(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶液で希釈した場合に水中油滴型マイクロエマルジョン又はエマルジョンを形成することができる自己乳化プレコンセントレート医薬組成物であって、
（ａ）医薬有効量のオメガ−３脂肪酸油と、
（ｂ）オメガ−３脂肪酸油に溶けるが、水に溶けにくい、治療有効量の治療物質と、
（ｃ）少なくとも一つの界面活性剤を含む界面活性剤系を有し、
前記オメガ−３脂肪酸油が、魚油又は魚油混合物の成分を含み、その魚油又は魚油混合物のオメガ−３脂肪酸成分の含有量が、少なくとも５０重量％、少なくとも７０重量％又は少なくとも８０重量％であり、前記界面活性剤系が、親水性溶媒系成分を含み、該親水性溶媒系成分の含有量が、５重量％未満である自己乳化プレコンセントレート医薬組成物。
【請求項２】
オメガ−３脂肪酸油が、ＥＰＡ，ＥＰＡの塩，ＤＨＡ，ＤＨＡの塩，ＥＰＡのトリグリセリド，ＤＨＡのトリグリセリド，ＥＰＡのエチルエステル，ＤＨＡのエチルエステル及びその混合物からなる群から選択されたオメガ−３脂肪酸油を含んでいる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
オメガ−３脂肪酸油が、オメガ−３脂肪酸トリグリセリドを含んでいる、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
オメガ−３脂肪酸油が、オメガ−３脂肪酸エチルエステルを含んでいる、請求項１〜３の何れかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、オメガ−３脂肪酸油および治療物質を含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、オメガ−３脂肪酸油並びに、例えばシクロスポリンなどの水に溶けにくい治療物質を含む、自己乳化マイクロエマルションおよびエマルション前濃縮製剤、またはマイクロエマルションおよびエマルションの投与、特に経口投与に関する。好ましくは、オメガ−３脂肪酸油および治療物質は、相加または相乗治療効果を奏効するか、またはオメガ−３脂肪酸油は治療物質の有害な副作用を調停する。
【０００２】
【発明の背景】
オメガ−３脂肪酸油は、自己免疫性および炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎の処置；免疫抑制処置；正常ヒトおよび心臓移植患者の高血圧予防；冠動脈性心疾患；高脂血症；高トリグリセリド血症；腎機能改善および腎毒性減少を含む、多くの治療利点に使用できる特性を有する。
【０００３】
米国特許第４，６７８，８０８号は、自己免疫症候群、急性および慢性炎症性疾患、アテローム動脈硬化症、卒中、心筋梗塞、深在静脈血栓症、手術、高脂血症状態、高血圧、血小板応答性増強、血管病変および閉塞、血管痙攣および糖尿病を含む、アラキドン酸代謝物に関連した障害の処置のためのこれらの油の使用を記載する。
【０００４】
米国特許第５，２２５，４４１号（これは、歯肉炎および歯周炎処置用の組成物を記載する）によると、オメガ−３多不飽和脂肪酸は、アラキドン酸カスケードの基質であるオメガ−６多不飽和脂肪酸と競合し、よって、プロスタグランジンおよびロイコトリエン（両方共、炎症および免疫応答の強力なメディエーターである）の合成を変化させることができる。
【０００５】
オメガ−３脂肪酸油の他の使用は、米国特許第５，０３４，４１５号（糖尿病）、米国特許第４，８４３，０９５号（リウマチ性関節炎）、日本特許第２２５３６２９号（抗癌）、米国特許第４，８７９，３１２号（血管新生増強）、日本特許第１２９０６２５号（脳機能の改善）、欧州特許第３７８，８２４号（抗悪液質、コレステロールおよびトリグリセリドレベル減少、血小板凝集阻止、結腸腺癌増殖阻止）、米国特許第５，４５７，１３０号（癌悪液質、悪性腫瘍、脂肪組織の異常ｃＡＭＰレベル、脂肪分解活性阻止）および米国特許第５，４３６，２６９号（肝炎）に記載されている。
【０００６】
シクロスポリンは、オメガ−３脂肪酸油に可溶であり、かつオメガ−３脂肪酸油と相加または相乗治療効果を奏効できる薬物のクラスの例である。あるいは、オメガ−３脂肪酸油は、シクロスポリンＡなどのシクロスポリンの腎毒性といった有害な副作用を調停する。
【０００７】
シクロスポリンＡ（ＣｙＡ）は、真菌Ｔｏｌｙｐｏｃｌｏｄｉｕｍ  ｉｎｆｌａｔｕｍ  Ｇａｍｓから単離でき、最も顕著にはＴヘルパーリンパ球における、インターロイキン−２および数個の他のサイトカインの転写を、カルシウム依存的、特異的および可逆的に阻止する親油性環状ウンデカペプチドである。
【０００８】
その免疫抑制特性のために、移植拒絶（例えば、心臓、肺、心臓−肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植を受けた患者などにおける同種または異種移植片拒絶）および様々な自己免疫および炎症性疾患の予防および処置の第一線療法として広く使用されている。
【０００９】
ＣｙＡは、多剤耐性症候群の処置に、例えば、化学療法を受けている患者にまたは器官移植後に使用する。標準的な処置に難治性の重度の疾患をもつ患者において；ＣｙＡは、急性眼ベーチェット症候群；内因性ブドウ膜炎；乾癬；アトピー性皮膚炎；関節炎、特にリウマチ性関節炎；活動性クローン病およびネフローゼ症候群に有効な療法である。
【００１０】
他の症状は、慢性進行性関節炎、変形性関節炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血および突発性血小板減少症を含む自己免疫血液障害、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンズ−ジョン症候群、突発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、内分泌眼科学、グレーヴス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、若年性皮膚炎、喘息、腫瘍、過増殖皮膚障害および真菌感染を含む。
【００１１】
この薬物はまた、骨髄移植の不適当な中程度または重度の再生不良性貧血の患者および原発性胆汁性肝硬変の患者の処置に使用されてきた。ＣｙＡは、難治性壊疽性膿皮症、多発性筋炎／皮膚筋炎または重度の副腎皮質ステロイド依存性喘息の患者に有効であり得る。ＣｙＡは、正確な機構は依然として明らかでないが、Ｔ細胞増殖に対して非常に特異的な効果を及ぼすことが知られている。シクロスポリンＡの多くの非免疫抑制類似体が、抵抗修飾活性を有することが示され、親化合物よりも強力なものもある。
【００１２】
腎毒性、肝毒性、高血圧、頭痛、多毛症、歯肉過形成、神経学的および胃腸効果、血小板減少症および微小血管性溶血性貧血、高カリウム血症および高尿酸血症および皮膚およびリンパ増殖性悪性病変の発達は、シクロスポリンレシピエントに最も頻繁に起こる有害な事象である。
【００１３】
ＣｙＡおよび魚油は、様々な臨床試験で器官移植患者に併用投与されてきた。例えば、Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎら（ＪＡＡＣ、２９（６）：１３２４−３１（１９９７））は、シクロスポリンＡおよび４ｇの魚油を投与した心臓移植患者における効果的な高血圧予防を報告した。シクロスポリンＡで処置し、魚油を投与した腎移植レシピエントは、拒絶発症後に腎機能が改善した（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、５４：２５７（１９９２））。米国特許第５，１１８，４９３号は、ＣｙＡをオメガ−３脂肪酸油と共に投与すると、シクロスポリンの腎毒性効果を調停することを記載する。
【００１４】
親油性薬物とある油の混合物、例えば、シクロスポリンと、植物油または他の脂質性基質、界面活性剤、溶媒および他の賦形剤などは、水性媒体と混合した場合に、平均粒子サイズの非常に小さい（例えば＜２００ｎｍ）分散を自発的に生じることが知られている。これらの分散液は、マイクロエマルションとして知られ、マイクロエマルションを生成する油性混合物は、一般的にマイクロエマルション前濃縮物と称される。経口送達時に、マイクロエマルション前濃縮物は、胃および他の生理学的液体により、粒子サイズの非常に小さい同様な分散を生じると考えられている。
【００１５】
シクロスポリンは、高度に親油性であり、水に溶けにくく、それ故、臨床使用にはオリーブ油または落花生油溶液として供給されてきた。しかし、かかる油性溶液のシクロスポリンのバイオアベイラビリティーは非常に低く、被検者間での変動が大きく、報告された全身性アベイラビリティーの範囲は、４−２５％である（Ｔａｋａｄａ，Ｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．、１１：８０−７（１９８８））。シクロスポリンのバイオアベイラビリティーは、食物、胆汁および他の相互作用因子に依存すると報告されている（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、２４：４７２−９５（１９９３））。
【００１６】
経口投与用の広く使用されているＣｙＡの市販製剤であるサンドイミュン（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）（登録商標）は、いくつかの他の不活性な賦形剤を含むシクロスポリンＡの植物油誘導体中溶液である。
【００１７】
ＣｙＡのバイオアベイラビリティーにおいて、非常に高い患者間および患者内および食物依存性変動が、この製剤で観察された。市販のマイクロエマルション前濃縮製剤であるネオラール（ＮＥＯＲＡＬ）（登録商標）は、ＣｙＡアベイラビリティーが高く、患者間および患者内の変動が低いと主張されてきた。しかし、ネオラール（登録商標）に切り替えたときに、有害な薬物反応の危険性が指摘されている（例えば、Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ、１６：３６６−７３（１９９６）；Ｌａｎｃｅｔ、３４８：２０５（１９９６）参照）。
【００１８】
シクロスポリンなどの水に溶けにくい薬物化合物の溶解度および経口アベイラビリティーを増強するための、軟ゲル製剤を含む、多くのマイクロエマルション前濃縮製剤が知られている。典型的には、これらの製剤は、活性物質、油成分、製剤を乳化する界面活性剤、および活性物質を可溶化する親水性溶媒／共界面活性剤系を含む。典型的な溶媒／共界面活性剤系は、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレンカルボネート、ジメチルイソソルビド、トランスクトールおよび／またはグリコフロールを含む。
【００１９】
これらの製剤の欠点は、揮発性親水性溶媒または共溶媒の移動により引き起こされる安定性または沈殿問題（例えば、エタノールは、通常の貯蔵温度で、ゼラチン殻を透過する）、吸湿性溶媒または共界面活性剤により引き起こされる安定性または沈殿問題（例えば、プロピレングリコール、トランスクトール、グリコフロール）、およびある溶媒または共界面活性剤の添加により引き起こされる毒性問題（例えば、ジメチルイソソルビド）を含む。
【００２０】
典型的には、従来のマイクロエマルションの油成分は、植物油由来の脂肪酸モノ、ジまたはトリグリセリド；中鎖トリグリセリドおよび／またはモノまたはジグリセリド；グリセリドと多糖化グリセリドの混合物；トコール、トコフェロール、および／またはトコトリエノール；または疎水性アルコールからなる。
【００２１】
米国特許第５，６０３，９５１号は、活性成分としてシクロスポリン、必要な共界面活性剤としてジメチルイソソルビド、界面活性剤、および油（魚油であり得る）を含み、これらの成分は、１：１−５：２−１０：１−５の比で存在する、マイクロエマルション濃縮物を記載する。
【００２２】
’９５１号の特許の発明者は、エタノール、トランスクトール、またはグリコフロールなどの前の溶媒／共界面活性剤系で上記した欠点に対処するために、ジメチルイソソルビド（これは登録商標アルラソーブ（ＡＲＬＡＳＯＶＥ）（登録商標）で入手可能な溶媒である）を製剤に添加した。’９５１号の前濃縮物は、シクロスポリンを、約６０℃の温度でジメチルイソソルビドに溶かし、次いで、油成分および界面活性剤を添加することにより形成される。
【００２３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、治療物質のバイオアベイラビリティーの患者間および患者内または食物変動を最小限としつつ、水に溶けにくい治療物質のバイオアベイラビリティーを増強できるオメガ−３脂肪酸油を含む、安定な自己乳化マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮製剤および／またはマイクロエマルションまたはエマルションを提供することである。
【００２４】
さらなる目的は、従来の製剤と比較して治療物質投薬再現性が向上した、自己乳化前濃縮物または対応するマイクロエマルションおよびエマルションを提供することである。
【００２５】
追加の目的は、オメガ−３脂肪酸油および治療物質の両方のバイオアベイラビリティーおよび投薬再現性が高い、オメガ−３脂肪酸油および水に溶けにくい治療物質を含む、自己乳化前濃縮物または対応するマイクロエマルションまたはエマルションを提供することである。
【００２６】
本発明の追加の目的は、オメガ−３脂肪酸油および治療物質が相加または相乗治療効果を奏効するか、またはオメガ−３脂肪酸油が治療物質の有害な副作用を調停する、安定な自己乳化マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮製剤および／またはマイクロエマルションまたはエマルションを提供することである。
【００２７】
本発明のさらなる目的は、水に溶けにくい治療物質が、オメガ−３脂肪酸油に実質的に可溶であり、従って、かなりの量の親水性溶媒系の必要性がなくなるか、または劇的に減少する、安定な自己乳化前濃縮物および／またはマイクロエマルションまたはエマルションを提供することである。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、経口投与用の軟または硬カプセルへの製剤化に適している、オメガ−３脂肪酸油および水に溶けにくい治療物質を含む、安定な自己乳化マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮製剤および／またはマイクロエマルションまたはエマルションを提供することである。
【００２９】
本発明のさらに別の目的は、比較的高治療量のオメガ−３脂肪酸油および水に溶けにくい治療物質の両方を有する、オメガ−３脂肪酸油および水に溶けにくい治療物質を含む、安定な自己乳化マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮軟または硬カプセル製剤を提供することである。
【００３０】
【発明の概要】
驚くべきことに、水に溶けにくい薬物を含む、安定な自己乳化マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮物は、オメガ−３脂肪酸油を使用して形成でき、水に溶けにくい薬物を実質的に可溶化できることが判明した。オメガ−３脂肪酸油の溶解特性により、かなりの量の親水性溶媒／共溶媒系の必要がなくなるかまたは劇的に減少し、また、親水性溶媒／共溶媒系が実質的に含まれないが、またはほんの少量の親水性溶媒／共溶媒系を含む、前濃縮物の形成が可能となる。
【００３１】
また、水に溶けにくい薬物の溶解度は、オメガ−３脂肪酸油の混合物を含む油で増強し、従って、比較的大量の水に溶けにくい薬物を含む前濃縮物の形成が可能となることが判明した。本発明に記載の自己乳化マイクロエマルションおよびエマルション前濃縮物は、前濃縮物を水性媒体で希釈した場合、少なくとも１つの界面活性剤を含む界面活性剤系により自己乳化できる、オメガ−３脂肪酸油に実質的に可溶した、水に溶けにくい治療物質の形をとる。
【００３２】
従って、本発明は、（ａ）医薬有効量のオメガ−３脂肪酸油；
（ｂ）水に溶けにくい治療物質はオメガ−３脂肪酸油に実質的に可溶である、水に溶けにくい治療物質の治療有効量；および
（ｃ）少なくとも１つの界面活性剤を含む界面活性剤系；
を含み、組成物は親水性溶媒系を少量含むか、または実質的に含まない、哺乳動物への投与に、特にヒトへの経口投与に適し、水性溶液で希釈した場合に水中油滴型のマイクロエマルションまたはエマルションを形成できる、自己乳化前濃縮医薬組成物を提供する。本発明はまた、自己乳化前濃縮物を水性溶液で希釈することにより形成されるマイクロエマルションまたはエマルションを提供する。
【００３３】
親水性溶媒系を実質的に含まないか、またはほんの少量を含む本発明に記載の組成物は、上記した従来技術系の欠点を回避する。
【００３４】
オメガ−３脂肪酸油に実質的に可溶である治療物質は、オメガ−３脂肪酸油と有利には共投与し、例えば、より高いバイオアベイラビリティーまたは治療物質のバイオアベイラビリティーのより少ない変動、オメガ−３脂肪酸油との相加的治療効果、オメガ−３脂肪酸油との相乗的治療効果、または治療物質の少なくとも１つの副作用の減少が達成される。
【００３５】
従って、本発明はまた、治療有効量の治療物質を必要とするヒトに、本発明の自己乳化前濃縮物またはマイクロエマルション／エマルションを投与することにより、水に溶けにくい治療物質の治療有効量を減少させる方法を包含する。さらに、本発明は、治療有効量の治療物質を必要とするヒトに、本発明の自己乳化前濃縮物またはマイクロエマルション／エマルションを投与することにより、水に溶けにくい治療物質の副作用を減少させる方法を包含する。
【００３６】
好ましい治療物質は、シクロスポリン、特にシクロスポリンＡである。好ましいオメガ−３脂肪酸油は、オメガ−３遊離脂肪酸、オメガ３脂肪酸トリグリセリドおよびオメガ−３脂肪酸エチルエステル、例えばＥＰＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡのトリグリセリド、ＤＨＡのトリグリセリド、ＥＰＡのエチルエステル、ＤＨＡのエチルエステルおよびその混合物を含む。
【００３７】
高濃度のオメガ−３脂肪酸油を含む油、例えば魚油またはその混合物は、本発明に記載の自己乳化前濃縮物、マイクロエマルションまたはエマルションの形成に特に有用である。好ましくは、最少容量の医薬有効量のオメガ−３脂肪酸油を得るために、油は、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％のオメガ−３脂肪酸油を含む魚油である。オメガ−３脂肪酸油を含む油または油の混合物中での治療物質の溶解度のために、治療有効量の治療物質および治療物質との有利な共投与を達成するために必要なオメガ−３脂肪酸油量の両方を含む、自己乳化前濃縮物、マイクロエマルションまたはエマルション組成物は、最小限の賦形剤を添加して製剤化できる。
【００３８】
本明細書に使用した「オメガ−３脂肪酸油」なる語は、天然または合成オメガ−３脂肪酸、および医薬的に許容されるそのエステル、誘導体、前駆体または塩およびその混合物を意味する。
【００３９】
オメガ−３脂肪酸油の例は、オメガ−３多不飽和長鎖脂肪酸、例えばエイコサペンタ−５，８，１１，１４，１７−エン酸（以後「ＥＰＡ」）、ドコサヘキサ−４，７，１０，１３，１６，１９−エン酸（以後「ＤＨＡ」）、およびα−リノレン酸；オメガ−３脂肪酸とグリセロールとのエステル、例えばモノ、ジおよびトリグリセリド；オメガ−３脂肪酸と一級アルコールのエステル、例えば脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステル；オメガ−３脂肪酸油の前駆体、例えばＥＰＡおよびＤＨＡ前駆体α−リノレン酸；および多糖化誘導体またはポリオキシエチレン誘導体などの誘導体を含むがこれに限定されない。
【００４０】
好ましいオメガ−３脂肪酸油は、ＥＰＡまたはＤＨＡ、そのトリグリセリド、そのエチルエステルおよびその混合物である。オメガ−３脂肪酸またはそのエステル、誘導体、前駆体、塩およびその混合物は、純粋な形で、または魚油（ｆｉｓｈ  ｏｉｌ）（別様に魚油（ｍａｒｉｎｅ  ｏｉｌ）としても知られる）、好ましくは高度に精製された魚油濃縮物、または紫蘇油または海微細藻類油などの油の成分として使用できる。
【００４１】
適切な魚油は、例えば、ピルチャード油、メンハーデン油、ペルー魚油、イワシ油、サケ油、ニシン油、およびサバ油などの冷水魚からかなりの量で回収される種類のものである。好ましくは、魚油は、高いオメガ−３脂肪酸油含量、例えば５０％またはそれ以上、より好ましくは、７０％またはそれ以上、最も好ましくは８０％またはそれ以上を有する。
【００４２】
適切なオメガ−３脂肪酸油の例は、クロダ・オレオケミカルズ（英国）から入手できる以下の油：インクロメガＴＧ３５２５（ＥＰＡ：ＤＨＡ比３５：２５；トリグリセリド）、インクロメガＥ５０１５（ＥＰＡ：ＤＨＡ比５０：１５；エチルエステル）、およびプロノバ・バイオケア（サンネヨフル、ノルウェー）から入手できる以下の油：ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥを含む（さらなる詳細は本明細書の表１に列挙）。
【００４３】
好ましい混合物は、脂肪酸エチルエステルと脂肪酸；脂肪酸エチルエステルと脂肪酸トリグリセリド；脂肪酸と脂肪酸トリグリセリド；並びに脂肪酸エステル、脂肪酸トリグリセリドおよび脂肪酸の混合物、例えば、Ｋ８５ＥＥおよびＥＰＡＸ６０００ＦＡ；ＥＰＡＸ５０００ＴＧおよびＥＰＡＸ６０００ＦＡ；Ｋ８５ＥＥおよびＥＰＡＸ５０００ＴＧ；並びにＫ８５ＥＥ、ＥＰＡＸ６０００ＦＡおよびＥＰＡＸ５０００ＴＧを含む混合物を含む。
【００４４】
本明細書で使用した「治療物質」なる語は、哺乳動物、特にヒトに、オメガ−３脂肪酸油と有利に共投与できる、水に溶けにくい薬物または水に溶けにくい薬物の混合物を意味する。「水に溶けにくい薬物」とは、水に対して不溶性である、即ち、２０℃で水１０００部あたり約５部未満の水溶度を有する薬物を意味する。
【００４５】
有利な共投与の例は、治療物質ないしオメガ−３脂肪酸油に少なくとも１つの相乗的治療効果または少なくとも１つの相加的治療効果が得られる共投与；オメガ−３脂肪酸油が治療物質の少なくとも１つの有害な副作用を調停する共投与、およびオメガ−３脂肪酸油が、治療物質を可溶化して、より高いバイオアベイラビリティーおよび／または治療物質のバイオアベイラビリティーの変動の減少が可能となる共投与を含む。
【００４６】
例えば、他の有利な共投与効果に加えて、オメガ−３脂肪酸油は、共投与した場合にシクロスポリンの腎毒性を減少させ、より高いレベルでのシクロスポリン処置が可能となり、一定量のシクロスポリンでより高い臨床応答を得ることができる。
【００４７】
治療物質の例は、腎毒性薬物、例えばシクロスポリンおよびアムホテリシンＢ；心臓毒性薬物、例えばアムホテリシンＢおよびＦＫ５０６；免疫抑制効果をもつ薬物または抗炎症薬物、例えば、リウマチ、関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病または多発性硬化症を含む脱髄疾患；抗腫瘍薬、例えばメルファラン、クロルメチン、エキストラムスチンホスフェート、ウラムスチン、イホスファミド、マンノムスチン、トリホスファミド、ストレプトゾトシン、ミトブロニトール、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、テガフール、ヨードキシド、タキソール、パクリタキセル、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、アムホテリシン；高脂血症または高コレステロール薬、例えばフェノフィブラート；双極性疾患薬；脂質および／またはトリグリセリドレベルを増加させる薬物；およびアルツハイマー疾患処置用薬物を含む。
【００４８】
治療物質は、鎮痛薬、抗アレルギー薬、抗真菌薬、抗炎症薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗癲癇薬、抗高血圧薬、抗痛風薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗新生物薬、抗原虫薬、不安寛解薬、甲状腺、抗甲状腺、抗ウイルス薬、食欲減退薬、ビスホスホネート、心臓変力薬、心血管薬、コルチコステロイド、利尿薬、ドパミン作用薬、胃腸薬、止血薬、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、催眠薬、免疫抑制薬、腎臓保護薬、脂質調節薬、筋肉弛緩薬、神経遮断薬、神経向性薬、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニスト、副交感神経刺激薬、プロテアーゼ阻害薬、プロスタグランジン、鎮静薬、性ホルモン、刺激薬、交感神経刺激薬、血管拡張薬およびキサンチンを含むがこれに限定されない、様々な既知のクラスの薬物から選択できる。治療物質は、オメガ−３脂肪酸油と有利には共投与できる、水に溶けにくい薬物の混合物を含み得る。
【００４９】
本明細書で使用した「医薬的に有効な量のオメガ−３脂肪酸油」なる語は、１）治療に有効な単位投薬量の水に溶けにくい治療物質を可溶化する；２）水に溶けにくい治療物質との組合せで相加的治療効果を奏効する；３）水に溶けにくい治療物質との組合せで相乗的治療効果を奏効する；または４）治療物質の少なくとも１つの有害な副作用を調停する、例えば減少させる有効量を意味する。
【００５０】
典型的には、自己乳化マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮物および／またはマイクロエマルションまたはエマルションの単位投薬量中のオメガ−３脂肪酸油の量は、オメガ−３脂肪酸油の１日量が、ヒトにおいて１日あたり約１．０ｇ−約６．０ｇ、好ましくは約２．０ｇ−約５．０ｇ、最も好ましくは１日あたり約２．５ｇ−約４．０ｇとなるように調整できる。
【００５１】
あるいは、典型的なオメガ−３脂肪酸油の典型的な投薬量は、約１４−８６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり；魚油の典型的な投薬量は、等量のオメガ−３脂肪酸油を含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸油を含む油の単位投薬量は、マイクロエマルションまたはエマルション前濃縮物の約５％−７０％の範囲である。
【００５２】
本明細書で使用した「界面活性剤」は、約２０以下のＨＬＢを有する非イオン性またはイオン性界面活性剤を意味する。適切な界面活性剤は、ポリオキシエチレングリコール化天然または硬化植物油；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル；天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換反応生成物；および脂肪アルコールエトキシレートを含むがこれに限定されない。
【００５３】
適切な界面活性剤の例は、クレモホア−ＲＨ４０、クレモホア−ＲＨ６０、クレモホア−ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｔｗｅｅｎ−４０、Ｔｗｅｅｎ−６０、Ｔｗｅｅｎ−６５、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｔｗｅｅｎ−８５、ラブラソール、ニッコール（Ｎｉｋｋｏｌ）ＨＣＯ−５０、ニッコールＨＣＯ−４０、ニッコールＨＣＯ−６０、ブリジ（Ｂｒｉｊ）３０、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）４４／１４、ジセロックス（Ｇｙｃｅｒｏｘ）７６７、イムウィター（Ｉｍｗｉｔｏｒ）７４２、イムウィター３０８、イムウィター３７５、ラブラファック・リポフィル（Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ）、ラブラファックＣＭ１０、タガット（Ｔａｇａｔ）ＴＯ、ミルジ（Ｍｙｒｊ）５２、ミバセット（Ｍｙｖａｃｅｔ）９−４５、およびビタミンＥ−ＴＰＧＳを含む。
【００５４】
本明細書で使用した、オメガ−３脂肪酸油中での水に溶けにくい治療物質の溶解性に関する「実質的に可溶」なる語は、水に溶けにくい治療物質は、オメガ−３脂肪酸油に可溶であるか、または２０℃でオメガ−３脂肪酸油の１００部重量あたり１部以上の溶解度を有することを意味する。
【００５５】
本明細書で使用した「親水性溶媒系」なる語は、水に溶けにくい治療物質に関する（オメガ−３脂肪酸油以外の）溶媒または共溶媒および／または約２０より大きいＨＬＢを有する共界面活性剤を含む系を意味する。親水性溶媒系成分の例は、エタノール、アルキレングリコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、グリコフロール、トランスクトール、ジメチルイソソルビドおよびその混合物を含む。好ましい親水性溶媒系成分は、１，２−プロピレングリコール、エタノール、並びに平均分子量が１０００未満であるかそれに等しいポリエチレングリコールの、個々またはこれらの組合せである。
【００５６】
より好ましい親水性溶媒系成分は、１，２−プロピレングリコールおよびエタノールの、個々またはこれらの組合せである。本明細書で親水性溶媒系に関して使用した「少量」なる語は、前濃縮物に存在する成分の約１０重量％未満の量、好ましくは約５重量％未満、最も好ましくは製剤に存在する治療物質の量より少ない量を意味する。
【００５７】
本発明に記載の自己乳化マイクロエマルションおよびエマルション前濃縮物およびマイクロエマルションおよびエマルション製剤は、前濃縮物の寿命または安定性を増加させるために、少量の親水性溶媒系を任意選択で含み得る。
【００５８】
他の添加剤、例えば抗酸化剤または保存剤も存在し得る。例は、トコフェロール、トコフェロール賦形剤、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはＵＳＰ  ＸＸＩＩ医薬成分に記載の他の抗酸化剤および保存剤を含む。
【００５９】
本発明の自己乳化前濃縮物およびマイクロエマルションおよびエマルションは、経口投与用に適応できる。前濃縮物の好ましい経口投薬形は、硬および軟ゲルカプセルを含む。前以て形成したマイクロエマルションおよびエマルションが、マイクロエマルションまたはエマルションの好ましい経口投与形である。本発明に記載の製剤はまた、局所投与または非経口投与、例えば静脈内または腹膜内投与を含む、他の投与経路でも投与できる。
【００６０】
実施例１−周囲温度での魚油中シクロスポリンの溶解度
シクロスポリンＡ（ＣｙＡ）の周囲温度での溶解度を、遊離酸である多不飽和オメガ−３脂肪酸油（ＥＰＡＸ６０００ＦＡ）、オメガ−３脂肪酸グリセリド（ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、およびＫ８５ＴＧ）、オメガ−３脂肪酸エチルエステル（Ｋ８５ＥＥ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、およびＫ８０ＥＥ）、並びに遊離脂肪酸とエチルエステルの混合物（ＥＰＡＸ６０００ＦＡ／Ｋ８５ＥＥ）（プロノバ・バイオケア、サンネフヨル、ノルウェー）を含む魚油について周囲温度で決定した。Ｋ８５ＴＧは、Ｋ８５ＥＥとグリセロールとのエステル交換反応により、生成するブレンド：Ｋ８５モノグリセリド：５−１５％；Ｋ８５ジグリセリド：２０−３０％；Ｋ８５トリグリセリド：５０−７０％およびＫ８５ＥＥ残余物：＜５％が与えられる、混合グリセリド形である。これらのオメガ−３脂肪酸油およびＣｙＡ溶解度に関するさらなる詳細は、表１に示す。
【００６１】
様々な油中でのＣｙＡの溶解度は、可変であることが判明した。Ｋ８５ＥＥとＥＰＡＸ６０００ＦＡのブレンドにより、オメガ−３脂肪酸油自体と比較してＣｙＡの可溶化力は大きく増加した。さらに、このＣｙＡのＫ８５ＥＥおよびＥＰＡＸ６０００の混合物中溶液は、例えば２−８℃および約４０℃などの低および高温で透明な溶液形のままであった。２４時間以上約−２０℃に冷却しても、沈殿または結晶化は全く生じなかった。従って、これらの初期の発見は、この魚油ブレンドと共に作成したＣｙＡマイクロエマルション前濃縮物は、広範な温度範囲にわたり非常に良好な熱的安定性を有するであろうことを示唆する。
【００６２】
【表１】
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【００６３】
様々な油中でのＣｙＡの溶解度は、可変であることが判明した。Ｋ８５ＥＥとＥＰＡＸ６０００ＦＡのブレンドにより、オメガ−３脂肪酸油自体と比較してＣｙＡの可溶化力は大きく増加した。さらに、このＣｙＡのＫ８５ＥＥおよびＥＰＡＸ６０００の混合物中溶液は、例えば２−８℃および約４０℃などの低および高温度で透明な溶液形のままであった。２４時間以上約−２０℃に冷却しても、沈殿または結晶化は全く生じなかった。従って、これらの初期の発見は、この魚油ブレンドと共に作成したＣｙＡマイクロエマルション前濃縮物は、広範な温度範囲にわたり非常に良好な熱的安定性を有するであろうことを示唆する。
【００６４】
実施例２−マイクロエマルション／エマルション前濃縮物の調製
前濃縮製剤を作成するために、水に溶けにくい治療物質およびオメガ−３脂肪酸油を含む油成分を含む溶液を、小増加分の治療物質を加え、撹拌することにより、適当な割合で調製した。界面活性剤系は、決定した比で選択した界面活性剤を別々に混合することにより調製した。次いで、油成分／治療物質溶液は、界面活性剤系溶液と合わせ、均一となるまで３０−４０℃に加熱しながら、または加熱せずに、約５分間撹拌して前濃縮物を形成した。
【００６５】
別法として、本発明に記載の製剤は、一定量の治療物質、一定量の油成分および一定量の界面活性剤系を、均一な溶液が形成されるまで、単に合わせることにより調製した。
【００６６】
別法として、治療物質を、油成分と界面活性剤系の混合物に加えて均一な溶液が形成されるまで撹拌することができる。水性系との接触時の前濃縮物の動向を試験するため、前濃縮物を、水で例えば１：１、１：１０、１：２０、１：５０または１：１００ｖ／ｖ希釈などに希釈し、胃での状態を模擬した。
【００６７】
下記の実施例で示されるように、様々な界面活性剤系を、様々な成分比で様々なオメガ−３脂肪酸油と合わせ、得られた溶液を、１：２０に希釈し、適切なマイクロエマルションおよびエマルション前濃縮製剤を提供する成分比を決定した。得られた溶液の透明度は、以下のように分類した：Ｃ１は透明溶液を表し；Ｃ２は半透明溶液を表し；Ｃ３は僅かに不透明な溶液を表し；Ｃ４は乳白色溶液を表す。
【００６８】
一般に、自己乳化マイクロエマルション系は、Ｃ１−Ｃ２溶液に相当し、自己乳化エマルション系はＣ３−Ｃ４溶液に相当する。特定のオメガ−３脂肪酸油／界面活性剤系における様々な透明度領域を描く偽三相図により、マイクロエマルション前濃縮物またはエマルション前濃縮物製剤の形成に必要な適当な成分比を可視化できる。
【００６９】
実施例３−Ｋ８５ＥＥ／クレモホアＲＨ４０／ラブラソール
サンプルを、実施例２に従って、オメガ−３脂肪酸油Ｋ８５ＥＥ並びにラブラソールおよびクレモホアＲＨ４０を含む界面活性剤系について、全３つのこれらの成分の比率を変化させて調製した。表２は、水で１−２０倍に希釈した場合のこの系（プラセボ）についての透明度値を図に示し、一方、表３は、溶液１ｍｌあたり２５、５０、１００および１５０ｍｇのＣｙＡを加えた対応する系についての１−２０倍希釈透明度値を図に示す。プラセボ系の解析から、この系に従って製剤化したマイクロエマルション前濃縮製剤中に可能な油の最大量は、４０−４５％Ｋ８５ＥＥあたりである。
【００７０】
【表２】
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【００７１】
【表３】
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【００７２】
実施例４−Ｋ８５ＥＥ／Ｔｗｅｅｎ８０／ラブラソール
サンプルを、実施例２に従って、オメガ−３脂肪酸油Ｋ８５ＥＥ並びにラブラソールおよびＴｗｅｅｎ８０を含む界面活性剤系について、全３つのこれらの成分の比率を変化させて調製した。表４は、水で１−２０倍に希釈した場合のこの系（プラセボ）についての透明度値を図に示し、一方、表５は、溶液１ｍｌあたり２５および５０ｍｇのＣｙＡを加えた対応する系についての１−２０倍希釈透明度値を図に示す。
【００７３】
【表４】
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【００７４】
【表５】
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【００７５】
実施例３のＫ８５ＥＥ／クレモホアＲＨ４０／ラブラソール系と実施例４のＫ８５ＥＥ／Ｔｗｅｅｎ８０／ラブラソール系の比較により、プラセボ系は類似しているが、シクロスポリンを系に加えると、Ｋ８５ＥＥ／クレモホアＲＨ４０／ラブラソール系は、偽三相図上にプロットした場合により広いマイクロエマルション領域を提供することが示される。
【００７６】
実施例５−Ｋ８５ＥＥ／クレモホアＲＨ４０／Ｔｗｅｅｎ８０／ラブラソール  サンプルを、実施例２に従って、オメガ−３脂肪酸油Ｋ８５ＥＥ並びにラブラソール、Ｔｗｅｅｎ８０およびクレモホアＲＨ４０（クレモホアＲＨ４０とＴｗｅｅｎ８０の比を２：１に保つ）を含む界面活性剤系について、Ｋ８５ＥＥ、ラブラソールおよびＴｗｅｅｎ８０／クレモホアＲＨ４０の比率を変化させて調製した。表６は、この系（プラセボ）並びに５％エタノールが含まれた対応する系における、１−２０倍希釈透明度値を図に示す。表７は、溶液１ｍｌあたり１００ｍｇのＣｙＡを加えた対応する系についての１−２０倍希釈透明度値を図に示す。
【００７７】
【表６】
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【００７８】
表６および７は、エタノールを含まない同系と比較して５％エタノール包含は、プラセボ系（２０−５０％油）および対応する１００ｍｇ／ｍｌＣｙＡ系の両方において類似のマイクロエマルション領域サイズを提供することを示す。
【００７９】
【表７】
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【００８０】
実施例６−ＥＰＡＸ５０００ＴＧ／クレモホアＲＨ４０／ラブラソール
サンプルを、実施例２に従って、オメガ−３脂肪酸油ＥＰＡＸ５０００ＴＧ並びにラブラソールおよびクレモホアＲＨ４０を含む界面活性剤系について、全３つのこれらの成分の比率を変化させて調製した。表８は、水で１−２０倍に希釈した場合のこの系（プラセボ）についての透明度値、並びに溶液１ｍｌあたり２５、５０、１００および１５０ｍｇのＣｙＡを加えた対応する系についての１−２０倍希釈透明度値を図に示す。
【００８１】
【表８】
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【００８２】
実施例７−ＥＰＡＸ６０００ＦＡ／クレモホアＲＨ４０／ラブラソール
サンプルを、実施例２に従って、オメガ−３脂肪酸油ＥＰＡＸ６０００ＦＡ並びにラブラソールおよびクレモホアＲＨ４０を含む界面活性剤系について、全３つのこれらの成分の比率を変化させて調製した。表９は、水で１−２０倍に希釈した場合のこの系（プラセボ）についての透明度値、並びに溶液１ｍｌあたり２５、５０、１００および１５０ｍｇのＣｙＡを加えた対応する系についての１−２０倍希釈透明度値を図に示す。プラセボ系の解析から、この系に従って製剤化したマイクロエマルション前濃縮製剤中に可能な油の最大量は、２７％ＥＰＡＸ６０００ＦＡあたりである。
【００８３】
【表９】
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【００８４】
実施例８−Ｋ８５ＴＧ／クレモホアＲＨ４０／Ｔｗｅｅｎ８０／ラブラソール
サンプルを、実施例２に従って、オメガ−３脂肪酸油Ｋ８５ＴＧ並びにラブラソール、クレモホアＲＨ４０およびＴｗｅｅｎ８０（クレモホアＲＨ４０とＴｗｅｅｎ８０の比を２：１に保つ）を含む界面活性剤系について、油、ラブラソールおよびクレモホアＲＨ４０とＴｗｅｅｎ８０の混合物の比率を変化させて調製した。表１０は、水で１−２０倍に希釈した場合のこの系（プラセボ）についての透明度値を図に示す。１−２０倍に希釈した場合のこのプラセボ系におけるマイクロエマルション領域（Ｃ１、Ｃ１／Ｃ２、およびＣ２透明度値）を示す偽三相図は、図１に示す。
【００８５】
【表１０】
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【００８６】
表１１は、溶液１ｍｌあたり２５、５０、１００および１５０ｍｇのＣｙＡを加えた対応する系についての１−２０倍希釈透明度値を図に示す。図２で示される偽三相図は、溶液１ｍｌあたり１００ｍｇ／ｍｌＣｙＡを有する１−２０倍希釈した場合の系におけるマイクロエマルション領域を示す。
【００８７】
【表１１】
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【００８８】
実施例９−Ｋ８５ＴＧ／クレモホアＲＨ４０／ラブラソール
サンプルを、実施例２に従って、オメガ−３脂肪酸油Ｋ８５ＴＧ並びにラブラソールおよびクレモホアＲＨ４０を含む界面活性剤系について、全３つのこれらの成分の比率を変化させて調製した。表１２は、水で１−２０倍に希釈した場合のこの系（プラセボ）についての透明度値、並びに溶液１ｍｌあたり２５、５０、１００および１５０ｍｇのＣｙＡを加えた対応する系についての１−２０倍希釈透明度値を図に示す。プラセボ系の解析から、この系に従って製剤化したマイクロエマルション前濃縮製剤中に可能な油の最大量は、２７％Ｋ８５ＴＧあたりである。
【００８９】
この実施例で提供されたＫ８５ＥＥ／クレモホア／ラブラソール系のデータをプロットすることにより得られる偽三相図上のマイクロエマルション領域は、０−１５０ｍｇ／ｍｌＣｙＡの範囲にわたり、対応するＥＰＡＸ５０００ＴＧ系（実施例６）およびＥＰＡＸ６０００ＦＡ系（実施例７）のものと類似する。対応するＫ８５ＥＥ系（実施例３）は、Ｋ８５ＴＧ系よりも広いマイクロエマルション領域を形成するようである。
【００９０】
【表１２】
0004761093.tif 000013
【００９１】
実施例１０−混合魚油／クレモホアＲＨ４０／Ｔｗｅｅｎ８０／ラブラソール  サンプルを、実施例２に従って、Ｋ８５ＥＥとＥＰＡＸ６０００ＦＡの混合物並びにラブラソール、Ｔｗｅｅｎ８０およびクレモホアＲＨ４０を含む界面活性剤を含む系について、表１３に記載した様々な比率で調製した。表１３は、水で１−２０倍に希釈した場合のこれらの系（プラセボ）についての透明度値、並びに溶液１ｍｌあたり５０または１００ｍｇのＣｙＡを加えた対応する系についての１−２０倍希釈透明度値を図に示す。
【００９２】
【表１３】
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【００９３】
実施例１１−製剤
本発明に記載の以下のマイクロエマルション前濃縮製剤は、以下のように調製した。一定量のシクロスポリン、オメガ−３脂肪酸油を含む一定量の油、および一定量の界面活性剤系を、均一溶液が形成されるまで撹拌した。得られたシクロスポリン含有組成物を、軟カプセル剤製造機に移し、次いで、従来の軟カプセル剤製造法に従ってカプセル化した。これらの製品は、毎日投与用、例えば１日あたり３−８カプセル剤投与用に設計され、ここで、１日あたり、治療有効量の治療物質シクロスポリンＡ（製剤１および２では３００−８００ｍｇまたは製剤３では７５−２００ｍｇのシクロスポリンＡ）および医薬有効量のオメガ−３脂肪酸油（製剤１および３では１．０３−２．７４ｇＥＰＡ＋ＤＨＡ、または製剤２では１．３９−３．７０ｇＥＰＡ＋ＤＨＡ）の両方が提供される。製剤４は、オメガ−３脂肪酸油の混合物並びに少量の親水性溶媒系を含む。当然、一日量は、製剤１、２、３および４のカプセル剤ように、異なる治療物質および／またはオメガ−３脂肪酸油量を有するカプセル剤の組合せを含み得る。
【００９４】
【製剤１】
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【００９５】
【製剤２】
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【００９６】
【製剤３】
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【００９７】
【製剤４】
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【００９８】
本発明に記載の追加のマイクロエマルション前濃縮製剤はまた、表１４に下記したように調製した。存在するシクロスポリンＡの量は、前濃縮物（プラセボ）の１．１あたりのｍｇとして示し、他の成分の量は、前濃縮物（プラセボ）の重量比率として示す。
【００９９】
【表１４】
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【０１００】
実施例１２−親水性溶媒系を含む製剤
オメガ−３脂肪酸油、界面活性剤系および少量以上の親水性溶媒系を含む前濃縮製剤は、表１５に明記する。水および模擬胃液（１：１）の混合物におけるこれらの製剤の１−５０倍希釈の透明度値は、表１５に示す。
【０１０１】
【表１５】
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【０１０２】
オメガ−３脂肪酸油、界面活性剤系および少量以上の親水性溶媒系を含む追加の前濃縮製剤は、製剤１７および１８として下記に示す。
【０１０３】
【製剤１７】
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【０１０４】
【製剤１８】
0004761093.tif 000022
【０１０５】
強力な脂質調節薬であるフェノフィブラートを含む製剤は、オメガ−３脂肪酸油成分を薬物粉末と混合し、次いで、界面活性剤系および親水性溶媒系を添加することにより調製した。組成物は、室温で調製し得るか、または可溶化プロセスを促進させるために４０−５０℃に加熱し得る。機械的撹拌およびかきまぜから超音波処理までの範囲の、数個の混合技術を使用できる。以下に示すフェノフィブラート組成物は、室温で液体または半固体前濃縮物を提供する。
【０１０６】
前濃縮物のインビトロ試験は、前濃縮物を５０−１００倍の水または模擬胃液を用いて穏やかに撹拌または振りながら希釈することにより実施した。水性媒体温度は、２０ないし３７℃に変化させた。次いで、粒子サイズ解析を、ニコンプ（Ｎｉｃｏｍｐ）３７０を使用して実施した。下記の製剤１９に報告されたデータは体積検量分布に対応する。
【０１０７】
【製剤１９】
0004761093.tif 000023
【０１０８】
実施例１３−経口バイオアベイラビリティーの評価
２つの期間の２つの処置をランダム化した交差研究を設計した。十（１０）人の健康男性ボランティアを研究に採用し、以下の処置を研究中に投与した：製剤５（２５ｍｇシクロスポリン）およびネオラール（登録商標）（ノバルティス）（２５ｍｇシクロスポリン）。両方の処置は、全投薬量が１００ｍｇシクロスポリンとなる４個の２５ｍｇカプセル剤として投薬した。九（９）人の被検者が、この研究の両処置期間を成功裡に完了した。表１６は、２つの処置における平均一次薬物動態パラメーターを総括する。
【０１０９】
この研究の結果により、マイクロエマルション製剤５は、ネオラール（登録商標）と比較した相対バイオアベイラビリティーが０．８１であり、ピークのシクロスポリン血中濃度が有意に低いことが示された。個々のプロットを眼で調べることにより、シクロスポリン吸収の初期濃度は、オメガ−３油製品の投与後に遅くなったことが示唆された。
【０１１０】
【表１６】
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【０１１１】
オメガ−３油のマイクロエマルション製剤への包含に伴うピーク血中濃度の減少の組合せにより、シクロスポリンの腎毒性副作用は減少し得る。この製剤における約８０％のネオラール（登録商標）の相対バイオアベイラビリティーは、サンドイミュン（登録商標）シクロスポリン製剤で報告されたものよりもかなり高い。
【０１１２】
安定性評価は、製剤５について、２５℃および６０％相対湿度、並びに４０℃および７５％相対湿度で行った。製剤５について１４週間にわたりこれらのいずれの条件下でも全く結晶化は生じなかった。これらの前濃縮物を希釈した場合、得られたマイクロエマルションの透明度はＣ１／Ｃ２のままであった。
【０１１３】
第二の生物研究を、ネオラール経口溶液（１００ｍｇ）と比較して製剤６、７および８の経口アベイラビリティーを評価するために行った。製剤は、バイアルにパッケージングし、投与前にオレンジジュースで希釈した。１０人のヒト被検者が、４つの処置期間からなる研究を完了した。
【０１１４】
表１７は、研究中に投与した４個の製品の各々における一次ＰＫパラメーターを総括する。
【０１１５】
【表１７】
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【０１１６】
全３個の製品が、ネオラール溶液に比べ、約７１％という非常に類似したバイオアベイラビリティーを示した。これらの３個の製品は、脱イオン水で１−２０倍希釈した場合に、Ｃ１／Ｃ２透明度の良好なマイクロエマルションを産生した。これらのマイクロエマルションの平均粒子サイズは、それぞれ、製剤６、７および８について、３８．７±０．３ｎｍ、３９．１±０．１ｎｍおよび３９．１±０．４ｎｍ（強度検量）と決定された。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、プラセボ系における、前濃縮物を水で１−２０倍希釈した場合の、実施例８に記載したプラセボ系の偽三相図を示す。図は、ラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）の相対濃度（０−１００％）、オメガ−３脂肪酸油Ｋ８５ＴＧの濃度（０−１００％）、および２：１比のクレモホア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０：Ｔｗｅｅｎ８０の濃度（０−１００％）を表示する。ラブラソールの相対濃度は、図の下右手縁の０％から、下左手隅の１００％まで増加し；２：１比のクレモホアＲＨ４０：Ｔｗｅｅｎ８０の相対濃度は、図の基線の０％から、頂点の１００％まで増加し；Ｋ８５ＴＧの相対濃度は、頂点の０％から、図の下右手隅の１００％まで増加する。影の領域は、前濃縮物を水で１−２０倍希釈したマイクロエマルション領域として、Ｃ１、Ｃ１／Ｃ２またはＣ２透明度を有する組成物を同定する。
【図２】  図２は、前濃縮物を水で１−２０倍希釈した場合の、実施例８に記載したＣｙＡ系１００ｍｇの偽三相図を示す。図は、１００ｍｇＣｙＡを含む組成物における、ラブラソールの相対濃度（０−１００％）、オメガ−３脂肪酸油Ｋ８５ＴＧの濃度（０−１００％）、および２：１比のクレモホアＲＨ４０：Ｔｗｅｅｎ８０の濃度（０−１００％）を表示する。ラブラソールの相対濃度は、図の下右手縁の０％から、下左手隅の１００％まで増加し；２：１比のクレモホアＲＨ４０：Ｔｗｅｅｎ８０の相対濃度は、図の基線の０％から、頂点の１００％まで増加し；Ｋ８５ＴＧの相対濃度は、頂点の０％から、図の下右手隅の１００％まで増加する。影の領域は、前濃縮物を水で１−２０倍希釈したマイクロエマルション領域として、Ｃ１、Ｃ１／Ｃ２またはＣ２透明度を有する組成物を同定する。
【図１】
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【図２】
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