(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
含窒素芳香環化合物を、酸性下、水溶媒系又は水と有機溶剤の混合溶媒系で芳香族スルホン酸又はその塩により含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を形成させ、溶解度差又は溶剤抽出により分離し、その後、当該含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を塩基性物質で処理して含窒素芳香環化合物を遊離させ、次いで含窒素芳香環化合物を採取すると共に採取した後に残存した芳香族スルホン酸塩を含有する母液を、含窒素芳香環化合物と塩を形成させる芳香族スルホン酸塩としてリサイクル使用することからなり、ここにおいて含窒素芳香環化合物はピリジン又はキノリンであり、当該ピリジン及びキノリンは炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン基、フェノキメチル基、ニトロ基及び／又はヒドロキシ基で置換されており、また芳香族スルホン酸はナフタレン−モノ又はジ−スルホン酸であることを特徴とする含窒素芳香環化合物の分離精製方法。
【請求項２】
含窒素芳香環化合物が、６−クロロ−３−ピコリン、３−（フェノキシメチル）ピリジン、３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジン又はキナルジンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
芳香族スルホン酸又はその塩が、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸若しくは２，６−ナフタレンジスルホン酸又はこれらのナトリウム塩若しくはカリウム塩である請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を処理するための塩基性物質が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである請求項１〜３の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は含窒素芳香環化合物を芳香族スルホン酸又はその塩を用いて分離精製する方法に関する。より詳しくは含窒素芳香環化合物を、酸性下、水溶媒系又は水と有機溶剤の混合溶媒系で芳香族スルホン酸又はその塩により塩を形成させ、溶解度差又は溶剤抽出により異性体などの塩と分離し、その後、一旦、取り出した含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を塩基性物質により含窒素芳香環化合物を遊離させ、採取することによって、高品質の含窒素芳香環化合物を分離精製する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
有機合成的手法で含窒素芳香環化合物を合成する際には、往往にして異性体や副生物が生成する。このような複数種の異性体や副生物が混在する反応液から目的とする含窒素芳香環化合物を高純度且つ選択的に採取することは重要であり、従来からの種々の方法が提案されている。しかし、従来の方法は、環境問題に対する配慮がなされていないことが多く、環境汚染に対する対応が要求される現在においては環境負荷の少ない方法が望まれている。例えば、J. Org. Chem., Vol.42, No.5, P911-913では、キナルジン誘導体を塩化亜鉛により亜鉛錯体とすることによって、目的とするキナルジン誘導体を分離精製する方法が開示されている。しかし、この方法では亜鉛錯体を分解し、目的とするキナルジン誘導体を採取した後に亜鉛イオンを含有する廃水が生じるので環境負荷が高く、また当該廃液はリサイクル使用することが困難であるので、上記の方法は有効な方法とは言い難い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の問題点から、本発明者らは、環境面の負荷の少ない方法として、クローズドシステム、即ち分離・精製後に残存した液を廃水として廃棄せず、次のバッチ以降、リサイクル使用する方法が好ましいと考えて検討を行った。係る観点から鋭意検討の結果、本発明者らは芳香族スルホン酸又はその塩が含窒素芳香環化合物と塩を形成し、本来なら分離が非常に困難な異性体・副生物などが混在する状況においても、溶解度差又は溶剤抽出により、容易に目的とする含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩の分離が可能で、しかも当該塩を塩基性物質により処理して含窒素芳香環化合物を遊離させた後の母液をそのまま次のバッチ以降、リサイクル使用することが可能であることを見いだし本発明に到達した。即ち、本発明は含窒素芳香環化合物の分離精製において、従来の技術よりも環境負荷の少ない分離精製方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記の問題を解決するためになされた本発明の要旨は、
▲１▼含窒素芳香環化合物を、酸性下、水溶媒系又は水と有機溶剤の混合溶媒系で芳香族スルホン酸又はその塩により含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を形成させ、溶解度差又は溶剤抽出により分離し、その後、当該含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を塩基性物質で処理して含窒素芳香環化合物を遊離させ、次いで含窒素芳香環化合物を採取ことを特徴とする含窒素芳香環化合物の分離精製方法；
▲２▼含窒素芳香環化合物が、任意の官能基で置換されたピリジン誘導体、ピロール誘導体、ピリダジン誘導体、ピリミジン誘導体、ピラジン誘導体、ピラゾール誘導体、イミダゾール誘導体、トリアジン誘導体、トリアゾール誘導体、テトラゾール誘導体、キノリン誘導体、イソキノリン誘導体、キナゾリン誘導体、キノキサリン誘導体、ナフチリジン誘導体、オキサゾール誘導体、イソオキサゾール誘導体、チアゾール誘導体、イソチアゾール誘導体又はフェノチアジン誘導体である上記▲１▼記載の方法；
▲３▼芳香族スルホン酸又はその塩が、無置換若しくはヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン基、ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、アセチルアミノ基、Ｎ−モノアルキルアミノ基及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選ばれた１乃至２種以上の官能基が置換したベンゼンモノスルホン酸、ベンゼンジスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、アントラキノンモノスルホン酸若しくはアントラキノンジスルホン酸又はこれらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩若しくは炭素数１〜３のモノ〜トリアルキルアミン塩である上記▲１▼又は▲２▼記載の方法；
▲４▼含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を処理するための塩基性物質が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はアンモニアである上記▲１▼〜▲３▼の何れかに記載の方法；
▲５▼含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を塩基性物質により処理して含窒素芳香環化合物を遊離させ、採取した後に残存した芳香族スルホン酸の塩を含有する母液をリサイクル使用する上記▲１▼〜▲４▼の何れかに記載の方法；
である。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明は上記の構成からなり、その基本操作は、含窒素芳香環化合物に、酸性下、水溶媒系又は水と有機溶剤の混合溶媒系で、芳香族スルホン酸又はその塩を作用させ、含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を形成させ、溶解度差又は溶剤抽出により異性体などと分離し、その後、当該含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を塩基性物質で処理して含窒素芳香環化合物を遊離させ、採取することによって、高品質の含窒素芳香環化合物を得ることからなる。
【０００６】
本発明の方法において、原料として使用する含窒素芳香環化合物は、少なくとも１つの窒素原子を含み他に硫黄原子及び酸素原子を含んでいてもよい単環又は縮合環の芳香族複素環式化合物であり、任意の官能基で置換されていてもよく、例えば、ピリジン及びその誘導体、ピロール及びその誘導体、ピリダジン及びその誘導体、ピリミジン及びその誘導体、ピラジン及びその誘導体、ピラゾール及びその誘導体、イミダゾール及びその誘導体、トリアジン及びその誘導体、トリアゾール及びその誘導体、テトラゾール及びその誘導体、キノリン及びその誘導体、イソキノリン及びその誘導体、キナゾリン及びその誘導体、キノキサリン及びその誘導体、ナフチリジン及びその誘導体、オキサゾール及びその誘導体、イソオキサゾール及びその誘導体、チアゾール及びその誘導体、イソチアゾール及びその誘導体、フェノチアジン及びその誘導体などが例示される。
上記の官能基としては、例えば、炭素数１〜３のアルキル基，ハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、フェノキシメチル基及び炭素数１〜３のアルコキシ基など例示され、これらの官能基は同一又は異なって２種以上が置換していてもよい。
【０００７】
官能基で置換された含窒素芳香環化合物としては、具体的には、例えば、２−クロロ−３−ピコリン、４−クロロ−３−ピコリン、６−クロロ−３−ピコリン、２−ブロモ−３−ピコリン、４−ブロモ−３−ピコリン、６−ブロモ−３−ピコリン、２−クロロ−３−アミンピリジン、４−クロロ−３−アミンピリジン、６−クロロ−３−アミンピリジン、２−ブロモ−３−アミンピリジン、４−ブロモ−３−アミンピリジン、６−ブロモ−３−アミンピリジン、２−クロロ−３−シアノピリジン、４−クロロ−３−シアノピリジン、６−クロロ−３−シアノピリジン、２−ブロモ−３−シアノピリジン、４−ブロモ−３−シアノピリジン、６−ブロモ−３−シアノピリジン、２−ニトロ−４−ヒドロキシピリジン、３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジン、５−ニトロ−４−ヒドロキシピリジン、６−ニトロ−４−ヒドロキシピリジン、２−ヒドロキシメチルピリジン、３−ヒドロキシメチルピリジン、４−ヒドロキシメチルピリジン、２−（フェノキシメチル）ピリジン、３−（フェノキシメチル）ピリジン、及び４−（フェノキシメチル）ピリジン等のピリジン誘導体、２−クロロニコチン酸、４−クロロニコチン酸、５−クロロニコチン酸、６−クロロニコチン酸、２−ブロモニコチン酸、４−ブロモニコチン酸、５−ブロモニコチン酸、６−ブロモニコチン酸、２−アミノニコチン酸、４−アミノニコチン酸、５−アミノニコチン酸、６−アミノニコチン酸、２−ニトロニコチン酸、４−ニトロニコチン酸、５−ニトロニコチン酸、６−ニトロニコチン酸等のニコチン酸類、２−クロロキノリン、３−クロロキノリン、４−クロロキノリン、５−クロロキノリン、６−クロロキノリン、７−クロロキノリン、８−クロロキノリン、５，７−ジクロロキノリン、４，５，７−トリクロロキノリン、２−ブロモキノリン、３−ブロモキノリン、４−ブロモキノリン、５−ブロモキノリン、６−ブロモキノリン、７−ブロモキノリン、８−ブロモキノリン、５，７−ジブロモキノリン、４，５，７−トリブロモキノリン、キナルジン、５−クロロキナルジン、６−クロロキナルジン、７−クロロキナルジン、８−クロロキナルジン、５−ブロモキナルジン、６−ブロモキナルジン、７−ブロモキナルジン及び８−ブロモキナルジン等のキノリン誘導体、３，４−ジメチルイソオキサゾール、３，５−ジメチルイソオキサゾール、３−エチル−５−メチルイソオキサゾール、５−メチル−３−プロピルイソオキサゾール及び５−クロロベンツイソオキサゾール等のイソオキサゾール誘導体、２−クロロオキサゾール、２−ブロモオキサゾール、２，５−ジメチルオキサゾール及び５−クロロベンツオキサゾール等のオキサゾール誘導体、２，４−ジクロロチアゾール、２，４−ジブロモチアゾール、２−クロロ−５−ニトロチアゾール等のチアゾール誘導体などが例示される。
【０００８】
本発明の方法で使用される溶媒としては、水溶媒又は含窒素芳香環化合物の溶解度を向上させるためにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどの親水性有機溶媒と水との混合溶媒が使用され、その使用量は、含窒素芳香環化合物の１．５〜１００重量倍、好ましくは２〜３０重量倍の範囲で用いられる。
液性としては、塩酸、硫酸などを用いた酸性条件下、好ましくは強酸性条件下（ｐＨ１以下）で行われる。
【０００９】
本発明で使用される芳香族スルホン酸としては、含窒素芳香環化合物と塩を形成でき、異性体などとの分離に有効なものであれば特に限定されないが、例えば、無置換又はヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン基、ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、アセチルアミノ基、Ｎ−モノアルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選ばれた１乃至２種以上の官能基が置換したベンゼンモノスルホン酸、ベンゼンジスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸などが例示される。
上記の芳香族スルホン酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、炭素数１〜３のモノ〜トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩などが例示される。
【００１０】
より具体的には、ベンゼンスルホン酸、２−メチルベンゼンスルホン酸、３−メチルベンゼンスルホン酸及び４−メチルベンゼンスルホン酸等のベンゼンモノスルホン酸類、１，２−ベンゼンジスルホン酸、１，３−ベンゼンジスルホン酸、１，４−ベンゼンジスルホン酸等のベンゼンジスルホン酸類、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸等のナフタレンモノスルホン酸類、１，５−ナフタレンジスルホン酸、１，６−ナフタレンジスルホン酸、２，３−ナフタレンジスルホン酸、２，６−ナフタレンジスルホン酸、２，７−ナフタレンジスルホン酸等のナフタレンジスルホン酸類、１−アントラキノンスルホン酸、２−アントラキノンスルホン酸等のアントラキノンモノスルホン酸類、１，５−アントラキノンジスルホン酸等のアントラキノンジスルホン酸類、４−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸等のヒドロキシナフタレンスルホン酸類、７−ヒドロキシ−１，３−ナフタレンジスルホン酸等のヒドロキシナフタレンジスルホン酸類又はそのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩などが使用される。なお、芳香族スルホン酸とその塩は両者を併用してもよい。
芳香族スルホン酸又はその塩の使用量は、所望する含窒素芳香環化合物の純度や収量により適宜調整することができる。例えば、高純度の含窒素芳香環化合物を得る場合には、含窒素芳香環化合物に対する芳香族スルホン酸又はその塩の使用量を少なくし、混在する異性体や副生物と塩を形成しない条件とすることにより、高純度の含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を分離するのが好ましく、また逆に収量を重視する場合には芳香族スルホン酸又はその塩の使用量を多くするのが好ましい。係る観点から、芳香族スルホン酸又はその塩の使用量は、含窒素芳香環化合物に対し０．１〜３．０倍モルの範囲で適宜選択され得るが、通常、０．４〜２．０倍モル、好ましくは０．８〜１．２倍モルの範囲で用いられる。
【００１１】
生成した含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩は、溶解度差によって、濾取することにより目的とする塩を分離することができる。また、場合によっては、含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩は有機溶剤に対する溶解性に差がでてくることもあり、溶剤抽出により、分離し、通常の操作により窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を取り出すこともできる。
なお、その際、窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩の純度をより向上させるために、精製、例えば有機溶媒による再結晶などを行ってもよい。
【００１２】
含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩から含窒素芳香環化合物を遊離させるための塩基性物質としては、当該塩から含窒素芳香環化合物を遊離させ得る物質であれば特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、アンモニア（アンモニア水）などが使用される。含窒素芳香環化合物を遊離・採取した後に残存する、芳香族スルホン酸塩を含有する母液をリサイクル使用する観点からは、含窒素芳香環化合物と塩を形成させる際に使用した芳香族スルホン酸塩と同じカチオン種を有する塩基性物質を使用するのが好ましい。
上記の塩基性物質の使用量は、前述の芳香族スルホン酸又はその塩の使用量と同様に、所望する含窒素芳香環化合物の純度や収量に応じて適宜調整することができるが、含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩に対して０．９〜３．５倍モル、好ましくは１．０〜３．０倍モルの範囲で用いられる。
【００１３】
含窒素芳香環化合物・芳香族スルホン酸塩を水系溶媒（水又は水と親水性有機溶媒との混合溶媒）中で塩基性物質で処理して含窒素芳香環化合物を遊離させると、目的とする含窒素芳香環化合物は結晶として析出又はオイルとして分離し、一方芳香族スルホン酸は塩となり水相に残存する。従って、分液又は濾過により、容易に両者を分離することができ、目的とする含窒素芳香環化合物を採取することができる。また、遊離した含窒素芳香環化合物が結晶として析出又はオイルとして分離してこない場合でも、水と混ざり合わない有機溶剤で抽出することによって、目的とする含窒素芳香環化合物を採取することができる。
かくして分離精製された含窒素芳香環化合物は、再結晶、蒸留などの常法に準じて更に精製することができる。
また、上記の方法で生成した芳香族スルホン酸塩を含む母液は、必要に応じて濃縮などの後処理をした後、含窒素芳香環化合物との塩形成に再利用することができるので、本発明の方法はクローズドシステムで実施することが可能であり、廃水処理の負担を著しく軽減することができる。
【００１４】
【発明の効果】
本発明によれば、芳香族スルホン酸又はその塩を使用し、含窒素芳香環化合物を芳香族スルホン酸の塩とすることにより、異性体や副生物の混在する中から目的とする含窒素芳香環化合物を簡便且つ高品質で分離精製することができる。特に、クローズドシステムで実施することができるので、環境負担が少なく且つコストの低減が図れるという特長を有する。
【００１５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００１６】
実施例１
水５００ｇに濃塩酸９５．７ｇ添加し、純度８０％のクロロ−３−ピコリン１２３．６ｇ（０．６１モル）添加し、そこに１−ナフタレンスルホン酸１２６．７ｇ（０．６１モル）を添加する。７０℃まで昇温し、１時間攪拌後、室温まで徐冷し、析出物を濾取、水洗し、６−クロロ−３−ピコリン・１−ナフタレンスルホン酸塩を得る。こうして得られた６−クロロ−３−ピコリン・１−ナフタレンスルホン酸塩を水３００ｇに溶解させ、３０％水酸化ナトリウム水溶液６６．７ｇを滴下し、１時間攪拌を行った後、塩化メチレンで抽出する。分離した水層については、次バッチ以降、１−ナフタレンスルホン酸ナトリウム水溶液としてリサイクル使用する。塩化メチレン層については、濃縮して、溶剤を留去した後、乾燥し、純度９９．６％の６−クロロ−３−ピコリンが５５．０ｇ得られた。
【００１７】
実施例２
水１５０ｇに濃塩酸９５．７ｇ添加し、粗製のクロロ−３−ピコリン（組成比；６−クロロ−３−ピコリン：２−クロロ−３−ピコリン＝８：２）１２３．６ｇ（０．６１モル）添加し、そこに１−ナフタレンスルホン酸ナトリウム４３．２ｇ（０．１８モル）と実施例１で分離した水層の１−ナフタレンスルホン酸ナトリウム水溶液（０．４２モル）を添加する。７０℃まで昇温し、１時間攪拌後、室温まで徐冷し、析出物を濾取、水洗し、６−クロロ−３−ピコリン・１−ナフタレンスルホン酸塩を得る。こうして得られた６−クロロ−３−ピコリン・１−ナフタレンスルホン酸塩を水３００ｇに溶解させ、３０％水酸化ナトリウム水溶液６６．７ｇを滴下し、１時間攪拌を行った後、塩化メチレンで抽出する。分離した水層については、次バッチ以降、１−ナフタレンスルホン酸ナトリウム水溶液としてリサイクル使用する。塩化メチレン層については、濃縮して、溶剤を留去した後、乾燥し、純度９９．３％の６−クロロ−３−ピコリンが５４．８ｇ得られた。
【００１８】
実施例３
水７５０ｇに濃塩酸７５．１ｇ添加し、純度８０．１％の３−（フェノキシメチル）ピリジン４０．８ｇ（０．１８モル）添加し、そこにメタノール３５０ｇ及び１−ナフタレンスルホン酸ナトリウム４３．２ｇ（０．１８モル）を添加する。５５℃まで昇温し、１時間攪拌後、室温まで徐冷し、析出物を濾取、６０％メタノール水により洗浄し、３−（フェノキシメチル）ピリジン・１−ナフタレンスルホン酸塩を得る。得られた３−（フェノキシメチル）ピリジン・１−ナフタレンスルホン酸塩をメタノール３００ｇと水７５ｇに溶解させ、５５℃に昇温後、２８％アンモニア水１２．４ｇを滴下し、不溶解物がある場合は濾過により除去した後、水１８０ｇを加え、希釈する。段階的に室温まで徐冷し結晶を析出させる。濾取、洗浄、乾燥により、純度９９．５％の３−（フェノキシメチル）ピリジンが３０．９ｇ得られた。１−ナフタレンスルホン酸ナトリウムを含む母液については、リサイクル使用する。
【００１９】
実施例４
水１２０ｇに７８％硫酸４．４５ｇ添加し、純度７６．４％の３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジン９．９９ｇ（０．０５５モル）添加し、６０℃に昇温後、２，６−ナフタレンジスルホン酸ナトリウム１１．７５ｇ（０．０３５モル）を添加する。６０〜６５℃において１．５時間攪拌し、室温まで徐冷し、析出物を濾取、飽和ボウ硝水により洗浄し、３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジン・２，６−ナフタレンジスルホン酸塩を得る。得られた３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジン・２，６−ナフタレンジスルホン酸塩を水４８ｇに溶解させ、２５％アンモニア水５７．６ｇ滴下し、３５℃において１時間攪拌する。その後、酢酸ブチルを注入し、抽出、分液を行い、水層についてはリサイクル使用し、酢酸ブチル層については、濃縮して、溶剤を留去した後、乾燥し、純度９９．２％の３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジンが７．３８ｇ得られた。
【００２０】
実施例５
水８３２ｇに６３％硫酸２１３．７ｇ添加し、純度８６％のキナルジン４００ｇ（２．４モル）添加し、７０℃に昇温後、２−ナフタレンスルホン酸ナトリウム５５２．５ｇ（２．４モル）を添加する。７０〜７５℃において１時間攪拌し、室温まで徐冷し、析出物を濾取、水洗し、キナルジン・２−ナフタレンスルホン酸塩を得る。得られたキナルジン・２−ナフタレンスルホン酸塩を水１８００ｇに溶解させ、４８％水酸化ナトリウム水溶液１８３ｇを滴下し、７０℃で１時間攪拌を行った後、水層と油層に分液する。水層についてはリサイクル使用し、油層については、蒸留して純度９９．０％のキナルジンが２７７．４ｇ得られた。