(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004744708.tif 000017
（式中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表わし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基または水酸基を表わす。また、Ｘ2とＸ3が一緒になって、フタロイル基を表わしてもよい。）
で示される化合物とアルコール類を、酸性イオン交換樹脂の存在下に反応させて、一般式（２）
0004744708.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、アルキル基を表わす。ここで、Ｒ2およびＲ3が一緒になってアルキル基で置換されていてもよいアルキレン基を形成していてもよい。）
で示されるケタール化合物を得、該ケタール化合物にハロゲン化剤を作用させて、一般式（３）
0004744708.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物を得、該一般式（３）で示される化合物を酸処理することを特徴とする一般式（４）
0004744708.tif 000020
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるテトラヒドロナフタレン誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項２】
Ｘ2とＸ3が一緒になってフタロイル基を表わす、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｘ1およびＸ4が水酸基である、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ2およびＲ3が一緒になってアルキル基で置換されていてもよいアルキレン基を形成する、請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テトラヒドロナフタレン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（４）
0004744708.tif 000002
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基または水酸基を表わす。また、Ｘ2とＸ3が一緒になって、フタロイル基を表わしてもよい。）
で示されるテトラヒドロナフタレン誘導体は、医薬合成中間体として有用である（例えば特開昭５８−２９７５０号公報等）。
【０００３】
かかる一般式（４）で示されるテトラヒドロナフタレン誘導体の製造方法としては、一般式（１）
0004744708.tif 000003
（式中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表わし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の存在下にアルコール類と反応させて、ケタール化合物を得、該ケタール化合物に、ハロゲン化剤を作用させ、次いで酸処理する方法が知られている（特開昭５８−２９７５０号公報）。しかしながら、上記一般式（１）で示される化合物を、有機酸の存在下にアルコール類と反応させると、目的とするケタール化合物とともに、ケタール化合物のアシルアミノ基からアシル基が脱離したアミノ体が副生するため、ケタール化合物の収率は低く、そのため、最終目的物である一般式（４）で示されるテトラヒドロナフタレン誘導体の収率も低いものであった。しかも副生した該アミノ体は、次工程の反応に悪影響を及ぼすため、該アミノ体を煩雑な精製操作により分離、除去する必要があり、必ずしも工業的に十分満足しうる製造方法とはいえなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況の下、本発明者らは、工業的に有利な一般式（４）
0004744708.tif 000004
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基または水酸基を表わす。また、Ｘ2とＸ3が一緒になって、フタロイル基を表わしてもよい。）
で示されるテトラヒドロナフタレン誘導体の製造方法について鋭意検討したところ、一般式（１）
0004744708.tif 000005
（式中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表わし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物とアルコール類を、酸性イオン交換樹脂の存在下に反応させて、一般式（２）
0004744708.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、アルキル基を表わす。ここで、Ｒ2およびＲ3が一緒になってアルキル基で置換されていてもよいアルキレン基を形成していてもよい。）
で示されるケタール化合物を得、該ケタール化合物にハロゲン化剤を作用させて、一般式（３）
0004744708.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物を得、該一般式（３）で示される化合物を酸処理することにより、副生物の生成を抑制し、途中煩雑な精製操作を行うことなく収率よく目的とする上記一般式（４）で示されるテトラヒドロナフタレン誘導体またはその塩を製造することができることを見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
0004744708.tif 000008
（式中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表わし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基または水酸基を表わす。また、Ｘ2とＸ3が一緒になって、フタロイル基を表わしてもよい。）
で示される化合物とアルコール類を、酸性イオン交換樹脂の存在下に反応させて、一般式（２）
0004744708.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、アルキル基を表わす。ここで、Ｒ2およびＲ3が一緒になってアルキル基で置換されていてもよいアルキレン基を形成していてもよい。）
で示されるケタール化合物を得、該ケタール化合物にハロゲン化剤を作用させて、一般式（３）
0004744708.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物を得、該一般式（３）で示される化合物を酸処理することを特徴とする一般式（４）
0004744708.tif 000011
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるテトラヒドロナフタレン誘導体またはその塩の製造方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
まず、一般式（１）
0004744708.tif 000012
（式中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表わし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基または水酸基を表わす。また、Ｘ2とＸ3が一緒になって、フタロイル基を表わしてもよい。）
で示される化合物（以下、化合物（１）と略記する。）とアルコール類を、酸性イオン交換樹脂の存在下に反応させて、一般式（２）
0004744708.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記と同一の意味を表わし、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、アルキル基を表わす。ここで、Ｒ2およびＲ3が一緒になってアルキル基で置換されていてもよいアルキレン基を形成していてもよい。）
で示されるケタール化合物（以下、ケタール化合物（２）と略記する。）を得る工程について説明する。
【０００７】
上記化合物（１）の式中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表わす。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜４のアルキル基およびこれらアルキル基の水素原子が、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子で置換された、例えばクロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基基等が挙げられる。
また、上記化合物（１）の式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基または水酸基を表わす。また、Ｘ2とＸ3が一緒になって、フタロイル基を表わしてもよい。
【０００８】
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜４のアルキル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【０００９】
かかる化合物（１）としては、例えばＮ−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アセトアミド、Ｎ−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−（２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アセトアミド、Ｎ−（２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−（２−アセチル−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アセトアミド、Ｎ−（２−アセチル−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）プロピオンアミド、Ｎ−（２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）プロピオンアミド、
【００１０】
Ｎ−（２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル）アセトアミド、Ｎ−（２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−（２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル）プロピオンアミド等が挙げられる。
【００１１】
なお、化合物（１）の中には、不斉炭素を有するものがあるが、本発明には、光学活性体の単独または混合物のいずれも用いられる。
【００１２】
アルコール類としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール等の１価アルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、ネオペンチルグリコール等のグリコール類等が挙げられる。
【００１３】
かかるアルコール類の使用量は、１価アルコール類の場合、化合物（１）に対して、通常２モル倍以上であり、グリコール類の場合は、化合物（１）に対して、通常１モル倍以上である。アルコール類の使用量の上限は特に制限されないが、あまり多すぎると、容積効率が悪くなったり、経済的に不利になりやすいため、実用的には、化合物（１）に対して、５０モル倍以下である。
【００１４】
酸性イオン交換樹脂としては、高分子基体（樹脂）に酸性イオン交換基が結合されたものであればよく、なかでも酸性イオン交換基がスルホン酸基で、Ｈ+形の強酸性イオン交換樹脂が好ましい。かかる酸性イオン交換樹脂としては、例えばアンバーリスト１５、アンバーライトＩＲ１２０Ｂ（いずれもオルガノ（株））、ＰＫ−２１６、ＨＰＫ５５、ＳＫ−１Ｂ（いずれも三菱化学（株））、ダウエックスＭＳＣ−１、ダウエックス５０ＷＸ８（いずれもダウケミカル社）等が挙げられる。また、かかる酸性イオン交換樹脂は、ゲル型であってもよいし、ポーラス型もしくはハイポーラス型であってもよい。
【００１５】
酸性イオン交換樹脂の使用量は、少なすぎると、反応が進行しにくく、またあまり多すぎると、逆反応が起こりやすくなるため、化合物（１）に対して、通常０．０１〜１０重量倍、好ましくは０．０５〜５重量倍、より好ましくは０．１〜２重量倍である。
【００１６】
化合物（１）とアルコール類の反応は、無溶媒で実施してもよいし、有機溶媒中で実施してもよい。有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えばジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００１７】
本反応は、通常化合物（１）、アルコール類、酸性イオン交換樹脂および必要に応じて有機溶媒を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されない。
【００１８】
本反応は、反応の進行に伴って水が副生するため、反応をよりスムーズに進行させるという点で、副生する水を反応系外へ除去しながら反応を実施することが好ましい。副生する水を反応系外へ除去する方法としては、例えば無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤の存在下に反応を実施する方法、共沸脱水により除去する方法、これら方法を組み合わせた方法等が挙げられる。
【００１９】
反応温度は、低すぎると反応が進行しにくく、高すぎると原料もしくは生成物が不安定になりやすいため、通常３０〜１５０℃である。
【００２０】
反応終了後、反応液から酸性イオン交換樹脂をそのままもしくは有機塩基で失活処理した後、例えば濾過等の手段により除去し、次いで濃縮、晶析等通常の後処理を施すことにより、目的とするケタール化合物（２）を取り出すことができる。酸性イオン交換樹脂の失活処理に用いられる有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。かかる有機塩基の使用量は、用いた酸性イオン交換樹脂を失活させるに足る量であれば特に制限されない。
【００２１】
本反応においては、次工程の反応に悪影響を及ぼすケタール化合物（２）からアシル基が脱離したアミン体の副生が少ないため、取り出したケタール化合物（２）は、さらに精製することなく、そのまま次工程に用いることができる。もちろん本工程で用いた溶媒等が次工程の反応を阻害しない場合には、酸性イオン交換樹脂を除去した反応液をそのまま次工程に用いてもよい。
【００２２】
かくして得られるケタール化合物（２）としては、例えばＮ−［２−（１，１−ジメトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（１，１−ジメトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［２−（１，１−ジメトキシエチル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（１，１−ジメトキシエチル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［２−（１，１−ジメトキシエチル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（１，１−ジメトキシエチル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［２−（１，１−ジメトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，１−ジメトキシエチル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］プロピオンアミド、
【００２３】
Ｎ−［２−（１，１−ジメトキシエチル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］アセトアミド、Ｎ−［２−（１，１−ジメトキシエチル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［２−（１，１−ジメトキシエチル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］プロピオンアミド、
【００２４】
Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［５，８−ジメトキシ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］アセトアミド、Ｎ−［５，８−ジメトキシ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［５，８−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］アセトアミド、Ｎ−［５，８−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］トリフルオロアセトアミド、
【００２５】
Ｎ−［５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］アセトアミド、Ｎ−［５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］プロピオンアミド、
【００２６】
Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］トリフルオロアセトアミド、
【００２７】
Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］アセトアミド、Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］プロピオンアミド、
【００２８】
Ｎ−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］トリフルオロアセトアミド、
【００２９】
Ｎ−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］アセトアミド、Ｎ−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］プロピオンアミド等が挙げられる。
【００３０】
なお、化合物（１）として、光学活性体を用いた場合には、その立体は保持され、立体が保持されたケタール化合物が得られる。
【００３１】
次に、得られたケタール化合物（２）にハロゲン化剤を作用させて、一般式（３）
0004744708.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（３）と略記する。）を得る工程について説明する。
【００３２】
ハロゲン化剤としては、例えば臭素、塩素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン等が挙げられる。かかるハロゲン化剤は、ケタール化合物（２）をハロゲン化する量であれば十分であり、あまり多過ぎると、生成物をもハロゲン化してしまう恐れがあるため、例えば臭素、塩素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド等の１分子で基質１分子をハロゲン化可能なハロゲン化剤の場合のその使用量は、ケタール化合物（２）に対して、通常１〜１．５モル倍、好ましくは１〜１．２モル倍であり、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン等の１分子で基質２分子をハロゲン化可能なハロゲン化剤の場合のその使用量は、ケタール化合物（２）に対して、通常０．５〜０．８モル倍、好ましくは０．５〜０．６モル倍である。
【００３３】
本反応は、通常溶媒の存在下に実施され、溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えばジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸等が挙げられ、その使用量は、反応液の液物性を考慮すると、ケタール化合物（２）に対して、通常５〜３００重量倍である。
【００３４】
反応温度は、通常１０℃〜反応液の還流温度の範囲である。
【００３５】
また、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、ベンゾイルパーオキシド等のラジカル開始剤を反応系に共存させてもよいし、反応系に可視光線を照射してもよい。ラジカル開始剤を用いる場合のその使用量は、ケタール化合物（２）に対して、通常０．０１〜１モル倍、好ましくは０．１〜０．５モル倍である。
【００３６】
反応は、通常溶媒中で、ケタール化合物（２）とハロゲン化剤を混合することにより実施される。混合順序は特に制限されないが、副反応を抑制するという観点から、ケタール化合物（２）と溶媒の混合物に、ハロゲン化剤を加えることが好ましい。ハロゲン化剤は、一括で加えてもよいが、反応の制御のしやすさ、副生物の生成抑制等の観点から、分割して加えることが好ましい。
【００３７】
また、本反応は、ラジカル反応であるため、反応系中に酸素やラジカル反応を阻害する溶媒等が存在すると、反応が進行しにくくなるため、予め反応系から酸素や反応を阻害する溶媒等を除去しておくことが好ましい。また、反応で副生するハロゲン化水素も、副反応の原因になりやすく、また反応を阻害しやすいので、反応の実施の際には、例えば窒素ガス等の不活性ガスで反応液をバブリングする等して、副生するハロゲン化水素を反応系外へ除去することが好ましい。
【００３８】
反応終了後、通常反応液に、アルカリ水溶液を加え、中和処理した後、分液処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、化合物（３）を取り出すことができる。また、反応終了後の反応液から、化合物（３）を取り出すことなく、そのまま次工程の酸処理を行うこともできるが、好ましくは化合物（３）を取り出した後、次工程の酸処理を行うことが好ましい。なお、取り出した化合物（３）は、通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００３９】
なお、ケタール化合物（２）として、光学活性体を用いた場合には、その立体は保持され、立体が保持された化合物（３）が得られる。
【００４０】
かかる化合物（３）としては、例えば２−（１，１−ジメトキシエチル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−エチル−１−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−エチル−１−プロペニル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、
【００４１】
２−（１，１−ジメトキシエチル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−エチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、
【００４２】
２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、
【００４３】
２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−エチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、
【００４４】
２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、
【００４５】
２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−エチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、
【００４６】
２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、
【００４７】
２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−メチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−エチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン等が挙げられる。
【００４８】
最後に、上記で得られた化合物（３）を酸処理して、一般式（４）
0004744708.tif 000015
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるテトラヒドロナフタレン誘導体（以下、テトラヒドロナフタレン誘導体（４）と略記する。）またはその塩を製造する工程について説明する。
【００４９】
化合物（３）を酸処理することにより、開環反応と脱ケタール化反応が進行し、目的とするテトラヒドロナフタレン誘導体（４）または該テトラヒドロナフタレン誘導体（４）と用いた酸との塩が得られる。酸処理に用いられる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、例えば酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。かかる酸の使用量は、化合物（３）に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特になく、例えば酢酸等は溶媒として用いてもよいが、多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には５０モル倍以下である。
【００５０】
酸として、無機酸を用いる場合は、通常無機酸水溶液が用いられ、その濃度は特に制限されないが、容積効率等を考慮すると、通常１〜５０重量％である。酸として、有機酸を用いる場合は、通常そのままもしくは後述する溶媒の溶液として用いられる。
【００５１】
酸処理は、通常水、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒等の単独または混合溶媒中で実施される。かかる溶媒の使用量は、特に制限されないが、容積効率等を考慮すると、化合物（３）に対して、通常１〜１００重量倍である。
【００５２】
酸処理温度は、通常２０℃〜酸処理液の還流温度の範囲である。
【００５３】
酸処理終了後、例えば酸処理液を冷却することにより、テトラヒドロナフタレン誘導体（４）またはその塩を取り出すことができる。取り出したテトラヒドロナフタレン誘導体（４）またはその塩は、例えば再結晶等によりさらに精製してもよい。
【００５４】
テトラヒドロナフタレン誘導体（４）と用いた酸との塩が得られた場合は、例えば水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリで該塩を処理することにより、テトラヒドロナフタレン誘導体（４）を得ることができる。
【００５５】
なお、化合物（３）として、光学活性体を用いた場合には、その立体は保持され、立体が保持されたテトラヒドロナフタレン誘導体（４）またはその塩が得られる。
【００５６】
かくして得られるテトラヒドロナフタレン誘導体（４）またはその塩としては、例えば２−アセチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−アセチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−アセチル−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、２−アセチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩等が挙げられる。
【００５７】
なお、例えば低温で酸処理する等反応条件を選択することにより、開環反応のみを進行させることも可能であり、この場合には、化合物（３）から下記一般式（５）
0004744708.tif 000016
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（５）と略記する。）または該化合物（５）と用いた酸との塩が得られる。得られた該化合物（５）またはその塩は、例えばより高温で酸処理することにより、脱ケタール化し、テトラヒドロナフタレン誘導体（４）またその塩が得られる。
【００５８】
目的とするテトラヒドロナフタレン誘導体（４）をより純度よく製造するという点では、化合物（３）を、例えば低温で酸処理して、一旦化合物（５）またはその塩に変換し、該化合物（５）またはその塩をさらに酸処理することが好ましい。
【００５９】
かかる化合物（５）は、例えば酸処理液を冷却することにより取り出すことができる。取り出した化合物（５）はそのままさらに酸処理を行ってもよいし、例えば再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製した後、酸処理してもよい。もちろん酸処理液から化合物（５）を取り出さずに、そのまま脱ケタール化を行ってもよい。
【００６０】
なお、化合物（３）として、光学活性体を用いた場合には、その立体は保持され、立体が保持された化合物（５）またはその塩が得られる。
【００６１】
かかる化合物（５）またはその塩としては、例えば２−（１，１−ジメトキシエチル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、
【００６２】
２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、
【００６３】
２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、
【００６４】
２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン、
【００６５】
２−（１，１−ジメトキシエチル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−（１，１−ジメトキシエチル）−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩、
【００６６】
２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩、
【００６７】
２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩、
【００６８】
２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４，５，８−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩等が挙げられる。
【００６９】
化合物（５）を酸処理して、テトラヒドロナフタレン誘導体（４）またはその塩を得る際に用いる酸としては、上記したものと同様のものが挙げられ、その使用量も同様である。また、本酸処理も通常溶媒の存在下に実施され、溶媒としては上記したものと同様のものが挙げられ、その使用量も同様である。
【００７０】
酸処理温度は、通常化合物（５）の脱ケタール化反応が進行する温度〜反応液の還流温度の範囲である。
【００７１】
なお、化合物（５）として、光学活性体を用いた場合には、その立体は保持され、立体が保持されたテトラヒドロナフタレン誘導体（４）またはその塩が得られる。
【００７２】
【発明の効果】
本発明によれば、ケタール化工程で副生し、次工程の反応を阻害するアミノ体の生成を抑制することができるため、途中の煩雑な精製操作を行うことなく、収率よく、工業的に有利にテトラヒドロナフタレン誘導体を製造することができる。
【００７３】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。分析は高速液体クロマトグラフィーにより行った。
【００７４】
実施例１
反応容器に、Ｎ−［（２Ｒ）−２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド５．９４重量部、ネオペンチルグリコール８．３６重量部、アンバーリスト１５（オルガノ（株））５．９４重量部および１，２−ジクロロエタン３４４．４重量部を仕込み、１６時間還流させた（内温：約８３℃）。なお、還流液はモレキュラーシーブズ４Ａ５９．８重量部を充填した容器に通し、脱水した後、反応容器内に戻る様にした。
【００７５】
１６時間還流後の反応液を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、目的とするケタール体（Ｎ−［（２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド）のＬＣ面積百分率値は、９６．５％、トリフルオロアセチル基が脱離したアミン体（（８Ｒ）−８−アミノ−６，１１−ジヒドロキシ−８−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５，１２−テトラセンジオン）のＬＣ面積百分率値は、０．１％未満であった。
【００７６】
反応終了後、ピリジン２．６重量部を加え、アンバーリスト１５を濾別し、得られた濾液を減圧下濃縮した。濃縮残渣にメタノールを加えて再度減圧下濃縮し、乾固させた。これにメタノール２３７．９重量部およびトルエン３９．８重量部を加え、１時間還流させた後、内温０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取、洗浄し、減圧乾燥させ、目的とするケタール体（Ｎ−［（２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド）６．３８重量部を得た。収率：９０．４％（Ｎ−［（２Ｒ）−２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド基準）。
【００７７】
この操作と同様の操作を３回行い、Ｎ−［（２Ｒ）−２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド１７．４１重量部（合計）からＮ−［（２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド１８．６６重量部（合計）を得た。収率：８９．９％（Ｎ−［（２Ｒ）−２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド基準）。
【００７８】
反応容器に、上記で得たＮ−［（２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド６．２８重量部およびクロロベンゼン５７３．８重量部を仕込み、減圧条件下、内温約５５℃で、内容液約８５重量部を濃縮留去した。その後、内温７５〜８０℃に昇温し、窒素バブリングを開始した。３０分後、同温度で、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．３８重量部を仕込んだ。５分後に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン０．７２重量部を、２５分後に、同０．７２重量部を、４５分後に、同０．３９重量部をそれぞれ仕込み、反応させた。この間、窒素バブリングは継続していた。反応終了後、２重量％炭酸水素ナトリウム水溶液１９０．８重量部を仕込み、分液処理し、油層を得た。油層を水１５０．２重量部で洗浄した後、減圧濃縮し、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン８．７４重量部を得た。
【００７９】
この操作と同様の操作を３回実施し、Ｎ−［（２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド１８．３４重量部（合計）から２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン２３．１２重量部（合計）を得た。
【００８０】
反応容器に、上記で得た２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン２２．８６重量部およびテトロヒドロフラン２４２．３重量部を仕込み、還流させた（内温：約６６℃）。これに３．３重量％塩酸水５５．６重量部を２０分かけて滴下した。反応終了後、内温０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取、洗浄し、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩（ウエットケーキ）２３．７８重量部を得た。
【００８１】
反応容器に、上記で得た２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩（ウエットケーキ）２３．７３重量部、水１３５．３重量部、ｎ−ブタノール６８．１重量部および３５重量％塩酸水５３．９重量部を仕込み、還流させた（内温：約９０〜９５℃）。反応終了後、内温１５〜２０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取、洗浄し、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩（ウエットケーキ）１７．７重量部を得た。
【００８２】
反応容器に、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩（ウエットケーキ）８．８５重量部およびメタノール４０９．５重量部を仕込み、水酸化ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７．５〜８．０に調整した。内温３５〜４０℃に昇温して１時間保温後、内温０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取、洗浄し、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン４．７４重量部を得た。
【００８３】
この操作と同様の操作を２回実施し、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩（ウエットケーキ）１７．７重量部（合計）から２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン９．５７重量部を得た。収率：６９．０％（Ｎ−［（２Ｒ）−２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド基準）。
【００８４】
比較例１
反応容器に、Ｎ−［（２Ｒ）−２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド６．０８重量部、ネオペンチルグリコール４．２６重量部、メタンスルホン酸０．４６重量部およびトルエン３５２．３重量部を仕込み、反応液が還流するまで昇温し、還流条件下で１０．５時間保温した（内温：約１１０℃）。この間、最初の４時間は、約４８重量部／時間の速度でトルエンと副生水の混合液を反応系外へ除去し、１時間毎に該混合液と同重量の新トルエンを反応系へ加える操作を行い、その後は、約４８重量部／時間の速度でトルエンを留去した。
【００８５】
反応終了後、ピリジン０．５１重量部を加え、３０分間攪拌し、トルエン１９２．３重量部を加えて、内温７０℃まで冷却した。さらに無水硫酸ナトリウム２４．３重量部およびシリカゲル１８．３重量部を加え、同温度で２時間保持した。硫酸ナトリウム等を濾別し、温トルエン（約７０℃）で洗浄し、得られた濾洗液を減圧条件下、４０重量部となるまで濃縮した。内温６０〜６５℃で、メタノール２４０．９重量部を加え、内温５℃に冷却し、析出した結晶を濾取、洗浄し、さらに乾燥させ、目的とするケタール体（Ｎ−［（２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド５．５７重量部を得た。収率：７５．８％（Ｎ−［（２Ｒ）−２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド基準）。
【００８６】
反応容器に、上記で得たＮ−［（２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド５．５６重量部およびトルエン２８４．３重量部を仕込み、内温７０℃に昇温し、無水硫酸ナトリウム２４．３重量部およびシリカゲル１８．３重量部を加え、同温度で２時間保持した後、濾過処理し、濾過残渣を温トルエンで洗浄した。得られた濾洗液を減圧条件下、３５重量部となるまで濃縮した。内温６０〜６５℃でメタノール２０３．６重量部を加え、内温５℃に冷却し、析出した結晶を濾取、洗浄し、さらに乾燥させ、Ｎ−［（２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド５．４６重量部を得た。収率：７５．４％（Ｎ−［（２Ｒ）−２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド基準）。
【００８７】
反応容器に、上記で得たＮ−［（２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド５．４０重量部およびクロロベンゼン４９３．５重量部を仕込み、内温約５５℃で減圧下に、内容液約９０重量部を濃縮除去した。その後、内温６５〜７０℃に昇温し、窒素バブリングを開始した。３０分経過後、同温度で、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．３２重量部を仕込んだ。５分後に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン０．６３重量部を、２５分後に、同０．６３重量部を、４５分後に、同０．３４重量部をそれぞれ仕込み、反応させた。この間、窒素バブリングは継続していた。反応終了後、２重量％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０重量部を仕込み、分液処理し、油層を得た。油層は、水１３０重量部で洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に、テトラヒドロフラン７．６重量部を仕込み、還流するまで昇温し（内温：約６６℃）、１Ｎ塩酸水１６．５重量部を滴下した。その後、内温０℃に冷却し、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥し、２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩４．０９重量部を得た。収率：６２．３％（Ｎ−［（２Ｒ）−２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド基準）。
【００８８】
反応容器に、上記で得た２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４−（１−アザ−３−オキサ−２−トリフルオロメチル−１−プロペニル）−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩４．０８重量部、水３８．７重量部、ｎ−ブタノール１８．９重量部および３５重量％塩酸１５．２重量部を仕込み、還流させた（内温９０〜９５℃）。反応終了後、内温１５〜２０℃に冷却し、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥し、２−アセチル−２−アミノ−４，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロナフタセン・塩酸塩２．９９重量部を得た。収率：５５．３％（Ｎ−［（２Ｒ）−２−アセチル−５，１２−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２−ナフタセニル］トリフルオロアセトアミド基準）。