娘放射性核種に対する高い親和性と、前記親及び他の娘放射性核種に対する低い親和性とを有する第１の分離媒質と接触させて、接触条件下における前記第１分離媒質の前記親放射性核種不純物からの前記所望娘放射性核種の汚染除去係数が102以上であるようにし、前記第１の分離媒質が、ホスフィンオキサイド又はジホスホネート基を含有し、前記所望娘及び親放射性核種が、前記溶液中に存在するとき、異なるイオン電荷及び電荷密度の双方を有し、そして、前記接触を前記所望娘放射性核種が前記第１分離媒質に結合するのに十分な時間維持して所望娘担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる工程、
(c) 前記所望娘欠乏親-娘溶液を前記分離媒質から除去する工程、
(d) 前記所望娘放射性核種を前記所望娘担持分離媒質からストリッピングして、所望娘放射性核種溶液を生成させる工程、
(e) 前記所望娘放射性核種溶液を、前記親放射性核種に対する高い親和性と、前記所望娘放射性核種に対する低い親和性とを有する第２の分離媒質と接触させて、接触条件下における前記第２分離媒質の前記親放射性核種不純物からの前記所望娘放射性核種の汚染除去係数が102以上であるようにし、そして、前記接触を前記親放射性核種が前記第２分離媒質に結合するのに十分な時間維持して不純物を含まない所望娘放射性核種溶液を生成させる工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項２０】
前記第１及び第２分離媒質双方における前記親放射性核種不純物からの所望娘放射性核種の合計汚染除去計数が、104〜1010である、請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、2002年4月12日付きで出願した仮出願第60/372,327号、2002年5月31日付きで出願した出願第10/159,003号、2002年9月30日付きで出願した出願第10/261,031号、及び2003年1月27日付きで出願した出願第10/351,717号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
診断用医薬における放射性物質の使用は、これらの処置が安全で、最低限に侵襲性で、コスト効率的であり、また、放射性物質が臨床医に対し他の方法では入手し得ない特異な構造的及び/又は機能的情報を提供することから、容易に受入れられている。核医薬の利用は、米国のみで毎年実施されている1300万回以上の診断処置に反映されており、換言すれば、入院患者のおよそ4人に1人が核医療処置を受けている。[Adelstein, at al., Eds., Isotopes for Medicine and the Life Sciences; National Academy Press: Washington, DC, 1995； Wagner et al., “Expert Panel: Forecast Future Demand for Medical Isotopes”, Department of Energy, Office of Nuclear Energy, Science, and Technology; 1999；及びBond et al., Ind, Eng. Chem. Res. 2000, 39:3130-3134を参照]。これらの処置の90％以上が診断画像形成目的であり、放射性核種としてテクネチウム-99m (99mTc)を使用している。99mTcは、適切な核崩壊方式、崩壊エネルギー及び化学反応性を併せ持った好都合な生産性と利用性との特異な組合せを有する。これらの特性により、99mTcは、多くの疾病及びヒトの解剖学的組織の実質上全ての部分の画像形成を可能にする生体局在化剤にカップリングさせ得る。[Bremer, Radiochim. Acta (1987) 41:73-81；Steigman et al., The Chemistry of Technetium in Medicine, National Academy Press: Washington, DC, (1992)；Schwochau, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1994) 33:2258-2267参照]。
原材料獲得から始まり放射性化学物の核合成及び精製滅菌した放射性製剤の臨床投与に至る99mTcのような医薬放射性核種の典型的な寿命サイクルを、図１に図式的に示す。テクネチウム-99mをこの説明における特別の例として使用している。何故ならば、大多数の全ての核医療処置がこの放射性核種を使用しており、新規な生産技術の各局面をこの成功裏のモデルと典型的に比較していることによる。99mTc所望“娘”は、核反応器内でのウラニウム-235の核分裂の結果として生成するモリブデン-99(99Mo)“親”のβ1- (即ち、ネガトロン)崩壊によって生成させる。[Bremer, Radiochim. Acta (1987) 41:73-81；Schwochau, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1994) 33:2258-2267；Boyd, Radiochim. Acta (1987) 41:59-63；及びAli et al., Radiochim. Acta (1987) 41:65-72参照]。
【０００３】
モリブデン-99は、その核合成先駆体及び“化学プロセッシング”中の副生成物から分離され、図１に従う“放射性化学物質”として最後の段階を代表している。そのような“放射性化学物質類”は、化学及び放射性核種純度の厳しい規制を殆どうけることなく、生物学的条件(例えば、滅菌及び非発熱性)を強要されることもない。ジェネレーター生産を含む“化学プロセッシング”の終了時に、99Mo/99mTc対は、“放射性医薬品”となり(図１に従う)、ここでは、化学純度、放射性核種純度、滅菌性及び非発熱性についての厳格な調整に供する。
化学純度は、放射性核種が使用前に一般に生体局在化剤に接合されることから、安全且つ有効な医療処置に対して不可欠である。この接合反応は、放射性核種を、生体局在化剤に共有結合しているリガンドにキレート化させる配位化学の原理によっている。化学的に不順なサンプルにおいては、イオン性不純物の存在がこの接合反応を干渉し得る。十分な99mTcが、例えば、ある生体局在化剤とカップリングしない場合、ターゲット部位での不十分な局在化フォトン密度により及び/又は血液プール又は周囲組織中の非特異的分布に基づく生体内背景の上昇により、貧弱に形成された画像しか得られない。
放射性核種純度の調節は、長期活性型又は高エネルギー放射性不純物の患者への導入に関連する危険性を、とりわけ放射性不純物の生体局在化剤及び体内クリアランス特性が未知である場合に阻止する。放射性核種不純物は患者生活に多大な脅威をもたらし、そのような干渉事項は、患者への有害で且つ潜在的に致死性の放射線量の投与を防止せんとする臨床品質管理対策の第一の焦点である。
“放射性製剤”の化学及び放射性核種純度に関する調節以外に、図１は、生物学的条件が制定されることも示唆している。放射性製剤の内部投与は、その製剤が滅菌性で且つ非発熱性であることが明らかに必要であり、そのような条件は、医療従事者であれば精通していることである。
99mTcの好ましい核及び化学特性を補完することは、この放射性核種を放射性製剤規格に合致するように生産し得る好ましい経済性と便宜性である。まとめれば、これらの要因は、核医薬の成功にとって不可欠のことである。
【０００４】
99mTcの99Moからの分離の基礎となる化学は、生理食塩水中でのアルミナ(Al2O3)のモリブデート-99 (99MoO42-)に対する高親和性とそのパーテクネテート-99m (99mTcO41-)に対する無視し得る親和性である。図２は、99MoO42-親をAl2O3吸収剤上に固定し、それより、99mTcO41-を生理食塩水の勾配溶出により真空コンテナー中に都合良く分離し得る通常の99mTcジェネレーター、即ち、“99mTcカウ(cow)”を示している。[Bremer, Radiochim. Acta (1987) 41:73-81；Schwochau, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1994) 33:2258-2267；Boyd, Radiochim. Acta (1982) 30:123-145；及び Molinski, Int. J. Appl. Radiat. Isot. (1982) 33:811-819参照]。
上記“通常のジェネレーター”は、患者において使用するのに適切な化学及び放射性核種純度を有する99mTcO41-を提供し、さらに、使用し易さ、コンパクトなサイズ及び固形Al2O3支持体上に主要放射性危険物(即ち、99MoO42-)を固定させている安全性という諸利点を有する。後者の利点は、ジェネレーターの核製薬所への輸送に関する制限を容易にし、核医薬品技術者による手作業処理を簡素化する。
核医薬における99mTcの卓越した位置付け並びに図２に示す通常の99mTcジェネレーターの簡単且つ効率的な操作を考慮すれば、この放射性核種ジェネレーターの論理と設計は、核医薬における工業的基準となっている。しかしながら、このジェネレーター方法論は、全ての放射性核種、とりわけ低特異活性親源又は治療用核医薬での使用を提案されている放射性核種については、普遍的には受容れられていない。低特異活量親放射性核種における上記通常のジェネレーター技術を使用する困難性、即ち、大量の非放射性親同位元素(１種以上)との混合物として存在する微量の親放射性同位元素は、大量の親同位元素を大容量の支持体上に吸収能力を越えないように分布させる必要性に由来する。大クロマトグラフィーカラムは、所望娘放射性核種を大容量の溶出剤中で回収し、従って、二次濃縮なしでは臨床使用に適し得ないので、核医薬用途においては実際的でない。治療用核医薬において有用な放射性核種は、通常のジェネレーター技術に対して独特の課題を示し、更なる議論に値する。
【０００５】
疾病治療における放射線の使用は、外部ビーム放射線療法を主体として長らく実用されており、現在、よりターゲッティングされた伝達メカニズムに移行してきている。例えば、パラジウム-103又はヨウ素-125を含有する密封源インプラント類は、前立腺がんの分岐療法において使用されており；ジホスホネート系生体局在化剤剤濃縮物に接合させたサマリウム-153又はレニウム-188は、骨肉腫疼痛の緩和療法における転移期において使用されており；放射免疫療法(RIT)は、疾病部位に選択的に濃縮するペプチド類、たんぱく質類又は抗体類への放射性核種接合物を使用し、それによって、放射性崩壊により細胞毒性作用を奏させている。放射免疫療法は、細胞毒性放射線量を疾病細胞に健常細胞を保ちながら伝達する最も選択的な方法を代表している。[Whitlock, Ind. Eng. Chem. Res. (2000), 39:3135-3139；Hassfjell et al., Chem. Rev. (2001) 101:2019-2036；Imam, J. Radiation Oncology Biol. Phys. (2001) 51:271-278；及び McDevitt et al., Science (2001) 294:1537-1540参照]。さらに、ヒトゲノムプロジェクトから生ずる疾病発生及び機能についての最近の情報激増は、RITを微小転移性癌腫(例えば、リンパ腫及び白血病)及び小ないし中サイズ腫瘍における先端的治療法として推進することが期待されている。
RIT用の候補放射性核種は、30分〜数日間の放射線半減期、生体局在化剤への結合を可能にする配位化学、及び比較的高い線エネルギー付与(LET)を典型的に有している。LETは、荷電粒子の単位通過長当りで物体中に沈着するエネルギーとして定義されており(Choppin et al., J. Nuclear Chemistry: Theory and Applications; Pergamon Press: Oxford, 1980参照)、α-粒子のLETはβ-粒子よりも実質的に高い。
例えば、5〜9 MeV範囲の平均エネルギーを有するα-粒子は、組織中で約50〜90 μm (数個の細胞直径に相当する)以内でそのエネルギーを典型的に消費する。より低めの約0.5〜2.5 MeVのエネルギーを有するLETβ1-粒子は、組織中で10,000 μmまで進行し、この低LETのβ1-放射は、99.99％の細胞死確率を得るのに細胞表面で100,000回ほどの多い崩壊を必要とする。しかしながら、細胞表面での1個のα-粒子においては、その著しく高いLETにより、その1個のα-粒子が細胞核を通るとき、20〜40％の細胞毒性誘発確率が得られる(Hassfjell et al., Chem. Rev. 2001, 101:2019-2036参照)。
【０００６】
残念なことに、α-及びβ1-放出性核種をがん治療における強力な細胞毒性剤とするLETも、医療用途において使用するこれら放射性核種の製造及び精製に多くの独特の課題をもたらしている。これらの課題のうちで最重要であるのは、図２の通常のジェネレーター手法を高LET放射性核種において使用する場合に生ずる支持体材料の放射線分解である。[Hassfjell et al., Chem. Rev. (2001) 101:2019-2036；Gansow et al., In Radionuclide Generators: New Systems for Nuclear Medicine Applications; Knapp et al. Eds., American Chemical Society: Washington, DC (1984) pp 215-227；Knapp, et al. Eds., Radionuclide Generators: New Systems for Nuclear Medicine Applications American Chemical Society: Washington, DC (1984) Vol. 241；Dietz et al., Appl. Radiat. Isot. (1992) 43:1093-1101；Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. (1996) 203:471-488；Lambrecht et al., Radiochim. Acta (1997) 77:103-123；及び Wu et al., Radiochim. Acta (1997) 79:141-144参照]。
ジェネレーターの支持体材料の放射線分解は、(a) 化学純度の低下(例えば、支持マトリックスからの放射線分解生成物が娘溶液を汚染し得る)；(b) 妥協の放射性核種純度(例えば、支持材料は溶出液に親放射性核種を放出し得る(“ブレイクスルー”と称する))；(c) 娘放射性核種の収率低下(例えば、α-反跳は、親放射性核種を支持体の淀み領域に押込んでその崩壊生成物をストリッピング溶出液に対して受入れ性が低いものにする)；(d)カラム流速の低下(例えば、支持体マトリックスの断片化は、カラムに向かう圧力低下を増大させる粒状物を発生させる)；及び(e) 一定しない性能(例えば、生成物純度の変動、再現性のない収率、一定しない流速等)をもたらし得る。
【０００７】
医薬放射性核種ジェネレーターは、典型的には、図２に示す通常の方法において使用するのに３種の基本的な吸収剤群を使用する：(a) 有機吸収剤(例えば、ポリスチレン-ジビニルベンゼンコポリマー系イオン交換樹脂、抽出クロマトグラフィー用のポリアクリレート支持体等)、(b) 無機吸収剤(例えば、Al2O3、無機ゲル類等)、及び(c) ハイブリッド吸収剤(例えば、表面グラフト化有機キレート化又はイオン交換官能性物を含有する無機フレームワーク、抽出クロマトグラフィーにおいて使用するシリカ支持体等)。
種々の有機吸収剤、とりわけ通常のカチオン-及びアニオン-交換樹脂を、その良好に立証された化学選択性[Diamond et al., In Ion Exchange, Marinsky Ed., Marcel Dekker, New York (1966) Vol. 1, p 277；及びMassart, "Nuclear Science Series, Radiochemical Techniques: Cation-Exchange Techniques in Radiochemistry," NAS-NS 3113; National Academy of Sciences (1971)参照]及びこれら物質の広範な入手性に基づき、核医薬ジェネレーターにおいて使用することが提案されている[Molinski et al., Int. J. Appl. Radiat. Isot. (1982) 33:811-819；Gansow et al., in Radionuclide Generators: New Systems for Nuclear Medicine Applications, Knapp et al. Eds., American Chemical Society, Washington, DC (1984) pp 215-227；Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. (1996) 203:471-488；及び Lambrecht et al., Radiochim. Acta (1997) 77:103-123参照]。残念ながら、有機系イオン交換樹脂は、通常のジェネレーター論理を使用する応用において頻繁に破損するかあるいは厳しく制約されており、典型的には、一般的なヒト用途において必要とする放射線量よりもはるかに低い放射線量でそのようになる。
例えば、ポリスチレンジビニルベンゼンコポリマー系カチオン交換樹脂はα-放出体212Bi用のジェネレーターにおいて使用されているが、そのような材料は、10〜20 mCiジェネレーターにおいておよそ２週間の“負荷サイクル”(即ち、化学的及び物理的劣化による使用可能なジェネレーター寿命)に限定される。上記クロマトグラフィー支持体の放射線分解は、報告されているとおり、流速の低下、212Bi収率の低下、ラジウム-224(224Ra)親のブレイクスルーをもたらす(Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. (1996) 203:471-488参照)。同様に、有機カチオン交換樹脂を使用する213Biジェネレーターは、α-放出性225Ac親の2〜3 mCiの活性値レベルにおいておよそ1週間の貯蔵期間に限定される[Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. (1996) 203:471-488；及びLambrecht et al., Radiochim. Acta (1997) 77:103-123参照]。
【０００８】
広範囲に及ぶヒト使用用のイットリウム-90 (90Y)系RITの米国食品医薬品局の最近の承認によれば、この放射性核種におけるより効率的なジェネレーター技術が出現し続けている。イットリウム-90は、ストロンチウム-90 (90Sr)親放射性核種のβ1-崩壊により生成し、従って、Sr(II)とY(III)に関与する２成分分離を代表する(化学的に純粋な90Sr品を想定して)。種々の90Y製造方法が提案されているものの[Dietz et al., Appl. Radiat. Isot. (1992) 43:1093-1101；Horwitz等、米国特許第5,368,736号 (1994)；及び Ehrhardt等、米国特許第5,154,897号 (1992)参照]、各技術は、溶液媒質及び支持マトリックスの放射線分解によって発生する問題により、キューリーレベル生産へのスケールアップに課題を有している。90Y用の溶媒抽出及びイオン交換系ジェネレーターの不適切性は、90Srからの90Yの分離の基本として、大環状ホスト/ゲスト化学物を提案している研究において簡単に再検討されている。[Dietz et al., Appl. Radiat. Isot. (1992) 43:1093-1101；Ehrhardt等、米国特許第5,154,897号 (1992)参照]。
これらの報告においては、90Srは、90Yから、親油性クラウンエーテルを含有するSr(II)選択性クロマトグラフィー支持体上での3M HNO3中で分離されている。この抽出クロマトグラフィー材料は、60Co源からのγ放射線に対し比類のない安定性を示すが、Sr(II)保持の幾分かの減損が認められている。残念なことに、放射線分解誘発性のガスポケットの存在は、この通常のジェネレーターのクロマトグラフィー性能に悪影響を及ぼしている。従って、90Srを各プロセッシング操作後毎にストリッピングして支持体の放射線分解を最小限にしている；しかしながら、繰返し使用時に、90Srの効率的なストリッピングを達成するのはますます困難である。
【０００９】
放射性核種ジェネレーターにおける無機材料の使用は、Al2O3系の通常の99mTcジェネレーター技術によって大いに左右される。[Bremer, Radiochim. Acta (1987) 41:73-81； Schwochau, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1994) 33:2258-2267；Boyd, Radiochim. Acta (1987) 41:59-63；Boyd, Radiochim. Acta (1982) 30:123-145；Molinski, Int. J. Appl. Radiat. Isot. (1982) 33:811-819；Benjamins等、米国特許第3,785,990号 (1974)；Panek-Finda等、米国特許第3,970,583号 (1976)；Matthews等、米国特許第4,206,358号 (1980)；Benjamins等、米国特許第4,387,303号 (1983)；Weisner等、米国特許第4,472,299号 (1984)；Monze et al., Radiochim. Acta (1987) 41:97-101；Forrest、米国特許第4,783,305号 (1988)；Quint等、米国特許第4,833,329号 (1989)；Vanderheyden等、米国特許4,990,787号 (1991)；Evers等、米国特許第5,109,160号 (1992)；Ehrhardt等、米国特許第5,382,388号 (1995)；及びKnapp等、米国特許第5,729,821号 (1998)を参照されたい]。無機吸収剤は放射線分解安定性に関しては改善を示すものの、そのような無機材料は、貧弱なイオン選択性、遅い分配動力学、及び良好なクロマトグラフィー性能を阻害する貧弱に形成された形態をしばしば示す。
上記の99mTcジェネレーターの例を使用すれば、Al2O3を良好に適応させた２成分分離(即ち、生理食塩水中での99MoO42-からの99mTcO41-)が必要である。しかしながら、より複雑な親娘関係においては、数種の極めて異なる化学種が所定の崩壊連鎖中の親と娘間において出現し得(例えば、ガス、4価のカチオン及び2価のカチオンが224Raと212Biを分離する)、所望娘放射性核種以外の全てを保持し得る単一の無機吸収剤を特定するのは難しい。
【００１０】
レニウム-188 (188Re)は、骨肉腫の疼痛緩和における血管形成後の再狭窄予防用の治療用核種として、さらに、その広く研究されているより軽質の同族体Tcとの配位化学の類似性を考慮してのある種のRIT処理において注目を受けている。レニウム-188は、高磁束核反応器内での濃縮186Wの二重中性子捕獲によって生成するタングステン-188 (188W)のβ1-崩壊によって生成する。188Wの核合成において生ずる不効率性は、低特異活性親を生成させる；即ち、痕跡量の188Wが大量の186W同位元素中に存在する。そのような質量のタングステート(WO42-)は、WO42-に対するAl2O3の容量が越えないような大カラムを必要とする。大クロマトグラフィーカラムは、大容量の溶液中で188Re娘を与え、種々の二次濃縮手順が考案されてこの欠点に対処している。[Knapp et al. Eds., Radionuclide Generators: New Systems for Nuclear Medicine Applications, American Chemical Society: Washington, DC (1984) Vol. 241；Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. (1996) 203:471-488；Lambrecht, et al., Radiochim. Acta (1997) 77:103-123；Knapp等、米国特許第5,729,821号 (1998)；Knapp等、米国特許第5,186,913号 (1993)；及びKnapp米国特許第5,275,802号 (1994)参照]。
188Reに応用したときの通常のジェネレーター手法のもう１つの殆ど議論されることのない欠点は、ジェネレーターがその負荷サイクルを終えた後に生じ、同位体濃縮186Wは、大量のAl2O3マトリックスから抽出しなければならない。さらなる中性子照射において同位体濃縮186Wの回収は、188Reの経済的な生産及び使用の重要な部分であるが、大量の同位体濃縮186Wターゲット物質の大容量のAl2O3上での分布はコスト効率的なプロセッシングを阻害する。
【００１１】
188Re“ゲルジェネレーター”は、無機Al2O3系188Reジェネレーターが直面している課題の幾つかを克服せんと試みており、高度に不溶性のジルコニルタングステート[ZrO(WO4)]ゲルの形成に基づく。[Ehrhardt等、米国特許第5,382,388号 (1995)及びEhrhardt等、米国特許第4,859,431号 (1989)参照]。この概念は、Al2O3系188Reジェネレーターを上回る幾つかの利点を有するが、依然として、通常のジェネレーター手法を治療用放射性核種に応用するときの基本的な欠点を被っている。
188Re用のZrO(WO4)ゲルジェネレーターはAl2O3系ジェネレーターよりも小さいカラム容量の使用を可能にし得るものの、その後の照射における価値ある同位体濃縮186Wの回収は依然として複雑である。さらなる考慮点としては、沈降ZrO(WO4)固形物が良好に形成された粒度又は形態を有さないときの変動性のクロマトグラフィー挙動及び流量がある。
上述の無機材料は、とりわけ高LET放射性核種による放射線分解は免れない。α-放出性212Biジェネレーターの幾つかの早期型[Gansow et al., in Radionuclide Generators: New Systems for Nuclear Medicine Applications; Knapp et al. Eds., American Chemical Society: Washington, DC (1984) pp 215-227；及び Mirzadeh, S. Generator-Produced Alpha-Emitters. Appl. Radiat. Isot. (1998) 49:345-349参照]は、無機チタネート類を使用して長寿命型トリウム-228親を保持させ、それより224Ra娘を溶出させ、その後、通常のカチオン交換樹脂に吸着させていた。時間経過につれて、上記チタネートカラム材料は、放射線分解に屈して、昇圧下での分離を余儀なくされる微細粒状物を生じていた。
ハイブリッド吸収剤は、細分割して、抽出クロマトグラフィー材料及び加工無機イオン交換材料にすることができる。ハイブリッド材料の公表された応用の殆どにおいて、周知の抽出クロマトグラフィー法が使用されており[Dietz et al., in Metal Ion Separation and Preconcentration: Progress and Opportunities; Bond et al. Eds., American Chemical Society, Washington, DC (1999) Vol. 716, pp 234-250参照]、一方、加工無機材料の製造及び使用はかなり最近の現象である。抽出クロマトグラフィーは、無機材料の貧弱なイオン選択性と遅い分離動力学を、不活性クロマトグラフィー基質に物理吸着させた溶媒抽出試薬を使用することによって克服している。[Dietz et al., in Metal Ion Separation and Preconcentration: Progress and Opportunities; Bond et al. Eds., American Chemical Society, Washington, DC (1999) Vol. 716, pp 234-250参照]。
【００１２】
抽出クロマトグラフィー支持体の放射線分解安定性は、その不活性基質がシリカのような非晶質無機材料である場合に、ジェネレーター負荷サイクルに亘って持続性のある流速として反映される最も意味深い結果によって改良される。しかしながら、そのような“改良された”放射線分解安定性は、親/娘分離の基礎をなす基本的化学反応が放射線分解に感受性のままである有機フレームワークから構築された分子に依然として関与しているので、見掛けだけである。同様に、有機系キレート化成分もイオン選択性を改善するために加工無機イオン交換材料に導入されているが、そのような官能性は放射線分解の作用を受け続ける。
213Biの製造における通常のジェネレーター支持体としてハイブリッド吸収剤を使用する予備的な報告が提示されている。[Lambrecht et al., Radiochim. Acta (1997) 77:103-123；Wu et al., Radiochim. Acta (1997) 79:141-144；及び Horwitz等、米国特許第5,854,968号 (1998)参照]。初期の研究は、有機カチオン交換樹脂による225Raの吸着によっており、この樹脂は、短時間で実質的な分解を示し、213Biの収率低下、貧弱な放射性核種純度及び許容し得ない遅いカラム流量しか得られてなかった。[Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. (1996) 203:471-488；及び Lambrecht, et al., Radiochim. Acta (1997) 77:103-123参照]。初期の改良は、DipexR Resin、即ち、キレート化用ジホスホン酸ジエステルを物理吸着させた不活性シリカゲル系支持体上への213Biの225Ac親吸着を中心としていた。[Horwitz et al., React. Funct. Polymers (1997) 33:25-36参照]。このシリカ基質は以前に使用された有機カチオン交換樹脂よりも高い放射線分解安定性を示す；しかしながら、放射線分解性劣化(即ち、変色)が、225Ac親を負荷している狭いクロマトグラフィー帯域の周りで観察され、結局、225Ac親のブレイクスルーに至っていた。[Lambrecht et al., Radiochim. Acta (1997) 77:103-123；及び Wu et al., Radiochim. Acta (1997) 79:141-144参照]。
上記ジェネレーターにおける付加的な改良は、狭いクロマトグラフィー帯域におけるよりはむしろ、DipexR Resinに225Acをバッチ方式で負荷させることによって達成されるクロマトグラフィー支持体のより大きい容積に亘って225Ac親放射線活量を分散させることによる放射線密度の低減を中心としていた。[Wu et al., Radiochim. Acta (1997) 79:141-144参照]。残念ながら、このバッチ負荷方法は扱い難く、DipexR Resinは、分離効率が依存している上記キレート化用ジホスホン酸ジエステルの放射線分解を依然として受けている。
【００１３】
図２に示す通常のジェネレーターにおける工業的先取性にもかかわらず、上述した基本的な制約は、治療用核医薬において有用な高レベルの高LET放射線活量を使用するときの支持媒体の放射線分解によって悪化されている。妥協の患者安全性の極限的な責任と併せたこれら制約の重大性は、とりわけ治療上有用な放射性核種用の代替ジェネレーター技術の開発を強く求めている。
理想的なジェネレーター技術は、操作上の単純性と利便性並びに高化学及び放射性核種純度を有する所望娘放射性核種の理論収率に近い信頼性のある生産を提供すべきである。診断用放射性核種において展開されているように、通常のジェネレーター技術はこれらの基準の幾つかを概して満たしているが、純度と収率は変動していることが観察されている。[Boyd, Radiochim. Acta (1982) 30:123-145；及び Molinski, Int. J. Appl. Radiat. Isot. (1982) 33:811-819参照]。
しかしながら、通常のジェネレーターは、低特異活量親を含む系(例えば、上述した188W/188Reジェネレーター)並びに治療用核医薬において有用な高LET放射性核種を含む系に対しては不十分にしか適していない。高化学及び放射性核種純度を有する治療上有用な放射性核種を安全且つ確実に製造するためには、放射性核種ジェネレーター技術における新たなパラダイムが求められている。核医薬用、とりわけ治療用核種用のジェネレーター技術を管理する基本原理の転換は、高LET治療用放射性核種の長寿命型親の不注意な投与が患者のすでに虚弱な健康を妥協させ、潜在的に死に至らしめるという事実によって更に支持される。図２に示した通常のジェネレーター手法は高LET放射線に定常的に供する固形支持体上での親放射性核種の長期貯蔵に依存しているので、およそ14〜60日ジェネレーター負荷サイクルに亘っての娘放射性核種の化学及び放射性核種純度に関する保証は、なされ得ない。
【００１４】
放射性核種ジェネレーター技術における基本的変化についてのさらなる支持は、バイオ技術における合成操作のような一般的な仕事の自動化に向かう急速に増大している傾向並びに臨床検査室での高処理量血液スクリーニングからも生じている。核製薬所において実施されているような放射性核種ジェネレーター技術は、日常活動の自動化において現在のところ遅れをとっている。核医薬現場においては、強化されつつある患者健康保護対策としての政府規制並びに企業の競合/採算性により、業界は自動化の方向に進んでいるようである。各製薬所へのコンピュータ制御液体伝達システムの導入は、図２の真空容器系ジェネレーターからの出発を可能とするであろう。多くの手作業の削減も核医薬技術者に対する放射線量を最低限とするように機能し、と同時に人為的エラーに起因する責任も軽減する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上述の放射線分解の有害作用は、新たな治療用放射性核種ジェネレーターの開発において大きな課題をもたらしている。通常のジェネレーターの支持体材料に対する如何なる損傷も、分離効率を妥協させ、親放射性核種のブレイクスルーを潜在的に生じさせ、患者に投与した場合、放射線の潜在的致死照射量に至る。そのような破滅的な事象は、核製剤操作に一体化させた品質管理対策によって理論的には阻止されるが、安全で予測し得るジェネレーター挙動のいかなる欠如も、核製薬所、病院及びそれらの資金提供者に対する大きな責務を表している。以下に説明する本発明は、高化学及び放射性核種純度を有する医療上有用な放射性核種を理論収率近くで確実に生成させることのできる代替放射性核種ジェネレーター技術を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、実質的に不純物を含まない所望娘放射性核種溶液の製造方法を意図する。該方法は、所望娘放射性核種を含有する親-娘放射性核種水溶液を、上記所望娘放射性核種に対する高親和性と上記親及び他の娘放射性核種に対する低親和性とを有する第１の分離媒質と接触させる工程を含む。上記親及び所望娘放射性核種は、上記溶液中に存在するとき、異なるイオン電荷若しくは異なる電荷密度又はその双方を有する。上記接触は上記所望娘放射性核種が上記第１分離媒質に結合するのに十分な時間維持して、所望娘担持分離媒質と減少濃度の所望娘放射性核種を含む溶液(初期親-娘放射性核種溶液と比較して)とを生成させる。
減少濃度の所望娘放射性核種を含む上記溶液は、上記所望娘担持分離媒質から除去する。上記所望娘放射性核種を上記所望娘担持分離媒質からストリッピングして、所望娘放射性核種溶液を生成させる。上記所望娘放射性核種溶液は、上記親放射性核種に対する高親和性と上記所望娘放射性核種に対する低親和性とを有する第２の分離媒質と接触させる。好ましい実施態様においては、上記第２分離媒質(ガードカラム(Guard column))上での溶出前には、化学的調整を上記溶液に対して行わない。上記接触は存在する場合の上記親放射性核種が前記第２分離媒質に結合するのに十分な時間維持して、実質的に不純物を含まない所望娘放射性核種溶液を生成させる。実質的に不純物を含まない上記娘放射性核種溶液は典型的には回収するが、該溶液は、該放射性核種の医療上有用な薬剤との結合のような反応において回収することなく使用し得る。
【発明の効果】
【００１７】
本発明は、幾つかの有益性と利点を有する。
1つの有益性においては、上記方法は、溶液の1部を相互に分離するための空気又はガスの使用を必要とせず、換言すれば、より良好なクロマトグラフィー操作性能とより良好な全体的化学及び放射性核種純度を提供する。
意図する方法の利点は、分離媒質が、高線エネルギー付与放射性核種と分離媒質との接触に費やす時間が比較的短い故に、放射線によって分解しない傾向を有するので、分離媒質がより長い使用可能な寿命を有することである。
本発明のもう１つの利点は、高純度を有する放射性核種を取得できることである。
本発明のもう１つの利点は、商業的に入手可能な分離媒質対の選定においてより広い許容範囲を利用し得、適切な溶出溶液を、医療及び分析用途用の種々の放射性核種の製造用に容易に調製し得ることである。
本発明のさらなる利点は、分離媒質の高分離効率により、娘放射性核種を小容量の溶出剤溶液で回収可能にすることである。
本発明のさらなる利点は、分離媒質の化学的一体性が保持され、この一体性により、より予測可能な分離性能を提供し且つ娘生成物の親放射性核種汚染の可能性を低減させることである。
さらなる有益性及び利点は、当業者であれば、以下の説明から容易に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
高LET放射性核種を使用するときの放射線分解によってもたらされる問題に対する回答は、親及び所望娘放射性核種を、双方を含有する溶液から、本明細書において多カラム選択性逆転と大雑把に称する方法を使用して分離する本発明において見出される。用語“親放射性核種”は、親及び所望娘放射性核種を含有する意図する溶液が、放射性崩壊系列から周知であるような複数の親放射性核種並びに所望娘核種及びその娘核種を含む１種以上の娘核種を含有し得る又は通常含有することを理解する便宜上、本明細書においては、多くの場合単数形で使用する。
意図する方法は、好ましくは、上記の分離において複数のクロマトグラフィーカラムを使用する。これらカラムの分離媒質充填物は親及び所望娘放射性核種に対して異なる選択性を有し、これらの選択性は、図２の通常のジェネレーター手法において実施されるような同様の分離において通常使用される選択性から逆転する。即ち、親及び所望娘を含有する水溶液と接触させる第１の分離媒質は、親又は存在し得る他の娘に対するよりも所望娘に対して大きい選択性を有し、一方、少なくとも１回後で接触させる分離媒質は、所望娘に対するよりも親に対して大きい選択性を有する。複数の第２分離媒質を１回の分離において使用することができ、それらの媒質は使用する特定の媒質に適する別の又は同一のガードカラムであり得ることに留意すべきである。
放射性親及び娘の溶液保存は、大多数の放射線分解性劣化が分離媒質へよりはむしろ溶液マトリックス、例えば、水の方へ移行するので、生成物純度に寄与するクロマトグラフィー分離材料の放射線分解を最低限にするという意味深い利点を有する。
【００１９】
上記分離媒質の一体性は、高クロマトグラフィー流速(例えば、自動化流体伝達システムによる)を使用して上記放射性溶液と娘放射性核種に対する選択性分離媒質との接触時間を最小限にすることによって更に維持される。上記分離媒質の化学的一体性を保持することは、より予測可能な分離性能と同一視され、親放射性核種が娘生成物を汚染する可能性を低減させる。さらにまた、溶出によるよりはむしろ必要に応じての所望娘放射性核種の抽出をターゲットすることにより、放射線分解性に耐性の通常のジェネレーター、無機吸収剤は必要でなく、より大きな溶質選択性を有するより多種類のクロマトグラフィー分離媒質を使用し得る。
親放射性核種汚染の可能性を更に最小限にするためには、上記親(１種以上)に対し選択性のもう１つの分離媒質を上記所望娘選択性分離媒質の下流に導入する。第２分離カラムの追加は、更なる安全度を増し、危険な長寿命型親放射性核種が患者に投与されないことを確保する。そのような直列カラム配列の例は、図３に示している。本発明方法を使用して容易に分離し得る所望娘イオン/親イオン群の例としては、Y3+/Sr2+；TcO41-/MoO42-；PdCl42-/Rh3+；In3+/Cd2+；I1-/Sb3+；ReO41-/WO42-；Tl1+/Pb2+；Sc3+/TiO2+又はTi4+；Bi3+/Ra2+、Pb2+；Bi3+/Ac3+、Ra2+；At1-/Bi3+；及びRa2+/Ac3+、Th4+がある。
図３の上部に示しているように、親及び所望娘放射性核種を、化学分離の効率に寄与する分離媒質上よりはむしろ放射線量の照射を受ける水溶液マトリックス中で放射性定常状態に近づけるか或いは達せしめる。必要なときに、上記親及び所望娘放射性核種を含有する溶液を、娘放射性核種に対して選択性の第１の分離媒質を含むクロマトグラフィーカラム(１次分離カラム)と接触させ(カラム上に負荷させ)、一方、１種以上の親及び所望娘放射性核種の娘のような任意の他の“娘”を溶出させる。所望娘及び１種以上の親放射性核種は、上記溶液中に存在するとき、異なる(i)イオン電荷又は(ii)電荷密度の一方又は双方を有する。
即ち、イオン電荷に関しては、第１の分離媒質と接触させるのに使用する溶液中に存在するとき、親及び娘放射性核種の１つが+2カチオンで他方が+3カチオンであり得、或いは１つが+2カチオンで他方が-1アニオンであり得る等である。典型的には、親及び所望娘放射性核種は、分離プロセス全体に亘って電荷の違いを維持するが、その必要はない。例えば、TcO41-をMoO42-から分離するか或いはReO41-をWO42-から分離する場合、これらのアニオンは、分離の間中その電荷を維持する。一方、ビスマス及びアクチニウムは、共に+3電荷を典型的に有するが、ビスマスがBiCl41-アニオンのような塩化物イオンとの溶液複合体としてアクチニウムから優先的に分離されるのに対し、アクチニウムは同じ条件下ではそのような複合体を形成せず、Ac3+カチオンとして残る。
【００２０】
大多数の化学分離は２種以上の分析物の正味のイオン電荷の相違を分離の根拠として認識することによって都合よく説明し得るけれども、多くの他の分離は、分離を行う手段として配位化学及び/又は溶液種形成のより微妙な相違に依存している。一般的な概算としては、２つのイオン間の配位優先及び/又は溶液種形成の相違は、静電相互作用が支配的である異なる電荷密度に都合よく起因し得る。
電荷密度は、所定の単-又は多原子イオンが占める単位容量当りの全体的電荷として定義される。電荷密度の概念は、ハード/ソフト酸/塩基理論に対する寄与因子である。この理論によれば、“ハード”として定義されるイオンは、あまり極性化性ではなく、大きな電荷密度絶対値を典型的に有し(例えば、Li+、Al3+、F-、及び O2-)、これに対し、“ソフト”として定義されるイオンは、低めの電荷密度を有し、容易に極性化される(例えば、Hg2+、Bi3+、I1-、TcO41-等)。
イオン電荷の相違のみに基づく説明は、分析物の電荷密度の相違に基づき一般的に分離される似たように荷電した分析物の多くの分離、例えば、Ce3+のLu3+からの分離又はF1-のI1-からの分離を適切には説明していない。Ce3+/Lu3+分離においては、各アニオンは同一の電荷を有するが、周知のランタニド収縮がランタニドイオン半径ひいてはイオン容量の系統的減少をもたらし、ランタニド系列に亘って電荷密度の正味の増大を生ずる。この電荷密度の正味の増大は、分離の基礎として個々に又は集合的に作用し得る水化数(１次及び２次範囲)、溶液種形成及び配位化学の相違をもたらし得る。
もう１つの例においては、ハライドアニオンの電荷密度は、イオン半径(及び容量)が増大し電荷がより拡散するにつれて、群を移行するときに減少する。そのような電荷密度の相違は、イオン-リガンド及びイオン-溶媒相互作用を支配する静電相互作用が異なり、所定の分離において利用される好都合な化学局面を提供するので、分離において利用し得る。
電荷密度の概念は、単原子イオンに厳格に限定されることはなく、容易に多原子種まで及ぶ；例えば、NH41+/N(CH2CH3)1+及びTcO41-/IO31-。各例において、各イオンは同様な電荷を有するが、各々が異なる容量を占め、それによって、荷電密度を変化させ、水和の自由エネルギー、全体的水化数、複合体形成定数等のようなパラメーターにおいて反映されるようなイオン相互作用特性及び溶液種形成を変化させる。
【００２１】
親及び減少量の所望娘放射性核種を含有する１次分離カラムからの溶出液(所望娘欠乏親-娘溶液又は減少濃度の所望娘放射性核種を含む溶液)は、所望娘を担持する第１分離媒質から除去(分離)する。この溶液は廢棄し得るが、好ましくは、容器中に集め、再度放射性定常状態に近づけて更なる量の所望娘を取得し得る。その後、娘放射性核種を含有する１次分離カラムは、典型的には、娘の溶出(ストリッピング)前に、洗浄して間隙からのような存在し得るあらゆる残留不純物を除去する。
この多カラムジェネレーター手法の便宜性及び有効性を最大にするには、娘放射性核種及びその放射性核種親の溶液種形成の知識を使用して、ストリップ溶液及び第２クロマトグラフィーカラム(ガードカラム)の第２分離媒質の材料(１種以上)の双方を選定する。理想的な実施においては、上記娘選択性１次分離媒質含有カラムを、所望娘放射性核種が溶液媒質に対して何ら化学的調整を必要とせずにガードカラムに直接溶出するのを可能にする溶液でストリッピングし、一方、存在し得る親又は他の娘イオン干渉物は上記第２カラム上に保持させる。
放射性原材料の溶液保存、並びに所望娘放射性核種を先ず選択的に抽出し次いで残留親イオンを第２分離媒質含有ガードカラムにより更に脱汚染する多カラム選択性逆転方法の使用は、支持媒質に対する放射線分解性劣化を最小限にするように機能し且つ理論収率に近い高純度の所望娘放射性核種の信頼ある生産を可能にする。典型的な応用においては、１次分離カラムは、所望娘に対する高親和性と親及び任意の他の娘放射性核種に対する低親和性を示し、一方、ガードカラムは、親に対する高親和性と所望娘放射性核種に対する低親和性を有する第２分離媒質を含有する。
【００２２】
そのような組合せは、上記複数分離媒質との接触条件下において、約104〜約1010又はそれ以上の所望娘放射性核種からの親の総計脱汚染係数(DF)を与える。別々には、使用する各カラムは、上記接触条件下において約102〜約105又はそれ以上のDFを示す。１つの所定の工程におけるDFは、次の工程におけるDFと乗じるか、或いは指数を使用して表すときは、DF値指数は各工程において加算する。約1010のDF値は、典型的な放射能利用分析実験室装置を使用して容易に測定し得るおよそ最大のDFである。
汚染除去係数(DF)は、下記の等式を使用して定義する：
【数１】
0004740545.tif 000002
放射性定常状態の系(例えば、224Ra及びそれらの娘(212Bi及びその娘を含む)においては、その分母は約1である。このことは、DF値を、クロマトグラフ中のストリッピングピークを調べ分析物(即ち、所望212Bi娘放射性核種)における最大cpm/mLを不純物(即ち、224Ra親)の活量で割ることによって概算し得ることを意味する。
また、DFは、分析物と不純物における乾燥重量分布比(Dw)の比率を取ることによっても算出し得る。“流入液”が放射性定常状態にある(DFユニティーの分母をなす)と仮定すれば、分析物/不純物におけるDw値の比は、下記のとおりであり、
【数２】
0004740545.tif 000003
これを約分して、下記に簡単化する：
【数３】
0004740545.tif 000004
(式中、Ao、Af、V、mR及び％固形分は、別途定義したとおりである)。
これらの活量比は、DFの定義において別途述べたモル濃度に比例している。
【００２３】
このように、意図する多カラム選択性逆転ジェネレーター技術と図２に示す通常の手法との基本的な相違は、少なくとも３点である：(1)親放射性核種の保存媒質は、固形支持体よりはむしろ溶液である；(2)所望娘放射性核種は、必要なときに、親放射性核種含有溶液から選択的に抽出される；(3)第２分離媒質は、親放射性核種のジェネレーター系からの放出を阻止する。
クロマトグラフィー支持体に対する放射線分解性劣化を最小限にする以外に、図３に示す多カラム選択性逆転ジェネレーターの使用による微少質量の娘(即ち、微少成分)の抽出は、小クロマトグラフィーカラムの使用を可能にする。即ち、所望娘放射性核種は、臨床使用に適する線量に好都合に希釈された小容量の溶液中に回収し得る。典型的には、90％の娘放射性核種を、第１カラムの第１分離媒質の約5床容量未満で伝送し得る。
意図する分離方法は、典型的には、周囲室温で実施する。各カラムへの重力流を使用し得るが、好ましくは、手作業型シリンジ又は電力ポンプによって得られるような1気圧以上で分離を実施する。シリンジの使用によって達成される1気圧未満の使用(例えば、真空助力流)も好ましい。
溶液と分離媒質間の接触時間は、典型的には、圧力ヘッドの使用の如何にかかわらず、溶液のカラム通過の滞留時間である。即ち、所定の溶液と分離媒質を混合しそれで得られた接触を数時間又は数日間維持することもできるが、上記分離媒質による吸着は、通常十分に迅速である；即ち、結合及び相間移動反応は十分に迅速であり、分離媒質粒子上及び粒子中の流れによって得られた上記接触は、所望の分離を行うのに十分な接触時間を提供する。
【００２４】
１次分離カラムによる所望娘放射性核種の抽出とガードカラムによる親及び他の干渉物の保持との間の選択性逆転の一般的概念は、本発明の重要な局面を表す。外見上同様な概念は、診断用64Cu放射性核種による使用において簡単に提案されている[Zinn、米国特許第5,409,677号 (1995)参照]；しかしながら、多カラム選択性逆転ジェネレーターの放射性治療用核種に対する又は高特異活量診断用放射性核種に対する応用は、以前に試験又は認識されておらず、上記の開示における親及び娘放射性核種双方のイオン電荷は、銅及び亜鉛イオンにおける同じ+2である。Cu2+及びZn2+イオンの電荷密度も実質的に同じである。
即ち、64Cuについて引用した上記の例は、複合体64Cuに対する固定化リガンドの使用に専ら依存しており、64Cuを大量の亜鉛同位元素から除去している。64Cu生成物のからの正体不詳のアニオン交換樹脂による亜鉛の２次除去について１つ触れているが、これは、初期分離における複合体化リガンドが示す貧弱な選択性による必要によりなされている。さらにまた、大きい床容量を必要とし、64Cu生成物は > 20 mLの強酸性溶液中に伝送され、この溶液は、64Cuを医療処置において使用するための生体局在化剤へ接合させ得るようになる前に、２次濃縮及び中性化を必要とする。提案された64Cu分離系は、分離すべき各イオンのイオン電荷の同一性についても、高特異活量放射性核種ジェネレーター又は高LET放射線(両者は、放射性核種ジェネレーターの設計に対し特異な課題をもたらす)との使用における如何なる応用についても説明していない。
【００２５】
支持体材料の放射線分解の懸念があまりない場合(例えば、診断用放射性核種において)、図３に示す多カラム選択性逆転ジェネレーターは、多くの利点を提供し続ける。例えば、加速器又は反応器内でのターゲット照射は、所望親放射性核種の生成を最大にするのに、多くの場合同位体濃縮ターゲット物質の使用を必要とする。そのような核合成反応は、不十分であり、低特異活量親のみを生成させ得る。上記多カラム選択性逆転ジェネレーターを使用し小質量の娘成分のみを抽出することにより、大量の同位体濃縮イオンを溶液中に保持し、後の照射用により容易に回収し得る。同じく重要なことは、娘放射性核種を回収する溶液の小容量である；小カラムの使用及び上記多カラム選択性逆転ジェネレーターの論理により可能となった。
本発明方法は、空気又はガスを実質的に含まないで操作し、それによってより良好なクロマトグラフィー性能を可能にするように典型的に設定している。間隙ガスポケットの存在は、溶液がビーズの上、中又は周りを流れることなく通路を通過する結果となる；むしろ、溶液は、分離媒質と接触することなく通路を通過する。詳細には、分離媒質中を通過する空気又はガスは、溶液と分離媒質間の所望の緊密な接触がより少なく生じ得る通路を生じ得る。従って、意図する方法において使用する各カラムは、液体を輸送し処理するシステムとして設定されている。
そのような無空気-又はガス-システムにとってのもう１つの利点は、滅菌空気フィルターでの濾過によって滅菌しなければならない空気又はガスが存在しないことである。従って、意図する方法において使用する構成部材類は、空気と液体の組合せを使用する構成部材よりも複雑でない設計を有し得る。
本ジェネレーター技術の有益性は意味深く、図３に示す基本的論理の多能性は、多種類の放射性核種を多カラム選択性逆転ジェネレーター概念を使用して精製し得ることを意味する。下記の表１は、画像形成又は治療用核医薬にとって興味ある放射性核種の目録を、多カラム選択性逆転ジェネレーターを使用するそれらの精製における例示としての溶液条件及びクロマトグラフィー材料と一緒に提示する。表１で報告する放射性核種及び分離条件の目録は、限定として解釈すべきではなく、むしろ、全く異なる溶液化学物、イオン電荷及び電荷密度を有する種々の親/娘対を如何にして核医薬用途用に分離し精製し得るかを示す例である。新たな分離媒質が入手可能になり、他の放射性核種における興味も増大しているので、本多カラム選択性逆転ジェネレーターは、診断又は治療用核医薬において使用するための高化学及び放射性核種純度を有する放射性核種の信頼ある生産にとっての便利な経路を提供するように容易に適応させ得る。
【００２６】
表１
0004740545.tif 000005
a 核医薬団体によって定義された医療上有用な放射性核種。[Bond et al., Ind. Eng. Chem. Res. (2000) 39:3130-3134]。
b 数種の生産経路が多くの場合存在し、表中の経路は、核医薬において一般的に受入れられている経路である。
c 汎用されている分離方法として、AIX = アニオン交換クロマトグラフィー；CIX = カチオン交換クロマトグラフィー；EXC = 抽出クロマトグラフィー；AOPE-EXC = 酸性有機リン抽出剤(acidic organophosphorus extractant)-EXC；NE-EXC = 中性有機抽出剤(neutral organic extractant)-EXC, MF-NE-EXC = 多官能性中性有機抽出剤(multifunctional neutral organic extractant)-EXC；ABEC = 水性2相抽出クロマトグラフィー(Aqueous Biphasic Extraction Chromatography)がある。
d 保持担体としては、カルボキシレート類、ポリアミノカルボキシレート類、ある種の無機アニオン類、キレート化剤等がある。
e 生理食塩水 = 生理学的食塩溶液。
【００２７】
意図する方法及びシステムは、１つ以上の分離媒質を使用し得る。所定の分離において使用する１つ又は複数の分離媒質は、周知のように、分離される放射性核種によって占められる。好ましい分離媒質は、典型的にはビーズ形であるか或いは一貫したサイズと形態の固相樹脂を有するが、シート、ウェブ又は繊維形の分離媒質も使用し得る。
１つの好ましい固相分離媒質は、カリフォルニア州ハーキュリーズのBio-Rad Laboratories社から商業的に入手し得るH+形のBio-RadR 50W-X8カチオン交換樹脂である。他の有用な強酸カチオン交換媒質としては、Bio-RadR AGMP-50及びDowexR 50W群のイオン交換樹脂及びミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社から入手し得るAmberliteR IR群のイオン交換樹脂がある。Bio-RadR AGMP-1及びDowexR 1群のアニオン交換樹脂のようなアニオン交換樹脂も、分離媒質として作用し得る。
本発明方法において使用し得るもう１つの樹脂は、化学結合させたスルホン酸、ホスホン酸及び/又はgem-ジホスホン酸官能基を含むスチレン-ジビニルベンゼンポリマーマトリックスである。そのようなgem-ジリン酸樹脂は、イリノイ州ダリエンのCass Avenue 8205 SにあるEichrom Technologies社から商品名DiphonixR樹脂として商業的に入手可能である。本発明方法において、DiphonixR樹脂は、H+形で使用する。DiphonixR樹脂の特徴及び特性は、米国特許第5,539,003号、米国特許第5,449,462号及び米国特許第5,281,631号に更に十分に記載されている。
交換組成物の各成分に対して不活性である水不溶性支持体上に吸着させた、第4級アンモニウム塩、とりわけ、トリオクチル及びトリデシルメチルアンモニウムクロライドを含むTEVATM樹脂は、４価の酸化状態を有するイオン類に対して高度に選択性である。例えば、+4価のトリウムイオンは、硝酸溶液中で、TEVATM樹脂に結合するのに対し、アクチニウム(Ac)及びラジウム(Ra)イオン(これらの原子価は、それぞれ、+3と+2である)は、同じ条件下でのこの樹脂との接触では実質的に抽出されない。TEVATM樹脂は、Eichrom Technologies社から商業的に入手可能である。
【００２８】
意図する方法において、第２分離媒質(イオン交換媒質)は、ジホスホン酸(DPA)リガンド又は基を含有する。数タイプのDPA含有置換ジホスホン酸は、当該技術において公知であり、本発明において使用し得る。１つの例のジホスホン酸リガンドは、下記の式を有する：CR1R2(PO3R2)2
（式中、Rは、水素(ヒドリド)、C1〜C8アルキル基、カチオン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれ；R1は、水素又はC1〜C2アルキル基であり；R2は、水素又は高分子樹脂への結合である）。
R2が高分子樹脂への結合である場合、そのリン含有基はコポリマーの1.0〜約10ミリモル/g乾燥質量で存在し、そのミリモル/g値は、R1が水素であるポリマーを基準とする。ジホスホン酸リガンドを含有する交換媒質の例を以下に説明する。
１つのそのような交換媒質は、DipexR樹脂と称し、ジ-2-エチルヘキシルメタンジホスホン酸のようなジエステル化メタンジホスホン酸の群に属する液体ジホスホン酸抽出剤を含有する抽出クロマトグラフィー材料である。この抽出剤は、上記移動相に対して不活性なAmberchromR-CG71 (ペンシルベニア州モントゴメリービルのTosoHaas社から入手し得る)又は疎水性シリカのような基体上に吸着されている。この抽出剤においては、R1及びR2はHであり、1個のRは2-エチルヘキシルでありもう1個はHである。
DipexR樹脂は、3価のランタニド類、各種3価、4価及び6価のアクチニド類、及びプレアクチニド225Acの3価カチオン類に対して高親和性を有すること、並びにラジウムカチオン類及び225Acのある種の崩壊生成物に対して低めの親和性を有することが証明されている。これらの親和性は、フルオライド、オキサレート及びホスフェートのような複合体化性アニオン類の存在下でさえも示されている。
【００２９】
好ましいDipexR樹脂の活性成分は、下記の一般式の液体ジホスホン酸である：
【化１】
0004740545.tif 000006
(式中、Rは、C6〜C18アルキル又はアリール、好ましくは2-エチル-1-ヘキサノールから誘導されたエステルである)。
好ましい化合物は、P,P'-ビス-2-(エチル)ヘキシルメタンジホスホン酸である。
上記活性成分ジホスホン酸エステルは、クロマトグラフィーカラムにおいて使用する当該技術において公知のようにして、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、メチルエチルケトン、ヘキサン類又はトルエンのような低沸騰性有機溶媒と混合し、ガラスビーズ、ポリプロピレンビーズ、ポリエステルビーズ又はシリカゲルのような不活性支持体上にコーティーングし得る。ペンシルベニア州フィラデルフィアのRohm and Haas社から商業的に入手可能なAMBERLITERのようなアクリル及びポリ芳香族樹脂も使用し得る。
DipexR樹脂の性質と特徴は、Horwitz等の米国特許第5,651,883号及びHorwitz等の米国特許第5,851,401号においてより十分に記載されている。DipexR樹脂は、Eichrom Technologies社から入手し得る。
もう１つの有用なイオン交換樹脂は、DiphosilTM樹脂である。他のDPA樹脂と同様に、DiphosilTM樹脂は、ビニリデンジホスホン酸によって調製したもののような複数のジェミナル置換ジホスホン酸リガンドを含有する。これらのリガンドは、シリカ粒子にグラフトさせた有機マトリックスに化学的に結合させる。DiphosilTM樹脂は、Eichrom Technologies社から入手し得る。
【００３０】
更にもう１つの有用な樹脂は、予め調製した水不溶性コポリマーにグラフト化によって付加させたペンダント-CR1(PO3R2)2基を有する；即ち、上記ペンダントホスホネート基は、コポリマー粒子形成後に付加させる。これらのポリマー類において、Rは水素(ヒドリド)、C1〜C8アルキル基、カチオン又はこれらの混合物であり、R1は水素又はC1〜C8アルキル基である。この群の樹脂において意図するペンダント-CR1(PO3R2)2基は、下記に示す式を有する。また、上記粒子は、0〜約5ミリモル/g乾燥質量のペンダント芳香族スルホネート基を含有する。
【化２】
0004740545.tif 000007
最初に調製したときの意図するペンダントメチレンジホスホネートは、2個のC1〜C8ジアルキルホスホネートエステル基を典型的に含有する。これらエステルのC1〜C8アルキル基及び本明細書において述べた他のC1〜C8アルキル基の例としては、周知のように、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、4-メチルシクロペンチル、ヘプチル、オクチル、シクロオクチル、3-エチルシクロヘキシル等がある。イソプロピル基が好ましいR基である。R1 C1〜C2アルキル基はメチル又はエチル基であり、R1は最も好ましくは水素である。
調製後、上記アルキルエステル基を加水分解して、使用のために、上記式中のRが水素(プロトン)、Ca2+イオン、又はリチウム、ナトリウム若しくはカリウムイオンのようなアルカリ金属イオンであるようにする。
好ましくは、上記不溶性コポリマーは少なくとも2モル％の反応したビニルベンジルハライドを含有し、この割合は、より好ましくは、約10〜約95モル％である。上述の１種以上の反応したモノエチレン系不飽和モノマーは約2〜約85モル％で存在し、このモノマーは、好ましくは、少なくとも5モル％のスチレン、エチルスチレン、ビニルトルエン(メチルスチレン)及びビニルキシレンのような上記モノエチレン系不飽和芳香族モノマーを含む。
【００３１】
また、有用な不溶性コポリマーは、反応した架橋剤(クロスリンカー)も含む。また、本発明において有用な反応した架橋剤は全く様々である。架橋剤の有用な例としては、ジビニルベンゼン、トリメチロールプロパントリアクリレート又はトリメタクリレート、エリスリトールテトラアクリレート又はテトラメタクリレート、3,4-ジヒドロキシ-1,5-ヘキサジエン及び2,4-ジメチル-1,5-ヘキサジエンからなる群から選ばれる。ジビニルベンゼンが、本発明においてとりわけ好ましい。反応した架橋剤の量は、所望の不溶性を達成するのに十分な量である。典型的には、少なくとも0.3モル%の反応した架橋剤が存在する。反応した架橋剤は、好ましくは約2〜約20モル％で存在する。
これらの意図する粒子は、公知の方法によって得ることのできるCR1(PO3R2)2-のような求核剤と基体との多段反応生成物である。即ち、CHR1(PO3R2)2 (Rは、好ましくはアルキル基である)を、先ず、ナトリウム若しくはカリウム金属、水素化ナトリウム若しくはオルガノリチウム化合物、例えば、ブチルリチウム、又はジホスホネートカルバニオンを生成させ得る任意の薬剤と反応させる。その後、得られるカルバニオンを、１種以上のビニル脂肪族、アクリル系又は芳香族化合物とポリビニル脂肪族、アクリル系又は芳香族化合物、例えば、ジビニルベンゼンとの上述した不溶性架橋コポリマーである基体と反応させる。このコポリマーは、少なくとも2モル%、好ましくは10〜95モル%のビニルベンジルクロライド基のようなビニル芳香族炭化水素の反応したハロゲン化誘導体、約2〜85モル％のスチレンのようなモノビニル芳香族炭化水素及び少なくとも0.3モル％、好ましくは2〜20モル％のジビニルベンゼンのようなポリビニル脂肪族及び/又は芳香族架橋剤を含有する。
約1.0ミリモル/gの乾燥質量、好ましくは2〜7ミリモル/gの乾燥質量に相当する量でグラフト化メチレンジホスホネートテトラアルキルエステル基を含有するコポリマーは、好ましくは、クロロスルホン酸、濃硫酸又は三酸化イオウのようなスルホン化剤と反応させて、その構造中に強酸性ペンダント芳香族スルホン基を導入する。スルホネートペンダント基の存在は、粒子に親水性の更なる利点を付与し、観察される選択性に悪影響を及ぼすことなくカチオン複合体形成速度の驚くべき増進をもたらす。
【００３２】
スルホン化剤とメチレンジホスホネート基含有グラフト化コポリマーとの反応は、通常、エステル形の回収樹脂生成物がジクロロメタン、二塩化エチレン、クロロホルム又は1,1,1-トリクロロエタンのようなハロ炭化水素によって膨潤したときに実施する。このスルホン化反応は、上述のハロ炭化水素溶媒の１つ中で0.5〜20.0質量％のクロロスルホン酸を使用し、約−25℃〜約50℃、好ましくは約10℃〜約30℃の範囲の温度で実施し得る。反応は、0(未膨潤)〜約2時間予め膨潤させた樹脂を上記のスルホン化溶液と0.25〜20時間、好ましくは0.5〜2時間接触させることによって実施する。
スルホン化反応の終了後、粒子を、液体反応媒質から、濾過、遠心分離、デカンテーション等によって分離する。この最終の第２樹脂生成物をジオキサン、水、1 M NaOH、水、1 M HCl及び水で注意深く洗浄し、その後、風乾させる。
上記スルホン化反応及び水中での処理は、上記ホスホネートC1〜C8アルキルエステル基も加水分解する。スルホン化を実施しない場合、上記ホスホネートエステルの加水分解は、濃塩酸のような酸との還流下での反応により実施し得る。
これらの意図する粒子は、ポリマーマトリックス中の芳香族単位又はアクリレート又はメタクリレート単位の炭素原子に直接結合したメチレンジホスホネート及びスルホネート基の双方をペンダント官能基として含有する。意図する樹脂は、広範囲の2価、3価及び多価カチオンに対し広範囲のpH値に亘って高親和性を示す。1未満のpH値においては、上記樹脂は、カチオン除去のイオン交換メカニズムからホスホリル酸素原子の配位能力に基づく二官能性イオン交換/配位メカニズムに切換り得る。その場合、スルホン酸基は、マトリックスを急速金属イオン受容のためにより親水性にするよう作用し；従って、メチレンジホスホネート基は、高選択性に寄与する。この樹脂の製造についての更なる詳細は、Trochimczuk等、米国特許第5,618,851号において見出し得る。
【００３３】
米国特許第5,110,474号に記載されているもう１つのとりわけ有用な分離媒質は、Sr レジン(Sr Resin)と称され、Eichrom Technologies社から入手し得る。要するに、Sr レジンは、不活性樹脂基体を含み、その上に、液体希釈剤中に溶解させたクラウンエーテル抽出剤溶液を分散させている。
上記の希釈剤は、(i) 高沸点、即ち、約170℃〜200℃の沸点を有し、(ii) 水中での溶解性が限られ或いは全くなく、(iii) 約0.5〜6.0 Mの水を溶解し得、そして、(iv) クラウンエーテルが可溶性である物質である。これらの希釈剤としては、アルコール類、ケトン類、カルボン酸類及びエステル類がある。適切なアルコール類としては、1-オクタノールがあり、これが最も好ましいが、1-ヘプタノール及び1-デカノールも満足し得る。カルボン酸としては、ヘプタン酸及びヘキサン酸以外に、好ましいものとしてオクタン酸がある。ケトン類の例としては、2-ヘキサノン及び4-メチル-2-ペンタノンがあり、一方、エステル類としては、酢酸ブチル及び酢酸ペンチルがある。
上記大環状ポリエーテルは、ジシクロヘキサノ-18-クラウン-6、ジシクロヘキサノ-21-クラウン-7及びジシクロヘキサノ-24-クラウン-8のような任意のジシクロヘキサノクラウンエーテルであり得る。好ましいクラウンエーテルは、式：4,4'(5') [(R,R')ジシクロヘキサノ]-18-クラウン-6を有し、R及びR'は、H及び1〜12個の炭素を含有する直鎖又は枝分れアルキルからなる群から選ばれた１以上のメンバーである。例としては、メチル、プロピル、イソブチル、t-ブチル、ヘキシル及びヘプチルである。好ましいエーテル類としては、ジシクロヘキサノ-18-クラウン-6 (DCH18C6)及びビス-メチルシクロヘキサノ-18-クラウン-6 (DMeCH18C6)がある。最も好ましいエーテルは、ビス-4,4'(5')-[(t-ブチル)シクロヘキサノ]-18-クラウン-6 (Dt-BuCH18C6)である。
希釈剤中のクラウンエーテルの量は、クラウンエーテルの特定の形状によって変動し得る。例えば、希釈剤中での最も好ましいt-ブチル形(Dt-BuCH18C6)の約0.1〜約0.5 Mの濃度は満足し得るものであり、約0.2 Mが最も好ましい。水素形を使用する場合は、その濃度は、約0.25〜約0.5 Mで変動し得る。
【００３４】
好ましいSrレジンは、n-オクタノール(5〜20質量％)中に溶解させたDt-BuCH18C6(20〜25質量％)のようなクラウンエーテルのコーティーング層を表面上に有し、40質量％の抽出剤負荷量を有するAmberliteR XAD-7のようなノニオン性アクリルエステルポリマービーズ樹脂である不活性樹脂基体 (60〜70質量％)を使用する。[Horwitz et al., Solvent Extr. Ion Exch., 10(2): 31316 (1992) を参照されたい]。
また、関連する樹脂であるPb レジン(これも、Eichrom Technologies社から入手し得る)も、212Biの生産において212Pbを精製し蓄積するのに有用であることが観察されている。Pb レジンは、より高分子量のアルコール、即ち、イソデシルアルコールをPb レジンの製造において使用する以外は、Sr レジンと同様な特性を有する。[Horwitz et al., Anal. Chim. Acta, 292:26373 (1994)参照]。Pb レジンはこの樹脂からのその後の212Biのストリッピングを可能とすることが観察されているのに対し、212PbはSr レジンによって強力に保持されることが観察されている。
これもEichrom Technologies社から入手し得る改良されたSr レジンは、幾分より選択性である。この分離媒質は、Super Pb(Sr)TM選択性樹脂と称され、重合体樹脂(例えば、AmberchromR CG71)又はシリカ粒子のような不活性多孔質支持体上に分散させた約5〜約50質量％のDt-BuCH18C6のようなビス-4,4'(5')-[C3〜C8-アルキルシクロヘキサノ]-18-クラウン-6 (約103以上、通常約103〜約106のn-オクタノールと1 M硝酸間の分配比(Dクラウン = [クラウン有機]/[クラウン]Ag)を示す)を有する自由流動性粒子を含む。この分離媒質は、希釈剤を含まず、とりわけ、(i) 水中で不溶性であるか或いは限られた(貧弱な)溶解性しか有さず、そして、(ii) 上記Sr レジン中に存在する実質的量の水分を溶解し得る希釈剤を含まない。例えば、米国特許第6,511,603 B1号を参照されたい。
また、使用する好ましい洗浄及びストリップ溶液は、親及び娘放射性核種並びに生成物の所望用途に基づき選定する。この分離媒質の具体的な説明については、Horwitz等の米国特許第5,854,968号及びDietz等の米国特許第5,863,439号を参照されたい。
【００３５】
更にもう１つの分離媒質は、水溶液中のカオトロピックアニオンの分離においてとりわけ有用である。この分離媒質は、商標ABECRとしてEichrom Technologies社から入手し得、複数の共有結合した-X-(CH2CH2O)n-CH2CH2R基を有する粒子を含む。上記式中、Xは、O、S、NH又はN-(CH2CH2O)m-R3 (mは、0〜約225の平均値を有する数であり、nは、約15〜約225の平均値を有する数であり、R3は、水素、C1-C2アルキル、2-ヒドロキシエチル又はCH2CH2Rである)；Rは、-OH、-(CH2CH2O)n-部分の分子量の約1/10までの分子量を有するC1-C10ヒドロカルビルエーテル、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及び-NR1R2基 (R1及びR2は、個々に、水素、C2-C3ヒドロキシアルキル又はC1-C6アルキルであるか、或いは-NR1R2は、一緒になって、環中に0若しくは1個の酸素原子又は0若しくは1個の更なる窒素原子を有する5員又は6員の環状アミンを形成する)からなる群から選ばれる。この分離粒子は、約8000よりも大きく約1,000,000よりも小さいパーセントCH2O/mm2粒子表面積を有する。
カオトロピックアニオンの例としては、Br1-及びI1-のような単純アニオン、及びTcO41-、ReO41-又はIO31-のようなアニオン基がある。また、カオトロピックアニオンは、金属カチオンとハライドとの複合体又は偽ハライドアニオンでもあり得る。この分離媒質を使用して実施し得るとりわけ有用な分離は、親放射性核種99MoO42-イオンも含有する水溶液からの99mTcO41-の分離である。ABECR分離媒質及びその使用に関する更なる詳細は、米国特許第5,603,834号、第5,707,525号及び第5,888,397号において見出し得る。
キレート化性樹脂の例としては、複数のイミノジアセテートリガンドを含むBio-Rad Laboratories社から入手し得るChelexTM樹脂として知られる材料があり、また、同様なリガンド類を4％ビーズ化アガロース(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社から入手し得る)と反応させてもよい。
分離媒質ビーズを使用する好ましい方法においては、分離媒質を含む支持体ビーズをカラムに充填する。溶液をビーズに通すとき、溶液は、ビーズの上、中及び周りを流れて分離媒質と緊密に接触する。
【実施例】
【００３６】
酸類はすべて痕跡量金属級であり、他の薬品類もすべてACS試薬級であり、受入れたときに使用した。207Bi及び133Ba放射性トレーサは、各々、濃HNO3中で２回蒸発乾固させ、使用前に0.50 M HNO3中に溶解させた。標準の放射分析手順を全体的に使用し、すべての計数率を背景に対して補正した。
抽出クロマトグラフィー材料は、以前に開示された一般的手順を使用して製造した。(Horwitz et al., Anal. Chem., 63:522-525 (1991)参照)。要するに、n-ドデカン中0.25 M トリ-n-オクチルホスフィンオキサイド(TOPO)溶液(0.78 g)を約25 mLのエタノール中に溶解させて、約25 mLのエタノール中の50〜100 μmのAmberchromR-CG71樹脂(3.03 g)と混合した。混合物を室温で回転蒸発器上で約30分間回転させ、その後、エタノールを真空蒸発させた。得られる固形分は、TOPO樹脂と称し、AmberchromR-CG71上でのn-ドデカン中0.25 M TOPOの20％(質量/質量)負荷に相当する。変性TRPO Resinを、同様な方法で製造したが、この材料はn-ドデカン希釈剤を含まず、分散用溶媒はエタノールよりもむしろメタノールであった。TRPO Resinは、50〜100 μmのAmberchromR-CG71上に40%負荷されたCyanexR-923(n-アルキルホスフィンオキサイド類の混合物)とジフェニル(ペンチル)-ホスホネートとの等モル混合物を含有する。
Bio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂におけるパーセント固形分は、湿潤樹脂の1部を風袋計量バイアルに移し次いでオーブン内で一定質量が得られるまで110℃で乾燥させることによって測定した。各重量分析は3回実施し、48.6(±0.3)パーセントのパーセント固形分を得た。すべての樹脂をきつくキャップした容器中で保存し、パーセント固形分の変化を回避するために、いかなる時間長も空気に暴露させなかった。
【００３７】
乾燥重量分布比(Dw)は、すべて、樹脂と所望溶液との25(±2)℃のバッチ接触により、放射線測定によって測定した。乾燥重量分布比は、下記の式のように定義する：
【数４】
0004740545.tif 000008
(式中、Ao = 樹脂との接触前の溶液での計数率、Af = 樹脂との接触後の溶液での計数率、V = 樹脂と接触した溶液の容量(mL)、mR = 湿潤樹脂の質量(g)であり、％固形分は樹脂の乾燥質量への変換を示す)。
【００３８】
バッチ取込み試験を、μL量の0.50 M HNO3中133Ba又は207Biを1.2 mLの興味ある溶液に添加し、緩やかに混合し、100 μLのアリコートをγ計数(Ao)のために取出すことによって実施した。1 mLの残余の溶液(V)を既知質量の湿潤樹脂(mR)に加え、1分間遠心処理した。その後、混合物を緩やかに30分攪拌し(樹脂を溶液中に正しく懸濁させるため)、次いで、1分間遠心処理し、更に30分間攪拌した。1分間遠心処理して樹脂を沈降させた後、溶液をピペット採取し、0.45 μmのPTFEフィルターで濾過して残存し得る懸濁樹脂粒子を除去した。その後、100 μLアリコートをγ計数(Af)用に採取した。すべての乾燥重量分布比は、2桁有効数までに正確であった。
0.20 M HCl中の一定量のTRPO Resinを1.2 mL容量のBio-SpinR使い捨てプラスチッククロマトグラフィーカラム(Bio-Rad Laboratories社)中にスラリー詰めして0.5 mLの床容量(BV)を得た。多孔質プラスチックフリットを床の上に置き、溶出液添加中のその分裂を防止した。カラムを、3.0 mL (6 BV)の0.20 M HClを溶出させるによって状態調節し、次いで、133Ba及び207Biを加えた2.0 mL (4 BV)の0.20 M HClの重力溶出を行った。その後、各カラムを2.0 mL (4 BV)の0.20 M HClで洗浄し、207Biを、0.20 M NaCl中1.0 M酢酸ナトリウム(NaOAc)の2.0 mL (4 BV)を使用してストリッピングした。カラム溶出液を風袋計量したγ計数用バイアルに集め、すべての容量を、それぞれの溶液密度を使用し重量測定して算出した。
【００３９】
1.0 M NHO3中の20〜50μmのDipexR Resin{Amberchrom-CG71上の40％P,P'-ビス(2-エチルヘキシル)メタンジホスホン酸、 Eichrom Technologies社、[Horwitz et al., React. Funct. Polymers, 33:25-36 (1997)参照]}を特注プラスチッククロマトグラフィーカラムにスラリー詰めして0.16 mLのBVを得た。多孔質プラスチックフリットを使用してクロマトグラフィー操作中に樹脂を定位置に保ち、これは、特注自動化低圧クロマトグラフィー装置を使用して行った。カラムを、4.0 mL (25 BV)の1.0 M HNO3を溶出させるによって状態調節し、次いで、133Ba及び207Biを加えた2.0 mL (12.5 BV)の1.0 M HNO3の溶出を約0.25 mL/分の流量で行った。その後、各カラムを2.0 mL (12.5 BV)の1.0 M HNO3で洗浄し、207Biを、2.0 mL (12.5 BV)の2.0 M HClを使用してストリッピングした。カラム溶出液を風袋計量したγ計数用バイアルに集め、すべての容量を、それぞれの溶液密度を使用し重量測定して算出した。
前述したように、高LETα-及びβ1放出性放射線の使用は、微小転移性癌腫及び固形腫瘍塊の治療において大きな展望を有している。[Whitlock et al., Ind. Eng. Chem. Res. 39:3135-3139 (2000)；Hassfjell et al., Chem. Rev. 101:2019-2036 (2001)；Imam, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 51:271-278 (2001)；及びMcDevitt et al., Science 294:1537-1540 (2001)参照]。がん療法用に提案された１つの候補α-放出体は、図４に示すウラニウム-232 (232U)の崩壊連鎖の1部として生成する212Biである[Whitlock et al., Ind. Eng. Chem. Res. (2000) 39:3135-3139 (2000)；Hassfjell et al., Chem. Rev. 101:2019-2036 (2001)；及び Imam, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 51:271-278 (2001)参照]。
【００４０】
ビスマス-212は、現在、比較的長寿命型(即ち、3.66 d)の224Ra親をカチオン交換樹脂上に保持させ、212Biを約1〜3 M HCl又はHClとHIの混合物によって溶出させる通常のジェネレーターからの溶出により、使用のために得られている。[Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. 203:471-488 (1996) 及び Mirzadeh, Appl. Radiat. Isot. 49:345-349 (1998)参照]。上記カチオン交換樹脂の放射線分解は、212Biジェネレーターの有用な展開寿命をおよそ2週間に制約しており[Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. 203:471-488 (1998)参照]、多カラム選択性逆転ジェネレーターは、212Biの精製において利点を提供し得る。また、212Biに至る崩壊連鎖も多カラム選択性逆転ジェネレーター概念に対する興味ある試験根拠を提供しており、以下に詳述する実施例は、新たな212Biジェネレーターの開発を目標とする。
図４に示す放射能半減期の調査は、t1/2 = 3.66日を有する224Raの溶液が核製薬所で使用する放射性核種源物質として作用するのに良好に適していることを示唆している。212Biは、この溶液から、Bi(III)に対しては選択性であるがRa(II)、Po(IV)及びPb(II)を溶出させ得る１次分離カラムを使用して抽出し得る。この212Bi実施例においては、最も危険な放射性核種不純物は、比較的長寿命型の骨親和性224Ra親であり、212Pb (t1/2 = 10.64 h)は幾分懸念は小さい。
【００４１】
Ra(II)の挙動は、そのより軽質の同族元素Ba(II)を使用する試験から推定し得、この化学的類似を以下の説明において使用している。図５は、TOPO Resin、即ち、50〜100μmのAmberchrom-CG71上に20％負荷量でn-ドデカン中の0.25 Mのトリ-n-オクチルホスフィンオキサイド(TOPO)を含有する抽出クロマトグラフィー材料上での[HCl]に対するBa(II)及びBi(III)におけるDwのプロットを示す。
このプロットは、Ba(II)及びその化学類似性からの延長としてのRa(II)からのBi(III)分離におけるTOPO Resinの潜在力を0.04〜0.4 M HClにおいて示唆している。これらのバッチ接触試験から得られた10未満のDw値は所定の分析物の吸着を本質的に示してないこと(即ち、Ba(II)及び延長としてのRa(II)は、クロマトグラフィー溶出条件下において実質的に保持されていないであろうこと)に注目されたい。図５のデータを得るのに使用したバッチ方式におけるよりもクロマトグラフィー方式において操作することにより、Bi(III)からのBa(II) (及びRa(II))の103よりも大きいDFが達成され得る。
また、図５は、Bi(III)におけるDwがHCl濃度の両端において減少していることも示しており、このことは、1 Mよりも大きいHCl濃度又はpH = 3〜10緩衝化ストリップ溶液が有効なストリッピング剤として作用し得ることを示唆している。提案されている放射性核種の生体内使用及びその生体局在化剤への接合の必要性故に、生理学的pHに近い値が好ましく、強酸性媒質は接合反応を阻害し且つ生体局在化剤を化学的に侵食し得る。
【００４２】
クロマトグラフィー試験を実施し、pH = 6.5の酢酸ナトリウム(NaOAc)溶液で特異的にストリッピングすることにより、低酸濃度でのストリッピングの有効性を評価した。変性TRPO Resin (上記ホスフィンオキサイド含有TOPO Resinに極めて密接している)を使用してのBi(III)からのBa(II)のクロマトグラフィー分離を図６に示しており、NaOAcを中性近くのpHで使用してBi(III)をTRPO Resinからストリッピングする原理を確認する。
図６は、Ba(II)が最初の自由カラム容量の0.20 M HCl負荷溶液によって溶出し(図５からの10未満のDwにおいて予想されるように)、約2床容量の0.20 M HCl洗浄後、安定的に背景値まで減少する。少量の207Bi(III)が負荷中のカラム溶出液において検出されるが、207Bi窓内の背景放射線レベルの2倍未満で統計的に有意ではない。133Ba(II)は、0.20 M NaCl中に1.0 M NaOAcを含むストリップ溶液中で検出され得ていず、およそ2床容量中の85％よりも多いBi(III)を有効に除去している。この試験は、Bi(III)がBa(II)から有効に分離し、変性TRPO及びTOPO Resinから酸濃度をpH = 0.70 (0.20 M HClにおける)からpH = 6.5 (1.0 M NaOAc)に低下させることによってストリッピングし得ることを確認する。
図６のクロマトグラムは、上記TRPO Resinが約103のBi(III)からのBa(II)(及びRa(II))のDFを与えること、及びこの樹脂が多カラム選択性逆転ジェネレーターにおける有効な１次分離カラムとして作用し得たことを示している。しかしながら、高純度生成物を確保し且つ224Ra及び212Pb親が患者に達する可能性を最少にするために、224Ra(II)及び212Pb(II)を保持させながら212Bi(III)の溶出を可能にするガードカラムを開発した。
【００４３】
図７は、２つの異なるpH値での[Cl1-]に対するマクロ細孔質スルホン酸カチオン交換樹脂上でのBi(III)取込みの依存性を示す。約1 MのCl1-濃度は、カチオン交換樹脂によって保持されないBi(III)のアニオン性クロロ複合体(例えば、BiCl41-、BiCl52-等)を精製している。結果として、図７に示すBi(III)のDw値は全く低く、クロマトグラフィー条件下でのBi(III)のアニオン性クロロ複合体の保持はあったとしても僅かであることを示している。このpH範囲でのスルホン酸カチオン交換樹脂によるRa(II)の保持は全く高いことが報告されており[Massart, "Nuclear Science Series, Radiochemical Techniques: Cation-Exchange Techniques in Radiochemistry," NAS-NS 3113; National Academy of Sciences, (1971)参照]、224Ra(II)はカチオン交換樹脂ガードカラムから溶出せず、212Bi(III)溶出液を何ら有意の程度汚染しないであろうことを示唆している。
１次分離カラムのTOPO及びTRPO Resinにおいて使用した抽出剤と同様な中性有機リン抽出剤による1 M HCl未満の溶液からのPb(II)の抽出は全く低いことが報告されている。[Sekine et al., Solvent Extraction Chemistry, Marcel Dekker, New York (1977)参照]。図７の提案されたカチオン交換樹脂ガードカラムは、Pb(II)が1 M未満の[Cl1-]ではアニオン性クロロ複合体を何ら認識し得る程は形成しないという観察に基づき、212Pb(II)からの更なる脱汚染を提供する。この観察の裏付けは、直近の212Pb(II)親を実質的に含まない212Bi(III)をスルホン酸カチオン交換樹脂から0.5 M HClによって溶出させ得ること(即ち、Pb(II)をこれらの条件下においてカチオン交換樹脂に保持させること)を報告している試験結果である。[Hassfjell et al., Chem. Rev. 101:2019-2036 (2001)；Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. 203:471-488 (1996)；及び Mirzadeh,. Appl. Radiat. Isot. 49:345-349 (1998)参照]。図５〜７に示したデータは、Pb(II)についての文献データを合せて、212Biがその224Ra及び212Pb親から、中性有機リン抽出剤１次分離カラムをベースとする多カラム選択性逆転ジェネレーターを使用して有効に分離し得ることを示唆している。
【００４４】
図８は、224Ra(II)及び212Pb(II)からの212Bi(III)の分離における変性TRPO Resin１次分離カラム(図６)に対する代替物を示している。DipexR樹脂は、20〜50μmのAmberchrom-CG71上の40％負荷のP,P'-ビス(2-エチルヘキシル)メタンジホスホン酸からなる抽出クロマトグラフィー材料である。[Horwitz et al., React. Funct. Polymers 33:25-36 (1997)参照]。図８は、Bi(III)がDipexR樹脂により1.0 M HNO3から強く保持されているが、Ba(II)は容易に溶出していることを示している。統計的に有意な量の207Bi(III)は負荷及び洗浄手順中に検出されてなく、1.0 M HNO3洗浄により133Ba(II)レベルは5床容量後に背景まで達していた。2.0 M HClによるストリッピングは、93％よりも多い207Bi(III)を最少量の133Ba(II)と一緒に2床容量において除去している。１次分離カラムにおけるキレート化性イオン交換DipexR樹脂の使用は103よりも大きい全体的DFを与えているが、224Ra及び212Pbによる212Bi生成物の汚染の可能性を最小限にするためには上述したようなガードカラム化学物の使用を依然として必要とするであろう。
【００４５】
本明細書において引用した特許、特許出願及び論文は、参考として合体させる。冠詞“a”又は“an”の使用は、1つ以上を含むものとする。
上記の記載から、数多くの修正及び変形は、本発明の新規な概念の真の精神及び範囲を逸脱することなく実施し得ることである。例示した特定の実施態様に関連しての限定をするつもりはないことを理解あるいは推察すべきである。特許請求の範囲に属する修正のようなすべての開示は、特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】医療上有用な放射性核種の製造における７つの基本工程並びにこれら放射性核種の純度及び調節条件を示す、Bond et al., Ind. Eng. Chem. Res. (2000) 39:3130-3134から修正した図式である。
【図２】99mTCにおいて展開するような上昇流溶出を使用する通常のジェネレーター手法を示す略図である。
【図３】本明細書において説明した多カラム選択性逆転ジェネレーターの包括的な論理の略図であり、PSCは１次分離カラム(Primary Separation Column)を示し、GCはガードカラム(Guard Column)を示す。
【図４】212Bi用の多カラム選択性逆転ジェネレーターの開発における主要不純物(所望放射性核種、212Biの医療使用を干渉し得るラジウム及び鉛核種)を強調した、232Uから208Pbまでの放射性崩壊系列を示す。
【図５】TOPO樹脂１次分離カラム上でのBa(II) [黒丸]及びBi(III) [黒四角]の乾燥質量分布比、Dwをモル濃度の[HCl]に対してプロットしたグラフである。
【図６】0.20 M HClを予備平衡化、負荷及び洗浄溶液として、0.02 M NaCl中の1.0 M NaOAcをストリップ溶液として使用したTRPO樹脂によるBi(III) [白丸]からのBa(II) [白四角]の分離において、25(±2)℃のカラムを負荷(0.75〜4.75 BV)、洗浄(4.75〜8.75 BV)及びストリッピング(8.75〜12.25 BV)手順中に通過した溶出液のミリリットル当りの分毎の溶出液数量の床容量(BV)に対するグラフである。横方向点線は、背景数量を示す。133Ba(II)は、流出終了補正後、上記8.75〜12.25 BV範囲において観察されなかった。
【図７】pH 6.5の1.0 M 酢酸ナトリウム/塩化ナトリウム溶液 [黒四角]対pH 1.9の0.0122 M HCl溶液[黒丸]中でのスルホン酸カチオン交換樹脂ガードカラムにおけるモル濃度の[Cl1-]に対するBi(III)のDw値を示すグラフである。
【図８】1.0 M HNO3を予備平衡化、負荷及び洗浄溶液として、2.0 M HClをストリップ溶液として使用したDipexR樹脂によるBi(III) [白丸]からのBa(II) [白四角]の分離において、25(±2)℃のカラムを負荷(1〜12 BV)、洗浄(12〜24.5 BV)及びストリッピング(24.5〜37 BV)手順中に通過した溶出液のミリリットル当りの分毎の溶出液数量の床容量(BV)に対するグラフである。横方向点線は、背景数量を示す。207Bi(III)は、負荷中に検出されなかった。133Ba(II)からの数量は、30 BVの通過後背景レベルに達した。
【図１】
0004740545.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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