(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004700194.tif 000011
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して同一でも異なってもよく、水素、または（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル［これはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよびピリジルからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］、または（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル［これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、フェニル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−ＮＨ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］、または５員〜７員の飽和ヘテロ環式環［これはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群からの１個または２個の同一または異なるヘテロ環構成員を含んでおり、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシおよびアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］の残基であり、ただし、Ｒ1およびＲ2は同時に水素であることができず、
または
残基Ｒ1Ｒ2Ｎ−は、環窒素原子を介して結合した５員〜７員の飽和ヘテロ環式環［これはテトラヒドロキナゾリン環に結合している窒素原子に加えて、ＯおよびＳ(Ｏ)mからなる群からのもう１個のヘテロ環構成員を含んでいてもよく、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−およびＲ11Ｒ12Ｎ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］の残基であり、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ1Ｒ2Ｎ−に存在するフェニル基、ナフチル基、ピリジル基およびベンジル基は、非置換であってもよく、または芳香族環においてハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群からの一個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル）−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、Ｒ11Ｒ12Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、Ｒ13−ＳＯ2−またはアリールであり；
Ｒ11およびＲ12は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群からの同一または異なる残基であり；
Ｒ13は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、アリールまたはＲ11Ｒ12Ｎ−であり；
アリールは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、単環式の５員または６員の芳香族ヘテロ環の残基または二環式の８員〜１０員の芳香族ヘテロ環の残基［これらはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる環ヘテロ原子を含んでいる］であり；
ｍは、０、１または２である）、
の化合物、その全ての立体異性体形態およびその全ての割合の混合物、およびその生理的に許容される塩。
【請求項２】
残基Ｒ1およびＲ2の一方が、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル［これはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、フェニルおよびナフチルからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］、または（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル［これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、フェニル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−ＮＨ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］であり、残基Ｒ1およびＲ2の他方が、水素、または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル［これはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、フェニルおよびナフチルからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］、または（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル［これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、フェニル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−ＮＨ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］であり、
ここで、Ｒ1およびＲ2に存在するフェニル基、ナフチル基およびベンジル基は、非置換であってもよく、または芳香族環において置換されていてもよく、
またはＲ1Ｒ2Ｎ−は、環窒素原子を介して結合した５員、６員または７員の飽和ヘテロ環式環［これはテトラヒドロキナゾリン環に結合している窒素原子に加えて、もう１個のヘテロ環構成員として１個の酸素原子または１個の基Ｓ(Ｏ)mを含んでいてもよく、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−およびＲ11Ｒ12Ｎ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］である請求項１に記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体形態およびその全ての割合の混合物、およびその生理的に許容される塩。
【請求項３】
残基Ｒ1およびＲ2の一方が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル［これはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、フェニルおよびナフチルからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］、または（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル［これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、フェニル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−ＮＨ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］であり、残基Ｒ1およびＲ2の他方が、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル［これはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、フェニルおよびナフチルからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］であり、
ここで、Ｒ1およびＲ2に存在するフェニル基、ナフチル基およびベンジル基は、非置換であってもよく、または芳香族環において置換されていてもよい、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体形態およびその全ての割合の混合物、およびその生理的に許容される塩。
【請求項４】
残基Ｒ1およびＲ2の一方が、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル［これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、フェニル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−ＮＨ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］であり、ここで、Ｒ1およびＲ2に存在するフェニル基およびベンジル基は、非置換であってもよく、または芳香族環において置換されていてもよく、残基Ｒ1およびＲ2の他方が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体形態およびその全ての割合の混合物、およびその生理的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1Ｒ2Ｎ−が、ピペリジノ、モルホリノおよびチオモルホリノ（およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）からなる群からの残基である請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体形態およびその全ての割合の混合物、およびその生理的に許容される塩。
【請求項６】
式IVの４−ヒドロキシテトラヒドロキナゾリンを活性化し、これを式VIのアミン
【化２】
0004700194.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１〜５のいずれかで示した意味を有する）と反応させることを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の少なくとも一つまたはその生理的に許容される塩、および生理的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその生理的に許容される塩を含む可溶性グアニレートシクラーゼの活性化剤。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその生理的に許容される塩を含む、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞または肺高血圧の治療または予防に使用するための医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物
【化３】
0004700194.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項で示した意味を有する）に関する。これらの化合物は疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、血栓症またはアテローム性動脈硬化症のような心血管障害の治療および予防のための価値ある医薬活性化合物である。式（Ｉ）の化合物は、サイクリックグアノシン一燐酸（ｃＧＭＰ）の内因性産生を変調する能力を有し、ｃＧＭＰバランス障害を伴う疾患状態の治療および予防のために一般的に適している。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法、これら疾患状態の治療および予防のため、およびこれらの治療および予防用医薬の製造のためのその使用、および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼおよびイオンチャンネルの変調により多数の薬理的効果を誘発する重要な細胞内メッセンジャーである。その例は、平滑筋弛緩、血小板活性化の阻害、および平滑筋細胞増殖および白血球接着の阻害である。ｃＧＭＰは、多数の細胞外および細胞内の刺激に対する応答として、粒子状および可溶性のグアニレートシクラーゼによって産生される。粒子状グアニレートシクラーゼの場合、刺激は本質的に、心房ナトリウム排泄増加ペプチドまたは大脳ナトリウム排泄増加ペプチドのようなペプチドシグナル物質により起こる。しかしながら、サイトゾル性ヘテロ二量体ヘムタンパク質である可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）は、酵素的に形成された低分子量の因子のファミリーにより本質的に調節される。最も重要な刺激物質は、一酸化窒素（ＮＯ）または密接に関連する種である。一酸化炭素またはヒドロキシル基のような他の因子の重要性は、大部分がいまだに不明確である。ＮＯがヘムと結合してペンタ配位ヘム−ニトロシル錯体を形成することが、ＮＯによる活性化の活性化機構として論じられている。これに関連して、基本的状態において鉄と結合しているヒスチジンが放出されると、該酵素は活性化された立体配座に変えられる。
【０００３】
活性な可溶性グアニレートシクラーゼは、それぞれα−およびβ−サブユニットからなっている。これらサブユニットの幾つかのサブタイプが記載されており、これらは種々の発達期における配列、組織特異的分布および発現に関して互いに異なっている。サブタイプα1およびβ1は主に脳および肺で発現されるが、β2はとりわけ肝臓および腎臓に見出される。サブタイプα2はヒト胎児脳内で検出された。α3およびβ3と命名されたサブユニットは、ヒト脳から単離されたものであり、α1およびβ1に相同性である。より最近の研究では、触媒ドメインへの挿入を含むα2iサブユニットが指摘されている。全てのサブユニットは触媒ドメインの領域で大きな相同性を示す。これらの酵素は多分、ヘテロ二量体当たり１個のヘムを含み、これはβ1−Ｃｙｓ−７８および／またはβ1−Ｈｉｓ−１０５を介して結合しており、調節中心の一部である。
【０００４】
グアニレートシクラーゼ活性化因子の形成は、病理学的状態において減少することがあり、またはその増加した変性は、例えばフリーラジカルの発生が増加した結果として起こることがある。それから生じるｓＧＣの減少した活性化は、それぞれのｃＧＭＰ媒介細胞応答の減衰を介して、例えば血圧の上昇、血小板の活性化または増加した細胞増殖または細胞接着をもたらす。結果として、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定または不安定な狭心症、血栓症、心筋梗塞、卒中または勃起機能不全の形成が生じる。ｓＧＣの薬理的刺激は、ｃＧＭＰ産生を標準化する可能性を提供し、従ってこのような疾患の治療および予防を可能にする。
【０００５】
ｓＧＣの薬理的刺激のためには、その作用が中間的なＮＯ放出に基づく化合物、例えば有機ナイトレートが今日まで殆どもっぱら用いられた。この治療方法の欠点は、耐性の発生および作用の減弱、およびこのためより高い用量が必要になることにある。
【０００６】
ＮＯの放出を介して作用しない種々のｓＧＣ刺激剤が、Veselyにより一連の刊行物に記載された。しかしながら、たいていがホルモン、植物ホルモン、ビタミンまたは例えば、とかげ毒のような天然物質であるこれらの化合物は、細胞溶解物中でｃＧＭＰ形成に対して弱い効果のみを主として示すにすぎない（D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244）。プロトポルフィリンＩＸによるヘム不含のグアニレートシクラーゼの刺激は、Ignarroらによって検出された（Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35）。Pettiboneら（Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307）は、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェートに関する低血圧作用を記載し、これをｓＧＣの刺激に帰した。単離ラット大動脈に対して弛緩作用を示すイソリクイリチギニン（isoliquiritiginin）は、Yuらによれば、同様にｓＧＣを活性化する（Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587）。Koら（Blood 84 (1994) 4226）、Yuら（Biochem. J. 306 (1995) 787）およびWuら（Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973）は、１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を検出し、抗増殖および血小板阻害活性を実証した。種々のインダゾールの血小板凝集に対する阻害作用は、EP-A-667 345 に記載されている。さらに、ｓＧＣ刺激活性を示すヘテロ環メチル置換およびベンジル置換ピラゾールは、WO-A-98/16 507 および WO-A-98/16 223 に記載されている。
【０００７】
ある種のテトラヒドロキナゾリンは既に公知である。例えば、DE-A-40 29 654 には、アルキニル基を含む特定のアミノ置換基を４−位に有する、殺真菌活性を有する  ２−フェニルテトラヒドロキナゾリンが記載されている。US-A-3 346 452 および US-A-3 322 759 には、４−位にアミノアルキルアミノ基を有し、鎮痛活性を有するテトラヒドロキナゾリンが記載されている。WO-A-97/47 601 には、ドーパミン受容体拮抗剤として作用し、例えば精神分裂病の治療に使用でき、ヘテロ環が環窒素原子を介して結合しているヘテロ環アルキルアミノ置換基を有する、特定の二環式ピリミジンが記載されている。JP-A-07／228 573 には、セロトニン受容体拮抗剤であり、精神薬として適しており、４−位にピペラジノまたはホモピペラジノ置換基を有する、２−フェニル−シクロアルカノピリミジンが記載されている。EP-A-826 673 には、ベンゾジアゼピン受容体に作用し、例えば不安解消作用を有し、アミノカルボニル基を含む特定のアミノ置換基を４−位に有する、２−フェニルシクロアルカノピリミジンが記載されている。
【０００８】
驚くべきことに、本発明者らは、本発明に係る式Ｉの縮合ピリミジンが強力なグアニレートシクラーゼ活性化をもたらし、そのためにこれらの化合物が低ｃＧＭＰレベルを伴う疾患の治療および予防に好適であることを見出した。
【０００９】
従って、本発明は、式Ｉの化合物
【化４】
0004700194.tif 000003
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して同一でも異なってもよく、水素、または（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル［これはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよびピリジルからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］、または（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル［これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、フェニル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−ＮＨ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］、または５員〜７員の飽和ヘテロ環式環［これはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群からの１個または２個の同一または異なるヘテロ環構成員を含んでおり、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシおよびアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］の残基であり、ただし、Ｒ1およびＲ2は同時に水素であることができず、
【００１０】
または
残基Ｒ1Ｒ2Ｎ−は、環窒素原子を介して結合した５員〜７員の飽和ヘテロ環式環［これはテトラヒドロキナゾリン環に結合している窒素原子に加えて、ＯおよびＳ(Ｏ)mからなる群からのもう１個のヘテロ環構成員を含んでいてもよく、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−およびＲ11Ｒ12Ｎ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］の残基であり、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ1Ｒ2Ｎ−に存在するフェニル基、ナフチル基、ピリジル基およびベンジル基は、非置換であってもよく、または芳香族環においてハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
【００１１】
Ｒ3は、アリールであり、ただし非置換フェニルであることができず；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル）−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、Ｒ11Ｒ12Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、Ｒ13−ＳＯ2−またはアリールであり；
Ｒ11およびＲ12は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群からの同一または異なる残基であり；
Ｒ13は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、アリールまたはＲ11Ｒ12Ｎ−であり；
【００１２】
アリールは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、単環式の５員または６員の芳香族ヘテロ環の残基または二環式の８員〜１０員の芳香族ヘテロ環の残基［これらはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる環ヘテロ原子を含んでいる］であり；
ｍは、０、１または２である）、
その全ての立体異性体形態およびその全ての割合の混合物、およびその生理的に許容される塩に関する。
【００１３】
残基、基または置換基が式Ｉの化合物に数回存在しうるならば、これらは全て互いに独立して上記の意味を有することができ、それぞれの場合に全てが同一でも異なってもよい。
【００１４】
アルキル残基は直鎖状でも分枝鎖状でもよい。このことは、アルキル残基が他の基、例えばアルコキシ基（−Ｏ−アルキル基）、アルコキシカルボニル基またはアミノ基中に含まれている場合、またはアルキル残基が置換されている場合にも適用される。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これら全ての残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、３,３−ジメチルブチルである。本明細書においてアルキルという用語は、明確には、飽和アルキル残基に加えて、１個またはそれ以上の二重結合を含む不飽和アルキル残基、例えばアルケニル残基をも包含するものと理解される。このようなアルキル残基の例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニルまたは３−メチル−２−ブテニルである。アルキル残基は、非置換であってもよく、または上記のように置換されていてもよい。アルキル残基が１個またはそれ以上の置換基で置換されている場合、これらは好ましくは１個、２個または３個、特に１個または２個の同一または異なる置換基で置換されている。置換基はアルキル残基の全ての好適な位置に存在することができる。
【００１５】
シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロノニルであり、これらは全て、上記のように、例えば１個またはそれ以上の同一または異なる置換基、例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル［メチルおよびイソプロピルを含む］、および／またはヒドロキシ、および／またはアシルオキシ［アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシおよびピバロイルオキシを含む］、および／またはアミノ、および／または置換アミノ基［上記のアシルアミノ基、例えばアセチルアミノおよび場合により置換されたベンゾイルアミノ、およびスルホニルアミノ基、例えばメタンスルホニルアミノおよび場合により置換されたベンゼンスルホニルアミノを含む］で置換されていてもよい。シクロアルキル残基が１個またはそれ以上の置換基で置換されている場合、これらは好ましくは１個、２個、３個または４個、特に１個または２個の同一または異なる置換基で置換されている。このような置換シクロアルキル残基の例は、４−メチルシクロヘキシル、４−tert−ブチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−アセチルオキシシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、４−アセチルアミノシクロヘキシル、４−エトキシカルボニルアミノシクロヘキシル、３−メチルシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３−アミノシクロペンチルまたは  ２,３−ジメチルシクロペンチルである。置換基は全て、シクロアルキル残基の好適な位置に位置することができる。
【００１６】
フェニル残基およびナフチル残基のような炭素環式アリール残基、およびヘテロ環式アリール残基（＝ヘテロアリール残基）は、特に述べない場合、非置換であってもよく、または１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる置換基で置換されていてもよく、これらの置換基は全ての好適な位置に位置することができる。特に述べない場合、例えばアリール基の定義において示した置換基は、これらの残基における置換基として存在することができる。（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであってよい。ニトロ基が式Ｉの化合物における置換基として存在する場合、合計で２個までのニトロ基が分子中に存在することができる。例えばフェニル残基のようなアリール残基がもう１つのフェニル残基を置換基として有する場合、後者のフェニル残基も非置換であってもよく、または１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる置換基、特に  （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）アミノおよび（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）カルボニルアミノからなる群からの置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
モノ置換フェニル残基において、置換基は２−位、３−位または４−位に位置することができる。ジ置換フェニル残基において、置換基は２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位に位置することができる。トリ置換フェニル残基において、置換基は２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,５−位、２,４,６−位または３,４,５−位に位置することができる。ナフチルは１−ナフチルまたは２−ナフチルであってよい。モノ置換１−ナフチル残基において、置換基は２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に位置することができ、モノ置換２−ナフチル残基において、置換基は１−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に位置することができる。ポリ置換ナフチル残基、例えばジ−またはトリ置換ナフチル残基において、置換基は同様に全ての好適な位置に位置することができる。
【００１８】
特に述べない場合、ヘテロアリール残基、飽和ヘテロ環式環の残基、および２個の基が窒素原子と結合することにより、この窒素原子と一緒になって形成される環の残基は、好ましくは１個、２個、３個または４個の同一または異なる環ヘテロ原子を含むヘテロ環、より好ましくは１個または２個または３個、特に好ましくは１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含むヘテロ環から誘導される。特に述べない場合、ヘテロ環は単環式または多環式、例えば単環式、二環式または三環式であってよい。好ましくは、これらは単環式または二環式、特に単環式である。個々の環は好ましくは５個、６個または７個の環構成員を含む。式Ｉの化合物に存在する残基を誘導できる単環式および二環式のヘテロ環系の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,３−ジオキソール、１,３−オキサゾール、１,２−オキサゾール、１,３−チアゾール、１,２−チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、１,４−ジオキシン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,４,５−テトラジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、１,３−オキサゼピン、１,３−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、１,８−ナフチリジンおよび他のナフチリジン、プテリジン、またはフェノチアジンであり、これらは全ての場合に、以下の関連する形態が公知であり安定であるならば、飽和形態（ペルヒドロ形態）、または部分不飽和形態（例えばジヒドロ形態またはテトラヒドロ形態）、または最大不飽和または芳香族の形態にある。従って、好適であるヘテロ環としては、例えば飽和ヘテロ環であるピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン（＝ヘキサメチレンイミン）、ピペラジン、モルホリン、１,３−チアゾリジンおよびチオモルホリンも挙げられ、これらは、それぞれの定義と一致するならば、飽和ヘテロ環式環の残基の例、および窒素原子に結合した２個の基によりこの窒素原子と一緒になって形成される環の残基の例である。ヘテロ環式基の飽和度は、個々の定義において示される。不飽和ヘテロ環は、１つの環に例えば１個、２個または３個の二重結合を含むことができ、単環式および多環式ヘテロ環における５員環および６員環も、特に芳香族であってもよい。
【００１９】
ヘテロ環式残基は任意の好適な環炭素原子を介して結合していることができる。窒素ヘテロ環、例えばピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、１，３−チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンなども、特にこの窒素ヘテロ環が炭素原子に結合している場合、任意の好適な環窒素原子を介して結合していることができる。例えば、チエニルは２−チエニルまたは３−チエニルとして、フリルは  ２−フリルまたは３−フリルとして、ピペリジルは１−ピペリジル（＝ピペリジノ）、２−ピペリジル、３−ピペリジルまたは４−ピペリジルとして、（チオ）モルホリニルは２−（チオ）モルホリニル、３−（チオ）モルホリニルまたは４−（チオ）モルホリニル（＝（チオ）モルホリノ）として存在することができる。１,３−チアゾールから誘導される残基は２−位、３−位、４−位または５−位を介して結合していてよく、イミダゾールから誘導される残基は１−位、２−位、４−位または５−位を介して結合していてよい。ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであってよい。
【００２０】
特に述べない場合、ヘテロ環式基は非置換であってもよく、または１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個、特に１個または２個の同一または異なる置換基を有してもよい。ヘテロ環における置換基は、任意の所望の好適な位置、例えば３−位および／または４−位および／または５−位にある２−チエニル残基または２−フリル残基に、２−位および／または４−位および／または５−位にある３−チエニル残基または３−フリル残基に、３−位および／または４−位および／または５−位および／または６−位にある２−ピリジル残基に、２−位および／または４−位および／または５−位および／または６−位にある３−ピリジル残基に、２−位および／または３−位および／または５−位および／または６−位にある４−ピリジル残基に位置することができる。特に述べない場合、ヘテロ環に存在しうる置換基は、例えばアリール基の定義において示した置換基であってよく、飽和または部分不飽和ヘテロ環の場合は、他の置換基はオキソ基（＝Ｏ）およびチオキソ基（＝Ｓ）であってもよい。１つのヘテロ環上の２個の置換基および１つの炭素環上のちょうどそのような置換基は、１つの環を形成してもよく、すなわち、例えばシクロペンタ縮合環、シクロヘキサ縮合環またはベンゾ縮合環が存在することができるように、さらなる環が１つの環系に縮合することができる。特に述べない場合、ヘテロ環の好適な環窒素原子上の可能な置換基は、例えば非置換および置換（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、アリール、アシル例えば−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは−ＣＯ−アリール、またはスルホニル基例えば−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは−ＳＯ2−アリールである。好適な硫黄ヘテロ環は、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドとして存在することもでき、すなわち、硫黄原子の代わりに基Ｓ(＝Ｏ)または基Ｓ(＝Ｏ)2が環構成員として存在することができる。式Ｉの化合物において好適な窒素原子は、Ｎ−オキシドとして、または生理的に許容される酸から誘導されるカウンターイオンとしての陰イオンとの４級塩として存在することもできる。ピリジル基は、例えばピリジンＮ−オキシドとして存在することができる。
【００２１】
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは弗素または塩素である。
【００２２】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体を包含する。式Ｉの化合物に存在する不斉中心は全て、互いに独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有することができる。本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに２種またはそれ以上の立体異性体形態の全ての割合の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。従って本発明は、右旋性および左旋性の対掌体の両方としてエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ混合物の形態および２つのエナンチオマーの全ての割合の混合物の形態にあるエナンチオマーに関する。例えばシクロアルキル基においてシス／トランス異性が存在する場合、本発明はシス形態およびトランス形態の両方、およびこれらの形態の全ての割合の混合物に関する。個々の立体異性体は、所望により、混合物を慣用方法に従って、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により、合成に立体化学的に均質な出発物質の使用により、または立体選択的合成により分割することによって製造することができる。適切ならば、誘導体化は立体異性体混合物の分離前に行うことができる。立体異性体混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、または合成途中の中間体の段階で行うことができる。移動性水素原子が存在する場合、本発明は式Ｉの化合物の全ての互変異性体形態をも包含する。
【００２３】
本発明はまた、１個またはそれ以上の酸性基および／または塩基性基を含む式Ｉの化合物の生理的に許容される塩または毒性学的に許容される塩、特に製薬上利用可能な塩をも包含する。従って、酸性基を含む式Ｉの化合物において、これらの基は例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として存在することができ、本発明に従って使用することができる。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、生理的に許容される４級アンモニウムイオンとの塩、またはアンモニアまたは有機アミン例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との酸付加塩である。１個またはそれ以上の塩基性基、すなわちプロトン化可能な基を含む式Ｉの化合物は、生理的に許容される無機酸および有機酸とのその酸付加塩の形態で存在することができ、本発明に従って、例えば塩化水素、臭化水素、燐酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩として使用することができる。式Ｉの化合物が酸性基および塩基性基を分子内に同時に含む場合、上記で概説した塩の形態に加えて、本発明は内部塩またはベタイン（両性イオン）をも包含する。塩は、式Ｉの化合物から当業者に公知の慣用方法により、例えば溶剤または希釈剤中で有機酸または無機酸または塩基と結合させることにより、またはその代わりに他の塩から陰イオン交換または陽イオン交換により得ることができる。本発明は、生理的寛容性が低いために医薬に使用するのに直接には適しないが、例えば化学反応または生理的に許容される塩の製造のための中間体として適する式Ｉの化合物の全ての塩をも包含する。
【００２４】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物および付加化合物、特に生理的に許容されるもの、例えば水和物またはアルコールとの付加物、そしてまた、式Ｉの化合物の例えばエステルのような誘導体、およびプロドラッグおよび活性な代謝産物を包含する。
【００２５】
好ましくは、残基Ｒ1およびＲ2の一方は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル［これはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、フェニルおよびナフチルからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］、または（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル［これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、フェニル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−ＮＨ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］であり、ここで、残基Ｒ1およびＲ2に存在するフェニル基、ナフチル基およびベンジル基は、非置換であってもよく、または芳香族環において置換されていてもよい。好ましくは、残基Ｒ1およびＲ2の他方は、水素、または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル［これはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、フェニルおよびナフチルからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］、または（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル［これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、フェニル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−ＮＨ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］であり、ここで、残基Ｒ1およびＲ2に存在するフェニル基、ナフチル基およびベンジル基は、非置換であってもよく、または芳香族環において置換されていてもよい。
【００２６】
残基Ｒ1およびＲ2の一方が（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキルであり、残基Ｒ1およびＲ2の他方が水素である場合、または両方の残基Ｒ1およびＲ2が同一または異なる（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基である場合であって、ここで、全てのアルキル基およびシクロアルキル基が非置換であってもよく、または上記のように置換されていてもよい場合が特に好ましい。残基Ｒ1およびＲ2の一方が（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル［これは非置換であるか、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、フェニル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−ＮＨ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されている）であり、ここで、残基Ｒ1およびＲ2に存在するフェニル基およびベンジル基が非置換であってもよく、または芳香族環において置換されていてもよく、残基Ｒ1およびＲ2の他方が水素である場合がとりわけ好ましい。
【００２７】
残基Ｒ1およびＲ2の一方が（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル［これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、フェニル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−ＮＨ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］、または５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の残基［これはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群からの１個または２個の同一または異なるヘテロ環構成員を含み、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシおよびアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］である場合、残基Ｒ１およびＲ２の他方は好ましくは水素である。
【００２８】
Ｒ1またはＲ2を表すアルキル残基は、好ましくは非置換または置換（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル残基である。Ｒ1またはＲ2を表す（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル残基は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルからなる群からの非置換または置換（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル残基、特に好ましくはシクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群からの非置換または置換（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル残基である。Ｒ1またはＲ2を表わすシクロアルキル残基が置換されている場合、これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、フェニル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−ＮＨ−からなる群からの１個またはそれ以上の置換基で、好ましくは置換されており、ここで、残基Ｒ1およびＲ2に存在するフェニル基は非置換であってもよく、または置換されていてもよい。特に好ましくは、Ｒ1またはＲ2を表わす置換シクロアルキル残基は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、フェニル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−ＮＨ−からなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、残基Ｒ1およびＲ2に存在するフェニル基は非置換であってもよく、または置換されていてもよい。とりわけ好ましくは、Ｒ1またはＲ2を表わすシクロアルキル残基は、１個またはそれ以上の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル残基で、またはヒドロキシ基で、またはアミノ基で、特にヒドロキシ基で置換されている。
【００２９】
Ｒ1またはＲ2を表わす５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の残基は、ヘテロ環構成員として、好ましくはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群からの１個のヘテロ環構成員、特に好ましくは基ＮＲ10を含む。好ましくは、この種のヘテロ環式環は、ヘテロ環構成員に直接に隣接しない環炭素原子を介して結合している。この種のヘテロ環式環の残基の例は、場合により置換されたピロリジニル例えば３−ピロリジニル、場合により置換されたピペリジル例えば３−ピペリジルまたは４−ピペリジル、テトラヒドロフリル例えば３−テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニルおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド例えば３−テトラヒドロチエニル、またはテトラヒドロ（チオ）ピラニルである。
【００３０】
Ｒ1およびＲ2の上記の好ましい意味に加えて、さらに、残基Ｒ1Ｒ2Ｎ−が５員、６員または７員の飽和ヘテロ環式環［これは環窒素原子を介して結合しており、テトラヒドロキナゾリン環に結合している窒素原子に加えて、もう１個のヘテロ環構成員として１個の酸素原子または１個の基Ｓ(Ｏ)mを含んでいてもよく、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−およびＲ11Ｒ12Ｎ−からなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい］である場合が好ましい。Ｒ1Ｒ2Ｎ−を表すヘテロ環式環の残基は、好ましくは５員または６員の飽和ヘテロ環式環から、特に好ましくはピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン（およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）（これらは全て上記のように置換されていてもよい］から、非常に特に好ましくは非置換のピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン（およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）から誘導される。
【００３１】
Ｒ3を表すアリール基は、好ましくは置換アリールについて上記で示したように置換されたフェニル、特に好ましくはアリールについて上記で示したようなものからの１個または２個の同一または異なる置換基で置換されたフェニルである。とりわけ好ましくは、Ｒ3は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群からの、特にハロゲンおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群からの１個または２個の置換基で置換されたフェニル、さらに好ましくは弗素、塩素およびメチルからなる群からの置換基で置換されたフェニルである。Ｒ3を表すモノ置換フェニル基の置換基は、好ましくはメタ位またはパラ位にある。
【００３２】
アリールは、好ましくはフェニル、またはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１個または２個、特に１個の環ヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリール［これらは上記で示したように置換されていてもよい］であり、特に好ましくは非置換または置換フェニル、または非置換のピリジル、チエニルまたはフリル、非常に特に好ましくは非置換または置換フェニルまたは非置換ピリジルである。
【００３３】
式Ｉの好ましい化合物は、それに含まれる１個またはそれ以上の残基が好ましい意味を有するものである。本発明は、残基および置換基の好ましい定義、および／または残基および置換基の１個またはそれ以上の特定の意味［これらはその定義において、または残基、置換基および基に関する追加の説明において示されている］の全ての組み合わせを包含する。また式Ｉの全ての好ましい化合物に関して、本発明はそれらの全ての立体異性体形態およびそれらの全ての割合の混合物、およびそれらの生理的に許容される塩を含む。
【００３４】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法にも関し、この方法は以下に説明され、この方法によって本発明に係る化合物が得られる。式Ｉの化合物は、最初に式IIのアミジンを本来公知の手段で式IIIの２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エステルと反応させて、式IVの４−ヒドロキシテトラヒドロキナゾリンを生成させることによって製造することができる。式IIIの残基Ｒは、例えばメチルまたはエチルのような（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである。式II、IV、ＶおよびVIの残基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式Ｉに関して上記で示した意味を有する。次いで式IVのヒドロキシテトラヒドロキノキナゾリンを、例えば２−アリール−４−ハロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリンに変えることにより活性化する。例えば、式IVの化合物をオキシ塩化燐のようなハロゲン化燐と反応させることにより、式Ｖの４−クロロテトラヒドロキナゾリンに変えることができる。次いで、式Ｖの化合物（またはヒドロキシテトラヒドロキナゾリンの他の反応性誘導体）と式VIの所望のアミンとの反応により、塩素がアミノ基で置換されて、本発明に係る式Ｉの化合物が得られる。
【００３５】
【化５】
0004700194.tif 000004
【００３６】
この置換反応に適する溶剤は、例えば水、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)または  Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)のようなアミン、またはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンのような炭化水素またはハロゲン化炭化水素である。上記の反応は広い温度範囲で行うことができる。約２０℃〜約１５０℃の反応温度が好ましい。これらの反応は、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、またはトリエチルアミンまたはピリジンのようなアミンなどの好適な塩基の添加により、最初および最後の工程では、さらにそれぞれ過剰のアミジンまたはアミンによっても、促進させることができる。式IIの遊離アミジンの代わりに、例えばアミジニウム塩酸塩のような相当するアミジニウム塩を用いることもできる。この場合、最初の工程を塩基の添加で行うことが特に好都合である。同様に、最後の工程で用いられる式VIのアミンは、その場でまたは別の工程で塩基を用いて遊離アミンに変えられる塩の形態で使用することもできる。式IVおよびＶの中間体および式Ｉの最終化合物は、それぞれの反応混合物から、抽出、結晶化、昇華、クロマトグラフィーまたは蒸留のような慣用方法で分離し、所望により精製することができるが、個々の場合の状況に応じて、中間体を中間的に単離することなく、さらに反応させることもできる。さらに、得られた化合物の官能基を変換反応に供することもできる。例えば、チオエーテル基を３−クロロペル安息香酸またはモノペルオキシフタル酸または過酸化水素のようなペルオキシ化合物を用いて酸化することにより、スルホンまたはスルホキシドに変えることができ、またはカルボン酸エステル基を加水分解してカルボン酸にするかまたはアミドに変えることができ、またはアシル化を行うこともできる。
【００３７】
式Ｉの化合物を合成するための全ての反応は、当業者に本来周知であり、例えば Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Thieme-Verlag, Stuttgart または Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York に記載されているような、文献の手順に従ってまたはそれと同様にして、標準的条件下で行うことができる。個々の場合の状況に応じて、式Ｉの化合物を合成する間の副反応を回避するために、ある種の官能基を保護基の導入により一時的にブロックし、次いで保護基を再び遊離させること、または前駆体基の形態にある官能基を最初に用い、次いでこれから所望の官能基を後の工程で生成させることが有利または必要である場合もある。個々の場合に適するこのような合成戦略および保護基または前駆体は、当業者に公知である。式IIの出発アミジンまたはその塩、式IIIのオキソエステルおよび式VIのアミンは市場で入手しうるか、または周知の方法に従って、またはこれと同様にして製造することができる。
【００３８】
本発明に係る式Ｉの化合物は、可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化によりｃＧＭＰ濃度の上昇をもたらし、それ故に低いかまたは低下したｃＧＭＰレベルを伴うかまたはこのようなレベルにより引き起こされる疾患、またはその治療または予防のためにｃＧＭＰレベルの上昇が望まれる疾患の治療および予防のための価値ある物質である。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は、例えば以下に記載する活性アッセイで研究することができる。式Ｉの好ましい物質は、このアッセイでｓＧＣ活性の少なくとも３倍の刺激を示すものである。
【００３９】
低ｃＧＭＰレベルを伴うか、またはｃＧＭＰレベルの上昇が望ましく、その治療および予防のために式Ｉの化合物を使用できる疾患および病理的状態は、例えば内皮性機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定または不安定な狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心不全または肺高血圧のような心血管障害、または例えば勃起機能不全、気管支喘息、慢性腎不全および糖尿病である。さらに式Ｉの化合物は肝硬変の治療または予防、および限定された学習能力または記憶力の改善にも使用することができる。
【００４０】
従って、式Ｉの化合物およびその生理的に許容される塩は、単独で、相互の混合物として、または医薬組成物の形態で、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに使用することができる。従って本発明は、製剤または医薬として使用するための式Ｉの化合物およびその生理的に許容される塩、ｃＧＭＰバランス障害の標準化のためのその使用、および特に上記の疾患および状態の治療および予防におけるその使用、およびこれらの治療および予防用医薬組成物の製造のためのその使用に関する。本発明はさらに、活性成分として、１種またはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩の有効量、および生理的に許容される担体を含む医薬組成物または医薬調製物に関する。
【００４１】
本発明に係る医薬は、例えば丸剤、錠剤、フィルム被覆錠剤、被覆錠剤、顆粒、硬質および軟質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性の溶液、シロップ、エマルジョンまたは懸濁液の形態で経口的に、または例えば坐剤の形態で直腸内に投与することができる。投与は非経口的に、例えば皮下、筋肉内または静脈内に、注射溶液または注入溶液の形態で投与することもできる。他の可能な投与形態は、例えば軟膏、チンキ、スプレーまたは経皮治療系の形態での、例えば経皮的または局所的な適用、または鼻スプレーまたはエアゾール混合物の形態での吸入投与、または例えばマイクロカプセル、インプラントまたはロッドの形態での投与である。好ましい投与形態は、例えば治療すべき疾患およびその重篤度に依存する。
【００４２】
医薬組成物は通常、約０.２〜１０００mg、好ましくは０.２〜５００mg、特に１〜２００mgの式Ｉの活性化合物および／またはその生理的に許容される塩、および生理的に許容される担体、すなわち１種またはそれ以上の生理的に許容され、かつ製薬上好適なビヒクルおよび／または添加剤含む。医薬組成物は本来公知の手段で製造できる。このためには、１種またはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩を、１種またはそれ以上の固体または液状製薬ビヒクルおよび／または添加剤、および所望により治療または予防作用を有する他の１種またはそれ以上の医薬活性化合物と共に、好適な投与形態または用量形態にし、次いでこれをヒトまたは家畜の医療に医薬として使用できる。医薬組成物は通常０．５〜９０重量％の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩を含有する。
【００４３】
例えば丸剤、錠剤、被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルを製造するために、乳糖、澱粉例えばトウモロコシ澱粉、または澱粉誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用できる。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤用のビヒクルは、例えば脂肪、ワックス、半固体および液状のポリオール、天然油または硬化油などである。溶液例えば注射溶液、またはエマルジョンまたはシロップの製造に適するビヒクルは、例えば水、生理食塩水、アルコール例えばエタノール、グリセロール、ポリオール、蔗糖、転化糖、ブドウ糖、マンニトール、植物油などである。式Ｉの化合物およびその生理的に許容される塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を例えば注射溶液または注入溶液の製造に使用することもできる。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドのために適するビヒクルは、例えばグリコール酸および乳酸の共重合体である。
【００４４】
活性化合物およびビヒクルに加えて、医薬組成物は慣用の添加剤または助剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、溶解剤、デポー効果達成剤、浸透圧を変更するための塩、被覆剤および／または抗酸化剤をさらに含むことができる。
【００４５】
投与すべき式Ｉの活性化合物および／またはその生理的に許容される塩の用量は、個々の場合に依存し、最適作用のために通例であるように個々の条件に適合するべきである。従ってこれは、例えば治療すべき疾患の性質および重篤度、治療すべきヒトまたは動物の性別、年令、体重および個々の反応性、用いられる特定の化合物の作用の効力および持続性、その治療が急性または慢性であるかまたは予防を行うかどうか、または式Ｉの化合物に加えて他の活性化合物を投与するかどうかに依存する。一般的に、約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜５mg／kg（それぞれの場合に体重１kg当たりのmg）の一日量が、体重約７５kgの成人の場合に所望の作用を達成するために適切である。一日量は一回量で投与することができ、または特に比較的大量投与の場合は多数回の個別用量、例えば２回、３回または４回の用量に分割することができる。個々の挙動に応じて、上記の一日量から上または下に変更することが必要な場合がある。
【００４６】
式Ｉの化合物は可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する。この特性のために、ヒト医学および動物医学における医薬活性化合物とは別に、この種のグアニレートシクラーゼに対する効果が意図される生物化学的研究のため、そしてまた、細胞または組織サンプルのインビトロ診断における診断目的用の科学的ツールまたは補助物としても、これらの化合物を使用することができる。加えて、式Ｉの化合物およびその塩は、既に上記で述べたように、さらなる医薬活性化合物を製造するための中間体として役立つ。
以下の実施例により、本発明を限定することなく、本発明を説明する。
【００４７】
【実施例】
実施例１
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
エチル  ２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート７．５ｇおよび４−クロロベンズアミジン塩酸塩９.６ｇを、メタノール５０mlに導入した。カリウムtert−ブチレート５.６ｇを撹拌しながら加えた。この反応混合物を還流下に４時間撹拌し、次いで氷水上に注いだ。結晶性生成物を吸引濾別し、水洗し、ジメチルホルムアミドから再結晶した。収量：８.８ｇ。融点：＞３００℃。
【００４８】
実施例２〜１２の中間体を実施例１と同様にして製造した。
実施例２
２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：２３９℃。
実施例３
２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：２４５℃。
実施例４
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：２６５℃。
実施例５
２−（２,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：２３２℃。
【００４９】
実施例６
２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：２７１℃。
実施例７
２−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：１８１℃。
実施例８
２−（４−アミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：２７０℃。
実施例９
２−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：２６３℃。
実施例１０
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：２２５℃。
実施例１１
２−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：２４６℃。
実施例１２
２−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：２５０℃。
【００５０】
実施例１３
２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン８.０ｇをオキシ塩化燐１０ml中で１００℃に加熱した。３時間後に、この冷却した溶液を氷水上に注意深く注いだ。結晶性生成物を吸引濾別し、よく水洗し、室温で真空乾燥した。収量：６.２ｇ。融点：１２１℃。
【００５１】
実施例１４〜２４の中間体を実施例１３と同様にして製造した。
実施例１４
２−（３−クロロフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：１２１℃。
実施例１５
２−（４−メトキシフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：１１２℃。
実施例１６
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：１８３℃。
実施例１７
２−（２,４−ジクロロフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：１１１℃。
実施例１８
２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：１３８℃。
実施例１９
２−（２−クロロフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：７６℃。
【００５２】
実施例２０
２−（４−シアノフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン
この化合物を、２−（４−アミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン（実施例８）から実施例１３の手順で製造した。融点：１９０℃。
実施例２１
２−（４−メチルフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：１１７℃。
実施例２２
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：１４６℃。
実施例２３
２−（３−ブロモフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：９３℃。
実施例２４
２−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン；融点：１３０℃。
【００５３】
実施例２５
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−５,６,７,８,７−テトラヒドロキナゾリン
２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン０.２５ｇ、シクロペンチルアミン０.４ｇおよびＮ−メチルピロリドン１mlを、油浴中で１３０℃に加熱した。５時間後に、この混合物を水２０mlで希釈し、室温で撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾別し、水洗し、４０℃で真空乾燥した。収量：０.２３ｇ。融点：１２８℃。
【００５４】
実施例２６
２−（４−クロロフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリンメタンスルホン酸塩
２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン０.１５ｇ、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩０.３９ｇ、カリウム tert−ブチレート０.１８ｇおよびＮ−メチルピロリドン１.５mlを、油浴中で１３０℃において２時間加熱した。この冷却した溶液に水１５mlを加え、沈殿した生成物を吸引濾別した。乾燥した固体を酢酸エチル８mlおよびイソプロパノール２mlに溶解させ、メタンスルホン酸で処理した。沈殿した生成物を吸引濾別し、酢酸エチルで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。収量：０.１３ｇ。融点：２２４℃。
【００５５】
実施例２７〜１１４の式Ｉの化合物を実施例２５および２６と同様にして製造した。
【表１】
0004700194.tif 000005
【００５６】
【表２】
0004700194.tif 000006
【００５７】
【表３】
0004700194.tif 000007
【００５８】
【表４】
0004700194.tif 000008
【００５９】
「融点」の欄において、「(mes.)」なる記述は、その化合物をメタンスルホン酸塩として製造したことを意味し、「(ＨＣｌ)」なる記述は、その化合物を塩酸塩として製造したことを意味する。「(dec.)」なる記述は、その化合物が溶融して分解したことを意味する。
【００６０】
薬理学的研究
可溶性グアニレートシクラーゼの活性化
可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）［これはグアノシン三燐酸（ＧＴＰ）からサイクリックグアノシン一燐酸（ｃＧＭＰ）およびピロホスフェートへの変換を触媒する］の、本発明に係る化合物による活性化を、Amersham からの酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）により定量した。このために、試験物質を最初にｓＧＣと共にマイクロタイタープレートでンキュベートし、次いで得られたｃＧＭＰの量を決定した。
【００６１】
使用したｓＧＣを、ウシ肺から単離した（Enzymology, 195巻, 377頁の方法参照）。試験溶液（ウェル当たり１００μリットル）には、５０mMのトリエタノールアミン（ＴＥＡ）緩衝液（ｐＨ７.５）、３mMのＭｇＣｌ2、３mMの還元グルタチオン（ＧＳＨ）、０.１mMのＧＴＰ、１mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、適当に希釈した酵素溶液および試験物質、またはコントロール実験の場合は溶剤を含ませた。試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、この溶液をＤＭＳＯ／水で、試験バッチ中の試験物質の最終濃度ｃが５０μＭになるように希釈した。試験バッチ中のＤＭＳＯ濃度は５％（ｖ／ｖ）であった。ｓＧＣの添加により反応を開始させた。反応混合物を３７℃で１５〜２０分間インキュベートし、次いで氷冷および停止試薬（５０mMのＥＤＴＡ、ｐＨ８.０）の添加により停止させた。５０μリットルのアリコートを取り、Amersham ｃＧＭＰ ＥＩＡキットのアセチル化プロトコルを用いたｃＧＭＰ含有量の決定のために用いた。サンプルの吸収をマイクロタイター読み取り装置において４５０nm（参照波長６２０nm）で測定した。ｃＧＭＰ濃度を、同じ実験条件下で得られた検量線により決定した。試験物質によるｓＧＣの活性化は、コントロール実験（試験物質の代わりに溶剤を使用）において見出された基礎酵素活性のｎ−倍刺激として与えられ、下記式により計算される。
【００６２】
【数１】
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【００６３】
下記の結果が得られた：
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