(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害により、糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するための薬物を調製するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害する化合物の使用であって、
前記化合物が、
・２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−カルボキシメチルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（２'−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・エチル２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４'−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４'−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４'−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４'−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（２'−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・２−フェニルチオ−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−フルオロフェニルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−クロロフェニルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メチルフェニルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メトキシフェニルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（２'−ナフチルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−シクロヘキシルチオ−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−ベンジルチオ−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−フェニルチオ−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−フルオロフェニルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−クロロフェニルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メチルフェニルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メトキシフェニルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（２'−ナフチルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
ならびに、それらの可能な幾何および／または光学異性体、それらの可能な互変異性体、それらの化合物の溶媒和物または水和物、および、薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩から選択される少なくとも１種である
ことを特徴とする使用。
【請求項２】
前記薬物は、インスリン非依存性糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するためのものである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
以下の化合物群から選択された１種の化合物：
・２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−カルボキシメチルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（２'−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・エチル２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４'−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４'−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４'−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４'−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（２'−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・２−フェニルチオ−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−フルオロフェニルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−クロロフェニルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メチルフェニルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メトキシフェニルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（２'−ナフチルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−シクロヘキシルチオ−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−ベンジルチオ−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−フェニルチオ−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−フルオロフェニルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−クロロフェニルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メチルフェニルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メトキシフェニルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（２'−ナフチルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
ならびに、それらの可能な幾何および／または光学異性体、それらの可能な互変異性体、それらの化合物の溶媒和物または水和物、および、薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩。
【請求項４】
単独、または１種以上の薬学的に許容できる適切な無毒性の不活性賦形剤との組合せで、薬理学的に有効な量の化合物を活性成分として含む、糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するための薬剤組成物であって、
前記化合物が、
・２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−カルボキシメチルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・２−（２'−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・エチル２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４'−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４'−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４'−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（４'−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−（２'−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・エチル２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・２−フェニルチオ−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−フルオロフェニルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−クロロフェニルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メチルフェニルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メトキシフェニルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（２'−ナフチルチオ）−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−シクロヘキシルチオ−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−ベンジルチオ−４−（４'−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−フェニルチオ−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−フルオロフェニルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−クロロフェニルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メチルフェニルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（４'−メトキシフェニルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・２−（２'−ナフチルチオ）−４−（４'−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
ならびに、それらの可能な幾何および／または光学異性体、それらの可能な互変異性体、それらの化合物の溶媒和物または水和物、および、薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩から選択される少なくとも１種である
ことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項５】
前記薬物は、インスリン非依存性糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するためのものである請求項４に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある化合物、特に糖尿病および関連症状を予防および治療するための医薬品としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、極めて不均一な疾患群であり、それらはすべて、共通する一定数の特徴、すなわち、血糖の上昇および心血管系合併症を発症する長期的な危険性の増加を有している。
【０００３】
１９８５年には、ＷＨＯの基準により、糖尿病の２つの主要なタイプ、すなわち、それぞれ、これまで１型および２型糖尿病として知られていた、免疫現象の発現が関与するインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤ）、およびインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）が区別されている（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、１９８５）。糖尿病は、その症状（口渇、多尿、昏睡など）が高血糖およびケトーシスに伴う場合にインスリン依存性であると考えられており、その場合には、疾患の初期からインスリンの投与が不可欠である。他はたいていの場合、たとえ高血糖が持続するため補助的にインスリンの投与を必要としても、糖尿病は、インスリン非依存性と見なされ、一般的には経口抗糖尿病薬を用いて治療される。現在、インスリン非依存性糖尿病は、世界中で１億１千万人の人々に影響を与えている。この数が減少する兆しはなく、２０１０年までに２億１千６百万人の人々が影響を受けると予測されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
糖バランスを維持するには、エネルギー代謝に関与する臓器間の厳密な協調が必要である。特に、肝臓および膵臓が主な関与臓器である。特に、肝臓によるグルコースの過剰な産生が、糖尿病患者における空腹時高血糖の原因であることは明確に立証されている（Ｃｏｎｓｏｌｉら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、３８（１９８９）、５５０〜５５７）。同様に、グルコースに対するインスリン分泌応答の低下は、食後高血糖の発現に寄与している（Ｐｏｌｏｎｓｋｙら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３１８（１９８８）、１２３１〜３９）。現在、多くの経口抗糖尿病薬が市販されているが、それらのいずれも、血糖制御パラメータの正常化を達成することを可能にしていない。高血糖症に伴う糖尿病性合併症は必ず出現する。これらの薬物の主な弱点は、インスリン抵抗性（チアゾリジンジオン系薬剤またはビグアナイド系薬剤）か、それともインスリン分泌（スルホニル尿素系薬剤、グリニド系薬剤など）という一度に１つの欠陥に対処しているに過ぎないことである。さらに、それらの一部は、無視できない有害作用を有する。特に、スルホニル尿素は、低血糖という重大な危険性を示し、これらの薬物の用量を、患者毎に綿密に規定して対応させることが要求される。随伴する低血糖の危険性なしに上述の２つの欠陥を同時に是正することは、ＩＩ型糖尿病およびその合併症の治療における根本的なブレークスルーとなるであろう。主な合併症の一つである関連する心血管系の危険性の予防も、糖尿病患者にとって重要な有益性であろう。
【０００５】
本発明では、発明者らは、代謝経路、すなわちトリプトファンの代謝に焦点を合わせた。トリプトファンは、炭水化物代謝の制御に関与することがこれまでに報告されているアミノ酸である（Ｔｓｉｏｌａｋｉｓ  Ｄ．およびＶ．Ｍａｒｋｓ、Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｒｅｓ．、１６（１９６４）、２２６〜２２９）。キヌレニンを介するその複雑な代謝は、ＮＡＤ＋の産生につながる。一部の中間代謝産物も、血糖コントロール（Ｃｏｎｎｉｃｋ  Ｊ．およびＳｔｏｎｅ、Ｍｅｄｉｃａｌ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ、１８（１９８５）、３７１〜３７６）、特に、肝臓によるグルコースの産生を制御する機序（「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｎ  ＧＮＧ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔｉｓｓｕｅｓ」、Ｐｏｇｓｏｎら、１９７５年）および／またはインスリン分泌および合成（Ｎｏｔｏ  Ｙ．およびＯｋａｍｏｔｏ、Ａｃｔａ  Ｄｉａｂｅｔ．Ｌａｔ．、１５（１９７８）、２７３〜２８２；ＲｏｇｅｒｓおよびＥｖａｎｇｅｌｉｓｔａ、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．、１７８（１９８５）、２７５〜２７８）におそらく関与していると記載されている。この経路の活性代謝産物がトリプトファン自身、キヌレニンおよびキヌレン酸である。これらの代謝産物の濃度は、３種類の酵素、すなわち、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ、キヌレニナーゼおよびキヌレニンアミノトランスフェラーゼによって制御されている。キヌレニンアミノトランスフェラーゼは、そのほかの点ではインスリン抵抗性であるＳＨＲラット（高血圧自然発生ラット；Ｋｗｏｋら、ＪＢＣ、３５７７９〜３５７８２、２００２年９月）の高血圧生理病理学への関与を疑われている。それにもかかわらず、肝臓によるグルコース産生に対する、およびグルコースに応答するインスリン分泌に対するこれらの代謝産物の連合作用が従来技術において立証されたことはない。特に、これらの代謝産物のいくつかが、ストレプトゾトシンの注射によって糖尿病にされた動物においてグルコースに対する生理学的応答、膵ホルモン（インスリンおよびグルカゴン）の分泌を回復させ、低血糖のいかなる危険性も生じることなくインスリン分泌欠陥を是正することを可能にすることが立証されたことはない。
【０００６】
キノリン酸およびキヌレン酸などのキヌレニン経路の特定の代謝産物が、神経系に対してそれぞれ、神経毒剤および神経保護剤として作用することは従来技術において十分に述べられている。これらの効果は、グルタミン酸受容体および／またはニコチン酸受容体を調節する能力に関連している（Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｒ．およびＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｄｉ  Ｒ．、ＪＰＥＴ、３０３（２００２）、１〜１０；ＳｔｏｎｅおよびＤａｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１（２００２）、６０９〜６２０）。膵臓内のグルタミン酸受容体の存在は、膵ホルモン分泌に関与している（Ｗｅａｖｅｒ  Ｃ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１（１９９６）、１２９７７〜１２９８４）ように従来技術において記載されているが、これらのグルタミン酸受容体がこの臓器内でキヌレニンの代謝産物によって制御されていることが立証されたことはない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的を達成するために行われた研究は、驚いたことに、肝臓、膵臓、心臓のキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害によるキヌレニン経路におけるトリプトファン代謝の調節が、糖尿病性疾患、特にインスリン非依存性糖尿病およびその合併症の予防および治療において重要な役割を果たすことを立証することを可能にした。
【０００８】
したがって、本発明の目的の一つは、糖尿病および関連症状に対して治癒的および／または予防的活性を有し、低血糖の危険性のない新規な治療手段を提供することにある。
【０００９】
また、本発明は、別の目的として、副作用、特に低血糖を避けることを可能にする糖尿病の治療方法であって、このタイプの症状についての作用機序が従来技術において記述または示唆されていない治療手段を用いる方法を提案している。
【００１０】
具体的には、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を有し、中枢神経系の疾患を含む神経変性疾患、硬化症および緑内障関連網膜症の治療に有用である特定の化合物が知られている（ＵＳ６  ０４８  ８９６およびＵＳ６  ３２３  ２４０を参照）。このような化合物は、鎮痛性および抗炎症性を有することがすでに知られていた。
【００１１】
本発明の目的を達成するために行われた研究は、驚いたことに、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害が、糖尿病性疾患、特にインスリン非依存性糖尿病およびその合併症の予防および治療において重要な役割を果たすことを立証することを可能にした。
【００１２】
このように、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある化合物が、糖尿病および関連症状を予防および治療するのに有効であることが発見された。
【００１３】
したがって、本発明の主題の一つは、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、およびその合併症を予防および／または治療するための薬物を調製するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある少なくとも１種の化合物の使用である。
【００１４】
特に、本明細書で後述する一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）に対応する化合物が、一般にキヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を有することが発見された。式（Ｉ）および（ＩＩ）に記載の化合物の中で、ある化合物ファミリー、特に、特許出願ＷＯ−Ａ−９８／０７６８１に対応する化合物ファミリーおよび特許出願ＥＰ−Ａ−０  ８８５  ８６９に対応するファミリーは、糖尿病の治療に有用である活性を有していることが知られている。キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する実質的な活性のある化合物が特に好ましい。用語「実質的な活性」は、以下で定義するｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験法による酵素に対する任意の阻害活性を意味し、酵素に対する有効な治療作用を得ることを可能にする。特に、対照に比べて、７０％以下、有利には５０％以下、より好ましくは３０％以下の酵素活性が好ましい。
【００１５】
これらの化合物ファミリー内で、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を特徴とする化合物を用いて改善された治療または改善された薬物を得るか、異なる目的で、予想外の利点を提供する新規経路により、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病ならびにこの糖尿病の合併症を予防または治療することが可能であることが発見された。また、それらは、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害を必要とする患者に治療有効量を投与することにより、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病の予防および治療を改善することを可能にする。
【００１６】
特に、ファミリーＩｈの化合物は、注目すべきキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤および抗糖尿病薬であることが判明した。キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性の存在の確認は、任意の知られている手段により、特に、とりわけ簡単な方法で、化合物を以下に定義するｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験にかけることにより行うことができる。
【００１７】
より具体的に言うと、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある化合物は、
以下の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）、
【００１８】
【化１】
0004813800.tif 000002
【００１９】
式中、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
【００２０】
【化２】
0004813800.tif 000003
【００２１】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成するか、あるいは、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、およびニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリール基から選択され、
一方では、基Ｒ5およびＲ6、または他方では、Ｒ6およびＲ7は、それらが接続する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されているベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ9は、水素またはアルキル基を表し、
Ｒ10は、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、Ｒ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよく、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５、６または７個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、その記環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14およびＲ15は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ16およびＲ17は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基および複素環基から選択されるか、あるいは
Ｒ16およびＲ17は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成し、
Ｒ11は、水素および、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、およびアミン官能基の任意の保護基から選択される；ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグに属する。
【００２２】
以下の定義は、上記で定義した様々な基（ｇｒｏｕｐ）および基（ｒａｄｉｃａｌ）の性質を特定している。他に指示がない限り、これらの定義は、このように説明される本発明のすべての用語にあてはまる。
【００２３】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００２４】
用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される１個または複数の化学基によって場合により置換されている直鎖または分枝アルキル基を意味する。１〜１４個の炭素原子を含むアルキル基上の可能な置換基は、上述の置換基と同一であってもよい。
【００２５】
用語「アルケニル」は、１個または複数の二重結合を含むアルケニル基を意味し、前記基は、直鎖または分枝であり、２〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される１個または複数の化学基によって場合により置換されている。
【００２６】
用語「アルキニル」は、１個または複数の三重結合を含むアルキニル基を意味し、前記基は、直鎖または分枝であり、２〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される１個または複数の化学基によって場合により置換されている。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、「アルキル」＋「オキシ」と理解するべきであり、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。アルコキシ基の置換基は、アルキル基について定義した置換基と同一である。
【００２８】
用語「シクロアルキル」は、３〜１３個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されている架橋または非架橋単環式、二環式または三環式シクロアルキル基を意味する。
【００２９】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む上記で定義したシクロアルキル基を意味する。
【００３０】
用語「複素環基」または「ヘテロシクリル」は、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式基を意味し、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されている。
【００３１】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されている単環式、二環式または三環式アリール基を意味する。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式ヘテロアリール基を意味し、そのヘテロアリール基は、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されている。
【００３３】
好ましいアリール基は、フェニル基または１−ナフチル、２−ナフチルもしくはフルオレニル基である。
【００３４】
アリール基により置換されているアルキルおよびアルコキシ基の中で、ベンジル、ベンジルオキシ、フェネチル、フェニルエトキシ、ナフチルメチルおよびナフチルメトキシ基が特に好ましい。
【００３５】
好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル基ならびにテトラリンおよびデカリンから誘導される基である。
【００３６】
用語「ヘテロアリール基」および「複素環基」は、ピリジル、フリル、チエニル、１−キノリル、２−キノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピラニル、チオピラニル、インダニル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリル基を意味することが好ましい。
【００３７】
上記に示した式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物にとって、用語「幾何異性体」は、シス／トランスすなわちＥ／Ｚ異性を意味する。より具体的に言えば、式（Ｉ）の化合物にとって、Ｒ14がＲ2と共に結合を形成し、置換基Ｒ14およびＲ2をそれぞれ持つ炭素原子間で二重結合を形成する場合、この二重結合は、ＥまたはＺ立体配置をとることができる。これらの幾何異性体は、純粋であってもなくても、単独でまたは混合物として、式（Ｉ）の化合物に不可欠な部分を形成する。
【００３８】
用語「光学異性体」には、分子内の１つまたは複数の対称軸および／または対称中心の存在から生じ、偏光ビームの回転をもたらす単独または混合物としてのあらゆる形態の異性体が含まれる。より具体的に言うと、用語「光学異性体」には、純品または混合物としての鏡像異性体およびジアステレオ異性体が含まれる。
【００３９】
特に、式（Ｉ）の化合物にとって、一方では、置換基Ｒ2およびＲ3、および／または他方では、Ｒ16およびＲ17が異なる場合、これらの置換基ペアを持つ炭素原子は非対称であり、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体をもたらす。これらの光学異性体は、純粋であってもなくても、単独でまたは混合物として、式（Ｉ）の化合物に不可欠な部分を形成する。
【００４０】
上記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と薬学的に許容できる塩を形成することができる酸の中で、挙げることができる非限定的な例には、塩酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、アルキルスルホン酸およびショウノウ酸が含まれる。
【００４１】
上記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と薬学的に許容できる塩を形成することができる塩基の中で、挙げることができる非限定的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニンおよびリジンが含まれる。
【００４２】
上記の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それらの化合物のプロドラッグも含む。
【００４３】
用語「プロドラッグ」は、患者に投与されるとすぐに、生体によって式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に化学的および／または生物学的に変換される化合物を意味する。
【００４４】
上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの例は、Ｒ4が、基−ＯＰ（Ｐは、脱離基である）、例えば、ショ糖などの糖残基を表し、Ｒ4が−ＯＨを表す化合物に導くことができる化合物である。このようなプロドラッグは、本発明の分野に含められる。
【００４５】
上記で定義した式（Ｉ）および（ＩＩ）の多数の化合物が、特に特許刊行物および特許出願ＵＳ６  ０４８  ８９６、ＵＳ６  ３２３  ２４０、ＥＰ０  ８８５  ８６９およびＵＳ５  ８７７  １９３によって知られている。これらの特許刊行物は、これらの様々な化合物の調製方法を提供しており、当業者は、これらの方法を参照するか適用して、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物すべてを合成することができる。
【００４６】
本発明の一変形形態によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、別々にまたは組合せとして、以下の特徴を有する、すなわち、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
【００４７】
【化３】
0004813800.tif 000004
【００４８】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールから選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびアリールから選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択され、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５または６個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素および、酸素から選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、その記環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルキルチオおよびアリールから選択され、
Ｒ16は、水素およびアルキルまたはアリール基から選択され、
Ｒ17は、水素原子を表し、
Ｒ11は、水素およびアミン官能基の任意の保護基から選択される化合物、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【００４９】
本発明の別の変形形態によれば、本発明は、糖尿病を予防および／または治療するための薬物を製造するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を有する式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。式（Ｉａ）のこれらの化合物は、上記で定義した一般構造（Ｉ）を有し、式中、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
【００５０】
【化４】
0004813800.tif 000005
【００５１】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成するか、あるいはそれらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５、６または７個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、その環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14およびＲ15は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ16およびＲ17は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基および複素環基から選択されるか、あるいは
Ｒ16およびＲ17は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成し、
Ｒ11は、水素および、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、およびアミン官能基の任意の保護基から選択されるが、
ただし、Ｒ3、Ｒ2およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基によって場合により置換されているアルキル基以外である；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【００５２】
上記で定義した化合物（Ｉａ）の中で、好ましいとされる化合物は、式（Ｉ）に属するファミリー（Ｉｂ）の化合物で、式中、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
【００５３】
【化５】
0004813800.tif 000006
【００５４】
Ｒ1は、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、アルキル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、アルコキシ、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'、ならびにハロゲン原子から選択される１、２または３個の基によって場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、場合により置換されているアルコキシ、特にベンジルオキシ、２〜４個の炭素原子を含むアルケニルオキシ、２〜４個の炭素原子を含むアルキニルオキシ、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、およびフェニルから選択され、
Ｒ13は、水素、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、およびフェニルから選択され、
Ｒ13'は、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、フェニルおよび−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよく、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ16は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ17は、水素原子を表すが、
ただし、Ｒ3、Ｒ2およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基によって場合により置換されているアルキル基以外である；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【００５５】
多くの場合、上記で定義した化合物（Ｉｂ）は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対して完全に有利な阻害活性を示す。そのため、これらの化合物は、抗糖尿病薬物の調製のために最も特別に好ましく使いやすい。
【００５６】
本発明の別の変形形態によれば、本発明は、糖尿病を予防および／または治療するための薬物を調製するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のあるファミリー（Ｉｃ）の化合物の使用に関する。ファミリー（Ｉｃ）のこれらの化合物は、上記で定義した一般構造（Ｉ）を有し、式中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【００５７】
【化６】
0004813800.tif 000007
【００５８】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素を表し、
Ｒ15は、水素を表す；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【００５９】
別の変形形態によれば、本発明は、糖尿病を予防および／または治療するための薬物を調製するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のあるファミリー（Ｉｄ）の化合物の使用に関し、前記化合物（Ｉｄ）は、上記で定義した一般構造（Ｉ）を有し、式中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【００６０】
【化７】
0004813800.tif 000008
【００６１】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、前記複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素を表し、
Ｒ15は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択される；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【００６２】
別の好ましい化合物群は、糖尿病を予防および／または治療するための薬物を調製するのに有用である、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のあるファミリー（Ｉｅ）の化合物からなり、前記化合物（Ｉｅ）は、上記で定義した一般式（Ｉ）に属し、式中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【００６３】
【化８】
0004813800.tif 000009
【００６４】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2およびＲ14は、一緒に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ2およびＲ14を持つ炭素原子間で二重結合を形成し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ15は、水素を表す；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【００６５】
本発明の別の変形形態によれば、本発明は、糖尿病を予防および／または治療するための薬物を調製するのに有用である、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のあるファミリー（Ｉｆ）の化合物の使用に関し、前記化合物（Ｉｆ）は、上記で定義した一般式（Ｉ）に属し、式中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【００６６】
【化９】
0004813800.tif 000010
【００６７】
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2およびＲ14は、一緒に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ2およびＲ14を持つ炭素原子間で二重結合を形成し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ15は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択される；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【００６８】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、および本発明の別の変形形態によれば、化合物は、
−  ４−（４’−メチルシクロヘキシル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−メトキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−メチル−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−クロロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−クロロ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−フルオロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−フルオロ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−チオメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−メチリデン−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  ４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ４−（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２，３−ジメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；および
−  ２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグからなる化合物ファミリー（Ｉｇ）、から選択される。
【００６９】
本発明の別の変形形態によれば、上述の一般構造（Ｉ）を有する化合物ファミリー（Ｉｈ）は
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【００７０】
【化１０】
0004813800.tif 000011
【００７１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ12、Ｒ12'、Ｒ13およびＲ14は、上記で定義した通りであり、
Ｒ15は、チオール、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオ基から選択されるが、
ただし、Ｒ2、Ｒ3およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、チオールまたはアルキルチオ基を表すことができない；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグが定義される。
【００７２】
ファミリー（Ｉｈ）の化合物は、新規であり、この点において本発明の別の主題を形成する。さらに、ファミリー（Ｉｈ）の化合物は、十分注目すべき血糖降下特性を有し、この点において、糖尿病およびその合併症の治療および／または予防に有用である。
【００７３】
したがって、ファミリー（Ｉｈ）の化合物は、糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するための薬物を調製するのにも有用である。
【００７４】
さらに、ファミリー（Ｉｈ）の化合物は、観察した抗糖尿病活性に連動する可能性のあるキヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を示す。
【００７５】
ファミリー（Ｉｈ）の化合物の好ましいサブファミリーは、一般式（Ｉ）に属するファミリー（Ｉｉ）の化合物で式中
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【００７６】
【化１１】
0004813800.tif 000012
【００７７】
Ｒ1は、アリール基を表し、
Ｒ2は、水素を表すか、Ｒ14と共に結合を形成し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素を表すか、Ｒ2と共に結合を形成し、
Ｒ15は、アリールチオ基を表す；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグからなる。
【００７８】
また、好ましいファミリー（Ｉｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）に対応するファミリー（Ｉｊ）の化合物で式中
Ｗは、下式の二価の基を表し、
【００７９】
【化１２】
0004813800.tif 000013
【００８０】
Ｒ1は、フェニル基を表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択され、
Ｒ14は、水素を表し、
Ｒ15は、フェニルチオ基を表す；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【００８１】
実例として、ファミリー（Ｉｈ）の化合物の例は、
・化合物Ｉｈ−１：
２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２：
２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−３：
２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−４：
２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
化合物Ｉｈ−５：
２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−６：
２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−７：
２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−８：
２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−９：
エチル２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１０：
エチル２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１１：
エチル２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１２：
エチル２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１３：
エチル２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１４：
エチル２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１５：
エチル２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１６：
エチル２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１７：
２−フェニルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−１８：
・２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−１９：
２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２０：
２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２１：
２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２２：
２−（２’−ナフチルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２３：
２−シクロヘキシルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２４：
２−ベンジルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２５：
２−フェニルチオ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２６：
２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２７：
２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２８：
２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２９：
２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−３０：
２−（２’−ナフチルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；および
２−カルボキシメチルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸（ｆ）；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩である。
【００８２】
本発明のある特定の態様によれば、好ましい上記の式（Ｉ）の様々な変形形態は、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈであり、Ｗは、場合により置換されている−ＣＨ（ＣＨ2−Ｘ）−，（Ｘ＝アルキル、アリール、シクロアルキル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルまたはピロリジニル），以外である化合物である。
【００８３】
本発明の別な特定の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、
−  ラセミの２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸ならびにそのＲおよびＳ異性体、
−  ラセミの２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸ならびにそのＲおよびＳ異性体、
−  ２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
−  ２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（β−ナフチルメチル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
−  ４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸とは異なる。
【００８４】
本発明による一つの特に有利な態様によれば、好ましい上記の式（Ｉ）゜の変形形態は、Ｒ1が、アリール基またはヘテロアリール基である化合物である。
【００８５】
好ましい上記で定義した式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）に対応するファミリー（ＩＩａ）の化合物で、式中
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、上記で定義した通りであり、
Ｒ9は、水素を表し、
Ｒ10は、アルキルまたはアルコキシ基、好ましくはメチルまたはメトキシで３および／または４位において場合により置換されているフェニル基、およびナフチル基から選択される；  ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物の別のファミリー（ＩＩｂ）は、一般式（ＩＩ）の化合物で、式中
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、ニトロ基およびトリフルオロメチル基から選択され、
基Ｒ6およびＲ7は、それらが接続する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル、ニトロまたはアルコキシ基から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されているベンゼン環を形成することもあり、
Ｒ9およびＲ10は、上記で定義した通りである；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグによって表される。
【００８７】
本発明の一つの好ましい変形形態によれば、式（ＩＩ）の化合物は、
−  ４−メトキシ−Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−アミノ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−メチル−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−メトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ２−ナフタレンスルホン酸［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
−  Ｎ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
−  ４−メチル−Ｎ−［４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
−  ４−アミノ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、および
−  ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルフェンアミド；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグからなるリストから選択される。
【００８８】
上述の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物ならびにその変形形態の中で、化合物は、上記で定義したキヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する実質的な阻害活性のある化合物が特に好ましい。
【００８９】
上記で定義した式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するための薬物または薬剤組成物を調製するのに有用である。
【００９０】
したがって、薬剤組成物は、単独、または１種もしくは複数の充填剤、媒体、着色剤または甘味剤、すなわち薬剤組成物の製造において通常使用される任意の適切かつ薬学的に許容できる無毒性の不活性賦形剤との組合せで、薬理学的に有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を活性成分として含む。
【００９１】
このようにして得られる薬剤組成物は、様々な形態をとり、最も有利なのは、ゲルカプセル剤、坐剤、注射用または飲用液剤、パッチ剤、裸錠、糖衣錠、フィルムコート錠または舌下錠、サシェ剤、パケット剤、トローチ剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、エアゾール剤などである。
【００９２】
常用量は、治療される症状の性質および重症度、投与経路ならびに患者の年齢および体重に従って適応させることができる。一般に、単位投与量は、１回または複数回の摂取で１日に５ｍｇ〜２０００ｍｇ、有利には１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ〜８００ｍｇの範囲である。
【００９３】
驚いたことに、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、グルカゴンとインスリン双方の分泌を制御する二重の活性を有することが発見された。具体的に言うと、グルコースが存在しない場合、グルカゴンの分泌は刺激されるが、インスリンの分泌は刺激されない。グルコースが存在する場合、インスリンの分泌は増強されるが、グルカゴンの分泌は通常、抑制されたままである。
【００９４】
このような二重の活性は、今日用いられている糖尿病の治療法を上回る大幅な改善を提供する。具体的に言うと、たとえ処方された投与量および／または投与回数を超えるか、コントロールが不十分であっても、低血糖の危険性は極めて大幅に軽減されるか、実質的に存在しない。
【００９５】
したがって、本発明は、低血糖の危険性を最小限に抑えるか取り除く糖尿病の治療方法であって、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害する上記で定義した式（Ｉ）または式（ＩＩ）の薬学的に有効な投与量の１種または複数の化合物を投与することにある方法にも関する。
【００９６】
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物の中で、挙げることができる非限定的な例には、
−  ４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  メチル４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−メチリデン−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
−  メチル（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート；および
−  エチル（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグが含まれる。
【００９７】
また、本発明は、糖尿病および／またはその合併症を予防または治療するための方法であって、それを必要とする患者に対して、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害する上記で定義した式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１種または複数の化合物を、患者においてキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの実質的な阻害を生じるように投与することを含む方法に関する。
【００９８】
特に、上記で定義した方法は、特に、症状がまだ明らかになっていないが、糖尿病症状の特徴を示す患者の場合に、糖尿病の予防を可能にする。この症状を診断する基準は、例えば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、第２５巻、ｓｕｐｐｌ．１、２００２年１月に定義されている。
【００９９】
特に挙げることができる合併症は、動脈性高血圧、糖尿病関連の炎症過程、大血管障害、微小血管障害、糖尿病性ネフロパシー、末梢性糖尿病性神経障害ならびに糖尿病起源の網膜症である。
【０１００】
上述のように、上記で定義した式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、この治療分野でこれまでは知られていない作用機作に従い、糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するのに有用であることが判明した。
【０１０１】
また、本発明は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害することにより、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病およびその合併症を治療および／または予防するための薬物を製造するための方法であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の少なくとも１種の化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験にかけ、前記試験に対して陽性に反応する分子を、場合により薬学的に許容できる充填剤または媒体を加えて薬剤組成物の形態にする方法に関する。
【０１０２】
最後に、本発明は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害することにより、糖尿病、および特にインスリン非依存性糖尿病またはその合併症の予防および／または治療における活性について候補化合物をスクリーニングするための方法であって（前記候補は式（Ｉ）または（ＩＩ）に対応していない）、候補化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験にかけ、この試験に対して陽性に反応した候補を選択する方法にも関する。
【０１０３】
好ましい候補は、抗糖尿病活性を有するとすでに知られている化合物である。
【０１０４】
続く実施例は、本発明に対していかなる種類のいかなる制限も加えることなく、本発明の主題の一部、特に調製方法および抗糖尿病活性試験およびキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験における上述の化合物のうちいくつかの活性を説明している。
【０１０５】
調製例
２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸（化合物Ｉｈ−１）の調製
市販の３−ベンゾイルアクリル酸７．０４ｇ（０．０４ｍｏｌ）を塩化メチレン９０ｍＬに溶かす。次いで、２−ナフタレンチオール（０．０４ｍｏｌ；１当量）を加える。反応媒体を２０℃で２０時間放置し、次いで真空下で濃縮する。次いで、単離される粗製の固体生成物をイソプロピルエーテルから粉砕し、吸引によって濾過してイソプロピルエーテルから再結晶する。
【０１０６】
単離された重量：５．５５ｇ；収率＝４１％；融点＝１４６〜１４９℃（キャピラリー融点）。
【０１０７】
プロトンＮＭＲ（２００ＭＨｚ、溶媒：重水素化ＤＭＳＯ）：３．７４ｐｐｍ、多重線、２Ｈ；４．４３ｐｐｍ、幅広い一重線、１Ｈ；７．９ｐｐｍ、多重線、１２Ｈ芳香族；１２．９ｐｐｍ、ＣＯＯＨ）。
【０１０８】
赤外分光光度法（ｃｍ-1）：１７０２．８；１６８０．７；１５９５．０；１４３５．２；１３２６．６；１２１７．６。
【０１０９】
ＴＬＣ分析：
シリカ、溶離液：メチルシクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸（５０／４５／５）：Ｒｆ：０．５３。
【０１１０】
上記で定義したファミリー（Ｉｈ）の化合物は、同様の方法に従って調製した。
【０１１１】
２−（４−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸エチル（化合物Ｉｈ−１３）の調製
市販のベンゾイルアクリル酸エチル０．４０８ｇ（０．００２ｍｏｌ）を、アルゴン中で、丸底フラスコ中の塩化メチレン６ｍｌに溶かす。次いで、４−メトキシチオフェノール０．２８０ｇ（１当量）を加える。
反応媒体を２０℃で７２時間放置し、次いで真空下で濃縮する。
次いで、単離される粗製の油をシリカのカラムで精製する（溶離液：９０／１０シクロヘキサン／酢酸エチル）。
単離された重量：０．３９０ｇ；収率＝５６．６％；油。
【０１１２】
プロトンＮＭＲ（２００ＭＨｚ、溶媒：重水素化クロロホルム）：
１．０６ｐｐｍ、三重線、３Ｈ；３．４１ｐｐｍ、多重線、２Ｈ；３．６６ｐｐｍ、一重線、３Ｈ；４．０１ｐｐｍ、多重線、３Ｈ；６．７２ｐｐｍ、二重線、２Ｈ  芳香族；７．３２ｐｐｍ、多重線、５Ｈ  芳香族；７．７８ｐｐｍ、二重線、２Ｈ  芳香族。
【０１１３】
赤外分光光度法（ｃｍ-1）：１７３０．６；１６８５．１；１４９３．９；１４４８．８；１２８７．６；１２４８．２１；１２１３．６。
【０１１４】
上記で定義したファミリーＩｈのエチルエステル化合物は、同様の方法に従って調製した。
【０１１５】
ファミリーＩｈの化合物を以下の表Ｉ  １〜４に並べる。純度は、ＨＰＬＣ／ＭＳにより測定した。
【０１１６】
【表１】
0004813800.tif 000014
【０１１７】
【表２】
0004813800.tif 000015
【０１１８】
【表３】
0004813800.tif 000016
【０１１９】
【表４】
0004813800.tif 000017
【０１２０】
ラット肝におけるキヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性の検討
実験プロトコル
ラット肝を、
−  ０．２５Ｍショ糖；
−  ５０ｍＭ  ｐＨ７．４  Ｔｒｉｓ；
−  １ｍＭ  ＥＤＴＡ；および
−  １ｍＭ  ＤＴＴ
を含む緩衝液中でホモジナイズする（１：８重量／容積）。
【０１２１】
ホモジネートを、１２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。ペレットを、上述の緩衝液に再懸濁する（１：２重量／容積）。
【０１２２】
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害は、ホモジネート１０μＬを、ＮＡＤＰＨ（２ｍＭ）、キヌレニン（１００μＭ）および様々な濃度の試験化合物と共に最終容積１００μＬで３７℃において５分間インキュベートすることによって測定する。
【０１２３】
化合物は、１μＭ〜３００μＭの濃度で試験する。３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミドは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社（Ｂａｓｌｅ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０（１９９７）、４７３８）製の化合物である。３０Ｈ−キヌレニンは、Ｃａｒｐｅｎｄｏら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、６１（１９９４）、２３７〜２４４）によって記載されたプロトコルに従って試験した。
【０１２４】
結果
各々の実験を一度繰り返し、ＩＣ50値（単位μｍｏｌ／Ｌ）を算出し、それら２回の実験の平均値の形で示す。
【０１２５】
例えば、（Ｒ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物ｉ）は、１±０．２μｍｏｌ／ＬのＩＣ50値を有するが、３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物ｋ）は、１０±２．１μｍｏｌ／ＬのＩＣ50値を有する。
【０１２６】
ファミリーＩｈの代表例に関する結果を以下の表ＩＩに示し、対照（１００％）と比較して残存したキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ活性の割合についての測定を示す。
【０１２７】
【表５】
0004813800.tif 000018
【０１２８】
【表６】
0004813800.tif 000019
【０１２９】
Ｎ０ＳＴＺラットにおける抗糖尿病活性の検討
経口による式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の抗糖尿病活性を、ラットにおいてストレプトゾトシンで誘発したインスリン非依存性糖尿病の実験モデルで測定した。
【０１３０】
インスリン非依存性糖尿病のモデルは、ストレプトゾトシンの新生児注射（出生日に）によりラットで入手する。
【０１３１】
使用した糖尿病ラットは、８週齢である。動物は、出生日から実験日まで２１〜２２℃の調整された温度で動物小屋に収容し、明（午前７時から午後７時）と暗（午後７時から午前７時）の固定光サイクルの下におく。維持飼料、ならびに水および食物からなる食物を自由に与えたが、試験前の絶食する２時間は別で、その間は、食物を取り除く（吸収後状態）。
【０１３２】
ラットは、１（Ｄ１）または４（Ｄ４）日間、試験生成物で経口処理する。生成物の最終投与から２時間後、およびペントバルビタールナトリウム（ネンブタール（登録商標））で動物を麻酔してから３０分後、血液試料３００μＬを尾の端から採取する。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の中で、ファミリー（Ｉｈ）の化合物、特にサブファミリー（Ｉｉ）の化合物、特に、前に定義した化合物Ｉｈ−１（２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸）およびサブファミリー（Ｉｊ）の化合物Ｉｈ−３（２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸）を、上述の実験プロトコルに従って評価した。
【０１３４】
以下に示す結果は、Ｄ０（処理前）と比較したＤ１およびＤ４（処理の日数）による血糖の変化率として表す。
【０１３５】
【表７】
0004813800.tif 000020
【０１３６】
これらの結果は、糖尿病動物において血糖を低下させる際の、特に式（Ｉｈ）の化合物の有効性を示している。
【０１３７】
この抗糖尿病活性は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対するこのファミリーの分子の阻害効果と相関している。
【０１３８】
肝臓によるグルコース産生に対する効果の検討
材料および方法：
肝細胞は、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１３（１９７５）、２９〜８３に記載の方法に従い、２４時間絶食させたウィスターラットの肝臓から分離する。
【０１３９】
以下の２方法を用いた：
１）肝細胞は、試験量における生成物のプレインキュベーションと併せ、それぞれの濃度が５×１０-5Ｍおよび５×１０-7ＭのＡＭＰシクラーゼ／デキサメタゾンの存在下でＤＭＥＭ培地中１６〜１８時間培養する。ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液で洗浄後、前述の濃度でＫｒｅｂｓ／ＡＭＰｃ／ＤＥＸ緩衝液中３７℃において３時間、細胞をインキュベートする。基準物質として０．１μＭインスリンを用いる。２回の同一実験を行う（表ＩＩＩ−１）。
【０１４０】
２）肝細胞は、グルコースを含まないが、１％グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび７×１０-5Ｍヘミコハク酸ヒドロコルチゾンが添加されたＲＰＭＩ１６４０培地中で１６〜１８時間培養する。
【０１４１】
ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液で洗浄後、試験化合物の存在下、または非存在下で乳酸塩／ピルビン酸塩（１０／１ｍＭ）を含有し、グルコースおよびインスリンを含まないＫｒｅｂｓ緩衝液中３７℃において２時間、細胞をインキュベートする。基準物質として、１０μＭ  ＭＩＣＡ（５−メトキシインドール−２−カルボン酸）を用いる。２回の同一実験を行う（表ＩＩＩ−２）。
【０１４２】
グルコースの定量は、グルコースオキシダーゼを用いる比色法によって行う（ＩＬテストTMＧｌｕｃｏｓｅ、Ｍｏｎａｒｃｈ  １８１６３３−８０）。タンパク質アッセイは、Ｌｏｗｒｙ法によりインキュベーション培地の残部について行う（ＢＩＯ−ＲＡＤ  Ｄｃタンパク質アッセイ、ＢＩＯ−ＲＡＤ  ５０００１１６）。
【０１４３】
結果は、タンパク質１ｎｇにつき産生されたグルコース（ｎｍｏｌｅ）として表す。使用した統計的検査法はｔ検定である。
【０１４４】
結果：
このように、トリプトファンおよびキヌレニンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける肝臓でのグルコース産生の強力な阻害剤であることが明らかとなった。例えば、化合物Ｉｈ−１（表ＩＩＩ  １〜３）ならびに（Ｒ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物ｉ）および（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物ｊ  表ＩＶ）という２種のキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、以下の結果に示すように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける肝臓によるグルコース産生の強力な阻害剤であることが判明した。
【０１４５】
【表８】
0004813800.tif 000021
【０１４６】
【表９】
0004813800.tif 000022
【０１４７】
【表１０】
0004813800.tif 000023
【０１４８】
Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットにおける膵ホルモンインスリンおよびグルカゴンの分泌に対する効果の検討
材料および方法：
膵臓は、出生日にストレプトゾトシンの注射によって糖尿病にされ（Ｐｏｒｔｈａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２３、８８９〜８９５、（１９７４年））、ペントバルビタール（ネンブタール：４５ｍｇ／ｋｇ；腹腔内経路）で麻酔された動物から採取する。
【０１４９】
膵臓の摘出および灌流は、Ｓｕｓｓｍａｎら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１５（１９９６）、４６６〜４７２）によって記載されたプロトコルの改変（Ａｓｓａｎ他、Ｎａｔｕｒｅ、２３９（１９７２）、１２５〜１２６）に従って行った。
【０１５０】
化合物または基準物質の効果は、グルコースの非存在下でＫｒｅｂｓ緩衝液中３５分間（ｔ＝２０分からｔ＝５５分まで）、次いで１６．５ｍＭグルコースの存在下で３０分間（ｔ＝５５分からｔ＝８５分まで）試験する。
【０１５１】
媒質から分泌されるホルモン、インスリンおよびグルカゴンの濃度はそれぞれ、キット、すなわちＩｎｓｕｌｉｎ−ＣＴ  Ｃｉｓ  Ｂｉｏ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＳｃｈｅｒｉｎｇおよびＧｌｕｃａｇｏｎ−１０９０４−Ｂｉｏｃｈｅｍ  ｉｍｍｕｎｏｓｙｓｔｅｍを用いる競合ラジオイムノアッセイにより測定する。
【０１５２】
結果は、いくつかの実験の平均値±ＳＥＭ（平均値の標準誤差）として表す。統計的検査法は、シェフェ検定である。
【０１５３】
結果：
Ｎ０  ＳＴＺ糖尿病ラットからの灌流摘出膵臓におけるインスリンおよびグルカゴンの分泌に対するトリプトファンおよびその代謝産物の効果
図１は、トリプトファンが、糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にインスリン分泌を刺激することを示している。同様に、図２は、トリプトファンが、糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にグルカゴン分泌を刺激することを示している。
【０１５４】
キヌレン酸は、トリプトファンと同様、糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にインスリンの分泌（図３）およびグルカゴンの分泌（図４）を刺激する。
【０１５５】
図５および図６は、糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にキヌレニン（１０-4Ｍおよび１０-5Ｍで）により刺激されたそれぞれ、インスリンおよびグルカゴンの分泌プロフィールを示している。この刺激は、トリプトファンおよびキヌレン酸で得られる刺激と同様である。
【０１５６】
Ｎ０  ＳＴＺ糖尿病ラットからの灌流摘出膵臓におけるインスリンおよびグルカゴンの分泌に対するキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の効果
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、トリプトファン、キヌレニンおよびキヌレン酸の場合と同じインスリンおよびグルカゴン分泌プロフィールを示す。この所見は、図７および８（それぞれ、化合物ｉによるインスリンおよびグルカゴンの刺激）および図９および１０（それぞれ、化合物ｋによるインスリンおよびグルカゴンの刺激）に見ることができる。
【０１５７】
摘出ラット膵島に対する活性の検討
静的インキュベーション中の摘出ランゲルハンス島におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでのグルコース濃度の関数としてのインスリン分泌に対する化合物の効果：
コラゲナーゼによる膵外分泌組織の消化によって得られ、Ｆｉｃｏｌｌ勾配法で精製されたランゲルハンス島を、化合物の存在下または非存在下で２濃度（２．８ｍＭまたは８ｍＭ）のグルコースを存在させて９０分間インキュベートする。インスリン分泌は、インキュベーション培地中でＲＩＡによりアッセイする。
【０１５８】
インスリン分泌を刺激する様々な化合物の能力は、刺激係数*を計算することにより推定する。
【０１５９】
この係数が、インスリンの所与の量について１３０％以上である場合、ある化合物はインスリンの分泌を刺激する。
刺激係数＝（Ｇ＋Ｐｒｏｄｕｃｔ）÷Ｇ×１００
式中：
Ｇ＝グルコースだけ存在する場合のインスリンの分泌（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ．膵島）
（Ｇ＋Ｐｒｏｄｕｃｔ）＝同濃度のグルコースおよび試験化合物が存在する場合のインスリンの分泌（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ．膵島）
図１１は、グルコース濃度が２．８ｍＭおよび８ｍＭである場合の１０-5Ｍの化合物Ｉｈ−１８および（ｉ）についてのインスリン分泌を示している。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】トリプトファンが糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にインスリン分泌を刺激することを示す図である。
【図２】トリプトファンが糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にグルカゴン分泌を刺激することを示す図である。
【図３】キヌレン酸が糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にインスリン分泌を刺激することを示す図である。
【図４】キヌレン酸が糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にグルカゴン分泌を刺激することを示す図である。
【図５】糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にキヌレニンにより刺激されたインスリンの分泌プロフィールを示す図である。
【図６】糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にキヌレニンにより刺激されたグルカゴンの分泌プロフィールを示す図である。
【図７】糖尿病ラットの潅流摘出膵臓における化合物ｉによるインスリン分泌プロフィールを示す図である。
【図８】糖尿病ラットの潅流摘出膵臓における化合物ｉによるグルカゴン分泌プロフィールを示す図である。
【図９】糖尿病ラットの潅流摘出膵臓における化合物ｋによるインスリン分泌プロフィールを示す図である。
【図１０】糖尿病ラットの潅流摘出膵臓における化合物ｋによるグルカゴン分泌プロフィールを示す図である。
【図１１】ランゲルハンス島を用いたアッセイにおいて２つの濃度のグルコース存在下の化合物Ｉｈ−１８およびｉのインスリンの分泌を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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