(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＭＰＡレセプターの正方調節に応答性の障害を罹患する動物において、該障害を処置するための薬学的組成物であって、以下：
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤；および
該動物においてＡＭＰＡレセプターを正方調節するのに効果的な量の、以下の式Ｉ：
【化１】
0004761683.tif 000032
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、
を含み、該式Ｉにおいて：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルまたはチオアルキルであるか；またはＲ１およびＲ２は、共に炭素環または複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、またはＣ１〜１０アルキルであり；
Ｒ４は、置換または無置換のアリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり；
Ｘは、水素、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ、ＣＯ２ＲまたはＣＯＮＲｘＲｙであり、
ここでＲ、ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルであるか；またはＲｘおよびＲｙは、共に複素環を形成し；
Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＨＣＯＲであり、ここでＲは、上記で定義されるとおりであり；そして
Ｚは、Ｏである、組成物。
【請求項２】
請求項１の組成物であって、ここで前記化合物は、以下の式Ｉ：
【化２】
0004761683.tif 000033
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉにおいて：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６チオアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ４〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、またはＣ４〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルであるか；またはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子と共に、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＮ、Ｓ、Ｏもしくはこれらの組合せのうち１つもしくは２つを有する５員環もしくは６員環の複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、必要に応じて置換されるＣ６〜１０アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環であり；
Ｘは、水素、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ、ＣＯ２ＲまたはＣＯＮＲｘＲｙであり、
ここでＲ、ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルであるか；またはＲｘおよびＲｙは、共に複素環を形成し；
Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＨＣＯＲであり、ここでＲは、上記で定義されるとおりであり；そして
Ｚは、Ｏである、組成物。
【請求項３】
ＸがＣＮである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ＹがＮＨ２である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
ＸがＣＮであり、そしてＹがＮＨ２である、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、またはＣ１〜６チオアルキルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ４が、必要に応じて置換されるフェニル、ナフチルまたはピリジルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ４が、必要に応じて置換されるフェニルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ４が、４−メトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、２−ナフチル、または３−クロロフェニルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ４が、４−ピリジルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素またはＣ１〜１０アルキルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、両方メチルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、以下：
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−フェニル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ピリジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２−ナフチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；または
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
のうちの１つまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
ＡＭＰＡレセプターの正方調節に応答性の障害を罹患する動物において、該障害を処置するための薬学的組成物であって、以下：
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤；および
該動物においてＡＭＰＡレセプターを正方調節するのに効果的な量の、以下の式ＩＶ：
【化３】
0004761683.tif 000034
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、
を含み、式ＩＶにおいて：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６チオアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ４〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、またはＣ４〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルであるか；またはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子と共に、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＮ、Ｓ、Ｏもしくはこれらの組合せのうち１つもしくは２つを有する５員環もしくは６員環の複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５〜９は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ１〜１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり；
ただし、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７のいずれかは、共に−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＦ２Ｏ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−を形成する、組成物。
【請求項１６】
Ｒ６およびＲ７が一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−、ＯＣＦ２Ｏ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２が両方メチルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ３が水素である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１９】
精神分裂病を処置、予防もしくは改善するか；興奮性アミノ酸の刺激低下の不利な結果を処置もしくは改善するか；認知を増強するか；または神経変性疾患を処置もしくは改善するための組成物であって、該組成物は：
有効量の以下の式Ｉ：
【化４】
0004761683.tif 000035
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、該式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルまたはチオアルキルであるか；またはＲ１およびＲ２は、共に炭素環または複素環を形成し；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜１０アルキルであり；
Ｒ４は、置換または無置換のアリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり；
Ｘは、水素、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ、ＣＯ２ＲまたはＣＯＮＲｘＲｙであり、ここでＲ、ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルであるか；またはＲｘおよびＲｙは、共に複素環を形成し；
Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＨＣＯＲであり；そして
Ｚは、Ｏである、組成物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の組成物であって、ここでエイズ関連痴呆、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病およびダウン症候群からなる群から選択される神経変性疾患が、処置されるかまたは改善される、組成物。
【請求項２１】
ＸがＣＮである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
ＹがＮＨ２である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
ＸがＣＮであり、そしてＹがＮＨ２である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、またはＣ１〜６チオアルキルである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｒ４が、必要に応じて置換されたフェニル、ナフチルまたはピリジルである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｒ４が、必要に応じて置換されるフェニルである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
Ｒ４が、４−メトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、２−ナフチル、または３−クロロフェニルである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ４が４−ピリジルである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素またはＣ１〜１０アルキルである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２が、両方メチルである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
Ｒ３が水素である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３２】
前記化合物が、以下：
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−フェニル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ピリジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２−ナフチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；または
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
以下の式ＩＶ：
【化５】
0004761683.tif 000036
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６チオアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ４〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、またはＣ４〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルであるか；またはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子と共に、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＮ、Ｓ、Ｏもしくはこれらの組合せのうち１つもしくは２つを有する５員環もしくは６員環の複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、またはＣ１〜６アルキルであり；そして
Ｒ５〜Ｒ９は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ１〜１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり；
ただし、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−、ＯＣＦ２Ｏ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、または−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−であるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−、ＯＣＦ２Ｏ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、または−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−である、化合物。
【請求項３４】
以下：
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ピリジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；および
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、米国仮出願番号６０／１３７，５０１（１９９９年６月４日出願）の３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）の下で優先権の恩恵を主張する。この内容は、本明細書中で参考として全体的に援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、医化学の分野に存在する。特に、本発明は、ＡＭＰＡレセプターのポジティブモジュレーターとしての、および精神分裂病状態の処置のための、神経変性の処置のための、および向知性薬としての、置換５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランの使用に関する。
【０００３】
（関連背景技術）
興奮性アミノ酸レセプターは、２つの一般的なタイプに分類される。ニューロンの細胞膜中のカチオンチャネルの開口に直接結合するレセプターは、「イオン向性（ｉｏｎｔｒｏｐｉｃ）」といわれる。このレセプターのタイプは、少なくとも３つのサブタイプに細区画さており、これらは、選択アゴニスト（Ｎ−メチル−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチオイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極性作用により規定される。第２の一般的なタイプは、Ｇ−タンパク質または二次メッセンジャー結合した「代謝調節型（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）」興奮性アミノ酸レセプターである。この第２のタイプは、アゴニスト（キスカル酸、イソブタンまたはトランス−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸）により活性化される場合、シナプス細胞において増強されたホスホイノシチドの加水分解の原因となる。レセプターの両方のタイプは、発達の間の正常なシナプス接続を媒介するだけでなく、生涯にわたり、シナプス伝達の効率をも変化させるようである。Ｓｃｈｏｅｐｐ，ＢｏｃｋａｅｒｔおよびＳｌａｄｅｃｚｅｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１１：５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌｄおよびＪｏｈｎｓｏｎ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１５：４１（１９９０）を参照のこと。
【０００４】
グルタミンの膜レセプターとの相互作用が、多くの重要な神経学的機能（例えば、認知、学習および記憶）において重要な役割を果たすことを示唆している多くの証拠が存在する。グルタミン酸レセプターの機能低下から生じるようである認知欠失は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）と関連することが公知である。グルタミン酸レセプターの機能低下はまた、神経分裂病と関連し得る。１つの治療的アプローチは、アゴニストでのグルタミン酸レセプターの直接刺激である。しかし、このアプローチは、興奮毒性の危険性を増加させ、そしてさらなる神経変性を導き得る。特定のグルタミン酸レセプターサブタイプの選択的ポジティブ変調は、より良いアプローチである。それゆえ、ＡＭＰＡレセプターのポジティブモジュレーターは、多くの慢性神経学的疾患（例えば、神経分裂病、アルツハイマー病および栄養失調、ならびに形成異常）の処置および寛解のために有用であることが期待される（Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．４３：１２７９−１２８９（１９９５））。ＡＭＰＡレセプターのポジティブモジュレーターＢＤＰ（１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）ピペラジン）およびその誘導体が、ラットの記憶を増強するこが示されてきた（Ｓｔａｕｂｌｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１：７７７−７７８（１９９４））。ＡＭＰＡ−ポジティブモジュレーター（ＢＤＰ−２９）はまた、メタンフェタミン注射後、ラットにおいて見られるステレオタイプの立ち上がりの数を減弱することが示されており、これは、ＡＭＰＡレセプターモジュレーターが神経分裂の処置のために有用であり得ることを示唆している（Ｌａｒｓｏｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７３８：３５３−３５６（１９９６））。さらに、ピラセタム（周知の知向性因子であり、これは、高齢における認知機能障害を処置するために使用される）は、ＡＭＰＡレセプターのポジティブモジュレーターであることが見出された（Ｃｏｐａｎｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５８：１１９９−１２０４（１９９２））。最近の臨床的研究は、ピラセタムがミオクローヌス（特に、その皮質起源）を有する患者の処置において有効であることを示した（Ｉｋｅｄａら、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １１：６９１−７００（１９９６））。従って、ＡＭＰＡレセプターのポジティブモジュレーターは、ミオクローヌスの処置において有用であることが期待される。
【０００５】
Ｄｅｓａｉら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１４１−１４７（１９９５））は、記憶増強因子（１−ＢＣＰ）が、ラット海馬切片においてＡＭＰＡ−誘導［3Ｈ］ノルエピネフリン放出を選択的に増強することを報告した。
【０００６】
【化６】
0004761683.tif 000002
Ｚｉｖｋｏｖｉｃら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ，２７２：３００−３０９（１９９５））は、認知増強剤（ＩＤＲＡ  ２１）がＡＭＰＡレセプター脱感作を減弱することを報告した。
【０００７】
【化７】
0004761683.tif 000003
Ｙａｍａｄａら（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１１７：１６６３−１６７２（１９９６））は、シクロチアジドがＡＭＰＡレセプター脱感作をブロックし、そしてＡＭＰＡレセプターが制御する（ｇａｔｅ）電流を増強することを報告した。
【０００８】
【化８】
0004761683.tif 000004
（本発明の要旨）
本発明は、式Ｉにより表される化合物がα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチオイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプターのポジティブレセプターであるという発見に関する。本発明の第１の局面は、それらに罹患する動物におけるＡＭＰＡレセプターのポジティブ変調に応答性の疾患を処置するための方法に関し、この方法は、以下の式Ｉ：
【０００９】
【化９】
0004761683.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを、それらを必要としている動物に投与する工程を包含し、ここで：
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルまたはチオアルキルであるか；またはＲ1およびＲ2は、共に炭素環または複素環を形成し；
Ｒ3は、水素、またはＣ1〜10アルキルであり；
Ｒ4は、置換または無置換のアリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり；
Ｘは、水素、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ、ＣＯ2ＲまたはＣＯＮＲxＲyであり、
ここでＲ、ＲxおよびＲyは、独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルであるか；またはＲxおよびＲyは、共に複素環を形成し；
Ｙは、ＮＨ2、ＮＨＲ、またはＮＨＣＯＲであり；そして
Ｚは、ＯまたはＳである。
【００１０】
これらの化合物は、神経変性疾患（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆およびダウン症候群が挙げられる）を処置するため、ならびに精神分裂病およびミオクローヌスを処置するための認知増強剤として有用であり得る。本発明のさらなる局面は、そのような処置を必要としている動物に、式Ｉの化合物を投与することにより、神経変性疾患（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆およびダウン症候群が挙げられる）を、処置、予防または寛解するため、ならびに精神分裂病およびミオクローヌスの処置のための方法を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる局面は、ＡＭＰＡレセプターのポジティブ変調に応答性の障害を処置するために有用な薬学的組成物を提供することであり、この組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とともに有効量の式Ｉの化合物を含む。
【００１２】
本発明において有用な多くの化合物は、本明細書中以下に報告さている。従って、本発明はまた、式Ｉの新規な置換５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランに関する。さらに、本発明は、3Ｈおよび14Ｃ放射性標識した式Ｉの化合物、およびナトリウムチャネル上のそれらの結合部位についての放射性リガンドとしてのその使用に関する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
置換５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランおよびベンゾチオピランは、式Ｉにより表される。一般的に、置換５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランの好ましい構造は、Ｒ1およびＲ2は、各々水素または各々メチルであり、好ましくはメチルである化合物である。より好ましい化合物は、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が必要に応じて置換されたアリールである化合物である。さらにより好ましいのは、ＸがＣＮであり、ＹがＮＨ2であり、そしてＺがＯである上記化合物である。置換５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランの好ましい構造および本発明において有用な構造は、式ＩＩ〜ＶＩにより表される。従って、好ましい実施形態は、式ＩＩ：
【００１４】
【化１０】
0004761683.tif 000006
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；
式ＩＩＩ：
【００１５】
【化１１】
0004761683.tif 000007
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；
式ＩＶ：
【００１６】
【化１２】
0004761683.tif 000008
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；
式Ｖ：
【００１７】
【化１３】
0004761683.tif 000009
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；
式ＶＩ：
【００１８】
【化１４】
0004761683.tif 000010
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；
により表され、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式Ｉに関して前に規定される通りであり；
Ｒ5〜9は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドもしくはアルキルチオールであるか；または
Ｒ5およびＲ6、またはＲ6およびＲ7は、共に炭素環もしくは複素環を形成し、これらには、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−が挙げられる。
【００１９】
上記の式に関して：
上記列挙されるアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオキシ、アロイル、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルオキシ基における任意の置換基としては、１つ以上の、上記のハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオール基が挙げられる。
【００２０】
必要に応じて置換される基における好ましい任意の置換基としては、得られる化合物が安定である限り、上記のハロ、ハロ（Ｃ1〜6）アルキル、アリール、ピリミジン、シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、アリール（Ｃ1〜6）アルキル、アリール（Ｃ2〜6）アルケニル、アリール（Ｃ2〜6）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ1〜6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜6）アルキル、アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、ニロト、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ1〜6アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ1〜6アシルオキシ、アジド、Ｃ1〜6アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、カルバモイルオキシ、Ｃ1〜6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1〜6アシルおよびＣ1〜6アルキルチオール基からなる群より独立して選択得される１つ以上の基が挙げられる。より好ましい任意の置換基としては、以下が挙げられる：ハロ、ハロ（Ｃ1〜6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜6）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、アミノカルボニル、カルバモイルオキシ、Ｃ1〜6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1〜6アシル、およびアミノ。
【００２１】
本発明の好ましい化合物および使用のための化合物は、以下の化合物が挙げられる：ここで、ＺはＯであり、特にＸがＣＮである場合、ＹはＮＨ2である。
【００２２】
Ｒ1およびＲ2の好ましい基は、以下が挙げられる：水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、またはＣ1-6チオアルキル、より好ましくは、水素またはＣ1-6アルキルである。最も好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、両方とも水素であるか、または両方ともメチルである。
【００２３】
Ｒ4の好ましい基は、必要に応じて置換されるフェニル、ナフチルおよびピリジルであり、より好ましくは、必要に応じて置換されるフェニルである。Ｒ4の適切な基は、４−メトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、２−ナフチル、および３−クロロフェニルである。
【００２４】
本発明の好ましい亜族および使用のための亜族としては、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで：
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜6アミノアルキル、Ｃ1〜6チオアルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ4〜7シクロアルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ2〜6）アルケニル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ2〜6）アルキニル、もしくはＣ4〜7シクロアルキル（Ｃ1〜6）アルキルであるか；またはＲ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合する炭素原子と共に、Ｃ3〜7シクロアルキルまたはＮ、Ｓ、Ｏもしくはこれらのの組合せのうち１つもしくは２つを有する５員環もしくは６員環の複素環を形成し；
Ｒ3は、水素、またはＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4は、必要に応じて置換されたＣ1〜6アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり；
Ｘは、水素、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ、ＣＯ2ＲまたはＣＯＮＲxＲyであり、
ここで、Ｒ、ＲxおよびＲyは、独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか；またはＲxおよびＲyは、共に複素環を形成し；
Ｙは、ＮＨ2、ＮＨＲ、またはＮＨＣＯＲであり、Ｒは、上で定義の通りであり；そして
Ｚは、ＯまたはＳである。
【００２５】
本発明の組成物および方法に使用され得る、例示的に好ましい化合物は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−フェニル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ピリジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２−ナフチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；および
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである。
【００２６】
本発明の新規な化合物は、以下の式ＩＶ：
【００２７】
【化１５】
0004761683.tif 000011
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであり、ここで：
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜6アミノアルキル、Ｃ1〜6チオアルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ4〜7シクロアルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ2〜6）アルケニル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ2〜6）アルキニル、またはＣ4〜7シクロアルキル（Ｃ1〜6）アルキルであるか；またはＲ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合する炭素原子と共に、Ｃ3〜7シクロアルキルまたはＮ、Ｓ、Ｏもしくはこれらのの組合せのうち１つもしくは２つを有する５員環もしくは６員環の複素環を形成し；
Ｒ3は、水素、またはＣ1〜6アルキルであり；そして
Ｒ5〜Ｒ9は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり；
好ましくは、Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合する炭素原子と共に炭素環もしくは複素環を形成するか、またはＲ6およびＲ7は、Ｒ6およびＲ7が結合する炭素原子と共に炭素環もしくは複素環を形成する。
【００２８】
好ましくは、Ｒ5およびＲ6が一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−、ＯＣＦ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−の１つを形成するように結合する、炭素原子を有する。ここで、Ｒは、上に規定される通りである。
【００２９】
あるいは、Ｒ6およびＲ7が一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−、ＯＣＦ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−の１つを形成するように結合する、炭素原子を有する。ここで、Ｒは、上に規定される通りである。
【００３０】
本発明の新規な化合物は、以下：
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ピリジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；および
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
またはその薬学的受容可能な塩もしくはプロドラッグである。
【００３１】
本発明に関して、他に明確に提供されない限り、以下の定義を適用する。
【００３２】
有用なアリール基は、Ｃ6〜14アリール、特にＣ6〜10アリールである。代表的なＣ6〜14アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレンニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【００３３】
有用なシクロアルキル基は、Ｃ3〜8シクロアルキルである。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３４】
本明細書中で使用されるような用語「ヘテロアリール」は、５〜１４環原子；環状アレイ中に共有されている６、１０または１４π電子を有し；そして炭素原子および１，２または３個の酸素、窒素、または硫黄へテロ原子（ここで、ヘテロアリール基の例は、チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、チアントレニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾキサゾニル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、プテリジニル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、およびフェノキサジニル基が挙げられる。適切なヘテロアリール基としては、ピリジル、フラニルおよびチエニル基が挙げられる。
【００３５】
有用なハロ基またはハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
【００３６】
有用なアルキル基としては、直鎖状および分枝状のＣ1〜10アルキル基、より好ましくは、Ｃ1〜6アルキル基が挙げられる。代表的なＣ1〜10アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−フェチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられる。トリメチレン基が、本発明の化合物のベンゼン環上の２個の隣接する位置で置換されることも意図される。
【００３７】
有用なアルケニル基は、Ｃ2〜6アルケニル基、好ましくは、Ｃ2〜4アルケニル基である。代表的なＣ2〜4アルケニル基としては、エテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、およびｓｅｃ−ブテニル基が挙げられる。
【００３８】
有用なアルキニル基は、Ｃ2〜6アルキニル基、好ましくは、Ｃ2〜4アルキニル基である。代表的なＣ2〜4アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、および２−ブチニル基が挙げられる。
【００３９】
有用なアリールアルキル（すなわちアラルキル）基としては、上記の任意のＣ6〜14アリール基によって置換された、上記の任意のＣ1〜10アルキル基が挙げられる。有用な基としては、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【００４０】
有用なアリールアルケニル基としては、上記の任意のＣ6〜14アリール基によって置換された、上記の任意のＣ2〜4アルケニル基が挙げられる。
【００４１】
有用なアリールアルキニル基としては、上記の任意のＣ6〜14アリール基によって置換された、上記の任意のＣ2〜4アルキニル基が挙げられる。有用な基としては、フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルが挙げられる。
【００４２】
有用なヘテロアリールアルキル基としては、上記の任意のヘテロアリール基によって置換された、上記の任意のＣ1〜10アルキル基が挙げられる。
【００４３】
有用なヘテロアリールアルケニル基としては、上記の任意のヘテロアリール基によって置換された、上記の任意のＣ2〜4アルケニル基が挙げられる。
【００４４】
有用なヘテロアリールアルキニル基としては、上記の任意のヘテロアリール基によって置換された、上記の任意のＣ2〜4アルキニル基が挙げられる。
【００４５】
有用なシクロアルキルアルキル基としては、上記の任意のシクロアルキル基によって置換された、上記の任意のＣ1〜10アルキル基が挙げられる。
【００４６】
有用なハロアルキル基としては、１以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、およびトリフルオロメチル基）によって置換された、Ｃ1〜10アルキル基が挙げられる。
【００４７】
有用なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシ（例えば、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、およびヒドロキシブチル基）によって置換された、Ｃ1〜10アルキル基が挙げられる。
【００４８】
有用なアルコキシ基としては、上記のＣ1〜10アルキル基の１つによって置換された、酸素が挙げられる。
【００４９】
有用なアルキルチオ基としては、上記のＣ1〜10アルキル基の１つによって置換された、硫黄が挙げられる。
【００５０】
有用なアシルアミノ基は、アミノ窒素（例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミド、ヘキサノイルアミド）に結合した任意のＣ1〜6アシル（アルカノイル）、およびアリール置換Ｃ2〜6置換アシル基である。
【００５１】
有用なアシルオキシ基は、オキシ（−Ｏ−）基（例えば、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど）に結合した任意のＣ1〜6アシル（アルカノイル）である。
【００５２】
本明細書中で使用される用語「複素環」とは、飽和または部分的に不飽和である３〜７員環の単環系、または７〜１０員環の二環系を意味し、これは、炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。ここで、窒素および硫黄へテロ原子は、必要に応じて酸化され得、窒素は、必要に応じて４級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）され得、これは、任意の二環基を含む。上記の任意の複素環はベンゼン環に縮合され、そしてこの複素環は、得られる化合物が安定である場合、炭素原子または窒素原子で置換され得る。この例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ベンゾジアゼピンなど。
【００５３】
有用なヘテロシクロアルキル基としては、上記の任意の複素環基によって置換された、上記の任意のＣ1〜10アルキル基が挙げられる。
【００５４】
有用なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ20および−ＮＲ20Ｒ21であり、ここで、Ｒ20およびＲ21は、Ｃ1〜10アルキル基である。
【００５５】
アミノカルボニル基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。
【００５６】
有用なアルキルアミノカルボニル基は、−ＮＨＲ20および−ＮＲ20Ｒ21で置換されたカルホニル基である。ここで、Ｒ20およびＲ21は、上で規定されるようにＣ1〜10アルキル基である。
【００５７】
有用なアルキルチオール基としては、−ＳＨ基によって置換された、上記の任意のＣ1〜10アルキル基が挙げられる。
【００５８】
カルバモイルオキシ基は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2である。
【００５９】
カルボキシ基は、−ＣＯＯＨである。
【００６０】
アジド基は、−Ｎ3である。
【００６１】
ウレイド基は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2である。
【００６２】
アミノ基は、−ＮＨ2である。
【００６３】
アミド基は、官能基として−ＮＨＣ（Ｏ）−を有する有機基である。
【００６４】
本発明の特定の化合物は、光学異性体として存在し得、そして本発明は、このような光学異性体および個々のエナンチオマーのラセミ混合物の両方を含み、これらは、当業者に周知の方法に従って分離され得る。
【００６５】
薬学的に受容可能な添加塩の例としては、以下が挙げられる：無機および有機酸添加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩。
【００６６】
プロドラッグの例としては、Ｒ3をヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとして有する式Ｉのエステルまたはアミドが挙げられ、これは、このような化合物を無水コハク酸のような無水物と反応させることにより得られる。
【００６７】
本明細書中で開示される発明は、開示された化合物の薬学的に受容可能な塩のすべてを包含することを意味する。この薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など）；スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；アミノ酸塩（例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）。
【００６８】
本明細書中で開示される発明はまた、開示された化合物のプロドラッグを包含することを意味する。プロドラッグは、活性な親ドラッグをインビボで放出する共有結合した任意のキャリアであると考えられる。プロドラッグの例としては、Ｒ1〜Ｒ9をヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとして有する式Ｉのエステルまたはアミドが挙げられ、これらはこのような化合物を無水コハク酸のような無水物と反応させることによって調製され得る。
【００６９】
本明細書中で開示される発明はまた、開示された化合物のインビボ代謝産物を包含することを意味する。このような産物は、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得、これらは主に酵素プロセスによる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を得るために十分な時間哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスによって生成される化合物を含む。このような産物は、代表的には、本発明の放射標識化合物を調製する工程、この放射標識化合物を検出可能な用量で動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に非経口的に投与する工程、代謝が起こるために十分な時間放置する工程、およびその変換産物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離する工程によって同定される。
【００７０】
本明細書中で開示される発明はまた、１つ以上の原子を異なる原子量または質量数を有する原子で置換することによって同位体標識されている、開示された化合物を包含することを意味する。開示された化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌ）が挙げられる。
【００７１】
本明細書中で開示されるいくつかの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、従ってエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生じ得る。本発明はまた、ラセミ混合物、その分割形態の混合物、および当業者に周知の方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを包含することを意味する。本明細書中で開示される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、そして他に記載されない限り、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。すべての互変異性体は、同様に本発明に包含されることが意図される。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的な用語である。それは、エナンチオマー、およびお互いに鏡像ではない１つより多いキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００７３】
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子をいう。
【００７４】
用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」は、その鏡像に重ね合わせることができず、従ってそのエナンチオマーが偏光面を１つの方向に旋回させ、その鏡像が偏光面を反対の方向に旋回させる場合に、光学活性である。
【００７５】
用語「ラセミ」は、等量のエナンチオマーの混合物をいい、これは光学不活性である。
【００７６】
用語「分割」は、２つのエナンチオマー形態の分子のうちの１つの分離または濃縮または欠乏をいう。句「エナンチオマー過剰」は、１つのエナンチオマーがその鏡像分子よりも高い濃度で存在する混合物をいう。
【００７７】
本発明はまた、式Ｉの3Ｈおよび14Ｃ放射標識化合物、およびナトリウムチャネル上のそれらの結合部位のための放射リガンドとしてのそれらの使用に関する。例えば、本発明の標識化合物の１つの使用は、特異的レセプター結合の特徴付けである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造−活性関係の評価のための動物試験の代替である。レセプターアッセイは、競合アッセイにおいて、固定された濃度の式Ｉの標識化合物および漸増する濃度の試験化合物で行われる。
【００７８】
トリチウム化した式Ｉの化合物は、例えばトリチウムを用いる触媒的脱ハロゲン化により、トリチウムを式Ｉの化合物に導入することによって調製され得る。この方法は、式Ｉの化合物の適切にハロゲン置換された前駆体を、適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、塩基の存在下または非存在下で、トリチウムガスと反応させる工程を包含する。トリチウム化化合物の調製のための他の適切な方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１巻、Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ）、第６章において見出され得る。14Ｃ標識化合物は、14Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製され得る。
【００７９】
本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩もまた本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のヘテロアリール化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液と混合することによって形成される。塩基塩は、本発明のヘテロアリール化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することによって形成される。
【００８０】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。このような動物の中でもとりわけ哺乳動物（例えば、ヒト）であるが、本発明はそのように限定されることを意図しない。
【００８１】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法（例えば、Ａｂｄｅｌ−Ｌａｔｉｆら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ，５，１２２０−１２２８（１９９５））によって記載される方法）、または本発明の新規な方法を用いて調製され得る。例示的な反応は、式１〜４に図示される。式１〜４において使用される出発物質は、容易に入手可能であるかまたは公知の方法によって調製され得る。
【００８２】
【化１６】
0004761683.tif 000012
本発明の新規化合物は、ＡＭＰＡレセプター活性のための、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞発現ラット全脳ポリ（Ａ）+ＲＮＡ（Ｋｅａｎａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：４３６７−４３７９（１９９５））または培養されたラット皮質ニューロン（Ｗｏｏｄｗａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：５６８−５８１（１９９５））における電気生理学的アッセイによって評価された。卵母膜を横切って電流を増強する化合物は、向知性薬として、または精神分裂病、ミオクローヌスもしくは神経変性疾患（例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病）の処置のために有用であると予測される。従って、本発明は、ＡＭＰＡレセプターの陽性調節因子である化合物に関する。
【００８３】
本発明の範囲内にある組成物としては、本発明の化合物がその意図される目的を達成するために十分な量で含まれるすべての組成物が挙げられる。個々の要求は変化するが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当業者の範囲内である。代表的に、この化合物は、１日当たり精神疾患を処置されている哺乳動物（例えば、ヒト）の体重の０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で、または等量のその薬学的に受容可能な塩が、その哺乳動物に経口投与され得る。好ましくは、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇがこのような障害を処置または予防するために経口投与される。筋内注射については、この用量は一般的に経口用量の約半分である。
【００８４】
ＡＩＤＳ関連神経損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病およびダウン症候群の処置については、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物を、１日当たり１〜４回のレジメンに約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の単位用量レベルで含み得るか、または等量のその薬学的に受容可能な塩を含み得る。当然、正確な処置レベルは、処置されている動物（例えば、ヒト）の病歴に依存する。正確な処置レベルは、過度の実験なしで当業者によって決定され得る。
【００８５】
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇの化合物、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、約０．１〜約１０ｍｇ、好都合には、約０．２５〜約５０ｍｇの化合物またはその溶媒和物を各々含む１つ以上の錠剤として、１日１回以上投与され得る。
【００８６】
この化合物を未加工の化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与され得、このキャリアは、この化合物の薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む。好ましくは、この調製物、特に経口投与され得るこれらの調製物および好ましい型の投与のために使用され得るこれらの調製物（例えば、錠剤、糖衣錠、およびカプセル）、およびまた直腸投与され得る調製物（例えば、坐剤）、ならびに注射または経口による投与のために適切な溶液は、約０．０１〜９９パーセント、好ましくは約０．２５〜７５パーセントの活性化合物を、賦形剤とともに含む。
【００８７】
本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩もまた、本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のＡＭＰＡ陽性調節因子の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、ジクロロ酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸など）の溶液と混合することによって形成される。塩基塩は、本発明の特定のＡＭＰＡ陽性調節因子の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することによって形成される。
【００８８】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。このような動物の中でもとりわけ哺乳動物（例えば、ヒト）であるが、本発明はそのように限定されることを意図しない。
【００８９】
本発明の薬学的組成物は、それらの意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、または口内経路により得る。あるいは、または同時に、投与は経口経路により得る。投与される用量は、レシピエントの齢、健康、および体重、同時の処置の種類（それがある場合）、処置の頻度、ならびに所望される効果の性質に依存する。
【００９０】
本発明の薬学的組成物は、それ自体公知の様式（例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解、または凍結乾燥プロセス）によって製造される。従って、経口用途のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせる工程、必要に応じて得られる混合物を粉砕する工程、および所望されるかまたは必要な場合、錠剤または糖衣錠コアを得るために適切な補助剤を添加する工程の後に、顆粒の混合物を加工する工程によって得られ得る。
【００９１】
適切な賦形剤は、特に、フィラー（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース）、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウム））、ならびに結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン）である。所望の場合、崩壊剤（例えば、上記のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。補助剤は、とりわけ、流動調節剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコール）である。糖衣錠コアは、所望の場合胃液に耐性である、適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され、これは必要に応じてアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒または混合溶媒を含み得る。胃液に耐性のコーティングを作製するために、適切なセルロース調製物（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の溶液が使用される。例えば識別のためまたは活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【００９２】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物は、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作製された軟性の密閉カプセルを含む。プッシュフィットカルセルは、フィルターと混合され得る顆粒（例えば、ラクトース）、バインダー（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定化剤の形態で活性化合物を含み得る。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または液体パラフィン）中に溶解されるかまたは懸濁される。さらに、安定化剤は、添加され得る。
【００９３】
直腸に使用され得る潜在的な薬学的調製物は、例えば、１以上の活性成分と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤を含む。適切な坐剤基剤は、例えば、天然または合成のトリグリセリドあるいはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。潜在的な基剤物質としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【００９４】
非経口的投与のための適切な処方物は、水溶性形態（例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液）で活性化合物の水溶液を含む。さらに、適切な油性注入懸濁液剤しての活性化合物の懸濁剤は、投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）あるいはポリエチレングリコール−４００（この化合物は、ＰＥＧ−４００に可溶である）が挙げられる。水性注入懸濁剤は、懸濁剤の粘性を増大させる物質を含み得、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、この懸濁剤はまた、安定化剤を含み得る。
【００９５】
非競合性ＡＭＰＡレセプターモジュレーターのインビトロでの特徴付けは、選択的薬物リガンドの不足のために困難性を有する。従って、本発明のＡＭＰＡリガンドは、ＡＭＰＡレセプターおよびそれらの分布を特徴付けるために使用され得る。本発明の特に好ましいＡＭＰＡポジティブモジュレーター（この目的のために使用され得る）は、同位体で放射標識された誘導体であり、例えば、ここで、原子の１つ以上は、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃまたは18Ｆで置換される。あるいは、蛍光性基Ｙは、使用され得る。このような基の例としては、４−ニトロベンゾフラザンが挙げられる。
【００９６】
以下の実施例は、例示であり、本発明の方法および組成物を限定しない。臨床治療に普通は直面されかつ当業者に自明な種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内にある。
【００９７】
（実施例１）
（２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン）
９５％  ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中のｐ−アニソアルデヒド（１．７４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（０．９０ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温にてピペリジンの数滴で処理し、そして５分後、黄色の調製物が形成され、そしてこの混合物をさらに１０分間撹拌し、その後、５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を１部ずつ固体として添加した。撹拌懸濁液は、約５分後溶液になった。約２時間後、白色沈殿物が形成され、そしてＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。この沈殿物を濾過し、そして冷９５％  ＥｔＯＨで洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、３．７１ｇ（８１％）の表題化合物を白色固体として得た。
【００９８】
【化１７】
0004761683.tif 000013
（実施例２〜１８）
（２．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（１４．３ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（４．１ｇ、８５％）。
【００９９】
【化１８】
0004761683.tif 000014
（３．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−フェニル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、ベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）からオフホワイトの固体として合成した（７７０ｍｇ、７３％）。
【０１００】
【化１９】
0004761683.tif 000015
（４．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、ピペローナル（３．５７ｍｍｏｌ）から淡黄色固体として合成した（８２８ｍｇ、６９％）。
【０１０１】
【化２０】
0004761683.tif 000016
（５．  ２−アミノ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンの換わりに、ｐ−アニスアルデヒド（２．６８ｍｍｏｌ）および１，３−シクロヘキサンジオン（２．６８ｍｍｏｌ）からオフホワイトの固体として合成した（５５０ｍｇ、６９％）。
【０１０２】
【化２１】
0004761683.tif 000017
（６．  ２−アミノ−３−シアノ−４−（４−クロロフェニル）−７，７−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−クロロベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（１．０５７ｇ、９０％）。
【０１０３】
【化２２】
0004761683.tif 000018
（７．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（７５０ｍｇ、６８％）。
【０１０４】
【化２３】
0004761683.tif 000019
（８．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−メチルベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（９８２ｍｇ、８９％）。
【０１０５】
【化２４】
0004761683.tif 000020
（９．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から合成し、ジオンを添加した後５時間さらに加熱して、１．０２６ｇ（８５％）の化合物を淡オレンジ色固体として得た。
【０１０６】
【化２５】
0004761683.tif 000021
（１０．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（８７０ｍｇ、７９％）。
【０１０７】
【化２６】
0004761683.tif 000022
（１１．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、３−メトキシベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（８４０ｍｇ、７３％）。
【０１０８】
【化２７】
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（１２．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−ニトロベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した（０．８４ｇ、９０％）。
【０１０９】
【化２８】
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（１３．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ピリジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（５９３ｍｇ、５６％）。
【０１１０】
【化２９】
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（１４．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド（０．７１４ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した（２３２ｍｇ、８８％）。
【０１１１】
【化３０】
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（１５．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、３，４−ジフルオロメチレンジオキシベンズアルデヒド（０．７１４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（２１１ｍｇ、７９％）。
【０１１２】
【化３１】
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（１６．  ２−アミノ−３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−７，７−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−シアノベンズアルデヒド（０．７１４ｍｍｏｌ）から淡黄色固体として合成した（１９２ｍｇ、８４％）。
【０１１３】
【化３２】
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（１７．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−フルオロベンズアルデヒド（０．７１４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（８７ｍｇ、３９％）。
【０１１４】
【化３３】
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（１８．  ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２−ナフチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）  表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、２−ナフトアルデヒド（０．７１４ｍｍｏｌ）から淡黄色固体として合成した（２１９ｍｇ、８９％）。
【０１１５】
【化３４】
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（実施例１９）
（電気生理学）
総ＲＮＡを、尿素／ＬｉＣｌ中の均質化、続いてフェノール／クロロホルム抽出によってラット大脳皮質から調製した。ポリアデニル化（ポリＡ+）ｍＲＮＡを、オリゴ−ｄＴセルロースクロマトグラフィーによって総細胞ＲＮＡから単離した。ゼノプス卵母細胞を、Ｗｏｏｄｗａｒｄら（Ｍｏｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１，８９−１０３（１９９２））の方法によって調製した。卵母細胞を、およそ５０ｎｇの皮質性ポリ（Ａ）+ＲＮＡで微量注入し、そしてバルト培地（０．１ｍｇ／ｍｌの硫酸ゲンタマイシンとともに、ＮａＣｌ，８８ｍｌ；ＫＣｌ，１ｍｌ；ＣａＣｌ2，０．４１ｍｌ；Ｃａ（ＮＯ3）2，０．３３ｍｌ；ＭｇＳＯ4，０．８２ｍｌ；ＮａＨＣＯ3，２．４ｍｌ；ＨＥＰＥＳ  ５ｍｌ；（ｐＨ  ７．４）、を含有する）中に、記録する前に６日間貯蔵した。膜電流応答を、カエルリンガー液（ＮａＣｌ，１１５ｍｌ；ＫＣｌ，２ｍｌ；ＣａＣｌ2，１．８ｍｌ；ＨＥＰＥＳ，５ｍｌ；（ｐＨ７．４）を含有する）中にかまたは名目上Ｃａ2+がないリンガー液（ＮａＣｌ，１１５ｍｌ；ＫＣｌ，２ｍｌ；ＢａＣｌ2，１．８ｍｌ；ＨＥＰＥＳ，５ｍｌ；（ｐＨ７．４）を含有する）中に記録した。電気的記録を、従来の２電極電圧クランプ（Ｄａｇａｎ  ＴＥＶ−２００）を用いて作製した。卵母細胞を、ナイロンメッシュで一列にされた５ｍｌのチャンバ中に置き、２つのマイクロ電極で突き刺し、そして維持電圧：−７０ｍＶで電圧クランプした。スケールアップされた直線状アレイシステム（ＢｅｎｖｅｎｉｓｔｅおよびＭａｙｅｒ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４６４，１３１−１６３（１９９３））を使用して、リンガー液中に卵母細胞を灌流し、そして薬物を投与しかつ溶液を洗浄した。ＡＭＰＡのコントロール濃度（１０μＭ）を卵母細胞に適用し、ベースライン膜電流応答を決定した。ＡＭＰＡ増強剤による応答のモジュレーションを、リンガー液中の増強剤の増大濃度を約３０秒かけて投与し、続いて、１０μＭ  ＡＭＰＡを用いて増強剤を同時投与することによって測定した。生じた膜電流応答を、Ｓ字曲線フィッティング（Ｏｒｉｇｉｎ，Ｍｉｃｒｏｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）によて分析した。
【０１１６】
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランは、実施例４の化合物によって例示されるようなＡＭＰＡ応答の相乗作用を誘発した（図１）。ＡＭＰＡ応答の最大相乗作用は、１００μＭで１１倍、そして１６．６μＭで最大効率の半分であった。ＡＭＰＡ応答の２倍の相乗作用を、実施例４について４μＭで誘発した。２倍の相乗作用に必要とされる５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランの濃度は、表１中に示される。
【０１１７】
表１
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランによるＡＭＰＡ応答の相乗作用
【０１１８】
【表１】
0004761683.tif 000031
ここで本発明を記載してきたが、本発明は、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼさずに、条件、処方物および他のパラメータの広範な範囲および等価な範囲内で実行され得ることが、当業者により理解される。本明細書中に列挙されるすべての特許および刊行物は、その全体が本明細書中で参考として完全に援用される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、実施例４の化合物による、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞におけるＡＭＰＡにより誘起された電流の増強についての濃度−効果関係を示すグラフを示す。Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞に、ラット皮質ポリ（Ａ＋）ＲＮＡを注射し、そして膜電流を標準の２微小電極電圧クランプ法（ｔｗｏ−ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｃｌａｍｐ  ｍｅｔｈｏｄ）により測定した。ＡＭＰＡの溶液（１０μＭ）を、実施例４の化合物の非存在下（コントロール）または漸増する濃度の実施例４の化合物の存在下で記録チャンバを通して還流した。「Ｉ」は、膜電流である。
【図１】
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