(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基体を放射活性アニオンの源の存在下で酸化剤で処理することを含み、ここで酸化剤は金属を対応する金属カチオンに酸化でき、放射活性アニオンが該金属カチオンと不溶性塩を形成できる、ブラキテラピー源のための放射性同位体を基体の金属表面上へ固定化する方法。
【請求項２】
前記金属が銀、金、銅又は鉛である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記金属が銀である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記放射活性アニオンが125Ｉ、35Ｓ又は32Ｐを含む、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記放射活性アニオンが125Ｉ-、131Ｉ-、123Ｉ-、35Ｓ2-、35ＳＯ42-、35ＳＯ32-、125ＩＯ3-、131ＩＯ3-、123ＩＯ3-、51ＣｒＯ4-、32ＰＯ43-、Ｈ32ＰＯ42-、Ｈ232ＰＯ4-又はＨ332ＰＯ7-である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記放射活性アニオンが125Ｉ-である、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
結合剤が更に存在する、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記金属が銀であり、前記放射活性アニオンが125Ｉ-である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記結合剤が臭化物又は塩化物イオンを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸化剤が亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ2）、塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ3）、クロム酸ナトリウム（Ｎａ2ＣｒＯ4）、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）、二クロム酸カリウム（Ｋ2Ｃｒ2Ｏ7）、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ4）又はフェリシアン化カリウム（Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6）である、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸化剤がフェリシアン化カリウムである、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
更にフェロシアン化カリウムを、酸化反応の開始時に１０：１のＦｅ（ＣＮ）63-：Ｆｅ（ＣＮ）64-比となる割合で含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記放射活性アニオンの源が溶液又は分散物に含まれる、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記固定化が、別途添加した塩添加剤を含む溶液の存在下で行われる、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩添加剤がＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣｓＣｌ、ＬｉＣｌ、ＣａＣｌ2、ＮａＮＯ3又はＭｇＣｌ2である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩添加剤の濃度が０．０１モルから飽和レベルまでの範囲である、請求項１４又は請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項７乃至請求項１６のいずれか１項に記載の方法により得られる放射活性金属基体を含む、ブラキテラピーに使用するための放射活性源。
【請求項１８】
シードである、請求項１７に記載の放射活性源。
【請求項１９】
前記放射活性アニオンの源が２種以上の放射性同位体を含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
ブラキテラピー(brachytherapy)は、疾患組織付近への放射活性源の配置を含み、患者体内への放射活性源の一時的または永久的なインプラントまたは挿入を含み得る医学的処置をカバーする一般的用語である。それにより、放射活性源は、処置されるべき体の領域付近に位置する。これは、高い線量の放射線が処置部位に送達され、同時に周囲のまたは介在する健常組織に対して比較的低い線量であり得るという利点を有する。
【０００２】
ブラキテラピーは、種々の症状の処置への使用が提唱されており、関節炎および癌、例えば、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌および卵巣癌ならびに特に男性の前立腺癌が含まれる(例えば、J.C. Blasko et al., The Urological Clinics of North America, 23, 633-650 (1996)およびH. Ragde et al., Cancer, 80, 442-453 (1997)参照)。前立腺癌は、米国の男性では、最も一般的な悪性腫瘍であり、１９９５年だけで４４,０００人以上が死亡している。処置には、計画された期間の放射活性源の一時的インプラント、その後の除去が含まれ得る。あるいは、放射活性源を患者に永久的にインプラントし、予想される時間の間、不活性状態に減衰するまで放置し得る。一時的または永久的インプラントの使用は、選択した放射性同位体ならびに必要とされる処置の期間および強度に依存する。
【０００３】
前立腺処置のための永久的インプラントには、比較的短い半減期および一時的な源と比較して低いエネルギーを有する放射性同位体が含まれる。永久的にインプラントできる源の例には、放射性同位体としてヨウ素−１２５またはパラジウム−１０３が含まれる。この放射性同位体は、通常、チタン容器に封印され、“シード”を形成し、次いでインプラントされる。前立腺癌の処置のための一時的インプラントには、放射性同位体としてイリジウム−１９２が含まれ得る。
【０００４】
近年、ブラキテラピーはまた、再狭窄の処置として提唱されている(R. Waksman, Vascular Radiotherapy Monitor, 1998, 1, 10-18およびMedPro Month, January 1998, pages 26-32の概説を参照)。再狭窄とは、冠状動脈疾患の初期処置後の血管の再狭小化である。
【０００５】
冠状動脈疾患は、狭窄として知られる冠状動脈の狭小化および閉塞を生じる症状であり、それは、動脈内のアテローム性動脈硬化性プラークの形成を含む多くの因子に起因し得る。その閉塞および狭小化は、プラークの機械的除去により、または動脈を開けたままにするステントの挿入により処置され得る。最も通常の形態の処置の１つは、経皮経管冠状動脈形成術(ＰＴＣＡ)であり、バルーン血管形成術としても知られる。現在、米国だけで年間５０万を超えるＰＴＣＡ処置が行われている。ＰＴＣＡでは、遠位末端に膨張できるバルーンを有するカテーテルを冠状動脈に挿入し、閉塞または狭小化の部位に位置付ける。次いで、そのバルーンを空気で膨らまし、動脈壁に対しプラークを平坦化し、動脈壁を引き伸ばし、その結果、管腔内通路を拡張し、それゆえ血流が増大する。
【０００６】
ＰＴＣＡは、初期成功率が高いが、３０−５０％の患者が６カ月以内に疾患の狭窄性の再発、すなわち、再狭窄を生ずる。提唱されている再狭窄の１つの処置は、管腔内放射性治療の使用である。イリジウム−１９２、ストロンチウム−９０、イットリウム−９０、リン−３２、レニウム−１８６およびレニウム−１８８を含む種々の放射性同位体が再狭窄処置での使用を提唱されている。
【０００７】
ブラキテラピーに使用するための通常の放射活性源は、いわゆるシードを含み、これは密閉したチャンバー内に放射性同位体を含むが、放射線がコンテナ／チャンバー壁を通過する、密閉コンテナ、例えば、チタンまたはステンレススチールである(ＵＳ−Ａ−４３２３０５５およびＵＳ−Ａ−３３５１０４９)。このようなシードは、チャンバー／コンテナの壁を通過し得る放射線を放射する放射性同位体を用いる使用に適するのみである。そのため、このようなシードは、β放射する放射性同位体よりむしろγ線または低エネルギーＸ線を放射する放射性同位体を用いて一般的に使用される。
【０００８】
チタンコンテナ内部にカプセル封入される銀ワイヤ上に放射活性銀ヨウ化物のコーティングを含むブラキテラピーシードが、当分野で既知である(ＵＳ−Ａ−４３２３０５５)。このようなシードは、最初に銀を塩素化または臭素化し、塩化銀または臭化銀の層を形成し、次いで塩化物または臭化物イオンを放射活性ヨウ化物イオン(Ｉ−１２５)にイオン交換により置き換える。このようなシードは、商品名I-125 Seed(登録商標)Model No. 6711としてMedi-Physics, Inc.から、またはOncoSeed(登録商標)Iodine-125シード(Nycomed Amersham)として商品として入手可能である。
【０００９】
他の慣用のブラキテラピーシードは、放射活性イオン、例えば、Ｉ−１２５が吸着したイオン交換樹脂ビーズをカプセル封入するチタンコンテナを含む(ＵＳ−Ａ−３３５１０４９)。ポリマーマトリクッス内の放射活性粉末の固定化もまた、提案されている(ＷＯ９７／１９７０６)。
【００１０】
Ｉ−１２５含有シードの製造のためのＵＳ−Ａ−４３２３０５５に記載の方法は、多くの別々の段階を含む。我々は、不溶性塩、特に銀塩を含む放射活性源の製造のためのより効率的で速い方法が、製造の観点から望まれると考えている。
【００１１】
本発明の一つの態様において、したがって、金属基体の表面に１個以上の放射性同位体を固定化するための方法を提供し、該方法は基体を１個以上の放射性同位体を含む放射活性アニオンの源の存在下で酸化剤で処理して金属カチオンを形成させることを含み、そのアニオンは該金属カチオンと不溶性塩を形成する。好ましくは、放射活性アニオンは溶液中または分散物として存在する。好ましくは、結合剤も存在する。本発明の方法の生産物は、放射活性基体である。
【００１２】
酸化により不溶性塩を放射活性アニオンとの不溶性塩を形成できる任意の金属を、本発明の金属基体として使用し得る。適当な金属は銀、銅、鉛、亜鉛、パラジウム、タリウム、カドミウム、ランタンおよび金を含む。好ましくは金属基体は銀である。基体は固体金属から成るか、または金属、例えば銀、亜鉛、パラジウムまたはタリウムの層でメッキした適当な物質から成る。メッキのための適当な物質は、他の金属、例えば金、銅または鉄、およびプラスチック、例えばポリプロピレン、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリカーボネート、Teflon(登録商標)、ナイロン、デルリン、Kevlar(登録商標)および、目的の金属でメッキするための固体棒を形成できる他のプラスチックまたは合成物である。適当なメッキ法は当分野で既知であり、化学的沈着、スパッタリングおよびイオンメッキ法を含む。
【００１３】
基体は、ブラキテラピーに使用するための源、例えば、シードをその中に包含するのに適当なサイズおよび容積でなければならない。前立腺癌の処置に使用されている慣用のシードは、典型的に実質的に円筒状であり、長さ約４.５mmで直径約０.８mmであり、それらは皮下注射針を使用して処置部位に送達し得る。再狭窄の処置における使用のために、源は冠状動脈中に挿入するのに適した容積でなければならず、例えば、長さ約１０mmおよび直径約１mm、好ましくは長さ約５mmおよび直径約０.８mmであり、最も好ましくは約３mmの長さおよび約０.６mmの直径である。再狭窄の処置の使用するための源は、処置部位に典型的には慣用のカテーテル法を使用して送達する。
【００１４】
好ましくは、基体は、本明細書に引用して包含させるＵＳ−Ａ−４３２３０５５に記載のような慣用のシードコンテナ中に適合するための適当なサイズおよび容積である。好ましいシードコンテナは、チタン、チタン合金またはステンレススチールから成る。好ましくは、基体は実質的に円筒状の形、例えば、棒またはワイヤの形である。適当な容積は、長さ約３mmおよび直径約０.１０mmから約０.７０mm、好ましくは直径約０.５mmである。
【００１５】
あるいは、放射活性基体をポリマーまたはセラミックマトリックスに包含し得る。適当なポリマーマトリックスは、本明細書に引用して包含させるＷＯ９７／１９７０６に記載のものを含む。放射活性アニオンがβ−エミッターを含む場合、放射活性基体は、コンテナが放射されたβ−粒子を吸収し、処置部位にそれが到達することを妨げるため、金属コンテナ中に入れるべきではない。
【００１６】
金属基体が銀または金、銅または鉄のような他のＸ線不透性金属を含む場合、放射活性基体を含む源が、患者に挿入またはインプラントされたときにＸ線により検出可能であるという付加的な利点がある。好ましくは、基体は、その方向がＸ線イメージングによりまた検出できるような形である。基体が銀のようは金属でメッキされたＸ線透過性金属である場合、放射性透過性金属の厚さは、Ｘ線可視化を確実にするために、好ましくは約０.０５０mm以上である。
【００１７】
本発明の方法で使用する放射活性アニオンは、125Ｉ-または35Ｓ2-のような単純アニオン、または32ＰＯ43-、35ＳＯ42-または51ＣｒＯ42-のような複合アニオンであり得る。アニオンが複合アニオンである場合、１個以上の放射性同位体、好ましくは１個、２個または３個の放射性同位体を含み得る。１個以上のタイプの放射活性同位体、例えば、125Ｉ-と35ＳＯ42-を一緒に本発明の方法で使用し得る。アニオンおよび放射性同位体の選択は、もたらされるブラキテラピー源の意図される使用およびその源が放射する放射線のタイプに一部依存する。例えば、放射活性アニオンはγ−放射または低エネルギーＸ線を放出し得、またはそれはβ−エミッターであり得る。
【００１８】
基体の金属表面の金属と不溶性塩を形成する放射活性アニオンを使用すべきである。好ましい放射活性アイオンは、125Ｉ、35Ｓ、32Ｐまたは33Ｐを含む。可能性のあるアニオンは、125Ｉ-、131Ｉ-、123Ｉ-、35Ｓ2-、35ＳＯ42-、35ＳＯ32-、125ＩＯ3-、131ＩＯ3-、123ＩＯ3-、51ＣｒＯ4-、32ＰＯ43-、Ｈ32ＰＯ42-およびＨ232ＰＯ4-を含む。本発明の目的で、塩は、その溶解度積定数が約１×１０-5より小さい、好ましくは約１×１０-12より小さいおよび最も好ましくは約１×１０-16より小さい場合、不溶性と見なす。その飽和溶液と接触しているやや溶けにくい塩ＭxＡyに関して、溶解度積はＫsp＝[Ｍy+]x[Ａx-]yとする。濃度は通常２９８°Ｋのモル／リットルとする。例えば、金属が銀である場合、適当なアニオンは下記表１に示すものを含む。値は、Handbook of Chemistry and Physics, 74th Edition, 1993-4, Section 8, page 49から取る。
【００１９】
【表１】
0004700870.tif 000002
【００２０】
他の可能性のあるアニオンは、１個以上のＨ、ＰまたはＯが放射性同位体を含むＨ3Ｐ2Ｏ7-のようなピロリン酸由来の複合アニオンである。ピロリン酸由来の適当なアニオンは、引用して本明細書に包含させるＷＯ９７／４９３３５に記載されている。金属表面が銀である場合、好ましいアニオンは125Ｉ−ヨウ化物である。
【００２１】
本発明の方法の一つの利点は、“１段階”化学反応であることである。先行の化学工程は２段階以上を含み、より長い調製時間、ヨウ素イオン分布の大きな変動性およびより高い費用を招く。本発明の方法はまた種々の異なる幾何学的形、例えば、球体または棒の基体に容易に適用可能である。本方法は、一つの基体または基体の数が２から約１０,０００以上の範囲となり得る複数の基体に、例えば、バッチ式工程に適用できる。金属基体の一容器反応における放射活性アニオン存在下での酸化剤での処理は、アニオンの基体のその場での固定化を導く。好ましくは、酸化剤および放射活性アニオンの両方とも同じ溶媒、例えば、水性溶液中の溶液として使用する。あるいは、固体酸化剤を、金属基体と、放射活性アニオンの溶液または懸濁液を含む反応混合物に添加し得る。
【００２２】
放射活性アニオンの源は、適当な溶媒中の溶液に存在し得る。あるいは、適当な液相中の分散または沈殿の形で存在し得る。例えば、放射活性アニオンがヨウ化物である場合、ヨウ化銀の分散として、または本方法に使用する形成される不溶性放射活性塩よりも大きな溶解性を示す不溶性金属ヨウ化物の分散として存在し得る。例えば、基体が銀であり、放射活性アニオンがヨウ化物である場合、ヨウ化物源は銅、鉛、パラジウムまたはタリウムのヨウ化物塩の分散であり得る。下記表２は、同じヨウ化物塩の溶解性を示す。ヨウ化銅、ヨウ化鉛、ヨウ化パラジウムおよびヨウ化タリウムは全てヨウ化銀よりもより溶解性であり、本発明の方法を使用した銀基体上のヨウ化物イオンの固定化におけるヨウ化物源として使用できる。ヨウ化金はヨウ化銀より溶解性が低く、したがって、銀基体を使用したこのような方法における適当なヨウ化物源ではない。
【００２３】
【表２】
0004700870.tif 000003
【００２４】
銀基体の酸化において、ヨウ化物を分散から基体の表面に移すべきである。
【００２５】
あるいは、放射活性ヨウ化物イオンの源が有機ヨウ化物含有化合物の形、例えば、いずれも溶液相におけるヨウ化物イオンを産生するために固定化反応の間に分解し得る、２−ヨウドエタノール、ヨウ化エチル、酢酸ヨウ化ブチル、ヨウ化酪酸、３−ヨウドプロパノール、エピヨードヒドリン、ヨウ化グリセリンのようなヨウ化アルキル、ヨウドアセトアミドまたはヨウド酢酸のような活性化ヨウドメチルカルボニル化合物、ヨウ素化アセトンまたは１−ヨウド−２−(トリメチルシリル)アセチレンのようなヨウ素化催涙剤、ヨウドトリメチルシランのようなヨウドシリコン化合物の形で存在し得る。
【００２６】
放射活性ヨウ化物イオンはまた適当な錯化剤、例えば澱粉、アミロース、アミロペクチンまたは他の錯体炭水化物と共に錯体の形で存在し得、これらは、固定化反応の間、水酸化物イオンの存在下、徐々にヨウ化物を、そしてそこからヨウ化物イオンを、溶液相に放出する。他の放射活性アニオンの錯体も本発明の方法で使用し得る。
【００２７】
あるいは、放射活性アニオン源は、放射活性アニオンが吸着した適当なイオン交換樹脂ビーズであり得る。放射活性アニオンの貯蔵部として作用できるイオン交換樹脂を使用し得る(例えば、Ｐｂ−２ｅ-→Ｐｂ2+、樹脂−ＳＯ42-→樹脂＋ＳＯ42-、Ｐｂ2+＋ＳＯ42+→ＰｂＳＯ4)。
【００２８】
適当な酸化剤は当分野で既知であり、本明細書に引用して包含させるＵＳ−Ａ−４３２３０５５に記載のものを含む。それらは亜塩素酸ナトリウム(ＮａＣｌＯ2)、塩素酸ナトリウム(ＮａＣｌＯ3)、クロム酸ナトリウム(Ｎａ2ＣｒＯ4)、過酸化水素(Ｈ2Ｏ2)、二クロム酸カリウム(Ｋ2Ｃｒ2Ｏ7)、過マンガン酸カリウム(ＫＭｎＯ4)およびフェリシアン化カリウム(Ｋ3Ｆｅ(ＣＮ)6)を含む。銀金属上へのヨウ化物イオンの固定化に関して、好ましい酸化剤はフェリシアン化カリウムである。
【００２９】
酸化剤および金属は、酸化剤が反応条件下で基体の金属表面を酸化できるように選択すべきである。このようにして基体の表面に形成された金属カチオンは、溶液中の放射活性アニオンと組合わせ、基体の表面に不溶性塩の層を形成し、したがって基体の表面にアニオンを固定化する。基体の金属表面上への放射活性アニオンの固定化は、放射活性金属基体を提供する。
【００３０】
特定の酸化剤が、特定の金属および特定の放射活性アニオンでの本発明の方法への使用に適しているかどうかは、関連した半反応の標準電極電位を参照にして予測できる。酸化半反応と還元半反応の標準電極電位の合計が陽性である場合、阻害的動力学効果の欠失により反応は自発的に起こる。標準電極電位の表は容易に入手可能であり、例えばD. A. Skoog and D. M. West, Principles of Instrumental Analysis, Holt, Rinehart, and Winston, Inc., New York, 1971, pp. 678-660およびW. M. Latimer, The Oxidation States of the Elements and Their Potentials in Aqueous Solution, Prentice Hall, Englewood Cliffs, NJ, 1952。標準電極電位(Ｅθ)の選択を下記表３に示す。値はSkoog and Westから取った。
【表３】
0004700870.tif 000004
【００３１】
固定化する放射活性アニオンがヨウ化物である場合、好ましくは、酸化剤は、反応条件下で分子ヨウ素をヨウ化物イオンに酸化しないものを選択する。分子ヨウ素は揮発性であり、125Ｉ2のような揮発性放射性核種の生成は、製造者の放射線への曝露の危険の増加、または少なくとも、炭素フィルターの急速な飽和を伴う。しかし、銀を酸化し、ヨウ化物を分子ヨウ素に酸化するのに十分に強い酸化剤を使用した場合、銀の酸化は、これがより好ましい反応性であるため、優先的に起こるはずである。
【００３２】
本発明の一つの態様において、フェリシアン化物を酸化剤として使用する。標準条件下で、フェリシアン化物と銀／ヨウ化銀の間の反応は、非常にエネルギー的に好都合であり、即ち、
Ｅセル＝Ｅ陰極−Ｅ陽極
Ｅセル＝０.３６−(−０.１５２)
Ｅセル＝０.５１２
であり、フェリシアン化物とヨウ化物の間の可能性のある反応は、標準条件下で自発的な反応ではない、即ち、
Ｅセル＝０.３６−(０.５４)
Ｅセル＝−０.１８
であると仮定される。
【００３３】
標準条件は、１の試薬活性として仮定する。例えば、フェリシアン化物と還元形のフェロシアン化物の両方の濃度は、１モルに等しい。
【００３４】
しかし、濃度の影響力はNernst式により予測される：
Ｅ1/2'＝E1/20−(０.０５９／ｎ)log(還元形／酸化形)                  (ｉ)
【００３５】
半分のセルを酸化するために、これは：
Ｅ1/2'＝E1/20−(０.０５９)log([Ａｇ0]／[Ａｇ+])                    (ii)
となり、一方半分のセルを還元するために、これは：
Ｅ1/2'＝E1/20−(０.０５９)log([Ｆｅ(ＣＮ)64-]／([Ｆｅ(ＣＮ)63-])  (iii)
となる。
【００３６】
しかし、ヨウ化物の存在下では、銀酸化はここに示す後反応と組み合わさる：
酸化：Ａｇ0→Ａｇ+＋ｅ+
125Ｉ-＋Ａｇ+→Ａｇ125Ｉ                                     (iv)
【００３７】
式(iv)の熱力学は、平衡定数により支配され、それは不溶性種に関してはまたここに示す溶解度積またはＫspとしても既知である：
Ｋsp＝[Ａｇ+][125Ｉ-]                                              (ｖ)
【００３８】
式(ｖ)を式(ii)に置換すると、正味の反応に関する機能的Nernst式が：
Ｅ1/2'＝E1/20−(０.０５９)log([Ａｇ0]／(Ｋsp／[125Ｉ-])
として記載することができる。
【００３９】
log条件を編入し、Ｋsp条件を含む全ての定数を新Ｅ1/20'にグループ化すると、全反応における[125Ｉ-]の影響力は：
Ｅ1/2'＝{E1/20＋(０.０５９)log(Ｋsp)}−０.０５９log[125Ｉ-]        (vi)
と見ることができ、
上記式(iv)に関して、{E1/20＋(０.０５９)log(Ｋsp)}＝Ｅ1/20'である。
【００４０】
したがって、銀のフェリシアン化物での酸化において、最初の濃度および工程を通した濃度は下記の通りである：
【表４】
0004700870.tif 000005
【００４１】
これは、この反応がヨウ化銀の沈着の間、エネルギー的に好ましいままであることを示す。
【００４２】
同じタイプの工程を、ヨウ化物のヨウ素への酸化の副反応の完成に関して行うことができる。この半セルの機能的Nernst式は
Ｅ1/2'＝E1/2−(０.０５９／２)log([Ｉ-]2／[Ｉ2])
【表５】
0004700870.tif 000006
により示される。
これらの計算は、反応の最初の部分で、フェリシアン化物による酸化を介した125Ｉ2の製造の機会があることを示す。
【００４３】
本発明の好ましい態様において、フェリシアン化物およびフェロシアン化物の両方を反応の開始に添加し、125Ｉ2の生成を最小にする。好ましくは、フェリシアン化物およびフェロシアン化物を、最初のモル比１０＝[Ｆｅ(ＣＮ)63-]／([Ｆｅ(ＣＮ)64-]で添加する。特に、フェリシアン化カリウムおよびフェロシアン化カリウム３水和物から調製した水溶液を作り、反応バイアルに添加する。フェロシアン化物の存在が副反応の傾向を減少させるが、銀のヨウ化銀への酸化にかかるエネルギー論は非常に良好であると考えられる。当業者は、同様の反応が他の酸化還元組合わせの存在下でも起こり得ることを認識する。
【００４４】
金属が酸化により耐性であれば、酸化剤はより強くなければならない。例えば、金属基体が金である場合、過マンガン酸のようなより強力な酸化剤を本発明に使用し得る。
【００４５】
必要な酸化剤の量は、金属基体に固定化するのに望まれる放射活性アニオンの量に依存して、当業者は容易に計算し得る。
【００４６】
放射活性アニオンの量、例えば、放射活性アニオンの溶液の濃度は、得られるブラキテラピー源において望ましいアッセイレベルに依存して選択できる。例えば、実質的に存在する全てのアニオンが放射活性(即ち、“ホット”)であるか、放射活性アニオンを非放射活性(即ち、“コールド”または担体)アニオンで希釈し得る。例えば、125Ｉ−ヨウ化物を非放射活性127Ｉ−ヨウ化物で希釈し得る。前立腺癌の処置に使用するための慣用のブラキテラピー源は、通常、０.２から１.５mCiの範囲の活性を有する。本発明の方法を使用して、１キューリー程度の高活性までの被覆基体を調製し得る。このような基体、およびこのような基体を含む放射活性源は、本発明の別の特性を形成する。
【００４７】
不溶性塩が金属基体に強く結合し、基体への接着が剥げないまたは落ちない安定な層を形成するために、また本発明の方法において結合剤も使用することが必要であり得る。結合剤は、好ましくは、金属カチオンと不溶性塩を形成し、放射活性アニオンと異なる非放射活性アニオンを含む。好ましくは、金属のカチオンと結合剤により形成される塩は不溶性の程度が低く、即ち、放射活性アニオンと金属のカチオンまたは結合剤対イオンにより形成されたものよりも可溶性である。例えば、放射活性アニオンが125Ｉ−ヨウ化物である場合、適当な結合剤は、塩化物または臭化物イオン、好ましくは臭化物イオンを含む。
【００４８】
任意の特定の例において結合剤が必要であるか否かは、少なくとも一部、基体の金属および固定化する放射活性アニオンの性質に依存する。結合剤が特定の例における被覆基体の安定性を改善するか否かは、慣用の試行錯誤実験により決定し得る。
【００４９】
本出願人は、本発明の方法において結合剤により果たされる役割に関して特定の理論に縛られることを望んでいないが、結合アニオンが好ましくは放射活性アニオンよりも物理的に小さく、コーティング層における隙間や裂け目に適合でき、層が密着するのを助けることが要求される。また、結合イオンが目的の不溶性塩のより粘性な層を提供する、金属表面における鋳型の確立に関与することが可能である。
【００５０】
結合剤と放射活性アニオンの両方を含む層は基体の金属表面上に形成される。反応が十分な混合、例えば、撹拌または振盪と共に行われる限り、放射活性アニオンはこの層中に均質に分散する。ＵＳ−Ａ−４３２３０５５の先行技術の２段階工程を使用して被覆した銀基体は、臭化銀被覆銀基体の表面上のヨウ化銀の層に放射活性アニオンを含む。
【００５１】
金属が銀であり、放射活性イオンが125Ｉ−ヨウ化物である場合、過剰の臭化物イオンの存在下での本発明の方法の実施は、臭化物イオンが存在しない場合よりもより物理的に安定な層の形成を導く。このように結合剤はＡｇ125Ｉ塩の基体の表面への接着を促進する。加えて、結合剤としての臭化物イオンの使用は、基体の表面上に、Ａｇ125Ｉに加えてＡｇＢｒの形成を導く。ＡｇＢｒは、Ａｇ125Ｉのいくつかまたは全ての上にコーティングを形成し得、被覆基体の物理的取扱いによる源からの放射活性の損失を最小にすることを助け得る。存在する少量の臭化物イオンが、得られるＡｇＩの結晶形の確立を助けるために働き得、より凝集性の層となり、金属基体に接着すると考えられる。一つの実施態様において、基体の表面層に存在する臭化物対ヨウ化物のモル比は、好ましくは２.２５から２.７５、より好ましくは２.５である。
【００５２】
本発明の一つの実施態様において、Ｉ−１２５は、基体をＩ−１２５イオンおよび臭化物イオンを含む溶液または分散物および酸化剤の溶液、例えばフェリシアン化カリウムの水溶液で処理することにより銀基体上へ固定化し得る。Ｉ−１２５および臭化物イオンは、例えば、Ｎａ125ＩおよびＮａＢｒの水性溶液として存在し得る。あるいは、Ｉ−１２５イオンは、適当な溶液相、例えば、水性溶液中のＡｇ125Ｉの分散であり得る。
【００５３】
本実施態様において、以下の反応が起こると仮定される：
Ａｇ＋Ｆｅ(ＣＮ)63-→Ａｇ+＋Ｆｅ(ＣＮ)64-
Ａｇ+＋Ｂｒ-→ＡｇＢｒ
Ａｇ+＋125Ｉ-→Ａｇ125Ｉ
ＡｇＢｒ＋125Ｉ-→Ａｇ125Ｉ＋Ｂｒ-
【００５４】
Ｉ−１２５イオンがＡｇ125Ｉの分散物として存在する場合、Ａｇ125Ｉの幾分かは固定化反応固定中に徐々に溶解し、したがって溶液中にＩ−１２５ヨウ化物イオンを発生させる。溶液中のＩ−１２５イオンは直接酸化された銀(即ち、Ａｇ＋カチオン)と反応し、Ａｇ125Ｉを形成する。あるいは、酸化された銀は最初に臭化物イオンと反応してＡｇＢｒを形成し、続いてＩ−１２５ヨウ化物と臭化物のイオン交換により、Ａｇ125Ｉとなる。このように、銀の酸化およびＡｇＢｒの形成の両方が溶液相からのＩ−１２５の除去をもたらす。実質的に溶液相からのＩ−１２５の全てが、したがって、本発明の方法を使用して基体上に固定化される。生産物の放射活性は、したがって、125Ｉの有効濃度または最初の溶液相における有効に利用可能な125Ｉの量に非常に依存する。
【００５５】
複数の基体、例えば金属被覆プラスチックまたはポリマーを含む金属被覆有機組成物、または金属被覆セラミックスまたはガラスのような金属被覆無機組成物のような金属ワイヤまたは金属被覆基体を一緒に処理するとき、各基体の金属表面上に固定化する放射活性イオンの数字的な量は基体毎に異なり得、基体当りの平均放射活性の統計的正規分布となる。動力学的に速い反応において、統計的分布の幅は、試薬の量を増加させることなく反応溶液の容量を増加させ、したがって、試薬を有効に希釈し反応を遅くすることによりある程度制御し得る。加えて、出願人は、反応混合物に上昇させた濃度で添加した塩の存在は、基体当りの放射活性の統計的分布を狭くできることを予期せずに観察した。一つの可能性のある説明は、溶液中の増加した濃度のイオンが、目的のイオン(即ち、放射活性アニオンおよび／または結合剤)の溶液活性係数を減少し、したがって反応を遅くするということである。
【００５６】
塩添加剤の濃度は、約０.０１モルから溶液中の塩の飽和レベルの範囲であり得、後者は塩および溶液の温度の関数として変化する。例えば、有用な塩は、水に０℃で約３５７グラム／リットルおよび水に１００℃で約３９１.２グラム／リットルの飽和レベルを有するＮａＣｌ；水に３０℃で約３４７グラム／リットルおよび水に約１００℃で５６７グラム／リットルの飽和レベルを有するＫＣｌ；水に２０℃で約７４５グラム／リットルおよび水に１００℃で約１５９０グラム／リットルの飽和レベルを有するＣｓＣｌ；水に０℃で約６３７グラム／リットルおよび水に９５℃で約１３００グラム／リットルの飽和レベルを有するＬｉＣｌ；および水に２０℃で約５４２.５グラム／リットルおよび水に１００℃で約７２７グラム／リットルの飽和レベルを有するＭｇＣｌ2；および水に２０℃で約９２１グラム／リットルおよび水に１００℃で約１８００グラム／リットルの飽和レベルを有するＮａＮＯ3を含む。これらの塩化物および硝酸塩の多くが評価され、基質毎に存在する放射活性アニオン、例えば、ヨウ化物の量の統計的分布を狭くするのに有効であることが示されている。
【００５７】
他の有用な非常に溶解性の塩の飽和レベルは、Handbook of Chemistry and Physics, CRC Press, 55th Editionに見ることができる。添加した塩の飽和溶液は、過剰の不溶性塩が、不溶性塩で平衡化した反応混合物中に存在するときに、達成できる。基体当りの放射活性取り込みの分布を狭めることを促進する、添加した塩または添加した塩の混合物のイオン強度の最適レベルは、当業者により慣用の実験を使用して容易に見出される。放射性同位体の金属基体への取込みを導き、放射活性基体を形成する固定化反応の最後に、過剰の塩は基体を一定量の水で洗浄することにより除去できる。
【００５８】
容量の添加なしまたは塩の添加なしで、個々の基体上の放射活性の統計的分布は混合の比率に厳密に依存する。５から１５％(相対標準偏差)の範囲の分布がしばしば観察される。増加した容量の添加で、この値は＜６％(相対標準偏差)に落ちる。２Ｍ  ＮａＣｌの添加は、予想外に、分布＜３％(相対標準偏差)をもたらす。付加的塩化物イオンは反応に関与せず、単純に反応イオン(例えば、臭化物およびヨウ化物)の活性係数を減少させ、それにより試薬それ自体の混合比への厳密な依存性を減少させる。しかし、塩化銀は、濃縮アルカリ塩化物に相当に可溶性であることが知られており、そこでクロロ錯体が形成される(Cotton, F. A. and Wilkinson, G. in Advanced Inorganic Chemistry, Interscience Publishers, John & Wiley and Sons, page 863, 1962参照)。
【００５９】
放射活性アニオンが分散物または複合体または分解可能な化合物の形として存在する場合、基体、酸化剤および放射活性アニオンの徹底的な撹拌が、固定化反応開始前に起こり、基体上への放射活性アニオンのより均質な分布を導く利点があり得る。
【００６０】
放射活性アニオンの有機塩の使用は、またヨウ化物と銀ワイヤの反応の遅延に有用であり、例えば、ヨウ化ピリジニウムはこの試みに使用するヨウ化物として有用であり得る。放射活性アニオンの、固体塩としての反応混合物への添加は、また、溶解の動力学がワイヤの溶液相アニオンへの曝露を、混合が完了するまで遅くし得るため、有用であり得る。固体塩は不溶性ではないが、固相から溶液相への変化は反応の速度の望ましい変更を達成する。
【００６１】
酸化剤としてフェリシアン化カリウムおよび結合剤として臭化物イオンを使用した、複数の銀基体上への放射活性ヨウ化物イオンの固定化の具体例において、１Ｍ  ＞ＮａＣｌの反応混合物への添加は、フェリシアン化カリウムの添加の直ぐ後に黄緑色沈殿を発生させる。この緑色沈殿は、混合臭化銀／ヨウ化銀塩での基体被覆となる。沈殿の化学分析は、高レベルの銀をおよび痕跡量の鉄を示し、沈殿の性質がハロゲン化銀を含むことを示す。この沈殿はまた大部分の酸化が起こる前に混合を可能にし、それにより個々の基体上へのヨウ化物の良好な分布を確実にする。
【００６２】
あるハロゲン化金属、例えばハロゲン化銀は光感受性である。ハロゲン化銀の中で、臭化銀が最も光感受性であり、続いて塩化銀およびヨウ化銀が各々続く。ＵＳ−Ａ−４３２３０５５のヨウ化銀被覆銀ワイヤを形成する先行技術の方法の一つの欠点は、ヨウ化銀の光感受性が、工程を自然光の下で行うことができず、赤色光の下で行わなければならないことを意味することであった。
【００６３】
本発明の更なる利点は、それを安全な光の中で行う必要がなく、通常の室内(蛍光)灯の下で行うことができることである。光変化が洗浄から乾燥段階において、最初の被覆ワイヤのライムグリーン色からより乾燥被覆ワイヤの濃いオリーブグリーン色で見られるが、下記実施例１に記載の放射化学分析または分光測定法によるいずれかのヨウ化物含量の分析では、変化または損失は見られなかった。９９％以上の取込みが通常の蛍光照明の下で一貫して達成される。本発明の方法を使用して、ヨウ化物が沈着層を通して分布しているため、光感受性は重要ではないが、先の工程は存在するＡｇＢｒコーティングの表面上へのヨウ化物沈着をもたらし、それによりＡｇＩが直接ワイヤ上に入射する光に曝される。これは、製造および取扱いの容易さを相当改善し、高価な暗室施設の必要性を無くす。製造工程に関係する人の作業条件も有意に改善され、製造チームの士気が改善する。
【００６４】
本発明の方法を、更に以下の非限定的実施例を参照して説明する。
【００６５】
実施例において、当業者は、コールド(即ち、非放射活性)ヨウ化物を、放射活性ヨウ素に置き換えて任意の実施例類似物を放射活性用とすることができることを認識する。例えば、放射活性ヨウ化物溶液は、比活性として既知の活性のレベルに関して明記される。一般に、これらの比活性は１７キューリー／mgヨウ化物であって、非常に低いレベルまで低下し得る。したがって、実施例がワイヤ当り１０mgのコールドヨウ化物を付着する場合、反応が１７キューリー／mgヨウ化物の比活性の放射活性ヨウ化物を使用して行った場合、これらのワイヤが各々１７０mCiであるのを確認するのは簡単な計算である。
【００６６】
実施例
すべての実施例において、使用した銀ワイヤは長さ２．８ｍｍで、直径０．５ｍｍであった。反応バイアルはシリコンポリマーで予備コートした。
【００６７】
実施例１
ヨウ化銀／臭化銀被覆銀ワイヤの１段階調製
ヘプタン、続いてアセトンで濯いで綺麗にし、乾燥された５００個の銀ワイヤを正方形(四面体)ガラスバイアル(１５ml)に、５１.５mgのＮａＢｒ(１００mg／ml  ＮａＢｒ水性貯蔵溶液の０.５１５mlとして)、０.１２６μlの０.１Ｍ  ＮａＩ／０.０１Ｍ  ＮａＯＨ溶液と共に入れた。最終容量を次いで注射用水で３.５mlに調節した。次いで、バイアルを水平から３０度の固定角度の回転装置に置いた。回転装置を３０rpmで回転させ、フェリシアン化カリウム(Ｋ3Ｆｅ(ＣＮ)6)の４１.２mg／ml水性溶液１mlをバイアルの中に添加し、反応を開始させた。得られた薄緑色溶液を１時間回転させ、反応を完了させた。
【００６８】
得られたワイヤの２０個を個々に濃縮水酸化アンモニウムで一晩抽出し、紫外線分光測定による分析のためにハロゲン化銀を溶解させた。他の分析法が考えられるが、この試みは各ワイヤのアッセイのための十分な感受性を伴う速くて容易な分析を提供する。結果は、ワイヤが臭化銀とヨウ化銀の混合物で、各ワイヤでほぼ１８μgのＢｒ-と３.２μgのＩ-の濃度で被覆されていた。これは、十分な量の125Ｉを反応に使用したとき、ブラキテラピーデバイスへの使用が容易な１００mCi程高いアッセイのワイヤを作るのに十分である。
【００６９】
実施例２
ヨウ化銀／臭化銀被覆銀ワイヤの繰り返し調製
５００個のワイヤの５つのバッチを実施例１に記載のように調製した。各バッチのデータを下記に示し、それは各バッチの優れた再現性および狭い標準偏差を証明する。
【表６】
0004700870.tif 000007
【００７０】
実施例３
Ａｇ125Ｉで標識されたヨウ化銀／臭化銀被覆銀ワイヤの１段階調製
５００個のワイヤを、付加的な８マイクロキューリーのＮａ125Ｉを反応に使用した非放射活性ＮａＩに添加した以外、実施例１に記載のように調製した。反応の完了により、ワイヤ間の計数(dpm＝崩壊／分として測定)の変化は、実施例２に示すデータと同等であった。加えて、１％より少ない総活性が上清液体に残り、この段階調製においてヨウ化物のワイヤによる＞９９％の取込みおよびヨウ化物の大気中への揮発がないことを示す。
【００７１】
実施例４
ヨウ化銀被覆銀ワイヤの１段階調製
５００個のワイヤを、ＮａＢｒを混合物に添加しなかった以外、実施例１に記載のように調製した。反応が銀ワイヤ上へのコーティングの形成のために行われるが、コーティングは固着的に安定ではなく、コーティング工程後半(即ち、１時間の残り)に剥がれ落ち始めた。これは、結合剤が銀基体上へのＡｇＩを含む固着的に安定な層の形成に必要であり得ることを示す。
【００７２】
実施例５
ワイヤ上へのヨウ化物の量を増加させた、ヨウ化銀被覆銀の１段階調製
５００個のワイヤを、使用したＮａＩの量を３０μg／ワイヤ(０.１Ｍ  ＮａＩ／０.００１Ｍ  ＮａＯＨの約１.１８ml)に増加させた以外、実施例１に記載のように調製した。反応は、ＡｇＢｒおよびＡｇＩのワイヤ上への沈着に十分であった。各ワイヤは平均３０μg  Ｉ／ワイヤの量であった。
【００７３】
実施例６
ヨウ化銀／臭化銀被覆銀ワイヤの１段階調製における、溶液相からの125Ｉの取込みの動力学
５００個のワイヤを、更に８マイクロキューリーのＮａ125Ｉを使用して、実施例３に記載のように調製した。サンプルを種々の時間に上清液体から取り、溶液相の125Ｉの損失を追跡した。これらのデータは、ワイヤへの125Ｉの沈着を映すと予測される。
【００７４】
【表７】
0004700870.tif 000008
(dpm＝崩壊／分)
【００７５】
これらのデータは、＞９０％のＡｇＩ層が最初の２分で形成されたことを示す。１６分後の計数のわずかな増加は、おそらく、ワイヤからのＡｇＩの物理的除去をもたらし得る長時間の回転およびタンブリングによるものである。
【００７６】
実施例７
ヨウ化銀被覆銀ワイヤの１段階調製：１５００個のワイヤバッチサイズ
１５００個のワイヤを、ワイヤの数を増加させるためにＮａＩ、ＮａＢｒおよびＫ3Ｆｅ(ＣＮ)6の量、および全反応容量を３倍に増加させた以外、実施例１に記載のように調製した。加えて、高い反応容量(即ち１３.５ml)に適用するために、正方形(四面体)２５mlバイアルをワイヤの回転に使用した。これらの条件はワイヤ当り４.６９３μg／ワイヤのヨウ化物の平均量および０.４２７の標準偏差(９.１％、相対的標準偏差)をもたらした。これらの値は、先の小さいバッチと十分同等であり(実施例２参照)、スケールの利点を提供する。
【００７７】
実施例８
ヨウ化銀被覆銀ワイヤの１段階調製の動力学：１５００個のワイヤバッチサイズ
１５００個のワイヤを、ワイヤの数を増加させるためにＮａＩ、ＮａＢｒおよびＫ3Ｆｅ(ＣＮ)6の量、および全反応容量を３倍に増加させた以外、実施例１に記載のように調製した。加えて、高い反応容量に適用するために、正方形(四面体)２５mlバイアルをワイヤの回転に使用した。少量の放射活性Ｎａ125Ｉをまた添加し、動力学の定量的評価を可能にした。１００マイクロリットル量の上清液体を取り、種々の時点で計数し、銀ワイヤ上へのＡｇＩ形成の動力学を確認した。
【表８】
0004700870.tif 000009
(dpm＝崩壊／分)
【００７８】
これらのデータは、また＞９０％のＡｇＩ層が最初の２分にわたり形成されたことを示す。
【００７９】
実施例９
ヨウ化銀被覆銀ワイヤの１段階形成：１５００個のワイヤバッチサイズおよび増加した容量の影響
１５００個のワイヤを、ワイヤの数を増加させるためにＮａＩ、ＮａＢｒおよびＫ3Ｆｅ(ＣＮ)6の量、および全反応容量を３倍に増加させた以外、実施例１に記載のように調製した。加えて、高い反応容量でのワイヤの回転および転倒のために、正方形(四面体)２５mlバイアルを使用した。実験を６.７５mlおよび２４mlの全反応容量で行った。下記のデータは、増加した容量がワイヤ毎のヨウ化物の狭い偏差をもたらし得ることを示す。
【表９】
0004700870.tif 000010
【００８０】
実施例１０
ヨウ化銀被覆銀ワイヤの１段階調製：１５００個のワイヤバッチサイズおよび付加塩：ＮａＣｌの増加した濃度の影響
１５００個のワイヤを、ワイヤの数を増加させるためにＮａＩ、ＮａＢｒおよびＫ3Ｆｅ(ＣＮ)6の量、および全反応容量を３倍に増加させた以外、実施例１に記載のように調製した。加えて、添加した反応容量に適用するために、正方形２５mlバイアルをワイヤの回転に使用した。最後に、溶液をＮａＣｌで２Ｍにした。１５００個のワイヤの繰り返し調製の結果、および実施例１のような５００個のワイヤバッチの繰り返しは、このレベルのＮａＣｌが標準偏差に優れた効果を有することを示す。
【表１０】
0004700870.tif 000011
【００８１】
試験した最高の容量でさえ、ＮａＣｌの添加はワイヤ間のヨウ化物の偏差を非常に狭くする。
【００８２】
実施例１１
固体ＡｇＩを使用したヨウ素化反応
ワイヤを、実施例１のように、５００個のワイヤ、５１.５mg  ＮａＢｒおよび２Ｍ  ＮａＣｌを使用して調製した。しかし、約３５mgの固体ＡｇＩをＮａＩの代替とした。約４１mgのフェリシアン化物(１mlのフェリシアン化カリウム４１.２mg／ml水性溶液)を添加した場合、ＡｇＢｒがワイヤ上に形成され、ＡｇＩの上清懸濁液からのヨウ化物イオンがワイヤ上に交換される。
平均：      ２０.２μg  Ｉ／ワイヤ
標準偏差：  ０.７１
偏差％：    ２.８％
【００８３】
したがって、固体ＡｇＩとして結び付けられたヨウ化物は、それらがフェリシアン化物により酸化されるために銀ワイヤの表面に交換できる。ワイヤ当りのヨウ化物の量の変化は非常に小さく、ＡｇＩ懸濁液からのヨウ化物の放出の遅い動力学が、被覆ワイヤの調製に優れていることを示す。
【００８４】
実施例１２
ヨウ化銀被覆銀ワイヤの１段階調製：１５００個のワイヤバッチサイズおよびＮａＮＯ3の増加した濃度の影響
１５００個のワイヤを、ワイヤの数を増加させるためにＮａＩの量を１mlの０.１Ｍ  ＮａＩ／０.１Ｍ  ＮａＯＨに、ＮａＢｒを１３８mgに、およびＫ3Ｆｅ(ＣＮ)6を１４２.２mg(即ち、１mlの１４２.２mg／ml溶液)に増加させた以外、実施例１に記載のように調製した。正方形２５mlバイアルをワイヤの回転に使用した。加えて、溶液をＮａＮＯ3で３.０Ｍにした。得られた結果は、この塩がまたワイヤ当りのヨウ化物の偏差を狭めるのに有効であることを示す。
平均：      １２.３μg  Ｉ／ワイヤ
標準偏差：  ０.２８
偏差％：    ２.３％
【００８５】
実施例１３
放射活性シードの調製
実施例１１の方法を使用して、パイロット生産試験における放射活性シードを調製した。４つのランを行い、以下の結果であった：
【表１１】
0004700870.tif 000012
＊標的活性はオペレーターによるインプットであり、コンピュータ処理活性は実際の活性から、製造から２週間後の時点の間の放射活性崩壊の量をかけることにより計算する。これは、医者が必要とする活性レベルでの包装および輸送を可能にする。
【００８６】
これらのデータは、本発明の方法を、ワイヤ間の狭い偏差で、良好な取込みおよび活性の標的レベルの達成で利用できることを証明する。
【００８７】
実施例１４
放射活性シードの調製２
１３３４個の銀ワイヤをヘプタンおよびアセトンで綺麗にし、正方形３０mlガラスバイアルに、１３mlの塩化ナトリウム(３.４３Ｍ)と臭化ナトリウム(０.１３Ｍ)の水性溶液と共に入れた。この混合物に、１.０８mlのヨウ化ナトリウム(０.１Ｍ)と水酸化ナトリウム(０.０１Ｍ)の水性溶液および１.２５mlの１.２７８Ｃｉ[125Ｉ]−ヨウ化ナトリウム含有水性溶液を添加した。次いで、ガラスバイアルを水平から３０°の角度で、１分以上回転させ、試薬を混合した。次いで、回転を停止し、フェリシアン化カリウム(１００mg／ml)とフェロシアン化カリウム３水和物(１２mg／ml)から調製した１.２７mlの水溶液を反応バイアルに添加した。次いで回転を再開し、４５分続けた(その時間の後、溶液は透明になった)。上清をピペットで除去し、ワイヤを３回脱イオン水で洗浄した。次いで、それらを乾燥させ、その後チタン缶に入れ、それを続いて標準溶接法を使用して密封した。
【００８８】
完成したシードをアッセイし、１.９２％の相対的標準偏差で、平均０.４３３mCiの見かけの活性を有することが判明した。
【００８９】
実施例１５
高活性放射活性シードの調製
実施例１４の方法を使用して、放射活性シードを調製した。４つのランを、以下の反応条件を使用して行った(試薬の容量はバッチサイズに依存して変わった)：
【表１２】
0004700870.tif 000013
【００９０】
得られた結果を下記に示す：
【表１３】
0004700870.tif 000014
【００９１】
これらのデータは、本発明の方法が、特に、高活性範囲のシード活性の狭い偏差の達成に有用であることを証明する。