(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
テプレノン及びグリシンを含有する組成物であって、
グリシンの含有量がテプレノン１重量部に対して０．００１〜０．１重量部である、組成物。
【請求項２】
さらにマンニトールを含有する請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、胃潰瘍・胃炎治療薬として有用であるテプレノンを含有する組成物に関する。
【０００２】
【発明の背景及び従来技術】
テプレノンは、胃潰瘍・胃炎治療剤（特公昭６３―４４７２６号、特公平７―１０３０１９号）として広く用いられている他、美白剤としての用途（特開平６―１６５３２号）も知られている。テプレノンは不飽和結合を有する化合物であり、特に酸化に対して不安定であるため、ビタミンＥ等の抗酸化剤を添加することにより安定化を図る技術（特公昭６２―９０９６号）が知られている。一方、テプレノンは室温で油状の物質であるため、胃潰瘍・胃炎治療剤としての投与形態とするには、ケイ酸類等にテプレノンを吸着させ、更に賦形剤を添加して粉末化しカプセルに充填して製剤化を行っている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
胃潰瘍・胃炎治療剤としてのテプレノン製剤は、ビタミンＥ等の抗酸化剤を配合することにより安定化しカプセル剤として実用に供されている。しかしながら、近年の分析技術の進歩によりテプレノン製剤の長期保存中に微量ではあるがテプレノン分解物が増加することが判明した。分解物量の増加程度は薬効、安全性等に影響を及ぼす量ではないが、より安定な製剤とすることが望ましいことは言うまでもない。本発明者は、この課題を解決すべく鋭意検討し、以下に示す手段により課題を解決できることを見出し本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、テプレノン及びグリシンを含有する組成物である。
【０００５】
テプレノンとは、下記構造式を有する化合物であり、化学名はゲラニルゲラニルアセトンまたは６，１０，１４，１８−テトラメチル−５，９，１３，１７−ノナデカテトラエン−２−オンである。テプレノンには理論的には８種の幾何異性体が存在し本発明においてはいずれの幾何異性体も含まれるが、このうち医薬品として実用に供されているのは、３：２（５Ｅ：５Ｚ）（９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチル−５，９，１３，１７−ノナデカテトラエン−２−オンである。
【０００６】
【化１】
0004621326.tif 000002
【０００７】
グリシンとは、α−アミノ酸の一つで、アミノ酢酸にあたり、種々の蛋白質の重要な成分である。グリシンは、食品の栄養素として重要であるが、医薬品の添加物としても使用が認めれれており、市販品を容易に入手できる。本発明においてはグリシンを添加することによりテプレノンの含量低下を防ぎ、分解物量の増加を抑制することができるが、これが本発明の目的である。
【０００８】
本発明におけるテプレノンとグリシンの比率は、テプレノン１重量部に対しグリシン０．００１〜０．１重量部であることが好ましく、より好ましくは０．００２〜０．０４重量である。
【０００９】
本発明におけるテプレノン及びグリシンからなる組成物は、更に賦形剤としてマンニトール（マンニットとも称することがある）、エリスリトール等の糖アルコールを使用することが好ましい。医薬品製剤を製造する場合の賦形剤としては乳糖がしばしば用いられるが、乳糖はアルデヒド基を有するため比較的反応性が高く、特にアミノ基を有する物質の配合には適さない。一方、マンニトール、エリスリトール等の糖アルコールはグリシンのようなα―アミノ酸を配合しても外観変化を起こさず、また適度な甘味を有しているため服用しやすい製剤とすることができる。本発明においては糖アルコールは賦形剤として使用するためその使用量は特に限定されず、カプセル剤、顆粒剤、錠剤等の剤形に応じて適宜使用量を決めることができる。例えばカプセル剤の場合は、通常の使用量は単位処方当たり５〜５０ｍｇである。
【００１０】
本発明にかかる組成物の製造方法の一例は、ビタミンＥを混合したテプレノンをケイ酸類に吸着させ、マンニトール、トウモロコシデンプン等を混合し、次いでマクロゴール６０００に溶解したグリシンを徐々に混合、攪拌して造粒する。得られた顆粒を乾燥後、整粒しタルク等を混合してカプセルに充填してカプセル剤を製造することができる。テプレノンは室温で油、グリシンは結晶性の固体物質であるためグリシンがテプレノンとできるだけ均一に接触していることが好ましい。
【００１１】
【効果】
以下に、試験例により本発明の効果を説明する。
【００１２】
試験例１  実施例１と同様にして得られた顆粒をガラス瓶に入れ、開放又は密栓して４０℃７５％又は６０℃で保存したときの含量及び分解物量を測定した。対照試料としてグリシンを含有しない顆粒を実施例１と同様に製造して用いた。含量及び分解物量は高速液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を、表１に示した。
【００１３】
【表１】
0004621326.tif 000003
【００１４】
表１より、本発明にかかる組成物は、ガラス瓶に密栓して保存した場合も、開放して保存した場合も、４０℃７５％、６０℃保存においてグリシンを含まない対照処方より分解物量の増加が抑制され、テプレノン残存率も高かった。
【００１５】
試験例２  表２に示すように単位処方当たりのグリシン添加量を０ｍｇ、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、１．０ｍｇまたは２．０ｍｇとし、実施例２と同様に顆粒を製造してカプセルに充填した。この試料をガラス瓶に入れ、開放又は密栓して４０℃７５％で保存したときの含量及び分解物量を測定した。また、内容物の外観を目視にて評価し、それらの結果を表３に示した。
【００１６】
【表２】
0004621326.tif 000004
【００１７】
【表３】
0004621326.tif 000005
【００１８】
表３より、グリシン添加量が０．１ｍｇ（テプレノン１重量部に対して０．００２重量部）の場合から保存中の分解物量の増加が抑制され、テプレノン含量も増加することが明らかである。また、乳糖及びグリシンを配合した組成物はグリシン配合量に応じて外観変化を生じたのに対し、乳糖の代わりにマンニットを用いた組成物は外観変化を生じなかった。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００２０】
実施例１
テプレノン１０００ｇにトコフェロール２．０ｇを添加し十分混合したものを無水ケイ酸水加物（商品名：サイリシア３５０）７４０ｇに攪拌しながら混合した。次いで、マンニトール１９８ｇ及びコーンスターチ１２０ｇを加え、混合しさらに攪拌しながらグリシン２０ｇを溶解した２００ｇのマクロゴール６０００を徐々に添加して造粒した。得られた顆粒を４０℃で３時間乾燥し、整粒後更にタルク４０ｇ及び無水ケイ酸水加物（商品名：サイリシア３５０）８０ｇを添加してテプレノン含有の顆粒を得た。
【００２１】
実施例２
テプレノン５０ｇにトコフェロール０．１ｇを添加し十分混合したものを無水ケイ酸水加物（商品名：サイリシア３５０）３７ｇに攪拌しながら混合した。次いで、マンニトール１０．９ｇ及びコーンスターチ６ｇを加え、混合しさらに攪拌しながらグリシン０．１ｇを溶解した１０ｇのマクロゴール６０００を徐々に添加して造粒した。得られた顆粒を４０℃で１４時間乾燥し、整粒後更にタルク２ｇ及び無水ケイ酸水加物（商品名：サイリシア３５０）４ｇを添加してテプレノン含有の顆粒を得、カプセルに充填してカプセル剤を得た。