(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で貯蔵されたプロピレングリコールを、鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で調製タンクへ移送し、調製タンク内において鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態でプロピレングリコール，エタノール，精製水及びミノキシジル原体を混合及び調製し、調製された製剤を鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で充填部へ移送するとともに遮光容器へ充填して製造したミノキシジル製剤であって、製造後６ヶ月室温（日本薬局方）で遮光保存した製剤の４２０ｎｍの吸光度が０．０４５以下であることを特徴とするミノキシジル製剤。
【請求項２】
製造後９ヶ月室温（日本薬局方）で遮光保存した製剤の４２０ｎｍの吸光度が０．０５５以下であることを特徴とする請求項１記載のミノキシジル製剤。
【請求項３】
製造後１２ヶ月室温（日本薬局方）で遮光保存した製剤の４２０ｎｍの吸光度が０．０７５以下であることを特徴とする請求項１又は２記載のミノキシジル製剤。
【請求項４】
鉄の濃度が６０ｐｐｂ以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のミノキシジル製剤。
【請求項５】
鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で貯蔵されたプロピレングリコールを、鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で調製タンクへ移送し、調製タンク内において鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態でプロピレングリコール，エタノール，精製水及びミノキシジル原体を混合及び調製し、調製された製剤を鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で貯蔵した後、当該製剤を鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で充填部へ移送するとともに遮光容器へ充填したことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のミノキシジル製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明はミノキシジル製剤（ローション）に関するものであり、さらに具体的には、経時的な変色の進行が極めて緩慢なミノキシジル製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
例えば発毛剤などに使用されているミノキシジル製剤、すなわち、ミノキシジル原体，プロピレングリコール，エタノール及び精製水を加えて所定ｗｔ％（例えば１ｗｔ％又は２ｗｔ％）のミノキシジルを含むローションとしたものは、経時的に発色しかつ変色することが知られている。
ミノキシジル製剤の発色，変色メカニズムの分析やその抑制ないし改善について、従来明確に意図づけられた研究による提案はなされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前述のようなミノキシジル製剤は、調製（製造）後所定時間経過すると無色透明な状態から微黄色に発色し、さらに時間の経過に伴って次第に淡黄色→黄色→紫色へと変色する。このような発色，変色によるミノキシジル製剤自体の効能の低下や劣化は認められないが、外観が悪くなるとともに、常用者に製剤が変質ないし劣化したのではないかとの不安感を与えるおそれがある。
【０００４】
発明者らの研究によれば、ミノキシジル原体（白色粉体）には経時的に発色したり変色したりする要因はなく、輸送，貯蔵などの過程及び製造の過程でミノキシジル原体や溶媒（プロピレングリコール，エタノール及び精製水など）が容器，配管類に接触することにより、鉄やマンガンなどの金属元素が製剤中に微量に溶出・混入し、４２０ｎｍにおける製剤の吸光度が経時的に増大して発色，変色することが判明した。
すなわち、ミノキシジル製剤の吸光度（４２０ｎｍの吸光度）は、製造（調製）から数カ月が経過するに伴い急速に増大し、例えば３６ヶ月経過後には黄色に変色する。
【０００５】
また発明者らは、ミノキシジル原体や各溶媒の保管，輸送時の原料提供業者による梱包形態、及び製造設備などから、ミノキシジル原体及び溶媒に溶出・混入する金属元素とそれらの濃度を調べた。その結果、各種溶媒やミノキシジル原体を貯蔵し、ミノキシジル製剤を製造して小口の容器に充填されるまでに使用される各種設備には、その強度上ステンレスその他の鉄を含む金属（合金）が使用されるため、ミノキシジル製剤には鉄が最も多く溶出・混入し易いこと、特に溶媒のプロピレングリコールとの接触下で鉄が溶出し易いこと、製剤時の鉄の含有量が所定値以上であると、ミノキシジル製剤が経時的に発色し黄色化することなどが判明した。これらの発色，黄色化は、鉄を主体とする金属元素の存在下でミノキシジルが空気との接触その他により酸化することによるものと考えられる。
さらに、ミノキシジル製剤に混入する金属としては、鉄のほかマンガンやクロムが考えられるが、実験によれば、マンガンやクロムは製造，充填までの過程でミノキシジル原体や溶媒への混入量が極めて小さく、ほとんどの場合製剤中のこれらの金属濃度は極めて低いため、ミノキシジル製剤の前述のような発色，変色の原因になることはほとんどない。
【０００６】
この発明は前述の研究成果に基づいて提案されたもので、その目的とするところは、経時的な変色の進行が極めて緩慢なミノキシジル製剤を提供することにある。
具体的には、製造後３６ヶ月室温で遮光保存したミノキシジル製剤の変色が、微黄色ないし淡黄色程度に（４２０ｎｍの吸光度が０．１００以下に）抑えられるミノキシジル製剤を提供することを目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この発明によるミノキシジル製剤は、前述の課題を解決するため以下のように構成したものである。
【０００８】
請求項１に記載のミノキシジル製剤は、鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で貯蔵されたプロピレングリコールを、鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で調製タンクへ移送し、調製タンク内において鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態でプロピレングリコール，エタノール，精製水及びミノキシジル原体を混合及び調製し、調製された製剤を鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で充填部へ移送するとともに遮光容器へ充填して製造したミノキシジル製剤であって、製造後６ヶ月室温（日本薬局方）で遮光保存した製剤の４２０ｎｍの吸光度が０．０４５以下であることを特徴としている。
【０００９】
請求項２に記載のミノキシジル製剤は、製造後９ヶ月室温（日本薬局方）で遮光保存した製剤の４２０ｎｍの吸光度が０．０５５以下であることを特徴としている。
【００１０】
請求項３に記載のミノキシジル製剤は、製造後１２ヶ月室温（日本薬局方）で遮光保存した製剤の４２０ｎｍの吸光度が０．０７５以下であることを特徴としている。
【００１１】
請求項４に記載のミノキシジル製剤は、鉄の濃度が６０ｐｐｂ以下であることを特徴としている。
【００１２】
請求項５に記載のミノキシジル製剤は、鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で貯蔵されたプロピレングリコールを、鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で調製タンクへ移送し、調製タンク内において鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態でプロピレングリコール，エタノール，精製水及びミノキシジル原体を混合及び調製し、調製された製剤を鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で貯蔵した後、当該製剤を鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で充填部へ移送するとともに遮光容器へ充填したことを特徴としている。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下この発明の実施形態を詳細に説明する。
この発明によるミノキシジル製剤は、前述のように、製造後室温下遮光状態でそれぞれ約６ヶ月，９ヶ月，１２ヶ月保存した製剤の４２０ｎｍの吸光度が、それぞれ０．０４５以下，０．０５５以下，０．０７５以下であることを特徴とするものである。
また、この発明による他のミノキシジル製剤は、鉄の濃度が６０ｐｐｂ以下であることを特徴としている。
ミノキシジル製剤は、ミノキシジル原体，プロピレングリコール，エタノール及び精製水を加えて所定ｗｔ％（例えば１ｗｔ％又は２ｗｔ％）のミノキシジルを含むローションとすることにより製造される。精製水には超純水又は蒸留水を使用するのが、金属濃度が低い（鉄，マンガン及びクロムとも１ｐｐｂ未満）ので好ましい。
このように製造されたミノキシジル製剤は、例えば黒色ポリエチレンテレフタレート容器のような小口の遮光容器に包装される。
【００１４】
ミノキシジル製剤の製造後、約６ヶ月室温下遮光保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０４５以下、約９ヶ月室温下遮光保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０５５以下、又は約１２ヶ月室温下遮光保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０７５以下である場合には、ミノキシジル製剤の発色が遅くかつその経時的な変色の進行が極めて緩慢である。
このようなミノキシジル製剤は、製造後の室温下の遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００以下であり、変色した場合でも少なくとも淡黄色程度に保たれ、使用者に不潔感や当該製剤が変質ないし劣化したのではないかとの不安感をほとんど与えることがない。
【００１５】
他方ミノキシジル製剤の製造後、約６ヶ月保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０４５を超え、約９ヶ月保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０５５を超え、又は約１２ヶ月保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０７５を超える場合には、ミノキシジル製剤の発色が早まり、その経時的な変色の進行が促進される。
このようなミノキシジル製剤は、製造後の室温下の遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００を超えるとともにやや濃いめの淡黄色ないし黄色に変色し、使用者に不潔感や当該製剤が変質ないし劣化したかのような不安感を与えるおそれがある。
【００１６】
鉄の濃度が６０ｐｐｂ以下であるミノキシジル製剤は、発色が遅くかつその経時的な変色の進行が極めて緩慢である。このようなミノキシジル製剤は、製造後の室温下の遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００以下であり、変色した場合でも少なくとも淡黄色程度に保たれ、使用者に不潔感や当該製剤が変質ないし劣化したのではないかとの不安感をほとんど与えることがない。
他方鉄の濃度が６０ｐｐｂを超えるミノキシジル製剤は、発色が早まりその経時的な変色の進行も促進される。このようなミノキシジル製剤は、製造後の室温下の遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００を超えるとともにやや濃いめの淡黄色ないし黄色に変色し、使用者に不潔感や当該製剤が変質ないし劣化したかのような不安感を与えるおそれがある。
【００１７】
前述のような特徴を有する各実施形態のミノキシジル製剤は、例えば以下に示す実施形態の条件で調製，充填することにより製造される。
溶媒であるプロピレングリコールは、金属との非接触状態で貯蔵される。このように貯蔵されているプロピレングリコールを、金属と非接触状態で調製タンクへ移送し、調製タンク内において金属と非接触状態で当該プロピレングリコール，エタノール，精製水及びミノキシジル原体とを混合（攪拌）・調製する。
例えば、１ｗｔ％ミノキシジル製剤を調製する場合には、
ミノキシジル原体・・・・・・１．０ｇ
プロピレングリコール・・・１０．０ｍｌ（１０．４ｇ）
エタノール（９５％）・・・７３．７ｍｌ（６０．０５ｇ）
精製水・・・・・・・・全１００ｍｌ
となるような割合で配合する。
また、２ｗｔ％ミノキシジル製剤を調製する場合には、
ミノキシジル原体・・・・・・２．０ｇ
プロピレングリコール・・・２０．０ｍｌ（２０．８ｇ）
エタノール（９５％）・・・６３．１６ｍｌ（５１．４６ｇ）
精製水・・・・・・・・全１００ｍｌ
となるような割合で配合する。
次いで、調製された製剤を金属と非接触状態で充填部へ移送するとともに前述のような遮光容器へ定量ずつ充填する。
調製のラインと充填のラインとの処理能力の相違その他の状況によっては、調製された製剤を充填部へ移送して遮光容器へ充填する前に、当該製剤を金属と非接触状態で例えば貯蔵タンクへ移送し、当該貯蔵タンク内で金属と非接触状態で貯蔵し、さらに金属と非接触状態で充填部へ移送して遮光容器へ定量ずつ充填する。
【００１８】
前述の実施形態の条件で調製・充填したミノキシジル製剤は、原料の貯蔵や移送及び製剤の調製から充填に至るまで、プロピレングリコール中に金属が溶出するのを防止でき、製剤中への金属の混入が抑えられるので、製造後室温下遮光状態でそれぞれ約６ヶ月，９ヶ月，１２ヶ月保存した場合の４２０ｎｍの吸光度が、それぞれ０．０４５以下，０．０５５以下，０．０７５以下であり、かつ、鉄の濃度が６０ｐｐｂ以下である。
【００１９】
製剤の原料の貯蔵設備や製造設備及び充填設備の材質は、強度上例えばステンレスのような鉄を含む金属であることが好ましい。
したがって、プロピレングリコールの貯蔵→調製タンクへの移送→製剤の調製→製剤の移送→製剤の貯蔵→製剤の移送→充填の過程で、プロピレングリコールを金属と非接触状態に保つには、プロピレングリコールが接触するタンク類（プロピレングリコールの貯蔵タンク、製剤を調製する調製タンク及び製剤貯蔵タンク）や配管類（プロピレングリコールの貯蔵タンクから調製タンクへ通じる配管、調製タンクから製剤貯蔵タンクへ通じる配管、製剤貯蔵タンクから充填部へ通じる配管）を、鉄や鉄を含む合金で構成するとともに、それらの内面に、プロピレングリコールの接触下で経時的に破壊・劣化・変質し難い皮膜層、すなわち、耐プロピレングリコール性を有する皮膜層を定着させる。
【００２０】
耐プロピレングリコール性を有する皮膜の材質は、例えばフッ素系合成樹脂の皮膜や、ガラスの皮膜であるのが好ましい。
フッ素系合成樹脂の皮膜や、ガラスの皮膜は、プロピレングリコールの接触下で経時的に破壊・劣化・変質し難く、当該タンク類及び配管類から鉄が製剤中に溶出・混入するのを防止し、あるいは著しく抑制することができる。
【００２１】
具体的には例えば、ミノキシジルの製造・充填設備において、プロピレングリコールが接触するタンク類や配管類をＳＵＳ３０４又やＳＵＳ３１６その他のステンレスで構成し、それらの内面を常法により前処理した後、それらの内面にフッ素系合成樹脂を例えば塗膜溶融法によるライニングにより厚み２００〜１０００μｍ程度に定着させる。
皮膜層の材質は、フッ素系合成樹脂であればよいが、前述のタンク類及び配管類の壁体を構成する金属から鉄の溶出をよりよく防止するため、耐薬品性や耐熱性の点から、パーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体や、エチレン・四フッ化樹脂共重合体を使用するのが好ましい。
製剤には前述のようにエタノールが使用されるので、内部での静電気の発生を防止するために、前記皮膜層には帯電防止処理を施すのが望ましい。
【００２２】
あるいは、前述のようなタンク類及び配管類の内面を前処理し、それらの内面に、ガラスをライニング（グラスライニング）により厚み１０００〜２５００μｍ（素地金属側のグランドコート：２００〜５００μｍ、プロピレングリコールとの接触面側のカバーコート８００〜２０００μｍ）程度に定着させる。
ガラス材質としては、耐食性，耐薬品性，耐衝撃性や耐磨耗性を有するガラス（通常の理化学ガラス又はそれ以上の高耐食性を有するガラス）であるのが好ましい。
また、ミノキシジル製剤には前述のようにエタノールが使用されるので、ガラスは帯電防止ガラスであるのが好ましい。
帯電防止ガラスは、絶縁性のガラスの体積抵抗（電気抵抗）率を静電気の帯電を防止できるレベルまで下げたガラスであって、例えば、ガラスの組織中に化学的反応性が極めて低い白金繊維を３次元的に分散して焼き付け、その体積抵抗率を１０10Ω・ｃｍ以下（好ましくは１０8 Ω・ｃｍ以下）にしたものである。
【００２３】
エタノールや精製水は、鉄や鉄を含む合金と接触しても鉄の溶出が極めて少ないので、ミノキシジルの製造・充填設備において、エタノールの貯蔵タンク及び精製水の貯蔵タンクなどのタンク類、ならびに、それらと調製タンクとを結ぶ配管類の内面には、前述のような材質の皮膜層を定着する必要はない。
しかしながら、それらのタンク類や配管類の内面が粗であると接触面積が拡大し、鉄が溶出し易くなるので、それらの内面はバフ研磨して酸洗い加工するか、あるいは、バフ研磨後電解研磨するのが好ましい。
【００２４】
前述のようなミノキシジルの製造・充填設備において、充填部の充填ノズルはフッ素系合成樹脂（例えば商標名「テフロン」）又はセラミック等で構成するのが望ましい。
ミノキシジルの製造・充填設備における流体の移送は、窒素圧輸送によって行われる。
【００２５】
試験例１
製造業者から購入したそれぞれ数種のミノキシジル原体（６ロット），プロピレングリコール（ドラム缶入り７ロット）及びエタノール（５ロット）と、精製水（超純水）とを用意し、それらについて鉄及びマンガンの濃度をそれぞれ以下の要領で測定した。
金属濃度の測定法
１．被検物質
・ミノキシジル原体：      アップジョン社で合成されたものを使用
・プロピレングリコール：  三井東圧化学社製
・エタノール（９５％）：  日本アルコール販売社の提供
・精製水：                ミリポア社製の「ラボ・イオンピュアー１２型で製造
２．使用機器及び器具
・偏光ゼーマン原子吸光光度計：  日立製作所製、Ｚ−８０００
・サンプルカップ：              商標名「テフロン」を材料とする日立製作所製。３０％硝酸に１日以上浸漬した後、超純水，エタノールの順に洗浄し、風乾。
３．使用試薬
・硝酸：            メルク社製の超高純度試薬硝酸
・鉄標準液：        メルク社製の原子吸光分析用鉄標準液（1000ppm ）
・マンガン標準液：  メルク社製の原子吸光分析用マンガン標準液（1000ppm)
・超純水：          ミリポア社製のラボ・イオンピュアー１２型で製造
４．試験方法
(1).  希釈液の調整
超高純度試薬硝酸１ｍｌに超純水を加えて１００ｍｌとした。
(2).  金属標準溶液の調整
前記各標準液の適当量を正確に量り、それぞれ希釈液を加えて金属濃度が５０ｐｐｂになるように希釈し、これらを各金属の標準溶液とした。
(3).  試料溶液の調整
原料５００μｌを４個とり、それぞれに金属標準溶液０，５０，１００，２００μｌを添加し、さらに希釈液を加えて全量を１ｍｌにして試料溶液とした。
なお、希釈液１０００μｌをブランクとした。
(4).  金属濃度の測定：標準添加法
各試料溶液につき、黒鉛炉原子吸光光度法により吸光度を測定する。そして、図１のように横軸に金属標準溶液添加濃度を，横軸に吸光度をそれぞれとり、グラフのそれぞれの値をプロットし、プロットから得た回帰線を延長し、横軸と原点との距離から金属含有量を求めた。だだし、横軸はブランク（希釈液）吸光度で補正した。
実際には、機器に付属したデータ処理装置の表示装置に表示させた。この場合、原料は希釈液で２倍希釈しているので、表示値の２倍を金属濃度とした。
0004639423.tif 000002
0004639423.tif 000003
【００２６】
前記被検物質の中、鉄濃度及びマンガン濃度が以下のとおりであるミノキシジル，プロピレングリコール，エタノール及び精製水を選択した。
0004639423.tif 000004
【００２７】
前記の被検物質と、濃度１０００ｐｐｍの鉄（マンガン）標準液を、超高純度試薬硝酸１ｍｌ／１００ｍｌ（超純水）の希釈液で一定濃度に希釈した鉄標準溶液及びマンガン標準溶液とを使用して、以下の要領で表１のＮｏ．１〜Ｎｏ．１０のような金属（Ｆｅ，Ｍｎ）濃度の１％ミノキシジル製剤のサンプルを調製した。
ミノキシジル・・・・・・・・・・・・・１．０ｇ
プロピレングリコール・・・・・・・・１０．０ｍｌ（１０．４ｇ）
エタノール（９５％）・・・・・・・・７３．７ｍｌ（６０．０５ｇ）
精製水，鉄・マンガン標準溶液・・全１００ｍｌ
【００２８】
１％ミノキシジル製剤のサンプルＮｏ．１〜７を、黒色ポリエチレンテレフタレート製の容器に包装して室温保存し、以後３ヶ月，６ヶ月，９ヶ月，１２ヶ月，２４ヶ月及び３６ヶ月それぞれ経過する毎に、各サンプルの４２０ｎｍの吸光度を測定した。
吸光度の測定は、層長１ｃｍの石英セルを用いて直接サンプルを紫外可視分光光度計により測定した。なお、この際のゼロ調整は９５％のエタノールを使用した。
各経時の測定をそれぞれ３回行って平均した吸光度を表１に示した。また、２４ヶ月及び３６ヶ月経過後のサンプルの変色状況も表１に示した。
【００２９】
【表１】
0004639423.tif 000005
【００３０】
表１で明らかなように、調製後室温で遮光保存した場合に、約６ヶ月保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０４５以下、約９ヶ月保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０５５以下、又は約１２ヶ月保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０７５以下である製剤サンプルＮｏ．１，２，３，５，６，７，８及び９は、室温下での遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００以下であり、その変色状況も微黄色ないし淡黄色までであった。また、これらの各製剤サンプルは、鉄濃度が６０ｐｐｂ以下でかつマンガン濃度が１ｐｐｂ以下である。
これに対し、６ヶ月，９ヶ月及び１２ヶ月の遮光保存での４２０ｎｍの吸光度が、それぞれ０．０４５，０．０５５及び０．０７５を超えた製剤サンプルＮｏ．４及び１０は、室温下の遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００を超えており、その変色状況も微黄色ないし淡黄色を超えて黄色化した。また、これらの製剤サンプルは、鉄濃度が６０ｐｐｂ（Ｎｏ．１０）を超えているか、あるいはマンガン濃度が１ｐｐｂを超えている（Ｎｏ．４）。
サンプルＮｏ．４のように、鉄濃度が低く（６０ｐｐｂ以下）てもマンガン濃度が１ｐｐｂを超えると、経時的な変色の度合いが大きくなるが、保存容器や製造設備からのマンガンの溶出はほとんどないか、その溶出量は鉄の場合と比較してはるかに微量であるので、ミノキシジル製剤のマンガン濃度が１ｐｐｂを超えることはほとんどないと考えられる。したがって、ミノキシジル製剤中の金属濃度は、鉄についてのみ考慮すればよい。
【００３１】
前記実施例の場合と同様な原材料と金属（Ｆｅ，Ｍｎ）の標準溶液を使用して、以下の要領で鉄濃度の異なる２ｗｔ％ミノキシジル製剤サンプルを調製し、それらについても前記実施例と同様な各経時の４２０ｎｍ吸光度を測定し、その経時的な色調の変化を調べたが、前記実施例とほぼ同様な結果であった。
ミノキシジル・・・・・・・・・・・・・２．０ｇ
プロピレングリコール・・・・・・・・２０．０ｍｌ（２０．８ｇ）
エタノール（９５％）・・・・・・・・６３．１６ｍｌ（５１．４６ｇ）
精製水，鉄・マンガン標準溶液・・全１００ｍｌ
【００３２】
試験例２
次のＥｘ１〜Ｅｘ１０の板状の試験片（寸法２０mm×４５mm）を各４種作成し、これらの試験片を、それぞれ精製水、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）及び１ｗｔ％ミノキシジル製剤（ミノキシジル１．０ｇ、プロピレングリコール１０．０ｍｌ、エタノール７３．７ｍｌ、精製水全１００ｍｌ）へそれぞれ１０日間浸漬（試験片表面積／浸漬液量＝９ｃｍ2 ／１５ｍｌ）後、ぞれぞれについて鉄の溶出量を測定し、これを表２に示した。
鉄の溶出量は、精製水、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）及び製剤について初期鉄濃度を測定（表２の「試験片」の欄の「Ｅｘ０」がこれに当たる）しておき、１０日間浸漬後の鉄濃度の測定値から初期鉄濃度を差し引いたものである。
【００３３】
Ｅｘ１：ＳＵＳ３０４の表面をバフ研磨（使用バフ：＃３２０。以下同じ。）したもの
Ｅｘ２：ＳＵＳ３０４の表面をバフ研磨後に酸洗浄（使用酸：３０％硝酸、浸漬間：３時間。以下同じ。）したもの
Ｅｘ３：ＳＵＳ３１６の表面をバフ研磨したもの
Ｅｘ４：ＳＵＳ３１６の表面をバフ研磨後に酸洗浄し、水洗後電解研磨（使用電解液：リン酸６０％、硫酸４０％、電解条件：温度８０〜１２０℃、５〜１０分。）したもの
Ｅｘ５：ＳＵＳ３０４の表面にエチレン・四フッ化樹脂共重合体の皮膜層（膜厚４００μｍ）をラインイング（前処理後塗装を行い、４００℃以下の炉内で加熱乾燥。）したもの
Ｅｘ６：ＳＵＳ３０４の表面にエチレン・四フッ化樹脂共重合体の皮膜層（膜厚４００μｍ）をラインイングし、皮膜層に帯電防止処理を施したもの
Ｅｘ７：ＳＵＳ３０４の表面にパーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体の皮膜層（膜厚４００μｍ）をライニング（前処理後塗装を行い、４００℃以下の炉内で加熱乾燥。）したもの
Ｅｘ８：ＳＵＳ３０４の表面にパーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体の皮膜層（膜厚４００μｍ）をライニングし、皮膜層に帯電防止処理を施したもの
Ｅｘ９：ＳＵＳ３０４の表面にガラスをライニング（前処理後、グランドコート：３００μｍ、カバーコート：９００μｍを、焼成温度８００〜９００℃で融着）したもの
Ｅｘ１０：ＳＵＳ３０４の表面に帯電防止ガラス（ガラスの組織中に白金繊維を分散し、その体積抵抗率を１０8 Ω・ｃｍ以下にしたもの）をライニング（前処理後、グランドコート：３００μｍ、カバーコート：９００μｍを、焼成温度８００〜９００℃で融着）したもの
【００３４】
精製水、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）及びミノキシジル製剤の鉄濃度の測定法は以下のとおりであった。
鉄濃度の測定法
１．使用機器及び器具
・偏光ゼーマン原子吸光光度計：  日立製作所製、Ｚ−８０００
・サンプルカップ：              商標名「テフロン」を材料とする日立製作所製。３０％硝酸に１日以上浸漬した後、超純水，エタノールの順に洗浄し、風乾。
２．鉄濃度の測定：標準添加法
各試料につき、黒鉛炉原子吸光光度法により吸光度を測定する。そして、図１のように横軸に金属標準溶液添加濃度を，横軸に吸光度をそれぞれとり、グラフのそれぞれの値をプロットし、プロットから得た回帰線を延長し、横軸と原点との距離から金属含有量を求めた。だだし、横軸はブランク（希釈液）吸光度で補正した。
実際には、機器に付属したデータ処理装置の表示装置に表示させた。
３．  測定条件
試験例１の「(5).  測定条件」の（鉄）の場合と同じ。
【００３５】
【表２】
0004639423.tif 000006
注：※は未実施（コーティングしなくても溶出を防ぐことができたため）を示す。
【００３６】
表２の結果によれば、ステンレス片の表面にパーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体や、エチレン・四フッ化樹脂共重合体からなる皮膜層を定着させた試験片Ｅｘ５〜８、及び、ステンレス片の表面にガラスをライニングした試験片Ｅｘ９，１０は、プロピレングリコール及びそれを含む製剤への鉄の溶出が全くないか極めて微量である。
したがって、プロピレングリコールやこれを含む製剤と接触する鉄製やステンレス製等のタンク類や配管類の内面に、フッ素系合成樹脂又はガラスからなる皮膜層を定着させ、ミノキシジル製剤における原料の貯蔵，その移送，製剤の調製，その移送及び充填までの過程において、プロピレングリコールと金属とを非接触状態に保つことにより、ミノキシジル製剤の鉄の濃度を６０ｐｐｂ以下に抑えることができ、調製後３６カ月室温・遮光保存後の製剤の変色を微黄色ないし淡黄色程度に抑えることができる。このような製剤は同時に、製造後室温下遮光状態でそれぞれ約６ヶ月，９ヶ月，１２ヶ月保存した場合の４２０ｎｍの吸光度が、それぞれ０．０４５以下，０．０５５以下，０．０７５以下に抑えられる。
また、ステンレス片の表面をバフ研磨後に酸洗浄又は電解研磨した試験片Ｅｘ２及び４は、精製水及びエタノールへの鉄の溶出が全くない。
したがって、製剤の製造過程において、精製水やエタノールと接触するステンレス製のタンク類や配管類の内面をバフ研磨後に酸洗浄又は電解研磨しておくのが好ましい。
【００３７】
【発明の効果】
請求項１〜４の発明に係るミノキシジル製剤によれば、発色が遅くかつその経時的な変色の進行が極めて緩慢であるので、製造後の室温下の遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００以下であり、変色した場合でも少なくとも微黄色ないし淡黄色程度に保たれ、使用者に不潔感や当該製剤が変質ないし劣化したのではないかとの不安感をほとんど与えることがない。
【００３８】
請求項５又は６の発明に係るミノキシジル製剤は、原料の貯蔵や移送及び製剤の調製から充填に至るまで、プロピレングリコールと金属とを非接触状態に保ち、製剤中に金属が溶出又は混入するおそれがほとんどないので、製造後室温下遮光状態でそれぞれ約６ヶ月，９ヶ月，１２ヶ月保存した場合の４２０ｎｍの吸光度が、それぞれ０．０４５以下，０．０５５以下，０．０７５以下抑えられ、または、鉄の濃度が６０ｐｐｂ以下に抑えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例において、金属濃度測定の際の吸光度測定に用いた座標を示す。
【図１】
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