(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004734230.tif 000092
［式中、
【化２】
0004734230.tif 000093
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはヒドロキシル（ここでアルキルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から、互いに独立して選択される）を表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはヒドロキシル（ここでアルキルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から、互いに独立して選択される）を表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはニトロを表す］
の化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項２】
【化３】
0004734230.tif 000094
が、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素またはヒドロキシルを表し、
Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素またはヒドロキシルを表し、
Ｒ７が、水素またはメチルを表し、
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素またはヒドロキシルを表し、
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フッ素、塩素またはヒドロキシルを表し、
そして、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フッ素、塩素またはヒドロキシルを表す、
ことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
0004734230.tif 000095
が、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、メチル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ６が、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ７が、水素を表し、
Ｒ８が、アミノカルボニル、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ９が、水素を表し、
そして、
Ｒ１０が、水素を表す、
ことを特徴とする、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
【化５】
0004734230.tif 000096
が単結合を表すことを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシまたはフッ素を表すことを特徴とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメトキシを表すことを特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、フェニル環の結合部位に対するオルト位を介してフェニル環に結合していることを特徴とする、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素を表すことを特徴とする、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、トリフルオロメチル、塩素、メチルまたはイソプロピルを表すことを特徴とする、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、トリフルオロメチル、塩素またはメチルを表すことを特徴とする、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、フェニル環の結合部位に対するオルト位を介してフェニル環に結合しており、且つＲ３が、フェニル環の結合部位に対するメタ位を介してフェニル環に結合しており、その位置がＲ１の位置の反対側にあることを特徴とする、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素を表すことを特徴とする、請求項１または請求項４ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表すことを特徴とする、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、水素、メチル、メトキシまたはフッ素を表すことを特徴とする、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が水素を表すことを特徴とする、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８がフッ素を表すことを特徴とする、請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９が水素を表すことを特徴とする、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０が、水素、メチルまたはフッ素を表すことを特徴とする、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式：
【化６】
0004734230.tif 000097
（式中、
【化７】
0004734230.tif 000098
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１の定義と同様であり、
そして、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す）の化合物を塩基と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２０】
Ｒ１１がメチルまたはエチルを表すことを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式：
【化８】
0004734230.tif 000099
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１の定義と同様である）の化合物を、還元剤との反応によって、式：
【化９】
0004734230.tif 000100
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１の定義と同様である）の化合物に変換すること、
を特徴とする方法。
【請求項２２】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１ないし請求項１８のいずれかに記載の化合物を不活性な非毒性の薬学的に許容される補助剤と一緒に含んでなる薬剤。
【請求項２４】
ウイルス感染症を処置および／または予防する薬剤を製造するための請求項１ないし請求項１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ウイルス感染症がヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）またはヘルペスウイルス科の群に属する他のウイルスによる感染症であることを特徴とする、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
ウイルス感染症の処置および／または予防のための請求項２３記載の薬剤。
【請求項２７】
抗ウイルス的に有効な量の請求項１ないし請求項１８のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物、請求項２３による薬剤または請求項２４または請求項２５によって得られる薬剤を投与することによる、ヒトを除く動物のウイルス感染症の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複素環置換ジヒドロキナゾリンおよびその製造方法、そして更に疾患を処置および／または予防するための薬剤、特に抗ウイルス剤、殊にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤として使用する薬剤の製造のための使用に関する。
【０００２】
ジヒドロキナゾリンの合成については、Saito T., et al. Tetrahedron Lett., 1996
, 37, 209-212 および Wang F., et al. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8651-8654で述べられている。
【０００３】
抗ウイルス活性を有し、異なる構造を有する物質は、市場で入手可能であるが、しかしながら、常に耐性が発現する可能性がある。それゆえ、効果的処置のための新規な物質が望ましい。
【０００４】
それゆえ、本発明の一つの目的は、ヒトおよび動物のウイルス感染疾患を処置するための同等または改善された抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供するにある。
【０００５】
驚くべきことに、本発明で述べられている複素環置換ジヒドロキナゾリンが抗ウイルス作用を有していることが見出された。
【０００６】
本発明は、式：
【化１】
0004734230.tif 000002
［式中、
【化２】
0004734230.tif 000003
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３は、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルを表し、
または、
基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の一つは、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、そして、他の二つはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、１,３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ４は、水素またはアルキルを表し、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルまたはニトロ（ここでアルキルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルおよびアリールからなる群から、互いに独立して選択される）を表し、
Ｒ６は、水素、アルキル、アルコキシ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルまたはニトロ（ここでアルキルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルおよびアリールからなる群から、互いに独立して選択される）を表し、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１,３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ７は、水素またはアルキルを表し、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロまたは窒素によって結合している５〜７員複素環を表し、
Ｒ９は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表し、
そして、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表す］
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
【０００７】
式（Ｉ）に包含され、下記に言及される化合物が、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合、本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、実施態様として下記に言及される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【０００８】
本発明による化合物は、その構造によっては、立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在しうる。それゆえ、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に純粋な構成物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から、公知の方法で単離されうる。
【０００９】
本発明による化合物が、互変異性体形態で存在しうる場合は、本発明は、更にすべての互変異性体形態も提供する。
【００１０】
本発明に関する塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、それ自身、医薬適用には適切ではないが、たとえば、本発明による化合物を単離するかまたは精製するために使用されうる塩もまた提供される。
【００１１】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１２】
本発明による化合物の生理的に許容される塩はまた、例示として且つ好ましくは、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）および例示として且つ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンのようなアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩のような通例の塩基の塩が含まれる。
【００１３】
本発明において、溶媒和物とは、溶媒分子と配位することによって、固体または液体状態の複合体を形成する本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とおこなわれる特別な形態の溶媒和物である。
【００１４】
本発明では、別途述べない限り、置換基は、次の意味を有する：
アルキル自体およびアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルコキシカルボニル中の“アルコ（ａｌｋ）”および“アルキル（ａｌｋｙｌ）”は、一般的には、１〜６個まで、好ましくは、１〜４個まで、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基であり、例示として且つ好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００１５】
アルコキシは、例示として且つ好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００１６】
アルキルチオは、例示として且つ好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオである。
【００１７】
アルキルアミノは、一つまたは二つのアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノ基であり、例示として且つ好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、たとえば、１〜３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基であるか、またはそれぞれのアルキル置換基につき１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基である。
【００１８】
アルキルアミノカルボニルは、一つまたは二つのアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基であり、例示として且つ好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、たとえば、１〜３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基であるか、またはそれぞれのアルキル置換基につき１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基である。
【００１９】
アルキルスルホニルは、例示として且つ好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルである。
【００２０】
アルキルアミノスルホニルは、一つまたは二つのアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノスルホニル基であり、例示として且つ好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニルである。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルは、たとえば、１〜３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニル基であるか、またはそれぞれのアルキル置換基につき１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニル基である。
【００２１】
アルキルカルボニルは、例示として且つ好ましくは、アセチルおよびプロパノイルである。
【００２２】
アルコキシカルボニルは、例示として且つ好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。
【００２３】
アリールは、一般に６〜１４個の炭素原子を有する単環〜三環の芳香族炭素環基であり、例示として且つ好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。
【００２４】
窒素によって結合している５〜７員複素環は、窒素によって結合している単環式非芳香族複素環であって、通例５〜７個、好ましくは、５または６個の環原子を有し、且つＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２より成る群から２個まで、好ましくは、１個までの更なるヘテロ原子および／またはヘテロ基（hetero group）を有する。この複素環は、飽和していてもよいし、一部不飽和であってもよい。例示として且つ好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルのようなＯ、ＮおよびＳより成る群から１個までの更なるヘテロ原子を有する５または６員の単環式飽和複素環が優先される。
【００２５】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素であり、好ましくは、フッ素および塩素である。
【００２６】
炭素原子上の記号*は、この炭素原子の位置での立体配置に関して、本発明では、化合物が鏡像異性的に純粋な形態で存在し、９０％以上（＞９０％ｅｅ）の鏡像異性体過剰率を意味するものとして理解されるものであることを意味する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の中で、
【化３】
0004734230.tif 000004
が、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
または、
基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の一つが、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、そして、他の二つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはニトロを表し、
Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはニトロを表し、
または、
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって１,３−ジオキソランを形成し、
Ｒ７が、水素またはメチルを表し、
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表し、
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表し、
そして、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表す、
こうした化合物が優先される。
【００２８】
これらのうち、
【化４】
0004734230.tif 000005
が、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、メチル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ６が、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ７が、水素を表し、
Ｒ８が、アミノカルボニル、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ９が、水素を表し、
そして、
Ｒ１０が、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物が特に優先される。
【００２９】
式（Ｉ）において、
【化５】
0004734230.tif 000006
が単結合を表す、式（Ｉ）のこうした化合物もまた優先される。
【００３０】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、水素、メチル、メトキシまたはフッ素を表す式（Ｉ）のこうした化合物もまた優先される。
【００３１】
これらのうち、Ｒ１がメトキシを表す式（Ｉ）のこうした化合物が特に優先される。
【００３２】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、フェニル環の結合部位（point of attachment）に対するオルト位を介してフェニル環に結合している、式（Ｉ）のこうした化合物もまた優先される。本発明では、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３によって置換されるフェニル環の結合部位は、式（Ｉ）に従って、ジヒドロキナゾリンの二つの窒素原子の一つに結合するフェニル環の炭素原子であることを意味するものと理解されるべきである。
【００３３】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、メトキシを表し、且つＲ１が、フェニル環の結合部位に対するオルト位を介してフェニル環に結合している、こうした式（Ｉ）の化合物が特に優先される。
【００３４】
式（Ｉ）において、Ｒ２が、水素を表す、こうした式（Ｉ）の化合物もまた優先される。
【００３５】
式（Ｉ）において、Ｒ３が、トリフルオロメチル、塩素、メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す、こうした式（Ｉ）の化合物もまた優先される。
【００３６】
これらのうち、式（Ｉ）において、Ｒ３が、トリフルオロメチル、塩素またはメチルを表す、こうした式（Ｉ）の化合物が特に優先される。
【００３７】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、フェニル環の結合部位に対するオルト位を介してフェニル環に結合しており、且つＲ３が、フェニル環の結合部位に対するメタ位を介してフェニル環に結合しており、その位置がＲ１の位置の反対側にある、こうした式（Ｉ）の化合物もまた優先される。
【００３８】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、フェニル環の結合部位に対するオルト位を介してフェニル環に結合しており、Ｒ３が、トリフルオロメチル、塩素またはメチルを表し、且つＲ３が、フェニル環の結合部位に対するメタ位を介してフェニル環に結合しており、その位置がＲ１の位置の反対側にある、こうした式（Ｉ）の化合物が特に優先される。
【００３９】
式（Ｉ）において、Ｒ４が水素を表す、こうした化合物もまた優先される。
【００４０】
式（Ｉ）において、Ｒ５が、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表す、こうした化合物もまた優先される。
【００４１】
式（Ｉ）において、Ｒ６が、水素、メチル、メトキシまたはフッ素を表す、こうした化合物もまた優先される。
【００４２】
式（Ｉ）において、Ｒ７が水素を表す、こうした化合物もまた優先される。
【００４３】
式（Ｉ）において、Ｒ８がフッ素を表す、こうした化合物もまた優先される。
【００４４】
式（Ｉ）において、Ｒ８がフッ素を表し、且つＲ８が、式：
【化６】
0004734230.tif 000007
中で描かれているようにジヒドロキナゾリンの芳香環系（aromatic system）に結合している、こうした化合物が特に優先される。
【００４５】
式（Ｉ）において、Ｒ９が水素を表す、こうした化合物もまた優先される。
【００４６】
これらの中で、Ｒ１０が、水素、メチルまたはフッ素を表す、式（Ｉ）のこうした化合物が特に優先される。
【００４７】
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて与えられた特定の基の定義は、各場合において与えられた基の組み合わせとは無関係に、基の他の組み合わせの定義によっても要求されるように置き換えられる。
【００４８】
上記に述べられた一つまたはそれ以上の好ましい範囲の組み合わせが、最も特に優先される。
【００４９】
この発明は、更に、
方法［Ａ］に従って、
式：
【化７】
0004734230.tif 000008
（式中、
【化８】
0004734230.tif 000009
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の定義と同様であり、
そして、
Ｒ１１は、好ましくはメチルまたはエチルであるアルキルを表す）の化合物を塩基と反応させること、
または、
方法［Ｂ］に従って、
式：
【化９】
0004734230.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の定義と同様である）の化合物を、還元剤との反応によって、
式：
【化１０】
0004734230.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の定義と同様である）の化合物に変換すること、
を含んでなる式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
【００５０】
方法［Ａ］による反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは、室温から溶媒の還流温度までの温度範囲において、常圧で行われる。
【００５１】
適切な塩基は適宜、水性溶液中で、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩であって、水中の水酸化ナトリウムが優先される。
【００５２】
適切な不活性溶媒は、たとえば、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、または溶媒の混合物であり、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが優先される。
【００５３】
方法［Ｂ］による反応は適宜、不活性溶媒中、好ましくは、０℃から室温までの温度範囲において、常圧で行われる。
【００５４】
適切な還元剤は、たとえば、錫/塩酸、またはパラジウム−炭素、白金、酸化白金、ラニーニッケル、Ｒｈ（ａｃａｃ）（ｃｏｄ）−２ＰＰｈ３のような触媒を用いる水素での水素添加であり、そして、更にヒドリド供与体と酸との組み合わせである。
【００５５】
適切なヒドリド供与体は、たとえば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ＢＨ３−ＴＨＦ、［Ｆ３ＣＣ（Ｏ）Ｏ］２ＢＨ・ＴＨＦまたはトリエチルシランである。
【００５６】
適切な酸は、たとえば、酢酸またはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸である。
【００５７】
酢酸を溶媒として、水素化シアノホウ素ナトリウム/氷酢酸が優先される。
【００５８】
適切な不活性溶媒は、たとえば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルであり、エタノールが優先される。
【００５９】
式（Ｉｂ）の化合物は、方法［Ａ］に従って製造することができる。
【００６０】
式（ＩＩ）の化合物は、公知であるか、または式：
【化１１】
0004734230.tif 000012
（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、上記の定義と同様である）の化合物を、二段階反応で、まず、式：
【化１２】
0004734230.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の定義と同様である）の化合物と反応させ、そして、次いで、式：
【化１３】
0004734230.tif 000014
（式中、
【化１４】
0004734230.tif 000015
、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の定義と同様である）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００６１】
反応工程の両方とも、一般的には、不活性溶媒中、好ましくは、室温から１００℃までの温度範囲で、常圧のもとで行われる。二番目の工程では適宜、反応混合物にシリカゲルを加える。この反応では、好ましくは、最初と二番目の工程の間にワークアップがなされる。
【００６２】
適切な不活性溶媒は、たとえば、メチレンクロリド、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ブチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたは酢酸エチルのような他の溶媒、または溶媒の混合物であり、メチレンクロリドが優先される。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物は、公知であるか、または対応する出発原料から公知の方法で合成することができる。
【００６４】
式（Ｖ）の化合物は、公知であるか、または対応する出発原料から公知の方法によって合成することができる（たとえば、J. Chang-Fong, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 155-158; Y. Nakamura,et al., Org. Lett. 2002, 4, 2317-2320; L. D. Basanagoudar, et al., Ind. J. Chem. 1991, 30B, 1014-1017; S.B. Rajur, et al., Ind. J. Chem. 1989, 28B, 1065-1068; A. C. Cheng, et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 5258-5262)：
【００６５】
【化１５】
0004734230.tif 000016
【００６６】
この目的のために必要な出発原料は、公知であるか、または対応する出発原料から公知の方法で合成されうる。
【００６７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、または式：
【化１６】
0004734230.tif 000017
（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０および、Ｒ１１は、上記の定義と同様である）の化合物をトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素と反応させることによって製造することができる。
【００６８】
この反応は、一般に、不活性溶媒中、塩基の存在下で、好ましくは、室温から５０℃までの温度範囲において、常圧で行われる。
【００６９】
適切な不活性溶媒は、たとえば、ジエチルエーテル、ブチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンのような他の溶媒であり、アセトニトリルが優先される。
【００７０】
適切な塩基は、たとえば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのようなアミンであり、トリエチルアミンが優先される。
【００７１】
式（ＶＩ）の化合物は、公知であるか、または対応する出発原料から公知の方法、たとえば、下記の合成スキームによるヘック反応（Heck reaction）またはウィティッヒ−ホーナー反応（Wittig-Horner reaction）によって合成することができる。
【００７２】
ヘック反応：
【化１７】
0004734230.tif 000018
【００７３】
ウィティッヒ−ホーナー反応：
【化１８】
0004734230.tif 000019
【００７４】
この目的のために必要な出発原料は、公知であるか、または対応する出発原料から公知の方法で合成することができる。
【００７５】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームによって図解することができる。
【００７６】
合成スキーム：
【化１９】
0004734230.tif 000020
【００７７】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、予測できなかった驚くべき範囲の効果を示す。これらは、ヘルペスウイルス科（Herpes viridae）（ヘルペスウイルス（Herpes viruses））の群に属する例（representatives）、殊にサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対し抗ウイルス効果を示す。
【００７８】
例示として挙げることができる適応範囲は以下の通りである：
１）エイズ患者におけるＨＣＭＶ感染症（網膜炎、肺炎、胃腸感染症）の処置および予防。
２）しばしば生命にかかわるＨＣＭＶ肺炎または脳炎、ならびに胃腸および全身的ＨＣＭＶ感染症を発症する骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染症の処置および予防。
３）新生児および小児におけるＨＣＭＶ感染症の処置および予防。
４）妊婦における急性ＨＣＭＶ感染症の処置。
５）癌および癌処置に伴う免疫抑制性患者におけるＨＣＭＶ感染症の処置。
６）ＨＣＭＶ介在性腫瘍進行を遅延させることを標的としているＨＣＭＶ陽性の癌患者の処置（J. Cinatl et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77参照）。
【００７９】
本発明は、更に、疾患、特にウイルス感染症、殊に上記に言及したウイルスによる感染症、およびそれによって引き起こされる感染性疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。以下において、ウイルス感染症とは、ウイルスによる感染症とウイルスによる感染症によって引き起こされる疾患の両方を意味するものと理解されるべきである。
【００８０】
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及された疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【００８１】
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及された疾患を処置および／または予防する薬剤を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
【００８２】
本発明による化合物は、ヘルペスウイルス科の群に属する例による感染症、特にサイトメガロウイルス、殊にヒトサイトメガロウイルスによる感染症の予防および／または処置に適切な薬剤を製造するのに使用されるのが好ましい。
【００８３】
本発明は、更に、抗ウイルス的に有効な量の本発明による化合物を用いて、疾患、特に上記に言及された疾患の処置および／または予防方法を提供する。
【００８４】
本発明は、更に、本発明による少なくとも１つの化合物および特に、上記疾患の処置および／または予防のための少なくとも１つまたはそれ以上の更なる活性化合物を含んでなる薬剤を提供する。組み合わせに適切であるものとして、例示として且つ優先度によって挙げることができる活性化合物は、ガンシクロビルまたはアシクロビルのような抗ウイルス活性化合物である。
【００８５】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的には、これらを、たとえば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、バッカル、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳のルート、あるいは、インプラントまたはステントのような適切な方法で投与することができる。
【００８６】
こうした投与ルートのために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
【００８７】
先行技術に述べられているように作用し、且つ速やかにおよび／または改変された形態で本発明による化合物を送達する投与形態が経口投与に適切であり、当該投与形態は、たとえば、錠剤（非被覆錠剤および被覆錠剤であって、被覆錠剤は、たとえば、腸溶性被覆またはその溶解を遅らせるかあるいは不溶性であり、そして、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、速やかに口腔内で分解する錠剤、またはフィルム/ウェファー（films/wafers）、フィルム/凍結乾燥物（films/lyophilizates）、カプセル（たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳化液、懸濁液、エアロゾルまたは溶液のような結晶形態および／または非晶形態および／または溶存形態の形で本発明による化合物を含んでなる。
【００８８】
非経口投与では、吸収ステップを回避するか（たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在して（たとえば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）おこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥物、または無菌散剤の形態での注射および点滴製剤がある。
【００８９】
他の投与ルートに適切な例は、たとえば、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ）、鼻用点滴剤/液剤/スプレー；舌、舌下、または口内へ投与する錠剤、フィルム/ウェファーまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振蕩剤）、脂肪親和性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮処置方式、ミルク、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー（dusting powders）、インプラントまたはステントである。
【００９０】
本発明による活性化合物は、上述した投与形態に変換することができる。これは、不活性な非毒性の薬学的に許容される補助剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした補助剤には、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子（たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえばアスコルビン酸のような、たとえば抗酸化剤）、着色剤（たとえば酸化鉄のような、たとえば無機色素）および味および／または匂いのマスキング剤が含まれる。
【００９１】
本発明は、更に、本発明による少なくとも一つの化合物を、通常、一つまたはそれ以上の不活性な非毒性の薬学的に適切な補助剤と一緒に含んでなる薬剤、および、上記に言及された目的のためのその使用を提供する。
【００９２】
通例、有効な結果を達成するためには、約０.００１〜１０ｍｇ/ｋｇ（体重）、好ましくは、約０.０１〜５ｍｇ/ｋｇの静脈への投与量で投与することが、有利であることが立証されており、経口投与の量は、約０.０１〜５０ｍｇ/ｋｇ（体重）、好ましくは、０.１〜２５ｍｇ/ｋｇである。
【００９３】
しかしながら、適宜、体重、適用ルート、活性化合物に対する個人の応答、製剤方法および適用がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要でありうる。したがって、ある場合では、上述の最小量より少ない量で済ますことで足りることができ、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならない。より多い量を適用する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回の個々の投与量に分割することが望ましいといえる。
【００９４】
以下に述べる試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に指示しない限り、重量パーセンテージによるものであり、部も重量部によるものである。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液の濃度データは、それぞれの場合、容積（volume）に基づくものである。
【００９５】
Ａ．実施例
略語：
【表１】
0004734230.tif 000021
【００９６】
概括的なＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（分析ＨＰＬＣ）：カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  ６０ｍｍ×２ｍｍ；温度：３０℃；流速：０.７５ｍｌ/分；移動相Ａ：０.００５Ｍ  ＨＣｌＯ４、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：→０.５分  ９８％Ａ→４.５分  １０％Ａ→６.５分  １０％Ａ。
【００９７】
方法２（分取ＨＰＬＣ）：カラム：ＧｒｏｍＳｉｌ  Ｃ１８、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；流速：５０ｍｌ/分；実行時間（run time）：３８分；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：１０％Ｂ（３分）→９０％Ｂ（３１分）→９０％Ｂ（３４分）→１０％Ｂ（３４.０１分）；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９８】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：カラム：ＧｒｏｍＳｉｌ  １２０（ＯＤＳ−４  ＨＥ、５０ｍｍ×２.０ｍｍ）、３μｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸１ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸１ｍｌ；グラジエント：０.０分  １００％Ａ→０.２分  １００％Ａ→２.９分  ３０％Ａ→３.１分  １０％Ａ→４.５分  １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９９】
方法４（分取ＨＰＬＣ、エナンチオマーの分離）：カラム：セレクター  ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−１−メチルアミド）を使用して、キラルシリカゲルセレクター（chiral silica gel selector）を充填している機材ＫＢＤ  ８３６１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）；温度：２３℃；移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；流速：１００ｍｌ/分；化合物をＭＴＢＥ/酢酸エチル（９：１）中で溶解する。
【０１００】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：カラム：ＧｒｏｍＳｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ  ５０ｍｍ×２ｍｍ、３.０μｍ；移動相Ａ：水＋５００μｌの５０％強度ギ酸/ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％強度ギ酸/ｌ、グラジエント：０.０分  ０％Ｂ→２.９分  ７０％Ｂ→３.１分  ９０％Ｂ→４.５分  ９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０１】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ、ＨＰ１１００；カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：水＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分  １０％Ａ→４.０分  ９０％Ａ→６.０分  ９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１０２】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：カラム：ＧｒｏｍＳｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ、５０ｍｍ×２.０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸１ｍｌ、移動相Ｂ：１ｌアセトニトリル＋５０％強度ギ酸１ｍｌ；グラジエント：０.０分  １００％Ａ→０.２分  １００％Ａ→２.９分  ３０％Ａ→３.１分  １０％Ａ→４.５分  １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１０３】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相Ａ：水＋５００μｌの５０％強度ギ酸/ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％強度ギ酸/ｌ；グラジエント：０.０分  １０％Ｂ→３.０分  ９５％Ｂ→４.０分  ９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分  １.０ｍｌ/分→３.０分  ３.０ｍｌ/分→４.０分  ３.０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０４】
方法９（分取ＨＰＬＣ、エナンチオマーの分離）：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｐｈａｓｅ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；移動相：イソヘキサン/エタノール/ジエチルアミン（９０/１０/０.０２；ｖ/ｖ/ｖ）。
【０１０５】
出発原料
一般的手順［Ａ］：２−ニトロ桂皮酸のメタノールを用いてのエステル化
５１７.７ｍｍｏｌの２−ニトロ桂皮酸を、最初に６００ｍｌのメタノールに加え、次いで、濃硫酸２０滴を加え、この混合物を還流下で７２時間加熱する。反応が終了した後（反応は、ＴＬＣでモニターする）、反応溶液を氷浴中で冷却する。形成する結晶を吸引しながら濾別する。次いで、母液を少し濃縮し、次に、この操作の間に形成する結晶を吸引しながら濾別する。両方のフラクションを集め、室温でメタノールで再結晶する。
【０１０６】
実施例１Ａ
メチル  （２Ｅ）−３−（２−ニトロフェニル）プロペノアート
【化２０】
0004734230.tif 000022
１００.０ｇ（５１７.７ｍｍｏｌ）の２−ニトロ桂皮酸から出発して、一般的手順［Ａ］によって、目的物７２.６ｇ（理論量の６８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２１分
【０１０７】
一般的手順［Ｂ］：ヘックカップリングによる２−ハロゲン置換アニリンからの置換２−アミノ桂皮酸誘導体の合成
一頚フラスコ中で、最初に、１.０当量のアリールハライドをアセトニトリル中で、１.６当量のアクリル酸メチル、２.０当量のトリエチルアミン、０.０３当量の酢酸パラジウム（ＩＩ）および０.０３当量のトリ−Ｏ−トリルホスフィン（約１Ｍ溶液）に添加する。この混合物を還流下で、４８時間攪拌する。反応が終了した後（反応は、ＴＬＣでモニターする）、溶媒を除去する。残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル＝８：２ｖ/ｖを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１０８】
実施例２Ａ
メチル  （２Ｅ）−３−［２−アミノ−３−フルオロフェニル］プロペノアート
【化２１】
0004734230.tif 000023
４２.００ｇ（２２１.０４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−６−フルオロアニリンから出発して、一般的手順［Ｂ］によって、目的物２９.６６ｇ（理論量の６８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１４分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
実施例３Ａ
メチル  ２−アミノ−３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］ベンゾアート
【化２２】
0004734230.tif 000024
２.００ｇ（８.６９ｍｍｏｌ）のメチル  ２−アミノ−３−ブロモベンゾアートから出発して、一般的手順［Ｂ］によって、目的物１.２９ｇ（理論量の６０％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
実施例４Ａ
メチル  （２Ｅ）−３−［２−アミノ−３,５−ジフルオロフェニル］−２−プロペノアート
【化２３】
0004734230.tif 000025
３.００ｇ（１４.４２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４,６−ジフルオロアニリンから出発して、一般的手順［Ｂ］によって、目的物１.４１ｇ（理論量の４５％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２３分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
実施例５Ａ
メチル  ４−アミノ−３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］ベンゾアート
【化２４】
0004734230.tif 000026
２５.００ｇ（９０.２３ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノ−３−ヨードベンゾアートから出発して、一般的手順［Ｂ］によって、目的物２４.３１ｇ（理論量の９２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.７１分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
実施例６Ａ
メチル  （２Ｅ）−３−［２−アミノ−５−シアノフェニル］−２−プロペノアート
【化２５】
0004734230.tif 000027
１.９０ｇ（９.６４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−４−アミノベンゾニトリルから出発して、一般的手順［Ｂ］によって、目的物１.２８ｇ（理論量の５０％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２.８５分
ＭＳ（ＤＣＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１３】
一般的手順［Ｃ］：ウィティッヒ−ホーナー反応による２−ハロゲン置換ベンズアルデヒドからの置換２−ニトロ桂皮酸誘導体の合成
１００ｍｌの一頚フラスコ中で、２７.５ｍｍｏｌのメチル  ジエチルホスホノアセタート（methyl diethylphosphonoacetate）、２５.０ｍｍｏｌのベンズアルデヒドおよび２７.５ｍｍｏｌの水酸化リチウムをテトラヒドロフラン中に懸濁させる。反応が終了した後（反応は、ＴＬＣでモニターする）、同量の水をこの混合物に加える。水相を酢酸エチルで三回抽出する。集められた有機相を、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、溶媒を除去する。目的物は、更に精製せずに、室温で高真空下で乾燥する。不純物が多く存在する場合は、この目的物を、シクロヘキサン/酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することができる。
【０１１４】
実施例７Ａ
メチル  （２Ｅ）−３−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−プロペノアート
【化２６】
0004734230.tif 000028
２.００ｇ（１１.０４ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発して、一般的手順［Ｃ］によって、目的物２.４６ｇ（理論量の９２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３７分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例８Ａ
メチル  （２Ｅ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−プロペノアート
【化２７】
0004734230.tif 000029
２０.０ｇ（１１８.３ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発して、一般的手順［Ｃ］によって、目的物７.２５ｇ（理論量の２７％）が得られる。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/ｚ＝２４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１６】
一般的手順［Ｄ］：ベンジルハライドから２−ニトロベンズアルデヒドの製造
１０.０ｍｍｏｌのベンジルハライド、４Åの分子ふるい（molecular sieve）４.１ｇおよび２０.０ｍｍｏｌのＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシドを４５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。変換が完了するまで（反応は、ＴＬＣでモニターする）、混合物を室温で攪拌する。反応終了後、分子ふるいを濾別し、溶媒を蒸発させ、次に、残渣を酢酸エチル中に再び加える。この溶液は、最初１Ｎ塩酸で、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、この溶媒を再度蒸発させる。分析検査によると、粗生成物は十分純粋であり、そのまま更に反応させることができる。
【０１１７】
実施例９Ａ
２−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド
【化２８】
0004734230.tif 000030
２.００ｇ（８.５５ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−６−ニトロベンジルブロミドから出発して、一般的手順［Ｄ］によって、目的物１.０９ｇ（理論量の７５％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５８分
【０１１８】
一般的手順［Ｅ］：２−ニトロ桂皮酸誘導体のニトロ基の還元
アルゴン雰囲気下で、２５ｍｍｏｌのニトロ化合物および１２５ｍｍｏｌの塩化錫（ＩＩ）二水和物を最初に、２５０ｍｌの二頚フラスコ中で６０ｍｌの無水エタノール中に加える。この懸濁液を還流下で３０分間攪拌すると、透明な溶液が生成される。次いで、この溶液を、室温まで冷却し、続いて、氷水に注ぐ。固体の炭酸水素ナトリウムか、あるいは、飽和炭酸ナトリウム溶液のどちらかを用いて、ｐＨをｐＨ＝７〜８に調整する。次いで、６０ｍｌの酢酸エチルを加え、沈殿した錫塩を珪藻土（kieselguhr）（厚さが約１ｃｍの層）を通過させて濾別する。有機相を分離し、次に水相を酢酸エチルで再度一回抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、溶媒をもとの容量の約半分まで濃縮する。次いで、ニトロ化合物の重量の１％に相当する活性炭を加え、次に、この混合物を還流下で３０分間加熱する（溶液の色が、変化する）。活性炭を濾別し、溶媒を除去する。残渣を高真空のもとで乾燥し、次いで、更に精製を行わずそのまま次の工程に使用する。
【０１１９】
実施例１０Ａ
メチル  （２Ｅ）−３−［２−アミノフェニル］プロペノアート
【化２９】
0004734230.tif 000031
１５.００ｇ（７２.３４ｍｍｏｌ）のニトロ化合物から出発して、一般的手順［Ｅ］によって、目的物１２.０５ｇ（理論量の９４％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.２９分
【０１２０】
実施例１１Ａ
メチル  ３−［２−アミノ−６−フルオロフェニル］プロペノアート
【化３０】
0004734230.tif 000032
７.２５ｇ（３２.２ｍｍｏｌ）の実施例８Ａからのニトロ化合物から出発して、一般的手順［Ｅ］によって、目的物５.０ｇ（理論量の５８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.３３分
【０１２１】
一般的手順［Ｆ］：置換アニリンのアペル反応（Appel reaction）によるイミノホスホランの合成
５０ｍｌの一頚フラスコ中で、１０.０ｍｍｏｌの２−アミノ桂皮酸エステル、２０.０ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン、１００.０ｍｍｏｌの四塩化炭素および１００.０ｍｍｏｌのトリエチルアミンを２０ｍｌのアセトニトリルに溶解する。この混合物を室温で２時間攪拌する。反応が終了した後（反応は、ＴＬＣまたは分析ＨＰＬＣでモニターする）、溶媒を減圧下で除去し、次に、残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル＝７：３を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１２２】
実施例１２Ａ
メチル  （２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］フェニル｝プロペノアート
【化３１】
0004734230.tif 000033
２９.３ｇ（１５０.１ｍｍｏｌ）の実施例２Ａからのアミン化合物から出発して、一般的手順［Ｆ］によって、目的物５５.０ｇ（理論量の８０％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
実施例１３Ａ
メチル  （２Ｅ）−３−｛５−フルオロ−２−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］フェニル｝プロペノアート
【化３２】
0004734230.tif 000034
５０.０ｇ（２５６.２ｍｍｏｌ）の実施例１１Ａからのアミン化合物から出発して、一般的手順［Ｆ］によって、目的物８９.６ｇ（理論量の７７％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
実施例１４Ａ
メチル  （２Ｅ）−３−｛５−シアノ−２−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］フェニル｝プロペノアート
【化３３】
0004734230.tif 000035
１.２４ｇ（４.６０ｍｍｏｌ）の実施例６Ａからのアミン化合物から出発して、一般的手順［Ｆ］によって、目的物２.１２ｇ（理論量の９２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
一般的手順［Ｇ］：tert-ブチルオキシカルボニルを用いるインドールの保護
７.６ｍｍｏｌのインドールと９.２ｍｍｏｌのジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（di-tert-butyl carbonate）を最初に１６ｍｌのアセトニトリル中に加え、次いで、０.８ｍｍｏｌの４−ジメチルアミノピリジンを加える。この混合物を室温で１６時間攪拌する。反応が終了した後（反応は、ＴＬＣでモニターする）、２５ｍｌの酢酸エチルをこの反応溶液に加える。有機相を５０ｍｌの水および５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
【０１２６】
実施例１５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチルインドール−１−カルボキシラート
【化３４】
0004734230.tif 000036
１.０ｇ（７.６ｍｍｏｌ）の４−メチルインドールから出発して、一般的手順［Ｇ］によって、目的物１.８ｇ（理論量の９８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.５０分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例１６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロインドール−１−カルボキシラート
【化３５】
0004734230.tif 000037
３.０ｇ（２２.２ｍｍｏｌ）の４−フルオロインドールから出発して、一般的手順［Ｇ］によって、目的物５.１ｇ（理論量の９７％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.５３分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
実施例１７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチルインドール−１−カルボキシラート
【化３６】
0004734230.tif 000038
３.０ｇ（２２.９ｍｍｏｌ）の６−メチルインドールから出発して、一般的手順［Ｇ］によって、目的物５.２ｇ（理論量の９６％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.６８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
一般的手順［Ｈ］：インドール−２−カルボン酸エステルの製造
アルゴン雰囲気下で、７.８ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル  インドール−１−カルボキシラートを３０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、この混合物を−７８℃まで冷却する。１１.７ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ）をゆっくり加える。この混合物を、−７８℃で６０分間攪拌し、２３.３ｍｍｏｌのエチル  クロロホルマート
をゆっくり加え、次に、この混合物を−７８℃で１０分間攪拌する。次いで、３０分間にわたって、この混合物を室温まで暖め、次に、この温度で更に６０分間この混合物を攪拌する。氷冷しながら、１０ｍｌの水を加え、そして、この混合物を酢酸エチル２５ｍｌで抽出する。水相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン/酢酸エチル＝２５：１）で精製する。
【０１３０】
実施例１８Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ４−メチルインドール−１,２−ジカルボキシラート
【化３７】
0004734230.tif 000039
１.８ｇ（７.８ｍｍｏｌ）のＢｏｃによって保護された４−メチルインドール（実施例１５Ａ）から出発して、一般的手順［Ｈ］によって、目的物１.５ｇ（理論量の６２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.３０分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例１９Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ４−フルオロインドール−１,２−ジカルボキシラート
【化３８】
0004734230.tif 000040
１.８ｇ（７.８ｍｍｏｌ）のＢｏｃによって保護された４−フルオロインドール（実施例１６Ａ）から出発して、一般的手順［Ｈ］によって、目的物１.５ｇ（理論量の６２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.３０分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
実施例２０Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ６−メチルインドール−１,２−ジカルボキシラート
【化３９】
0004734230.tif 000041
１.５ｇ（６.５ｍｍｏｌ）のＢｏｃによって保護された６−メチルインドール（実施例１７Ａ）から出発して、一般的手順［Ｈ］によって、目的物１.０ｇ（理論量の４８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.６０分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
一般的手順［Ｊ］：Ｂｏｃ保護基の除去
２５ｍｌの一頚フラスコ中で、４.８ｍｍｏｌのＢｏｃによって保護されたインドール誘導体を最初に加え、９.７ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸に相当するジクロロメタン/トリフルオロ酢酸の混合物（４：１）を加える。この反応混合物を室温で２時間攪拌する。反応が終了した後（反応は、ＴＬＣでモニターする）、溶媒を減圧下で除去し、目的物を減圧下で乾燥する。
【０１３４】
実施例２１Ａ
エチル  ４−メチルインドール−２−カルボキシラート
【化４０】
0004734230.tif 000042
１.５ｇ（４.８ｍｍｏｌ）の実施例１８ＡからのＢｏｃによって保護されたインドール誘導体から出発して、一般的手順［Ｊ］によって、目的物０.９ｇ（理論量の９４％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.７０分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】
実施例２２Ａ
エチル  ４−フルオロインドール−２−カルボキシラート
【化４１】
0004734230.tif 000043
１.０ｇ（３.３ｍｍｏｌ）の実施例１９ＡからのＢｏｃによって保護されたインドール誘導体から出発して、一般的手順［Ｊ］によって、目的物０.６ｇ（理論量の８８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
実施例２３Ａ
エチル  ６−メチルインドール−２−カルボキシラート
【化４２】
0004734230.tif 000044
１.３ｇ（４.３ｍｍｏｌ）の実施例２０ＡからのＢｏｃによって保護されたインドール誘導体から出発して、一般的手順［Ｊ］によって、目的物０.８ｇ（理論量の９６％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２.３３分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝１５７（Ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ３＋Ｈ）＋
【０１３７】
一般的手順［Ｋ］：１−シアノメチルインドールの合成
アルゴン雰囲気下で、４.６ｍｍｏｌのインドール−２−カルボン酸エステルを１０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、次に、５.５ｍｍｏｌの水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）を一度に少しずつ加える。添加後、この混合物をガスの発生が止まるまで（約３０分）攪拌する。次いで、この混合物を、０℃まで冷却し、そして、５.５ｍｍｏｌのクロロアセトニトリルを加える。この混合物を室温で１６時間攪拌する。酢酸エチルをこの混合物に加え、混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
【０１３８】
実施例２４Ａ
エチル  １−シアノメチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化４３】
0004734230.tif 000045
０.９ｇ（４.６ｍｍｏｌ）のエチル  ４−メチルインドール−２−カルボキシラート（実施例２１Ａ）から出発して、一般的手順［Ｋ］によって、目的物１.０ｇ（理論量の９０％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.８６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
実施例２５Ａ
エチル  １−シアノメチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化４４】
0004734230.tif 000046
６１０ｍｇ（２.９ｍｍｏｌ）のエチル  ４−フルオロインドール−２−カルボキシラート（実施例２２Ａ）から出発して、一般的手順［Ｋ］によって、目的物６４４ｍｇ（理論量の８９％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.８６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
実施例２６Ａ
エチル  １−シアノメチル−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化４５】
0004734230.tif 000047
８７１ｍｇ（４.３ｍｍｏｌ）のエチル  ６−メチルインドール−２−カルボキシラート（実施例２３Ａ）から出発して、一般的手順［Ｋ］によって、目的物１０８０ｍｇ（理論量の８８％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２.４４分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
実施例２７Ａ
メチル  １−シアノメチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化４６】
0004734230.tif 000048
５.０ｇ（２４.４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−メトキシインドール−２−カルボキシラートから出発して、一般的手順［Ｋ］によって、目的物５.６ｇ（理論量の９２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３４分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
実施例２８Ａ
メチル  １−シアノメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化４７】
0004734230.tif 000049
５００ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）のメチル  ６−メトキシインドール−２−カルボキシラートから出発して、一般的手順［Ｋ］によって、目的物４６０ｍｇ（理論量の７５％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
実施例２９Ａ
エチル  １−シアノメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化４８】
0004734230.tif 000050
５.２ｇ（２４.９ｍｍｏｌ）のエチル  ５−フルオロインドール−２−カルボキシラートから出発して、一般的手順［Ｋ］によって、目的物５.５ｇ（理論量の８８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
実施例３０Ａ
メチル  １−シアノメチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化４９】
0004734230.tif 000051
２５０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）のメチル  ５−メチルインドール−２−カルボキシラートから出発して、一般的手順［Ｋ］によって、目的物２００ｍｇ（理論量の６６％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６１分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
一般的手順［Ｌ］：シアノメチルインドールのピラジノ［１,２−ａ］インドールへの
還元
アルゴン雰囲気下で、１７０ｍｌのジエチルエーテル中の１−シアノメチルインドール−２−カルボン酸エステル２２.４ｍｍｏｌの懸濁液を、１００ｍｌのジエチルエーテル中の５３.７ｍｍｏｌのリチウムアルミニウムハイドライドにゆっくり加え、次いで、この混合物を還流下で４時間攪拌する。反応が終了した後（反応は、ＨＰＬＣでモニターする）、３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深くこの混合物に加える。それぞれの場合２００ｍｌの酢酸エチルを２バッチ分加え、次に、この混合物を８０℃で１０分間攪拌する。この反応混合物を濾過し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（１バッチ分２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次に、目的物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール＝５０：１）によって精製する。
【０１４６】
実施例３１Ａ
９−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール
【化５０】
0004734230.tif 000052
１.１ｇ（４.３ｍｍｏｌ）のエチル  １−シアノ−４−メチルインドール−２−カルボキシラート（実施例２４Ａ）から出発して、一般的手順［Ｌ］によって、目的物２３５ｍｇ（理論量の２９％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝１８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
実施例３２Ａ
９−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール
【化５１】
0004734230.tif 000053
６３２ｍｇ（２.６ｍｍｏｌ）のエチル  １−シアノ−４−フルオロインドール−２−カルボキシラート（実施例２５Ａ）から出発して、一般的手順［Ｌ］によって、目的物９０ｍｇ（理論量の１８％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.６７分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝１９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
実施例３３Ａ
７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール
【化５２】
0004734230.tif 000054
１.０８ｇ（３.８ｍｍｏｌ）のメチル  １−シアノ−６−メチルインドール−２−カルボキシラート（実施例２６Ａ）から出発して、一般的手順［Ｌ］によって、目的物４３０ｍｇ（理論量の６１％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝１８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例３４Ａ
９−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール
【化５３】
0004734230.tif 000055
４３３ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）のメチル  １−シアノ−４−メトキシインドール−２−カルボキシラート（実施例２７Ａ）から出発して、一般的手順［Ｌ］によって、目的物１４３ｍｇ（理論量の４１％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
実施例３５Ａ
７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール
【化５４】
0004734230.tif 000056
４３０ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）のメチル  １−シアノ−６−メトキシインドール−２−カルボキシラート（実施例２８Ａ）から出発して、一般的手順［Ｌ］によって、目的物１７２ｍｇ（理論量の２４％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
実施例３６Ａ
８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール
【化５５】
0004734230.tif 000057
５.５ｇ（２２.４ｍｍｏｌ）のエチル  １−シアノ−５−フルオロインドール−２−カルボキシラート（実施例２９Ａ）から出発して、一般的手順［Ｌ］によって、目的物１.８ｇ（理論量の４３％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝１９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
実施例３７Ａ
８−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール
【化５６】
0004734230.tif 000058
１７０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）のメチル  １−シアノ−５−メチルインドール−２−カルボキシラート（実施例３０Ａ）から出発して、一般的手順［Ｌ］によって、目的物８８ｍｇ（理論量の５９％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.３８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝１８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
一般的手順［Ｍ］：イミノホスホランをイソシアネート、次いでアミンと反応させ、ジ
ヒドロキナゾリン誘導体を生成する反応
１.０当量のイミノホスホランを２０ｍｌのジクロロメタン（０.１〜０.２Ｍ溶液）に溶解する。次いで、１.０５当量の置換イソシアネートを加え、この混合物を室温で反応が終了するまで攪拌する。反応はＴＬＣまたは分析ＨＰＬＣによってモニターされる。
【０１５４】
次いで、１.０当量のアミンとスパーテルの先端ほどのシリカゲルをジクロロメタン中にカルボジイミドを溶解した結果生じる溶液に加え、次に、この混合物を室温で反応が完了するまで攪拌する。この反応が終了した後（反応は、ＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニターされる）、この混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１５５】
ある事例では、ＮＭＲによって、様々な割合の非環化反応物の存在が示される。こうした事例では、環化化合物と非環化化合物の混合物をジオキサン中に加え、スパーテルの先端ほどのシリカゲルを加え、次に、この混合物を還流下で３０分から１６時間攪拌する。このシリカゲルを濾別し、次に、溶液を更なる反応に用いる。
【０１５６】
実施例３８Ａ
メチル  ［８−フルオロ−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−（９−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１,２−ａ］インドール−２−イル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル］アセタート
【化５７】
0004734230.tif 000059
実施例１２Ａからのイミノホスホラン５６３ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）、２−イソシアナト−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン２６８ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）および実施例３１Ａからの９−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール２３０ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｍ］によって、目的物３２５ｍｇ（理論量の４２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.９８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５７】
実施例３９Ａ
メチル  ［８−フルオロ−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−（９−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１,２−ａ］インドール−２−イル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル］アセタート
【化５８】
0004734230.tif 000060
実施例１２Ａからのイミノホスホラン１９２ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、２−イソシアナト−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン９１ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）および実施例３２Ａからの９−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール８０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｍ］によって、目的物７８ｍｇ（理論量の３０％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.９８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
実施例４０Ａ
メチル  ［８−フルオロ−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−（７−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１,２−ａ］インドール−２−イル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル］アセタート
【化５９】
0004734230.tif 000061
実施例１２Ａからのイミノホスホラン２４４ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、２−イソシアナト−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン１０５ｍｇおよび実施例３３Ａからの９−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール１００ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｍ］によって、目的物１ｍｇ（理論量の１％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.５１分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
実施例４１Ａ
メチル  ［８−フルオロ−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−（９−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１,２−ａ］インドール−２−イル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル］アセタート
【化６０】
0004734230.tif 000062
実施例１２Ａからのイミノホスホラン５００ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）、２−イソシアナト−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン２３８ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）および実施例３４Ａからの９−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール２２２ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｍ］によって、目的物２７０ｍｇ（理論量の３８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.７３分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
実施例４２Ａ
メチル  ｛８−フルオロ−２−（９−メトキシ−３,４−ジヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセタート
【化６１】
0004734230.tif 000063
実施例１２Ａからのイミノホスホラン２８１ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１３４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）および実施例３４Ａからの９−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール１２９ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｍ］によって、目的物２３９ｍｇ（理論量の６６％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.７６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
実施例４３Ａ
メチル  ｛８−フルオロ−２−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセタート
【化６２】
0004734230.tif 000064
実施例１２Ａからのイミノホスホラン１８２ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１３４ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）および実施例３５Ａからの７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール８１ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｍ］によって、目的物１４０ｍｇ（理論量の６２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.７２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
実施例４４Ａ
メチル  ［８−フルオロ−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−（８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１,２−ａ］インドール−２−イル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル］アセタート
【化６３】
0004734230.tif 000065
実施例１２Ａからのイミノホスホラン１８２ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、２−イソシアナト−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン８６ｍｇおよび実施例３６Ａからの８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール１３０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｍ］によって、目的物９５ｍｇ（理論量の３５％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.８０分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
実施例４５Ａ
メチル  ｛８−フルオロ−２−（８−フルオロ−３,４−ジヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセタート
【化６４】
0004734230.tif 000066
実施例１２Ａからのイミノホスホラン５４６ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン４０２ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）および実施例３６Ａからの８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール２４０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｍ］によって、目的物６１０ｍｇ（理論量の８６％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
実施例４６Ａ
メチル  ｛８−フルオロ−２−（８−メチル−３,４−ジヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセタート
【化６５】
0004734230.tif 000067
実施例１２Ａからのイミノホスホラン１８２ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１３４ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）および実施例３７Ａからの８−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール８０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｍ］によって、目的物２８ｍｇ（理論量の１２％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.９０分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
一般的手順［Ｎ］：置換エチル  ２−オキソ−３−（２−ニトロフェニル）プロパノアートの製造
１６.２６ｍｍｏｌのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを４０ｍｌの無水ジエチルエーテルおよび４ｍｌの無水エタノール中に溶解し、１６.２６ｍｍｏｌのシュウ酸ジエチルを加え、この混合物を室温で５分間攪拌する。次いで、１４.７８ｍｍｏｌの、しかるべきエチル  ２−オキソ−３−（２−ニトロフェニル）プロパノアートを加え、混合物を室温で１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液および氷酢酸を生じる懸濁液に加え、次に、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
【０１６６】
実施例４７Ａ
エチル  ２−オキソ−３−（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）プロパナート
【化６６】
0004734230.tif 000068
２.５０ｇ（１４.７８ｍｍｏｌ）の２,３−ジメチル−４−フルオロニトロベンゼンから出発して、一般的手順［Ｎ］によって、目的物２.４３ｇ（理論量の５７％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５１分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/ｚ＝２８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１６７】
手順［Ｏ］：置換インドール−２−カルボン酸エステルの製造
８.３６ｍｍｏｌのしかるべきエチル  ２−オキソ−３−（２−ニトロフェニル）プロパノアートと１５ｍｌのエタノール中の鉄粉７５.２４ｍｍｏｌと１５ｍｌの酢酸の混合物を還流下で、２時間加熱する。次いで、この懸濁液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中で３回懸濁し、珪藻土（kieselguhr）に通過させて濾過し、濃縮する。
【０１６８】
実施例４８Ａ
エチル  ５−フルオロ−４−メチルインドール−２−カルボキシラート
【化６７】
0004734230.tif 000069
２.４２ｇ（８.３６ｍｍｏｌ）のエチル  ２−オキソ−３−（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）プロパノアートから出発して、一般的手順［Ｏ］によって、目的物１.４９ｇ（理論量の８１％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.７９分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
実施例４９Ａ
８−フルオロ−１,２,３,４,１０,１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール
【化６８】
0004734230.tif 000070
実施例３６Ａからのインドールピペラジン１.３７ｇ（７.２０ｍｍｏｌ）を２８ｍｌの氷酢酸中に溶解し、次に、１.８１ｇ（２８.８１ｍｍｏｌ）の水素化シアノホウ素ナトリウムを一度に少しずつ加える。この混合物を室温で１６時間攪拌し、３０ｍｌの水を加え、次に、この混合物を攪拌しながら、２００ｍｌの氷冷１０％強度水酸化ナトリウム水溶液に一度に少しずつ加える。水相をそれぞれ５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。集められた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。これによって、１.０７ｇ（理論量の７７％）の目的物を得る。
方法９によるエナンチオマーの分離によって、５１０ｍｇのエナンチオマーが得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４３分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝１９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
実施例５０Ａ
メチル  ｛８−フルオロ−２−（８−フルオロ−３,４,１０,１０ａ−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセタート
【化６９】
0004734230.tif 000071
実施例１２Ａからのイミノホスホラン３２３ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１５４ｍｇおよび実施例４９Ａからの８−フルオロ−１,２,３,４,１０,１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール１５０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｍ］によって、目的物２３５ｍｇ（理論量の５５％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.８８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
実施例
一般的手順［Ｐ］：キナゾリニル酢酸エステルの加水分解
１.０当量のキナゾリル酢酸エステルをジオキサン中で溶解し、次に、３.０当量の１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加える。この混合物を５０℃で１６時間攪拌し、反応が終了した後、混合物を濃縮する。次いで、残渣を水の中に加え、１Ｎ塩酸を用いて、ｐＨ５に調整する。この結果生じる析出物を濾別し、少量の水およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下、室温で乾燥する。目的物の純度が十分高くない場合は、この目的物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製する（方法２）。
【０１７２】
実施例１
｛８−フルオロ−２−（９−メチル−３,４−ジヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化７０】
0004734230.tif 000072
実施例３８Ａからのメチルエステル３１５ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｐ］によって、目的物３３０ｍｇ（理論量の９９％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.７５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.51 (d, 1H); 7.16-7.02 (m, 3H); 6.97-6.78 (m, 4H); 6.25 (s, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.75 (dd, 1H); 4.00-3.93 (m, 1H); 3.82-3.75 (m, 2H); 3.65 (brs, 3H); 3.53-3.47 (m, 4H); 2.78 (dd, 1H); 2.40 (s, 3H).
【０１７３】
実施例２
｛８−フルオロ−２−（９−メチル−３,４−ジヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化７１】
0004734230.tif 000073
実施例１からのキナゾリニル酢酸３３０ｍｇから出発して、エナンチオマー分離（方法４）によって、９０ｍｇのエナンチオマーが得られる。
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.45 (d, 1H); 7.07-6.81 (m, 7H); 6.25 (s, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.73 (dd, 1H); 3.91-3.88 (m, 4H); 3.78-3.72 (brs, 3H); 3.54-3.48 (m, 2H); 2.87 (dd, 1H); 2.50 (dd, 1H); 2.43 (s, 3H).
【０１７４】
実施例３
８−フルオロ−２−（９−フルオロ−３,４−ジヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化７２】
0004734230.tif 000074
実施例３９Ａからのメチルエステル６５ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｐ］によって、目的物６２ｍｇ（理論量の９０％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ [ppm] = 7.51 (d, 1H); 7.21-6.75 (m, 7H); 6.27 (s, 1H); 4.95-4.89 (m, 1H); 4.75 (dd, 1H); 4.00 (dd, 2H); 3.82-3.78 (m, 2H); 3.69-3.63 (m, 2H); 3.56 (brs, 3H), 2.83-2.69 (m, 1H); 2.50-2.42 (m, 1H).
【０１７５】
実施例４
８−フルオロ−２−（９−フルオロ−３,４−ジヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化７３】
0004734230.tif 000075
実施例３からのキナゾリニル酢酸６２ｍｇから出発して、エナンチオマー分離（方法４）によって、２７ｍｇのエナンチオマーが得られる。
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.53 (d, 1H); 7.15-6.72 (m, 7H); 6.23 (s, 1H); 4.90 (dd, 1H); 4.73 (dd, 1H); 3.99-3.94 (m, 2H); 3.80-3.73 (m, 5H); 3.61-3.56 (m, 2H); 2.88 (dd, 1H); 2.52 (dd, 1H).
【０１７６】
実施例５
｛８−フルオロ−２−（９−メトキシ−３,４−ジヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化７４】
0004734230.tif 000076
実施例４２Ａからのメチルエステル２２８ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｐ］によって、目的物２２８ｍｇ（理論量の９９％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
実施例６
｛８−フルオロ−２−（８−フルオロ−３,４−ジヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化７５】
0004734230.tif 000077
実施例４４Ａからのメチルエステル８０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｐ］によって、目的物７４ｍｇ（理論量の９６％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.51 (d, 1H); 7.21-6.86 (m, 7H); 6.14 (s, 1H); 5.10-4.95 (m, 1H); 4.77 (dd, 1H), 4.02-3.96 (m, 4H); 3.65-3.59 (m, 5H); 3.03 (dd, 1H); 2.66 (dd, 1H).
【０１７８】
実施例７
｛８−フルオロ−２−（８−フルオロ−３,４−ジヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化７６】
0004734230.tif 000078
実施例４５Ａからのメチルエステル１３０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｐ］によって、目的物１２０ｍｇ（理論量の９３％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６３分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
実施例８
｛８−フルオロ−２−（８−フルオロ−３,４−ジヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化７７】
0004734230.tif 000079
実施例７からのキナゾリニル酢酸５８０ｍｇから出発して、エナンチオマー分離（方法４）によって、２３５ｍｇのエナンチオマーが得られる。
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.65 (s, 1H); 7.43-7.35 (m, 3H); 7.24-7.16 (m, 2H); 7.05-6.86 (m, 4H); 6.20 (s, 1H); 5.24 (dd, 1H); 4.81 (dd, 1H), 4.09-4.03 (m, 3H); 3.85-3.76 (m, 2H); 2.71 (dd, 1H); 2.52 (dd, 1H).
【０１８０】
一般的手順［Ｑ］：ジヒドロピラジンのテトラヒドロピラジンへの還元
０.１４ｍｍｏｌのジヒドロピラジンを５ｍｌの氷酢酸中で溶解し、次に、０.５６ｍｍｏｌの水素化シアノホウ素ナトリウムを加える。室温で１時間後（反応はＴＬＣによってモニターされる）、水および酢酸エチル（それぞれ１０ｍｌ）をこの反応混合物に加える。相分離後、水相を酢酸エチル（それぞれ１０ｍｌ）で抽出し、次に、集められた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１バッチ１０ｍｌ）および０.５Ｍ塩酸（１バッチ１０ｍｌ）で洗浄する。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。必要に応じて、目的物を分取ＨＰＬＣによって精製する（方法２）。
【０１８１】
実施例９
［８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（９−メチル−３,４,１０,１０ａ−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル］酢酸
【化７８】
0004734230.tif 000080
実施例２からのエナンチオマー９０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｑ］によって９４ｍｇ（理論量の９９％）の目的物が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.７１分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.61 (d, 1H); 7.19-6.90 (m, 6H); 6.47 (d, 1H); 6.24 (d, 1H); 5.08 (dd, 1H); 3.92-3.82 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.43-3.37 (m, 2H); 3.23-3.16 (m, 1H); 3.09-3.01 (m, 2H); 2.97-2.89 (m, 2H); 2.48-2.40 (m, 2H); 2.14 (s, 3H).
【０１８２】
実施例１０
［８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（９−フルオロ−３,４,１０,１０ａ−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル］酢酸
【化７９】
0004734230.tif 000081
実施例４からのエナンチオマー３３ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｑ］によって１４ｍｇ（理論量の３９％）の目的物が得られる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２.６０分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.60 (d, 1H); 7.16-6.96 (m, 6H); 6.37 (t, 1H); 6.24 (d, 1H); 5.05 (dd, 1H); 3.98-3.88 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.50-3.40 (m, 2H); 3.16-3.10 (m, 1H); 3.04-3.00 (m, 2H); 2.73-2.66 (m, 2H); 2.53 (dd, 2H).
【０１８３】
実施例１１
［８−フルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（８−フルオロ−３,４,１０,１０ａ−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル］酢酸
【化８０】
0004734230.tif 000082
実施例８からのエナンチオマー１６５ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｑ］によって１５５ｍｇ（理論量の９７％）の目的物が得られる。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.６６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.77 (s, 1H); 7.60 (s, 3H); 7.23-7.20 (m, 2H); 7.08-7.06 (m, 1H); 6.83-6.77 (m, 2H); 6.36 (dd, 1H); 5.41 (dd, 1H); 3.51-3.42 (m, 2H); 3.30-2.25 (m, 1H); 3.06 (dd, 2H); 2.94 (dd, 2H); 2.74 (dd, 2H); 2.49-2.42 (m, 2H).
【０１８４】
実施例１２
｛８−フルオロ−２−（８−フルオロ−３,４,１０,１０ａ−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化８１】
0004734230.tif 000083
実施例７からのインドール誘導体１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｏ］によって４０ｍｇ（理論量の４０％）の目的物が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.79 (s, 1H); 7.69-7.56 (m, 3H); 7.32-7.26 (m, 2H); 7.13-7.08 (m, 1H); 6.88-6.76 (m, 2H); 6.40-6.38 (m, 1H); 5.42 (dd, 1H); 4.06-3.98 (m, 2H); 3.71-3.64 (m, 1H); 3.56-3.49 (m, 2H); 3.33-3.26 (m, 1H); 3.17-3.05 (m, 1H); 2.95-2.90 (m; 2H); 2.84-2.78 (m, 1H); 2.53 (dd, 1H).
【０１８５】
実施例１３
｛８−フルオロ−２−（９−メトキシ−２,４,１０,１０ａ−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２−（１Ｈ）−イル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化８２】
0004734230.tif 000084
実施例５からのインドール誘導体２２５ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｏ］によって５０ｍｇ（理論量の２２％）の目的物が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.59 (s, 1H); 7.47-7.36 (m, 4H); 7.04-6.88 (m, 4H); 6.31 (d, 1H); 6.12 (d, 1H); 5.24 (dd, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.50-3.34 (m, 2H); 3.05-2.98 (m, 1H); 2.90-2.71 (m, 4H); 2.60-2.51 (m, 3H).
【０１８６】
実施例１４
｛８−フルオロ−２−（８−フルオロ−３,４,１０,１０ａ−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル］酢酸
【化８３】
0004734230.tif 000085
実施例６からのインドール誘導体６１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｏ］によって２０ｍｇ（理論量の３６％）の目的物が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.65 (d, 1H); 7.35-7.22 (m, 3H); 7.08-7.04 (m, 2H); 6.84 (d, 1H); 6.78-6.73 (m, 1H); 6.38-6.34 (m, 1H); 5.20 (dd, 1H); 4.05-3.80 (m, 4H); 4.57 (s, 3H); 3.40-2.77 (m, 6H); 2.97 (dd, 1H).
【０１８７】
実施例１５
｛８−フルオロ−２−（８−フルオロ−３,４,１０,１０ａ−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル］酢酸
【化８４】
0004734230.tif 000086
実施例５０Ａからのメチルエステル２１３ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順［Ｎ］によって、目的物２０７ｍｇ（理論量の９９％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.48 (d, 1H); 7.33-7.29 (m, 1H); 7.14-7.05 (m, 1H); 7.02-6.98 (m, 1H); 6.90-6.82 (m, 4H); 6.36-6.30 (m, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.05-3.90 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.46-3.19 (m, 2H); 2.99-2.80 (m, 2H); 2.73-2.65 (m, 2H); 2.54-2.48 (m, 3H).
【０１８８】
実施例１６
｛８−フルオロ−２−（８−フルオロ−３,４,１０,１０ａ−テトラヒドロピラジノ［１,２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化８５】
0004734230.tif 000087
実施例１５からのキナゾリニル酢酸２００ｍｇから出発して、エナンチオマー分離（方法４）によって、７０ｍｇのエナンチオマーが得られる。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.４６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ/ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１H-NMR (400 MHz, CD３CN): δ [ppm] = 7.48 (d, 1H); 7.12-7.09 (m, 1H); 7.05-6.81 (m, 5H); 6.75-6.70 (m, 1H); 6.33-6.26 (m, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.05-3.89 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.29-3.19 (m, 2H); 3.03-2.97 (m, 1H); 2.91-2.82 (m, 2H); 2.77-2.70 (m, 1H); 2.56-2.44 (m, 3H).
【０１８９】
下記の表の実施例１７〜２８は、一般的手順［Ｐ］または［Ｑ］によって製造することができる。
【０１９０】
【表２】
0004734230.tif 000088
【表３】
0004734230.tif 000089
【表４】
0004734230.tif 000090
【０１９１】
Ｂ．生理活性の評価
本発明化合物のイン・ビトロでの効果を次のアッセイで示すことができる：
抗−ＨＣＭＶ（抗−ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性試験
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の５０ミリモル（ｍＭ）溶液として使用される。ガンシクロビル（登録商標）、ホスカルネット（登録商標）およびシドフォビル（登録商標）が、参照化合物として使用される。それぞれの場合、５０、５、０.５および０.０５ｍＭのＤＭＳＯストック溶液２μｌを、二重反復測定のための２列のＡ〜Ｈ中で、細胞培地９８μｌ分に加えた後、９６ウエルプレートの１１列まで培地５０μｌ分で１：２希釈を行う。１列および１２列のウエルには、５０μｌの培地がそれぞれ含まれる。次いで、１×１０４個の細胞（ヒト包皮線維芽細胞［ＮＨＤＦ］）懸濁液１５０μｌ分をピペットで各ウエルに入れ（１列＝細胞対照）、次に、２〜１２列に、ＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１〜０.００２）、すなわち、１０００個の非感染細胞あたり１〜２個の感染細胞を入れる。１２列（薬物は入っていない）は、ウイルス対照としての役割である。最終試験濃度は、２５０〜０.０００５μＭである。このプレートを３７℃/５％ＣＯ２で６日間、すなわち、すべての細胞がウイルス対照中で感染されるまで（１００％細胞変性効果（cytopathogenic effect）［ＣＰＥ］）、インキュベートする。次いで、ウエルを固定し、ホルマリンとギムザ染料の混合物を加えることによって染色し（３０分）、再蒸留水で洗浄し、次に、５０℃で乾燥オーブン中で乾燥する。続いて、このプレートを、オーバーヘッド顕微鏡（overhead microscope）（TechnomaraからのPlaque Multiplier）を用いて視覚的に評価する。
【０１９２】
次のデータを、試験プレートから得ることができる：
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝無処理の細胞対照と比較して、細胞に対する細胞増殖抑制効果（cytostatic effects）が目に見えるほどに明白でないμＭ表記での薬物濃度；
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝無処理のウイルス対照と比較して、ＣＰＥ（細胞変性効果（cytopathic effect））を５０％阻害するμＭでの薬物濃度；
ＳＩ（選択性指数）＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）/ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）。
【０１９３】
本発明の化合物の効果のイン・ビトロデータ中の代表例を表Ａに示す：
表Ａ
【表５】
0004734230.tif 000091
【０１９４】
ＨＣＭＶ感染症の処置に対する本発明化合物の適合性を、次の動物モデルで示すことができる：
【０１９５】
ＨＣＭＶ異種移植片ゼルフォーム（Gelfoam）（登録商標）モデル
動物：
３〜４週令の雌免疫不全マウス（１６〜１８ｇ）（Fox Chase SCIDまたはFox Chase SCID-NODまたはSCID beige）を、民間ブリーダー（Taconic M＋B, Jackson USA）から購入する。この動物を隔離飼育器中で無菌条件（寝床および餌を含む）の下で収容する。
【０１９６】
ウイルス増殖：
ＤａｖｉｓまたはＡＤ１６９株のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）を、ヒト胚包皮線維芽細胞（human embryonic prepuce fibroblasts）（ＮＨＤＦ細胞）を使用してイン・ビトロで増殖させる。このＮＨＤＦ細胞が、０.０１〜０.０３の感染多重度（Ｍ.Ｏ.Ｉ.）で感染した後、このウイルス感染細胞を５〜１０日後に採取し、−４０℃、１０％ＤＭＳＯを用いて、最小必須培地（ＭＥＭ）、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）の存在下で保存する。ウイルス感染細胞を１０倍段階希釈した後、力価を、ニュートラルレッドで生体染色後、コンフルエントなＮＨＤＦ細胞が入っている２４ウエルプレートを用いて決定する。
【０１９７】
スポンジの調製、移植、処置および評価：
１×１×１ｃｍの大きさであるコラーゲンスポンジ（ゼルフォーム（登録商標）；Peasel ＆ Loreyから、注文番号４０７５３４；ケー.ティー.コングら、抗菌剤と化学療法に関する３９回インターサイエンスカンファレンスのアブストラクト、１９９９、４３９頁（K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p.439））を最初にリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、閉じ込められている気泡を脱ガス処理によって除去し、次いで、ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中に保管する。１×１０６個のウイルス感染ＮＨＤＦ細胞（ＨＣＭＶ  ＤａｖｉｓまたはＨＣＭＶ  ＡＤ１６９によって感染、Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.０３）を感染から３時間後に分離し、２０μｌのＭＥＭ、１０％のＦＣＳの液滴中に加え、湿ったスポンジに加える。約１６時間後、この感染スポンジを塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）５ｎｇ/μｌを含有する２５μｌのＰＢＳ/０.１％ＢＳＡ/１ｍＭ  ＤＴＴによってインキュベートする。移植の場合は、免疫不全マウスをアベルチンまたはケタミン/キシラジン/アセプロマジン（azepromazine）混合物で麻酔し、背中の毛をかみそりで取り除き、表皮を非ストレス下で（unstressed）、１〜２ｃｍ切開し、次に、湿ったスポンジを背の皮膚の下に移植する。外科手術の傷を糊（tissue glue）によってふさぐ。移植から６時間後に、マウスをはじめて処置することができる（手術の日に１回の処置がある）。そのあと８日間にわたって、１日あたり３回（７.００時および１４.００時および１９.００時）、１日あたり２回（８.００時および１８.００時）または１日あたり１回（１４.００時）、経口的に薬物を用いてマウスを処置する。一日の投与量は、たとえば、３または１０または３０または６０または１００ｍｇ/ｋｇ（体重）であり、投与容量は１０ｍｌ/ｋｇ（体重）である。薬物は、２％ＤＭＳＯによる０.５％強度タイローズ（Tylose）懸濁液あるいは０.５％強度タイローズ懸濁液の形で配合される。移植から９日後および薬物の最後の投与から１６時間後に、動物を無痛的に殺し、スポンジを除去する。このウイルス感染細胞を、コラゲナーゼ消化（３３０Ｕ/１.５ｍｌ）によってスポンジから剥離し、ＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清、１０％ＤＭＳＯの存在下、−１４０℃で保管する。ウイルス感染細胞を１０倍段階希釈した後、ニュートラルレッドで生体染色後、コンフルエントなＮＨＤＦ細胞が入っている２４ウエルプレートを用いて力価を決定することによって、評価が行われる。感染細胞または感染性ウイルス粒子（infectious virus particles）の数（感染中心アッセイ）は、薬物処置をプラシーボ処置対照群と比較した後に決定される。
【０１９８】
ＣＹＰ阻害アッセイ
ＣＹＰ３Ａ４のメカニズムによる（不可逆的）阻害（mechanism-based（irreversible）inhibition）を検討するために、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ  ７.４）中のヒト肝臓ミクロソーム（ミクロソーム蛋白２ｍｇ/ｍｌ）を用い、ＮＡＤＰＨ生成系（ＮＡＤＰ＋、グルコース  ６−リン酸およびグルコース  ６−リン酸デヒドロゲナーゼ）を加えて、種々の濃度の試験薬物を３７℃でインキュベートする。いくつかの時点で、二つの試料をインキュベーションから取り除く。
【０１９９】
最初の試料は、新しいインキュベーション溶液（リン酸緩衝液、ＮＡＤＰＨ生成系、およびミダゾラム（midazolam）１０μｍ）中、１：５０で更に１０分間、３７℃でインキュベートされる。次いで、このインキュベーションを氷上でアセトニトリルを用いて終了させ、タンパク質を１５０００ｇで遠心分離してペレットにし、上清を１'−ヒドロキシミジゾラム（1'-hydroxymidizolam）の形成の標準的方法に従って、ＨＰＬＣ/ＭＳによって分析する。
【０２００】
二番目の試料は、氷上でアセトニトリルを用いて終了させ、ＨＰＬＣ/ＵＶ/ＭＳを用いて、残留している試験薬物を分析する。
【０２０１】
この２セットの分析データを用いて、不可逆的な阻害に典型的なパラメータ（ｋｉｎａｃｔ、Ｋｉおよび分配比（partition ratio）ｒ）が決定され、こうしたパラメータは、試験薬物を評価するのに使用される（A.Madan et al., in A. D. Rodrigues（ed.）“Drug-Drug Interaction”in “Drugs and the Pharmaceutical Science”, Vol. 116, ISBN 0-8247-0283.2, Marcel Dekker Inc., New York, 2002参照）。
【０２０２】
Ｃ．医薬組成物の典型的な実施形態
本発明化合物は、次の方法で医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
活性成分、乳糖および澱粉の混合物を、水に溶かした５％強度ＰＶＰ溶液（ｍ／ｍ）で顆粒化する。次いで、顆粒を乾燥し、５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を、通常の錠剤圧縮機で、圧縮する（錠剤のフォーマット：上記参照）。圧縮に使用される圧縮力の基準は、１５ｋＮである。
【０２０３】
経口投与用懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Rhodigel）（ＦＭＣ、ペンシルバニア、ＵＳＡからのキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明化合物の単回服用用量である１００ｍｇに相当する。
製造：
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、活性成分を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。この混合物をロジゲルが完全に膨潤するまで、約６時間攪拌する。
【０２０４】
静脈投与用溶液：
組成：
実施例１の化合物１０〜２００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００  １５ｇおよび注射用水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、攪拌しながら、水中でポリエチレングリコール４００とともに溶解する。この溶液を、濾過（孔径０.２２μｍ）によって滅菌し、次に、無菌状態のもとで加熱滅菌注入ボトルに分配する。後者を注入ストッパーおよびトリムドキャップ（trimmed caps）で閉める。