(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に受容可能な合成限局ヒドロゲルバリアを形成するためのキットであって：薬学的に受容可能な合成第一及び第二成分であって、該第一及び第二成分のそれぞれが、生分解性ポリマーの少なくとも１の水溶性及び分解可能な領域並びに１マクロマーあたり平均で１より多い重合化可能な領域をそれぞれ有するマクロマーを含み、該第一成分及び第二成分が注入されて被覆が形成されるものであり、かつ、外部給源からの適用エネルギーなしに重合し、インサイチュで限局的に癒着する生物分解可能なヒドロゲルバリアを形成する、前記第一及び第二成分；を含む、前記キット。
【請求項２】
前記少なくとも一つのマクロマーが、ポリエチレングリコール、アクリレート、一級アミン、又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル及びスクシンイミドからなる群から選択される求電子性官能基を含む、請求項１記載のキット。
【請求項３】
前記第一及び第二成分が、同時に、連続的に、又は別々に注入されるものである、請求項１〜２のいずれか一項記載のキット。
【請求項４】
前記ヒドロゲルが、均衡水和レベル又は等張水和レベルで形成されるものである、請求項１〜３のいずれか一項記載のキット。
【請求項５】
前記ヒドロゲルが１ＭＰa未満の引張強度を有するものである、請求項１〜４のいずれか一項記載のキット。
【請求項６】
前記組織癒着性ヒドロゲルが、任意に１か月、２か月、又は６か月の所定の期間内で生分解するものである、請求項１〜５のいずれか一項記載のキット。
【請求項７】
前記ヒドロゲルが、治療的利益を提供する生物活性分子を更に含む、請求項１〜６のいずれか一項記載のキット。
【請求項８】
前記生物活性分子が、抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤、抗凝血剤、抗アレルギー剤、抗癌剤、化学療法、麻酔薬、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、抗凝血剤、止血剤、心・血管作動薬及び血管形成阻害薬を含む群から選択された薬品を含む、請求項７記載のキット。
【請求項９】
前記第一成分又は前記第二成分が色指示薬を含む、請求項１〜８のいずれか一項記載のキット。
【請求項１０】
前記ヒドロゲルが、患者の体内で、エステル結合の加水分解によって分解可能である、請求項１〜９のいずれか一項記載のキット。
【請求項１１】
薬学的に受容可能な合成第一及び第二成分を含む、薬学的に受容可能な合成限局ヒドロゲルバリアを形成するためのキットであって、該第一及び第二成分のそれぞれが、１マクロマーあたり平均で少なくとも１の水溶性及び分解可能な領域並びに１より多い重合可能な領域を持つマクロマーを含み、該第一及び第二マクロマーがそのビニル基を介して互いに結合することによりヒドロゲルバリアを形成する前記キット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、手術後組織癒着を抑制するためにポリマー性バリアを形成する方法および薬物を送達するためのこのようなバリアの使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
腹腔の器官および腹膜壁の器官に関する手術後癒着の形成は、頻繁にあり、そして腹部手術の所望されない結果である。処理および乾燥によって引き起こされる組織に対する外科的外傷は、骨盤腔内で集まる傾向にある漿液血液状の（タンパク質様の）滲出液の放出を生じる。この滲出液は手術後の短時間内に吸収および溶解されない場合、それは線維芽細胞と共に内に成長する。後のコラーゲン沈積は、癒着形成を導く。
【０００３】
以前に大多数の公知の方法が、癒着形成を排除しようとする試みで開発されてきているが、成功には限界がある。このような方法には、腹腔の洗浄、薬学的薬剤の投与、および組織を機械的に分離するためのバリアの適用が挙げられる。例えば、Ｂｏｙｅｒらの「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｐｅｌｖｉｃ  ａｄｈｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｂｂｉｔ  ｗｉｔｈ  Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ」Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．，４９：１０６６（１９８８）は、癒着を抑制するために膨張したＰＴＦＥ外科手術用膜、ＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）（Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｓ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥの登録商標）の使用について記載する。Ｈｏｌｔｚ，「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎｓ」Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．，４１：４９７−５０７（１９８４）は、癒着抑制の一般的論評を提供する。それらの論文に記載された方法は、インビボ研究においてコストの面で有効ではない。
【０００４】
ほとんどの癒着抑制戦略は、薬学的方法またはバリア法のいずれかに焦点をあてている。薬学的方法は、主に、抗炎症性またはフィブリン溶解性化合物のような薬物の局所的点滴注入に依存する。この薬学的方法の利点は、薬物が局所的のみならず限局的効果を有し得ることである。この限局的効果は、特に有用である。なぜなら、医原性障害が癒着形成と関連するが、手術の間に傷つけられ得るかまたは虚血に曝され得る部位の全てを予測することはしばしば困難であるからである。例えば、開胸外科手術手順の間、組織はしばしば、長時間の乾燥および外科手術的処理を受け得る。
【０００５】
本明細書中で使用される、用語「局所的（ｌｏｃａｌ）」は、例えば、癒着形成に対してリスクがあると感じられる、組織または器官の表面上の特定の部位を内包する（ｃｏｎｎｏｔｅ）ことを意味する。本明細書中で使用される、用語「限局的（ｒｅｇｉｏｎａｌ）」は、数個の器官のいずれもが癒着形成に対してリスクがあるが、例えば、このような癒着が形成され得るすべての部位を予測することが困難である一般的な腔または空間を内包することを意味する。
【０００６】
限局的空間（例えば、腹腔）内の薬物の滴下注入は、手術後癒着の抑制のために広く採用されている。不運なことに、この様式で投与されるほとんどの薬物は、点滴注入の部位において制限された存続時間（ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ）を有し、そして迅速に清浄にされる。また、虚血に起因し得る送達の問題は、薬物の有効性を低下し得る。さらに、癒着は、手術の傷害のみならず、薬学的方法を使用して解決され得ない種々の症状および病因に起因して発達し得る。
【０００７】
上記の観点において、薬学的方法から得られる限局的利益を提供しながら、以前に公知の方法の欠点を克服する手術後組織癒着を抑制する方法を提供することが所望され得る。
【０００８】
以前に公知のバリア方法は、癒着の形成のリスクがある器官間に不活性材料または吸収性材料を挿入する能力に依存する。バリアとして使用され得る種々の材料には、ペンタペプチドまたはエラスチン、トリプシン処理しγ照射した羊膜、ポリエステルウレタン−ポリジメチルシロキサン、カルボキシメチルセルロース海綿体、コラーゲンなどが挙げられる。しかし、これらの以前に公知の材料は、主に学術的コンテクストに使用されており、そして商用製品として開発されてはいない。
【０００９】
市販される局所的バリア（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪの登録商標ＩＮＴＥＲＣＥＥＤTM、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｇｅ，ＭＡのＳＥＰＲＡＦＩＬＭTM、およびＬｉｆｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪの開発下にあるＲＥＰＥＬTMの名称で販売されるもの）は、癒着形成を減少するために２８日以内に吸収されるバリア材料の挿入に依存する。しかし、これらのバリアは、局所的移植部位からのバリアの移動により、制限された効率を有し得る。さらに、これらのバリアは、薬学的バリアで観察される限局的効果を提供しない。
【００１０】
液体として塗布されるバリア（例えば、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡによって市販されるＳＥＰＲＡＣＯＡＴTMのようなヒアルロン酸をベースとする製品）もまた、使用されている。Ｇｏｌｄｂｅｒｇらの米国特許第５，１４０，０１６号は、ヒアルロン酸のような親水性ポリマーの希釈溶液を使用して外科的手術の癒着を抑制するための方法および組成物について記載する。Ｌｉｎｄｂｌａｄらの米国特許第５，１９０，７５９号は、デキストランおよびヒアルロン酸を含む溶液を使用する癒着の抑制のための組成物および方法について記載する。これらの液体バリアは、点滴注入後、体腔から迅速に清浄にされ、従って、癒着を抑制する際に有効ではあり得ない。代わりに、このような組成物は、手術後癒着の抑制のためよりもむしろ、手術の間の組織保護溶液としてより有効である。
【００１１】
流動性バリアの存続を延長しようとする以前の公知の試みは、それらの流動特性をなおも保持する少し（ｌｉｇｈｔｌｙ）架橋した液体バリアを形成しようと試みた。従って、例えば、Ｌｉｆｅｃｏｒｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，Ｃｈａｓｋａ，ＭＮから入手可能であるＬＵＢＲＩＣＯＡＴTMは、癒着抑制のために考案されたヒアルロン酸第二鉄の架橋したスラリーである。しかし、この材料は、制限された効率のみを有することが見出されている。なぜなら、このバリアは適用部位から移動する傾向にあるからである。従って、自然に互いに併置する組織は、なおも癒着を形成する。
【００１２】
癒着形成を抑制するための他の天然および合成ポリマーがまた、考案されている。Ｒｏｕｆａらの米国特許第５，６０５，９３８号は、デキストラン硫酸を使用する、細胞侵襲および線維増多を抑制するための方法および組成物について記載する。この特許は、アニオン性ポリマーが有害な治療プロセスと関連した細胞の侵襲を効果的に抑制することを教示する。しかし、共有結合で重合していないこの記載された材料は、機械的完全性（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を有さず、組織と結合しない。このような材料はまた、手術後の期間の間の正常な創傷治癒を干渉し得る。
【００１３】
ヒドロゲルは、溶媒（例えば、水）を吸収し、識別可能な溶解なくして迅速な膨潤を起こし、そして可逆性の変形可能な三次元ネットワークを維持する材料である。これらの高含水率および生体適合性のために、ヒドロゲルは癒着抑制のためのバリアとしての使用のために提案されてきている。
【００１４】
Ｈｉｇｈａｍらの米国特許第４，９９４，２７７号は、癒着を抑制するためのキサンタンゴムの使用について記載し、ここでヒドロゲルは、血液より粘性があり、水溶液に溶解性がある。しかし、このゲル系の水溶性は、バリアの清浄化および移動を向上する。Ｈｅｎｒｙらの米国特許４，９１１，９２６号は、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーを含む水性および非水性組成物を使用して手術後癒着を軽減するための方法および組成物について記載する。得られる熱可逆性ゲルは、共有結合で架橋しておらず、機械的完全性を有さず、従ってこのバリアを適用部位からの変位に対して容易に敏感にさせる。上記の材料は、臨床的試行において制限された効力を示した。
【００１５】
Ｈｅｎｒｙらの米国特許第５，１２６，１４１号は、ポリオキシアルキレンポリマーおよびイオン性ポリサッカリドの熱不可逆性ゲルを用いた手術後癒着を軽減するための組成物および方法について記載する。これらの水性ゲルは、対イオンとの接触の際に熱的な不可逆性が付与される。このような系の重大な欠点は、このようなバリアの生分解性および吸収性である。これらのイオン的に架橋した材料の分解についての明確なメカニズムがないため、このバリアは、不確定の期間の間、生体安定のままであり得、そして患者の健康に悪影響を与え得る。
【００１６】
同様の不利益が、Ｂａｒｒｙらの米国特許第５，２６６，３２６号に記載されるバリアシステムに存在する。この特許は、インビボでヒドロゲルを形成するためのアルギナートのインサイチュ修飾について記載する。アルギナートのようなイオン的に架橋したポリサッカリドは、人体において吸収性がない。なぜなら、βグリコシド結合を分解するための酵素が人体中に存在しないからである。さらに、使用される高分子量のアルギナート（２００，０００Ｄａを超える）は、腎臓を通した濾過が可能でないためである。この物質を最終的に生分解できないということは、主な欠点であると考えられる。
【００１７】
Ｈｅｎｒｙらの米国特許第４，９１１，９２６号は、手術後の癒着を抑制するための、生物学的環境においてゲルを形成するブロックポリオキシアルキレンコポリマーを含む水性および非水性組成物について記載する。手術後の癒着を抑制する際に使用のために提案される他のゲル形成組成物には、以下が挙げられる：キチン誘導体（Ｈｅｎｒｙらの米国特許第５，０９３，３１９号）；キトサン凝塊（Ｈｉｇｈａｍらの米国特許４，５３２，１３４号）；およびヒアルロン酸（Ｂａｌａｚｓらの米国特許第４，１４１，９７３号）。
【００１８】
Ｂｅｌｄｅｒらの米国特許第４，８８６，７８７号は、架橋したカルボキシル含有ポリサッカリドの分解性ゲルを使用することによって身体組織間の癒着を抑制する方法について記載する。Ｌｅｓｈｃｈｉｎｅｒらの米国特許第５，２４６，６９８号は、ヒアルロナンまたはその誘導体から形成される生体適合性で粘弾性のゲルスラリーについて記載する。上記の架橋したゲルは、インサイチュで形成されないが、むしろ、身体の外側に形成され、次いで流動性ゲルとして移植される。これらの材料の共有結合性架橋は、体腔内のバリアの存続時間を延長し得、一方で、このバリアはインサイチュで形成されないため、それらは、体腔内の組織に癒着せず、移動のリスクを提供する。
【００１９】
共有結合的に架橋したヒドロゲル（すなわちアクアゲル）は、ポリオキシエチレン側鎖の可変の長さを有するメトキシポリ（エチレングリコール）モノメタクリレートの架橋したポリマー鎖に基づいて調製されてきた。このようなヒドロゲルの血液成分との相互作用が研究されている。例えば、Ｎａｇａｏｋａら、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ（Ｓｈａｌａｂｙら編）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，３８１頁（１９８３）を参照のこと。多数の水性ヒドロゲルが、たとえば以下のような種々の生物医学的用途に使用されている：ソフトコンタクトレンズ、創傷管理、および薬物送達。しかし、これらのヒドロゲルの調製、およびこれらのヒドロゲルから有用な品物への変換に使用される方法は、生きた組織とインサイチュで接触するこれらの材料を形成するのに適していない。
【００２０】
Ｍａｔｓｕｄａらの米国特許第５，４６２，９７６号は、光硬化性グリコサミノグリカン誘導体、架橋したグリコサミノグリカンおよび組織癒着抑制のためのこのような材料の使用について記載する。しかし、これらの材料は、転換のための外部エネルギー源を必要とする。
【００２１】
Ｈｕｂｂｅｌｌらの米国特許５，４１０，０１６号は、水溶性マクロマーから形成される、フリーラジカル重合性かつ生分解性のヒドロゲルを記載する。この特許は、局所的光重合法を使用した手術後の癒着の抑制について記載し、これは、外部エネルギー源を必要とする同じ不利益を有する。この特許はまた、熱またはレドックス型の開始のような他のフリーラジカル機構によって重合可能である材料について記載する。
【００２２】
これらの後者のタイプの重合は、限局的バリアの形成のために有効に開発され得るが、癒着の抑制のための単なる局所的方法がＨｕｂｂｅｌｌらに教示される。また、上記の材料を使用して局所的バリアの形成のための使用される有効な濃度は、１０％〜３０％マクロマー濃度範囲内にあり、これは、局所的な癒着バリアの移動を抑制するために要求される構造的完全性を示す。このようなヒドロゲルの濃度は、以下の幾つかの理由のために、限局的バリア形成に適していない：  １．限局的バリア形成のために要求されるマクロマー溶液の量は、２００ｍｌ〜３０００ｍｌの範囲内にある。１０〜３０％の濃度においてマクロマーは、ヒトの使用におけるその毒性限界に近い。
【００２３】
２．上記の濃度において形成されるヒドロゲルの構造的完全性は、例えば、内蔵器官に起こり得る移動度制限に起因する、癒着自体から観察されるものと同様の逆効果を生じ得る。従って、このような濃度での限局的バリアの形成は、手術後の痛みおよび腸管閉塞を導き得る。
【００２４】
３．このようなヒドロゲルは２〜８％の範囲内の平衡含水率を有することが観察されているため、腹腔または骨盤腔内の多量のヒドロゲルのさらなる水和は、器官および組織を圧縮および変形し得、従って逆効果を有し得る。Ｓａｗｈｎｅｙらの「Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｐｈｏｔｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚｅｄ  ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）−ｃｏ−ｐｏｌｙ（α−ｈｙｄｒｏｘｙ  ａｃｉｄ）ｄｉａｃｒｙｌａｔｅ  ｍａｃｒｏｍｅｒｓ」、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２６：５８１−５８７（１９９３）を参照のこと。
【００２５】
上記の点において、手術後の癒着形成を軽減するかまたは抑制するための平衡水和レベルに接近した濃度のマクロマー溶液によって限局的バリアのインサイチュ形成を提供することが所望される。
【００２６】
さらに、外科医が配置の技術および精度にほとんど頼ることなく限局的バリアを作製することを可能にする方法を提供することが所望され、これによって以前に公知の局所的癒着抑制バリアの重大な欠点の幾つかを克服する。
【００２７】
（発明の要旨）
前記の点に関して、本発明の目的は、手術後組織癒着を予防する方法を提供し、これは、以前に公知の方法の欠点を克服し、なお薬理学的なアプローチから得られる限局的な利点を提供する。
【００２８】
本発明の別の目的は、平衡水和レベルに近い濃度のマクロマー溶液による限局的バリアのインサイチュ形成を提供し、手術後の癒着形成を軽減または予防することである。
【００２９】
本発明のさらなる目的は、外科医が、技量にほとんど依存することなく正確に配置する限局的バリアを作製するのを可能にすることであり、これにより、以前に公知の限局的な癒着防止バリアのいくつかの有意な欠点を克服する。
【００３０】
本発明のさらに別の目的は、薬物または他の生物活性分子を、予想可能な滞留時間を有する組織癒着ヒドロゲル層を使用して、体腔内の器官に送達する方法を提供することである。
【００３１】
本発明のこれらおよび他の目的は、インサイチュで限局的バリアを形成し、手術後の癒着の形成を防止するためのヒドロゲルを使用する方法を提供することによって、本発明の原理に従って達成される。本発明の限局的ヒドロゲル層はまた、薬物または他の治療薬を、目的の領域、典型的には体腔に送達するために使用され得る。
【００３２】
限局的癒着バリアの形成のためのいくつかの方法が記載され、この方法において、任意の種々の水溶性マクロマー前駆体が使用される。用語「マクロマー前駆体」または「マクロマー」は、さらに重合可能な官能基を含有するオリゴマー分子またはポリマー分子を含むことを意味する。好ましくは、マクロマー分子の官能基は、１より多く、これにより、架橋ネットワークまたはヒドロゲルは重合する。ある期間にわたって再吸収または分解するヒドロゲルが好ましく、そしてより好ましくは、１または数ヶ月内で吸収するヒドロゲルである。
【００３３】
好ましい方法において、架橋した限局的バリアは、例えば、酸化還元系または熱的開始によって開始されるフリーラジカル重合によって、インサイチュで形成され、ここで、開始系の２つの成分は、限局的バリアがゲル化および架橋する前に、体腔内の全てまたはほとんどの内蔵器官の広範な分散およびコーティングを得るために、同時に、連続的にまたは別々にその体腔に点滴注入される。一旦バリアが形成されると、これらの器官は、癒着バリア物質の吸収プロフィールに依存して、所定の期間、互いに離されたままである。
【００３４】
好ましくは、バリアは著しい水和を受けず、そして適用領域内の内臓器官の正常な生理学的機能に悪影響を与えないように、引っ張りまたはねじって破壊される場合に、低い応力を有するように選択される。バリアはまた、薬物または他の治療薬を含み得る。
【００３５】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法の実施に適切な好ましいマクロマーは、水溶性架橋可能ポリマー性モノマーを含み、これは１より多い官能基を有し（すなわち、これは重合の際に架橋ネットワークを形成する）、そして生分解可能ヒドロゲルを形成する。本発明のインサイチュで形成されるヒドロゲルは、いくつかのタイプの開始系を使用して架橋され得る。これらの開始系のいくつかは、例えば放射線、収束超音波、または他の手段の形態の外部エネルギー源を必要とする。超音波または可視光を使用する光重合は、フリーラジカル的な架橋可能材料を重合するのに広く使用されてきた。
【００３６】
動物またはヒトの体内の、限局的疾患の部位において、手術後の癒着を軽減または予防するために重合プロセスを制御することは有用である。しかし、手術後の癒着形成の位置は、しばしば予測不可能であり、医原性介入の部位で生じない。その代わり、癒着の位置は前から存在する疾患、虚血などを含む多くの因子に依存する。
【００３７】
本発明によると、癒着架橋ヒドロゲルバリアを用いて、介在領域における本質的に全ての組織をコーティングすることによって、広くかつ複雑な組織構造の拡散コーティングが、「限局的」バリアを形成し得る方法が提供される。
【００３８】
本発明のプロセスは概念的に、「ハイドロフローテイション（ｈｙｄｒｏｆｌｏｔａｔｉｏｎ）」と類似し、これは潤滑性流体で体腔を満たし、管腔内の器官を互いに離して浮かせることを必要とする。ハイドロフローテイションにおいて、この流体は常に速く吸収および清浄化され、器官付着および癒着形成を即座に導く。
【００３９】
本発明の原理によると、インサイチュで形成されるヒドロゲルは、ハイドロフローテイション法を用いて可能なものより実質的に長く器官を「浮遊（ｆｌｏａｔ）」させるために使用される。ハイドロフローテイションは、高浸透圧性流体の使用に起因する、患者における流体アンバランスに関連したが、本発明の方法は浸透圧重量モル濃度に依存しない。その代わり、バリアの体腔内での滞留を長くするのは、ヒドロゲルの架橋構造である。従って、前駆体溶液および得られるヒドロゲルバリアは、周囲の生理的流体と等浸透圧（ｉｓｏ−ｏｓｍｏｌａｒ）であり得、いずれの流体アンバランスも生じない。
【００４０】
エチレン性不溶和結合を有するマクロマーの場合、限局的バリアは、例えば、フリーラジカル開始重合によって形成され得る。これは化学的（例えば酸化還元系）および熱的活性化開始系を使用して行われ得る。光重合プロセスが必要に応じて使用され得るが、このようなプロセスは典型的に、限局的重合アプローチとは対照的に、局所的重合アプローチにより適している。これは、いくつかの組織および器官が、使用される波長の光を伝導し得ないためである。また、光重合は一般に、「スポット−バイ−スポット」アプローチに制限され、そして癒着がどこで起こりそうかという予測が困難であり得る場合、不適切である。
【００４１】
限局的バリアを形成するためのマクロマーの重合のための他の手段はまた、官能基（例えば、アミン、イミン、チオール、カルボキシル、イソシアネート、ウレタン、アミド、チオシアネート、ヒドロキシルなど）に対して活性を示す基を含むマクロマーと共に有利に使用され得、このマクロマーは、組織内、組織上または組織の周りに自然に存在し得るか、またはバリアを実施するために必要な点滴用処方物の一部として、領域に必要に応じて提供され得る。
【００４２】
（限局的バリアの形成に適切な材料）
吸収性ポリマー（しばしば、生分解可能ポリマーと称される）は、縫合糸および同類の外科的増強デバイスにおいて、機能上等価な非吸収性デバイスを取り除くための第２の手術手順の必要性を排除するために、臨床的に使用されてきた。例えば、Ｓｃｈｍｉｔｔらの米国特許第３，９９１，７６６号および「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」（ＢｏｙｌａｎおよびＳｗａｒｂｒｉｃｋ編）第１巻、Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、４６５頁（１９８８）を参照のこと。このような吸収性システムを生物学的に活性な成分と共にまたはそれなしで使用する関心は、医用適用において、数年にわたって顕著に増大してきた。このような適用は、Ｂｈａｔｉａら、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ，Ｓｃｉ．，Ｐｏｌｙｍ編、６（５）：４３５（１９９４）；Ｄａｍａｎｉの米国特許第５，１９８，２２０号；Ｗａｓｓｅｒｍａｎらの米国特許第５，１７１，１４８号；およびＳｃｈｍｉｔｔらの米国特許第３，９９１，７６６号に開示される。
【００４３】
インサイチュで形成されそして架橋され、ネットワークを形成し得る溶解可能ヒドロゲルが、本発明の実施に好ましい材料である。酵素的または加水分解的に不安定な成分としてポリペプチドまたはポリエステル成分を含有する、共有結合的に架橋したネットワークに基づく溶解可能または生分解可能なヒドロゲルの合成、ならびに生物医学的および薬学的な適用は、それぞれ、多くの研究者らによって記載された。Ｊａｒｒｅｔｔら、「Ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｂａｒｒｉｅｒ：Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｔｒａｎｓ．Ｓｏｃ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．第ＸＶＩＩＩ巻、１８２（１９９５）；Ｓａｗｈｎｅｙら、「Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｐｈｏｔｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚｅｄ  ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）−ｃｏ−ｐｏｌｙ（α−ｈｙｄｒｏｘｙ  ａｃｉｄ）ｄｉａｃｒｙｌａｔｅ  ｍａｃｒｏｍｅｒｓ」、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２６：５８１〜５８７（１９９３）；Ｐａｒｋら、「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＰＡ．１９９３；Ｐａｒｋ、「Ｅｎｚｙｍｅ−ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ａｓ  ｐｌａｔｆｏｒｍｓ  ｆｏｒ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、９：４３５〜４４１（１９８８）を参照のこと。
【００４４】
文献に記載されるヒドロゲルには、例えば、水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）から作製されるものが挙げられ、これはアルブミンに基づく成分のような天然で誘導される生分解可能成分と架橋されている。
【００４５】
全体的に合成ヒドロゲルは、ポリエーテル−ポリ（α−ヒドロキシエステル）ブロックコポリマーのアクリル末端の水溶性の鎖の付加重合によって形成される共有結合ネットワークに基づく。これらの材料は、本発明の実施にとりわけ好ましい。なぜなら、これらはインビボ適用に使用され、生体適合性であることが示されたためである。このような材料を合成するための組成物および方法の詳細は、Ｈｕｂｂｅｌｌらの米国特許第５，４１０，０１６号（これは本明細書中で参考として援用される）に記載された。
【００４６】
本発明の原理に従う癒着の防止のための限局的バリアを形成するのに使用するための好ましいマクロマーは、インビボで吸収可能なヒドロゲル組成物を形成する任意の様々なインサイチュ重合可能マクロマーを含む。これらのマクロマーは、例えば、生分解可能である組成物、重合可能である組成物、ならびに１つのマクロマー鎖につき平均で少なくとも１つの水溶性領域、少なくとも１つの分解可能領域、および統計的に１より多い重合可能領域を含む実質的に水溶性のマクロマーから選択され得、ここで重合可能領域は、少なくとも１つの分解可能領域によって互いに離される。このようなマクロマーを含む個々の領域は、以下に詳述される。
【００４７】
（水溶性領域）
水溶性領域は、以下からなる群の任意の種々の天然、合成、またはハイブリッドポリマーから選択される：ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アリルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ビニルアミン）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（エチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（プロピレンオキシド）ブロック共重合体、ポリサッカリド、炭水化物、タンパク質、およびそれらの組み合わせ。
【００４８】
水溶性ポリマーを形成するモノマーのランダム共重合体（例えば、ビニルアミンとアリルアルコールとの共重合体）がまた、使用され得る。ランダム共重合体のこれらのタイプは、架橋反応が、求核性または求電子性官能基によって媒介される場合に好ましい。水溶性領域はまた、重合反応後に親水性を与え得る種から選択され得る。例えば、ビニルホルメート、ビニルアセテート、ビニルモノクロロアセテート、およびビニルブチラートのようなカルボン酸のビニルエステルが、前記の共重合可能な高分子モノマーと共重合され得る。この共重合反応に続いて、ポリマー骨格（カルボン酸のこれらのビニルエステルの繰り返しモノマー単位を含む）は、加水分解によって得られるポリビニルアルコールに、親水性を与え得る。言い換えれば、ポリマー骨格は、ポリビニルアルコールを含む。
【００４９】
本発明において有用なマクロマー（ｍａｃｒｏｍｅｒ）の親水性ポリマー骨格を調製する場合に、重合され、そして使用され得る適切な種には、以下が挙げられる：アクリル酸およびメタクリル酸；アクリル酸およびメタクリル酸の水溶性モノエステル、ここでこのエステル部分は、ヒドロキシ基のような少なくとも１個の親水基を含み（すなわちヒドロキシ低級アルキルアクリレートおよびメタクリレート）、典型的な例には、以下が挙げられる：２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、ジエチレングリコール、モノメタクリレート、ジエチレングリコールモノアクリレート、ジプロピレングリコール、モノメタクリレート、およびジプロピレングリコールモノアクリレート；分子中に少なくとも１個の窒素原子を有する水溶性ビニルモノマーであり、これには以下が挙げられる：アクリルアミド、メタクリルアミド、メチロールアクリルアミド、メチロールメタクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−エチルアクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシルエチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−二置換アクリルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−エチルメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチロールアクリルアミド、およびＮ，Ｎ−ジヒドロキシエチルアクリルアミド）、複素環窒素含有化合物（例えば、Ｎ−ピロリドン、Ｎ−ビニルピペリドン、Ｎ−アクリロイルピリオリドン（ｐｙｒｒｉｏｌｉｄｏｎｅ）、Ｎ−アクリロイルピペリジン、およびＮ−アクリロイルモルホレン；ならびにカチオン性官能基モノマー、例えば、ビニルピリデン（ｐｙｒｉｄｅｎｅ）四級アンモニウム塩およびジメチルアミノエチルメタクリレート四級アンモニウム塩。
【００５０】
適切な疎水性共重合可能なモノマーはまた、生分解の最終生成物が水溶性である限り、疎水性共重合可能な高分子モノマーおよび上記の親水性共重合可能なコモノマーと相互重合され得る。疎水性種には、アルキルアクリレートおよびアルキルメタクリレートが挙げられ、例えば、メチルアクリレートまたはメチルメタクリレート、エチルアクリレートまたはエチルメタクリレート、プロピルアクリレートまたはプロピルメタクリレート、ブチルアクリレートまたはブチルメタクリレート、ブチルアクリレートが好ましい。他の適切な疎水性共重合可能なコモノマーには、以下が挙げられる：ビニルクロリド、ビニリデンクロリド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、ビニリデンシアニド、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、およびビニル芳香族化合物（例えば、スチレンおよびα−メチルスチレン、ならびに無水マレイン酸）。
【００５１】
（分解可能領域）
分解可能領域は、最終的に可溶性、および生理学的に切断された分子を生成するように、連鎖の結合切断によって、加水分解、酵素、または熱分解のいずれかを受ける種々の任意のポリマーから選択される。好ましい生分解可能ポリマー、オリゴマーまたは一様の単一部分は、以下からなる群から選択され得る：ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミノ酸）、ペプチド配列、オリゴヌクレオチド、ポリ（サッカリド）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン（ｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ））、およびポリ（ホスホエステル）、ポリ（ウレタン）、ポリ（アミド）、ポリ（イミン）、ポリ（エステル）、ホスホエステル連鎖および組み合わせ、共重合体、ブレンド、など。ある場合において（例えば、体内で、天然に存在する酵素によって分解されるタンパク質およびポリ（サッカリド）の場合）、水溶性領域と分解性領域とは、全く同じであり得る。
【００５２】
（重合可能領域）
これらのマクロマー中の重合可能末端基は、それ自体で、添加した賦形剤と、または限局的バリアとして機能する組織保護コーティングを形成するための組織表面と、いずれかと反応する基からなり得る。それ自身で主に反応する好ましい末端基は、エチレン性不飽和官能基（例えば、アクリレート、アリル、ビニル、メタクリレート、シンナメート、または他のエチレン性不飽和官能基）から選択され得る。
【００５３】
重合可能基は、例えば、アシル化剤とさらに反応する、求核性基およびそれらの塩から選択され得る。有用な求核性基には、１級、２級、３級、または４級アミノ、アミド、ウレタン、ウレア、ヒドラジドまたはチオール基が挙げられ得る。これらの官能基は、水溶性のマクロマーの主鎖に沿って存在するか、または末端基にのみ存在し得る。これらの官能基が、マクロマーの主鎖に沿って存在する場合、ブロック共重合体中に一様に間隔を空けて配置されるか、または不規則に間隔を空けて配置され得る。
【００５４】
例えば、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬはｐ−ＰＥＧｓを販売しており、これは、ペンダント官能基を含む。必要に応じて、これらの基は、エステル連鎖を含み得るスペーサー基（ｓｐａｓｅｒ  ｇｒｏｕｐ）によって、ポリマー主鎖（鎖の末端でまたは骨格に沿ってのいずれか）から間隔を空けて配置され得る。ＰＥＧのアミノ酸エステルを含むマクロマーの調製物は、例えば、Ｚａｌｉｐｓｋｙら、「Ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌｓ」、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｃｈｅｍ．、Ａ２１：８３９（１９８４）に記載される。このような連鎖の調製物は、重合の速度および予想可能な連鎖の不安定性のような所望の特性を与え得る。
【００５５】
求核性官能基含有マクロマーは、必要に応じて、迅速に重合を開始するために求電子基含有マクロマーと共に混合され得る。いくつかの求核性および求電子性官能基は、タンパク質、ポリサッカリド、グリコサミノグリカン、およびオリゴヌクレオチド中に、天然に存在し、これは、組織、細胞、および器官を構成し、従って、求核性および求電子性マクロマーの両方は、任意のさらに外部から添加したマクロマーを欠く場合、適切な天然に存在する官能基と反応し得る。
【００５６】
しかし、本発明の目的のために、反応速度はより予想可能であり、ヒドロゲルの重合または形成を開始するように、両方の要素が外部から添加される場合、得られるヒドロゲルは、より予想可能な特性を有する。上記の求核基と反応するのに有用であり得る求電子基には、スペーサ基（エステル結合（例えば、コハク酸のエステル、カルボキシメチルエステル、プロピオン酸、アジピン酸、またはアミノ酸のエステル）を特に含み得る）によって、ポリマー主鎖（鎖末端でまたは骨格に沿ってかのいずれかで）から分離され得るか、または分離され得ないカルボキシル基を含み得る。
【００５７】
他の有用な基には、以下が挙げられる：イソシアネート、チオシアネート、スクシンアミドのようなＮ−ヒドロキシスクシンアミドエステル、ならびにエステルまたはアミノ酸のような基によって分離されるスクシンアミド基、特に、例えば、スクシンイミジルスクシネート、スクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルスクシネート、カルボキシメチル化水溶性ポリマーのスクシンイミジルエステル、ベンゾトリアゾールカルボネート、および任意の種々のカルボジイミドがまた、選択され得る。ＰＥＧスクシンイミジルスクシネート、ＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート、アミノ酸またはカルボキシメチル化ＰＥＧのスクシンイミジルエステル、およびＰＥＧスクシンイミジルスクシンアミドは、生理学的なｐＨでの高い反応性および重合のスピードのために、求核基含有マクロマーと反応する求電子的に活性なマクロマーとして特に適切である。
【００５８】
他の有用な求電子マクロマーは、グリシジルエステル（もしくは、エポキシド）またはヒドロキシル基含有ポリマーを含み得、これらは、１，１−カルボニルジイミダゾール（例えば、ＰＥＧ−オキシカルボニルイミダゾール）またはｐ−ニトロフェニルクロロカルボネート（例えば、ＰＥＧニトロフェニルカルボネート）、トレシレート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ）、アルデヒド、およびイソシアネートで活性化される。求核性部分に対して反応性である他の基には、例えば、無水物が挙げられる。
【００５９】
従って、例えば、無水マレイン酸のポリマーは、アリルまたはビニル基含有の水溶性ポリマー（ビニルまたはアリルまたは他のエチレン性不飽和官能基が１分子当たり１個またはそれ未満である場合）と共重合化する場合は、骨格に沿って無水物基を含む水溶性共重合体を形成する。これらの無水物基は、本明細書中で上記の任意の種々の求核基に対して反応性である。特定の求核剤に対してより選択性である他の求電子基（例えば、スルファヒドリル（ｓｕｌｆａｈｙｄｒｙｌ）基）がまた、使用され得る。例えば、ビニルスルホン、マレイミド、オルトピリジルジスルフィドまたはヨードアセトアミド含有のマクロマー。
【００６０】
１タイプより多い求電子基または求核基は、マクロマー鎖の一部として存在し得るので、反応性の多重レベルは、材料中に構築され得ることが理解されるべきである。事実、求電子基および求核基の両方は、同じ分子中およびこれらの反応基間の反応性が低いｐＨに調節される溶液中に構築され得る。次いで、混合することで適切なｐＨに戻す第２の溶液を、架橋反応を開始するために添加し得る。
【００６１】
また、官能基の数および濃度は、反応性の異なる速度を得るために改変され得る。溶液のｐＨは、反応の速度を制御するために改変され得、そして得られる架橋したヒドロゲルの特性また、反応性マクロマーの適切な選択によって変更され得る。例えば、架橋間のより高い分子量により、より低いモジュールおよびより可撓性のヒドロゲルの形成に導かれ得る。
【００６２】
（生物活性種の送達）
本発明の領域バリアは、さらに生物活性分子に溶解されるか、または分散されるかのいずれかの生物活性分子を有し得る。分散されるか、または溶解される薬物は、特定の懸濁液として存在し得、さらに、第２の封じ込め膜もしくはコーティング、ミクロスフィア、またはマイクロカプセル中に含まれ得るか、または含まれ得ないかのいずれかである。このような第２のコーティングおよび封じ込めのための材料はまた、任意の種々の生分解可能な天然または合成の疎水性材料から選択され得、これは、小さな分子、特に水溶性の小さな分子に対して耐性を与える。
【００６３】
生物学的に活性な分子の拡散には、タンパク質（生物活性を決定し得る増殖因子および酵素を含む）、炭水化物、核酸（センスおよびアンチセンスの両方ならびに遺伝子治療のための遺伝子フラグメント）、有機分子、無機の生物学的に活性な分子、細胞、組織、および組織凝集物が挙げられ得る。生物学的に活性な分子には、当該分野で公知の任意の有利な薬剤が挙げられ得、例えば、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．から出版されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、第１４版、１９７９；Ｓａｕｎｄｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙから出版されたＴｈｅ  Ｄｒｕｇ，Ｔｈｅ  Ｎｕｒｓｅ，Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｆａｌｃｏｎｅｒら、１９７４〜１９７６；およびＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．から出版されたＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、第１巻および第２巻、Ｂｕｒｇｅｒに記載される。
【００６４】
選択される薬剤は、癒着の形成の一因であると考えられる潜在的な病理学的状態に対して作用するのに役立ち得る。その薬剤は、例えば、フィブリンの重合を妨害する薬剤、抗凝固性剤（例えば、へパリン、ヒルジンなど）として役に立つ薬剤、またはフィブリン血塊を溶解するか、またはネイティブなフィブリノーゲン（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、アンクロドなど）を分解するように作用する薬剤である。抗炎症性効果を有する薬剤（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン）が使用され得、この薬剤は、動物実験において手術後の癒着形成を減少させることが観測されている。他の抗炎症性化合物（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、およびＴＧＦ−βに対する抗体）が同様に、有効性があることが実証されている。
【００６５】
好ましくは、この薬剤は、癒着形成に独特のプロセスに関し、このプロセスは、通常の治療を妨害しない。例えば、ペントキシフィリン、間欠性跛行を処置するために使用される薬剤、およびカルシウムチャネル遮断剤（例えば、ベラパミル）は、手術後の癒着形成を減少させることが示されている。従って、制御された放出が可能であるヒドロキシベースの限局的バリアにおける１種以上の治療化合物の送達により、さらに手術後の癒着の防止を増強し得ることが予想される。従って、本発明の限局的バリアを使用して有利に送達され得る薬剤には、抗炎症性化合物、抗線維素溶解剤、癒着形成の経路を妨害する標的モジュレータ−（例えば、ＩＬ−１０および種々のサイトカインに対する抗体）、ならびに免疫モジュレーターが挙げられる。
【００６６】
限局的バリアによって送達される薬剤はまた、別の疾患状態を扱う薬剤または薬剤の組み合わせを送達することによって、特定の患者に対する全体的な治療レジメンを補うのに役立ち得る。例えば、生理学的に活性な材料または医薬（例えば、中枢神経系に影響を及ぼす薬剤、抗アレルギー剤、心臓血管剤、呼吸器官に影響を及ぼす薬剤、消化器官に影響を及ぼす薬剤、ホルモン製剤、代謝に影響を及ぼす薬剤、抗腫瘍剤、抗生物質製剤、化学療法剤、抗菌剤、局所麻酔薬、抗ヒスタミン薬、消炎剤、収れん薬、ビタミン剤、抗真菌剤、末梢神経麻酔薬、血管拡張薬、生薬エッセンス、チンキ剤、生薬粉末、免疫抑制薬、低血圧剤など）が、送達され得る。
【００６７】
本発明の限局的バリアを使用して送達される薬剤は、水溶性および部分的に水溶性の薬剤の両方またはさらに親油性の薬剤を含み得る。この薬剤は、天然において小分子または高分子であり得る。本発明において使用され得る特定の水溶性ポリペプチドは、例えば、オキシトシン、バソプレシン、組織プラスミノゲン活性化因子、ウロキナーゼおよび他のフィブリン溶解性酵素、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスホーミング増殖因子アンタゴニスト、プロラクチン、ルリベリンまたは黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、ＬＨ−ＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、インスリン、ソマトスタチン、ボンベシンアンタゴニスト、グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドモルフィン（ｅｎｄｏｍｏｒｐｈｉｎ）、アンギオテンシン、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン（ｐｏｌｙｍｙｚｉｎ）、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、ならびにそれらの合成アナログおよび修飾物および薬学的に活性なフラグメント、モノクローナル抗体、ならびに溶性ワクチンである。
【００６８】
本方法によって送達され得る水溶性薬剤は、特に制限されない。例として、生物活性を有するペプチド、他の抗生物質、抗腫瘍剤、解熱薬、鎮痛薬、抗炎症剤、鎮咳薬、去痰薬、鎮静薬、筋弛緩薬、鎮痙薬、抗潰瘍剤、抗うつ薬、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張薬、降圧薬、利尿薬、下痢止め薬、抗血液凝固薬、止血剤、抗結核剤、ホルモン製剤、麻酔性アンタゴニスト、骨吸収インヒビター、新脈管形成インヒビターなどが挙げられる。
【００６９】
抗腫瘍剤の例として、ブレオマイシンヒドロクロリド、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ダウノルビシンヒドロクロリド、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｚａｔｉｎ）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリジン、ポリＩ：Ｃ、ポリＡ：Ｕ、ポリＩＣＬＣ、シスプラチンなどが挙げられる。
【００７０】
用語「サイトカイン」および「増殖因子」は、増殖因子および活性ペプチドを含む正常の細胞の治癒または再生を助ける、生物学的活性分子および活性ペプチド（これらは、天然に存在するかまたは合成され得る）を記述するために使用される。サイトカインの機能は、以下の２つの要素である：（１）新しいコラーゲンまたは組織を生成するために局所細胞を刺激する機能、または（２）矯正が必要な部位に細胞を誘引する機能。例えば、１つは、以下のようなサイトカインを取り込み得る：インターフェロン（ＩＦＮ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）または成長因子、例えば、骨形成因子抽出物（ＯＦＥ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスホーミング増殖因子（ＴＧＦ）α、ＴＧＦ−β（ＴＧＦ−βの任意の組み合わせを含む）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、血小板誘導増殖因子（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢ）、酸性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、塩基性ＦＧＦ、結合組織活性化ペプチド（ＣＴＡＰ）、β−トロンボグロブリン、インスリン様増殖因子、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、神経発育因子（ＮＧＦ）、骨形態発生タンパク質（ＢＭＰ）、骨形態発生因子など。
【００７１】
本発明における使用のために適切な生物学的に活性な薬剤には、また以下が挙げられる：酸素ラジカル捕捉剤（例えば、スーパーオキシドジスムターゼ）または抗炎症剤（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾンなど）；抗菌剤（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、バシトラシンなど）；駆虫剤（例えば、キナクリン、クロロキンなど）；抗真菌剤（例えば、ナイスタチン、ゲンタマイシンなど）；抗ウイルス性剤（例えば、アシクロビル、リバビリン、インターフェロンなど）；抗腫瘍剤（例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、タキソール、タキソテル（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、トキシンに結合する腫瘍特異抗体、腫瘍壊死因子など）；鎮痛薬（例えば、サリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、モルヒネなど）；局所麻酔薬（例えば、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカインなど）；ワクチン（例えば、肝炎、インフルエンザ、麻疹、風疹、テタヌス、ポリオ、狂犬病など）；中枢神経系剤（例えば、トランキライザ、β−アドレナリン遮断剤、ドパミンなど）；増殖因子（例えば、コロニー刺激因子、血小板由来増殖因子、線維芽細胞増殖因子、トランスホーミング増殖因子Ｂ、ヒト増殖ホルモン、骨形成タンパク質、インスリン様増殖因子など；ホルモン（例えば、プロゲステロン、卵胞刺激ホルモン、インスリン、ソマトトロピンなど；抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｃｒａｍｉｎｅ）など；心臓血管剤（例えば、ジギタリス、ニトログリセリン、パパベリン、ストレプトキナーゼなど）；血管拡張薬（例えば、テオフィリン、ナイアシン、ミノキシジルなど；ならびに他の類似の物質。
【００７２】
限局的ヒドロゲルバリアはまた、抗腫瘍剤、抗悪性腫瘍剤または抗がん剤を、体腔に送達するために使用され得、ここで、多発性腫瘍部位が存在し、全ての疾患部位を正確に同定することは可能でなくてもよい。
【００７３】
（限局性バリアの形成のために適切な材料の物理的特徴および力学的特徴）
本発明に従う限局性バリアを形成する際における使用に適切な材料は、好ましくは、特定の物理的特質および力学的特質を有する。これらの特質には、安全性、癒着防止における効果、吸収性、非炎症性、腹腔鏡下使用との適合性、使用の容易さ、外科手術に遠い部位での効力、正常な治癒との干渉の欠如、薬学的キャリアとしての適合性、および組織への順応が挙げられる。これらの全ての特性を有し得る癒着バリア材料はないが、本明細書中で上述の材料は、これらの基準の多くを満足する。
【００７４】
上記の基準に加えて、本発明に従う限局性組織接着性癒着バリアまたは薬物送達システムとしての使用のために適切な架橋化材料は、以下の特徴を示すべきである：（１）これらの材料は、内部器官の正常な機能を妨げるべきでない；そして（２）これらの材料は、点滴注入（ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）および重合の後に、実質的な水硬性不均衡（ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  ｉｍｂａｌａｎｃｅ）を生じるべきでない。
【００７５】
第１の要件は、体腔全体にわたるバリアの広範な限局的な存在にもかかわらず、それは、正常な組織移動を妨害しないことを保証する。従って、ヒドロゲルバリアが架橋されても、これは、器官を共に強く癒着または結合する、構造的強度を有するべきでない。代わりに、バリアが、弱い粘着性強度を有し、そして材料が適用される狭窄器官よりむしろ、この材料のバルク内に入ることが好ましい。所望の材料は、剪断または引張り負荷破損（ｌｏａｄｉｎｇ  ｆａｉｌｕｒｅ）時に１Ｍｐａ未満の応力を有すると予想される。より好ましくは、破損時の応力は、３００ＫＰａ未満の間、そしてより好ましくは、１００ＫＰａ未満であるべきである。
【００７６】
限局性バリアは、バルクなヒドロゲルを形成する必要がないが、点滴注入の際に、組織上にコーティングを形成し得、このコーティングは、薄く、１〜１０００ミクロンのオーダーの厚みであり得る。実際、このコーティングはさらに、マクロマーの点滴注入によって、組織の表面改変として形成され得、このマクロマーは、癒着の形成の危険がある、組織表面上に見られる官能基に対して反応性を有する。これらの前駆体溶液の点滴注入は、同時であっても逐次であってもよく、第１の溶液は、いくらかの時間で組織をコーティングし、そして引き続く溶液は、外科手術の完了および外科的アクセスポイントまたは切開の縫合の直前に投与される。
【００７７】
ヒドロゲル中に含有される水の量は、以下に定義のように、「％含水率」として評価され得る：
【００７８】
【数１】
0004799732.tif 000002
ヒドロゲルは、それらが水和の平衡レベルに達するまで、周りの水性流体から水を吸収し続ける。このプロセスの間、含水率のさらなる増加が、以下に定義のされるような％水和を測定することによって決定され得る：
【００７９】
【数２】
0004799732.tif 000003
バリア材料がインサイチュで水硬性不均衡を生じないという要件は、局所性バリアに対して限局性バリアを形成するために必要とされる比較的多い容量の材料から、生じる。例えば、本発明に従う限局性バリア材料の典型的な使用は、２００ｍｌの過剰量、おそらく５００ｍｌの過剰量、そしてある場合においては３０００ｍｌほどの多い量での、前駆体材料の点滴注入を包含することが予測される。このような比較的多い容量の点滴注入物に起因して、得られる限局性バリアは、比較的等張であり、そして水和平衡付近であること、すなわち、それが体腔内の流体を吸収し、かつ患者おける流体不均衡を誘発し続けないことが重要である。
【００８０】
同様に、本発明の限局性バリアを形成するために使用される材料はまた、水和の平衡レベル付近であるべきである。従って、バリアは、形成後に引き続いて水和することによってサイズがかなり増加することはなく、従って、体腔内での所望でない力学的障害物を課さない。従って、形成時において、生理学的水溶液中の材料自体の重量を超える１００％未満を水和させる材料が、好ましい。材料自体の重量の５０％未満を水和させる材料が、より好ましく、そしてより好ましくは、形成時の最初の材料自体の重量の２０％未満を水和させる材料である。
【００８１】
本発明を実施するために適切な材料は、癒着バリア材料の予想される他の有益な多くの特性（例えば、炎症性応答を誘発しない）を有するべきであることが、前述の議論に基づいて、理解される。バリア材料が有意な炎症を生じる場合、炎症は癒着を減少または排除するよりもむしろ、癒着の形成を増強し得る。例えばタルク（これは、炎症性材料であると考えられる）は、しばしば、限局性点滴注入によって胸体腔内に癒着を作製するために使用される。
【００８２】
本発明の方法に従って形成されるヒドロゲルバリアは、好ましくは、通常の生理学的プロセスによって長い年月の間に吸収され、その結果、問題の領域内の器官は、最終的にそれらの元の構造に戻る。バリア材料の吸収は、本明細書中で、適用部位でのバリアの存在の物理的形跡の欠如として定義される。好ましくは、本発明の限局性バリアは、６ヶ月以内、より好ましくは２ヶ月以内、そして最も好ましくは１ヶ月以内で吸収されるべきである。
【００８３】
（フリーラジカル開始システム）
フリーラジカル重合を使用する多くの以前から公知の化学的システムは、光励起のような外部エネルギー源に依存しない。このようなシステムは、生理学的条件の温度で有利に使用され得、そして使用される濃度で生理学的な毒性効果を生じない。例えば、Ｒｏｌａｎｄら、「Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｆｒｅｅ−Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ−Ａ  Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ、２１：２２７−２５４（１９９２）は、フリーラジカル重合プロセスの概要を示し、最近の開発を強調する。
【００８４】
米国特許第４，５１１，４７８号（Ｎｏｗｉｎｓｋｉら）は、いくつかの種類の酸化−還元開始剤を記載し、これらには以下が挙げられる：（１）還元剤と組み合わせての過酸化物、例えば、鉄イオンまたは他の遷移金属イオンとの過酸化水素、あるいはＮ，Ｎ−ジアルキルアニリンまたはトルイジンとの過酸化ベンゾイル、および（２）還元剤と組み合わせての過硫酸塩（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、またはチオ硫酸ナトリウム）。
【００８５】
具体的には、以下が使用され得る：アンモニウムペルスルフェート、ベンゾイルペルオキシド、ラウリルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾエート、クメンヒドロペルオキシド、ジベンゾイルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオクトアート、ｔｅｒｔ−ブチルペルアセテート、ジ−ｔｅｒｔ−アミルペルオキシド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ｔｅｒｔ−アミルペルピバレート、ブチルペル−２−エチル−ヘイサノエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルピバレート、ｔｅｒｔ−ブチルペルネオデカノエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルイソノナノエート、ｔｅｒｔ−アミルペルネオデカノエート、ジ−２−エチル−ヘキシルペルオキシジカーボネート、ジシクロヘキシルペルオキシジカーボネート、クミルペルネオデカノエート、ｔｅｒｔ−ブチルペルマレアート、１，３−ビス−（ｔ−ブチルペルオキシイソプロピル）ベンゼン、コハク酸ペルオキシド、ビス（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ペルオキシド、イソプロピルペルカーボネート、メチルエチルケトンペルオキシド、およびジクミルペルオキシド、フェリシアン化カリウム、過マンガン酸カリウム、硫酸セリウム、ピナンヒドロペルオキシド、ジ−イソプロピルベンゼンヒドロペルオキシドおよび以下の還元剤とのその組み合わせを含む他の酸化剤化合物：遷移金属イオン、次亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ヒドラジン水化物、重亜硫酸ナトリウムまたはチオ硫酸ナトリウム。重亜硫酸ナトリウムのみで重合のために使用され得る。
【００８６】
本発明の方法に従う使用のために適切な他の開始剤には、アゾ開始剤が挙げれれるが、これらに限定されない。本発明における使用のために好ましい熱的に活性なフリーラジカル重合開始剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ジアゾジイソブチロジニトリル、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（シクロヘキサンニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチル４−メトキシバレロニトリル）、それらの混合物、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡから市販されるもののようないくつかのアゾ様（ｌｉｋｅ  ａｚｏ）開始剤。２以上の開始剤の混合物がまた、所望である場合、使用され得る。
【００８７】
主に低温重合に有用な別の群の触媒には、過硫酸カリウム−リボフラビン、過硫酸カリウム−重亜硫酸ナトリウムなどのレドックス系が挙げられる。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミンおよびジメチルトルイジンのような種々の化合物が、これらの触媒の効果を促進するために使用され得る。他の適切な触媒（単数または複数）および反応促進剤（単数または複数）が、重合を触媒するために使用され得る。
【００８８】
（フリーラジカル重合の阻害剤）
フリーラジカル阻害剤が、一般的に、フリーラジカルによって反応性である系の製造、輸送および／または貯蔵において使用され、この系が早すぎる反応を受けることを確実に排除する。前述の重合可能な材料に関して、フリーラジカル阻害剤として作用する数多くの化合物および／または系の添加は、公知であり、これには、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化カルシウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物が挙げられる。
【００８９】
本目的に役立つさらに公知の例には、フェノール、フェノール誘導体、ヒドロキノンおよびヒドロキノン誘導体、または特には、フェノチアジンが挙げられる。典型的な例として、クメン、ヒドロキノン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、ＢＨＴ、ＢＨＡ、アニソール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、ビス（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニル）メタン、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−４−ヒドロキシフェニル）メタン、ビス（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニル）スルフィド、ビス（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）スルフィド、またはジフェニルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミンのようなアミン、２−フェニルベンズイミダゾール、アニリン、ジニトロベンゼン、２−ニトロ−α−ナフトール、テトラフェニルエチレン、トリフェニルメタンおよびビタミンＥが、述べられ得る。
【００９０】
（点滴注入の方法）
本発明の方法に従って、限局性バリアを形成する際に使用されるマクロマー溶液が、注ぐこと、噴霧すること（例えば、問題の領域へ１以上の溶液を同時に噴霧する２以上のスプレーノズルを使用する）によって、あるいは、注入カテーテル（例えば、デュアル管腔カテーテル、または混合チップを有するノズル）、漏斗様装置、シリンジ、あるいは遠位混合チップを有するデュアルチャンバ（これは、必要に応じて、取り付けられる）を有するかまたは２つの個々の装置（これは、同時にもしくは引き続いて利用される）を有するベロー様装置によって、点滴注入され得る。
【００９１】
これらの溶液は、混合または接触の際に重合し得る、２以上の溶液中に分離された、活性成分を有するように選択され得る。従って、例えば、レドックス開始系の要素が、個々のマクロマー溶液（この溶液は、重合を実施するための時間の間にある区間の後、同時に、引き続いて、または別々に使用され得る）中に存在し得る。ヒドロゲル形成の制御を提供するために、本発明のバリアはまた、以下の着色指示薬物質を含み得る：フェノールレッド（０．０４〜０．００８％）、チモールブルー（０．０４％〜０．１％）、フロキソン（ｆｕｒｏｘｏｎｅ）（０．０２〜０．４％）、リバノール（ｒｉｖａｎｏｌ）（０．４５〜０．７５％）またはピクリン酸（０．０１〜０．０３％）；あるいはテトラサイクリン（０．７〜０．１７％）、ミトラマイシン（０．１〜０．４％）、またはクロルテトラサイクリン（０．１〜０．４％）のような抗生物質（全てのパーセントはｗ／ｖである）。
【００９２】
結果として、色変化（例えば、緑色）が、これらの着色物質（例えば、一方が青色であり、他方が黄色である）の混合または浸透後に観察される。色変化はまた、通常、体腔へ点滴注入される２つのマクロマー溶液流が混合された場合のｐＨ変化の結果として観察され、このようなマクロマー溶液は、架橋反応が、適切なｐＨが達成される場合にのみ生じるように選択され、これは、ｐＨ感受性比色指示薬の存在によって指示される。
【００９３】
着色種はまた、インサイチュ反応プロセスの一部として生成され得る。例えば、
ポリアミン（例えば、ポリ（エチレンイミン））と共にｐ−ニトロフェニル活性化ＰＥＧ（架橋剤分子として）を使用することによって、ｐ−ニトロフェノール（反応副生成物として）の形成に起因して、黄色が生じる。色出現のこの特質は、限局性癒着バリアの成功した発生をモニターするために使用され得る。
【００９４】
マクロマー溶液は、典型的に、特定の外科手術の終わりに使用されるが、マクロマー溶液はまた、特定の外科手術を行っている間または行う前にさえ、使用され得、その結果、外科手術の間にこの組織を水和しそして潤滑することによって、外科的手術中、組織保護剤として役立つ。熱的開始システムが使用される場合、早すぎる重合は、溶液を低温に維持することによって防止され得、その結果、重合が、点滴注入の際、生理学的温度が達成される場合に、起こる。
【００９５】
（実施例）
（実施例１）
マクロマーを、米国特許第５，４１０，０１６号（Ｈｕｂｂｅｌｌら）において記載されるように合成する。このマクロマーは、ポリ（エチレングリコール）（分子量２０，０００）とｄｌ−ラクチド（３〜５当量）とのアクリル化コポリマーであり得る。この材料を、水に溶解して、５％ｗ／ｗである溶液を形成し、そしてこの溶液を２パートに分割する。パートＡへ、１５０ｐｐｍ濃度のＨ2Ｏ2を与えるに十分な過酸化水素を添加する。パートＢへ、３０００ｐｐｍの濃度を達成するに十分なグルコン酸鉄（ＩＩ）を添加する。ほぼ等しい部のこれらの２つの溶液を混合すると、可撓性ヒドロゲルが、任意の外部エネルギー源による活性化なしで、型に注いだ後１０秒以内に形成されることが、確認され得る。
【００９６】
（実施例２）
実施例１の限局性癒着バリアの効力を評価するために、以下の実験を行い得る。２５０ｇの平均体重を有する１２匹のＳｐｒａｇｕｅｓ  Ｄａｗｌｅｙ雄性ラットを、処置およびコントロールのために、それぞれ、６匹の２つの群へ分ける。腹部を剃毛し、そしてベタジン（ｂｅｔａｄｉｎｅ）溶液で調製する。正中切開を、麻酔下で行う。盲腸を捜し出し、そして４〜５個の切屑を、漿膜傷を作製して出血を中断するために４×４のガーゼパッドを使用して、盲腸の１側面上の約２×１ｃｍの領域上に作製する。他の腹腔器官もまた、この間の１０分間、乾燥させ得る。これらの動物における腹腔切開を、腹膜筋（ｍｕｓｃｕｌｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）層については連続４−０シルク縫合糸を、および皮膚層については７．５ｍｍステンレス鋼ステイプルを使用して、閉鎖した。次いで、局所的な抗生物質を、切開部位に適用する。
【００９７】
第１の群は、未処置のコントロールとして役立つ６匹の動物からなり、このモデルの効力を確認する。第２の群の６匹の動物は、限局性バリアの適用での処置として役立つ。実施例１に記載の約５ｃｃの溶液Ａを、ピペットを使用して、創傷部位へおよび全ての腹腔器官にわたって適用する。全ての器官への完全な適用を確実にするように、気をつけるべきである。次いで、筋肉層の腹腔切開を、最終の縫合の結びが配置される用意ができるまで、上記のように閉鎖する。このとき、上記の実施例１の５ｃｃの溶液Ｂを、腹腔中へ点滴注入する。腹腔の壁を、溶液の分散を確実にするために簡単にマッサージし、そして腹腔層および皮膚層の閉鎖を完了するべきである。
【００９８】
各群の６匹の動物のうちの３匹を、２日目の終わりに屠殺し、そして、残りの３匹の動物を、２週目の終わりにＣＯ2窒息によって屠殺する。切開を再び開き、そして総体的な観察を記録する。癒着が存在する場合、これらを、位置、程度および粘着性について記録する。癒着の程度は、盲腸の外傷領域の割合として報告されるべきであり、これは、付属器器官または腹膜壁と共に癒着を形成する。癒着の粘着性を、０〜４のスケールで記録する：癒着なし−グレード０；頻繁に分離する一時的な明白な癒着−グレード１；幾分かの抵抗を与えるが、手で分離され得る癒着−グレード２；分離するために先端の鈍い器具での解剖（ｂｌｕｎｔ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）を必要とする癒着−グレード３；および癒着面において先端の鋭い器具での解剖を必要とする濃密な厚い癒着−グレード４。限局性癒着バリアの存在下において、癒着形成の程度の有意な減少が生じることが予想される。
【００９９】
＊  ＊  ＊
本発明であるマクロマー組成物およびポリマー組成物ならびにされらの使用法の、修飾および改変は、前述の詳細な説明から当業者に明らかである。従って、種々の変化および修飾が、本発明から逸脱することなくそこで実施され得、そして添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲に入る変化および改変全てを網羅することが意図される。