(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘリコバクター・ピロリ感染の治療用薬剤の製造のためのＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤもしくはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーの使用であって、
前記ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが式Ｉａ
【化５０】
0004818516.tif 000017
の化合物であることを特徴とする使用。
【請求項２】
ヘリコバクター・ピロリ感染の治療における同時、別々、または逐次投与を目的とする医薬製剤の製造における、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤもしくはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーおよび酸感受性プロトンポンプ阻害剤もしくはその塩またはエナンチオマーまたはそのエナンチオマーの塩の使用であって、
前記ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが請求項１で定義されたものであり、前記酸感受性プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、そのアルカリ性塩、（Ｓ）−オメプラゾールおよびそのアルカリ性塩から選択されることを特徴とする使用。
【請求項３】
ヘリコバクター・ピロリ感染の治療における同時、別々、または逐次投与を目的とする医薬製剤の製造における、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤもしくはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーおよび酸感受性プロトンポンプ阻害剤もしくはその塩またはエナンチオマーまたはそのエナンチオマーの塩の使用であって、
前記ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが請求項１で定義されたものであり、酸感受性プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾール、その薬学的に受容できる塩、エナンチオマーおよびそのエナンチオマーの塩から選択されることを特徴とする使用。
【請求項４】
ヘリコバクター・ピロリ感染の治療における同時、別々、または逐次投与を目的とする医薬製剤の製造における、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤもしくはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーおよび酸感受性プロトンポンプ阻害剤もしくはその塩またはエナンチオマーまたはそのエナンチオマーの塩の使用であって、
前記ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが請求項１で定義されたものであり、酸感受性プロトンポンプ阻害剤がパントプラゾール、その薬学的に受容できる塩、エナンチオマーおよびそのエナンチオマーの塩から選択されることを特徴とする使用。
【請求項５】
各剤形中のＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量が０.５〜５０００mgである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量が５〜１０００mgである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
１つの剤形中で一緒になっているかまたは２つの別々の剤形中のＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量が０.５〜５０００mgであり、そしてプロトンポンプ阻害剤の量が０.１〜２００mgである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量が５〜１０００mgであり、そしてプロトンポンプ阻害剤の量が１０〜８０mgである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
活性薬剤として請求項１で定義されたＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤもしくはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーを包含する、ヘリコバクター・ピロリ感染の治療に使用するための医薬製剤。
【請求項１０】
活性薬剤として請求項１で定義されたＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤもしくはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーおよび請求項２〜４のいずれか１項で定義された酸感受性プロトンポンプ阻害剤もしくはその塩またはエナンチオマーまたはそのエナンチオマーの塩を包含する、ヘリコバクター・ピロリ感染の治療に使用するための医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、酸化窒素−放出性非ステロイド系抗炎症薬（ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ）の新規な使用を目的とする。さらに特定すれば本発明は、細菌感染、特にヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）によって引き起こされるかまたは媒介される細菌感染、の治療用の薬剤の製造ならびに細菌感染の治療のための酸感受性プロトンポンプ阻害剤との組み合わせのための、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの使用を目的とする。
【０００２】
【発明の背景および先行技術】
ＮＳＡＩＤは、世界中で最も一般的に処方され、使用される薬剤の１つである。ＮＳＡＩＤの治療的有益性にもかかわらず、それらの使用は制限される。ＮＳＡＩＤの使用は、胃腸の副作用の危険を増大させる阻害されたプロスタグランジンの産生のために、胃粘膜損傷を起こすであろう。
【０００３】
ＮＳＡＩＤ治療に関連する副作用を減少させるための最近の提案は、酸化窒素−放出性ＮＳＡＩＤ誘導体（ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ）を使用することである（del Soldato P 外、NO-releasing NSAID：s，A novel class of safer and effective antiinflammatory agents；Inflammopharmacology、1996；4；181-188）。ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤは、胃腸の副作用を減少させるが、なお、しばしば使用されるＮＳＡＩＤの薬理活性特性を有している。
【０００４】
ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤおよびその薬学的に受容できる塩は、例えばWO 94／04484、WO 94／12463、WO 95／09831およびWO 95／30641に記載されている。
ヘリコバクター・ピロリは、胃粘膜において集落形成するグラム−陰性らせん菌形（spirilliform）細菌である。１９８３年にWarrenによって提案された（Warren JR Lancet 1983；1．1273）胃腸障害とヘリコバクター・ピロリ感染との間の関係は、今日では完全に確立されている。
【０００５】
多数の異なる治療法がヘリコバクター・ピロリ感染の治療のために提案されてきた。組み合わせ治療法が一般に使用される。最も一般的に使用されるものは、クラリトロマイシン（claritromycin）およびアモキシシリンのような１種以上の抗菌化合物と組み合わせたプロトンポンプ阻害剤より成る。例えばWO 93／00327には、胃内ｐＨを増大させる胃酸分泌に阻害効果を有する物質、および酸分解性抗菌化合物の組み合わせが開示されている。これらの治療法のいくつかはまた、例えばWO 98／03219およびWO 98／22117のようにビスマス化合物をも包含し、この後者の出願には、ヘリコバクター・ピロリによって引き起こされるかまたは媒介される胃腸障害の治療のための、ビスマス、抗菌剤および非ステロイド系抗炎症剤を含有する組成物が開示されている。
【０００６】
ヘリコバクター・ピロリ感染のような細菌感染によって引き起こされるかまたは媒介される胃腸障害に罹患している膨大な人口を考慮すると、そしてまた多くの菌株が一般的に使用される抗生物質に対する耐性を発現するという事実を考慮すると、特にヘリコバクター・ピロリ感染の治療のための、抗菌効果を有する安全で有効な薬剤に対する継続する要求が存在する。
【０００７】
【発明の概略】
このたび驚くべきことに、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤが抗菌効果を有し、このことがこれらを細菌感染の治療のために有用なものとすることが発見された。
本発明は、細菌感染の治療用の薬剤の製造のための、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤならびにその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーの使用に関する。
【０００８】
好ましくは本ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤは、式Ｉ
【化２３】
0004818516.tif 000002
［式中、Ｍは、
【化２４】
0004818516.tif 000003
のいずれか１つから選択され、
そしてＸは、スペーサー（spacer）、すなわち酸化窒素供与基とＮＳＡＩＤ部分との間の橋を形成している化合物である］またはその薬学的に受容できる塩またはエナンチオマーによって定義される。
【０００９】
Ｘは、好ましくは、直線状、分枝状または環状−(ＣＨ2)n−（ここでｎは、２から１０までの整数である）；−(ＣＨ2)m−Ｏ−ＣＨ2)p−（ここでｍおよびｐは、２から１０までの整数である）；および−ＣＨ2−ｐＣ6Ｈ4−ＣＨ2−から選択される。
Ｍは、上記の定義によって限定されないが、式Ｉに従う化合物の加水分解によって相当するＮＳＡＩＤを与えるいずれかのその他の化合物であることがきる。
【００１０】
本発明の好ましい態様においては、Ｍは、
【化２５】
0004818516.tif 000004
から選択され、
そしてＸは、直線状−(ＣＨ2)n−（ここでｎは、２から６までの整数である）；−(ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2−および−ＣＨ2−ｐＣ6Ｈ4−ＣＨ2−から選択される。
【００１１】
本発明のより好ましい態様においては、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤは、式
【化２６】
0004818516.tif 000005
【００１２】
【化２７】
0004818516.tif 000006
のいずれか１つに従う化合物である。
【００１３】
本発明の特に好ましい態様においては、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤは、式Ｉａに従う化合物である。
本発明のさらに別の態様は、ヘリコバクター・ピロリ感染の治療において、特にヘリコバクター・ピロリによって引き起こされるかまたは媒介される胃腸障害の治療において、使用するための薬剤の製造におけるＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、好ましくは上記式Ｉの化合物、の使用である。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、細菌感染、特にヘリコバクター・ピロリ感染、の治療方法であって、この方法によれば有効量の、活性薬剤としてのＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、好ましくは式Ｉの化合物、より成る薬剤が上記細菌感染に罹患している患者に投与される。
また、細菌感染の治療において使用するために適当である医薬製剤（この製剤は、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、好ましくは式Ｉの化合物、より成る）も本発明の範囲内である。
【００１５】
さらに、本発明は、細菌感染、特にヘリコバクター・ピロリ感染、の治療における同時、別々または逐次投与を目的とする医薬製剤の製造における、酸感受性プロトンポンプ阻害剤またはその塩またはエナンチオマーまたはそのエナンチオマーの塩と組み合わせたＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、好ましくは式Ｉの化合物、の使用に関する。
本発明は、例えば抗菌剤のような一般的に細菌感染の治療に関連する他の薬剤と組み合わせて適用することができる。
【００１６】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤は、例えば、一般式II
【化２８】
0004818516.tif 000007
［式中、Ｈｅｔ1は、
【化２９】
0004818516.tif 000008
であり、
Ｈｅｔ2は、
【化３０】
0004818516.tif 000009
であり、
Ｘ＝
【化３１】
0004818516.tif 000010
である
（ここで
ベンズイミダゾール部分中のＮは、Ｒ6〜Ｒ9によって置換された炭素原子のうちの１つが場合によりどんな置換基も有していない窒素原子と交換されていてもよいことを意味し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキル、場合によりフッ素によって置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
Ｒ6′は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
Ｒ6〜Ｒ9は、同一であるかまたは異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接基Ｒ6〜Ｒ9は、さらに置換されていてもよい環構造を形成し；
Ｒ10は、水素であるかまたは、Ｒ3とともにアルキレン鎖を形成し；そして
Ｒ11およびＲ12は、同一であるかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたはアルキル、アルキル基、アルコキシ基およびその部分から選択される］
の化合物である。上記の置換基は、分枝鎖または直鎖状Ｃ1〜Ｃ9−鎖であるかまたはシクロアルキル−アルキルのように環状アルキル基を包含することができる。
【００１７】
式IIに従うプロトンポンプ阻害剤の例は、
【化３２】
0004818516.tif 000011
【００１８】
【化３３】
0004818516.tif 000012
である。
【００１９】
プロトンポンプ阻害剤はまた、特許請求した組み合わせにおいて薬学的に受容できる塩または単一エナンチオマーの形で使用することもできる。
好ましくはプロトンポンプ阻害剤オメプラゾール（omeprazole）、またはマグネシウム塩のようなオメプラゾールのアルカリ性塩、または（Ｓ）−オメプラゾールまたはマグネシウム塩のような（Ｓ）−オメプラゾールのアルカリ性塩が、特許請求した組み合わせにおいて使用される。
【００２０】
適当なプロトンポンプ阻害剤は、例えばEP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287、GB2163747およびWO 90／06925に開示されており、さらに特に適当な化合物は、WO 95／01977およびWO 94／27988に記載されている。
【００２１】
本発明に従えばさらに、細菌感染、特にヘリコバクター・ピロリ感染、を治療するための方法が提供され、この方法は、細菌感染に罹患している患者に、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、好ましくは式Ｉに従う化合物、および酸感受性プロトンポンプ阻害剤より成る１種以上の医薬製剤を同時、別々または逐次投与することより成る。また、細菌感染の治療において使用されるための同時、別々または逐次投与用の医薬製剤（この製剤は、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、好ましくは式Ｉの化合物、および酸感受性プロトンポンプ阻害剤より成る）も本発明の範囲内である。
【００２２】
ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ単独または酸感受性化合物と組み合わせたＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤは、経口的に、直腸内に、硬膜外に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、吸入によって、鼻腔内にまたはいずれかのその他の適当な投与法によって、投与される剤形であることができる。好ましくは本活性化合物は、経口的に投与される。
【００２３】
本活性化合物は、１日に１ないし数回、好ましくは１日に１回または２回、投与される。本活性化合物の典型的な日用量は、変動し、患者の個々の要求、投与の様式および疾患のような種々の因子に依存するであろう。一般に各剤形は、０.５〜５０００mg、好ましくは５〜１０００mg、のＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤを包含するであろう。もしプロトンポンプ阻害剤との組み合わせ物が使用されるならば、０.５〜５０００mgのＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤ、および０.１〜２００mgのプロトンポンプ阻害剤が各剤形中または２つの別々の剤形中に包含されるであろう。好ましくは、各剤形中のＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤの量は、５〜１０００mgであり、そしてプロトンポンプ阻害剤の量は、１０〜８０mgである。
【００２４】
【発明の詳述】
本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明するが、これらの実施例は、本発明を限定するものではない。
下記の実施例は、ＮＯ−放出性ＮＳＡＩＤがヘリコバクター・ピロリに対して活性であること、およびその抗菌活性が濃度依存性であること、を示唆する。
【００２５】
実施例１
菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７［National Type Culture Collection、スウェーデン、ソルナ（Solna）のスミッツキッズインスティテューテット（Smittskyddsinstitutet）から］、抗生物質感受性参考菌株］物質：
【化３４】
0004818516.tif 000013
ヘリコバクター・ピロリを直径９０mmを有する血液寒天平板上で微好気性条件下、３７℃で３日間成長させた。この細菌をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中にほぼ１０8cfu／mlまで懸濁させた。ほぼ２mlのこの懸濁液を１つの寒天平板に加え、この寒天の表面上に均一に伸展させた。オーバーフローをシリンジを用いて除去した。直径３mmの小さい穴のようなウェルを、寒天を除去することによって寒天平板中に作った。１平板当たり３つのウェルを作った。濃度１０００００μｇ／mlを有する式Ｉａの化合物の原液を調製した。３０μｌのこの溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらをウェルの周囲の阻止域について検査した。
結果：各ウェルの周囲の阻止域は、大きかった、すなわちこの領域の直径を測定することはできなかった。
【００２６】
実施例２
菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７（実施例１参照）、抗生物質感受性参考菌株
物質：
【化３５】
0004818516.tif 000014
ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。
濃度１００００μｇ／mlを有する式Ｉａの化合物の原液を調製した。３０μｌのこの溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらをウェルの周囲の阻止域について検査した。
結果：各ウェルの周囲の阻止域は、大きかった、すなわちこの領域の直径を測定することはできなかった。
【００２７】
実施例３
菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性参考菌株（実施例１参照）
物質：
【化３６】
0004818516.tif 000015
ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。
濃度１０００μｇ／mlを有する式Ｉａの化合物の原液を調製した。３０μｌのこの溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらをウェルの周囲の阻止域について検査した。
結果：各ウェルの周囲の阻止域は、１３mmであった。
【００２８】
実施例４
菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性参考菌株（実施例１参照）
物質：
【化３７】
0004818516.tif 000016
ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。
濃度１００μｇ／mlを有する式Ｉａの化合物の原液を調製した。３０μｌのこの溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらをウェルの周囲の阻止域について検査した。
結果：各ウェルの周囲の阻止域は、１０.４mmであった。
【００２９】
比較試験
実施例Ａ
菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性
参考菌株（実施例１参照）
物質：ナプロキセン
ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。
濃度１００００μｇ／mlを有するナプロキセンの原液を調製した。３０μｌのこの溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらをウェルの周囲の阻止域について検査した。
結果：各ウェルの周囲の阻止域は、１６.６mmであった。
【００３０】
実施例Ｂ
菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性
参考菌株（実施例１参照）
物質：ナプロキセン
ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。
濃度１０００μｇ／mlを有するナプロキセンの原液を調製した。３０μｌのこの溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらをウェルの周囲の阻止域について検査した。
結果：ウェルの周囲の阻止域は、形成されなかった。
【００３１】
実施例Ｃ
菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性
参考菌株（実施例１参照）
物質：ナプロキセン
ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。
濃度１００μｇ／mlを有するナプロキセンの原液を調製した。３０μｌのこの溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらをウェルの周囲の阻止域について検査した。
結果：ウェルの周囲の阻止域は、形成されなかった。
【００３２】
実施例Ｄ
菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性
参考菌株（実施例１参照）
物質：Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）
ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。
濃度１００００μｇ／mlを有するＳＮＡＰの原液を調製した。３０μｌのこの溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらをウェルの周囲の阻止域について検査した。
結果：ウェルの周囲の阻止域は、形成されなかった。
【００３３】
実施例Ｅ
菌株：ヘリコバクター・ピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１６３７、抗生物質感受性
参考菌株（実施例１参照）
物質：ジ−メチル−スルフェート−オキシド（ＤＭＳＯ）
ウェルを有する平板を実施例１に従って調製した。
濃度２０μｇ／mlを有するＤＭＳＯ単独の溶液を調製した。３０μｌのこの溶液をウェルに加えた。これらの平板を４日間インキュベートした後、これらをウェルの周囲の阻止域について検査した。
結果：ウェルの周囲の阻止域は、形成されなかった。