(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の二環式化合物であって、
0004618821.tif 000005
（Ｉ）式中、
Ｙ＝Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝Ｘ5＝Ｘ6＝−ＣＯ−ＮＨ−；
Ｒ1＝−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2；
Ｒ2＝−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5；
Ｒ3＝−ＣＨ2インドリル−３−イル；
Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アセトミド−Ｇｌｃ）；
ｍ＝ｎ＝１；であり、さらに、
炭素原子Ｃ1，Ｃ2，Ｃ3，Ｃ4，Ｃ5，Ｃ6はＬ−立体配置を有する、
環（［Ａｓｎ（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アセトアミド−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β）（配列番号４）である二環式化合物。
【請求項２】
適当な単体と、請求項１記載の二環式化合物と、を含有する、製剤組成物。
【請求項３】
前記二環式化合物をタキキニン系アンタゴニストとして使用するための、請求項２記載の製剤組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明は、タキキニン系アンタゴニスト（tachykinins antagonists）としての製剤組成物に有用で新規な二環式化合物と、それらを含有する製剤組成物とに関する。
発明の背景
タキキニン系の受容体（receptor，レセプター）ＮＫ2は、ほ乳類の末梢神経系において広範囲に発散している。受容体ＮＫ2の選択的刺激によって引き起こされる幾つかの効果の一つは、平滑筋の収縮である。従って、受容体ＮＫ2のアンタゴニストは、タキキニン系の解放（release）が対応疾患の蘇生に寄与するあらゆる病的条件における平滑筋の過剰収縮を制御し得る作動薬と考えることができる。特に、ぜん息と、咳と、肺性刺激と、膀胱炎、感染症及び腎仙痛の間の膀胱及び尿管の局所痙縮との気管支痙攣要素は、受容体ＮＫ2のアンタゴニストを投与するのが有効である条件と考えられる（Ａ．Ｌ．マグナン（Magnan）等：神経ペプチド（Neuropeptides），１９９３，２４，１９９）。タキキニン系の、特にニューロキニン（neurokinin）Ａのアンタゴニストとして作用する化合物は、文献において周知である。それらの中でも、環式化合物（Ｂ．Ｊ．ウィリアムズ（Williams）等：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２）は、特に興味深い。親油基（Lipophily，リポフィリィ）は、一連の環式プソイドペプチド（pseudopeptides）のタキキニン系受容体ＮＫ2へ強いアンタゴニスト活性を持たせるためには、本質的に不可欠な必要物であると説明されてきた（Ｌ．クウォルタラ（Quartara）等：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２７；及び、特に二環式ヘキサペプチドの場合、ＷＯ／９３／２１２２７）。驚くべきことに、今回、構造的に上記のものに類似した生成物（但し、少なくとも一種の親水基が存在する。）は、いかなる親水基をも含まない対応化合物と比較した場合、生体外で高い親和力を保持するのみならず、生体内で薬理学的活性が増大する、ということが分かった。
タキキニン系の特性に類似したアンタゴニストの特性を有する一環式ペプチドが、親水基をその環式化合物の構造の上に導入したとき、その薬理学的活性の増大を全く示さないことを考慮に入れるならば、上記のことはなお一層驚かされる［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．（１９８４），４４：２，１０５〜１１１］。
概要
本発明は、一般式（Ｉ）：
0004618821.tif 000002
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6は、互いに同一又は相違し、−ＮＲ′ＣＯ−基又は−ＣＯＮＲ′−基を表し、Ｒ′はＨ又はＣ1-3のアルキル基であり；Ｙは、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−及び−ＳＳ−から選ばれる基を表し、ＲはＨ又はＣ1-3アルキル基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基は、互いに同一又は相違し、それらの基の少なくとも一つは親水性であり残りの基は疎水性であり；ｍ及びｎは、互いに同一又は相違し、それぞれ１〜４の整数である。）の新規な化合物と、その化合物を含有する製剤組成物とに関する。
発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）：
0004618821.tif 000003
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎの群は上記で定義した通りである。）を有する新規化合物と、それらの調製方法と、それらを含有する製剤組成物とに関する。
上記の式（Ｉ）は、本発明による二環式ペプチドの真の空間的構造を非常によく表現するものと考えられる。しかし、次の式（Ｉａ）（化学的に言えば、式（Ｉ）と同一である。）もまた、以下に述べる化合物、並びにそれらの化学名に関する諸例（特に、Ｘ1-6及びＹの基に関する限り）における化合物の理解を容易にするのに与えられる。
0004618821.tif 000004
Ｘ1-6及びＹの基の直線構造が再現されるように、Ｘ1-6及びＹの基は、そのペプチドのフォーマルＮ−からＣ末端までのアミノ酸配列によって、実際、定義される。従って、式（Ｉａ）を読み取る場合、諸例に報告される通り、直線構造を理解する上で何等問題は生じない。
分かる通り、上記の式（Ｉ）の化合物は、キラール中心を与える。即ち、本発明は、幾つかの鏡像異性体に関するものでもあることが理解される。
一層詳しく言えば、疎水基は下記のものから別々に選ぶことができる：
ａ）ＣnＨ2n+1基（式中、ｎ＝０．１〜４）
ｂ）ＣnＨ2n−Ｕ−Ｗに対応する直線又は分岐のアルキル基（式中、ｎ＝１〜４；Ｕ＝Ｏ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、Ｓ及びＷ＝１〜１５個の炭素原子を含むアルキルアリール基、アルキル基又はアリール基）
ｃ）（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ3−Ａ−Ｂ（式中、ｎ＝０，１〜３；Ａ及びＢは、オルト、メタ又はパラの位置のいずれかに置かれ、互いに同一又は相違し、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲ2、ＣＨ3、ＳＲ（式中、Ｒは１０個未満の炭素原子を有するアルキルアリール基、アルキル基又はアリール基）を表わす。
ｄ）（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ10Ｒ刧（式中、ｎ＝０，１〜３、且つ、Ｒ刧＝Ｈ、Ｃ1-3のアルキル基
ｅ）（ＣＨ2）n−複素環（式中、ｎ＝０，１〜３、且つ、複素環は、イミダゾリル−２−イル、インドリル−３−イル、フラニル−３−イル、ピリジル−３−イル、イミダゾリル−３−イルを意味する）
ｆ）−（ＣＨ2）s−基（式中、ｓ＝３，４、結局、芳香族基とＯＨ−置換された又は芳香族基と縮合され、また、これは二つの隣接するＸ1-6基の一つと環化して、プロリン、ヒドロキシプロリン、オクタヒドロインドール酸又はテトラヒドロイソキノリン酸の側鎖を生じる）
ｇ）自然界の疎水性アミノ酸の側鎖
ｈ）疎水性にすべく置換されるのが適当である、自然界の親水性アミノ酸の側鎖
ｉ）Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲン、β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、β−２−フラニルアラニン、β−３−フラニルアラニン、β−２−ピリジルアラニン、β−３−ピリジルアラニン、β−４−ピリジルアラニン、β−（１−ナフチル）アラニン、β−（２−ナフチル）アラニン、Ｏ−アルキル化セリン誘導体、Ｏ−アルキル化トレオニン誘導体、Ｏ−アルキル化チロシン誘導体、Ｓ−アルキルシステイン、Ｓ−アルキルホモシステイン、Ｎ−アルキルリシン、Ｎ−アルキルオルニチン、Ｎ−アルキル２，３ジアミノプロピオン酸から成る群の一つ以上と、ベンゼン環のオルト、メタ及びパラの位置でモノ置換及びジ置換されたフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、α−アミノ−ｎ−ブチル酸（Ａｂａ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、アミノフェニルブチル酸（Ｐｂａ）から成る群から選ばれ、自然界に存在しない疎水性アミノ酸の側鎖である。
更に詳しく言えば、（ｇ）項による疎水性アミノ酸の側鎖は、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンから成る群から選ばれるアミノ酸の側鎖である。
親水性アミノ酸の側鎖は、それを（ｈ）項によって疎水性にするように置換するのが適当であり、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ｔ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチン及びリシンから成る群から選ばれるアミノ酸の側鎖である。
親水基は、Ｌ−Ｑの基から選ばれるのが好ましい。ここに、Ｌは化学結合又は直鎖状若しくは枝分かれのＣ1-6アルキル残基であり、Ｑは親水基である。Ｑは、グアニジン、アミン、Ｍ、ＯＭ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｍ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｍ、及びオルト、メタ、パラの位置でＭ又はＯＭの基とモノ置換、ジ置換又はトリ置換された芳香族基から成る群から選ばれるのが好ましい。ここに、Ｍは親水基である。
Ｑ及びＭについての用語「親水基」に関しては、「親水基」は好ましくは、i）結局、置換されたモノ−、ジ−、トリ−グリコシド残基；
ii）１以上の極性基を含む、Ｃ1-6の直鎖状又は環式のアルキル鎖；
iii）水酸基、アミン、グアニジン、カルボキシル、硫酸エステル（sulfate，サルフェート）、ホスホン酸エステル、リン酸エステル；
iv）生物的環境中で加水分解された置換済み親水基を有し、親水性機能を回復している残基を意味する。
上記（i）項による定義に関する限り、次の構造は好ましくは、α又はβ立体配置のＤ若しくはＬ系列のヘキソース又はペントースを意味し、しかも、これらは、全Ｃ原子は遊離した若しくは保護された水酸基を有し；１個以上の水酸基は水素、アミノ基若しくはアシルアミノ基で置換されており；ヘキソースのＣ6及びペントースのＣ5はカルボキシル基の部分であり；且つ、結局、現存の２又は３のグリコシド単位はα又はβ立体配置のグリコシド結合によって連結されている、という群から選択される。
上記で定義されるグリコシド基の例を詳細に言えば、Ｄ−又はＬ−リボース、Ｄ−又はＬ−アラビノース、Ｄ−又はＬ−キシロース、Ｄ−又はＬ−リクソース、Ｄ−又はＬ−アロース、Ｄ−又はＬ−アルトロース、Ｄ−又はＬ−グルコース、Ｄ−又はＬ−マンノース、Ｄ−又はＬ−グロース、Ｄ−又はＬ−イドース、Ｄ−又はＬ−ガラクトース、Ｄ−又はＬ−タロース、Ｄ−又はＬ−アルロース、Ｄ−又はＬ−フルクトース、Ｄ−又はＬ−ソルボース、Ｄ−又はＬ−タガトース；
５−デオキシ−Ｄ−又はＬ−アラビノース、２−デオキシ−Ｄ−又はＬ−グルコース、２−デオキシ−Ｄ−又はＬ−ガラクトース、２−デオキシ−Ｄ−又はＬ−アラビノース、２−デオキシ−Ｄ−又はＬ−リボース、Ｄ−又はＬ−フコース、Ｄ−又はＬ−ラムノース；Ｄ−グルコサミン、Ｄ−マンノサミン、Ｄ−ガラクトサミン、ダウノサミン（daunosamine）、アコサミン（acosamine）、及び低脂肪酸を有するそれらのＮ−アシル化誘導体、即ち、Ｎ−ホルミル残基、アセチル残基、プロピオニル残基又はブチル残基を有する前記誘導体；グルクロン酸、ガラクツロン酸、セロビオース、ラクトース、マルトース、Ｄ−ラクトサミン（lactosamine）、セロトリオース、マルトトリオース及びそれらの被保護誘導体である。
上記（ii）項による定義は、トリス（ヒドロキシメチル）メチル、Ｄ−若しくはＬ−アラビトール、Ｄ−若しくはＬ−エリトロール（erythrol）、Ｄ−若しくはＬ−ガラクチトール（galactytol）、メソ−イノシトール、Ｄ−若しくはＬ−マニトール、Ｄ−若しくはＬ−ペルセイトール、Ｄ−若しくはＬ−リピトール、Ｄ−若しくはＬ−ソルビトール、Ｄ−若しくはＬ−キシリトール等のポリオール残基から誘導される鎖；又は酒石酸、グルカル酸、グルコン酸、バイシン（bycine）、キナ酸、粘液酸、グルコサミン酸の残基から誘導される鎖に適用する。
上に示した式（Ｉ）の生成物の中で、Ｒ1とＲ4の基の一方又は両方が親水性であるならば、Ｒ2とＲ3の基の両方が疎水性である生成物、並びにその逆である生成物は、特に好ましい。
本発明の、式（Ｉ）の化合物は、文献（例えば、Ｍ．ボダンスキー（Bodansky）「ベブチド化学（Peptide Chemistry）」，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８８を参照）中に知られる種々の技術によって合成することができる。
例えば、溶液中で線状ペプチド鎖を合成し、次いで、適当に活性化したＮ−被保護アミノ酸を、アミノ酸又はＣ−被保護ペプチド鎖へ結合させて、中間生成物を分離し、次いで、Ｃ−末端鎖及びＮ−末端鎖の保護を選択的に解除し、希釈溶液中の極性有機溶媒で環化し、これによって、側鎖の保護を選択的に解除し、次いで、最後に、希釈溶液中の極性有機溶媒でそれらを環化する、という手段による。文献に広く開示されている通り、親水性残基は、ペプチド鎖を合成している間、保護されたアミノ酸誘導体としても導入することができ、また、既に形成されたペプチドへ結合させること（conjugation）によっても導入することができる。同様に、Ｃ−末端からＮ−末端までのペプチド鎖を固相中で合成すること；予め保護解除された側鎖間を固相中で環化し、次いで、適当な殺菌剤を含有する無水フッ化水素酸中で、又は適当な殺菌剤を含有するトリフルオロ酢酸中で、又は水性ベース（aqueous bases，水性基剤）中で加水分解する手段によって重合体の保持体（support）から分離すること；及び希釈溶液中の極性有機溶媒で一環式ペプチドを環化することは、調製するために使用することができる。親水性残基は、上記に開示した指示により導入される。
詳細な調製方法によると、所望の生成物は、Ｎ−末端にＦｍｏｃ基を有する被保護アミノ酸で置換した２−クロロトリチル（chlorotrytil）樹脂（バーロス（Barlos）等，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，３７，５１３〜５２０）を使用して、固相中で得られる。その樹脂に直接結合するアミノ酸は、好ましくは、Ｒ1又はＲ3側鎖を有するものである。他のアミノ酸をその配列で導入した後、ペプチドは、希酢酸を用いて樹脂から分離する。次いで、第一の環化は、従来の標準的な合成方法を使って、遊離したＣ−末端とＮ−末端との間で行う。次いで、アミノ酸残基は、例えば、トリフルオロ酢酸を用いて、５及び６の位置で保護解除する。次いで、第２の環化へ移行する。
他の合成方法は、いかなる方法も可能であり、上述の文献に詳細に記載されている。
上記の式（Ｉ）の化合物は、タキキニン系の受容体ＮＫ2の強力なアンタゴニストであることが明らかになった。そのために、既知の生成物に対して必要とされる服用量よりも多くない服用量で投与しても良い。
従って、それらは、関節炎、喘息、炎症、腫瘍の成長、胃腸の運動過多症、ハンチントン病、神経炎、神経痛、偏頭痛、高血圧症、膀胱失禁、じんましん、カルチノイド病の症状、インフルエンザ及び風邪の治療のために指示できる。
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物は、高等動物及びヒトに対して治療するためには、非経口投与、経口投与、吸入器投与及び舌下投与が適当である。非経口投与（静脈、筋肉及び皮内の）のためには、滅菌溶液又は減圧下で凍結乾燥した化学製剤を使用する。鼻腔投与、吸入器投与及び舌下投与のためには、詳しい例によると、水溶液製剤、エアロゾル製剤又はカプセルを使用する。
上記組成物中の活性素（active principle）の投与量は、体重に対して０．１〜１０ｍｇ／ｋｇを含み得る。
例１
式（Ｉ）の化合物、環（［Ａｓｎ（β−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列（SEQ ID）番号１）（式中、Ｙ＝Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝Ｘ5＝Ｘ6＝−ＣＯ−ＮＨ−；Ｒ1＝−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2；Ｒ2＝−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5，Ｒ3＝−ＣＨ2インドリル−３−イル，Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（β−Ｄ−Ｇｌｃ）；ｍ＝ｎ＝１、及び炭素原子Ｃ1，Ｃ2，Ｃ3，Ｃ4，Ｃ5，Ｃ6はＬ−立体配置を有する。）の調製。
ａ）線状ペプチド Ｈ−Ａｓｎ［（Ａｃ4Ｏ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ］−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＨの合成。
「バルロス（Barlos）等，Ｉｎｔ．，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，１９９１，３７，５１３〜５２０」に記載の通り、２−クロルトリチル樹脂（１．６ｍモル／ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）１ｇを、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．６当量）と作用させる。その樹脂の置換度は、Ｆｍｏｃ基を投与することによって測定し、それは０．３６４ミリ当量と同一である。後続の４種のアミノ酸は、３の過剰アミノ酸とＨＯＢｔ（４当量）、及び活性剤してのＤＣＣ（３当量）を使用しながら、１時間の反応時間で、遊離酸として結合させた。Ｆｍｏｃ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの順で添加した。最後のアミノ酸は、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ［（Ａｃ4Ｏ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ］−ＯＰｆｐとして結合させる（クリスチアンセン・ブラムス（Christiansen-Brams）等，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ，Ｉ，１９９３，１４６１〜１４７１）。
Ｆｍｏｃ基の保護を解除した後、室温で０．５時間、ＡｃＯＨ、ＴＦＥ、ＤＣＭ（１／１／８体積比）の混合物１０ｍｌでそれを懸濁させながら、樹脂から分離する。その後、溶媒は真空下３０刧で蒸発させ、再度、水と混合し、減圧下で凍結乾燥する。未精製生成物での収量：４０５ｍｇ（９０％）。タイトル ＨＰＬＣ：７０％。ＦＡＢ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１２６６；ｔr：１４．７分。
ｂ）二環式生成物 環（［Ａｓｎ（（Ａｃ4Ｏ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（化合物２）の合成。
線状の未精製生成物は、ＰｙＢＯＰ １当量及びＤＩＥＡ １．２当量を用い、１時間、４刧でＤＭＦで環化し１ミリモル溶液にする。その混合物は、乾燥し、ＨＰＬＣで精製し、純生成物１５６ｍｇ（収率３９％）を得る。タイトルＨＰＬＣ：＞９９％。ＦＡＢ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１２４８；ｔr：１８．４分。
一環式生成物は、水１０％を含有するＴＦＡ １５ｍｌでそれを溶解することによって、保護を解除する。０．５時間後、その混合物は、水で希釈し、次いで、減圧下で凍結乾燥する。残基は、ＤＭＦに溶解させ１ミリモル溶液にし、その溶液は０刧にして、ＰｙＢＯＰ １当量及びＤＩＥＡ １．２当量を添加する。
５時間後、それを乾燥し、ＨＰＬＣで精製する。収率は４５％（７０ｍｇ）。タイトル ＨＰＬＣ＞９９％。ＦＡＢ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１０７４；ｔr：１３．５分。
ｃ）二環式生成物 環（［Ａｓｎ（β−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））の合成。
テトラアセチレート生成物７０ｍｇを無水メタノールに溶解し、５ミリモル溶液にする。この溶液を−２０刧にし、次いで、メタノール中のナトリウムメチラート １ミリモル溶液を添加して、ｐＨ＝１１を達成する。１０分後、酢酸を添加して、中性ｐＨを達成し、次いで、多量の水で希釈し減圧下で凍結乾燥する。
収率は６０％。タイトル ＨＰＬＣ：９８％。ＦＡＢ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９０６；ｔr：９．３分。
例２
環（［Ｓｅｒ（β−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号２）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙ＝Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝Ｘ5＝Ｘ6＝−ＣＯ−ＮＨ−；Ｒ1＝−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2；Ｒ2＝−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5，Ｒ3＝−ＣＨ2インドリル−３−イル，Ｒ4＝−ＣＨ2−Ｏ−（β−Ｄ−Ｇｌｃ）；ｍ＝ｎ＝１、及び炭素原子Ｃ1，Ｃ2，Ｃ3，Ｃ4，Ｃ5，Ｃ6はＬ−立体配置を有する。）の調製。
ａ］線状ペプチド Ｈ−Ｓｅｒ［（Ｂｚ4Ｏ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ］−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＨの合成。
ここでは例１のａ］項で使用したのと同じ手順を、最後のアミノ酸を添加するまで利用する。この最後のアミノ酸は、（「バルガス−ベレングエル（Vargas-Berenguel）等，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ，Ｉ，１９９４，２６１５，２６１９」に記載された方法によって得られる）Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ［（Ｂｚ4Ｏ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ］−ＯＰｆｐとして結合させる。
分離は、上記例１に記載した通りに行う。未精製生成物での収量：４５０ｍｇ（８３％）。タイトル ＨＰＬＣ：９３％。ＦＡＢ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１４８７；ｔr：２０．８分。
ｂ）二環式生成物 環（［Ｓｅｒ［（Ｂｚ4Ｏ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ］−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β）の合成。
線状の未精製生成物は、ＢｙＢＯＰ １当量及びＤＩＥＡ １．２当量を使用して、１時間、４刧でＤＭＦ中で環化し、１ミリモル溶液にする。この混合物は、乾燥し、ＨＰＬＣで精製し、純生成物０．１６ｇ（収率３５％）を得る。タイトル ＨＰＬＣ：＞９９％。ＦＡＢ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１４６９；ｔr：２５．３分。
一環式生成物は、それを水１０％を含有するＴＦＡ １０ｍｌで液化することによって、保護を解除する。０．５時間後、その混合物は水で希釈し、次いで、減圧下で凍結乾燥する。残基はＤＭＦで溶解して１ミリモル溶液にし、この溶液を０刧にし、次いで、ＰｙＢＯＰ １当量及びＤＩＥＡ １．２当量を添加する。２４時間後、それを乾燥し、ＨＰＬＣで精製する。収量は６３ｍｇ（収率４５％）。タイトル ＨＰＬＣ：＞９９％。ＦＡＢ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１２９５；ｔr：２１．６分。
ｃ）二環式生成物 環（［Ｓｅｒ（β−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β）の合成。
テトラベンゾイレート（tetrabenzoylate）生成物２０ｍｇは、無水メタノールで溶解して、５ミリモル溶液にする。その溶液を−２０刧にし、次いで、メタノール中のナトリウムメチレート １ミリモル溶液を添加して、ｐＨ＝１１を達成する。１．５時間後、酢酸を添加して、中性ｐＨを達成し、次いで、多量の水で希釈し減圧下で凍結乾燥する。収量は６．５ｍｇ（６０％）。タイトル ＨＰＬＣ：＞９９％。ＦＡＢ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝８７８；ｔr：９．６分。
同様の手順によって、次の化合物を得た。
例３
環（［Ａｓｎ（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β）（配列番号３）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−Ｇｌｃ）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例４
環（［Ａｓｎ（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アセトアミド−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β）（配列番号４）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アセトミド−Ｇｌｃ）、また他の置換基は例１に定義する通りである）。
例５
環（［Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ａｓｎ（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アセトアミド−Ｇｌｃ）環（２β−５β）］（配列番号５）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アセトミド−Ｇｌｃ），Ｒ4＝−（ＣＨ2）3−ＣＨ3）、また、他の置換基は例１に定義する通りである］。
例６
環（［Ａｓｎ（β−Ｄ−２−リボフラノシル（ribofuranosyl）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５β）］（配列番号６）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（β−Ｄ−リボフラノシル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例７
環（［Ｓｅｒ（β−Ｄ−２−リボフラノシル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５β）］（配列番号７）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−Ｏ−（β−Ｄ−リボフラノシル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例８
環（［Ａｓｎ（β−Ｌ−アラビノフラノシル（arabinofuranosyl）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５β）］（配列番号８）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例９
環（［Ｓｅｒ（β−Ｌ−アラビノフラノシル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５β）］（配列番号９）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−Ｏ−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例１０
環（［Ａｓｎ（β−Ｄ−マンノピラノシル（mannopyranosyl）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５β）］（配列番号１０）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（β−Ｄ−マンノピラノシル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例１１
環（［Ｓｅｒ（β−Ｄ−マンノピラノシル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５β）］（配列番号１１）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−Ｏ−（β−Ｄ−マンノピラノシル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例１２
環（［Ａｓｎ（β−Ｄ−ガラクトピラノシル（galactopyranosyl）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５β）］（配列番号１２）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例１３
環（［Ｓｅｒ（β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５β）］（配列番号１３）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例１４
環（［Ａｓｎ（β−Ｄ−グルクロノピラノシル（glucuronopyranosyl）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５β）］（配列番号１４）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（β−Ｄ−グルクロノピラノシル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例１５
環（［Ｓｅｒ（β−Ｄ−グルクロノピラノシル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５β）］（配列番号１５）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−Ｏ−（β−Ｄ−グルクロノピラノシル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例１６
環（［Ａｓｎ（１−デオキシ−ソルビトール−１−イル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号１６）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（１−デオキシ−ソルビトール−１−イル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例１７
環（［Ａｓｎ（４−Ｏ−（α−Ｄ−Ｇｌｃ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ）］−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５β））（配列番号１７）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（４−Ｏ−（α−Ｄ−Ｇｌｃ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ））また他の置換基は例１に定義する通りである］。
例１８
環（［Ａｓｎ（４−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−Ｇｌｃ）］−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５８））（配列番号１８）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（４−Ｏ（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−Ｇｌｃ））、また、他の置換基は例１に定義する通りである］。
例１９
環（［Ａｓｎ（Ｏ−α−Ｄ−Ｇｌｃ−（１−４）−Ｏ−α−Ｄ−Ｇｌｃ−（１−４）−α−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号１９）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（Ｏ−α−Ｄ−Ｇｌｃ−（１−４）−Ｏ−α−Ｄ−Ｇｌｃ−（１−４）−α−Ｄ−Ｇｌｃ）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例２０
環（［Ａｓｎ（Ｄ−２−デオキシ−グルコピラノス−２−イル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号２０）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（Ｄ−２−デオキシ−グルコ−ピラノス−２−イル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例２１
環（［Ｄａｐ［Ｄ（−）−キニル（quinyl）］−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号２１）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｄ（−）−キニル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例２２
環（［Ｄａｐ［Ｄ−グルコニル（gluconyl）］−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号２２）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｄ−グルコニル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例２３
環（［Ｄａｐ［Ｄ−グルクリル（glucuryl）］−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号２３）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｄ−グルクリル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例２４
環（［Ｄａｐ［２−スルホ−ベンゾイル］−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号２４）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ3Ｈ）、また、他の置換基は例１に定義する通りである］。
例２５
環（［Ａｓｎ（４−スルホ−フェニル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号２５）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ3Ｈ）、また、他の置換基は例１に定義する通りである］。
例２６
環（［Ａｓｎ（β−Ｌ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号２β）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ（β−Ｌ−Ｇｌｃ）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例２７
環（［Ａｓｎ（β−Ｄ−２−デオキシ−グルコピラノス−２−イル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号２７）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（Ｄ−２−デオキシ−グルコピラノス−２−イル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例２８
環（［Ａｓｎ（Ｄ−２−デオキシ−マンノピラノス−２−イル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号２８）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（Ｄ−２−デオキシ−マンノピラノス−２−イル）また他の置換基は例１に定義する通りである）。
例２９
環（［Ａｓｎ（Ｄ−２−デオキシ−ガラクトピラノス−２−イル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号２９）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（Ｄ−２−デオキシ−ガラクトピラノス−２−イル）、また他の置換基は例１に定義する通りである）。
例３０
環（［Ａｓｎ（β−Ｄ−キシロピラノシル（xylopyranosyl））−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号３０）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（β−Ｄ−キシロピラノシル、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例３１
環（［Ａｓｎ（３−スルホ−プロピオニル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］
環（２β−５β））（配列番号３１）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（３−スルホ−プロピオニル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例３２
環（［Ｄａｐ（リシル（Lysyl）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）
環（２β−５β）］（配列番号３２）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−（リシル）また他の置換基は例１に定義する通りである）。
例３３
環（［Ｄａｐ（アルギニル（Arginyl）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）環（２β−５β）］（配列番号３３）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（アルギニル）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
例３４
環（［Ｄａｐ（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号３４）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル））、また、他の置換基は例１に定義する通りである］。
例３５
環（［Ａｓｎ（２−デオキシ−２−トリフルオロアセトアミド−β−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ］環（２β−５β））（配列番号３５）［式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4＝−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（２−デオキシ−２−トリフルオロアセトアミド−β−Ｄ−Ｇｌｃ）、また、他の置換基は例１に定義する通りである）。
生物活性
本発明の化合物がアゴニスト又はアンタゴニストとしてニューロキニンＡ（ＮＫＡ）受容体と相互作用する能力は、ウサギの肺動脈を使用した生体外試験（ＲＰＡ）（ロベロ（Rovero）等，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９８９，１３，２６３〜２７０）によって評価した。そして、それらの活性は、「ジェンキンソン（Jenkinson）等，ＴｉＰＳ，１２，５３〜５６，１９９１」に記載されている通りに、ｐＫB（解離定数の真数）として決定した。例えば、化合物２は、ｐＫB＝８．６７を示した。本発明の生成物がアゴニスト又はアンタゴニストとしてＮＫＡ受容体と相互作用する能力は、「マギ（Maggi）等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９１，２５７，１１７２」に記載されている通りに、麻酔をかけたマウスの膀胱の、アゴニスト［ベータアルファ8］ＮＫＡ（４−１０）−誘導の収縮を抑制すべく、静脈投与をした後、生体内能力として評価した。例えば、化合物１は、種々の場合について評価したが、静脈内への１０ｎモル／ｋｇの投与量で５０〜７０％の抑制効果を生じる。この効果は、３時間以上の間持続する。
略号：
Ａｓｎ（β−Ｄ−Ｇｌｃ）：Ｎg−（−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスパラギン
Ａｓｎ［（Ａｃ4Ｏ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ］：Ｎg−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスパラギン
Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ［（Ａｃ4Ｏ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ］：Ｎg−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）Ｎa−（フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンペンタフルオロフェニルエステル
Ｓｅｒ（β−Ｄ−Ｇｌｃ）：Ｏg−（β−Ｄ−グルコピラノシル）Ｌ−アスパラギン
Ｓｅｒ［（Ｂｚ4Ｏ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ］：Ｏg−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）Ｌ−アスパラギン
Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ［（Ｂｚ4Ｏ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ］−ＯＰｆｐ：Ｏg−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）Ｎa−（フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｌ−セリンペンタフルオロフェニルエステル
Ｇｌｃ：グルコピラノシル