(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、
(2)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸、および
(3)１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
から選択される一以上の化合物を有効成分として含有する軟骨障害治療剤。
【請求項２】
軟骨障害が、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、骨・軟骨欠損、軟骨損傷、関節円板損傷、半月板損傷、軟骨形成異常症、骨折の修復・治癒不全、再骨折、軟骨骨形成不全、軟骨無形成症、骨変形・変形脊椎症、軟骨発育不全、軟骨異栄養症、関節軟骨石灰化症、急性化膿性関節炎、結核性関節炎、梅毒性関節炎、全身性エリテマトーデス、変形性脊椎症、椎間板ヘルニア、スポーツによる外傷、キーパンチャー病、骨肉腫、骨髄腫、骨軟化症、くる病、線維性骨炎、腎性骨異栄養症、または骨ベーチェット病に認められる軟骨障害である請求項１記載の軟骨障害治療剤。
【請求項３】
軟骨障害が、骨・軟骨欠損、軟骨損傷、関節円板損傷、半月板損傷、軟骨形成異常症、骨折の修復・治癒不全、再骨折、軟骨骨形成不全、軟骨無形成症、骨変形・変形脊椎症、軟骨発育不全、軟骨異栄養症、関節軟骨石灰化症、スポーツによる外傷、またはキーパンチャー病に認められる軟骨障害である請求項１記載の軟骨障害治療剤。
【請求項４】
軟骨生成促進作用、軟骨細胞増殖促進作用、軟骨細胞分化促進作用、軟骨石灰化抑制作用および軟骨分解抑制作用から選択される一以上の作用を有する請求項１記載の軟骨障害治療剤。
【請求項５】
インテグリンｍＲＮＡ発現促進作用、ファイブロネクチンｍＲＮＡ発現促進作用、サイクリンＤ１ｍＲＮＡ発現促進作用およびオステオポンチンｍＲＮＡ発現抑制作用から選択される一以上の作用を有する請求項１記載の軟骨障害治療剤。
【請求項６】
軟骨生成促進作用、軟骨細胞増殖促進作用、軟骨細胞分化促進作用、軟骨石灰化抑制作用、および軟骨分解抑制作用から選択される一以上の作用が、軟骨細胞または軟骨組織でのインテグリンｍＲＮＡ発現促進、ファイブロネクチンｍＲＮＡ発現促進、サイクリンＤ１ｍＲＮＡ発現促進、およびオステオポンチンｍＲＮＡ発現抑制から選択される一以上に基づく作用である請求項４記載の軟骨障害治療剤。
【請求項７】
軟骨細胞増殖促進作用がサイクリンＤ１ｍＲＮＡ発現促進に基づく作用である請求項６記載の軟骨障害治療剤。
【請求項８】
軟骨石灰化抑制作用がオステオポンチンｍＲＮＡ発現抑制に基づく作用である請求項６記載の軟骨障害治療剤。
【請求項９】
(1)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、
(2)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸、および
(3)１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
から選択される一以上の化合物を有効成分として含有する軟骨生成促進剤。
【請求項１０】
(1)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、
(2)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸、および
(3)１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
から選択される一以上の化合物を有効成分として含有する軟骨細胞増殖促進剤。
【請求項１１】
(1)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、
(2)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸、および
(3)１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
から選択される一以上の化合物を有効成分として含有する軟骨細胞分化促進剤。
【請求項１２】
(1)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、
(2)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸、および
(3)１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
から選択される一以上の化合物を有効成分として含有する軟骨石灰化抑制剤。
【請求項１３】
(1)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、
(2)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸、および
(3)１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
から選択される一以上の化合物を有効成分として含有する軟骨分解抑制剤。
【請求項１４】
(1)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、
(2)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸、および
(3)１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
から選択される一以上の化合物の軟骨生成促進作用に基づく、上記化合物を有効成分として含有する、骨・軟骨欠損、軟骨損傷、関節円板損傷、半月板損傷、軟骨形成異常症、骨折の修復・治癒不全、再骨折、軟骨骨形成不全、軟骨無形成症、骨変形・変形脊椎症、軟骨発育不全、軟骨異栄養症、関節軟骨石灰化症、スポーツによる外傷、またはキーパンチャー病に認められる軟骨障害治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、選択的ＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質を含有する軟骨障害治療剤および軟骨移植体製造用剤に関する。
【背景技術】  疼痛、可動域制限などの原因となる関節軟骨病変には、変形性関節症、慢性関節リウマチ、外傷性あるいは骨壊死症に伴う離断性軟骨骨炎など種々の病変があり、特に高齢化社会を迎えて変形性関節症の患者数は著しく増加している。関節軟骨組織は修復能に乏しいため、微小病変であっても治療し難く、徐々に進行し、最終的には変形性関節症に至ることが知られている。現行の治療方法の多くは非ステロイド性抗炎症剤による炎症沈静化および疼痛抑制など対症療法が主体である。ヒアルロン酸製剤の注入も軟骨組織再生には至らない。近年、新たな治療法として軟骨欠損部への自家軟骨細胞移植が行なわれているが、対象が部分的な病変に限定されること、軟骨採取部位の将来的な問題、実施にあたって厳格に管理された培養施設が必要になるなどの理由で、実効的な治療法としては確立されていない。高齢化社会の進行に伴い、今後、特に変形性関節症の初期病態からの進行を防止できるような軟骨障害治療剤の開発が期待されている。
これまでに、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２と略記する。）の投与により、軟骨の損傷を抑制する作用を有することが報告されており（特開平６−２２７９８５号、ＵＳ６，１３３，２３０号）、プロスタグランジン受容体（ＥＰ）作動物質は、有効な軟骨障害治療剤となり得ると期待される。ＰＧＥ２は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物であり、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の嬬動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、および利尿作用等を有していることが知られている。しかしながら、ＰＧＥ２自体は、その生理活性が多岐にわたるため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしまう欠点を有している。
ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプの存在が分かっており、これまでにＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４のサブタイプが同定されている（ジャーナル・オブ・リピッド・メディエーターズ・セル・シグナリング（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ），１９９５年，第１２巻，ｐ．３７９−３９１参照）。そのため、それらサブタイプと軟骨との関連を調べ、特定のサブタイプのみに作用する化合物を得ることによって、副作用の少ない軟骨障害治療剤を開発できると期待される。
これまでに、非特異的なＥＰアゴニストによる軟骨損傷抑制作用あるいは軟骨基質産生促進作用に関する報告がある（特開平６−２２７９８５号公報およびＵＳ６，１３３，２３０号明細書参照）。しかし、特定のＥＰサブタイプと軟骨障害における関節軟骨生成促進、軟骨細胞増殖、軟骨分解抑制、軟骨細胞分化促進あるいは骨石灰化抑制作用との関連についての報告はない。
これまでに、報告されている選択的ＥＰ２作動物質として、ＥＰ８６０４３０号明細書記載の化合物、ＯＮＯ−８８１５（特開平１１−１９３２６８号公報およびジャパン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｊａｐａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１９９９年，第７９（Ｓｕｐｐｌ．Ｉ）巻，ｐ．６０４参照）、特開２０００−１２８８５８号公報記載の化合物、ＷＯ９９／３３７９４号パンフレット記載の化合物、ＥＰ９７４５８０号明細書記載の化合物、ＷＯ９５／１９９６４号パンフレットに記載の化合物、ＷＯ９８／２８２６４号パンフレット記載の化合物、ＷＯ９９／１９３００号パンフレット記載の化合物、ＥＰ０９１１３２１号明細書記載の化合物、ＡＨ−１３２０５（カルディオバソキュラー・ドラッグ・レビュー（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ），１９９３年，第１１巻，第２号，ｐ．１６５−１７９参照）、ＣＰ−５３３５３６（ＥＰ１１１０８４２６号明細書参照）、ＷＯ９８／５８９１１号パンフレット記載された化合物、ＵＳ５，６９８，５９８号明細書記載の化合物、ＵＳ６，３７６，５３３号明細書記載の化合物、ブタプロスト（Ｂｕｔａｐｒｏｓｔ）もしくはライオプロスト（Ｒｉｏｐｒｏｓｔｉｌ）（ＵＳ４，１３２，７３８号明細書参照）、ミソプロストール（Ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）（ＵＳ３，９６５，１４３号明細書参照）、およびＡＹ２３６２６（アドバンシーズ・イン・プロスタグランジン，トロンボキサン，アンド・ロイコトリエン・リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ，Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ，ａｎｄ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９８７年，第１７Ａ巻，ｐ．４６７−７０参照）がある。
一方、選択的ＥＰ３作動物質としては、ＷＯ９８／３４９１６号パンフレット記載の化合物、特開平７−２１５９２９号公報記載の化合物、特開平８−２３９３５６号公報記載の化合物、ＷＯ９７／０５０９１号パンフレット記載の化合物、ＷＯ９９／２５３５８号パンフレット記載の化合物、特開平１１−０１２２４９号公報記載の化合物、特開平１０−１６８０５６号公報記載の化合物、特開平７−２３３１４５号公報記載の化合物、ＴＥＩ−３３５６（ＵＳ４，６９２，４６４号明細書およびプロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ），１９９４年，第４８巻，第５号，ｐ．２７５−８３参照）、Ｍ＆Ｂ２８７６７（特表昭５１−１２５２５５号公報およびフェブス・レター（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒ），１９９４年，第３３８巻，第２号，ｐ．１７０−１７４参照）、ＧＲ６３７９９Ｘ（特開昭６１−２４９９５１号公報およびアドバンシーズ・イン・プロスタグランジン，トロンボキサン，アンド・ロイコトリエン・リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ，Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ，ａｎｄ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９９１年，第２１Ａ巻，ｐ．３７９−８２参照）、ＳＣ−４６２７５（ＵＳ４，８６３，９６１号明細書およびジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ），１９９１年，第２５９巻，第３号，ｐ．１００４−７参照）、エンプロスチル（Ｅｎｐｒｏｓｔｉｌ）（ＵＳ３，９８５，７９１号明細書参照）、サルプロストン（Ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）（ＥＰ０１３９６０８号明細書参照）が報告されている。
しかし、これらＥＰ２あるいはＥＰ３作動物質に関する報告には、軟骨障害における軟骨生成促進、軟骨細胞増殖、軟骨分解抑制、軟骨細胞分化促進もしくは軟骨石灰化抑制のメカニズムとの関連、または軟骨障害における使用は記載されていない。
【発明の開示】
本発明の課題は、ＥＰ２および／またはＥＰ３作動物質を含有する軟骨関連疾患治療剤を提供することにある。
本発明者らは、ＥＰ２およびＥＰ３発現が骨端部軟骨に局在していることを見出し、さらに、軟骨細胞や軟骨組織を用いた種々の機能解析を行なった結果、選択的ＥＰ２および／またはＥＰ３作動物質に軟骨生成促進作用が存在することを見出した。この作用は、本発明者らが初めて見出したものである。
すなわち、本発明は、
１．ＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質を有効成分として含有する軟骨関連疾患治療剤、
２．軟骨障害治療剤である前記１に記載の軟骨関連疾患治療剤、
３．軟骨移植体製造用剤である前記１に記載の軟骨関連疾患治療剤、
４．軟骨生成促進作用、軟骨細胞増殖促進作用、軟骨細胞分化促進作用、軟骨石灰化抑制作用および軟骨分解抑制作用から選択される一以上の作用を有する前記２または３記載の軟骨関連疾患治療剤、
５．軟骨細胞培養用剤である前記３記載の軟骨関連疾患治療剤、
６．インテグリンｍＲＮＡ発現促進作用、ファイブロネクチンｍＲＮＡ発現促進作用、サイクリンＤ１ｍＲＮＡ発現促進作用およびオステオポンチンｍＲＮＡ発現抑制作用から選択される一以上の作用を有する前記２または３記載の軟骨関連疾患治療剤、
７．軟骨生成促進作用、軟骨細胞増殖促進作用、軟骨細胞分化促進作用、軟骨石灰化抑制作用、および軟骨分解抑制作用から選択される一以上の作用が、軟骨細胞または軟骨組織でのインテグリンｍＲＮＡ発現促進、ファイブロネクチンｍＲＮＡ発現促進、サイクリンＤ１ｍＲＮＡ発現促進、およびオステオポンチンｍＲＮＡ発現抑制から選択される一以上に基づく作用である前記４記載の軟骨関連疾患治療剤、
８．軟骨細胞増殖促進作用がサイクリンＤ１ｍＲＮＡ発現促進に基づく作用である前記７記載の軟骨関連疾患治療剤、
９．軟骨石灰化抑制作用がオステオポンチンｍＲＮＡ発現抑制に基づく作用である前記７記載の軟骨関連疾患治療剤、
１０．トランスフォーミング増殖因子−β、インスリン様増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、成長ホルモン、および血小板由来増殖因子から選択される一以上の物質と前記１記載のＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質との組み合わせからなる軟骨関連疾患治療剤、
１１．ＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質を投与することを特徴とする軟骨障害治療方法、
１２．ＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質を添加することを特徴とする軟骨移植体製造方法、
１３．軟骨障害治療剤製造のため、または軟骨移植体製造用剤製造のためのＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質の使用、
１４．ＥＰ２作動活性を有する物質が、ＥＰ８６０４３０号明細書に記載された化合物、ＷＯ９９／３３７９４号パンフレットに記載の化合物、ＥＰ９７４５８０号明細書に記載の化合物、ＷＯ２００３／７４４８３号パンフレットに記載の化合物、ＷＯ９５／１９９６４号パンフレットに記載の化合物、ＷＯ９８／２８２６４号パンフレットに記載の化合物、ＷＯ９９／１９３００号パンフレットに記載の化合物、ＥＰ０９１１３２１号明細書に記載の化合物、ＵＳ４，１３２，７３８号明細書に記載の化合物およびＵＳ３，９６５，１４３号明細書に記載の化合物から選択される一以上の化合物である前記１記載の軟骨関連疾患治療剤、
１５．（１）（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、
（２）（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸、
（３）トランス−２−（４−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソシクロペンタンヘプタン酸、
（４）２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ−メチル］フェノキシ］酢酸、
（５）［１Ｒ［１α，２β（１Ｅ，４Ｒ＊），３α］］−３−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（１−プロピルシクロブチル）−１−ブテニル］−５−オキソシクロペンタン−ヘプタン酸  メチルエステル、
（６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシヘプチル）−３−［（Ｅ）−（４ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル）］シクロペンタノン、および
（７）（＋／−）−１５−デオキシ−１６−α，β−ヒドロキシ−１６−メチル
ＰＧＥ１メチルエステルから選択される一以上の化合物である前記１４記載の軟骨関連疾患治療剤、
１６．ＥＰ３作動活性を有する物質が、ＷＯ９８／３４９１６号パンフレットに記載の化合物、特開平８−２３９３５６号公報に記載の化合物、ＵＳ４，６９２，４６４号明細書に記載の化合物、特開昭６１−２４９９５１号公報に記載の化合物、ＵＳ４，８６３，９６１号明細書に記載の化合物およびＵＳ３，９８５，７９１号明細書に記載の化合物から選択される一以上の化合物である前記１記載の軟骨関連疾患治療剤、
１７．（１）１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（２）２−［５−［２−［Ｎ−（ジフェニルメチル）カルバモイル］エチル］ナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
（３）（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−５−［７−ヒドロキシ−６−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−１（Ｅ）−オクテニル］ビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン−３−イル］ペンタン酸、
（４）（−）−［１（Ｒ）−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α］］−７−［３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）−５−オキソシクロペンチル］−４−ヘプテン酸  ４−（ベンゾイルアミノ）フェニルエステル、
（５）メチル−７−（２β−（６−（１−シクロペンチル−イル）−４Ｒ−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｅ，５Ｅ−ヘキサジエニル）−３α−ヒドロキシ−５−オキソ−１Ｒ，１α−シクロペンチル）−４Ｚ−ヘプテン酸、および
（６）９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３−トランス−トリエン酸メチルエステルから選択される一以上の化合物である前記１６記載の軟骨関連疾患治療剤、
１８．ＥＰ３作動活性を有する物質が、１６−フェノキシ−ω−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＥ２メチルスルフォナミドまたはその塩である前記１記載の軟骨関連疾患治療剤、および
１９．前記１記載の軟骨関連疾患治療剤のスクリーニング方法に関する。
軟骨は、軟骨細胞とこれを取り囲む基質からなる結合組織であり、例えば、関節、脊柱の椎間板、肋軟骨、耳介、外耳道、恥骨結合、咽喉蓋に存在する。本発明中の軟骨は、少なくともこれら軟骨組織を含む。軟骨組織は、軟骨細胞と軟骨細胞が産生する軟骨基質からなる。本明細書および請求の範囲中に記載される軟骨細胞とは、軟骨組織中の軟骨細胞、分離された軟骨細胞、単離精製された初代培養軟骨細胞および軟骨細胞株を含む。一方、軟骨基質の主成分はプロテオグリカン、コラーゲン（ＩＩ型、ＩＸ型など）である。
軟骨は、生体機能維持の上で重要な役割を有しており、骨端の摩擦低減、弾性保持、または運動機能維持が挙げられる。本発明の軟骨関連疾患とは、軟骨障害を伴う疾患であり、例えば、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、骨・軟骨欠損、軟骨損傷、関節円板損傷、半月板損傷、軟骨形成異常症、骨折の修復・治癒不全、再骨折、軟骨骨形成不全、軟骨無形成症、骨変形・変形脊椎症、軟骨発育不全、軟骨異栄養症、関節軟骨石灰化症、急性化膿性関節炎、結核性関節炎、梅毒性関節炎、全身性エリテマトーデス、変形性脊椎症、椎間板ヘルニア、スポーツによる外傷、キーパンチャー病、骨肉腫、骨髄腫、骨軟化症、くる病、線維性骨炎、腎性骨異栄養症、または骨ベーチェット病が挙げられ、その患部の軟骨組織の欠損に伴う機能障害を生じる。本発明の軟骨関連疾患治療剤は、これら疾患の予防および／または治療あるいは疾患に伴う機能障害を改善することが期待できる。また、上記疾患に認められる軟骨障害自体を直接に予防および／または治療することも期待できる。
本発明の軟骨障害治療剤の一部は、軟骨生成促進作用を介してその治療効果を発揮する。軟骨生成促進作用とは、軟骨組織、特に骨端部での軟骨組織の生成促進を意味し、さらには軟骨組織の機能維持をも含む作用である。その一部は、軟骨細胞増殖促進、軟骨細胞分化促進、軟骨石灰化抑制、または軟骨分解抑制のいずれかの作用またはそれらの複合的な組み合わせを介する。
軟骨組織は、軟骨細胞等の実質細胞とその細胞間物質である軟骨基質から構成される。軟骨基質の主成分はプロテオグリカン、コラーゲン（ＩＩ型、ＩＸ型など）である。プロテオグリカンは軟骨組織特有の膨潤性に関与し、コラーゲン線維は軟骨の剛性に関与することが知られている。軟骨特異的プロテオグリカンであるアグレカンは、軟骨基質中のプロテオグリカンの９０％以上を占め、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸鎖らのグルコサミノグリカン鎖が、軟骨のコア蛋白に結合して巨大分子を形成している。本発明の軟骨生成促進剤による軟骨生成促進作用は、組織を構成する実質細胞、特に軟骨細胞の分化および増殖と軟骨基質の適切な産生促進作用を意味する。また、本発明の軟骨生成促進剤による軟骨組織の機能維持とは、軟骨生成と軟骨石灰化、または軟骨分解の適切なバランスの制御を意味する。
軟骨細胞は、未分化間質系幹細胞に由来し、軟骨前駆細胞、増殖軟骨細胞、成熟軟骨細胞および肥大化軟骨細胞への分化の度合いによって分類される。本発明の軟骨細胞分化促進剤による軟骨細胞分化促進作用は、未分化間質系幹細胞、または軟骨前駆細胞から、軟骨組織の生成と機能維持に関わる増殖軟骨細胞、または成熟軟骨細胞への分化を促進する作用を意味する。
骨組織の修復過程においては、まず、軟骨組織が形成され、これが骨芽細胞に分化して骨組織で置換され、骨修復が完了する。このような軟骨形成を介する骨形成は、軟骨性骨化と呼ばれ、軟骨の由来となる軟骨細胞の増殖、成熟化が正常な骨化修復をもたらすものと考えられている。軟骨細胞の増殖を促進する因子として、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−Ｉ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）とインシュリンの組み合わせ、成長ホルモン（ＧＨ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）等が知られている。本発明の軟骨細胞増殖促進剤は、単独で、または上記増殖促進因子とともに使用することによって、軟骨細胞増殖促進作用を有する。
石灰化とは、石灰または他の不溶性カルシウム塩の沈着をいい、通常は、骨や歯の形成過程で発生する炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムが沈殿または沈着して、組織あるいは体内の非細胞性物質が硬化する過程をいう。この過程は、通常、カルシウム塩が基質内に沈着した軟骨が骨組織に変わる前や、時として老化した軟骨にみられる。軟骨石灰化の疾患として挙げられる関節軟骨石灰化症は、軟骨石灰化異常に起因する代表的な症状である。本発明の軟骨石灰化抑制剤は、総じて、軟骨が異常に亢進した石灰化によって骨化する過程を抑制して過度の石灰化を防止する軟骨石灰化抑制作用を有し、軟骨組織の機能維持を促すことができる。
軟骨分解は、主に軟骨組織を構成する軟骨基質分解を指す。例えば、関節炎疾患においては、コラーゲンとプロテオグリカンの分解、変性が観察され、軟骨アグリカン分解を担うプロテアーゼが同定されている（ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２０００年，第２７５巻，第２４号，ｐ．１８５６６−７３）。本発明の軟骨分解抑制剤は軟骨分解抑制作用を有するため、いずれの機構によるかを問わず、軟骨基質の分解を抑制することによって軟骨組織が有する膨潤性、弾性、または剛性保持の低下に基く機能低下を抑えることができる。
本発明で使用するＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質とは、ＥＰ２作動活性を有する物質、ＥＰ３作動活性を有する物質またはＥＰ２作動活性およびＥＰ３作動活性を有する物質を含む。
ＥＰ２作動活性を有する物質には、選択的にＥＰ２作動活性を有する物質、さらに特異的にＥＰ２作動活性を有する物質が含まれる。
選択的にＥＰ２作動活性を有する物質は、ＥＰ３作動活性を有していてもよく、好ましくは、その作動活性が、ＥＰ２作動活性の約１／１０以下または約１／１００以下、好ましくは約１／１０００以下である物質を含む。一方、特異的にＥＰ２作動活性を有する物質は、ＥＰ２以外のプロスタグランジン受容体作動活性のいずれもが、ＥＰ２作動活性の約１／１０以下または約１／１００以下、好ましくは約１／１０００以下、より好ましくは約１／１００００以下である物質を含む。
ＥＰ３作動活性を有する物質には、選択的にＥＰ３作動活性を有する物質、さらに特異的にＥＰ３作動活性を有する物質が含まれる。
選択的にＥＰ３作動活性を有する物質は、ＥＰ２作動活性を有していてもよく、好ましくは、その作動活性が、ＥＰ３作動活性の約１／１０以下または約１／１００以下、好ましくは約１／１０００以下である物質を含む。一方、特異的にＥＰ３作動活性を有する物質は、ＥＰ３以外のＥＰ作動活性のいずれもが、ＥＰ３作動活性の約１／１０以下または約１／１００以下、好ましくは約１／１０００以下、より好ましくは約１／１００００以下である物質を含む。
ＥＰ２作動活性およびＥＰ３作動活性を有する物質は、両作動活性を有する物質を意味し、ＥＰ３よりＥＰ２作動活性が強い物質、ＥＰ２よりＥＰ３作動活性が強い物質またはほぼ同等の作動活性を有する物質を含む。
本発明のＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質は、ＥＰ１、ＥＰ４、プロスタグランジン受容体作動活性を含んでいてもよいが、好ましくは、それら活性がＥＰ２またはＥＰ３のいずれか低い方の作動活性の約１／１０以下または約１／１００以下、好ましくは約１／１０００以下である物質を含む。
特に、ＥＰ１およびＥＰ４作動活性が、ＥＰ２またはＥＰ３のいずれか低い方の作動活性の１／１０以下または１／１００以下、好ましくは１／１０００以下である物質は、軟骨細胞または軟骨組織に対して選択的に作用することを特徴としている。従って、この様な物質は、非選択的なＥＰ作動物質では認められなかった軟骨生成促進、軟骨細胞増殖促進、軟骨細胞分化促進、軟骨石灰化抑制、または軟骨分解抑制、さらには軟骨障害治療効果を有している。
本発明に係る化合物を示す式中、特に断わらない限り、当業者にとって明
0004666257.tif 000002
本発明に使用される化合物については、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明のＥＰ２作動活性を有する物質として、ＥＰ８６０４３０号明細書に記載された化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（１−１）
0004666257.tif 000003
［式中、Ｒ１はカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を表わし、
Ｒ１−１はオキソ基、メチレン基、またはハロゲン原子を表わし、
Ｒ１−２は水素原子、水酸基、またはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、
Ｒ１−３は水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、または１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし；（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基、
ｎは０または１〜４の整数を表わす。
ただし、（１）５−６位と１３−１４位は同時に三重結合を表わさない。（２）１３−１４位が二重結合を表わすとき、その二重結合はＥ体、Ｚ体、またはＥＺ体の混合物を表わす。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（１−１）で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば、（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸およびそのリジン塩（この化合物は、それぞれＯＮＯ−８８１５およびＯＮＯ−８８１５Ｌｙとも称される（ジャパン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｊａｐａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１９９９年，第７９（Ｓｕｐｐｌ．Ｉ）巻，ｐ．６０４、特開平１１−１９３２６８号公報）。）、または（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸（特開２０００−１２８８５８号公報参照）またはその塩が挙げられる。
一般式（１−１）中、Ｃ１〜４アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの分枝型異性体基を意味し、Ｃ１〜８アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの分枝型異性体基を意味し、Ｃ２〜８アルケニル基とはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびそれらの分枝型異性体基を意味し、Ｃ２〜８アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルおよびそれらの分枝型異性体基を意味し、Ｃ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびそれらの分枝型異性体基を意味し、Ｃ３〜７シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を意味し、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
さらに、本発明のＥＰ２作動活性を有する物質として、ＷＯ９９／３３７９４号パンフレットに記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（１−２）
0004666257.tif 000004
［式中、Ａ２はベンゼン、チオフェン、またはフラン環を表わし、
Ｒ２−１は水酸基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、またはＮＲ２−１０Ｒ２−１１基（基中、Ｒ２−１０およびＲ２−１１は、独立して水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わし、
Ｒ２−２はＣ１〜４のアルキレン基、Ｃ２〜４のアルケニレン基、−Ｓ−Ｃ１〜４のアルキレン基、−Ｓ−Ｃ２〜４のアルケニレン基、またはＣ１〜４のアルキレン−Ｓ−基を表わし、
Ｒ２−３はオキソ基、メチレン基、ハロゲン原子、またはＲ２−３２−ＣＯＯ−基（基中、Ｒ２−３２はＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、フェニル基、フェニル−Ｃ１〜４のアルキル基、Ｒ２−３３−ＯＯＣ−Ｃ１〜４のアルキル基、またはＲ２−３３−ＯＯＣ−Ｃ２〜４のアルケニル基（Ｒ２−３３は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わす。）で示される基を表わし、
Ｒ２−４は水素原子、水酸基、またはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、
Ｒ２−５はＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし；（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基、
ｎａは０または１〜４の整数を表わし、
−−−−は、単結合または二重結合を表わす。
ただし、８−９位が二重結合を表わす場合は、Ｒ２−３は、Ｒ２−３２−ＣＯＯ−（基中、Ｒ２−３２は前記と同じ意味を表わす。）で示される基であり、Ｒ２−１はＣ１〜６のアルコキシを表わす。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（１−２）中、Ｒ２−１１、Ｒ２−１２、Ｒ２−３２、Ｒ２−３３、およびＲ２−５中のＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ２−５が表わすＣ１〜８のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ２−３２、Ｒ２−４、およびＲ２−５が表わすＣ１〜４のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ２−１が表わすＣ１〜６のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ２−３２中のＣ２〜４のアルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニルおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ２−２が表わすＣ１〜４のアルキレン基とは、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ２−２が表わすＣ２〜４のアルキレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびそれらの異性体を意味する。一般式（１−２）中、Ｒ２−３が表わすＣ２〜８のアルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ２−５が表わすＣ２〜８のアルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ２−５中のＣ３〜７のシクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を意味し、Ｒ２−３およびＲ２−５中のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
さらに、本発明のＥＰ２作動活性を有する物質として、ＥＰ９７４５８０号明細書に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（１−３）
0004666257.tif 000005
［式中、Ｒ３−１はヒドロキシ基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、またはＮＲ３−１１Ｒ３−１２基（基中、Ｒ３−１１およびＲ３−１２は独立して、水素原子またはＣ１〜６のアルキル基を表わす。）を表わし、
Ｘ３は塩素原子またはフッ素原子を表わし、
Ｒ３−２は水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし；（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基、
ｎｂは０または１〜４の整数を表わす。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（１−３）中、Ｒ３−２中の置換基が表わすＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ３−１１およびＲ３−１２が表わすＣ１〜６のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ３−２が表わすＣ１〜８のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ３−２が表わすＣ２〜８のアルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ３−２が表わすＣ２〜８のアルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ３−２中の置換基が表わすＣ１〜４のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ３−１が表わすＣ１〜６のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびそれらの異性体を意味し、Ｒ３−２中の置換基が表わすＣ３〜７のシクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を意味し、Ｒ３−２中の置換基が表わすハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
さらに、本発明のＥＰ２作動活性を有する物質として、ＷＯ２００３／７４４８３号パンフレットに記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（１−４）
0004666257.tif 000006
［式中、Ｔ４は酸素原子または硫黄原子を表わし、
Ｘ４は−ＣＨ２−基、−Ｏ−基、または−Ｓ−基を表わし、
Ａ４はＡ４−１またはＡ４−２を表わし、
Ａ４−１は１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表わし、
Ａ４−２は−Ｇ４−１−Ｇ４−２−Ｇ４−３−基を表わし、
Ｇ４−１は１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、
Ｇ４−２は−Ｙ４−基、−環１−基、−Ｙ４−環１−基、−環１−Ｙ４−基、または−Ｙ４−Ｃ１〜４アルキレン−環１−基を表わし、
Ｙ４は−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−基、または−ＮＲ４−１−基を表わし、
Ｒ４−１は水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ２〜１０アシル基を表わし、
Ｇ４−３は単結合、１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、
Ｄ４はＤ４−１またはＤ４−２を表わし、
Ｄ４−１は−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯＲ４−２基、テトラゾール−５−イル基、または−ＣＯＮＲ４−３ＳＯ２Ｒ４−４基を表わし、
Ｒ４−２はＣ１〜１０アルキル基、フェニル基、フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、またはビフェニル基を表わし、
Ｒ４−３は水素原子またはＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ４−４はＣ１〜１０アルキル基またはフェニル基を表わし、
Ｄ４−２は−ＣＨ２ＯＨ基、−ＣＨ２ＯＲ４−５基、水酸基、−ＯＲ４−５基、ホルミル基、−ＣＯＮＲ４−６Ｒ４−７基、−ＣＯＮＲ４−６ＳＯ２Ｒ４−８基、−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍ−ＯＨ基、−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍ−Ｈ基、−ＣＯＯＲ４−９基、−ＯＣＯ−Ｒ４−１０基、−ＣＯＯ−Ｚ４−１−Ｚ４−２−Ｚ４−３基、
0004666257.tif 000007
を表わし、
Ｒ４−５はＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ４−６およびＲ４−７はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ４−８はフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ４−９はＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、またはＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたビフェニル基を表わし、
Ｒ４−１０はフェニル基またはＣ１〜１０アルキル基を表わし、ｍは１または２の整数を表わし、
Ｚ４−１はＣ１〜１５アルキレン基、Ｃ２〜１５アルケニレン基、またはＣ２〜１５アルキニレン基を表わし、
Ｚ４−２は−ＣＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＣＯＯ−基、−ＣＯＮＲ４−Ｚ１−基、−ＮＲ４−Ｚ２ＣＯ−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ２−基、−ＳＯ２−ＮＲ４−基、−ＮＲ４ＳＯ２−基、−ＮＲ４−Ｚ３−基、−ＮＲ４−Ｚ４ＣＯＮＲ４−Ｚ５−基、−ＮＲ４−Ｚ６ＣＯＯ−基、−ＯＣＯＮＲ４−Ｚ７−基、またはＯＣＯＯ−基を表わし、
Ｚ４−３は水素原子、Ｃ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基、Ｃ２〜１５アルキニル基、環Ｚ４、またはＣ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ４−Ｚ８−基、または環Ｚ４で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、
環Ｚ４は一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環、または三環式炭素環アリール、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環、または三環式ヘテロ環アリールを表わし、
Ｒ４−Ｚ１、Ｒ４−Ｚ２、Ｒ４−Ｚ３、Ｒ４−Ｚ４、Ｒ４−Ｚ５、Ｒ４−Ｚ６、Ｒ４−Ｚ７およびＲ４−Ｚ８はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１５アルキル基を表わし、
Ｒ４−Ｚ１とＺ４−３基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環飽和ヘテロ環を表わしてもよく、上記ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、環Ｚ４およびＲ４−Ｚ１とＺ４−３が結合している窒素原子と一緒になって表わす単環飽和ヘテロ環は、Ｃ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基、Ｃ２〜１５アルキニル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、およびＣ１〜１０アルキル−ＮＲ４−Ｚ９−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基から選択される、１〜３個の基で置換されてもよく、
Ｒ４−Ｚ９は水素原子またはＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｅ４はＥ４−１またはＥ４−２を表わし、
0004666257.tif 000008
Ｒ４−１１はＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、環２で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または−Ｗ４−１−Ｗ４−２−環２で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｗ４−１は、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＮＲ４−１１−１−基、カルボニル基、−ＮＲ４−１１−１ＳＯ２−基、カルボニルアミノ基、またはアミノカルボニル基を表わし、
Ｒ４−１１−１は水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ２〜１０アシル基を表わし、
Ｗ４−２は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、または水酸基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｅ４−２はＵ４−１−Ｕ４−２−Ｕ４−３基または環４基を表わし、
Ｕ４−１はＣ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基、Ｃ２〜４アルキニレン基、−環３−基、Ｃ１〜４アルキレン基−環３−基、Ｃ２〜４アルケニレン基−環３−基、またはＣ２〜４アルキニレン基−環３−基を表わし、
Ｕ４−２は単結合、−ＣＨ２−基、−ＣＨＯＨ−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＮＲ４−１２−基、カルボニル基、−ＮＲ４−１２ＳＯ２−基、カルボニルアミノ基、またはアミノカルボニル基を表わし、
Ｒ４−１２は水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ２〜１０アシル基を表わし、
Ｕ４−３はＣ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびＮＲ４−１３Ｒ４−１４基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基および−ＮＲ４−１３Ｒ４−１４基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基および−ＮＲ４−１３Ｒ４−１４基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、環４基で置換されているＣ１〜８アルキル基、または環４基を表わし、
Ｒ４−１３およびＲ４−１４はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１０アルキル基を表わし、
環１、環２、環３および環４はＣ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、−ＮＲ４−１５Ｒ４−１６基、Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、−ＮＲ４−１５Ｒ４−１６基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、環５基、−Ｏ−環５基、環５基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、環５基で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、環５基で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、環５基で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、−Ｏ−環５基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、ＣＯＯＲ４−１７基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、ホルミル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、またはＣ２〜１０アシル基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４−１５、Ｒ４−１６およびＲ４−１７はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１０アルキル基を表わし、
環５はＣ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
環１、環２、環３、環４および環５は各々独立して、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環、または三環式ヘテロ環アリールを表わす。
ただし、Ｅ４がＥ４−２を表わし、Ｅ４−２がＵ４−１−Ｕ４−２−Ｕ４−３基を表わしかつＵ４−１がＣ２アルキレン基、またはＣ２アルケニレン基を表わすとき、Ｕ４−２は−ＣＨＯＨ−基を表わさず、
Ｕ４−３が少なくともひとつの水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わすとき、Ｕ４−１−Ｕ４−２はＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表わさず、
Ａ４がＡ４−１を表わしかつＤ４がＤ４−１を表わすとき、Ｅ４はＥ４−１を表わさず、
Ｔ４が酸素原子を表わし、Ｘ４が−ＣＨ２−基を表わし、Ｄ４がＤ４−１を表わし、Ｄ４−１がＣＯＯＨ基を表わし、Ａ４がＡ４−１を表わし、Ａ４−１が直鎖のＣ２−８アルキレン基を表わし、Ｅ４がＥ４−２を表わし、Ｅ４−２がＵ４−１−Ｕ４−２−Ｕ４−３を表わし、Ｕ４−１がＣ１〜４アルキレン基を表わし、かつＵ４−３がＣ１〜８アルキル基を表わすとき、Ｕ４−２は単結合、−ＣＨ２−基、−ＮＲ４−１２−基、またはカルボニル基を表わさず、
Ｔ４が酸素原子を表わし、Ｘ４が−ＣＨ２−基を表わし、Ｄ４がＤ４−１を表わし、Ｄ４−１がＣＯＯＨ基を表わし、Ａ４がＡ４−２を表わし、Ｇ４−１がＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ｇ４−２が−Ｏ−基または−ＮＲ４−１−基を表わし、Ｇ４−３が単結合またはＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ｅ４がＥ４−２を表わし、Ｅ４−２がＵ４−１−Ｕ４−２−Ｕ４−３を表わし、Ｕ４−１がＣ１〜４アルキレン基を表わし、かつＵ４−３がＣ１〜８アルキル基を表わすとき、Ｕ４−２は単結合、−ＣＨ２−基、−ＮＲ４−１２−基、またはカルボニル基を表わさず、
Ｔ４が酸素原子を表わし、Ｘ４が−ＣＨ２−基を表わし、Ｄ４がＤ４−１を表わし、Ｅ４がＥ４−２を表わし、Ｅ４−２がＵ４−１−Ｕ４−２−Ｕ４−３を表わし、Ｕ４−１がＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表わし、かつＵ４−２が−ＣＯ−基を表わすとき、Ａ４はＡ４−１を表わさない。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（１−４）中、Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体であり、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体であり、Ｃ１〜１０アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基およびそれらの異性体であり、Ｃ２〜８アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基およびそれらの異性体であり、Ｃ２〜１０アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル基およびそれらの異性体であり、Ｃ２〜８アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル基およびそれらの異性体であり、Ｃ２〜１０アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル基およびそれらの異性体であり、直鎖のＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテトラメチレン基であり、直鎖のＣ２〜８アルキレン基とは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレンおよびオクタメチレン基であり、Ｃ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体であり、直鎖のＣ２〜４アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレンおよびブテニレン基である。
一般式（１−４）中、直鎖のＣ２〜８アルケニレン基とは、基中に１個または２個の二重結合を有する、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレンおよびオクタジエニレン基であり、Ｃ２〜４アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびそれらの異性体であり、直鎖のＣ２〜４アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレンおよびブチニレン基であり、直鎖のＣ２〜８アルキニレン基とは、基中に１個または２個の三重結合を有する、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレンおよびオクタジイニレン基であり、Ｃ２〜４アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン基およびそれらの異性体であり、Ｃ１〜１０アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ基およびそれらの異性体である。
一般式（１−４）中、Ｃ１〜１０アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ基およびそれらの異性体であり、Ｃ３〜８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基であり、Ｃ２〜１０アシル基とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル基およびそれらの異性体であり、ビフェニル基とは、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、または４−フェニルフェニル基であり、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。
一般式（１−４）中、−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍ−ＯＨ基、または−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍ−Ｈ基中のアミノ酸とは、天然のアミノ酸または異常アミノ酸を意味し、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、シスタチオニン、シスチン、ホモセリン、イソロイシン、ランチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、サルコシン、チロニンが含まれる。
また、−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍ−ＯＨ基、または−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍ−Ｈ基には、アミノ基が保護基によって保護されたものも含まれる。
一般式（１−４）中、環１、環２、または環３によって表わされる一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタンが挙げられる。
一般式（１−４）中、環１、環２、環３、または環４によって表わされる１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールのうち、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環が挙げられる。
また、一般式（１−４）中、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ２作動活性を有する物質として、ＷＯ９５／１９９６４号パンフレットに記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（１−５−１）
0004666257.tif 000009
［式中、Ｒ５はＣ１〜２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−（ＣＨ２）ｍａＲ５−１であり、ｍａは０または１〜１０の整数であり、Ｒ５−１はＣ３〜７の脂環であるか、またはＣ４〜１０のアリールもしくはヘテロアリール環（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択する。）である。］で示される化合物またはその塩、および一般式（１−５−２）
0004666257.tif 000010
［式中、Ｒ５−２は低級アルキル基を表わす。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（１−５−１）または（１−５−２）中、特記しない限り、アルキルとは、炭素数１〜１０のアルキル基を意味し、炭素数１〜５の低級アルキル基を包含し、シクロアルキルとは、炭素数３〜７のシクロアルキル基を意味し、アリールとは、炭素数４〜１０のアリール基を意味する。飽和または不飽和非環式炭化水素基は、炭素数１〜約６（好ましくは１〜約４）の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素基を意味する。そのような基は、適当な鎖長のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含し、好ましくはアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルまたはそれらの異性体である。脂環は、飽和または不飽和であり、好ましくは炭素数３〜７の飽和環である。芳香環としてはＲ５−１は好ましくはフェニルであり、複素環はヘテロ原子として酸素、窒素または硫黄を有し、Ｒ５−１はチエニル、フラニル、ピリジルなどであり得る。
一般式（１−５−１）または（１−５−２）で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば、トランス−２−（４−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソシクロペンタンヘプタン酸（この化合物は、ＡＨ−１３２０５（Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｔ、外５名、カルディオバソキュラー・ドラッグ・レビュー（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ），１９９３年，第１１巻，第２号，ｐ．１６５−１７９参照）とも称される。）またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ２作動活性を有する物質として、ＷＯ９８／２８２６４号パンフレット、ＷＯ９９／１９３００号パンフレットに記載の化合物およびＥＰ０９１１３２１号明細書に記載の化合物が挙げられる。ＷＯ９９／１９３００号パンフレットに記載の化合物として、好ましくは一般式（１−６）
0004666257.tif 000011
［式中、Ａ６は、ＳＯ２基またはＣＯ基であり、
Ｇ６は、Ａｒ６、Ａｒ６−１−Ｖ６−Ａｒ６−２基、Ａｒ６−（Ｃ１〜６）アルキレン基、Ａｒ６−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜６）アルキレン基、Ｒ６−１Ｒ６−２−アミノ基、オキシ（Ｃ１〜６）アルキレン基、Ａｒ６で置換されているアミノ基、またはＡｒ６−（Ｃ１〜４）アルキレン基とＲ６−１１とで置換されているアミノ基であり、Ｒ６−１１は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基であり、Ｒ６−１およびＲ６−２は、それぞれ別々の基であって、水素原子およびＣ１〜８アルキル基から独立して選択される基であるか、あるいはＲ６−１およびＲ６−２はアミノ基の窒素原子と一緒になって５員または６員のアザシクロアルキル基（ここで、前記アザシクロアルキル基は、場合により酸素原子を含有することがあり、そして場合により２個以下のオキソ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜４アルキル基、フッ素原子、または塩素原子によって、それぞれ独立してモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていることがある。）を形成し、
Ｂ６は窒素原子またはＣＨ基であり、
Ｑ６は−（Ｃ２〜６）アルキレン−Ｗ６−（Ｃ１〜３）アルキレン−基（前記のそれぞれのアルキレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）、−（Ｃ４〜８）アルキレン−基（前記アルキレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）、−Ｘ６−（Ｃ１〜５）アルキレン−基（前記アルキレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）、−（Ｃ１〜５）アルキレン−Ｘ６−基（前記アルキレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｘ６−（Ｃ１〜３）アルキレン−基（前記のそれぞれのアルキレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）、−（Ｃ１〜４）アルキレン−Ｗ６−Ｘ６−（Ｃ０〜３）アルキレン−基（前記のそれぞれのアルキレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）、−（Ｃ０〜４アルキレン）−Ｘ６−Ｗ６−（Ｃ１〜３）アルキレン−基（前記のそれぞれのアルキレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）、−（Ｃ２〜５アルキレン）−Ｗ６−Ｘ６−Ｗ６−（Ｃ１〜３）アルキレン−基（前記の２個のＷ６は、それぞれ相互に独立しており、前記のそれぞれのアルキレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）、−（Ｃ１〜４）アルキレン−エテニレン−（Ｃ１〜４）アルキレン−基（前記のそれぞれのアルキレン基およびエテニレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）、−（Ｃ１〜４）アルキレン−エテニレン−（Ｃ０〜２）アルキレン−Ｘ６−（Ｃ０〜５）アルキレン−基（前記のそれぞれのアルキレン基およびエテニレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）、−（Ｃ１〜４アルキレン）−エテニレン−（Ｃ０〜２）アルキレン−Ｘ６−Ｗ６−（Ｃ１〜３）アルキレン−基（前記のそれぞれのアルキレン基およびエテニレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）、−（Ｃ１〜４）アルキレン−エチニレン−（Ｃ１〜４）アルキレン−基（前記のそれぞれのアルキレン基およびエチニレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）、または−（Ｃ１〜４）アルキレン−エチニレン−Ｘ６−（Ｃ０〜３）アルキレン−基（前記のそれぞれのアルキレン基およびエチニレン基は、場合によりフッ素原子またはＣ１〜４アルキル基から独立して選択される置換基４個以下で置換されていることがある。）であり、
Ｚ６はカルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルカルバモイル基、またはフェニルスルホニルカルバモイル基であり、Ｋ６は単結合、Ｃ１〜９アルキレン基、チオ（Ｃ１〜４）アルキレン基、Ｃ１〜４アルキレンチオ（Ｃ１〜４）アルキレン基、Ｃ１〜４アルキレンオキシ（Ｃ１〜４）アルキレン基、またはオキシ（Ｃ１〜４）アルキレン基であり、前記Ｃ１〜９アルキレン基は、場合によりモノ−不飽和であり、そしてＫ６が結合以外の場合には、Ｋ６は場合により塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、またはメチル基によって、それぞれ独立してモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていることがあり、
Ｍ６は−Ａｒ６−３、−Ａｒ６−４−Ｖ１−Ａｒ６−５基、−Ａｒ６−４−Ｓ−Ａｒ６−５基、−Ａｒ６−４−ＳＯ−Ａｒ６−５基、−Ａｒ６−４−ＳＯ２−Ａｒ６−５基、または−Ａｒ６−４−Ｏ−Ａｒ６−５基であり、
Ａｒ６は場合により酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有することがある部分飽和または完全不飽和の５〜８員の環基であるか、場合により窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有することがあり、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５または６員環２個がそれぞれ独立して縮合してなる二環式環基であるか、あるいは場合により窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有することがあり、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５または６員環３個がそれぞれ独立して縮合してなる三環式環基であり、ここで前記の部分飽和または完全飽和の環基、二環式環基、または三環式環基は、場合により炭素上で置換されているオキソ基１もしくは２個、または硫黄原子上で置換されているオキソ基１もしくは２個を有することがあるか；あるいはＡｒ６は、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立して選択されるヘテロ原子１または２個を有する完全飽和の５〜７員の環基であり、
Ａｒ６−１およびＡｒ６−２はそれぞれ独立して、場合により酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有することがある部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５〜８員の環基であるか、場合により窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有することがあり、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５または６員環２個がそれぞれ独立して縮合してなる二環式環基であるか、あるいは場合により窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有することがある部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５または６員環３個をそれぞれ独立して縮合してなる三環式環基であり、ここで前記の部分飽和または完全飽和の環基、二環式環基、または三環式環基は、場合により炭素上で置換されているオキソ基１もしくは２個、または硫黄原子上で置換されているオキソ基１もしくは２個を有することがあり、
前記Ａｒ６、Ａｒ６−１、およびＡｒ６−２部分はその部分が単環式環基である場合には１個の環上において、その部分が二環式環基である場合には１個または両方の環上において、またはその部分が三環式環基である場合には１、２、または３個の環上において、炭素原子または窒素原子上で、場合により、部分ごとにＲ６−３、Ｒ６−４、およびＲ６−５から独立して選択される置換基３個以下で置換されていることがあり、ここでＲ６−３、Ｒ６−４、およびＲ６−５は、それぞれ独立してヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１〜７アルコキシ基、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ２〜７アルケニル基、Ｃ２〜７アルキニル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル基、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルカノイル基、ホルミル基、Ｃ１〜８アルカノイル基、（Ｃ１〜６）アルカノイル（Ｃ１〜６）アルキル基、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシスルホニル基、アミノカルボニルアミノ基またはモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−もしくはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１〜４）アルキル基で置換されているアミノカルボニルアミノ基、スルホンアミド基、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド基、アミノ基、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル基、シアノ基、チオール基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、あるいはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノスルフィニル基であり、
Ａｒ６−３、Ａｒ６−４、およびＡｒ６−５はそれぞれ独立して、場合により酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有することがある部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５〜８員の環基であるか、場合により窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有することがあり、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５または６員の環２個がそれぞれ独立して縮合してなる二環式環基であるか、あるいは場合により窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有することがある部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５または６員の環３個がそれぞれ独立して縮合してなる三環式環基であり、ここで、前記の部分飽和または完全飽和の、環基、二環式環基、または三環式環基は、場合により炭素上で置換されているオキソ基１もしくは２個、または硫黄原子上で置換されているオキソ基１もしくは２個を有することがあり、
前記Ａｒ６−３、Ａｒ６−４、およびＡｒ６−５部分はその部分が単環式環基の場合には１個の環上において、その部分が二環式環基の場合には１個または両方の環上において、またはその部分が三環式環基の場合には１、２、または３個の環上において、炭素原子または窒素原子上で、場合により、部分ごとにＲ６−３１、Ｒ６−４１、およびＲ６−５１から独立して選択される置換基３個以下で置換されていることがあり、ここでＲ６−３１、Ｒ６−４１、およびＲ６−５１は、それぞれ独立してヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１〜７アルコキシ基、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ２〜７アルケニル基、Ｃ２〜７アルキニル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル基、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルカノイル基、ホルミル基、Ｃ１〜８アルカノイル基、（Ｃ１〜６）アルカノイル（Ｃ１〜６）アルキル基、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシスルホニル基、アミノカルボニルアミノ基またはモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−もしくはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１〜４）アルキル基で置換されているアミノカルボニルアミノ基、スルホンアミド基、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド基、アミノ基、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルカルバモイル基、シアノ基、チオール基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、あるいはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノスルフィニル基であり、
Ｗ６はオキシ基、チオ基、スルフィノ基、スルホニル基、アミノスルホニル−基、−モノ−Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキレンアミノスルホニル−基、スルホニルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキレンスルホニルアミノ基、カルボキサミド基、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキレンカルボキサミド基、カルボキサミドオキシ基、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキレンカルボキサミドオキシ基、カルバモイル基、−モノ−Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキレンカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、または−モノ−Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキレンカルバモイルオキシ基であり、ここで前記Ｗ６アルキル基は、場合により炭素上においてフッ素原子１〜３個で置換されていることがあり、
Ｘ６は場合により、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から独立して選択されるヘテロ原子１または２個を有する５または６員の芳香族環基であり、前記環基は、場合によりハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ジフルオロメチルオキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、またはカルバモイル基で、モノ−、ジ−、またはトリ−置換されていることがあり、
Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−１１、Ｒ６−３１、Ｒ６−４１、およびＲ６−５１は、アルキル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分を含む場合には、場合により、炭素原子上において、ハロゲン原子またはヒドロキシ基によって、それぞれ独立してモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていることがあり；そしてＶおよびＶ１は、それぞれ独立して、結合、チオ（Ｃ１〜４）アルキレン基、Ｃ１〜４アルキレンチオ基、Ｃ１〜４アルキレンオキシ基、オキシ（Ｃ１〜４）アルキレン基、または場合によりそれぞれ独立してヒドロキシ基またはフッ素原子によりモノ−またはジ−置換されていることのあるＣ１〜３アルキレン基である。
ただし、（ａ）Ｋ６がＣ２〜４アルキレン基であり、Ｍ６がＡｒ６−３であり、そしてＡｒ６−３がシクロペント−１−イル基、シクロヘキシ−１−イル基、シクロヘプト−１−イル基、またはシクロオクト−１−イル基である場合には、前記Ｃ５〜８シクロアルキル置換基は、１位がヒドロキシ基によって置換されていないものとし、
そして（ｂ）Ｋ６が結合であり、Ｇ６がフェニル基、フェニルメチル基、置換フェニル基、または置換フェニルメチル基であり、Ｑ６がＣ３〜８アルキレン基であり、そしてＭ６がＡｒ６−３またはＡｒ６−４−Ａｒ６−５基である場合には、Ａがスルホニル基であるものとする。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（１−６）で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば、２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ−メチル］フェノキシ］酢酸（この化合物は、ＣＰ−５３３５３６とも称される。）またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ２作動活性を有する物質として、ＷＯ９８／５８９１１号パンフレットに記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（１−７）
0004666257.tif 000012
［式中、Ａ７は水素原子または水酸基であり、
Ｂ７はプロピレン、プロペニレン、またはプロピニレンであり、
Ｑ７はプロピレン、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、チアゾリル、ピリジン基、フェニル、またはチエニルであり、
Ｚ７はカルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリルであり、
Ｋ７はエチレンまたはエテニレンであり、
Ｌ７は単結合または−ＣＯ−であり、
Ｍ７は−Ａｒ７、−Ａｒ７−１−Ｖ７−Ａｒ７−２、−Ａｒ７−１−Ｓ−Ａｒ７−２、または−Ａｒ７−１−Ｏ−Ａｒ７−２であり、
Ａｒ７およびＡｒ７−１は（１）それぞれ独立して、完全に不飽和な５から８員環（ここで、これらは、酸素原子、硫黄原子並びに窒素原子から独立に選択される１から４個のヘテロ原子、または部分的に飽和な二縮環型、完全に飽和もしくは完全に不飽和な５および／または６員環からなる二環式環を独立に任意に有し、
窒素原子、硫黄原子並びに酸素原子から独立に選択される１から４個のヘテロ原子、または部分的に飽和な三縮環型、完全に飽和もしくは完全に不飽和な５および／または６員環からなる三環式環を独立に任意に有し、
窒素原子、硫黄原子並びに酸素原子から独立に選択される１から４個のヘテロ原子、または炭素原子に置換された一個以上のオキソ基を任意に有する部分的に飽和あるいは完全に飽和な環を独立に任意に有する。）、
（２）それぞれ独立して、完全に飽和な５から８員環であり、
Ａｒ２は、部分的に飽和な、完全に飽和な、または完全に不飽和な５から８員環（ここで、これらは、酸素原子、硫黄原子並びに窒素原子から独立に選択される１から４個のヘテロ原子、または部分的に飽和な二縮環型、完全に飽和もしくは完全に不飽和な５および／または６員環からなる二環式環を独立に任意に有し、
窒素原子、硫黄原子並びに酸素原子から独立に選択される１から４個のヘテロ原子、または部分的に飽和な三縮環型、完全に飽和もしくは完全に不飽和な５および／または６員環からなる三環式環を独立に任意に有し、
窒素原子、硫黄原子並びに酸素原子から独立に選択される１から４個のヘテロ原子、または炭素原子に置換された一個以上のオキソ基を任意に有する部分的に飽和あるいは完全に飽和な環を独立に任意に有する。）であり、
上記Ａｒ７およびＡｒ７−１部分（ただし、これらが完全不飽和な５から８員環、二員環、または三員環の場合）並びにＡｒ１部分は、それぞれ独立に任意に炭素原子に、単環の場合は同環に、または三員環の場合は二環、または三環に対して、Ｒ７−１、Ｒ７−２およびＲ７−３（ここで、Ｒ７−１、Ｒ７−２およびＲ７−３はそれぞれ、水酸基、窒素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜７アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルカノイル、ホルミル、Ｃ１〜８アルカノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノアルボニルアミノ、モノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキル置換アミノアルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、スルフォナミド、ヒドロスルフォニル、Ｃ１〜４アルキルスルフォナミド、アミノ、モノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、モノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノスルフィニルであり、Ｒ７−１、Ｒ７−２およびＲ７−３がアルキル、アルケニル、アルキレン、またはアルケニレン部分を含む場合は、任意に直鎖状、または分枝状であって、任意に炭素原子をハロあるいは水酸基で一、二、または三置換される。）から選択される３個までの置換体によって置換され、
Ｖは単結合、−ＣＯ−、または任意に水酸基もしくはフッ素原子によって独立に一または二置換されたＣ１〜３アルキレンであり、（１）Ｌ７が−ＣＯ−であって、Ａ７が水酸基であり、および（２）Ｌ７が単結合であって、Ｍ７がフェニルの場合、当該フェニルは、Ｒ７−１、Ｒ７−２およびＲ７−３から選択される１から３個の置換体により置換される。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ２作動活性を有する物質として、ＵＳ５，６９８，５９８号明細書に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（１−８−１）、（１−８−２）、および（１−８−３）
0004666257.tif 000013
0004666257.tif 000014
［それぞれの式中、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１〜２０の飽和もしくは非飽和の環状炭化水素基、または−（ＣＨ２）ｍｂＲ８である。ここでｍｂは０または１〜１０の整数であり、Ｒ８は、Ｃ３〜７の脂肪族環、アリル基、Ｃ４〜１０のヘテロアリル環である。また、ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる原子団から選択される。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ２作動活性を有する物質として、ＵＳ６，３７６，５３３号明細書に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（１−９）
0004666257.tif 000015
［式中、Ｒ９−３はヘテロアリルあるいは置換されてもヘテロアリル基であり、Ｒ９−１とＲ９−２は、それぞれ水素原子、炭素原子６個までの低級アルキル基、または炭素原子６個までの低級アシル基からなる分子群から選択され、Ｒ９は、−ＣＯ２Ｒ９−４、−ＣＯＮＲ９−４２、−ＣＨ２ＯＲ９−４、−ＣＯＮＲ９−４ＳＯ２
0004666257.tif 000016
択される。ここでＲ９−４は、水素原子、フェニル基およびＣ１〜６のアルキル基からなる分子群から選択される。ｎｃは０または１〜４の整数を表わす。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ２作動活性を有する物質として、ＵＳ４，１３２，７３８号明細書に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（１−２１）
0004666257.tif 000017
［式中、Ｒ２１−１およびＲ２１−２は水素原子であり、Ｒ２１−３は水素原子、あるいはＲ２１−４と一緒になって６の炭素原子を含むシクロアルキルを形成するような４の炭素原子のメチレン鎖であり、あるいはＲ２１−４と一緒になって式
0004666257.tif 000018
（式中、ｐＡは０または１であり、ｑＡは２または３であり、そしてそのようなビシクロアルケニルの二重結合はｑＡ橋にある。）をもつビシクロアルケニル、またはビシクロアルキル部分であり、Ｒ２１−４はＲ２１−３と一緒になって上で定義したようにシクロアルキル、ビシクロアルキル、またはビシクロアルケニルであるか、あるいはＲ２１−５と一緒になって４個の炭素原子を含むシクロアルキルを形成するような３個の炭素原子のメチレン鎖であり、Ｒ２１−５は水素原子、あるいはＲ２１−４と一緒になって上で定義したようにシクロアルキルを形成し、そしてＲ２１−６は水素原子あるいは８の炭素原子の直鎖アルキルである。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（１−２１）で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば［１Ｒ［１α，２β（１Ｅ，４Ｒ＊），３α］］−３−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（１−プロピルシクロブチル）−１−ブテニル］−５−オキソシクロペンタン−ヘプタン酸  メチルエステル（この化合物は、ブタプロスト（Ｂｕｔａｐｒｏｓｔ）とも称される。）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシヘプチル）−３−［（Ｅ）−（４ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル）］シクロペンタノン（この化合物は、ライオプロスチル（Ｒｉｏｐｒｏｓｔｉｌ）とも称される。）またはそれらの塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ２作動活性を有する物質として、ＵＳ３，９６５，１４３号明細書に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（１−２３）
0004666257.tif 000019
［式中、Ｒ２３−１、Ｒ２３−２、およびＲ２３−３は水素原子またはＣ１〜７のアルキル基であり、Ｒ２３−４はＣ１〜７のアルキル基であり、Ｒ２３−５は水素原子、Ｃ１〜７のアルキル基、またはＣ１〜７のアルカノイル基であり、Ｒ２３−６はＣ２〜４のアルキル基またはＣ５〜７のシクロアルキル基であり、Ｘ２３はカルボニル、ヒドロキシメチレン、またはアルカノイルオキシメチレン基（ただし、アルカノイル部は１〜７個の炭素原子を含む。）であり、Ｖ２３はメチレン、ヒドロキシメチレンまたはアルカノイルオキシメチレン基（ただし、アルカノイル部は１〜７個の炭素原子を含む。）であり、Ｙ２３はエチレンまたはビニレン基であり、Ｙ２３’はビニレン、エチニレンまたは以下の基
0004666257.tif 000020
（基中、ｎｊは０または１であり、Ｒ２３−７およびＲ２３−８は水素原子またはＣ１〜７のアルキル基である。）、Ｚ２３はエチレン、ビニレン、またはエチニレン基である。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（１−２３）で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば（＋／−）−１５−デオキシ−１６−α，β−ヒドロキシ−１６−メチル  ＰＧＥ１メチルエステル（この化合物は、Ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌとも称される。）またはその塩が挙げられる。
その他、本発明のＥＰ２作動活性を有する物質のうち、好ましい化合物として（−）−（Ｓ）−１５−ヒドロキシ−９−オキソ−プロスタン酸（この化合物は、ＡＹ２３６２６とも称される。）またはその塩が挙げられる。
一方、本発明中のＥＰ３作動活性を有する物質として、ＷＯ９８／３４９１６号パンフレットに記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−１０）
0004666257.tif 000021
［式中、Ｒ１０はオキソ基、またはハロゲン原子を表わし、
Ｒ１０−１およびＲ１０−２はそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１０−３はＣ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニレン基、Ｃ２〜１０アルキニレン基、フェニル、フェノキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルオキシで置換されているＣ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニレン基、またはＣ２〜１０アルキニレン基を表わす。フェニルおよびシクロアルキル基は、１〜３個のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ニトロで置換されていてもよい。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（２−１０）で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸（この化合物は、ＯＮＯ−ＡＥ−２４８とも称される（ＷＯ９８／３４９１６号パンフレット参照）。）またはその塩が挙げられる
一般式（２−１０）中、Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの分枝型異性体を意味し、Ｃ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびこれらの分枝型異性体を意味し、Ｃ１〜１０アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびこれらの分枝型異性体を意味し、Ｃ２〜１０アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルおよびこれらの分枝型異性体を意味し、Ｃ２〜１０アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、プチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルおよびこれらの分枝型異性体を意味し、Ｃ３〜７シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを意味する。一般式（２−１０）中、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
さらに、本発明のＥＰ３作動活性を有する物質として、特開平７−２１５９２９号公報に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−１１）
0004666257.tif 000022
［式中、Ｒ１１−１は−ＣＯＯＲ１１−４基（基中、Ｒ１１−４は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、−ＣＯＮＲ１１−５Ｒ１１−６基（基中、Ｒ１１−５およびＲ１１−６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、または水酸基が１個置換しているＣ１〜４アルキル基を表わす。）、または−ＣＨ２ＯＨを表わし、
0004666257.tif 000023
（基中、Ａは単結合またはＣ１〜４のアルキレン基を表わす。）、または
0004666257.tif 000024
それぞれ０または１〜４の整数を表わす。ただし、ｍｆ＋ｎｍは２〜４の整数である。）で示される基を表わし、Ｂ１１は−ＮＲ１１−３ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−３−（基中、Ｒ１１−３は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、または−ＣＨ２ＣＯＯＲ１１−７（基中、Ｒ１１−７は水素原子またはＲ１１−４ａ（基中、Ｒ１１−４ａはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わす。）を表わし、Ｒ１１−２は（１）Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基、またはＣ２〜６アルキニル基、（２）１〜３個のフェニル基、Ｃ４〜７のシクロアルキル基、あるいはＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、またはハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基によって置換されているＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基、またはＣ２〜６アルキニル基、または（３）ナフチル基を表わし、
0004666257.tif 000025
合物またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ３作動活性を有する物質として、特開平８−２３９３５６号公報に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−１２）
0004666257.tif 000026
［式中、Ｒ１２−１は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、式（Ｃ１〜４アルキレン）、−ＣＯＯＲ１２−１０基（式中、Ｒ１２−１０は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される基、（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ基、式（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ１２−４Ｒ１２−５（式中、Ｒ１２−４およびＲ１２−５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される基、式（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ１２−６−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ（式中、Ｒ１２−６は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基、式（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ１２−４Ｒ１２−５（式中、Ｒ１２−４およびＲ１２−５は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＮ基、または（Ｃ１〜４アルキレン）−テトラゾリル基を表わし、
Ａ１２は単結合、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキレン）基、または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）基を表わし、
Ｂ１２は式ＮＲ１２−３ＣＯまたはＣＯＮＲ１２−３（式中、Ｒ１２−３は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わし、
Ｒ１２−２は（１）Ｃ１〜６アルキル基、（２）Ｃ２〜６アルケニル基、（３）フェニル基、Ｃ４〜７シクロアルキル基、ナフチル基および窒素原子１個を含有する４〜７員のヘテロ環から任意に選択された１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜６のアルキル基、（４）フェニル基、Ｃ４〜７シクロアルキル基、ナフチル基および窒素原子１個を含有する４〜７員のヘテロ環から任意に選択された１〜３個の置換基で置換されたＣ２〜６のアルケニル基、（５）式Ｒ１２−７Ｒ１２−８（式中、Ｒ１２−７およびＲ１２−８は独立して、フェニル基、Ｃ４〜７シクロアルキル基、ナフチル基、または窒素原子１個を含有する４〜７員のヘテロ環を表わす。）で示される基、または（６）式（Ｃ１〜６アルキレン）−ＮＲ１２−７Ｒ１２−８（式中、Ｒ１２−７およびＲ１２−８は前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わす。ただし、Ｒ１２−２中の環は、１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（２−１２）で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば、２−［５−［２−［Ｎ−（ジフェニルメチル）カルバモイル］エチル］ナフタレン−１−イルオキシ］酢酸（この化合物は、ＯＮＯ−ＡＰ−３２４とも称される。）またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ３作動活性を有する物質として、ＷＯ９７／０５０９１号パンフレットに記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−１３）
0004666257.tif 000027
［式中、Ａ１３は、水素原子、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＯＲ１３−１基（基中、Ｒ１３−１は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ１３−２Ｒ１３−３基（基中、Ｒ１３−２およびＲ１３−３はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ基、−（Ｃ１〜４アルキレン）−テトラゾリル基、または−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＮ基を表わし、
Ｅ１３は、単結合またはＣ１〜６アルキレン基を表わし、
Ｇ１３は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、または−ＮＲ１３−４−基（基中、Ｒ１３−４は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、Ｌ１３は、Ｃ１〜６アルキレン基、−（ＣＨ２）ｍｃ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎｄ−基（基中、ｍｃは０または１〜３の整数、ｎｄは０または１〜３の整数を表わす。）、または−（ＣＨ２）ｘａ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｙａ−基（基中、ｘａは１〜３の整数、ｙａは０または１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｍ１３は、
0004666257.tif 000028
（Ｍ１３基中の各フェニル基は１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、
0004666257.tif 000029
ただし、（１）Ｇ１３が−ＳＯ−または−ＳＯ２−基の場合、Ｍ１３は、
0004666257.tif 000030
（Ｍ１３基中の各フェニル基は１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わさず、（２）Ｌ１３中のｍｃが０の場合、Ｇ１３は−ＳＯ−、または−ＳＯ２−基を表わし、（３）Ｌ１３中のｎｄが０の場合、Ｍ１３は、
0004666257.tif 000031
（Ｍ１３基中の各フェニル基は１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、（４）Ｌ１３中のｙａが０の場合、Ｍ１３は、
0004666257.tif 000032
（Ｍ１３基中の各フェニル基は１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、（５）Ａ１３が水素原子の場合、Ｌ１３は−（ＣＨ２）ｍｃ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎｄ−基（基中、ｍｃおよびｎｄは前記と同じ意味を表わす。）、または−（ＣＨ２）ｘａ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｙａ−基（基中、ｘａおよびｙａは前記と同じ意味を表わす。）を表わし、（６）
0004666257.tif 000033
その薬剤学的に許容することのできる塩が挙げられる。
一般式（２−１３）中、Ｒ１３−１、Ｒ１３−２、Ｒ１３−３およびＲ１３−４によって表わされるＣ１〜４アルキル基、またはＭ１３中の、フェニル基の置換基としてのＣ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体基を意味し、Ａ１３中のＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびこれらの異性体基を意味し、Ｅ１３およびＬ１３が表わすＣ１〜６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンおよびこれらの異性体基を意味し、Ｍ１３中のＣ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびこれらの異性体基を意味し、Ｍ１３中のハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を意味し、−Ｏ−Ａ１３で示される側鎖の結合位置は１〜４位のどこでもよいが、好ましくは１位であり、−Ｅ１３−Ｇ１３−Ｌ１３−Ｍ１３で示される側鎖の位置は５〜８位のどこでもよいが、好ましくは５位もしくは６位である。
さらに、本発明のＥＰ３作動活性を有する物質として、ＷＯ９９／２５３５８号パンフレットに記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−１４）
0004666257.tif 000034
［式中、Ｒ１４は、少なくとも２個のペンダント置換基を有する置換ヘテロアリール基であり、該ペンダント置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＲ１４−１、ＣＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１４−１、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択し、あるいはＲ１４は、少なくとも１個のシアノ基を有する置換ヘテロアリール基であり、Ｒ１４−１は水素原子または炭素数６までの低級アルキル基であり、Ｘ１４は−ＯＲ１４−１および−Ｎ（Ｒ１４−１）２からなる群から選択する基であり、Ｙ１４は＝Ｏまたは２個の水素原子である。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ３作動活性を有する物質として、特開平１１−０１２２４９号公報に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−１５）
0004666257.tif 000035
（式中、ｐは０または１〜３の整数を表わす。）で示される基を表わし、Ｂ
0004666257.tif 000036
わし、Ｘはメチレン基、酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ１５−１はＣ１〜４のアルキル基、フェニル基または［Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、またはＣ２〜５のアルカノイル基］で置換されたフェニル基を示し、Ｒ１５−２は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を示し、Ｒ１５−３はＣ１〜４のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表わし、ｎｅおよびｍｄはそれぞれ０または１を表わす。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ３作動活性を有する物質として、特開平１０−１６８０５６号公報に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−１６）
0004666257.tif 000037
［式中、Ａ１６はエチレン基、ビニレン基、またはエチニレン基を表わし、
0004666257.tif 000038
中、Ｒ１６−２およびＲ１６−３は同一、または異なって、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ１６−４はＣ１〜４のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、Ｃ３〜８のシクロアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜４のヒドロキシアルキル基、Ｃ２〜８のアシルオキシ基、Ｃ１〜４のアルキルチオ基、Ｃ１〜４のアルキルスルフィニル基、ニトロ基、またはアセチルアミノ基を表わす。）で示される基を示し、ｎｆは０または１を表わす。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ３作動活性を有する物質として、特開平７−２３３１４５号公報に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−１７）
0004666257.tif 000039
［式中、Ｒ１７−１およびＲ１７−２は同一もしくは異なって水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基で置換されたメチル基、Ｃ７〜１２の架橋環式炭化水素の１価基、Ｃ１〜６のアルキルスルホニル基もしくはメトキシカルボニルメチル基を表わすか、またはＲ１７−１とＲ１７−２は一緒になって隣接する窒素原子と共に複素環式化合物の１価基を表わす。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ３作動活性を有する物質として、ＵＳ４，６９２，４６４号明細書に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−１８）
0004666257.tif 000040
［式中、Ｒ１８−１は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、
Ａ１８はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、
Ｗ１８は遊離またはテトラヒドロピラニル基によって保護されたヒドロキシメチル基を表わし、
Ｄ１８は炭素原子１〜５個を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を表わし、
Ｅ１８は−Ｃ≡Ｃ−結合を表わし、
Ｒ１８−２はＣ１〜２のアルキル基を表わし、
Ｒ１８−３は遊離またはテトラヒドロピラニル基によって保護されたヒドロキシ基を表わす。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（２−１８）で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−５−［７−ヒドロキシ−６−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−１（Ｅ）−オクテニル］ビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン−３−イル］ペンタン酸（この化合物は、ＴＥＩ−３３５６とも称される。）またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ３作動活性を有する物質として、特表昭５１−１２５２５５号公報に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−１９）
0004666257.tif 000041
［式中、Ｒ１９−１は水素原子またはＣ１〜１２の直鎖状または分枝状アルキル基を表わし、
Ｒ１９−２はアリール基または複素環式基を表わし、これらはハロゲン原子、Ｃ１〜４の直鎖状または分枝状アルキル基、トリハロメチル基、Ｃ２〜４のアルケニル基、フェニル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシ部分がＣ１〜４のアルコカルボニル基、ヒドロキシメチレン基、アルコキシ部分がＣ１〜４のアルコキシメチレン基、スルフィノ基、アルキル部分がＣ１〜４のアルキルスルホニル基およびスルファモイル、カルバモイル、Ｎ−アミノカルバモイル、アミジノ、アミノおよびヒドロキシイミノ基（それぞれの上記窒素含有基は場合によりＣ１〜４の１個またはそれ以上のアルキル基により置換されている。）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され、
ｎｇは５〜８の整数を表わし、
（１）Ａ１９は、Ｃ１〜１２の直鎖状または分枝状アルキレン基を表わし、Ｘ１９はエチレン基、またはトランス−ビニレン基を表わし、Ｙ１９はカルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ１７−３）−基（基中、Ｒ１９−３は水素原子、またはカルボキシル性アシル基を表わす。）を表わし、Ｚ１９は直接結合、酸素原子または硫黄原子を表わすか、あるいは
（２）Ａ１９およびＺ１９は、共に直接結合を表わし、Ｘ１９およびＹ１９はそれぞれ同時にエチレンとカルボニル、トランス−ビニレンとカルボニル、またはエチレンと−ＣＨ（ＯＲ１９−３）−基（基中、Ｒ１９−３は前述の定義を有する。）を表わす。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（２−１９）で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば（＋／−）−１５α−ヒドロキシ−９−オキソ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスト−１３−トランス−エン酸（この化合物は、Ｍ＆Ｂ２８７６７とも称される。）またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ３作動活性を有する物質として、特開昭６１−２４９９５１号公報に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−２０）
0004666257.tif 000042
［式中、ｎｈは１または２であり、
ｍｅは２〜５の整数であって、Ｘ２０はシスまたはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、あるいは
ｍｅは１〜４の整数であって、Ｘ２０は−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−であり、
Ｒ２０−１は（１）フェニル基（Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルカノイル基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、ハロゲン原子、−ＣＯ２Ｒ２０−２基（基中、Ｒ２０−２は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはフェニル基である。）、−ＮＨＣＯＲ２０−２基（基中、Ｒ２０−２は上記定義通りであるかまたはヒドロキシ基、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、またはベンゾイルアミノ基で任意に置換されてフェニル基である。）、−ＣＯＮＲ２０−３Ｒ２０−４基（基中、Ｒ２０−３、またはＲ２０−４は同一かまたは異なり、それぞれ水素原子、またはＣ１〜４アルキル基である。）、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＮＨ２）ＮＨＣＯＣＨ３、または式
0004666257.tif 000043
で任意に置換されたもの）、または（２）２−ナフチル基であり、
Ｙ２０は式
0004666257.tif 000044
［式中、Ｒ２０−５、Ｒ２０−６およびＲ２０−７はそれぞれ水素原子またはメチル基であるが、これらのうち少なくとも１個は水素原子であって、Ａｒ２０はフェニル基（１個、または２個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、またはトリフルオルメチル基で任意に置換されたもの）］］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（２−２０）で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば（−）−［１（Ｒ）−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α］］−７−［３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）−５−オキソシクロペンチル］−４−ヘプテン酸  ４−（ベンゾイルアミノ）フェニルエステル（この化合物は、ＧＲ６３７９９Ｘとも称される。）またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ３作動活性を有する物質として、ＵＳ４，８６３，９６１号明細書に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−２２）
0004666257.tif 000045
［式中、Ｒ２２は、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、
Ｒ２２−１は、水素原子、ビニル、またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、波線は、ＲまたはＳ立体化学を表わし、
Ｒ２２−２、Ｒ２２−３、およびＲ２２−４は水素原子、またはＣ１〜４のアルキル基であり、または
Ｒ２２−２およびＲ２２−３は炭素原子ＹとともにＣ４〜６個のシクロアルケニル基を形成し、または
Ｒ２２−２およびＲ２２−４は炭素原子ＸおよびＹとともにＣ４〜６個のシクロアルケニル基を形成する。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（２−２２）で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば、メチル−７−（２β−（６−（１−シクロペンチル−イル）−４Ｒ−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｅ，５Ｅ−ヘキサジエニル）−３α−ヒドロキシ−５−オキソ−１Ｒ，１α−シクロペンチル）−４Ｚ−ヘプテン酸（この化合物は、ＳＣ−４６２７５とも称される。）またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明のＥＰ３作動活性を有する物質として、ＵＳ３，９８５，７９１号明細書に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、一般式（２−２４）
0004666257.tif 000046
［式中、Ｒ２４は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、
Ｒ２４−１は水素原子、メチル基、またはエチル基を表わし、
Ｒ２４−２は水素原子、オルト、メタもしくはパラ−ハロゲン（フッ素原子、塩素原子、または臭素原子）、オルト、メタもしくはパラ−トリフルオロメチル、オルト、メタもしくはパラ−アルキル、またはオルト、メタもしくはパラ−アルコキシを表わす。
ただし、Ｒ２４−１がα−配置の時、同じ炭素原子に結合している水酸基はβ−配置をとり、Ｒ２４−１がβ−配置の時は、同水酸基はα−配置をとる。］で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（２−２４）で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば、９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３−トランス−トリエン酸メチルエステル（この化合物は、エンプロスチル（Ｅｎｐｒｏｓｔｉｌ）とも称される。）またはその塩が挙げられる。
さらに、本発明中のＥＰ３作動活性を有する物質のより好ましい化合物として、１６−フェノキシ−ω−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＥ２  メチルスルフォナミド（この化合物は、サルプロストン（Ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）とも称される。）またはその塩が挙げられる。
［本発明に用いられる化合物の製造方法］
一般式（１−１）に示される本発明の化合物およびその塩は、ＥＰ８６０４３０号明細書に記載されている方法により製造することができる。さらに、より好ましい化合物である（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸およびその薬理学的に許容される塩は、特開平１１−１９３２６８号公報に記載の方法により、（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸およびその塩は、特開２０００−１２８８５８号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式（１−２）に示される本発明の化合物およびその塩は、ＷＯ９９／３３７９４号パンフレットに記載されている方法により製造することができる。
一般式（１−３）に示される本発明の化合物およびその塩は、ＥＰ９７４５８０号明細書に記載の方法により製造することができる。
一般式（１−４）に示される本発明の化合物およびその塩は、ＷＯ２００３／７４４８３号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
一般式（１−５−１）および（１−５−２）に示される本発明の化合物、より好ましい化合物であるトランス−２−（４−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソシクロペンタンヘプタン酸、およびそれらの塩は、ＷＯ９５／１９９６４号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
一般式（１−６）に示される化合物、より好ましい化合物である２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ−メチル］フェノキシ］酢酸、およびそれらの塩は、ＷＯ９８／２８２６４号パンフレット、ＷＯ９９／１９３００号パンフレット、およびＥＰ０９１１３２１号明細書に記載の方法により製造することができる。
一般式（１−７）に示される化合物およびその塩は、ＷＯ９８／５８９１１号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
一般式（１−８−１）、（１−８−２）、および（１−８−３）に示される化合物、およびそれらの塩は、ＵＳ５，６９８，５９８号明細書に記載の方法により製造することができる。
一般式（１−９）に示される化合物およびはその塩は、ＵＳ６，３７６，５３３号明細書に記載の方法により製造することができる。
一般式（１−２１）に示される化合物、より好ましい化合物である［１Ｒ［１α，２β（１Ｅ，４Ｒ＊），３α］］−３−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（１−プロピルシクロブチル）−１−ブテニル］−５−オキソシクロペンタン−ヘプタン酸  メチルエステル、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシヘプチル）−３−［（Ｅ）−（４ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル）］シクロペンタノン、およびそれらの塩は、ＵＳ４，１３２，７３８号明細書に記載の方法により製造することができる。
一般式（１−２３）に示される化合物、より好ましい化合物である（＋／−）−１５−デオキシ−１６−α，β−ヒドロキシ−１６−メチル  ＰＧＥ１メチルエステル、およびそれらの塩は、ＵＳ３，９６５，１４３号明細書に記載の方法により製造することができる。
一般式（２−１０）に示される本発明の化合物、より好ましい化合物である１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、およびそれらの塩は、ＷＯ９８／３４９１６号パンフレットに記載のの方法により製造することができる。
一般式（２−１１）に示される化合物およびその塩は、特開平７−２１５９２９号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式（２−１２）に示される本発明の化合物、より好ましい化合物である２−［５−［２−［Ｎ−（ジフェニルメチル）カルバモイル］エチル］ナフタレン−１−イルオキシ］酢酸およびその塩は、特開平８−２３９３５６号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式（２−１３）に示される化合物およびその塩は、ＷＯ９７／０５０９１号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
一般式（２−１４）に示される化合物およびその塩は、ＷＯ９９／２５３５８号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
一般式（２−１５）に示される化合物およびその塩は、特開平１１−０１２２４９号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式（２−１６）に示される化合物およびその塩は、特開平１０−１６８０５６号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式（２−１７）に示される化合物およびその塩は、特開平７−２３３１４５号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式（２−１８）に示される化合物、より好ましい化合物である５−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（Ｅ）−（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］ビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン−３−イル］ペンタン酸、およびそれらの塩は、ＵＳ４，６９２，４６４号明細書に記載の方法により製造することができる。
一般式（２−１９）に示される化合物、より好ましい化合物である（＋／−）−１５α−ヒドロキシ−９−オキソ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスト−１３−トランス−エン酸、およびそれらの塩は、特表昭５１−１２５２５５号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式（２−２０）に示される化合物、より好ましい化合物である［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α］］−４−（ベンゾイルアミノ）フェニル−７−［３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）−５−オキソシクロペンチル］−４−ヘプテン酸、およびそれらの塩は、特開昭６１−２４９９５１号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式（２−２２）に示される化合物、より好ましい化合物であるメチル−７−（２β−（６−（１−シクロペンチル−イル）−４Ｒ−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｅ，５Ｅ−ヘキサジエニル）−３α−ヒドロキシ−５−オキソ−１Ｒ，１α−シクロペンチル）−４Ｚ−ヘプテン酸、およびそれらの塩は、ＵＳ４，８６３，９６１号明細書に記載の方法により製造することができる。
一般式（２−２４）に示される化合物、より好ましい化合物である９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３−トランス−トリエン酸メチルエステル、およびそれらの塩は、ＵＳ３，９８５，７９１号明細書に記載の方法により製造することができる。
［本発明の物質のスクリーニング方法］
本発明は、軟骨生成促進、軟骨細胞増殖促進、軟骨細胞分化促進、軟骨石灰化抑制、または軟骨分解抑制作用さらには軟骨障害治療効果を有するＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質のスクリーニング方法を提供する。
本発明のＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質による一連の作用は、作用発現に必須あるいは作用発現と共に制御される遺伝子群と関連している。特に、少なくともインテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）ｍＲＮＡ発現、ファイブロネクチン（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ）ｍＲＮＡ発現、サイクリンＤ１（ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１）ｍＲＮＡ発現、ｍｙｃ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＡＺ）ｍＲＮＡ発現、ＡＰ２αｍＲＮＡ発現もしくは１４−３−３γｍＲＮＡ発現の亢進、またはオステオポンチン（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）ｍＲＮＡ発現の抑制は、ＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質による上記作用と強く相関しており、これら作用はこれらのｍＲＮＡの発現制御を介してあるいはともに発生する。したがって、被験物質による軟骨細胞または細胞株でのｍＲＮＡ発現誘導または抑制を測定することことにより、軟骨生成促進、軟骨細胞増殖促進、軟骨細胞分化促進、軟骨石灰化抑制、または軟骨分解抑制作用さらには軟骨障害治療効果を有するＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性物質をスクリーニングすることができる。その測定方法は、レポーター遺伝子アッセイ（例えば、ルシフェラーゼアッセイ、β−ガラクトシダーゼアッセイ、ＧＦＰアッセイ、ＳＥＡＰアッセイ）、ＤＮＡマイクロアレイ法、ＲＴ−ＰＣＲ法もしくはノーザンブロッティング法またはそれに準じる方法に従って行なうことができる。ＤＮＡマイクロアレイ法は、市販されているｃＤＮＡチップを使用して行なうことができるが、好ましくは、任意に選択した軟骨組織関連遺伝子のｃＤＮＡから作成したものを使用することができる。または、発現誘導されるタンパク質、例えば、細胞内タンパク質、細胞表面タンパク質、または分泌タンパク質の産生量を公知の方法、例えば、免疫学的検出法、クロマトグラフィーを用いる方法などによって測定することによっても行なうことができる。
本発明のＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質による軟骨細胞増殖促進作用は、ＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質による軟骨細胞またはその細胞株の増殖活性の増強を測定する方法で評価することができる。その測定は、例えば、血球計算盤を用いる方法、セルカウンターもしくはＦＡＣＳを用いる方法、Ｈチミジンなどの放射性同位体を用いる方法、ブロモウラシル（以下、ＢｒＵと記載する。）取込による方法、ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）法、ニュートラルレッドもしくはクリスタルバイオレットで染色する方法、またはテトラゾリウム塩（例えば、ＷＳＴ−８、ＭＴＴ、またはＸＴＴ）を用いる方法によって行なうことができる。それぞれの測定法は、公知あるいは販売される測定キットに添付された使用説明に従って実施することができる。
本発明のＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質による軟骨生成促進作用は、骨端部の関節軟骨組織の組織学的解析によって評価することができる。具体的には、人為的にあるいは軟骨障害により、骨端部関節軟骨の一部を欠損させたあるいは損傷した哺乳類動物モデルにおいて、ＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質を同欠損あるいは損傷部位に局所的に投与することによって、それら物質の作用を評価することができる。このときの評価対象は、再生した軟骨組織の組織学的所見あるいはその面積比である。なお、人為的な軟骨欠損には、軟骨下骨には損傷を与えず、軟骨層のみを部分的に欠失させることができる装置を使用することができる。
本発明のＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質による軟骨石灰化抑制作用は、軟骨組織の石灰化速度の測定によって評価することができる。具体的には、沈着ミネラルの主成分であるカルシウムをキレートするカルセインを投与して骨標識を行ない、カルセインの投与間隔間での石灰化速度を算出する。
［本発明の軟骨移植体］
本明細書において軟骨移植体とは、初代培養軟骨細胞もしくは軟骨細胞株または体外で再生された軟骨を意味する。これらは軟骨障害に起因する種々の疾患として知られる、例えば、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、骨・軟骨欠損、軟骨損傷、関節円板損傷、半月板損傷、軟骨形成異常症、骨折の修復・治癒不全、再骨折、軟骨骨形成不全、軟骨無形成症、骨変形・変形脊椎症、軟骨発育不全、軟骨異栄養症、関節軟骨石灰化症、急性化膿性関節炎、結核性関節炎、梅毒性関節炎、全身性エリテマトーデス、変形性脊椎症、椎間板ヘルニア、スポーツによる外傷、キーパンチャー病、骨肉腫、骨髄腫、骨軟化症、くる病、線維性骨炎、腎性骨異栄養症、または骨ベーチェット病に対する安全な軟骨移植体として使用することができる。さらに、ＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質を有効成分として含有する軟骨関連疾患治療剤は、軟骨細胞培養剤として軟骨移植体の製造に使用することもできる。これはＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質の軟骨生成促進作用、軟骨細胞増殖促進作用、軟骨細胞分化促進作用、軟骨石灰化抑制作用、および軟骨分解抑制作用を、体外での軟骨移植体の製造に利用するものである。
本発明の初代培養軟骨細胞または軟骨細胞株は、軟骨細胞移植のみに使用することも可能である。
具体的には、患者から採取した軟骨組織あるいは患者の骨髄等から採取した間葉系幹細胞を培養して、これを上記疾患患部組織に移植することで、軟骨再生を促すことができる。この時、採取できる軟骨組織あるいは骨髄に含まれる間葉系幹細胞数は限られているため、体外培養で効率良く分化あるいは増殖させるかが課題となる。本発明の物質は、移植可能な軟骨組織あるいは軟骨細胞を調製するため、同組織の再生あるいは同細胞の分化および増殖促進に使用することができる。
本発明で使用される初代培養軟骨細胞または軟骨細胞株は、軟骨細胞に分化しうる細胞であれば、クローナルあるいはポリクローナルな細胞のいずれでも良い。例えば、骨髄由来細胞、関節軟骨由来細胞、皮膚由来細胞、胚細胞、胎児由来細胞などを用いることができ、具体的には、ヒト間葉系幹細胞、脱分化したヒト軟骨細胞、より具体的には、本発明の国際受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１００２９で認識される細胞株である。同細胞株は、２００３年６月１２日付で、日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６（郵便番号３０５−８５６６）、独立行政法人産業技術研究所特許生物寄託センターに寄託され（受託番号ＦＥＲＭ  Ｐ−１９３９３）、２００４年５月２７日付で、国際寄託に移管されたものである（国際受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１００２９）。
本発明の初代培養軟骨細胞または軟骨細胞株は、軟骨生成促進、軟骨細胞増殖促進、軟骨分解抑制もしくは軟骨細胞分化促進または軟骨障害に起因する種々の疾患に関わる新たな遺伝子の探索などに使用できる。この目的に使用できる初代培養軟骨細胞または軟骨細胞株は、モルモット、ラット、マウス、ニワトリ、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ、サルまたはヒトを含む霊長類の組織から単離および作製することができる。
［医薬品としての適用］
本発明に用いられる化合物は、公知の方法で製造される塩も当然含まれる。薬理学的に許容される塩が好ましいが、本明細書および特許請求の範囲に特記された化合物は、薬理学的に許容し得る程度に低毒性であり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認されている。
ここでいう薬理学的に許容される塩とは、親化合物が酸性化合物である場合はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩等であり、親化合物が塩基性化合物である場合は有機、無機の酸付加塩等である。
薬理学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。好ましい塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミンやアミノ酸（例えば、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。好ましい酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、本発明に用いられる化合物またはその塩は溶媒和物であってもよい。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であるものが好ましい。好ましい溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
また、本発明に用いられる化合物は、公知の方法で製造されるプロドラッグであってもよい。
本発明に用いられる化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により本発明に用いられる化合物に変換する化合物をいう。本発明に用いられる化合物のプロドラッグとしては、本発明に用いられる化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明に用いられる化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明に用いられる化合物がカルボキシ基を有する場合該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明に用いられる化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、本発明に用いられる化合物のプロドラッグは溶媒和物および非溶媒和物のいずれであってもよい。
本発明に用いられる化合物またはそのエステルは、α−、β−あるいは、γ−シクロデキストリンあるいは、これらの混合物を用いて、ＧＢ１３５１２３８号明細書、または同１４１９２２１号明細書記載の方法を用いることにより、シクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
本発明の治療剤は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、本発明に用いる薬物により異なると同時に、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、経口投与の場合は、通常、成人一人あたり、１回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回投与される。非経口投与の場合は、成人一人あたり、１回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で、１日１回から数回投与され、その非経口投与形態は、好ましくは、静脈内投与であり、１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明の治療剤と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、吸入剤、経鼻剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
舌下錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤（エチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノール、またはそれらの混液等）に溶解、懸濁、または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えばＵＳ２，８６８，６９１号明細書および同第３，０９５，３５５号明細書に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水、または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
持続性製剤としては、疾患の部位へ直接、本発明記載の化合物を持続的に供給できればよく、その投与形態としては埋め込み製剤が挙げられる。
本発明の治療剤の持続性フィルム状製剤のフィルム基材で使用する生体内吸収性高分子としては、脂肪酸エステル重合体、またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリフォスファゼンなど、およびこれらの２成分以上からなるグラフト、ブロック、交互、ランダム共重合体が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα−シアノアクリル酸エステル、ポリβ−ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸およびポリＬ−アラニンなどがあり、これらの２成分以上または上述材料との共重合体など、あるいは１種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリグルコール酸、または乳酸−グリコール酸共重合体である。
ポリ乳酸あるいは乳酸−グリコール酸共重合体で使用される乳酸としては、Ｌ−乳酸またはＤＬ−乳酸が挙げられる。
本発明に使用される前記生体内吸収性高分子重合物の平均分子量は約２，０００〜約８００，０００のものが好ましく、約５，０００〜約２００，０００がより好ましい。例えば、ポリ乳酸において、その重量平均分子量は約５，０００〜約１００，０００ものが好ましく、さらに約６，０００〜約５０，０００が好ましい。ポリ乳酸は、それ自体公知の製造方法に従って合成できる。
乳酸−グリコール酸共重合物においては、その乳酸とグリコール酸との組成比は約１００／０〜約０／１００（Ｗ／Ｗ）までのもの、より好ましくは約９０／１０〜約３０／７０（Ｗ／Ｗ）のものを目的に応じて用いることができる。使用する乳酸−グリコール酸共重合物の重量平均分子量は約５，０００〜約１００，０００が好ましく、さらに約１０，０００〜約８０，０００が好ましい。乳酸−グリコール酸共重合物は、それ自体公知の製造方法に従って合成できる。
フィルム状製剤の製造方法は、特に制限されないが、例えば前記の生体内吸収性高分子と本発明の有効化合物を有機溶媒に溶解した後、蒸留乾固、風乾、または凍結乾燥してフィルム状とする方法、生体内吸収性高分子を有機溶媒に溶解し、本発明で用いる化合物を水あるいは前者有機溶媒と混和しない溶媒に溶解した後に乳化混合して凍結乾燥する方法、あるいは生体内吸収性高分子と本発明で用いる化合物を適当な溶剤に溶かした後、増粘剤（セルロース類、ポリカーボネート類等）を加えて、ゲル化する方法により製造することができる。
本発明の治療剤は、本発明記載の化合物の作用が徐放性を有し、生体内吸収性高分子の種類、配合量などによりその徐放期間は異なるが、通常１週から３カ月の徐放期間を有するので、軟骨障害に起因する疾患等に用いることができる。これらの中で特に当該患者の場合、患部を固定しギブスなどで覆うことが多いため、頻回投与を避け１回の投与で持続的に治癒促進することが望まれるため、本発明の治療剤には特に有効である。
本発明の治療剤の投与量は、薬物放出の持続時間、投与対象動物などにより異なるが、本発明で用いる化合物の有効量であればよい。例えばフィルム状製剤として関節部位に使用する場合、１回当りの投与量として、成人（体重５０ｋｇ）当たり、有効成分として約０．００１ｍｇから５００ｍｇを、好ましくは約０．０１ｍｇから５０ｍｇを１週間ないし３カ月に１回投与すればよい。
本発明の治療剤は、その予防および／または治療効果の補完および／または増強のため、動態・吸収改善、投与量の低減のため、および／または、副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
特には、他の骨疾患治療剤と共に用いることもできる。例えば、組み合される薬剤としては、例えば、抗炎症ステロイド剤（例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、非ステロイド性消炎鎮痛剤（例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、アスピリン、ピロキシカム、スリンダク）、ヒアルロン酸製剤（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）、または軟骨細胞の増殖促進因子（例えば、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−Ｉ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）とインシュリンの組み合わせ、成長ホルモン（ＧＨ）、または血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）が挙げられる。ここでいう他の薬物は、それ自体任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明の治療剤は、軟骨移植体または移植用軟骨細胞と共に投与することができる。この時の投与法としては、持続性製剤、例えば、持続性フィルム製剤として投与することが好ましい。
本発明の治療剤と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の薬剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の薬剤を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
本発明の治療剤と他の薬物の使用量は特に限定されず、安全に使用される量ならいかなる量でもよい。また、本発明の薬剤の治療効果を補完および／または増強する他の薬物には、既知および／または新規化合物も含まれる。
さらにここでいう他の薬物は、一般的に使用されるいかなる剤形であってもよい。例えば、固形剤（例えば、錠剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等）、液剤（水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等）等が挙げられる。
【発明の効果】
本発明はＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質を有効成分として含有する軟骨関連疾患治療剤を提供したものである。ＥＰ２および／またはＥＰ３作動活性を有する物質は、軟骨生成促進作用、軟骨細胞増殖促進作用、軟骨細胞分化促進作用、軟骨石灰化抑制作用および軟骨分解抑制作用から選択される一種以上の作用を有しており、軟骨関連疾患治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】  図１は、軟骨組織または細胞での各ＥＰ発現を示す。（ａ）は、新生マウス脛骨骨端部軟骨での各ＥＰ発現のｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション像であり、（ｂ）は、ＲＴ−ＰＣＲの結果を示し、１はヒト関節軟骨組織、２はヒト関節軟骨初代培養細胞、３は各ＥＰ発現陽性組織についての結果である。
図２は、ｐ５３欠損マウス関節軟骨由来細胞における軟骨関連遺伝子発現を示す。（ａ）は軟骨関連遺伝子、（ｂ）は各ＥＰ発現のＲＴ−ＰＣＲの結果を示す。
図３は、ＭＭ２軟骨細胞株の軟骨基質を伴う細胞塊染色像である。（Ｉ）は培養２日後、（ＩＩ）は培養２１日後の細胞像であり、（ＩＩＩ）は同細胞の三次元培養での軟骨基質形成ヘマトキシリン−エオジン染色像、（ＩＶ）は同アルシアンブルー染色像である。
図４は、ＭＭ２軟骨細胞株における各ＥＰアゴニストによる細胞内ｃＡＭＰ濃度に対する作用を示すグラフである。（ａ）は各ＥＰアゴニストの作用を示し、Ｐ＜０．０５は、統計的有意差を示す。（ｂ）はＥＰ２アゴニストの濃度依存的作用を示す。
図５は、ＭＭ２軟骨細胞株におけるＥＰ２またはＥＰ３アゴニストによる遺伝子発現変動のＲＴ−ＰＣＲの結果を示す。（ａ）は発現促進遺伝子群、（ｂ）は発現抑制遺伝子群。
図６は、ヒト関節軟骨初代培養細胞におけるＥＰ２またはＥＰ３アゴニストによる遺伝子発現変動のＲＴ−ＰＣＲの結果を示す。（ａ）は発現促進遺伝子群、（ｂ）は発現抑制遺伝子群。
図７は、ヒト関節軟骨初代培養細胞に対する各ＥＰアゴニストの増殖促進効果を示すグラフである。
図８は、ラット大腿骨外顆関節軟骨損傷器官培養系でのＥＰ２アゴニストの関節軟骨修復能を示すグラフである。
図９は、ラット大腿骨外顆関節軟骨損傷に対するＥＰ２アゴニストの作用を示す。（ａ）および（ｃ）は損傷直後、（ｂ）および（ｄ）は損傷２１日後の像、（ａ）および（ｂ）はヘマトキシリン−エオジン染色像、（ｂ）および（ｄ）はアルシアンブルー染色像である。
図１０は、ラット大腿骨頭関節軟骨器官培養７日後のＰＣＮＡ染色像である。（ａ）はコントロール、（ｂ）はＥＰ２アゴニスト（１μＭ）処置、（ｃ）はＥＰ３アゴニスト（１μＭ）処置像である。
図１１は、ラット大腿骨軟骨損傷モデルを用いた軟骨再生能に対するＥＰアゴニストの評価方法を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例および製剤例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例では、本発明化合物評価の測定精度および測定感度の向上を図るため、種々の改良を加えた方法で測定を行なった。
【実施例１】  ４週齢ｐ５３欠損マウス（Ｔｕｋａｄａ，Ｔ，オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ），１９９２年，第８巻，ｐ．３３１３−３３２２）から採取した大腿骨および脛骨の軟骨組織を細かく刻み、０．１％コラゲナーゼで処理した後、ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓＦ１２（１：１）培地（１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、抗生物質含（以下、ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓＦ１２培地と略記する。））にて培養（培養条件；５％ＣＯ２、３７℃、加湿下、以下、同様の条件で行なった。）した。８０〜９０％コンフルエント状態の同細胞群から希釈継代培養を行ない、国際受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−１００２９で認識される軟骨細胞株ＭＭＡ２を単離した。同軟骨細胞株は、ＲＴ−ＰＣＲ法による発現解析によりＩＩ型コラーゲン、アグリカン等の関節軟骨関連遺伝子を発現していた（図２（ａ））。また、長期間培養しても石灰化結節を形成せず、三次元培養では、軟骨基質を伴う細胞塊を形成するなど、関節軟骨細胞としての形質を有した細胞であった（図３（ＩＩＩ）、（ＩＶ））。また、ＥＰ２およびＥＰ３、特にＥＰ３のアイソフォームに関してはγフォームを発現していることが確認された（図２（ｂ））。
ヒト初代培養軟骨細胞は、大腿骨骨肉腫のため、膝上切断を行なった３名の患者の膝関節軟骨から単離した。さらに、他のヒト初代培養軟骨細胞については、人工股関節再置を行なったリウマチ関節炎患者より取得した。これら細胞についても上記方法により、単離作業を行なった。
【実施例２】  各軟骨細胞を３×１０５個／１００ｍｍ培養ディッシュの細胞密度で培養（５μＭインドメタシン含）した。選択的ＥＰ１アゴニストとして（１７Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−１７，２０−ジメチル−ＰＧＥ１、選択的ＥＰ２アゴニストとして（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸、選択的ＥＰ３アゴニストとして１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸および選択的ＥＰ４アゴニストとして１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸（小野薬品工業より入手）をそれぞれ添加し、７２時間後の各作用を評価した。
【実施例３】  各軟骨細胞を５０ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸含有ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓＦ１２培地にて単層培養を開始した。培養開始後最初の６日間は培地交換を行なわず、その後は一日おきに交換し、２１日目に回収した培養細胞ペレットを２０％ホルムアルデヒドで固定し、パラフィン包理した。この６μｍ厚切片をヘマトキシリン−エオジン（０．１Ｎ）塩酸溶液あるいは０．１％アルシアンブルー（０．１Ｎ）塩酸溶液にて染色し、光学顕微にて撮影した。
【実施例４】  新生マウス脛骨を切開し、ＯＣＴ（ｏｐｔｉｕｍ  ｃｕｔｔｉｎｇ  ｔｅｍｐｅｔａｔｕｒｅ）ｃｏｍｐｏｕｎｄ（サクラ精機製）に包理して、４μｍ厚で低温切片を作製した。その切片を４％パラホルムアルデヒド・リン酸緩衝液で固定し、風乾後、２０μｇ／ｍｌ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｋ（Ｄａｋｏ  Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ製）で消化した。作製したスライドを、１μｇ／ｍｌ  ５’−ＦＩＴＣ標識オリゴヌクレオチド含有ハイブリダイゼーション緩衝液（Ｄａｋｏ  Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ製）に浸漬し、６時間、３７℃下で湿室にてインキュベートした。以下に使用した標識オリゴヌクレオチドプローブの配列を示す。
ＥＰ１アンチセンス；
0004666257.tif 000047
ＥＰ２アンチセンス；
0004666257.tif 000048
ＥＰ３アンチセンス；
0004666257.tif 000049
ＥＰ４アンチセンス；
0004666257.tif 000050
ハイブリダイゼーション後、Ｓｔｒｉｎｇｅｎｔ  Ｗａｓｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｄａｋｏ  Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ製）にて洗浄し、続いて、ウサギ抗ＦＩＴＣ／ＨＲＰ抗体（Ｄａｋｏ  Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ製）に対して１時間反応させた。さらに、Ｓｔｒｅｐｔｏａｖｉｄｉｎ／ＨＲＰ（Ｄａｋｏ  Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ製）に反応させた後、基質であるＤＡＢ  ｃｈｏｒｏｍｏｇｅｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｄａｋｏ  Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ製）を使用して、シグナルを検出した。
その結果、新生マウス脛骨の関節軟骨を含む骨端軟骨でＥＰ２およびＥＰ３が発現していることが判明した（図１（ａ））。
【実施例５】  各軟骨細胞を３×１０５個／１００ｍｍ培養ディッシュの細胞密度で培養を開始し、２日後および２１日後に、それぞれのトータルＲＮＡをＴｒｉｚｏｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）を使用し、添付の使用説明に従い調製した。ＲＴ反応は、調製したトータルＲＮＡ１μｇを使用し、ＲＴ−ＰＣＲ  ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）に添付の使用説明に従い行なった。ＰＣＲ反応は、ＲＴ反応液１μｌを含む２５μｌ反応液（２０ｐｍｏｌセンスプライマー、２０ｐｍｏｌアンチセンスプライマー、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ｄＮＴＰ、１ｕｎｉｔ  ｒＴａｑ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（東洋紡製））中で行なった。ＰＣＲ反応（反応は、開始反応を９４℃下で５分間行ない、以下の反応を３５回（変性反応を９４℃下で１分間、アニーリング反応を７２℃下で１分間および伸長反応を７２℃下で７分間）行なう。）は、Ｇｅｎｅ  Ａｍｐ９７００（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ製）を使用して行なった。以上のＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーの配列を以下に示す。
ＥＰ１プライマー；
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ＥＰ２プライマー；
0004666257.tif 000052
ＥＰ４プライマー；
0004666257.tif 000053
0004666257.tif 000054
ＥＰ３αおよびＥＰ３βプライマー；
0004666257.tif 000055
ＥＰ３γプライマー；
0004666257.tif 000056
β−アクチンプライマー；
0004666257.tif 000057
続いて、ＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動で分離後、エチジウムブロマイド染色によって検出した。
その結果、ヒト軟骨組織および初代培養軟骨細胞では、ＥＰ２およびＥＰ３の発現が確認された（図１（ｂ））。
【実施例６】  各軟骨細胞を１×１０４個／２４ウェル培養ディッシュの細胞密度で培養を開始し、２時間後に、実施例２に示したそれぞれの選択的ＥＰアゴニストを添加して、さらに１２時間培養した。細胞内ｃＡＭＰ濃度は、細胞溶解液（０．１ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．２）で溶解した同細胞溶解上清を試料として、ｃＡＭＰアッセイキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製）を使用し、同キット添付説明書に従い測定した。
ＭＭＡ２軟骨細胞株に実施例２記載の各ＥＰアゴニストを添加し、細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定した結果、ＥＰ２アゴニストにより濃度依存的に細胞内ｃＡＭＰが増加することが判明した（図４（ａ）、（ｂ））。
【実施例７】  軟骨細胞の遺伝子発現プロファイルをカスタムメードｃＤＮＡマイクロアレイシステムで解析した。同システムは７８種の骨および軟骨関連マウス遺伝子および９００種類のマウス遺伝子（ＩｎｔｅｌｉＧｅｎｅ  Ｍｏｕｓｅ  ＣＨＩＰ  ｖｅｒ．１）（タカラバイオ製）をガラススライドにスポットして作製した。
実施例２に示したそれぞれの選択的ＥＰアゴニスト（１μＭ）存在下あるいは非存在下のＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（５μＭインドメタシン含有）中で軟骨細胞を７２時間培養し、それぞれのトータルＲＮＡを抽出した。それらトータルＲＮＡ２０μｇを鋳型として、４００Ｕ  Ｍ−ＭＬＶ逆転写酵素およびＣｙ３あるいはＣｙ５−ｄＵＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製）を用いて、蛍光ｃＤＮＡプローブを合成した。
反応緩衝液（６×ＳＳＣ／０．２％ＳＤＳ、５×Ｄｅｎｈａｒｄｔ’ｓ溶液、０．１ｍｇ／ｍｌ変性サケ精子ＤＮＡ）に溶解した各ｃＤＮＡプローブをガラススライド上のスポットに対して、６５℃下で一晩ハイブリダイズさせた。同スライドを５５℃下で５分間、２回、さらに、６５℃下で５分間、１回、洗浄液（２×ＳＳＣ／０．２％ＳＤＳ）で洗浄し、最後に、室温下で１分間、０．０５×ＳＳＣ溶液で洗浄した。ハイブリダイゼーションシグナルは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ４１８  Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎｎｅｒ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ製）で視覚化し、ＩｍａＧｅｎｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＢｉｏＤｉｓｃｏｖｅｒｙ製）にて解析した。変動が確認された発現遺伝子については、ＲＴ−ＰＣＲ法により再確認を行なった。
解析の結果、ＥＰ２アゴニストまたはＥＰ３アゴニストの添加により軟骨細胞株で発現が亢進される遺伝子としてファイブロネクチン、インテグリン、サイクリンＤ１、ＭＡＺ、ＡＰ２αおよび１４−３−３γが確認された（図５（ａ））。一方、発現が低下する遺伝子としてオステオポンチンおよびＭＧＰが確認された（図５（ｂ））。また、ヒト関節軟骨初代培養細胞においても同様の結果が得られた（図６（ａ）、（ｂ））。
【実施例８】  細胞増殖活性は、ＢｒＵ  ｌａｂｅｌｉｎｇ、ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｋｉｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ製）を使用したＢｒｄＵ取込アッセイで測定した。
各軟骨細胞を２×１０３個／９６ウェル培養ディッシュの細胞密度で培養を開始し、細胞付着後、実施例２記載の選択的ＥＰアゴニスト（１μＭ）を添加して、３７℃下で一晩培養した。さらに、ＢｒｄＵ（最終濃度１１０μＭ）とともに８時間培養し、同キットの添付説明書の方法により、標識された核を検出した。
解析に結果、ヒト初代培養軟骨細胞に対して、実施例２記載の特異的ＥＰ２アゴニストが、ＤＮＡ合成促進効果を有することが判明した（図７；図中○は正常軟骨、□はＲＡ関節軟骨由来細胞を示す。）。
【実施例９】  軟骨欠損モデルは、５週齢ラットから採取した大腿骨外顆関節軟骨に対し、軟骨下骨に損傷を与えないように、関節層のみを切除することによって作製した。同大腿骨をＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓＦ１２培地（５μＭインドメタシン含有）に浸漬して、実施例２記載の選択的ＥＰアゴニスト（１０μＭまたは１μＭ）存在下（処置群）あるいは非存在下（対象群）で２１日間培養した。新生された軟骨組織面積をＩｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｐｌａｎｅｔｒｏｎ製）によって測定し、無処置の側面関節面との面積比として算出した。
対象群では、全く組織再生像は認められなかったのに対し（図９（ａ））、処置群では残存する既存の軟骨（右側）と同程度の染色性をもつ組織の再生像が認められ、その再生組織の比率は経日的に増加し、かつ、濃度依存的であった（図８；図中、白抜きグラフは無処置領域、灰色グラフはＥＰ２アゴニスト（１μＭ）処置群、黒色グラフはＥＰ２アゴニスト（１０μＭ）処置群の結果を示す。）。
【実施例１０】  ホルマリン固定切片は、実施例８記載の組織培養開始から０日目、７日目、１４日目および２１日目に調製した。各切片は、ＥＤＴＡ（１０％Ｗ／Ｖ）にて７日間脱石灰し、４μｍ厚切片にスライスした。ヘマトキシリン−エオジンおよびアルシアンブルー染色は前記方法によって行なった。
ＰＣＮＡ免疫組織染色は、作製したスライドを３％過酸化水素で処理した後、ブロッキング溶液（Ｄａｋｏ  Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ製）でブロッキング処置を行なった。続いて、抗ＰＣＮＡ抗体（最終濃度；５μｇ／ｍｌ）とともに４℃下で一晩インキュベートし、さらに、二次抗体として、ウサギＥＮＶＩＳＩＯＮ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｄａｋｏ  Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ製）を添加して、室温下で１時間反応させた。洗浄後、３，３’−ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅ  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｄａｋｏ  Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ製）を基質とする反応を検出した。同切片はヘマトキシリン、無水アルコールにて対比染色した。
解析の結果、実施例２記載の選択的ＥＰ２アゴニストまたはＥＰ３アゴニスト処置群においては、明らかに染色性が増加しており、特に同ＥＰ２アゴニスト処置群における効果が顕著であった（図１０（ｂ））。
【実施例１１】  麻酔下で、６週令ラットの膝関節を切開し、大腿骨関節軟骨の膝蓋関節面に深さ３００μｍの軟骨欠損を作成する。同欠損部分に、ＥＰ２アゴニストまたはＥＰ３アゴニストを含浸させた高分子ビーズを留置させ、関節を閉鎖する（図１１）。その後、１、２、４および８週後に、同関節を組織学的に評価する。同評価では、サフラニンＯ陽性領域の定量、ＩＩ型コラーゲン、アグレカン等の軟骨基質の定量、ＰＣＮＡ染色およびＴＵＮＮＥＬ染色によって、ＥＰ２アゴニストまたはＥＰ３アゴニストによる軟骨再生能に対する効果を評価することができる。
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に０．５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−
ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン
酸                                                  ・・・・・  ５ｇ
・カルボキシメチルセルロース  カルシウム            ・・・・・２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム                          ・・・・・１０ｇ
・微結晶セルロース                                ・・・・・９２０ｇ
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合したのち、除塵フィルターでろ過し、１ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中０．２ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
・（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−
ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン
酸                                                  ・・・・・  ２ｇ
・マンニット                                      ・・・・・５００ｇ
・蒸留水                                            ・・・・・１０Ｌ
製剤例３：
以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に０．５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエ
ン酸                                                ・・・・・  ５ｇ
・カルボキシメチルセルロース  カルシウム            ・・・・・２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム                          ・・・・・１０ｇ
・微結晶セルロース                                ・・・・・９２０ｇ
製剤例４：
以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中０．２ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
・１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエ
ン酸                                                ・・・・・  ２ｇ
・マンニット                                      ・・・・・５００ｇ
・蒸留水                                            ・・・・・１０Ｌ
【産業上の利用可能性】  本発明の治療剤は、優れた軟骨生成促進作用、軟骨細胞増殖作用、軟骨細胞分化誘導促進作用、軟骨石灰化抑制、および／または軟骨分解抑制作用を有するので、軟骨障害に起因する各種骨疾患の予防および／または治療、あるいは軟骨移植体製造に用いることができる。
例えば、当該疾患として知られている慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、骨・軟骨欠損、軟骨損傷、関節円板損傷、半月板損傷、軟骨形成異常症、骨折の修復・治癒不全、再骨折、軟骨骨形成不全、軟骨無形成症、骨変形・変形脊椎症、軟骨発育不全、軟骨異栄養症、関節軟骨石灰化症、急性化膿性関節炎、結核性関節炎、梅毒性関節炎、全身性エリテマトーデス、変形性脊椎症、椎間板ヘルニア、スポーツによる外傷、キーパンチャー病、骨肉腫、骨髄腫、骨軟化症、くる病、線維性骨炎、腎性骨異栄養症、または骨ベーチェット病の予防および／または治療あるいは疾患に伴う機能障害を改善することが期待できる。
【図１】
0004666257.tif 000058
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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