(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
0004656787.tif 000058
［式中、Ｒ１は、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フェニルピラゾール基、イミダゾリル基又はキノリル基を表す。ここでフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フェニルピラゾール基、イミダゾリル基及びキノリル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、アセチルアミノ基、Ｎ−イミダゾリルメチル基及び低級アルキル基を有するアミノ基からなる群より選ばれた少なくとも１種の置換基を有していても良い。Ｗは、ＣＨ又はＮを表し、Ｘは、酸素原子、−ＯＣＨ２−基又は−ＮＲ４−基（Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基又は低級アルキル基を有していても良いベンジル基を表す）を表す。Ｙは、１，４−ピペラジニル基、−ＮＨＣＨＲ５ＣＯＮＨ−基（Ｒ５は、水素原子又は水酸基を有しても良い低級アルキル基を表す）又はＮＨ基を表し、Ｚは、カルボニル基又はスルホニル基を表す。Ｒ２は、炭素数４〜６のアルキル基、フェニル基又は−ＮＲ６Ｒ７基（Ｒ６及びＲ７は、同一又は相異なって低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ３は、水素原子を表わす。ｊは、０又は１を表し、ｋは、０又は１を表し、ｌは０〜６の整数を表し、ｍは１を表し、ｎは１を表す。］
で表されるカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がフェニル基、ナフチル基又はフェニルピラゾール基（ここでフェニル基、ナフチル基及びフェニルピラゾール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルキル基を２個有するアミノ基からなる群より選ばれた少なくとも１種の置換基を有していても良い）であり、ＷがＣＨであり、Ｘが酸素原子であり、Ｙが１，４−ピペラジニル基、−ＮＨＣＨＲ５ＣＯＮＨ−基（Ｒ５は、水素原子又は水酸基を有しても良い低級アルキル基を表す）又はＮＨ基であり、Ｚがスルホニル基であり、Ｒ２が炭素数４〜６のアルキル基である、請求項１に記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｃｄｃ２５脱リン酸化酵素阻害活性を有する新規なカルボン酸誘導体及び医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タンパク質のリン酸化、脱リン酸化は、生体機能の重要な調節機構の一つである。
【０００３】
この内、リン酸化酵素を阻害する薬剤は、抗腫瘍剤として数多く報告されている。しかし、同じく細胞増殖にとって必須な役割を果たしているタンパク質の脱リン酸化を阻害する有用な薬剤は、ほとんど報告されていない。
【０００４】
タンパク質の脱リン酸化は、リン酸化と同様に、タンパク質の働きの、いわゆる「スイッチ」の役割をしており、生体内でのタンパク質の活性、不活性を制御していることが近年明らかになりつつある。タンパク質の脱リン酸化酵素の阻害は、抗腫瘍剤の新規ターゲットとして注目されている。
【０００５】
タンパク質の脱リン酸化酵素は、大きく２つのファミリーに分類される。すなわち、リン酸化セリン/スレオニン脱リン酸化酵素及びリン酸化チロシン脱リン酸化酵素である。最近、チロシン脱リン酸化酵素のサブファミリーでチロシン/スレオニン残基のデュアル脱リン酸化酵素が同定された(Cell 87,361,1996)。
【０００６】
デュアル脱リン酸化酵素のおもなものは、チロシン/スレオニン残基モチーフを同時に脱リン酸化するＣｄｃ２５脱リン酸化酵素とチロシン/G,プロリン、又は、E/スレオニン残基モチーフを脱リン酸化するMAPキナーゼ脱リン酸化酵素等がある。特に、Ｃｄｃ２５脱リン酸化酵素は細胞周期進行の鍵となる酵素であり、動物細胞ではＣｄｃ２５は異なる遺伝子にコードされた3つのホモログ、Ｃｄｃ２５Ａ、Ｃｄｃ２５Ｂ及びＣｄｃ２５Ｃがある。
【０００７】
Ｃｄｃ２５Ａ及びＣｄｃ２５Ｂは胃癌、乳癌、頭頚部癌、肺癌などで過剰発現しており、癌遺伝子としての性質も有しており、Ｈ−ｒａｓ変異細胞やＲｂ欠損細胞をトランスフォームすることや癌遺伝子ｍｙｃの標的遺伝子であること等が報告されている（Cancer Res.57, 2366-2368, 1997；Jpn.J.Cancer Res.88, 947-952, 1997;J.Clin.Invest.106, 753-761, 2000; Nature, 382, 511-517, 1996参照）。
【０００８】
従ってＣｄｃ２５を阻害する薬剤は癌細胞選択的に細胞周期を停止させる新しいタイプの抗癌剤となることが期待される。しかしながら、本標的に対する有用な阻害剤は知られていない。
【０００９】
セリン/スレオニン脱リン酸化酵素阻害剤としては、オカダ酸、マイクロシステイン、カリクレインＡが報告されている(J.Biol.Chem.265,19401, 1990;  Biochem.J.306,657,1995;  J.Cancer Res. Clin. Oncol.116,609(1990); FEBS Lett.277,137,1990参照)。
【００１０】
しかしながら、これら脱リン酸化酵素は、化学的に不安定である、化合物供給が困難である、細胞膜透過性が低い等の問題があり、更に、その脱リン酸化酵素阻害活性も不十分である。
【００１１】
また、バナジル酸は、チロシン脱リン酸化酵素の非特異的阻害剤として公知であるが (Nature 359,644,1992; Proc.Nat.Acad.Sci. U.S.A. 93,3068, 1996; EMBO J. 15, 3621,1996; Biochem.Pharmcol.48,2139,1994参照) 、Ｃｄｃ２５脱リン酸化酵素の阻害作用は不十分である。
【００１２】
一方、天然物で細胞膜透過性の良好なダナシン、ジシオライドやRK-682、ペプタイドアナログであるAcaa69,Acd9がＣｄｃ２５デュアル脱リン酸化酵素阻害剤として報告されているが、化合物供給が困難であり、しかも該化合物の脱リン酸化酵素阻害活性も不十分である(Biochem. Pharmcol.48,2139,1994; J.Am.Chem. Soc.118,8759,1996;Tetrahedron Lett.37,8775,1996;Biochemistry 36,15965,1997)。
【００１３】
本発明化合物に類似したカルボン酸誘導体としては、特公平７−５５１３号公報に記載の化合物が血糖低下剤として公知であるが、Ｃｄｃ２５脱リン酸化酵素阻害剤としては全く知られていない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、癌で活性の高いＣｄｃ２５脱リン酸化酵素を阻害する活性を有する新規なカルボン酸誘導体を提供することを課題とする。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（I）で示される新規カルボン酸誘導体が優れたＣｄｃ２５脱リン酸化酵素阻害活性を有していることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
【００１６】
１．  本発明は、下記一般式（I）
【００１７】
【化２】
0004656787.tif 000002
【００１８】
0004656787.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子、シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フェニルピラゾール基、イミダゾリル基又はキノリル基を表す。ここでフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フェニルピラゾール基、イミダゾリル基及びキノリル基は、置換基を有していても良い。Ｗは、ＣＨ又はＮを表し、Ｘは、酸素原子、−ＯＣＨ２−基又は−ＮＲ４−基（Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基又は低級アルキル基を有していても良いアラルキル基を表す）を表す。Ｙは、１，４−ピペラジニル基、−ＮＨＣＨＲ５ＣＯＮＨ−基（Ｒ５は、水素原子又は官能基を有しても良い低級アルキル基を表す）又はＮＨ基を表し、Ｚは、カルボニル基又はスルホニル基を表す。Ｒ２は、アルキル基、フェニル基又は−ＮＲ６Ｒ７基（Ｒ６及びＲ７は、同一又は相異なって低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ３は、水素原子又は低級アルキル基を表わす。ｊは、０又は１を表し、ｋは、０又は１を表し、ｌは０〜６の整数を表し、ｍは１〜１０の整数を表し、ｎは０又は１を表す。］
で表されるカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
２．本発明は、上記１に記載のカルボン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも１種と薬学的担体とを含有することを特徴とする医薬組成物である。
【００２０】
３．本発明は、上記１に記載のカルボン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とする医薬である。
【００２１】
４．本発明は、上記１に記載のカルボン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とするＣｄｃ２５脱リン酸化酵素阻害剤である。
【００２２】
５．本発明は、上記１に記載のカルボン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とする抗腫瘍剤である。
【００２３】
【発明の実施の形態】
カルボン酸誘導体
上記一般式（I）中、Ｒ１で示されるシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。
【００２４】
上記一般式（I）中、Ｒ１で示されるフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フェニルピラゾール基、イミダゾリル基及びキノリル基は、置換基を有していても良い。置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ニトロ基、アセチルアミノ基、脂肪族アシル基、Ｎ−イミダゾリルメチル基、低級アルキル基を有するアミノ基等が挙げられる。これら置換基の置換基数は、１個〜３個、好ましくは１個又は２個である。
【００２５】
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子である。ハロゲン原子は、モノ置換及びジ置換のいずれでも良い。
【００２６】
低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００２７】
低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ、ｎ−ブトキシ基である。
【００２８】
アラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基等が挙げられる。
【００２９】
脂肪族アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル基等の炭素数１〜３のアシル基が挙げられる。
【００３０】
低級アルキル基を有するアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状アルキル基が２個置換したアミノ基が挙げられる。
【００３１】
上記一般式（I）中、Ｒ１で示されるフェニル基としては特に限定されるわけではないが、その具体例としては、例えばフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ブチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブチルオキシフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−Ｎ−イミダゾリルメチルフェニル、４−ニトロフェニル基等を例示でき、好ましくはフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブチルオキシフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−アセチルアミノフェニル、４−Ｎ−イミダゾリルメチルフェニル、４−ニトロフェニル基である。
【００３２】
上記一般式（I）中、Ｒ１で示されるナフチル基としては特に限定されるわけではないが、その具体例としては、例えば１−ナフチル、２−ナフチル、あるいは、ナフチル環上の２位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位に上記置換基を有する１−ナフチル、２−ナフチル基等を例示できる。より具体的には、５−クロロ−１−ナフチル、４−クロロ−１−ナフチル基等のハロゲン原子が置換した１−ナフチル基、５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−ナフチル、５−Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ−１−ナフチル基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基が２個置換したアミノ−１−ナフチル基、５−クロロ−２−ナフチル、４−クロロ−２−ナフチル基等のハロゲン原子が置換した２−ナフチル基、５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ナフチル、５−Ｎ，Ｎ−ジ−（ｎ−ブチル）アミノ−２−ナフチル基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基が２個置換したアミノ−２−ナフチル基等が挙げられる。
【００３３】
上記一般式（I）中、Ｒ１で示されるピリジル基としては特に限定されるわけではないが、その具体例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、又は、ピリジン環上に低級アルキル基を有するピリジル基を例示できる。ピリジン環上に低級アルキル基を有するピリジル基の具体例としては、例えば５−メチル−２−ピリジル、５−エチル−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−エチル−２−ピリジル、６−（ｎ−プロピル）−２−ピリジル基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換された２−ピリジル基等が挙げられる。
【００３４】
上記一般式（I）中、Ｒ１で示されるフェニルピラゾール基としては、特に限定されるわけではないが、１−フェニル−ピラゾ−ル−３−イル、１−フェニル−ピラゾ−ル−４−イル、１−フェニル−ピラゾ−ル−５−イル、あるいはそのフェニル環又はピラゾール環上に上記置換基を有するものが挙げられ、その具体例としては、１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾ−ル−４−イル、１−フェニル−５−メチルピラゾ−ル−４−イル基等が挙げられる。
【００３５】
上記一般式（I）中、Ｒ１で示されるイミダゾリル基としては特に限定されるわけではないが、その具体例としては、イミダゾ−ル−１−イル基等が挙げられる。
【００３６】
上記一般式（I）中、Ｒ１で示されるキノリル基としては、特に限定されるわけではないが、その具体例としては、キノリン−８−イル、キノリン−６−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル基等が挙げられる。
【００３７】
上記一般式（Ｉ）中、Ｒ４で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００３８】
上記一般式（Ｉ）中、Ｒ４で示されるアラルキル基としては、例えば、ベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基置換ベンジル基等が挙げられる。
【００３９】
上記一般式（Ｉ）中、Ｒ５で示される低級アルキル基は官能基を有しても良い。低級アルキル基としては上述のものが例示できる。官能基としては、例えばヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルコキシ基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシ基である。Ｒ５で示されるアルキル基としては、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基等のヒドロキシ基を有する炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００４０】
上記一般式（Ｉ）中、Ｒ２で示されるアルキル基としては、例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル基等の炭素数４〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数４〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、より好ましくはｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００４１】
上記一般式（Ｉ）中、Ｒ６及びＲ７で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル基等の炭素数１〜３の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００４２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル基等の炭素数１〜３の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００４３】
一般式(I)で表される本発明化合物において好ましい化合物としては、Ｒ１がシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フェニルピラゾール基、イミダゾリル基又はキノリル基（ここでフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フェニルピラゾール基、イミダゾリル基及びキノリル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ニトロ基、アセチルアミノ基、Ｎ−イミダゾリルメチル基及び低級アルキル基を有するアミノ基からなる群より選ばれた少なくとも１種の置換基を有していても良い）であり、ＷがＣＨ又はＮであり、Ｘが酸素原子、−ＯＣＨ２−基又は−ＮＲ４−基（Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基又は低級アルキル基を有していても良いアラルキル基を表す）であり、Ｙが１，４−ピペラジニル基、−ＮＨＣＨＲ５ＣＯＮＨ−基（Ｒ５は、水素原子又はヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれた少なくとも１種の官能基を有しても良い低級アルキル基を表す）又はＮＨ基であり、Ｚがカルボニル基又はスルホニル基であり、Ｒ２が炭素数４〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、フェニル基又は−ＮＲ６Ｒ７基（Ｒ６及びＲ７は、同一又は相異なって低級アルキル基を表す）であり、Ｒ３が水素原子であり、ｊが０又は１を表し、ｋが０又は１を表し、ｌが０〜６の整数を表し、ｍが１であり、ｎが１である化合物である。
【００４４】
より好ましくは、Ｒ１がフェニル基、ナフチル基又はフェニルピラゾール基（ここでフェニル基、ナフチル基及びフェニルピラゾール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルキル基を有するアミノ基からなる群より選ばれた少なくとも１種の置換基を有していても良い）であり、ＷがＣＨであり、Ｘが酸素原子であり、Ｙが１，４−ピペラジニル基、−ＮＨＣＨＲ５ＣＯＮＨ−基（Ｒ５は、水素原子又は官能基としてヒドロキシ基を有しても良い低級アルキル基を表す）又はＮＨ基であり、Ｚがスルホニル基であり、Ｒ２が炭素数４〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、Ｒ３が水素原子であり、ｊが０又は１を表し、ｋが０又は１を表し、ｌが０〜６の整数を表し、ｍが１であり、ｎが１である化合物である。
【００４５】
特に好ましくは、Ｒ１がナフチル基又はフェニルピラゾール基（ここでナフチル基及びフェニルピラゾール基は、ハロゲン原子及び低級アルキル基を有するアミノ基からなる群より選ばれた少なくとも１種の置換基を有していても良い）であり、ＷがＣＨであり、Ｘが酸素原子であり、ＹがＮＨ基であり、Ｚがスルホニル基であり、Ｒ２が炭素数４〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、Ｒ３が水素原子であり、ｊが０又は１を表し、ｋが０又は１を表し、ｌが２であり、ｍが１であり、ｎが１である化合物である。
【００４６】
本発明化合物は塩の形態をも包含するものであり、かかる塩としては薬学的に許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の脂肪族カルボン酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩等が例示される。また、本発明化合物はその水和物をも包含するものである。
【００４７】
一般式（I）で表される本発明化合物は、例えば、下記反応工程式−１に示すＡ法、又は、下記反応工程式−２に示すＢ法に従い製造することができる。
【００４８】
反応工程式−１（Ａ法）
【００４９】
【化３】
0004656787.tif 000004
【００５０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、前記に同じ。Ｘ１は、ＯＨ基又は、臭素、ヨウ素原子を表す。ｋ、ｌ、ｍ及びｎは前記に同じ。］
反応工程式−２（Ｂ法）
【００５１】
【化４】
0004656787.tif 000005
【００５２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、前記に同じ。Ｘ２は、臭素、ヨウ素原子を表す。ｋ、ｌ、ｍ及びｎは前記に同じ。］
Ａ法
Ａ法によれば、一般式（II）で表される化合物の内、Ｘ１が臭素、ヨウ素原子を表す場合、一般式（II）で表される化合物と一般式(III)で表される化合物とを溶媒中で塩基性触媒の存在下反応させることにより、一般式（I）中でＲ３が低級アルキル基を表す化合物が製造され、さらに、該化合物をアルカリ加水分解することにより、一般式（I）中でＲ３が水素原子で表される化合物が製造される。
【００５３】
一般式（II）で表される化合物は、公知の化合物であり、一般式（III）で表される化合物は、後記参考例１に記載した方法に準じて製造される。
【００５４】
塩基性触媒としては、特に限定されるものではなく、公知の塩基性触媒を広く使用できる。このような塩基性触媒としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機アルカリ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、ｐ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機塩基を例示できる。
【００５５】
溶媒としては、反応に影響を与えるものでない限り特に限定されるものではないが、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等を例示できる。
【００５６】
一般式（II）で表される化合物と一般式(III)で表される化合物との使用割合は、通常前者に対して後者を１〜３倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量とするのがよい。
【００５７】
この反応の反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜使用溶媒の還流温度であり、反応時間は、一般に０．５〜９６時間である。
【００５８】
アルカリ加水分解条件は、特に限定されるものではない。反応溶媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機アルカリの０．１Ｎ〜１０Ｎのアルカリ水溶液、好ましくは、１Ｎ〜４Ｎのアルカリ水溶液の単一溶媒又は、これらアルカリ水溶液とメタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン等との水混和性有機溶媒との混合溶媒を使用できる。反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは室温〜使用溶媒の還流温度であり、反応時間は、一般に０．５〜９６時間である。
【００５９】
一般式（II）で表される化合物の内、Ｘ１がＯＨ基を表す場合、一般式（II）で表される化合物と一般式(III)で表される化合物とを、溶媒中、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）とジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）による光延反応させることにより、目的とする一般式（Ｉ）で表される化合物が製造される。
【００６０】
溶媒としては、反応に影響を与えるものでない限り特に限定されるものではないが、ジエチルエーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等を例示できる。
【００６１】
一般式（II）で表される化合物と一般式(III)で表される化合物との使用割合は、通常前者に対して後者を１〜３倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量とするのがよい。
【００６２】
Ｐｈ３Ｐは、一般式(III)で表される化合物に対し通常１〜３倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量、ＤＥＡＤは、一般式(III)で表される化合物に対し通常１〜３倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量各々使用するのがよい。
【００６３】
この光延反応の反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜使用溶媒の還流温度であり、反応時間は、一般に０．５〜９６時間である。
【００６４】
アルカリ加水分解条件は、特に限定されるものではない。反応溶媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機アルカリの０．１Ｎ〜１０Ｎのアルカリ水溶液、好ましくは、１Ｎ〜４Ｎのアルカリ水溶液の単一溶媒又は、これらアルカリ水溶液とメタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン等との水混和性有機溶媒との混合溶媒を使用できる。反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは室温〜使用溶媒の還流温度であり、反応時間は、一般に０．５〜９６時間である。
【００６５】
Ｂ法
Ｂ法によれば、溶媒中、有機塩基及び触媒量の酸の共存下公知の一般式（IV）で表される化合物をローダニンと反応させる（第一工程）ことにより、一般式（V）で表される化合物が製造され、次いで、該化合物を公知の一般式（VI）で表される化合物と反応させる（第二工程）ことにより、一般式（I）中でＲ３が低級アルキル基を表す化合物が製造され、更に、該化合物をアルカリ加水分解する（第三工程）ことにより一般式（I）中でＲ３が水素原子で表される化合物を製造することができる。
【００６６】
一般式（V）で表される化合物は、後記参考例に記載した方法に準じて製造される。
【００６７】
（１）第一工程
溶媒としては反応に影響を与えるものでない限り特に限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等が挙げられる。
【００６８】
酸としては、特に限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
【００６９】
有機塩基としては、特に限定されるものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ等が挙げられる。
【００７０】
一般式（IV）で表される化合物とローダニンとの使用割合は、通常前者に対して後者を１〜２倍モル量、好ましくは１〜１．５倍モル量とするのがよい。
【００７１】
酸は、一般式(IV)で表される化合物に対し通常０．００１〜１倍モル量、有機塩基は、一般式(IV)で表される化合物に対し通常０．５〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量各々使用するのがよい。
【００７２】
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜使用溶媒の還流温度であり、反応時間は、一般に０．５〜４８時間である。
【００７３】
（２）第二工程
第二工程においては、一般式（Ｖ）で表される化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の０．１Ｎ〜１０Ｎのアルカリ水溶液、好ましくは１Ｎ〜４Ｎのアルカリ水溶液を使用し、反応温度０〜１００℃、好ましくは室温〜還流温度で行い、反応時間０．５〜３時間で反応を行う。
【００７４】
引続き、反応混合物に、氷冷下、一般式（ＶＩ）で表される化合物と溶媒を加え、反応温度は０〜５０℃、好ましくは室温で反応を行う。反応時間は、一般に０．１〜３時間である。
【００７５】
溶媒は、反応に影響を与えるものでない限り特に限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等が挙げられる。
【００７６】
一般式（V）で表される化合物と一般式(VI)で表される化合物との使用割合は、通常前者に対して後者を１〜５倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量と用するのがよい。
【００７７】
また、無機塩基は、一般式（V）で表される化合物に対し、通常１〜１０倍モル量、好ましくは３〜６倍モル量使用するのがよい。
【００７８】
（３）第三工程
アルカリ加水分解条件は、特に限定されるものではない。反応溶媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機アルカリの０．１Ｎ〜１０Ｎのアルカリ水溶液、好ましくは、１Ｎ〜４Ｎのアルカリ水溶液の単一溶媒又は、これらアルカリ水溶液とメタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン等との水混和性有機溶媒との混合溶媒を使用できる。反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは室温〜使用溶媒の還流温度であり、反応時間は、一般に０．５〜９６時間である。
【００７９】
上記Ａ法及びＢ法により得られる本発明化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより、容易に反応混合物から単離、精製することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、優れたＣｄｃ２５脱リン酸化酵素阻害活性を有している。本発明の化合物は、優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として好適に使用できる。
【００８１】
医薬又は医薬組成物
本発明の化合物は、適当な薬学的担体を用いて通常の方法に従い、医薬組成物とすることができる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用することができる。
【００８２】
本発明医薬又は医薬組成物をヒトを含む哺乳動物の腫瘍の治療剤として使用する際の投与単位形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤（懸濁剤、乳剤等）の経口剤が挙げられる。
【００８３】
上記各種組成物は、この分野で通常知られた製剤化方法により製剤化される。
【００８４】
注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよい。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。
【００８５】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標：ダイナマイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤を添加して使用できる。
【００８６】
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。
【００８７】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００８８】
錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
【００８９】
カプセル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００９０】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００９１】
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
【００９２】
上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤型、投与経路、投与計画等により異なり一概には言えず、広い範囲から適宜選択されるが、通常製剤中に１〜７０重量％程度とするのがよい。
【００９３】
上記製剤の投与方法は特に限定されず、製剤の形態、患者等の投与対象の年齢、性別その他の条件、症状の程度等に応じて、例えば経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等が適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与される。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。
【００９４】
本発明の化合物の投与量は、用法、患者等の投与対象の年齢、性別、状態、腫瘍の種類、投与される本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、一般に投与単位形態当たり経口剤では約１〜１０００ｍｇ，注射剤では約０．１〜５００ｍｇ、坐剤では約５〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日当たりの投与量は、通常０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日程度、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。これら本発明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
【００９５】
本発明化合物は含有する製剤を投与することにより治療できる悪性腫瘍としては、特に制限はなく、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、悪性リンパ腫、白血病、子宮頚癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
【００９６】
【実施例】
以下に参考例、実施例及び薬理試験例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００９７】
参考例１：一般式（III）の代表的化合物の製法
２−［(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)メチルチオ]−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸メチルの合成
【００９８】
【化５】
0004656787.tif 000006
【００９９】
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド５０ｇ（４０９ミリモル）及び炭酸カリウム（８１８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍｌの混合物を０℃まで冷却し、攪拌しながらクロロメチルメチルエーテル４．７ｍｌ（６１４ミリモル）をゆっくり滴下し、室温で１５時間攪拌した。不溶物をろ別し、減圧下濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した（６８ｇ）。
【０１００】
この粗生成物（６８ｇ）を精製せずに、ローダニン８２ｇ（６１４ミリモル）、ピペリジン４ｍｌ（４０．９ミリモル）、酢酸２．３ｍｌ（４０．９ミリモル）及びエタノール５００ｍｌの混合物を１５時間加熱還流し、冷却後析出した結晶をろ取し、５−｛［４−（メトキシメトキシ）フェニル］メチレン｝−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンを９８ｇ得た。
【０１０１】
この化合物１０ｇ（３５．５ミリモル）に４Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌを加え、１００℃で１時間攪拌し、氷冷後、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド９．７ｇ（４２．７ミリモル）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を加え、室温で３０分攪拌した。ｎ−ヘキサンと水で分層し、水層を氷冷下塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、ｎ−ヘキサンと少量のジエチルエーテルで結晶析出させ、濾集し、目的物を得た（５．４ｇ）。物性値を以下に示す。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２６（９Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）。
【０１０２】
参考例２：一般式（IV）の代表的化合物の製法
Ｎ，Ｎ−ジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−アミノ−ベンズアルデヒドの合成
【０１０３】
【化６】
0004656787.tif 000007
【０１０４】
３−アミノ−ベンジルアルコール５ｇ（４０．６ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド１３．８ｇ（８５．３ミリモル）と酢酸１ｍｌのエタノール２００ｍｌ混合液に、氷冷下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５．６ｇ（８９．３ミリモル）を加え、室温で１５時間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１）で精製し、Ｎ，Ｎ−ジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−アミノ−ベンジルアルコール（６．２ｇ）を得た。
【０１０５】
次にＮ，Ｎ−ジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−アミノ−ベンジルアルコール６．２ｇ（１４．９ミリモル）、トリエチルアミン１０．４ｍｌ（７４．６ミリモル）及びジメチルスルホキシド３０ｍｌの塩化メチレン１００ｍｌ混合物に、氷冷下、三酸化硫黄ピリジン錯体１１．９ｇ（７４．６ミリモル）のジメチルスルホキシド１０ｍｌ混合物を加え、３０分攪拌した。水を加え、クロロホルム抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、目的物を得た（４．０ｇ）。本化合物は、精製することなく実施例３８の反応に用いた。
【０１０６】
参考例３：一般式（IV）の代表的化合物の製法
１−（４−クロロフェニル）−４−ホルミル−５−メチルピラゾールの合成
【０１０７】
【化７】
0004656787.tif 000008
【０１０８】
水素化リチウムアルミニウムハイドライド（３．７４ｇ，０．１モル）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍｌ）に、氷冷撹拌下、１−（４−クロロフェニル）−４−エトキシカルボニル−５−メチルピラゾール（２６．４５ｇ，０．１モル）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍｌ）を滴下した。全量滴下後、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、冷却した２Ｎ−ＮａＯＨ溶液中に少量づつ加え過剰の水素化リチウムアルミニウムハイドライドを分解した。この混合物に酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られたオイル残渣（１６ｇ）のクロロホルム溶液（３００ｍｌ）に活性二酸化マンガン（５５ｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテルにて結晶化させて目的物を１０ｇ得た。物性値を以下に示す。
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
３．３３（３Ｈ，ｓ），７．６５（４Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），９．９４（１Ｈ，ｓ）。
【０１０９】
参考例４：一般式（IV）の代表的化合物の製法
４−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル］メチル｝メチルアミノ）ベンズアルデヒドの合成
【０１１０】
【化８】
0004656787.tif 000009
【０１１１】
４−アミノ安息香酸エチル５．８ｇ（３４．９ミリモル）、参考例３で得られるアルデヒド７．０ｇ（３１．７ミリモル）及び酢酸０．２ｍｌのエタノール１００ｍｌ混合物に、氷冷下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２．２ｇ（３４．９ミリモル）を加え、室温で１５時間攪拌した。減圧濃縮後、クロロホルムと水で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出晶を濾取し、４−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）安息香酸エチルを得た（８．７ｇ）。
【０１１２】
次に４−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）安息香酸エチル３．０ｇ（８．１１ミリモル）、ホルマリン５ｍｌ及び酢酸１ｍｌのエタノール１００ｍｌ混合物に、氷冷下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．５ｇ（８．１１ミリモル）を加え、室温で１５時間攪拌した。減圧濃縮後、クロロホルムと水で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出晶をろ取し、４−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル］メチル｝メチルアミノ）安息香酸エチルを得た。この４−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル］メチル｝メチルアミノ）安息香酸エチルのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム０．６ｇ（１６．２ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を氷及び２Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、［４−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル］メチル｝メチルアミノ）フェニル］メタン−１−オールを得た（２．８ｇ）。
【０１１３】
次に［４−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル］メチル｝メチルアミノ）フェニル］メタン−１−オール２．８ｇ及び活性二酸化マンガン１０ｇのクロロホルム混合物を１５時間攪拌した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物を得た（１．２ｇ）。物性値を以下に示す。
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
２．３２（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６５（４Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），９．９４（１Ｈ，ｓ）。
【０１１４】
参考例５：一般式（V）の代表的化合物の製法
５−｛［４−（メトキシメトキシメチル）フェニル］メチレン｝−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンの合成
【０１１５】
【化９】
0004656787.tif 000010
【０１１６】
１，４−ベンゼンジメタノール（５．５６ｇ，４０ミリモル）及びクロロメチルメチルエーテル（３．２２ｇ，４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、氷冷下、攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１７ｇ，４０ミリモル）を滴下した。滴下後、室温にて終夜攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をｎ−ヘキサンにて結晶化させることにより４−（メトキシメトキシメチル）ベンジルアルコール（６．２ｇ，８５．１％）を得た。
【０１１７】
４−（メトキシメトキシメチル）ベンジルアルコール（６．２ｇ，３４ミリモル）のクロロホルム溶液（１００ｍｌ）に活性二酸化マンガン３０ｇを加え室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を濃縮して４−（メトキシメトキシメチル）ベンツアルデヒド（４．２ｇ，６８．６％）を得た。
【０１１８】
この粗生成物（４．２ｇ）を精製せずに、ローダニン３．０９ｇ（２３ミリモル）、ピペリジン０．４ｍｌ及びエタノール６０ｍｌの混合物を１５時間加熱還流し、冷却後析出した目的物の結晶を濾取した（４．３５ｇ）。物性値を以下に示す。
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
３．０８（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），１３．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１１９】
次に、Ａ法による実施例を示す。
【０１２０】
実施例１
２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルチオ］−３−［４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］−２−プロペン酸の合成（化合物１）
【０１２１】
【化１０】
0004656787.tif 000011
【０１２２】
参考例１で得た２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルチオ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸メチル０．５ｇ（１．４ミリモル）、２−ヒドロキシメチルナフタレン０．２４ｇ（１．５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン０．４７ｇ（１．８ミリモル）のテトラヒドロフラン５ｍｌの混合物を、０℃まで冷却し、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）のトルエン溶液０．７９ｇ（１．８ミリモル）を攪拌下加え、室温で１２時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２及びｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製し、２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルチオ］−３−［４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］−２−プロペン酸メチルを得た（０．４３ｇ）。
【０１２３】
ここで得た２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルチオ］−３−［４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］−２−プロペン酸メチル０．４３ｇにテトラヒドロフラン１０ｍｌ、メタノール３ｍｌ及び４Ｎ水酸化ナトリウム２ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌し、混合物を減圧濃縮後、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製し、ｎ−ヘキサンと少量のジエチルエーテルで結晶析出させ、濾集し、標記化合物０．３ｇを得た。物性値を以下に示す。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２５（９Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，８Ｈ），７．４９−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．９０（６Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
融点：１６５〜１６７℃。
【０１２４】
実施例２
２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチルチオ｝−３−（４−｛［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］メトキシ｝フェニル）−２−プロペン酸の合成（化合物２）
【０１２５】
【化１１】
0004656787.tif 000012
【０１２６】
参考例１及び実施例１と同様の操作で得られる３−（４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］メトキシ｝フェニル）−２−［（４−ニトロフェニル）メチルチオ］−２−プロペン酸メチル１．０ｇ（２．０ミリモル）のエタノール２０ｍｌ溶液に塩化錫（ＩＩ）二水和物を加え、１時間加熱還流した。減圧濃縮後、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、沈殿をろ過し、分配後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−［（４−アミノフェニル）メチルチオ］−３−（４−｛［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］メトキシ｝フェニル）−２−プロペン酸メチルを得た（０．２ｇ）。
【０１２７】
次に、２−［（４−アミノフェニル）メチルチオ］−３−（４−｛［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］メトキシ｝フェニル）−２−プロペン酸メチル０．２ｇ、ホルマリン２ｍｌ及び酢酸０．２ｍｌのエタノール５ｍｌの溶液に氷冷下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．２ｇを加え、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、２−｛［４−ジメチルアミノフェニル］メチルチオ｝−３−（４−｛［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］メトキシ｝フェニル）−２−プロペン酸メチルを得た（０．１ｇ）。
【０１２８】
次に２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチルチオ｝−３−（４−｛［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］メトキシ｝フェニル）−２−プロペン酸メチル０．１ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌ及びメタノール１ｍｌに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍｌを加え、室温で５時間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出晶をろ取し、標記化合物１８ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．３４（９Ｈ，ｓ），２．９０（６Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
融点：１３２〜１３４℃。
【０１２９】
実施例３（化合物３）
【０１３０】
【化１２】
0004656787.tif 000013
【０１３１】
参考例１と同様な方法により得られる３−（４−｛［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］メトキシ｝フェニル）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルチオ］−２−プロペン酸メチル（５６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン４ｍｌ及びメタノール１ｍｌに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌを加え、室温で１７時間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルと少量のｎ−ヘキサンを加え、析出晶をろ取し目的物（３２０ｍｇ）を得た。物性値を以下に示す。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２６（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
性状：フォーム状。
【０１３２】
実施例１、２又は３と同様に操作し、以下の実施例４〜３７に示す化合物４〜化合物３７を得た。これらの化合物の物性値を以下に示す。
【０１３３】
実施例４（化合物４）
【０１３４】
【化１３】
0004656787.tif 000014
【０１３５】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２５（９Ｈ，ｓ），１．８６（４Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
融点：９５〜９７℃。
【０１３６】
実施例５（化合物５）
【０１３７】
【化１４】
0004656787.tif 000015
【０１３８】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２５（９Ｈ，ｓ），１．８０（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｍ），６．８４（４Ｈ，ｍ），７．０９−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ８．１０（１Ｈ，ｓ）
融点：１０１〜１０２℃。
【０１３９】
実施例６（化合物６）
【０１４０】
【化１５】
0004656787.tif 000016
【０１４１】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２５（９Ｈ，ｓ），１．４７（４Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），３．９８（４Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１４−７．３１（９Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
融点：６９〜７１℃。
【０１４２】
実施例７（化合物７）
【０１４３】
【化１６】
0004656787.tif 000017
【０１４４】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２５（９Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
性状：オイル。
【０１４５】
実施例８（化合物８）
【０１４６】
【化１７】
0004656787.tif 000018
【０１４７】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２５（９Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），５．０８（４Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９６−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
融点：９０〜９２℃。
【０１４８】
実施例９（化合物９）
【０１４９】
【化１８】
0004656787.tif 000019
【０１５０】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．１７（２Ｈ，ｍ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．６０（４Ｈ，ｍ），１．８３（４Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
融点：１３１〜１３３℃。
【０１５１】
実施例１０（化合物１０）
【０１５２】
【化１９】
0004656787.tif 000020
【０１５３】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
０．９０（２Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｍ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７５（７Ｈ，ｍ），３．９９（４Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）融点：１３９〜１４１℃。
【０１５４】
実施例１１（化合物１１）
【０１５５】
【化２０】
0004656787.tif 000021
【０１５６】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１，２２（９Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｄ），７．６６（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ）
性状：フォーム状。
【０１５７】
実施例１２（化合物１２）
【０１５８】
【化２１】
0004656787.tif 000022
【０１５９】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２４（９Ｈ，ｓ），２．９６（６Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．６９−６．７８（３Ｈ，ｍ），６．９３（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
性状：オイル状。
【０１６０】
実施例１３（化合物１３）
【０１６１】
【化２２】
0004656787.tif 000023
【０１６２】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２８（９Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．７２（４Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｓ）
性状：フォーム状。
【０１６３】
実施例１４（化合物１４）
【０１６４】
【化２３】
0004656787.tif 000024
【０１６５】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２１（９Ｈ，ｓ），１．２７（２Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９−７．７２（４Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
融点：８８〜９０℃。
【０１６６】
実施例１５（化合物１５）
【０１６７】
【化２４】
0004656787.tif 000025
【０１６８】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１，２６（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
融点：１６１〜１６３℃。
【０１６９】
実施例１６（化合物１６）
【０１７０】
【化２５】
0004656787.tif 000026
【０１７１】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１，２２（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ）
性状：フォーム状。
【０１７２】
実施例１７（化合物１７）
【０１７３】
【化２６】
0004656787.tif 000027
【０１７４】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２２（９Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ）
融点：１２７〜１２８℃。
【０１７５】
実施例１８（化合物１８）
【０１７６】
【化２７】
0004656787.tif 000028
【０１７７】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２２（９Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．５２（１Ｈ，ｍ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ）
融点：１３０〜１３１℃。
【０１７８】
実施例１９（化合物１９）
【０１７９】
【化２８】
0004656787.tif 000029
【０１８０】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２２（９Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１−７．３３（７Ｈ，ｍ），  ７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ）
ＦＡＢ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：４７６（Ｍ＋１）
融点：１１５〜１１６℃。
【０１８１】
実施例２０（化合物２０）
【０１８２】
【化２９】
0004656787.tif 000030
【０１８３】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２１（９Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ）
性状：アモルファス。
【０１８４】
実施例２１（化合物２１）
【０１８５】
【化３０】
0004656787.tif 000031
【０１８６】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２２（９Ｈ，ｓ），２．８５（６Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．７３（１Ｈ，ｓ），１２．９３（１Ｈ，ｂｒ）
融点：１０９〜１１１℃。
【０１８７】
実施例２２（化合物２２）
【０１８８】
【化３１】
0004656787.tif 000032
【０１８９】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２１（９Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５０−８．５２（１Ｈ，ｍ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ）
融点：９３〜９５℃。
【０１９０】
実施例２３（化合物２３）
【０１９１】
【化３２】
0004656787.tif 000033
【０１９２】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２１（９Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒ）
融点：５４〜５７℃。
【０１９３】
実施例２４（化合物２４）
【０１９４】
【化３３】
0004656787.tif 000034
【０１９５】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２２（９Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．８４（８Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｂｒ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ）
ＦＡＢ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：６０９（Ｍ＋１）
融点：１０４〜１０８℃。
【０１９６】
実施例２５（化合物２５）
【０１９７】
【化３４】
0004656787.tif 000035
【０１９８】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２２（９Ｈ，ｓ），２．３７−４．３３（１０Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９−７．７７（６Ｈ，ｍ），８．１３−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１３．００（１Ｈ，ｂｒ）
ＦＡＢ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：６４５（Ｍ＋１）
融点：１２５〜１２９℃。
【０１９９】
実施例２６（化合物２６）
【０２００】
【化３５】
0004656787.tif 000036
【０２０１】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２２（９Ｈ，ｓ），２．８４（６Ｈ，ｓ），２．９７−４．３３（１０Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１−７．７２（５Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１３．０１（１Ｈ，ｂｒ）
性状：アモルファス。
【０２０２】
実施例２７（化合物２７）
【０２０３】
【化３６】
0004656787.tif 000037
【０２０４】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
０．８１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９−１．２７（１３Ｈ，ｍ），１．３９−１．４３（４Ｈ，ｍ），３．０１−４．３５（１４Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６６−７．７２（５Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１３．００（１Ｈ，ｂｒ）
融点：１０４〜１０９℃。
【０２０５】
実施例２８（化合物２８）
【０２０６】
【化３７】
0004656787.tif 000038
【０２０７】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２３（９Ｈ，ｓ），３．１３−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６８−７．７５（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒ）
融点：１６７〜１７０℃。
【０２０８】
実施例２９（化合物２９）
【０２０９】
【化３８】
0004656787.tif 000039
【０２１０】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２１（９Ｈ，ｓ），１．２９（９Ｈ，ｓ），３．６０−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ）
性状：アモルファス。
【０２１１】
実施例３０（化合物３０）
【０２１２】
【化３９】
0004656787.tif 000040
【０２１３】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２１（９Ｈ，ｓ），３．２４−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５５−７．７３（５Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．０２−９．０４（１Ｈ，ｍ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒ）
融点：７１〜７６℃。
【０２１４】
実施例３１（化合物３１）
【０２１５】
【化４０】
0004656787.tif 000041
【０２１６】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
０．７９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７−１．２７（１３Ｈ，ｍ），１．３４−１．４２（４Ｈ，ｍ），３．０７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２．９５（１Ｈ，ｂｒ）
融点：８０−８２℃。
【０２１７】
実施例３２（化合物３２）
【０２１８】
【化４１】
0004656787.tif 000042
【０２１９】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
０．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１６−１．２３（１３Ｈ，ｍ），１．３２−１．３９（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１３（６Ｈ，ｍ），３．３７−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７６−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１２−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２．９３（１Ｈ，ｂｒ）
性状：アモルファス。
【０２２０】
実施例３３（化合物３３）
【０２２１】
【化４２】
0004656787.tif 000043
【０２２２】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
０．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１５−１．３８（１２Ｈ，ｍ），２．７７（６Ｈ，ｓ），３．０６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（３Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．９３（１Ｈ，ｂｒ）
融点：８０〜８５℃。
【０２２３】
実施例３４（化合物３４）
【０２２４】
【化４３】
0004656787.tif 000044
【０２２５】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２２（９Ｈ，ｓ），３．１７−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９−７．６８（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１４−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒ）
融点：７０〜７４℃。
【０２２６】
実施例３５（化合物３５）
【０２２７】
【化４４】
0004656787.tif 000045
【０２２８】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．２１（９Ｈ，ｓ），３．２０−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．１５−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ）
融点：７１〜７５℃。
【０２２９】
実施例３６（化合物３６）
【０２３０】
【化４５】
0004656787.tif 000046
【０２３１】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２２（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７３（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８−７．７８（６Ｈ，ｍ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ）
融点：４９〜５３℃。
【０２３２】
実施例３７（化合物３７）
【０２３３】
【化４６】
0004656787.tif 000047
【０２３４】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９−１．２７（４Ｈ，ｍ），１．２２（９Ｈ，ｓ），１．３９−１．４３（４Ｈ，ｍ），３．０５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２２−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５−７．６１（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
融点:アモルファス。
【０２３５】
次に、Ｂ法による実施例を示す。
【０２３６】
実施例３８
３−［Ｎ，Ｎ−ジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−アミノフェニル］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルチオ］−２−プロペン酸の合成（化合物３８）
【０２３７】
【化４７】
0004656787.tif 000048
【０２３８】
参考例２で得られたＮ，Ｎ−ジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−アミノ−ベンズアルデヒドの残渣４．０ｇ、ローダニン１．９ｇ（１４．５ミリモル）、ピペリジン０．１ｍｌ及び酢酸０．１ｍｌのエタノール５０ｍｌ混合物を１５時間加熱還流した。減圧濃縮後、ジエチルエーテル及びメタノールを加えると結晶析出し、濾取した。６０℃で真空乾燥し、５−［Ｎ，Ｎ−ジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−アミノフェニル］メチレン−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンを２ｇ得た。
【０２３９】
ここで得られた５−［Ｎ，Ｎ−ジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−アミノフェニル］メチレン−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．６  ｇ）及び４Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌのテトラヒドロフラン５ｍｌの混合物を１００℃で２時間攪拌し、氷冷後、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド０．４ｇ（１．４ミリモル）を加え、室温で一時間攪拌した。氷冷下塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１及びｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、ｎ−ヘキサンと少量のエーテルで結晶析出させ、標記化合物０．１ｇを得た。物性値を以下に示す。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２６（９Ｈ，ｓ），１，３０（１８Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），４．６４（４Ｈ，ｓ），６．７６−７．４０（１６Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）性状：アモルファス。
【０２４０】
実施例３８と同様に操作し、以下の実施例３９〜４６に示す化合物３９〜４６を得た。これらの化合物の物性値を以下に示す。
【０２４１】
実施例３９
３−［Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔（１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル）メチル〕−３−アミノフェニル］−２−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルチオ）−２−プロペン酸の合成（化合物３９）
【０２４２】
【化４８】
0004656787.tif 000049
【０２４３】
３−アミノ−ベンジルアルコール０．６ｇ（４．５ミリモル）、参考例３で得られるアルデヒド１．０ｇ（４．５ミリモル）及び酢酸０．２ｍｌのエタノール５０ｍｌ混合液に、氷冷下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．３４ｇ（５．４ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、ｎ−ブチルアルデヒド５ｍｌ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．３４ｇ（５．４ミリモル）を加え、２時間攪拌後、さらにｎ−ブチルアルデヒド５ｍｌ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．３４ｇ（５．４ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、［３−（ｎ−ブチル｛［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］メタン−１−オール（０．８ｇ）を得た。
【０２４４】
次に［３−（ｎ−ブチル｛［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］メタン−１−オール０．８ｇ及びトリエチルアミン０．８７ｍｌ（６．３ミリモル）のジメチルスルホキシド１０ｍｌ混合物に、氷冷下、三酸化硫黄ピリジン錯体１．０ｇ（６．３ミリモル）のジメチルスルホキシド１０ｍｌ混合物を加え、３０分攪拌した。さらに、三酸化硫黄ピリジン錯体１．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。原料消失確認後、水を加え、酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、３−（ｎ−ブチル｛［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）ベンズアルデヒドを得た（０．５ｇ）。
【０２４５】
３−（ｎ−ブチル｛［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）ベンズアルデヒドを実施例３８と同様にローダニンとの反応、チオ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル化、アルカリ加水分解を順次行うことにより標記化合物（３００ｍｇ）を得た。物性値を以下に示す。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５（９Ｈ，ｓ），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０５−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．４６（６Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ）ＦＡＢ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：６０３（Ｍ＋１）
性状：アモルファス。
【０２４６】
実施例３８又は３９と同様に操作し、以下の実施例４０〜４６に示す化合物４０〜４６を得た。これらの化合物の物性値を以下に示す。
【０２４７】
実施例４０（化合物４０）
【０２４８】
【化４９】
0004656787.tif 000050
【０２４９】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２１（９Ｈ，ｓ），１，２８（９Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２−７．４２（１０Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ）
融点：１２０〜１２２℃。
【０２５０】
実施例４１（化合物４１）
【０２５１】
【化５０】
0004656787.tif 000051
【０２５２】
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：
１．１９（９Ｈ，ｓ），１，２７（９Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３２−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３０（２Ｈ，ｍ）
融点：９０〜９３℃。
【０２５３】
実施例４２（化合物４２）
【０２５４】
【化５１】
0004656787.tif 000052
【０２５５】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
２．３５（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０−７．５４（１３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
融点：１４７〜１４９℃。
【０２５６】
実施例４３（化合物４３）
【０２５７】
【化５２】
0004656787.tif 000053
【０２５８】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
融点：１３０〜１３２℃。
【０２５９】
実施例４４（化合物４４）
【０２６０】
【化５３】
0004656787.tif 000054
【０２６１】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１，２６（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
性状：フォーム状。
【０２６２】
実施例４５（化合物４５）
【０２６３】
【化５４】
0004656787.tif 000055
【０２６４】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１，２６（９Ｈ，ｓ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
性状：アモルファス。
【０２６５】
実施例４６（化合物４６）
【０２６６】
【化５５】
0004656787.tif 000056
【０２６７】
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．２２（９Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９−７．５７（５Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３．２（１Ｈ，ｂｒ）
性状：アモルファス。
【０２６８】
以下に、本発明化合物の薬理試験結果を示す。
【０２６９】
薬理試験例１
試験化合物のＣｄｃ２５Ａ脱リン酸化酵素に対する阻害活性について、当該酵素によるｐ−ニトロフェニルホスフェート（ｐＮＰＰ）のｐ−ニトロフェノールへの変換を測定する方法（Tetrahedron Lett., 37, p8775 (1996)参照）により求めた。
【０２７０】
すなわち、５０ｍＭＮａＣｌ及び５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ８．０）中、種々の濃度に希釈された試験化合物の存在下、基質である５０ｍＭｐＮＰＰとＣｄｃ２５Ａ脱リン酸化酵素（５０ｍＵ／ｍｌ）を反応させた。反応を停止後、反応液の吸光度をＯＤ４１５ｎｍにて測定し、酵素阻害活性を算出した。結果を表１に示す。
【０２７１】
また、Ｃｄｃ２５脱リン酸化酵素阻害作用を有することが知られている Dysidiolide 又はＲＫ−６８２についても同様の実験を行い、阻害活性を比較した。
【０２７２】
薬理試験例２
試験化合物の癌細胞に対する増殖抑制作用を決定するため、ヒトＳＢＣ−５肺癌株を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を行った。細胞培養用培地には牛胎児血清１０％を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地を用いた。増殖抑制作用の検定は，１×１０３個／ｍｌの癌細胞を含む培地に試験化合物を加えて３７℃で７２時間、５％ＣＯ２下で培養した後、Crystal violet 染色法により細胞数を測定し、対照群と比較した。結果を表１に示す。
【０２７３】
【表１】
0004656787.tif 000057
【０２７４】
以上の結果から，本発明化合物が、癌細胞増殖抑制作用及び蛋白脱リン酸化酵素阻害活性に優れていることが明らかである。