(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出される少なくとも１つの第一の治療的に活性な物質を含む第一の組成物、および
ｂ．経口投与の後１〜１２時間のあらかじめ決められた時間にパルスとして放出される少なくとも１つの第二の治療的に活性な物質を含む時限式パルス放出される第二の組成物であって、前記時限式パルス放出される第二の組成物は、１またはそれ以上の治療的に活性な物質、およびゲル化しないが膨潤してコアの急速な膨潤を提供する膨潤剤を含む、錠剤形態または多体粒子形態であるコア組成物と、水不溶性フィルム形成ポリマーとしてのエチルセルロースおよび水溶性フィルム形成ポリマーを含むコート組成物とを含む前記第二の組成物
を含む、疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムであって、
前記膨潤剤がクロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択され、水性環境と接触したときにコート破裂をもたらす量にて存在し、
前記第一の治療的に活性な物質と第二の治療的に活性な物質が１：５０〜１：２５０の重量比であり、
前記水不溶性フィルム形成ポリマーと水溶性フィルム形成ポリマーを６：３〜９：３の比で用いてパルス放出を達成し、
前記コート組成物が前記コア組成物の２〜２０重量％であり、
２またはそれ以上の治療的に活性な物質が類似していないが、相補的なメカニズムにより疾患状態に作用することにより該疾患の症状あるいは疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに２またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間が疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されており、
前記第一の組成物が第二の治療的に活性な物質を含まず、
前記第二の組成物が第一の治療的に活性な物質を含まない、スペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項２】
ａ．スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出される少なくとも１つの第一の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第一の組成物、および
ｂ．経口投与の後１〜１２時間のあらかじめ決められた時間にパルスとして放出される少なくとも１つの第二の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む時限式パルス放出される第二の組成物であって、前記時限式パルス放出される第二の組成物は、１またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬、およびゲル化しないが膨潤してコアの急速な膨潤を提供する膨潤剤を含む、錠剤形態または多体粒子形態であるコア組成物と、水不溶性フィルム形成ポリマーとしてのエチルセルロースおよび水溶性フィルム形成ポリマーを含むコート組成物とを含む前記第二の組成物
を含む、疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムであって、
前記膨潤剤がクロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択され、水性環境と接触したときにコート破裂をもたらす量にて存在し、
前記第一の治療的に活性な物質と第二の治療的に活性な物質が１：５０〜１：２５０の重量比であり、
前記水不溶性フィルム形成ポリマーと水溶性フィルム形成ポリマーを６：３〜９：３の比で用いてパルス放出を達成し、
前記コート組成物が前記コア組成物の２〜２０重量％であり、
２またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬が類似していないが、相補的なメカニズムにより疾患状態に作用することにより該疾患の症状あるいは疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに２またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬の放出時間が疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されており、
前記第一の組成物が第二の抗糖尿病薬を含まず、
前記第二の組成物が第一の抗糖尿病薬を含まない、スペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項３】
第一の組成物における抗糖尿病薬がビグアナイド抗糖尿病薬であり、第二の組成物における抗糖尿病薬がスルホニル尿素である、請求項２記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項４】
第一の組成物における抗糖尿病薬が、アルファグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、およびインスリン分泌促進薬からなる群から選択され；第二の組成物における抗糖尿病薬がインスリン分泌促進薬であり；さらにインスリン分泌促進薬が、第一および第二の組成物の両方において存在するならば、同じでない、請求項２記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項５】
第一の組成物における抗糖尿病薬がビグアナイド抗糖尿病薬であり、第二の組成物における抗糖尿病薬がインスリン分泌促進薬およびチアゾリジンジオンからなる群から選択され、所望によりアルファグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせてもよい、請求項２記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項６】
第一の組成物における抗糖尿病薬がビグアナイド抗糖尿病薬であり、第二の組成物における抗糖尿病薬がアルファグルコシダーゼ阻害剤である、請求項２記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項７】
メトホルミン塩酸塩およびグリピジドを２５０：１〜５０：１の重量比で含む、請求項３記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項８】
２００ｍｇ〜１．５ｇｍの範囲の量のメトホルミン塩酸塩と２ｍｇ〜１５ｍｇの範囲の量のグリピジドを含む、請求項７記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項９】
メトホルミン塩酸塩とグリベンクラミドを２５０：１〜５０：１の範囲の重量比で含む、請求項３記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項１０】
メトホルミン塩酸塩とグリベンクラミドを１００：１の重量比で含む請求項９記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項１１】
２００ｍｇ〜１．５ｇｍの範囲の量のメトホルミン塩酸塩と１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の量のグリベンクラミドを含む請求項３記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項１２】
時限式パルス放出される組成物が、
ａ．コア組成物が十分な程度まで所望の速度で膨潤できる、
ｂ．コート組成物が望ましいフィルム強度、可塑性および水浸透性を有する、
ｃ．適用されるコート組成物の量が調節され、最適化されている請求項２記載のスペーストドラッグデリバリーシステムであって、
コア組成物が膨潤すると、コート組成物が破裂し、組成物の経口投与後あらかじめ決められた時間に治療的に活性な物質がパルスとして確実に放出され、
確実な破裂は、５０ｒｐｍないし１００ｒｐｍの範囲から選択されるｒｐｍで、ＵＳＰ  Ｉ型またはＩＩ型装置において、３７±０．５℃で水性媒質を用いたＵＳＰ溶解試験に錠剤を供することにより試験した場合に、あらかじめ決められた時間に、全部で３６錠の錠剤の内３６錠が破裂することを含む、スペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項１３】
あらかじめ決められた時間が、１時間ないし４時間の範囲であり、３６錠の錠剤のうち３６錠があらかじめ決められた時間の５０％以内に破裂する請求項１２記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項１４】
あらかじめ決められた時間が７０分である請求項１３記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項１５】
「治療的に活性な物質のパルスとしての放出」が、ＵＳＰ  ＩＩ型装置において７５ｒｐｍで、３７±０．５℃でｐＨ６．８の緩衝液を用いたＵＳＰ溶解試験に錠剤を供することにより試験した場合に、４５分で１０％以下の活性成分、２時間で少なくとも７０％の活性成分が放出されることを含む請求項１４記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項１６】
膨潤剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される請求項２記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項１７】
コア組成物がさらにウィッキング剤を含む請求項１６記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項１８】
ウィッキング剤が、微結晶セルロースおよびコロイド状二酸化珪素からなる群から選択される請求項１７記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項１９】
コア組成物がさらにデンプンを含む請求項１８記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項２０】
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である請求項２記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項２１】
あらかじめ決められた放出時間が７０分である請求項２０記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項２２】
コア組成物がコートされて、５％から１０％重量が増大する請求項２０記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項２３】
コア組成物がコートされて、９％〜１０％重量が増大する請求項２１記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【請求項２４】
あらかじめ決められた時間が４時間以上から１２時間の範囲であり、３６錠の錠剤の内３６錠があらかじめ決められた時間の±２５％以内に破裂する請求項１２記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２またはそれ以上の治療的に活性な物質が疾患状態に対して望ましい制御を提供するために設計されているスペーストドラッグデリバリーシステム（ｓｐａｃｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）を患者に経口投与することを含む、２またはそれ以上の治療的に活性な物質の投与方法に関する。
本発明はさらに、患者による食物摂取の前の特定の時間に、患者にスペーストドラッグデリバリーシステムを経口投与することを含む、２またはそれ以上の治療的に活性な物質を投与する方法にも関する。
本発明はさらに、糖尿病または糖尿病に付随する状態を治療するための、経口投与後の異なる時間に２またはそれ以上の抗糖尿病薬を放出するスペーストドラッグデリバリーシステムに関する。
より詳細には、本発明は、１またはそれ以上の抗糖尿病薬をシステムの経口投与後に直ちに放出し、システムの経口投与後のあらかじめ決められた時間付近に確実に１またはそれ以上の抗糖尿病薬を放出するスペーストドラッグデリバリーシステムにも関する。
【背景技術】
【０００２】
患者はしばしば疾患の予防または処置のために複数の薬物を摂取する必要がある。しばしば患者は異なる特定の時間に異なる投薬を受ける必要がある。これは患者にとっては不都合であり、その結果、患者は処方された投薬法に従わなくなる。
２つの異なる投薬の組み合わせを特定の異なる時間に摂取すれば、疾患症状に対する望ましい制御、または疾患状態の測定可能なインジケーターを得ることができる。たとえば、ある特定の抗糖尿病薬は、食後のグルコースを制御するために食物摂取前の特定の時間に経口投与することができ、第二の抗糖尿病薬は食物とともに摂取した場合にグルコースレベルを制御するのにより有用である。しかしながら、都合のよい方法での投薬を可能にする従来技術のスペーストドラッグデリバリーはない。したがって、少なくとも１つの第一の治療的に活性な物質がスペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも１つの第二の治療的に活性な物質が経口投与後のあらかじめ決められた時間にパルスとして放出され、２またはそれ以上の治療物質が疾患の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御するために、類似しているかまたは類似していないが、相補的なメカニズムにより疾患状態に作用し、さらに２またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間が、疾患状態に対して望ましい制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムを患者に経口投与することを含む、２またはそれ以上の治療的に活性な物質を投与する方法が必要とされる。
【０００３】
２またはそれ以上の異なる投薬の組み合わせは、一方が空腹時、他方が食事とともに投与される必要がある場合に、特定の異なる時間に摂取することもできる。ある薬物を空腹時または食事とともに投与する理由は当業者には周知であり、たとえば、食物の存在下に対して空腹時は、薬物の吸収の速度または程度が異なること、食物なしに対して食物と共に投与した場合に胃液中の薬物の崩壊の程度が異なること、薬物により胃が刺激されることを包含し、従って、患者により食物が摂取される前の特定の時間にスペーストドラッグデリバリーシステムを患者に経口投与することを含み、少なくとも１つの治療的に活性な物質が該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも１つの治療的に活性な物質が食物の摂取時付近、すなわち、食事の直前、または食事時、または食後のいずれかから遅れてパルスとして放出される、２またはそれ以上の治療的に活性な物質の投与方法が必要とされる。
食後の血液グルコースの最大の減少は、グリピジドなどの抗糖尿病薬を食事の約３０分前に投与することにより得ることができ、従って、かかる抗糖尿病薬の即時放出は必須である。一方、メトホルミンなどの抗糖尿病薬は食物とともに摂取される。食事前にシステムを経口投与した後、グリピジドなどの抗糖尿病薬を直ちに放出し、メトホルミンなどの抗糖尿病薬を食事が摂取された時間から遅れてパルスとして放出するスペーストドラッグデリバリーシステムは、投薬レジメに対する患者の遵守を向上させ、最適の臨床的恩恵を提供する。
【０００４】
インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、成人期発症糖尿病または２型糖尿病とも呼ばれるが、頻代謝疾患であり、高血糖症の主な原因である。これは複雑で、解明されていない代謝面を有する異種疾患である。インスリン分泌は正常または過剰であるように見えるが、インスリン抵抗性を補償するためには不十分である。この疾患は、高血糖症に寄与する３つの主な代謝異常により特徴づけられる。これらは、部分的または完全なインスリン分泌の減少、インスリンに対する末梢組織の抵抗性および空腹時におけるグルコースの肝臓による産生を包含する。インスリン抵抗性は、ＮＩＤＤＭに関連する肥満の原因でもあるが、肥満それ自体はインスリン抵抗性に対して相反する効果を有し；過剰の体重はインスリン抵抗性を悪化させるが、体重の減少は血液グルコースレベルを低下させる。食事および運動療法はインスリン抵抗性の減少を引き起こし、時間をかけて膵臓障害の改善につながる。
【０００５】
ＮＩＤＤＭの治療目標は、慢性高血糖症により起こる合併症を予防または軽減する試みにおいて、血液グルコースレベルを正常化することである。ＮＩＤＤＭの患者における通常の運動・食事療法の結果、インスリン抵抗性が軽減され、時間をかけて膵臓障害において改善が見られる。これらの供給が十分でないと、高血糖症を制御するために薬物を投与する必要がある。経口薬物投与は自身のインスリンに対する体の抵抗性を減少させるか、または要求にあうようにインスリン分泌を増大させるかのいずれかの働きをする。スルホニル尿素およびビグアナイドが経口抗糖尿病療法において用いられてきた。他の種類の経口抗糖尿病薬はアルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アルドースリダクターゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、インスリン分泌促進薬などを包含する。単独療法におけるこれらの種類の化合物の使用は、糖尿病患者における糖代謝の制御を得るために有効である。
メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンのようなビグアナイド誘導体（一般に塩酸塩の形態）は、インスリン非依存性糖尿病の治療において抗高血糖症薬として用いられてきた。この種類に属する薬物の作用のメカニズムは、肝臓のグルコース産生の減少、グルコースの腸吸収の減少、およびグルコース吸収および利用の増大を包含する。ビグアナイドは２型糖尿病の患者においてグルコース寛容性を向上させ、基礎および食後の血漿グルコースの両方を低下させる。ビグアナイド療法に関して、インスリン分泌は変化しないままであるが、空腹時インスリンレベルと終日の血漿インスリン応答は実際に減少する。フェンホルミンは依然として抗高血糖症薬として広く用いられているが、メトホルミンはフェンホルミン療法に関する一般的な副作用である乳酸アシドーシスの危険性が低く、より良好な正常血糖作用を示すので、メトホルミンが好ましいビグアナイドである。メトホルミンはまた血中トリグリセリドレベルを減少させ、体重減少を促進することが知られている。
【０００６】
２型糖尿病の治療において用いられるスルホニル尿素は、アセトへキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリメピリド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリヘキサミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミドなどを包含する。これらのスルホニル尿素は塩ではなく、塩基として用いられる。これらの薬物の作用のメカニズムは、主に膵臓のベータ細胞からの内因性インスリンの放出を刺激することにより血液グルコース濃度を低下させることを含み、従って、これらは低血糖症薬として作用する。スルホニル尿素は、高血糖症が食事のみによって抑制することができない患者においてインスリン非依存性糖尿病を管理するための食事の補助薬として用いられる。食後の血液グルコース濃度において最大の減少を達成するためには、スルホニル尿素は、各食事前３０分に投与される。
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  ２００１、第５５版は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．からグルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）の商標で商業的に入手可能なメトホルミン塩酸塩を用いた単独療法は、スルホニル尿素に反応しない患者またはスルホニル尿素に部分的にしか反応しない患者またはスルホニル尿素に反応しなくなった患者において有効であることを示唆している。このような患者において、適当な血糖制御がグルコファージ単独療法で達成されないならば、グルコファージとスルホニル尿素の組み合わせが相乗効果を有し得る。さらに、スルホニル尿素を用いた単独療法は、陽性の反応を示すことが判明しており、これは４〜５年間持続するが、時間がたつと多くの患者において有効でなくなる。これは低血糖症薬を用いた経口療法に関連する「二次無効」と呼ばれる。これらの両方の場合において、ビグアナイドとスルホニル尿素の組み合わせが用いられる。ビグアナイドはインスリン抵抗性に対して作用し得るが、インスリン分泌を刺激できない。ビグアナイドとスルホニル尿素の組み合わせ療法は、両薬物が異なるが、相補的なメカニズムにより作用するので、グルコース制御に対して相乗的効果を有する。
【０００７】
糖尿病は、さまざまな症状を有する慢性疾患であり、脂質代謝障害および循環障害、ならびに糖代謝障害を伴う。その結果、この疾患は多くの場合において必然的に合併症を伴って進行する経口がある。従って、それぞれの場合において、一般的疾患状態についての選り抜きの薬物を選択する必要がある。しかしながら、この選択は、個々の薬物がある疾患状態においては十分な効果をもたらすことができず、単一の医薬または薬物の投与量の増大あるいは長期投与により引き起こされる副作用などの様々な問題があるので、臨床的設定においてこの選択は困難であることが多い。従って、ＮＩＤＤＭにおいて組み合わせ療法を包含する必要がある。
アルファグルコシダーゼはデンプン、デキストリン、マルトースおよびシュークロースの分解に必須である。アルファグルコシダーゼ阻害剤は、グルコシダーゼの阻害により炭水化物からのグルコース吸収を遅らせることにより作用する。この種類の化合物は、糖尿病性腎臓病性病変を予防または軽減する能力を有する。この種類の一般的な薬物は、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートおよびボグリボースを包含する。アルファグルコシダーゼの阻害は、シュークロースおよび他の多糖類の消化を遅らせ、従って、グルコースおよびフルクトースの吸収速度を遅らせる。アカルボースは複雑なオリゴ糖であり、これは、グルコアミラーゼ、シュークラーゼ、マルターゼおよびイソマルターゼを含む腸刷子縁アルファグルコシダーゼを競合的に阻害する。これは低血糖症を引き起こさないので、抗高血糖症薬として使用するための好ましいアルファグルコシダーゼ阻害剤である。この薬物は、減量作用もある。血液グルコースレベルをさらに良好に制御するためにアルファグルコシダーゼ阻害剤を他の経口抗糖尿病薬とともに投与することができる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  ２００１、第５５版は、アカルボースは、スルホニル尿素とともに投与されると、スルホニル尿素のインスリン親和性および体重増大効果を減少させると記載している。
【０００８】
チアゾリジンジオンは、インスリンの作用を向上させ、末梢組織におけるグルコース利用を促進し、おそらくは筋肉における非酸化的グルコース代謝を刺激し、肝臓における糖新生を抑制することにより作用すると考えられるもう一つ別の種類の抗糖尿病薬である。この種類に属する薬物は脂肪形成を刺激し、血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸濃度を減少させる。糖尿病において一般的に用いられるチアゾリジンジオンの例は、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾンおよびエングリタゾンを包含する。チアゾリジンジオンは細胞レベルでインスリン作用を向上させるが、これらはインスリン放出を刺激せず、その作用を模倣することもない。チアゾリジンジオン治療の治療上の利点は、適当な量のインスリンの利用可能性に依存する。チアゾリジンジオン抗糖尿病薬を併用されるスルホニル尿素治療に添加することにより、インスリン抵抗性を改善しつつ、刺激されたインスリンの放出を平衡させる。
メトグリチニド類似体または食事グルコース調節物質と呼ばれる新規種類のインスリン親和剤（分泌促進剤）がＮＩＤＤＭの管理において現在用いられる。この種類の化合物は、食事グルコースを調節することにより作用する即時作用性、短期間作用性非スルホニル尿素、経口低血糖症薬である。食事グルコース調節は、ＮＩＤＤＭ患者において失われている食事の消費の後に起こる第一期インスリン反応を回復することを目的とする。レパグリニドは、この種類の最も一般的に用いられる薬物であり、低血糖症の危険性を減少させつつ、より厳密に糖尿病を抑制する。この薬物は膵臓からのインスリンの分泌を刺激することにより血液グルコースレベルを低下させる。この作用は膵ランゲルハンス島におけるβ−細胞の作用に依存する。レパグリニドは特徴的な部位での結合によりβ−ＡＴＰ依存性カリウムチャンネルを閉鎖する。このカリウムチャンネル遮断はβ−細胞を脱分極させ、これはカルシウムチャンネルの開放につながる。結果として増大したカルシウム流入はインスリン分泌を誘発する。イオンチャンネルメカニズムは、高度に組織選択性であり、心臓および骨格筋に対する親和性が低い。レパグリニドは迅速に吸収され、迅速に消失し、食後のインスリンレベルを食前のレベルに即時に回復させる。インスリン放出は、グルコース依存性であり、低グルコース濃度で減少する。レパグリニドはまた食事時の柔軟性および安全性を増大させる。血漿半減期が短く、繰り返し投薬してもレパグリニドが蓄積されない結果、食間および夜間の低血糖症の危険性が実質的に減少する。この薬物は、ビグアナイドおよびチアゾリジンジオン、特にメトホルミンおよびトログリタゾンと相乗的に作用する。レパグリニドの投与量は０．５〜４ｍｇの範囲であり、各食事前に投与される。
【０００９】
従来技術は、インスリン非依存性糖尿病の処置のために抗糖尿病薬の組み合わせを用いる多くのシステムを包含する。米国特許番号ＲＥ３７３３０（米国特許第５９２２７６９号の再発行）は、１：１００より高い重量比のグリベンクラミド−メトホルミン塩酸塩の組み合わせを使用する治療法の二次無効の場合におけるインスリン非依存性糖尿病の治療法であって、これを必要とする患者に１：１００の重量比のグリベンクラミドとメトホルミン（塩酸塩として記載）の組み合わせを投与することを含む治療法を記載している。この特許は臨床的研究の結果も開示し、これは副作用を引き起こさないグリベンクラミドの最大量は１５ｍｇ／日であり、メトホルミンについては１５００ｍｇ／日であり、記載されているより低い比のこのような組み合わせを用いると、最適の治療効果を達成しない処方が得られる。この特許は、錠剤の形態のグリベンクラミドとメトホルミンの組み合わせを記載している。この特許は、スルホニル尿素が即時に放出され、ビグアナイドが遅れて、特にあらかじめ決められた時間の後に放出される処方を開示していない。
米国特許第６０３１００４号は、２型糖尿病の治療におけるメトホルミンとグリブリドの新規塩の組み合わせの使用を開示している。この発明において、メトホルミン塩とグリブリドは両方とも即時に放出される。この特許は、スルホニル尿素が即時に放出され、ビグアナイドが遅れて、特にあらかじめ決められた時間の後に放出される処方を開示していない。
米国特許第６０９９８６２号（’８６２）は、（ａ）本質的に：（ｉ）メトホルミンまたはその医薬的に許容される塩、（ii）グリピジド、（ｉｉｉ）ポリビニルピロリドン、および（ｉｖ）ラウリル硫酸ナトリウムからなるコア、（ｂ）所望により該コアの周りのシールコート、（ｃ）（ｉ）酢酸セルロース、（ｉｉ）平均分子量が３８０から４２０の間のポリエチレングリコール、および（ｉｉｉ）可塑剤を含む前記コアを覆う半透膜コーティング、および（ｄ）コアから環境へのメトホルミンとグリピジドの放出を可能にし、１２〜２４時間、治療的レベルのメトホルミンとグリピジドを提供するための半透膜における少なくとも１つの通路からなる制御放出型医薬錠剤を開示している。この発明において、メトホルミン塩とグリピジドは両方とも経口投与によりゆっくりと放出される。この特許はスルホニル尿素が即時に放出され、ビグアナイドが遅れて、特にあらかじめ決められた時間の後に放出される組成物を開示していない。
【００１０】
ＰＣＴ特許番号ＷＯ９８／５７６４９およびＷＯ９９／０３４７６は両方とも、チアゾリジンジオンなどのインスリン感作物質とスルホニル尿素などのインスリン分泌促進剤の組み合わせを開示している。ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／０３４７７のシステムは、インスリン感作物質、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド抗高血糖症薬の組み合わせを用いる糖尿病および糖尿病に付随する状態の治療法を開示している。この組み合わせにおいて用いられるインスリン感作物質は、トログリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンまたはエングリタゾンのようなチアゾリジンジオンであり、インスリン分泌促進剤は、スルホニル尿素またはレパグリニドである。この出願は従って、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素またはレパグリニド、およびビグアナイドの組み合わせを記載している。この出願は、記載された組み合わせは単位投与形態として投与された場合に相乗作用を示し、従って、必要とされる各薬物の量は減少することを開示している。しかしながら、全ての薬物は通常の方法で放出され、したがって投与の柔軟性は減少する。
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／０３４７８は、インスリン感作物質、インスリン分泌促進剤およびグルコシダーゼ阻害剤の組み合わせを用いた、糖尿病および糖尿病に付随する状態の治療法を記載する。用いられるインスリン感作物質はチアゾリジンジオンであり、インスリン分泌促進剤はスルホニル尿素またはレパグリニドであり、アルファグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、エミグリテートおよびミグリトールから選択される。この出願は、かかる組み合わせが相乗作用の結果、血糖制御に有益な効果を有し、副作用が最小であることを開示している。しかしながら、この発明は、一つの抗糖尿病薬が直ちに放出され、他の抗糖尿病薬があらかじめ決められた時間間隔で放出される、２またはそれ以上の抗糖尿病薬の組み合わせのスペーストドラッグデリバリーを提供しない。
【００１１】
米国特許第６０１１０４９号のシステムは、相乗量のスルホニル尿素、チアゾリジンジオン（グリタゾン）抗糖尿病薬およびビグアナイドの組み合わせを含む組成物を記載している。この特許は、β−細胞の刺激されていないインスリン分泌能はＮＩＤＤＭにおいて非常に低く、インスリン抵抗性のみを逆転させるのが部分的に有利であることを記載している。従って、このシステムは、インスリン感受性を向上させるためにグリタゾンを添加しながら、スルホニル尿素で刺激されたインスリン分泌のレベルを維持し、これにより、いずれかの薬物単独によっては達成できないレベルの糖尿病抑制を提供する。しかしながら、この特許は、２またはそれ以上の抗糖尿病薬のスペーストドラッグデリバリーを提供しない。
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９８／５６３７８において開示されるシステムは、食事に関連するインスリン分泌を刺激し、ＮＩＤＤＭ患者における食後の低血糖症を治療するために、β−細胞からのインスリン分泌を刺激できる短時間作用性の低血糖症薬を使用する。このシステムは、レパグリニドまたはレパグリニドと長期作用性の低血糖症薬、たとえばメトホルミン、スルホニル尿素またはトログリタゾンの組み合わせを使用する。この出願は、レパグリニドが食事に関連するインスリンの内因性分泌を刺激し、一方、メトホルミンはインスリン対する組織感受性を向上させ、この組み合わせは血糖制御において著しい向上を提供することを示唆する。この組み合わせは食事時に投与される。しかしながら、この特許は、一つの抗糖尿病薬が直ちに放出され、他の抗糖尿病薬があらかじめ決められた時間間隔で放出される、２またはそれ以上の抗糖尿病薬の組み合わせのスペーストドラッグデリバリーを提供しない。
【００１２】
米国特許第６１６６０４３号（’０４３）は、糖尿病患者に投与される活性成分の量を減少させる方法であって、治療的に有効な量のインスリン感受性向上剤をビグアナイドとの組み合わせにおいて投与することを含む方法を記載する。このシステムにおいて記載されているインスリン感受性向上剤は、ピオグリタゾンおよびトログリタゾンから選択されるチアゾリジンジオンであり、ビグアナイドはメトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンから選択される。この組み合わせは、混合物として投与され、あるいは薬物は独立して投与され、ここにおいて、両薬物は直ちに放出される。
米国特許第６１７２０９０号（’０９０）は、糖尿病患者に投与される活性成分の副作用を軽減する方法であって、前記患者に治療的に有効な量のインスリン感受性向上剤をビグアナイドとの組み合わせにおいて投与する方法を記載する。’０４３系と同様に、この特許はピオグリタゾンまたはトログリタゾンのようなチアアゾリジンジオンとメトホルミン、フェンホルミンまたはブホルミンのようなビグアナイドの組み合わせを記載し、これは独立して、または混合物として投与される。この発明において、チアゾリジンジオンおよびビグアナイドは通常の放出として投与形態を経口投与した直後に利用可能である。
【００１３】
米国特許第６１５３６３２号（’６３２）は、治療量のインスリン感作物質と治療量の抗糖尿病薬を含む糖尿病の治療用組成物を記載し、後者は経口摂取可能なインスリン、注射可能なインスリン、スルホニル尿素、ビグアナイドおよびアルファグルコシダーゼ阻害剤からなる群から選択される。この発明において使用されるインスリン感作物質はチアゾリジンジオンである。両抗糖尿病薬は、通常の方法において組成物の経口投与直後に放出される。
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／５７６３４（’６３４）は、糖尿病およびこれに付随する状態の治療法であって、有効、無毒かつ医薬的に許容される量のインスリン感作物質およびビグアナイド抗低血糖症薬を投与することを含む方法を記載する。この特許において用いられるインスリン感作物質は、チアゾリジンジオンである。この特許において、両抗糖尿病薬は直ちに放出される。
【００１４】
ＰＣＴ出願番号ＷＯ００／２８９８９は、インスリン感作物質およびもう一つの抗糖尿病薬、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を記載し、この組成物はインスリン感作物質と他の抗糖尿病薬の少なくとも一方の修飾された放出を提供するようにされる。記載される修飾された放出は、胃耐性処方を用いた遅延型放出であるか、または崩壊、非崩壊または浸食性マトリックスを用いた持続性放出であるか、または制御放出型処方である。この発明において用いられるインスリン感作物質は、チアゾリジンジオンであり、他の抗糖尿病薬は、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイドおよびインスリン分泌促進剤から選択され、インスリン分泌促進剤は、スルホニル尿素、レパグリニドまたはナテグリニドである。この出願は、この組み合わせは抗糖尿病薬を有利に送達し、有効な血糖制御を維持し、有害な効果が観察されないことを示唆する。しかしながら、この発明は、一つの糖尿病薬が直ちに放出され、他の抗糖尿病薬があらかじめ決められた時間間隔で放出される２またはそれ以上の抗糖尿病薬の組み合わせのスペーストドラッグデリバリーを提供しない。
【００１５】
多くの従来特許が遅れて薬物を放出する医薬組成物に関する。あらかじめ決められた時間後の薬物の放出に関するいくつかの従来技術は、米国特許第３２４７０６６号；アイルランド特許出願番号ＩＥ９０２５３３；米国特許第４８７１５４９号；米国特許第５２２９１３１号；ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／１８９３８およびＰＣＴ公開番号ＷＯ００／７４６５５を包含する。これらのすべては、周囲からの液体を吸収すると膨潤するコアとコアの膨潤によりかかる圧力のために破裂するコートを含むシステムに関する。しかしながら、これらの従来技術はいずれも、
ａ．１またはそれ以上の第一の治療的に活性な物質を含む第一組成物、および
ｂ．１またはそれ以上の第二の治療的に活性な物質を含む第二組成物
を含み、第一の治療的に活性な物質の少なくとも一つがスペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、第二の治療的に活性な物質の少なくとも一つが経口投与後あらかじめ決められた時間でパルスとして放出され、２またはそれ以上の治療剤が、類似しているか、または類似していないが、相補的なメカニズムにより疾患状態に作用して、疾患の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに２またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間が疾患状態の所望の制御が得られるように設計される、疾患状態に対する所望の制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムを開示していない。さらに詳細には、従来技術のいずれも、少なくとも１つの第一の治療的に活性な抗糖尿病薬が該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも１つの第二の治療的に活性な抗糖尿病薬は経口投与後のあらかじめ決められた時間にパルスとして放出される、１またはそれ以上の治療的に活性な糖尿病薬を含むスペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与により糖尿病の治療に有利であることを示唆していない。さらに、これらは少なくとも１つの第一の治療的に活性な物質を、食事前にあらかじめ決められた時間にスペーストドラッグデリバリーシステムを経口投与した直後に放出し、少なくとも１つの第二の治療的に活性な抗糖尿病薬を食事をとった時間付近に放出するスペーストドラッグデリバリーシステムを開示していない。米国特許第３２５７０６６号、欧州特許出願番号１１２３７００、米国特許第５２６００６９号および米国特許第４８７１５４９号などの従来技術は、制御放出型投与形態に関する点で本発明と異なる。ここにおいて、薬物の投与量は複数の単位に分割され、一つの単位があらかじめ決められた時間に信頼できる方法で破裂することを確実にする特定の要件はない。統計的に、異なる単位は異なる時間に破裂し、従って一定時間にわたって平均して制御された活性成分の放出を提供する。多数の患者においてこのようなシステムを使用するための重要な要件は、このシステムがあらかじめ決められた時間付近に信頼できる方法でこのシステムが投与される多数の患者に薬物を送達すべきであることである。かくして、コートの破裂は確実に起こり、従って薬物が確実に放出される。たとえば、１００回のうち５ないし１０回において、あらかじめ決められた時間付近にコーティングが開放または破裂しないが、一連の攪拌条件および水性組成物に関して攪拌することにより試験した場合に相当遅れて破裂するならば、あらかじめ決められた時間での所望の放出は確実には達成されない。また、破裂前の放出がｐＨの変化により影響を受けるならば、あらかじめ決められた時間での所望の放出は確実には達成されない。また、コートの破裂が起こるが、治療的活性剤が単位の全部または一部においてパルスとして放出されないならば、あらかじめ決められた時間でのパルスとしての所望の放出は確実には達成されない。ＷＯ９９／１８９３８、ＷＯ００／７４６５５、およびＩＥ９０２５３３などの従来技術は、多数の錠剤からの破裂または放出の確実性あるいは多数の錠剤に関する放出の確実性について言及していない。米国特許第５２２９１３１号は大量のデータを示し、３０分から６０分の間に割裂する錠剤の割合（％）ならびに６０分および１２０分でその内容物を放出する錠剤の割合（％）を表１２ないし１８に示す。この錠剤は、本発明の組成物により提供されるような確実な破裂法を提供せず、３６錠の錠剤のうち３６錠がコーティング破壊時間の±５０％以内に破裂する。多数の従来技術にもかかわらず、確実な方法でスペーストドラッグデリバリーシステムを提供する商業的に成功したシステムはない。
【００１６】
従来技術は、２またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む処方またはシステムであって、少なくとも１つの治療的に活性な抗糖尿病薬が直ちに放出され、少なくとも１つの治療的に活性な物質が遅延時間後またはあらかじめ決められた間隔で放出される処方またはシステムについて言及していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
２またはそれ以上の治療的に活性な物質を投与する方法であって、少なくとも１つの第一の治療的に活性な物質がスペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも１つの第二の治療的に活性な物質が経口投与後あらかじめ決められた時間にパルスとして放出され、２またはそれ以上の治療物質が類似しているか、または類似していないが、相補的なメカニズムにより、疾患状態に作用し、疾患の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに、２またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間が疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムを患者に経口投与することを含む方法を提供することが本発明の一つの目的である。
２またはそれ以上の治療的に活性な物質を投与する方法であって、患者による食物摂取前の特定の時間に、少なくとも１つの治療的に活性な物質がスペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも１つの治療的に活性な物質が食物を摂取した時間付近に遅れてパルスとして放出されるスペーストドラッグデリバリーシステムを患者に経口投与することを含む方法を提供することが本発明のもう一つの目的である。
【００１８】
２またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を投与するための前記方法を提供することが本発明の具体的な目的である。
本発明の目的の一つは疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムを提供することであって、これは
ａ.１またはそれ以上の第一の治療的に活性な物質を含む第一組成物、および
ｂ．１またはそれ以上の第二の治療的に活性な物質を含む第二の組成物を含み、少なくとも１つの第一の治療的に活性な物質が該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも１つの第二の治療的に活性な物質が経口投与後あらかじめ決められた時間にパルスとして放出され、２またはそれ以上の治療的に活性な物質が、類似しているかまたは類似していないが相補的なメカニズムにより疾患状態に作用して、疾患の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに２またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間が疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されている。
本発明のさらにもう一つの目的は、糖尿病または糖尿病に付随する状態を治療するためのスペーストドラッグデリバリーシステムを提供することであって、これは
ａ．遅れてパルスとして放出される１またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第一の組成物、および
ｂ．スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出される１またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第二の組成物を含む。
【００１９】
本発明のさらにもう一つの目的は、前記のようなスペーストドラッグデリバリーシステムを提供することであって、第一の組成物は、該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与後のあらかじめ決められた時間間隔後にパルスとして抗糖尿病薬を放出する時限式パルス放出性組成物である。
本発明のさらにもう一つの目的は、時限式パルス放出性組成物を含むスペーストドラッグデリバリーシステムを提供することであって、これは、１またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬、膨潤剤、および所望により浸透を誘発する水溶性成分を含むコア組成物、ならびに１またはそれ以上のフィルム形成ポリマーを含むコート組成物を含み、コア組成物が膨潤すると、コートは破裂し、パルスとして治療的に活性な物質を確実な方法で、該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与後のあらかじめ決められた時間付近に放出する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、２またはそれ以上の治療的に活性な物質の投与方法であって、少なくとも１つの第一の治療的に活性な物質がスペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも１つの第二の治療的に活性な物質が経口投与後あらかじめ決められた時間にパルスとして放出され、２またはそれ以上の治療的に活性な物質が、類似しているかまたは類似していないが相補的なメカニズムにより作用して、疾患状態の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに２またはそれ以上の治療的に活性な物質が疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムを患者に経口投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、２またはそれ以上の治療的に活性な物質の投与方法であって、患者による食物摂取前の特定の時間にスペーストドラッグデリバリーシステムを患者に投与することを含む方法を提供し、少なくとも１つの治療的に活性な物質が該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも１つの治療的に活性な物質が、食物を摂取した時間付近に遅れて放出される。
特に、本発明は２またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を投与する前記方法を提供する。
【００２１】
さらに、本発明は疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムを提供し、これは
ａ．１またはそれ以上の第一の治療的に活性な物質を含む第一組成物、および
ｂ．１またはそれ以上の治療的に活性な物質を含む第二組成物を含み、
少なくとも１つの第一の治療的に活性な物質は該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも１つの第二の治療的に活性な物質は経口投与後のあらかじめ決められた時間にパルスとして放出され、２またはそれ以上の治療的に活性な物質は、類似しているかまたは類似していないが相補的なメカニズムにより疾患状態に作用して、疾患の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに２またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間は、疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計される。
本発明は、特に、糖尿病または糖尿病薬に付随する状態を治療するためのスペーストドラッグデリバリーシステムを提供し、これは、
ａ．遅れてパルスとして放出される１またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第一組成物、および
ｂ．該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出される１またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第二組成物を含む。
【００２２】
好ましくは、前記のスペーストドラッグデリバリーシステムにおいて、第一組成物は該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与後あらかじめ決められた時間間隔後にパルスとして抗糖尿病薬を放出する時限式パルス放出組成物である。
より詳細には、本発明は、１またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬、膨潤剤、および所望により浸透を誘発するための水溶性化合物を含む時限式パルス放出組成物を含むコア組成物、ならびに１またはそれ以上のフィルム形成ポリマーを含むコート組成物を含む時限式パルス放出組成物を含むスペーストドラッグデリバリーシステムを提供し、ここにおいて、コアの膨潤によりコート組成物が破裂し、該組成物の経口投与後のあらかじめ決められた時間付近に確実な方法で治療的に活性な物質をパルスとして放出する。
本明細書において記載する場合、「糖尿病に付随する状態」とは、前糖尿病状態に付随する状態、糖尿病自体に付随する状態および糖尿病に付随する合併症を包含する。本明細書において用いられる場合、「前糖尿病状態に付随する状態」とは、遺伝性インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満および抗インスリン血症を包含するインスリン抵抗性などの状態を包含する。「糖尿病に付随する状態」それ自体は、高血糖症、後天性インスリン抵抗性を包含するインスリン抵抗性および肥満を包含する。糖尿病自体に付随するさらに別の状態は、高血圧および心血管障害、特にアテローム性動脈硬化症およびインスリン抵抗性に付随する状態を包含する。インスリン抵抗性に付随する状態は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド性インスリン抵抗性および妊娠糖尿病を包含する。「糖尿病に付随する合併症」は、腎臓病、特にＩＩ型糖尿病に関連する腎臓病、末梢神経障害および網膜症を包含する。ＩＩ型糖尿病に付随する腎臓病は、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎症候群、高血圧性腎硬化症および末期の腎臓病を包含する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明は、スペーストドラッグデリバリーシステムを患者に経口投与することを含む、２またはそれ以上の治療的に活性な物質を投与する方法を提供し、少なくとも１つの第一の治療的に活性な物質が該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも１つの第二の治療的に活性な物質が経口投与後あらかじめ決められた時間にパルスとして放出され、２またはそれ以上の治療的に活性な物質が、類似しているかまたは類似していないが相補的なメカニズムにより疾患状態に作用して、疾患の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに、２またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間は疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計される。スペーストドラッグデリバリーシステムは、血圧、脈拍、血液グルコースレベル、排尿の頻度、眼圧などの疾患状態の容易に測定可能なインジケーターが存在する場合に疾患状態に対して向上された制御を提供するために適当に最適化できる。しかしながら、治療的に活性な物質の血中濃度と併せて疾患の症状の臨床的観察に基づいて、システムの最適化が適当に達成できる。
【００２４】
治療的に活性な物質は、アルコール乱用製剤、アルツハイマー病に用いられる医薬、麻酔薬、巨端症薬、鎮痛薬、抗喘息薬、抗ガン剤、抗凝固剤、抗血栓症薬、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、制吐薬、抗緑内障薬、抗ヒスタミン剤、抗感染薬、抗パーキンソン病薬、抗血小板薬、抗リウマチ薬、鎮攣薬、抗コリン作用薬、鎮該薬、炭酸脱水酵素阻害剤、心血管薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ＣＮＳ障害の治療物質、ＣＮＳ刺激薬、嚢胞性線維症処置薬、ドーパミンレセプター作用物質、子宮内膜症処置薬、勃起不全治療、排卵誘発剤、胃腸薬、免疫調節薬、免疫抑制剤、記憶増進剤、偏頭痛製剤、筋弛緩薬、ヌクレオシド類似体、骨粗鬆症管理薬、副交感神経作用薬、プロスタグランジン、精神療法薬、鎮静薬、睡眠薬、精神安定剤、皮膚病に用いられる薬物、ステロイドおよびホルモンの治療物質の種類から選択できる。
「パルスとして放出」なる用語は、治療的に活性な物質の徐放出、長期放出、制御放出または遅延型放出が得られるデザイン特性がない通常の錠剤およびカプセルの放出特性を意味する。たとえば、パルス放出のあらかじめ決められた時間が約７０分である場合、「治療的に活性な物質のパルスとしての放出」は、ＵＳＰ  ＩＩ型装置で７５ｒｐｍ、３７±０．５℃でｐＨ６．８の緩衝液を用いたＵＳＰ溶解試験に錠剤を供することにより試験した場合に、４５分で１０％以下の活性成分の放出、２時間で少なくとも７０％の活性成分の放出を含む。
【００２５】
本発明はさらに、２またはそれ以上の治療的に活性な物質を投与する方法であって、患者による食物摂取の前のあらかじめ決められた時間にスペーストドラッグデリバリーシステムを患者に経口投与することを含む方法を提供し、少なくとも１つの治療的に活性な物質が該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも１つの治療的に活性な物質が食事をとる時間付近、すなわち、食事直前、または食事時、または食後のいずれかに遅れてパルスとして放出される。
特に、本発明は２またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を投与するための前記方法を提供する。
【００２６】
さらに、本発明は、疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムであって、
ａ．１またはそれ以上の第一の治療的に活性な物質を含む第一組成物、および
ｂ．１またはそれ以上の第二の治療的に活性な物質を含む第二組成物を含み、
少なくとも１つの第一の治療的に活性な物質は該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも１つの第二の治療的に活性な物質は経口投与後のあらかじめ決められた時間にパルスとして放出され、２またはそれ以上の治療的に活性な物質は類似しているかまたは類似していないが相補的なメカニズムにより疾患状態に作用して、疾患の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに２またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間は、疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計される。従来技術のいずれもこのようなスペーストドラッグデリバリーシステムを開示していない。
【００２７】
本発明は、特に、糖尿病または糖尿病に付随する状態を治療するためのスペーストドラッグデリバリーシステムであって、
ａ．遅れてパルスとして放出される１またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第一組成物、および
ｂ．該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出される１またはそれ以上の抗糖尿病薬を含む第二組成物を含むスペーストドラッグデリバリーシステムを提供する。
好ましくは、前記のスペーストドラッグデリバリーシステムにおいて、第一組成物は該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与後のあらかじめ決められた時間間隔後にパルスとして抗糖尿病薬を放出する時限式パルス放出組成物である。
【００２８】
より詳細には、本発明は１またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬、膨潤剤、および所望により浸透を誘発する水溶性化合物を含むコア組成物、および１またはそれ以上のフィルム形成ポリマーを含むコート組成物を含み、コア組成物が膨潤するとコート組成物が破裂し、治療的に活性な物質をパルスとして放出する時限式パルス放出組成物を含むスペーストドラッグデリバリーシステムを提供する。
本発明において、活性成分の全量は、時限式パルス放出組成物の一つの単位中に含まれ、あらかじめ決められた時間にパルスとして放出されることを意図される。このようなシステムを多数の患者において使用するための重要な要件は、該システムが薬物を確実な方法であらかじめ決められた時間付近にパルスとして該システムを投与される患者に送達しなければならないということである。従って、コートの破裂は確実に起こらなければならず、コアは直ちに崩壊し、その結果、薬物が確実にパルスとして放出されなければならない。たとえば、様々な撹拌条件および水性組成物に関する撹拌により試験した場合に、１００回中５〜１０回コーティングがあらかじめ決められた時間に開通または破裂せず、著しく遅れた時間に破裂するならば、あらかじめ決められた時間での所望の放出は確実には達成されない。さらに、破裂前の放出または破裂時間がｐＨ、周りの液体の組成および撹拌条件により著しく影響を受けるならば、あらかじめ決められた時間での所望の放出は確実に達成されない。さらに、コートの破裂は起こるが、治療的に活性な物質が単位の全部または一部においてパルスとして放出されないならば、あらかじめ決められた時間でのパルスとしての所望の放出は確実には達成されない。本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムにおける時限式放出組成物は、組成物の経口投与後、あらかじめ決められた時間付近に確実な方法でコート組成物が破裂し、治療的に活性な物質をパルスとして放出するような望ましい特性を有する。
【００２９】
特に、本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムにおいて、時限式パルス放出組成物は、コア組成物が膨潤すると、組成物の経口投与後のあらかじめ決められた時間付近に確実な方法で治療的に活性な物質をパルスとして放出するように：
ａ．コア組成物は十分な程度まで所望の速度で膨潤できる
ｂ．コート組成物は望ましいフィルム強度、可塑性、および水浸透性を有する
ｃ．適用されるコート組成物の量は調節されるように最適化され、ここにおいて、破裂の確実な方法は、ＵＳＰ  Ｉ型またはＩＩ型装置において約５０ｒｐｍないし約１００ｒｐｍの範囲から選択されるｒｐｍで、３７±０．５℃の水性媒質を使用したＵＳＰ溶解試験に錠剤を供することにより試験した場合に、合計３６錠の錠剤の内３６錠があらかじめ決められた時間付近に破裂することを含む。さらに、あらかじめ決められた時間が約１時間ないし約４時間の範囲である場合、３６錠の内３６錠があらかじめ決められた時間の±５０％以内に破裂し；あらかじめ決められた時間が約４時間以上ないし約１２時間の範囲である場合、３６錠の内３６錠があらかじめ決められた時間の±２５％以内に破裂する。
【００３０】
特に好ましい具体例において、本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムは：
１．第一組成物中の抗糖尿病薬がビグアナイド抗糖尿病薬であり、第二組成物中の抗糖尿病薬がスルホニル尿素であるスペーストドラッグデリバリーシステム。
２．第一組成物中の抗糖尿病薬が、アルファグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、およびインスリン分泌促進薬からなる群から選択され；第二組成物中の抗糖尿病薬がインスリン分泌促進薬であり；さらにインスリン分泌促進薬が第一および第二組成物の両方に存在するならば、同一でないスペーストドラッグデリバリーシステム。
３．第一組成物中の抗糖尿病薬がビグアナイド抗糖尿病薬であり、第二組成物中の抗糖尿病薬が、インスリン分泌促進薬およびチアゾリジンジオンからなる群から選択され、所望によりアルファグルコシダーゼ阻害剤との組み合わせであるスペーストドラッグデリバリーシステム。
４．第一組成物中の抗糖尿病薬がビグアナイド抗糖尿病薬であり、第二組成物中の抗糖尿病薬がアルファグルコシダーゼ阻害剤であるスペーストドラッグデリバリーシステム。
を包含する。
【００３１】
本発明において、時限式パルス放出組成物は、環境から液体を吸収し、コア中の膨潤剤を膨潤させる。コア中に存在する膨潤剤の膨潤により加わる機械的圧力の影響下で時限式パルスコート組成物が破裂した後に治療的に活性な抗糖尿病薬が放出される。コートの破裂時間は、（ａ）コアの膨潤の程度および速度；（ｂ）異なる成分を用い、これらの成分の比を変えることにより、時限式パルス放出コート組成物；および（ｃ）コートの厚さを変えることにより制御することができる。
【００３２】
時限式パルス放出組成物において用いられる膨潤剤は、１またはそれ以上の膨潤可能な親水性ポリマーを含む。該ポリマーの量または相対的割合は相当変動する。しかしながら、水の吸収により錠剤またはコアを取り巻くコーティングの接着強度を越える膨潤圧を提供するために十分な量の物質がコア中に存在する。好ましくは、ポリマーは乾燥状態または水を吸収するための実質的な能力を有する形態において用いられる。本発明の時限式パルス放出組成物において膨潤剤として用いることができる膨潤可能な親水性ポリマーの例は、ビニルピロリドンポリマー、たとえば、ポビドン、または架橋ポリビニルピロリドン、たとえば、クロスポビドン；セルロースおよびセルロース誘導体、たとえば、微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースまたは架橋カルボキシアルキルセルロースおよびそのアルカリ塩；デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンおよびデンプン誘導体、イオン交換樹脂およびその混合物を包含する。好ましくは、用いられる膨潤剤は、相当膨潤するが、強力なゲルを形成しない膨潤剤を含み、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される。好ましい膨潤剤は、強力な吸上作用を有し、周囲から水を吸収して、元の体積の数倍に膨張することができる。
【００３３】
架橋カルボキシアルキルセルロースのアルカリ塩、すなわち、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウムまたはＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌとも呼ばれる）はＮｙｍｃｅｌ  ＺＳＸ、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ  ＸＬ、ＰｒｉｍｅｌｌｏｓｅまたはＳｏｌｕｔａｂとして商業的に入手可能である。使用できる膨潤剤の量は、時限式パルス放出コートの所望の破裂時間、コア中の他の成分の性質および量、ならびにコートの組成および厚さによって変わる。一般に、クロスカルメロースナトリウムはポリマー膨潤剤として、コアの約０．５重量％ないし約５０重量％、好ましくはコアの約２重量％ないし約４０重量％、さらに好ましくはコアの約５重量％ないし約２０重量％の範囲の量において用いられる。特に好ましい具体例において、クロスカルメロースナトリウムは、コアの約６重量％ないし約１０重量％、さらに好ましくはコアの約７重量％ないし約９重量％の範囲において用いられる。
【００３４】
ビニルピロリドンポリマーまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（ポビドンとも呼ばれる）は、本質的に直鎖１−ビニル−２−ピロリジノン基からなる合成ポリマーであり、その重合度により様々な分子量のポリマーが得られ、分子量は２５００から３００００００Ｄａｌｔｏｎの範囲である。ＰＶＰはＫｏｌｌｉｄｏｎ（ＢＡＳＦ）、ＰｌａｓｄｏｎｅおよびＰｅｒｉｓｔｏｎｅ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｎｉｌｉｎｅ）として商業的に入手可能である。ＰＶＰは水性溶液中のその粘度に基づいて異なる等級に分類される。利用可能なＰＶＰの異なる等級は、ＰＶＰ  Ｋ−１２、ＰＶＰ  Ｋ−１５、ＰＶＰ  Ｋ−１７、ＰＶＰ  Ｋ−２５、ＰＶＰ  Ｋ−３０、ＰＶＰ  Ｋ−６０、ＰＶＰ  Ｋ−９０およびＰＶＰ  Ｋ−１２０である。前記名において記載されているＫ−値は、水性溶液中のＰＶＰの粘度から計算され、水の粘度に比例する。クロスポビドンまたはｃｒｏｓｓ−ＰＶＰ、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノンの合成架橋ホモポリマーも膨潤可能な親水性ポリマーとして用いることができる。これはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬおよびＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬとして商業的に入手可能であり、１００００００Ｄａｌｔｏｎより高い分子量を有する。クロスポビドンは本発明においてコアの約２重量％ないし約５重量％の範囲の量において用いられる。膨潤可能な親水性ポリマーとして用いられる好ましいビニルピロリドンポリマーは、およその分子量が５００００ＤａｌｔｏｎのＰＶＰ  Ｋ−３０である。これは、コアの約０．５重量％ないし約５重量％、さらに好ましくは約１重量％ないし約２重量％の範囲の量において用いることができる。
【００３５】
デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩もポリマー膨潤剤として用いることができる。これは５０００００から１００００００Ｄａｌｔｏｎの間の分子量を有し、ＥｘｐｌｏｔａｂおよびＰｒｉｍｏｊｅｌとして商業的に入手可能である。デンプングリコール酸ナトリウムは、コアの約０．５重量％ないし約４０重量％、好ましくはコアの約２重量％ないし約４０重量％、さらに好ましくはコアの約２重量％ないし約１０重量％の量で本発明において用いることができる。
好ましくは、本発明のスペーストドラッグデリバリーシステム中の時限式パルス放出組成物は、ウィッキング剤を含む。本発明において用いられるウィッキング剤なる用語は、通常のウィッキング剤よりも広い定義を意味し、適当なメカニズム、好ましくは通常のウィッキング剤に典型的な毛細管作用によりコア中へ水を流入させる医薬賦形剤を包含する。時限式パルス放出組成物においてウィッキング剤として用いるために好適な物質は、これらに限定されないが、コロイド状二酸化硅素、カオリン、二酸化チタン、ヒュームドシリカ、アルミナ、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、低分子量ポリビニルピロリドン、ベントナイト、珪酸マグネシウムアルミニウムなどを包含する。
【００３６】
微結晶セルロース（ＭＣＣ）は好ましい具体例においてウィッキング剤として用いられる。これは微結晶の形態の約２５０グルコース分子の鎖から構成され、主に、鉱酸を用いた加水分解により純粋なセルロース源物質のアモルファスな領域を除去することにより得られるクリスタライト凝集物からなる。ＭＣＣは約３６０００Ｄａｌｔｏｎの平均分子量を有し、嵩密度、粒子サイズおよび水分が異なる様々な等級で入手可能である。これは、Ｖｉｖａｐｕｒ、Ａｖｉｃｅｌ、Ｖｉｖａｃｅｌ、Ｅｍｃｏｃｅｌ、ＦｉｂｒｏｃｅｌおよびＴａｂｕｌｏｓｅとして商業的に入手可能である。１００μｍの平均粒子サイズを有し［すなわち、粒子の８％以下が＃６０シーブ（ＡＳＴＭ（米国材料試験協会）により定義）上に残留し、粒子の４５％以上が＃２００シーブ（ＡＳＴＭにより定義）上に残留する］、５％以下の水分を有するＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２を、時限式パルス放出組成物のさらに好ましい具体例において、コアの約２重量％ないし約５重量％、さらに好ましくはコアの約２重量％ないし約３重量％の範囲の量において用いることができる。
【００３７】
浸透を誘発するために好適な水溶性化合物、すなわち浸透剤またはオスモジェントは、一般に、薬物自体が周囲から液体を吸収するために十分な浸透圧を作用させない場合に、時限式パルス放出組成物のコアにおいて用いられる。時限式パルス放出組成物のコア中に存在してもよいオスモジェントは、薬局方、たとえば、米国薬局方、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（２０００）において言及される、あらゆる医薬的に許容され、薬理学的に不活性な水溶性化合物を包含する。無機または有機酸、高水溶性を有する非イオン性有機化合物、たとえば糖などの炭水化物、またはアミノ酸の医薬的に許容される水溶性塩が一般的に好ましい。浸透を誘発するために用いられる薬物の例は、無機塩、たとえば塩化マグネシウムまたは硫酸マグネシウム、塩化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、リン酸水素リチウム、ナトリウムまたはカリウム、リン酸二水素リチウム、ナトリウムまたはカリウム、有機酸の塩、たとえば酢酸ナトリウムまたはカリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウム；炭水化物、たとえば、マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フラクトース、マンノース、ガラクトース、シュークロース、マルトース、ラクトース、ラフィノース；水溶性アミノ酸、たとえば、グリシン、ロイシン、アラニン、またはメチオニン；尿素など、およびその混合物を包含する。使用できるオスモジェントの量は、用いられる特定のオスモジェントによって変わり、コアの約１重量％ないし約６０重量％の範囲である。
【００３８】
前記成分に加えて、時限式パルス放出組成物のコアは、所望により医薬的に許容される賦形剤、たとえば、バインダー、崩壊剤、滑剤などを含んでもよい。通常用いられるバインダーの例は、デンプン、ゼラチン、シュークロース、グルコース、デキストロース、糖蜜およびラクトースなどの糖；アカシア、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドン、ビーガム、ポリエチレングリコール、ワックスなどを包含する。本発明の時限式パルス放出組成物は、ウィッキング剤を使用せずに確実な方法で破裂するために最適化することができる。しかしながら、ウィッキング剤の使用は、確実に破裂するための最適化の処理が容易にできる点で有用であることが判明している。
時限式パルス放出組成物において使用できる滑剤の例は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、水素化植物油、コロイド状二酸化硅素、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体、たとえば、カルボキシアルキルセルロースおよびそのアルカリ塩、またはその混合物を包含する。疎水性または水不溶性滑剤はコアの吸水性を減少させるが、親水性または水溶性滑剤は減少させず、好ましい。さらに好ましい滑剤は、コロイド状二酸化硅素である。コロイド状二酸化硅素とステアリン酸マグネシウムの混合物を好ましい滑剤として用いることができる。さらに好ましい具体例は、微結晶セルロースおよびコロイド状二酸化硅素をウィッキング剤として用いることができ、コロイド状二酸化硅素は滑剤としても機能する。コロイド状二酸化硅素は、ＡｅｒｏｓｉｌとしてＤｅｇｕｓｓａ−Ｈｕｌｓ、Ｎｉｐｐｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＧｍｂＨから商業的に入手可能である。好ましいコロイド状二酸化硅素滑剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ２００であり、２００ｍ２／ｇのおよその外表面積を有する。コロイド状シリカは、コアの約０．５重量％ないし約５重量％の量において用いることができる。
【００３９】
好ましい具体例において、時限式パルス放出組成物のコアは、治療的に活性な物質および膨潤剤をバインダーと、高速ミキサーグラニュレーター中で混合し、混合物を粒状化することにより得られる。本発明のさらに好ましい具体例において、全膨潤剤の一部だけが組成物中に配合され、残りは乾燥顆粒を用いた潤滑段階で混合される。適当な粒状化溶媒を用いて得られる顆粒は、スクリーンを通して湿式磨砕され、流動床乾燥機中、４０〜５０℃で湿度２〜３％まで乾燥される。乾燥された顆粒を次に２ｍｍスクリーンを通して磨砕し、１またはそれ以上の滑剤およびウィッキング剤と混合する。さらに好ましい具体例において、前記のように、膨潤剤の残りの部分はこの段階で混合される。潤滑化された顆粒をハードゼラチンカプセル中に充填してもよいし、あるいは圧縮して圧縮錠剤またはコアを得ることもできる。
【００４０】
圧縮されたコア／カプセルを含む治療的に活性な物質を、１またはそれ以上のフィルム形成ポリマーを含むコート組成物でカバーして、時限式パルス放出組成物を得る。この時限式パルス放出組成物を得るために用いることができるフィルム形成ポリマーは、水不溶性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー、ならびに水溶性および水不溶性ポリマーの混合物、あるいはその混合物からなる群から選択される。使用できるフィルム形成ポリマーの例は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロースエステル誘導体、Ｅｕｄｒａｇｉｔとして商業的に入手可能なメタクリル酸とメタクリル酸エステルのｐＨ依存性コポリマー、またはその混合物を包含する。第一組成物の治療的に活性な物質の時限式パルス放出組成物は、コートを形成するために用いられる成分を変える、および／またはこれらの成分が用いられる比を変えることにより変えることができる。適当な成分を選択し、これらを適当な比において用いることにより、スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与後、あらかじめ決められた時間付近に放出させることができる。本発明の好ましい具体例は、遅延放出型コートを形成するために水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーの混合物を使用する。好ましい具体例において、エチルセルロースは水不溶性ポリマーとして用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は水溶性ポリマーとして用いられる。混合物は、０：２０ないし２０：０のエチルセルロース：ＨＰＭＣの好ましい重量比において用いられ、さらに好ましくは６：３ないし９：３の比において用いられる。
【００４１】
治療的に活性な物質を含む圧縮されたコア／カプセルを、適当な溶媒系中フィルム形成ポリマーを含むコーティング溶液で規定された重量増加までコートし、コートの厚さは、活性剤の放出のあらかじめ決められた時間によって変わる。コーティング物質を、本質的に厚さが均一な連続したフィルムが得られる任意の手順により適用することができる。コーティングの一つの方法は、コートされていないコアの床を通常の錠剤コーティングパン中で回転させ、溶液を移動するコア上に注ぐかまたは噴霧することによりコーティング剤の適当な溶媒中溶液または分散液を適用することを含む。他のコーティング法、たとえば、流動床コーティング、垂直スプレーコーティングなども用いることができる。コートされたコアを乾燥した温風にさらすことにより乾燥し、必要があれば、空気乾燥、ベーキングまたは強制乾燥により硬化させてもよい。本発明の一具体例において、圧縮されたコアをエチルセルロース：ＨＰＭＣ溶液でコートして、圧縮されたコアの約２重量％ないし約２０重量％、好ましくはコアの約５重量％ないし約１０重量％；さらに好ましくはコアの約９重量％ないし約１０重量％の範囲の重量を増大させる。コアを自動多孔コーティングパン中でコートし、続いてコートされたコアをトレードライヤー中で２４時間４０〜５０℃で乾燥し、硬化させる。
【００４２】
本発明は、治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第一組成物と、治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第二組成物が、二つの活性な薬物の異なる放出速度を達成するために、物理的に分離されているか、または区画に分けられているスペーストドラッグデリバリーシステムを包含する。このような分離または分画は大規模であってもよく［たとえば、薬物を同時または連続投与のために別々の単位（錠剤、散剤、顆粒、ペレットなど）中に組み入れる］、あるいは薬物の分離は小規模であってもよい［たとえば、薬物は同じ単位内に存在する］。二つの別個のユニットは、存在する場合には、これらをカプセル中に充填することにより単一のスペーストドラッグデリバリーシステムに形成される。
【００４３】
本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムにおいて、第一および第二組成物は、多体粒子、たとえば粒子、ペレットまたは顆粒のいずれかの形態であってもよいし、あるいは同心円状または層状錠剤層または一つの単位、たとえば圧縮錠剤として存在してもよい。多体粒子は、混合、顆粒化、押し出し、球状化、ノンパレイルシードの積層などを含む通常の方法、および当業者に公知の様々な他の方法により製造することができる。圧縮錠剤コアは、多体粒子を錠剤型中で圧縮することにより得ることができる。第一組成物は、腸溶ポリマー、水不溶性ポリマー、疎水性化合物、親水性非ポリマー化合物、親水性ポリマーなど、およびその混合物からなる群から選択される遅延放出型物質を含む遅延放出型コーティングにより取り囲まれている。第一組成物のコートされた多体粒子または錠剤および第二組成物のコートされていない多体粒子または粒子をカプセル中に充填することができる。別法として、第一組成物の錠剤を第二組成物により取り囲み、圧縮コーティング打錠機中で圧縮するか、または第二組成物の第二の層を圧縮された第一組成物上に圧縮して、二層錠剤を形成することができる。
【００４４】
スペーストドラッグデリバリーシステムにおいて用いられる第二の組成物は、多体粒子または錠剤の形態であり、これを第一の時限式パルス放出組成物と共にカプセル中に充填することができる。別法として、第一の時限式パルス放出組成物の錠剤を第二の組成物により取り囲み、圧縮コーティング打錠機において圧縮して、時限式パルス放出コア組成物および第二の組成物の治療的に活性な物質を含む即時放出コート組成物を有する単位投与形態を得ることができる。第二の組成物は本発明のスペーストドラッグデリバリーシステム中、異なる方法において含めることができる。第二の組成物の治療的に活性な物質の多体粒子は、該薬物を医薬的に許容される賦形剤、たとえばバインダー、フィラー、崩壊剤などとともに混合するか、またはさらに混合物を顆粒化ことにより得ることができる。このようにして得られた顆粒を乾燥し、１またはそれ以上の潤滑剤で潤滑化する。
【００４５】
第二組成物の即時放出層は、治療的に活性な抗糖尿病薬を医薬アジュバント、たとえば、フィルム形成剤、可塑剤などと適当な溶媒または溶媒系中で混合し、当業者に公知の通常のコーティング法を用いて時限式パルス放出組成物をコーティングすることにより導入することができる。本発明において用いることができるフィルム形成剤の例は、セルロース誘導体、たとえば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、メタクリル酸／メタクリレートエステル、ポリ酢酸フタル酸ビニル、シェラックなど、またはその混合物を包含する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は本発明において治療的に活性な物質と共に好ましいフィルム形成剤として、時限式パルス放出組成物の約２重量％ないし約２０重量％、さらに好ましくは、組成物の約２重量％ないし約５重量％の範囲の量において用いられる。本発明において用いることができる可塑剤の例は、これらに限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、トリアセチン、フタル酸ジエチル、鉱油、石油、ラノリンなどを包含する。本発明の好ましい具体例において、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００は可塑剤として、コアの約０重量％ないし約５重量％、さらに好ましくはコアの約０．１重量％ないし約１重量％の量において用いられる。治療的に活性な物質、ＨＰＭＣおよびＰＥＧ４０００を適当な溶媒または溶媒系中で混合する。このようにして得られる溶液を用いて、通常の錠剤コーティングパンにおいて所望の重量増加が得られるまで時限式パルス放出組成物のコアをコートする。錠剤を次いで４０〜５０℃の温度で２４時間トレイドライヤー中で乾燥する。
【００４６】
スペーストドラッグデリバリーシステムは、少なくとも１つの治療的に活性な抗糖尿病薬の即時放出と、少なくとも１つの治療的に活性な抗糖尿病薬の遅延型放出を許容するために設計される。
本発明をさらに、経口投与直後に放出される一つの抗糖尿病薬がビグアナイドであり、投与後のあらかじめ決められた時間後にパルスとして放出される一つの抗糖尿病薬がスルホニル尿素である具体例に関連して記載するが；これは説明の目的のみのためのものであり、本発明の精神および範囲を何ら制限することを意味しない。
【００４７】
本発明において用いることができるビグアナイド抗糖尿病薬の例は、アセトへキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリメピリド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリヘキサミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミドなどを包含する。
ビグアナイド抗糖尿病薬およびスルホニル尿素の量は、この組み合わせが望ましくない効果を減少させつつ、糖尿病および糖尿病に付随する状態の場合に最適の恩恵を提供するように選択される。ＲＥ３７３３０特許は、インスリン非依存性糖尿病の治療法において１：１００の比でグリベンクラミドとメトホルミンの組み合わせを使用することを記載している。ＲＥ３７３３０特許において記載されている臨床研究の結果は、最もひどく、ほとんど抑制可能でない場合について最適と考えられるスルホニル尿素の最大一日量は１５ｍｇであることを示す。しかしながら、このような量は、望ましくない効果を減少させ、かつ最大の治療効果を得るためには、ビグアナイド最大一日量１５００ｍｇと組み合わせなければならない。この特許は、他の割合、たとえば、１：１６０ないし１：２００の重量比を有する組み合わせの使用を記載している。
【００４８】
好ましい具体例において、第二組成物において用いられるスルホニル尿素はグリピジドである。さらにもう一つの好ましい具体例において、第二組成物のスルホニル尿素はグリベンクラミドである。メトホルミン、またはその医薬的に許容される塩、好ましくは塩酸塩を、本発明において好ましいビグアナイド抗糖尿病薬として用いる。メトホルミン塩酸塩およびグリピジドは、約２５０：１ないし約５０：１の範囲のグリピジドに対するメトホルミン塩酸塩重量比において好ましく用いられる。グリピジドは、約２ｍｇないし約１５ｍｇの範囲の量において用いられ、一方、メトホルミン塩酸塩は約２００ｍｇないし約１．５ｇｍの範囲の量において用いられる。たとえば、単位スペーストドラッグデリバリーシステムは２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩と２．５ｍｇのグリピジド、または８５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩と５ｍｇのグリピジド、あるいは１ｇのメトホルミン塩酸塩と１０ｍｇのグリピジドを含む。好ましい具体例において、単位スペーストドラッグデリバリーシステムは５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩と５ｍｇのグリピジドを含む。メトホルミン塩酸塩−グリベンクラミドの組み合わせは、メトホルミン塩酸塩とグリベンクラミドの重量比が約２５０：１ないし約５０：１の範囲、さらに好ましくは１００：１の比において用いられる。グリベンクラミドは、約１ｍｇないし約１０ｍｇの範囲の量において用いられ、一方、メトホルミン塩酸塩は約２００ｍｇないし約１．５ｇｍの範囲の量において用いられる。好ましい具体例において、単位スペーストドラッグデリバリーシステムは２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩と１．２５ｍｇのグリベンクラミド、または５０００ｍｇのメトホルミン塩酸塩と２．５ｍｇのグリベンクラミド、さらに好ましくは２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩と２．５ｍｇのグリベンクラミド、さらにより好ましくは５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩と５ｍｇのグリベンクラミドを含む。
次の実施例は本発明の範囲を制限するものではなく、説明のために提示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
実施例１
本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムを以下の表１に記載するようにして得る。
【表１】
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グリピジド、ラクトース一水和物および微結晶セルロース（ＭＣＣ）およびデンプングリコール酸ナトリウムを＃４０シーブ（米国材料試験協会、ＡＳＴＭにより定義）を通してふるい分けし、粉末を適当にブレンドすることにより、即時放出型スルホニル尿素顆粒を得た。乾燥粉末ブレンドを顆粒化するために、ＰＶＰ  Ｋ−３０の水中溶液を用いた。このようにして得られた顆粒を水分含量３％以下まで乾燥した。これらの顆粒を次いで＃２５シーブ（ＡＳＴＭにより定義）を通過させた。顆粒を最後にタルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合して、最終顆粒を得た。遅延放出型ビグアナイドコアの調製法は、メトホルミン塩酸塩とクロスカルメロースナトリウムを適当なシーブを通してふるい分けし、これらを高速ミキサーグラニュレーター中で混合することを含んでいた。乾燥粉末ブレンドを次に１０％デンプンペーストを用いて顆粒化し、続いて湿潤物質をＦｉｔｚミルにより湿式磨砕した。このようにして得られた顆粒を水分含量３〜４％まで乾燥させた。乾燥顆粒をＦｉｔｚミルにおいて１．５ｍｍスクリーンを通して磨砕し、続いて顆粒を＃１６シーブ（ＡＳＴＭにより定義）を通してふるい分けした。これらのメトホルミン塩酸塩の顆粒を次いでＭＣＣ、コロイド状二酸化硅素およびステアリン酸マグネシウムと混合し、このようにして得られた潤滑化混合物を、楕円形パンチを用いて回転打錠機で圧縮した。錠剤を次に、エチルセルロースとＨＰＭＣのメタノールとジクロロメタンの混合物中溶液を用いて、通常のコーティングパンにおいてコートした。
【００５０】
遅延放出型ビグアナイドコアを次いで７５ｍｇの即時放出型スルホニル尿素顆粒と混合し、サイズ「０」のハードゼラチンカプセル中に封入した。遅延放出型ビグアナイド組成物および７５ｍｇのスルホニル尿素顆粒を、ＵＳＰ  ＩＩ型装置（ｒｐｍ＝７５）において３７±０．５℃でｐＨ６．８緩衝液を用いて溶解試験に供した。メトホルミンの放出特性を下記の表２に記載し、グリピジドの放出特性を下記の表３に記載する。ビグアナイドコア上の時限式パルス放出コーティングの破裂時間を、溶解試験に供した３０錠について観察した。全ての錠剤が溶解試験の開始後約１時間ないし約１．３時間で確実に開裂することが見いだされた。
【表２】
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【表３】
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異なる媒質中で、異なる条件のｐＨおよび装置を用いて錠剤を試験し、開裂時間を記録した。観察結果を下記の表４に記載する。
【表４】
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【００５１】
実施例２
本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムを以下の表５に記載するようにして得る。
【表５】
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グリピジド、ラクトース一水和物およびＭＣＣを＃４０シーブ（米国材料試験協会、ＡＳＴＭにより定義）を通してふるい分けし、粉末を適当にブレンドすることにより、即時放出型スルホニル尿素顆粒を得た。ＰＶＰ  Ｋ−３０とＳＬＳの水中溶液を用いて乾燥粉末ブレンドを顆粒化した。残りの手順は前記実施例１と同様である。前記実施例において記載した方法により遅延放出型ビグアナイドコアも調製した。
即時放出型スルホニル尿素（７５ｍｇ）を、ＵＳＰ  ＩＩ型装置（ｒｐｍ＝７５）において３７±０．５℃でｐＨ６．８緩衝液を用いて溶解試験に供した。メトホルミンの放出特性を下記の表６に記載し、グリピジドの放出特性を下記の表７に記載する。ビグアナイドコア上の時限式パルス放出コーティングの破裂時間を、溶解試験に供した３０錠について観察した。全ての錠剤が溶解試験の開始後約１時間ないし約１．３時間で確実に開裂することが見いだされた。
【表６】
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【表７】
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水中で、異なる条件のｐＨおよび装置を用いて、本発明の実施例２により得られた錠剤を試験し、開裂時間を記録した。観察結果を下記の表８に記載する。
【表８】
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【００５２】
実施例３
本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムを以下の表９に記載するようにして得る。
【表９】
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実施例２と同様の方法によりスペーストドラッグデリバリーシステムを調製した。即時放出型スルホニル尿素顆粒（７５ｍｇ）を遅延放出型ビグアナイドコアと混合し、混合物をカプセルに封入した。
遅延放出型ビグアナイド組成物とスルホニル尿素顆粒を溶解試験に供した。メトホルミンの放出特性は前記実施例２において得られたものと類似していた。ＵＳＰ  ＩＩ型装置（ｒｐｍ＝５０）において３７±０．５℃でｐＨ９．０１の０．０２５Ｍトリス緩衝液を用いてグリベンクラミドの溶解試験を行い、下記の表１０に記載する。
【表１０】
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【００５３】
実施例４
本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムを以下の表１１に記載するようにして得る。
【表１１】
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実施例２と同様の方法によりスペーストドラッグデリバリーシステムを調製した。即時放出型マレイン酸ロシグリタゾン顆粒を遅延放出型ビグアナイドコアと混合し、混合物をカプセルに封入した。
遅延放出型ビグアナイド組成物とマレイン酸ロシグリタゾン顆粒を溶解試験に供した。メトホルミンの放出特性は前記実施例２において得られたものと類似していた。ＵＳＰ  ＩＩ型装置（ｒｐｍ＝５０）において３７±０．５℃でｐＨ９．１の０．１Ｎ  ＨＣｌを用いてグリベンクラミドの溶解試験を行い、下記の表１２に記載する。
【表１２】
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【００５４】
実施例５
本発明の遅延放出型ビグアナイドコアを放射線学的研究に供して、インビボでのコート破裂時間を測定した。コア中に２５ｍｇの硫酸バリウムを添加した実施例２の組成物を放射線学的研究に用いた。硫酸バリウムを含む遅延放出型メトホルミン錠剤コアを、コア中に確実に均一に分布させるために硫酸バリウムをデンプンペーストと混合して、前記実施例１に記載した方法により調製した。
６人の健康な男性ボランティアを使って単位量のオープンラベル研究を行った。対象を投与前一夜と投与後４時間絶食させた。投与前２時間と投与後２時間は水を飲むことを禁止した。遅延放出型メトホルミン錠剤コアを含む単一の硫酸バリウムを各ボランティアに試験品として２４０ｍｌの飲料水と共に投与した。標準食を投与後４時間に提供した。投与後３０、４５、６０、７５および９０分にＸ線写真を撮影した。前記時間間隔の放射線学的フォローアップの結果を下記の表１３に示す。
【表１３】
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前記表１３からわかるように、錠剤はボランティアｎｏ．２においては観察されなかった。これはおそらくはコア中の硫酸バリウムが不十分であるためであろう。残りのボランティア５人中４人において、錠剤は９０分で完全に崩壊したが、ボランティアｎｏ．４においては、錠剤は９０分で崩壊し始めた。
【００５５】
実施例６
比較例１
この実施例は、あらかじめ決められた時間付近に、確実な方法でコートを破裂させるために組成物を最適化する方法を示す。
表１４に示す組成物に従って錠剤コアを調製した。目標コート破裂時間は１時間であった。
【表１４】
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前記コアを、塩化メチレン：メタノール（４：１）溶媒系中に溶解させたエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせでコートした。エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合を、そのコート破裂時間に対する影響を評価するために変化させた。この比が９：２である場合、コーティングによる重量の増加は、コアの合計重量の４重量％であり、コート破裂時間は約２時間であった。コート破裂時間は、適用されるコートの量を減少させることにより減少させることができた。しかしながら、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの比が９：２では、コート破裂時間はこのファクターに対して敏感であり、このため、適用されるコートの量がバッチごとに変わると、コート破裂時間が変動した。コーティングによる４％ないし３％のわずかな重量増加により、コート破裂時間が４５〜６０分に減少することが見いだされた。エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合の増加はコート破裂時間を減少させた。８：３ないし７：３の範囲のエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合を評価し、驚くべきことに、これらの比でコート破裂時間は約１時間で、コート破裂時間は適用されるコートの量に対して敏感でないことが見いだされた。しかしながら、下記の表１５に示すコート破裂時間の溶解試験評価に関する結果から明らかなように、コートは確実な方法で破裂しなかった。試験はＵＳＰ  ＩＩ型装置において、ｐＨ６．８緩衝液中、５０ｒｐｍで行った。
【表１５】
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平均して、コート破裂時間は約１時間の目標破裂時間を満たすが、いくつかの錠剤においてコート破裂が甚だしく延期されるので、破裂の確実性は低い。確実なコート破裂および薬物放出を達成するために、コート組成物を固定したままにし、コア組成物を、たとえば実施例１および２における組成に対して最適化した。
調製した。即時放出型スルホニル尿素顆粒（７５ｍｇ）を遅延放出型ビグアナイドコアと混合し、混合物をカプセルに封入した。
【００５６】
比較例２
次の実施例はＩＥ９０２５３３と同じである欧州特許４０８４９６の実施例１により調製する。錠剤は下記の表１６における以下の処方により製造した。
【表１６】
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コア成分をタンブラーミキサー中で混合し、８ｍｍ凹状パンチを用いて打錠プレス中で圧縮した。コーティング成分を、塩化メチレンとメタノールの混合物中に溶解させた。流動床法によりコアをコートするために、この溶液を用いた。４％および９．８％（コアの重量に基づく）の重量増加が得られるまでコアをコーティングすることにより、３つの異なるバッチを得た。錠剤を次に４８時間乾燥した。
この処方により得られた錠剤を、３７℃で９００ｍｌの水中で試験し、開裂時間を下記の表１７に記載する。
【表１７】
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前記観察は、ＩＥ９０２５３３において記載される処方により得られる錠剤は、この特許の主要なクレームにおいて記載されるように特定のあらかじめ決められた時間で錠剤を確実に開裂させない。
本発明を特定の具体例に関して記載したが、これは説明の目的のためだけに行ったのであって、本発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。