(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される８−オキソアデノシン誘導体：
【化１】
0004643156.tif 000008
（式Ｉ中、Ａ１は、水素；Ｌ−プロリル、Ｌ−アラニル、又はＬ−イソロイシルから選択されるアミノ酸に由来するアシル基；ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又は９−フルオレニルメトキシカルボニルから選択される保護基でアミノ基が保護された該アミノ酸に由来するアシル基；及び、以下の構造式のいずれかを有する窒素原子を一つ含む複素環化合物に由来する基：
【化２】
0004643156.tif 000009
を含むアシル基から成る群から選択される基（置換基Ｒが炭素数１〜５を有する）を示し、Ｂ１及びＢ２は同一または異なり、水素又、炭素数１から６のアルキル基、若しくはアセチル基、又は、Ｂ１及びＢ２が併せてイソプロピリデン基を示す。）
【請求項２】
窒素原子を一つ含む複素環化合物に由来する基がピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、アゼチジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−メチルアゼチジン−２−イル、又はキヌリジン−２−イルである、請求項１記載の８−オキソアデノシン誘導体。
【請求項３】
２’、３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−スルファモイル−８−オキソアデノシンである請求項１記載の８−オキソアデノシン誘導体。
【請求項４】
５’−Ｏ−スルファモイル−８−オキソアデノシンである請求項１記載の８−オキソアデノシン誘導体。
【請求項５】
２’、３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリル）−スルファモイル］−８−オキソアデノシンである請求項１記載の８−オキソアデノシン誘導体。
【請求項６】
５’−Ｏ−［Ｎ−（Ｌ−プロリル）−スルファモイル］−８−オキソアデノシンである請求項１記載の８−オキソアデノシン誘導体。
【請求項７】
８−オキソアデノシン誘導体の５’位をアミノスルファモイル化し、その後、一般式（Ｉ）のＡ１を縮合させることを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の８−オキソアデノシン誘導体の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N-アシルスルホンアミド結合を有する新規ホスミドシン類縁体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アシルスルホンアミド結合を有するヌクレオチド系化合物はこれまでに幾つか報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。これら化合物の生理活性効果については、そのＡＭＰと類似した構造からタンパク質合成阻害活性を有することが知られているが、抗腫瘍性に関する知見はほとんど得られていない。
【０００３】
一方、抗腫瘍性ヌクレオチド系抗生物質であるホスミドシンは抗腫瘍性ヌクレオチド系抗生物質でとして知られている（非特許文献３）
【０００４】
【非特許文献１】Beautement,K., et al., Special Publication, Royal Society of Chemistry (2000), 257(Biodiversity), 288-294
【非特許文献２】Ubukata,M., et al., Tetrahedron Letters (1986), 27(33), 3907-8
【非特許文献３】Sekine,M., et al., Journal of Organic Chemistry (2004), 69(2), 314-326
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで本発明者は、抗腫瘍性を有するＮ−アシルスルホンアミド結合をもつヌクレオチド系化合物の合成すべく鋭意研究の結果、上記ホスミドシンの抗腫瘍性発現部位である８−オキソアデノシンとプロリンをＮ−アシルスルホンアミド結合により同一分子内に組み込んだホスミドシン類縁体をデザインすることにより、上記課題を解決し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）で表される８−オキソアデノシン誘導体：
【０００７】
【化１】
0004643156.tif 000002
（式Ｉ中、Ａ１は、水素、アミノ酸に由来するアシル基、アミノ基が保護基で保護されたアミノ酸に由来するアシル基、及び、窒素原子を一つ含む複素環化合物に由来する基を含むアシル基から成る群から選択される基を示し、Ｂ１及びＢ２は同一または異なり、水素、イソプロピリデン基、炭素数１から６のアルキル基、又はアセチル基を示す。）に係る。
【０００８】
更に本発明は、８−オキソアデノシン誘導体の５’位をアミノスルファモイル化し、その後、一般式（Ｉ）のＡ１を縮合させることを含む、上記８−オキソアデノシン誘導体の合成方法に係る。
【発明の効果】
【０００９】
本発明において、8−オキソアデノシンとプロリンをN−アシルスルホンアミド結合を介して単一の核酸化合物に組み込むことで、抗腫瘍性の発現に不可欠な２成分を含む新規ホスミドシン類縁体の合成に成功した。この新規化合物は中性のみならずアルカリ条件下においても高い化学的安定性を有しており、アルカリ条件下不安定であったホスミドシンの欠点を克服している。一方、アミノ酸が脱離したヌクレオシド単位の核酸化合物もまた高い生理活性を示すことが期待されることから応用範囲は広い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
一般式（Ｉ）におけるＡ１のアミノ酸に由来するアシル基としては、当業者に公知の任意の基を含まれるが、特に、Ｌ−プロリル、Ｌ−アラニル、又はＬ−イソロイシルが好適である。又、そのアミノ基の保護基は当業者に公知の任意の保護基を使用することができ、その好適例として、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又は９−フルオレニルメトキシカルボニルを挙げることが出来る。
【００１１】
一般式（Ｉ）におけるＡ１の窒素原子を一つ含む複素環化合物に由来する基としては、当業者に公知の任意の基が含まれ、例えば、以下の構造式のいずれかを有するものを挙げることが出来る。ここで、置換基Ｒは、好ましくは炭素数１〜５を有する。
【００１２】
【化２】
0004643156.tif 000003
【００１３】
特に、窒素原子を一つ含む複素環化合物に由来する基としては、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、アゼチジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−メチルアゼチジン−２−イル、又はキヌリジン−２−イルが好ましい。
【００１４】
本発明の８−オキソアデノシン誘導体は、本明細書、特に実施例の記載などを参照することによって、当業者であれば容易に製造することができる。
【実施例】
【００１５】
以下、実施例に則して本発明を更に詳しく説明する。尚、本発明の技術的範囲はこれらの記載によって何等制限されるものではない。
【００１６】
（実施例１）
２’、３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−スルファモイル−８−オキソアデノシン
【００１７】
【化３】
0004643156.tif 000004
【００１８】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％，４８０ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ，５ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。２’、３’−Ｏ−イソプロピリデン−８−オキソアデノシン（１．６１ｇ，５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（２０ｍｌ）を１０分間滴下にて加えた後、３０分攪拌した。塩化スルファモイル（１．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（２５ｍｌ）を加え、反応系を室温に戻し１０時間攪拌した。反応液にメタノール（３０ｍｌ）を加えて希釈し、溶媒を減圧下留去した。残査をシリカゲルに吸着させ、クロロホルム−メタノール（９５：５）で溶出することにより標題化合物（１．７９ｇ，８９％）を得た。
【００１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２７０ＭＨｚ）１．３１（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．３２（３Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．７Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｂｓ），７．５４（２Ｈ，ｂｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｂｓ）．
【００２０】
（実施例２）
５’−Ｏ−スルファモイル−８−オキソアデノシン
【００２１】
【化４】
0004643156.tif 000005
【００２２】
２’、３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−スルファモイル−８−オキソアデノシン（６０４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を８０％ギ酸水溶液（１５ｍｌ）に溶解し、室温で１２時間攪拌した。反応溶液を蒸留水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回洗浄した。水層を集めて水を減圧除去し、残った残査をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（水−メタノール＝１００：０−９７：３）で精製することにより標題化合物（３３７ｍｇ，６２％）を得た。
【００２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２７０ＭＨｚ）３．９８−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｂｓ），７．５０（２Ｈ，ｂｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｓ）．
【００２４】
（実施例３）
２’、３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリル）−スルファモイル］−８−オキソアデノシン
【００２５】
【化５】
0004643156.tif 000006
【００２６】
アルゴン雰囲気下、２’、３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−スルファモイル−８−オキソアデノシン（８０５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とＮ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（７５０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２０ｍｌ）を加え溶解させた。続いて１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（０．７２ｍｌ）をゆっくりと加えた後、１０時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られる残査をシリカゲルに吸着させ、クロロホルム−メタノール（９５：５）で溶出することにより標題化合物（９８３ｍｇ，８２％）を得た。
【００２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２７０ＭＨｚ）１．２５（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．６０−２．０５（３Ｈ，ｍ），３．０７−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．７９−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．７Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｂｓ）．
【００２８】
（実施例４）
５’−Ｏ−［Ｎ−（Ｌ−プロリル）−スルファモイル］−８−オキソアデノシン
【００２９】
【化６】
0004643156.tif 000007
【００３０】
２’、３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリル）−スルファモイル］−８−オキソアデノシン（５９９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を８０％ギ酸水溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１２時間攪拌した。反応溶液を蒸留水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回洗浄した。水層を集めて水を減圧除去し、残った残査をシリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（水−メタノール＝１００：０−９７：３）で精製することにより標題化合物（２７１ｍｇ，５９％）を得た。
【００３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，内部基準物質ＴＳＰ−ｄ４，２７０ＭＨｚ）１．９８−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．３７−４．５２（２Ｈ，ｍ），４．８３−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明の８−オキソアデノシン誘導体は、８−オキソアデノシン、スルホンアミド、アミノ酸（又は窒素含有複素環）の３成分から成り、ヌクレオチドレベルでの抗腫瘍活性と、代謝によりアミノ酸が脱離したヌクレオシドレベルでの生理活性を有する核酸医薬創成技術への用途が考えられる。