(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004825398.tif 000005
で示され、かつほぼ下記に匹敵する単結晶パラメーターが特徴であるガチフロキサシン・５水和物結晶。
単位格子寸法
ａ＝９．３３９（１）オングストローム  アルファ＝１０６．５５（２）度
ｂ＝１３．５５６（３）オングストローム  ベータ＝９１．９３（１）度
ｃ＝９．２６９（１）オングストローム  ガンマ＝１００．４４（１）度
Ｖ＝１１０１．７（７）立方オングストローム
空間群：  Ｐ１バー
三斜晶系
分子／単位格子＝２
密度（計算値）（ｇ／ｃｍ３）＝１．４０３
【請求項２】
ガチフロキサシンの他の結晶形状と比較して非常に均質である請求項１に記載のガチフロキサシン・５水和物結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折技法で測定して、検出しうる量の上記他のガチフロキサシン結晶形状を全く含有しない請求項２に記載のガチフロキサシン・５水和物結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折技法で測定して、検出しうる量の他のガチフロキサシン結晶形状を全く含有しない高均質のガチフロキサシン・５水和物結晶の製造法であって、
いずれかの結晶形状のガチフロキサシンを水中、室温にて、前記高均質のガチフロキサシン・５水和物結晶が形成されるまで平衡させることを特徴とする製造法。
【請求項５】
ガチフロキサシン・５水和物結晶の種結晶を、ガチフロキサシンの水懸濁液に加える請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
活性成分として請求項２に記載のガチフロキサシン・５水和物結晶および医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤の１種以上から成る医薬組成物。
【請求項７】
経口投与用の固体剤形である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
経口投与用の水中懸濁を意図した粉剤である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
経口投与用の水中懸濁液として使用できるようになっている請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、結晶性ガチフロキサシン（gatifloxacin)・５水和物およびその製造法に関する。
【０００２】
（背景技術）
ガチフロキサシン、化学名として１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は、下式で示される。
【化２】
0004825398.tif 000002
【０００３】
ガチフロキサシンは、広域スペクトルのキノロン抗生物質であって、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０４３４５０において、半水化物として単離されることが記載されている。Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８８０２８３に、ガチフロキサシンの１．５（sesqui、セスキ）水和物結晶形状が開示され、これは医薬製造において半水化物に比し有利であると記載されている。このような半水化物と比較して１．５水和物の有利な特性としては、湿度の変動条件下の安定性が高く、かつそれから作られる錠剤の崩壊および溶解速度に優れることである。
半水化物および１．５水和物形状は共に、水の存在下でより高い水和物を形成する傾向にあることが明確に立証されている。
【０００４】
（発明の開示）
本発明によれば、高均質形状のガチフロキサシン・５水和物は、以前より公知の形状より有利であり、かつ水性懸濁液を含む安定な医薬投与剤形の製造に利用できることがわかったが、それは、該ガチフロキサシン・５水和物が最も物理的に安定な形状であり、かつ時間にわたって他の結晶形状に変換する傾向がないからである。
【０００５】
（発明の概要）
本発明によれば、他の結晶形状と比較して非常に均質で、かつ該他の結晶形状と比較して優れた特性を有する結晶性ガチフロキサシン・５水和物が提供される。さらに本発明は、均質なガチフロキサシン・５水和物の製造法、該ガチフロキサシン・５水和物を含有する医薬配合物および広く様々な感染の処置におけるその使用にも関係する。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明によれば、広域スペクトル抗生物質ガチフロキサシンの、すなわち、式：
【化３】
0004825398.tif 000003
で示される１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の新規な高均質結晶性５水和物形状が提供される。
【０００７】
ガチフロキサシンは、広域スペクトルの抗菌性治療剤としての使用が承認されている。ガチフロキサシンは、肝機能に障害がある個人の感染処置において安全かつ効きめが共にあることが知られている。また、ガチフロキサシンは抗生物質−抵抗性菌株のストレプトコッカス・ニュウモニア（Streptococcus Pneumoniae、肺炎連鎖球菌）を含む広域スペクトルの微生物に対して有効であり、かつ素晴らしい総合耐性を有することも知られている。
【０００８】
ガチフロキサシン・１．５水和物を含有する錠剤投与剤形の製造の最初の配合プロセスは、通常の湿式粗砕操作である。しかし、かかる錠剤の臨床バッチが仕様書に一致しなくなると、示差走査熱量測定により、このバッチで用いるばら材料のパターンは、早めの小スケールバッチのそれと質的に異なること、およびこの差は該錠剤が作業明細書に満足しないことに関連することがわかった。さらに研究により、該薬物の数多くの水和物および無水形状を必要とする複雑になった変形を明らかにし、その中で１．５水和物、５水和物および６水和物が重要であった。全部で、少なくとも１２種のガチフロキサシンの結晶形状を同定し、それらの相互関係を図１に示すように位置づけた。
【０００９】
これら形状の７つの結晶構造と理想含水量を、単結晶Ｘ線分析で確認した。各形状は、ユニークで特有の単結晶および粉末Ｘ線回折を生じさせる。３つの主な水和物における動力学および熱力学の関係を研究して、温度関数の水中での安定性順位とそれらの相互変換関係の理解に導いた。さらに、それらにおける水溶解性関係は熱力学安定性順位に近似することが認められ、５水和物および１．５水和物はそれぞれ、２５℃において最小および最大溶解性を有した。
【００１０】
これらの知見の暗示（implication）は、本発明に係る高均質ガチフロキサシン・５水和物の発見および開発において非常に重要である。さらに、これらの知見は、結晶性ガチフロキサシンおよびそれを含有する投与剤形の製造において非常に厳密なプロセス制御が必要であること、およびその有利な特性を実感するために、結晶性ガチフロキサシン・５水和物を他の結晶形状に対して高均質性で得るのが必要であることを明らかにした。高均質性とは、結晶性ガチフロキサシン・５水和物が、粉末Ｘ線回折技法で測定して、検出しうる量の他の結晶形状を全く含有してはならないことを意味する。
【００１１】
ガチフロキサシン・５水和物はさらに、以下に記載の、単結晶Ｘ線結晶分析から得られる結晶パラメーターによって特徴付けられる。
ガチフロキサシン・５水和物の単結晶パラメーター：
単位格子寸法
ａ＝９．３３９（１）オングストローム  アルファ＝１０６．５５（２）度
ｂ＝１３．５５６（３）オングストローム  ベータ＝９１．９３（１）度
ｃ＝９．２６９（１）オングストローム  ガンマ＝１００．４４（１）度
Ｖ＝１１０１．７（７）立方オングストローム
空間群：  Ｐ１バール
三斜晶系
分子／単位格子＝２
密度（計算値）（ｇ／ｃｍ３）＝１．４０３
【００１２】
結晶性ガチフロキサシン・５水和物は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８８０２８３に記載の方法で形成される粗１．５水和生成物の変換によって、高均質性で製造することができる。ガチフロキサシンは初めに、９０％エタノールから結晶化して、高溶媒和エタノレート（図１のＥ）となる。該エタノレートは脱溶媒和して、半水化物に近い結晶生成物（図１のＴＥ）となる。この生成物は水中で、約８０℃の加熱で１．５水和物（図１のＲＰ）に迅速に変換し、次いで室温にて長期にわたって６水和物（図１のＨ６）にゆっくりと変換する。
【００１３】
６水和物の水中室温での継続平衡により、５水和物（図１のＨ５）が生成する。別法として、いったん５水和物が形成し、これを単離すれば、１．５水和物（または他のいずれかの形状）からそれを形成するより迅速な方法の種結晶として利用されてよい。この方法で、５水和物の少量、すなわち、１．５水和物の重量に対して約０．１〜２重量％を１．５水和物（または他のいずれかの結晶形状）とコンバインし、次いで周囲温度で攪拌しながら、５水和物への変換が完了するまで、通常は２４時間もしくはそれ以上の間、水中に懸濁する。
【００１４】
上述のガチフロキサシンの結晶形状に加えて、図１（これは各種形状とそれらのプロセス相互関係を示すチャート）、および図２（これは各種形状の粉末Ｘ線回折パターンを示す）に示されるように他の形状が存在する。図１には、その単結晶Ｘ線構造が決定された形状が示されている。
【００１５】
さらに、結晶形状間の種々の平衡と動力学変換も示されている。“Ｔ”から始まる表示は、固−固変換で生じる結晶形状を示す。ガチフロキサシンの各種結晶形状の中で、溶融相からまたは固−固変換によって結晶化する形状とは全く異なり、水性溶媒から直接結晶化する一次形状は、１．５水和物、６水和物および５水和物である。
【００１６】
熱力学的に最も安定な形状の形成は、溶液仲介プロセスの無理のない期待であり、また準安定形状よりむしろ最も安定な形状の使用は、結晶形状の物理的安定性に関して有利である。物理的安定性の向上は、配合において追加利点を付与する。
【００１７】
本発明によれば、ガチフロキサシンの５水和物の有利な安定性および溶解性特性は、医薬投与剤形の配合に適用できることがわかった。ガチフロキサシンの５水和物を用いて湿式粗砕で錠剤を製造することができるが、本発明によっても、通常の乾式粗砕で安定な医薬固体投与剤形に配合することができる。
【００１８】
５水和物形状に関する安定性の研究からは、温度や湿度の強制条件下での形状変化あるいは他の崩壊が明らかに起るという証明はなく、このことは、５水和物形状を用いて乾式粗砕で作られる錠剤が安定であることの予測を示すものである。かかる配合物には、通常の不活性成分、たとえば結合剤、賦形剤、錠剤分解物質等が含まれる。このような作用物質の具体例としては、各種のスターチ誘導体、たとえば予備ゲル化スターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、マンニトール等が挙げられる。
【００１９】
またガチフロキサシンの５水和物は、準安定１．５水和物よりも、安定性が低いにも拘らず水性投与剤形の製造に適している。このことは商業上重要で、その理由は、ガチフロキサシンが非経口および経口投与の両方において優れた薬効を示すからである。かかる経口製剤は、懸濁液として使用できるように配合するか、あるいは使用の直前に適量の水に懸濁できるようになった乾燥粉末で包装される。該粉末は、当該分野で認められるいずれの通常の技法によっても製造しうるが、好ましくは、高均質結晶性のガチフロキサシン・５水和物を粉末形状の他の成分と混合し、次いで混合物を適当な容器に包装することによって処方される。
【００２０】
かかる製剤の配合に用いる他の成分としては、通常の不活性成分、たとえば微結晶セルロース、メチルセルロース等、適当な甘味剤および／またはフレーバー、および要すればこれらの保存剤が挙げられる。このような固体経口投与剤形または懸濁液の調製に適する乾燥配合物は、有効用量のガチフロキサシンを含有するように配合される。一般に、２００ｍｇまたは４００ｍｇのガチフロキサシン含有の固体投与剤形が予期される。経口懸濁液に適する製剤は、同じ用量を含有する。
【００２１】
上述の本発明の技術的範囲および精神から逸脱せずに、本発明実施での各種他の実施態様および改変は当業者にとって自明であり、かつ当業者によって容易に成しうることが理解される。従って、特許請求の範囲の記載に基づく技術的範囲は、上述の厳密な記載に限定されるものではなく、むしろ、特許請求の範囲は、本発明に帰する特許可能な新規性を有する全ての特徴（関連分野の当業者によって等価物と見なされる全ての特徴および実施態様を含む）を包囲すると解釈される。
【００２２】
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
実施例１
ガチフロキサシン・５水和物の製造：
５水和物結晶形状は、水中、室温にて、平衡状態の他のいずれかの結晶形状から自然に形成される。すなわち、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８８０２８３の記載に準じ製造した、１ｇサンプルのガチフロキサシン半水化物を、５ｍＬの水に懸濁し、次いで室温で２４時間攪拌する。懸濁液を穏やかに吸引しながら濾過し、次いで吸引下２時間部分乾燥する。
【００２３】
得られるケーキをさらに、周囲圧力、温度および湿度にて１６時間風乾する。最終生成物を粉末Ｘ線回折（図３）、示差走査熱量測定（図４）、熱重量分析（図５）およびＫＦ滴定で分析し、該最終生成物がガチフロキサシンの５水和物結晶形状であることを確認した。
【００２４】
図３は、ガチフロキサシン・５水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図４は、ガチフロキサシン・５水和物の示差走査熱量測定分析を示す。
図５は、ガチフロキサシン・５水和物の熱重量分析を示す。
【００２５】
実施例２
ガチフロキサシン・５水和物の大スケール生産：
実施例１に準じ製造した９．５ｍｇサンプルのガチフロキサシン・５水和物を、乳鉢および乳棒で、０．０１ｍＬの水と共に練磨し、次いで０．１ｍＬの水中にて、１．１０ｇのガチフロキサシン・１．５水和物含有のフラスコに移す。なお、ガチフロキサシン・１．５水和物は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８８０２８３の記載に準じ製造した。１ｍＬの水を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。顕微鏡検査により、１．５水和物の特徴である角形板状から、５水和物の特徴である針状結晶への部分変換が認められた。
【００２６】
この種結晶混合物は、どろどろになりすぎて流れなくなっているが、これを１ｍＬの水で希釈し、６００ｍＬの水中の５９９ｇのガチフロキサシン・１．５水和物の懸濁液に加える。さらに１８００ｍＬの水を加え、混合物を室温で穏やかに６４時間攪拌する。顕微鏡検査により、針状結晶（概して１×４０〜３×７５μｍ）のみが示された。混合物は、ヘビークリームのコンシステンシーを有していたが、これを穏やかに吸引しながら濾過し、次いで漏斗にて吸引を続けながら２３時間部分乾燥する。
【００２７】
得られるケーキは、クリームチーズのコンシステンシーを有していたが、これをスライスし、次いで室温にてＲＨ５０〜６０％で２８時間風乾する。固体（６７９ｇ）を２０メッシュスクリーンに通して、６６６ｇの粉末を得る。さらに周囲条件下の乾燥を行って、それ以上の重量損失をなくす。最終生成物は、５水和物の場合の予想通り（計算値１９．３％）、ＫＦ滴定により１９．４％の含水量を有していた。粉末Ｘ線回折パターンから、該生成物がガチフロキサシン・５水和物であることを確認した。また熱重量分析および示差走査熱量測定によっても、該生成物の５水和物形状を確認した。
【００２８】
実施例３
懸濁液用のガチフロキサシン・５水和物１００ｍｇ粉剤の代表的組成：
以下に示す成分を表示の量でコンバインすることにより、経口懸濁液用のガチフロキサシン・５水和物製剤を調製した。
【００２９】
0004825398.tif 000004
注＊）１００ｍｇのガチフロキサシン／懸濁液５ｇに相当
Ａvicel  ＲＣ−５９１（登録商標）は、ＦＭＣコーポレーションから入手可能
Ｍethocel  Ａ４Ｍ  Ｐremium（登録商標）は、ダウ・ケミカル・カンパニーから入手可能
【００３０】
上記の成分を表記の順番で加え、穏やかに混合する。得られる混合物を、適当な容器中に密封する。使用に際し、内容物を３．８ｇの水とコンバインし、十分に振って懸濁液を得る。
【００３１】
実施例４
ガチフロキサシン・５水和物４００ｍｇ錠剤の代表的組成：
組成 ｇ/錠剤
ガチフロキサシン・５水和物                            ０．４２８＊
微結晶セルロース                                      ０．１３８
スターチグリコール酸ナトリウム                        ０．０２４
ステアリン酸マグネシウム                              ０．００９
錠剤総重量                                            ０．６００
注＊）４００ｍｇのガチフロキサシンに相当
【図面の簡単な説明】
【図１】  ガチフロキサシンの結晶形状の相互関係の説明図である。
【図２】  ガチフロキサシンの５水和物および他の結晶形状の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】  ガチフロキサシン・５水和物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】  ガチフロキサシン・５水和物の示差走査熱量測定分析である。
【図５】  ガチフロキサシン・５水和物の熱重量分析である。
【図１】
0004825398.tif 000006
【図２】
0004825398.tif 000007
【図３】
0004825398.tif 000008
【図４】
0004825398.tif 000009
【図５】
0004825398.tif 000010