(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性二ナトリウム塩としての５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドと緩衝液とを含有することを含み、液体が８．２を超えるが１０以下であるｐＨを有する、安定な水性薬剤組成物。
【請求項２】
金属錯体形成剤を含有することを含む、請求項１記載の安定な水性薬剤組成物。
【請求項３】
金属錯体形成剤としてエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を含有することを含む、請求項２記載の水性薬剤組成物。
【請求項４】
緩衝剤として２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールを含有することを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の水性薬剤組成物。
【請求項５】
２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールとエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムとの混合物を含有することを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の水性薬剤組成物。
【請求項６】
０．１〜１．０％の２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールと０．０１〜０．１％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムとの混合物を含有することを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の水性薬剤組成物。
【請求項７】
ｐＨが８．５〜９．５である液体を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の水性薬剤組成物。
【請求項８】
ｐＨが９．０である液体を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の水性薬剤組成物。
【請求項９】
水溶性二ナトリウム塩としての５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドを水中に溶解し、この溶液に緩衝液を加え、得られた混合物を酸によって、８．２を超えるが１０以下であるｐＨに達するまで、滴定することを含む、安定な水性薬剤組成物の製造方法。
【請求項１０】
混合物に金属錯体形成剤を加えることを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
混合物を２Ｎ塩酸によって９．０のｐＨに達するまで滴定することを含む、請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、水溶性二ナトリウム塩としての５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドと、緩衝液と、金属錯体形成材とを含有することを含み、液体が８．２を超えるが１０以下であるｐＨを有する、安定な水性薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリジン−４−イルアミドの塩の幾つかは水溶性であり、二ナトリウム塩を含有する水性薬剤組成物の製剤は問題が無いように思われた。
【０００３】
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドの臨床試験用バイアルは、緩衝液としての２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールと、金属錯体形成剤としての非常に少量のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムとを含有する水中に該化合物を溶解し、その後、バイアル中の混合物を滅菌するために、この混合物をオートクレーブ中で約１２１℃において２０分間加熱することによって調製されている（このような水溶性製剤を調製する通常の方法に相当すると見なすことができる一般実施例と比較すること）。
【０００４】
該バイアルを室温において約１年間貯蔵した後に、その検査は、多くのバイアル中の液体が安定な薬剤組成物の場合ではない目に見える粒子を含有することを明らかにした。このような好ましくない目に見える粒子の数は貯蔵時間と共に増加した。この事実は、数ヶ月間の貯蔵後に既に粒子が見られるため、一定バッチの貯蔵時間と貯蔵終了日とがあまりにも短くなるので、これらのバイアルを臨床試験と商業的な目的のために不適切なものにしていた。
【０００５】
実用的な目的のために、種々な緩衝液、種々な金属錯体形成剤、種々な起源の成分、バイアルの種々なガラスの種類、種々な滅菌時間等のような種々なパラメータによってリアルタイム実験を行うことが、このような各実験に関して結果が少なくとも１年間の貯蔵後に初めて入手可能であるため、不可能であるので、バイアルを荷重加熱する形式でモデル実験が開発された。１２１℃における長時間の加熱後に長い貯蔵期間のシミュレーションが達成されるという想定がなされた。バイアルを室温に冷却した後に得られた結果は少なくとも１年間の貯蔵時間の結果に相当する、即ち、目で見える小粒子の形成が生じることがさらに予想される。しかし、１２１℃における１２時間までの荷重加熱によっても、バイアルを室温に冷却した後に粒子は見られなかった。数時間及び／又は数日間後にも、バイアル中の溶液はまだ透明であった。
【０００６】
荷重加熱の反復時に、早期実験で用いたバッチからのバイアルと同様に製造されたと思われるバッチからのバイアルをたまたま用いた。しかし、このバッチは１２１℃における１２時間程度の加熱後に異なって挙動し、室温における冷却時に沈殿が形成された。２つのバッチの直接の比較が異なる挙動を実証した。
【０００７】
ＨＰＬＣによって、この沈殿が主として単一物質（単一ＨＰＬＣピーク）からなることを示すことができ、この物質を以下では化合物Ｘと呼ぶ。化合物Ｘの他に、化合物Ｘと多少同じような量で多くの他の完全溶解性分解生成物をＨＰＬＣクロマトグラムにおいて検出することができる。
【０００８】
２バッチの細心の検査は、沈殿が生じたバッチでは、誤りによってｐＨを８．０ではなく７．５８に調節していたことを明らかにした。それ故、多くの荷重加熱実験における沈殿形成に対するｐＨの影響についての研究を次に行った。化合物Ｘと他の分解生成物との形成が製剤のｐＨに依存すること、及びｐＨ８．２を超えるｐＨでは、この形成が生じたとしてもごく僅かであることが判明した。さらに確認し、実証するために、荷重加熱実験を６４時間までの時間範囲において行った。下記表１では、典型的な実験（実験部において詳述する）の結果を要約する。
【０００９】
0004632385.tif 000002
表１に要約した数値の他に、１２１℃において、即ち、“標準滅菌条件”下で但し表１に記載したｐＨ条件を用いて、バイアルを２０分間滅菌した後に遊離体（Ｅｄｕｃｔ）と化合物Ｘとの含量は、遊離体９９．３０％〜９９．３３％と化合物Ｘ０．０８％〜０．０９％であると述べることができる。
【００１０】
表１に示した結果は、“標準滅菌条件”に比べたｐＨ９製剤中の１２１℃における１２時間後の化合物Ｘの形成の増加が殆ど無視できる、即ち、０．０３％であるが、例えばｐＨ８における増加は１０倍大きい、即ち０．３％であることを説明する。
【００１１】
はじめに調製し（“標準滅菌条件”）、室温において１年間より長く貯蔵した、非常に多くのバイアルを濾過し、フィルター上に沈積した少量の粒子（残渣）をＨＰＬＣ分析を行うためにエタノールによって溶解して調べることによって、これらの粒子も主要成分として化合物Ｘを含有することをさらに示すことができた。
【００１２】
化合物Ｘはむしろ容易に水溶性であるので、この事実は理解されない。しかし、この研究結果は、ｐＨ８．０において１２時間の荷重加熱後にも透明な溶液が得られるが、荷重加熱なしに製造された通常の製剤は室温における長時間（数か月間）の貯蔵後に、このような非常に小さいが時には目で見える粒子（恐らく他のキャリヤーと一緒）を形成しうるという結論を可能にする。この事実にも拘わらず、粒子の主要成分は容易に水溶性である化合物Ｘである。
【００１３】
これらの研究結果は、目で見える粒子を含まず、この状態を維持すると想定される、著しく改良された、安定な薬剤組成物を着想することを可能にした。この想定は、室温における１４か月間の貯蔵後にも、ある程度まで適切であると判明した。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
それ故、本発明は、水溶性二ナトリウム塩としての５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドと、緩衝液と、好ましくは金属錯体形成剤とを含有することを含み、液体が８．２を超えるが１０以下であるｐＨを有する、安定な水性薬剤組成物（貯蔵に関連して目で見える粒子を形成せず）に関する。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
さらに、本発明は、水溶性二ナトリウム塩としての５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドを水中に溶解し、この溶液に緩衝液と、好ましくは金属錯体形成剤とを加え、得られた混合物を酸によって、８．２を超えるが１０以下であるｐＨに達するまで、滴定することを含む、安定な水性薬剤組成物の製造方法に関する。
【００１６】
混合物のｐＨを調整するために好ましい酸は２Ｎ塩酸である。ｐＨの好ましい範囲は８．５〜９．５である。好ましいｐＨは９である。
【００１７】
好ましい緩衝液は２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ）であり、好ましい金属錯体形成剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である。好ましい混合物は０．０１〜０．１％のＥＤＴＡと０．１〜１．０％のＴＲＩＳとから成る。
【００１８】
【実施例】
下記実施例は、表１の実施例１〜８に記載した結果がどのようにして得られたかを詳細に説明する。これらの実施例は本発明を例示するが、本発明の範囲を限定しない。
【００１９】
製剤の製造を例示する一般実施例
１．ガラス又はステンレス鋼容器に、製造すべき最終量（約１リットル用に規定された下記量に従って）の約９０％に等しい量の注射用窒素ガス充填水（ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｇａｓｓｅｄ  ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）を入れる。
【００２０】
２．混合しながら、該水に下記賦形剤：１．２１ｇの２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ）と、０．１ｇのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）と、７．２ｇの塩化ナトリウムとを加えて、溶解する。
【００２１】
３．強く撹拌しながら、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド二ナトリウム塩を水面上にしみ込ませる（ｓｔｅｗｉｎｇ）ことによって徐々に加える。物質の塊形成を避ける。
【００２２】
４．溶液のｐＨを検査して、記録する。新たに調製した２Ｎ塩酸溶液によって所望のｐＨに調節する。
【００２３】
５．注射用水によって溶液を最終１．０リットル量にして、完全に混合する。
溶液の最終ｐＨ（望みどおり）を検査して、記録する。
【００２４】
６．溶液を滅菌０．２μｍ定格フィルターに通して滅菌受容フラスコ中に濾過することによって滅菌する。
【００２５】
７．この溶液を無菌下で清潔な無菌の脱ピロゲン化ガラスバイアル中に充填し、各バイアル上に滅菌セラム・ストッパー（ｓｅｒｕｍ  ｓｔｏｐｐｅｒ）を挿入する。
【００２６】
８．ストッパーをキャップによって密封する。
【００２７】
９．充填し、閉鎖したバイアルを循環水オートクレーブ（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｗａｔｅｒ  ａｕｔｏｃｌａｖｅ）中で１２１℃において２０分間滅菌する。
【００２８】
実施例１
表１に記載した通りのｐＨの調節と荷重加熱時間：即ち、ｐＨ７；荷重加熱時間（１２１℃）１２時間を用いて、一般実施例を繰り返す。
【００２９】
実施例２
表１に記載した通りのｐＨの調節と荷重加熱時間：即ち、ｐＨ８；荷重加熱時間（１２１℃）１２時間を用いて、一般実施例を繰り返す。
【００３０】
実施例３
表１に記載した通りのｐＨの調節と荷重加熱時間：即ち、ｐＨ８．５；荷重加熱時間（１２１℃）１２時間を用いて、一般実施例を繰り返す。
【００３１】
実施例４
表１に記載した通りのｐＨの調節と荷重加熱時間：即ち、ｐＨ９；荷重加熱時間（１２１℃）１２時間を用いて、一般実施例を繰り返す。
【００３２】
実施例５
表１に記載した通りのｐＨの調節と荷重加熱時間：即ち、ｐＨ７；荷重加熱時間（１２１℃）６４時間を用いて、一般実施例を繰り返す。
【００３３】
実施例６
表１に記載した通りのｐＨの調節と荷重加熱時間：即ち、ｐＨ８；荷重加熱時間（１２１℃）６３時間を用いて、一般実施例を繰り返す。
【００３４】
実施例７
表１に記載した通りのｐＨの調節と荷重加熱時間：即ち、ｐＨ８．５；荷重加熱時間（１２１℃）６３時間を用いて、一般実施例を繰り返す。
【００３５】
実施例８
表１に記載した通りのｐＨの調節と荷重加熱時間：即ち、ｐＨ９；荷重加熱時間（１２１℃）６３時間を用いて、一般実施例を繰り返す。
【００３６】
結果
荷重加熱なしに実施した実施例１、２、５及び６によって例示した製剤は、室温における数か月間の貯蔵後に目に見える粒子を形成する。
【００３７】
荷重加熱なしに実施した実施例３、４、７及び８によって例示した製剤は、室温における数か月間の貯蔵後に目に見える粒子を形成しない。