(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーと、２）センタウレイジン及び／又はその塩０．０００００１〜０．００１質量％と、３）グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種又は２種以上とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
前記糖結合ポリマーが、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上を構成単量体として含むホモポリマー乃至はコポリマーであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記センタウレイジン及び／又はその塩が、キク科植物のアルコール抽出物を、酢酸エチルと水で液−液抽出し、酢酸エチル層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画精製した分画物に由来するものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記キク科植物が、ヤロー、ヤグルマソウ、タンジー、ロシアヤグルマギク、ヤーコン、マカ及びステビアから選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項３に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
前記グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種又は２種以上の含有量が、皮膚外用剤全量に対して、０．０５〜０．５質量％であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、抗炎症作用を訴求する医薬部外品に好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
紫外線は、ＤＮＡに傷害を与えて皮膚ガンを引き起こすなど、皮膚に対して様々な悪影響を与えることはよく知られている。また、美容的にはメラニン生成の亢進を通して、シ
ミ、ソバカスなどの原因ともなっている。さらには、炎症を引き起こすため、日焼けした肌においては、火照りや、炎症による不全角化も加わり、カサついた肌、いわゆる肌の水分保持能が低下した肌となってしまう。このような炎症反応は、それが鎮静しても、皮膚バリア機能の阻害や肌荒れなどを長期間にわたって引き起こすため、速やかに鎮静させる必要が存する。通常この様な炎症の鎮静には、化粧料や医薬部外品などの皮膚外用剤に於いては、抗炎症剤が使用され、該抗炎症剤としては、グリチルリチン酸の塩やグリチルレチン酸のアルキルエステルなどが一般的に使用されている。一方、ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーについては、多糖類からなるものに比べてベタツキが少なく感触的に優れている。さらに、刺激物質から肌を守ることによる肌荒れ防止効果があることが知られている（例えば特許文献１，特許文献２を参照）。また、センタウレイジンが、ヤグルマギクなどのキク科の植物体に含まれていることは公知である（例えば非特許文献１，非特許文献２を参照）。これらの植物は抗炎症作用を有しており、抗炎症作用を利用するために化粧料などへ配合されていることも知られている（例えば、特許文献３、特許文献４，特許文献５を参照）。しかしながら、これらの技術では、炎症そのものを抑えても、炎症の結果生じた皮膚バリア機能の異常、肌荒れと言った、炎症に付随する諸症状の改善は為し得ない。また、植物エキスにグリチルリチン酸の塩やグリチルレチン酸エステルを組み合わせる技術は既に知られている（例えば、特許文献６、特許文献７を参照）。糖結合ポリマーについては、アスコルビン酸類と組み合わせて皮膚外用剤に含有させる技術が知られているが（例えば、特許文献８を参照）、ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーと、センタウレイジン０．０００００１〜０．００１質量％、さらにグリチルリチン酸塩或いはグリチルレチン酸エステル等とを含有する皮膚外用剤は知られていないし、この様な構成の皮膚外用剤が、炎症を鎮めるのみならず、炎症に伴って生じる肌荒れ、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有することは全く知られていなかった。
【０００３】
【特許文献１】特開平０６−１２２６０９号公報
【特許文献２】特開平０５−４３４１８号公報
【特許文献３】特開２００３−００２８１１号公報
【特許文献４】特開２００２−１３８０２９号公報
【特許文献５】特開２００４−７５５５３号公報，
【特許文献６】特開２００３−０５５２４１号公報
【特許文献７】特開２０００−１１９１５６号公報
【特許文献８】特開２０００−２７３０１９号公報
【非特許文献１】Chritophe Long, et.al., Phytochemistry, 64, 567-569, 2003
【非特許文献２】Maria Jose Abad, et.al., General Pharmacology, 26, 815-819, 1995
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、日焼けによって惹起される炎症反応を抑え、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、炎症を鎮めるのみならず、炎症に伴って生じる肌荒れ、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有する皮膚外用剤を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、糖結合ポリマーとセンタウレイジン、更にはグリチルリチン酸、グリチルレチン酸及び／又はそれらの塩を含有する皮膚外用剤がこの様な特性を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
【０００６】
（１）
１）ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーと、２）センタウレイジン及び／又はその塩０．０００００１〜０．００１質量％と、３）グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種又は２種以上とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【０００８】
（２）
糖結合ポリマーがＮ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上を構成単量体として含むホモポリマー乃至はコポリマーであることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）
前記センタウレイジン及び／又はその塩が、キク科植物のアルコール抽出物を、酢酸エチルと水で液−液抽出し、酢酸エチル層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画精製した分画物に由来するものであることを特徴とする（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）
前記キク科植物が、ヤロー、ヤグルマソウ、タンジー、ロシアヤグルマギク、ヤーコン、マカ及びステビアから選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）
前記グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種又は２種以上の含有量が、皮膚外用剤全量に対して、０．０５〜０．５質量％であることを特徴とする、（１）〜（４）の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、日焼けによって惹起される炎症を鎮静化させるのみならず、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有する皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分である糖結合ポリマーの詳細説明
本発明の皮膚外用剤は、ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーを含有することを特徴とする。これらの糖結合ポリマーは、ポリマーの基体に糖を含む基が共有結合した形の化合物であって、いわゆるペンダントタイプのポリマーである。この様な糖結合ポリマーは、糖の有する優れた保湿作用を皮膚上で持続する作用に優れ、しかも角層細胞間を接着させる作用を有することが既に知られている。該糖結合ポリマーのポリマー基体となるものは、通常一般的使用されているポリマーであれば特段の限定なく使用することが出来、例えば、ポリスチレン、ポリ（α−メチルスチレン）、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアシルビニル、ポリアルキルビニル、ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ウレタン系樹脂、フッ素系樹脂、シリコーン及びアクリル系樹脂が好ましく例示できる。この中で特に好ましいポリマーは、ポリスチレンやポリ（α−メチルスチレン）等のスチレン系樹脂とポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアルキル酸エステル、ポリメタクリル酸エステルなどのアクリル系樹脂である。更に、これらポリマーに共有結合している糖構造を含有する基の糖の部分であるが、糖としては、通常の生体の構成要素として存在するものであれば特段の限定なく用いることが出来、例えば、グルコース、アラビノース、キシロース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、グルコサミン、シアル酸及び／又はその塩、ムラミン酸及び／又はその塩、グルクロン酸及び／又はその塩、ガラクツロン酸及び／又はその塩並びにこれらの誘導体等が例示出来る。ここで、誘導体とは、糖の水酸基をもとに容易に誘導しうる誘導体であって、例えば、アセチル化体のようなアシル化物、メチルエーテルのようなアルキル化物、スルホン酸エステル及び／又はその塩等が好ましく例示できる。これらは常法に従えば、容易に誘導できる。又、かかる糖部分は、１ポリマー中に複数の種類が存在しても、唯一種のみでも構わない。糖部分はポリマー基体に直接共有結合で結合できるし、オキシアルキル基（Ｃ１−４）等の発明の効果を損なわない媒介基を介して共有結合しても良い。この様な糖結合ポリマーの好ましい構成モノマーとしては、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートが挙げられ、これらから選ばれる１種乃至は２種以上を構成モノマーとして含むポリマーが本発明の好ましいポリマーである。ここで、本発明のポリマーとしては、糖構造を有する基を有するこれらのモノマー以外に、通常ポリマーで使用されているモノマーを構成モノマーとして含み、共重合体とすることもできるし、該糖構造を有するモノマーのみの重合体や共重合体とすることもできるが、より好ましいものは、該糖構造を有するモノマーのみの重合体や共重合体である。即ち、言い換えれば、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクト��アミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上のホモポリマー乃至はコポリマーが特に好ましい。中でも、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミドホモポリマーとグルコシルオキシエチルメタクリレートホモポリマーが特に好ましい。これらのポリマーは、前記モノマーを単独乃至は２種以上、場合によっては任意の糖構造を有さないモノマーを加えて、過硫酸アンモニウムやアゾビスイソブチロニトリル等の重合開始剤の存在下、重合を行えば容易に得ることが出来る。この様なポリマーの詳しい製法については、特許文献１，特許文献２に記載されている
。本発明の皮膚外用剤に於いては、この様にして得られた、ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーから選ばれる１種乃至は２種以上を必須成分として含有する。これらの成分は、本発明の皮膚外用剤に於いて、皮膚に優れた保湿作用を示すと同時に、皮膚がアレルギー反応等の好ましくない反応を起こすのを抑制する作用を示す。これらの糖結合ポリマーの本発明の皮膚外用剤に於ける好ましい含有量は、０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．０５〜１重量％である。これは少なすぎると上記作用が発現しない場合があり、多すぎてもこの様な作用は頭打ちになり、剤形的な制限が生じることがあるためである。
【００１１】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるセンタウレイジン（Centaureidin）及び／又はその塩
本発明の皮膚外用剤は必須成分として、センタウレイジン及び／またはその塩を０．０００００１〜０．００１質量％含有することを特徴としている。さらに言えば、センタウレイジン及び／またはその塩を０．０００００５〜０．０００５質量％含有することが好ましい。センタウレイジンは、キク科の植物全般にわたって、その植物体に微量に含有されるフラボノイドであるが、ヤロー（Achilea millefolium）、ヤグルマソウ（Centaurea
cyanus）、タンジー（Tanacetum parthenium）、ロシアヤグルマギク（Acroptilon repens）、ヤーコン（Smallanthus sonchifolius）、マカ（Lepidium meyenii）及びステビア（Eupatorium rebaudianum）に比較的多く含有される。その含有量は、本発明者らの検討によれば、植物体１Ｋｇ中に２ｍｇ〜５ｍｇである。これらの植物体より、本発明の皮膚外用剤に好適な量のセンタウレイジンを含有する分画を得るためには、キク科植物の植物体をエタノールやイソプロパノールなどのアルコールを溶媒として抽出し、溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルと水で液−液抽出し、この酢酸エチル層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分画精製することが好ましく例示できる。前記アルコール抽出物は、植物体を細かく裁断したもの１質量部に、溶媒１〜２０質量部を加え、室温なら数日間、沸点付近なら数時間浸漬し、濾過などにより、不溶物を除去した後、減圧濃縮等により溶媒を留去する。この濃縮物を酢酸エチルと水とで液−液抽出を行い、酢酸エチル層を採取し、溶媒を留去することにより粗抽出物を得ることができる。この粗抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→７０／３０）で分画し、溶媒を留去することにより、センタウレイジンを０．７〜１．２質量％含有する分画が得られる。センタウレイジンの量は、ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、溶出溶媒：４０％アセトニトリル水溶液、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）により、標準物質による絶対検量線法にて定量できる。
以下に、この製造例を示す。
【００１２】
＜製造例１＞
ヤローの地上部の乾燥物１０Ｋｇを細かく裁断し、これに２０Ｌのエタノールを加え、室温で１週間抽出し、濾過して不溶物を濾別した。これを濃縮し、酢酸エチル１Ｌ、水１Ｌに分散し、液−液抽出し、酢酸エチル層を濃縮した。この濃縮物をシリカゲルカラムクトマトグラフィーにて分画精製（クロロホルム／メタノール＝９／１にて溶出）し、７．７ｇのアモルファスを得た。このアモルファスは、ＨＰＬＣ分析の結果、１．１９質量％のセンタウレイジンを含有していた。
【００１３】
＜製造例２＞
製造例１のヤローをヤグルマソウに変え、製造例１と同様に処理し、１．０４質量％のセンタウレイジンを含有するアモルファス６．３ｇを得た。
【００１４】
＜製造例３＞
製造例１のヤローをタンジーに変え、製造例１と同様に処理し、０．８９質量％のセンタウレイジンを含有するアモルファス２．８ｇを得た。
【００１５】
＜製造例４＞
製造例１のヤローをロシアヤグルマギクに変え、製造例１と同様に処理し、１．１５質量％のセンタウレイジンを含有するアモルファス２．３ｇを得た。
【００１６】
＜製造例５＞
製造例１のヤローをヤーコンに変え、製造例１と同様に処理し、０．９３質量％のセンタウレイジンを含有するアモルファス３．３ｇを得た。
【００１７】
＜製造例６＞
製造例１のヤローをステビアに変え、製造例１と同様に処理し、０．７４質量％のセンタウレイジンを含有するアモルファス４．０ｇを得た。
【００１８】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有し、抗炎症作用のみならず、炎症に伴って現れる肌荒れや、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有する。この様な作用は、肌荒れの改善であれば、経皮的水分蒸散量の亢進抑制として評価でき、皮膚バリア機能の低下抑制であれば、角層細胞の形状、特に面積を計測することにより、その面積値の増大とし
て評価できる。本発明の皮膚外用剤に於いては、本発明の効果をより明確にさせることが出来ることから、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を含有させることが好ましい。かかる成分は、医薬部外品の有効成分として知られている成分であり、グリチルリチン酸及び／又はその塩としては、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましく、グリチルレチン酸アルキル及び／又はその塩としては、グリチルレチン酸ステアリルが好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０５〜０．５質量％である。このものを含有させることにより、炎症を抑制できるのみならず、炎症に伴って生じる、肌荒れ、皮膚バリア機能の低下などを著しく抑制することが出来る。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記の成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有させることが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（Ｐ
ＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又��その誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩，ビタミンＢ6トリパルミテート，ビタミンＢ6ジオクタノエート，ビタミンＢ2又はその誘導体，ビタミンＢ12，ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール，β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。また、これらの中では、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールなどの抗菌性多価アルコールを１〜５質量％含有させる形態も好ましい。この様な形態を取ることにより、パラベンなどの炎症に刺激感を誘起する可能性のある成分の配合量を低下、乃至は、無配合とすることが出来るためである。これらの抗菌性多価アルコールを１〜５質量％含有し、パラベンを実質的に含有しない形態は特に好ましい。これらを常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造することが出来る。
【００２０】
（４）本発明の皮膚外用剤中のセンタウレイジンの定量
本発明による皮膚外用剤中のセンタウレイジンの定量に関しては、比較的低濃度であるので、一定量の製剤を減圧下で加熱して、水分、揮発成分を留去せしめた後、水−酢酸エチルを添加し、アルカリ条件下で液−液抽出を行い酢酸エチル層を捨てる。残った水層に再度酢酸エチルを添加して、酸性条件にして液−液抽出を行なうことにより、センタウレイジンを酢酸エチル層に移動させ、酢酸エチル層を濃縮して、ＨＰＬＣにより分析することによって可能である。また、このように処理したものに対して、ダンシルクロライド、フルオレセインイソチオシアネートなどの蛍光標識化試薬を用いて蛍光標識化し、ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、溶出溶媒：６０％アセトニトリル水溶液）−蛍光検出器にて分析することによりさらに感度良い分析が可能となる。
【００２１】
かくして得られた、本発明の皮膚外用剤は、炎症を抑えるのみならず、炎症に伴って生じる、肌荒れ、或いは、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有する。本発明の皮膚外用剤は、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬の何れにも適用できるが、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を含有する場合には、これらの抗炎症作用に起因する、医薬部外品の有効成分としての性格を利用して、抗炎症作用の医薬部外品とすることも可能であり、好ましい。即ち、この様な形態に於ける、本発明の皮膚外用剤は、表示に於いて、炎症を鎮める作用を訴求した医薬部外品である旨の表示と、その使用方法に於いて、適量を取り、軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、それを軽く擦過、押し当て動作により、塗布して使用される旨と、前記塗布により、炎症を鎮める旨の表示と、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示を構成としている医薬部外品に適用することが好ましい。この様な表示により、その効果を最大限生かして、使用に於ける安全性を最大限確保することが出来る。
【００２２】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００２３】
本発明の皮膚外用剤の製造
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液（１）を作成した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却した。
【００２４】
（Ａ）
ベヘニルアルコール                                ０．５  質量％
セチルイソオクタネート                            ２      質量％
スクワラン                                        ８      質量％
ジメチコン                                        ２      質量％
ソルビタンセスクステアレート                      １．５  質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸                        １      質量％
セチルステアレート                                ０．５  質量％
ベヘン酸                                          ０．５  質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール                            ５      質量％
グリセリン                                        ５      質量％
１，２−ブタンジオール                            ５      質量％
純水                                            ５０      質量％
ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート          ０．３  質量％
（商品名「ｐ−ＧＥＭＡ」；日本精化株式会社製）
製造例１のアモルファス                            ０．０５質量％
（センタウレイジン  ０．０００５９５質量％）
グリチルリチン酸ジカリウム                        ０．１  質量％
（Ｃ）
純水                                            １７．９５質量％
水酸化カリウム                                    ０．６  質量％
【００２５】
＜試験例＞
乳液（１）について、５名のパネラーを用い、炎症に対する効果を調べた。即ち、背部に２ｃｍ×３ｃｍの部位を６つ作成し、予め求めておいたＭＥＤ（最少紅斑形成照射量）の２倍の紫外線（光源：ＳＥランプ）を照射し、照射後５分に検体を塗布した。照射後２４時間に測色し、その後、１日１回、全１４回塗布を行った。検体としては、乳液（１）、乳液（１）の製造例の「製造例１のアモルファス」を水に置換した比較例１、乳液（１）のポリグルコシルオキシエチルメタクリレートを水に置換した比較例２、乳液（１）の「製造例１のアモルファス」とポリグルコシルオキシエチルメタクリレートとを水に置換した比較例３を用いた。その他に照射のみを行う照射コントロールと、照射も検体投与も行わない無処置コントロールも設けた。最終処置の７日後に経皮的水分蒸散量（ＴＥＷＬ）と、ストリッピング法により採取した角層細胞の平均面積とを測定した。結果を表１に示す。この表より、本発明の皮膚外用剤では、製造例１のアモルファス（センタウレイジン１．１９質量％含有）とポリグルコシルオキシエチルメタクリレートの併用効果により、経皮的水分蒸散量が減少し、肌荒れが抑制され、且つ、角層細胞の面積が増大し、バリア機能が向上していることが判る。
【００２６】
【表１】
0004663265.tif 000002
【実施例２】
【００２７】
実施例１の乳液（１）と同様に、下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液（２）を作成した。試験例１と同様に試験したところ、表２に示すような結果が得られた。表１及び表２より、本発明の皮膚外用剤に於いては、センタウレイジンは少なくとも０．０００００１質量％含有することが好ましく、より好ましくは０．０００００５質量％以上であることが判る。
【００２８】
（Ａ）
ベヘニルアルコール                                ０．５  質量％
セチルイソオクタネート                            ２      質量％
スクワラン                                        ８      質量％
ジメチコン                                        ２      質量％
ソルビタンセスクステアレート                      １．５  質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸                        １      質量％
セチルステアレート                                ０．５  質量％
ベヘン酸                                          ０．５  質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール                            ５      質量％
グリセリン                                        ５      質量％
１，２−ブタンジオール                            ５      質量％
純水                                            ５０      質量％
ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート          ０．３  質量％
製造例１のアモルファス                            ０．０００１質量％
（センタウレイジン  ０．０００００１１９質量％）
グリチルレチン酸ステアリル                        ０．１  質量％
（Ｃ）
純水                                            １７．９９９９質量％
水酸化カリウム                                    ０．６  質量％
【００２９】
【表２】
0004663265.tif 000003
【実施例３】
【００３０】
実施例１の乳液（１）のポリグルコシルオキシエチルメタクリレートを表３に示す他の糖結合ポリマーに変えて、実施例１と同様に乳液（３）〜乳液（８）を製造した。このものについて、評価項目を角層面積に絞り、試験例と同様に操作し、成分の種類がこの項目に与える影響を調べた。結果を表３に示す。これより、他の糖結合ポリマーでも同様の効果が存することが判る。  
【００３１】
（Ａ）
ベヘニルアルコール                                ０．５  質量％
セチルイソオクタネート                            ２      質量％
スクワラン                                        ８      質量％
ジメチコン                                        ２      質量％
ソルビタンセスクステアレート                      １．５  質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸                        １      質量％
セチルステアレート                                ０．５  質量％
ベヘン酸                                          ０．５  質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール                            ５      質量％
グリセリン                                        ５      質量％
１，２−ブタンジオール                            ５      質量％
純水                                            ５０      質量％
表３に記載の糖結合ポリマー                        ０．３  質量％
製造例１のアモルファス                            ０．０１質量％
（センタウレイジン  ０．０００１１９質量％）
グリチルリチン酸ジカリウム                        ０．０５質量％
（Ｃ）
純水                                            １８．０４質量％
水酸化カリウム                                    ０．６  質量％
【００３２】
【表３】
0004663265.tif 000004
【実施例４】
【００３３】
乳液（１）において製造例１のアモルファスを表４に示す他の植物から抽出したアモルファスに変えて、実施例１と同様に乳液（９）〜乳液（１３）を製造した。このものについて、評価項目を角層面積に絞り、試験例と同様に操作し、成分の種類がこの項目に与える影響を調べた。その結果を表４に示す。これより、他の植物由来のアモルファスでも同様の効果が存することが判る。
【００３４】
（Ａ）
ベヘニルアルコール                            ０．５質量％
セチルイソオクタネート                        ２    質量％
スクワラン                                    ８    質量％
ジメチコン                                    ２    質量％
ソルビタンセスクステアレート                  １．５質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸                    １    質量％
セチルステアレート                            ０．５質量％
ベヘン酸                                      ０．５質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール                        ５    質量％
グリセリン                                    ５    質量％
１，２−ブタンジオール                        ５    質量％
純水                                        ５０    質量％
ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート      ０．３質量％
製造例２〜６のアモルファス                  ０．０１質量％
（センタウレイジン０．０００１０４〜０．００００７４質量％）
グリチルリチン酸ジカリウム                    ０．２質量％
（Ｃ）
純水                                      １７．８９質量％
水酸化カリウム                                ０．６質量％
【００３５】
【表４】
0004663265.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明は、炎症の処理に好適な医薬部外品に適用できる。