(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）医薬活性のある式Ｉの化合物：
【化１】
0004759141.tif 000016
またはその製薬上許容できる塩と、６０℃より低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する生物分解性のポリマーとの乾燥混合物を生成するのに十分な期間にわたって、周囲温度または２０℃〜３０℃の範囲の温度、および好適な圧力条件で、適量のこの化合物を適量のこのポリマーと混合し、
ｂ）上記のポリマーが軟化して流動化された媒質を形成しそして上記の医薬活性のある化合物が十分に溶解してこの化合物とこのポリマーとの実質的に均質な分散混合物を有する固溶体を形成するように、６０℃〜１４０℃の範囲の温度および好適な圧力の条件下で十分な時間にわたって１軸スクリュー押し出し機を使用して上記の乾燥混合物を適切な剪断混合に付し、そしてこの均質混合物をストランドに形成し、
ｃ）このストランドをペレット化し、そして
ｄ）このペレットを粉砕して、上記の生分解性ポリマーと上記の医薬組成物との持続的放出性微細粒子をつくる
工程を包含し、この微細粒子が注射可能な処方物を作成するのに好適であるように、１０〜２００μmの範囲の寸法分布を有する医薬組成物の製造方法。
【請求項２】
ポリマーが、ポリエステル、ポリアミド、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（イミノカーボネート）、およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリカプロラクトン、ポリタルタレート、およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ポリマーがポリラクチド−コ−グリコリドである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ポリラクチド−コ−グリコリドが２０,０００〜１００,０００の重量平均分子量を有する請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ポリラクチド−コ−グリコリドが３０,０００〜４５,０００の重量平均分子量を有する請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ポリラクチド−コ−グリコリドが４５〜９０モル％のラクチド単位と１０〜５５モル％のグリコリド単位とをそれぞれ含む請求項４に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）での剪断混合が８０℃〜１２０℃の範囲の温度で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｂ）での剪断混合が９５℃〜１１５℃の範囲の温度で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ポリマーに対する医薬活性のある化合物の重量比が５：９５〜２５：７５の範囲にある請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ポリマーに対する医薬活性のある化合物の重量比が１０：９０〜２０：８０の範囲にある請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
医薬活性のある化合物が、組成物中に存在するこの化合物の全重量に基づき少なくとも約５０重量％程度までポリマー中に溶解する請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
医薬活性のある化合物が、組成物中に存在するこの化合物の全重量に基づき少なくとも９０重量％程度までポリマー中に溶解される請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
上記の微細粒子を製薬上許容できる溶液に添加して注射可能な懸濁液を作る請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
患者に投与されるときに、５ＨＴ2A受容体でのセロトニンの作用に拮抗するのに十分な投与量で少なくとも２週間の期間にわたって医薬活性のある化合物を懸濁液が放出する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
患者に投与されるときに、５ＨＴ2A受容体でのセロトニンの作用に拮抗するのに十分な投与量で２週間から１カ月の期間にわたって医薬活性のある化合物を懸濁液が放出する請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ａ)式Ｉ
【化２】
0004759141.tif 000017
の医薬活性のある化合物またはその製薬上許容できる塩とポリラクチド−コ−グリコリドポリマーとを２５℃の温度および大気圧の条件で十分な時間にわたって混合して、この化合物とこのポリマーとの混合物をつくり、この場合、ポリマーに対する化合物の重量比が１０：９０〜１５：８５の範囲にあり、ポリマーが６０℃より低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、
ｂ）この混合物の水分含有率が０.０２重量％より少ないように２５℃の温度で十分な時間にわたって真空下で乾燥し、
ｃ）上記のポリマーが軟化されて流動化された媒質を生成しまた上記の化合物が上記のポリマー中に実質的に溶解されてこの化合物のこのポリマーマトリックス中の実質的に均質な分散混合物を有する固溶体を生成するように、十分な剪断速度および９５℃〜１１５℃の温度で十分な時間にわたって、少なくとも１つの左旋回するエレメントを少なくとも
１つ有する、加熱された２軸スクリュー押し出し機に上記の乾燥混合物を通過させ、そしてこの均一な混合物をストランドへと押し出し、この場合、上記の剪断条件は上記の化合物が１重量％より少なく上記のポリマーと反応するように維持され、
ｄ）このストランドをペレット化し、
ｅ）このペレットを微粉化して、医薬組成物の１０〜１００μmの範囲の寸法分布を有する注射可能な微細粒子をつくる
工程からなる医薬組成物の製造方法。
【請求項１８】
ａ）８０〜９５重量％の量の、６０℃より低いガラス転移温度（Ｔg）を有する生分解性ポリマー、および
ｂ）５〜２０重量％の量の、式Ｉ
【化３】
0004759141.tif 000018
の医薬活性のある化合物またはその製薬上許容できる塩
からつくられ、１０〜１００μmの範囲の寸法分布を有する微細粒子を含み、上記の化合物が５ＨＴ2A受容体拮抗物質であり、上記のポリマー中に実質的に溶解されまた実質的に均一に分散されている、請求項１の製造方法によって製造される医薬組成物。
【請求項１９】
ポリマーがポリラクチド−コ−グリコリドである請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ポリラクチド−コ−グリコリドが２０,０００〜１００,０００の重量平均分子量を有する請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
ポリラクチド−コ−グリコリドが３０,０００〜４５,０００の重量平均分子量を有する請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
ポリラクチド−コ−グリコリドが４５〜９０モル％のラクチド単位と１０〜５５モル％のグリコリド単位とをそれぞれ含む請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
医薬活性のある化合物が、組成物中に存在するこの化合物の全重量に基づき少なくとも５０重量％程度までポリマー中に溶解される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
医薬活性のある化合物が、組成物中に存在するこの化合物の全重量に基づき少なくとも９０重量％程度までポリマー中に溶解される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
注射可能な懸濁液を生成するように微細粒子が製薬上許容できる溶液に添加される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２６】
患者に投与されるときに、５ＨＴ2A受容体でのセロトニンの作用に拮抗するのに十分な投与量で少なくとも２週間の期間にわたって医薬活性のある化合物を懸濁液が放出する請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
セロトニン受容体の作用に拮抗させるのに有用である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
セロトニン受容体の作用が２週間から１カ月の期間にわたって拮抗される請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
５ＨＴ2A受容体でのセロトニンの作用に拮抗させるのに有用である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
５ＨＴ2A受容体でのセロトニンの作用が２週間から１カ月の期間にわたって拮抗させるのに有用である請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
精神病を抑制するのに有用である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
固定観念強迫症状を処置するのに有用である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
薬物依存を処置するのに有用である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
冠状血管痙攣を処置するのに有用である請求項１８に記載の医薬組成物
。
【請求項３５】
狭心症を処置するのに有用である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
血栓症を処置するのに有用である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
睡眠障害を処置するのに有用である請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
〔発明の分野〕
本発明は、例えば、精神分裂病、固定観念強迫症状、不安症状および２極性障害のようないくつかの精神病を含め様々な疾患の処置をするのに有用である、生分解性ポリマーと医薬活性のある分子とを含有する持続的に放出する組成物を製造する方法に関する。一層特定的に本発明は、生物分解性のポリエステルと、セロトニン受容体拮抗物質活性を５ＨＴ2受容体で発揮することができる医薬活性のある分子との持続的放出組成物、これを製造する方法、およびこのような組成物を必要とする患者を処置する方法に関する。
【０００２】
〔先行技術の説明〕
１回の投与に引き続いてある種の薬物を長期間にわたって連続的に放出することは、臨床業務において実用的に著しい有利性があることがかねてより認められている。例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）のような薬物の治療的作用部位に薬物を送り届けることは、それを成功させるために克服されねばならない多数の化学的および物理的な障壁のため極めて困難であるに違いないこともまた十分に認識されている。特に困難な問題は、ＣＮＳ関連の疾患を患う患者に薬物を長期間にわたって投与することである。このことは、精神分裂病、固定観念強迫症状、睡眠障害、鬱病、不安症状、食欲不振および薬物依存のようなＣＮＳに関連する様々な疾患を患う患者にとって特にいえる。加えて、薬物のピーク濃度をより低くしながら改善された効能を得るために、これらの疾患を患う患者での薬物水準を定常に保つ必要がある。
【０００３】
その結果、薬物をＣＮＳに効果的に送り届けるために多くの方法が開発されてきた。このような方法の１つでは、持続的に放出する処方物の製造が関与する。しかしながら、持続的放出処方物は異なる様々な種類のものがありうる。例えば、血液−脳関門を横断する前または後に、薬物が、その活性的な形にゆっくり転換することができるプロドラグと称される形に化学的に変性されていてよい。このようなプロドラグ送達系の例は、脂溶性ビタミンのナイアシンから誘導される分子マスクに結合した神経伝達物質のドーパミンからなる。この変性されたドーパミンは脳内に取り込まれ、そこでそのプロドラグマスクからゆっくり引き離されて遊離したドーパミンが生じる。
【０００４】
持続的放出処方物を製造するのに用いられる他の普通な方法には、生物活性剤が適合性のある生分解性ポリマー中に含まれている微細粒子を作成することが含まれる。このような微細粒子を製造するために広範囲の有機溶媒を用いる多数の方法が技術上報告されている。例えば、米国特許第４,３８９,３３０号には、壁形成性物質とともに活性剤を溶媒中に溶解しまたは分散することによりマイクロカプセルを形成する方法が記載されている。このようなマイクロカプセルを形成するために使用される普通の溶媒には、塩素化炭化水素、特にメチレンクロライド、アセトン、アルコールなどがある。しかしながら、環境上および毒性学上の考慮のため、溶媒を使用することによりこれらの薬物の処方物のいくつかを製造することは不可能である。特に、これらの薬物の処方物を製造する際に生じる溶媒および固形物の廃棄物の処分には多数の法規的制限がある。
【０００５】
加えて微細粒子の薬物処方物を製造する溶媒法には多くの不利な点がある。第一にこの方法は工業的規模へのスケールアップが経済的でない。第二に、ポリマー基質中での薬物の分散の再現性および一貫性のような品質上の懸念があり、従って、法規に合致するのに重大な問題を生む。最後に、一般に溶媒法では粉末状の微小球状体しか形成されない。
【０００６】
微細粒子を形成する溶媒法のいくつかの問題を克服するために、薬物の分子と各種のポリマーバインダーとの固形混合物を融解押し出しする技術上既知の方法である。例えば、米国特許第５,４３９,６８８号には、薬物分子の持続的放出のための医薬組成物を製造するための方法が記載されている。しかしながら、これに記載されている薬物分子はすべて合成または天然産のペプチドである。米国特許第５,４５６,９２３号には、２軸スクリュー押し出し機を使用することによりポリマーまたは希釈剤中に溶解または分散された薬物の固形の分散体を製造する方法が記載されている。しかしながら、これらの先行技術の文献はいずれも、上記のＣＮＳ疾患のいずれの処置にも好適である持続的放出性の医薬組成物を融解押し出し法を用いることにより製造することは教示していない。さらにまた、先行技術の文献はいずれも、ポリマー基質中に薬物分子が溶解されまたこの分子がＣＮＳに関連する疾患を処置するための注射可能な処方物を製造するのに有用である、微細粒子を形成する方法を記載していない。
背景として以下の参照文献を開示する。
【０００７】
米国特許第４,３８９,３３０号には、溶媒を使用する一連の工程が関与する、活性剤の装荷されたマイクロカプセルを形成するためのマイクロカプセル化法が記載されている。
米国特許第４,８０１,４６０号には、射出成形法または押し出し法によって固体の医薬品成形物を製造する方法が記載されている。
米国特許第５,３６０,６１０号には、中枢神経系内の部位に生物活性剤を送り届けるのに使用するための注射可能な薬物送達系としてポリマーの微細球状体が記載されている。
米国特許第５,４３９,６８８号およびここに引用した参照文献には、生分解性ポリマーを用いまた天然のまたは合成的なペプチドの塩を活性物質として含む、持続的なそして／あるいは制御された薬物の放出のための医薬組成物を製造する方法が記載されている。
【０００８】
米国特許第５,４５６,９１７号には、医薬の持続的放出のためのインプラント可能な生物侵食性の材料を製造する方法が記載されている。
米国特許第５,４５６,９２３号には、ポリマー担持体または希釈剤中に溶解または分散された固形物の分散体を製造する方法が記載されている。固形物分散体は２軸スクリュー押し出し機内で形成される。
米国特許第５,５０５,９６３号には、有機溶媒を含まず経口投与に有用な医薬組成物を製造する方法が記載されている。この方法では、活性成分中に高温で可溶である融解可能な補助物質と混合された活性成分の固化された顆粒が用いられる。
【０００９】
J．Controlled Release、28（1994）121〜129ページには、種々な種類の生分解性ポリマーを使用する薬物送達系に関する概観が記載されている。
Pharnacy International、（1986）、7（12）、316〜18には、単体状の生物侵食性ポリマーデバイスからの薬物の制御された放出に関する概観が記載されている。
ここに引用した参照文献はすべて、全体が参照によって本記載に加入されている。
【００１０】
【発明の概要】
以上から、固形の溶体（solid solution）を生成するポリマー基質中に薬物分子が実質的に溶解された、微細粒子を形成するための融解押し出し法を提供ことが本発明の目的である。薬物分子を持続的放出速度で長期間にわたって放出することができる微細粒子を提供することが本発明の別な目的である。最後に、精神分裂病、固定観念強迫症状、睡眠障害、鬱病、不安症状、食欲不振および薬物依存のような、５ＨＴ2受容体でのセロトニンの作用に拮抗させることにより処置可能な疾患または症状を含む様々なＣＮＳ疾患を処置するために、注射可能な微細粒子処方物を提供することも本発明の目的である。生分解性ポリマーと医薬活性のある分子との固形物の溶液が融解押し出し法によって製造することができるのが驚くべきことに現在判明している。本発明の方法を個別的および／または組み合わせて実施することにより得られる利点のいくつかは、ａ）医薬活性のある化合物が固形の溶体を生成する生分解性のポリマー基質中に本質的に溶解され；ｂ）本発明の組成物が微細粒子へと容易に成形されることができ；ｃ）本発明の組成物が活性化合物を持続的放出するように注射可能な処方物へと処方されうることである。有利なことに、本発明の組成物は様々なＣＮＳ疾患を処置するのに有用である。
【００１１】
かくして、本発明の実施の態様によれば、
ａ) セロトニン受容体拮抗物質の活性を発揮することができる医薬活性のある分子と約６０℃より低いガラス転移温度（Ｔg）を有する生分解性のポリマーとの乾燥混合物を生成するのに十分な期間にわたってまた好適な温度および圧力で、適量のこの分子を適量のこのポリマーと混合し、
ｂ) 上記のポリマーが軟化して流動化された媒質を形成しそして上記の医薬的活性のある分子が十分に溶解してこの分子とこのポリマーとの実質的に均質な分散混合物を有する固形の溶体を形成するように好適な温度および圧力の条件下で十分な時間にわたって上記の乾燥混合物を適切な剪断混合に付し、そしてこの均質混合物をストランドに形成し、
ｃ) このストランドをペレット化し、そして
ｄ) このペレットを粉砕して、上記の生分解性ポリマーと上記の医薬組成物との持続的放出性微細粒子をつくる
工程を包含し、この微細粒子が注射可能な処方物を作成するのに好適であるように、約１０〜２００μmの範囲の寸法分布を有する医薬組成物の製造方法が提供される。
【００１２】
好ましい態様の１つでは、セロトニン受容体拮抗活性を発揮できる医薬活性のある分子を溶解するための基質として生分解性ポリエステルが使用される。この好ましい態様では、持続的放出性の微細粒子は２軸スクリュー押し出し機内でつくられる。本発明の一層好ましい態様では、２軸スクリュー押し出し機は少なくとも１つの左旋回するエレメントからできておりまた押し出しは約９５〜約１１５℃の好ましい温度範囲で実施される。
【００１３】
好ましい別な態様では、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）と式Ｉの医薬活性のある化合物またはその塩とを用いることにより生成される。この好ましい態様では、ＰＬＧＡポリマーと化合物Ｉ
【化５】
0004759141.tif 000002
との乾燥配合物は、これの水分含有率が約０.０２重量％より小さくなるように、約２５℃の温度で真空炉内で乾燥された。乾燥配合物の融解押し出しは、ＰＬＧＡ基質中に化合物Ｉが実質的に溶解している均質な混合物を形成するように、少なくとも１つの左旋回するエレメントを装備した２軸スクリュー押し出し機内で実施された。この好ましい態様では、融解押し出しされた配合物のペレット化、微粉砕および篩分によって、注射可能な処方物として好適である、約１０〜１００μmの寸法分布を有する微細粒子が得られる。
【００１４】
本発明の別な局面では、
ａ) 約８０〜９５重量％の量の、約６０℃のガラス転移温度を有する生分解性ポリマー、および
ｂ) 約５〜２０重量％の量の、式Ｉ
【化６】
0004759141.tif 000003
の医薬活性のある化合物またはその製薬上許容できる塩であって、この化合物が上記のポリマー中に実質的に溶解されまたは均一に分散されているもの
からの約１０〜１００μmの範囲内の寸法分布を有する微細粒子からなる医薬物質を持続的に放出するための医薬組成物が提供される。
【００１５】
【発明に関する詳述】
本記載では以下の用語は、規定された意味および／または定義を有するものとする。
『生分解性』、『生吸収性』、『生再吸収性』または『生腐食性』のポリマーとは、人体による摂取のように生物学的な環境での分解過程をこうむることができまた人体から容易に排出されることができる生成物へと転換されうる任意のポリマー物質を意味する。
『薬物』、『医薬』、『医薬活性のある』または『治療活性のある』とは、対生物活性を有しまた治療の目的に適合しあるいは使用される任意の有機の化合物または物質を意味する。
【００１６】
『微細粒子』、『微細球状体』または『微細カプセル』とは、直径が５００ミクロンまたはそれ以下、通常は２００ミクロンまたはそれ以下である球状の粒子から実質的になる自由流動性の任意の粉末を意味する。
『モノリシック』とは、治療上本質的に不活性であるマトリックスにわたって活性剤が実質的に均一に分散している組成物を意味する。
『患者』は、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物、そしてヒトのような霊長類の意味である。
【００１７】
『製薬上許容できる塩』という用語は、所望の効果を達成するために投与される投与量で実質的に毒性がなくまた顕著な薬理学的活性は独立に有さない塩を指す。この用語の範囲でこの塩には、ハイドロブロマイド、ハイドロクロライド、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ピルビン酸塩、フェニル酢酸塩、安息香酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、アントラニル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エチレンスルホン酸塩、ハロベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩などが含まれる。
【００１８】
『製薬上許容できる担持体』は、医薬組成物つまり患者に投与することができる形の投与物をつくることを可能にするために本発明の組成物と混合されることができる、溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤または許容可能な毒性を有するたの物質である。このような担持体の１例は非経口的に投与するために典型的に使用される製薬上許容できる油状物である。
『固形の溶体』は、医薬活性のある分子がポリマー中に実質的に溶解されて単一相の系を形成していることを意味する。
【００１９】
『持続的放出』は、患者に投与されるとき、少なくとも２週間の期間にわたって、望ましくは約２週間から１カ月の期間にわたってあるいは必要ならさらに長い期間にわたって、組成物が活性分子を定常的な速度で放出することができることを意味する。
『治療的に有効な量』は、前記に挙げた障害または病状を処置するのに有効な化合物に量を意味する。
『処置する』または『処置』は、症状を軽減し、一時的または永続的に症状の原因を除去するために、あるいは前記した障害または病状に関する症状の出現を防止または遅延させることを意味する。
【００２０】
本発明の方法の利点の１つは、寸法分布が十分に規定された固形の溶体を形成する生分解性のポリマーマトリックス中に医薬活性のある分子が溶解した微細粒子を得ることができることである。これは、計量可能な融解押し出し法によって達せられ、従って、慣用の方法によって用いられるような好ましくない溶媒の使用がさけられる。従って、本発明の方法は環境上の利益を与える（つまり溶媒の処分が回避される）のみならず、持続的放出性の薬物処方物を製造する経済的な方法もまた提供する。本発明の方法の重要な別な利点は、注射可能な各種の処方物を形成することができる、寸法分布が狭い、十分に規定された微細粒子が、本発明を実施することにより製造されうることである。本発明を実施することにより得られるさらに別な利点は、生分解性ポリマーおよび医薬活性のある分子の固形物の溶液が容易に製造されうることであり、この場合、活性分子は神経刺激性の小型の非ペプチド分子であり、またヒドロキシ基のような反応性の基を含んでいてもよい。
【００２１】
形成される微細粒子は、本発明の方法を賢明に実施することにより、医薬活性のある分子および生分解性ポリマーの他の反応性生成物を実質的に含有しない。驚くべきことに、本発明の方法は、活性分子がポリマーマトリックス中に実質的に溶解されるという事実のため、医薬活性のある分子の生体利用性が増大される医薬組成物を提供する。従って、本発明の組成物の微細粒子は実質的に『モノリシック』である。つまり、活性分子はポリマーマトリックスにわたって均一に分散される。ここに記載するこれらの特質の多くは、溶媒法および他の融解押し出し法を含めて慣用のほとんどの方法によって容易に得ることができることに留意すべきである。
【００２２】
本発明の実施により、医薬組成物を製造する方法が提供される。本発明の方法では、乾燥混合物を生成するために十分な時間にわたってまた好適な温度および圧力の条件で、医薬活性のある分子の適量を生分解性ポリマーの適量と混合することが第１段階に包含される。
【００２３】
ポリマーと医薬活性のある分子との混合は、周囲環境の条件、望ましくは約２０〜３０℃の温度範囲および大気圧条件で行われることができる。混合に要する時間は使用されるポリマーおよび活性分子の量に依存し、また３０分から２時間またはそれ以上を必要とする。ポリマーおよび医薬活性のある分子は、一般に粉末およびペレットの形で商業的入手源から受け入れて使用されることができる。しかしながら、粉末またはペレットを粉砕して十分に混合された乾燥混合物を形成することは有益であることが認められている。技術上知られた粉砕または摩砕の技術はいずれも、極低温での粉砕または摩砕法を含めて、この目的のために使用することができる。
【００２４】
ポリマーと医薬活性のある分子との乾燥混合物を乾燥することは、ポリマーまたは活性分子中に残存する水分をすべて除去するのにやはり有益である。いくつかの利益のうち、乾燥混合物を乾燥することの重要な２つの利益は、ａ）ポリマーの劣化の最少化、およびｂ）ポリマーと医薬活性のある分子との間でありうるすべての反応の最少化である。技術上既知の任意の乾燥技術を使用することができる。例えば、大体室温で、つまり２０〜３０℃で、約２〜４８時間またはそれ以上に時間にわたって真空下で混合物を乾燥すると望ましい結果が得られる。
【００２５】
上記したように、本発明では約６００より小さい分子量を有する広範な種類の医薬活性のある非ペプチド分子が使用されることができる。ここで用いる場合、『非ペプチド』という表現は、ペプチドではない分子であること、つまり２つまたはそれ以上の天然産のアミノ酸を反応させることよにより生成したものではない分子を意味するものとする。本発明では広範な種類の生分解性ポリマーが用いられてよいが、約６０℃より低いガラス転移温度（Ｔg）を有するが特に好ましい。ここで用いられる場合、『ガラス転移温度』とはポリマーの軟化温度、つまりそれより高い温度では非結晶性ポリマーが、各々のポリマー鎖の長い断片がランダムに動くのに十分な熱エネルギーを有するような遷移温度をさす。換言すると、ガラス転移温度より高い温度では、ポリマー分子は可動性であるのに十分な運動を有し、そしてこれはここでは『流動化媒質』と称される。
【００２６】
本発明の方法の第２の工程では、第１の工程で得られる乾燥混合物が、ポリマーが軟化して流動化媒質を形成するように好適な温度および圧力の条件で十分な時間にわたって好適な剪断混合にかけられる。ここで用いる場合、『剪断混合』とは、高い温度で、望ましくはポリマーのガラス転移温度を越える温度で、技術上既知の任意の方法を用いることにより乾燥混合物を剪断下でを混合することを意味する。剪断混合は混合ボウル中でまたはここに記載のような押し出し装置中で実施するのが好ましい。条件は、医薬活性のある分子が流動化ポリマー媒質中に溶解させそして医薬活性のある分子とポリマーとの実質的に均一な混合物を生成するように保たれる。
【００２７】
本発明から利益を得るためには、医薬活性のある分子がポリマーマトリックス中に十分に混合されることができあるいはこれに溶解されることが重要である。医薬活性のある分子がポリマーマトリックス中に溶解される程度を知るために、使用するポリマーおよび活性分子の種類に応じて技術上周知の各種の技術が用いうる。一般に、活性分子が明確な融点を有する場合、ポリマー中に溶解される活性分子の水準を知るために示差走査熱分析（ＤＳＣ）が使用されうる。活性分子の溶解される程度は、活性分子の融点のピークから決まる融解熱から計算することができる。従って、より多くの活性分子がポリマー中に溶解されると、融解のピークの大きさが対応して減少する。活性分子がすべてポリマー中に溶解されるとき、融解のピークは全く存在しない。加えて、ポリマーのガラス転移温度（Ｔg）は、活性分子の溶解性が増加するにつれ低下する。本発明の医薬組成物の均一性を知るために、走査電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）もまた使用されうる。つまり、溶解していない医薬活性のある分子は別個な相として現れるであろう。
【００２８】
本発明の第３の工程では、ポリマーと医薬活性のある分子との流動化混合物は冷却してストランドとされ、そしてペレット化される。ここで用いる場合、『ペレット化』とは本発明に従って形成されるストランドからペレットをつくることをさす。ポリマーと医薬活性のある分子との混合物をストランドにしそしてペレット化するために技術上周知の任意の方法が用いられてよい。例えば、融解した流体はオリフィスを通過させてストランドへと押し出されてよい。次いで、ストランドは乾燥窒素または空気によってパージされているコンベヤーベルト上にとりあげられる。ストランドは最終的にペレット化機に供給されてペレット化される。
【００２９】
最後の工程では、第３の工程からのペレットが微粉化されて、生分解性ポリマーと医薬活性のある分子との持続的放出性の微細粒子が形成される。ここで用いる場合、『微粉化』とは、ここに記載する極低温摩砕のような本発明の微細粒子を形成するための技術上知られた任意の方法を用いることにより、本発明に従って形成される微細粒子を小さな粒状物の形に転換することを指す。このようにして形成される微細粒子は、それが約１０〜２００μm、一層望ましくは１０〜１００μmの範囲の寸法分布を示すように篩分される。この微細粒子は注射可能な処方物をつくるのに好適である。
【００３０】
上記に論じたように、本発明の方法を実施するための好ましい医薬活性のある分子は、神経刺激性の分子または薬剤である。マイクロカプセル化されまた本発明に従って使用されることができる神経刺激性の分子または薬剤は、ノルエピネフリン、エピネフリン、セロトニン、ドーパミン、サブスタンスＰ、ソマトスタチンのような薬剤、そしてこれらの活性分子または薬剤の作用物質および拮抗物質を含めての神経伝達物質および神経向性因子である。
【００３１】
医薬活性のある好ましい分子は、セロトニン受容体拮抗活性を発揮することができる分子である。本発明の方法を実施するのに特に好ましい医薬活性のある分子は５ＨＴ2A受容体拮抗物質である。医薬活性のある最も好ましい分子はα−（２,３−ジメトキシフェニル）−１［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体である、式Ｉ
【化７】
0004759141.tif 000004
の化合物またはこれらの製薬上許容できる塩である。
【００３２】
ここに記載されるいくつかの特定的な条件下で、既知の任意の生分解性ポリマーが使用されうる。本発明の方法を実施することよによって本発明の医薬活性のある分子がこのようなポリマーマトリックス中に十分に溶解される限り、例えば、ガラス転移温度が６０℃より低いポリマーが本発明の微細粒子の形成に使用されてよい。さらに、このような生分解性ポリマーも、医薬製品を製造する原料として好適であり、またこのポリマーの機能が本発明の方法の剪断混合工程（つまり工程ｂ）によって悪影響を受けないことに留意すべきである。このようなポリマーの例は、ポリエステル、ポリアミド、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（ホスファザン）、ポリ（イミノカーボネート）などである。これらのポリマーを１つまたはそれ以上含有する混合物もまた用いられてよい。このようなポリマーは、ここに引用する文献に記載のように容易に製造され、また当該の製造技術に通常程度に熟達する者に知られる専門企業から商業的に得ることができる。
【００３３】
本発明の方法にとって好適な特に好ましいポリマーは、ポリエステルである。ポリエステルの特定例には、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリカプロラクトン、ポリタルタレートなどがある。特に好ましいポリエステルはポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）である。
【００３４】
ＰＬＧＡポリマーは本発明の方法を独特なもとする多くの利点を有する。ＰＬＧＡの利点は、それが今日の生吸収性の縫い糸を製造するのに使用される物質に類似することである。別な利点は、この物質がＣＮＳの組織に対する生体親和性を有することである。さらに別な利点は、この物質がＣＮＳの組織内で生分解性であり、有毒な分解副生物をなんら生成しないことである。
【００３５】
この物質の重要な利点は、本発明に関する限り、ポリマーの生分解の動力学を操作することよにより、つまりポリマー中でのラクチドとグリコリドとの比をかえることにより薬物の放出の期間を変更する能力である。このことは、神経刺激性の分子を予め規定した期間にわたって制御された速度で送達する能力が、現在の投与方式より一層効果的でまた望ましい療法であるので、特に重要である。このポリマーでつくられる微細粒子は２つの機能を果たす。それは薬物が劣化するのを防止し、また予め望んだ時間にわたって制御された速度で薬物を放出する。上記したように、ポリマーはＰＬＧＡを含む薬物をマイクロカプセル化するのに使用されることがすでに報じられているが、本発明に従って医薬活性のある分子が使用されるようにポリマーをマイクロカプセル化するについての物理的、化学的および医学的なパラメータの幅は狭い。このことは、本発明に従ってＣＮＳ活性の薬物を送達するための注射可能な医薬組成物をつくることについて特にいえる。
【００３６】
例えば、本発明の方法において好適であるＰＬＧＡポリマーは、そのガラス転移温度が６０℃より低い限り広い範囲の平均分子量を有してよい。しかしながら、ＰＬＧＡポリマーの平均分子量は約２０,０００〜約１００,０００の範囲にあり、また一層望ましくは約３０,０００〜４５,０００である。さらに、ＰＬＧＡポリマーは４５〜９０モル％のラクチドと１０〜５５モル％のグリコリド単位とをそれぞれ含む。
工程（ａ）でのポリマーおよび医薬活性のある分子の乾式混合は、周囲温度つまり大体環境の温度および圧力の条件で実施される。乾式混合は大気圧条件で約２０〜３０℃の範囲の温度で実施されるのが一層好ましい。
【００３７】
本発明の方法の工程（ｂ）での乾燥混合物の剪断混合は、技術上知られた様々な技術を用いることにより実施されてよい。例えば、加熱体および混合ブレードを装備した混合ボウルが使用されうる。異なるいくつかの種類の混合ボウルが商業的な入手源から得られる。剪断混合を実施する好ましいたの１つの方法は押し出し機によるものである。本発明の方法の工程(ｂ)での剪断混合を実施するために、１軸スクリューおよび２軸スクリューの押し出し機がともに使用されうる。
【００３８】
２軸スクリュー押し出し機は、１対のスクリューを使用することが、１軸スクリュー押し出し機との差異であることを特徴とする前方排出式押し出しペレット化機であるのが好ましい。１軸スクリュー押し出し機は１つの軸を有し、またこれには予め製作されたスクリューがしばしば使用され、従って、以下にさらに述べるように２軸スクリュー押し出し機におけるごとくスクリューエレメントを変更することはできない。
【００３９】
一層詳細には、２軸スクリュー押し出し機には、計量供給装置、バレル（シリンダー）、スクリュー、パドル部品、スクリュー軸、バレル加熱器−冷却器部品、流出口ダイ（冷却ダイ、加熱ダイ、成形ダイ）および押し出し物カッターが含まれまたスクリューの形態、回転速度、およびスクリュー軸上に取り付けられるべきスクリューエレメントを選択することにより混ぜ合わせる圧力および温度の自由な変更がなされる。さらにまた、必要ならバレルは意図する用途に従って、長さおよび種類のいろいろな組み合わせで使用されることができるまたその温度もまた所望のままに制御されることができる。
【００４０】
従って、２軸スクリュー押し出し機は２つのスクリューによって供給物を処理しまた、軸に沿うスクリューエレメントの組み合わせの変更がなされ、そのため、１軸スクリュー押し出し機に比べて明確な多くの利点を有する。つまり、
(１)  １軸スクリュー押し出し機と比較して、２軸スクリュー押し出し機はスクリュー間での物質の積極的搬送を特徴とし、これによって剪断に敏感なまたは低粘度の物質の混ぜ合わせが容易にすることができる。従って例えば、油と水のような異質の物質の混合は２軸スクリュー押し出し機によって一層よく実施されることができる。
(２)  やはりまた、１軸スクリュー押し出し機と比較して、２軸スクリュー押し出し機は剪断力、混ぜ合わせの効果および搬送能力が一層優れている。
【００４１】
さらに、スクリューエレメントを賢明に選定することは、本発明の方法を実施することから、意図する所望の利益を得るのに極めて決定的であることに留意すべきである。スクリューエレメントを適切に選定すると、医薬活性のある分子のポリマーマトリックス中の溶解度に影響を与えることができると考えられる。さらに、スクリューエレメントは医薬組成物の均一性に影響を与える。例えば、左旋回するエレメントを１つまたはそれ以上を使用することによりポリマーの劣化が最少になりまたポリマーマトリックス中の医薬活性のある分子の溶解度が増加することが認められる。加えて、混練エレメントを適切に選定すると均一な混合がそしてポリマーマトリックス中の医薬活性のある分子の溶解度がさらに改善されることが認められる。
【００４２】
圧力、温度、ポリマーおよび医薬活性のある分子の供給速度、そして添加剤を使用するならその量および供給速度のような処理パラメータは医薬活性のある分子のそしてポリマーの種類、そして使用する混合装置に依存する。しかし、医薬活性のある分子、ポリマーなどがこれらの分解温度より低く保たれるようにパラメータの組み合わせを選びそして製品に望む特徴に従って操作パラメータを変更することが重要である。従って、本発明で使用するポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は、以下に述べるように温和な温度で剪断混合を実施できるように６０℃未満であるのが好ましい。
【００４３】
一般に、工程（ｂ）での剪断混合は約６０〜約１４０℃、望ましくは約８０〜約１２０℃、そして一層望ましくは約９５〜約１１５℃の範囲の温度で実施される。
医薬活性のある分子とポリマーとの混ぜ合わせの重量比は、医薬活性のある分子、ポリマーの種類、医薬組成物に対して意図する用途に応じて変化される。医薬活性のある分子とポリマーとの重量比は約５：９５〜約２５：７５、一層望ましくは約１０：９０〜２０：８０、そして最も望ましくは約１０：９０〜約１５：８５の範囲にあるのが好ましい。
【００４４】
上記したように、本発明の実施から得られる重要な利益は、医薬活性のある分子がポリマーマトリックス中に十分に溶解されることである。医薬活性のある分子がポリマーマトリックス中に溶解される程度は、意図する最終用途および医薬活性のある分子の意図する放出速度に応じて調整される。医薬組成物中に存在する医薬活性のある分子の全重量に基づいてこの分子が少なくとも５０重量％ポリマー中に溶解されるのが好ましく、医薬活性のある分子が少なくとも約９０重量％程度まで溶解されるのが一層好ましい。
【００４５】
上記したように、微細粒子の形の医薬組成物は、注射可能な処方物中で、つまり非経口投与に特に好適である。非経口投与のため、微細粒子は生理学的に受容可能な医薬品担持体中に分散されそして／あるいは溶解されそして懸濁液または溶液として投与されうる。好適な医薬品担持体の例は、水、塩水、デキストロース溶液、果糖溶液、エタノール、あるいは動物、植物または合成物由来の油である。技術上知られるように、医薬品担持体はベンジルアルコール、緩衝液などのような保存剤も含有してよい。筋肉内注射のために使用されてよいいくつかの油は、ゴマ油、オリーブ油、アラクニス（arachnis）油、トウモロコシ油、アーモンド油、綿実油、落花生油およびヒマシ油であり、ゴマ油が好ましい。持続的放出性の処方物は筋肉内、皮下または静脈内で投与されるのが好ましく、患者の必要にとって適当であれば経口、経皮、鼻中へのスプレイなどのような他の投与経路が用いられてよいが、筋肉内投与が好ましい。
【００４６】
微細粒子は、不活性の任意の担持体と混合され、また技術上知られているように、患者の尿、血清などを含めて、微細粒子から放出させる医薬活性のある分子の濃度を測定するために研究室でのアッセイで利用させることができる。
従って、本発明の方法によってつくられる懸濁液または溶液は、患者に投与されるとき、５ＨＴ2A受容体でのセロトニンの作用に拮抗するのに十分な投与量で少なくとも約２週間の期間にわたって、一層望ましくは約２週間から約１カ月の期間にわたって医薬活性のある分子を放出する。しかしながら、１カ月を越える期間にわたって活性分子を放出することができる懸濁液または溶液を必要とする患者に投与する必要があるなら、このような懸濁液または溶液もまた調製されることができる。
【００４７】
好ましい１つの態様では、医薬組成物を製造する方法が提供され、これは以下の工程からなる。
この好ましい態様の工程（ａ）では、セロトニン受容体拮抗活性を発揮することができる医薬活性のある分子の適量が、十分な時間にわたってまた約２０〜３０℃の範囲の温度および大気圧条件で、生分解性のポリエステルの適量と混合され、医薬活性のある分子とポリエステルとの十分に混合された乾燥混合物が生成される。上記したポリエステルはいずれもこの態様で使用されることができる。上記したように、ポリエステルは約６０℃より低いガラス転移温度（Ｔg）を有すべきである。
【００４８】
この好ましい態様の工程（ｂ）では、上記のポリマーが軟化して流動化された媒質を生成し、そして医薬活性のある分子の少なくとも５０重量％が流動化されたポリエステル媒質中に溶解されて医薬活性のある分子とポリエステルとの実質的に均一に分散された混合物をつくるように、好適な温度および圧力の条件で十分な時間にわたって、好適な混練および混合のエレメントを装備した２軸スクリュー押し出し機内に工程（ａ）からの乾燥混合物が供給される。次いで均一な混合物は上記したようにストランドに形成される。
【００４９】
この態様の一層好ましい形では、スクリューを形作るのに少なくとも１つの左旋回するエレメントを利用することにより、形成される微細粒子の品質が改善されることが認められている。この態様の微細粒子はポリエステルマトリックス中に医薬活性のある分子が一層多く溶解されることを特徴とし、従って一層均一である。加えて、約９５〜約１１５℃の狭い温度範囲を用いると、医薬組成物の品質がさらに改善される。
この望ましい態様の工程（ｃ）では、工程（ｂ）からの医薬組成物のストランドが上記したようにペレット化される。
最後に、この好ましい態様の工程（ｄ）では、ここに記載する医薬組成物は微粉砕して注射可能な持続的放出性の微細粒子とされる。微細粒子は次いで、約１０〜２００μmの範囲の寸法分布を有する均一な微細粒子を生成するために篩分される。
【００５０】
本発明の方法のさらに別な好ましい態様では、ＰＬＧＡポリマーと化合物Ｉとを含有する固形物の溶液が上記したように生成される。この好ましい態様では、ＰＬＧＡポリマーと化合物Ｉとの乾式の配合または混合は約２５℃の温度で実施される。化合物Ｉに対するＰＬＧＡポリマーの好ましい重量比は約１０：９０〜１５：８５の範囲にある。この態様では、約２５℃の温度での約１６時間にわたる真空下での乾燥混合物を乾燥すると微細粒子の品質が改善されることが認められている。特に、混合物の水分含有率が約０.０２重量％より低い程度まで混合物を乾燥するのが有益である。乾燥混合物の水分含有率は、例えば、Karl Fisher法のように技術上既知の任意の技法によって測定することができる。乾燥はＰＬＧＡポリマーの劣化を最少化しまたＰＬＧＡと化合物Ｉとの間のありうるかも知れないトランスエステル化生成物の形成を実質的に減少させる。
【００５１】
本発明のさらに別な局面では、
ａ) 約６０℃より低いガラス転移温度を有する、約８０〜９５重量％の量の上記した生分解性ポリマーおよび
ｂ) 約５〜２０重量％の量の、ここに記載する医薬活性のある化合物Ｉまたは製薬上許容できるその塩
からつくられる、約１０〜１００μmの範囲の寸法分布を有する微細粒子からなり、化合物ＩがＰＬＧＡマトリックス中に実質的に溶解されまた均一に分散されている、医薬物質を持続的放出するための医薬組成物もまた提供される。
本発明のこの局面の一層好ましい態様では、好ましいポリマーはポリラクチド−コ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）である。化合物ＩとＰＬＧＡとの好ましい重量比は１５：８５〜５：９５である。
【００５２】
ここに記載するように、化合物Ｉの持続的放出を行うために、好ましい経路によって投与されることができる製薬上許容できる担持体と本発明の組成物が混合されてよい。つまり、式Ｉの（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを数日または数週間にわたって患者に供給することができる。上記したように水性の懸濁液、油性の溶液、油性の懸濁液または乳濁液として非経口的に投与するために、持続的放出性の処方物が本発明の微細粒子と製薬上許容できる担持体を含むのが好ましい。本発明の医薬組成物は、患者に投与されるとき、少なくとも約２週間の期間にわたって、また最も望ましくは約２週間から約１カ月の期間にわたって、５ＨＴ2A受容体でのセロトニンの作用に拮抗するのに十分な投与量で化合物Ｉを放出するのが好ましい。
【００５３】
本発明の微細粒子は（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール（『活性成分』）を治療効果を求めて患者の体内に放出するので、本発明の微細粒子は活性成分が有用である用途に関するあらゆる適用症に対して有用である。用途に関するこれらの適用症のいくつかは、活性成分を包括的に包含する（米国特許第４,７８３,４７１号）または活性成分を特定的にカバーする（米国特許第５,１３４,１４９号、第５,５６１,１４４号、第５,６１８,８２４号、第５,７００,８１２号、第５,７００,８１３号、第５,７２１,２４９号およびＰＣＴ／ＵＳ９７／０２５９７）公にされた特許中に記載されており、これらはすべて参照によって本記載に加入される。これらの参照文献は、精神病（精神分裂病を含む）、固定観念強迫症状、血栓症、冠状血管痙攣、間欠性跛行、神経性食欲不振、Raynaud現象、繊維筋肉痛、錐体外路副作用、不安症状、不整脈、鬱病および２極性障害、睡眠障害または薬物乱用（例えば、コカイン、ニコチンなど）に関する使用を開示している。これらの適用症のいくつかは上記の特許および米国特許第４,８７７,７９８号および第５,０２１,４２８号の開示されており、これらはすべて参照によって本記載に加入される。
【００５４】
ここで用いられる場合、精神病とは、妄想、幻覚または幻想をしばしば伴う、人格の撹乱および現実との接触の喪失を特徴とする、器質的起源または情緒的起源の主要な心的障害を経験する状態である。本発明の組成物で処置されることができる精神病の代表例には、精神分裂病、精神分裂病型の障害、分裂傷害性（schizoaffective）障害、妄想性障害、短期の精神障害、併発性精神障害、他には規定できない精神障害、および物質によって誘発される障害がある。参照によって本記載に加入されるDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、American Psychiatric Associationを参照されたい。活性成分は精神分裂病の治療のために現在臨床試験中である。
【００５５】
活性成分は、神経化学的、電気生理学的および行動的な、抗精神病活性の病状発現前の多くのモデルにおいて、異形性の抗精神病剤のプロフィルを有する。これらの作用には、線条体におけるＭＤＭＡで誘発されるドーパミン放出の減少、長期にわたる投与後のＡ１０対Ａ９ニューロン活性に対する選択的作用、アンフェタミンで刺激されるロコモーションの阻害、および前パルス抑制および潜伏抑制での５−ＨＴ2拮抗物質で誘発される遅滞の反転が含まれる。Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、266：684〜691ページ（1993）、S．M．Sorensenら、“Characterization of the 5-HT2 recepter antagonist MDL 100,907 as a putative atypical antipsychotic: behavioral，electrophysiological and neurochemical studies"、Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics 277: 968〜981ページ（1996）、J．H．Kehne，“Preclinical characterization of the potential of the putative atypical antopsychotic MDL 100,907 as potent 5-HT2 antagonist with a favoral CNS safetyprofil"、そしてCNS Drug Reviews, 3（1）：49〜67（1997）、C．J．Schmidtら，“MDL 100,907:A selective 5-HT2A recepter antagonist for the treatment of schizophremia”を参照されたい。これらの文献はすべて、参照によって本記載に加入される。
【００５６】
固定観念強迫症状（ＯＣＤ）の患者は、侵入してくる窮迫的な考えまたはイメージを抑制しあるいは『ゲートする』ことができない。ＯＣＤは『認識ゲーティング』の低下を特徴とし、また眼窩皮質と線条とを結合する回路における異常な代謝活性を特徴とするので、ＯＣＤの患者はＰＰＩ（前パルス抑制）の欠失を示すであろうと予測されている。この活性成分は混乱されたＰＰＩを修復することが判明している。Psychopharmacology 124：107〜116ページ（1996）、R．A．Padichら，“5HT modulation of auditory and visual sensorimotor gating：II．Effects of 5HT2A antagonist MDL 100,907 on disruption of sound and light prepulse inhibition by 5HT agonists in Wistar rats.”を参照されたい。
【００５７】
この活性成分は血栓症、特に冠状動脈のそれを防止するのにもまた有効である。この化合物は、脈管構造の内皮の内層が僅かに変性する結果として血小板が凝集する速度を低下させ、従って、急性の病的血栓の形成を防止する。説明については米国特許第５,５６１,１４４号を参照されたい。
【００５８】
不安症状、様々なアンギナ、神経性食欲不振、Raynaud現象および冠状血管痙攣は、参照によって本記載に加入されるDorlandのIlustrated Medical Dictionaryの２７版中で定義されているように用いられる。
繊維筋肉痛は、例えば、広範囲の一般的筋骨格痛、疼痛、疲労、起床時のこわばり、および第４段階睡眠が不足することで特徴づけることができる睡眠の妨げのような多くの症状を患者が患う慢性的な病的状態である。
【００５９】
錐体外路副作用には、ハロペリドールおよびクロルプロマジンのような神経遮断剤の投与をしばしば伴う。患者はパーキンソン病様の症候群をしばしば経験し、この場合、筋肉の硬直および振戦を経験する。他の患者は静座不能および急性の失調性反応を経験する。
この活性成分は、心筋組織の活動ポテンシャルの継続時間を増加し、このため、心筋組織の抗療性期間の増加を生じる。これはVaughan Williams分類法の下で第３類の抗不整脈活性を示す。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、患者の薬物乱用の治療に使用されうる。T. F．Meertら，European Journal of Pharmacology 183 1924を参照されたい。ここでは、５ＨＴ2拮抗物質が、薬物乱用のけっし動物モデルでのアルコールおよびコカイン双方の嗜好を無くした。本発明の持続的放出性組成物の薬物乱用を治療する能力を例証するために、R．A．Frankら，Behavioral Neutoscience 101：546〜559ページ（1987）中に記載されているけっし動物の自己刺激モデルのような他の動物モデルが使用されることができる。
【００６１】
本発明の組成物は抑鬱性疾患および２極性障害のある患者を処置するのに有用である。参照によって本記載に加入される、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（第３版−改訂）（“ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ"）には、主要な抑鬱として、気分変調および抑鬱性疾患ＮＯＳが規定されている。本発明者は、この範疇に慢性型、メランコリアおよび季節的パターンを含めた主抑鬱エピソードもまた含める。２極性障害類には２極性障害、循環気質および２極性障害ＮＯＳが含まれる。
【００６２】
抑鬱性疾患の特質は、躁病エピソードまたは軽躁病エピソードのいずれかの履歴を伴わない１つまたはそれ以上の抑鬱期間である。２極性障害の特質は、１つまたはそれ以上の主抑鬱エピソードを通常伴う１つまたはそれ以上の躁病エピソードまたは軽躁病エピソードが存在することである。躁病エピソードまたは軽躁病エピソードは、優勢的な気分が高揚、誇大妄想または興奮のいずれかである著明な期間であり、またＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒに規定されるごとき躁病症候群の関連症状がある。この疾患は職業的または社会的役割を果たすのを顕著に阻害するほど重篤である。
【００６３】
主な鬱病は１つまたはそれ以上の主抑鬱エピソードを有する。主抑鬱エピソードは、（１）沈鬱した気分、喜びに対する興味の喪失（無快感症）、ダイエットしていない時の体重の増加または減少、不眠症、睡眠過剰、精神運動の激越または遅滞、疲労またはエネルギーの喪失、無価値の感情あるいは過度のまたは不適切な罪悪感、思考するまたは集中する能力の減退、あるいは自殺を含めた死への反復的な思いの少なくとも５つによって特徴づけられ、（２）器質因子が障害を開始しそして継続することが確定されないこと、（３）卓越した気分症状がないときに妄想または幻覚が２週間にわたってないこと、（４）精神分裂病、精神分裂病型の症状、妄想的症状または精神病症状ＮＯＳに主抑鬱エピソードが重畳しないことによって特徴づけられる。
【００６４】
気分変調には、少なくとも２年間にわたってまた障害の最初の２年にわたって、何日間もの沈鬱した気分の履歴があり、この状態は主抑鬱エピソードに関する基準に合致しない。小児および成人における沈鬱した気分は苛立ちとして表れる可能性がある。以下の少なくとも２つもまたある：少ない食欲または過食、不眠症または睡眠過剰、エネルギーの低下または疲労、集中力の悪さまたは自尊心の低下または決断を下す困難あるいは希望の持てない感情。これらの症状は精神分裂病または妄想的障害のような慢性的な精神病障害に重畳しない。器質的因子がこの障害を開始しまた継続したことは決定できない。
【００６５】
本発明の組成物が抑鬱障害および２極性障害を処置するのに有用であることを示すには、動物モデルにおけるように多くの方法がある。例えば、参照によってともに本記載に加入されるPaul Willnerによる“Animal Models as Simulations of Depression"，TiPS 12：131〜136ページ（1991年４月）、Paul Willnerによる“Animal Models of Depression：An overview"，Pharmac．Ther．45：425〜455（1990）を参照されたい。このようなモデルの１つは、Chronic Mild Stress Model of Depression（“ＣＭＳ"）である。
【００６６】
ＣＭＳでは、食物および水の欠乏、ケージの傾斜、ケージを同じくする個体の変更などのような穏和なストレッサーが用いられる。穏和なストレッサーに１週間の期間にわたって暴露すると、動物は非常に好む蔗糖溶液の摂取を徐々に減少し、これはストレスの解除の後数週間にわたって持続する（処置されない動物では）。褒賞（蔗糖溶液）への感受性のこの低下は、無快感症、Major Depressive Episodeの症状を反映する（例えば、ＣＭＳ中でリチウム、カルバマセピンおよびケトコナゾールが評価された、Behaviral Pharmacol．5：Suppl．1，86ページ（1994）、ＣＭＳ中でトリサイクリック抗抑鬱剤が評価されたPsychopharmacology 93：358〜364ページ（1987）、ＣＭＳ中でカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が評価されたBehavioral Pharacology：5：344〜350ページを参照されたい）。
【００６７】
以下のＣＭＳ研究は本発明の組成物の活性成分（以下、“ＭＤＬ １００,９０７”）を既知の抗抑鬱性化合物のイミプラミンと比較して使用することよにより実施した。
雄のWistarラットを、実験開始の２カ月前に研究室に持ち込んだ。このときラットの体重は約３００グラムであった。下記に述べることは除き、動物を１匹づつ檻に入れ、食物と水とを自由に得られるようにし、そして約２２℃の温度で、１２時間の明／暗サイクル（午前８時に点灯）を維持した。
【００６８】
動物を１％の蔗糖溶液を摂取するように最初に訓練した。訓練は食物と水とを１４時間欠乏させた後に棲み家のケージ内で蔗糖が供与させる８回のベースライン試験からなり、摂取量は、予め秤量した蔗糖溶液の入った瓶を試験の終了時に秤量することよにより測定した。引き続いて、実験全体を通じて１週間間隔で、蔗糖の摂取を同様な条件下でモニターした。
【００６９】
最終的なベースライン試験での動物の蔗糖摂取量を基準として、動物を釣り合いのある２つの群に分けた。連続する９週間にわたって、動物の１つの群を長期の穏和なストレスの方式に付した。各々の週のストレスレジームは、水または食料の欠乏（１２および１４時間）の２つの期間、ケージの４５°の傾斜（１２および１４＋時間）の２つの期間、徹夜の断続的な照明（２時間毎の照明の点滅）の２つの期間、１４時間ケージを汚す（ノコギリ屑の寝床中に２００mlの水）２つの期間、組になって１４時間ケージに入る２つの期間、１４時間にわたる強度の小さいストロボ照明（毎分１５０フラッシュ）の２つの期間からなった。日夜を通じて連続的に、そして不規則なスケジュールでストレッサーを与えた。対照動物を別室に入れそしてストレスが与えられる動物との接触を断った。動物は各々の蔗糖試験を溯る１４時間にわたって食料と水とを奪われるが、それ以外は棲み家のケージで食料と水とを自由に得た。３週間のストレスの後の動物の蔗糖の摂取量スコアを基準として、ストレスを与えた動物と対照動物との双方を釣り合いの取れた下位群（ｎ＝８）にそれぞれさらに分け、そして続く５週間にわたって動物はベヒクル（１ml／kg、腹膜内（ip））イミプラミン（１０mg／kg、ip）またはＭＤＬ １００,９０７（０.００２、０.０２、０.２mg／kg、経口）の投与を毎日受けた。薬物の注射はすべて体重１kgあたり１mlの体積であった。薬物は午前１０時に投与しまた、最後の薬物処置に続いて蔗糖試験を２４時間実施した。５週間後、処置を終了し、そして１週間の停止の後、最終の蔗糖試験を実施した。処置および停止の期間を通じてストレスを続けた。
【００７０】
分散の多重解析によって結果を解析し、続いて平均をこの後に比較するためにFisherのＬＳＤ試験を行った。
最終的なベースライン試験において、長期の穏和なストレスは、１％蔗糖溶液の摂取を徐々に低下させ、蔗糖の摂取量は両群で約１３グラムであった。３週間のストレス（週０）に続いて、対照動物では摂取量は１２.４（±０.４）グラムに止まっていたが、ストレスを与えた動物では７.２（±０.２）グラムまで低下した（ｐ＜０.００１）。対照動物とベヒクルで処理されたストレスを与えた動物とのこのような差異は、残りの実験にわたって同様な水準を保った。
【００７１】
イミプラミンは対照動物において、蔗糖の摂取量に顕著な影響を与えなかった［Ｆ（１,８４）＝０.３６４；ＮＳ］。しかしながら、この薬物はストレスを与えた動物で蔗糖の摂取量を徐々に増加させた［Ｆ（１,８４）＝１６.７７６；ｐ＜０.００１］。イミプラミンで処置されたストレスを与えた動物での蔗糖の摂取量は、４週間の処置（ｐ＝０.０５）の後、週０のスコアから顕著に増加し、また５週間の処置の後、薬物で処置したストレスを与えた動物と薬物および塩水で処置した動物との間で顕著な差異はなかった。イミプラミンで処置したストレスを与えた動物での蔗糖の摂取量の増加は、薬物の中止後１週間、同様な水準に保持された。
【００７２】
ＭＤＬ １００,９０７は対照動物での蔗糖の摂取量に著しい影響を与えなかった［処置の効果：Ｆ（３,１６８）＝０.８２１；ＮＳ処置×週の相互作用：Ｆ（１５,１６８）＝０.４９９ＮＳ］。ストレスを与えた動物では、ＭＤＬ １００,９０７は、ＣＭＳで誘発される蔗糖摂取量の低下を徐々に逆転し、顕著な処置の効果［Ｆ（３,１６８）＝２２.５６７；ｐ＜０.００１］および処置×週の相互作用［Ｆ（１５,１５８）＝１.５５９；ｐ＝０.０５］を与えた。
【００７３】
ＭＤＬ １００,９０７の２つのより多い投与量（０.０２および０.２mg／kg）で処置したストレスを与えた動物では、２週間（０.０２mg／kg）および３週間（０.２mg／kg）の処置（それぞれｐ＝０.０３およびｐ＝０.０４）の後、蔗糖の摂取量は最初のスコア（週０）から著しく増加した。この効果は続く複数の週でさらに増加し、また処置期間の終了（週５）時にこれらの動物によって摂取された蔗糖溶液の量は、ベヒクルで処置された対照動物の量と肩をならべ、またベヒクルで処置されたストレスを与えた動物の量（０.０２mg／kg：ｐ＜０.００１、０.２mg／kg：ｐ−０.００２）の量より著しく多かった。
【００７４】
０.００２mg／kgの最小の投与量では、ＭＤＬ １００,９０７は、処置の全期間を通じて蔗糖の摂取量に顕著な影響を与えなかった。結果として、５週間の処置の後、ストレスを与えた動物でこの投与量で処置したものの蔗糖の摂取は、ベヒクルで処置したストレスを与えた動物（ｐ＝０.８６０）の摂取量とは異ならずまたベヒクルで処置した対照動物（ｐ＜０.０１）の摂取量より著しく少なかった。処置の中止の１週間後、蔗糖の摂取量は、ＭＤＬ １００,９０７で処置した対照動物（０.００２mg／kg：ｐ＝０.２、０.０２mg／kg：ｐ＝０.９、０.２mg／kg：ｐ＝０.４）およびストレスを与えた動物（０.００２mg／kg：ｐ＝０.６、０.０２mg／kg：ｐ＝０.８、０.２mg／kg：ｐ＝０.６）のすべてで著しく変化しなかった。
【００７５】
勿論、抑鬱を処置する際の本発明の組成物の有用性を示すために、Abreviａｔed Hamilton Psychiatric Rating Scale for Depressionを使用するなどして、ヒトに対する臨床試験を用いることもできる。この試験は、患者が抑鬱に悩んでいるかいなかを臨床医に示すスコアを得るために、例えば、沈鬱した気分、罪意識、自殺傾向、不眠症、不安症などについて個人が評価される１連の１７のカテゴリーからなる。
例示の目的のために用意され、また本発明の範囲を何ら限定しない以下の実施例によって本発明をさらに説明する。
【００７６】
以下の実施例で、次の略号を用いる。
ＰＬＧＡ５０／５０−モル比５０／５０のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）。
ＤＳＣ−示差走査熱量測定。
ＧＰＣ−ゲル透過クロマトグラフィー。
ＨＰＬＣ−高速体クロマトグラフィー。
ＩＶ−固有粘度。
ＭＶ−融解粘度。
ＮＭＲ−核磁気共鳴分光分析。
ＳＥＭ−走査電子顕微鏡。
Ｔg−ガラス転移温度。
Ｔm−融点−ピーク融解温度。
【００７７】
特性把握のために用いられる一般的な分析技術：本発明の医薬組成物を特徴づけるために各種の分析技術を用いた。これらには以下が含まれる。
ＮＭＲ：ＮＭＲ分析は医薬活性のある化合物つまり本発明で使用した薬物の装荷水準を知るために２００ＭＨｚの分光器を使用して実施した。トランスエステル化の水準を定量化するために５００ＭＨｚの分光器を使用した。ＣＤＣｌ3中の１重量％の溶液として試料を調製した。
【００７８】
ＤＳＣ：TA Instrumentsのモデル３２００熱量計を用いて熱転移を測定した。１０℃／分の走査速度を用いて、窒素雰囲気中での０℃から２００℃までの熱走査を作成した。最初の加熱操作から得たＤＳＣカーブを分析のために採用した。
ＧＰＣ：屈折率およびＵＶの検出器を備えたWaters ２０１計測器を使用してポリマーの分子量を分析した。分析のためにＴＨＦ中のポリマーの２.０mg／mlの溶液を調製した。
ＨＰＬＣ：Hewlett-Packard 1090装置を使用して、薬物の含有率をＨＰＬＣによって測定した。ＣＨ3ＣＮの水溶液中で試料を調製した。
【００７９】
ＩＶ：クロロホルム中のポリマーの０.５重量％の濃度で、ポリマー試料の溶液粘度、固有粘度を２５℃で測定した。
ＭＶ：Kayeness毛細管レオメーターを使用してＰＬＧＡの融解粘度を評価した。レオメーターのチャンバーの温度は１２５℃に保持しまた粘度の計算は長さ０.６インチ、直径０.０４インチのダイを基準とした。
ＳＥＭ：内部構造を解明するために、液体窒素下で凍結破砕することよによりＳＥＭの試料を調製した。金によってコーティングした後、破砕された試料のＳＥＭ顕微鏡写真を５,０００〜１０,０００×の倍率で撮影した。
【００８０】
実施例１
この実施例１は、Haake System 90融解混合機中で融解混合することにより、ポリマーマトリックス中の医薬活性のある分子の優れた分散体（つまり、固形物の溶液）を得ることができることを例証する。この例で使用したポリマーは０.７dL／ｇのＩＶを有するＰＬＧＡ５０／５０であった。この例で使用した医薬活性のある分子は化合物Ｉ、（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール（式Ｉ）であった。
【００８１】
Haake System 90には、温度制御の３つの帯域を有する加熱された混合ボウルが装備された。混合ボウル内には、供給された物質をボウルに引き入れる対向して回転する２つの混合ブレードが入っている。混合ブレードの速度（ＲＰＭ）は所望の混合水準に関連して操作者によって調整された。Haake System 90には、ボウルの温度と混合操作の長さとを調整する計算機制御も備えていた。
水分は物質を保存する際の懸念であるので、すべての物質を乾燥剤を有するフリーザー内に保管した。物質の移動はすべてデシケータ内で行った。乾燥した窒素雰囲気中にあるグローブボックス内ですべての物質を秤量した。物質を一旦秤量すると、その瓶をそれぞれ密封し、デシケータ内に入れそしてHaake System 90融解混合機内に移した。
【００８２】
個別的な４つの操作において、ＰＬＧＡ５０／５０の式Ｉの化合物との混合を次ぎのように実施した。これらの操作の各々において、５６グラムのＰＬＧＡポリマーと１４グラムの化合物Ｉとをグローブボックス内で秤量しそして別個な容器中に密封した。Haake融解混合機を所望の温度に加熱しそして混合ブレードを所望の回転速度に設定した。最初に、ＰＬＧＡポリマーの大体半分を混合ボウル内に供給し、続いて化合物Ｉの半分を供給した。次ぎに、ＰＬＧＡの残りを混合ボウル内に供給し、続いて化合物Ｉの残りを供給した。混合ボウルへのこの供給工程を通じて、水分によるＰＬＧＡの劣化を最小にするために混合ボウル上に窒素遮蔽を行った。すべての物質が混合ボウル供給され終わるやいなや、操作タイマーを始動した。操作は完結するまで進行させた。操作が完結した時、ボウルを直ちにあけ、そして銅のナイフを使用して物質を取り出した。取り出した物質を瓶に入れそして窒素雰囲気下で密封した。操作番号、ＰＬＧＡ／式Ｉの化合物、混合を終了するのに必要な時間、操作温度、そしてブレードの速度（ＲＰＭ）を表１に示す。表１には、ＰＬＧＡポリマーのみが混合操作に使用された対照操作も表示する。
【００８３】
【表１】
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【００８４】
表１に示すすべての操作の融解配合された物質をＤＳＣによって分析した。表１に示す操作番号１から４のすべての試料は約３４〜３７℃の単一なＴｇを示したが、ＰＬＧＡポリマーのもともとのＴｇは約４７℃であった。このことは、式Ｉの化合物がかなりの量ＰＬＧＡポリマーマトリックス中に溶解したことを明らかに示唆する。式Ｉの化合物が約１２０℃で融解するため、ＤＳＣ分析では、融解の小さいピークもまた示された。この融解ピークは、ＰＬＧＡ中に溶解しない式Ｉの化合物に相当する。操作番号３から５の、ＰＬＧＡ中に溶解しない式Ｉの化合物の量を表２に示す。これらの操作の各々において、異なる領域の配合物の３つの試料をＤＳＣによって分析した。
【００８５】
【表２】
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【００８６】
試料中の式Ｉの化合物の量を知るために、融解配合された試料をＨＰＬＣによって分析した。結果によると、すべての試料が式Ｉの化合物を１９重量％含有することが示された。操作番号２から４の試料はＳＥＭによってさらに分析した。ＳＥＭ顕微鏡写真によると、ＰＬＧＡポリマーマトリックス中の式Ｉの化合物の均一な分配が示された。配合された試料のＮＭＲ分析によると、トランスエステル化の程度は定量可能な限界以下であることが示された。
【００８７】
比較例１
この比較例１は、ＰＬＧＡポリマーと化合物Ｉとの乾式混合では、ポリマーマトリックス中の薬物分子の混合可能な配合物が得られないことを説明する。
重量比が２０：８０の式Ｉの化合物とＰＬＧＡポリマー粉末とを手で一緒に配合した。配合された粉末を次ぎにＤＳＣによって分析した。第１の加熱曲線は式Ｉの化合物の融解ピーク、Ｔmが１２０℃でありポリマーのＴgが５１℃であることを予想どおりに示した。第２の加熱曲線は、１３０℃からの冷却の後、薬物およびポリマーの別々な２つのガラス転移温度それぞれ４７℃および２３℃を示した。もし、２つの化合物が、混合可能な配合物を生成していたならば、単一なＴgだけが期待される。従って、この結果は融解された薬物がポリマー融解物中に完全には溶解しないことを示した。
【００８８】
実施例２
【００８９】
本例は、２軸スクリュー押し出し機を用いることにより、生分解性ポリマーと医薬活性のある分子とを含む医薬組成物を製造することを説明する。
本例での融解押し出しの実験は、Leistritzによって製造された、共回転方式で操作される１８mmの２軸スクリュー押し出し機を使用して実施した。本例で使用したポリマーは０.７６dL／ｇのIVを有するＰＬＧＡ ５０／５０であった。本例で使用した医薬活性のある分子は式Ｉの化合物、（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールであった。
【００９０】
この原料をＰＬＧＡについてはAccurate 8000をそして式Ｉの化合物についてはＫ−Tron Ｔ−２０を使用して押し出し機中に秤量して入れた。混ぜ合わせに先立って、ＰＬＧＡポリマーと化合物とを真空下で４８時間乾燥した。原料の水分への暴露を最小にするために、処理に際して供給機を窒素で遮蔽した。過度の剪断なしに中程度の水準の混合を行うようにスクリューの形状を決めた。押し出し物をダイからコンベアー上に出し、そしてConiarペレット化機内でペレット化される前にゆっくり冷却させた。
【００９１】
様々な融解温度およびスクリュー速度で得られる押し出し物を、ＨＰＬＣおよびＮＭＲによってＰＬＧＡと式Ｉの化合物との重量比について分析した。これらの様々な条件で得た押し出し物試料を、重量平均分子量（Ｍw）、固有粘度（IV）、熱転移、ＴgおよびＴmについては、ＤＳＣによって、またトランスエステル化についてはＮＭＲによってやはり分析した。結果を表３に要約する。
【００９２】
【表３】
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【００９３】
表３に示すように、医薬組成物のＴgは式Ｉの化合物の重量百分率の水準を増加するにつれ減少する。このことは、式Ｉの化合物がＰＬＧＡマトリックス中に溶解することを示唆する。これは、単一相系を示したこれらの試料のＳＥＭ分析によってさらに確認された。
押し出し物試料をハンマーミル内でさらに微細化した。微細化は、ローター速度（４５００rpmから７２００rpmまで変化）、篩の寸法、および極低温の条件を含む様々に異なるプロセス変数の下で実施した。Coulterレーザー解析器を用い、または画像解析器と組み合わせた光学的検鏡を用い粒子寸法の分析を実施した。これらの粉砕実験で用いた様々な条件および得た結果を表４に要約する。
【００９４】
【表４】
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次ぎに、粉砕した粒子を、Fritsch振動式震盪器内に積み重ねられたステンレス鋼の篩を用いて分級した。４５ミクロンから１０６ミクロンまでにわたる寸法分布を有する粒子の試料を分離し、そして式Ｉの化合物の放出速度について試験した。
【００９５】
実施例３
本例は押し出し機内での融解温度を低下させると、トランスエステル化の水準が低下することを例示する。本例は、２０重量％より少ない式Ｉの化合物をＰＬＧＡマトリックス中に用いると、式Ｉの化合物がＰＬＧＡマトリックス中に完全に混合可能である組成物が得られることをさらに例示する。
実施例３では、実施例２を事実上反復したが、ただし、押し出し実験に以下の変更をしつつ、０.４４dL／ｇのＩＶを有するＰＬＧＡ５０／５０を使用した。重量比８５：１５（ＰＬＧＡ：化合物Ｉ）のＰＬＧＡと式Ｉの化合物との乾燥粉末の均一な配合物を調製した。乾式配合に先立って、化合物Ｉをジェットミル内で１８ミクロンの平均粒子寸法まで微細化した。ＰＬＧＡ／化合物Ｉの乾燥配合物を機械式ローラーを使用して約１時間揺動した。次ぎにこの乾燥配合物を少なくとも約１６時間真空下で室温乾燥した。
【００９６】
乾燥した乾燥配合物をＫ−Tron ２軸スクリュー供給機を使用して２軸スクリュー押し出し機内に秤量して入れた。配合物の融解温度を１０４〜１１６℃に維持するために、Leistritz２軸スクリュー押し出し機のバレルの温度を調整した。２００rpm（試料番号１１０）および１５０rpm（試料番号１２０）のスクリュー速度で、ＰＬＧＡ／化合物Ｉ融解配合物の２つの押し出し物試料を調製した。試料を、固有粘度、化合物Ｉの重量百分率、トランスエステル化の水準（モル％）、ガラス転移温度（Ｔg、℃）および存在するなら化合物Ｉの割合について分析した。結果を表５に示す。
【００９７】
【表５】
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【００９８】
トランスエステル化の水準は、1Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて６.０ppmに出現する新たなピークを積分することよにより定量化した。表５に示すように、トランスエステル化の水準は１.３〜１.５モル％まで顕著に低下した。やはり表５に示すように、医薬組成物中には結晶性の化合物Ｉは存在せず、化合物ＩがＰＬＧＡポリマーマトリックス中に完全に溶解することを示した。
【００９９】
ＰＬＧＡ／化合物Ｉの組成物の押し出し物を流動化床ジェットミルを用いて粉砕した。この目的に使用したミルはAlpine AFG100流動化床ジェットミルであった。流動化床ジェットミルでの微細化はブレードへの衝突ではなくむしろ粒子−粒子の接触によって起きるので、粒子は一層球状になる傾向がある。光学的顕微鏡写真によって、ジェットミルにかけた粒子がハンマーミルにかけた粒子に比べて、形状が一層球状であることを確認した。分級機の速度および粉砕空気の圧力の寸法分布に対する影響を評価するために、ある範囲の条件を用いた。表６に粉砕条件および得られる粒子寸法を要約する。Coulter LS 230アナライザーを用いて、蒸留水とＴＷＥＥＮ ８０（登録商標）界面活性剤の溶液中で粒子寸法を測定した。ポリマーの性質が一層もろいので、分子量がより小さいＰＬＧＡと混ぜ合わせた試料をより小さい粒子寸法へと微細化した。直径がより大きいノズルを使用することよにより、粉砕チャンバー内の空気圧力を低下して、粒子寸法分布を一層大きくした。
【０１００】
【表６】
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【０１０１】
実施例４
本例では実施例３を実質的に反復したが、ただし、使用したＰＬＧＡ５４／４６ポリマーは分子量が僅かに大きく、０.６６dL／ｇのIVを有し、また約１モル％の量の残留モノマーも含有した。化合物Ｉとの乾式配合の前に、ＰＬＧＡポリマーのペレットを１２５ミクロンより小さい粒子寸法まで粉砕した。
実施例３の手順に従って、２００rpmのスクリュー速度そして１１３℃（試料番号２１０）および１１６℃（試料番号２）の融解温度で、ＰＬＧＡ／化合物Ｉの押し出し物の２つの試料をつくった。試料を、固有粘度、化合物Ｉの重量百分率、トランスエステル化の水準（モル％）、ガラス転移温度（Ｔg、℃）および存在するなら化合物Ｉの割合について実施例３におけるように分析した。結果を表７に示す。
【０１０２】
【表７】
0004759141.tif 000011
【０１０３】
実施例３に記載したように押し出し物の粉砕を実施した。表８に粉砕条件および得られる粒子寸法を要約する。
【表８】
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【０１０４】
実施例５
本例は本発明の医薬組成物から医薬活性のある化合物がゆっくりと放出することを例証する。
この溶解の研究では、実施例１の操作番号２および４の２つの試料を使用した。実施例１の操作番号２および４の２つの試料を粉砕しそして５０〜１５０μmの粒子寸法分布に篩分した。このようにして生成した微細粒子の溶解を、ｐＨが約６.５の０.０２Ｍ燐酸塩緩衝剤９００mLを用いて、ＵＳＰ装置＃２中で３７℃で実施した。これらの槽の各々において、実施例１の操作番号２および４の微細粒子５００mgを用いた。燐酸塩緩衝剤中に溶解した化合物Ｉの量をＵＶスペクトル分光法によって２７２nmで測定した。実施例１の微細粒子中の化合物Ｉの装荷率２０重量％を基準とする１００％放出での理論的濃度で、溶液中の化合物Ｉの含有率を除すことによって、放出された化合物Ｉの百分率を算出した。溶解プロフィールを５日間追跡した。
結果を表９に要約する。
【０１０５】
【表９】
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【０１０６】
実施例６
この実施例６は本発明の組成物から医薬活性のある化合物が定常的な速度で３０日の期間にわたってゆっくりと放出することを示す。
本例では実施例５を実質的に反復したが、ただし実施例２の試料番号１７０および１８０をからつくられる微細粒子を使用した。溶解の研究からの結果を表１０に示す。
【０１０７】
【表１０】
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【０１０８】
実施例７
本例では、医薬活性のある化合物の放出速度が、本発明の方法に従ってつくられる微細粒子の粒子寸法に依存することを例証する。
本例では実施例５を実質的に反復したが、ただし実施例４の試料番号２１０をからつくられる微細粒子を使用した。実施例４、試料番号２１０からの押し出し物を粉砕しそして＜３７、＞３７〜＜５３、＞５３〜＜７４、＞７４〜＜１５０、および＞１５０ミクロンの範囲の寸法分布を有する粒子へと篩分した。これらの微細粒子を実施例５に記載する手順に従う溶解研究で使用した。溶解研究からの結果を表１１に示す。
【０１０９】
【表１１】
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【０１１０】
上記の実施例のいくつかのによって本発明を説明してきたが、これによって限定されると解されるべきでなく、むしろ本発明は以上に記載したような一般的な領域を包含する。本発明の趣意および範囲から逸脱することなく様々な変更および態様が可能である。