(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選択される化合物：
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミド
【化１】
0004646628.tif 000851
５−｛２−フルオロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボキサミド
【化２】
0004646628.tif 000852
５−（２−メトキシ−４−ペンチルアミノメチル−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド
【化３】
0004646628.tif 000853
６−（２−フルオロ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ニコチンアミド
【化４】
0004646628.tif 000854
６−（２,３−ジフルオロ−４−ペンチルアミノメチル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【化５】
0004646628.tif 000855
５−（４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド
【化６】
0004646628.tif 000856
５−｛４−［（４,４−ジメチル−ペンチルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボキサミド
【化７】
0004646628.tif 000857
５−（２−メトキシ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド
【化８】
0004646628.tif 000858
５−｛４−［（３,３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボキサミド
【化９】
0004646628.tif 000859
５−（２−フルオロ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド
【化１０】
0004646628.tif 000860
６−｛２−メチル−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミドメタンスルホン酸塩
【化１１】
0004646628.tif 000861
５−（２−メチル−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２】
0004646628.tif 000862
６−｛４−［（３,３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ｝−ニコチンアミド
【化１３】
0004646628.tif 000863
５−（２−フルオロ−４−ペンチルアミノメチル−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４】
0004646628.tif 000864
３−クロロ−４−｛４−［（３,３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンズアミド
【化１５】
0004646628.tif 000865
６−｛４−［２−（３,３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−２,６−ジフルオロ−フェノキシ｝−ニコチンアミド
【化１７】
0004646628.tif 000866
６−｛２−クロロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミド
【化１８】
0004646628.tif 000867
３,５−ジフルオロ−４−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンズアミド
【化１９】
0004646628.tif 000868
６−｛２,３,６−トリフルオロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミド
【化２０】
0004646628.tif 000869
６−｛２,６−ジフルオロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミド
【化２１】
0004646628.tif 000870
および３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンズアミド
【化２２】
0004646628.tif 000871
または製薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
【化２３】
0004646628.tif 000872
で示される６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミドまたは製薬上許容される塩またはその溶媒和物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化２４】
0004646628.tif 000873
で示される５−（４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボキサミドまたは製薬上許容される塩またはその溶媒和物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
【化２５】
0004646628.tif 000874
で示される５−（２−メトキシ−４−ペンチルアミノメチル−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボン酸アミドまたは製薬上許容される塩またはその溶媒和物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
【化２６】
0004646628.tif 000875
で示される６−（２−フルオロ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ニコチンアミドまたは製薬上許容される塩またはその溶媒和物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
【化２７】
0004646628.tif 000876
で示される５−（２−メトキシ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−カルボキサミドまたは製薬上許容される塩またはその溶媒和物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
製薬上許容される塩が、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩または酒石酸塩から選択される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
【化２８】
0004646628.tif 000877
で示される６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミドの塩酸塩から選択される請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
【化２９】
0004646628.tif 000878
で示される６−（２−フルオロ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ニコチンアミドメタンスルホン酸塩から選択される請求項１または５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
担体、希釈剤および／または賦形剤と共に有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に属する。本発明は具体的には、オピオイドアンタゴニストとして有用な化合物、処置方法、使用方法およびその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体の３つの型、すなわちミュー、カッパおよびデルタオピオイド受容体が一般に報告されている。ミュー、カッパおよび／またはデルタ受容体の受容体二量体の組合せ（ヘテロ二量体と呼称する）間の相互作用が最近の証拠により示され、これはオピオイド活性にも寄与する。オピオイド受容体およびそれらの正常な調節またはその欠如は、動物における過敏性腸症候群、吐き気、嘔吐、掻痒性皮膚病、鬱病、喫煙およびアルコール依存症、性機能不全、脳卒中ならびにトラウマなどの病的状態に関わっている。それゆえ、オピオイド受容体に拮抗的に結合する能力によって、１つ以上のこれらの病的状態に苦しむヒトなどの動物において改善、阻止および／または処置効果を生じることが示されたことは驚くべきことではない。
【０００３】
より最近には、オピオイド受容体のある特定のアンタゴニストが、肥満ラットにおいて筋肉量を維持しながら、代謝エネルギー消費を増大し、体重を減少させることが見出されている。これらの知見により、有効なオピオイドアンタゴニストが、肥満の影響の阻止、処置および／または改善に有用であることがあることが示唆されている。西洋社会における肥満の人口率、ならびに肥満および関連疾患の影響および症状の処置に関連する間接的な費用を考慮すれば、これら知見の重要性は決して誇張ではない。
【０００４】
多くのオピオイドアンタゴニストが開示されているにもかかわらず、主要な副作用をほとんどまたは全く伴わずに患者に対する全体的な利益を有する、代替のおよび／または改善されたもしくはより有効なアンタゴニストのための探索が続けられている。米国特許番号4,891,379により、糖尿病および肥満の処置に有用なフェニルピペリジンオピオイドアンタゴニストが開示された。特に、米国特許番号4,891,379により、構造式：
【化１】
0004646628.tif 000002
で示される化合物LY 255582が開示された。
【０００５】
さらに、米国特許番号4,191,771により、オピオイドアンタゴニストとして有用な化合物が開示された。また、フェニルピペリジンの二環式類似体が製造され、Wentlandら, Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 623-626においてオピオイドアンタゴニストとして報告された。Wentlandら, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 1717-1721も参照のこと。最後に、２０００年５月１８日に出願されたヨーロッパ特許出願番号EP 1 072592A2により、式１：
【化２】
0004646628.tif 000003
［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｎは該文献に記載されている意味を有する］
で示されるフェニルピペリジン化合物が開示され、これは、掻痒のようなオピオイド受容体により媒介される疾患の予防および処置に有用である。
【０００６】
米国特許番号6,140,352および関連する特許により、式１：
【化３】
0004646628.tif 000004
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は該文献に記載のとおりである］
で示される化合物が、糖尿病および肥満の処置に有用なベータアドレナリン受容体のアゴニストとして開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
オピオイド受容体アンタゴニストとして有用な、あるいは他の機序による肥満および／または糖尿病の処置に有用な化合物のこれらおよび他の開示にもかかわらず、オピオイド受容体に関連する疾患、特に肥満および関連疾患の安全な、有効なおよび／または代替的な処置または予防のための未だ満たされていない医学的必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
0004646628.tif 000005
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10はそれぞれ、Ｃ、ＣＨまたはＮである。但し、環ＡまたはＢはそれぞれ、窒素原子を２つを超えて有しておらず、
ＥはＯまたはＮＨであり、
ｖは１、２または３であり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ10アルキルアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ1−Ｃ10アルキルヘテロ環式、−アリールヘテロシクリル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルヘテロシクリル、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル−、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎ−、−Ｃ2−Ｃ8アルキルＣＨ（ＯＨ）アリール、−Ｃ2−Ｃ8アルキルＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルキルＣＨ（ＯＨ）ヘテロシクリル、Ｃ2−Ｃ8アルキルＣＨ（ＯＨ）アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣ（Ｏ）ヘテロ環式、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣ（Ｏ）アリール、アリールオキシＣ1−Ｃ8アルキル−、ベンズヒドリル、縮合二環式、Ｃ1−Ｃ8アルキル縮合二環式、フェニルＣ（Ｏ）−、フェニルＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル−、Ｃ1−Ｃ8アルコキシＣ1−Ｃ8アルキル−、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ10アルキルアリール、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルヘテロ環式、−Ｃ1−Ｃ8アルキルシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ8、−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）Ｒ8、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ8および−（ＣＨ2）ｍＮＳＯ2Ｒ8から選択され、ここに、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環式およびアリール基はそれぞれ、場合によりハロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルヘテロ環式、−Ｃ1−Ｃ8アルキルシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ8、−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）Ｒ8から独立して選択される１〜５つの基で置換されていることもあり、そしてここに、Ｒ1およびＲ2は場合により、互いに、または窒素原子に隣接した１つもしくは２つの原子と一緒になって、４、５、６または７員含窒素ヘテロ環を形成することもあり、該含窒素ヘテロ環は、さらにアミノ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリール、Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキルからなる群から選択される置換基を有することができ、そしてここに、Ｒ1およびＲ2は、独立して環Ａに結合して、４、５、６または７員含窒素二環式ヘテロ環を形成することができ、該含窒素二環式ヘテロ環は、さらにオキソ、アミノ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロおよびＣ1−Ｃ8ハロアルキルからなる群から選択される置換基を有することができ、そしてここに、Ｒ1およびＲ2は同時に水素ではない。但し、ｖが２であり、Ｒ3およびＲ3’がともに水素またはＣＨ3であり、環ＡおよびＢがともにフェニルであるとき、−ＮＲ1Ｒ2基は−ＮＨＣＨ2フェニルではなく、また、Ｒ1またはＲ2の一方が−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるフェニルまたは−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるナ��チル、または−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもある５もしくは６員単環式ヘテロ環式芳香族であり、ｖが１であり、環ＡおよびＢがともにフェニルであるとき、Ｒ6およびＲ7は同時に水素ではない。
また、Ｒ3およびＲ3’は、それぞれ独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルシクロアルキルおよび−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリールから選択され、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシハロアルキル、アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、−Ｃ1−Ｃ8アルキルシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキルおよび（ＣＨ2）ｎＮＲ8Ｒ8から選択され、ここに、Ｒ4またはＲ5はそれぞれ、炭素原子にてのみ、そのそれぞれの環に結合し、そしてここに、ｙは０、１、２または３であり、ｚは０、１、２または３であり、
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルヘテロ環式、アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）Ｒ8、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ8および−（ＣＨ2）ｍＮＳＯ2Ｒ8から選択され、ここに、アルキル、アルケニルおよびアリール基はそれぞれ、場合によりＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、アリールおよびＣ1−Ｃ8アルキルアリールから独立して選択される１〜５つの基で置換されていることもあり、そしてここに、Ｒ6およびＲ7は独立して、互いに、およびそれらが結合している窒素原子とまたは窒素原子に隣接した１つもしくは２つの原子と一緒になって、４、５、６または７員含窒素ヘテロ環を形成することができ、該含窒素ヘテロ環は、場合によりオキソ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアミン、アミノ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される置換基を有することもあり、
Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ8アルキルであり、そしてここに、ｎは０、１、２、３または４であり、ｍは１、２または３である。］
で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはジアステレオマー混合物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、肥満および関連疾患の症状を阻止し、処置し、および／または改善する方法であって、治療的に有効な量の式ＩＩの化合物
【化５】
0004646628.tif 000006
［式中、
Ｘ1’、Ｘ2’、Ｘ3’、Ｘ4’、Ｘ5’、Ｘ6’、Ｘ7’、Ｘ8’、Ｘ9’およびＸ10’はそれぞれ、Ｃ、ＣＨまたはＮである。但し、環Ａ’またはＢ’はそれぞれ、窒素原子を２つを超えて有しておらず、
Ｅ’はＯまたはＮＨであり、
ｖは０、１、２または３であり、
Ｒ1’およびＲ2’は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ10アルキルアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ1−Ｃ10アルキルヘテロ環式、−アリールヘテロシクリル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルヘテロシクリル、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル−、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎ−、−Ｃ2−Ｃ8アルキルＣＨ（ＯＨ）アリール、−Ｃ2−Ｃ8アルキルＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルキルＣＨ（ＯＨ）ヘテロシクリル、Ｃ2−Ｃ8アルキルＣＨ（ＯＨ）アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣ（Ｏ）ヘテロ環式、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣ（Ｏ）アリール、アリールオキシＣ1−Ｃ8アルキル−、ベンズヒドリル、縮合二環式、Ｃ1−Ｃ8アルキル縮合二環式、フェニルＣ（Ｏ）−、フェニルＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル−、Ｃ1−Ｃ8アルコキシＣ1−Ｃ8アルキル−、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ10アルキルアリール、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルヘテロ環式、−Ｃ1−Ｃ8アルキルシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ8、−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）Ｒ8、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ8および−（ＣＨ2）ｍＮＳＯ2Ｒ8から選択され、ここに、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環式およびアリール基はそれぞれ、場合によりハロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルヘテロ環式、−Ｃ1−Ｃ8アルキルシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ8、−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）Ｒ8から独立して選択される１〜５つの基で置換されていることもあり、そしてここに、Ｒ1’およびＲ2’は場合により、互いに、または窒素原子に結合している１つもしくは２つの原子と一緒になって、４、５、６または７員含窒素ヘテロ環を形成することもあり、該含窒素ヘテロ環は、さらにアミノ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリール、Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキルからなる群から選択される置換基を有することができ、そしてここに、Ｒ1’およびＲ2’は、独立して環Ａ’に結合して、４、５、６または７員含窒素二環式ヘテロ環を形成することができ、該含窒素二環式ヘテロ環は、さらにオキソ、アミノ、−Ｃ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロおよびＣ1−Ｃ8ハロアルキルからなる群から選択される置換基を有することができる。但し、Ｒ1’およびＲ2’は同時に水素ではなく、また、ｖが２であり、Ｒ3ａおよびＲ3ｂがともに水素またはＣＨ3であり、環Ａ’およびＢ’がともにフェニルであるとき、−ＮＲ1’Ｒ2’基は−ＮＨＣＨ2フェニルではなく、また、Ｒ1’またはＲ2’の一方が−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるフェニルまたは−ＣＨ2ＣＨ2��で置換されていることもあるナフチル、または−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもある５もしくは６員単環式ヘテロ環式芳香族であり、ｖが１であり、環Ａ’およびＢ’がともにフェニルであるとき、Ｒ6’およびＲ7’は同時に水素ではない。
また、Ｒ3ａおよびＲ3ｂはそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルシクロアルキル、アリールおよび−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリールから選択され、
Ｒ4’およびＲ5’はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、−Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシハロアルキル、アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ8アルキル、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、−Ｃ1−Ｃ8アルキルシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキルおよび−（ＣＨ2）ｎＮＲ8Ｒ8から選択され、ここに、Ｒ4’およびＲ5’はそれぞれ、炭素原子にてのみ、そのそれぞれの環に結合し、そしてここに、ｙは０、１、２または３であり、ｚは０、１、２または３であり、
Ｒ6’およびＲ7’はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキルヘテロ環式、アリール、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）Ｒ8、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ8および−（ＣＨ2）ｍＮＳＯ2Ｒ8から選択され、ここに、アルキル、アルケニルおよびアリール基はそれぞれ、場合によりＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、アリールおよびＣ1−Ｃ8アルキルアリールから独立して選択される１〜５つの基で置換されていることもあり、そしてここに、Ｒ6’およびＲ7’は、独立して、そしてそれらが結合している窒素原子と一緒になってまたは窒素原子に隣接した１つもしくは２つの原子と一緒になって、４、５、６または７員含窒素ヘテロ環を形成することができ、該含窒素ヘテロ環は、さらにＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、フェニル、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される置換基を有することができ、
Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ8アルキルであり、ここに、ｎは０、１、２、３または４であり、ｍは１、２または３である。］
またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくは混合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物を、担体、希釈剤および／または賦形剤とともに含む医薬製剤を提供する。
【００１１】
本発明はまた、肥満、および摂食障害（過食症、拒食症など）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／繁殖障害、肥満関連性鬱病、肥満関連性不安、てんかん性発作、高血圧、脳出血、鬱血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、高リポタンパク血症、薬物乱用、薬物の過剰服用、強迫行動障害（例えば、イヌが足をなめる等）、ならびに例えばギャンブルおよびアルコール依存症のような常習的行動などの関連疾患の処置および／または予防のための方法であって、治療的に有効な量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはジアステレオマー混合物を投与する方法に関する。
【００１２】
本発明は、肥満および関連疾患に伴う症状の処置、阻止および／または改善のための医薬の製造に有用な式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、食欲抑制剤として有用な式ＩもしくはＩＩの化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくは混合物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、除脂肪体重の減少を維持し、または最小限にしつつ、体重減少を達成する方法であって、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくは混合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な記載）
本明細書にて使用する用語「肥満」は、「過剰に太った」のようなその一般的に理解されている意味を有し、医学文献および支援団体または公衆衛生機関のパンフレットにおいておよびそれにより定義されている肥満の状態に関する臨床的表記を含む。例えば、DorlandのIllustrated Medical Dictionary（第２９版, W.B. Saunders Company, Philadelphia USA.）には、体内における脂肪の過剰蓄積の結果としての骨格上および身体上、必要限度を超えた体重の増大として肥満が定義されている。ある患者に対する本発明化合物による患者の処置のための適合性の決定は、認められた医師または介護人によりなされるため、その患者は、投与を行う介護人によってもともと適切である、または肥満であると見なされる。
【００１６】
本明細書にて使用する用語「患者」としては、ヒトならびにコンパニオン・アニマル（イヌおよびネコ）および家畜動物のようなヒト以外の動物が挙げられる。
【００１７】
肥満および関連疾患の処置、改善および／または阻止の好ましい患者は、ヒトである。
【００１８】
本明細書にて使用する用語「処置する」および「処置」としては、それらの一般的に許容される意味、すなわち本明細書記載の病的状態またはその続発症の進行または重篤度の阻止、禁制、制限、緩和、改善、減退、抑制または転換が挙げられる。
【００１９】
用語「改善」、「阻止」、「〜の阻止」、「予防」、「予防の」および「阻止する」は、本明細書にて同義的に使用し、肥満および関連疾患に苦しむ患者において、それらに伴う症状の重篤度を軽減すること、あるいは式ＩもしくはＩＩの化合物の受容者が本明細書記載のいずれかの病的状態もしくはその続発症を被り、または発症する見込みを軽減することを意味する。
【００２０】
本明細書にて使用する用語「有効な量」は、「有効な用量」と同義語であり、本明細書記載の状態もしくはその有害な影響の阻止、改善もしくは処置のための１回以上の投与に十分な式ＩもしくはＩＩの化合物の量、またはオピオイド受容体をアンタゴナイズし、本発明の目的を達成するために十分な式Ｉの化合物の量を意味する。
【００２１】
用語「製薬的に許容される」は、本明細書にて形容詞として使用し、受容患者に実質的に無害であることを意味する。
【００２２】
本明細書にて使用する用語「活性成分」は、式ＩもしくはＩＩの化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物の組合せ、または式ＩもしくはＩＩの化合物とオピオイド受容体のコアンタゴニスト（co-antagonist）との組合せ、または他の有効な抗肥満剤、体重減少剤もしくは抗糖尿病剤に加えた式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の組合せを意味する。
【００２３】
医薬製剤のように使用される用語「製剤」、または「医薬組成物」は、活性成分（上に定義のとおり）、および担体または投与される薬物の他の構成要素を構成する不活性成分を含む生成物、ならびにいずれか２つ以上の成分の組合せ、複合体もしくは凝集体から、または１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含するものと意図される。従って、本発明の医薬製剤は、本発明化合物および製薬的な担体を混合することにより製造される、任意の有効な組成物を包含する。本発明の医薬製剤はまた、肥満または関連疾患の処置および／または阻止に有用な、式ＩまたはＩＩの化合物および製薬的に許容されるオピオイド受容体のコアンタゴニストを包含する。
【００２４】
本明細書にて使用する用語「関連疾患」は、肥満の状態により引き起こされ、悪化し、誘発され、またはそれに付加されるような症状、疾患または状態を意味する。そのような疾患、状態および／または症状としては、摂食障害（過食症、拒食症など）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／繁殖障害、肥満関連性鬱病、肥満関連性不安、てんかん性発作、高血圧、脳出血、鬱血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症および高リポタンパク血症が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書にて使用する用語「肥満関連性鬱病」および「肥満関連性不安」は、それぞれ鬱病および不安の状態であり、これらは特定の肥満患者の症状であり、肥満の状態の認識または自意識により引き起こされることがあり、そして受け入れられるまたは受け入れられないという、ある特定の人、人々もしくは広くは世間一般の現実のまたは予測される反応と相まっていることがある。式ＩまたはＩＩの化合物の投与により、肥満の状態が処置および／または阻止されるにつれて、肥満関連性鬱病または不安は一般に、緩和され、または処置され得る。
【００２５】
用語「適切な溶媒」は、反応物を十分に可溶化して所望の反応をその中で生じさせるための媒体を与える、進行中の反応に不活性な任意の溶媒または溶媒の混合物を意味する。
【００２６】
用語「相互溶媒」は、反応物または混合物の２つ以上の構成要素を反応または混合前に別々に十分に溶解するために使用される溶媒、すなわち混合物の１つ以上の試薬または構成要素に共通の溶媒を意味する。
【００２７】
用語「含窒素ヘテロ環」は、環の大きさを決める炭素原子に加えて１、２もしくは３つの窒素原子、または環の大きさを決める適当な数の炭素原子に加えて１つの窒素原子と酸素および硫黄から選択される１つもしくは２つの原子の組合せを含む４、５、６または７員環である、芳香族または非芳香族、単環式または二環式環系を意味する。本明細書にて使用する含窒素ヘテロ環は、０、１、２または３つの二重結合を有することができる。
【００２８】
用語「Ｃ1−Ｃ8アルキル」または「Ｃ1−8アルキル」は、１〜８つの炭素原子を有するアルキル基のすべての基、構造異性体および／または相同体を意味し、包含する。用語「Ｃ1−Ｃ8アルキル」が別の基の前にくるか、または接頭辞となるとき、用語「Ｃ1−Ｃ8アルキル」は、単にアルキル構成要素における炭素原子数を限定する。例えばＣ1−Ｃ8アルキルアリールは、Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール基における炭素原子数が事実上、Ｃ1−Ｃ8アルキル基における炭素原子数とアリール基における炭素原子数とを足した数であるようなＣ1−Ｃ8アルキル置換基を有するアリール基を意味する。同様に、用語「Ｃ1−Ｃ8アルキルシクロアルキル」は、すべてのＣ1−Ｃ8アルキルシクロアルカンの基全体がそれ自体、アルキル基またはシクロアルキル基のいずれかにて基質に結合した置換基であるＣ1−Ｃ8アルキル置換基を有するシクロアルカン基を意味する。この定義および用法は、例えばＣ1−Ｃ7、Ｃ1−Ｃ6などのようにＣ1−Ｃ8の他の相同体に等しく適用される。一般に、必要に応じ、ある特定の基のそばには、明瞭のために連結点を示すダッシュ（−）が付されている。
【００２９】
用語「シクロアルカン」または「シクロアルキル」は、３〜８つの炭素原子を有するシクロアルカン類、すなわちシクロプロパンからシクロオクタンまでを意味する。
本明細書にて使用する用語「ハル」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をなどのハロゲンを意味する。
用語「ハロアルカン」または「ハロアルキル」は、１〜８つの炭素原子および原子価を考慮して許容される１〜３つのハロゲン原子を有するハロアルカン類を意味する。例としては、クロロエチル、トリフルオロメチル、２−クロロプロピルなどが挙げられる。
【００３０】
本明細書にて使用する用語「アルケニル」は、１つまたは２つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭素原子群を意味する。
本明細書にて使用する用語「アルキニル」は、１つまたは２つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭素原子群を意味する。
本明細書にて使用する用語「アルコキシ」は、アルキルが上で定義したものである、「Ｏ−アルキル」基を意味する。
【００３１】
本明細書にて使用する用語「アリール」は、ヒュッケル４ｎ＋２パイ電子配置を有する化合物または基を意味し、例えばフェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチオフェンなどが挙げられるが、カルバゾールおよび他の縮合三環式環構造は除く。
本明細書にて使用する用語「アロキシ」または「アリールオキシ」は、アリールが上で定義したものである、「Ｏ−アリール」基を意味する。
【００３２】
本明細書にて使用する用語「縮合二環式」は、それぞれの環が４〜８つの炭素原子を有し（すなわちＣ8−Ｃ16縮合二環式）、そして縮合環系が０〜３つの橋頭炭素原子を有する縮合シクロアルカン環系を意味する。縮合環の一方または両方は、０または１つの二重結合を含み得る。縮合二環式の例としては、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［２，２，１］ヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書にて使用する用語「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、同義的に使用し、その通常の意味を有し、特に明記されなければ、単環式、二環式または三環式またはスピロ環式ヘテロ環式基が挙げられる。本明細書にて使用するヘテロ環は、特に明記されなければ、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３つのヘテロ原子を含むことができる。本発明に適用されるヘテロ環式基の例としては、ピラニル、ピペラジニル（piparazinyl）、ピロリジニル、アザパニル（azapanyl）、アザフルオレニル（azaflorenyl）、イソキノリニル、インドリニル、チオフェニル、ベンズチオフェニル、オキサゾリル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環式基はそれぞれ、定義されている基の中で例えばアルキル、シクロアルキル、アリールでモノ、ジまたは特定の数置換されていてもよい。さらに、ピペラジン、ピロリジンにおける１位もしくはヘテロ原子、または炭素原子、またはその両方にて置換することができる。
【００３４】
本明細書にて使用する用語「保護基」は、別の基の反応性を増強するため、または別の所望の部位もしくは複数部位にて反応させ、その後でその保護基を脱離することを可能にするために、分子内の反応性の高い部位をマスキングするのに有用な基を意味する。保護基は通常、−ＯＨ、−ＮＨおよび−ＣＯＯＨなどであるが、これらに限定されない基を保護し、またはマスキングするために使用される。適切な保護基は、当業者に知られ、Protecting groups in Organic Synthesis, 第３版, Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley and Sons, New York, 1999に記載されている。
【００３５】
本明細書にて使用する用語「溶媒和物」は、本発明化合物の結晶または結晶群が化学量論量または非化学量論量の式ＩまたはＩＩの化合物と溶媒から形成される本発明化合物の形態である。溶媒和する典型的な溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、アセトンおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００３６】
本発明化合物が酸性または塩基性官能基を有する場合には、親化合物よりも水溶性および／または生理的に適切な種々の塩が形成され得る。代表的な製薬的に許容される塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのようなアルカリおよびアルカリ土類塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩は、溶液中の遊離酸を塩基で処理することにより、またはイオン交換樹脂にさらすことにより、遊離酸から都合よく製造される。
【００３７】
製薬的に許容される塩の定義の範囲内に含まれるものとしては、本発明化合物と塩を形成するために十分な塩基性度の窒素含有塩基から誘導される本発明化合物の比較的無毒な無機および有機塩基付加塩があり、例えばアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンである（例えばS. M. Bergeら, 「Pharmaceutical Salts」 J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)を参照のこと）。さらに、本発明化合物の塩基性基は、適切な有機または無機酸と反応して酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、フッ化物塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycolylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化水素酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩（methylbromide）、硝酸メチル塩（methylnitrate）、硫酸メチル塩（methylsulfate）、ムチン酸塩（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩のような塩を形成し得る。本発明の目的のために好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸水素塩、酢酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。
【００３８】
式ＩまたはＩＩで示される本発明化合物は、その位置異性体、立体化学異性体またはレジオ異性体のいずれかとして存在することができ、これらはすべて本発明の主題である。ある特定の本発明化合物は、１つ以上のキラル中心を有していることがあり、従って光学的に活性な形態で存在することができる。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含むとき、化合物のシスおよびトランス異性体形態の可能性が存在する。ラセミ混合物ならびに鏡像異性体またはシスおよびトランス異性体の混合物を含むＲおよびＳ異性体およびその混合物は、本発明により意図される。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在することができる。そのようなすべての異性体ならびにその混合物は、本発明に包含されるものと意図される。特定の立体異性体を所望する場合、不斉中心を含み、すでに分割されている出発物質との立体特異的反応を用いた当業者によく知られている方法により、あるいは、立体異性体の混合物に導いた後、既知の方法による分割により製造することができる。例えばラセミ混合物は、ある他の化合物の単一の鏡像異性体、すなわちキラル分割試薬と反応させてもよい。立体異性体およびジアステレオマーは、異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するため、キラル分割試薬はラセミ形態を立体異性体およびジアステレオマーの混合物に変化させ、結晶化のような慣用的な方法により分離することができる。
【００３９】
２００２年１０月１０日に公開されたＰＣＴ国際出願WO 02/078693 A2により、式：
【化６】
0004646628.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは該文献記載のとおりである］
で示される化合物が、認知障害、年齢関連性障害、気分障害、精神病などの障害の処置のための５−ＨＴ6受容体のアンタゴニストとして開示されている。しかし本発明化合物は、肥満および関連疾患の処置および／または阻止に有用である。本発明化合物はまた、食欲促進効果の阻害を示し、従って運動および他の有効な食欲抑制または体重減少医薬品とともに、単独の治療または組合せ治療のいずれかとしての食欲抑制剤として有用である。
【００４０】
本発明化合物の有効性は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ  ＧＴＰ−ガンマ結合アッセイ）、オピオイド受容体エクスビボ結合アッセイ、ラット肥満インビボアッセイ、ならびにエネルギー収支および呼吸商を測定する間接的熱量測定アッセイなどのいくつかの生物学的モデルにおけるそれらの活性により示されている。これらのモデルにおいて、本発明のサンプル化合物は、参照化合物よりも良好に、または同程度に作用した。主要な参照化合物は、米国特許番号4,891,379に開示される効力の高い先の臨床試験候補化合物LY 255582であるが、この開発は、十分なヒト経口バイオアベイラビリティーの欠如のために中止された。オピオイド受容体アンタゴニストLY255582の経口投与により、ラットにおける急性および慢性的処置の後、食糧摂取量における着実な軽減がもたらされたことを示している。さらに、LY255582による慢性的処置は、高脂肪食を与えられた食餌誘発型肥満症ラットにおいて全体重における減少につながる持続的な負のエネルギー収支をもたらした。興味深いことに、本発明のサンプル化合物は、LY255582と比較して同等のまたはより有益な効果をもたらすことが見出されている。我々の試験において、試験を行った本発明のサンプル化合物がナルトレキソンＨＣｌ（登録商標）と比較したときにより良い活性を示したというさらなる観察結果もまた興味深い。
【００４１】
（発明の好ましい態様）
好ましくは、式Ｉの化合物は遊離塩基または製薬的に許容される塩として存在する。より好ましくは、式ＩまたはＩＩの化合物の塩酸塩、硫酸水素塩、メシル酸塩またはシュウ酸塩である。
【００４２】
式Ｉの化合物の好ましい態様としては、以下に示される基礎構造Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ：
【化７】
0004646628.tif 000008
が挙げられる。但し、Ｒ1およびＲ2は同時に水素ではなく、また、ｖが２であり、Ｒ3およびＲ3’がともに水素またはメチルであり、環Ａがフェニルであるとき、−ＮＲ1Ｒ2基は−ＮＨＣＨ2Ｐｈではない。
【００４３】
Ｒ1基およびＲ2基について
好ましいＲ1およびＲ2基は、独立して水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェンおよびイソプロピルからなる群から選択される。但し、Ｒ1およびＲ2は同時に水素ではなく、また、ｖが２であり、Ｒ3およびＲ3’がともに水素またはＣＨ3であり、環ＡおよびＢがともにフェニルであるとき、−ＮＲ1Ｒ2基は−ＮＨＣＨ2フェニルではなく、また、Ｒ1またはＲ2の一方が−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるフェニルまたは−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるナフチル、または−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもある５もしくは６員単環式ヘテロ環式芳香族であり、ｖが１であり、環ＡおよびＢがともにフェニルであるとき、Ｒ6およびＲ7は同時に水素ではない。
【００４４】
さらに好ましくは、Ｒ1およびＲ2基は、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
【化８】
0004646628.tif 000009
からなる群から選択され、
それぞれはハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、フェニル、Ｃ1−Ｃ8アルキル置換フェニル、Ｃ4−Ｃ8ヘテロ環または−Ｃ1−Ｃ4アルキルヘテロ環からなる群から選択される基で置換されていることもあり、あるいはＣ1−Ｃ8アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、フェニル、Ｃ1−Ｃ8アルキル置換フェニル、Ｃ4−Ｃ8ヘテロ環またはＣ1−Ｃ4アルキルヘテロ環から選択される基と一緒になって、置換または非置換二環式または三環式を形成し、そしてここに、ｎは好ましくは、１、２または３である。但し、ｖが２であり、Ｒ3およびＲ3’がともに水素またはＣＨ3であり、環ＡおよびＢがともにフェニルであるとき、−ＮＲ1Ｒ2基は−ＮＨＣＨ2フェニルではなく、また、Ｒ1またはＲ2の一方が−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるフェニルまたは−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるナフチル、または−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもある５もしくは６員単環式ヘテロ環式芳香族であり、ｖが１であり、環ＡおよびＢがともにフェニルであるとき、Ｒ6およびＲ7は同時に水素ではない。
切れた（破線の）結合は、基質への結合点を示す。
【００４５】
さらに好ましくは、Ｒ1およびＲ2基は、互いに、または窒素原子に隣接した１つもしくは２つの原子と一緒になって、以下：
【化９】
0004646628.tif 000010
からなる群から選択される式で示される基を形成し、
それぞれはハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルキル、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、フェニル、Ｃ1−Ｃ8アルキル置換フェニル、Ｃ4−Ｃ8ヘテロ環または−Ｃ1−Ｃ4アルキルヘテロ環からなる群から選択される基で置換されていることもある。
【００４６】
好ましいＲ3およびＲ3’基
好ましいＲ3は水素である。好ましいＲ3’基は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニルおよびベンジルから選択される。
【００４７】
好ましいＲ4基
好ましいＲ4基は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、−ＮＨＣ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキルＮ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、−Ｃ1−Ｃ5アルキルＮＨＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、−Ｃ1−Ｃ5アルキルフェニル、−Ｃ1−Ｃ5アルキルシクロアルキルおよびＣ1−Ｃ5チオアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ4基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ4基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびベンジルからなる群から選択される。
【００４８】
Ｒ4およびＲ5基は、それぞれの環基質上に複数の置換基として存在することがあるが、本発明の好ましい態様は、Ｒ4およびＲ5のそれぞれが、それぞれの環基質上に、独立して１つずつまたは二重に置換されている化合物を含む。
【００４９】
好ましいＲ5基
好ましいＲ5基は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、−ＮＨＣ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキルＮ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、−Ｃ1−Ｃ5アルキルＮＨＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、−Ｃ1−Ｃ5アルキルフェニル、−Ｃ1−Ｃ5アルキルシクロアルキルおよびＣ1−Ｃ5チオアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ5基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ5基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルからなる群から選択される。
【００５０】
好ましいＲ6およびＲ7基
好ましくは、Ｒ6およびＲ7基は、独立して水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。但し、Ｒ1またはＲ2の一方が−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるフェニルまたは−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるナフチル、または−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもある５もしくは６員単環式ヘテロ環式芳香族であり、ｖが１であり、環ＡおよびＢがともにフェニルであるとき、Ｒ6およびＲ7は同時に水素ではない。
【００５１】
さらに好ましくは、Ｒ6およびＲ7が独立して、互いに、およびそれらが結合している窒素原子と一緒になってまたは窒素原子に隣接した１つもしくは２つの原子と一緒になって、４、５、６または７員含窒素ヘテロ環を形成することができ、該含窒素ヘテロ環が、場合によりオキソ、アミノ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、フェニル、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される置換基を有することもある、式Ｉの化合物である。
【００５２】
もっとも好ましくは、上に記載した定義に加えてＲ6およびＲ7がともに水素である本発明化合物である。
【００５３】
好ましいＥ基
もっとも好ましいＥ基は酸素原子（Ｏ）である。
【００５４】
好ましい環Ａ
好ましい環Ａはフェニル環またはピリジン環である。
好ましい環Ｂ
好ましい環Ｂはフェニル環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリジン環である。もっとも好ましい環Ｂはフェニル、ピラジンまたはピリジン環である。
【００５５】
ｖ、ｎおよびｍについての好ましい値
ｖについての好ましい値は１または２である。
ｎについての好ましい値は１、２または３である。
ｍについての好ましい値は１または２である。
【００５６】
Ｒ1’およびＲ2’基について
好ましいＲ1’およびＲ2’基は、独立して水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチルおよびイソプロピルからなる群から選択される。但し、Ｒ1’およびＲ2’は同時に水素ではなく、また、ｖが２であり、Ｒ3ａおよびＲ3ｂがともに水素またはＣＨ3であり、環Ａ’およびＢ’がともにフェニルであるとき、−ＮＲ1’Ｒ2’基は−ＮＨＣＨ2フェニルではなく、また、Ｒ1’またはＲ2’の一方が−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるフェニルまたは−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるナフチル、または−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもある５もしくは６員単環式ヘテロ環式芳香族であり、ｖが１であり、環Ａ’およびＢ’がともにフェニルであるとき、Ｒ6’およびＲ7’は同時に水素ではない。さらに好ましくはＲ1’およびＲ2’基は、独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
【化１０】
0004646628.tif 000011
からなる群から選択され、
それぞれはハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、フェニル、Ｃ1−Ｃ8アルキル置換フェニル、Ｃ4−Ｃ8ヘテロ環またはＣ1−Ｃ4アルキルヘテロ環から選択される基で置換されていることもあり、あるいはＣ1−Ｃ8アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、フェニル、Ｃ1−Ｃ8アルキル置換フェニル、Ｃ4−Ｃ8ヘテロ環またはＣ1−Ｃ4アルキルヘテロ環から選択される基と一緒になって、置換または非置換二環式または三環式を形成し、そしてここに、ｎは好ましくは、１、２または３である。但し、ｖが２であり、Ｒ3ａおよびＲ3ｂがともに水素またはＣＨ3であり、環Ａ’およびＢ’がともにフェニルであるとき、−ＮＲ1’Ｒ2’基は−ＮＨＣＨ2フェニルではなく、また、Ｒ1’またはＲ2’の一方が−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるフェニルまたは−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるナフチル、または−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもある５もしくは６員単環式ヘテロ環式芳香族であり、ｖが１であり、環Ａ’およびＢ’がともにフェニルであるとき、Ｒ6’およびＲ7’は同時に水素ではない。
【００５７】
さらに好ましくはＲ1’およびＲ2’基は、互いに、または窒素原子と隣接した１つもしくは２つの原子と一緒になって、以下：
【化１１】
0004646628.tif 000012
からなる群から選択される式で示される基を形成し、
それぞれはハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8チオアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、フェニル、Ｃ1−Ｃ8アルキル置換フェニル、Ｃ4−Ｃ8ヘテロ環またはＣ1−Ｃ4アルキルヘテロ環からなる群から選択される基で置換されていることもある。
【００５８】
好ましいＲ3ａおよびＲ3ｂ基
好ましいＲ3ａは水素である。好ましいＲ3ｂ基は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびベンジルから選択される。
【００５９】
好ましいＲ4’基
好ましいＲ4’基は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、−ＮＨＣ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキルＮ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、−Ｃ1−Ｃ5アルキルＮＨＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、−Ｃ1−Ｃ5アルキルフェニル、−Ｃ1−Ｃ5アルキルシクロアルキルおよびＣ1−Ｃ5チオアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ4’基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。もっとも好ましいＲ4’基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびベンジルからなる群から選択される。
【００６０】
Ｒ4’およびＲ5’基は、それぞれの環基質上に複数の置換基として存在することがあるが、本発明の好ましい態様は、Ｒ4’およびＲ5’のそれぞれが、それぞれの環基質上に、１つずつまたは二重に置換されている化合物を含む。
【００６１】
好ましいＲ5’基
好ましいＲ5’基は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、−ＮＨＣ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ1−Ｃ5アルキルＮ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）2、−Ｃ1−Ｃ5アルキルＮＨＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、−Ｃ1−Ｃ5アルキルフェニル、−Ｃ1−Ｃ5アルキルシクロアルキルおよびＣ1−Ｃ5チオアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ5’基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ5’基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルからなる群から選択される。
【００６２】
好ましいＲ6’およびＲ7’基
好ましくはＲ6’およびＲ7’基は、独立して水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。但し、Ｒ1’またはＲ2’の一方が−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるフェニルまたは−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるナフチル、または−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもある５もしくは６員単環式ヘテロ環式芳香族であり、ｖが１であり、環Ａ’およびＢ’がともにフェニルであるとき、Ｒ6’およびＲ7’は同時に水素ではない。
さらに好ましくはＲ6’およびＲ7’が独立して、互いに、およびそれらが結合している窒素原子と一緒になってまたは窒素原子に隣接した１つもしくは２つの原子と一緒になって、４、５、６または７員含窒素ヘテロ環を形成することができ、該含窒素ヘテロ環が、場合によりオキソ、アミノ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、フェニル、−Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される置換基を有することもある、式ＩＩの化合物である。
【００６３】
もっとも好ましくはＲ6’およびＲ7’がともに水素であるが、但し、Ｒ1’またはＲ2’の一方が−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるフェニルまたは−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもあるナフチル、または−ＣＨ2ＣＨ2−で置換されていることもある５もしくは６員単環式ヘテロ環式芳香族であり、ｖが１であり、環Ａ’およびＢ’がともにフェニルであるとき、Ｒ6’およびＲ7’が同時に水素ではない、式ＩＩの化合物である。
【００６４】
好ましいＥ’基
もっとも好ましいＥ’基は酸素原子（Ｏ）である。
好ましい環Ａ’
好ましい環Ａ’はフェニル環またはピリジン環である。
好ましい環Ｂ’
好ましい環Ｂ’はフェニル環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリジン環である。もっとも好ましい環Ｂ’はフェニル、ピラジンまたはピリジン環である。
【００６５】
本発明の好ましい化合物は、以下：
６−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（ベンジル−フェネチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−フェニル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（ベンジル−ヘキシル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（ベンジル−ヘプチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［ベンジル−（５−メチル−ヘキシル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−［４−（２−｛ベンジル−［２−（３−クロロ−フェニル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−シクロヘキシル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−ｏ−トリル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−チオフェン−２−イル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（ベンジル−ペンチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−シクロペンチル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−［４−（２−｛ベンジル−［２−（２−フルオロ−フェニル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−ジベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−ヒドロキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−フェニル−プロピルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（２−フェネチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−ヘキシルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−ヘプチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−ペンチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（５−メチル−ヘキシルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−シクロペンチル−プロピルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−シクロヘキシル−プロピルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−ｏ−トリル−プロピルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−チオフェン−２−イル−プロピルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（２−アミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−シアノ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−メチル−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
６−｛４−［２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−アセチルアミノ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−メチル−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−フェノキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−［４−（２−オクチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−シクロヘキシルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（２−プロピルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−ブチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−イソプロピルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−イソブチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（チオフェン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−［４−（２−エチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−フェニル−プロパ−２−イニルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（フラン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（５−エチル−フラン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（４，５−ジメチル−フラン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（チアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−フェノキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−シアノ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−メチル−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−フェノキシ−エチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−［４−（２−アリルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−メチル−ペンタ−２−エニルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−シクロヘキシル−ブチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−エチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（インダン−１−イルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（２−シクロオクチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−フェノキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（シクロブチルメチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（シクロヘプチルメチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（２，４−ジクロロ−チアゾール−５−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（シクロペンチルメチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−［４−（２−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（５−ｐ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（３−ベンジルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（ベンジル−ペンチル−アミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（ベンジル−フェネチル−アミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛３−［ベンジル−（３−シクロペンチル−プロピル）アミノ］プロピル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−［４−（３−｛ベンジル−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（３−ペンチルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（３−フェネチルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（３−シクロペンチル−プロピルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］プロピル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
（Ｒ）−６−［４−（２−ベンジルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（Ｒ）−６−［４−（２−ジベンジルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−ベンジルアミノ−２−メチル−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−メチル−２−ペンチルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−メチル−２−フェネチルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−シクロペンチル−プロピルアミノ）−２−メチル−プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（３−ベンジルアミノ−ブチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（３−ペンチルアミノ−ブチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（３−プロピルアミノ−ブチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（３−メチルアミノ−ブチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（３−フェネチルアミノ−ブチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−（４−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］ブチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）エチルアミノ］ブチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛３−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）ブチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）ブチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）ブチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）ブチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）ブチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（３−アリルアミノ−ブチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）ブチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）ブチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）ブチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）ブチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）ブチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（１Ｒ）−６−｛４−［３−（１−フェニル−エチルアミノ）ブチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（１Ｓ）−６−｛４−［３−（１−フェニル−エチルアミノ）ブチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（２−ベンジルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−ペンチルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−プロピルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−メチルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−フェネチルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］プロピル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）エチルアミノ］プロピル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（２−アリルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（１Ｓ）−６−｛４−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（１Ｒ）−６−｛４−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（２−ベンジルアミノ−１−メチル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（ベンジル−ペンチル−アミノ）−１−メチル−エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（１−メチル−２−ペンチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−ベンジルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−１，１−ジメチル−エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（３−フェニルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−モルホリン−１−イル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛２−［３−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−［４−（２−アゼパン−１−イル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（ベンジル−エチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（ベンジル−ブチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（ベンジル−シクロプロピルメチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（ベンジル−イソブチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−（ベンジル−（３−メチル−ブチル）アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
４−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］−２−フルオロ−ベンズアミド、
２−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］−４−フルオロ−ベンズアミド、
４−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］−２−クロロ−ベンズアミド、
６−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［２−メチル−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［２−フルオロ−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［２−エトキシ−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［２−クロロ−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［３−クロロ−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［２−メチル−４−（３−メチル−ブチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［２−フルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［２−クロロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［２−エトキシ−４−（３−メチル−ブチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル］−２−メチル−フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル］−２−エトキシ−フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛２−メチル−４−［２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチル−フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛２−メチル−４−［（２−ｏ−トリル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−２−メチル−フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチル−フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−ブチルアミノメチル−２−メチル−フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（２−メチル−４−｛［メチル−（３−メチル−ブチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛２−メチル−４−［（メチル−フェネチル−アミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
３−フルオロ−４−［４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ベンズアミド、
３−クロロ−４−［４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ベンズアミド、
２−クロロ−４−［４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ベンズアミド、
３−フルオロ−４−｛２−メチル−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド、
４−（４−ベンジルアミノ−フェノキシ）ベンズアミド、
４−（４−フェネチルアミノ−フェノキシ）ベンズアミド、
６−［４−（ベンジルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−（４−アリルアミノメチル−フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（３−フルオロ−ベンジルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（４−スルファモイル−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［（３−フェニル−プロピルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−フェニル−プロピルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（２−クロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−シクロヘキシル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−メチルスルファニル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（６−ヒドロキシ−ヘキシルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−デシルアミノメチル−フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−エチル−ヘキシルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−ジイソプロピルアミノ−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−シクロヘキサ−１−エニル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−ペンチルアミノメチル−フェノキシ）ニコチンアミド、
４−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド、
４−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、
４−｛４−［（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド、
４−｛４−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド、
４−（４−ペンチルアミノメチル−フェノキシ）ベンズアミド、
４−｛４−［（２−フェニル−プロピルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド、
４−（４−｛［２−（２−クロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、
４−（４−｛［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、
４−（４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、
４−（４−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、
４−（４−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、
４−（４−｛［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、
４−（４−｛［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、
４−｛４−［（２−ｏ−トリル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド、
４−｛４−［（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド、
４−［４−（３−フェニル−プロピルアミノ）フェノキシ］ベンズアミド、
４−｛４−［（２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド、
４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド、
４−（４−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、
６−（４−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（２−エトキシ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−ｏ−トリル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（２−フェノキシ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−［４−（（２−チオフェニル−エチルアミノ）メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（（３−メチル−ブチルアミノ）メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩、
６−［４−（（３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（ブチルアミノ−メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（（２−フェニル−エチルアミノ）メチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（（２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩、
６−［４−（（３−メチル−ブチルアミノ）メチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］ニコチンアミド
６−（４−ヨードーフェノキシ）ニコチンアミド、
（±）−６−（４−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（１−（３−フルオロ−ベンジル）ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（１−（２−フルオロ−ベンジル）ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（１−ヘキシル−ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−｛４−［１−（３−メチル−ブチル）ピペリジン−３−イル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−｛４−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）ピペリジン−３−イル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−｛４−［４−（１−フェニル−エチル）ピペラジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（３Ｒ）−６−｛４−［（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（３Ｓ）−６−｛４−［（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（２−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（２−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、塩酸塩,
（±）−６−［４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（３−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（４−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（３，３−ジフェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２，２−ジフェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（１，２，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−アザ−フルオレン−３−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−｛４−［３−（２−クロロ−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（±）−６−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（±）−６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（３−フェネチル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（３−フェンプロピル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（３−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、塩酸塩、
（±）−６−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、塩酸塩、
（±）−６−［４−（３−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、塩酸塩、
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、塩酸塩、
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、塩酸塩、
（±）−６−［２−メチル−４−（４−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−１−｛６−［２−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
（±）−５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−２−［２−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ピリジン  塩酸塩、
（±）−６−［２−フルオロ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［２−エトキシ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−［２−クロロ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−（３−フェネチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド、
６−（３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド、
６−［４−（フェネチルアミノメチル）フェノキシ］ニコチンアミジン、
｛２−［４−（５−アミノメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ベンジルアミン、
５−［４−（フェネチルアミノメチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］イソニコチンアミド、
Ｎ−メチル−｛６−［４−（フェネチルアミノメチル）フェノキシ］ニコチンアミジン、
５−［４−（フェネチルアミノメチル）フェノキシ］ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−｛２−メチル−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−｛２−メトキシ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−（４−｛［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−｛４−［（２−チオフェン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−｛２−メチル−４−［（２−チオフェン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−｛２−メトキシ−４−［（２−チオフェン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−｛４−［（２−シクロペンチルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−｛４−［（２−シクロペンチルエチルアミノ）メチル］−２−メチルフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−｛４−［（２−シクロペンチルエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−（４−｛［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−（４−｛［２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−（４−｛［２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−｛２−フルオロ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−｛２−メチル−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
５−（２−フルオロ−４−ペンチルアミノメチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛２−フルオロ−４−［（２−チオフェン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛２−フルオロ−４−［（２−ピリジン−３−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛２−フルオロ−４−［（２−ｍ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
５−（２−フルオロ−４−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛２−クロロ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
５−（２−クロロ−４−（ペンチルアミノメチル）フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛２−クロロ−４−［（２−チオフェン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛２−クロロ−４−［（２−ピリジン−３−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
６−｛２−メトキシ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
５−（２−フルオロ−４−｛［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛２−フルオロ−４−［（２−ｏ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛４−［（２−ナフタレン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛４−［（２−ナフタレン−１−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛４−［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（２−メトキシ−４−ペンチルアミノメチルフェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛２−メトキシ−４−［（２−チオフェン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛２−メトキシ−４−［（２−ｏ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛２−メトキシ−４−［（２−ｍ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（３，３−ジメチルブチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛２−メトキシ−４−［（２−ピリジン−３−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−ブチルアミノメチル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド、
６−（２−メトキシ−４−｛［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛２−メトキシ−４−［（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（２−エチルブチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−｛［２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド、
６−（４−ヘキシルアミノメチル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルペンチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩、
６−｛２−メトキシ−４−［（２−ｐ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩、
５−（２−メチル−４−｛［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛４−［（３，３−ジメチルブチルアミノ）メチル］−２−メチルフェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（４−｛［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛４−［（３，３−ジメチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（２−メトキシ−４−｛［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩、
６−（４−ヘキシルアミノメチル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩、
６−（２−メトキシ−４−ペンチルアミノメチルフェノキシ）ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩、
６−（４−ブチルアミノメチル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩、
６−｛２−メトキシ−４−［（２−ピリジン−３−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩、
６−｛４−［（２−エチルブチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩、
６−｛４−［（３，３−ジメチルブチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩、
６−｛２−メトキシ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩、
６−（２−フェネチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド、
６−［２−（３−メチルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド、
６−［２−（３−メチルペンチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド、
（±）−６−｛４−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（±）−（シス）−６−｛４−［２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（±）−（トランス）−６−｛４−［２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（±）−６−｛４−［２−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
（±）−６−｛４−［２−（（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
４−［５−（フェネチルアミノ−メチル）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミド  二塩酸塩、
４−｛５−［（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
４−｛５−［（３−フェニル−プロピルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
４−｛５−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
４−［５−（イソブチルアミノ−メチル）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミド
４−｛５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
４−（５−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
４−（５−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
４−（５−｛［２−（２−クロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
４−［５−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミド
４−｛５−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
４−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
４−｛３−クロロ−５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
４−（３−クロロ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
からなる群から選択される化合物、ならびにその製薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体およびジアステレオマー混合物である。
【００６６】
さらに特に好ましくは、以下：
６−［２−クロロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド、
６−（２−メトキシ−４−ペンチルアミノメチルフェノキシ）ニコチンアミド、
６−｛２−メトキシ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−２−メチル−フェノキシ｝ニコチンアミド、
６−｛４−［（３，３−ジメチルブチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ニコチンアミド、
５−（２−フルオロ−４−ペンチルアミノメチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（４−｛［２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド、
４−（４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、
６−（４−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド、
からなる群から選択される化合物、上記の１つ以上の組合せ、ならびにその製薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物である。
【００６７】
もっとも好ましくは、以下：
５−｛２−フルオロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２】
0004646628.tif 000013
、５−（２−メトキシ−４−ペンチルアミノメチル−フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３】
0004646628.tif 000014
、６−（２−フルオロ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド；  メタンスルホン酸塩
【化１４】
0004646628.tif 000015
、６−（２，３−ジフルオロ−４−ペンチルアミノメチル−フェノキシ）ニコチンアミド
【化１５】
0004646628.tif 000016
、５−（４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシ−フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１６】
0004646628.tif 000017
、６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１７】
0004646628.tif 000018
、５−｛４−［（４，４−ジメチル−ペンチルアミノ）メチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド
【化１８】
0004646628.tif 000019
、５−（２−メトキシ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１９】
0004646628.tif 000020
、５−｛４−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド
【化２０】
0004646628.tif 000021
、５−（２−フルオロ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化２１】
0004646628.tif 000022
、６−｛２−メチル−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド；  メタンスルホン酸塩
【化２２】
0004646628.tif 000023
、５−（２−メチル−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化２３】
0004646628.tif 000024
、６−｛４−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ｝ニコチンアミド
【化２４】
0004646628.tif 000025
、５−（２−フルオロ−４−ペンチルアミノメチル−フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化２５】
0004646628.tif 000026
、３−クロロ−４−｛４−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド
【化２６】
0004646628.tif 000027
、６−（４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド
【化２７】
0004646628.tif 000028
、６−｛４−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝ニコチンアミド
【化２８】
0004646628.tif 000029
、６−｛２−クロロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化２９】
0004646628.tif 000030
、３，５−ジフルオロ−４−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド
【化３０】
0004646628.tif 000031
、６−｛２，３，６−トリフルオロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化３１】
0004646628.tif 000032
、６−｛２，６−ジフルオロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化３２】
0004646628.tif 000033
、３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド
【化３３】
0004646628.tif 000034
からなる群から選択される化合物、ならびにその製薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物である。
【００６８】
（本発明化合物の製造）
典型的なプロトコルにおいて、ハロゲン、好ましくはフルオロ、ブロモもしくはクロロ、またはアルキルスルホニルのような脱離基、あるいは他の適切な脱離基を有する、置換されていることもあるベンゾニトリルまたはピリジンカルボキサミドまたはそのシントンを、例えばヒドロキシフェニルカルボキシアルデヒドまたはそのシントンもしくは誘導体のような求核基と反応させる。例えば反応式１に従って、
【化３４】
0004646628.tif 000035
置換されていることもある４−フルオロベンゾニトリルを、置換されていることもある４−ヒドロキシベンズアルデヒドと塩基性条件下反応させ、エーテル化合物３を得る。塩基性条件としては、無機および有機塩基から選択される塩基の使用が挙げられる。有用な無機塩基の例としては、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウムおよび炭酸セシウムが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基の例としては、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）などが挙げられるが、これらに限定されない。塩基性条件は、溶媒、好ましくは有機溶媒の存在により補完する。好ましい有機溶媒としては、プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒が挙げられる。もっとも好ましい溶媒としては、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシドが挙げられる。もっとも好ましい塩基性反応条件は、ジメチルアセトアミド中での炭酸カリウムの約６０〜１００℃の温度における使用を含む。
【００６９】
式３のニトリル化合物は、当業者に知られている加水分解手順により、カルボキサミド４に変換する。例えば式３の化合物は、適切な有機溶媒、すなわちＤＭＳＯまたはＤＭＦ中、過酸化水素の存在下、炭酸カリウムまたは他の適切な塩基と反応させる。得られたアミド化合物４は、適切に置換されているアミンを用いて還元的にアミノ化する。還元的アミノ化は、中間体イミンの安定性に依存して、二工程または一工程にて実行することができる。化合物４は、溶媒としてのメタノール中にて第１級または第２級アミン（第１級アミンが示されている）と反応する。モレキュラーシーブスを加え、イミン形成の効率を増強してもよい。第２工程において、還元剤、典型的には水素化ホウ素ナトリウムまたは他のヒドリド還元剤を反応混合物に加える。反応の進行は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳまたは当業者に知られている他の分析技術によりモニターし、各工程の実質的完了および次の試薬の添加のタイミングを決定することができる。化合物４の還元的アミノ化により、本発明化合物である式５の化合物が生成する。１つ以上の置換基Ｒを有する化合物３および５の類似体は、適切に置換されている出発物質を用いることにより、または置換官能基の相互変換により製造することができる。例えば、最初の置換基Ｒを保護し、適切に脱保護して、所望の最終の置換基Ｒにすることができる。あるいは、最初の置換基Ｒを既知の１、２または３工程の反応により変換し、他の所望の置換基Ｒとしてもよい。
【００７０】
反応式２に示された代替のプロトコルは、例えば環Ｂのピリジニルを有する化合物を製造するためのカルボキサミド出発物質の使用を示す。
【化３５】
0004646628.tif 000036
【００７１】
カルボキサミド出発物質の使用は、環Ｂがピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニル基である本発明化合物について特に好ましい。カルボキサミドは、環Ｂの適切な代用物が、商業的に入手可能であるか、または実施例に記載の特定の基のために製造することができる出発物質の一部として導入することができる。例えば、ピリジンカルボキサミド、ニコチンアミドまたはその置換類似体の使用により、式４ａまたは５ａの化合物の置換誘導体または類似体が生成し、これらもまた本発明化合物である。第１級および第２級アミンは、化合物（４ａ）を化合物（５ａ）に変換する還元的アミノ化に有用である。有用なアミンの例としては、フェネチルアミン、３−メチルブチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ベンジルアミンおよびイソペンチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
これにより、または本明細書に開示のまたは当業者に知られている他の反応式により製造された化合物はさらに、例えば反応式２Ａに示される酸付加塩に変換することができる。
【化３６】
0004646628.tif 000037
【００７３】
反応式２Ａは、ＲＮＨ2が３−メチルブチルアミンまたは他のアミン基であり、Ｒ4およびＲ5がともに水素である、反応式２の化合物５ａの塩酸塩（６ａ’）の製造を示す。化合物５ａ’をエタノールに溶解し、約０℃から室温の範囲の温度にてわずかに過剰な（例えば１．０〜１．５モル当量）１Ｎ塩酸を加える。混合物は、冷却しながら、もしくは冷却せずに時間をかけて結晶化させるか、または溶媒を留去して塩酸塩を得ることができ、これをトルエン、ヘキサン、ジエチルエーテルもしくはその混合物のような適切な有機溶媒でトリチュレーションすることによりさらに精製することができる。あるいは、反応が完了するまで、または溶液が飽和になるまで、無水ＨＣｌを化合物５ａ’の冷却溶液にバブリングし、混合物を適宜、処理してもよい。当業者は、酸付加塩の製造、単離および精製のための微妙な差異や様々な技術を分かっており、過度の実験なしに特定の基質について適切な方法を用いて、同程度の結果を得る。
【００７４】
本発明化合物を製造するための修正されたプロトコルは、反応式３に提供され、ここに、エーテル結合を形成する求核置換反応は、その合成の早い段階よりもむしろ最後の方で実行される。
【化３７】
0004646628.tif 000038
【００７５】
本プロトコルにおいては、適切に置換されているアミノフェノールを場合により適宜置換されているベンズアルデヒドにより還元的にアミノ化する。この還元的アミノ化は、水素化ホウ素ナトリウムまたは他の還元剤および適切な塩基の存在下で行う。あるいは、そして好ましくは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）を用い、Ｂｏｃ保護されたアミンとして初期の遊離アミンを保護する。次いで得られたフェノキシ化合物７を、例えばフェニルまたはピリジンカルボキサミド、ベンゾニトリルまたはピリジノ−ニトリルまたはそのシントンのような環Ｂ源と反応させる。環Ｂ源と環Ａ源とのカップリングを塩基性条件下にて行い、上の例についてエーテル８ａおよび８ｂが得られる。カップリングした生成物が異性体８ａおよび８ｂのような異性体の混合物として存在する場合はこれら異性体を分離しても、次の工程に直接用いてもよい。次の工程において、この例に見られるようにニトリル基が存在する場合は、上記のようにカルボキサミドに加水分解する。保護基は、当業者に知られている手順を用い、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いることにより脱離することができる。当業者は、式１０ａまたは１０ｂの化合物の適切に置換されている類似体は、適当に置換されている出発物質または所望の置換基に変換されていてもよい、その代用物を出発物質として製造することができることを認識する。
【００７６】
種々の長さのアルキル鎖をアミノ側鎖上に有する式Ｉの化合物は、１つの例では、カルボニル伸長反応により製造することができる。一例として、修正されたウィティッヒ（Wittig）型反応を反応式４に示す。
【化３８】
0004646628.tif 000039
【００７７】
反応式４のプロトコルおよびその知られている変法により、鎖長および／または置換基についてアミノ側鎖の操作が可能である。本プロトコルでは、置換されていることもある４−ヒドロキシベンズアルデヒド、すなわち化合物１１は、適切な脱離基、例えばハロ、アルキルスルホニルなどを有する、置換されていることもあるベンゾニトリルと反応させる。次いでニコチノニトリル１２またはその類似体を、例えばウィティッヒ反応やその変法のようなカルボニル伸長反応に付す（Organophosporus Agents in Organic Synthesis, J. I. G. Cadogan, Ed., Academic Press London (1979)を参照のこと、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第３版, Wiley Interscience, New York New York (1995）もまた参照のこと）。この例ではアルデヒド１２を、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムなどのような強塩基を用いてメトキシメチルトリフェニルホスフィン（Aldrich chemical Company, Milwaukee, USAから入手可能）と反応させ、初期のカルボアニオンを生成させる。得られたビニルメチルエーテル１３を、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌまたは硫酸のような強酸を用いて加水分解し、新たなアルデヒドを生成させる。次いでアルデヒドを、適切なアミンと反応させた後、還元し、還元的アミノ化生成物１４を得る。本明細書に開示される反応式における各工程の詳細は、実験の項に記載され、または参照文献の有機合成教科書に見ることができ、または当業者に知られている。ウィティッヒおよび関連する反応のためのイリド種の形成のようないくつかの反応は、約−１０℃から約−７０℃の範囲で低い温度にて行うのがよい。他の反応は、約３０℃から約１５０℃の範囲での高い温度にてより行うのがよく、さらに他の反応は、約１５℃から約３０℃の範囲の常温にて行うのがよ。。
【００７８】
Ｒ1およびＲ2基が、互いに、および窒素原子と一緒になって、含窒素ヘテロ環を形成する本発明化合物は、例えば反応式５に従って製造することができる。
【化３９】
0004646628.tif 000040
【００７９】
反応式５に従って、アミンによるアルデヒドの還元的アミノ化を、所望の環の大きさおよび／または置換基を有する環状アミンを用いて行う。例えば、置換されていることもある環状アミン、例えば置換されていることもあるピロリジン（示されているとおり）とアルデヒド４との反応により、Ｒ1およびＲ2が一緒になって含窒素ヘテロ環式アミンを形成する化合物１６が形成する。
【００８０】
Ｒ1またはＲ2が環Ａと一緒になって、含窒素ヘテロ環を形成する式Ｉの化合物は、次の反応式６に示されるように製造することができる。
【化４０】
0004646628.tif 000041
【００８１】
上記反応式は、ベンゾ［ｄ］アゼピン環の製造例を代表的な例として示す。示されているとおり、３−メトキシフェナセチルクロリド（１７）とメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとの反応により、化合物１８が形成される。化合物（１８）を環化して、アゼピン−２−オン化合物１９にする。化合物１９を、例えばＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムまたは酢酸エチル中の５％パラジウム／カーボンを用いてテトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン化合物に還元する。この化合物を、さらに脱酸素化し、テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン化合物２０に還元する。化合物２０をまず、トリフルオロアセトアミドとして保護し、適切な極性非プロトン性溶媒中、三臭化ホウ素により脱メチル化した後、例えば６−クロロニコチンアミドと反応させて、対応するエーテル生成物を形成させる。トリフルオロアセトアミド保護基を、塩基性加水分解、すなわちアンモニア／メタノールにより脱離し、アゼピン窒素上の置換により、本発明化合物２２が生成させる。そのような置換は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を、求電子剤、すなわちハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジルまたはハロゲン化アリールの存在下用いることにより行うことができる。上記プロトコルの実践のための詳細な手順は、上記他のプロトコルと同様に、実験の項に見ることができる。本明細書に開示されるプロトコルの個々の工程についての詳細はまた、文献に見出すことができ、または当業者に知られている。
【００８２】
環Ｂがピリジンの位置異性体である式Ｉの化合物は、例えば反応式７に示すように製造することができる。
【化４１】
0004646628.tif 000042
【００８３】
上に示すように、ジアゾ化後の２−アミノ−５−フルオロピリジン（２３）の臭素化により、２−ブロモ−５−フルオロピリジン化合物２４が得られる。２−ブロモ−５−フルオロピリジン化合物を、ヒドロキシカルボニル化反応後の初期のカルボキシル基のエステル化を経由してエトキシカルボニル誘導体に変換する。パラジウム触媒ヒドロキシカルボニル化反応は、当業者に知られており、一般的有機化学の参考書にも開示されている。トリフレート脱離基を用いたヒドロキシカルボニル化反応の変法については、Sandro Sacchi and Alessandro Lupi, Palladium Catalyzed Hydroxycarbonylation of Vinyl and Aryl Triflates: Synthesis of α, β-Unsaturated and Aromatic Carboxylic Acids, Tetrahedron Letters, Vol. 33, No. 27, pp. 3939-3942 (1992)を参照のこと。得られたエステルを、酸に加水分解し、次いでこれを、例えばＥＤＣＩのようなカップリング試薬により促進されるカップリング反応によりカルボキサミドに変換することができる。あるいは、２−ブロモ−５−フルオロピリジン化合物を、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中、シアン化銅との反応によりニトリルに変換することができる。次いでこのニトリルを、上記のように加水分解し、対応するカルボキサミド２６を得る。当業者は、シアン化銅、パラジウム源およびリガンドを用いたパラジウム触媒シアノ化反応が、上記のシアノ化反応を同様の収率あるいは改善された収率でもって行うことができることを認識する。カルボキサミド化合物２６は、アセタール２８として保護された置換または非置換４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させる。次いで得られたエーテル化生成物を、水素化ホウ素ナトリウムまたは他の適切な還元剤の存在下、アミンにより還元的アミノ化し、示されているように本発明化合物２９を得る。
【００８４】
環Ｂがピラジニルである式Ｉの化合物は、例えば以下：
【化４２】
0004646628.tif 000043
に示される反応式（８）に従って製造することができる。
【００８５】
Ｒ1および／またはＲ2が、独立して環状基、すなわち飽和または不飽和単環式炭素環である化合物は、以下の反応式９に示すように製造することができる。反応式９は、環Ａを組み込んでいるアミン３３をハロゲノニコチンアミド、例えば６−クロロニコチンアミドまたはハロゲノニコチノニトリルと反応させることにより作用し、本発明化合物３４を形成する。
【化４３】
0004646628.tif 000044
【００８６】
ハロゲノニコチノニトリルを使用する場合、アミド誘導体を形成するための得られたニトリルの加水分解は、先に開示されている。アミン３３はそれ自身、４−ヒドロキシフェナセトアルデヒドおよびそのアミンの還元的アミノ化により製造する。フェナセトアルデヒドはそれ自身購入または、カルボニル伸長反応、すなわち上記のウィティッヒまたは修正されたウィティッヒ反応により、対応するベンズアルデヒドから製造することができる。
【００８７】
代替のプロトコルを反応式１０に示す。
【化４４】
0004646628.tif 000045
【００８８】
反応式１０に示すように、環Ａを有するアミン基質、すなわち４−ヒドロキシフェネチルアミンは、例えばＢｏｃ保護基または他の典型的なアミノ保護基を用い、アミン上にて保護する。Ｂｏｃ保護されたアミン３５は環Ｂ部分、すなわち６−クロロニコチンアミド（示されている）またはニコチノニトリルまたはその類似体もしくは誘導体とカップリングさせる。次いでカップリング生成物を、脱保護し、式Ｉの構造および範囲ごとに所望なＲ1および／またはＲ2基を有する環状ケトンにより還元的にアミノ化する。示した例について、第３級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）保護された３−ヒドロキシシクロヘキサノン３７を、環ＡおよびＢをすでに有するアミン３６と反応させ、所望の本発明化合物３８を脱シリル化により形成させる。
【００８９】
本明細書に開示される反応または反応式の各工程についての好ましい反応条件は、実験の項に記載され、あるいは当業者に知られ、あるいは文献中に示唆され、あるいは本明細書中に開示および／または参照されるいくつかのまたはすべての教示に従った当業者による最小限の所定の実験により確かめられる。反応式に使用する「Ｒ」および「Ｒ’」のような置換基は、単に説明のためのものであり、置換基の数および／または種類の限定を意図するものではない。特定の位置に適切および／または可能な置換基の種類とその多様性は当業者が認識している。一般に、特定の基質または化合物を説明のために使用するが、本発明の領域の範囲内で他の化合物についての特定の反応式の実行可能性は、そのように明記されなければ、何ら限定されないということである。当業者は、式ＩＩの化合物もまた、上記反応式および実験の項に開示される手順により製造することができることを認識している。
【化４５】
0004646628.tif 000046
【００９０】
特定の本発明化合物はまた、反応式１１のようなプロトコルにより製造することができる。例えば、水素以外の「ｙ」基を有する式ＩまたはＩＩの化合物は、所望の環Ａ置換基を有するアルデヒド、例えばアルデヒド３９へのニトロメタンのマイケル付加により、より容易に製造することができる。得られた生成物を還元し、飽和アミンを得る。Ｒがメチルであるとき、本明細書に開示の、および／または当業者に知られている手順に従い、生成物４１を三臭化ホウ素との反応により脱保護する。得られたヒドロキシアミンは、場合により例えばＢｏｃ基の使用により保護し、化合物４２を得る。次いで保護されたアミノ化合物４２を、適切に置換されたベンズアミドまたはニコチノニトリルまたはニコチンアミドと反応させ、さらに上記のように処理した後、式ＩまたはＩＩの化合物を与える。
【００９１】
（本発明の使用方法）
上記のように、本発明化合物は、ミュー、カッパおよび／またはデルタオピオイド受容体におけるアゴニストの効果をブロックするのに有用である。そのようなものとして、本発明はまた、哺乳動物におけるミュー、カッパ、デルタ受容体またはそれらの受容体の組合せ（ヘテロ二量体）をブロックする方法であって、その哺乳動物に受容体ブロック用量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９２】
本明細書にて使用する用語「受容体ブロック用量」は、ミュー、カッパもしくはデルタ受容体またはそれらの受容体の組合せ（ヘテロ二量体）のブロックを必要とする哺乳動物への投与に従い、ミュー、カッパもしくはデルタ受容体またはそれらの受容体の組合せ（ヘテロ二量体）をブロックするために必要な式ＩまたはＩＩの化合物の量を意味する。
【００９３】
式ＩもしくはＩＩの化合物またはそれらの組合せは、広い投与範囲にわたって有効である。例えば日用量は通常、約０．０５〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。成人ヒトの処置において、単回または分割投与で、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、投与される化合物の選択、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度、ならびに選択される投与経路などの関連する環境に鑑みて、医師により決定されると理解されよう。それゆえ、上記投与範囲は、本発明の範囲の限定を意図するものではない。化合物は、経口、経皮、皮下、鼻腔内、筋肉内および静脈内経路のような種々の経路により投与することができる。
【００９４】
種々の生理学的機能は、脳内でミュー、カッパもしくはデルタ受容体または受容体の組合せ（ヘテロ二量体）に支配され、またはそれらにより影響を受けることが示されている。そのようなものとして、本発明化合物は、これらの受容体またはそれらの組合せと関連する障害、例えば摂食障害、オピオイドの過剰摂取、鬱病、喫煙依存症、アルコール依存症、性機能不全、ショック状態、脳卒中、脊髄損傷および頭部の外傷を処置する能力を有すると考えられる。そのようなものとして、本発明はまた、ミュー、カッパ、デルタ受容体またはそれらの受容体の組合せ（ヘテロ二量体）におけるアゴニストの効果をブロックすることにより上記障害を処置する方法を提供する。本発明化合物は、ミュー、カッパ、デルタまたはそれらの受容体の組合せ（ヘテロ二量体）をブロックする化合物の能力を測定するオピオイド受容体結合アッセイにおいて、優れた活性を示すことが見出されている。
【００９５】
ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイ
ＳＰＡベースのＧＴＰ−γ−Ｓアッセイフォーマットは、先のオピオイド（Emmersonら, J. Pharm Exp Ther 278,1121,1996; Horngら, Society for Neuroscience Abstracts, 434.6, 2000）およびムスカリン（DeLappら, JPET 289, 946, 1999）アッセイフォーマットに基づき、開発された。膜を２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍＭ ＥＤＴＡ中に再懸濁させた。ＧＴＰ−γ−［３５Ｓ］５０ｍＬ、化合物、細胞膜懸濁液２０マイクログラム／ウェルおよび小麦胚凝集素コートされたＳＰＡビーズ１ｍｇ／ウェルを、透明底９６ウェルアッセイプレートに加えた。ＧＤＰ２００ｍＭをアッセイプレートへの添加の前に細胞膜溶液に加えた。プレートに封をし、４時間室温にてインキュベーションした後、冷蔵庫内に一晩置き、ビーズを安定させた。４℃におけるシグナル安定性は＞６０時間であると測定された。プレートを室温まで昇温し、Wallac Microbetaシンチレーションカウンターにてカウントした。アンタゴニストアッセイについて、以下の濃度：(MOR) DAMGO １マイクロモル、(DOR) DPDPE 30 nM、(KOR) U69593 300 nMにて特定のアゴニストを加えた。Cheng-Prusoff方程式（Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973を参照のこと）によりＫｂを決定した。ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイにおける本発明化合物の代表的なサンプルについて得られた結果を以下の第１表に示す。
第１表
【表１】
0004646628.tif 000047
【００９６】
エクスビボ受容体結合
インビトロの結合親和力およびアンタゴニスト効力とインビボの効力および有効性との橋渡しをするために、出願人は、ラット脳におけるエクスビボ受容体結合アッセイを開発した。本アッセイは、ビヒクルを投与した動物から単離した脳組織における、高親和力非選択的オピオイド受容体放射性リガンド（３Ｈ−ジプレノルフィン）の会合（結合）における差異を、化合物で処置した動物に対して測定する（３Ｈ−ジプレノルフィンの結合少＝化合物のオピオイド受容体との結合大）。エクスビボ受容体結合アッセイを用いた研究は、食餌誘発型肥満症ラットにおいて、活性間（活性の効力および期間）での正の相互関係を示し、これは２４時間有効性とも関連している。
【００９７】
方法
オピオイド受容体エクスビボ結合アッセイは、化合物の経口投与後のラット線条体／側坐核（高濃度のミュー、デルタおよびカッパ受容体を含む脳の領域）における３Ｈ−ジプレノルフィン結合（ミュー、デルタおよびカッパ受容体について０．１〜０．４ｎＭ親和力の放射性リガンド）を測定する。実験的には、７ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量の化合物またはビヒクルをラットに経口投与する。化合物投与の６時間後、動物を屠殺し、線条体／側坐核を単離し、１０容積（重量／容積）の結合緩衝液中にてホモジナイズする。次いでこのホモジネートを飽和濃度の３Ｈ−ジプレノルフィンを用いて３０分間ホモジネート結合アッセイに使用する。ホモジネーションとアッセイは４℃にて実行し、アッセイのインビトロ結合部分中の化合物再分配を最小限にする。ビヒクルのみで処置された対照動物に対する化合物処置された動物の特異的結合における差異に基づいた、ジプレノルフィン結合の阻害百分率として結果を報告（第２表）する。
第２表
【表２】
0004646628.tif 000048
【００９８】
急性食餌アッセイ（ラット肥満アッセイ）
本発明化合物の有効性がさらに、第３表に示されるラット肥満アッセイの結果により立証された。アッセイ結果は、本発明化合物が米国特許4,891,379に開示され、特許請求されている先の臨床候補化合物LY255582により達成されたものと同程度のまたはそれより優れたレベルにて、オピオイド受容体の阻害を達成することを示す。
第３表
【表３】
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【００９９】
間接的熱量測定アッセイ
２４時間エネルギー消費量（ＥＥ）および呼吸商（ＲＱ）は、開回路熱量測定系（Oxymax, Columbus Instruments Int. Corp., USA）を用いた間接的熱量測定により測定した。ＲＱは、消費されたＯ2の容積（ＶＯ2）に対する生成されたＣＯ2の容積（ＶＣＯ2）の割合である。ＥＥは、体重１ｋｇあたりの、酸素の発熱量（ＣＶ）とＶＯ2との積として計算され、ＣＶ＝３．８１５＋１．２３２（ＲＱ）であった。消費された全熱量を計算し、一日利用効率を決定した。その２４時間の間に使用されたタンパク質、脂肪および炭水化物の割合を計算するために、我々はFlattの提案（Flatt JP 1991 Assessment of daily and cumulative carbohydrate and fat balances in mice.  J Nutr Biochem 2:193-202を参照のこと）および公式ならびに他の導出された定数（Elia M, Livesey G 1992 Energy expenditure and fuel selection in biological systems: the theory and practice of calculations based on indirect calorimetry and tracer methods. World Rev Nutr Diet 70:68-131を参照のこと）を使用した。２４時間の摂食量もまた測定した。摂食量の抑制のための最小有効用量（ＭＥＤ）は、ビヒクル処置された対照と有意に異なる摂食量の軽減を引き起こす最低用量として報告する。本発明化合物のサンプルについて、間接的熱量測定アッセイにより得られた結果を以下の第４表に示す。
第４表
【表４】
0004646628.tif 000050
＊エネルギー収支＝熱量摂取量−稼働率（ｋｃａｌ／ｋｇ／日）
【０１００】
上記間接的熱量測定アッセイにより、ビヒクル対照用量により達成されるレベルと有意に異なるレベルにて摂食量を抑制する最小有効用量は、参照化合物と比較した場合、本発明化合物について同程度またはより良いものであったことが示される。
【０１０１】
製剤化
本発明化合物は好ましくは、製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤および本発明化合物を含む医薬製剤の形態にて存在する。そのような組成物は、本発明化合物（活性成分）を約０．１から約９０．０重量パーセント含むであろう。そのようなものとして、本発明はまた、本発明化合物およびその製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【０１０２】
本発明の組成物を製造する際、活性成分は通常、担体と混合するか、または担体により希釈するか、またはカプセル、サシェ、ペーパーもしくは他の容器の形態であってよい担体中に封入される。担体が希釈剤として供されるとき、ビヒクル、賦形剤、もしくは活性成分のための媒体として振る舞う固体、半固体または液体物質であってよい。従って組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、エアゾール（固体として、または液体媒体にて）、ならびに軟および硬ゼラチンカプセル剤の形態であることができる。
【０１０３】
適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、ならびに鉱油が挙げられる。製剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料をも含むことができる。本発明の製剤は、患者への投与後の活性成分の即時型、持続型または遅延型放出を提供するために、当業者によく知られている手順を用いて製剤化することができる。
【０１０４】
経口投与のために活性成分、すなわち本発明化合物を、担体および希釈剤と混合し、そして錠剤に成型し、またはゼラチンカプセルに封入することができる。
【０１０５】
組成物は好ましくは、単位投与形態に製剤化され、各投与は、約１〜約５００ｍｇ、より通常では約５〜約３００ｍｇの活性成分を含む。用語「単位投与形態」は、ヒト被験者および他の哺乳動物のための単一の投与として適切な、物質的に分離した単位を意味し、各単位は、適切な製薬的な担体とともに、所望の治療効果を生成するように計算された活性物質の予め決められた量を含む。
【０１０６】
本発明の操作をより完全に説明するために、次の製剤例を提供する。これらの製剤例は、単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものではない。製剤は、任意の本発明化合物を活性成分として用いることができる。
【０１０７】
製剤例１
硬ゼラチンカプセルは、次の成分を用いて製造する。
【表５】
0004646628.tif 000051
上記成分を混合し、４６０ｍｇ分量の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０８】
製剤例２
医薬２０ｍｇをそれぞれ含むカプセルは、次のように製造する。
【表６】
0004646628.tif 000052
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、No. 45メッシュ U.S. シーブに通して硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０９】
製剤例３
活性成分１００ｍｇをそれぞれ含むカプセルは、次のように製造する。
【表７】
0004646628.tif 000053
上記成分を十分に混合し、空のゼラチンカプセルに入れる。
【０１１０】
製剤例４
活性成分１０ｍｇをそれぞれ含む錠剤は、次のように製造する。
【表８】
0004646628.tif 000054
【０１１１】
活性成分、デンプンおよびセルロースをNo. 45メッシュ U.S. シーブに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた散剤と混合した後、これをNo. 14メッシュ U.S. シーブに通す。そのようにして生成した顆粒を５０〜６０℃にて乾燥し、No. 18メッシュ U.S. シーブに通す。次いで先にNo. 60メッシュ U.S. シーブに通した、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを錠剤機で圧縮し、１００ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０１１２】
製剤例５
錠剤を、以下の成分を用いて製造することができる。
【表９】
0004646628.tif 000055
成分を混合し、圧縮してそれぞれ６６５ｍｇ重量の錠剤を形成させる。
【０１１３】
製剤例６
それぞれ医薬５ｍｇ／５ｍｌ用量を含む懸濁剤を次のように製造する。
【表１０】
0004646628.tif 000056
【０１１４】
医薬をNo. 45メッシュ U.S. シーブに通し、ナトリウムカルボキシルメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペースト状物を形成させる。安息香酸溶液、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、撹拌しながらペースト状物に加える。次いで十分な水を加え、必要容積とする。
【０１１５】
製剤例７
次の成分を含むエアゾール溶液を製造する。
【表１１】
0004646628.tif 000057
【０１１６】
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２（Propellant 22）の一部に加え、−３０℃まで冷却し、充填装置に移し替える。次いで必要量をステンレス製容器に入れ、残ったプロペラントでさらに希釈する。次いでバルブユニットを容器に取り付ける。
【実施例】
【０１１７】
実施例１
６−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化４６】
0004646628.tif 000058
工程１
４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノール
【化４７】
0004646628.tif 000059
ベンズアルデヒド７．５ｍＬ（７４ｍｍｏｌ）をチラミン１０．００ｇ（７３ｍｍｏｌ）および無水メタノール９０ｍＬの撹拌した溶液に加えた。反応物を窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。反応物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム２．８４ｇ（７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温にて１時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。水１００ｍＬを加え、室温にて１．５時間撹拌した。ろ過し、水で洗浄し、４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノール１０．１１ｇ（６１％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 228.1(M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 9.14 (br s, 1H), 7.29-7.18 (m, 5H), 6.96 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.67-2.60 (m, 4H), 2.02 (br s, 1H).
【０１１８】
工程２
６−クロロニコチンアミド７．０３ｇ（４４．９０ｍｍｏｌ）を４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノール１０．１０ｇ（４４．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１５．３５ｇ（１１１．１ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド１３８ｍＬおよびイソオクタン１６ｍＬの撹拌した溶液に加えた。Dean-Starkトラップを用い、反応物を窒素雰囲気下６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ過し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチル２００ｍＬに取り、１Ｎ塩酸２００ｍＬを加えた。１５分間撹拌し、酢酸エチルで洗浄しながら沈殿物をろ過した。固体を沸騰１：１メタノール／水４００ｍＬに溶解した。この溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム３５ｍＬを加え、得られた溶液を室温まで冷却した。ろ過し、水で洗浄して６−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド１９．７４ｇ（８３％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 348.1(M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.58 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.34-7.24 (m, 7H), 7.06 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.08 (br s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.33 (br s, 1H).
【０１１９】
実施例２
６−｛４−［２−（ベンジル−フェネチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化４８】
0004646628.tif 000060
炭酸水素ナトリウム０．０８２３ｇ（０．０９８０ｍｍｏｌ）を６−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド０．３０６１ｇ（０．０８８１ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエチル）ベンゼン０．１３５ｍＬ（０．９８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ５ｍＬの撹拌した溶液に加えた。反応物を窒素雰囲気下３時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応物を水５０ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ過した。ロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−｛４−［２−（ベンジル−フェネチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド０．１５３８ｇ（３９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 452.1(M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.55 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.29-7.11 (m, 14H), 7.01 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.94-2.77 (m, 9H).
【０１２０】
実施例１の方法により次の化合物を製造した。
【表１２】
0004646628.tif 000061
【表１３】
0004646628.tif 000062
【０１２１】
実施例２の方法により次の化合物を製造した。
【表１４】
0004646628.tif 000063
【０１２２】
実施例１４
６−［４−（２−ジベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化４９】
0004646628.tif 000064
実施例１４の化合物を実施例２の方法により製造した。
【０１２３】
実施例１５Ａ〜１５Ｅ
工程１
１−（２−ブロモ−エチル）−３−クロロ−ベンゼン
【化５０】
0004646628.tif 000065
トリフェニルホスフィン３．９０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を３−クロロフェネチルアルコール２．０ｍＬ（１４．８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素４．９１ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン１００ｍＬの撹拌した溶液に加えた。窒素雰囲気下、室温にて５時間撹拌した後、水１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を１００％ヘキサンで溶出したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−（２−ブロモ−エチル）−３−クロロ−ベンゼン２．３０ｇ（７１％）を得た。
TLC: 100%ヘキサンでのRf: 0.27; 1H NMR (CDCl3): 7.26-7.11 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.12 (t, 2H).
【０１２４】
工程２
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２６００ｇ（１．２２７ｍｍｏｌ）を６−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド０．３０５８ｇ（０．８８０２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．０９２ｍＬ（０．９０５ｍｍｏｌ）、氷酢酸０．０５２ｍＬ（０．９０８ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン８ｍＬの撹拌した溶液に加えた。窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−［４−（２−ジベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド０．２５０１ｇ（６５％）を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 8.14分, 純度: 99.7%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 438.0(M+1).
【０１２５】
出発アルコールを合成した１−（３−ブロモ−プロピル）−２−メチル−ベンゼンおよび２−（３−ブロモ−プロピル）チオフェンを除き、次の化合物（実施例１５Ａ〜１５Ｅ）を商業的に入手可能な対応するアルコールから製造した。
【表１５】
0004646628.tif 000066
【０１２６】
実施例１５Ｄのためのアルコール出発物質の製造
３−ｏ−トリル−プロパン−１−オール
【化５１】
0004646628.tif 000067
２−メチルヒドロ桂皮酸１８．４ｍｍｏｌを無水テトラヒドロフラン１００ｍＬに加え、０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム２．２０ｇ（５８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、２０分後氷浴を取り除いた。窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、水２．２ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム２．２ｍＬおよび水６．６ｍＬをゆっくり加えることにより、反応をクエンチした。アルミニウム塩をろ別した。ブライン１００ｍＬおよび５Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍＬをろ液に加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、３−ｏ−トリル−プロパン−１−オール２．６５ｇ（９６％）を得た。
1H NMR (CDCl3): 7.18-7.10 (m, 4H), 3.72 (t, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H).
【０１２７】
実施例１５Ｅのためのアルコール出発物質の製造
３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オール
【化５２】
0004646628.tif 000068
実施例１５Ｄと同様の方法を用いて、３−（２−チエニル）プロパン酸を用い、標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): 7.12 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.67 (br s, 1H).
【０１２８】
実施例１６
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド
【化５３】
0004646628.tif 000069
工程１
ヨウ化３−トリメチルアンモニウム−１−フェニル−プロパン−１−オン
【化５４】
0004646628.tif 000070
濃塩酸０．０９０ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）をアセトフェノン５．０ｍＬ（４３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド２．１５ｇ、ジメチルアミン塩酸塩４．５４ｇ（５６ｍｍｏｌ）およびエタノール１５ｍＬの撹拌した溶液に加えた。反応物を窒素雰囲気下１８時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム１５０ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をエタノール７０ｍＬに溶解し、ヨードメタン３．２ｍＬ（５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。ろ過し、エタノール、次いでジエチルエーテルで洗浄し、ヨウ化３−トリメチルアンモニウム−１−フェニル−プロパン−１−オン１２．５６ｇ（９２％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 193.0(M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.08-8.06 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.11 (s, 3H).
【０１２９】
工程２
ヨウ化３−トリメチルアンモニウム−１−フェニル−プロパン−１−オン０．３６１２ｇ（１．１３２ｍｍｏｌ）を６−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド０．３０４１ｇ（０．８７５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．１８６２ｇ（１．７５７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド５ｍＬの撹拌した溶液に加えた。反応物に室温にて１８時間窒素をバブリングした。反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（４−｛２−［ベンジル−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド０．１９１０ｇ（４６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 480.1(M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.57 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 9H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.13-3.01 (m, 4H), 2.78 (s, 4H).
【０１３０】
実施例１７
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド
【化５５】
0004646628.tif 000071
工程１
ヨウ化３−トリメチルアンモニウム−１−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン
【化５６】
0004646628.tif 000072
実施例１６と同様の方法を用い、２−アセチルチオフェンを用いて標記化合物を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 199.0(M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.12-8.04 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 4H), 3.11 (s, 6H), 3.09 (s, 3H).
【０１３１】
工程２
実施例１６と同様の方法を用い、ヨウ化３−トリメチルアンモニウム−１−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オンを用いて標記化合物を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 486.3(M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.57 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.29-7.01 (m, 12H), 6.93 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.78 (br s, 4H).
【０１３２】
実施例１８
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド
【化５７】
0004646628.tif 000073
工程１
ヨウ化１−シクロヘキシル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン−１−オン
【化５８】
0004646628.tif 000074
実施例１６と同様の方法を用い、シクロヘキシルメチルケトンを用いて標記化合物を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 198.2(M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 3.51-3.47 (m, 4H), 3.11 (s, 6H), 3.05 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.31-1.12 (m, 5H).
【０１３３】
工程２
実施例１６と同様の方法を用い、ヨウ化１−シクロヘキシル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン−１−オンを用いて標記化合物を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 486.1(M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.58 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.31-7.15 (m, 9H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.87-2.57 (m, 8H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.81-1.64 (m, 5H), 1.33-1.15 (m, 5H).
【０１３４】
実施例１９
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド
【化５９】
0004646628.tif 000075
メタノール１０ｍＬを６−（４−｛２−［ベンジル−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド０．１８７１ｇ（０．３９０１ｍｍｏｌ）に加え、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム０．０６６４ｇ（１．７５６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下０℃にて１．５時間撹拌した。反応物をブライン５０ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を１００％酢酸エチルで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（４−｛２−［ベンジル−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド０．０２３９ｇ（１３％）を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 8.07分, 純度: 99.9%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 482.3(M+1).
【０１３５】
実施例２０
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−ヒドロキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド
【化６０】
0004646628.tif 000076
実施例１９と同様の方法を用い、６−（４−｛２−［ベンジル−（３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミドを用いて標記化合物を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 7.93分, 純度: 99.2%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 488.0(M+1).
【０１３６】
実施例２１
６−（４−｛２−［ベンジル−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド
【化６１】
0004646628.tif 000077
実施例１９と同様の方法を用い、６−（４−｛２−［ベンジル−（３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミドを用いて標記化合物を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 8.49分, 純度: 99.0%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 488.1(M+1).
【０１３７】
実施例２２
６−｛４−［２−（３−フェニル−プロピルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化６２】
0004646628.tif 000078
クロロギ酸１−クロロエチル０．０５６ｍＬ（０．５２ｍｍｏｌ）を６−（４−｛２−［ベンジル−（３−フェニル−プロピル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド０．１２１１ｇ（０．２６０３ｍｍｏｌ、実施例３）および１，２−ジクロロエタン５ｍＬの撹拌した溶液に加えた。反応物を窒素雰囲気下１．５時間加熱還流した。メタノール７ｍＬを加え、窒素雰囲気下１時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、２Ｍアンモニア／メタノール５ｍＬを加えた。ロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を１％濃水酸化アンモニウム／１０％エタノール／クロロホルムで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−｛４−［２−（３−フェニル−プロピルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド０．０６５４ｇ（６７％）を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 7.48分, 純度: 99.2%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 376.2(M+1).
【０１３８】
次の化合物を実施例２２の方法により、実施例２〜１４にて製造された対応する化合物から製造した。
【表１６】
0004646628.tif 000079
【表１７】
0004646628.tif 000080
【０１３９】
実施例３４
６−［４−（２−アミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化６３】
0004646628.tif 000081
工程１
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
0004646628.tif 000082
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩９．７５ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）をチラミン５．００ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフランの撹拌した溶液に加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．５６ｇ（８７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 236.1(M-1); 1H NMR (CDCl3): 7.01 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.10 (br s, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０１４０】
工程２
｛２−［４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
0004646628.tif 000083
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４．２８ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）を［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．４０ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン１２０ｍＬの撹拌した溶液に加えた。窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。６−クロロニコチンアミド４．２７ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１８時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応混合物をブライン１５０ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を０．７％濃水酸化アンモニウム／７％エタノール／クロロホルムで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、｛２−［４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．４６ｇ（４６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 358.1(M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.58 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.92-6.89 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.35 (s, 9H).
【０１４１】
工程３
ジクロロメタン６０ｍＬを実施例３３工程２の化合物５．１２ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）に加えた。このスラリーにトリフルオロ酢酸３２．０ｍＬ（４１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１．５時間撹拌した。反応物を三つの等量アリコートに分け、各アリコートを１０ｇプレパック（prepacked）ＳＣＸカートリッジに充填した。メタノール２００ｍＬで洗浄し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール１００ｍＬでカートリッジから溶出した。２Ｍアンモニア／メタノール洗液を三つのカートリッジから集め、ロータリーエバポレーターで濃縮し、６−［４−（２−アミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド３．１１ｇ（８４％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 258.1(M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.61 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 3H), 2.80-2.63 (m, 4H), 1.89 (br s, 2H).
【０１４２】
実施例３５
６−｛４−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化６６】
0004646628.tif 000084
３Åモレキュラーシーブスを６−［４−（２−アミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド０．１０００ｇ（０．３８８７ｍｍｏｌ、実施例３３の化合物）、２−メトキシベンズアルデヒド０．０４７ｍＬ（０．３９ｍｍｏｌ）およびメタノール５ｍＬの撹拌した溶液に加えた。反応物をプラットホームシェーカー（platform shaker）上、室温にて１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温にて１時間撹拌した。モレキュラーシーブスをろ過して除去し、反応混合物を１０ｇプレパックＳＣＸカートリッジに直接充填した。メタノール１５０ｍＬで流し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール５０ｍＬでＳＣＸカートリッジから溶出した。ロータリーエバポレーターで濃縮し、６−｛４−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド０．１２５３ｇ（８５％）を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 4.14分, 純度: 97.9%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 378.1(M+1).
【０１４３】
次の化合物を実施例３４の方法により製造した。
【表１８】
0004646628.tif 000085
【表１９】
0004646628.tif 000086
【表２０】
0004646628.tif 000087
【表２１】
0004646628.tif 000088
【表２２】
0004646628.tif 000089
【表２３】
0004646628.tif 000090
【表２４】
0004646628.tif 000091
【表２５】
0004646628.tif 000092
【表２６】
0004646628.tif 000093
【表２７】
0004646628.tif 000094
【０１４４】
次の化合物を実施例３５の方法により製造した。
【表２８】
0004646628.tif 000095
【表２９】
0004646628.tif 000096
【０１４５】
アルデヒド中間体の製造
４−シクロヘキシル−ブチルアルデヒド
【化６７】
0004646628.tif 000097
デス・マーチン（Dess-Martin）試薬７．０２ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を４−シクロヘキシル−１−ブタノール２．５ｍＬ（１４．４ｍｍｏｌ）／無水ジクロロメタン１２０ｍＬの撹拌した溶液に加えた。窒素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。ジエチルエーテル２００ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１５０ｍＬを加え、１０分間撹拌した。層を分離し、ジエチルエーテル１００ｍＬで２回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を集め、１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、４−シクロヘキシル−ブチルアルデヒド２．０１ｇ（９０％）を得た。
1H NMR (CDCl3): 9.76 (s, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 7H), 1.27-1.07 (m, 6H), 0.93-0.82 (m, 2H).
【０１４６】
３−シクロヘキシル−プロピオンアルデヒド
【化６８】
0004646628.tif 000098
上記と同様のアルコール酸化方法を用い、３−シクロヘキシル−１−プロパノールにより標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): 9.76 (s, 1H), 2.47-2.39 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 7H), 1.27-1.07 (m, 4H), 0.93-0.84 (m, 2H).
【０１４７】
シクロヘキシル−アセトアルデヒド
【化６９】
0004646628.tif 000099
上記と同様のアルコール酸化方法を用い、２−シクロヘキシルエタノールを用いて標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): 9.75 (s, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.93-1.62 (m, 6H), 1.34-0.94 (m, 5H).
【０１４８】
シクロヘプタンカルバルデヒド
【化７０】
0004646628.tif 000100
上記と同様のアルコール酸化方法を用い、シクロヘプチルメタノールにより標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): 9.63 (s, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.83-1.46 (m, 10H).
【０１４９】
シクロブタンカルバルデヒド
【化７１】
0004646628.tif 000101
上記と同様のアルコール酸化方法を用い、シクロブチルメタノールを用いて標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): 9.73 (s, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.32-1.86 (m, 6H).
【０１５０】
シクロペンタンカルバルデヒド
【化７２】
0004646628.tif 000102
上記の方法を用い、シクロペンチルメタノールを用いて標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): 9.60 (s, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 4H).
【０１５１】
実施例１２６
６−（４−｛２−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド
【化７３】
0004646628.tif 000103
炭酸水素ナトリウム０．０４８１ｇ（０．５７３ｍｍｏｌ）を４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソキサゾール０．０５４ｍＬ（０．４３５ｍｍｏｌ）および６−［４−（２−アミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド０．１００４ｇ（０．３９０ｍｍｏｌ）の撹拌したジメチルホルムアミド４ｍＬ溶液に加えた。反応物を窒素雰囲気下４時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を０．８％濃水酸化アンモニウム／８％エタノール／クロロホルムで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（４−｛２−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド０．０８４３ｇ（５９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 367.1(M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.57 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.26-7.22 (m, 4H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.88-2.79 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.50 (br s, 1H).
【０１５２】
次の化合物を実施例１２６の方法により製造した。
【表３０】
0004646628.tif 000104
【０１５３】
実施例１３２
６−［４−（３−ベンジルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化７４】
0004646628.tif 000105
工程１
Ｎ−ベンジル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオンアミド
【化７５】
0004646628.tif 000106
ベンジルアミン３２．０ｍＬ（２９３ｍｍｏｌ）を３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル７．０１ｇ（３８．９ｍｍｏｌ）に加え、窒素雰囲気下１５０℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却し、反応混合物を５Ｎ塩酸２００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を５Ｎ塩酸２００ｍＬで洗浄し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、Ｎ−ベンジル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオンアミド９．７４ｇ（９８％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 256.2(M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 9.15 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 7.39-6.96 (m, 7H), 6.66-6.63 (m, 2H), 4.23 (d, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.37 (t, 2H).
【０１５４】
工程２
４−（３−ベンジルアミノ−プロピル）フェノール
【化７６】
0004646628.tif 000107
水素化アルミニウムリチウム８．００ｇ（２１１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１５０ｍＬに加え、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。Ｎ−ベンジル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオンアミド９．７４ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン８０ｍＬに加え、この溶液をカヌラーによりゆっくり水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン混合物に窒素雰囲気下０℃にて加えた。この添加が完了してすぐに、氷浴を取り除き、窒素雰囲気下１８時間加熱還流した。反応物を０℃まで冷却し、水２００ｍＬでゆっくりクエンチした。溶液のｐＨを４Ｍ塩酸によりｐＨ＝８に調節した。この溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、４−（３−ベンジルアミノ−プロピル）フェノール９．００ｇ（９８％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 242.1(M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 7.31-7.16 (m, 6H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.66-6.62 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.48-2.43 (m, 5H), 1.68-1.60 (m, 2H).
【０１５５】
工程３
実施例１工程２と同様の方法を用い、４−（３−ベンジルアミノ−プロピル）フェノールを用いて、１％濃水酸化アンモニウム／１０％エタノール／クロロホルムで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 3.91分, 純度: 98.9%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 362.2(M+1).
【０１５６】
実施例１３３
６−｛４−［３−（ベンジル−ペンチル−アミノ）プロピル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化７７】
0004646628.tif 000108
実施例２と同様の方法を用い、６−［４−（３−ベンジルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド（工程３、実施例１３１）および１−ブロモペンタンを用いて標記化合物を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 8.40分, 純度: 99.8%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 432.3(M+1).
【０１５７】
次の化合物を実施例１３２の方法により製造した。
【表３１】
0004646628.tif 000109
【０１５８】
実施例１３７
６−［４−（３−ペンチルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化７８】
0004646628.tif 000110
実施例１３２と同様の方法を用い、ペンチルアミンを３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネートに加え、中間体Ｎ−ペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネートを得た。Ｎ−ペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネートを還元し、６−クロロニコチンアミドで置換し、所望の生成物を形成させた。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 4.77分, 純度: 99.5%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 342.3(M+1).
【０１５９】
次の化合物を実施例１３７の方法により製造した。
【表３２】
0004646628.tif 000111
【０１６０】
実施例１４１
（Ｒ）−６−［４−（２−ベンジルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化７９】
0004646628.tif 000112
実施例２と同様の方法を用い、（Ｒ）−６−［４−（２−アミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミドおよび臭化ベンジルを用いて標記生成物を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 3.46分, 純度: 97.9%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 362.2(M+1).
【０１６１】
実施例１４２
（Ｒ）−６−［４−（２−ジベンジルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化８０】
0004646628.tif 000113
実施例２と同様の方法を用い、（Ｒ）−６−［４−（２−アミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミドおよび臭化ベンジルを用いて標記生成物を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 8.04分, 純度: 99.8%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 452.4(M+1).
【０１６２】
実施例１４３
６−［４−（２−ベンジルアミノ−２−メチル−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化８１】
0004646628.tif 000114
実施例２と同様の方法を用い、６−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミドおよび臭化ベンジルを用いて標記生成物を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 3.96分, 純度: 100%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 376.2(M+1).
【０１６３】
次の化合物を実施例１４２の方法により製造した。
【表３３】
0004646628.tif 000115
【０１６４】
実施例１４８
（＋−）−６−［４−（３−ベンジルアミノ−ブチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化８２】
0004646628.tif 000116
工程１
６−［４−（３−オキソ−ブチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化８３】
0004646628.tif 000117
炭酸カリウム６．３１ｇ（４５．７ｍｍｏｌ）を、撹拌したジメチルアセトアミド６０ｍＬおよびイソオクタン１０ｍＬ中の４−（４−ヒドロキシフェノール）−２−ブタノン３．００ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチンアミド２．８７ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）に加えた。Dean-Starkトラップを備え付け、反応物を窒素雰囲気下６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ別し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を０．７％濃水酸化アンモニウム／７％エタノール／クロロホルムで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−［４−（３−オキソ−ブチル）フェノキシ］ニコチンアミド３．４９ｇ（６７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 285.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.58 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.26-7.22 (m, 4H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
【０１６５】
工程２
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２３０１ｇ（１．０８６ｍｍｏｌ）を６−［４−（３−オキソ−ブチル）フェノキシ］ニコチンアミド０．２０５１ｇ（０．７２１４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．０７９ｍＬ（０．７２３ｍｍｏｌ）、氷酢酸０．０４５ｍＬ（０．７８６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン７ｍＬの撹拌した溶液に加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。メタノール１．５ｍＬを加え、反応混合物を２ｇプレパックＳＣＸカートリッジに直接充填した。カートリッジをメタノール１００ｍＬで洗浄し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール５０ｍＬでカートリッジから溶出した。溶離液をロータリーエバポレーターで濃縮し、６−［４−（３−ベンジルアミノ−ブチル）フェノキシ］ニコチンアミド０．１８６３ｇ（６９％）を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 4.09分, 純度: 99.9%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 376.4(M+1).
【０１６６】
次の化合物を実施例１４８の方法により製造した。
【表３４】
0004646628.tif 000118
【表３５】
0004646628.tif 000119
【表３６】
0004646628.tif 000120
【表３７】
0004646628.tif 000121
【表３８】
0004646628.tif 000122
【０１６７】
実施例１６９
６−［４−（２−ベンジルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化８４】
0004646628.tif 000123
工程１
６−［４−（２−オキソ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化８５】
0004646628.tif 000124
実施例１４８工程１と同様の方法を用いて、４−ヒドロキシフェニルアセトンを用い、０．５％濃水酸化アンモニウム／５％エタノール／クロロホルムで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 271.2(M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.59 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.27-7.24 (m, 4H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
【０１６８】
工程２
実施例１４８工程２と同様の方法を用い、６−［４−（２−オキソ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミドを用いて標記化合物を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 3.47分, 純度: 99.5%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 362.4(M+1).
【０１６９】
次の化合物を実施例１６９の方法により製造した。
【表３９】
0004646628.tif 000125
【表４０】
0004646628.tif 000126
【表４１】
0004646628.tif 000127
【０１７０】
実施例１９０
６−［４−（２−ベンジルアミノ−１−メチル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化８６】
0004646628.tif 000128
工程１
Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオンアミド
【化８７】
0004646628.tif 000129
実施例１３２工程１と同様の方法を用い、（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパン酸を用いて標記化合物を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 256.0(M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 9.23 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 7.29-7.05 (m, 7H), 6.72-6.67 (m, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.57-3.51 (m, 1H), 1.30 (d, 3H).
【０１７１】
工程２
４−（２−ベンジルアミノ−１−メチル−エチル）フェノール
【化８８】
0004646628.tif 000130
Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオンアミド１３．２５ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）３００ｍＬ（３００ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下カヌラーにより加えた。反応物を窒素雰囲気下１８時間加熱還流した。反応物を０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸でクエンチした。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。水５０ｍＬおよびテトラヒドロフラン３０ｍＬを粗生成物に加え、反応物を１時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨをｐＨ＝８に調節した。ブライン２００ｍＬを加え、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を０．７％濃水酸化アンモニウム／７％エタノール／クロロホルムで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−ベンジルアミノ−１−メチル−エチル）フェノール６．５５ｇ（５２％）を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 3.08分, 純度: 99.6%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 242.1(M+1).
【０１７２】
工程３
実施例１と同様の方法を用い、４−（２−ベンジルアミノ−１−メチル−エチル）フェノールを６−クロロニコチンアミドと反応させ、標記化合物を得た。粗生成物を０．７％濃水酸化アンモニウム／７％エタノール／クロロホルムで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 4.52分, 純度: 99.1%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 362.2(M+1).
【０１７３】
実施例１９１
６−｛４−［２−（ベンジル−ペンチル−アミノ）−１−メチル−エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化８９】
0004646628.tif 000131
実施例３と同様の方法を用い、６−［４−（２−ベンジルアミノ−１−メチル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド（実施例１９０、工程２）および１−ブロモペンタンを用いて標記化合物を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 8.52分, 純度: 97.4%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 432.3(M+1).
【０１７４】
実施例１９２
６−［４−（１−メチル−２−ペンチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化９０】
0004646628.tif 000132
実施例２２と同様の方法を用い、６−｛４−［２−（ベンジル−ペンチル−アミノ）−１−メチル−エチル］フェノキシ｝ニコチンアミドを用いて標記化合物を得た。
HPLC (30/70〜90/10 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 5.31分, 純度: 100%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 342.2(M+1).
【０１７５】
実施例１９３
６−［４−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化９１】
0004646628.tif 000133
工程１
２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピニトリル
【化９２】
0004646628.tif 000134
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド３９．９０ｇ（２００ｍｍｏｌ）を４−フルオロアニソール１５．０ｍＬ（１３３ｍｍｏｌ）、イソブチロニトリル４９．０ｍＬ（５３９ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン１５０ｍＬの撹拌した溶液に加えた。反応物を窒素雰囲気下７２時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸３００ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物をブライン１０ｍＬで洗浄し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル１２．１３ｇ（５２％）を得た。
TLC: １０％酢酸エチル／ヘキサンにおけるRf: 0.30; 1H NMR (CDCl3): 7.40-7.37 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.70 (s, 6H).
【０１７６】
工程２
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
【化９３】
0004646628.tif 000135
無水ジクロロメタン４００ｍＬを２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル１１．９３ｇ（６８．１ｍｍｏｌ）に加え、窒素雰囲気下−７８℃まで冷却した。次いで三臭化ボラン３３．０ｍＬ（３４９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃にて３０分間撹拌した。ドライアイス／アセトン浴を取り除き、反応物を室温まで昇温させた。３時間撹拌した後、反応物を氷に注いだ。酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル９．７９ｇ（８９％）を得た。
TLC: ４０％酢酸エチル／ヘキサンにおけるRf: 0.38; 1H NMR (CDCl3): 7.34-7.32 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 1.70 (s, 6H).
【０１７７】
工程３
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９４】
0004646628.tif 000136
水素化アルミニウムリチウム１０．００ｇ（２６４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２５０ｍＬに加え、スラリーを０℃まで冷却した。２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル９．９０ｇ（６１．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、この溶液を上記スラリーに窒素雰囲気下０℃にてカヌラーによりゆっくり加えた。反応物を室温まで昇温させ、窒素雰囲気下２時間撹拌した。次いで反応物を加熱還流した。１５分後反応物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でゆっくりクエンチした。４Ｍ塩酸でｐＨをｐＨ＝８に調節し、アルミニウム塩をろ過して除去した。ブライン３００ｍＬをろ液に加え、酢酸エチル（６×１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を集め、それらを１Ｎ塩酸（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。これを集め、１Ｎ塩酸洗液のｐＨを炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８に調節した後、この溶液を炭酸水素ナトリウムで飽和させた。次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を酢酸エチル（５×１５０ｍＬ）およびクロロホルム（５×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物２．７８ｇを得た。無水テトラヒドロフラン１５０ｍＬを粗生成物に加えた。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩５．００ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８６ｇ（５％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 266.1(M+1); 1H NMR (CDCl3): 7.20 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.31 (br s, 1H), 3.28 (d, 2H), 1.40 (s, 10H), 1.28 (s, 6H).
【０１７８】
工程４
｛２−［４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−２−メチル−プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９５】
0004646628.tif 000137
炭酸セシウム２．１５ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）を［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８６ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌したジメチルホルムアミド２０ｍＬ溶液に加えた。窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。次いで６−クロロニコチンアミド０．５１ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃まで６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ブライン１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を０．７％濃水酸化アンモニウム／７％エタノール／クロロホルムで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、｛２−［４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−２−メチル−プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５０４３ｇ（４０％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 386.2(M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.64 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.34 (d, 2H), 1.75 (br s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.34 (s, 6H).
【０１７９】
工程５
６−［４−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化９６】
0004646628.tif 000138
トリフルオロ酢酸２．０ｍＬ（２６．０ｍｍｏｌ）を｛２−［４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−２−メチル−プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５０００ｇ（１．２９７ｍｍｏｌ）の撹拌したジクロロメタン８ｍＬ溶液に加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温まで２．５時間撹拌した。反応内容物を１０ｇプレパックＳＣＸカートリッジに直接充填し、メタノール２００ｍＬで流し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール７５ｍＬで溶出した。溶離液をロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を１．５％濃水酸化アンモニウム／１５％エタノール／クロロホルムで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−［４−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド０．２６２６ｇ（７１％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 286.1(M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 3H), 3.32 (br s, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
【０１８０】
実施例１９４
６−［４−（２−ベンジルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化９７】
0004646628.tif 000139
実施例３５と同様の方法を用い、６−［４−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド（実施例１９３）およびベンズアルデヒドを用いて標記化合物を得た。
HPLC (5/95〜95/5 アセトニトリル／(0.1%TFA／水) Zorbax SB−フェニル カラム 4.6 mm x 15 cm x 5ミクロン: 保持時間: 6.01分, 純度: 95.6%; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 376.1(M+1).
【０１８１】
次の化合物を実施例１９４の方法により製造した。
【表４２】
0004646628.tif 000140
【０１８２】
実施例１９８
６−［４−（３−フェニルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化９８】
0004646628.tif 000141
工程１
６−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化９９】
0004646628.tif 000142
炭酸カリウム２．２８２１ｇ（１６．５１ｍｍｏｌ）を３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール１．００４１ｇ（６．５９８ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチンアミド１．００３８ｇ（６．４１１ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド２１ｍＬおよびイソオクタン３ｍＬの撹拌した溶液に加えた。Dean-Starkトラップを取り付けた反応装備を用意し、反応物を窒素雰囲気下６時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、固体をろ別した。ロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を１Ｎ水酸化ナトリウム２５０ｍＬに取り、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を１．５％濃水酸化アンモニウム／１５％エタノール／クロロホルムで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド１．５１８８ｇ（８７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 273.2(M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.61 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.07-7.03 (m, 3H), 4.50 (t, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H).
【０１８３】
工程２
６−［４−（３−オキソ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化１００】
0004646628.tif 000143
６−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド０．４０５１ｇ（１．４８８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン０．６２０ｍＬ（４．４５ｍｍｏｌ）および無水ジメチルスルホキシド４．５ｍＬの撹拌した溶液に加えた。ピリジン三酸化硫黄０．７０２３ｇ（４．４１３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド４．５ｍＬに溶解し、これを窒素雰囲気下、上記撹拌した溶液にカヌラーにより加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応物を氷水５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を１００％酢酸エチルで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−［４−（３−オキソ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド０．１４２８ｇ（３６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 271.2(M+1); 1H NMR (CDCl3): 9.84 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.02 (br s, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.82 (t, 2H).
【０１８４】
工程３
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１６３３ｇ（０．７７０５ｍｍｏｌ）を６−［４−（３−オキソ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド０．１３４１ｇ（０．４９６２ｍｍｏｌ）、アニリン０．０４７ｍＬ（０．５１５８ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン７ｍＬの撹拌した溶液に加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬに注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を０．６％濃水酸化アンモニウム／６％エタノール／クロロホルムで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−［４−（３−フェニルアミノ−プロピル）フェノキシ］ニコチンアミド０．０１４２ｇ（８％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 348.1(M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.58 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.26-7.18 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.79-6.51 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.04-1.97 (m, 3H).
【０１８５】
実施例１９９
６−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化１０１】
0004646628.tif 000144
実施例３４で得られたアミン５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および３８％ホルムアルデヒド２６０μＬ（３．１ｍｍｏｌ）／メタノール１ｍＬを集めた。混合物を室温にて２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：  クロロホルム／１０％エタノール／１％水酸化アンモニウム）により精製し、標記化合物３２ｍｇ（５８％）を得た。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 286, 1H-NMR (メタノール-d4, 300 MHz): 8.62 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 8.23 (dd, 1H, J= 2.5および8.7 Hz), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.32 (s, 6H).
【０１８６】
実施例２００
６−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化１０２】
0004646628.tif 000145
工程１
６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化１０３】
0004646628.tif 000146
４−（２−ヒドロキシ−エチル）フェノール２．０ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチンアミド２．３ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５．０ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ＤＭＦ４０ｍＬ中にて混合し、一晩１２０℃にて加熱した。常温まで冷却し、水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：  クロロホルム／７％エタノール／０．７％水酸化アンモニウム）により精製し、標記化合物１．８ｇ（４９％）を得た。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 259, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.58 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 8.22 (dd, 1H, J= 2.7および8.8 Hz), 8.00 (bs, 1H), 7.46 (bs, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 3H), 4.65 (t, 1H, J= 5.3 Hz), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J= 6.9 Hz).
【０１８７】
工程２
６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ４ｍＬに溶解した。トリエチルアミン１０８μＬ（０．７７ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を０℃にて冷却し、塩化メシル２９μＬ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで昇温させた。１時間後、ピペリジン７６μＬ（０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃にて１時間加熱した。常温まで冷却し、水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：  クロロホルム／５％エタノール／０．５％水酸化アンモニウム）により精製し、標記化合物６５ｍｇ（５５％）を得た。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 326, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.58 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.14 (dd, 1H, J= 2.4および8.5 Hz), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 6.12 (bs, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.51-1.43 (m, 2H).
【０１８８】
次の化合物（実施例２０１〜２０９）は、実施例２００の方法により製造した。すべてのサンプルは、記載されている部分を除き、実施例２００記載のものと同様の手順に従って精製した。
【０１８９】
実施例２０１
６−［４−（２−モルホリン−１−イル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化１０４】
0004646628.tif 000147
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 328, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.51 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.09 (dd, 1H, J= 2.4および8.8 Hz), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 5.91 (bs, 2H), 3.72-3.67 (m, 4H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 4H).
【０１９０】
実施例２０２
６−｛４−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１０５】
0004646628.tif 000148
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 374, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.52 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.10 (dd, 1H, J= 2.4および8.8 Hz), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.10-6.97 (m, 6H), 6.89 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 3.74 (bs, 2H), 2.96-2.76 (m, 8H).
【０１９１】
実施例２０３
６−｛４−［２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１０６】
0004646628.tif 000149
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 430, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.52 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.10 (dd, 1H, J= 2.4および8.5 Hz), 7.88 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 3.22 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 4H).
【０１９２】
実施例２０４
６−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１０７】
0004646628.tif 000150
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 340, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.58 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 8.16 (dd, 1H, J= 2.4および8.2 Hz), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.95 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 3.48 (d, 1H, J= 6.3 Hz), 3.00-2.81 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 5H), 0.88 (d, 3H, J= 6.3 Hz).
【０１９３】
実施例２０５
６−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１０８】
0004646628.tif 000151
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 354, 1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): 8.61 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 8.24 (dd, 1H, J= 2.7および8.5 Hz), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 6H), 0.91 (t, 6H, J= 6.5 Hz).
【０１９４】
実施例２０６
６−｛４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１０９】
0004646628.tif 000152
精製: 4.6 x 50 mm シンメトリーカラムにおける5-95%勾配 3ml/分 (アセトニトリルおよび6.5 nM酢酸アンモニウムを含む水)。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 492, 1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): 8.61 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 8.23 (dd, 1H, J= 2.5および8.9 Hz), 7.34-7.22 (m, 10H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.95 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 3.53 (d, 1H, J= 10.3 Hz), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 3H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H).
【０１９５】
実施例２０７
６−｛４−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１１０】
0004646628.tif 000153
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 402, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.51 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.10 (dd, 1H, J= 2.4および8.7 Hz), 7.27-7.11 (m, 7H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 4H).
【０１９６】
実施例２０８
６−（４−｛２−［３−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド
【化１１１】
0004646628.tif 000154
精製: 4.6 x 50 mm シンメトリーカラムにおける5-95%勾配 3ml/分 (アセトニトリルおよび6.5 nM酢酸アンモニウムを含む水)。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 420, 1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): 8.61 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.23 (dd, 1H, J= 2.4および8.6 Hz), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.96 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.96-2.81 (m, 5H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.97-1.74 (m, 3H), 1.63-1.52 (m, 1H).
【０１９７】
実施例２０９
６−［４−（２−アゼパン−１−イル−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化１１２】
0004646628.tif 000155
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 340, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.58 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 8.16 (dd, 1H, J= 2.6および8.8 Hz), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 2.84-2.72 (m, 8H), 1.73-1.59 (m, 8H).
【０１９８】
実施例２１０
６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１１３】
0004646628.tif 000156
実施例１で得られたアミン６５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸７０μＬ（１．２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド０．６ｍｍｏｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．４０ｍｍｏｌを１，２−ジクロロエタン２ｍＬ中にて混合した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル）により精製した。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 362, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.58 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 8.15 (dd, 1H, J= 2.6および8.6 Hz), 7.32-7.22 (m, 7H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.95 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 3.61 (bs, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
【０１９９】
次の化合物：  実施例２１１〜２１６を実施例２１０の方法により製造した。
【０２００】
実施例２１１
６−｛４−［２−（ベンジル−エチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１１４】
0004646628.tif 000157
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 376, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.58 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 8.14 (dd, 1H, J= 2.5および8.7 Hz), 7.33-7.18 (m, 7H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 6.17 (bs, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.82-2.72 (m, 4H), 2.62 (c, 2H, J= 7.1 Hz), 1.08 (t, 3H, J= 7.1 Hz).
【０２０１】
実施例２１２
６−｛４−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１１５】
0004646628.tif 000158
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 390, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.58 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.14 (dd, 1H, J= 2.4および8.3 Hz), 7.35-7.15 (m, 7H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.66 (bs, 2H), 2.82-2.69 (m, 4H), 2.49 (t, 2H, J= 7.1 Hz), 1.52 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J= 7.1 Hz).
【０２０２】
実施例２１３
６−｛４−［２−（ベンジル−ブチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１１６】
0004646628.tif 000159
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 404, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.58 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.15 (dd, 1H, J= 2.4および8.3 Hz), 7.35-7.16 (m, 7H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.65 (bs, 2H), 2.83-2.68 (m, 4H), 2.52 (t, 2H, J= 7.1 Hz), 1.48 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J= 7.1 Hz).
【０２０３】
実施例２１４
６−｛４−［２−（ベンジル−シクロプロピルメチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１１７】
0004646628.tif 000160
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 402, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.47 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 8.05 (dd, 1H, J= 2.5および8.7 Hz), 7.27-7.07 (m, 7H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 3.64 (bs, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 0.80 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.00 (m, 2H).
【０２０４】
実施例２１５
６−｛４−［２−（ベンジル−イソブチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１１８】
0004646628.tif 000161
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 404, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.57 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 8.15 (dd, 1H, J= 2.3および8.6 Hz), 7.34-7.15 (m, 7H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 3.61 (s, 2H), 2.80-2.64 (m, 4H), 2.24 (d, 2H, J= 7.0 Hz), 1.78 (m, 1H), 0.87 (t, 6H, J= 7.0 Hz).
【０２０５】
実施例２１６
６−｛４−［２−（ベンジル−（３−メチル−ブチル）アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１１９】
0004646628.tif 000162
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 418, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.51 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 8.08 (dd, 1H, J= 2.5および8.8 Hz), 7.26-7.15 (m, 5H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 3.57 (s, 2H), 2.74-2.61 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.31 (c, 2H, J= 7.1 Hz), 0.79 (d, 6H, J= 7.1 Hz).
【０２０６】
実施例２１７
６−［４−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミドの合成
【化１２０】
0004646628.tif 000163
実施例３４のアミン出発物質１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル５０μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１２０μＬ（０．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍＬおよびＤＭＦ０．５ｍＬ中にて混合した。混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン 75/25）により精製し、標記化合物９０ｍｇ（６５％）を得た。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 362, 1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): 8.62 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 8.24 (dd, 1H, J= 2.8および9.0 Hz), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 5H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 3.62 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.95 (t, 2H, J= 7.3 Hz).
【０２０７】
４−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］−２−フルオロ−ベンズアミド（実施例２１８）および２−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］−４−フルオロ−ベンズアミド（実施例２１９）の合成
実施例２１８
４−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］−２−フルオロ−ベンズアミド
【化１２１】
0004646628.tif 000164
工程１
４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノール
【化１２２】
0004646628.tif 000165
チラミン５．０ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド３．８ｍｌ（３７．２ｍｍｏｌ）をメタノール４６ｍＬ中にて混合し、２時間加熱還流した。混合物を０℃にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１．４４ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩撹拌した。メタノールの大半を留去し、水を加え、２時間撹拌した。混合物をろ過し、白色固体を水で洗浄した。固体沈殿物を減圧下４０℃にて一晩乾燥し、標記化合物７．５３ｇ（９１％）を得た。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 228, 1H-NMR (メタノール-d4, 300 MHz): 7.40-7.20 (m, 5H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.73-6.65 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.85-2.65 (m, 4H).
【０２０８】
工程２
ベンジル−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２３】
0004646628.tif 000166
工程１の生成物２．０ｇ（８．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩２．１１ｇ（９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１２０ｍＬ中にて混合し、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲル（溶離液：  ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル 20/80の勾配）により精製し、標記化合物２．０ｇ（６８％）を得た。
エレクトロスプレー MS M-1イオン = 326, 1H-NMR (メタノール-d4, 400 MHz): 7.34-7.15 (m, 5H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
【０２０９】
工程３
ベンジル−｛２−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジル−｛２−［４−（２−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２４】
0004646628.tif 000167
ベンジル−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１８７ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６ｍＬ中にて混合し、混合物を室温にて３０分間撹拌した後、２，４−ジフルオロ−ベンゾニトリル１８８ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて一晩加熱した。混合物をおよそ室温まで冷却し、水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。シリカゲル（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン 15/85）により精製し、両方の位置異性体の混合物４００ｍｇ（７３％）を得た。
エレクトロスプレー MS M-1イオン = 445, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, ２つの位置異性体の混合物): 7.36 (dd, 1H, J= 5.3および8.2 Hz), 7.51 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.36-7.13 (m, 17H), 7.01 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 6.97 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 4.46-4.34 (m, 4H), 3.48-3.32 (m, 4H), 2.88-2.73 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 18H).
【０２１０】
工程４
ベンジル−｛２−［４−（２−カルバモイル−５−フルオロ−フェノキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジル−｛２−［４−（４−カルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンジル−｛２−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジル−｛２−［４−（２−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、両方の位置異性体の混合物１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、過酸化水素２６μＬおよび炭酸カリウム１６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ０．８ｍＬ中にて混合した。混合物を室温にて３時間撹拌し、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン 40/60）により精製し、位置異性体カルボキサミド９０ｍｇ（８５％）の混合物を得た。位置異性体をＨＰＬＣ（Kromasilシリカカラム10 umシリカ粒子サイズ, 内径5 cm ＊ 長さ25 cm）。溶離系は、120 mL/分 5/45/50 (イソプロパノール/ジクロロメタン/ヘキサン)、100%ジクロロメタン中30 mg充填）により分離した。
【０２１１】
工程５ａ
【化１２５】
0004646628.tif 000168
Kromasilシリカカラム 内径46 ＊ 長さ25 cm. 溶離系は、1mL/分 5/45/50 (イソプロパノール/ジクロロメタン/ヘキサン), 保持時間: 6.66分. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.27 (dd, 1H, J= 6.9および8.9 Hz), 7.55 (bs, 1H), 7.37-7.13 (m, 7H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.86 (t, 1H, J= 8.2 Hz), 6.42 (d, 1H, J= 10.3 Hz), 5.90 (bs, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 3.47-3.30 (m, 2H), 2.88-2.71 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 9H).
【０２１２】
工程５ｂ
【化１２６】
0004646628.tif 000169
Kromasilシリカカラム 内径46 ＊ 長さ25 cm。溶離系は、1ml/分 5/45/50 (イソプロパノール/ジクロロメタン/ヘキサン), 保持時間: 7.68分. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.00 (t, 1H, J= 9.7 Hz), 7.30-7.04 (m, 7H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H, J= 2.4および8.4 Hz), 6.58 (dd, 1H, J= 2.4および13.9 Hz), 6.52 (m, 1H), 5.69 (bs, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 9H).
【０２１３】
工程５ｂで得られた化合物２３ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸９９μＬ（１．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて５時間撹拌した。溶媒を留去し、ＳＣＸカラムを精製し、標記化合物１８ｍｇ（９９％）を得た。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 365. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.06 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 7.35-7.22 (m, 7H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H, J= 2.4および8.9 Hz), 6.66 (dd, 1H, J= 2.4および13.6 Hz), 6.60 (bd, 1H), 6.00 (bd, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 2H).
【０２１４】
実施例２１９
２−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］−４−フルオロ−ベンズアミド
【化１２７】
0004646628.tif 000170
上記と同様の酸性加水分解に従い、標記化合物を実施例２１８工程５ａの化合物から製造した。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 365. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.28 (dd, 1H, J= 6.6および8.0 Hz), 7.55 (bs, 1H), 7.35-7.23 (m, 7H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.86 (ddd, 1H, J= 2.2, 8.0および10.0 Hz), 6.46 (dd, 1H, J= 2.2および10.0 Hz), 5.89 (bs, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H).
【０２１５】
実施例２２０
４−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）フェノキシ］−２−クロロ−ベンズアミド
【化１２８】
0004646628.tif 000171
工程１
ベンジル−｛２−［４−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２９】
0004646628.tif 000172
実施例２１８工程２で得られた化合物６９２ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３２３ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ９ｍＬ中にて混合し、混合物を室温にて３０分間撹拌した後、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル３３０ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて一晩加熱した。常温まで冷却し、水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン 15/85）により精製し、標記化合物９４０ｍｇ（９５％）を得た。
エレクトロスプレー MS M-1イオン = 461, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.57 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.36-7.13 (m, 7H), 7.00-6.85 (m, 4H), 4.44-4.36 (m, 2H), 3.49-3.32 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 9H).
【０２１６】
工程２
工程１の化合物９５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、過酸化水素２５μｌおよび炭酸カリウム１５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ０．８ｍＬ中にて混合し、混合物を室温にて一晩撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン 50/50）により精製し、黄色油状物を得た。油状物をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２４０μＬを加え、混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を留去した。ＳＣＸカラムにより精製し、標記化合物５７ｍｇ（７６％）を得た。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 381. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.82 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.35-7.20 (m, 7H), 6.99-6.95 (m, 3H), 6.90 (dd, 1H, J= 2.5および8.5 Hz), 6.53 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H).
【０２１７】
実施例２２１
６−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］ニコチンアミド
【化１３０】
0004646628.tif 000173
工程１
６−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）ニコチノニトリル
【化１３１】
0004646628.tif 000174
４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド４０１ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５７０ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチノニトリル４０８ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６ｍｌ中にて混合し、１００℃にて加熱した。４時間後、常温まで冷却し、水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。４５℃にて一晩減圧乾燥し、標記化合物６８０ｍｇ（９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.99 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.97 (dd, 1H, J= 2.5および8.8 Hz), 7.84 (bs, 1H), 7.80 (dd, 1H, J= 2.5および8.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 2.24 (s, 3H).
【０２１８】
工程２
６−［４−（２−メトキシ−ビニル）−２−メチル−フェノキシ］ニコチノニトリル
【化１３２】
0004646628.tif 000175
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド１．１４ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１１ｍＬ中にて窒素雰囲気下、懸濁させ、混合物を０℃にて冷却し、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳ／トルエン６．７ｍＬ（３．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、０℃にて３０分間撹拌した。混合物を−７８℃にて冷却し、上記工程１で得られたアルデヒド６６３ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液を加えた。混合物を室温までゆっくり昇温し、１時間撹拌した。水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル/ヘキサン 10/90〜20/80の勾配）により精製し、標記化合物５３０ｍｇ（７６％）を得た。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 267. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 異性体の混合物): 8.47-8.45 (m, 2H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.15-6.93 (m, 8H), 6.14 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 5.79 (d, 1H, J= 13.2 Hz), 5.20 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
【０２１９】
工程３
６−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］ニコチノニトリル
【化１３３】
0004646628.tif 000176
実施例２２１工程２の化合物（６−［４−（２−メトキシ−ビニル）−２−メチル−フェノキシ］ニコチンアミド）１２５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール０．７ｍＬおよび水０．７ｍＬ中にて混合した。混合物を４時間加熱還流した。反応混合物をおよそ室温まで冷却した。炭酸水素ナトリウム（飽和）を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物１２０ｍｇを得た。油状物６６ｍｇを１，２−ジクロロエタン３．２ｍＬに溶解し、ベンジルアミン４０μＬ、酢酸９７μＬおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１１９ｍｇを加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル/ヘキサン 75/25）により精製し、標記化合物１６ｍｇを得た。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 344. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.45 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 7.89 (dd, 1H, J= 2.5および8.9 Hz), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.92 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.82 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.10 (s, 3H).
【０２２０】
工程４
ニトリル、６−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］ニコチノニトリル（実施例２１９工程３の化合物）１３ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、過酸化水素５μＬおよび炭酸カリウム３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ０．２ｍＬ中にて混合し、混合物を室温にて一晩撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  クロロホルム/0.5%エタノール/0.05%水酸化アンモニウム）により精製し、標記化合物７ｍｇ（５２％）を得た。
エレクトロスプレー MS M+1イオン = 362. 1H-NMR (メタノール-d4, 300 MHz): 8.59 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 8.24 (dd, 1H, J= 2.5および8.0 Hz), 7.33-7.21 (m, 5H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.09 (s, 3H).
【０２２１】
実施例２２２
６−［２−メチル−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミドの合成
【化１３４】
0004646628.tif 000177
工程１
６−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）ニコチンアミドの合成
【化１３５】
0004646628.tif 000178
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド１．０当量のＤＭＦ０．２Ｍ溶液を炭酸カリウム１．５当量および６−クロロニコチンアミド１．０当量で処理した。反応混合物をマイクロウェーブオーブン中に置いた後、５分間照射した。反応完了後、混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を水およびブラインで２回洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、粗生成物をクロロホルム：エタノール７％：水酸化アンモニウム０．７％を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を固体として得た。
４０％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 9.94 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H).  13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 191.6, 167.3, 165.3, 157.2, 147.6, 140.0, 134.1, 133.4, 132.2, 129.5, 125.0, 122.7, 111.6, 16.8.
【０２２２】
工程２
上記工程１で得られたアルデヒド１当量、フェネチルアミン１当量、４Ａモレキュラーシーブス１０％重量のメタノール０．１Ｍ中の混合物を窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。次の日、水素化ホウ素ナトリウム５当量を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応は、エレクトロスプレーＭＳによりモニターすることができる。反応混合物をろ別し、溶媒を留去し、残渣を得、これをＳＣＸまたはフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
９９％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24(dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 17.5 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 7.02-6.93 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.12 (s, 3H).
13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 168.2, 165.5, 150.7, 147.4, 139.5, 139.4, 136.6, 131.2, 130.3, 128.2, 128.1, 127.1, 125.8, 124.3, 121.4, 109.7, 52.2, 49.9, 35.2, 14.9.
MS (APCI): (M++1) 362.2.
【０２２３】
実施例２２３
６−［２−フルオロ−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミドの合成
【化１３６】
0004646628.tif 000179
工程１
６−（２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミドの合成
【化１３７】
0004646628.tif 000180
実施例２２１工程１と同様の手順を用い、４−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いて、上記化合物を３８％収率にて製造した。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ: 9.99 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
MS (エレクトロスプレー): (M++1) 261.1.
【０２２４】
工程２
先に記載のものと同様の手順を用い、実施例２２１工程１の化合物をフェネチルアミンで還元的アミノ化し、標記化合物を８％収率にて得た。
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.57 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.14 (m, 9H), 7.08 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.84 (s, 4H).
13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 168.7, 165.3, 154.9 (d, 1JCF= 246.5), 147.6, 139.9, 139.8, 139.2 (d, 3JCF= 6.2), 128.7, 128.5, 127.1, 126.3, 124.9 (d, 3JCF= 3.4), 123.9, 116.7 (d, 2JCF= 18.6), 110.3, 52.4, 50.4, 35.8.
MS (エレクトロスプレー): (M++1) 366
【０２２５】
実施例２２４
６−［２−エトキシ−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミドの合成
【化１３８】
0004646628.tif 000181
工程１
６−（２−エトキシ−４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミドの合成
【化１３９】
0004646628.tif 000182
実施例２２１工程１と同様の手順を用い、４−エトキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いて上記化合物を３５％収率にて製造した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 9.97 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０２２６】
工程２
先に記載のものと同様の手順を用い、実施例２２４工程１の化合物をフェネチルアミンで還元的アミノ化し、標記化合物を９９％収率にて得た。
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.58 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 6H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (CD3Cl, 300 MHz) δ: 166.5, 165.0, 149.7, 146.2, 140.2, 138.9, 138.0, 137.6, 127.7, 127.5, 125.2, 122.8, 121.6, 119.5, 112.8, 109.4, 63.3, 52.5, 49.5, 35.2, 28.7, 13.6.
MS (エレクトロスプレー): (M++1)392.2.
MS (APCI): (M++1)
【０２２７】
実施例２２５
６−［２−クロロ−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミドの合成
【化１４０】
0004646628.tif 000183
工程１
６−（２−クロロ−４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミドの合成
【化１４１】
0004646628.tif 000184
７．４％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 9.95 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H).
MS (エレクトロスプレー): (M++1)277.2
【０２２８】
工程２
先に記載のものと同様の手順を用い、実施例２２５工程１の化合物をフェネチルアミンで還元的アミノ化し、標記化合物を８７％収率にて得た。
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd,
J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 8H), 7.05 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.83 (s, 4H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 168.6, 165.3, 148.6, 147.6, 140.0, 139.9, 139.0, 130.5, 128.7, 128.6, 128.5, 127.2, 126.3, 125.3, 124.0, 110.5, 52.2, 50.4, 35.7.
MS (APCI): (M++1) 382.1.
【０２２９】
実施例２２６
６−［３−クロロ−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミドの合成
【化１４２】
0004646628.tif 000185
工程１
６−（３−クロロ−４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミドの合成
【化１４３】
0004646628.tif 000186
７％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ:
MS (APCI): (M++1)
【０２３０】
工程２
先に記載のものと同様の手順を用い、実施例２２６工程１の化合物をフェネチルアミンで還元的アミノ化し、標記化合物を５１％収率にて得た。
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.62 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 7H), 7.11-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.86 (s, 4H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 168.1, 165.0, 153.2, 147.2, 139.4, 139.3, 133.9, 133.3, 131.1, 128.2, 128.1, 125.9, 125.1, 122.1, 119.8, 110.8, 49.8, 49.5, 35.1.
MS (APCI): (M++1)382.1.
【０２３１】
実施例２２７
６−［２−メチル−４−（３−メチル−ブチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミドの合成
【化１４４】
0004646628.tif 000187
実施例２２２工程１のアルデヒドを用い、フェネチルアミンの代わりに３−メチルブチルアミンを用いて標記化合物を得た。
９９％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.58 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H); 8.22 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.22 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H); 7.01-6.90 (m, 2H); 3.73 (s, 2H); 2.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 2.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 2.11 (s, 3H); 1.67-1.51 (m, 1H); 1.48-1.36 (m, 2H); 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
13C NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 166.2, 164.9, 149.4, 146.4, 138.3, 137.0, 130.2, 129.5, 125.9, 122.8, 120.7, 109.4, 52.7, 46.9, 38.2, 25.1, 21.7, 15.3.
MS (APCI): (M++1)328.1.
【０２３２】
実施例２２８
６−［２−フルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミドの合成
【化１４５】
0004646628.tif 000188
実施例２２３工程１の化合物を用い、３−メチルブチルアミンを用いて標記化合物を先に記載の還元的アミノ化により製造した。
９９％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.58 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.65-2.57 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 7H).
13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 168.7, 165.3, 154.9 (d, 1JCF= 246.2), 147.7, 139.8, 139.6, 139.4 (d, 3JCF= 6.2), 125.4, 124.9 (d, 3JCF= 3.4), 123.9, 116.7 (d, 2JCF= 18.9), 110.3, 52.7, 38.6, 26.5, 22.1.
MS (APCI): (M++1) 332.1
【０２３３】
実施例２２９
６−［２−クロロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミドの合成
【化１４６】
0004646628.tif 000189
実施例２２５工程１の化合物を用い、３−メチルブチルアミンを用いて標記化合物を得た。
７３％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.57 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd,
J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.63 (hep, J = 6.7 Hz, 1H), 1.49-1.38 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 167.2, 163.9, 147.2, 146.3, 138.4, 137.6, 129.1, 127.1, 123.9, 122.6, 109.1.
MS (APCI): (M++1) 348.1
【０２３４】
実施例２３０
６−［２−エトキシ−４−（３−メチル−ブチルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミドの合成
【化１４７】
0004646628.tif 000190
実施例２２４工程１の化合物を用い、３−メトキシブチルアミンを用いて、先に記載の還元的アミノ化により標記化合物を製造した。
７６％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (dd,
J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.10-6.90 (m, 4H), 6.25 (s, 2H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 166.4, 165.0, 149.7, 146.1, 140.1, 138.1, 138.0, 122.8, 121.5, 119.5, 112.9, 109.4, 63.3, 53.0, 46.8, 38.2, 25.2, 21.7, 13.6.
MS (エレクトロスプレー): (M++1) 358.1
【０２３５】
実施例２３１
６−｛４−［２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル］−２−メチル−フェノキシ｝ニコチンアミドの合成
【化１４８】
0004646628.tif 000191
実施例２００工程１の化合物および２−シクロペンチルエチルアミンを用い、標記化合物を還元的アミノ化により製造した。
７８％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.60 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.85-1.68 (m, 4H), 1.66-1.50 (m, 7H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 170.1, 167.4, 152.6, 149.3, 141.3, 138.5, 133.2, 132.2, 129.0, 126.2, 123.3, 111.6, 54.3, 39.8, 37.2, 34.2, 26.5, 16.8.
MS (APCI): (M++1) 354.5
【０２３６】
実施例２３２
６−｛４−［２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝ニコチンアミドの合成
【化１４９】
0004646628.tif 000192
２−シクロペンチルエチルアミンおよび実施例２２３工程１の化合物の還元的アミノ化により標記化合物を得た。
８４％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.57 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.65-2.57 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 8H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 168.6, 165.3, 154.9 (d, 1JCF= 246.5), 147.6, 139.8, 139.7 (d, 2JCF= 13.0), 139.3 (d, 3JCF= 6.0), 125.4, 124.9 (d, 3JCF= 3.4), 123.9, 116.7 (d, 2JCF= 18.6), 110.3, 52.6, 38.4, 35.9, 32.7, 25.1.
MS (APCI): (M++1) 358.2
【０２３７】
実施例２３３
６−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミドの合成
【化１５０】
0004646628.tif 000193
標記化合物を２−シクロペンチルアミンおよび実施例２２５工程１の化合物の還元的アミノ化により製造した。
６７％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.57 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39-7.19 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.69-2.57 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 5H), 1.61-1.54 (m, 8H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 167.2, 164.0, 147.2, 146.3, 138.4, 137.7, 129.1, 127.1, 125.8, 123.9, 122.6, 109.1, 51.0, 37.0, 34.5, 31.3, 31.3, 23.7.
【０２３８】
実施例２３４
６−｛４−［２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル］−２−エトキシ−フェノキシ｝ニコチンアミドの合成
【化１５１】
0004646628.tif 000194
２−シクロペンチルアミンおよび実施例２２４工程１の化合物の還元的アミノ化により標記化合物を得た。
９１％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.57 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 0.3 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 7H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 167.3, 164.9, 149.8, 146.2, 140.4, 138.1, 136.6, 123.3, 121.2, 119.8, 113.1, 108.7, 63.0, 51.8, 37.0, 34.3, 31.3, 23.7, 12.6.
MS (APCI): (M++1) 384.2.
【０２３９】
実施例２３５
６−｛２−メチル−４−［２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミドの合成
【化１５２】
0004646628.tif 000195
実施例２２２工程２の手順に従い、２−チオフェン−２−イル−エチルアミンおよび実施例２２２工程１の化合物の還元的アミノ化により標記化合物を得た。
３０％収率
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.03-6.87 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 168.2, 165.5, 150.7, 147.4, 141.7, 139.4, 136.7, 131.2, 130.2, 127.1, 126.4, 126.2, 124.7, 124.3, 123.1, 121.4, 109.6, 52.1, 50.0, 29.2, 14.9.
MS (APCI): (M++1) 368.1.
【０２４０】
実施例２３６
６−（４−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチル−フェノキシ）ニコチンアミドの合成
【化１５３】
0004646628.tif 000196
実施例２２２工程２の手順に従い、実施例２２２工程１の化合物を２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミンで還元的アミノ化し、標記化合物を得た。
５５％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd,
J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 3H), 7.04-6.87 (m, 5H), 3.76 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.10 (s, 3H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 167.3, 164.6, 162.0 (d, 1JCF= 242.7), 149.8, 146.5, 141.6 (d, 3JC-F= 7.4), 138.5, 135.7, 130.3, 129.4, 128.8 (d, 3JCF= 8.3), 126.2, 123.4, 123.2 (d, 4JCF= 2.8), 120.5, 114.0 (d, 2JCF= 20.8), 111.5 (d, 2JCF= 21.1), 108.8, 51.3, 48.6, 34.0 (d, 4JCF= 1.4), 14.0.
MS (APCI): (M++1) 380.2.
【０２４１】
実施例２３７
６−｛２−メチル−４−［（２−ｏ−トリル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミドの合成
【化１５４】
0004646628.tif 000197
実施例２２２工程２の手順に従い、実施例２２２工程１の化合物および２−ｏ−トリル−エチルアミンの還元的アミノ化反応により標記化合物を得た。
７８％収率
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8.62 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.27-7.09 (m, 6H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.88-2.77 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 167.3, 164.6, 149.8, 146.5, 138.5, 136.6, 135.7, 134.8, 130.3, 129.4, 128.9, 127.9, 126.1, 125.0, 124.7, 123.4, 120.5, 108.7, 51.3, 31.7, 17.0, 14.0.
MS (APCI): (M++1) 376.1
【０２４２】
実施例２３８
６−｛４−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］−２−メチル−フェノキシ｝ニコチンアミドの合成
【化１５５】
0004646628.tif 000198
実施例２２２工程２の手順に従い、実施例２２２工程１の化合物および３，３−ジメチル−ブチルアミンの反応により標記化合物を得た。
６１％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.60 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.51-1.43 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 168.2, 165.5, 150.7, 147.5, 139.4, 136.7, 131.3, 130.3, 127.1, 124.32, 121.4, 109.6, 52.6, 44.7, 42.7, 29.1, 28.5, 14.9.
【０２４３】
実施例２３９
６−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチル−フェノキシ）ニコチンアミドの合成
【化１５６】
0004646628.tif 000199
実施例２２２工程２の手順に従い、実施例２２２工程１の化合物および３−クロロ−フェネチルアミンの反応により標記化合物を得た。
５５％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.60 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.11 (m, 7H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.12 (s, 3H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 167.3, 164.6, 149.8, 146.5, 141.2, 138.5, 135.8, 132.9, 130.3, 129,4, 128.6, 127.4, 126.2, 125.8, 125.0, 123.4, 120.5, 108.7, 51.3, 48.6, 34.0, 14.0.
MS (APCI): (M++1) 396.1
【０２４４】
実施例２４０
６−（４−ブチルアミノメチル−２−メチル−フェノキシ）ニコチンアミドの合成
【化１５７】
0004646628.tif 000200
実施例２２２工程２の手順に従い、実施例２２２工程１の化合物およびブチルアミンの還元的アミノ化により標記化合物を得た。
５６％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.61 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.41-1.24 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 167.3, 164.6, 149.8, 1446.5, 138.4, 135.9, 130.3, 129.3, 126.2, 123.4, 120.4, 108.7, 51.5, 30.2, 19.2, 14.0, 12.0.
MS (APCI): (M++1) 314.2
【０２４５】
実施例２４１
６−（２−メチル−４−｛［メチル−（３−メチル−ブチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミドの合成
【化１５８】
0004646628.tif 000201
実施例２２７（１．０当量）／メタノール０．２Ｍ溶液をホルムアルデヒド５当量で処理し、室温にて２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗製の残渣を適切な溶離液（典型的に混液クロロホルム/エタノール7%/水酸化アンモニウム0.7%）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を固体として得た。
２０％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.61 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 167.3, 164.6, 150.0, 146.5, 138.5, 134.2, 131.4, 129.2, 127.3, 123.4, 120.3, 108.8, 60.1, 54.3, 39.95, 34.5, 25.4, 20.7, 13.9.
MS (APCI): (M++1) 342.2
【０２４６】
実施例２４２
６−｛２−メチル−４−［（メチル−フェネチル−アミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミドの合成
【化１５９】
0004646628.tif 000202
実施例２２２工程２の手順に従い、Ｎ−メチル−フェネチルアミンを実施例２２０工程１の化合物と反応させたとき、標記化合物を得た。
４７％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.62-8.59 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.29-7.10 (m, 7H), 6.95 (dd, J = 11.0, 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.87-2.77 (m,2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 167.2, 164.6, 150.0, 146.5, 139.0, 138.5, 134.2, 131.3, 129.2, 127.4, 127.2, 127.0, 124.7, 123.4, 123.1, 120.3, 108.8, 59.8, 57.6, 39.9, 31.8, 14.0.
MS (APCI): (M++1) 376.2
【０２４７】
実施例２４３
３−フルオロ−４−［４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ベンズアミドの合成
【化１６０】
0004646628.tif 000203
工程１
３−フルオロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１６１】
0004646628.tif 000204
炭酸カリウムを用い、無水ＤＭＦ中、還流温度における４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび３，４−ジフルオロベンゾニトリルの塩基置換反応により、上記化合物を得た。
３２％収率
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ: 9.92 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
MS (APCI): (M+-1) 240.0.
【０２４８】
工程２
３−フルオロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）ベンズアミドの合成
【化１６２】
0004646628.tif 000205
先に記載のように過酸化水素および炭酸カリウムをＤＭＳＯ中にて用い、工程１の化合物を加水分解し、上記化合物を９９％収率にて得た。
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 9.89 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
MS (APCI): (M++1)260.1
【０２４９】
工程３
フェネチルアミンおよび実施例２４３工程２の化合物を還元的アミノ化条件下反応させ、標記化合物を得た。
４７％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 11.68 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 11.52 (ddd, J = 8.5, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 11.03-10.74 (m, 7H), 10.61-10.47 (m, 3H), 5.65 (s, 2H), 4.25 (s, 4H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 167.8, 154.4, 152.2 (d, 1JCF= 247.0), 146.4 (d, 2JCF= 11.4), 138.6, 134.1, 128.9, 128.8, 127.3, 127.2, 124.9, 123.2 (d, 3JCF= 3.7), 118.8, 116.9, 115.2 (d, 2JCF= 19.7), 51.2, 49.0, 34.2.
【０２５０】
実施例２４４
３−クロロ−４−［４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ベンズアミドの合成
【化１６３】
0004646628.tif 000206
工程１
３−クロロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１６４】
0004646628.tif 000207
実施例２４３工程１に記載の塩基性条件下、４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの求核置換反応により、上記化合物を製造した。
９１％収率
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ: 9.96 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H).
MS (エレクトロスプレー): (M++1)258.0
【０２５１】
工程２
３−クロロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）ベンズアミドの合成
【化１６５】
0004646628.tif 000208
９９％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 9.96 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
MS (APCI): (M++1)276.0
【０２５２】
工程３
実施例２４２工程２の化合物とフェネチルアミンの還元的アミノ化反応（上記のとおり）により標記化合物を得た。
４８％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.18 (m, 7H), 7.00-6.93 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.85 (s, 4H).
13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 170.5, 157.5, 157.0, 141.2, 136.7, 132.0, 131.9, 131.5, 130.1, 130.0, 129.3, 127.8, 126.4, 120.4, 53.9, 51.7, 36.8.
MS (APCI): (M++1)381.2
【０２５３】
実施例２４５
２−クロロ−４−［４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ベンズアミドの合成
【化１６６】
0004646628.tif 000209
工程１
２−クロロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１６７】
0004646628.tif 000210
無水ＤＭＦ０．２Ｍ中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド１当量、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル１当量および炭酸カリウム２．５当量を窒素雰囲気下１１０℃にて１時間（ＴＬＣにより反応をモニターすることができる）加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮（トルエンを加えてＤＭＦの留去を補助した）した。粗製の混合物をヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
８４％収率
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ: 9.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H).
MS (エレクトロスプレー): (M++1)258.1.
【０２５４】
工程２
２−クロロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）ベンズアミドの合成
【化１６８】
0004646628.tif 000211
２−クロロ−４−（４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル１．０当量のＤＭＳＯ０．２Ｍ溶液を炭酸カリウム０．５当量および３３％過酸化水素で処理した。１２時間後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで２回洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、粗生成物を適切な溶離液（典型的にヘキサン／酢酸エチルの混液）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を固体として得た。
９９％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 9.92 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H).
MS (エレクトロスプレー): (M++1)276.0.
【０２５５】
工程３
還元的アミノ化条件下（先に記載のとおり）、フェネチルアミンを実施例２４５工程２の化合物と反応させ、標記化合物を得た。
３４％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 6.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.99 (d,
J = 8.6 Hz, 2H), 5.88-5.79 (m, 5H), 5.66-5.51 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 1.46 (s, 4H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 170.6, 159.8, 155.1, 139.5, 135.3, 132.1, 130.5, 130.3, 128.5, 128.4, 126.2, 119.8, 118.9, 116.1, 52.2, 50.1, 35.2.
MS (APCI): (M++1) 380.9.
【０２５６】
実施例２４６
３−フルオロ−４−｛２−メチル−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミドの合成
【化１６９】
0004646628.tif 000212
工程１
３−フルオロ−４−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１７０】
0004646628.tif 000213
３８％収率
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 189.9, 157.4, 152.0 (d, 1JCF= 252.1), 146.9 (d, 2JCF= 11.0), 132.2, 132.0, 129.0, 128.7, 128.6, 120.3, 120.0, 119.9 (d, 3JCF= 1.4), 116.7, 116.3 (d, 3JCF= 2.3), 107.1 (d, 2JCF= 8.1), 15.0.
【０２５７】
工程２
３−フルオロ−４−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）ベンズアミドの合成
【化１７１】
0004646628.tif 000214
８８％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 9.87 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
MS (エレクトロスプレー): (M++1) 274.0
【０２５８】
工程３
３−メチルブチルアミンおよび実施例２４６工程２の化合物の還元的アミノ化条件下での反応により標記化合物を得た。
６８％収率
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 7.76 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89-6.75 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 167.2, 150.8 (d, 1JCF= 245.8), 150.9, 146.6 (d, 2JCF= 11), 134.5, 130.0, 127.6, 127.2 (d, 3JCF= 5.5), 125.7, 122.5 (d, 3JCF= 3.1),117.2, 116.0, 114.4 (d, 2JCF= 19.6), 50.9, 45.2, 36.4, 24.5, 20.0, 13.0.
MS (エレクトロスプレー): (M++1) 345.4.
【０２５９】
実施例２４７
４−（４−ベンジルアミノメチルフェノキシ）ベンズアミド
【化１７２】
0004646628.tif 000215
工程１
４−（４−ホルミル−フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１７３】
0004646628.tif 000216
４−フルオロベンゾニトリル３．９６ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド３．９９ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド１００ｍＬおよび炭酸カリウム６．８ｇ（４９ｍｍｏｌ）を混合し、撹拌し、１３０℃まで加熱した。１８時間後、常温まで冷却し、溶媒を一部減圧留去し、水１００ｍＬで希釈した。水溶液をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２×１００ｍＬ）およびブライン１００ｍＬで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。勾配: 5:95 ヘキサン/酢酸エチル〜50:50 ヘキサン/酢酸エチルを用いたBiotage Flash 40L系により精製し、標記化合物３．６ｇ（４９％）を白色固体として得た。
1H NMR (クロロホルム-d): 9.95 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.68 (d, 2 H), 7.14 (m, 4H).
【０２６０】
工程２
４−（４−ホルミル−フェノキシ）ベンズアミド
【化１７４】
0004646628.tif 000217
４−（４−ホルミル−フェノキシ）ベンゾニトリル３．６ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド２５ｍＬ、炭酸カリウム２．１ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素溶液３ｍＬを混合した。常温にて１８時間撹拌した。水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水１００ｍＬおよびブライン５０ｍＬで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。75:25 ヘキサン/酢酸エチルを溶出溶媒として用いたBiotage Flash 40L系により精製し、標記化合物３．０ｇ（７７％）を得た。
1H NMR (クロロホルム-d): 9.95 (s, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.12 (m, 4 H), 5.29-5.14 (br m, 2 H).
【０２６１】
工程３
実施例２４７工程２で得られた４−（４−ホルミル−フェノキシ）ベンズアミド０．１ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．０４０ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス１ｇをメタノール５ｍＬ中にて混合し、常温にて１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム０．０５８ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を加え、常温にて６６時間撹拌した。最初に1:1 ジクロロメタン/メタノールで溶出し、５ｇＳＣＸカラムに通してろ過した。最初の洗液を捨てた後、1:1 ジクロロメタン／（２Ｍアンモニア／メタノール）で溶出した。溶離液を集め、減圧濃縮した。2 mmシリカプレートにおいて90:10:1 ジクロロメタン/エタノール/水酸化アンモニウムで溶出したChromatotronにより精製し、標記化合物０．０５８ｇ（４６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 333.06 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 7.82 (m, 3H), 7.39-7.18 (m, 8H), 7.02-6.97 (m, 4H), 3.67-3.66 (2s, 4H).
【０２６２】
実施例２４８
４−（４−フェネチルアミノメチルフェノキシ）ベンズアミド
【化１７５】
0004646628.tif 000218
４−（４−ホルミル−フェノキシ）ベンズアミド（実施例２４７工程２で得られた）０．３９ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン０．１５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、メタノール２０ｍＬおよび３Åモレキュラーシーブス２ｇを混合し、窒素雰囲気下、常温にて５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム０．１８ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、常温にて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、シリカゲルに吸着させた。95:5:0.5 クロロホルム/エタノール/水酸化アンモニウムで溶出したBiotage Flash 40Sにより精製し、標記化合物０．２７ｇ（９３％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 347.28 (M+1); ＨＰＬＣ 保持時間: 6.01分（本実験および次の実験におけるＨＰＬＣ法: 15 cm Zorbax カラムを用い、１０分にわたって1 mL/分の流速での5:95-95:5 アセトニトリル／0.1% TFA／水, ２５４ｎＭにおける紫外線検出セット）
【０２６３】
実施例２４９
６−［４−（ベンジルアミノ−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化１７６】
0004646628.tif 000219
工程１
６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド
【化１７７】
0004646628.tif 000220
６−クロロニコチンアミド４．５３ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド３．５ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６ｇ（４３．４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２００ｍＬを混合した。反応混合物を窒素雰囲気下、１３０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を水２００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル（４ｘ１００ｍＬ）およびジクロロエタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、Biotage Flash 40L（ヘキサン/酢酸エチル〜100% 酢酸エチルで溶出）により精製し、標記化合物を白色固体３．２ｇ（４６％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6): 10.0 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.26-8.22 (dd, 1 H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.10-7.07 (d, 1 H), 6.15-5.65 (br m, 2H).
【０２６４】
工程２
６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド０．０９７ｇ（０．４ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にてベンジルアミン０．４ｍｍｏｌおよび３Åモレキュラーシーブス１ｇと混合した。１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム０．０７６ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。反応物を５ｇＳＣＸカラムに通し、最初に1:1 クロロホルム/メタノールで洗浄した後、集めた洗浄物を1:1 クロロホルム/メタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。集めた物質をシリカに吸着させた後、ISCO（登録商標）Combiflash 16x系（10 gシリカカートリッジを用い、98:2:.2 クロロホルム/エタノール/水酸化アンモニウム〜90:10:1 クロロホルム/エタノール/水酸化アンモニウムの勾配で溶出)により精製した。
1H NMR (DMSO-d6): 8.58 (d, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.46 (s, 1H), 7.27-7.38 (m, 6 H), 7.20 (m, 1 H) 7.02-7.08 (m, 3 H), 3.67-3.68 (d, 4 H). TLC Rf (90:10:1 クロロホルム/エタノール/水酸化アンモニウム): 0.31.
【０２６５】
実施例２４９と同様の方法により、次の実施例化合物を合成した。
【表４３】
0004646628.tif 000221
【表４４】
0004646628.tif 000222
【表４５】
0004646628.tif 000223
【表４６】
0004646628.tif 000224
【表４７】
0004646628.tif 000225
【０２６６】
実施例２４８と同様の方法により、次の実施例化合物を合成した。
【表４８】
0004646628.tif 000226
【表４９】
0004646628.tif 000227
【表５０】
0004646628.tif 000228
【表５１】
0004646628.tif 000229
【０２６７】
実施例３０４
【化１７８】
0004646628.tif 000230
４−（４−ホルミル−フェノキシ）ベンズアミド（実施例２４７工程２で得られた）０．１２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬ中にてフラン−２−イル−メチルアミン０．０２４ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブス０．５ｇと混合した。１８時間撹拌した。この水素化ホウ素ナトリウム０．０４６ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）に加え、１８時間撹拌した。５ｇＳＣＸカラムに通し、最初に1:1 クロロホルム/メタノールで洗浄した（これらの洗液は廃棄する）後、1:1 クロロホルム/メタノール中２Ｎアンモニアで洗浄し、洗液を集める。シリカゲルに吸着させ、ISCO（登録商標）１００ｇ（１０ｇシリカカラム）により精製し、95:5:0.5 クロロホルム/エタノール/水酸化アンモニウムで溶出して生成物３４ｍｇを得た。
TLC Rf (95:5:0.5 クロロホルム/エタノール/水酸化アンモニウム): 0.25. 1H NMR (DMSO-d6): 7.86 (d, 4 H), 7.54 (s, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.0 (m, 4 H), 6.37 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 3.64 (s, 2 H).
【０２６８】
実施例３０４と同様の方法により、次の実施例化合物を合成した。
【表５２】
0004646628.tif 000231
【０２６９】
実施例３０９
６−｛４−［（２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化１７９】
0004646628.tif 000232
６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド０．６１ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を２−シクロペンチル−エチルアミン０．３８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブス２ｇおよびメタノール１０ｍＬと混合した。窒素雰囲気下１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム０．５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。セライトに通してろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を水５０ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬで分液した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過して減圧濃縮した。シリカに吸着させ、ISCO（登録商標）１００ｇ系（95:5:.5〜90:10:1 クロロホルム/エタノール/水酸化アンモニウムで溶出）により精製し、生成物０．４５ｇを得た。
ＨＰＬＣ保持時間: 5.93分 (98.7%純度), ESMS (M+): 340.
【０２７０】
一般的手順および中間体
求核芳香族置換のための一般的手順
対応するアルデヒド１当量、６−クロロニコチノニトリル１当量および炭酸カリウム２．５当量を無水ＤＭＦ０．２Ｍに溶解し、約１１０℃にて窒素雰囲気下、約１時間（反応はＴＬＣによりモニターすることができる）加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮（トルエンを加え、ＤＭＦの留去を補助することができる）した。粗製の混合物をヘキサン/酢酸エチル (4:1) を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２７１】
６−（２−エトキシ−４−ホルミル−フェノキシ）ニコチノニトリル
【化１８０】
0004646628.tif 000233
９０％収率
1H NMR (CHCl3-d3) δ: 9.95 (s, 1H, CHO), 8.37 (dd, 1H, J = 2.6, 0.7 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.50-7.33 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.8, 0.7 Hz), 4.03 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
13C NMR (CHCl3-d3) δ: 190.9, 164.9, 151.3, 151.7, 146.8, 142.1, 135.0, 124.8, 123.1, 116.6, 112.0, 111.6, 104.3, 64.4, 14.3.
【０２７２】
６−（２，６−ジメチル−４−ホルミル−フェノキシ）ニコチノニトリル
【化１８１】
0004646628.tif 000234
８８％収率
1H NMR (CHCl3-d3) δ: 9.93 (s, 1H, CHO), 8.37 (dd, 1H, J = 2.4, 0.7 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.64 (s, 2H), 7.09 (dd, 1H, J = 8.8, 0.7 Hz), 2.14 (s, 6H).
13C NMR (CHCl3-d3) δ: 191.3, 164.2, 154.4, 152.2, 142.5, 134.0, 132.0, 130.4, 116.5, 111.1, 104.3, 16.4.
【０２７３】
６−（５−メトキシ−４−ホルミル−フェノキシ）ニコチノニトリル
【化１８２】
0004646628.tif 000235
１２％収率
1H NMR (CHCl3-d3) δ: 10.38 (s, 1H, CHO), 8.44 (dd, 1H, J = 2.7, 0.7 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 2.7, 8.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.8, 0.7 Hz), 6.78 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
13C NMR (CHCl3-d3) δ: 187.4, 163.7, 162.2, 157.8, 151.0, 141.6, 129.2, 121.5, 115.4, 112.7, 111.5, 104.2, 104.0, 54.9.
【０２７４】
一般的手順：  求核芳香族置換６−クロロニコチンアミド
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド１．０当量のＤＭＦ０．２Ｍ溶液を炭酸カリウム１．５当量および６−クロロニコチンアミド１．０当量で処理した。反応混合物をマイクロウェーブオーブン内に置いた後、５分間照射した。反応完了後、混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を水およびブラインで２回洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、粗生成物をクロロホルム：エタノール７％：水酸化アンモニウム０．７％を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を固体として得た。
【０２７５】
６−（４−ホルミル−２，５−ジメチルフェノキシ）ニコチンアミド
【化１８３】
0004646628.tif 000236
３８％収率
1H NMR (MeOH-d4) δ: 9.90 (s, 1H, CHO), 8.51 (dd, 1H, J = 2.6, 0.7 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.68 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.8, 0.7 Hz), 2.14 (s, 6H).
MS (エレクトロスプレー): 271.0 (M++1).
【０２７６】
一般的手順：  還元的アミノ化
アルデヒド１当量、アミン１当量、４Åモレキュラーシーブス１０００％重量のメタノール０．１Ｍ中での混合物を窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。次の日、水素化ホウ素ナトリウム５当量を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応はエレクトロスプレーＭＳによりモニターすることができる。反応混合物をろ別し、溶媒を留去し、残渣を得、これを場合によりＳＣＸまたはフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２７７】
一般的手順：  ニトリルのカルボキサミドへの加水分解
対応するニトリル１．０当量のＤＭＳＯ０．２Ｍ溶液を炭酸カリウム０．５当量および３３％過酸化水素１．０〜２．０当量で０℃にて処理した。反応をＴＬＣによりモニターし、必要によりさらに過酸化水素を加えた。１２時間後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を水およびブラインで２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、粗生成物を適切な溶離液（典型的にクロロホルム/エタノール/水酸化アンモニウム, 92.3/7/0.7）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を固体として得た。
【０２７８】
一般的手順：  メタンスルホン酸塩
対応する有機化合物１．０当量のＴＨＦ０．１Ｍ溶液をメタンスルホン酸１当量で処理し、精製後、所望のスルホン酸塩を得た。
【０２７９】
実施例３１０
６−［４−（（２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチンアミド
【化１８４】
0004646628.tif 000237
工程１
６−［４−（（２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチノニトリル
【化１８５】
0004646628.tif 000238
上記の適切な一般的手順に従い、対応する中間体および試薬を用いて、上記化合物を得た。
２０％収率
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.41 (dd, 1H, J = 2.1, 0.5 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.15-6.90 (m, 4H), 4.01 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.77 (s, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.80 (m, 3H), 1.55 (m, 6H), 1.11 (m, 5H).
13C NMR (MeOH-d4) δ: 166.2, 152.0, 151.0, 142.8, 141.3, 138.4, 122.5, 121.1, 116.8, 114.3, 111.4, 104.0, 64.3, 53.2, 49.3, 38.4, 35.7, 32.1, 25.1, 14.0.
MS (エレクトロスプレー): 366.5 (M++1).
【０２８０】
工程２
標記化合物をニトリル基の塩基性加水分解により製造し、先に記載のようにアミドを形成させることができる。
【０２８１】
実施例３１１
６−［４−（（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチンアミド
【化１８６】
0004646628.tif 000239
工程１
６−［４−（（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチノニトリル
【化１８７】
0004646628.tif 000240
上記の適切な一般的手順に従い、対応する中間体および試薬を用いて、上記化合物を定量的収率にて得た。
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.42 (dd, 1H, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.15-6.85 (m, 4H), 4.01 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.65 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.43 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.12 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.91 (s, 9H).
13C NMR (MeOH-d4) δ: 165.8, 151.4, 150.5, 142.3, 140.7, 138.3, 122.0, 113,8, 110.9, 103.5, 63.8, 52.9, 48.4, 44.6, 42.7, 28.5, 13.5.
MS (エレクトロスプレー): 354.2 (M++1).
【０２８２】
工程２
先に記載の手順に従い、工程１で得られたニトリルの塩基性加水分解反応により標記アミドを得ることができる。
【０２８３】
実施例３１２
６−［４−（（３−メチル−ブチルアミノ）メチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］ニコチンアミド
【化１８８】
0004646628.tif 000241
工程１
６−［４−（（３−メチル−ブチルアミノ）メチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］ニコチノニトリル
【化１８９】
0004646628.tif 000242
上記の適切な一般的手順に従い、対応する中間体および試薬を用いて、上記化合物を定量的収率にて得た。
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.43 (dd, 1H, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.11 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.13-7.05 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.05 (s, 6H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.51-1.35 (m, 2H), 0.90 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
13C NMR (MeOH-d4) δ:164.1, 151.0, 147.7, 141.9, 136.0, 129.3, 127.7, 127.6, 115.3, 109.6, 102.7, 51.6, 47.5, 37.1, 25.1, 20.7, 14.0, 14.1.
MS (エレクトロスプレー): 324.5 (M++1).
【０２８４】
工程２
先に記載の手順に従い、工程１で得られたニトリルの塩基性加水分解反応により標記アミドを得ることができる。
【０２８５】
実施例３１３
６−［４−（（２−フェニル−エチルアミノ）メチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］ニコチンアミド
【化１９０】
0004646628.tif 000243
工程１
６−［４−（（２−フェニル−エチルアミノ）メチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］ニコチノニトリル
【化１９１】
0004646628.tif 000244
上記の適切な一般的手順に従い、対応する中間体および試薬を用いて、上記化合物を得た。
定量的収率
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.43 (dd, 1H, J = 2.1, 0.5 Hz), 8.15 (dd, 1H, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.35-7.05 (m, 8H), 3.71 (s, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.04 (s, 6H).
13C NMR (MeOH-d4) δ: 164.9, 151.9, 148.7, 142.8, 139.5, 136.7, 130.3, 128.5, 128.2, 128.1, 125.8, 116.2, 110.5, 103.6, 52.2, 49.9, 35.2, 15.0.
MS (エレクトロスプレー): 358.1 (M++1).
【０２８６】
工程２
工程１で得られたニトリルの塩基性加水分解反応により標記アミドを得ることができる。
【０２８７】
実施例３１４
６−［４−（（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチンアミド
【化１９２】
0004646628.tif 000245
上記の適切な一般的手順に従い、対応する中間体および試薬を用いて、上記化合物を得た。
９４％収率
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.60 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.11 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 4H), 4.15 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.07 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
13C NMR (MeOH-d4) δ: 167.4, 164.9, 149.8, 146.2, 140.9, 138.1, 137.0, 125.5, 123.8, 123.2, 122.2, 121.2, 119.7, 112.9, 108.6, 62.9, 51.6, 49.0, 28.3, 12.6.
MS (エレクトロスプレー): 398.0 (M++1).
【０２８８】
実施例３１５
６−［４−（（３−メチル−ブチルアミノ）メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化１９３】
0004646628.tif 000246
上記の適切な一般的手順に従い、対応する中間体および試薬を用いて、上記化合物を得た。
定量的収率
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.60 (s, 1H), 8.32 (dt, 1H, J = 6.4, 2.2 Hz), 7.35-7.01 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 4.06 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.72 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.14 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.00 (d, 6H, J = 6.0 Hz).
13C NMR (MeOH-d4) δ: 166.8, 164.1, 150.0, 145.5, 141.8, 138.5, 128.7, 123.4, 121.9, 121.2, 114.2, 109.0, 63.1, 49.5, 44.7, 37.1, 33.3, 24.7, 20.1, 12.3.
MS (エレクトロスプレー): 358.5 (M++1).
【０２８９】
実施例３１６
６−［４−（（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチンアミド
【化１９４】
0004646628.tif 000247
上記の適切な一般的手順に従い、対応する中間体および試薬を用いて、上記化合物を得た。
定量的収率
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.24 (dt, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.15 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 4.01 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.78 (s, 2H), 2.65 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.49 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.12 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.93 (s, 9H).
13C NMR (MeOH-d4) δ: 167.3, 164.9, 149.7, 146.2, 140.3, 138.1, 137.1, 123.2, 121.2, 119.7, 113.1, 108.6, 62.9, 52.0, 43.7, 41.8, 28.2, 27.6, 12.6.
MS (エレクトロスプレー): 372.3 (M++1).
【０２９０】
実施例３１７
６−［４−（ブチルアミノ−メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチンアミド
【化１９５】
0004646628.tif 000248
上記の適切な一般的手順に従い、対応する中間体および試薬を用いて、上記化合物を得た。
定量的収率
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 4.01 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.78 (s, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.56 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
13C NMR (MeOH-d4) δ: 167.3, 164.9, 149.7, 146.3, 140.3, 138.1, 137.1, 123.3, 121.2, 119.7, 113.0, 108.6, 62.9, 51.9, 47.5, 30.2, 19.2, 12.6, 12.0.
MS (エレクトロスプレー): 344.2 (M++1).
【０２９１】
実施例３１８
６−［４−（（２−フェニル−エチルアミノ）メチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］ニコチンアミド
【化１９６】
0004646628.tif 000249
上記の適切な一般的手順に従い、対応する中間体および試薬を用いて、上記化合物を得た。
定量的収率
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.61 (dd, 1H, J = 2.4, 0.5 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.35-7.10 (m, 5H), 7.04 (s, 2H), 6.92 (dd, 1H, J = 8.6, 0.5 Hz), 3.70 (s, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.05 (s, 6H).
13C NMR (MeOH-d4) δ: 167.3, 164.0, 148.0, 146.8, 138.6, 135.6, 129.5, 127.6, 127.2, 124.9, 123.3, 108.0, 51.4, 49.0, 34.3, 14.2.
MS (エレクトロスプレー): 376.1 (M++1).
【０２９２】
実施例３１９
６−［４−（（２−シクロペンチル−エチルアミノ）メチル）−２−エトキシフェノキシ］ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化１９７】
0004646628.tif 000250
上記の適切な一般的手順に従い、対応する中間体および試薬を用いて上記化合物を得た。
８９％収率
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.53 (dd, 1H, J = 2.3, 0.5 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.6, 0.5 Hz), 4.21 (s, 2H), 4.01 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.69 (s, 3H), 1.90-1.50 (m, 10H), 1.12 (m, 4H).
13C NMR (MeOH-d4) δ: 167.2, 164.4, 150.3, 146.0, 142.3, 138.2, 128.5, 123.6, 122.1, 121.2, 114.2, 109.1, 63.2, 49.7, 37.1, 36.3, 31.0, 30.9, 23.6, 12.4.
MS (エレクトロスプレー): 384.2 (M++1).
【０２９３】
実施例３２０
６−［４−（（３−メチル−ブチルアミノ）メチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］ニコチンアミド
【化１９８】
0004646628.tif 000251
６２％収率
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.56 (dd, 1H, J = 2.4, 0.5 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.11 (s, 2H), 6.90 (dd, 1H, J = 8.6, 0.5 Hz), 3.70 (s, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.07 (s, 6H), 1.75-1.51 (m, 1H), 1.51-1.35 (m, 2H), 0.90 (d, 6H, J = 6.5 Hz).
13C NMR (MeOH-d4) δ: 167.3, 164.1, 148.0, 146.6, 138.6, 135.7, 129.5, 127.7, 123.3, 108.1, 51.6, 45.8, 37.1, 25.1, 20.6, 14.1.
MS (エレクトロスプレー): 342.3 (M++1).
【０２９４】
３−置換ピペリジン類
一般的方法
特に明記されなければ、商業的供給業者から得た試薬をさらなる精製をせずに使用した。溶媒は無水物として購入し、さらなる精製をせずに用いた。すべての空気および水に敏感な反応は、窒素雰囲気下、熱乾燥したガラス器具中にて行った。1H NMRスペクトルは、CD3OD、CDCl3またはDMSO-d6を用いた400 MHz Varian分光計にて記録した。すべての分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）は、95:5〜20:80 0.03%塩酸水溶液：アセトニトリルの勾配によるKromasil（登録商標）カラム（50.8 mm x 25 cm）を用い、７０分にわたって１０ｍＬ／分にて行った。分析用薄層クロマトグラフィーは、Whatmanプレート（2.5 x 7.5 mm）上にて行い、パラ−アニスアルデヒドまたは過マンガン酸カリウム染色を用いた後、加熱することにより視覚化した。シリカゲルクロマトグラフィーは、Biotageプレパックシリカゲルカラム（KP-sil, 60Å）を用いて行った。
【０２９５】
実施例３２１
６−［４−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド  塩酸塩
【化１９９】
0004646628.tif 000252
工程１
６−（４−ヨードーフェノキシ）ニコチンアミド
【化２００】
0004646628.tif 000253
４−ヨードフェノール６．３１ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−ニコチンアミド４．５１ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０．０ｇ（７２．４ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド１４５ｍＬを混合し、撹拌し、２００℃にて加熱した。３時間後、常温まで冷却し、水６００ｍＬで希釈し、ろ過し、減圧乾燥して標記化合物８．２７ｇ（８５％）を白／茶色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 341.0 (M+1); 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.31 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.03-6.99 (m, 2H).
【０２９６】
工程２
ビス（ピナコラート）ジボロン０．４３７ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム０．４５４ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン０．０２７３ｇ（０．０４９２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体をジクロロメタン０．０３７７ｇ（０．０４６１ｍｍｏｌ）と混合し、窒素を流し、トリフルオロ−メタンスルホン酸  １−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イルエステル（Zheng, Q.; Yang, Y.; Martin, A. R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2235-2238を参照のこと）０．５０３ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン１０ｍＬ溶液で処理し、撹拌し、８０℃にて加熱した。４時間後、反応混合物を濃縮し、減圧乾燥した。粗製のボロン酸塩、炭酸カリウム０．６５０ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体をジクロロメタン０．０７７７ｇ（０．０９５１ｍｍｏｌ）と混合し、６−（４−ヨードーフェノキシ）ニコチンアミド０．５８２ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液で処理し、撹拌し、８０℃にて加熱した。４．５時間後、反応混合物を常温まで冷却し、水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブライン（１ｘ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（10:1〜5:1 酢酸エチル:メタノール）により精製した後、逆相ＨＰＬＣにより、標記化合物０．１７５ｇ（２９％）を白色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー) m/z = 386.2 (M+1); 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.32 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.65-7.52 (m, 5H), 7.52-7.48 (m, 2H),7.22 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.41 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 12.7 HZ), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H).
【０２９７】
実施例３２２
（±）−６−（４−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）ニコチンアミド  塩酸塩
【化２０１】
0004646628.tif 000254
実施例３２１の生成物０．０４２１ｇ（０．０９９８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−カーボン（スパチュラ２杯分）およびメタノール２．０ｍＬを混合した。１つ分の水素風船中の水素ガスを溶液にバブリングさせた後、約１ａｔｍ下にて撹拌した。３．５時間後、反応混合物をセライト（登録商標）に通してろ過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０１２９ｇ（３９％）を白色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 298.1 (M+1); 1H NMR (メタノール-d4): 8.86 (s br, 1H), 8.59 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.06-1.84 (m, 2H).
【０２９８】
実施例３２３
（±）−６−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２０２】
0004646628.tif 000255
６−（４−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３２２の化合物の遊離塩基）０．０２９８ｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．０１０８ｍＬ（０．１０６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．０３１０ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２．０ｍＬ中にて混合した。メタノール０．５ｍＬを加え、不溶な出発物質を溶解した。ベンズアルデヒド０．０２００ｍＬ（０．１９７ｍｍｏｌ）を１５分後に加えた後、４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム０．００８３ｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（30:1 酢酸エチル:ヘキサン〜20:1 酢酸エチル:メタノール）により精製し、標記化合物０．０２２３ｇ（５７％）を白色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 388.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.33-7.29 (m, 4H),7.27-7.22 (m, 3H), 5.84 (s br, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.06-2.83 (m, 3H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 1H).
【０２９９】
実施例３２４
（±）−６−［４−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２０３】
0004646628.tif 000256
６−（４−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３２２の化合物の遊離塩基、０．１２Ｍ原液／メタノール０．９６ｍＬ）０．０３４４ｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド０．０２１ｍＬ（０．１７３ｍｍｏｌ）を混合し、一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム０．０１０８ｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間撹拌した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（20:1〜10:1 酢酸エチル:メタノール）により精製し、標記化合物０．００８５ｇ（１９％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C24H32N3O2として計算値394.2495, 実測値394.2488; 1H NMR (CDCl3): 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.89 (s br, 2H), 2.99-2.77 (m, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.80-1.59 (m, 7H), 1.54-1.34 (m, 2H), 1.29-1.03 (m, 5H), 0.93-0.77 (m, 3H).
【０３００】
実施例３２５
（±）−６−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２０４】
0004646628.tif 000257
６−（４−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３２２の化合物の遊離塩基、０．１２Ｍ原液／メタノール０．９５ｍＬ）０．０３４１ｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％／水）０．０１４ｍＬ（０．１５６ｍｍｏｌ）を混合し、一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム０．０１２８ｇ（０．３３８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。４．５時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（20:1 酢酸エチル:メタノール〜２Ｍアンモニア／メタノール）後、イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ樹脂、メタノール〜２Ｍアンモニア（メタノール中２Ｍ）により精製し、標記化合物０．０２２１５ｇ（６０％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C18H22N3O2として計算値312.1712, 実測値312.1718; 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.92 (tt, 1H, J = 3.4, 11.7 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.81 (qt, 1H, J = 3.9, 12.7 Hz), 1.57 (dq, 1H,J = 3.9, 12.2 Hz).
【０３０１】
実施例３２６
（±）−６−［４−（１−（３−フルオロ−ベンジル）ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２０５】
0004646628.tif 000258
実施例３２４と同様の方法を用い、６−（４−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３２２の化合物の遊離塩基、０．１２Ｍ原液／メタノール０．９８ｍＬ）０．０３４３ｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−ベンズアルデヒド０．０１８０ｍＬ（０．１７０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．０１０２ｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）により、標記化合物０．０１９３ｇ（４１％）を白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C24H25FN3O2として計算値406.1931, 実測値406.1917; 1H NMR (CDCl3): 8.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.95-6.88 (m, 2H), 5.74 (s br, 2H), 3.52 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.50 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 3H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.44 (dq, 1H, J = 4.4, 12.2 Hz).
【０３０２】
実施例３２７
（±）−６−［４−（１−（２−フルオロ−ベンジル）ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２０６】
0004646628.tif 000259
実施例３２４と同様の方法を用い、６−（４−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３２２の化合物の遊離塩基）０．０３０５ｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−ベンズアルデヒド０．０１６０ｍＬ（０．１５２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．００９３ｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）により、標記化合物０．０１７９ｇ（４３％）を白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C24H25FN3O2として計算値406.1931, 実測値406.1936; 1H NMR (CDCl3): 8.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.37 (dt, 1H, J = 1.9, 7.3 Hz), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.09 (dt, 1H, J = 1.0, 7.3 Hz), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.93 (dd, 1H, J = 1.0, 8.8 Hz), 5.71 (s br, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.93 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 2.85 (tt, 1H, J = 3.4, 11.2 Hz), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.81-1.64 (m, 2H), 1.41 (dq, 1H, J = 4.4, 11.7 Hz).
【０３０３】
実施例３２８
（±）−６−［４−（１−ヘキシル−ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２０７】
0004646628.tif 000260
実施例３２４と同様の方法を用い、６−（４−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３２２の化合物の遊離塩基）０．０２６０ｇ（０．０８７４ｍｍｏｌ）、ヘキサナール０．０１９５ｍＬ（０．１６２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．００７６ｇ（０．２００ｍｍｏｌ）により、標記化合物０．０１００ｇ（３０％）を灰白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C23H32N3O2として計算値382.2495, 実測値382.2513; 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.95 (tt, 1H, J = 3.4, 11.7 Hz), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.83 (tq, 1H, J = 3.9, 13.7 Hz), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.45-1.30 (m, 6H), 0.96 (t, 3H, J = 6.3 Hz).
【０３０４】
実施例３２９
（±）−６−｛４−［１−（３−メチル−ブチル）ピペリジン−３−イル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化２０８】
0004646628.tif 000261
実施例３２４と同様の方法を用い、６−（４−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３２２の化合物の遊離塩基）０．０２５２ｇ（０．０８４７ｍｍｏｌ）、イソバレルアルデヒド０．０１６５ｍＬ（０．１５４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．００８２ｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）により、標記化合物０．０１００ｇ（３２％）を灰白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C22H30N3O2として計算値368.2338, 実測値368.2355; 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.96 (tt, 1H, J = 3.4, 11.7 Hz), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.84 (qt, 1H, J = 3.9, 13.2 Hz), 1.71-1.51 (m, 4H), 0.99 (d, 6H, J = 6.3 Hz).
【０３０５】
実施例３３０
（±）−６−［４−（１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２０９】
0004646628.tif 000262
６−（４−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３２２の化合物）０．０２３７ｇ（０．０７９７ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエチル）ベンゼン０．０１０８ｍＬ（０．０７９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．０２３７ｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド０．９６ｍＬ中にて混合し、１５分間撹拌した。次いで反応混合物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ樹脂、メタノール〜２Ｍアンモニア／メタノール）により精製し、標記化合物０．０２０４ｇ（６４％）を灰白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C25H28N3O2として計算値402.2182, 実測値402.2182; 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.28 (dd, 1H, J = 2.9, 8.3 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.15 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.19 (q, 2H, J = 11.2 Hz), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.59 (dq, 1H, J = 4.4, 12.7 Hz).
【０３０６】
実施例３３１
（±）−６−｛４−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）ピペリジン−３−イル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化２１０】
0004646628.tif 000263
６−（４−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３２２の遊離塩基化合物）０．０２５５ｇ（０．０８５８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−シクロヘキシルエタン０．０１５０ｍＬ（０．．０９５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．０２４５ｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１．０ｍＬ中にて混合し、１０分間撹拌した。反応混合物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ樹脂、メタノール〜２Ｍアンモニア／メタノール）およびシリカゲルクロマトグラフィー（15:1〜10:1 酢酸エチル:メタノール）により精製し、標記化合物０．０１４６ｇ（４２％）を灰白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C25H34N3O2として計算値408.2651, 実測値408.2661; 1H NMR (メタノール-d4): 8.61 (s br, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.07 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 2.89 (t, 1H, J = 11.2 Hz), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.15-1.93 (m, 4H), 1.93-1.64 (m, 8H), 1.63-1.43 (m, 4H), 1.40-1.15 (m, 8H), 1.07-0.86 (m, 3H).
【０３０７】
実施例３３２
６−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２１１】
0004646628.tif 000264
工程１
６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド
【化２１２】
0004646628.tif 000265
４−ヒドロキシベンズアルデヒド７．２０１ｇ（５９．０ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチンアミド９．６０５ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１９．８６ｇ（１４３．７ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド１９０ｍＬ中にて混合した。撹拌し、１３０℃にて加熱した。１８時間後、常温まで冷却し、水６００ｍＬで希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を水（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（1:1 酢酸エチル:ヘキサン〜酢酸エチル）により精製し、標記化合物６．８５２ｇ（４９％、９０％純度）を白色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 243.0 (M+1); 1H NMR (メタノール-d4): 9.97 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J = 9.3 Hz).
【０３０８】
工程２
６−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２１３】
0004646628.tif 000266
６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（上記工程１で得られた）０．３００ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピペラジン０．３５ｍＬ（２．０１ｍｍｏｌ）をメタノール１２ｍＬ中にて混合し、常温にて撹拌した。１５時間後、水素化ホウ素ナトリウム０．１０８ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。１時間後、白色沈殿物をろ過し、減圧乾燥し、標記化合物０．２８３ｇ（５７％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C24H27N4O2として計算値403.2134, 実測値403.2128; 1H NMR (DMSO-d6): 8.63 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.27 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 8.05 (s br, 1H), 7.50 (s br, 1H), 7.39-7.23 (m, 7H), 7.15-7.06 (m, 3H), 3.48 (m, 4H), 2.41 (s br, 8H).
【０３０９】
実施例３３３
６−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２１４】
0004646628.tif 000267
実施例３３２と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．３０４ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）、１−（２−フェネチル）ピペラジン０．３６０ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．１０９ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬ中にて用いて標記化合物０．２４６ｇ（４７％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C25H29N4O2として計算値417.2291, 実測値417.2291; 1H NMR (DMSO-d6): 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.45 (s, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.52-2.26 (m, 10H).
【０３１０】
実施例３３４
６−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２１５】
0004646628.tif 000268
６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．３０３ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）および１−シクロペンチルピペラジン０．１９８ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール１１ｍＬ中にて混合し、撹拌した。１５．５時間後、水素化ホウ素ナトリウム０．１０９ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）を加え、常温にて撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル〜4:1 酢酸エチル:メタノール）により精製し、標記化合物０．１７２ｇ（３６％）を灰白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C22H29N4O2として計算値381.2291, 実測値381.2306; 1H NMR (DMSO-d6): 8.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.00-2.25 (m, 9H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 2H).
【０３１１】
実施例３３５
（±）−６−｛４−［４−（１−フェニル−エチル）ピペラジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化２１６】
0004646628.tif 000269
実施例３３２と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１で得られた化合物）０．３０７ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、１−（１−フェニルエチル）ピペリジン０．３６５ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．１０８ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬ中にて用いて、１日後、標記化合物０．１２２ｇ（２３％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C25H29N4O2として計算値417.2291, 実測値417.2298; 1H NMR (DMSO-d6): 8.62 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.01 (s br, 1H), 7.46 (s br, 1H), 7.36-7.28 (m, 6H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.39 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.51-2.25 (s br, 8H), 1.29 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
【０３１２】
実施例３３６
６−［４−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２１７】
0004646628.tif 000270
実施例３３４と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．３００ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリル−ピペラジン０．４７０ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．１１１ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）をメタノール１２ｍＬ中にて用いて、逆相ＨＰＬＣによりさらに精製した後、標記化合物０．１４３ｇ（２４％）を黄色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C30H31N4O2として計算値479.2447, 実測値479.2462; 1H NMR (メタノール-d4): 8.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.49-7.42 (m, 6H), 7.30 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.28 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.72-2.30 (m, 8H).
【０３１３】
実施例３３７
６−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化２１８】
0004646628.tif 000271
６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．２９９ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロ−フェニル）ピペリジン  ビス塩酸塩０．３１４ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３６ｍＬ（２．５８ｍｍｏｌ）をメタノール１２ｍＬ中にて混合し、撹拌した。２３時間後、水素化ホウ素ナトリウム０．１０８ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１日後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（25:1〜4:1 ジクロロメタン:メタノール）により精製し、標記化合物０．１０７ｇ（２１％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C23H24FN4O2として計算値407.1883, 実測値407.1883; 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.01 (d, 4H, J = 6.3 Hz), 3.66 (s, 2H), 3.21-3.16 (m, 4H), 2.74-2.68 (m, 4H).
【０３１４】
実施例３３８
６−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２１９】
0004646628.tif 000272
実施例３３４と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．３０２ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、１−フェニル−ピペラジン０．１９２ｍＬ（１．２６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．１１０ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）をメタノール１２ｍＬ中にて用いて標記化合物０．０６２７ｇ（１３％）を白色固体として得た。
クロマトグラフィー溶媒: 25:1 ジクロロメタン:メタノール.
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C23H25N4O2として計算値389.1978, 実測値389.1993; 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.27 (dd, 2H, J = 7.3, 8.8 Hz), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.88 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.67 (s, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.74-2.69 (m, 4H).
【０３１５】
実施例３３９
６−［４−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２２０】
0004646628.tif 000273
実施例３３４と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．２９９ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキシル−ピペラジン０．２０８ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．１０７ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）をメタノール１２ｍＬ中にて用いて、標記化合物０．１５８ｇ（３２％）を白色固体として得た（クロマトグラフィー溶媒: 20:1〜10:1 ジクロロメタン:メタノール）。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C23H31N4O2として計算値395.2447, 実測値395.2461; 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.61 (s, 2H), 2.82-2.53 (m, 8H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.40-1.15 (m, 5H).
【０３１６】
実施例３４０
６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２２１】
0004646628.tif 000274
実施例３３４と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．３０４ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−ピペラジン０．１６１ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．１０８ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）をメタノール１２ｍＬ中にて用いて、標記化合物０．１５８ｇ（３２％）を白色固体として得た（クロマトグラフィー溶媒: 酢酸エチル〜7:3 酢酸エチル:メタノール）。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C20H27N4O2として計算値355.2134, 実測値355.2140; 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.56 (s, 2H), 2.79-2.52 (m, 9H), 1.13 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
【０３１７】
実施例３４１
（３Ｒ）−６−｛４−［（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化２２２】
0004646628.tif 000275
実施例３３４と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．３００ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミン０．２２ｍＬ（１．２７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．１０８ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）をメタノール１２ｍＬ中にて用いて、標記化合物０．１５４ｇ（３１％）を白色泡状物として得た（クロマトグラフィー溶媒: 酢酸エチル〜4:1 酢酸エチル:メタノール）。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C24H27N4O2として計算値403.2134, 実測値403.2131; 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.79 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.76 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H, J = 7.3, 9.8 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.44 (dd, 1H, J = 6.3, 10.2 Hz), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H).
【０３１８】
実施例３４２
（３Ｓ）−６−｛４−［（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化２２３】
0004646628.tif 000276
実施例３３４と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．３００ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミン０．２１ｍＬ（１．２２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．１０８ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）をメタノール１２ｍＬ中にて用いて、標記化合物０．２１４ｇ（４３％）を白色泡状物として得た（クロマトグラフィー溶媒: 酢酸エチル〜19:1 酢酸エチル:メタノール）。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C24H27N4O2として計算値403.2134, 実測値403.2144; 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.79 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.76 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H, J = 7.3, 9.8 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.44 (dd, 1H, J = 6.3, 10.2 Hz), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H).
【０３１９】
実施例３４３
（±）−６−［４−（２−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２２４】
0004646628.tif 000277
６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１５２ｇ（０．６２８ｍｍｏｌ）、２−フェニル−ピペリジン塩酸塩０．１２２ｇ（０．６２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１７８ｍＬ（１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール６．０ｍＬ中にて混合し、撹拌した。２１時間後、水素化ホウ素ナトリウム０．１０８ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。約２４時間後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（25:1〜4:1 ジクロロメタン:メタノール）後、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．００４７ｇ（２％）を白色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 388.2 (M+1); 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.11 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.39 (s, 2H), 3.20-2.94 (m, 2H), 2.17 (s br, 1H), 1.93-1.61 (m, 4H), 1.59-1.44 (m, 1H).
【０３２０】
実施例３４４
（±）−６−［４−（２−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド塩酸塩
【化２２５】
0004646628.tif 000278
６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１５０ｇ（０．６１９ｍｍｏｌ）、２−フェニル−ピロリジン０．０９５ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１９４ｇ（０．９１５ｍｍｏｌ）および酢酸０．０５１ｍＬ（０．８９１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン９．０ｍＬ中にて混合した。約２４時間後、反応混合物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ樹脂、メタノール〜２Ｍアンモニア／メタノール）により精製し、濃縮した。残渣を１，４−ジオキサンに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサンで処理した。白色沈殿物を吸引ろ過により単離した。固体は約３分の吸引後、黄色がかったシロップ状物になった。残渣を１，４−ジオキサンに溶解し、濃縮し、標記化合物０．０１００ｇ（３．９％）を白／黄色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C23H24N3O2として計算値374.1869, 実測値374.1877; 1H NMR (メタノール-d4): 8.63 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.64-7.44 (m, 7H), 7.24 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.45-2.22 (m, 3H).
【０３２１】
実施例３４５
（±）−６−［４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２２６】
0004646628.tif 000279
３−フェニル−ピロリジンリン酸塩０．１５２ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ樹脂、メタノール〜２Ｍアンモニア／メタノール）により遊離塩基に変換した後、濃縮した。遊離塩基を６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１５０ｇ（０．６１８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２０１ｇ（０．９４８ｍｍｏｌ）および酢酸０．０５３ｍＬ（０．８９１ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン９．５ｍＬ中にて混合し、常温にて撹拌した。１日後、反応混合物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ樹脂、メタノール〜２Ｍアンモニア／メタノール）により精製し、濃縮し、標記化合物０．２０４ｇ（８８％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C23H24N3O2として計算値374.1869, 実測値374.1887; 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (dd, 1H, J = 1.0, 2.4 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.03 (dd, 1H, J = 1.0, 8.8 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H, J = 7.8, 9.3 Hz), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.58 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H).
【０３２２】
実施例３４６
６−［４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２２７】
0004646628.tif 000280
実施例３４２と同様の方法を用い、４−フェニル−ピペリジン塩酸塩０．０８２３ｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１００ｇ（０．４１５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１３６ｇ（０．６４２ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３４ｍＬ（０．５９４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、標記化合物０．１５０ｇ（９４％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C24H26N3O2として計算値388.2025, 実測値388.2039; 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.30 (dd, 1H, 2.6, 8.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.12 (d, 2H, J = 11.9 Hz), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.24 (dt, 2H, J = 4.0, 11.0 Hz), 1.94-1.78 (m, 4H).
【０３２３】
実施例３４７
（±）−６−［４−（３−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２２８】
0004646628.tif 000281
実施例３４５と同様の方法を用い、３−フェニル−アゼパンフマル酸塩０．１２２ｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１００ｇ（０．４１５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１２９ｇ（０．６０９ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３４ｍＬ（０．５９４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、標記化合物０．１５４ｇ（９３％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C25H28N3O2として計算値402.2182, 実測値402.2199; 1H NMR (DMSO-d6): 8.61 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27-7.02 (m, 8H), 3.70 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.64 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.89-2.63 (m, 5H), 1.81-1.59 (m, 6H).
【０３２４】
実施例３４８
（±）−６−［４−（４−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２２９】
0004646628.tif 000282
実施例３４５と同様の方法を用い、３−フェニル−アゼパン塩酸塩０．０８７４ｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１０１ｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１３１ｇ（０．６１８ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３５ｍＬ（０．６１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（20:1〜10:1 ジクロロメタン:メタノール）後、標記化合物０．０３６８ｇ（２２％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C25H28N3O2として計算値402.2182, 実測値402.2195; 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 2.4, 9.3 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.08-2.77 (m, 5H), 2.05-1.78 (m, 6H).
【０３２５】
実施例３４９
６−［４−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２３０】
0004646628.tif 000283
実施例３４５と同様の方法を用い、４，４−ジフェニル−ピペリジン０．１００ｇ（０．４２１ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１０２ｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１３３ｇ（０．６２７ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３８ｍＬ（０．６６４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（20:1 ジクロロメタン:メタノール）後、標記化合物０．０８７１ｇ（４５％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C30H30N3O2として計算値464.2338, 実測値464.2357; 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.38-7.27 (m, 8H), 7.19-7.11 (m, 4H), 7.02 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.71-2.51 (m, 8H).
【０３２６】
実施例３５０
６−［４−（３，３−ジフェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２３１】
0004646628.tif 000284
実施例３４５と同様の方法を用い、３，３−ジフェニル−ピロリジン塩酸塩０．１０７ｇ（０．４１２ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１００ｇ（０．４１５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１３３ｇ（０．６２８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３５ｍＬ（０．６１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、標記化合物０．１９６ｇ（１０６％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C29H28N3O2として計算値450.2182, 実測値450.2205; 1H NMR (メタノール-d4): 8.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.35-7.26 (m, 8H), 7.21-7.12 (m, 4H), 7.04 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.38-3.24 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 2H).
【０３２７】
実施例３５１
６−［４−（２，２−ジフェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２３２】
0004646628.tif 000285
実施例３４５と同様の方法を用い、３，３−ジフェニル−ピロリジン塩酸塩０．１０８ｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１０１ｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１３２ｇ（０．６２３ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３５ｍＬ（０．６１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（20:1 ジクロロメタン:メタノール）後、標記化合物０．０６４６ｇ（３４％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C29H28N3O2として計算値450.2182, 実測値450.2204; 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.44-7.35 (m, 8H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.15 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.30 (s, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H).
【０３２８】
実施例３５２
６−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）ニコチンアミド
【化２３３】
0004646628.tif 000286
実施例３４５と同様の方法を用い、ピペリジン０．０４１ｍＬ（０．４１４ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１００ｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１３１ｇ（０．６１８ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３６ｍＬ（０．６２９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（10:1〜3:1 ジクロロメタン:メタノール）後、標記化合物０．１１４ｇ（８８％）を白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C18H22N3O2として計算値312.1712, 実測値312.1722; 1H NMR (DMSO-d6): 8.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.27 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.06 (s br, 1H), 7.50 (s br, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.15-7.06 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.35 (s, 4H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 2H).
【０３２９】
実施例３５３
（±）−６−［４−（１，２，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−アザ−フルオレン−３−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２３４】
0004646628.tif 000287
実施例３４５と同様の方法を用い、４−（１，２，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−アザ−フルオレン塩酸塩０．０８６６ｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１００ｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１３１ｇ（０．６１８ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３４ｍＬ（０．５９４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（20:1〜10:1 ジクロロメタン:メタノール）後、標記化合物０．０９６６ｇ（５８％）を白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C25H26N3O2として計算値400.2025, 実測値400.2049; 1H NMR (DMSO-d6): 8.64 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.27 (dd, 1H, J = 2.0, 7.8 Hz), 8.05 (s br, 1H), 7.50 (s br, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 6H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.13 (q, 1H, J = 5.9 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 6.8, 15.6 Hz), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H).
【０３３０】
実施例３５４
（±）−６−｛４−［３−（２−クロロ−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化２３５】
0004646628.tif 000288
実施例３４５と同様の方法を用い、３−（２−クロロ−フェニル）ピペリジンフマル酸塩０．１２８ｇ（０．４１０ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１０１ｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１２９ｇ（０．６０９ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３４ｍＬ（０．５９４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（20:1〜10:1 ジクロロメタン:メタノール）および逆相ＨＰＬＣ後、標記化合物０．１０９ｇ（６２％）を白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C24H25ClN3O2として計算値422.1635, 実測値422.1664; 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.2, 8.3 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.21 (dt, 1H, J = 1.3, 7.5 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz),7.03 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.43 (tt, 1H, J = 3.5, 11.9 Hz), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 3H), 1.58 (dq, 1H, J = 4.8, 11.9 Hz).
【０３３１】
実施例３５５
（±）−６−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化２３６】
0004646628.tif 000289
実施例３４５と同様の方法を用い、３−（３−クロロ−フェニル）ピペリジンフマル酸塩０．１２９ｇ（０．４１４ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１００ｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１３２ｇ（０．６２３ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３５ｍＬ（０．６１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、逆相ＨＰＬＣ後、標記化合物０．１２９ｇ（７０％）を白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C24H25ClN3O2として計算値422.1635, 実測値422.1664; 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.70 (s, 2H), 3.07 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.89 (tt, 1H, J = 4.0, 11.9 Hz), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.56 (dq, 1H, J = 4.0, 12.3 Hz).
【０３３２】
実施例３５６
（±）−６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化２３７】
0004646628.tif 000290
実施例３４５と同様の方法を用い、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン塩酸塩０．１１０ｇ（０．４１４ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１００ｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１３０ｇ（０．６１３ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３５ｍＬ（０．６１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（25:1 ジクロロメタン:メタノール）後、標記化合物０．１４２ｇ（７５％）を白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C25H25F3N3O2として計算値456.1899, 実測値456.1903; 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.59-7.51 (m, 4H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.08-2.93 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.91-1.72 (m, 2H), 1.59 (dq, 1H, J = 4.4, 12.2 Hz).
【０３３３】
実施例３５７
（±）−６−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２３８】
0004646628.tif 000291
実施例３４５と同様の方法を用い、３−メチル−ピペリジン０．０４２０ｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１０１ｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１２９ｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３５ｍＬ（０．６１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（10:1〜7:3 ジクロロメタン:メタノール）後、標記化合物０．０４００ｇ（２９％）を白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C19H24N3O2として計算値326.1869, 実測値326.1841; 1H NMR (DMSO-d6): 8.66 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.5, 8.4 Hz), 8.06 (s br, 1H), 7.53 (s br, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.17-7.09 (m, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 1.95 (t, 1H, J = 10.6 Hz), 1.74-1.41 (m, 5H), 0.97-0.79 (m, 4H).
【０３３４】
実施例３５８
（±）−６−［４−（３−フェネチル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２３９】
0004646628.tif 000292
実施例３４５と同様の方法を用い、３−フェネチル−ピペリジン０．０７８９ｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１０１ｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１２９ｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３８ｍＬ（０．６６４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（25:1〜8:1 ジクロロメタン:メタノール）後、標記化合物０．０８５ｇ（４９％）を白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C26H30N3O2として計算値416.2338, 実測値416.2346; 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 5H), 7.05 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.60 (s, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.05 (dt, 1H, J = 2.0, 11.2 Hz), 1.89 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.00 (dq, 1H, J = 3.4, 12.2 Hz).
【０３３５】
実施例３５９
（±）−６−［４−（３−フェンプロピル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２４０】
0004646628.tif 000293
実施例３４５と同様の方法を用い、３−フェニルプロピル−ピペリジン０．０９９３ｇ（０．４１４ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１００ｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１２９ｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３８ｍＬ（０．６６４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（15:1〜8:1 ジクロロメタン:メタノール）後、標記化合物０．０９７７ｇ（５５％）を白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C27H32N3O2として計算値430.2495, 実測値430.2511; 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.31 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.31-7.15 (m, 7H), 7.09 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.94 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.91 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.18 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.42 (dt, 1H, J = 2.4, 12.2 Hz), 2.14 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 4H), 1.38-1.26 (m, 2H), 1.04 (dq, 1H, J = 4.4, 13.2 Hz).
【０３３６】
実施例３６０
（±）−６−［４−（３−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２４１】
0004646628.tif 000294
工程１
（±）−３−ベンジル−ピペリジン
【化２４２】
0004646628.tif 000295
３−ベンジル−ピリジン０．５２４ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／カーボン０．１６５ｇを酢酸３０ｍＬ中にて混合し、６０℃、６０ｐｓｉの水素圧にて撹拌した。６時間後、反応混合物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ樹脂、メタノール〜２Ｍアンモニア／メタノール）およびシリカゲルクロマトグラフィー（10:1〜3:1 ジクロロメタン:メタノール）により精製し、標記化合物０．２２５ｇ（４２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6): 7.28 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.22-7.13 (m, 3H), 3.01 (s br, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.50-2.34 (3H), 2.16 (dd, 1H, J = 9.3, 11.7 Hz), 1.70-1.49 (m, 3H), 1.29 (tq, 1H, J = 3.9, 12.7 Hz), 1.03 (dq, 1H, J = 3.9, 12.7 Hz).
【０３３７】
工程２
実施例３４５と同様の方法を用い、３−ベンジル−ピペリジン０．０７４８ｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１０１ｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１３０ｇ（０．６１３ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３５ｍＬ（０．６１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（15:1〜8:1 ジクロロメタン:メタノール）後、標記化合物０．０６２６ｇ（３７％）を白色泡状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C25H28N3O2として計算値402.2182, 実測値402.2192; 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.22-7.11 (m, 5H), 7.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.55 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.08 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.59 (qt, 1H, J = 4.4, 12.7 Hz), 1.11-0.98 (m, 1H).
【０３３８】
実施例３６１
（±）−６−［４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２４３】
0004646628.tif 000296
実施例３４５と同様の方法を用い、３−フェニル−ピペリジン塩酸塩０．４１３ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．５００ｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．６５６ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）および酢酸０．１７２ｍＬ（３．００ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２０．０ｍＬ中にて用いて、逆相ＨＰＬＣ後、標記化合物０．５０８ｇ（６４％）を白色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 388.1 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.65 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.05 (s br, 1H), 7.50 (s br, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.35-7.17 (m, 5H), 7.16-7.06 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.91 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 2.80 (t, 1H, J = 11.3 Hz), 2.05 (q, 2H, J = 8.4 Hz), 1.86 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 1.81-1.56 (m, 2H), 1.48 (dq, 1H, J = 4.0, 12.1 Hz).
【０３３９】
実施例３６２
（±）−６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド塩酸塩
【化２４４】
0004646628.tif 000297
実施例３４５と同様の方法を用い、３−（４−フルオロ−フェニル）ピペリジン０．１１７ｇ（０．５４２ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１１１ｇ（０．４５８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１３５ｇ（０．６３７ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３４ｍＬ（０．５９４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（12:1 ジクロロメタン:メタノール）および逆相ＨＰＬＣ後、標記化合物０．０９３８ｇ（５１％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C24H25FN3O2として計算値406.1931, 実測値406.1926; 1H NMR (DMSO-d6): 8.64 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.31 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.08 (s br, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (s br, 1H), 7.42-7.08 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.30-2.84 (m, 3H), 2.05-1.79 (m, 3H), 1.75-1.57 (m, 1H).
【０３４０】
実施例３６３
（±）−６−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝ニコチンアミド塩酸塩
【化２４５】
0004646628.tif 000298
実施例３４５と同様の方法を用い、３−（４−フルオロ−フェニル）ピペリジン０．１１８ｇ（０．５４７ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１０９ｇ（０．４５０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１３２ｇ（０．６２３ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３５ｍＬ（０．６１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（12:1 ジクロロメタン:メタノール）および逆相ＨＰＬＣ後、標記化合物０．０５１１ｇ（２６％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C24H25FN3O2として計算値406.1931, 実測値406.1933; 1H NMR (メタノール-d4): 8.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 4.47 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.27 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.10-1.87 (m, 3H).
【０３４１】
実施例３６４
（±）−６−［４−（３−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド塩酸塩
【化２４６】
0004646628.tif 000299
工程１
（±）−３−シクロヘキシル−ピペリジン
【化２４７】
0004646628.tif 000300
３−フェニル−ピペリジン塩酸塩０．２０６ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）および５％ロジウム／アルミナ０．１１２ｇ（０．０５４４ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬ中にて混合し、５０℃、６０ｐｓｉの水素圧にて撹拌した。４日後、反応混合物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ樹脂、メタノール〜２Ｍアンモニア／メタノール）により精製し、０．１６４ｇ（生成物：出発物質の３：１混合物）を得、これをさらなる精製をせずに次の工程に用いた。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 168.1 (M+1 - 生成物), 162.1 (M+1 - 出発物質).
【０３４２】
工程２
実施例３４５と同様の方法を用い、３−シクロヘキシル−ピペリジンおよび３−フェニルピペリジンの混合物（上記工程１より得られる）（３：１）０．１１８ｇ、６−（４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミド（実施例３３２工程１の化合物）０．１８３ｇ（０．７５５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２４７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）および酢酸０．０６７ｍＬ（１．１７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１０．０ｍＬ中にて用いて、逆相ＨＰＬＣ後、標記化合物０．１５５ｇ（３７％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C24H32N3O2として計算値394.2495, 実測値394.2478; 1H NMR (メタノール-d4): 8.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.38 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.92 (dt, 1H, J = 3.4, 13.2 Hz), 2.84 (t, 1H, J = 12.2), 2.08-2.00 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 7H), 1.39-1.02 (m, 7H).
【０３４３】
実施例３６５
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２４８】
0004646628.tif 000301
工程１
６−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）ニコチノニトリル
【化２４９】
0004646628.tif 000302
４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド０．５０２ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−ニコチノニトリル０．５１０ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．２８ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド１８ｍＬ中にて混合し、１００℃まで昇温した。１時間後、常温まで冷却し、反応混合物を水４０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水およびブラインで続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル勾配／１．５Ｌ）により精製し、標記化合物０．７８４ｇ（８９％）を明茶色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 239.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 10.01 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H, J = 1.5, 8.3 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.25 (s, 3H).
【０３４４】
工程２
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−ピペリジン−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル
【化２５０】
0004646628.tif 000303
３−フェニルピペリジン塩酸塩０．６５２ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）をイオン交換クロマトグラフィー（メタノール〜２Ｍアンモニア／メタノール）を用いて遊離塩基に変換し、濃縮した。遊離塩基を６−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）ニコチノニトリル（上記工程１で得られた）０．７４８ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．０５ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）および酢酸０．３０ｍＬ（５．２４ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン３３ｍＬ中にて混合し、常温にて撹拌した。１７時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜2:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製し、標記化合物０．８７８ｇ（７０％）を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3): 8.46 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz), 7.34-7.19 (m, 7H), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.52 (s, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.86 (tt, 1H, J = 3.9, 11.7 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.48 (dq, 1H, J = 4.9, 12.2 Hz).
【０３４５】
工程３
工程２で得られたニトリルを、本明細書中にて何度も記載されているように、アミド最終生成物に加水分解することができる。
【０３４６】
実施例３６６
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２５１】
0004646628.tif 000304
工程１
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル
【化２５２】
0004646628.tif 000305
実施例３６２と同様の方法を用い、３−フェニル−ピロリジンリン酸塩１．５４３ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）ニコチノニトリル（実施例３６５工程１の化合物）１．４９９ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．００ｇ（９．４４ｍｍｏｌ）および酢酸０．５８ｍＬ（１０．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン５０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（19:1〜1:3 ヘキサン:酢酸エチル）後、標記化合物１．６５ｇ（７１％）を透明シロップ状物として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 370.1 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.47 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.32-7.28 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.08 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.72 (dt, 1H, J = 5.9, 8.8 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 8.3, 9.3 Hz), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 1H).
【０３４７】
工程２
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリルの塩基性加水分解が、他のニトリルについて先に記載のように、所望のニコチンアミド生成物を得るために有用である。
【０３４８】
実施例３６７
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−アゼパン−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２５３】
0004646628.tif 000306
工程１
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−アゼパン−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル
【化２５４】
0004646628.tif 000307
実施例３６５工程２と同様の方法を用い、３−フェニル−アザパン０．０６１０ｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）ニコチノニトリル（実施例３６５工程１の化合物）０．０８１６ｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１１０ｇ（０．５１９ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３２ｍＬ（０．５６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン４．０ｍＬ中にて（水性反応処理をせずに）用いて、イオン交換クロマトグラフィー（メタノール〜２Ｍアンモニア／メタノール）およびシリカゲルクロマトグラフィー（4:1〜1:1 ヘキサン:酢酸エチル）後、標記化合物０．０８９９ｇ（６５％）を黄色油状物として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 398.2 (M+1).
【０３４９】
工程２
上記ニトリルを塩基性条件下、加水分解し、目的のニコチンアミド化合物を得た。
【０３５０】
実施例３６８
（±）−６−［２−メチル−４−（４−フェニル−アゼパン−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２５５】
0004646628.tif 000308
工程１
（±）−６−［２−メチル−４−（４−フェニル−アゼパン−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル
【化２５６】
0004646628.tif 000309
実施例３６５工程２と同様の方法を用い、３−フェニル−アザパン０．０９５７ｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）ニコチノニトリル（実施例３６５工程１の化合物）０．１０３ｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１１０ｇ（０．６５１ｍｍｏｌ）および酢酸０．０３４ｍＬ（０．５９４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン５．０ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（4:1〜1:1 ヘキサン:酢酸エチル）後、標記化合物０．１４４ｇ（８４％）を黄色油状物として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 398.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.47 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01-1.67 (m, 6H).
【０３５１】
工程２
工程１で得られたニトリル化合物を、先の一般的方法論セクションに記載のように、塩基性条件下、加水分解し、対応するニトリルを得た。
【０３５２】
実施例３６９
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−ピペリジン−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化２５７】
0004646628.tif 000310
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−ピペリジニルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル（実施例３６５工程２の化合物）０．８７８ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．１５９ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１１．０ｍＬ中にて混合した。混合物を３０％過酸化水素水溶液０．７７ｍＬ（６．７９ｍｍｏｌ）で処理し、常温にて撹拌した。４時間後、反応混合物を水２５ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。集めた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を1Ｈ  ＮＭＲおよび逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物をテトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解し、メタンスルホン酸０．１４８ｍＬ（２．２８ｍｍｏｌ）で処理した。白色沈殿物が形成され、３分以内に油状物に変わった。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、濃縮した。生成物純度は、逆相ＨＰＬＣにより８２％であった。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物を含むフラクションを濃縮し、メタノール：ジエチルエーテル（２：５）１６ｍＬで再結晶し、生成物を吸引ろ過により単離し、標記化合物０．０９４１ｇ（１０％）を白／淡黄色結晶として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C25H28N3O2として計算値402.2182, 実測値402.2172; 1H NMR (メタノール-d4): 8.62 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.23 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.45-4.36 (m, 2H), 3.63 (t, 2H, J = 14.6 Hz), 3.22 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.12-2.92 (m, 2H), 1.86 (dq, 1H, J = 3.9, 12.2 Hz).
【０３５３】
実施例３７０
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル−メチル）フェノキシ］ニコチンアミド塩酸塩
【化２５８】
0004646628.tif 000311
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル−メチル）フェノキシ］ニコチノニトリル（実施例３６６の化合物）０．６４２ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．１２５ｇ（０．９０４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１０．０ｍＬ中にて混合し、３０％過酸化水素水溶液０．６０ｍＬ（５．３ｍｍｏｌ）で処理し、常温にて撹拌した。５時間後、反応混合物を水２５ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標記化合物（遊離塩基）０．６６０ｇ（９８％）を白色固体として得た。生成物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン０．４７ｍＬ（１．８７ｍｍｏｌ）で処理した。いくらか分解が起こった。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．１８４ｇ（２５％）を白色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 388.2 (M+1); 1H NMR (メタノール-d4): 8.63 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.35 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.41 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.59-4.49 (m, 2H), 3.99-3.72 (m, 2H), 3.70-3.41 (m, 2H), 3.48 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 2.66-2.51 (m, 1H), 2.44-2.15 (m, 4H).
【０３５４】
実施例３７１
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド塩酸塩
【化２５９】
0004646628.tif 000312
（±）−６−［２−メチル−４−（３−フェニル−アゼパン−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル（実施例３６７の化合物）０．０８７６ｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．０１５２ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２．０ｍＬ中にて混合し、３０％過酸化水素水溶液０．０７５ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、常温にて撹拌した。２．５時間後、反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０１９１ｇ（１９％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C26H30N3O2として計算値416.2338, 実測値416.2347; 保持時間: 3.834分.
遊離塩基の塩酸塩は既知のプロトコルにより製造した。
【０３５５】
実施例３７２
（±）−６−［２−メチル−４−（４−フェニル−アゼパン−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２６０】
0004646628.tif 000313
実施例３７１と同様の方法を用い、（±）−６−［２−メチル−４−（４−フェニル−アゼパン−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル（実施例３６８の化合物）０．２４６ｇ（０．６４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．０４２９ｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水溶液０．２２０ｍＬ（１．９４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド中にて用いて、イオン交換クロマトグラフィー（メタノール〜２Ｍアンモニア／メタノール）後、標記化合物０．２２３ｇ（８７％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C25H28N3O2として計算値402.2182, 実測値402.2172; 1H NMR (メタノール-d4): 8.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32-7.22 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.04 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.77 (s, 2H), 2.97 (ddd, 1H, J = 3.4, 6.3, 13.2 Hz), 2.92-2.83 (m, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.04-1.76 (m, 6H).
【０３５６】
実施例３７３
（±）−６−［２−フルオロ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２６１】
0004646628.tif 000314
工程１
６−（２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）ニコチノニトリル
【化２６２】
0004646628.tif 000315
実施例３６５工程１と同様の方法を用い、４−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド３．００ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−ニコチノニトリル２．９８ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７．４０ｇ（５３．５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド１００ｍＬ中、１００℃にて用いて６時間後、標記化合物３．７７ｇ（７３％）を黄色固体として得た（シリカゲルクロマトグラフィー条件: 19:1〜1:4 ヘキサン:酢酸エチル）。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 243.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 10.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
【０３５７】
工程２
（±）−６−［２−フルオロ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル
【化２６３】
0004646628.tif 000316
実施例３６５工程２と同様の方法を用い、３−フェニル−ピロリジン０．１６９ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−２−フルオロ−フェノキシ）ニコチノニトリル（実施例３７５工程１の化合物）０．２００ｇ（０．８２６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２６２ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）および酢酸０．０７１ｍＬ（１．２４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８．０ｍＬ中にて用いてシリカゲルクロマトグラフィー（3:1 ヘキサン:酢酸エチル）後、標記化合物０．２３１ｇ（７５％）を透明シロップ状物として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 374.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.40 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.20-7.09 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.01 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.53 (dd, 1H, J = 7.8, 9.3 Hz), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H).
【０３５８】
工程３
実施例３７１と同様の方法を用い、（±）−６−［２−フルオロ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル（実施例３７５工程２の化合物）０．２２５ｇ（０．６０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．０４２５ｇ（０．３０８ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水溶液０．２０３ｍＬ（１．７９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド６．０ｍＬ中にて用いて、標記化合物０．１９７ｇ（８３％）を白色固体として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C23H23FN3O2として計算値392.1774, 実測値392.1760; 1H NMR (メタノール-d4): 8.62 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz), 7.41-7.25 (m, 7H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.83 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.18 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.86 (td, 1H, J = 5.9, 8.8 Hz), 2.63 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H).
【０３５９】
実施例３７４
６−［２−（５−メチルヘキシル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド
【化２６４】
0004646628.tif 000317
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７パートＥ）０．３００ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３６６ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−５−メチルヘキサン０．１９９ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．３ｍＬ中にて混合した。５０℃にて一晩加熱した後、温度を８０℃まで３．５時間上昇させた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加えた。水（１ｘ３０ｍＬ）、ブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。６％〜１５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 382.2 (M+H)+, HRMS C23H31N3O2として計算値382.2492 (M+H)+, 実測値382.2495, 時間 0.46分; HPLC [YMC-Proパック C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 0.05% TFA/水中における0.05% TFA/アセトニトリルを1.0 mL/分にて, ５分にわたり10-20%, １８分にわたり20-95%], tR = 12.4分, 97.7%純度.
【０３６０】
実施例３７５
６−（２−メトキシ−４−｛［２−（４−メチルシクロヘキシル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化２６５】
0004646628.tif 000318
６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４パートＢ）０．１００ｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）、２−（４−メチルシクロヘキシル）エチルアミン０．０５７１ｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスをバイアル瓶に入れた。メタノール３．６ｍＬを加え、ふたをし、混合物を一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（約３〜５当量を２回に分けて）を加え、気体発生が止むまで撹拌した。反応混合物を５ｇISCO（登録商標）プレロードカラムに直接充填した。カラムを室温にて減圧乾燥した。１０ｇISCO（登録商標）カラムに通して６％〜１５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出することにより精製し、６−（２−メトキシ−４−｛［２−（４−メチルシクロヘキシル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミドを得た。化合物をジクロロメタン２．５ｍＬに溶解し、１当量の０．５０Ｍメタンスルホン酸／ジクロロメタンを加えた。溶液を短時間撹拌して濃縮し、標記化合物を得た。
TOF MS ES+ 398.2 (M+H)+, HRMS C23H32N3O3として計算値398.2444 (M+H)+, 実測値398.2440, 時間 0.52分; 元素分析 C23H31N3O3・0.5H2Oとして計算値: C, 57.35; H, 7.22; N, 8.36.  実測値: C, 57.33; H, 6.94; N, 8.34.
【０３６１】
実施例３７６
（±）−６−［２−エトキシ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２６６】
0004646628.tif 000319
工程１
６−（２−エトキシ−４−ホルミル−フェノキシ）ニコチノニトリル
【化２６７】
0004646628.tif 000320
実施例３６５工程１と同様の方法を用い、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド３．００ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−ニコチノニトリル２．６５ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６．６２ｇ（４５．２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド９０ｍＬ中にて用いて、１００℃にて３時間後（精製せずに）、標記化合物４．５２ｇ（９３％）を黄／白色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 269.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 9.96 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.05 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 1.16 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
【０３６２】
工程２
（±）−６−［２−エトキシ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル
【化２６８】
0004646628.tif 000321
実施例３６５工程２と同様の方法を用い、３−フェニル−ピロリジン０．１５０ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−２−エトキシ−フェノキシ）ニコチノニトリル０．２０１ｇ（０．７４９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２３７ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）および酢酸０．０６４ｍＬ（１．１２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン７．５ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（1:1 ヘキサン:酢酸エチル）後、標記化合物０．１８２ｇ（６１％）を透明シロップ状物として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 400.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 2.4, 9.3 Hz), 7.29-7.26 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 2.0, 7.8 Hz), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.69 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H, J = 7.8, 8.8 Hz), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H, J = 7.3, 9.3 Hz), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H).
【０３６３】
工程３
【化２６９】
0004646628.tif 000322
実施例３７１と同様の方法を用い、（±）−６−［２−エトキシ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル（上記工程２）、炭酸カリウム（約０．５当量）および３０％過酸化水素水溶液（約３モル当量）をジメチルスルホキシド中にて用いて標記化合物を得た。
【０３６４】
実施例３７７
（±）−６−［２−クロロ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２７０】
0004646628.tif 000323
工程１
【化２７１】
0004646628.tif 000324
実施例３６５工程１と同様の方法を用い、４−ヒドロキシ−３−クロロ−ベンズアルデヒド３．００ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−ニコチノニトリル２．６５ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６．６２ｇ（４７．９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド９５ｍＬ中、１００℃にて用いて４時間後、（シリカゲルクロマトグラフィー条件: 19:1 ヘキサン:酢酸エチル〜酢酸エチル）1:1 ヘキサン:ジエチルエーテルで再結晶し、標記化合物２．３２ｇ（４７％）を黄色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 259.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 10.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
【０３６５】
工程２
（±）−６−［２−クロロ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル
【化２７２】
0004646628.tif 000325
実施例３６５工程２と同様の方法を用い、３−フェニル−ピロリジン０．１６０ｇ（１．０９ｍｏｌ）、６−（４−ホルミル−２−クロロ−フェノキシ）ニコチノニトリル０．２５０ｇ（０．９６６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．３０８ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）および酢酸０．０９０ｍＬ（１．５７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１０．７ｍＬ中にて用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（7:3 ヘキサン:酢酸エチル）後、標記化合物０．２０２ｇ（５４％）を透明シロップ状物として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 390.1 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.03 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.54 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H).
【０３６６】
工程３
実施例３７１と同様の方法を用い、（±）−６−［２−クロロ−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ニコチノニトリル（上記工程２）０．１９８ｇ（０．５０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．０３３７ｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水溶液０．１８０ｍＬ（１．５９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド５．０ｍＬ中にて用いて、標記化合物０．１２６ｇ（６１％）を黄色がかったシロップ状物として得た。
高分解能質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z C23H23ClN3O2として計算値408.1479, 実測値408.1449; 1H NMR (メタノール-d4): 8.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.76 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H, J = 7.8, 9.3 Hz), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.82 (td, 1H, J = 6.3, 8.8 Hz), 2.60 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H).
【０３６７】
実施例３７８
６−（３−フェネチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
【化２７３】
0004646628.tif 000326
工程１：  Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２７４】
0004646628.tif 000327
２２Ｌ反応フラスコ中にて（メチルアミノ）アセトアルデヒドジメチルアセタール３６５ｍＬ（２．８４ｍｏｌ、１．０５当量）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／クロロホルム（４Ｌ／５．５Ｌ）に室温にて溶解した。３−メトキシフェナセチル塩化物塩５００ｇ（２．７１ｍｏｌ、１．０当量）を反応フラスコに滴下漏斗により３０分にわたって加えた（排気を制御するのに十分な速度にて）。二相混合物を３時間激しく撹拌した。反応はＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）により完了したことを決定した。クロロホルム層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカプラグ（1/1 酢酸エチル/ヘキサンで溶出）により精製し、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（溶媒を含む生成物）を得た。
1H NMR (CDCl3): 7.26-7.20 (m, 1H); 6.84-6.77 (m, 3H); 4.52 (t, J=5.6 Hz, 0.7H); 4.4.27 (t, J=5.6 Hz, 0.3H); 3.79 (２本のシングレット, 全3H); 3.77 (s, 0.7H); 3.70 (s, 1.3H); 3.46 (d, J=5.6 Hz, 1.3H); 3.39 (d, J=5.6 Hz, 0.7H); 3.38 (２本のシングレット, 全6H); 3.05 (s, 2H); 2.99 (s, 1H).
【０３６８】
工程２：  ８−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
【化２７５】
0004646628.tif 000328
濃塩酸３．５ＬをＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド７９０ｇ（２．７０９ｍｏｌ、１．０当量）の酢酸３．５Ｌ溶液に加えた。混合物を１６時間室温にて撹拌した。反応混合物をジクロロメタン４Ｌで希釈した後、５０％水酸化ナトリウム４．０Ｌで２時間にわたってゆっくりクエンチした。２層を分離した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して灰白色固体を得た。固体をシリカプラグ（1/1 ヘキサン/酢酸エチル）に通し、生成物（Cmpd N）４６０ｇ（８４％収率）を得た。
MS 実測値: 204.1 (M+H)+
【０３６９】
工程３：  ８−メトキシ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
【化２７６】
0004646628.tif 000329
５％パラジウム／カーボン１００ｇを適切な容器に検量し、窒素雰囲気を保ちながら触媒を酢酸エチル２Ｌで湿らせた。触媒スラリーを１０ガロンのオートクレーブに充填し、窒素パージを保ちながら容器を酢酸エチル１Ｌですすいだ。８−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン９２０ｇ（４．５ｍｏｌ）をオートクレーブに加え、酢酸エチル４Ｌですすいだ。オートクレーブを窒素でパージし、オートクレーブに封をし、８００ｒｐｍにて撹拌し、反応温度を２０〜３０℃に維持しながら水素で５０ｐｓｉまで圧をかけた。反応は５時間後、1Ｈ  ＮＭＲにより完了したことを決定した。オートクレーブ内容物をハイフロ（hyflo）でろ過し、酢酸エチルですすいだ後、ろ液を濃縮し、生成物メトキシ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンを灰白色固体８６８ｇ（９３％収率）として得た。
MS 実測値: 206.1 (M+H)+
【０３７０】
工程４：  ７−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化２７７】
0004646628.tif 000330
メトキシ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン３７５ｇ（１８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ２．５Ｌに溶解し、この溶液を滴下漏斗により１時間にわたって窒素雰囲気下、２２Ｌ反応容器中、エーテル／ＴＨＦ（４．５Ｌ／２Ｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）１７５ｇ（４５７ｍｍｏｌ、２．５当量）のスラリーに氷／アセトン浴で冷却しながら加えた。反応温度を３０℃以下に維持する速度にて出発アミドを加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応はＴＬＣにより完了したことを決定した。反応混合物を氷／アセトン浴にて冷却し、水１７５ｍＬおよび５．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５０ｍＬを続けて加えて、２時間にわたって（排気、発熱）ゆっくりクエンチした。スラリーをろ過し、固体をＴＨＦで洗浄した。硫酸ナトリウムをろ液に加え、過剰の水を除去した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して暗色油状物とし、生成物メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン３６０ｇ（定量的収率）を得た。
MS 実測値: 192.1 (M+H)+
【０３７１】
工程５：  ７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩
【化２７８】
0004646628.tif 000331
反応は、メカニカルスターラー、加熱用マントル、冷却器および窒素バブラーをそれぞれ備えた２２Ｌフラスコ中にて準備した。クロロギ酸１−クロロエチル６２０ｍＬ（５．７５０ｍｏｌ、１０．０当量）を２２Ｌフラスコ中の１，２−ジクロロエタン８．０Ｌに溶解したメトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン１１０ｇ（５７５ｍｍｏｌ、１．０当量）に窒素雰囲気下６０℃にて１時間にわたり加えた。さらに２時間かけて溶液は暗紫色に変わった。混合物を加熱還流し、窒素雰囲気下１６時間撹拌した。反応はＴＬＣにより完了したことを決定した。反応フラスコを冷却し、減圧濃縮して油状物を得た。油状物をメタノール４Ｌに溶解し、２２Ｌ反応フラスコに加え、窒素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、灰白色固体２２０ｇ（９０％収率）を得た。
【０３７２】
工程６：  ２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン
【化２７９】
0004646628.tif 000332
ジクロロメタン５００ｍＬに溶解した無水トリフルオロ酢酸４００ｍＬ（２．７８０ｍｏｌ、１．１当量）をメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩５４１ｇ（２．５３０ｍｏｌ、１．０当量）／ジクロロメタン７．５Ｌおよびピリジン４５０ｍＬ（５．５７０ｍｏｌ、２．２当量）の溶液に０℃にて加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。反応はＴＬＣにより完了したことを決定した。反応をクエンチし、６．０Ｎ塩酸（２×１Ｌ）で洗浄した。有機層を集め、Darco（登録商標）（約１００ｇ）を含むシリカプラグ１ｋｇを用い、ジクロロメタンで溶出して精製した。溶離液を減圧濃縮し、固体とした。この固体を減圧オーブン中に室温にて１６時間置き、標記化合物６０５ｇ（８８％収率）を得た。
GC/MS (m/e): 273(M)+
【０３７３】
工程７：  ２，２，２−トリフルオロ−１−（７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン
【化２８０】
0004646628.tif 000333
２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン１０．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７５０ｍＬに溶解した。三臭化ホウ素１１．０ｍＬ（１１６ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物を水３５０ｍＬでクエンチした。懸濁液をろ過した後、二層を分離した。水層をジクロロメタン（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物８．６２ｇ（９１％）を得た。
MS ES+ 260 (M+H)+, ES- 258 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 8.8分, 100%純度.
【０３７４】
工程８：  ６−［３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド
【化２８１】
0004646628.tif 000334
２，２，２−トリフルオロ−１−（７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン０．７５０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチンアミド０．３７７ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．８３３ｇ（６．０３ｍｍｏｌ）をDean-Starkトラップを備えた丸底に加えた。トルエン６ｍＬおよびＤＭＦ１８ｍＬを加えた。２時間加熱還流した。反応混合物を１００℃まで冷却し、一晩撹拌した。トルエンおよびＤＭＦをキシレンとの共沸として除去した。固体を５％メタノール／酢酸エチル１００ｍＬ中にて懸濁し、ろ過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮した後、４０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．３１２ｇ（３４．０％）を得た。
MS ES+ 380 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 8.5分, 89%純度.
【０３７５】
工程９：  ６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
【化２８２】
0004646628.tif 000335
６−［３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド０．３０６ｇ（０．８０６ｍｍｏｌ）を７．０Ｍアンモニア／メタノール１０ｍＬに溶解した。丸底に封をし、撹拌しないで放置した。３時間後、濃縮し、標記化合物０．２２ｇ（１００％）を得た。
MS ES+ 284.1 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 1.2分, 93%純度.
【０３７６】
工程１０：  ６−（３−フェネチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド０．０５００ｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．０４８８ｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１．０ｍＬに取った。２−ブロモエチルベンゼン０．０２６５ｍＬ（０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで一晩加熱した。ＤＭＦをキシレンとの共沸として除去した。５ｇＳＣＸカラムにより、メタノールで洗浄し、２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出することにより精製した。次いで０〜１０％酢酸エチルおよび５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 388.1 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 1.7分, 100%純度.
【０３７７】
実施例３７９
６−（３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
【化２８３】
0004646628.tif 000336
実施例３７８パートＪと同様の方法を用い、６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（パートＩ）およびわずかに過剰の臭化ベンジルを用いて標記化合物０．０２９１ｇ（４４．２％）を得た。
TOF ES+ 374.2 (M+H)+, HRMS C23H24N3O2として計算値374.1869 (M+H)+, 実測値374.1870, 時間 0.41分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 1.6分, 100%純度.
【０３７８】
実施例３８０
６−［４−（フェネチルアミノメチル）フェノキシ］ニコチンアミジン
【化２８４】
0004646628.tif 000337
パートＡ：  ４−（フェネチルアミノメチル）フェノール
【化２８５】
0004646628.tif 000338
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．００ｇ（８．１２ｍｍｏｌ）をメタノール４０．６ｍＬに溶解した。３Åモレキュラーシーブスおよびフェネチルアミン１．０２ｍＬ（８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１７時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム０．３４１ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、ろ過して濃縮した。メタノールで洗浄し、２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出した１０ｇＳＣＸカラムにより精製し、標記化合物を灰白色固体として得た。
HRMS C15H18NOとして計算値228.1388 (M+H)+, 実測値228.1387, 時間 0.74分, MS TOF ES+ 228.1 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 1.4分, 100%純度.
【０３７９】
パートＢ：  （４−ヒドロキシベンジル）フェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８６】
0004646628.tif 000339
４−（フェネチルアミノメチル）フェノール０．７５０ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬ中にて懸濁させた。（ＢＯＣ）2Ｏ１．０８ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン６．５ｍＬ溶液を加えた。１９時間後１．０Ｎ水酸化ナトリウム７５ｍＬでクエンチした。ジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．５７０ｇ（５２．８％）を得た。
MS ES+ 328.3 (M+H)+, ベースピーク ES+ 272.1 (M+2H-C(CH3)3)+, ES- 326.3 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 14.7分, 100%純度.
【０３８０】
パートＣ：  ６−クロロニコチンアミジン
【化２８７】
0004646628.tif 000340
塩化アンモニウム１．１６ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬ中にて懸濁させた。０℃まで冷却し、２．０Ｍ Ａｌ（ＣＨ3）3／トルエン１０．８ｍＬ（２１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた（Tetrahedron Lett. 1990, 31(14), 1969-1972を参照のこと）。気体発生が止んだ後、６−クロロニコチノニトリル１．００ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）／トルエン５２ｍＬ溶液を加えた。８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を冷却した後、シリカゲル４０ｇ／クロロホルム２００ｍＬスラリーにゆっくり注いだ。１０分間撹拌した後、ろ過した。ろ過し、メタノール（２ｘ１００ｍＬ）でシリカプラグを洗浄した。ろ液を濃縮し、メタノールで洗浄した後、２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出した１０ｇＳＣＸカラムにより精製し、標記化合物０．４５８ｇ（４０．８％）を得た。
MS ES+ 155.9 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 1.2分, 97.2%純度.
【０３８１】
パートＤ：  ［（６−クロロピリジン−３−イル）イミノメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８８】
0004646628.tif 000341
６−クロロニコチンアミジン０．４４２ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２８ｍＬ中にて懸濁させた。（ＢＯＣ）2Ｏ０．６２０ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍＬ溶液を加えた。１６．５時間後、濃縮した。１０〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．６８５ｇ（９４．３％）を得た。
MS ES+ 256.0 (M+H)+, ベースピーク ES+ 199.9 (M+2H-C(CH3)3)+, ES- 254.1 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 1.5分, 100%純度.
【０３８２】
パートＥ：  ６−［４−（フェネチルアミノメチル）フェノキシ］ニコチンアミジン
（４−ヒドロキシベンジル）フェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０９００ｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）、［（６−クロロピリジン−３−イル）イミノメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０７０３ｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．０９５０ｇ（０．６８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２．７ｍＬ中に取った。６０℃にて３時間加熱した。次いでさらに２２時間、温度を８０℃まで上昇させた。反応混合物を濃縮した。酢酸エチルを得られた固体に加え、撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮した。ジクロロメタン０．５０ｍＬ、次いでＴＦＡ０．４２ｍＬを固体に加えた。室温にて３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。７０％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出したフラッシュ４０クロマトフラフィーにより精製した。生成物を５ｇＳＣＸカラムに充填した。メタノールで洗浄し、７．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出し、標記化合物０．０１６５ｇ（１７．３％）を得た。
MS ES+ 347.0 (M+H)+, ベースピーク ES+ 243.0 (M+2H-CH2CH2C6H5)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 4.7分, 100%純度.
【０３８３】
実施例３８１
６−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２８９】
0004646628.tif 000342
パートＡ
［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９０】
0004646628.tif 000343
チラミン１０．０ｇ（７３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍＬ中にて懸濁させた。０℃まで冷却した。（ＢＯＣ）2Ｏ３１．８ｇ（１４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４３ｍＬ溶液を加えた。反応混合物を室温まで一晩上昇させた。２０時間後、濃縮した。PrepLC系500Aにおける２本のWaters 500Aカラムに通して精製し、標記化合物を得た。
MS FAB ES+ 238.3 (M+H)+, ベースピーク 182.2 (M+2H-C(CH3)3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 8.5分, 100%純度.
【０３８４】
パートＢ
６−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ニコチノニトリル
【化２９１】
0004646628.tif 000344
［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．００ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル２．０５ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５．１０ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）をトルエン３７ｍＬおよびＤＭＦ１１１ｍＬに取った。１．５時間後、加熱還流した。次いで１００℃まで冷却し、１００℃にて一晩撹拌した。溶媒をキシレンとの共沸として除去した。
【０３８５】
固体をジオキサン７３．８ｍＬ中にて懸濁させた。４．０Ｍ塩酸／ジオキサン７３．８ｍＬを加えた。室温にて３日間撹拌した。沈殿物をろ過した。フィルターケーキをジオキサン（１ｘ３０ｍＬ）、５０％エーテル／ジオキサン（１ｘ３０ｍＬ）およびエーテル３０ｍＬで洗浄した。フィルターケーキをPrepLC 500A系における２本のWaters 500Aカラムを用いて精製し、標記化合物を得た。
HRMS C14H14N3Oとして計算値240.1137 (M+H)+, 実測値= 240.1139, 時間 0.38分, MS TOF ES+ 240.1 (M+H)+, ベースピーク 223.1 (M-NH2)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 1.6分, 100%純度.
【０３８６】
パートＣ
６−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］ニコチノニトリル
【化２９２】
0004646628.tif 000345
６−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ニコチノニトリル２．０９ｇ（８．７５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した。３Åモレキュラーシーブスおよびベンズアルデヒド０．８９ｍＬ（８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１８時間撹拌した。シアン化水素化ホウ素ナトリウム１．１０ｇを加えた。バブリングがおさまった後、ろ過した。３％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
HRMS C22H20N3Oとして計算値330.1620 (M+H)+, 実測値330.1620, 時間 0.39分, MS TOF ES+ 330.2 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 2.4分, 100%純度.
【０３８７】
パートＤ
｛２−［４−（５−アミノメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝ベンジルアミン
【化２９３】
0004646628.tif 000346
６−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］ニコチノニトリル０．０６５０ｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２．０ｍＬに溶解した。６５℃まで加熱した後、ボラン−ジメチルスルフィド０．０２１ｍＬ（０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間加熱し続けた。次いで５．０Ｎ塩酸０．３０ｍＬを加えた。１時間２０分間加熱還流した後、室温まで冷却した。溶液が塩基性になるまで１．０Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。エーテル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、１０％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）、１０％メタノールおよび８０％酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を１ｇＳＣＸカラムにメタノールで充填した。メタノールで洗浄し、２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。１０％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）、５％メタノールおよび８５％酢酸エチルで溶出したセカンドフラッシュ４０カラムを行った。生成物を５ｇＳＣＸカラムにメタノールで充填した。カラムをメタノール（４ｘ１０ｍＬ）および２５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／メタノール（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。次いで５０％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／メタノールで溶出し、標記化合物０．０１４１ｇ（２１．７％）を得た。
MS ES+ 334.0 (M+H)+, ベースピーク ES+ 227.0 (M-NHCH2C6H5)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 4.8分, 91.2%純度.
【０３８８】
パートＥ：
６−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２９４】
0004646628.tif 000347
アミドは、先に記載の塩基性加水分解手順に従い、上記工程Ｃで得られたニトリルから製造することができる。
【０３８９】
実施例３８２
５−［４−（フェネチルアミノメチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化２９５】
0004646628.tif 000348
パートＡ：  ２−ブロモ−５−フルオロピリジン
【化２９６】
0004646628.tif 000349
滴下漏斗および温度計を備えた三ツ口フラスコに、４８％臭化水素４４．４ｍＬを加え、アセトン／ＣＯ2浴にて＜０℃まで冷却した。２−アミノ−５−フルオロピリジン１０ｇ（８９．２ｍｍｏｌ）を１２分にわたって加えた。温度＜０℃で臭素１３．４ｍＬ（２６８ｍｍｏｌ）を２０分にわたって加えた。反応混合物を＜−１０℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム１５．５ｇ（２２３ｍｍｏｌ）の水５０ｍＬ溶液を１．５時間にわたって加えた。さらに３０分間撹拌した。水酸化ナトリウム３３．６ｇ（８３８ｍｍｏｌ）の水５０ｍＬ溶液を３０分にわたって加えた。アセトン／ＣＯ2浴を取り除き、反応混合物を５℃まで昇温させた。溶液をエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１ｘ７５ｍＬ）およびブライン（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して橙−赤色固体を標記化合物１４．１ｇ（８９．８％）として得た。
TOF MS EI+ 176.9 (M+H)+, HRMS C5H3NBrFとして計算値174.9433, 実測値174.9438, 時間 2.27分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1% TFA/水中の0.1% TFA/アセトニトリル, 19分にわたって30-99%], tR = 7.9分, 100%純度.
【０３９０】
パートＢ：  ５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２９７】
0004646628.tif 000350
２−ブロモ−５−フルオロピリジン０．７５０ｇ（４．２６ｍｍｏｌ）およびシアン化銅０．９５４ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０．７ｍＬ中に取った。５時間加熱還流した。反応混合物を１００℃まで冷却した。ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ０．６５４ｇ／１０％塩酸３０ｍＬ溶液を加え、１５．５時間撹拌した。反応混合物を８０℃まで冷却し、ろ過した。反応混合物が塩基性になるまで１．０Ｎ水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物０．１８６ｇ（３１．２％）を得た。
TOF MS EI+ 140.0 (M)+, ベースピーク EI+ 97.0 (M-CONH)+, HRMS C6H5N2OFとして計算値140.0386, 実測値140.0378, 時間 3.40分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 7.5分, 100%純度.
【０３９１】
パートＣ：  ［４−（６−カルバモイルピリジン−３−イルオキシ）ベンジル］フェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９８】
0004646628.tif 000351
（４−ヒドロキシベンジル）フェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０９１５ｇ（０．２７９ｍｏｌ）をＤＭＦ０．０９０ｍＬに溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中８０％）０．００９２ｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド０．０３９１ｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃にて３日間加熱した。反応混合物を直接フラッシュ４０カラムに充填し、３５％酢酸エチル、３％２．０Ｍアンモニア／メタノールおよび６２％ヘキサンで溶出し、標記化合物０．１０３ｇ（８２．４％）を得た。
MS ES+ 448.5 (M+H)+, ベースピーク ES+ 392.3 (M+2H-C(CH3)3); HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって5-95%, 19.01-25分にわたって95%], tR = 19.5分, 100%純度.
【０３９２】
パートＤ：  ５−［４−（フェネチルアミノメチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
［４−（６−カルバモイルピリジン−３−イルオキシ）ベンジル］フェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０９７９ｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．２ｍＬに溶解した。次いでＴＦＡ２．２ｍＬを加えた。室温にて５時間撹拌した。反応混合物を直接ＳＣＸカラムに充填した。メタノールおよび３３％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／で洗浄した。６６％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／メタノールで溶出し、標記化合物０．７４４ｇ（９７．９％）を得た。
TOF MS ES+ 348.2 (M+H)+, ベースピーク ES+ 227.1 (M-NHCH2CH2C6H5)+, HRMS C21H22N3O2として計算値348.1712 (M+H)+, 実測値348.1700, 時間 0.33分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって5-95%], tR = 9.0分, 100%純度.
【０３９３】
実施例３８３
２−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化２９９】
0004646628.tif 000352
パートＡ：  ｛２−［４−（３−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３００】
0004646628.tif 000353
［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３７７パートＡ）０．５００ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０．５ｍＬに溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中８０％）０．０７０ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３０分間撹拌した。２−クロロニコチンアミド０．３３０ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで加熱した。１８．７５時間後、ＤＭＦをキシレンとの共沸として取り除いた。固体を酢酸エチル１５０ｍＬおよび１．０Ｎ水酸化ナトリウム７５ｍＬで取り出した。二層を分離した。水層を酢酸エチル（１ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。３５〜４５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．５３８ｇ（７１．４％）を得た。
MS ES+ 358.3 (M+H)+, ベースピーク ES+ 302.1 (M+2H-C(CH3)3)+, MS ES- 356.4 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって50-99%], tR = 12.9分, 100%純度.
【０３９４】
パートＢ：  ２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化３０１】
0004646628.tif 000354
｛２−［４−（３−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５１８ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８．４ｍＬに溶解した。ＴＦＡ８．４ｍＬを加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。生成物をＳＣＸカラムにメタノールにより充填した。カラムをメタノールで洗浄した後、５０％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／メタノールで溶出し、標記化合物０．３８ｇ（１００％）を得た。
TOF MS ES+ 258.1 (M+H)+, ベースピーク TOF ES+ 241.1 (M-NH2)+, HRMS C14H16N3O2として計算値258.1243 (M+H)+, 実測値258.1228, 時間 0.34分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって5-95%], tR = 13.4分, 100%純度.
【０３９５】
パートＣ：  ２−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化３０２】
0004646628.tif 000355
２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ニコチンアミド０．０５５５ｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）をメタノール２．１ｍＬに取った。ベンズアルデヒド０．０２２ｍＬ（０．２１６ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスを加えた。室温にて一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム０．００８２ｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した後、直接ＳＣＸカラムに充填した。カラムをメタノールで洗浄した後、２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。４％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．８３１ｇ（７９％）を得た。
TOF MS ES+ 348.2 (M+H)+, HRMS C21H22N3O2として計算値348.1712 (M+H)+, 実測値348.1721, 時間 0.35分; TLC [シリカゲル60 F254, ５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタン] Rf = 0.20.
【０３９６】
実施例３８４
６−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３０３】
0004646628.tif 000356
パートＡ：  ６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル
【化３０４】
0004646628.tif 000357
２，６−ジブロモピリジン０．５００ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）およびシアン化銅０．１８９ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．３ｍＬに取った。１００℃にて２２時間加熱した。室温まで冷却した。水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。１５〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．１０８ｇ（３０．０％）を得た。
GC/MS, MS ES+ 182 (M-H)+, 時間 8.78分, 全100%の%; TLC [シリカゲル60 F254, ３０％酢酸エチル／ヘキサン] Rf = 0.29.
【０３９７】
パートＢ：  ｛２−［４−（６−シアノピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０５】
0004646628.tif 000358
実施例３８１パートＡと同様の方法を用い、［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１４０ｇ（０．５８８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中８０％）０．１９４ｇ（０．６４７ｍｍｏｌ）および６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル０．１０７ｇ（０．５８８ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０８９５ｇ（４４．８％）を得た。
MS ES+ 340.2 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 284.0 (M+2H-C(CH3)3)+, MS ES- 338.3 (M-H)-; TLC [シリカゲル60 F254, ４０％酢酸エチル／ヘキサン] Rf = 0.24.
【０３９８】
パートＣ：  ｛２−［４−（６−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０６】
0004646628.tif 000359
｛２−［４−（６−シアノピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８１４ｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ４．８ｍＬに溶解した。炭酸カリウム０．１６６ｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素０．０７１ｍＬ（０．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間撹拌した。反応混合物を水３０ｍＬでクエンチした。酢酸エチル（１ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標記化合物６８．１ｇ（７９．５％）を得た。
MS ES+ 357.9 (M+H)+, ベースピーク ES+ 301.9 (M+2H-C(CH3)3), MS ES- 356.1 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 18.5分, 94.5%純度.
【０３９９】
パートＤ：  ６−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３０７】
0004646628.tif 000360
実施例３８３パートＢと同様の方法を用い、｛２−［４−（６−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０６３１ｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０５５ｇ（粗製物）を得た。
TLC [シリカゲル60 F254, １０％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタン] Rf = 0.13; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 4.8分, 100%純度.
【０４００】
パートＥ：  ６−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３０８】
0004646628.tif 000361
６−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド０．０４５２ｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）をメタノール２．９ｍＬに溶解した。ベンズアルデヒド０．０１８ｍＬおよび３Åモレキュラーシーブスを加えた。室温にて一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム０．００６６ｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに６．５時間撹拌した後、ろ過および濃縮した。０〜９９％０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ／水で溶出した逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物９．４ｍｇ（１５．４％）を得た。
MS ES+ 347.9 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって5-95%], tR = 7.6分, 100%純度.
【０４０１】
実施例３８５
２−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］イソニコチンアミド
【化３０９】
0004646628.tif 000362
パートＡ：  ｛２−［４−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１０】
0004646628.tif 000363
実施例３８１パートＡと同様の方法を用い、２−クロロイソニコチノニトリル０．５００ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）および［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３７７パートＡ）０．８５６ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．９４７（７７．６％）を得た。
MS ES+ 340.2 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 284.0 (M+2H-C(CH3)3))+; TLC [シリカゲル60 F254, ４０％酢酸エチル／ヘキサン] Rf = 0.30.
【０４０２】
パートＢ：  ２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］イソニコチノニトリル
【化３１１】
0004646628.tif 000364
実施例３８２パートＤと同様の方法を用い、｛２−［４−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２００ｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．１４ｇ（１００％）を得た。
TLC [シリカゲル60 F254, ８％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタン] Rf = 0.32.
【０４０３】
パートＣ：  ２−［４−（２−ベンジルアミノエチル）フェノキシ］イソニコチンアミド
【化３１２】
0004646628.tif 000365
２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］イソニコチノニトリル０．１４３ｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）をメタノール６．０ｍＬに溶解した。３Åモレキュラーシーブスおよびベンズアルデヒド０．０６１ｇ（０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム０．０２２６ｇ（０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。１．０Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬでクエンチした後、濃縮した。５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）、３５％酢酸エチルおよび６０％ジクロロメタンで溶出したフラッシュ４０カラムにより精製した。
【０４０４】
生成物をＤＭＳＯ１２ｍＬに溶解した。炭酸カリウム０．０４１ｇ（０．２９９ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素０．１８ｍＬ（１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１日撹拌した。次いで５０℃にて６．５時間加熱した。反応混合物を室温まで一晩冷却させた。反応を１．０Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍＬでクエンチした。ジクロロメタン（１ｘ７５ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン：１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２：１）（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ろ過して濃縮した。０．１％ＴＦＡ／水中、３０〜１００％０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルで溶出した逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物をＳＣＸカラムに充填した。メタノールで洗浄し、２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出し、標記化合物６．４ｍｇ（６．１％）を得た。
MS ES+ 347.9 (M+H)+, MS ES- 346.2 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 8.3分, 92.2%純度.
【０４０５】
実施例３８６
Ｎ−メチル−｛６−［４−（フェネチルアミノメチル）フェノキシ］ニコチンアミジン
【化３１３】
0004646628.tif 000366
パートＡ：  Ｎ−メチル−６−クロロニコチンアミジン
【化３１４】
0004646628.tif 000367
実施例３８０パートＤと同様の方法を用い、２−クロロニコチノニトリル１．００ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ Ａｌ（ＣＨ3）3／トルエン１１ｍＬ（２２．０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩１．４８ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．９５２ｇ（７６．７％）を得た。
MS ES+ 171.8 (M+H)+, MS ES- 168.0 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 5.0分, 97.0%純度.
【０４０６】
パートＢ：  Ｎ−メチル−６−［４−（フェネチルアミノメチル）フェノキシ］ニコチンアミジン
【化３１５】
0004646628.tif 000368
Ｎ−メチル−６−クロロニコチンアミジン０．０５５２ｇ（０．３２６ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシベンジル）フェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３８０、パートＢ）０．１０７ｇ（０．３２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．２２５ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１．６ｍＬに取った。１２０℃にて２．５時間加熱した。次いで温度を１４０℃までさらに２０時間上昇させた。ＤＭＦをキシレンとの共沸として除去した。固体をジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール（３：５：１）に取り、ろ過した。ＳＣＸカラムにメタノールで充填した。メタノールで洗浄し、２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。溶離液を濃縮し、Ｎ−ＢＯＣ保護生成物を得た。
【０４０７】
生成物をジクロロメタン５．０ｍＬに溶解した。ＴＦＡ５ｍＬを加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。生成物をＳＣＸカラムに充填した。メタノール、３３％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／メタノールおよび６６％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／メタノールで洗浄した。２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出し、標記化合物０．０５８７ｇ（５０．２％）を得た。
TOF MS ES+ 361.2 (M+H)+, HRMS C22H25N4Oとして計算値361.2028 (M+H)+, 実測値361.2048, 時間 0.47分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 8.1分, 100%純度; 元素分析 C22H24Cl2N4O・0.9H2Oとして計算値: C, 70.15; H, 6.90; N, 14.88.  実測値: C, 70.03; H, 6.71; N, 14.91.
【０４０８】
実施例３８７
５−［４−（フェネチルアミノメチル）フェノキシ］ピラジン−２−カルボキサミド
【化３１６】
0004646628.tif 000369
パートＡ：  ５−クロロピラジン−２−カルボキサミド
【化３１７】
0004646628.tif 000370
塩化アンモニウム０．４６５ｇ（８．６９ｍｍｏｌ）をトルエン１４ｍＬ中にて懸濁させた。０℃まで冷却し、２．０Ｍ Ａｌ（ＣＨ3）3／トルエン４．３ｍＬ（８．６９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。気体の発生が止んだ後、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルエステル０．５００ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、シリカゲル１０ｇ／クロロホルム５０ｍＬスラリーにゆっくり注いだ。１０分間撹拌した後、ろ過した。シリカプラグをメタノール（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに取り、水３０ｍＬおよびブライン４０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．１５５ｇ（３４．０％）を得た。
TOF MS EI+ 157.0 (M+), HRMS C5H4N3OClとして計算値157.0043 (M+H)+, 実測値157.0047, 時間4.19分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 7.1分, 100%純度.
【０４０９】
パートＢ：  ［４−（５−カルバモイルピラジン−２−イルオキシ）ベンジル］フェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１８】
0004646628.tif 000371
５−クロロピラジン−２−カルボキサミド０．０５２７ｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシベンジル）フェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３８０、パートＢ）０．１１０ｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．１１６ｇ（０．８３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ０．８０ｍＬ中に取った。１４０℃にて２１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮した後、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．０１９ｇ（１２．７％）を得た。
MS ES+ 448.8 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 392.8 (M-C(CH3)3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって30-99%], tR = 14.8分, 100%純度.
【０４１０】
パートＣ：  ５−［４−（フェネチルアミノメチル）フェノキシ］ピラジン−２−カルボキサミド
【化３１９】
0004646628.tif 000372
［４−（５−カルバモイルピラジン−２−イルオキシ）ベンジル］フェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０１５ｇ（０．０３３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解した。ＴＦＡ１ｍＬを加えた。室温にて６時間撹拌した。ＳＣＸ５ｇカラムに充填した。カラムをメタノールで洗浄した後、２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出し、標記化合物１１．５ｍｇ（９８％）を得た。
MS ES+ 348.9 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 9.4分, 98.4純度.
【０４１１】
実施例３８８
５−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３２０】
0004646628.tif 000373
パートＡ：  ５−フルオロピリジン−２−カルボン酸エチル
【化３２１】
0004646628.tif 000374
Parrシェーカーに、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（実施例３８２、パートＡ）７．００ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１３．１ｇ（１５９ｍｍｏｌ）、無水エタノール１００ｍＬおよび［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）：ジクロロメタン１．６２ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を５０ｐｓｉのＣＯで充填した。９０℃にて１８．２５時間加熱した。反応混合物を冷却した後、セライト（登録商標）パッドに通してろ過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を濃縮した。２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物４．６２ｇ（６８．６％）を得た。
MS ES+ 169.9 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 141.8 (M+H-CH2CH3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 10.3分, 97.0純度.
【０４１２】
パートＢ：  ５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【化３２２】
0004646628.tif 000375
５−フルオロピリジン−２−カルボン酸エチル４．６０ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３４ｍＬおよびメタノール３４ｍＬに溶解した。１．０Ｎ水酸化ナトリウム３２．６（３２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。次いで１．０Ｎ塩酸３２．６ｍＬを加え、撹拌し、濃縮した。固体を２０％メタノール、３％酢酸および７７％ジクロロメタンに取り、シリカプラグに通してろ過した。すべての生成物が溶出するまで、プラグを上記の溶媒で洗浄し、標記化合物３．８ｇ（１００％）を得た。
MS ES+ 142.03 (M+H)+, HRMS C6H5NO2Fとして計算値142.0304 (M+H)+, 実測値142.0306, 時間0.46分, 0.51; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 6.3分, 100%純度.
【０４１３】
パートＣ１：  ５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化３２３】
0004646628.tif 000376
５−フルオロピリジン−２−カルボン酸３．８２ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６７．７ｍＬ中に取った。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．４３ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５．７１ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ１５ｍＬを加え、形成されたガム状物を溶解した。室温にて３時間撹拌した後、塩化アンモニウム２．１７ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間アンモニアガスにバブリングした。反応容器に封をし、反応混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。固体を水１５０ｍＬに取り、酢酸エチル（４ｘ２２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。２５％酢酸エチル、１％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）および７４％ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物３．０６ｇ（８０．７％）を得た。
TOF MS EI+ 140.0 (M)+, TOF MS EI+ 97.0 (M+H-CONH2)+, HRMS C6H5N2OFとして計算値140.0386, 実測値140.0394, 時間 3.4分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 7.1分, 100%純度.
【０４１４】
パートＣ２：  ４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェノール
【化３２４】
0004646628.tif 000377
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．２３ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール１．３７ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）、塩化トリイソプロピルシリル２．６０ｍＬ（１２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬ中にて混合し、室温にて２時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブライン（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、２．５％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−トリイソプロピルシリルオキシベンズアルデヒド２．７８ｇ（９９％）を得た。
【０４１５】
アルデヒド２．１０３３ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ１４．４ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール４．２ｍＬ（７５．５ｍｍｏｌ）のベンゼン７５ｍＬ中での混合物を、形成された水を共沸的に除去しながら、一晩加熱還流した。冷却し、１０％炭酸カリウム（２ｘ５０ｍＬ）および１０％炭酸カリウムを含むブライン５０ｍＬで洗浄した。水層をベンゼンおよびジエチルエーテル（それぞれ１００ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェノキシ）トリイソプロピルシランを得た。
【０４１６】
シリルエーテルをＴＨＦ７０ｍＬに溶解し、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）／ＴＨＦ８．０ｍＬで室温にて１時間処理した。濃縮し、残渣をジエチルエーテル１００ｍＬに溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン５０ｍＬで洗浄した。水層をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．９７９９ｇ（７８％）を得た。
HRMS C9H10O3として計算値166.0630 (M)+, 実測値166.0648, 時間 4.69分; IR (cm-1) 3278 (OH); 元素分析 C9H10O3・0.6H2Oとして計算値: C, 61.08; H, 6.38.  実測値: C, 61.21; H, 6.58.
【０４１７】
次の２−置換−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェノール類を同様の方法により製造した。
２−クロロ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェノール: HRMS EI+ C9H9O3Clとして計算値156.00 (M-C2H4O)+, 実測値156.00, 時間 4.69分.
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロフェノール: HRMS C9H9O3Fとして計算値184.0536 (M)+, 実測値184.0525, 時間4.24分; IR (cm-1) 3573 (OH).
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メトキシフェノール: HRMS C10H12O4として計算値196.0736 (M)+, 実測値196.0727, 時間5.02分; IR (cm-1) 3497 (OH)
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メチルフェノール: HRMS C10H12O3として計算値180.0786 (M)+, 実測値180.0785, 時間4.97分; IR (cm-1) 3409 (OH)
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−エトキシフェノール: HRMS C11H14O4として計算値210.0892 (M)+, 実測値210.0886, 時間5.20分; IR (cm-1) 3400 (OH).
【０４１８】
パートＤ：  ５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３２５】
0004646628.tif 000378
４−［１，３］ジオキソラン−２−イルフェノール（パートＣ２）０．４７１ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８９．５ｍＬに溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中８０％）０．１２８ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて約１時間撹拌した後、５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド０．４００ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃にて４．５時間加熱した後、濃縮し、乾燥し、５−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドを形成した。
【０４１９】
アセタール生成物を８８％ギ酸９．５ｍＬ中に取った。室温にて約３時間撹拌した後、濃縮した。３５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．７４４ｇを得た。
MS ES+ 242.8 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 11.0分, 89.1%純度.
【０４２０】
パートＥ：  ５−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３２６】
0004646628.tif 000379
５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド０．０２７１ｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）をメタノール２．１ｍＬ中にて懸濁させた。４−フルオロフェネチルアミン０．０１５ｍＬ（０．１１２ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスを加えた。室温にて一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（わずかに過剰）を加え、さらに３時間撹拌した。反応混合物を５ｇＳＣＸカラムに直接充填した。カラムをメタノールで洗浄し、２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。７０％酢酸エチル、５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）および２５％ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．０３７０ｇ（９０．５％）を得た。
TOF MS ES+ 366.2 (M+H)+, ベースピーク TOF MS ES+ 227.1 (M-NHCH2CH2C6H4F)+, HRMS C21H21N3O2Fとして計算値366.1618 (M+H)+, 実測値366.1621, 時間 0.42分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 10.2分, 100%純度.
【０４２１】
実施例３８９
５−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３２７】
0004646628.tif 000380
５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド０．０４２９ｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）をメタノール１．５ｍＬ中にて懸濁させた。イソアミルアミン０．０１８５ｍＬ（０．１１２ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスを加えた。室温にて一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（わずかに過剰）を加え、さらに３時間撹拌した後、ろ過した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬをろ液に加えた。ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）、７０％酢酸エチルおよび２５％ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を遊離塩基０．０３２３ｇとして得た。生成物をＴＨＦ１ｍＬに再溶解し、１．２７Ｍメタンスルホン酸塩／ＴＨＦ０．０２９８ｍＬ溶液を加え、標記化合物０．０３９ｇ（６４．６％）を得た。
MS ES+ 314.0 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 226.9 (M-NHCH2CH2CH(CH3)2)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 9.3分, 96.0%純度.
【０４２２】
実施例３９０
５−｛２−メチル−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３２８】
0004646628.tif 000381
パートＡ：  ５−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３２９】
0004646628.tif 000382
実施例３８８パートＤと同様の方法を用い、５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８、パートＣ）０．４００ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）および４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メチルフェノール（実施例３８８、パートＣ２）０．５１４ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．２５９ｇを得た。
TLC [シリカゲル60 F254, ３０％酢酸エチル／ジクロロメタン] Rf = 0.20; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 12.1分, 73.1%純度.
【０４２３】
パートＢ：  ５−｛２−メチル−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３３０】
0004646628.tif 000383
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド０．０４２９ｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン０．０１８ｍＬ（０．１６０ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０５７６ｇ（９２．１％）を得た。
TOF MS ES+ 328.2 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 241.1 (M-NHCH2CH2CH(CH3)2)+, HRMS C19H26N3O2として計算値328.2025 (M+H)+, 実測値328.2015, 時間 0.33分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 9.9分, 100%純度.
【０４２４】
実施例３９１
５−｛２−メトキシ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３３１】
0004646628.tif 000384
パートＡ：  ５−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３３２】
0004646628.tif 000385
実施例３８８パートＤと同様の方法を用い、５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８パートＣ）０．４００ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）および４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メトキシフェノール（実施例３８６、パートＣ２）０．５６０ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．１２６ｇ（１６％）を得た。
MS ES+ 272.9 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 11.1分, 97.2%純度.
【０４２５】
パートＢ：  ５−｛２−メトキシ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３３３】
0004646628.tif 000386
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド０．０４３ｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン０．０１８ｍＬ（０．１６０ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０５５ｇ（８１．２％）を得た。
TOF MS ES+ 344.2 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 257.1 (M-NHCH2CH2CH(CH3)2)+, HRMS C19H26N3O3として計算値344.1974 (M+H)+, 実測値344.1978, 時間 0.35分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 9.5分, 97.0%純度.
【０４２６】
実施例３９２
５−（４−｛［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３３４】
0004646628.tif 000387
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８、パートＤ）０．０３３７ｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）および２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン０．０２６３ｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０１２７ｇ（１８％）を得た。
MS ES+ 415.9 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 226.9 (M-NHCH2CH2CH(C6H4)CF3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 11.4分, 100%純度.
【０４２７】
実施例３９３
５−｛４−［（２−チオフェン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３３５】
0004646628.tif 000388
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８、パートＤ）０．０３３ｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）および２−（２−チエニル）エチルアミン０．０２０８ｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０３９ｇ（６４％）を得た。
TOF MS ES+ 354.1 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 227.1 (M-NHCH2CH2(C4H3S))+, HRMS C19H20N3O2Sとして計算値354.1276 (M+H)+, 実測値354.1298, 時間 0.30分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 9.5分, 98.4%純度.
【０４２８】
実施例３９４
５−｛２−メチル−４−［（２−チオフェン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３３６】
0004646628.tif 000389
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３９０、パートＡ）０．０３４９ｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）および２−（２−チエニル）エチルアミン０．０２１ｍＬ（０．１６３ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０４６２ｇ（７３％）を得た。
TOF MS ES+ 368.1 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 241.1 (M-NHCH2CH2(C4H3S)+, HRMS C20H22N3O2Sとして計算値368.1433 (M+H)+, 実測値368.1436, 時間 0.36分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 10.0分, 100%純度.
【０４２９】
実施例３９５
５−｛２−メトキシ−４−［（２−チオフェン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３３７】
0004646628.tif 000390
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミル−２− メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３９１、パートＡ）０．０３７０ｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）および２−（２−チエニル）エチルアミン０．０２１ｍＬ（０．１６３ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０２５ｇ（３８％）を得た。
TOF MS ES+ 384.1 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 257.1 (M-NHCH2CH2(C4H3S)+, HRMS C20H22N3O3Sとして計算値384.1382 (M+H)+, 実測値384.1373, 時間 0.37分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 9.6分, 100%純度.
【０４３０】
実施例３９６
５−｛４−［（２−シクロペンチルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３３８】
0004646628.tif 000391
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８、パートＤ）０．０３３ｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）および２−シクロペンチルエチルアミン０．０１５６ｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０３０８ｇ（５１％）を得た。
TOF MS ES+ 340.2 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 227.1 (M-NHCH2CH2(C5H9))+, HRMS C20H26N3O2として計算値340.2025 (M+H)+, 実測値340.2039, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.8分, 95.9%純度.
【０４３１】
実施例３９７
５−｛４−［（２−シクロペンチルエチルアミノ）メチル］−２−メチルフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３３９】
0004646628.tif 000392
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３９０、パートＡ）０．０３５３ｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）および２−シクロペンチルエチルアミン０．０１５６ｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０３４９ｇ（５６．３％）を得た。
TOF MS ES+ 354.2 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 241.1 (M-NHCH2CH2(C5H9))+, HRMS C21H28N3O2として計算値354.2182 (M+H)+, 実測値354.2188, 時間 0.38分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 8.5分, 96.0%純度.
【０４３２】
実施例３９８
５−｛４−［（２−シクロペンチルエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３４０】
0004646628.tif 000393
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３９１、パートＡ）０．０３７５ｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）および２−シクロペンチルエチルアミン０．０１５６ｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０３４ｇ（５２．９％）を得た。
TOF MS ES+ 370.2 (M+H)+, ベースピーク MS ES+ 257.1 (M-NHCH2CH2(C5H9))+, HRMS C21H28N3O3として計算値370.2123 (M+H)+, 実測値370.2155, 時間 0.38分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 10.5分, 96.1%純度.
【０４３３】
実施例３９９
５−（４−｛［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３４１】
0004646628.tif 000394
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８、パートＤ）０．０３７ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチルアミン（メタノールで洗浄し、２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出した１ｇＳＣＸカラムで遊離させた塩酸塩から得られた）０．０４８５ｇ（０．２９７ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０３９８ｇ（５３％）を得た。
TOF MS ES+:TIC, 390.1 (M+H)+, HRMS C22H20N3O2Sとして計算値390.1276 (M+H)+, 実測値390.1261, 時間 0.38分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 8.0分, 100%純度; 元素分析 C22H19N3O2S・1.5CH4O3Sとして計算値: C, 52.89; H, 4.72; N, 7.72.  実測値: C, 52.69; H, 4.56; N, 7.72.
【０４３４】
実施例４００
５−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３４２】
0004646628.tif 000395
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８、パートＤ）０．０３９ｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェネチルアミン０．０２３ｍＬ（０．１５９ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０２４１ｇ（３２％）を得た。
TOF MS ES+ 378.2 (M+H)+, HRMS C22H24N3O3として計算値378.1818 (M+H)+, 実測値378.1836, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.2分, 100%純度; 元素分析 C22H23N3O3・1.1CH4O3S・0.4H2Oとして計算値: C, 56.58; H, 5.80; N, 8.52.  実測値: C, 56.18; H, 5.67; N, 8.20.
【０４３５】
実施例４０１
５−（４−｛［２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３４３】
0004646628.tif 000396
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミルフェノキシ)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８、パートＤ）０．０４０ｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェネチルアミン０．０２４ｍＬ（０．１８１ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０４４ｇ（５８．１％）を得た。
TOF MS ES+ 366.2 (M+H)+, HRMS C21H21N3O2Fとして計算値366.1618 (M+H)+, 実測値366.1617, 時間 0.38分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.5分, 100%純度.
【０４３６】
実施例４０２
５−（４−｛［２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３４４】
0004646628.tif 000397
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８、パートＤ）０．０４０ｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェネチルアミン０．０２４ｍＬ（０．１８１ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０３２４ｇ（４２．８％）を得た。
TOF MS ES+ 366.2 (M+H)+, HRMS C21H21N3O2Fとして計算値366.1618 (M+H)+, 実測値366.1623, 時間 0.38分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.3分, 100%純度.
【０４３７】
実施例４０３
５−｛２−フルオロ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３４５】
0004646628.tif 000398
パートＡ：  ５−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３４６】
0004646628.tif 000399
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロフェノール（実施例３８８、パートＣ２）０．４００ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８、パートＣ）０．２９９ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．５１４ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．３ｍＬ中に取った。１００℃にて一晩加熱した後、濃縮し、乾燥した。黒色タール状物をジクロロメタン中に取り、シリカゲルプラグに通してろ過した。プラグを酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮した。３０〜３５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより、５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドがカラムから溶出するまで精製した。次いで１００％酢酸エチルで溶出し、標記化合物０．３１７ｇ（４８．８％）を得た。
MS ES+ 305.0 (M+H)+; TLC [シリカゲル60 F254, 30%酢酸エチル／ジクロロメタン] Rf = 0.16.
【０４３８】
パートＢ：  ５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３４７】
0004646628.tif 000400
５−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド０．３１６ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を８８％ギ酸５．２ｍＬ中に取った。室温にて１．２５時間撹拌した後、水で希釈した。ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物０．２６９ｇ（９９．６％）を得た。
TOF MS ES+ 261.1 (M+H)+, HRMS C13H10N2O3Fとして計算値261.0675 (M+H)+, 実測値261.0682, 時間 0.37分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR 9.0分, 100%純度.
【０４３９】
パートＣ：  ５−｛２−フルオロ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３４８】
0004646628.tif 000401
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド０．０３２６ｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン０．０１４５ｍＬ（０．１２５ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０４１２ｇ（６９％）を得た。
TOF MS ES+ 332.2 (M+H)+, HRMS C18H23N3O2Fとして計算値332.1774 (M+H)+, 実測値332.1787, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 6.7分, 100%純度.
【０４４０】
実施例４０４
５−｛２−メチル−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３４９】
0004646628.tif 000402
パートＡ：  ５−クロロピラジン−２−カルボニトリル
【化３５０】
0004646628.tif 000403
５−クロロピラジン−２−カルボキサミド（実施例３８９、パートＡ）０．０８７８ｇ（０．５５７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3５．６ｍＬに溶解し、３５分間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。暗色油状物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍＬに取り、ジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．０４９８ｇ（６４．０％）を得た。
GC/MS, MS ES+ 139 (M)+, 時間 10.6分, 全100%の%; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR 8.2分, 100%純度.
【０４４１】
パートＢ：  ５−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メチルフェノキシ）ピラジン−２−カルボニトリル
【化３５１】
0004646628.tif 000404
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メチルフェノール（実施例３８８、パートＣ２）０．２８８ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）、５−クロロピラジン−２−カルボニトリル０．３７２ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．４２８ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１３．８ｍＬ中に取った。１００℃にて４５分間加熱した。８０℃まで冷却し、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン１００ｍＬで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。炭酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．５６０ｇ（９５．５８％）を得た。
TLC [シリカゲル60 F254, ３０％酢酸エチル／ヘキサン] Rf = 0.52.
【０４４２】
パートＣ：  ５−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メチルフェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化３５２】
0004646628.tif 000405
５−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メチルフェノキシ）ピラジン−２−カルボニトリル０．０８２ｇ（０．３０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．０２０ｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ３．０ｍＬ中に取った。３０％過酸化水素０．０９０ｍＬ（０．７９２ｍｍｏｌ）および室温にて１．５時間撹拌した後、水１０ｍＬでクエンチした。酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機層を水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。４０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．０６３ｇ（６８．６％）を得た。
MS ES+ 302.0 (M+H)+; TLC [シリカゲル60 F254, ４０％酢酸エチル／ジクロロメタン] Rf = 0.17.
【０４４３】
パートＤ：  ５−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化３５３】
0004646628.tif 000406
実施例４０３、パートＢと同様の方法を用い、５−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メチルフェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド０．０５５ｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０４７ｇ（１００％）を得た。
HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR 8.6分, 100%純度; TLC [シリカゲル60 F254, ３０％酢酸エチル／ジクロロメタン] Rf = 0.22.
【０４４４】
パートＥ：  ５−｛２−メチル−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化３５４】
0004646628.tif 000407
実施例３８９と同様の方法を用い、５−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド０．０４４１ｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン０．０２０ｍＬ（０．１７１ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０５６３ｇ（７７．５％）を得た。
TOF MS ES+ 329.2 (M+H)+, HRMS C18H25N4O2として計算値329.1978 (M+H)+, 実測値329.1985, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 6.4分, 94.1%純度.
【０４４５】
実施例４０５
５−（２−フルオロ−４−ペンチルアミノメチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３５５】
0004646628.tif 000408
５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４０３、パートＢ）０．０４０ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）、アミルアミン０．０１３９ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスをバイアル瓶に入れた。メタノール１．５ｍＬを加え、キャップし、一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２回にわたって過剰に）を加え、気体が発生しなくなるまで撹拌した。５ｇＳＣＸカラムに直接充填した。メタノール１０ｍＬで洗浄した後、２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。生成物を５ｇ充填カートリッジ（loading cartridge）に充填し、１０ｇISCO（登録商標）カラムに通し、５０％酢酸エチル、５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）および４５％ヘキサンで溶出することにより精製し、標記化合物０．０３８７ｇ（７６．０％）を得た。
TOF MS ES+ 332.2 (M+H)+, HRMS C18H23N3O2Fとして計算値332.1774 (M+H)+, 実測値332.1765, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 6.9分, 100%純度.
【０４４６】
実施例４０６
５−｛２−フルオロ−４−［（２−チオフェン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３５６】
0004646628.tif 000409
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４０３、パートＢ）０．０４０ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）および２−（２−チエニル）エチルアミン０．０１９６ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０３４４ｇ（６０．２％）を得た。
TOF MS ES+ 372.1 (M+H)+, HRMS C19H19N3O2FSとして計算値372.1182 (M+H)+, 実測値372.1168, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 6.9分, 100%純度.
【０４４７】
実施例４０７
５−｛２−フルオロ−４−［（２−ピリジン−３−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３５７】
0004646628.tif 000410
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４０３、パートＢ）０．０４０ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−３−イル）エチルアミン０．０１９ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０４６３ｇ（８２．２％）を得た。
TOF MS ES+ 367.2 (M+H)+, HRMS C20H20N4O2Fとして計算値367.1570 (M+H)+, 実測値367.1553, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 6.9分, 100%純度.
【０４４８】
実施例４０８
５−｛２−フルオロ−４−［（２−ｍ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３５８】
0004646628.tif 000411
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４０５、パートＢ）０．０４０ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）および３−メチルフェネチルアミン０．０２１ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０３０６ｇ（５２．５％）を得た。
TOF MS ES+ 380.2 (M+H)+, HRMS C21H23N3O2Fとして計算値380.1774 (M+H)+, 実測値380.1757, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 8.4分, 100%純度.
【０４４９】
実施例４０９
５−（２−フルオロ−４−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３５９】
0004646628.tif 000412
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４０３、パートＢ）０．０４０ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェネチルアミン０．０２１ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０２３１ｇ（３９．２％）を得た。
TOF MS ES+ 384.2 (M+H)+, HRMS C21H20N3O2F2として計算値384.1524 (M+H)+, 実測値384.1509, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.8分, 100%純度.
【０４５０】
実施例４１０
５−｛２−クロロ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６０】
0004646628.tif 000413
パートＡ：  ５−（２−クロロ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６１】
0004646628.tif 000414
実施例４０３、パートＡと同様の方法を用い、２−クロロ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イルフェノール（実施例３８８、パートＣ２）０．４２９ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）および５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８パートＣ）０．２９９ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．２６４ｇ（３８．５％）を得た。
MS ES+ 320.9 (M+H)+; TLC [シリカゲル60 F254, ３０％酢酸エチル／ジクロロメタン] Rf = 0.19
【０４５１】
パートＢ：  ５−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６２】
0004646628.tif 000415
実施例４０３、パートＢと同様の方法を用い、５−（２−クロロ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド０．２６３ｇ（０．８２０ｍｍｏｌ）の８８％ギ酸中での反応により、標記化合物０．１９４ｇ（８５．５％）を得た。
TOF MS ES+ 277.0 (M+H)+, HRMS C13H10N2O3Clとして計算値277.0380 (M+H)+, 実測値277.0378, 時間 0.38分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 10.3分, 100%純度.
【０４５２】
パートＣ：  ５−｛２−クロロ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６３】
0004646628.tif 000416
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド０．０３８８ｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン０．０１２ｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０３２０ｇ（６５．６％）を得た。
TOF MS ES+ 348.1 (M+H)+, HRMS C18H23N3O2Clとして計算値348.1479 (M+H)+, 実測値348.1466, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.4分, 100%純度.
【０４５３】
実施例４１１
５−（２−クロロ−４−(ペンチルアミノメチル）フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６４】
0004646628.tif 000417
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド０．０３８８ｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）およびアミルアミン０．０１２ｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０３１４ｇ（６４．３％）を得た。
TOF MS ES+ 348.1 (M+H)+, HRMS C18H23N3O2Clとして計算値348.1479 (M+H)+, 実測値348.1456, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.6分, 100%純度.
【０４５４】
実施例４１２
５−｛２−クロロ−４−［（２−チオフェン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６５】
0004646628.tif 000418
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド０．０３８８ｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）および２−（２−チエニル）エチルアミン０．０１８ｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０３９６ｇ（７２．８％）を得た。
TOF MS ES+ 388.1 (M+H)+, HRMS C19H19N3O2ClSとして計算値388.0887 (M+H)+, 実測値388.0866, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.6分, 100%純度.
【０４５５】
実施例４１３
５−｛２−クロロ−４−［（２−ピリジン−３−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６６】
0004646628.tif 000419
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド０．０３８８ｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−３−イル）エチルアミン０．０１７ｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０４９０ｇ（９１．２％）を得た。
TOF MS ES+ 383.1 (M+H)+, HRMS C20H20N4O2Clとして計算値383.1275 (M+H)+, 実測値383.1248, 時間 0.39分; 元素分析 C20H19ClN4O2・0.1CH2Cl2として計算値: C, 61.90; H, 5.06; N, 14.38.  実測値: C, 61.90; H, 5.06; N, 14.38.
【０４５６】
実施例４１４
６−｛２−メトキシ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化３６７】
0004646628.tif 000420
パートＡ：  ６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチノニトリル
【化３６８】
0004646628.tif 000421
バニリン１．０ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル０．９１１ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．３６ｇ（９．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１６．４ｍＬ中に取った。室温にて一晩撹拌した後、１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水７５ｍＬでクエンチした。ジクロロメタン（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物１．６５ｇ（９８．８％）を得た。
TOF MS ES+ 255.1 (M+H)+, HRMS C14H11N2O3として計算値255.0770 (M+H)+, 実測値255.0776, 時間 0.38分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 12.2分, 100%純度.
【０４５７】
パートＢ：  ６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド
【化３６９】
0004646628.tif 000422
実施例４０４、パートＣと同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチノニトリル１．５３ｇ（６．００ｍｍｏｌ）により、標記化合物１．５９ｇ（９７．５％）を得た。
MS ES+ 273.0 (M+H)+, MS ES- 271.1 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.2 min, 98.6%純度.
【０４５８】
パートＣ：  ６−｛２−メトキシ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化３７０】
0004646628.tif 000423
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド０．０４２３ｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン０．０２０ｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０１６２ｇ（３０．３％）を得た。
TOF MS ES+ 344.2 (M+H)+, HRMS C19H26N3O3として計算値344.1974 (M+H)+, 実測値344.1949, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 5.9分, 100%純度.
【０４５９】
実施例４１５
５−（２−フルオロ−４−｛［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３７１】
0004646628.tif 000424
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４０３、パートＢ）０．０２９４ｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）および２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミン０．０１６ｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０１８７ｇ（４４．２％）を得た。
TOF MS ES+ 374.2 (M+H)+, HRMS C20H25N3O3Fとして計算値374.1880 (M+H)+, 実測値374.1863, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 5.2分, 95.2%純度.
【０４６０】
実施例４１６
５−｛２−フルオロ−４−［（２−ｏ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３７２】
0004646628.tif 000425
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４０３、パートＢ）０．０２９４ｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）および２−メチルフェネチルアミン０．０１７ｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０２７６ｇ（６５．２％）を得た。
TOF MS ES+ 380.2 (M+H)+, HRMS C22H23N3O2Fとして計算値380.1774 (M+H)+, 実測値380.1741, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって30-99%], tR = 8.2分, 100%純度.
【０４６１】
実施例４１７
５−｛４−［（２−ナフタレン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３７３】
0004646628.tif 000426
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８、パートＤ）０．０３６６ｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）および２−ナフタレン−２−イルエチルアミン０．０２８６ｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０３０２ｇ（５０．３％）を得た。
TOF MS ES+ 398.2 (M+H)+, HRMS C25H24N3O2として計算値398.1869 (M+H)+, 実測値398.1833, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって30-99%], tR = 9.2分, 98.0%純度.
【０４６２】
実施例４１８
５−｛４−［（２−ナフタレン−1−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３７４】
0004646628.tif 000427
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８、パートＤ）０．０３６６ｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）および２−ナフタレン−１−イルエチルアミン０．０２８５ｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０１６０ｇ（２６．７％）を得た。
TOF MS ES+ 398.2 (M+H)+, HRMS C25H24N3O2として計算値398.1869 (M+H)+, 実測値398.1855, 時間 0.39分; TLC [シリカゲル60 F254, ４％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチル] Rf = 0.26.
【０４６３】
実施例４１９
５−｛４−［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３７５】
0004646628.tif 000428
パートＡ：  ２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミン
【化３７６】
0004646628.tif 000429
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセトニトリル３５０．９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル６．０ｍＬ中０〜１０℃にて１．０Ｍ ＬＡＨ／ＴＨＦ６．０ｍＬにより１時間還元した。Fieserの反応停止処理を実行し、ＬＡＨを除去した。濃縮し、メタノールで洗浄した後に２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出したＳＣＸカラムに通した。溶離液を濃縮し、75:20:5 酢酸エチル／ヘキサン／２．０Ｍアンモニア／メタノール、次いで70:20:10 酢酸エチル／ヘキサン／２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出したクロマトグラフィーにより２回精製し、標記化合物８６．５ｍｇ（２４％）を得た。
MS ES+ 178.2 (M+H)+, 161.2 (ベースピーク); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 3.32 (br s, 2H), 2.88 ( br s, 4H).
【０４６４】
パートＢ：  ５−｛４−［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４０５と同様の方法を用い、５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３８８、パートＤ）０．０３６６ｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）および２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミン０．０２９５ｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０３０６ｇ（５０．２％）を得た。
TOF MS ES+ 404.1 (M+H)+, HRMS C23H22N3O2Sとして計算値404.1433 (M+H)+, 実測値404.1423, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 8.9分, 100%純度.
【０４６５】
実施例４２０
６−（２−メトキシ−４−ペンチルアミノメチルフェノキシ）ニコチンアミド
【化３７７】
0004646628.tif 000430
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）およびアミルアミン０．０１６ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０４２６ｇ（６７．５％）を得た。
TOF MS ES+ 344.2 (M+H)+, HRMS C19H26N3O3として計算値344.1974 (M+H)+, 実測値344.1963, 時間 0.41分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 6.1分, 100%純度.
【０４６６】
実施例４２１
６−｛２−メトキシ−４−［（２−チオフェン−２−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化３７８】
0004646628.tif 000431
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）および２−（２−チエニル）エチルアミン０．０２３４ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０４９５ｇ（７０．３％）を得た。
TOF MS ES+ 384.1 (M+H)+, HRMS C20H22N3O3Sとして計算値384.1382 (M+H)+, 実測値384.1375, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 6.1分, 100%純度.
【０４６７】
実施例４２２
６−｛２−メトキシ−４−［（２−ｏ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化３７９】
0004646628.tif 000432
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）および２−メチルフェネチルアミン０．０２４８ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０５８４ｇ（８１．２％）を得た。
TOF MS ES+ 392.2 (M+H)+, HRMS C23H26N3O3として計算値392.1974 (M+H)+, 実測値392.1966, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.5分, 97.6%純度.
【０４６８】
実施例４２３
６−｛２−メトキシ−４−［（２−ｍ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化３８０】
0004646628.tif 000433
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）および３−メチルフェネチルアミン０．０２４８ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０５６８ｇ（７８．９％）を得た。
TOF MS ES+ 392.2 (M+H)+, HRMS C23H26N3O3として計算値392.1974 (M+H)+, 実測値392.1975, 時間 0.41分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.7分, 97.6%純度.
【０４６９】
実施例４２４
６−｛４−［（３，３−ジメチルブチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ニコチンアミド
【化３８１】
0004646628.tif 000434
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブチルアミン０．０１８６ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．０２０５ｇ（３１．３％）を得た。
TOF MS ES+ 358.2 (M+H)+, HRMS C20H28N3O3として計算値358.2131 (M+H)+, 実測値358.2131, 時間 0.41分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 6.8分, 100%純度.
【０４７０】
実施例４２５
６−｛２−メトキシ−４−［（２−ピリジン−３−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化３８２】
0004646628.tif 000435
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−３−イル）エチルアミン０．０２２４ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０４０６ｇ（５８．４％）を得た。
TOF MS ES+ 379.2 (M+H)+, HRMS C21H23N4O3として計算値379.1770 (M+H)+, 実測値379.1759, 時間 0.41分.
【０４７１】
実施例４２６
６−（４−ブチルアミノメチル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド
【化３８３】
0004646628.tif 000436
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン０．０１３４ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０４５８ｇ（７５．７％）を得た。
TOF MS ES+ 330.2 (M+H)+, HRMS C18H24N3O3として計算値330.1818 (M+H)+, 実測値330.1802, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 4.9分, 100%純度.
【０４７２】
実施例４２７
６−（２−メトキシ−４−｛［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド
【化３８４】
0004646628.tif 000437
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）および２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミン０．０２３７ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０５４５ｇ（７７．０％）を得た。
TOF MS ES+ 386.2 (M+H)+, HRMS C21H28N3O4として計算値386.2080 (M+H)+, 実測値386.2076, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 4.3分, 100%純度.
【０４７３】
実施例４２８
６−｛２−メトキシ−４−［（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化３８５】
0004646628.tif 000438
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）および２−モルホリン−４−イルエチルアミン０．０２２４ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０３４７ｇ（４９．０％）を得た。
TOF MS ES+ 387.2 (M+H)+, HRMS C20H27N4O4として計算値387.2032 (M+H)+, 実測値387.2023, 時間 0.41分; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.91 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.55 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 4H).
【０４７４】
実施例４２９
６−｛４−［（２−エチルブチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ニコチンアミド
【化３８６】
0004646628.tif 000439
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）および２−エチルブチルアミン０．０１８６ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０４５０ｇ（６８．６％）を得た。
TOF MS ES+ 358.2 (M+H)+, HRMS C20H28N3O3として計算値358.2131 (M+H)+, 実測値358.2127, 時間 0.41分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 6.6分, 98.8%純度.
【０４７５】
実施例４３０
６−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド
【化３８７】
0004646628.tif 000440
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェネチルアミン０．０２５６ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０６８９ｇ（９４．９％）を得た。
TOF MS ES+ 396.2 (M+H)+, HRMS C22H23N3O3Fとして計算値396.1723 (M+H)+, 実測値396.1714, 時間 0.41分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.1分, 100%純度.
【０４７６】
実施例４３１
６−（４−｛［２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド
【化３８８】
0004646628.tif 000441
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェネチルアミン０．０２５６ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０６１５ｇ（８４．７％）を得た。
TOF MS ES+ 396.2 (M+H)+, HRMS C22H23N3O3Fとして計算値396.1723 (M+H)+, 実測値396.1722, 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 6.8分, 98.9%純度.
【０４７７】
実施例４３２
６−（４−ヘキシルアミノメチル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド
【化３８９】
0004646628.tif 000442
実施例４０５と同様の方法を用い、６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．０５０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）およびヘキシルアミン０．０１８６ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物０．０４７９ｇ（７３．０％）を得た。
TOF MS ES+ 358.2 (M+H)+, HRMS C20H28N3O3として計算値358.2131 (M+H)+, 実測値358.2124, 時間 0.41分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.4分, 100%純度.
【０４７８】
実施例４３３
６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルペンチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化３９０】
0004646628.tif 000443
パートＡ：  ４−メチルペンチルアミン
【化３９１】
0004646628.tif 000444
４−メチルペンタノール２．０ｍＬ（１６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．５ｍＬ（３２．１ｍｍｏｌ）および塩化トシル３．６７６ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン３０ｍＬ中、室温にて２日間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をジエチルエーテル２５０ｍＬに取り、２．０Ｎ塩酸、水、２．０Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブライン（それぞれ１００ｍＬ）で連続して洗浄した。水性洗液をジエチルエーテル２００ｍＬで逆抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
【０４７９】
得られたトシラートを７．０Ｎアンモニア／メタノール２００ｍＬに０℃にて溶解した。室温まで昇温させながら５日間撹拌した。濃縮し、メタノールで洗浄した後に２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出したＳＣＸカラムで精製した。メタノール洗液にアミンがまったく観察されなくなるまで、この工程を３回繰り返した。溶離液を集め、注意深く蒸留し、標記アミン６１０．７ｍｇ（３７％）を集めた。
bp 90-110℃; GCMS 101 (M)+, 4.46分.
【０４８０】
パートＢ：  ６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルペンチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．１００ｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）、４−メチルペンチルアミン（パートＡ）０．０４０９ｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスをバイアル瓶に入れた。メタノール３．６ｍＬを加え、キャップし、一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２回にわたって過剰に）を加え、気体が発生しなくなるまで撹拌した。反応混合物を５ｇISCO（登録商標）プレロードカラムに直接充填した。カラムを室温にて減圧乾燥した。１０ｇISCO（登録商標）カラムに通し、（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出することにより精製し、６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルペンチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド０．１３１ｇ（７１．８％）を得た。化合物をジクロロメタン２．５ｍＬに溶解し、１当量の０．５０Ｍメタンスルホン酸／ジクロロメタンを加えた。溶液を短時間撹拌した後、濃縮し、標記化合物０．１２４ｇ（〜１００％）を得た。
TOF MS ES+ 358.2 (M+H)+, HRMS C20H28N3O3として計算値358.2131 (M+H)+, 実測値358.2119, 時間 0.39分; HPLC [Waters XTerraTM MS C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 15分にわたって5-95%], tR = 8.2分, 100%純度.
【０４８１】
実施例４３４
６−｛２−メトキシ−４−［（２−ｐ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化３９２】
0004646628.tif 000445
６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４１４、パートＢ）０．１００ｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）、２−ｐ−トリルエチルアミン０．０５４６ｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスをバイアル瓶に入れた。メタノール３．６ｍＬを加え、キャップし、一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２回にわたって過剰に）を加え、気体が発生しなくなるまで撹拌した。反応混合物を５ｇISCO（登録商標）プレロードカラムに直接充填した。カラムを室温にて減圧オーブン内で乾燥した。１０ｇISCO（登録商標）カラムに通し、（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出することにより精製し、６−｛２−メトキシ−４−［（２−ｐ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド０．１４３ｇ（９７．８％）を得た。化合物をジクロロメタン２．５ｍＬに溶解し、１当量の０．５０Ｍメタンスルホン酸／ジクロロメタンを加えた。溶液を短時間撹拌した後、濃縮し、標記化合物０．１６８ｇ（〜１００％）を得た。
TOF MS ES+ 392.1 (M+H)+, HRMS C23H26N3O3として計算値392.1974 (M+H)+, 実測値392.1966, 時間 0.39分; HPLC [Waters XTerraTM MS C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 15分にわたって5-95%], tR = 8.4分, 100%純度.
【０４８２】
実施例４３５
５−（２−メチル−４−｛［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化３９３】
0004646628.tif 000446
５−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例４０４、パートＤ）０．２００ｇ（０．７７７ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミン０．１００ｇ（０．７７７ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスをバイアル瓶に入れた。メタノール３．８ｍＬを加え、キャップし、一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２回にわたって過剰に）を加え、気体が発生しなくなるまで撹拌した。反応混合物を５ｇISCO（登録商標）プレロードカラムに直接充填した。プレロードカラムを室温にて減圧オーブン内で乾燥した。１０ｇISCO（登録商標）カラムに通し、（２．０Ｍアンモニア／メタノール）、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出することにより精製した。濃縮後、生成物をジクロロメタン２５ｍＬ中に取り、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物０．１２１ｇ（４２．０％）を得た。
MS ES+ 371.1 (M+H)+, ベースピーク 242.0 (M-C7H14NO)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 7.9分, 100%純度.
【０４８３】
実施例４３６
５−｛４−［（３，３−ジメチルブチルアミノ）メチル］−２−メチルフェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド
【化３９４】
0004646628.tif 000447
５−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例４０４、パートＤ）０．２００ｇ（０．７７７ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブチルアミン０．１００ｇ（０．７７７ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスをバイアル瓶に入れた。メタノール３．８ｍＬを加え、キャップし、一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２回にわたって過剰に）を加え、気体が発生しなくなるまで撹拌した。反応混合物を５ｇISCO（登録商標）プレロードカラムに直接充填した。プレロードカラムを室温にて減圧オーブン内で乾燥した。１０ｇISCO（登録商標）カラムに通し、（２．０Ｍアンモニア／メタノール）、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出することにより精製した。濃縮後、生成物をジクロロメタン２５ｍＬに取り、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物０．１１０ｇ（４１．４％）を得た。
MS ES+ 343.1 (M+H)+, ベースピーク 242.0 (M-C6H14N)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 9.7分, 94.3%純度.
【０４８４】
実施例４３７
５−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド
【化３９５】
0004646628.tif 000448
パートＡ：  ５−（４−ホルミルフェノキシ）ピラジン−２−カルボニトリル
【化３９６】
0004646628.tif 000449
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フェノール（実施例３８８、パートＣ２）１．７０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、５−クロロピラジン−２−カルボニトリル（実施例４０４、パートＡ）１．５０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３．７１ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ２７．０ｍＬおよびイソオクタン１３．４ｍＬに溶解した。１１０℃にて約２．２５時間加熱した。室温まで冷却し、水１００ｍＬでクエンチした。ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶離液を濃縮した後、固体を８８％ギ酸４６ｍＬ中に取り、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈した。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．８８ｇ（７７．７％）を得た。
TOF MS ES+ 225.1 (M)+, HRMS C12H7N3O2として計算値225.0538 (M)+, 実測値225.0527, 時間 0.38分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 11.5分, 100%純度.
【０４８５】
パートＢ：  ５−（４−ホルミルフェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化３９７】
0004646628.tif 000450
５−（４−ホルミルフェノキシ）ピラジン−２−カルボニトリル１．８７ｇ（８．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．５７３ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ２１ｍＬに溶解した。３０％過酸化水素２．４ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２２時間撹拌した。さらに炭酸カリウム０．５７３ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて約２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン２００ｍＬで希釈した。水（１ｘ１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．４７８ｇ（２３．７％）を得た。
TOF MS ES+ 244.1 (M+H)+, HRMS C12H10N3O3として計算値244.0722 (M+H)+, 実測値244.0709, 時間 0.38分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 7.2分, 100%純度.
【０４８６】
パートＣ：  ５−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド
５−（４−ホルミルフェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド０．１５０ｇ（０．６１７ｍｍｏｌ）、３−メチルブチルアミン０．０５３７ｇ（０．６１７ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスをバイアル瓶に入れた。メタノール３．１ｍＬを加え、キャップし、一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２回にわたって過剰に）を加え、気体が発生しなくなるまで撹拌した。反応混合物を５ｇISCO（登録商標）プレロードカラムに直接充填した。カラムを室温にて減圧オーブン内で乾燥した。１０ｇISCO（登録商標）カラムに通し、２．０Ｍアンモニア／メタノール、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出することにより精製し、標記化合物０．０６０６ｇ（３１．２％）を得た。
MS ES+ 315.1 (M+H)+, ベースピーク 228.0 (M-C5H12N)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 8.5分, 96.4%純度.
【０４８７】
実施例４３８
５−（４−｛［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化３９８】
0004646628.tif 000451
５−（４−ホルミルフェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例４３７、パートＢ）０．１５０ｇ（０．６１７ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミン０．０７９７ｇ（０．６１７ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスをバイアル瓶に入れた。メタノール３．１ｍＬを加え、キャップし、一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２回にわたって過剰に）を加え、気体が発生しなくなるまで撹拌した。反応混合物を５ｇISCO（登録商標）プレロードカラムに直接充填した。カラムを室温にて減圧オーブン内で乾燥した。１０ｇISCO（登録商標）カラムに通し、２．０Ｍアンモニア／メタノールおよび酢酸エチルで溶出することにより精製した。濃縮後、生成物をジクロロメタン２５ｍＬに取り、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物０．０８１９ｇ（３７．２％）を得た。
MS ES+ 357.1 (M+H)+, ベースピーク 228.0 (M-C7H14NO)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 7.4分, 100%純度.
【０４８８】
実施例４３９
５−｛４−［（３，３−ジメチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド
【化３９９】
0004646628.tif 000452
５−（４−ホルミルフェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例４３７、パートＢ）０．１５０ｇ（０．６１７ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブチルアミン０．０６２４ｇ（０．６１７ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスをバイアル瓶に入れた。メタノール３．１ｍＬを加え、キャップし、一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムを（２回にわたって過剰に）加え、気体が発生しなくなるまで撹拌した。反応混合物を５ｇISCO（登録商標）プレロードカラムに直接充填した。カラムを室温にて減圧オーブン内で乾燥した。１０ｇISCO（登録商標）カラムに通し、２．０Ｍアンモニア／メタノール、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出することにより精製した。濃縮後、生成物をジクロロメタン２５ｍＬに取り、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物０．０６８７ｇ（３３．８％）を得た。
MS ES+ 329.1 (M+H)+, ベースピーク 228.0 (M-C6H15N)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 9.2分, 100%純度.
【０４８９】
実施例４４０
６−（２−メトキシ−４−｛［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化４００】
0004646628.tif 000453
６−（２−メトキシ−４−｛［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）ニコチンアミド（実施例４２７）０．６１２（１．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍＬに溶解し、メタノール数滴を滴下して透明溶液を形成させた。１．２７Ｍメタンスルホン酸１．２５ｍＬ（１．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに加えた。１０分間撹拌した後、濃縮し、標記化合物０．７４９ｇ（〜１００％）を得た。
TOF MS ES+ 386.2 (M+H)+, HRMS C21H28N3O4として計算値386.2080 (M+H)+, 実測値386.2083, 時間 0.62分; HPLC [Waters XTerraTM MS C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 15分にわたって5-95%], tR = 6.6分, 100%純度.
【０４９０】
実施例４４１
６−（４−ヘキシルアミノメチル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化４０１】
0004646628.tif 000454
実施例４４０と同様の手順を用い、６−（４−ヘキシルアミノメチル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４３２）を用いて標記化合物を得た。
【０４９１】
実施例４４２
６−（２−メトキシ−４−ペンチルアミノメチルフェノキシ）ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化４０２】
0004646628.tif 000455
実施例４４０と同様の手順を用い、６−（２−メトキシ−４−ペンチルアミノメチルフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４２０）を用いて標記化合物を得た。
【０４９２】
実施例４４３
６−（４−ブチルアミノメチル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化４０３】
0004646628.tif 000456
実施例４４０と同様の手順を用い、６−（４−ブチルアミノメチル−２−メトキシフェノキシ）ニコチンアミド（実施例４２６）を用いて標記化合物を得た。
【０４９３】
実施例４４４
６−｛２−メトキシ−４−［（２−ピリジン−３−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化４０４】
0004646628.tif 000457
実施例４４０と同様の手順を用い、６−｛２−メトキシ−４−［（２−ピリジン−３−イルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド（実施例４２５）を用いて標記化合物を得た。
【０４９４】
実施例４４５
６−｛４−［（２−エチルブチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化４０５】
0004646628.tif 000458
実施例４４０と同様の手順を用い、６−｛４−［（２−エチルブチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ニコチンアミド（実施例４２９）を用いて標記化合物を得た。
【０４９５】
実施例４４６
６−｛４−［（３，３−ジメチルブチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化４０６】
0004646628.tif 000459
実施例４４０と同様の手順を用い、６−｛４−［（３，３−ジメチルブチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ニコチンアミド（実施例４２４）を用いて標記化合物を得た。
【０４９６】
実施例４４６Ａ
６−｛２−メトキシ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド  メタンスルホン酸塩
【化４０７】
0004646628.tif 000460
実施例４４０と同様の手順を用い、６−｛２−メトキシ−４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド（実施例４１４、パートＣ）を用いて標記化合物を得た。
【０４９７】
実施例４４７
６−（２−フェネチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
【化４０８】
0004646628.tif 000461
パートＡ：  ７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン
【化４０９】
0004646628.tif 000462
４−ヒドロキシテトラロン５０ｇ（２８４ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸４００ｍＬに溶解し、氷浴中にて２℃まで冷却した。アジ化ナトリウム２４ｇ（３６９ｍｍｏｌ）を５℃以下に温度を維持しながら、３ｇずつ３時間かけて加えた。溶液をさらに１時間撹拌して冷却し、氷浴を取り除くことにより室温まで徐々に昇温させた。溶液を１６時間撹拌した。混合物を粉砕された氷３Ｌに注ぎ、ｐＨ８になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチル４Ｌを加え、３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、白色固体を得た。Biotage（登録商標）75 Sカラム（溶離液 10:1 ヘキサン／酢酸エチル）でクロマトグラフィーし、標記化合物を白色固体２７．３ｇ（理論値の５０％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (br t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 6.89 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.90 (m, 2 H), 2.59 (t, 2 H) 1.83 (m, 2 H).
【０４９８】
パートＢ：  ７−メトキシ−２，３，４，５，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
【化４１０】
0004646628.tif 000463
工程Ａで得られた７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン１０ｇ（５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに窒素雰囲気下加えた。撹拌し、溶液を氷浴中にて０℃まで冷却し、ボラン−ＴＨＦ錯体１５６ｍｌ（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１５６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、溶液を２時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応を１．０Ｎ塩酸溶液でクエンチした。１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを９に調節し、酢酸エチル３００ｍＬを加えた。溶液を抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、黄色油状物を得た。Biotage（登録商標）75 Sカラム（１０％メタノール／ジクロロメタン）でクロマトグラフィーし、標記化合物を白色固体４．２ｇ（理論値の４５％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.00 (d, 1 H), 6.63 (s, 1H), 6.59 (dd, 1 H), 3.69 (s, 2H), 3.67 (s, 3 H), 3.02 (t, 2 H), 2.72 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H). MS (EI) 178.2 m/z (M+1)
【０４９９】
パートＣ：  ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−オール  臭化水素酸塩
【化４１１】
0004646628.tif 000464
上記工程Ｂで得られた生成物４．２ｇ（２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、三臭化ホウ素６７ｍｍｏｌ（６．４ｍＬ）／ジクロロメタン２０ｍＬに窒素雰囲気下−７８℃にて加えた。反応混合物を−７０℃にて２時間撹拌した後、室温にて１６時間撹拌した。透明溶液を−７８℃まで冷却し、メタノール１５ｍＬを注意深く加えた。溶液を濃縮し、茶色固体を得た。固体をメタノール５０ｍＬに溶解し、ジクロロメタン４０ｍＬを加えた。溶液を半分の容積まで濃縮し、ヘキサン４０ｍＬを加えた。再び半分の容積まで濃縮し、酢酸エチル２０ｍＬを加えた。２０ｍＬの容積まで濃縮し、ろ過して白色顆粒状固体４．２ｇ（理論値の４５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.70 (br, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.58 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). MS (ES) 164.1 m/z (M+1).  元素分析 計算値C 49.19, H 5.78, N 5.55; 実測値C 49.48, H 5.78, N 5.55.
【０５００】
パートＤ：  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−オール
【化４１２】
0004646628.tif 000465
上記工程Ｃで得られた生成物６．５０ｇ（２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬと混合し、スラリーを形成させた。トリエチルアミン７９ｍｍｏｌを加え、スラリーを氷浴中にて５℃まで冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、溶液に滴加した。氷浴を取り除き、溶液を室温にて４時間撹拌した。溶液を濃縮し、茶色固体を得た。１：１ジクロロメタン／酢酸エチル溶液４０ｍｌを加え、ろ過した。ろ液を濃縮し、茶色油状物を得、クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）し、白色固体６．３ｇ（理論値の９０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.52 (br m, 2H), 2.72 (br m, 2H), 1.59 (br m, 2H), 1.33 (s, 9H).  13C NMR (DMSO-d6) δ 156.24, 142.99, 129.41, 116.41, 111.57, 78.29, 50.95,49.57, 34.58, 28.02.  元素分析 C15H21NO3として計算値: C, 68.42; H, 8.04; N, 5.32.  実測値: C, 68.54; H, 8.15; N, 5.24.
【０５０１】
パートＥ：  ６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
【化４１３】
0004646628.tif 000466
８０％水素化ナトリウム／鉱油２８．３ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を工程Ｄのベンゾアゼピノール２８．３ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ２．０ｍＬ溶液に加え、室温にて３０分間撹拌した。６−クロロニコチンアミド１４７．８ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温にて一晩撹拌した後、８０℃にて３時間加熱した。反応を水でクエンチし、濃縮した。４０％ジクロロメタン／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０５０２】
上記カップリング生成物をジクロロメタン２．５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２．５ｍＬで室温にて１時間処理した。混合物を濃縮し、メタノールで洗浄した後に２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出したＳＣＸカラムにより精製し、標記化合物１０９．３ｍｇ（２工程で８２％）を得た。
MS ES+ 284.0 (M-H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 6.99分, 100%純度.
【０５０３】
パートＦ：  ６−（２−フェネチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
６−(２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（パートＥ）１１２．９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１０．１ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）および臭化フェネチル８２μＬ（０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２．０ｍＬ中にて混合した。７０〜８０℃にて一晩加熱した。ＤＭＦをキシレンと共沸的に除去した。75:19:6 酢酸エチル／ジクロロメタン／（２．０Ｍアンモニア／メタノール）、次いで60:30:10 酢酸エチル／ヘキサン／（２．０Ｍアンモニア／メタノール）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。0-99% 0.1% TFA/アセトニトリルおよび0.1% TFA/水で溶出した逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物４４．９ｍｇ（工程Ｄで得られた２７％）を得た。
MS ES+ 284.0 (M-H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 9.85分, 100%純度; 元素分析 C24H25N3O2・0.1H2O・0.1MeOHとして計算値: C, 73.75; H, 6.57; N, 10.71.  実測値: C, 73.45; H, 6.62; N, 10.72.
【０５０４】
実施例４４８
６−［２−（３−メチルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド
【化４１４】
0004646628.tif 000467
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）５０．７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４９．５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）および臭化イソアミル３２μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１．０ｍＬ中にて混合した。８０℃にて６時間加熱した。ＳＣＸカラムに通し、メタノールで洗浄した後、２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。溶離液を濃縮し、70:22:8 酢酸エチル／ジクロロメタン／（２．０Ｍアンモニア／メタノール）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物４５．７ｍｇ（７２％）を得た。
MS ES+ 354.0 (M+H)+, HRMS C21H28N3O2として計算値354.2182 (M+H)+, 実測値354.2182, 時間 0.39分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 23分にわたって20-99%], tR = 6.39分, 100%純度; 元素分析 C21H27N3O2・0.2CH2Cl2・0.1MeOHとして計算値: C, 69.59; H, 5.98; N, 11.43.  実測値: C, 69.47; H, 6.25; N, 11.30.
【０５０５】
実施例４４９
６−［２−（３−メチルペンチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド
【化４１５】
0004646628.tif 000468
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）５５．６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５４．２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−メチルペンタン４３μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１．０ｍＬ中にて混合した。８０℃にて一晩加熱した。ＤＭＦをキシレンと共沸的に除去した。70:25:5 酢酸エチル／ジクロロメタン／（２．０Ｍアンモニア／メタノール）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物４３．１ｍｇ（６０％）を得た。
MS ES+ 368.4 (M+H)+, HRMS C22H30N3O2として計算値368.2338 (M+H)+, 実測値368.2330, 時間 0.39分; 元素分析 C22H29N3O2・0.1CH2Cl2・0.1MeOHとして計算値: C, 70.32; H, 7.87; N, 11.08.  実測値: C, 70.05; H, 7.52; N, 11.01.
【０５０６】
実施例４５０
（±）−６−｛４−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化４１６】
0004646628.tif 000469
パートＡ：  （±）−４−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノール
【化４１７】
0004646628.tif 000470
（±）−２−アミノシクロヘキサノール１．５２２７ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．５６ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼン２．０ｍＬ（１３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬ中に混合した。１００℃にて２４時間加熱した。室温まで冷却し、メタノールで洗浄しながらろ過した。濃縮し、ＤＭＦをキシレンと共沸的に除去した。残渣をジクロロメタンおよび水（それぞれ１００ｍＬ）に取った。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブライン（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、50:45:5 酢酸エチル／ジクロロメタン／（２．０Ｍアンモニア／メタノール）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−メトキシフェネチルアミノ）シクロヘキサノール１．３８ｇ（４２％）を得た。
【０５０７】
メトキシエーテル５０５．９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素／ヘプタン４．０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（全１０ｍＬ）中に混合した。混合物を０〜１７℃にて３時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬで０℃にてクエンチした。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬおよびジクロロメタン３０ｍＬ中に取った。形成された沈殿物をジクロロメタンおよび少量のメタノールにより溶解した。激しく振盪した後、層を分離した。有機層を１：１飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／ブライン５０ｍＬで洗浄した。水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）および１０％メタノール／ジクロロメタン（５ｘ）で逆抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、75:15:10 酢酸エチル／ジクロロメタン／（２．０Ｍアンモニア／メタノール）３７５．８ｍｇ（７９％）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS ES+ 236.1 (M+H)+, ES- 234.2 (M-H)-; 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.13 (m, 3H), 0.86 (m, 1H).
【０５０８】
パートＢ：  （±）−６−｛４−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
４−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノール１５２．６ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチンアミド８４．６ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１８６．７ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を３：１ＤＭＦ／トルエン４．０ｍＬ中１６０℃にて２時間加熱した。室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄してろ過した。ろ液を濃縮し、ＤＭＦをキシレンと共沸的に除去した。75:15:10 酢酸エチル／ジクロロメタン／（２．０Ｍアンモニア／メタノール）５６．３ｍｇ（２９％）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS ES+ 356.1 (M+H)+, HRMS C20H26N3O3として計算値356.1974(M+H)+, 実測値356.1966, 時間 0.37分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 1.23分, 100%純度; キラルパックAD 225 nm, 1.0 mL/分における60:40 エタノール／ヘプタン, tR = 5.55分, 50%およびtR = 7.17分, 50%; 元素分析 C20H25N3O3・0.2CH2Cl2・0.2MeOHとして計算値: C, 64.68; H, 6.97; N, 11.09.  実測値: C, 64.46; H, 6.84; N, 11.11.
【０５０９】
実施例４５１
（±）−（シス）−６−｛４−［２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化４１８】
0004646628.tif 000471
パートＡ：  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノン
【化４１９】
0004646628.tif 000472
１，３−シクロヘキサンジオール２５０．９ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中８０％）７１．３ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を新たに蒸留したＴＨＦ５．０ｍＬ中にて３０分間撹拌した。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３２５．５ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（全２．０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌し、ＴＨＦ３．０ｍＬを乳白色溶液に加え、一晩撹拌した。反応をブラインでクエンチし、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。３０％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによりモノシリルエーテル１８５．５ｍｇ（３７％）を得た。
【０５１０】
ＰＣＣ３４４ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）をモノ保護シクロヘキサンジオール１８３．８ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）／無水ジクロロメタン１０ｍＬに室温にて加え、一晩撹拌した。セライト（登録商標）パッドに通し、徹底的にジクロロメタンですすいでろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、２０％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１５０．７ｍｇ（８３％）を得た。
HRMS C12H24O2NaSiとして計算値251.1443 (M+Na)+, 実測値251.1432, 時間 0.43分; IR (cm-1) 1711 (C=O).
【０５１１】
パートＢ：  ６−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化４２０】
0004646628.tif 000473
［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５３４．３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱油中８０％）７８．０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）で無水ＤＭＦ１０ｍＬ中、室温にて３０分間処理した。６−クロロニコチンアミド３４３．８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて一晩加熱した。反応を水でクエンチし、共沸としてＤＭＦを除去するためにキシレンを用いて濃縮し、乾燥した。残渣をメタノール中にて懸濁させ、メタノールおよびジクロロメタンで徹底的にすすいでろ過した。ろ液を濃縮し、75:15:10 酢酸エチル／ジクロロメタン／（２．０Ｍアンモニア／メタノール）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＢＯＣ基を１：１ＴＦＡ／ジクロロメタン１６ｍＬで室温にて一晩脱保護した。濃縮し、メタノールで洗浄した後に２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出したＳＣＸカラムにより精製した。
MS ES+ 297.9 (M+H+K)+, HRMS C14H16N3O2として計算値258.1243 (M+H)+, 実測値258.1235, 時間 0.40分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-95%], tR = 6.93分, 100%純度.
【０５１２】
パートＣ：  （±）−（シス）−および（トランス）−６−（４−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）シクロヘキシルアミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド
【化４２１】
0004646628.tif 000474
６−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ニコチンアミド１２１．４ｍｇ（０．４７２ｍｍｏｌ）をメタノール０．４８ｍＬおよびジクロロエタン１．０ｍＬに溶解した。３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノン１５１ｍｇ（０．６６１ｍｍｏｌ）／ジクロロエタン２．０ｍＬを加えた。混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１４０ｍｇ（０．６６１ｍｍｏｌ）／ジクロロエタン１．３ｍＬ溶液に加えた。１０分後、酢酸２７μＬ（０．４７２ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を一晩撹拌した。反応を１．０Ｎ水酸化ナトリウム４．０ｍＬでクエンチし、混合物をジエチルエーテル３０ｍＬに取った。層を分離し、水層をジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン４０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。55:40:5 酢酸エチル／ジクロロメタン／（２．０Ｍアンモニア／メタノール）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物のジアステレオマー混合物１４４．７ｍｇ（６５％）を得、これは５〜１０％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーを繰り返すことにより分離可能である。
MS ES+ 470.1 (M+H)+, ES- 468.2 (M-H)-.
【０５１３】
パートＤ：  （±）−（シス）−６−｛４−［２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
（±）−（シス）−６−（４−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリルオキシ）シクロヘキシルアミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド５６．８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ１．０ｍＬを１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）／ＴＨＦ０．５当量で１時間処理した。さらに１．０Ｍ ＴＢＡＦ０．５当量を加え、４時間撹拌した。１．０Ｍ ＴＢＡＦ１．０当量を加え、２．５日撹拌した。濃縮し、１０％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーを繰り返し、標記化合物２９．９ｍｇ（７０％）を得た。
MS ES+ 356.0 (M+H)+, HRMS C21H28N3O2として計算値356.1974 (M+H)+, 実測値356.1965, 時間 0.41分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-99%], tR = 7.11分, 100%純度; 元素分析 C20H25N3O3・0.4CH2Cl2・0.4MeOHとして計算値: C, 62.11; H, 6.87; N, 10.45.  実測値: C, 61.95; H, 6.88; N, 10.36.
【０５１４】
実施例４５２
（±）−（トランス）−６−｛４−［２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化４２２】
0004646628.tif 000475
（±）−（トランス）−６−（４−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリルオキシ）シクロヘキシルアミノ］エチル｝フェノキシ）ニコチンアミド（実施例４５１、パートＣ）６３．３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ１．０ｍＬを１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）／ＴＨＦ０．５当量で１時間処理した。さらに１．０Ｍ ＴＢＡＦ０．５当量を加え、４時間撹拌した。１．０Ｍ ＴＢＡＦ１．０当量を加え、９日間撹拌した。さらに１．０Ｍ ＴＢＡＦ１．０当量を加え、４日間撹拌した。濃縮し、混合物をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン（それぞれ２０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン２０ｍＬで逆抽出した。２回の水洗液を濃縮し、１５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物４２．１ｍｇ（８８％）を得た。
MS ES+ 356.4 (M+H)+, HRMS C21H28N3O2として計算値356.1974 (M+H)+, 実測値356.1979, 時間 0.41分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分における0.1%ＴＦＡ／水中、0.1%ＴＦＡ／アセトニトリル, 19分にわたって5-99%], tR = 7.11分, 100%純度.
【０５１５】
実施例４５３
（±）−６−｛４−［２−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化４２３】
0004646628.tif 000476
パートＡ：  （±）−（トランス）−４−［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］シクロヘキサノール
【化４２４】
0004646628.tif 000477
（±）−（トランス）−４−アミノシクロヘキサノール６０７ｍ（５．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４．３００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼン０．８ｍＬの混合物をＤＭＦ１０ｍＬ中１００℃にて１９時間加熱した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬでクエンチした。ｐＨをアルカリ性に調節し、濃縮して乾燥した。残渣を50:40:10 酢酸エチル／ジクロロメタン／（２．０Ｍアンモニア／メタノール）中にて懸濁させ、１時間激しく撹拌した。上澄みをデカンテーションした。残渣を10:90（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタン中にて３０分間懸濁させ、ろ過した。有機層を集め、濃縮し、75:15:10 酢酸エチル／ジクロロメタン／（２．０Ｍアンモニア／メタノール）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２５８．３ｍｇ（２０％）を得た。
MS ES+ 250.0 (M+H)+, HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって30-99%], tR = 1.96分, 100%純度.
【０５１６】
パートＢ：  （±）−６−｛４−［２−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
１．０Ｍ三臭化ホウ素／ヘプタン１．３５ｍＬ（１．３５ｍｍｏｌ）を（±）−（トランス）−４−［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］シクロヘキサノール（パートＡ）１５３．２ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５．０ｍＬ懸濁液に０℃にて滴加した。化合物が析出したとき、ジクロロメタン１．０ｍＬをさらに加えた。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、室温にて２時間撹拌した。反応を水５滴でクエンチし、濃縮した。残渣をメタノールで洗浄した後に２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出したＳＣＸカラムで精製し、（±）−（トランス）−４−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）エチル］フェノール１２１．２ｍｇを得た。
【０５１７】
フェノール１２１．２ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチンアミド１２１．０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２１３．５ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を３：１ＤＭＦ／トルエン６．０ｍＬ中１６５℃にて３時間加熱した。反応を少量の水でクエンチし、ＤＭＦを共沸的に除去するためにキシレンを用いて濃縮し、乾燥した。残渣をメタノールに溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、75:15:10 酢酸エチル／ジクロロメタン／（２．０Ｍアンモニア／メタノール）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物７９．１ｍｇ（４３％）を得た。
MS ES+ 356.0 (M+H)+, HRMS C20H26N3O3として計算値356.1974 (M+H)+, 実測値356.1959, 時間 0.34分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって5-95%], tR = 5.81分, 100%純度.
【０５１８】
実施例４５４
（±）−６−｛４−［２−（（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化４２５】
0004646628.tif 000478
パートＡ：  ４−［２−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）エチル］フェノール
【化４２６】
0004646628.tif 000479
酸化シクロペンタン４８２．０ｍｇ（５．７３ｍｍｏｌ）およびチラミン９４３．２ｍｇ（６．８８ｍｍｏｌ）の混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍＬ中、室温にて６４時間、４５〜５５℃にて６時間および１００℃にて１８時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬでクエンチし、これを酢酸エチル５０ｍＬ中に取った。振盪後、層を分離した。有機層を水およびブライン（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン、酢酸エチルおよびジクロロメタン（それぞれ５０ｍＬ）で逆抽出した。集めた水層のｐＨをアルカリ性に調節し、濃縮した。残渣を10:40:50 （２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタン／酢酸エチル中にて懸濁させ、上澄みをデカンテーションした。得られた固体を水に溶解し、10:40:50 （２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタン／酢酸エチル１００ｍＬおよび10:90 （２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンで抽出した。すべての有機層を集め、濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解し、10:40:50 （２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタン／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を１：３シス／トランス異性体混合物５６６ｍｇ（４５％）として得た。
MS ES+ 222.0 (M+H)+, HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって5-95%], tR = 4.72分, 76%および6.52分, 24%.
【０５１９】
パートＢ：  （±）−６−｛４−［２−（（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
４−［２−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）エチル］フェノール２１０．５ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３９５ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチンアミド２２３．４ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１：３トルエン／ＤＭＦ６ｍＬ中、水をトルエンと共沸的に除去しながら、１６５℃にて２時間加熱した。ＤＭＦをキシレンと共沸的に除去し、残渣を水５０ｍＬおよび１０％メタノール／ジクロロメタン５０ｍＬに取った。振盪し、層を分離した。水層を１０％メタノール／ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）および１０％メタノール／酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ＴＬＣによりまだ生成物を含む水層を濃縮し、乾燥し、生成物をメタノールで抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、上記の有機濃縮物と混合した。濃縮し、メタノールに再溶解させ、硫酸ナトリウムパッドに通してろ過した。濃縮し、10:15:75 （２．０Ｍアンモニア／メタノール）／ジクロロメタン／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１３７．４ｍｇを回収された出発フェノールの（シス）−異性体５９．０ｍｇとともに得た。
MS ES+ 342.0 (M+H)+, HRMS C19H24N3O3として計算値342.1818 (M+H)+, 実測値342.1812, 時間 0.34分; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), 1.0 mL/分におけるアセトニトリル／0.01%濃塩酸を含む水, 19分にわたって5-95%], tR = 16.76分, 100%純度; 元素分析 C19H23N3O3・0.1CH2Cl2・0.1EtOAcとして計算値: C, 65.29; H, 6.74; N, 11.71.  実測値: C, 65.35; H, 6.61; N, 11.98.
【０５２０】
実施例４５５
４−［５−（フェネチルアミノ−メチル）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミド  二塩酸塩
【化４２７】
0004646628.tif 000480
工程１
４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４２８】
0004646628.tif 000481
６−クロロ−ニコチノニトリル１．０ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアミド１．０９ｇ（７．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．４９ｇ（１０．８３ｍｍｏｌ）をトルエン８ｍＬ中にて混合した。ＤＭＡ２４ｍＬを反応混合物に加えた。反応混合物を１２０℃にて１．５時間加熱した。反応混合物を放置し、室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ、水で洗浄して沈殿物をろ過した。固体を減圧乾燥し、標記化合物１．６３ｇ（９４％）を得た。
【０５２１】
工程２
４−（５−アミノメチル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４２９】
0004646628.tif 000482
４−（５-シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド２０２ｍｇ（０．８４４ｍｍｏｌ）、５％パラジウム／カーボン８０ｍｇおよび濃塩酸０．４２３ｍＬをＴＨＦ４ｍＬおよびエタノール４ｍＬ中にて混合した。反応を水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温にて一晩行った。水酸化ナトリウム（５Ｎ）２ｍＬを加え、反応混合物をセライト（登録商標）に通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を水５ｍＬで洗浄し、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、２Ｍアンモニア／メタノールで溶出したＳＣＸカラムに通して精製した。フラクションを濃縮し、標記化合物７４ｍｇ（３６％）を得た。
【０５２２】
工程３
工程２で得られた４−（５−アミノメチル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド７０ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）、メタノール１．８ｍＬ、オルトギ酸トリメチル１．２ｍＬおよびフェネチルアルデヒド０．０３４ｍＬ（０．２８８ｍＬ）を混合した。室温にて４時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム１３ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌した。アンモニア（メタノール中２．０Ｍ）を用いたＳＣＸカラムに通して精製し、遊離塩基２０ｍｇ（２０％）を得た。化合物をエーテル１ｍＬおよび塩酸（エーテル中１Ｍ）で集めた。トリチュレーションし、ろ過し、標記化合物２４ｍｇを得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 348.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 2.1 Hz, 8.6 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 5H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.18-5.72 (bm, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85-1.51 (bs, 1H).
【０５２３】
実施例４５６
４−｛５−［（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
【化４３０】
0004646628.tif 000483
実施例４５５工程３と同様の方法を用い、３−トリフルオロ−ベンズアルデヒド０．０４５ｍＬ（０．３３９ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物１０６ｍｇ（８５％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 401.9 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97-7.93 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 2.4 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.66 (s, 2H).
【０５２４】
実施例４５７
４−｛５−［（３−フェニル−プロピルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
【化４３１】
0004646628.tif 000484
実施例４５５工程３と同様の方法を用い、３−フェニル−プロピル−アルデヒド０．０４５ｍＬ（０．３３９ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物４５ｍｇ（４１％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 361.9 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 2.5 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.17-7.11 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.69 (クインテット, J = 7.6 Hz, 2H).
【０５２５】
実施例４５８
４−｛５−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
【化４３２】
0004646628.tif 000485
実施例４５５工程３と同様の方法を用い、４−フルオロ−ベンズアルデヒド０．０３６ｍＬ（０．３３９ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物９７ｍｇ（９０％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 351.9 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 2.5 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.63 (s, 2H).
【０５２６】
実施例４５９
４−［５−（イソブチルアミノ−メチル）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミド
【化４３３】
0004646628.tif 000486
実施例４５５工程３と同様の方法を用い、イソブチルアルデヒド０．０３１ｍＬ（０．３３９ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物７１ｍｇ（７７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 300.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.64 (セプテット, J = 6.6 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
【０５２７】
実施例４６０
４−｛５−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
【化４３４】
0004646628.tif 000487
実施例４５５工程３と同様の方法を用い、３，３−ジメチル−ブチルアルデヒド０．０６２ｍＬ（０．４９３ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物１１１ｍｇ（８２％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 327.9 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.46 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.98 (bs, 1H), 1.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H).
【０５２８】
実施例４６１
４−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
【化４３５】
0004646628.tif 000488
実施例４５５工程３と同様の方法を用い、３−メチル−ブチルアルデヒド０．０５３ｍＬ（０．４９３ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物１０２ｍｇ（７９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 313.9 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 2.5 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02 (bs, 1H), 1.59 (セプテット, J = 6.7 Hz, 1H), 1.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０５２９】
実施例４６２
４−｛５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
【化４３６】
0004646628.tif 000489
工程１
４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４３７】
0004646628.tif 000490
４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド５０１ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬ中０℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０Ｍ）４．２ｍＬを滴下して混合した。反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、一晩撹拌した。ろ過し、クロロホルム／イソプロパノール（３：１）１０ｍＬに再溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｎ）７ｍＬで洗浄した。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧乾燥して４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド３１２ｍｇ（６２％）を得た。
【０５３０】
工程２
実施例４５５工程３と同様の方法を用い、２−チオフェン−２−イル−エチルアミン０．０２７ｍＬ（０．２２７ｍｍｏｌ）および工程１（上記）で得られた４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド５８ｍｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物２３ｍｇ（２７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 353.9 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 2.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.27 (dd, J = 1.0 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 3.5 Hz, 5.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.68 (S, 2H), 2.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (bs, N-H).
【０５３１】
実施例４６３
４−（５−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４３８】
0004646628.tif 000491
実施例４６２工程２と同様の方法を用い、３−フルオロ−フェニル）エチルアミン０．０２６ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物１４ｍｇ（１８％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 365.9 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.06 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05-6.93 (m, 5H), 3.67 (s, 2H), 2.76-2.64 (m, 4H).
【０５３２】
実施例４６４
４−（５−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４３９】
0004646628.tif 000492
実施例４６２工程２と同様の方法を用い、２−メトキシ−フェニル−エチルアミン０．０３３ｍＬ（０．２２３ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物４８ｍｇ（５７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 377.9 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.17-7.09 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.71-2.60 (m, 4H), 2.16 (bs, N-H).
【０５３３】
実施例４６５
４−（５−｛［２−（２−クロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４４０】
0004646628.tif 000493
実施例４６２工程２と同様の方法を用い、２−クロロ−フェニル）エチルアミン０．０２８ｍＬ（０．１９８ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物４２ｍｇ（５５％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 381.8 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.06 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (bs, N-H).
【０５３４】
実施例４６６
（＋）−４−［５−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミド
【化４４１】
0004646628.tif 000494
工程１
４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４４２】
0004646628.tif 000495
４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド５０１ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬ中０℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０Ｍ）４．２ｍＬを滴下して混合した。反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、一晩撹拌した。ろ過し、クロロホルム／イソプロパノール（３：１）１０ｍＬに再溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｎ）７ｍＬで洗浄した。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧乾燥して４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド３１２ｍｇ（６２％）を得た。
【０５３５】
工程２
４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド１００ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）、（＋）−３−フェニル−ピロリジン７８ｍｇ（０．３１８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１０１ｍｇ（０．４７７ｍｍｏｌ）、酢酸０．０１８ｍＬ（０．３１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬ中にて混合した。室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＳＣＸカラムに注ぎ、アンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出した後、クロマトグラフィー［ジクロロメタン：アンモニア（メタノール中２．０Ｍ）  ２０：１］して標記化合物４３ｍｇ（３６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 373.9 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.27-7.24 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 13.1 Hz, 19.5 Hz, 2H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.88 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H).
【０５３６】
実施例４６７
４−｛５−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
【化４４３】
0004646628.tif 000496
実施例４６２の手順に従い、対応するアミンを用いて標記化合物を製造した。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 327.9 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.46 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.98 (bs, 1H), 1.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H).
【０５３７】
（削除）
【０５３８】
実施例４６９
４−｛３−クロロ−５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
【化４４５】
0004646628.tif 000497
工程１
５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化４４６】
0004646628.tif 000498
（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）メタノール３．０５ｇ（１７．１１ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン３７．２ｇ（４２７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬ中にて混合した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）に通し、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄してろ過した。ろ液を濃縮し、減圧乾燥して標記化合物１．４４ｇ（４８％）を得た。
【０５３９】
工程２
４−（３−クロロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４４７】
0004646628.tif 000499
５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド１．３７ｇ（７．８０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−ベンズアミド１．１８ｇ（８．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．６２ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬおよびＤＭＡ３０ｍＬ中にて混合した。反応混合物を１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル１００ｍＬで抽出した。有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機相抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物１．０９ｇ（５１％）を得た。
【０５４０】
工程３
実施例４６０と同様の方法を用い、４−（３−クロロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド１１４ｍｇ（０．４１２ｍｍｏｌ）および２−チオフェン−２−イル−エチルアミン０．０４８ｍＬ（０．４１２ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物５７ｍｇ（３６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 387.9 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.37 (bs, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 1.2 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.26-3.11 (m, 4H).
【０５４１】
実施例４７０
４−（３−クロロ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４４８】
0004646628.tif 000500
実施例４６２と同様の方法を用い、４−（３−クロロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド１０１ｍｇ（０．３６５ｍｍｏｌ）および２−（３−クロロ−フェニル）エチルアミン０．０５６ｍＬ（０．４０２ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物５７ｍｇ（３６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 415.9 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.12 (bs, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (bs, 1H).
【０５４２】
実施例４７１〜４７４のための一般的手順
アミン１当量、５％酢酸／メタノール中のアルデヒド１．５当量（０．２Ｍ）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５当量を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応はエレクトロスプレーＭＳまたはＴＬＣによりモニターすることができる。酢酸エチルを反応混合物に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して残渣を得、これをクロロホルム／エタノール／水酸化アンモニウム（９４．５／５／０．５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固体として得た。
【０５４３】
実施例４７１
６−［２−フルオロ−４−（（３−メチル−ブチル）ペンチルアミノメチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化４４９】
0004646628.tif 000501
上記のようなＮ−ペンチル−Ｎ−３−メチルブチルアミンおよび６−（２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）ニコチンアミドの還元的アミノ化により、標記化合物を８６％収率にて得た。
1H NMR (CHCl3-d3) δ: 8.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.28-7.10 (m, 3H), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.21 (bs, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.42 (dt, 4H, J = 8.7 Hz), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 6H), 0.86 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (d, 6H, J = 6.5 Hz).
13C NMR (CHCl3-d3) δ: 167.6, 165.5, 156.4, 153.1, 147.4, 139.7, 124.8, 123.5, 117.3, 117.1, 111.0, 58.2, 54.2, 52.3, 36.3, 30.0, 27.0, 26.6, 23.1, 23.0, 14.5.
MS (エレクトロスプレー): 402.2 (M++1).
【０５４４】
実施例４７２
６−［２−フルオロ−４−（（３−メチル−ブチルプロピルアミノ）メチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化４５０】
0004646628.tif 000502
６−［２−フルオロ−４−（（３−メチル−ブチル）アミノメチル）フェノキシ］ニコチンアミドのプロパンアルデヒドとの還元的アミノ化により、標記化合物を８６％収率にて製造した。
1H NMR (CHCl3-d3) δ: 8.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.28-7.10 (m, 3H), 7.02 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.24 (bs, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (d, 6H, J = 6.5 Hz).
13C NMR (CHCl3-d3) δ: 167.6, 165.5, 156.4, 153.1, 147.5, 139.7, 124.8, 123.5, 117.3, 117.1, 111.0, 58.2, 56.3, 52.3, 36.3, 26.6, 23.1, 20.6, 12.3.
MS (エレクトロスプレー): 374.2 (M++1).
【０５４５】
実施例４７３
６−［４−ビス−（（３−メチル−ブチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェノキシ］ニコチンアミド
【化４５１】
0004646628.tif 000503
６−［２−フルオロ−４−（（３−メチル−ブチル）アミノメチル）フェノキシ］ニコチンアミドの３−メチルブタンアルデヒドとの還元的アミノ化により、標記化合物を８０％収率にて製造した。
1H NMR (CHCl3-d3) δ: 8.55 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.28-7.10 (m, 3H), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.25 (bs, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.44 (t, 4H, J = 7.3 Hz), 1.58 (sept, 2H, J = 7.3 Hz), 1.35 (dt, 4H, J = 7.3 Hz), 0.85 (dd, 6H, J = 6.7 Hz).
13C NMR (CHCl3-d3) δ: 167.6, 165.5, 156.4, 153.1, 147.5, 139.7, 124.8, 123.5, 117.4, 117.1, 111.0, 58.2, 52.3, 36.3, 26.6, 23.1.
MS (エレクトロスプレー): 402.2 (M++1).
【０５４６】
実施例４７４
６−［４−１−（２−チオフェン−２−イルエチルアミノエチル）フェノキシ]ニコチンアミド
【化４５２】
0004646628.tif 000504
工程１
（４−アセチル−フェノキシ）ニコチンアミド
【化４５３】
0004646628.tif 000505
４−ヒドロキシアセトフェノン１当量、６−クロロニコチンアミド１当量および炭酸カリウム１．４当量／無水ＤＭＦ（０．４Ｍ）を窒素雰囲気下１５０℃にて２．５日間加熱した。室温まで冷却した後、トルエンを加え、溶媒を留去した。残渣を水／酢酸エチルで分液した。水層を酢酸エチルで徹底的に抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した（トルエンをＤＭＦ留去を補助するために加えた）。粗製の混合物を酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール中２Ｍアンモニア（１２：７：１）を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、２０％収率にて精製した。
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.63 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.06 and 7.25 (AA'BB'系, 4H), 7.10 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 2.61 (s, 3H)
13C NMR (MeOH-d4) δ: 196.2, 165.1, 163.4, 156.8, 146.9, 139.2, 132.9, 129.7, 125.3, 120.6, 110.8, 26.1
MS (エレクトロスプレー): 257.0 (M++1).
【０５４７】
工程２
ケトン（工程１）１当量および２−チオフェン−２−イルエチルアミン１．５当量のＴＨＦ（０．０４Ｍ）中での混合物に、チタンテトライソプロポキシド（titanium tetraisopropoxide）２当量を０℃にて加え、得られた溶液を窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。次の日、四塩化チタン（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液）２当量を加え、反応混合物を２．５時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム２当量を加え、さらに２時間撹拌を続けた。反応はエレクトロスプレーＭＳによりモニターすることができる。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。反応混合物をろ別し、ろ液の溶媒を留去して残渣を得、これをＳＣＸにより精製した。定量的収率。
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 3H), 7.00-6.75 (m, 3H), 3.82 (q, 1H, J = 7.5 Hz), 2.95 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 7.5 Hz).
13C NMR (MeOH-d4) δ: 167.2, 164.7, 151.6, 146.4, 146.3, 140.9, 138.4, 126.9, 125.5, 123.7, 122.1, 120.0, 109.5, 56.2, 36.0, 28.3, 21.4.
MS (エレクトロスプレー): 368.2 (M++1).
【０５４８】
実施例４７５〜４８０のための中間体
中間体１
【化４５４】
0004646628.tif 000506
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド２ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）、ニトロメタン４．６８ｇ（７６．６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム３．９３ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｍＬに溶解し、反応混合物を１１０℃にて加熱した。３．５時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル（６０：３５：５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物１．２６ｇ（４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.90 (d, 1H, J= 13.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J= 13.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.09 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 5.92 (s, 1H),
【０５４９】
中間体２
【化４５５】
0004646628.tif 000507
水素化アルミニウムリチウム０．３２５ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３０ｍＬ溶液に、０℃にて三塩化アルミニウム１．１４ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、中間体１（０．５７ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ１５ｍＬを滴加し、反応物を１８時間撹拌した。水１００ｍＬおよび５Ｎ塩酸１０ｍＬを加え、反応混合物をｎ−ブタノール：トルエン（３：１）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより、標記化合物３３５ｍｇ（６８％）を得た。
MS (APCI): (M++1), 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 7.14 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 2.86 (d, 1H, J= 7.48, 7.05 Hz), 2.69 (t, 1H, J= 7.48, 7.05 Hz), 2.59 (d, 1H, J= 7.48, 7.05 Hz), 2.50 (d, 1H, J= 7.48, 7.05 Hz).
【０５５０】
中間体３
【化４５６】
0004646628.tif 000508
中間体２（４００ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬ溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート５５７ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム２３４ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで分液した。有機層を分離し、１Ｍクエン酸およびブラインで洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。５〜１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物４３０ｍｇ（６８％）を得た。
MS (APCI): (M++1-Boc基), 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.14 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 6.99 (dd, 1H, J= 8.3, 1.9 Hz), 6.94 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 3.32 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 1.43 (s, 9H).
【０５５１】
中間体４
【化４５７】
0004646628.tif 000509
中間体３（７００ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル３９２ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム１１３ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで分液した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。０〜１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物８９５ｍｇ（９３％）を得た。
MS (APCI): (M++1-Boc基) 274, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.42 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.94 (dd, 1H, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.08-7.25 (m, 3H), 4.61 (bs, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J= 6.84Hz), 1.43 (s, 9H).
【０５５２】
中間体５
【化４５８】
0004646628.tif 000510
中間体４（８７５ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、炭酸カリウム１６１ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加えた後、３０％過酸化水素溶液１０ｍｌを加え、反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで分液した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物８２７ｍｇ（９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.55 (bs, 1H), 8.21 (dd, 1H, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.32 (bs, 1H), 7.16 (bs, 2H), 7.04 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 4.63 (bs, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J= 6.84Hz), 1.44 (s, 9H).
【０５５３】
中間体６
【化４５９】
0004646628.tif 000511
中間体５（８２７ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）の２５％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物５８７ｍｇ（９５％）を得た。
MS (APCI): (M++1) 292.  1H-NMR (MeOH (d-4)を含むCDCl3, 400 MHz): 8.49 (d, 1H, J= 2.4Hz), 8.21 (dd, 1H, J= 8.3, 2.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.11 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 2.92 (t, 2H, J= 6.9Hz), 2.72 (t, 2H, J= 6.8Hz).
【０５５４】
実施例４７５
６−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−クロロ−フェノキシ］ニコチンアミド
【化４６０】
0004646628.tif 000512
中間体６（１００ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド４３５ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）を、１８時間撹拌しながらメタノール５ｍＬに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム２９．４ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに４時間続けた。水素化ホウ素ナトリウムを酢酸数滴で中和し、反応混合物を直接、精製用２ｇＳＣＸカラムに充填し、標記化合物１０３ｍｇ（７９％）を得た。
MS (APCI): (M++1, M++3) 382, 384.  1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.53 (d, 1H, J= 2.44Hz), 8.19 (dd, 1H, J= 8.3, 2.4 Hz), 7.29-7.33 (m, 6H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.83 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.83 (m, 2H). ** HPLC純度: 94%, ** HPLC保持時間: 1.745分.
【０５５５】
実施例４７５の合成のために述べた方法により、次の化合物を製造した。
【表５３】
0004646628.tif 000513
【表５４】
0004646628.tif 000514
【０５５６】
実施例４８１〜４８２のための中間体
中間体１
【化４６１】
0004646628.tif 000515
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−１−ブチルアミン５６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を３Åモレキュラーシーブスを含むメタノール２ｍＬに溶解した。１８時間後、水素化ホウ素ナトリウム４１ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに４時間続けた。反応を酢酸数滴を加えることによりクエンチし、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物５０ｍｇ（３７．６％）を得た。
MS (APCI): (M++1) 242, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.29 (d, 1H, J= 1.95 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 8.3, 1.95 Hz ), 6.87 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.72 (s, 2H), 2.67 (t, 2H, J= 8.3 Hz), 1.48 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 0.89 (s, 9H).
【０５５７】
中間体２
【化４６２】
0004646628.tif 000516
中間体１（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート５６．５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム２６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで分液した。有機層を分離し、１Ｍクエン酸およびブラインで洗浄し、これを硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。０〜５％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物３４ｍｇ（４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.21 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.52 (s, 1H), 4.31 (bs, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.56 (m, 11H), 0.85 (s, 9H).
【０５５８】
中間体３
【化４６３】
0004646628.tif 000517
中間体２（１１０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル４９ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム１４．２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで分液した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。０〜５％酢酸エチル／（６０：４０ヘキサン：ジクロロメタン）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物２３ｍｇ（１６％）を得た。
MS (APCI): (M++1-Boc基) 344, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.42 (dd, 1H, J = 2.2, 0.88 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.37, 2.2 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.40 (bs, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.48 (bs, 11H), 0.89 (s, 9H).
【０５５９】
中間体４
【化４６４】
0004646628.tif 000518
中間体３（２４４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５ｍＬ溶液に、炭酸カリウム３８ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた後、３０％過酸化水素溶液２ｍＬを加え、反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで分液した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物２１８ｍｇ（８６％）を得た。
MS (APCI): (M++1-Boc基) 362.
【０５６０】
実施例４８１
６−｛２−クロロ−４−［（３，３−ジメチルブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化４６５】
0004646628.tif 000519
中間体４（２１８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ジクロロメタン２．５ｍＬ溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィー、次いで５〜１０％（２Ｎアンモニア／メタノール）／ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物１５１ｍｇ（８８％）を得た。
MS (APCI): (M++1) 362, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.53 (d, 1H, J = 2.64 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.8, 2.64 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 8.36, 2.2 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 9.24 Hz), 5.93 (vbs, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.91 (s, 9H).  純度: 94.2%, 保持時間: 1.802分.
【０５６１】
次の化合物もまた、実施例４８１の化合物の合成について記載の方法により製造することができる。
【表５５】
0004646628.tif 000520
【０５６２】
実施例４８３
３−ブロモ−４−｛５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド二塩酸塩
【化４６６】
0004646628.tif 000521
工程１
６−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化４６７】
0004646628.tif 000522
６−クロロ−ニコチノ−ニトリル１．００ｇ（７．２１ｍｍｏｌ）およびトルエン２４ｍＬを混合した。得られた溶液を０℃にて冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ）７．５８ｍＬ（７．５８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた赤色溶液を０℃にて１時間撹拌した。次いでメタノール２ｍＬを加えた後、硫酸（２．０Ｍ水溶液）６ｍＬを加えた。室温にて１時間撹拌した。クロロホルム：イソプロパノール（３／１）１５ｍＬを加え、ロシェル塩溶液２０ｍＬ、次いで炭酸水素ナトリウム２０ｍＬおよびブラインで洗浄した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １０％）により精製し、標記化合物５３０ｍｇ（６２％）を得た。
【０５６３】
工程２
３−ブロモ−４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化４６８】
0004646628.tif 000523
６−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド１．００ｇ（７．０９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル１．４８ｇ（７．８０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド４０ｍＬ中にて混合した。Add 炭酸カリウム１．４７ｇ（１０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１３０℃にて２時間撹拌し、加熱した。反応物を室温まで冷却し、水に注いだ。形成された沈殿物をろ過し、水で洗浄し、標記化合物１．５５ｇ（７２％）を得た。
【０５６４】
工程３
３−ブロモ−４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４６９】
0004646628.tif 000524
３−ブロモ−４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル１．６０ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３６５ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ４０ｍＬ中にて混合した。反応混合物を０℃にて冷却した。過酸化水素１．５９ｍＬ（５．２８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温にて２時間撹拌した。水に注ぎ、撹拌しながらトリチュレーションし、白色固体とした。この白色固体をろ過し、標記化合物８５２ｍｇ（８２％）を得た。
【０５６５】
工程４
実施例４６２と同様の方法を用い、２−チオフェン−２−イルエチルアミンおよび３−ブロモ−４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（工程３）を用いて標記化合物２２０ｍｇ（９２％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 433.9 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3.2 Hz, 5.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.14 (bs, 1H), 5.87 (bs, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
【０５６６】
実施例４８４
３−ブロモ−４−（５−ペンチルアミノメチル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４７０】
0004646628.tif 000525
実施例４６２と同様の方法を用い、ペンチルアミンおよび実施例４８３工程３のベンズアミドを用いて標記化合物１５８ｍｇ（６５％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 394.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (bs, 1H), 6.34 (bs, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.52-1.44 (m, 3H), 1.31-1.25 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５６７】
実施例４８５
３−ブロモ−４−｛５−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
【化４７１】
0004646628.tif 000526
実施例４６２と同様の方法を用い、シクロヘキシルメチルアミンおよび実施例４８３工程３のベンズアミドを用いて標記化合物１６８ｍｇ（６６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 408.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.19 (s, 1H), 8.07 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04 (bs, 1H), 1.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H).
【０５６８】
実施例４８６
３−ブロモ−４−｛５−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド
【化４７２】
0004646628.tif 000527
実施例４６２と同様の方法を用い、シクロヘキシルメチルアミンおよび実施例４８３工程３のベンズアミドを用いて標記化合物２０９ｍｇ（８０％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 418.2 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.18 (s, 1H), 8.07 (bs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.28 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.76-1.57 (m, 5H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.22-1.06 (m, 3H), 0.88-0.77 (m, 2H).
【０５６９】
実施例４８７
３−メトキシ−４−（５−ペンチルアミノメチル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４７３】
0004646628.tif 000528
工程１
４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−ベンゾニトリル
【化４７４】
0004646628.tif 000529
実施例４８３（工程２）と同様の方法を用い、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリル１．１８ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物１．７１ｇ（９４％）を得た。
【０５７０】
工程２
４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−ベンズアミド
【化４７５】
0004646628.tif 000530
実施例４８３（工程３）と同様の方法を用い、４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−ベンゾニトリル１．７１ｇ（６．７４ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物１．１０７ｇ（６０％）を得た。
【０５７１】
工程３
実施例４６２と同様の方法を用い、ペンチルアミンおよび工程２のベンズアミドを用いて標記化合物１７４ｍｇ（６９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 344.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.1 Hz, 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.7 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (bs, 1H), 6.25 (bs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51-1.43 (m, 3H), 1.31-1.24 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５７２】
実施例４８８
４−｛５−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝−３−メトキシ−ベンズアミド
【化４７６】
0004646628.tif 000531
実施例４６２と同様の方法を用い、３，３−ジメチルブチルアミンおよび実施例４８７工程２のベンズアミドを用いて標記化合物１７０ｍｇ（６５％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 358.3 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 7.98 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.45 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H).
【０５７３】
実施例４８９
３−メトキシ−４−｛５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝ベンズアミド二塩酸塩
【化４７７】
0004646628.tif 000532
実施例４６２と同様の方法を用い、２−チオフェン−２−イルエチルアミンおよび実施例４８９工程２のベンズアミドを用いて標記化合物１８８ｍｇ（６７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 384.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (bs, 1H), 6.42 (bs, 1H), 3.79-3.71 (m, 5H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H).
【０５７４】
実施例４９０
４−｛５−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）メチル］ピリジン−２−イルオキシ｝−３−メトキシ−ベンズアミド二塩酸塩
【化４７８】
0004646628.tif 000533
実施例４６２と同様の方法を用い、シクロヘキシルメチルアミンおよび実施例４８７工程２のベンズアミドを用いて標記化合物１７９ｍｇ（６６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 370.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.2 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (bs, 1H), 6.27 (bs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.74-1.60 (m, 5H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 3H), 0.92-0.81 (m, 2H).
【０５７５】
実施例４９１
３−クロロ−４−（５−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩
【化４７９】
0004646628.tif 000534
工程１
３−クロロ−４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化４８０】
0004646628.tif 000535
実施例４８３（工程２）と同様の方法を用い、３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル５２７ｍｇ（３．４３ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物５７３ｍｇ（７６％）を得た。
【０５７６】
工程２
３−クロロ−４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【化４８１】
0004646628.tif 000536
実施例４８３（工程３）と同様の方法を用い、３−クロロ−４−（５−ホルミル−ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル５７３ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物４０４ｍｇ（６２％）を得た。
【０５７７】
工程３
実施例４６２と同様の方法を用い、フルオロフェネチルアミンおよび工程２のベンズアミドを用いて標記化合物８４ｍｇ（９７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 400.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.99-6.86 (m, 4H), 6.51 (bs, 1H), 6.33 (bs, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
【０５７８】
実施例４９２
４−｛２−メチル−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド
【化４８２】
0004646628.tif 000537
工程１
４−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）ベンゾニトリル
【化４８３】
0004646628.tif 000538
３−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド１．０２ｇ（７．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１．４５ｇ（１０．４９ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル９０６ｍｇ（７．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃にて一晩加熱した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン  15/85）により精製し、標記化合物９２０ｍｇ（５２％）を得た。
TLC: 酢酸エチル／ヘキサン  20/80中のRf: 0.32. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 9.96 (s, 1H), 7.84-7.61 (m, 4H), 7.05-6.98 (m, 3H), 2.31 (s, 3H).
【０５７９】
工程２
４−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）ベンズアミド
【化４８４】
0004646628.tif 000539
工程１の化合物を過酸化水素および炭酸カリウムを用いて加水分解した。ニトリルからアミドを形成させる加水分解手順の詳細は、本明細書の他の部分に徹底的に記載されている。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 9.94 (s, 1H), 7.87-7.65 (m, 4H), 7.04-6.95 (m, 3H), 5.92 (bs, 2H), 2.34 (s, 3H).
【０５８０】
工程３
３−メチル−ブチルアミン９３μｌ（０．８ｍｍｏｌ）、上記実施例４９２工程２で得られたアルデヒドおよび３Åモレキュラーシーブス１．８ｇをメタノール５ｍＬ中に混合し、混合物を室温にて一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム１４９ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。混合物をセライト上にてろ過し、溶媒を留去した。粗製の混合物をＳＣＸカラムにより精製し、標記化合物１９０ｍｇ（７３％）を得た。
エレクトロスプレーMS M+1イオン = 327. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.87-7.80 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 6.96-6.85 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.69-1.39 (m, 3H), 0.91 (d, 6H, J= 7.0 Hz).
【０５８１】
実施例４９３
４−［２−メチル−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ベンズアミド
【化４８５】
0004646628.tif 000540
上記の還元的アミノ化条件を用い、実施例４９２工程２に記載のアルデヒドおよびフェネチルアミンから化合物２を製造した。
エレクトロスプレーMS M+1イオン = 361. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.87-7.80 (m, 2H), 7.31-7.15 (m, 7H), 6.93-6.83 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.14 (s, 3H).
【０５８２】
実施例４９４
４−｛２−メチル−４−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド
【化４８６】
0004646628.tif 000541
上記の還元的アミノ化条件を用い、実施例４９２工程２に記載のアルデヒドおよび２−チオフェン−２−イル−エチルアミンから化合物３を製造した。
エレクトロスプレーMS M+1イオン = 367. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.85-7.81 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.95-6.85 (m, 5H), 3.76 (s, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).
【０５８３】
実施例４９５
４−｛３−クロロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド
【化４８７】
0004646628.tif 000542
工程１
４−（３−クロロ−４−ホルミル−フェノキシ）ベンゾニトリル
【化４８８】
0004646628.tif 000543
２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１．０９ｇ（７．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１．０６ｇ（７．７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル９３２ｍｇ（７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃にて一晩加熱した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン  15/85）により精製し、標記化合物２４０ｍｇ（１４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 10.40 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.17-7.00 (m, 4H).
【０５８４】
工程２
４−｛３−クロロ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンゾニトリル
【化４８９】
0004646628.tif 000544
上記アルデヒドを用い、実施例４９２工程３に記載の条件にて還元的アミノ化を行った。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  20/80）により精製し、標記化合物１０５ｍｇ（６８％）を得た。
エレクトロスプレーMS M+1イオン = 329. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.64-7.59 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.09-6.92 (m, 4H), 3.8 (s, 2H), 2.67 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 1.75-1.56 (m, 1H), 1.43 (q, 1H, J= 7.5 Hz), 0.90 (d, 6H, J= 6.8 Hz).
【０５８５】
工程３
上記工程２の化合物を過酸化水素および炭酸カリウムを用いて加水分解した。ニトリルからアミドを形成させる加水分解手順の詳細は、本明細書の他の部分に徹底的に記載されている。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.92-7.89 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.11-6.98 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 2.64 (t, 2H, J= 7.7 Hz), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.44 (q, 2H, J= 7.7 Hz), 0.91 (d, 6H, J= 6.6 Hz). 13C-NMR (CDCl3, 300 MHz): 167.6, 157.4, 153.5, 131.9, 129.9, 129.0, 127.0, 126.3, 117.5, 115.3, 115.1, 47.1, 35.5, 23.5, 19.1.
【０５８６】
実施例４９６
４−［３−クロロ−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ベンズアミド
【化４９０】
0004646628.tif 000545
工程１
４−［３−クロロ−４−（フェネチルアミノ−メチル）フェノキシ］ベンゾニトリル
【化４９１】
0004646628.tif 000546
化合物４（工程１）について記載のアルデヒドを用い、実施例４９２工程３に記載の条件にて還元的アミノ化を行った。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン 20/80）により精製し、標記化合物１０１ｍｇ（５９％）を得た。
エレクトロスプレーMS M+1イオン = 363. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.64-7.59 (m, 2H), 7.42-7.20 (m, 6H), 7.07-6.89 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 2.99-2.81 (m, 4H).
【０５８７】
工程２
上記工程１の化合物を過酸化水素および炭酸カリウムを用いて加水分解した。ニトリルからアミドを形成させる加水分解手順の詳細は、本明細書の他の部分に徹底的に記載されている。
エレクトロスプレーMS M+1イオン = 381. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.92-7.85 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.30-7.12 (m, 5H), 7.06-6.91 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 2.83 (s, 4H).
【０５８８】
実施例４９７
４−｛２−エトキシ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミド（47J-3179-381, LSN 2120309）
【化４９２】
0004646628.tif 000547
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド２．５７ｇ（１５．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２．３３ｇ（１６．８６ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル１．７０ｇ（１４．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃にて一晩加熱した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン 15/85）により精製し、２つの化合物の混合物１．４５ｇを得た。この混合物２４０ｍｇを３−メチル−ブチルアミンを用いた、化合物１について記載の還元的アミノ化条件（工程３）により、２つの化合物の混合物を得、これは本明細書の他の部分に記載の条件での過酸化水素および炭酸カリウムを用いた加水分解を受ける。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびジクロロメタン／メタノール１０％）により精製した後、標記化合物をＨＰＬＣ（カラム:.XTerraMSC18（5um, 19x100 mm）アイソクラティックモード: 55/45 炭酸水素アンモニウム−ｐＨ９−／アセトニトリル. 流速: 10mL/分）後に単離した。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.82-7.78 (m, 2H), 7.14-6.83 (m, 5H), 4.01 (q, 2H, J= 6.8 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.66-2.58 (m, 2H), 1.70-1.39 (m, 3H), 1.17 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 0.91 (d, 6H, J= 6.7 Hz). 13C-NMR (CDCl3, 300 MHz): 172.2, 163.6, 152.8, 144.4, 139.4, 130.8, 128.6, 123.8, 122.8, 116.9, 116.3, 65.9, 54.6, 39.8, 27.9, 23.4, 15.3.
【０５８９】
実施例４９８
６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化４９３】
0004646628.tif 000548
工程１
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］カルバミン酸エチルエステル
【化４９４】
0004646628.tif 000549
クロロギ酸エチル０．７４ｍＬ（７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７ｍＬ溶液を滴下漏斗により、チラミン１．０ｇ（７．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．７ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）および水７ｍＬの撹拌した溶液に滴加した。室温にて１８時間撹拌した後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、ｐＨ＝１〜２とした。酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を塩化ナトリウム／硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］カルバミン酸エチルエステル１．３ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300.00 MHz): 7.01 (d, 2H); 6.78 (d, 2H); 6.26 (s, 1H); 4.78 (s, 1H); 4.14-4.09 (m, 2H); 3.40-3.38 (m, 2H); 2.74-2.69 (m, 2H); 1.24-1.19 (m, 3H).
【０５９０】
工程２
４−（２−メチルアミノ−エチル）フェノール
【化４９５】
0004646628.tif 000550
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］カルバミン酸メチルエステル１３．０ｇ（６２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液を滴下漏斗により、１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン１５６ｍＬおよびテトラヒドロフラン２５０ｍＬの撹拌した０℃溶液に滴加した。１８時間還流し、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、室温にて３時間撹拌した。アルミニウム塩をろ別し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、減圧乾燥して４−（２−メチルアミノ−エチル）フェノール６．６ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300.00 MHz): 6.97 (d, 2H); 6.65 (d, 2H); 2.65-2.55 (m, 4H); 2.28 (s, 3H).
【０５９１】
工程３
６−［４−（２−メチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化４９６】
0004646628.tif 000551
４−（２−メチルアミノ−エチル）フェノール１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチンアミド１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４．３ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬ中にて混合し、８５℃にて１８時間撹拌し、加熱した。室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターにより溶媒を留去して粗生成物１．３ｇを得た。粗生成物をクロロホルム中１％濃水酸化アンモニウム／１０％エタノール、次いでエタノールで溶出したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−［４−（２−メチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド０．４ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300.00 MHz): 8.58 (d, 1H); 8.22 (dd, 1H); 7.26-7.23 (m, 2H); 7.05-7.02 (m, 3H); 3.32 (br, 2H); 2.69 (m, 5H); 2.29 (m, 4H)m/z =271.87(M+1); HPLC = 99% (5/95〜95/5 アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）を１０分にわたり, Zorbax SB−フェニル 4.6mmx15cmx5micron, λ=254nM.
【０５９２】
工程４
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９７】
0004646628.tif 000552
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート９．７ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）、４−（２−メチルアミノ−エチル）フェノール５．６ｇ（３７．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１５０ｍＬを混合し、室温にて１８時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．７ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR(CDCl3, 300.00 MHz): 7.00 (d, 2H); 6.76 (d, 2H); 6.39 (s, 1H); 3.40 (t, 2H); 2.81 (s, 3H); 2.73 (t, 2H); 1.42 (s, 9H).
【０５９３】
工程５
｛２−［４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９８】
0004646628.tif 000553
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチンアミド３．１ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１２．９ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍＬ中にて混合し、８５℃にて１８時間撹拌し、加熱した。室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して粗生成物９．５ｇを得た。粗生成物をクロロホルム中（０．５％濃水酸化アンモニウム／５％エタノール）〜（１％濃水酸化アンモニウム／１０％エタノール）で溶出したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、｛２−［４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．５ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300.00 MHz): 8.60 (s, 1H); 8.18-8.14 (m, 1H); 7.24-7.24 (m, 2H); 7.07 (d, 2H); 6.94 (d, 1H); 5.98 (br, 2H); 3.47-3.42 (m, 2H); 2.85-2.85 (m, 5H); 1.42 (s, 9H).
【０５９４】
工程６
６−［４−（２−メチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化４９９】
0004646628.tif 000554
トリフルオロ酢酸３０ｍＬのジクロロメタン１００ｍＬ溶液を滴下漏斗により、｛２−［４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．４ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃１，２−ジクロロエタン４００ｍＬ溶液に滴加した。混合物を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより濃縮し、粗製のトリフルオロ酢酸塩を得た。得られた塩をメタノール１５０ｍＬおよび１，２−ジクロロエタン１５０ｍＬに溶解した後、ＭＰ−カルボネート樹脂５０ｇ（２．５５当量／ｇ，Argonaut Technologiesから入手可能）と混合した。室温にて１８時間撹拌し、ろ過し、樹脂を１，２−ジクロロエタン（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、ろ液の溶媒をロータリーエバポレーターにより留去して６−［４−（２−メチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド８．１ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）を得た。
【０５９５】
工程７
６−［４−（２−メチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド１３５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド５３μＬ（０．５２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸３０μＬ（０．５２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１ｍＬおよび１，２−ジクロロエタン５ｍＬを混合した後、室温にて１８時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を塩化ナトリウム／硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して粗生成物２００ｍｇを得た。粗生成物をクロロホルム中（０．５％濃水酸化アンモニウム／５％エタノール）〜（１％濃水酸化アンモニウム／１０％エタノール）で溶出したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド１０６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
m/z =362.07(M+1); 1H NMR (CDCl3, 300.00 MHz): 8.58 (s, 1H); 8.16 (dd, 3.0 Hz, 1H); 7.33-7.22 (m, 7H); 7.05 (d, 2H); 6.95 (d, 1H); 5.86 (br s, 2H); 3.63 (s, 2H); 2.89-2.72 (m, 4H); 2.34 (s, 3H), HPLC = 100% (5/95〜95/5 アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）を１０分にわたり, Zorbax（登録商標） SB−フェニル 4.6mmx15cmx5micron, λ=254nM.
【０５９６】
実施例４９８の方法により、次の化合物を製造し、特に明記されているものを除いて、遊離塩基として単離した。
【表５６】
0004646628.tif 000555
【表５７】
0004646628.tif 000556
【表５８】
0004646628.tif 000557
【表５９】
0004646628.tif 000558
【表６０】
0004646628.tif 000559
【表６１】
0004646628.tif 000560
【表６２】
0004646628.tif 000561
【表６３】
0004646628.tif 000562
【０５９７】
実施例５４５
６−｛２−メチル−４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化５００】
0004646628.tif 000563
工程１
２−メチル−４−（２−ニトロ−ビニル）フェノール
【化５０１】
0004646628.tif 000564
２−メチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド９８０ｍｇ（６．３ｍｍｏｌ）、ニトロメタン２．０ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム１．９ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を酢酸９ｍＬに溶解した。反応混合物を１１０℃にて２時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルおよび水で分液した。層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン 20/80および30/70）により精製し、標記化合物１．０ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.94 (d, 1H, J= 13.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J= 13.6 Hz), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 2.28 (s, 3H).
【０５９８】
工程２
４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−フェノール
【化５０２】
0004646628.tif 000565
手順１：  上記工程１で得られた化合物４４０ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、Ｐｄ／Ｃ１０％２７２ｍｇおよび濃塩酸１ｍＬを加えた。混合物を水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。混合物をセライト上にてろ過し、溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物をＳＣＸカラムにより精製し、標記化合物２３２ｍｇ（６３％）を得た。
【０５９９】
手順２：  １．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム／エーテル１．６７ｍＬ（１．６７ｍｍｏｌ）に、０℃にて三塩化アルミニウム２２４ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液を加えた。５分後、上記工程１で得られた化合物１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。水、次いで３Ｎ塩酸を加え、水層をｎ−ブタノール／トルエン（３／１）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより、標記化合物７１ｍｇ（８４％）を得た。
エレクトロスプレーMS M+1イオン= 152. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 6.89 (bs, 1H), 6.82 (dd, 1H, J= 8.3 and 2.4 Hz), 6.64 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 2.80 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 2.61 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 2.15 (s, 3H).
【０６００】
工程３
［２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０３】
0004646628.tif 000566
上記工程２で得られたアミン２８９ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ５ｍＬに溶解し、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート４３９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ溶液を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去して標記化合物４６２ｍｇ（９６％）を得た。
TLC Rf (酢酸エチル／ヘキサン 20/80): 0.27. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 6.88 (bs, 1H), 6.82 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 6.63 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 3.17 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 2.60 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 2.14 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
【０６０１】
工程４
｛２−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０４】
0004646628.tif 000567
上記工程３で得られたフェノール４５５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル２５１ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム８７ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍＬ溶液を室温にて１８時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン 15/85および20/80）により精製して標記化合物３５８ｍｇ（５７％）を得た。
エレクトロスプレーMS M++1-Boc基 イオン: 298. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8.42 (dd, 1H, J= 0.5 and 2.4 Hz), 7.90 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.11-6.94 (m, 4H), 3.37 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 2.77 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
【０６０２】
工程５
｛２−［４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０５】
0004646628.tif 000568
工程４の化合物を過酸化水素および炭酸カリウムを用いて加水分解した。対応するニトリルからアミドを形成させる加水分解手順の詳細は、先に記載されている。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8.58 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.17 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.09-6.90 (m, 4H), 3.38 (q, 2H, J= 6.7 Hz), 2.77 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
【０６０３】
工程６
６−［４−（２−アミノ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］ニコチンアミド
【化５０６】
0004646628.tif 000569
工程５の化合物３７６ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸２．０３ｍＬ（２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を留去し、ＳＣＸカラムにより精製して標記化合物２６４ｍｇ（９６％）を得た。
エレクトロスプレーMS M++1 イオン: 272. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.58 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.24 (dd, 1H, J= 2.7 and 8.9 Hz), 7.17-6.94 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
【０６０４】
工程７
３−メチル−ブチルアルデヒド６０μＬ（０．２２ｍｍｏｌ）、上記工程６で得られたアミン６０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブス６７０ｍｇをメタノール２ｍＬ中にて混合し、混合物を室温にて一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム４１ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）に通してろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  ジクロロメタン／メタノール 80/20）により精製し、標記化合物４５ｍｇ（６０％）を得た。
エレクトロスプレーMS M+1イオン = 342. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.59 (dd, 1H, J= 0.8 and 2.7 Hz), 8.24 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 2.93-2.76 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.71-1.36 (m, 3H), 0.91 (d, 6H, J= 6.4 Hz).
【０６０５】
実施例５４６〜５５２
実施例５４６〜５５２の化合物を、実施例５４５の方法に従い製造した。精製工程はそれぞれの場合にて記載する。
【０６０６】
実施例５４６
６−｛２−メチル−４−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化５０７】
0004646628.tif 000570
精製：  ＳＣＸカラム. エレクトロスプレーMS M+1イオン = 356. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.59 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.24 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.48-1.39 (m, 2H), 0.93 (s, 9H).
【０６０７】
実施例５４７
６−［２−メチル−４−（２−ペンチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化５０８】
0004646628.tif 000571
精製: フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール：アンモニア ２Ｍ  35/60/5）. エレクトロスプレーMS M+1イオン = 342. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.59 (dd, 1H, J= 0.5 and 2.3 Hz), 8.24 (dd, 1H, J= 2.6 and 8.8 Hz), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.59-1.25 (m, 6H), 0.91 (t, 3H, J= 6.4 Hz).
【０６０８】
実施例５４８
６−｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）エチル］−２−メチル−フェノキシ｝ニコチンアミド
【化５０９】
0004646628.tif 000572
精製: フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  ジクロロメタン／メタノール 90/10). エレクトロスプレーMS M+1イオン = 368. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.59 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.24 (dd, 1H, J= 2.7 and 8.6 Hz), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 2.85 (bs, 4H), 2.50 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.77-0.84 (m, 11H).
【０６０９】
実施例５４９
６−｛４−［２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）エチル］−２−メチル−フェノキシ｝ニコチンアミド
【化５１０】
0004646628.tif 000573
精製: ＳＣＸカラム. エレクトロスプレーMS M+1イオン = 380. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.59 (dd, 1H, J= 0.5 and 2.4 Hz), 8.24 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.38-6.92 (m, 8H), 3.79 (s, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.09 (s, 3H).
【０６１０】
実施例５５０
６−｛４−［２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）エチル］−２−メチル−フェノキシ｝ニコチンアミド  メシラート塩
【化５１１】
0004646628.tif 000574
実施例５（実施例６の遊離アミン）をＴＨＦに溶解した後、メタンスルホン酸１．０当量を加え、混合物を１時間撹拌し、溶媒を留去して標記化合物を得た。
エレクトロスプレーMS M+1イオン = 380. 1H-NMR (メタノール-d4, 300 MHz): 8.59 (bs, 1H), 8.28 (dd, 1H, J= 1.4 and 8.7 Hz), 7.56-7.02 (m, 8H), 4.30 (s, 2H), 3.36 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 3.06 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
【０６１１】
実施例５５１
６−（４−｛２−［（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−メチル−フェノキシ）ニコチンアミド
【化５１２】
0004646628.tif 000575
精製: HPLC (カラム: X-Terra MS C18. A= 10 Mm 炭酸水素アンモニウム pH9/B= アセトニトリル. 勾配モード: 30〜99% B. 流速: 1mL/分). エレクトロスプレーMS M+1イオン = 378. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.59 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 8.24 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.16-6.91 (m, 4H), 6.16-5.88 (m, 2H), 2.81-1.81 (m, 9H), 2.09 (s, 3H), 1.65-0.99 (m, 3H), 0.57-0.48 (m, 1H).
【０６１２】
実施例５５２
６−［４−（２−シクロオクチルアミノ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］ニコチンアミド
【化５１３】
0004646628.tif 000576
精製: フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  ジクロロメタン/メタノール 70/30). エレクトロスプレーMS M+1イオン = 382. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.59 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.24 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.18-6.92 (m, 4H), 2.95-2.77 (m, 5H), 2.12 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.89-1.46 (m, 13H).
【０６１３】
実施例５５３
６−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化５１４】
0004646628.tif 000577
工程１
３−クロロ−４−（２−ニトロ−ビニル）フェノール
【化５１５】
0004646628.tif 000578
３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド９８０ｍｇ（６．３ｍｍｏｌ）、ニトロメタン２．０ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム１．９ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を酢酸９ｍＬに溶解し、反応物を１１０℃にて２時間加熱した。反応物を減圧濃縮し、残渣をエーテルおよび水で分液した。層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン 20/80および30/70）により精製し、標記化合物１．０ｇ（８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8.34 (d, 1H, J= 13.4 Hz), 7.82 (d, 1H, J= 13.4 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.80 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz).
【０６１４】
工程２
４−（２−アミノ−エチル）−３−クロロ−フェノール
【化５１６】
0004646628.tif 000579
１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム／エーテル１．５０ｍＬ（１．５０ｍｍｏｌ）に、０℃にて三塩化アルミニウム２０１ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液を加えた。５分後、上記工程１で得られた化合物１００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。水、次いで３Ｎ塩酸を加えた。水層をｎ−ブタノール／トルエン（３／１）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物のＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより、標記化合物７０ｍｇ（８１％）を得た。
エレクトロスプレーMS M+1イオン= 172. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 7.06 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 6.79 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.65 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.3 Hz), 2.82 (m, 4H).
【０６１５】
工程３
［２−（４−ヒドロキシ−２−クロロ−フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１７】
0004646628.tif 000580
上記工程２で得られたアミン６２０ｍｇ（３．６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ２０ｍＬおよびＤＭＦ１ｍＬに溶解し、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート７９１ｍｇ（３．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン 30/70）により精製し、標記化合物６７０ｍｇ（６８％）を得た。
TLC Rf (酢酸エチル／ヘキサン 20/80): 0.27. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 7.06 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 6.78 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 6.65 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.3 Hz), 3.21 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 2.78 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 1.41 (s, 9H).
【０６１６】
工程４
｛２−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−クロロ−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１８】
0004646628.tif 000581
上記工程３で得られたフェノール６５０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル３３３ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム１１５ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１２ｍＬ溶液を室温にて１８時間撹拌した。混合物を冷水（約０℃）に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン 20/80および30/70）により精製し、標記化合物８１０ｍｇ（９０％）を得た。
エレクトロスプレーMS M++1-Boc基 イオン: 318. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8.46 (dd, 1H, J= 0.5 and 2.2 Hz), 7.94 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 3.41 (q, 2H, J= 6.7 Hz), 2.95 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 1.44 (s, 9H).
【０６１７】
工程５
｛２−［４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）−２−クロロ−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１９】
0004646628.tif 000582
工程４の化合物を過酸化水素および炭酸カリウムを用いて加水分解した。対応するニトリルから類似のアミドを形成する加水分解手順の詳細は、先に記載されている。
1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.62 (dd, 1H, J= 0.8 and 2.7 Hz), 8.27 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.34 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.07-7.02 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 1.42 (s, 9H).
【０６１８】
工程６
６−［４−（２−アミノ−エチル）−２−クロロ−フェノキシ］ニコチンアミド
【化５２０】
0004646628.tif 000583
工程５の化合物をトリフルオロ酢酸を用いて加水分解した。保護基を除去する加水分解手順の詳細は、先に記載されている。
エレクトロスプレーMS M+1イオン= 292.1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.60 (dd, 1H, J=0.8 and 2.7 Hz), 8.28 (dd, 1H, J= 2.7 and 8.9 Hz), 7.38 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.09-7.03 (m, 2H), 2.94 (s, 4H).
【０６１９】
工程７
工程６で得られた化合物６０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、３−メチル−ブチルアルデヒド２４μｌ（０．２３ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブス６７０ｍｇをメタノール２ｍＬ中にて混合し、混合物を室温にて一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム４１ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。混合物をセライト上でろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＳＣＸカラムを用いて精製し、標記化合物を得た。
エレクトロスプレーMS M+1イオン = 362. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.61 (dd, 1H, J= 0.8 and 2.7 Hz), 8.27 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.22 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.07-7.03 (m, 2H), 3.03-2.81 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 2H), 0.92 (d, 6H, J= 6.5 Hz).
【０６２０】
実施例５５４〜５５８
実施例５５４〜５５８の化合物を実施例５５３と同様の手順に従い、製造した。精製工程はそれぞれの場合に記載する。
【０６２１】
実施例５５４
６−｛３−クロロ−４−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化５２１】
0004646628.tif 000584
精製: ＳＣＸカラム. エレクトロスプレーMS M+1イオン = 376. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.61 (dd, 1H, J= 0.5 and 2.4 Hz), 8.27 (dd, 1H, J= 2.7 and 8.9 Hz), 7.38 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.09-7.03 (m, 2H), 3.02-2.81 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 0.93 (s, 9H).
【０６２２】
実施例５５５
６−［３−クロロ−４−（２−ペンチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化５２２】
0004646628.tif 000585
精製: フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  ジクロロメタン／メタノール 90/10). エレクトロスプレーMS M+1イオン = 362. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.61 (dd, 1H, J= 0.8 and 2.4 Hz), 8.27 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.23 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.09-7.03 (m, 2H), 3.03-2.81 (m, 4H), 2.68-2.61 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 4H), 0.93 (t, 3H, J= 6.7 Hz).
【０６２３】
実施例５５６
６−｛３−クロロ−４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化５２３】
0004646628.tif 000586
精製: ＳＣＸカラム. エレクトロスプレーMS M+1イオン = 388. 1H-NMR (メタノール-d4, 300 MHz): 8.63 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 8.28 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 7.07-7.03 (m, 2H), 3.01-2.81 (m, 4H), 2.49 (d, 2H, J= 6.7 Hz), 1.79-1.68 (m, 5H), 1.61-1.42 (m, 1H), 1.38-1.17 (m, 3H), 0.99- 0.85 (m, 2H).
【０６２４】
実施例５５７
６−｛３−クロロ−４−［２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化５２４】
0004646628.tif 000587
精製: ＳＣＸカラム. エレクトロスプレーMS M+1イオン = 400. 1H-NMR (メタノール-d4, 300 MHz): 8.63 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 8.27 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.7 Hz), 7.36-6.95 (m, 8H), 3.82 (s, 2H), 3.01-2.81 (m, 4H).
【０６２５】
実施例５５８
６−（４−｛２−［（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−３−クロロ−フェノキシ）ニコチンアミド
【化５２５】
0004646628.tif 000588
精製: ＳＣＸカラム. エレクトロスプレーMS M+1イオン = 398. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.61 (dd, 1H, J= 0.5 and 2.4 Hz), 8.26 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.40-7.03 (m, 4H), 6.18-5.92 (m, 2H), 3.01-2.66 (m, 6H), 2.40-2.18 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.64-1.11 (m, 3H), 0.60-0.50 (m, 1H).
【０６２６】
実施例５５９
６−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ニコチンアミド
【化５２６】
0004646628.tif 000589
工程１
２，６−ジフルオロ−４−（２−ニトロ−ビニル）フェノール
【化５２７】
0004646628.tif 000590
３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド２．２７ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン４．７ｍＬ（８６．４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム４．４ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）を酢酸２２ｍＬに溶解し、反応混合物を１１０℃にて１時間３０分加熱した。反応物を減圧濃縮し、残渣をエーテルおよび水で分液した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン 22/78）により精製し、標記化合物２．０５ｇ（収率７１％）を得た。
エレクトロスプレーMS M-1 イオン = 200. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.84 (d, 1H, J= 13.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J= 13.7 Hz), 7.19-6.99 (m, 2H).
【０６２７】
工程２
４−（２−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェノール
【化５２８】
0004646628.tif 000591
１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム／エーテル３０ｍＬ（２９．８ｍｍｏｌ）に、０℃にて三塩化アルミニウム４．０ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４０ｍＬ溶液を加えた。５分後、上記工程１で得られた化合物２．０ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４０ｍＬ溶液を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。水、次いで３Ｎ塩酸を加え、水層をｎ−ブタノール／トルエン（３／１）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより標記化合物１．５０ｇ（８７％）を得た。
エレクトロスプレーMS M+1イオン= 174. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 6.95-6.78 (m, 2H), 3.14 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 2.86 (t, 2H, J= 7.3 Hz).
【０６２８】
工程３
［２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２９】
0004646628.tif 000592
上記工程２で得られたアミン１．５ｇ（８．６７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ２２ｍＬに溶解し、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート１．８９ｇ（８．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２２ｍＬ溶液を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  酢酸エチル／ヘキサン 1/4および1/1）により精製し、所望の化合物１．４０ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 6.85-6.66 (m, 2H), 3.31 (q, 2H, J= 6.2 Hz), 2.69 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 1.44 (s, 9H).
【０６２９】
工程４
｛２−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３０】
0004646628.tif 000593
上記工程３で得られたフェノール１．３１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル７００ｍｇ（５．０４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム２９０ｍｇ（７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ２５ｍＬ溶液を室温にて１８時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン 20/80および34/66）により精製し、標記化合物９５０ｍｇ（５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8.41 (dd, 1H, J= 0.8 and 2.1 Hz), 7.97 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 7.18 (dd, 1H, J= 0.8 and 8.6 Hz), 6.92-6.81 (m, 2H), 3.39 (q, 2H, J= 6.9 Hz), 2.81 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 1.45 (s, 9H).
【０６３０】
工程５
｛２−［４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３１】
0004646628.tif 000594
工程４の化合物を過酸化水素および炭酸カリウムを用いて加水分解した。対応するニトリルから類似のアミドを形成するための加水分解手順の詳細は、先に記載されている。
1H-NMR (メタノール-d4, 300 MHz): 8.58 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.31 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.7 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.02-6.98 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J= 7.1 Hz), 1.44 (s, 9H).
【０６３１】
工程６
６−［４−（２−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］ニコチンアミド
【化５３２】
0004646628.tif 000595
工程５の化合物９３０ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸４．７ｍＬ（６１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を留去し、ＳＣＸカラムにより精製し、標記化合物６５８ｍｇ（９５％）を得た。
エレクトロスプレーMS M++1イオン: 294. 1H-NMR (メタノール-d4, 200 MHz): 8.56 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.30 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.05-6.95 (m, 2H), 2.96-2.74 (m, 4H).
【０６３２】
工程７
３−メチル−ブチルアルデヒド２６μｌ（０．２４ｍｍｏｌ）、上記工程６で得られたアミンおよび３Åモレキュラーシーブス９００ｍｇをメタノール３ｍＬ中にて混合し、混合物を室温にて一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム４５ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。混合物をセライト上でろ過し、溶媒を留去した。粗製物をＳＣＸカラムにかけ、固定を得、これをＨＰＬＣ（カラム: X-Terra MS C18. A= 10 Mm 炭酸水素アンモニウム pH8/B= アセトニトリル. 勾配モード: 30〜70% B. 流速: 1mL/分）によりさらに精製し、標記化合物４２ｍｇを得た。
エレクトロスプレーMS M+1イオン = 364. 1H-NMR (メタノール-d4, 300 MHz): 8.60 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.32 (dd, 1H, J= 2.2 and 8.5 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.01-6.98 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.42 (q, 1H, J= 7.3 Hz), 0.92 (d, 6H, J= 6.5 Hz).
実施例５５９の方法により、次の実施例（実施例５６０〜５６３）を製造した。精製工程はそれぞれの場合に記載する。
【０６３３】
（削除）
【０６３４】
実施例５６１
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ペンチルアミノ−エチル）フェノキシ］ニコチンアミド
【化５３４】
0004646628.tif 000596
精製: HPLC (カラム: X-Terra MS C18. A= 10 Mm 炭酸水素アンモニウム pH8/B= アセトニトリル. 勾配モード: 25〜70% B. 流速: 1mL/分). エレクトロスプレーMS M+1イオン = 364. 1H-NMR (メタノール-d4, 300 MHz): 8.59 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.32 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.7 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.02-7.00 (m, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.93 (t, 3H, J= 6.7 Hz).
【０６３５】
実施例５６２
６−｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）エチル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝ニコチンアミド
【化５３５】
0004646628.tif 000597
精製: HPLC (カラム: X-Terra MS C18. A= 10 Mm 炭酸水素アンモニウム pH8/B= アセトニトリル. 勾配モード: 30〜99% B. 流速: 1mL/分). エレクトロスプレーMS M+1イオン = 390. 1H-NMR (メタノール-d4, 300 MHz): 8.48 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.23 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.9 Hz), 7.11 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 6.99-6.92 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.47 (d, 2H, J= 6.9 Hz), 1.72-1.59 (m, 5H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.31-1.05 (m, 3H), 0.94-0.81 (m, 2H).
【０６３６】
実施例５６３
６−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）エチル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝ニコチンアミド
【化５３６】
0004646628.tif 000598
精製: HPLC (カラム: X-Terra MS C18. A= 10 Mm 炭酸水素アンモニウム pH8/B= メタノール. 勾配モード: 35〜80% B. 流速: 1mL/分). エレクトロスプレーMS M+1イオン = 348. 1H-NMR (メタノール-d4, 300 MHz): 8.59 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.32 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.7 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.02-7.00 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 4H), 2.50 (d, 2H, J= 6.9 Hz), 1.10-0.90 (m, 1H), 0.55-0.49 (m, 2H), 0.20-0.15 (m, 2H).
【０６３７】
実施例５６４
６−（２−ペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
【化５３７】
0004646628.tif 000599
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−7−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）０．３００ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３６６ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）および１−ブロモペンタン０．１７６ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．３ｍＬ中にて混合した。７０℃にて一晩加熱した後、１００℃まで昇温し、さらに２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１５０ｍＬを加えた。１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。７％〜１５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 354.2 (M+H)+, HRMS C21H28N3O2として計算値 354.2182 (M+H)+, 実測値354.2188, 時間0.53分; 元素分析 C21H27N3O2として計算値: C, 71.36; H, 7.70 N, 11.89.  実測値: C, 71.14; H, 7.60; N, 11.79.
【０６３８】
実施例５６５
６−（２−ヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
【化５３８】
0004646628.tif 000600
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）０．３００ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３６６ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）および１−ブロモヘキサン０．１９２ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．３ｍＬ中にて混合した。７０℃にて一晩加熱した後、１００℃まで昇温し、さらに２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１５０ｍＬを加えた。１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。７％〜１５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 368.2 (M+H)+, HRMS C22H30N3O2として計算値368.2338 (M+H)+, 実測値368.2334, 時間 0.53分; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), （0.05% TFA/アセトニトリル）／（0.05% TFA/水）を1.0 mL/分にて, ５分にわたり10-20%, １８分にわたり20-95%], tR = 11.6分, 97.8%純度.
【０６３９】
実施例５６６
６−［２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド
【化５３９】
0004646628.tif 000601
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）０．３００ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３６６ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩０．２１７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．３ｍＬ中にて混合した。９０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１５０ｍＬを加えた。１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。１０％〜２０％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／アセトンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 397.2 (M+H)+, HRMS C22H29N4O3として計算値397.2240 (M+H)+, 実測値397.2223, 時間 0.48分; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), （0.05% TFA/アセトニトリル）／（0.05% TFA/水）を1.0 mL/分にて, ５分にわたり10-20%, １８分にわたり20-95%], tR = 5.6分, 99.0%純度.
【０６４０】
実施例５６７
６−［２−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド
【化５４０】
0004646628.tif 000602
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）０．３００ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３６６ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロプロピル）モルホリン０．１９１ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．３ｍＬ中にて混合した。９０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１５０ｍＬを加えた。１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。１０％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／アセトンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 411.2 (M+H)+, HRMS C23H31N4O3として計算値411.2396 (M+H)+, 実測値411.2389, 時間 0.48分; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), （0.05% TFA/アセトニトリル）／（0.05% TFA/水）を1.0 mL/分にて, ５分にわたり10-20%, １８分にわたり20-95%], tR = 5.7分, 100%純度.
【０６４１】
実施例５６８
６−（２−ヘプチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
【化５４１】
0004646628.tif 000603
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）０．３００ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３６６ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）および１−ブロモヘプタン０．１９９ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．３ｍＬ中にて混合した。５０℃にて一晩加熱した後、８０℃まで３．５時間昇温した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加えた。水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。６％〜１５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 382.2 (M+H)+, HRMS C23H32N3O2として計算値382.2495 (M+H)+, 実測値382.2489, 時間 0.46分; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), （0.05% TFA/アセトニトリル）／（0.05% TFA/水）を1.0 mL/分にて, ５分にわたり10-20%, １８分にわたり20-95%], tR = 12.6分, 98.6%純度.
【０６４２】
実施例５６９
６−［２−（３−シクロヘキシルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド
【化５４２】
0004646628.tif 000604
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）０．３００ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３６６ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）および（３−クロロプロピル）シクロヘキサン０．１７９ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．３ｍＬ中にて混合した。５０℃にて一晩加熱した後、８０℃まで３．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加えた。水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。６％〜１５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 408.3 (M+H)+, HRMS C25H34N3O2として計算値408.2651 (M+H)+, 実測値408.2652, 時間 0.46分; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), （0.05% TFA/アセトニトリル）／（0.05% TFA/水）を1.0 mL/分にて, ５分にわたり10-20%, １８分にわたり20-95%], tR = 13.3分, 100%純度.
【０６４３】
実施例５７０
６−［２−（３，３−ジメチルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド
【化５４３】
0004646628.tif 000605
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）０．３００ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３６６ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン０．１８３ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．３ｍＬ中にて混合した。７０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加えた。水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。６％〜１５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 368.2 (M+H)+, HRMS C22H30N3O2として計算値368.2338 (M+H)+, 実測値368.2321, 時間 0.53分; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), （0.05% TFA/アセトニトリル）／（0.05% TFA/水）を1.0 mL/分にて, ５分にわたり10-20%, １８分にわたり20-95%], tR = 11.1分, 96.8%純度.
【０６４４】
実施例５７１
６−［２−（２−エチルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド
【化５４４】
0004646628.tif 000606
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）０．３００ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３６６ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）および３−ブロモメチルペンタン０．１８３ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．３ｍＬ中にて混合した。７０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加えた。水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。６％〜１５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 368.2 (M+H)+, HRMS C22H30N3O2として計算値368.2338 (M+H)+, 実測値368.2324, 時間 0.55分; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), （0.05% TFA/アセトニトリル）／（0.05% TFA/水）を1.0 mL/分にて, ５分にわたり10-20%, １８分にわたり20-95%], tR = 10.9分, 100%純度.
【０６４５】
実施例５７２
６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド
【化５４５】
0004646628.tif 000607
パートＡ：  メタンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル
【化５４６】
0004646628.tif 000608
トリエチルアミン３５．４ｍＬ（２５４ｍｍｏｌ）を０℃にて、２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール１０．０ｇ（８４．６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホン酸１３．１ｍＬ（１６９ｍｍｏｌ）の撹拌したジクロロメタン１６９ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を室温まで一晩昇温した。反応混合物をジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、これを水（１×１００ｍＬ）、１．０Ｎ塩酸（１×１００ｍＬ）および１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た。
1H NMR (CHCl3-d6) 4.33 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.21 (s, 9H); GC/MS, tR 13.7分, 全体の% 92.9%.
【０６４６】
パートＢ：  ６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド
【化５４７】
0004646628.tif 000609
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）０．３００ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３６６ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル０．２１８ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．３ｍＬ中にて混合した。７０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加えた。水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。６％〜１５％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 384.2 (M+H)+, HRMS C22H30N3O3として計算値384.2287 (M+H)+, 実測値384.2276, 時間 0.55分; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), （0.05% TFA/アセトニトリル）／（0.05% TFA/水）を1.0 mL/minにて, ５分にわたり10-20%, １８分にわたり20-95%], tR = 10.5分, 97.7% 純度.
【０６４７】
実施例５７３
６−［２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ］ニコチンアミド
【化５４８】
0004646628.tif 000610
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）０．３５０ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．４２７ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン０．２４８ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６．２ｍＬ中にて混合した。９５℃にて５．５時間加熱した後、５０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加えた。水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。６％〜２０％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 394.2 (M+H)+, HRMS C20H23N3O2F3として計算値394.1742 (M+H)+, 実測値394.1733, 時間 0.53分; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), （0.05% TFA/アセトニトリル）／（0.05% TFA/水）を1.0 mL/分にて, ５分にわたり10-20%, １８分にわたり20-95%], tR = 10.1分, 100%純度.
【０６４８】
実施例５７４
６−（２−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
【化５４９】
0004646628.tif 000611
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルオキシ）ニコチンアミド（実施例４４７、パートＥ）０．３５０ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．４２７ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン０．１７８ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６．２ｍＬ中にて混合した。９５℃にて５．５時間加熱した後、５０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加えた。水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。６％〜２０％（２．０Ｍアンモニア／メタノール）／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
MS ES+ 340.2 (M+H)+, HRMS C20H26N3O2として計算値340.2025 (M+H)+, 実測値340.2019, 時間 0.53分; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 microm), （0.05% TFA/アセトニトリル）／（0.05% TFA/水）を1.0 mL/分にて, ５分にわたり10-20%, １８分にわたり20-95%], tR = 9.6分, 98.3%純度.
【０６４９】
実施例５７５〜５７８のための中間体
中間体１Ａ
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化５５０】
0004646628.tif 000612
２−（３−メトキシフェノール）エチルアミン１０．０ｇ（６６．１３ｍｍｏｌ）、８８％ギ酸およびパラホルムアルデヒド２．０５ｇ（６８．２５ｍｍｏｌ）を０℃にて混合した。室温にて２４時間撹拌し、減圧濃縮した。塩化アセチル５ｍＬ／メタノール８０ｍＬを室温にて加え、１０分間撹拌した。濃縮後、反応混合物を酢酸エチルでトリチュレーションし、室温まで冷却し、ろ過し、標記化合物８．７６ｇ（５３．７ｍｍｏｌ，８１％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 3.05-13.15 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.8-5.0 (1H, br s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m); MS m/z 163 (M+).
【０６５０】
中間体２Ａ
６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン NF7-AOO344-183
【化５５１】
0004646628.tif 000613
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン５．０ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）および４８％水性臭化水素２０ｍＬを室温にて混合した。反応物を２４時間加熱還流し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ過し、標記化合物５．５ｇ（２０．５ｍｍｏｌ，９９％収率）を黄褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); 2.8-2.9 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 4.1 (2H,s), 6.5-6.7 (2H, m), 6.9-7.1(1H, m), 8.8-9.0 (2H, br s), 9.4-9.5 (1H, s).
【０６５１】
中間体３Ａ
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５２】
0004646628.tif 000614
６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５．５ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ１００ｍＬ、トリエチルアミン８．３ｍＬ（５９．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−無水物８．３ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）を混合した。窒素雰囲気下、室温にて７２時間撹拌し、減圧濃縮した後、１：１ヘキサン：酢酸エチル溶離液を用いてフラッシュクロマトグラフィーし、標記化合物３．５１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ，５９％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 1.5 (9H, br s), 2.7-2.8 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.4(2H, s), 6.5-6.8 (2H, m), 6.9-7.0 (1H, m); MS m/z 150 (M+1-CO2t-Bu).
【０６５２】
中間体４Ａ
６−（４−シアノ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５３】
0004646628.tif 000615
Dean Starkトラップを備えた丸底フラスコ中にて、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５９ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）、トルエン、ジメチルアセトアミド（それぞれ１０ｍＬおよび３０ｍＬ）、炭酸カリウム１．２５ｇ（９．０４ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル０．７２ｇ（６．０４ｍｍｏｌ）を混合した。反応物を窒素雰囲気下４時間還流した後、室温まで冷却した。水を反応混合物に加え、生成物を酢酸エチルを用いて水層から抽出した。生成物、白色固体を酢酸エチルから析出させ、標記化合物１．９３ｇ（５．５ｍｍｏｌ，８７％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 1.5 (9H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.6-3.7 (2H,m), 4.5 (2H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m), 7.5-7.6 (2H, m); MS m/z 249 (M-CO2t-Bu).
【０６５３】
中間体５Ａ
６−（４−カルバモイル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル NF7-AOO344-181
【化５５４】
0004646628.tif 000616
６−（４−シアノ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９３ｇ（５．５１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアルコール５０ｍＬおよび水酸化カリウム１．５６ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を混合した。室温にて７２時間撹拌し、減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えた。酢酸エチル溶液をブライン溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、反応物から標記化合物１．９３ｇ（２．５０ｍｍｏｌ，９５％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 1.5 (9H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.6-3.7 (2H,m), 4.5 (2H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m), 7.7-7.9 (2H, m); TLC Rf = 2:1 ヘキサン：酢酸エチル溶離液により0.5.
【０６５４】
中間体６Ａ
４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ベンズアミド
【化５５５】
0004646628.tif 000617
６−（４−カルバモイル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．０ｇ（１０．８３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１００ｍＬおよびＴＦＡ２５ｍＬを室温にて混合した。２４時間撹拌した後、１．０Ｍ炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル／ＴＨＦで数回洗浄することにより生成物を水層から抽出した。有機相を減圧濃縮し、５％酢酸／メタノールで前処理した2, 10 gＳＣＸカラムに加えた。ＳＣＸカラムをメタノールで数回洗浄した後、１．０Ｎアンモニア−メタノール溶液で溶出し、標記化合物２．０８ｇ（７．７ｍｍｏｌ，７１％収率）を白色泡状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); 2.9-3.1 (2H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.4-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.2-8.4 (1H, m), 8.5-8.65 (1H, m), 9.2-9.4 (2H, m); MS m/z 269 (M+1).
【０６５５】
実施例５７５
４−（２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ベンズアミド
【化５５６】
0004646628.tif 000618
４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ベンズアミド８０．０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ４ｍＬ、トリエチルアミン０．２ｍＬ（１．３２ｍｍｏｌ）および臭化ペンチル０．１ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）を７ｍＬバイアル瓶中にて混合した。バイアル瓶をシェーカー上に７０℃にて７２時間置いた後、酢酸エチルを反応バイアル瓶に加えた。水および１０％塩化リチウム水溶液数回で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機混合物を濃縮し、２％１．０Ｎアンモニア／メタノール、２０％ＴＨＦ、７８％ジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーし、標記化合物７８．０ｍｇ（７７％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 0.9-1.0 (3H, m), 1.3-1.4 (4H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 6.8-6.8 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.7-7.9 (2H,m); MS m/z 339 (M+1).
【０６５６】
実施例５７６
４−［２−（３−メチル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］ベンズアミド
【化５５７】
0004646628.tif 000619
実施例５７５と同様の方法を用い、臭化イソアミル０．１ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物６３．０ｍｇ（６２％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 0.9-1.0 (6H, m), 1.4-1.8 (3H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 6.8-7.1 (5H, m), 7.7-7.9 (2H,m); MS m/z 339 (M+1).
【０６５７】
実施例５７７
４−（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ベンズアミド
【化５５８】
0004646628.tif 000620
実施例５７５と同様の方法を用い、臭化ベンジル０．１ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物８１．０ｍｇ（７５％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 2.6-2.8 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 5.6-6.1 (2H, br s), 6.7-6.8 (2H, m), 6.8-7.0 (3H, m), 7.2-7.4 (5H, m), 7.7-7.9 (2H,m); MS m/z 359 (M+1).
【０６５８】
実施例５７８
４−（５−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ベンズアミド
【化５５９】
0004646628.tif 000621
実施例５７５と同様の方法を用い、中間体１Ａおよび臭化フェネチル０．１ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物８１．９ｍｇ（７３％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 2.7-3.0 (7H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 5.8-6.2 (2H, br s), 6.8-7.1 (5H, m), 7.2-7.4 (5H, m), 7.7-7.9 (2H, m); MS m/z 373 (M+1).
【０６５９】
中間体７Ａ
６−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６０】
0004646628.tif 000622
Dean Starkトラップを備えた丸底フラスコ中にて、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．４２ｇ（２１．７４ｍｍｏｌ）、トルエン、ジメチルアセトアミド（それぞれ３０ｍＬおよび９０ｍＬ）、炭酸カリウム４．５１ｇ（３２．６１ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチンアミド３．４０ｇ（２１．７４ｍｍｏｌ）を混合した。反応物を窒素雰囲気下４時間還流した後、室温まで冷却した。水を反応混合物に加え、生成物を酢酸エチルを用いて水層から抽出した。生成物、白色固体を酢酸エチルから析出させ、標記化合物５．８ｇ（１５．７ｍｍｏｌ，７２％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); 1.4 (9H, s), 2.7-2.9 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.4-4.6 (2H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.5 (1H, s), 8.1 (1H, s), 8.2-8.3 (1H, m), 8.6 (1H, m).
【０６６０】
中間体８Ａ
６−(１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ニコチンアミド
【化５６１】
0004646628.tif 000623
６−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．０ｇ（１０．８３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１００ｍＬおよびＴＦＡ２５ｍＬを混合した。室温にて１２時間撹拌し、１．０Ｍ炭酸カリウムおよびクロロホルムを反応物に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、混合物を2, 10 g ＳＣＸカラムに加え、メタノールで洗浄し、１．０Ｎアンモニア／メタノールで溶出した。濃縮し、標記化合物２．９１ｇ（１０．８ｍｍｏｌ，７１％収率）を白色泡状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); 2.9-3.1 (2H, m), 3.2-3.5 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 6.9-7.2 (3H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.4-7.6 (1H, m), 7.9-8.1 (1H, m), 8.2-8.4 (1H, m), 8.5-8.7 (1H, m), 8.2-9.4 (2H, m); MS m/z 269 (M+1).
【０６６１】
実施例５７９
６−（２−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ニコチンアミド
【化５６２】
0004646628.tif 000624
６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ニコチンアミド４６．９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３ｍＬ、トリエチルアミン０．１ｍＬ（０．７７ｍｍｏｌ）および臭化フェネチル５２μＬ（０．３８ｍｍｏｌ）をバイアル瓶中にて混合した。反応バイアル瓶をシェーカー上７０℃にて７２時間置いた後、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を数回水、１０％塩化リチウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機混合物を濃縮し、３０％ＴＨＦ、４％１．０Ｎアンモニア／メタノール、７６％ジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーし、標記化合物２３．２ｍｇ（３７％収率）を得た。
MS m/z 374(M+1).
【０６６２】
実施例５７볯꺁雦閳臣袂苣膀곦꺁賥袐觧銂ꏨꂀ臣膀臩ꊛꇥ몟臣鞁臣颍鯩鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘴㘴㈶⸸楴≦〾〰㘴㘴㈶⸸楴쉦゠〰㈶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㐶㘶㠲琮晩㸢〰㐰㐶㘶㠲琮晩ꃂ〰㘰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘴㘴㈶⸸楴≦〾〰㘴㘴㈶⸸楴쉦゠〰㈶㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㐶㘶㠲琮晩㸢〰㐰㐶㘶㠲琮晩ꃂ〰㘰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘴㘴㈶⸸楴≦〾〰㘴㘴㈶⸸楴쉦゠〰㈶㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㐶㘶㠲琮晩㸢〰㐰㐶㘶㠲琮晩ꃂ〰㘰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘴㘴㈶⸸楴≦〾〰㘴㘴㈶⸸楴쉦゠〰㌶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 궸雩鎽볯ꆼ戼㹲 뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘴㘴㈶⸸楴≦〾〰㘴㘴㈶⸸楴쉦゠〰㌶㰲愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ苣龃菣馼볯隼뷯겼볯隼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣뒼볯ꚼ볯邼볯趽볯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯겼볯鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꾂菣궃苣뢅菣膃菣銼볯躼볯趽볯袼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣銪듧낛鯥鞰룤邼蓢ꮁ臣랷郥鞁臣芀껥ꦸ臣ꚁ볯颼駦鎖鋦貋臣膀럦袐觧銂냦ꮁ諥袁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣颃苣떂菣骼藩뢅苣膃菣袼볯骼볯覼苣ꢔ臣ꚁ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣膀꣦風賥袐觧醼볯躼볯螽볯隼볯躼볯趽뷯辽뷯貼볯颼볯躏軧覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾※⸲‸㈨ⱈ琠‬㵊㘠㜮‬⸷‰穈Ⱙ㌠㐮ⴱ⸳㘴⠠䠲‬⥭‬⸳‷㌨ⱈ猠Ⱙ㌠㠮⠠䠳‬⥳‬⸴ⴶ⸴‸ㄨⱈ戠⁲⥳‬⸶ⴷ⸶‸㌨ⱈ洠Ⱙ㜠㈮㜭㌮⠠䠱‬⥭※卍洠稯㈠〱⠠⭍⤱ਮ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤醼볯ꆼ戼㹲 颼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈苣붂苣躃菣뎃裢醼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㐶㘶㠲琮晩㸢〰㐰㐶㘶㠲琮晩ꃂ〰㘰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꪃ菣뎃藩鎼볯螽臣袂臣뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯躼볯螽볯醼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂볯颼볯莄臣ꚁ럦袐臣龁胣醼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣랰臣鎃菣ꮂ菣ꮁ諥袁臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣誁苣뎁苣궃菣鮃菣ꂃ苣ꢔ臣ꚁ铧邈觧銂냦讁苣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣膀꣦風賥袐觧邼볯鎼볯邼뷯袼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯醼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㬩㈠㤮′㈨ⱈ琠‬㵊㘠㐮䠠⥺‬⸳㌴㌭㐮‷㈨ⱈ洠Ⱙ㌠㠮‵㌨ⱈ猠Ⱙ㘠㈮㘭㌮⠠䠱‬牢猠Ⱙ㘠㠮㘭㤮⠠䠲‬⥭‬⸷ⴳ⸷‴ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㔮㜭㘮⠠䠲‬⥭※卍洠稯ㄠ㠷⠠⭍⤱ਮ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤醼볯ꆼ戼㹲 颼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢ꒂ苣궂菣ꪃ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㐶㘶㠲琮晩㸢〰㐰㐶㘶㠲琮晩ꃂ〰㘰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈菣袃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯躼볯鞼볯螽볯钼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣뒼볯ꚼ볯邼뷯겼臣袂臣뒰듧隌苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣膃苣ꂃ볯躼볯鎼볯螽볯颼볯颼뷯趽뷯貽볯銂ꫧꂴ鯩늛냦许볯莄臣ꚁ럦袐臣龁胣趏뿥꺁볯邼裥貾胣銼駦鎖苩膵臣龁뻥膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣뒰臣袂臣醼볯邼볯뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣銂볯莄臣ꚁ諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣趏뿥銂苣ꢂ菣膃臣膀껥ꦸ臣ꚁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯ꮁ胩鞁臣趂臩鞁胣뒼볯ꚼ臣뚺蟥鞁臣芀苣늶苣鮸鳥莿룧鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣閼볯ꊅ藩込菣뾂菣벃菣ꞁ觥ꚇ郧鞁臣醼볯螽볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ臣ꂊ臣龁胣ꆃ苣躃菣ꮃ臣낕鯥馁臣蒁臣貾胣龔裦ꦉ苣醼볯邼볯ꊂ菣ꊃ菣ꊂ裢ꆃ苣躃菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ뫦몇臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣膀꣦風賥袐觧邼볯隼볯閼뷯袼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯馼볯薼迥螎볯銂믩邤觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾※⸱ⴷ⸲‰ㄨⱈ戠猠Ⱙ㈠㜮‷㈨ⱈ琠‬㵊⸵㘸䠠⥺‬⸳㤰⠠䠲‬ⱴ䨠㔽㠮‶穈Ⱙ㌠㠮⠠䠳‬⥳‬⸳㔹⠠䠲‬⥳‬⸶ⴶ⸶‸㈨ⱈ洠Ⱙ㜠〮㜭ㄮ‵ㄨⱈ洠㬩吠䍌閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢㴺⸰਱䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤醼볯ꆼ戼㹲 醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꪂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘴㘴㈶⸸楴≦〾〰㘴㘴㈶⸸楴쉦゠〰㌶㰵愯㰾䐯噉ਾ 颼裢ꆃ菣궂苣銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃볯隼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯颼볯궇賥뒰듧銂껥ꦸ臣ꚁ럦袐臣龁胣趏뿥ꦉ苣鎼駦鎖苩膵臣龁뻥膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣龔裦ꦉ苣ꢂ苣躃菣ꮃ臣袂臣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ蛥邵駦鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯閼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯颼볯薼迥螎볯銂믩邤觨貁臣ꎁ臣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㬩㈠㤮⠠䠲‬ⱴ䨠㘽ㄮⰶ㔠㠮‶穈Ⱙ㌠㈮㌭㐮⠠䠲‬⥭‬⸴‰㈨ⱈ猠Ⱙ㘠㘮㘭㠮⠠䠲‬⥭‬⸷ⴰ⸷‱ㄨⱈ洠Ⱙ㠠㠮㤭ㄮ⠠䠲‬牢洠Ⱙ㤠㤮⠠䠱‬⥳※卍洠稯ㄠ㠴⠠ⵍ⤱ਮ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤醼볯ꆼ戼㹲 颼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㐶㘶㠲琮晩㸢〰㐰㐶㘶㠲琮晩ꃂ〰㘰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣궇賥뒰듧ꦡ볯閼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯躼볯趽볯袼볯馼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯邼뷯겼臣袂臣ꊼ볯ꎼ裢ꆄ냦ꦉ볯躼볯钼뷯袼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦袐臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣鞼볯芙雩릒详鞁臣貾胣뒰胦趏뿥鲁귦ꚇ郧銂ꇨꎁ臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣芀鳦龩뇥銂룦Ꞝ뿦꺸臣龁뻥膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯钼볯醼볯뚺鯩늶苣ꢔ臣ꚁ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣膀꣦風賥袐觧銼볯馼볯隼뷯螽볯醼볯邼볯趽뷯辽뷯貼볯醼볯躏軧覼苣붙觨ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾※⸱‵㤨ⱈ猠Ⱙ㈠㜮ⴳ⸲㤷⠠䠲‬⥭‬⸳ⴵ⸳‶㈨ⱈ洠Ⱙ㐠㐮ⴵ⸴ㄶ⠠䠲‬⁢⥳‬⸶ⴶ⸶‹㈨ⱈ洠Ⱙ㘠㤮㜭㈮ㄨⱈ洠㬩吠䍌㐠ㄺ颃苣떂菣㪳藩뢅苣膃菣₫㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱦猯扵㨾〽ㄮਲ਼䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤醼볯ꆼ戼㹲 颼裢袼볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㐶㘶㠲琮晩㸢〰㐰㐶㘶㠲琮晩ꃂ〰㘰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†鋦貋ꏦ膀敄湡匠慴歲菣ꦃ菣鞃臣袂臣蒂뗦랆跥ꢙ苣馂臣龁볯邼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣궸臣ꚁ胣颼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣銼볯馼볯隼뷯螽볯醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣鎼볯趽볯膀菣ꮃ苣뎃볯邼뷯겼胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣颼볯钼볯鞼볯趽뷯袼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣궃菣讃苣膃菣ꊂ菣覃볯銼볯躼볯颼뷯螽볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦袐臣龁胣趏뿥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤閼駦鎖苩膵臣龁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣뒰苣趏뿥랷郥ꦉ臣ꂊ臣膀铧邈觧銂藩뢅苣膃菣銂铧蒁臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣芀룦Ꞝ뿦꺸臣龁뻥膀볯邼볯뒼볯ꚼ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣ꢔ臣ꚁ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣膀꣦風賥袐觧銼볯閼볯醼뷯螽볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯貼볯隼볯躏軧覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄※⸱ⴳ⸱‵㤨ⱈ洠Ⱙ㈠㠮㈭㤮⠠䠲‬⥭‬⸳ⴵ⸳‷㈨ⱈ洠Ⱙ⸳㔸⠠䠲‬⥳‬⸶ⴹ⸷‰ㄨⱈ洠Ⱙ㜠ㄮ㜭㈮⠠䠱‬⥭‬⸷ⴲ⸷″ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㔮㜭㘮⠠䠱‬⥭‬⸸ⴲ⸸″ㄨⱈ洠Ⱙ㠠㘮㠭㜮⠠䠱‬牢猠Ⱙ㠠㠮⠠䠱‬⥳※卍洠稯㌠〷⠠⭍⤱ਮ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤醼볯ꆼ戼㹲 隼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎂菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㐶㘶㠲琮晩㸢〰㐰㐶㘶㠲琮晩ꃂ〰㘰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯閼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯钼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀苣꾂菣궃菣뾂菣銼볯趽볯誁苣뎁볯ꚼ볯醼볯趽볯銂ꫧꂴ鯩늛냦许胣꒮룦ꮁ臣랷郥鞁臣芀볯銼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣랷郥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣꾏뫦隌臣膀볯螽볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯閼볯ꊅ藩銈菣뾂菣벃菣ꞁ觥ꚇ郧覼臣ꂊ臣膀菣뾂菣벃菣ꞁ闦麛듦蒵臣膀볯躼볯꺼苣뎃菣讃苣込菣뾂菣벃菣ꞁ뫦몇臣膀꣦風賥袐觧醼볯隼볯醼뷯螽볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯貼볯鞼볯躏軧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯㲓牢ਾ†볯銈볯銼裢閃苣趃菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯讃苣膃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼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