(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
0004827821.tif 000460
で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド。
【請求項２】
下記式（ＩＩ）
【化２】
0004827821.tif 000461
［式中、Ｌ１はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す］で表される化合物と下記式（ＩＩＩ）
【化３】
0004827821.tif 000462
で表される化合物とをカップリング反応に供することを特徴とする、下記式（Ｉ）
【化４】
0004827821.tif 000463
で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項３】
Ｌ１がフッ素原子である請求項２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、特にアルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効なＡβ産生低下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばＬ−６８５，４５８（例えば、非特許文献９参照）、ＬＹ−４１１５７５（例えば、非特許文献１０、１１、１２参照）等、ペプチドまたはペプチドミメティックである。
【非特許文献１】Klein WL, 外7名, Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA 2003, Sep 2;100(18), p.10417-10422.
【非特許文献２】Nitsch RM, 外16名, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease, Neuron, 2003, May 22;38, p.547-554.
【非特許文献３】Jarrett JT, 外2名, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers’ disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693-4697.
【非特許文献４】Glenner GG, 外1名, Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890.
【非特許文献５】Masters CL, 外5名, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p.4245-4249.
【非特許文献６】Gouras GK, 外11名, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20.
【非特許文献７】Scheuner D, 外20名, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p.864-870.
【非特許文献８】Forman MS, 外4名, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247-32253.
【非特許文献９】Shearman MS, 外9名, L-685,458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1, 39(30), p.8698-8704.
【非特許文献１０】Shearman MS, 外6名, Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and β-APP Clevages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42(24), p.7580-7586.
【非特許文献１１】Lanz TA, 外3名, Studies of Aβ pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY-411575), The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2004, Apr, 309(1), p.49-55.
【非特許文献１２】Wong GT, 外12名, Chronic treatment with the γ-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits β-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The journal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279(13), p.12876-12882.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上述の如く、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されているが、優れた薬効を有するＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性化合物は未だ知られていない。したがって、Ａβ４０および４２の産生を抑制する新規な低分子化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意検討を行い、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性のシンナミド化合物を初めて見出し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、１）一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
0004827821.tif 000002
［式中、Ａｒ１は、下記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基を示し、Ａｒ２は、下記置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基を示し、
Ｘ１は、（１）−Ｃ≡Ｃ−または（２）−ＣＲ３＝ＣＲ４−（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）を示し、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）下記置換基群Ａ４から選択される基を示すか、
結合する窒素原子と一緒になって、
（２−１）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）
【化２】
0004827821.tif 000003
［式中、Ｙ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）、（１１）単結合または（１２）＞Ｃ＝ＣＲ１３Ｒ１４（ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、
ｍａおよびｍｂは、０ないし４の整数を示す］で表される５ないし１１員非芳香族複素環基、
（２−２）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩＩ）
【化３】
0004827821.tif 000004
［式中、Ｙ２は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示すか、Ｒ５およびＲ６が一緒になって結合する炭素原子と共に、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または６ないし１４員非芳香族炭化水素環基を形成する）または（１１）単結合を示し、
ｍａ、ｍｂ、ｍｃおよびｍｄは、０ないし４の整数を示す］で表される６ないし２０員非芳香族複素環基、
（２−３）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＶ）
【化４】
0004827821.tif 000005
［式中、Ｙ３は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、
ｍａおよびｍｂは、前記の意味を有する］で表される９ないし１６員非芳香族複素環基、
（２−４）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化５】
0004827821.tif 000006
で表される基または
（２−５）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化６】
0004827821.tif 000007
で表される基を形成するか、あるいは−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、
（３−１）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（Ｖ）
【化７】
0004827821.tif 000008
［式中、Ｚ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、Ｚ２は、（１）メチン基または（２）窒素原子を示し、Ｒ７は、下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示し、ｎａ、ｎｂおよびｎｃは、０ないし４の整数を示す］で表される環状基、
（３−２）式（ＶＩ）
【化８】
0004827821.tif 000009
［式中、Ｚ３は、（１）単結合、（２）−ＣＯ−、（３）−（ＣＨ２）ｎｄ−（ここにおいて、ｎｄは、１ないし３の整数を示す）または（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、
Ｚ４は、（１）単結合、（２）−Ｏ−、（３）−ＮＲＣＯ−、（４）−ＣＯＮＲ−、（５）−ＣＳＮＲ−、（６）―ＮＲＣＳ−（ここにおいて、Ｒは、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）または（７）−Ｓ−を示し、
Ｚ５は、（１）単結合、（２）下記置換基群Ａ４から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、（３）−（ＣＨ２）ｎｅ−（ここにおいて、ｎｅは、１ないし３の整数を示す）、（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、前記の意味を有する）または（５）−Ｏ−を示し、
Ｒ１およびＲ７は、前記の意味を有する］で表される環状基または
（３−３）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化９】
0004827821.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＲ７は、前記の意味を有する］で表される環状基を形成する］で表される化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ２−６アルケニル基、（７）Ｃ２−６アルキニル基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）ホルミル基、（１１）Ｃ１−６アルキルカルボニル基および（１２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ２−６アルケニルオキシ基および（８）Ｃ２−６アルキニルオキシ基。
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２）Ａｒ１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ２−６アルケニル基、（５）Ｃ２−６アルキニル基および（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
３）Ａｒ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ２−６アルケニルオキシ基および（８）Ｃ２−６アルキニルオキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
４）Ａｒ１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基および（４）Ｃ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基である、２）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
５）Ａｒ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基である、３）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
６）Ｘ１が、−Ｃ≡Ｃ−である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
７）Ｘ１が、−ＣＲ３＝ＣＲ４−（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、アミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
８）Ｘ１が、−ＣＲ３１＝ＣＲ４１−（ここにおいて、Ｒ３１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選択される基であり、Ｒ４１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ５から選択される１ないしは３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないしは３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ１（ここにおいて、Ａ１は、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される置換基を示す）である、７）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ５：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。
９）Ｘ１が、−ＣＲ３２＝ＣＲ４２−（ここにおいて、Ｒ３２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはフェニル基で置換されてもよい）およびフェニル基からなる群から選択される１つの置換基を示す）である、８）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１０）Ｒ１およびＲ２が、下記置換基群Ａ４から選択される基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
１１）Ｒ１が、下記置換基群Ａ８から選択される基であり、Ｒ２が、下記置換基群Ａ６から選択される基である、１０）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）Ｃ３−８シクロアルキル基、（３）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ８：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ２は、置換基群Ａ７から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（３）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および（５）−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、ＸおよびＡ２は、前記の意味を有する）。
１２）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基または−Ｏ−Ａ４（ここにおいて、Ａ４は、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）であり、Ｒ２が、（１）水素原子または（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）である、１１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
１３）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって下記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）
【化１０】
0004827821.tif 000011
［式中、Ｙ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）、（１１）単結合または（１２）＞Ｃ＝ＣＲ１３Ｒ１４（ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、ｍａおよびｍｂは、０ないし４の整数を示す］で表される５ないし１１員複素環基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基）、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
１４）５ないし１１員複素環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基である、１３）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１５）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）ホルミル基、（５）ヒドロキシイミノ基、（６）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（７）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（９）下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１０）−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（１１）−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）および（１２）＝ＣＨ―Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する、１４）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
１６）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、水酸基または下記置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基で置換されてもよい）、（５）下記置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（６）下記置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（７）−Ｏ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、下記置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）および（８）＝ＣＨ―Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する、１５）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１０：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基および（５）６ないし１４員芳香族炭化水素環基。
１７）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、下記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式
（ＩＩＩ）
【化１１】
0004827821.tif 000012
［式中、Ｙ２は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示すか、Ｒ５およびＲ６が一緒になって結合する炭素原子と共に、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または６ないし１４員非芳香族炭化水素環基を形成する）または（１１）単結合を示し、ｍａ、ｍｂ、ｍｃおよびｍｄは、０ないし４の整数を示す。］で表される６ないし２０員非芳香族複素環基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
１８）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＶ）
【化１２】
0004827821.tif 000013
［式中、Ｙ３は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、ｍａおよびｍｂは、０ないし４の整数を示す］で表される９ないし１６員非芳香族複素環基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
１９）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化１３】
0004827821.tif 000014
で表される基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２０）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化１４】
0004827821.tif 000015
で表される基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２１）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化１５】
0004827821.tif 000016
で表される基である、２０）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２２）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、１ないし４のフッ素原子で置換されてもよい基である、２１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
２３）Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（Ｖ）
【化１６】
0004827821.tif 000017
［式中、Ｚ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、Ｚ２は、（１）メチン基または（２）窒素原子を示し、Ｒ７は下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示し、ｎａ、ｎｂおよびｎｃは、０ないし４の整数を示す］で表される環状基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２４）Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＶＩ）
【化１７】
0004827821.tif 000018
［式中、Ｚ３は、（１）単結合、（２）−ＣＯ−、（３）−（ＣＨ２）ｎｄ−（ここにおいて、ｎｄは、１ないし３の整数を示す）または（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、
Ｚ４は、（１）単結合、（２）−Ｏ−、（３）−ＮＲＣＯ−、（４）−ＣＯＮＲ−、（５）−ＣＳＮＲ−、（６）−ＮＲＣＳ−（ここにおいて、Ｒは、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）または（７）−Ｓ−を示し、
Ｚ５は、（１）単結合、（２）下記置換基群Ａ４から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、（３）−（ＣＨ２）ｎｅ−（ここにおいて、ｎｅは、１ないし３の整数を示す）、（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、前記の意味を有する）または（５）−Ｏ−を示し、Ｒ１は置換基群Ａ４から選択される置換基を示し、Ｒ７は置換基群Ａ３から選択される置換基を示す］で表される環状基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２５）式（ＶＩ）が、置換基群Ａ７から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、
【化１８】
0004827821.tif 000019
［式中、Ｒ１およびＲ５１は置換基群Ａ４から選択される置換基を示し、Ｒ７は置換基群Ａ３から選択される置換基を示す］で表される環状基である、２４）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
２６）Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化１９】
0004827821.tif 000020
［式中、Ｒ１およびＲ７は前記の意味を有する］で表される環状基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２７）Ｒ１が、置換基群Ａ８から選択される置換基である、２４）および２６）いずれか１項記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ８：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ２は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（３）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および（５）−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、ＸおよびＡ２は、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
２８）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ４（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ４は、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）である、２７）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
２９）Ｒ１が、−Ｘ２１−Ｘ２２−Ａｒ３
［式中、Ｘ２１は、１）Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）または２）単結合を示し、Ｘ２２は、単結合、置換基群Ａ７から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒ３は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示す］である、１０）、２４）および２６）のいずれか１項記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
３０）Ｒ１が、−Ｘ２１ａ−Ｘ２２ａ−Ａｒ３ａ
［式中、Ｘ２１ａは、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示し、Ｘ２２ａは、単結合または酸素原子を示し、Ａｒ３ａは、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示す］である、２９）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
３１）Ａｒ３が、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基、ナフチル基およびフルオレニル基からなる群から選択される６ないし１４員芳香族炭化水素基またはチエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基およびフリル基からなる群から選択される５ないし１４員芳香族複素環基を示す、３０）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
３２）Ｒ１が、式（ＶＩＩ）
【化２０】
0004827821.tif 000021
［式中、Ｒ８ないしＲ１２は、１）単結合、２）−ＣＯ−、３）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいメチレン基、４）−Ｏ−、５）置換基群Ａ４から選択される置換基を有してもよいイミノ基または６）−Ｓ−を示し、Ａｒ４は、下記置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す］で表される６ないし１４員非芳香族炭化水素環基または５ないし１４員非芳香族複素環基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
３３）Ａｒ４が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基またはピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピロリニル基、チアゾリル基およびフリル基からなる群から選択される５ないし１４員芳香族複素環基である、３２）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
３４）Ｒ１が、（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、ハロゲン原子またはＣ１−６のアルキル基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、（８）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および（９）５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される、１ないし３の置換基で置換されてもよい、インダニル基、アザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、アザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基またはテトラヒドロベンゾチエニル基である、３３）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
３５）下記の群から選ばれる１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１）（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド、
２）（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｓ）−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド、
３）（Ｅ）−Ｎ−［クロマン−４−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド、
４）（Ｅ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
５）（Ｅ）−１−インダン−２−イル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
６）（Ｅ）−１−［クロマン−４−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
７）（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
８）（Ｅ）−１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
９）（Ｅ）−１−（４−ターシャリブチルベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
１０）（Ｅ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−｛［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチレン｝ピペリジン−２−オン、
１１）（Ｅ）−１−［（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
１２）（Ｅ）−１−（５−フルオロインダン−２−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
１３）（Ｅ）−１−（７−フルオロクロマン−４−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
１４）（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペリジン−２−オンおよび
１５）（Ｅ）−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン。
３６）３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド；
３７）一般式（Ｉ）で表される化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分とする、アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤；
３８）アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、３７）記載の予防剤または治療剤に関する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容される塩およびそのＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は文献未収載の新規な発明である。
【０００７】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【０００９】
「Ａβに起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、Klein WL, 外7名, Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18), p.10417-10422；  Nitsch RM, 外16名, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p.547-554:  Jarrett JT, 外2名, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers’ disease, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p.4693-4697;  Glenner GG, 外1名, Alzheimer’s disease; initial report of thepurification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890;  Masters CL, 外6名, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, June, 82(12), p.4245-4249;   Gouras GK, 外11名, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American journal of pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20;  Scheuner D, 外20名, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8),p.864-870;  Forman MS, 外4名, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The journal of biological chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247-32253  参照）、老年性痴呆（例えば、Blass JP, Brain metabolism and brain disease: Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia?  Journal of Neuroscience Research, 2001, Dec 1, 66(5), p.851-856  参照）、前頭側頭型痴呆（例えば、Evin G, 他11名, Alternative transcripts of presenilin-1 associated with frontotemporal dementia, Neuroreport, 2002, Apr 16, 13(5), p.719-723  参照）、ピック病（例えば、Yasuhara O, 外3名, Accumulation of amyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease, Neuroscience Letters, 1994, Apr 25, 171(1-2), p.63-66  参照）、ダウン症（例えば、Teller JK, 外10名, Presence of soluble amyloid β-peptide precedes amyloid plaque formation in Down’s syndrome, Nature Medicine, 1996, Jan, 2(1), p.93-95；Tokuda T, 他6名, Plasma levels of amyloid β proteins Aβ1-40 and Aβ1-42(43) are elevated in Down’s syndrome, Annals of Neurology, 1997, Feb, 41(2), p.271-273  参照）、脳血管アンギオパチー（例えば、Hayashi Y, 他9名, Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer’s disease-affected brain, Brain Research, 1998, Apr 13, 789(2), p.307-314；  Barelli H, 外15名, Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42 amino acid-long amyloid β peptides: their use to examine the cell biology of presenilins and the immunohistochemistry of sporadic Alzheimer’s disease and cerebral amyloid angiopathy cases, Molecular Medicine, 1997, Oct, 3(10), p.695-707；  Calhoun ME, 外10名, Neuronal overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid, Proceding National Academy of Science USA, 1999, Nov 23, 96(24), p.14088-14093；  Dermaut B, 外10名, Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer’s Disease due to a novel presenilin-1 mutation, Brain, 2001, Dec, 124(12), p.2383-2392参照）、遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）（例えば、Cras P, 他9名, Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala-->Gly mutation, Acta Neuropathologica(Berl), 1998, Sep, 96(3), p.253-260；  Herzig MC, 外14名, Aβ is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Nature Neuroscience, 2004, Sep, 7(9), p.954-960；  van Duinen SG, 外5名, Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease, Proceding National Academy of Science USA, 1987, Aug, 84(16), p.5991-5994；  Levy E, 外8名, Mutation of the Alzheimer’s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type, Science, 1990, Jun 1, 248(4959), p.1124-1126  参照）、認知障害（例えば、Laws SM, 他7名, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan-Feb, 23(1), p.55-58  参照）、記憶障害・学習障害（例えば、Vaucher E, 他5名, Object recognition memory and cholinergic parameters in mice expressing human presenilin 1 transgenes, Experimental Neurology, 2002 Jun, 175(2), p.398-406；  Morgan D, 外14名, Aβ peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer’s disease, Nature, 2000 Dec 21-28, 408(6815), p.982-985；  Moran PM, 外3名, Age-related learning deficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of human β-amyloid precursor protein, Proceding National Academy of Science USA, 1995, June 6, 92(12), p.5341-5345  参照）、類澱粉症（アミロイド−シス）、脳虚血（例えば、Laws SM, 他7名, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan-Feb, 23(1), p.55-58；  Koistinaho M, 外10名, β-amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse Aβ deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability: Role of inflammation, Proceding National Academy of Science USA, 2002, Feb 5, 99(3), p.1610-1615；  Zhang F, 外4名, Increased susceptibility to ischemic brain damage in transgenic mice overexpressing the amyloid precursor protein, The journal of neuroscience, 1997, Oct 15, 17(20), p.7655-7661  参照）、脳血管性痴呆（例えば、Sadowski M, 外6名, Links between the pathology of Alzheimer’s disease and vascular dementia, Neurochemical Research, 2004, Jun, 29(6), p.1257-1266  参照）、眼筋麻痺（例えば、O’Riordan S, 他7名, Presenilin-1 mutation(E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), p.1108-1110  参照）、多発性硬化症（例えば、Gehrmann J, 他4名, Amyloid precursor protein (APP) expression in multiple sclerosis lesions, Glia, 1995, Oct, 15(2), p.141-51；  Reynolds WF, 外6名, Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specific risk for Alzheimer’s disease, Experimental Neurology, 1999, Jan, 155(1), p.31-41  参照）、頭部外傷、頭蓋損傷（例えば、Smith DH, 他4名, Protein accumulation in traumatic brain injury, NeuroMolecular Medicine, 2003, 4(1-2), p.59-72  参照）、失行症（例えば、Matsubara-Tsutsui M, 他7名, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8, 114(3), p.292-298  参照）、プリオン病、家族性アミロイドニューロパチー、トリプレットリピート病（例えば、Kirkitadze MD, 他2名, Paradigm shifts in Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders: the emerging role of oligomeric assemblies, Journal of Neuroscience Research, 2002, Sep 1, 69(5), p.567-577；  Evert BO, 他8名, Inflammatory genes are upreglulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3 brains, The Journal of Neuroscience, 2001, Aug 1, 21(15), p.5389-5396；  Mann DM, 他1名, Deposition of amyloid(A4) protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer’s disease and Down’s syndrome, Neuroscience Letters, 1990, Feb 5, 109(1-2), p.68-75  参照）、パーキンソン病  （例えば、Primavera J, 外4名, Brain accumulation of amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Jornal of Alzheimer’s Disease, 1999, Oct, 1(3), p.183-193  参照）、レビー小体型痴呆（例えば、Giasson BI, 他2名, Interactions of amyloidogenic proteins. NeuroMolecular Medicine, 2003, 4(1-2), p.49-58；  Masliah E, 外6名, β-amyloid peptides enhance α-synuclein accumulation and neuronal deficits in a trancgenic mouse model linking Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease, Proceding National Academy of Science USA, 2001, Oct 9, 98(21), p.12245-12250；  Barrachina M, 外6名, Amyloid-β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, 2005, Feb, 46(3), p.253-260；  Primavera J, 外4名, Brain accumulation of amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Jornal of Alzheimer’s Disease, 1999, Oct, 1(3), p.183-193  参照）、パーキンソニズム・痴呆コンプレックス（例えば、Schmidt ML, 外6名, Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/ parkinsonism-dementia complex contain species of Aβ similar to those found in the amyloid plaques of Alzheimer’s disease and pathological aging, Acta Neuropathologica (Berl), 1998, Feb, 95(2), p.117-122；  Ito H, 外3名, Demonstration of β amyloid protein-containing neurofibrillary tangles in parkinsonism-dementia complex on Guam, Neuropathology and applied neurobiology, 1991, Oct, 17(5), p. 365-373  参照）、第１７番目染色体に連鎖する前側頭型痴呆・パーキンソニズム（例えば、Rosso SM, 外3名, Coexistent tau andamyloid pathology in hereditary frontotemporal dementia with tau mutations, Annals of the New York academy of sciences, 2000, 920, p.115-119  参照）、嗜銀性グレイン型痴呆（例えば、Tolnay M, 外4名, Low amyloid(Aβ) plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from Alzheimer’s disease, Neuropathology and applied neurobiology, 1999, Aug, 25(4), p.295-305  参照）、ニーマン・ピック病（例えば、Jin LW, 他3名, Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid-β precursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities, American Journal of Pathology, 2004, Mar, 164(3), p.975-985  参照）、筋萎縮性側策硬化症（例えば、Sasaki S, 他1名, Immunoreactivity of β-amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica(Berl), 1999, May, 97(5), p.463-468；  Tamaoka A, 他4名, Increased amyloid β protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis, Journal of neurology, 2000, Aug, 247(8), p.633-635；  Hamilton RL, 他1
名, Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica, 2004, Jun, 107(6), p.515-522；  Turner BJ, 他6名, Brain β-amyloidaccumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1, Neurochemical Research, 2004, Dec, 29(12), p.2281-2286  参照）、水頭症（例えば、Weller RO, Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS: Significance for Alzheimer disease, prion disorders and multiple sclerosis, Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 1998, Oct, 57(10), p.885-894；  Silverberg GD, 外4名, Alzheimer’s disease, normal-pressure hydrocephalus, and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis, Lancet neurology, 2003, Aug, 2(8), p.506-511；  Weller RO, 外3名, Cerebral amyloid angiopathy: Accumulation of Aβ in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer’s disease, Annals of the New York academy of sciences, 2000, Apr, 903, p.110-117；  Yow HY, 外1名, A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of β-amyloid deposition in Alzheimer’s disease, Neurology and applied neurobiology, 2002, 28, p.149；  Weller RO, 外4名, Cerebrovasculardisease is a major factor in the failure of elimination of Aβ from the aging human brain, Annals of the New York academy of sciences, 2002, Nov, 977, p.162-168  参照）、対不全麻痺（例えば、O’Riordan S, 他7名, Presenilin-1 mutation(E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), p.1108-1110；  Matsubara-Tsutsui M, 他7名, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8, 114(3), p.292-298；  Smith MJ, 他11名, Variable phenotype of Alzheimer’s disease with spastic paraparesis, Annals of Neurology, 2001, 49(1), p.125-129；  Crook R, 外17名, A variant of Alzheimer’s disease with spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1, Nature Medicine, 1998, Apr;4(4), p.452-455  参照）、進行性核上性麻痺（例えば、Barrachina M, 外6名, Amyloid-β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, 2005, Feb, 46(3), p.253-260；  Primavera J, 外4名, Brain accumulation of amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Jornal of Alzheimer’s Disease, 1999, Oct, 1(3), p.183-193  参照）、脳出血（例えば、Atwood CS, 他3名, Cerebrovascular requirement for sealant, anti-coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply, Brain Research Reviews, 2003, Sep, 43(1), p.164-78；  Lowenson JD, 外2名, Protein aging: Extracellular amyloid formation and intracellular repair, Trends in cardiovascular medicine, 1994, 4(1), p.3-8  参照）、痙攣（例えば、Singleton AB, 他13名, Pathology of early-onset Alzheimer’s disease cases bearing the Thr113-114ins presenilin-1 mutation, Brain, 2000, Dec, 123(Pt12), p.2467-2474  参照）、軽度認知障害（例えば、Gattaz WF, 他4名, Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment, Journal of Neural Transmission, 2004, May, 111(5), p.591-601；  Assini A, 外14名, Plasma levels of amyloid β-protein 42 are increased in women with mild cognitive impariment, Neurology, 2004, Sep 14, 63(5), p.828-831  参照）、動脈硬化（例えば、De Meyer GR, 外8名, Platelet phagocytosis and processing of β-amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis, Circulation Reserach, 2002, Jun 14, 90(11), p.1197-1204  参照）等多岐に渡る。
【００１０】
本発明にかかるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤に含有される前記式（Ｉ）における、「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」、「５ないし１４員芳香族複素環基」、「６ないし１４員非芳香族炭化水素環基」、「５ないし１４員非芳香族複素環基」とは以下の意味を有する。
【００１１】
「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」とは、炭素数６ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等の単環式、二環式または三環式の６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基が挙げられる
【００１２】
「５ないし１４員芳香族複素環基」とは、炭素数５ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えば（１）ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシル基等の含窒素芳香族複素環基、（２）チエニル基、ベンゾチエニル基等の含硫黄芳香族複素環基、（３）フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基等の含酸素芳香族複素環基、（４）チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリニル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等の如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基が挙げられる。
【００１３】
「６ないし１４員非芳香族炭化水素環基」とは、６ないしは１４個の環状の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ［３．４］オクタニル基、デカンニル基、インダニル基、１−アセナフテニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、６，７，８，９−テトラヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、１，４−ジヒドロナフタレニル基等、６ないし１４個の炭素原子からなる環状の脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１４】
「５ないし１４員非芳香族複素環基」とは、１）環を構成する原子の数が５ないし１４であり、２）環を構成する原子中に１ないし５個の、例えば窒素原子、−Ｏ−または−Ｓ−等のヘテロ原子を含有し、３）環中に、一つまたは複数個の、カルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、５ないし１４員非芳香族複素単環基のみならず、芳香族炭化水素環基と縮合する飽和複素環基、または芳香族複素環基と縮合する飽和炭化水素環基もしくは飽和複素環基を示す。５ないし１４員非芳香族複素環基として具体的には例えばアゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、アゼパニル環、アゾカニル環、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペラジニル環、チアゾリジニル環、ジオキサニル環、イミダゾリニル環、チアゾリニル環、１，２−ベンゾピラニル環、イソクロマニル環、クロマニル環、インドリニル環、イソインドリニル環、アザインダニル基、アザテトラヒドロナフチル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、２，３，４，５−テトラヒドローベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロー２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インダンー１−オンイル基、６，７−ジヒドロー５Ｈ−シクロペンタピラジニル基、６，７−ジヒドロー５Ｈ−［１］ピリジニル基、６，７−ジヒドロー５Ｈ−［１］ピリジニル基、５，６−ジヒドロー４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル基、４，５，６，７−テトラヒドローベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロー２Ｈ−ナフタレー１−オンイル基、２，３−ジヒドローイソインドールー１−オンイル基、３，４−ジヒドロー２Ｈ−イソキノリンー１−オンイル基、３，４−ジヒドロー２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサピニル基等を意味する。
【００１５】
置換基群Ａ１、置換基群Ａ２、置換基群Ａ３、置換基群Ａ４、置換基群Ａ５、置換基群Ａ６、置換基群Ａ７、置換基群Ａ８、置換基群Ａ９および置換基群Ａ１０とは以下の基を示す。
置換基群Ａ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ２−６アルケニル基、（７）Ｃ２−６アルキニル基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）ホルミル基、（１１）Ｃ１−６アルキルカルボニル基または（１２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示す。
置換基群Ａ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ２−６アルケニルオキシ基または（８）Ｃ２−６アルキニルオキシ基を示す。
置換基群Ａ３は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）または（６）Ｃ１−６アルコキシ基を示す。
置換基群Ａ４は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）または（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）を示す。
置換基群Ａ５は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）または（９）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示す。
置換基群Ａ６は、（１）水素原子、（２）Ｃ３−８シクロアルキル基、（３）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）または（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選ばれる、１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示す。
置換基群Ａ７は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基または（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）を示す。
置換基群Ａ８は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ２は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（３）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基または（５）−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、ＸおよびＡ２は、前記の意味を有する）を示す。
置換基群Ａ９は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す。
置換基群Ａ１０は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基または（５）６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す。
【００１６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００１７】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。
【００１８】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ターシャリーペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。
【００２０】
「Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数１ないしは６個のアルキル基が置換してもよいアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。
【００２１】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
【００２２】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状または分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。
【００２３】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルスルフィニル基、エチルメチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉ−プロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｉ−ブチルスルフィニル基、ターシャリーブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、ｉ−ペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、ｎ−ヘキシルスルフィニル基、１−メチルプロピルスルフィニル基等が挙げられる。
【００２６】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。
【００２７】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。
【００２８】
「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。
【００２９】
「Ｃ１−６アルコキシイミノ基」とは、イミノ基の水素原子がＣ１−６アルコキシ基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基等が挙げられる。
【００３０】
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、  １−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルオキシ基が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、炭素数２ないし６のアルキニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基等の直鎖状または分岐状アルキニルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロヘプチルスルフィニル基、シクロオクチルスルフィニル基等が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基、シクロオクチルスルホニル基等が挙げられる。
【００３４】
「保護基を有する水酸基」における好ましい基としては、例えばメトキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニルエーテル基、ターシャリーブチルエーテル基、アリルエーテル基、ベンゾエート基、アセテート基、ホルメート基、クロトネート基、ｐ−フェニルベンゾエート基、ピバロエート基、ターシャリーブチルジメチルシリル基、ターシャリーブチルジフェニルシリル基、トリチル基、ベンジル基等が挙げられる。
【００３５】
「Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）」における、Ｃ１−６アルコキシ基の好ましい例としては、１ないし５のハロゲン原子が挙げられ、または隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい。「隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい」とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を意味し、具体的に図示すると、例えば式
【００３６】
【化２１】
0004827821.tif 000022
等で表される。
【００３７】
「Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成してもよい」の置換基を具体的に図示すると、例えば式
【００３８】
【化２２】
0004827821.tif 000023
等で表される。
【００３９】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物について説明する。
式（Ｉ）の化合物においては、
Ａｒ１が、置換基群Ａ１から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ａｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキル基から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ａｒ２が、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基およびＣ２−６アルキニルオキシ基から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ａｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｘ１が、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＲ３＝ＣＲ４−（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｘ１が、−ＣＲ３１＝ＣＲ４１−（ここにおいて、Ｒ３１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４１は、水素原子、ハロゲン原子、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ５から選択される１ないしは３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないしは３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ１（ここにおいて、Ａ１は、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）から選択される置換）である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ｘ１が、−ＣＲ３２＝ＣＲ４２−（ここにおいて、Ｒ３２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはフェニル基で置換されてもよい）およびフェニル基からなる群から選択される１の置換基を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｒ１およびＲ２が、置換基群Ａ４から選択される置換基、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩＩ）で表される６ないし２０員非芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＶ）で表される９ないし１６員非芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式
【化２３】
0004827821.tif 000024
で表される基、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式
【化２４】
0004827821.tif 000025
で表される基、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（Ｖ）で表される環状基、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよ式（ＶＩ）で表される環状基および置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式
【化２５】
0004827821.tif 000026
である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい化合物として例示される。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、置換基群Ａ４から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｒ１が、置換基群Ａ８から選択される基であり、Ｒ２が、置換基群Ａ６から選択される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ４（ここにおいて、Ａ４は、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）から選択される置換基であり、Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する、式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基としては、総員数５ないし１１員複素原子含有環状基を示し、好ましくは、例えばピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基等の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成される、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、水酸基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）および＝ＣＨ―Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、水酸基または置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基で置換されてもよい）、置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、−Ｏ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）および＝ＣＨ―Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、前記の意味を有する）から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する式（ＩＩＩ）で表される「６ないし２０員非芳香族複素環基」とは、式（ＩＩＩ）で表される総員数６ないし２０の複素原子含有スピロ環状基を示し、好ましくは、例えば
【化２６】
0004827821.tif 000027
等の置換基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩＩ）で表される６ないし２０員非芳香族複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＶ）で表される９ないし１６員非芳香族複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
式（ＩＶ）で表される「９ないし１６員非芳香族複素環基」とは、式（ＩＶ）で表される総員数９ないし１６の複素原子含有環状基を示す。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化２７】
0004827821.tif 000028
で表される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化２８】
0004827821.tif 000029
である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化２９】
0004827821.tif 000030
である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、１ないし４のフッ素原子等で置換されてもよい化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式（Ｖ）で表される環状基（式中Ｒ７は置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式（ＶＩ）で表される環状基（式中、Ｒ１は置換基群Ａ４から選択される置換基を示し、Ｒ７は置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ７から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、
【化３０】
0004827821.tif 000031
で表される環状基（式中、Ｒ１およびＲ５１は置換基群Ａ４から選択される置換基を示し、Ｒ７は置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
式（Ｉ）の化合物において、該環状基のＲ１が、置換基群Ａ４から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく
式（Ｉ）の化合物において、該環状基のＲ１が、置換基群Ａ８から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、該環状基のＲ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ４（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ４は、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化３１】
0004827821.tif 000032
で表される環状基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
式（Ｉ）の化合物において、該環状基のＲ１が、置換基群Ａ４から選択されてもよい置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、該環状基のＲ１が、置換基群Ａ８から選択されてもよい置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、該環状基のＲ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ４（ここにおいて、Ｘは、、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ４は、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物において、式（Ｉ）におけるＲ１、式（ＶＩ）におけるＲ１および式
【化３２】
0004827821.tif 000033
で表される環状基におけるＲ１が、
−Ｘ２１−Ｘ２２−Ａｒ３
［式中、Ｘ２１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）または単結合を示し、Ｘ２２は、単結合、置換基群Ａ７から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒ３は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す］である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、該Ｒ１が、−Ｘ２１ａ−Ｘ２２ａ−Ａｒ３ａ
［式中、Ｘ２１ａは、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示し、Ｘ２２ａは、単結合または酸素原子を示し、Ａｒ３ａは、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す］である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
また、式「−Ｘ２１ａ−Ｘ２２ａ−Ａｒ３ａ」中のＡｒ３ａは、６ないし１４員芳香族炭化水素基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、好ましくは、例えばフェニル基、ナフチル基およびフルオレニル基から選択される基またはチエニル基、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基およびフリル基から選択される基が挙げられる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が、式（ＶＩＩ）で表される６ないし１４員非芳香族炭化水素環基または５ないし１４員非芳香族複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が式（ＶＩＩ）で表される場合において、Ａｒ４が、例えばハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基およびフリル基からなる群から選択される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が式（ＶＩＩ）で表される場合において、例えばハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、ハロゲン原子またはＣ１−６のアルキル基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される、１ないし３の置換基で置換されてもよい、インダニル基、アザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、アザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基またはテトラヒドロベンゾチエニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
【００５４】
特に、例えば下記の群から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩は好適であり、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症等の疾患の治療剤または予防剤として有用である。
１）（Ｅ）−Ｎ−[（ビフェニル−３−イル）メチル]−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド、
２）（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｓ）−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド、
３）（Ｅ）−Ｎ−［クロマン−４−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド、
４）（Ｅ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
５）（Ｅ）−１−（インダン−２−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
６）（Ｅ）−１−［クロマン−４−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
７）（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
８）（Ｅ）−１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−メトキシ−
４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
９）（Ｅ）−１−（４−ターシャリブチルベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
１０）（Ｅ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−｛［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチレン｝ピペリジン−２−オン、
１１）（Ｅ）−１−［（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
１２）（Ｅ）−１−（５−フルオロインダン−２−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
１３）（Ｅ）−１−（７−フルオロクロマン−４−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
１４）（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペリジン−２−オンおよび
１５）（Ｅ）−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン。
【００５５】
以上が前記一般式（Ｉ）の化合物における好ましい態様であるが、本発明にかかる医薬の有効成分は本明細書記載の具体的な化合物のみに限定されるものではなく、一般式（Ｉ）の化合物の範囲に含まれる最大限にあらゆる態様を選ぶことができる。
【００５６】
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（Ｉ）
【００５７】
【化３３】
0004827821.tif 000034
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を示す。］で表される化合物は、例えば以下の一般的製造法１ないし一般的製造法５等の方法に従って合成される。
【００５８】
［一般的製造法１］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−１］について以下に説明する。
【００５９】
【化３４】
0004827821.tif 000035
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＸ１は、前記の意味を有し、
Ｖはメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基、メトキシメチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基等の保護基を、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）下記置換基群Ａ４から選択される基を示すか、
結合する窒素原子と一緒になって、
（２−１）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）
【００６０】
【化３５】
0004827821.tif 000036
［式中、Ｙ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）、（１１）単結合または（１２）＞Ｃ＝ＣＲ１３Ｒ１４（ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、
ｍａおよびｍｂは、０ないし４の整数を示す］で表される５ないし１１員非芳香族複素環基、
（２−２）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩＩ）
【００６１】
【化３６】
0004827821.tif 000037
［式中、Ｙ２は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示すか、Ｒ５およびＲ６が一緒になって結合する炭素原子と共に、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または６ないし１４員非芳香族炭化水素環基を形成する）または（１１）単結合を示し、
ｍａ、ｍｂ、ｍｃおよびｍｄは、０ないし４の整数を示す］で表される６ないし２０員非芳香族複素環基、
（２−３）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＶ）
【００６２】
【化３７】
0004827821.tif 000038
［式中、Ｙ３は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、
ｍａおよびｍｂは、０ないし４の整数を示す］で表される９ないし１６員非芳香族複素環基、
（２−４）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【００６３】
【化３８】
0004827821.tif 000039
で表される基または
（２−５）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【００６４】
【化３９】
0004827821.tif 000040
で表される基である。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。］
【００６５】
上記［一般的製造法１］はエステル化合物（１ａ）を、［工程１−１］で脱保護反応に付し、カルボン酸化合物（２）に変換後、カルボン酸化合物（２）をアミン化合物（３）と共にアミド化反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。
【００６６】
［カルボン酸化合物（２）の調製］
カルボン酸化合物（２）は、例えばエステル化合物（１ａ）を［工程１−１］に従い、調製することができる。すなわち、［工程１−１］の脱保護反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年、ｐ１５４−１８６に記載）。好ましくは、エステル化合物の加水分解反応であり、多くの公知の文献に記載されている手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．９３０−９４３に記載）。好ましくは、例えばエステル化合物（１ａ）に対し、１．０〜５．０当量の金属水酸化物（好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム等）の存在下、例えば含水溶媒（水と例えばメタノール、エタノールまたは／およびテトラヒドロフラン等との混合溶媒）等を用い、室温〜１００℃で反応させることにより、所望のカルボン酸化合物（２）を得ることができる。また、対応するエステル化合物（１ａ）によっては酸性条件下（好ましくは、トリフルオロ酢酸）で適宜カルボン酸化合物（２）を得ることもできる。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００６７】
［一般式（Ｉ）の化合物の調製］
一般式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸化合物（２）を［工程１−２］に従い、調製することができる。すなわち、［工程１−２］のアミド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１３６−１１６２に記載）。好ましくは、例えばｉ）カルボン酸化合物（２）を酸ハロゲン化物に変換後、該酸ハロゲン化合物と塩基性条件でアミン化合物とを反応させる手法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１４２−１１４５に記載）、ｉｉ）縮合剤を使用してカルボン酸化合物（２）とアミン化合物とを反応させる手法等が挙げられる（例えば「有機化学実験の手引き［４］」、化学同人、１９９０年９月、ｐ．２７−５２に記載）。
【００６８】
ｉ）の場合、使用する塩基、溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、（ｉ）例えばピリジン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等を塩基性溶媒として用いる手法、（ｉｉ）例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を塩基とし、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒としては、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を用いる手法、（ｉｉｉ）アルカリ水溶液、好ましくは例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を塩基とし、ハロゲン化溶媒、好ましくは、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の２層分配系を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。カルボン酸化合物（２）を酸ハロゲン化物に変換する手法としては、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル等の塩素化剤を用いることができる。反応を進行させるのに、適宜触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を添加してもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは氷冷〜１００℃である。
【００６９】
ｉｉ）の場合、使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩等を、カルボン酸化合物（２）に対して、１．０当量から２．０当量適宜用いることが好ましい。効率よく反応を進行させるのに、好ましくは例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を１．０当量から２．０当量添加してもよい。本反応は操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒または例えばテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、アミド結合を形成後、当業者に公知の技術でＲ１およびＲ２を常法により変換することで、所望の一般式（Ｉ）の化合物を得ることも可能であり、Ａｒ１、Ａｒ２およびＸ１の置換基を適宜修飾することで、所望の一般式（Ｉ）の化合物を得ることも可能である。
【００７０】
［アミン化合物（３）の調製］
アミン化合物（３）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えばｉ）対応するアルコール化合物またはハロゲン化アルキル化合物から公知の技術でアミン化合物に変換する方法、ｉｉ）対応するニトロ化合物、ニトリル化合物、オキシム化合物、アジド化合物または酸アミド化合物等を公知の還元反応で変換する方法、ｉｉｉ）対応するカルボニル化合物を公知の還元的アミノ化反応で変換する方法、ｉｖ）保護基で保護された窒素原子を脱保護反応に付しアミン化合物を得る方法等が挙げられる。
【００７１】
ｉ）の場合、多くの公知の文献に記載されている方法で変換でき、例えば、対応するアルコール化合物からは光延法（例えばＯ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９８１年、ｐ．１を参照）またはハロゲン化アルキル化合物からはＧａｂｒｉｅｌ法（例えばＭ．Ｍ．Ｓ．Ｇｉｂｓｏｎら、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．」、１９６８年、８０巻、ｐ．９８６を参照）でアミン化合物を得る方法が好ましい。光延法の場合、好ましくは、例えば対応するアルコール化合物を１．０〜３．０当量のトリフェニルホスフィンの共存下、１．０〜３．０当量のジエチルアゾジカルボキシラートでイミド化合物と縮合後、１．０〜３．０当量のヒドラジンで処理する二段階の反応等で所望のアミン化合物を効率よく得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、第一段階のイミド化合物との縮合は好ましくは氷冷〜１００℃、第二段階のヒドラジン処理は５０〜１００℃である。本反応に用いる溶媒は、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、第一段階の反応は例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が好ましく、第二段階の反応は例えばメタノール、エタノール等が好ましい。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。Ｇａｂｒｉｅｌ法の場合、好ましくは対応するハロゲン化アルキル化合物を当業者に公知の技術でイミド化合物と縮合後、１．０〜３．０当量のヒドラジンで処理する二段階の反応で所望のアミン化合物を効率よく得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、第一段階のイミド化合物との縮合は好ましくは氷冷〜１００℃、第二段階のヒドラジン処理は５０〜１００℃である。本反応に用いる溶媒は、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、第一段階の反応は例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、第二段階の反応は例えばメタノール、エタノール等が好ましい。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００７２】
ｉｉ）の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３３３−１３４１に記載）、好ましくは例えば金属触媒を使用した接触還元法、金属水素化物を用いた還元法等で効率よく所望のアミン化合物が得られる。接触還元法は、常圧〜１００気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。本反応で使用する金属触媒は、好ましくは例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム−炭素等である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が好ましい。効率よく反応を進行させるのに、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加してもよい。金属水素化物を使用する還元法は、好ましくは水素化アルミニウムリチウムまたはジボランを用いると効率よく所望のアミン化合物（３）が得られる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が好ましい。ｉｉ）の還元反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００７３】
ｉｉｉ）の場合、当業者に公知の還元的アミノ化反応（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３８０−１３８４に記載）を用いることができ、対応するカルボニル化合物とアミン化合物から酸（好適には例えば塩酸もしくは硫酸等の無機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸または例えばピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート等の有機酸塩類等）触媒の存在下加熱還流による脱水反応で得られるイミン化合物を、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物等で還元し所望のアミン化合物を得る手法が好ましい。または、ルイス酸触媒（好ましくはチタン（ＩＶ）イソプロポキシド）の存在下、例えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で処理後、例えば水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物で還元する手法も好ましい。あるいは、例えばカルボニル化合物と０．５〜５．０当量のアミン化合物を、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中で、例えばトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物等で還元し所望のアミン化合物を得る手法も好ましい。効率よく反応を進行させるのに、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加することが好ましい。ｉｉｉ）の還元的アミノ化反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００７４】
ｉｖ）の場合、多くの公知の文献に記載されている脱保護反応を用いることができ（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）、対応するカルバメート化合物（好ましくは、例えばターシャリーブチルカルバメート化合物、ベンジルカルバメート化合物、９−フルオレニルメチルカルバメート化合物等）から所望のアミン化合物を得る方法、または対応するアミド化合物（好ましくは、例えばホルムアミド化合物、アセタミド化合物、トリフルオロアセタミド化合物等）から該アミン化合物を得る方法等が好ましい。あるいは、対応するイミド化合物から上記Ｇａｂｒｉｅｌ法に準じて脱保護し、所望のアミン化合物を得る方法も好ましい。本脱保護反応条件は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、公知の手法を用いることができる。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００７５】
［エステル化合物（１ａ）の調製−１］
【００７６】
【化４０】
0004827821.tif 000041
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１およびＶは、前記の意味を有し、
Ｖ、Ｖ１およびＶ２は、同一または異なって、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、水素原子またはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート類、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル類（Ｂ（ＯＶ１）２）等の脱離基を、
Ｌ７は、メチルエステル、エチルエステルあるいはベンジルエステル等のエステル類あるいはシアノ基を、
Ｗは、ジエチルホスホニル基、ジフェニルホスホニル基またはビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル基を、
Ｒ１３およびＲ１４は、下記置換基群Ａ１から選択される基を、
Ｒ１１およびＲ１２は、下記置換基群Ａ３から選択される基を示す。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ２−６アルケニル基、（７）Ｃ２−６アルキニル基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）ホルミル基、（１１）Ｃ１−６アルキルカルボニル基および（１２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。］
【００７７】
エステル化合物（１ａ）は、出発原料によって異なるが、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えばエステル化合物（１ａ）は、上記反応式に示すように調製できるが、これに限定されるものではない。すなわち、エステル化合物（１ａ）は、例えば［工程２−１］で化合物（４ａ）と化合物（５ａ）とを反応させ、カルボニル化合物（６ａ）を得た後、該カルボニル化合物を［工程２−２］のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付すことによりエステル化合物（１ａ）を調製することができる。あるいは、カルボニル化合物（６ａ）より［工程２−９］より化合物（６ｃ）を経て、化合物（７ａ’）と［工程２−２］のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付すことによりエステル化合物（１ａ）を調製することもできる。あるいは、エステル化合物（１ａ）は、アミノ化合物（５ｂ）を出発原料として、［工程２−４］の三段階の反応を経て化合物（６ｂ）のＡｒ１を構築後、［工程２−５］に従い化合物（７ｂ）もしくは（７ｂ’）と共にカップリング反応に付し、調製することもできる。エステル化合物（１ａ）は、化合物（５ｄ）を出発原料として、［工程２−１］に従い化合物（６ｂ）へ変換後、［工程２−５］でエステル化合物（１ａ）を調製することも可能である。
【００７８】
［カルボニル化合物（６ａ）の調製］
カルボニル化合物（６ａ）は、市販されているか、または当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、例えば化合物（５ａ）を出発原料として、［工程２−１］に従い、製造することができる。すなわち、［工程２−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば中性条件または塩基性条件で化合物（４ａ）と化合物（５ａ）とをカップリング反応に供することが好ましい（例えばＤ．Ｄ．Ｄａｖｅｙら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９１年、３９巻、ｐ．２６７１−２６７７を参照）。すなわち、化合物（５ａ）に対し、化合物（４ａ）は、２．０〜５．０当量使用することが好ましい。効率よく反応を進行させるために、塩基としては、２．０〜５．０当量を用いることが好ましく、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは５０℃〜２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００７９】
カルボニル化合物（６ａ）は、例えば化合物（６ｂ）を出発原料としても、［工程２−８］に従い、製造することができる。すなわち、［工程２−８］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば化合物（６ｂ）（好ましくはＬ２が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート類）とビニルすず化合物のＳｔｉｌｌｅカップリング反応でビニル化合物へと変換後、該ビニル化合物をオゾン酸化反応に付する二段階の手法（例えばＳ．Ｓ．Ｃｈａｎｄｒａｎら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２００１年、１１巻、ｐ．１４９３−１４９６を参照）を用いることもできる。あるいは遷移金属触媒を用いた一酸化炭素挿入反応（例えばＴ．Ｏｋａｎｏら、「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．」、１９９４年、６７巻、ｐ．２３２９−２３３２を参照）も用いることもできる。あるいは、例えば、化合物（６ｂ）（好ましくは置換基がＬ７である場合）では、公知の還元反応を用いることもできる。
【００８０】
［化合物（５ａ）の調製］
本工程で用いる化合物（５ａ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（５ａ）（ここにおいて、Ｌ１がフッ素原子、塩素原子または臭素原子を示す）は、対応するアルコール体を当業者に公知の酸化反応で得ることもできるし、エステル体を公知の還元反応に付しカルボニル化合物を得ることもできる。
【００８１】
［化合物（４ａ）の調製］
本工程で用いる化合物（４ａ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。（例えばＭ．Ｋｏｍｏｔｏら、「Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９６８年、３２巻、ｐ．９８３−９８７またはＪ．Ｍ．Ｋｏｋｏｓａら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８３年、４８巻、ｐ．３６０５−３６０７を参照）。）
【００８２】
［カルボニル化合物（６ａ）からエステル化合物（１ａ）への変換］
カルボニル化合物（６ａ）からエステル化合物（１ａ）への変換は、出発原料によって異なるが、多くの文献に記載されている公知の技術を用いることができる（例えば、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ．「Ｍｏｄｅｒｎ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｉｎｃ．、１９７２年、ｐ６２９−７３３またはＷ．Ｃａｒｒｔｈｅｒｓ．「Ｓｏｍｅ  ｍｏｄｅｒｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｓｉｓ」、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｐｒｅｓｓ、１９８６年、ｐ１２５−１４４等に記載）。例えばエステル化合物（１ａ）は、カルボニル化合物（６ａ）を［工程２−２］に従い変換することにより合成ができる。すなわち、［工程２−２］のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えばＷ．Ｓ．Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９９７年、２５巻、ｐ．７３を参照）。すなわち、塩基性条件下でカルボニル化合物（６ａ）とホスホン酸エステル化合物（７ａ）とを縮合し、対応するエステル化合物（１ａ）に変換することができる。塩基としては、カルボニル化合物（６ａ）に対し、１．０〜２．０当量を用いることが好ましく、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、エタノール、メタノール等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃〜１００℃であリ、より好ましくは−７８℃〜室温である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。本反応の際、形成される幾何異性体はホスホン酸エステル化合物（７ａ）、塩基反応温度または／および溶媒の適切な選択により、所望の幾何異性体を選択的に調製することが可能であり、望ましくない副生成物および幾何異性体は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００８３】
例えば、カルボニル化合物（６ａ）からエステル化合物（１ａ）への変換は、化合物（６ｃ）を経て、化合物（７ａ’）と［工程２−２］のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付すことによりエステル化合物（１ａ）を調製することもできる。例えば、化合物（６ｃ）を調製する［工程２−９］は、多くの文献に記載されている公知の技術を用いることができる（例えば、Ｏ．Ｐａｍｉｅｓ．ら「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、２００３年、ｐ４８１５−４８１８等に記載）。すなわち、塩基性条件下でカルボニル化合物（６ａ）と亜りん酸ジエチル等のりん酸化合物を用いることが好ましい。塩基としては、カルボニル化合物（６ａ）に対し、１．０〜２．０当量を用いることが好ましく、好ましくは、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、エタノール、メタノール等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃〜１００℃であリ、より好ましくは−７８℃〜室温である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。本反応の際、形成される望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、調製した化合物（６ｃ）は当業者に公知の技術で所望の化合物に修飾できる（例えばＴ．−Ｊ．Ｔｓａｉ．「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、１９９６年、３７巻、５号、ｐ６２９−６３２等に記載）。
【００８４】
［化合物（７ａ’）の調製］
本工程で用いる化合物（７ａ’）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（７ａ’）は、対応するアルコール体を当業者に公知の酸化反応で得ることもできるし、エステル体を公知の酸化反応に付しα−ケトエステル化合物を得ることもできる。
【００８５】
［アミン化合物（５ｂ）の調製］
アミン化合物（５ｂ）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えばニトロ化合物（５ｃ）を出発原料として、［工程２−３］に従い調製することができる。すなわち、［工程２−３］の還元反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３３３−１３４１に記載）。好ましくは、例えば金属触媒を使用した接触還元法、または金属を用いた還元法である。接触還元法は、常圧〜１００気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。本反応で使用する金属触媒としては、好ましくは、例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム−炭素等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられる。効率よく反応を進行させるのに、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加してもよい。また、金属を用いた還元法は、例えば亜鉛、鉄、すず等を用いることが好ましく、好ましくは、例えば塩酸、酢酸、塩化アンモニウム等の酸性条件下で行うことが好ましい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００８６】
好ましいアミン化合物（５ｂ）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる化合物（５ｄ）を出発原料として、［工程２−６］のカップリング反応に従い調製することもできる。すなわち、［工程２−６］のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば遷移金属触媒を用いたベンゾフェノンイミンのカップリング反応後、公知の脱ベンゾフェノン反応処理をする二段階の手法を用いることができる（例えばＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９７年、３８巻、ｐ．６３６７−６３７０またはＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１９９８年、１２０巻、ｐ．８２７−８２８を参照）。ベンゾフェノンイミンのカップリング反応は、触媒としては、化合物（５ｄ）に対して、０．０１〜０．２当量の触媒量で、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体、（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）等の公知のニッケル触媒等を用いることができる。また、効率よく反応が進行するのに、好ましくは、例えば燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムターシャリーブトキシド等が挙げられる。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒は、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。第二段階の後処理は当業者に公知の手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）。望��しくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００８７】
好ましいアミン化合物（５ｂ）は、当業者に公知の手法でＬ２の修飾を行うことができ、好ましくはＬ２が水素原子からハロゲン置換基への変換が可能である（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３５４−３６０に記載）。
【００８８】
［ニトロ化合物（５ｃ）の調製］
本工程で用いるニトロ化合物（５ｃ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（５ｃ）（ここにおいて、Ｌ２がフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素を示す）は、対応する前駆体を当業者に公知のニトロ化反応で効率よく得ることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１２６１−１３００に記載）。
【００８９】
［化合物（６ｂ）の調製］
化合物（６ｂ）は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば化合物（５ｄ）を出発原料として前記［工程２−１］を経て調製するか、またはアミン化合物（５ｂ）を出発原料として［工程２−４］に従い調製することもできる。例えば［工程２−４］は、第一段階で無水酢酸とギ酸の混合溶媒で処理後、第二段階で塩基性条件下、α―ハロケトン体（Ｌ４が塩素原子、臭素原子またはヨウ素）と縮合させ、第三段階で酢酸アンモニウムと酢酸で加熱処理することで効率よく化合物（６ｂ）に変換できる。第一段階は、化合物（５ｂ）に対して２．０〜１０．０当量の無水酢酸および１０．０〜２０．０当量のギ酸の混合溶媒で、氷冷〜５０℃の温度で処理することが好ましい。第二段階で使用する塩基は、化合物（５ｂ）に対して１．０〜５．０当量を用いることが好ましく、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等が好ましい。本反応に用いる溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。効率よく反応を進行させるのに、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を適宜添加してもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。第三段階は、化合物（５ｂ）に対して５．０〜１０．０当量の酢酸アンモニウムおよび１０．０〜２０．０当量の酢酸の混合物中で、５０〜１５０℃の温度で処理することが好ましい。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００９０】
本工程の第二段階で使用するα―ハロケトン体は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましいα―ハロケトン体（Ｌ４は塩素原子、臭素原子またはヨウ素を示す）は、対応する前駆体を当業者に公知のハロゲン化反応で効率よく得ることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３０７−４５０に記載）。
【００９１】
また、化合物（６ｂ）のＬ２は当業者に公知の技術で修飾することが可能であり、好ましくは、例えばヨウ素基（例えばＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２００２年、１２４巻、ｐ．１４８４４−１４８４５を参照）、低級アルキルすず基（例えばＪ．Ｍａｒｔｉら、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、２０００年、３０巻、ｐ．３０２３−３０３０を参照）、ホウ素基（例えばＮ．Ｍｉｙａｕｒａら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９９５年、６０巻、ｐ．７５０８−７５１０を参照）等への変換が可能である。
【００９２】
［化合物（６ｂ）からエステル化合物（１ａ）への変換］
化合物（６ｂ）からエステル化合物（１ａ）への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。例えばエステル化合物（１ａ）は、化合物（６ｂ）を、化合物（７ｂ）または化合物（７ｂ’）と共に［工程２−５］に従い調製することができる。すなわち、［工程２−５］のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、鈴木−宮浦反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、園頭反応（例えばＫ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９１年、３巻、ｐ．５２１を参照）、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等が好ましい。
【００９３】
溝呂木−Ｈｅｃｋ反応は、好ましくは、例えばハロゲン化物、トリフレート化合物（６ｂ）（ここにおいて、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレートを示す）と該化合物（６ｂ）に対し、１．０〜５．０当量のアルケン化合物（７ｂ；Ｌ３は水素原子）を、０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【００９４】
鈴木−宮浦反応は、好ましくは例えばハロゲン化物、トリフレート化合物（６ｂ）（ここにおいて、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレートを示す）等と、例えばボロン酸化合物、ボロン酸エステル化合物（７ｂ；Ｌ３はＢ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＶ１）２）等とを、該トリフレート化合物に対し、０．０１〜０．５当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜２００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、燐配位子（好ましくは例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。また効率よく反応が進行するのに、４級アンモニウム塩、好ましくは、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を適宜添加してもよい。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。また、本反応は、化合物（７ｂ）が例えばハロゲン化物またはトリフレート化合物（７ｂ）（ここにおいて、Ｌ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレートを示す）で化合物（６ｂ）が例えばボロン酸化合物またはボロン酸エステル化合物（６ｂ）（ここにおいて、Ｌ２はＢ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＶ１）２を示す）等であっても、効率よく所望のカップリング成績体（１ａ）を得ることもできる。
【００９５】
園頭反応の反応  条件は、出発原料、溶媒および遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。出発原料としてアルキン化合物（７ｂ’）用いることが好ましい。好ましい溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。効率よく反応が進行するために、例えば燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ターシャリーブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、好ましくは、例えばヨウ化銅（Ｉ）、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀（Ｉ）等を添加してもよい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の塩基性溶媒が挙げられる。
【００９６】
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応は、好ましくは、１．０当量以上のトリアルキルすず化合物（６ｂ）（ここにおいて、Ｌ２は（Ｖ１）Ｓｎを示す）とハロゲン化物またはトリフレート化合物（７ｂ）（ここにおいて、Ｌ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレートを示す）を０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下で行う。また、効率よく反応を進行させるのに、０．１〜５．０当量のハロゲン化銅（Ｉ）または／および塩化リチウムを適宜用いることも好ましい。本反応に用いる好ましい溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。好ましい遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【００９７】
［化合物（７ｂ）および化合物（７ｂ’）の調製］
本工程で使用する化合物（７ｂ）および化合物（７ｂ’）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（７ｂ）（ここにおいて、Ｌ３はＢ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＶ１）２を示し、Ｖ１は前記定義と同意義を示す）は、例えば対応する前駆体を当業者に公知のカップリング反応で効率よく得ることができる（例えばＣ．Ｒ．Ｄｅｌｏｇｅら、「Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．」、１９９２年、１２９巻、ｐ．２８５−２９０に記載）。あるいは、好ましい化合物（７ｂ；Ｌ３はトリフレート）は、例えば、対応する前駆体を当業者に公知の方法で効率よく得ることもできる（例えばＢ．Ｄｕｐｒｅら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９９１年、５６巻、ｐ．３１９７−３１９８に記載）。
【００９８】
［ホスホン酸エステル化合物（７ａ）の調製］
【００９９】
【化４１】
0004827821.tif 000042
［式中、Ｖ２およびＲ１２は前記の意味を有し、Ｗは、（ＥｔＯ）２ＰＯ、（ＰｈＯ）２ＰＯまたは（ＣＦ３ＣＨ２Ｏ）２ＰＯを、Ｌ３は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。］
上記反応式はホスホン酸エステル化合物（７ａ）の調製法の一例を示すものである。すなわち、ホスホン酸エステル化合物（７ａ）は市販されているかまたは上記［工程３−１］〜［工程３−４］に示す当業者に公知の方法で得ることができる（例えばＣ．Ｐａｔｏｉｓら、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、１９９１年、２２巻、ｐ．２３９１またはＪ．Ａ．Ｊａｃｋｓｏｎら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８９年、２０巻、ｐ．５５５６を参照）。例えば、［工程３−１］は、塩基性条件下で、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）を、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）に対して、１．０〜２．０当量のハロゲン化アルキル化合物（８ａ）とを処理し、Ｒ１２の導入をすることで所望のホスホン酸エステル化合物（７ａ）を得る工程である。［工程３−２］は、塩基性条件下で、ホスホン酸エステル化合物（８ｂ）を、１．０〜２．０当量のハロゲン化ギ酸エステル化合物（９ｂ）とを処理し、所望のホスホン酸エステル化合物（７ａ）を得る工程である。［工程３−３］は、塩基性条件下で、ホスホン酸ハロゲン化物（８ｃ）と、ホスホン酸ハロゲン化合物（８ｃ）に対し、１．０〜２．０当量のエステル化合物（９ｃ）とを処理し、所望のホスホン酸エステル化合物（７ａ）を得る工程である。[工程３−４]は、αハロエステル化合物（９ｄ）を、αハロエステル化合物に対し、０．１〜１０．０当量のトリアルキルホスファイトとを処理し、所望のホスホン酸エステル化合物（７a）を得る工程である。本工程で使用する塩基としては出発原料により異なるが、例えば水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等を１．０〜１．５当量用いることが好ましい。本工程に用いるトリアルキルホスファイトとしては、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトが好ましい。本工程に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミドまたは前記記載の混合溶媒等が好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、ホスホン酸エステル化合物（７ａ）は、当業者に公知の技術でＲ１２の修飾することで所望のホスホン酸エステル化合物（７ａ）を効率よく得ることもできる。
【０１００】
本工程で使用するハロゲン化アルキル化合物（８ａ）、ホスホン酸エステル化合物（８ｂ）、ホスホン酸ハロゲン化合物（８ｃ）、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）、ハロゲン化ギ酸エステル化合物（９ｂ）およびエステル化合物（９ｃ）およびαハロエステル化合物（９ｄ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。
【０１０１】
［エステル化合物（１ａ）の調製−２］
【０１０２】
【化４２】
0004827821.tif 000043
［式中、Ａｒ２、Ｘ１、ＶおよびＬ１は、式（Ｉ）における定義と同意義を、
Ｖはメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基等の保護基を、Ｌ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート類、トリアルキルすず基、ボロン酸またはボロン酸エステル類（Ｂ（ＯＶ１）２）を示す。］
上記反応式は、別法としてエステル化合物（１ａ）の調製法の一例を示すものである。すなわち、（ｉ）前記記載の化合物（５ａ）を出発原料として、前記［工程２−２］に従いエステル化合物（１ｂ）に変換後、前記［工程２−１］で前記記載のエステル化合物（１ａ）を調製する方法、（ｉｉ）エステル化合物（１ｂ）を［工程２−６］でアミン化合物（１ｄ）を経て、前記記載の［工程２−４］に従いエステル化合物（１ａ）を調製する方法、または（ｉｉｉ）前記記載のニトロ化合物（５ｃ）を出発原料として、前記［工程２−５］、［工程２−３］および［工程２−４］の三段階でエステル化合物（１ａ）を調製する方法を示すものである。加えて、アミン化合物（１ｄ）は［工程２−７］のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応でエステル化合物（１ｂ）を経て、前記［工程２−１］に従いエステル化合物（１ａ）へ変換できることも示す。
【０１０３】
［エステル化合物（１ｂ）からアミン化合物（１ｄ）への変換］
エステル化合物（１ｂ）からアミン化合物（１ｄ）への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば前記［工程２−６］と同様の手法を用いることができる。
【０１０４】
［アミン化合物（１ｄ）からエステル化合物（１ｂ）への変換］
アミン化合物（１ｄ）からエステル化合物（１ｂ）への変換は原料の種類によって異なり、また本反応様の条件であれば特に限定されるものではないが、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば［工程２−７］のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応等を用いることができ、好ましいエステル化合物（１ｂ）を当業者に公知の手法で効率よく得ることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３８３−３８８に記載）。
【０１０５】
［一般的製造法２］
一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法２］について以下に説明する。
【０１０６】
【化４３】
0004827821.tif 000044
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２およびＬ３は、前記の意味を有し、
Ｗ１はＷと同意義を、Ｌ５は、水酸基、塩素原子、臭素原子を示す。］
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば化合物（７ｃ）を前記［工程１−２］に従い化合物（７ｄ）に変換後、前記記載のカルボニル化合物（６ａ）と共に［工程２−２］を経て製造するか、または化合物（７ｅ）を前記［工程１−２］に従い化合物（７ｆ）に変換後、前記記載の化合物（６ｂ）と共に［工程２−５］を経て製造することができる。
【０１０７】
［化合物（７ｄ）の調製］
化合物（７ｄ）は、市販されているかまたは化合物（７ｃ）を前記記載のアミン化合物（３）と共に前記［工程１−２］と同様の工程を経て調製することができる。
【０１０８】
［化合物（７ｃ）の調製］
化合物（７ｃ）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、前記記載のホスホン酸エステル（７ａ）を出発原料として、前記［工程１−１］と同様の脱保護反応に付し、化合物（７ｃ）を効率よく得ることができる。
【０１０９】
［化合物（７ｆ）の調製］
化合物（７ｆ）は、市販されているかまたは化合物（７ｅ）を前記記載のアミン化合物（３）と共に前記［工程１−２］と同様の工程を経て調製することができる。
【０１１０】
［化合物（７ｅ）の調製］
化合物（７ｅ）は、市販されているかまたは、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、前記記載の化合物（７ｂ）を出発原料として、前記［工程１−１］と同様の脱保護反応に付し、化合物（７ｅ）を効率よく得ることができる。
【０１１１】
［一般的製造法３］
一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法３］について以下に説明する。
【０１１２】
【化４４】
0004827821.tif 000045
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＸ１は、前記の意味を有し、
Ｒ１およびＲ２は、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、
（３−１）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（Ｖ）
【０１１３】
【化４５】
0004827821.tif 000046
［式中、Ｚ１は、（１）ＮＨ、（２）―Ｏ−、（３）―Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）―ＣＨ２−、（７）―ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、Ｚ２は、（１）メチン基または（２）窒素原子を示し、Ｒ７は、下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示し、ｎａ、ｎｂ、およびｎｃは、０ないし４の整数を示す］で表される環状基、
（３−２）式（ＶＩ）
【０１１４】
【化４６】
0004827821.tif 000047
［式中、Ｚ３は、（１）単結合、（２）―ＣＯ−、（３）−（ＣＨ２）ｎｄ−（ここにおいて、ｎｄは、１ないし３の整数を示す）または（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、
Ｚ４は、（１）単結合、（２）―Ｏ−、（３）−ＮＲＣＯ−、（４）−ＣＯＮＲ−、（５）−ＣＳＮＲ−または（６）―ＮＲＣＳ−（ここにおいて、Ｒは、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、
Ｚ５は、（１）単結合、（２）下記置換基群A4から選択される置換基で置換されていてもよいイミノ基、（３）−（ＣＨ２）ｎｅ−（ここにおいて、ｎｅは、１ないし３の整数を示す）、（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、前記の意味を有する）または（５）−Ｏ−を示し、
Ｒ１およびＲ７は、前記の意味を有する］で表される環状基または
（３−３）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【０１１５】
【化４７】
0004827821.tif 000048
［式中、Ｒ１およびＲ７は前記の意味を有する］で表される環状基を形成することを示す。
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）］
上記反応式は、化合物（１０ａ）、化合物（１０ｂ）、化合物（１０ｃ）または化合物（１０ｄ）を出発原料として、カルボニル化合物（６ａ’）と共に［工程４−１］の脱水反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例を表したものである。すなわち、［工程４−１］の脱水反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えば、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ．「Ｍｏｄｅｒｎ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｉｎｃ．、１９７２年、ｐ６２９−６５３に記載）。好ましくは、塩基性条件で化合物（１０ａ）、化合物（１０ｂ）、化合物（１０ｃ）または化合物（１０ｄ）の酸性水素とカルボニル化合物（６ａ’）の酸素原子とを脱水縮合することで効率よく式（Ｉ）の化合物を得ることができる。本反応で使用する塩基としては、好ましくは、例えばピペリジン、ピロリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリーブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等が挙げられる。塩基の当量は、使用する塩基、出発原料および溶媒によって異なり、限定されるものではない。本反応に用いる溶媒としては、出発原料および塩基によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールまたはターシャリーブチルアルコール等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
【０１１６】
また、一般式（Ｉ）の化合物は、塩基性条件で処理した化合物（１０ａ）、（１０ｂ）、（１０ｃ）または（１０ｄ）とカルボニル化合物（６ａ’）のアルドール反応によりアルコール化合物を経た後、水酸基を公知の手法で脱離させる二工程で得ることもできる。本手法の第一工程で使用する塩基としては、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、ナトリウムエトキシド、ターシャリ−ブトキシド等が挙げられる。塩基の当量は、出発原料によって異なり、限定されるものではないが、１．０〜２．０当量が好ましい。効率よく反応を進行させるのに、例えばチタン（ＩＶ）イソプロポキシドまたは三フッ化ホウ素等を添加してもよい。本第一工程に用いる溶媒としては、出発原料および塩基によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃〜室温である。本第二工程は当業者に公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．１１５−１２７に記載）。反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【０１１７】
［カルボニル化合物（６ａ’）の調製］
カルボニル化合物（６ａ’）は、例えば、前記記載のカルボニル化合物（６ａ）と同様の手法で調製できる。
【０１１８】
［化合物（１０ａ）、化合物（１０ｂ）、化合物（１１ｃ）および化合物（１１ｄ）の調製］
化合物（１０ａ）、化合物（１０ｂ）、化合物（１１ｃ）および化合物（１１ｄ）は、市販されているかまたは当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば塩基性条件下でＲ１基を二級アミド窒素に導入することで効率よく調製できる（Ｊ．Ａ．Ｃａｍｐｂｅｌｌら，「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９９５年、６０巻、ｐ．４６０２−４６１６を参照）。
【０１１９】
［一般的製造法４］
一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法４］について以下に説明する。
【０１２０】
【化４８】
0004827821.tif 000049
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、ｎａ、ｎｂ、ｎｃ、Ｗ１は前記の意味を有する。］
上記反応式は、化合物（１１ａ）、化合物（１１ｂ）、化合物（１１ｃ）または化合物（１１ｄ）を出発原料として、前記記載のカルボニル化合物（６ａ’）と共に前記［工程２−２］に従い、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例を表したものである。
【０１２１】
［化合物（１１ａ）、化合物（１１ｂ）、化合物（１１ｃ）および化合物（１１ｄ）の調製］
化合物（１１ａ）、化合物（１１ｂ）、化合物（１１ｃ）および化合物（１１ｄ）は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、対応するアミド化合物を出発原料として、例えば前記［ホスホン酸エステル化合物（７ａ）の調製］の［工程３−３］に従い、効率よく調製できる。
【０１２２】
［一般的製造法５］
一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法５］について以下に説明する。
【化４９】
0004827821.tif 000050
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｗ１およびＶ２は前記の意味を有し、Ｌ６は前記置換基群Ａ４から選択される基を示す。］
上記反応式は、エステル化合物（１２ａ）を出発原料として前記記載のカルボニル化合物（６ａ’）と共に［工程４−１］に従い化合物（１３）に変換後、［工程５−１］の環化反応で本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の製造法の一例であるか、または化合物（１２ｂ）を出発原料としてカルボニル化合物（６ａ’）と共に前記［工程２−２］に従い化合物（１３）に変換後、［工程５−１］を経る製造法の一例である。例えば［工程５−１］の環化反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば（ｉ）化合物（１３）を前記［工程１−１］および［工程１−２］の二工程でアミン化合物（３ｂ）とアミド結合を形成し、置換基Ｌ６の脱離を伴い環化する手法か、または（ｉｉ）アミン化合物（３ｂ）を置換基Ｌ６に導入後、前記［工程１−１］および［工程１−２］に従い分子内アミド結合を形成することで環化することができる。置換基Ｌ６またはＶ２は各工程で効率よく反応が進行する為に、当業者に公知の手法で適宜修飾することも好ましい。
【０１２３】
［化合物（１２ａ）の調製］
化合物（１２ａ）は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。市販されていない場合、例えば対応するカルボン酸化合物を公知の技術で保護反応に供することで得ることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）。
【０１２４】
［アミン化合物（３ｂ）の調製］
アミン化合物（３ｂ）は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば前記［アミン化合物（３）の調製］と同様の手法で調製することができる。
【０１２５】
［化合物（１２ｂ）の調製］
化合物（１２ｂ）は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば前記［ホスホン酸エステル化合物（７ａ）］と同様の手法で調製することができる。
【発明の効果】
【０１２６】
本発明者らは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の有用性を示すために、以下の試験を行った。
【０１２７】
試験例１  ［ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるＡβペプチド定量］
（１）
ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１１４１５−０６４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡあるいはＳＩＧＭＡ  Ｌ１５１８など）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、０．２５％  ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１５０５０−０６５，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）および０．０１％  ＤＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５０２５，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を５〜１０ｍｌ加えた。培地にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃２１１０３−０４９，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）に、２％  Ｂ２７  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１７５０４−０４４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）と２５μＭ  ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（２−ＭＥ、ＷＡＫＯ  Ｃａｔ  ＃１３９−０６８６１、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と０．５ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃２５０３０−０８１，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）およびＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１５２４０−０６２，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）を添加したもの（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）を用いた。但し、アッセイの際は、２−ＭＥのみを添加しない培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、４０μｍナイロンメッシュ（セルストレーナー、Ｃａｔ  ＃．３５−２３４０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ、ＵＳＡ）でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏｌｙ−ＬあるいはＤ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６  ｗｅｌｌ  ポリスチレン製培養器（Ｆａｌｃｏｎ  Ｃａｔ  ＃．３５−３０７５，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡを以下の方法でｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコートを施したもの、あるいはＢＩＯＣＯＡＴＴＭ  ｃｅｌｌ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ  ｃｅｌｌ  ｗａｒｅ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ、Ｃａｔ  ＃．３５−６４６１、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に初期細胞密度が５  ｘ  １０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるように１００μｌ／ｗｅｌｌにて播種した。Ｐ��ｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコーティングは以下のように行った。０．１５Ｍ  Ｂｏｒａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．５）を用いて１００μｇ／ｍｌのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ  Ｐ２６３６，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液を無菌的に調製した。その溶液を１００μｇ／ｗｅｌｌにて９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器に添加し、室温１時間以上、あるいは４℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて４回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌ＰＢＳあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、５％  ＣＯ２−９５％  ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２―ＭＥ培地と交換し、引き続き３日間培養した。
化合物添加
培養４日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、２−ＭＥを含まない、２％  Ｂ−２７を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を１８０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）溶液をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。この希釈液を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下とした。また対照群にはＤＭＳＯのみを添加した。
サンプリング
化合物添加後３日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ＥＬＩＳＡサンプルとした。Ａβｘ−４２測定には希釈せずに、各ＥＬＩＳＡに供した。
細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でＭＴＴアッセイにより評価した。培地回収後のｗｅｌｌに温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＢＵＦＦＥＲＥＤ  ＳＡＬＩＮＥ、ＳＩＧＭＡ  Ｄ８５３７、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）に溶解した８ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ  Ｍ２１２８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を８μｌ／ｗｅｌｌにて添加した。この９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器を、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて２０分間インキュベートした。そこへＭＴＴ溶解バッファーを１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にてＭＴＴフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Ｗｅｌｌの５５０ｎｍの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解バッファーは以下の通りに調製した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＷＡＫＯ  ０４５−０２９１６、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と蒸留水を２５０ｍＬずつ混合した溶液に、１００ｇ  ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＷＡＫＯ  １９１−０７１４５、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各３５０μｌ添加することにより、溶液の最終ｐＨを４．７程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌに培地とＭＴＴ溶液のみを加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、ｂｋｇを差し引き、対照群（薬物処理しなかった群、ＣＴＲＬ）に対する比率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
％  ｏｆ  ＣＴＲＬ＝（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ−Ａ５５０＿ｂｋｇ）／（Ａ５５０＿ＣＴＲＬ−ｂｋｇ）ｘ  １００
（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ：  サンプルｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ：  バックグラウンドｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ｗｅｌｌの５５０  ｎｍ吸光度）
Ａβ  ＥＬＩＳＡ
Ａβ  ＥＬＩＳＡは、免疫生物研究所（ＩＢＬ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のＨｕｍａｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ（１−４２）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（＃１７７１１または＃２７７１１）を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。但しＡβ検量線は、ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４２，ｒａｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ．＃１７１５９６［Ａβ４２］）を用いて作製した。結果は、対照群の培地中Ａβ濃度に対する百分率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）にて表１に示した。
（２）その結果、本発明化合物は、Ａβ４２産生低下作用が確認された。
【０１２８】
したがって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４２産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
【０１２９】
【表１−１】
0004827821.tif 000051
【０１３０】
【表１−２】
0004827821.tif 000052
【０１３１】
【表１−３】
0004827821.tif 000053
【０１３２】
なお、「塩」とは、薬理学的に許容される塩を示し、Ａβに起因する疾患の予防剤または治療剤となる一般式（Ｉ）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。
【０１３３】
本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
【０１３４】
例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。本発明にかかる治療剤・予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３５】
以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例および実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
【０１３６】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＬＡＨ：リチウムアルミナムヒドリド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＰＰＡ：１，１−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＰＹＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホン酸エステル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
デス・マーチン試薬：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ
クロマトグラフィーに関して、特に記載のない場合は、担体として冨士シリシア製ＢＷ−３００を用いた。
ＬＣ−ＭＳ：マススペクトルを用いて目的化合物を分取する高圧液体クロマトグラフィー。溶出溶媒として、０．１％トリフルオロ酢酸含有水と０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルの１０％から９９％のリニアグラジエントシステムを用いた。
【０１３７】
実施例１
（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０１３８】
【化５０】
0004827821.tif 000054
【０１３９】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドおよび３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（３．００ｇ）と４−メチルイミダゾール（３．３０７ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．０５ｇ）を加え、反応液を１００℃で一晩攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８５６ｍｇ）と３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４４ｍｇ）を得た。
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），
３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），
なお、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドは別途下記の方法においても合成できる。
【０１４０】
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸  メチルエステルの合成
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１９９ｇ）と炭酸カリウム（４５０ｇ）のＤＭＦ（１Ｌ）混合物に、ヨウ化メチル（４６３ｇ）を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した後、反応液にヨウ化メチル（２３０ｇ）を追加し、さらに、反応液を６時間室温で撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１７８ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃５０８１−３７−８）と一致した。
【０１４１】
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸  メチルエステル（１５０ｇ）のメタノール（６００ｍＬ）とＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品１５ｇ）を加え、その反応液を０．９ＭＰａの水素圧力下５０℃〜６４℃で６．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を１３４ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃４１６０８−６４−４）と一致した。
【０１４２】
４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
ギ酸（４０１ｍＬ）に無水酢酸（２６８ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を室温で４０分間撹拌した。この反応液に、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１３４ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を室温で滴下し、反応液を１時間撹拌した。反応液に氷水３．８Ｌを加え、析出した固体を濾取し、さらに水（２Ｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１１１ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃７００８３４−１８−０）と一致した。
【０１４３】
４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１１１ｇ）と炭酸セシウム（３４６ｇ）およびヨウ化カリウム（８．７８ｇ）のＤＭＦ（４９７ｍＬ）混合物に、クロロアセトン（８４．５ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を３時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（１７３ｇ）およびクロロアセトン（４２．０ｍＬ）を追加し、その反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に氷水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を１１８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０１４４】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステルの合成
４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１１８ｇ）と酢酸アンモニウム（１７２ｇ）の酢酸（２５５ｍＬ）溶液を１４０℃で１時間加熱撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を６８．４ｇ得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２２．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１４５】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（６５％  トルエン溶液、５６ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−５℃以下でピロリジン（１８ｍＬ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を１５分間で滴下した。反応液を室温で１時間撹拌後、反応液にターシャリーブトキシド（２．１０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を室温で滴下し、その反応液を１５分間撹拌した。３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステル（２０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、前述の反応液を氷冷下で３０分間かけて滴下した。その反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を滴下した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風乾することにより、表題化合物７．１０ｇを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル−２−プロパノール系）で精製し、表題化合物２．６５ｇを得た。
【０１４６】
インダン−１−イルカルバモイルメチルホスホン酸ジエチルエステルの合成
ジエトキシホスホリル酢酸（５．００ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（６．０７ｇ）を加え、この反応混合物を室温で二時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、１−アミノインダン（３．４０ｇ）とＴＥＡ（３．５ｍＬ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液へ氷冷下滴下し、その反応液をその温度で撹拌した。この反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を４．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０３（ｍ，４Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，４Ｈ），５．４７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８９（ｂｒｄ，１Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，４Ｈ）．
【０１４７】
（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
上記で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２１ｍｇ）とインダン−１−イルカルバモイルメチルホスホン酸ジエチルエステル（３０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（９ｍｇ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を１３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４８】
実施例１−１
（Ｅ）−３−［４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）アクリルアミドの合成
【０１４９】
【化５１】
0004827821.tif 000055
４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒドの合成
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．９４ｇ）と４−ブロモイミドゾール（１．８５ｇ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（１．７４ｇ）を加え、反応液を１００℃で一晩攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．２１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９３（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）．
【０１５０】
（Ｅ）−３−［４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）アクリルアミドの合成
実施例１２１と同様の方法により、４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒドから得られた３−［４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（１００ｍｇ）と９−フルオレン−９−イルアミン塩酸塩（８１ｍｇ）から表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５１】
実施例２
（Ｅ）−３−［３−エトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０１５２】
【化５２】
0004827821.tif 000056
４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
３−メトキシ−４−フルオロベンズアルデヒド（４．４ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素（１Ｍ  塩化メチレン溶液、１００ｍＬ）を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を室温で二時間撹拌した。反応液を再び氷冷にし、反応液に氷水を徐々に加えて反応を終了させ、さらに５Ｎ塩酸水溶液をｐＨ＝１になるまで加えた。その反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へプタン：酢酸エチル４：１）で精製し、３．１８ｇ（７９％）の４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．７０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０１５３】
３−エトキシ−４−フルオロベンズアルデヒドの合成
上記で得られた４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（１７１ｍｇ）を加え、その反応液を３０分間撹拌した。その後、その反応液にヨードエタン（０．２６ｍＬ）を滴下し、その反応液を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷冷下水と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へプタン：酢酸エチル５：１）で精製し、２５０ｍｇ（７０％）の３−エトキシ−４−フルオロベンズアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０１５４】
３−エトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
上記で得られた３−エトキシ−４−フルオロベンズアルデヒド（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、４−メチルイミダゾール（２４４ｍｇ）を加え、反応液を１５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液をそのまま濃縮し、得られた反応残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へプタン：酢酸エチル１：４）で精製し、６０ｍｇ（１８％）の３−エトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．
【０１５５】
（Ｅ）−３−［３−エトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
３−エトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（６０ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に（インダン−１−イルカルバモイルメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（８１ｍｇ）と水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へプタン：酢酸エチル１：４）で精製し、表題化合物２３ｍｇ（２３％）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５６】
実施例３
（Ｅ）−３−［３−シクロプロピルメトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０１５７】
【化５３】
0004827821.tif 000057
実施例２と同様の方法により、４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ）から表記化合物を２２ｍｇ（３．６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．７０（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ）．
【０１５８】
実施例４
（Ｅ）−３−［３−（２−ブチニルオキシ）−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０１５９】
【化５４】
0004827821.tif 000058
実施例２と同様の方法により、４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｍｇ）から表記化合物を５８ｍｇ（７．８％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６０】
実施例５
（Ｅ）−Ｎ−インダン−２−イル−３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（２−プロピニルオキシ）フェニル］アクリルアミドの合成
【０１６１】
【化５５】
0004827821.tif 000059
【０１６２】
実施例２と同様の方法により、４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３５０ｍｇ）から表記化合物を９６ｍｇ（９．５％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６３】
実施例６
（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ビニロキシフェニル］アクリルアミドの合成
【０１６４】
【化５６】
0004827821.tif 000060
３−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベンズアルデヒドの合成
４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．００ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に室温で水素化ナトリウム（１．１４ｇ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。その後、その反応液にジブロモエタン（２．４６ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、その反応溶液を１４０℃で３時間加熱した。反応液に、氷冷下水と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へプタン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、６０６ｍｇ（２０％）の３−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベンズアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，２Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０１６５】
４−フルオロ−３−ビニロキシベンズアルデヒドの合成
上記で得られた３−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベンズアルデヒド誘導体（６０６ｍｇ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８５９ｍｇ）を加え、その反応液を室温で一時間撹拌した。反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へプタン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、２００ｍｇ（４９％）の４−フルオロ−３−ビニロキシベンズアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．７０（ｍ，２Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０１６６】
４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ビニロキシベンズアルデヒドの合成
実施例２と同様の方法で、上記で得られた４−フルオロ−３−ビニロキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ）から６６ｍｇ（２４％）の４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ビニロキシベンズアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）．
【０１６７】
（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ビニロキシフェニル］アクリルアミドの合成
実施例２と同様の方法により、上記で得られた４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ビニロキシベンズアルデヒド（６６ｍｇ）から、６０ｍｇ（５４％）の（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ビニロキシフェニル］アクリルアミドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３８６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６８】
実施例７
（Ｅ）−３−［３−エトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−イル）プロペノンの合成
【０１６９】
【化５７】
0004827821.tif 000061
実施例１２１と同様の方法により、（Ｅ）−［３−エトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１４０ｍｇ）から表題化合物６０ｍｇ（２６％）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７０】
実施例８
（Ｅ）−３−［３−アリルオキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−２−イル−アクリルアミドの合成
【０１７１】
【化５８】
0004827821.tif 000062
実施例１２１と同様の方法により、（Ｅ）−［３−アリルオキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（５１２ｍｇ）から表題化合物４８ｍｇ（１７％）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８２−４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７２】
実施例９
（Ｅ）−３−［３−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０１７３】
【化５９】
0004827821.tif 000063
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルおよび５−ブロモ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．００ｇ）と４−メチルイミダゾール（１．２３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、反応液を１００℃で４．５時間攪拌した。反応混合物は減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９６２ｍｇ）と５−ブロモ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ）を得た。
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
５−ブロモ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１５（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７４】
Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
アクリル酸クロリド（２．０４ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１−アミノインダン（３．００ｇ）とＴＥＡ（２．２８ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へ氷冷下滴下し、その反応液をその温度で２０分間撹拌した。この反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にエーテルを加え、不溶物を濾取することにより、標記化合物を２．２３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０５（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，４Ｈ）．
【０１７５】
（Ｅ）−３−［３−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
上記で得られた５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）とＮ−インダン−１−イル−アクリルアミド（４３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２．２ｍｇ）とオルト−トリトリルホスフィン（６ｍｇ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、その反応液を窒素雰囲気下７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を３１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０８（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７６】
実施例１０
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−３−［３−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０１７７】
【化６０】
0004827821.tif 000064
（Ｅ）−３−［３−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸の合成
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（７００ｍｇ）とアクリル酸エチルエステル（３６２ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（３１ｍｇ）とトリオルトトリルホスフィン（８５ｍｇ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）を加え、その反応溶液を窒素雰囲気下８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、目的物の画分を合わせて減圧下濃縮した。得られた物質を５規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）とエタノール（３０ｍＬ）で溶解し、その反応混合物を６０℃で三時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、５規定塩酸で中性にした。その結果析出した不溶物を濾取し、エーテルで洗浄して、表題化合物を４９８ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１７８】
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−３−［３−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
（Ｅ）−３−［３−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５ｍｇ）と３−フェニルベンジルアミン一塩酸塩（１６ｍｇ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．００７ｍＬ）とＨＯＢＴ（１０ｍｇ）およびＥＤＣ（１４ｍｇ）を順次加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体クロマトレックス（登録商標）ＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．０４−６．０８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７９】
実施例１１
（Ｅ）−３−［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０１８０】
【化６１】
0004827821.tif 000065
３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．２０ｇ）およびイミダゾール（２７５ｍｇ）を順次加え、反応液を８０℃で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を５４８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ）．
【０１８１】
（Ｅ）−３−［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸の合成
３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５４５ｍｇ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル（５１３μＬ）および水酸化リチウム一水和物（１３３ｍｇ）を順次加え、反応液を一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗エステル体を４４２ｍｇ得た。得られたエステル体をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解した反応液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液に２規定塩酸を加え、析出した沈殿物を桐山漏斗で濾取した。得られた沈殿物を水および酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を２１８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８２】
（Ｅ）−３−［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
（Ｅ）−３−［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（２０．０ｍｇ）と１−アミノインダン（１５．０μＬ）から実施例３２４と同様の方法で表題化合物を１７．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１８３】
実施例１２
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０１８４】
【化６２】
0004827821.tif 000066
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸の合成
４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル（１０３μＬ）および水酸化リチウム一水和物（２７．０ｍｇ）を順次加え、反応液を一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗エステル体を１４３ｍｇ得た。得られたエステル体のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液に２規定塩酸を加え、析出した沈殿物を桐山漏斗で濾取した。得られた沈殿物を水および酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を９８．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８５】
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（２０．０ｍｇ）と１−アミノインダン（１７．０μＬ）から実施例３２４と同様の方法で表題化合物を１１．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０１８６】
実施例１２−１
（Ｅ）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０１８７】
【化６３】
0004827821.tif 000067
実施例１２と同様の方法により、（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１３ｍｇ）と９−アミノフルオレン塩酸塩（２０ｍｇ）から表題化合物を３．６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１８８】
実施例１３
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０１８９】
【化６４】
0004827821.tif 000068
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（４００ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４１４ｍｇ）およびイミダゾール（１３６ｍｇ）を順次加え、反応液を８０℃で６時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル：３：１→酢酸エチル）で精製し、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド１３．７ｍｇ得た。次に得られたアルデヒド体（１３．０ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、マロン酸（１１．０ｍｇ）およびピペリジン（５３．０ｍｇ）を加え、反応液を５時間還流した。反応液にピリジン（２．０ｍＬ）およびマロン酸（１１．０ｍｇ）を追加し、反応液を１時間半還流した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗カルボン酸を１５．０ｍｇ得た。得られたカルボン酸と１−アミノインダンから実施例３２４と同様の方法で、表題化合物を１０．７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｔｄ，４．４，８．０，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０１９０】
実施例１４
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−３−［３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸アミドの合成
【０１９１】
【化６５】
0004827821.tif 000069
実施例１２１で得られた（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸アミド（１００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に−７８℃で三臭化ホウ素（１Ｍペンタン溶液、１．１８ｍＬ）を滴下し、その反応溶液を室温で６時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール系）で精製し、表題化合物１６．５ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１５（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．６６（ｍ，１１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）．
【０１９２】
実施例１５
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０１９３】
【化６６】
0004827821.tif 000070
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸メチルエステルの合成
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１．０ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ）とヨードメタン（７３２μＬ）を順次加え、反応液を４時間還流した後、減圧下濃縮した。得られた残渣（１．０８ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．２０ｇ）およびイミダゾール（４７９ｍｇ）を順次加え、反応液を８０℃で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を３７０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：  ７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
【０１９４】
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミド
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（２５３ｍｇ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液に、−７８℃下ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍトルエン溶液、３．２７ｍＬ）を加え、反応液を１時間攪拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗アルコール体を２１６ｍｇ得た。
オキサリルクロライド（２７７μｌ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液に、−７８℃下ジメチルスルホキサイド（４５１μＬ）を加え、反応液を１５分間攪拌した。次に前工程で得られたアルコール体（２１６ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液を、−７８℃下上述の反応液に加え、さらに２５分間攪拌した。続いて反応液にＴＥＡ（１．０ｍＬ）を加え、反応液を０℃まで昇温させ、３時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗アルデヒド体２１４ｍｇ得た。得られたアルデヒド（２５．５ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃に下水素化ナトリウム（８．０ｍｇ）および実施例１で得られた（インダン−１−イルカルバモイルメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（６３．０ｍｇ）を加え、反応液を室温で１時間４０分攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を２８．４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｔｄ，Ｊ＝４．４，８．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０１９５】
実施例１６
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０１９６】
【化６７】
0004827821.tif 000071
１−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（６００μＬ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１０ｇ）とヨードメタン（６５４μＬ）を順次加え、反応液を４時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、粗ブロモ体を得た。得られたブロモ体（１．１７ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１０ｇ）とイミダゾール（４２９ｍｇ）を順次加え、反応液を８０℃で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を５１０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０１９７】
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
実施例９と同様の方法で、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（８６．０ｍｇ）とＮ−インダン−１−イル−アクリルアミド（９０．０ｍｇ）から表題化合物を３．８０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０１９８】
実施例１７
（Ｅ）−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０１９９】
【化６８】
0004827821.tif 000072
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−メトキシベンズアルデヒドの合成
イミダゾール（５．６９ｇ）の水溶液（１５ｍＬ）に、３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．００ｇ）と銅粉（８６ｍｇ）を加え、その反応液を窒素雰囲気下１００℃で三日間攪拌した。反応混合物に濃アンモニア水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、表題化合物を３２１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９８（ｓ，３Ｈ），７．１１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，３Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０２００】
（Ｅ）−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
実施例１と同様の方法で、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−メトキシベンズアルデヒド（３３ｍｇ）から表題化合物を４４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
【０２０１】
実施例１８
（Ｅ）−３−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０２０２】
【化６９】
0004827821.tif 000073
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリンの合成
５−フルオロ−２−メトキシアニリン（１．７６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ピリジニウムブロミドパーブロミド（４．３６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、その反応液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物から析出した固体を濾取し、その固体をＴＨＦで洗浄した。得られた固体に水および酢酸エチルを加えて溶解した後、水層を飽和重曹水で中和して、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を１．８３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０３】
１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
実施例２３と同様の方法で、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリン（５００ｍｇ）から標記化合物を３２６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
【０２０４】
（Ｅ）−３−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
実施例９と同様の方法で、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４４ｍｇ）から標記化合物を３１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
【０２０５】
実施例１９
（Ｅ）−３−［２−フルオロ−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０２０６】
【化７０】
0004827821.tif 000074
２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドの合成
２，６−ジフルオロアニソール（１．００ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７２℃でリチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、５．６ｍＬ）を滴下し、その反応液を３０分間撹拌した。反応混合物にＤＭＦ（２．７ｍＬ）を加え、その反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温で一時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を４３３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０５（ｓ，３Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）．
【０２０７】
（Ｅ）−３−［２−フルオロ−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
実施例１と同様の方法で、２，４−ジフルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（４４３ｍｇ）から標記化合物を５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
【０２０８】
実施例２０
（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０２０９】
【化７１】
0004827821.tif 000075
４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒドおよび４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒドの合成
実施例１１１で得られた４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（５０ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロこはく酸イミド（３５ｍｇ）を加え、その反応溶液を１．５時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（１３ｍｇ）と４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（１４ｍｇ）を得た。
４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９２（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，２Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）．
４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９２（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，３Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）．
【０２１０】
（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
実施例１と同様の方法で、４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（１３ｍｇ）から標記化合物を１８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１１】
実施例２１
（Ｅ）−３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０２１２】
【化７２】
0004827821.tif 000076
実施例１と同様の方法で、４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（１４ｍｇ）から標記化合物を１９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１３】
実施例２２
（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリルアミドの合成
【０２１４】
【化７３】
0004827821.tif 000077
（Ｅ）−３−（５−メトキシ−６−ニトロピリジン−３−イル）アクリル酸エチルエステルの合成
Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ  １９９３年４７巻８０５頁に記載の方法によって合成した５−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロピリジン（７２６ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチル（０．４４  ｍＬ）とパラジウムアセテート（３５ｍｇ）および２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル（９３ｍｇ）およびＴＥＡ（０．８７ｍＬ）を加え、その反応溶液を８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、７８７ｍｇ（６９％）の（Ｅ）−３−（５−メトキシ−６−ニトロピリジン−３−イル）アクリル酸エチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１５】
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸エチルエステルの合成
上記で得られた（Ｅ）−３−（５−メトキシ−６−ニトロピリジン−３−イル）アクリル酸エチルエステル（７８７ｍｇ）のエタノール（４０ｍＬ）と水（８ｍＬ）の懸濁液に、鉄（１．６ｇ）と塩化アンモニウム（３ｇ）を加え、その反応液を１時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、析出物をセライトで濾過した。濾液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル２：１）で精製し、５０６ｍｇ（６６％）の（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸エチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１６】
（Ｅ）−３−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸エチルエステルの合成
上記で得られた（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸エチルエステル（２００ｍｇ）の濃塩酸（１０ｍＬ）溶液に、０℃下亜硝酸ソーダ（１２４ｍｇ）を加えた。反応液を０℃で１時間半、室温でさらに１時間半攪拌した。その後、反応液を８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、５７ｍｇ（２６％）の（Ｅ）−３−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸エチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１７】
（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸エチルエステルの合成
上記で得られた（Ｅ）−３−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸エチルエステル（５７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４−メチルイミダゾール（３９ｍｇ）と炭酸カリウム（６５ｍｇ）を加え、１２０℃で３２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、１２ｍｇ（１８％）の（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸エチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
【０２１８】
（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリルアミドの合成
上記で得られた（Ｅ）−３−[５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸エチルエステル（１２ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水（０．２ｍＬ）を加え中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去することにより、（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸を１１ｍｇ（１００％）を得た。実施例１２１と同様の方法で、得られたアクリル酸体と、１−アミノインダン（７．５ｍｇ）を縮合することにより、表題化合物を４ｍｇ（２３％）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
【０２１９】
実施例２３
（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルアミドの合成
【０２２０】
【化７４】
0004827821.tif 000078
６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンの合成
２，６―ジクロロ−３−ニトロピリジン（５．００ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．４０ｇ）を氷冷下３０分かけて徐々に加えた。その後、反応液を０℃で１時間攪拌し、さらに室温で１２時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、２．９０ｇ（５８％）の６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．１６（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２１】
（Ｅ）−３−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリーブチルエステルの合成
上記で得られた６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（４４０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アクリル酸ターシャリーブチルエステル（０．４４  ｍＬ）とパラジウムアセテート（２６ｍｇ）および２−（ジターシャリブチルホスフィノ）ビフェニル（７０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．６５ｍＬ）を加え、その反応溶液を１２０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４９１ｍｇ（７５％）の（Ｅ）−３−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，９Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２２】
（Ｅ）−３−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリーブチルエステルの合成
上記で得られた（Ｅ）−３−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリーブチルエステル（４９１ｍｇ）のエタノール（４０ｍＬ）と水（８ｍＬ）の懸濁液に、鉄（７８０ｍｇ）と塩化アンモニウム（１．５ｇ）を加え、反応液を７時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、析出物をセライトで濾過した。濾液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３４０ｍｇ（７８％）の（Ｅ）−３−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｓ，９Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２３】
（Ｅ）−３−（５−ホルミルアミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリブチルエステルの合成
無水酢酸（０．２ｍＬ）とギ酸（０．４ｍＬ）を室温で１０分攪拌した混合溶液に、上記で得られた（Ｅ）−３−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリブチルエステル（１３６ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で２０分攪拌した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、１５１ｍｇ（６９％）の（Ｅ）−３−（５−ホルミルアミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２４】
（Ｅ）−３−｛５−［ホルミル（２−オキソプロピル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アクリル酸ターシャリーブチルエステルの合成
上記で得られた（Ｅ）−３−{（５−ホルミルアミノ）−６−メトキシピリジン−２−イル｝アクリル酸ターシャリーブチルエステル（１０４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４９０ｍｇ）とヨウ化カリウム（１３ｍｇ）およびクロロアセトン（０．１２ｍＬ）を加え、反応液を室温で１０時間攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、１１６ｍｇ（９３％）の（Ｅ）−３−｛５−［ホルミル（２−オキソプロピル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アクリル酸ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．
【０２２５】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸ターシャリーブチルエステルの合成
上記で得られた（Ｅ）−３−{５−［ホルミル（２−オキソプロピル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル}アクリル酸ターシャリーブチルエステル（１１６ｍｇ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１３０ｍｇ）を加え、反応液を１２０℃で３時間攪拌した。その後、反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水にて中和した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、４０ｍｇ（３７％）の（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸ターシャリブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
【０２２６】
（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルアミドの合成
上記で得られた（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸ターシャリブチルエステル（２０ｍｇ）に４規定塩酸の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、その反応液を室温で３時間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮した。得られた粗アクリル酸体を、実施例１２１と同様の方法により、１−アミノインダン（０．０１５ｍＬ）と縮合することにより、表題化合物を２０ｍｇ（６９％）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２２７】
実施例２４
（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルアミドの合成
【０２２８】
【化７５】
0004827821.tif 000079
５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボアルデヒドの合成
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０００年４巻４７３頁に記載の方法に準じて合成した（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（４５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０℃下デス・マーチン試薬（１．１４ｇ）を加えた。その反応液を０℃で１時間、さらに室温で１時間攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、３００ｍｇ（６７％）の５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０４（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）．
【０２２９】
（Ｅ）−３−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリーブチルエステルの合成
水素化ナトリウム（４５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に、ジエチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル（０．２６ｍＬ）を加え、その反応溶液を室温で１時間攪拌した。その後、反応液に、上記で得られた５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボアルデヒド（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で反応液に滴下した。反応液を０℃で１時間、さらに室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルで抽出し、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、１１６ｍｇ（４０％）の（Ｅ）−３−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０２３０】
（Ｅ）−３−（５−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリーブエステルの合成
上記で得られた（Ｅ）−３−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリーブチルエステル（７０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、ベンゾフェノンイミン（０．０４ｍＬ）とナトリウムターシャリーブトキシド（２６ｍｇ）とＤＰＰＦ（１３ｍｇ）およびビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）を加え、その溶液を１４時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル  ３：１）で精製し、４５ｍｇ（４９％）のイミン体を得た。得られたイミン体のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５ｍｇ）と酢酸ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、２０ｍｇ（７３％）の（Ｅ）−３−（５−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）．
【０２３１】
（Ｅ）−３−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸ターシャリーブチルエステルの合成
実施例２３と同様の方法により、上記で得られた（Ｅ）−３−（５−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸ターシャリーブエステル（２０ｍｇ）から１５ｍｇ（６０％）の（Ｅ）−３−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０２３２】
（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルアミドの合成
実施例２３と同様の方法により、上記で得られた（Ｅ）−３−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸ターシャリーブチルエステル（１５ｍｇ）と１−アミノインダンから４ｍｇ（２７％）の（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルアミドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）．
【０２３３】
実施例２４−１
（Ｅ）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０２３４】
【化７６】
0004827821.tif 000080
実施例１２と同様の方法により、（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１４ｍｇ）と９−アミノフルオレン塩酸塩（２０ｍｇ）から表題化合物を７．６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３９６Ｍ＋＋Ｈ］
【０２３５】
実施例１に準じて、イミダゾール誘導体とベンズアルデヒド誘導体の組み合わせを変えて、以下表２に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０２３６】
【表２−１】
0004827821.tif 000081
【０２３７】
【表２−２】
0004827821.tif 000082
【０２３８】
【表２−３】
0004827821.tif 000083
【０２３９】
実施例１０と同様にして、以下表３に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０２４０】
【表３】
0004827821.tif 000084
【０２４１】
実施例７５
Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロピオル酸アミドの合成
【０２４２】
【化７７】
0004827821.tif 000085
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドの合成
【０２４３】
４−ブロモ−２−メトキシアニリン（２３．４ｇ）のピリジン（４８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ無水酢酸（２４ｍＬ）を氷冷下で滴下した。その反応液を１時間撹拌後、反応液に氷水を加え、析出した結晶を濾取し、終夜風乾したところ、表題化合物を３２．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９３（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２４４】
１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノプロパン−２−オンの合成
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（３２．４ｇ）と炭酸セシウム（７１ｇ）およびヨウ化カリウム（１．８ｇ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）懸濁液に、クロロアセトン（２０ｇ）を滴下し、反応液を室温で２時間撹拌した。その後、反応液に氷水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール（３６０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５５ｍＬ）で懸濁させ、その懸濁液を３０分間撹拌した。得られた反応液に氷水を加え、析出した結晶を濾取し、その結晶を終夜風乾したところ、表題化合物を２５．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４５】
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）アセタミドの合成
無水酢酸（４０ｇ）とギ酸（９０ｇ）の混合物を氷冷下で３０分撹拌した。その溶液に、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−オン（２５．２ｇ）の塩化メチレン（６５ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を３０分間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエーテルで濾取洗浄後、風乾し表題化合物を２３．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）．
【０２４６】
１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）アセタミド（２３．４ｇ）と酢酸アンモニウム（３１．５ｇ）および酢酸（４９ｇ）の混合物を１２０℃で３０分加熱撹拌した。反応液を氷冷下水酸化ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物１９．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）．
【０２４７】
１−（４−ヨード−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．０ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（７．１３ｇ）とヨウ化ナトリウム（１１．２ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６．５９ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）懸濁液を９時間１１０℃で撹拌した。反応液を室温に冷却後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、３０分撹拌した。その反応液をセライト上で濾過し、濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物４．０７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
【０２４８】
ターシャリーブチル［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロピオル酸エステルの合成
１−（４−ヨード−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．６７ｇ）とプロピオル酸ターシャリーブチル（２．１４ｇ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ）と炭酸カリウム（２．３５ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１６２ｍｇ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）懸濁液を１００℃で２０分加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、その反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、３０分間撹拌した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２．４５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｓ，９Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
【０２４９】
［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロピオル酸の合成
ターシャリーブチル［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロピオル酸エステル（２．４５ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を終夜風乾したところ、表題化合物１．４５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．
【０２５０】
Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロピオル酸アミドの合成
［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロピオル酸（７４ｍｇ）と９−アミノフルオレン（６５ｍｇ）とＢＯＰ（１３３ｍｇ）およびＩＰＥＡ（７７ｕＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、有機層を分配し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ，溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物４５ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５１】
実施例７５と同様にして、以下表４に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０２５２】
【表４】
0004827821.tif 000086
【０２５３】
実施例８５
（Ｅ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０２５４】
【化７８】
0004827821.tif 000087
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸エチルエステルの合成
水素化ナトリウム（８１４ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃下トリエチルホスホノ酢酸（４．１ｍＬ）を加え、その反応溶液を０℃で３０分、その後室温で１時間攪拌した。反応液を０℃に冷却した後、その反応液に、実施例１で合成した３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４．０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を０℃で３０分、さらに室温で２時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた固形物をヘキサンと酢酸エチルの混合液を用いて再結晶することにより、４．５５ｇ（８６％）の表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５５】
（Ｅ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸エチルエステルの合成
水素化ナトリウム（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液に、氷冷下２−フルオロマロン酸ジエチルエステル（６７０μＬ）を加え、その反応液を氷冷下２０分、さらにその後室温で１時間攪拌した。その反応溶液に、上記で得られた（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸エチルエステル（１ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下し、反応液を室温で３０分攪拌した後、８時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、（Ｅ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸エチルエステルを５９３ｍｇ（５６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５６】
（Ｅ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸の合成
（Ｅ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸ジエチルエステル（５９３ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。その反応液を室温で１５時間攪拌した後、２規定塩酸（２ｍＬ）で中和した。反応液から析出した固形物を濾取し、さらにエタノールで洗浄することにより、（Ｅ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸を５１２ｍｇ（９５％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５７】
（Ｅ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
実施例１２１と同様にして、得られた（Ｅ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（６５ｍｇ）とＤ−フェニルアラニノール（４３ｍｇ）より表題化合物を７１ｍｇ（７４％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５８】
実施例８６
Ｎ―（９Ｈ―フルオレン−９−イル）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０２５９】
【化７９】
0004827821.tif 000088
実施例８５と同様の方法により、２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（８０ｍｇ）と９−アミノフルオレン塩酸塩（６４ｍｇ）より表題化合物を４６ｍｇ（３６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｂｒｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．５５（ｍ，９Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６０】
実施例８７
（Ｅ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−ベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０２６１】
【化８０】
0004827821.tif 000089
実施例８５と同様の方法により、（Ｅ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（４０．０ｍｇ）と４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−ベンジルアミン（３２．０ｍｇ）から表題化合物を４３．８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．６１−６．６７（ｂｒ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０２６２】
実施例８８
（Ｅ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−１−フェニルエチル）アクリルアミドの合成
【０２６３】
【化８１】
0004827821.tif 000090
実施例８５と同様の方法により、（Ｅ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（４５．０ｍｇ）とメチル−（２−モルホリン−４−イル−フェニルエチル）アミン（１Ｍ  ＤＭＦ溶液、２４５μＬ）から表題化合物を５１．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３８Ｈｚ、１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．７４（ｂｒ，２Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０２６４】
実施例８９
（Ｅ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成
【０２６５】
【化８２】
0004827821.tif 000091
実施例８５と同様の方法により、（Ｅ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（６０．０ｍｇ）と（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチルアミノ−インダン−２−オール（４２．５ｍｇ）から表題化合物を７６．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０２６６】
実施例９０
（Ｅ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０２６７】
【化８３】
0004827821.tif 000092
実施例８５と同様の方法により、（Ｅ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（６０．０ｍｇ）と（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール（３８．８ｍｇ）から表題化合物を７６．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０２６８】
実施例９１
（Ｅ）−３−（４−イミダゾール−イル−３−メトキシフェニル）−Ｎ−インダン−１−イル−２−メチルアクリルアミドの合成
【０２６９】
【化８４】
0004827821.tif 000093
実施例１１１で得られた４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃下トリエチル−２−ホスホノプロピオン酸エステル（１１６μＬ）および水素化ナトリウム（４３．０ｍｇ）を順次加えた。反応液を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。その後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗カルボン酸６８．０ｍｇを得た。次に、得られたカルボン酸（３０．５ｍｇ）と１−アミノインダン（２４．０μＬ）から実施例３２４と同様の方法で表題化合物を２５．３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４-７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｔｄ，Ｊ＝４．０，８．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０２７０】
実施例９２
（Ｅ）−２−シアノ−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０２７１】
【化８５】
0004827821.tif 000094
実施例１１１で得られた４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（１４４ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、シアノ酢酸エチル（７６．０μＬ）およびピペリジンを（３５．０μＬ）を順次加えた。反応液を３．５時間還流し、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗エステル体を得た。得られたエステル体のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で４５分間攪拌した。その後、反応液を５０℃まで昇温させ、さらに９時間攪拌した。反応液をそのまま減圧下濃縮することにより、粗カルボン酸ナトリウム塩を得た。得られたカルボン酸ナトリウム塩と１−アミノインダン（４１．０μＬ）から実施例３２４と同様の方法で表題化合物を１．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，９Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔｄｔ，Ｊ＝４．０，８．０，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ）．
【０２７２】
実施例９３
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−２−ブテノン酸インダン−１−イルアミドの合成
【０２７３】
【化８６】
0004827821.tif 000095
１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エタノンの合成
３，４−ジフルオロアセトフェノン（１．０ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（５４３ｍｇ）と炭酸カリウム（１．８０ｇ）を加えた。反応液を８０℃で４時間攪拌した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を１．４０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
【０２７４】
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］クロトン酸インダン−１−イルアミドの合成
１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エタノン（３９０ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル（３０８μＬ）および水素化ナトリウム（４４．０ｍｇ）を加え、反応液を２時間還流した。反応液にさらに水素化ナトリウム（４０．０ｍｇ）加え、反応液を５時間還流した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗エステル体を異性体混合物として（Ｅ：Ｚ＝２．４：１）５２５ｍｇ得た。得られたエステル体（２６０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液を（３．０ｍＬ）加えた。反応液を５０℃に昇温し、１時間４０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、粗カルボン酸ナトリウム塩を異性体混合物として２３５ｍｇ得た。得られたカルボン酸ナトリウム塩と１−アミノインダン（２３４μＬ）から実施例３２４と同様の方法で表題化合物を２２．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０２７５】
実施例９４
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルアクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２７６】
【化８７】
0004827821.tif 000096
（Ｅ）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルアクリル酸の合成
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ）とジエチル−２−ホスホノプロピオン酸エチルエステル（２３８μＬ）から実施例１１１と同様の方法で表題化合物を２５０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．
【０２７７】
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルアクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｅ）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルアクリル酸（６０．０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール（３９．４ｍｇ）とＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）とＥＤＣ（５８ｍｇ）およびＨＯＢＴ（４１ｍｇ）を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液をそのままＬＣ―ＭＳで精製することにより表題化合物を５５．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．０２−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０２７８】
実施例９５
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ブチルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２７９】
【化８８】
0004827821.tif 000097
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸の合成
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ）と２−（ジエトキシホルホリル）酪酸エチルエステル（３４８ｍｇ）から実施例１１１と同様の方法で表題化合物を２６９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，５Ｈ）．
【０２８０】
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ブチルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸（２０．０ｍｇ）と（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール（１５．６ｍｇ）から実施例９４と同様の方法で表題化合物を２６．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２８１】
実施例９６
（Ｅ）−２−ベンジル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２８２】
【化８９】
0004827821.tif 000098
（Ｅ）−２−ベンジル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸の合成
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ）と２−（ジエトキシホスホリル）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（４３４ｍｇ）から実施例１１１と同様の方法で表題化合物を３１５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０２８３】
（Ｅ）−２−ベンジル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｅ）−２−ベンジル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（２５．０ｍｇ）と（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール（１６．１ｍｇ）から実施例９４と同様の方法で表題化合物を１９．３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０２８４】
実施例９７
（Ｅ）−２−シクロプロピルメチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２８５】
【化９０】
0004827821.tif 000099
（Ｅ）−２−シクロプロピルメチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸の合成
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ）と３−シクロプロピル−２−（ジエトキシホルホリル）プロピオン酸エチルエステル（３８４ｍｇ）から実施例１１１と同様の方法で表題化合物を１０２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．１６（ｍ，２Ｈ）．
【０２８６】
（Ｅ）−２−シクロプロピルメチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｅ）−２−シクロプロピルメチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（２０．０ｍｇ）と（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール（１１．５ｍｇ）から実施例９４と同様の方法で表題化合物を１１．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．２６（ｍ，２Ｈ）．
【０２８７】
実施例９８
（Ｅ）−２−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２８８】
【化９１】
0004827821.tif 000100
（Ｅ）−２−ベンジル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（２５．０ｍｇ）とエタノールアミン（８．８ｍｇ）から実施例９４と同様の方法で表題化合物を１５．３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２８９】
実施例９９
（Ｅ）−１−（４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ブタン−１−オンの合成
【０２９０】
【化９２】
0004827821.tif 000101
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸（６０．０mg）と４−（１−インドール）ピペリジン塩酸塩（７４．６ｍｇ）から実施例１１１と同様の方法で表題化合物を７６．８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５−４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．４０（ｂｒ，２Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１０（ｂｒ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９１】
実施例１００
（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ブチルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２９２】
【化９３】
0004827821.tif 000102
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸（１３．８ｍｇ）と１−アミノインダン（９．６ｍｇ）から実施例９４と同様の方法で表題化合物を６．９５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｔｄ，Ｊ＝４．０，７．６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９３】
実施例１０１
（Ｅ）−２−シクロプロピルメチル−Ｎ−インダン−１−イル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２９４】
【化９４】
0004827821.tif 000103
（Ｅ）−２−シクロプロピルメチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と１−アミノインダン（９．６ｍｇ）から実施例９４と同様の方法で表題化合物を６．２３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｔｄ，Ｊ＝４．０，７．６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０２９５】
実施例１０２
（Ｅ）−２−ベンジル−Ｎ−インダン−１−イル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２９６】
【化９５】
0004827821.tif 000104
（Ｅ）−２−ベンジル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１７．０ｍｇ）と１−アミノインダン（９．６ｍｇ）から実施例９４と同様の方法で表題化合物を６．７６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝４．０，７．２，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）．
【０２９７】
実施例８５と同様にして、以下表５に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０２９８】
【表５】
0004827821.tif 000105
【０２９９】
実施例４７４と同様にして、以下表６に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０３００】
【表６】
0004827821.tif 000106
【０３０１】
実施例１１１
（Ｅ）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリルアミドの合成
【０３０２】
【化９６】
0004827821.tif 000107
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒドの合成
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．７０ｇ）とイミダゾール（２．６０ｇ）を順次加え、反応液を１３０℃で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗アルデヒド体を４．７６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０３０３】
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸の合成
上記で得られた粗アルデヒド体（４．７６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル（３．８０ｍＬ）と水酸化リチウム一水和物（１．２０ｇ）を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に２規定水酸化ナトリウム水溶液を（２０ｍＬ）加え、反応液を５０℃で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液に２規定塩酸を（２０ｍＬ）加え、析出した沈殿物を桐山漏斗で濾取した。得られた沈殿物を水および酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を４．２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０３０４】
（Ｅ）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリルアミド
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（３．５０ｇ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、９−アミノフルオレン（２．４０ｇ）とＩＰＥＡ（７．５ｍＬ）とＥＤＣ（３．００ｇ）およびＨＯＢＴ（２．１０ｇ）を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を２．２０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
【０３０５】
実施例１１２
（Ｅ）−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリロイルアミノ｝−（Ｓ）−フェニル酢酸−ターシャリーブチルエステル  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３０６】
【化９７】
0004827821.tif 000108
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（２０．０ｍｇ）と（Ｓ）−２−フェニルグリシン−ターシャリーブチルエステル（２５．０ｍｇ）から表題化合物を１４．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．１９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
【０３０７】
実施例１１３
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ヨード−ベンジル）アクリルアミドの合成
【０３０８】
【化９８】
0004827821.tif 000109
実施例１１１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（１．００ｇ）と３−ヨードベンジルアミン（５５０μＬ）から表題化合物を１．４０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０３０９】
実施例１１４
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−フェネチル−ベンジル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３１０】
【化９９】
0004827821.tif 000110
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（１０．０ｍｇ）と３−フェネチル−ベンジルアミン塩酸塩（１４．０ｍｇ）から表題化合物を２．３０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．２９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２５  （ｍ，９Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，４Ｈ）．
【０３１１】
実施例１１５
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３１２】
【化１００】
0004827821.tif 000111
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（６．２０ｍｇ）と７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（６．００ｍｇ）から表題化合物を２．７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．３１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０３１３】
実施例１１６
（Ｅ）−Ｎ−（２−ベンジルベンジル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３１４】
【化１０１】
0004827821.tif 000112
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（１０．０ｍｇ）と２−ベンジルベンジルアミン（１２．０ｍｇ）から表題化合物を７．２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．２９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
【０３１５】
実施例１１７
（Ｅ）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３１６】
【化１０２】
0004827821.tif 000113
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（２０．０ｍｇ）と１−アミノフルオレン（２２ｍｇ）から表題化合物を１４．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．２９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ）．
【０３１７】
実施例１１８
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリルアミド  ニトリフルオロ酢酸塩の合成
【０３１８】
【化１０３】
0004827821.tif 000114
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（２０．０ｍｇ）と２−（アミノメチル）ベンズイミダゾールニ塩酸塩（２６．０ｍｇ）から表題化合物を３．００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０３１９】
実施例１１９
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−アクリルアミドの合成
【０３２０】
【化１０４】
0004827821.tif 000115
実施例１１１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（２０．０ｍｇ）と１−ナフタレンメチルアミン（１９．０ｍｇ）から表題化合物を１．９０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０３２１】
実施例１２０
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アクリルアミド  ニトリフルオロ酢酸塩の合成
【０３２２】
【化１０５】
0004827821.tif 000116
実施例９４と同様の方法で（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミン二塩酸塩（１５．３ｍｇ）から表題化合物を１５．７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．２９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０３２３】
実施例１２１
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０３２４】
【化１０６】
0004827821.tif 000117
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸の合成
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４．００ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（４．００ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（９３２ｍｇ）を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）を加え、その反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液に２規定塩酸を（３０ｍＬ）を加え、その結果析出した沈殿物を桐山漏斗で濾取した。得られた沈殿物を水および酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を４．６１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
【０３２５】
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（２．２０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、３−フェニルベンジルアミン塩酸塩（２．３０ｇ）とＩＰＥＡ（４．５７ｍＬ）とＥＤＣ（１．９６ｇ）およびＨＯＢＴ（１．３８ｇ）を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を３．３０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０３２６】
実施例１２２
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｓ）−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３２７】
【化１０７】
0004827821.tif 000118
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（１２．０ｍｇ）とＩＰＥＡ（３０μＬ）とＥＤＣ（１６．７ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１１．８ｍｇ）を順次加え、反応液を室温で３時間攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液をそのままＬＣ−ＭＳにて精製し、表題化合物を６．６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．５５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｔｄ，Ｊ＝４．４，７．６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０３２８】
実施例１２３
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−フェノキシエチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３２９】
【化１０８】
0004827821.tif 000119
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と２−フェノキシエチルアミン（１３．０μＬ）から表題化合物を５．３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，３Ｈ），，７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ）．
【０３３０】
実施例１２４
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０３３１】
【化１０９】
0004827821.tif 000120
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（２００ｍｇ）とＤ−フェニルアラニノール（１７６ｍｇ）から表題化合物を２６２ｍｇ得た。このものの物性値は以下通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０３３２】
実施例１２５
（Ｅ）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３３３】
【化１１０】
0004827821.tif 000121
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と２−（３−フルオロフェノキシ）エチルアミン（１３．０ｍｇ）から、表題化合物を２．１０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．８９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０３３４】
実施例１２６
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３３５】
【化１１１】
0004827821.tif 000122
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール（１３．０ｍｇ）から表題化合物を８．４０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），  ２．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０３３６】
実施例１２７
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アクリルアミドの合成
【０３３７】
【化１１２】
0004827821.tif 000123
（２Ｒ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オールの合成
（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１．０ｇ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２．１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃下ヨウ化ナトリウム（８４．５ｍｇ）および水素化ナトリウム（６７６ｍｇ）を加え、その反応液を６０℃まで昇温させ３時間攪拌した。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、オキサゾリジノン体を１．６２ｇ得た。次に、得られたオキサゾリジノンのエタノール（１４ｍＬ）および水（６．０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１．６１ｇ）を加え、反応液を６時間半還流した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗アミン体を５４９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１４−７．３２（ｍ，５Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，６Ｈ）．
【０３３８】
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アクリルアミドの合成
実施例１１１と同様の方法で、実施例１２１で得られた（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と（２Ｒ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−３−フェニル−プロパン−１−オール（２３．０ｍｇ）から表題化合物を１８．１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．８６（ｍ，７Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０３３９】
実施例１２８
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）ベンジル］アクリルアミドの合成
【０３４０】
【化１１３】
0004827821.tif 000124
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と（３−モルホリン−４−イル）ベンジルアミン（１７．０ｍｇ）から表題化合物を１２．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０３４１】
実施例１２９
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−ベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  シュウ酸塩の合成
【０３４２】
【化１１４】
0004827821.tif 000125
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（２００ｍｇ）と４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−ベンジルアミン（１６５ｍｇ）から表記化合物のフリー体を得た。得られたフリー体のメタノール（２ｍＬ）の溶液に、１当量のシュウ酸を加え、反応溶媒を除去することにより、表題化合物を２２１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２-７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０３４３】
実施例１３０
（Ｅ）−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３４４】
【化１１５】
0004827821.tif 000126
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と２−（３−フルオロフェニル）エチルアミン（１２．０μＬ）から表題化合物を３．１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．０５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０３４５】
実施例１３１
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾ［Ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３４６】
【化１１６】
0004827821.tif 000127
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と（ベンゾ［Ｂ］チオフェン−３−イルメチル）アミン塩酸塩（１７．０ｍｇ）から表題化合物を１．４０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０３４７】
実施例１３２
（Ｅ）−Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  １／２シュウ酸塩の合成
【０３４８】
【化１１７】
0004827821.tif 000128
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（６０．０ｍｇ）と３−フェニルベンジルアミン塩酸塩（８０．０ｍ）から表題化合物を１１８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．５２-７．６８（ｍ，８Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，３Ｈ），  ４．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３４９】
実施例１３３
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３５０】
【化１１８】
0004827821.tif 000129
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（７０．０ｍｇ）とメチル−（２−フェノキシエチル）アミン（６１．０ｍｇ）から表題化合物を４１．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．１２（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．６３（ｍ，８Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１．５Ｈ），３．９５（ｓ，１．５Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１．５Ｈ），３．１５（ｓ，１．５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０３５１】
実施例１３４
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−１−フェニルエチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３５２】
【化１１９】
0004827821.tif 000130
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（７０．０ｍｇ）と１０ｍＭのメチル−（２−モルホリン−４−イル−フェニルエチル）アミンのＤＭＦ溶液（４０５μＬ）から、表題化合物を１３９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−４．２０（ｍ，８Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０３５３】
実施例１３５
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−１−ベンジル）アクリルアミド  １／２シュウ酸塩の合成
【０３５４】
【化１２０】
0004827821.tif 000131
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（６８．０ｍｇ）とN−メチル−N−［３−（モルホリン−４−イル）ベンジル］アミン（７６．０ｍｇ）から表題化合物を１３２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，１．５Ｈ），３．０７−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，１．５Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０３５５】
実施例１３６
（Ｅ）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３５６】
【化１２１】
0004827821.tif 000132
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（２０．０ｍｇ）と２−（３−メチルアミノメチルフェノキシ）エタノール（２１．０ｍｇ）から表題化合物を３６．１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｓ，０．５Ｈ），８．６９（ｓ，０．５Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１．５Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），３．１３（ｓ，１．５Ｈ），３．１２（ｓ，１．５Ｈ），２．４８（ｓ，１．５Ｈ），２．４７（ｓ，１．５Ｈ）．
【０３５７】
実施例１３７
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３５８】
【化１２２】
0004827821.tif 000133
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（２０．０ｍｇ）と１−（３−フルオロフェニル）エチルアミン（１６．２ｍｇ）から表題化合物を１７．３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−６．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３５９】
実施例１３９
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ）−フルオロメチル−２−フェニルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸アミドの合成
【０３６０】
【化１２３】
0004827821.tif 000134
（Ｒ）−２−（１−フルオロメチル−２−フェニルエチル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
ＤＡＳＴ（８２５ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）イソインドール−１，３−ジオン（１．２０ｇ）を添加し、反応液を室温で撹拌した。２時間後、反応液にＤＡＳＴ（５００ｍｇ）を追加し、その反応液を５０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物５２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４０．８，８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｔ，Ｊ＝４７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０３６１】
（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−フェニルエチルアミンの合成
（Ｒ）−２−（１−フルオロメチル−２−フェニルエチル）イソインドール−１，３−ジオン（５２ｍｇ）とヒドラジン水和物（２滴）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、析出した結晶を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物６．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ１５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０３６２】
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ）−フルオロメチル−２−フェニルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸アミドの合成
実施例１２１と同様にして３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１０．０ｍｇ）と（Ｒ）−１−フルオロメチル−２−フェニルエチルアミン（６．０ｍｇ）より、表題化合物１．３８ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋＋Ｈ］．  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．５６（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
【０３６３】
実施例１４０
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イルメチル）アクリル酸アミドの合成
【０３６４】
【化１２４】
0004827821.tif 000135
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（７１ｍｇ）と（６−フェニルピリジン−２−イルメチル）アミン（６１ｍｇ）より、表題化合物（８３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋＋Ｈ］．  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．８０（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．
【０３６５】
実施例１４１
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）アクリル酸アミドの合成
【０３６６】
【化１２５】
0004827821.tif 000136
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（７１ｍｇ）とＮ−（キノリン−４−イルメチル）メチルアミン（５７ｍｇ）より、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋＋Ｈ］．  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２６（ｓ，０．９Ｈ），２．３０（ｓ，２．１Ｈ），３．１７（ｓ，２．１Ｈ），３．２４（ｓ，０．９Ｈ），３．７５（ｓ，０．９Ｈ），３．９１（ｓ，２．１Ｈ），５．２０（ｓ，０．６Ｈ），５．２４（ｓ，１．４Ｈ），６．６０−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５９−７．８３（ｍ，４Ｈ），８．０８−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．８８−８．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０３６７】
実施例１４２−１および１４２−２
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）および（１Ｓ，２Ｒ）−（２−フルオロインダン−１−イル）］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリル酸アミドの合成
【０３６８】
【化１２６】
0004827821.tif 000137
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（２−フルオロインダン−１−イル）メチルアミンの合成  
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９６年３７巻２０号３５９１頁に記載の方法に従って合成した２−フルオロインダン−１−オン（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液（０．６７ｍＬ）および酢酸（４００ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ）を氷冷で添加後、反応液を室温で撹拌した。５時間後、反応液に２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液（０．６７ｍＬ）を加え、反応液を終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈後、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物（５７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ１６６［Ｍ＋＋Ｈ］．  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝３７．６，１７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｔ，Ｊ＝５４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ）．
【０３６９】
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（２−フルオロインダン−１−イル）］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリル酸アミドの合成
実施例１２１と同様の方法により、（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（７４ｍｇ）と（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（２−フルオロインダン−１−イル）メチルアミン（５７ｍｇ）より、表題化合物（８１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．４６−５．６３（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝２７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３７０】
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）および（１Ｓ，２Ｒ）−（２−フルオロインダン−１−イル）］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリル酸アミド
ラセミ体のＮ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（２−フルオロインダン−１−イル）］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリル酸アミド（８０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；エタノール）で分取した。保持時間１７分の表題光学活性体（実施例１４２−１、３５．８ｍｇ；９９％ｅ．ｅ）および保持時間２２分の表題光学活性体（実施例１４２−２、３０．９ｍｇ；９９％ｅ．ｅ）を得た。
【０３７１】
実施例１４３
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（２−フルオロインダン−１−イル）］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸アミドの合成
【０３７２】
【化１２７】
0004827821.tif 000138
実施例１２１と同様の方法により、（Ｅ）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−３−メトキシフェニル）アクリル酸（２４ｍｇ）と（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（２−フルオロインダン−１−イル）アミン（１７ｍｇ）より、表題化合物（６．２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｄｔ，Ｊ＝５３．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．６，９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，７Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３７３】
実施例１４４
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（２−フルオロインダン−１−イル）］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸アミドの合成
【０３７４】
【化１２８】
0004827821.tif 000139
実施例１２１と同様の方法により、（Ｅ）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−３−メトキシフェニル）アクリル酸（２４ｍｇ）と（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（２−フルオロインダン−１−イル）−（４−メトキシベンジル）アミン（１５ｍｇ）より、表題化合物（１８．２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２５．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．３４（ｍ，７Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３７５】
実施例１４５−１および実施例１４５−２
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）および（１Ｓ，２Ｒ）−（１−フルオロインダン−２−イル）］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリル酸アミドの合成
【０３７６】
【化１２９】
0004827821.tif 000140
実施例１２１と同様の方法により、（Ｅ）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−３−メトキシフェニル）アクリル酸（１９０ｍｇ）と（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（１−フルオロインダン−２−イル）メチルアミン（１４６mg）より、ラセミ体の表題化合物（２２８mg）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．４６（ｍ，５Ｈ）７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３７７】
上記で得られたラセミ体のＮ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（１−フルオロインダン−２−イル）］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリル酸アミド（２７０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭＡＤ−Ｈ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；エタノール）で分取した。保持時間２８分の表題光学活性体（実施例１４５−１、１０５ｍｇ；９９％ｅ．ｅ）および保持時間３７分の表題光学活性体（実施例１４５−２、１２４ｍｇ；８６％ｅ．ｅ）を得た。
【０３７８】
実施例１４６
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（１−フルオロインダン−２−イル）］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸アミドの合成
【０３７９】
【化１３０】
0004827821.tif 000141
実施例１２１と同様の方法により、（Ｅ）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−３−メトキシフェニル）アクリル酸（１４．３ｍｇ）と（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（１−フルオロインダン−２−イル）アミン（１０．１ｍｇ）より、表題化合物（９．０５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．９０−５．０１（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝５８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．
【０３８０】
実施例１４７
（Ｅ）−Ｎ−［（２Ｓ）−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸アミドの合成
【０３８１】
【化１３１】
0004827821.tif 000142
実施例１９５で得られたＮ−［（２Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸アミド（３６．５ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（２３ｍｇ）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムで希釈し、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物５．７ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
【０３８２】
実施例１４８−１および１４８−２
（Ｅ）−Ｎ−［（２Ｒ）および（２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリル酸アミドの合成
【０３８３】
【化１３２】
0004827821.tif 000143
実施例１４７の合成と同様にして、実施例２０２で得られたＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］―Ｎ―メチルアクリル酸アミド（３１０ｍｇ）より、ラセミ体の表題化合物１００ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，０．９Ｈ），３．３２（ｓ，２．１Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝３４．８，１４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝４９．２，９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，０．３Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１．７Ｈ），７．０５−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，１．７Ｈ）．
【０３８４】
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリル酸アミド（１００ｍｇ）をダイセル製ＣＨIＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；エタノール）で分取した。保持時間１５分の表題光学活性体（実施例１４８−１、４９ｍｇ；９９％ｅ．ｅ）および保持時間２２分の表題光学活性体（実施例１４８−２、３５ｍｇ；９９％ｅ．ｅ）を得た。
【０３８５】
実施例１４９
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−フルオロインダン−１−イル）］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸アミドの合成
【０３８６】
【化１３３】
0004827821.tif 000144
実施例１４７の合成と同様にして、実施例１９８で得られたＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシインダン−１−イル）］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸アミド（５０ｍｇ）より、表題化合物３．２０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋＋Ｈ］．  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．
【０３８７】
実施例１２１と同様にして、以下表７に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０３８８】
【表７−１】
0004827821.tif 000145
【０３８９】
【表７−２】
0004827821.tif 000146
【０３９０】
【表７−３】
0004827821.tif 000147
【０３９１】
【表７−４】
0004827821.tif 000148
【０３９２】
【表７−５】
0004827821.tif 000149
【０３９３】
【表７−６】
0004827821.tif 000150
【０３９４】
【表７−７】
0004827821.tif 000151
【０３９５】
【表７−８】
0004827821.tif 000152
【０３９６】
【表７−９】
0004827821.tif 000153
【０３９７】
【表７−１０】
0004827821.tif 000154
【０３９８】
【表７−１１】
0004827821.tif 000155
【０３９９】
【表７−１２】
0004827821.tif 000156
【０４００】
【表７−１３】
0004827821.tif 000157
【０４０１】
【表７−１４】
0004827821.tif 000158
【０４０２】
【表７−１５】
0004827821.tif 000159
【０４０３】
【表７−１６】
0004827821.tif 000160
【０４０４】
【表７−１７】
0004827821.tif 000161
【０４０５】
【表７−１８】
0004827821.tif 000162
【０４０６】
実施例３２０
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ニトロフェニル］−Ｎ−（インダン−１−イル）アクリルアミドの合成
【０４０７】
【化１３４】
0004827821.tif 000163
【０４０８】
１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．０ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．８０ｇ）およびイミダゾール（６６７ｍｇ）を順次加え、反応液を８０℃で３時間半攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗ブロモ体を１．０４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ）．
【０４０９】
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ニトロフェニル］−Ｎ−（インダン−１−イル）アクリルアミドの合成
１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（４０．０ｍｇ）と実施例９で得られたＮ−（インダン−１−イル）アクリルアミド（４２．０ｍｇ）から表題化合物を２１．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｔｄ，Ｊ＝４．４，８．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．３６（ｍ，１Ｈ）．
【０４１０】
実施例３２１
（Ｅ）−３−［３−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（インダン−１−イル）アクリルアミドの合成
【０４１１】
【化１３５】
0004827821.tif 000164
５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．７８ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．８０ｇ）およびイミダゾール（６６７ｍｇ）を順次加え、反応液を８０℃で３時間半攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗ブロモ体を１．０７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０４１２】
（Ｅ）−３−［３−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
実施例９と同様の方法により、５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３８．０ｍｇ）とＮ−インダン−１−イル−アクリルアミド（４２．０ｍｇ）から表題化合物を５．２０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０４１３】
実施例３２２
（Ｅ）−３−［３−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０４１４】
【化１３６】
0004827821.tif 000165
５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミンの合成
１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）溶液に、０℃下塩化ニッケル六水和物（２２．０ｍｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（１７７ｍｇ）を順次加え、反応液を２０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を４３１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０４１５】
（Ｅ）−３−［３−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
実施例９と同様の方法により、５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミン（２００ｍｇ）とＮ−インダン−１−イル−アクリルアミド（２３６ｍｇ）から表題化合物を２４９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｔｄ，Ｊ＝４．４，８．０，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０４１６】
実施例３２３
（Ｚ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０４１７】
【化１３７】
0004827821.tif 000166
実施例３２８で得られた４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、−７８℃下１８−クラウン−６（２．０ｇ）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液、４．４ｍＬ）および［ビス−（２，２，２，−トリフルオロエトキシ）ホスホリル］酢酸エチルエステル（４７０μＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、エステル体を異性体混合物（Ｅ：Ｚ＝１：５．５）として３０６ｍｇ得た。得られたエステル体のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液に２規定塩酸を加え、析出した沈殿物を桐山漏斗で濾去することにより、異性体不純物を分離した。得られた濾液を減圧下濃縮し、粗カルボン酸を２５３ｍｇ得た。得られたカルボン酸のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５０７μＬ）と１−アミノインダン（１３３μＬ）およびＰＹＢＯＰ（８１２ｍｇ）を順次加え、反応液を室温で１時間攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を９．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝４．８，７．６，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，１Ｈ）．
【０４１８】
実施例３２４
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（インダン−１−イル）アクリルアミドの合成
【０４１９】
【化１３８】
0004827821.tif 000167
３−フルオロ−４−（１Ｈイミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．７１ｇ）とイミダゾール（８４７ｍｇ）を加えた。反応液を１００℃で一晩攪拌し、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を１．１１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）．
【０４２０】
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸の合成
実施例１１１と同様の方法で、３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．４０ｇ）とジメチルホスホノ酢酸メチルエステル（１．４０ｍＬ）から表題化合物を１．６６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４２１】
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−Ｎ−（インダン−１−イル）アクリルアミドの合成
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１００ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１６７μＬ）と１−アミノインダン（８３．０μＬ）およびＰＹＢＯＰ（４４８ｍｇ）を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を９５．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−６．１４（ｂｒ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０４２２】
実施例３２５
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成
【０４２３】
【化１３９】
0004827821.tif 000168
実施例３２４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（６０．０ｍｇ）とメチルアミン（６５０μＬ）から表題化合物を１７．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２４】
実施例３２６
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−フェニル−アクリルアミドの合成
【０４２５】
【化１４０】
0004827821.tif 000169
実施例３２４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（５０．０ｍｇ）とアニリン（２９．０μＬ）から表題化合物を３２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４２６】
実施例３２７
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アクリルアミドの合成
【０４２７】
【化１４１】
0004827821.tif 000170
実施例３２４と同様の方法で、３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（５０．０ｍｇ）と４−メトキシベンジルアミン（４２．０μＬ）から表題化合物を５５．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ．Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０４２８】
実施例３２８
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
【０４２９】
【化１４２】
0004827821.tif 000171
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒドの合成
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．５０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．０ｇ）とイミダゾール（６６２ｍｇ）を加えた。その反応液を８０℃で一晩攪拌し、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を９６０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０４３０】
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸の合成
実施例１１１と同様の方法で４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（１３．２ｇ）から表題化合物を１１．９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
【０４３１】
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドの合成
実施例１１１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（１００ｍｇ）と１−アミノインダン（５３．０μＬ）から表題化合物を１４２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，８Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０４３２】
実施例３２９
（Ｅ）−Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−インダン−１−イル］プロピル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドおよび
（Ｅ）−Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−インダン−１−イル］プロピル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０４３３】
【化１４３】
0004827821.tif 000172
実施例３５０で得られた１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン（４５ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９５ｍｇ）を加え、その反応液を３時間加熱還流した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分配した有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：エタノール：酢酸エチル＝１：１０）で精製し、表題化合物を１０ｍｇ（１９％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９２５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５２４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
【０４３４】
実施例３３０
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−Ｎ−メチル−アクリルアミドの合成
【０４３５】
【化１４４】
0004827821.tif 000173
実施例３２４で得られた（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミド（３０．０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃下水素化ナトリウム（１０．０ｍｇ）を加え、反応液を室温まで昇温させた。反応液にヨードメタン（５４．０μＬ）を加え、反応液を室温で３時間攪拌し、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒  ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物を８．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，０．５Ｈ），７．８５（ｓ，０．５Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈｚ），６．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１．５Ｈ），２．８８（ｓ、１．５Ｈ），２．４３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，０．５Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，０．５Ｈ）．
【０４３６】
実施例３３１
（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ）−ホルミル−２−フェニルエチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０４３７】
【化１４５】
0004827821.tif 000174
オキサリルクロライド（１００μＬ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、−７８℃下ジメチルスルホキサイド（１３６μＬ）を加え反応液を１５分間攪拌した。次にこの反応溶液に、実施例１２４で得られた（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（１５０ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液を加え、反応液を１５分間攪拌した。続いて、この反応液にＴＥＡ（５３４μＬ）を加え、反応液を０℃まで昇温させ、３０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を６２．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０４３８】
実施例３３２
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−モルホリン−４−イルメチル−２−フェニルエチル）アクリルアミドの合成
【０４３９】
【化１４６】
0004827821.tif 000175
実施例３３１で得られた（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ）−ホルミル−２−フェニルエチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（３９．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（１３．０μＬ）および酢酸（１．０ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４．０ｍｇ）を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を１３．９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０４４０】
実施例３３３
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−２−フェニルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０４４１】
【化１４７】
0004827821.tif 000176
実施例３３１で得られた（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ）−ホルミル−２−フェニルエチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（２５．０ｍｇ）とシス−２，６−ジメチルモルホリン（２３．７μＬ）から実施例３３２と同様の方法で表題化合物を５．２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．１３−１．１６（ｍ，６Ｈ）．
【０４４２】
実施例３３４
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０４４３】
【化１４８】
0004827821.tif 000177
実施例３３１で得られた（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ）−ホルミル−２−フェニルエチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（１００ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶解液に、−７８℃下メチルマグネシウムクロライド（３ＭＴＨＦ溶液、０．１７ｍＬ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、さらに１時間半攪拌した後、反応液にメチルマグネシウムクロライド（３ＭＴＨＦ溶液、０．５１ｍＬ）を追加した。反応液を室温で一晩攪拌し、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を異性体混合物として３３．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈ，０．５Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０６−７．３５（ｍ，８Ｈ），６．９２−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９２−６．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，０．５Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，０．５Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，０．５Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，０．５Ｈ），３．８６（ｓ，１．５Ｈ），３．８３（ｓ，１．５Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，３Ｈ）．
【０４４４】
実施例３３５
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソプロピル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０４４５】
【化１４９】
0004827821.tif 000178
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（２９．０ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、デス・マーチン試薬（６０．７ｍｇ）を加えた。反応液を室温で４時間半攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を１５．４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔｄ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
【０４４６】
実施例３３６
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０４４７】
【化１５０】
0004827821.tif 000179
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソプロピル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（１２．０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、−７８℃下メチルマグネシウムクロライド（３ＭＴＨＦ溶液、１９８μＬ）加え、反応液を室温まで昇温し、さらに１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を６．８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０４４８】
実施例３３７
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）プロペノンの合成
【０４４９】
【化１５１】
0004827821.tif 000180
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（７０ｍｇ）と３−フェニルピロリジン（４０ｍｇ）より表題化合物を６５ｍｇ（６２％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，１．５Ｈ），２．２９（ｓ，１．５Ｈ），２．３０−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，１．５Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．８８−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．１２−７．３９（ｍ，８Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，２Ｈ）．
【０４５０】
実施例３３８
（Ｅ）−１−｛４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−イル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
【０４５１】
【化１５２】
0004827821.tif 000181
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（６５ｍｇ）と２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ）より表題化合物を４７ｍｇ（４３％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８７（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０４５２】
実施例３３９
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）プロペノンの合成
【０４５３】
【化１５３】
0004827821.tif 000182
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（５０ｍｇ）と４−フェノキシピペリジン塩酸塩（４２ｍｇ）より表題化合物を７４ｍｇ（９１％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．０３（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
【０４５４】
実施例３４０
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（６−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロペノンの合成
【０４５５】
【化１５４】
0004827821.tif 000183
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（７０ｍｇ）と６−フェニルー１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（５４ｍｇ）より表題化合物を１１２ｍｇ（９４％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ、３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．９６−５．０３（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０４５６】
実施例３４１
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−フェニル−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）プロペノンの合成
【０４５７】
【化１５５】
0004827821.tif 000184
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（３０ｍｇ）と１−フェニルオクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２４ｍｇ）より表題化合物を４６ｍｇ（９０％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４３［Ｍ＋＋Ｈ］．    １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．２５（ｍ、３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，０．５Ｈ），３．２４−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．７７（ｍ，０．５Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
【０４５８】
実施例３４２
（Ｅ）−１−（４−インドール−１−イル）−３―［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルプロペノンの合成
【０４５９】
【化１５６】
0004827821.tif 000185
実施例１２１と同様の方法で，（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（５０ｍｇ）と１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（４６ｍｇ）より表題化合物を８６ｍｇ（８２％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋＋Ｈ］．    １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．１０（ｍ、２Ｈ），２．１９−２．２９（ｍ．２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
【０４６０】
実施例３４３
（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン  ２トリフルオロ酢酸塩の合成
【０４６１】
【化１５７】
0004827821.tif 000186
実施例９４と同様の方法で（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（１６．０ｍｇ）から表題化合物を５．３０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０-７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−７．０３（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１７（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０４６２】
実施例３４４
（Ｅ）−１−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−｛３−メトキシ−４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］｝プロペノン  ２トリフルオロ酢酸塩の合成
【０４６３】
【化１５８】
0004827821.tif 000187
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン一塩酸塩（１９．０ｍｇ）から表題化合物を７．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０４６４】
実施例３４５
（Ｅ）−１−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン  ２トリフルオロ酢酸塩の合成
【０４６５】
【化１５９】
0004827821.tif 000188
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン２塩酸塩（２５．０ｍｇ）から表題化合物を４．００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８０−４．２０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ）．
【０４６６】
実施例３４６
（Ｅ）−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０４６７】
【化１６０】
0004827821.tif 000189
実施例９４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１５．０ｍｇ）と１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２．０ｍｇ）から表題化合物を４．９０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９-７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，４Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０４６８】
実施例３４７
（Ｅ）−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
【０４６９】
【化１６１】
0004827821.tif 000190
実施例３２４と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（２０．０ｍｇ）と１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２２．０μＬ）から表題化合物を１６．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，２Ｈ）．
【０４７０】
実施例３４８および実施例３４８−１および実施例３４８−２
（Ｅ）−１−（３−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１―イル）―３―［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン
【０４７１】
【化１６２】
0004827821.tif 000191
（±）−（Ｅ）−１−（３−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１―イル）―３―［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン
の合成
実施例１２１で得られた（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（２５０ｍｇ）と（３−ベンジル−ピペリジン−３―イル）メタノール（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、イソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ）とＨＯＢＴ（１５８ｍｇ）およびＥＤＣ（２３０ｍｇ）を加え、その反応溶液を室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、（±）−（Ｅ）−１−（３−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）―３―［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンを３１０ｍｇ（７１％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０４７２】
（＋）−（Ｅ）−１−（３−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１―イル）―３―［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンと（―）−（Ｅ）−１−（３−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１―イル）―３―［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
上記で得られた（±）−（Ｅ）−１−（３−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン（３１０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭＡＤ−Ｈ（２ｃｍＸ２５ｃｍ、移動相  ヘキサン：イソプロパノール＝７：３）を用いて分取した。短保持時間（保持時間１２．９分）の（―）−（Ｅ）−１−（３−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンを９９％ｅ．ｅ．で３０ｍｇ、長保持時間の（＋）−（Ｅ）−１−（３−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン（保持時間１３．５分）を９４％ｅ．ｅ．で２９ｍｇ得た。
【０４７３】
実施例３４９および実施例３４９−１および実施例３４９−２
（±）−（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１―イル］―３―［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン
【０４７４】
【化１６３】
0004827821.tif 000192
（±）−（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１―イル］―３―［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
実施例１２１で得られた（Ｅ）−３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（７１ｍｇ）と３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オール（５４ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、イソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ）とＨＯＢＴ（４５ｍｇ）およびＥＤＣ（６４ｍｇ）を加え、その反応溶液を室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、（±）−（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンを９１ｍｇ（７５％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋＋Ｈ］．    １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−２．２０（ｍ、３Ｈ），２．３２（ｓ、３Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ、１Ｈ），３．１２−３．５０（ｍ、２Ｈ），３．８９（ｓ、３Ｈ），４．０８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５５−９０）ｍ，１Ｈ），６．８４−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．５０−５．５７（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０４７５】
（＋）−（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１―イル］―３―［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンと（―）−（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１―イル］―３―［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
上記で得られた（±）−（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン（８０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭＡＤ−Ｈ（２ｃｍｘ２５ｃｍ、移動相  ヘキサン：イソプロパノール＝７：３）を用いて、分取した。短保持時間（保持時間１６．３分）の（―）−（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンを９９％ｅ．ｅ．で１４ｍｇ、長保持時間（保持時間２０．４分）の（＋）−（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンを８９％ｅ．ｅ．で１３ｍｇ得た。
【０４７６】
実施例３５０
（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
【０４７７】
【化１６４】
0004827821.tif 000193
１−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリロイル｝アゼパン−４−オンの合成
実施例１２１の方法に従い、１−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］アクリロイル｝アゼパン−４−オンの合成を行った。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋＋Ｈ］
【０４７８】
（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
上記で得られたアミド（１００ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、氷冷下フルオロベンゼンマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．８５ｍＬ）を加えた。反応液を室温にし、さらに２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：エタノール：酢酸エチル＝１：４）で精製し、表題化合物を６３ｍｇ（５０％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４７９】
実施例３５１
（Ｅ）  −１−［４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）アゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
【０４８０】
【化１６５】
0004827821.tif 000194
実施例３５０で得られた（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン（５０ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に−７８℃でＤＡＳＴ（０．０２２ｍＬ）を加え、反応液を室温にし、反応液を７時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：エタノール：酢酸エチル＝１：１０）で精製し、表題化合物を４３ｍｇ（８６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４８１】
実施例３５２
（Ｅ）−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，７−テトラヒドロアゼピン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンおよび
（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
【０４８２】
【化１６６】
0004827821.tif 000195
４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
４−オキソアゼパン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下フルオロベンゼンマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、８２ｍＬ）を加え、反応液を室温にし、１時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３．７３ｇ（５２％）の４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６２−２．２６（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．８９（ｍ，３Ｈ）、６．９５−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３３２［Ｍ＋＋Ｎａ］
【０４８３】
４−（４−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルおよび
５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，７−テトラヒドロアゼピン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
上記で得られた４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（５００ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下ＴＥＡ（１．１３ｍＬ）、メタンスルホニルクロライド（０．１５ｍＬ）を加え、反応液を室温で一時間撹拌した。反応終了後、氷冷下反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３．７３ｇ（５２％）の異性体混合物のオレフィン体を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．４４ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．９２−４．１４（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．４４ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．９２−４．１４（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０４８４】
４−（４−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  塩酸塩および
５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  塩酸塩の合成
上記で得られたオレフィン（２５０ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加え、反応液を二時間撹拌した。反応終了後、反応液をそのまま減圧下濃縮し、精製することなく次の反応に使用した。
【０４８５】
（Ｅ）−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，７−テトラヒドロアゼピン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］プロペノンおよび
（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
実施例１２１と同様の方法により、上記で得られた粗アミン（１５０ｍｇ）と（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸から表題化合物１５７ｍｇ（５５％）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４５４［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，１．５Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１．５Ｈ），３．８０−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，１．５Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１．５Ｈ），３．８０−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．０６（ｍ，１Ｈ），６．８２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
【０４８６】
実施例３５３
（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）アゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
【０４８７】
【化１６７】
0004827821.tif 000196
４−（４−フルオロフェニル）アゼパン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
実施例３５２で得られた４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（１００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加え、反応液を室温で水素気流下一時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライトを用いて吸引濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた４−（４−フルオロフェニル）アゼパン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの組成生物はさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０４８８】
４−（４−フルオロフェニル）アゼパンの合成
実施例３５２と同様の方法により、上記で得られた４−（４−フルオロフェニル）アゼパン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（８０ｍｇ）から４−（４−フルオロフェニル）アゼパンを得た。得られた組成生物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。
【０４８９】
（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）アゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
実施例１２１と同様の方法により、上記で得られた４−（４−フルオロフェニル）アゼパン（６０ｍｇ）と（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸から表題化合物７５ｍｇ（６６％）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４５６［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１．５Ｈ），２．３０（ｓ，１．５Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９６（ｍ，１．５Ｈ），３．８８（ｓ，１．５Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），３．９７−４．０７（ｍ，０．５Ｈ），６．８２−７．００（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，２Ｈ）．
【０４９０】
実施例３５４
（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
【０４９１】
【化１６８】
0004827821.tif 000197
３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ターシャリーブチルエステルの合成
実施例３５２と同様の方法により、３−オキソアゼピン−１−カルボン酸ターシャリーブチルエステル（５０７ｍｇ）から３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ターシャリーブチルエステルを５２８ｍｇ（７２％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３３２［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），６．９４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，２Ｈ）．
【０４９２】
３−（４−フルオロフェニル）アゼパン−３−オールの合成
実施例３５２と同様の方法により、上記で得られた３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ターシャリーブチルエステル（１５０ｍｇ）から３−（４−フルオロフェニル）アゼパン−３−オールを得た。得られた組成生物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。
【０４９３】
（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
実施例１２１と同様の方法により、上記で得られた３−（４−フルオロフェニル）アゼパン−３−オール（１１９ｍｇ）と（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸から表題化合物１６０ｍｇ（７４％）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４７２［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−２．２６（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９４】
実施例３５５
（Ｅ）−１−［３−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）アゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン
【０４９５】
【化１６９】
0004827821.tif 000198
（Ｅ）−１−［３−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）アゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
実施例３５４で得られた（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン（５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（０．０２２ｍＬ）を加え、反応液を室温にして１３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：エタノール：酢酸エチル＝１：５）で精製し、表題化合物を３０ｍｇ（６０％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９６】
実施例３５６
（Ｅ）−１−［６−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン
【０４９７】
【化１７０】
0004827821.tif 000199
（Ｅ）−１−［６−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
実施例３５２と同様の方法より、実施例３５４で得られた（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン（５２ｍｇ）から５ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ）．
【０４９８】
実施例３５７
（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシメチル−４−フェニルピロリジン−１−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
【０４９９】
【化１７１】
0004827821.tif 000200
実施例１２１と同様の方法により、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（２９０ｍｇ）とトランス−（４−フェニルピロリジン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ）より表題化合物を３６８ｍｇ（７６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１．５Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１．５Ｈ），２．５５−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５０−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．９１（ｓ，１．５Ｈ），４．０９−４．２２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９１（ｂｒｔ，０．５Ｈ），６．９３（ｂｒｔ，０．５Ｈ），７．１１−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，０．５Ｈ）．
【０５００】
実施例３５８
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（トランス−３−フェニル−４−ピペリジン−１−イルメチルピロリジン−１−イル）プロペノンの合成
【０５０１】
【化１７２】
0004827821.tif 000201
実施例３５７で得られた（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン（６５ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、デス・マーチン試薬（１２８ｍｇ）を０℃で加え、その反応液をその温度で１時間攪拌し、その後室温で１時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られたアルデヒド体はさらなる精製をすることなく、次反応に用いられた。
上記アルデヒド体（１７ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、ピペリジン（５．９μｌと）と酢酸（４．５μｌ）を加えた。さらにその溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄した。分取された有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を１９．７ｍｇ（７６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｎａ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．６０（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．４８（ｍ，９Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．９３（ｓ，１．５Ｈ），４．０６−４．２１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９２（ｂｒｔ，０．５Ｈ），６．９５（ｂｒｔ，０．５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，７．５Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ）．
【０５０２】
実施例３５９
（Ｅ）−１−｛３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕アクリロイル｝−４−フェニルピロリジン−３−カルボアルデヒドオキシムの合成
【０５０３】
【化１７３】
0004827821.tif 000202
実施例３５８で得られた（Ｅ）−１−｛３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕アクリロイル｝−４−フェニルピロリジン−３−カルボアルデヒド（３４ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩と酢酸ナトリウムを加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物をオキシム部Ｚ：Ｅ＝１：２の混合物として１６．２ｍｇ（４６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ，１．５Ｈ），２．２９（ｓ，１．５Ｈ），３．１９−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），４．０８−４．３７（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７９（ｍ，１．３Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，０．５Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．１１−７．４２（ｍ，８．７Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｓ，０．３５Ｈ），９．０１（ｂｒｓ，０．１５Ｈ），９．２０（ｂｒｓ，０．３５Ｈ），９．６４（ｂｒｓ，０．１５Ｈ）．
【０５０４】
実施例３６０
（Ｅ）−１−｛３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕アクロイル｝−４−フェニルピロリジン−３−カルボニトリルの合成
【０５０５】
【化１７４】
0004827821.tif 000203
実施例３５９で得られた（Ｅ）−１−｛３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕アクリロイル｝−４−フェニルピロリジン−３−カルボアルデヒドオキシム（１７．８ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温下ＣＤＩ（３２．４ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、１４．６ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，１．８Ｈ），２．３１（ｓ，１．２Ｈ），３．１８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８７（ｍ，２．６Ｈ），３．８９（ｓ，１．８Ｈ），３．９２（ｓ，１．２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，０．６Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，０．４Ｈ），７．１３−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，０．６Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，０．４Ｈ），７．７５（ｄ．Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．４Ｈ）．
【０５０６】
実施例３６１
（Ｅ）−トランス−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシメチルピペリジン−１―イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
【０５０７】
【化１７５】
0004827821.tif 000204
実施例１２１と同様の方法により、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（６３ｍｇ）とトランス−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−２−イル］メタノール（５５ｍｇ）より表題化合物を７８ｍｇ（６８％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］．    １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６−１．８６（ｍ、１Ｈ），２．１６−２．３５（ｍ、５Ｈ），２．８２−２．９９（ｍ、１Ｈ），３．４１−３．５８（ｍ、１Ｈ），３．７６−４．１３（ｍ、５Ｈ），４．７５−５．０６（ｍ、３Ｈ），６．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０５０８】
じっし例３５８，３５９，３６０と同様にして、以下表８に示すラセミ体化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０５０９】
【表８】
0004827821.tif 000205
【０５１０】
実施例３６５
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−［４−（１−メチル−１Ｈ―インドール−２―イル）ピペリジン−１−イル］プロペノンの合成
【０５１１】
【化１７６】
0004827821.tif 000206
実施例３３８で得られた（Ｅ）−１−｛４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−イル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン（２０ｍｇ）とヨードメタン（０．０４ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温下水素化ナトリウム（２．２ｍｇ）を加えた。その反応溶液を室温で７時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を１０ｍｇ（４９％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０５１２】
実施例３６６
（Ｅ）−１−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール―２―イル］ピペリジン−１−イル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンの合成
【０５１３】
【化１７７】
0004827821.tif 000207
実施例３６５と同様の方法により、実施例３３８で得られた（Ｅ）−１−｛４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−イル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノン（６ｍｇ）と（２−ブロモエトキシ）ターシャリブチルジメチルシラン（０．０４ｍＬ）から（Ｅ）−１−｛４−［１−（２−ターシャリブチルジメチルシロキシエチル）−１Ｈ−インドール―２―イル］ピペリジン−１−イル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロペノンを得た。得られたシリル保護体のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．０２ｍＬ）を加え、反応液を室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を０．９ｍｇ（１４％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋＋Ｈ］．      １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２８０（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５１４】
実施例１２１と同様にして、以下表９に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０５１５】
【表９−１】
0004827821.tif 000208
【０５１６】
【表９−２】
0004827821.tif 000209
【０５１７】
【表９−３】
0004827821.tif 000210
【０５１８】
実施例３９７
（Ｅ）−１−（３−フルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピロリジン−２−オンの合成
【０５１９】
【化１７８】
0004827821.tif 000211
４−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酪酸  ターシャリーブチルエステルの合成
ジメチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル（１．０ｍＬ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、０℃下水素化ナトリウム（２５６ｍｇ）を加え、反応液を６０℃まで昇温させ、２時間攪拌した。反応液に（２−ブロモエトキシ）ターシャリーブチルジメチルシラン（１．３７ｍＬ）を加え、反応液を８０℃で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を５１０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０９−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１１，２２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．３６（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）．
【０５２０】
（Ｅ）−４−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンジリデン］酪酸  ターシャリーブチルエステル
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２９５ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびエタノール（５．０ｍＬ）の溶液に、４−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酪酸  ターシャリーブチルエステル（５０９ｍｇ）および水酸化リチウム一水和物（１０４ｍｇ）を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、表題化合物を３９５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）．
【０５２１】
（Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸  ターシャリーブチルエステルの合成
（Ｅ）−４−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸  ターシャリーブチルエステル（１２２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３１８μＬ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を４９．７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）
【０５２２】
（Ｅ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸ターシャリーブチルエステルの合成
（Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸  ターシャリーブチルエステル（１００ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（８７．８ｍｇ）とフタルイミド（４９．３ｍｇ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７７．０μＬ）を順次加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した後、反応液をそのまま減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、表題化合物を１１９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）．
【０５２３】
（Ｅ）−４−アミノ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸  ターシャリーブチルエステルの合成
（Ｅ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸  ターシャリーブチルエステル（１１９ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（４８．９ｍｇ）を加えた。反応液を３０分間還流し、原料の消失を確認した後、白色沈殿物を濾去した。得られた濾液を減圧下濃縮し、粗アミノ体を８６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
【０５２４】
（Ｅ）−４−（３−フルオロベンジルアミノ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸  ターシャリーブチルエステルの合成
（Ｅ）−４−アミノ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸  ターシャリーブチルエステル（７１ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、３−フルオロベンズアルデヒド（２１．１μＬ）と酢酸（０．１ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３．３ｍｇ）を順次加えた。反応液を室温で５．５時間攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物を４７．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
【０５２５】
（Ｅ）−１−（３−フルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピロリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−４−（３−フルオロベンジルアミノ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸  ターシャリーブチルエステル（４．５０ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５００μＬ）を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌し、原料が消失したことを攪拌した後に反応液をそのまま減圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＩＰＥＡ（１７．０μＬ）とＥＤＣ（５．５８ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３．９３ｍｇ）を反応液に順次加え、反応液を室温で１．５時間攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物を２．３０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０５２６】
実施例３９８
（Ｅ）−１−（３−フルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０５２７】
【化１７９】
0004827821.tif 000212
２−（ジエトキシホスホリル）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−酪酸エチルエステルの合成
ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（１０．０ｍＬ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、０℃下水素化ナトリウム（３．０２ｇ）を加えた後、反応液を７０℃まで昇温し、７０分間攪拌した。次に、反応液に２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（１４．８ｍＬ）を加え、反応液を８０℃で１５時間攪拌した後、さらに水素化ナトリウム（１．４０ｇ）と２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（７．７０ｍＬ）を反応液に追加し、反応液を４時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→１：２→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を３．５８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，６Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，１１，２３Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３６（ｍ，９Ｈ）
【０５２８】
（Ｅ）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸エチルエステルの合成
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．７５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２−（ジエトキシホスホリル）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−酪酸エチルエステル（２．５０ｇ）および水酸化リチウム一水和物（３８８ｍｇ）を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を異性体混合物（Ｅ：Ｚ＝４：１）として１．０５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５２９】
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−オキソ吉草酸エチルエステルの合成
（Ｅ）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］酪酸エチルエステル（２４３ｍｇ）の水溶液に、酢酸（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を順次加え、反応液を室温で４時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物を１１０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５３０】
（Ｅ）−５−（３−フルオロベンジルアミノ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステルの合成
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−オキソ吉草酸エチルエステル（１４２ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、３−フルオロベンジルアミン（１４１μＬ）と酢酸（１．０ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ）を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を８１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．０７（ｍ，７Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５３１】
（Ｅ）−１−（３−フルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−（３−フルオロベンジルアミノ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステル（８１ｍｇ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を一晩加熱還流した。反応液を０℃まで冷却した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、その反応溶液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：５→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を２１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０５３２】
実施例３９９
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリジン−２−オンの合成
【０５３３】
【化１８０】
0004827821.tif 000213
実施例３９８で得られた（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−オキソ吉草酸エチルエステル（１６２ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−（−）−アルファ−メチルベンジルアミン（１８３μＬ）と酢酸（１．０ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ）を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、その反応液を一晩加熱還流した。反応液を０℃まで冷却した後、飽和重曹水で中和し、その反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を１３．７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，６．８，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５３４】
実施例４００
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［１−（３−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］ピペリジン−２−オンの合成
【０５３５】
【化１８１】
0004827821.tif 000214
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンジリデン］−５−［１−（３−モルホリン−４−イルフェニル）エチルアミノ］吉草酸エチルエステルの合成
実施例３９８で得られた（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−オキソ吉草酸エチルエステル（１７３ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に１−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）エチルアミン（１５７ｍｇ）と酢酸（０．１ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１４ｍｇ）を順次加えた。反応液を室温で一時間攪拌し、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物を２０５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４３−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５３６】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［１−（３−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−［１−（３−モルホリン−４−イルフェニル）エチルアミノ］吉草酸エチルエステル（５５．０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、２規定塩酸および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗カルボン酸体を５０．０ｍｇ得た。得られたカルボン酸体のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（５１．８μＬ）とＥＤＣ（３８．０ｍｇ）およびＨＯＢＴ（２６．８ｍｇ）を反応液に順次加え、反応液を室温で１時間攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を６．００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，７Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５３７】
実施例４０１
（Ｅ）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０５３８】
【化１８２】
0004827821.tif 000215
（Ｅ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−イルアミノ］−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステルの合成
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−オキソ吉草酸エチルエステル（１１０ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−アミノ−２−インダノール（６３．２ｍｇ）と酢酸（０．１ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１．７ｍｇ）を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を１２０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｔ，Ｊ＝２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｑｕ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５３９】
（Ｅ）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−イルアミノ］−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステル（１２０ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。反応液を３０分間加熱還流し、原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を７８．９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０５４０】
実施例４０２
（Ｅ）−１−（３−ヨードベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン一トリフルオロ酢酸塩の合成
【０５４１】
【化１８３】
0004827821.tif 000216
実施例３９８と同様の方法で、（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−オキソ吉草酸エチルエステル（１９７ｍｇ）と３−ヨードベンジルアミン（３１０μＬ）を反応し、得られた組成生物をＬＣ−ＭＳで精製することにより、表題化合物を７．８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０５４２】
実施例４０３
（Ｅ）−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イルメチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０５４３】
【化１８４】
0004827821.tif 000217
実施例３９８と同様の方法で、（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−オキソ吉草酸エチルエステル（１３０ｍｇ）とＣ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチルアミン（１０１ｍｇ）から表題化合物を７．４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０５４４】
実施例４０４
（Ｅ）−１−（３−フルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］アゼパン−２−オンの合成
【０５４５】
【化１８５】
0004827821.tif 000218
２−（ジエトキシホスホリル）−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル吉草酸エチルエステル
ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（２．６５ｍＬ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃下水素化ナトリウム（６４３ｍｇ）と２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオキソラン（２．６ｇ）を順次加えた後、反応液を６０℃まで昇温させ一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２から１：５から酢酸エチル）で精製し、表題化合物を１．６２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，６Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，９Ｈ）．
【０５４６】
（Ｅ）−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステルの合成
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（５８０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）溶液に、２−（ジエトキシホスホリル）−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル吉草酸エチルエステル（８２６ｍｇ）および水酸化リチウム一水和物（２０５ｍｇ）を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物を異性体混合物（Ｅ：Ｚ＝４：１）として４８５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５４７】
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソヘキサン酸エチルエステルの合成
（Ｅ）−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステル（４８０ｍｇ）の水溶液（２．０ｍＬ）に、酢酸（１．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を順次加え、反応液を室温で２．５時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を４００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９３（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５４８】
（Ｅ）−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサン酸エチルエステルの合成
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソヘキサン酸エチルエステル（２３１ｍｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、３−フルオロベンジルアミン（８８．７μＬ）と酢酸（０．５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ）を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物を１７３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５４９】
（Ｅ）−１−（３−フルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］アゼパン−２−オンの合成
（Ｅ）−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサン酸エチルエステル（１７３ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えた。反応液を１時間還流し、原料の消失を確認した後、反応液に２規定塩酸および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られたカルボン酸体（１１２ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（１３４μＬ）とＥＤＣ（９８．２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（６９．２ｍｇ）を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、表題化合物を７０．３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ）．
【０５５０】
実施例４０５
３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］−１−ナフタレン−１−イルメチルピペリジン−２−オン  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０５５１】
【化１８６】
0004827821.tif 000219
１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−２−オンの合成
δ−バレロラクタム（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃下水素化ナトリウム（４０４ｍｇ）と１−（クロロメチル）ナフタレン（１．７８ｇ）およびヨウ素化ナトリウム（１５１ｍｇ）を順次加え、反応液を６０℃まで昇温し、６時間攪拌した。反応液に２規定塩酸とＴＨＦを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を２．４２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０８−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【０５５２】
３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］−１−ナフタレン−１−イルメチルピペリジン−２−オン  トリフルオロ酢酸塩の合成
１−ナフタレン−１−イルメチルピペリジン−２−オン（８００ｍｇ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、０℃下リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５Ｍ  ＴＨＦ容積、６．６８ｍＬ）を加え、反応液を２０分間攪拌した。その反応液に、実施例１で得られた４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（６７６ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１→酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール１０：１）で精製し、アルコール体を３３０ｍｇ得た。次に得られたアルコール体の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＴＥＡ（１１３μＬ）と塩化メタンスルホニル（３１μＬ）加え、反応液を３時間半攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（２４．７ｍｇ）を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液をそのままＬＣ−ＭＳにて精製し、表題化合物を３．１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３；．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６０  （ｍ，１Ｈ）．
【０５５３】
実施例４０６
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−ナフタレン−１−イルメチルピロリジン−２−オン  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０５５４】
【化１８７】
0004827821.tif 000220
１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンの合成
実施例４０５と同様の方法で、２−ピロリドン（７６７μＬ）および１−（クロロメチル）ナフタレン（１．７８ｇ）から表題化合物を２．３２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．４１（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５５５】
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４０５と同様の方法で、１−ナフタレン−１−イルメチルピロリジン−２−オン（３００ｍｇ）と実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４３１ｍｇ）から表題化合物を３．４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．１４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，７Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
【０５５６】
実施例４０７
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−ナフタレン−１−イルメチルアゼパン−２−オン  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０５５７】
【化１８８】
0004827821.tif 000221
１−ナフタレン−１−イルメチルアゼパン−２−オンの合成
実施例４０５と同様の方法で、ε−カプロラクタム（１．１４ｇ）および１−（クロロメチル）ナフタレン（１．７８ｇ）から表題化合物を２．５３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
【０５５８】
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−ナフタレン−１−イルメチルアゼパン−２−オン  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４０５と同様の方法で、１−ナフタレン−１−イルメチルアゼピン−２−オン（３００ｍｇ）と実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３８３ｍｇ）から表題化合物を１．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．６９  （ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０５５９】
実施例４０８
（Ｚ）−３−ベンジル−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
【０５６０】
【化１８９】
0004827821.tif 000222
（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸メチルエステルの合成
ターシャリーブトキシカリウム（２９０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）懸濁液に、−７０℃下ベンジルオキシカルボニルアミノ（ジエトキシホスホノ）酢酸メチルエステル（８５０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を滴下した。その反応液を−７０℃で２時間攪拌した後、実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液を滴下した。その反応液を−７０℃で１時間攪拌し、その後室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）にて精製し、（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸メチルエステルを４３３ｍｇ（４５％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．３５（ｍ，９Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
【０５６１】
（Ｚ）−｛１−ベンジルカルバモイル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝カルバミック酸ベンジルエステルの合成
上記工程で得られた（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸メチルエステル（４３３ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に２規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣にエーテルを加えることにより、３６３ｍｇ（８７％）のカルボン酸体を固体として得た。得られたカルボン酸（６６ｍｇ）とベンジルアミン（０．０１８ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ジエチルイソプロピルアミン（０．０５ｍＬ）とＨＯＢＴ（３０ｍｇ）およびＥＤＣ（４０ｍｇ）を加え、その反応溶液を室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）にて精製し、（Ｚ）−｛１−ベンジルカルバモイル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝カルバミック酸ベンジルエステルを４４８ｍｇ（６０％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．２２−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．３９（ｍ，１４Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．
【０５６２】
（Ｚ）−３−ベンジル−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
上記工程で得られた（Ｚ）−｛１−ベンジルカルバモイル−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝カルバミック酸ベンジルエステル（４８ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．０１ｍＬ）を加え、その反応溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル  １：１から酢酸エチル）にて精製し、（Ｚ）−３−ベンジル−５−  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］イミダゾリジン−２，４−ジオンを２８ｍｇ（７５％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−７．４５（ｍ，９Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），１２．７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０５６３】
実施例４０９
（Ｚ）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンの合成
【０５６４】
【化１９０】
0004827821.tif 000223
（Ｚ）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンの合成
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２０ｍｇ）と３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキシイミダゾリジン−４―オン（２１ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液にピペリジン（０．０１９ｍＬ）を加え、その反応液を１２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取し、エタノールとエーテルで洗浄することにより、表記化合物１８ｍｇ（４７％）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０５６５】
実施例４０９と同様にして、以下表１０に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０５６６】
【表１０】
0004827821.tif 000224
【０５６７】
実施例４１３および実施例４１４
（Ｅ）−Ｎ−［（４Ｒ）および（４Ｓ）−クロマン−４−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０５６８】
【化１９１】
0004827821.tif 000225
実施例１２１で得られた（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（７０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にてクロマン−４−イルアミン（ＣＡＳ＃５３９８１−３８−７）（４９ｍｇ）とＥＤＣ（６２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（４４ｍｇ）を加え、その反応液を室温にて１７時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル系）で精製し、ラセミ体の（Ｅ）−Ｎ−（クロマン−４−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（９０ｍｇ）を得た。この化合物（５０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン−エタノール２０％）にて分取し、保持時間２２分の表題光学活性体（１６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間２８分の表題光学活性体（１９ｍｇ；＞９８％ｅｅ）を得た。
保持時間２２分の表題光学活性体（実施例４１３）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間２８分の表題光学活性体（実施例４１４）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５６９】
実施例４１５
（Ｅ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０５７０】
【化１９２】
0004827821.tif 000226
実施例１２１で得られた（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（６０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン（ＣＡＳ＃１７７９７−１０−３）（４３ｍｇ）とＥＤＣ（５３ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３８ｍｇ）を加え、その反応液を室温にて１２時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７７（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５７１】
実施例４１６
（Ｅ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０５７２】
【化１９３】
0004827821.tif 000227
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、２．７７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）とＤＭＦ（２００ｍＬ）の懸濁液に、１−アセチルピペリジン−２−オン（７．１７ｇ）と実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）とＤＭＦ（２００ｍＬ）の溶液を５℃で２０分かけて滴下し、この反応液を０℃で２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を５．０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
【０５７３】
（Ｅ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
上記で得られた（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、０℃下リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍヘキサン溶液、０．６０ｍＬ）を滴下し、その反応液を同温で３０分攪拌した。この溶液に３，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．０６ｍＬ）を０℃で加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を１１０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０５７４】
実施例４１７
（Ｅ）−１−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０５７５】
【化１９４】
0004827821.tif 000228
５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸エチルエステルの合成
水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、９．８ｇ）をヘキサン（５０ｍＬ）で３回洗浄し、油性物質を取り除いた。この水素化ナトリウムのＴＨＦ（４００ｍＬ）懸濁液に、０℃下ホスホノ酢酸トリエチル（５０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。その後、反応液を室温まで昇温し、さらに１時間攪拌した。この反応溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（７０．２ｇ）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を１５時間加熱還流した。この反応溶液を室温まで放冷し、酢酸エチル（１Ｌ）と飽和塩化アンモニウム水（１Ｌ）を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物を６１．２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．３８（ｍ，９Ｈ），１．５５−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．５８（ｍ，６Ｈ）．
【０５７６】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステルの合成
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の溶液に、５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸エチルエステル（７．６ｇ）および水酸化リチウム一水和物（２．９ｇ）を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、得られた固形物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を３．７６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５７７】
（３Ｓ）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ターシャリーブチルエステルの合成
（３Ｓ）−３−（ターシャリ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（９１６ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、３，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．７ｍＬ）とＩＰＥＡ（２．２ｍＬ）を順次加え、その反応溶液を室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物を１．５５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．８１（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７−７．１９（ｍ，３Ｈ）．
【０５７８】
[（３Ｓ）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル］アミン２塩酸塩の合成
（３Ｓ）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ターシャリーブチルエステル（１．５５ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、その反応液を室温で攪拌した。１０時間後、反応液中の析出物を濾取し、さらにエーテルで洗浄することにより、表題化合物を９０４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２１３［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０５７９】
（Ｅ）−１−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステル（２００ｍｇ）と（３Ｓ）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イルアミン２塩酸塩（３１５ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２２８ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（８３１ｍｇ）を加えた。その反応溶液を１２時間加熱還流した後、室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノール（５ｍＬ）と２規定の水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、５Ｎの塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を２００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９３（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．９５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．１７−５．４５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
【０５８０】
実施例４１８
（Ｅ）−１−インダン−２−イル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０５８１】
【化１９５】
0004827821.tif 000229
５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシャリーブチルエステルの合成
水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、１７．４ｇ）をヘキサン（１００ｍＬ）で３回洗浄し、油性物質を取り除いた。この水素化ナトリウムのＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液に、０℃下ジエチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル（１００ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。その後、反応液を室温まで昇温し、さらに１時間攪拌した。この反応溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１２５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を１５時間加熱還流した。この反応溶液を室温まで放冷し、酢酸エチル（１Ｌ）と飽和塩化アンモニウム水（１Ｌ）を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物を１１３．４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，４Ｈ）．
【０５８２】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸ターシャリーブチルエステルの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５０ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）およびエタノール（２００ｍＬ）の溶液に、５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシャリーブチルエステル（８３．５ｇ）および水酸化リチウム一水和物（２９．１ｇ）を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、得られた固形物を酢酸エチルとヘキサンの混合液から再結晶することにより、表題化合物を５４．９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ）．
【０５８３】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸ターシャリーブチルエステル（５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた固形物を濾取し、さらに酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物を５．７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｍ，１Ｈ）．
【０５８４】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  インダン−２−イルアミドの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１３ｇ）と２−アミノインダン塩酸塩（７．８ｇ）のＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）に、ＩＰＥＡ（２４．１ｍＬ）とＨＯＢＴ（９．４ｇ）およびＥＤＣ（１３．３ｇ）を順次加え、その反応溶液を室温で攪拌した。１５時間後、反応液に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を６．９３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．８１−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５８５】
（Ｅ）−１−インダン−２−イル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  インダン−２−イルアミド（６．９ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温下、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、７４０ｍｇ）を加え、その反応溶液を室温で１時間３０分攪拌した。反応終了後、反応液を氷水にあけ、析出した固形物を濾取した。得られた固形物を酢酸エチルとエタノールおよびヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を４．９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．７５−５．８３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
【０５８６】
実施例４１９および実施例４２０
（Ｅ）−１−［（４Ｒ）および（４Ｓ）−クロマン−４−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０５８７】
【化１９６】
0004827821.tif 000230
実施例４１７で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステル（５０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の溶液に、室温にてクロマン−４−イルアミン（ＣＡＳ＃５３９８１−３８−７）（３１ｍｇ）および炭酸セシウム（９０ｍｇ）を加え、その混合物をマイクロ波合成装置（８０Ｗ；１５０℃）にて１時間反応した。反応液を室温に放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、（Ｅ）−５−（クロマン−４−イルアミノ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステル（２５ｍｇ）を得た。前記操作を繰り返すことで得た（Ｅ）−５−（クロマン−４−イルアミノ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステル（５９ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、室温にて２規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて１２時間攪拌し、さらに１時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、氷冷下その反応液に２規定塩酸（１ｍＬ）を加え、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ（５０ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３６ｍｇ）を加え、その反応液を室温にて１６時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、ラセミ体の（Ｅ）−１−（クロマン−４−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（２１ｍｇ）を得た。この化合物（２１ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間４５分の表題光学活性体（７ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間６１分の表題光学活性体（６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間４５分の表題光学活性体（実施例４１９）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
保持時間６１分の表題光学活性体（実施例４２０）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０５８８】
実施例４２１および実施例４２２
（Ｅ）−１−［（Ｒ）および（Ｓ）−６−メトキシインダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０５８９】
【化１９７】
0004827821.tif 000231
実施例４１８で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ）および６−メトキシインダン−１−イルアミン（ＣＡＳ＃１０３０２８−８１−５）（２７ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、室温にてＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ）とＥＤＣ（６４ｍｇ）およびＨＯＢＴ（４５ｍｇ）を加え、その反応液を室温にて１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および水さらに飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル系）で精製し、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  （６−メトキシインダン−１−イル）アミド（２９ｍｇ）を得た。得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  （６−メトキシインダン−１−イル）アミド（２９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温にて水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、２０ｍｇ）を加え、その反応液を室温にて１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および水さらに飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル系）で精製し、ラセミ体の（Ｅ）−１−（６−メトキシインダン−１−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（１７ｍｇ）を得た。この化合物（１７ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間３６分の表題光学活性体（６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間４３分の表題光学活性体（６ｍｇ；＞９５％ｅｅ）を得た。
保持時間３６分の表題光学活性体（実施例４２１）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７４−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
保持時間４３分の表題光学活性体（実施例４２２）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７４−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
【０５９０】
実施例４２３および実施例４２４
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［（Ｒ）および（Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−２−オンの合成
【０５９１】
【化１９８】
0004827821.tif 000232
実施例４１７で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステル（５０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の溶液に、室温にて７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン（ＣＡＳ＃５０３９９−５１−４）（２５ｍｇ）と炭酸カリウム（５７ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２１ｍｇ）を加え、その反応液を２日間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）吉草酸エチルエステル（２４ｍｇ）を得た。得られた（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）吉草酸エチルエステル（２４ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、室温にて２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて１６時間攪拌した。氷冷下、反応液に２規定塩酸（０．３ｍＬ）を加え、その反応液を減圧濃縮した。得られた残渣のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ（２５ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１８ｍｇ）を加え、その反応液を室温にて２４時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、ラセミ体の（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−２−オン（１９ｍｇ）を得た。
この化合物（１９ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１７分の表題光学活性体（７ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間２５分の表題光学活性体（６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１７分の表題光学活性体（実施例４２３）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．０７−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
保持時間２５分の表題光学活性体（実施例４２４）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．０７−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０５９２】
実施例４２５
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０５９３】
【化１９９】
0004827821.tif 000233
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミドの合成
５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（８．００ｇ）と（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（２．６０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（１２．４ｍＬ）とＥＤＣ（６．８２ｇ）およびＨＯＢＴ（４．８１ｇ）を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝２：３→１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を３．９０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．１７−５．２４（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７１（ｓ，１Ｈ）．
【０５９４】
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン吉草酸  ［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド（３．９０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃下、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４１０ｍｇ）を加えた後、その反応液を室温まで昇温させ一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を０℃まで冷却し、その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール１０：１）で精製した。得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、さらに酢酸エチルにて再結晶化を行うことにより表題化合物を２．６０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
【０５９５】
実施例４２６
（Ｅ）−１−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンジル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０５９６】
【化２００】
0004827821.tif 000234
３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンゾニトリルの合成
３，４−ジフルオロベンゾニトリル（３．００ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶解に、モルホリン（２．８２ｇ）および炭酸カリウム（５．９７ｇ）を加え、その反応液を１００℃まで昇温させて５．５時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物を４．４１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１９−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．８８（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ）．
【０５９７】
３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンジルアミンの合成
水素化リチウムアルミニウム（９７５ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、−７８℃下３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンゾニトリル（４．４１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その後、反応液を室温まで昇温させ一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を０℃まで冷却し、反応液に水および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液さらに酢酸エチルを順次加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を３．６０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０６−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０５９８】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンジル］アミドの合成
実施例４１８で得られた５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）と３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）−ベンジルアミン（１１２ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（２３１ｍｇ）とＥＤＣ（１７１ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１２０ｍｇ）を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で精製することにより、表題化合物を１３５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
【０５９９】
（Ｅ）−１−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンジル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンジル］アミド（１３５ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃下水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、３５．６ｍｇ）を加え、その反応液を室温まで昇温させ４５分間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を０℃まで冷却し、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール９０：１０）で精製することにより、表題化合物を１１３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．７２（Ｓ，１Ｈ），７．８２（Ｓ，１Ｈ）．
【０６００】
実施例４２７
（Ｅ）−１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０６０１】
【化２０１】
0004827821.tif 000235
実施例４１７で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステル（２００ｍｇ）と２−（アミノメチル）−６−クロロピリジン（ＣＡ１８８６３７−７５−４）塩酸塩（１００ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）の懸濁液に、無水炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加え、その反応液を１００℃で８時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１．０ｇ）水溶液（５ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を２３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０６０２】
実施例４２８
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−２−オンの合成
【０６０３】
【化２０２】
0004827821.tif 000236
２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチルイソインド−ル−１，３−ジオンの合成
［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メタノール（ＣＡ３８８０８８−７３−１）（３．２ｇ）とフタルイミド（３．６４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（６．４９ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．４３ｍＬ）を５分間かけて加えた。その反応液を室温で１２時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を３．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６０４】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−２−オンの合成
上記で得られた２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチルイソインドインドール−１，３−ジオン（３．８ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（２．９５ｍＬ）を加え、その反応液を２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、反応液にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液中の不溶固体を濾去し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、Ｃ−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチルアミン３．０ｇを得た。
実施例４１８で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（０．２０ｇ）とＣ−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチルアミン（０．３０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（０．１８１ｇ）とＩＰＥＡ（０．３８８ｍＬ）およびＥＤＣ（０．２５７ｇ）を室温で加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系からメタノール−酢酸エチル系）で精製することにより、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチルアミドを０．２１ｇ得た。
上記で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチルアミド（０．２１ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温下水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、２９．７ｍｇ）を加え、その反応液を同温で３０分間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系からメタノール−酢酸エチル系）で精製することにより、標記化合物を０．１２５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６０５】
実施例４２９
（Ｅ）−１−［（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０６０６】
【化２０３】
0004827821.tif 000237
（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノールの合成
５−クロロ−２−メチルニコチン酸メチルエステル（ＣＡＳ＃３５０５９７−４９−８）（１．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素リチウム（０．１５３ｇ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を０．２６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６０７】
２−［（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］イソインド−ル−１，３−ジオンの合成
上記で得られた（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（０．２６ｇ）とフタルイミド（０．３６４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．６４９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５８５ｍＬ）を５分間かけて加えた。その反応液を室温で３日間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、標記化合物を０．２０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６８（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０６０８】
（Ｅ）−１−［（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
上記で得られた２−［（５−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル）メチル］イソインドール−１，３−ジオン（０．２０ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．５０ｍＬ）を加え、その反応液を２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、反応液にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液中の不溶固体を濾去し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、Ｃ−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチルアミン０．１３ｇを得た。
実施例４１８により得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（０．２０ｇ）とＣ−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチルアミン（０．１３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（０．３０１ｇ）とＩＰＥＡ（０．３９７ｍＬ）およびＥＤＣ（０．４２８ｇ）を加え、その反応液を室温下１２時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  （５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチルアミドを０．１４ｇ得た。
上記で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチルアミド（０．１４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温下水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４７．４ｍｇ）を加え、その反応液を同温で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を０．０２７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６０９】
実施例４３０
（Ｅ）−１−（４−ターシャリーブチルベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０６１０】
【化２０４】
0004827821.tif 000238
実施例４１６で得られた（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（７０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４７ｍＬ）を滴下し、その反応液を氷冷下３０分間攪拌した。次いで、反応液に１−ターシャリーブチル−４−クロロメチルベンゼン（０．０７３ｍＬ）を加え、その反応液を氷冷下３０分間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を３７．８ｍｇ得た。物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｓ，９Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０６１１】
実施例４３１
（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６１２】
【化２０５】
0004827821.tif 000239
実施例１４７の合成と同様にして、実施例４５で得られた（Ｅ）−３−［４−（４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミド（２０ｍｇ）から、標記化合物を１１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝４９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
【０６１３】
実施例４３２
（Ｅ）−３−［４−（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６１４】
【化２０６】
0004827821.tif 000240
実施例４５で得た（Ｅ）−３−［４−（４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミド（１５ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（２８０ｍｇ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を濾紙で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、標記化合物を３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）．
【０６１５】
実施例４３３
（Ｅ）−３−［４−（４−ジフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６１６】
【化２０７】
0004827821.tif 000241
実施例１４７の合成に準じて、上記の（Ｅ）−３−［４−（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミド（９ｍｇ）とＤＡＳＴ（０．０１２ｍＬ）から、標記化合物を６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
【０６１７】
実施例４３４
（Ｅ）−Ｎ−インダン−１−イル−３−［３−メトキシ−４−（４−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
【０６１８】
【化２０８】
0004827821.tif 000242
実施例４５で得た（Ｅ）−３−［４−（４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミド（１５ｍｇ）の塩化チオニル（０．４ｍＬ）溶液を５０℃で４０分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にナトリウムメトキシド（４０％メタノール溶液、２ｍＬ）溶液を加え、その反応液を室温で９０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
【０６１９】
実施例４３５
（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  （ビフェニル−３−イルメチル）アミドの合成
【０６２０】
【化２０９】
0004827821.tif 000243
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）吉草酸  エチルエステルの合成
水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、１．２５ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、室温下トリエチルホスホノ酢酸（４．８９ｍＬ）を滴下した。その反応液を室温で３時間攪拌した後、その溶液に２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応液を６０℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、２−（ジエトキシホスホリル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）吉草酸  エチルエステルを２．９ｇ得た。
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２８３ｍｇ）と２−（ジエトキシホスホリル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）吉草酸  エチルエステル（４８０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（１１０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１９時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を１８６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．９３（ｍ，１０Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０６２１】
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）吉草酸  （ビフェニル−３−イルメチル）アミドの合成
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）吉草酸  エチルエステル（１８６ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２規定の水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１９時間攪拌した。反応液に２規定塩酸（０．５ｍＬ）を加え、その溶液を減圧下濃縮した。残渣のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３−フェニルベンジルアミン（８７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（８６ｍｇ）、ＥＤＣ（１０８ｍｇ）およびＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）を順次加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物を１６８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．６２（ｍ，１０Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０６２２】
（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  （ビフェニル−３−イルメチル）アミドの合成
（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）吉草酸  （ビフェニル−３−イルメチル）アミド（１６８ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にダウエックスＴＭ５０Ｗ  Ｘ−８（３００ｍｇ）を加え、その反応液を４５℃で５時間攪拌した。樹脂を濾去し、濾液にアンモニア水（１ｍＬ）を加え、その溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物を１２０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．６２（ｍ，１０Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０６２３】
実施例４３６
（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル］アクリルアミドの合成
【０６２４】
【化２１０】
0004827821.tif 000244
（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸の合成
実施例６３７で得られた４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（２．７２ｇ）とジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（３．１７ｇ）から、実施例１２１と同様の方法で表題化合物を３．０５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．
【０６２５】
（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル］アクリルアミドの合成
【０６２６】
実施例１２１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリル酸（１１６ｍｇ）とＤ−フェニルアラニノール（７８ｍｇ）から表題化合物を５８ｍｇ得た。このものの物性値は以下通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３３−４．３７（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６２７】
実施例４３７
（Ｅ）−３−［３−ホルミル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６２８】
【化２１１】
0004827821.tif 000245
５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
実施例１１と同様の方法で、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ）とイミダゾール（２ｇ）から標記化合物を２．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）．
【０６２９】
（Ｅ）−３−［３−ホルミル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
実施例９と同様の方法で、５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５０ｍｇ）とＮ−インダン−１−イル−アクリルアミド（４５ｍｇ）から、標記化合物を４４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）．
【０６３０】
実施例４３８
（Ｅ）−３−［５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６３１】
【化２１２】
0004827821.tif 000246
実施例１と同様の方法で、５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ）とインダン−１−イルカルバモイルメチルホスホン酸ジエチルエステル（３７ｍｇ）から、標記化合物を４９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６３２】
実施例４３９
（Ｅ）−３−［３−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６３３】
【化２１３】
0004827821.tif 000247
実施例４３７で得た（Ｅ）−３−［３−ホルミル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミド（１７ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ）を加え、その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を１．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６３４】
実施例４４０
（Ｅ）−３−［３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６３５】
【化２１４】
0004827821.tif 000248
実施例４３７で得た（Ｅ）−３−［３−ホルミル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミド（２３ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液，０．０４ｍＬ）を窒素雰囲気下、氷冷で加え、その反応混合物を一時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６３６】
実施例４４１
（Ｅ）−３−［３−アセチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６３７】
【化２１５】
0004827821.tif 000249
実施例４４０で得た（Ｅ）−３−［３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミド（３ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（１４ｍｇ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を濾紙で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、標記化合物を３．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６３８】
実施例４４２
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシメチルフェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６３９】
【化２１６】
0004827821.tif 000250
実施例４３７で得た５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４２０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ）を加え、その反応混合物を室温で一時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗アルコール体のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（４０％メタノール溶液，１０ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、粗メトキシメチル体（２１１ｍｇ）を得た。実施例９と同様の方法で、この粗メトキシメチル体（２３ｍｇ）とＮ−インダン−１−イル−アクリルアミド（１６ｍｇ）から標記化合物を１５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０６４０】
実施例４４３
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６４１】
【化２１７】
0004827821.tif 000251
実施例１６に準じて調整した合成した１−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３０ｍｇ）とＮ−インダン−１−イル−アクリルアミド（２４ｍｇ）から、実施例９と同様の方法で標記化合物を３２ｍｇ得た。
このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６４２】
実施例４４４
（Ｅ）−３−［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６４３】
【化２１８】
0004827821.tif 000252
実施例１８に準じて調整した１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５８ｍｇ）とＮ−インダン−１−イル−アクリルアミド（４４ｍｇ）から、実施例９と同様の方法により標記化合物を３５ｍｇ得た。
このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），，７．２１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６４４】
実施例４４５
（Ｅ）−３−［２−クロロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６４５】
【化２１９】
0004827821.tif 000253
実施例１８に準じて調整した１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（７２ｍｇ）とＮ−インダン−１−イル−アクリルアミド（４９ｍｇ）から、実施例９と同様の方法により標記化合物を１９ｍｇ得た。
このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６４６】
実施例４４６
（Ｅ）−３−［３−シアノ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−インダン−１−イルアクリルアミドの合成
【０６４７】
【化２２０】
0004827821.tif 000254
実施例９と同様の方法で、５−ブロモ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ）から、標記化合物を９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６４８】
以下、実施例４４７から実施例４５０は、実施例４３４に準じて、実施例４５１から実施例４５５は実施例２０に準じて、実施例４５６および実施例４５７は実施例１に準じて、イミダゾール環とベンゼン環上の置換基を種々変換し、以下表１１に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理学的性状をそれぞれ示す。
【０６４９】
【表１１】
0004827821.tif 000255
【０６５０】
実施例８５と同様にして、以下表１２に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０６５１】
【表１２−１】
0004827821.tif 000256
【０６５２】
【表１２−２】
0004827821.tif 000257
【０６５３】
実施例４７４
（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イルメチル）アクリル酸アミドの合成
【０６５４】
【化２２１】
0004827821.tif 000258
（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸の合成
実施例１１１と同様の方法により、実施例１で合成した３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４．０ｇ）と２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸トリエチルエステル（５．８２ｇ）及び水酸化リチウム一水和物（０．６６４ｇ）から標記化合物を４．５２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０６５５】
（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イルメチル）アクリル酸アミドの合成
実施例１１１と同様の方法により、（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１０ｍｇ）と（６−フェニルピリジン−２−イル）メチルアミン（１０ｍｇ）から標記化合物を１２．１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４３［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０６５６】
実施例４７４と同様にして、以下表１３に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０６５７】
【表１３】
0004827821.tif 000259
【０６５８】
実施例２３と同様にして、以下表１４に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０６５９】
【表１４】
0004827821.tif 000260
【０６６０】
実施例１２１と同様にして、以下表１５に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０６６１】
【表１５−１】
0004827821.tif 000261
【０６６２】
【表１５−２】
0004827821.tif 000262
【０６６３】
【表１５−３】
0004827821.tif 000263
【０６６４】
【表１５−４】
0004827821.tif 000264
【０６６５】
【表１５−５】
0004827821.tif 000265
【０６６６】
【表１５−６】
0004827821.tif 000266
【０６６７】
実施例５３８
（Ｅ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピロリジン−２−オンの合成
【０６６８】
【化２２２】
0004827821.tif 000267
（Ｅ）−１−アセチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピロリジン−２−オンの合成
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３．０ｇ）とＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８７年３０巻１１号１９９５頁記載の方法により合成した（１−アセチル−２−オキソピロリジン−３−イル）トリフェニルホスホニウム  ブロミド（８．４ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４５ｍＬ）を加え、その反応液を６０℃で２時間反応させた。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと氷水混合液に加えた。析出した固体を濾取後、減圧下で乾燥し、表題化合物３．３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４６−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６６９】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピロリジン−２−オンの合成  
（Ｅ）−１−アセチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピロリジン−２−オン（７．５ｇ）と炭酸カリウム（１．６ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合溶液を室温で２時間攪拌した。反応液を３分の１に濃縮した後、氷水と酢酸エチルに加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物４．７ｇを得た。さらに、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濃縮することにより析出した固体を濾取し、標記化合物２．７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６７０】
（Ｅ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピロリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、０℃下、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍヘキサン溶液、０．５３ｍＬ）を加え、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。この溶液に３，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．０６０ｍＬ）を０℃で加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を氷水と酢酸エチルに加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を８０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６７１】
実施例５３８と同様にして、以下表１６に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０６７２】
【表１６−１】
0004827821.tif 000268
【０６７３】
【表１６−２】
0004827821.tif 000269
【０６７４】
実施例５５４、実施例５５５および実施例５５６
（Ｅ）−１−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンおよび（Ｅ）−１−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０６７５】
【化２２３】
0004827821.tif 000270
（Ｅ）−トランス−３−ヒドロキシ−４−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリブチルエステルの合成
実施例４１８と同様の方法より、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（３．６６ｇ）とＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７年６２巻１２号４１９７頁に記載の方法に従って合成したトランス−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルバミン酸  ターシャリブチルエステル（１．５ｇ）から表題化合物を２．６１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０６７６】
（Ｅ）−１−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−トランス−４−ヒドロキシ−３−ピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−トランス−３−ヒドロキシ−４−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリブチルエステル（１００ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）で溶解し、その溶液に３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．０４６ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３２ｍｇ）を加えた。反応液を室温で６時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ，溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を１００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０６７７】
（Ｅ）−１−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンおよび（Ｅ）−１−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
上記ラセミ体（１０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：イソプロパノール＝３０：７０）にて分取し、保持時間１３分の表題光学活性体（４ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１６分の表題光学活性体（４ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１３分の表題光学活性体（実施例５５５）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間１６分の表題光学活性体（実施例５５６）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０６７８】
実施例５５４、実施例５５５、実施例５５６と同様にして、以下表１７に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０６７９】
【表１７−１】
0004827821.tif 000271
【０６８０】
【表１７−２】
0004827821.tif 000272
【０６８１】
【表１７−３】
0004827821.tif 000273
【０６８２】
実施例５７６
（Ｅ）−シス−３−ヒドロキシ−４−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリブチルエステルの合成
【０６８３】
【化２２４】
0004827821.tif 000274
実施例５５４で得られた（Ｅ）−トランス−３−ヒドロキシ−４−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリブチルエステル（３０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０２４ｍＬ）とトリフェニルホスフィン（３３ｍｇ）および酢酸（０．００７ｍＬ）を加え、その反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ，溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を１０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６１−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０６８４】
実施例５７７
（Ｅ）−１−ベンゾイル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−［１，４’］ビピペリジニル−２−オン  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０６８５】
【化２２５】
0004827821.tif 000275
実施例７１６で得られた（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸  ターシャリブチルエステル（２０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液にＩＰＥＡ（０．０２２ｍＬ）およびベンゾイルクロリド（０．０１ｍＬ）を加えた。その反応液を室温で１２時間攪拌し、反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を濃縮し、ＬＣ−ＭＳにて精製することにより、表題化合物を９．４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０６８６】
実施例５７８
（Ｅ）−１−トリフルオロアセチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−［１、４’］ビピペリジニル−２−オン  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０６８７】
【化２２６】
0004827821.tif 000276
実施例５７７と同様の方法により、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸  ターシャリブチルエステル（２０ｍｇ）とトリフルオロ酢酸無水物（０．０２ｍＬ）から表題化合物１１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０６８８】
実施例５７９
（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］−１−（７−メトキシ−１，２，３，４，テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−２−オンの合成
【０６８９】
【化２２７】
0004827821.tif 000277
４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒドの合成
実施例１の４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルから３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドへの合成工程と同様の方法で、クロロアセトンを１−ブロモ−２−ブタノンに換えることで４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（２４．８ｇ）から一連の工程を経て、表題化合物を７．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．００（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）．
【０６９０】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］吉草酸  ターシャリーブチルエステルの合成
実施例４１８と同様の方法により、４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（７．３ｇ）と５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシャリーブチルエステル（１２．５ｇ）から、表題化合物を３．２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６９１】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩の合成に準じ、上記で得た（Ｅ）−５−クロロ−２−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］吉草酸  ターシャリーブチルエステル（３．２ｇ）から、表題化合物を３．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）．
【０６９２】
（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］−１−（７−メトキシ−１，２，３，４，テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）及び（Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４，テトラヒドロナフタレン−１イルアミン（１４４ｍｇ）から、表題化合物を１５９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．０８−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
実施例５７９と同様にして、以下表１８に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０６９３】
【表１８−１】
0004827821.tif 000278
【０６９４】
【表１８−２】
0004827821.tif 000279
【０６９５】
実施例５９６
（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］−１−（インダン−２−イル）ピペリジン−2−オンの合成
【０６９６】
【化２２８】
0004827821.tif 000280
１−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
実施例１１１で得られた４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル−３−メトキシベンズアルデヒド（４．３ｇ）とエチレングリコール（６．５ｇ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液にパラ−トルエンスルホン酸一水和物（４．８ｇ）を加え、ディーン−スターク装置を付して４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を３．１５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１８（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６９７】
２−クロロ−１−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
１−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３．８５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でノルマルブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１２ｍＬ）を滴下し、その反応液を３０分間撹拌した。反応混合物にヘキサクロロエタン（６．１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液加え、その反応液を−７８℃で３０分間撹拌後、室温で一時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を３．１９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１９（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６９８】
４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒドの合成
２−クロロ−１−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３．１９ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、５規定塩酸水（１５ｍＬ）加え、その反応液を２時間撹拌した。反応混合物は５規定水酸化ナトリウム水で塩基性とし、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、標記化合物を２．６９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，２Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）．
【０６９９】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］吉草酸  ターシャリーブチルエステルの合成
実施例４１８の（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ターシャリーブチルエステルの合成に準じ、４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（３．１９ｇ）と５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸  ターシャリーブチルエステル（５．３２ｇ）から、表題化合物を４．５５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｓ，９Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７０−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）．
【０７００】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］吉草酸の合成
５−クロロ−２−［４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］吉草酸  ターシャリーブチルエステル（１．３５ｇ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）溶液を氷冷で撹拌した。２時間後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳにて精製したところ、表題化合物を０．９９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．００（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．
【０７０１】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］吉草酸  インダン−２−イルアミドの合成
実施例４１８と同様の方法で、（Ｅ）−５−クロロ−２−［４−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］吉草酸（５０ｍｇ）と２−アミノインダン塩酸塩（３６ｍｇ）より表題化合物１１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．７６−５．８１（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０７０２】
実施例５９６と同様にして、以下表１９に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０７０３】
【表１９−１】
0004827821.tif 000281
【０７０４】
【表１９−２】
0004827821.tif 000282
【０７０５】
実施例６１１
（Ｅ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−｛［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチレン｝ピペリジン−２−オン  の合成
【０７０６】
【化２２９】
0004827821.tif 000283
５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボアルデヒドの合成
実施例２２の方法で合成した（Ｅ）−３−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸エチルエステル（１２３ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、−７８℃攪拌下、オゾンをバブリングした。１０分後、オゾンの導入を止め、その反応液にジメチルスルフィド（１ｍＬ）を加え、反応液を攪拌下１時間半かけて室温まで昇温した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に４−メチルイミダゾール（１２５ｍｇ）を加えた。その反応液を１２０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒  ヘプタン：酢酸エチル＝９：１から酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を５０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）．
【０７０７】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルメチレン］吉草酸  ターシャリブチルエステルの合成
実施例４１８と同様の方法により、５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボアルデヒド（５０ｍｇ）と５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシャリーブチルエステル（８３ｍｇ）から表題化合物を３５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｓ，９Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）．
【０７０８】
（Ｅ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルメチレン］ピペリジン−２−オン  の合成
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルメチレン］吉草酸  ターシャリブチルエステル（３５ｍｇ）と３，４−ジフルオロベンジルアミン（０．０２ｍＬ）から表題化合物を１５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７０９】
実施例６１１と同様にして、以下表２０に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０７１０】
【表２０】
0004827821.tif 000284
【０７１１】
実施例６１６および６１７
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［（Ｒ）および（Ｓ）−（５−モルホリン−４−イル−インダン−１−イル）］ピペリジン−２−オンの合成
【０７１２】
【化２３０】
0004827821.tif 000285
【０７１３】
５−モルホリン−４−イル−インダン−１−オンの合成
５−フルオロインダノン（１．９７ｇ）およびモルホリン（１．７１ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）溶液を１００℃で２６時間半攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を２．２０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６４−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７１４】
５−モルホリン−４−イル−インダン−１−オンオキシムの合成
５−モルホリン−４−イル−インダン−１−オン（２．２０ｇ）と塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．０５ｇ）およびトリエチルアミン（４．２２ｍＬ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液を３時間還流させた。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮することにより表題化合物を２．２８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７１５】
５−モルホリン−４−イル−インダン−１−イルアミンの合成
５−モルホリン−４−イル−インダン−１−オンオキシム（２．７６ｇ）と１０％パラジウムカーボン（４８％含水、１．０ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液を、０．４ＭＰａ水素雰囲気下、室温にて６時間攪拌させた。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を１．６４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７１６】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  （５−モルホリン−４−イル−インダン−１−イル）−アミドの合成
実施例４１８で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（３．０ｇ）と５−モルホリン−４−イル−インダン−１−イルアミン（１．８０ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶解に、ＩＰＥＡ（５．１８ｍｇ）とＥＤＣ（３．８４ｇ）およびＨＯＢＴ（２．７１ｇ）を順次加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。原料の消失を確認した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を２．８０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
【０７１７】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンジリデン］−１−［（Ｒ）および（Ｓ）−（５−モルホリン−４−イル−インダン−１−イル）］−ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  （５−モルホリン−４−イル−インダン−１−イル）アミド（２．８０ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、２６７ｍｇ）を加え、反応液を１５分間攪拌させた。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系、酢酸エチル−エタノール系）で精製することにより、ラセミ体の（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−（５−モルホリン−４−イル−インダン−１−イル）ピペリジン−２−オンを２．１２ｇ得た。次にこの化合物（１４０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＲＩＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１４分の表題光学活性体（６４ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１６分の表題光学活性体（５８ｍｇ；＞９７％ｅｅ）を得た。
保持時間１４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
保持時間１６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０７１８】
実施例６１８および６１９
（Ｅ）−１−［（Ｒ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７１９】
【化２３１】
0004827821.tif 000286
【０７２０】
１−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）−エタノンの合成
２，４−ジフルオロアセトフェノン（１．０ｇ）とモルホリン（５５８ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を１１０℃で６時間半攪拌させた。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を６４２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６４（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．００（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，４Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ）．
【０７２１】
１−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）エタノンオキシムの合成
１−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）エタノン（６３０ｍｇ）と塩化ヒドロキシアンモニウム（２９４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．１８ｍＬ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液を５時間還流させた。反応液に水を加え、生成した沈殿物を濾取後、通風乾燥させることにより、表題化合物を６４２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２４（ｓ，０．７５Ｈ），２．２７（ｓ，２．２５Ｈ），２．９６−２．９９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．２５Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．７５Ｈ），７．９７（ｂｒｓ，０．２５Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，０．７５Ｈ）．
【０７２２】
１−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）エチルアミンの合成
１−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）エタノンオキシム（５４８ｍｇ）と１０％パラジウムカーボン（４８％含水、５４８ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）懸濁液を０．４ＭＰａ水素雰囲気下、室温にて３２時間半攪拌させた。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を１５５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ）．
【０７２３】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ［１−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］アミドの合成
実施例４１８で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２８０ｍｇ）と１−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）エチルアミン（１５５ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶解に、ＩＰＥＡ（４８４ｍｇ）とＥＤＣ（３５９ｍｇ）およびおよびＨＯＢＴ（２５３ｍｇ）を順次加え、その反応液を室温で１時間２０分攪拌した。原料の消失を確認した後、溶媒を減圧下濃縮し，残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系から酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を２７０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，４Ｈ），５．５３−５．６０（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
【０７２４】
（Ｅ）−１−［（Ｒ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ［１−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）−エチル］アミド（２７０ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、０℃下水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、５０ｍｇ）を加えた後、その反応液を室温まで昇温させ５時間２０分攪拌させた。原料の消失を確認後、反応液を０℃まで冷却し、その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、ラセミ体の（Ｅ）−１−［１−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンを２２３ｍｇ得た。次にこの化合物（１５０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間６分の表題光学活性体（６３．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間７分の表題光学活性体（５４．０ｍｇ；＞９８％ｅｅ）を得た。
保持時間６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：  １．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９４（ｍ，６Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝５．６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
保持時間７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：  １．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９４（ｍ，６Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝５．６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
【０７２５】
実施例６２０および６２１
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）および（１Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−1H−イミダゾ−ル−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７２６】
【化２３２】
0004827821.tif 000287
実施例４１８で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ）と１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン（ＣＡＳ＃６０３９５１−４３−５、１４１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、IPEA（０．５ｍＬ）とＥＤＣ（４３０ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３０３ｍｇ）を順次加え、その反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン吉草酸  ［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アミドを得た。この化合物のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、２０ｍｇ）を加え、その反応溶液を室温で５分攪拌させた。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、ラセミ体の（Ｅ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンを１５１ｍｇ得た。この化合物（２５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；へキサン：エタノール＝７：３）にて分取し、保持時間２５分の表題光学活性体（実施例６２０：１１．８ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間４５分の表題光学活性体（実施例６２１：１１．２ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間２５分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９９―３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
保持時間４５分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９９―３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０７２７】
実施例６２２
（Ｅ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−トランス−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７２８】
【化２３３】
0004827821.tif 000288
３−（４−フルオロフェニル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９６０年２５巻２２３０頁に記載の方法に従って合成した１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、アセトニトリル（０．８ｍＬ）と炭酸水素カリウム（２２１ｍｇ）および２０％過酸化水素（０．８ｍＬ）を順次加え、その反応液を室温で１０時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、表題化合物を７５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３７−６．４３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０７２９】
トランス−４−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ナトリウムアジド（８２ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、その反応液を１００℃で７時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣のエタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウムカーボン（４８％含水、１０ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を６１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ３）δ（ｐｐｍ）：３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−トランス−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
実施例４１８と同様の方法より、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１７５ｍｇ）とトランス−４−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（６１ｍｇ）から表題化合物を７０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０７３０】
実施例６２３、実施例６２４および実施例６２５
（Ｅ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｓ）および（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７３１】
【化２３４】
0004827821.tif 000289
１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミンの合成
１−（４−フルオロフェニル）−３−ピロリジノール  メタンスルホネート（ＣＡＳ＃６１８０６８−７２−７、２８９ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液にナトリウムアジド（７２２ｍｇ）を加え、その反応液を５０℃で１５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液にエーテルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウムカーボン（４８％含水、１０ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で２０時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を１８７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０７３２】
（Ｅ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成（実施例６２３）
実施例４１８と同様の方法より、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２７８ｍｇ）と１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミン（１４２ｍｇ）から表題化合物を８２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５３−５．６１（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．０５（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０７３３】
（Ｅ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｓ）および（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
上記ラセミ体（１４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝７０：３０）にて分取し、保持時間３６分の表題光学活性体（４．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間３９分の表題光学活性体（４．３ｍｇ；＞８８％ｅｅ）を得た。
保持時間３６分の表題光学活性体（実施例６２４）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５３−５．６１（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．０５（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間３９分の表題光学活性体（実施例６２５）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５３−５．６１（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．０５（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０７３４】
実施例６２６および実施例６２７
（Ｅ）−１−［（Ｒ）および（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７３５】
【化２３５】
0004827821.tif 000290
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ）とシクロプロピル−（４−フルオロフェニル）メチルアミン（ＣＡＳ＃７０５−１４−６、１８７ｍｇ）から、ラセミ体の（Ｅ）−１−［シクロプロピル−（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンを１３３ｍｇ得た。次にこの化合物（８．０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＪ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝８０：２０）にて分取することにより、保持時間９分の表題光学活性体（０．９ｍｇ；＞８７％ｅｅ）および保持時間１２分の表題光学活性体（０．８ｍｇ；＞８８％ｅｅ）を得た。
保持時間９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５０−０．６８（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝４．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
保持時間１２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５０−０．６８（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝４．８，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
【０７３６】
実施例６２８
（Ｅ）−１−［２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルベンジル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７３７】
【化２３６】
0004827821.tif 000291
２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルベンジルアミンの合成
実施例４２６と同様の方法により、２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルベンゾニトリル（ＣＡＳ＃５５４４４８−６２−３、１．０ｇ）を用いて表題化合物を７４０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｅ）−１−［２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルベンジル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）と２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルベンジルアミン（１４１ｍｇ）から表題化合物を１２６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０７３８】
実施例６２９
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７３９】
【化２３７】
0004827821.tif 000292
（２Ｒ）−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノールの合成
Ｄ−（−）−４−フルオロフェニルグリシン（５００ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、その反応液に水素化ホウ素ナトリウム（２４６ｍｇ）およびヨウ素（７５１ｍｇ）を加えた。その反応液を一晩還流させた後、反応液にメタノールを加え反応液を減圧下濃縮した。次に反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより表題化合物を３８９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ）と（２Ｒ）−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（１０４ｍｇ）から表題化合物を２５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，７．６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０７４０】
実施例６３０および実施例６３１
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）および（１Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７４１】
【化２３８】
0004827821.tif 000293
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）および（１Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ）と１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン（ＣＡＳ＃２７６８７５−２１−９、１４０ｍｇ）からラセミ体の（Ｅ）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンを１５０ｍｇ得た。次にこの化合物（１５０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相：エタノール）にて分取することにより、保持時間６分の表題光学活性体（６８．０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間７分の表題光学活性体（６６．２ｍｇ；＞９１％ｅｅ）を得た。
保持時間６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
保持時間７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０７４２】
実施例６３２および実施例６３３
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）および（１Ｓ）−（４−フルオロフェニル）プロピル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７４３】
【化２３９】
0004827821.tif 000294
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）および（１Ｓ）−（４−フルオロフェニル）プロピル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ）と１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミン（ＣＡＳ＃７４８７７−１０−４、７６．８ｍｇ）からラセミ体の（Ｅ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンを２１．９ｍｇ得た。次にこの化合物（２０．０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相：エタノール）にて分取することにより、保持時間６分の表題光学活性体（６．１０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間７分の表題光学活性体（５．１０ｍｇ；＞９２％ｅｅ）を得た。
保持時間６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
保持時間７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０７４４】
実施例６３４
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−（２−ピペリジン−１−イルベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
【０７４５】
【化２４０】
0004827821.tif 000295
実施例６４１と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ターシャリーブチルエステル（５０ｍｇ）と２−ピペリジン−１−イルベンジルアミン（１Ｍ  ＤＭＦ溶液，２５６μＬ）をから表題化合物を８．４０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．８６（Ｓ，３Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（Ｓ，１Ｈ）．
【０７４６】
実施例６３５
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−（４−クロロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７４７】
【化２４１】
0004827821.tif 000296
実施例６４１と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ターシャリーブチルエステル（５０ｍｇ）と（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（３２．０ｍｇ）から表題化合物を１０．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｔｄ，Ｊ＝４．０，８．８，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０７４８】
実施例６３６
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−２−オン  トリフルオロ酢酸塩の合成
【０７４９】
【化２４２】
0004827821.tif 000297
実施例４１６と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ターシャリーブチルエステル（５０ｍｇ）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３６．０ｍｇ）から表題化合物を１２．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４８（Ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７５０】
実施例６３７
（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］−１−（７−メトキシ−１，２，３，４，テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−２−オンの合成
【０７５１】
【化２４３】
0004827821.tif 000298
（Ｅ）−５−クロロ−２−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４１８と同様の方法により、上記で得た（Ｅ）−５−クロロ−２−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］吉草酸  ターシャリーブチルエステル（３．２ｇ）から、表題化合物を３．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）．
【０７５２】
（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］−１−（７−メトキシ−１，２，３，４，テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例６４１と同様の方法で，（Ｅ）−５−クロロ−２−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）と（Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４，テトラヒドロナフタレン−１イルアミン（１４４ｍｇ）から、表題化合物を１５９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．０８−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０７５３】
実施例６３８
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７５４】
【化２４４】
0004827821.tif 000299
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１．６ｇ）と（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（４９５ｍｇ）から表題化合物を１．０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
【０７５５】
実施例６３９
（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７５６】
【化２４５】
0004827821.tif 000300
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２．１ｇ）とＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９６７年１０巻１号１２８頁に記載の方法に従って合成した４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イルアミン（８３３ｍｇ）から表題化合物を１．１５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
【０７５７】
実施例６４０
（Ｅ）−１−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７５８】
【化２４６】
0004827821.tif 000301
実施例４１７と同様の方法より、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸エチルエステル（５０ｍｇ）と（３Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イルアミン２塩酸塩（４０ｍｇ）から１２ｍｇの表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９３（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．９５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．１７−５．４５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
【０７５９】
実施例６４１
（Ｅ）−４−｛（３Ｓ）−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−イル｝ベンゾニトリルの合成
【０７６０】
【化２４７】
0004827821.tif 000302
［（１Ｓ）−（４−シアノフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸  ターシャリブチルエステルの合成
（３Ｓ）−３−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（８３７ｍｇ）と４−フルオロベンゾニトリル（５４４ｍｇ）および炭酸カリウム（１．２４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を１２０℃で２２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合液から再結晶することにより、表題化合物を３２０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９４−２．０５
（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．６７（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７６１】
４−［（３Ｓ）−アミノピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル  ２トリフルオロ酢酸塩の合成
［（１Ｓ）−（４−シアノフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸  ターシャリブチルエステル（１００ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を１４４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７６２】
（Ｅ）−４−｛（３Ｓ）−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝ピロリジン−１−イル｝ベンゾニトリルの合成
４−［（３Ｓ）−アミノピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル  ２トリフルオロ酢酸塩（１４４ｍｇ）と（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸ターシャリーブチルエステル（１３６ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶液に、炭酸カリウム（２３９ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（５２ｍｇ）を加え、その反応混合物を３４時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（１８８ｍｇ）とＥＤＣ（２６６ｍｇ）およびＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を４７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．４８−５．５７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０７６３】
実施例６４２
（Ｅ）−４−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル｝ベンゾニトリルの合成
【０７６４】
【化２４８】
0004827821.tif 000303
実施例６４１と同様の方法により、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（１４２ｍｇ）と（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸ターシャリーブチルエステル（１２９ｍｇ）から表題化合物７２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８１（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．７１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７６５】
実施例６４３
（Ｅ）−１−［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ベンジル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７６６】
【化２４９】
0004827821.tif 000304
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルロロ酢酸塩（２５０ｍｇ）と４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ベンジルアミン（１７４ｍｇ）から表題化合物を１００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，６Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．  
【０７６７】
実施例６４４
（Ｅ）−１−［３−フルオロ−４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ベンジル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７６８】
【化２５０】
0004827821.tif 000305
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルロロ酢酸塩（２５０ｍｇ）と３−フルオロ４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ベンジルアミン（１３２ｍｇ）から表題化合物を５７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：  １．５９（ｓ，６Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（１Ｈ，ｓ，１Ｈ），７．８６（１Ｈ，ｓ，１Ｈ）．
【０７６９】
実施例６４５
（Ｅ）−１−［２−フルオロ−４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ベンジル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７７０】
【化２５１】
0004827821.tif 000306
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルロロ酢酸塩（２５０ｍｇ）と３−フルオロ４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ベンジルアミン（１５４ｍｇ）から表題化合物を１１０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
【０７７１】
実施例６４６
（Ｅ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７７２】
【化２５２】
0004827821.tif 000307
実施例４１６と同様の方法により、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（８０ｍｇ）と４−クロロ−３−フルオロベンジルブロミド（０．０７０ｍＬ）から、表題化合物１００ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），  ７．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０７７３】
実施例６４７
（Ｅ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イルメチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７７４】
【化２５３】
0004827821.tif 000308
実施例４１６と同様の方法により、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（８０ｍｇ）と５−（クロロメチル）−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール（９４．２ｍｇ）から、表題化合物２４ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７７５】
実施例６４８
（Ｅ）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７７６】
【化２５４】
0004827821.tif 000309
実施例４１６と同様の方法により、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（５０ｍｇ）と３，４，５−トリフルオロベンジルクロリド（０．０２７ｍＬ）から、表題化合物５５ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
【０７７７】
実施例６４９
（Ｅ）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７７８】
【化２５５】
0004827821.tif 000310
実施例４１６と同様の方法により、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（３０ｍｇ）と３，４−ジクロロベンジルクロリド（０．０２０ｍＬ）から、表題化合物３０ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０７７９】
実施例６５０
（Ｅ）−１−［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イルメチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７８０】
【化２５６】
0004827821.tif 000311
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）と［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］メチルアミン（２５０ｍｇ）から、表題化合物２７ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０７８１】
実施例６５１
（Ｅ）−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７８２】
【化２５７】
0004827821.tif 000312
実施例４２７と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  エチル（１００ｍｇ）と（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）メチルアミン（７７．５ｍｇ）から、表題化合物４４ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０７８３】
実施例６５２
（Ｅ）−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０７８４】
【化２５８】
0004827821.tif 000313
実施例４２７と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  エチル（１００ｍｇ）と３−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（１００ｍｇ）から、表題化合物２７ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０７８５】
実施例４１８と同様にして、以下表２１に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。なお、表注釈中記載の分取条件は以下の通りである。
分取条件Ａ：ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相：ヘキサン−エタノール系）
分取条件Ｂ：ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相：ヘキサン−エタノール）
【０７８６】
【表２１−１】
0004827821.tif 000314
【０７８７】
【表２１−２】
0004827821.tif 000315
【０７８８】
【表２１−３】
0004827821.tif 000316
【０７８９】
【表２１−４】
0004827821.tif 000317
【０７９０】
【表２１−５】
0004827821.tif 000318
【０７９１】
【表２１−６】
0004827821.tif 000319
【０７９２】
【表２１−７】
0004827821.tif 000320
【０７９３】
【表２１−８】
0004827821.tif 000321
【０７９４】
【表２１−９】
0004827821.tif 000322
【０７９５】
【表２１−１０】
0004827821.tif 000323
【０７９６】
【表２１−１１】
0004827821.tif 000324
【０７９７】
【表２１−１２】
0004827821.tif 000325
【０７９８】
【表２１−１３】
0004827821.tif 000326
【０７９９】
【表２１−１４】
0004827821.tif 000327
【０８００】
【表２１−１５】
0004827821.tif 000328
【０８０１】
【表２１−１６】
0004827821.tif 000329
【０８０２】
【表２１−１７】
0004827821.tif 000330
【０８０３】
【表２１−１８】
0004827821.tif 000331
【０８０４】
【表２１−１９】
0004827821.tif 000332
【０８０５】
実施例８５と同様にして、以下表２２に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。なお、表注釈中記載の分取条件は以下の通りである。
分取条件Ｅ：ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン−エタノール）
【０８０６】
【表２２】
0004827821.tif 000333
【０８０７】
実施例１２１と同様にして、以下表２３に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０８０８】
【表２３】
0004827821.tif 000334
【０８０９】
実施例１に準じて、以下表２４に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０８１０】
【表２４】
0004827821.tif 000335
【０８１１】
実施例１２１と同様にして、以下表２５に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
【０８１２】
【表２５−１】
0004827821.tif 000336
【０８１３】
【表２５−２】
0004827821.tif 000337
【０８１４】
実施例４１８と同様にして、以下表２６に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。なお、表注釈中記載の分取条件は以下の通りである。
分取条件Ａ：ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン−エタノール系）
【０８１５】
【表２６−１】
0004827821.tif 000338
【０８１６】
【表２６−２】
0004827821.tif 000339
【０８１７】
実施例４１８と同様にして、以下の表２７に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。なお、表注釈中記載の分取条件は以下の通りである。
分取条件Ａ：ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相：ヘキサン−エタノール系）
分取条件Ｂ：ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相：ヘキサン−エタノール）
分取条件C：ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン−エタノール）
【０８１８】
【表２７−１】
0004827821.tif 000340
【０８１９】
【表２７−２】
0004827821.tif 000341
【０８２０】
【表２７−３】
0004827821.tif 000342
【０８２１】
【表２７−４】
0004827821.tif 000343
【０８２２】
【表２７−５】
0004827821.tif 000344
【０８２３】
【表２７−６】
0004827821.tif 000345
【０８２４】
実施例９２７および９２８
（Ｅ）−１−｛（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンおよび（Ｅ）−１−｛（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８２５】
【化２５９】
0004827821.tif 000346
エリスロ−（４−フルオロフェニル）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアジドの合成
トリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃下、ジエチルアゾジカルボキシレート（１２０ｍｇ）およびＣｈｅｍＣｏｍｍ  １９９９年１７４５頁記載の方法に準じて合成したスレオ−（４−フルオロフェニル）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（９０ｍｇ）さらにジフェニルホスホリルアジド（０．０９９ｍｌ）を順次加え、その反応液を１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル  ４：１）で精製することにより、表題化合物２８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７９−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０８２６】
エリスロ−（４−フルオロフェニル）―（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミンの合成
エリスロ−（４−フルオロフェニル）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアジド（２８ｍｇ）のエタノール溶液に１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、５ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で１０時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物２５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，２Ｈ），８．７８−９．０２（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０８２７】
（Ｅ）−１−｛（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンおよび（Ｅ）−１−｛（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（６３ｍｇ）とエリスロ−（４−フルオロフェニル）―（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミン（２５ｍｇ）からラセミ体４１ｍｇを得た。
このラセミ体（４１ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  ３：７）にて分取し、保持時間４３分の表題光学活性体（１３．５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間６４分の表題光学活性体（１０．５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間４３分の表題光学活性体（実施例９２７）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７７−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間６４分の表題光学活性体（実施例９２８）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７７−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０８２８】
実施例９２９および９３０
（Ｅ）−１−｛（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンおよび（Ｅ）−１−｛（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８２９】
【化２６０】
0004827821.tif 000347
エリスロ−（４−フルオロフェニル）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
トリフェニルホスフィン（７３６ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃下、ジエチルアゾジカルボキシレート（４９１ｍｇ）およびスレオ−（４−フルオロフェニル）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（３６８ｍｇ）さらに安息香酸（２５１ｍｇ）を順次加え、その反応液を０℃で１時間攪拌し、さらに室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、安息香酸  （４−フルオロフェニル）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルエステル１８７ｍｇを得た。得られた安息香酸  （４−フルオロフェニル）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルエステル（１８７ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、その反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、表題化合物１２０ｍｇを得た。
このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．９０（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０８３０】
スレオ−（４−フルオロフェニル）―（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミンの合成
実施例９２７と同様の方法により、エリスロ−（４−フルオロフェニル）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１２０ｍｇ）からスレオ−（４−フルオロフェニル）―（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミンを８１ｍｇ得た。
このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，４Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０８３１】
（Ｅ）−１−｛（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンおよび（Ｅ）−１−｛（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２０５ｍｇ）とスレオ−（４−フルオロフェニル）―（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミン（８１ｍｇ）から得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）にて分取し、保持時間１８分の表題光学活性体（６５３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間２７分の表題光学活性体（５９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１８分の表題光学活性体（実施例９２９）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９８（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間２７分の表題光学活性体（実施例９３０）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９８（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０８３２】
実施例９３１
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［フェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ピペリジン−２−オンの合成
【０８３３】
【化２６１】
0004827821.tif 000348
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２３２ｍｇ）と実施例９２７と同様の方法で得られたフェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミン（９２ｍｇ）から表題化合物を１２５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，０．３Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，０．７Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，５Ｈ），４．５８−４．６７（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０８３４】
実施例９３２
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８３５】
【化２６２】
0004827821.tif 000349
実施例６２９に記載した方法により合成した（Ｅ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（２１６ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、２４ｍｇ）を加え、その反応液を室温で５０分間攪拌した。その後、その反応液にヨウ化メチル（８５ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物１８５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），２，３１（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．０１（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０８３６】
実施例９３３
（Ｅ）−１−｛［１，３］ジオキソラン−２−イル−（４−フルオロフェニル）メチル｝−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８３７】
【化２６３】
0004827821.tif 000350
オキサリルクロリド（１６７ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、−７８℃下ジメチルスルホキシド（０．１９ｍｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を滴下した。その反応液を−７８℃で５分間攪拌した後、その反応液に、実施例６２９に記載した方法で合成した（Ｅ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（２６０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を滴下した。その反応液を−７８℃で１時間攪拌した後、その反応液にトリエチルアミン（０．４２ｍｌ）を加えた。その反応液を−７８℃で１５分、さらに室温で４５分攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、粗（Ｅ）−（４−フルオロフェニル）−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝アセトアルデヒド２５０ｍｇを得た。得られた粗（Ｅ）−（４−フルオロフェニル）−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝アセトアルデヒド（２２５ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、パラトルエンスルホン酸（１０７ｍｇ）およびエチレングリコール（０．２９ｍｌ）を加え、その反応液を１時間２０分加熱還流した。その反応液を室温まで放冷した後、反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４７８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），２，３３（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．１０（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０８３８】
実施例９３４
（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの合成
【０８３９】
【化２６４】
0004827821.tif 000351
実施例９２４に記載した方法により合成した（Ｅ）−（４−フルオロフェニル）−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝酢酸  メチルエステル（７４ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）を加え、その反応液を室温で１３時間攪拌した。その反応液に２規定塩酸（０．４ｍｌ）を加え、その反応液を減圧下濃縮することにより、粗（Ｅ）−（４−フルオロフェニル）−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝酢酸を７２ｍｇ得た。得られた粗（Ｅ）−（４−フルオロフェニル）−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝酢酸（３６ｍｇ）とメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４ｍｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ＨＯＢＴ（１６ｍｇ）およびＥＤＣ（２３ｍｇ）を加え、その反応液を室温で５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製することにより、表題化合物３２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．９６（ｍ，２Ｈ），２，３１（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０８４０】
実施例９３５
（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドの合成
【０８４１】
【化２６５】
0004827821.tif 000352
実施例９３４と同様の方法により、粗（Ｅ）−（４−フルオロフェニル）−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝酢酸（３６ｍｇ）とジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４ｍｌ）から表題化合物１７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ、１Ｈ），２，３１（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ、３Ｈ），３．０４（ｓ、３Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｓ、１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ、４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０８４２】
実施例９３６および９３７
（Ｅ）−１−［５−フルオロ−（２Ｒ）−ヒドロキシインダン−（１Ｓ）−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンおよび（Ｅ）−１−［５−フルオロ−（２Ｓ）−ヒドロキシインダン−（１Ｒ）−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８４３】
【化２６６】
0004827821.tif 000353
２−ブロモ−５−フルオロインダン−１−オンの合成
５−フルオロインダノン（５．５３ｇ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に、臭素（１．９８ｍＬ）を加え、その反応液を６０℃で１０分攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物を８．４３ｇ得た。このものの、物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８４４】
シス−２−ブロモ−５−フルオロインダン−１−オールの合成
２−ブロモ−５−フルオロインダン−１−オン（８．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）混合溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２．０９ｇ）を加え、その反応液を２０分攪拌した。氷冷下、反応溶液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた個体をヘプタンで洗浄することにより、表題化合物を７．５４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．９５（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８４５】
トランス−４−ニトロ安息香酸  ２−ブロモ−５−フルオロインダン−１−イル  エステルの合成
シス−２−ブロモ−５−フルオロインダン−１−オール（７．７４ｇ）と４−ニトロ安息香酸（１０．９ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１７．１ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１３．３ｍＬ）を滴下し、その反応液を室温で３時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を７．１９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０８４６】
４−フルオロ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−オキサシクロプロパ［ａ］インデンの合成
トランス−４−ニトロ安息香酸（２−ブロモ−５−フルオロ−インダン−１−イル）エステル（４．１８ｇ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％メタノール溶液、３．５２ｍＬ）を加え、氷冷下、その反応液を５分間攪拌した。反応液に水およびジクロロメタンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物を約３０％含む粗精製物を２．０７ｇ得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８４７】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンジリデン］吉草酸（５−フルオロ−２−ヒドロキシインダン−１−イル）アミドの合成
４−フルオロ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−オキサ−シクロプロパ［ａ］インデン（純度：約３０ｗｔ％、２．０７ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．７ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。その後、反応液に濃硫酸（１ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え、その反応液を４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、５Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１．８６ｇ）とＩＰＥＡ（２ｍＬ）およびＥＤＣ（２．３８ｇ）さらにＨＯＢＴ（１．６８ｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ，溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、表題化合物を９１６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｔｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８４８】
（Ｅ）−１−［５−フルオロ−（２Ｒ）−ヒドロキシインダン−（１Ｓ）−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンおよび（Ｅ）−１−［５−フルオロ−（２Ｓ）−ヒドロキシインダン−（１Ｒ）−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸（５−フルオロ−２−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（９１５ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、１３６ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２０分間攪拌した。反応溶液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ，溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、ラセミ体の表題化合物を５３５ｍｇ得た。この化合物（１６ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；へキサン：エタノール  １：１）にて分取し、保持時間４０分の表題光学活性体（５．０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間４８分の表題光学活性体（４．１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。これらのものの、物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
【０８４９】
実施例９３８および９３９
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８５０】
【化２６７】
0004827821.tif 000354
１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチルアミンの合成
２，３−ジフルオロアセトフェノン（１ｇ）のエタノール溶液（３５ｍＬ）に、トリエチルアミン（２．６６ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７１２ｍｇ）を加え、その反応液を３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）溶液に、亜鉛（２．２９ｇ）加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を含む粗精製物１．４ｇ（純度７２ｗｔ％）を得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ）．
【０８５１】
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）および（１Ｓ）−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチルアミン（純度７２ｗｔ％、１９５ｍｇ）とＩＰＥＡ（１ｍＬ）およびＥＤＣ（２５７ｍｇ）さらにＨＯＢＴ（１８１ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］アミドを得た。得られた５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］アミドのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、３０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で５分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、ラセミ体の表題化合物を９５ｍｇ得た。この化合物（１８ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；へキサン：エタノール＝５：５）にて分取し、保持時間２８分の表題光学活性体（７．５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間３７分の表題光学活性体（７．５ｍｇ；＞９０％ｅｅ）を得た。これらの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
【０８５２】
実施例９４０および９４１
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８５３】
【化２６８】
0004827821.tif 000355
１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンの合成
実施例９３８と同様の方法により、３，５−ジフルオロアセトフェノン（６１１ｍｇ）から表題化合物を含む粗精製物（純度８３ｗｔ％、７３８ｍｇ）を得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０８５４】
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチルアミン（純度８３ｗｔ％、２５３ｍｇ）とＩＰＥＡ（１ｍＬ）およびＥＤＣ（３２０ｍｇ）さらにＨＯＢＴ（２２６ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミドを得た。得られた５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミドのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で５分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、得られた油状物質をジエチルエーテルで固化させることにより、ラセミ体の表題化合物を８０ｍｇ得た。この化合物（２０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間２３分の表題光学活性体（８．７ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間２５分の表題光学活性体（７．０ｍｇ；＞９０％ｅｅ）を得た。これらの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．７０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔｔ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０８５５】
実施例９４２および９４３
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８５６】
【化２６９】
0004827821.tif 000356
１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンの合成
実施例９３８と同様の方法により、２，５−ジフルオロアセトフェノン（１ｇ）から表題化合物８８４ｍｇを得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ）．
【０８５７】
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ）と１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチルアミン（１７５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（１ｍＬ）とＥＤＣ（３２０ｍｇ）およびＨＯＢＴ（２２６ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミドを得た。得られた５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミドのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、３０ｍｇ）加え、その反応液を室温で５分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さし、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、ラセミ体の表題化合物を１４０ｍｇ得た。この化合物（１５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；へキサン：エタノール＝３：７）にて分取し、保持時間２５分の表題光学活性体（６．２ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間３９分の表題光学活性体（５．８ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。これらの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０９（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
【０８５８】
実施例９４４および９４５
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８５９】
【化２７０】
0004827821.tif 000357
１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンの合成
２，６−ジフルオロアセトフェノン（８９０ｍｇ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）に、トリエチルアミン（２．３７ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６３４ｍｇ）を加え、その反応液を４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のトリフルオロ酢酸（１０ｍ）溶液に、亜鉛（１．８６ｇ）を加え、その反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を含む粗精製物２１０ｍｇ（純度５０ｗｔ％）を得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝６．８ｚ，１Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０８６０】
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）および１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミン（純度５０ｗｔ％、２１０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（１ｍＬ）とＥＤＣ（２５７ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１８１ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］アミドを得た。得られた５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］アミドのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、３０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で５分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、ラセミ体の表題化合物を１０５ｍｇ得た。この化合物（１５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；へキサン：エタノール  １：１）にて分取し、保持時間２９分の表題光学活性体（６．９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間３４分の表題光学活性体（６．２ｍｇ；＞９３％ｅｅ）を得た。これらの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０８６１】
実施例９４６および９４７
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−オルト−トリルエチル］ピペリジン−２−オンの合成
【０８６２】
【化２７１】
0004827821.tif 000358
１−ｏ−トリル−エタノールの合成
２−メチルアセトフェノン（１ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびメタノール（３２ｍＬ）の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５６４ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物９１１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８６３】
１−（１−アジドエチル）−２−メチルベンゼンの合成
１−オルト−トリルエタノール（９１１ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．７８ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（７７７μＬ）加え、その反応液を室温で５時間攪拌した。反応液に水およびジクロロメタンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．８７ｇ）を加え、その反応液を室温で終夜攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物を７４４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
【０８６４】
１−オルト−トリルエチルアミンの合成
１−（１−アジドエチル）−２−メチルベンゼン（７４４ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、５０ｍｇ）を加え、その反応液を水素雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を４８２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８６５】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−オルト−トリルエチル］ピペリジン−２−オンの合成
５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ）および１−オルト−トリルエチルアミン（６０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）とＥＤＣ（１２８ｍｇ）およびＨＯＢＴ（９０．４ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸（１−オルト−トリルエチル）アミドを得た。得られた５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸（１−オルト−トリルエチル）アミドのＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、５０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、ラセミ体の表題化合物を６０ｍｇ得た。この化合物（１０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；へキサン：エタノール＝７：３）にて分取し、保持時間３９分の表題光学活性体（４．４ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間４８分の表題光学活性体（４．４ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。これらの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０８６６】
実施例９４８
１−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８６７】
【化２７２】
0004827821.tif 000359
（２−フルオロフェニル）酢酸メチルエステルの合成
２−フルオロフェニル酢酸（２ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、トリメチルシリルクロリド（４．１２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物を１．９７８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）．
【０８６８】
２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸  メチルエステルの合成
水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、１．７ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、（２−フルオロフェニル）酢酸メチルエステル（１．９８ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。その後、その反応液にヨウ化メチル（１．７６ｍＬ）を加え、その反応液を室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物を１．３６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８６９】
２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸の合成
２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸  メチルエステル（１．３５７ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、その反応液を８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、５Ｎ塩酸により酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を１．１５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１（ｓ，６Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８７０】
１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミンの合成
２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸（１．１５ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、ターシャリーブチルアルコール（３０ｍＬ）とジフェニルホスホリルアジド（１．６３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ）を加え、その反応液を終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、５Ｎ塩酸１０ｍＬを加え、その反応液を３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を７３５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｓ，６Ｈ）．６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ）．
【０８７１】
１−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ）および１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン（１０２ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）とＥＤＣ（１９２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１３５ｍｇ）を加え、その反応液を室温で３時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］アミドを得た。得られた５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］アミドのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を７０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３４  ［Ｍ＋＋Ｈ］．  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７９（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８７２】
実施例９４９
１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８７３】
【化２７３】
0004827821.tif 000360
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルアミンの合成
実施例９４８と同様に、３，４−ジフルオロフェニル酢酸（２ｇ）から、表題化合物９２８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，６Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０８７４】
１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン（１１４ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）とＥＤＣ（１９２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１３５ｍｇ）を加え、その反応液を室温で３時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］アミドを得た。得られた５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］−アミドのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を８５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７１（ｓ，６Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．１３（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８７５】
実施例９５０
１−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８７６】
【化２７４】
0004827821.tif 000361
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルアミンの合成
実施例９４８と同様の方法により、３，５−ジフルオロフェニル酢酸（１．５６ｇ）から、表題化合物７８０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，６Ｈ），６．６５（ｔｔ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０８７７】
１−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン（１１４ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）とＥＤＣ（１９２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１３５ｍｇ）を加え、その反応液を室温で３時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］アミドを得た。得られた５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］アミドのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を８４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９（ｓ，６Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｔｔ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８７８】
実施例９５１
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８７９】
【化２７５】
0004827821.tif 000362
１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノールの合成
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（３ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムクロリド（３Ｍテトラヒドロフラン溶液、７．８ｍＬ）を加え、その反応液を氷冷下２時間攪拌した。反応液にアンモニウムクロリド飽和水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物を２．６５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ）．  
【０８８０】
４−フルオロ−３−メトキシアセトフェノンの合成
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド（１．６３ｍＬ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、−７８℃下、ジメチルスルホキシド（１．３３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。その反応液を−７８℃で３分間攪拌した後、その反応液に１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノール（２．６５）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。さらに、その反応液を−７８℃で２０分間攪拌し、反応液にトリエチルアミン（１０．８ｍＬ）を滴下した。その後、反応液を−７８℃で１０分攪拌し、さらに室温で３０分間攪拌した。反応液に水とジクロロメタンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）により精製し、表題化合物を２．５４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）． 
【０８８１】
（１Ｒ）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノールの合成
窒素雰囲気下、（＋）−ＤＩＰＣｌＴＭ（２．２９ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−２０℃下、４−フルオロ−３−メトキシアセトフェノン（１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、その反応液を−２０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をエーテルで希釈し、ジエタノールアミン（１．２５ｍＬ）を加え、その反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物を９１８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ）．  
【０８８２】
４−［（１Ｓ）−アジドエチル］−１−フルオロ−２−メトキシベンゼンの合成
窒素雰囲気下、（１Ｒ）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノール（９１０ｍｇ）とジフェニルホスホリルアジド（１．４４ｍＬ）のトルエン（１２．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１ｍＬ）を滴下し、反応液をその温度で２時間攪拌し、さらに、室温で終夜攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶質溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物を７８９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８８３】
（１Ｓ）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチルアミンの合成
４−［（１Ｓ）−アジド−エチル］−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（７８９ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、８０ｍｇ）を加え、その反応液を、水素雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を３５２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ）．
【０８８４】
１−［（１Ｓ）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ）および（１Ｓ）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチルアミン（１１４ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ溶液）に、ＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）とＥＤＣ（１９２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１３５ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［（１Ｓ）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］アミドを得た。得られた５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［（１Ｓ）−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］アミドのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を６０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０８８５】
実施例９５２
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［（１Ｓ）−パラ−トリルエチル］ピペリジン−２−オンの合成
【０８８６】
【化２７６】
0004827821.tif 000363
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルロロ酢酸塩（１００ｍｇ）と（１Ｓ）−（パラ−トリル）エチルアミン（６０ｍｇ）から表題化合物を８０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．７．２４（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０８８７】
実施例９５３および９５４
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−メタ−トリルエチル）ピペリジン−２−オンの合成
【０８８８】
【化２７７】
0004827821.tif 000364
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルロロ酢酸塩（１５０ｍｇ）と１−（メタ−トリル）エチルアミン（９０．３ｍｇ）から、ラセミ体の表題化合物を６７ｍｇ得た。この化合物（１６ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；へキサン：エタノール＝７：３）にて分取し、保持時間１０８分の表題光学活性体（２．８ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１１２分の表題光学活性体（１．８ｍｇ；＞８３％ｅｅ）を得た。これらの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．  
【０８８９】
実施例９５５
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８９０】
【化２７８】
0004827821.tif 000365
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルロロ酢酸塩（１５０ｍ）と（１Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチルアミン（１１４ｍｇ）から表題化合物を６７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０８９１】
実施例９５６
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０８９２】
【化２７９】
0004827821.tif 000366
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルロロ酢酸塩（１５０ｍｇ）と（１Ｓ）−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチルアミン（１１４ｍｇ）から表題化合物を７０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６９−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
【０８９３】
実施例９５７
（Ｅ）−２−フルオロ−５−｛（１Ｓ）−｛３−［メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾニトリル
【０８９４】
【化２８０】
0004827821.tif 000367
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルロロ酢酸塩（２５０ｍｇ）と５−［（１Ｓ）−アミノエチル］−２−フルオロベンゾニトリル（２２０ｍｇ）から、表題化合物を３８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０８９５】
実施例９５８および９５６
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−（５−フルオロチオフェン−２−イル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−ピペリジン−２−オンの合成
【０８９６】
【化２８１】
0004827821.tif 000368
２−（１−アジドエチル）−５−フルオロチオフェンの合成
５−フルオロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（９７７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド（０．８４Ｍ、テトラヒドロフラン溶液、２０ｍＬ）を加え、その反応液を３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗油状物（９５２ｍｇ）とジフェニルホスホリルアジド（２．０６ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．１ｍＬ）を加え、その反応液を２時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を５１８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．６３−４．６９（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６４（ｍ，１Ｈ）．
【０８９７】
１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）エチルアミンの合成
２−（１−アジドエチル）−５−フルオロチオフェン（５１８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（８７３ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。その反応混合物に水（２ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、５規定塩酸水および酢酸エチルを加え、水層を分配した。水層に５規定水酸化ナトリウム水を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を３２４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．６、４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８９８】
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−（５−フルオロチオフェン−２−イル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−）ベンジリデン］−１−ピペリジン−２−オンおよび（Ｅ）−１−［（１Ｒ）−（５−フルオロチオフェン−２−イル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−ピペリジン−２−オンの合成
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１１２ｍｇ）と１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）エチルアミン（６７ｍｇ）からラセミ体７２ｍｇを得た。
このラセミ体（５８ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２；流速５ｍＬ／分）にて分取し、保持時間４３分の表題光学活性体（１９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間４９分の表題光学活性体（１６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間４３分の表題光学活性体（実施例９５８）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．１６−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６、４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．６、６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
保持時間４９分の表題光学活性体（実施例９５９）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．１６−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６、４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．６、６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０８９９】
実施例９６０および９６１
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−（５−クロロチオフェン−２−イル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−ピペリジン−２−オンの合成
【０９００】
【化２８２】
0004827821.tif 000369
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１１２ｍｇ）と１−（５−クロロチオフェン−２−イル）エチルアミン（４８ｍｇ）からラセミ体６５ｍｇを得た。
このラセミ体（１１ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  ８：２；流速５ｍＬ／分）にて分取し、保持時間５４分の表題光学活性体（４．０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間６０分の表題光学活性体（４．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間５４分の表題光学活性体（実施例９６０）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
保持時間６０分の表題光学活性体（実施例９６１）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０９０１】
実施例９６２および９６３
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）および（１Ｒ）−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−ピペリジン−２−オンの合成
【０９０２】
【化２８３】
0004827821.tif 000370
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１１２ｍｇ）と１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エチルアミン（６２ｍｇ）からラセミ体８５ｍｇを得た。
このラセミ体（１０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相：エタノール；流速５ｍＬ／分）にて分取し、保持時間４４分の表題光学活性体（３．３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間５３分の表題光学活性体（２．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間４４分の表題光学活性体（実施例９６２）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
保持時間５３分の表題光学活性体（実施例９６３）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
【０９０３】
実施例９６４および９６５
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）および（１Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン）ピペリジン−２−オンの合成
【０９０４】
【化２８４】
0004827821.tif 000371
１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンオキシムの合成
３−アセチルインドール（５００ｍｇ）とヒドロキシアミン塩酸塩（９８１ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（３．９３ｍＬ）を加え、その反応液を９０度で１４時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を０．５３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１７（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｓ，１Ｈ）．
【０９０５】
１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンの合成
上記で得られた１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンオキシム（０．２０ｇ）と酢酸（０．７ｍＬ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、室温にて１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、１２．２ｍｇ）を加えた。その反応液を水素気流下室温にて１０時間攪拌後、セライト上でろ過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：クロロホルム−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を０．１３７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ、２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０９０６】
（Ｅ）−１−[（１Ｒ）および（１Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン］−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸トリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ）と１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン（１３０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣ（３８４ｍｇ）とＨＯＢＴ（２７１ｍｇ）およびＩＰＥＡ（０．５８２ｍＬ）を順次加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：クロロホルム：メタノール系）で精製することにより、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（３３２ｍｇ）を得た。得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（９２ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、１９．３ｍｇ）を加え、その反応液を室温にて９０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：クロロホルム：メタノール系）で精製し、ラセミ体の（Ｅ）−１−[１−（１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（３７．３ｍｇ）を得た。この化合物（３７ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１０分の表題光学活性体（１５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１４分の表題光学活性体（１４．２ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１０分の表題光学活性体（実施例９６４）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
保持時間１４分の表題光学活性体（実施例９６５）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）．
【０９０７】
実施例９６６
（Ｅ）−１−（２−クロロキノリン−４−イルメチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０９０８】
【化２８５】
0004827821.tif 000372
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２６３ｍｇ）と（２−クロロキノリン−４−イル）メチルアミン（２００ｍｇ）から、表題化合物２８ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０９０９】
実施例９６７
（Ｅ）−１−（２−モルホリン−４−イル−キノリン−４−イルメチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０９１０】
【化２８６】
0004827821.tif 000373
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  エチル（２３０ｍｇ）と（２−モルホリン−４−イル−キノリン−４−イル）メチルアミン（２３０ｍｇ）から、表題化合物１００ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０９１１】
実施例９６８
（Ｅ）−１−（６−モルホリン−４−イル−キノリン−２−イルメチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０９１２】
【化２８７】
0004827821.tif 000374
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  エチル（３００ｍｇ）と（６−モルホリン−４−イル−キノリン−２−イル）メチルアミン（２００ｍｇ）から、表題化合物１４ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９７（ｍ，４Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９２−８．０４（ｍ，２Ｈ）．  
【０９１３】
実施例９６９
（Ｅ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ナフタレン−２−イルメチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０９１４】
【化２８８】
0004827821.tif 000375
実施例４１８と同様の方法により、（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  エチル（３５０ｍｇ）と（６−モルホリン−４−イル−ナフタレン−２−イル）メチルアミン（２５９ｍｇ）から、表題化合物１７３ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
【０９１５】
実施例９７０
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０９１６】
【化２８９】
0004827821.tif 000376
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［（１Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチル］アミドの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１９３ｍｇ）と（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミン（６０．０ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、室温にてＩＰＥＡ（３００μＬ）とＥＤＣ（１６５ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１１６ｍｇ）を順次加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。原料の消失を確認した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を２５８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
【０９１７】
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸［（１Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチル］アミド（２５８ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、０℃下水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、３４．５ｍｇ）を加え、反応液を２０分間攪拌させた。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を１８０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ＝５．６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０９１８】
実施例９７１および９７２
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［（１Ｒ）および（１Ｓ）−７−モルホリン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−２−オンの合成
【０９１９】
【化２９０】
0004827821.tif 000377
７−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンの合成
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（６００ｍｇ）およびモルホリン（１．１６ｇ）および三リン酸カリウム（８５０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４．４ｍｇ）および２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル（１５．９ｍｇ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下１００℃で一晩攪拌させた。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を３６０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０９２０】
７−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン  オキシムの合成
７−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（３６０ｍｇ）と塩化ヒドロキシアンモニウム（１６３ｍｇ）および酢酸ナトリウム（３８４ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液を１時間５０分加熱還流させた。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物の粗生成物３８４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）．
【０９２１】
７−モルホリン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミンの合成
粗７−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン  オキシム（３８４ｍｇ）と１０％パラジウム−炭素（４８％含水、３５０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）室温にて８時間攪拌させた。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を１１０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，２Ｈ）．
【０９２２】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸（７−モルホリン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミドの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２７６ｍｇ）と７−モルホリン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、室温にてＩＰＥＡ（３３０μＬ）とＥＤＣ（１８１ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１２８ｍｇ）を順次加え、その反応液を室温で３０分間攪拌した。原料の消失を確認した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を２１３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．２４−５．２９（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
【０９２３】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［（１Ｒ）および（１Ｓ）−７−モルホリン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸（７−モルホリン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミド（２１３ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃下水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、３７．８ｍｇ）を加え、反応液を３０分間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、ラセミ体の（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−（７−モルホリン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−２−オンを１９５ｍｇ得た。
次にこの化合物（８．００ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相：エタノール）にて分取し、保持時間７．６分の表題光学活性体（実施例９７１、３．６０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１２分の表題光学活性体（実施例９７２、１．４０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。これらの光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．０７−６．１１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０９２４】
実施例９７３および９７４
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）および（１Ｓ）−６−フルオロ−５−モルホリン−４−イルインダン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
【０９２５】
【化２９１】
0004827821.tif 000378
５，６−ジフルオロ−１−インダノンの合成
３，４−ジフルオロヒドロ桂皮酸（２．００ｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、０℃下オキサリルクロライド（１．１２ｍＬ）およびＤＭＦ（７８．２ｍｇ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌させた。原料の消失を確認後、反応液を減圧下濃縮した。次に塩化アルミニウム（２．１３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、−３０℃下、得られた残渣のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。その反応液を室温で１時間半攪拌し、原料の消失を確認後、氷水に注いだ。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を５３５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７２−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０９２６】
６−フルオロ−５−モルホリン−４−イルインダン−１−オンの合成
５，６−ジフルオロ−１−インダノン（５３５ｍｇ）とモルホリン（５５４ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（６．０ｍＬ）溶液を１００℃で７時間攪拌させた。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより表題化合物を６３５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６７−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０９２７】
６−フルオロ−５−モルホリン−４−イルインダン−１−イルアミンの合成
６−フルオロ−５−モルホリン−４−イルインダン−１−オン（２００ｍｇ）と塩化ヒドロキシルアンモニウム（１０２ｍｇ）および酢酸ナトリウム（２４１ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液を１時間還流させた。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、６−フルオロ−５−モルホリン−４−イルインダン−１−オンオキシムを２１８ｍｇ得た。次に、得られた６−フルオロ−５−モルホリン−４−イルインダン−１−オンオキシム（２１８ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４８％含水品、２００ｍｇ）を加え、その反応液を水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）室温にて９時間攪拌させた。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を５６．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｔｄ，Ｊ＝３．６，７．２，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝３볯隼볯颼볯颼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣龃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯醼볯颼뷯螽볯ꢁ볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯隼볯邼뷯螽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯낼볯ꆼ볯醼볯閼볎볯覼臣ꖼ볯ꎼ볯馼볯躼볯趽뷯覼臣袂臣ꢼ볯ꊼ볯袼볯钼볯邼뷯螽볯銂ꃩꆬ諥袁胣鶁臣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀軥首臣袶ꓥ銂ꋧ趪臣龁뻥膀뫦銪苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ臣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣貾胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯颃菣뾂菣銈藩뢅苣膃菣뮳胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢ꆃ苣躃菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣醼볯鎼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯醽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼���蒽볯ꪼ볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯誁苣뎁볯醼볯覼裢隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣龃菣袼볯銼볯趽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯鎼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣邼蓢许냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯薼菣趃菣ꮃ苣ꒂ菣ꮐ鳦膀볯馼볯邼뷯螽볯銂諥袁胣趏뿥늶苣醼볯蚈雩ꪔ详閁臣龁胣龎雦꺁뛦놤苣몢ꫨ貾胣趏뿥늶臣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣貾胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯颃菣뾂菣銈藩뢅苣膃菣뮳胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢ꆃ苣躃菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꦃ苣龃뷤꺁볯ꖼ볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃苣颼볯趽뷯鞾臣芀곦ꮁ胣鎁臣隌郥ꦉ볯醼볯躼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯颃苣떂菣骼苣뾂菣벃菣鶼볯邼볯鎼볯覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯鎼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯鎼胣钼볯隼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦鎖볯閼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯钼胣钼볯鞼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯隼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯閼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯���醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯邼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯閼臣袂臣馼볯隼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯誁苣뎁볯醼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣钃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㌰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢醼裢ꪂ菣₳ꪂ苣랂菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣뎃볯醼볯邼볯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣醼볯邼볯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯銼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯閼볯隼볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯閼볯隼볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤馼볯醼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢醼裢ꪂ菣₳ꪂ苣랂菣袼볯邼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯隼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯邼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ���貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣钃菣붼苣龃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯螽볯ꢁ볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ苣龃菣袼볯隼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯醼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯誁苣뎁볯醼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣钃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣钃菣붼苣龃菣袼볯醼볯趽뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣袼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ���醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣銂볯鞼볯趽뷯鞾臣芀곦ꮁ胣鎁臣隌郥ꦉ볯醼볯躼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩閼볯邼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯閼胣銼볯钼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩閼볯馼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯隼胣銼볯銼뷯螽볯麼볯颼볯薽뷯覼苣鞾臣芀臣貂苣꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯邼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯鞼臣袂臣馼볯颼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈볯袼볯뎼볯誁苣뎁볯醼볯覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㌰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃裢醼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣뎃볯閼볯邼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣钼볯醼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯���邽뷯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯钼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯馼볯銼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃裢醼裢ꪂ菣₳ꪂ苣랂菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣뎃볯钼볯醼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣钼볯钼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ苣龃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣讃菣覼菣궃菣뎃裢醼裢ꪂ菣₳ꪂ苣랂菣袼볯銼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯邼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯鎼볯覼볯邼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯鎽볯銼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈���鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣붼苣龃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯螽볯ꢁ볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯馼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢醼裢뮼볯醼볯覼臣袂臣袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸뮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣覃볯銼볯邼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣���ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃苣銼볯邼뷯螽뻥龁胣ꆬ臣膀臣꺁賥袐觧袼볯邼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩醼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯鞼볯膀볯邼볯邼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩銼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯鞼볯膀볯隼볯邼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼苣鞾臣芀臣貂苣꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯邼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯鞼볯隼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯銼볯邼볯鞼볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯閼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯骽볯醼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯馼臣袂臣馼볯邼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯覼臣袂臣袼볯覼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㠳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰랂苣궃菣궃菣ꮃ裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣놂菣뎃볯鞼볯邼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣隼볯邼뷯���뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯邼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯醼볯醼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯钼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯馼볯銼볯骽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰랂苣궃菣궃菣ꮃ裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣₳ꪂ苣랂菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣랂苣궃菣궃菣ꮃ裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣袼볯颼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯隼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯钼裢邼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣膃菣ꊂ菣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤馼볯醼臣貐꟦꺁雦閳臣膀苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣뾂菣뎃†苣궂苣ꂃ볯銼볯鞼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣醼볯醼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯邼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯邼볯钼볯銈볯뮃볯邼볯趽볯醼볯覼볯邼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯閼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣���肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸뮼苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣膃菣붼苣龃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯螽볯ꢁ苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯醼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯鞼裢邼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢邼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢邼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯鎼볯袼뷯銽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯覼臣袂臣袼볯覼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸뮼苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼菣膃菣붼苣龃菣讁苣ꦃ苣龃뷤꺁볯ꖼ볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣銂볯鞼볯趽뷯鞾臣芀곦ꮁ胣鎁臣隌郥ꦉ볯銼볯趽뷯覼苣���苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩醼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯鞼볯膀볯躼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦鎖볯鞼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯邼胣钼볯隼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼苣鞾臣芀臣貂苣꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯邼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯邼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯醼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯醼臣袂臣馼볯銼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯袼볯뎼볯誁苣뎁볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㌰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤鞼볯鎼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꊂ苣袃菣Ꞃ菣뎃볯醼볯邼뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯閼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯隼볯蒽���ꪼ볯閼볯隼볯骽볯鎼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯钼볯覼볯隼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯颼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃†苣궂苣ꂃ臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤馼볯醼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯閼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯隼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꊂ菣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤馼볯醼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣₳ꪂ苣랂菣袼볯隼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯钼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼苣龃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂���袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯螽볯ꢁ볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣讃菣覼苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣钼볯隼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢閼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯醼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯骽볯醼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯誁苣뎁볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼苣龃菣袼볯邼볯趽뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣袼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣銂볯隼볯趽뷯鞾臣芀곦ꮁ胣鎁臣隌郥ꦉ볯醼볯邼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧骼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯銼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯醼胣隼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤���駦鎖볯钼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯銼胣鎼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯鎼臣袂臣馼볯钼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈볯袼볯늼볯誁苣뎁볯銼볯覼裢閼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㠳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꒂ菣肃菣銈볯貼볯銈苣躃菣₳銼裢ꪂ苣랂菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 뒼뷯薽†볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆궼뷯蒽뷯莽뷯躽뷯貽†볯袽뷯趽뷯鎽뷯銽뷯ₙ醼볯馼볯뒹볯钼럥閼迥醼볯隼볯膠臣風볨꺁雦閳臣鎾臣ꚁ郥邈臣龁볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꪂ菣袼볯躼볯邼뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯躼볯邼뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯钼裢銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢���ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 뒼뷯薽†볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆궼뷯蒽뷯莽뷯躽뷯貽†볯袽뷯趽뷯鎽뷯銽뷯ₙ醼볯颼볯뒹볯閼럥醼볯랏볯钼볯銼ꃩꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁臣閼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꒂ菣肃菣銈볯貼볯銈苣躃菣₳銼裢ꪂ苣랂菣袼볯邼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯閼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯颼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢閼볯钼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†볯閼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣覃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯颼볯趽뷯覼臣閼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯閼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯閼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯钼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯銽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯醼볯袼���貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢醼裢뮼볯銼볯覼臣袂臣袼볯뎼볯銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†볯閼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣覃臣覂菣뮂菣鎽臣袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃苣醼볯馼뷯螽뻥龁胣ꆬ臣膀臣꺁賥袐觧袼볯钼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯ꪼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩醼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯颼볯膀볯邼볯邼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩銼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯颼볯膀볯醼볯邼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼苣鞾臣芀臣貂苣꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯閼臣袂臣馼볯隼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢���菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈볯袼볯늼볯誁苣뎁볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㠳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸閼裢ꪂ苣붂裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣₫ꢂ苣蚃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 隼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꪂ菣袼볯躼볯邼뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼뷯겼볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銈볯邼蓢许蓧뒰菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銼볯閼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂臣꺁룦ꚺ臣銼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀軥首臣袶ꓥ銂ꋧ趪臣龁뻥膀迥鲿뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦ꮁ냦誁苣뎁苣궃菣鮃菣ꂃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣貾胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯颃菣뾂菣銈藩뢅苣膃菣뮳볯ꞁ닧붣臣膀ꇨ財賥袐觧銂볯躼볯邼뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯閼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣閃苣것菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅†볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ†苣릂菣ꮃ볯鎼볯钼볯螽볯誁苣뎁菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯躼볯颼뷯覼臣袂臣견룤ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯鞼볯螽볯誁苣뎁菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼苣醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯邼볯趽뷯覼臣袂臣銼裢袼苣뾂菣랂菣ꪃ菣隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣閃苣讃菣袼볯醼뷯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃볯銼볯趽볯覼뫦늶苣膀ꫧꂴ鯩늛냦许볯邼蓢ꞁ룤芙雩認铦貋���鮁臣芀迥鲿뛦銂껥ꦸ臣뮈臣龁뻥膀迥鲿뛦ꮁ냦誁苣뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣龁뻥膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뚺蟥뚺ꫥ骼菣鞃苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣銼볯閼볯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯钼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣閃苣것菣銈볯銈苣뎃†苣궂苣ꂃ臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤馼볯醼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯鎼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯銼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯銼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣隼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣閃苣것菣銈볯銈苣뎃†苣궂苣ꂃ볯閼볯鞼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣钼볯馼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰���⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯钼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣龃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯鞼뷯螽볯ꢁ볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鎼볯邼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢閼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢醼裢뮼볯醼볯覼臣袂臣袼볯뎼볯銈볯隼裢���菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†볯隼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣覃볯鎼볯邼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈볯隼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣銂볯閼볯趽뷯鞾臣芀곦ꮁ胣鎁臣隌郥ꦉ볯鞼볯躼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯颃苣떂菣銈苣뾂菣벃菣鶼볯邼볯鞼볯覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯邼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯閼胣銼볯躼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦鎖볯钼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯隼胣銼볯躼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣誁苣꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯誁苣뎁볯颼볯㲘牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣���肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢醼裢뮼볯醼볯覼臣袂臣袼볯뎼볯銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㌰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅†볯銈苣궂苣銈苣뎃菣뎃裢钼裢ꒂ菣₫ꢂ苣蚃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯颼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣钼裢銃菣궃苣랂苣뎃菣躃菣袼볯躼볯邼뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯躼볯邼뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯鞼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯颼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸醼裢ꪂ苣붂裢ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ†苣릂菣ꮃ볯鎼볯銼볯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣隼볯鞼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯隼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꪂ菣₳ꪂ苣랂菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣뎃볯銼볯邼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣醼볯颼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯邼볯颼볯颼볯邼볯骽볯醼볯鎼볯覼볯隼���馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯邼볯颼볯颼볯邼볯骽볯銼볯鎼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯込볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯込볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤馼볯醼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꪂ菣₳ꪂ苣랂菣袼볯鞼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯钼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯醼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯隼볯骽볯醼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣龃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯钼볯銼뷯螽볯ꢁ볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣銼볯鎼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯���隼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯醽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢醼裢뮼볯醼볯覼臣袂臣袼볯뎼볯銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣覃볯銼볯鎼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣銂볯醼볯趽뷯鞾臣芀곦ꮁ胣鎁臣隌郥ꦉ볯閼볯邼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯颃苣떂菣骼苣뾂菣벃菣鶼볯邼볯鎼볯覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯閼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯鞼胣邼볯颼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦鎖볯鞼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯颼胣邼볯馼볯趽뷯鮼볯颼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯钼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯隼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯���躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯誁苣뎁볯馼볯㲐牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯覼臣袂臣袼볯뎼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㠳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꊂ苣袃菣Ꞃ菣뎃볯銼볯钼볯趽볯覼臣醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣袼볯躼볯馼뷯覼臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼뷯覼臣袃菣ꢂ菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂볯邼볯莄臣肸駦ꪔ详閁臣龁胣趏뿥늶苣꒮룦ꮁ臣龁뻥膀迥鲿뛦ꮁ냦誁苣뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁鳦龩뇥銂裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣貾胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯颃菣뾂菣銈藩뢅苣膃菣뮳볯ꞁ닧붣臣膀ꇨ財賥袐觧銂볯颼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯閼볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯閼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꊂ菣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤馼볯醼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃볯醼볯鞼뷯螽볯讁苣鞲苣궂苣ꂃ뷤銂뗧ꚁ胣ꢡꇩ���郥ꦉ苣颼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯貼볯貼볯붼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣覃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯銼볯趽뷯覼臣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꊂ菣뎃볯颼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯鞼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯閽뷯躽뷯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢隼볯閼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鞼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯誁苣뎁볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦���閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯貼볯貼볯붼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣覃볯醼볯醼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁볯ꖼ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃苣醼볯醼뷯螽뻥龁胣ꆬ臣膀臣꺁賥袐觧袼볯邼볯邼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧骼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯鎼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯馼胣銼볯隼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩醼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯馼볯膀볯躼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯誁苣뎁볯馼볯㲒牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯銼볯覼臣袂臣袼볯늼볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㌰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣���ꊅ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯螽볯誁苣뎁볯銈菣ꮃ苣궃苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯ꎼ볯뎼볯銼볯钼볯銈볯隼裢馼胣醼볯醼뷯螽볯꺁볯궼볯袼볯邼뷯겼볯뢇뿦늶臣膀껥ꦸ臣ꚁ볯낼볯ꆼ볯邼볯閼볯趽볯覼臣ꖼ볯ꎼ볯邼볯鎼볯螽볯誁苣뎁볯꾼볯뒼볯邼볯銼볯螽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥늶苣꒮룦ꮁ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣袂臣뒰臣覂臣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꮁ臣蚠곦鞴뗦鞁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢ꆃ苣躃菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袼볯銈菣ꮃ苣궃苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣袼볯醼볯趽뷯覼苣鞾臣芀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†볯閼裢閃菣ꪂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣覃볯鎼볯颼뷯螽볯꺁볯궼볯袼볯趽볯覼뫦늶臣膀껥ꦸ臣ꚁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯薼菣趃菣ꮃ苣ꒂ菣ꮐ鳦膀볯邼뷯螽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥늶苣꒮룦ꮁ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣袂臣뒰臣覂臣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꮁ臣蚠곦鞴뗦鞁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼详鎽볯꾂菣麃菣것菣꾂苣㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼†⼼畳㹰볯ꢼ胣뚺蟥뚺ꫥ骼菣鞃苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣ꦃ苣龃뷤꺁볯ꖼ볯銈볯銈볯閼裢閃菣ꪂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯鞼볯趽뷯覼苣鞾臣芀臣꺁賥袐觧袼볯邼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯馼볯膀볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦���鎖볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯馼볯膀볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯銼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢閼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯鎼臣袂臣馼볯钼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼臣袂臣醼볯覼裢隼裢閃菣ꪂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㠳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯覼臣袂臣隼裢閃菣ꪂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯ꆼ볯莼볯隼볯馼볯銼裢鞼볯銈볯膀볯閼볯趽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼蟦膿뛦ꮁ胣꒮룦ꮁ臣ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯颼뷯겼볯ꢁ볯꒼볯袼볯躼볯颼뷯覼臣袂臣ꢼ볯ꊼ볯袼볯躼볯鞼뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꚁ볯銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦誁苣뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦誁苣뎁냦閁苣ꮁꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣ꚁꃩꆬ듦蒵臣膀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯薋뷤骼苣궃菣袃菣莃苣릂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯₭㰠猯灵꺼볯膀뫦몇뫦銪볯颃菣뾂菣銈藩뢅苣膃菣뮳볯ꞁ닧붣臣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ���覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†볯隼裢閃菣ꪂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣覃볯銼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袼볯銈菣ꮃ苣궃苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣龃菣袼볯鞼볯趽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꮁ臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼볯龃菣ꦃ菣ꪂ苣ꮃ郥覜胣隼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꚁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦誁苣뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦誁苣뎁냦閁苣ꮁꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣ꚁꃩꆬ듦蒵臣膀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯薋뷤骼苣궃菣袃菣莃苣릂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯₭㰠猯灵꺼볯膀뫦몇뫦銪볯颃菣뾂菣銈藩뢅苣膃菣뮳볯ꞁ닧붣臣膀菣뮂菣鎽臣袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯銼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣鎁臣隌郥ꦉ볯銼볯邼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯馼볯膀볯銼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩颼볯钼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯鎼胣隼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯閼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯隼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢隼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯邼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼���઎䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯閼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㠳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯覼臣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯ꆼ볯莼볯鞼볯馼볯銈볯邼裢鎼胣閼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧钼볯趽뷯銂뻥龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯閼볯鎽볯隼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯閼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯隼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㤳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯閼볯趽뷯覼臣袼볯뎼볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯钼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼뷯螽苣鞾臣芀ꇨ財賥袐觧꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯���볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯隼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲗牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢醼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㤳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯閼볯趽뷯覼臣銼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯ꎼ볯뎼볯鎼볯銼볯閼볯銈볯钼裢馼胣馼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧颼볯趽뷯銂뻥龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯钼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯颼臣袂臣馼볯馼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼臣袂臣銼볯覼裢閼裢ꆃ菣궂苣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㤳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈���궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯覼臣閼裢ꆃ菣궂苣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯ꆼ볯莼볯鎼볯邼볯銈볯馼裢隼胣醼볯钼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧醼볯閼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁賥袐觧袼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯ꪼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩颼볯颼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤馼볯馼胣醼볯鎼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩醼볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯馼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯醼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯邼臣袂臣醼볯邼볯㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯銼볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㌰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯螽볯ꢁ볯銈菣袃苣랂苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯ꎼ볯뎼볯鞼볯钼볯鎼裢馼볯銈볯膀볯隼볯趽뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣隌郥ꦉ볯鎼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈���袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯邼볯鎼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯邼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦鎖볯邼볯馼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯邼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯邼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯躼볯醼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯誁苣뎁볯邼볯鎼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼臣袂臣銼볯覼裢钼裢閃菣ꪂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㤳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯覼臣钼裢閃菣ꪂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯ꆼ볯莼볯隼볯鞼볯銼裢邼볯銈볯膀볯鎼볯趽뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯鞼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁賥袐觧袼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯ꪼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ裢颃苣떂菣뮳볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩醼볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯鎼胣醼볯銼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩銼볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯銼胣醼볯邼���螽胣麼볯馼볯薽뷯覼苣鞾臣芀臣貂苣꺁ꇨ財賥袐觧꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯隼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯誁苣뎁볯邼볯閼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼臣袂臣醼볯覼裢閼裢閃菣ꪂ菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㤳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯邼뷯螽볯ꢁ볯銈菣ꮃ苣궃苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯ꎼ볯뎼볯醼볯颼볯隼볯銈볯鎼裢銼胣閼볯趽뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯隼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁賥袐觧袼볯邼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯閼胣隼볯馼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩颼볯颼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯邼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯銼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯隼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢隼볯钼���袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯隼臣袂臣醼볯邼볯㲗牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㌰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯颼볯趽뷯覼臣閼裢ꆃ菣궂苣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯ꆼ볯莼볯銼볯鞼볯銈볯閼裢馼胣閼볯趽뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯鞼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁賥袐觧袼볯鞼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼菣궂苣뎃裢ꢂ苣躃菣ꮃ돧覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯隼볯邼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯邼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦鎖볯鞼볯銼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯邼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯閼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯隼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼볯隼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯颼臣袂臣醼볯邼볯㲙牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣���肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㌰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯螽볯ꢁ볯銈菣ꮃ苣궃苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯ꎼ볯뎼볯醼볯颼볯隼볯銈볯钼裢鎼胣醼볯醼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧醼볯颼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁賥袐觧袼볯鞼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩鞼볯銼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯邼볯膀볯醼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩馼볯閼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯邼볯膀볯銼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼苣鞾臣芀臣貂苣꺁ꇨ財賥袐觧꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯隼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯誁苣뎁볯邼볯醼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼臣袂臣醼볯覼裢閼볯隼裢뢂菣袃苣랂苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㌰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯邼���螽볯ꢁ볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯ꆼ볯莼볯醼볯钼볯銈볯隼裢銼胣醼볯醼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧醼볯颼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁賥袐觧袼볯鞼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩馼볯鎼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯醼볯膀볯醼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩醼볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯邼胣鞼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯邼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯閼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯誁苣뎁볯邼볯鎼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈볯袼볯늼臣袂臣醼볯覼裢閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㤳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤馼볯鎼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣ꒂ菣肃菣뎃볯ꎼ볯뎼볯醼볯鎼볯閼볯銈볯隼裢醼胣醼뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯躼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣隌郥ꦉ볯隼볯颼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾꾼볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼菣궂苣뎃裢ꢂ苣躃菣ꮃ돧覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯邼볯銼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯醼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯���誁苣뎁뿤膌駦鎖볯鞼볯鎼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯醼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯銼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯隼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯邼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯钼臣袂臣醼볯醼볯㲕牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢醼裢뮼볯銼볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰〴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯覼臣袂臣醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯醼볯颼뷯螽볯꺁볯궼볯袼볯邼뷯겼볯뢇뿦늶臣膀껥ꦸ臣ꚁ볯낼볯ꆼ볯邼볯閼볯趽볯覼臣ꖼ볯ꎼ볯邼볯鎼볯螽볯誁苣뎁볯꾼볯뒼볯邼볯銼볯螽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥늶苣꒮룦ꮁ臣醼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦誁苣뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦膀냦膀ꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣蚠곦鞴뗦鞁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼详鎽볯꾂菣麃菣것菣꾂苣㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼†⼼畳㹰볯ꢼ胣뚺蟥뚺ꫥ骼菣鞃苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣���벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣覃볯銼볯閼뷯螽볯銂뻥龁胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣覃볯銼볯閼뷯螽볯꺁볯궼볯袼볯趽볯覼뫦늶臣膀껥ꦸ臣ꚁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯薼菣趃菣ꮃ苣ꒂ菣ꮐ鳦膀볯邼뷯螽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥늶苣꒮룦ꮁ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣袂臣뒰臣覂臣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꮁ臣蚠곦鞴뗦鞁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼详鎽볯꾂菣麃菣것菣꾂苣㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼†⼼畳㹰볯ꢼ胣뚺蟥뚺ꫥ骼菣鞃苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣ꦃ苣龃뷤꺁볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈볯醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯銼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣鎁臣隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩馼볯閼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯醼볯膀볯躼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦鎖볯鎼볯邼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯醼볯膀볯躼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯邼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯隼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯隼臣袂臣醼볯���醼볯㲗牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯钼볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂苣궃菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯螽볯ꢁ볯銈菣袃苣랂苣궃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯ꎼ볯뎼볯颼볯銼볯鎼볯銈볯颼裢馼胣醼볯邼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧銼볯閼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁賥袐觧袼볯邼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯銼볯馼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯醼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦鎖볯邼볯閼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯醼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯醼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯隼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯隼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯颼臣袂臣醼볯醼볯㲙牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯钼볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂苣궃菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢���菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯螽볯ꢁ볯銈菣袃苣랂苣궃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯ꎼ볯뎼볯颼볯颼볯隼裢隼볯銈볯膀볯颼볯趽뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩醼볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯颼胣閼볯颼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩醼볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯馼胣閼볯閼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼苣鞾臣芀臣貂苣꺁ꇨ財賥袐觧꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢隼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯銼볯骽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯邼臣袂臣醼볯銼볯㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯钼볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣궃菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖���ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯螽볯ꢁ볯銈菣ꮃ苣궃苣궃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯ꎼ볯뎼볯銼볯颼볯隼볯銈볯銼裢銼胣銼볯邼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧銼볯鞼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁賥袐觧袼볯醼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯邼胣钼볯邼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩醼볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯醼胣鎼볯馼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼苣鞾臣芀臣貂苣꺁ꇨ財賥袐觧꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯隼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯隼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯銼臣袂臣醼볯銼볯㲓牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯钼볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣궃菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯螽볯ꢁ볯貼볯銈苣ꆃ菣���苣궃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯ꎼ볯뎼볯銼볯邼볯鎼볯銈볯醼裢鎼胣醼볯閼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧銼볯鞼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁賥袐觧袼볯邼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼껥붖뻤醼볯銼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧骼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩馼볯隼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯銼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢隼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯誁苣뎁볯邼볯閼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯誁苣뎁볯钼볯覼裢鞼裢閃菣ꪂ菣꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰〴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯覼臣鞼裢閃菣ꪂ菣꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯ꆼ볯莼볯鞼볯醼볯鎼裢鎼볯銈볯膀볯隼볯趽뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣隌郥ꦉ볯銼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯���閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩馼볯隼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯銼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦鎖볯钼볯邼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯銼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯銼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢隼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯颼볯钼볯骽볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯誁苣뎁볯邼볯鞼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼臣袂臣鎼볯覼裢꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰〴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯閼볯趽뷯覼臣꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯ꆼ볯莼볯邼볯鞼볯銈볯馼裢醼胣鞼볯趽뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯鞼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩醼볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯隼胣钼볯鎼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩醼볯躼볯蚈臣ꢡ���覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯鞼胣钼볯鎼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼苣鞾臣芀臣貂苣꺁ꇨ財賥袐觧꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯鞼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯誁苣뎁볯邼볯馼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯誁苣뎁볯뎼볯銼볯覼裢醼裢銃菣궃苣랂苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯颼볯邼뷯螽볯ꢁ菣ꦃ菣릂裢銼裢ꊂ菣躃苣뎃菣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯ꎼ볯뎼볯醼볯閼볯閼裢鞼볯銈볯膀볯钼볯趽뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ裢颃苣떂菣뮳볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩醼볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯颼胣閼볯鞼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩醼볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯馼胣閼볯钼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼苣鞾臣芀臣貂苣꺁ꇨ財賥袐觧꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰���鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯誁苣뎁볯邼볯醼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯誁苣뎁볯뎼볯钼볯覼裢鎼裢銃菣궃苣랂苣궃菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯隼볯邼뷯螽볯ꢁ苣릂裢钼裢ꊂ菣躃苣궃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ볯ꎼ볯뎼볯閼볯颼볯邼裢隼볯銈볯膀볯鎼볯趽뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯馼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ裢颃苣떂菣뮳볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩馼볯隼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯鎼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦鎖볯銼볯隼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯鎼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯邼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯钼볯銼볯銈볯���躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯钼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯隼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯銼臣袂臣醼볯鎼볯㲓牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯貼볯늼臣袂臣醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰〴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯覼臣랂苣銈볯銈苣龃菣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣벃菣袼볯ꆼ볯莼볯鎼볯鎼볯銈볯邼裢隼胣醼볯颼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧醼볯颼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁賥袐觧袼볯銼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾꾼볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯銼胣鎼볯閼뷯螽胣麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩鞼볯馼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯鎼볯膀볯躼볯趽뷯膀볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯鎼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯誁苣뎁볯邼볯閼戼㹲㰊⁵浸���㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯鎼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯馼볯覼裢颃苣떂菣覃菣ꒂ菣覃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袂臣袼볯覼裢袼볯늼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢隼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢袼볯뎼볯銈菣궂苣銃菣궃苣뎃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰ㄴ㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢꾂菣궃裢袼볯뎼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯馼볯誼볯銈菣궂苣銃菣궃苣뎃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 뒼뷯薽†볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆꾼뷯螽뷯躽뷯莽†볯袽뷯趽뷯鎽뷯銽뷯銼볯邼볯뒹볯隼럥颼볯隼ꃩ風볨꺁雦閳臣隺臣ꚁ郥邈臣龁볯鎼볯誼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢袼볯늼볯覼裢颃苣떂菣覃菣ꒂ菣覃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯邼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀裢钼볯莄룤膀苣ꮂ菣肃菣벃菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯궼苣꾂菣颃苣떂菣뚺뛦膀볯躼볯閼뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥늶苣銈볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀臣꺁迥鲿뛦銂胣醃菣袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅苣궃菣覃볯醼볯鞼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀裢钼볯莄臣뒻룤鞁臣芀臣꺁迥鲿뛦銂裢钼볯莄臣鎼볯蚈雩膀臣覂臣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣貾胣趏뿥늶臣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯颃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣骼볯骼볯銆藩뢅苣膃菣覼臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯钼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯钼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯���볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮼볯鎼볯誼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢ꪂ苣붂裢袼볯뎼볯覼裢ꪂ苣뾂菣覃菣ꒂ菣覃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鮃苣鮃菣뢅†苣ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯鎼볯誼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢袼볯뎼볯覼裢颃苣떂菣覃菣ꒂ菣覃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯颼볯趽뷯覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ菣릂菣ꆂ苣袃볯醼뷯貽볯꺁럦袐觧銂볯鞼볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ铦랆臣龁뻥膀迥鲿뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뚺蟥뚺ꫥ骼藩뢅苣膃菣銆藩뢅苣膃菣骼菣뾂菣벃菣馼볯醼볯ꞁ닧붣臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧颼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯隼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯閼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯鎼볯誼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢隼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢袼볯늼볯覼裢颃苣떂菣覃菣ꒂ菣覃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†볯袼볯뎼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯馼볯誼볯銈苣꾂苣銃菣궃苣뎃菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣붼菣릂菣뎃藩₸뢂苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯隼뷯螽볯誁苣뎁껥붖뻤醼臣鞾苣貂臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯閼볯趽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯銼뷯貽볯ꢁ苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뒰藩隌菣膃苣ꂃ볯뒰鋥ꦉ볯銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁꏩ貒蟩릛냦ꢁ藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀뻥覂苣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯薋뷤骼苣궃菣袃菣莃苣릂猼灵砠汭獮樺㵰���瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯₭㰠猯灵꺼볯膀뫦몇뫦銪볯颃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯銆藩뢅苣膃菣覼臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯钼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯鎼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽뷯貼볯鶼볯隼볯邼볯鎼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯뎼胣鎼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢袼볯뎼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢隼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢袼볯늼볯銈菣궂苣銃菣궃苣뎃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꪂ菣誁苣뎁볯ꖼ볯銈볯鎼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯馼볯覼裢颃苣떂菣覃菣ꒂ菣覃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†菣뮂菣鎽볯ꖼ볯銈볯鎼볯誼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢隼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢袼볯늼볯覼裢颃苣떂菣覃菣ꒂ菣覃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯閼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯颃苣떂菣骼苣뾂菣벃菣鶼볯骼볯覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯隼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼볯銼볯鞼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩鎼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯醼볯躼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ뿤膌駦鎖볯隼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯鎼볯覼臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯���邽뷯趽볯骼볯躼볯鎼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽뷯貼볯鶼볯隼볯邼볯鎼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯뎼胣鎼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯㲎牢ਾ뿤膌駦鎖볯鎼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯鎼볯覼臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯鎼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽뷯貼볯鶼볯隼볯邼볯鎼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯뎼胣鎼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯誁苣뎁볯邼볯鞼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯鎼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯馼볯覼裢颃苣떂菣覃菣ꒂ菣覃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袂臣袼볯覼裢袼볯늼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢隼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢袼볯늼볯銈菣궂苣銃菣궃苣뎃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰ㄴ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢袼볯뎼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼���ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯馼볯誼볯銈菣궂苣銃菣궃苣뎃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯邼볯钼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣袼볯뎼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯馼볯誼볯銈戼㹲颃苣떂菣覃菣ꒂ菣覃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯閼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧钼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯閼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯閼볯銼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯鎼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯馼볯覼裢颃苣떂菣覃菣ꒂ菣覃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袂臣袼볯覼裢袼볯늼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢隼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢袼볯늼볯銈菣궂苣銃菣궃苣뎃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 ꦃ苣龃뷤袼볯覼裢袼볯뎼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯馼볯誼볯銈菣궂苣銃菣궃苣뎃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꪂ菣袼볯邼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼菣궂苣뎃볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯醼볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩醼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯醼볯躼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦鎖볯隼裥꺁ꇨ財藥���듦Ꞁ뷤袼볯醼볯鎼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲鶿賦芙雩醼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯隼볯꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯閼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯閼볯銼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼戼㹲鶿賦芙雩銼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯鞼볯꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯閼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯閼볯銼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯颼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢醼裢뮼볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖���䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰ㄴ㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂菣袃菣ꮃ臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯ꞁ뻥覂苣龁볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣袼볯隼볯鞼뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ苣ꊂ菣隌뫤鮉볯钼볯邼볯螽볯ꢁ菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼苣醃菣뢂苣ꂃ볯閼볯鞼뷯螽볯誁苣뎁볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯隼볯颼뷯螽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥늶苣銪듧낛鯥鞰룤醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧릒详鞁臣芀臣覂臣膀臣꺁迥鲿뛦ꮁ苣ꊂ菣隌뫤鮉볯钼볯邼볯螽볯ꢁ菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼苣醃菣뢂苣ꂃ볯閼볯鞼뷯螽볯誁苣뎁볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯隼볯颼뷯螽볯銂뿨ꂊ臣膀迥鲿뛦銂볯芙雩ꂊ蛧릒详鞁臣芀迥鲿뛦銂铦랆뻥膀臣꺁迥鲿뛦ꮁ뿦ꊂ菣ꊃ菣ꊂ냦誁苣뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀뻥覂苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵뻥膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂藩뢅苣膃菣讁苣趆뗧뚙臣膀꣦風賥袐觧銂볯躼볯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣ꮃ菣銃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂菣袃菣ꮃ볯颼볯颼볯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯颼볯趽볯覼蟦膿뛦ꮁ胣銪듧낛鯥鞰룤膀裢醼볯莄臣誃菣ꪃ苣ꂃ냦ꂴ賥鎃苣袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯ꊂ菣龃菣Ꚃ菣袼볯閼볯₅袃菣ꢂ菣뚺뛦膀†볯醼볯钼뷯겼볯銂믦许臣膀臣꺁迥鲿뛦銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐뛦ꮁ냦銂諥袁臣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋뻥膀볯辦껥뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥���裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣閼ꛨ骮ꇥ뢅냦ꞁ藩Ꞁ臣鞁胣릒详貾胣閼ꛨ骮냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦ꞁ룤貒臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뚺蟥뚺ꫥ骼藩뢅苣膃菣覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ苣鎼볯鎼볯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯邼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈볯뢂苣袃苣랂菣릂菣ꪃ菣覼郥覍藩뾂菣랂菣ꪃ菣隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯閼볯閼볯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁꫧꂴ鯩늛냦许胣꒮룦ꮁ臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼볯龃菣ꦃ菣ꪂ苣ꮃ郥覜胣邼볯隼볯螽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯馼뷯覼臣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼뫦늶苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥늶臣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦貾胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯颃菣뾂菣銈藩뢅苣膃菣뮳볯ꞁ닧붣臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸뾂菣랂菣ꪃ菣隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯閼볯馼볯螽볯銂뻥龁胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†苣벃苣ꎃ菣벃菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯鎼볯趽볯覼뫦���늶苣랰蛥ꞁ鋦貋臣龁胣銼駦鎖뻥膀迥鲿뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ臣뾂菣랂菣ꪃ菣隃菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣ꂊ臣膀臣꺁뗧鲞黦몇臣龁鯥鎽苣뺿迥馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鎼뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯鎼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢醼裢뮼볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁ胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯躼볯螽볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯鞼뷯螽볯袂苣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯躼볯鞼뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯馼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈苣궃菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣궂苣���銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰ㄴ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯邼뷯螽볯誁苣뎁볯钼볯覼苣궃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯醼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧醼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯馼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯㲐牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣랂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰ㄴ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯銼볯趽뷯覼臣袂臣銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣뢂苣궂苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ苣龃菣₳ꦡ藩ꦡ볯醼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧醼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯���⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯馼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁ胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯銼볯趽뷯覼臣袂臣袼볯覼裢醼裢閃苣讃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯醽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯閼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯銼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼���㹖ਊ戼㹲 螖賧風볨袼뻤袁臣꺼볯낼볯ꊼ뷯薽뷯鎽苣膀胣뒼뷯钽뷯膽뷯薽뷯銽뷯躽胣膀볯馼볯鎼맥膀볯馼럥膀뷯躼볯醼볯鎼裢鎼볯邼볯銂迥ꞅ볯꺁触閳臣鎾臣ꚁ郥邈臣龁볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯銼볯邼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯趽볯覼뫦늶臣膀裢鞼볯莄룤ꪃ菣Ꚃ菣鎃苣袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꊂ菣覃볯醼볯邼볯₭뒼볯ꚼ뫦늶胣醼볯閼볯趽볯覼苣뒻룤鞁胣鶁臣趏뿥늶苣鎼볯蚈雩꒮룦ꮁ臣릒详鞁臣芀臣꺁뫦늶苣膀볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯钼볯趽뷯覼迥뎁룤閃菣隌菣Ꚃ듧뢂菣膃菣ꢂ菣蚃菣꾌뷤袼볯鎼볯캔겼볯꺁볯ꢼ볯뚺뛦ꮁ裢鞼볯莄臣뒻룤鞁胣趏뿥늶苣꒮룦ꮁ飦ꦸ臣ꒁ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦ꢁ藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵뻥膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯颃菣뾂菣銈藩뢅苣膃菣뮳볯ꞁ닧붣臣膀苣ꮃ菣벃菣颪냥鎽臣뚺蟥ꢃ裥銂鯥躏臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ苣궃菣ꒂ菣袼볯鎼볯馼뷯螽볯ꢁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯隼볎볯覼臣袂臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯閼뷯겼볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ볯ꖗ雩릒详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦貾胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣겼볯銈볯뎼臣ꚁ닧붣臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧銂볯躼볯钼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯钼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯㲎牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯颼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮���朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯઎䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯誁苣뎁볯邼볯钼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢袼볯늼臣袂臣뎼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰ㄴ㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤醼볯钼볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯颼뷯螽볯誏臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯钼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂볯颼볯鞼뷯螽뻥龁胣鎁臣ꦃ苣龃뷤袼볯颼볯鞼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼菣궂苣뎃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯隼볯骼볯邼볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩銼볯蚈볯龮雦设볯邼볯鎼胣閼볯馼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯ꢁ뿤膌駦鎖볯醼裥袼껥붖뻤醼볯钼볯膀볯躼볯隼뷯螽볯麼볯閼볯薽뷯覼臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽苣鞾臣芀臣貂苣꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ賥袐觧꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯銼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯誁苣뎁볯邼볯隼臣袂臣醼볯钼볯誁苣뎁볯邼볯颼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢袼볯늼볯隼볯覼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ���誁苣뎁볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢袼볯뎼볯隼볯覼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣誁苣뎁볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢袼볯뎼볯隼볯覼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣誁苣뎁볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢袼볯늼볯隼볯覼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰ㄴ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣릂菣뎃藩₸뢂苣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 螖賧風볨袼뻤袁臣ꆼ볯꺼볯낼뷯蒽뷯隽뷯讽苣膀胣ꎼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯₌ꆼ뷯鎽뷯銽뷯莽뷯鎽胣膀볯馼볯隼맥膀볯邼럥膀뷯躼볯钼볯馼苣芏藧覼臣讉돦ꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁臣銼裢뢂苣袃苣랂菣릂菣ꪃ菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃苣떂菣뢅†苣벃苣ꎃ菣벃菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯邼볯趽뷯覼臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼臣꾂菣궃菣ꮃ菣袼볯躼볯趽볯覼뫦늶苣钼駦鎖껥ꦸ臣릒详貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦꺁볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼볎볯覼臣ꊅ藩袼볯醼볯캒겼볯誁苣뎁菣ꪃ苣뮂菣궂苣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯馼볯鞼뷯螽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂뗧鲤껥ꦸ臣릒详貾胣閁苣ꮁ볯邼蓢ꞁ볯邼駦鎖諥놆鋦貋臣龁胣趏뿥늶臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰苣ꂊ臣膀臣꺁뫦늶苣閼ꛨ骮냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ듧邽볯颼臣뾪闦鞁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵뻥膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯颃苣떂菣銈藩뢅苣膃菣뮳볯ꞁ닧붣臣膀뷤떥胦꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃ꇨ財賥袐觧銼볯銼볯颼뷯螽迥뎁ꯩ떥胦꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃ꇨ財賥袐觧颼볯躼볯趽뷯銂뻥龁胣㲂牢ਾ뷤떥胦꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯鎼볯銼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼���畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯隼볯颼볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯馼볯銼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯馼볯銼볯骽볯醼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯㲎牢ਾꯩ떥胦꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯鎼볯銼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯鞼볯隼볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯閼볯覼볯閼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯颼볯骽볯醼볯覼볯閼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯颼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†룤風臣鞾臣躽ꗦꞀ臣宮볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫菣릂菣뎃藩뢂苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯馼볯躼볯趽뷯覼臣袂臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯邼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣ꢂ苣���菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯랷郥뚺뛦ꮁ胣뒰藩隌菣膃苣ꂃ볯醼볯閼뷯螽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣릒详鞁臣芀룤芙雩貾胣趏뿥늶苣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀뻥覂苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼详鎽볯꾂菣麃菣것菣꾂苣㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼†⼼畳㹰볯ꢼ胣뚺蟥뚺ꫥ骼菣궂苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣颍룤꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣鞁臣鎼볯馼볯閼뷯螽뻥龁胣鎁臣뢂苣릂菣것苣麃菣銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍閼볯莽뷯骼꟧開鯧骼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯銼裥袼껥붖뻤醼볯钼볯膀볯隼볯颼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼臣鶿賦芙雩閼볯蚈볯龮雦设볯邼볯隼胣醼볯躼볯趽뷯鮼볯閼볯薽뷯覼臣覅귥뮴胦鎽臣鞁臣蚈迥鞁臣芀臣貂苣꺁藥ꚭ듦Ꞁꇨ財賥袐觧꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯鎼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼戼㹲誸꣨ꞁ뻥龁ꯩ떥胦꺁醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ鮃苣鮃菣뢅苣ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯颼볯躼볯趽뷯覼迥뎁볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯閼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯鎼뷯겼볯꺁럦袐뫦늶臣膀냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣袼볯銼볯閼뷯螽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣릒详鞁臣芀룤芙雩貾胣趏뿥늶苣뒰迥뎁藩뢅���膃菣ꞁ룥袇臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯薋뷤骼苣궃菣袃菣莃苣릂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯₭㰠猯灵꺼볯膀뫦몇뫦銪볯颃苣떂菣銈藩뢅苣膃菣뮳볯ꞁ닧붣臣膀ꇨ財賥袐觧銂跥肸臣뢂苣릂菣것苣麃菣ꢁ臣ꚁ볯邼볯躼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯邼뷯趽볯뮧该뢛볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩钼볯蚈볯龮雦设볯邼볯鞼胣钼볯躼볯趽뷯鮼볯鞼볯薽뷯覼臣鶿賦芙雩閼볯蚈볯龮雦设볯邼볯颼胣钼볯躼볯趽뷯鮼볯隼볯薽뷯覼臣覅귥뮴胦鎽臣鞁臣蚈迥鞁臣芀臣貂苣꺁藥ꚭ듦Ꞁꇨ財賥袐觧꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯鎼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯銼볯骽볯醼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯銼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯馼臣袂臣醼볯閼볯㲐牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯隼볯誁苣뎁볯覼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈苣궂苣颃苣떂菣뢅†苣벃苣ꎃ菣벃菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯銼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣���誂郥邈臣龁볯銈苣ꢂ菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪅ藩₸뾂菣랂菣ꪃ菣隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯閼볯邼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯꺼ꇥ뢅냦袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦貾胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣뒼볯ꚼ볯隼볯邼뷯겼볯誁苣뎁苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼臣랷郥뚺뛦ꮁ胣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯銼볯颼뷯螽볯誁苣뎁냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣袼볯鎼뷯螽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦誁苣뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀뻥覂苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯颃苣떂菣銈藩뢅苣膃菣뮳볯ꞁ닧붣臣膀ꇨ財賥袐觧銼볯邼뷯螽苣鞾臣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯鎼볯閼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯隼볯鎽볯馼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢袼볯뎼臣袂臣늼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 袼볯覼裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢閼裢ꪂ苣붂菣궂苣뎃藩₸뾂菣랂菣ꪃ菣隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯閼뷯螽볯ꢁ藩뢅볯銼볯鎼볎볯���覼臣袂臣袃菣ꊂ苣袃苣랂냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯醼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣趏뿥늶苣芵ꓥ꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂볯辦껥뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣蒴뷯ꢼ볯ꮁꫨ뒕뻥膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣鮸鳥许뿦꺸臣龁뻥膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뚺蟥뚺ꫥ骼苣궃菣鮃菣ꂃ裢ꆃ苣躃菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣ꊂ菣躃ꫨ躰뷤銂볯銼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣ꊂ菣躃ꫨ躰뷤꺁苣궃菣鮃菣ꂃ볯醼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣鞾苣貂臣议룦꺁볯궼볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦늶臣膀볯낼볯ꆼ볯醼볯鞼볎볯覼臣ꖼ볯ꎼ볯醼볯鞼뷯螽볯誁苣뎁볯꾼볯뒼볯醼볯銼뷯螽볯銂ꃩꆬ諥袁胣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦貾胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯薋뷤骼苣궃菣袃菣莃苣릂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯₭㰠猯灵꺼볯膀뫦몇뫦銪볯颃苣떂菣銈藩뢅苣膃菣뮳볯ꞁ닧붣臣膀菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯颼볯閼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁菣뮂菣鎽볯隼볯躼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯ꆼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯颃苣떂菣銈苣뾂菣벃菣鶼볯邼볯閼볯覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯颼裥袼껥붖뻤醼볯钼볯膀볯馼볯馼뷯螽볯麼볯馼볯蒽뷯覼臣鶿賦芙雩鎼볯蚈볯龮雦设볯邼볯邼胣銼볯躼볯钼뷯螽볯麼볯醼볯蒽뷯覼臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽苣鞾臣芀戼㹲鶿賦芙雩銼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯邼볯馼볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯���貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯㲎牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯鎼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎牢ਾ뿤膌駦鎖볯醼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯閼볯覼戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯钼볯钼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯醽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯誁苣뎁볯邼볯銼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯袼볯覼迥뎁볯뎼볯銈苣궃菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯邼볯銼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀雦꺌꣨覼볯设臣낁볯躼볯辽뷯覽뷯覂胣貀볯躼†볯薽뷯薽뷯辽뷯馽뷯貽뷯鎽胣膀볯馼볯钼맥膀볯颼럥膀뷯躼볯邼볯鎼苣芏藧覼臣讉돦ꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁臣钼裢꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ裢ꊃ菣鮃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯覼臣袂臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯閼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂볯躼볯馼뷯螽뻥龁胣鎁臣ꦃ苣龃뷤袼볯躼볯馼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯鎼裥袼껥붖뻤醼볯閼볯膀볯躼볯鞼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼臣鶿賦芙雩鎼볯蚈볯龮雦设볯邼볯銼胣醼볯���볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤銂뻥龁胣鎁苣覂臣覅귥뮴胦ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯钼볯銼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鞼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯鎼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯邼볯銼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀雦꺌꣨覼볯设臣낁볯躼볯辽뷯覽뷯覂胣貀볯躼†볯薽뷯薽뷯辽뷯馽뷯貽뷯鎽胣膀볯馼볯钼맥膀볯颼럥膀뷯躼볯邼볯鎼苣芏藧覼臣讉돦ꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁臣钼裢뮼볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯覼臣袂臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯钼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣醼볯钼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯銼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼���銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯醽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣誁胣袼볯覼裢钼裢뮼볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯ꊃ菣鮃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣꾁裥钀룤風臣릖돦ꮁ臣蒁臣节郥邈臣趁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯몼볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃苣袃苣랂볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣ꪃ菣뢅†苣벃苣ꎃ菣벃菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 螖賧風볨袼뻤袁臣ꎼ볯ꪼ볯궼뷯辽뷯馽苣膀胣뒼뷯钽뷯膽뷯薽뷯銽뷯躽胣膀볯馼볯銼맥膀볯颼럥膀뷯躼볯馼볯醼苣芏藧覼臣讉돦ꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁臣銼裢꾂菣궃苣袃苣랂裢袼苣ꢂ菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ볯ꊅ藩₸뾂菣랂菣ꪃ菣隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽볯誏臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯鎼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯꺁럦袐뫦늶臣膀냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣袼볯銼볯醼뷯螽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣銼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰迥뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀뻥覂苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼详鎽볯꾂菣麃菣것菣꾂苣㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼†⼼畳㹰볯ꢼ胣뚺蟥뚺ꫥ骼菣鞃苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼뷯螽苣鞾臣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯鎼볯鎼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯���볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯颼볯鎽볯馼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯閼볯銼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯閼볯銼볯骽볯銼볯覼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯銼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢钼裢뮼볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯ꊃ菣鮃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣誸꣨ꞁ뻥龁볯몼볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃苣袃苣랂볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣ꪃ菣뢅†苣벃苣ꎃ菣벃菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯醼뷯螽볯誏臣袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯隼볯鎼볎볯覼臣覂ꇨ財賥袐觧銂볯钼볯鎼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯銼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯醽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯㲔牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㈴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊���ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鮽볯銈볯袼볯뎼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽菣릂菣뎃藩₸뢂苣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 ꪼ뷯閽뷯躽뷯貽†뷯蚽†볯薽뷯覽뷯覽뷯膽뷯₌ꎼ뷯薽뷯覽뷯钽뷯馽볯馼볯鞼맥鎼볯뮷볯馼볯閼ꃩ風볨꺁雦閳臣隺臣ꚁ郥邈臣龁볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯鞼뷯螽볯ꢁ菣ꪃ苣膃菣鮃苣閃苣ꒂ菣袼볯躼볯醼뷯貽볯꺁럦袐뛦銂볯閼볯莄臣銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶苣꒮룦뺁臣뺔蛥鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯醼볯ꞁ닧붣臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧銂볯邼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯钼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯઎䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯ꞁ뻥覂苣龁볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯醼뷯螽볯ꢁ뷯醼裢뮼볯醼볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽菣릂菣뎃藩₸뢂苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯钼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯钼뷯貽볯꺁럦袐뫦늶臣膀냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣醼냦貒觧袼볯銼볯閼뷯螽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ볯钼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣붣鋥趇鯦뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼详鎽볯꾂菣麃菣것菣꾂苣㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼†⼼畳㹰볯ꢼ胣뚺蟥뚺ꫥ骼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼蛢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꞁ닧붣臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧銼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯貼볯邼볯���볯鎼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯銼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯閼臣袂臣醼볯閼볯㲖牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼臣袂臣袼볯覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣ꪃ菣ꊂ菣覃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣ꮃ藩₸ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†볯薽뷯銽뷯袽뷯蒽뷯辽뷯₎겼뷯钽뷯薽뷯鎽볯馼볯隼맥鎼볯뮷볯랏볯銼볯膠꣨覼臣릖돦ꮁ뫦颁臣膀볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯螽볯讁苣鮽菣ꮃ苣궃裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣膃菣鶽菣릂菣뎃藩₸뢂苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯螽볯銂뻥龁胣鞾苣貂臣鮽菣ꮃ苣궃裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣膃菣鶽菣릂菣뎃藩₸뢂苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯醼볯趽뷯覼臣뒼볯ꚼ뫦늶臣膀裢鞼볯莄룤ꪃ菣Ꚃ菣₠뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯궼†볯ꢼ볯뚺뛦膀볯躼볯閼뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥늶苣銈볯颼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀臣꺁迥鲿뛦ꮁ胣銈볯颼蓢许菣膃菣钃菣鎃菣뢅볯鎼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥늶苣銈볯颼蓢ꞁ볯閼裥ꪔ详鞁臣貾胣閁苣ꮁ껥ꦸ臣钼볯蚈铦貋臣龁胣趏뿥늶臣붣鋥趇鯦뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦���銪볯颃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯銆藩뢅苣膃菣覼臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣ꪃ菣뢅†菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂볯ꖼ볯誁苣뎁볯몼볯꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ볯馼뷯螽뻥龁胣鎁苣覂臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯鎼볯閼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯銼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯閼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯閼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯閼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯銽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯銽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯邼볯閼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯誁苣뎁볯몼볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣ꮃ苣龃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣ꪃ菣뢅†菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯馼뷯螽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀볯辦껥뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯醼볯鎼뷯貽볯ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ볯辦껥ꦡ藩袼볯躼볯隼뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣뚺뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦꺁볯궼볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀볯낼볯ꆼ볯邼볯邼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣覂臣醼裢ꊂ菣躃苣뎃菣뎃볯邼볯邼볯銼뷯貽볯ꢁ볯꾼볯뒼볯鎼볯躼볯趽뷯覼臣袂臣ꖼ볯ꎼ볯钼볯趽뷯覼苣蚠곦ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥뚺뛦銂껥ꦸ臣鎼駦鎖铦貋臣龁臣ꆁ胣趏뿥늶臣붣鋥趇鯦뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣���苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼详鎽볯꾂菣麃菣것菣꾂苣㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼†⼼畳㹰볯ꢼ胣뚺蟥뚺ꫥ骼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ†볯骼볯銆藩뢅苣膃菣覼臣蚈鯩뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣袼볯覼뷤銂볯隼볯颼뷯螽臣袂臣袼볯覼뷤銼볯躼볯趽뷯銂臣貂臣貂뻥龁胣鎁苣覂臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲袼볯覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣ꪃ菣ꊂ菣覃볯龮雦设볯邼볯閼볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽볯鞼볯覼볯㲎牢ਾ볯몼볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣ꮃ苣龃菣袼껥붖뻤醼볯閼볯覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯銼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣ꖻ룤꺁ꇨ銼볯ꮁꓧ馁賥袐觧銂郥邈臣龁胣鎁苣覂臣讧胩込臣ꦉ郧隌귥蒚胦뚊苣鶁苣麁苣몤臣芀臣誁胣ꢡ돦袇룤風볨꺁裥随鷦뚻臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲蚈迥ꆝ믤ꆼ볯肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢���ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯颃苣떂菣銈苣뾂菣벃菣뮳볯㲉牢ਾ裥随鷦뚻볯骼菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾꾼볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧骼菣궂苣뎃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯㲉牢ਾ裥随鷦뚻볯骼菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾꾼볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼菣궂苣뎃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯㲉牢ਾ裥随鷦뚻볯骼菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꦼ볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼菣궂苣뎃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯㲉牢ਾ裥随鷦뚻볯骼菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾꾼볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼菣궂苣뎃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㈴㰵愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㈴㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㈴㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㈴㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㈴㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㌴㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㌴㰱愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㌴㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㌴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯馼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯醼볯膀볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃���뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯醼볯趽뷯覼臣膀볯薽뷯銽뷯袽뷯蒽뷯銽뷯躽볯ꆼ뷯馽뷯趽뷯钽뷯馽†볯邼볯邼맥₴醼볯뮷†볯邼볯馼ꃩ風볨꺁雦閳臣隺臣ꚁ郥邈臣龁볯醼볯膀볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ†볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯颼볯钼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯趽뷯鞾臣芀戼㹲鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯閼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯醽볯ꪼ볯颼볯钼볯隼볯钼볯骽볯醼볯覼볯閼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯邼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯邼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯醼볯膀볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㌴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤醼볯醼볯ꞁ뻥覂苣龁볯ꖼ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯醼볯膀볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯钼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯趽볯覼뫦늶臣膀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯薼菣趃菣ꮃ苣ꒂ菣ꮐ鳦膀볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ볯銼뷯螽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁꏩ貒蟩릛냦誁苣뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀뻥覂苣龁鳦龩뇥���銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯薋뷤骼苣궃菣袃菣莃苣릂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯₭㰠猯灵꺼볯膀뫦몇뫦銪볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ蛢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ†볯骼볯覼臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯隼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯઎䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢袼볯늼胣銼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㌴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯銼볯趽뷯覼臣膀볯薽뷯銽뷯袽뷯蒽뷯銽뷯躽볯ꆼ뷯馽뷯趽뷯钽뷯馽†볯邼볯邼맥₴醼볯뮷†볯邼볯馼ꃩ風볨꺁雦閳臣隺臣ꚁ郥邈臣龁볯醼볯膀볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ†볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯隼볯趽뷯覼臣覂ꇨ財賥袐觧醼볯趽뷯鞾臣芀戼㹲鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯閼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯醽볯ꪼ볯鞼볯隼볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯閼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯邼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯���颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯銼臣袂臣醼볯銼볯㲓牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣鞃菣钃苣뎃藩꺁郥邈⼼㹵戼㹲뒼뷯钽뷯膽뷯薽뷯銽뷯躽†볯薽뷯钽뷯銽뷯ₓ醼볯馼볯뒹볯邼럥閼볯隼볯膠꣨覼臣릖돦ꮁ뫦颁臣袐裦鞁臣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣鞃菣钃苣뎃藩₸ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯颼볯閼뷯螽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯趽볯覼臣뒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯꺁뫦늶臣膀볯莄룤膀볯낼볯ꆼ볯銼뷯겼볯誁苣뎁苣궃菣ꆃ菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯躼볯钼뷯겼볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿뛦銂볯莄臣醼駦鎖铦貋臣膀臣覂臣꒮룦ꞁ볯邼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣醼ꛨ骮ꇥ뢅臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥趇鯦뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣閼ꛨ骮냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ볯辦껥ꦡ藩袼볯趽볯覼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯閼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯馼볯銼볯骽볯醼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃���ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩₸뾂菣랂菣ꪃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 뒼뷯钽뷯膽뷯薽뷯銽뷯躽†볯薽뷯钽뷯銽뷯醼볯馼볯뒹볯馼럥鎼볯钼볯膠꣨覼臣릖돦ꮁ뫦颁臣膀룤風臣鞾苣貂臣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꪂ菣뢅볯颼볯邼뷯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯閼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯鞼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯઎䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣₫ꦡ藩ꦡ臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩뾂菣랂菣ꪃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯閼볯趽뷯覼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣钼ꛨ骮ꇥ뢅†藩뢅苣膃菣뚺뛦袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣鎼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧醼볯銼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ†ꇥ뢅ꇥ袼볯馼볯趽뷯覼臣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯閼볯隼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧鎼볯趽뷯銂뻥龁胣鞾苣貂臣ꦃ苣龃뷤袼볯隼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼볯낼볯覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯醼裥꺁ꇨ���藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯銼볯膀볯閼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩醼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯醼볯鎼胣醼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ뿤膌駦鎖볯醼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯銼볯覼臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯钼볯邼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯芽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯躼†戼㹲鶿賦芙雩醼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯醼볯鎼볯꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯閼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯閼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯銽뷯貼볯鶼볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯閼볯銼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯誁苣뎁볯醼볯閼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼臣袂臣醼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃���랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯銼臣袂臣醼볯銼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯趽뷯覼臣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯趽뷯覼臣覂菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼뷯螽苣鞾臣芀뻥覂苣龁菣뮂菣鎽볯閼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼菣궂苣뎃볯ꦼ볯ꆼ†볯骼볯覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯醼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯銼볯膀볯躼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯誁苣뎁뿤膌駦鎖볯邼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯銼볯膀볯躼볯趽뷯鮼볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ뿤膌駦鎖볯醼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯銼볯覼臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯钼볯钼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼戼㹲鶿賦芙雩閼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯醼볯閼볯꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯隼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯���袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯銽뷯貼볯鶼볯邼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯誁苣뎁볯醼볯鞼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃迥뎁볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뎃苣ꪃ菣뎃볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㌴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣躃裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯鎼뷯覼臣뒼볯ꚼ뫦늶볯銼볯趽볯覼臣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣랂苣讃菣袼볯躼볯閼뷯겼볯誁苣뎁菣Ꚃ賥鲺觩袼볯閼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣钼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ볯辦껥ꊂ菣ꊃ菣ꊂ臣ꢂ苣躃菣ꮃ뫦늶볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ铦랆臣膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦ꮁ藩뢅苣膃菣ꢁꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯薋뷤骼苣궃菣袃菣莃苣릂胣뚺蟥뚺ꫥ骼菣鞃苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ돧覼臣ꚁ닧붣臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧銂볯颼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀���邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣躃裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩₸ꦡ藩ꦡ臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†苣龃菣銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯颼볯趽뷯覼臣閼ꛨ骮ꇥ뢅볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂뗧鲤諥놆苩膵臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣뺔蛥鞁胣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵뻥膀냦꒱苣蚈藩鞁臣芀뻥覂苣龁냦꒱苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧銂볯鎼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯颼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†볯ꆼ볯袼볯钼볯趽뷯覼臣뒼볯ꚼ蟦膿뛦袼볯邼뷯겼볯ꮁ胣랰蛥许胣ꊂ菣躃裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩₸ꦡ藩ꦡ볯馼볯鎼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯뢇뿦늶볯醼볯趽볯覼苣뒻룤鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣膀껥ꦸ臣ꚁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿뛦銂蛥ꚺ냦랆臣膀臣꺁迥鲿뛦ꮁ菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯銼뷯겼볯銂ꃩꆬ諥袁臣芀迥鲿뛦궸臣龔臣龁룤뚺觧銂苣ꦃ苣袃룤ꞁ뿦ꖈ臣膀臣覂臣趸뫦ꦉ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣龁胣蚛苣覂苣龁뿦늶苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧銂볯颼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯邼볯颼볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃迥뎁볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢���菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯覼臣銼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂볯钼볯趽뷯鞾臣芀뻥覂苣龁菣뮂菣鎽볯醼볯趽뷯覼苣肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯颃苣떂菣骼苣뾂菣벃菣₫鞼볯鎼볯ꮁ臣蚈迥鞁胣鶿賦芙雩銼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯醼볯隼胣閼볯钼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩鎼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯醼볯鞼胣閼볯钼뷯螽볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯钼볯銼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯閼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯颼臣袂臣醼볯銼볯㲙牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢醼裢뮼볯醼볯覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃迥뎁볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢���ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㐴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼볯誁苣뎁볯醼볯鞼臣鞾苣貂臣袼볯覼裢醼裢뮼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ裢馃菣뢂菣螃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣ꦃ苣龃뷤袼볯閼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯袼볯趽볯覼뫦늶臣膀냦랆룤膀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯薼菣趃菣ꮃ苣ꒂ菣ꮐ鳦膀볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣鶁臣趏뿥늶臣ꢃ苣隌菣膃菣袼볯銼볯鎼볎볯覼苣ꂊ臣膀臣覂臣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦誁苣뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀뻥覂苣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯薋뷤骼苣궃菣袃菣莃苣릂볯ꢼ胣뚺蟥뚺ꫥ骼菣鞃苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ돧銆藩뢅苣膃菣銈菣뾂菣벃菣뮳볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂볯邼뷯螽뻥龁胣鞾苣貂臣ꦃ苣龃뷤袼볯邼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼苣뾂菣벃菣覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖볯鎼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼껥붖뻤醼볯銼볯膀볯邼볯閼뷯螽볯麼볯馼볯薽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩閼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯龮雦设볯醼볯馼胣隼볯馼뷯螽볯馼볯薼뷯薽볯銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯钼볯隼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯���볯㲐牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣궃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣벃苣ꎃ菣벃菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 螖賧風볨袼뻤袁臣ꢼ볯겼볯뎼뷯膽뷯覂胣貀볯躼볯袽뷯趽볯뎼뷯莽볯貼볯袽뷯趽볯ꎼ뷯趽뷯閽뷯躼胣膀볯馼볯鎼맥膀볯鎼럥膀뷯躼볯邼볯銼裢醼볯閼볯銂迥ꞅ볯꺁触閳臣鎾臣ꚁ郥邈臣龁볯馀裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩뾂菣랂菣ꪃ菣隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯閼뷯覼臣銼볯钼裢뢂菣궃菣뢂菣궃菣隃菣ꪃ菣꾂菣ꦃ苣覃볯馼볯颼뷯겼볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯辦껥뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯閼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣肿臣辁鋦貋臣龁胣钼볯閼駦鎖뻥膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꮁ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯醼뷯겼볯ꞁ룥袇뻥膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯閼볯螽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦貾胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뚺蟥뚺ꫥ骼菣鞃苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣隼볯钼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯鎼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵銈苣벃苣ꎃ菣벃菣膃菣붼볯઎䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈苣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩뾂菣랂菣ꪃ菣隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†볯銈菣궃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣벃苣ꎃ菣벃菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯���볯趽뷯覼臣鲺苣鎂藩袃菣ꢂ菣ꮃ볯鎼뷯겼볯꺁럦袐觧銂볯銼볯莄臣芵ꓥꂊ蛧릒详鞁臣芀迥鲿뛦銂룦Ꞝ룤莿룧貾胣议룦銂볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯ꢁ苣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뒰藩隌菣膃苣ꂃ볯銼볯醼뷯螽볯誁苣뎁볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯鞼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뚺蟥뚺ꫥ骼菣궂苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯邼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯઎䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢钼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼裢鎼裢ꪂ苣붂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣벃苣ꎃ菣벃菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯颼볯趽뷯覼臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦ꮁꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뚺蟥뚺ꫥ骼菣궂苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯颼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯邼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯���볯邼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢醼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢钼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㐴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢钼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣袼볯醼뷯螽볯ꢁ蓧뒰藩뢅볯醼뷯겼볯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃볯醼뷯겼볯꺁럦袐觧銂볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦ꢁ藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀뻥覂苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뚺蟥뚺ꫥ骼苣궃菣鮃菣ꂃ裢銼裢鞃菣醃菣벃菣뮳볯ꞁ닧붣臣膀ꇨ財賥袐觧銼볯躼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯钼볯馼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯钼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯閼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯㲒牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯���裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯銈볯銈菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯閼볯趽뷯覼臣꺂藩袼볯趽볯覼臣袂臣鮃菣麃菣뎃볯銼뷯겼볯꺁럦袐觧銂볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀迥鲿뛦ꮁꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈볯銈菣궃菣躃菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯隼볯鞼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯銼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯鎼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢钼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㐴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢钼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣袼볯邼뷯螽볯ꢁ苣뮂菣ꊂ菣螃菣覃볯銼볯躼볯캗겼���誁苣뎁藩뢅볯钼볯躼볯캒겼볯閁苣ꮁ菣ꪃ苣뮂菣궂苣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯鞼볯躼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ苣芵ꓥ꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥늶臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰苣ꂊ臣膀臣꺁뫦늶苣閼ꛨ骮냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ듧邽볯颼臣뾪闦鞁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈볯銈菣궃菣躃菣ꮃ돧覼臣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯颼볯颼뷯螽苣鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯钼볯閼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯銼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯閼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯醼볯風볨꺁雦閳臣鞾苣貂臣袼볯覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩₸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯醼볯邼뷯螽볯ꢁ볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꊂ菣뎃†ꇥ뢅ꇥ袼볯醼뷯螽볯꺁볯궼볯袼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯낼볯ꆼ볯邼볯銼뷯겼볯ꢁ볯꾼볯뒼볯鎼볯趽뷯覼臣袂臣ꖼ볯ꎼ볯閼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣鎼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣붣鋥趇鯦뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ���꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼详鎽볯꾂菣麃菣것菣꾂苣㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼†⼼畳㹰볯ꢼ胣뚺蟥뚺ꫥ骼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ†볯骼볯銆藩뢅苣膃菣覼臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣螃菣붼郥覍藩뮼볯醼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣覃苣鞼볯趽뷯鞾臣芀뻥覂苣龁볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꪃ菣뎃볯覐跨뢅볯袼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼苣龃菣꺁볯궼볯袼볯趽볯覼뫦늶臣膀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯薼菣趃菣ꮃ苣ꒂ菣ꮐ鳦膀볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿뛦銂껥ꦸ臣閼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼详鎽볯꾂菣麃菣것菣꾂苣㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼†⼼畳㹰볯ꢼ胣뚺蟥뚺ꫥ骼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ돧₻醼볯醼蛢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꞁ닧붣臣膀菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣钼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯㲔牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢꺼裢뮼볯醼볯覼裢ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂裢ꮃ裢醼裢ꒂ菣⦫菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ���ꪃ菣ꊂ菣覃臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣袃苣랂裢閼裢讃菣궃裢銼裢鎃菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 銼裢꾂菣궃裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣袃菣钃菣龃苣뎃볯ꎼ볯뎼볯辽볯銼볯銼볯邼볯銈볯鞼裢邼볯膀볯鞼볯趽뷯覼臣鎃菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ菣ꮃ菣膃菣膃菣袼볯躼볯鞼뷯겼볯誁苣뎁볯貼볯銈苣뾂菣랂菣ꪃ菣膃菣銈볯銈菣膃菣閃苣躃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼苣궃菣ꒂ菣袼볯銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿뛦ꮁ냦ꢁ藩뢅苣膃菣銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈藩鞁臣芀뻥覂苣龁鳦龩뇥銂냦ꢁꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꮁ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼뫦몇뫦銪볯颃菣뾂菣銈藩뢅苣膃菣뮳ꞁ닧붣臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧銂볯隼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯醼볯銼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閼裢讃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣ꪃ菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣袃菣銈볯銈菣讃菣钃菣龃苣뎃볯銼볯邼뷯螽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀裢閼볯莄铦貋룤膀苣뺂菣銂芙雩邃菣ꪃ菣낂臣龁胣趏뿥늶苣銈볯邼蓢뺁臣螘룦鞁臣貾胣ꪂ苣뎃臣躰藥銂귦膂胣鶁臣趏뿥늶臣뢂菣膃菣릂菣閃苣覃볯醼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥늶苣ꪔ详许볯邼裥讁臣ꚁ껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣龁胣鶁臣趏뿥늶苣鮸鳥许臣莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鞲苣ꮃ菣銃菣鎽苣鞾臣芀뻥覂苣龁닧ꊂ菣螃菣覃뷤꺁볯ꢼ볯袼볯趽볯覼뫦늶臣膀냦랆룤袃菣ꢂ菣ꮃ菣릂菣躃苣뮂菣벃菣袼볯鎼볯閽볯覼臣뒰藩隌菣膃苣ꂃ룤뒰鋥ꦉ볯馼볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩ꪔ详���鞁臣貾胣趏뿥늶臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥超臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣蚠곦鞴뗦鞁臣貾胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뚺蟥뚺ꫥₒ颃菣뾂菣銈藩뢅苣膃菣뮳볯ꞁ닧붣臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧銂볯邼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁苣꺁臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯醽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯馼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂裢ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣ꪃ菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 袼볯覼裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閼裢讃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣ꪃ菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯邼볯躼볯趽뷯覼臣覂껥붖뻤銼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꇨ財賥袐觧銼볯躼볯趽뷯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢閼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣銈菣銈볯銈苣ꮃ钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣꾂菣ꮃ苣龃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢閼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣銈菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣꾂菣ꮃ藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯躼볯趽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯ꢁ菣뾂菣벃菣袼볯邼볯閽볯覼뫦늶臣膀냦랆룤醼ꛨ骮냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂볯钼볯銼���겼볯ꂊ臣龁胣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣貾胣趏뿥늶臣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣鶁臣貸蟩늶苣閃菣ꪃ苣ꮃ룤ꞁ苣躁臣龁胣鶁臣뺿뛦銂뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀닧ꮂ菣鲃菣뢅苣鞾臣芀뻥覂苣龁닧ꮂ菣鲃菣뢅臣袼볯覼裢醼裢ꊂ菣躃苣뎃菣뎃볯隼볯躼볯캘겼볯讁苣龮雦设볯鎼臣貐꟦꺁雦閳臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞼볯醼뷯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽볯鞼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯閼볯銼볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯醼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣ꖻ룤ꢡ볯馼臣몤臣隌郥ꦉ苣袐裦鞁臣芀臣貂苣꺁꟦ꂀ볥ꢁ觧蚐賥ꚭ胦뚊苣鶁苣麁苣몤臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀믤许ꇨ鎼볯ꮁꓧ馁賥袐觧銂郥邈臣龁胣鎁苣覂臣讧胩込臣ꦉ郧隌귥蒚胦뚊苣鶁苣麁苣몤臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩㸢〰㐰㈸㠷ㄲ琮晩ꃂ〰㐰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀믤许臣ꢡ볯醼臣몤臣隌郥ꦉ苣袐裦鞁臣芀臣貂苣꺁꟦ꂀ볥ꢁ觧蚐賥ꚭ髧Ꞁ諧銂臣貂臣貂ꓧ馁胣ꪁ臣膀ꇨꢳ蟩궸꣨覼臣蚈迥ꆝ믤꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣蚈迥ꆝ믤ꆼ볯肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯뒼���₭ꆼ볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧骼菣궂苣뎃裢ꢂ苣躃菣ꮃ돧覼戼㹲蚈迥ꆝ믤ꊼ볯肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯뒼볯₭꾼볯銈볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧骼菣궂苣뎃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯㲉牢ਾ裥随鷦뚻볯骼菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼볯궼†볯꒼裢ꢼ볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯颃苣떂菣銈苣뾂菣벃菣覼戼㹲蚈迥ꆝ믤꒼볯肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯뒼볯₭ꦼ볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼菣궂苣뎃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯㲉牢ਾ裥随鷦뚻볯骼菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼볯궼†볯꒼볯銼뷯趽韃볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯颃苣떂菣銈苣뾂菣벃菣覼戼㹲蚈迥ꆝ믤ꚼ볯肃苣뮂菣붣볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯뒼볯₭꾼볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯骼꟧開鯧鮼菣궂苣뎃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㔴㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㔴㰳愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㔴㰴愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㔴㰵愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㔴㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㔴㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㔴㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠴㜲㈸⸱楴≦〾〰㠴㜲㈸⸱楴쉦゠〰㔴㰹愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀铧궥룤꺁裥ꢔ迥붃胦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣肸裨込볯䦈볯꺁賥袐觧꾁胣ꆼ닎볯邼臣袂臣ꆼ닎볯銼铧龔뷤许뷤ꢔ苣覜臣讂臣膂胣릉臣ꊂ菣蒃菣ꒂ菣벃韧膀菣Ꚃ菣螗귧꺁칁貁軥ꂛ臣ꪁ苣麥뗧覤胦뺖苦꺁뫤늘觥뺁臣꾁닦芙觥ꢁ臣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣芀戼㹲 㰊䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ