(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004818511.tif 000019
[式中、
nは0、1または2であり、
R1、R2はC1〜C6アルキルであり、
R3、R4、R5は水素またはC1〜C6アルキルであり、またはR4とR5は一緒になって結合を形成し、
R6はClまたはBrである]
で表されるイソオキサゾールの製造方法であって、下記の一連の工程：
a) 式II：
【化２】
0004818511.tif 000020
[式中、基R1は同一でも異なっていてもよく、先に定義したとおりである]の1,2-ジアルキルベンゼンをハロゲンによりハロゲン化して式III：
【化３】
0004818511.tif 000021
の3,6-ジハロ-1,2-ジアルキルベンゼンを製造する工程；
b) 式IIIの3,6-ジハロ-1,2-ジアルキルベンゼンを過酸化水素およびハロゲン化剤と反応させて式IV：
【化４】
0004818511.tif 000022
[式中、基R1およびR6は先に定義したとおりであり、Halはハロゲンである]のハロゲン化ベンジルを製造する工程；
c) 式IVのハロゲン化ベンジルを酸化剤により酸化して式V：
【化５】
0004818511.tif 000023
[式中、基R1およびR6は先に定義したとおりである]のアルデヒドを製造する工程；
d) 式Vの化合物をヒドロキシルアミンおよび塩基と反応させて式VI：
【化６】
0004818511.tif 000024
[式中、基R1およびR6は先に定義したとおりである]の対応するオキシムを製造する工程；
e) 式VIのオキシムを式VII：
【化７】
0004818511.tif 000025
[式中、R3〜R5は先に定義したとおりである]のアルケンと反応させて式VIII：
【化８】
0004818511.tif 000026
[式中、R1およびR3〜R6は先に定義したとおりである]の4,5-ジヒドロイソオキサゾールを製造する工程；
f) 式VIIIの化合物を適当な溶媒の存在下で式IX：
【化９】
0004818511.tif 000027
[式中、R2は先に定義したとおりであり、Mはアルカリ金属または銅である]
の金属チオラートと反応させて式X：
【化１０】
0004818511.tif 000028
[式中、R1〜R6は先に定義したとおりである]のチオエーテルを製造する工程；
g) 式Xのチオエーテルを酸化剤と反応させて、式Ｉにおいてnが1または2である対応するアルキルスルホニルまたはアルキルスルフェニル誘導体を製造する工程；
を含んでなる上記方法。
【請求項２】
R3が水素またはメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R4が水素またはメチルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
R5が水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
R3、R4およびR5が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
R6が臭素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
R6が塩素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式IIにおいて2個の基R1のうちの一方がメチル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
下記の化合物：
3-(3-クロロ-2-メチル-6-メチルチオフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール；
3-(3-ブロモ-2-メチル-6-メチルチオフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール；
3-(3-クロロ-2-メチル-6-メチルスルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール；または
3-(3-ブロモ-2-メチル-6-メチルスルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール；
からなる群より選択される化合物を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、2-アルキル-3-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ハロベンゼン類の製造方法を提供する。
【０００２】
2-アルキル-3-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ハロベンゼン類は、農作物保護の分野で利用される2-アルキル-3-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)アシルベンゼン類を製造するための出発物質である。かかる化合物は、例えばWO 98/31681に、除草剤として有効な化合物であると記載されている。
【０００３】
本発明の目的は、例えばWO 98/31681に記載される3-複素環置換-ベンゾイル誘導体の改良された製造方法を提供することである。WO 98/31681に記載された2-アルキル-3-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)アシルベンゼンおよびそれらの前駆物質（2-アルキル-3-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ブロモベンゼン）の製造方法は、これらの化合物の大規模工業生産には向いていない。なぜなら、この合成法は複数の工程を必要とし、しかもそれぞれの最終生成物の収率が、この合成法の第１工程で用いる出発物質に基づいて比較的低いからである。
【０００４】
この目的は、3-複素環置換-ベンゾイル誘導体またはそれらの各種前駆物質の良好な収率かつ有利な経済的規模での製造を可能にする本発明の方法により達成されることが見いだされた。本発明の方法は、用いた出発物質に対する問題の最終生成物の全収率がWO 98/31681に記載された方法の収率よりも高いという利点を有する。さらに、出発物質は簡単な方法で製造することができるか、または幾つかの独立した原料供給会社から、たとえ比較的大量であっても、購入することができる。したがって全般的に、除草剤として有効な化合物の大規模工業生産のためのより安価で、経済的で、安全な方法が提供される。
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【化１１】
0004818511.tif 000002
[式中、
nは0、1または2であり、
R1、R2はC1〜C6アルキルであり、
R3、R4、R5は水素またはC1〜C6アルキル、特にメチルであり、またはR4とR5は一緒になって結合を形成し、
R6はClまたはBrである]
で表される化合物の製造方法を提供する。この方法は下記の工程a)〜g)：
a) 式II：
【化１２】
0004818511.tif 000003
[式中、基R1は同一でも異なっていてもよく、先に定義したとおりである]の1,2-ジアルキルベンゼンをハロゲン、特に塩素、によりハロゲン化して式III：
【化１３】
0004818511.tif 000004
の3,6-ジハロ-1,2-ジアルキルベンゼンを製造する工程；
b) 式IIIの3,6-ジハロ-1,2-ジアルキルベンゼンを過酸化水素およびハロゲン化剤、好ましくはHBr、と反応させて式IV：
【化１４】
0004818511.tif 000005
[式中、基R1およびR6は先に定義したとおりである]のハロゲン化ベンジル、好ましくは臭化ベンジル、を製造する工程；
c) 式IVの臭化化ベンジルを酸化剤により酸化して式V：
【化１５】
0004818511.tif 000006
[式中、置換基R1およびR6は先に定義したとおりである]のアルデヒドを製造する工程；
d) 式Vの化合物をヒドロキシルアミンおよび塩基と反応させて式VI：
【化１６】
0004818511.tif 000007
[式中、置換基R1およびR6は先に定義したとおりである]の対応するオキシムを製造する工程；
e) 式VIのオキシムを式VII：
【化１７】
0004818511.tif 000008
[式中、R3〜R5は請求項１に定義したとおりである]のアルケンと、次亜塩素酸塩の存在下で、反応させて式VIII：
【化１８】
0004818511.tif 000009
[式中、R1およびR3〜R6は請求項１に定義したとおりである]の4,5-ジヒドロイソオキサゾールを製造する工程；
f) 式VIIIの化合物を溶媒の存在下で式IX：
【化１９】
0004818511.tif 000010
の金属チオラートと反応させて式X：
【化２０】
0004818511.tif 000011
[式中、R1〜R6は請求項１に定義したとおりである]のチオエーテルを製造する工程；
g) 場合により、式Xのチオエーテルを酸化剤と反応させて、式Ｉにおいてnが1または2である対応するアルキルスルホニルまたはアルキルスルフェニル誘導体を製造する工程；
のうちの１つ以上を含んでなる。
【０００６】
全ての場合において、C1〜C6アルキルは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル等である。このことは、C1〜C6アルコキシ基にも同様に当てはまる。
【０００７】
R4およびR5は一緒になって結合を表してもよく、対応のイソオキサゾール誘導体が得られる。この場合、R3は好ましくは水素である。
【０００８】
式Ｉの化合物を誘導する一連の反応は、下記の概略スキームに従う。
0004818511.tif 000012
【０００９】
以下、個々の工程を簡単にではあるが、もう少し詳しく説明する。
１．工程a)
文献から公知の方法により、好ましくは塩素ガスを用いてハロゲン化を行う。適切な溶媒はアルコール(例えば、エタノール等)である。
【００１０】
２．工程b)
0004818511.tif 000013
以下の条件下で反応を行う。すなわち、溶媒：臭素化に対して不活性な溶媒、例えば、ベンゼン、t-ブチルベンゼン、t-アミルベンゼン、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、ジクロロベンゼンまたはトリクロロベンゼン。これらの混合溶媒も使用可能である。臭素化剤：臭素、臭素の塩またはHBr、好ましくは水溶液の状態である。工業級のHBr共沸混合物を用いるのが特に好適である。
【００１１】
３．工程c)
0004818511.tif 000014
NMMO：N-メチルモルホリンN-オキシド
【００１２】
酸化に適しているのは、例えば、過酸、過酸化物、次亜塩素酸塩、塩素、臭素酸ナトリウムおよびペルオキソ二硫酸カリウム等の酸化剤であり、過酸化水素が特に適している。ハロゲン化アルキルとハロゲン化ベンジルを、第三級アミンまたはピリジンのアミンオキシドを用いて酸化し、対応のカルボニル化合物を取得し得ることが、文献(DE-2948058)から公知である。反応は以下の条件下で行う。すなわち、アミンオキシド：脂肪族、脂環式および芳香族基を有するアミンオキシド、例えばトリメチルアミン、ジメチルシクロペンチルアミン、ジメチルアミンのアミンオキシド。さらに、ヘテロ原子(O、N)を環中に有する脂環式基を有するアミンオキシド。N-アルキル置換およびN-アリール置換されたピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンのアミンオキシド。
【００１３】
あるいは、米国特許第2,902,515号に記載の方法を適用することも可能である。この方法では、ハロゲン化アリルをアルカリ金属ニトロン酸塩(nitronate)と反応させて対応のアルデヒドを得る。条件は、例えば以下の通りである。すなわち、溶媒：メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール；ジオキサン、THF等のエーテル；N,N-ジアルキルホルムアミド、N,N-ジアルキルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルプロピレン尿素等の双極性非プロトン性溶媒；テトラメチル尿素、DMF、NMP、アセトニトリル。メタノールが好適である。ニトロン酸塩は以下のように生成させる。すなわち、低級ニトロアルカンとアルカリ金属水酸化物(NaOHまたはKOH水溶液)との反応、または低級ニトロアルカンとアルカリ金属アルコキシド(例えば、KOtBuのブタノール溶液もしくはナトリウムメトキシドのメタノール溶液)との反応。得られたニトロン酸塩をハロゲン化ベンジルと反応させる。反応は、-10℃〜80℃、好ましくは０℃〜50℃の温度で行う。次いで、水系にて後処理を行う。
【００１４】
４．工程d)
0004818511.tif 000015
対応のアルデヒドを出発物質として標準的な方法によって、酸の存在下でヒドロキシルアミンと反応させると、実質上定量的な収量でベンズアルドキシムが得られる。
【００１５】
５．工程e)
0004818511.tif 000016
式VIのベンズアルドキシムと式VIIのアルケンから式VIIIの化合物を生成する反応は、様々な中間体を経て進行する。第１の反応工程には、ヒドロキサム酸ハロゲン化物中間体の形成が含まれるため、適切な酸化剤と、ハロゲンの供給源、またはハロゲン自体さえも、存在させなければならない。第２の反応工程では、ハロゲン化水素を脱離してニトリルオキシドを生成させる。この反応は塩基性条件を必要とする。最後の第３工程は、ニトリルオキシドのアルケンへの付加環化である。
【００１６】
この反応順序は、例えば、ヒドロキサム酸ハロゲン化物を形成するのに遊離のハロゲン(臭素または塩素)を用いる慣用の方法によって段階的に行うことが可能である。ヒドロキサム酸ハロゲン化物は分解しやすいため、塩基を用いてニトリルオキシドへ速やかに変換させなければならないが、ニトリルオキシドはより一層不安定であり、多くの場合、その場でアルケンによりトラップされる。
【００１７】
そこで、本発明の方法では、これらの個々の工程を有利に組み合わせて「ワンポット反応」としている。そのため、反応は通常、例えば、ジクロロエタンもしくは塩化メチレン等のハロゲン化アルカン、またはベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンもしくはキシレン等の芳香族化合物といった、有機成分を溶解するが反応を妨害しない溶媒中で行う。アルカリ金属次亜ハロゲン酸塩(hypohalite)水溶液、好ましく１〜２当量の市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液を、ハロゲン化剤としておよび同時に塩基として添加し、これと並行してまたはこの直後にアルケンを添加する。従って、有機溶媒とアルカリ金属次亜ハロゲン酸塩溶液は完全には混ざり合わないため、反応混合物は通常二相となる。変換を完了させるには、３〜50％の酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムを添加するのが有利であるが、このことは絶対に必要というわけではない。
【００１８】
式VIIの気体状アルケンを導入し、これに応じて液状アルケンを計量して添加する。アルケンは通常、オキシムVIを基準にして１〜５：１のモル比で使用する。
【００１９】
反応は、０〜80℃、好ましくは20〜50℃にて、０〜20バール、好ましくは０〜６バールの圧力下にて行う。
【００２０】
６．工程f)
0004818511.tif 000017
アルカリ金属チオアルキラートまたは銅チオアルキラートと芳香族ハロゲン化合物を反応させると、芳香族アルキルチオエーテルが得られる。
【００２１】
この反応は以下の条件下で行う。すなわち、溶媒：メタノール、エタノール、プロパノール、t-ブタノール等のアルコール；水；ジオキサン、THF等のエーテル；N,N-ジアルキルホルムアミド、N,N-ジアルキルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルプロピレン尿素等の双極性非プロトン性溶媒；テトラメチル尿素、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド；好ましくは、メタノール、DMF、NMP。温度：０℃〜170℃、好ましくは30℃〜120℃、特に好ましくは40℃〜100℃。
【００２２】
実施：アルカリ金属チオアルキラート(例えば、ナトリウムチオメチラート)を固体としてまたは水溶液もしくはメタノール溶液として使用するか、あるいは、アルキルメルカプタン(例えば、メチルメルカプタン)と、アルカリ金属のアルコキシドもしくは水酸化物またはアルカリ土類金属のアルコキシドもしくは水酸化物である塩基(例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム)と、からその場で製造して使用することができる。この反応は減圧下で、沸点の高い双極性非プロトン性溶媒をさらに添加して、水またはメタノール等の低沸点溶媒を留去しながら行うこともできる。銅粉末(0.01〜10モル％)を触媒として添加することで、多くの場合、完全かつ迅速な反応を達成することができる。チオアルキル化は通常０〜100℃、好ましくは20〜80℃で行う。
【００２３】
７．工程g)
0004818511.tif 000018
WO98/31681(８頁32行〜11頁25行を参照)に記載の塩素誘導体(R1＝Cl)の反応と同様に酸化を行う。
【００２４】
本発明の実施形態をより詳細に以下に例示する。
実施例１
3,6-ジクロロ-1,2-キシレンの製造
1,2-キシレンの塩素化は、文献により既知の方法で塩素ガスを用いて行う。キシレンのために使用する溶媒はエタノールである。
【００２５】
実施例２
臭化3,6-ジクロロ-2-メチルベンジルの製造
最初に170.1g（0.97mol）の3,6-ジクロロ-1,2-キシレンを1180mlのクロロベンゼン中に入れ、4.9gの濃H2SO4および203.1g（1.18mol）の濃度47％の臭化水素酸を添加する。この混合物を70℃まで加熱し、0.9gのAIBNを添加する。５時間かけて353.7g（1.04mol）の濃度10％の過酸化水素溶液を70〜75℃にて添加し、この混合物を70〜75℃にて30分間撹拌し、400mlの水で２回および400mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、続いてクロロベンゼンを留去する。
これにより、純度78.4％（9.5％の出発物質、10.4％のジブロモ化合物）の生成物242.9gが得られる。収率：77.2％、GC/MS：m/z：252。
【００２６】
実施例３
臭化3,6-ジブロモ-2-メチルベンジルの製造
最初に183.2g（0.65mol）の3,6-ジブロモ-1,2-キシレンを750mlのクロロベンゼン中に入れ、続いて2gの濃H2SO4および270.7g（1.57mol）の濃度47％の臭化水素酸を添加する。この反応混合物を70℃まで加熱し、0.3gのAIBNを添加する。14時間かけて237.7g（0.7mol）の濃度10％の過酸化水素溶液を75〜77℃で添加し、この混合物をさらに120分間撹拌し、250mlの水で２回および250mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、続いてクロロベンゼンを留去する。
これにより、純度72.3％（15.3％の出発物質、6.4％のジブロモ化合物）の生成物219.3gが得られる。収率：70.9％、GC/MS：m/z：340。
【００２７】
実施例４
3,6-ジクロロ-2-メチルベンズアルデヒドの製造
122.4g（0.68mol）の濃度30％のナトリウムメトキシド溶液を1030mlのメタノール中に溶解し、続いて56.4g（0.57mol）の純度90％の2-ニトロプロパンおよび188.5g（0.52mol）の純度61.6％の臭化3,6-ジクロロ-2-メチルベンジルを添加する。反応は発熱により53℃に達し、続いてこの混合物を90分間撹拌する。この反応混合物を2.5Lの水に注ぎ入れ、濃度10％のHClを用いてpHを7.0に調整し、混合物を1Lの酢酸エチルを用いて３回抽出し、有機相を合わせ、500mlの飽和NaCl溶液で２回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。161.0gの粗製生成物を、10mm Raschigリングを充填した10cmカラムを用いて蒸留する。最終留分からの結晶を濾過する。これにより、85.9％の目的生成物ならびに4.5％および6.9％の異性体を含有する生成物が9.8g得られる。収率：9.7％。残留物をSpaltrohrカラムで蒸留すると、さらに3.2gの純度94.3％の生成物が得られる。
【００２８】
実施例５
3,6-ジクロロ-2-メチルベンズアルデヒドの製造
最初に67.4g（0.19mol）の純度72.2％の臭化3,6-ジクロロ-2-メチルベンジルを280mlのアセトニトリル中に入れる。０〜５℃にて、54.0g（0.46mol）のN-メチルモルホリンN-オキシドおよび280mlのアセトニトリルの溶液を25分間にわたって添加し、この混合物を０〜８℃にて１時間撹拌する。沈殿物を吸引濾過により濾別し、280mlのアセトニトリル中に取り上げ、続いて濃度20％のNMOアセトニトリル溶液 250g（0.42mol）を40℃にて添加する。この反応混合物を40℃にて１時間撹拌し、減圧下にて濃縮し、残留物を250mlの塩化メチレン中に取り上げ、そして混合物を250mlの水で３回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下にて濃縮する。これにより純度92.6％の生成物32.9gが得られる。
収率：84.2％、1H-NMR (CDCl3)：2.6 ppm (s, 3H, Me), 7.2 ppm (d, 1H, 芳香族（arom）-H), 7.45 ppm (d, 1H, 芳香族（arom）-H), 10.5 ppm (s, 1H, CHO)。
【００２９】
実施例６
3,6-ジクロロ-2-メチルベンズアルドキシムの製造
198g（0.975mol）の純度93％の3,6-ジクロロ-2-メチルベンズアルデヒドおよび416.2g（0.634mol）の濃度25％の硫酸ヒドロキシルアミン水溶液を1.5Lのトルエン中で混合し、80℃で加熱する。２時間にわたって109.2g（1.36mol）の濃度50％のNaOHを滴下して加えることによりpHを３〜５の間にする。撹拌を80℃にて１時間継続し、続いて80℃にて相を分離させる。有機相を250mlの水で１回洗浄する。有機相を濃縮し、残留物をシクロヘキサンから再結晶させる。これにより、アルドキシム165.4g（理論値の83.3％）が得られる。1H-NMR：(DMSO-D6)：2.4 ppm (s, 3H, Me), 7.4 ppm (d, 1H, 芳香族（arom）-H), 7.5 ppm (d, 1H, 芳香族（arom）-H), 8.3 ppm (s, 1H, NH), 11.7 ppm (s, 1H, OH)。
【００３０】
実施例７
3,6-ジブロモ-2-メチルベンズアルドキシムの製造
10g（0.42mol）の3,6-ジブロモ-2-メチルベンズアルデヒドおよび178.5g（0.272mol）の濃度25％の硫酸ヒドロキシルアミン水溶液を1.2Lのトルエン中で混合し、80℃で加熱する。２時間にわたって109.2g（1.36mol）の濃度50％のNaOHを滴下して加えることによりpHを３〜５の間にする。撹拌を80℃にて１時間継続し、混合物を室温で一晩撹拌し、続いて80℃にて相を分離させる。有機相を350mlの水で１回洗浄する。有機相を濃縮し、残留物をシクロヘキサンから再結晶させる。これにより、アルドキシム113.9g（理論値の93％）が得られる。
1H-NMR：(DMSO-D6)：2.45 ppm (s, 3H, Me), 7.5 ppm (d, 1H, 芳香族（arom）-H), 7.6 ppm (d, 1H, 芳香族（arom）-H), 8.1 ppm (s, 1H, NH), 11.65 ppm (s, 1H, OH)。
【００３１】
実施例８
3-(3,6-ジクロロ-2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造
圧力容器中にて、50g（0.25mol）の3,6-ジクロロ-2-メチルベンズアルドキシムを750mlの塩化メチレン中に溶解する。16gのエチレンを添加し、続いて室温にて620gの濃度12.5％のNaOCl溶液を供給し、この混合物を一晩撹拌する。圧力容器を排気し、続いて有機相を分離させて取り上げ、水で１回洗浄して乾燥し、そして溶媒を減圧留去する。これにより純度95％の生成物58g（理論値の95％）が得られる。
1H-NMR：(DMSO-D6)：2.3 ppm (s, 3H, Me), 3.3 ppm (t, 2H, CH2), 4.5 ppm (t, 2H, CH2), 7.45 ppm (d, 1H, 芳香族（arom）-H), 7.6 ppm (d, 1H, 芳香族（arom）-H)。
【００３２】
実施例９
3-(3,6-ジブロモ-2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造
圧力容器中にて、68g（0.23mol）の3,6-ジブロモ-2-メチルベンズアルドキシムを750mlの塩化メチレン中に溶解する。20gのエチレンを添加し、続いて室温にて620gの濃度12.5％のNaOCl溶液を供給し、この混合物を一晩撹拌する。圧力容器を排気し、続いて有機相を分離して取り上げ、250mlの水で１回洗浄して乾燥し、そして溶媒を減圧留去する。これにより純度95％の生成物77g（理論値の99％）が得られる。
【００３３】
実施例１０
3-(3-クロロ-2-メチル-6-メチルチオフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造
20g（0.083mol）の3-(3,6-ジクロロ-2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを120mlのNMP中に溶解する。０℃にて6.7g（0.09mol）のナトリウムチオメトキシドを40分間かけて添加し、続いてこの混合物を一晩撹拌する。反応混合物を360mlの水に添加して撹拌し、70mlのトルエンで４回抽出し、合わせた有機相を70mlの水で１回洗浄し、そして有機相を濃縮する。残留物（１つの異性体の混合物）を150〜170℃にて1mbarの減圧下にて蒸留する。主な留分をクロマトグラフィーで精製する。これにより純度83％の生成物4.5g（理論値の17％）が得られる。
【００３４】
実施例１１
3-(3-ブロモ-2-メチル-6-メチルチオフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造
最初に25g（0.075mol）の3-(3,6-ジブロモ-2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを12molのNMP中に入れる。温度100℃および100mbarの減圧下にて29.3g（0.09mol）の濃度21.5％のナトリウムチオメトキシドのメタノール溶液を40分間かけて滴下する。反応混合物を100℃にて３時間撹拌し、250mlの水に添加して撹拌し、100mlのトルエンで３回抽出する。合わせた有機相を100mlの水で１回洗浄し、続いて減圧下にて濃縮する。これにより暗色油状物17.5gが得られる。GC/MSは、他の異性体と共に、52.3％の目的生成物を示す。MSm/z：287。
【００３５】
実施例１２
3-(3-クロロ-2-メチル-6-メチルスルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造
1.4g（6.2mmol）の3-(3-クロロ-2-メチル-6-メチルチオフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを3mlの氷酢酸中に溶解し、30.7mgのタングステン酸ナトリウム二水和物を添加する。25〜40℃にて2.1g（18.6mmol）の過酸化水素を滴下して加え、反応混合物を３時間撹拌する。続いてこの反応混合物を1.5mlの水に注ぎ入れ、混合物を０℃に冷却し、生成した沈殿物を吸引濾過により濾別し、10mlの水で５回洗浄し、減圧下にて乾燥する。これにより生成物1.23gが得られる。