(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004621356.tif 000019
「式中、Ｒ1は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはニトロ基を；Ｒ2は、水素原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキリデン基およびＲ2が結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる一つ以上の基を；Ａは、メチレン、硫黄原子またはアルキル基で置換されていてもよいイミノ基を；Ｚは、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいピリジン−３−イルもしくはピリジン−４−イル基を、それぞれ示し、並びに、
上記において、
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオおよびアミノ基の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、アルケニル基またはハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、
カルボキシル基の保護基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アシルアルキル基、含酸素複素環式基、ハロゲノアルキル基、アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールチオアルキル基、アルケニル基または置換シリル基を示し、
ヒドロキシル基の保護基は、アシル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素および含硫黄複素環式基、アルコキシ−およびアルキルチオ−アルキル基、アルキル−およびアリール−スルホニル基、置換シリル基を示し、
アミノ基の保護基は、アシル基、アルアルキル基、アリールチオ基、アルキル−およびアリール−スルホニル基、ジ−低級アルキルアミノアルキリデン基、アルアルキリデン基、含窒素複素環式アルキリデン基、シクロアルキリデン基、ジアリール−およびジアルアルキル−ホスホリル基、含酸素複素環式アルキル基または置換シリル基を示す」
で表される三環キノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
【請求項２】
Ａが硫黄原子である請求項１記載の三環キノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
【請求項３】
Ｒ2がアルキル基、Ｒ5が水素原子から選択される組み合わせによって得られる請求項１記載の三環キノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
【請求項４】
Ｚが、置換されていてもよいアルキル基または保護もしくは置換されていてもよいアミノ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいピリジン−３−イルもしくはピリジン−４−イル基である請求項１に記載の三環キノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
【請求項５】
請求項１〜４から選ばれる三環キノロンカルボン酸誘導体またはその塩を含む抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、たとえば、プロピオニバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）、キノロン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）および非定型抗酸菌、とりわけ、キノロン耐性黄色ブドウ球菌に対し、強力な抗菌作用を発揮する三環キノロンカルボン酸誘導体またはその塩に関する。
背景技術
キノロンカルボン酸骨格を有する化合物は、キノロン系合成抗菌剤として感染症の治療に用いられている。その中で、三環性キノロン骨格を有するものとして、現在臨床で使用されているオフロキサシンおよびナジフロキサシンなどが知られている。しかし、三環性キノロン骨格を有する化合物の９位に水素原子、１０位（ナジフロキサシンの８位に相当する）にベンゼン縮合環を有する化合物は知られていない。また、三環性キノロン骨格を有する化合物の９位に水素原子、１０位にピリジル基を有する化合物は、１位が酸素原子であるオキサジン骨格を有する化合物以外は知られていない。特開平１−３１９４６３号には、製造方法の一般的開示において、三環性キノロン骨格を有しその１０位にベンゼン縮合環を有する化合物も包含する表現がなされている。しかし、具体的に、詳細な説明において、当該化合物を、当業者が過度の努力なしに具体性をもって認識可能な程度には開示されていない。特開平１−１３９５８３号には、三環性キノロン骨格を有し、その１０位にピリジル基を有する化合物も包含する表現がなされている。しかし、該発明の三環性キノロン骨格は、９位がフッ素であることを特徴にしており、本願発明の９位が水素であるものとは生物学的有用性において大きな差異を有するものである。
また、１９８９年開催の第２９回ＩＣＡＡＣ（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）の演題番号１１９３においては、（３Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］−オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸が、黄色ブドウ球菌に対して活性を有することが開示されている。一方、バイオオルガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３巻、第８号、第１７１１−１７１６頁（１９９３年）には、同様の化合物がトポイソメラーゼＩＩ阻害活性を示さないことが開示されている。しかしながら、これらの開示は、一般的な細菌および作用機作についての検討が行われているに過ぎない。本願発明は、外用などで問題となっている特定の細菌、とりわけ、キノロン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌力に着目している点でこれらの先行技術から容易に発想できるものではない。
ＷＯ９６／０５１９２は、本願出願人の先の発明に関するものであるが、その記載内容は本願発明を一部において上位概念で包含するものである。しかし、本願発明のように、特定の外用の細菌に対する抗菌力を指標にして、特定の抗菌作用に対して特徴をもつ広範な抗菌スペクトルを有する化合物を具体的に特定していないので、本願発明とは、その本質において大きな差異を有する。すなわち、本願発明は、上記のような技術の開示に対して、従来とはスクリーニングにおける視点をかえ、一般的思想として開示された技術思想のうち、特定化合物を具体的に選択したことを特徴とする選択発明に該当する。
ナジフロキサシンは唯一、キノロン系皮膚外用剤として臨床に用いられているが、化膿性疾患の原因菌であるグラム陽性菌、たとえば、プロピオニバクテリウムアクネス、キノロン耐性黄色ブドウ球菌および非定型抗酸菌、とりわけキノロン耐性黄色ブドウ球菌に対する活性が十分ではない。そのため、これらの菌に対しても有効で広範囲な抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤の開発が望まれている。
また、キノロン−３−カルボン酸の６位にフッ素原子を有する、いわゆるニューキノロンについては、その安全性について変異原性の面から議論されている（変異原性試験，２（３），１５４−１６１（１９９３）など）。
発明の開示
このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、三環性キノロンカルボン酸骨格の９位が無置換であり、１０位（Ａがメチレンの場合、８位となる）にベンゼン縮合環あるいはピリジンを有することを特徴とする次の一般式［１］
0004621356.tif 000002
「式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはニトロ基を；Ｒ２は、水素原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、保護されていてもよいヒドロキシアルキル基、アルキリデン基およびＲ２が結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる一つ以上の基を；Ａは、メチレン、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基またはアルキル基で置換されていてもよいイミノ基を；Ｚは、式
0004621356.tif 000003
（式中、Ｄは、５員もしくは６員の複素環または炭化水素環を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、Ｒ４が結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基を示す。）で表される基、または、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいピリジン−３−イルもしくはピリジン−４−イル基｛ただし、Ａが酸素原子の場合は、置換されていてもよいピリジン−３−イルもしくはピリジン−４−イル基を除く｝を、それぞれ示す。」
で表される三環キノロンカルボン酸誘導体またはその塩が、各種のグラム陽性菌、陰性菌に対して優れた抗菌活性を有し、たとえば、プロピオニバクテリウムアクネス、キノロン耐性黄色ブドウ球菌および非定型抗酸菌、とりわけ、キノロン耐性黄色ブドウ球菌に対して優れた抗菌活性を有し、かつ変異原性が低減された安全性の高い化合物であることを見出し、本願発明を完成するに至った。以下、本願発明化合物について詳述する。
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキル基を；アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ２−１０アルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基を；シクロアルカン環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどのＣ３−６シクロアルカン環を；ハロゲノアルキル基とは、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペンチル、クロロヘキシル、クロロヘプチルまたはクロロオクチルなどのハロゲノ−直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキル基を；ヒドロキシアルキル基とは、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシヘプチルまたはヒドロキシオクチルなどのヒドロキシ−直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキル基を；アルキリデン基とは、例えば、メチレン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデンまたはヘキシリデンまたはオクチリデンなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキリデン基を；アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルコキシ基を；アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキルチオ基を；アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキルスルホニル基を；アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−５アルキル基で置換されたアミノ基を；アシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ２−５アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフチルカルボニルなどのアロイル基を；アルコキシカルボニル基とは、アルコキシ−ＣＯ−基（アルコキシは、上記したアルコキシ基を示す。）を；アリール基とは、例えば、フェニルおよびナフチル基を；アリールスルホニル基とは、例えば、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニル基を；アルアルキル基とは、例えば、ベンジル、フェネチルおよびトリチル基を；複素環式基とは、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む４員、５員もしくは６員環またはそれらの縮合環、例えば、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、ピリミジニルおよびモルホリニル基を、それぞれ意味する。
Ｄは、５員もしくは６員環の複素環または炭素水素環を意味するが、好ましくは５員または６員環の複素環であり、より好ましくは６員環の複素環である。該環を形成する異項原子は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を意味するが、これらの好ましい複素環としては例えば、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピラン、フラザンなどの５員または６員の芳香族複素環；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジチアン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、１，３−チアゾラン、テトラヒドロイソオキサゾール、１，３−オキサゾラン、ジチオラン、オキサチオラン、ジオキソランなどの５員もしくは６員環の脂肪族複素環が挙げられる。Ｄにおける５員または６員環の炭化水素環としては、ベンゼン、シクロヘキセン、シクロペンテンなどの５員または６員環不飽和炭化水素環；シクロヘキサンおよびシクロペンタンといった飽和炭化水素環が挙げられる。
Ｒ３におけるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアミノ基；Ｒ４におけるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアミノ基；Ｒ５におけるアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアルキルアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、アルケニル基およびハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシルアルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲノアルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどのアルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、エトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどのアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアルアルコキシアルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどのアルキルチオアルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオアルキル基；１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどのアルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２，４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノアルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベソジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアルアルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニルメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルメトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどのアルキル基；アリルなどのアルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのアルコキシ−およびアルキルチオ−アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−シベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。さらに好ましい一般式［１］の化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
本発明の代表的化合物としては、例えば、表１〜４に示す化合物が挙げられる。
【表１】
0004621356.tif 000004
0004621356.tif 000005
【表２】
0004621356.tif 000006
0004621356.tif 000007
【表３】
0004621356.tif 000008
0004621356.tif 000009
0004621356.tif 000010
【表４】
0004621356.tif 000011
0004621356.tif 000012
本発明化合物中、Ａが酸素原子または硫黄原子；Ｒ２がアルキル基；Ｒ３が水素原子またはハロゲン原子；Ｒ４が水素原子；Ｒ５が水素原子である化合物が好ましい。また、Ａが硫黄原子；Ｒ２がアルキル基；Ｚが、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいピリジン−３−イルもしくはピリジン−４−イル基；Ｒ５が水素原子である化合物が更に好ましい。
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、例えば、次に示す製造法１にしたがって合成することができる。
製造法１
0004621356.tif 000013
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ＡおよびＺは、前記したと同様の意味を有し；Ｘ１は、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはｐ−フルオロフェニルスルホニルオキシ基を；Ａｌｋは、直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を；Ｒ６およびＲ７は、水素原子もしくはアルキル基、または一緒になって形成されるホウ素を含有する環［該環を形成する異項原子として酸素原子および窒素原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む５員〜８員環またはそれらの縮合環（例えば、１，３，２−ジオキサボロラン、１，３，２−ジオキサボリナン、４Ｈ−ジヒドロ−１，３，５，２−ジオキサアザボリン、１，３，５，２−トリオキサボリナン、１，３，６，２−トリオキサボロカン、１，３，６，２−ジオキサアザボロカンなど）］を示す。」
［製造法１］
（１−ａ）一般式［１］の化合物は、酸化銀の存在下または不存在下、パラジウム触媒を用いて、一般式［２］の化合物と一般式［３ａ］の有機スズ化合物、あるいは一般式［４］の有機スズ化合物と一般式［５］の化合物をカップリング反応に付すことによって得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドなどの有機パラジウム触媒が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［２］の化合物または一般式［４］の化合物に対して０．００００１倍モル以上、好ましくは、０．００１〜０．０５倍モルあればよい。
酸化銀の使用量は、一般式［２］の化合物または一般式［４］の化合物に対して等モル以上、好ましくは、１〜１０倍モルである。
一般式［３ａ］の有機スズ化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して等モル以上、好ましくは、１．０〜２．０倍モルであり、また、一般式［５］の化合物の使用量は、一般式［４］の有機スズ化合物に対して等モル以上、好ましくは、１．０〜５．０倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴンおよび窒素が挙げられる）雰囲気下、５０〜１７０℃で１分〜２４時間実施すればよい。
（１−ｂ）別法として一般式［１］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒またはニッケル触媒を用いて、一般式［２］の化合物と一般式［３ｂ］の有機ホウ素化合物をカップリング反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジブチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して等モル以上、好ましくは、２〜５倍モルである。
この反応で使用されるパラジウム触媒としては、前述の（１−ａ）で説明したと同様の触媒が挙げられる。
この反応で使用されるニッケル触媒としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケル（ＩＩ）クロリドなどの有機ニッケル触媒が挙げられ、その使用量は、一般式［４］の化合物に対して、０．００００１倍モル以上、好ましくは、０．００１〜０．０５倍モルあればよい。
一般式［３ｂ］の有機ホウ素化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して等モル以上、好ましくは、１．０〜１．５倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、５０〜１７０℃で１分〜２４時間実施すればよい。
本発明化合物のうち、Ａが酸素原子、硫黄原子およびアルキル基で置換されていてもよいイミノ基の場合、次の製造法２により得ることもできる。
製造法２
0004621356.tif 000014
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＺは、前記したと同様の意味を有し；ここでのＡは、酸素原子、硫黄原子およびアルキル基で置換されていてもよいイミノ基を；Ｒ１ａは、Ｒ１と同様のカルボキシル保護基を；Ｘ２は、ハロゲン原子を；Ｒ９は、水素原子またはアミノ保護基を、それぞれ示す。」
［製造法２］
（２−ａ）一般式［７］の化合物は、一般式［６］の化合物に、無水酢酸中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルなどのオルトエステルを反応させた後、一般式［８］の化合物を反応させることによって得ることができる。
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は二種以上混合して使用してもよい。
オルトエステルの使用量は、一般式［６］の化合物に対して等モル以上であればよく、好ましくは、１〜１０倍モルであればよい。
この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、５０〜１５０℃で２０分〜５０時間実施すればよい。無水酢酸の使用量は、一般式［６］の化合物に対して等モル以上、好ましくは、１〜５倍モルである。
次いで、一般式［８］の化合物を反応させるが、その際の一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［６］に対して等モル以上であり、またこの反応は、通常、０〜１００℃、好ましくは、１０〜６０℃で２０分〜３０時間実施すればよい。
（２−ｂ）別法として、一般式［６］の化合物に、無水酢酸などの酸無水物の存在下あるいは不存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセタールを反応させた後、一般式［８］の化合物を反応させて、一般式［７］の化合物を得ることもできる。
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には前述の（２−ａ）と同様の溶媒が挙げられる。
アセタールの使用量は、一般式［６］の化合物に対して等モル以上であればよく、好ましくは、約１〜５倍モルであればよい。
酸無水物の使用量は、一般式［６］の化合物に対して等モル以上、好ましくは、１〜１０倍モルである。
この反応は、通常、０〜１００℃、好ましくは、２０〜８５℃で２０分〜５０時間実施すればよい。
次いで、一般式［８］の化合物を反応させるが、その際の一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［６］に対して等モル以上であり、またこの反応は、通常、０〜１００℃、好ましくは、１０〜６０℃で２０分〜３０時間実施すればよい。
（２−ｃ）一般式［９］の化合物は、一般式［７］の化合物を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるフッ化塩としては、例えば、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムなどが挙げられる。
また、使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。
フッ化塩および塩基の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、それぞれ等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜１．５倍モルであればよい。
この反応は、通常、０〜１８０℃で５分〜３０時間実施すればよい。
一般式［１］の化合物は、一般式［９］の化合物を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることができる。
この反応は前述の説明した閉環反応と同様の反応条件で実施すればよい。
（２−ｄ）別法として、一般式［１］の化合物は、一般式［７］の化合物を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることもできる。
この反応で使用されるフッ化塩および塩基は、前述の（２−ｃ）で例示したと同様のものが挙げられる。
この反応で使用されるフッ化塩または塩基の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、それぞれ２倍モル以上である。
この反応は、通常、０〜１８０℃で５分〜３０時間実施すればよい。
本発明化合物の中でＡがメチレンの化合物は、次の製造法３により得ることもできる。
製造法３
0004621356.tif 000015
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ＺおよびＲ１ａは、前記したと同様の意味を有する。」
［製造法３］
一般式［１１］の化合物は、溶媒の存在下もしくは不存在下に、一般式［１０］の化合物に、エトキシメチレンマロン酸ジエチルなどのアルコキシマロン酸ジアルキルエステル類を反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応は、通常、５０〜１５０℃で２０分〜５０時間実施すればよい。
アルコキシマロン酸ジアルキルエステル類の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して等モル以上であればよく、好ましくは、１〜１０倍モルである。
また、一般式［１１］の化合物は、単離せずに、次の反応に用いることもできる。
（３−ａ）一般式［１］の化合物は、溶媒の存在下または不存在下に一般式［１１］の化合物を加熱反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ｏ−ジクロロベンゼンおよびジブチルフタレートなどの高沸点不活性溶媒が挙げられ、また、これらを混合して使用してもよい。
この反応は、通常、５０〜２６０℃で１分〜５０時間、好ましくは、１００〜２６０℃で１０分〜３時間実施すればよい。
（３−ｂ）別法として、一般式［１］の化合物は、溶媒の存在下または不存在下、一般式［１１］の化合物を閉環剤の存在下に加熱反応に付すことにより得ることもできる。
この反応で使用される閉環剤としては、例えば、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、五酸化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニルクロリドおよび濃硫酸などが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、前述の（３−ａ）で例示した溶媒に加え、閉環剤としてポリリン酸、ポリリン酸エステル、五酸化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リンまたはチオニルクロリドなどを使用する場合には、例えば、ベンゼン、ジオキサンおよびジメチルホルムアミドなどが挙げられ、閉環剤として濃硫酸などを使用する場合には、例えば、無水酢酸および酢酸などが挙げられる。これらの使用される溶媒は、混合して使用してもよい。閉環剤の使用量は、一般式［１１］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜１０倍モルである。
この反応は、通常、５０〜２６０℃で１分〜５０時間、好ましくは、５０〜１４０℃で１０分〜３時間実施すればよい。
また、この反応においては、エステル基の加水分解反応も同時に進行し、一般式［１］の化合物において、Ｒ１が水素原子である化合物を直接得ることもできる。
このようにして得られた一般式［１］の化合物を、例えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水または加水分解などの自体公知の反応に付すかあるいはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物に誘導することができる。
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
上記した製造法における一般式［２］、［３ａ］、［３ｂ］、［４］〜［１１］の化合物は塩として使用することもでき、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
上記した製造法における一般式［２］、［３ａ］、［３ｂ］、［４］〜［１１］の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
また、一般式［２］、［３ａ］、［３ｂ］、［４］〜［１１］または［１］の化合物においてアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］、［３ａ］、［３ｂ］、［４］、［５］、［６］および［１０］の化合物は、例えば、ＷＯ／９６／０５１９２、ＷＯ／９７／２９１０２、特開平２−８５２５５号、特願平９−２２７６１９号並びにケミカル・ファーマシューティカル・ブリチン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第３７巻、第２１０３−２１０８頁（１９８９年）、同第４２巻、第２５６９−２５７４頁（１９９４年）およびオーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、第３５巻、第２０２５−２０３４頁（１９８２年）などに記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。好ましくは、非経口、特に粘膜投与薬剤、外用剤として調剤することが好適である。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位、への投与など）的投与により、１日、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。好ましくは、非経口により例えば粘膜投与もしくは皮膚への外用投与によって、同量を投与すればよい。
つぎに、本願発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
［試験化合物］
ａ：（３Ｓ）−１０−（８−フルオロ−６−キノリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（実施例６）
ｂ：（３Ｓ）−１０−（６−イソキノリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（実施例８）
ｃ：（３Ｓ）−１０−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸（実施例２１）
ｄ（対照）：９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−１−オキソ−１−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸（一般名；ナジフロキサシン）
抗菌作用
［試験方法１］
プロピオニバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）の薬剤感受性の測定は、日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ）、第４１巻、第２号、第１８３−１８９頁（１９９３年）］に従って行った。すなわち、３５℃で２Ｈ間培養した変法ＧＡＭ寒天（ＧＡＭ  ａｇａｒ，ｍｏｄｉｆｌｅｄ”Ｎｉｓｓｕｉ”）［日水製薬社製］培地上の被検菌体を変法ＧＡＭブイヨン（ＧＡＭ  ｂｒｏｔｈ，ｍｏｄｉｆｉｅｄ”Ｎｉｓｓｕｉ”）［日水製薬社製］に１ＭｃＦａｒｌａｎｄとなるように懸濁し、この菌液を同培地で５倍に希釈して接種用菌液とした。この菌液を２倍希釈系列の薬剤を含む変法ＧＡＭブイヨン１００μＬを分取したマイクロプレートに最終菌量が１０５ＣＦＵ／ウェルとなるように接種し、嫌気培養装置（Ｆｏｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ：ｍｏｄｅｌ  １０２４）内で３５℃、２日間培養した。肉眼観察にて菌の発育が阻止された最小濃度をもってＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）とした。結果を表５に示す。
［試験方法２］
スタフィロコッカスオーレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の薬剤感受性の測定は、日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ）、第４１巻、第２号、第１８３−１８９頁（１９９３年）］に従って行った。すなわち、３７℃で一夜培養したミューラーヒントン寒天（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ａｇａｒ）［ジフコ（Ｄｉｆｃｏ）社製］培地上の被検菌体を滅菌生理食塩液に０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄとなるように懸濁し、この菌液を滅菌生理食塩液で１０倍に希釈して接種用菌液とした。この菌液を２倍希釈系列の薬剤を含むカチオン調製ミューラーヒントンブイヨン（Ｃａｔｉｏｎ−ａｄｊｕｓｔｅｄ  Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ｂｒｏｔｈ）［ジフコ（Ｄｉｆｃｏ）社製］１００μＬを分取したマイクロプレートに最終菌量が１０４ＣＦＵ／ウェルとなるように接種し、孵卵器中で３７℃、一夜培養した。肉眼観察にて菌の発育が阻止された最小濃度をもってＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）とした。結果を表５に示す。
【表５】
0004621356.tif 000016
また、本願発明化合物は、変異原性において、フッ素原子を有する化合物に比べて、著しく軽減されていた。
発明を実施するための最良の形態
実施例
次に本願発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、全て用量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ（メルク社製）を用いた。また、参考例および実施例中で用いられる記号は、次の意味を有する。
ｄ１−ＴＦＡ  ：重トリフルオロ酢酸
ｄ６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
Ａｃ          ：アセチル
Ｃｂｚ        ：ベンジルオキシカルボニル
Ｔｓ          ：４−メチルフェニルスルホニル
また、特にことわらない限り、ＮＭＲにおける数値は、δ値を示す。
参考例１
３−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル６．００ｇを塩化メチレン６０ｍＬに溶解し、これに氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４．６６ｇおよび無水酢酸４．００ｇを加え、室温で１時間撹拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をエタノール３０ｍＬに溶解し、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール１．８ｍＬを加え、室温で１時間撹拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製すれば、無色油状物の２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾイル）−３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−アクリル酸エチルエステル７．６０ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８−１．２（３Ｈ，ｍ），１．２−１．５（３Ｈ，ｍ），２．３−２．８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４−４．２（５Ｈ，ｍ），６．９−７．５（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），１０．７−１１．２（１Ｈ，ｍ）
参考例２
２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾイル）−３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−アクリル酸エチルエステル７．６０ｇおよび無水炭酸カリウム５．９０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７６ｍＬに加え、１００℃で１．５時間撹拌する。反応混合物を氷水に加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｓ）−１０−ブロモ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル５．９６ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６８１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２−４．７（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）
参考例３
２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾイル）−３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−アクリル酸エチルエステル１．５４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５．４ｍＬに溶解し、これに炭酸水素ナトリウム０．３４ｇを加え、７０−８０℃で６時間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、析出晶を濾取し、水で洗浄すれば、無色結晶の７−ブロモ−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１．１３ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４７，１６９８，１６３８，１５９５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３−１．８（６Ｈ，ｍ），３．８−４．１（１Ｈ，ｍ），４．２−４．５（３Ｈ，ｍ），５．０−５．５（２Ｈ，ｍ），７．１−７．５（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ）
参考例４
７−ブロモ−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１．１１ｇを塩化メチレン１１ｍＬに懸濁させ、これに四臭化炭素１．９８ｇおよびトリフェニルホスフィン１．５４ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、ジエチルエーテルを加えて結晶を濾取すれば、無色結晶の７−ブロモ−１−［（１Ｓ）−２−ブロモ−１−メチルエチル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル０．８２ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７３４，１６９９，１６３７，１５９１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３−５．６（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）
参考例５
７−ブロモ−１−［（１Ｓ）−２−ブロモ−１−メチルエチル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル０．８１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．１ｍＬに溶解し、これにキサントゲン酸カリウム１．１９ｇを加え、室温で１２時間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、析出晶を濾取する。これをクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝２０：１］で精製し、ジイソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｓ）−１０−ブロモ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル０．５１ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６８４，１６４４，１６０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３−１．７（６Ｈ，ｍ），３．０−３．７（２Ｈ，ｍ），４．３−４．８（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
参考例６
（３Ｓ）−１０−ブロモ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル８０ｍｇを無水酢酸８ｍＬに懸濁させ、発煙硝酸５滴加え、５０℃で１時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、これをクロロホルムで抽出する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝５０：１］で精製すれば黄色固体の（３Ｓ）−１０−ブロモ−３−メチル−８−ニトロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル４０ｍｇを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０−１．４（３Ｈ，ｍ），１．９−２．２（３Ｈ，ｍ），４．１−４．５（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）
参考例７
７−ブロモ−１−［（１Ｓ）−２−ブロモ−１−メチルエチル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル０．５０ｇを４０％メチルアミンメタノール溶液５ｍＬに溶解し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、これをクロロホルムで抽出する。得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加えて結晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｓ）−１０−ブロモ−Ｎ，１，３−トリメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボン酸アミド０．２３ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６６０，１５５８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），４．２−４．６（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．９（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例８
６０％水素化ナトリウム３．８０ｇをテトラヒドロフラン１８０ｍＬに懸濁し、これに０℃でアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．３ｇをテトラヒドロフラン８０ｍＬに溶解した溶液を加え、室温で３０分間撹拌する。この溶液を０℃に冷却し、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン１３．００ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解した溶液を加え、室温で５時間撹拌する。反応混合物に水、酢酸エチルおよび６ｍｏＬ／Ｌ塩酸を加え、有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製すれば、黄色油状物の２−（２−ブロモ−６−ニトロベンジル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３．７２ｇを得る。
ＩＲ（ニート）ｃｍ−１：１７１４，１５３８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（９Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．５−３．９（３Ｈ，ｍ），７．１−７．４（１Ｈ，ｍ），７．６−７．９（２Ｈ，ｍ）
参考例９
２−（２−ブロモ−６−ニトロベンジル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３．７２ｇに０℃でトリフルオロ酢酸１４０ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮する。得られた残留物をトルエン４０ｍＬに溶解し、２時間還流する。減圧下に反応混合物を濃縮した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製すれば、橙色油状物の４−（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）−２−ブタノン９．１９ｇを得る。
ＩＲ（ニート）ｃｍ−１：１７１５，１５３０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．７−３．４（４Ｈ，ｍ），７．１−７．５（１Ｈ，ｍ），７．６−８．０（２Ｈ，ｍ）
参考例１０
４−（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）−２−ブタノン７．８９ｇを酢酸８０ｍＬに溶解し、これに亜鉛１９ｇを加え、９０℃で１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下に濾液を濃縮した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製すれば、油状の５−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４．４８ｇを得る。
ＩＲ（ニート）ｃｍ−１：３４００
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８−２．１（１Ｈ，ｍ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），３．１−３．６（３Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），６．７−６．９（２Ｈ，ｍ）
参考例１１
５−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４．４０ｇをキシレン２２ｍＬに溶解し、これにエトキシメチレンマロン酸ジエチル５．０３ｇを加え、４時間還流する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製すれば、油状の２−［（５−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレン］マロン酸ジエチル６．９４ｇを得る。
ＩＲ（ニート）ｃｍ−１：１６９７，１６０６，１５６４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１−１．４（９Ｈ，ｍ），１．７−２．２（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），３．９−４．４（５Ｈ，ｍ），７．０−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．５（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
参考例１２
２−［（５−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレン］マロン酸ジエチル６．９４ｇにポリリン酸２３．６９ｇを加え、１３０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、ヘキサンを加えて結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の８−ブロモ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル４．８１ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６８３，１６３０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１−１．７（６Ｈ，ｍ），２．０−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９−３．２（２Ｈ，ｍ），４．２−４．６（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）
実施例１
（３Ｓ）−１０−ブロモ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル０．２９ｇをトルエン４ｍＬに懸濁し、これに８−フルオロ−６−（１，１，１−トリブチルスタニル）キノリン０．５４ｇおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０．０１２ｇを加え、アルゴン雰囲気下４時間加熱還流する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝３０：１］で精製し、ジエチルエーテルを加えて結晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｓ）−１０−（８−フルオロ−６−キノリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル０．２５ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４−１．８（６Ｈ，ｍ），４．３−４．６（５Ｈ，ｍ），７．４−７．８（４Ｈ，ｍ），８．１−８．４（３Ｈ，ｍ），９．０−９．１（１Ｈ，ｍ）
実施例２〜５
実施例１と同様にして表６の化合物を得る。
【表６】
0004621356.tif 000017
以下に表中のＮｏ．２〜Ｎｏ．５の化合物の名称と物性を示す。
Ｎｏ．２：（３Ｓ）−１０−（１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
Ｎｏ．３：（３Ｓ）−１０−（６−イソキノリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
Ｎｏ．４：（３Ｓ）−１０−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３−１．９（６Ｈ，ｍ），４．２−４．６（５Ｈ，ｍ），４．８６（４Ｈ，ｂｒｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．２−７．６（８Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
Ｎｏ．５：（３Ｓ）−１０−｛７−フルオロ−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３−１．８（６Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．２−４．９（９Ｈ，ｍ），７．０−７．５（５Ｈ，ｍ），７．７−７．９（２Ｈ，ｍ），８．０−８．２（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ）
実施例６
（３Ｓ）−１０−（８−フルオロ−６−キノリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル０．２３ｇをエタノール２ｍＬに懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、４０℃で１時間撹拌する。反応混合物に希酢酸を加えてｐＨ６に調製した後、析出晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｓ）−１０−（８−フルオロ−６−キノリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸０．２１ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１８
ＮＭＲ（ｄ１−ＴＦＡ）：１．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．１−５．５（１Ｈ，ｍ），８．２−８．７（５Ｈ，ｍ），９．３−９．６（３Ｈ，ｍ）
実施例７〜８
実施例６と同様にして表７の化合物を得る。
【表７】
0004621356.tif 000018
以下にＮｏ．７〜８の化合物名と物性を示す。
Ｎｏ．７：（３Ｓ）−１０−（１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４−４．７（３Ｈ，ｍ），５．２０（４Ｈ，ｓ），７．４−７．７（４Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ）
Ｎｏ．８：（３Ｓ）−１０−（６−イソキノリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６−１．８（３Ｈ，ｍ），４．４−４．８（３Ｈ，ｍ），７．６−８．３（６Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）
実施例９
（３Ｓ）−１０−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル０．３８ｇをエタノール３．８ｍＬおよびジオキサン３．８ｍＬに懸濁し、これに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３．８ｍＬを加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．８ｍＬを加えて析出晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｓ）−１０−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸０．３２ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３−４．８（３Ｈ，ｍ），４．８６（４Ｈ，ｂｒｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．２−７．６（８Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｓ）
実施例１０
（３Ｓ）−１０−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸０．３２ｇに氷冷下、３０％臭化水素酢酸溶液３．２ｍＬを加え、２時間撹拌する。反応混合物にジエチルエーテルを加えて析出晶を濾取すれば、黄色固体の（３Ｓ）−１０−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸の臭化水素酸塩０．２２ｇを得る。これを１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ７．０に調製した後、減圧下に濃縮し、析出晶を濾取すれば淡黄色結晶の（３Ｓ）−１０−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸１０６ｍｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６３５
ＮＭＲ（ｄ１−ＴＦＡ）：１．９−２．２（３Ｈ，ｍ），４．６−５．６（７Ｈ，ｍ），７．７−８．０（２Ｈ，ｍ），８．０−８．３（１Ｈ，ｍ），８．４−８．８（１Ｈ，ｍ），９．５１（１Ｈ，ｓ）
実施例１１
（３Ｓ）−１０−｛７−フルオロ−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇをエタノール１．１ｍＬに懸濁し、これに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．１ｍＬおよびジオキサン１．１ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌する。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２．２ｍＬを加えて析出晶を濾取すれば、淡黄色結晶の（３Ｓ）−１０−｛７−フルオロ−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸９２ｍｇを得る。
ＮＭＲ（ｄ１−ＴＦＡ）：１．８−２．０（３Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．５−４．８（１Ｈ，ｍ），４．８６（４Ｈ，ｓ），７．２−７．６（４Ｈ，ｍ），７．８−８．２（３Ｈ，ｍ），８．３−８．６（１Ｈ，ｍ），９．３９（１Ｈ，ｓ）
実施例１２
（３Ｓ）−１０−｛７−フルオロ−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸８６ｍｇを４７％臭化水素酸０．８６ｍＬに懸濁させ、これにプロピオン酸０．５２ｍＬおよびフェノール４５ｍｇを加え、１００℃で６．５時間撹拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物にエタノールおよびジエチルエーテルを加えて析出晶を濾取すれば、（３Ｓ）−１０−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸の臭化水素酸塩５１ｍｇを得る。これをエタノール０．２８ｍＬ、水０．２８ｍＬおよび１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．２８ｍＬに溶解し、希酢酸でｐＨ７．０に調製した後、クロロホルムで抽出する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、エタノールを加えて析出晶を濾取すれば、（３Ｓ）−１０−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−１］キノリン−６−カルボン酸７ｍｇを得る。
ＮＭＲ（ｄ１−ＴＦＡ）：１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．９−５．５（５Ｈ，ｍ），７．４−７．７（２Ｈ，ｍ），７．９−８．２（１Ｈ，ｍ），８．３−８．７（１Ｈ，ｍ），９．４４（１Ｈ，ｓ）
実施例１３
（３Ｓ）−１０−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸の臭化水素酸塩０．１３ｇをギ酸２．６ｍＬに溶解し、これに３７％ホルムアルデヒド液０．７８ｍＬを加え、２．５時間還流する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物にエタノールおよびジエチルエーテルを加えて析出晶を濾取する。これを水に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調製した後、クロロホルムで抽出する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加えて析出晶を濾取すれば、淡黄色結晶の（３Ｓ）−１０−（７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸７１ｍｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１６，１６１６
ＮＭＲ（ｄ１−ＴＦＡ）：１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．４−４．９（４Ｈ，ｍ），４．９−５．５（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｓ）
実施例１４
実施例１３と同様にして次の化合物を得る。
・（３Ｓ）−３−メチル−１０−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．９６（４Ｈ，ｓ），４．２−４．６（３Ｈ，ｍ），７．０−７．６（４Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ）
実施例１５
（３Ｓ）−１０−ブロモ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル０．３０ｇ、２，６−ジメチル−４−（１，１，１−トリメチルスタニル）ピリジン０．３３ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド３４ｍｇおよびトルエン３ｍＬの混合液をアルゴン雰囲気下、３．５時間還流する。反応混合物を放冷後、ジエチルエーテルを加えて析出物を濾取する。これをカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝１０：１］で精製し、ジイソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取すれば、褐色結晶の（３Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル０．２０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３−１．８（６Ｈ，ｍ），２．６１（６Ｈ，ｓ），２．８−３．５（２Ｈ，ｍ），４．３−４．８（３Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），８．３−８．５（２Ｈ，ｍ）
実施例１６〜１８
実施例１５と同様にして以下の化合物を得る。
Ｎｏ．１６：（３Ｓ）−１０−（２−アセチルアミノ−４−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１９，１６８６，１６０４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．７−３．６（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２−４．９（１Ｈ，ｍ），７．０−７．３（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２−８．７（５Ｈ，ｍ）
Ｎｏ．１７：（３Ｓ）−１０−（６−アセチルアミノ−５−メチル−３−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６８５，１６０５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．８−３．６（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４−４．９（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２−８．５（３Ｈ，ｍ）
Ｎｏ．１８：（３Ｓ）−１０−（６−アセチルアミノ−３−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７３２，１６９８，１６１０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８−３．６（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３−４．９（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７−８．０（１Ｈ，ｍ），８．０−８．５（５Ｈ，ｍ）
実施例１９
（３Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル０．２０ｇをエタノール２ｍＬに懸濁し、これに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物に水２ｍＬを加え、二酸化炭素ガスを吹き込み析出晶を濾取すれば、淡黄色結晶の（３Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸０．１６ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７０８，１６０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），２．６３（６Ｈ，ｓ），２．９−３．５（２Ｈ，ｍ），４．７−５．０（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）
融点：２６０℃以上
実施例２０
（３Ｓ）−１０−（２−アセチルアミノ−４−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル３４ｍｇをエタノール１．５ｍＬに懸濁し、これに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍＬを加え、６０℃で３時間撹拌する。反応混合物に水１．５ｍＬを加え、二酸化炭素ガスを吹き込み析出晶を濾取すれば、淡黄色結晶の（３Ｓ）−１０−（２−アミノ−４−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸１２ｍｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７０８，１６０８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：１．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８−３．９（２Ｈ，ｍ），４．７−５．２（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ）
実施例２１〜２２
実施例２０と同様にして次の化合物を得る。
Ｎｏ．２１：（３Ｓ）−１０−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，２，３−ｄｅ］ベンゾチアジン−６−カルボン酸
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１８，１６１８
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），３．０−３．７（２Ｈ，ｍ），５．０−５．５（１Ｈ，ｍ），６．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１４．９−１５．１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｎｏ．２２：（３Ｓ）−１０−（６−アミノ−３−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７０２，１６０５
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０−３．７（２Ｈ，ｍ），５．０−５．５（１Ｈ，ｍ），６．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４−７．７（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１４．９−１５．１（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２３
（３Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸１９ｍｇを濃硫酸０．２ｍＬに溶解し、硝酸カリウム１０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７に調整し、これをクロロホルムで抽出する。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば淡褐色結晶の（３Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸  Ｓ−オキシド１３ｍｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２５，１６０７，１４４２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．５９（６Ｈ，ｓ），３．０−３．７（２Ｈ，ｍ），４．９−５．４（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ）
実施例２４
（３Ｓ）−１０−ブロモ−３−メチル−８−ニトロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル４０ｍｇ、２，６−ジメチル−４−（１，１，１−トリメチルスタニル）ピリジン５０ｍｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド５ｍｇおよびトルエン１．２ｍＬの混合液をアルゴン雰囲気下２．５時間還流する。反応混合物を放冷後、カラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝３０：１］で精製し、ジエチルエーテルを加えて結晶を濾取すれば、褐色結晶の（３Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−メチル−８−ニトロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル１９ｍｇを得る。
実施例２５
（３Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−メチル−８−ニトロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル１９ｍｇを酢酸２ｍＬに溶解し、５％パラジウム炭素２０ｍｇの酢酸懸濁液を加え、室温で３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝５０：１］で精製すれば、黄色固体の（３Ｓ）−８−アミノ−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル３．４ｍｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３−１．６（３Ｈ，ｍ），１．８−２．０（３Ｈ，ｍ），２．５１（６Ｈ，ｓ），３．１−３．７（２Ｈ，ｍ），４．２−４．６（３Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
実施例２６
（３Ｓ）−８−アミノ−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチルエステル３．４ｍｇをエタノール０．３４ｍＬに懸濁し、これに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．３４ｍＬを加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸０．３４ｍＬを加え、クロロホルムで抽出する。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色結晶の（３Ｓ）−８−アミノ−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸３ｍｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８−２．０（３Ｈ，ｍ），２．５０（６Ｈ，ｓ），３．２−３．６（２Ｈ，ｍ），３．９−４．２（３Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
実施例２７
（３Ｓ）−１０−ブロモ−Ｎ，１，３−トリメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボン酸アミド０．１８ｇ、２，６−ジメチル−４−（１，１，１−トリメチルスタニル）ピリジン０．２０ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１０ｍｇおよびトルエン３．６ｍＬの混合液をアルゴン雰囲気下１．５時間還流する。反応混合物を放冷後、ジエチルエーテルを加えて析出物を濾取する。これをカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝３０：１］で精製し、ジエチルエーテルを加えて結晶を濾取すれば、黄色結晶の（３Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−Ｎ，１，３−トリメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボン酸アミド０．１３ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０（６Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２−３．８（２Ｈ，ｍ），４．３−４．６（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１０．０（１Ｈ，ｂｒｄ）
実施例２８
（３Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−Ｎ，１，３−トリメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボン酸アミド０．１３ｇを水０．６５ｍＬに懸濁し、これに濃硫酸１．３ｍＬを加え、２．５時間還流する。反応混合物に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ６に調整し、析出物を濾取する。得られた析出物を水１．０ｍＬ、エタノール１．０ｍＬおよび１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍＬに溶解し、これに炭酸ガスを吹き込み、析出晶を濾取すれば、黄色結晶の（３Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−Ｎ，１，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボン酸６８ｍｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２９，１６０４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６０（６Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．２−３．８（２Ｈ，ｍ），４．４−４．７（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ）
実施例２９
８−ブロモ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル０．５０ｇ、２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−（１，１，１−トリブチルスタニル）イソインドリン１．２０ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２０ｍｇおよびキシレン１０ｍＬの混合液をアルゴン雰囲気下１時間還流する。反応混合物を放冷した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、ヘキサンを加えて結晶を濾取すれば、無色結晶の５−メチル−８−｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６８５，１６１０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２−１．８（６Ｈ，ｍ），１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．６−３．０（２Ｈ，ｍ），４．２−４．８（７Ｈ，ｍ），７．０−７．５（６Ｈ，ｍ），７．６−７．９（２Ｈ，ｍ），８．３−８．６（２Ｈ，ｍ）
実施例３０
５−メチル−８−｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇをエタノール３．３ｍＬおよびジオキサン３．３ｍＬに懸濁し、これに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３．３ｍＬを加え、３０℃で３．５時間撹拌する。反応混合物にエタノールを加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調製した後、析出晶を濾取すれば、淡黄色結晶の５−メチル−８−｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸４７０ｍｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１８，１５１６
実施例３１
５−メチル−８−｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸４６０ｍｇを４７％臭化臭素酸４．６ｍＬに懸濁し、これにフェノール０．２６ｇおよびプロピオン酸２．８ｍＬを加え、９０℃で６時間撹拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物にエタノールおよびジエチルエーテルを加えて結晶を濾取すれば、８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸の臭化臭素酸塩４００ｍｇを得る。この臭化臭素酸塩をエタノール２．３ｍＬおよび水２．３ｍＬに懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．３ｍＬを加えて溶解した後、炭酸ガスを吹き込み析出晶を濾取すれば、淡黄色結晶の８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸２２６ｍｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６１６
ＮＭＲ（ｄ１−ＴＦＡ）：１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２−２．７（２Ｈ，ｍ），２．９−３．６（２Ｈ，ｍ），４．６−５．４（５Ｈ，ｍ），７．０−８．６（４Ｈ，ｍ），８．６−９．０（１Ｈ，ｍ），９．４６（１Ｈ，ｓ）
実施例３２
実施例１と同様にして、（３Ｓ）−１０−｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル｝−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステルを得る。次いで、実施例１１および１２と同様にして次の化合物を得る。
・（３Ｓ）−１０−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１８，１６１６
産業上の利用可能性
本発明の三環キノロンカルボン酸誘導体またはその塩は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、とりわけプロピオニバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）、キノロン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）および非定型抗酸菌に対して強力な抗菌作用を有し、かつ安全性の高い化合物であり、皮膚感染症などの治療剤として有用である。