(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症の局所治療用製剤の調製の為の２，４−ジクロロベンジルアルコールの活性化合物としての使用。
【請求項２】
２，４−ジクロロベンジルアルコールが、治療部位において、２，４−ジクロロベンジルアルコールの調節された放出及び／又は長期保持を提供する一種以上の生体接着材料と組合されている、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
生体接着材料が親水性コロイドである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
親水性コロイドが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、トラガント、カラヤゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース及びアラビヤゴムから選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
製剤が、皮膚又は粘膜上に適用される為に調剤されている、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
製剤が、口腔内及び／又は外部使用の為に調剤されている、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
２，４−ジクロロベンジルアルコールを活性成分として含む事を特徴とする、炎症の局所治療用製剤。
【請求項８】
活性化合物に加えて、生体接着材料及び水を含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
０．０５〜２重量％の２，４−ジクロロベンジルアルコール、０．１〜１０重量％の生体接着材料及び９０〜９９重量％の水から成る、請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
生体接着材料が親水性コロイドである、請求項８又は９に記載の製剤。
【請求項１１】
親水性コロイドが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、トラガント、カラヤゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、アラビヤゴムから選択される、請求項１０記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ジクロロベンジルアルコール、特に、２，４−ジクロロベンジルアルコールの、炎症の局所治療用製剤の調製の為の使用に関する。更に、本発明は、皮膚及び／又は粘膜の局所使用の為の軟膏、クリーム、溶液又はゲルの形態の、２，４−ジクロロベンジルアルコールを含むジクロロベンジルアルコールを含む抗炎症製剤に関する。
様々なバクテリア及び菌、例えば、イースト、糸状菌、皮膚の菌及び多数のグラム−陽性及びグラム−陰性バクテリアに対する殺菌及び／又は殺真菌剤としての２，４−ジクロロベンジルアルコール（以下、２，４−ＤＣＢＡと称する）を使用する事は公知である。この様に、３０年以上もの間、消毒剤中で他の殺菌剤と組合わせて２，４−ＤＣＢＡを使用する事が知られている。
又、２，４−ＤＣＢＡは、口内及び咽喉での感染治療の為、消毒用の消毒皮膚製剤において、及び小さな切り傷及び擦り傷の治療、及び菌治療の為の足クリーム／ローションの為の抗菌剤として十分に使用されている。
米国特許第３，１２３，５２８号明細書は、２，４−ＤＣＢＡと薬理学的に受容可能な希釈剤又は担体を含む経口用薬理学的製剤を開示している。この組成物は、就中、口内洗浄剤、練り歯磨き、錠剤（pastille）、錠剤（lozenge）、ローション、点耳薬を含み、耳、咽喉及び皮膚中のバクテリア及び菌による感染と戦う為に使用される。所望ならば、又、この組成物は、経口用組成物に殺菌並びに麻酔効果の両方を付与する為に導入される、局所麻酔性のサリゲニン（ｏ−ヒドロキシ−ベンジルアルコール）を含んでも良い。
ＥＰ特許出願第１６１，８９８号明細書は、歯科用クリーム及び歯科用ゲルを含む歯磨き組成物を開示しており、この物はプラーク（バクテリア被覆）の治療用殺菌剤、例えば、２，４−ＤＣＢＡを含む。
更に、米国特許第４，１６７，５８３号明細書は、人及び動物の皮膚の消毒用の抗菌組成物を開示しており、この組成物は、就中、ジクロロベンジルアルコール、例えば、２，４−ＤＣＢＡを含む。又、この組成物は、外科装置及び器具の消毒用に使用しても良い。この組成物は、特に、手の消毒、例えば、手術の場合の手の消毒に向くものである。
ＷＯ９５／２６１３４号明細書は、表面、例えば、機械又は装置の表面、衣服、手袋、コンドーム又はスキンの表面に適用する為の組成物を開示しており、この物は、所謂刺激を和らげる薬剤及び、その表面への刺激緩和剤の結合を効果的に妨げる物質を含む。２，４−ＤＣＢＡを含む抗菌剤は、刺激緩和剤の例として述べられている。
ＷＯ９２／１８１１号明細書は、微生物のヘリコバクテルピロリ（Helicobacter Pylori）が原因の胃障害の治療用製剤の調製の為の抗菌剤、例えば、２，４−ＤＣＢＡの使用を開示している。
ＷＯ９６／３２９３４号明細書は、ＨＩＶウイルス感染の治療又は予防の為の薬剤を調製する為の、２，４−ＤＣＢＡ及びアミルメタクレゾールを含む組成物の使用を開示している。
ＥＰ０７３３３５７は、チキソトロピックゲルの形態での局所的薬理学的製剤を開示し、この製剤は、活性成分に加えて、２〜１５％のコロイドシリカ、水及び任意に一種以上の賦活剤を含む。活性成分の例としては、非−ステロイド系抗炎症剤及び抗菌剤／抗生物質が記載されており、例えば、２，４−ＤＣＢＡを含組成物が記載されている。
更に、例えば、化粧品、石鹸及び抗プラーク練り歯磨きを含むトイレット製品、家庭用品、繊維、木材、皮製品、紙等におけるバクテリア／菌の成長を妨げる為に、２，４−ＤＣＢＡを使用する事は公知である。
本発明は、ジクロロベンジルアルコール、特に２，４−ＤＣＢＡが、炎症に関して驚くべき良好な効果を有することの発見に基くものである。
炎症は、細胞又は組織に対して外部的に引起こされた損傷の結果である。その様な損傷は、人及び動物の皮膚上の化学的及び／又は物理的影響によって引起こされる。物理的影響の例としては、ストローク、熱、寒さ、放射線及び電気的ショックがあり、化学的影響の例としては、酸、塩基との接触及びアレルギーがある。又、炎症は、人又は動物の身体に侵入する微生物の結果である感染とは違って、皮膚上での微生物作用によって引起こされる。
換言すれば、炎症は、皮膚又は組織において外部的に引起こされた影響に起因する防御機構である。この症状は、一つ以上の次の様なものである：疼痛、増加する表面温度、腫れ、紅斑及び、例えば咀嚼効率の減少又は機能変調。
従って、本発明は、炎症の局所治療用製剤を調製する為のジクロロベンジルアルコール、特に２，４−ＤＣＢＡの使用に関する。
低濃度での２，４−ＤＣＢＡの使用は、皮膚及び粘膜に刺激作用（炎症）の無い事が分かった。皮膚上での反応は、ギニア産豚の胃の上に、４〜５時間、プロピレングリコール溶液を直接かけた研究が行われている。１％までの濃度は、全く或いは殆ど損傷を与えないが、高濃度では炎症状態を引起こした。
水への非常に制限された溶解性を有する２，４−ＤＣＢＡではあるが、この物質は、水性系に効果的に導入する事が出来る。有機溶剤への溶解度は良好である。
炎症状態を治療するに当たって、ジクロロベンジルアルコール、好ましくは２，４−ＤＣＢＡは、軟膏、クリーム、ゲル、又は溶液の形態で皮膚又は粘膜上に適用する事が出来る。
活性化合物（ジクロロベンジルアルコール、２，４−ＤＣＢＡ）に対して最適の効果を持たせる為には、それが長期間にわたって炎症部位に保持される事が重要である。この目的の為に、生体接着剤（bioadhesive）が有利に使用されても良く、この物は、生体物質、例えば、タンパク質、細胞又は組織を含む生体物質に結合する物質である。生体接着剤は、従って、生体物質に結合して与えられた期間結合したままでいる事の出来る化合物と定義しても良い。生体物質が粘膜である時は、それは、粘膜接着性材料のものである。ポリマーの形態の粘膜接着性材料は、通常、ヒドロゲルを形成する事が出来る。
本発明の一実施態様においては、活性化合物は、治療部位においてジクロロベンジルアルコールの調節された放出及び／又は長期間の保持を提供する一種以上の物質と組合される。
本発明の更なる実施態様では、活性化合物は、一種以上の生体接着材料と組合される。
生体接着材料の例としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボポールTM（CarbopolTM）、トラガント（Tragacanth）、カラヤゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース及びアラビアゴムの様な親水性コロイドが挙げられる。
それらは、例えば生体材料上の相当する官能基と水素結合を形成する事の出来る親水性官能基を持つ高分子有機親水性コロイドである事が生体接着材料の特徴である。生体接着材料の強度は、分子量が１００，０００ダルトンより多く増加すると増加する。
生体接着剤を使用する事によって、吸着／吸収表面上での活性剤の保持時間が、上述の様に長期化される。多数の異なるタイプの生体接着材料は、天然及び合成の両方が、活性剤の放出を調節する為に使用する事が出来る。
化合物２，４−ＤＣＢＡは、かゆみ症及び乾癬を含む種々の皮膚病に対して有効である事が分かった。更に、この化合物は、虫刺され（炎症状態）の治療に有効である事が分かった。
又、本発明は、皮膚及び／又は粘膜上に適用できる炎症の局所治療用製剤であって、活性成分としてジクロロベンジルアルコールを含む製剤に関する。
製剤の実施態様においては、製剤は、活性成分に加えて、生体接着性増粘剤及び水を含む。
製剤の好ましい実施態様では、製剤は、０．０５〜２重量％、好ましくは約１重量％のジクロロベンジルアルコール、０．１〜１０重量％、好ましくは約２重量％の生体接着材料、及び９０〜９９重量％、好ましくは約９７重量％の水から成る。
この新規な製剤は、消毒、抗炎症及び痛み軽減の両方に作用するものなので、練り歯磨き組成物の形態で経口使用に適用される時は、様々な状態、例えば、歯周炎、知恵歯の萌生の周りの炎症とその後の抜歯の治療、自身で十分な口腔衛生を行う事の出来ない患者の口腔内の予防的消毒、歯根膜炎、人口関節誘発の粘膜上の床ずれ、真菌感染の為の治療、及び抜歯の後の痛みの状態である乾燥有痛性歯槽骨炎（alveolitis sicca dolorosa）での露出骨表面の治療に有用である。
この練り歯磨き組成物は、増粘剤の含有量によって、口内洗浄剤又は歯科用ゲルとして組成されても良い。この練り歯磨き組成物が歯科用ゲルとして組成される時は、水と一緒の増粘剤がゲル相を形成し、その中に活性剤、例えば、２，４−ＤＣＢＡの不溶解粒子が分散される。
以下に、実施例を以って、本発明を更に詳述する。
実施例１
口腔内炎症に就いての本発明の製剤の効果を臨床的に試験した。
臨床試験の為に、２，４−ＤＣＢＡ（Myracid SP）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び純水（aqua ourificata Ph.Eur.）を含む製剤を、三つの形態で調製した。
口内洗浄剤：
１．２，４−ジクロロベンジルアルコール                    ５ｇ
２．ナトリウムカルボキシメチルセルロース                  ０．９ｇ
３．純水                                              ９９４．１ｇ
歯科用ゲル（薄め）：
１．２，４−ジクロロベンジルアルコール                    １％
２．ナトリウムカルボキシメチルセルロース                  ２％
３．純水                                                ９７％
上記の割合は重量％である。
歯科用ゲル（濃いめ）：
１．２，４−ジクロロベンジルアルコール                    １％
２．ナトリウムカルボキシメチルセルロース                  ４％
３．純水                                                ９５％
上記の割合は、重量％である。
二つの形態のゲルを、患者への適用を促進する為の直腸先端部を有する管に充填した。この口内洗浄剤を、投薬カップの付いたボトル内に分散させた。
試験の為の患者は、五人の開業歯科医師によって募集された。
ゲルでの治療の為の包含基準：通常の治療では対応しきれなかった口腔内炎症状態の１８才以上の患者。更に、個々の患者はその治療を行っている歯科医師の定期的な患者であった事を要件とした。
排除基準：急性救急治療で専ら治療を受けている患者。１８才以下の患者。
三形態の製剤での患者の治療は、一部を歯科医師の所での局所適用、一部を患者自身による家庭使用の為の製剤を投薬する事から成る。
約６０人の患者がこの試験に参加し、その内の４１人が手書きの質問書に回答した（質問書１を参照）。
大多数の患者は、治療を受けるべきであった問題の状態に関して痛み或いは苦痛を感じていた。
試験の結果は、３９人の患者がこの製剤からの有益な効果を認めた点である。大多数の患者に関して、この効果は殆ど瞬間的に起り、一方、残りの患者では、最初の日の内に生起した。全体の歯根膜炎を持つ二人の患者は、然しながら、効果無しとされた。この治療中或いはその後に不快感を訴えた患者はいなかった。
口腔内の炎症状態に対するゲルの使用に加えて、患者の幾人かは、又、蜂刺され及び蚊刺され、アレルギー接触、機械的／物理的外傷、及び様々な化学的作用による皮膚炎状態の治療にゲルを使用した。これらの治療に対しても、この製剤は、有益な効果を持つ事が判明した（質問書２を参照）。
治療を行った歯科医師は、この製剤が、容易に適用可能であり、良好な接着能力を持つていた点で一致した。歯科医師は、このゲルを、口内及び咽喉での炎症状態の治療に使用した。全てのタイプの炎症が、痛み、紅斑、腫れ、熱に関して及び機能低下、例えば咀嚼能率の低下に関して共に肯定的な応答を示した。傷に関しては、ゲルは、顕著な治癒効果を持つ事が判明した。
この臨床的試験及び歯科医師自身の観察結果を基にして、このゲルは、炎症治療には極めて適するものである事が結論付けられた。例えば、機械的外傷の治癒は、この製剤によって促進されるので、二次感染の危険が低下する。
この製剤の痛み軽減効果は、炎症状態の治療において大きな価値がある。例えば痛みの無い事が、新たな人口関節の適用／調整を行う時に大いに重要であるから、これは、物理的観点及び又精神的観点の双方に適用する。その様な状況においては、粘膜の刺激作用（炎症）及び又多分傷の形成が発生する事が問題であり、これが患者が痛みの故に人口関節の使用を忌避する理由であり、部分的人口関節の適合或いは部分的人口関節への適合の問題がある場合には、基底骨構造又は歯の移動の形態変化の結果をもたらす。
質問書１：
患者（４１人の患者）に対する質問書。
最後に歯医者を訪ねる前に貴方自身が感じていた症状はどんなものでしたか？
痛み又は苦痛                                  ３４人（８３％）
一つ以上の歯が抜けていた                        ４人（１０％）
咀嚼が困難                                      ６人（１５％）
歯を磨く時に出血する                            ７人（１７％）
歯茎、舌等の痛み                                ６人（１６％）
口の角の痛み                                    ３人（７％）
例えば口蓋のただれ                              ３人（７％）
その他の不快感*                                 ７人（１７％）
* 乾燥性歯槽炎の患者が５人、カンジダ感染症の患者が２人。
口内洗浄剤又は歯科用ゲルでの治療の効果を貴方は感じましたか？
はい        ３９人（９５％）        いいえ          ２人（５％）
貴方が治療の効果を感じた場合は、治療の開始後、その効果が起きたのは何時頃ですか？
殆ど瞬間的に                                  ３２人（７８％）
最初の日の内に                                  ７人（１７％）
治療の後に                                      ２人（５％）*
* 最初の週の内。
貴方は、口内洗浄剤又は歯科用ゲルでの治療中又は治療後に不快感を感じましたか？
はい                １人（２％）*
いいえ            ４０人（９８％）
* 味が良くない。
主に私が受けた治療は：
口内洗浄剤で                                    ８人（２０％）
歯科用ゲルで                                  １５人（３７％）
ほぼ等しい量で                                １８人（４４％）
質問書２：
皮膚炎症状態の治療
（数字は、製剤が同じ使用者によって何回使用されたかには関係なしに、人の数を示す）
蚊刺され                                        ８
蜂刺され                                        ３
蚤刺され                                        １
日焼け                                          ２
熱湿疹                                          １
接触アレルギー                                  ３
乾癬                                            ２
丹毒                                            １
挫創                                            ２
爪の炎症状態                                    ３
切り傷                                          ３
オーブン又はホットプレートでの火傷              ３
合計                                          ３２
全ての人が有益な効果を報告した。
実施例２
２，４−ＤＣＢＡの抗炎症効果の臨床試験の実施例１で述べた結果を立証する為に、対照の実験室試験を行った。
この実験室試験の目的は、１２−Ｏ−テトラデカノイル−フォルボル−１３−アセテート（ＴＰＡ）によって誘発されたマウスの耳の慢性的、毒性的皮膚炎に対する２，４−ＤＣＢＡの抗炎症効果を測定する事にある。
マウスは、見付けられた後に、耳の刺激作用研究に向いたテスト対象物として選択された。
テスト物質、２，４−ＤＣＢＡの担体として、アセトンが使用された。アセトンは、問題のタイプのマウスの耳試験で、日常的なものとして使用される。
試験の開始に当たって、体重１９〜２２ｇの雌のマウスを２４匹使用した。マウスを、空気清浄付きで、室温が２４℃±３℃、相対空気湿度が５５％±１５％、１時間当たり１０回の空気交換を行う動物室に維持した。部屋の照明は、ライトで１２時間、暗くして１２時間の２４時間サイクルを続けた。ライトは、６時から１８時の間であった。
マウスを８１０ｃｍ2のポリカーボネート製の籠にグループで保持した。この籠は、清潔にされ、少なくとも週に３回、下敷層を取り替えた。下敷層は、鋸切り屑であった。汚れの判定の為の分析は、定期的に行われた。
マウスには、「アルトロミン（altromin）１３１４」ペレットの形態の餌と、ｐＨ値を２．５とする為の塩酸を加えた水入りボトルが自由に与えられた。
固体及び液体の餌は、共に、汚れを定期的に検査した。
マウスを、無作為原理によって４つのグループに分け、尾に下げ札を付けた。
グループと動物の番号は、次の通りであった。
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グループ１は、ＴＰＡも２，４−ＤＣＢＡも与えなかった。
グループ２は、ＴＰＡで誘発されたが、２，４−ＤＣＢＡで治療されなかった。
グループ３は、実際のテストグループで、ＴＰＡで誘発され、２，４−ＤＣＢＡで治療された。
グループ４は、陽性対照グループで、ＴＰＡで誘発され、引続いて公知の抗炎症物質、ベータメタゾンバレレートで治療された。
グループ４は、試験モデルの有効性を証明する為にのみ誘発されたものである点に注目されたい。従って、その目的は、２，４−ＤＣＢＡと公知の強力に作用する抗炎症ベータメタゾンバレレートとを比較する為のものではない。
グループ２〜４のマウスは、０．１ｍｌのＴＰＡ溶液（０．１ｍｇ／ｍｌ）で、左の耳に、１、３、５、７及び９日に誘発され、毒性炎症を発展させた。８、９、１０及び１１日で、グループ３及び４のマウスは、左の耳で、一日当たり二度、２，４−ＤＣＢＡ（０．１ｍｌ／耳）及び対照製剤（０．１ｍｌ／耳）で治療された。
１１日での治療後６時間で、マウスの左の耳で、マイクロメータースクリュウーで耳の厚さを測定した。この測定は、１２日でも繰返された。グループ１及び２のマウスの左耳の耳厚も同時に測定された。全てのマウスの左耳を、右耳と比較し、ＴＰＡ処置及び引続く２，４−ＤＣＢＡ及び対照物質での治療又はグループ１及び２の全ての未治療に起因する紅斑の有無を確認した。マウスの体重は、１２日で決定し、１日の体重と比較した。この様にして得られた結果は、表１から明らかである。
マウスの左耳の厚さの平均値は、４つのグループ全部に対して計算され、ＳＡＳプログラム（Version 6.12）を使用して、統計的計算を厚さ測定の為に行った。表２に述べられる結果は、最後の測定において、グループ２のマウスの耳とグループ３及びグループ４のマウスの耳の厚さにおいて、統計的に有意差（ｐ＜０．０５）が存在する事を示す。
耳の紅斑を決定する事によって、グループ３のマウスは、グループ２のマウスと比較して、１２日で耳の紅斑の減少を示した事が観察された。
マウスの体重を決定する事によって、グループ１のマウスだけが、試験中に重量を増やした事が分かる。重量損失は、残りのグループに観察され、グループ３が最も少なかった。グループ４の重量損失は、グループ３の凡そ４倍であった（表３参照）。
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