(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ'−ニトロイソ尿素またはその塩とメチルアミンまたはその塩とを水共存下で反応させて得られた１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩をアルカリ水溶液に溶解させて得られる１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩を含有するアルカリ水溶液を、クロロホルム、クロロベンゼンおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１種または２種以上の混合物による洗浄工程（Ｃ）に付した後、酸性物質による中和工程（Ａ）に付し、生成する析出物をろ過工程（Ｂ）に付すことを特徴とする該１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩の精製方法。
【請求項２】
工程（Ｂ）の後、ろ取した析出物をさらに、有機溶媒による洗浄工程（Ｄ）に付すことを特徴とする請求項１記載の精製方法。
【請求項３】
工程（Ｃ）に次いで、１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩を含有するアルカリ水溶液を水可溶性有機溶媒による希釈工程（Ｅ）に付した後、工程（Ａ）および（Ｂ）に付すことを特徴とする請求項１記載の精製方法。
【請求項４】
請求項２記載の工程（Ｄ）及び請求項３記載の工程（Ｅ）から選ばれる１種または２種の工程を組み合わせて行うことを特徴とする請求項１記載の精製方法。
【請求項５】
アルカリ水溶液が水酸化ナトリウム水溶液である請求項１〜４記載の精製方法。
【請求項６】
アルカリ水溶液が水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液である請求項１〜４記載の精製方法。
【請求項７】
アルカリ水溶液が水酸化アルカリ金属塩の水溶液である請求項１〜４記載の精製方法。
【請求項８】
酸性物質が塩酸または硫酸である請求項１〜４記載の精製方法。
【請求項９】
有機溶媒が低級アルコールである請求項２または４記載の精製方法。
【請求項１０】
有機溶媒がメタノールである請求項２または４記載の精製方法。
【請求項１１】
水可溶性有機溶媒が低級アルコール、アセトンまたはアセトニトリルである請求項３または４記載の精製方法。
【請求項１２】
中和工程がｐＨ９以下になるまで酸性物質を加えることである請求項１〜１１記載の精製方法。
【請求項１３】
Ｎ−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ'−ニトロイソ尿素またはその塩とメチルアミンまたはその塩とを水共存下で反応させて得られた１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩を水酸化ナトリウム水溶液に溶解させて得られる１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩を含有する水酸化ナトリウム水溶液を、二相系形成有機溶媒による洗浄工程（Ｃ）に付した後、酸性物質による中和工程（Ａ）に付し、生成する析出物をろ過工程（Ｂ）に付すことを特徴とする該１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、殺虫剤として有用なグアニジン誘導体の精製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
殺虫活性を有するグアニジン誘導体及びその製造方法は特開平２−２８８８６０号公報、特開平３−１５７３０８号公報、特開平３−２９１２６７号公報、特開平４−３３０４９号公報、特開平５−９１７３号公報、特開平９−６７３４２号公報、特開平１０−１２０６６６号公報、ＷＯ９８４２６９０及びＥＰ−Ａ  ０８６９１２０等に開示されている。
しかしながら、上記公知方法には高純度グアニジン誘導体を得る具体的な方法は開示されていない。上記グアニジン誘導体の製造方法にしたがえば、副生成物や例えば未反応のＮ−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ'−ニトロイソ尿素またはその塩などの製造中間体が最終目的物に取り込まれ純度の高いグアニジン誘導体を得るのが困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、環境中に放出されたごく微量の化合物の存在が種々の問題を提起しており、その観点からも広く農耕地等で使用される農薬としてはより高純度のものが求められる。このような現状において、反応操作が簡便で、純度および回収率の高い、工業的に有利なグアニジン誘導体の精製方法が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため、１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン（以下、化合物（Ｉ）と略称する場合がある。）またはその塩の精製方法を鋭意検討した。その結果、化合物（Ｉ）またはその塩がアルカリ水溶液に可溶であり、アルカリ水溶液に溶解させた後、酸性物質により中和することにより、粗製の化合物（Ｉ）またはその塩を単に溶媒で洗浄するよりはるかに高純度の化合物（Ｉ）またはその塩が得られること、化合物（Ｉ）またはその塩をアルカリ水溶液に溶解させた状態で二相系を形成するクロロホルム等の有機溶媒で洗浄後酸性物質により中和することによりさらに純度が向上すること、中和する際にメタノール等の水可溶性有機溶媒を添加することにより一段と純度が向上すること、得られた化合物（Ｉ）またはその塩をメタノール等の有機溶媒で洗浄するとより高純度品が得られること、前製造工程からの反応混合物（水懸濁液）のまま精製が可能であり、かつＮ−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ'−ニトロイソ尿素（以下、化合物（II）と略称する場合がある）またはその塩が最終目的物に取り込まれるのを著しく抑制し得ることを発見した。さらにこれらに基づいて鋭意研究を重ねた結果本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、
〔１〕Ｎ−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ'−ニトロイソ尿素またはその塩とメチルアミンまたはその塩とを水共存下で反応させて得られた１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩をアルカリ水溶液に溶解させて得られる１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩を含有するアルカリ水溶液を酸性物質による中和工程（Ａ）に付し、生成する析出物をろ過工程（Ｂ）に付すことを特徴とする該１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩の精製方法、
〔２〕１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩を含有するアルカリ水溶液を二相系形成有機溶媒による洗浄工程（Ｃ）に付した後、工程（Ａ）および（Ｂ）に付すことを特徴とする上記〔１〕記載の精製方法、
〔３〕工程（Ｂ）の後、ろ取した析出物をさらに、有機溶媒による洗浄工程（Ｄ）に付すことを特徴とする上記〔１〕記載の精製方法、
〔４〕１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩を含有するアルカリ水溶液を水可溶性有機溶媒による希釈工程（Ｅ）に付した後、工程（Ａ）および（Ｂ）に付すことを特徴とする上記〔１〕記載の精製方法、
〔５〕上記〔２〕記載の工程（Ｃ）、上記〔３〕記載の工程（Ｄ）及び上記〔４〕記載の工程（Ｅ）から選ばれる２種または３種の工程を組み合わせて行うことを特徴とする上記〔１〕記載の精製方法、
〔６〕アルカリ水溶液が水酸化ナトリウム水溶液である上記〔１〕〜〔５〕記載の精製方法、
〔７〕酸性物質が塩酸または硫酸である上記〔１〕〜〔５〕記載の精製方法、
〔８〕二相系形成有機溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、 o-ジクロロベンゼンおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１種または２種以上の混合物である上記〔２〕または〔５〕記載の精製方法、
〔９〕有機溶媒が低級アルコールである上記〔３〕または〔５〕記載の精製方法、
〔１０〕有機溶媒がメタノールである上記〔３〕または〔５〕記載の精製方法、
〔１１〕水可溶性有機溶媒が低級アルコール、アセトンまたはアセトニトリルである上記〔４〕または〔５〕記載の精製方法、
〔１２〕中和工程がｐＨ９以下になるまで酸性物質を加えることである上記〔１〕〜〔１１〕記載の精製方法、
〔１３〕１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩をアルカリ水溶液に溶解させて得られる１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩を含有するアルカリ水溶液を二相系形成有機溶媒による洗浄工程（Ｃ）に付した後、酸性物質による中和工程（Ａ）に付し、生成する析出物をろ過工程（Ｂ）に付すことを特徴とする該１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩の精製方法、
〔１４〕１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩をアルカリ水溶液に溶解させて得られる１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩を含有するアルカリ水溶液を水可溶性有機溶媒による希釈工程（Ｅ）に付した後、酸性物質による中和工程（Ａ）に付し、生成する析出物をろ過工程（Ｂ）に付すことを特徴とする該１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩の精製方法、および
〔１５〕工程（Ｂ）の後、ろ取した析出物をさらに、有機溶媒による洗浄工程（Ｄ）に付すことを特徴とする上記〔１３〕または〔１４〕記載の精製方法に関する。
【０００６】
化合物（Ｉ）の１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンは式
【化１】
0004761602.tif 000002
で表わされるグアニジン誘導体であり、特開平3-157308号公報に記載されているように殺虫作用に優れる化合物である。
化合物（Ｉ）、化合物（II）およびメチルアミンの塩としては農薬化学上許容し得る塩であればよく、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸塩または、例えばギ酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩が挙げられる。
【０００７】
化合物（Ｉ）またはその塩はどのような方法で製造されたものでも以下に示す本発明の精製方法に付すことができる。化合物（Ｉ）またはその塩はたとえば以下の（１）〜（５）に示す製造方法により製造することができる。
（１）化合物（II）またはその塩とメチルアミンまたはその塩とを水共存下で反応させることにより化合物（Ｉ）またはその塩を製造することができる。本反応は具体的には特開平１０−１２０６６６号公報に記載された以下の方法に準じて実施することができる。
メチルアミンまたはその塩は、化合物（II）またはその塩に対し、約０．８〜１０当量、好ましくは約１〜４当量用いられるが、反応に支障がない場合には大過剰量用いてもよい。本反応は、塩基の存在下で行って反応を有利に進行させることができる場合もあるが、通常は塩基なしで反応は進行する。このような塩基性物質としては、例えば炭酸水素アルカリ金属（例、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等）、炭酸アルカリ金属（例、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等）、水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金属（例、水酸化カルシウム等）、アルキルリチウム（例、ブチルリチウム等）、アリールリチウム（例、フェニルリチウム等）、アルカリ金属アミド類（例、ナトリウムアミド，リチウムジイソプロピルアミド）、水素化アルカリ金属（例、水素化ナトリウム，水素化カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド等）、アルカリ金属（例、金属ナトリウム，金属カリウム等）などの無機塩基、例えばトリエチルアミン，トリブチルアミン，N,N-ジメチルアニリン，ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン，5-エチル-2-メチルピリジン，4-（ジメチルアミノ）ピリジン，1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン-7（ＤＢＵ）などの有機塩基が用いられる。上記有機塩基は、反応温度で液体である場合それ自体溶媒として用いることもできる。
反応は通常、例えばベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，1,2-ジクロロエタン，四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン，ヘプタン，シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、ジエチルエ−テル，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジオキサン等のエ−テル類、アセトン，メチルエチルケトン等のケトン類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），N,N-ジメチルアセトアミド等の酸アミド類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、メタノ−ル，エタノ−ル，プロパノ−ル，イソプロパノ−ル等のアルコ−ル類、および水などの溶媒中で行われる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上（好ましくは２〜３種）を適当な割合、例えば２種混合溶媒の場合約1:1〜1:10(容量比)の割合で混合して用いてもよい。反応混合物が均一相でない場合は、相間移動触媒（例、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド，トリn-オクチルメチルアンモニウムクロリド，トリメチルデシルアンモニウムクロリド，テトラメチルアンモニウムブロミド，セチルピリジニウムブロミド等の四級アンモニウム塩やクラウンエ−テル類等）を用いてもよい。本反応は好ましくは水共存下で行われる。すなわち、水もしくは水と上記した有機溶媒との混合溶媒を用いることにより化合物（Ｉ）またはその塩が有利に製造できる。混合溶媒中の有機溶媒としてはジクロロメタン，クロロホルム，1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が好ましい。
反応温度は通常、約-20〜200℃、好ましくは約-10〜50℃の範囲である。反応時間は通常、約10分〜50時間、好ましくは約10分〜10時間の範囲である。
【０００８】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−Ｓ−メチル−Ｎ'−ニトロイソチオ尿素またはその塩（塩としては例えば上記した化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる）とメチルアミンまたはその塩とを反応させることにより化合物（Ｉ）またはその塩を製造することができる。（詳しくは特開平５−９１７３号公報参照）。
【０００９】
（３）５位に置換基を有する１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトロイミノヘキサヒドロトリアジンを加水分解させることにより化合物（Ｉ）またはその塩を製造することができる。（詳しくは特開平３−２９１２６７号公報及び特開平４−３３０４９号公報参照）。
【００１０】
（４）５位に置換基を有する１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトロイミノヘキサヒドロトリアジンと尿素とを反応させることにより化合物（Ｉ）またはその塩を製造することができる。（詳しくはＷＯ９８４２６９０参照）。
【００１１】
（５）５位に置換基を有する１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトロイミノヘキサヒドロトリアジンとアミン類とを反応させることにより化合物（Ｉ）またはその塩を製造することができる。（詳しくはＥＰ−Ａ  ０８６９１２０参照）。
上記したなかでも特に（１）の製造法により製造した化合物（Ｉ）またはその塩を本発明の精製方法に付すことが工業的操作性の簡便さ、原料コスト、大量生産、収率などの観点から好ましい。化合物（Ｉ）またはその塩は反応後単離したものを本発明の精製方法に付してもよいが、反応後単離せずにそのまま本発明の精製方法に付してもよい。収率などの観点からは反応後単離せずにそのまま本発明の精製方法に付すのが好ましい。
【００１２】
本発明の精製方法は、化合物（Ｉ）またはその塩をアルカリ水溶液に溶解させて得られる化合物（Ｉ）またはその塩を含有するアルカリ水溶液を酸性物質による中和工程（Ａ）に付し、生成する析出物をろ過工程（Ｂ）に付すことにより実施できる。
具体的には例えば下記の精製方法に従って実施することができる。
精製すべき化合物（Ｉ）またはその塩をまず、アルカリ水溶液に溶解させ、化合物（Ｉ）またはその塩を含有するアルカリ水溶液を調製する。化合物（Ｉ）またはその塩1 gに対して2〜20 mlのアルカリ水溶液を使用するのが好ましい。このようなアルカリ水溶液としては、化合物（Ｉ）またはその塩を溶解させることができるものであれば特に限定されないが、通常、炭酸アルカリ金属塩（例、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等）、水酸化アルカリ金属塩（例、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金属塩（例、水酸化カルシウム等）等のアルカリ性物質の水溶液が用いられる。特に水酸化アルカリ金属塩の水溶液、中でも水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。上記アルカリ水溶液中のアルカリ性物質の量としては、化合物（Ｉ）またはその塩がほぼ全て溶解する量が必要最低量であるが、通常、化合物（Ｉ）またはその塩に対して1.0〜10.0当量、好ましくは1.5〜3.0当量を用いる。化合物（Ｉ）またはその塩を含有するアルカリ水溶液のｐＨとしては１０以上（好ましくは１０〜１４）に調整するのが好ましい。
上記したように、化合物（Ｉ）またはその塩としては公知の方法で製造し、単離したものを用いることができるが、上記（１）の製造方法にしたがい、化合物（Ｉ）またはその塩を製造した後、反応混合物から化合物（Ｉ）またはその塩を単離せずにそのまま用いてもよい。すなわち、得られた化合物（Ｉ）またはその塩を含む水懸濁液（反応混合物）にアルカリ性物質またはその水溶液を加えて化合物（Ｉ）またはその塩を溶解させ、化合物（Ｉ）またはその塩を含有するアルカリ水溶液を調製し以下の工程を実施することができる。
ここで、化合物（Ｉ）またはその塩がほぼ全てアルカリ水溶液に溶解した時点で不溶物があればろ別してよい。
なお、この時点で活性炭処理を行うこともできる。この処理を行うことにより得られる化合物（Ｉ）またはその塩の着色を抑えることができる。具体的には化合物（Ｉ）またはその塩に対して0.2〜5倍重量の活性炭を該アルカリ水溶液に加え、数分〜数十分攪拌後不溶物をろ別すればよい。
【００１３】
得られた化合物（Ｉ）またはその塩を含有するアルカリ水溶液を、二相系形成有機溶媒で洗浄してよい〔洗浄工程（Ｃ）〕。
〔洗浄工程（Ｃ）〕
この工程は特に脂溶性の不純物を多く含む場合に効果的である。このような有機溶媒としては操作時に二相系を形成する有機溶媒であれば特に限定されないが、例えばベンゼン，トルエン，キシレン、クロロベンゼン、o-ジクロロベンゼン、m-ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，1,2-ジクロロエタン，四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン，ヘプタン，シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、ジエチルエ−テル等のエ−テル類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、s-ブチルアルコール等のアルコ−ル類、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類などが用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて数種（好ましくは２〜３種）を適当な割合（例えば、２種使用する場合、約1:1〜1:10(容量比)の割合）で混合して用いてもよい。好ましい二相系形成有機溶媒は例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、o-ジクロロベンゼン、メチルイソブチルケトン等である。使用する溶媒の量はアルカリ水溶液に対して0.2〜2倍量（体積比）が好ましい。
【００１４】
所望により実施される上記洗浄工程（Ｃ）の後、アルカリ水溶液の水層を有機層から分離し、該水層に酸性物質を加え、化合物（Ｉ）またはその塩を含有するアルカリ水溶液を中和工程（Ａ）に付すことにより化合物（Ｉ）またはその塩を析出させることができる。
〔中和工程（Ａ）〕
上記酸性物質としてはアルカリ性状態となっている反応混合物に加えることにより化合物（Ｉ）またはその塩を析出させることができるものであれば特に限定しないが、例えば塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，リン酸，硫酸，過塩素酸，硝酸等の無機酸または、例えばギ酸，酢酸，酒石酸，リンゴ酸，クエン酸，シュウ酸，コハク酸，安息香酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，p-トルエンスルホン酸等の有機酸が用いられる。好ましい酸性物質としては塩酸及び硫酸が挙げられる。中和工程（Ａ）は反応混合液のｐＨが９以下になるまで酸性物質を加えることにより実施される。通常、化合物（Ｉ）またはその塩は反応混合液のｐＨが９〜８付近で析出する。従って酸性物質は反応液のｐＨがこの範囲になるまで加えればよい。中性もしくは酸性となるまで加えてもよい。すなわち酸性物質が塩酸または硫酸の場合、加えたアルカリ性物質に対してほぼ1当量〜1.2当量（規定度換算）を加えるのが好ましい。化合物（II）またはその塩とメチルアミンまたはその塩とを水共存下で反応させ、そのまま本発明の精製方法を行う場合は、余剰のメチルアミンまたはその塩が存在することが多いので、その分過剰量の酸性物質を必要とする。
【００１５】
この中和工程（Ａ）では、酸性物質を加える前に水層に水可溶性有機溶媒を加え、希釈することにより、より高純度の化合物（Ｉ）またはその塩が得られる場合がある（希釈工程（Ｅ））。
〔希釈工程（Ｅ）〕
上記水可溶性有機溶媒としてはメタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、iso-プロピルアルコール、n-ブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、tert-ブチルアルコール等の低級（Ｃ1-4）アルコール、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類が用いられる。メタノール、iso-プロピルアルコール、n-ブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、tert-ブチルアルコールなどの低級アルコール、アセトンまたはアセトニトリルが好ましく、特にメタノール、 iso-プロピルアルコール、アセトンまたはアセトニトリルが好ましい。このような水可溶性有機溶媒は単独で用いてもよいが数種（好ましくは２〜３種）混合して用いてもよい。水可溶性有機溶媒は水層の液量に対して通常0.1〜1.5倍（体積）用いられる。
【００１６】
このようにして析出した化合物（Ｉ）またはその塩はろ過工程（Ｂ）に付すことにより取り出すことができる。
〔ろ過工程（Ｂ）〕
ろ過工程（Ｂ）におけるろ過方法は常圧ろ過、減圧ろ過、遠心ろ過等通常のろ過方法を用いてよい。取り出した化合物（Ｉ）またはその塩は１回〜数回（好ましくは１〜３回）水洗するのが好ましい。
【００１７】
該水洗後乾燥させても高純度の化合物（Ｉ）またはその塩が得られるが、さらに有機溶媒で１回〜数回（好ましくは１〜３回）洗浄することにより、得られる化合物（Ｉ）またはその塩の純度がより向上する場合がある（洗浄工程（Ｄ））。
〔洗浄工程（Ｄ）〕
洗浄に用いる有機溶媒としては例えばベンゼン，トルエン，キシレン、o-ジクロロベンゼン、m-ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，1,2-ジクロロエタン，四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン，ヘプタン，シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、ジエチルエ−テル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエ−テル類、アセトン，メチルエチルケトン等のケトン類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類およびメタノ−ル，エタノ−ル，プロパノ−ル，イソプロパノ−ル等のアルコ−ル類などが用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて２種またはそれ以上（好ましくは１〜３種）を適当な割合（例えば２種用いる場合約1:1〜1:10(容量比)の割合）で混合して用いてもよい。このような溶媒は水を含んでいてもよい。有機溶媒としてはジクロロメタン，クロロホルム，1,2-ジクロロエタン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチルおよび上記したアルコール類等が好ましく、中でもメタノールなどの低級（Ｃ1-4）アルコールが特に好ましい。
洗浄工程（Ｄ）の後、乾燥工程を経て精製された化合物（Ｉ）またはその塩が得られる。
【００１８】
上記工程（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）は所望により実施できるが、工程（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）から選ばれる２〜３種の工程を組み合わせて実施してもよい。
本精製方法の全工程は室温（約１５〜２５℃）で行ってよいが、アルカリ性物質またはその水溶液や酸性物質を加える際等、発熱が認められる場合は冷却することもできる。いずれの工程も特に加熱の必要はなく、工業的に極めて有利な方法である。
【００１９】
本発明の精製方法により精製された化合物（Ｉ）またはその塩は通常の農薬原体として使用するのに十分高純度であるが、さらに精製が必要な場合には本発明の精製方法を２〜３回繰り返し行うことができる。本発明の精製方法にさらに再結晶等の通常の精製工程を併用してもよい。
【００２０】
化合物（Ｉ）またはその塩は、優れた殺虫効果を有し、農業用殺虫剤として用いることができる（特開平3-157308）。さらに動物（家畜、家禽、ペット類、魚等）の内部寄生虫及び外部寄生虫の駆除や殺シロアリ剤等としても使用できる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
次に実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定解釈されるべきものではない。
ｐＨは他に記載がない限り、ｐＨ試験紙で測定した。
なお、下記実施例及び比較例中、化合物（Ｉ）は1-(2-クロロ-5-チアゾリルメチル)-3-メチル-2-ニトログアニジンを、化合物（II）はN-(2-クロロ-5-チアゾリルメチル)-O-メチル-N'-ニトロイソ尿素を示す。また、％は重量％を、室温は約15〜25℃を意味し、収率及び回収率はいずれも純度換算後のものである。
化合物（Ｉ）の分子量は249.67、化合物（II）の分子量は250.65とした。
【００２２】
【実施例】
比較例１
化合物（II）300.0 g (1.075 mol、純度89.8%) )を水970 mLに懸濁して、40%メチルアミン水193.0g (2.485mol、2.31当量)を5〜8℃で、8分間で加えた。この後23℃で2時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、水250 mLで洗浄した。減圧下、80℃で3時間乾燥して、化合物（Ｉ）を263.1 g (Lot A, 純度94.4%, 収率92.6%)得た。この化合物（Ｉ） (Lot A) 130.0 gをメタノール520 mLに懸濁して23℃で15分間、攪拌した。結晶をろ過し、80℃で3時間乾燥して、化合物（Ｉ）を123.6 g (Lot B, 純度93.5%, 回収率94.1%)得た。
【００２３】
比較例２
化合物（II） 7.00 g（0.0276 mol、純度99.0％)を水35.0 mlに懸濁し、24℃で攪拌下40％メチルアミン水 6.4 g（0.0824 mol、2.99当量）を一度に加えて3時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、水35 mLで洗浄した。湿結晶を80℃（五酸化リン存在下）減圧下4時間乾燥した。乾結晶として6.41 gの化合物（Ｉ）（純度95.0％、収率88.3％）を得た。
【００２４】
比較例３
化合物（II）58.3g(0.199mol、純度 85.7％)を水 150mLに懸濁して、40％メチルアミン水 4.0g（0.592mol、2.97当量）を室温下、10分間で滴加した後、3時間攪拌した。30％硫酸溶液 50g（0.153mol）を滴加して、ｐＨ7.5〜8.0に調整した後、20℃以下に冷却し、30分攪拌した。析出した結晶をろ過し、60〜70℃の温水 100mLで 3回洗浄した。湿結晶を減圧下 80℃−酸化リン(Ｖ)存在下で 5時間乾燥して、化合物（Ｉ） 53.39g（純度 88.9％  収率 95.4％）を得た。
【００２５】
比較例４
化合物（II）54.2g(0.199mol、純度 92.2％)を水 150mLに懸濁して、40％メチルアミン水 46.0g（0.592mol、2.97当量）を室温下、10分間で滴加した後、3時間攪拌した。30％硫酸溶液 50g（0.153mol）を滴加して、ｐＨ7.5〜8.0に調整した後、20℃以下に冷却し、30分攪拌した。析出した結晶をろ過し、60〜70℃の温水 100mLで 3回洗浄した。湿結晶を減圧下 80℃−酸化リン(Ｖ)存在下で 5時間乾燥して、化合物（Ｉ）49.53g（純度 95.8％  収率 95.3％）を得た。
【００２６】
実施例１
粗製の化合物（Ｉ） 30.00 g（比較例１Lot A、純度94.4%）を水100 mLに懸濁して、48%水酸化ナトリウム水20 mL (0.362 mol)を加えて、24〜31℃で溶解した。メタノール30 mLを9〜14℃で加えた。35%塩酸32 mL (0.376 mol)を20℃、20分間で滴下した。析出した結晶をろ過し、水30 mLで洗浄した。減圧下、80℃で3時間乾燥して、28.99 gの化合物（Ｉ）（純度96.4%、回収率98.7%）を得た。この化合物（Ｉ） 10.00 gをメタノール 40 mLに懸濁して、23℃で15分間攪拌した。結晶をろ過した。減圧下、80℃で3時間乾燥して、9.11 gの化合物（Ｉ）（純度97.5%、回収率92.1%）を得た。
【００２７】
実施例２
粗製の化合物（Ｉ） 30.00 g（比較例１Lot A、純度94.4%）を水100 mlに懸濁して、48%水酸化ナトリウム水20 mL (0.362 mol)を加えて、24〜31℃で溶解した。クロロホルム35 mLを加えて5分間攪拌した後、5分間静置した。分液した水層に35%塩酸32 mL (0.376 mol)を20℃、20分間で滴下した。析出した結晶をろ過し、水30 mLで洗浄した。減圧下、80℃で3時間乾燥して、28.36 gの化合物（Ｉ）（純度95.3%、回収率95.4%）を得た。この化合物（Ｉ） 10.00 gをメタノール 40 mLに懸濁して、23℃で15分間攪拌した。結晶をろ過した。減圧下、80℃で3時間乾燥して、9.24 gの化合物（Ｉ）（純度98.6%、回収率95.5%）を得た。
【００２８】
実施例３
化合物（II） 7.00 g（0.0276 mol、純度99.0％)を水35.0 mに懸濁し、24℃で攪拌下40％メチルアミン水 6.4 g（0.0824 mol、2.99当量）を一度に加えて3時間攪拌した。この間、懸濁状態のまま化合物（II）が化合物（Ｉ）の結晶へと変化した。その後48％水酸化ナトリウム水 4.6 g（0.0552 mol）を加えると結晶は完全に溶解した。クロロホルム10 mLを加えて分液ロ−トに移し、充分シェイクし30分間静置後分液した。水層に35％塩酸11 mLを加え析出した結晶を濾過し、水35 mLで洗浄した。湿結晶を80℃（五酸化リン存在下）減圧下4時間乾燥した。乾結晶として6.55 gの化合物（Ｉ）（純度99.1％、収率94.2％）を得た。
【００２９】
実施例４
化合物（II） 6.26 g（0.0247 mol、純度99.0％)を水31.0 mLに懸濁し、24℃で攪拌下40％メチルアミン水 5.7 g（0.07341 mol、2.97当量）を一度に加えて3時間攪拌した。この間、懸濁状態のまま化合物（II）が化合物（Ｉ）の結晶へと変化した。その後48％水酸化ナトリウム水 4.1 g（0.0492 mol）を加えると結晶は完全に溶解した。クロロホルム9.5 mLを加えて分液ロ−トに移し、充分シェイクし30分間静置後分液した。水層に35％塩酸11 mLを加え析出した結晶を濾過し、水31.3 mLで洗浄した。更にメタノ−ル25 mLで洗浄し、得られた湿結晶を減圧下80℃（五酸化リン存在下）で4時間乾燥した。乾結晶として5.62 gの化合物（Ｉ）（純度100％、収率91.1％）を得た。
【００３０】
実施例５
化合物（II） 6.06 g（0.0239 mol、純度99.0％)を水30.3 mLに懸濁し、24℃で攪拌下40％メチルアミン水 5.55 g（0.0715 mol、2.99当量）を一度に加えて3時間攪拌した。この間、懸濁状態のまま化合物（II）が化合物（Ｉ）の結晶へと変化した。その後48％水酸化ナトリウム水 4.0 g（0.048 mol）を加えると結晶は完全に溶解した。クロロホルム9.5 mLを加えて分液ロ−トに移し、充分シェイクし30分間静置後分液した。水層にメタノ−ル24 mLを加えた後、35％塩酸10 mLを加え析出した結晶を濾過し、水31.3 mLで洗浄した。湿結晶を減圧下80℃（五酸化リン存在下）で4時間乾燥した。乾結晶として5.39 gの化合物（Ｉ）（純度100％、収率90.3％）を得た。
【００３１】
実施例６
化合物（II） 60.00 g(0.208 mol、純度86.8%)を水260 mに懸濁して、40%メチルアミン水48.0g (0.618 mol、2.97当量)を10℃、1分間で加えた。この後23℃で4時間、攪拌した。この間、懸濁状態のまま化合物（II）が化合物（Ｉ）の結晶へと変化した。48%水酸化ナトリウム水23 m (0.420 mol)を加えて、24℃で結晶を溶解した。35%塩酸69 m (0.788 mol)を20℃、20分間で滴下した。析出した結晶をろ過し、水50 mLで洗浄した。減圧下、80℃で3時間乾燥して、51.13 gの化合物（Ｉ）（純度96.5%、収率95.1%）を得た。
【００３２】
実施例７
化合物（II） 300 g(1.039 mol、純度86.8%) を水1300 mLに懸濁し、氷冷攪拌下40％メチルアミン水 243.8g（3.140 mol. 3.02当量）を7分かけて4℃〜8℃で滴下した。室温下に放置して4時間攪拌したところ20℃であった。この間、懸濁状態のまま化合物（II）が化合物（Ｉ）の結晶へと変化した。48％水酸化ナトリウム水 115 mL（2.08 mol、2.0当量）を加えると結晶は完全に溶解した。クロロホルム400 mLを加えて3分間攪拌し10分間静置した。この時内温は20℃であった。水層を分液して氷冷下で35％塩酸345 mL（3.94 mol、3.8当量）を12℃〜18℃で40分間かけて加えた。この時のpHは8.7であった。室温下で45分攪拌後析出した結晶を濾過し、湿結晶として353.1 gを得た。湿結晶を80℃で減圧乾燥した（五酸化リン存在下）。乾結晶として259.3 gの化合物（Ｉ）（純度97.2％、収率97.2％）を得た。
【００３３】
実施例８
化合物（II） 60.00 g(0.208 mol、純度86.8%) を水260 mLに懸濁して、40%メチルアミン水47.99g (0.618 mol、2.97当量)を10℃、1分間で加えた。この後23℃で4時間、攪拌した。この間、懸濁状態のまま化合物（II）が化合物（Ｉ）の結晶へと変化した。48%水酸化ナトリウム水23 mL (0.420 mol)を加えて、24℃で結晶を溶解した。クロロベンゼン60 mLを加えて10分間攪拌した後、5分間静置した。分液した水層に35%塩酸69 mL (0.788 mol)を20℃、20分間で滴下した。析出した結晶をろ過し、水50 mLで洗浄した。減圧下、80℃で3時間乾燥して、50.20 gの化合物（Ｉ）（純度98.1%、収率94.9%）を得た。
【００３４】
実施例９
化合物（II） 60.00 g(0.208 mol、純度86.8%) を水260 mLに懸濁して、40%メチルアミン水47.99g(0.618 mol、2.97当量)を10℃、1分間で加えた。この後23℃で4時間、攪拌した。この間、懸濁状態のまま化合物（II）が化合物（Ｉ）の結晶へと変化した。48%水酸化ナトリウム水23 mL (0.420 mol)を加えて、24℃で結晶を溶解した。アセトニトリル50 mLを加えた。35%塩酸69 mL (0.788 mol)を20℃、20分間で滴下した。析出した結晶をろ過し、水50 mLで洗浄した。減圧下、80℃で3時間乾燥して、50.25 gの化合物（Ｉ）（純度98.1%、収率95.0%）を得た。
【００３５】
実施例１０
化合物（II） 60.00 g(0.208 mol、純度86.8%) を水260 mlに懸濁して、40%メチルアミン水48.0g(0.618 mol、2.97当量)を10℃、1分間で加えた。この後23℃で4時間、攪拌した。この間、懸濁状態のまま化合物（II）が化合物（Ｉ）の結晶へと変化した。48%水酸化ナトリウム水23 mL (0.420 mol)を加えて、24℃で結晶を溶解した。アセトン50 mLを加えた。35%塩酸69 mL (0.788 mol)を20℃、20分間で滴下した。析出した結晶をろ過し、水50 mLで洗浄した。減圧下、80℃で3時間乾燥して、49.81 gの化合物（Ｉ）（純度97.6%、収率93.7%）を得た。
【００３６】
実施例１１
化合物（II） 30.00 g(0.108 mol、純度86.8%) を水97 mLに懸濁して、40%メチルアミン水18.9g (0.244 mol、2.26当量)を10℃、1分間で加えた。この後23℃で2時間、攪拌した。この間、懸濁状態のまま化合物（II）が化合物（Ｉ）の結晶へと変化した。48%水酸化ナトリウム水9.7 mL (0.175 mol)を加えて、24℃で結晶を溶解した。メタノール25 mLを加えた。35%塩酸27 mL (0.308 mol)を20℃、20分間で滴下した。析出した結晶をろ過し、水50 mLで洗浄した。減圧下、80℃で3時間乾燥して、25.06 gの化合物（Ｉ）（純度98.1%、収率91.6%）を得た。
【００３７】
実施例１２
化合物（II）59.3g(0.199mol、純度 84.3％)を水 150mLに懸濁して、40％メチルアミン水 46.0g（0.592mol、2.97当量）を室温下、10分間で滴加した後、3時間攪拌した。メチルイソブチルケトン 100mLを投入し、28％水酸化ナトリウム溶液 59.0g（0.413mol）を加えて結晶を溶解した。1時間攪拌し、30分間静置後分液した。水層に 30％硫酸溶液 94.0g（0.288mol）を滴加して、ｐＨ7.5〜8.0に調整した後、20℃以下に冷却し、1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、60〜70℃の温水 100mLで 3回洗浄した。湿結晶を減圧下 80℃−酸化リン(Ｖ)存在下で5時間乾燥して、化合物（Ｉ）46.95g（純度 96.6％、収率 91.1％）を得た。
【００３８】
実施例１３
化合物（II）60.5g(0.199mol、純度 82.6％)を水 150mLに懸濁して、40％メチルアミン水 46.0ｇ（0.592mol、2.97当量）を室温下、10分間で滴加した後、3時間攪拌した。メチルイソブチルケトン 200mL（1.596mol）を投入し、28％水酸化ナトリウム溶液 59.0g（0.413mol）を加えて結晶を溶解した。1時間攪拌し、30分間静置後分液した。水層にメタノール 200mLを投入し、30％硫酸溶液 94.0g（0.288mol）を滴加して、ｐＨ7.5〜8.0に調整した後、20℃以下に冷却し、1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、60〜70℃の温水100mLで 3回洗浄した。湿結晶を減圧下 80℃−酸化リン(Ｖ)存在下で 5時間乾燥して、43.00gの化合物（Ｉ）（純度 98.3％、収率 84.9％）を得た。
【００３９】
実施例１４
化合物（II）60.5g(0.199mol、純度 82.6％)を水 150mLに懸濁して、40％メチルアミン水46.0g（0.592mol、2.97当量）を室温下、10分間で滴加した後、3時間攪拌した。メチルイソブチルケトン 200mL（1.596mol）を投入し、28％水酸化ナトリウム溶液 59.0g（0.413mol）を加えて結晶を溶解した。1時間攪拌し、30分間静置後分液した。水層にiso‐プロピルアルコール 200mLを投入し、30％硫酸溶液 94.0g（0.288mol）を滴加して、ｐＨ7.5〜8.0に調整した後、20℃以下に冷却し、1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、60〜70℃の温水100mLで 3回洗浄した。湿結晶を減圧下 80℃−酸化リン(Ｖ)存在下で 5時間乾燥して、42.84gの化合物（Ｉ）（純度 99.0％、収率 85.2％）を得た。
【００４０】
実施例１５
化合物（II）60.5g(0.199mol、純度 82.6％)を水 150mLに懸濁して、40％メチルアミン水 46.0g（0.592mol、2.97当量）を室温下、10分間で滴加した後、3時間攪拌した。メチルイソブチルケトン 200mL（1.596mol）を投入し、28％水酸化ナトリウム溶液 59.0g（0.413mol）を加えて結晶を溶解した。1時間攪拌し、30分間静置後分液した。水層にn-ブチルアルコール 200mLを投入し、30％硫酸溶液 94.0g（0.288mol）を滴加して、ｐＨ7.5〜8.0に調整した後、20℃以下に冷却し、1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、60〜70℃の温水100mLで 3回洗浄した。湿結晶を減圧下 80℃−酸化リン(Ｖ)存在下で 5時間乾燥して、43.30gの化合物（Ｉ）（純度 99.0％、収率 86.1％）を得た。
【００４１】
実施例１６
化合物（II）60.5g(0.199mol、純度 82.6％)を水 150mLに懸濁して、40％メチルアミン水 46.0g（0.592mol、2.97当量）を室温下、10分間で滴加した後、3時間攪拌した。メチルイソブチルケトン 200mL（1.596mol）を投入し、28％水酸化ナトリウム溶液 59.0g（0.413mol）を加えて結晶を溶解した。1時間攪拌し、30分間静置後分液した。水層にsec-ブチルアルコール 200mLを投入し、30％硫酸溶液 94.0g（0.288mol）を滴加して、ｐＨ7.5〜8.0に調整した後、20℃以下に冷却し、1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、60〜70℃の温水100mLで 3回洗浄した。湿結晶を減圧下 80℃−酸化リン(Ｖ)存在下で 5時間乾燥して、44.04gの化合物（Ｉ）（純度 98.8％、収率 87.4％）を得た。
【００４２】
実施例１７
化合物（II）60.5g(0.199mol、純度 82.6％)を水 150mLに懸濁して、40％メチルアミン水 46.0g（0.592mol、2.97当量）を室温下、10分間で滴加した後、3時間攪拌した。メチルイソブチルケトン 200mL（1.596mol）を投入し、28％水酸化ナトリウム溶液 59.0g（0.413mol）を加えて結晶を溶解した。1時間攪拌し、30分間静置後分液した。水層にtert‐ブチルアルコール 200mLを投入し、30％硫酸溶液 94.0g（0.288mol）を滴加して、ｐＨ7.5〜8.0に調整した後、20℃以下に冷却し、1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、60〜70℃の温水100mLで 3回洗浄した。湿結晶を減圧下 80℃−酸化リン(Ｖ)存在下で 5時間乾燥して、44.14gの化合物（Ｉ）（純度 98.8％、収率 87.6％）を得た。
【００４３】
実施例１８
化合物（II）58.3g(0.199mol、純度 85.7％)を水 200mLに懸濁して、40％メチルアミン水 46.0ｇ（0.592mol、2.97当量）を室温下、10分間で滴加した後、3時間攪拌した。メチルイソブチルケトン 100mL（0.798mol）を投入し、28％水酸化ナトリウム溶液 59.0g（0.413mol）を加えて結晶を溶解した。1時間攪拌し、30分間静置後分液した。水層にiso‐プロピルアルコール 100mL（1.306mol）を投入し、30％硫酸溶液 105.0g（0.321mol）を滴加して、ｐＨ7.5〜8.0に調整した後、20℃以下に冷却し、1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、60〜70℃の温水 100mLで 3回洗浄した。湿結晶を減圧下 80℃−酸化リン(Ｖ)存在下で 5時間乾燥して、化合物（Ｉ）46.28g（純度 98.3％、収率 91.4％）を得た。
【００４４】
実施例１９
化合物（II）54.2g(0.199mol、純度 92.2％)を水 200mLに懸濁して、40％メチルアミン水 46.0g（0.592mol、2.97当量）を室温下、10分間で滴加した後、3時間攪拌した。メチルイソブチルケトン 100mL（0.798mol）を投入し、28％水酸化ナトリウム溶液 59.0g（0.413mol）を加えて結晶を溶解した。1時間攪拌し、30分間静置後分液した。水層にiso‐プロピルアルコール 100mL（1.306mol）を投入し、30％硫酸溶液 105.0g（0.321mol）を滴加して、ｐＨ7.5〜8.0に調整した後、20℃以下に冷却し、1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、60〜70℃の温水 100mLで 3回洗浄した。湿結晶を減圧下 80℃−酸化リン(Ｖ)存在下で 5時間乾燥して、化合物（Ｉ）を 46.41g（純度 98.3％、収率 91.6％）得た。
【００４５】
【発明の効果】
本発明の精製方法によれば、優れた殺虫作用を有するグアニジン誘導体(Ｉ)を、極めて高純度で、高回収率で、工業的に有利に大量に精製できる。