(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるピリミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
0004623354.tif 000052
[Ａは下記一般式（２）で表される基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−２−イル基のいずれかを表し、
0004623354.tif 000053
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5 はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表す。）
Ｃは水素原子、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルコキシ基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルチオ基、アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキルアミノ基、ヘテロアリール低級アルキルチオ基、ヘテロアリール低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキルアミノ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基、置換又は無置換の環状アルキル基、置換又は無置換の環状アルキル基で置換された低級アルキル基、置換又は無置換のアリールオキシ基、置換又は無置換のヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
Ｅは水素原子、低級アルキル基、ジメトキシメチル基、シアノ基、アリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基または下記一般式（３）又は（４）で表される基を表し、
0004623354.tif 000054
（式中、Ｘ２はＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８を表し、ｎは１〜６の整数を表す。式（３）中、Ｋは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基を表す。また式（４）中、ＧはＮ又はＣ−Ｈを表し、Ｒ６〜Ｒ８はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルケニル基ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、Ｒ６とＲ７は結合して環を形成しても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。）
Ｆは下記一般式（５）で表される基、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−２−イル基のいずれかを表し、
0004623354.tif 000055
（式中、Ｒ９ 、Ｒ１０ 、Ｒ１１ 、Ｒ１２ 、Ｒ１３はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アロイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、または炭素数３〜８の環状の飽和炭化水素基を表すが、場合により鎖中、及び/又は、環中にヘテロ原子を含んでも良い。）
Ｘ１は＞Ｎ−Ｒ１４を表し、
（式中、Ｒ１４は水素原子、低級アルキル基（但し鎖中にヘテロ原子を含んでも良い。）ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニル低級アルキル基を表す）、
Ｙは、炭素数１〜６の直鎖の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基（但し、基中にヘテロ原子を含んでも良い）或いは下記一般式（６）で表される基を表し、
0004623354.tif 000056
（式中Ｒ１５は水素原子、炭素数１〜６の直鎖、置換又は無置換の分岐または環状の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、ｍは０〜５の整数を表す。）]
【請求項２】
式中、Ｙが炭素数２〜６の直鎖の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基（但し、基中にヘテロ原子を含んでも良い）或いは一般式（６）で表される基のいずれかを表し、ｍが１〜５の整数である請求項１記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
式中、Ａが一般式（２）で表される基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ１が＞Ｎ−Ｒ１４（但しＲ１４は水素原子を表す。）で表される請求項１記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
式中、Ａが一般式（２）で表される基、Ｃが低級アルキル基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ１が＞Ｎ−Ｒ１４（但しＲ１４は水素原子を表す）、Ｙが炭素数３の飽和、または不飽和結合を有する炭化水素基である請求項１記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
式中、Ａが一般式（２）で表される基、Ｃが低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ１が＞Ｎ−Ｒ１４（但しＲ１４は水素原子を表す）、Ｙが炭素数３の飽和、または不飽和結合を有する炭化水素基である請求項１記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
式中、Ａが一般式（２）で表される基、Ｃが低級アルキル基、Ｅがメチル基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ１は＞Ｎ−Ｒ１４（但しＲ１４は水素原子を表す）、Ｙが炭素数３の飽和、または不飽和結合を有する炭化水素基である請求項１記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
式中、Ａが一般式（２）で表される基、Ｃが低級アルキルチオ基、Ｅがメチル基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ１は＞Ｎ−Ｒ１４（但しＲ１４は水素原子を表す）、Ｙが炭素数３の飽和、または不飽和結合を有する炭化水素基である請求項１記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
式中、Ｃが水素原子、低級アルキル基（但し鎖中ヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルコキシ基、アリール低級アルキル基（但し鎖中ヘテロ原子を含んでも良い）、アリール低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルチオ基、アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキルアミノ基、ヘテロアリール低級アルキルチオ基、ヘテロアリール低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキルアミノ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基のいずれかである請求項１記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
式中、Ａが一般式（２）で表される基、Ｃが低級アルキル基又は低級アルキルチオ基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ１が＞Ｎ−Ｒ１４（但しＲ１４は水素原子を表す）、Ｙが炭素数３〜４の飽和、または不飽和結合を有する炭化水素基である請求項８記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
下記一般式（１’）で示されるピリミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
0004623354.tif 000057
[Ａは下記一般式（２）で表される基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−２−イル基のいずれかを表し、
0004623354.tif 000058
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5 はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表す。）
Ｃは水素原子、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルコキシ基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルチオ基、アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキルアミノ基、ヘテロアリール低級アルキルチオ基、ヘテロアリール低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキルアミノ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基、置換又は無置換の環状アルキル基、置換又は無置換の環状アルキル基で置換された低級アルキル基、置換又は無置換のアリールオキシ基、置換又は無置換のヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
Ｅは水素原子、低級アルキル基、ジメトキシメチル基、シアノ基、アリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基または下記一般式（３）又は（４）で表される基を表し、
0004623354.tif 000059
（式中、Ｘ２はＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８を表し、ｎは１〜６の整数を表す。式（３）中、Ｋは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基を表す。また式（４）中、ＧはＮ又はＣ−Ｈを表し、Ｒ６〜Ｒ８はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルケニル基ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、Ｒ６とＲ７は結合して環を形成しても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。）
Ｆは下記一般式（５）で表される基、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−２−イル基のいずれかを表し、
0004623354.tif 000060
（式中、Ｒ９ 、Ｒ１０ 、Ｒ１１ 、Ｒ１２ 、Ｒ１３はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アロイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、または炭素数３〜８の環状の飽和炭化水素基を表すが、場合により鎖中、及び/又は、環中にヘテロ原子を含んでも良い。）
Ｘ３は下記一般式（７）で表される基を表し、
0004623354.tif 000061
Ｙは、炭素数２〜６の直鎖の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基（但し、基中にヘテロ原子を含んでも良い）或いは下記一般式（６）で表される基を表し、
0004623354.tif 000062
（式中Ｒ１５は水素原子、炭素数１〜６の直鎖、置換又は無置換の分岐または環状の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、ｍは１〜５の整数を表す。）]
【請求項１１】
式中、Ａが一般式（２）で表される基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ３は一般式（７）で表される基、Ｙが一般式（６）で表される基（但し、ｍは１〜４の整数、Ｒ１５は置換または無置換のアリール基を表す）、または炭素数２〜４の飽和、若しくは不飽和結合を有する炭化水素基である請求項１０記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
下記一般式（１’’）で示されるピリジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
0004623354.tif 000063
[Ａ’は下記一般式（９）で表される基を表し、
0004623354.tif 000064
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７ 、Ｒ１８ 、Ｒ１９、Ｒ２０ はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基を表す。）
Ｃ’，Ｅ’は同一でも相異なっても良く、水素原子、低級アルキル基（但し鎖中にヘテロ原子を含んで良い。）、ジメトキシメチル基、シアノ基、アリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基または下記一般式（３）又は（４）で表される基を表し、
0004623354.tif 000065
（式中、Ｘ２はＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８を表し、ｎは１〜６の整数を表す。式（３）中、Ｋは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基を表す。また式（４）中、ＧはＮ又はＣ−Ｈを表し、Ｒ６〜Ｒ８はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルケニル基ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、Ｒ６とＲ７は結合して環を形成しても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。）
Ｂ’は水素原子（但し、Ｙ’が一般式（１２）で表され、Ｒ２６が置換または無置換のアリール基の時に限る。）、カルボキシル基（但し、Ｙ’が一般式（１２）で表される時、若しくは、Ｙ’とＦ’が一緒になって下記一般式（１２’−１）、（１２’−２）、（１２’’−１）、（１２’’−２）のいずれかで表される時に限る。）、又は下記一般式（１０）で表される基を表し、
0004623354.tif 000066
（式中、Ｚは窒素原子、酸素原子又は炭素原子を表し、ｐは１〜３の整数を表し、Ｊは、無置換（但しＺが酸素原子の時のみ）、水素原子、低級アルキル基（但し、基中にヘテロ原子を含んでも良い。）、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換のアリール低級アルキル基、置換または無置換のヘテロアリール低級アルキル基を表す。）
Ｆ’は下記一般式（１１）を表し、
0004623354.tif 000067
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２，Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基を表す。）
Ｘ’は酸素原子、又は＞ＮＨを表し、
Ｙ’は、炭素数１〜６の直鎖の飽和又は不飽和の結合を有する炭化水素基（但し、基中にヘテロ原子を含んで良い。）或いは下記一般式（１２）で表される基、
0004623354.tif 000068
（式中Ｒ２６は、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基を表し、ｈは０〜５の整数を表す。）
またＹ’とＦ’は一緒になって下記一般式（１２’−１）、（１２’−２）、（１２’’−１）、（１２’’−２）のいずれかで表される基を表す。
0004623354.tif 000069
（式中、ｈは０から５の整数を表し、ｉは２から５の整数を表し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基を表す。）]
【請求項１３】
Ｙ’とＦ’が一緒になって一般式（１２’−１）、（１２’−２）、（１２’’−１）及び（１２’’−２）で表される基を形成する場合を含まない請求項１２記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
式中、Ｂ’が一般式（１０）で表される基である請求項１３記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
式中、Ｂ’が一般式（１０）で表される基、Ｙ’が一般式（１２）で表される基、Ｘ’が酸素原子である請求項１３記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
式中、Ｂ’がカルボキシル基で表される基、Ｅ’が一般式（３）又は（４）で表される基である請求項１３記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
式中、Ｂ’はカルボキシル基で表される基、Ｅ’が一般式（３）又は（４）で表される基、Ｘ’が酸素原子で表される基、Ｙ’が一般式（１２）で表される基である請求項１３記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１８】
式中、Ｃ’，Ｅ’が同一でも相異なっても良く、水素原子、低級アルキル基（但し鎖中にヘテロ原子を含んで良い。）、ジメトキシメチル基、シアノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基のいずれかを表し、Ｂ’が一般式（１０）で表される基である請求項１３記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１９】
式中、Ｂ’が一般式（１０）で表される基（但し、Ｚが窒素原子、Ｊが水素原子を表す）、Ｃ’、Ｅ’が低級アルキル基、Ｙ’が一般式（１２）で表される基（但し、Ｒ２６は置換又は無置換のアリール基、ｈ＝２を表す）である請求項１３記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２０】
式中、Ｂ’が一般式（１０）で表される基（但し、Ｚが窒素原子、Ｊが水素原子を表す）、Ｃ’、Ｅ’が低級アルキル基、Ｙ’が一般式（１２）で表される基（但し、Ｒ２６は置換又は無置換のアリール基、ｈ＝２を表す）、Ｘ’が酸素原子である請求項１８記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２１】
式中、Ａ’が３−クロロフェニル基、Ｂ’がカルボキシル基、Ｃ’とＥ’がメチル基、Ｘ’が酸素原子、Ｙ’とＦ’が一緒になって一般式（１２’’−１）で表される基、ｉが３の整数、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５が水素原子を表す請求項１２記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２２】
請求項１〜７、１０〜１７、２０、２１のいずれか１項記載のピリミジン誘導体及びピリジン誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤。
【請求項２３】
請求項８、９、１８、１９のいずれか１項記載のピリミジン誘導体及びピリジン誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤。
【請求項２４】
請求項１〜７、１０〜１７、２０、２１のいずれか１項記載のピリミジン誘導体及びピリジン誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２５】
請求項８、９、１８、１９のいずれか１項記載のピリミジン誘導体及びピリジン誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜７、１０〜１７、２０、２１のいずれか１項記載のピリミジン誘導体及びピリジン誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、内臓痛、癌性疼痛、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状のいずれかの治療剤。
【請求項２７】
請求項８、９、１８、１９のいずれか１項記載のピリミジン誘導体及びピリジン誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、内臓痛、癌性疼痛、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状のいずれかの治療剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は新規なピリミジン誘導体及び医薬品としてのピリミジン誘導体の使用に関するものである。また、本発明は新規なピリジン誘導体及び医薬品としてのピリジン誘導体の使用に関するものである。脳梗塞、脳出血（クモ膜下出血を含む）などの発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン氏病、脳血管性痴呆及びＡＬＳなどの進行性脳変性疾患（ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、頭部損傷による神経障害、脊髄損傷や糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、内臓痛、癌性疼痛などの種々の痛み、気管支喘息、不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患、気分障害及びエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状などの病態時にＮ型カルシウムチャンネルの活性化の関与が示されており、本発明の化合物はそのＮ型カルシウムチャンネル活性化に対する阻害作用を示し、これにより上記疾患の治療薬として有用な化合物に関する。
カルシウムチャンネルは現在し、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ型サブタイプに分類され、各サブタイプは臓器特異的に分布している。特にＮ型カルシウムチャンネルは、中枢神経、末梢神経及び副腎髄質細胞に広く分布しており、神経細胞死、血中カテコラミン動態制御、知覚などの感覚制御に関与していることが知られている。
Ｎ型カルシウムチャンネルを選択的に阻害するペプチド、オメガコノトキシンＧＶＩＡおよびそのオメガコノトキシンＭＶＩＩＡは脳スライス標本からの興奮性神経伝達物質の放出を抑制し、動物実験においても脳血管障害時の神経細胞壊死の進展を防止することが確認されており、臨床的にＮ型カルシウムチャンネル阻害作用を持つ化合物は脳梗塞、脳出血（クモ膜下出血を含む）などの発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン氏病、脳血管性痴呆及びＡＬＳなどの進行性脳変性疾患（ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｎｅｕｒｏ−ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、頭部損傷による神経障害の治療に有効であると考えられている。また、オメガコノトキシンＭＶＩＩＡはホルマリン惹起疼痛、ホットプレート疼痛、末梢神経ニューロパチーによる疼痛等を動物実験で抑制することが確認されていることから（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９（３）１１１７−１１２３，１９９４．；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７４（２）６６６−６７２，１９９５．）、臨床的に脊髄損傷、糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、神経因性疼痛（例えば帯状疱疹後疼痛、糖尿病性ニューロパチー、局所性複雑疼痛症候群：ｃｏｍｐｌｅｘ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、腕神経叢引き抜き損傷、三叉神経痛、脊髄損傷後疼痛、拘束性ニューロパチー、中枢痛、手術後の痛み等が挙げられる。）、偏頭痛、内臓痛、癌性疼痛などの種々の痛みに有効であると考えられている。さらに、オメガコノトキシンＧＶＩＡは培養交感神経説細胞からのカテコラミン放出、支配神経の電気刺激による摘出血管の収縮反応し、イヌ副腎随質からのカテコラミン分泌亢進等のを抑制することから、Ｎ型カルシウムチャンネル阻害作用を持つ化合物は臨床的に気管支喘息、不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患に有効と考えられている（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２，１１４１，１９９３．）。
これまでＮ型カルシウムチャンネルに選択的に作用する幾つかのペプチド性および非ペプチド性の化合物が開示されているが（例えばＷＯ  ９３１３１２８、ＷＯ  ９８４９１４４、ＷＯ  ９９０１４３８、ＷＯ  ９９３２４４６）、いずれも実際の薬剤としての使用には至っていない。また、これまでのＮ型カルシウムチャンネルに作用する化合物はＮ型以外のカルシウムチャンネルにも作用を示すものがあり（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２２（１）３７−４２，１９９７．）、例えば降圧作用に非常に関連のあるＬ型カルシウムチャンネル（血管平滑筋をはじめ多くの臓器に局在しているチャンネル）に対しても拮抗作用を示す化合物はＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤の適応症（脳卒中、神経痛、末期癌や脊髄損傷時の痛み止めなど）には禁忌であった。そのため、Ｎ型カルシウムチャンネル（神経系に発現しているチャンネル）に選択的で且つ高活性な拮抗剤が強く望まれていた。さらに最近では患者に対するＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）の向上が求められており、経口投与可能な薬剤が必要と考えられている。特に、末期癌患者や脊髄損傷患者の鎮痛薬としての適用を考えた時、患者の薬を飲む回数や投与量を減らせるのであれば、さらなるＱＯＬの向上につながることが考えられる。
しかし、今まで公知になっているＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤は、ペプチドであるが為に消化管で吸収されなかったり、化学的に不安定であるが為に消化管で分解されてしまったりと、この問題を解決するには不十分であった。また、消化管で吸収されても、初回通過効果による影響が少なく、薬効持続性が期待できる化合物はまだ十分に見出されてはいない。さらに、公知化合物の幾つかには不斉炭素を有する化合物が見受けられる。このような不斉炭素を有する化合物には、光学異性体が存在し、その異性体間での活性、毒性又は体内動態等は一般に違うとされている。この為、医薬品として開発するには極めて光学純度の高いキラルな化合物か、不斉炭素を有しないアキラルな化合物が望まれていた。
一方、種々のピリミジン誘導体やピリジン誘導体がこれまで報告されている（ＷＯ  ９２０４３３３，ＷＯ  ９９１９３０２，ＷＯ  ００７３２７９，特開２０００−２４７９５７、特開平７−１０１９４０号、特開平９−２４１１６１号、特公昭４８−２１９４９号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１（６）１２３１−１２４０，１９８８．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（９）２４２３−２４３１．１９９２）。しかしながら、ここで報告された化合物並びにこれに類似するピリミジン誘導体及びピリジン誘導体が、選択的Ｎ型カルシウムチャンネル阻害作用を有すると記載された文献はなかった。例えば、特開平９−２４１１６１号に開示されている４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（５−ピペリジノペンチロキシ）ピリミジン誘導体が、神経細胞壊死抑制作用を有し、脳血管障害後の治療に有効と記載されている。しかし、本化合物は電位依存性Ｎａ＋／Ｃａ２＋チャンネル阻害薬（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３６，２８３−２９０，１９９７．）であり、選択的Ｎ型カルシウム拮抗作用は期待できない。
発明の開示
本発明はＮ型カルシウムチャンネルに選択的に拮抗作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、内臓痛、癌性疼痛、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状いずれかの治療剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記の課題を解決するために、従来知られているジヒドロピリミジン骨格及びジヒドロピリジン骨格の代謝産物であるピリミジン骨格及びピリジン骨格を有する化合物を種々合成し、そのＮ型カルシウムチャンネル阻害活性（蛍光色素法で測定）とＬ型カルシウムチャンネル阻害活性（ラット摘出胸部大動脈標本のＫＣｌ拘縮に対する弛緩反応）を調べた結果、ある特定のピリミジン誘導体及びピリジン誘導体が優れた選択的Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗作用を有することを見い出した。さらに本発明に係わる化合物の有用性を示す為、上記疾患の治療剤の一つである鎮痛作用を調べた結果、経口投与にて活性を示すと同時に薬効の持続性があることを確認し、本発明を完成するに至った。また、本発明の化合物は不斉炭素を有しないアキラルな化合物であることから、より医薬品としての有用性が高い。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で示されるピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩を提供する。
0004623354.tif 000002
［Ａは下記一般式（２）で表される基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−２−イル基のいずれかを表し、
0004623354.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表す。）
Ｃは水素原子、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルコキシ基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルチオ基、アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキルアミノ基、ヘテロアリール低級アルキルチオ基、ヘテロアリール低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキルアミノ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基、置換又は無置換の環状アルキル基、置換又は無置換の環状アルキル基で置換された低級アルキル基、置換又は無置換のアリールオキシ基、置換又は無置換のヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
Ｅは水素原子、低級アルキル基、ジメトキシメチル基、シアノ基、アリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基または下記一般式（３）又は（４）で表される基を表し、
0004623354.tif 000004
（式中、Ｘ２はＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８を表し、ｎは１〜６の整数を表す。式（３）中、Ｋは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基を表す。また式（４）中、ＧはＮ又はＣ−Ｈを表し、Ｒ６〜Ｒ８はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルケニル基ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、Ｒ６とＲ７は結合して環を形成しても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。）
Ｆは下記一般式（５）で表される基、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−２−イル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリン−１−イル基、イミダゾール−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピロリジノン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペリジノン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基のいずれかを表し、
0004623354.tif 000005
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アロイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、または炭素数３〜８の環状の飽和炭化水素基を表すが、場合により鎖中、及び／又は、環中にヘテロ原子を含んでも良い。）
Ｘ１は＞Ｎ−Ｒ１４を表し、
（式中、Ｒ１４は水素原子、低級アルキル基（但し鎖中にヘテロ原子を含んでも良い。）ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニル低級アルキル基を表す）、
Ｙは、炭素数１〜６の直鎖の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基（但し、基中にヘテロ原子を含んでも良い）或いは下記一般式（６）で表される基を表し、
0004623354.tif 000006
（式中Ｒ１５は水素原子、炭素数１〜６の直鎖、置換又は無置換の分岐または環状の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、ｍは０〜５の整数を表す。）］
また、本発明は、下記一般式（１’）で示されるピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩を提供する。
0004623354.tif 000007
［Ａは下記一般式（２）で表される基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−２−イル基のいずれかを表し、
0004623354.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表す。）
Ｃは水素原子、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルコキシ基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルチオ基、アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキルアミノ基、ヘテロアリール低級アルキルチオ基、ヘテロアリール低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキルアミノ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基、置換又は無置換の環状アルキル基、置換又は無置換の環状アルキル基で置換された低級アルキル基、置換又は無置換のアリールオキシ基、置換又は無置換のヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
Ｅは水素原子、低級アルキル基、ジメトキシメチル基、シアノ基、アリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基または下記一般式（３）又は（４）で表される基を表し、
0004623354.tif 000009
（式中、Ｘ２はＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８を表し、ｎは１〜６の整数を表す。式（３）中、Ｋは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基を表す。また式（４）中、ＧはＮ又はＣ−Ｈを表し、Ｒ６〜Ｒ８はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルケニル基ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、Ｒ６とＲ７は結合して環を形成しても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。）
Ｆは下記一般式（５）で表される基、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−２−イル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリン−１−イル基、イミダゾール−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピロリジノン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペリジノン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基のいずれかを表し、
0004623354.tif 000010
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アロイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、または炭素数３〜８の環状の飽和炭化水素基を表すが、場合により鎖中、及び／又は、環中にヘテロ原子を含んでも良い。）
Ｘ３は下記一般式（７）又は（８）で表される基のいずれかを表し、
0004623354.tif 000011
Ｙは、炭素数２〜６の直鎖の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基（但し、基中にヘテロ原子を含んでも良い）或いは下記一般式（６）で表される基を表し、
0004623354.tif 000012
（式中Ｒ１５は水素原子、炭素数１〜６の直鎖、置換又は無置換の分岐または環状の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、ｍは１〜５の整数を表す。）］
また、本発明は、下記一般式（１”）で示されるピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩を提供する。
0004623354.tif 000013
［Ａ’は下記一般式（９）で表される基を表し、
0004623354.tif 000014
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基を表す。）
Ｃ’，Ｅ’は同一でも相異なっても良く、水素原子、低級アルキル基（但し鎖中にヘテロ原子を含んで良い。）、ジメトキシメチル基、シアノ基、アリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基または下記一般式（３）又は（４）で表される基を表し、
0004623354.tif 000015
（式中、Ｘ２はＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８を表し、ｎは１〜６の整数を表す。式（３）中、Ｋは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基を表す。また式（４）中、ＧはＮ又はＣ−Ｈを表し、Ｒ６〜Ｒ８はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルケニル基ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、Ｒ６とＲ７は結合して環を形成しても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。）
Ｂ’は水素原子（但し、Ｙ’が一般式（１２）で表され、Ｒ２６が置換または無置換のアリール基の時に限る。）、カルボキシル基（但し、Ｙ’が一般式（１２）で表される時、若しくは、Ｙ’とＦ’が一緒になって下記一般式（１２’−１）、（１２’−２）、（１２”−１）、（１２”−２）のいずれかで表される時に限る。）、又は下記一般式（１０）で表される基を表し、
0004623354.tif 000016
（式中、Ｚは窒素原子、酸素原子又は炭素原子を表し、ｐは１〜３の整数を表し、Ｊは、無置換（但しＺが酸素原子の時のみ）、水素原子、低級アルキル基（但し、基中にヘテロ原子を含んでも良い。）、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換のアリール低級アルキル基、置換または無置換のヘテロアリール低級アルキル基を表す。）
Ｆ’は下記一般式（１１）を表し、
0004623354.tif 000017
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２，Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基を表す。）  Ｘ’は酸素原子、又は＞ＮＨを表し、
Ｙ’は、炭素数１〜６の直鎖の飽和又は不飽和の結合を有する炭化水素基（但し、基中にヘテロ原子を含んで良い。）或いは下記一般式（１２）で表される基、
0004623354.tif 000018
（式中Ｒ２６は、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基を表し、ｈは０〜５の整数を表す。）］
またＹ’、Ｆ’は一緒になって下記一般式（１２’−１）、（１２’−２）、（１２’’−１）、（１２”−２）のいずれかで表される基を表す。
0004623354.tif 000019
（式中、ｈは０から５の整数を表し、ｉは２から５の整数を表し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基を表す。）］
本発明は、上記ピリミジン誘導体及びピリジン誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤を提供する。
本発明は、又、上記ピリミジン誘導体及びピリジン誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
本発明は、又、上記ピリミジン誘導体及びピリジン誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、内臓痛、癌性疼痛、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状のいずれかの治療剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書における低級アルキル基などの「低級」という語は、炭素数が１〜６の基を意味する。アルキル基、アルケニル基、、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルカノイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基等の成分としてのアルキル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリー及びターシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシル基がそのようなアルキル基の例である。これらのうち、炭素数が１〜３の基が好ましい。アリール低級アルキル基は例えばベンジル基等が挙げられる。ヘテロアリール低級アルキル基は例えばピリジルメチル基等が挙げられる。アリール低級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基等が挙げられる。ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄等が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。本明細書において、アリール基は、置換及び無置換のアリール基を意味し、好ましくはフェニル基及び置換されたフェニル基であり、ハロゲン、アルキル基及びアルコキシ基が特に置換基として好ましい。ヘテロアリール基は置換及び無置換のヘテロアリール基を意味し、好ましくはピリジル基、フリル基、チエニル基等と、置換されたピリジル基、フリル基、チエニル基等であり、ハロゲン、アルキル基及びアルコキシ基が特に置換基として好ましい。環状アルキル基の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、環中にヘテロ原子を含んでよい環状アルキル基の例としては、ピペリジニル基、モルホニリル基、ピペラジニル基等が挙げられる。環状アルキル基で置換された環状アルキル基の例としては、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられ、環中にヘテロ原子を含んでよい環状アルキル基の例としては、ピペリジニルメチル基、モルホニリルメチル基、ピペラジニルメチル基等が挙げられる。アロイル基の例としてはベンゾイル基、ピリジルカルボニル基等が挙げられる。炭化水素基とは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を示している。飽和炭化水素基とはアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、セカンダリー及びターシャリーブチル基等がその例である。不飽和炭化水素基とは、アルケニル基、アルキニル基を意味し、アルケニル基としてはプロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられる。アルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。環状の炭化水素基の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。鎖中にヘテロ原子を含んでも良い環状の炭化水素基の例としては、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。炭化水素基やアルキル基の鎖中または基中にヘテロ原子を含んでも良い基とは、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシメチル基、アルキルアミノエチル基等が挙げられる。
上記一般式（１）において、Ａで表される基である、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基は、無置換又は置換基を有するものを意味し、ここで置換基としては、上記Ｒ１〜Ｒ５で述べたのと同様の置換基などが挙げられる。
又、Ａで表される基である、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−２−イル基も無置換又は置換基を有するものを意味し、さらに複数の置換基を有する場合には、これらが一緒になって環を形成していてもよい。ここで、置換基としては、上記１−ナフチル基などに挙げたものと同様の置換基が挙げられる。又、一緒になって形成する環としては、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリンなどが挙げられる。
Ａで表される基としては、一般式（２）で表される基が好ましい。
また、一般式（２）で表される基の置換基であるＲ１〜Ｒ５としては、ハロゲン原子、低級アルキル基等が好ましい。
一般式（１）においてＣで表される基である、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキル基としては鎖中にヘテロ原子を含んでも良く、場合によっては環を組んだり、分岐しても良い。
又、Ｃで表される基である、環状アルキル基および環状アルキル基で置換された低級アルキル基は、環中にヘテロ原子を含んでもよい。環状アルキル基の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、環中にヘテロ原子を含んでよい環状アルキル基の例としては、ピペリジニル基、モルホニリル基、ピペラジニル基等が挙げられる。環状アルキル基で置換された低級アルキル基の例としては、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられ、環中にヘテロ原子を含んでよい環状アルキル基の例としては、ピペリジニルメチル基、モルホニリルメチル基、ピペラジニルメチル基、（ピペリジン−１−イル）エトキシ基等が挙げられる。
又、Ｃで表される基である、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基における置換基としては、上記一般式（１）におけるＲ１からＲ５について記載したものと同様の置換基が挙げられる。
又、Ｃで表される基である、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基としては、フェノキシ基、ナフチロキシ基、ピリジロキシ基等が挙げられる。又、ここでの置換基としては、上記一般式（１）におけるＲ１からＲ５について記載したものと同様の置換基が挙げられる。
又、Ｃで表される基である、アリール低級アルキル基、アリール低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルチオ基、アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキルアミノ基、ヘテロアリール低級アルキルチオ基、ヘテロアリール低級アルコキシ基としては、３−フェニルプロピル基、２−フェニルエチルアミノ基、２−フェニルエトキシ基、３−（ピリジン−２−イル）プロピル基、２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ基、２−（ピリジン−２−イル）エトキシ基、フェノキシメチル基等が挙げられる。
又、Ｃで表される基である、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルコキシ基におけるアミノ基は環状の脂肪族アミンが結合していても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。ここでの環としては３〜８員環を表し、ピペリジン−１−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジノン−１−イル基、ピロリジノン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基等が挙げられ、ここでの置換基としては、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ基、２−（ピペリジン−１−イル）エチルチオ基、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ基、アミノエチル基、アミノエチルアミノ基、アミノエチルチオ基、アミノエトキシ基等が挙げられる。
又、Ｃで表される基である、低級アルキルスルフィニル基としてはメチルスルフィニル基等が挙げられ、低級アルキルスルホニル基としてはメチルスルホニル基等が挙げられる。
上記一般式（１）において、Ｃで表される基としては低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基が好ましく、エチル基、プロピル基、メチルチオ基が最も好ましい。
上記一般式（１）において、Ｅで表される基における一般式（３）で表されるＫは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基を表し、特に水素原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基が好ましい。
又、上記一般式（１）において、Ｅで表される基における（４）で表される基中のＲ６又はＲ７で表される基は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、Ｒ６とＲ７は結合して環を形成しても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。ここでの炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アリル基、ビニル基等が挙げられ、メチル基、エチル基等が好ましい。又、Ｒ６又はＲ７を表す基において、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基における置換基としては、上記一般式（１）におけるＲ１からＲ５について記載したものと同様の置換基が挙げられる。
さらに、Ｒ６とＲ７は結合してＧと共に環を形成しても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。ここでの環としては３〜８員環を表し、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジン−１−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジノン−１−イル基、ピロリジノン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基等が挙げられる。
上記一般式（１）において、Ｅで表される基としては、低級アルキル基、メトキシメチル基、２−アミノエトキシメチル基、２−ヒドロキシエトキシメチル基、２−カルボキシ−エトキシメチル基、又は、一般式（３）で表される基が好ましく、特に、メチル基、又は、一般式（４）中、Ｘ２が酸素原子、ｎが２又は３の整数、Ｒ６とＲ７が結合して、Ｇ（ＧとしてはＮ又はＣ−Ｈが好ましい）と共に５〜７員環を形成する基が好ましく、例えば、２−シクロヘキシルエトキシメチル基、２−ピペリジノエトキシメチル基が好ましい基として挙げられる。
Ｆで表される基としては、一般式（５）で表される基が好ましい。
Ｘ１で表される基中の＞Ｎ−Ｒ１４で表される基である低級アルキルオキシカルボニル低級アルキルとしては、エトキシカルボキシメチル基等が挙げられる。  Ｘ１で表される基としては、＞Ｎ−Ｒ１４で表される基中、Ｒ１４が水素原子である基が最も好ましい。
Ｙで表される基としては、一般式（６）で表される基中、ｍが１〜４の整数でＲ１５がアリール基で表される基、又は、炭素数３〜４の飽和、若しくは不飽和結合を有する炭化水素基が好ましく、特に、３−フェニルプロピル基、３−フェニル−２−プロペン−１−イル基が好ましい。
本発明においては、さらに、一般式（１）において、Ｆが一般式（５）で表される基、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−２−イル基のいずれかを表し、Ｙが炭素数２〜６の直鎖の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基（但し、基中にヘテロ原子を含んでも良い）或いは一般式（６）で表される基のいずれかを表し、ｍが１〜５の整数であるのが好ましい。
本発明において、Ａが一般式（２）で表される基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ１が＞Ｎ−Ｒ１４（但しＲ１４は水素原子を表す。）であるのが好ましい。
本発明において、Ａが一般式（２）で表される基、Ｃが低級アルキル基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ１が＞Ｎ−Ｒ１４（但しＲ１４は水素原子を表す）、Ｙが炭素数３の飽和、または不飽和結合を有する炭化水素基であるのが好ましい。
本発明において、Ａが一般式（２）で表される基、Ｃが低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ１が＞Ｎ−Ｒ１４（但しＲ１４は水素原子を表す）、Ｙが炭素数３の飽和、または不飽和結合を有する炭化水素基であるのが好ましい。
本発明において、Ａが一般式（２）で表される基、Ｃが低級アルキル基、Ｅがメチル基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ１は＞Ｎ−Ｒ１４（但しＲ１４は水素原子を表す）、Ｙが炭素数３の飽和、または不飽和結合を有する炭化水素基であるのが好ましい。
本発明において、Ａが一般式（２）で表される基、Ｃが低級アルキルチオ基、Ｅがメチル基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ１は＞Ｎ−Ｒ１４（但しＲ１４は水素原子を表す）、Ｙが炭素数３の飽和、または不飽和結合を有する炭化水素基であるのが好ましい。
本発明において、Ｃが水素原子、低級アルキル基（但し鎖中ヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルコキシ基、アリール低級アルキル基（但し鎖中ヘテロ原子を含んでも良い）、アリール低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルチオ基、アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキルアミノ基、ヘテロアリール低級アルキルチオ基、ヘテロアリール低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキルアミノ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基のいずれかであるのが好ましい。
本発明において、Ｃが水素原子、低級アルキル基（但し鎖中ヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルコキシ基、アリール低級アルキル基（但し鎖中ヘテロ原子を含んでも良い）、アリール低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルチオ基、アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキルアミノ基、ヘテロアリール低級アルキルチオ基、ヘテロアリール低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキルアミノ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基のいずれかであり、Ａが一般式（２）で表される基、Ｃが低級アルキル基又は低級アルキルチオ基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ１が＞Ｎ−Ｒ１４（但しＲ１４は水素原子を表す）、Ｙが炭素数３〜４の飽和、または不飽和結合を有する炭化水素基であるのが好ましい。
次に一般式（１’）で表される化合物について説明する。一般式（１’）において、Ａで表される基である、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基は、無置換又は置換基を有するものを意味し、ここで置換基としては、上記Ｒ１〜Ｒ５で述べたのと同様の置換基などが挙げられる。
又、Ａで表される基である、チオフェン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−２−イル基も無置換又は置換基を有するものを意味し、さらに複数の置換基を有する場合には、これらが一緒になって環を形成していてもよい。ここで、置換基としては、上記１−ナフチル基などに挙げたものと同様の置換基が挙げられる。又、一緒になって形成する環としては、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリンなどが挙げられる。
Ａで表される基としては、一般式（２）で表される基が好ましい。
一般式（１’）においてＣで表される基は、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルコキシ基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルチオ基、アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキルアミノ基、ヘテロアリール低級アルキルチオ基、ヘテロアリール低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキルアミノ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル低級アルキル基、モルホリニル低級アルキル基、ピペラジニル低級アルキル基を表すが、上記の鎖中にヘテロ原子を含んでいても良く、場合によっては環を組んだり、分岐してもよい。
又、Ｃで表される基である、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基における置換基としては、上記一般式（１’）におけるＲ１からＲ５について記載したものと同様の置換基が挙げられる。
又、Ｃで表される基である、アリール低級アルキル基、アリール低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルチオ基、アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルキルアミノ基、ヘテロアリール低級アルキルチオ基、ヘテロアリール低級アルコキシ基としては、３−フェニルプロピル基、２−フェニルエチルアミノ基、２−フェニルエトキシ基、３−（ピリジン−２−イル）プロピル基、２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ基、２−（ピリジン−２−イル）エトキシ基等が挙げられる。
又、Ｃで表される基である、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルコキシ基におけるアミノ基は環状の脂肪族アミンが結合していても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。ここでの環としては３〜８員環を表し、ピペリジン−１−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジノン−１−イル基、ピロリジノン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基等が挙げられ、ここでの置換基としては、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ基、２−（ピペリジン−１−イル）エチルチオ基、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ基、アミノエチル基、アミノエチルアミノ基、アミノエチルチオ基、アミノエトキシ基等が挙げられる。
上記一般式（１）において、Ｃで表される基としては低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基が好ましく、エチル基、プロピル基、メチルチオ基が最も好ましい。
上記一般式（１’）において、Ｅで表される基における一般式（３）で表されるＫは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基を表し、特に水素原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基が好ましい。
又、上記一般式（１）において、Ｅで表される基における（４）で表される基中のＲ６又はＲ７で表される基は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、Ｒ６とＲ７は結合して環を形成しても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。ここでの炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アリル基、ビニル基等が挙げられ、メチル基、エチル基等が好ましい。又、Ｒ６又はＲ７を表す基において、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基における置換基としては、上記一般式（１’）におけるＲ１からＲ５について記載したものと同様の置換基が挙げられる。
さらに、Ｒ６とＲ７は結合してＧと共に環を形成しても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。ここでの環としては３〜８員環を表し、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジン−１−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジノン−１−イル基、ピロリジノン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基等が挙げられる。
上記一般式（１’）において、Ｅで表される基としては、低級アルキル基、メトキシメチル基、２−アミノエトキシメチル基、２−ヒドロキシエトキシメチル基、２−カルボキシ−エトキシメチル基、又は、一般式（３）で表される基が好ましく、特に、メチル基、又は、一般式（４）中、Ｘ２が酸素原子、ｎが２又は３の整数、Ｒ６とＲ７が結合して、Ｇ（ＧとしてはＮ又はＣ−Ｈが好ましい）と共に５〜７員環を形成する基が好ましく、例えば、２−シクロヘキシルエトキシメチル基、２−ピペリジノエトキシメチル基が好ましい基として挙げられる。
Ｆで表される基としては、一般式（５）で表される基が好ましい。
Ｘ３で表される基としては、一般式（７）、（８）で表される基が挙げられる。
Ｙで表される基としては、一般式（６）で表される基中、ｍが１〜４の整数でＲ１５がアリール基で表される基、又は、炭素数３〜４の飽和、若しくは不飽和結合を有する炭化水素基が好ましく、特に、３−フェニルプロピル基、３−フェニル−２−プロペン−１−イル基が好ましい。
本発明においては、さらに、一般式（１’）において、Ａが一般式（２）で表される基、Ｆが一般式（５）で表される基、Ｘ３は一般式（７）又は（８）で表される基、Ｙが一般式（６）で表される基（但し、ｍは１〜４の整数、Ｒ１５は置換または無置換のアリール基を表す）、または炭素数２〜４の飽和、若しくは不飽和結合を有する炭化水素基であるのが好ましい。
次に一般式（１”）で表される化合物について説明する。上記一般式（１”）において、Ａ’が一般式（９）で表される基中、Ｒ１６〜Ｒ２０で表される基はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基を表す。低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基は、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。
上記一般式（１”）においてＢ’は水素原子（但し、Ｙ’が一般式（１２）で表され、Ｒ２６が置換または無置換のアリール基の時に限る。）、カルボキシル基（但し、Ｙ’が一般式（１２）で表される時、若しくは、Ｙ’とＦ’が一緒になって下記一般式（１２’−１）、（１２’−２）、（１２”−１）、（１２”−２）のいずれかで表される時に限る。）、又は一般式（１０）で表されるが、一般式（１０）で表される基が好ましい。
上記一般式（１”）において、Ｂ’が一般式（１０）で表される基中、Ｚは窒素原子、酸素原子又は炭素原子を表し、ｐは１〜３の整数を表し、Ｊは、無置換（但しＺが酸素原子の時のみ）、水素原子、低級アルキル基（但し、基中にヘテロ原子を含んでも良い。）、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアリール低級アルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換のヘテロアリール低級アルキル基を表す。又、Ｊを表す基において、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基における置換基としては、上記一般式（１）におけるＲ１からＲ５について記載したものと同様の置換基が挙げられる。特に、一般式（１０）中、Ｚは窒素原子、Ｊは水素原子の基が好ましい。
上記一般式（１”）において、Ｃ’、Ｅ’で表される基における一般式（３）で表されるＫは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基を表し、特に水素原子、水酸基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基が好ましい。又、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基における置換基としては、上記一般式（１）におけるＲ１からＲ５について記載したものと同様の置換基が挙げられる。
又、上記一般式（１”）において、Ｃ’、Ｅ’で表される基における（４）で表される基中のＲ６又はＲ７で表される基は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルケニル基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルケニル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルケニル基を表すが、場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。また、Ｒ６とＲ７は結合して環を形成しても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。ここでの炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アリル基、ビニル基等が挙げられ、メチル基、エチル基等が好ましい。又、Ｒ６又はＲ７を表す基において、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基における置換基としては、上記一般式（１）におけるＲ１からＲ５について記載したものと同様の置換基が挙げられる。
さらに、Ｒ６とＲ７は結合してＧと共に環を形成しても良く、場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。ここでの環としては３〜８員環を表し、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジン−１−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジノン−１−イル基、ピロリジノン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基等が挙げられる。
上記一般式（１”）において、Ｃ’，Ｅ’は同一でも相異なっても良く、水素原子、低級アルキル基（但し鎖中にヘテロ原子を含んで良い。）、ジメトキシメチル基、シアノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基を表し、特に低級アルキル基が好ましい。
上記一般式（１”）において、Ｆ’は一般式（１１）を表すが、Ｒ２１〜Ｒ２５はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基を表す。又、Ｒ２１〜Ｒ２５を表す基において、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基における置換基としては、上記一般式（１）におけるＲ１からＲ５について記載したものと同様の置換基が挙げられる。
Ｘ’で表される基としては酸素原子、又は＞ＮＨを表す。
Ｙ’で表される基としては、一般式（１２）で表される基中、ｈが１〜４の整数でＲ２６がアリール基で表される基、又は炭素数３〜４の飽和、若しくは不飽和結合を有する炭化水素が好ましく、特に３、３−ジフェニルプロピル基が好ましい。
またＹ’とＦ’は一緒になって一般式（１２’−１）、（１２’−２）、（１２”−１）及び（１２”−２）で表される基を表してもよい。
本発明においては、さらに、一般式（１”）において、Ｂ’は一般式（１０）で表される基が好ましい。
本発明において、Ｂ’が一般式（１０）で表される基、Ｙ’が一般式（１２）で表される基、Ｘ’が酸素原子であるのが好ましい。
本発明において、Ｂ’がカルボキシル基で表される基、Ｅ’が一般式（３）又は（４）で表される基であるのが好ましい。
本発明において、Ｂ’はカルボキシル基で表される基、Ｅ’が一般式（３）又は（４）で表される基、Ｘ’が酸素原子で表される基、Ｙ’が一般式（１２）で表される基であるのが好ましい。
本発明において、Ｃ’，Ｅ’が同一でも相異なっても良く、水素原子、低級アルキル基（但し鎖中にヘテロ原子を含んで良い。）、ジメトキシメチル基、シアノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基のいずれかを表し、Ｂ’が一般式（１０）で表される基であるのが好ましい。
本発明において、Ｂ’が一般式（１０）で表される基（但し、Ｚが窒素原子、Ｊが水素原子を表す）、Ｃ’、Ｅ’が低級アルキル基、Ｙ’が一般式（１２）で表される基（但し、Ｒ２６は置換又は無置換のアリール基、ｈ＝２を表す）であるのが好ましい。
本発明において、Ｂ’が一般式（１０）で表される基（但し、Ｚが窒素原子、Ｊが水素原子を表す）、Ｃ’、Ｅ’が低級アルキル基、Ｙ’が一般式（１２）で表される基（但し、Ｒ２６は置換又は無置換のアリール基、ｈ＝２を表す）、Ｘ’が酸素原子であるのが好ましい。
さらに、本発明において、一般式（１”）で表される化合物としては、式中、Ａ’が３−クロロフェニル基、Ｂ’がカルボキシル基、Ｃ’とＥ’がメチル基、Ｘ’が酸素原子、Ｙ’とＦ’が一緒になって一般式（１２”−１）で表される基、ｉが３の整数、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５が水素原子で表される化合物及びその医薬的に許容される塩が好ましい。
本発明のピリミジン誘導体及びピリジン誘導体は次に示した方法を用いることにより製造することができる。
＜製造法１＞
本発明のピリミジン誘導体（１）は次に示した方法を用いることにより製造する事ができる。
例えば、一般式（１）において、Ｅがメチル基、Ｘ１が＞Ｎ−Ｒ１４（Ｒ１４＝水素原子）であるピリミジン誘導体（１−１）は次の様にして製造することができる。
0004623354.tif 000020
ジケテンダイマー（１３）とアミン誘導体（１４）を例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、反応させることにより、β−ケトカルボン酸アミド（１５）を得ることができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類を用いることができる。反応温度は０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃で行われる。
このβ−ケトカルボン酸アミド（１５）とアルデヒド（１６）から脱水縮合する事により得られるα、β−不飽和カルボニル化合物（１７）を、アミジン誘導体（１８）と反応させることによってピリミジン誘導体（１−１）が得られる。
もし、ここで使用するアミジン誘導体が塩酸塩等の状態にある場合は、塩基、例えば炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等により遊離アミンとする方が好ましい。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒を用いることができる。反応温度は特に限定されることはなく、反応は冷却下、室温ないし加熱下で行われる。
なお、この反応において、ジヒドロピリミジン誘導体（１９）〔式中、Ａ及びＲ２７はそれぞれ前と同じ意味〕が反応条件によって、得られることがある。そのような場合は、ジヒドロピリミジン誘導体（１９）を酸化反応に付すことにより、目的のピリジミジン誘導体（１−１）を製造することができる。この酸化反応で用いられる酸化剤は、例えば二酸化マンガン、四酢酸鉛、酸素、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）、ＣＡＮ（セリウムジアンモニウムニトレート）等が挙げられる。反応溶媒は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン等、この反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。反応温度は特に限定はしないが、反応は、室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
0004623354.tif 000021
＜製造法２＞
本発明のピリミジン誘導体（１’）は次に示した方法を用いることにより製造する事ができる。
例えば、一般式（１’）において、Ｅがメチル基、Ｘ３が一般式（８）であるピリミジン誘導体（１’−１）は次の様にして製造することができる。
0004623354.tif 000022
アセト酢酸メチルエステル（２０）をアルコール（２１）を用いてエステル交換を行うことにより、アセト酢酸エステル誘導体（２２）を得ることができる。反応溶媒としては、通常ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が用いられるが、基質とアルコールのみで反応させても目的物は得られる。反応温度は通常５０℃〜１５０℃で行われる。
このアセト酢酸エステル誘導体（２２）とアルデヒド（１６）から脱水縮合する事により得られるα、β−不飽和カルボニル化合物（２３）を、アミジン誘導体（１８）と反応させることによってジヒドロピリミジン誘導体（２４）が得られる。
もし、ここで使用するアミジン誘導体が塩酸塩等の状態にある場合は、塩基、例えば炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等により遊離アミンとする方が好ましい。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒を用いることができる。反応温度は特に限定されることはなく、反応は冷却下、室温ないし加熱下で行われる。
さらにこのジヒドロピリミジン誘導体（２４）を適当な酸化剤を用いて酸化反応に付すことにより、目的のピリジミジン誘導体（１’−１）を製造することができる。この酸化反応で用いられる酸化剤は、例えば二酸化マンガン、四酢酸鉛、酸素、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）、ＣＡＮ（セリウムジアンモニウムニトレート）等が挙げられる。反応溶媒は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン等、この反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。反応温度は特に限定はしないが、反応は、室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
＜製造法３＞
本発明のピリミジン誘導体（１’）は次に示した方法を用いることにより製造する事ができる。
例えば、一般式（１’）において、Ｅが一般式（３）又は（４）（但しＸ２は酸素原子）、Ｘ３が一般式（８）であるピリミジン誘導体（１’−２）は次の様にして製造することができる。
0004623354.tif 000023
すなわちアルコール（２６）と塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等により調整されたアルコキサイドと市販されている４−クロロアセト酢酸メチルエステル（２５）を反応させることによりβ−ケトカルボン酸メチルエステル誘導体（２７）を得ることができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒を用いることができる。反応温度は特に限定されることはなく、反応は冷却下、室温ないし加熱下で行われる。次いでβ−ケトカルボン酸メチルエステル誘導体（２７）をアルコール（２１）を用いてエステル交換を行うことにより、β−ケトカルボン酸エステル誘導体（２８）を得ることができる。反応溶媒としては、通常ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が用いられるが、基質とアルコールのみで反応させても目的物は得られる。反応温度は通常５０℃〜１５０℃で行われる。
このβ−ケトカルボン酸メチルエステル誘導体（２８）とアルデヒド（１６）から脱水縮合する事により得られるα、β−不飽和カルボニル化合物（２９）を、アミジン誘導体（１８）と反応させることによってジヒドロピリミジン誘導体（３０）が得られる。
もし、ここで使用するアミジン誘導体が塩酸塩等の状態にある場合は、塩基、例えば炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等により遊離アミンとする方が好ましい。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒を用いることができる。反応温度は特に限定されることはなく、反応は冷却下、室温ないし加熱下で行われる。
さらにこのジヒドロピリミジン誘導体（３０）を適当な酸化剤を用いて酸化反応に付すことにより、目的のピリミジン誘導体（１’−２）を製造することができる。この酸化反応で用いられる酸化剤は、例えば二酸化マンガン、四酢酸鉛、酸素、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）、ＣＡＮ（セリウムジアンモニウムニトレート）等が挙げられる。反応溶媒は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン等、この反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。反応温度は特に限定はしないが、反応は、室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
＜製造法４＞
本発明のピリミジン誘導体（１’）は次に示した方法を用いることにより製造する事ができる。
例えば、一般式（１’）において、Ｅがメチル基、Ｘ３が一般式（７）であるピリミジン誘導体（１’−３）は次の様にして製造することができる。
0004623354.tif 000024
アセト酢酸エチルエステル（３１）とアルデヒド（１６）から脱水縮合する事により得られるα、β−不飽和カルボニル化合物（３２）を、アミジン誘導体（１８）と反応させることによってジヒドロピリミジン誘導体（３３）が得られる。
もし、ここで使用するアミジン誘導体が塩酸塩等の状態にある場合は、塩基、例えば炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等により遊離アミンとする方が好ましい。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒を用いることができる。反応温度は特に限定されることはなく、反応は冷却下、室温ないし加熱下で行われる。
このジヒドロピリミジン誘導体（３３）を適当な酸化剤を用いて酸化反応に付すことにより、ピリミジン誘導体（３４）を製造することができる。この酸化反応で用いられる酸化剤は、例えば二酸化マンガン、四酢酸鉛、酸素、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）、ＣＡＮ（セリウムジアンモニウムニトレート）等が挙げられる。反応溶媒は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン等、この反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。反応温度は特に限定はしないが、反応は、室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
さらに得られたピリミジン誘導体（３４）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基を用いて処理するとカルボン酸誘導体（３５）を得、このカルボン酸誘導体（３５）をトリエチルアミン等の塩基とｔ−ブチルアルコール等のアルコール存在下、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）を用いて、Ｃｒｕｔｉｕｓ転位を行うと対応するカルバメート誘導体（３７）が製造できる。反応溶媒としては、ｔ−ブチルアルコール以外のプロトン性極性溶媒を用いることができるが、次の行程での脱保護基化を考慮するとｔ−ブチルアルコールやベンジルアルコールが好ましい。反応温度は通常加熱下で行われ、５０℃〜１５０℃で行われることが多い。
ここで得られたカルバメート誘導体（３７）の脱保護基化を行い、アミン誘導体（３８）とし、対応するアシルクロライド（３９）をピリジン、トリエチルアミン等の塩基下、反応させると目的のピリミジン誘導体（１’−３）を製造することができる。もし、カルバメート誘導体（３７）がｔ−ブチルカルバメートの場合は、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸により、またベンジルカルバメートの場合は、パラジウム炭素を用いる接触還元により、対応するアミン誘導体（３８）が得られる。また、アシルクロライド（３９）が市販されていない場合は、対応するカルボン酸をオキザリルクロライドやチオニルクロライド等の塩素化剤により、アシルクロライド（３９）を調整することができる。アシルクロライド（３９）とアミン誘導体（３８）と反応は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等、この反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。反応温度は特に限定はしないが、反応は、室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。また、このアミン誘導体（３８）と対応するカルボン酸をＷＳＣ等の縮合剤を用いて、縮合させても目的のピリミジン誘導体（１’−３）を合成できる。
＜製造法５＞
本発明のピリジン誘導体（１”）は次に示した方法を用いることにより製造する事ができる。
一般式（１”）において、Ｂ’は一般式（１０）、Ｃ及びＥがメチル基、Ｘ’が酸素原子であるピリジン誘導体（１”−１）は次の様にして製造することができる。
0004623354.tif 000025
アルデヒド（１６）、３−アミノクロトン酸エステル（４０）及びβ−ケトカルボン酸エステル（４１）を反応させることにより、ジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル（４２）を得ることができる。反応溶媒としては、エタノール、２−プロパノール等のプロトン性極性溶媒を用いることができる。反応温度は０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃で行われる。
得られたジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル（４２）を例えば水酸化ナトリウム等の塩基で処理するとジヒドロピリジンモノカルボン酸（４３）を得、このジヒドロピリジンモノカルボン酸（４３）とアミン誘導体（４４）をＷＳＣ等の縮合剤を用いて、縮合させるとジヒドロピリジンアミド誘導体（４５）が生成する。
さらに、ここで得られたジヒドロピリジンアミド誘導体（４５）を酸化反応に付すことにより、目的のピリジン誘導体（１”−１）を製造することができる。この酸化反応で用いられる酸化剤は、例えば二酸化マンガン、四酢酸鉛、酸素、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）、ＣＡＮ（セリウムジアンモニウムニトレート）等が挙げられる。反応溶媒は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン等、この反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。反応温度は特に限定はしないが、反応は、室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
＜製造法６＞
また、このピリジン誘導体（１”−１）は次に示した方法を用いることにより製造する事ができる。
0004623354.tif 000026
β−ケトカルボン酸エステル（４１）とアルデヒド（１６）から脱水縮合することにより得られるα、β−不飽和カルボニル化合物（４６）を先に調整し、３−アミノクロトン酸エステル（４０）を順次反応させることにより、ジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル（４２）を得ることができる。得られたジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル（４２）は製造法５に準じて目的のピリジン誘導体（１”−１）を製造することができる。
＜製造法７＞
また、このピリジン誘導体（１”−１）は次に示した方法を用いることにより製造する事ができる。
0004623354.tif 000027
ジケテンダイマー（１３）とアミン誘導体（４４）を例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、反応させることにより、β−ケトカルボン酸アミド（４７）を得ることができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類を用いることができる。反応温度は０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃で行われる。β−ケトカルボン酸アミド（４７）とアルデヒド（１６）から脱水縮合することにより得られるα、β−不飽和カルボニル化合物（４８）を調整し、３−アミノクロトン酸エステル（４０）を反応させることにより、ジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル（４９）を得ることができる。反応溶媒としては、エタノール、２−プロパノール等のプロトン性極性溶媒を用いることができる。反応温度は特に限定はしないが、反応は、室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
得られたジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル（４９）を例えば水酸化ナトリウム等の塩基で処理するとジヒドロピリジンモノカルボン酸（５０）を得ることができる。このジヒドロピリジンモノカルボン酸（４９）にアミン誘導体（５１）をＷＳＣ等の縮合剤を用いて、縮合させるとジヒドロピリジンアミド誘導体（５２）が生成する。
さらに、ここで得られたジヒドロピリジンアミド誘導体（５２）を酸化反応に付すことにより、目的のピリジン誘導体（１”−１）を製造することができる。この酸化反応で用いられる酸化剤は、例えば二酸化マンガン、四酢酸鉛、酸素、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）、ＣＡＮ（セリウムジアンモニウムニトレート）等が挙げられる。反応溶媒は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン等、この反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。反応温度は特に限定はしないが、反応は、室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
＜製造法８＞
本発明のピリジン誘導体（１”）は次に示した方法を用いることにより製造する事ができる。
一般式（１”）において、Ｂ’がカルボキシル基、Ｃ及びＥがメチル基、Ｘ’が酸素原子であるピリジン誘導体（１”−２）は次の様にして製造することができる。
0004623354.tif 000028
β−ケトカルボン酸エステル（４１）とアルデヒド（１６）から脱水縮合することにより得られるα、β−不飽和カルボニル化合物（４６）に、３−アミノクロトン酸エステル（４０）を順次反応させることにより、ジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル（４２）を得ることができる。反応溶媒としては、エタノール、２−プロパノール等のプロトン性極性溶媒を用いることができる。反応温度は特に限定はしないが、反応は、室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
得られたジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル（４２）を例えば水酸化ナトリウム等の塩基で処理するとジヒドロピリジンモノカルボン酸（４３）を得ることができる。ジヒドロピリジンモノカルボン酸誘導体（４３）を酸化反応に付すことにより、目的のピリジン誘導体（１”−２）を製造することができる。この酸化反応で用いられる酸化剤は、例えば二酸化マンガン、四酢酸鉛、酸素、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）、ＣＡＮ（セリウムジアンモニウムニトレート）等が挙げられる。反応溶媒は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン等、この反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。反応温度は特に限定はしないが、反応は、室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
＜製造法９＞
本発明のピリジン誘導体（１”）は次に示した方法を用いることにより製造する事ができる。
一般式（１”）において、Ｂ’は一般式（１０）、Ｃがメチル基、Ｅが一般式（３）又は（４）（但しＸ２が酸素原子）、Ｘ’が酸素原子であるピリジン誘導体（１”−３）は次の様にして製造することができる。
0004623354.tif 000029
すなわちアルコール（２６）と塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等により調整されたアルコキサイドと市販されている４−クロロアセト酢酸メチルエステル（２５）を反応させることによりβ−ケトカルボン酸メチルエステル誘導体（２７）を得ることができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒を用いることができる。反応温度は特に限定されることはなく、反応は冷却下、室温ないし加熱下で行われる。次いでβ−ケトカルボン酸メチルエステル誘導体（２７）をアルコール（５３）を用いてエステル交換を行うことにより、β−ケトカルボン酸エステル誘導体（５４）を得ることができる。反応溶媒としては、通常ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が用いられるが、基質とアルコールのみで反応させても問題ない。反応温度は通常５０℃〜１５０℃で行われる。
このβ−ケトカルボン酸エステル誘導体（５４）とアルデヒド（１６）から脱水縮合する事により得られるα、β−不飽和カルボニル化合物（５５）を、３−アミノクロトン酸エステル（４０）と反応させることにより、ジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル（５６）を得ることができる。反応溶媒としては、エタノール、２−プロパノール等のプロトン性極性溶媒を用いることができる。反応温度は特に限定はしないが、反応は、室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
さらにジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル（５６）を例えば水酸化ナトリウム等の塩基で処理するとジヒドロピリジンモノカルボン酸（５７）を得ることができる。このジヒドロピリジンモノカルボン酸（５７）にアミン誘導体（４４）をＷＳＣ等の縮合剤を用いて、縮合させるとジヒドロピリジンアミド誘導体（５８）が生成する。ここで得られたジヒドロピリジンアミド誘導体（５８）を酸化反応に付すことにより、目的のピリジン誘導体（１”−３）を製造することができる。この酸化反応で用いられる酸化剤は、例えば二酸化マンガン、四酢酸鉛、酸素、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）、ＣＡＮ（セリウムジアンモニウムニトレート）等が挙げられる。反応溶媒は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン等、この反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。反応温度は特に限定はしないが、反応は、室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
本発明の一般式（１）、（１’）及び（１”）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであれば良く、例えばアンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、モルホリン、ピペリジン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。
一般式（１）、（１’）及び（１”）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、またはデボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。例えば錠剤は、本発明の有効成分であるピリミジン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合することによって得られる。
一般式（１）、（１’）及び（１”）で示される化合物またはその塩を有効成分とするＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤は脳梗塞、脳出血（クモ膜下出血を含む）などの発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン氏病、脳血管性痴呆及びＡＬＳなどの進行性脳変性疾患（ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、頭部損傷による神経障害、脊髄損傷や糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、内臓痛、癌性疼痛などの種々の痛み、気管支喘息、不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患、気分障害及びエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療薬に利用できる。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いる。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であり、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
１）３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）ブチラミドの合成
シンナミルアミン３．０６ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）、ジケテン２．３２ｍｌ（３０．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．３２１ｍｌ（２．３０ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌ中、７０℃で３時間加熱攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量  ５．０８ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）  収率  定量的
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２１６（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ），６．２０（１Ｈ，ｄｔ），６．５４（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
２）２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）アクリルアミドの合成
３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）ブチラミド３００ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド１９４ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール２０ｍｌに溶解し、ピペリジン４．１４ｍｇ（０．０６９０ｍｍｏｌ）、酢酸５．６７ｍｇ（０．０６９０ｍｍｏｌ）を加え室温にて２日間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルを加え１規定塩酸、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ４１３ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）  収率  ８８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．０５−６．１７（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ）．
３）４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成  ２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）アクリルアミド４１３ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、メチルイソチオ尿素−硫酸塩２６９ｍｇ（０．９６８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１４９ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）を室温にて加え１００℃にて２日間撹拌した。減圧下でＤＭＦを留去、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  １５６ｍｇ（０．３７９ｍｍｏｌ）  収率  ３１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５８（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），５．８９（１Ｈ，ｄｔ），６．３１（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｔ）．
実施例２  ４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）アクリルアミド１５７ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩８３．８ｍｇ（０．３０１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３７．０ｍｇ（０．４５１ｍｍｏｌ）から実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４９．８ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０６−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｑ）３．６６（１Ｈ，ｔ），５．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０９−７．３８（１２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ），７．８０（１Ｈ，ｔ）．
実施例３  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、３−アミジノピリジニウム−塩酸塩６０．１ｍｇ（０．３８１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２８．９ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣を１２０℃で一晩攪拌後、室温に戻し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：２）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２１．８ｍｇ（０．０４９４ｍｍｏｌ）  収率  １７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，４３９（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７４（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ），５．９５−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｔ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．
実施例４  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−フェニル−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）アクリルアミド１２０ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩８３．４ｍｇ（０．５３０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４３．５ｍｇ（０．５３０ｍｍｏｌ）から実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４２．１ｍｇ（０．０９５０ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４０（Ｍ＋Ｈ）＋，４３８（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７０（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ），５．６５（１Ｈ，ｓ），５．８７−５．９７（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．５１−８．５４（２Ｈ，ｍ）．
実施例５  ４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−６−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）アクリルアミド１６７ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）と３−アミジノピリジニウム−塩酸塩９４．５ｍｇ（０．５９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４９．１ｍｇ（０．５９９ｍｍｏｌ）から実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ７２．０ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）  収率  ３５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２０（２Ｈ，ｑ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｑ），３．７９（１Ｈ，ｔ），７．１３−７．４０（１３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｔ），７．８３（１Ｈ，ｔ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ），８．６３（１Ｈ，ｄｔ），９．２５（１Ｈ，ｄ）．
実施例６  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩４９．２ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２１．８ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）から実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３０．１ｍｇ（０．０５７６ｍｍｏｌ）  収率  ２６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１３（２Ｈ，ｑ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｑ），３．７５（１Ｈ，ｔ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ）．
実施例７  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩５９．２ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２６．２ｍｇ（０．３１９ｍｍｏｌ）から実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２２．９ｍｇ（０．０５１３ｍｍｏｌ）  収率  １９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４５−２．５２（５Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｑ）５．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ）．
実施例８  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩４９．２ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２１．８ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）から実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２５．８ｍｇ（０．０４９４ｍｍｏｌ）  収率  ２２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１４（２Ｈ，ｑ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｑ），３．６９（１Ｈ，ｔ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．１３−７．３５（１１Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ）．
実施例９  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩５９．２ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２６．２ｍｇ（０．３１９ｍｍｏｌ）から実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １３．２ｍｇ（０．０２９６ｍｍｏｌ）  収率  １１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４８（２Ｈ，ｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｑ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．６９（２Ｈ，ｄ）．
実施例１０  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩５９．５ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２６．３ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）から実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３６．１ｍｇ（０．０８１２ｍｍｏｌ）  収率  ３０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｔ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），５．９６（１Ｈ，ｄｔ），６．３６（１Ｈ，ｄ），７．２４−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ）．
実施例１１  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）アクリルアミド７５．７ｍｇ（０．２０２ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩４５．０ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１９．９ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）から実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２２．４ｍｇ（０．０５０４ｍｍｏｌ）  収率  ２５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），５．９２（１Ｈ，ｄｔ），６．３５（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ）．
実施例１２  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）アクリルアミド８０．０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩３０．３ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２１．１ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）から実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４５．１ｍｇ（０．１０９ｍｍｏｌ）  収率  ５１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６１（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），５．９６（１Ｈ，ｄｔ），６．３７（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ）．
実施例１３  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１２０ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩８２ｍｇ（０．５２５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３４．５ｍｇ（０．４２１ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２８．７ｍｇ（０．０６４９ｍｍｏｌ）  収率  １８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４５（２Ｈ，ｔ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｑ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．５１−８．５３（２Ｈ，ｍ）
実施例１４  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１２０ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）と３−アミジノピリジニウム−塩酸塩８３．０ｍｇ（０．５２５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３４．５ｍｇ（０．４２１ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ８５．３ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）  収率  ５４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５２（２Ｈ，ｔ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｑ），７．０９−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．７６−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ），９．１２（１Ｈ，ｓ）
実施例１５  ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１２０ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩５０．０ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３４．５ｍｇ（０．４２１ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２８．６ｍｇ（０．０７５３ｍｍｏｌ）  収率  ２２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４３（２Ｈ，ｔ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｑ），５．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｍ）
実施例１６  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１２０ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩１４６ｍｇ（０．５２５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３４．５ｍｇ（０．４２１ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３９．０ｍｇ（０．０９４７ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４３（２Ｈ，ｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｑ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７  ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩４１．７ｍｇ（０．４４１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４８．２ｍｇ（０．５８８ｍｍｏｌ）から実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４５．５ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）  収率  ４１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６２（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔｄ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），５．８８（１Ｈ，ｄｔ），６．３０（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．３９（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ），７．８１（１Ｈ，ｔ）．
実施例１８  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩３７．７ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４３．６ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）から実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ９１．５ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）  収率  ８３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４８（２Ｈ，ｔ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｑ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ）．
実施例１９  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩６２．５ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４３．６ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ６５．３ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）  収率  ５１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５６（２Ｈ，ｔ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｑ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．１６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｂｒ），８．６２（１Ｈ，ｍ），９．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例２０  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩６２．５ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４３．６ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １２９ｍｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）  収率  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５１（２Ｈ，ｔ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｑ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０９（２Ｈ，ｄ），７．１９−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ），７．４９−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ），８．５２（２Ｈ，ｍ）．
実施例２１  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）と３−アミジノピリジニウム−塩酸塩６２．９ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４３．６ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １４５ｍｇ（０．３０４ｍｍｏｌ）  収率  １１１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５６（２Ｈ，ｔ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｑ），７．１２−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．４３−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ），８．３７（１Ｈ，ｂｒ），８．５２−８．５６（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２２  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩３７．７ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４３．６ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５１．８ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）  収率  ４８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４８（２Ｈ，ｔ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｑ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．１６−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ）．
実施例２３  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−フェニル−Ｎ−（４−フェニルブチル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩６０．１ｍｇ（０．３８４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４２．０ｍｇ（０．５１２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １０４ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）  収率  ８０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８−１．５４（４Ｈ，ｂｒ），２．５７（２Ｈ，ｔ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｑ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．１０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５２（２Ｈ，ｍ）．
実施例２４  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（４−フェニルブチル）−２−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）と３−アミジノピリジニウム−塩酸塩６０．５ｍｇ（０．３８４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４２．０ｍｇ（０．５１２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ８３．６ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）  収率  ６５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４９−１．５８（４Ｈ，ｂｒ），２．５６−２．６４（２Ｈ，ｂｒ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４４（２Ｈ，ｂｒ），７．１１−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．３２−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．５６−８．６０（１Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｍ）．
実施例２５  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（４−フェニルブチル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩３６．３ｍｇ（０．３８４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４２．０ｍｇ（０．５１２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５３．３ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）  収率  ４６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３６−１．４４（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５８（５Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｑ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０９−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ）．
実施例２６  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（４−フェニルブチル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルブチル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩５３．５ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４２．０ｍｇ（０．５１２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５７．２ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）  収率  ４６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４−１．５２（４Ｈ，ｂｒ），２．５２−２．６０（８Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｑ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０９−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ）．
実施例２７  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩６４．８ｍｇ（０．４１４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４５．３ｍｇ（０．５５２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５４．６ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）  収率  ４３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６１（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ），３．６３（２Ｈ，ｑ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．４８−８．５１（２Ｈ，ｍ）．
実施例２８  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）と３−アミジノピリジニウム−塩酸塩６５．２ｍｇ（０．４１４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４５．３ｍｇ（０．５５２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １１４ｍｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）  収率  ８９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６２（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ），３．７０（２Ｈ，ｑ），６．９９−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．１１−８．１７（１Ｈ，ｂｒ），８．５３−８．５６（１Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．
実施例２９  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩３９．１ｍｇ（０．４１４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４５．３ｍｇ（０．５５２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４３．２ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）  収率  ８９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５０（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７２（５Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｑ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８９−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ）．
実施例３０  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩５７．６ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４５．３ｍｇ（０．５５２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５０．３ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）  収率  ４３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ），３．５８（２Ｈ，ｑ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．８９−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ）．
実施例３１  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）アクリルアミド１２０ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、アセトアミジン−塩酸塩３７．６ｍｇ（０．３９８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２６．１ｍｇ（０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン１０ｍｌに溶解し、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン。以下ＤＤＱと略す。）１２０ｍｇ（０．５３０ｍｍｏｌ）を加え１００℃で一晩攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルを加えて希釈、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２０．０ｍｇ（０．０４０８ｍｍｏｌ）  収率  １５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１２（２Ｈ，ｑ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｑ），３．７５（１Ｈ，ｔ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．１１−７．２９（１０Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ）．
実施例３２  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）アクリルアミド１１１ｍｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、アセトアミジン−塩酸塩３４．９ｍｇ（０．３６９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２４．２ｍｇ（０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン１０ｍｌに溶解し、ＤＤＱ１１２ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ）を加え１００℃で一晩攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルを加えて希釈、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ３０．２ｍｇ（０．０６１６ｍｍｏｌ）  収率  ２５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１４（２Ｈ，ｑ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｑ），３．６９（１Ｈ，ｔ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．１３−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ）．
実施例３３  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボサミドの合成
４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド１００ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸。以下ｍＣＰＢＡと略す。）７７．３ｍｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて６時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液１ｍｌを同温度で加え、室温に戻しながら３０分間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール５ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１６．９ｍｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）を室温にて加えて１時間撹拌した。１Ｎ塩酸５ｍｌを同温度で加え室温で３０分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ５０．８ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）  収率  ５７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｑ），５．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ）．
実施例３４  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−〔２−（ピリジン−３−イル）エチル〕−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔２−（ピリジン−３−イル）エチル〕アクリルアミド１４０ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩５５．３ｍｇ（０．５８５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６４．０ｍｇ（０．７８０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。  収量  ３７．７ｍｇ（０．０９３９ｍｍｏｌ）  収率  ２４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．７６（５Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｑ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．４４−８．４５（１Ｈ，ｍ）．
実施例３５  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−〔２−（ピリジン−３−イル）エチル〕−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔２−（ピリジン−３−イル）エチル〕アクリルアミド１４０ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩８１．４ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６４．０ｍｇ（０．７８０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４５．０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．５７（２Ｈ，ｑ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７，２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ）．
実施例３６  ４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１３１ｍｇ（０．３８８ｍｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩９１．１ｍｇ（０．５８２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８０．０ｍｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５３．５ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）  収率  ３１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４５（２Ｈ，ｔ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｑ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．１７−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．５１−８．５４（２Ｈ，ｍ）．
実施例３７  ４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１３７ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ）と３−アミジノピリジニウム−塩酸塩９６．０ｍｇ（０．６０９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８０．０ｍｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２３．０ｍｇ（０．０５２４ｍｍｏｌ）  収率  １３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５１（２Ｈ，ｔ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｑ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．９６−７．３６（８Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄｔ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ），８．６２（１Ｈ，ｄｔ），９．２８（１Ｈ，ｄ）．
実施例３８  ４−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２，６−ジ（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド１７７ｍｇ（０．５４６ｍｍｏｌ）と３−アミジノピリジニウム−塩酸塩１２９ｍｇ（０．８１９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８９．４ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １３８ｍｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）  収率  ６２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５３（２Ｈ，ｔ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｑ），７．０８−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），８．２０（１Ｈ，ｄｔ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ），８．５６（１Ｈ，ｄｔ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ），９．００−９．０１（１Ｈ，ｍ），９．１１−９．１２（１Ｈ，ｍ）．
実施例３９  ２，４−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド１７７ｍｇ（０．５４６ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩７７．０ｍｇ（０．８１４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８９．４ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ８２．３ｍｇ（０．２３８ｍｍｏｌ）  収率  ４４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４５（２Ｈ，ｔ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２，７１（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｑ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０５（２Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｔ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ），８．７７−８．７８（１Ｈ，ｍ）．
実施例４０  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
実施例７にて合成した４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド２１４ｍｇ（０．４７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃にてｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）１６５ｍｇ（０．９５８ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて６時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌを同温度で加え、室温に戻しながら３０分間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ５：１）で精製し表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７８（Ｍ＋Ｈ）＋４７６（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５２（２Ｈ，ｔ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｑ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ）．
実施例４１  ４−メチル−２−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド１７７ｍｇ（０．５４６ｍｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩１２８ｍｇ（０．８１９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８９．４ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １１６ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）  収率  ５１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５０（２Ｈ，ｔ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｑ），５．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０６−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（３Ｈ，ｍ），８．１８−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５２（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ），９．０６（１Ｈ，ｄ）．
実施例４２  ４−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド１７７ｍｇ（０．５４６ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩１１４ｍｇ（０．４１０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８９．４ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５６．９ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４７（２Ｈ，ｔ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｑ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３６（４Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｔ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ），９．００（１Ｈ，ｄ）．
実施例４３  ２−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−メチルスルホニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド１１４ｍｇ（０．２３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、０℃にて２８％アンモニア水５ｍｌを加え、室温にて１２時間撹拌した。酢酸エチルにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール  １００：１〜１０：１）で精製し表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４２−２．４８（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｑ），５．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），７，０７−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ）．
実施例４４  ４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２１５ｍｇ（０．６６３ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩１３８ｍｇ（０．９９５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１０９ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３８．５ｍｇ（０．０９４５ｍｍｏｌ）  収率  １５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４３（２Ｈ，ｔ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｑ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例４５  ４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩６６．７ｍｇ（０．４２６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４６．６ｍｇ（０．５６８ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ８６．０ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）  収率  ６８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｑ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．１７−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．６２（４Ｈ，ｍ），８．２０−８．２９（２Ｈ，ｍ），８．４９−８．５２（２Ｈ，ｍ），８．７７−８．７８（１Ｈ，ｍ）．
実施例４６  ４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）と３−アミジノピリジニウム−塩酸塩６７．１ｍｇ（０．４２６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４６．６ｍｇ（０．５６８ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ７４．９ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）  収率  ６１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５５（２Ｈ，ｔ），２．７４，（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｑ），７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），８．２３−８．４０（３Ｈ，ｍ），８．５９−８．６３（２Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｄ）．
実施例４７  ２，４−ジメチル−６−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩４０．３ｍｇ（０．４２６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４６．６ｍｇ（０．５６８ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３１．３ｍｇ（０．０８０２ｍｍｏｌ）  収率  ２８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４７（２Ｈ，ｔ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｑ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０２−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ），８．１１−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．２５−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．６８−８．６９（１Ｈ，ｍ）．
実施例４８  ４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩５９．３ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４６．６ｍｇ（０．５６８ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２０．０ｍｇ（０．０４７３ｍｍｏｌ）  収率  １７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４７（２Ｈ，ｔ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｑ），５．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ），８．１３−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．６９−８．７０（１Ｈ，ｍ）．
実施例４９  ４−メチル−６−（３−メチルフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１７５ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩１２７ｍｇ（０．８１６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８８．６ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １１．０ｍｇ（０．０２６１ｍｍｏｌ）  収率  ４．８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｔ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｑ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．０５−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．４８−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．５２−８．５５（２Ｈ，ｍ）．
実施例５０  ４−メチル−６−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１７５ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）と３−アミジノピリジニウム−塩酸塩１２８ｍｇ（０．８１６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８８．６ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３３．２ｍｇ（０．０７８６ｍｍｏｌ）  収率  １４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｑ），６．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ），８．６９（１Ｈ，ｄｔ），９．４３（１Ｈ，ｄ）．
実施例５１  ２，４−ジメチル−６−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１７５ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩７６．６ｍｇ（０．８１６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８８．６ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １４．８ｍｇ（０．０４１２ｍｍｏｌ）  収率  ７．８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｔ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｑ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０２（２Ｈ，ｄ），７．１４−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
実施例５２  ４−メチル−６−（３−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１７５ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩１１３ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８８．６ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４７．７ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）  収率  ２２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｔ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｑ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０２（２Ｈ，ｄ），７．０３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
実施例５３  ４−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１３５ｍｇ（０．４１５ｍｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩９７．１ｍｇ（０．６２３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６７．３ｍｇ（０．８２０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １１３ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）  収率  ６６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４５（２Ｈ，ｔ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｑ），５．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０３−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．４９−８．５３（２Ｈ，ｍ）．
実施例５４  ４−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１３５ｍｇ（０．４１５ｍｍｏｌ）と３−アミジノピリジニウム−塩酸塩９７．７ｍｇ（０．６２３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６７．３ｍｇ（０．８２０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ９７．０ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）  収率  ５６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５２（２Ｈ，ｔ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｑ），７．０８−７．４６（９Ｈ，ｍ），７．６１−７．７１（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ），８．６２（１Ｈ，ｄｔ），９．２５（１Ｈ，ｄ）．
実施例５５  ４−（３−フルオロフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１３５ｍｇ（０．４１５ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩５８．６ｍｇ（０．６２３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６７．３ｍｇ（０．８２０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５０．０ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）  収率  ３４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４３（２Ｈ，ｔ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｑ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０３−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５７（２Ｈ，ｍ）．
実施例５６  ４−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１３５ｍｇ（０．４１５ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩８６．３ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６７．３ｍｇ（０．８２０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ６２．０ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）  収率  ３９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４３（２Ｈ，ｔ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｑ），５．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０３−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
実施例５７  ４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド３００ｍｇ（０．８８９ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩１８６ｍｇ（０．６６８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１４６ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １９４ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）  収率  ５４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３９（２Ｈ，ｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｑ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．９４−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．３７（６Ｈ，ｍ）．
実施例５８  ４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−２−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２００ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩１３９ｍｇ（０．８８５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム９６．８ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５６．０ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）  収率  ２２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４１（２Ｈ，ｔ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｑ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．９７−７．５２（１２Ｈ，ｍ），８．５１−８．５８（２Ｈ，ｍ）．
実施例５９  ４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−３−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２００ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）と３−アミジノピリジニウム−塩酸塩１４０ｍｇ（０．８８５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム９６．８ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３９．０ｍｇ（０．０８８９ｍｍｏｌ）  収率  １５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４６（２Ｈ，ｔ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｑ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．９９−７．４９（１０Ｈ，ｍ），８．５５−８．７０（２Ｈ，ｍ），９．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例６０  ４−（３−メトキシフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド３００ｍｇ（０．８８９ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩１２６ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１４６ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ７２．０ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）  収率  ２１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｑ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．９３−９．９７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３６（７Ｈ，ｍ）．
実施例６１  ２−（ｔ−ブチル）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
１）３−オキソ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ブチラミドの合成
３−フェニルプロピルアミン３．００ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）、ジケテン３．３９ｍｌ（４０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．３７ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌ中、８０℃で３時間加熱攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ３．４８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）  収率  ７１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２１８（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ），３．３０（２Ｈ，ｑ），３．３９（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ），７．１７−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ）．
２）２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミドの合成
３−オキソ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ブチラミド２．２２ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロベンズアルデヒド１．７７ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール３０ｍｌに溶解し、ピペリジン８６．０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、酢酸６０．７ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を加え室温にて１日間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルを加え１規定塩酸、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２．５８ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）  収率  ６８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３７６（Ｍ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ），３．３９（２Ｈ，ｑ），５．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．１１−７．４０（９Ｈ，ｍ）．
３）２−（ｔ−ブチル）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルカルバミジン−塩酸塩５４．５ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３２．７ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）を室温にて加え８０℃にて１日間撹拌した。減圧下でＤＭＦを留去、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ６２．２ｍｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）  収率  ５１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋４５４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５０（２Ｈ，ｔ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｑ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ）．
実施例６２  ２−シクロプロピル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルバミジン−塩酸塩４８．１ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３２．７ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ９０．４ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）  収率  ７７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４０（Ｍ＋Ｈ）＋４３８（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６−１．１４（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｑ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０６−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６８（２Ｈ，ｍ）．
実施例６３  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）、モルホリノホルムアミジン−塩酸塩８３．８ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３２．７ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５９．２ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）  収率  ４６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８５（Ｍ＋Ｈ）＋４８３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４４−２．４９（５Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｑ），３．７６（４Ｈ，ｂｒ），３．８７（４Ｈ，ｂｒ），５．４４（１Ｈ，ｂｒ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｓ）．
実施例６４  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−２−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）、２−アミジノピリジニウム−塩酸塩６２．９ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３２．７ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４６．５ｍｇ（０．０９７４ｍｍｏｌ）  収率  ３７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７７（Ｍ＋Ｈ）＋４７５（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．６０（２Ｈ，ｔ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｑ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．１２−７．２１（３Ｈ，ｍ），７，２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３，５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｔｄ），８．５２（１Ｈ，ｄｔ），８．６２−８．６５（１Ｈ，ｍ）．
実施例６５  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−４−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）、４−アミジノピリジニウム−塩酸塩６２．９ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３２．７ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ７１．８ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）  収率  ７２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７７（Ｍ＋Ｈ）＋４７５（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５４（２Ｈ，ｔ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｑ），６．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．１０−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ），７．７９（２Ｈ，ｄ），８．２４−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．６１−８．６３（２Ｈ，ｍ）．
実施例６６  ４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（２−ナフチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩８７．７ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６８．９ｍｇ（０．８４０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４４．３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）  収率  ２４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２２（２Ｈ，ｔ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｑ），５．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．７８−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．９１（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
実施例６７  ４−メチル−６−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２００ｍｇ（０．６２２ｍｏｌ）とベンズアミジン−塩酸塩１４６ｍｇ（０．９３２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１０２ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５７．０ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）  収率  ２３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｔ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｑ），５．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０３−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．８４（２Ｈ，ｍ），８．５１−８．５５（２Ｈ，ｍ）．
実施例６８  ４−メチル−６−（４−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２００ｍｇ（０．６２２ｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩１２９ｍｇ（０．４６３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１０２ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５５．０ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）  収率  ２２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｑ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０１−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ）．
実施例６９  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド８０．０ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン−塩酸塩４６．９ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２６．２ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３５．２ｍｇ（０．０７５５ｍｍｏｌ）  収率  ３５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６６（Ｍ＋Ｈ）＋４６４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５３（２Ｈ，ｔ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｑ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．５１−６．５３（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ），７．７４（２Ｈ，ｄ），７．８１−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．６４−８．６５（１Ｈ，ｍ）．
実施例７０  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド８０．０ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン−塩酸塩３５．１ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２６．２ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２３．３ｍｇ（０．０５４３ｍｍｏｌ）  収率  ２６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋４２７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４２−２．４９（５Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｄ），３．２７（２Ｈ，ｑ），５．３８（１Ｈ，ｔ），７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ）．
実施例７１  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ジメチルアミノ−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド８０．０ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルグアニジン−硫酸塩８７．１ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２６．２ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４５．１ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）  収率  ４８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋４４１（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４１（５Ｈ，ｍ），３．２３−３．３０（８Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０７−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．６４（２Ｈ，ｄ）．
実施例７２  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド５５．５ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン−硝酸塩４４．５ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２６．２ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３０．９ｍｇ（０．０６２５ｍｍｏｌ）  収率  ４３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９６（Ｍ＋Ｈ）＋４９４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２３（２Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ），２．６５（６Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｑ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
実施例７３  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ピペリジン−１−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド４４．０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）３６．９ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて６時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１ｍｌを同温度で加え、室温に戻しながら３０分間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン５ｍｌに溶解し、ピペリジン９１．１ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を室温にて加えて８０℃にて６時間撹拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ３８．２ｍｇ（０．０８５１ｍｍｏｌ）  収率  ８０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４９（Ｍ＋Ｈ）＋４４７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５７−１．６９（８Ｈ，ｍ），２．３８−２．４４（５Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｑ），３．８６（４Ｈ，ｔ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０４−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｔ），７．７４−７．７６（１Ｈ，ｍ）．
実施例７４  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド８０．０ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミジン３５．９ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２６．２ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２５．１ｍｇ（０．０５３６ｍｍｏｌ）  収率  ２５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６６（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５１（２Ｈ，ｔ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｑ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０７−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ），７．７６（２Ｈ，ｄ）．
実施例７５  ４−（４−イソプロピルフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４２９ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩６１．０ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム７０．５ｍｇ（０．８５９ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４４．３ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）  収率  ２６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ３）：１．１９（６Ｈ，ｄ），１．６１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３７（２Ｈ，ｔ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．２６（２Ｈ，ｑ），５．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０２（２Ｈ，ｄ），７．１３−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ）．
実施例７６  ４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４２９ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩９０．０ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム７０．５ｇ（０．８５９ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １２４ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）  収率  ７０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０（６Ｈ，ｄ），１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．２６（２Ｈ，ｑ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０１−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（２Ｈ，ｍ）．
実施例７７  ４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩５８．１ｍｇ（０．６１５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６７．３ｍｇ（０．８２０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ７３．８ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）  収率  ４４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３６（２Ｈ，ｔ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｑ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０１−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（２Ｈ，ｍ）．
実施例７８  ４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩８５．６ｍｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６７．３ｍｇ（０．８２０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １０７ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）  収率  ６１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｑ），５．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０１−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ）．
実施例７９  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−イソブチルアミノ−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド８３．８ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）７０．２ｍｇ（０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて６時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１ｍｌを同温度で加え、室温に戻しながら３０分間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン５ｍｌに溶解し、過剰量のイソブチルアミン７４．２ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を室温にて加えて８０℃にて６時間撹拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ５７．５ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ）  収率  ６５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３７（Ｍ＋Ｈ）＋４３５（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９７（６Ｈ，ｄ），１．６４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），１．８９（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．３８−２．４３（５Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｑ），３．３２（２Ｈ，ｔ），５．３１（２Ｈ，ｂｒ），７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例８０  ４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド６２．８ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）５２．７ｍｇ（０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて６時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１ｍｌを同温度で加え、室温に戻しながら３０分間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール５ｍｌに溶解し、過剰量のナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）２９５ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を室温にて加えて６０℃にて６時間撹拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ４２．０ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）  収率  ７０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋３９４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４４（２Ｈ，ｔ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｑ），４．０５（３Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．３９−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｔ），７．８１（１Ｈ，ｔ）．
実施例８１  ２，４−ジメチル−６−（２−ナフチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）とアセトアミジン塩酸塩５９．６ｍｇ（０．６３０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６８．９ｍｇ（０．８４０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２９．８ｍｇ（０．０７５３ｍｍｏｌ）  収率  １８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２１（２Ｈ，ｔ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｑ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．７７−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．９２（４Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．
実施例８２  ２，４−ジメチル−６−（１−ナフチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（１−ナフチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩５９．６ｍｇ（０．６３０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６８．９ｍｇ（０．８４０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２４．７ｍｇ（０．０６２５ｍｍｏｌ）  収率  １５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），１．９３（２Ｈ，ｔ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｑ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．７６−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
実施例８３  ４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（１−ナフチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（１−ナフチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩８７．７ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６８．９ｍｇ（０．８４０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３７．５ｍｇ（０．０８７７ｍｍｏｌ）  収率  ２１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），１．９４（２Ｈ，ｔ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｑ），５．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．７７−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．９０（３Ｈ，ｍ）．
実施例８４  ２，６−ジメチル−４−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩６３．８ｍｇ（０．６７５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム７３．８ｍｇ（０．９００ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４１．７ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）  収率  ２４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５６−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｑ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．００−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５３（２Ｈ，ｍ）．
実施例８５  ４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩９４．０ｍｇ（０．３３８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム７３．８ｍｇ（０．９００ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ８９．７ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｔ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｑ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．００−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ）．
実施例８６  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ピペラジン−１−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド８３．８ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）７０．２ｍｇ（０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて６時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１ｍｌを同温度で加え、室温に戻しながら３０分間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン５ｍｌに溶解し、過剰量のイソブチルアミン７４．２ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を室温にて加えて８０℃にて６時間撹拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ８２．７ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）  収率  ９１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３８−２．４４（５Ｈ，ｍ），２．９１（４Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｑ），３．８７（４Ｈ，ｔ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０４−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７６（１Ｈ，ｍ）．
実施例８７  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（チオフェン−２−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）、２−アミジノチオフェン−塩酸塩６４．９ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３２．７ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １０８ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）  収率  ８４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８２（Ｍ＋Ｈ）＋４８０（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５０（２Ｈ，ｔ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｑ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．５１−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｍ）．
実施例８８  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−〔（ピペリジン−１−イル）エトキシ〕−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド１８５ｍｇ（０．２５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）８７．７ｍｇ（０．５０８ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて６時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１ｍｌを同温度で加え、室温に戻しながら３０分間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、１−ピペリジンエタノール１４６ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％油性）４５．２ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）から調整されたアルコキサイドを０℃にて加え、室温に戻しながら１時間撹拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ５：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ７８．１ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）  収率  ６２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４１−２．５４（７Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｑ），３．５８（２Ｈ，ｔ），４．５６（２Ｈ，ｔ），５．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０４−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８２（１Ｈ，ｍ）．
実施例８９  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド１３１ｍｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、０℃にてｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）１０１ｍｇ（０．５８６ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて６時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１ｍｌを同温度で加え、室温に戻しながら３０分間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール５ｍｌに溶解し、過剰量のナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）５６５ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）を室温にて加えて６０℃にて６時間撹拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２０．８ｍｇ（０．０４８３ｍｍｏｌ）  収率  １７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋４２８（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４７−２．５４（５Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｑ），４．０５（３Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ），７．０５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９５（１Ｈ，ｍ）．
実施例９０  ４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−（３  −フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）とシクロプロピルカルバミジン−塩酸塩７６．０ｍｇ（０．６２９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６８．９ｍｇ（０．８４０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５４．７ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）  収率  ３１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０４−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２３−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｑ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ）．
実施例９１  ４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩８７．７ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６８．９ｍｇ（０．８４０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。  収量  ８０．６ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）  収率  ４３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４６（２Ｈ，ｔ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｑ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ）．
実施例９２  ２−シクロプロピル−４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）とシクロプロピルカルバミジン−塩酸塩８４．４ｍｇ（０．７００ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム７７．１ｍｇ（０．９４０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ９２．９ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０１−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．４７（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（９Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｑ），５．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．９７−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．２８（５Ｈ，ｍ）．
実施例９３  ４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩９７．４ｍｇ（０．３５０ｍｍｏ）、酢酸ナトリウム７７．１ｍｇ（０．９４０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ９２．９ｍｇ（０．２２９ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２３−２．３０（８Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｑ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０１−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
実施例９４  ４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩６０．５ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４７．６ｍｇ（０．５８０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４５．６ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）  収率  ３８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３３（２Ｈ，ｔ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｑ），５．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ）．
実施例９５  ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩５２．２ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４１．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５７．８ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）  収率  ４８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４８−２．５３（５Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｑ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｓ）．
実施例９６  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−フェノキシ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
１）４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド１．４１ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、０℃にてｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）１．０９ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１２時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１ｍｌを同温度で加え、室温に戻しながら３０分間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ５：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ９１１ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）  収率  ６１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７６（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５１（２Ｈ，ｔ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｑ），６．５２（１Ｈ，ｔ），７．０９−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ），７．７８（１Ｈ，ｄ）．
２）４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−フェノキシ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
フェノール３９．３ｍｇ（０．０７９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解後、水素化ナトリウム（６０％油性）１６．７ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）を０℃にて加え同温度にて３０分攪拌した。４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−メチルスルホニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド１００ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）を同温度にて加え、室温に戻しながら１２時間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ３４．１ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）  収率  ３３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９２（Ｍ＋Ｈ）＋４９０（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４７−２．５４（５Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｑ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０６−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ）．
実施例９７  ４−メチル−６−（２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩９８．１ｍｇ（０．７０５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム７７．１ｍｇ（０．９４０ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ９９．８ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）  収率  ５５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２７−２．３２（５Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｑ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０１−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３１（８Ｈ，ｍ）．
実施例９８  ４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１５０ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩９０．０ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム７０．５ｍｇ（０．８５９ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ９１．２ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）  収率  ５１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｔ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｑ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．０１−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ）．
実施例９９  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−イソプロピル−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）、イソプロピルカルバミジン−塩酸塩４８．９ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４３．６ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２８．０ｍｇ（０．０６６３ｍｍｏｌ）  収率  ２４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋４４０（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３６（６Ｈ，ｄ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３４（２Ｈ，ｑ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０７−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１００  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）、２−メチルチアゾール−４−カルバミジン−塩酸塩７０．９ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４３．６ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ６５．０ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９７（Ｍ＋Ｈ）＋４９５（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５６（２Ｈ，ｔ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｑ），６．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０１  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−フェノキシメチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）、２−フェノキシアセトアミジン−塩酸塩８８．８ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４３．６ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １００ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）  収率  ７５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０６（Ｍ＋Ｈ）＋５０４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｑ），５．３２（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．９５−７．０９（５Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．６７（２Ｈ，ｄ）．
実施例１０２  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−エトキシ−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド１００ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、ナトリウムエトキシド２８．４ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温に戻しながら１２時間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２２．２ｍｇ（０．０５００ｍｍｏｌ）  収率  ２４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋４４２（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５（３Ｈ，ｔ），１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｑ），４．４８（２Ｈ，ｑ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０７−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ）．
実施例１０３  ２−エチル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
１）４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド１．４１ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、０℃にてｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）１．０９ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１２時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１ｍｌを同温度で加え、室温に戻しながら３０分間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ５：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ９１１ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）  収率  ６１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７６（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．５１（２Ｈ，ｔ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｑ），６．５２（１Ｈ，ｔ），７．０９−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ），７．７８（１Ｈ，ｄ）．
２）２−エチル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド１００ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに溶解し、０℃にてエチルマグネシウムブロミド０．３１４ｍｌ（１３％ＴＨＦ溶液、１ｍｏｌ／ｌ）を同温度にて加え１時間撹拌した。１０％塩酸を同温度にて加え１０分間攪拌し、酢酸エチルにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  １８．２ｍｇ（０．０４２５ｍｍｏｌ）  収率  ２０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋４２６（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８（３Ｈ，ｔ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｑ），３．３４（２Ｈ，ｑ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０７−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１０４  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ｎ−プロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド１００ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに溶解し、０℃にてｎ−プロピルマグネシウムブロミド０．３４９ｍｌ（０．９０ｍｏｌ／ｌ、ＴＨＦ溶液）を同温度にて加え１時間撹拌した。１０％塩酸を同温度にて加え１０分間攪拌し、酢酸エチルにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２７．３ｍｇ（０．０６１７ｍｍｏｌ）  収率  ３０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋４４０（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），１．８７（２Ｈ，ｓｅｘｔ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ），３．３４（２Ｈ，ｑ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．６９（２Ｈ，ｄ）．
実施例１０５  ２−ブチル−４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−メチルスルホニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド１００ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに溶解し、０℃にてｎ−ブチルマグネシウムクロリド０．３４９ｍｌ（０．９０ｍｏｌ／ｌ、ＴＨＦ溶液）を同温度にて加え１時間撹拌した。１０％塩酸を同温度にて加え１０分間攪拌し、酢酸エチルにて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  １５．６ｍｇ（０．０３４２ｍｍｏｌ）  収率  １６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋４５４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９６（３Ｈ，ｔ），１．４３（２Ｈ，ｓｅｘｔ），１．７０−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．３３（２Ｈ，ｑ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．６９（２Ｈ，ｄ）．
実施例１０６  ４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド２１０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）とｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）１７９ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）より、実施例１０３  １）の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）  収率  ２３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２５−２．３６（８Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｑ），３．３１（３Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０１−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．２９（４Ｈ，ｍ）．
実施例１０７  ４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ｎ−プロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミド２１０ｍｇ（０．５１８ｍｍｏｌ）とｍＣＰＢＡ１７９ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド（０．９０ｍｏｌ／ｌ，ＴＨＦ溶液）０．４９ｍｌ（０．４３９ｍｍｏｌ）より、実施例１０３の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４９．６ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）  収率  ２３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９（３Ｈ，ｔ），１．４４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），１．７８−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｑ），５．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．００−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．２９（４Ｈ，ｍ）．
実施例１０８  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−エチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成１）３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−プロピオニル−アクリル酸  メチルエステルの合成
３−オキソ吉草酸  メチルエステル１．００ｇ（７．６８ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロベンズアルデヒド１．３４ｇ（７．６８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール２０ｍｌに溶解し、ピペリジン６５．４ｍｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）、酢酸４６．１ｍｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）を加え室温にて１日間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルを加え１規定塩酸、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  １．７７ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）  収率  ８３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３０４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１０−１．１８（３Ｈ，ｍ），２．５７  ａｎｄ  ２．７４（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｒａｔｉｏ  １：１，ｑ，ｑ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ），３．８４（３Ｈ，ｄ），７．２１−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６  ａｎｄ  ７．５５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｒａｔｉｏ  １：１，ｓ，ｓ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）．
２）４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−エチル−２−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸  メチルエステルの合成
３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−プロピオニルアクリル酸  メチルエステル１．００ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、メチルイソチオ尿素−硫酸塩７７６ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４２８ｍｇ（５．２２ｍｍｏｌ）を室温にて加え室温にて２日間撹拌した。減圧下でＤＭＦを留去、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残鎖をトルエンに溶解し、触媒量のシリカゲルを加え１００℃にて１日間撹拌した。シリカゲルを濾取し、濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ４７５ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）  収率  ３８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋３５７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０（３Ｈ，ｔ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．６５  ａｎｄ  ６．３６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｒａｔｉｏ  １：１，ｂｒ  ｓ，ｂｒ  ｓ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ），７．１７−７．２１（３Ｈ，ｍ）．
３）４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−エチル−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボン酸  メチルエステルの合成
４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸  メチルエステル４７５ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）をクロロホルム３０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン１．７２ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。不溶物を濾取し、濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ３６９ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）  収率  ７８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（３Ｈ，ｔ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｑ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．４４−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５１（２Ｈ，ｍ）．
４）４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−エチル−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボン酸の合成
４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−エチル−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボン酸  メチルエステル２７４ｍｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌ、水５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム・１水和物３８．７ｍｇ（０．９２２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。水１０ｍｌを加え有機層を分取し、得られた水層に酢酸エチルを加えて希釈し、３規定塩酸５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌにて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量  １８３ｍｇ（０．５３３ｍｍｏｌ）  収率  ７０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３４３（Ｍ＋Ｈ）＋３４１（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（３Ｈ，ｔ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｑ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．５９（２Ｈ，ｍ）．
５）４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−エチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
４−（３，５−ジクロロフェニル）−６−エチル−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボン酸１８３ｍｇ（０．５３３ｍｍｏｌ）とフェニルプロピルアミン８６．５ｍｇ（０．６４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＷＳＣ塩酸塩とする。）１５３ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）を加え室温にて一晩攪拌した。減圧下にて濃縮後、酢酸エチルを加えて希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  １３０ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ）  収率  ５３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋４５８（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（３Ｈ，ｔ），１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４７（２Ｈ，ｔ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｑ），３．３１（２Ｈ，ｑ），５．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０６−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．６９（２Ｈ，ｍ）．
実施例１０９  ４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２００ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩１１１ｍｇ（０．３９８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８７．０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ６９．０ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）  収率  ２８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４１（２Ｈ，ｔ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｑ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ）．
実施例１１０  ４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド１７０ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩９４．０ｍｇ（０．３３８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム７４．２ｍｇ（０．９０４ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３５．６ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）  収率  １８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３７−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｑ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．３７（６Ｈ，ｍ）．
実施例１１１  ４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）アクリルアミド４５３ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩２８４ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２２３ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １１０ｍｇ（０．２７３ｍｍｏｌ）  収率  １９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔｄ），５．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），５．６０（１Ｈ，ｄｔ），６．２２（１Ｈ，ｄ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．３４（６Ｈ，ｍ）．
実施例１１２  ４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ｎ−プロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２００ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルカルバミジン−トリフルオロ酢酸塩１６０ｍｇ（０．７９７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム８７．３ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ８７．９ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）  収率  ３７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋４４０（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９（３Ｈ，ｔ），１．５５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），１．８４（２Ｈ，ｓｅｘｔ），２．４２（２Ｈ，ｔ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ），３．２１（２Ｈ，ｑ），５．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０５−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．４７（１Ｈ，ｍ）．
実施例１１３  ４−（２，５−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２８４ｍｇ（０．８４７ｍｍｏｌ）、メチルイソチオ尿素−硫酸塩１８９ｍｇ（０．６７８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１３９ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ９４．８ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）  収率  ２８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋４０４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２３−２．３１（８Ｈ，ｍ），２．５６（６Ｈ，ｄ），３．１２（２Ｈ，ｑ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．００−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ）７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１１４  ４−（２，５−ジメチルフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ｎ−プロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２８４ｍｇ（０．８４７ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルカルバミジン−トリフルオロ酢酸塩２５４ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１３９ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １５５ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）  収率  ４６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋４００（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９（３Ｈ，ｔ），１．４２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），１．８５（２Ｈ，ｓｅｘｔ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２９（１Ｈ，ｔ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ），３．１４（２Ｈ，ｑ），５．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０１−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．２８（４Ｈ，ｍ）．
実施例１１５  ４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２１０ｍｇ（０．６１４ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩１２８ｍｇ（０．４６０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１０１ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １２１ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）  収率  ４８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．４５（２Ｈ，ｔ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｑ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０４−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１１６  ４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−ｎ−プロピル−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２１０ｍｇ（０．６１４ｍｍｏｌ）とｎ−プロピルアミジン−トリフルオロ酢酸塩１８４ｍｇ（０．９２１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１０１ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）より実施例１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２０．３ｍｇ（０．０４９８ｍｍｏｌ）  収率  ８．０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），１．８７（２Ｈ，ｓｅｘｔ），２．４５（２Ｈ，ｔ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｑ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１１７  ４−（２，６−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２６７ｍｇ（０．７９４ｍｍｏｌ）、メチルイソチオ尿素−硫酸塩１７７ｍｇ（０．６３５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１３０ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４２．４ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）  収率  １３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋４０４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．１０（６Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｔ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｑ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０５（４Ｈ，ｔ），７．１３−７．２９（４Ｈ，ｍ）．
実施例１１８  ４−（２，６−ジメチルフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（ｎ−プロピル）−５−ピリミジンカルボキサミドの合成
２−アセチル−３−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アクリルアミド２６７ｍｇ（０．７９４ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルカルバミジン−トリフルオロ酢酸塩２３８ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１３０ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）から実施例６１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２４．７ｍｇ（０．０６１５ｍｍｏｌ）  収率  ７．８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋４００（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９５−１．０５（３Ｈ，ｍ），１．３６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．３０−２．３９（５Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｂｒ），７．０３−７．２９（８Ｈ，ｍ）．
実施例１１９  ４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル−２，６−ジメチルカルボン酸の合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（２−シアノエチル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸  ２−シアノエチル３．５３ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）、アセト酢酸  ベンジルエステル４．４０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド２．６０ｍｌ（２３．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１００ｍｌ中、８０℃で３日間加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去し４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ３−（２−シアノエチル）エステル  ５−ベンジルエステルを得た。これに酢酸エチル１００ｍｌ、１０％パラジウム炭素を加え、常圧水素雰囲気下室温で７日間撹拌した。反応液を濾過、濾液を減圧下留去した。残渣をクロロホルムで洗浄し表題化合物を得た。
収量  ４．８２ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）  収率  ５８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３５９（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ），４．８７（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２８（５Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸  ２−シアノエチルエステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（２−シアノエチルエステル）２１９ｍｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩１３８ｍｇ（０．７２０ｍｍｏｌ）、３，３−ジフェニルプロピルアミン２０１ｍｇ（０．９５０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン２０．０ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌ中室温で１晩攪拌した。２規定塩酸を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２８０ｍｇ（０．５１０ｍｍｏｌ）  収率  ８３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０５−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ），３．０６−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｔ），４．２０−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｔ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．３０（１４Ｈ，ｍ）．
３）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸  ２−シアノエチルエステル２７５ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で７．５時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、水を加え析出物を濾過した。水ついでヘキサン：酢酸エチル  ３：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量  １５８ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）  収率  ６３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９９（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．１７（２Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８２−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｔ），４．８２（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．３１（１４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｔ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
４）４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル−２，６−ジメチルカルボン酸の合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸５７．３ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）にアセトン２ｍｌを加え、水１ｍｌに縣濁させた硝酸セリウムアンモニウム１７８ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮表題化合物を得た。
収量  ５０．２ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）  収率  ８８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７７（２Ｈ，ｑ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｑ），３．７４（１Ｈ，ｔ），７．１３−７．４２（１４Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）．
実施例１２０  ４−（３−クロロフェニル）−２，６ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ３−（２−シアノエチル）エステル  ５−（３，３−ジフェニルプロパン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸  ３，３−ジフェニルプロピルエステル７４７ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸  ２−シアノエチル３８９ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２８５ｍｌ（２．５２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール２０ｍｌ中、８０℃で２晩加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ８１４ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）  収率  ５８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２８−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ），３．９１（１Ｈ，ｔ），３．９５−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３９（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．３０（１４Ｈ，ｍ）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ３−（２−シアノエチル）エステル  ５−（３，３−ジフェニルプロピル）エステル  ８０８ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、水を加え固体を濾過した。水ついでヘキサン：酢酸エチル  ３：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量  ３９８ｍｇ（０．７９０ｍｍｏｌ）  収率  ５４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５００（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ），３．８７（１Ｈ，ｔ），４．９５（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．３３（１４Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ）
３）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステル５０．７ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）にアセトン２ｍｌを加え、水１ｍｌに縣濁させた硝酸セリウムアンモニウム１３０ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮表題化合物を得た。
収量  ３９８ｍｇ（０．７９０ｍｍｏｌ）  収率  ５４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９８（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０１（２Ｈ，ｑ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８８（１Ｈ，ｔ），７．１４−７．５０（１４Ｈ，ｍ）．
実施例１２１  ６−（２−アミノエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−２−メチルピリジン−３−カルボン酸の合成
４−（２−クロロエトキシ）アセト酢酸  ベンジルエステルの合成
アセト酢酸  ベンジルエステル４．００ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）をエーテル４０ｍｌに溶解し、臭素１．１ｍｌ（２１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で３０分、室温で５時間攪拌後、氷約４ｇと炭酸ナトリウムをｐＨが７以上になるまで加えた。エーテル抽出した有機層を水と飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮・真空乾燥し、４−ブロモアセト酢酸  ベンジルエステルを得た。水素化ナトリウム（６０％油性）１．６８ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに懸濁し、−４０℃で２−クロロエタノール１１．７ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、得られた４−ブロモアセト酢酸  ベンジルエステルを−４０℃で滴下した後、ゆっくり昇温し、室温で１６時間撹拌した。１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出後、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ７：３）で精製し表題化合物を得た。
収量  ３．７５ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）  収率  ６７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．５９（２Ｈ，ｔ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
２）２−（２−クロロエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ３−ベンジルエステル  ５−（２−シアノエチル）エステルの合成
４−（２−クロロエトキシ）アセト酢酸  ベンジルエステル５００ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド２６０ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）、酢酸、ピペリジンを２−プロパノール３ｍｌ中、室温で２４時間加熱撹拌した。これに３−アミノクロトン酸  ２−シアノエチルエステル２８０ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で４８時間加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ３４０ｍｇ（０．６４０ｍｍｏｌ）  収率  ３５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５３１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ），３．７３（２Ｈ，ｔ），３．７９（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ），４．８２（１Ｈ，ｄ），４．９８（１Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｄ），５．１３（１Ｈ，ｄ），７．１１−７．３０（１０Ｈ，ｍ）．
３）２−（２−クロロエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ５−（２−シアノエチル）エステルの合成
２−（２−クロロエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ３−ベンジルエステル  ５−（２−シアノエチル）エステル３４０ｍｇ（０．６４０ｍｍｏｌ）に酢酸エチル５ｍｌ、１０％パラジウム炭素を加え、常圧水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応液を濾過、濾液を減圧下留去して表題化合物を得た。
収量  ２５０ｍｇ（０．５６０ｍｍｏｌ）  収率  ８７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ），３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ），４．８１（１Ｈ，ｄ），４．９５（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ）．
４）６−（２−クロロエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸  （２−シアノエチル）エステルの合成
２−（２−クロロエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ５−（２−シアノエチル）エステル２５０ｍｇ（０．５６０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩１１０ｍｇ（０．５７０ｍｍｏｌ）、３，３−ジフェニルプロピルアミン１２０ｍｇ（０．５７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌ中、室温で１５時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧留去後、０．１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２８０ｍｇ（０．４５０ｍｍｏｌ）  収率  ８０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１４（２Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｔ），７．１１−７．２６（１５Ｈ，ｍ）．
５）６−（２−アジドエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸  （２−シアノエチル）エステルの合成
６−（２−クロロエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸  （２−シアノエチル）エステル２７０ｍｇ（０．４３０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール３ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム６００ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、ジクロロメタンを加え析出したヨウ化ナトリウムを濾別した。濾液を減圧下濃縮してＤＭＦ２ｍｌ中、アジ化ナトリウム３３．０ｍｇ（０．４９０ｍｍｏｌ）と５０℃で６時間攪拌した。酢酸エチルを加えて水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量  ２５０ｍｇ（０．３９０ｍｍｏｌ）  収率  ９０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６３９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｔ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｔ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｔ），７．０９−７．３２（１５Ｈ，ｍ）．
６）６−（２−アジドエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
６−（２−アジドエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸  （２−シアノエチル）エステル２５０ｍｇ（０．３９０ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液０．７０ｍｌを加え、室温で８時間撹拌した。１規定塩酸と水を加え析出物を濾過した後、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量  １９０ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）  収率  ８４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｔ），３．７６（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｔ），７．０８−７．３３（１５Ｈ，ｍ）．
７）６−（２−アミノエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−２−メチルピリジン−３−カルボン酸の合成
６−（２−アジドエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸０．１００ｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）に酢酸エチル３ｍｌ、１０％パラジウム炭素を加え、常圧水素雰囲気下室温で４０時間撹拌した。反応液を濾過、濾液を減圧下留去した。溶媒を留去して得られた残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し、目的物のフラクションを凍結乾燥することにより６−（２−アミノエトキシ）メチル−４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の副生成物として表題化合物を得た。
収量  ９．１０ｍｇ（０．０１６０ｍｍｏｌ）  収率  １０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５６（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．８０（２Ｈ，ｑ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ），３．０７（２Ｈ，ｔ），３．６５−３．７２（３Ｈ，ｔ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（１４Ｈ，ｍ）．
実施例１２２  ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ３−（２−シアノエチル）エステル  ５−（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
アセト酢酸  ３，３−ジフェニルプロピルエステル７４７ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸  ２−シアノエチルエステル３８９ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２８５ｍｌ（２．５２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール２０ｍｌ中、８０℃で２晩加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ８１４ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）  収率  ５８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２８−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ），３．９１（１Ｈ，ｔ），３．９５−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３９（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．３０（１４Ｈ，ｍ）．
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ３−（２−シアノエチル）エステル  ５−（３，３−ジフェニルプロピル）エステル  ８０８ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、水を加え固体を濾過した。水ついでヘキサン：酢酸エチル  ３：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量  ３９８ｍｇ（０．７９０ｍｍｏｌ）  収率  ５４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５００（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ），３．８７（１Ｈ，ｔ），４．９５（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．３３（１４Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．
３）４−〔４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロポキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステル２５８ｍｇ（０．５１０ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１４３ｍｇ（０．７７０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩１１７ｍｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン１８．ｍｇ（０．１４０ｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌ中室温で１晩攪拌した。水、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：２）で精製し表題化合物を得た。  収量  ２５９ｍｇ（０．３９０ｍｏｌ）  収率  ７７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６６８（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．９２（５Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ），７．０８−７．２９（１２Ｈ，ｍ）．
４）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（４−（３−クロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロポキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル２３３ｍｇ（０．３５０ｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解しトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で２時間半攪拌した。減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量  １９８ｍｇ（０．３５０ｍｏｌ）  収率  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９０−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｔ），３．８２−４．０５（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．２９（１４Ｈ，ｍ）．
実施例１２３  ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−３−（３−フェニルプロピル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチンアミドの合成１）４−〔４−（３−クロロフェニル）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン１．４８ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）とジケテン０．７４ｍｌ（９．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２２ｍｌ（１．５８ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌ中８０℃で５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。これをベンゼン５０ｍｌに溶解し、３−クロロベンズアルデヒド０．９４ｍｌ（８．３０ｍｍｏｌ）、ピペリジン０．０８ｍｌ（０．８１０ｍｏｌ）と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、１２０℃で水を除去しながら７時間攪拌した。酢酸エチルを加え、１規定塩酸、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）で精製した。これを２−プロパノール５０ｍｌに溶解し、３−アミノクロトン酸（２−シアノエチル）エステル９２９ｍｇ（６．０３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４晩攪拌、さらに１２０℃で溶媒を除去して４時間攪拌した。反応物をシリカゲルクロマトグラフフィー（クロロホルム：メタノール  １００：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量  １．６７ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）  収率  ４０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６０−４．２０（１０Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２７（４Ｈ，ｍ）．
２）４−〔５−カルボキシ−４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
メタノール３０ｍｌ中、４−〔４−（３−クロロフェニル）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１．６７ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液６．３０ｍｌ（６．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。１規定塩酸６．３０ｍｌ（６．３０ｍｍｏｌ）を加え、減圧下濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた固体を濾過、ヘキサン：酢酸エチル  ３：１で洗浄後、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量  １．１３ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）  収率  ７５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．４０（８Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．
３）４−〔４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）ピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
４−〔５−カルボキシ−４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１．１３ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロピルアミン０．５１ｍｌ（３．５９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩５４８ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン２１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌ中室温で１晩攪拌した。水２５ｍｌ、１規定塩酸２５ｍｌを加え、ジクロロメタンで抽出、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、肴機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール  ３００：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ６１９ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）  収率  ４４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８９（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．２０−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．５７（１０Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｔ），７．０１−７．４７（９Ｈ，ｍ）．
４）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−３−（３−フェニルプロピル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチンアミドの合成
４−〔４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）ピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル６１９ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解しトリフルオロ酢酸１５ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加えて固体を析出させ、固体を濾過、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量  ３７７ｍｇ（０．７７０ｍｏｌ）  収率  ７３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８９（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．５９（６Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．４７（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｔ），７．０２−７．４６（９Ｈ，ｍ）．
実施例１２４  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
１）４−〔２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−プロペノイル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン２．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）とジケテン０．９９ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．２ｍｌ（１６．１ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌ中８０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。これをベンゼン６０ｍｌに溶解し、３，５−ジクロロベンズアルデヒド１．９７ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とピペリジン０．１１ｍｌ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で水を除去しながら７時間攪拌した。酢酸エチルを加え、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量  １．５２ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）  収率  ３３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４０（３Ｈ，ｍ）．２）４−〔４−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロポキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
アセト酢酸  ３，３−ジフェニルプロピルエステル３５５ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム２７７ｍｇ（３．５９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１５ｍｌ中、５５℃で一晩攪拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。これを２−プロパノール１５ｍｌに溶解し、４−〔２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−プロペノイル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル５１３ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加え７０℃で一晩攪拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール  １００：１〜５０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ４１９ｍｇ  （０．５９５ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）７０２（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．９２（１１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．０９−７．２８（１１Ｈ，ｍ）．
３）４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（１−ピペラジニルカルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成  ４−〔４−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロポキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル４１９ｍｇ（０．５９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸７ｍｌを加えた後、室温で２時間攪拌した。減圧下で濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、表題化合物を得た。
収量  ２２４ｍｇ  （０．３７２ｍｍｏｌ）  収率  ６３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０２−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ），３．７３（１Ｈ，ｔ），３．９０−４．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３０（１４Ｈ，ｍ）．
実施例１２５  ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
ジクロロメタン１００ｍｌ中、４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロパン−１−イル）エステル３．４２ｇ（６．８０ｍｍｏｌ）に氷浴下ＷＳＣ塩酸塩１．５６４ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン０．９０５ｍｌ（８．１６ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。反応液にトリフルオロ酢酸３０ｍｌを加え、室温で１晩撹拌した。減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール  ５０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２．６７ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）  収率  ６７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７６−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｔ），３．８３−４．０５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．３０（１４Ｈ，ｍ）．
実施例１２６  ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル〕ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステル
ジクロロメタン８ｍｌ中、４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステル２５２ｍｇ（０．５１０ｍｍｏｌ）に氷浴下ＷＳＣ塩酸塩１１８ｍｇ（０．６２０ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン８０ｍｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン８ｍｌに溶解、氷浴下でトリフルオロ酢酸４ｍｌを加え、室温で９時間撹拌した。減圧下濃縮後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール  １０００：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２０６ｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）  収率  ６６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６１２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８２−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．５０（５Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．８１−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｔ），３．８４−４．０４（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．３０（１４Ｈ，ｍ）．
実施例１２７  ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステル１００ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）、ピロリジン２１．３ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩４６．０ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン３．００ｍｇ（０．０２５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍｌ中室温で一晩攪拌したのち、ＷＳＣ塩酸塩３．７ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ１ｍｌを加えて更に６０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、水で洗浄後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：３）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２１．６ｍｇ（０．０３９１ｍｍｏｌ）  収率  ２０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７４−７．８２（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｔ），３．８４−４．０２（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２９（７Ｈ，ｍ）．
実施例１２８  ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステル１００ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）、ピペリジン２５．５ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩７６．７ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン３．００ｍｇより、実施例１２７の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５０．８ｍｇ（０．０８９６ｍｍｏｌ）  収率  ４５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０−１．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．５４−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．８６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｔ），３．８３−４．００（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．１３−７．２９（１０Ｈ，ｍ）．
実施例１２９  ５−（アゼパン−１−カルボニル）−４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステル１００ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン２９．８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩７６．７ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン３．００ｍｇより、実施例１２７の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ５１．７ｍｇ（０．０８９０ｍｍｏｌ）  収率  ４５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｔ），３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｔ），３．８２−４．００（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２９（７Ｈ，ｍ）．
実施例１３０  ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
ジクロロメタン４０ｍｌ中、４−（３−クロロフェニル）−２，６ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステル９５２ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）に氷浴下ＷＳＣ塩酸塩４４７ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン０．２５４ｍｌ（２．２９ｍｍｏｌ）を加え室温で２晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ９：１）で精製し副生成物として表題化合物を得た。
収量  ３７．０ｍｇ（０．０８００ｍｍｏｌ）  収率  ４．３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０６−２．１６（２Ｈ，ｑ），２．５９（６Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｔ），４．０２（２Ｈ，ｔ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．３３（１３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ）．
実施例１３１  ４−（２，４−ジメチルフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
１）４−〔２−アセチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−２−プロペノイル〕−１−ピペラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン５０６ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）、ジケテン２７３ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．５６２ｍｌ（４．０７ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌ中、８０℃で２時間加熱攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、２，４−ジメチルベンズアルデヒド３６４ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール２０ｍｌに溶解し、ピペリジン１６．３ｍｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）、酢酸２２．３ｍｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）を加え室温にて２日間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルを加え１規定塩酸、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ６４８ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）  収率  ８９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．７８（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ）７．７８（１Ｈ，ｓ）．
２）４−〔４−（２，４−ジメチルフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロポキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステルの合成
４−〔２−アセチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−２−プロペノイル〕−１−ピペラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル６４８ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）と３−アミノクロトン酸  （３，３−ジフェニルプロピル）エステル４９３ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール５ｍｌ中、８０℃で２晩加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ５：１〜１：９）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２７４ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）  収率  ２５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６６４（Ｍ＋Ｈ）＋６６２（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６９（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），３．７３−３．８９（２Ｈ，ｍ）５．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．２７（１０Ｈ，ｍ）．
３）４−（２，４−ジメチルフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成４−〔４−（２，４−ジメチルフェニル）−５−（３，３−ジフェニルプロポキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル２７４ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解しトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール  １００：１〜１０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  １６０ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）  収率  ６９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．１９（６Ｈ，ｍ），２．５２−２．５８（７Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．５５−４．０２（５Ｈ，ｍ），６．８１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．２８（１１Ｈ，ｍ）．
実施例１３２  ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステル５０．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）と塩化チオニル５ｍｌをＤＭＦ中室温で１時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、モルホリン１ｍｌを加え室温で６時間攪拌した。減圧下濃縮後残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ２０：１〜１：４）で精製し表題化合物を得た。
収量  ４３．９ｍｇ（０．０７７１ｍｍｏｌ）  収率  ７７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．７４（３Ｈ，ｍ），３．８５−４．０４（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（７Ｈ，ｍ）．
実施例１３３  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−〔〔２−（ピリジン−３−イル）エトキシ〕メチル〕ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
ジクロロメタン１０ｍｌ中、４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−６−〔２−（３−ピリジン）エトキシ〕メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ５−（３，３−ジフェニルプロピル）エステル３０７ｍｇ（０．４９０ｍｍｏｌ）に氷浴下ＷＳＣ塩酸塩１１４ｍｇ（０．５９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン０．０６６ｍｌ（０．５９０ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。反応液にトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、室温で１晩撹拌した。減圧下濃縮後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：９〜０：１００）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２０６ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）  収率  ６６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）７０３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５８−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ），２．８２−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ），３．７１（１Ｈ，ｔ），３．７６−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ），４．８７（１Ｈ，ｄ），７．０５−７．２９（１５Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４２（２Ｈ，ｍ）．
実施例１３４  ４−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２，６−ジメチル−５−（１−ピペラジニルカルボニル）ニコチンアミドの合成
１）４−〔５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
４−〔２−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−プロペノイル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１．６６ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）と３−アミノクロトン酸  ２−シアノエチルエステル５９８ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール３０ｍｌ中８０℃で一晩攪拌した後、１２０℃で２時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール  １００：１〜３０：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量  １．３１ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）  収率  ６０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６１（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），２．７５−３．８２（６Ｈ，ｍ），４．０８−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ）．
２）４−〔５−カルボキシ−４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
４−〔５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル１．３１ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液４．６４ｍｌ（４．６４ｍｍｏｌ）より、実施例１２３  ２）の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １．１０ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）  収率  ９３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０８（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．５６（８Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ），７．２７−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
３）４−〔４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）ピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
４−〔５−カルボキシ−４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル３００ｍｇ（０．５８８ｍｍｏｌ）、３，３−ジフェニルプロピルアミン０．１２ｍｌ（０．８８２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩２４８ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌとＤＭＦ１ｍｌ中室温で一晩攪拌した。減圧下でジクロロメタンを留去したのち酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１規定塩酸で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をアセトン８ｍｌに溶解し、水８ｍｌに懸濁させた硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）８１１ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を滴下し室温で１時間攪拌した。減圧下アセトンを留去したのち酢酸エチルを加え、水で洗浄後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール  １００：１〜８０：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量  ３６９ｍｇ  （０．５２６ｍｍｏｌ）  収率  ９０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６９９（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６６−３．０１（５Ｈ，ｍ），３．２０−３．５４（６Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０８−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
４）４−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２，６−ジメチル−５−（１−ピペラジニルカルボニル）ニコチンアミドの合成
４−〔４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（３，３−ジフェニルプロピルカルバモイル）ピリジン−３−カルボニル〕ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル３６２ｍｇ（０．５１６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸５ｍｌより、実施例１２４  ３）の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ２４４ｍｇ  （０．４０６ｍｍｏｌ）  収率  ７９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．６４（９Ｈ，ｍ），２．７５−２．９３（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５４（３Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），７．０８−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例１３５  ４−（２，４−ジメチルフェニル）−２，６−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（２，４−ジメチルフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステル１６９ｍｇ（０．３０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６２．４ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌し、氷冷下にてヨウ化メチル５１．３ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）を加え同温度にて１時間攪拌した。水を入れて１０分間攪拌し、減圧下でＤＭＦを留去、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール  ５０：１〜１０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ９．５０ｍｇ（０．０１６５ｍｍｏｌ）  収率  ５．５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８６−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（１２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５９（６Ｈ，ｍ），３．０３−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．６６−４．０２（５Ｈ，ｍ），６．８０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．２８（１１Ｈ，ｍ）．
実施例１３６  ４−（２，５−ジメチルフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−〔２−アセチル−３−（２，５−ジメチルフェニル）−２−プロペノイル〕−１−ピペラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル８２６ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）と３−アミノクロトン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステル６３２ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３２９ｍｇ（０．５８６ｍｍｏｌ）  収率  ２７％（２ｓｔｅｐｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．７１（８Ｈ，ｍ），２．９７−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．９７（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．２９（１３Ｈ，ｍ）．
実施例１３７  ４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−〔２−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル〕−１−ピペラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル７７４ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）と３−アミノクロトン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステル５８２ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３３７ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）  収率  ３０％（２ｓｔｅｐｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８７−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７８（３Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．３０（１４Ｈ，ｍ）．
実施例１３８  ４−（２，５−ジメチルフェニル）−２，６−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（２，５−ジメチルフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステル２３６ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル５９．６ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６９．７ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）より実施例１３５の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １２６ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）  収率  ５２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８１−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．２９（１１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（７Ｈ，ｍ），３．０４−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｔ），３．８０−３．９４（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．２８（１２Ｈ，ｍ）．
実施例１３９  ４−（２−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−〔２−アセチル−３−（２−クロロフェニル）−２−プロペノイル〕−１−ピペラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル７３１ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）と３−アミノクロトン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステル５５０ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ３５．６ｍｇ（０．０６２７ｍｍｏｌ）  収率  ３．４％（２ｓｔｅｐｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６６（７Ｈ，ｍ），２．７１−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．９８（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．３０（１４Ｈ，ｍ）．
実施例１４０  ４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステル１３１ｍｇ（０．２３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル３２．７ｍｇ（０．２３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３８．３ｍｇ（０．２７７ｍｍｏｌ）より実施例１３５の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ８１．２ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）  収率  ６０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７０−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｔ），３．８３−３．９９（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（８Ｈ，ｍ）．
実施例１４１  ４−（３−クロロフェニル）−５−〔（３，３−ジフェニルプロポキシ）カルボニル〕−２−メチル−６−〔〔２−（ピリジン−３−イル）エトキシ〕メチル〕ニコチン酸の合成
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−６−〔２−（３−ピリジン）エトキシ〕メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ５−（３，３−ジフェニルプロピル）エステル８０．０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）にアセトン２ｍｌを加え、水１ｍｌに縣濁させた硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）１７０ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量  ６８．０ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）  収率  ８５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６１９（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ），３．６６（２Ｈ，ｔ），３．７１（１Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｔ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．３２（１２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｔ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．７０−８．８２（２Ｈ，ｍ）．
実施例１４２  ４−（３−フルオロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−〔２−アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペノイル〕−１−ピペラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル４７１ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）と３−アミノクロトン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステル３６９ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３１の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  ４５．８ｍｇ（０．０８３０ｍｍｏｌ）  収率  ６．６％（２ｓｔｅｐｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．６２（８Ｈ，ｍ），２．７４−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｔ），３．８４−３．９８（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２９（１３Ｈ，ｍ）．
実施例１４３  ４−（３−クロロフェニル）−５−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−２，６−ジメチルニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステル２００ｍｇ（０．３９８ｍｍｏｌ）、ホモピペラジン１２０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）とＷＳＣ塩酸塩２３０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍｌ中室温で一晩攪拌したのち、ＤＭＦ０．８ｍｌを加え６０℃で５時間攪拌した。減圧下濃縮後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。これをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え室温で３０分攪拌した。減圧下濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール  ９：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量  ３６．８ｍｇ（０．０６３２ｍｍｏｌ）  収率  １６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６０−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．６２（７Ｈ，ｍ），２．８２−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｔ），３．８８（２Ｈ，ｄｔ），３．９３−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．２９（１０Ｈ，ｍ）．
実施例１４４  ４−（３−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２，６−ジメチルニコチン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３，３−ジフェニルプロピル）エステル２００ｍｇ（０．３９８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペラジン８０．９ｍｇ（０．７９７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌより、実施例１４３の合成に準じて表題化合物を得た。
収量  １３５ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）  収率  ５８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｄ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｔ），３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．８４−４．０２（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．２９（１４Ｈ，ｍ）．
実施例１４５  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボン酸  ３−フェニルプロピルエステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸  ３−フェニルプロピルエステルの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）アクリル酸  ３−フェニルプロピルエステル２００ｍｇ（０．５８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、メチルイソチオ尿素−硫酸塩１３０ｍｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム９５．６ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を室温にて加え６０℃にて２日間撹拌した。減圧下でＤＭＦを留去、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  １９３ｍｇ（０．４６５ｍｍｏｌ）  収率  ８０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋４１３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８４−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ），４．０２−４．１１（２Ｈ，ｍ），５．７２  ａｎｄ  ６．２６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｒａｔｉｏ  １：１，ｂｒ  ｓ，ｂｒ  ｓ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ），７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３１（７Ｈ，ｍ）．
２）４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボン酸  ３−フェニルプロピルエステルの合成
４−（３−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸  ３−フェニルプロピルエステル８８．５ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（以下ＤＤＱと表記する。）９６．８ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）を加え５０℃で１時間攪拌した。不溶物を濾取後、濾液に酢酸エチルを加えて希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜３：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ４６．０ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）  収率  ５２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４６  ４−（３−クロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボン酸  ３−フェニルプロピルエステルの合成
３−（３−クロロフェニル）−２−（メトキシアセチル）−２−アクリル酸  ３−フェニルプロピルエステル１７０ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）とメチルイソチオ尿素−硫酸塩９６．０ｍｇ（０．３４５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム７５．５ｍｇ（０．９２０ｍｍｏｌ）より実施例１４５に準じて表題化合物を得た。
収量  ３９．６ｍｇ（０．０８９４ｍｍｏｌ）  収率  ２０％（２ｓｔｅｐｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８１（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．１８−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（１Ｈ，ｍ）．
実施例１４７  ４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，３−ジフェニルプロピル）エステルの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−２−アクリル酸  （３，３−ジフェニルプロピル）エステル５００ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）とアセトアミジン−塩酸塩１６９ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１９５ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）より実施例１４５に準じて表題化合物を得た。
収量  ２５３ｍｇ（０．５１７ｍｍｏｌ）  収率  ４４％（２ｓｔｅｐｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１６（２Ｈ，ｑ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｔ），４．０８（２Ｈ，ｔ），７．１０−７．２１（６Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｔ），７．４６（１Ｈ，ｄｔ），７．６７（１Ｈ，ｔ）．
実施例１４８
Ｎ−〔４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジニル〕−３−フェニルプロパンアミドの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）アクリル酸  エチルエステルの合成  アセト酢酸  エチルエステル５．００ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド５．４０ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール５０ｍｌに溶解し、ピペリジン３２７ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）、酢酸２３１ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）を加え室温にて１日間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルを加え１規定塩酸、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ５：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ９．４５ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）  収率  ９７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２９（３Ｈ，ｔ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ），７．３２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｂｒ），７．５０（１Ｈ，ｓ）．
２）４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステルの合成
２−アセチル−３−（３−クロロフェニル）アクリル酸  エチルエステル３．３３ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール３０ｍｌに溶解し、メチルイソチオ尿素−硫酸塩２．９３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．００ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）を室温にて加え１００℃にて１日間撹拌した。減圧下でｎ−ブタノールを留去、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２．０９ｇ（６．４２ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３２５（Ｍ＋Ｈ）＋３２３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２１（３Ｈ，ｔ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ），５．７０（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１９−７．２８（４Ｈ，ｍ）．
３）４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボン酸  エチルエステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステル２．０９ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）をクロロホルム３０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン８．３９ｇ（９６．５ｍｍｏｌ）を室温にて加え８０℃にて２時間撹拌した。不溶物を濾取し、得られた濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  １．４４ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）  収率  ７０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１０（３Ｈ，ｔ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ），７．３４−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６４−６．６５（１Ｈ，ｍ）．
４）４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボン酸の合成
４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボン酸  エチルエステル１．４４ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌ、水５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム・１水和物２２５ｍｇ（５．３６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間攪拌した。水１０ｍｌを加え有機層を分取し、得られた水層に酢酸エチルを加えて希釈し、３規定塩酸５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌにて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量  １．２１ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）  収率  ９２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２９３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），７．３８−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７２（１Ｈ，ｍ）．
５）ｔ−ブチル  ４−メチル−６−（メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジニルカルバメートの合成
４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボン酸８７１ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４４８ｍｇ（４．４３ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド１．２２ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）を室温にて加え１００℃にて３時間撹拌した。減圧下でｔ−ブタノールを留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  １４０ｍｇ（０．３８３ｍｍｏｌ）  収率  １３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋３６４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），５．７５（２Ｈ，ｂｒ），７．３２−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
６）４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンアミンの合成
ｔ−ブチル  ４−メチル−６−（メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジニルカルバメート１２５ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）に氷冷下、４規定塩酸−酢酸エチル溶液１０ｍｌを加え、室温にて１日間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸１ｍｌを加え５０℃にて１２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量  ９１．０ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）  収率  定量的
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２６６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），７．４２−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７４（１Ｈ，ｍ）．
７）Ｎ−〔４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジニル〕−３−フェニルプロパンアミドの合成
３−フェニルプロピオン酸５１．４ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル１ｍｌに溶解し触媒量のＤＭＦを加え室温にて３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンアミン４５．４ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）とピリジン１ｍｌを加え、５０℃にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  １０．６ｍｇ（０．０２６６ｍｍｏｌ）  収率  １６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋３９６（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ），７．１７−７．４９（８Ｈ，ｍ），７．５６−７．５７（１Ｈ，ｍ）．
実施例１４９
Ｎ−〔４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジニル〕−４−フェニルブタンアミドの合成
４−フェニル酪酸５６．２ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル１ｍｌに溶解し触媒量のＤＭＦを加え室温にて３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンアミン４５．４ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）とピリジン１ｍｌを加え、５０℃にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １０：１〜１：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  １２．３ｍｇ（０．０２９９ｍｍｏｌ）  収率  １８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１２（Ｍ＋Ｈ）＋４１０（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．００（３Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ），７．１４−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．５６−７．５７（１Ｈ，ｍ）．
実施例１５０
４−（３−クロロフェニル）−６−〔（２−ヘキシルエトキシ）メチル〕−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸  ３，３−ジフェニルプロピルエステルの合成
１）３−（３−クロロフェニル）−２−〔（２−シクロヘキシルエトキシ）アセチル〕−２−プロペン酸  ３，３−ジフェニルプロピルエステルの合成
４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−３−オキソブタン酸  ３，３−ジフェニルプロピルエステル１．２３ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド０．３３ｍｌ（２．９１ｍｍｏｌ）、ピペリジン０．０５ｍｌ（０．５１ｍｍｏｌ）、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をベンゼン２０ｍｌ中で水を除去しながら１．５時間還流した。酢酸エチルを加え有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量  １．５９ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）  収率  定量的
２）４−（３−クロロフェニル）−６−〔（２−シクロヘキシルエトキシ）メチル〕−２−フェニル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸  ３，３−ジフェニルプロピルエステルの合成
ＤＭＦ５ｍｌ中ベンズアミジン塩酸塩１９４ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１７９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を６０℃で１時間加熱撹拌した。３−（３−クロロフェニル）−２−〔（２−シクロヘキシルエトキシ）アセチル）−２−プロペン酸  ３，３−ジフェニルプロピルエステル６７０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解して加え、さらに６０℃で１晩加熱撹拌した。減圧下ＤＭＦを留去、１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ４：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ２４５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）  収率  ３１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６４５（Ｈ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８６−１．７９（１３Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｑｕａ），３．６４（２Ｈ，ｔ），３．８８（１Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｔ），４．７９（２Ｈ，ｑｕａ），５．８５（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．３７（１１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
３）４−（３−クロロフェニル）−６−〔（２−シクロヘキシルエトキシ）メチル〕−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸  ３，３−ジフェニルプロピルエステルの合成
ベンゼン２０ｍｌ中４−（３−クロロフェニル）−６−〔（２−シクロヘキシルエトキシ）メチル〕−２−フェニル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸  ３，３−ジフェニルプロピルエステル８９．８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）と２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）９４．３ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を３時間環流した。水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ９：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  ６８ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）  収率  ７６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７４−１．６８（１３Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｑｕａ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．８２（１Ｈ，ｔ），４．０９−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．４２（１２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔ），８．５３−８．５８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１５１  ４−（３−クロロフェニル）−５−（３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）カルボニル−２，６−ジメチルニコチン酸
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ３−（２−シアノエチル）エステル  ５−（３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸  ３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル）プロピルエステル３６６ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム１３６ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１０ｍｌ中、６０℃で２日間加熱撹拌した。２−プロパノールを留去後酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣に２−プロパノール１０ｍｌ、２−（３−クロロベンジリデン）アセト酢酸  ２−シアノエチル２４５ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を加え４時間加熱還流した。２−プロパノールを留去後残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ９：１〜１：９）で精製し表題化合物を得た。
収量  ３３９ｍｇ（０．５０３ｍｍｏｌ）  収率  ５７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６７−２．３９（１０Ｈ，ｍ），２．３４（６Ｈ，ｓ），２．４４−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ），３．９８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．３８（１２Ｈ，ｍ）．
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ３−（２−シアノエチル）エステル  ５−（３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−イル）エステル２４４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）にメタノール５ｍｌ、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．４３４ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。１規定塩酸を加えた後析出物を濾取、減圧下乾燥して表題化合物を得た。
収量  ２０２ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）  収率  ９０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５５−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２９（４Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．８４−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．３８（１２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
３）４−（３−クロロフェニル）−５−（３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）カルボニル−２，６−ジメチルニコチン酸の合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  モノ（３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−イル）エステル１３２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）にアセトン５ｍｌを加え、水５ｍｌに溶解させた硝酸セリウムアンモニウム２３３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。減圧下アセトンを留去後酢酸エチルを加え析出物を濾取、減圧下乾燥して表題化合物を得た。
収量  １３０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）  収率  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６４−２．７２（１０Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．８２−４．０１（２Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．４０（１２Ｈ，ｍ）．
実施例１５２  ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（２−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）エチル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ３−（２−シアノエチル）エステル  ５−（２−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）エチル）エステルの合成
トルエン１０ｍｌ中、１−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）エタノール４７２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ（０．２ｍｍｏｌ）とジケテン０．３４５ｍｌ（４．４７ｍｍｏｌ）を８０℃で３．５時間加熱撹拌した。室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣に２−プロパノール２０ｍｌ、３−アミノクロトン酸  ２−シアノエチル３１２ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２３ｍｌ（２．０３ｍｍｏｌ）を８０℃で１晩加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ９：１〜１：３）で精製し表題化合物を得た。
収量  １５３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）  収率  １３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５７７（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ），３．６８（２Ｈ，ｔ），３．９８（１Ｈ，ｔ），４．２４−４．４０（２Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３４（１１Ｈ，ｍ）．
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ニコチン酸（２−（５Ｈ−ジベンゾ「ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）エチル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸  ３−（２−シアノエチル）エステル  ５−（２−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）エチル）エステル１５３ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）にメタノール４ｍｌ、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．３２ｍｌを加え、室温で１晩撹拌した。１規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン５ｍｌ、ＷＳＣ塩酸塩６８ｍｇ（０．３５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン０．０３９ｍｌ（０．３５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０４９ｍｌ（０．３５２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン３．６ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。反応液にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール  ９：１）で精製し表題化合物を得た。
収量  １１８ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）  収率  ７３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７３−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５８（７Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｔ），６．８６（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３１（１０Ｈ，ｍ）．
実施例１〜１５２で得た化合物の構造式を下記に示す。
0004623354.tif 000030
0004623354.tif 000031
0004623354.tif 000032
0004623354.tif 000033
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0004623354.tif 000045
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（試験例）Ｎ型カルシウムチャンネル阻害活性（蛍光色素法）
ヒト神経芽腫細胞ＩＭＲ−３２はＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から入手した。培地はフェノールレッド不含、アールズ塩（ｅａｒｌｅ’ｓ  ｓａｌｔｓ  ｓｕｐｐｌｙｍｅｎｔ）含有のイーグル最小培地（Ｅａｇｌｅ  ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍ）（ＧＩＢＣＯ）に２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ）、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムｐＨ６．５（ＧＩＢＣＯ）、ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ／ａｎｔｉｍｉｃｏｔｉｃ混合液（ＧＩＢＣＯ）、１０％牛胎児血清（Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いた。ポリ−Ｌ−リジン（ＳＩＧＭＡ製）処理、コラーゲン（ＣＯＬＬＡＧＥＮ  ＶＩＴＲＯＧＥＮ１００：コラーゲン社製）処理、を施したガラス底面の直径３５ｍｍディッシュ（イワキガラス製）に３ｍｌの１ｘ１０５個／ｍｌのＩＭＲ−３２細胞を播いた。１日培養後、終濃度１ｍＭジブチルｃＡＭＰ（ｄｉｂｕｔｙｌ  ｃＡＭＰ）、２．５μＭ  ５−ブロモデオキシウリジン（ｂｕｒｏｍｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）（ＳＩＧＭＡ製）を添加し、さらに１０から１４日培養した細胞を活性測定に用いた。
上記のよう調製したＩＭＲ−３２細胞の培地を１ｍｌの２．５μＭ  ｆｕｒａ−２／ＡＭ（同仁化学製）を含むフェノールレッド不含、アールス塩（ｅａｒｌｅ’ｓ  ｓａｌｔｓ  ｓｕｐｐｌｙｍｅｎｔ）含有のイーグル最小培地（Ｅａｇｌｅ  ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍ）（ＧＩＢＣＯ）に置換し、３７℃で３０分間インキュベートした。次に培地をレコーディングメディウム（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、１１５ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１３．８ｍＭ  Ｄ−グルコース）に置換した。Ｎ型カルシウムチャンネル阻害活性は、蛍光顕微鏡（ニコン製）と画像解析装置ＡＲＧＵＳ５０（浜松ホトニクス製）を用い測定解析した。すなわち１μＭのニフェジピンを含有するレコーディングメディウム（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、１１５ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１３．８ｍＭ  Ｄ−グルコース）をＹチューブ法にて測定細胞に２分間環流投与し、その後６０ｍＭ塩化カリウム含有刺激用薬剤をＹチューブ法にて急速投与した。この時の細胞内カルシウム濃度変化をＮ型カルシウムチャンネル活性とした。次に同じ細胞に対し試験化合物を０．１、１、１０μＭを含んだ６０ｍＭ塩化カリウム含有刺激用薬剤を順次、Ｙチューブ法にて急速投与し、この時の細胞内カルシウム濃度変化を測定し、その阻害率からＮ型カルシウムチャンネル阻害活性を算出した。
（試験例）Ｌ型カルシウムチャンネル阻害活性
ラット摘出胸部大動脈標本のＫＣｌ拘縮に対する弛緩反応を利用した下記に示す方法により、本発明のジヒドロピリミジン誘導体のＬ型カルシウムチャンネルに対する阻害活性を測定した。
１）ラット摘出胸部大動脈標本の作成法
Ｗｉｓｔａｒ系ラットから摘出した胸部大動脈条片を用いた。血管をリング状になるように約３ｍｍ幅で切断し、血管内皮細胞を機械的に除去した。標本をＯ２（９５％）及びＣＯ２（５％）の混合ガスを通気したＴｙｒｏｄｅ液（１５８．３ｍＭ  ＮａＣｌ，４．０ｍＭ  ＫＣｌ，１．０５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．４２ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４，１０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，２ｍＭ  ＣａＣｌ２，５ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）中のストレインゲージに懸垂し、２ｇの静止張力を負荷した。血管の張力はトランスデューサーを用い、張力用アンプ（ＥＦ−６０１Ｇ；日本光電）により増幅してマルチペンレコーダー（理化電機工業）に記録した。実験は３７℃の条件下で実施した。
２）ＫＣｌ拘縮に対する弛緩反応の測定
張力が安定した後に、標本槽内の栄養液をＨｉｇｈ  Ｋ＋  Ｔｙｒｏｄｅ液（１１２．３ｍＭ  ＮａＣｌ，５０ｍＭ  ＫＣｌ，１．０５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．４２ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４，１０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，２ｍＭ  ＣａＣｌ２，５ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ）に置換して収縮反応を得た。３０分後、標本槽内をｎｏｒｍａｌ  Ｔｙｒｏｄｅ液に置換した。再び、標本槽内をＨｉｇｈ  Ｋ＋  Ｔｙｒｏｄｅ液に置換して収縮反応を観察し、最大収縮反応を得た後に試験化合物を９０分間隔で１０−９、１０−８、１０−７、１０−６Ｍになるように累積的に添加した。最大収縮反応に対する試験化合物の抑制率をＬ型カルシウムチャンネルに対する阻害活性の指標とした。
表２０に、蛍光色素法によるＮ型カルシウムチャンネル阻害活性（ｐＩＣ５０値）とＬ型カルシウムチャンネル阻害活性（ｐＩＣ５０値）の測定結果を示す。ｐＩＣ５０値とは、試験化合物の阻害活性を表すもので、５０％阻害するのに必要な薬物濃度の負の対数値を示している。
0004623354.tif 000049
なお、実施例の化合物については上記Ｎ型カルシウムチャンネル阻害活性の実験例において、試験化合物を０．１、１、１０μＭを含んだ６０ｍＭ塩化カリウム含有刺激用薬剤を順次Ｙチューブ法にて急速投与し、この時の細胞内カルシウム濃度変化を測定した。１０μＭでの阻害率（％）からＮ型カルシウムチャンネル阻害活性を算出した。結果を表２１に示す。
0004623354.tif 000050
（試験例）鎮痛作用の測定（Ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｔｅｓｔにおける鎮痛作用）
１）投与化合物の薬液調製方法及び投与
秤量した化合物の原末を乳鉢に移し、すりつぶしながら０．５％  ｔｒａｇａｃａｎｔｈ溶液を添加し、０．６ｍｇ／ｍｌの濃度となるように懸濁液（薬液）を調製した。
Ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｔｅｓｔに際して、実験開始の３時間前に薬液を５ｍｌ／ｋｇにてＳＤラットに経口投与した（投与用量；３ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）。対照群のＳＤラットには、０．５％  ｔｒａｇａｃａｎｔｈ溶液を実験開始の３時間前に５ｍｌ／ｋｇにて経口投与した。
２）Ｆｏｒｍａｍｌｉｎ  ｔｅｓｔにおける疼痛性行動の測定
化合物を投与したＳＤラットをカプセルに導入し、ｈａｌｏｔｈａｎｅ（酸素ガス流量３Ｌ／ｍｉｎ中に２〜４％）にて鎮静状態を得、左下肢足背部にｆｏｒｍａｌｉｎ溶液（５％）を１００μｌ皮下注入した。注入後、麻酔から覚醒（正向反射の回復を指標とする）した時点を測定の開始時とし、ｆｏｒｍａｌｉｎ被注入下、肢を引き込む行動（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）の回数を６０分間にわたって計測した（参考文献：Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４：４８８２−４８９０（１９９４））。結果を表２２に示す。実験結果の集計に際して、計測値を「平均±標準誤差」で表記した。
0004623354.tif 000051
上記の結果から明らかの様に新規ピリミジン誘導体及びピリジン誘導体は優れたＮ型選択的カルシウムチャンネル阻害活性を有しており、疼痛治療薬をはじめ、Ｎ型カルシウムチャンネルが関与する各種疾患の治療薬として有用である。
本発明の新規ピリミジン誘導体及びピリジン誘導体は選択的にＮ型カルシウムチャンネル阻害活性を示した。従って本発明の新規ジヒドロピリミジン誘導体は脳梗塞、脳出血（クモ膜下出血を含む）などの発症後急性期の虚血による脳障害の改善、アルツハイマー、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン氏病、脳血管性痴呆及びＡＬＳなどの進行性脳変性疾患（ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の諸症状改善、頭部損傷による脳障害の改善、糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛および冷感の改善、神経因性疼痛、偏頭痛、内臓痛、癌性疼痛などの種々の痛みの改善、気管支喘息、不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患、気分障害及びエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療方法を提供するものである。