(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で示されるジヌクレオシドポリりん酸とアニオン性界面活性剤を含有する経皮吸収用水溶液。
【化１】
0004633220.tif 000006
（但し、式中Ｎ１、Ｎ２は、アデノシン、グアノシン、イノシン、シチジン、チミジン及びウリジンからなる群より選ばれたヌクレオシド基を、Ｒ１、Ｒ２は、いずれか一方が酸素原子であり、他方は、酸素原子、メチレン基、イミド基及びイオウ原子からなる群より選ばれた置換基を表す。ｎは０から４の整数を表す。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品またはその原料として有用なジヌクレオシドポリりん酸の経皮吸収用水溶液に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ジヌクレオシドポリりん酸の１種であるＰ１，Ｐ４−ジ（アデノシン−５’）テトラりん酸（以下ＡＰ４Ａという）は、例えばりん酸化の阻害作用（Ｐ．Ｆ．Ｍａｎｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５８，ｐ４０５５，１９８３）、血小板凝集阻害作用（Ｍ．Ｊ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５４，ｐ５７，１９７５）、抗不整脈作用（特開平３−１６７１２６号公報）、低血圧維持作用（特開平５−２８６８６１号公報）、虚血心筋保護作用（特開平８−１２５８１号公報）等の生理活性を有し、医薬品またはその原料として有用な物質である。
【０００３】
上記の生理活性を発現させる場合、ＡＰ４Ａを血中に投与する必要があるが、ＡＰ４Ａの血漿中の半減期は２．９分、全血中の半減期は５．９分であり（Ｊ．Ｌｕｔｈｊｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１７３，ｐ２４１，１９８８）、ＡＰ４Ａは生体内で分解酵素の働きにより短時間で分解し、薬効を有していても速やかに消失するため、持続性に問題が有る。
【０００４】
ＡＰ４Ａを経皮吸収させた場合、上記と同様に皮膚組織における代謝が問題となってくるが、マウス皮膚ホモジネートのミクロソーム画分（蛋白質量として４ｍｇ／Ｌ）中の半減期は７．５時間と、血中に比べはるかに長いことが分っており、したがって、ＡＰ４Ａの経皮投与の有効性が期待できる。また、その他のジヌクレオシドポリりん酸にも生理活性を持つものが多く有り、医薬品またはその原料として有用であるが、経皮吸収させることでその利用分野は大幅に拡大することが期待できる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、ジヌクレオシドポリりん酸を経皮吸収させるにしても、ジヌクレオシドポリりん酸の多くは水溶性物質であり脂溶性が極めて低いため、経皮吸収性（皮膚透過性）が低いという問題が有った。
【０００６】
本発明は、ジヌクレオシドポリりん酸の経皮吸収性を高める水溶液を提供することを目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような課題を解決するため鋭意検討の結果、種々の界面活性剤が、ジヌクレオシドポリりん酸の皮膚透過性を高めることを見出し、本発明に到達した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記一般式で示されるジヌクレオシドポリりん酸とアニオン性界面活性剤を含有する経皮吸収用水溶液を要旨とするものである。
【０００９】
【化２】
0004633220.tif 000002
（但し、式中Ｎ１、Ｎ２は、アデノシン、グアノシン、イノシン、シチジン、チミジン及びウリジンからなる群より選ばれたヌクレオシド基を、Ｒ１、Ｒ２は、いずれか一方が酸素原子であり、他方は、酸素原子、メチレン基、イミド基及びイオウ原子からなる群より選ばれた置換基を表す。ｎは０から４の整数を表す。）
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明により皮膚透過性の高められるジヌクレオシドポリりん酸としては、上記一般式で示されるジヌクレオシドポリりん酸、例えばＰ１，Ｐ２−ジ（アデノシン−５’）ピロりん酸、Ｐ１，Ｐ３−ジ（アデノシン−５’）トリりん酸、ＡＰ４Ａ、Ｐ１，Ｐ５−ジ（アデノシン−５’）ペンタりん酸、Ｐ１，Ｐ６−ジ（アデノシン−５’）ヘキサりん酸、Ｐ１，Ｐ２−ジ（グアノシン−５’）ピロりん酸、Ｐ１，Ｐ３−ジ（グアノシン−５’）トリりん酸、Ｐ１，Ｐ４−ジ（グアノシン−５’）テトラりん酸、Ｐ１，Ｐ５−ジ（グアノシン−５’）ペンタりん酸、（Ｐ１−アデノシン−５’）−（Ｐ４−グアノシン−５’）−テトラりん酸、（Ｐ１−アデノシン−５’）−（Ｐ４−シチジン−５’）−テトラりん酸、（Ｐ１−アデノシン−５’）−（Ｐ４−チミジン−５’）−テトラりん酸、（Ｐ１−アデノシン−５’）−（Ｐ４−ウリジン−５’）−テトラりん酸、Ｐ１，Ｐ４−（Ｐ２，Ｐ３−メチレン）−ジ（アデノシン−５’）テトラりん酸、Ｐ１，Ｐ４−（Ｐ２，Ｐ３−イミド）−ジ（アデノシン−５’）テトラりん酸等が挙げられる。
【００１１】
本発明で用いられる界面活性剤としては、アルギン酸塩、カプリル酸塩、コール酸塩、デカンスルホン酸塩、デヒドロコール酸塩、デオキシコール酸塩、ジオクチルスルホこはく酸塩、ドデカンスルホン酸塩、グリココール酸塩、グリコデオキシコール酸塩、ヘプタンスルホン酸塩、ヘキサンスルホン酸塩、ラウロイルサルコシン、ラウリル硫酸塩、ノナンスルホン酸塩、ペンタンスルホン酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩等のアニオン性界面活性剤が必要であり、特にコール酸塩、ラウリルジメチルアミンオキシドが、経皮吸収促進効果が高く好ましい。
【００１２】
本発明で用いられる界面活性剤の濃度は特に限定されないが、炭素数濃度（界面活性剤の炭素数Ｃ１２の場合、１２×界面活性剤の質量％）１％〜３０％、好ましくは１％〜２０％、さらに好ましくは１％〜１０％である。
【００１３】
【実施例】
次に、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例、比較例
〔試験溶液の調製〕
溶媒として水を用い、ＡＰ４Ａの含有量が１０．０質量％となる溶液に、表１に示した各種化合物が表に示した濃度になるように加え、試験溶液（サンプル１〜７：実施例、サンプル８〜１４：比較例）を調製した。
【００１４】
【表１】
0004633220.tif 000003
【００１５】
〔経皮吸収試験（皮膚透過性試験）〕
７週齢の雄性ヘアレスマウスを頚椎脱臼法にて屠殺し、その背部皮膚を摘出し、生食りん酸バッファ（０．２５Ｍ、ｐＨ７．４）に浸漬した。背部中央にて左右に２分割した皮膚を、３７℃、相対湿度６０％のチャンバー内にセットした２槽型拡散セル（有効拡散面積１．８ｃｍ2）に挟み、角質側（ドナー側）に前記実施例、比較例に示した試験溶液をそれぞれ２０ｍｌ、真皮側（レシーバー側）に生食りん酸バッファ（０．２５Ｍ、ｐＨ７．４）を２０ｍｌ入れ、２４時間、マグネチックスターラーにて撹拌した。撹拌開始後０、１、３、６、２４時間目にレシーバー側より１ｍｌの溶液をサンプリングし、透過してきた試験物質（ＡＰ４Ａ）の濃度をＨＰＬＣにて測定した。
【００１６】
〔サンプリング液中の試験物質濃度測定方法〕
サンプリング液１ｍｌの内、１００μｌを孔径０．４５μｍのフィルターに通し、ＨＰＬＣに導入、分析した。ＨＰＬＣの条件は以下の表２の通りである。
【００１７】
【表２】
0004633220.tif 000004
【００１８】
〔経皮吸収試験（皮膚透過性試験）結果〕
実施例の試験溶液について、ＨＰＬＣにより測定したレシーバー側のＡＰ４Ａ濃度の経時変化を図１にプロットした。また、実施例及び比較例について、２４時間目のレシーバー側のＡＰ４Ａ濃度を表３に示した。
【００１９】
【表３】
0004633220.tif 000005
【００２０】
図１および表３より、アニオン性界面活性剤を経皮吸収促進物質として含有させた試験溶液（実施例）では、全てのサンプルにてＡＰ４Ａの透過が確認された。また、表２より、一般的に知られている経皮吸収促進物質を含有させたものやＡＰ４Ａのみ（比較例）では、２４時間目においても、ＡＰ４Ａの透過は確認されていないか、確認されてもその量は実施例と比較してはるかに少ないものである。
【００２１】
【発明の効果】
本発明により、ジヌクレオシドポリりん酸を経皮吸収させることで、代謝による有効成分の分解を回避しつつ、種々の生理活性を局部的かつ持続的に投与することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例でのレシーバー側のＡＰ４Ａ濃度の経時変化を示す図である。
【図１】
0004633220.tif 000007