(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ｉ) １種またはそれ以上のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤ；
(ii) １種またはそれ以上のポロクサマーまたはエチレンジアミンの四官能性ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体から選択される界面活性剤；
を含み、油または半固体脂肪を含まない組成物であって、前記ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤが、
【化１】
0004663197.tif 000034
【化２】
0004663197.tif 000035
から選択される化合物であり、この組成物が胃腸液のような水性媒質と接触したときにin-situ水中油滴型エマルジョンを形成するエマルジョン前濃縮物の形態にある経口投与に適する医薬組成物。
【請求項２】
１種またはそれ以上の短鎖アルコールをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤またはその製薬上許容されるアルカリ塩の腸溶性コーティングの積層された単位をさらに個々に含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が一般式II
【化３】
0004663197.tif 000036
（式中、Ｈｅｔ1は、
【化４】
0004663197.tif 000037
であり、
Ｈｅｔ2は、
【化５】
0004663197.tif 000038
であり、
Ｘは、
【化６】
0004663197.tif 000039
であり、ここで、
ベンズイミダゾール部分のＮは、Ｒ6〜Ｒ9で置換された炭素原子の一つが置換基を有しない窒素原子で置き換えられていてもよいことを意味し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一でも異なってもよく、水素、アルキル、フッ素で置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され；
Ｒ4およびＲ5は同一でも異なってもよく、水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
Ｒ'6は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
Ｒ6〜Ｒ9は同一でも異なってもよく、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接する基Ｒ6〜Ｒ9はさらに置換されていてもよい環構造を形成し；
Ｒ10は水素であるか、またはＲ3と一緒になってアルキレン鎖を形成し；
Ｒ11およびＲ12は同一でも異なってもよく、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；
アルキル基、アルコキシ基およびその部分は分枝状または直鎖状のＣ1〜Ｃ9-鎖であってもよく、または環状アルキルを含んでいてもよい）の化合物またはその製薬上許容されるアルカリ塩、またはその単一エナンチオマーの一つまたは単一エナンチオマーのアルカリ塩の何れかから選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が
【化７】
0004663197.tif 000040
【化８】
0004663197.tif 000041
【化９】
0004663197.tif 000042
の何れかから選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、オメプラゾールのアルカリ塩、(Ｓ)−オメプラゾールおよび (Ｓ)−オメプラゾールのアルカリ塩である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
オメプラゾールまたは (Ｓ)−オメプラゾールのアルカリ塩がマグネシウム塩である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤの量が単位用量当たり５０〜１５００ｍｇである、請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤの量が単位用量当たり１２５〜５００ｍｇである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
界面活性剤がポロクサマー407；ポロクサマー401；ポロクサマー237；ポロクサマー338；ポロクサマー331；ポロクサマー231；ポロクサミン908；ポロクサミン1307およびポロクサミン1107の何れかから選択される、請求項１〜９の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
界面活性剤の全量が１２.５〜６０００ｍｇである、請求項１〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
界面活性剤の全量が１００〜５００ｍｇである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤ：界面活性剤の比が１：０.１〜１：１０の範囲内にある、請求項１〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤ：界面活性剤の比が１：０.３〜１：３の範囲内にある、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
短鎖アルコールがエタノール、プロピレングリコールまたはグリセロールから選択される、請求項２〜１４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
さらに共力剤を含む、請求項１〜１５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の医薬組成物を含む単位用量剤形。
【請求項１８】
カプセル、飲用アンプル、用量クッション剤、チュアブル軟質ピルおよびチューイベースのトローチの任意の形態から選択される、請求項１７に記載の単位用量剤形。
【請求項１９】
カプセルの形態での請求項１８に記載の単位用量剤形。
【請求項２０】
カプセルが硬質ゼラチンカプセルである、請求項１９に記載の単位用量剤形。
【請求項２１】
カプセルが軟質ゼラチンカプセルである、請求項１９に記載の単位用量剤形。
【請求項２２】
単位用量剤形での請求項１に記載の医薬組成物を酸感受性プロトンポンプ阻害剤と組み合わせて含むキット。
【請求項２３】
プロトンポンプ阻害剤が腸溶性コーティングされている、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
プロトンポンプ阻害剤が腸溶性コーティングされたオメプラゾールである、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
疼痛処置用医薬組成物である請求項１〜１６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
炎症処置用医薬組成物である請求項１〜１６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
(ｉ) 式（Ｉａ）のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤ；
【化１０】
0004663197.tif 000043
(ii) １種またはそれ以上のポロクサマーまたはエチレンジアミンの四官能性ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体から選択される界面活性剤；
(iii) 酸感受性プロトンポンプ阻害剤またはその製薬上許容されるアルカリ塩の腸溶性コーティングの積層された単位
を含み、油または半固体脂肪を含まない組成物であり、この組成物が胃腸液のような水性媒質と接触したときにin-situ水中油滴型エマルジョンを形成するエマルジョン前濃縮物の形態にある経口投与に適する医薬組成物。
【請求項２８】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が一般式II
【化１１】
0004663197.tif 000044
（式中、Ｈｅｔ1は、
【化１２】
0004663197.tif 000045
であり、
Ｈｅｔ2は、
【化１３】
0004663197.tif 000046
であり、
Ｘは、
【化１４】
0004663197.tif 000047
であり、ここで、
ベンズイミダゾール部分のＮは、Ｒ6〜Ｒ9で置換された炭素原子の一つが置換基を有しない窒素原子で置き換えられていてもよいことを意味し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一でも異なってもよく、水素、アルキル、フッ素で置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され；
Ｒ4およびＲ5は同一でも異なってもよく、水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
Ｒ'6は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
Ｒ6〜Ｒ9は同一でも異なってもよく、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接する基Ｒ6〜Ｒ9はさらに置換されていてもよい環構造を形成し；
Ｒ10は水素であるか、またはＲ3と一緒になってアルキレン鎖を形成し；
Ｒ11およびＲ12は同一でも異なってもよく、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；
アルキル基、アルコキシ基およびその部分は分枝状または直鎖状のＣ1〜Ｃ9-鎖であってもよく、またはシクロアルキル−アルキルのような環状アルキルを含んでいてもよい）の化合物またはその製薬上許容されるアルカリ塩、またはその単一エナンチオマーの一つまたは単一エナンチオマーのアルカリ塩の何れかから選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が
【化１５】
0004663197.tif 000048
【化１６】
0004663197.tif 000049
【化１７】
0004663197.tif 000050
の何れかから選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、オメプラゾールのアルカリ塩、(Ｓ)−オメプラゾールおよび (Ｓ)−オメプラゾールのアルカリ塩である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
オメプラゾールまたは (Ｓ)−オメプラゾールのアルカリ塩がマグネシウム塩である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、エマルジョン前濃縮物の形態にある新規な医薬組成物、この組成物を含む単位用量形態、治療におけるその使用、ならびにその製造方法に関する。
【０００２】
【背景および従来技術】
一般にＮＳＡＩＤと略記される非ステロイド性抗炎症剤は、疼痛および炎症の処置のためのよく知られた薬剤である。ＮＳＡＩＤの主な欠点の一つは、これらがひどい胃腸副作用を有することである。ナプロキセンのようなＮＳＡＩＤで長期間の処置を受ける患者は、しばしば胃腸管副作用の問題を経験する。
【０００３】
窒素酸化物放出性（nitrogen oxide releasing）ＮＳＡＩＤ化合物（以下、ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤという）は最近、改善された副作用プロフィールを有することが見出された。例えば WO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831 および WO 95/30641 参照。
【０００４】
ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤは水に余り溶けない親油性化合物である。これらは Amidon ら（Pharm. Res. 12 (1995) pp. 413-420）により提案された生物薬学的分類体系（Biopharmaceutical Classification System）に従えば、クラス２に分類することができる。このクラスの薬剤は、水溶性は低いが透過性はかなりよいことを特徴としている。これらの化合物の生物薬学的問題は、胃腸管（ＧＩＴ）からのそれらの吸収が制限された溶解速度であることがあり、経口投与したときに劣った生物利用性を生じる。
【０００５】
WO 95/08983 には、生物学的液体と接触したときに in situ（その場）でマイクロエマルジョンを形成する経口投与のための自己乳化性組成物が開示されている。この組成物は、自己マイクロエマルジョン薬物送達系（self-micro-emulsifying drug delivery system、ＳＭＥＤＤＳ）として特徴づけることができ、少なくとも
-  活性化合物、
-  グリセリドおよび脂肪酸エステルの混合物からなる親油性相、
-  界面活性剤、
-  共力剤(cosurfactan)、および
-  生理的液体による消化性媒質の摂取後に完成される親水性相
を含む。
【０００６】
本発明は、WO 95/08983 および他のＳＭＥＤＤＳとは幾つかの点で異なっている。WO 95/08983 に開示された組成物は in-situ（その場）でマイクロエマルジョンを形成するのに対し、本発明の組成物はエマルジョンを形成する。WO 95/08983 のＳＭＥＤＤＳは活性化合物を可溶化する親水性相の存在を必要とする。このような親油性可溶化相は本発明には必要でない。なぜならば、活性化合物ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤは単独で in-situ でエマルジョンの油相を構成できるからである。WO 95/08983 の組成物は、とりわけ、界面活性剤に加えて共力剤を含む。共力剤の存在は本発明の組成物には必要でなく、毒物学的懸念を最少限にする。
【０００７】
EP 274 870 には、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および界面活性剤を含む医薬組成物が開示されており、この組成物は経口投与したときにＮＳＡＩＤを含有するミセルを形成することができる。これらのミセルはＮＳＡＩＤを経口投与するのに特に適する形態で存在し、胃腸管（ＧＩＴ）に対するその不利な効果を軽減することが見出されている。ミセルは界面活性剤分子が一般的に球状構造に配列した凝集物であり、これらの凝集物ではコアの疎水性領域は、外部親水性領域によって水から遮蔽されている。薬剤は通常は界面活性剤中で可溶化される。ミセルはその構造の点で、本発明の組成物で形成されるエマルジョンと対比されるべきである。ミセルは熱力学的に安定な１相系（ギブスの相律による）であり、この系において凝集物は、通常それを形成する界面活性剤分子のほぼ二つの長さの直径、すなわち数十から数千オングストローム（Å）台を有するのに対し、エマルジョンはナノメーターからマイクロメーター台の遙かに大きな凝集物であり、１層または数種の界面活性剤で取り囲まれた油性コアからなる。エマルジョンは一般的に２相系であり、熱力学的に不安定である（しかし動的には安定であろう）。EP 274 870 と本発明の組成物との別の主な相違点は、活性成分の性質である。ＮＳＡＩＤは本来結晶性粉末であるのに対し、本発明に用いられるＮＯ放出性ＮＳＡＩＤおよびＮＯ放出性ＮＳＡＩＤの混合物は、油状形態または熱軟化性半固体である。さらにミセルは、通常、エマルジョンを形成するのに必要な油：界面活性剤の比と比較して遙かに高い薬剤：界面活性剤の比を必要とする。
【０００８】
ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤの一つの独特な特色は、これらの化合物の多くが実際上水に不溶性の油または熱軟化性半固体であることである。高い用量のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤを用いると、例えば用量が約３５０ｍｇを超える場合、多量の油または半固体の適度な大きさの錠剤を処方することは困難である。しかしながら、親油性ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤは水中油滴型エマルジョンとして処方することができ、これらのエマルジョンにおいて、該化合物は１種またはそれ以上の界面活性剤で水中に乳化された油相を構成するか、またはその一部である。
【０００９】
薬物動態学的な動物研究において、驚くべきことに、ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤのこのような水中油滴型エマルジョンは、乳化されていない物質と比較して遙かに良好な生物利用性を示すことが見出された。しかしながらエマルジョンの問題は、それらが合一、クリーミング／沈降または相分離する傾向を有するので、熱力学的に不安定であり、劣った長期貯蔵安定性を有することである。さらに、しばしば一つの用量に多量の体積を取り入れる必要があるので、これらのエマルジョンは経口投与のための便利な用量形態を示さず、そして不快な苦味または石鹸のような味が主な問題であろう。とりわけ、水中油滴型エマルジョンをゼラチンカプセル中に充填することは不可能である。なぜならば、このエマルジョンの高い含水量はカプセルのカプセル殻と適合せず、カプセル殻を溶解するからである。
【００１０】
【発明の概要】
さて上記の問題は、経口投与に適する新規な自己エマルジョン薬物送達系（Self Emulsifying Drug Delivery System、一般にＳＥＤＤＳとして知られている）を提供することによって解決された。より詳細には、本発明は、
(Ｉ)  １種またはそれ以上のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤ；
(ii)  １種またはそれ以上の界面活性剤；
(iii)  場合により油または半固体脂肪
を含む組成物であり、この組成物が胃腸液のような水性媒質と接触したときに in-situ 水中油滴型エマルジョンを形成するエマルジョン前濃縮物の形態にある経口投与に好適な医薬組成物に向けられる。
【００１１】
本発明に係る組成物は、場合により１種または数種の短鎖アルコールをさらに含むことができる。
この組成物は、胃腸液と接触したときに大きさがナノメーターからミクロンの小さい液滴の in-situ 水中油滴型エマルジョンを形成し、これらの液滴は、１層または数層の界面活性剤で覆われた液滴のコアを形成する１種またはそれ以上のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤからなる。in-situで形成された水中油滴型エマルジョンは、経口投与したときにＮＯ放出性ＮＳＡＩＤの良好な生物利用性を与えるであろう。患者によって摂取されるまではエマルジョンが形成されないので、すなわち投与したときに初めてエマルジョンが形成されるので、エマルジョンの貯蔵安定性は心配しなくてよい。前濃縮物は不快な味がするかもしれないが、カプセルに充填すれば問題がない。
【００１２】
本発明に係る医薬組成物は、患者に投与する時点でエマルジョン前濃縮物である。このエマルジョン前濃縮物は、カプセル、飲用アンプルおよび用量クッションのような単一用量形態に充填することができる。また、、チュアブル軟質ピルおよび咀嚼基礎剤トローチ剤のような他の好適な用量形態として形成してもよい。
【００１３】
胃腸管のような水性媒質と接触したときに、エマルジョン前濃縮物は水中油滴型エマルジョンに変わる。従って、この組成物は胃腸管（ＧＩ管）中で in-situ 水中油滴型エマルジョンを形成するであろう。組成物の薬剤放出速度は、in-situ エマルジョンの液滴サイズおよびエマルジョン液滴の極性（これは薬剤／界面活性剤混合物の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）によって支配される）、および界面活性剤の濃度によって決まる。一般的に、小さい液滴サイズおよび高い極性は、高い薬剤放出速度を生じさせる（N.H. Shah et al., Int. J. Pharm. 106 (1994), pp. 15-23）。
【００１４】
「ＮＳＡＩＤ」という用語は、非ステロイド性抗炎症剤、すなわち抗炎症性効果を有する任意の薬剤であるが、「ステロイド」の化合物群には属さない化合物と定義される。当業者は、ある化合物がＮＳＡＩＤの定義に含まれるかどうかが分かるであろう。特別なＮＳＡＩＤの例は、ナプロキセン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、インドメタシン、ケトロラク、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アザプロパゾン、ナブメトン、カルプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、インドプロフェン、エトドラク、フェノプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、ベルモプロフェン、ピラゾラク、ザルトプロフェン、ナブメトン、ブロムフェナク、アムピロキシカムおよびロルノキシカムである。しかしながら、このリストを決して徹底的なものと考えてはならない。「ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤ」という用語は、酸化窒素を放出する能力を有する任意の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、その塩またはエナンチオマーを包含すると考えられる。
【００１５】
ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤはほとんど水に溶けない親油性化合物である。これらは Amidon et al.,（Pharm. Res. 12 (1995) 413-420）により提案された生物薬学的分類体系に従えば、クラス２に分類することができる。このクラスの薬剤は、水溶性は低いが透過性はかなりよいことを特徴としている。これらの化合物の生物薬学的問題は、胃腸管（ＧＩＴ）からのそれらの吸収が制限された溶解速度であることがあり、経口投与したときに劣った生物利用性を生じる。
【００１６】
本発明に係る好ましいＮＯ放出性ＮＳＡＩＤは、式Ｉ
【化１３】
0004663197.tif 000002
（式中、
Ｘはスペーサー、すなわち酸化窒素供与基とＮＳＡＩＤとの間で架橋を形成する化合物であり；
【００１７】
Ｍは
【化１４】
0004663197.tif 000003
の何れかから選択される）の化合物である。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態において、スペーサーＸは直鎖状、分枝状または環状のアルキレン基−(ＣＨ2)n−（ここで、ｎは２〜１０の整数である）；−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)p−（ここで、ｍおよびｐは２〜１０の整数である）；および−ＣＨ2−ｐＣ6Ｈ4−ＣＨ2−から選択される。
【００１９】
本発明の一つの実施形態において、本発明に係るＳＥＤＤＳ処方物中の活性化合物と考えられるＮＯ放出性ＮＳＡＩＤは、WO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831 および WO 95/30641（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に開示され特許請求された化合物である。
【００２０】
本発明に係る有用な特定のＮＯ放出性物質は、下記の化合物である。
【化１５】
0004663197.tif 000004
【００２１】
【化１６】
0004663197.tif 000005
【００２２】
【化１７】
0004663197.tif 000006
【００２３】
ＮＳＡＩＤは本来粉末の形態にあるのに対し、ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤは、スペーサーがあるために、それ自体で半固体または油の形態の化合物を主として与える。この独特な特色は、外部の親油性の油または半固体脂肪のマトリックスをエマルジョン前濃縮物に加える必要がないという利点を提供する。なぜならば、これがその薬剤の固有の特色だからである。加えて、薬理的に不活性な油または半固体脂肪を充填剤によって、または粘度調節剤として医薬組成物に加えることもできる。充填剤は低用量化合物の投与精度を高めるために必要な場合がある。粘度調節剤は組成物を例えばカプセルに充填するための最適粘度に調節するのに必要な場合がある。特にカプセルの高速度液体充填には、低粘度側での跳ねかかり、および高粘度側での糸の形成を防止する範囲内に粘度を注意深く調節する必要がある。さらに、粘度範囲はポンプ輸送可能な処方物を与えるように選択しなければならない。カプセルの液体充填に典型的に必要な粘度範囲は０.１〜２５Pas である。
【００２４】
本発明の組成物に用いられるＮＯ放出性ＮＳＡＩＤの全量は単位用量当たり好ましくは５０〜１５００ｍｇの範囲内にある。もう一つの好ましい実施形態において、組成物に用いられるＮＯ放出性ＮＳＡＩＤの量は単位用量当たり１２５〜５００ｍｇである。
【００２５】
「単位用量」という用語は、単一カプセルで投与されるか、またはコップ１杯の水に溶解される活性化合物の量と定義される。
「界面活性剤」という用語は、ブロック共重合体のような表面活性の両親媒性化合物と定義される。本発明に係る好ましい界面活性剤は非イオン性界面活性剤、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を有するもの、特にポロクサマーのようなブロック共重合体である。
【００２６】
好適なポロクサマーの例はポロクサマー407（Pluronic E127(登録商標)）；ポロクサマー401（Pluronic L121(登録商標)）；ポロクサマー237（Pluronic F87(登録商標)）；ポロクサマー338（Pluronic F138(登録商標)）；ポロクサマー331（Pluronic L101(登録商標)）；ポロクサマー231（Pluronic L81(登録商標)）；ポロクサミン908（Tetronic 908(登録商標)）として知られているエチレンジアミンの４官能性ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体；ポロクサミン1307（Tetronic 1037(登録商標)）；ポロクサミン1107； Polyglycol BM45(登録商標) として知られているポリオキシエチレンポリオキシブチレンブロック共重合体である。このリストは本発明により使用できる界面活性剤の例示として役立てることのみを意図しており、これが決して徹底的なものまたは本発明を限定すると考えてはならない。
【００２７】
上記の全ての界面活性剤は例えば BASF、Dow Chemicals および Gattefosse から市販されている。
本発明に係る界面活性剤の全量は１２.５〜６０００ｍｇ、好ましくは１００〜５００ｍｇの範囲内であってよい。
ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤ：界面活性剤の比は１：０.１〜１：１０、好ましくは１：０.３〜１：３で変化することができる。
【００２８】
医薬組成物にさらに油を加える場合、これが不活性であり、カプセル材料と適合すると共に医薬における使用に許容される限り、どのような油であってもよい。当業者には、意図する目的にどの油を選択すべきかが分かるであろう。本発明により使用できる好適な油の例は、ヤシ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ナタネ油、サフラワー油およびヒマシ油のような植物油である。魚油およびトリグリセリドのような動物油も本発明の目的に適している。
【００２９】
半固体脂肪を医薬組成物の充填剤として用いる場合、これは好ましくはモノ−、ジ−およびトリグリセリド、およびステアリルアルコールのような脂肪酸アルコール、Gelucire 33/01(登録商標)、39/01(登録商標)、43/01(登録商標)、Precirol ATO5（(登録商標)のようなグリセリルパルミトステアレートから選択される。Gelucire は、グリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、ＰＥＧのモノ−およびジエステルまたは遊離ＰＥＧを混合することにより得られる。
【００３０】
本発明の一つの態様において、油性（親油性）または半固体脂肪のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤは活性成分として用いられる。
本発明に係る医薬組成物にさらに油または半固体脂肪を用いる場合、これを充填剤として、または粘度調節剤として役立てることができる。
ここで、本発明により用いられる「短鎖アルコール」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のモノ−、ジ−またはトリアルコールと定義される。本発明により用いられるこのような短鎖アルコールの例は、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセロールである。
本発明に係る医薬組成物に短鎖アルコールを加えると、溶解性が向上し、界面活性剤の必要量がより少ない。
【００３１】
本発明の別の態様において、２種またはそれ以上のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤが活性成分として用いられ、これらの薬剤の何れもが油または半固体として存在することができるか、またはこれらの薬剤の少なくとも一つが油または半固体として存在し、他方の薬剤（一つまたはそれ以上）が油状化合物または半固体脂肪化合物に溶解または懸濁された固体として存在することができる。２種またはそれ以上のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤの組み合わせは、高用量低効力のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤの高いＮＯ負荷を、低用量高効力のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤで補うことが望ましい場合に有利であろう。
【００３２】
本発明のもう一つの態様は、１種またはそれ以上のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤと酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）との組み合わせである。ＮＯ−ＮＳＡＩＤは、胃内で乳化されるように、すなわち上記のようにＳＥＤＤＳ処方物として処方されるべきであるが、酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は酸性胃液との接触から、例えば腸溶性コーティングによって保護されねばならない。腸溶性コーティングが積層されたＰＰＩは腸に達するまで無変化のままであり、そこでＰＰＩが放出される。プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）のそれぞれの調製腸溶性コーティング積層単位をＳＥＤＤＳ溶融物中に混合することができる。その代わりに、固化したＳＥＤＤＳが充填されたカプセル中にＰＰＩを充填することができ、この場合、ＳＥＤＤＳと調製ＰＰＩペレットとの間に保護パラフィン層が必要なことがある。別の実施態様において、調製ＰＰＩペレットを液体ＳＥＤＤＳ処方物中に混合することができる。
【００３３】
従ってこの組み合わせは、何れにせよ固定組み合わせであってよく、すなわちＮＯ放出性ＮＳＡＩＤと酸感受性プロトンポンプ阻害剤とを混合し、次いで好適な用量単位中に充填した処方物としての組み合わせであってよい。本発明の一つの代わりとなる態様において、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を１種またはそれ以上のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤの既に固化したＳＥＤＤＳ処方物と共にカプセル中に充填することができる。この場合、ＳＥＤＤＳ処方物と酸感受性プロトンポンプ阻害剤との間に保護パラフィンまたは他の不活性材料の層が必要なことがある。もう一つの代わりとなる実施形態において、酸感受性プロトンポンプ阻害剤をＮＯ放出性ＮＳＡＩＤの液体ＳＥＤＤＳ処方物中に混合することができる。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤおよびＰＰＩをキットの形態で提供することができ、この場合、ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤおよびＰＰＩは逐次的に、すなわち順次に投与される。投与の順序は決定的でなく、ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤまたはＰＰＩのどちらでも他方の前に投与できることを意味する。従って本発明の一つの実施形態は、処置が必要な患者に１種またはそれ以上のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤを投与し、次いでＰＰＩを投与するか、その逆に投与する組み合わせ処置を含む。
【００３５】
上記のように本発明に係るＮＯ放出性ＮＳＡＩＤとの組み合わせに適するプロトンポンプ阻害剤の例は、一般式II
【化１８】
0004663197.tif 000007
【００３６】
（式中、Ｈｅｔ1は、
【化１９】
0004663197.tif 000008
であり、
Ｈｅｔ2は、
【化２０】
0004663197.tif 000009
であり、
Ｘは、
【化２１】
0004663197.tif 000010
であり、ここで、
ベンズイミダゾール部分のＮは、Ｒ6〜Ｒ9で置換された炭素原子の一つが場合により置換基を有しない窒素原子で置き換えられていてもよいことを意味し；
【００３７】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一でも異なってもよく、水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され；
Ｒ4およびＲ5は同一でも異なってもよく、水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
Ｒ′6は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
Ｒ6〜Ｒ9は同一でも異なってもよく、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接する基Ｒ6〜Ｒ9はさらに置換されていてもよい環構造を形成してもよく；
Ｒ10は水素であるか、またはＲ3と一緒になってアルキレン鎖を形成し；
Ｒ11およびＲ12は同一でも異なってもよく、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
アルキル基、アルコキシ基およびその部分は分枝状または直鎖状のＣ1〜Ｃ9−鎖であってもよく、またはシクロアルキル−アルキルのような環状アルキルを含んでいてもよい）
の化合物またはその製薬上許容されるアルカリ塩、またはその単一エナンチオマーの一つまたは単一エナンチオマーのアルカリ塩である。
【００３８】
本発明に係る好適な特定的なプロトンポンプ阻害剤の例は、
【化２２】
0004663197.tif 000011
【００３９】
【化２３】
0004663197.tif 000012
【００４０】
【化２４】
0004663197.tif 000013
の何れかから選択される。
【００４１】
本発明の用量形態に用いられる酸感受性プロトンポンプ阻害剤は、それらの中性の形態で、または例えばＭｇ2+、Ｃａ2+、Ｎａ+、Ｋ+またはＬｉ+塩、好ましくはＭｇ2+塩のようなアルカリ塩の形態で使用することができる。さらに、適用できるならば、上記に挙げた化合物は、ラセミ形態または実質的に純粋なそのエナンチオマー、または単一エナンチオマーのアルカリ塩の形態で使用することができる。
【００４２】
好適なプロトンポンプ阻害剤は、例えば EP-A1-0005129、EP-A1-174 726、EP-A1-166 287、GB 2 163 747 および WO 90/06925 に開示されており、他の特に好適な化合物は WO 95/01977 および WO 94/27988 に記載されている。
【００４３】
本発明に係る組み合わせに用いられるプロトンポンプ阻害剤は、好ましくは、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む腸溶性コーティング積層ペレットとして提供される。腸溶性コーティング積層ペレットおよびその調製については、WO 96/01623（これは参照により本明細書に組み入れられる）が参照される。
【００４４】
本発明に係る好適な組み合わせは、例えば式ＩaのＮＯ放出性ＮＳＡＩＤおよびオメプラゾールまたはオメプラゾールのアルカリ塩、(Ｓ)−オメプラゾールまたは (Ｓ)−オメプラゾールのアルカリ塩；または式ＩiのＮＯ放出性ＮＳＡＩＤおよびオメプラゾールまたはオメプラゾールのアルカリ塩、(S)−オメプラゾールまたは (S)−オメプラゾールのアルカリ塩である。
【００４５】
本発明の医薬組成物をカプセル、飲用アンプルおよび用量クッションのような経口投与に適する単一用量形態に充填することができ、またはチュアブル軟質ピルおよび咀嚼基剤トローチのような他の好適な経口用量形態として処方することができる。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は硬質カプセル中に充填されるが、メチルセルロースを基礎とする殻のような代替材料からのカプセルおよび軟質ゼラチンカプセルを用いることもできる。
【００４７】
本発明の一つの代わりとなる実施形態において、医薬組成物を例えばコップ１杯の水に溶解することができ、従って前濃縮物にそれ自体で投与できるエマルジョンを形成させることができる。投与前の溶解を意図した組成物は、例えば軟質ゼラチンカプセル、プラスチックまたはアルミニウムクッション、またはプラスチック製またはガラス製アンプル中に充填することができる。この特色は、高用量組成物（これには大きなカプセルが必要であろう）にとって、カプセルの嚥下が困難な患者および小児患者にとって特に有利である。
【００４８】
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物はカプセル中に充填される。好ましいカプセルはゼラチンカプセルであり、これは軟質でも硬質でもよい。硬質ゼラチンカプセルはキャップおよびボディの二つの部分からなり、一方が他方の内部にはまり込む。硬質ゼラチンカプセルは空として製造され、別の操作段階で充填される。軟質ゼラチンカプセルは単一段階で製造および充填されるカプセルである。
【００４９】
上記のように、エマルジョン前濃縮物は、胃腸液と接触すると水中油滴型エマルジョンに変わり、これによって活性化型薬剤が放出される。従って、この組成物は胃腸管（ＧＩ管）中で in-situ 水中油滴型エマルジョンを形成するものである。
【００５０】
本発明の医薬組成物は疼痛および炎症の処置に特に有用である。「疼痛」という用語は、痛感性および神経障害的の疼痛またはその組み合わせ；急性、間欠性および慢性の疼痛；癌の疼痛；同様の原因の偏頭痛および頭痛を包含することを意図しているが、これらに限定されない。「炎症」という用語は、慢性関節リウマチ；骨関節炎；および若年性関節炎を包含することを意図しているが、これらに限定されない。
【００５１】
製造方法
本発明の医薬組成物は、主として下記の代わりとなる方法によって製造することができる。
Ｉ．混合
ａ）油状または半固体のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤを容器に入れ、固体または半固体の界面活性剤および（場合により）固体／油状脂肪を加える。この混合物を賦形剤の融点に相当する温度に加熱して処方物を液体にし、均質になるまで充分に混合し（目視検査）、この前濃縮物を経口投与に適するカプセル中に充填する。
【００５２】
ｂ）その代わりに、油状ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤを容器に入れ、液体界面活性剤を加える。この混合物を均質になるまで充分に混合し（目視検査）、この前濃縮物を経口投与に適するカプセル中に充填する。
ｃ）また別の方法において、油状ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤを容器に入れ、微粉砕した（粒径＜１７７μｍの）固体界面活性剤を加える。この液体混合物を均質になるまで充分に混合し（目視検査）、この前濃縮物を経口投与に適するカプセル中に充填する。
【００５３】
ｄ）さらに別の方法において、半固体／固体界面活性剤を容器に入れ、１種またはそれ以上のアルコールを加える。この混合物を賦形剤の融点に相当する温度に加熱して処方物を液体にし、均質になるまで充分に混合する（目視検査）。ＮＯ−ＮＳＡＩＤを加え、この混合物を均質になるまで充分に混合する（目視検査）。この前濃縮物を経口投与に適するカプセル中に充填する。
【００５４】
ｅ）また他の方法において、液体界面活性剤を容器に入れ、１種またはそれ以上のアルコールを加える。この混合物を均質になるまで充分に混合する（目視検査）。ＮＯ−ＮＳＡＩＤを加え、この混合物を均質になるまで充分に混合する（目視検査）。この前濃縮物を経口投与に適するカプセル中に充填する。
【００５５】
二つの部分のカプセルまたは軟質ゲルカプセルに液体を充填するために、処方物は処理に適する充填温度において、製造業者によって定められたように、特定の粘度範囲内にあることを要する。二つの部分のカプセルのためには、最高充填温度はおよそ７０℃である。処方物の粘度は、通常、充填処理のために選択した温度において、５０〜１０００cPoise（＝０.０５〜１Pas）の範囲内にあるべきである。軟質ゲルカプセル中に充填するためには、処理温度は３０〜４０℃を超えてはならない（正確な温度はメーカーによる）。処方物は液体であること、および充填温度でポンプ輸送を可能にする粘度を有することが必要である。処方物を許容される粘度を有する液体にするために、数種の添加剤、例えば Cremophor EL(登録商標) を用いることができる。
【００５６】
II．充填
充填工程のためには、組成物は充填温度で液体形態にあることが必要である。それ故に、半固体の熱軟化性組成物は液化温度より高い温度で充填される。軟質ゼラチンカプセルは単一操作で製造および充填され、４０℃までの温度で充填することができるが、硬質ゼラチンカプセルは７０℃までの温度で充填することができる。貯蔵温度で液体のままである組成物が充填された硬質ゼラチンカプセルは、漏れを防止するために例えばゼラチンのバンディングによって密封することが必要である。硬質ゼラチンカプセルの液体充填工程および生成物の必要条件は、例えば W.J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, 1998年10月; V.M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourser, 1999年3月; および E.T. Coole, Pharmaceutical Technology International, 1989年9／10月に記載されている。二つの部分のカプセル部分の使用は、単一カプセル中に二つ以上の相を充填するのを可能にし、２相または多相薬剤放出のために望ましい。（W.J. Bowtle et al., Int. J. Pharm. 141 (1996), pp. 9-16）。数相の固化性材料を単一段階で充填することができる。最終相は所望ならば液体であってもよい。相の数はカプセルの大きさおよび単相の体積によってのみ制限される。この特別な特色は、同じカプセル中に処方された異なる薬剤物質の制御された放出および分離をも可能にすることができる。加えて、カプセルを例えば腸溶性コーティングによってさらに処理することができる。
【００５７】
III．ＰＰＩとの組み合わせ
油状または半固体のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤを容器に入れ、固体または半固体の界面活性剤および（場合により）固体／油状脂肪を加える。この混合物を賦形剤の融点に相当する温度に加熱して処方物を液体にし、均質になるまで充分に混合し（目視検査）、この混合物に、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む調製腸溶性コーティング積層ペレットを加える。この懸濁したＰＰＩペレットを含む前濃縮物を経口投与に適するカプセル（そこで前濃縮物が固化する）中に充填する。
【００５８】
また、油状または半固体のＮＯ放出性ＮＳＡＩＤを容器に入れ、固体界面活性剤および（場合により）固体／油状脂肪を加える。この混合物を賦形剤の融点に相当する温度に加熱して処方物を液体にし、均質になるまで充分に混合する（目視検査）。この前濃縮物を経口投与に適するカプセル（そこで前濃縮物が固化する）中に充填する。パラフィンまたは経口投与に適する他の不活性熱軟化性基剤の保護層を加え、固化させる。調製ＰＰＩペレットをパラフィンの上に加える。
【００５９】
もう一つの代替方法において、油状ＮＯ放出性ＮＳＡＩＤを容器に入れ、液体界面活性剤を加える。この混合物を均質になるまで充分に混合し（目視検査）、この混合物に調製ＰＰＩペレットを加える。この懸濁したＰＰＩペレットを含む前濃縮物を経口投与に適するカプセルに充填する。
【００６０】
IV．処方物の特性決定
処方物を特性決定するために、処方物が刺激性胃液ＳＧＦ（酵素を含まない）と接触したときに水中油滴型エマルジョンを形成するのに必要な時間を測定し、形成されたエマルジョンを特性決定する。ＳＧＦは７ミリリットルの濃塩酸、２グラムの塩化ナトリウムおよび全体積が１Ｌの溶液を与える量の蒸留水を含む。「エマルジョン形成試験」は、試験管（ビーカー）中で磁気撹拌しながら行う。小さい磁石を含む試験管に、１２.５ｍｌの酵素不含ＳＧＦ（ヒト胃液の平均体積の１０分の１に相当する）を入れ、活性化合物の用量の１０分の１に相当する処方物を加える。特性決定される処方物がＰＰＩとの組み合わせである場合、ＰＰＩペレットがＳＧＦで冒されないことを調べる。これは目視検査で行う。ＰＰＩペレットが腸溶性コーティングで冒されるならば、ＰＰＩはｐＨ＝１.２でネガティブに冒されるであろう。これは著しい変色として観察することができる。
【００６１】
エマルジョン形成時間は、処方物の組成に応じて３０秒から１５分まで変化するであろう。１種またはそれ以上の短鎖アルコールを加える場合、エマルジョン形成時間は２〜３秒と３〜４分の間で変化するであろう。形成されたエマルジョンの平均粒径をレーザー回折ＬＤまたはプロトン相関分光法ＰＣＳで研究する。粒径に応じて二つの方法の何れかを使用することができる。
【００６２】
【発明の詳述】
以下の実施例により本発明をより詳細に説明するが、これらの実施例が本発明を限定すると解釈すべきではない。
下記のエマルジョン前濃縮物を製造した。
下記の実施例１〜７において、処方物に用いた活性化合物は上記式(Ｉａ)の化合物であった。
【００６３】
実施例１
0004663197.tif 000014
１ｋｇの Pluronic F127(登録商標)（ポロクサマー407）を６２℃に加熱して溶融することにより、半固体処方物を得た。この溶融物をよく撹拌して固体粒子が存在しないことを保証した。
１ｋｇの式(Ia)の化合物を溶融 Pluronic F127(登録商標)に加え、この混合物を６２℃の温度になるまで放置した。この液体処方物を均質になるまで混合した（目視検査）。次いでこの液体処方物を硬質ゼラチンカプセル中に充填した。この処方物は冷却すると（カプセル中で）半固体になる。
特性決定
１５０ミリグラムの処方物を１２.５ミリリットルのＳＧＦ（酵素を含まない）に入れ、磁気撹拌した。下記の結果を得た：
エマルジョン形成時間：  １３分
平均粒径：              ２〜３μｍ
Stress Tech の円錐平板粘度計、測定装置 C40 4 PC において、剪断速度２０ｓ-1で粘度を測定した。流体はおおよそニュートン流体であった。
【００６４】
実施例２
0004663197.tif 000015
１ｋｇの液体界面活性剤ポロクサマー401 を１ｋｇの式(Ia)の化合物と室温で混合することにより、液体処方物を製造した。この液体処方物を均質になるまで混合した（目視検査）。次いで得られた液体処方物を硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
特性決定
１５０ミリグラムの処方物を１２.５ミリリットルのＳＧＦ（酵素を含まない）に入れ、磁気撹拌した。下記の結果を得た：
エマルジョン形成時間：  ２０秒
平均粒径：              １１μｍ
【００６５】
実施例３
0004663197.tif 000016
１ｋｇの Polyglycol BM 45(登録商標)（ポロクサミン1107）、４０グラムのドデシル硫酸ナトリウム（共力剤として作用する）および１ｋｇの式(Ia)の化合物を混合することにより、処方物を得た。この液体処方物を均質になるまで混合した（目視検査で調べた）。次いで得られた液体処方物を硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
特性決定
１５０ミリグラムの処方物を１２.５ミリリットルのＳＧＦ（酵素を含まない）に入れ、磁気撹拌した。下記の結果を得た：
エマルジョン形成時間：  １５分
平均粒径：              ０.７μｍ
【００６６】
実施例４
0004663197.tif 000017
半固体処方物を軟質ゼラチンカプセル中に充填できるためには、処理温度が３０〜４０℃でなければならない（特定の温度は製造業者による）。これは、処方物を３０〜４０℃未満で充填およびポンプ輸送できなければならないことを意味する。この温度で液体の処方物を得るために、界面活性剤の若干量を Cremophor EL(登録商標)で置き換えた。０.５ｋｇの界面活性剤を同量の Cremophor EL(登録商標) で置き換えた以外は、実施例１に記載したように溶融物を製造した。
特性決定
１５０ミリグラムの処方物を１２.５ミリリットルのＳＧＦ（酵素を含まない）に入れ、磁気撹拌した。下記の結果を得た：
エマルジョン形成時間：  ９分
平均粒径：              ４〜５μｍ
【００６７】
実施例５
0004663197.tif 000018
低用量処方物が良好な充填精度を有するのを保証するため、そしてある一定体積のカプセルを充填して存在する空気の量を最小限にするために、活性化合物をある体積までのアリコート部分のヤシ油で満たすことができる。１５００ｋｇの Pluronic F127(登録商標)（ポロクサマー407）を６２℃に加熱して溶融することにより、半固体処方物を得た。この溶融物をよく撹拌して固体粒子が存在しないことを保証した。１.２５０ｋｇの式(Ia)の化合物および１.８８０ｋｇの精留ヤシ油を溶融 Pluronic F127(登録商標)に加え、この混合物を６２℃の温度になるまで放置した。次いでこの液体処方物を均質になるまで充分に混合した（目視検査で調べた）。次いで得られた液体処方物を硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
特性決定
処方物の１０分の１を１２.５ミリリットルのＳＧＦ（酵素を含まない）に入れ、磁気撹拌した。下記の結果を得た：
エマルジョン形成時間：  １０分
平均粒径：              ５μｍ
【００６８】
実施例６
0004663197.tif 000019
上記の実施例５について記載したように処方物を製造した。
特性決定
上記の実施例５について記載したように特性決定を行った。下記の結果を得た：
エマルジョン形成時間：  １０分
平均粒径：              ３６μｍ
【００６９】
実施例７
0004663197.tif 000020
上記の実施例５について記載したように処方物を製造した。
特性決定
上記の実施例５について記載したように特性決定を行った。下記の結果を得た：
エマルジョン形成時間：  １０分
平均粒径：              ８１μｍ
【００７０】
実施例８
上記式(Ib)の活性化合物をこの実施例８の処方物に用いた。
0004663197.tif 000021
先行する実施例と同様の方法で処方物を製造した。
特性決定
エマルジョン形成時間：  １.５分
平均粒径：              ５μｍ
【００７１】
実施例９
上記式(Ic)の活性化合物をこの実施例９の処方物に用いた。
0004663197.tif 000022
先行する実施例と同様の方法で処方物を製造した。
特性決定
エマルジョン形成時間：  ３分
平均粒径：              ２μｍ
【００７２】
実施例１０
上記式(Id)の活性化合物をこの実施例１０の処方物に用いた。
0004663197.tif 000023
先行する実施例と同様の方法で処方物を製造した。
特性決定
エマルジョン形成時間：  ０.５分
平均粒径：              ２μｍ
【００７３】
実施例１１
上記式(Ie)の活性化合物をこの実施例１１の処方物に用いた。
0004663197.tif 000024
先行する実施例と同様の方法で処方物を製造した。
特性決定
エマルジョン形成時間：  １分
平均粒径：              ４μｍ
【００７４】
実施例１２
上記式(If)の活性化合物をこの実施例１２の処方物に用いた。
0004663197.tif 000025
先行する実施例と同様の方法で処方物を製造した。
特性決定
エマルジョン形成時間：  １分
平均粒径：              ２μｍ
【００７５】
実施例１３
上記式(Ig)の活性化合物をこの実施例１３の処方物に用いた。
0004663197.tif 000026
先行する実施例と同様の方法で処方物を製造した。
特性決定
エマルジョン形成時間：  ３分
平均粒径：              1μｍ
【００７６】
実施例１４
上記式(Ia)および(Ik)の活性化合物をこの実施例１４の処方物に用いた。
0004663197.tif 000027
式(Ｉｈ)の化合物を式(Ｉａ)の化合物に溶解し、次いでこの混合物に Pluronic L121(登録商標)（ポロクサマー401）を加えることにより、処方物を製造した。この液体処方物を均質になるまで混合した（目視検査で調べた）。
特性決定
この処方物を２０ｍｌのＳＧＦ（酵素を含まない）に磁気撹拌しながら入れた。エマルジョン形成時間を測定した。次の結果を得た：
エマルジョン形成時間：  ５〜１０秒
【００７７】
実施例１５
上記式(Ｉａ)および(Ｉｉ)の活性化合物をこの実施例１５の処方物に用いた。
0004663197.tif 000028
実施例１４について記載したように処方物を製造した。
特性決定
上記の実施例１４のように行った。
エマルジョン形成時間：  ３分
【００７８】
実施例１６
0004663197.tif 000029
４５０ｇの Pluronic F127(登録商標)（ポロクサマー407）を６２℃に加熱して溶融することにより、半固体処方物を得た。この溶融物をよく撹拌して固体粒子が存在しないことを保証した。７５０ｇの上記式(Ia)の化合物を溶融 Pluronic F127(登録商標)に加え、この混合物を６２℃の温度になるまで放置した。WO 96/01623 の実施例２に記載されたように製造した、オメプラゾールＭｇ塩を含む調製腸溶性コーティング積層ペレットの形態にある２０ｇのオメプラゾールを加えた。この液体処方物を均質になるまで混合し（目視検査で調べた）、硬質ゼラチンカプセル中に充填した。この処方物は（カプセル中で）冷却すると半固体になる。
特性決定
１２０ｍｇの処方物を１２.５ｍｌのＳＧＦ（酵素を含まない）に入れ、磁気撹拌した。ＳＥＤＤＳはＳＧＦと接触するとエマルジョンを形成し、変色が認められなかったのでＰＰＩペレットはＳＥＤＤＳおよびｐＨ＝１.２で冒されないままであった。エマルジョン形成時間は１２分であった。
【００７９】
実施例１７
0004663197.tif 000030
４５０ｇの液体界面活性剤ポロクサマー407 を７５０ｇの上記式(Ia)の化合物と室温で混合することにより、液体処方物を得た。この混合物に、WO 96/01623 の実施例２に記載されたように製造した、オメプラゾールＭｇ塩を含む腸溶性コーティング積層ペレットの形態にある２０ｇのオメプラゾールを加えた。この液体処方物を均質になるまで混合し（目視検査で調べた）、硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
特性決定
１２０ｍｇの処方物を１２.５ｍｌのＳＧＦ（酵素を含まない）に入れ、磁気撹拌した。ＳＥＤＤＳはＳＧＦと接触するとエマルジョンを形成し、変色が認められなかったので、ＰＰＩペレットはＳＥＤＤＳおよびｐＨ＝１.２で冒されないままであった。エマルジョン形成時間は０.５分であった。
【００８０】
実施例１８
0004663197.tif 000031
０.８４３グラムの Pluronic L127(登録商標)（ポロクサマー407）、０.２８２グラムのソルビタンモノラウレートおよび０.３７５グラムのグリセロールを６２℃に加熱して溶融することにより、半固体処方物を得た。この溶融物をよく撹拌して固体粒子が存在しないことを保証した。この混合物に３グラムの式(Ia)の化合物を加えた。この混合物を６２℃の温度になるまで放置した。この液体処方物を均質になるまで混合した（目視検査で調べた）。得られた液体処方物を３０℃の温度に冷却し、次いで軟質ゼラチンカプセル中に充填した。この処方物は冷却すると（カプセル中で）半固体になる。
特性決定
１１２ミリグラムの処方物を１２.５ミリリットルのＳＧＦ（酵素を含まない）に入れ、磁気撹拌した。下記の結果を得た：
エマルジョン形成時間：  ２.５〜３.５分
【００８１】
実施例１９
0004663197.tif 000032
０.８４３グラムの Pluronic L127(登録商標)（ポロクサマー407）、０.２８２グラムのソルビタンモノラウレートおよび０.３７５グラムのプロピレングリコールを６２℃に加熱して溶融することにより、半固体処方物を得た。この溶融物をよく撹拌して固体粒子が存在しないことを保証した。この混合物に３グラムの式(Ia)の化合物を加えた。この混合物を６２℃の温度になるまで放置した。この液体処方物を均質になるまで混合した（目視検査で調べた）。得られた液体処方物を３０℃の温度に冷却し、次いで軟質ゼラチンカプセル中に充填した。この処方物は冷却すると（カプセル中で）液体のままである。
特性決定
１１２ミリグラムの処方物を１２.５ミリリットルのＳＧＦ（酵素を含まない）に入れ、磁気撹拌した。下記の結果を得た：
エマルジョン形成時間：  ２０秒以内
【００８２】
実施例２０
0004663197.tif 000033
液体処方物を製造した。０.５０６グラムの Pluronic L101(登録商標)（ポロクサマー331）、０.１６９グラムのソルビタンモノラウレートおよび０.２２５グラムのエタノールの溶液を均質になるまで混合した（目視検査で調べた）。この混合物に３グラムの式(Ia)の化合物を室温で加えた。次いで得られた液体処方物を軟質ゼラチンカプセル中に充填した。
特性決定
９７ミリグラムの処方物を１２.５ｍｌのＳＧＦ（酵素を含まない）に入れ、磁気撹拌した。下記の結果を得た：
エマルジョン形成時間：  ２０秒以内
【００８３】
ミニブタにおける処方物の in-vivo 研究
本発明に係る処方物の生物利用性の研究を、絶食させたミニブタに経口投与した後に行った。
６匹の雄 Goettingen SPF ミニブタをこの研究に用いた。順化期間の開始時に動物は４か月齢であり、７.７〜１０.１ｇの体重を有していた。処置前１２時間および処置後４時間に血液サンプルを採取するまで、動物を絶食させた。また、オートクレーブ処理した干し草の供給を毎日与えた。毎日２回、動物に家庭用飲用水を与えた。
【００８４】
本発明により好適な単位用量形態に充填した本発明の医薬組成物を各動物に投与した。用量レベルは約１５μmol／ｋｇ体重であった。１０ｍｌの水道水を与えてカプセルまたは相当する単位用量の膨潤を促進させた。
【００８５】
全ての健康障害の目に見える徴候および何れの行動変化を毎日記録した。正常からの何れの偏りも、発症の時期、持続期間および重症度に関して記録した。毎日の健康調査には糞便の稠度の観察を含めた。全ての動物の体重を到着時および各処置の初日に測定した。
血液サンプル（５ｍｌ）を頚静脈からヘパリンを含む Vacutainer 管中に採取した。血液サンプルを処置前（０）、および処置後１５、３０および４５分；１、１.５、２、４、７および２４時間に採取した。