(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化３３】
0004663193.tif 000031
の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＳＲ２０、ＣＯＳＲ２１、または２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり、ここで：
Ｒは、Ｈまたは薬学的に受容可能なカチオンであるか、あるいは、ＣＯ２Ｒは、薬学的に受容可能なエステル部分を形成する；
ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ５Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＯＨ、およびＮＨ（ＯＣＨ３）から選択される；
ＯＲ４は、Ｒ４がＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５から選択される；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、またはアシルである；
Ｒ２１は、Ｈ、薬学的に受容可能なカチオン、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ａは、Ｌ１−Ａ１−Ｌ２、Ｌ１−Ａ２−Ｌ２、Ｌ３−Ａ２−Ｌ４、またはＬ５−Ａ２−Ｌ３であり；
Ａ１は、ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ａ２は、
【化３４】
0004663193.tif 000032
であり；
Ｌ１は、ＣＨ２−Ｂ−Ｄであり；
ＢおよびＤは、同じかまたは異なり、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｌ２は、ＣＨ２−Ｋ−ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｋは、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｌ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨであり；
Ｌ４は、Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨＣＨ２であり；
Ｌ５は、ＣＨ２ＣＨ２−Ｂ−Ｄであり；そして
Ｙは、Ｃ（Ｏ）（すなわちカルボニル基）であるか、またはＹは
【化３５】
0004663193.tif 000033
または
【化３６】
0004663193.tif 000034
であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１はＣＯ２Ｒであり、ここでＲはＨまたは眼に受容可能なカチオン塩であるか、あるいはＣＯ２Ｒは、眼に受容可能なエステル部分を形成し；
Ａは、Ｌ１−Ａ１−Ｌ２またはＬ１−Ａ２−Ｌ２であり；
Ａ１は、ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ａ２は、
【化３７】
0004663193.tif 000035
であり；
Ｌ１は、ＣＨ２−Ｂ−Ｄであり；
Ｌ２は、ＣＨ２−Ｋ−ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｂは、Ｃ≡Ｃ、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨであり、そしてＤはＣ≡Ｃまたはｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨであり；
Ｋは、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨであり；そして
Ｙは、
【化３８】
0004663193.tif 000036
または
【化３９】
0004663193.tif 000037
である、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
【化８】
0004663193.tif 000038
からなる群から選択される、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１はＣＯ２Ｒであり、ここでＲはＨまたは眼に受容可能なカチオン塩であるか、あるいはＣＯ２Ｒは、眼に受容可能なエステル部分を形成し；
Ａは、Ｌ３−Ａ２−Ｌ４であり；
Ａ２は、
【化４１】
0004663193.tif 000039
であり；
Ｌ３は、ｔｒａｎｓ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、またはＣＨ２Ｃ≡Ｃであり；
Ｌ４は、Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘは、ｔｒａｎｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ｔｒａｎｓ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２であり；そして
Ｙは、
【化４２】
0004663193.tif 000040
または
【化４３】
0004663193.tif 000041
である、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
【化４４】
0004663193.tif 000042
からなる群から選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１はＣＯ２Ｒであり、ここでＲはＨまたは眼に受容可能なカチオン塩であるか、あるいはＣＯ２Ｒは、眼に受容可能なエステル部分を形成し；
Ａは、Ｌ５−Ａ２−Ｌ３であり；
Ａ２は、
【化４５】
0004663193.tif 000043
であり；
Ｌ５は、ＣＨ２ＣＨ２−Ｂ−Ｄであり；
Ｌ３は、ｔｒａｎｓ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、またはＣＨ２Ｃ≡Ｃであり；
Ｂは、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
Ｄは、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；そして
Ｙは、
【化４６】
0004663193.tif 000044
または
【化４７】
0004663193.tif 000045
である、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
【化４８】
0004663193.tif 000046
からなる群から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシエイコサテトラエン酸アナログを含む組成物およびドライアイの処置におけるその使用のための方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ドライアイ（ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａとしても一般に知られる）は、毎年数百万人のアメリカ人が冒される一般的な眼科学的障害である（Ｓｃｈｅｉｎら，Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ａｍｏｎｇ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１２４：７２３−７３８，（１９９７））。この症状は、受胎能休止後のホルモン変化に起因して、特に閉経後の女性の間に広まっている。ドライアイは、様々な重篤度で個体に苦痛をもたらし得る。穏やかな場合、患者は、灼熱感、乾燥した感覚、および眼瞼と眼表面との間にとどまる小さな物体によりしばしば引き起こされるような持続性の刺激を経験し得る。重篤な場合、視力が実質的に損なわれ得る。他の疾患（例えば、シェーグレン病および瘢痕性類天疱瘡）は、ドライアイの合併症を顕在化する。
【０００３】
ドライアイは、多くの無関係な病因から生じ得るようであるが、合併症の全ての表象は共通の効果を共有し、すなわち、前眼（ｐｒｅ−ｏｃｕｌａｒ）涙液膜の衰弱であり、これは、露出した外表面の脱水および多くの上記に概説した症状を生じる（Ｌｅｍｐ，Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅｓ，Ｔｈｅ  ＣＬＡＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，第２１巻，第４号，２２１−２３１頁（１９９５））。４つの事象は、単一または組み合わせてドライアイの症状をもたらすと考えられると同定された：ａ）涙液生成の減少または涙液蒸発の増加；ｂ）結膜杯細胞密度の減少；ｃ）角膜剥離の増加；およびｄ）角膜−涙液界面の不安定化（Ｇｉｌｂａｒｄ，Ｄｒｙ  ｅｙｅ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，ｅｆｆｅｃｔｓ，ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｔｈｅ  ＣＬＡＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２２：１４１−１４５（１９９６））。別の主要な問題は、ムチンの結膜細胞および／または角膜上皮細胞によるムチンの産生の減少であり。ムチンは、眼表面を保護し、かつ滑らかにする（ＧｉｐｓｏｎおよびＩｎａｔｏｍｉ，Ｍｕｃｉｎ  ｇｅｎｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｏｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６：８１９８（１９９７））。
【０００４】
開業医は、ドライアイを処置するためにいくつかのアプローチを行ってきた。１つの一般的なアプローチは、１日中点眼されるいわゆる人工涙液を使用する眼用涙液膜の補充および安定化であった。別のアプローチは、涙液代用物を生じる眼用挿入物の使用または内因性涙液産生の刺激であった。
【０００５】
涙液代用物アプローチの例としては、緩衝化等張性生理食塩水溶液、水溶性ポリマーを含有する水溶液の使用が挙げられ、このポリマーは、溶液をより粘性にし、それにより眼から容易に流れなくする。涙液再構成はまた、涙液膜の１つ以上の成分（例えば、リン脂質および油）を与えることにより試みられる。これらの処置アプローチの例は、米国特許第４，１３１，６５１号（Ｓｈａｈら）、同第４，３７０，３２５号（Ｐａｃｋｍａｎ）、同第４，４０９，２０５号（Ｓｈｉｖｅｌｙ）、同第４，７４４，９８０号および同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）および同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）に開示される。
【０００６】
ドライアイの処置における眼用挿入物の使用に関する米国特許としては、第３，９９１，７５９号（Ｕｒｑｕｈａｒｔ）が挙げられる。他の半固体治療剤は、天然に存在する涙液膜と接触する際にゲル化するカラゲナン（５，４０３，８４１号、Ｌａｎｇ）の投与に含められた。
【０００７】
別の最近のアプローチは、人工涙液の代わりに潤滑物質の供給を含む。米国特許第４，８１８，５３７号（Ｇｕｏ）は、潤滑性リポソームベース組成物の使用を開示する。
【０００８】
上記の試み（これらは、主にドライアイに関連する症状の改善に関する）とは別に、ドライアイ状態の処置に関する方法および組成物もまた追求されてきた。例えば、米国特許第５，０４１，４３４号（Ｌｕｂｋｉｎ）は、閉経後の女性におけるドライアイ状態を処置するための、性ステロイド（例えば、抱合卵胞ホルモン）の使用を開示し；米国特許第５，２９０，５７２号（ＭａｃＫｅｅｎ）は、前眼涙液膜を刺激するための細かく分割されたカルシウムイオン組成物の使用を開示し；そして、米国特許第４，９６６，７７３号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）は、眼の組織の正常化のための１つ以上のレチノイドの微細粒子の使用を開示する。
【０００９】
これらのアプローチは、いくつかの成功を収めたが、それにもかかわらずドライアイの処置における問題が残る。涙液代用品の使用は、一時的に効果的であるが、一般的に患者の覚醒している時間にわたって反復した適用を必要とする。患者が人工涙液溶液を１日にわたって１０回〜２０回適用しなければならないことは一般的ではない。このような仕事は煩わしく、かつ時間を費やすだけでなく、潜在的に非常に高価である。屈折手術に付随する一時的なドライアイの症状は、いくつかの場合、術後６週間から６ヶ月以上も続くことが報告されている。
【００１０】
眼用挿入物の使用はまた、問題がある。費用とは別に、これらはしばしば扱いにくく不快である。さらに、眼に導入された異物として、これらは感染をもたらす汚染源であり得る。挿入物がそれ自体で涙液膜を生成も送達もしない状況において、人工涙液は、なお規則的で頻繁なベースでさらに送達されなくてはならない。
【００１１】
上述の観点において、症状を改善し得、そしてドライアイの根底にある物理的および生理学的欠陥を処置し得、そして投与が簡便かつ安価な、ドライアイのための効果的な処置の明らかな必要性が存在する。
【００１２】
ムチンは、グルコサミンベース部分で高度にグリコシル化されたタンパク質である。ムチンは、上皮細胞（特に粘膜の上皮細胞）に保護効果および潤滑効果をもたらす。ムチンは、小胞により分泌され、そしてヒトの眼の結膜上皮の表面上で放出されることが示された（Ｇｒｅｉｎｅｒら，Ｍｕｃｕｓ  Ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  Ｖｅｓｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  Ｗｅａｒｅｒｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓｅｓ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，第９８巻、１８４３−１８４６頁（１９８０）；およびＤｉｌｌｙら，Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ  ｉｎ  Ｍａｎ，ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｕｃｕｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｎｏｎ−Ｇｏｂｌｅｔ−Ｃｅｌｌ  Ｓｏｕｒｃｅ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，第６５巻，８３３−８４２頁（１９８１））。多数のヒト由来のムチン（先端および先端下角膜上皮に存在する）が発見され、クローニングされた（Ｗａｔａｎａｂｅら，Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｒｎｅａｌ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  ａ  Ｍｕｃｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｉｃａｌ  Ｓｕｒｆａｃｅ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，第３６巻，第２号，３３７−３４４頁（１９９５））。最近、Ｗａｔａｎａｂｅは、新規なムチンを発見し、これは、ヒトの眼の角膜先端細胞および先端下細胞ならびに結膜上皮を介して分泌される（Ｗａｔａｎａｂｅら，ＩＯＶＳ，第３６巻，第２号，３３７−３４４頁（１９９５））。これらのムチンは、潤滑性を提供し、そしてさらに、潤滑性および光の角膜屈折のための水分および皮脂状物質を誘引そして保持する。
【００１３】
ムチンはまた、肺気道路を含む身体の他の部分で産生および分泌され、そしてより具体的には、気管／気管支上皮細胞間に広まる杯細胞から産生および分泌される。特定のアラキドン酸代謝物は、これらの細胞におけるムチン産生を刺激することが示されてきた。Ｙａｎｎｉは、ヒドロキシエイコサテトラエン酸（「ＨＥＴＥ」）誘導体によりラット肺における粘膜糖タンパク質の増加した分泌を報告した（Ｙａｎｎｉら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｎ  Ｒａｔ  Ｔｒａｃｈｅａｌ  Ｍｕｃｏｕｓ  Ｇｅｌ  Ｌａｙｅｒ  Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第９０巻，３０７−３０９頁（１９８９））。同様に、Ｍａｒｏｍは、ＨＥＴＥ誘導体によるヒト肺における粘膜糖タンパク質の産生を報告した（Ｍａｒｏｍら，Ｈｕｍａｎ  Ａｉｒｗａｙ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｘｙ−ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｕｃｕｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，第７２巻，１２２−１２７頁（１９８３））。しかしながら、当該分野において、ＨＥＴＥ誘導体の使用が、ドライアイの処置として眼の組織においてムチン産生を刺激することは示唆されていない。
【００１４】
上記で議論されたような、ドライアイのための従来の処置は、眼への人工涙液の１日に数回の投与を含む。眼のムチン産生および／または涙液産生を増加すると主張される他の薬剤はとしては、以下が挙げられる：血管作用性腸ポリペプチド（Ｄａｒｔｔら，Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｇｏｂｌｅｔ  ｃｅｌｌｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６３：２７−３４，（１９９６））、ゲファルナート（Ｎａｋｍｕｒａら，Ｇｅｆａｒｎａｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｃｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｆｒｏｍ  ｄｅｓｉｃｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６５：５６９−５７４（１９９７））、およびリポソームの使用（米国特許第４，８１８，５３７号）、アンドロゲン（米国特許第５，６２０，９２１号）、メラニン細胞刺激ホルモン（米国特許第４，８６８，１５４号）、およびホスホジエステラーゼインヒビター（米国特許第４，７５３，４５号）、レチノイド（米国特許第５，４５５，２６５号）。しかし、これらの化合物または処置の多くは、特異性、効力および有効性の欠如を欠点として有し、そしてこれらの薬剤は、ドライアイおよび関連眼表面疾患を処置するために治療的に有用な製品としてこれまでに販売されていない。本発明と特に関連するものは、ドライアイを処置するためのヒドロキシエイコサテトラエン酸誘導体の特許請求された使用である（米国特許第５，６９６，１６６号）。従って、ドライアイおよび関連疾患の処置のための有効な治療に対する必要性が残っている。
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、ドライアイおよび眼の湿潤化を必要とする他の障害（ＬＡＳＩＫ手術のような屈折手術に関連するドライアイの症状を含む）の処置のための組成物および方法に関する。より詳細には、本発明は、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ）−１５−ヒドロキシエイコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸（１５−ＨＥＴＥ）のアナログおよびドライアイ型障害を処置するためのこれらのアナログを使用する方法を開示する。この組成物は、好ましくは眼に局所投与される。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
特定の１５−ＨＥＴＥアナログは、ドライアイまたは眼の湿潤化を必要とする他の障害を処置する際に有用であることが発見された。このようなアナログは、ヒト結膜上皮におけるムチン産生を刺激すると考えられる。これらの化合物は、以下の式Ｉ：
【００１７】
【化４９】
0004663193.tif 000002
の化合物であり、
ここで：
Ｒ1は、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2Ｒ3、ＣＨ2ＯＲ4、ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2Ｎ3、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ2ＮＯ2、ＣＨ2ＳＲ20、ＣＯＳＲ21、または２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり、ここで：
Ｒは、Ｈまたは薬学的に受容可能なカチオンであるか、またはＣＯ2Ｒが薬学的に受容可能なエステル部分を形成し；
ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ5Ｒ6は、同一かまたは異なり、そして遊離アミノ基または官能基で修飾されたアミノ基を含み；
ＯＲ4は、遊離ヒドロキシ基または官能基で修飾されたヒドロキシ基を含み；  Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｒ20は、Ｈ、アルキル、アシルであり；
Ｒ21は、Ｈもしくは薬学的に受容可能なカチオンであるか、またはＣＯＳＲ21が薬学的に受容可能なチオエステル部分を形成し、
Ａは、Ｌ1−Ａ1−Ｌ2、Ｌ1−Ａ2−Ｌ2、Ｌ3−Ａ2−Ｌ4、またはＬ5−Ａ2−Ｌ3であり；
Ａ1は、ＣＨ2ＣＨ2であり；
Ａ2は、
【００１８】
【化５０】
0004663193.tif 000003
であり；
Ｌ1は、ＣＨ2−Ｂ−Ｄであり；
ＢおよびＤは、同一かまたは異なり、そしてＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｌ2は、ＣＨ2−Ｋ−ＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｋは、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｌ3は、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2、Ｃ≡ＣＣＨ2、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨであり；
Ｌ4は、Ｘ−ＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2、ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2、Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨＣＨ2であり；
Ｌ5は、ＣＨ2ＣＨ2−Ｂ−Ｄであり；そして
Ｙは、Ｃ（Ｏ）（すなわち、カルボニル基）であるか、またはＹは、
【００１９】
【化５１】
0004663193.tif 000004
であり；
ここでＲ9Ｏは、遊離ヒドロキシ基または官能基で修飾されたヒドロキシ基を構成する。
【００２０】
本発明の化合物の全ては、化合物１(以下の実施例１を参照のこと）を除いて新規であると考えられており、化合物１は、ヒト血液中のアラキドン酸代謝物として同定されていた［ＥｖａｎｓおよびＳｐｒｅｃｈｅｒ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，２９：４３１（１９８５）］。
【００２１】
式Ｉの化合物はまた、グリセリルエステルまたはスフィンゴミエリンアミドとしてリン脂質に組み込まれ得る。式Ｉの化合物のリン脂質スフィンゴミエリンアミドは、代表的に、炭素１のカルボキシレートを介してスフィンゴミエリン骨格のアミノ基にアミド化された式Ｉの化合物を含む。リン脂質の式Ｉのエステルは、種々のリン脂質を含む。式Ｉの化合物のリン脂質エステルは、代表的にその炭素１のカルボキシレートを介して、リン脂質のグリセロール骨格のｓｎ−１位もしくはｓｎ−２位のアルコール、または両方にエステル化した式Ｉの化合物を含む。グリセリルエステルクラスのｓｎ−１位もしくはｓｎ−２位が、式Ｉの化合物のエステルを含まない場合、グリセロール骨格のこのような炭素位置は、以下に連結されたメチレン、エーテルまたはエステル部分を含む：置換もしくは無置換の、Ｃ12〜30アルキルもしくはアルケニル（このアルケニル基は、１つ以上の二重結合を含有する）；アルキル（シクロアルキル）アルキル；アルキル（シクロアルキル）；アルキル（ヘテロアリール）；アルキル（ヘテロアリール）アルキル；またはアルキル−Ｍ−Ｑ；ここでこの置換は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、または官能基で修飾されたヒドロキシであり；Ｍは、ＯまたはＳであり；そしてＱは、Ｈ、アルキル、アルキル（シクロアルキル）アルキル、アルキル（シクロアルキル）、アルキル（ヘテロアリール）またはアルキル（ヘテロアリール）アルキル。しかし、グリセロール骨格のｓｎ−１位またはｓｎ−２位のアルコールの少なくとも１つは、式Ｉの化合物と、式Ｉの化合物の炭素１のカルボキシレートを介してエステルを形成しなければならない。好ましいリン脂質−式Ｉ）エステルは、ホスファチジルエタノールアミン型、ホスファチジルコリン型、ホスファチジルセリン型、およびホスファチジルイノシトール型である。最も好ましいリン脂質−式Ｉエステルは、その炭素１のカルボキシレートを介して、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルイノシトールのｓｎ−２位でアルコールにエステル化された式Ｉの化合物を含む。リン脂質−式Ｉエステルおよびスフィンゴミエリンアミドは、当該分野で公知の種々のリン脂質合成方法を使用して合成され得る；例えば、Ｔｓａｉら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２７巻，４６１９頁（１９８８）；およびＤｅｎｎｉｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｖ，第３２巻，１０１８５頁（１９９３）を参照のこと。
【００２２】
表題化合物の個々のエナンチオマー、ならびにそれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。個々のエナンチオマーは、以下に記載されるような手段により、適切な純粋なエナンチオマーの出発物質またはエナンチオマーが富化された出発物質から、エナンチオ選択的に合成され得る。あるいは、これらは、ラセミ／非ラセミの出発物質またはアキラルな出発物質からエナンチオ選択的に合成され得る（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊ．Ｄ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ編；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３−１９８５，第１−５巻；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｒ．Ｅ．ＧａｗｌｅｙおよびＪ．Ａｕｂｅ編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９９６）。これらはまた、多数の公知の方法によってラセミ混合物および非ラセミ混合物から、例えば、サンプルをキラルＨＰＬＣにより精製することにより（Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ；Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ；Ａ．Ｍ．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ編；Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｌｔｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、または酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナンチオ選択的加水分解により（Ｏｈｎｏ，Ｍ．；Ｏｔｓｕｋａ，Ｍ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅｃｔｉｏｎｓ  第３７巻、１頁（１９８９））単離され得る。当業者は、ラセミ混合物および非ラセミ混合物が、いくつかの手段（非エナンチオ選択的合成、部分分割、または異なるエナンチオマー比を有するサンプルを混合することさえも含むがこれらに限定されない）により得られ得ることを理解する。本発明の原理から逸脱することなく、かつその利点を犠牲にすることなく、添付の特許請求の範囲内のこのような詳細から開始され得る。実質的にそのそれぞれのエナンチオマーを含まない個々の異性体もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」および「薬学的に受容可能なエステル」は、有意に有害な健康結果なしに、任意の従来の手段による患者への治療的投与に適切である、任意の塩またはエステルをそれぞれ意味し；そして「眼に受容可能な塩」および「眼に受容可能なエステル」は、眼用適用に適切（すなわち、非毒性かつ非刺激性）である、任意の薬学的に受容可能な塩またはエステルをそれぞれ意味する。
【００２４】
用語「遊離ヒドロキシ基」とは、ＯＨを意味する。用語「官能基で修飾されたヒドロキシ基」とは、官能基化されて以下を形成したＯＨを意味する：エーテル（ここで、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、へテロシクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、へテロシクロアルケニル基、アルキニル基、またはヘテロアリール基で水素が置換されている）；エステル（ここでアシル基で水素が置換されている）；カルバメート（ここでアミノカルボニル基で水素が置換されている）；またはカーボネート（ここでアリールオキシ−カルボニル基、へテロアリールオキシ−カルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、シクロアルコキシ−カルボニル基、へテロシクロアルコキシ−カルボニル基、アルケニルオキシ−カルボニル基、シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、へテロシクロアルケニルオキシ−カルボニル基、またはアルキニルオキシ−カルボニル基で水素が置換されている）。好ましい部分としては、ＯＨ、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5が挙げられる。
【００２５】
用語「遊離アミノ基」は、ＮＨ2を意味する。用語「官能基で修飾されたアミノ基」は、以下：アリールオキシ−アミノ基、ヘテロアリールオキシ−アミノ基、アルコキシ−アミノ基、シクロアルコキシ−アミノ基、ヘテロシクロアルコキシ−アミノ基、アルケニル−アミノ基、シクロアルケニル−アミノ基、ヘテロシクロアルケニル−アミノ基、アルキニル−アミノ基、またはヒドロキシ−アミノ基（ここで、適切な基は、一方の水素と置換される）；アリール−アミノ基、ヘテロアリール−アミノ基、アルキル−アミノ基、シクロアルキル−アミノ基、ヘテロシクロアルキル−アミノ基、アルケニル−アミノ基、シクロアルケニル−アミノ基、ヘテロシクロアルケニル−アミノ基、またはアルキニル−アミノ基（ここで、適切な基は、一方または両方の水素と置換される）；アミド（ここで、アシル基が、一方の水素と置換される）；カルバメート（アリールオキシ−カルボニル基、ヘテロアリールオキシ−カルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、シクロアルコキシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルコキシ−カルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、シクロアルコキシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルコキシ−カルボニル基、アルケニル−カルボニル基、シクロアルケニル−カルボニル基、ヘテロシクロアルケニル−カルボニル基、もしくはアルキニル−カルボニル基が、一方の水素と置換される）；または尿素（アミノカルバモイル基が、一方の水素と置換される）を形成するために官能基化されたＮＨ2を意味する。例えば、ＮＨ2において、一方の水素が、アルキル基で置換され、そして他方の水素が、アルコキシカルボニル基で置換されるような、これらの置換パターンの組合せもまた、官能基で改変されたアミノ基の定義下に入り、そして本発明の範囲内に含まれる。好ましい部分としては、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、ＮＨＣ2Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＯＨ、およびＮＨ（ＯＣＨ3）が挙げられる。
【００２６】
用語「遊離チオール基」は、ＳＨを意味する。用語「官能基で修飾されたチオール基」は、チオエーテルまたはチオエステルを形成するために官能基化されたＳＨを意味し、チオエーテルにおいて、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、またはヘテロアリール基が、水素と置換されており、チオエステルにおいて、アシル基が、水素と置換されている。好ましい基としては、ＳＨ、ＳＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5、およびＳＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3が挙げられる。
【００２７】
用語「アシル」は、酸素原子との二重結合および別の炭素原子との単結合を有する炭素原子によって連結されている基を表す。
【００２８】
用語「アルキル」は、単鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を含み、そして１〜１５個の炭素原子を有する。このアルキル基は、１個以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、または硫黄）によって割り込まれ得、そして他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、シクロアルキル、アリールオキシ、またはアルコキシ）で置換され得る。好ましい単鎖または分枝鎖のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２９】
用語「シクロアルキル」は、単鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、結合して１以上の環を形成している脂肪族炭化水素基を含み、このシクロアルキルは、融合され得るか、孤立であり得る。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましい、シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３０】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含み、そして融合され得るか、孤立であり得る、シクロアルキル環をいう。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、およびテトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００３１】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を持つ１〜１５個の炭素原子を有する炭化水素基を含み、この鎖は、必要に応じて、１以上のヘテロ原子によって割り込まれている。この鎖の水素は、他の原子（例えば、ハロゲン）で置換され得る。好ましい、単鎖または分枝鎖のアルケニル基としては、アリル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニルおよび４−ペンテニルが挙げられる。
【００３２】
用語「シクロアルケニル」は、単鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、結合して炭素−炭素二重結合を含む１個以上の非芳香族環を形成する脂肪族炭化水素基を含み、このシクロアルケニルは、融合され得るか、孤立であり得る。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいシクロアルケニル基としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００３３】
用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、環中に１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み、融合され得るか、独立であり得るシクロアルケニル環をいう。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいヘテロシクロアルケニル基としては、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、およびジヒドロフラニルが挙げられる。
【００３４】
用語「カルボニル基」は、酸素原子に二重結合した炭素原子を表し、ここで、この炭素原子は、２価の遊離原子価を有する。
【００３５】
用語「アミノカルボニル」は、アミノ基の窒素原子とカルボニル基の炭素元素とが結合した、遊離アミノ基または官能基で改変されたアミノ基を表し、このカルボニル自体は、カルボニル基の炭素原子を介して別の原子と結合している。
【００３６】
用語「低級アルキル」は、１個から６個の炭素（Ｃ1〜Ｃ6）を含む、アルキル基を表す。
【００３７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。
【００３８】
用語「アリール」とは、芳香族である炭素ベースの環をいう。この環は、孤立（例えば、フェニル）であり得るか、または融合（例えば、ナフチル）され得る。この環の水素は、他の基（例えば、低級アルキル、ハロゲン、遊離ヒドロキシまたは官能基化ヒドロキシ、トリハロメチルなど）で置換され得る。好ましいアリール基としては、フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロフェニル、および４−フルオロフェニルが挙げられる。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」とは、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む、芳香族炭化水素環をいう。ヘテロアリール環は、５個から６個の環原子の場合、孤立し得、または８個から１０個の原子の場合、融合され得る。このヘテロアリール環（単数または複数）の水素または遊離原子価を有するヘテロ原子は、他の基（例えば、低級アルキルまたはハロゲン）で置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロ−ル、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベンズインドールが挙げられる。
【００４０】
用語「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ヘテロシクロアルケニルオキシ」、および「アルキニルオキシ」は、酸素連結を介して結合された、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、またはアルキニル基を表す。
【００４１】
用語「アルコキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルケニルオキシカルボニル」、および「アルキニルオキシカルボニル」は、酸素原子からカルボニル基の炭素原子に結合した、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルオキシ基、またはアルケニルオキシ基を表し、このカルボニル基自体は、カルボニル基の炭素原子を介して別の原子に結合している。
【００４２】
本発明の好ましい化合物としては、式Ｉの化合物が挙げられ、ここで：
Ｒ1は、ＣＯ2Ｒ（Ｒは、Ｈまたは眼科的に受容可能なカチオン性塩である）であるか、またはＣＯ2Ｒは、眼的に受容可能なエステル部分を形成し；
Ａは、Ｌ1−Ａ1−Ｌ2またはＬ1−Ａ1−Ｌ2であり；
Ａ1は、ＣＨ2ＣＨ2であり；
Ａ2は、以下：
【００４３】
【化５２】
0004663193.tif 000005
であり；
Ｌ1は、ＣＨ2−Ｂ−Ｄであり；
Ｌ2は、ＣＨ2−Ｋ−ＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｂは、Ｃ≡Ｃまたはｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨであり；そして
Ｄは、Ｃ≡Ｃまたはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨであり；
Ｋは、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨであり；そして
Ｙは、
【００４４】
【化５３】
0004663193.tif 000006
である。
【００４５】
本発明の他の好ましい化合物としては、式Ｉの化合物が挙げられ、ここで：
Ｒ1は、ＣＯ2Ｒ（Ｒは、Ｈまたは眼的に受容可能なカチオン性塩である）であるか、またはＣＯ2Ｒは、眼的に受容可能なエステル部分を形成し；
Ａは、Ｌ3−Ａ2−Ｌ4であり；
Ａ2は、以下：
【００４６】
【化５４】
0004663193.tif 000007
であり；
Ｌ3は、ｔｒａｎｓ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2、またはＣＨ2Ｃ≡Ｃであり；
Ｌ4は、Ｘ−ＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｘは、ｃｉｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、ｃｉｓ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2、またはｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2であり；そして
Ｙは、
【００４７】
【化５５】
0004663193.tif 000008
である。
【００４８】
本発明のさらに他の好ましい化合物としては、式Ｉの化合物が挙げられ、ここで：
Ｒ1は、ＣＯ2Ｒ（Ｒは、Ｈまたは眼的に受容可能なカチオン性塩である）であるか、またはＣＯ2Ｒは、眼的に受容可能なエステル部分を形成し；
Ａは、Ｌ5−Ａ2−Ｌ3であり；
Ａ2は、以下：
【００４９】
【化５６】
0004663193.tif 000009
であり；
Ｌ5は、ＣＨ2ＣＨ2−Ｂ−Ｄであり；
Ｌ3は、ｔｒａｎｓ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2、またはＣＨ2Ｃ≡Ｃであり；
Ｂは、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；そして
Ｄは、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；そして
Ｙは、
【００５０】
【化５７】
0004663193.tif 000010
である。
【００５１】
上記の化合物の特に好ましい化合物の中には、以下の実施例１〜１９に記載される処方物が挙げられる。
【００５２】
（実施例１）
（１の合成）
【００５３】
【化５８】
0004663193.tif 000011
（化合物１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のイミダゾールおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、１，６−ヘキサンジオール（１０）を０．９当量のｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）を用いて処理することで、モノシリルエーテル１１を得、これを、触媒量のテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネート（ＴＰＡＰ）の存在下で化学量論量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）で酸化することで、アルデヒド１２を得る。ＣＢｒ4およびＰＰｈ3を使用する１２のジブロモオレフィン化により１３を得る。１３をエンインオール１５に転換することは、２工程で達成され：まず、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4の存在下で１当量のＢｕ3ＳｎＨ（トルエン中）で処理することで対応するｃｉｓ−ビニルブロミドを得、続いて、ＣｕＩ、ＨＮＥｔ2、およびキラルな立体的に純粋なプロパルギルアルコール１４を添加した（１４の調製のために、Ｍｉｄｌａｎｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４０：１３７１（１９８４）（この文献は、本明細書中で援用される）を参照のこと）。１５をＮａ［Ｈ2Ａｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2］を用いて還元することで、ジエン１６を得、この１６を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ）で処理することで、エーテル１７が得られる。１７をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）で脱シリル化することで、アルコール１８を得、この１８を、ＴＰＡＰ／ＮＭＯで酸化することで、アルデヒド１９が得られる。１９をＫＯＢｕtの存在下でＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒを用いて縮合し、続いて、得られたエン酸を温メタノール中でピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）で処理することで、１が得られる。
【００５４】
（実施例２）
（２αおよび２βの調製）
【００５５】
【化５９】
0004663193.tif 000012
（化合物２αおよび２β）
（２Ｚ）−２−ブテン−１，４−ジオール（２０）をＴＢＤＰＳＣｌを用いたモノシリル化により、シリルエーテル２１を得、これをジヨードメタンおよびジエチル亜鉛と共に反応させることでシクロプロパン２２を得る。続いてメシルクロリドおよびＮａＣＮと共に反応させることで、ニトリル２３を提供する。２３を低温でジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて還元し、そして中間体イミンを水性酢酸を用いて加水分解することでアルデヒド２４を得る。２４をＣＢｒ4およびＰＰｈ3を用いて縮合することで、ジブロモオレフィン２５を得る。化学量論量のＢｕ3ＳｎＨおよび触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4を使用して２５を単一還元することで、中間体Ｚ−ビニルブロミドを得、これを同一のポット中で、ＣｕＩおよびジエチルアミンの存在下で１−オクチン−３−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから市販される）と反応させることでエンイン２７を提供する。２７をナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水和物を用いて還元することで、Ｚ，Ｅ−ジエチルアルコール２８を得、これをＤＨＰおよびＴｓＯＨを使用してＴＨＰエーテル２９に変換する。２９をＴＢＡＦを用いて脱シリル化することで、アルコール３０を得、これを、続いて塩化メシルおよびＮａＣＮを用いて処理することでシアニド３１へと伸ばす。アルデヒド３２への変換は、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて還元し、続いて得られたメタロエナミンを０℃で水性酢酸を用いて加水分解することによって実施する。ＫＯＢｕtの存在下でＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒを用いてＷｉｔｔｉｇ縮合し、続いて得られたエン酸をＭｅＯＨ中のＰＰＴＳを用いて脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して２種のＣ−１５ジアステレオマーを分離後に、２αおよび２βを得る。
【００５６】
（実施例３）
（３αおよび３βの合成）
【００５７】
【化６０】
0004663193.tif 000013
（化合物３αおよび３β）
ｔｒａｎｓ−β−ヒドロムコン酸（３３）をジエチル亜鉛およびジヨードメタンを用いて処理することで、シクロプロパン３４を得、これをＬｉＡｌＨ4を用いてジオール３５に還元する。ＴＢＤＰＳＣｌを用いてモノシリル化し、シリルエーテル３６を提供し、これを、ＴＰＡＰ／ＮＭＯを使用してアルデヒド３７に酸化する。ＣＢｒ4およびＰＰｈ3と３７とを反応させることにより、ジブロモオレフィン３８を得、これを触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4の存在下で化学量論量のＢｕ3ＳｎＨを使用してＺ−ビニルブロミド３９に変換する。ＣｕＩ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2およびＨＮＥｔ2の存在下で１−オクチン−３−オールと３９とをＳｏｎｏｇｉｓｈｉｒａ結合することによって、エンイン４０を得、これをＮａ［Ｈ2Ａｌ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2］を用いて対応するＥ−アリルアルコール４１に還元する。ＤＨＰおよびＴｓＯＨを用いて４１を処理することで、ＴＨＰエーテル４２を得、これをＴＢＡＦ（ＴＨＦ中）を用いてアルコール４３に脱シリル化する。４３のアルデヒド４４への酸化は、ＴＰＡＰ／ＮＭＯを使用して達成される。このアルデヒドをＫＯＢｕtの存在下のＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒと反応させ、そしてこの中間体エン酸を、ＰＰＴＳ（ＭｅＯＨ中）を用いて脱保護して、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して２種のＣ−１５ジアステレオマーの分離後に、標的３αおよび３βを得る。
【００５８】
（実施例４）
【００５９】
【化６１】
0004663193.tif 000014
（化合物４）
アルコール１５を、ＤＨＰおよびＴｓＯＨでの処理によって、そのＴＨＰエーテル４５として保護する。ＴＨＦ中での４５のＴＢＡＦによる脱シリル化は、アルコール４６を与え、これを、ＴＰＡＰおよびＮＭＯによってアルデヒド４７に酸化する。ＫＯＢｕtの存在下での４７のＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒとのＷｉｔｔｉｇ反応は、中間体エン酸を与え、これを、ＭｅＯＨ中でＰＰＴＳを使用して脱保護し、４を得る。
【００６０】
（実施例５）
【００６１】
【化６２】
0004663193.tif 000015
（化合物５αおよび５β）
エンインオール２７のＤＨＰおよびＴｓＯＨによる処理は、ＴＨＰエーテル４８を与え、これを、ＴＨＦ中でＴＢＡＦを使用して脱シリル化し、アルコール４９を与える。４９の塩化メシル、次いでＮａＣＮによる連続的な処理は、ニトリル５０を与え、これを、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈとの反応および０℃で酢酸との反応によってアルデヒド５１に還元する。ＫＯＢｕtの存在下における５１のＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒによるＷｉｔｔｉｇ縮合、次いでＭｅＯＨ中における中間体エン酸のＰＰＴＳによる処理は、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、２種のＣ−１５ジアステレオマーの分離後、５αおよび５βを与える。
【００６２】
（実施例６）
【００６３】
【化６３】
0004663193.tif 000016
（化合物６αおよび６β）
エンインオール４０のＤＨＰおよびＴｓＯＨによる反応は、ＴＨＰエーテル５２を与え、これを、ＴＨＦ中でＴＢＡＦを使用して脱シリル化し、アルコール５３を得る。ＴＰＡＰおよびＮＭＯを使用する５３の酸化は、アルデヒド５４を与え、これをＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒ／ＫＯＢｕtとＷｉｔｔｉｇ縮合させ、ＭｅＯＨ中でのＰＰＴＳによる脱保護によって、シリカゲルクロマトグラフィーを使用する２種のＣ−１５ジアステレオマーの分離後、化合物６αおよび６βを得る。
【００６４】
（実施例７）
【００６５】
【化６４】
0004663193.tif 000017
（化合物７）
ジブロモオレフィン１３のｎ−ＢｕＬｉおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによる処理は、インアール５５を与え、これをＮＥｔ3およびＬｉＣｌの存在下でジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネートと縮合させ、エンオン５６を与える。５６を、ＮａＢＨ4およびＣｅＣｌ3との処理によって１５Ｓ−アルコール５７に還元し、得られるラセミ混合物を、キラル定常相を有するＨＰＬＣを使用して分離する。５７のＤＨＰおよびＴｓＯＨによる処理は、ＴＨＰエーテル５８を与え、これをＴＨＦ中でＴＢＡＦによって脱シリル化させ、アルコール５９を得る。５９の、ＴＰＡＰおよびＮＭＯによる酸化は、アルデヒド６０を与える。６０を、ＫＯＢＵtの存在下でＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒで処理し、次いで、ＭｅＯＨ中でＰＰＴＳで処理し、７を得る。
【００６６】
（実施例８）
【００６７】
【化６５】
0004663193.tif 000018
（化合物８αおよび８β）
ジブロモオレフィン２５のｎ−ＢｕＬｉおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによる処理は、インアール６１を与え、これを、ＮＥｔ3およびＬｉＣｌの存在下で、ジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネートと縮合させ、エンオン６２を与える。６２を、ＮａＢＨ4およびＣｅＣｌ3による処理によって、１５Ｒ，Ｓ−アルコール６３に還元する。６３のＤＨＰおよびＴｓＯＨによる処理は、ＴＨＰエーテル６４を与え、これをＴＨＦ中でＴＢＡＦによって脱シリル化し、アルコール６５を得る。６５の、塩化メシル、次いでＮａＣＮによる連続的な処理は、ニトリル６６を与える。６６を、−７８℃でのＤＩＢＡＬ−Ｈによる還元および０℃での酢酸加水分解によってアルデヒド６７に転化する。６７を、ＫＯＢｕtの存在下でＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒで処理し、続いてＭｅＯＨ中でのＰＰＴＳで処理し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して２種のＣ−１５ジアステレオマーを分離後、標的８αおよび８βを得る。
【００６８】
（実施例９）
【００６９】
【化６６】
0004663193.tif 000019
（化合物９αおよび９β）
ジブロモオレフィン３８の、ｎ−ＢｕＬｉおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによる処理は、インアール６８を与え、これをＮＥｔ3およびＬｉＣｌの存在下で、ジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネートと縮合し、エンオン６９を与える。６９を、ＮａＢＨ4およびＣｅＣｌ3との処理によって１５Ｒ，Ｓ−アルコール７０に還元する。７０を、ＤＨＰおよびＴｓＯＨで処理し、ＴＨＰエーテル７１を与え、これをＴＨＦ中でＴＢＡＦで脱シリル化し、アルコール７２を得る。７２の、塩化メシル、次いでＮａＣＮによる連続的な処理は、ニトリル７３を与える。７３を、−７８℃でのＤＩＢＡＬ−Ｈによる還元、次いで０℃での酢酸加水分解によってアルデヒド７４に転化する。７４を、ＫＯＢｕtの存在下でＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒと処理し、続いてＭｅＯＨ中でのＰＰＴＳで処理し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して２種のＣ−１５ジアステレオマーを分離した後、標的９αおよび９βを得る。
【００７０】
（実施例１０）
【００７１】
【化６７】
0004663193.tif 000020
（化合物７５および７６）
市販されるジヒドロピラノン８２を水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で還元し、ラクトール８３を得、これをＣＨ2Ｉ2／Ｅｔ2Ｚｎでシクロプロパン化し、８４を与える。８４を、Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨＣＯ2ＣＨ3と縮合し、エノエート８５を得、これを１気圧の水素下で、アルミナ担持ロジウム触媒を使用して還元し、８６を得る。８６を、ＤＩＢＡＬ−Ｈによる還元によってアルデヒド８７に転化する。カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯＢｕt）の存在下で、８７をＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒと縮合し、次いで、中間体の酸をジアゾメタンで処理し、オレフィン８８を与える。触媒量のテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネート（ＴＰＡＰ）および化学量論量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）を使用する８８の酸化は、アルデヒド８９を与え、これをＮＥｔ3およびＬｉＣｌの存在下で、ジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネートと縮合し、エンオン９０を与える。ＣｅＣｌ3の存在下で、９０をＮａＢＨ4と処理して、２種の立体異性体アルコール９１および９２の混合物を与え、これらをシリカゲルクロマトグラフィーを使用して分離する。このようにして分離したサンプル９１および９２を、ＭｅＯＨ／水中のＫＯＨで処理し、対応する酸７５および７６を与える。
【００７２】
（実施例１１）
【００７３】
【化６８】
0004663193.tif 000021
（化合物７７および７８）
ラクトール８４をＣＢｒ4、ＰＰｈ3、およびＺｎと反応させ、ジブロモオレフィン９３を得、これを触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ）の存在下で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）と処理することによって、そのＴＨＰエーテル９４として保護する。９４のｎ−ＢｕＬｉによる金属化、ＭｇＢｒ2の添加によるマグネシウムアセチリドへの金属転移、およびヘキサナールの添加によって、アルキノール９５を与え、これを、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）およびイミダゾールの処理によって、そのｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルとして保護する。９５からのＴＨＰ保護基の除去を、熱ＴＨＦ／水中のＴｓＯＨで処理することによって達成し、アルコール９６を与える。９６を、ＣＨ2Ｃｌ2中で塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、次いでＤＭＳＯ中でＮａＣＮと連続的に反応させ、ニトリル９７を与え、これを−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈと反応させ、次いで０℃で水性酢酸で酸加水分解することによって、アルデヒド９８に転化する。ＫＯＢｕtの存在下で９８をＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒとＷｉｔｔｉｇ縮合させ、次いで、この中間体の酸をジアゾメタンとエステル化することによって、オレフィン９９を与える。９９をＴＨＦ中でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）で処理し、次いで、クロマトグラフィー精製して、別々のジアステレオマー１００および１０１を与える。これらを、ＭｅＯＨ／水中ＫＯＨでの処理によって、それらのそれぞれの遊離酸７７および７８に転化する。
【００７４】
（実施例１２）
【００７５】
【化６９】
0004663193.tif 000022
（化合物７９および８０）
トランス−β−ヒドロムコン酸（１０３）をＣＨ2Ｉ2／Ｅｔ2Ｚｎで処理し、クロロプロパン１０４を与え、これをＬｉＡｌＨ4でジオール１０５に還元する。１０５を、イミダゾールおよびＤＭＡＰの存在下でＴＢＤＰＳＣｌでモノシリル化し、シリルエーテル１０６を与え、これをＣＨ2Ｃｌ2中でＭｓＣｌと、次いでＤＭＳＯ中でＮａＣＮと連続的に処理し、ニトリル１０７を得る。１０７を、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈで処理し、次いで０℃で水性酢酸で処理して、アルデヒド１０８に転化する。１０８を、ＫＯＢｕtの存在下で、Ｐｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒと縮合し、次いで、この中間体の酸をジアゾメタンとエステル化し、オレフィン１０９を得る。１０９を、ＴＨＦ中でＴＢＡＦを使用して脱保護し、アルコール１１９を得、これをＴＰＡＰ／ＮＭＯを使用して酸化し、アルデヒド１１１を得る。１１１を、ＬｉＣｌおよびＮＥｔ3の存在下で、ジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネートと縮合し、エンオン１１２を得、これをＮａＢＨ4／ＣｅＣｌ3を使用して還元し、クロマトグラフィー精製後、αおよびβアリルアルコールジアステレオマー１１３および１１４を与える。水性メタノール中のＫＯＨを使用して、これらのエステルの各々を鹸化し、それぞれ酸７９および８０を得る。
【００７６】
（実施例１３）
【００７７】
【化７０】
0004663193.tif 000023
（化合物８１および８２）
アルコール１０６をＴＰＡＰ／ＮＭＯを使用して酸化し、アルデヒド１１５を得、これをＰＰｈ3およびＺｎの存在下でＣＢｒ4と縮合し、ジブロモオレフィン１１６を得る。１１６を、ｎ−ＢｕＬｉ、次いでＭｇＢｒ2、最終的にヘキサナールで連続的に処理し、インオール１１７を得る。１１７をＤＨＰおよびＴｓＯＨとの処理によってそのＴＨＰエーテルとして保護し、１１８を得る。ＴＨＦ中で１１８をＴＢＡＦで脱シリル化し、アルコール１１９を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中でＭｓＣｌ、次いでＤＭＳＯ中でＮａＣＮと連続的に処理し、ニトリル１２０を得る。−７８℃で１２０をＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、次いで０℃で水性酢酸によって加水分解し、アルデヒド１２１を得る。ＫＯＢｕtの存在下で、１２１をＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）4ＣＯ2ＨＢｒと縮合し、次いで、温メタノール中で、中間体ＴＨＰエーテル酸をピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）で処理し、クロマトグラフィー精製後、個々のαプロパルギルアルコールジアステレオマー酸８１およびβプロパルギルアルコールジアステレオマー酸８２を得る。
【００７８】
（実施例１４）
（１２２および１２３の合成）
【００７９】
【化７１】
0004663193.tif 000024
（化合物１２２および１２３）
二酸１２４（１３の調製のため、Ｎｅｓｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，１０４５９（これは、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）のＢＨ3での還元はジオール１２５を与え、これを４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）およびイミダゾールの存在下でｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）でシリル化して、シリルエーテル１２６を得た。イミダゾールの存在下で、トルエン中での１２６のＩ2およびＰＰｈ3での処理は、ヨージド１２７を与えた。１２７を連続して−７８℃でｔ−ブチルリチウム、リチウム（２−チエニル）シアノキュプレート、およびｔ−ブチルアクリレートで処理し、水性酸でのクエンチの後にマイケル付加物１２８を得た。１２８を、ＴＨＦ中でテトラ-ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いてアルコール１２９に脱シリル化した。触媒量のテトラ-ｎ−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ｐｅｒｒｒｕｔｈｅｒｎａｔｅ）（ＴＰＡＰ）および化学量論量のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）での１２９の酸化によって、アルデヒド１３０を与え、これをＭｅＯＣＨ＝ＰＰｈ3を用いるＷｉｔｔｉｇ反応によってエノールエーテル１３１に転換した。ＴＨＦ／水中で、加熱しながら触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ）を用いて１３１を加水分解して、同族体化されたアルデヒド１３２を生じ、これをＰＰＨ3の存在下でＣＢｒ4を用いて縮合することによってジブロモオレフィン１３３に転換する。触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4の存在下でＢｕ3ＳｎＨを用いる１３３の選択的モノ還元は、Ｚ−ブロモアルケン１３４を与え、これを、ＨＮＥｔ2中で１−オクチル−３−オール、ＣｕＩ、および触媒量ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2を用いた処理によって、エンインオール１３５を得る。１３５を、トルエン中で、Ｎａ［Ｈ2Ａｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2］（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））で還元し、ジエンジオール１３６を与え、これを触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジンオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）および化学量論量のＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を使用してヒドロキシアルデヒド１３７に選択的に酸化する。１３７の銀（ＩＩ）酸化物による酸化、続いて、アリルアルコールジアステレオマーのクロマトグラフィー分離は、α異性体１２２およびβ異性体１２３を提供する。
【００８０】
（実施例１５）
（１３８および１３９の合成）
【００８１】
【化７２】
0004663193.tif 000025
（化合物１３８および１３９）
メタノール／水中でのエステル１３５のＬｉＯＨによるけん化、続いて、プロパルギルアルコールジアステレオマーのクロマトグラフィー分離は、標的１３８および１３９を得る。
【００８２】
（実施例１６）
（１４４および１４５の合成）
【００８３】
【化７３】
0004663193.tif 000026
（化合物１４４および１４５）
エステル１３３のジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）での還元はアルコール１４０を与え、これを−７８℃で３当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）によって処理し、インアール１４１を与える。ＬｉＣｌおよびＮＥｔ3の存在下で、１４１のジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネートによるＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ縮合は、インエンオン１４２を与え、これを、ＤＭＦ中でピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）を使用して酸１４３に酸化する。ＣｅＣｌ3の存在下でＮａＢＨ4を使用して１４３を還元し、続いて、２種のアリルアルコールジアステレオマーのクロマトグラフィー分離によって、化合物１４４および１４５を得る。
【００８４】
（実施例１７）
（１６０および１６１の合成）
【００８５】
【化７４】
0004663193.tif 000027
（化合物１６０および１６１）
二酸１４６（Ｎｅｓｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，１０４５９）のＢＨ3・ＳＭｅ2での還元はジオール１４７を与え、これをＤＭＡＰおよびイミダゾールの存在下でＴＢＤＰＳＣｌでシリル化して、シリルエーテル１４８を得た。イミダゾールの存在下で、トルエン中での１４８のＩ2およびＰＰｈ3での処理は、ヨージド１４９を与える。１４９を連続して−７８℃でｔ−ブチルリチウム、リチウム（２−チエニル）シアノキュプレート、次いでｔ−ブチルアクリレートで処理し、水性酸でのクエンチの後にマイケル付加物１５０を得る。１５０を、ＴＨＦ中でＴＢＡＦを用いてアルコール１５１に脱シリル化する。触媒量のＴＰＡＰおよび化学量論量のＮＭＯでの１５１の酸化によって、アルデヒド１５２を与え、これをＭｅＯＣＨ＝ＰＰｈ3を用いるＷｉｔｔｉｇ反応によってエノールエーテル１５３に転換する。ＴＨＦ／水中で、加熱しながらＴｓＯＨを用いて１５３を加水分解して、同族体化されたアルデヒド１５４を生じ、これをＰＰＨ3の存在下でＣＢｒ4を用いて縮合することによってジブロモオレフィン１５５に転換する。触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4の存在下でＢｕ3ＳｎＨを用いる１５５の選択的モノ還元は、Ｚ−ブロモアルケン１５６を与え、これを、ＨＮＥｔ2中で１−オクチル−３−オール、ＣｕＩ、および触媒量のＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2を用いた処理によって、エンインオール１５７を得る。１５７を、トルエン中で、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）で還元し、ジエンジオール１５８を与え、これを、ＴＥＭＰＯおよび化学量論量のＮＣＳを使用してヒドロキシアルデヒド１５９に選択的に酸化する。１５９の銀（ＩＩ）酸化物による酸化、続いて、アリルアルコールジアステレオマーのクロマトグラフィー分離は、α異性体１６０およびβ異性体１６１を与える。
【００８６】
（実施例１８）
（１６２および１６３の合成）
【００８７】
【化７５】
0004663193.tif 000028
（化合物１６２および１６３）
エステル１５７を、ＭｅＯＨ／水中のＫＯＨで処理し、次いで、プロパルギルアルコールジアステレオマーのクロマトグラフィー分子によって、標的１６２および１６３を得る。
【００８８】
（実施例１９）
（１６８および１６９の合成）
【００８９】
【化７６】
0004663193.tif 000029
（化合物１６８および１６９）
エステル１５５のジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）での還元はアルコール１６４を与え、これを−７８℃で３当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理し、インアール１６５を与える。ＬｉＣｌおよびＮＥｔ3の存在下で、１６５のジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネートによるＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ縮合は、インエンオン１６６を与え、これを、ＤＭＦ中でピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）を使用して酸１６７に酸化する。ＣｅＣｌ3の存在下でＮａＢＨ4を使用して１６７を還元し、続いて、２種のアリルアルコールジアステレオマーのクロマトグラフィー分離によって、化合物１６８および１６９を得る。
【００９０】
本発明の化合物は、当業者に公知の処方技術に従って、種々の型の薬学的組成物に含まれ得る。好ましくは、これらの化合物は、局所的眼科投与のための溶液中に処方される。本発明の薬学的処方物を調製するために使用されるＨＥＴＥ誘導体未処理物質中のパーオキシ化合物のレベルは、ＨＥＴＥ誘導体の生物学的活性に影響を及ぼし得る。正確な関係は定義されていないが、約０．３ｐｐｍ以下のレベルでパーオキシ化合物を含むＨＥＴＥ誘導体未処理物質供給物を使用することが、好ましい。パーオキシレベルを決定するための方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  １９９７  第３編、方法２．５．５−Ｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｖａｌｕｅ）。
【００９１】
本発明の眼科組成物は、薬学的に受容可能なビヒクル中に本発明の１種以上の化合物を含む。種々の型のビヒクルが、使用され得る。一般に、処方の容易さ、生物学的適合性、および発症した眼に１滴〜２滴の溶液を滴下する手段による、このような組成物を容易に投与する患者の能力に基づいて、水溶液が好ましい。しかし、本発明の化合物は、他の型の組成物（例えば、懸濁液、粘性または半粘性ゲル、または他の型の固体もしくは半固体組成物）に容易に組み込まれ得る。懸濁液は、水に低溶解度の本発明のこれらの化合物について好ましくあり得る。本発明の眼科組成物はまた、種々の他の成分（例えば、緩衝剤、保存剤、共溶媒および粘性成形剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ））を含み得る。
【００９２】
適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたはボロン酸ナトリウム）は、保存条件下で、ｐＨ変化（ｄｒｉｆｔ）を防止するために加えられ得る。
【００９３】
抗酸化剤は、保存の間の酸化から活性成分を保護するために本発明の組成物に加えられ得る。このような抗酸化剤の例として、ビタミンＥおよびそのアナログ、アスコルビン酸およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が挙げられる。
【００９４】
眼科生成物は、代表的に、複数用量形態でパッケージされる。従って、保存剤は、使用中の微生物混入を防ぐために必要とされる。適切な保存剤として、ベンズアルコニウムクロリド、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム塩、ソルビン酸、ポリクオタニウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１、または当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。このような保存剤は、代表的には、０．００１〜１．０重量／体積％（「％ｗ／ｖ」）のレベルで使用される。
【００９５】
一般に、上記の目的のために使用される用量は変更するが、眼内のムチン産生を増加させ、従って、ドライアイ状態を排除または改善するための有効量である。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的有効量」とは、ヒト患者のドライアイ状態を改善する量をいう。この組成物が局所的に投与される場合、それらは、一般に、０．００１〜約１．０％ｗ／ｖの濃度範囲内にあり、一日あたり１〜４回、１〜２滴投与される。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、処方される際、安全であり、本発明の少なくとも１種の化合物の有効量の投与の所望される経路のための適切な送達を提供する、任意のビヒクルをいう。
【００９７】
１実施形態において、本発明の眼科組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、エタノールを含む。本明細書中で使用される「エタノールの有効濃度」とは、インビボで式（Ｉ）の組成物の生物学的効力を増大する濃度をいう。一般に、式（Ｉ）の化合物の増大のために必要とされるエタノールの濃度は、投与される式（Ｉ）の化合物の濃度に対して幾分比例すると考えられる。比較的高濃度（例えば、０．０１％ｗ／ｖを超える）の式（Ｉ）の化合物が投与される場合、このような組成物中のエタノールの濃度は、より低い濃度の式（Ｉ）の化合物を含む類似の組成物より、比例的に低い。しかし、一般的に、本明細書中の眼科組成物に含まれるエタノール濃度は、約０．００１〜２％ｗ／ｖの範囲である。約０．００００１〜０．０２％ｗ／ｖの濃度の式（Ｉ）を含む組成物は、好ましくは、約０．００５〜０．２％ｗ／ｖ、最も好ましくは約０．０２〜０．１０％ｗ／ｖの濃度で、エタノールを含む。本発明のこの実施形態に従う局所的に投与可能な眼科処方物の例は、以下に提供される。
【００９８】
（実施例２０）
【００９９】
【化７７】
0004663193.tif 000030
上記組成物を、以下の方法によって調製する。ポリオキシ４０ステアレート、ホウ酸、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム塩、およびポリクオタニウム−１のバッチ量を秤量し、バッチ量の９０％の純水中に攪拌することによって溶解する。ｐＨを、ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌによって７．５±０．１に調整する。黄色光または弱い照明下で、エタノール中のストック溶液としての式（Ｉ）の化合物のバッチ量およびバッチに必要なエタノールの追加の量を、測定し、加える。純水を、１００％まで適量加える。この混合物を５分間攪拌し、均一化し、次いで、滅菌フィルター膜を通して、滅菌レシピエントに濾過する。
【０１００】
好ましくは、上記プロセスを、ガラス、プラスチックまたは他の非金属性容器、あるいはこのような材料で裏打ちされた容器を使用して行う。
【０１０１】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されてきたが、本発明の精神または本質的な特徴から逸脱することなく、本発明が他の特定の形態またはそれらの改変に具体化され得ることが理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、全ての点において、例示的であり限定的ではないと考慮され、本発明の範囲は、上記の記載ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。