(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ａ）〜（Ｇ）の生薬を水とともに加熱して抽出液をつくり、この抽出液を循環式濃縮装置に供給し、加圧加熱処理と真空処理を繰返し行い前記抽出液を濃縮して濃縮液とし、この濃縮液を真空乾燥装置に供給し、加熱後真空処理を行い前記濃縮液を粉末化することを特徴とする血栓溶解剤の製造方法。
（Ａ）ジリュウ。
（Ｂ）オウギ。
（Ｃ）トウキ。
（Ｄ）シャクヤク。
（Ｅ）センキュウ。
（Ｆ）トウニン。
（Ｇ）コウカ。
【請求項２】
上記生薬原料（Ａ）〜（Ｇ）の全体１００重量部に対して、（Ａ）９．５〜１１．５重量部、（Ｂ）２４．３〜２８．３重量部、（Ｃ）１４．８〜１６．８重量部、（Ｄ）１４．８〜１６．８重量部、（Ｅ）９．５〜１１．５重量部、（Ｆ）９．５〜１１．５重量部、（Ｇ）９．５〜１１．５重量部の割合になっている請求項１記載の血栓溶解剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の動植物抽出物を有効成分とする血栓溶解剤の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年のライフスタイルの欧米化や高齢社会の到来に伴い、血栓性疾患患者は今後ますます増加することが予想される。血栓性疾患とは、心筋梗塞や脳梗塞などの原因となるものであり、血管中で血液が凝固して血栓を生ずることにより起こる症状のことをいう。
【０００３】
このような血栓性疾患の治療方法の一つとして、ウロキナーゼなどの血栓溶解剤を用いる血栓性溶解療法がある。しかし、ウロキナーゼなどの血栓溶解剤は、出血症状を引き起こす副作用、注射による投与であるため患者に苦痛を与えるなどの問題点があることが指摘されている。したがって、副作用が少なく、継続して容易に摂取可能である血栓溶解剤の開発が望まれている。
【０００４】
このような、副作用がなく、継続して容易に摂取可能である血栓溶解剤としては、昔から、オウギ，トウギ，芍薬、紅花等を水に入れて加熱し、抽出した抽出液を服用することが行なわれている。しかし、服用の度に生薬を量り、抽出操作を行なうのは手間が係り現実的ではなく、また、抽出液の状態では、時間の経過とともに有効成分の変性が起こる可能性があり、長期保存にも適していないという問題があった。
【０００５】
他方、ミミズやその乾燥物は、従来から漢方薬原料の一種として用いられている。そして、それを量産する方法として水にミミズ乾燥粉末を添加し抽出した後、得られた上澄みは濃縮し乾燥して得た粉末に再び水を添加して浸透した後、エタノールを添加し充分攪拌した攪拌後に得られた上澄みを濃縮し、ミミズ粉末を製造する技術が開示されている（特許文献１参照）。しかしながら、ミミズの単独粉末では、充分な血栓症治療に有効とはいえなかった。
【特許文献１】特開２００７−１５３８０２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような事情に鑑みなされたもので、特定の植物由来の生薬と動物由来の生薬であるジリュウとを用い、従来のように漢方薬の原料となる生薬を服用の度に計量し、単に水とともに加熱して抽出液をつくり、これを血栓予防薬として服用するというものではなく、粉末状で充分な血栓症治療に有効な血栓溶解剤の製法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的を達成するため、本発明の血栓溶解剤の製造方法は、下記の（Ａ）〜（Ｇ）の生薬を水とともに加熱して抽出液をつくり、この抽出液を循環式濃縮装置に供給し、加圧加熱処理と真空処理を繰返し行い前記抽出液を濃縮して濃縮液とし、この濃縮液を真空乾燥装置に供給し、加熱後真空処理を行い前記濃縮液を粉末化するという構成をとる。
（Ａ）ジリュウ。
（Ｂ）オウギ。
（Ｃ）トウキ。
（Ｄ）シャクヤク。
（Ｅ）センキュウ。
（Ｆ）トウニン。
（Ｇ）コウカ。
【０００８】
本発明者は、上記のような漢方の原料となる主に植物由来の生薬について研究を重ねるとともに、この生薬に加えて、動物由来の生薬であるジリュウ〔例えば、ミミズの腹部を裂いて体内の内容物（内臓やドロ土等）を取り去って天火，日陰または低温（通常２５℃以下）で乾燥して得られたもの等〕を用い、さらに、単に上記生薬を水とともに加熱して抽出液をつくるのではなく、この抽出液を循環式濃縮装置に供給し、加熱処理と真空処理とを行い、抽出液を濃縮して濃縮液とし、この濃縮液を真空乾燥装置に供給し、減圧加熱乾燥処理を行い濃縮液を粉末化すると得られた粉末が血栓溶解に優れた効果を奏することを見出し本発明に到達した。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の血栓溶解剤の製造方法は、上記（Ａ）〜（Ｇ）の各生薬を、まず水とともに加熱して抽出液をつくり、この抽出液を循環式濃縮装置で加圧加熱処理と真空処理とを行い濃縮液にし、この濃縮液を真空乾燥装置で加熱後、真空処理を行い粉末化するため、従来のような生薬の抽出液をその都度つくるというような手間が不要となると同時に、製品は粉末状態であって水分が殆ど存在しないことから、変質も生じず、また、カビも発生しない。しかも、長期保存しても安定的な効力を奏するものである。特に、上記生薬として上記（Ａ）〜（Ｇ）の各成分材料を生薬全体１００重量部に対して、（Ａ）９．５〜１１．５重量部、（Ｂ）２４．３〜２８．３重量部、（Ｃ）１４．８〜１６．８重量部、（Ｄ）１４．８〜１６．８重量部、（Ｅ）９．５〜１１．５重量部、（Ｆ）９．５〜１１．５重量部、（Ｇ）９．５〜１１．５重量部の割合にすると、より有効な血栓溶解剤が得られるようになる。また、上記加圧加熱処理と真空処理とを繰返し行うと抽出の効果がより向上する。繰返し行う場合の繰返し回数は、通常、２〜５回である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
つぎに、本発明の実施の形態を詳しく説明する。但し、本発明は、これに限定されるものではない。
【００１１】
本発明は、漢方の原料となる生薬（Ａ）ジリュウ，（Ｂ）オウギ，（Ｃ）トウキ，（Ｄ）シャクヤク，（Ｅ）センキュウ，（Ｆ）トウニン，（Ｇ）コウカを用いる。これらの各生薬の割合は、上記（Ａ）〜（Ｇ）の各成分全体１００重量部に対して、（Ａ）９．５〜１１．５重量部、（Ｂ）２４．３〜２８．３重量部、（Ｃ）１４．８〜１６．８重量部、（Ｄ）１４．８〜１６．８重量部、（Ｅ）９．５〜１１．５重量部、（Ｆ）９．５〜１１．５重量部、（Ｇ）９．５〜１１．５重量部の範囲内に設定することが好ましい。特に好ましくは、（Ａ）１０．５３重量部、（Ｂ）２６．３０重量部、（Ｃ）１５．７９重量部、（Ｄ）１５．７９重量部、（Ｅ）１０．５３重量部、（Ｆ）１０．５３重量部、（Ｇ）１０．５３重量部である。
【００１２】
上記（Ａ）ジリュウは、ルムブリクス科Lumbriciae 蚯蚓（ミミズ）の全体、若しくは上皮を取り去ったものを乾燥したものであるが、要するに、上記蚯蚓を原料としたものを全て含むものである。一般には、参環毛蚓Pheretima asiatica Michaelsen （通称広地竜）をよく用いる。
【００１３】
上記（Ａ）ジリュウは、通常、つぎのような製法でつくられる。（１）ミミズの腹部を裂いて体内の内容物（内臓とドロ土）を取り去って天火，日陰または低温で乾燥する。（２）ミミズを草木灰の中に入れて殺した後、灰を取り去って天火，日陰または低温で乾燥し、ミミズ体内にドロ土が詰まったままのものを得る。（３）ミミズ体内の内容物（内臓とドロ土）を取り去った後、草木灰または肥培の中に入れて乾燥する。（４）ミミズの上皮を取り去って、上記（１）〜（３）の処理を行う。という方法等で得ることもできる。そして、これらの乾燥物をそのまま、若しくは粉末状にする等して用いる。
【００１４】
上記（Ｂ）オウギ（Astragalus Root）は、マメ科Leguminosae 黄耆 Astragalus membranaceus Bge. （キバナオウギ）の根を乾燥したものであり、通常、日本薬局方に収載のものを用いる。以下、（Ｃ）〜（Ｇ）についても同様に日本薬局方に収載のものを用いる。
【００１５】
上記（Ｃ）トウキ（Japanese Angelica Root）は、セリ科 Umbelliferae 当帰 Angelica sinensis （Oliv.） Diels の根を乾燥したものである。
【００１６】
上記（Ｄ）シャクヤク（Peony Root）は、ボタン科 Paeoniaceae 白芍 Paeonia lactiflora Pall.（シャクヤク）の根の外皮を除去し乾燥したものである。
【００１７】
上記（Ｅ）センキュウ（Cnidium Rhizome）は、セリ科Umbelliferae 川弓 Ligusticum wallichiiFrench. の根茎を乾燥したものである。
【００１８】
上記（Ｆ）トウニン（Peach Kernel）は、バラ科 Rosaceae 桃 Prunus persica （L.） Batsch. （モモ）の成熟した種子中の仁を乾燥したものである。
【００１９】
上記（Ｇ）コウカ（Safflower）は、キク科 Compositae 紅花 Carthamus tinctorius L. （ベニバナ）の花冠を乾燥したものである。
【００２０】
つぎに、本発明では、上記のような生薬を用い、つぎのようにして血栓溶解剤を製造する。
【００２１】
本発明の血栓溶解剤の製造方法は、例えばつぎのようなものがあげられる。すなわち、上記必須成分であるＡ〜Ｇを、上記設定の割合にて混合し、これに８〜２０倍量の水を加え、７０℃〜９０℃の所定の温度で抽出後、ろ過し、ろ液を得る。ろ過した後、その残渣を再度７０℃〜９０℃の熱水により抽出し、ろ過する。最初に得たろ液に、再度抽出しろ過したろ液を加え、生薬の抽出液とした。
【００２２】
つぎに、上記製法により得た抽出液を、循環式濃縮装置に供給し、加熱処理と真空処理とを行い、前記抽出液を濃縮して濃縮液にする。このとき加熱処理と真空処理とを繰り返し行うことが好ましい。加圧加熱処理は、大気圧を超える圧力において、蒸発温度１００℃以下、好ましくは３０〜６０℃である。１００℃を超えると前記抽出液の組成成分が熱により変化する恐れがあるからであり、３０℃を下回ると蒸発するのに時間が掛かり、濃縮時間が長くなりすぎるからである。真空処理は、通常、真空度０．０９５〜０．０８９ＭＰａで行なわれる。真空度が上記範囲を上回ると条件が強くなり過ぎて余分な成分の抽出がみられ、逆に上記範囲を下回ると抽出の効率が悪くなる傾向がみられるからである。そして、上記加熱処理と真空処理との繰り返しは、先に述べたように、加熱処理と真空処理とを交互に２〜５サイクル行なうことがなされる。上記循環式濃縮装置は、加熱缶と蒸発缶とから形成されるものであり、加熱缶は、上記抽出液を設定の温度にまで上昇されるものであり、蒸発缶は、エジェクター装置により、特定の真空状態が維持されるものである。また、循環式濃縮装置は、自然循環式濃縮装置が好適に用いられる。
【００２３】
上記循環式濃縮装置により得た濃縮液は、真空乾燥装置に供給し、減圧加熱乾燥処理を行い粉末化する。これにより、粉末状のエキス分が得られる。加熱温度は、１２０〜１６０℃、好ましくは１４０℃前後である。上記温度範囲を上回ると濃縮液の組成成分が熱により変化する傾向がみられ、上記温度範囲を下回るとつぎの過程で乾燥させるのに時間がかかりすぎる傾向があるからである。この場合、真空処理は、通常、真空度０．０９５〜０．０８９ＭＰａの範囲で行なわれる。このような真空乾燥装置は、モノチューブ式真空乾燥装置が好適に用いられる。
【００２４】
上記製剤により得られた粉末状のエキス成分は、たとえば、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，薬剤等の経口剤の形で用いられるが、注射剤，座薬等の非経口剤であっても差し支えない。
【００２５】
また、上記錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、例えば澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等の賦形剤を用いて製剤とすることができる。
【００２６】
本発明の製造方法により得られた血栓溶解剤の製剤には、上記賦形剤以外に、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜に用いることができる。これらは単独でもしくは併せて用いられる。
【００２７】
上記結合剤としては、澱粉、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等があげられる。
【００２８】
上記崩壊剤としては、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等があげられる。
【００２９】
上記界面活性剤としては、大豆レシチン、ラウリル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等があげられる。
【００３０】
上記潤滑剤としては、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等があげられる。
【００３１】
上記流動性促進剤としては、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等があげられる。
【００３２】
また、本発明の製造方法により得られた血栓溶解剤は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これら各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤等を含有してもよい。
【００３３】
さらに、前記非経口剤として、所期の効果を発揮するためには、先に述べた経口剤と同様、投与対象の年齢、体重、疾患症状の程度により異なり、適宜に設定され、例えば、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射等が適当である。
【００３４】
上記非経口剤は、前記のエキスを用いて製造され、希釈剤として、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ごま油、ラッカセイ油、大豆油、とうもろころし油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。さらに、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を添加してもよい。また、上記非経口剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填した後、冷凍し、凍結乾燥により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調整することもできる。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００３５】
つぎに、本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３６】
〔実施例１〕
下記に示す（１）〜（７）の生薬を準備し、均一に混合した。〔    〕内は、通常大人１日量を示す。
（１）ジリュウ      １．９６Ｋｇ    〔２．０ｇ〕
（２）オウギ          ４．９Ｋｇ    〔５．０ｇ〕
（３）トウキ        ２．９４Ｋｇ    〔３．０ｇ〕
（４）シャクヤク    ２．９４Ｋｇ    〔３．０ｇ〕
（５）センキュウ    １．９６Ｋｇ    〔２．０ｇ〕
（６）トウニン      １．９６Ｋｇ    〔２．０ｇ〕
（７）コウカ        １．９６Ｋｇ    〔２．０ｇ〕
【００３７】
これに水５００リットルを加え、８５℃、６０分間加熱抽出しろ過した。ろ過した後、残渣を再度５００リットルの熱水で抽出、ろ過し、先のろ液と合わせて抽出液を得た。この抽出液を、循環式濃縮装置にて５０〜６０℃の加圧加熱処理（蒸気圧０．４４ＭＰａ）を行い、ついで０．０９２ＭＰａの減圧にし、これを１〜３回繰り返して濃縮を行い、濃縮液を得た。この濃縮液を、真空乾燥装置に供し、１４０〜１５０℃の減圧加熱乾燥処理を行い、目的とする乾燥物を得た。
【００３８】
〔比較例１〕
実施例１と同様に準備した上記（１）〜（７）の生薬に水５００リットルを加え、８５℃、６０分間加熱抽出し、減圧処理しないでそのままろ過した。ろ過後、残渣を再度５００リットルの熱水で抽出、ろ過し、先のろ液と合わせて抽出液を得た。この抽出液を循環式濃縮装置を用いて濃縮液とすることなく、実施例１で用いたと同様の真空乾燥装置を用いて粉末状にした。
【００３９】
このようにして得られた粉末状のエキス分である実施例品および比較例品の抽出液を実験に供した。
【００４０】
このようにして得られた粉末状のエキス分である実施例１品および比較例１品を、０．０５％水溶液になるよう溶解し飲水として、静脈血栓形成モデルのウィスター系雄性ラット（６ヶ月齢ラット）各３匹に与えた。このラットは、室温２４℃，湿度６０％，１２時間毎の明暗サイクル（午前７時から午後７まで点灯，以後は消灯）に制御された動物飼育室で３０日間飼育した。餌および上記０．０５％水溶液は自由摂取させている。なお、上記静脈血栓形成モデルのラットは、通常のラットに比べて鳴き声がかすれており、また手足がふるえていて檻の中で片方の目の視覚が効かず、檻の角部によく頭をぶつけ歩行が困難というような、血栓による脳梗塞の症状がみられていた。
【００４１】
このようにして、飼育したラットについて、上記実施例および比較例の結果を下記の表１に示す。なお、対象例は、上記実施例１品および比較例１品を全くあたえず、餌および水を自由摂取させた、同条件で飼育した静脈血栓形成モデルのウィスター系雄性ラット（６ヶ月齢ラット）３匹とした。
【００４２】
【表１】
0004797030.tif 000002
【００４３】
上記の試験の結果から、実施例で得られた血栓溶解剤を飲用したラットは、症状が大きく改善されている。これに対して、比較例で得られた血栓溶解剤を飲用したラットは、多少改善がみられるもののまだ充分ではなく、対象例にいたっては全く症状が改善されていなかった。このように実施例が優れているのは、前記抽出液を循環式濃縮装置を用いて濃縮液とし、かつ、粉末化を真空下で行っているから、有効成分の変質が少ないことに基づくものと考えられる。