(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004656696.tif 000019
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルケニル、シクロアルキル−低級アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニル、アリール、又はアリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール−低級アルキニルであるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2、Ｒ1及びＲ2′、Ｒ1′及びＲ2又はＲ1′及びＲ2′は、それらが結合する炭素原子２個と一緒になって、炭素環式若しくは複素環式環系であるか、あるいは
Ｒ1及びＲ1′又はＲ2及びＲ2′は、それらが結合する炭素原子１個と一緒になって、炭素環式若しくは複素環式環系であるが、ただし、Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′の少なくとも１個はＨではなく、そして
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、Ｈ又はアルカノイル基であるが、ただし、Ｒ3及びＲ4の両方はＨではない）の１，２−ジアミノ化合物又はその薬剤学的に許容し得る付加塩の調製方法であり、
ａ）式（II）：
【化２】
0004656696.tif 000020
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′は、上記と同義である）の１，２−エポキシドを、式：Ｒ5ＮＨＲ6（式中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−低級アルキル又はシリルメチル（ここで、シリルは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル及び／又はアリールにより３個置換されている）であるが、ただし、Ｒ5及びＲ6の両方はＨではない）のアミンと処理し、
式（III）：
【化３】
0004656696.tif 000021
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ2′、Ｒ5及びＲ6は上記と同義である）の２−アミノアルコールを形成する工程、
ｂ）式（III）の２−アミノアルコールを、式（IV）：
【化４】
0004656696.tif 000022
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′は、上記と同義である）の２−アミノアルコールに変換する工程、
ｃ）式（IV）のこの２−アミノアルコールを、式（Ｖ）：
【化５】
0004656696.tif 000023
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ2′、Ｒ5及びＲ6は、上記と同義である）の１，２−ジアミノ化合物に転換する工程、
ｄ）位置１の遊離アミノ官能基をアシル化して、式（VI）：
【化６】
0004656696.tif 000024
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ2′、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記と同義である）のアシル化１，２−ジアミノ化合物を形成する工程、及び最後に
ｅ）位置２のアミノ基を解放し、必要ならば、
得られた式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物を薬剤学的に許容し得る付加塩に更に転換する工程、を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
式（VIII）：
【化７】
0004656696.tif 000025
（式中、
Ｒ11は、場合により置換されているアルキル基であり、そして
Ｒ12は、アルキル基である）のシクロヘキセンオキシドから、式（VII）：
【化８】
0004656696.tif 000026
（式中、
Ｒ11及びＲ12は、上記と同義であり、そして
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、Ｈ又はアルカノイル基であるが、ただし、Ｒ3及びＲ4の両方はＨではない）の４，５−ジアミノ−シキミ酸誘導体又はその薬理学的に許容し得る付加塩を調製する方法を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物又は式（VII）の４，５−ジアミノ−シキミ酸誘導体が、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル又は（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルホスファート（１：１）であるか、あるいは式（II）の１，２−エポキシド又は式（VIII）のシクロヘキセンオキシドが、（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）に適用される、式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンのＲ5及びＲ6が、互いに独立して、炭素数２〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、場合により置換されているベンジル、トリ−置換シリルメチル又はヘテロシクリルメチルである、請求項１〜３記載の方法。
【請求項５】
式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンが、アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン又はトリメチルシリルアミンである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンが、アリルアミンである、請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）の反応が、触媒の存在下で実施される、請求項１〜６記載の方法。
【請求項８】
触媒が、金属触媒又はマグネシウムハロゲン化物である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
触媒が、臭化マグネシウムジエチルエテラートである、請求項７又は８記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）の変換が、
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖アルケニルである場合、金属触媒の存在下で実施する異性化／加水分解であるか、
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、場合により置換されているベンジル若しくはヘテロシクリルメチルである場合、金属触媒の存在下で水素により実施する水添分解であるか、又は
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、トリ−置換シリルメチルである場合、酸化開裂である、請求項１〜９記載の方法。
【請求項１１】
工程ｂ）の反応が、金属触媒の存在下で実施される異性化／加水分解である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｐｄ／Ｃ触媒を使用する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
第一級アミンを更に加える、請求項１１又は１２記載の方法。
【請求項１４】
第一級アミンが、エタノールアミンである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程ｃ）が、
（ｃ１）アミノ基置換基としてシッフ塩基又はアシル基を、工程ｂ）で得られる式（IV）の２−アミノアルコールに導入する工程、
（ｃ２）ヒドロキシ基を離脱基に転換する工程、及び
（ｃ３）工程ｃ１）で導入されたアミノ基の置換基を開裂し、式：Ｒ5ＮＨＲ6（式中、Ｒ5及びＲ6は上記と同義である）のアミンを使用して、反応生成物を式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物に転換する工程を含む、請求項１〜１４記載の方法。
【請求項１６】
工程ｃ１）で導入されるシッフ塩基又はアシル基が、式（IV）の２−アミノアルコールとカルボニル基含有化合物とを反応させて形成させるシッフ塩基であるか、又は式（IV）の２−アミノアルコールとアシル化剤を反応させて形成させるアシル基である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
シッフ塩基が、ベンズアルデヒドにより形成される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
工程ｃ２）が、ヒドロキシ基をスルホン酸エステルに転換することを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
工程ｃ２）が、ヒドロキシ基をメタンスルホン酸エステルに転換することを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
工程ｃ３）で用いられる式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンが、アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン又はトリメチルシリルアミンである、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンが、アリルアミンである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
工程ｄ）が、位置１の遊離アミノ官能基のアセチル化を含む、請求項１〜２１記載の方法。
【請求項２３】
工程ｅ）の変換が、
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖アルケニルである場合、金属触媒の存在下で実施する異性化／加水分解であるか、
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、場合により置換されているベンジル若しくはヘテロシクリルメチルである場合、金属触媒の存在下で水素により実施する水添分解であるか、又は
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、トリ−置換シリルメチルである場合、酸化開裂である、請求項１〜２２記載の方法。
【請求項２４】
工程ｅ）の反応が、金属触媒の存在下で実施する異性化／加水分解である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
金属触媒が、Ｐｄ／Ｃ触媒である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
第一級アミンを更に加える、請求項２４又は２５記載の方法。
【請求項２７】
第一級アミンが、エタノールアミンである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｘ）：
【化１３】
0004656696.tif 000027
（式中、
Ｒ11は、場合により、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボキシラート、カルボン酸、カルボキシアミド又はＮ−（モノ／ジ−Ｃ１−６−アルキル）−カルボキシアミドで置換されているＣ１−２０−アルキル基であり、そして
Ｒ12は、Ｃ１〜２０−アルキル基である）の化合物又はその付加塩。
【請求項２９】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル。
【請求項３０】
式（XI）：
【化１４】
0004656696.tif 000028
（式中、
Ｒ11は、場合により、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボキシラート、カルボン酸、カルボキシアミド、又はＮ−（モノ／ジ−Ｃ１−６−アルキル）−カルボキシアミドで置換されているＣ１−２０−アルキル基であり、
Ｒ12は、Ｃ１〜２０−アルキル基であり、そして
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜２０−アルキル、Ｃ３〜１２−シクロアルキル、Ｃ２〜２０−アルケニル又はＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルカルボキシラート、カルボン酸、カルボキシアミド及びＮ−（モノ／ジ−Ｃ１〜６−アルキル）−カルボキシアミドからなる群より選択される置換基の１個以上を担持し得る単核若しくは二核芳香族基であるが、ただし、Ｒ5及びＲ6の両方はＨではない）の化合物又はその付加塩。
【請求項３１】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル。
【請求項３２】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル。
【請求項３３】
（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル。
【請求項３４】
（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル。
【請求項３５】
式（XIII）：
【化１６】
0004656696.tif 000029
（式中、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜２０−アルキル、Ｃ３〜１２−シクロアルキル、Ｃ２〜２０−アルケニル又はＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルカルボキシラート、カルボン酸、カルボキシアミド及びＮ−（モノ／ジ−Ｃ１〜６−アルキル）−カルボキシアミドからなる群より選択される置換基の１個以上を担持し得る単核若しくは二核芳香族基であるが、ただし、Ｒ5及びＲ6の両方はＨではなく、
Ｒ11は、場合により、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボキシラート、カルボン酸、カルボキシアミド、又はＮ−（モノ／ジ−Ｃ１−６−アルキル）−カルボキシアミドで置換されているＣ１−２０−アルキル基であり、
Ｒ12は、Ｃ１〜２０−アルキル基であり、そして
Ｒ13は、スルホニル基である）の化合物又はその付加塩。
【請求項３６】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−４−メタンスルホニルオキシ−３−（１−エチルプロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル。
【請求項３７】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−４−メタンスルホニルオキシ−３−（１−エチルプロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルメタンスルホナート（１：１）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，２−エポキシドから１，２−ジアミノ化合物、特に、ウィルス性又は細菌性ノイラミニダーゼの阻害剤として有用な１，２−ジアミノ化合物を調製する新規な多工程方法、１，２−エポキシドから２−アミノアルコールを調製するこの多工程方法の新規な工程、２−アミノアルコールを１，２−ジアミノ化合物、並びにこの多工程方法で有用な特定の中間体に転換する新規な工程に関する。
【０００２】
【従来の技術】
国際特許公報第９６／２６９３３号は、ウイルス性又は細菌性ノイラミニダーゼの阻害剤として有用な化合物の多くの種類及びその調製を記載している。これらの化合物は、６員で部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式環系を含み、これらは、数種の異なる置換基により置換され得る。
【０００３】
国際特許公報第９８／０７６８５号は、シクロヘキセンカルボキシラート誘導体である上記の種類の化合物の種々の調製方法を開示している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
特に興味深い化合物は、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル（C.U. Kim et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 681-690）である。シキミ酸から出発する１０工程又はキニン酸から出発する１２工程でのこの１，２−ジアミノ化合物の調製方法が、J.C. Rohloff et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 4545-4550により記載されている。この方法は、３種の潜在的に高い毒性及び爆発性のあるアジド中間体を介して、１，２−エポキシド（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルからの、最終的な４工程反応順序に関わる。専用の技術知識及び高価な装置が、そのような方法を実施するために必要である。技術的な方法において、アジド試薬及びアジド中間体の使用は避けるべきである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
したがって、本発明により解決されるべき問題は、１，２−エポキシドから１，２−ジアミノ化合物をアジドなしで調製する方法を見出すことであった。
【０００６】
この問題は、下記に記載された及び添付の請求項に規定された本発明により解決された。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１７】
0004656696.tif 000002
【０００９】
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルケニル、シクロアルキル−低級アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニル、アリール、又はアリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール−低級アルキニルであるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2、Ｒ1及びＲ2′、Ｒ1′及びＲ2又はＲ1′及びＲ2′は、それらが結合する炭素原子２個と一緒になって、炭素環式若しくは複素環式環系であるか、あるいは
Ｒ1及びＲ1′又はＲ2及びＲ2′は、それらが結合する炭素原子１個と一緒になって、炭素環式若しくは複素環式環系であるが、ただし、Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′の少なくとも１個はＨではなく、そして
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、Ｈ又はアミノ基の置換基であるが、ただし、Ｒ3及びＲ4の両方はＨではない）の１，２−ジアミノ化合物又はその薬剤学的に許容し得る付加塩の調製方法であり、
ａ）式（II）：
【００１０】
【化１８】
0004656696.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′は、上記と同義である）の１，２−エポキシドを、式：Ｒ5ＮＨＲ6（式中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、Ｈ又はアミノ基の置換基であるが、ただし、Ｒ5及びＲ6の両方はＨではない）のアミンにより処理し、
式（III）：
【００１２】
【化１９】
0004656696.tif 000004
【００１３】
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ2′、Ｒ5及びＲ6は上記と同義である）の２−アミノアルコールを形成する工程、
ｂ）式（III）の２−アミノアルコールを、式（IV）：
【００１４】
【化２０】
0004656696.tif 000005
【００１５】
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′は、上記と同義である）の２−アミノアルコールに変換する工程、
ｃ）式（IV）のこの２−アミノアルコールを、式（Ｖ）：
【００１６】
【化２１】
0004656696.tif 000006
【００１７】
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ2′、Ｒ5及びＲ6は上記と同義である）の１，２−ジアミノ化合物に転換する工程、
ｄ）位置１の遊離アミノ官能基をアシル化して、式（VI）：
【００１８】
【化２２】
0004656696.tif 000007
【００１９】
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ2′、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記と同義である）のアシル化１，２−ジアミノ化合物を形成する工程、及び最後に
ｅ）位置２のアミノ基を解放し、必要ならば、
得られた式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物を薬剤学的に許容し得る付加塩に更に転換する工程、を含むことを特徴とする方法を提供する。
【００２０】
用語「アルキル」は、炭素数１〜２０、好ましくは１〜１２の直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を意味し、これらは置換基の１個以上を担持し得る。
【００２１】
用語「アルケニル」は、炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２の直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味し、これらは置換基の１個以上を担持し得る。
【００２２】
用語「アルキニル」は、炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２の直鎖又は分岐鎖アルキニル基を意味し、これらは置換基の１個以上を担持し得る。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、炭素数３〜１２、好ましくは５〜７の飽和環式炭化水素基を意味し、これらは置換基の１個以上を担持し得る。
【００２４】
用語「アリール」は、置換基の１個以上を担持し得る単核又は二核芳香族基を意味し、例えばフェニル、置換されているフェニル、ナフチル又は置換されているナフチルである。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、硫黄及び／又は酸素原子の１又は２個を有する、飽和若しくは不飽和単環式又は二環式基を意味し、例えばピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフラニル、ジヒドロチオフラニル、ベンゾ〔ｂ〕ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、チオキサニル、ジオキサニル、ジチアニル、クロマニル、イソクロマニル、ジチオラニル、ピリジル、ピペリジル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、キノリル又はイソキノリルであり、これらは、置換基の１個以上を担持し得る。
【００２６】
用語「炭素環式環系」は、炭素数３〜１２、好ましくは５〜７の環式アルキル基を意味し、それらは、炭素−炭素二重結合の１又は２個を含むことができ、置換基の１個以上を担持でき、例えばシクロペンテン、置換されているシクロペンテン、シクロヘキセン、置換されているシクロヘキセン、シクロヘプテン又は置換されているシクロヘプテンである。
【００２７】
用語「複素環式環系」は、窒素、硫黄及び／又は酸素原子の１又は２個を有する単環式又は二環式基を意味し、それらは、二重結合の１又は２個を含み、置換基の１個以上を担持することができ、上記の用語「ヘテロシクリル」で例示したように、例えばテトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、置換されているジヒドロピラン、テトラヒドロフラン、イソベンゾテトラヒドロフラン、チオキサン、１，４−ジオキサン、ジチアン、ジチオラン、ピペリジン又はピペラジンである。
【００２８】
上記の基の適切な置換基は、関連する反応に不活性なものである。
【００２９】
そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルケニル、シクロアルキル−低級アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニル、アリール、又はアリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール−低級アルキニルの適切な置換基の例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、カルボン酸、カルボキシアミド、Ｎ−（モノ／ジ−低級アルキル）−カルボキシアミドである。
【００３０】
そのような炭素環式又は複素環式環系の適切な置換基の例としては、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数２〜１２のアルキニル、炭素数１〜１２のアルコキシ、炭素数１〜１２のアルキルカルボキシラート、カルボン酸、カルボキシアミド、Ｎ−（炭素数１〜１２のモノ／ジ−アルキル）−カルボキシアミドである。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、カルボン酸、低級アルキルカルボキシラートである。
【００３１】
本明細書の用語「低級」は、炭素数１〜６、好ましくは１〜４の基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル及びその異性体並びにヘキシル及びその異性体である。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ及び１−エチルプロポキシである。低級アルキルカルボキシラートの例としては、メチルカルボキシラート、エチルカルボキシラート、プロピルカルボキシラート、イソプロピルカルボキシラート及びブチルカルボキシラートである。低級アルカノイル基の例としては、アセチル、プロピオニル及びブチリルである。
【００３２】
本明細書の用語「アミノ基の置換基」は、従来使用されている及びGreen, T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 315-385（参照として組み込まれる）に記載されているいかなる置換基も意味する。
【００３３】
好ましいそのような置換基は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−低級アルキル、シリルメチル（ここで、シリルは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル及び／又はアリールにより３個置換されている）である。有利には、アミノ基の反応性はまた、例えばＨ+のようなルイス酸によるプロトン化によって阻害されうる。
【００３４】
用語「アシル」は、アルカノイル、好ましくは低級アルカノイル、アルコキシ−カルボニル、好ましくは低級アルコキシカルボニル、アリールオキシ−カルボニル又はアロイル例えばベンゾイルを意味する。
【００３５】
好ましい実施態様において、本発明は、式（VIII）：
【００３６】
【化２３】
0004656696.tif 000008
【００３７】
（式中、
Ｒ11は、場合により置換されているアルキル基であり、そして
Ｒ12はアルキル基である）のシクロヘキセンオキシドから、式（VII）：
【００３８】
【化２４】
0004656696.tif 000009
【００３９】
（式中、
Ｒ11及びＲ12は、上記と同義であり、そして
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、Ｈ又はアミノ基の置換基であるが、ただし、Ｒ3及びＲ4の両方はＨではない）の４，５−ジアミノ−シキミ酸誘導体又はその薬理学的に許容し得る付加塩を調製する方法を含む。
【００４０】
本明細書のＲ11における用語「アルキル」は、炭素数１〜２０、好都合には１から１２の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、オクチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、デシル及びその異性体、ウンデシル及びその異性体並びにドデシル及びその異性体である。
【００４１】
このアルキル基は、例えばＷＯ  ９８／０７６８５に定義された置換基の１種以上により置換されうる。適切な置換基は、炭素数１〜２０を有するアルキル（上記と同義である）、炭素数２〜２０を有するアルケニル、炭素数３〜６を有するシクロアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜２０を有するアルコキシ、炭素数１〜２０を有するアルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩである。
【００４２】
Ｒ11の好ましい意味は、１−エチルプロピルである。
【００４３】
本明細書のＲ12は、上記に例示したように炭素数１〜１２、好都合には１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。
【００４４】
Ｒ12の好ましい意味は、エチルである。
【００４５】
本明細書のＲ3及びＲ4における用語「アミノ基の置換基」は、上記と同義である。アミノ基の適切な置換基もまた、例えばＷＯ  ９８／０７６８５で与えられている。
【００４６】
Ｒ3及びＲ4のアミノ基好ましい置換基は、アルカノイル基、より好ましくは炭素数１〜６の低級−アルカノイルであり、例えばヘキサノイル、ペンタノイル、ブタノイル（ブチリル）、プロパノイル（プロピオニル）、エタノイル（アセチル）及びメタノイル（ホルミル）である。好ましいアルカノイル基、したがってＲ3の好ましい意味はアセチルであり、Ｒ4の好ましい意味はＨである。
【００４７】
したがって、最も好ましい式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物又は式（VII）の４，５−ジアミノ−シキミ酸誘導体は、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステル又は（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルホスファート（１：１）である。最も好ましいは式（II）の１，２−エポキシド又は式（VIII）のシクロヘキセンオキシドは、（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルである。
【００４８】
工程ａ）
工程ａ）は、式（II）の１，２−エポキシドを式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンにより処理し、式（III）の２−アミノアルコールをそれぞれ形成することを含む。
【００４９】
工程ａ）の式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンは、１，２−エポキシド環の開環に反応性を示す第一級又は第二級アミンである。
【００５０】
式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンにおけるＲ5及びＲ6は、好都合には炭素数２〜６の直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、場合により置換されているベンジル又はトリ−置換シリルメチル若しくはヘテロシクリルメチルである。
【００５１】
炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖アルケニルは、好ましくはアリル又はその類似体であり、例えばアリル又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル若しくはアリール基の１種によりα−、β−若しくはγ−炭素に置換されているアリル基である。適切な例としては、例えば２−メチルアリル、３，３−ジメチルアリル、２−フェニルアリル又は３−メチルアリルである。したがって、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルケニル基の意味を有する式：Ｒ5ＮＨＲ6の好ましいアミンは、アリルアミン、ジアリルアミン又は２−メチルアリルアミンであるが、アリルアミンが最も好ましい。
【００５２】
場合により置換されているベンジルは好ましくは、ベンジルあるいは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル若しくはアリール基の１又は２種によりα−炭素原子に置換されているか、又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級−アルコキシ若しくはニトロ基の１種以上によりベンゼン環に置換されているか、のいずれかであるベンジル類似体である。適切な例としては、α−メチルベンジル、α−フェニルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル又は３−メチルベンジルである。場合により置換されているベンジル基の意味を有する式：Ｒ5ＮＨＲ6の好ましいアミンは、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、２−メトキシベンジルアミン、３−メトキシベンジルアミン又は４−メトキシベンジルアミンであるが、ベンジルアミンが最も好ましい。
【００５３】
３個置換されているシリルメチルは好ましくは、アリール、低級アルキル、低級アルケニル及び／又は低級アルキニル基により３個置換されているシリルメチルである。適切な例としては、トリメチルシリル、トリメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル又はtert−ブチルジメチルシリルである。トリ−置換シリルメチルの意味を有する式：Ｒ5ＮＨＲ6の好ましいアミンは、トリメチルシリルメチルアミンである。
【００５４】
ヘテロシクリルメチルは好ましくは、ヘテロシクリルメチル（ここで、メチル基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル若しくはアリール基の１又は２個により置換されているか、又は複素環式環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル若しくは低級アルコキシ基の１個以上により置換されている、のいずれかである）である。適切な例としては、フルフリル又はピコリルである。
【００５５】
式：Ｒ5ＮＨＲ6の最も好ましいアミンは、アリルアミンである。
【００５６】
式：Ｒ5ＮＨＲ6の好ましいアミンは、式（II）の１，２−エポキシドの１当量に基づき、一般的に、１．０〜３．０当量、好ましくは１．５〜２．５当量のモル量で使用される。
【００５７】
工程ａ）は、触媒を使用しないで常圧又は高圧下で実施し得るが、工程ａ）の反応時間は、一般的に、触媒の存在下で有利に短縮し得る。
【００５８】
適切な触媒は、金属触媒又はマグネシウムハロゲン化物である。
【００５９】
アミンによる１，２−エポキシドの開環反応に触媒作用を及ぼすことが知られている従来の金属触媒は、例えばランタニド化合物、例としてはＹｂ（ＯＴｆ)3、Ｇｄ（ＯＴｆ)3及びＮｄ（ＯＴｆ)3（M. Chini et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 433-436）のようなランタニドトリフルオロメタンスルホナート、サマリウムヨウ化物（P. Van de Weghe, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1649-1652）又は他の金属触媒、例えばアミド銅酸塩試薬（Y. Yamamoto, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 1201-1203）及びＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ)4（M. Caron et al., J. Org. Chem., 1985, 50, 1557及びM. Mueller et al., J. Org. Chem., 1998, 68, 9753）である。
【００６０】
原則として、金属触媒による開環は、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、２０℃〜１５０℃の温度で実施する
【００６１】
マグネシウムハロゲン化物は、アミンによる１，２−エポキシドの開環のための好ましい触媒であることが見出された。本明細書の用語「マグネシウムハロゲン化物誘導体」は、無水又は水和物化マグネシウム、臭化マグネシウム若しくはヨウ化マグネシウム又はエテラート、特にジメチルエテラート、ジエチルエテラート、ジプロピルエテラート又はそのジイソプロピルエテラートを意味する。
【００６２】
臭化マグネシウムジエチルエテラートが、最も好ましい触媒である。
【００６３】
マグネシウムハロゲン化物は、式（II）の１，２−エポキシドの１当量に基づき、０．０１〜２．０当量、好ましくは０．１５〜０．２５当量のモル量で適切に使用し得る。
【００６４】
マグネシウムハロゲン化物触媒作用のための適切な溶媒は、プロトン性溶媒、例えばエタノール若しくはメタノールであるか、あるいは好ましくは非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、tert−ブチル、メチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド又はそれらの混合物である。
【００６５】
非プロトン性溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、トルエン又はその混合物から選択され、最も好ましくはtert−ブチルメチルエーテルとアセトニトリルとの混合物である。
【００６６】
マグネシウムハロゲン化物触媒は、０℃〜２０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃の温度で有利に実施される。
【００６７】
式（III）の２−アミノアルコールのそれぞれは、反応が完了した後、単離され、所望ならば、当業者に既知の方法により精製される。
【００６８】
工程ｂ）
工程ｂ）は、式（III）の２−アミノアルコールを式（IV）の２−アミノアルコールに変換することを含む
【００６９】
工程ｂ）の変換は、残基Ｒ5及びＲ6に依存する。
【００７０】
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖アルケニルである場合、変換は、金属触媒の存在下で実施する異性化／加水分解である。
【００７１】
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、場合により置換されているベンジル又はヘテロシクリルメチルである場合、変換は、金属触媒の存在下で水素により実施する水添分解である。
【００７２】
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、トリ−置換シリルメチルである場合、変換は酸化開裂である。
【００７３】
Ｒ5及びＲ6の好ましい意味が、上記の工程ａ）異性化／加水分解において概説したように炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖アルケニルであるという事実が、工程ｂ）の変換のための好ましい方法である。
【００７４】
したがって、異性化／加水分解は、適切な金属触媒、好都合には貴金属触媒、例えばＰｔ、Ｐｄ又はＲｈの存在下で、不活性支持体、例えば木炭若しくはアルミナ又は錯体形態のいずれかに適用して実施される。好ましい触媒は５〜１０％パラジウム担持炭（Ｐｄ／Ｃ）である。
【００７５】
触媒は、式（III）の２−アミノアルコールに関して、２〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％の量で適切に使用される。
【００７６】
異性化／加水分解は、水性溶媒で有利に実施される。溶媒自体はプロトン性又は非プロトン性であり得る。適切なプロトン性溶媒は、例えばアルコール、例としてはメタノール、エタノール又はイソプロパノールである。適切な非プロトン性溶媒は、例えばアセトニトリル又はジオキサンである。
【００７７】
反応温度は、２０℃〜１５０℃の範囲で好ましく選択される。
【００７８】
異性化／加水分解は、第一級アミンの存在下で好ましく実施されることが見出された。
【００７９】
適切に使用される第一級アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン又は前記のこれらの第一級アミンの適切な誘導体である。特に興味深い第一級アミンは、エタノールアミンである。
【００８０】
第一級アミンは、式（III）の２−アミノアルコールに関して、１．０〜１．２５当量、好ましくは１．０５〜１．１５当量の量で適切に使用される。
【００８１】
上記のように、Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、場合により置換されているベンジル又はヘテロシクリルメチルである場合、変換は、金属触媒の存在下で水素により実施する水添分解である。水添分解条件は、業界において良く知られており、例えば Green, T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7 John Wiley and Sons, Inc., 1991, 364-365に記載されている。
【００８２】
したがって、水添分解は、適切な金属触媒、好都合には貴金属触媒、例えばＰｔ、Ｐｄ又はＲｈの存在下で、不活性支持体、例えば木炭若しくはアルミナ又は錯体形態のいずれかで適用して実施する。好ましい触媒は５〜１０％パラジウム担持炭（Ｐｄ／Ｃ）である。触媒は、式（III）の２−アミノアルコールに関して、２〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％の量で適切に使用される。
【００８３】
水添分解は、水性溶媒で有利に実施される。溶媒自体はプロトン性又は非プロトン性でありうる。適切なプロトン性溶媒は、例えばアルコール、例としてはメタノール、エタノール又はイソプロパノールである。適切な非プロトン性溶媒は、例えばアセトニトリル又はジオキサンである。反応温度は、２０℃〜１５０℃の範囲で好ましく選択される。
【００８４】
上記のように、Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、トリ−置換シリルメチルである場合、変換は酸化開裂である。
【００８５】
都合のよい反応は、ハロイミドの存在下で実施される。
【００８６】
この反応に適切なハロイミドは、Ｎ−クロロ−スクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロロベンゼンスルホンアミド（クロラミン−Ｔ）である。
【００８７】
反応は、不活性溶媒の存在下で、２０℃〜５０℃で実施し得る。
【００８８】
工程ｂ）において形成され得るいかなるアミンも完全に加水分解するために、反応混合物は通常、酸、例えば硫酸又は塩酸により処理される。
【００８９】
工程ｃ）
工程ｃ）は、式（IV）の２−アミノアルコールを式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物に転換することを含む。
詳細には、工程ｃ）が、
（ｃ１）アミノ基置換基を、工程ｂ）で得られる式（IV）の２−アミノアルコールに導入する工程、
（ｃ２）ヒドロキシ基を離脱基に転換する工程、及び
（ｃ３）アミノ基の置換基を解放し、式：Ｒ5ＮＨＲ6（式中、Ｒ5及びＲ6は上記と同義である）のアミンを使用して、反応生成物を式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物に転換する工程を含む。
【００９０】
工程ｃ１）
上記で使用された用語「置換されているアミノ基」は、アミノ基の反応生成物を阻害するために従来使用されるいかなる置換基も意味する。適切な置換基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 315-385）に記載されている。
【００９１】
特に興味深いことは、アミノ基を、化合物を含有するカルボニル基により変換して、イミン（所謂「シッフ塩基」）を形成することである。
【００９２】
また、式（IV）の２−アミノアルコールをアシル化剤により処理して形成するアシル置換基も、興味深い。
【００９３】
シッフ塩基の形成は、遊離アミノ基を式（IV）の２−アミノアルコールの置換されているアミノ基に変換する好ましい方法である。
【００９４】
シッフ塩基を形成するために適切なカルボニル化合物は、アルデヒド又はケトンのいずれかである。アルデヒド及びケトンの両方は、脂肪族、脂環式又は芳香族であることができ、好ましくは芳香族である。
【００９５】
好ましい脂肪族アルデヒドの例としては、プロピオンアルデヒド、２−メチルペンテナル、２−エチルブチルアルデヒド、ピバルアルデヒド、エチルグリオキシラート及びクロラールである。脂環式アルデヒドの例としては、シクロプロパンカルバアルデヒドである。適切な芳香族アルデヒドの例としては、フルフラール、２−ピリジンカルボキルシアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド、ベンズアルデヒドスルホナート、フルフラールスルホナート及びベンズアルデヒドである。特に興味深い芳香族アルデヒドはベンズアルデヒドである。
【００９６】
適切な脂肪族ケトンの例としては、１，１−ジメトキシアセトン及び１，１−ジエトキシアセトンである。適切な脂環式ケトンの例としては、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、２−エチルシクロヘキサノン及び２−メチル−シクロペンタノンである。芳香族ケトンの例としては、アセトフェノンである。
【００９７】
化合物を含有する好ましいカルボニルは、ベンズアルデヒドである。
【００９８】
化合物を含有するカルボニルは、式（IV）の２−アミノアルコールに関して、１．０〜１．５０当量、好ましくは１．１０〜１．４０当量の量で都合よく使用される。
【００９９】
シッフ塩基の形成は、プロトン性又は非プロトン性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒で有利に実施される。
【０１００】
適切な非プロトン溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドである。好ましい非プロトン性溶媒は、tert−ブチルメチルエーテルである。
【０１０１】
形成された水は、通常、共沸蒸留により除去される。
【０１０２】
シッフ塩基の形成は、３０℃〜１８０℃、好ましくは６０℃〜１４０℃の温度で有利に実施される。
【０１０３】
工程ｃ１）がアシル化を含む場合、上記のように、式（IV）の２−アミノアルコールは２−アシルアミノアルコールに転換される。
【０１０４】
アシル化剤は、カルボン酸又はその活性化された誘導体であることができ、例えばアシルハロゲン化物、カルボン酸エステル又はカルボン酸無水物である。適切なアシル化剤は、塩化アセチル、塩化トリフルオルアセチル、塩化ベンゾイル又は無水酢酸である。好ましいアシル基はホルミルである。したがって適切なホルミル化剤は、例えば無水物と混合したギ酸であり、例としてはギ酸酢酸無水物、あるいはギ酸エステル、例としてはギ酸エチル若しくはギ酸メチル、又はギ酸活性エステル、例としてはギ酸シアノメチルである。
【０１０５】
アシル化剤は、式（IV）の２−アミノアルコールに関して、１．０〜１．３当量、好ましくは１．１〜１．２当量の量で適切に使用される。
【０１０６】
溶媒の選択は、溶媒が反応体に干渉しない限り重要ではない。例えば酢酸エチルが適切な溶媒であることが見出された。しかし、反応はまた、溶媒なし、例えば過剰に適用されるそれぞれのアシル化剤の存在下でも実施し得る。
【０１０７】
反応温度は、通常、−２０℃〜１００℃の範囲である。
【０１０８】
工程ｃ２）
工程ｃ２）は、ヒドロキシ基を遊離基に転換し、それによってＯ−置換２−アミノアルコールを形成することを含む。
【０１０９】
化合物及びこの転換を実施する方法は、業界に良く知られており、例えば "Advanced Organic Chemistry", March J.編, John Wiley & Sons, New York, 1992, 353-357に記載されている。
【０１１０】
ヒドロキシ基が、好ましくはスルホン酸エステルに転換することが見出された。
【０１１１】
スルホン酸を生成するために通常使用される薬剤は、ハロゲン化物又は下記のスルホン酸の無水物である：メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸。
【０１１２】
好ましいスルホニル化剤は、ハロゲン化物又はメタンスルホン酸、例えばメタンスルホニルクロリドである。
【０１１３】
スルホニル化剤は、式（IV）の２−アミノアルコールの１当量に関して、１．０〜２．０当量の量で都合よく加えられる。
【０１１４】
工程ｃ２）の反応は、通常、不活性溶媒、好ましくは前工程ｃ１）において使用された同じ溶媒で、−２０℃〜１００℃の反応温度で実施される。
【０１１５】
工程ｃ３）
工程ｃ３）は、アミノ基の置換基を開裂し、式：Ｒ5ＮＨＲ6（式中、Ｒ5及びＲ6は上記と同義である）のアミンを使用して、反応生成物を式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物に転換することを含む。
【０１１６】
この反応の過程で、式（IX）：
【０１１７】
【化２５】
0004656696.tif 000010
【０１１８】
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′は上記と同義である）
【０１１９】
のアジリジン中間体が形成される。このアジリジンは単離し得るが、原則として単離せずに、式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物に更に転換される。
【０１２０】
式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンは、工程ａ）において適用されたものと全く同じである。また、工程ａ）のアミンのものと同じ好適性が適用される。したがって、工程ｃ３）で使用される式：Ｒ5ＮＨＲ6の最も好ましいアミンは、アリルアミンである。
【０１２１】
工程ｃ３）の反応の過程及びそれぞれの反応条件は、主に工程ｃ２）のアミノ基の保護の種類に依存する。
【０１２２】
シッフ塩基を有することにより、転換は式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンにより直接実施され、それによって、アセチル基を有すると、式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンによる転換の前に脱アセチル化処理を、最初に実施しなければならない。
【０１２３】
シッフ塩基の場合、式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンは、式（IV）の２−アミノアルコールの１当量に関して、少なくとも２当量、好ましくは２．０〜５．０当量、より好ましくは２．５〜４．０当量の量で使用される。
【０１２４】
この反応工程ｃ３）に使用される溶媒は、原則的に前工程ｃ２）と同じである。したがって、プロトン性又は非プロトン性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドを使用し得る。好ましい溶媒は、tert−ブチルメチルエーテルである。
【０１２５】
シッフ塩基の場合、変換は、６０℃〜１７０℃、好ましくは９０℃〜１３０℃の温度で、常圧〜１０barを適用しながら有利に実施する。
【０１２６】
置換されているアミノ基がアシルの場合、式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンによる処理の前に、上記のように脱アシル化を実施しなければならない。
【０１２７】
脱アシル化は、酸性条件下、例えば硫酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸を使用して、容易に実施し得る。
【０１２８】
それによって、Ｏ−置換２−アミノアルコールのそれぞれのスルホナート又はスルファート塩が形成される。
【０１２９】
そこで、式：Ｒ5ＮＨＲ6のアミンは、式（IV）の２−アミのアルコールの１当量に関して、１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量の量で適切に使用される。
【０１３０】
溶媒の選択は、シッフ塩基の変換のためのものとおよそ同じであり、好ましくは酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルである。
【０１３１】
反応温度は、６０℃〜１７０℃、好ましくは９０℃〜１３０℃から選択され、圧力は、常圧〜１０barから選択される。
【０１３２】
したがって、シッフ塩基で操作する場合、工程ｃ）は、中間体を単離せずに１ポット合成を効率的に実施し得る。
【０１３３】
工程ｄ）
工程ｄ）は、位置１の遊離アミノ官能基をアシル化して、式（VI）のアシル化１，２−ジアミノ化合物を形成することを含む。
【０１３４】
アシル化は、当業者に既知のアシル化剤を使用して強酸性条件下で実施し得る。アシル化剤は、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸又はその活性化された誘導体であることができ、例えばアシルハロゲン化物、カルボン酸エステル又はカルボン酸無水物である。適切なアシル化剤は、好ましくは塩化アセチル、塩化トリフルオロアセチル又は無水酢酸のようなアシル化剤である。適切な芳香族アシル化剤は、塩化ベンゾイルである。適切に使用される強酸は、例えばメタンスルホン酸と酢酸又は硫酸と酢酸の混合物である。
【０１３５】
しかし、アシル化はまた、例えばＮ−アセチルイミダゾール又はＮ−アセチル−Ｎ−メトキシアセトアミドを使用する非酸性条件下でも実施し得る。
【０１３６】
しかし、アシル化は、好ましくは、無水酢酸０．５〜２．０当量、酢酸０〜１５．０当量及びメタンスルホン酸０〜２．０当量を酢酸エチルに含む混合物を使用して、酸性条件下で実施する。
【０１３７】
tert−ブチルメチルエーテルのような不活性溶媒を加え得るが、溶媒を全く加えずに反応を実施することも可能である。
【０１３８】
温度は、原則として−２０℃〜１００℃の範囲で選択される。
【０１３９】
工程ｅ）
工程ｅ）は、位置２のアミノ基を脱離し、必要ならば得られた式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物を薬剤学的に許容し得る付加塩に更に転換することを含む。
【０１４０】
アミノ基の解放、即ち位置２のアミノ基の置換基の除去は、工程ｂ）において記載されたものと同じ方法及び同じ条件を適用して実施される。
【０１４１】
したがって、工程ｅ）における変換もまた、残基Ｒ5及びＲ6に依存する。
【０１４２】
したがって、
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖アルケニルである場合、変換は、金属触媒の存在下で実施する加水分解であるか、
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、場合により置換されているベンジル又はヘテロシクリルメチルである場合、変換は、金属触媒の存在下で水素により実施する水添分解であるか、又は
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、トリ−置換シリルメチルである場合、変換は酸化開裂である。
【０１４３】
工程ｂ）と同じ好適性が工程ｅ）に有効である。
【０１４４】
いかなる更なる詳細は、工程ｂ）が参照される。
【０１４５】
原則として、式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物は、例えば蒸発及び結晶化により単離し得るが、好ましくは例えばエタノール性溶液に保存され、次にJ.C. Rohloff et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 4545-4550; ＷＯ  ９８／０７６８５に記載された方法によって薬剤学的に許容し得る付加塩にさらに転換し得る。
【０１４６】
用語「薬剤学的に許容し得る酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の塩を包含する。
【０１４７】
塩の形成は、それ自体既知及び当業者に慣例の方法により実施される。無機酸の塩ばかりではなく、有機酸の塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が、そのような塩の例である。
【０１４８】
好ましい薬剤学的に許容し得る酸付加塩は、好ましくはエタノール性溶液で５０℃〜−２０℃の温度で形成されうるリン酸との１：１塩である。
【０１４９】
本発明は、また下記の式（Ｘ）：
【０１５０】
【化２６】
0004656696.tif 000011
【０１５１】
（式中、
Ｒ11及びＲ12は、上記と同義である）の新規中間体又はその付加塩に関する。
【０１５２】
式（Ｘ）の化合物の好ましい代表例としては、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ここで、Ｒ11は、１−エチル−プロピルであり、そしてＲ12は、エチルである）である。
【０１５３】
本発明は、また下記の式（XI）：
【０１５４】
【化２７】
0004656696.tif 000012
【０１５５】
（式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＲ12は、上記と同義である）の新規中間体又はその付加塩に関する。
【０１５６】
式（XI）の化合物の好ましい代表例としては、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ここで、Ｒ11は、１−エチル−プロピルであり、Ｒ12は、エチルであり、Ｒ5は、Ｈであり、そしてＲ6は、アリルである）及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ここで、Ｒ11は、１−エチル−プロピルであり、Ｒ12は、エチルであり、Ｒ5は、Ｈであり、そしてＲ6は、ホルミルである）である。
【０１５７】
本発明は、また下記の式（XII）：
【０１５８】
【化２８】
0004656696.tif 000013
【０１５９】
（式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＲ12は、上記と同義である）の新規中間体又はその付加塩に関する。
【０１６０】
式（XII）の化合物の好ましい代表例としては、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ここで、Ｒ11は、１−エチル−プロピルであり、Ｒ12は、エチルであり、Ｒ5は、Ｈであり、Ｒ6は、アリルであり、Ｒ3は、Ｈであり、そしてＲ4は、アセチルである）及び（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ここで、Ｒ11は、１−エチル−プロピルであり、Ｒ12は、エチルであり、Ｒ5は、Ｈであり、Ｒ6は、アリルであり、Ｒ3は、Ｈであり、そしてＲ4は、Ｈである）である。
【０１６１】
本発明は、また下記の式（XIII）：
【０１６２】
【化２９】
0004656696.tif 000014
【０１６３】
（式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＲ12は、上記と同義であり、そしてＲ13は、スルホニル基である）の新規中間体又はその付加塩に関する。
【０１６４】
式（XIII）の化合物の好ましい代表例としては、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−４−メタンスルホニル−３−（１−エチルプロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ここで、Ｒ11は、１−エチル−プロピルであり、Ｒ12は、エチルであり、Ｒ5は、Ｈであり、Ｒ6は、ホルミルであり、そしてＲ13は、メタンスルホニルである）及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−４−メタンスルホニル−３−（１−エチルプロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルメタンスルホナート（１：１）（ここで、Ｒ11は、１−エチル−プロピルであり、Ｒ12は、エチルであり、Ｒ5は、Ｈであり、Ｒ6は、Ｈであり、そしてＲ13は、メタンスルホニルである）である。
【０１６５】
本発明は、また、式（III）：
【０１６６】
【化３０】
0004656696.tif 000015
【０１６７】
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルケニル、シクロアルキル−低級アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニル、アリール、又はアリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール−低級アルキニルであるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2、Ｒ1及びＲ2′、Ｒ1′及びＲ2又はＲ1′及びＲ2′は、それらが結合する炭素原子２個と一緒になって、炭素環式若しくは複素環式環系であるか、あるいは
Ｒ1及びＲ1′又はＲ2及びＲ2′は、それらが結合する炭素原子１個と一緒になって、炭素環式若しくは複素環式環系であるが、ただし、Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′の少なくとも１個はＨではなく、そして
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、Ｈ又はアミノ基の置換基であるが、ただし、Ｒ3及びＲ4の両方はＨではない）の２−アミノアルコールを調製する新規な方法であり、
【０１６８】
式（II）：
【０１６９】
【化３１】
0004656696.tif 000016
【０１７０】
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′は、上記と同義である）の１，２−エポキシドを、マグネシウムハロゲン化物触媒の存在下で、式：Ｒ5ＮＨＲ6（式中、Ｒ5及びＲ6は、上記と同義である）のアミンにより処理することを含む方法に関する。
【０１７１】
この方法は、本明細書中に前述された工程ａ）の好適な方法に対応する。したがって行程ａ）の記載のそれぞれは、本明細書に参考として組み込まれる。
【０１７２】
したがって、式：Ｒ5ＮＨＲ6の好ましいアミンは、アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン又はトリメチルシリルアミン、より好ましくはアリルアミンであり、好ましいマグネシウムハロゲン化物触媒は、臭化マグネシウムジエチルエテラートである。
【０１７３】
本発明は、更に、式（IV）
【０１７４】
【化３２】
0004656696.tif 000017
【０１７５】
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2及びＲ2′は、上記と同義である）の２−アミノアルコールを、式（Ｖ）：
【０１７６】
【化３３】
0004656696.tif 000018
【０１７７】
（式中、
Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ2′、Ｒ5及びＲ6は上記と同義である）の１，２−ジアミノ化合物に変換する新規な工程に関する。
【０１７８】
この方法は、本明細書中に前述された工程ｃ）に対応する。したがって行程ｃ）の全記載は、本明細書に参考として組み込まれる。行程ｃ）に与えられたものと同じ好適性もまた、ここに適用される。
【０１７９】
上記のように、この方法は、
（ｃ１）アミノ基置換基を、工程ｂ）で得られる式（IV）の２−アミノアルコールに導入する工程、
（ｃ２）ヒドロキシ基を離脱基に転換する工程、及び
（ｃ３）アミノ基の置換基を解放し、式：Ｒ5ＮＨＲ6（式中、Ｒ5及びＲ6は上記と同義である）のアミンを使用して、反応生成物を式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物に転換する工程を含む。
【０１８０】
好ましい実施態様において、この方法は、
ｃ１）式（IV）の２−アミノアルコールと、化合物を含有するカルボニル基、好ましくはベンズアルデヒドを反応させてシッフ塩基を形成させること、
ｃ２）ヒドロキシ基をスルホン酸エステル、好ましくはメタンスルホン酸エステルに転換すること、及び
ｃ３）アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン又はトリメチルシリルアミン、好ましくはアリルアミンと更に反応させることにより式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物を形成させることにより特徴付られる。
【０１８１】
【実施例】
本発明は、下記の実施例により更に説明される。
【０１８２】
実施例１
（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルから、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１８３】
（ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アリルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの調製
還流冷却器、温度計、機械式撹拌器及び不活性ガス供給器を具備する２．５リットルの四つ首丸底フラスコで、（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステル２５４．３ｇ（１．０mol）を、tert−ブチルメチルエーテル９００ml及びアセトニトリル１００mlに、アルゴン下で撹拌しながら溶解し、それによって温度が約１０℃に低下した。透明な黄色を帯びた溶液に、臭化マグネシウムジエチルエテラート５１．７ｇ（０．２mol）、続いてアリルアミン１５０ml（２．０mol）を加え、それによって温度が約２０℃に上昇した。黄色の懸濁液を５５℃に加熱し、それによって約１．５時間後に完全に溶解した。透明な黄色の溶液を１５時間還流した。黄色を帯びた濁った溶液を約３０℃に冷却し、１M水性硫酸アンモニウム１０００mlと共に１５分間激しく撹拌し、それによって最初の曇りの後に透明な２相混合物が現れた。有機相を分離し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより４８℃／３４０mbarで蒸発させて、約５８０mlの容量にした。固形粒子を濾過し、茶色の溶液を４８℃／３４０〜１５mbarで２時間蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アリルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの粗生成物３１２．８ｇ（９７％）を、４−アリルアミノ−５−ヒドロキシ異性体約７．０％を含有する茶−黄色油状物として得た。
【０１８４】
ＩＲ（film）：２９６６，１７１５，１２４４，１０９５cm-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：３１１（Ｍ+），２８０，２４０，２１０，９９ｍ／ｚ．
【０１８５】
（ｂ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの調製
還流冷却器、温度計、機械式撹拌器及び不活性ガス供給器を具備する２．５リットルの四つ首丸底フラスコで、（ａ）により得られた（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アリルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル３１２．８ｇを、エタノール１５６０mlに、室温でアルゴン下に撹拌しながら溶解した。透明な暗黄色の溶液に、エタノールアミン（ｄ＝１．０１５、１．１０mol）６６．２ml及び１０％パラジウム担持炭３１．３ｇを加えた。黒色の懸濁液を２５分間７０℃に加熱し、３時間還流した。懸濁液を４０℃未満に冷却し、濾紙を通して濾過し、フィルターケークをエタノール１００mlで洗浄した。合わせた橙色の濾液を０〜５℃に冷却し、温度を３０℃未満に保持しながら、硫酸（ｄ＝１．８３、１．１０mol）５９．０mlで処理した。黄色の懸濁液（pH＝２．５）をロータリーエバポレーターにより４８℃／５０mbarで蒸発させ、残留した油状の黄色結晶（９５６ｇ）を脱イオン水１０００mlに溶解し、橙色の溶液を、tert−ブチルメチルエーテル５００ml及びｎ−ヘキサン５００mlの混合物により抽出した。有機相を０．５M水性硫酸２６０mlにより抽出し、合わせた水性相（pH＝２．３）を１０℃に冷却し、５０％水性水酸化カリウム１２８mlによりpH＝９．５になるまで、温度を５℃〜２０℃の範囲に保持しながら撹拌して処理した。有機相を分離し、水性相を、tert−ブチルメチルエーテルにより、最初は１０００ml、次に５００mlで２回の合計２０００mlで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム１０００ｇで乾燥し、濾過した。フィルターケークを、tert−ブチルメチルエーテル約３００mlにより洗浄し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレーターにより４８℃／３６０〜２０mbarで蒸発させ、４８℃／１５mbarで２時間乾燥して、粗生成物（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（２７１．４ｇ）を、４−アミノ−５−ヒドロキシ異性体約４％を含有する赤色の油状物として得た。
【０１８６】
ＩＲ（film): ２９６６，１７１５，１４６３，１２４７，１１００cm-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：２８０（Ｍ+），２４０，１８３，１３８，１１０ｍ／ｚ.
【０１８７】
（ｃ１）（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アリルアミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの調製
【０１８８】
Dean-Starkトラップ、温度計、機械式撹拌器及び不活性ガス供給器を具備する４リットルの四つ首丸底フラスコで、（ｂ）により得られた（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル２７１．４ｇを、tert−ブチルメチルエーテル２７１０mlに、室温でアルゴン下に撹拌しながら溶解した。赤色の溶液をベンズアルデヒド（ｄ＝１．０５、１．０１mol）１０２．１mlにより処理し、２時間加熱還流し、その間に水約９mlが分離した。３０分間tert−ブチルエーテル１３５０mlを蒸留した。中間体を含有する赤色の溶液を０℃〜−５℃に冷却し、トリエチルアミン（ｄ＝０．７２６、１．１８mol）１６７．３mlで処理した。次に塩化メタンスルホニル（ｄ＝１．４５２、０．９９mol）７７．７mlを、温度を０℃〜５℃の範囲に保持しながら、８５分間の間に滴下して加え、その間に橙色の沈殿物が形成された。冷却せずに４５分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析は、中間体（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−（ベンジリデン−アミノ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの約１５％を示した。塩化メタンスルホニル（ｄ＝１．４５２、０．０９mol）７．８mlを室温で滴下して加え、１０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析は上記の中間体の約８％を示した。塩化メタンスルホニル（ｄ＝１．４５２、０．０９mol）７．８mlを室温で滴下して加え、１５分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析はこの中間体の１％未満を示した。橙色の懸濁液を濾過し、黄−橙色のフィルターケークを、tert−ブチルメチルエーテル３００mlで洗浄した。中間体（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−（ベンジリデン−アミノ）−４−メシルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルを含有する合わせた濾液（１２９１ｇ）を、アリルアミン（ｄ＝０．７６、４．０mol）３００．５mlにより処理し、透明な赤色溶液を、３リットルのオートクレーブ内で、１mbarのアルゴン下に撹拌しながら１１０℃〜１１１℃で４５分間加熱し、次にこの温度で３．５〜４．５mbarの圧力で１５時間撹拌し、１時間４５℃未満に冷却した。赤色の溶液を、ロータリーエバポレーターにより４８℃／６００〜１０mbarで蒸発させ、残留した赤色のゲル（５６６ｇ）を、２N塩酸１０００ml及び酢酸エチル１０００mlの２相混合物に、激しく撹拌して溶解した。有機相を２N塩酸１０００mlにより抽出し、合わせた水性相を酢酸エチル５００mlで洗浄し、１０℃に冷却し、５０％水性水酸化カリウム約２５６mlで、pH＝１０．１になるまで、温度を１０℃〜２０℃の範囲に保持しながら、撹拌して処理した。有機相を分離し、水性相を、tert−ブチルメチルエーテルにより、最初は１０００ml、次に５００mlの合計１５００mlで抽出し、合わせた抽出物を、ロータリーエバポレーターにより４８℃／３４０〜１０mbarで蒸発させて、粗生成物（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アリルアミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（２７７．９ｇ）を赤−茶色油状物として得た。
【０１８９】
ＩＲ（film)：２９６６，１７１５，１４６３，１２４４，１０９０cm-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：３１０（Ｍ），２２２，１３６，９８ｍ／ｚ.
【０１９０】
（ｃ２）（１Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−２−｛〔３−エトキシカルボニル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６−ヒドロキシ−シクロヘキサ−３−エニルイミノ〕−メチル｝−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩の調製
【０１９１】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシシクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル２７．１ｇ（１００mmol）及び２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩２０．８ｇ（１００mmol）をエタノール２７０mlに含む撹拌された懸濁液に、アルゴン下で２時間加熱撹拌した。茶色の濁った反応混合物を、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を、酢酸エチル１３５mlで２回処理し、ロータリーエバポレーターにより５０℃で蒸発乾固させて、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛〔３−エトキシカルボニル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６−ヒドロキシ−シクロヘキサ−３−エニルイミノ〕−メチル｝−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩４５．８８ｇ（９９％）を、黄色の非晶質固形物として得た。
【０１９２】
ＩＲ（film）：３４１７，２９２４，２７２６，１７１４，１６３８，１４６４，１３７８，１２３７，１０９１，９７０cm-1；ＭＳ（ＩＳＰ−ＭＳ）：４３８．３（Ｍ+−Ｎａ）ｍ／ｚ．
【０１９３】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの調製
【０１９４】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛〔３−エトキシカルボニル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６−ヒドロキシ−シクロヘキサ−３−エニルイミノ〕−メチル｝−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩９．２３ｇ（２０mmol）及びトリエチルアミン３．５０ml（２５mmol）を酢酸エチル９０mlに含む撹拌された懸濁液に、塩化メタンスルホニル１．８０ml（２３mmol）を０〜５℃で加えた。得られた茶−黄色を帯びた懸濁液を、室温で２時間撹拌し、エチレンジアミン２．７０ml（４０mmol）で処理し、１０分後に水９０mlで処理した。２相系を１時間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水１００mlで抽出し、１MＮａＨＣＯ3水溶液１００mlで３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより４８℃／４mbarで蒸発乾固して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル６．３６ｇ（９１％）を、橙色の油状物として得た。溶離剤として２５％アンモニアの１％を含有するｔ−ＢｕＯＭｅを使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、分析試料を得た。
【０１９５】
ＩＲ（film)：２９６６，２９３６，１７１１，１６５３，１４６３，１３５１，１２４６，１１７２，１０６８，９６１cm-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：３５０（Ｍ+），２６２，２２４，１８２，１６６，１３６ｍ／ｚ．
【０１９６】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−アザ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル０．８７ｇ（２．５mmol）及びエチレンジアミン０．１７ml（２．５mmol）をエタノール４．４mlに含む黄色を帯びた溶液を、１時間加熱撹拌した。得られた懸濁液を、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル５mlに懸濁し、１MＮａＨＣＯ3水溶液２mlで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより減圧下で蒸発乾固して、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−アザ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステル０．５２ｇ（８２％）を、黄色の油状物として得た。
【０１９７】
ＩＲ（film）：３３１２，２９６６，２９３６，２８７７，１７１５，１６６０，１４６４，１２５４，１０８３，１０５７，７９９cm-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：２５３（Ｍ+），２２４，２０８，１８２，１６６，１１０ｍ／ｚ．
【０１９８】
（ｄ）（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの調製
温度計、機械式撹拌器、Claisen冷却器及び不活性ガス供給器を具備する４リットルの四つ首丸底フラスコで、（ｃ）により得られた（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アリルアミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル２７８．０ｇを、tert−ブチルメチルエーテル２８００mlに、室温でアルゴン下に撹拌しながら溶解した。赤色溶液から、tert−ブチルメチルエーテル１４００mlを蒸留した。再びtert−ブチルメチルエーテル１４００mlを加え、留去した。赤色溶液を０〜５℃に冷却し、酢酸（９．０mol）５１２mlで処理し、それによって温度が約２３℃に上昇した。０℃〜５℃に冷却した後、温度を０℃〜５℃に保持しながら、メタンスルホン酸（ｄ＝１．４８２、０．９０mol）５８．１mlを２７分間の間に滴下して加え、続いて無水酢酸（ｄ＝１．０８、０．９０mol）８４．７mlを４０分間の間に滴下して加えた。茶色の反応混合物を冷却せずに１４時間撹拌し、次に水（脱イオン）１４００mlで３０分間激しく撹拌しながら処理し、茶色の有機相を１M水性メタンスルホン酸４５０mlで抽出した。合わせた水性相（pH＝１．６）を、温度を１０〜２５℃の範囲に保持しながら、５０％水性水酸化カリウム６９４mlによりpH＝１０．０になるまで撹拌しながら処理した。茶色の濁った混合物を、tert−ブチルメチルエーテルにより、最初は１０００ml、次に４００mlの合計１４００mlで抽出し、合わせた有機抽出物を木炭３２ｇの上で撹拌し、濾過した。フィルターケークをtert−ブチルメチルエーテル約２００mlで洗浄し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレーターにより４７℃／３８０〜１０mbarで蒸発させて、茶−赤色の非晶質結晶２８５．４ｇを得て、それをtert−ブチルメチルエーテル５７０ml及びｎ−ヘキサン２８５mlの混合物に５０℃で撹拌しながら溶解した。茶色の溶液を−２０℃〜−２５℃で撹拌しながら４５分間冷却し、そして５時間撹拌し、それによって茶色の結晶が沈殿した。懸濁液を予め冷却した（−２０℃）ガラスフィルター漏斗で濾過し、フィルターケークを、予め冷却した（−２０℃）tert−ブチルメチルエーテル２８５ml及びｎ−ヘキサン１４３mlの混合物で洗浄し、ロータリーエバポレーターにより４８℃＜１０mbarで乾燥して、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル２００．３３ｇ（８３％）；融点１００．２℃〜１０４．２℃を得た。
【０１９９】
（ｅ）（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの調製
温度計、機械式撹拌器、還流冷却器及び不活性ガス供給器を具備する１リットルの四つ首丸底フラスコで、（ｄ）により得られた（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル１７６．２ｇ及びエタノールアミン（ｄ＝１．０１５、０．５４mol）３０．０mlを、エタノール８８０mlに室温で溶解し、１０％パラジウム担持炭１７．６ｇで処理した。黒色の懸濁液を３時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過した。フィルターケークをエタノール１００mlで洗浄し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレーターにより５０℃／＜２０mbarで蒸発させた。茶色の油状残渣（２０７．３ｇ）を、２N塩酸６００mlで処理し、茶色の溶液を、ロータリーエバポレーターにより５０℃／７５mbarで５分間蒸留した。溶液を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテル６００mlで洗浄し、２５％水性アンモニア約１１０mlにより、温度を室温未満に保持しながら、pH＝９〜１０になるまで、撹拌及び冷却しながら処理して、茶色の乳濁液を形成した。乳濁液を、酢酸エチル６００mlで３回の合計１８００mlで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム２００ｇで乾燥し、濾過した。フィルターケークを、酢酸エチル約２００mlで洗浄し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレーターにより５０℃／＜２０mbarで蒸発させて、茶色の油状物１５８．６ｇを得て、それをエタノール６５０mlに溶解した。茶色の溶液を、８５％オルト−リン酸（ｄ＝１．７１、０．５０mol）５７．６０ｇをエタノール２５００mlに含む熱溶液（５０℃）に、撹拌しながら１分間の間に加えた。得られた溶液を、２２℃に１時間冷却した。４０℃で（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（約１０mg）の種結晶を加え、それによって結晶化が開始した。ベージュ色の懸濁液を、−２０℃〜−２５℃に２時間冷却し、この温度で５時間撹拌した。懸濁液を、予め冷却した（−２０℃）ガラスフィルター漏斗で２時間濾過した。フィルターケークを、最初に予め−２５℃に冷却したエタノール２００ml、次にアセトン８５０mlで２回の合計１７００ml、次にｎ−ヘキサン１０００mlで２回の合計２０００mlにより洗浄し、５０℃／２０mbarで３時間乾燥して、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル１２４．９ｇ（７０％）；融点２０５〜２０７℃（分解）を得た。
【０２００】
実施例２
（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルから、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製
【０２０１】
工程（ａ）、（ｂ）、（ｄ）及び（ｅ）は、上記実施例１の記載と同じように実施した。
【０２０２】
工程（ｃ）〔（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルから、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アリルアミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの調製〕は、下記のように実施した。
【０２０３】
温度計、機械式撹拌器及び不活性ガス供給器を具備した５００ml金属反応器を備えたオートクレーブに、アルゴン下で、（ｂ）により得られた（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（０．１２mol）４０．７０ｇ及びギ酸エチル２００．０mlを装填し、溶液を、４〜５mbarで１００℃で３５分間還流しながら加熱し、この温度で６時間保持し、次に室温に冷却した。赤色の溶液を、トルエン１５０mlで２回の合計３００mlにより処理及び蒸発させ、４５℃／３００〜１５mbarで蒸発させて、租中間体（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルムアミノ−４−ヒドロキシ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル４６．２４ｇを、赤色の油状物として得た。
【０２０４】
ＩＲ（film）：２９６７，１７１５，１３８５，１２４７，１１００cm-1；ＭＳ（電子スプレー）：３００（Ｍ+Ｈ+），２７０（Ｍ-ＣＯＨ）２５３，２１２，１３８ｍ／ｚ．
【０２０５】
還流冷却器、温度計、機械式撹拌器及び不活性ガス供給器を具備する１リットルの四つ首丸底フラスコで、上記租中間体（０．１５mol）４６．２４ｇを、酢酸エチル４６０ml及びトリエチルアミン（ｄ＝０．７２６、０．１７mol）に溶解した。橙色の溶液を０℃〜５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（ｄ＝１．４５２、０．１７mol）１３．２mlにより３０分間の間に滴下して処理し、その間に白色の沈殿物を形成した。冷却せずに６０分間撹拌した後、懸濁液を室温にした。室温で４５分間後、白色の沈殿物を濾過し、フィルターケークを酢酸エチル４５mlで洗浄した。合わせた濾液を１M重炭酸ナトリウム水性溶液１１６mlで洗浄し、硫酸ナトリウム１３０ｇで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより４５℃／１８０〜＞１０mbarで蒸発させて、租中間体（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−４−メタンスルホニルオキシ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル５８．３９ｇを、橙−赤色油状物として得た。
【０２０６】
ＩＲ（film）：２９６７，１７１５，１３５８，１１７７，９６８cm-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：３７７（Ｍ），２９０，２４４，１４８，９６ｍ／ｚ．
【０２０７】
還流冷却器、温度計、機械式撹拌器及び不活性ガス供給器を具備する１リットルの四つ首丸底フラスコで、上記租中間体５８．３９ｇを、エタノール２９０mlに溶解した。橙色の溶液を、メタンスルホン酸（ｄ＝１．４８２、０．１７mol）１０．７mlにより処理し、１６０分間加熱還流した。赤−茶色反応溶液を、ロータリーエバポレーターにより４５℃／１９０〜３０mbarで蒸発させ、残留した赤−茶色の油状物を、脱イオン水２６０mlにより処理し、tert−ブチルメチルエーテル２６０mlで洗浄した。有機相を脱イオン水５２mlで抽出し、合わせた水性相（pH＝１．３）を、０℃〜５℃に冷却し、温度を１０℃未満に保持しながら、pH＝９．４になるまで、５０％水性水酸化カリウム１３．７mlにより処理し、それによってベージュ色の乳濁液を形成した。pHが６．６のとき、酢酸エチル２６０mlを加えた。水性相を酢酸エチル７０mlで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム１６０ｇで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより４５℃／１９０〜２０mbarで蒸発させて、租中間体（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−４−メタンスルホニルオキシ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル４５．６６ｇを、赤色の油状物として得た。
【０２０８】
ＩＲ（film）：１７２０，１３６２，１２５０，１１７０，１０７０；ＭＳ（電子スプレー）：３５０，３（Ｍ+Ｈ+），２９０．３，２６２．１，２０２．２，１８４．３ｍ／ｚ.
【０２０９】
温度計、機械式撹拌器及び不活性ガス供給器を具備した５００mlガラス反応器を備えたオートクレーブに、アルゴン下で、上記の租中間体４５．６６ｇ（０．１３mol）及びアリルアミン（ｄ＝０．７６、０．３９mol）２９．５mlの赤色溶液並びに酢酸エチル２５０mlを装填した。混合物を、アルゴン下に１１１℃〜１１２℃で４５分間撹拌しながら加熱し、この温度で約３．５mbarで６時間保持し、次に、５０分間の間に室温に冷却した。橙色の懸濁液を、１M重炭酸ナトリウム水溶液２３０mlと共に２０分間激しく撹拌した。赤−茶色の有機相を、硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥し、濾過した。フィルターケークを、酢酸エチル約５０mlで洗浄し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレーターにより４５℃／１６０〜１０mbarで蒸発させて、租中間体（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アリルアミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル４１．８０ｇを、赤色の油状物として得た。
【０２１０】
ＩＲ（film）：３４４１，１７０７，１４６２，１２６２，１０６３cm-1；ＭＳ（電子スプレー）：３１１．２（Ｍ+，Ｈ+），２９７．２，２６６．３，２４５．８，１２３．２ｍ／ｚ.
【０２１１】
実施例３
シクロヘキセンオキシドからトランス−２−（アリルアミノ）−シクロヘキサンアミンの調製
【０２１２】
（ａ）トランス−２−アリルアミノシクロヘキサノールの調製
還流冷却器、温度計、磁気撹拌器及び不活性ガス供給器を具備する２５０mlの二つ首丸底フラスコで、シクロヘキセンオキシド（１００mmol）１０．１mlを、tert−ブチルメチルエーテル９０ml及びアセトニトリル１０mlに、アルゴン下に室温で溶解した。撹拌しながら、臭化マグネシウムジエチルエテラート（２０mmol）５．１６ｇ及びアリルアミン（２００mmol）１５mlを加えた。黄色を帯びた溶液を、アルゴン下で４．５時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、５M水性塩化アンモニウム５０mlと共に１５分間激しく撹拌した。水性相を分離し、tert−ブチルメチルエーテル１００mlで２回の合計２００mlにより抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーター（４５℃／３４０〜１０mbar）で蒸発させて、黄−茶色の油状物１３．７ｇを得た。それは、ＧＣ分析により、ラセミ体トランス−２−アリルアミノシクロヘキサノールの約９０％を含有することを示した。
【０２１３】
ＩＲ（film）：２９２８，１４５０，１０７１，１０３０，９１６cm-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：１５５（Ｍ+），１１２，９６，８３，６８ｍ／ｚ.
【０２１４】
（ｂ）トランス−２−アミノ−シクロヘキサノールの調製
還流冷却器、磁気撹拌器及び不活性ガス供給器を具備する２５０mlの二つ首丸底フラスコで、工程（ａ）により得られたラセミ体トランス−２−アリルアミノシクロヘキサノール（０．８７mmol）１３．６ｇを、エタノール１４０mlに室温で溶解し、溶液にＰｄ／Ｃ１０％（６６．１mmol）２．８８ｇを加えた。２時間還流し、室温に冷却した後、黒色の懸濁液を、ガラス繊維フィルターを通して濾過し、フィルターケークをエタノール６０mlで洗浄した。黄色の溶液を硫酸（ｄ＝１．８３、４７．７mmol）２．５５mlと混合し、それによって黄色の沈殿物が直ちに形成された。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。黄−ベージュ色の結晶を、エタノール７５mlで再結晶した（０．５時間の還流、０℃に冷却）。得られた白色の結晶を、エタノール６０mlで洗浄し、恒量になるまでロータリーエバポレーターで乾燥した。スルファート塩１１．１７ｇを白色の結晶として得た。
【０２１５】
材料をメタノール１１０mlに懸濁し、５N水酸化ナトリウムメタノール溶液１３．６mlと混合した。白色の沈殿物を５５℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、白色の結晶を酢酸エチル１１０mlに懸濁した。硫酸ナトリウム約４ｇ及び水２mlを加えた後、懸濁液を濾過し、結晶をロータリーエバポレーターで乾燥した。そのようにしてラセミ体トランス−２−アミノ−シクロヘキサノールの白−ベージュ色の結晶約７．２８ｇ、融点６５℃〜６６℃を得た。
【０２１６】
（ｃ）トランス−２−（ベンジリデンアミノ）−シクロヘキサノールの調製
還流冷却器及びDean-Starkトラップを具備する２５０mlの丸底フラスコで、（ｂ）により得られたラセミ体トランス−２−アミノシクロヘキサノール（６０mmol）６．９１ｇを、アルゴン下でジイソプロピルエーテル７０mlに溶解し、溶液にベンズアルデヒド（６０mmol）６．１mlを加え、それをアルゴン下に１１０℃で、水約１mlを分離するまで５０分間還流した。溶媒をロータリーエバポレーター（４５℃／２５０〜１０mbar）で除去して、ラセミ体トランス−２−（ベンジリデンアミノ）−シクロヘキサノールの白−ベージュ色の結晶１２．１１ｇ、融点８６℃を得た。
【０２１７】
（ｄ）トランス−２−（ベンジリデンアミノ）−シクロヘキシルメタンスルホン酸エステルの調製
撹拌冷却器を具備した２５０mlの丸底フラスコで、（ｄ）により得られたラセミ体トランス−２−（ベンジリデンアミノ）−シクロヘキサノール（５８mmol）１１．７９ｇを、室温でアルゴン下に酢酸エチル１２０mlに溶解し、トリエチルアミン（６３．８mmol）８．９mlを加えた。氷浴で冷却した後、溶液に塩化メタンスルホニル（５８mmol）４．６mlを６分間の間に加えた。得られた白色の溶液を、２．５時間撹拌し、次に１M炭酸水素ナトリウム１２０mlと混合し、１０分間撹拌した。２相を分離し、水相を酢酸エチル１２０mlで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥し、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーター（４５℃／２４０〜１０mbar）で除去した。残留黄−橙色の結晶を、ｎ−ヘキサン６０mlに懸濁し、橙色の懸濁液を１５分間激しく撹拌し、濾過し、ｎ−ヘキサン２０mlで洗浄した。結晶を、ロータリーエバポレーターで乾燥し、母液に加え、tert−ブチルメチルエーテル３０mlと混合した。橙色の懸濁液を、１５分間激しく撹拌し、結晶を濾取し、ロータリーエバポレーターにより４５℃／１０mbarで乾燥して、ラセミ体トランス−２−（ベンジリデンアミノ）−シクロヘキシルメタンスルホン酸エステルのほぼ白色の結晶１３．３９ｇ、融点９４℃を得た。
【０２１８】
（ｅ）トランス−２−（アリルアミノ）−シクロヘキシルアミンの調製
磁気撹拌器を具備する７５ml圧力反応器で、（ｄ）により得られたラセミ体トランス−２−（ベンジリデンアミノ）−シクロヘキシルメタンスルホン酸エステル（１４．７mmol）４．１６ｇを、アセトニトリル２０mlに溶解し、白−黄色溶液を、アリルアミン（５９．２mmol）４．５０mlと混合した。密閉系を１１５℃で２０時間加熱し、０℃に冷却し、粘性溶液を濃縮した。トルエン２０ml及び４NＨＣｌ（８８．２mmol）２２mlを加え、次に２相混合物を２時間激しく撹拌し、２相を分離した。水性相をトルエン２０mlで抽出した。水性相に、５０％水酸化カリウム水溶液（１０２．９mmol）７．９mlを、激しく撹拌しながら加え、混合物をトルエン２０mlで抽出した。茶色の有機相を硫酸ナトリウム１０ｇで乾燥し、濾過し、トルエン１０mlで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４５℃／６０〜１０mbar）により除去した。生成物を、Diekmannエバポレーターを使用して３４℃〜３６℃／０．２５〜０．３mbarで高真空蒸留により精製して、ラセミ体トランス−２−（アリルアミノ）−シクロヘキシルアミン０．９５ｇを、白色の粘性液として得た。
【０２１９】
ＩＲ（film）：３３４０，２９４０，１４５０，９２０，７５８cm-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：１５５（Ｍ），１２５，９６，７０，５６ｍ／ｚ.
【０２２０】
実施例４
（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）−２−フェニルエタノール及び（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）−１−フェニルエタノールの調製
還流冷却器、温度計、磁気撹拌器及び不活性ガス供給器を具備する１００mlの二つ首フラスコで、テトラヒドロフラン２０mlを、（Ｒ）−フェニルオキシラン（２０mmol）２．３mlに加え、それに、臭化マグネシウムエチルエテラート（４mmol）１．０３ｇを溶解した。黄色を帯びた溶液を、ジアリルアミン４．９mlと混合し、２時間還流した。橙−茶色溶液を室温に冷却し、５M塩化アンモニウム溶液２０mlと共に１５分間撹拌し、水性相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム８．５で乾燥し、濾過し、テトラヒドロフラン１０mlで洗浄した。溶媒を濃縮し、橙−茶色の油状物を１時間の間に乾燥して、（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）−２−フェニルエタノール及び（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）−１−フェニルエタノール（９７％）４．２ｇを得た。
【０２２１】
ＩＲ（film）：２８２０，１６４０，１４５２，１０６２，７００cm-1；ＭＳ（電子スプレー）：２１８．３（Ｍ＋Ｈ+），２００．２，１７２．２，１５８．２，１３０．２ｍ／ｚ.
【０２２２】
実施例５
トランス−２−（（Ｓ）−メチルベンジルアミノ）−シクロヘキサノールの調製
還流冷却器、温度計、磁気撹拌器及び不活性ガス供給器を具備する１００mlの丸底フラスコで、シクロヘキサンオキシド（４５mmol）４．６mlを、テトラヒドロフラン３０mlにアルゴン下で溶解した。無色の溶液を、臭化マグネシウムジエチル−エテラート（４．５mmol）１．１７ｇ及び（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（３０mmol、１当量）と、撹拌しながら混合した。薄い黄色を帯びた溶液を、アルゴン下で５．５時間還流し、次に室温に冷却し、５M塩化アンモニウム溶液３０ml及び４MＨＣｌ（６０mmol、２当量）１５mlと混合し、強く撹拌した。２５％水酸化アンモニウム水溶液（１２０mmol）９mlを加え、撹拌した後、２相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム２０ｇで乾燥し、濾過し、テトラヒドロフラン２０mlで洗浄し、ロータリーエバポレーター（４５℃／３５７〜１０mbar）で濃縮して、黄色の油状物７．４７ｇを得た。それは、カラムクロマトグラフィー（シリカ／tert−ブチルメチルエーテル＋１％アンモニア）により分離された、トランス−２−（（Ｓ）−メチルベンジルアミノ）−シクロヘキサノールの２個のジアステレオ異性体Ａ及びＢの混合物を含有することを示した。
【０２２３】
ジアステレオ異性体Ａのデータ：ＩＲ（film）：２９２８，２８５７，１４４９，１０６２，７６１，７０１cm-1；ＭＳ
（電子スプレー）：２２０．４（Ｍ+，Ｈ+），１７４．２，１４８．９，１１６．２，１０５．１ｍ／ｚ.
ジアステレオ異性体Ｂのデータ：ＩＲ（film）：２９３０，２８５８，１４５０，１０６７，７６２，７０１cm-1；ＭＳ
（電子スプレー）：２２０．３（Ｍ+Ｈ+），１７６．９，１５９．２，１３９．８，１１６．２，１０５．１ｍ／ｚ.
【０２２４】
実施例６
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの調製（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステル５．０８ｇ（２０mmol）をテトラヒドロフラン２０mlに含む溶液に、臭化マグネシウムジエチルエテラート１．０３ｇ（４mmol）を室温で加えた。得られた懸濁液をベンジルアミン４．４０ml（４０mmol）で処理し、アルゴン下で撹拌しながら１２時間加熱還流した。反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を酢酸エチル２０mlで処理し、５N塩化アンモニウム水溶液２０mlで６回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム５ｇで乾燥し、濾過し、蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル６．８８ｇを、茶色の油状物として得た。
【０２２５】
ＩＲ（film）：２９６６，２９３５，２８７７，１７１５，１６５４，１４９５，１４６５，１２５０，１０９０，９７６cm-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：３６１（Ｍ+），３４３，３３０，２９０，２７４，２６０，２４２，２１８，２００，１８２，１６６，１４９，１３８，１２０，１０６，９１ｍ／ｚ.
【０２２６】
実施例７
２−アリルアミノ−１−フェニルエタノール及び２−アリルアミノ−２−フェニルエタノールの調製
２−フェニル−オキシラン０．５７ml（５mmol）をテトラヒドロフラン５mlに含む溶液に、臭化マグネシウムジエチルエテラート０．２６ｇ（１mmol）を室温で加えた。混合物を、アリルアミン０．５６ml（７．５mmol）により、アルゴン下で撹拌しながら処理し、それによって白色の沈殿物を形成し、それを密閉容器で１００℃に加熱して溶解した。黄色の溶液を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、５N塩化アンモニウム水溶液５mlと共に１０分間激しく撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム３ｇで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。生成物を含有する油状残渣を、溶離剤として水性濃アンモニア１％を含有するtert−ブチルメチルエーテルを使用する、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより分離して、２−アリルアミノ−１−フェニル−エタノール（化合物Ａ）０．３ｇ及び２−アリルアミノ−２−フェニル−エタノール（化合物Ｂ）０．２ｇを、黄色を帯びた油状物として得た。
【０２２７】
化合物Ａのデータ：ＩＲ（film）：１４６０，１１１５，１０６１，９１９，７５８，７０１cm-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：１７７（Ｍ+），１６３，１４６，１３２，１１７，１０５，９７，９１，８３，７９，７７，５５，４３，４１ｍ／ｚ.
化合物Ｂのデータ：ＩＲ（film）：１５００，１４６０，１０４９，１０２７，９７０，７５９，７０１cm-1；ＭＳ（７０eV）：１４６（Ｍ+−ＣＨ2ＯＨ），１２９，１１７，１０６，１０４，９１，７７，４１ｍ／ｚ.
【０２２８】
実施例８
３−（１−フェニルエチル−アミノ）−ブタン−２−オールの調製
シス−２，３−ジメチル−オキシラン０．４４５ml（５mmol）をテトラヒドロフラン５mlに含む溶液に、臭化マグネシウムジエチルエテラート０．２６ｇ（１mmol）を室温で加えた。混合物を、（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチルアミン０．６７ml（５．５mmol）により、アルゴン下で撹拌しながら処理した。黄色の懸濁液を、密閉容器で、９０℃で１１０時間加熱し、それによって、２１時間後及び６４時間後にシス−２，３−ジメチル−オキシラン０．２５ml及び０．１２２mlをそれぞれ加えた。反応混合物を室温に冷却し、５N塩化アンモニウム水溶液５mlと共に１０分間激しく撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム２ｇで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、３−（１−フェニル−エチルアミノ）−ブタン−２−オール０．５８ｇを、茶色の油状物のジアステレオ異性体の混合物として得た。油状残渣を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより分離して、黄色を帯びた油状物として２個のジアステレオ異性体Ａ及びＢを得た。
【０２２９】
ジアステレオ異性体Ａのデータ：ＩＲ（film）：１４５１，１１８０，１０５３，９１９，７５９，６９８cm-1；ＭＳ（電子スプレー）：１９４．３（Ｍ+＋Ｈ），２１６．３（Ｍ+＋Ｎａ）ｍ／ｚ.
ジアステレオ異性体Ｂのデータ：ＩＲ（film）：１４５８，１０７５，７６１，７００cm-1；ＭＳ（電子スプレー）：１９４．３（Ｍ+＋Ｈ）ｍ／ｚ.