(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ（ｉ）ａの構造を有するペプチド模倣構造体。
【化１】
0004801257.tif 000056
［式中、
Ｒ1およびＲ2 は、同一でも異なっていても良いアミノ酸側鎖基であり、
ＰｇNはアミンの保護基、固相支持体への開裂可能連結基、該固相支持体、水素、Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒまたは模倣構造体の残りのＮ末端部分からなる群から選択され、
Ｒはアミノ酸側鎖基であり、
ＰｇＣはカルボン酸の保護基であり、
Ｒ３はアミノ酸側鎖基である。］
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がＨ以外である請求項１に記載のペプチド模倣構造体。
【請求項３】
式４ａ〜ｄの構造を有する化合物。
【化２】
0004801257.tif 000057
［式中、
Ｒ1およびＲ2 は、同一でも異なっていても良いアミノ酸側鎖基であり、
Ｍ、Ｍ’、およびＭ”は同一でも異なっていても良く、水素、Ｃ１〜Ｃ4 アルキル、塩素およびＣ１〜Ｃ4 アルコキシからなる群から選択され、
ＰｇＮはアミンの保護基、固相支持体への開裂可能連結基、該固相支持体、水素、Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒまたは模倣構造体の残りのＮ末端部分からなる群から選択され、
Ｒはアミノ酸側鎖基であり、
Ｅは（ＡＡ）ｎであって、ｎは１または２であり、ＡＡはアミノ酸残基であり、
ＰｇＣはカルボン酸の保護基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒｎ＋３及びＲｎ＋４はそれぞれ独立してアミノ酸側鎖基である。］
【請求項４】
式５ａ〜ｄの構造を有する化合物。
【化３】
0004801257.tif 000058
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、Ｍ’、Ｍ”、ＰｇＮ、およびＧは請求項３で定義されている。］
【請求項５】
請求項３に記載の４ａ〜ｄの製造方法であって、イミン３ａ〜ｄのアリルボロン試薬との反応によって化合物４ａ〜ｄを得る段階を有する方法。
【化４】
0004801257.tif 000059
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、Ｍ’、Ｍ”、ＰｇＮ、およびＧは請求項３で定義されている。］
【請求項６】
イミン３ａ〜ｄを、アミノ酸アルデヒド１とアミン２ａ〜ｄの縮合によって製造する請求項５に記載の方法。
【化５】
0004801257.tif 000060
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、Ｍ’、Ｍ”、ＰｇＮ、およびＧは請求項３で定義されている。］
【請求項７】
請求項３に記載の化合物４ａ〜ｄにホルムアルデヒド溶液を加えることで、イミダゾリジン５ａ〜ｄを得る請求項４に記載の化合物５ａ〜ｄの製造方法。
【化６】
0004801257.tif 000061
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、Ｍ’、Ｍ”、ＰｇＮ、およびＧは請求項３で定義されている。］
【請求項８】
最初に化合物４９を化合物５０に変換し、化合物５０を次に、化合物９と反応させることで化合物５１を得て、化合物５１を次に化合物５２に変換し、次に化合物５２について化合物９による還元的アミノ化を行って前記化合物５４を得、
【化７】
0004801257.tif 000062
さらに、ＰｇＮ’基およびＰｇＣ’基の脱離によって化合物５４を化合物５５に変換し、化合物５５を次に、ＺおよびＲ1 がＨである模倣構造体Ｉ（ｉ）ａに変換する、
【化８】
0004801257.tif 000063
模倣構造体Ｉ（ｉ）ａの製造方法。
［式中、
Ｒ、Ｒ２、及びＰｇＮは請求項１で定義されており、ＰｇＣ及びＰｇＣ’はそれぞれ独立してカルボン酸の保護基、固相支持体への開裂可能連結基、該固相支持体、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲまたは模倣構造体の残りのＣ末端部分からなる群から選択され、ＰｇＮ’はアミンの保護基、固相支持体への開裂可能連結基、該固相支持体、水素、Ｒ、Ｃ（Ｏ）
Ｒまたは模倣構造体の残りのＮ末端部分からなる群から選択される。］
【請求項９】
化合物４９をビニルマグネシウムブロマイドと反応させて化合物５０とし、化合物５０を次に化合物９と反応させて化合物５１を形成し、化合物５１を次に化合物１５と反応させて化合物５３を形成し、次に化合物５３をＰｇＮ’の脱保護後に還元的アミノ化することによって模倣構造体Ｉ（ｉ）ａに変換する、模倣構造体Ｉ（ｉ）ａの立体特異的製造方法（Ｒ１＝Ｈである模倣構造体Ｉ（ｉ）ａのみに適している方法）。
【化９】
0004801257.tif 000064
［式中、
Ｒ、Ｒ２、及びＰｇＮは請求項１で定義されており、ＰｇＣ及びＰｇＣ’はそれぞれ独立してカルボン酸の保護基、固相支持体への開裂可能連結基、該固相支持体、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲまたは模倣構造体の残りのＣ末端部分からなる群から選択され、ＰｇＮ’はアミンの保護基、固相支持体への開裂可能連結基、該固相支持体、水素、Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒまたは模倣構造体の残りのＮ末端部分からなる群から選択される。］
【請求項１０】
ＰｇC が、アルコキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、フルオレニルメチルオキシ、容易に脱離可能なアミドを形成するアミン類、固相支持体への開裂可能連結基、前記固相支持体、水酸基もしくはＮＨＲ、Ｒ、ＯＲ、または模倣構造体の残りのＣ末端部分からなる群から選択される請求項１に記載のペプチド模倣構造体。
【請求項１１】
ＰｇCがメトキシまたはエトキシである請求項１に記載のペプチド模倣構造体。
【請求項１２】
ＰｇN がアミンの保護基である請求項１に記載のペプチド模倣構造体。
【請求項１３】
ＰｇN が、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、およびトリチルからなる群から選択される請求項１に記載のペプチド模倣構造体。
【発明の詳細な説明】
（技術分野）
本発明は、ペプチドターン模倣構造体となる新規化合物、ならびにペプチド模倣構造体、特にターン模倣構造体の合成に有用な新規化合物に関するものである。ペプチド模倣構造体は、生理活性ペプチド配列に含まれる重要な構造的・機能的要素を再現して、その生理活性ペプチドと比較して結合親和性、選択性、安定性および／または経口生物学的利用能が向上した新規な医薬品を開発するのに使用される。
【０００１】
（背景技術）
逆ターン（βおよびγターンならびにβ湾曲（ｂｕｌｄｇｅｓ））はタンパク質表面に局在し（Ｋｕｎｔｚ，１９７２）、タンパク質相互作用において重要である（Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５、Ｃｈａｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍａｒｓｈａｌｌ，１９９５）（およびこの文献に含まれる参考文献）。さらに、逆ターンは、ペプチドホルモンおよび他の生理活性ペプチドならびに環状ペプチドの重要な構造である（Ｇｉａｎｎｉｓ  ａｎｄ  Ｋｏｌｔｅｒ，１９９３；Ｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３；Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。
【０００２】
ペプチド模倣構造体およびペプチドターン模倣構造体の目的は、あるペプチド配列（ペプチドターン）を、生理活性に必須の要素を保持する新たな化合物と置き換えることで、すなわち可撓性があったり薬力学が不十分だったりするペプチドに固有の問題をなくすために新規な医薬品の開発を可能とするか、あるいはそれを促進することにある。生理活性の必須要素は、ペプチド側鎖基であると考えられており（Ｆａｒｍｅｒ  ａｎｄ  Ａｒｉｅｎｓ，１９８２；Ｂａｌｌ  ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ，１９９０）、従って、ペプチド模倣構造体には、生理活性を保持する可能性が最も高い側鎖基を有しなければならない。次に、ペプチド模倣構造体は、適切な配置で側鎖基を並べるための枠組の形態を取ることができる。
【０００３】
逆ターンの大半がβターンである。βターンの一般に受け入れられている定義は、４個の残基からなる配列であって、残基（ｉ）と残基（ｉ＋３）（ｄと定義される）のα炭素間の距離が７Å未満であり、中央の残基（ｉ＋１、ｉ＋２）が非螺旋である配列である（Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９７３）。その一般構造を以下に示してあるが、それには、ペプチド骨格の配座を説明するのに使用されるファイ（φ）およびブシー（ψ）骨格二面角を有する。βターンのβターン模倣構造体への模式的変換も示してある。この場合、ペプチド骨格が未定義の枠組に置き換わっている。
【０００４】
【化４９】
0004801257.tif 000002
【０００５】
γターンは一般に、Ｃ＝Ｏ（ｉ）とＮ−Ｈ（ｉ＋２）との間に水素結合が存在することで、以下に示したような擬似７員環が形成されているものと定義される（Ｍｉｌｎｅｒ−Ｗｈｉｔｅ，１９８８）。βターンに等価な水素結合が存在する場合、擬似１０員環が形成される。
【０００６】
【化５０】
0004801257.tif 000003
【０００７】
それぞれが広範囲の可能な官能性を有する４個の独立したキラル基を持つ枠組の化学合成（例：βターン模倣構造体）は、提案されたほとんどのβターン模倣構造体が、側鎖官能基の導入に全く関与しないか、するとしても限られた数の位置で限られた範囲の官能基の導入に寄与するということからわかるように、非常に有意義な合成的試みである（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  ａｎｄ  Ｋａｈｎ，１９９６）。これらの点についての説明は、バルおよびヘルツェマンの総説をすることができる（Ｂａｌｌ  ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ，１９９０；Ｈｏｅｌｚｅｍａｎｎ，１９９１；Ｈｏｅｌｚｅｍａｎｎ，１９９１）。側鎖官能基導入を行う模倣構造体の場合、合成は複雑かつ冗長である場合が多く、最も重大な場合は、異なる側鎖配列には異なる合成法が必要となる（すなわち、合成法に汎用性がない）。例えば、γターン模倣構造体に関するカラハン（Ｃａｌｌａｈａｎ）、ハフマン（Ｈｕｆｆｍａｎ）およびニューランダー（Ｎｅｗｌａｎｄｅｒ）の研究では、必要な側鎖配列に応じて合成法が変わっており、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ模倣構造体の場合には１０段階、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌには１３段階、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｌａには２１段階である（Ｈｕｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８；Ｃａｌｌａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２；Ｎｅｗｌａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。２０種類の天然アミノ酸から成る３個の残基配列の可能な組合せは８０００通りであり（２０×２０×２０）、４残基βターン配列の場合には１６００００通りであることを考慮すると、そのような非汎用的方法の使用には限界がある。カラハンおよびハフマンの方法にはさらに、当業界におけるほとんどの方法と同様に、キラル制御ができないという問題点があった。
【０００８】
ペプチドターン模倣構造体の開発におけるさらに重要な問題は、特にβターンにおける各種ターン配座の多様性の再現である。ターン配座について説明する上での異なる方法がいくつか提案されており、従来の方法では、（ｉ＋１）および（ｉ＋２）残基の骨格二面角に基づいたいくつかのターン型がある。すなわち、Ｉ、ＩI 、ＩＩ、ＩＩI 、ＩＩＩ、ＩＩＩI 、ＩＶ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩであるが、このように型が多様であっても、ターン配座を説明するには不十分である（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，１９８１；Ｗｉｌｍｏｎｔ  ａｎｄ  Ｔｈｏｍｔｏｎ，１９９０；Ｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。単一の模倣構造体の枠組で、そのターンの多様性を正確に模倣できるものはなく、模倣構造体の枠組の選択が必要である。
【０００９】
ペプチドターン合成の開発で遭遇する問題については、カーンらの総説（Ｋａｈｎ，１９９３）で議論されており、ペプチド模倣構造体に関する模倣物設計および開発の側面について論じた総説（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  ａｎｄ  Ｋａｈｎ，”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ”，１９９６）を参照することもできる。
【００１０】
薬剤開発における逆ターン模倣構造体（および逆ターン模倣構造体を含むペプチドその他の化合物）の使用については当業界で報告があり、特にカーンとその共同研究者の刊行物（Ｋａｈｎ，１９９６；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  ａｎｄ  Ｋａｈｎ，１９９６；Ｑａｂａｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）およびそれに盛り込まれている参考文献で報告されている。逆ターン模倣構造体利用の重要な例は、β−Ｄ−グルコースに基づく模倣構造体を用いてヒルシュマンとその共同研究者が説明している（Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２；Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９３）のような、公知の生理活性環状ペプチド（代表的にはペンタまたはヘキサペプチド類）の模倣構造体の製造である。
【００１１】
生理活性を有する他のβターン模倣構造体が当業界で公知である。例えば、米国特許第４５３５１６９号には、（ｉ＋３）側鎖（のみ）に官能基の置換を組み込むことができるβターン模倣構造体の合成方法が開示されており、クリステナンスキーらは、モルヒネの１／３の効力を有する鎮痛活性を有する、この方法に基づいたロイシンエンケファリン模倣構造体を開示している（Ｋｒｙｓｔｅｎａｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ，１９８２）。
【００１２】
広範囲な逆ターン模倣構造体の合成方法について記載した、米国特許第５４７５０８５号および第５６１８９１４号ならびに国際公開第ＷＯ９６／２２３０４号（いずれもＫａｈｎ，Ｍ）を参照することもできる。これらの模倣構造体はいずれも、各種方法によって合成されるアミノ酸誘導体および各種ジペプチドアゼチジノン類に関するモジュール式合成法によって製造される。これら模倣構造体のすべての合成における重要な共通段階は、活性化エステル成分としてのアゼチジノン化合物が関与する環化反応である。環状ターン模倣構造体の環に可変な構成要素（「Ｘ」）を組み込むことで、これら模倣構造体の配座を変えることができる。留意すべき点として、２つの例外（Ｘ＝ＮＨを有し、１０員環または１１員環を有する親模倣構造体）があるが、これらの方法によって製造されるβターン模倣構造体は１２員以上の環の大きさを有する。環がそのように大きいため、ｄ＞７Åの多くの配座が可能となり、従って模倣構造体の配座はβターンの許容される定義（７Å未満のｄ）から逸脱するようになるか、あるいはより重要な点として、その配座が、４．５Å〜６Åの範囲内のｄを有する最も一般的な逆ターン配座から逸脱する（Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５；Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。エンケファリン模倣構造体が製造されており（Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）、ＨＩＶｇｐ１２０の結合およびヒトリンパ球の感染を阻害するＣＤ４のループの模倣構造体も製造されている（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２）。これら模倣構造体の大半について記載されている合成方法は、（ｉ）および（ｉ＋１）位置での可能な官能基に関して限られたものであるように思われ、実際、（ｉ＋１）位に官能基を持つ模倣構造体（−Ｈ＝グリシン＝側鎖なし以外）については、現時点では報告がないように思われる。
【００１３】
二環式逆ターン模倣構造体の合成とそのような逆ターン模倣構造体を有する化学ライブラリーについて記載した国際公開第ＷＯ９７／１５５７７号（Ｋａｈｎ，Ｍ）を参照することもできる。その合成方法は簡潔ではあるが、その合成方法では、すべての位置でのキラリティー制御ができず、４つの位置のうちの２つでは、側鎖官能性の汎用性の程度に疑問がある。さらに、模倣構造体の構造は、それがペプチド配列中に容易に組み込むことができないこと、さらには理想的な形で側鎖基の相対的位置決定を再現しない（各側鎖結合位置は理想的には、ペプチドの場合のように、３共有結合だけ分離していなければならない）ことを意味している。
【００１４】
（ｉ＋１）、（ｉ＋２）および（ｉ＋３）位に（（ｉ）位ではない）官能基を組み込むがペプチド配列への模倣構造体の組み込みはできない（すなわち、側鎖以外にアミノおよびカルボキシ末端基が存在しない）、ビルギリオら（Ｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９；Ｖｉｒｇｉｌｉｏ  ａｎｄ  Ｅｌｌｍａｎ，１９９４；Ｖｉｒｇｉｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ，１９９６）のターン模倣構造体を参照することもできる。
【００１５】
γターン模倣構造体を有する生理活性化合物について記載し、逆ターン模倣構造体の一般的用途についても説明している米国特許第５４３８１８８号および第５４７０８４９号（ＣａｌｌａｈａｎおよびＨｕｆｆｍａｎ）を参照することもできる。
【００１６】
恒温動物において保護免疫応答を起こさせるペプチドワクチンの合成におけるターン模倣構造体の使用について記載した国際公開第ＷＯ９５／２５１２０号を参照することもできる。
【００１７】
上記の参考文献の方法および模倣構造体においては、いくつかの共通する問題があることが明らかである。すなわち、再現できる側鎖数が限られており、合成におけるキラリティー制御に限界があり、取り入れることができる側鎖官能基の範囲が限られている。さらに、記載されているターン模倣構造体合成の多くが、例えばすべての側鎖官能基を組み込まない場合であったとしても、比較的冗長かつ複雑であり、例えばある種のエンケファリン模倣構造体合成は約１５〜２１段階の範囲であった（Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。従って、当業界では現在もなお、すべての位置に広範囲の側鎖官能基を組み込むことができ、キラリティー制御を行いながら容易に合成することができ、天然ペプチドで認められるものに相当する広範囲の配座を有するペプチド模倣構造体が必要とされている。
（発明の目的）
そこで本発明の目的は、生理活性なペプチドおよびタンパク質の配座的に制約された模倣構造体（ペプチド模倣構造体）として有用な、さらにはその模倣構造体の合成に有用な新規化合物を提供することにある。詳細には本発明は、すべての側鎖位置で広範囲の側鎖官能基を配置することができ、ペプチド配列に組み込むことができ、容易に合成することができ、各種配座を有する新規な化合物および新規なペプチド逆ターン模倣構造体の合成方法を提供する。
【００１８】
（発明の概要）
本発明は、ペプチド模倣構造体の合成に有用な新規化合物について記載し、新規な逆ターン模倣構造体を合成するためのその化合物の使用について記載する。本発明の逆ターン模倣構造体は一般構造Ｘを有するか、あるいは好ましい実施態様では、一般構造Ｉ〜ＶＩを有する（一般構造Ｘの小集合である。以下の記載および添付の図面の図１および図２参照。この概要以後の詳細な説明において構造を詳細に説明する）。
【００１９】
【化５１】
0004801257.tif 000004
【００２０】
Ｂ−アリルジアルキルボラン類（例：Ｒｇ１ａ−ｉ、図３）をイミン類３（図式１）と反応させて、高収率および非常に高レベルの化学的および立体的選択性で新規なアリルアミン類４ａ〜ｄが得られることが発見された。これらの良好な結果とは対照的に、関連するＢ−アリルジアルコキシボラン類（例：Ｒｇ１ｊ、図３）またはアリル銅もしくはアリル亜鉛試薬を用いたアリル化では、ラセミ化や他の官能基での反応を伴って、不十分な結果が得られていることから、この結果は驚くべきものである。イミン類３の反応による化合物４ａ〜ｄの形成と関連化合物５〜８ａ〜ｄ（いずれも、化合物４ａ〜ｄから製造される）の形成によって、本発明のすべての化合物の合成、従って本発明の基礎が形成される。このように、アリルアミン類４ａ〜ｄは、新規なペプチド模倣構造体、特に逆ターン模倣構造体の合成における極めて貴重な中間体であり、本明細書に記載の各種経路によって、本発明のかなり多様な新規な逆ターン模倣構造体（一般構造Ｘを有する）の合成を可能にする。本発明のすべての模倣構造体系は、ペプチド配列に組み込むことができるか（すなわち、それらが側鎖官能基に加えて、アミノおよびカルボキシ末端を有する）、あるいは所望に応じて、アミノ末端およびカルボキシ末端の少なくとも一方を模倣構造体から削除することができる。
【００２１】
以上のように、天然逆ターンで認められる広範囲の配座をより良好に再現するには、非常に広範囲の異なる模倣構造体が必要である。本発明のターン模倣構造体は、非常に多様な新規の官能化環構造を有し、従ってそのそれぞれが、新規な配座特性を有する。さらに、ターン模倣構造体の多くの構造および環の大きさにより、それらは比較的一般的な天然逆ターン配座（４．５Å〜６Åのｄを有するもの）の幾何形状の再現に非常に適したものとなる。
【００２２】
本発明に記載の合成方法は、合成における大幅な変更を伴わず、すべての側鎖位置において、広範囲の側鎖官能基を持つ能力に関して、先行技術より優れている。すなわちその方法は、真に汎用性が高くなっている。さらに、本発明の模倣構造体の合成におけるキラリティーの制御も先行技術より優れている。ジアステレオマー混合物は通常不適切であり、商業的規模で分離することが非実用的または不可能であることから、その点は、構造−活性相関の解明ならびに新規医薬品および他の商業的に有用なペプチド模倣構造体の開発において重量な参酌事項である。さらに、所定の配列を有する特定の模倣構造体について、広範囲の各種ジアステレオマーを選択的に得られるということで、各種配座の選択が可能となる。そこで、４個のキラル中心を有する模倣構造体では、合計１６個（２4 ）の可能なジアステレオマーがあり、それぞれが異なる配座を有する。本発明の方法では、利用可能なキラル原料、非ラセミ化条件およびジアステレオマー選択的反応を用いることで、高レベルのキラル制御が可能となる。
【００２３】
本発明は、ターン模倣構造体の製造、より一般的にはペプチド模倣構造体の製造に有用な、特に図式１の４〜８（ａ〜ｄ）、図式２の１０、図式３の１１〜１２、図式４の１３〜１４、図式５の１６〜１７、図式６の１８〜１９、図式７の２１〜２２、図式８の２３（ａ〜ｄ）〜２５（ａ〜ｄ）、図式１１の２７〜２８、図式１２の２９〜３４、図式１３の３５（ａ〜ｃ）、３６〜３８、図式１５の４３〜４６の製造に有用なすべての新規中間体を含む。
【００２４】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明のペプチド模倣構造体は、以下の化学式で示すと共に以下に定義する、一般構造Ｘを有する。
【００２５】
【化５２】
0004801257.tif 000005
【００２６】
式中、ＲおよびＲ2 基、ならびにＲ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒn+3 およびＲn+4 を含めた以下で言及する他のＲ基は、別段の断りがない限り、それぞれ独立に選択され、従って同一または異なっている（同一の模倣構造体における２個の別個のＲ基は、それらが独立に選択され同一でも異なっていても良いことを示すための異なる接尾辞を必要とはしない）アミノ酸側鎖基である。本明細書に使用する「アミノ酸側鎖基」の定義は、引用によって本明細書に含まれる国際公開第ＷＯ９７／１５５７７号、７〜９頁（Ｋａｈｎ，Ｍ）に記載の「アミノ酸側鎖部分または誘導体」の定義と同じである。アミノ酸側鎖基は代表的には、天然アミノ酸および誘導体や、さらには一般的な合成アミノ酸において認められるものに相当するものであるが、それらに限定されるわけではない。そこで、グリシンではＲ＝水素、アラニンではＲ＝メチル、フェニルアラニンではＲ＝−ＣＨ2 Ｐｈ、ホモフェニルアラニンではＲ＝−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｐｈ、バリンではＲ＝−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 、ロイシンではＲ＝−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 、ｐ−ニトロフェニルアラニンではＲ＝−ＣＨ2 （（４−ＮＯ2 ）Ｐｈ）、ナフチルアラニンではＲ＝−ＣＨ2 −ナフチルなどである。可能な場合のみであるが、隣接する骨格窒素原子または等価な位置への環化が関与するプロリン、ヒドロキシプロリンおよびホモプロリンなどの環状アミノ酸側鎖も含まれる（すなわち、アミンまたは等価な原子が、複素環模倣構造体の枠組の一部としてまだ置換されていない）。
【００２７】
Ｚは通常は、水素、メチル、エチル、ホルミルまたはアセチルであり、別の形として、Ｒまたは−ＣＨ2 Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒはアミノ酸側鎖基である）であることができるか、あるいはＺは、Ｒ2 に連結した環状アミノ酸側鎖基の一部である（例えば、（ｉ＋１）位のプロリン残基を模倣するため）。以下に言及するＩＩ（ｉ）の場合、化合物が不安定であるために、Ｚは水素であることはできない。
【００２８】
Ｒc は、模倣構造体のカルボキシ末端部分であり、代表的にはＣ（Ｏ）Ｐｇc または水素あるいはアミノ酸側鎖基Ｒまたは−ＣＨ2 Ｒである。
Ｐｇc （およびＰｇc' など）は、カルボン酸の保護基であり、代表的にはアルコキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、フルオレニルメチルオキシ、容易に脱離可能なアミドを形成するアミン類または固相支持体への適切な開裂可能連結基、またはそのような支持体自体、あるいは水酸基、−ＯＲ、−ＮＨＲまたは以下に記載の模倣構造体系の残りのＣ末端部分などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
ＲN は、模倣構造体のアミノ末端部分、すなわち−Ｎ（ＺI ）ＰｇN である。  ＺI は通常、水素、またはメチル（位置（ｉ）のＮ−メチルアミノ酸残基を模倣するため）、あるいはＲ1 に連結した環状アミノ酸側鎖基の一部（例えば、位置（ｉ）のプロリン残基を模倣するため）である。
【００３０】
ＰｇN （およびＰｇN ' ）はアミンの保護基であり、代表的には、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、トリチル、あるいは固相支持体への適切な開裂可能連結基、あるいはそのような支持体自体、あるいは水素またはＲもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒはアミノ酸側鎖基である）、あるいは以下に記載するような模倣構造体系の残りのＮ末端部分の一部もしくは全体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
Ｍ’、Ｍ”は通常は水素であり、あるいは１以上がＣ1〜Ｃ4アルキル（好ましくはメチル）、塩素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ（好ましくはメトキシ）であることができる。
【００３２】
Ｑ1 ＝Ｒ1 およびＱ2 ＝Ｚであるか、あるいはＱ1 からＱ2 への環化があり、本発明の好ましい実施態様では、Ｑ1 Ｑ2 ＝ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。Ｑ1 Ｑ2 はまた、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）−であってもよい。
【００３３】
Ｑ5 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ4 アルキル、塩素またはＣ1〜Ｃ4 アルコキシであり、Ｑ3 ＝Ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ）Ｙ−、または−Ｃ（Ｏ）ＥＮＨＣＨ（Ｒ）Ｙ−であるか、あるいはＱ3 ＝−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ5 ）ＣＨ（Ｒ）Ｙ−である場合には、Ｑ5 はＱ3 における窒素原子へのＱ4 基からの共有結合である（二環系を形成する環化）。
【００３４】
ＹはＣ（Ｏ）およびＣＨ2 からなる群から選択され、Ｑ4 は、ＣＨＭI 、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（Ｑ5 ）ＣＨ2 およびＣＨ（Ｑ5 ）Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される。ただし、（ｉ）Ｑ4 ＝ＣＨ（ＭI ）の場合、ＹはＣ（Ｏ）であり、（ｉｉ）Ｑ4 ＝Ｃ（Ｏ）の場合、ＹはＣＨ2 であり、（ｉｉｉ）Ｑ4 ＝ＣＨ（Ｑ5 ）ＣＨ2 の場合、ＹはＣ（Ｏ）であり、（ｉｖ）Ｑ4 ＝ＣＨ（Ｑ5 ）Ｃ（Ｏ）の場合、ＹはＣＨ2 である。
【００３５】
Ｅ＝−（ＡＡ）n −であり［ｎは１、２、３、４・・・である（ｎ＝１〜約３００であるが、より代表的にはｎは１〜３０である］、ＡＡはアミノ酸残基である（例：アラニンの場合、ＡＡ＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）−）。従ってＥは、模倣構造体系の残りの部分によって環に連結しているｎ個のアミノ酸から成るループである。そのループには、模倣構造体系に好ましい特性、例えば結合親和性の向上または検出、同定もしくは精製の容易さなどを与える非αアミノ酸類、α−ジアルキルアミノ酸類または他のアミノ酸をも含み得るものである。そのような大きいループで使用される場合に本発明は、アレニウスらの報告（Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７）、さらには米国５８０７９７９号（Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．）にも記載のように、共有結合水素結合模倣構造体として機能する（本発明の別の態様）。本発明の好ましい実施態様は、図１および２に示し、表１で定義される構造Ｉ〜ＶＩである。
【００３６】
【表１】
0004801257.tif 000006
【００３７】
表１にＱ基が繰り返し出ているのは、環化を示している。そこで、模倣構造体ＶおよびＶＩは、Ｑ1 とＱ2 の間に環化を有し、模倣構造体ＩＶはＱ3 とＱ5 の間に模倣構造体を有する。これらの表では、Ｑ1 〜Ｑ5 基およびＹは上記で定義した通りであり、他の基は本明細書で定義の通りである。
【００３８】
本発明の化合物は、ペプチドまたはタンパク質鎖に組み込むことができるように、あるいはペプチド模倣構造体の生理活性その他の特性を向上させるのに有用であると考えられる分子または基への共有結合的結合ができるよう設計されている。従って、模倣構造体には代表的には、側鎖官能基とは独立にアミノ末端およびカルボキシ末端を有する。「模倣構造体の残りのＣ（またはＮ）末端部分」という用語は、模倣構造体に共有結合的に結合された任意の基、分子、連結基、支持体、ペプチド、タンパク質、ヌクレオシド、グリコシドまたはそれらの組合せである。代表的にはそのような残りの部分は、ペプチドまたはペプチドと他の模倣構造体の組合せ、あるいは検出もしくは同定を容易にしたり、模倣構造体系の薬力学その他の有用な特徴を改善する化合物であると考えられる。
【００３９】
さらに、Ｒ基（アミノ酸側鎖基）は、固相支持体または固相支持体への連結基への結合箇所として、あるいは模倣構造体の残りのＣまたはＮ末端部分について前述した、模倣構造体の生理活性その他の特性向上に有用であると考えられる分子に関して、共有結合的結合箇所として役立ち得る。
【００４０】
「開裂可能連結基」および「固相支持体」という用語は、国際公開第ＷＯ９７／１５５７号に定義の通りである。
一般構造ＸおよびＩ〜ＶＩならびに図および図式での他の構造における、キラル中心にある結合の一つでの波線の使用は、その中心が（Ｒ）または（Ｓ）配置であるか、あるいは何らかの割合での（Ｒ）および（Ｓ）配置の混合であることができることを示している。例えばより有効なスクリーニングを目的として（混合物を使用することで）または合成上の便宜上、ジアステレオマー混合物を提供することを意図する場合を除き、ほとんどの状況で、立体配置の混合物を回避することが好ましい。本発明の化合物におけるアミノ酸側鎖位置での（例：Ｒ1 〜Ｒ4 での）キラリティーは、キラル原料（ＬまたはＤアミノ酸）の使用およびラセミ化を引き起こす合成条件の回避によって制御される。模倣構造体合成で形成されるキラル中心の配置はいくつかの要素によって決まるものであり、物理的手段によって分離できる可能性があるいくつかの場合には制御することができるが、他の場合には、ジアステレオマー混合物が得られる。本発明の非常に大きい利点は、模倣構造体におけるキラル中心で可能なキラル制御レベルが高くなっているという点である。
【００４１】
模倣構造体の好ましい実施態様の例
γターン模倣構造体Ｉ（ｉ）ａ、Ｉ（ｉｉ）ａ（Ｍ、Ｍ’、Ｍ”、ＺおよびＺ’ ＝水素）。
【００４２】
【化５３】
0004801257.tif 000007
【００４３】
βターン模倣構造体ＩＩ（ｉ）ａ、ＩＩ（ｉｉｉ）ａ（Ｍ、Ｍ’、Ｍ”およびＺ’＝水素、Ｚ＝メチル）。
【００４４】
【化５４】
0004801257.tif 000008
【００４５】
β湾曲模倣構造体ＩＩＩ（ｉ）ａ、ＩＩＩ（ｉｉｉ）ａ（Ｍ、Ｍ’、Ｍ”およびＺ’＝水素、Ｚ＝メチル）。
【００４６】
【化５５】
0004801257.tif 000009
【００４７】
二環式βターン模倣構造体ＩＶ（ｉ）ａ、ＩＶ（ｉｉ）ａ（Ｍ、Ｍ’、Ｍ”、ＺおよびＺ’＝水素）。
【００４８】
【化５６】
0004801257.tif 000010
【００４９】
二環式βターン模倣構造体Ｖ（ｉ）ａ、ＶＩ（ｉ）ａ、Ｖ（ｉｉ）ａ、ＶＩ（ｉｉ）ａ、（Ｍ、Ｍ’およびＭ”＝水素）。
【００５０】
【化５７】
0004801257.tif 000011
【００５１】
本明細書に記載のすべての模倣構造体の合成は最初に、図式１に示したように、共通中間体形成のための同じ一般合成手順、すなわちアリル金属試薬Ｒｇ１（好ましくはアリルボラン類）とイミン類３との反応によって新規なアリルジアミン類４を得る手順で進めることができる。図式１の他の化合物（すなわち、５〜８）はいずれも、図式１および以下の説明に記載の方法に従って、アリルジアミン類４から誘導することができる。本発明の範囲内であるイミン類３のアリル化反応は、その温和さおよび選択性において優れており、それによって、広範囲の官能基を分子の残りの部分に存在させることができる。これはペプチド模倣構造体合成において非常に重要な参酌事項である。アリルボラン類とイミン類３との反応の別の重要な特徴は、Ｒ1 およびＲ2 がいずれも水素ではない立体障害のある一般的な場合（すなわち、グリシンを含まないジペプチドのすべての模倣構造体の場合）に、良好な収率（例：単離収率＞５０％）でその反応が進行することである。図式１および後述のすべての図式には、ＲN ＝ＮＨＰｇN およびＲC ＝Ｃ（Ｏ）ＰｇC （図１および２）の好ましい場合を示してあり、一般的な場合に同様の方法が適用される。
【００５２】
図式１に関して、イミン類３の製造は、アミノ酸アルデヒド（化合物１）とアミン（２ａ〜ｄ）との縮合によって完了する。アルデヒド類１は、相当するＮ−保護アミノアルコールからの酸化的手順、あるいはＮ−保護アミノ酸誘導体の還元（Ｆｅｈｒｅｎｔｚ  ａｎｄ  Ｃａｓｔｒｏ，１９８３）によって製造することができ、各種方途について総説が出されている（Ｊｕｒｃｚａｋ  ａｎｄ  Ｇｏｌｅｂｉｏｗｓｋｉ，１９８９）（Ｇｏｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．６７，６９も参照）。アミン類２ａはアミノ酸エステル類（または他の酸保護アミノ酸誘導体）であり、それは市販されているか、あるいはアミノ酸から標準的手順によって合成することができる）。アミン類２ｂ〜２ｄは、アミン２ａおよびアミノ酸アルデヒド１の還元的アミノ化によって製造される。
【００５３】
【化５８】
0004801257.tif 000012
【００５４】
アミン類２ｄは、ペプチド合成の標準的方法である繰り返しカップリング／脱保護段階（２ｂから２ｃへの変換のように）によって製造される。
アルデヒドによるアミンのアルキル化のための還元的アミノ化法は、当業界で公知である（例えば、Ｓａｓａｋｉ  ａｎｄ  Ｃｏｙ，１９８７，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ８  １１９参照）、好ましい試薬は水素化シアノホウ素ナトリウム（Ｂｏｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９７１；Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ａｎｄ  Ｎａｔａｌｅ，１９７９；Ｇｒｉｂｂｌｅ  ａｎｄ  Ｎｕｔａｔｉｓ，１９８５）またはより好ましくはジクロロエタン中の水素化ホウ素トリアセトキシ（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）である。
【００５５】
アミド結合の形成方法（カップリング）は、当業界で公知である。比較的立体障害の大きいアミンのカップリングでは、例えば１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールに基づいたもの（Ｅｈｒｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３；Ｃａｒｐｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）などのある種の試薬の使用、あるいはアミノ酸フッ化物（Ｃａｒｐｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０；Ｗｅｎｓｃｈｕｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）の使用が有効である。
【００５６】
ペプチド類およびペプチド模倣構造体の合成における保護ストラテジーは当業界で公知であり、例えば、ソマスタチン模倣構造体の合成においては、ヒルシュマンおよびその共同研究者が５次元直交ストラテジーを用いている（Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。保護／脱保護に関するより一般的な参考文献は、グリーンおよびワッツの研究論文である（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，１９９１）。
【００５７】
本明細書に記載の合成例では、液相化学を用いる。類似の固相法または固相法と液相法との組合せによって模倣構造体を合成することもできるか、あるいは標準的な保護アミノ酸誘導体と同じ方法で、通常の固相ペプチド合成に模倣構造体を組み込むことができる。フリュヒテルおよびユングによる総説（Ｆｒｕｃｈｔｅｌ  ａｎｄ  Ｊｕｎｇ，１９９６）には、固相有機合成における最新技術が詳細に記載されている（１９９６年）。
【００５８】
本発明の模倣構造体は、その一般的合成方法のために、組合せ化学法（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｏｒｙ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ、より具体的には、組合せ有機合成）ならびにある種の関連する同定法およびスクリーニング法の利用に適していることは、当業者には明らかであろう。薬剤発見への組合せ法および関連技術の利用は当業界では公知であり、総説が出されている。例えば、ギャロップらおよびゴードンらによる論文ならびにそれらの論文中の参考文献（引用によってこれらは本明細書に含まれるものとする）を参照する（Ｇａｌｌｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４；Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。さらに、小分子ライブラリーの合成および利用に関するトンプソンおよびエルマンによる総説ならびにそれにおける参考文献（これらは引用によって本明細書に含まれるものとする）を参照することができる（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｅｌｌｍａｎ，１９９６）。
【００５９】
イミン類３は、例えばＣＨ2 Ｃｌ2 またはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中、水を除去しながらアミンとアルデヒドを混合すると、室温で急速に生成する。水は乾燥剤（例：脱水ＭｇＳＯ4 ）によって除去し、その乾燥剤は後に濾去する。次に、得られたイミンをアリル金属試薬（Ｒｇ１）と反応させて、後処理後に化合物４を得る（図式１）。
【００６０】
試薬Ｒｇ１に関しては、アリルマグネシウムブロマイドなどの標準的なアリル有機金属は、３にやはり存在するカルボン酸誘導基（エステル、アミド）と比較してイミン官能基に対する選択性がないことから、イミン３との反応には適さない。イミン類との選択的反応にはアリル銅試薬およびアリル亜鉛試薬が用いられているが（Ｂｏｃｏｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｂａｓｉｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）、イミン３の場合、これらの試薬は、α−イミンキラル中心でかなりのラセミ化を起こし、かなりの程度でイミンに存在するエステルを攻撃する。所望の目的物４の中には、多くのアリル金属試薬を３と反応させることで製造できるものがあるが、反応生成物には、４種類のジアステレオマーの混合物とさらにはカルボン酸誘導基（特にエステル）での反応による副生成物が含まれるのが普通である。これらの結果とは対照的に、Ｂ−アリル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（アリル−９−ＢＢＮ）、Ｒｇ１ａなどのアリルボラン化合物とイミン３の反応は、非常に良好な結果と妥当なジアステレオマー選択性（粗アルデヒドに基づいた単離収率＞５０％であり、Ｒ1 がＨでない場合には約８０：２０のジアステレオマー選択性である）を与える。
【００６１】
【化５９】
0004801257.tif 000013
【００６２】
Ｂ−アリル−ジイソピノカンフェイルボラン（アリル−ＤＩＰ、Ｒｇ１ｂおよびＲｇ１ｃ）あるいはジイソカラニルボラン類Ｒｇ１ｄ〜ｅなどの適切なキラルアルキル基を有するアリルトリアルキルボラン化合物を用いることで、良好な収率および純度で主生成物のみ（１種類のジアステレオマー、＞９９：１）を得ることが可能である。天然（Ｓ）配置アミノ酸由来のアルデヒドを用いた場合には、新たな立体中心での配置は（Ｒ）であると決定され、調べたすべての場合で、キラルホウ素配位子の効果や他のアミノ酸キラリティの効果より、α−アルデヒドキラル中心によって行われる立体制御が支配的であった。（＋）ＤＩＰ試薬Ｒｇ１ｂは、Ｒｇ１ｃ（（−）ＤＩＰから）より、天然（Ｓ）配置アルデヒド由来のイミンに関して高いジアステレオマー選択性を与えた。アリル化生成物４ａの純度は、エステル保護基ＰｇC を除去して、所望の純度まで再結晶でき、次に保護することができる結晶アミノ酸を得ることで高めることもできる。
【００６３】
【化６０】
0004801257.tif 000014
【００６４】
クロチル（Ｒｇ１ｆ、Ｒｇ１ｈ〜ｉ）、メタリル（Ｒｇ１ｇ）または他の置換アリル誘導体を使用することで、置換模倣構造体（Ｍ、Ｍ’およびＭ”のうちの１以上が水素でない模倣構造体）が架橋されて、立体制御がさらに行いやすくなる。反応性の比較的低いボロン酸アリルであるアリルジメトキシボロン（Ｒｇ１ｊ）が、アリルトリアルキルボラン化合物と比較して、不十分な結果を与えることが認められた（Ｃα（ｉ）でのかなりのエピマー化）。文献には多くのボロン酸アリルおよび関連試薬（例：Ｒｇ１ｋ〜ｍ）が記載されており、その中には、３から４への変換に関して、アリルジメトキシボロンより効果的であると考えられるものもある。アリル金属を用いる選択的反応については、ヤマモトらによる総説が出されており、その総説の表ＩＶおよびＶ（２２２４〜２２３０頁）には、非常に多様なアリルホウ素試薬が挙げてある（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ａｎｄ  Ａｓａｏ，１９９３）。アリル−９−ＢＢＮおよび他のアリルトリアルキルボラン類の製造については、ブラウンらの報告に記載されている（Ｋｒａｍｅｒ  ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ，１９７７
；Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｊａｄｈａｖ，１９８３；Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｊａｄｈａｖ，１９８４；Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｂｈａｔ，１９８６；Ｂｒｏｗｎ，Ｒａｎｄａｄ  ｅｔ
ａｌ．，１９９０）。アリルトリアルキルボラン類は、相当するＢ−クロロまたはＢ−メトキシ誘導体とアリルマグネシウムブロマイドとの反応（−７８℃、ジエチルエーテル）によって製造することもでき、イミンとｉｎ  ｓｉｔｕで反応する（Ｙａｍａｍｏｔｏ
ａｎｄ   Ａｓａｏ，１９９３）。２個の非グリシン誘導体（すなわち、Ｒ1およびＲ2がＨではない）から形成されるイミン類３は、イミン窒素周囲でかなり立体障害されており、嵩高いホウ素配位子（ジイソピノカンフェニルなど）を用いると反応収率が低下し得る。高い収率および選択性を得るには、２，５−ジメチルボラシクロペンタンに基づくものなどの比較的小さいキラルＢ−アリル化合物が好ましい（例：Ｒｇ１ｎ、図３）。
【００６５】
化合物４および５の保護および脱保護に関して、ホルムアルデヒド溶液を４に加えることで、イミダゾリジン化合物５が急速に形成される。アリル化の主生成物４における相対的立体配置は、４，５−シス置換イミダゾリン５である。この保護ストラテジーは、これら化合物をさらに反応させる上で重要である。保護基は、酸の水溶液（例：メタノール性酢酸水溶液）で処理することで除去される。
【００６６】
【化６１】
0004801257.tif 000015
【００６７】
同様の保護系には、ナップらのジベンジルトリアゾン基があり（Ｋｎａｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）、その論文には他の脱保護条件が記載されており、その内容は引用によって本明細書に含まれるものとする。別の脱保護法には、イミダゾリジン系のアミンＮ−メチル基への水素化を行うものがあり（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ2 、Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、４８時間）、その変換を用いて、Ｚ＝Ｍｅの模倣構造体を得ることができる。
【００６８】
アルケン５の酸化に関しては、アルケン５の酸化的開裂によって直接、例えばＲｕＣｌ3 ／ＮａＩＯ4 によって酸６を合成することができる。アルデヒド／ケトン８は、オゾン化によって５から直接合成することができるが（酸化方法については例えば、ハドリキー（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ）による研究論文およびその研究論文中の参考文献を参照する）、その方法の選択性は不十分であり、過剰に酸化が進行して、他の副生成物が生成する。好ましいのは、ジヒドロキシル化（ＯｓＯ4 、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（ＮＭＯ）、ｔＢｕＯＨ／水）（ＶａｎＲｈｅｅｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９７６；Ｒａｙ  ａｎｄ  Ｍａｔｔｅｓｏｎ，１９８０）による７の形成と、それに続く酸化的開裂（ベンゼン中でのＰｂ（ＯＡｃ）4 またはＴＨＦ中でのＨ5 ＩＯ6 ）（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，１９９０）という２段階法である。酸化反応の生成物を調べたところ、（Ｐｂ（ＯＡｃ）4 を用いた開裂によって、原料のようにシスではなく、トランスの４，５−置換基を有する異性化生成物が得られるという驚くべき発見があった。脱水ＴＨＦ中でのＨ5 ＩＯ6 によるジオールの酸化によって、アルデヒド生成物８において４，５−シス配置が保持されることも発見された。触媒の酸（例：ＣＨＣｌ3 中のＨＣｌ）で処理することで、得られたシスアルデヒドをトランス体に異性化することもできる。
【００６９】
【化６２】
0004801257.tif 000016
【００７０】
これらの重要な発見によって、アルデヒド８および酸６の８種類の可能なジアステレオマーすべてを選択的に得ることが可能となり、従って、本発明に記載のすべての模倣構造体系におけるキラリティの大半を制御することができる。
【００７１】
アルデヒド８から酸６への酸化に関しては、例えば重クロム酸ピリジニウム（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，１９９０）などの多くの酸化試薬によって、その変換を行うことができる。グリコール７は、例えばＲｕＣｌ3   ／ＮａＩＯ4 によって、直接酸化して酸とすることもできる。酸６のアルデヒド８への還元に関しては、上記の保護α−アミノアルデヒドの形成に用いたものと同じ一般法によって、カルボン酸６をアルデヒドに変換することができる（Ｊｕｒｃｚａｋ  ａｎｄ  Ｇｏｌｅｂｉｏｗｓｋｉ，１９８９）。ボランを使用することで、カルボン酸エステル存在下に、カルボン酸を選択的に還元してアルコールとし（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，１９７９）、それを次に、前述の方法に従って酸化してアルデヒドとすることができる（Ｊｕｒｃｚａｋ  ａｎｄ  Ｇｏｌｅｂｉｏｗｓｋｉ，１９８９）。
【００７２】
図式２に関して、前述の方法に従って、アルデヒド／ケトン８についてアミノエステル９による還元的アミノ化を行う。好ましい方法は、ジクロロエタンに溶解させたＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （室温）である。驚くべきことに、４，５−シスイミダゾリジンアルデヒド類８の還元的アミノ化によって、４，５−トランスアミン類１０が形成されることが発見された（約９：１トランス：シス）。還元的アミノ化反応がわずか数分間で完結することから、この異性化反応は急速である（アルデヒド８の場合よりかなり速い）。さらに、酸を厳しく排除しながらのアルデヒド８とアミン９との間のイミンの前形成（ＭｅＯＨ中、室温で２〜４時間）と、それに続く水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって異性化反応を防止することで、シスアルデヒドからシスアミン１０を得ることができることも発見された。この発見により、４，５−シスアルデヒド８を原料として、アミン１０の４，５−シスジアステレオマーまたは４，５−トランス（シスとの比が９：１）ジアステレオマーを選択的に合成することができる。
【００７３】
【化６３】
0004801257.tif 000017
【００７４】
理解しておくべき重要な点として、上記の方法によって、化合物８および６の１６種類の相対的および絶対的ジアステレオマーすべて、ならびに化合物１０の３２種類のジアステレオマーすべての選択的合成が可能となる。これらジアステレオマーを選択的に合成する能力は、本発明のかなり重要な利点である。
【００７５】
図式３に関しては、１０の脱保護は、前述のような全体的な保護ストラテジーと一致する標準的方法によって行う。１１から１２への環化を行うには、多くのカップリング試薬が好適であり、代表的条件としては、ＴＨＦ、ＢＯＰもしくはＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ、ＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）2 （ＤＩＥＡ）である。次に、イミダゾリジン基について、Ｚ＝Ｍｅの場合には水素化（ＭｅＯＨ、Ｈ2 −Ｐｄ／Ｃ）によって、Ｚ＝Ｈの場合には加水分解（Ｈ+ 、Ｈ2 Ｏ）によって脱保護を行う（前述のように）（他のＺ基は、脱保護２級アミンのアシル化またはアルキル化によって導入することができる）。
【００７６】
図式４に関しては、脱保護ならびに６ｂから１３、１４およびＩ（ｉｉ）への環化−標準的な脱保護およびカップリング（環化）法を用いる。他の変換は前述の通りである。
【００７７】
図式５に関しては、前述のように、比較的立体障害の大きい（通常は２級）アミンへのカップリング反応では、カルピノらの報告に記載のような（Ｃａｒｐｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０；Ｗｅｎｓｃｈｕｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）酸フッ化物１５などの特殊なカップリング条件を用いる必要がある場合が多い。保護基ＰｇN ' およびＰｇC ' （１６において）は代表的には、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびベンジルエステルであり、水素化によって同時に脱保護し（０．１Ｍ  ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液、Ｈ2 −Ｐｄ／Ｃ）、ＴＨＦまたはＤＭＦ中でＢＯＰカップリング試薬を用いて環化させ、次に前述の方法に従った水素化によって、イミダゾリジンをＮ−Ｍｅに変換する（脱保護）。
【００７８】
図式６に関しては、前述のような標準的な脱保護／カップリング条件である。
図式７に関しては、Ｒ4 がα−分岐アミノ酸側鎖（バリンなど）である場合、６ａおよび２０のカップリングには、前述のように、嵩高い側鎖基が存在する場合に立体障害カップリングに好適なＨＡＴＵその他の系を使用する必要がある。２１から１９への変換における条件および保護基は、１６の図式５のＩＩ（ｉ）への変換の場合と同様である。
【００７９】
図式８に関しては、アルケンのハイドロボレーションは当業界で公知である（例えば、ブラウンによる著作を参照（Ｂｒｏｗｎ，１９７５；Ｐｅｌｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８））。得られたアルキルボランを酸化してアルコールを得ることができる（アルカリ性過酸化水素を用いて、あるいは好ましい実施態様では、トリメチルアミンオキサイドその他のアミンオキサイドを用いてホウ酸エステルを形成し、次の段階でエステル変換によってアルコールを遊離させる）（Ｓｏｄｅｒｑｕｉｓｔ  ａｎｄ  Ｎａｊａｆｉ，１９８６）。別法として、酸性重クロム酸塩または好ましい実施態様では、重クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）でボランを処理することで、アルデヒドを得る（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６）。そうして形成されたアルデヒドを、前述の方法によって還元的にアミノ化して、アミン９とすることができる。
【００８０】
図式９〜１１に関しては、前述の標準的な合成法である。
β湾曲模倣構造体（ｎ＝１、ＩＩＩ（ｉ〜ｉｖ））および比較的高いループ模倣構造体（ｎ＞１）の合成方法は、相当するβターン模倣構造体ＩＩ（ｉ〜ｉｖ）の合成方法に従う。適切な保護基を選択して、ＩＩＩ（ｉ）模倣構造体の合成について図式１１に示したように、環化に先だって、追加の残基を系に付加することができる。
【００８１】
図式１２に関しては、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル（ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）試薬）（Ｃａｒｌｏｃｋ  ａｎｄ  Ｍａｃｋ，１９７８；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｂａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３）またはＴｓＣｌ／ＮａＯＨ／ＰｈＣＨ2 ＮＥｔ3 + Ｃｌ-（Ｓｚｅｊａ，１９８５）などの多くの試薬を用いて、１，２−ジオール７からエポキシド２９への変換（脱水）を行うことができる。エタノール溶液またはＤＭＳＯ溶液中で加温することで、エポキシド２９によるアミン９のアルキル化を行って、アミノアルコール３０を得る。次に、グリフィスおよびレイの方法（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  ａｎｄ  Ｌｅｙ，１９９０）によって、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドのＣＨ2 Ｃｌ2 ／アセトニトリル溶液とともにＴＲＡＰ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）を使用することで、アルコールを酸化してケトン３２とすることができる。代表的にはＰｇN ' ＝ＣｂｚおよびＰｇC ' ＝Ｏ−ベンジルである３２については、接触水素化条件（ＥｔＯＨ、Ｈ2 −Ｐｄ／Ｃ）を用いることで、両方の保護基を脱離させると、遊離アミンのケトンへの分子内還元的アミノ化が起こり、３３が得られる。ＢＯＰ試薬（または他の好適な条件）を用いるカップリングとそれに続く前述のようなイミダゾリジン基の脱保護によって、二環式模倣構造体ＩＶ（ｉ）が得られる。温和な酸化試薬を用いて別途合成を行って、グリコールをカルボニル化合物に変換し、次に還元的アミノ化を行うことができる（Ｆｒｉｇｅｒｉｏ  ａｎｄ  Ｓａｎｇｏｓｔｉｎｏ，１９９４）。
【００８２】
図式１３に関しては、ＩＢＸなどのある種の温和な試薬（Ｆｒｉｇｅｒｉｏ  ａｎｄ  Ｓａｎｇｏｓｔｉｎｏ，１９９４）を使用することで、炭素−炭素結合の開裂を起こすことなく、１，２ジオールを酸化することができる。分子内還元的アミノ化によって３５ｃから３６への変換を進行させるか、あるいは別法として、図示しているように、３５ａを還元的にアミノ化して２ｂとすることができる。還元的アミノ化、カップリングおよび脱保護は、前述の方法に従って行う。
【００８３】
二環式βターン模倣構造体系ＶおよびＶＩの合成は、Ｒ1 側鎖基がアスパラギン酸（Ｖ）またはグルタミン酸（ＶＩ）誘導体に由来する相当するγターン模倣構造体系Ｉから行う。
【００８４】
【化６４】
0004801257.tif 000018
【００８５】
模倣構造体ＶおよびＶＩの合成は、アルデヒド成分１（図式１）を１ｄまたは１ｅ（図式１４）の形のものとし、Ｒ基およびＰｇ基を上記で定義した通りとして、図式１に記載の方法に従って進行させる。この合成は、γターン模倣構造体系Ｉの合成に従い、図式１５に示した方法によって完了させる。
【００８６】
アルキル化アスパラギン酸誘導体およびグルタミン酸誘導体１ｄおよび１ｅの製造に関しては、当業界で公知の多くの方法によって、アルキル化誘導体３９〜４２を製造することができる。選択する方法を図式１６および１７にまとめてある。ラポポートおよびその共同研究者は、Ｎ−フェニルフルオレニル保護アスパラギン酸誘導体およびＮ−フェニルフルオレニルグルタミン酸誘導体の選択的アルキル化方法を開発している（Ｋｏｓｋｉｎｅｎ  ａｎｄ  Ｒａｐｏｐｏｒｔ，１９８９；Ｗｏｌｆ  ａｎｄ  Ｒａｐｏｐｏｒｔ，１９８９）。サルジナらの総説およびそれに含まれる参考文献には、アルキル化アスパラギン酸誘導体およびアルキル化グルタミン酸誘導体の合成方法がいくつか記載されている（これらは引用によって本明細書に含まれるものとする）（Ｓａｒｄｉｎａ  ａｎｄ  Ｒａｐｏｐｏｒｔ，１９９６）。アルデヒド１の製造に関して前述した方法によって、誘導体３９〜４２をアルデヒド１ｄおよび１ｅに変換する。
【００８７】
標準的な化学的方法、特にアルント−アイステルト（Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ）ホモロゲーション反応（Ｍｅｉｅｒ  ａｎｄ  Ｚｅｌｌｅｒ，１９７５）およびカルボン酸からアルデヒドへの還元（Ｊｕｒｃｚａｋ  ａｎｄ  Ｇｏｌｅｂｉｏｗｓｋｉ，１９８９）、さらにはアミド−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅからのケトン−Ｃ（Ｏ）Ｒの合成（Ｎａｈｍ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｒｅｂ，１９８１）を用いることで、アスパラギン酸およびグルタミン酸、またはそれらのアルキル化誘導体を修飾するか、あるいはホモグルタミン酸などの合成アミノ酸の同様な誘導体を使用することで、−Ｑ1 Ｑ2 −（一般構造Ｘで）が環系の一部を形成している本発明の他の化合物を合成することができる。−Ｑ1 Ｑ2 −は、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−（側鎖アルキル化ホモグルタミン酸から）、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 −（γ−カルボキシレートの還元と還元的アミノ化によって、アスパラギン酸から）、−ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 −（δ−カルボキシレートの還元と還元的アミノ化によって、グルタミン酸から）、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 −（ホモグルタミン酸から同様に）、−ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）−（還元的アミノ化によってアスパラギン酸側鎖ケトン−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）Ｒから）、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）−（還元的アミノ化によってグルタミン酸側鎖ケトンＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）Ｒから）、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）−（アルキル化後側鎖ホモロゲーションしたアスパラギン酸）、−ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）−（アルキル化後側鎖ホモロゲーションしたグルタミン酸）、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 ＣＨ2 −（還元アルキル化後側鎖ホモロゲーションしたアスパラギン酸またはグルタミン酸の還元的アミノ化から）である。
【００８８】
図式１８に関しては、図式１８に示したように、Ｒ1が水素であり、Ｍ、Ｍ’およびＭ”も水素である場合には、中間体化合物１０（または相当物）合成の別途手順を用いることができる。化合物４９はある種のＮ保護基を有して市販されているか、あるいはＮ−保護グリシンをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせることで製造することができる。ラポポートらの一般法と同様にしてビニルマグネシウムブロマイドと反応させることで（Ｃｕｐｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５；Ｂｏｕｔｉｎ  ａｎｄ  Ｒａｐｏｐｏｒｔ，１９８６）、α，β−不飽和ケトン５０が生成する。アミノ酸エステル９の共役付加（０℃、ＴＨＦ）によってアミノケトン５１が生成し、それを標準的な手順によってＮ保護することでケトン５２を形成し、その後にアブデル−マギド（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）らの報告に記載の条件下でのアミノ酸エステル９の還元的アミノ化を行って（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ジクロロエタン）、５４を形成することができる。脱保護を行って５５とし、カップリングを行うことで、図式に示したγターン模倣構造体Ｉ（ｉ）ａ（Ｒ1＝Ｈ）が得られる。別法として、アミノケトン５１をアミノ酸フッ化物１５でアシル化することで化合物５３を得て、それを脱保護し、温和な酸条件下での水素化（Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ、０．１Ｍ  ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液）によって環化（還元的アミノ化）することができる。この還元的アミノ化−環化はジアステレオマー選択的であり、模倣構造体Ｉ（ｉ）ａの１種類のジアステレオマーのみが５３から形成され、その新たな立体中心での立体配置はＲ2立体中心によって制御された。それとは対照的に、還元的アミノ化によるアミン５４の形成は相対的に低い選択性（約３：１）で進行し、Ｒ2が（Ｓ）の場合には、主ジアステレオマーは（Ｒ）配置を有する。これらの発見から、ターン模倣構造体合成における立体制御の機会がさらに得られる。図式１８に示したように、化合物１０（Ｒ1＝Ｈ）合成の別法は、化合物５４の脱保護とＴＨＦ中でのホルマリンとの反応である。
【００８９】
合成実施例
実施例（Ａ）：一般的手順によるγターン模倣構造体Ｉ（ｉ）の合成
エンケファリン類で認められる配列ＨＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅに対する模倣構造体を、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙトリペプチドに基づいたγターン模倣構造体を用いて合成した。同様の模倣構造体では、オピエート受容体で活性が示されている（Ｈｕｆｆｍａｎ，Ｃａｌｌａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８；Ｈｕｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９）。
【００９０】
その合成を以下の図式にまとめてある。
【００９１】
【化６５】
0004801257.tif 000019
【００９２】
５６の製造
室温でＨＢＴＵ試薬（１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を用いて、ＤＭＦ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （１：５）中、１当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とのカップリングによって、市販のＢｏｃ−チロシン（ＯＢｎ）ＯＨからアミド５６を合成した。ＣＨ2 Ｃｌ2 を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテルとＮａＨＣＯ3 水溶液との間で分配した。水層を分液し、次にエーテル相を１Ｎ  ＨＣｌ（２回）、ＮａＨＣＯ3 水溶液、ブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去によって、収率＞９０％で白色結晶固体として生成物アミド５６を得た。酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーまたはエーテルからの再結晶によってさらに精製を行った。
【００９３】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3   ）：δ７．４６−７．２８，５Ｈ，ｍ，ＯＢｎ；７．０８，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；６．９０，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｔｙｒ  Ａｒ；５．１５，ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ；５．０４，２Ｈ，ｓ，）ＯＣＨ2 Ｐｈ；４．９１，１Ｈ，ｂｍ，Ｐｈｅα；３．６５，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3   ；３．１６，３Ｈ，ｂｓ，ＮＣＨ3 ；３．００，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１３．５Ｈｚ，Ｐｈｅβ；２．８３，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ，Ｐｈｅβ；１．４０，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１７２．３；１５７．６，ＴｙｒＡｒ−Ｏ；１５５．１，カーバメート；１３７．０，イプソ；１３０．４；１２８．８；１２８．５；１２７．８；１２７．４；１１４．７；７９．５，ｔＢｏｃ；６９．８９，ＯＣＨ2 Ｐｈ；６１．４３，Ｔｙｒα；５１．５５，ＯＣＨ3 ；３７．８９，ＮＣＨ3 ；３２．００，Ｔｙｒβ；２８．２６，Ｂｏｃ。
【００９４】
５７の製造
以下に記載のように、フェーレンツおよびカストロ（Ｆｅｈｒｅｎｔｚ  ａｎｄ  Ｃａｓｔｒｏ，１９８３）の方法によってアルデヒド５７を製造した。アミド５６（４．２ｇ）の脱水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却して撹拌しながら、それに水素化リチウムアルミニウム０．５１ｇを加えた。１０分後、ＮａＨＳＯ4 （１．５ｇ）の水溶液（水３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を追加のエーテルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。揮発分を減圧下に除去して、ロウ状固体を得た。それを冷エーテル／ヘキサンから再結晶して、５７（２．６ｇ、７２％）を白色固体として得た。
【００９５】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ９．６２，１Ｈ，ｓ，アルデヒド；７．５０−７．２５，５Ｈ，ｍ，Ａｒ（ＯＢｎ）；７．１０，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａｒ（Ｔｙｒ）；６．９３，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａｒ（Ｔｙｒ）；５．１０，１Ｈ，ｂ，ＮＨ；５．０５，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；４．３９，１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ；Ｔｙｒα；３．０６，２Ｈ，ｄ（ＡＢＸ），Ｊ＝７Ｈｚ，Ｔｙｒβ；１．４４，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１９９．６；１５７．８，ＴｙｒＯＡｒ；１５５．３，カーバメート；１３６．９，イプソ；１３０．３；１２８．５，１２７．９，１２７．４：ＡｒＣＨ；１１５．０，ＡｒＣＨＴｙｒ；８０．０８，ｔＢｏｃ；６９．６９，ＯＣＨ2 Ｐｈ；６０．８２，Ｔｙｒα；３４．５１，Ｔｙｒβ；２８．２２，Ｂｏｃ。
【００９６】
５８の製造
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）中、１当量のグリシンベンジルエステルとアルデヒド５７（１．４ｇ）との反応によって（室温で１時間撹拌）、イミン５８を形成し、生成した水を硫酸マグネシウムで除去し、硫酸マグネシウムは濾去した。
【００９７】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．６８，１Ｈ，ｓ，イミン；７．４９−７．３０，１０Ｈ，Ａｒ；７．１５，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；６．９２，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；５．６７，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＨ；５．２０，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；５．０５，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；４．５１，１Ｈ，ｂｍ，Ｔｙｒα；（４．２６，４．２２），２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，Ｇｌｙα；３．１５，１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．５Ｈｚ，Ｔｙｒｂ；２．９３，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．５Ｈｚ，Ｔｙｒｂ；１．４８，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１６９．３；１６７．４，ＣＨイミン；１５７．５；１５５．１；１３６．９，１３５．３：２個のイプソ；１３０．４，ＣＨＡｒ；１２８．８，Ｔｙｒイプソ；１２８．４４，１２８．３９，１２８．２６，１２８．１９，１２７．７６，１２７．２９，１１４．６５：ＡｒＣＨ；７９．２２，ｔＢｏｃ；６９．８１，ＴｙｒＯＣＨ2 Ｐｈ；６６．６０，ＧｌｙＯＣＨ2 Ｐｈ；６０．４８，Ｔｙｒα；５４．７３，Ｇｌｙα；３７．９７，Ｔｙｒβ；２８．２３，Ｂｏｃ。
【００９８】
５９の製造
乾燥窒素下に脱水ジエチルエーテル中、１当量の（＋）ＤＩＰ−Ｃｌにアリルマグネシウムブロマイドを加えることで、アリルボラン試薬d Ｉｐｃ2 Ｂアリル（Ｒｇ１ｂ）の０．５Ｍ溶液を調製した（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｊａｄｈａｖ，１９８３）。イミン５８のＣＨ2 Ｃｌ2 溶液を乾燥窒素下に撹拌しながら−７８℃まで冷却し、調製しておいたd Ｉｐｃ2 Ｂアリル溶液１当量を加えた。混合物を徐々に昇温させて室温とした（終夜）。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＴＨＦに溶かし、氷酢酸１ｍＬを加えた。混合物を終夜還流し、揮発分を減圧下に除去した。粗生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／石油エーテルに溶かし、沈殿を濾去した。残留油状物について、溶離液を酢酸エチル／石油エーテルとするフラッシュシリカでのクロマトグラフィーを行って、５９（１．３ｇ、５７に基づいた収率６０％）を得た。
【００９９】
ＴＬＣ  １：２  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、Ｒf ＝０．４０；
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．４８−７．３０；１０Ｈ，Ａｒ；７．１３，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；６．９１，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；５．８４，１Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ；５．１７，２Ｈ，ｓ，ＴｙｒＯＣＨ2 Ｐｈ；５．１６，２Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ2 ；５．０５，２Ｈ，ｓ，ＧｌｙＯＣＨ2 Ｐｈ；４．９０，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＨＢｏｃ；３．９５，１Ｈ，ｂｍ，Ｔｙｒα；３．５４，２Ｈ，ｓ，Ｇｌｙα；３．８２，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．４Ｈｚ，Ｔｙｒβ；２．７３，３Ｈ，ｂｅ：ＮＨ（アミン），Ｔｙｒβ，ＣＨ（ホモアリル）；２．２８，２Ｈ，ｍ，アリル；１．３５，９Ｈ，Ｂｏｃ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１７２．１；１５７．３；１５５．６；１３７．１，１３５．４：イプソ；１３４．９，ＣＨビニル；１３０．６，イプソＴｙｒ；１３０．０，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２７．８，１２７．３：ＡｒＣＨ；１１７．８，ＣＨ２ビニル；１１４．７，ＴｙｒＡｒＣＨ；７９．０５，ｔＢｏｃ；６９．９０，ＴｙｒＯＣＨ2 Ｐｈ；６６．５１，ＧｌｙＯＣＨ2 Ｐｈ；５９．３８，Ｔｙｒα；５３．４６，ＣＨ；４９．２８，Ｇｌｙα；３５．４４：重複アリル炭素とＴｙｒβ；２８．２０，Ｂｏｃ；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５４５．１（ＭＨ+ ），Ｃ32Ｈ45Ｎ3 Ｏ5 の計算値５４４。
【０１００】
６０の製造
アミン５９（９３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間（または反応が完結するまで）よく撹拌し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、次にＮａＨＣＯ3 水溶液、水（３回）、ブラインの順で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ4 ）。減圧下に溶媒を除去することで、ほぼ定量的収率の（９５０ｍｇ）の粗生成物６０を得て、それを次の反応に用いたか、あるいは溶離液を１０％から１５％酢酸エチル／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＴＬＣ３３％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、Ｒf ＝０．５６。ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ3 では非常に広く、約２：１の比でアミド回転異性体が存在した。
【０１０１】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．５０−７．２７，１０Ｈ，ｍ' ｓ，Ａｒ；７．０９，２Ｈ，ｍ，Ａｒ；６．９０，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ；５．６４，１Ｈ，ｂｍ，ビニルＣＨ；５．１９，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2 Ｂｎ；約５．１，２Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ2 ；５．０５，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2 Ｂｎ；４．５９，１Ｈ，ｂｍ，環ＮＣＨ2 Ｎ（ａ）；４．１７，１Ｈ，ｂｍ，環ＮＣＨ2 Ｎ（ｂ）；４．０６，１Ｈ，ｂｍ，Ｔｙｒα；３．７０，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｇｌｙα（ａ）；３．４２，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｇｌｙα（ｂ）；３．１６，１Ｈ，ｂｍ，ＴｙｒＣ' Ｈ（環）；２．８４，２Ｈ，ｂｍ，Ｔｙｒβ；２．３１，２Ｈ，ｍ，アリルＣＨ2 ；１．３８，約３Ｈ，ｂｓ，Ｂｏｃ副回転異性体；１．１９，約６Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ主回転異性体。
【０１０２】
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ（カーバメート回転異性体によるピークは括弧内に示し、主回転異性体を最初に示した）１６９．８（エステル）；１５７．２（チロシンＯ−イプソ）；（１５３．１，１５２．８）カーバメート；１３７．２（イプソ）；１３５．４（イプソ）；１３４．２（ＣＨビニル）；１３１．３（イプソ）；１３０．５，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２７．８，１２７．４，１２７．３，１２６．９：ＡｒＣＨ；１１７．５（ビニルＣＨ2 ）；１１４．７（２×ＴｙｒＡｒＣＨ）；７９．５２（Ｂｏｃ３級）；６９．９３（ＣＨ2 ）；６６．９５（ＣＨ2 ）；６６．４６（ＣＨ2 ）；６４．２７（ＣＨ）；（５９．６５，５８．７６）（ＣＨ）；５１．６０（ＣＨ2 ）；３４．３４（ＣＨ2 ）；（３２．２０，３１．９３）（ＣＨ2 ）；（２７．９３，２８．２５）（Ｂｏｃ３×ＣＨ3 ）；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５５７．１（ＭＨ+ ），Ｃ34  Ｈ40Ｎ2 Ｏ5 の計算値５５６；分画（ＯＲ６０）：５０１．１，（−ｔＢｕ）。
【０１０３】
６１の製造
６０（２２０ｍｇ）に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（ＮＭＯ）６０ｍｇ、四酸化オスミウムの２．５重量％ｔ−ブタノール溶液４０ｍｇおよび水０．５ｍＬを加えた。反応が完結するまで（約２４時間）、混合物を室温で撹拌した。１０％ＮａＨＳＯ3 ３ｍＬを加え、溶液を１０分間撹拌し、重炭酸ナトリウムで中和し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に揮発分を除去して、粗ジオールを良好な収率で油状物として得た。それを次の反応に使用することができたか、あるいは必要に応じて、溶離液を酢酸エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５９１．（ＭＨ+ ）、Ｃ34Ｈ42Ｎ2 Ｏ7 の計算値５９０。
【０１０４】
Ｐｂ（ＯＡｃ）4 を用いたジオールの酸化：前記ジオール（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を脱水ベンゼン（４ｍＬ）に溶かし、Ｐｂ（ＯＡｃ）4 （８５ｍｇ、酢酸で湿らせたもの）を加えた。室温で１０分間撹拌後、反応液を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、残留物について、２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。アルデヒド６１の収率は３２％（３０ｍｇ）であった。（収率至適化の努力は行わなかった。例えば、塩基水溶液とＥｔＯＡｃとの間で粗反応混合物を分配して、不溶塩の濾過の際にアミン生成物で失われるものがないようにすることで、収率を向上させることができると考えられる）。ＴＬＣ５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲf ＝０．５１。ＮＭＲ分析（ＮＯＥＳＹ実験）では、４，５−トランス環配置が示された（すなわち、４（Ｓ）異性体）。
【０１０５】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ９．５２，１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，アルデヒド；７．５０−７．２５，１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；６．９２，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；５．１５，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；５．０５，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；４．６５，１Ｈ，ｂｍ，環ＣＨ2 （ｉ）；３．８８，１Ｈ，ｂｍ，Ｔｙｒα；３．８０，１Ｈ，ｂｍ，環ＣＨ2 （ｉｉ）；３．４５，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｇｌｙα；３．４４，１Ｈ，ｍ，環ＣＨ（βアルデヒド）；３．２８，ｂｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｇｌｙα；３．１７，１Ｈ，ｂｍ，Ｔｙｒβ；２．８０，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．５Ｈｚ，Ｔｙｒβ；２．５１，１Ｈ，Ｊ＝６，１７Ｈｚ，αアルデヒド；２．２８，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７，４．５Ｈｚ，αアルデヒド；１．５０，９Ｈ，Ｂｏｃ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），（回転異性体）：δ２００．５；１６９．９；１５７．５；１５３．１；１３６．９；１３５．３；１３０．５，１２９．６，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２７．６，１２７．４，１１５．０：Ａｒ；８０．２１，ｔＢｏｃ；６９．９２，ＯＣＨ2 Ｐｈ；（６７．０８，６６．８６）ｂｒ，ＣＨ2 ；６６．５８，ＯＣＨ2 Ｐｈ；（６２．９３，６２．５６）ｂｒ，ＣＨ；（６１．３５，６０．７２）ｂｒ，ＣＨ；５２．１４，ＣＨ2 ；４６．３６，ＣＨ2 ；（３８．５，３７．２７）ｂｒ，ＣＨ2 ；２８．３８，Ｂｏｃ．
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５５９．１（ＭＨ+ ），Ｃ33Ｈ38Ｎ2 Ｏ6 の計算値５５８。
【０１０６】
６２および６３の製造
アルデヒド６１（３０ｍｇ、５０μｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶かし、グリシンメチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （５０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で撹拌したところ、反応は数分で完結した（＜１５分）。反応液を酢酸エチルで希釈し、次にＮａＨＣＯ3 水溶液、水、ブラインの順で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ4 ）。溶媒を留去して、粗生成物６２を透明油状物として得た。ＴＬＣ１：１ＥｔＯＡｃ：石油エーテルＲf ＝０．１７。質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ６３２．３（Ｍ+ Ｈ+ ），Ｃ32Ｈ45Ｎ3 Ｏ5 の計算値６３１。生成物または終夜放置後の反応混合物の分析から、目的の環化物６３（ＭＨ+ ＝５２４Ｄａ）に相当する質量スペクトルを有する新たな生成物が生成していることが明らかになった。そこで、アミン生成物６２は単離せずに、直接６３に変換した。塩基（ｉ−Ｐｒ2 ＮＥｔ）を加えることで、自然環化を促進させた。溶媒を減圧下で留去した後、生成物について溶離液を２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。ＴＬＣ１：１ＥｔＯＡｃ：石油エーテルＲf ＝０．５１。
【０１０７】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ）：δ７．４７−７．２９，５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；７．１２，２Ｈ，ｍ，Ｔｙｒ；６．９２，２Ｈ，ｍ，Ｔｙｒ；５．０７，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；４．３５，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ；ＡＢq ，υa ＝４．０５，υb ＝４．０２，ＪAB＝１７．４Ｈｚ；３．７０−３．５２，６Ｈ，重複シグナル（３．６５，３Ｈ，ｓ；３．５８，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚを含む）；３．４９−３．３２，２Ｈ，ｂｒｍ' ｓ；３．１５，１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．５Ｈｚ；２．９９，１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．４，１４．９Ｈｚ；２．８０，１Ｈ，ｖｂｒｍ；２．６８，１Ｈ，ｖｂｒｍ；１．６４，１Ｈ，ｍ；１．４６，１０Ｈ，ｓ+ ｍ，Ｂｏｃ共鳴によって多重線が不明瞭；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ），比率約３：２での回転異性体、一部のピークは分裂しており、それは括弧内に示してある：δ１７３．３；１７１．５；１５８．８；１５５．０，ｂｒ；１３８．９；１３２．０；１２９．９；１２９．２；１２９．０；１１６．１；８０．８４；７１．０１；（７０．８７，６９．９９）；（６８．１２，６７．４５）；（６５．４７，６４．８９）；５５．７６；５２．９３；５１．４５；４９．９５；（３９．００，３７．５３）；３１．８７；２８．９７（Ｂｏｃ）；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５２４．３（Ｍ+ Ｈ+ ），Ｃ29Ｈ37Ｎ3 Ｏ6 の計算値５２３。
【０１０８】
化合物６４〜６６の製造
生成物６３をＬｉＯＨ／Ｈ2 Ｏ／ＭｅＯＨで加水分解して酸６４とし（質量スペクトルＭＨ+ ＝５１０）、標準的な手順および後処理を行って、フェネチルアミンとカップリングさせて（ＤＭＦ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＨＢＴＵ／ＤＩＥＡ）６５を得た。６５のイミダゾリジン環を、酢酸−メタノール−水溶液で脱保護して（約１：１：１、数日間にわたって非常に薄い溶液として撹拌してから、凍結乾燥）、粗６６を白色非晶質固体として得た。質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ６０１（Ｍ+ Ｈ+ ），Ｃ35Ｈ44Ｎ4 Ｏ6 の計算値６００。
【０１０９】
実施例（Ｂ）：ジオールの酸化による（４，５）−シスイミダゾリジンアルデヒドの合成
【０１１０】
【化６６】
0004801257.tif 000020
【０１１１】
４，５−シスアルデヒド６８（この場合、４（Ｒ）異性体）の製造では、アルケン６０から製造したジオール６７（前述の方法に従って）（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｈ5 ＩＯ6 （１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（約２０ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で撹拌した。ヨウ素酸の沈殿が急速に生成し、反応は＜５分で完結した。ＴＨＦ溶液をエーテルで希釈し、次に１０％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液、水、ブラインの順で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ4 ）。生成物のアルデヒド６８が高収率および高純度で形成された。酸との接触を最小限として、トランスアルデヒドへの異性化および／または分解を防止しなければならない。例えば、酸除去を行って間もないものでない限り、ＮＭＲ溶媒としてのクロロホルム使用を回避する。収率は６０〜８０％であった。ＴＬＣ５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲf ＝約０．５。
【０１１２】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ）：δ（中等度に広いピーク；Ｂｏｃピークは非対称で非常に広かったが、Ｂｏｃ回転異性体は分割しなかった）９．４８，１Ｈ，ｂｍ，アルデヒド；７．５−７．３，１０Ｈ，ｍ，２個のＢｎ；７．０９，２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；６．８８，ｄ，８．２Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；５．１３，ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；５．０５，ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；４．３８，１Ｈ，ｄ，６．０Ｈｚ，ＮＣＨ2 Ｎ（ａ）；４．２２，１Ｈ，ｍ，Ｔｙｒα；４．０２，１Ｈ，ｂｒ，ＮＣＨ2 Ｎ（ｂ）；３．５６，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｇｌｙα（ａ）；３．４８，１Ｈ，ｍ，ＴｙｒＣ' Ｈ；３．２９，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｇｌｙα（ｂ）；２．５７−２．８８，４Ｈ，ｅ，Ｔｙｒβ，ＣＨ2 およびα−アルデヒドＣＨ2 ；２．２２，ｓ，Ｈ2 Ｏ；１．４８−１．０８（１．２０ピーク），９Ｈ，ｖｂｒ，Ｂｏｃ３個のＣＨ3 ．；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ）：δ２０１．９；１７１．４；１５８．７；１５４．３；１３９．０；１３７．６；１３２．６；１３１．９，１２９．９２，１２９．８５，１２９．６，１２９．２，１２８．９，１１６．０：ＡｒＣＨ；８０．４１（Ｂｏｃｔｅｒｔ．）；７０．９９（ＣＨ2 ）；６７．６２（ｂｒ，ＣＨ2 ）；６７．４４（ｂｒ，ＣＨ2 ）；６０．２９（２個のＣＨ，相対強度によって決定される重複ピーク）；５２．９９（ｂｒ，ＣＨ2 ）；４３．５８（ｂｒ，ＣＨ2 ）；３５．９４（ｂｒ，ＣＨ2 ）；２８．７８（ｂｒ，Ｂｏｃ３個のＣＨ3 ）。
【０１１３】
実施例（Ｃ）：短い方法によるＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ配列のγターン模倣構造体Ｉ（ｉ）の合成（Ｒ1 ＝水素の場合に使用することができる）
【０１１４】
【化６７】
0004801257.tif 000021
【０１１５】
６９の製造
室温でＨＢＴＵ試薬（１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を用いて、ＤＭＦ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （１：５）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とＢｏｃ−グリシンとをカップリングさせた。ＣＨ2 Ｃｌ2 を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテルとＮａＨＣＯ3 水溶液との間で分配した。水層を分液し、エーテル層を１Ｍ  ＨＣｌ（２回）、ＮａＨＣＯ3 水溶液、ブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去によって、生成物アミド６９を粘稠油状物として得た。それは徐々に結晶化したロウ状固体となり、シリカゲルでのクロマトグラフィーによってさらに精製した。収率は＞９０％であった。
【０１１６】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ５．３，１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ；４．０９，２Ｈ，ｂｄ，αＨ2 ；３．７２，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ；３．２０，３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3 ；１．４６，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ．
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７９．６；６１．４；４１．７；３２．４；２８．３。
【０１１７】
７０の製造
２５０ｍＬ丸底フラスコに窒素下で入ったＢｏｃ−グリシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン１１．６ｇ（５３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を氷浴で撹拌・冷却した。それに、ビニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液約１２０ｍｍｏｌ）を注射器によって１０分間かけて加えた。溶液を２時間撹拌し、砕いた氷と１Ｍ  ＨＣｌの混合物に投入することで反応停止し、それをＣＨ2 Ｃｌ2 によって抽出した（２回）。有機抽出液を水／ブライン（２回）、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水／ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒留去によって可動性の油状物９．６ｇ（粗収率９８％）を得た。それはＮＭＲにより、約９５％のケトン生成物７０であった。その取得物をそれ以上精製せずに、共役付加段階に用いた。
【０１１８】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ６．３７，２Ｈ，ｍ（ＡＢＸ，Ｊab＝２．５Ｈｚ，Ｊax/bx ＝９．０，１７．５Ｈｚ），ビニルＣＨ2 ；５．９５，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，ビニルＣＨ；５．３７，１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ；４．２６，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，グリシルαＨ2 ；１．４６，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１９４．９ケトン；１５５．８カーバメート；１３３．６ビニル；１２９．６ビニル；７９．８ｔＢｏｃ；４８．３２Ｇｌｙα；２８．２８Ｂｏｃ。
【０１１９】
７１の製造
粗７０（３．０ｇ、約１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ロイシンメチルエステル塩酸塩３．４ｇ（約１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン２．４ｇ（１．２当量）を加えた。２時間後、反応液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、冷１Ｍ  ＨＣｌで抽出した（５０ｍＬで３回）（このエーテル層は廃棄）。水層抽出液を直ちに固体ＮａＨＣＯ3 を用いて中和し、その溶液をエーテルで逆抽出し、エーテルを水（３回）そして最後にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒留去によって、生成物７１（約５．３ｇ）を非常に良好な収率で、少量のロイシンメチルエステルを不純物として含む油状物として得た。アミンとアミノケトンとが同時に溶出する傾向があったために、フラッシュクロマトグラフィーによる生成物分離はあまり奏功しなかった。ＴＬＣ  ＥＡ／ＬＰ  Ｒf ＝０．３５。
【０１２０】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ５．３６，１Ｈ，ｂｍ，ＮＨＢｏｃ；４．０３，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｇｌｙα；３．７２，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ；３．２６，１Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ，Ｌｅｕα；２．９３，１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ；２．７２，１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ；２．５０，２Ｈ，ｍ；２．０，１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ；１．６９，１Ｈ，ｍ，Ｌｅｕγ；１．４５，１１Ｈ，ｍ，Ｂｏｃ（９Ｈ）およびＬｅｕβ（２Ｈ）；０．９０，６Ｈ，ｍ，Ｌｅｕδ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ２０５．１；１７６．１；１５５．５：７９．８ｔＢｏｃ；６０．０４；５１．６４；５０．５３；４２．６３；４２．５７；４０．５５；２８．２６Ｂｏｃ；２４．８１；２２．６３；２２．１７；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ３３１．４（Ｍ+ Ｈ+ ），Ｃ１6 Ｈ30Ｎ2 Ｏ5 の計算値３３０；フラグメント（ＯＲ６０）：２７５．２（−ｔＢｕ）。
【０１２１】
７２の製造
以下に記載のような標準的手順によって、アミン７１をベンジルカーバメートとして保護した。粗アミン生成物７１（１．６８ｇ、約５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、それにＫＨＣＯ3 （１．２ｇ）の水溶液（水１５ｍＬ）を加えた。この混合物をよく撹拌し、氷浴で冷却し、それにクロロギ酸ベンジル（９５％溶液７８０ｕＬ、５．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応液をさらに１５分間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。その後、混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水層を分液し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3 水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒留去によって、粗油状物約２．６ｇを得て、それについて溶離液として２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。主要分画を混合して、収率８６％で７２を得た（２．０２ｇ）。ＴＬＣ  ＥＡ：２ＬＰ  Ｒf ＝０．５６。アミド回転異性体（約１：１）のために分裂しているＮＭＲシグナルは、可能な場合は括弧内に示した。
【０１２２】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．４０−７．２３，５Ｈ，Ａｒ；５．２８−５．０２，３Ｈ，ｍ' ｓ，ＣＨ2 Ｐｈ+ ＮＨ；（４．６４，ｍ，４．４３，ｍ）１Ｈ；（３．９８，ｂｓ，３．８８，ｂｓ）２Ｈ；３．７２−３．５１，４Ｈ，（３．６７，ｓ，３．５５，ｓ）ＯＣＨ3 + １Ｈを含む；３．４５，１Ｈ，ｍ；２．７８，２Ｈ，ｍ；１．７５，２Ｈ，ｍ；１．５３，１Ｈ，ｍ；１．４３，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；０．９１，６Ｈ，ｍ，Ｌｅｕδ  ＣＨ3 ×２；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ（２０４．９，２０４．５）ケトン；（１７２．５，１７２．３）エステル；（１５６．１，１５５．８）カーバメート；１５５．６，カーバメート；（１３６．２，１３６．０）イプソ；１２８．５，１２８．２，１２８．１，１２８．０：ＡｒＣＨ；７９．８０，ｔＢｏｃ；６７．４８；（５８．５０，５８．３２）；５２．１２；５０．３０；（４１．３７，３９．８７，３９．７８，３８．８７，３８．６０，３７．９８）３Ｃ；２８．２３，Ｂｏｃ；（２４．８３，２４．６７）；２３．０９；（２１．４６，２１．３９）；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ４６５．３（ＭＨ+ ），Ｃ24Ｈ36Ｎ2 Ｏ7 の計算値４６４；フラグメント（ＯＲ７０）：４０９．２，（−ｔＢｕ）；３６５．２，（−Ｂｏｃ）。
【０１２３】
アミン７３の製造
７２（７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、フェニルアラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ3 水溶液との間で分配し、水層を分液し、有機相を水と次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒留去によって粗油状物１．２ｇを得て、それについて溶離液を２５％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、生成物を収率７６％（８００ｍｇ）で得た。生成物である複数のジアステレオマー７３はこのクロマトグラフィー条件では分離しなかった。ＴＬＣ  ４０％ＥＡ／ＬＰ  Ｒf ＝０．４８。
【０１２４】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ）：δ（回転異性体／ジアステレオマーが存在するために、あまり有用なデータではない）７．４５−７．０５芳香族プロトン；（５．４６ｍ，５．３１ｍ）約１／２Ｈ；５．１５−５．００，約４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；４．９５，約１／４Ｈ，ｍ；（４．５１，ｍ，４．３７，ｍ）：１Ｈ；３．８５−３．１０，約５Ｈ，ｅ（３．６３，ｓ，３．５８，ｓ：３Ｈ，ＯＣＨ3 を含む）；３．１０−２．７０，５Ｈ，ｅ；２．４５水の広いピーク；１．８０−１．４５，５Ｈ，ｍ' ｓ；１．４０，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；０．９０，６Ｈ，ｂｓ，Ｌｅｕδ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ）：δ（異なるジアステレオマー／回転異性体において、妥当な形で等価な炭素に割り当てることができる場合、シグナルは括弧内に入れてある）（１７５．６，１７５．４（ｂｒ））；１７３．６；１５７．４，１５７．２（ｂｒ）；（１３９．０，１３９．２，１３８．５，１３８．３，１３７．３）３×イプソ；１３０．８，１３０．７，１２９．９，１２９．７１，１２９．６６，１２９．３，１２９．０，１２８．０：ＡｒＣＨ；（７９．８７，７９．６２）Ｂｏｃｔｅｒｔ；６８．２２（ＣＨ2 ，ＯＢｎ）；６７．７５（ＣＨ2 ，ＯＢｎ）；（６１．６７，６１．５５）（ＣＨ）；５９．３９（ＣＨ）；（５６．５１，５５．８２，５５．６１）（ＣＨ）；５３．１１（ＯＣＨ3 ）；（４５．５６，４５．１６，４４．７３，４４．６１，４４．４３，４４．２４，４３．４２，４３．０４）（２×ＣＨ2 ）；（４０．７７，４０．１５，４０．０３，３９．４２，３９．２７）（２×ＣＨ2 ）；（３９．６６，３２．６０，３２．４５，３１．４４）（ＣＨ2 ）；２９．０４（ＣＨ3 Ｂｏｃ）；２９．９３（ＣＨ）；２３．８８（ＣＨ2 ）；２２．３６（ＣＨ2 ）；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ７０４．４（Ｍ+ Ｈ+ ），Ｃ40Ｈ53  Ｎ3 Ｏ8 の計算値７０３。
【０１２５】
７４および７５の製造
【０１２６】
【化６８】
0004801257.tif 000022
【０１２７】
エピマーアミン混合物７３（２６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素を加えた（１００ｍｇ）。溶液を室温で３時間水素化して（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ2 ）、脱保護アミノ酸（ＭＨ+ ＝４８０Ｄａ）を得た。濾過後、溶媒を除去し、残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）で希釈した。その溶液に、ＨＢＴＵ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、溶液をＮａＨＣＯ3 水溶液で希釈し、水層を分液し、有機層を水（３回）および次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒を留去することで油状物を得て、それについて溶離液を２０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製した。生成物のジアステレオマー混合物はこの条件下で分離可能であり、最初に少量成分のジアステレオマー７５が収率１８％（３０ｍｇ）で溶出し、次に主成分のジアステレオマー７４が収率５０％（８５ｍｇ）で溶出した。ＴＬＣ  ＥＡ：ＬＰ  １：１  Ｒf ＝０．４３、０．２９。
【０１２８】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ）：δ異性体７５：７．２９，４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；７．２２，１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；５．１７，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．４Ｈｚ；５．０８，１Ｈ，ｍ；３．６５，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ；３．６１，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１５．６Ｈｚ；３．２７，１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，５．７，１５．９Ｈｚ；３．１２，１Ｈ，ｄｄ，．Ｊ＝４．５，１４．３Ｈｚ；２．９８，１Ｈ，ｂｍ；２．７２，１Ｈ，ｍ；２．６４，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１４．３Ｈｚ；２．５７，１Ｈ，ｂｍ；（２．１７，Ｈ2 Ｏ）；１．６８，３Ｈ，ｍ；１．６０，１Ｈ，ｍ，Ｌｅｕγ；１．３６，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；１．１６，１Ｈ，ｍ；０．９５，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｌｅｕδ；０．９３，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；異性体７４：７．２９，４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；７．２２，１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；５．１１，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．４Ｈｚ；４．２９，１Ｈ，ｂｒ，ＮＨＢｏｃ；３．８１，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．８Ｈｚ；３．６５，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ；３．５９，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ；３．１９，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．２Ｈｚ；３．１３，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．８Ｈｚ；２．９４，２Ｈ，ｍ' ｓ；２．７１，１Ｈ，ｍ；２．６４，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．３Ｈｚ；（２．１７，Ｈ2 Ｏ）；１．７６，１Ｈ，ｍ；１．６９，２Ｈ，ｍ；１．５７，２Ｈ，ｍ；１．３６，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；０．９３，６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ異性体７５（５Ｓ）：１７５．２；１７２．５；１５５．９；１３８．９；１２９．３；１２８．５；１２６．４；７９．２；６０．９１；６０．６２；５５．６５；５２．１９；４５．７０；４３．９８；３８．１２；３７．９９；３３．４６；２８．３０，Ｂｏｃ；２５．０１；２３．１０；   ２１．９３。異性体７５（５Ｒ）：１７５．１；１７２．５；１５５．７；１３９．３；１２９．３；１２８．７；１２６．８；７８．９；５６．０１；５５．８０；５３．０５；５２．１４；４２．０７；４０．７０；３８．０１；３７．９８；３１．５１；２８．２６，Ｂｏｃ；２５．０３；２３．１１，２１．７４；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ４６２．３（ＭＨ+ ），Ｃ32Ｈ45  Ｎ3 Ｏ5 の計算値４６１，フラグメント（ＯＲ７０）：４０６．２（−ｔＢｕ）。
【０１２９】
実施例（Ｄ）：短い方法による３（Ｓ），５（Ｓ）ジアステレオマー７５の選択的合成
上記の方法に従って形成される少量（副）生成物である３（Ｓ）５（Ｓ）ジアステレオマーは、以下に記載の分子内還元的アミノ化−環化を用いることで選択的に合成することができる。
【０１３０】
【化６９】
0004801257.tif 000023
【０１３１】
７６の製造
以下のようにして、一般的文献法（Ｃａｒｐｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０；Ｗｅｎｓｃｈｕｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）によって、Ｚ−フェニルアラニン酸フッ化物を製造した。ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）１．１当量を、窒素下に０℃でＺＰｈｅＯＨの脱水塩化メチレン溶液に加えた。１５分間撹拌後、氷水に投入することで反応停止し、有機層を分液し、冷水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。生成物を、エーテル／石油エーテルから沈殿させることで精製し、真空乾燥した。
【０１３２】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．３６，８Ｈ，ｍ' ｓ；７．２８，２Ｈ，ｍ；５．３０，１Ｈ，ｂｄ；Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ；５．１３，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；４．８５，１Ｈ，ｍ，αＨ；３．２０，２Ｈ，ｍ，βＨ2 ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１６１．８，ｄ，1 ＪCF＝３７０Ｈｚ；１５５．５；１３５．７；１３４．２；１２９．１；１２９．０；１２８．５；１２８．３；１２８．１；１２７．７；６７．３６；５３．５０，ｄ，2 ＪCF＝５９Ｈｚ；３６．７０。
【０１３３】
７７の製造
アミン７１（２．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （４０ｍＬ）溶液に、Ｚ−フェニルアラニン酸フッ化物７６（前述の方法に従って製造）（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素下に室温で３０時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をエーテルに溶かし、次に１Ｍ  ＨＣｌ（２回）、１０％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液（２回）、そしてブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物について、溶離液を２０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製して、目的物７７を収率約８０％で透明油状物として得た。ＴＬＣ  ４０％ＥＡ：ＬＰ  Ｒf ＝０．４０。
【０１３４】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．４１−７．１３，１０Ｈ，Ａｒ；５．４８，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨＣｂｚ；５．１９，１Ｈ，ｂｍ，ＮＨＢｏｃ；５．０９，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；４．７６，１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４，８．９Ｈｚ，Ｐｈｅα；４．３８，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．３Ｈｚ，Ｌｅｕα；３．９２，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｇｌｙα；３．６０，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ；３．５４，１Ｈ，ｍ；３．３８，１Ｈ，ｍ；３．０８，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．３Ｈｚ；２．９３，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．１Ｈｚ；２．６５，２Ｈ，ｍ；２．８０，１Ｈ，ｍ；２．６４，１Ｈ，ｍ；１．４６，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；約１．３８，１Ｈ，ｍ；０．９０，６Ｈ，２個のｄ，Ｊ＝６．６，６．５，Ｌｅｕδ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）アミド回転異性体（約５：１）：回転異性体ピーク対の主要ピークのみ記載；δ２０４．１；１７２．１；１７１．４；１５６．７；１５５．６；１３６．２；１３５．８；１２９．４−１２７．１：ＡｒＣＨ；７９．８；６６．５２；５８．１５；５２．２５；５２．０５；５０．２８；４１．３２；３９．５８（相対強度、シフトおよび両方の少量成分回転異性体ピークの存在によって決定した２個の重複シグナル）；３７．８２；２８．２３，Ｂｏｃ；２４．６７；２３．０８；２１．６７；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ６１２．３（Ｍ+ Ｈ+ ），Ｃ33Ｈ45Ｎ3 Ｏ8 の計算値６１１；フラグメント（ＯＲ６０）：５５６．３（−ｔＢｕ）；５１２．３（−Ｂｏｃ）。
【０１３５】
７５〜７７の選択的製造
ケトン７７（１ｍｍｏｌ）を０．１Ｍメタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／活性炭（２００ｍｇ）を加えた。溶液を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）Ｈ2 （室温）で８時間水素化し、次にＮａＨＣＯ3 水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）および次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去によって粗生成物７５を良好な収率および純度で得た。ＮＭＲおよびＴＬＣによる粗生成物の分析では、ジアステレオマー７４は認められなかった。反応は＞９５％立体選択的であると推定された。
【０１３６】
実施例（Ｅ）：Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列の生理活性γターン模倣構造体の合成
【０１３７】
【化７０】
0004801257.tif 000024
【０１３８】
７８の製造
α，β−不飽和ケトン７０（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、前述の方法に従って製造）をＴＨＦ中、フェネチルアミン塩酸塩（１．０７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡと反応させた。粗生成物７８をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ３０７．２（ＭＷ），Ｃ１7 Ｈ2 6 Ｎ2 Ｏ3 の計算値３０６；フラグメント（ＯＲ６０）：２５０．９（−ｔＢｕ）。
【０１３９】
７９の製造
Ｂｏｃ−アスパラギン酸β−ベンジルエステル（３．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５ＭＣＨ2 Ｃｌ2 溶液１０ｍＬ）を室温で加えた。ただちに、ジシクロヘキシル尿素の沈殿が多量に生成した。１０分後、溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留油状物を粗７８（１．３ｇ）のＴＨＦ溶液に加え、次にＤＩＥＡ（６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間撹拌した。反応混合物をエーテル／酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。粗生成物について、溶離液を３０％から５０％エチルエーテル／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、７９を妥当な収率で（７８に基づいて８０％と推算される）透明油状物として得た。
【０１４０】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，アミド回転異性体が存在）：δ７．３８−７．１６，１０Ｈ，ｍ，Ａｒ；５．３７，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｓｐＮＨＢｏｃ（副回転異性体５．３３，Ｊ＝１０Ｈｚ）；５．２５，ｍ，１Ｈ（ＧｌｙＮＨ）；５．１０，２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；４．８９，１Ｈ，ｍ；３．９３，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｇｌｙα；３．６７−３．５３，３Ｈ，ｍ' ｓ；３．４７，１Ｈ，ｍ；２．９５−２．５２，６Ｈ，ｍ' ｓ（２．８８，２Ｈ，ｍ；２．６３，２Ｈ，ＡＢＸ，Ｊ＝１５．８，７．３，５．８Ｈｚ，βＨ2 Ａｓｐを含む）；１．４４，１８Ｈ，複数の１重線２個のＢｏｃ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ（主回転異性体のみ）２０４．７；１７１．０；１７０．３；１５５．６；１５４．８；１３７．７；１３５．５；１２８．９，１２８．６，１２８．５，１２８．２，１２６．６：ＡｒＣＨ；８０．０６；７９．７３（２個のｔＢｏｃ）；６６．５７；５０．５５；５０．３３；４６．９９；４２．２４；３７．６９（２個のシグナル）；３５．５０；２８．２２（２個のＢｏｃ）；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ６１２．３（ＭＨ+ ），Ｃ33Ｈ45Ｎ3 Ｏ8 の計算値６１１；フラグメント（ＯＲ６０）：５５６．１（−ｔＢｕ）；５１２．１（−Ｂｏｃ）。
【０１４１】
８０の製造
ケトン７９（３９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｍＬ）を加え、減圧下に除去した（２回）。残留油状物を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液と次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。粗生成物８０（溶媒除去後２１０ｍｇ、８４％）はＭＳおよびＮＭＲで良好な収率であり、１種類のジアステレオマーのみが認められた（＞９５％ジアステレオマー選択性）。
【０１４２】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．３９−７．１０，１０Ｈ，ｍ，Ａｒ；｛５．２０，５．１６，５．１４，５．１０｝，２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）ＯＣＨ2 Ｐｈ；３．８６，１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３；３．７６−３．４３，３Ｈ，ｍ' ｓ；３．１４，１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝１５，５Ｈｚ；２．９８−２．７６，５Ｈ，ｅ；２．７０，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１６Ｈｚ；２．４６，１Ｈ，ｍ；１．６４，１Ｈ，ｂｍ；１．０６，１Ｈｂｍ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１７３．９；１７２．０；１３８．９；１３５．９；１２８．７，１２８．４，１２８．０，１２６．３：Ａｒ；６６．１６；６０．４９；５６．５５；５１．２４；４８．３９；４５．１４；３８．０５；３４．１５；３３．０１；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ３９６．２（ＭＨ+ ），Ｃ23Ｈ29Ｎ3 Ｏ3 の計算値３９５。
【０１４３】
８１の製造
ＤＭＦ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍＬ）中、ＢＯＰ試薬（１８８ｍｇ）およびＤＩＥＡ（５５ｍｇ）を用いて、粗アミン生成物８０（１４０ｍｇ、約０．３５ｍｍｏｌ）をＢｏｃＡｒｇ（Ｔｏｓ）ＯＨ（１８２ｍｇ、１．２当量）とカップリングさせた。ＣＨ2 Ｃｌ2 を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテル／酢酸エチルとＮａＨＣＯ3 水溶液との間で分配した。水層を分液し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（２回）、水（２回）、ＮａＨＣＯ3 水溶液、ブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去によって粗生成物アミド８１を得た。それについて溶離液を５％から１０％エタノール／酢酸エチルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行った（収量２６０ｍｇ、９０％）。ＴＬＣ  １０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  Ｒf ＝０．３８。
【０１４４】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ７．７４，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；７．４−７．１５，１２Ｈ，ｍ' ｓ；５．１５，２Ｈａｂｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，ＯＢｎ；４．２６，１Ｈ，ｍ；４．０３，１Ｈ，ｍ；３．７３，２Ｈ，ｍ；３．４８−３．０７，７Ｈ，ｅ；３．０７，１Ｈ，ｍ；２．９２−２．７３，３Ｈ，ｍ' ｓ；１．９２，１Ｈ，ｍ；１．７３，１Ｈ，ｍ；１．６６−１．４５，４Ｈ，ｅ；１．４２，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ１７６．１；１７２．５；１７２．０（ｂｒ）；１５８．８；１５８．１；１４３．７；１４２．２；１４０．３；１３７．５；１３０．４；１３０．１；１２９．７２；１２９．６８；１２９．４；１２８．４；１２７．６；１２７．３；１２７．２；８０．９２（ｔ）；６７．７５（ＣＨ2 ）；６２．５５（ＣＨ）；５７．２７（ＣＨ）；５６．００（ＣＨ）；５２．５５（ＣＨ2 ）；４８．７４（ＣＨ2 ）；４４．４２（ＣＨ2 ）；４１．２２（ｂｒ，ＣＨ2 ）；３７．００（ＣＨ2 ）；３５．１０（ＣＨ2 ）；３２．４１（ＣＨ2 ）；３０．１５（ＣＨ2 ）；２８．８７（ＢｏｃＣＨ3 ）；２７．２４（ｂｒ，ＣＨ2 ）；２１．５７（ＣＨ3 ）；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ８０６．４（ＭＨ+ ），Ｃ41Ｈ55Ｎ7 Ｏ8 Ｓの計算値８０５。
【０１４５】
８２の製造
アミン８１（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、アンモニア約３０ｍＬが凝縮されるまでアンモニアガスを吹き込んだ。金属ナトリウムの小片数個（３〜６ｍｇ）を、青色が維持されるまで加えた。炭酸アンモニウム（２５ｍｇ）を加えることで反応停止し、ドライアイス浴を外し、溶媒を室温で蒸発させた。残留物（粗質量スペクトルを得たところ、生成物の質量が唯一の大きいピークであった）を、８５％溶媒Ａ（＝０．１％ＣＦ3 ＣＯＯＨ／Ｈ2 Ｏ）：１５％溶媒Ｂ（＝０．１％ＣＦ3 ＣＯＯＨおよび約１０％Ｈ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ）を２分間とそれに続いて２％／分の勾配を用いる溶離液での逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８）によって精製した。質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５６２．３（Ｍ+ Ｈ+ ），Ｃ27Ｈ43Ｎ7 Ｈ6 の計算値。
【０１４６】
８３の製造
アミン８１をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＦ3 ＣＯＯＨ（２ｍＬ、１：１）に溶かし、室温で３０分間撹拌し、その後Ｂｏｃ基を脱離させた。次に、ＣＨ2 Ｃｌ2 １０ｍＬを加え、揮発分を減圧下に除去した（１回繰り返し）。残留物を再度ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶かし、無水酢酸（２当量）をジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５当量）とともに加え、反応液を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3 水溶液と次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去によって、粗生成物８３を妥当な純度で油状物として得た。1 Ｈ  ＮＭＲは、室温での通常の溶媒ではひどく広がったものであった。
【０１４７】
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１７３．７；１７２．４；１７１．９；１７１．０；１５７．０；１４２．１；１４０．４；１３８．８；１３５．８；１２９．２，１２８．７，１２８．４，１２８．１，１２８．０，１２６．３，１２５．８：ＡｒＣＨ；６６．２２，ＯＣＨ2 Ｐｈ；６０．０８，ＣＨ；５６．０９，ＣＨ；５２．９４，ｂｒ，ＣＨ；５１．０６，ＣＨ2 ；４８．２１，ＣＨ2 ；４４．３１，ＣＨ2 ；４０．１３，ｂｒ，ＣＨ2 ；３７．７９，ＣＨ2 ；３４．１６，ＣＨ2 ；３２．９７，ＣＨ2 ；（２９．５９，２９．５０）１Ｃ，ｂｒ，ＣＨ2 ；２５．６４，ｂｒ，ＣＨ2 ；２２．９１，ＣＨ3 ；２１．３２，ＣＨ3 ；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ７４８．２（ＭＨ+ ），Ｃ37Ｈ49Ｎ7 Ｏ7 Ｓの計算値は７４７。
【０１４８】
８４の製造
上記の８２の製造について記載した方法に従って、金属還元剤を溶かすことで、８３から化合物８４を製造した。８２の場合と同じ条件下でのＨＰＬＣによって、精製を行った。
【０１４９】
ヒト血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）における血小板凝集阻害についてのＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ模倣構造体８２および８４の試験
ペプチド配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）は、血小板表面で認められるＧＰIIb-IIIa受容体などのある種のインテグリン受容体に対するタンパク質の結合にとって重要である。ＲＧＤ配列を有するいくつかの環状ペプチドは、ＧＰIIb-IIIa受容体への血漿タンパク質の結合に拮抗することで、血液凝固を阻害することが認められている。ＧＰIIb-IIIa拮抗薬は、抗血栓薬としての可能性を有する治療薬であり、いくつかが初期の臨床試験段階にある（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ，  Ｄｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。Ａｓｐ残基を中心とするδターン構造に基づいた模倣構造体が奏功しており、その構造を選択して、本発明の化合物の試験を行った。
【０１５０】
被験化合物の溶液を水溶液で調製した。ヒトＰＲＰ中でアデノシン二リン酸（ＡＤＰ、１０μＭ）によって誘発される血小板凝集を、血小板凝集計で測定される凝集時の光散乱減少によって測定した。テトラペプチドＡｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＮＨ2 を陽性対照として用いた（Ｃａｌｌａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２）。化合物８２および８４はいずれも、用量依存的に血小板凝集を阻害することが認められ、いずれも対照ペプチドより強力な阻害を示した。化合物８４が最も強く、試験条件下では、Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＮＨ2 の約５倍強力な阻害活性を有していた。
【０１５１】
実施例（Ｆ）：４（Ｒ）配置および４（Ｓ）配置の両方におけるＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｌａ配列の完全置換γターン模倣構造体の合成
４（Ｒ）および４（Ｓ）ジアステレオマーのための最終共通中間体であるアルデヒド９３までの合成を以下にまとめてある。
【０１５２】
【化７１】
0004801257.tif 000025
【０１５３】
Ｂｏｃ−フェニルアラニンおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から前述の方法に従って、一般的な液相カップリング法によって、ＢｏｃフェニルアラニンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン８５を合成した。収率はほぼ定量的であった。精製は、溶離液をエーテルとする短いシリカカラムで行った。
【０１５４】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．３３−７．１２，５Ｈ，ｍ，Ａｒ；５．２０，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ~ ７Ｈｚ，ＮＨ；４．９５，１Ｈ，ｂｍ，Ｐｈｅα；３．６６，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ；３．１７，３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3 ；３．０６，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１３．５Ｈｚ，Ｐｈｅβ；２．８８，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ；１．４０，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１７２．２；１５５．１；１３６．５；１２９．４；１２８．２；１２６．７；７９．５；６１．４；５１．４；３８．８，Ｐｈｅβ；３２．０；２８．２，Ｂｏｃ。
【０１５５】
アミド８５を、フェーレンツおよびカストロの方法（Ｆｅｈｒｅｎｔｚ  ａｎｄ  Ｃａｓｔｒｏ，１９８３）によってＢｏｃフェニルアラニンアルデヒド８６に還元した。すなわち、アミド（２ｍｍｏｌ）を脱水エーテル（２０ｍＬ）に溶かし、冷却し、窒素下に氷浴で、ＬｉＡｌＨ4 （９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌を続けた。次に、ＫＨＳＯ4 （４７７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加え、次にエーテル１５０ｍＬを加え、１Ｍ  ＨＣｌ（冷）（３回）、ＮａＨＣＯ3 水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒を除去することで固体のアルデヒドを約９０％の粗収率で得たが、それには無視できない量の不純物として過剰に還元が進んだ固体アルデヒドが少量含まれていた。ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  Ｒf ＝０．５。
【０１５６】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：□９．６３，１Ｈ，ｓ，アルデヒド；７．３７−７．１３，５Ｈ，ｍ，Ａｒ；５．０７，１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ；４．４３，１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ□；３．１１，２Ｈ，ｄ（ＡＢ）Ｐｈｅ□；１．４３，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：□１９９．４，アルデヒド；１５５．３，カーバメート；１３５．７，イプソ；１２９．３，１２８．７，１２７．１：ＡｒＣＨ；８０．２，ｔＢｏｃ；６０．８，Ｐｈｅ□；３５．５，Ｐｈｅ□；２８．２，Ｂｏｃ。
【０１５７】
メチルロイシネート塩酸塩（０．８０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を１０％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液（２５ｍＬ）で中和し、溶液をブライン（２５ｍＬ）と混合し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した（２０ｍＬで３回）。有機抽出液をＭｇＳＯ4 で脱水し、溶媒のほとんどを減圧下に除去した（残留物約２ｍＬ）。このメチルロイシネート溶液をＢｏｃフェニルアラニンアルデヒド８６（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍＬ）溶液に加えた。撹拌溶液は水の分離のために直ちに濁ったが、無水ＭｇＳＯ4 （５００ｍｇ）を加えたところ、溶液は透明となった。３０分後、溶液を窒素下に乾燥フラスコ内に濾過して入れた。ＮＭＲ分析では、すべてのアルデヒドがイミン８７に変換されており、ラセミ化はほとんど起こっていなかったことが明らかになった。そのイミンをそれ以上精製せずに、アリル化反応に用いた。
【０１５８】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．６１，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，イミン；７．３２−７．１４，５Ｈ，ｍ，Ａｒ；５．６９，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＮＨ；４．４９，１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅα；３．８５，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，Ｌｅｕα；３．６９，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ；３．２０，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ，Ｐｈｅβ；２．９６，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．５Ｈｚ；Ｐｈｅβ；１．６３，１Ｈ，ｍ；１．４６，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；１．４２，１Ｈ，ｍ；１．３０，１Ｈ，ｍ；０．８８，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｌｅｕδ；０．８０，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｌｅｕδ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１７１．７，エステル；１６４．３，ＣＨ，イミン；１５４．６，カーバメート；１３６．１，イプソ；１２８．９，１２７．７，１２６．０：ＡｒＣＨ；７８．５６，ｔＢｏｃ；６９．５１；５４．０８；５１．３２；４１．０２，ＣＨ2 ；３８．０４，ＣＨ2 ；２７．７３，Ｂｏｃ；２２．３５；２２．４８；２０．６３。
【０１５９】
クレーマーの方法（Ｋｒａｍｅｒ  ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ，１９７７）によって、Ｂ−メトキシ−９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ（Ｋｒａｍｅｒ  ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ，１９７４）のメタノール処理から順次合成））から、Ｂ−アリル−９−ボラビシクロノナンＲｇ１ａを合成することができる。別法として、以下の９−ＢＢＮからの１容器合成を行った。９−ＢＢＮ（結晶二量体、８．９７ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（７５ｍＬ）懸濁液を窒素下に撹拌し、冷却して０℃とした。メタノール（３．３ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加え（ガス発生）、よく撹拌を約３時間続けた（９−ＢＢＮは徐々に溶け、ガス発生は止む）。アリルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（１．０Ｍ溶液８１ｍＬ）を溶液（やはり０℃に冷却）にゆっくり加えた（厚い灰色沈殿が生成し、撹拌が困難となる場合がある）。撹拌を１時間続け、溶液を昇温させて室温とし、エーテルを中等度の減圧（約３００−＞２０ｈＰａ（ｍｂａｒ））下にポンプ吸引で除去した。残留物を脱水ヘキサン（１００ｍＬ）に再度懸濁させ、その後撹拌を停止してマグネシウム塩を沈降させた。既知量のメチルフェニルケトンのエーテル溶液との反応によって溶液の推算を行った（約０．５７Ｍであることが認められた。収率７８％に相当）。イミンのアリル化には、そのＢ−アリル−９−ＢＢＮの透明溶液をそのまま用いた（この手順は、ラクレラおよびブラウン（Ｒａｃｈｌｅｒａ  ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ）の報告に記載のものから採用したものである（Ｒａｃｈｅｒｌａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２））。イミン８７（約２３ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かし、撹拌溶液を冷却して−７８℃とした。Ｂ−アリル−９−ＢＢＮ（約０．５７Ｍヘキサン溶液４７．５ｍＬ、約２７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌し、さらに１時間にわたって撹拌しながら昇温させて室温とした。氷酢酸（１．５ｍＬ）を加え、エーテルを減圧下に除去した。残留物をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、追加の氷酢酸（５ｍＬ）を加えた。ボラン付加物がすべてアミンに変換されるまで（約２４時間、ＴＬＣでモニタリング：１．５ＥｔＯＡｃ：石油エーテルでＲf 付加物＞Ｒf アミン＝０．３２）、溶液を還流させた。アセトニトリルを減圧下に除去し、残留物をエーテル／石油エーテルと１０％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液との間で分配した。有機層を再度１０％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液で洗浄し、２５％メタノールの０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液で抽出し（３回）、中性反応生成物を含む有機層を廃棄した。水層の酸抽出液を固体ＮａＨＣＯ3 を用いて直ちに中和し、エーテルで抽出した。エーテル溶液を水と次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒留去によってアミン生成物（５．９ｇ）を得た。それについて溶離液として７．５％から１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィー精製をさらに行って、イミン形成で用いた粗アルデヒド８６に基づいてアミン８８を５０％を超える収率で得た。クロマトグラフィーではジアステレオマーの若干の分離が認められたが、あまり分割されなかった。別法として、粗アミンを前述の方法に従って加水分解してアミノ酸とし、再結晶によって精��した。
【０１６０】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），主ジアステレオマー：δ７．３２−７．１３，５Ｈ，ｍ，Ａｒ；５．８４，１Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ；５．１１，２Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ2 ；５．００，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨＢｏｃ；３．８８，１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅα；３．６６，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ；３．４０，１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｌｅｕα；２．８７，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ，Ｐｈｅβ；２．６９，２Ｈ，ｍ' ｓ：Ｐｈｅβ+ ＣＨ（ホモアリル）；２．２３，２Ｈ，ｍ，アリル；１．７，１Ｈ，ｂ，ＮＨ（アミン）；（１．６５，１Ｈ，ｍ；１．４７，２Ｈ，ｍ）Ｌｅｕβ+ γ；１．３３，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；０．９０，６Ｈ，ｔ（２個の２重線）Ｊ＝７，７Ｈｚ，Ｌｅｕδ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），主異性体：δ１７６．１；１５５．４；１３８．６，イプソ；１３５．２，ＣＨビニル；１２９．２，１２８．２，１２６．１：ＣＨＡｒ；１１７．４，ＣＨ2 ビニル；７８．８，ｔＢｏｃ；５８．９４；５８．５６；５４．１０；５１．７１；４２．８７；３６．５２；３５．６１；２８．２４，Ｂｏｃ；２４．７８；２２．６８；２２．２３；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ４１９．２（ＭＨ+ ），Ｃ32Ｈ45Ｎ3 Ｏ5 の計算値４１８；フラグメント（ＯＲ６５）：３６３．２，（−ｔＢｕ）。
【０１６１】
粗アミン生成物８８（１．７ｇ、約４ｍｍｏｌ）をメタノール／水に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ2 Ｏ（８００ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。加水分解が完了するまで（１２時間）溶液を室温で撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（１９ｍＬ）で中和した。放置していると白色沈殿が生成し、それを濾去し、水で洗浄した。固体をエタノール−水（約９５：５）から再結晶して、（主として）主ジアステレオマー８９（第１の取得塊１ｇ）の微細針状物を得た。融点：１７５〜１７７℃。必要に応じて、生成物をさらに再結晶した。
【０１６２】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ（基準３．３１ｐｐｍ）７．３３−７．１８，５Ｈ，ｍ；５．９０，１Ｈ，ｍ；５．３５，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ；５．２６，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ；４．３１，１Ｈ，ｍ；３．６５，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，７．９Ｈｚ；３．２７，１Ｈ，ｍ；２．９２，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ；２．７６，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１４．０Ｈｚ；２．５９，１Ｈ，ｍ；１．８２，１Ｈ，ｍ；１．３７，９Ｈ，ｓ，（Ｂｏｃ）；０．９７，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；０．９４，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ（基準４９．１５ｐｐｍ）１７３．７；１５９．４；１３８．８；１３４．５；１３０．３３；１２９．８；１２８．０；１２０．５；８１．３４；６３．６５；５５．８４；４１．１９；３７．９０；３２．７０；２８．７８；２６．１１；２３．５６；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ４０５（ＭＨ+ ），の計算値Ｃ23Ｈ36Ｎ2 Ｏ4 ：４０４。
【０１６３】
ボダンスキーおよびボダンスキー（Ｂｏｄａｎｓｋｙ  ａｎｄ  Ｂｏｄａｎｓｋｙ，１９８４）の方法により、以下のようにして、アミノ酸８９をエステル化して９０とした。アミノ酸８９（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール／水に溶かし、Ｃｓ2 ＣＯ3 （３００ｍｇ）で中和し、溶媒を減圧下に除去し、ＤＭＦを加え、減圧下に除去した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、臭化ベンジル（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、塩基性アルミナの短いカラムに通すことで精製）を撹拌溶液に加えた。２時間後、反応液をＮａＨＣＯ3 水溶液で希釈し、１：１ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3 水溶液、水（２回）、ブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒を留去することで、生成物９０を透明油状物として得た。それは放置することで固化して、低融点固体となった（融点：約５５℃）。ＴＬＣ  ２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  Ｒf ＝０．５７。
【０１６４】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．３８−７．３２，４Ｈ，ｍ；７．２８−７．１４，６Ｈ，ｍ；５．８２，１Ｈ，ｍ；５．１９−５．０５，４Ｈ，ｍ' ｓ，（ＯＢｎＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，δａ＝５．１６，δｂ＝５．１２ｐｐｍ）；４．９，１Ｈ，ｂｒ；３．８８，１Ｈ，ｂｒ；３．４４，１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ；２．８８，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ；２．７７−２．６０，２Ｈ，ｂｍ；１．６３，１Ｈ，ｍ；１．５６−１．３５，ｍ，２Ｈ；１．３３，９Ｈ，ｂｓ（Ｂｏｃ）；０．８８，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ；０．８５，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１７５．５；１５５．５；１３８．６；１３５．８；１３５．２；１２９．２；１２８．５；１２８．２；１２６．１；１１７．４；７８．９０；６６．４０；５８．９６；５８．４９；５４．２５；４２．８３；３６．３３；３５．７１；２８．２７（Ｂｏｃ）；２４．７７；２２．６３；２２．３２；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ+ Ｈ+ ），Ｃ30Ｈ42Ｎ2 Ｏ4 の計算値４９４。
【０１６５】
アミン９０（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を１２時間撹拌し、石油エーテル（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水（２回）およびブラインの順に洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ4 ）。溶媒を減圧下に除去することで、生成物９１をほぼ定量的収率で透明油状物として得た。１０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、さらに精製を行った。
【０１６６】
1 Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ）：δ（回転異性体が７：３の比で存在していた）７．３６，４Ｈ，ｍ，Ａｒ；７．２７−７．１１，６Ｈ，Ａｒ；５．７０，１Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ；５．１７−４．９７，４Ｈ，ｍ' ｓ，ビニルＣＨ2 およびＯＣＨ2 Ｐｈ；４．４４，０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，環ＣＨ2 （ａ），主回転異性体；４．３３，０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，環ＣＨ2 （ａ），副回転異性体；４．１９，０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，環ＣＨ2 （ｂ），主回転異性体；４．０９，０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，環ＣＨ2 （ｂ），副回転異性体；４．０６，０．３Ｈ，ｍ，Ｐｈｅα，少量（副）；４．０２，０．７Ｈ，ｍ，Ｐｈｅα，主；３．７４，０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．０Ｈｚおよび３．６９，０．３Ｈ，ｍ，Ｌｅｕα；３．１０，１Ｈ，ｍ，環メチン（ホモアリル）；２．８８，０．３Ｈ，ｍ，Ｐｈｅβ（ａ）；２．８４，０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１３．４，Ｐｈｅβ（ａ）；２．７２，０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５，Ｐｈｅβ（ｂ）；２．６５，０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１３．２，Ｐｈｅβ（ｂ）；２．４９，１Ｈ，ｍ，アリル（ａ）；２．１５，１Ｈ，ｍ，アリル（ｂ）；１．７６−１．４２，３Ｈ，ｍ' ｓ，Ｌｅｕβ+ γ；１．３３，２．５Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ，副回転異性体；１．０９，６．５Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ，主回転異性体；０．９７−０．８４，６Ｈ，ｄ' ｓ，Ｌｅｕδ（主回転異性体：０．９４，Ｊ＝６．３Ｈｚ；０．９０，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ），示してある場合を除き、主回転異性体のみ報告：δ（基準：１１８．６９ｐｐｍ）１７３．３；１５４．２；１４０．９；１３７．８；１３６．３（ＣＨ）；１３１．３；１２９．９；１２９．７；１２９．６；１２９．５；１２７．２；１１８．２（ＣＨ2 ）；７９．９８（Ｂｏｃ３級）；６７．１７（ＣＨ2 ）；６３．４９（ＣＨ）；６２．４７（ＣＨ2 ）；６０．９１（ＣＨ）；５７．６８（ＣＨ）；４０．３４（ＣＨ2 ）；３６．０４（ＣＨ2 ）；３３．１８（ＣＨ2 ）；（２９．０８Ｂｏｃ副回転異性体）；２８．６１（Ｂｏｃ主回転異性体）；２５．９８（ＣＨ）；２３．７９（ＣＨ3 ）；２２．３６（ＣＨ3 ）；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５０７（ＭＨ+ ），Ｃ3 １Ｈ42Ｎ2 Ｏ4 の計算値５０６。
【０１６７】
６０のジヒドロキシ化の場合に前述した方法に従って、ｔＢｕＯＨ／水中でＯｓＯ4 ／Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドを用いて、アルケン９１をジヒドロキシ化した。粗生成物９２を次の反応にそのまま使用した。ＴＬＣ  １：１ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  Ｒf ＝０．３６。
【０１６８】
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５４１（Ｍ+ Ｈ+ ），Ｃ3 1Ｈ4 4 Ｎ2 Ｏ6
の計算値５４０。
グリコール９２（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、Ｈ5 ＩＯ6 （３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で撹拌した。ヨウ素酸の沈殿が直ちに生成し、反応は＜５分で完結した。ＴＨＦ溶液をエーテルで希釈し、１０％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液、水、ブラインの順で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ4 ）。生成物のアルデヒド９３は良好な純度のものであったが、保存安定性はあまり高くなかった。微量の酸も厳重に排除して、トランス異性体への異性化を防止しなければならない。少量について、溶離液を１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＴＬＣ  １５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  Ｒf ＝０．２７。収率は良好であった（＞８０％）。アミン回転異性体の存在がＮＭＲスペクトルで明らかで、その存在比は約３：１であった。別段の断りがない限り、主回転異性体によるピークのみを記載する。
【０１６９】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ，基準１．９４ｐｐｍ）：δ９．５３，１Ｈ，ｓ；７．４２−７．１０，１０Ｈ，ｍ' ｓ；５．１１，２Ｈ，ｓ，（ＯＣＨ2 Ｐｈ）；４．４１，１Ｈ，ｂｒ；４．２５，１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ；４．１５，１Ｈ，ｂｒ；３．５６，１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ；３．５４，１Ｈ，ｂｍ；２．９０−２．５８，４Ｈ，ｍ；１．７５−１．４５，３Ｈ，ｂｍ；１．３７，ｂｓ，Ｂｏｃ副回転異性体；１．２０，ｂｓ，Ｂｏｃ主回転異性体；０．９２，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ；０．８８，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ，基準１１８．６９ｐｐｍ）：δ２０２．０；１７３．１；１５４．２；１４０．４；１３７．６；１３１．１；１２９．９；１２９．６２；１２９．５５；１２７．２６；８０．２８（Ｂｏｃ３級）；６７．３１（ＣＨ2 ）；６１．９０（ＣＨ2 ）；６０．４３（ＣＨ）；５８．５６（ＣＨ）；５７．９５（ＣＨ）；４３．７５（ＣＨ2 ）；４０．３６（ＣＨ2 ）；３６．４８（ＣＨ2 ）；２８．６６（Ｂｏｃ）；２５．８３（ＣＨ）；２３．６７（ＣＨ3 ）；２２．２５（ＣＨ3 ）；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５０９（ＭＨ+ ），Ｃ30Ｈ40Ｎ2 Ｏ5 の計算値５０８。
【０１７０】
４，５−シスアルデヒド９３の４，５−シス４（Ｓ）アミン生成物への変換を、以下に図示したように、２段階の還元的アミノ化法によって行った。
【０１７１】
【化７２】
0004801257.tif 000026
【０１７２】
アラニンメチルエステル塩酸塩（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１：１ブライン：１０％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液に溶かし、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した（２回）。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、大半の溶媒を減圧下に除去して揮発性アミンを得た。それを、製造したばかりのアルデヒド９３（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（約７ｍＬ、厳密に酸を含まないもの）溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、その時点でＮａＢＨ4 で還元した少量試験サンプルの分析から、イミン形成が完了していることが示された（アルデヒドの還元時に形成されるアルコールが検出されなかった）。固体のＮａＢＨ4 （５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、撹拌を１０分間続け、反応液を酢酸エチルと水／ブライン／１０％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液混合液との間で分配した。水相を分液し、有機層を水（２回）と次にブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ4 ）。粗生成物のＮＭＲ分析では、相当するトランス（Ｓ）ジアステレオマーは検出されなかった（＜５％）。溶媒を留去することで油状物を得た。それについて、溶離液をＥｔＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、９４を収率６０〜７０％で得た。ＴＬＣ  ４０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  Ｒf ＝０．４３。ＮＭＲスペクトルでは約３：１の比で回転異性体が認められた。示した場合のみ、副回転異性体のために分離したシグナルのみを記載している。
【０１７３】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ，基準１．９４ｐｐｍ）：δ７．３７，４Ｈ，ｍ，；７．３−７．１，６Ｈ，ｍ；５．１２，５．０９：２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ；４．３９（主回転異性体），４．２９（副）：１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ；４．１５，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ；４．０６，１Ｈ，ｍ，ＰｈｅＨα；３．７５−３．５７，４Ｈ，ｍ，ＬｅｕＨα+ ＯＣＨ3 ；３．２５−３．１０，１Ｈ，ｍ；３．０３，１Ｈ，ｍ；２．８７−２．６０，２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅβ；２．５２−２．２５，２Ｈ，ｍ；１．８１，１Ｈ，ｍ；１．６７，１Ｈ，ｍ；１．６−１．３８，２Ｈ，ｍ；１．３４，ｂｓ，Ｂｏｃ副回転異性体；１．１９，ｍ，Ａｌａβ；１．１５，ｂｓ，Ｂｏｃ主回転異性体；０．９３，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；０．８９，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ，基準１１８．６９ｐｐｍ）：δ１７７．３；１７３．４；１５４．２；１４１．０；１３７．７；１３１．２；１３０．９；１２９．９；１２９．７；１２９．６；１２９．５；１２７．１；８０．０２（Ｂｏｃ３級）；６７．１８（ＣＨ2 ）；６２．５５（ＣＨ）；６２．２５（ＣＨ2 ）；６０．７５（ＣＨ）；５７．６７（２個のＣＨ，重複シグナル）；５２．５５（ＯＣＨ3 ）；４５．９６（ＣＨ2 ）；４０．９６（ＣＨ2 ）；３６．１５（ＣＨ2 ）；２９．００（Ｂｏｃ，副回転異性体）；２８．７３（ＣＨ2 ）；２８．６２（Ｂｏｃ，主回転異性体）；２５．９６（ＣＨ）；２３．６６（ＣＨ3 ）；２２．３５（ＣＨ3 ）；１９．７（ＣＨ3 ）；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５９６（Ｍ+ Ｈ+ ），Ｃ34Ｈ50Ｎ3 Ｏ6   の計算値５９５。
【０１７４】
ジクロロエタン中でのＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 によるアルデヒド９３（すなわち４，５−トランス異性体）の還元的アミノ化によって、比率１：９で生成物９４と９５の混合物が生じた。
【０１７５】
【化７３】
0004801257.tif 000027
【０１７６】
アルデヒド９３（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶かし、アラニンメチルエステル（約２当量）および酢酸（１滴、約１４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （４０ｍｇ、２当量）を加え、撹拌を３０分間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと１０％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液との間で分配し、有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ4 ）。生成物には比率約９：１トランス：シスで両方のジアステレオマーが含まれていた。生成物について、溶離液をＥｔＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。ＴＬＣ  ４０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  Ｒf ＝０．４３（副ジアステレオマー、９４、シス）、０．２３（主ジアステレオマー、９５、トランス）。合計収率は約６０％であった。回転異性体は認められなかった。ただし、相当するトランスアルデヒドの場合に認められたように、かなりのピーク広がりがあった。主生成物の立体配置は、ＮＭＲ（ＮＯＥＳＹ実験）によって決定した。
【０１７７】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ，基準１．９４ｐｐｍ）：δ７．２４−７．１４，１０Ｈ，ｍ' ｓ；５．１３，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；４．３８，１Ｈ，ｂｒ，環メチレン（ｉ）；３．９７，１Ｈ，ｂｄ，環メチレン（ｉｉ）；３．６１，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ；３．７５，１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，４．３，８．７Ｈｚ，ＰｈｅＨα；３．５０，１Ｈ，ｍ，ＬｅｕＨα；３．１３，１Ｈ，ｍ，ＰｈｅＣ' Ｈ（環）；２．９７−２．８８，２Ｈ，ｍ，ＡｌａＨα+ ＰｈｅＨβ（ｉ）；２．７２，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ，ＰｈｅＨβ（ｉｉ）；２．３３，１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３，５．５Ｈｚ，ＣＨ2 ＮＨ（架橋）（ｉ）；１．９８，１Ｈ，ｍ（ｄｔ，溶媒ピークと重なり），ＣＨ2 ＮＨ（架橋）（ｉｉ）；１．５３，２Ｈ，ｍ，Ｌｅｕβ+ γ；１．４３，９Ｈ（ｓ）+ １Ｈ（ｍ），Ｂｏｃ+ Ｌｅｕβ；１．３５，１Ｈ，ｍ，架橋ＣＨ2 （ｉ）；１．２９，１Ｈ，ｍ，架橋ＣＨ2 （ｉｉ）；１．０６，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ａｌａβ；０．８８，６Ｈ，ｍ，Ｌｅｕδ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ，基準１１８．６９ｐｐｍ）：δ１７７．２；１７４．６；１５４．５；１４０．１；１３７．６；１３１．０；１２９．９；１２９．７；１２９．６；１２７．６；８０．６１（Ｂｏｃ３級）；６７．５０（ＣＨ2 ）；６３．６２（ＣＨ2 ）；６３．５（ＣＨ，ｂｒ）；６２．４（ＣＨ，ｖ．ｂｒ）；６０．６７（ＣＨ）；５７．７０（ＣＨ）；５２．４７（ＣＨ2 ）；４５．１５（ＣＨ2 ）；４０．６５（ＣＨ2 ，ｖ．ｂｒ）；３９．７６（ＣＨ2 ）；３２．８１（ＣＨ2 ）；２９．００（ＣＨ3 ，Ｂｏｃ）；２６．２１（ＣＨ）；２３．４７（ＣＨ3 ）；２２．８８（ＣＨ3 ）；１９．６２（ＣＨ3 ）；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５９６（ＭＨ+ ），Ｃ34Ｈ49Ｎ3 Ｏ6   の計算値５９５。
【０１７８】
以下に記載の方法に従って、ジアステレオマーアミンを、保護γターン模倣構造体９６および９７に変換した。
【０１７９】
【化７４】
0004801257.tif 000028
【０１８０】
４，５−ジスアミン９４（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル：エタノール１０：３（１３ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／活性炭３５ｍｇを加え、混合物を約０．２２ＭＰａ（３２ｐｓｉ）のＨ2 で３時間水素化して、ベンジルエステルの脱保護を行うことでアミノ酸を得た（ＭＨ+ ＝５０６Ｄａ）。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（５０ｍｇ、約０．４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌溶液に加えた。環化は数分以内に完了した。ＣＨ2 Ｃｌ2 を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液／ブライン、水（２回）、ブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、溶媒を減圧下に除去して透明油状物を得た。それについて、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、９６（２５ｍｇ、７０％）を得た。ＴＬＣ  １：１ＥｔＯＡｃ：石油エーテル約０．４５。室温でＣＤ3 ＣＮ中でのＮＭＲスペクトルはかなり広がり、ＮＭＲ時間スケールでは配座の相互変換が遅いことを示していた。
【０１８１】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ）：δ７．３２−７．１５，５Ｈ，ｍ，Ａｒ；４．８８，１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ａｌａα；４．２０，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＮＣＨ2 Ｎ（ａ）；４．１３，１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅα；４．０９，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＣＨ2 Ｎ（ｂ）；３．７２，１Ｈ，ｍ，Ｌｅｕα；３．６５，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ；３．５２，１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝１０．６，１５．２Ｈｚ，ｂｒｉｄｇｅＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ（ａ）；３．３０−３．２１，２Ｈ，ｍ' ｓ，ＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ（ｂ）およびＰｈｅＣ' Ｈ；２．９４，１Ｈ，ｂｍ，Ｐｈｅβ（ａ）；２．７６，１Ｈ，ｂｍ，Ｐｈｅβ（ｂ）；２．２５水ピーク；１．９−１．４，５Ｈ，ｅ，Ｌｅｕβ+ γおよび架橋ＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ；１．２９，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ａｌａβ；３．２５，９Ｈ，ｖｂｒ，Ｂｏｃ；０．９２，６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｌｅｕδ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ）：δ１７３．５（アミンとエステルのピークが重なっているように思われる）；１５４．９（カーバメート，ｂｒ）；１４０．７；１３０．７（ｂｒ）；１２９．６；１２７．３；８０．５４；６６．４７；６３．８３（ｂｒ）；６２．３６；６０．４（非常に広い）；５６．２９；５２．９７；４４．７７；（３６．９６，３６．４０）非常に広い，わずかに分離；３３．３（非常に広い）；２８．７８（Ｂｏｃ，ｂｒ）；２６．８６；２３．９０（ｂｒ）；２２．６３；１５．４７；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ２５０．２（Ｍ+ Ｈ+ ），Ｃ28Ｈ37Ｎ3 Ｏ6 の計算値５１１；フラグメント（ＯＲ６０）：４４１，（−ｔＢｕ）；３９７，（−Ｂｏｃ）。
【０１８２】
９７の合成は、トランスアミン９５を用いた以外、９６の場合と同様であった。ＴＬＣ  １：１ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  Ｒf ＝０．５３。ＣＤ3 ＣＮ中でのＮＭＲスペクトルは分解能が良好であり、回転異性体が１１：９の比で存在した。異なる回転異性体で同じ炭素に帰属するシグナルは、可能な場合には括弧内に入れてある。
【０１８３】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ，基準１．９４ｐｐｍ）：δ７．３４−７．１６，５Ｈ，ｍ；４．６９，１Ｈ，ｍ；４．１３，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ；３．９２，１Ｈ，ｍ；（３．８３，ｄ，Ｊ＝４．４；３．７９，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１Ｈ；３．７６−３．６０，２Ｈ，ｍ' ｓ；（３．６１，ｓ；３．８１，ｓ），３Ｈ，ＯＣＨ3 ；３．２６，１Ｈ，ｍ；３．１５，１Ｈ，ｍ；２．９９，１Ｈ，ｍ；２．７７，１Ｈ，ｍ；１．８５−１．４９，３Ｈ，ｍ' ｓ；（１．４４，ｓ；１．４１，ｓ），９Ｈ，Ｂｏｃ；１．３０，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｌａβ；１．３６−１．２４，２Ｈ，ｍ；０．９８−０．９１，６Ｈ，ｍ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ，基準１１８．６９ｐｐｍ）：δ１７４．４；１７３．３；１５４．６；（１４０．５４，１４０．４９）；１３０．７；１３０．６；１２９．８；１２７．６；（８０．６５，８０．５４），Ｂｏｃ３級；（６６．１２，６５．４８，６５．２１，６４．９０）２個のＣＨ；６０．６７，ＣＨ2 ；（５６．８２，５６．７４），ＣＨ；（５６．４１，５６．２４），ＣＨ；５２．８７，ＣＨ3 ；（４６．１９，４６．１２），ＣＨ2 ；（４０．７２，３９．８４），ＣＨ2 ；３９．１６，ＣＨ2 ；３０．４４，ＣＨ2 ；（２９．０３，２８．９３）Ｂｏｃ；（２５．６４，２５．５８），ＣＨ；２４．１９，ＣＨ3 ；２２．４３，ＣＨ3 ；１５．７６，ＣＨ3 ；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ+ ），Ｃ28Ｈ37Ｎ3 Ｏ6 の計算値４８７。
【０１８４】
実施例（Ｇ）：アルデヒド９３の酸触媒異性化
【０１８５】
【化７５】
0004801257.tif 000029
【０１８６】
触媒のＨＣｌ存在下に、シスジアステレオマー９３の酸触媒異性化によって、トランス（４（Ｓ））アルデヒドを得た。この異性化条件下では、かなりの分解が起こって、複数の未同定副生成物（ほとんどが高いＲf を有する）が生じる。生成物について、溶離液を１５％酢酸エチル／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、粗９３から約３５％の収率で９８を得た。
【０１８７】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ，基準１．９４ｐｐｍ）：δ９．４１，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；７．４５−７．１０，１０Ｈ，ｍ；５．１２，２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 Ｐｈ；４．４６，１Ｈ，ｂｒ；４．０１，１Ｈ，ｂｄ；３．８２，１Ｈ，ｍ；３．６２−３．４６，２Ｈ，ｍ；２．９５，１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．４Ｈｚ；２．８１，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ；２．３７，２Ｈ，ｍ（ＡＢｑｏｆｄｄ，ＪＡＢ＝３１，ＪｄｄＡ＝４．６，１．８Ｈｚ；ＪｄｄＢ＝７．２，２．１Ｈｚ），δ−アルデヒド；１．７５−１．２５，１２Ｈ，ｅ（１．４，ｂｓ，Ｂｏｃ）；０．９，６Ｈ，ｂｍ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ２０２．９；１７４．５；１５４．４；１３９．７；１３７．５；１３１．０；１２９．９；１２９．８；１２９．７；１２７．７；８０．８１；６７．６１；６４．０３（ｂｒ）；６３．１８６０．４９；５９．９（ｂｒ）；４７．０（ｂｒ）；４５．９５；３９．８８；２８．９６（Ｂｏｃ）；２６．１２；２３．２５；２２．９７。
【０１８８】
実施例（Ｈ）：βターン模倣構造体ＩＩ（ｉ）の合成
【０１８９】
【化７６】
0004801257.tif 000030
【０１９０】
化合物７０を前述の方法に従って製造し、７１の合成について前述した方法と同じ方法を用いて、アラニンメチルエステルと反応させて、９９を形成した。粗アミノケトン９９（１．２２ｇ）をＣｂｚ−グリシン対称無水物（ＣｂｚＧｌｙＯＨ１．９５ｇとジシクロヘキシルカルボジイミドの０．５Ｍ塩化メチレン溶液９．３ｍＬから合成）およびＤＩＥＡ（０．６ｇ）と塩化メチレン中で反応させた。反応液を室温で１０時間撹拌し、エーテルで希釈し（ＤＣＵ沈殿はすべて濾去）、エーテル溶液を１Ｍ  ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液および次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（濾過によって除去）で脱水し、揮発分を減圧下に除去して粗生成物を油状物として得た。それについて、溶離液を２：１酢酸エチル：石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、１００を得た（１．８ｇ、９０％）。ＢｏｃＬｙｓ（Ｆｍｏｃ）ＯＢｎの脱保護から得られた１０１を用いた１００の還元的アミノ化（ＴＦＡ、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）を、７３の形成について前述した方法によって行う（溶離液を２：１から３：１酢酸エチル：石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー後で収率７１％）。生成物のアミン１０２を酢酸エチルに溶かし、その撹拌溶液にホルマリンを加えて、イミダゾリン１０４を形成した。酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（濾過によって除去）で脱水し、揮発分を減圧下に除去して、粗生成物を油状物として得た。それについて、溶離液を３：２酢酸エチル：石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行った（収率＞７５％）。保護前環化化合物１０３（４００ｍｇ）を０．１Ｍエタノール性ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃ２５０ｍｇで水素化した。水素化は７時間後に完結した（約０．２８ＭＰａ（約４０ｐｓｉ）Ｈ2 、室温）。溶液をセライト層濾過して触媒を除去し、ＤＭＦ５０ｍＬを加えた。揮発分（エタノール）を減圧下に除去し、ＢＯＰ試薬（３００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（３００ｍｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ほとんどのＤＭＦを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液、水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（濾過によって除去）で脱水し、揮発分を減圧下に除去して、粗生成物１０４を約３００ｍｇ得た。粗生成物をメタノール性ＨＣｌ（０．１Ｍ）３０ｍＬに溶かし、２４時間水素化することで（Ｐｄ−Ｃ２００ｍｇ、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ2 ）、イミダゾリジンをＮ−メチル基に還元した。触媒を濾去し（セライト）、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオライドで処理して、ＦＭＯＣ基を脱離させた。クロロギ酸ベンジル（６５ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１００ｍｇ）を加えることで、遊離アミンを再度保護した。１時間撹拌後、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、水および次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（濾過によって除去）で脱水し、揮発分を減圧下に除去して油状物を得た。それについて、溶離液として３％から５％エタノール／クロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィー精���を行って、１０３に基づいて約４０％の収率で１０５を得た。
【０１９１】
添付資料
γターン模倣構造体系Ｉ（ｉ）についての既報の報告
γターン模倣構造体としての各種複素環系の好適性に関する理論的研究が発表されている（Ａｌｋｏｒｔａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。その研究には、１，３，５−置換−１，４−ジアザ−２−オキソシクロヘプタン系が用いられている（本明細書に記載のγターン模倣構造体の基礎）。この模倣構造体系に関して、その論文には合成についての説明も言及もなく、合成について言及している他の公知の模倣構造体とは対照的である。
【０１９２】
γターン系の置換に関するケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）登録ファイルの検索では、上記のモデリング研究のみが得られたが、本発明者らは、異なる合成方途によるγターン模倣構造体系の合成についての報告があることを把握している。その別途法については、１９９４年の第２３回欧州ペプチドシンポジウム（２３ｒｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）で発表されたポスターに記載されており、発表された総説（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｂｅｌｇｉｕｍ，  Ｇｕｉｂｏｕｒｄｅｎｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）で再度公表され、翌年にも再度公表された（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。本発明者らの研究と他の文献結果によれば、この別法は支持されず、上記の報告は誤りであって、実際に起こるものではない。本発明者らは、マーら（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）記載の環化反応を追試し、ＮＭＲ分析と化学的変換によって、実際の生成物は構造異性体であって、主張されているγターン模倣構造体ではないことを確認した。マーらの方法が実際には起こらないという主張を裏付ける合成および分析ならびに他の資料を以下に示す。
【０１９３】
【化７７】
0004801257.tif 000031
【０１９４】
図式Ａ１：マーら（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）提唱の１，４−ジアゼピンγ模倣構造体の合成
マーら（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）提唱の合成における重要な段階は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）試薬を用いたＡ１から保護目的物Ａ２への環化である。本発明者らは、以下に記載の方法に従って、本発明者ら自身の方法によって、環化前駆体の合成を追試した。
【０１９５】
アルコールＡ１は、図式Ａ１に示したものより、前述した共役付加法によって簡便に製造した（４段階対６段階）。用いた手順を図式Ａ２にまとめてある。
【０１９６】
【化７８】
図式Ａ２
0004801257.tif 000032
【０１９７】
そこで、以下の手順によって、Ｂｏｃイソロイシンのワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドを、ＴＨＦ中でビニルグリニャルと反応させて、α−β不飽和ケトンＡ３を得た。Ｂｏｃ−イソロイシン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（２．２５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、窒素下に冷却して０℃とした。その撹拌溶液に、ビニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（約１Ｍ溶液２０ｍＬ）を５分間かけて加えた。反応液を非常にゆっくり昇温させて０℃とし（１時間かけて判別できないほどの速度で）、それよりかなり速く室温とした（２０分後に約７０％の生成物）。室温で９０分間撹拌後、反応液を砕いた氷／１Ｍ  ＨＣｌに投入し、エーテルで抽出した。有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ3 水溶液、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。粗生成物が良好な収率および純度で得られ、それを次の反応にそのまま用いた。ＴＬＣ  ２５％ＥＡ／石油エーテル  Ｒf ＝０．６４。
【０１９８】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ６．５０，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１７Ｈｚ；６．３７，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，１７Ｈｚ；５．８５，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ；５．２３，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；４．５８，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ；１．８８，１Ｈ，ｍ；１．４５，９Ｈ，ｓ；１．３２，１Ｈ，ｍ；１．１０，１Ｈ，ｍ；０．９８，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；０．９０，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１９９．０；１５５．７；１３４．０；１２９．６；７９．６０；６１．７１；３７．５０；２８．２８（Ｂｏｃ）；２４．０９；１６．０４；１１．６１。
【０１９９】
以下の手順によって、エタノール中、グリシンエチルエステルとＡ３とを反応させて、Ａ４を得た。グリシンエチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中、室温で終夜にわたって、Ａ３（１．１ｇ、約４．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）と反応させた。反応液をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3 水溶液および水（３回）の順で抽出した。石油エーテルを加え（１００ｍＬ）、溶液を０．５Ｍ  ＨＣｌ：ＭｅＯＨ４：１で抽出した（３回）（有機層は廃棄）。酸性洗浄液を固体ＮａＨＣＯ3 でただちに中和し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水と次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒を減圧下に留去して、次の反応で使用するのに十分な純度の粗生成物８００ｍｇ（約５０％）を得た。ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ  Ｒf ＝０．５２。
【０２００】
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ２０９．０；１７１．７；１５５．８；７９．５７；６３．９５；６０．７６；５０．６７；４３．６９；４０．８２；３６．７４；２８．１９（Ｂｏｃ）；２４．０５；１６．０１；１４．０８；１１．５１；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ３４５（ＭＨ+ ），Ｃ１7 Ｈ3 2 Ｎ2 Ｏ5 の計算値３４４。
【０２０１】
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＴＨＦ中でＨＢＴＵ試薬およびＤＩＥＡを用いる標準的な液相カップリング法を行って、アミノケトンＡ４（６９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＺ−アラニンとカップリングさせてＡ５を得た。粗生成物について、溶離液を３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、収率９４％（１．０３ｇ）で生成物を得た。ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル１：２  Ｒf ＝０．２５。
【０２０２】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．３４，５Ｈ，ｍ；５．６８，１Ｈ，ｂｍ；５．１８−５．０２，３Ｈ，ｍ' ｓ；４．７２，０．５Ｈ，ｍ；４．４８−４．０７，５Ｈ，ｍ' ｓ；３．８８−３．５４，２．５Ｈ，ｍ' ｓ；２．７５−２．０５，２Ｈ，ｍ' ｓ；１．８９，１Ｈｂｓ；１．４４，１．４３：９Ｈ，２ｓ，Ｂｏｃ；１．３８，１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ（ａｌａＨβ，１個の回転異性体）；１．３４−１．２８，５．５Ｈ，ｍ' ｓ；１．０７，１Ｈ，ｍ；１．００−０．８２，６Ｈ，ｍ' ｓ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），異なる回転異性体における等価な炭素によるシグナルを、可能な場合には括弧内で群分けしてある：δ（２０９．０，２０７．９）；（１７３．３９，１７３．２５）；（１６９．１５，１６８．８４）；１５５．７５，１５５．６７，１５５．５６，１５５．３３：カーバメートシグナル；１３６．２０；１２８．３１；１２７．９１；１２７．８０；（７９．７２，７９．５７）；６６．６０；（６４．０１，６３．８５）；（６１．６１，６１．０９）；（５０．９６，４８．６５）；（４６．６３，４６．５７）；（４３．７５，４３．２３）；（４０．０２，３９．０７）；（３６．５６，３６．２９）；２８．１４（Ｂｏｃ）；（２４．０９，２４．０３）；１８．７４；１５．９２；１３．８５；（１１．４４，１１．３８）；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５５０（ＭＨ+ ），Ｃ28Ｈ43Ｎ3 Ｏ8 の計算値５４９。
【０２０３】
ケトンＡ５（４３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ4 （１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌溶液に加え、撹拌を１時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ3 水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒留去後の残留物について、溶離液を酢酸エチル：石油エーテル約１：１とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って（ジアステレオマーの分離がわずかにできた）、定量的収率でアルコールＡ１を得た。ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル１：１  Ｒf ＝０．２８。
【０２０４】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），遅く溶出する分画、回転異性体／ジアステレオマー＞２：１：δ７．３９−７．２９，５Ｈ，ｍ；５．８０，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ；５．１５，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ；５．１１−５．４９，約１Ｈ，ｍ；４．９６，約１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ；４．６７−４．４２，約１Ｈ，ｍ' ｓ；４．１９，約２Ｈ，ｂｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；４．０３−３．８８，約２Ｈ，ｂｍ；３．８８−３．４０，約４Ｈ，ｍ' ｓ；３．３０−３．０９，１Ｈ，ｍ；１．９６−１．６６，約２Ｈ，ｍ；１．５５，約１Ｈ，ｍ；１．４２，９Ｈ，ｓ，（Ｂｏｃ）；１．３３１．３３，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；１．２８，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；１．１５，ｄ（副異性体），Ｊ＝６．８Ｈｚ；１．３７−１．０５約８Ｈ；１．０−０．８２，約６Ｈ，ｍ' ｓ；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），別段の断りがない限り、主ピークのみを示した：δ１７４．０；１６９．０；１５６．４；１５６．３；１３５．９；１２８．４；１２８．１；（１２８．０，副異性体）；１２７．９；７８．９２；６６．９６；（６６．５６，副異性体）；６６．１１；６１．２６；５９．４９；４７．７４；４６．１０；４５．２４；３４．３８；３１．３１；２８．３０（Ｂｏｃ）；２２．２９；１８．８５；１６．４１；１４．００；１１．９０；
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５５２（Ｍ+ Ｈ+ ），Ｃ28Ｈ45Ｎ3 Ｏ8 の計算値５５１。
【０２０５】
以下のようにして、マーら（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）に記載の方法（図式４．３７）に従って、ミツノブ試薬とアルコールＡ１とを反応させた。アルコールＡ１（１５０ｍｇ、早く溶出した分画）を脱水ＴＨＦに溶かし、トリフェニルホスフィン（７１ｍｇ）を加えた。窒素下に室温で溶液を撹拌しながら、それにＤＥＡＤ（４３ｕＬ）を加え、撹拌を２４時間続けた。粗反応液の分析から、中等度の収率で脱水生成物（Ｍ＋Ｈ+ ＝５３４Ｄａ）が形成されていることがわかった。追加の１当量トリフェニルホスフィン／ＤＥＡＤを加え、撹拌をさらに４８時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留油状物をエーテル／石油エーテルに溶かし、放置して、トリフェニルホスフィンオキサイドおよびジエトキシカルボニルヒドラジン（白色固体、濾去）の沈殿を促進した。濾液の溶媒留去後に残った油状物について、溶離液として石油エーテルおよび１０％から１００％エーテル／石油エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、収率約４０％（６０ｍｇ）で生成物を得た。ＴＬＣエチルエーテルＲf ＝０．６１。可能なジアステレオマー／回転異性体の混合物から予想できるように、ＮＭＲスペクトルは非常に複雑であった。しかしながら、４．７１ｐｐｍにＨα（１Ｈ、広い５重線、Ｊ＝約８Ｈｚ）を有するアラニンスピン系を明瞭に確認することができた。１Ｄデカップリング実験を行った。４．７ｐｐｍでの照射によって、２個のシグナルが１重線、１．４０ｐｐｍを中心とする２重線（Ｊ＝７Ｈｚ、アラニンＨβ）および５．６２ｐｐｍの広い２重線（１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）（アラニンＮＨ）となった。これらの割り当ては、４．７１ｐｐｍの多重線をＪ＝８Ｈｚの２重線にした１．４ｐｐｍでの照射によって確認した。アラニンスピン系におけるＮＨプロトンの存在から、生成物の可能な構造としてマーら（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）が提唱しているγターン模倣構造体Ａ２は除外され、本発明者らが真の構造としてより可能性の高い生成物であると考えているＡ６またはＡ７（図式Ａ３）の可能性が残されている。
【０２０６】
1 Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：（選択ピーク）δ５．６２，約１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ；４．７１，約１Ｈ，ｍ（ｑ）；１．４０，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ。デカップリング実験：照射４．７１ｐｐｍ→１．４＝２重線，Ｊ＝８Ｈｚ；照射４．７１ｐｐｍ→１．４＝１重線，５．６２＝１重線；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：回転異性体／ジアステレオマー、ピークの広がりおよび同時に溶出する不純物のために、スペクトルの分析は困難であった。注目すべき特徴が２つあった。すなわち（ｉ）恐らくはカーバメート由来のオキサゾリジン炭素（カーバメート共鳴がただ一つ認められた。１５５．５ｐｐｍ）によるものと考えられる１６０．７ｐｐｍの比較的異常なシフトでの新たなピークの出現と（ｉｉ）ＮＨＢｏｃ３級炭素シフトが通常のように８０ｐｐｍの高磁場側シフトにある（例：アルコール前駆体での７８．９）のに対して、８１．２２ｐｐｍに認められた３級Ｂｏｃ炭素共鳴の低磁場側シフトである。
【０２０７】
質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５３４（ＭＨ+ ），Ｃ28Ｈ43Ｎ3 Ｏ7 の計算値５３３。
ＮＭＲ分析の結果を確認するため、さらに実験を行った。生成取得物を水素化して（ＥｔＯＨ、Ｐｄ−Ｃ）Ｚ基を脱離させた。生成物が構造Ａ６またはＡ７を有する場合、そのような系で理解しやすい反応で、ジケトピペラジンＡ８を形成することができるようになる（図式３）。目的のγターン模倣構造対Ａ２が存在する場合は、それが脱保護されて、（非常に安定な）遊離アミンＡ９となり、イオン噴射質量分析（ＩＳＭＳ）で容易に検出される。水素化からの生成物混合物の分析からは、ジケトピペラジンに相当する質量ピーク（ＭＨ+ ＝３５４Ｄａ）が認められたが、Ａ９のものは痕跡も認められなかった（ＭＨ+ ＝４００Ｄａ）。
【０２０８】
【化７９】
図式Ａ３
0004801257.tif 000033
【０２０９】
最後に、環化生成物（本発明者らがＡ６であると提唱しているもの）は、希酸水溶液（例：室温での０．１％ＴＦＡ水溶液、１２時間）によって容易に加水分解されて、アルコールＡ１（または同じ質量の化合物）に戻ることも認められた。オキサゾリンの方が酸水溶液による簡単な加水分解を受けやすく、その簡単な加水分解はマーら（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）が提唱している構造Ａ２とは全く一致しないものであることから、この最後の所見は、生成物の構造がアジリジンＡ７ではなく、オキサゾリンＡ６であるという考えと良好に一致する。
【０２１０】
生成物構造としてのＡ６をさらに裏付けるものとして、Ａ１と構造的に類似したペプチドアルコールが、例えばオキサゾリン類を形成することが報告されている（Ｇａｌｅｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２）。
【０２１１】
【化８０】
0004801257.tif 000034
【０２１２】
マーら（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）が提唱している、ミツノブ反応によるＡ２の形成に対する他の反証を以下に示す。
（１）ミツノブ反応を介しての７員環形成の困難さ
（ａ）先行文献
ミツノブ反応による環状アミンおよびアミドの形成に関する文献には、３〜６員環形成の例が多くあるが（Ｃａｒｌｏｃｋ  ａｎｄ  Ｍａｃｋ  １９７８；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｂａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．１９８３；Ｐｆｉｓｔｅｒ  １９８４；Ｋｅｌｌｙ，Ｅｓｋｅｗ  ｅｔ  ａｌ．１９８６；Ｈｅｎｒｙ，Ｍａｒｃｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９８９；Ｂｅｒｎｏｔａｓ  ａｎｄ  Ｃｕｂｅ  １９９１）、７員環形成の例は非常に少ない。アミノアルコールの環化に関するある論文では、簡単な７員の目的物が形成されないことを具体的に記載してある（Ｂｅｒｎｏｔａｓ  ａｎｄ  Ｃｕｂｅ，１９９１）。ミツノブ反応に関する有機反応の入門書では（Ｈｕｇｈｅｓ，１９９２）、炭素−窒素結合形成による７員環形成の例が３例記載されている。その３例いずれにおいても１級アルコールが関与しており、２例は多環系でのものであって特殊な場合であると思われ、第３番目の例では、ヒドロキサミドのアルキル化が関与していて、それはＮＨの酸性が相対的に高いことから、アミドよりはるかに進行が容易である。
簡単なアミドまたはカーバメート窒素についての７員環形成に関しては、先行文献はないように思われる。さらに、Ａ２形成で起こっていると提唱されているような、立体障害のある２級アルコールを用いた２級アミドＮ−アルキル化については、先行文献はほとんどない。
（ｂ）合成研究
本発明者らの研究室では、提唱されている合成について知る以前に、目的の系形成のためのミツノブ反応使用に関して広範囲の研究を行った。本発明者らとしては、この方途は有効ではなかった。重要な反応について、図式Ａ４およびＡ５に示してある。
【０２１３】
【化８１】
図式Ａ４
0004801257.tif 000035
【０２１４】
【化８２】
図式Ａ５
0004801257.tif 000036
【０２１５】
分子間反応でアルキル化生成物の形成にやや成功したが（図式Ａ４）、その成功は環状系では再現されなかった（図式Ａ５）。目的の環状生成物Ａ１０またはＡ１１はほとんど検出されなかった。
（２）競争反応−オキサゾリジンとアジリジンの形成
β−ラクタム−Ａ１３の形成を目的としたβ−ヒドロキシアミド誘導体Ａ１２の環化によっても、図式Ａ６に示したアジリジンＡ１４生成物およびオキサゾリンＡ１５生成物が形成される（Ｈｕｇｈｅｓ，１９９２）。オキサゾリン形成の別の例については前述している（Ｇａｌｅｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２）。
【０２１６】
【化８３】
図式Ａ６
0004801257.tif 000037
【０２１７】
ミツノブ反応は大きさの小さい環の形成には比較的有効であることから、他の因子が同じであれば、アジリジン類およびオキサゾリン類の形成が他の可能な環化と競合するのは、非常に可能性が高い。そのような競合は提唱の合成において起こり得るものであり、生成物はＡ６および／またはＡ７になると考えられる（図式Ａ３）。アジリジンとオキサゾリジンはいずれも、目的化合物Ａ２と異性体の関係にあることから、目的物との混同が生じる可能性があるが、本発明者らが前記で示したように、1 Ｈ  ＮＭＲによって状況は容易に解明される。
要約すると、前記の提唱法は以下の点から誤っている。
【０２１８】
・本発明者らはその環化を追試し、生成物が目的物の構造異性体、恐らくはオキサゾリンＡ６であることが認められた。
その所見は、
・文献的な禁忌（競合する環化が優先）、先行文献の不在（ミツノブ反応によって７員環を形成することが困難である）
・ミツノブ反応がγ模倣構造体の合成には効果がないことを示す、本発明者らの研究室での広範囲の研究
によって裏付けられる。
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【０２１９】
【化８４】
図式１
0004801257.tif 000038
【０２２０】
【化８５】
図式２
0004801257.tif 000039
【０２２１】
【化８６】
図式３
0004801257.tif 000040
【０２２２】
【化８７】
図式４
0004801257.tif 000041
【０２２３】
【化８８】
図式５
0004801257.tif 000042
【０２２４】
【化８９】
図式６
0004801257.tif 000043
【０２２５】
【化９０】
図式７
0004801257.tif 000044
【０２２６】
【化９１】
図式８
0004801257.tif 000045
【０２２７】
【化９２】
図式９
0004801257.tif 000046
【０２２８】
【化９３】
図式１０
0004801257.tif 000047
【０２２９】
【化９４】
図式１１
0004801257.tif 000048
【０２３０】
【化９５】
図式１２
0004801257.tif 000049
【０２３１】
【化９６】
図式１３
0004801257.tif 000050
【０２３２】
【化９７】
図式１４
0004801257.tif 000051
【０２３３】
【化９８】
図式１５
0004801257.tif 000052
【０２３４】
【化９９】
図式１６
0004801257.tif 000053
【０２３５】
【化１００】
図式１７
0004801257.tif 000054
【０２３６】
【化１０１】
図式１８
0004801257.tif 000055
【図面の簡単な説明】
【図１】  模倣構造体系の一般構造ならびに好適な環状ターンおよびループ模倣構造体系。
【図２】  二環式βターン模倣構造体系。
【図３】  特定のアリルアリルボロン（ホウ素）試薬。
【図１】
0004801257.tif 000065
【図２】
0004801257.tif 000066
【図３】
0004801257.tif 000067