(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)で示されることを特徴とするジチアゾール化合物又はその塩。
【化１】
0004825375.tif 000042
［化合物(I)中、Ｒ１は水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル又はＨｅｔ−アルキル（Ｈｅｔは５又は６員の少なくとも一つの窒素原子を含む複素環式基で、該窒素原子はアルキル基と結合している）である；
Ｒ２は水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−［ｘは１〜３の整数、ｍは２〜５の整数］、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシアルキル、（アリールもしくはヘテロアリール）アルコキシアルキル、アルキル（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）アルキル、（アミノもしくはアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ又はＨｅｔ−アルキルである；
Ｒ３は、下記一般式(II)、(III)の何れかで示される基である：
【化２】
0004825375.tif 000043
［基(II)中、Ａはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、へテロアリール、アリール−Ｚ１−アミノアリール又はアリールアミノ−Ｚ１−アリールである；
Ｙ、Ｚ１はそれぞれ−ＳＯ２−又は−ＣＯ−である；
Ｒ４は水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）アルキル、（アミノもしくはアルキルアミノ）アルキル又はアシルアミノアルキルである］；
【化４】
0004825375.tif 000044
［基(III)中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン原子、アミノ、アルキルアミノ、（アリールもしくはヘテロアリール）アミノ、（アリールもしくはヘテロアリール）アルキルアミノ、アシルアミノ、（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−Ｚ２−アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−［ｘは１〜３の整数、ｍは２〜５の整数］、アルケニルオキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アシル、アシルオキシ、（アリールもしくはヘテロアリール）アルコキシ、（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−Ｚ３−オキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アシルチオ、（アリールもしくはヘテロアリール）アルキルチオ又は（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−Ｚ４−チオである；
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はそれぞれ−ＳＯ２−又は−ＣＯ−である；
ｎは０又は１であり、ｎ＝１のとき化合物(I)は下記一般式(I')で示される化合物であってもよい：
【化５】
0004825375.tif 000045
［化合物(I')中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義と同じである。］］］
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１が水素原子又はアルキルであり；
Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｈｅｔ−アルキル又はアルキルアミノであり；
Ｒ３は前記基(II)〜(III)の何れかであり；
Ｒ３が前記基(II)の場合には、Ａはアリール又はアリール−Ｚ１−アミノアリール、
Ｙ、Ｚ１はそれぞれ−ＳＯ２−又は−ＣＯ−、
Ｒ４は水素原子、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ３が前記基(III)の場合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ水素原子、アルキル、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリール−Ｚ２−アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ又はヘテロアリールアミノ、
ｎは０又は１であり、ｎ＝１のとき化合物(I)は前記化合物(I')であってもよい
ことを特徴とするジチアゾール化合物又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物において、Ｒ３が前記基(II)であることを特徴とするジチアゾール化合物又はその塩。
【請求項４】
請求項３記載の化合物において、Ｒ１が水素原子、Ｙが−ＳＯ２−であることを特徴とするジチアゾール化合物又はその塩。
【請求項５】
請求項３又は４記載の化合物において、Ａがアルコキシフェニル又は（アルキルベンゾイル）アミノフェニルであることを特徴とするジチアゾール化合物又はその塩。
【請求項６】
請求項３〜５の何れかに記載の化合物において、Ｒ２が水素原子、アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであることを特徴とするジチアゾール化合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１又は２記載の化合物において、Ｒ３が前記基(III)であることを特徴とするジチアゾール化合物又はその塩。
【請求項８】
請求項７記載の化合物において、Ｒ１が水素原子又はアルキルであり、ｎが０であることを特徴とするジチアゾール化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項７又は８記載の化合物において、Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ、アルキル、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アリール、アリールアルコキシ又はアルキルアミノであることを特徴とするジチアゾール化合物又はその塩。
【請求項１０】
請求項９記載の化合物において、Ｒ５が水素原子、Ｒ６が水素原子、アルコキシ又はアリールアルコキシであり、Ｒ７がアルコキシ、アルケニルオキシ又はアリールアルコキシであることを特徴とするジチアゾール化合物又はその塩。
【請求項１１】
請求項７記載の化合物において、前記一般式(I')で示され、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｒ７がアリールアルコキシであることを特徴とするジチアゾール化合物又はその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れかに記載のジチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１の何れかに記載のジチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する化粧用組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１１の何れかに記載のジチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１１の何れかに記載のジチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジチアゾール化合物、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）活性阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの皮膚は表皮、真皮、皮下組織の３層に大別され、表皮と真皮は基底膜を介して接している。
基底膜に接している表皮細胞は絶えず分裂を繰り返し、この分裂した表皮細胞が順次上方に押し上げられ、分化を経て、表皮の最上層にある角質層を形成する。角質層は美容上極めて重要な部位である。基底膜構造は、表皮細胞の分裂等に大きな影響を与えることから、基底膜の肌への影響もまた大きいといえる。
基底膜は細胞外マトリックスの一種とされ、タイプIVコラーゲン、プロテオグリカン、ラミニン、フィブロネクチン等から成り立っている。
【０００３】
真皮の細胞外空間は主に、細胞外マトリックス（ＥＣＭ：extracellular  matrix）と呼ばれる巨大分子の網目構造によって満たされている。ＥＣＭは、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン等の繊維状タンパク質や、グリコサミノグリカン、プロテオグリカンと呼ばれる多糖類からなり、こうした構造により、真皮は皮膚の弾力、張りなどに大きく影響している。
【０００４】
従来、皮膚の老化に伴う変化、すなわち、しわ、くすみ、きめの消失、弾力性の低下等に紫外線が大きく関与していることが知られている。これらの変化をミクロ的に見れば、真皮でのコラーゲン、エラスチン等のＥＣＭ成分の減少・変性、
さらには基底膜損傷や表皮肥厚が起こっている。
【０００５】
近年研究が進み、これらの変化を誘導する因子として、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ：Matrix Metalloproteinases)の関与が指摘されている。ＭＭＰｓは、細胞外マトリックスタンパク質を主要な基質とする一群の金属プロテアーゼの総称名である。ＭＭＰｓには多くの種類が知られており、構造的、機能的特徴に共通点を有してはいるものの、それぞれの基質タンパク質が異なっている（宮崎香、他、「生化学」、68巻12号、pp．1791-1807(1996)）。
【０００６】
ＭＭＰｓは，その構造及び機能の面から、通常、コラゲナーゼ群、ゼラチナーゼ群、ストロムライシン群、及びその他（マトリライシン等）に分類されている。
コラゲナーゼ群には、ＭＭＰ−１（間質コラゲナーゼ）、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３等が含まれる。中でもＭＭＰ−１は、真皮マトリックスの主な構成成分であるタイプＩ、IIIコラーゲン等を分解する酵素として知られている。ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３もタイプＩコラーゲン等の分解作用を有する。
【０００７】
ゼラチナーゼ群には、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９等が含まれる。これらＭＭＰ−２、９は、基底膜成分であるタイプIVコラーゲンやラミニン、真皮マトリックス成分のエラスチン等を分解する酵素として知られている。
ストロムライシン群には、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０等が含まれる。これらＭＭＰ−３、１０は、プロテオグリカンや、タイプIVコラーゲン、ラミニン等を分解する酵素として知られている。
【０００８】
さらに、これら各酵素は、その発現が紫外線の照射により大きく増加し、紫外線によるＥＣＭの減少・変性の原因の１つとなり、皮膚のしわの形成等の大きな要因の１つであると考えられている（Gary J.Fisher et al.,"Nature",379(25),335(1996); Gary J.Fisher et al.,"The New England Journal of Medicine",337(20),1419(1997)）。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、ＭＭＰｓ活性の阻害は、基底膜や種々の細胞外マトリックスを保護し、しわやたるみなど皮膚の老化の改善、防止において重要であると考えられ、優れたＭＭＰｓ活性阻害物質が求められている。
【００１０】
また、ＭＭＰｓは上述のように組織マトリックス分解に関与していることから、結合組織や基底膜マトリックスの異常な代謝を伴う多くの病的状態、例えば関節炎（慢性関節リュウマチ、変形性関節症など）、骨疾患（骨粗鬆症など）、歯周病、異所性脈管形成、多発性硬化症、腫瘍の転移、組織潰瘍形成（角膜、上皮、胃の潰瘍形成など）に関与することが示唆されている。従って、ＭＭＰｓ活性阻害剤は、これら組織マトリックスの異常代謝による疾患の治療剤、予防剤としても期待される。
【００１１】
本発明の目的は、ＭＭＰｓ活性阻害作用を有する化合物、及びそれを有効成分とするＭＭＰｓ活性阻害剤、医薬用組成物、化粧用組成物、皮膚外用剤を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
前記課題を解決するために、本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定のジチアゾール化合物に優れたＭＭＰｓ活性阻害作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかるジチアゾール化合物は、下記一般式(I)で示されることを特徴とする。
【００１３】
【化７】
0004825375.tif 000002
【００１４】
［化合物(I)中、Ｒ１は水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル又はＨｅｔ−アルキル（Ｈｅｔは５又は６員の少なくとも一つの窒素原子を含む複素環式基で、該窒素原子はアルキル基と結合している）である；
Ｒ２は水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−［ｘは１〜３の整数、ｍは２〜５の整数］、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシアルキル、（アリールもしくはヘテロアリール）アルコキシアルキル、アルキル（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）アルキル、（アミノもしくはアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ又はＨｅｔ−アルキルである；
【００１５】
Ｒ３は、下記一般式(II)、(III)の何れかで示される基である：
【化８】
0004825375.tif 000003
【００１６】
［基(II)中、Ａはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、へテロアリール、アリール−Ｚ１−アミノアリール又はアリールアミノ−Ｚ１−アリールである；
Ｙ、Ｚ１はそれぞれ−ＳＯ２−又は−ＣＯ−である；
Ｒ４は水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）アルキル、（アミノもしくはアルキルアミノ）アルキル又はアシルアミノアルキルである］；
【００１８】
【化１０】
0004825375.tif 000004
【００１９】
［基(III)中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン原子、アミノ、アルキルアミノ、（アリールもしくはヘテロアリール）アミノ、（アリールもしくはヘテロアリール）アルキルアミノ、アシルアミノ、（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−Ｚ２−アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−［ｘは１〜３の整数、ｍは２〜５の整数］、アルケニルオキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アシル、アシルオキシ、（アリールもしくはヘテロアリール）アルコキシ、（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−Ｚ３−オキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アシルチオ、（アリールもしくはヘテロアリール）アルキルチオ又は（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−Ｚ４−チオである；
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はそれぞれ−ＳＯ２−又は−ＣＯ−である；
ｎは０又は１であり、ｎ＝１のとき化合物(I)は下記一般式(I')で示される化合物であってもよい：
【００２０】
【化１１】
0004825375.tif 000005
［化合物(I')中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義と同じである。］]］
【００２３】
化合物(I)において、Ｒ１が水素原子又はアルキルであり；
Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｈｅｔ−アルキル又はアルキルアミノであり；
Ｒ３は前記基(II)〜(III)の何れかであり；
Ｒ３が前記基(II)の場合には、Ａはアリール又はアリール−Ｚ１−アミノアリール、
Ｙ、Ｚ１はそれぞれ−ＳＯ２−又は−ＣＯ−、
Ｒ４は水素原子、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
【００２４】
Ｒ３が前記基(III)の場合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ水素原子、アルキル、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリール−Ｚ２−アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ又はヘテロアリールアミノ、
ｎは０又は１であり、ｎ＝１のとき化合物(I)は前記化合物(I')であってもよいことが好適である。
【００２５】
また、化合物(I)において、Ｒ３が前記基(II)である場合、Ｒ１が水素原子、Ｙが−ＳＯ２−であることが好適である。また、Ａがアルコキシフェニル又は（アルキルベンゾイル）アミノフェニルであることが好適である。また、Ｒ２が水素原子、アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであることが好適である。
【００２６】
また、化合物(I)において、Ｒ３が前記基(III)である場合、Ｒ１が水素原子又はアルキルであり、ｎが０であることが好適である。また、Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アリール、アリールアルコキシ又はアルキルアミノであることが好適である。また、Ｒ５が水素原子、Ｒ６が水素原子、アルコキシ又はアリールアルコキシであり、Ｒ７がアルコキシ、アルケニルオキシ又はアリールアルコキシであることが好適である。また、化合物(I)が前記一般式(I')で示され、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｒ７がアリールアルコキシであることが好適である。
【００２７】
本発明にかかるマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤は、前記何れかに記載のジチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする。
本発明にかかる化粧用組成物は、前記何れかに記載のジチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする。
本発明にかかる医薬用組成物は、前記何れかに記載のジチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする。
本発明にかかる皮膚外用剤は、前記何れかに記載のジチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明において、Ｒ１は水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル又はＨｅｔ−アルキルとすることができるが、好ましくは水素原子又はアルキルであり、さらに好ましくは水素原子である。
【００２９】
Ｒ２は水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシアルキル、（アリールもしくはヘテロアリール）アルコキシアルキル、アルキル（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）アルキル、（アミノもしくはアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ又はＨｅｔ−アルキルとすることができるが、好ましくは水素原子、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｈｅｔ−アルキル又はアルキルアミノである。
なお、本発明の基Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−において、ｘは１〜３の整数、ｍは２〜５の整数であり、(ＣＸＨ２ＸＯ)単位はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。
【００３０】
Ｒ３は前記基(II)〜(III)の何れかの基である。
Ｒ３が基(II)である場合、Ｒ１として好ましくは水素原子である。Ｒ２として好ましくは水素原子、アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、アルキルとしてはイソプロピルが、アリールアルキルとしてはベンジルが好ましい。また、ヘテロアリールアルキルとしては、インドリルメチルが好ましい。
【００３１】
Ａはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、へテロアリール、アリール−Ｚ１−アミノアリール又はアリールアミノ−Ｚ１−アリール（Ｚ１は−ＳＯ２−又は−ＣＯ−）とすることができる。Ａとして好ましくは、非置換もしくはアルコキシ置換のアリール、又は、非置換もしくはアルキル置換のアリール−Ｚ１−アミノアリールであり、さらに好ましくはフェニル、アルコキシフェニル、ベンゾイルアミノフェニル又はアルキルベンゾイルアミノフェニルであり、特に好ましくはメトキシフェニル又はメチルベンゾイルアミノフェニルである。
Ｙは−ＳＯ２−又は−ＣＯ−であり、好ましくは−ＳＯ２−である。
【００３２】
Ｒ４は水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）アルキル、（アミノもしくはアルキルアミノ）アルキル又はアシルアミノアルキルとすることができるが、好ましくは水素原子、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキルとしてはベンジルが、ヘテロアリールアルキルとしてはピリジニルメチルが好ましい。
【００３４】
Ｒ３が基(III)である場合、Ｒ１として好ましくは水素原子又はアルキルであり、アルキルとしてはメチルが好ましい。Ｒ１として特に好ましくは水素原子である。
また、Ｒ２として好ましくは水素原子、ヒドロキシ、アルキル、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アリール、アリールアルコキシ又はアルキルアミノであり、アルキルとしてはメチル又はイソプロピルが好ましい。Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−で示される基としては、ｘが１又は２で、ｍ＝３のものが好ましく、さらにはメトキシエトキシメトキシ基が好ましい。アリールとしては、非置換もしくはハロアリールアルコキシ置換のフェニルが好ましく、さらに好ましくはフルオロベンジルオキシフェニルである。アリールアルコキシとして好ましくはベンジルオキシである。アルキルアミノとして好ましくはジメチルアミノである。Ｒ２として特に好ましくは水素原子又はアルキルである。
【００３５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン原子、アミノ、アルキルアミノ、（アリールもしくはヘテロアリール）アミノ、（アリールもしくはヘテロアリール）アルキルアミノ、アシルアミノ、（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−Ｚ２−アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アルケニルオキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アシル、アシルオキシ、（アリールもしくはヘテロアリール）アルコキシ、（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−Ｚ３−オキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アシルチオ、（アリールもしくはヘテロアリール）アルキルチオ又は（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−Ｚ４−チオとすることができる。なお、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はそれぞれ−ＳＯ２−又は−ＣＯ−を意味する。
【００３６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７として、好ましくは水素原子、アルキル、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリール−Ｚ２−アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ又はヘテロアリールアミノであり、さらには、Ｒ５が水素原子、Ｒ６が水素原子、アルコキシ又はアリールアルコキシ、Ｒ７がアルコキシ、アルケニルオキシ又はアリールアルコキシであることが好ましい。
【００３７】
なお、Ｒ５〜Ｒ７において、アルキルとしてはプロピルが、アルコキシとしてはメトキシ又はオクチルオキシが好ましい。Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−としてはｘ＝２、ｍ＝３の基が好ましい。アルケニルオキシとしてはゲラニルオキシが好ましい。また、アリールアルコキシとしては非置換あるいはハロゲン、アルコキシ又はアリールアルコキシで置換されたベンジルオキシが好ましく、さらにはフルオロベンジルオキシ、メトキシベンジルオキシ又は（ベンジルオキシ）ベンジルオキシが好ましい。また、ヘテロアリールアルコキシとしてはピリジニルメチルオキシが好ましい。アリール−Ｚ２−アミノとしては、非置換又はアルコキシ置換のフェニル−Ｚ２−アミノが好ましく、さらにはメトシキフェニルスルホニルアミノ又はブトキシフェニルカルボニルアミノが好ましい。アルキルアミノとしては、ブチルアミノが好ましい。アリールアミノとしてはアニリノが、ヘテロアリールアミノとしてはピリジニルアミノが好ましい。
【００３８】
ｎは０又は１であるが、好ましくは０である。なお、ｎ＝１のとき化合物(I)は前記化合物(I')であってもよい。化合物(I')において、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義と同じであるが、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、且つＲ７が非置換あるいはハロゲン置換のアリールアルコキシ、さらにはフルオロベンジルオキシであることが好ましい。
【００４０】
本発明において、各基の定義は特に指定のない限り以下の通りである。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状、分枝状又は環状の飽和炭化水素基である。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
なお、これらアルキル基は、その任意の位置において、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ及びシアノから選ばれる一つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４１】
「アルケニル」とは、炭素数２〜１０の、少なくとも一つの２重結合を任意の位置に有する直鎖状、分枝状又は環状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル（ゲラニル）、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。
なお、これらはアルケニル基は、その任意の位置において、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ及びアミノから選ばれる一つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４２】
「アシル」とは、前記アルキル基又は前記アルケニル基を有するカルボニル基を表し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、アクリル基、ブテノイル基などが挙げられる。
「アシルオキシ」とは、前記アシル基を有するオキシ基である。
「アシルアミノ」とは、前記アシル基を有するアミノ基である。
「アシルアミノアルキル」とは、前記アシルアミノ基で置換された前記アルキル基である。
【００４３】
「アルコキシ」とは、前記アルキル基を有するオキシ基である。
「アルケニルオキシ」とは、前記アルケニル基を有するオキシ基である。
「アルコキシアルキル」とは、前記アルコキシ基で置換された前記アルキル基である。
「アシルオキシアルキル」とは、前記アシルオキシ基で置換された前記アルキル基である。
「アルキルアミノ」とは、１つ又は２つの前記アルキル基で置換されたアミノ基である。
「アルキルアミノアルキル」とは、前記アルキルアミノ基で置換された前記アルキル基である。
【００４４】
「アルキルチオ」とは、前記アルキル基を有するチオ基である。
「アシルチオ」とは、前記アシル基を有するチオ基である。
「アルキルスルホニルアミノ」とは、前記アルキル基を有するスルホニルアミノ基（−ＳＯ２ＮＨ−）である。
「アルキルチオアルキル」とは、前記アルキルチオ基で置換された前記アルキル基である。
「アルキルスルフィニルアルキル」とは、前記アルキル基を有するスルフィニル基（−ＳＯ−）で置換された前記アルキル基である。
「アルキルスルホニルアルキル」とは、前記アルキル基を有するスルホニル基（−ＳＯ２−）で置換された前記アルキル基である。
【００４５】
「アリール」とは、芳香族炭化水素基である。好ましいアリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルが挙げられる。
また、アリール基は、その任意の位置において、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルケニル、アルカノイル、アシルオキシ、アシルアミノ及びアルキルスルホニルから選ばれる１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。このような置換基として好ましくはアルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ又はハロゲン原子であり、さらに好ましくはメチル、メトキシ、ブトキシ、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ又はフッ素原子である。
【００４６】
「アリールアミノ」とは、１つ又は２つの前記アリール基で置換されたアミノ基である。
「アリールオキシ」とは、前記アリール基を有するオキシ基である。
「アリールアルキル」とは、前記アリール基で置換された前記アルキル基であり、好ましくはベンジルである。
「アリールアルコキシ」とは、前記アリール基で置換された前記アルコキシ基であり、好ましくはベンジルオキシである。
「アリールアルコキシアルキル」とは、前記アリールアルコキシ基で置換された前記アルキル基である。
【００４７】
「アリールアルキルアミノ」とは、１つ又は２つの前記アリールアルキル基で置換されたアミノ基である。
「アリールチオ」とは、前記アリール基を有するチオ基である。
「アリールアルキルチオ」とは、前記アリール基で置換された前記アルキルチオ基である。
「アリールスルホニルアミノ」とは、前記アリール基を有するスルホニルアミノ（−ＳＯ２ＮＨ−）である。
【００４８】
「ヘテロアリール」とは、５〜１０員の単環又は二環の芳香族複素環基を意味する。例えば、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリル等が含まれるが、好ましくはピリジニル、インドリルである。
また、ヘテロアリールは、その任意の位置において、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルケニル、アルカノイル、アシルオキシ、アシルアミノ及びアルキルスルホニルから選ばれる１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４９】
「ヘテロアリールアルキル」とは、前記ヘテロアリール基で置換された前記アルキル基であり、好ましくはピリジニルメチル、インドリルメチルである。
「ヘテロアリールオキシ」とは、前記ヘテロアリール基で置換されたオキシ基である。
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、前記ヘテロアリール基で置換された前記アルコキシ基であり、好ましくはピリジニルメチルオキシ基である。
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」とは、前記ヘテロアリールアルコキシ基で置換された前記アルキル基である。
【００５０】
「ヘテロアリールアミノ」とは、１つ又は２つの前記ヘテロアリール基で置換されたアミノ基である。
「ヘテロアリールアルキルアミノ」とは、１つ又は２つの前記ヘテロアリールアルキル基で置換されたアミノ基である。
「ヘテロアリールチオ」とは、前記ヘテロアリール基を有するチオ基である。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキルチオ」とは、前記ヘテロアリール基で置換された前記アルキルチオ基である。
「ヘテロアリールチオアルキル」とは、前記ヘテロアリールチオ基で置換された前記アルキル基である。
「ヘテロアリールスルホニルアミノ」とは、前記ヘテロアリール基を有するスルホニルアミノ基（−ＳＯ２ＮＨ−）である。
「ハロ」及び「ハロゲン原子」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード原子である。
「ハロアリールアルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換されたアリール基を有するアルコキシ基である。
【００５２】
「Ｈｅｔ」とは、５又は６員の少なくとも一つの窒素原子を含有する一価複素環式基であり、該窒素原子が前記アルキル基と結合して「Ｈｅｔ−アルキル」を形成する。なお、Ｈｅｔ中、アルキル基と結合する窒素原子以外に、１以上の追加のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含有していてもよい。また、環を形成する任意の炭素原子は前記アルキル基又はオキソ基によって置換されていてもよい。また、追加の窒素原子が存在する場合には、その窒素原子は前記アルキル基によって置換されていてもよい。また、Ｈｅｔは前記アリール基と縮合していてもよい。
Ｈｅｔとしては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、もしくは下記の基(H1)〜(H3)が挙げられ、好ましくは(H2)である。
【００５３】
【化１３】
0004825375.tif 000006
【００５４】
「Ｈｅｔ−アルキル」とは、前記Ｈｅｔ基を有する前記アルキル基である。
【００５５】
本発明のジチアゾール化合物(I)には１つ以上の不斉中心が存在することがある。本発明においては、これらの不斉炭素に基づくエナンチオマー、ジアステレオマー又はそれらの混合物であることができる。また、配座異性体及び幾何異性体等のその他の異性体が存在する場合には、これらも本発明に包含される。
【００５６】
以下、ジチアゾール化合物(I)の代表的な製造方法を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の製造方法において、特に明記しない限り、Ｒ１〜Ｒ７、Ａ、Ｙ及びｎは前記定義の通りである。また、各製造方法においては、必要に応じて、任意の官能基の保護、脱保護反応を適当な工程で行なうことができる。
本発明化合物のうち、Ｒ３が基(II)である化合物（V）は次のようにして製造することができる。
【００５７】
【化１４】
0004825375.tif 000007
【００５８】
スキーム１の反応１において、アミノ酸(VIII)又はその酸付加塩（例えば塩酸塩）を、低級アルカノ−ル（例えばメタノール）を用い、例えば塩化チオニルの存在下でエステル化して化合物(IX)（式中Ｐは保護基）を得ることができる。また、酸触媒（例えば硫酸）存在下、低級アルカノ−ル（例えばメタノール）中で、必要に応じて加温し、反応を行なうことによっても化合物(IX)が得られる。カルボキシル基の保護基Ｐとしては、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等が挙げられる。アミノ酸(VIII)又はその酸付加塩、ならびに保護基Ｐを有する化合物(IX)は市販品として入手可能であるか、あるいは公知の方法を適宜組み合わせて合成することができる。
【００５９】
反応２において、化合物(IX)に対して、対応するハライド化合物（例えばＡ−Ｙ−Ｃｌ）、具体的にはスルホニル化試薬（例えばアリールスルホニルクロリド）又はカルボニル化試薬（例えばアリールカルボニルクロリド）を用い、適当な塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル）で反応を行うことにより、化合物(X)を得ることができる。スルホニル化試薬は市販品として入手可能であるか、あるいは公知の方法（新実験化学講座１４巻、１７８７頁（１９７８）等）に従って合成することができる。カルボニル化試薬も市販品として入手可能であるか、あるいは公知の方法（新実験化学講座１４巻、１１０６頁（１９７８）等）に従って合成することができる。置換基Ａが官能基を有する場合、この段階で置換基Ａを更に修飾することもできる。
【００６０】
反応３において、Ｒ４−Ｘ（Ｘはハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ等）を用い、適当な塩基（例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下で、極性溶媒中（例えばジメチルホルムアミド）で反応を行うことにより、化合物(XI)を得ることができる。Ｒ４が水素原子である場合は反応３を行わず、化合物(X)に対して反応４を行えばよい。
反応４において、エステル加水分解の標準的な穏和な方法を用いることにより、カルボン酸(XII)を得ることができる。
【００６１】
反応５において、カルボン酸(XII)又はその活性化体と、下記式(XIII)で示される３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの縮合により、化合物(V)が得られる。
【化１５】
0004825375.tif 000008
【００６２】
カルボン酸(XII)の活性化体としては、例えば酸無水物（特に混合酸無水物）、酸ハライド及び活性化エステルがある。混合酸無水物は、例えばピバリン酸クロリド又はクロロ炭酸エチルを用いて調製できる。酸ハライドは、好ましくは酸クロリドであり、例えばチオニルクロリド、又はオキサリルクロリドを用いて調製できる。活性化エステルは、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下又は非存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて調製することができる。
【００６３】
カルボン酸(XII)の活性化体、例えば酸クロリド又は活性化エステルと、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン(XIII)との反応は、塩基（例えばトリエチルアミン）存在下、溶媒中（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）で行うことができる。
【００６４】
【化１６】
0004825375.tif 000009
【００６５】
スキーム２はスキーム１の別法であり、化合物(V)においてＲ１及びＲ２が水素である化合物（V'）を合成することができる。
反応６において、アミン(XIV)と、対応するハライド化合物（例えばＡ−Ｙ−Ｃｌ）、具体的にはスルホニル化試薬（例えばアリールスルホニルクロリド）又はカルボニル化試薬（例えばアリールカルボニルクロリド）とを用い、適当な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン、トルエン又はアセトニトリル）で反応を行うことにより、化合物(XV)を得ることができる。
【００６６】
反応７において、化合物(XV)とハロ酢酸アルキル（例えばブロモ酢酸エチル）とを、塩基（例えば水素化ナトリウム）存在下、溶媒中（テトラヒドロフラン、トルエン又はアセトニトリル）で反応させることにより、化合物(XVI)を得ることができる。
反応８及び反応９はスキーム１における反応４及び反応５に準じて行うことができる。
【００６７】
本発明化合物のうち、Ｒ３が基(III)である化合物(VI)は次のようにして製造することができる。
【化１７】
0004825375.tif 000010
【００６８】
スキーム３において、反応１０及び反応１１はスキーム１における反応４及び反応５に準じて行うことができる。化合物(XVIII)は市販品として入手可能であるか、あるいは公知の反応を適宜組み合わせて、置換基の導入及び変換を行なうことにより合成することができる。
【００７３】
上記スキーム１〜３で用いた出発原料及び試薬について、特に記載のないものは市販品として入手可能であるか、あるいは公知の方法を適宜組み合わせて合成することができる。
出発原料及び方法の選択に依存して、これら化合物は可能な異性体の一つ又はその混合物、例えば純粋な幾何異性体（シス又はトランス）、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はその混合物の形態でありうる。上述の可能な異性体又はその混合物は本発明の範囲に属する。
また、得られた化合物が異性体の混合物であるときは、構成成分の物理化学的相違に基づき、純粋な一つの異性体あるいはラセミ体へと、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって分けることができる。
【００７４】
本発明のジチアゾール化合物は、必要に応じて、通常の方法により酸付加塩へと変換することができる。酸付加塩の酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
【００７５】
本発明のジチアゾール化合物(I)は、優れたＭＭＰｓ活性阻害作用を有するので、本作用により改善が期待できる疾患、例えば、慢性関節リュウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、異所性脈管形成、多発性硬化症、腫瘍の転移、角膜潰瘍等の治療剤、予防剤として有用である。
本発明にかかるジチアゾール化合物(I)を医療目的に投与する場合、投与経路は特に限定されず、経口、非経口、局所等何れの方法でも投与することができる。投与量は、対象（哺乳動物、特にはヒト）、年齢、性別、個人差、症状などによって適宜調整されるので特に限定されないが、例えば、本発明のジチアゾ−ル化合物(I)として０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜２００ｍｇ／ｋｇの用量を経口、非経口投与にて１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００７６】
本発明のジチアゾール化合物(I)は多様な製剤形態で投与できる。製剤中の有効成分の量は特に限定されるものではないが、通常０．０１％〜７０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％とすることができる。
製剤化の際は、通常の製剤担体を用いて常法により製造するが、必要により薬理学的に許容し得る添加物を加えてもよい。
【００７７】
すなわち、経口用固形製剤を調整する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加え、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００７８】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、ニ酸化ケイ素、リン酸カルシウム、グリシン等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、デキストリン、ペクチン、アルギン酸等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリン酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては医薬品に添加することが許されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。また、錠剤、顆粒剤等は、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることが可能である。
【００７９】
経口用液剤とする場合には、有効成分を矯味矯臭剤、着色剤、乳化剤、沈殿防止剤、希釈剤等を加えて、水性懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤等とすることができる。
注射剤（筋肉内、腹腔内、関節内、皮下、静脈内注射等）としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。また、必要に応じて、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補助剤を含有してもよい。注射剤は通常、濾過（バクテリア保留フィルター等）、殺菌剤の配合又はγ線照射によって無菌化されるか、又はこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法により固体組成物とし、使用直前に無菌水又は無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。
また、坐剤などとして非経口的に投与することも可能である。
【００８０】
また、本発明にかかるジチアゾール化合物(I)は、皮膚外用剤に配合することができ、特に、肌のしわ、たるみ、くすみなどの皮膚老化の改善・予防を目的とした抗老化用化粧料として有効である。なお、本発明でいう「抗老化用化粧料」とは、老化、特に皮膚の老化を予防、改善するための化粧料を広く意味する。
本発明化合物を、皮膚外用剤として用いる場合、ジチアゾール化合物(I)の配合量は、組成物全量中０．００００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％である。０．００００１重量％未満では効果が十分に発揮されず、一方、１０重量％を超えて配合してもさほど大きな効果の向上は認められず、また製剤化が難しくなることがある。
【００８１】
本発明の皮膚外用剤には、有効成分であるジチアゾール化合物(I)に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の外用剤に用いられる他の成分、例えば美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて、適宜配合することができる。
【００８２】
さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸及びその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸及びその誘導体又はその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクト−ス、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類、レチノイン酸、レチノール、レチノール酢酸、レチノールパルミチン酸等のビタミンＡ誘導体類なども適宜配合することができる。
【００８３】
皮膚外用剤の剤形は特に限定されるものでもなく、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二相系、水−油−粉末三相系、固形、軟膏、ゲル、エアゾール、ムース等、任意の剤型が適用される。また、その使用形態も任意であり、例えばローション、乳液、クリーム、パック、美容液等の基礎化粧料や、ファンデーション等のメーキャップ化粧料、毛髪用化粧料、芳香化粧料、浴用剤等とすることができるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明する。
ＭＭＰｓ活性阻害試験
（ａ）試料溶液の調製
被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に濃度１０ｍＭとなるよう溶解して、原液を調製した。本原液を、測定用緩衝液（０．２Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ２を含むｐＨ７．５の０．０５Ｍトリス）で希釈して濃度を１００μＭに調整し、これを試料溶液として用いた。また、コントロール溶液として、被験物質を含まない溶液も同様に調製した。
【００８５】
（ｂ）ゼラチナーゼ群ＭＭＰｓ活性阻害試験
ゼラチナーゼ群酵素としてＭＭＰ-９（マウス皮膚由来の粗酵素液）を用いた。試験はゼラチンザイモグラフィー法（「バイオ抗酸化剤プロビタミンＣ」三羽信比古編著、ｐ７６、１９９９、フレグランスジャーナル社、東京）により行なった。
すなわち、所定量の粗酵素液を予め電気泳動したゼラチン入りゲルを、試料溶液又はコントロール溶液で一晩インキュベート後、ゲル染色を行ない、出現してくるＭＭＰ−９に対応するバンドを、コントロール溶液のバンドの大きさと比較してその減少量により評価した。評価基準は次の通り。
【００８６】
◎：バンドが消失した。
◯：バンドがわずかに確認された。
△：コントロールよりもバンドが細くなった。
×：変化なし。
【００８７】
（ｃ）結果
下記ジチアゾール化合物を被験物質として用いて試験を行なった。下記表１から明らかなように、本発明にかかるジチアゾール化合物はＭＭＰｓ活性を阻害した。
【００８８】
化合物１：
２−｛ベンジル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
化合物２：
２−｛４−［（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
化合物５：
２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
化合物７：
２−｛２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
化合物８：
２−｛３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
化合物９：
２−｛３，５−ビス［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
化合物１２：
２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ブタンアミド
【００８９】
【表１】

被験物質                      ＭＭＰｓ活性阻害    
化合物１                              ○
化合物２                              ○
化合物５                              ○
化合物７                              ○
化合物８                              ○
化合物９                              ○
化合物12                              ◎          
【００９０】
【実施例】
以下、本発明にかかる実施例及び配合例について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９１】
実施例１
２−｛ベンジル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１）
【化１９】
0004825375.tif 000011
【００９２】
（ａ）ベンジルアミン塩酸塩（２１．５ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１１４ｍｌ）に溶解して０℃に冷却し、トリエチルアミン（２０．９ｍｌ、１５０．０ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、６０℃で１時間反応させた。放冷後、反応液を４Ｎ塩酸（２００ｍｌ×３）、水（１００ｍｌ×２）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、Ｎ−ベンジル−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを得た（１３．２５ｇ、９６％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（２Ｈ、ｄ）、７．３０−７．１８（５Ｈ、ｍ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、４．６３（１Ｈ、ｔ）、４．１１（２Ｈ、ｄ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）．
【００９３】
（ｂ）水素化ナトリウム（６０％ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  １．４７ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−ベンジル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１５．００ｇ、３６．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）溶液を加え、室温で５０分間攪拌した。その後、この懸濁液にエチルブロモアセテート（６．００ｍｌ、５４．０９ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間攪拌した。反応後に水（１００ｍｌ）を加え酢酸エチル（１００ｍｌ×３）にて抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、エチル  ２−｛ベンジル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝アセテートを得た（１８．８２ｇ、９６％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（２Ｈ、ｄ）、７．３３−７．２４（５Ｈ、ｍ）、６．９８（２Ｈ、ｄ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｑ）、３．９０（２Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、１．１５（３Ｈ、ｔ）．
【００９４】
（ｃ）エチル  ２−｛ベンジル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝アセテート（１１．６２ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）を加えた後、室温で１６時間反応させた。その後、溶媒を留去し、残渣に３Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を加え、水相を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）にて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、２−｛ベンジル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝酢酸を得た。（１０．５７ｇ、９９％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２（２Ｈ、ｄ）、７．３１−７．２０（５Ｈ、ｍ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、３．９２（２Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．
【００９５】
（ｄ）２−｛ベンジル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝酢酸（２．００ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（０．７９ｍｌ、７．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３７ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。次いで、３−アミノ−１,２,４−ジチアゾール−５−チオン（１．０８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間攪拌した。この反応に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）に付し、目的とする２−｛ベンジル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１）を得た（０．８８３ｇ、３２％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（２Ｈ、ｄ）、７．３１−７．２５（５Ｈ、ｍ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、４．４２（２Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．
【００９６】
実施例２
２−｛４−［（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物２）
【化２０】
0004825375.tif 000012
【００９７】
（ａ）４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（６．００ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（９０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（９．９８ｇ、７２．２２ｍｍｏｌ）及びゲラニルブロミド（１４．３４ｍｌ、７２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、メチル２−｛４−［（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝アセテートを得た（１０．０７ｇ、９２％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（２Ｈ、ｄ）、６．８７（２Ｈ、ｄ）、５．４８（１Ｈ、ｔ）、５．０９（１Ｈ、ｔ）、４．５１（２Ｈ、ｄ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．５６（２Ｈ、ｓ）、２．１３−２．０６（４Ｈ、ｍ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．５９（３Ｈ、ｓ）．
【００９８】
（ｂ）メチル２−｛４−［（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝アセテート（９．４６ｇ、３１．２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７０ｍｌ）に１Ｎ水酸化カリウム（４６ｍｌ）を加え、１時間還流した。３Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−｛４−［（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝酢酸を得た（５．５０ｇ、６１％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（２Ｈ、ｄ）、６．８８（２Ｈ、ｄ）、５．４８（１Ｈ、ｔ）、５．０９（１Ｈ、ｔ）、４．５１（２Ｈ、ｄ）、３．５８（２Ｈ、ｓ）、２．１３−２．０６（４Ｈ、ｍ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．６０（３Ｈ、ｓ）．
【００９９】
（ｃ）２−｛４−［（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝酢酸（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、３−アミノー１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．４２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−｛４−［（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物２）を得た（０．１８７ｇ、１８％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（２Ｈ、ｄ）、６．８７（２Ｈ、ｄ）、５．４８（１Ｈ、ｔ）、５．０９（１Ｈ、ｔ）、４．５１（２Ｈ、ｄ）、３．９６（２Ｈ、ｓ）、２．１３−２．０６（４Ｈ、ｍ）、１．７３（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）．
【０１００】
実施例３
３−｛４−［（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）プロパンアミド（化合物３）
【化２１】
0004825375.tif 000013
【０１０１】
（ａ）３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（５．０１ｇ、２７．８０ｍｍｏｌ）をアセトン（５５ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（７．６９ｇ、５５．６０ｍｍｏｌ）及びゲラニルブロミド（１２．１ｍｌ、５５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１０２】
（ｂ）得られた残渣をメタノール（１００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（５０ｍｌ）を加え、２時間還流した。３Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサンにて洗浄し、３−｛４−［（３，７−ジメチルー２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝プロピオン酸を得た（３．８４ｇ、４６％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１１（２Ｈ、ｄ）、６．８４（２Ｈ、ｄ）、５．４８（１Ｈ、ｔ）、５．０９（１Ｈ、ｔ）、４．５１（２Ｈ、ｄ）、２．９０（２Ｈ、ｔ）、２．６４（２Ｈ、ｔ）、２．１３−２．０６（４Ｈ、ｍ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．６０（３Ｈ、ｓ）．
【０１０３】
（ｃ）３−｛４−［（３，７−ジメチルー２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝プロピオン酸（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６４３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．１３２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．４９７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加え、０℃で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、３−｛４−［（３，７−ジメチルー２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）プロパンアミド（化合物３）を得た（０．８４７ｇ、５９％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．０７（２Ｈ、ｄ）、６．８０（２Ｈ、ｄ）、５．４７（１Ｈ、ｔ）、５．０８（１Ｈ、ｔ）、４．４８（２Ｈ、ｄ）、３．０５（２Ｈ，ｔ）、２．９５（２Ｈ、ｓ）、２．１３−２．０６（４Ｈ、ｍ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）、１．６０（３Ｈ、ｓ）．
【０１０４】
実施例４
３−｛４−［（４−フルオロベンジル）フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４―ジチアゾール−５−イル）アクリルアミド（化合物４）
【化２２】
0004825375.tif 000014
【０１０５】
（ａ）ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシケイ皮酸（５．００ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、硫酸（１．６ｍｌ）を加えた。５時間還流した後、溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１０６】
（ｂ）得られた残渣をアセトン（６０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（８．８０ｇ、６３．６６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロべンジルクロリド（７．６１ｍｌ、６３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。６時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去した。
【０１０７】
（ｃ）得られた残渣をメタノール（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（３０ｍｌ）を加え、２時間還流した。３Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルにて洗浄し、３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アクリル酸を得た（８．０３ｇ、９６％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ）、７．５６−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．２４−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、６．３８（２Ｈ、ｄ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）．
【０１０８】
（ｄ）３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アクリル酸（１．００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７１４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．１４７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．５５２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アクリルアミド（化合物４）を得た（０．１３９ｇ、９％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、７．５４−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、６．７３（１Ｈ、ｄ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）．
【０１０９】
実施例５
２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物５）
【化２３】
0004825375.tif 000015
【０１１０】
（ａ）４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（４．００ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（６．６５ｇ、４８．１４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルクロリド（５．７６ｍｌ、４８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。２２時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１１１】
（ｂ）得られた残渣をメタノール（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（４０ｍｌ）を加え、３時間還流した。３Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸を得た（５．６５ｇ、９０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、３．５９（２Ｈ，ｓ）．
【０１１２】
（ｃ）２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７４８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．１３１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．４９１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加えた。室温で３時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物５）を得た（０．４３１ｇ、２９％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．１７（４Ｈ、ｍ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）．
【０１１３】
実施例６
２−［４−（オクチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物６）
【化２４】
0004825375.tif 000016
【０１１４】
（ａ）４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（４．００ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）をアセトン（４８ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（６．６５ｇ、４８．１４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモオクタン（８．３８ｍｌ、４８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。２１時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１１５】
（ｂ）得られた残渣をメタノール（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（４０ｍｌ）を加え、２時間還流した。３Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサンにて洗浄し、２−［４−（オクチルオキシ）フェニル］酢酸を得た（４．８４ｇ、７６％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（２Ｈ、ｄ）、６．８５（２Ｈ、ｄ）、３．９３（２Ｈ、ｔ）、３．５７（２Ｈ、ｓ）、１．８０−１．７３（２Ｈ、ｍ）、１．４６−１．２８（１０Ｈ、ｍ）、０．８９（３Ｈ、ｔ）．
【０１１６】
（ｃ）２−［４−（オクチルオキシ）フェニル］酢酸（０．９００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６２２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．１３６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．５１１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加えた。０℃で３時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−［４−（オクチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物６）を得た（０．２９０ｇ、２１％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８６（１Ｈ、ｂｒ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、６．８８（２Ｈ、ｄ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、１．７２−１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．４１−１．２６（１０Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ）．
【０１１７】
実施例７
２−｛２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物７）
【化２５】
0004825375.tif 000017
【０１１８】
（ａ）２−ヒドロキシフェニル酢酸（５．１９ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（６８ｍｌ）に溶解させ、硫酸（１．８ｍｌ）を加えた。１４時間還流した後、溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルに抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
（ｂ）得られた残渣をアセトン（６９ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（９．５９ｇ、６９．３７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルクロリド（８．２９ｍｌ、６９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去した。
【０１１９】
（ｃ）得られた残渣をメタノール（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（３０ｍｌ）を加え、２時間還流した。３Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２−｛２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸を得た（３．４５ｇ、３９％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．２７−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．０１−６．９０（４Ｈ、ｍ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、３．６９（２Ｈ、ｓ）．
【０１２０】
（ｄ）２−｛２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸（１．０４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７７７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．１６０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノー１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．６０１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−｛２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物７）を得た（０．５２３ｇ、３３％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．２７−７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．１０−７．０１（４Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｓ）．
【０１２１】
実施例８
２−｛３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物８）
【化２６】
0004825375.tif 000018
【０１２２】
（ａ）３−ヒドロキシフェニル酢酸（５．２４ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（６８ｍｌ）に溶解させ、硫酸（１．８ｍｌ）を加えた。１４時間還流した後、溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１２３】
（ｂ）得られた残渣をアセトン（６９ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（９．５２ｇ、６８．８８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルクロリド（８．２３ｍｌ、６８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去した。
【０１２４】
（ｃ）得られた残渣をメタノール（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合液に溶解させ１Ｎ水酸化カリウム（３０ｍｌ）を加え、２時間還流した。３Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサンにて洗浄し、２−｛３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸を得た（８．０９ｇ、９０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．２５（２Ｈ、ｔ）、７．０９−７．０３（２Ｈ、ｍ）、６．９１−６．８７（２Ｈ、ｍ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）．
【０１２５】
（ｄ）２−｛３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７４８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．１５４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノー１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．５７７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−｛３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝―Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物８）を得た（０．０９７ｇ、６％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７１８（３Ｈ、ｍ）、７．００−６．９０（３Ｈ、ｍ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｓ）．
【０１２６】
実施例９
２−｛３，５−ビス［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物９）
【化２７】
0004825375.tif 000019
【０１２７】
（ａ）３，５−ジヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（２．００ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）をアセトン（２２ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４．５５ｇ、３２．９４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルクロリド（３．９４ｍｌ、３２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１２８】
（ｂ）得られた残渣をメタノール（４０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（２０ｍｌ）を加え、１３時間還流した。３Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−｛３，５−ビス［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸を得た（２．６６ｇ、６３％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（４Ｈ、ｄｄ）、７．０６（４Ｈ、ｔ）、６．５４−６．５０（３Ｈ、ｍ）、４．９７（４Ｈ、ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｓ）．
【０１２９】
（ｃ）２−｛３，５−ビス［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸（１．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５０６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．１０４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．３９１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加えた。室温で７時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−｛３，５−ビス［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物９）を得た（０．２９２ｇ、２２％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６（４Ｈ、ｄｄ）、７．１８（４Ｈ、ｔ）、６．６０（３Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）．
【０１３０】
実施例１０
２−［３，４−ビス（オクチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１０）
【化２８】
0004825375.tif 000020
【０１３１】
（ａ）３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（４．００ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（４８ｍｌ）に溶解させ、硫酸（１．３ｍｌ）を加えた。１３時間還流後、溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１３２】
（ｂ）得られた残渣（２．７２ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（６．１９ｇ、４４．７９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモオクタン（７．７９ｍｌ、４４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。５４時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝２：１）で精製し、メチル  ２−［３，４−ビス（オクチルオキシ）フェニル］アセテートを得た（３．９４ｇ、６５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８３−６．７６（３Ｈ、ｍ）、３．９９−３．９４（４Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．５３（２Ｈ、ｓ）、１．８４−１．７６（４Ｈ、ｍ）、１．４５−１．２８（２０Ｈ、ｍ）、０．８８（６Ｈ、ｔ）．
【０１３３】
（ｃ）メチル  ２−［３，４−ビス（オクチルオキシ）フェニル］アセテート（３．９４ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（１９ｍｌ）を加え、３時間還流した。３Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、溶媒を留去し、２−［３，４−ビス（オクチルオキシ）フェニル］酢酸を得た（３．９４ｇ、８９％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８３−６．７７（３Ｈ、ｍ）、３．９７（４Ｈ、ｍ）、３．５６（２Ｈ、ｓ）、１．８２−１．７６（４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．２８（２０Ｈ、ｍ）、０．８８（６Ｈ、ｔ）．
【０１３４】
（ｄ）２−［３，４−ビス（オクチルオキシ）フェニル］酢酸（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４９６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ０．１０２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．３８３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−［３，４−ビス（オクチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１０）を得た（０．３６５ｇ、３３％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９３−６．８８（２Ｈ、ｍ）、６．８１（１Ｈ、ｄｄ）、３．９２（４Ｈ、ｍ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、１．７２−１．６４（４Ｈ、ｍ）、１．４２−１．２６（２０Ｈ、ｍ）、０．８６（６Ｈ、ｔ）．
【０１３５】
実施例１１
２，２−ビス｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１１）
【化２９】
0004825375.tif 000021
【０１３６】
（ａ）２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（３．００ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）をアセトン（２３ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４．８２ｇ、３４．８５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルクロリド（４．１６ｍｌ、３４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。４０時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１３７】
（ｂ）得られた残渣をメタノール（４０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（４２ｍｌ）を加え、１５時間還流した。３Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２，２−ビス｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸を得た（４．３８ｇ、８２％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（４Ｈ、ｄｄ）、７．２３（４Ｈ、ｄ）、７．０６（４Ｈ、ｔ）、６．９１（４Ｈ、ｄ）、４．９９（４Ｈ、ｓ）、４．９４（１Ｈ、ｓ）．
【０１３８】
（ｃ）２，２−ビス｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４２３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．０８７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．３２６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加えた。室温で１７時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２，２−ビス｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１１）を得た（０．２５６ｇ、２０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（４Ｈ、ｄｄ）、７．２３−７．１７（８Ｈ、ｍ）、７．００（４Ｈ、ｄ）、５．２８（１Ｈ、ｓ）、５．０７（４Ｈ，ｓ）．
【０１３９】
実施例１２
２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ブタンアミド（化合物１２）
【化３０】
0004825375.tif 000022
【０１４０】
（ａ）２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）イソ吉草酸（３．００ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、硫酸（０．８２ｍｌ）を加えた。１３時間還流後、溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
（ｂ）得られた残渣をアセトン（３１ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４．２７ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルクロリド（３．６９ｍｌ、３０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。４９時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１４１】
（ｃ）得られた残渣をメタノール（４０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（４０ｍｌ）を加え、６４時間還流した。３Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３−メチルブタン酸を得た（４．２３ｇ、９１％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（２Ｈ、ｄｄ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｔ）、６．９０（２Ｈ、ｄ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、３．０９（１Ｈ、ｄ）、２．２８（１Ｈ、ｍ）、１．０６（３Ｈ、ｄ）、０．７１（３Ｈ、ｄ）．
【０１４２】
（ｄ）２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３−メチルブタン酸（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６４４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．１３２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．４９７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加えた。室温で２１時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ブタンアミド（化合物１２）を得た（０．１８８ｇ、１３％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（２Ｈ、ｄｄ）、７．０５（４Ｈ、ｍ）、６．７７（２Ｈ、ｄ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）、３．６８（１Ｈ、ｄ）、２．４０（１Ｈ、ｍ）、１．０１（３Ｈ、ｄ）、０．７３（３Ｈ、ｄ）．
【０１４３】
実施例１３
２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−２−メチル−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）プロパンアミド（化合物１３）
【化３１】
0004825375.tif 000023
【０１４４】
（ａ）４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（６．００ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（７２ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（７．４９ｇ、５４．１６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルクロリド（６．４７ｍｌ、５４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、メチル  ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アセテートを得た（９．１８ｇ、９３％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ、ｄｄ）、７．１９（２Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｔ）、６．９１（２Ｈ、ｄ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．５６（２Ｈ、ｓ）．
【０１４５】
（ｂ）アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．４５９ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）に懸濁させ、メチル  ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アセテート（１．５０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液を氷冷下で加えた。室温で１時間攪拌した後、よう化メチル（２．６１ｍｌ、４１．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１７時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、メチル  ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−メチルプロパノエート（０．３５１ｍｇ２１％）及びメチル  ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．２６９ｍｇ、１７％）を得た。
【０１４６】
メチル  ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−メチルプロパノエート
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ、ｄｄ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｔ）、６．９１（２Ｈ、ｄ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、１．５６（６Ｈ、ｓ）．
メチル  ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ、ｄｄ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｔ）、６．９２（２Ｈ、ｄ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、３．６７（１Ｈ、ｑ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｄ）．
【０１４７】
（ｃ）メチル  ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−メチルプロパノエート（０．３５１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（２ｍｌ）を加え、５時間還流した。３Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１４８】
（ｄ）得られた残渣をテトラヒドロフラン（３．３ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１９５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．０４８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．３ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．１８１ｇ、１，２０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝４：１）に付し、２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−２−メチル−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）プロパンアミド（化合物１３）を得た（０．０８１ｇ、１７％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４２（２Ｈ、ｄｄ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）、７．１０（２Ｈ、ｔ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、１．６７（６Ｈ、ｓ）．
【０１４９】
実施例１４
２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）プロパンアミド（化合物１４）
【化３２】
0004825375.tif 000024
【０１５０】
（ａ）実施例１３の（ｂ）で得られたメチル  ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．２６９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（２ｍｌ）を加え、３時間還流した。３Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１５１】
（ｂ）得られた残渣をテトラヒドロフラン（３．１ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１８０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．０４４、１．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．１ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．１６７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加えた。室温で１７時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝４：１）に付し、２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）プロパンアミド（化合物１４）を得た（０．２７５ｇ、７３％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（２Ｈ、ｄｄ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．２０（２Ｈ、ｔ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、３．９９（１Ｈ、ｑ）、１．４５（３Ｈ，ｄ）．
【０１５２】
実施例１５
２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１５）
【化３３】
0004825375.tif 000025
【０１５３】
（ａ）ＤＬ−４−ヒドロキシマンデル酸（４．２０ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、硫酸（０．６７ｍｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
（ｂ）得られた残渣をアセトン（４４ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（３．３５ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルクロリド（２．８９ｍｌ、２４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。２６時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、メチル  ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシアセテートを得た（１．００ｇ、１４％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ、ｄｄ）、７．３３（２Ｈ、ｄ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、５．１２（１Ｈ、ｄ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．３６（１Ｈ、ｄ）．
【０１５４】
（ｃ）メチル  ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシアセテート（０．５０７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム（０．０９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下で２−メトキシエトキシメチルクロリド（０．２６ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６２時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相をＭｇＳＯ４により乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、メチル  ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］アセテートを得た（０．４２１ｇ、６４％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３６（４Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、６．９４（２Ｈ、ｄ）、５．１８（１Ｈ、ｓ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、４．８２（１Ｈ、ｄ）、４．７５（１Ｈ、ｄ）、３．７４−３．７２（２Ｈ、ｍ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．５８−３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）．
【０１５５】
（ｄ）メチル  ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］アセテート（０．４２１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（６ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４により乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］酢酸を得た（０．１５６ｇ、３９％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、５．２０（１Ｈ、ｓ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、４．８１（１Ｈ、ｄ）、４．７３（１Ｈ、ｄ）、３．８２−３．７８（１Ｈ、ｍ）、３．７３−３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．５７−３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）．
【０１５６】
（ｅ）２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］酢酸（０．１５６ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．４ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０８３ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ０．０２１ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．４ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．０７７ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１５）を得た（０．１３９ｇ、６５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ、ｄｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、５．４０（１Ｈ、ｓ）、５．０３（２Ｈ、ｓ）、４．８０（１Ｈ、ｄ）、４．７２（１Ｈ、ｄ）、３．７４−３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．５８−３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）．
【０１５７】
実施例１６
２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１６）
【化３４】
0004825375.tif 000026
【０１５８】
２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（０．０７３ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．０３ｍｌ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４日間攪拌後、反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／クロロホルム）に付し、２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１６）を得た（０．０１５ｇ、２５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４９（２Ｈ、ｄｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．２１（２Ｈ、ｔ）、７．０７（２Ｈ、ｄ）、５．９６（１Ｈ、ｓ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）．
【０１５９】
配合例１  クリーム
（１）ステアリン酸                                        ５．０質量％
（２）ステアリルアルコール                                ４．０
（３）イソプロピルミリステート                          １８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル                  ３．０
（５）プロピレングリコール                              １０．０
（６）化合物１                                            ０．００１
（７）ビタミンＥアセテート                                ０．０５
（８）苛性カリ                                            ０．２
（９）亜硫酸水素ナトリウム                                ０．０１
（１０）フェノキシエタノール                              ０．０２
（１１）香料                                              適  量
（１２）イオン交換水                                      残  余
【０１６０】
（製法）
（１２）に（５）及び（８）を加えて溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。一方、（１）〜（４）、（６）、（７）及び（９）〜（１１）を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加えた後、しばらくその温度に保った。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却し、クリームを得た。
【０１６１】
配合例２  クリーム
（１）ステアリン酸                                        ２．０質量％
（２）ステアリルアルコール                                ７．０
（３）水添ラノリン                                        ２．０
（４）スクワラン                                          ５．０
（５）２−オクチルドデシルアルコール                      ６．０
（６）ＰＯＥ（２５）セチルエーテル                        ３．０
（７）グリセリンモノステアリン酸エステル                  ２．０
（８）プロピレングリコール                                ５．０
（９）アスコルビン酸リン酸マグネシウム                    ０．１
（１０）化合物２                                          ０．００１
（１１）亜硫酸水素ナトリウム                              ０．０３
（１２）エチルパラペン                                    ０．３
（１３）香料                                              適  量
（１４）イオン交換水                                      残  余
【０１６２】
（製法）
（１４）に（８）及び（９）を加え、加熱して７０℃に保った（水相）。一方、（１）〜（７））及び（１０）〜（１３）を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行ない、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却し、クリームを得た。
【０１６３】
配合例３  クリーム
（１）固形パラフィン                                      ５．０質量％
（２）ミツロウ                                          １０．０
（３）ワセリン                                          １５．０
（４）流動パラフィン                                    ４１．０
（５）グリセリンモノステアリン酸エステル                  ２．０
（６）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル      ２．０
（７）石鹸粉末                                            ０．１
（８）ホウ砂                                              ０．２
（９）大豆リゾレシチン                                    ０．１
（１０）化合物３                                          ０．０１
（１１）亜硫酸水素ナトリウム                              ０．０３
（１２）エチルパラペン                                    ０．３
（１３）香料                                              適  量
（１４）イオン交換水                                      残  余
【０１６４】
（製法）
（１４）に（７）、（８）及び（９）を加え、加熱して７０℃に保った（水相）。一方、（１）〜（６）及び（１０）〜（１３）を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行ない、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却し、クリームを得た。
【０１６５】
配合例４  乳液
（１）ステアリン酸                                        ２．５質量％
（２）セチルアルコール                                    １．５
（３）ワセリン                                            ５．０
（４）流動パラフィン                                    １０．０
（５）ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル                ２．０
（６）ポリエチレングリコール１５００                      ３．０
（７）トリエタノールアミン                                １．０
（８）カルボキシビニルポリマー                            ０．０５
（カーボポール９４１、B.F.Goodrich社）
（９）ブナの芽エキス                                      ０．１
（１０）化合物５                                          ０．００１
（１１）亜硫酸水素ナトリウム                              ０．０１
（１２）エチルパラペン                                    ０．３
（１３）香料                                              適  量
（１４）イオン交換水                                      残  余
【０１６６】
（製法）
少量の（１４）に（８）を溶解した（Ａ相）。一方、残りの（１４）に（６）、（７）及び（９）を加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。（１）〜（５）及び（１０）〜（１３）を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行ない、Ａ相を加え、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却し、乳液を得た。
【０１６７】
配合例５  乳液
（１）マイクロクリスタリンワックス                        １．０質量％
（２）ミツロウ                                            ２．０
（３）ラノリン                                          ２０．０
（４）流動パラフィン                                    １０．０
（５）スクワラン                                          ５．０
（６）ソルビタンセスキオレイン酸エステル                  ４．０
（７）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル      １．０
（８）プロピレングリコール                                ７．０
（９）アセンヤクエキス                                    ０．１
（１０）化合物６                                          ２．０
（１１）亜硫酸水素ナトリウム                              ０．０１
（１２）エチルパラペン                                    ０．３
（１３）香料                                              適  量
（１４）イオン交換水                                      残  余
【０１６８】
（製法）
（１４）に（８）及び（９）を加え、加熱して７０℃に保った（水相）。一方、（１）〜（７）及び（１０）〜（１３）を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。油相をかき混ぜならこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却し、乳液を得た。
【０１６９】
配合例６  ゼリー
（１）９５％エタノール                                  １０．０質量％
（２）ジプロピレングリコール                            １５．０
（３）ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル                      ２．０
（４）カルボキシビニルポリマー                            １．０
（カーボポール９４１、B.F.Goodrich社）
（５）苛性ソーダ                                          ０．１５
（６）Ｌ−アルギニン                                      ０．１
（７）化合物７                                            １．０
（８）ビタミンＥアセテート                                ０．０５
（９）２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン
スルホン酸ナトリウム                                ０．０５
（１０）エチレンンジアミンテトラアセテート３Ｎａ・２水    ０・０５
（１１）メチルパラペン                                    ０．２
（１２）香料                                              適  量
（１３）イオン交換水                                      残  余
【０１７０】
（製法）
（１３）に（４）を均一に溶解した（水相）。一方、（１）に（３）、（７）及び（８）を溶解し、これを水相に添加した、次いで、これに（２）及び（９）〜（１２）を加えた後、（５）及び（６）で中和して、ゼリーを得た。
【０１７１】
配合例７  美溶液
Ａ相：
９５％エタノール                                      １０．０質量％
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノ−ル                      １．０
パントテニールエチルエーテル                            ０．１
化合物８                                                １．０
メチルパラペン                                          ０．１５
Ｂ相：
水酸化カリウム                                          ０．１
Ｃ相：
グリセリン                                              ５．０
ジプロピレングリコール                                １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                                    ０．０３
カルボキシルビニルポリマー                              ０．２
（カーボポール９４０、B.F.Goodrich社）
アスコルビン酸リン酸マグネシウム                        ０．１
大豆リゾレシチン                                        ０．１
精製水                                                  残  余
【０１７２】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相をＡ相に加えて可溶化した。次いで、Ｂ相を加えた後、容器に充填し、美容液を得た。
【０１７３】
配合例８  パック
Ａ相：
ジプロピレングリコール                                  ５．０質量％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油                              ５．０
Ｂ相：
化合物１                                                ０．０１
オリーブ油                                              ５．０
酢酸トコフェロール                                      ０．２
エチルパラペン                                          ０．２
香料                                                    ０．２
Ｃ相：
亜硫酸水素ナトリウム                                    ０．０３
ポリビニルアルコ−ル（ケン化度９０、重号度２０００）  １３．０
エタノール                                              ７．０
大豆リゾレシチン                                        ０．１
ブナの芽エキス                                          ０．１
精製水                                                  残  余
【０１７４】
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相をＢ相に加えて可溶化した。
次いで、これにＢ相を加えた後、容器に充填し、パックを得た。
【０１７５】
配合例９  固形ファンデーション
（１）タルク                                            ４３．０質量％
（２）カオリン                                          １５．０
（３）セリサイト                                        １０．０
（４）亜鉛華                                              ７．０
（５）二酸化チタン                                        ３．６
（６）黄色酸化鉄                                          ２．９
（７）黒色酸化鉄                                          ０．２
（８）スクワラン                                          ８．０
（９）イソステアリン酸                                    ４．０
（１０）モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン                    ３．０
（１１）オクタン酸イソセチル                              ２．０
（１２）ビタミンＥアセテート                              ０．０５
（１３）化合物２                                          １．０
（１４）ブナの芽エキス                                    ０．１
（１５）防腐剤                                            適  量
（１６）香料                                              適  量
【０１７６】
（製法）
（１）〜（７）の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これに（８）〜（１３）の油性成分、及び（１４）〜（１６）を加えてよく混練した後、容器に充填、成型し、固形ファンデーションを得た。
【０１７７】
配合例１０  乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
粉体部：
二酸化チタン                                          １０．３質量％
セリサイト                                              ５．４
カオリン                                                ３．０
黄色酸化鉄                                              ０．８
ベンガラ                                                ０．３
黒色酸化鉄                                              ０．２
油相：
デカメチルシクロペンタシロキサン                      １１．０
流動パラフィン                                          ４．４
ＰＯＥ変性ジメチルポリシロキサン                        ４．０
化合物３                                                １．０
メトキシケイ皮酸オクチル                                ０．５
ビタミンＥアセテート                                    ０．０５
水相：
精製水                                                ５１．０
１，３−ブチレングリコール                              ４．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル                      ３．０
アセンヤクエキス                                        ０．１
防腐剤                                                  適  量
香料                                                    適  量
【０１７８】
（製法）
香料以外の水相を加熱攪拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加して、ホモミキサー処理した。さらに、加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、攪拌しながら香料を添加し、室温まで冷却して乳化型ファンデーションを得た。
【０１７９】
以下、本発明にかかるジチアゾール化合物ならびにその製造方法を例示する。
参考例１
４−メチル−Ｎ−［４−［［［２−オキソ−２−［（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アミノ］エチル］アミノ］スルホニル］フェニル］ベンズアミド
【化３５】
0004825375.tif 000027
【０１８０】
グリシン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩をピリジン中、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセテートを得る。
本化合物をエタノール中、Ｐｄ−Ｃを用いた接触還元反応を行ない、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］アミノ｝アセテートを得る。
【０１８１】
本化合物をピリジン中、ｐ−トルオイルクロリドと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［［［４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ］アセテートを得る。
本化合物に水及びトリフルオロ酢酸を加えて反応させ、２−［［［４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ］酢酸を得る。
本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０１８２】
参考例２
Ｎ−［４−［［［１−ベンジル−２−オキソ−２−［（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アミノ］エチル］アミノ］スルホニル］フェニル］ベンズアミド
【化３６】
0004825375.tif 000028
【０１８３】
フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩をピリジン中、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロパノエートを得る。
本化合物をエタノール中、Ｐｄ−Ｃを用いた接触還元反応を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロパノエートを得る。
【０１８４】
本化合物をピリジン中、ｐ−トルオイルクロリドと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［［［４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロパノエートを得る。
本化合物に水及びトリフルオロ酢酸を加えて反応させ、２−［［［４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ］−３−フェニルプロピオン酸を得る。
本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０１８５】
参考例３
２−｛［（４−メトキシフェニルスルホニル］（３−ピリジニルメチル）アミノ｝−３−メチル−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ブタンアミド
【化３７】
0004825375.tif 000029
【０１８６】
バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を塩化メチレン中、トリエチルアミン存在下、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタノエートを得る。
本化合物をＤＭＦ中、炭酸カリウム存在下で、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩と反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（３−ピリジニルメチル）アミノ｝−３−メチルブタノエートを得る。
【０１８７】
本化合物に４Ｎ塩酸−ジオキサンを加えて脱保護反応を行ない、２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（３−ピリジニルメチル）アミノ｝−３−メチル酪酸塩を得る。
本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０１９４】
参考例７
２−［３−［［４−（ベンジロキシ）ベンジル］オキシ］−５−メトキシ−２−プロピルフェニル」−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化４１】
0004825375.tif 000030
【０１９５】
２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−プロピルフェニル）酢酸を硫酸存在下、メタノール中で還流させ、メチル  ２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−プロピルフェニル）アセテートを得る。
本化合物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で４−ベンジロキシベンジルクロリドと反応させ、メチル  ２−［３−［［４−（ベンジロキシ）ベンジル］オキシ］−５−メトキシ−２−プロピルフェニル］アセテートを得る。
【０１９６】
本化合物をメタノール中、１Ｎ水酸化カリウムで処理し、２−［３−［［４−（ベンジロキシ）ベンジル］オキシ］−５−メトキシ−２−プロピルフェニル］酢酸を得る。
本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０１９７】
参考例８
２−｛３，４−ビス［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化４２】
0004825375.tif 000031
【０１９８】
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸を硫酸存在下、メタノール中で還流させ、メチル  ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセテートを得る。
本化合物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で４−メトキシベンジルクロリドと反応させ、メチル  ２−｛３，４−ビス［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝アセテートを得る。
【０１９９】
本化合物をメタノ−ル中、１Ｎ水酸化カリウムで処理し、２−｛３，４−ビス［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸を得る。
本化合物のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２００】
参考例９
２−［４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化４３】
0004825375.tif 000032
【０２０１】
（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸エチルエステルをトリエチルアミン存在下、クロロホルム中で４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、エチル  ２−［４−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］アセテートを得る。
本化合物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で１−ブロモー２−（２−メトキシエトキシ）エタンと反応させ、エチル  ２−［４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］アセテートを得る。
【０２０２】
本化合物をメタノ−ル中、１Ｎ水酸化カリウムで処理し、２−［４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］酢酸を得る。
本化合物のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２０３】
参考例１０
２−｛３，５−ビス［（４−ブトキシベンゾイル）アミノ］−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化４４】
0004825375.tif 000033
【０２０４】
３，５−ジニトロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸を硫酸存在下、メタノ−ル中で還流させ、メチル  ２−（３，５−ジニトロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテートを得る。
本化合物をパラジウム触媒存在下、エタノール中、水素雰囲気下で反応させ、メチル  ２−（３，５−ジアミノ−４−ヒドロキシフェニル）アセテートを得る。
【０２０５】
本化合物をトリエチルアミン存在下、クロロホルム中で４−ｎ−ブトキシベンゾイルクロリドと反応させ、メチル  ２−｛３，５−ビス［（４−ブトキシベンゾイル）アミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝アセテートを得る。
本化合物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンと反応させ、メチル  ２−｛３，５−ビス［（４−ブトキシベンゾイル）アミノ］−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝アセテートを得る。
【０２０６】
本化合物をメタノール中、１Ｎ水酸化カリウムで処理し、２−｛３，５−ビス［（４−ブトキシベンゾイル）アミノ］−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸を得る。
本化合物のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２０７】
参考例１１
２−［２，５−ビス（３−ピリジニルメトキシ）フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化４５】
0004825375.tif 000034
【０２０８】
２，５−ジヒドロキシフェニル酢酸を硫酸存在下、メタノール中で還流させ、メチル  ２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）アセテートを得る。
本化合物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩と反応させ、メチル  ２−［２，５−ビス（ピリジニルメトキシ）フェニル］アセテートを得る。
【０２０９】
本化合物をメタノール中、１Ｎ水酸化カリウムで処理し、２−［２，５−ビス（３−ピリジニルメトキシ）フェニル］酢酸を得る。
本化合物のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２１０】
参考例１２
２−｛３，４−ビス［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化４６】
0004825375.tif 000035
【０２１１】
３，４−ジヒドロキシマンデル酸を硫酸存在下、メタノール中で還流させ、メチル  ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシアセテートを得る。
本化合物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンと反応させ、メチル  ２−［３，４−ビス[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]フェニル｝−２−ヒドロキシアセテートを得る。
【０２１２】
本化合物をメタノール中、１Ｎ水酸化カリウムで処理し、２−［３，４−ビス[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]フェニル｝−２−ヒドロキシ酢酸を得る。
本化合物のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２１３】
参考例１３
２−[４−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）プロパンアミド
【化４７】
0004825375.tif 000036
【０２１４】
２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸を硫酸存在下、メタノール中で還流させ、メチル  ２−（４−ニトロフェニル）プロパノエートを得る。
本化合物をパラジウム触媒存在下、エタノール中水素雰囲気下で反応させ、メチル  ２−（４−アミノフェニル）プロパノエートを得る。
本化合物をトリエチルアミン存在下、クロロホルム中で４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、メチル２−［４−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］プロパノエートを得る。
【０２１５】
本化合物をメタノール中、１Ｎ水酸化カリウムで処理し、２−［４−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］プロピオン酸を得る。
本化合物のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加え、反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２１６】
参考例１４
２−［２−（イソブチルアミノ）−５−メトキシ−４−（４−ピリジニルメトキシ）フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化４８】
0004825375.tif 000037
【０２１７】
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル酢酸を硫酸存在下、メタノール中で還流させ、メチル  ２−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アセテートを得る。
本化合物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で４−クロロメチルピリジン塩酸塩と反応させ、メチル  ２−［２−ブロモ−５−メトキシ−４−（４−ピリジニルメトキシ）フェニル］アセテートを得る。
【０２１８】
本化合物をナトリウムアミド存在下、イソブチルアミンと反応させ、メチル  ２−［２−（イソブチルアミノ）−５−メトキシ−４−（４−ピリジニルメトキシ）フェニル］アセテートを得る。
本化合物をメタノール中、１Ｎ水酸化カリウムで処理し、２−［２−（イソブチルアミノ）−５−メトキシ−４−（４−ピリジニルメトキシ）フェニル］酢酸を得る。
本化合物のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加え、反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２３２】
参考例１８
４−ブチル−Ｎ−［４−［［［１−（１Ｈ−インドリル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アミノ］エチル］アミノ］スルホニル］フェニル］ベンズアミド
【化５２】
0004825375.tif 000038
【０２３３】
ＤＬ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩をピリジン中、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、メチル  ２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパネートを得る。
本化合物をエタノール中、Ｐｄ−Ｃを用いた接触還元反応を行ない、メチル  ２−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパネートを得る。
【０２３４】
本化合物をピリジン中、４−ｎ−ブチルベンゾイルクロリドと反応させ、メチル  ２−［［［４−［（４−ブチルベンゾイル）アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパネートを得る。
本化合物をテトラヒドロフラン中、水酸化カリウムと反応させ、２−［［［４−［（４−ブチルベンゾイル）アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸を得る。
本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２３５】
参考例１９
２−（４−アニリノフェニル）−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化５３】
0004825375.tif 000039
【０２３６】
４−ブロモマンデル酸をメタノール中、硫酸を加えて反応させることにより、メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセテートを得る。
本化合物をクロロホルム中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下、２−メトキシエトキシメチルクロリドと反応させ、メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−［（２―メトキシエトキシ）メトキシ］アセテートを得る。
本化合物を銅、よう化カリウム及び炭酸カリウムの存在下、アニリンと反応させることにより、メチル  ２−（４−アニリノフェニル）−２−［（２―メトキシエトキシ）メトキシ］アセテートを得る。
【０２３７】
本化合物をテトラヒドロフラン中、水酸化カリウムと反応させ、２−（４−アニリノフェニル）−２−［（２―メトキシエトキシ）メトキシ］酢酸を得る。
本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２３８】
参考例２０
２−ベンジルオキシ−２−［４−（４−ピリジニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化５４】
0004825375.tif 000040
【０２３９】
参考例１９で得られるメチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセテートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウム存在下、ベンジルブドミドと反応させることにより、メチル  ２−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミドを得る。
本化合物を銅、よう化カリウム及び炭酸カリウムの存在下、４−アミノピリジンと反応させることにより、メチル  ２−ベンジルオキシ−２−［４−（４−ピリジニルアミノフェニル）］アセトアミドを得る。
【０２４０】
本化合物をテトラヒドロフラン中、水酸化カリウムと反応させ、２−ベンジルオキシ−２−［４−（４−ピリジニルアミノフェニル）］酢酸を得る。
本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２４１】
参考例２１
２−（ジメチルアミノ）−２−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化５５】
0004825375.tif 000041
【０２４２】
ヒドロキシフェニルグリシンを硫酸存在下、メタノール中で還流させ、メチル２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテートを得る。
本化合物をトリメチルアミン存在下、テトラヒドロフラン中でよう化メチルと反応させ、メチル  ２−（ジメチルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテートを得る。
本化合物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で４−メトキシベンジルクロリドと反応させ、メチル  ２−（ジメチルアミノ）−２−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝アセテートを得る。
【０２４３】
本化合物を１Ｎ水酸化カリウムで処理し、２−（ジメチルアミノ）−２−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸を得る。
本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加え、反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行うことにより、標題化合物を得る。
【０２４４】
【発明の効果】
本発明のジチアゾール化合物(I)はマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）活性阻害剤として有効であり、各種医薬品、化粧品に配合可能である。特に、皮膚老化の改善・予防を目的とした皮膚外用剤や、関節炎、組織潰瘍形成、腫瘍の転移・湿潤など組織マトリックスの代謝異常による各種疾患の治療剤、予防剤として適用可能である。