(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ（°）＝１３．１、１４．３、１５．４、１６．２、１７．１、１７．２、１７．６、１８．０、１９．８、２０．１、２０．４、２１．０、２２．６及び２４．３（±０．２）に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークにより特徴づけられる、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ａ。
【請求項２】
３０３２、１６４５、１６２３、１６００、１５８１、１５０１、１３４２、１３３１、１３１４、１２９１、１２６６、１２４５、１１５４、１１３０、１０８８、１０５４、１０１２、９７６、９５１、９２２、８８９、８２４、７８７、７５８、７３９、７１４及び６３６cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけられる、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ａ。
【請求項３】
２θ（°）＝１１．４、１５．４、１６．２、１６．４、１７．８、１８．３、１９．２、２０．１、２１．０、２２．０、２２．５及び２６．４（±０．２）に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークにより特徴づけられる、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ｂ。
【請求項４】
１６４４、１６３５、１６２１、１５９９、１５６７、１５１４、１４８８、１３９８、１３４３、１３２８、１２９１、１２６６、１１８３、１１５５、１０９０、１０２２、１００３、９７３、９５８、９３８、９２０、８９７、８２２、７８３、７５３、７４０、６８３及び６３８cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけられる、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ｂ。
【請求項５】
少なくとも７０％が、請求項１〜４のいずれか１項記載の形態である、化合物：［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン。
【請求項６】
−  種結晶を入れた後、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを再結晶化する工程、
−又は種結晶を入れずに、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを再結晶化して、約４０℃未満で自然発生的に結晶化する工程、
のいずれかを含む、請求項１又は２に記載の［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ａの製造方法。
【請求項７】
−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの溶液に種結晶を入れる工程、
−又は種結晶を入れずに、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの溶液を結晶化する工程、
のいずれかを含む、請求項３又は４に記載の［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ｂの製造方法。
【請求項８】
請求項６又は７記載の方法のいずれか一つにより製造される、化合物：［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項記載の［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ａ又はＢを活性成分として含む医薬組成物。
【請求項１０】
精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能不全、統合失調症、認知症、ならびに注意欠陥障害又はアルツハイマー病の処置に有用な医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ａ又はＢの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの４種の異なる結晶形態及び非晶質形態、ならびに医薬組成物の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンは、ＰＣＴ特許出願公開番号ＷＯ２００５／０１４５６３に既に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの４種の異なる結晶形態及び非晶質形態は、医薬配合剤を製造するのに適している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第１の態様において、本発明は、以下の化合物：
【０００５】
【化１】
0004799666.tif 000002
の３種の異なる結晶形態Ａ、Ｂ及びＣに関する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの非晶質形態に関する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンのメチルパラベン共結晶形態に関する。
【０００８】
更なる態様において、本発明は、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ又は非晶質形態又はメチルパラベン共結晶形態を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【０００９】
更なる態様において、本発明は、精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能不全、統合失調症、認知症、ならびに認知過程が損傷される他の疾患、例えば注意欠陥障害又はアルツハイマー病の処置に有用な医薬を製造するための、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ又は非晶質形態又はメチルパラベン共結晶形態の使用に関する。
【００１０】
前述の固体形態は、物理的及び化学的性質により区別することができ、それらの性質は、赤外線スペクトル、粉末Ｘ線回折パターン、溶融挙動又はガラス転移温度により特徴づけることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ａの代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す。
【図２】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ａの代表的なロットのＩＲ（赤外線分光法）スペクトルを示す。
【図３】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ａの代表的ロットのＤＳＣ（示差走査型熱量分析）曲線を示す。
【図４】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ａの代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
【図５】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ｂの代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す。
【図６】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ｂの代表的ロットのＩＲ（赤外線）スペクトルを示す。
【図７】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ｂの代表的ロットのＤＳＣ（示差走査型熱量分析）曲線を示す。
【図８】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ｂの代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
【図９】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ｃの代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す。
【図１０】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ｃの代表的ロットのＩＲ（赤外線）スペクトルを示す。
【図１１】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ｃの代表的ロットのＤＳＣ（示差走査型熱量分析）曲線を示す。
【図１２】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ｃの代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
【図１３】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの非晶質形態の代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す。
【図１４】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの非晶質形態の代表的ロットのＩＲ（赤外線）スペクトルを示す。
【図１５】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの非晶質形態の２種の代表的ロットのＤＳＣ（示差走査型熱量分析）曲線を示す。
【図１６】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの非晶質形態の代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
【図１７】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの非晶質形態の代表的ロットのＤＶＳ（動的蒸気吸着）等温線を示す。
【図１８】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンのメチルパラベン共結晶形態の代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す。
【図１９】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンのメチルパラベン共結晶形態の代表的ロットのＩＲ（赤外線）スペクトルを示す。
【図２０】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンのメチルパラベン共結晶形態の代表的ロットのＤＳＣ（示差走査型熱量分析）曲線を示す。
【図２１】［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンのメチルパラベン共結晶形態の代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書において用いられる「非晶質形態」又は「非晶質」は、長距離秩序を欠き、それ自体は鋭いＸ線ピーク（即ち、Bragg回折ピーク）を示さない材料を表す。非晶質材料のＸＲＰＤパターンは、１個以上の非晶質ハローにより特徴づけられる。
【００１３】
Braggの法則は、結晶材料の回折を式：
２ｄ  sinθ＝ｎλ
（式中、ｄ＝結晶内の隣り合う一対の面の間の垂直距離（ｄ−間隔（d-spacing））、θ＝Bragg角、λ＝波長、及びｎ＝整数）
で説明する。
【００１４】
Braggの法則が満たされていれば、反射ビームが同位相であり、構造的に干渉するため、Bragg回折ピークが、Ｘ線回折パターンにおいて観察される。Bragg角以外の入射角では、反射ビームが逆位相であり、弱め合い干渉又は相殺が起こる。非晶質材料は、Braggの法則を満たさず、Ｘ線回折パターンにおいて、Bragg回折ピークが観察されない。
【００１５】
「非晶質ハロー」は、非晶質物質の粉末Ｘ線回折パターン内の概ねつり鐘形の最大回折である。非晶質ハローのＦＷＨＭは、２θが２°よりも大きい。
【００１６】
「ＦＷＨＭ」は、半値全幅、つまりＸＲＰＤパターンで見られるピークの半分の高さのところの幅を意味する。
【００１７】
「ＡＰＩ」は、本明細書において、活性医薬成分の頭字語として用いられる。
【００１８】
「ＤＳＣ」は、本明細書において、示差走査型熱量分析の頭字語として用いられる。Mettler-Toledo（商標）示差走査型熱量分析装置：FRS05センサーを備えたDSC820又はDSC821を用いて、ＤＳＣ曲線を記録した。装置の適性テスト及び較正を、内部標準操作手順により実施した。
【００１９】
結晶形態の測定では、試料約２〜６mgをアルミニウム容器に入れ、正確に計量して穿孔蓋（perforation lids）で密封した。測定の前に、蓋を自動的に貫通して、約１．５mmのピンホールが開けられた。その後、試料を約１００mL／分の窒素流下で、１０Ｋ／分の加熱速度を利用して加熱した。
【００２０】
非晶質形態の測定では、試料約２〜６mgをアルミニウム容器に入れ、正確に計量して密封した。その後、試料を約１００mL／分の窒素流下で、１０Ｋ／分の加熱速度を利用して加熱した。
【００２１】
「ＤＶＳ」は、本明細書において、動的蒸気吸着の頭字語として用いられる。ＤＶＳ等温線を、ＤＶＳ−１（ＳＭＳ：表面測定装置）水分平衡装置で回収した。吸着／脱着等温線を、２５℃で０％ＲＨ〜９０％ＲＨの範囲内で段階的に測定した。＜０．００２mg／分の重量変化を、次のレベルの相対湿度に切り替える規準として選択した（重量基準を満たさない場合には、最大平衡時間６時間を用いた）。データは、試料の初期水分量に関して修正し、即ち、相対湿度０％で試料を乾燥させた後の重量を０ポイントとした。
【００２２】
「形態Ａ」は、本明細書において、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ａの略語として用いられる。
【００２３】
「形態Ｂ」は、本明細書において、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ｂの略語として用いられる。
【００２４】
「形態Ｃ」は、本明細書において、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの結晶形態Ｃの略語として用いられる。
【００２５】
「メチルパラベン共結晶形態」は、本明細書において、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンのメチルパラベン共結晶形態の略語として用いられる。
【００２６】
「ＩＲ」は、本明細書において、赤外線の頭字語として用いられ、それ故「ＩＲスペクトル」は、赤外線スペクトルを意味する。試料のＩＲスペクトルは、２枚の塩化ナトリウム板の間の、試料約５mgとわずかのNujolとからなるNujol懸濁物のフィルムとして、ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて透過度で記録された。分光計は、Nicolet（商標）20SXB又は同等物（分解能２cm-1、３２以上のコーデッドスキャン（coadded scans）、ＭＣＴ検出器）であった。
【００２７】
「ＸＲＰＤ」は、本明細書において、粉末Ｘ線回折の頭字語として用いられる。Ｘ線回折パターンは、STOE STADI P回折装置により透過配置の周囲条件（ＣｕＫα照射、一次モノクロメータ、位置敏感型検出器、角度範囲３〜４２  ２θ（°）、合計測定時間  約６０分間）で記録された。試料を調製し、その物質の更なる加工（例えば、粉砕又はふるい）を行わずに分析した。
【００２８】
代替的には、Ｘ線回折パターンを、ＣｕＫα照射（１．５４Å）及び位置敏感型検出器を備えたSTOE STADI P回折装置により透過配置で記録した。試料（約５０mg）を薄いポリマー（又はアルミニウム）フィルムの間に調製し、その物質の更なる加工（例えば、粉砕又はふるい）を行わずに分析した。
【００２９】
Ｘ線回折パターンをまた、密閉された銅−Ｋα１照射源を備えたScintag X1粉末Ｘ線回折装置で測定した。入射ビームスリット幅２及び４mmならびに回折ビームスリット幅０．３及び０．２mmで、１分ごとに１°２θの速度で、２〜３６  ２θ（°）で試料をスキャンした。
【００３０】
単結晶構造分析では、単結晶をゴニオメータのループ内に載せ、周囲条件で測定した。代替的には、結晶を、測定の間に窒素流中で冷却した。STOE（Darmstadt）のSTOEイメージングプレート回折装置（ＩＰＤＳ）で、データを回収した。この場合、０．７１Å波長のＭｏ照射を、データ回収に用いた。データは、STOE IPDSソフトウェアで処理した。結晶構造を解明し、標準の結晶学ソフトウェアで精密化した。この場合、Bruker AXS（Karlsruhe）のプログラム：ShelXTLを用いた。
【００３１】
代替的には、シンクロトロン放射光を、データ回収に用いた。単結晶をループ内に載せ、窒素流中で約約１００Ｋに冷却した。Swiss Light SourceのビームラインX10SAで、シンクロトロン放射光を含むMAR CCD225検出器を用いてデータを回収し、プログラム：XDSでデータを処理した。結晶構造を解明し、標準の結晶学ソフトウェアで精密化した。この場合、Bruker AXS（Karlsruhe）のプログラム：ShelXTLを用いた。結晶構造を解明し、ShelXTL（Bruker AXS、Karlsruhe）で精密化した。
【００３２】
「ＴＧＡ」は、本明細書において、熱重量分析の頭字語として用いられる。ＴＧＡ曲線は、Mettler-Toledo（商標）熱重量分析装置（TGA850又はTGA851）で測定した。装置の適性テスト及び較正を、内部標準操作手順により実施した。
【００３３】
熱重量分析では、試料約５〜１０mgを、アルミニウム容器に入れ、正確に計量して、穿孔蓋で密封した。測定の前に、蓋を自動的に貫通して、約１．５mmのピンホールが開けられた。その後、試料を約５０mL／分の窒素流下で、５Ｋ／分の加熱速度を利用して加熱した。
【００３４】
薬学的に許容しうる担体、賦形剤、佐剤、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤などの「薬学的に許容しうる」は、薬理学的に許容しえ、特定の化合物が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００３５】
したがって、「薬学的に許容しうる」は、薬学的に許容しうる材料が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００３６】
「共結晶」は、分子又はイオン性ＡＰＩと周囲温度で固体の共結晶形成因子との間に形成され、即ち、共結晶は、２種以上の固体（周囲温度で）を含む多成分結晶材料である。
【００３７】
「治療上効果的な量」は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善するか、又は処置される対象の生存を延長するのに効果的な量を意味する。
【００３８】
既に先に記述されたとおり、本発明は、以下の化合物：
【００３９】
【化２】
0004799666.tif 000003
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの４種の新規な結晶形態及び非晶質形態に関する。
【００４０】
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンは、製造方法に応じて、形態Ａ、Ｂ、Ｃ又はメチルパラベン共結晶形態及び非晶質形態として単離することができることが見出された。
【００４１】
形態Ａ、Ｂ及びＣは、以下に記載されるとおり、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの複数の異なる結晶化方法から単離することができる。
【００４２】
非晶質形態は、以下に記載されるとおり、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン溶液の凍結乾燥又は急速濃縮により得ることができる。
【００４３】
メチルパラベン共結晶形態は、以下に記載されるとおり、形態Ａ、Ｂ、Ｃ又は非晶質形態及びメチルパラベンの温浸又は再結晶化により得ることができる。
【００４４】
本発明の特定の実施形態において、形態Ａは、
−種結晶を入れた後、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを再結晶化する工程、
−又は種結晶を入れずに、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを再結晶化して、約４０℃未満で自然発生的に結晶化する工程、
のいずれかを含む方法により製造することができる。
【００４５】
特定の実施形態において、種結晶を入れた後に、エタノール中、特定の温度で［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを再結晶化し、濃縮し、その後、冷却時に結晶化させることにより、形態Ａを得ることができる。通常は、種結晶を入れずに、エタノール中、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを再結晶化し、４０℃未満で自然発生的に結晶化させ、続いて冷却時に沈殿させることにより、形態Ａを得ることができる。しかし、形態Ａの形成は、エタノール、エタノール／水、メタノール、メタノール／水、トルエン、２−プロパノール、ジオキサン／水及びジオキサンに限定されない。
【００４６】
これらの製造方法、特に種結晶の製造方法を、以下の実施例に更に記載する。
【００４７】
形態Ａは、分解前のＴＧＡ曲線において有意な重量減少が観察されないことから、無溶媒形態である。
【００４８】
形態Ａは、２θ（°）＝概ね：１３．１、１４．３、１５．４、１６．２、１７．１、１７．２、１７．６、１８．０、１９．８、２０．１、２０．４、２１．０、２２．６、２４．３に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも３個のピークにより特徴づけることができる。
【００４９】
形態Ａは、２θ（°）＝概ね：１３．１、１４．３、１５．４、１６．２、１７．１、１７．２、１７．６、１８．０、１９．８、２０．１、２０．４、２１．０、２２．６、２４．３に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも５個のピークにより特徴づけることができる。
【００５０】
形態Ａは、２θ（°）＝概ね：１３．１、１４．３、１５．４、１６．２、１７．１、１７．２、１７．６、１８．０、１９．８、２０．１、２０．４、２１．０、２２．６、２４．３に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも７個のピークにより特徴づけることができる。
【００５１】
形態Ａは、２θ（°）＝概ね：１３．１、１４．３、１５．４、１６．２、１７．１、１７．２、１７．６、１８．０、１９．８、２０．１、２０．４、２１．０、２２．６及び２４．３に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークにより特徴づけることもできる。
【００５２】
用語「概ね」は、本明細書において、２θ（°）の測定値に±０．２（２θ（°）で表す）の不確かさが存在することを意味する。
【００５３】
形態Ａは、図１に実質的に示されたＸ線回折パターンにより特徴づけることもできる。
【００５４】
形態Ａは、３０３２、１６４５、１６２３、１６００、１５８１、１５０１、１３４２、１３３１、１３１４、１２９１、１２６６、１２４５、１１５４、１１３０、１０８８、１０５４、１０１２、９７６、９５１、９２２、８８９、８２４、７８７、７５８、７３９、７１４及び６３６cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００５５】
形態Ａは、図２に実質的に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００５６】
形態Ａは、約１３８℃〜１４４℃の範囲内に開始温度（ＤＳＣ）を有する融点により特徴づけることもできる。
【００５７】
これらの特徴及びその他を、図１〜４に示す。
【００５８】
形態Ａの単結晶構造分析を実施した。表１に、幾つかの結晶構造データを列挙している。形態Ａにより回収された実験的ＸＲＰＤパターンは、結晶構造データから計算された理論的パターンに対応している。形態Ａの単結晶構造において、ピペラジン環は、ピリジン置換基がエクアトリアル位にある椅子型配座を示す。
【００５９】
【表１】
0004799666.tif 000004
【００６０】
本発明の一実施形態において、化合物：［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンは、先に記載された形態Ａの結晶多形を少なくとも７０％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載された形態Ａの結晶多形を少なくとも９０％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載された形態Ａの結晶多形を少なくとも９６％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載された形態Ａの結晶多形を少なくとも９９％含む。
【００６１】
本発明の特定に実施形態において、形態Ｂは、
−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの溶液に種結晶を入れる工程、
−又は種結晶を入れずに、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの溶液を結晶化する工程、
−又は１種以上の溶媒中で［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを再結晶化し、形態Ｂの種結晶を入れる工程、
のいずれかを含む方法により製造することができる。
【００６２】
形態Ｂは、エタノール溶液に種結晶を入れ、続いて冷却することにより得ることができる。形態Ｂは、場合により、エタノール溶液に種結晶を入れず、続く冷却も行わずに得ることができる。形態Ｂはまた、複数の溶媒中で［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを再結晶化し、形態Ｂの種結晶を入れることにより製造することができる。
【００６３】
形態Ｂは、分解前のＴＧＡ曲線で有意な重量減少が観察されないことから、無溶媒形態である。
【００６４】
これらの製造方法、特に種結晶の製造方法を、以下の実施例に更に記載する。
【００６５】
形態Ｂは、２θ（°）＝概ね：１１．４、１５．４、１６．２、１６．２、１６．４、１７．８、１８．３、１９．２、２０．１、２１．０、２２．０、２２．５、２６．４に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも３個のピークにより特徴づけることができる。
【００６６】
形態Ｂは、２θ（°）＝概ね：１１．４、１５．４、１６．２、１６．２、１６．４、１７．８、１８．３、１９．２、２０．１、２１．０、２２．０、２２．５、２６．４に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも５個のピークにより特徴づけることができる。
【００６７】
形態Ｂは、２θ（°）＝概ね：１１．４、１５．４、１６．２、１６．２、１６．４、１７．８、１８．３、１９．２、２０．１、２１．０、２２．０、２２．５、２６．４に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも７個のピークにより特徴づけることができる。
【００６８】
形態Ｂは、２θ（°）＝概ね：１１．４、１５．４、１６．２、１６．２、１６．４、１７．８、１８．３、１９．２、２０．１、２１．０、２２．０、２２．５及び２６．４に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークにより特徴づけることもできる。
【００６９】
用語「概ね」は、本明細書において、２θ（°）の測定値に±０．２（２θ（°）で表す）の不確かさが存在することを意味する。
【００７０】
形態Ｂは、図５に実質的に示されたＸ線回折パターンにより特徴づけることもできる。
【００７１】
形態Ｂは、１６４４、１６３５、１６２１、１５９９、１５６７、１５１４、１４８８、１３９８、１３４３、１３２８、１２９１、１２６６、１１８３、１１５５、１０９０、１０２２、１００３、９７３、９５８、９３８、９２０、８９７、８２２、７８３、７５３、７４０、６８３及び６３８cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００７２】
形態Ｂは、図６に実質的に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００７３】
形態Ｂは、約１５１℃〜１５４℃の範囲内に開始温度（ＤＳＣ）を有する融点により特徴づけることもできる。
【００７４】
これらの特徴及びその他を、図５〜８に示す。
【００７５】
形態Ｂの単結晶構造分析を実施した。表２に、幾つかの結晶構造データを列挙している。形態Ｂにより回収された実験的ＸＲＰＤパターンは、結晶構造データから計算された理論的パターンに対応している。形態Ｂの単結晶構造において、ピペラジン環は、ピリジン置換基がアキシャル位にある椅子型配座を示す。
【００７６】
【表２】
0004799666.tif 000005
【００７７】
本発明の一実施形態において、化合物：［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンは、先に記載された形態Ｂの結晶多形を少なくとも７０％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載された形態Ｂの結晶多形を少なくとも９０％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載された形態Ｂの結晶多形を少なくとも９６％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載された形態Ｂの結晶多形を少なくとも９９％含む。
【００７８】
本発明の特定に実施形態において、形態Ｃは、
−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを結晶化する工程、
−又は形態Ｃの種結晶を入れることにより、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを結晶化する工程、
−又は約１５０℃で［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを焼戻し、続いて冷却する工程、
のいずれかを含む方法により製造することができる。
【００７９】
形態Ｃは、トルエン又はトルエン／ｎ−ヘプタン溶液から１００℃で結晶化することにより、得ることができる。形態Ｃはまた、複数の溶媒中で［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを結晶化し、形態Ｃの種結晶を入れることにより製造することができる。更に形態Ｃは、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを１５０℃で２時間焼戻し、続いて急速冷却することにより得ることができる。
【００８０】
これらの製造方法、特に種結晶の製造方法を、以下の実施例に更に記載する。
【００８１】
形態Ｃは、分解前のＴＧＡ曲線で有意な重量減少が観察されないことから、無溶媒形態である。
【００８２】
形態Ｃは、２θ（°）＝概ね：１４．９、１５．７、１６．７、１７．７、１７．８、１８．７、１９．７、２１．８、２２．０、２５．２に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも３個のピークにより特徴づけることができる。
【００８３】
形態Ｃは、２θ（°）＝概ね：１４．９、１５．７、１６．７、１７．７、１７．８、１８．７、１９．７、２１．８、２２．０、２５．２に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも５個のピークにより特徴づけることができる。
【００８４】
形態Ｃは、２θ（°）＝概ね：１４．９、１５．７、１６．７、１７．７、１７．８、１８．７、１９．７、２１．８、２２．０、２５．２に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも７個のピークにより特徴づけることができる。
【００８５】
形態Ｃは、２θ（°）＝概ね：１４．９、１５．７、１６．７、１７．７、１７．８、１８．７、１９．７、２１．８、２２．０、２５．２に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークにより特徴づけることもできる。
【００８６】
用語「概ね」は、本明細書において、２θ（°）の測定値に±０．２（２θ（°）で表す）の不確かさが存在することを意味する。
【００８７】
形態Ｃは、図９に実質的に示されたＸ線回折パターンにより特徴づけることもできる。
【００８８】
形態Ｃは、１６４１、１６２２、１６０１、１５８１、１５６６、１５１４、１３９８、１３７８、１３４１、１３２２、１３０９、１２９４、１２８１、１１５９、１０８７、１０２３、１００９、９６６、９３４、９１７、９０１、８２２、７８４、７５７、６８１及び６４０cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００８９】
形態Ｃは、図１０に実質的に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００９０】
形態Ｃは、約１５２℃〜１５６℃の範囲内に開始温度（ＤＳＣ）を有する融点により特徴づけることもできる。
【００９１】
これらの特徴及びその他を、図９〜１２に示す。
【００９２】
本発明の一実施形態において、化合物：［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンは、先に記載された形態Ｃの結晶多形を少なくとも７０％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載された形態Ｃの結晶多形を少なくとも９０％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載された形態Ｃの結晶多形を少なくとも９６％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載された形態Ｃの結晶多形を少なくとも９９％含む。
【００９３】
本発明の特定に実施形態において、非晶質形態は、
−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの溶液から減圧下、約４０℃で急速蒸発させる工程、
−又は［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの溶液を凍結乾燥する工程、
のいずれかを含む方法により製造することができる。
【００９４】
非晶質形態は、減圧下、約４０℃で急速蒸発させることにより、エタノール溶液から得ることができる。非晶質形態はまた、アセトニトリル５０mL中の［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン１．０ｇの溶液の凍結乾燥により得ることができる（−４６℃及び０〜１ mbarの真空の冷却器）。
【００９５】
非晶質形態のこれらの製造方法を、以下の実施例に更に記載する。
【００９６】
非晶質形態は、そのＸＲＰＤパターンに鋭いＸ線回折ピークを欠くことにより特徴づけることができる。
【００９７】
非晶質形態は、図１３に実質的に示されたＸ線回折パターンにより特徴づけることもできる。
【００９８】
非晶質形態は、１６４２、１６２２、１５９９、１５７９、１５０９、１４８７、１３９９、１３２９、１２９３、１２５３、１１５９、１１２４、１０９０、１０１６、９６０、９２０、９０３、８８９、８２７、７８２、７６３、７３９及び６３６cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００９９】
非晶質形態は、図１４に実質的に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【０１００】
非晶質形態は、約４８℃〜約６５℃のガラス転移温度（ＤＳＣ、加熱速度  １０Ｋ／分、密閉容器（closed pan））により特徴づけることもできる（ガラス転移温度は、溶媒／水含量に大きく依存する）。
【０１０１】
これらの特徴及びその他を、図１３〜１７に示す。
【０１０２】
本発明の一実施形態において、化合物：［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンは、先に記載された非晶質形態を少なくとも７０％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載された非晶質形態を少なくとも９０％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載された非晶質形態を少なくとも９６％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載された非晶質形態を少なくとも９９％含む。
【０１０３】
本発明の特定に実施形態において、メチルパラベン共結晶形態は、溶媒系の中で種結晶を入れて、又は種結晶を入れずに、形態Ａ、Ｂ、Ｃ又は非晶質形態及びメチルパラベンを再結晶化する工程を含む方法により製造することができる。
【０１０４】
メチルパラベン共結晶形態は、溶媒（例えば、エタノール及び水）中での温浸により製造することができる。それは、非限定的にエタノールを含む溶媒系の中で種結晶を入れて、又は種結晶を入れずに、形態Ａ、Ｂ、Ｃ又は非晶質形態及びメチルパラベンを再結晶化することにより製造することもできる。［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンとメチルパラベンの比は、１：１〜１：１０の範囲内であることができる。
【０１０５】
これらの製造方法、特に種結晶の製造方法を、以下の実施例において更に説明する。
【０１０６】
メチルパラベン共結晶形態は、２θ（°）＝概ね：８．０、８．９、１０．５、１２．６、１５．２、１６．１、１７．７、１８．５、１９．８、２０．２、２１．７、２２．９、２４．２、２５．９に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも３個のピークにより特徴づけることができる。
【０１０７】
メチルパラベン共結晶形態は、２θ（°）＝概ね：８．０、８．９、１０．５、１２．６、１５．２、１６．１、１７．７、１８．５、１９．８、２０．２、２１．７、２２．９、２４．２、２５．９に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも５個のピークにより特徴づけることができる。
【０１０８】
メチルパラベン共結晶形態は、２θ（°）＝概ね：８．０、８．９、１０．５、１２．６、１５．２、１６．１、１７．７、１８．５、１９．８、２０．２、２１．７、２２．９、２４．２及び２５．９に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも７個のピークにより特徴づけることができる。
【０１０９】
メチルパラベン共結晶形態は、２θ（°）＝概ね：８．０、８．９、１０．５、１２．６、１５．２、１６．１、１７．７、１８．５、１９．８、２０．２、２１．７、２２．９、２４．２及び２５．９に発現する、ＣｕＫα照射で得られたＸ線回折パターンにより特徴づけることもできる。
【０１１０】
用語「概ね」は、本明細書において、２θ（°）の測定値に±０．２（２θ（°）で表す）の不確かさが存在することを意味する。
【０１１１】
メチルパラベン共結晶形態は、図１８に実質的に示されたＸ線回折パターンにより特徴づけることもできる。
【０１１２】
メチルパラベン共結晶形態は、３１５４、３０８１、１７０９、１６１４、１５８６、１３７８、１３３７、１３１３、１２４７、１１８９、１１７２、１１２４、１０８５、１０１９、９５９、９２８、９１６、９０８、８９４、８５７、７８３、７７２、７２９及び７０２cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【０１１３】
メチルパラベン共結晶形態は、図１９に実質的に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【０１１４】
これらの特徴及びその他を、図１８〜２１に示す。
【０１１５】
メチルパラベン共結晶の単結晶構造分析を実施した。表３に、幾つかの結晶構造データを列挙している。メチルパラベン共結晶形態により回収された実験的ＸＲＰＤパターンは、結晶構造データから計算された理論的パターンに対応している。
【０１１６】
【表３】
0004799666.tif 000006
【０１１７】
本発明の一実施形態において、該化合物は、先に記載された［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンのメチルパラベン共結晶形態を少なくとも７０％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載されたメチルパラベン共結晶を少なくとも９０％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載されたメチルパラベン共結晶を少なくとも９６％含み；特定の実施形態において、それは、先に記載されたメチルパラベン共結晶を少なくとも９９％含む。
【０１１８】
先に記述されたとおり、一態様において本発明は、結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ又はメチルパラベン共結晶形態又は非晶質形態の１種以上を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【０１１９】
上述の本発明の結晶又は非晶質形態のうちの１種に加えて、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容しうる担体を含むことができる。適切な薬学的に許容しうる担体には、薬学的に不活性な無機及び有機担体が含まれる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及びハードシェルカプセル用の担体として用いることができる。ソフトシェルカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によっては、ソフトゼラチンカプセルの場合には通常、担体を必要としない。溶液用の適切な担体には、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などが含まれる。
【０１２０】
活性成分は、当該技術分野で公知の通常の薬学的に許容しうる佐剤を更に含む組成物中に低濃度又は高濃度で配合させることができる。
【０１２１】
これらの医薬組成物は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトシェルカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態とすることができる。本発明はまた、前述の改良及び形態を１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような組成物の製造方法を提供する。
【０１２２】
加えて該医薬組成物は、薬学的に許容しうる防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、更に他の治療上貴重な物質も含むこともできる。
【０１２３】
活性成分、即ち、本発明の結晶又は非晶質形態を投与する投与量は、幅広い範囲内で変更でき、当然個々の症例の個別の要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、１日当たり、約０．０１mg〜約１０００mg、好ましくは約１mg〜約２４０mg、より好ましくは約３mg〜約１２０mgで変更することができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１２４】
本明細書の以下の表に、本発明により製造することができる代表的なカプセル剤の処方の例を示す。
【０１２５】
処方
カプセル剤の処方（湿式顆粒化）
【０１２６】
【表４】
0004799666.tif 000007
【０１２７】
製造手順
１．  適切なミキサーで品目１、２、３、４及び５を混合する。
２．  工程１からの混合した粉末を、顆粒化液体で顆粒化する。
３．  工程２から得た混合物を選別し、乾燥させ、顆粒をふるいにかける。
４．  品目６及び７を、乾燥させてふるいにかけた工程３からの顆粒に加え、混合する。
５．  工程４からの混合物を適切なカプセルに充填する。
【実施例】
【０１２８】
実施例
本発明による化合物の調製
実施例１
形態Ａの調製
概要
形態Ａを、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸イソプロピル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエンのような溶媒中で、又はアセトン／水（例えば、１：１、w/w）、水／メタノール（例えば、１：１、w/w）、水／エタノール（例えば、０．４：０．６、w/w）のような溶媒混合物中での温浸により、製造することができる。非限定的にエタノール、水／エタノール（例えば、０．６：０．４、w/w）を含む溶媒系の中で種結晶を入れて、又は入れずに、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを再結晶化することにより、それを調製することもできる。
【０１２９】
結晶化手順
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン３０．０ｇを、エタノール１５０ｇに溶解し、７０℃に加熱した。溶液を高温濾過した。温度を４０〜４２℃に下げた。４０〜４２℃で、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ａ種結晶３００mgを加えた。温度を４０〜４２℃で１時間保持した。続いて、懸濁液を０．３Ｋ／分で０〜−５℃に冷却した。０〜−５℃で１時間撹拌した後、結晶を濾過し、エタノール約２０mL（０〜−５℃）で洗浄し、５０℃／０〜２０mbarで１４時間乾燥させた。収量：２６．３１ｇ（８７．７％）。
【０１３０】
形態Ａの種結晶の調製
形態Ａ種結晶を、非限定的にエタノール、メタノール及びエタノール／水の水混合物（例えば、０．４：０．６  w/w）を含む溶媒系の中で［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンのスラリーを温浸することにより、調製することができる。スラリーを室温で数日間撹拌した後、形態Ａ結晶を濾過することができ、５０℃／０〜２０mbarで１４時間乾燥させた。この手順を数回繰り返すことが必要かもしれない。
【０１３１】
形態Ａの固体状態特性
形態ＡのＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ曲線、及びＴＧ曲線を図１〜４に示す。
【０１３２】
実施例２
形態Ｂの調製
概要
メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン及びこれらの水混合物を含む異なる溶媒系の中で、種結晶を入れて、又は入れずに、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを再結晶化することにより、形態Ｂを調製することができる。
【０１３３】
結晶化手順
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン３０．０ｇを、エタノール１５０ｇに溶解し、６０℃に加熱した。［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの溶解が５５〜５７℃で起こった。溶液を高温濾過した。温度を４０〜４２℃に下げた。４０〜４２℃で、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ｂ種結晶３．０ｇ（１０％−ｗ）を清澄な溶液に加えた。続いて懸濁液を５時間以内に５℃に冷却した。結晶を濾過し、エタノール（０℃）約１０mLで洗浄し、５０℃／０〜２０mbarで１４時間乾燥させた。収量（収率）：２９．１７ｇ（８８．４％）。
【０１３４】
形態Ｂの種結晶の調製
非限定的にエタノール、テトラヒドロフラン、トルエン又は１，４−ジオキサンを含む溶媒系の中で［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの高度飽和溶液を急速冷却することにより、形態Ｂ種結晶を調製できる。
【０１３５】
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン３．０ｇを、エタノール９ｇに溶解し、７０℃に加熱した。溶液を高温濾過した。清澄な溶液の温度を急速に０〜−５℃に下げた。結晶を濾過し、エタノール（０〜−５℃）約２０mLで洗浄し、５０℃／０〜２０mbarで１４時間乾燥させた。この手順を数回繰り返すことが必要かもしれない。
【０１３６】
形態Ｂの固体状態特性
形態ＢのＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ曲線及びＴＧ曲線を図５〜８に示す。
【０１３７】
実施例３
形態Ｃの調製
概要
形態Ｃを、ｎ−ヘプタン、トルエン、ｏ−キシレンのような溶媒中で、又はｎ−ヘプタン／トルエン（例えば、１：０．８、w/w）のような溶媒混合物中で温浸することにより製造することができる。異なる溶媒系の中で、種結晶を入れて［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを再結晶化することにより、それを調製することもできる。
【０１３８】
結晶化手順
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン４５．０ｇをトルエン４３．４及びｎ−ヘプタン５４．７ｇ中で温浸し、９８〜１００℃に加熱した。懸濁液を９８〜１００℃で４８時間撹拌した。懸濁液を高温濾過した。得られた固体残留物を７０℃／０〜２０mbarで２４時間乾燥させた。収量（収率）：２３．０ｇ（５１．５％）。
【０１３９】
形態Ｃの固体状態特性
形態ＣのＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ曲線及びＴＧ曲線を図９〜１２に示す。
【０１４０】
実施例４
非晶質形態の調製
概要
非晶質形態を、減圧下、約４０℃で、急速蒸発により、エタノール溶液から得ることができた。［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの更なる非晶質形態を凍結乾燥により得ることができた。
【０１４１】
調製手順
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン０．５０ｇを、６５℃で、エタノール５０ｇに溶解した。４０℃で回転させながら（ロータリーエバポレーター）、最大真空を適用した。完全に溶媒を蒸発させた後、固体をさらに約２５℃／５〜２０mbarで１８時間乾燥させた。分析は、非晶質の［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを示した。
【０１４２】
非晶質形態の固体状態特性
非晶質形態のＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ曲線、ＴＧ曲線及び水分吸着／脱着等温線を図１３〜１７に示す。
【０１４３】
実施例５
メチルパラベン共結晶形態の調製
概要
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン及びメチルパラベンの共結晶を、例えばエタノール及び水のような溶媒中での温浸により、製造することができる。非限定的にエタノールを含む溶媒系の中で、種結晶を入れて、又は入れずに、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの形態Ａ、Ｂ、Ｃ又は非晶質形態及びメチルパラベンを再結晶化することにより、それを調製することもできる。［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン：メチルパラベン比の範囲は１：１〜１：１０とすることができる。
【０１４４】
調製手順
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン１００mg及びメチルパラベン２８mg（［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン１部＋メチルパラベン１部）をエタノール０．３mLに溶解し、両方の物質が溶解するまで加熱した。清澄な溶液を撹拌せずに室温に冷ました。７週間後、結晶を濾過し、エタノール／水（６０／４０  w/w）で洗浄し、室温／０−２０mbarで１４時間乾燥させた。
【０１４５】
メチルパラベン共結晶形態の固体状態特性
メチルパラベン共結晶のＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ曲線及びメＴＧ曲線を図１８〜２１に示す。
【図１】
0004799666.tif 000008
【図３】
0004799666.tif 000009
【図４】
0004799666.tif 000010
【図５】
0004799666.tif 000011
【図７】
0004799666.tif 000012
【図８】
0004799666.tif 000013
【図９】
0004799666.tif 000014
【図１１】
0004799666.tif 000015
【図１２】
0004799666.tif 000016
【図１３】
0004799666.tif 000017
【図１５】
0004799666.tif 000018
【図１６】
0004799666.tif 000019
【図１８】
0004799666.tif 000020
【図２０】
0004799666.tif 000021
【図２１】
0004799666.tif 000022
【図２】
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【図６】
0004799666.tif 000024
【図１０】
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【図１４】
0004799666.tif 000026
【図１７】
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【図１９】
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