(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）式（Ｉ）：
【化１】
0004621311.tif 000046
〔式中、Ｒ1は、フェニル、２−ナフチル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２−ベンゾチアゾリル、又は４−ピリジニルであり；
Ｒ2は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、３−もしくは４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシフェニル、４−スルファモイルベンジル、ピロリジン−３−イル、１−〔Ｎ−（４−ヒドロキシ）フェニル〕カルバモイルメチル−ピリジン−１−イウム−４−イル、又は１−〔Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）フェニル〕−カルバモイルメチル−ピリジン−１−イウム−４−イルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシ、−Ｏ-、低級アルコキシ、又は−ＯＭであり、ここでＭは、アルカリ金属であり；
Ｘは、Ｓであり；
−（ＣＲ4Ｒ5)m−は、−ＣＨ2−であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｓは、１である〕
で示されるビニルピロリジノンセファロスポリン誘導体及び薬学的に許容しうるその塩から選択される第１の成分；及び
（２）カルバペネム系抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害物質から選択される第２の成分（ここで、カルバペネム系抗生物質は、イミペネム及びメロペネムならびに薬学的に許容しうるその塩からなる群から選択され；
β−ラクタマーゼ阻害物質は、タゾバクタム、スルバクタム、クラブラン酸、及び（Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸ならびに薬学的に許容しうるその塩からなる群から選択される）
の組み合わせを含む抗菌用組成物。
【請求項２】
（１）請求項１記載の式（Ｉ）のビニルピロリジノンセファロスポリン誘導体及び薬学的に許容しうるその塩から選択される第１の成分；並びに（２）請求項１記載のカルバペネム系抗生物質及び薬学的に許容しうるその塩から選択される第２の成分の組み合わせを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
カルバペネム系抗生物質が、イミペネムである、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
（１）請求項１に記載の式（Ｉ）のビニルピロリジノンセファロスポリン誘導体及び薬学的に許容しうるその塩から選択される第１の成分；並びに（２）請求項１に記載のβ−ラクタマーゼ阻害物質及び薬学的に許容しうるその塩から選択される第２の成分の組み合わせを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
β−ラクタマーゼ阻害物質が、（Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸である、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
第１の成分の第２の成分に対する重量比が、１：２０〜２０：１である、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
感染症の治療及び予防のための薬学的に活性な物質としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
ＭＲＳＡ感染症の治療及び予防のための、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物、及び治療上不活性な担体を含有する感染症の治療及び予防のための医薬製剤。
【請求項１０】
ＭＲＳＡ感染症の治療及び予防のための、請求項９記載の医薬製剤。
【請求項１１】
感染症の治療及び予防のための医薬の製造のための請求項１記載の組成物の使用。
【請求項１２】
ＭＲＳＡ感染症の治療及び予防のための、請求項１１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビニルピロリジノンセファロスポリン誘導体（Ｉ）とカルバペネム系抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害物質との組み合わせを含む抗菌性組成物、ＭＲＳＡ感染症などの感染症の治療及び予防のための医薬の製造のための本組成物の使用、並びにこの組み合わせを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
過去数十年間におけるβ−ラクタム系抗生物質の広範囲な使用により、この種の抗生物質に耐性である病原菌がかなり増えてしまった。特にメチシリン耐性Staphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）によって惹起される感染症が、大きな脅威となっている。各種の株のＭＲＳＡが、β−ラクタム系抗生物質ばかりでなく、アミノグリコシド類、エリスロマイシン類、クロラムフェニコール類、及びキノロン類など、その他の多くの抗菌性物質に耐性であることが報告されている。
【０００３】
ビニルピロリジノンセファロスポリン誘導体（Ｉ）及びその製法が、ヨーロッパ特許出願第９６１１７７１０．２号（１９９７年１月１０日に出願）に記載されている。これらの化合物は、β−ラクタマーゼ非産生株のＭＲＳＡに対しては高い抗菌活性を示す。β−ラクタマーゼ産生株のＭＲＳＡでは、ビニルピロリジノンセファロスポリンの部分的加水分解が起こり得る。
【０００４】
式（Ｉ）のビニルピロリジノンセファロスポリンと、β−ラクタマーゼ阻害物質〔例えば、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタム、又は（Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸（これは、ヨーロッパ特許公開第０６４０６０７号に記載されている化合物である）など〕との組み合わせにより、ブドウ球菌性β−ラクタマーゼによってこれらの化合物が加水分解されるのが妨げられ、その結果、相乗作用が得られることが認められた。
【０００５】
例えばイミペネム又はメロペネムなどのカルバペネム類は、広域な抗菌活性スペクトルを有するβ−ラクタム系抗生物質であるとともに、良好なβ−ラクタマーゼ阻害物質である。しかし、これらは、ＭＲＳＡには有効ではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
式（Ｉ）のビニルピロリジノンセファロスポリンとカルバペネム類との組み合わせもまた、相乗効果を示すことが認められた。
【０００７】
ヨーロッパ特許公開第３８４４１０号（万有製薬）に記載されているような２種類のβ−ラクタム系抗生物質の公知の組み合わせと比較すると、また例えば特開平２−２７９６２７号（住友）に記載されているようなセフトリアキソンなどのセファロスポリンとメロペネムとの組み合わせと比較すると、本発明の組み合わせは、ＭＲＳＡに対して高い有効性を示す。
【０００８】
さらにこの組み合わせは、グラム陽性病原菌（例えば、メチシリン感受性及びメチシリン耐性ブドウ球菌、腸球菌、ペニシリン感受性及びペニシリン耐性肺炎球菌など）、及びグラム陰性病原菌（例えば、E. coli、E. cloacae, K. pneumoniae、P. vulgaris、S. marcescens、C. freundii、P. aeruginosaなど）などに対して、独特に広域な抗菌活性スペクトルを有する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
したがって、本発明は、（１）式（Ｉ）：
【００１０】
【化３】
0004621311.tif 000002
【００１１】
〔式中、Ｒ1は、低級アルキル、ハロゲン、フェニル、ベンジル、スチリル、ナフチル、又は複素環基であり；ここで低級アルキル、フェニル、ベンジル、スチリル、ナフチル及び複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換された低級アルキル、場合により置換された低級アルコキシ、場合により置換されたフェニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルカルボキシ、カルバモイル、又は低級アルキルカルバモイルのうち少なくとも１つで場合により置換されており；
Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して水素、低級アルキル、又はフェニルであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＨ2であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、カルバモイルメチル、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ6、−Ｑr−低級アルキル、−Ｑr−シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、−Ｑr−シクロアルケニル、低級アルキニル、−Ｑr−アラルキル、−Ｑr−アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、複素環基、又は−Ｑr−複素環基であり；ここで低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、及び複素環基は、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ6、場合によりフッ素で置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ω−ヒドロキシアルキル、ベンジル、アルキル複素環基、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｎ（Ｒ7）ＣＯＯＲ8、−ＣＯ−Ｒ7、−ＣＯＯＲ7、−ＯＣＯＲ7、−Ｃ（Ｒ7Ｒ9）ＣＯＯＲ8、及び−Ｃ（Ｒ7Ｒ9）ＣＯＮＲ7Ｒ10から選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよく、
ここでＲ6は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり；Ｒ7及びＲ9は、互いに独立して水素又は低級アルキルであり；Ｒ8は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、又はカルボン酸保護基であり；そしてＲ10は、水素、ω−ヒドロキシ−アルキル、フェニル、ナフチル、又は複素環基であり；ここでフェニル、ナフチル、及び複素環基は、非置換であるか、あるいは場合により保護されたヒドロキシ、ハロゲン、場合により置換された低級アルキルもしくはω−ヒドロキシアルキル、場合により置換された低級アルコキシ、又はシアノのうち少なくとも１つで置換されているか；あるいはＲ7及びＲ10は、一緒になって式：
【００１２】
【化４】
0004621311.tif 000003
【００１３】
で示される基を形成し；
Ｑは、−ＣＨ2−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＯ−、又は−ＳＯ2−であり；
ｒは、０又は１であり；そして
Ｒ3は、ヒドロキシ、−Ｏ-、低級アルコキシ、又は−ＯＭであり、ここでＭは、アルカリ金属である〕
で示されるビニルピロリジノンセファロスポリン誘導体、容易に加水分解されるそのエステル、及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式（Ｉ）の化合物、そのエステル、及びそれらの塩の水和物から選択される第１の成分；及び
（２）カルバペネム系抗生物質及び薬学的に許容しうるその塩、又はβ−ラクタマーゼ阻害物質及び薬学的に許容しうるその塩から選択される第２の成分
の組み合わせを含む抗菌性組成物を提供する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
「カルバペネム系抗生物質」の語は、式：
【００１５】
【化５】
0004621311.tif 000004
【００１６】
で示される構造を有し、抗菌活性を示す、例えばイミペネム又はメロペネムなどの化合物を意味する。イミペネムが好ましい。
【００１７】
好ましい「β−ラクタマーゼ阻害物質」は、タゾバクタム、スルバクタム、クラブラン酸、又は３−β−アルケニル−ペナム−スルホン化合物（ヨーロッパ特許第０６４０６０７号に記載されている）であり、特に式：
【００１８】
【化６】
0004621311.tif 000005
【００１９】
で示される（Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００２０】
本発明の組成物は、β−ラクタム系抗生物質に高度に耐性であるＭＲＳＡに有効であり、それぞれの化合物を単独で使用した場合と比較して、相乗効果を示す。
【００２１】
本明細書で使用する、本発明において有用な薬学的に許容しうる塩としては、金属から誘導される塩、アンモニウム塩、第四級アンモニウム塩（有機塩基から誘導される）、アミンから誘導される塩、及びアミノ酸塩が、挙げられる。好ましい金属塩の例としては、アルカリ金属〔例えば、リチウム（Ｌｉ+）、ナトリウム（Ｎａ+）、及びカリウム（Ｋ+）〕から誘導される塩が挙げられる。有機塩基から誘導される第四級アンモニウム塩の例としては、テトラメチルアンモニウム〔Ｎ+(ＣＨ3)4〕、テトラエチルアンモニウム〔Ｎ+(ＣＨ2ＣＨ3)4〕、ベンジルトリメチルアンモニウム〔Ｎ+(Ｃ6Ｈ5ＣＨ2)(ＣＨ3)3〕、フェニルトリエチルアンモニウム〔Ｎ+(Ｃ6Ｈ5)(ＣＨ2ＣＨ3)3〕などが挙げられる。アミンから誘導される塩としては、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、リドカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、アルキルアミンもしくはジアルキルアミンとの塩が挙げられ、アミノ酸塩としては、例えばアルギニン又はリシンとの塩などが挙げられる。塩基性又は第四級置換基Ｒ2を有するビニルピロリジノン誘導体としては、鉱酸又は有機酸との塩も含まれる。特に好ましいのは、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、又は分子内塩である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解されるエステルは、そのカルボキシル基(例えば、２−カルボキシル基)が容易に加水分解されるエステル基の形で存在する式（Ｉ）の化合物であると理解しうる。通例の種類であるこのようなエステルの例としては、低級アルカノイルオキシアルキルエステル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル及び１−ピバロイルオキシエチルエステル)、低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル(例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、及び１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル)、ラクトニルエステル(例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステル)、低級アルコキシメチルエステル(例えば、メトキシメチルエステル)、並びに低級アルカノイルアミノメチルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）がある。その他のエステル（例えば、ベンジル及びシアノメチルエステル）もまた用いることができる。このようなエステルのその他の例としては、（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；１−（アセチルオキシ）エチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；及び３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルがある。当業者であれば、本発明化合物の容易に加水分解されるエステルは、化合物の遊離カルボキシル基において形成することができることは理解されよう。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物、並びにその塩及びその容易に加水分解されるエステルは、水和させることができる。水和は、製造工程で行うことができるが、あるいは当初は無水の生成物であったのが、その吸湿性の結果として水和が徐々に起こることもある。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の塩は、上述の「薬学的に許容しうる塩」として定義される。
【００２５】
上記の式（Ｉ）の化合物においては、３位の置換基は、Ｅ−型〔Ｉａ〕又はＺ−型〔Ｉｂ〕として存在することができる。
【００２６】
【化７】
0004621311.tif 000006
【００２７】
式（Ｉａ）の化合物、つまり３位の置換基が、Ｅ−型である化合物が、一般に好ましい。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、ｎは、１である。
【００２９】
本明細書で使用する「ハロゲン」又は「ハロ」の語は、特にそうではないと指定しない限り、全部で４種類、つまり塩素又はクロロ；臭素又はブロモ；ヨウ素又はヨード；そしてフッ素又はフルオロを意味する。
【００３０】
本明細書で使用する「アルキル」及び「低級アルキル」の語は、１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどを意味する。
【００３１】
「場合により置換された低級アルキル」の語は、例えばハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイルなどで置換された、上記で定義した「低級アルキル」基（カルボキシメチル、カルボキシフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチルなど）を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する「低級アルコキシ」の語は、「アルキル」部分が上記で定義した低級アルキル基である、直鎖又は分岐鎖状のヒドロカルボノキシ基を意味する。これらの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなどがある。「アルキル」部分は、上記で定義したように置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で使用する「アルケニル」及び「低級アルケニル」は、非置換であるか又は置換された、２〜８個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する炭化水素鎖基、例えばアリル、ビニルなどを意味する。
【００３４】
本明細書で使用する「低級アルキニル」は、非置換であるか又は置換された、２〜８個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素鎖基を意味する。
【００３５】
「シクロアルキル」の語は、３〜７員の飽和炭素環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルなどを意味する。
【００３６】
本明細書で使用する「シクロアルケニル」の語は、少なくとも１つの二重結合を有する炭素環基を意味する。
【００３７】
「アリール」の語は、水素原子の一つを除去することによって芳香族炭化水素から誘導される基を意味し、これは非置換であっても、置換されていてもよい。芳香族炭化水素は、単環性又は多環性であることができる。単環性のアリールの例としては、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニルなどが挙げられる。多環性のアリールの例としては、ナフチル、アントラニル、フェナントリルなどが挙げられる。アリール基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイル、及びスルファモイルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていることができ、２，４−ジフルオロフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、４−スルファモイルフェニルなどが挙げられる。
【００３８】
「アラルキル」の語は、アリール基を含むアルキル基を意味する。これは、芳香族及び脂肪族構造の両方を有する炭化水素基、つまり低級アルキルの水素原子が、単環性アリール基（例えば、フェニル、トリルなど）で置換されている炭化水素基である。このような基は、例えばベンジル基である。
【００３９】
本明細書で使用する「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素基である（つまり、−Ｏ−アリール）。
【００４０】
本明細書で使用する「アラルコキシ」は、アラルキル置換基を有する酸素基である。
【００４１】
本明細書で使用する「低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ−低級アルキル、及びジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル」は、低級アルキルが上記で定義したとおりである、モノもしくはジアルキルアミノ基又はモノもしくはジアルキルアミノアルキル基（例えば、メチルアミノ、２−エチルアミノ、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3)2、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなど）である。
【００４２】
本明細書で使用する「複素環」又は「複素環基」は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、不飽和又は飽和の、非置換又は置換された、単環又は二環性の、４−、５−、６−、又は７−員の複素環基を意味する。複素環基の例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下の基が挙げられる：アゼチジニル、ピリジル、ピラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピリミジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、Ｎ−オキシド−ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、フリル、１Ｈ−アゼピニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリジニル、１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアジン−３−イル、２−オキソ−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−６−イルなど。複素環基の置換基としては、例えば低級アルキル（メチル、エチル、プロピルなど）、低級アルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）、ハロゲン置換アルキル（トリフルオロメチル、トリクロロエチルなど）、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、又はカルボキシル基が挙げられる。別の置換基としては、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルにおけるようなオキソが挙げられる。置換された複素環基の例としては、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、１−メチル−ピリジニウム−２−イル、−３−イル、−４−イル、１−カルバモイルメチル−ピリジニウム−２−イル、１−カルバモイルメチル−ピリジニウム−３−イル、１−カルバモイルメチル−ピリジニウム−４−イル、１−〔Ｎ−（４−ヒドロキシ）フェニル〕カルバモイルメチル−ピリジニウム−４−イル、１−〔Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）フェニル〕カルバモイルメチル−ピリジニウム−４−イルが挙げられる。
【００４３】
「置換されたフェニル」の語は、ハロゲン、場合により置換された低級アルキル、場合により保護されたヒドロキシもしくはアミノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルでモノ又はジ−置換されたフェニルを意味する。
【００４４】
「場合により保護されたヒドロキシ」は、ヒドロキシ、又は例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、もしくはトリフルオロアセチルなどで保護されたヒドロキシを意味し、あるいは例えばリン酸エステル又はスルホン酸エステルなどのエステル基も意味する。
【００４５】
「場合により保護されたアミノ」の語は、アミノ、あるいは例えばＢＯＣ〔ｔ−ブトキシカルボニル、別の名称では（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕、ベンジルオキシカルボニル、又はアリルオキシカルボニルで保護されたアミノを意味する。
【００４６】
「カルボン酸保護基」の語は、カルボン酸の酸性プロトンと置換するために通常使用されている保護基を意味する。
【００４７】
このような基の例は、Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, pp. 152-192 (John Wiley and Sons, Inc. 1981)に記載されており、参考のためにここに援用するものとする。これらの例としては、好ましくはメトキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリルが挙げられる。ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及びアリルが好ましい。
【００４８】
本発明の好ましい実施態様は、
Ｒ1が、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロシキメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−ナフチル、ベンジル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、４−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−メチル−テトラゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、（２−アミノ）チアゾール−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、又はピリジニウム−１−イル、２−イル、３−イルもしくは４−イルであり；
Ｒ2が、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシフェニル、４−スルファモイルベンジル、ピロリジン−３−イル、又は式：
【００４９】
【化８】
0004621311.tif 000007
【００５０】
〔式中、Ｑ1は、−ＣＨ2−であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｒ11は、水素、低級アルキル、ω−ヒドロキシアルキル、ベンジル、又はアルキル複素環基であり；ここで、ベンジル及び複素環基は、非置換であるか、又はシアノ、カルボキシ、もしくはヒドロキシのうち少なくとも１つで置換されているか；あるいはＲ11は、−ＣＨ2ＣＯＮＲ7Ｒ10（ここで、Ｒ7及びＲ10は、上記で定義したとおりである）である〕で示される基であり；
Ｒ3が、ヒドロキシ、−Ｏ-、低級アルコキシ、又は−ＯＭであり、ここでＭは、アルカリ金属であり；
Ｘが、Ｓであり；
（ＣＲ4Ｒ5）mが、−ＣＨ2−であり；
ｓが、１である、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００５１】
本発明の特に好ましい実施態様は、
Ｒ1が、フェニル、２−ナフチル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２−ベンゾチアゾリル、又は４−ピリジニルであり；
Ｒ2が、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、３−もしくは４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシフェニル、４−スルファモイルベンジル、ピロリジン−３−イル、１−〔Ｎ−（４−ヒドロキシ）フェニル〕カルバモイルメチル−ピリジン−１−イウム−４−イル、又は１−〔Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）フェニル〕−カルバモイルメチル−ピリジン−１−イウム−４−イルであり；
Ｒ3が、ヒドロキシ、−Ｏ-、低級アルコキシ、又は−ＯＭであり、ここでＭは、アルカリ金属であり；
Ｘが、Ｓであり；
−（ＣＲ4Ｒ5)m−が、−ＣＨ2−であり；
ｓが、１である、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００５２】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシラート（実施例１）
【００５３】
【化９】
0004621311.tif 000008
【００５４】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（１−ベンゾチアゾール−２−イル−スルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート（実施例２）
【００５５】
【化１０】
0004621311.tif 000009
【００５６】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸（実施例３）
【００５７】
【化１１】
0004621311.tif 000010
【００５８】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート（実施例４）
【００５９】
【化１２】
0004621311.tif 000011
【００６０】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート（実施例５）
【００６１】
【化１３】
0004621311.tif 000012
【００６２】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸（実施例６）
【００６３】
【化１４】
0004621311.tif 000013
【００６４】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｓ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸（実施例７）；
【００６５】
【化１５】
0004621311.tif 000014
【００６６】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−及び〔（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（実施例８）の混合物
【００６７】
【化１６】
0004621311.tif 000015
【００６８】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート（実施例９）
【００６９】
【化１７】
0004621311.tif 000016
【００７０】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシラート（実施例１０）
【００７１】
【化１８】
0004621311.tif 000017
【００７２】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−３−〔（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−〔２−（フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１１）
【００７３】
【化１９】
0004621311.tif 000018
【００７４】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−カルボン酸（実施例１２）
【００７５】
【化２０】
0004621311.tif 000019
【００７６】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（実施例１３）
【００７７】
【化２１】
0004621311.tif 000020
【００７８】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−３−〔２−オキソ−１−（４−スルファモイル−ベンジル）−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔２−フェニルスルファニル〕−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸（実施例１４）
【００７９】
【化２２】
0004621311.tif 000021
【００８０】
本発明の一つの面においては、上記で定義した第１の成分及び第２の成分を、単一の組成物に配合し、別の実施態様においては、第１の成分と第２の成分を異なる組成物に別々に配合する。したがって、本発明は、単位投与剤型の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物、及び単位投与剤型の上記で定義したカルバペネム系抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害物質を含有する第２の組成物からなるキットも包含する。
【００８１】
第１の成分の第２の成分に対する比率（重量）は、広く変化させることができ、通常は、約１：２０〜約２０：１である。
【００８２】
本発明の組成物は、成分単独の場合と同様に投与することができる。つまり、非経口的、経口的、又は局所的に投与することができる。非経口投与のためには、本組成物は、好ましくは、水、通常の等張塩溶液、もしくは炭水化物などの通常使用される物質で希釈するための凍結乾燥物又は乾燥粉剤として製剤化することができる。
【００８３】
第１の成分及び第２の成分の両方を含有する組成物を投与する場合、投与する総量は、０．２５〜８g/日である。
【００８４】
本発明組成物の相乗効果を、本発明の代表的な化合物を試験することによって証明した。In vitro活性は、ミューラーヒントン寒天培地を用いた寒天希釈法（接種菌量：１０5CFU/スポット）による最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）で求めた。
【００８５】
第１表には、１７の高度耐性ＭＲＳＡ株に対する、各種セファロスポリンとイミペネム４mg/lの組み合わせのin vitro活性（ＭＩＣ、mg/l）を示す。
【００８６】
【表１】
0004621311.tif 000022
【００８７】
【表２】
0004621311.tif 000023
【００８８】
１）ヨーロッパ特許公開０３８４４１０号に記載の組み合わせ
２）特開平２−２７９６２７号に記載の組み合わせ
【００８９】
第２表には、各種セファロスポリンと式：
【００９０】
【化２３】
0004621311.tif 000024
【００９１】
で示される化合物Ｂ〔（Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウム〕４mg/lとの組み合わせの１７の高度耐性ＭＲＳＡ株に対するin vitro活性（ＭＩＣ、mg/l）を示す。
【００９２】
【表３】
0004621311.tif 000025
【００９３】
式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩、その水和物、及び容易に加水分解されるそのエステルは、式（II）：
【００９４】
【化２４】
0004621311.tif 000026
【００９５】
〔式中、Ｒ2及びｎは、上記で定義したとおりであり；
Ｒfは、水素又はトリメチルシリルであり；
Ｒgは、水素、ベンズヒドリル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、又はアリルであるか、あるいはその塩である〕
で示される化合物を、式（III）：
【００９６】
【化２５】
0004621311.tif 000027
【００９７】
〔式中、Ｒ1、Ｘ、ｓ、Ｒ4、Ｒ5、及びｍは、上記で定義したとおりであり；
Ｙは、−ＯＨであるか、又はそれから誘導される反応性官能基（ここで、Ｙは、例えば塩素もしくは臭素などのハロゲン、又は１−イミダゾリル、２−メルカプトベンゾトリアゾリル、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾリル、もしくはピバロイルオキシである）である〕で示されるカルボン酸と反応させるか；
（ｂ）Ｘが、Ｓ、Ｏ、又はＮＨである式（Ｉ）の化合物を調製するには、式（IV）：
【００９８】
【化２６】
0004621311.tif 000028
【００９９】
〔式中、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｒ2、及びＲgは、上記で定義したとおりであり、Ｈａｌは、臭素、塩素、又はヨウ素などのハロゲンを表わし、好ましくは臭素を表わす〕で示される化合物を、塩基の存在下、適当なチオールもしくはチオラート、又は適当なアルコールもしくはアルコラート、又は適当なアミンで処理するか；
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解されるエステルを調製するには、式（Ｉ）のカルボン酸を対応するエステル化に付すか；あるいは
（ｄ）式（Ｉ）の化合物の塩もしくは水和物、又は該塩の水和物の調製のためには、式（Ｉ）の化合物を、塩もしくは水和物、又は該塩の水和物に変換する
ことによって調製することができる。
【０１００】
実施態様（ａ）による式（III）の化合物又はその反応性誘導体との式（II）の化合物の反応は、それ自体公知の方法で行うことができる。式（II）の化合物のカルボキシル基（２位のカルボキシル基、及び／又はＲ2中に場合により存在するカルボキシル基）、及び／又は式（III）の化合物のカルボキシル基（Ｒ1中に場合により存在するカルボキシル基）は、一時的に、又はin situで、例えばエステル化して容易に開裂除去しうるエステル（例えば、トリメチルシリルエステルなどのシリルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステル、又はベンズヒドリルエステル）を形成することによって保護することができる。
【０１０１】
さらに式（II）の化合物中に存在するアミノ基（７位、及び／又はＲ2中に場合により存在する）及び／又は式（III）の化合物のＲ1中に場合による存在するアミノ基は、例えば酸加水分解（例えばｔ−ブトキシカルボニル又はトリフェニルメチル基）、塩基性加水分解（例えばトリフルオロアセチル基）、加ヒドラジン分解（例えば、フタルイミド基）、又はＰｄの存在下での接触開裂（アリルオキシカルボニル基）により開裂除去しうる保護基で保護することができる。好ましい保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、クロロアセチル、ブロモアセチル、及びヨードアセチル基であり、特にクロロアセチル基である。これらの最後に記載した保護基は、チオ尿素による処理で開裂除去することができる。別の好ましい保護基は、フェニルアセチルであり、これはＰＣｌ5による処理により、又は酵素により開裂除去することができる。
【０１０２】
式（II）の化合物中の７−アミノ基は、in situで、例えばトリメチルシリル基などのシリル保護基で保護することができる。
【０１０３】
式（II）の７−アミノ化合物を、式（III）のカルボン酸と、ＣＤＩ（１，１′−カルボニルジイミダゾール）、ＣＤＴ（１，１′−カルボニル−１，２，４−ジトリアゾール）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＥＤＱ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＢＴＵ（オルト−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート）、イソブチルクロロカルボナート、ＩＩＤＱ（１−イソブチルオキシカルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン）、ピバロイルクロリドなどの活性化剤の存在下で反応させる際、又は式（III）の反応性官能基誘導体と反応させる際、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒を使用することができる。次にエステル基を開裂除去する。
【０１０４】
別の実施態様によると、式（II）の酸の塩（例えばトリエチルアンモニウム塩などのトリアルキルアンモニウム塩）を、式（III）のカルボン酸の反応性官能基誘導体と、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど）中で反応させる。
【０１０５】
式（II）の７−アミノ化合物の式（III）のカルボン酸又はその反応性誘導体との反応は、好都合には、約−４０〜＋６０℃の間の温度、例えば室温で行うことができる。
【０１０６】
実施態様（ｂ）は、式（IV）の化合物を、塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、重炭酸ナトリウム、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５））の存在下、適当なチオールもしくはチオラート、又は適当なアルコールもしくはアルコラート、又は適当なアミンで処理して、対応するチオエーテル、エーテル又はアミンを形成することを含む。場合により存在するアミノ、ヒドロキシ、又はカルボキシル基は、上述したような基で一時的に保護することができる。
【０１０７】
式（II）、（III）及び（IV）の化合物中に存在する保護されたアミノ、ヒドロキシ又はカルボキシル基の脱保護は、以下のように行うことができる：
【０１０８】
アミノ保護基の除去
使用可能なアミノ保護基は、上述の保護基のようなペプチド化学で使用されているものである。これらの例は、好ましくはカルバマート、例えばフルオレニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジルなどである。別の保護基は、ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジル、ホルミル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、Ｎ−フタロイルの環式イミド、Ｎ−トリメチルシリル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−トルエンスルホニルである。ＢＯＣ〔ｔ−ブトキシカルボニル；別の名称では（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、又はトリメチルシリルが好ましい。
【０１０９】
アミノ保護基は、酸加水分解、例えば、水性ギ酸、トリフルオロ酢酸により（例えばｔ−ブトキシカルボニル又はトリフェニルメチル基）、あるいは塩基性加水分解により（例えばトリフルオロアセチル基）開裂除去することができる。クロロアセチル、ブロモアセチル及びヨードアセチル基は、チオ尿素による処理で開裂除去することができる。トリメチルシリル基は、加水分解又はアルコーリシスで開裂除去することができる。
【０１１０】
酸加水分解によって開裂除去しうるアミノ保護基は、ハロゲン化されていてもよい低級アルカンカルボン酸により除去するのが好ましい。詳細には、ギ酸又はトリフルオロ酢酸を使用する。反応は、酸中、又はハロゲン化低級アルカン、例えば塩化メチレンなどの補助溶媒の存在下で行う。酸加水分解は、一般的には室温で行うが、室温よりもわずかに高い温度又はわずかに低い温度（例えば約−３０℃〜＋４０℃の範囲の温度）で行うこともできる。塩基性条件下で開裂除去しうる保護基は、一般的には水酸化アルカリ希水溶液により、０℃〜３０℃で加水分解される。クロロアセチル、ブロモアセチル、及びヨードアセチル保護基は、酸性、中性又はアルカリ性媒質中、チオ尿素を用い、約０℃〜３０℃で開裂除去することができる。フタルイミド基は、ヒドラジンにより、−２０℃〜＋５０℃で開裂除去することができる。
【０１１１】
ヒドロキシ保護基の除去
使用しうるヒドロキシ保護基は、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、トリフェニルメチル、低級アルカノイル、アセチル、トリフルオロアセチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、又はｔ−ブトキシカルボニルなどの当業界で通常知られているものなどである。これらの基は、酸性溶媒、弱有機酸、又は弱無機塩基（重炭酸ナトリウムなど）の存在下で除去される。
【０１１２】
カルボキシル官能基における保護基の除去
カルボキシル保護基としては、緩やかな条件下で遊離カルボキシル基に容易に変換しうるエステル型、例えばベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリルなどを用いることができる。
【０１１３】
これらの保護基は、以下のように除去することができる：
ベンズヒドリル：アニソール、フェノール、クレゾール、又はトリエチルシランと共にトリフルオロ酢酸により、約−４０℃〜室温で；Ｐｄ／Ｃと共に水素により、エタノールなどのアルコール中、又はテトラヒドロフラン中；ＢＦ3−エテラートにより酢酸中、約０〜５０℃で；
ｔ−ブチル：アニソール、フェノール、クレゾール、又はトリエチルシランと共に又はこれらなしで、ギ酸又はトリフルオロ酢酸により、ジクロロメタンなどの溶媒中、約−１０℃〜室温で；
ｐ−ニトロベンジル：硫化ナトリウムにより、アセトン／水中、約０℃〜室温で；又はＰｄ／Ｃと共に水素により、エタノールなどのアルコール中、又はテトラヒドロフラン中；
ｐ−メトキシベンジル：ギ酸により、約０〜５０℃で；又はトリフルオロ酢酸、及びアニソール、フェノール又はトリエチルシランにより、約−４０℃〜室温で；
２−エチルヘキサン酸のナトリウム又はカリウム塩の存在下でのアリルパラジウム（Ｏ）が触媒するトランスアルキル化反応。例えば、J. Org. Chem. 1982, 47, 587を参照；
トリメチルシリル：加水分解又はアルコーリシスにより、室温で。
【０１１４】
実施態様（ｃ）による式（Ｉ）のカルボン酸の容易に加水分解されるエステルを製造するためには、式（Ｉ）のカルボン酸を好ましくは所望のエステル基を含有する、対応するハロゲン化物、好ましくはヨウ化物と反応させる。反応は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、又はトリエチルアミンなどの有機アミンなどの塩基を用いて促進することができる。エステル化は、好ましくはジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、又は特にジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒中で行う。この反応は、好ましくは約０〜４０℃の範囲の温度で行う。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の塩及び水和物、並びに該塩の水和物の実施態様（ｄ）による製造は、それ自体公知の方法、例えば式（Ｉ）のカルボン酸又はその塩を、当量の所望の塩基と、好都合には水又は有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、アセトンなど）などの溶媒中で反応させることによって行うことができる。これと対応して、塩の形成は、有機もしくは無機塩又は酸を加えることによって行う。塩形成を行う温度は、決定的なものではない。塩形成は、一般的には室温で行うが、室温よりわずかに高い温度又はわずかに低い温度、例えば０℃〜＋５０℃の範囲で行うことができる。
【０１１６】
水和物は、通常は製造工程において自動的に生じるか、あるいは当初は無水物であった生成物の吸湿の結果として生じる。水和物の製造の制御のためには、完全又は部分的に無水である式（Ｉ）のカルボン酸又はその塩を、湿潤した雰囲気（例えば、約＋１０℃〜＋４０℃）に曝すことができる。
【０１１７】
本発明により生成物を得るための方法の例が、以下の反応スキーム１及び２である。
スキーム１、実施態様（ａ）
【０１１８】
【化２７】
0004621311.tif 000029
【０１１９】
〔式中、各記号は、上記で定義したとおりである。〕
スキーム２、実施態様（ｂ）
【０１２０】
【化２８】
0004621311.tif 000030
【０１２１】
〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、Ｘ′は、したがってＯＨもしくはＯ-、ＳＨもしくはＳ-、又はＮＨ2であり、そして残りの置換基は上記で定義したとおりである。〕
【０１２２】
【実施例】
実施例１
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシラート
【０１２３】
【化２９】
0004621311.tif 000031
【０１２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３mlに（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）酢酸６８．４mg（０．２５mmol）を含む溶液に、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で１，１′−カルボニルジイミダゾール４０．９mg（０．２５mmol）を加えた。３０分後、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシラート  トリフルオロ酢酸塩１３６．４mg（０．２１mmol）を一度に加えた。３時間後、反応混合物をジエチルエーテルに注いだ。固形の物質を濾過により集め、酢酸エチルで磨砕した。
収率：１１２．０mg（６７．５％）、淡黄褐色の粉末。
IR(KBr): 1770, 1678, 1642cm-1
MS(ISP): 790.2(M+)
実施例１の操作により、以下の化合物を調製した。
【０１２５】
実施例２
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（１−ベンゾチアゾール−２−イル−スルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート
【０１２６】
【化３０】
0004621311.tif 000032
【０１２７】
１，１′−カルボニルジイミダゾール７０．０mg（０．４３mmol）、（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−酢酸９６．０mg（０．４３mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート  トリフルオロ酢酸塩２３３．８mg（０．３６mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４mlを用いて、上記の化合物を得た。
収率：９２．０mg（３４．４％）、黄色粉末
IR(KBr): 1769, 1679, 1643, 1625cm-1
MS(ISP): 743.3 (M+H+)
【０１２８】
実施例３
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０１２９】
【化３１】
0004621311.tif 000033
【０１３０】
１，１′−カルボニルジイミダゾール２２０．０mg（１．３５mmol）、（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−酢酸３０４．１mg（１．３５mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボン酸３９４．８mg（１．１３mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７mlを用いて、上記の化合物を得た。
収率：１７３．０mg（２７．５％）、橙色の粉末
IR(KBr): 1772, 1665, 1623cm-1
MS(ISP): 557.1 (M+H+)
【０１３１】
実施例４
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート
【０１３２】
【化３２】
0004621311.tif 000034
【０１３３】
１，１′−カルボニルジイミダゾール７０．０mg（０．４３mmol）、（ピリジン−４−イル−スルファニル）−酢酸７２．８mg（０．４３mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−〔１−〔（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート  トリフルオロ酢酸塩２３２．８mg（０．３６mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４mlを用いた。褐色の固体を、ＭＣＩゲル（７５−１５０μ、三菱化成）によるカラムクロマトグラフィー〔水：アセトニトリル（１：０、４：１、３：１、２：１、１：１）のグラジエント〕で精製した。回転式エバポレーターで有機溶媒をストリッピングし、水相を凍結乾燥した。
収率：５８．０mg（３０．０％）、淡黄褐色の凍結乾燥物
IR(KBr): 1772, 1670, 1625cm-1
MS(ISP): 687.3 (M+H+)
【０１３４】
実施例５
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イル−スルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート
【０１３５】
【化３３】
0004621311.tif 000035
【０１３６】
１，１′−カルボニルジイミダゾール５８．３mg（０．３６mmol）、（ナフタレン−２−イル−スルファニル）−酢酸７８．５mg（０．３６mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート  トリフルオロ酢酸塩２００．０mg（０．３０mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４mlを用いた。得られた固体をＭＣＩゲル（７５−１５０μ、三菱化成）によるカラムクロマトグラフィー〔水：アセトニトリル（１：０、４：１、３：１、２：１、１：１）のグラジエント〕で精製した。回転式エバポレーターで有機溶媒をストリッピングし、水相を凍結乾燥した。
収率：５５．０mg（２４．０％）、淡黄褐色の凍結乾燥物
IR(KBr): 1770, 1680, 1650, 1628cm-1
MS(ISP): 754.3 (M+H+)
【０１３７】
実施例６
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０１３８】
【化３４】
0004621311.tif 000036
【０１３９】
１，１′−カルボニルジイミダゾール１４６．０mg（０．９０mmol）、（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−酢酸２４４．４mg（０．９０mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボン酸  トリフルオロ酢酸塩３０１．０mg（０．７３mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５mlを用いて、上記の化合物を得た。
収率：１８０．０mg（３７．７％）、淡黄褐色の粉末
IR(KBr): 1767, 1664, 1614cm-1
MS(ISP): 654.1 (M+H+)
【０１４０】
実施例７
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｓ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０１４１】
【化３５】
0004621311.tif 000037
【０１４２】
１，１′−カルボニルジイミダゾール１４６．０mg（０．９０mmol）、（ナフタレン−２−イル−スルファニル）−酢酸１９６．５mg（０．９０mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボン酸  トリフルオロ酢酸塩３０１．０mg（０．７３mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５mlを用いた。得られた固体をＭＣＩゲル（７５−１５０μ、三菱化成）によるカラムクロマトグラフィー〔水：アセトニトリル（１：０、４：１、３：１、２：１、１：１）のグラジエント〕で精製した。回転式エバポレーターで有機溶媒をストリッピングし、水相を凍結乾燥した。
収率：６５．０mg（１４．６％）、淡黄褐色の凍結乾燥物
IR(KBr): 1771, 1663, 1589cm-1
MS(ISP): 602.2 (M+H+)
【０１４３】
実施例８
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−及び〔（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩の混合物
【０１４４】
【化３６】
0004621311.tif 000038
【０１４５】
工程ａ：（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−及び〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕−ビピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ−フェニル−スルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０１４６】
【化３７】
0004621311.tif 000039
【０１４７】
１，１′−カルボニルジイミダゾール１１５．２mg（０．７１mmol）、（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−酢酸１９３．４mg（０．７１mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−及び〔（Ｓ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕−ビピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボン酸  トリフルオロ酢酸塩の混合物３２９．１mg（０．５９mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６mlを用いて、実施例１と同様にして上記の化合物を得た。
収率：２２０．０mg（６６．０％）、淡黄褐色の粉末
IR(KBr): 1774, 1678, 1624cm-1
MS(ISP): 703.2 (M+H+)
【０１４８】
工程ｂ：（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−及び〔（Ｓ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩の混合物
工程ａで調製した生成物（２２０．０mg、０．３１mmol）をジクロロメタン１２mlに懸濁し、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミド１２４μl（０．５０mmol）を加えた。透明な溶液が生成した後、パラジウム−ビス−（トリフェニルホスフィン）−ジクロリド５．６０mg（８．５６μmol）、酢酸０．３６ml（６．３０mmol）、及び水素化トリブチルスズ０．８ml（３．０mmol）を加えた。４５分後、水４０μlを懸濁液に加え、反応混合物を撹拌しながら、ジエチルエーテル２００ml（塩酸飽和ジエチルエーテル溶液２mlを含有）に注いだ。濾過により固体を集め、酢酸エチル４０mlで磨砕した。
収率：１８０．０mg（８７．８％）、淡黄褐色の粉末
IR(KBr): 1771, 1661, 1582cm-1
MS(ISP): 619.1 (M+H+)
【０１４９】
実施例９
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート
【０１５０】
【化３８】
0004621311.tif 000040
【０１５１】
１，１′−カルボニルジイミダゾール１７５．０mg（１．０８mmol）、２−（フェニルチオ）酢酸１８２．０mg（１．０８mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート  トリフルオロ酢酸塩５００．０mg（０．７５mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４mlを用いた。得られた固体をＭＣＩゲル（７５−１５０μ、三菱化成）によるカラムクロマトグラフィー〔水：アセトニトリル（１：０、４：１、３：１、２：１）のグラジエント〕で精製した。回転式エバポレーターで有機溶媒をストリッピングし、水相を凍結乾燥した。
収率：９０．０mg（２０．６％）、淡黄褐色の凍結乾燥物
IR(KBr): 1772, 1680, 1648cm-1
MS(ISP): 704.4 (M+)
【０１５２】
実施例１０
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシラート
【０１５３】
【化３９】
0004621311.tif 000041
【０１５４】
１，１′−カルボニルジイミダゾール７２．９mg（０．４５mmol）、（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）酢酸１０６．５mg（０．４５mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−〔１−〔（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−メチル〕−ピリジン−１−イウム−４−イルメチル〕−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシラート  トリフルオロ酢酸塩２５０．０mg（０．３７mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４mlを用いた。得られた固体をＭＣＩゲル（７５−１５０μ、三菱化成）によるカラムクロマトグラフィー〔水：アセトニトリル（１：０、４：１、３：１、２：１、１：１）のグラジエント〕で精製した。回転式エバポレーターで有機溶媒をストリッピングし、水相を凍結乾燥した。
収率：７４．５mg（２１．３％）、淡黄褐色の凍結乾燥物
IR(KBr): 1772, 1680, 1650cm-1
MS(ISP): 772.3 (M+H+)
【０１５５】
実施例１１
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−３−〔（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（１：１）
【０１５６】
【化４０】
0004621311.tif 000042
【０１５７】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸（３７０．０mg、０．６２mmol）をジクロロメタン２０mlに溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１０．９mg、０．０１５mmol）、酢酸（０．７１ml、１２．４mmol）、及び水素化トリブチルスズ（１．６７ml、６．２０mmol）で連続して処理した。４０分後、懸濁液をジエチルエーテル２５０ml（塩酸飽和ジエチルエーテル溶液３mlを含む）に注ぎ、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固形の物質を酢酸エチルで１時間磨砕し、高真空下で乾燥した。
収率：２５．５％、淡黄褐色の固体
MS(ISP): 515.3 (M+H)+
IR(KBr): 1776, 1666, 1632cm-1
【０１５８】
実施例１２
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−カルボン酸イミダゾール塩（１：１）
【０１５９】
【化４１】
0004621311.tif 000043
【０１６０】
収率：４２．６％、淡黄褐色の固体
MS(ISP): 536.3 (M+H)+
IR(KBr): 1769, 1664, 1624cm-1
【０１６１】
実施例１３
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
【０１６２】
【化４２】
0004621311.tif 000044
【０１６３】
１，１′−カルボニルジイミダゾール１４０．０mg（０．８６mmol）、（２−ナフチルチオ）酢酸１８７．７mg（０．８６mmol）、及び（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕−オクト−２−エン−２−カルボン酸２３０．０mg（０．６０mmol）から出発してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４mlを用いた。得られた黄色の固体を水３mlに懸濁し、１MＮａＯＨ溶液５００μlで処理することによってナトリウム塩に変換した。溶液を、ＭＣＩゲルによるクロマトグラフィー〔水：アセトニトリル（１：０、９：１）のグラジエント〕で精製した。回転式エバポレーターで有機溶媒をストリッピングし、水相を凍結乾燥した。
収率：４６．０mg、黄色の凍結乾燥物
MS(ISP): 588.3 (M+H+)
IR(Nujol): 1761, 1659, 1591cm-1
【０１６４】
実施例１４
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−３−〔２−オキソ−１−（４−スルファモイル−ベンジル）−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−７−〔２−フェニルスルファニル〕−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０１６５】
【化４３】
0004621311.tif 000045
【０１６６】
収率：７５．３％、淡黄褐色の凍結乾燥物
MS(ISN): 613.2 (M-H-)
IR(KBr): 1770, 1667, 1602cm-1
【０１６７】
以下の実施例は、本発明によって提供される抗菌性組成物を含有する医薬製剤を示す。
実施例Ａ
非経口投与用乾燥アンプル剤の調製
ビニルピロリドンセファロスポリン誘導体０．２５〜８ｇ、及びカルバペネム系抗生物質０．２５〜８ｇ又はβ−ラクタマーゼ阻害物質０．２５〜８ｇの混合物を通例の方法により調製し、以下のようにアンプルに充填した：
ａ）ビニルピロリドンセファロスポリン誘導体、及びカルバペネム系抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害物質の乾燥粉末（結晶性、不定形又は凍結乾燥粉末）の混合物；あるいは
ｂ）ビニルピロリドンセファロスポリン誘導体、及びカルバペネム系抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害物質の混合溶液の凍結乾燥物。
ビニルピロリドンセファロスポリン誘導体、及びカルバペネム系抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害物質の乾燥粉末（結晶性、不定形又は凍結乾燥粉末）は、別々のアンプルに充填して、投与前に混合してもよい。