(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004643989.tif 000057
［式中、ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、１つまたは複数の置換基で置換されるかまたは未置換の、５−または６−員環の、単環、複素環式または同素環式の、飽和または不飽和の環であり、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルキル、ニトロ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシまたは（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルコキシから成るグループから選択され；
Ｒ２は、２−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル−Ｎ−オキシド、２−ベンズアミド、２−安息香酸メチルエステルまたは２−メトキシフェニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたは（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルキル、ＮＯ２、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（１Ｃ−６Ｃ）アルキルであり、あるいは、
Ｒ５はＮＨＲ６であり（このＲ６は、１つ以上のハロゲンで置換されるかもしくは未置換の（１Ｃ−６Ｃ）アシル、Ｓ（Ｏ）２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、または、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルもしくは１つ以上のハロゲンで置換されるかもしくは未置換のＳ（Ｏ）２アリールである。）、あるいは、
Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）である（これらのＲ８及びＲ９の各々は独立に、Ｈ、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであるかまたはＣＨ２Ｒ１０であり、このＲ１０はＨ、（１Ｃ−５Ｃ）アルキル、（１Ｃ−５Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、カルボキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキルの（１Ｃ−４Ｃ）アルキルエステル、（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、（モノ−またはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、（モノ−またはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、または、３−、４−、５−または６−員環の単環、同素環式または複素環式の芳香族または非芳香族の環であり、あるいは、Ｒ８とＲ９とがＮと共に、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルで置換されるかまたは未置換の５−または６−員環の複素環式の飽和または不飽和の環を形成している。）。］
を有する化合物またはその塩または水和物であって、
但し、化合物が、１−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−ピリジニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；および
３−（２−ピリジニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール、である場合を除いた、前記化合物またはその塩または水和物。
【請求項２】
Ｒ１が、１つまたは複数の置換基で置換されるかまたは未置換の、５−または６−員環の、単環、複素環式または同素環式の、飽和または不飽和の環であり、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはメチルから成るグループから選択され；
Ｒ２が、２−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル−Ｎ−オキシド、２−ベンズアミド、２−安息香酸メチルエステルまたは２−メトキシフェニルであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲンまたは（１Ｃ−２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４が、ＨまたはＦであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルキル、ＮＯ２、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−６Ｃ）アルキルであり、あるいは、
Ｒ５がＮＨＲ６であり（Ｒ６は、１つ以上のハロゲンで置換されるかもしくは未置換の（１Ｃ−６Ｃ）アシル、Ｓ（Ｏ）２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、または、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルもしくは１つ以上のハロゲンで置換されるかもしくは未置換のＳ（Ｏ）２アリールである。）、あるいは、
Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）である［Ｒ８及びＲ９の各々は独立に、Ｈ、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであるかまたはＣＨ２Ｒ１０であり（Ｒ１０はＨ、（１Ｃ−５Ｃ）アルキル、（１Ｃ−５Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、カルボキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキルの（１Ｃ−４Ｃ）アルキルエステル、（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、（モノ−またはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、（モノ−またはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）−アミノカルボニル、または、３−、４−、５−または６−員環の単環の、同素環式または複素環式の芳香族または非芳香族の環である。）、あるいは、Ｒ８とＲ９とがＮと共に、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルで置換されるかまたは未置換の５−または６−員環の複素環式の飽和または不飽和の環を形成する。］ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−６Ｃ）アルキルであるか、あるいは、
Ｒ５がＮＨＲ６であり（Ｒ６が１つ以上のハロゲンで置換されるかまたは未置換の（１Ｃ−３Ｃ）アシルである。）、あるいは、
Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）である［Ｒ８及びＲ９の各々が独立に、Ｈ、（３Ｃ−５Ｃ）シクロアルキルまたはＣＨ２Ｒ１０である（Ｒ１０は、Ｈ、（１Ｃ−５Ｃ）アルキル、（１Ｃ−５Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、カルボキシ（１Ｃ−２Ｃ）アルキルの（１Ｃ−２Ｃ）アルキルエステル、（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、（モノ−またはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、（モノ−またはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（３Ｃ−５Ｃ）シクロアルキルまたは５員環の複素環である。）。］ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ２が、２−ニトロフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−ベンズアミド、２−メトキシフェニル、２−シアノフェニルまたはピリジン−２−イルであり；
Ｒ３がＨまたはＦであり；
Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであるか、あるいは、
Ｒ５が、ＮＨＲ６であり（Ｒ６はホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、または、トリフルオロアセチルである。）、あるいは、
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）である（Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨ、シクロプロピルであるか、または、Ｒ９はＣＨ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、メトキシ（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、シクロプロピルである。）ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＳであり；
Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−シアノフェニルまたは３−ニトロフェニルであり；
Ｒ２が、２−ニトロフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−メトキシフェニル、２−シアノフェニルまたはピリジン−２−イルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ５が、ＯＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキルまたはＮＨＲ６である（Ｒ６はホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチルまたはトリフルオロアセチルである。）ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イルまたはピラジン−２−イルであり；
Ｒ２が、２−ニトロフェニルまたは２−ヒドロキシメチル−フェニルであり；
Ｒ５が、ＯＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキルまたはＮＨＲ６である（Ｒ６はホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチルまたはトリフルオロアセチルである。）ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イルまたはピリミジン−４−イルであり；
Ｒ２が２−ニトロフェニルであり；
Ｒ５が、ＯＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、ＣＮまたはＮＨＲ６である（Ｒ６はホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチルまたはトリフルオロアセチルである。）ことを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール、３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル−塩酸塩、３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロアセトアミド、及び、Ｎ−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−ホルムアミドから成るグループから選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＳであり；
Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、３−フルオロフェニル、３−シアノフェニルまたは３−ニトロフェニルであり；
Ｒ２が、２−ニトロフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−メトキシフェニル、２−シアノフェニルまたはピリジン−２−イルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）である［Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨであるかまたはＣＨ２Ｒ１０である（Ｒ１０はＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１Ｃ−２Ｃ）アルキルまたはメトキシ（１Ｃ−２Ｃ）アルキルである。）。］ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり；
Ｒ２が、２−ニトロフェニルまたは２−ヒドロキシメチル−フェニルであり；
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）である［Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＣＨ２Ｒ１０である（Ｒ１０はＨまたは（１Ｃ−２Ｃ）アルキルである。）。］ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルアミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＳであり；
Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、３−フルオロフェニル、３−シアノフェニルまたは３−ニトロフェニルであり；
Ｒ２が、２−ニトロフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−メトキシフェニル、２−シアノフェニルまたはピリジン−２−イルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）である［Ｒ８及びＲ９の各々が独立にＨであるかまたはＣＨ２Ｒ１０である（Ｒ１０はＨ、（１Ｃ−５Ｃ）アルキル、（１Ｃ−５Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキルまたは（モノ−もしくはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）アミノメチルである。）。］請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり；
Ｒ２が、２−ニトロフェニルまたは２−ヒドロキシメチル−フェニルであり；
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）である［Ｒ８及びＲ９の各々が独立にＨであるかまたはＣＨ２Ｒ１０である（Ｒ１０はＨ、（１Ｃ−５Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキルまたは（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキルである。）。］請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ジメチルアミドである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
治療法に使用するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物と医薬品に許容される担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体、それらの製造、並びに、アンドロゲン受容体に関連する状態、障害または疾病の治療及びその他のアンドロゲン関連治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン活性を有している化合物は、男性ホルモンの内循環レベルが低い男性またはアンドロゲン作用が抑制されている男性の治療に有用である。このような治療は高齢の男性、性機能が低下した男性、または、男性用避妊薬プロゲスタゲンを使用した男性に処方される。更に、薬効性アンドロゲンは精子発生を抑制し、男性用避妊薬として使用できる。
【０００３】
従って、アンドロゲン受容体に対して高い親和性を有している化合物を得ることが重要である。アンドロゲン受容体に対して高い親和性を有している非ステロイド化合物が特に有用である。非ステロイド化合物はステロイド系アンドロゲンとは異なる組織分布特性を有しており、適正な置換基の選択によってある種の組織に対して多少とも選択的になるように設計できるからである。例えば、化合物が親水性であるかまたはイオン電荷を有しているとき、脳内での作用は通常は阻止される。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、アンドロゲン受容体に親和性を有している非ステロイド化合物を提供する。これらの化合物は、アンドロゲン受容体関連障害またはアンドロゲンで治療できる障害の治療に役立つ可能性を有している。本発明の化合物は式Ｉ：
【０００５】
【化２】
0004643989.tif 000002
の構造を有しているかまたはその塩または水和物の形態であり、式中の、
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、１つまたは複数の置換基で置換されるかまたは未置換の、５−または６−員環の、単環、複素環式または同素環式の、飽和または不飽和の環構造であり、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルキル、ニトロ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシまたは（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルコキシから成るグループから選択され；
Ｒ２は、２−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル−Ｎ−オキシド、２−ベンズアミド、２−安息香酸メチルエステルまたは２−メトキシフェニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたは（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルキル、ＮＯ２、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（１Ｃ−６Ｃ）アルキルであるか、あるいは、
Ｒ５がＮＨＲ６であり、このＲ６は、１つ以上のハロゲンで置換されるかもしくは未置換の（１Ｃ−６Ｃ）アシル、Ｓ（Ｏ）２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、または、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルもしくは１つ以上のハロゲンで置換されるかもしくは未置換のＳ（Ｏ）２アリールであるか、あるいは、
Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）であり、これらのＲ８及びＲ９の各々は独立に、Ｈ、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであるかまたはＣＨ２Ｒ１０であり、このＲ１０はＨ、（１Ｃ−５Ｃ）アルキル、（１Ｃ−５Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、カルボキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキルの（１Ｃ−４Ｃ）アルキルエステル、（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、（モノ−またはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、（モノ−またはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、または、３−、４−、５−または６−員環の単環、同素環式または複素環式の芳香族または非芳香族の環であるか、あるいは、Ｒ８とＲ９とがＮと共に、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルで置換されるかまたは未置換の５−または６−員環の複素環式の飽和または不飽和の環を形成している。
【０００６】
１つの実施態様では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基で置換されるかまたは未置換の５−または６−員環の、単環、複素環式または同素環式の、飽和または不飽和の環構造であり、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはメチルから成るグループから選択され；Ｒ２は、２−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル−Ｎ−オキシド、２−ベンズアミド、２−安息香酸メチルエステルまたは２−メトキシフェニルであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたは（１Ｃ−２Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、ＨまたはＦである。
【０００７】
別の実施態様では、Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルキル、ＮＯ２、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−６Ｃ）アルキルであるか、あるいは、Ｒ５がＮＨＲ６であり、ここにＲ６は、１つ以上のハロゲンで置換されるかもしくは未置換の（１Ｃ−６Ｃ）アシル、Ｓ（Ｏ）２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、または、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルもしくは１つ以上のハロゲンで置換されるかもしくは未置換のＳ（Ｏ）２アリールであるか、あるいは、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）であり、ここにＲ８及びＲ９の各々は独立に、Ｈ、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであるかまたはＣＨ２Ｒ１０であり、このＲ１０はＨ、（１Ｃ−５Ｃ）アルキル、（１Ｃ−５Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、カルボキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキルの（１Ｃ−４Ｃ）アルキルエステル、（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、（モノ−またはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、（モノ−またはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）−アミノカルボニル、または、３−、４−、５−または６−員環の単環、同素環式または複素環式の芳香族または非芳香族の環であるか、あるいは、Ｒ８とＲ９とがＮと共に、（１Ｃ−４Ｃ）アルキルで置換されるかまたは未置換の５−または６−員環の飽和または不飽和の複素環を形成している。
【０００８】
また別の実施態様では、Ｒ３がＨまたはハロゲンであり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−６Ｃ）アルキルであるか、あるいは、Ｒ５がＮＨＲ６であり、ここにＲ６が１つ以上のハロゲンで置換されるかまたは未置換の（１Ｃ−３Ｃ）アシルであるか、あるいは、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）であり、ここにＲ８及びＲ９の各々が独立に、Ｈ、（３Ｃ−５Ｃ）シクロアルキルまたはＣＨ２Ｒ１０であり、このＲ１０は、Ｈ、（１Ｃ−５Ｃ）アルキル、（１Ｃ−５Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、カルボキシ（１Ｃ−２Ｃ）アルキルの（１Ｃ−２Ｃ）アルキルエステル、（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、（モノ−またはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、（モノ−またはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（３Ｃ−５Ｃ）シクロアルキルまたは５員環の複素環である。
【０００９】
また別の実施態様では、ＸがＳまたはＳＯ２であり；Ｒ２が、２−ニトロフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−ベンズアミド、２−メトキシフェニル、２−シアノフェニルまたはピリジン−２−イルであり；Ｒ３がＨまたはＦであり；Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであるか、あるいは、Ｒ５が、ＮＨＲ６であり、ここにＲ６はホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、または、トリフルオロアセチルであるか、あるいは、Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）であり、ここにＲ８はＨであり、Ｒ９はＨ、シクロプロピルであるか、または、Ｒ９はＣＨ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、メトキシ（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、シクロプロピルである。
【００１０】
また別の実施態様では、ＸがＳであり；Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−シアノフェニルまたは３−ニトロフェニルであり；Ｒ２が、２−ニトロフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−メトキシフェニル、２−シアノフェニルまたはピリジン−２−イルであり；Ｒ３がＨであり；Ｒ５が、ＯＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキルまたはＮＨＲ６であり、ここにＲ６はホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチルまたはトリフルオロアセチルである。
【００１１】
また別の実施態様では、Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イルまたはピラジン−２−イルであり；
Ｒ２が、２−ニトロフェニルまたは２−ヒドロキシメチル−フェニルであり；Ｒ５が、ＯＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキルまたはＮＨＲ６であり、ここにＲ６はホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチルまたはトリフルオロアセチルである。
【００１２】
また別の実施態様では、Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イルまたはピリミジン−４−イルであり；Ｒ２が２−ニトロフェニルであり；Ｒ５が、ＯＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、ＣＮまたはＮＨＲ６であり、ここにＲ６はホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチルまたはトリフルオロアセチルである。
【００１３】
特定実施態様では本発明は化合物６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール、３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル−塩酸塩、３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−アセトアミド、及び、Ｎ−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−ホルムアミドを提供する。
【００１４】
また別の実施態様では、ＸがＳであり；Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、３−フルオロフェニル、３−シアノフェニルまたは３−ニトロフェニルであり；Ｒ２が、２−ニトロフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−メトキシフェニル、２−シアノフェニルまたはピリジン−２−イルであり；Ｒ３がＨであり；Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）であり、ここにＲ８はＨであり、Ｒ９はＨであるかまたはＣＨ２Ｒ１０であり、ここにＲ１０はＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１Ｃ−２Ｃ）アルキルまたはメトキシ（１Ｃ−２Ｃ）アルキルである。
【００１５】
また別の実施態様では、Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり；Ｒ２が、２−ニトロフェニルまたは２−ヒドロキシメチル−フェニルであり；Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）であり、ここにＲ８はＨであり、Ｒ９はＣＨ２Ｒ１０であり、ここにＲ１０はＨまたは（１Ｃ−２Ｃ）アルキルである。
【００１６】
特定実施態様では、本発明は化合物１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルアミドを提供する。
【００１７】
また別の実施態様では、ＸがＳであり；Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、３−フルオロフェニル、３−シアノフェニルまたは３−ニトロフェニルであり；Ｒ２が、２−ニトロフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−メトキシフェニル、２−シアノフェニルまたはピリジン−２−イルであり；Ｒ３がＨであり；Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）であり、ここにＲ８及びＲ９の各々が独立にＨであるかまたはＣＨ２Ｒ１０であり、ここにＲ１０はＨ、（１Ｃ−５Ｃ）アルキル、（１Ｃ−５Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキルまたは（モノ−もしくはジ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル）アミノメチルである。
【００１８】
また別の実施態様では、Ｒ１が、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり；
Ｒ２が、２−ニトロフェニルまたは２−ヒドロキシメチル−フェニルであり；Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８，Ｒ９）であり、ここにＲ８及びＲ９の各々が独立にＨであるかまたはＣＨ２Ｒ１０であり、ここにＲ１０はＨ、（１Ｃ−５Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキルまたは（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシ（１Ｃ−３Ｃ）アルキルである。
【００１９】
特定実施態様では、本発明は化合物１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ジメチルアミドを提供する。
【００２０】
本発明の化合物が塩基性アミン官能基を含有している場合、この化合物は遊離塩基として使用してもよく、または、塩酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩のような医薬品に許容される塩として使用されてもよい。
【００２１】
本発明の化合物は、上記に定義の化合物、それらの塩、それらの水和物、または、それらのプロドラッグである。
【００２２】
本文中に使用した用語類は以下の意味を有している：
アルキルは、分枝状または非分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、などである；
フルオロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子で置換されたアルキル基である；
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、などのような環化した非分枝状のアルキル基である；
アルケニルは、エテニル、２−ブテニル、などのような分枝状または非分枝状のアルケニル基である；
アルコキシは、分枝状または非分枝状のアルキルオキシ基、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、などである；
フルオロアルコキシは、１つまたは複数のフッ素原子で置換されたアルコキシ基である；
アリールは、フェニル、ナフチルまたはピリジルのような単環または多環の同素環式または複素環式芳香族環系であり；原子数６の単環の使用が好ましい；
アシルは、アロイルまたはアルカノイルのような（置換−）カルボニル基である；
アロイルは、ベンゾイル基のようなアリールカルボニルである；
アルカノイルは、ホルミル、アセチル及びプロパノイルのようなホルミルまたはアルキルカルボニル基を意味する；
カルボキシは化合物を有機酸にする−ＣＯＯＨ置換基である；
カルボキシレートはカルボキシル置換基の塩である。
【００２３】
（１Ｃ−２Ｃ）、（２Ｃ−４Ｃ）などの接頭辞は、指定した基の意味を炭素原子数１−４、２−４、などに限定するという常用の意味を有している；
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００２４】
本発明の化合物はアンドロゲン受容体親和性及び有効性があるので、アンドロゲン受容体関連障害やアンドロゲンで治療できる障害の治療、及び、種々の組織中のアンドロゲン受容体の量及び／または所在を検出する診断方法に使用するのに適している。後者の目的で使用する場合、本発明の化合物を標識変種にするのが好ましい。典型的なアンドロゲン受容体関連治療は、男性避妊に関連する治療及び男性または女性のホルモン置換療法である。従って本発明はまた、雄性または雌性のヒトまたは動物に本発明の化合物のいずれかを有効量で投与することによるアンドロゲン欠乏症の治療方法に関する。また、アンドロゲン欠乏症の治療用医薬を調製するために本発明の化合物のいずれかを使用することも本発明の目的である。本発明に使用した“アンドロゲン欠乏症”という用語は、性機能不全の成年者または若年者のようなテストステロンレベルの過少に悩む男性または女性に生じたあらゆる種類の疾病、障害及び症状を包含すると理解されたい。より特定的には、本発明の化合物によって治療できるアンドロゲン欠乏症は、男性個体に生じるテストステロンレベルの低下であり、このようなレベル低下は加齢の結果として生じるか（この場合には本発明の化合物を男性ホルモン置換療法に使用する）または男性避妊が原因で生じる。男性避妊が原因の場合、本発明の化合物は特に、プロゲスタゲンまたはＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）のような避妊薬を定期的例えば毎日投与するかまたは唯一の男性避妊物質として使用するような男性ホルモン避妊治療の効果を中和する作用を有している。
【００２５】
従って本発明は、本発明の化合物のいずれかを治療法に使用することを提供する。
【００２６】
本発明は更に、本発明の化合物と医薬品に許容される担体とを含む医薬組成物を包含する。本発明の１つの実施態様では、医薬組成物が、アンドロゲン受容体関連障害、アンドロゲン関連障害及びアンドロゲン欠乏症から成るグループから選択された障害の治療薬である。
【００２７】
本発明は更に、アンドロゲン受容体関連障害、アンドロゲン関連障害及びアンドロゲン欠乏症の治療用医薬を製造するために本発明の化合物を使用することを提供する。
【００２８】
本発明の目的は更に、医薬有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与することから成る、アンドロゲン受容体関連障害、アンドロゲン関連障害及びアンドロゲン欠乏症から成るグループから選択された障害の治療方法を提供する。
【００２９】
本発明の組成物は更に、骨粗鬆症及びその他の骨障害、骨折修復、筋肉減少、脆弱、皮膚老化、男性の性機能低下、女性の性的機能不全、閉経症状、アテローム性動脈硬化症、再生不能性貧血、筋萎縮、リポジストロフィー、筋肉の強度及び機能の低下、化学療法の副作用、慢性疲労症候群、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、カヘキシー、慢性異化状態、認識障害、男性避妊、などの治療に有用であろう。
【００３０】
本発明の化合物は、エストロゲン、プロゲストゲン及びその他のアンドロゲンと併用して投与し得る。
【００３１】
本発明の化合物は、有機化学一般の業界で公知の種々の方法によって製造できる。より特定的には、以下のスキーム及び実施例に示すような合成経路を使用できる。これらのスキーム及び実施例では以下の略号を使用した：
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＳＰＥ＝固相抽出
ＲＰ−ＳＰＥ＝逆相固相抽出
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＨＴ＝５α−ジヒドロテストステロン
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
名称については、置換基Ｒ１及びＲ２に以下の慣用名を互換的に使用した：
慣用名 公定名
２−ピリジル          ピリジン−２−イル
３−ピリジル          ピリジル−３−イル
４−ピリジル          ピリジル−４−イル
３，５−ピリミジル    ピリミジン−５−イル
２，４−ピリミジル    ピリミジン−４−イル
２，５−ピラジル      ピラジン−２−イル
など。
【００３２】
スキームＩ−ＶＩＩの各々において、記号の意味は先行する文節の定義に一致する。
【００３３】
構造３の置換インドール化合物は、正しく置換された構造１のインドールから、２つの異なる経路による２段階で製造した。第一経路では、０℃から室温までの温度のＤＭＦまたはＮＭＰ中にＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３を塩基として存在させ、正しく置換された構造１のインドールをＲ１ＣＨ２Ｙ型のハロゲン化物（Ｙはハロゲン、メシラートまたはトシラートである）でアルキル化して、構造２の化合物とした。次に、構造２を室温のＣＨ２Ｃｌ２またはジエチルエーテル中でスルフェニルクロリドと反応させることによってインドール環のＣ−３位をスルファニル化すると、構造３が得られた。第二経路では、第一経路の２つの段階を逆転させる。即ち、正しく置換された構造１のインドールを先ずインドールのＣ−３位でスルファニル化して構造４とし、次いでＲ１ＣＨ２Ｙでアルキル化して構造３とする（スキームＩ）。
【００３４】
【化３】
0004643989.tif 000003
【００３５】
構造５のスルホキシドは、対応するスルフィド（構造３）を、例えば０．９当量のｍＣＰＢＡと反応させて酸化することによって得られる。構造６のスルホンは、対応するスルフィド（構造３）を、例えば３当量のｍＣＰＢＡと反応させて酸化することによって得られる（スキームＩＩ）。
【００３６】
【化４】
0004643989.tif 000004
【００３７】
スキームＩＩＩは、Ｒ２基が２位で置換されたフェニル環を表す構造３の化合物の合成を記述しており、置換基はそれぞれＣＯ２Ｍｅ（構造７）、ＣＯ２ＯＨ（構造８）、ＣＯ２Ｈ（構造９）、ＣＯＮＨＭｅ（構造１０）、ＣＯＮＨ２（構造１１）またはＣＮ（構造１２）である。
【００３８】
【化５】
0004643989.tif 000005
第一段階で、メチルチオサリチレートと塩素ガスとから調製した２−（カルボキシメチル）−フェニルスルフェニルクロリドによって構造６の置換インドールの３位をスルファニル化し、構造７の化合物とする。構造７の化合物のメチルエステル部分をＬｉＡｌＨ４で還元すると、対応する構造８のヒドロキシメチル化合物が得られる。構造７の化合物のメチルエステル部分を水酸化リチウムでケン化すると、対応する構造９の化合物のカルボン酸部分が得られる。構造９の化合物は、室温のＤＭＦ中でアミン、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡと反応させることによって対応するカルボキサミドに変換できる。メチルアミンをアミンとして使用したときにこの方法によって構造１０が得られた。ＮＨ３をアミンとして使用したときに構造１１が得られた。構造１１のベンズアミド部分をＣＨ２Ｃｌ２中、Ｔｆ２Ｏ及びトリエチルアミンで脱水すると、対応する構造１２のベンゾニトリル化合物が得られた（スキームＩＩＩ）。
【００３９】
【化６】
0004643989.tif 000006
スキームＩＶは、インドール環が６位で置換された構造３の化合物の合成を記述している。置換基は、ＣＯ２Ｍｅ（構造１３）、ＣＯ２Ｈ（構造１４）、ＣＯＮＲ８Ｒ９）（構造１５）、ＣＯＮＨ２（構造１６）またはＣＮ（構造１７）である。構造１３のメチルエステル部分を水酸化リチウムでケン化すると対応する構造１４のカルボン酸が得られる。ＮＭＭとＤＭＦとの混合物中のＥＤＣＩとＨＯＢｔとの存在下、または、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＢＴＵとＤＩＰＥＡとの存在下に、室温でアミンまたはアミン塩と反応させることによって構造１４のカルボン酸部分を構造１５及び１６の対応するカルボキサミドに変換できる。構造１６のベンズアミド部分をＣＨ２Ｃｌ２中、Ｔｆ２Ｏ及びトリエチルアミンで脱水すると対応する構造１７のベンゾニトリル化合物が得られる（スキームＩＶ）。
【００４０】
【化７】
0004643989.tif 000007
スキームＶは、インドール環の６位にアシル化アミン官能基を有している構造２２の化合物の合成を記述している。これらの化合物は構造１８の６−ニトロインドールから４段階で合成できる。第一段階で、ＤＭＦ中にＮａＨを塩基として存在させ、構造１８のこのインドールの窒素原子をＲ１ＣＨ２Ｙ型ハロゲン化物（Ｙは、ハロゲン、メシラートまたはトシラートである）と反応させてアルキル化し、構造１９の化合物とする。第二段階で、構造１９のニトロ基をＳｎＣｌ２によってアミン基に還元して構造２０とする。引き続いてアミン基をＺＣＯＣｌ型の酸塩化物によってアシル化すると構造２１が得られるので、次にこれをＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔ２Ｏを溶媒として室温でスルフェニルクロリドと反応させることによってインドール環の３位でスルファニル化すると、構造２２の化合物が得られる。構造２０の化合物をスルフェニルクロリドで直接スルファニル化すると、構造２３が得られる。
【００４１】
スキームＶＩは、構造２４のメチルエーテルを、例えば室温のＴＨＦ中でＢＦ３・ＤＭＳによって開裂して構造２５のヒドロキシ化合物を得る経路を示す。
【００４２】
【化８】
0004643989.tif 000008
【００４３】
スキームＶＩＩは、インドール環の６位にアシル化アミン官能基を含む化合物（構造２８）またはスルホンアミド官能基を含む化合物（構造２９）の合成を記述している。これらの化合物は、構造１８の６−ニトロインドールから６段階で製造できる。第一段階で、ＮＭＰまたはＤＭＦ中にＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３を塩基として存在させ、構造１８のインドールをＲ１ＣＨ２Ｙ型のハロゲン化物（Ｙは、ハロゲン、メシラートまたはトシラート）と反応させることによってＮ−１をアルキル化して、構造１９の化合物とする。第二段階で、構造１９のニトロ基をエタノール／水混合物中のＦｅ及びＮＨ４Ｃｌでアミン基に還元すると、構造２０が得られる。引き続いてアミン基をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートでアシル化すると、構造２６が得られるので、次にこれをＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔ２Ｏ中のスルフェニルクロリドと反応させてインドール環の３位でスルファニル化すると、構造２７の化合物が得られる。次いでインドールの６位のアミド官能基をトリフルオロ酢酸またはＨＣＯＯＨで開裂すると構造２３のアミンが得られる。これらのアミンを、ＣＨ２Ｃｌ２中のトリエチルアミン及び酸塩化物と反応させる方法（方法ａ）、または、ＣＨ２Ｃｌ２中の酸、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡと反応させる方法（方法ｂ）によって構造２８のアミドに変換できる。構造２９のスルホンアミドは、構造２３のアミンをスルホニルクロリドと反応させることによって製造できる（方法ｃ）。
【００４４】
【化９】
0004643989.tif 000009
【００４５】
本発明はまた、本発明の非ステロイド化合物を、標準参考文献Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（２０ｔｈ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載のような医薬品に許容される補助剤と共に含む医薬組成物に関する。適当な補助剤に関しては例えば、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．  Ｗａｄｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ編；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ；Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４）が参考になる。本発明の化合物と医薬品に許容される補助剤との混合物は、丸剤、錠剤のような固形の用量単位に圧縮してもよく、またはカプセルもしくは座薬に加工してもよい。医薬品に適した液体によって化合物を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注入製剤として使用することもでき、または、鼻腔スプレーのような噴霧剤として使用することもできる。用量単位、例えば錠剤を製造するためには、充填剤、色素、高分子結合剤などのような慣用の添加剤の使用が考えられる。一般に、活性化合物の機能を妨害しないならば、医薬品に許容されるいかなる添加剤も使用できる。本発明の化合物はまた、インプラント、膣挿入リング、貼付薬、ジェル及び他の任意の徐放性製剤に含有させ得る。
【００４６】
組成物の投与に使用できる適当な担体としては、適量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、または、それらの混合物がある。
【００４７】
本発明の化合物の用量は、医薬活性化合物の常用のオーダ、例えば、一回の投与毎にレシピエントの体重１ｋｇあたり０．００１−５０ｍｇ／ｋｇのオーダである。レシピエントは、アンドロゲン受容体関連治療またはアンドロゲン治療を必要とするヒトまたは動物である。
【００４８】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【実施例１】
【００４９】
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール（化合物６３、スキームＩの構造３、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
【００５０】
【化１０】
0004643989.tif 000010
【００５１】
一般法１：構造１の（モノ）置換インドールをＮ−アルキル化して構造２のＮ−アルキル化インドールとし、次いで３−スルファニル化して構造３の置換インドールとする（スキームＩ）。
【００５２】
（ａ）１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（スキームＩの構造２、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−メトキシインドール（８６３ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（油中に６０％；２８１ｍｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を少量ずつ３分間で添加した。得られた緑色の懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。次に、３，５−ジフルオロベンジルブロミド（０．９１ｍＬ，７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で更に２１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を３％クエン酸水溶液（３ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮すると、緑色の油が得られた（１．４３ｇ）。未精製の生成物を２０ｇのシリカＳＰＥカートリッジ（酢酸エチル／ヘプタン１：９）で精製すると、標題化合物が無色油として得られた（１．２３ｇ，収率＝７７％）。
ＬＣＭＳ：４．０１分（９６．３％，ＭＨ＋＝２７４）；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン１：４）；Ｒｆ＝０．４６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．２４（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ａｒ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３．５Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ），６．５７−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．６６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【００５３】
（ｂ）１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール（化合物６３、スキームＩの構造３、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（９００ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（６２７ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２分間を要して滴下した。室温で１時間撹拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮すると、赤橙色の油（１．５４ｇ）が得られた。未精製の生成物をトルエン／酢酸から結晶化させると、標題化合物が赤橙色の結晶質固体として得られた（９００ｍｇ，収率＝６４％）。
ＬＣＭＳ：４．２５分（１００％，ＭＨ＋＝４２７）；ＨＰＬＣ：４．８６分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．３２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ａｒ），６．６３−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２−１．６Ｈｚ）。
【００５４】
一般法１によって以下の化合物を製造した。
【００５５】
【表１】
0004643989.tif 000011
【実施例２】
【００５６】
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（化合物３１、スキームＩの構造３、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯ２Ｍｅ）
【００５７】
【化１１】
0004643989.tif 000012
（ａ）１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（スキームＩの構造１、ここにＲ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯ２Ｍｅ）
メタノール（５０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１．５００ｇ，９．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５５０μｌ，１０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で一夜撹拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して混合物をｐＨ７に中和し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮すると、黄色粉末が得られた。生成物をヘプタン／酢酸エチルから再結晶化させると標題化合物が緑／黄色結晶として得られた（６８８ｍｇ，収率＝５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＯＣＯ），６．６０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【００５８】
（ｂ）１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（スキームＩの構造２、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯ２Ｍｅ）
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（３６７ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（油中に６０％，１０１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌後、１−ブロモメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゼン（３２５μｌ，２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。３％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。混合物を３％クエン酸水溶液（３ｘ２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮すると、淡黄色の油（７０２ｍｇ）が得られた。未精製の生成物を２０ｇのシリカＳＰＥカートリッジ（酢酸エチル／ヘプタン１：９）で精製すると、標題化合物が無色油として得られた。これは静置するとゆっくりと結晶化した（５３０ｍｇ，収率＝８４％）。
ＬＣＭＳ：４．０８分（９９％，ＭＨ＋＝３０２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９２（３，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），５．３７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ａｒ），６．５４−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．６７−６．７４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。
【００５９】
（ｃ）１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（化合物３１、スキームＩの構造３、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯ２Ｍｅ）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（３３０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（２１０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を遠心し、未精製の生成物を２０ｇのシリカＳＰＥカートリッジ（酢酸エチル／ヘプタン１：５−１：２）で精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた（３９２ｍｇ，収率＝７８％）。
ＨＰＬＣ：４．６０分（９７．８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（３，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），５．５４（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ａｒ），６．６３−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）。
【実施例３】
【００６０】
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（化合物３０、スキームＩＶの構造１４、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）
【００６１】
【化１２】
0004643989.tif 000013
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（１５０．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬの水中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８３．１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一夜撹拌した。次に、１５％ＨＣｌ水溶液を添加して混合物をｐＨ４に酸性化し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮すると、黄色粉末が得られた。生成物をヘプタン／酢酸エチルから再結晶化させると、標題化合物が黄／橙色の結晶として得られた（１２９．３ｍｇ，ｙ＝８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ５．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝ｂｒ），７．０５（ｍ，２Ｈ，ｂｒ），７．２０（ｍ，１Ｈ，ｂｒ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝ｂｒ），７．９７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２）。
【実施例４】
【００６２】
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルアミド（化合物４７、スキームＩＶの構造１５、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｍｅ）
【００６３】
【化１３】
0004643989.tif 000014
【００６４】
一般法２：構造１４の６−カルボキシルインドールをアミド化すると、構造１５の６−カルボキサミドインドールが得られる（スキームＩＶ）。
【００６５】
窒素雰囲気下、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２５．１ｍｇ，５７．０μｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（１ｍＬ）、ＨＯＢｔ（９．６０ｍｇ，６２．７μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２．１ｍｇ，６２．７μｍｏｌ）及びメチルアンモニウムクロリド（１９．２ｍｇ，２８５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、残渣を過剰量の水及び少量のヘプタンで順次に洗浄した。生成物を真空下、４０℃で乾燥すると、標題化合物が黄色固体として得られた（１５．２ｍｇ，ｙ＝６０％）。
ＬＣＭＳ：４．３１分（１００．０％，ＭＨ＋＝４５４）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．３，ＣＨ３ＮＨＣＯ），５．６３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，８．６Ｈｚ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ），８．４０（ｍ，１Ｈ，ＭｅＮＨＣＯ）。
【００６６】
一般法２に従って以下の化合物を製造した：
【００６７】
【表２】
0004643989.tif 000015
【実施例５】
【００６８】
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド（化合物３３、スキームＩＶの構造１６、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）
【００６９】
【化１４】
0004643989.tif 000016
５１．１ｍｇ（１１６μｍｏｌ）のカルボン酸、１９．５ｍｇ（１２８μｍｏｌ）のＨＯＢｔ、２４．６ｍｇ（１２８μｍｏｌ）のＥＤＣＩ及び３１．１ｍｇ（５８１μｍｏｌ）のアンモニウムクロリドを使用して一般法２に従って標題化合物を製造した。標題化合物が黄色固体として得られた（９．０ｍｇ；１８％）。
ＬＣＭＳ：４．１６分（１００．０％，ＭＨ＋＝４４０）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．４６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．６５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ）。
【実施例６】
【００７０】
６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール（化合物９、スキームＩの構造３、ここに、Ｒ１＝２−ピリジル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
【００７１】
【化１５】
0004643989.tif 000017
【００７２】
一般法３：構造１の（未）置換インドールを３−スルファニル化して構造４の置換インドールとし、引き続いてＮ−アルキル化してＮ−アルキル化インドール構造３を得た（スキームＩ）。
【００７３】
（ａ）６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール（スキームＩの構造４、ここに、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の６−メトキシインドール（１．５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５０ｍＬのＥｔ２Ｏ中の２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（１．９３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を４分間で滴下した。得られた黄色溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の生成物をシリカカラム（ヘプタン／酢酸エチル９：１）で精製すると、標題化合物が得られた（３．０５４ｇ，収率＝９７％）。
ＨＰＬＣ：３．７２分、純度９６．７％，ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル１：１）：Ｒｆ＝０．６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．１３Ｈｚ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【００７４】
（ｂ）６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール（化合物９、スキームＩの構造３、ここに、Ｒ１＝２−ピリジル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中に６０％；５００ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を４分間にわたって少量ずつ添加した。得られた暗色溶液を室温で５分間撹拌した。次いで、２−ピコリルクロリド塩酸塩（９８４ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を２分間にわたって少量ずつ添加した。室温で撹拌中（２時間）に、溶液の色が暗色から黄色に少し変化した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２％クエン酸水溶液（２ｘ１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。未精製の生成物を結晶化（酢酸エチル／ヘプタン）によって精製すると、標題化合物が得られた（１．４３７ｇ，収率＝７４％）。
ＨＰＬＣ：１０．３分，純度９９．６％，ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル１：１）：Ｒｆ＝０．３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．４７（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ）。
【００７５】
一般法３に従って以下の化合物を製造した：
【００７６】
【表３】
0004643989.tif 000018
0004643989.tif 000019
【実施例７】
【００７７】
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルスルファニル）−１Ｈ−インドール（化合物６５、スキームＩの構造３、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ピリジル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
【００７８】
【化１６】
0004643989.tif 000020
窒素雰囲気下、ＣＣｌ４（２ｍＬ）中の２−メルカプトピリジン（２５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、Ｃｌ２ガスを１分間通気した。溶媒を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を濃縮し、未精製の生成物を分取ＬＣＭＳによって精製すると、標題化合物が得られた（７．７７ｍｇ，収率＝２３％）。
ＬＣＭＳ：３．９５分（１００％，ＭＨ＋３８３）；ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル１：１）：Ｒｆ＝０．６；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．８２（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ３），６．６５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７３−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），７．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．７Ｈｚ，Ｊ３＝０．８Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝Ｊ２＝７．８Ｈｚ，Ｊ３＝１．６Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，８．６Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，８．６Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。
【実施例８】
【００７９】
｛２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−メタノール（化合物１６、スキームＩＩＩの構造８、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
【００８０】
【化１７】
0004643989.tif 000021
（ａ）２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル（化合物１９、スキームＩＩＩの構造７、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
−１０℃で塩素ガスをＣＣｌ４（５ｍＬ）に３分間吹きこんだ。次に、ＣＣｌ４（２ｍＬ）中のメチルチオサリチレート（９μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−１０℃で５分間撹拌し、次いで室温で１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（１２１ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：９）によって精製すると、標題化合物が白色固体として得られた（１６１ｍｇ，８３％収率）。
ＬＣＭＳ：４．７２分（ＭＨ＋＝４４０）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＯＣＨ３），３．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），５．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．６２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）。
【００８１】
（ｂ）｛２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−メタノール（化合物１６、スキームＩＩＩの構造８、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル（１３．５ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に１．０Ｍ，０．０４０ｍＬ，０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加し、混合物を３％クエン酸水溶液（２ｘ２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、無色油（１５ｍｇ）が得られた。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣで精製すると、標題化合物が無色油（５．６ｍｇ，収率４４％）として得られた。
ＬＣＭＳ：４．４７分（９５．６％，ＭＨ＋＝４１２）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．８１（３，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ），５．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．６２−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【実施例９】
【００８２】
｛２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンズアミド（化合物１８、スキームＩＩＩの構造１１、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
【００８３】
【化１８】
0004643989.tif 000022
（ａ）２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（スキームＩＩＩの構造９、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル（９７ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７１ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１７時間、次いで６０℃で２４時間撹拌し、次に３％クエン酸水溶液で酸性化した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を３％クエン酸水溶液（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、黄色固体が得られた（１０４ｍｇ）。未精製の生成物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶させると、標題化合物が黄色粉末として得られた（４９ｍｇ，収率５２％）。
ＬＣＭＳ：４．３７分（ＭＨ＋＝４２６）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ）。
【００８４】
一般法４：ＴＢＴＵ及びＤＥＰＥＡの存在下でアミンを構造９のカルボン酸と反応させて構造３のアミドとした（Ｒ２＝フェニル−２−カルボキサミド）。代表例は構造１０及び１１の化合物である（スキームＩＩＩ）。
【００８５】
（ｂ）２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンズアミド（化合物１８、スキームＩＩＩの構造１１、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（３６ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２８ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０μＬ，０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ３ガスを１０分間吹きこんだ。次に混合物を室温で３日間撹拌した。次いで３％のクエン酸水溶液（０．４ｍＬ）を添加し、未精製の反応混合物をＲＰ−ＳＰＥカートリッジ（２ｇの吸着剤；２５％水性メタノールから１００％メタノールまで）で精製すると、白色固体が得られた（３４ｍｇ）。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物が無色油として得られた。これは静置すると凝固する（３１ｍｇ，収率：８６％）。
ＬＣＭＳ：４．２０分（ＭＨ＋＝４２５）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．３９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），６．２８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），６．６１−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）。
【実施例１０】
【００８６】
２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物１７、スキームＩＩＩの構造１０、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
【００８７】
【化１９】
0004643989.tif 000023
【００８８】
一般法４によって化合物１７をメチルアミンから合成した。
ＬＣＭＳ：４．０７分（ＭＨ＋＝４３９）。
【実施例１１】
【００８９】
２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾニトリル（化合物２０、スキームＩＩＩの構造１２、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＭｅ）
【００９０】
【化２０】
0004643989.tif 000024
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンズアミド（８ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０μＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、Ｔｆ２Ｏ（６μＬ，０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間、次いで室温で２２時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加えて混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、茶色の油（２５ｍｇ）が得られた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：２）によって精製すると、標題化合物が淡紅色油として得られた（３ｍｇ，収率：３９％）。
ＬＣＭＳ：４．５７分（ＭＨ＋＝４０７）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．６２−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【００９１】
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物２６、スキームＩＶの構造１７、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）
【００９２】
【化２１】
0004643989.tif 000025
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド（１５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏ）及びＥｔ３Ｎ（１０μＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、Ｔｆ２Ｏ（１３μＬ，０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間、次いで室温で２０時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加えて混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、標題化合物が黄色固体として得られた（１３ｍｇ，収率：９１％）。
ＬＣＭＳ：４．５５分（ＭＨ＋＝検出不能）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．６３−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ）。
【実施例１３】
【００９３】
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルフィニル）−１Ｈ−インドール（化合物６４、スキームＩＩの構造５、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝ＯＭｅ）
【００９４】
【化２２】
0004643989.tif 000026
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にメタ−クロロ過安息香酸（１４．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製すると標題化合物が得られた（１４．３ｍｇ，収率＝３４％）。
ＨＰＬＣ：４．１３分，純度１００％；ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル１：１）：Ｒｆ＝０．４；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ），８．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ）。
【実施例１４】
【００９５】
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（化合物６２、スキームＩＩの構造６、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝ＯＭｅ）
【００９６】
【化２３】
0004643989.tif 000027
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にメタ−クロロ過安息香酸（４６．５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の生成物をＬＣ−ＭＳによって精製すると標題化合物が得られた（１４．５ｍｇ，収率＝３４％）。
ＨＰＬＣ：４．３８分，純度１００％；ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル１：１）：Ｒｆ＝０．６；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．０７−６．１１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ）。
【実施例１５】
【００９７】
６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドールモノ塩酸塩（化合物１０）
【００９８】
【化２４】
0004643989.tif 000028
メチレンクロリド中の６−メトキシ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドールの溶液に、ＨＣｌガスを有機塩が結晶化するまで通気した。濾過によって標題化合物を単離した。
ＬＣ−ＭＳ：４．０４分（ＭＨ＋＝３９２）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．７８（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【実施例１６】
【００９９】
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（化合物５７、スキームＶの構造２３、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）
【０１００】
【化２５】
0004643989.tif 000029
（ａ）１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−６（スキームＶの構造１９、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−ニトロインドール（１６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中に６０％分散液；８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗色溶液を室温で１５分間撹拌し、３．５−ジフルオロベンジルブロミド（１２９μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一夜撹拌し、酸性化した水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。
生成物をＳｉＯ２カラム（ヘプタン／酢酸エチル９：１）で精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた（２７０ｍｇ，収率＝９４％）。
ＬＣＭＳ：５．５４分（１００．０％，ＭＨ＋＝２８９）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．４０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．５８（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１０１】
（ｂ）１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（スキームＶの構造２０、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）
エタノール（２０ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１４４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％塩酸（８０μＬ）及びＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（６００ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で４０時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに注ぎ、濃縮ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。２層の相系をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過してスズ塩を除去し、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２カラム（ヘプタン／酢酸エチル９：１）で精製すると、標題化合物が無色油として得られた（８９ｍｇ，収率＝６９％）。
ＬＣＭＳ：３．２０分（９７．７％，ＭＨ＋＝２５９）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．６３（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，８．３Ｈｚ）。
【０１０２】
（ｃ）１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（化合物５７、スキームＶの構造２３、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリドを添加した。得られた黄色溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム（ヘプタン／酢酸エチル９：１）で精製すると、標題化合物が橙色油として得られた（１１．６ｍｇ，収率＝２８％）。
ＬＣＭＳ：５．１１分（１００．０％，ＭＨ＋＝４１２）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．５６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）。
【実施例１７】
【０１０３】
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−アセトアミド（化合物５８、スキームＶの構造２２、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｚ＝メチル）
【０１０４】
【化２６】
0004643989.tif 000030
【０１０５】
一般法５：酸無水物を構造２０の６−アミノインドールと反応させて構造２１の化合物とし、次いでインドールの３位をスルファニル化して構造２２の化合物とする（スキームＶ）。
【０１０６】
（ａ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−アセトアミド（スキームＶの構造２１、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｚ＝メチル）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２５μＬ）及び無水酢酸（９．８μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで２回抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮すると未精製の化合物が黄白色固体として得られた（２３．３ｍｇ、収率＝８４％）。生成物をそれ以上精製しないで使用した。
ＬＣＭＳ：４．１０分（９７．４％，ＭＨ＋＝３０１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＮ），５．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１），６．５８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
（ｂ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−アセトアミド（化合物５８、スキームＶの構造２２、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｚ＝メチル）
ジエチルエーテル（４ｍＬ）中のＮ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−アセトアミド（２３．３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（１４．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で一夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム（ヘプタン／酢酸エチル９：１）で精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた（３５．０ｍｇ，収率＝９６％）。
ＬＣＭＳ：４．２６分（９８．６％，ＭＨ＋＝４５４）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＮ），５．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）。
【実施例１８】
【０１０８】
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（化合物５９、スキームＶの構造２２、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｚ＝トリフルオロメチル）
【０１０９】
【化２７】
0004643989.tif 000031
【０１１０】
一般法５に従って、段階（ａ）で、１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（１７．７ｍｇ，６９μｍｏｌ）、ピリジン（１７μＬ）及び無水トリフルオロ酢酸（９．６８μＬ，７０μｍｏｌ）を使用してＮ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを製造した。化合物をＳｉＯ２カラム（ヘプタン／酢酸エチル９：１）で精製すると、標題化合物が白色固体として得られた（１０．９ｍｇ，収率＝６１％）。
ＬＣＭＳ：４．４１分（８２．１％，ＭＨ＋＝３５５）。
一般法５に従って、段階（ｂ）で、Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１０．９ｍｇ，３１μｍｏｌ）と２−ニトロベンジルスルフェニルクロリド（５．７ｍｇ，３７μｍｏｌ）とを使用してＮ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを製造した。化合物をＨＰＬＣカラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた（１０．２ｍｇ，収率＝６５％）。
ＬＣＭＳ：４．６５分（８９．０％，ＭＨ＋＝５０８）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ５．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）。
【実施例１９】
【０１１１】
化合物９７：Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−アセトアミド、スキームＶＩＩの構造２８、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｚ１＝モノフルオロメチル
【０１１２】
【化２８】
0004643989.tif 000032
（ａ）１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール、スキームＶＩＩの構造１９、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ
ＮＭＰ（５００ｍＬ）中の６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１９．５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で炭酸セシウム（３９．１ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌後、３，５−ジフルオロベンジルブロミド（３０．０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ５００ｍＬ）。集めた有機層をＨ２Ｏ（２ｘ５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、標題化合物が得られた（６５ｇ，黄色固体）。これをそれ以上精製しないで使用した。
【０１１３】
（ｂ）１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン、スキームＶＩＩの構造２０、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドールに９６％ＥｔＯＨ（１Ｌ）を添加し、混合物を６０℃で全部の材料が溶解するまで撹拌した。３７％ＨＣｌ（３７ｍＬ）を添加し、次いで塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２６８ｇ，１．１９ｍｏｌ）を添加し、６０℃で撹拌を１８時間継続した。混合物を室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）に注ぎ、ケイソウ土で濾過した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２ｘ５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、標題化合物が得られた（５４ｇ，茶色油／固体）。これをそれ以上精製しないで使用した。
【０１１４】
（ｃ）［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、スキームＶＩＩの構造２６、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミンをＮＭＰ（１Ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３４ｍＬ，２４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５３ｇ，２４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１．５Ｌ）水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル４：１）で精製すると、標題化合物が得られた（３９ｇ，１０９ｍｍｏｌ，９１％（３段階），白色固体）。
【０１１５】
（ｄ）［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、スキームＶＩＩの構造２７、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ
ジエチルエーテル（７５０ｍＬ）中の［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（２０．４ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、標題化合物が得られた（５６ｇ，黄色固体）。これをそれ以上精製しないで使用した。
【０１１６】
（ｅ）１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン、スキームＶＩＩの構造２３、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸（４８ｍＬ，６２４ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌後、追加量のトリフルオロ酢酸（４８ｍＬ，６２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、３ＮのＮａＯＨ溶液を、混合物のｐＨが１１−１２になるまで添加した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、未精製の生成物が得られた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１：１）で精製すると、標題化合物が得られた（２８ｇ，６８ｍｍｏｌ，６３％（２段階），赤／茶色固体）。
【０１１７】
一般法６：酸塩化物（方法ａ）、カルボン酸（方法ｂ）またはスルホニルクロリド（方法ｃ）を構造２３の６−アミノインドールと反応させて構造２８及び２９の化合物を得る（スキームＶＩＩ）。
方法ａ、ｂ及びｃはいずれも同じ手順を使用して行う。方法ａの代表例を以下に示す。
【０１１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。引き続いて、モノフルオロアセチルクロリド（５０μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９：１）を使用して精製すると、化合物９７が得られた（３１７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，９２％，黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．８２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ１＝９．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
一般法６に従って以下の化合物を製造した。
【０１２０】
【表４】
0004643989.tif 000033
0004643989.tif 000034
0004643989.tif 000035
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0004643989.tif 000037
【実施例２０】
【０１２１】
一般法３に従って以下の化合物を製造した。
【０１２２】
【表５】
0004643989.tif 000038
0004643989.tif 000039
0004643989.tif 000040
【実施例２１】
【０１２３】
化合物６１：１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−オール、スキームＶＩの構造２５、ここに、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＨ
【０１２４】
【化２９】
0004643989.tif 000041
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物６３（２４０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体（２．３７ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を室温に加温し、撹拌を更に４時間継続した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）の添加後に層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、未精製の生成物が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３：２）で精製すると、化合物６１が黄色油として得られた（８７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．７５（２，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，３Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ）。
【実施例２２】
【０１２５】
化合物１０９：３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ジメチルアミド、スキームＩＶの構造１５、ここに、Ｒ１＝２−ピリジル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｍｅ
【０１２６】
【化３０】
0004643989.tif 000042
（ａ）１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、ＮＭＰ（１４０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（合成については実施例２ａ参照、２．４７ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣｓ２ＣＯ３（１０．１ｍｇ，３１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌後、２−ピコリルクロリド塩酸塩（２．７７ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｘ１５０ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ３）、濃縮した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：３）を使用して精製すると、標題化合物が無色油として得られた。これを静置するとゆっくりと結晶化した（２．７２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，７２％）。
【０１２７】
（ｂ）３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル、スキームＩＶの構造１３、ここに、Ｒ１＝２−ピリジル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（２．７２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジクロロメタン（７５ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（１．９３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：５から１：２まで）を使用して精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた（３．２１ｇ，７．６５ｍｍｏｌ，７５％）。
【０１２８】
（ｃ）３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、スキームＩＶの構造１４、ここに、Ｒ１＝２−ピリジル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ
ジオキサン（６５ｍＬ）中の３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（６５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．６６ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で一夜撹拌した。次に１５％のＨＣｌ水溶液を加えて混合物をｐＨ６まで酸性化し、混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、黄色粉末が得られた。生成物をヘプタン／酢酸エチルから再結晶化させると、標題化合物が黄／橙色結晶として得られた（２．４７ｇ，６．０９ｍｍｏｌ，９３％）。
【０１２９】
一般法７：構造１４の６−カルボキシルインドールをアミド化して構造１５の６−カルボキサミドインドールを得る（スキームＩＶ）。
【０１３０】
窒素雰囲気下、無水ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（７００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８４０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（４２０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製すると、化合物１０９が得られた（５４０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，７２％，黄色固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
【０１３１】
一般手順７を使用して以下の化合物を製造した。
【０１３２】
【表６】
0004643989.tif 000043
0004643989.tif 000044
0004643989.tif 000045
【実施例２３】
【０１３３】
化合物１１８：Ｎ−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−ホルムアミド、スキームＶＩＩの構造２８、ここに、Ｒ１＝３，５−ピリミジル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｚ＝Ｈ
【０１３４】
【化３１】
0004643989.tif 000046
（ａ）６−ニトロ−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール
５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン（１６．２ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−４０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（１６．０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加した。混合物を１時間撹拌して−２０℃にした。溶液をそのままで使用した。６−ニトロインドール−１Ｈ−インドール（３５．６ｇ，２２０ｍｍｏｌ）を７５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＮａＨ（５０％，１２ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を−４０℃に冷却し、メシラートの溶液を滴下した。混合物を一夜で室温にした。混合物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。集めた有機層を水（２ｘ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で濃縮後、材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル（１：１）から（１：４）まで）によって精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた（１４ｇ，５５ｍｍｏｌ，３９％）。
【０１３５】
（ｂ）１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン  ６−ニトロ−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール（４．１ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦ及び１００ｍＬのイソプロパノールに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下（バルーン）で２時間撹拌した。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、酢酸エチルで洗浄すると、濃縮後に標題化合物が得られた（３．５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ，９７％）。
【０１３６】
（ｃ）１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（５．５ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮＭＰに溶解し、トリエチルアミン（３．５ｇ，３５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）を添加した、混合物を一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、トルエン（３ｘ）で抽出した。集めた有機層を水（４ｘ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。層を濃縮すると標題化合物が得られた（３．１ｇ，３９％）。
【０１３７】
（ｄ）［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（１．８６ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。集めた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル（１：１））で精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた（３．８ｇ，８３％）。
【０１３８】
（ｅ）Ｎ−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−ホルムアミド
［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのギ酸に溶解し、４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を一夜静置した。形成された固体を濾過すると、化合物１１８とスキームＶＩＩの構造２３［Ｒ１＝３，５−ピリミジル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ］との混合物が得られた（２．４ｇ）。
化合物１１８：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ｄｒｏｐ  ＭｅＯＤ）δ５．４７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ），８．６６（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０１３９】
化合物１１９：３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、スキームＩの構造３、ここにＲ１＝２−ピリジル、Ｒ２＝２−ニトロフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＮ
【０１４０】
【化３２】
0004643989.tif 000047
（ａ）ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１．００ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（１．３４ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：４から４：１まで）を使用して精製すると、３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルが得られた（１．６２ｇ，５．４９ｍｍｏｌ，７８％）。
【０１４１】
（ｂ）ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＣｓ２ＣＯ３（４４２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。引き続いて２−ピコリルクロリド塩酸塩（１１２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物１１９が得られた（２２３ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．５４（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【０１４２】
一般法３に従って以下の化合物を製造した。
【０１４３】
【表７】
0004643989.tif 000048
0004643989.tif 000049
【実施例２５】
【０１４４】
化合物１２０：３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルモノ塩酸塩
【０１４５】
【化３３】
0004643989.tif 000050
ジオキサン中の化合物１１９（０．０９３ｇ）の溶液に濃塩酸（０．０２２５ｍｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下に濃縮すると、化合物１２０が得られた（０．０９６ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ６．０１（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ），８．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ）。
【０１４６】
化合物のアンドロゲン受容体活性をトランス活性化アッセイ及び結合アッセイで試験した。
【０１４７】
被験化合物の（抗）アンドロゲン活性（ＥＣ５０及び固有活性）は、ヒトのアンドロゲン受容体発現プラスミドとＭＭＴＶ−プロモーターをルシフェラーゼリポーター遺伝子に結合したリポータープラスミドとを安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏバイオアッセイで測定した。細胞系ＣＨＯ−ＡＲ−ｐＭＭＴＶ−ＬＵＣ  １Ｇ１２−Ａ５−ＣＡはＳｃｈｏｏｎｅｎら（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ７４（４）：２１３−２２２に記載されている。被験化合物の抗アンドロゲン活性は、１ｎＭのＤＨＴ（５α−ジヒドロテストステロン、１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３−オン）の存在下の酵素ルシフェラーゼのアンドロゲン受容体によるトランス活性化の阻害によって測定した。抗アンドロゲン活性の固有活性は、標準抗アンドロゲンとした２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（ヒドロキシフルタミド）の存在下で測定し、この測定値を１００％とした。アンドロゲン活性については、１００ｎＭのＤＨＴの存在下の最大固有活性を１００％とした。結果を表４に示す。
【０１４８】
【表８】
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【０１４９】
表５の化合物のアンドロゲン活性（ＥＣ５０、力価及び効能）は、ヒトのアンドロゲン受容体発現プラスミドとＭＭＴＶプロモーターをルシフェラーゼリポーター遺伝子に結合したリポータープラスミドとを安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏバイオアッセイで測定した。細胞系ＣＨＯ−ＡＲ−ｐＭＭＴＶ−ＬＵＣ  １Ｇ１２−Ａ５−ＣＡはＳｃｈｏｏｎｅｎら（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｂｉｏｌ．２００２；７４：２１３−２２２）に記載されている。化合物のアンドロゲン受容体活性は、０．１μｍｏｌ／リットルのオナプリストーン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）の存在下で測定した。１００ｎｍｏｌ／リットルのＤＨＴの存在下の最大効能を１００％とした。力価はＤＨＴ活性のパーセンテージとして表す。
【０１５０】
【表９】
0004643989.tif 000055
0004643989.tif 000056
【０１５１】
組換えＣＨＯ細胞に由来の細胞質ヒトアンドロゲン受容体に対する競合的結合の測定値を使用して、組換えＣＨＯ細胞系ＣＨＯ−ＡＲ−ｐＭＭＴＶ−ＬＵＣ  １Ｇ１２−Ａ５−ＣＡから調製されたサイトゾル中に存在するアンドロゲン受容体に対する被験化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）を評価する。化合物６３及び化合物９２をこの結合アッセイで試験すると、双方の化合物がＤＨＴに比べて＞１％の相対的結合親和性を有していることが知見された。