(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）
【化１】
0004761802.tif 000009
で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）
【化２】
0004761802.tif 000010
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基又は置換もしくは未置換の複素環基を示す。また、Ｒ1及びＲ2は、隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を介しもしくは介することなく互いに結合して５又は６員の複素環を形成してもよい。該複素環上には、水酸基、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基、置換もしくは未置換の複素環基及び置換もしくは未置換の複素環基置換オキシ基なる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい。］
で表されるアミン化合物とを、中性又は塩基性条件下に反応させる、一般式（１）
【化３】
0004761802.tif 000011
［式中、Ｒ1及びＲ2は前記に同じ。水酸基は、フェニル環上のアミノ基に対して２位又は４位に置換するものとする。］
で表されるアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項２】
一般式（３）及び一般式（１）におけるＲ1及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基又は置換もしくは未置換の複素環基を示すか、又はＲ1及びＲ2が、隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を介しもしくは介することなく互いに結合して形成される５又は６員の複素環であり、
前記置換もしくは未置換の低級アルキル基が、ハロゲン原子；水酸基；置換もしくは未置換のアリール基及び置換もしくは未置換の複素環基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基であり、
前記置換もしくは未置換のアリール基が、ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよいアリール基であり；
前記置換もしくは未置換の複素環基が、ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよい複素環基であり；
前記５又は６員の複素環の環上には、(i)水酸基、(ii)ハロゲン原子、水酸基、置換もしくは未置換のアリール基及び置換もしくは未置換の複素環基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基、(iii)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよいアリール基、(iv)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよいアリールオキシ基、(v)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよい複素環基及び(vi)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよい複素環基置換オキシ基からなる群より選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい、
請求項１に記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項３】
一般式（３）及び一般式（１）におけるＲ1及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基又は置換もしくは未置換の複素環基であり、
前記置換もしくは未置換の低級アルキル基が、ハロゲン原子；水酸基；置換もしくは未置換のアリール基及び置換もしくは未置換の複素環基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基であり、
前記置換もしくは未置換のアリール基が、ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよいアリール基であり；
前記置換もしくは未置換の複素環基が、ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよい複素環基である、
請求項２に記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項４】
一般式（３）及び一般式（１）におけるＲ1及びＲ2が、隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を介しもしくは介することなく互いに結合して形成される５又は６員の複素環であり、
前記５又は６員の複素環の環上には、(i)水酸基、(ii)ハロゲン原子、水酸基、置換もしくは未置換のアリール基及び置換もしくは未置換の複素環基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基、(iii)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよいアリール基、(iv)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよいアリールオキシ基、(v)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよい複素環基及び(vi)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよい複素環基置換オキシ基からなる群より選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい、
請求項２に記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項５】
前記アリール基がフェニル基又はナフチル基である、請求項１〜４のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項６】
前記アリールオキシ基がフェノキシ基又はナフチルオキシ基である、請求項１、２及び４のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項７】
前記複素環基が５〜６員の飽和又は不飽和複素環基である、請求項１〜４のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項８】
前記複素環基置換オキシ基が５〜６員の飽和又は不飽和複素環基が置換したオキシ基である、請求項１〜４のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項９】
アミノフェノール化合物が、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペラジン、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アニリン又はＮ−（４−ヒドロキシフェニル）ジベンジルアミンである、請求項１〜８のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項１０】
一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）で表されるアミン化合物との反応が脱水素剤の存在下で行われ、脱水素剤が一般式（３）のアミン化合物に対して少なくとも１重量％使用される、請求項１〜９のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項１１】
一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）で表されるアミン化合物との反応が脱水素剤の非存在下に行われる、請求項１〜９のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項１２】
一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）で表されるアミン化合物との反応が中性条件下に行われる、請求項１〜１１のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項１３】
一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）で表されるアミン化合物との反応が塩基性化合物の存在下に行われ、塩基性化合物が一般式（３）のアミン化合物に対して０．５倍モル〜５倍モル使用される、請求項１〜１１のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項１４】
一般式（３）のアミン化合物１モルに対して、一般式（２）のシクロヘキサンジオン化合物が１モル〜１０モル量程度使用される、請求項１〜１３のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【請求項１５】
一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）で表されるアミン化合物との反応が室温〜１５０℃で行われる、請求項１〜１４のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノフェノール化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（１）
【０００３】
【化１】
0004761802.tif 000002
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基又は置換もしくは未置換の複素環基を示す。また、Ｒ1及びＲ2は、隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を介しもしくは介することなく互いに結合して５又は６員の複素環を形成してもよい。該複素環上には、水酸基、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基、置換もしくは未置換の複素環基及び置換もしくは未置換の複素環基置換オキシ基なる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい。水酸基はフェニル環上２位又は４位に置換するものとする。］
で表されるアミノフェノール化合物及びその塩は、種々の医薬（好ましくは抗結核薬）、農薬等の合成中間体として有用な化合物である。
【０００４】
従来、アミノフェノール化合物の製造法としては、例えば、下記反応式−１及び反応式−２に示す方法が知られている（非特許文献１）。
【０００５】
【化２】
0004761802.tif 000003
［式中、基−ＮＲ'Ｒ''は、ジブチルアミノ基、Ｎ−メチルアニリノ基、モルホリノ基、４−メチルピペリジニル基、４−ヒドロキシピペリジニル基、４−メチルアニリノ基、４−メトキシアリニノ基、３，４−ジメトキシアニリノ基等を示す。Ｒは水酸基の保護基を示す。］
しかしながら、これらの方法には、種々の欠点があり、工業的製造法として不適当である。
【０００６】
例えば、反応式−１に示す方法では、パラジウム触媒、芳香族トリフレート、銅触媒等の高価な塩基、金属等の触媒を必要とする。反応式−２に示す方法では、フェノールの水酸基を保護した後、再びその保護基を取り除く等の煩雑な工程を必要とする。
【０００７】
非特許文献２及び非特許文献３は、１，４−シクロヘキサンジオンと第２級アミンとを酸触媒下反応させると、アミノフェノール化合物は生成しないか、又は生成したとしても僅か４〜１２％の収率でしか得られず、該反応の主生成物はアニリン化合物であることを開示している。
【０００８】
非特許文献４、非特許文献５及び特許文献１は、１，４−ベンゾキノンと第１級アミンとを酸触媒下に反応させると、キノンモノイミン化合物が生成すること、及び、目的のアミノフェノール化合物を製造するには、生成したキノンモノイミン化合物を更に還元する必要があることを、開示している。
【非特許文献１】Stephen L. Buchwald et al., Organic  Letters, vol.4, 2885(2002)
【非特許文献２】Kazuo Haga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 1586(1984)
【非特許文献３】Kazuo Haga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 803-807(1986)
【非特許文献４】A.Reiker et al., Tetrahedron, 23, 3723(1967)
【非特許文献５】J. Figueras et al., J. Org. Chem., 36, 3497(1971)
【特許文献１】特開昭６２−２９５５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、簡便な操作で、高収率且つ高純度にて、工業的に有利に一般式（１）で表されるアミノフェノール化合物を製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために一般式（１）で表されるアミノフェノール化合物の製造法について鋭意研究を重ねた結果、一般式（２）のシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）のアミン化合物とを、中性又は塩基性条件下に反応させることにより、上記課題を解決できることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
【００１１】
本発明は、下記１〜１２に示すアミノフェノール化合物の製造法を提供する。
【００１２】
１．一般式（２）
【００１３】
【化３】
0004761802.tif 000004
で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）
【００１４】
【化４】
0004761802.tif 000005
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基又は置換もしくは未置換の複素環基を示す。また、Ｒ1及びＲ2は、隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を介しもしくは介することなく互いに結合して５又は６員の複素環を形成してもよい。該複素環上には、水酸基、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基、置換もしくは未置換の複素環基及び置換もしくは未置換の複素環基置換オキシ基なる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい。］
で表されるアミン化合物とを、中性又は塩基性条件下に反応させる、一般式（１）
【００１５】
【化５】
0004761802.tif 000006
［式中、Ｒ1及びＲ2は前記に同じ。水酸基は、フェニル環上のアミノ基に対して２位又は４位に置換するものとする。］
で表されるアミノフェノール化合物の製造法。
【００１６】
２．一般式（３）及び一般式（１）におけるＲ1及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基又は置換もしくは未置換の複素環基を示すか、又はＲ1及びＲ2が、隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を介しもしくは介することなく互いに結合して形成される５又は６員の複素環であり、
前記置換もしくは未置換の低級アルキル基が、ハロゲン原子；水酸基；置換もしくは未置換のアリール基及び置換もしくは未置換の複素環基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基であり、
前記置換もしくは未置換のアリール基が、ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよいアリール基であり；
前記置換もしくは未置換の複素環基が、ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよい複素環基であり；
前記５又は６員の複素環の環上には、(i)水酸基、(ii)ハロゲン原子、水酸基、置換もしくは未置換のアリール基及び置換もしくは未置換の複素環基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基、(iii)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよいアリール基、(iv)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよいアリールオキシ基、(v)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよい複素環基及び(vi)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよい複素環基置換オキシ基からなる群より選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい、
上記１に記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００１７】
３．一般式（３）及び一般式（１）におけるＲ1及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基又は置換もしくは未置換の複素環基であり、
前記置換もしくは未置換の低級アルキル基が、ハロゲン原子；水酸基；置換もしくは未置換のアリール基及び置換もしくは未置換の複素環基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基であり、
前記置換もしくは未置換のアリール基が、ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよいアリール基であり；
前記置換もしくは未置換の複素環基が、ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよい複素環基である、
上記２に記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００１８】
４．一般式（３）及び一般式（１）におけるＲ1及びＲ2が、隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を介しもしくは介することなく互いに結合して形成される５又は６員の複素環であり、
前記５又は６員の複素環の環上には、(i)水酸基、(ii)ハロゲン原子、水酸基、置換もしくは未置換のアリール基及び置換もしくは未置換の複素環基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有することのある低級アルキル基、(iii)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよいアリール基、(iv)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよいアリールオキシ基、(v)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよい複素環基及び(vi)置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルコキシ基；又はハロゲン原子を置換基として１〜３個有していてもよい複素環基置換オキシ基からなる群より選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい、
上記２に記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００１９】
５．前記アリール基がフェニル基又はナフチル基である、上記１〜４のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００２０】
６．前記アリールオキシ基がフェノキシ基又はナフチルオキシ基である、上記１、２及び４のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００２１】
７．前記複素環基が５〜６員の飽和又は不飽和複素環基である、上記１〜４のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００２２】
８．前記複素環基置換オキシ基が５〜６員の飽和又は不飽和複素環基が置換したオキシ基である、上記１〜４のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００２３】
９．アミノフェノール化合物が、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペラジン、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アニリン又はＮ−（４−ヒドロキシフェニル）ジベンジルアミンである、上記１〜８のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００２４】
１０．一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）で表されるアミン化合物との反応が脱水素剤の存在下で行われ、脱水素剤が一般式（３）のアミン化合物に対して少なくとも１重量％使用される、上記１〜９のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００２５】
１１．一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）で表されるアミン化合物との反応が脱水素剤の非存在下に行われる、上記１〜９のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００２６】
１２．一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）で表されるアミン化合物との反応が中性条件下に行われる、上記１〜１１のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００２７】
１３．一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）で表されるアミン化合物との反応が塩基性化合物の存在下に行われ、塩基性化合物が一般式（３）のアミン化合物に対して０．５倍モル〜５倍モル使用される、上記１〜１１のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００２８】
１４．一般式（３）のアミン化合物１モルに対して、一般式（２）のシクロヘキサンジオン化合物が１モル〜１０モル量程度使用される、上記１〜１３のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００２９】
１５．一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）で表されるアミン化合物との反応が室温〜１５０℃で行われる、上記１〜１４のいずれかに記載のアミノフェノール化合物の製造法。
【００３０】
上記一般式（１）において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００３１】
置換もしくは未置換の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、２−メチル−３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、２−（α−ナフチル）エチル、１−（β−ナフチル）エチル、３−（α−ナフチル）プロピル、４−（β−ナフチル）ブチル、５−（α−ナフチル）ペンチル、６−（β−ナフチル）ヘキシル、１，１−ジメチル−２−（α−ナフチル）エチル、２−メチル−３−（β−ナフチル）プロピル、３−フリルメチル、（４−モルホリノ）メチル、（１−ピペラジニル）メチル、（１−ピロリジニル）メチル、（１−ピペリジニル）メチル、（３−ピリジル）メチル、２−（２−チエニル）エチル、１−（３−ピロリル）エチル、３−（２−オキサゾリル）プロピル、４−（２−チアゾリル）ブチル、５−（２−イミダゾリル）ペンチル、６−（２−ピリジル）ヘキシル、１，１−ジメチル−２−（２−ピリミジル）エチル、２−メチル−３−（３−ピリダジル）プロピル基等の置換基としてハロゲン原子、水酸基、置換もしくは未置換のアリール基及び置換もしくは未置換の複素環基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００３２】
置換もしくは未置換のアリール基としては、例えば、置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基、置換基を１〜３個有していてもよいナフチル基等が挙げられる。アリール基の置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５，５，４−トリヒドロキシペンチルオキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１−ヒドロキシイソプロポキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジクロロヘキシルオキシ、３−ヒドロキシ−２−クロロプロポキシ基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、弗素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を例示できる。置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、同種のものであってもよいし、異種のものであってもよい。
【００３３】
置換もしくは未置換の複素環基としては、置換基を１〜３個有していてもよい複素環基等を意味する。複素環基としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、ピペリジル、ピペラジル、ピロリジニル、モルホリノ等の５〜６員の飽和又は不飽和の複素環基を例示できる。複素環基の置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５，５，４−トリヒドロキシペンチルオキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１−ヒドロキシイソプロポキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジクロロヘキシルオキシ、３−ヒドロキシ−２−クロロプロポキシ基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、弗素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を例示できる。置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、同種のものであってもよいし、異種のものであってもよい。
【００３４】
置換又は未置換のアリールオキシ基としては、例えば、置換基を１〜３個有していてもよいフェノキシ基、置換基を１〜３個有していてもよいナフチルオキシ基等が挙げられる。アリール基の置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５，５，４−トリヒドロキシペンチルオキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１−ヒドロキシイソプロポキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジクロロヘキシルオキシ、３−ヒドロキシ−２−クロロプロポキシ基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、弗素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を例示できる。置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、同種のものであってもよいし、異種のものであってもよい。
【００３５】
置換又は未置換の複素環基置換オキシ基としては、例えば、置換基を１〜３個有していてもよい複素環基置換オキシ基等を意味する。複素環基置換オキシとしては、例えば、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、２Ｈ−ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、フラザニルオキシ、ピラニルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピラジルオキシ、ピペリジルオキシ、ピペラジルオキシ、ピロリジニルオキシ、モルホリノオキシ基等の５〜６員の飽和又は不飽和の複素環基が置換したオキシ基を例示できる。複素環基の置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５，５，４−トリヒドロキシペンチルオキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１−ヒドロキシイソプロポキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジクロロヘキシルオキシ、３−ヒドロキシ−２−クロロプロポキシ基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、弗素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を例示できる。置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、同種のものであってもよいし、異種のものであってもよい。
【００３６】
Ｒ1及びＲ2が、隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を介しもしくは介することなく互いに結合して形成する５又は６員の複素環基としては、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ基等を例示できる。これらの複素環基上には、水酸基、上記置換もしくは未置換の低級アルキル基、上記置換もしくは未置換のアリール基、上記置換もしくは未置換のアリールオキシ基、上記置換もしくは未置換の複素環基及び上記置換もしくは未置換の複素環基置換オキシ基なる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい。置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、同種のものであってもよいし、異種のものであってもよい。
【００３７】
本発明の一般式（１）のアミノフェノール化合物の製造法について、以下に説明する。
【００３８】
本発明の一般式（１）のアミノフェノール化合物は、一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）で表されるアミン化合物とを、中性又は塩基性条件下に反応させることにより製造される。
【００３９】
一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物と一般式（３）で表されるアミン化合物との反応は、適当な溶媒中、脱水素剤の存在下又は非存在下、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行われる。
【００４０】
ここで使用される溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエ−テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、アセトニトリル、ピリジン、２，４，６−コリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００４１】
脱水素剤としては、例えば、パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム、マンガン、ルテニウム、ニッケル等の金属触媒等が挙げられる。これら金属触媒は、パラジウム−炭素のように、上記金属が活性炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等の不活性担体に担持されたものであってもよい。
【００４２】
これらの脱水素剤は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００４３】
脱水素剤の使用量としては、一般式（３）のアミン化合物に対して、通常少なくとも１重量％、好ましくは１〜２００重量％程度使用するのがよい。
【００４４】
塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
【００４５】
有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
【００４６】
無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物；水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド等が挙げられる。
【００４７】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００４８】
塩基性化合物の使用量は、一般式（３）のアミン化合物に対して、通常０．５倍モル〜５倍モル、好ましくは０．５倍モル〜２倍モル量程度使用するのがよい。
【００４９】
一般式（２）のシクロヘキサンジオン化合物の使用量は、一般式（３）のアミン化合物１モルに対して、通常等モル〜１０モル量程度、好ましくは等モル〜２モル量程度使用するのがよい。
【００５０】
上記反応は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて好適に進行し、一般に該反応は１〜１５時間程度にて終了する。
【００５１】
上記反応は、脱水素剤の存在下又は非存在下に行うことができるが、反応系を開放系（空気を接触させて）で行うか又は反応系内に空気又は酸素をバブリングさせることによっても該反応は進行する。
【００５２】
出発原料として用いられる一般式（２）で表されるシクロヘキサンジオン化合物は、入手容易な公知化合物である。
【００５３】
一般式（３）のアミン化合物のうちの一部は、新規化合物であり、例えば、下記反応式−３の方法により製造することができる。
【００５４】
【化６】
0004761802.tif 000007
［式中、Ｒ3は、置換又は未置換のアリール基を示す。Ｒ1a及びＲ2aは、隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を介しもしくは介することなく互いに結合して形成される５又は６員の複素環を示す（該複素環上には、少なくとも１個の基Ｘが置換しているものとし、更に、水酸基、置換又は未置換の低級アルキル基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のアリールオキシ基、置換又は未置換の複素環基及び置換又は未置換の複素環基置換オキシ基なる群から選ばれた置換基が１〜２個置換していてもよい）。Ｒ1b及びＲ2bは、隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を介しもしくは介することなく互いに結合して形成される５又は６員の複素環を示す（該複素環上には、少なくとも１個の基−ＯＲ3が置換しているものとし、更に、水酸基、置換又は未置換の低級アルキル基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のアリールオキシ基、置換又は未置換の複素環基及び置換又は未置換の複素環基置換オキシ基なる群から選ばれた置換基が１〜２個置換していてもよい）。Ｒ4は、アミノ基の保護基を示す。Ｘは、低級アルキルスルホニルオキシ基、フェニル環上に低級アルキル基が置換していてもよいフェニルスルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示す。］
ここで、アミノ基の保護基としては、例えば、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリール置換低級アルキル基等を例示できる。
【００５５】
低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００５６】
アリールオキシカルボニル基としては、例えば、置換基を１〜３個有していてもよいフェノキシカルボニル基、置換基を１〜３個有していてもよいナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。アリール基の置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５，５，４−トリヒドロキシペンチルオキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１−ヒドロキシイソプロポキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジクロロヘキシルオキシ、３−ヒドロキシ−２−クロロプロポキシ基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、弗素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を例示できる。置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、同種のものであってもよいし、異種のものであってもよい。
【００５７】
アリール置換低級アルキル基としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、２−メチル−３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、２−（α−ナフチル）エチル、１−（β−ナフチル）エチル、３−（α−ナフチル）プロピル、４−（β−ナフチル）ブチル、５−（α−ナフチル）ペンチル、６−（β−ナフチル）ヘキシル、１，１−ジメチル−２−（α−ナフチル）エチル、２−メチル−３−（β−ナフチル）プロピル基等の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル置換炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、置換基を１〜３個有していてもよいナフチル置換炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等が挙げられる。アリール基の置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５，５，４−トリヒドロキシペンチルオキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１−ヒドロキシイソプロポキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジクロロヘキシルオキシ、３−ヒドロキシ−２−クロ���プロポキシ基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、弗素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を例示できる。置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、同種のものであってもよいし、異種のものであってもよい。
【００５８】
低級アルキルスルホニル基とは、炭素数１ないしは６個で構成されるアルキル基とスルホニルオキシ基で構成される基であって、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、ブタンスルホニルオキシ基、ペンタンスルホニルオキシ基、ヘキサンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
【００５９】
フェニル環上に低級アルキル基が置換していてもよいフェニルスルホニルオキシ基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−トルエンスルホニルオキシ基、ｍ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、２−エチルベンゼンスルホニルオキシ基、３−エチルベンゼンスルホニルオキシ基、４−エチルベンゼンスルホニルオキシ基、２−プロピルベンゼンスルホニルオキシ基、３−プロピルベンゼンスルホニルオキシ基、４−プロピルベンゼンスルホニルオキシ基、２，３−ジメチルベンゼンスルホニルオキシ基、２，４−ジメチルベンゼンスルホニルオキシ基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が１〜３個置換していてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を挙げることができる。
【００６０】
一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物との反応は、一般に適当な不活性溶媒中、相間移動触媒の存在下、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行われる。
【００６１】
用いられる不活性溶媒としては、例えば、水、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ピリジン、２，６−ルチジン等のピリジン類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００６２】
相関移動触媒としては、例えば、第４級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、ピリジニウム塩等が挙げられる。
【００６３】
第４級アンモニウム塩の具体例として、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、亜硫酸水素テトラブチルアンモニウム  、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクチルアンモニウムクロリド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクタデカニルアンモニウムクロリド、メチルトリデカニルアンモニウムクロリド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、フェニルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド等の炭素数１〜１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基が置換した４級アンモニウム塩等を例示できる。
【００６４】
ホスホニウム塩の具体例として、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラキス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデンアミノ］ホスホニウムクロリド等の炭素数１〜１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又は置換アミノ基が置換したホスホニウム塩等を例示できる。
【００６５】
ピリジニウム塩の具体例として、１−ドデカニルピリジニウムクロリド等の炭素数１〜１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換したピリジニウム塩等を例示できる。
【００６６】
これらの相間移動触媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００６７】
相間移動触媒の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常０．１〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モル量である。
【００６８】
塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
【００６９】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム  ｎ−ブトキシド等の金属アルコラート類、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３，０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
【００７０】
無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
【００７１】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００７２】
塩基性化合物は、化合物（４）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量使用するのがよい。
【００７３】
化合物（５）は、化合物（４）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜３倍モル量使用するのがよい。
【００７４】
一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物との反応は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に５分〜１０時間程度にて該反応は終了する。
【００７５】
化合物（６）を化合物（３ａ）に導く反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で、酸又は塩基性化合物の存在下に行われる。
【００７６】
用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、酢酸、蟻酸等の脂肪酸類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００７７】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸等を挙げることができる。また塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物等を挙げることができる。
【００７８】
酸又は塩基性化合物の使用量は、化合物（６）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜１０モルである。酸は、反応溶媒として大過剰に用いてもよい。
【００７９】
この反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に１０分〜３０時間程度で終了する。
【００８０】
Ｒ4がアリール置換低級アルキル基を示す場合、化合物（６）を還元することによっても化合物（３ａ）に導くことができる。
【００８１】
この還元反応は、例えば、適当な溶媒中、触媒の存在下に接触水素添加することにより行うことができる。使用される溶媒としては、例えば、水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。また使用される触媒としては、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等又はこれらの混合物等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（６）に対して一般に０．０２〜１倍重量程度とするのがよい。反応温度は、通常−２０〜１００℃付近、好ましくは０〜８０℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧とするのがよく、該反応は、一般に０．５〜２０時間程度で終了する。
【００８２】
本発明の一般式（１）のアミノフェノール化合物は、例えば、下記反応式−４に示す方法に従い、抗結核薬として有用な一般式（９）で表される２，３−ジヒドロ−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物に導くことができる。
【００８３】
【化７】
0004761802.tif 000008
［式中、Ｘ1はハロゲン原子又はニトロ基を示す。Ｒ5は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示す。Ｒ1c及びＲ2cは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基（フェニル環上にはハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換の低級アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換の低級アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）、フェニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換の低級アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換の低級アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）、ピリジル基（ピリジン環上には、置換基として少なくとも１種のハロゲン原子を置換していてもよい。）を示す。また、Ｒ1c及びＲ2cは、隣接する窒素原子と共に互いに結合してピペリジニル基を形成してもよい。このピペリジニル基上の４位には、置換基として、水酸基、フェノキシ基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換の低級アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換の低級アルコキシ基なる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい。）、フェニル低級アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換の低級アルキル基及びハロゲン置換又は未置換の低級アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい。）、フェニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換の低級アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換の低級アルコキシ基なる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい。）、ナフチルオキシ基（ナフタレン環上には、置換基として低級アルキル基の少なくとも１種が置換していてもよい。）及びピリジルオキシ基なる群から選ばれた基が１〜２個置換していてもよい。或いは、Ｒ1c及びＲ2cは、隣接する窒素原子と共に窒素原子を介し互いに結合してピペラジニル基を形成してもよい。このピペラジニル基上の４位には、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換の低級アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換の低級アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）、ナフチル置換低級アルキル基、ピリジル置換低級アルキル基（ピリジン環上には、少なくとも１個のハロゲンが置換していてもよい）、フリル置換低級アルキル基、チエニル置換低級アルキル基（チオフェン環上には少なくとも１個のハロゲンが置換していてもよい）、チアゾリル置換低級アルキル基（チアゾール環上には、少なくとも１個の低級アルキル基が置換していてもよい）、イソオキサゾリル置換Ｃ１〜６アルキル基（イソオキサゾール環上には、少なくとも１個の低級アルキル基が置換していてもよい）又はフェニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換の低級アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換の低級アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）が置換していてもよい。］
反応式−４によれば、一般式（９）で表される化合物は、塩基性化合物の存在下又は非存在下に、一般式（７）で表される化合物と一般式（１ａ）で表される化合物又はその塩とを反応させて一般式（８）で表される化合物を得、次いで得られた一般式（８）で表される化合物を塩基性化合物の存在下に閉環させることにより製造される。
【００８４】
一般式（１ａ）の化合物と一般式（７）の化合物との使用割合は、通常前者に対して後者を０．５〜５倍モル、好ましくは０．５〜２倍モルとするのがよい。
【００８５】
一般式（７）の化合物と一般式（１ａ）の化合物との反応は、酸性化合物又は塩基性化合物の存在下或いは非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒下で行われる。
【００８６】
酸性化合物としては、例えば、固体酸、ルイス酸等が挙げられる。固体酸としては、具体的には、シリカゲル、ゼオライト等を例示できる。ルイス酸としては、具体的には、スカンジウムトリフラート、イットリウムトリフラート等の金属トリフラート類、三フッ化硼素エーテル錯体、四塩化チタン等を例示できる。
【００８７】
塩基性化合物としては、公知の無機塩基性化合物及び有機塩基性化合物を広く使用できる。
【００８８】
無機塩基性化合物としては、例えば、金属水素化物、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸化物、金属弗素化物等が挙げられる。
【００８９】
金属水素化物としては、具体的には、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を例示できる。水酸化物としては、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等を例示できる。炭酸塩としては、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を例示できる。炭酸水素塩としては、具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示できる。リン酸化物としては、具体的には、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物等を例示できる。金属弗素化物としては、具体的には、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、又はこれらとアルミナ等の担体との混合物等を例示できる。
【００９０】
無機塩基性化合物には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
【００９１】
有機塩基性化合物としては、例えば、金属アルコラート、酢酸塩等が挙げられる。金属アルコラートとしては、具体的には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド等を例示できる。酢酸塩としては、具体的には、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を例示できる。
【００９２】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００９３】
塩基性化合物の使用量は、一般式（１ａ）の化合物に対して、通常触媒量、好ましくは０．１〜３倍モル、より好ましくは０．１〜２倍モルである。
【００９４】
溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒、これらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、水が含まれていてもよい。
【００９５】
化合物（１ａ）と塩基性化合物とを用いる代わりに、該化合物（１ａ）の塩を使用することができる。斯かる塩としては、化合物（１ａ）のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。
【００９６】
一般式（７）の化合物と一般式（１ａ）の化合物との反応は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃で行われる。反応時間は、通常１０分〜４８時間、好ましくは１０分〜２４時間、より好ましくは１０分〜１０時間である。
【００９７】
一般式（９）で表される本発明化合物は、一般式（８）で表される化合物を閉環反応に付すことにより製造される。閉環反応は、例えば、上記で得られた一般式（８）で表される化合物を反応溶媒に溶解し、塩基性化合物を加え、所定の温度にて撹拌することにより行われる。
【００９８】
反応溶媒及び塩基性化合物としては、上記一般式（７）の化合物と一般式（１ａ）の化合物との反応で用いられる反応溶媒及び塩基性化合物と同じものを使用できる。
【００９９】
塩基性化合物の使用量は、一般式（８）の化合物に対して、通常等モル〜過剰モル、好ましくは等モル〜５倍モル、より好ましくは等モル〜２倍モルである。
【０１００】
閉環反応の反応温度は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１２０℃、より好ましくは−１０〜１００℃である。反応時間は、通常１０分〜４８時間、好ましくは１０分〜２４時間、より好ましくは２０分〜４時間である。
【０１０１】
本発明では、一般式（７）の化合物と一般式（１ａ）の化合物との反応により生成する一般式（８）の化合物を単離することなく、反応混合物をそのまま引き続く閉環反応に供することができ、斯くして目的とする一般式（９）で表される化合物を製造することもできる。
【０１０２】
塩基性化合物を化合物（１ａ）１モルに対して１モル〜過剰モル使用し、５０〜１００℃で反応を行えば、中間体（８）が単離されずに、一般式（９）の化合物が一挙に製造される。化合物（１ａ）のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）を用いた場合も同様である。
【０１０３】
本発明の一般式（１）で表される化合物（最終化合物）及び上記各反応式において得られる中間体は、立体異性体及び光学異性体を包含する。
【０１０４】
本発明化合物は、医薬的に許容される塩を包含する。斯かる塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【０１０５】
本発明の方法により得られる各々の目的化合物は、通常の分離手段により反応系内により分離され、更に精製することができる。この分離及び精製手段としては、例えば乗隆法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティヴ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を採用できる。
【発明の効果】
【０１０６】
本発明の製造方法によれば、高価な塩基、金属等の触媒を用いることなく、高収率、高純度にて、しかも煩雑な工程を必要とせず１工程にて、目的とする一般式（１）のアミノフェノール化合物を製造し得る。
【０１０７】
従って、本発明の方法は、工業的に極めて有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０８】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【０１０９】
参考例１
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メシルオキシピペリジンの製造
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン３０．００ｇ、トリエチルアミン４１．６ｍｌの酢酸エチル３００ｍｌ溶液に−１０℃にてメシルクロリド１７．３ｍｌを１０分かけて滴下した。この時５℃までの発熱した。氷浴で１０分冷却しながら撹拌後、水９０ｍｌを注意深く反応液に滴下した。０℃から６℃への発熱があった。１０分撹拌後分液し、有機相を水（９０ｍｌ×２）、飽和食塩水（９０ｍｌ）、水（９０ｍｌ）、飽和食塩水（９０ｍｌ）の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メシルオキシピペリジン４０．７４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０４（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）。
【０１１０】
参考例２
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの製造
上記参考例１で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メシルオキシピペリジン４０．７４ｇ、４−トリフルオロメトキシフェノール１４．４３ｇ及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド４．５０ｇを水７２ｍｌに懸濁させ、次にこの懸濁液に炭酸カリウム３３．５９ｇを加えた後８時間還流（内温：１０１℃）した。室温で終夜静置した後、ｎ−ヘキサン２１６ｍｌを加えて５分間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液７２ｍｌを加えて撹拌後分液した。水（７２ｍｌ×２）で洗浄後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン及び１−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−デヒドロピペリジンの混合物３９．０２ｇを得た。
【０１１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）分析により、この混合物中に、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンが２８．４８ｇ、１−ｔ−ブトキシ−３，４−デヒドロピペリジンが１０．５４ｇ含まれていると判断した。
【０１１２】
上記混合物を酢酸エチル１１７ｍｌに溶解させ，室温で４Ｎ−塩酸の酢酸エチル溶液５１ｍｌを１０分かけて滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌後、薄層クロマトグラフィー分析にて原料が完全に消失していないことを確認したので、更に４Ｎ−塩酸の酢酸エチル溶液５１ｍｌを加えた。該混合物を室温で更に３時間撹拌後、室温にて終夜静置した。反応液を氷冷し、１０％  水酸化ナトリウム水溶液１６３ｍｌを注意深く流入した。２３℃までの発熱があった。分液をして酢酸エチル相を飽和食塩水（８０ｍｌ）、水（８０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して、４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン１９．４５ｇを微黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．５８−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。
【０１１３】
参考データ
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．４９（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−デヒドロピペリジン：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．５８−５．７４（１Ｈ，ｍ），５．７４−５．９１（１Ｈ，ｍ）。
【０１１４】
参考例３
（２Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールの製造
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン（２０３４ｇ）と２−クロロ−１−［（２Ｒ）−２−メチル−２，３−エポキシプロピル］−４−ニトロイミダゾール（１３８８ｇ）とを１００℃付近で８時間加熱撹拌し、粗製の１−｛４−［（２Ｒ）−３−（２−クロロ−４−ニトロイミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］フェニル｝−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンを得た。これを８８℃に冷却した時点でジメチルホルムアミド（２．５リットル）を加えて溶解させた。室温で１３時間静置後、ジメチルホルムアミド（１５．８リットル）を更に加えて−９℃まで冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１５ｇ）を０℃以下で徐々に３．５時間要して加えた。更に１５分攪拌後、反応液を水（４１．２リットル）及び酢酸エチル（２．１リットル）の混合液に室温で流入した。３０℃で１時間攪拌後、析出物を濾取した。結晶を水（９．２リットル）で洗浄後、酢酸エチル（８．２リットル）で還流下に洗浄した。５℃まで冷却して、析出物を濾取した。酢酸エチル（２．２リットル）で洗浄後、６０℃で１８時間送風乾燥して、（２Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（１５４８ｇ；５０％収率）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．７６（３Ｈ，ｓ），１．８８−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．３５−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６−６．９７（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ）。
【０１１５】
尚、１−｛４−［（２Ｒ）−３−（２−クロロ−４−ニトロイミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］フェニル｝−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンのＮＭＲスペクトルデータは、以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．３３（３Ｈ，ｓ），１．８８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．３７−４．４８（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８７−６．９７（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ）。
【０１１６】
実施例１
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの製造
（１）４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン２６１ｍｇ及び１，４−シクロヘキサンジオン２２４ｍｇを、エタノール５ｍｌ中で加熱還流７時間反応した。反応液を減圧下に濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて分離して１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン１５４．９ｍｇ（収率４３．８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９１−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３９（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．７（１Ｈ，ｂｒ），６．７４−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ）。
【０１１７】
（２）４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン２６１ｍｇ、１，４−シクロヘキサンジオン２２４ｍｇ及び１０％パラジウム−炭素４ｍｇをエタノール中で加熱し、７０〜８０℃で９時間反応した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて分離して、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン３１５ｍｇ（収率８９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９１−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３９（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．７（１Ｈ，ｂｒ），６．７４−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ）。
【０１１８】
（３）４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン１００ｍｇ、１，４−シクロヘキサンジオン６４ｍｇ及びトリエチルアミン０．０２ｍｌをエタノール１５ｍｌ中で加熱し、５０〜６０℃で６時間反応した。反応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルを加えて酢酸エチル溶液とし、次にこれにｐ−トルエンスルホン酸を加えた。３０分間室温放置した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、得られた結晶を風乾して、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩１３９ｍｇを得た。
融点：２１８．９−２１９．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９−２．２（２Ｈ，ｂｒ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（２Ｈ，ｂｒ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ），４．７７（１Ｈ，ｂｒ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１１９】
（４）４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン４．００ｇ、１，４−シクロヘキサンジオン２．５７５ｇ及びトリエチルアミン２．１６ｍｌをエタノール６０ｍｌ中で加熱し、５０〜６０℃で６時間反応した。反応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルを加えて酢酸エチル溶液とし、次にこれにｐ−トルエンスルホン酸・１水和物４．３７ｇを加えた。３０分間室温で放置した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、風乾して１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩５．１１６ｇ（収率６３．７５％）を得た。
融点：２１８．９−２１９．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９−２．２（２Ｈ，ｂｒ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（２Ｈ，ｂｒ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ），４．７７（１Ｈ，ｂｒ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１２０】
（５）１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩１．００ｇを、エタノール４．２ｍｌ及び水２．８ｍｌの混合物中で再結晶した。析出物を濾取し、これを６０％エタノールで洗浄した。得られた結晶を風乾して、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩０．７６３６ｇ（収率７６．３％）を得た。
融点：２１８．９−２１９．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９−２．２（２Ｈ，ｂｒ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（２Ｈ，ｂｒ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ），４．７７（１Ｈ，ｂｒ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１２１】
実施例２
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの製造
４−ヒドロキシピペリジン２０２ｍｇ及び１，４−シクロヘキサンジオン４４８ｍｇをエタノール１０ｍｌ中で加熱還流し、ポンプにて空気を導入しながら９時間反応した。この間、エタノールを適宜追加した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて分離して、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン０．２１８ｇ（収率５６．４８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．６６−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｂｒ），６．７３−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ）。
【０１２２】
実施例３
１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジンの製造
ピペリジン０．８５ｇ及び１，４−シクロヘキサンジオン２．２４ｇをエタノール１５ｍｌ中、５０〜６０℃で加熱攪拌し、空気中８時間反応した。この間、エタノールを適宜追加した。反応終了後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて分離して、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン０．９５ｇ（収率５３．７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．４５−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７６（４Ｈ，ｍ），３．０１（４Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【０１２３】
実施例４
１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジンの製造
ピペリジン０．８５ｇ、１，４−シクロヘキサンジオン１．６８ｇ及び１０％パラジウム炭素４０ｍｇをエタノール４０ｍｌ中、５０〜６０℃で加熱攪拌し、空気バブリング下８時間反応した。この間、エタノールを適宜追加した。反応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン０．６６８ｇ（収率４３．４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．５０−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７６（４Ｈ，ｍ），３．０１（４Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【０１２４】
実施例５
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペラジンの製造
１−メチルピペラジン１．００ｇ及び１，４−シクロヘキサンジオン２．２４ｇをエタノール１５ｍｌ中、５０−６０℃で加熱攪拌し、空気中８時間反応した。この間、エタノールを適宜追加した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）にて精製し、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペラジン０．６５ｇ（収率３３．９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６３（４Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１０（４Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【０１２５】
実施例６
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペラジンの製造
１−メチルピペラジン１．００ｇ、１，４−シクロヘキサンジオン１．６８ｇ  と１０％パラジウム−炭素４０ｍｇをエタノール４０ｍｌ中５０−６０℃で加熱攪拌、空気バブリング下８時間反応した。エタノールは適宜追加した。反応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）にて精製して、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペラジン１．２６ｇ（収率６５．５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６４（４Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１０（４Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【０１２６】
実施例７
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアニリンの製造
Ｎ−メチルアニリン１．０７ｇ、１，４−シクロヘキサンジオン２．２４ｇ及びトリエチルアミン１．４ｍｌをエタノール１５ｍｌ中、５０〜６０℃で加熱攪拌し、空気中８時間反応した。この間、エタノールを適宜追加した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて分離して、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアニリン０．６４ｇ（収率３２．１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
３．２５（３Ｈ，ｓ），５．１（１Ｈ，ｂｒ），６．７６−６．８５（３Ｈ  ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ）。
【０１２７】
実施例８
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アニリンの製造
アニリン０．９３ｇ、１，４−シクロヘキサンジオン２．２４ｇ及びトリエチルアミン１．４ｍｌをエタノール１５ｍｌ中、５０〜６０℃で加熱攪拌し、空気中８時間反応した。この間、エタノールを適宜追加した。反応混合物を減圧下に濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アニリン０．５０ｇ（収率２７．４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
４．７０（１Ｈ，ｂｒ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ），６．７６−６．８７（１Ｈ  ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８８−６．９２（２Ｈ  ，ｍ），７．００−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．２８（３Ｈ，ｍ）。
【０１２８】
実施例９
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ジベンジルアミンの製造
ジベンジルアミン１．９７ｇ、１，４−シクロヘキサンジオン１．６８ｇ及び１０％パラジウム炭素４０ｍｇをエタノール４０ｍｌ中、５０〜６０℃で加熱攪拌し、空気バブリング下８時間反応した。この間、エタノールを適宜追加した。反応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて分離して、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−ジベンジルアミン１．６７ｇ（収率５７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．５−２．５（１Ｈ，ｂｒ），３．８３（４Ｈ，ｓ），６．８４−６．９０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１２９】
実施例１０
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの製造
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン１００ｍｇ、１，４−シクロヘキサンジオン８６ｍｇ及び５％パラジウム炭素（水分５４％を含む）１００ｍｇの９０％エタノール４ｍｌ懸濁液を、アルゴン気流下、７０〜８０℃で１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、触媒を濾過により除去した。母液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物２０１ｍｇを加えて，減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル８ｍｌを加えて減圧濃縮した。残渣に再度酢酸エチル８ｍｌを加えて、７０℃で分散洗浄した。氷冷後、析出晶を濾取し、室温で真空乾燥して、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンのｐ−トルエンスルホン酸塩１２３ｍｇ（収率６１．２％）を得た。
融点：２１８．９−２１９．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９−２．２（２Ｈ，ｂｒ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（２Ｈ，ｂｒ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ），４．７７（１Ｈ，ｂｒ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。