(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮吸収用薬物を含有する粘着剤層を有する経皮吸収製剤において、
前記粘着剤層は、６０℃以上のガラス転移点を持つ主鎖セグメントと−２０℃以下のガラス転移点を持つ側鎖セグメントからなるグラフト共重合体を含む粘着剤であって、前記主鎖セグメントがスチレン若しくはメタクリル酸メチルとペルオキシドモノマーの共重合体であり、前記ペルオキシドモノマーがｔ−ブチルペルオキシ−２−メタクリロイルオキシエチルカルボナート、ｔ−ブチルペルオキシ−イソプロピルフマラートの何れか１種若しくは２種であり、前記側鎖セグメントがアクリル系ポリマーであるグラフト共重合体粘着剤を含む、経皮吸収製剤。
【請求項２】
前記側鎖セグメントがアクリル酸アルキルエステルを主成分とする共重合体からなる請求項１記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
前記アクリル酸アルキルエステルを主成分とする共重合体が官能基を有しない請求項２記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
前記アクリル酸アルキルエステルを主成分とする共重合体が官能基を有し、更に外部架橋された請求項２記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
可塑化作用を有する添加剤を含有する請求項１〜４の何れか１項に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は経皮吸収製剤、官能基の影響を受けやすい薬物でも安定に保持可能な粘着剤を用いた経皮吸収製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、薬物を皮膚を通して投与する経皮吸収製剤や絆創膏（医療用粘着テープ）など粘着剤を用いた製品が各種開発されている。これらは連続した投薬の容易さや傷口の保護という観点からは非常に優れたものであるが、含有する薬物の性質などにより、特性上大きな制約を受けたり、接着特性を確保するために、充填剤や架橋剤のような皮膚刺激の原因となり得るものを添加する必要がある場合があった。
【０００３】
例えば、従来のアクリル系粘着剤は、粘着剤の凝集力を確保するため、通常、カルボキシル基や水酸基を有するモノマーが共重合されるが、薬物によっては、これら官能基の影響を受けて、見かけ上薬物含量の低下を生じたり、あるいは、各種添加剤や薬物による可塑化や、凝集破壊を補うために添加される架橋剤の反応を阻害したりする。
【０００４】
この対策として、従来は、官能性モノマーの代わりに、ガラス転移点の高い無官能性モノマーを共重合させたり、無機充填剤を配合するなど種々の試みがなされてきたが、単なる無官能性モノマーを用いたランダム共重合や充填剤の配合だけでは、接着性と凝集性の両立、更には薬物による影響の回避は非常に困難であった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、官能性モノマーの共重合や外部架橋に頼らず、皮膚に対する適度な接着性、凝集性を有し、かつ官能基の影響を受けやすい薬物でも安定に保持する粘着剤を用いた経皮吸収製剤を提供することにある。
【０００６】
そこで、本発明者らは上記課題を解決するために研究を重ねた結果、６０℃以上のガラス転移点を持つ主鎖セグメントと−２０℃以下のガラス転移点を持つ側鎖セグメントからなるグラフト共重合体を含む粘着剤であって、前記主鎖セグメントがペルオキシドモノマーの共重合体であり、前記側鎖セグメントがアクリル系ポリマーからなる粘着剤が、官能性モノマーの共重合や外部架橋に頼らず、皮膚に対する適度な接着性、凝集性を有し、かつ、官能基の影響を受けやすい薬物でも安定に保持できること、また、架橋剤を使用する場合であっても、その使用量をごく少量に抑えることが可能なことを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の経皮吸収製剤は、経皮吸収用薬物を含有する粘着剤層を有する経皮吸収製剤において、前記粘着剤層は、６０℃以上のガラス転移点を持つ主鎖セグメントと−２０℃以下のガラス転移点を持つ側鎖セグメントからなるグラフト共重合体を含む粘着剤であって、前記主鎖セグメントがスチレン若しくはメタクリル酸メチルとペルオキシドモノマーの共重合体であり、前記ペルオキシドモノマーがｔ−ブチルペルオキシ−２−メタクリロイルオキシエチルカルボナート、ｔ−ブチルペルオキシ−イソプロピルフマラートの何れか１種若しくは２種であり、前記側鎖セグメントがアクリル系ポリマーであるグラフト共重合体粘着剤を含む。
【０００８】
すなわち、本発明における粘着剤は、６０℃以上のガラス転移点を持つ主鎖セグメントと−２０℃以下のガラス転移点を持つ側鎖セグメントからなるグラフト共重合体を主成分としたものである。
【０００９】
本発明に係る粘着剤の凝集性を左右するのは、主鎖セグメントの分子量、ガラス転移点（Ｔｇ）であって、分子量が大きく、Ｔｇが高いほど凝集力が高くなる。このとき、好ましい数平均分子量としては、ポリスチレン換算量として５０，０００〜２００，０００であって、また、好ましいＴｇは８０〜１５０℃である。数平均分子量やガラス転移点がこれよりも小さい（低い）と、十分な凝集力が得られず、凝集破壊を引き起こす原因となる。また、数平均分子量やＴｇがこれよりも大きく（高く）なると、合成上、その取扱いが困難になったり、重合開始剤として適当なグラフト化ができなくなる恐れがある。なお、本発明において、数平均分子量とは、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ法）を用いて、ポリスチレン換算したものを意味するものとする。
【００１０】
この主鎖セグメントは、ガラス転移点Ｔｇが６０℃以上のものであって、ペルオキシドモノマーの共重合体が用いられる。このペルオキシドモノマーとしては特に限定されるものではなく、例えば、ｔ−ブチルペルオキシ−アリルカルボナート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−メタクリロイルオキシエチルカルボナート、ｔ−ブチルペルオキシ−イソプロピルフマラートが挙げられ、これらのモノマーはグラフト重合の開始点となるだけでなく適度な凝集力を得られる点で好都合である。また、これらのペルオキシドモノマーと共重合されるモノマーとしても本発明の目的を達成できるものであれば限定されるものではなく、例えばスチレンやメタクリル酸メチル等の高Ｔｇが期待できるモノマー種が好適に用いられる。
【００１１】
また、本発明に係る粘着剤の粘着性を左右するのは側鎖セグメントである。このセグメントは−２０℃以下のガラス転移点を有することが必須の条件であって、その他については粘着性を発揮できるようなものであればその組成は特に限定されるものではないが、上記ペルオキシドモノマーの共重合体を重合開始剤とした場合の共重合性を考慮すると、アクリル酸アルキルエステルを主成分とするアクリル系ポリマーが適している。
【００１２】
このポリマー組成としては、炭素数が４以上のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いることが好ましく、具体的にはアルキル基がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなどの炭素数４〜１３の直鎖アルキル基や分岐アルキル基などを有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いることができ、これらは一種若しくは二種以上用いることができる。
【００１３】
なお、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルは上記例示のものに限定されるものではなく、本発明の効果を発揮するのであれば、アルキル基以外のエステル化物や、炭素数１〜３のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルや炭素数１４以上のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを併用してもよいことは言うまでもない。
【００１４】
更に共重合可能な以下のようなモノマーを共重合させてもよい。例えば、側鎖にアミノ基やアルキルアミノ基、ピロリドン基、ピリジン基、イミダゾール基などを有するアクリル系単量体若しくはビニル単量体が挙げられ、より具体的に言えばアミノエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、トリメチルアンモニウムエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノブチル（メタ）アクリレートなどの炭素数が１〜４のアルキル基を有するモノ又はジアルキルアミノ（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ビニルピリジン、ビニルイミダゾールなどが挙げられる。もちろんこれらの単量体にあっても、その一種若しくは二種以上を共重合させることができる。
【００１５】
また、薬物の種類により、官能性モノマーを含めてもよい場合や更に架橋を必要とする場合には、例えば、カルボキシル基（（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸など）や、ヒドロキシル基（（メタ）アクリル酸ヒドロキシルエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなど）、スルホキシル基（例えばスチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸など）、アミノ基（例えば（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエステルなど）、アミド基（例えば（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルアミドなど）、アルコキシル基（例えば（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステルなど）などの官能基を側鎖に有する単量体が挙げられる。
【００１６】
本発明に係るグラフト共重合体は、上記主鎖セグメントを重合開始剤として用い、常法に従って簡単に得ることができる。すなわち、ペルオキシドモノマーとスチレン若しくはメタクリル酸メチルなどとの共重合体のトルエン、キシレン、ベンゼン等の溶液中に、側鎖セグメントを構成するアクリル酸アルキルエステルなどのモノマーを加え、グラフト共重合させることにより、簡単に得ることができる。
【００１７】
更に本発明において架橋を施す場合には、得られたグラフト共重合体溶液に外部架橋剤にて架橋処理を施して、いわゆるゲル状態とするのがよい。このように架橋処理を行うことにより、含有する後述するような有機液状成分の流出を防止し、更に凝集力を粘着剤層に付与できる。具体的には、ポリイソシアネート化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物などの架橋剤を用いた化学的架橋処理などが用いられる。これらの架橋剤のうち、架橋反応性やその取扱い性の観点から、三官能性イソシアネートやアルミニウムキレート化合物が好適である。これらの架橋剤は、塗工、乾燥するまでは溶液の増粘現象を起こさず、極めて作業性に優れたものである。この場合の架橋剤の配合量は、グラフト共重合体（固形分）１００重量部に対して、０．０１〜２重量部程度である。
【００１８】
こうして得られたグラフト共重合体（あるいはその架橋物）は、それ自体で粘着力を有するものである。従って、そのまま粘着剤溶液として用いることができるだけでなく、更に本発明においては、粘着性や薬物放出性のコントロールを行なうため、種々の添加剤を配合することもできる。例えば、可塑化作用を有する添加物として、架橋された粘着剤を可塑化させてゲル状にし、ソフト感を付与するための有機液状成分が挙げられる。この有機液状成分は、上記グラフト共重合体と相溶性を有し、粘着剤層中に均一に溶解分散されるものである。つまり、このような有機液状成分を含有させることにより、粘着剤層に柔軟性を持たせ、皮膚面から剥離するときに、粘着力（皮膚接着力）に起因する痛みや皮膚刺激性を低減できる。更に、粘着剤層が可塑化されるので、経皮吸収製剤とした場合に、含有させた薬物の自由拡散性が良好となり、皮膚面上への放出性（皮膚移行性）も向上するようになる。
【００１９】
このような成分としては、粘着剤に対して可塑化作用を有するものであればよいが、経皮吸収製剤として応用する場合には、含有させる経皮吸収用薬物の経皮吸収性を向上させる吸収促進作用を有するものを用いてもよい。具体的には、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール類、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンなどの油脂類、酢酸エチル、エチルアルコール、ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトールなどの有機溶媒、液状界面活性剤、フタル酸エステル、ジエチルセバケート、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチルなどの可塑剤、流動パラフィンなどの炭化水素類、エトキシ化ステアリルアルコール、グリセリン脂肪酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリル酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン、オレイン酸エチル、オレイン酸、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、１，３−ブタンジオールなどが挙げられ、これらのうち一種以上を配合して用いることができる。
【００２０】
これらの有機液状成分のうち、好ましい有機液状成分としては、脂肪酸エステルやグリセリン脂肪酸エステル（特には、脂肪酸モノグリセリド）が挙げられる。しかしながら、これらの脂肪酸エステルやグリセリン脂肪酸エステルは、粘着剤を可塑化する作用を発揮するものであればよいが、必要以上に炭素数の多い脂肪酸や少ない脂肪酸からなるものでは前記アクリル系共重合体との相溶性が悪くなったり、製剤を調整する際の加熱工程で揮散したりする恐れがある。また、分子内に二重結合を有する脂肪酸からなるものでは酸化分解などを生じて保存安定性に問題を生じることがある。更に、経皮吸収製剤とした場合には、単位面積あたりの経皮吸収用薬物の含有量が多いと製剤中で飽和溶解度以上の薬物が析出するが、添加する脂肪酸エステルやグリセリン脂肪酸エステルの種類によっては薬物の結晶析出を阻害したり、析出速度を遅くしたりすることがあり、得られる製剤の外観に不良を生じたり、保存安定性に悪影響を及ぼすことがある。
【００２１】
よって、用いる脂肪酸エステルとしては、好ましくは炭素数が１２〜１６、更に好ましくは１２〜１４の高級脂肪酸と炭素数が１〜４の低級１価アルコールからなる脂肪酸エステルが採用される。このような高級脂肪酸としては、好ましくはラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）であり、特にミリスチン酸を用いることがよい。また、低級１価アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコールが挙げられ、これらは直鎖アルコールに限定されず分岐アルコールであってもよい。また、望ましくはイソプロピルアルコールが用いられる。従って、最も好ましい脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピルである。
【００２２】
一方、グリセリン脂肪酸エステルとしては、炭素数が８〜１０の高級脂肪酸とのグリセリドが好ましい。このような高級脂肪酸としては、好ましくはカプリル酸（オクタン酸、Ｃ８）、ペラルゴン酸（ノナン酸、Ｃ９）、カプリン酸（デカン酸、Ｃ１０）であり、特にカプリル酸を用いたカプリル酸モノグリセリドやジグリセリドやトリグリセリドである。
【００２３】
これらの有機液状成分は、粘着剤を構成するグラフト共重合体１００重量部に対して、４０〜１５０重量部、好ましくは８０〜１５０重量部である。この範囲を外れて含有させた場合には、実用的な皮膚接着性や低皮膚刺激性を得ることができず、また、経皮吸収用薬物の放出性（皮膚移行性）の点でも十分ではない。このような問題は、皮膚貼付用製剤としての製品の大きさ（面積）が小さいほど顕著に現れやすい。
【００２４】
また、これ以外にも、経皮吸収用薬物の安定に影響を及ぼさない範囲で、あるいは皮膚刺激性に悪影響を及ぼさない範囲で、その他の添加剤、例えばタルクなどの充填剤、香料、着色料などを添加することも差し支えない。
【００２５】
こうして得られた粘着剤は、そのまま支持体上に塗布するか、別途セパレータ上に塗布して粘着剤層を形成したのちこれを支持体上に転写するなどにより、医療用粘着テープとして提供されるものであるが、本発明にあっては、粘着剤層に経皮吸収用薬物を配合して経皮吸収製剤に好適に用いられるものである。この経皮吸収用薬物は、その治療目的に応じて任意に選択することができ、例えばコルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、性ホルモン剤、抗うつ剤、脳循環改善剤、制吐剤、抗腫瘍剤、生体医薬などの種々の薬物であって、皮膚面上に滞留するものではなく、皮下若しくは血中まで浸透して局所作用若しくは全身作用を発揮する経皮吸収可能な薬物が使用できる。これらの薬物は必要に応じて二種以上を併用してもよい。また、上記粘着剤層への均一な分散性や経皮吸収性の観点から、これらの薬物のうち脂溶性薬物（溶解量０．４ｇ以下／水１００ｍｌ、常温）が特に好適な薬物として挙げられる。もちろん、経皮吸収される薬物に限らず、皮膚の傷口などに直接作用する薬物を含有させることとしてもよいのは言うまでもない。
【００２６】
これらの経皮吸収用薬物の含有量は、薬物種や投与目的に応じて適宜設定することができるが、通常、粘着剤中に１〜４０重量％、好ましくは３〜３０重量％程度の範囲である。含有量が１重量％に満たない場合には、治療や予防に有効な量の放出が期待できない場合があり、また、４０重量％を越えると増量による効果の増大が期待できないので経済的にも不利であるばかりか、皮膚に対する接着性にも劣る傾向を示す。なお、本発明においては上記薬物は粘着剤中に全部溶解している必要はなく、粘着剤への溶解度以上の薬物を含有させて未溶解状態の薬物が含有されていてもよいものである。この場合、未溶解状態の薬物は経皮吸収製剤中で含有量にバラツキがないように均一に分散している必要がある。
【００２７】
但し、長期間に及ぶ持続放出性の付与や単位面積当たりの含有量を増加させて放出量の増大を図る、皮膚刺激性の軽減のために製剤の小型化を図るなどの観点から、上記含有量の範囲を越えて配合させてもよいのは言うまでもない。
【００２８】
これらの成分を含有する粘着剤は、例えば、適当な支持体上に塗布され、粘着剤層を形成する。当該支持体としては、粘着剤層に含有されるグラフト共重合体や有機液状成分、経皮吸収用薬物などが支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。具体的にはポリエステル、ナイロン、サラン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、サーリン、金属箔などの単独フィルム又はこれらの積層フィルムなどを用いることができる。これらのうち支持体と粘着剤層との接着力（投錨力）を良好とするために、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと多孔質フィルムとの積層フィルムとすることが好ましい。この場合、粘着剤層は多孔質フィルム側に形成するようにすることが好ましい。
【００２９】
このような多孔質フィルムとしては、粘着剤層との投錨力が向上するものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシートなどが挙げられ、これらのうち取扱い性などの観点からは、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔質フィルムは投錨力向上、粘着テープや経皮吸収製剤全体の柔軟性及び貼付操作性などの点から１０〜２００μｍ、プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の製剤の場合には１０〜１００μｍの範囲のものが採用される。
【００３０】
また、多孔質フィルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量を５〜３０ｇ／ｍ2、好ましくは６〜１５ｇ／ｍ2とするのがよい。本発明において最も好適な支持体としては、１．５〜６μｍ厚のポリエステルフィルムと、目付量６〜１２ｇ／ｍ2のポリエステル製不織布との積層フィルムである。
【００３１】
【実施例】
次に以下の実施例に基づいて、本発明について更に詳細に説明する。
１．ペルオキシモノマーの作製
（１）ｔ−ブチルペルオキシ−アリルカルボナート（ＡＰＯ）
撹拌機、温度計を備えたフラスコに４４重量部のアリルアルコールを仕込み、５℃で５０重量部相当のホスゲンを１２０分かけてゆっくり吹き込んだ。その後、温度を２０℃に上げて、窒素ガスを２４０分間吹き込み、脱ガスをした。生成物を分液漏斗で３回水洗し、硫酸マグネシウムで脱水した後、蒸留し（約５３℃／８０ｍｍＨｇ）、アリルクロロホルマートを得た。
これとは別に、撹拌機、温度計、冷却管を備えたフラスコに１０wt％水酸化ナトリウム水溶液１００重量部を入れ、５℃に保ち、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド５０重量部を加えた後、先のアリルクロロホルマート５０重量部を６０分かけて滴下した。滴下後、２０℃で６０分間撹拌し、有機層を分取、３回水洗後、硫酸マグネシウムで脱水し、ＡＰＯを得た。
【００３２】
（２）ｔ−ブチルペルオキシ−２−メタクリロイルオキシエチルカルボナート（ＥＰＯ）
撹拌機、温度計を備えたフラスコに２−メタクリロイルオキシエチルクロロホルマート５０重量部とｔ−ブチルペルオキシド２０重量部を入れ、０℃に冷却した。これに１０wt％水酸化カリウム水溶液１５０重量部を６０分かけて滴下し、更に１２０分間撹拌して反応させた。次に有機層を分離し、５wt％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、更に水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水してＥＰＯを得た。
【００３３】
（３）ｔ−ブチルペルオキシ−イソプロピルフマラート（ＰＰＯ）
撹拌機、温度計を備えたフラスコにｔ−ブチルペルオキシド６０重量部と１０wt％水酸化ナトリウム２００重量部を入れ、０℃に冷却した。この中へ４−クロロ−４−オキソ−２−ブテン酸イソプロピル８０重量部を６０分かけて滴下し、更に１２０分間撹拌して反応させた。次に有機層を分離し、ＥＰＯと同様に洗浄脱水してＰＰＯを得た。
【００３４】
２．主鎖ポリマーの作製
（１）ＡＰＯ共重合体▲１▼
トルエンに上記ｔ−ブチルペルオキシ−アリルカルボナート（ＡＰＯ）１０重量部、スチレン（ＳＴ）９０重量部、ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）０．４重量部を合計で６０wt％となるように仕込み、不活性ガス（Ｎ2）雰囲気下６５℃で６時間、更に７０℃で１２時間、撹拌、反応させ、主鎖ポリマー溶液を得た。
この主鎖ポリマーをＧＰＣ分析したところ、この共重合体の分子量は、ポリスチレン換算で約７０，０００であった。
【００３５】
（２）ＥＰＯ共重合体
酢酸エチルに上記ｔ−ブチルペルオキシ−２−メタクリロイルオキシエチルカルボナート（ＥＰＯ）８重量部、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）９２重量部、ＡＩＢＮ０．４重量部を合計で６０wt％となるように仕込み、不活性ガス（Ｎ2）雰囲気下６５℃で６時間、更に７５℃で１２時間、撹拌、反応させ、主鎖ポリマー溶液を得た。
この主鎖ポリマーをＧＰＣ分析したところ、この共重合体の分子量は、ポリスチレン換算で約１５０，０００であった。
【００３６】
（３）ＰＰＯ共重合体
酢酸エチルに上記ｔ−ブチルペルオキシ−イソプロピルフマラート（ＰＰＯ）１０重量部、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）９０重量部、ＡＩＢＮ０．４重量部を合計で６０wt％となるように仕込み、不活性ガス（Ｎ2）雰囲気下６０℃で６時間、更に７０℃で１２時間、撹拌、反応させ、主鎖ポリマー溶液を得た。
この主鎖ポリマーをＧＰＣ分析したところ、この共重合体の分子量は、ポリスチレン換算で約６０，０００であった。
【００３７】
（４）ＡＰＯ共重合体▲２▼
酢酸エチルに上記ｔ−ブチルペルオキシ−アリルカルボナート（ＡＰＯ）１０重量部、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）４０重量部、酢酸ビニル（ＶＡｃ）５０重量部、ＡＩＢＮ０．４重量部を合計で６０wt％となるように仕込み、不活性ガス（Ｎ2）雰囲気下６５℃で６時間、更に７０℃で１２時間、撹拌、反応させ、主鎖ポリマー溶液を得た。
この主鎖ポリマーをＧＰＣ分析したところ、この共重合体の分子量は、ポリスチレン換算で約１１０，０００であった。
【００３８】
３．粘着剤の作製
（実施例１）
トルエンに上記ＡＰＯ共重合体▲１▼１０重量部、２−エチルヘキシルアクリレート（２−ＥＨＡ）８０重量部、ブチルアクリレート（ＢＡ）２０重量部を合計で６０wt％となるように仕込み、不活性ガス（Ｎ2）雰囲気下７５℃で３０分、８０℃で３０分、更に８５℃で２４時間撹拌、反応させ、粘着剤溶液（粘着剤ＡＰＯ▲１▼−ＥＨＡ）を得た。
この溶液を乾燥後の厚みが３００μｍとなるようにポリエステルライナー上に塗布し、４０℃で２０分、次に６０℃２０分、更に１００℃１０分間乾燥して粘着剤を得た。
この粘着剤を回収して熱分析を行なったところ、約−４０℃に２−ＥＨＡ・ＢＡ共重合体に基づくＴｇが、約９５℃にＡＰＯ共重合体▲１▼に基づくＴｇが観測された。
【００３９】
（実施例２）
トルエン／キシレン混合溶媒（容量比５／１）中に、上記ＥＰＯ共重合体８重量部、２−エチルヘキシルアクリレート（２−ＥＨＡ）９２重量部を合計で６０wt％となるように仕込み、不活性ガス（Ｎ2）雰囲気下７５℃で６０分、８５℃で１２０分、９０℃で２４時間、撹拌、反応させ、粘着剤溶液（粘着剤ＥＰＯ−ＥＨＡ）を得た。この溶液から実施例１と同様にして粘着剤を得た。
この粘着剤を回収して、熱分析を行なったところ、約１０５℃にＥＰＯ共重合体に基づくＴｇが、約−４５℃にポリ２−ＥＨＡに基づくＴｇが観測された。
【００４０】
（実施例３）
トルエン中に、上記ＰＰＯ共重合体１０重量部、２−エチルヘキシルアクリレート（２−ＥＨＡ）９０重量部を合計で６０wt％となるように仕込み、不活性ガス（Ｎ2）雰囲気下７０℃で６０分、７５℃で１２０分、８０℃で２４時間、撹拌、反応させ、粘着剤溶液（粘着剤ＰＰＯ−ＥＨＡ▲１▼）を得た。この溶液から実施例１と同様にして粘着剤を得た。
この粘着剤を回収して、熱分析を行なったところ、約１０５℃にＰＰＯ共重合体に基づくＴｇが、約−４５℃にポリ２−ＥＨＡに基づくＴｇが観測された。
【００４１】
（実施例４）
トルエン中に、上記ＰＰＯ共重合体１０重量部、２−エチルヘキシルアクリレート（２−ＥＨＡ）８７重量部、アクリル酸（ＡＡ）３重量部を合計で６０wt％となるように仕込み、不活性ガス（Ｎ2）雰囲気下７０℃で６０分、７５℃で１２０分、８０℃で２４時間、撹拌、反応させ、粘着剤溶液（粘着剤ＰＰＯ−ＥＨＡ▲２▼）を得た。この溶液から実施例１と同様にして粘着剤を得た。
この粘着剤を回収して、熱分析を行なったところ、約１１０℃にＰＰＯ共重合体に基づくＴｇが、約−３５℃に２−ＥＨＡ・ＡＡ共重合体に基づくＴｇが観測された。
【００４２】
（実施例５）
トルエンに上記ＡＰＯ共重合体▲２▼１５重量部、２−エチルヘキシルアクリレート（２−ＥＨＡ）８５重量部を合計で６０wt％となるように仕込み、不活性ガス（Ｎ2）雰囲気下７５℃で３０分、８０℃で３０分、更に８５℃で２４時間撹拌、反応させ、粘着剤溶液（粘着剤ＡＰＯ▲２▼−ＥＨＡ）を得た。この溶液から実施例１と同様にして粘着剤を得た。
この粘着剤を回収して、熱分析を行なったところ、約８０℃にＡＰＯ共重合体▲２▼に基づくＴｇが、約−４５℃にポリ２−ＥＨＡに基づくＴｇが観測された。
【００４３】
（比較例１）
不活性ガス（Ｎ2）雰囲気下でアクリル酸２−エチルヘキシル９５重量部とアクリル酸５重量部を酢酸エチルに合計で６０wt％となるように仕込み、過酸化ベンゾイルの存在下６０℃で共重合させて、粘着剤溶液（比較粘着剤▲１▼）を得た。
【００４４】
４．医療用粘着テープの作製
支持体として２μｍ厚ポリエステルシートと８ｇ／ｍ2ポリエステル不織布の積層体（不織布側に粘着剤層を積層する）を、またライナーに７５μｍ厚のポリエステルシート（積層面にシリコーン処理したもの）を用い、乾燥後の粘着剤層の厚みが約６０μｍとなるように、表１の粘着剤層組成に従い、常法に従って塗工し、医療用粘着テープ（又は経皮吸収製剤）を得た。なお、粘着剤層組成物には、酢酸エチル、トルエン、ＴＨＦなどの溶媒を適宜使用し、また、乾燥は１００℃、５分間（熱風循環乾燥器中）行なった。
【００４５】
【表１】
0004633879.tif 000002
【００４６】
５．評価試験
次に各医療用粘着テープ（又は経皮吸収製剤）を用いて、下記のとおり接着力の測定及び貼付官能試験並びに薬物安定性試験について評価した。
（接着力の測定）
ベークライト板に幅２４ｍｍに切断した帯状の各粘着テープを貼付し、荷重３００ｇのローラーを１往復させて密着させた後、１８０度方向に３００ｍ／ｍｉｎの速度で剥離し、その際の剥離力を測定した。
【００４７】
（貼付官能試験）
得られた各粘着テープを２０ｃｍ2に切断し、３人の健康なパネラーの胸部に貼付してもらった。貼付２４時間後に剥離し、その時の苦痛などを次の基準で総合評価した。
◎：良好に貼付されており、かつ、剥離時に痛みをほとんど伴わず剥離できた。
○：良好に貼付されており、かつ、剥離時にわずかに痛みを伴った。
△：部分的に剥がれていた。または良好に貼付されていたが、剥離時に痛かった。
×：脱落した。又は良好に貼付されていたが、剥離時に非常に痛く、二度と貼りたくないと思った。
【００４８】
（薬物安定性試験）
得られた各粘着テープを２０ｃｍ2に切断した後、メタノールで薬物を抽出し、高速液体クロマトグラフィを用いて粘着剤中の薬物量を測定した。この含量を初期値とした。別途切断した粘着テープをポリエチレンがラミネートされたヒートシール性フィルムからなる包材で密封包装し、４０℃で３ヶ月保存した。この保存品を用いて、初期値測定と同様にして粘着剤中の薬物量を測定し、残存量を次式から算出した。
残存量（％）＝｛保存後の薬物含量（ｇ）／初期値（ｇ）｝×１００（％）
【００４９】
（評価結果）
表２に各種試験の結果を示した。比較テープ２は凝集破壊のために試験が行なえなかった。また、比較テープ１は薬物の安定性も悪く、剥離に痛みを伴い、貼付感が悪いものであった。更に比較テープ３は良好な貼付感を示したが、薬物の安定性は悪かった。これに対し、各実施テープは若干接着力が強く剥離に不快感があるものも見受けられたが、接着力も一般に良好とされている４０〜２５０ｇの範囲内に収まり、概ね貼付感も良かった。また、薬物の安定性も良好なものであった。なお、官能試験では、全例で脱落などの大きな欠点もなかった。
【００５０】
更に、外部架橋剤を用いた場合でも、従来の約半分程度の架橋剤量で外部架橋の効果を発揮させることができ、しかも、多量の可塑作用を有する有機液状成分を加えても十分な接着力、凝集力を発揮することができた。
【００５１】
【表２】
0004633879.tif 000003
【００５２】
【発明の効果】
本発明の経皮吸収製剤における粘着剤層は、官能性モノマーの共重合や外部架橋にたよらず、皮膚に対する適度な接着性、凝集性を有し、かつ、官能基の影響を受け易い薬物でも安定に保持可能な粘着剤を含む。従って、適度な貼付性を有すると共に、経皮吸収用薬物が安定に保持される経皮吸収製剤が提供される。
【００５３】
また、架橋剤を使用する場合でも、その使用量を極少量にできるので、架橋剤による皮膚刺激性などをも除去できる。