(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｓ）−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする感染症の治療薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を配合することを特徴とする医薬の生産方法。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を配合することを特徴とする抗菌薬の生産方法。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を配合することを特徴とする感染症治療薬の生産方法。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物の、医薬の生産のための使用。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物の、抗菌薬の生産のための使用。
【請求項１２】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物の、感染症治療薬の生産のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、動物薬、水産用薬又は抗菌性の保存剤として有用なキノロン合成抗菌薬に関し、特に、１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（「キノロン」と略す。）骨格の７位に３−アミノ−４−脂肪族炭化水素基置換ピロリジン−１−イル基を有するキノロン合成抗菌薬に関する。尚、キノロン合成抗菌薬には、単なるキノロン骨格を有するものの他に、２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（「ピリドベンズオキサジン」と略す。）の如く更に縮合環を有するキノロン母核を基本骨格とするものも含まれる。
【背景技術】
【０００２】
キノロン合成抗菌薬は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤に発展し、多くの化合物が臨床の場に供されている。【０００３】
しかし、近年、臨床の場ではキノロン合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつある。例えば、グラム陽性菌において、β−ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、そしてアミノ配糖体系抗菌薬に非感受性の腸球菌（ＶＲＥ）などのグラム陽性球菌の如くキノロン合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であって、更にキノロン合成抗菌薬に低感受性の菌も増加している。従って、特に臨床の場では、グラム陽性球菌に対する有効性が更に高い薬剤が望まれている。【０００４】
また、キノロン合成抗菌薬の一部については、非ステロイド性の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）との服用による痙攣、中枢作用（ふらつき、頭痛、不眠などの軽度な中枢神経障害、及び痙攣などの重篤な副作用）、光毒性（光線過敏症）、肝毒性、心毒性（致死的不整脈を誘発する心電図異常として観察される異常）、血糖値異常等の副作用の誘発が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン合成抗菌薬の開発が求められている（例えば、非特許文献１参照）。【０００５】
一方、キノロン合成抗菌薬の抗菌活性、体内動態及び安全性には、キノロン骨格の７位（又はそれに相当する位置）に存在する置換基の構造が大きく影響することが知られている。キノロン骨格の７位が３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル基で置換されたキノロン誘導体は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を有することが知られている（例えば、非特許文献２、３参照）。【０００６】
しかし、上記の３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル基で置換されたキノロン誘導体の多くは、置換又は無置換ピペラジニル基を置換基として有するキノロン誘導体と比較して、染色体異常の発現率、細胞毒性及びマウスやラットの骨髄小核誘発作用が強い上に、選択毒性が低いために、細菌だけでなく真核生物の細胞に対しても作用し（非特許文献３参照）、医薬又は動物薬としての使用は困難であり、実際にこれまで臨床に供されたものはない。【０００７】
本発明の化合物に関連する、７位が３−アミノ−４−アルキルピロリジン−１−イル基で置換されたキノロン誘導体として下記のものが知られている（特許文献１及び２参照）。【０００８】
【化１】
0004820290.tif 000002
【０００９】
この一般式における置換基の定義は、特許文献１等において定義されたものであって、同じ記号であっても本明細書における置換基の定義とは無関係である。また、具体的に開示された化合物は、ピロリジニル基（基Ｒ２に相当）の４位置換基がメチル基の化合物だけである。【００１０】
特許文献３及び４には、下記構造のものが開示されているが、ピロリジニル基の４位置換基としてメチル基のみが例示されている（この化合物における置換基の定義は、特許文献３等において定義されたものであって、同じ記号であっても本明細書における置換基の定義とは無関係である。）。【００１１】
【化２】
0004820290.tif 000003
【００１２】
更に、下記のピリドベンズオキサジン骨格のものも開示されているが、７位置換基がシス−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル基であるため、当該化合物はジアステレオマー混合物となる。【００１３】
【化３】
0004820290.tif 000004
【００１４】
特許文献５には、ピロリジニル基（基Ｒ２に相当）の４位置換基としてメチル基、キノロン骨格の１位置換基（基Ｒ１に相当）として２−フルオロシクロプロピル基を有する下記化合物が開示されているが（特許文献５におけるこの化合物における置換基の定義は、当該文献５において定義されたものであって、同じ記号であっても本明細書における置換基の定義とは無関係である。）、無置換のシクロプロピル基が好ましいとされている。【００１５】
【化４】
0004820290.tif 000005
【００１６】
特許文献６には、１位置換基としてハロゲノシクロプロピル基については全く開示されていない。【００１７】
特許文献７には、ピロリジニル基の４位置換基としてエチル基が開示されているが、具体例はなく、しかもキノロン骨格の１位置換基は無置換のシクロプロピル基に限定されている。【００１８】
特許文献８及び９には、ピロリジニル基の４位置換基（基Ｒ１に相当）としてエチル基も開示されているが（特許文献８及び９におけるこの化合物における置換基の定義は、当該文献８等において定義されたものであって、同じ記号であっても本明細書における置換基の定義とは無関係である。）、キノロン骨格の１位置換基は無置換のシクロプロピル基である。【００１９】
【化５】
0004820290.tif 000006
【００２０】
更に、特許文献１０及び１１には、下記化合物が開示されている。【００２１】
【化６】
0004820290.tif 000007
【００２２】
【特許文献１】特許第２９１７０１０号明細書
【特許文献２】米国特許第５５８７３８６号明細書
【特許文献３】欧州特許第２０８２１０号明細書
【特許文献４】米国特許第４７５３９５３号明細書
【特許文献５】特開昭６３−２６４４６１号公報
【特許文献６】米国特許第４８５５２９２号公報
【特許文献７】特開昭６４−８３０６８号公報
【特許文献８】国際公開第９６／２２９８８号パンフレット
【特許文献９】特開平８−２５９５６１号公報
【特許文献１０】欧州特許第２４２７８９号明細書
【特許文献１１】米国特許第４８８６８１０号明細書
【非特許文献１】小林宏行編、ニューキノロン剤の臨床応用、医薬ジャーナル社（２００１年）
【非特許文献２】インターナショナル  ジャーナル  オブ  アンチミクロビアル  エージェンツ、第１６巻、第５頁（２０００年）
【非特許文献３】ジャーナル  オブ  アンチミクロビアル  ケモセラピー、第３３巻、第６８５頁（１９９４年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
従って、本発明は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して強力な抗菌活性と高い選択毒性を有し、しかも痙攣等の副作用のない高い安全性を有するキノロン系抗菌剤及び感染症治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、又はそれらの水和物が、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して、公知のキノロン系合成抗菌薬とほぼ同等な抗菌活性を示し、しかも抗菌薬及び感染症治療薬として高い安全性を兼ね備えていることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）：【００２５】
【化７】
0004820290.tif 000008
【００２６】
［式中、Ｒ１は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド又はトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わし；
Ｒ２は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わすが、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方又は両方がアルキル基の場合は、当該アルキル基には、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基及び炭素数１から６のアルコキシ基からなる群から選ばれる基が置換していてもよい；
Ｒ３は、炭素数２〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基を表わし；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わし；
Ｒ６は、炭素数３〜６のハロゲノシクロアルキル基を表わし；
Ｒ７は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７のアルコキシメチル基又は炭素数１〜６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表わし；
Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を表わし；
Ａは、窒素原子又は式（ＩＩ）：【００２７】
【化８】
0004820290.tif 000009
【００２８】
（式中、Ｘ２は、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を表わすが、また、このＸ２と上記のＲ６とは、母核の一部を含んで環状構造を形成してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、更にこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基が置換していてもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。］
で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を提供する。【００２９】
本発明はまた、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｓ）−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物；
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物；
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物を提供する。【００３０】
本発明はまた、前記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬、抗菌薬及び感染症治療薬を提供する。【００３１】
本発明はまた、前記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする疾病の治療方法；
前記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする感染症の治療方法を提供する。【００３２】
本発明はまた、前記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を配合することを特徴とする医薬の生産方法；
前記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を配合することを特徴とする抗菌薬の生産方法；
前記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を配合することを特徴とする感染症治療薬の生産方法を提供する。【００３３】
本発明は更に、前記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の、医薬の生産のための使用；
前記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の、抗菌薬の生産のための使用；
前記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の、感染症治療薬の生産のための使用を提供する。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の置換ピロリジン誘導体は、公知のキノロン系合成抗菌薬と比較して、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する抗菌活性はほぼ同等であるが、痙攣誘発作用及び染色体異常誘発作用が弱く、高い安全性を有する。従って、本発明の置換ピロリジン誘導体は、抗菌薬及び感染症治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
前記式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の各置換基について説明する。【００３６】
Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド又はトリペプチド由来の置換カルボニル基である。また、Ｒ２は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基である。Ｒ１及びＲ２で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等の直鎖状アルキル基又はイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の分枝鎖状アルキル基が挙げられる。Ｒ１及びＲ２としては、共に水素原子であるか、又はいずれか一方が水素原子で、他方が炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましい。更に、共に水素原子であるか、又はいずれか一方が水素原子で、他方がメチル基であることが特に好ましい。【００３７】
また、Ｒ１がアミノ酸、ジペプチド又はトリペプチド由来の置換カルボニル基である式（Ｉ）の化合物はプロドラッグとして有用である。このようなプロドラッグを得るための置換基としては、例えば、グリシン、アラニン、アスパラギン酸等のアミノ酸類、グリシン−グリシン、グリシン−アラニン、アラニン−アラニン等のジペプチド類、及びグリシン−グリシン−アラニン、グリシン−アラニン−アラニン等のトリペプチド類から導かれる置換カルボニル基を挙げることができる。【００３８】
Ｒ１及びＲ２のいずれか一方又は両方がアルキル基であるとき、当該アルキル基には、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群から選ばれる基が置換していてもよい。当該アルキル基に水酸基又はアミノ基が置換する場合、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基等が好ましい。
アルキル基にハロゲン原子が置換する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を例示することができる。
アルキル基にアルキルチオ基又はアルコキシ基が置換する場合、アルキル基は直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基又はアルコキシ基もアルキル基は直鎖状又は分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、更にはアルキルチオ基も炭素数１から３までのものが好ましい。更に好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、更にはアルコキシ基も炭素数１から３までのものが好ましい。更に好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。【００３９】
Ｒ３で示される炭素数２〜６のアルキル基としては、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等の直鎖状アルキル基又はイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の分枝鎖状アルキル基が挙げられ、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基が好ましく、特にエチル基が好ましい。炭素数３〜６のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、シクロプロピル基又はシクロブチル基が好ましく、特にシクロプロピル基が好ましい。炭素数２〜６のアルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基等が挙げられ、ビニル基又はイソプロペニル基が好ましく、特にビニル基が好ましい。これらのＲ３の中で、エチル基が特に好ましい。【００４０】
Ｒ４及びＲ５としては、各々独立に、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、共に水素原子であることが好ましい。炭素数１〜６のアルキル基としては、前記と同様なものを挙げることができる。【００４１】
Ｒ６で示される炭素数３〜６のハロゲノシクロアルキル基とは、１又は２個のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された前記のシクロアルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基としては、モノハロゲノシクロプロピル基又はジハロゲノシクロプロピル基が好ましく、特にモノフルオロシクロプロピル基が好ましい。【００４２】
Ｒ７としては、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、前記炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７のアルコキシメチル基及び炭素数１〜６のアルキレン基とフェニル基とからなるフェニルアルキル基が挙げられる。炭素数２〜７のアルコキシメチル基は、前記炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を意味し、具体的には、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基等が挙げられる。炭素数１〜６のアルキレン基とフェニル基とからなるフェニルアルキル基としては、具体的には、フェニルメチル基、フェネチル基等が挙げられる。これらのＲ７のうちで、特に水素原子が好ましい。【００４３】
カルボン酸部分がエステルとなったキノロンカルボン酸誘導体は、合成中間体やプロドラッグとして有用である。合成中間体として有用なエステルとしては、例えば、アルキルエステル類、ベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類及びフェニルエステル類が挙げられる。プロドラッグとして有用なエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルである。例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステル、フタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステル、３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等が挙げられる。【００４４】
Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子であり、水素原子又はフッ素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。【００４５】
Ａで示される部分構造において、Ｘ２は炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基である。炭素数１〜６のアルキル基としては前記のものを挙げることができる。また、炭素数１〜６のアルコキシ基はそのアルキル基から導かれるアルコキシ基でよい。これらのうちで、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましく、特にメチル基又はメトキシ基が好ましい。また、当該部分構造は、Ｘ２とＲ６とがキノロン骨格の一部を含んで形成された環状構造であってもよい。ここで形成される環は、５〜７員環の大きさが好ましく、６員環が特に好ましい。また形成される環は飽和でも不飽和でもよい。当該環状構造は、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を環の構成原子として含んでいてよく、更に前記炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい。形成される環状構造としては、酸素原子を含み、更にメチル基で置換されていることが好ましい。当該環状構造を形成する部分構造としては、式：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（−ＣＨ３）−の構造（右端の炭素原子が窒素原子に結合する）のものが好ましい。
このような部分構造を有する本発明の化合物（Ｉ）としては、下記式（Ａ）で表わされるピリドベンズオキサジン骨格を基本とするものが好ましい。【００４６】
【化９】
0004820290.tif 000010
【００４７】
［式中、矢印は、前記ピロリジン環への結合手であり、Ｘ１及びＲ７は前記定義のとおりである。］【００４８】
本発明の式（Ｉ）の化合物において、７位の置換基（ピリドベンズオキサジン骨格の場合は、１０位の置換基である。）である３−アミノ−４−脂肪族基置換ピロリジン−１−イル基は次の式（Ｂ）：【００４９】
【化１０】
0004820290.tif 000011
【００５０】
で表されるが、この３位及び４位の不斉炭素に由来して、この置換基部分だけに依存して４種類の光学異性体が存在することとなる。このうちでは３，４−シス体が好ましく、より好ましくは（３Ｓ，４Ｓ）−配置又は（３Ｓ，４Ｒ）−配置のものであり、特に（３Ｓ，４Ｓ）−配置である式（Ｂ１）のものが好ましい。【００５１】
【化１１】
0004820290.tif 000012
【００５２】
［式（Ｂ）及び式（Ｂ１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記定義のとおりである。］【００５３】
また、Ｒ６のハロゲノシクロプロピル基の立体化学的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とキノロンカルボン酸骨格が１，２−シス配置であることが好ましい。ここで、「シス配置」とは、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とキノロンカルボン酸骨格とがシス配置であることを意味する。シス配置としては、（１Ｒ，２Ｓ）−配置及び（１Ｓ，２Ｒ）−配置があるが、これらのうちで前者が好ましい。【００５４】
前記式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は構造上ジアステレオマーの存在するものであるが、本発明の化合物を動物、あるいはヒトに投与する際は、単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。「単一のジアステレオマーからなる」とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、物理定数や活性に対して影響を与えない程度に他のジアステレオマーが含まれている場合であってもよい。また、「立体化学的に単一」とは、光学異性体が存在する場合に、１種の光学活性体のみによって化合物が構成されている場合だけでなく、物理定数や活性に対して影響を与えない程度に他の光学活性体が含まれている場合を含む。本発明の化合物（Ｉ）としては、７位置換基において３位及び４位が（３Ｓ，４Ｓ）−配置であって、かつＲ６のハロゲノシクロプロピル基が（１Ｒ，２Ｓ）−配置であるもの、又は（３Ｓ，４Ｓ）−配置であるものが好ましいが、キノロン骨格を含めて考えると前記のピリドベンズオキサジン骨格を有するものが特に好ましい。【００５５】
本発明の化合物（Ｉ）は、遊離体のままでもよいが、酸付加塩又はカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩類、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等のカルボン酸塩類などの有機酸塩類を挙げることができる。カルボキシル基の塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩類；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩類；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などを挙げることができる。また、本発明の化合物（Ｉ）の遊離体、酸付加塩又はカルボキシル基の塩は、水和物として存在することもある。【００５６】
本発明の化合物（Ｉ）の具体例としては、以下のものを挙げることができる；
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｓ）−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号１）；
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号２）；
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号３）；
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−プロピルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号４）；
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−プロピルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号５）；
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−プロピルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号６）；
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ビニル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号７）；
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−シクロプロピルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号８）；
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−シクロプロピルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号９）；
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−イソプロプロピル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号１０）；
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号１１）；
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号１２）；
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号１３）；
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号１４）；
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号１５）；
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−イソプロピルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号１６）；
６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−イソプロピル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号１７）。【００５７】
これらのうちで、特に、７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｓ）−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号１）；７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号２）、又は（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号３）が好ましい。【００５８】
式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、好ましい一例を挙げれば、例えば、一般式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）：【００５９】
【化１２】
0004820290.tif 000013
【００６０】
［Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１及びＡは前記定義のとおりであり；
Ｘ２は脱離基であり；
Ｑは炭素数１〜６のアルキル基である。］【００６１】
で表わされる化合物か、あるいはこれらの化合物の−ＣＯＯＲ７部分が−ＣＯＯＢＦ２や−ＣＯＯＢ（ＯＡｃ）２等に変換されたホウ素キレート化合物に対して、一般式（ＶＩＩ）：【００６２】
【化１３】
0004820290.tif 000014
【００６３】
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記定義のとおりである。］【００６４】
で表わされる３−アミノ−４−脂肪族置換ピロリジン誘導体又はその付加塩と反応させることによって製造できる。尚、式（ＶＩＩ）の化合物は、環内の窒素原子が保護された化合物から反応時にこの保護基を脱離して用時調製して使用することもできる。脱離基Ｘ２としては、メタンンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基又はハロゲン原子が挙げられる。付加塩としては、前記のものが挙げられる。製造法の詳細については、国際公開第０２／４０４７８号パンフレット、特願第２００３−３３６８６４号明細書等に記載がある。また、ホウ素キレート化合物を用いて反応を実施するとき、このホウ素キレート化合物は公知の方法に従って製造することができる。更に、ホウ素キレート化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、塩基存在下に実施すればよく、反応後は、このホウ素キレート部分は塩基存在下に加水分解することで切断でき、これらは具体的には公知の方法にしたがって実施すればよい。【００６５】
次に、３−アミノ−４−脂肪族置換ピロリジン誘導体、特に（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−脂肪族置換ピロリジン誘導体の代表的な製造方法を説明するが、この例に限定されるものではない。【００６６】
【化１４】
0004820290.tif 000015
【００６７】
［式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表わし；Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を表わし；Ｘ３は、求核置換反応の脱離基を表わし；Ｒ８は、前記Ｒ３で定義したとおりである。］【００６８】
工程１では、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヒドロキシメチルピロリジンのヒドロキシメチル基部分に求核置換反応（工程２）のための脱離基を導入する。尚、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヒドロキシメチルピロリジンは、国際公開第９９／６５９１８号パンフレットに記載の方法に準じて製造できる。脱離基としては、例えば、置換スルホニルオキシ基が挙げられ、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基が好ましく、特にｐ−トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。また、脱離基としては、ハロゲン原子でもよく、その場合は臭素原子又はヨウ素原子が好ましい。置換スルホニルオキシ基の導入反応及びハロゲン化の条件は、通常使用する条件でよい。【００６９】
工程２では、求核置換反応により炭素−炭素結合を形成する。反応試薬としては、一般に、ハロゲン化アルキルとのカップリング反応に用いられる有機アルキルリチウム試薬、グリニヤール試薬、ＳＮ２型置換反応に用いる有機銅試薬（例えば、ジアルキル銅リチウム・リチウムハライド、ジアルキル銅リチウム・ルイス酸錯体等のギルマン試薬）などが挙げられる。これらのうちで、メチルリチウムが好ましい。反応は、通常、有機金属に不活性な溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒）を用いて行うことができる。また、試薬は、市販又は用時調製したもの、又は反応系にて調製したものを使用することができる。【００７０】
工程３のピロリジン環１位の脱保護は、他の官能基や立体配置を変化させない条件で行うのであれば特に制限されない。例えば、１位の保護基としてベンジルオキシカルボニル基を使用する場合、パラジウム触媒による接触還元が一般的に使用されるが、水素ガスの代わりにギ酸アンモニウムなどを水素源として用いてもよい。その他、トリエチルシランなどの有機シランを用いる方法、強酸条件（例えば、臭化水素酸−酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸−トリフルオロ酢酸）、ナトリウム−液体アンモニア（バーチ還元条件）を用いる方法などがある。水素雰囲気下、パラジウム触媒を使用するのが好ましい。【００７１】
工程４のヒドロキシメチル基の酸化は、通常実施される条件であれば特に制限されない。酸化試薬としては、例えば、デスマーチン試薬、（スワン酸化を含めた）ジメチルスルホキシド、テトラプロピルアンモニウム  パールテネート（ＴＰＡＰ）／４−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）などのルテニウム試薬、ピリジニウム  クロロクロメート（ＰＣＣ）やコリンズ試薬など酸化クロム試薬が挙げられる。酸化反応又は反応の後処理は、ピロリジン環４位のホルミル基の異性化［（４Ｓ）−体から（４Ｒ）−体への異性化］が起こらない条件下に行うのが好ましい。異性化が起きた場合は、不要なエナンチオマー［（４Ｒ）−体］をクロマトグラフィーなどの操作にて分離すればよい。上記の酸化条件のうちでは、デスマーチン試薬による酸化反応が好ましく、生成物を精製することなく次工程に使用するのが好ましい。【００７２】
工程５では、アルデヒドのカルボニル基をメチレン化する。メチレン化反応としては、通常、ウィッティヒ反応が使用されるが、上記異性化が起こらない条件下に行うのが好ましい。テッベ試薬、グルビュス試薬、野崎−ロンバート試薬などの有機チタン試薬を用いる方法でもよい。ジヨードメタンを使用するのが好ましい。【００７３】
工程６では、ピロリジン環４位のビニル基又はビニリデン基の炭素−炭素二重結合を保持しつつ、ピロリジン環１位の保護基を除去することが必要である。このような条件としては、工程３で挙げた強酸条件の他、水酸化バリウムを用いる方法が挙げられる。ナトリウム−液体アンモニアを用いる方法が好ましい。【００７４】
工程７では、炭素−炭素二重結合にカルベン（又はカルベノイド）を付加させてシクロプロパン環を形成する。反応に使用される試薬としては、ジヨードメタン／亜鉛−銅錯体、ジヨードメタン／ジエチル亜鉛、ジヨードメタン／ヨウ化サマリウム、ジブロモメタン／ニッケル錯体、ジアゾメタン／パラジウム錯体に代表されるジアゾメタン／遷移金属錯体などが挙げられ、ジアゾメタン／酢酸パラジウム錯体が好ましい。【００７５】
工程８は、工程３と同様の条件で実施することができる。尚、遷移金属触媒を用いる接触還元（接触加水素分解反応）により、シクロプロパン環が開裂又は転位しない条件を使用する。【００７６】
工程９のアルデヒドの酸化反応は、例えば、四酢酸鉛、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩、過ヨウ素酸ナトリウム（ルテニウム触媒使用）、クロム酸、酸化銀、次亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム、過酸化水素などにより実施することができる。これらのうちで、次亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウムが好ましい。【００７７】
工程１０のカルボン酸のエステル化反応は、例えば、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フッ化ホウ素酸などの酸触媒存在下にアルコールを作用させる方法、脱水剤を用いるエステル化反応（活性エステルを経由する方法、アルコールを活性化させる方法）、ジアゾメタンなどを用いるＯ−アルキル化方法、酸触媒下にアルケン及びアルキンを用いる方法、カルボン酸塩を経由するアルキル化法、酸無水物や酸ハロゲン化物を経由する方法などが挙げられる。これらのうちで、ジアゾメタンを用いる方法が好ましい。【００７８】
工程１１では、エステルに有機金属試薬を付加させて、三級アルコールに変換する。反応に使用される試薬としては、グルニヤール試薬、有機リチウム試薬、有機セリウム試薬、有機チタン試薬、有機亜鉛試薬、有機アルミニウム試薬、有機銅試薬、有機サマリウム試薬などが挙げられる。反応は、通常、有機金属に不活性溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒）を用いて行う。これらの有機金属試薬のうちでは、グルニヤール試薬、有機リチウム試薬又は有機セリウム試薬が好ましく、グルニヤール試薬が好ましい。反応は、前記異性化を避けるため、−３０〜０℃の温度範囲にて行うのが望ましい。【００７９】
工程１２では、三級アルコール誘導体を脱水してアルケンに変換する。反応は、一般的な脱水（脱離）反応であればよく、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを用いる酸触媒脱水反応、アルミナなどを触媒として用いる脱水反応、スルホン化剤、エステル化剤などによる脱水反応（例えば、塩化チオニル−ピリジン）、エステル又はスルホン酸エステルの１，２−脱離反応（例えば、置換スルホニルオキシ基に塩基を作用させる）などが挙げられ、メタンスルホニルクロリドが好ましい。【００８０】
工程１３では、ビニリデン基の炭素−炭素二重結合を、接触還元してイソプロピル基に変換する。炭素−炭素二重結合の還元と１位の脱保護を同時に行うこともできる。パラジウム触媒を使用する接触還元反応の他に、水素ガスの代わりにギ酸アンモニウムなどを用いる触媒的水素転化反応が使用できる。また、他の官能基に影響を与えないのであれば、有機金属塩／金属ヒドリド試薬（例えば、塩化コバルト／水素化ナトリウムなど）を用いる還元反応、ヒドロホウ素化反応−プロトン化反応なども使用することができる。水素雰囲気下、パラジウム−炭素触媒を使用することが好ましい。【００８１】
工程１４は、工程３と同様である。【００８２】
工程１５では、ピロリジン環４位のホルミル基の絶対配置を（４Ｓ）−体から（４Ｒ）−体へ変換する。この異性化は、適宜な溶媒中にて、トリエチルアミンや１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基、又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いて行うことができるが、トリエチルアミンが好ましい。反応は−７８〜４０℃の温度範囲にて実施することが好ましい。異性化の転化率が１００％に満たない場合は、必要なエナンチオマーである（４Ｒ）−体をクロマトグラフィー等にて分離精製すればよい。【００８３】
工程１６は、工程５と同様に実施できるが、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用することが好ましい。また、工程１７は、工程１３と同様、工程１８は、工程３と同様である。工程１６〜１８を同時に行うこともできる。【００８４】
本発明の化合物（Ｉ）は、前記一般式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）及び（ＶＩＩ）で表わされる化合物より、例えば、下記の方法によって製造できる。後記実施例の化合物番号１の化合物を例にその製造方法を説明する。【００８５】
【化１５】
0004820290.tif 000016
【００８６】
化合物（４）は、化合物（２）を適当な溶媒に溶解し、塩基存在下、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−脂肪族置換ピロリジン（３）を反応させることにより得ることができる。保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の他に、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基等が使用できる。塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩又は水酸化物塩、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルピペリジン等が使用できるが、トリエチルアミンが好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限されず、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、エタノール、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン又はＮ−メチルピロリドンが好ましく、特にジメチルスルホキシド又はスルホランが好ましい。
更に、化合物（４）を加水分解し、次いでアミノ基の保護基を脱保護することにより、本発明の化合物（Ｉ−１）を得ることができる。化合物（４）の加水分解は、通常使用される条件下で実施すればよい。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、塩基を作用させることにより実施できる。塩基としてはトリエチルアミンが好ましい。反応は氷冷下で行うのが好ましい。脱保護は使用した保護基に適した条件下で実施できるが、例えば、上記加水分解物を濃塩酸で処理することにより行われる。反応終了後は、反応液を例えば水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とする。
なお、ホウ素キレート化合物である化合物（４）の代わりにカルボン酸化合物を使用しても目的物を得ることができる。【００８７】
本発明の化合物（Ｉ）は、公知のキノロン合成抗菌剤とほぼ同等の強い抗菌作用を有し、痙攣誘発作用及び染色体異常誘発作用が弱く、安全性が高いことから、ヒト、動物及び魚類用の医薬として、又は農薬、食品の保存剤として使用することができる。本発明の化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇ〜１ｇであり、１００〜５００ｍｇがより好ましい。また、動物用としての投与量は投与の目的、処置すべき動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的に動物の体重１ｋｇ当たり１〜２００ｍｇであり、５〜１００ｍｇがより好ましい。この一日量を一日１回、又は２〜４回に分けて投与する。尚、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。【００８８】
本発明の化合物（Ｉ）は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療、予防又は軽減することができる。本発明の化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類としては、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等が挙げられる。【００８９】
これらの病原体によって引き起される疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疸、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等が挙げられる。【００９０】
更に本発明の化合物（Ｉ）が有効な抗酸菌類として、結核菌群（マイコバクテリウム  チュバクロシス、Ｍ．ボビウス、Ｍ．アフリカナム）、非定型抗酸菌群（Ｍ．カンサシイ、Ｍ．マライナム、Ｍ．スクロファセウム、Ｍ．アビウム、Ｍ．イントラセルラーレ、Ｍ．キセノビ、Ｍ．フォーチュイタム、Ｍ．チェロネー）等が挙げられる。これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの３つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管・気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜・脳、消化器（腸・肝臓）、皮膚、乳腺、眼、中耳・咽頭、尿路、男性性器、女性性器等に見られる。非定型抗酸菌症（非結核性抗酸菌症）の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等が挙げられる。【００９１】
また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等が挙げられる。【００９２】
本発明の化合物（Ｉ）を含有する抗菌薬は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の化合物を含有する抗菌薬の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁剤液等が挙げられる。注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよく、これらを含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、多投与量を同一の容器に収納してもよい。外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等が挙げられる。固形製剤としては、活性化合物と共に製剤学上許容されている添加剤を含んでいてもよく、当該添加剤としては、例えば、充填剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等が挙げられる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等が挙げられるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。【００９３】
以下に本発明の化合物を含有する抗菌薬の製剤例を示す。
製剤例１．    [カプセル剤]  ：  
実施例１の化合物                  １００．０ｍｇ
コーンスターチ                        ２３．０ｍｇ
ＣＭＣカルシウム                      ２２．５ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース            ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              １．５ｍｇ    
計                              １５０．０ｍｇ【００９４】
製剤例２．    [溶液製剤]  ：  
実施例２の化合物                      １〜１０ｇ
酢酸又は水酸化ナトリウム            ０．５〜２ｇ
パラオキシ安息香酸エチル              ０．１ｇ
精製水                          ８７．９〜９８．４ｇ    
計                                    １００ｇ【００９５】
製剤例３．    [飼料混合用散剤]  ：  
実施例３の化合物                      １〜１０ｇ
コーンスターチ                ８９．５〜９８．５ｇ
軽質無水ケイ酸                            ０．５ｇ    
計                                    １００ｇ
【実施例】
【００９６】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００９７】
［参考例１］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチルピロリジン
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリジン（５，００ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解した後、室温にてｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．０８ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（１７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２４時間攪拌した。冷却下、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び１ｍｏｌ／ｌ塩酸（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して、標記化合物６．２７ｇ（８７％）を無色アモルファス状物質として得た。【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４２（９Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．５Ｈｚ），４．２５−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．【００９９】
［参考例２］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−エチルピロリジン
ヨウ化銅（Ｉ）（１１．８ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、メチルリチウム（１２１ｍＬ，１．０２Ｍ，ジエチルエーテル溶液）を加え、３０分間攪拌した。反応液を−７８℃に冷却後、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチルピロリジン（６．２７ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１４０ｍＬ）溶液を加え、徐々に昇温した後、氷冷下、１時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）及び２８％アンモニア水（２５ｍＬ）を加え、更に水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３から１：２）で精製して、標記化合物３．０９ｇ（７１％）を無色油状物質として得た。【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９３−０．９７（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．２７−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．４１−３．６８（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４７−４．６４（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３３２１，２９６６，２９３７，２８７７，１６８４，１５２５，１４５４，１４１７，１３６３，１３３１，１２４４，１１６１．
［α］Ｄ１９．５  −２．４９°（ｃ１．０００，ＣＨＣｌ３）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４＋Ｈ：３４９．２１２７．Ｆｏｕｎｄ：３４９．２１１７．【０１０１】
［参考例３］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−エチルピロリジン
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−エチルピロリジン（５１４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒（５０ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物３２４ｍｇ（定量的）を無色油状物質として得た。【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２１−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．１Ｈｚ），３．１２−３．２４（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋１）＋．【０１０３】
［実施例１］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号１）【０１０４】
【化１６】
0004820290.tif 000017
【０１０５】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−エチルピロリジン（３２４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（４８４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２４μｌ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、析出した黄色固体をろ取し、エタノール（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）を加え溶解し、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）を加え、９０℃のオイルバス上にて４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２）にて抽出後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸（１０ｍＬ）を室温にて加え、３０分間攪拌した。反応液をクロロホルム（５０ｍＬ×３）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１１．０とし、次にｐＨ７．４に調整して、メタノール：クロロホルム＝１：４混合溶液（２００ｍＬ×２）、クロロホルム（１００ｍＬ）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール／２８％アンモニア水（６：１）混合溶媒系より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物４４１ｍｇ（８０％）を黄色結晶として得た。【０１０６】
ｍｐ：２１７−２１９℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９３−１．０２（３Ｈ，ｍ），１．３６−１．５７（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．２１（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．４８−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｓ），３．９５−４．０４（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３３８８，３０７８，３０３７，２９５２，２８７３，１７２４，１６１８，１５１０，１４３５，１３６７，１３２７，１２７１，１２３０．
［α］Ｄ２４．２  −１２１．０３°（ｃ０．３９７，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＨ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．３２；Ｈ，５．７５；Ｎ，１０．２０％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．４９；Ｈ，５．６７％；Ｎ，１０．２９．【０１０７】
［実施例２］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号２）【０１０８】
【化１７】
0004820290.tif 000018
【０１０９】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−エチルピロリジン（３１１ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のスルホラン（４ｍＬ）溶液に、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（４５５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２１μｌ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、４５℃のオイルバス上にて４８時間攪拌した。反応液にエタノール（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、９０℃のオイルバス上にて５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）にて抽出後、得られた有機層を水（５０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた褐色オイル状物質に、濃塩酸（１０ｍＬ）を室温にて加え、反応液をクロロホルム（５０ｍＬ×３）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次にｐＨ７．４に調整して、クロロホルム（２００ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物６５．０ｍｇ（１２％）を淡褐色結晶として得た。【０１１０】
ｍｐ：２１４−２１６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１５−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．６６（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４９−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．０９（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６４．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３３９０，３０８４，３０３７，２９６４，２９１２，１７１２，１６１６，１５１０，１４６８，１４３５，１３５０，１３０８．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．６７；Ｈ，５．９８；Ｎ，１０．６１；Ｆ，９．６０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．８５
；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．５３；Ｆ，９．５５．【０１１１】
［実施例３］
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸（化合物番号３）【０１１２】
【化１８】
0004820290.tif 000019
【０１１３】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−エチルピロリジン（１３８ｍｇ，６４４μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（１９３ｍｇ，５８７μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９８．２μｌ，７０４μｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、エタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え溶解し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、９０℃のオイルバス上にて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸（６ｍＬ）を室温にて加え、３０分間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸（２０ｍＬ）を用いて分液ロートに移し、クロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次にｐＨ７．４に調整して、クロロホルム（２００ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノール／２８％アンモニア水（１０：１）混合溶媒系より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物１７６ｍｇ（７９％）を黄色結晶として得た。【０１１４】
ｍｐ：２３９−２４１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３４−１．５１（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．４３−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３３８８，３０３５，２９７２，２８７１，１６９７，１６１２，１５２０，１４３１，１４００，１３４４，１３１５，１２７３，１２０３．
［α］Ｄ２４．８  −２０７．１５°（ｃ０．３９０，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＨ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．０７；Ｈ，５．９７；Ｎ，１１．０６；Ｆ，５．００．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．３０；Ｈ，５．８６；Ｎ，１１．１２；Ｆ，５．０２．【０１１５】
［参考例４］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−プロピルピロリジン
窒素雰囲気下、−３０℃にて、ヨウ化銅（３８ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（３．６ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ，０．８９Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下後、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチルピロリジン（４００ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４ｍＬ）溶液を滴下した。１０℃まで徐々に昇温しながら２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、２８％アンモニア水を順次加えた後、不溶物が溶解するまで撹拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を溶媒濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物１０６ｍｇ（３６．９％）を白色結晶として得た。【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９０−０．９２（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．４５（１３Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．４０−３，６８（３Ｈ，ｍ），４．１８−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３２８２，２９５８，２８７３，１６９８，１６８１，１６６６，１４１３，１１６２，１０６０，６９６．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ３１Ｏ４Ｎ２：３６３．２２８４．Ｆｏｕｎｄ：３６３．２２６６．【０１１７】
［参考例５］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−プロピルピロリジン
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−プロピルピロリジン（４．０２ｇ，１１．０９ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素触媒（１．０ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）混合物を、常圧の水素雰囲気下、２０時間激しく撹拌した。不溶物をセライトろ過で除去後、エタノールを減圧留去した。残留物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解後、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物２．３４ｇ（９２．４％）を無色油状物として得た。【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１８−１．４５（１３Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｂｒ），２．０６−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．０Ｈｚ），３．１２−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋＋１）．【０１１９】
［実施例４］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−プロピルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号４）【０１２０】
【化１９】
0004820290.tif 000020
【０１２１】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−プロピルピロリジン（３４２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（５０５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加え、室温にて７日攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、析出した黄色固体をろ取し、エタノール（４５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え溶解し、トリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２）にて抽出後、有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物に、濃塩酸を室温にて加えて溶解後、３０分間攪拌した。反応液をクロロホルム（５０ｍＬ×３）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１１．０とし、次にｐＨ７．５に調整して、クロロホルム（２００ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を２−プロパノ−ルと少量のエタノールの混合溶媒系より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物３８０ｍｇ（６３．７％）を黄橙色結晶として得た。【０１２２】
ｍｐ：７９−８３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２７−１．５４（６Ｈ，ｍ），２．０５−２．１１（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，１０．０Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，１０．５Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３３８３，２９２９，２８７１，１６１６，１５４１，１４２９，１３１３，１０５１，９２８，８０４．
［α］Ｄ  −２２６．０８°（ｃ０．２６５，ＤＭＳＯ）．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．２２；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．８７；Ｆ，８．９２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．１８；Ｈ，６．０１；Ｎ，９．９２；Ｆ，９．１１．【０１２３】
［実施例５］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−プロピルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（化合物番号５）【０１２４】
【化２０】
0004820290.tif 000021
【０１２５】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−プロピルピロリジン（７３１ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（４５５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて２週間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノール（４５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解後、有機層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物に濃塩酸を室温にて加えて溶解後、反応液をクロロホルム（５０ｍＬ×３）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次にｐＨ７．６に調整して、クロロホルム（２００ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）で精製後、得られた結晶を濃塩酸に溶解した。減圧濃縮後、残留物を２−プロパノールより再結晶精製し、標記化合物１９０ｍｇ（１３．２％）を橙色結晶として得た。【０１２６】
ｍｐ：１９７−２０７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０８−１．６０（６Ｈ，ｍ），２．１３−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．３９−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８８−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．０７（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：２８７０，１７１６，１６１４，１４２７，１３１５，１１２８，１０２６，９２６，８０６．
［α］Ｄ  −２９９．４５°（ｃ０．３０９，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＨ）．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ３Ｈ７ＯＨ：Ｃ，５６．１９；Ｈ，６．５０；Ｎ，８．７４；Ｆ，７．９０；Ｃｌ，７．３７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．８８；Ｈ，６．４５；Ｎ，８．９０；Ｆ，８．１１；Ｃｌ，７．６０．【０１２７】
［実施例６］
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−プロピルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸・塩酸塩（化合物番号６）【０１２８】
【化２１】
0004820290.tif 000022
【０１２９】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−プロピルピロリジン（１．２６ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（１．６５ｇ，５．００ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、室温にて６日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えて析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノール（９０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え溶解し、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム（３００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸を室温にて加えて溶解後、３０分間攪拌した。反応液をクロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄後、水層を希釈し、析出した結晶をろ取後、エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物１．４４ｇ（５９．４％）を黄色結晶として得た。更に、上記の塩酸酸性の水層を水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ７．７とした後に、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶を２−プロパノールより再結晶精製して標記化合物の遊離体として９０ｍｇ（４．６％）を得た。【０１３０】
塩酸塩（エタノール晶）：
ｍｐ：２２５−２３１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２６−１．４９（７Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，１０．０Ｈｚ），４．０１−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．０Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．５Ｈｚ），４．８１−４．８７（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３３８８，３０３５，２９５４，２８７１，１７０５，１６１４，１４３３，１３５４，１１１５，９８０，８０４．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．６７；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．５６；Ｆ，４．３２；Ｃｌ，８．０７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．３５；Ｈ，５．７６；Ｎ，９．５６；Ｆ，４．４０；Ｃｌ，７．６８．【０１３１】
遊離体（２−プロパノ−ル晶）：
ｍｐ：２１３−２１７℃．
［α］Ｄ  −２５７．８８°（ｃ０．２６４，ＤＭＳＯ）．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４：Ｃ，６１．６８；Ｈ，６．２１；Ｎ，１０．７９；Ｆ，４．８８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．３５；Ｈ，６．０２；Ｎ，１０．６６；Ｆ，４．９０．【０１３２】
［参考例６］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ホルミルピロリジン
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリジン（１．００ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した後、氷冷下、デスマーチン試薬（１．４２ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。冷却下、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、０．５時間攪拌した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×１）にて抽出し、有機層を０．０５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物０．９０ｇ（９１％）を無色油状物質として得た。【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４２（９Ｈ，ｓ），３．２０−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｓ），４．９０−５．２１（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．５０（５Ｈ，ｍ），９．７７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．【０１３４】
［参考例７］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ビニルピロリジン
亜鉛末（１．８６ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、四塩化チタン（３．３０ｍＬ，１．０Ｍトルエン溶液）を２分間かけて加え、同温にて５分間攪拌した。ジヨ−ドメタン（１．１５ｍＬ，１４．３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を８分間かけて加え、室温まで昇温しながら１５分間攪拌した。（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ホルミルピロリジン（９００ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を７分間かけて加え、１．５時間攪拌後、氷冷下、０．５ｍｏｌ／ｌ塩酸（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈した。水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）にて抽出後、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製して、標記化合物３．０９ｇ（３１％）を無色油状物質として得た。【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．８９−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓ），５．０６−５．３０（４Ｈ，ｍ），５．７１−５．８４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋１）＋．【０１３６】
［参考例８］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ビニルピロリジン
液体アンモニア（８０ｍＬ）に、−７８℃にて（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ビニルピロリジン（２７５ｍｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液及びナトリウム（３００ｍｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を順次加え、同温にて０．５時間攪拌した。溶媒を留去後、クロロホルム（８０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物１６８ｍｇ（１００％）を無色油状物質として得た。【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７０−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．３３（２Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），５．０９−５．２１（２Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，０．５，１７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋１）＋．【０１３８】
［実施例７］
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ビニル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸（化合物番号７）【０１３９】
【化２２】
0004820290.tif 000023
【０１４０】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ビニルピロリジン（１８０ｍｇ，７８０μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．５ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（２３３ｍｇ，７０９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２０μｌ，８５１μｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶をエタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液に懸濁し、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、９０℃のオイルバス上にて５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）にて洗浄後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸（５ｍＬ）を氷冷下加え、４５分間攪拌した。反応液を４ｍｏｌ／ｌ塩酸（５ｍＬ）を用いて分液ロートに移し、クロロホルム（５０ｍＬ×７）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次にｐＨ７．４に調整して、クロロホルム（７０ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物１８８ｍｇ（６４％）を黄色結晶として得た。【０１４１】
ｍｐ：２３８−２４０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ），３．７１−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９，２．４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２３−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．１，７．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３３７４，２９８３，２９１４，１７０９，１６１８，１５２５，１４６４，１３９６，１３５２，１３０９，１２７５，１２１１．
［α］Ｄ２４．８  −１１５．０°（ｃ０．１００，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＨ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４：Ｃ，６１．１２；Ｈ，５．４０；Ｎ，１１．２５；Ｆ，５．０９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．０４；Ｈ，５．３２；Ｎ，１１．１４；Ｆ，４．９５．【０１４２】
［参考例９］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シクロプロピルピロリジン
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ビニルピロリジン（２７０ｍｇ，７７９μｍｏｌ）に過剰量のジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）を加え、氷冷下、酢酸パラジウム塩（１０ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９〜１：４）で精製して、標記化合物２６９ｍｇ（９６％）を無色オイル状物質として得た。【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．０８−０．２９（２Ｈ，ｍ），０．４６−０．７１（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）１．４０−１．６０（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０１４４】
［参考例１０］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シクロプロピルピロリジン
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シクロプロピルピロリジン（４０８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒（５０ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、４５℃にて１２時間攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物２５５ｍｇ（定量的）を無色油状物質として得た。本成績体は精製せずに次の工程に使用した。【０１４５】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋１）＋．【０１４６】
［実施例８］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−シクロプロピルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号８）【０１４７】
【化２３】
0004820290.tif 000024
【０１４８】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シクロプロピルピロリジン（１１３ｍｇ，４９９μｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（１８０ｍｇ，４９９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８３μｌ，５９８μｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、エタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え溶解し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、１００℃のオイルバス上にて４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、濃塩酸（２ｍＬ）を室温にて加え、１５分間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で洗浄後、水層をｐＨ１２．０とし、クロロホルム（５ｍＬ）で洗浄した。水層をｐＨ７．４に調整して、クロロホルム（５０ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール／２８％アンモニア水（８：１）混合溶媒系より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物１２５ｍｇ（６０％）を淡黄色結晶として得た。【０１４９】
ｍｐ：２１１−２１４℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．０９−０．１８（１Ｈ，ｍ），０．３０−０．３８（１Ｈ，ｍ），０．４３−０．５２（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．７３−０．８３（１Ｈ，ｍ），１．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３２（１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．５４−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０４−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．８４−５．０６（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：２９５４，２８８５，１９８８，１６１０，１５６８，１５２３，１４９５，１４５４，１３７７，１３５６，１２８８，１２６７．
［α］Ｄ２４．６  ＋１２６．６０°（ｃ０．４０７，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＨ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．８７；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．８１；Ｈ，５．７８；Ｎ，９．４２．【０１５０】
［実施例９］
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−シクロプロピルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸（化合物番号９）【０１５１】
【化２４】
0004820290.tif 000025
【０１５２】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シクロプロピルピロリジン（１６７ｍｇ，７４１μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（２４４ｍｇ，７４１μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０６μｌ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。更に（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（２４４ｍｇ，７４１μｍｏｌ）を加え３時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮後、エタノール（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え溶解し、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、９０℃のオイルバス上にて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸（１０ｍＬ）を室温にて加え、１０分間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１０ｍＬ）を用いて分液ロートに移し、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次にｐＨ７．４に調整して、クロロホルム（２００ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール／２８％アンモニア水（２５：１）混合溶媒系より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物１３０ｍｇ（４５％）を黄色結晶として得た。【０１５３】
ｍｐ：２１８−２２０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．１５−０．２９（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．６２（２Ｈ，ｍ），０．７７−０．８８（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７−１．５４（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．５４−４．６１（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）８．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３０４３，２９８３，２８７５，１７０５，１６１８，１５２５，１４４４，１３９６，１３５０，１３２３，１２７９，１２０９．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．２９；Ｈ，５．７９；Ｎ，１０．７２；Ｆ，４．８５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．２０；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．７８；Ｆ，４．８６．【０１５４】
［参考例１１］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−カルボキシルピロリジン
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ホルミルピロリジン（６．００ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を第三級ブチルアルコール（１６ｍＬ）に懸濁し、２−メチル−２−ブテン（１２．７ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた後、更に次亜塩素酸ナトリウム（１．０９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム二水和物（１．８７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）懸濁液を加え、室温にて１２時間攪拌した。氷冷下、１ｍｏｌ／ｌ塩酸（８０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２５０ｍＬ×２）にて抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）及び飽和食塩水（８０ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−カルボキシルピロリジン７．１０ｇ（定量的）を無色油状物質として得た。本成績体は精製せずに次工程に使用した。【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２８（９Ｈ，ｓ），３．２５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．５３−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．【０１５６】
［参考例１２］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メトキシカルボニルピロリジン
前述の粗（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−カルボキシルピロリジン（７．１０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル／ジクロロメタンの２：１混合溶媒（１５０ｍＬ）に溶解した後、過剰量のジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（６０ｍＬ）を加え、氷冷下にて１０分間撹拌した。反応終了後、更に反応液を室温にて２時間攪拌後、減圧濃縮して得られた残留物をクロロホルム／ｎ−ヘキサン混合溶媒系より再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物３．３７ｇ（７４％）を白色固体として得た。【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４３（９Ｈ，ｓ），３．１９−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７９（７Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１１−５．１５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．【０１５８】
［参考例１３］
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルピロリジン（４位異性体混合物）
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メトキシカルボニルピロリジン（１．００ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した後、窒素雰囲気下、−１０℃にて臭化メチルマグネシウム、テトラヒドロフラン溶液（１．００ｍｏｌ／ｌ，８．７１ｍＬ，８．７１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。同温にて１０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、０．５時間攪拌した。水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）にて抽出し、有機層を飽和食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製して、標記化合物（４位異性体混合物）１．００ｇ（定量的）を無色オイル状物質として得た。本成績体は精製せずに次工程に使用した。【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２４−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９９−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２１（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０９−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．１８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．【０１６０】
［参考例１４］
（３Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−イソプロペニルピロリジン（４位異性体混合物）
前述の粗（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルピロリジン（４位異性体混合物）（１．００ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、氷冷下、トリエチルアミン（１．４７ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．２９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（８１７μｌ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４〜１：１）で精製して、標記化合物（４位異性体混合物）４５０ｍｇ（４７％）を無色オイル状物質として得た。【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），１．７５−１．７７（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．【０１６２】
［参考例１５］
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−イソプロピルピロリジン（４位異性体混合物）
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−イソプロペニルピロリジン（３００ｍｇ，８３２μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒（３００ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、２時間攪拌した。ろ過後、ろ液に再び１０％パラジウム−炭素触媒（３００ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、１時間攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−イソプロピルピロリジン１７２ｍｇ（定量的）を無色アモルファスとして得た。【０１６３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）＋．【０１６４】
［実施例１０］
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−イソプロプロピル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸（異性体Ａ：化合物番号１０−Ａ）及び（異性体Ｂ：化合物番号１０−Ｂ）【０１６５】
【化２５】
0004820290.tif 000026
【０１６６】
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−イソプロピルピロリジン（１７２ｍｇ，７５２μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（２４７ｍｇ，７５２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２６μｌ，９０２μｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、エタノール（５０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、１００℃のオイルバスにて４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、氷冷下にて濃塩酸（５ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１０ｍＬ）を用いて分液ロートに移し、クロロホルム（１００ｍＬ×４）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次に濃塩酸及び１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整して、クロロホルム（１５０ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗体の異性体Ａ：異性体Ｂの約１：４混合物を得た。得られた混合物をプレパラティブクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）にて分離精製後、各々をエタノールより再結晶精製し、減圧乾燥し、低極性化合物として異性体Ａ  ４８．５ｍｇ（１７％）、高極性化合物として異性体Ｂ  ９０．５ｍｇ（３１％）を各々黄色結晶として得た。【０１６７】
異性体Ａ；
ｍｐ：２４９−２５１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６６−１．８６（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．２Ｈｚ），３．４９−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．３，２．７Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．８Ｈｚ），４．５５−４．６１（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３３８３，３３１７，２９４７，２８８９，１７１６，１６１８，１５３５，１４３７，１３９８，１３４６，１３１５，１２８４，１２３２．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．９８；Ｈ，６．２７；Ｎ，１０．６７；Ｆ，４．８２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．１７；Ｈ，６．１９；Ｎ，１０．６３；Ｆ，４．９６．【０１６８】
異性体Ｂ；
ｍｐ：２０２−２０５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４１−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６８（３Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．０Ｈｚ），４．５５−４．６１（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：２９５８，２８７１，１７２０，１６１６，１５７６，１５２２，１４４４，１３８３，１３４０，１２５７，１２１３．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４・０．５ＥｔＯＨ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．２１；Ｈ，６．７４；Ｎ，９．８６；Ｆ，４．４６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．３０；Ｈ，６．５３；Ｎ，９．９９；Ｆ，４．５６．【０１６９】
［参考例１６］
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ホルミルピロリジン
オキザリルクロリド（５．００ｍＬ，５７．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に−７８℃にてジメチルスルホキシド（５．１０ｍＬ，５９．３ｍｍｏｌ）を加え２０分間攪拌後、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリジン（８．００ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、同温にて３０分、更に４３℃で１時間攪拌した。トリエチルアミン（３０ｍＬ）を加え、氷冷下まで昇温後、４５分間撹拌した。１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を加え１０分間攪拌後、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗アルデヒド体を淡黄色油状物として得た。上記粗アルデヒド体（２．５ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え室温にて２４時間攪拌後、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）を追加し、更に２４時間攪拌した。反応液にシリカゲル（１００ｇ）を加え２４時間撹拌後、反応液を減圧濃縮して２４時間静置した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝７：３）精製し、標記化合物の（４Ｓ）−体と（４Ｒ）−体の１：３異性体混合物７５０ｍｇ（２８％）を無色油状物質として得た。【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４２（９×１／４Ｈ，ｓ），１．４４（９×３／４Ｈ，ｓ），２．９０−３．９３（５Ｈ，ｍ），４．４０−５．３０（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．５０（５Ｈ，ｍ），９．７１（１×３／４Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ×１／４，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．【０１７１】
［参考例１７］
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ビニルピロリジン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．１５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、ブチルリチウム（３．５６ｍＬ，１．５８Ｍ，トルエン溶液）を滴下し、室温にて２０分間、そして４０℃で５分間攪拌した。氷冷下、（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ホルミルピロリジン［（４Ｓ）−体：（４Ｒ）−体＝１：３の異性体混合物］（７００ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１０時間攪拌後、反応液を１０％  クエン酸水溶液に（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）にて抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水（各１００ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製して、標記化合物の（４Ｓ）−体と（４Ｒ）−体の１：４異性体混合物２５０ｍｇ（３６％）を無色油状物質として得た。【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５０−２．７５（１×４／５Ｈ，ｍ），２．８９−３．０２（１×１／５Ｈ，ｍ），３．０５−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５６−４．０１（３Ｈ，ｍ），４．２５（１×１／５Ｈ，ｓ），４．５３（１×４／５Ｈ，ｓ），５．０６−５．３０（４Ｈ，ｍ），５．６５−５．８４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋１）＋．【０１７３】
［参考例１８］
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−エチルピロリジン
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ビニルピロリジン［（４Ｓ）−体：（４Ｒ）−体＝１：４の異性体混合物］（２３０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒（１５ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて１２時間攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物の（４Ｓ）−体と（４Ｒ）−体の１：４異性体混合物１４８ｍｇ（１００％）を無色油状物質として得た。【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２０−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７６（１×４／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．３Ｈｚ），２．７９（１×１／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．１Ｈｚ），３．１２−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｓ），４．１７（１×１／５Ｈ，ｂｒｓ），４．７７（１×４／５Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋１）＋．【０１７５】
［実施例１１］
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸（化合物番号１１）【０１７６】
【化２６】
0004820290.tif 000027
【０１７７】
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−エチルピロリジン（１４５ｍｇ，６７６μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（２２３ｍｇ，６７６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１３μｌ，８１２μｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶をエタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に懸濁し、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、９０℃のオイルバス上にて５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）にて洗浄後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸（５ｍＬ）を氷冷下加え、３０分間攪拌した。反応液を４ｍｏｌ／ｌ塩酸（４ｍＬ）を用いて分液ロートに移し、クロロホルム（５０ｍＬ×７）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次にｐＨ７．４に調整して、クロロホルム（７０ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）にて精製後、エタノールより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物８０ｍｇ（３１％）を黄色結晶として得た。【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２７−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６５−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９１（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３７−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．８Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．８Ｈｚ），４．５５−４．６３（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
融点：１８９−１９１℃．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：２９７８，２９３７，２８７５，１７１８，１６１４，１５７２，１５２２，１４６２，１３７９，１３２５，１２５４，１２０７．
［α］Ｄ２４．８  −４３．５２°（ｃ０．１２５，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＨ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．
３７；Ｈ，６．０３；Ｎ，１０．９３；Ｆ，４．９４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．３３；Ｈ，５．９５；Ｎ，１０．９５；Ｆ，４．９３．【０１７９】
［参考例１９］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−エチルピロリジン
水素化ナトリウム（２５０ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１４．４ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下にて（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−エチルピロリジン（１．００ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に氷冷下、ヨウ化メチル（７１５μｌ，１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４〜１：２）で精製して、標記化合物９８９ｍｇ（９５％）を無色オイル状物質として得た。【０１８０】
［α］Ｄ２３．７  ＋３７．５８°（ｃ１．４０，ＣＨＣｌ３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９４（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，７．３Ｈｚ），１．１９−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），２．１７−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７７（３Ｈ，ｍ），５．０９−５．１９（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）＋．【０１８１】
［参考例２０］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−エチルピロリジン
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−エチルピロリジン（９５２ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（２６ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒（９５．２ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物６００ｍｇ（１００％）を無色油状物質として得た。本成績体は、精製せずに次工程に使用した。【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１２−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５０（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．１Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１１．０Ｈｚ），３．２３−３．３１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）＋．【０１８３】
［実施例１２］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号１２）【０１８４】
【化２７】
0004820290.tif 000028
【０１８５】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−−Ｎ−メチル）アミノ−４−エチルピロリジン（９９．０ｍｇ，４３４μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（１４２ｍｇ，３９４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５．８μｌ，４７２μｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え溶解し、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、９０℃のオイルバス上にて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解して、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濾ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸（４ｍＬ）を室温にて加え溶解し、水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（８０ｍＬ×３）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次にｐＨ７．４に調整して、クロロホルム（８０ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物７７．０ｍｇ（４５％）を黄色結晶として得た。【０１８６】
ｍｐ：１４３−１４５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５９（５Ｈ，ｍ），３．６３−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６４．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３０４５，２９６４，２８７１，１７２８，１６４９，１６１４，１５７７，１４９３，１４３９，１３８３，１３４６，１３１１，１２９０，１２５５，１２０１．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．９９；Ｈ，６．１４；Ｎ，９．６６；Ｆ，８．７４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．８３；Ｈ，６．０５；Ｎ，９．３８；Ｆ，８．５８．【０１８７】
［実施例１３］
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸（化合物番号１３）【０１８８】
【化２８】
0004820290.tif 000029
【０１８９】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−エチルピロリジン（９０．０ｍｇ，３９４μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（１１８ｍｇ，３５８μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０．０μｌ，４３０μｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、エタノール（１９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え溶解し、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、９０℃のオイルバス上にて４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸（６ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）を用いて分液ロートに移し、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１１．０とし、次にｐＨ７．４に調整して、クロロホルム（１００ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物８９．０ｍｇ（６４％）を淡黄色結晶として得た。【０１９０】
ｍｐ：２１１−２１３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１０−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．７４−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．５１−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：２８７３，１７０５，１６２０，１５２５，１４６４，１４４４，１３９４，１３５２，１３２１，１２９２，１２０７，１１８４．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋１）＋．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４：Ｃ，６１．６８；Ｈ，６．２１；Ｎ，１０．７９；Ｆ，４．８８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．２７；Ｈ，６．１６；Ｎ，１０．６９；Ｆ，４．８５．【０１９１】
［参考例２１］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（フェニルスルファニル）メチルピロリジン
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリジン（７．５５ｇ，２１．５５ｍｍｏｌ）、ジフェニルジスルフィド（６．５５ｇ，３０ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（９．９７ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、１時間還流した。室温まで冷却後、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物７．９７ｇ（８３．６％）を無色油状物として得た。【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．４４−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．５Ｈｚ），３．６７−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｂｒ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（９Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３３１９，２９７６，１６８４，１５２２，１４１７，１３６３，１２４３，１１６０，７３７，６９２．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３０Ｏ４Ｎ２Ｓ：４４２．１９２６．Ｆｏｕｎｄ：４４２．１９０４．【０１９３】
［参考例２２］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（フェニルスルファニル）メチルピロリジン（７．９７ｇ，１８．０１ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（Ｒ１００）（５０ｍＬ）のエタノール（１５０ｍＬ）懸濁液を、常圧の水素雰囲気下、外温５０℃にて１８時間撹拌した。室温まで冷却後、不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解後、１０％パラジウム−炭素触媒（２．０ｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。不溶物をセライトろ過で除去後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルに溶解後、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮、減圧乾燥して標記化合物２．６０２ｇ（７２．１％）を白色結晶として得た。【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７９（１Ｈ，ｂｒ），２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．５），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．５Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．０Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ），４．６３（１Ｈ，ｂｒ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３３６５，３２１７，２９５６，１６７８，１５２０，１３６５，１２４４，１１６７，１０６１，９０６，６２７．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（％）：２０１（９３，Ｍ＋＋１），１４５（１００，Ｍ＋−５５），１０１（８，Ｍ＋−９９）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ２１Ｏ２Ｎ２：２０１．１６０３．Ｆｏｕｎｄ：２０１．１６０２．【０１９５】
［参考例２３］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（比較化合物Ａ）【０１９６】
【化２９】
0004820290.tif 000030
【０１９７】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン（８４１ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）溶液に、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（１．４４ｇ，４．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を９０％エタノール（１００ｍＬ）とトリエチルアミン（２０ｍＬ）に加えた後、３時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物残をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解後、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を濃塩酸に溶解後、クロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄した。水を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノールより再結晶精製して標記化合物９００ｍｇ（５０．３％）を黄色結晶として得た。【０１９８】
ｍｐ：２４６−２４７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．６０（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９１−３．９９（３Ｈ，ｍ），４．８６−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．
０Ｈｚ），８．４８１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：２９６８，２８７９，２８０５，１７０１，１６１８，１５１０，１４５２，１３１７，１１７６，１０４３，９２７，８０４．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，５０．９５；Ｈ，５．４０；Ｎ，９．３８；Ｆ，８．４８；Ｃｌ，７．９２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．０２；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．１４；Ｆ，８．３２；Ｃｌ，７．７７．【０１９９】
［参考例２４］
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸・塩酸塩（比較化合物Ｂ）【０２００】
【化３０】
0004820290.tif 000031
【０２０１】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン（１．３０ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（１．９７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、室温にて７日間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を９０％エタノール（１００ｍＬ）とトリエチルアミン（２０ｍＬ）に加えた後、３時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を濃塩酸に溶解後、水で希釈し、クロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄した。反応液を減圧濃縮後、析出した結晶をエタノールと少量の水より再結晶精製して標記化合物１．４０ｇ（５７．５％）を黄色結晶として得た。【０２０２】
ｍｐ：２４９−２５９℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５８−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．５Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．５Ｈｚ），４．５５−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３２１７，２９９３，２８０８，１７０１，１６２０，１５２３，１４５８，１３６０，１２７７，１０６８，９８７，８０２．
［α］Ｄ  −１７７．２０°（ｃ０．６６０，Ｈ２Ｏ）．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ：
Ｃ，５３．７３；Ｈ，５．３９；Ｎ，１０．４４；Ｆ，４．７２；Ｃｌ，８．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．７６；Ｈ，５．３７；Ｎ，１０．４８；Ｆ，４．９４；Ｃｌ，８．８
９．【０２０３】
［参考例２５］
エチル  ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン（１．８０ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）、エチル  ３−メチル−２，４，５−トリフルオロベンゾエート（２．１８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２．２４ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、外温６０℃にて７０時間撹拌した。室温まで冷却後、１０％クエン酸水溶液に注いだ後、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。水（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製して標記化合物２．５１ｇ（７０．２％）を白色結晶として得た。【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．５０−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．０Ｈｚ），３．３９−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋＋１）．【０２０５】
［参考例２６］
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸
エチル  ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート（２．５１ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２０時間撹拌した。氷冷下にて１ｍｏｌ／ｌ塩酸で中和後、エタノールを減圧留去した。残留物に１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮、減圧乾燥して溶媒標記化合物２．２０ｇ（定量的）を黄色油状物として得た。尚、本成績体は精製せずに次の工程に使用した。【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５Ｈｚ），４．２８−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｂｒ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋＋１）．【０２０７】
［参考例２７］
エチル  ３−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル）−２，５−ジフルオロ−３−メチルフェニル］−３−オキソプロピオナート
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸（２．２０ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に１，１'−カルボニルジイミダゾール（１．４６ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３時間攪拌した。氷冷下にてこの反応液を、マロン酸エチルカリウム（３．４０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（２．３８ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．１８ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）より調整したマグネシウム塩の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に滴下した。外温５０℃にて１６時間攪拌した後、氷冷下にて１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物２．５８ｇ（９３．０％）を得た。【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．４９−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．９３（１．４Ｈ，ｍ），４．１８−４．３０（３Ｈ，ｍ），５．８３（０．３Ｈ，ｓ），７．３５−７．４８（１Ｈ，ｍ），１２．６８（０．３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋＋１）．【０２０９】
［参考例２８］
エチル  ７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
エチル  ３−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル）−２，５−ジフルオロ−３−メチルフェニル］−３−オキソプロピオナート（２．５８ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．９９ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、氷冷下にてシクロプロピルアミン（６９３μｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１８時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、室温にて５５％油性水素化ナトリウム（４３６ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、２時間撹拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ後、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し、標記化合物９５７ｍｇ（３３．４％）を得た。【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８２−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１３−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５５−２．７０（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，５．５，１０．０Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，８．０，１４．０Ｈｚ），４．３２−４．４２（３Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｂｒ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋＋１）．【０２１１】
［参考例２９］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（比較化合物Ｃ）【０２１２】
【化３１】
0004820290.tif 000032
【０２１３】
エチル  ７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（９５７ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３時間撹拌した。氷冷下にて１ｍｏｌ／ｌ塩酸で中和後、エタノールを減圧留去した。１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を濃塩酸（５ｍＬ）に溶解後、クロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄した。水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ７．８とした後に、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をエタノールより再結晶精製し、標記化合物４２０ｍｇ（５８．２％）を淡黄色結晶として得た。【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．７１−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０９−１．２１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．０Ｈｚ），３．２９−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１０（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：２９６４，２８１２，１７２４，１６１２，１５７０，１４３５，１３４６，１３１７，１１９６，１０３９，８２０．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．９４；Ｈ，６．２９；Ｎ，１１．４１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．０５；Ｈ，６．０３；Ｎ，１１．４２．【０２１５】
［参考例３０］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（比較化合物Ｄ）【０２１６】
【化３２】
0004820290.tif 000033
【０２１７】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−エチルピロリジン（６１１ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）のスルホラン（４ｍＬ）溶液に、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（４８６ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０９μｌ，２．２２ｍｍｏｌ）を加え、３３℃のオイルバスにて６２時間攪拌した。反応液に冷水（１００ｍＬ）を注ぎ、析出した固体をろ取し、水（１０ｍＬ×３）にて洗浄した。得られた固体にエタノール（１００ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、１００℃のオイルバスにて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ×２）にて抽出後、得られた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体（８００ｍｇ）に、氷冷下にて濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液をクロロホルム（５０ｍＬ×３）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次に濃塩酸及び１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液にてｐＨ７．４に調整して、クロロホルム（２００ｍＬ×７）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物３６７ｍｇ（５８％）を淡黄色結晶として得た。【０２１８】
ｍｐ：１４８−１５０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．７２−０．７９（１Ｈ，ｍ），０．８４−０．９０（１Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０７−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２１−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１６−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．４５−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１４（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν  ｃｍ−１：３２２８，２９６６，２９２０，２８７７，１７２６，１６３５，１５７０，１５５４，１５１２，１４６８，１４４２，１３７９，１３４６，１３０６．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５・１．０ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．３２；Ｈ，７．２５；Ｎ，９．９１；Ｆ，４．４８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．０４；Ｈ，７．２６；Ｎ，９．９０；Ｆ，４．６５．【０２１９】
［実施例１４］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号１４）【０２２０】
【化３３】
0004820290.tif 000034
【０２２１】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチルピロリジン（２７０ｍｇ，７７５μｍｏｌ）のメタノール（７．７５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒（２７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１５時間攪拌した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残留物のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、７−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２１６ｍｇ，７７５μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３０μｌ，９３０μｍｏｌ）を加え、６５℃のオイルバス上にて８日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ×２）および飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残留物に、濃塩酸（２ｍＬ）を室温にて加え、水（２０ｍＬ）を用いて分液ロートに移し、クロロホルム（３０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次にｐＨ７．４に調整して、クロロホルム（１００ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を熱エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物１４５ｍｇ（５０．１％）を淡黄色結晶として得た。【０２２２】
ｍｐ：２３２−２３４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１３−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．６６（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４３−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．３Ｈｚ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６５．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３：Ｃ，６４．３３；Ｈ，６．４８；Ｆ，５．０９；Ｎ，１１．２５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．０１；Ｈ，６．５５；Ｆ，４．９５；Ｎ，１０．８９．
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３８６，３０３７，２９６２，２９１４，２８５６，１７０５，１６１６，１５５０，１５１４，１４６２，１４３５，１３７９，１３５０，１３２７ｃｍ−１【０２２３】
［実施例１５］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号１５）【０２２４】
【化３４】
0004820290.tif 000035
【０２２５】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−エチルピロリジン（４１０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）のスルホラン（１．５ｍＬ）溶液に、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ジフルオロボラン錯体（１００ｍｇ，２９０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８．５μｌ，３４８μｍｏｌ）を加え、４５℃にて５日間攪拌した。反応液にエタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え溶解し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、９０℃のオイルバス上にて３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解して、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ×６）および飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた黄色オイル状物質を、プレパラティブＴＬＣにて精製し（メタノール−クロロホルム  １：１０）、得られた黄色オイル状物質に濃塩酸（６ｍＬ）を室温にて加え溶解し、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で洗浄後、水層を氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次にｐＨ７．４に調整して、クロロホルム（１００ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を熱エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物２８．０ｍｇ（２３．８％）を淡黄色結晶として得た。【０２２６】
ｍｐ：２２３−２２５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２２−１．６８（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５７（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１２（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６３．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３：Ｃ，６２．２１；Ｈ，６．２２；Ｆ，９．３７；Ｎ，１０．３６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．９７；Ｈ，６．３１；Ｆ，９．５０；Ｎ，１０．１１．
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３１９，２９３９，２８７７，２８００，１７２４，１６１０，１５０４，１４２７，１３４６，１３１３，１２７１，１２２５，１２０１，１１７３，１１３６，１１０５ｃｍ−１【０２２７】
［参考例３１］
４−イソプロピリデン−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン【０２２８】
【化３５】
0004820290.tif 000036
【０２２９】
（３Ｓ）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル（１００ｇ，４０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２０ｌ）溶液に、氷冷下、臭化メチルマグネシウム、テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ，１．２１ｌ，１．２１ｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌後、同温にて反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．００ｌ）を加えて酢酸エチル（１．００ｌ×２）にて抽出後、飽和食塩水（７００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジンの粗精製物を得た。これをジクロロメタン（１．００ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２２５ｍＬ，１．６２ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１９７ｇ，１．６２ｍｏｌ）を加え、氷冷下塩化メタンスルホニル（１２５ｍＬ，１．６２ｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温にて１３時間攪拌し、反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．００ｌ）を加えて酢酸エチル（１．００ｌ×２）にて抽出後、飽和食塩水（７００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル  ４：１  →  １：１）で精製して標記化合物６６．０ｇ（７１％）を白色固体として得た。【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．５３（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６２（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．３８（５Ｈ，ｍ）．【０２３１】
［参考例３２］
（４Ｒ＆Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン【０２３２】
【化３６】
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【０２３３】
４−イソプロピリデン−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（５２．０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．００ｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ，５２．８％含水，５０．０ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、４０℃にて１６時間攪拌した。触媒を濾去後（エタノール洗浄）、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル  ３：１  →  １：１）で精製して標記化合物４８．０ｇ（９２％）を無色シロップ状物質として得た。【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７７−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．４１−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．８９−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０７（２Ｈ，ｍ），５．４６−５．５５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．【０２３５】
［参考例３３］
（３Ｒ，４Ｓ＆３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン【０２３６】
【化３７】
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【０２３７】
（４Ｒ＆Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（４３．８ｇ，１８９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（９００ｍＬ）溶液に、亜リン酸トリエチル（３８．９ｍＬ，２２７ｍｍｏｌ）を加え、−９０℃にてリチウムジイソプロピルアミド、テトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／ｌ，１４２ｍＬ，２８４ｍｍｏｌ）を滴下し、−８０℃で２０分間攪拌後、−９０℃にて１時間酸素を吹き込んだ。同温にて反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．００ｌ）を加えて酢酸エチル（１．００ｌ×２）にて抽出後、水（１．００ｌ）及び飽和食塩水（７００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をクロロホルム−ｎ−ヘキサンにて再結晶精製して標記化合物１４．１ｇ（３０％）を白色固体として得た（３Ｒ，４Ｓ体：３Ｓ，４Ｒ体＝約５：１の混合物）。【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８１−０．８８（３Ｈ，ｍ），０．９９−１．０６（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．１０−３．１９（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．３８（５Ｈ，ｍ）．【０２３９】
［参考例３４］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−イソプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン【０２４０】
【化３８】
0004820290.tif 000039
【０２４１】
（３Ｒ，４Ｓ＆３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（１４．１ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１７．５ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下塩化メタンスルホニル（８．８２ｍＬ，１１４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同温にて３０分間攪拌し、反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（５００ｍＬ×２）にて抽出後、水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（９．２６ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて１２時間攪拌した後、室温にて４８時間撹拌した。反応液に氷冷下、水（５００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（５００ｍＬ×２）にて抽出後、水（５００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル  ９：１→６：１  →  １：１）で精製して標記化合物１１．９ｇ（７７％）を無色シロップ状物質として得た。【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７６−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．【０２４３】
［参考例３５］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−イソプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン【０２４４】
【化３９】
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【０２４５】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−イソプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（１１．９ｇ，４３．７ｍｍｏｌ，）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ，５２．８％含水，１．２０ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下１時間攪拌後、ジｔｅｒｔブチルジカーボネート（１９．１ｇ，８７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに水素ガス雰囲気下１４時間攪拌し、触媒を濾去後（エタノール洗浄）、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル  ４：１）で精製して標記化合物１３．９ｇ（９２％）を白色固体として得た。【０２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ），１．８２−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．２７−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．０５（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２５−７．３７（５Ｈ，ｍ）．【０２４７】
［参考例３６］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−イソプロピル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン【０２４８】
【化４０】
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【０２４９】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−イソプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（７．３８ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、テトラヒドロフラン溶液（１．００ｍｏｌ／ｌ，６３．９ｍＬ，６３．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にエタノール：水＝９：１混合溶液（１７６ｍＬ）及びトリエチルアミン（７ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。反応系を減圧濃縮し、残留物をクロロホルム（１５０ｍＬ×２）に溶解し、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール  １９：１）で精製し、標記化合物６．９０ｇ（９７％）を黄色結晶として得た。【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４６（１０Ｈ，ｓ），１．７３−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１７−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ）．【０２５１】
［実施例１６］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−イソプロピルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号１６）【０２５２】
【化４１】
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【０２５３】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−イソプロピル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（５．６８ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２４０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ，５２．８％含水，５．００ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、４０℃にて１７時間攪拌した。触媒を濾去後（エタノール洗浄）、濾液を減圧濃縮し、残留物に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えてクロロホルム（５０ｍＬ×５）にて抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−イソプロピルピロリジン（４．００ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のスルホラン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．４３ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）及び６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボラン錯体（２．９５ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）を加え、７日間攪拌した。反応液にエタノール：水＝９：１混合溶液（２００ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えて３０分間加熱還流した。反応系を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール  ４９：１  →  ９：１）で精製した。これを氷冷下にて濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解後、室温にて１５分間撹拌し、反応液をクロロホルム（１５０ｍＬ×３）にて洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１１．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（２００ｍＬ×４）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製し（活性炭使用）、減圧乾燥して標記化合物１．３２ｇ（３７％）を淡黄色結晶として得た。【０２５４】
ｍｐ：１２４−１２７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．９７（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３２．２，６．１Ｈｚ），１．１６−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．１Ｈｚ），１．６９−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．７Ｈｚ），４．０３−４．１１（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６４．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３・１Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．５６；Ｈ，６．４３；Ｆ，８．９７；Ｎ，９．９２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．３８；Ｈ，６．３３；Ｆ，９．０６；Ｎ，１０．００．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４４４，２９５６，２９２９，２８７１，１７２８，１６１８，１５４５，１５０６，１４６８，１４３１，１３５８，１３０６，１２３０，ｃｍ−１．【０２５５】
［参考例３７］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−イソプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン【０２５６】
【化４２】
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【０２５７】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−イソプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（２．８７ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％，７２３ｍｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌後、同温にてヨウ化メチル（０．７７４ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（５０ｍＬ×２）にて抽出後、水（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル  ４：１  →  ２：１）で精製して標記化合物２．５９ｇ（８７％）を白色固体として得た。【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８１−０．８７（３Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４６−１．４８（１０Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８４−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２３．４，９．５Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．【０２５９】
［参考例３８］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−イソプロピル−１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン【０２６０】
【化４３】
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【０２６１】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−イソプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（２．５９ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、テトラヒドロフラン溶液（１．０７ｍｏｌ／ｌ，２１．５ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にエタノール：水＝９：１混合溶液（５５ｍＬ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。反応系を減圧濃縮し、残留物をクロロホルム（１５０ｍＬ×２）に溶解し、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール  １９：１）で精製し、標記化合物２．０９ｇ（８４％）を黄色結晶として得た。【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３６．５，５．６Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．００（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．６１−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６（５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）．【０２６３】
［参考例３９］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−イソプロピルピロリジン【０２６４】
【化４４】
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【０２６５】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−イソプロピル−１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（１．３９ｇ，４．００ｍｍｏｌ）をエタノール（５６ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ、水分５０．９％，１．００ｇ）を加えた後、水素気流下、４０℃にて１２時間攪拌した。触媒を濾去後（エタノール洗浄）、濾液を減圧濃縮した。残留物に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えてクロロホルム（５０ｍＬ×５）にて抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、未精製の標記化合物９４２ｍｇ（９７％）を無色シロップとして得た。【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．１Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．６Ｈｚ），３．１６−３．２３（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４７．６，９．３，６．４Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４６．８，９．１，５．１Ｈｚ），４．４１−４．４８（１Ｈ，ｍ）．【０２６７】
［実施例１７］
６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−イソプロピル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号１７）【０２６８】
【化４５】
0004820290.tif 000046
【０２６９】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−イソプロピルピロリジン（９４２ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）のスルホラン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３３５ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）及び６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボラン錯体（６９０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２日間攪拌した。反応液に冷水（１００ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取した。この固体にエタノール：水＝９：１混合溶液（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて３０分間加熱還流した。反応系を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール  １９：１  →  ４：１）で精製した。これを氷冷下にて濃塩酸（５ｍＬ）に溶解後、室温にて３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（５０ｍＬ×３）にて洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィーにて精製後、エタノール−ジエチルエーテルより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物４９．０ｍｇ（６％）を黄色結晶として得た。【０２７０】
ｍｐ：１６８−１７１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．２６−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．１，１．５Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ），４．７２−４．８０（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６５．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．０３；Ｈ，６．６３；Ｆ，８．７８；Ｎ，９．７０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．６８；Ｈ，６．１４；Ｆ，９．０４；Ｎ，９．５９．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３０８２，２９６０，２９３５，２８７０，２７９６，１７１６，１６１４，１５０８，１４６６，１４３１，１３６０，１３３５，１３１３，１２５７，１２２５ｃｍ−１．【０２７１】
［試験例１］抗菌活性
本発明化合物の抗菌活性の測定は、日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）で示す（表１）。なお表中、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ８７０３０７及びＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  Ｊ２４はキノロン耐性菌である。【０２７２】
【表１】
0004820290.tif 000047
【０２７３】
表１から明らかなように、本発明の化合物は、耐性菌を含めたグラム陽性菌及びグラム陰性菌の何れに対しても幅広く、公知のキノロン合成抗菌剤とほぼ同様な抗菌活性を示した。【０２７４】
［試験例２］痙攣誘発作用
（１）被験物質及び投与
本発明の化合物（化合物番号１、２及び３）、比較化合物Ａ及びＢをそれぞれ５％グルコースに溶解して被験物質とした。６週齢Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（体重２３．９〜２７．４ｇ）を各群６匹ずつ使用し、被験物質を５μＬ／ｍｏｕｓｅ、表２及び３に記載の各濃度でマウスの大槽内に投与した。投与開始から３０分間、個別ケージ内にて痙攣及び死亡の有無を観察した。尚、投与は、Ｕｅｄａらの方法（参考文献１）に準じた。
参考文献１：Ｕｅｄａ  Ｈ，Ａｍａｎｏ  Ｈ，Ｓｈｉｏｍｉ  Ｈ，Ｔａｋａｇｉ  Ｈ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｏｐｉｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｂｙ  ａ  ｎｅｗｌｙ  ｄｅｖｉｓｅｄ  ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｍｉｃｅ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７９；５６：２６５−８．【０２７５】
（２）統計学的解析
痙攣の発現頻度に関して、Ｆｉｓｈｅｒの直接確率計算法により群間有意差検定を行った（片側検定、有意水準はＰ＜０．０５）。また、痙攣発現率からＣＤ５０（５０％痙攣誘発濃度）及び９５％信頼限界をＰｒｏｂｉｔ法により算出した。結果を表２、３及び４に示す。【０２７６】
【表２】
0004820290.tif 000048
【０２７７】
【表３】
0004820290.tif 000049
【０２７８】
【表４】
0004820290.tif 000050
【０２７９】
表２〜４から明らかなように、本発明の化合物はいずれも痙攣誘発作用が弱いことが分かった。【０２８０】
［試験例３］染色体異常誘発作用
・  標本作製
本発明の化合物番号１、２及び３、比較化合物Ｃ、Ｄ及びＥをそれぞれ、０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＨに溶解し、１、３、１０、３０、５０及び１００μｇ／ｍＬ（遊離体換算）の各濃度の被験物質を調製した。陰性対照として、０．１ｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＨを使用した。
対数増殖期にあるチャイニーズ・ハムスター肺由来株細胞（ＣＨＬ／ＩＵ）を、被験物質を含んだ培養液で２４時間処理した後に染色体標本を作製した。培養液としては、１５％ウシ胎児血清を含有したＥａｇｌｅ’ｓ  ＭＥＭ（日水製薬社製）培地（１５％ＦＢＳ−ＭＥＭ）を使用した。
・  染色体異常の観察
処理濃度当たり１００個の分裂中期像を観察し、異常の型及び数を記録した。
・  統計学的解析
染色体異常を示す細胞の出現頻度は、Ｙａｔｅｓの補正を伴うχ２−検定により、有意水準片側５％で陰性対照群と被験物質処理群の差を解析し、ｇａｐを含まない場合（ＴＡ）について百分率で示した（構造異常誘発率ＴＡ  ％）。結果を表５に示す。【０２８１】
参考文献１：日本環境変異学会・ＭＭＳ分科会編、「化学物質による染色体異常アトラス」、朝倉書店、１９９８．
参考文献２：医薬審第１６０４号、遺伝毒性試験ガイドライン【０２８２】
【表５】
0004820290.tif 000051
【０２８３】
比較化合物Ｅ：５−アミノ−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチル−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（特許文献９参照）【０２８４】
表５から明らかなように、本発明の化合物番号１、２及び３の化合物は、１００μｇ／ｍＬまでは染色体異常の有意な増加は認められなかった。なお、染色体異常試験では１０％以下は陰性と判定される。
一方、比較化合物Ｅは、３０μｇ／ｍＬまでは染色体異常の有意な増加は認められなかったが、５０μｇ／ｍＬ以上では、分裂阻害によると思われるＣ−ｍｉｔｏｓｉｓ及びｓｋｉ−ｐａｉｒ状の染色体が多数認められ、評価できなかった。比較化合物Ｃ及びＤは、３０μｇ／ｍＬ以上で染色体異常誘発作用を示した。比較化合物Ｃは、１００μｇ／ｍＬでは細胞毒性のため染色体の観察ができなかった。