(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被微粒化物質の硬度より高い硬度を有する、少なくとも二枚の円形弾性体の間に前記被微粒化物質を導入し、次いで前記弾性体の少なくとも一枚を、裏面に設けた圧電素子に位相の異なる２相の交流電圧を印可することによって超音波振動させ、前記弾性体の間で前記被微粒化物質を摩耗粉砕する方法であって、該方法が、前記超音波振動として前記円形弾性体の円周方向に進行する進行波の超音波振動を使用する方法であることを特徴とする、微粒子の製造方法。
【請求項２】
前記被微粒化物質を挟む二枚の円形弾性体の両方が、それぞれ、裏面に圧電素子を設けてなる振動クラッシャである、請求項１に記載された微粒子の製造方法。
【請求項３】
少なくとも、被微粒化物質を供給しうる如く形成された筐体と、該筐体中に互いに隣接して収納された、振動し得る少なくとも二枚のそれぞれ独立した円形弾性体からなる装置であって、少なくとも最端部の前記弾性体が、裏面に、位相の異なる２相の交流電圧を印可することによって該弾性体の円周方向に進行する超音波振動を発生させる圧電素子を有すると共に、前記導入された被微粒化物質を前記二枚の円形弾性体の間に順次導入するための手段が設けられていることを特徴とする微粒子の製造装置。
【請求項４】
被微粒化物質の供給口と、微粒化物質の取り出し口を有する、請求項３に記載された微粒子の製造装置。
【請求項５】
被微粒化物質を粉砕する面が水平面ではない、請求項３又は４に記載された微粒子の製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、円形弾性体の円周方向に進行する超音波振動を利用した微粒子の製造方法及び装置に関し、特に粒子径が数nm〜数百nmの微粒子を短時間で大量に製造するに適した、微粒子の製造方法及びその装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の開発は、基礎調査に始まり、化学合成などにより得られた新規化合物の中から薬効スクリーニングを経て医薬品の候補物質が決まる。次に動態代謝研究や安全性試験などの前臨床試験によって効果と安全性が証明された薬物が、第Ｉ相、第ＩＩ相、第ＩＩＩ相と三段階の臨床試験にかけられ、最終的に有効性と安全性が確認されたものが製造承認や販売承認を受ける。
【０００３】
このように医薬品の開発においては何段階もの選別が行われ、一般に１つの新薬が生まれる背景には数千から数万の候補物質が存在すると言われている。また、その候補物質の多くは、水や、医薬品として使用可能な有機溶剤に対する溶解性が非常に低く難溶解性である。この低溶解度は生体利用性を低下させるため、経口投与や筋肉内投与、または静脈内投与による薬理試験が困難であった。このことが、より長期の研究期間や多額の費用を要し、多くの研究人員が費やされる原因となっており、大きな欠点となっている。このような欠点を改善する方法として、候補物質をnm範囲の微粒子とする方法がある。この方法の利点としては次の（１）〜（５）があげられる。
【０００４】
（１）ノイエス−ホワイトニーの法則により粒子の表面積が増加すると、その溶解速度は増大する。ナノメータ範囲の粒子径を有しその表面積が著しく増加した物質は、溶解速度が生体利用性の決定因子となる全ての場合に対して重要である。
（２）難溶解性物質の静脈内投与は、ナノ懸濁液とすることにより、毛細血管の閉塞をもたらすことなく可能となる。
（３）難溶解性物質を溶液として投与すると、比較的多量の製剤が必要となるが、該難要請物質を超微粒子とした製剤は、その投与量を低減させる事が出来る。
（４）超微粒子の物質を有する薬剤は、ターゲティング（薬剤標的輸送系など）やコントロールドリリース（薬剤の除放投与や放出制御）に容易に利用できる。
（５）薬剤設計時における無菌化（無菌濾過法）が容易になり、薬剤自体の、医薬品としての安全性が格段に上昇する。
【０００５】
従来、難溶性物質の微粒子の製造方法としては、ビーズミルを用いる方法、超高圧ホモジナイザーを用いる方法及びロールミルを用いる方法などの機械的方法、超音波分散機によってエロージョンを発生させる物理的方法、及び化学的な膜乳化方法等が知られている。しかしながら、ビーズミルの場合には、（１）ビーズ自身の磨耗粉などによる不純物が混入する、（２）微小ビーズを用いることにより、得られる粒子の粒子径を小さくすることは可能であるが、この場合には高粘度となる場合に対応する事ができず、使用できる場合が限られる、（３）洗浄性が悪い、（４）ビーズを補充したりする必要があるのでランニングコストが高い等の欠点があった。
【０００６】
また、超高圧ホモジナイザーの場合には、（１）機械の安定稼動が困難である、（２）オリフィスの磨耗や、増圧ポンプシールの磨耗が多い、（３）洗浄性、滅菌性が悪い、（４）動力が大きく、装置のみならずランニングコストが高い、（５）高粘度となる場合に対応する事が出来ないなどの欠点があった。
【０００７】
更に、ロールミルの場合には、低粘性の場合に対応する事が出来ない、（２）密閉型とする事ができない、（３）作業危険性が高い、（４）数十回処理する必要も生じ効率が悪い等の欠点があり、超音波分散機の場合には微粉化能力が不十分、乳膜化の場合には高価な乳化専用機や大型ポンプが必要であるなどの欠点があった。
【０００８】
そこで、薬剤投与用ナノ懸濁液及びナノ乳化液並びにリポソームの調整が容易にかつ確実に行え、医薬品を製造する設備に求められる要件を全て満たす、分散乳化装置を用いた調製方法が求められてきた。
【０００９】
一方、本発明者等は、長年にわたり、超音波振動を用いたアクチュエータの研究を行ってきた（特許文献１，２及び非特許文献１，２）。
【特許文献１】特開平８‐１３２３８２号公報
【特許文献２】２００１‐２３３１５４号公報
【非特許文献１】球面超音波モータの開発：精密工学会誌，vol66, No5,pp769-774,2000
【非特許文献２】超音波モータ入門，見城尚志，指田年生  総合電子出版社
【００１０】
これは、裏面に圧電素子を貼り付けた弾性体の前記圧電素子に位相の異なる２相の交流電圧を印加することによって弾性体表面（圧電素子を貼りつけた側と反対側）に進行波を発生させ、これに非振動板を押圧する事によって駆動させるものである（図１参照）。
この場合、ステータの押付けを増すと、振巾が数十ｎｍ〜数百ｎｍに圧縮される。このとき、ステータ表面は、進行波の生成に伴って楕円運動をしている。そのため、一波分のロータがステータに衝突するように上下動をすると共に、横方向にせん断力も発生する。この状態でステータを固定すると、接触面が磨耗され、ステータが金属である場合でも、数μｍ〜数百μｍの均一な磨耗粉が生じる。本発明者等は、この現象を薬剤等の微粒子化や分散化に応用する事が出来ることを見出し、本発明に到達した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って本発明の第１の目的は、洗浄、滅菌を確実に行う事ができるだけでなく、ＣＩＰ・ＳＩＰに対応できる上誤操作の危険もなく、定常的に安定稼動できると共に、高精度の分散、破砕、乳化、リポソーム化が可能な微粒子の製造方法を提供する事にある。
本発明の第２の目的は、粒子径が数nm〜数百nmの微粒子を短時間で大量に製造するための装置を提供する事にある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の上記の諸目的は、被微粒化物質の硬度より高い硬度を有する、少なくとも二枚の円形弾性体の間に前記被微粒化物質を導入し、次いで前記弾性体の少なくとも一枚を、裏面に設けた圧電素子に位相の異なる２相の交流電圧を印可することによって超音波振動させ、前記弾性体の間で前記被微粒化物質を摩耗粉砕する方法であって、該方法が、前記超音波振動として前記円形弾性体の円周方向に進行する進行波の超音波振動を使用する方法であることを特徴とする、微粒子の製造方法、及び、その方法を実施するための装置によって達成された。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、生態利用性に優れたナノ粒子の薬剤懸濁液を容易に調整することができるので、製薬開発期間の短縮に特に大きな効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の微粒子の製造方法は、超音波振動する円形弾性体（振動クラッシャ）表面の微細な上下振動によって被微粒化物質を粉砕すると共に、前記超音波が進行波であるために生じるせん断力によって磨り潰す（摩耗粉砕する）ものでもあるから、振動クラッシャを構成する円形弾性体の硬度は、被微粒化物質の硬度より高いことが必要である。
被微粒化物質は、二枚の振動クラッシャの間に圧縮充填されても良い。二枚の振動クラッシャの内の一方は、圧電素子を有しない弾性体であって独自に振動することのないベースであっても良い。更に、上記二枚の振動クラッシャの間には、自由に振動し得る、一定範囲で移動可能な遊動板を配しても良い。
【００１５】
ベース及び遊動板の硬度は、被微粒化物の硬度より高いことが必要であるが、振動クラッシャの硬度以上としないことが好ましい。また、要求される微粒子化の程度によっても異なるが、ブロック状の被微粒化物質を振動クラッシャに直接押付けて該ブロック表面を磨耗させることによって微粒化させることも出来る。
【００１６】
振動クラッシャを振動させる手段としては、電磁的手段、コンデンサを利用する手段、圧電素子を利用する手段等があるが、本発明においては、振動クラッシャを構成する弾性体裏面に圧電素子を貼着する手段を用いる。圧電素子に電圧を印加する事により、他の手段に比べ、振動クラッシャに容易に高振動数でかつ強力な超音波振動を発生させる事ができる(後記図２参照）。
振動クラッシャの弾性体裏面に貼着する圧電素子は、公知のものの中から適宜選択することが出来る。
【００１７】
次に、本発明の微粒子の製造装置を、実施例を参照しながら説明する。図１は、本発明の装置に応用する超音波モータの原理を説明する図である。図２は、本発明の装置の原理を説明する図である。図２において、符合１は振動クラッシャを構成する弾性体、２は圧電素子、３はベースである弾性体であり、１０は振動クラッシャである。振動クラッシャ１０の圧電素子２に電圧を印加すると、図のように振動クラッシャ１０とベース３の間に微小な隙間が出来る。この隙間は超音波周期で発生と消滅を繰り返すので、この隙間に被微粒化物質を導入する事によりその物質を粉砕し微粒化することができる。本発明では、超音波の定在波ではなく進行波を発生させて、上記のような微小空間の発生・消滅を実現させる。上記ベースの代わりに他の振動クラッシャを配しても良いし、上下の振動クラッシャの間に、それ自身では超音波振動を自生しない弾性体からなる遊動板を介在させてもよい。
【００１８】
図３は、円形の振動クラッシャ１０とベース３からなる、本発明の装置における微粒化部分の断面概念図である。図のように振動クラッシャ１０に被微粒化物質導入口を設けておき、ベース３の中央部に斜面を有する突起部を設ける事によって、振動クラッシャ１０とベース３の間に被微粒化物質を供給する事ができる。この場合には、微粒化物質の取り出し口を設ける事により、連続的に微粒化物質を製造する事が出来る。また、予め被微粒化物質をベース３の微粒化面上に投入し、その後振動クラッシャ１０を配置する、バッチ形式を採用することも出来る。
【００１９】
図４は、図３におけるベース３の、振動クラッシャ１０が挿入される部分における特に側壁部分（臼の側面部と表現する事ができる）３’を分離可能な別体とした装置である。このようにして上記側壁部分を取り外す事により、微粒化された物質を、装置を動かすことなく容易に取り出す事ができる。
【００２０】
図５は、振動クラッシャ１０とベース３からなる微粒化部分が円筒４を介して受け皿５と一体化しているか、受け皿中に分離可能に配されてなる、微粒化装置である。その断面図は図６に示されている。図７に示された使用状態図から理解されるように、受け皿に落ちた微粒子は円筒４の下部に集まり、円筒下部に設けられた図示しない開口から円筒４内に入る。円筒内に入った粒子は図示しない吸引手段やネジ機構によって上部に移動させられ、再度微粒化部に入って更に微粒化される。これを適宜繰り返す事により、所望の粒度の微量化物が得られる。
【産業上の利用可能性】
【００２１】
本発明によれば、粒子径が数nm〜数百nmの微粒子を短時間で大量に製造することができるので、特に製剤における研究期間の短縮や開発費用の低減に極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、本発明の装置に応用する超音波モータの原理を説明する図である。
【図２】図２は、本発明の装置の原理を説明する図である。
【図３】図３は、円形の振動クラッシャとベースからなる、本発明の装置における微粒化部分の断面概念図である。
【図４】図４は、図３におけるベースの、振動クラッシャが挿入される部分における特に側壁部分を分離可能な別体とした装置である。
【図５】図５は、振動クラッシャとベースからなる微粒化部分が円筒を介して受け皿と一体化しているか、受け皿中に分離可能に配されてなる、微粒化装置である。
【図６】図６は、図５の微粒化装置の断面図である。
【図７】図７は、図５の微粒化装置の使用状態を説明する図である。
【符号の説明】
【００２３】
１    弾性体
２    圧電素子
３    ベース
３’    臼の側面部
４    円筒
５    受け皿
10    振動クラッシャ
【図１】
0004656834.tif 000002
【図２】
0004656834.tif 000003
【図３】
0004656834.tif 000004
【図４】
0004656834.tif 000005
【図５】
0004656834.tif 000006
【図６】
0004656834.tif 000007
【図７】
0004656834.tif 000008