(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004621939.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基、又は置換基を有しても良い複素環基を示し、Ｒ２は電子吸引性基を示す。）
で表されるピラゾール類に、塩基及びホルムアルデヒドの存在下、一般式（２）
【化２】
0004621939.tif 000006
（式中、Ｘは水素原子又は金属を示し、Ｒ３はアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基、又は置換基を有しても良い複素環基を示し、ｎは０又は２を示す。）
で表される硫黄化合物を反応させることによる、一般式（３）
【化３】
0004621939.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎは、前記と同じ意味を示す。）
で表される５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１記載の５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
ｎが２である、請求項１記載の５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ２で表される電子吸引性基がトリフルオロメチル基である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｒ２で表される電子吸引性基がシアノ基である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【請求項６】
Ｒ２で表される電子吸引性基がアルコキシカルボキシル基又はカルボキシル基ないしはその金属塩である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬及び農薬の製造中間体として有用な５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明によって得られる５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物は医薬及び農薬の製造中間体として有用である。
【０００３】
４−チオメチルピラゾール化合物の製法としては、４−クロロメチルピラゾール化合物と硫黄化合物を反応させる方法が知られている（特許文献１参照）。
【０００４】
この反応の原料として用いられる４−クロロメチルピラゾール化合物を得るためには、例えば、対応するβ−ケトエステル類とヒドラジン類との閉環反応により、一旦、４位にメチル基を有するピラゾール化合物を合成した後、このメチル基をクロロ化してクロロメチル基としなければならず、４−チオメチルピラゾール化合物を得るには、さらにこのクロロメチル基を有機硫黄化合物と反応させねばならない（特許文献１参照）。しかし、このような方法では反応が多段階にわたり、且つピラゾール４位のメチル基を選択的にモノハロゲン化することが困難なため収率も芳しくなく、従って４−チオメチルピラゾール化合物の工業的製法として満足できるものではなかった。
【０００５】
上記方法の原料たる４−クロロメチルピラゾール化合物の製法としては、４位無置換のピラゾール化合物を直接クロロメチル化する方法も知られているが（非特許文献１参照）、この反応は、がん原性物質であるビス（クロロメチル）エーテルの副生を伴うため、工業的製法としては問題が多く、採用し難い。
【０００６】
また、ピラゾール化合物を直接チオメチル化する反応は知られていない。
【０００７】
【特許文献１】国際公開  ＷＯ２００４／０１３１０６号公報
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  ケミカル  ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１２０５−１２０８頁、（１９５５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記従来の技術の持つ欠点を解決した、５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物を簡便に、且つ収率良く製造する方法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記のような状況に鑑み、本発明者が５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、意外にも、後記一般式（１）で表される５−ヒドロキシピラゾール化合物に、塩基およびホルムアルデヒドの存在下、後記一般式（２）で表される硫黄化合物を反応させることにより、後記一般式（３）で表される５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物が生成することを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１０】
本発明方法によれば、後記一般式（１）で表される５−ヒドロキシピラゾール化合物から、特殊な反応装置あるいは高価な触媒もしくは遷移金属を用いることなく、簡便な操作方法且つ穏やかな条件下で、単一工程で収率よく後記一般式（３）で表される５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物が生成する。しかも、触媒もしくは遷移金属に由来する有害な廃棄物も出ず、また、溶媒として水を用いることができるため環境にも優しく、工業的な利用価値が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１２】
本発明は、下記〔１〕乃至〔６〕項に記載の発明を提供する事により前記課題を解決したものである。
【００１３】
〔１〕一般式（１）
【００１４】
【化１】
0004621939.tif 000002
【００１５】
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基、又は置換基を有しても良い複素環基を示し、Ｒ２は電子吸引性基を示す。）
【００１６】
で表されるピラゾール類に、塩基及びホルムアルデヒドの存在下、一般式（２）
【００１７】
【化２】
0004621939.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｘは水素原子又は金属を示し、Ｒ３はアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基、又は置換基を有しても良い複素環基を示し、ｎは０又は２を示す。）
【００１９】
で表される硫黄化合物を反応させることによる、一般式（３）
【００２０】
【化３】
0004621939.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎは、前記と同じ意味を示す。）
【００２２】
で表される５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【００２３】
〔２〕ｎが０である、〔１〕項記載の５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【００２４】
〔３〕ｎが２である、〔１〕項記載の５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【００２５】
〔４〕Ｒ２で表される電子吸引性基がトリフルオロメチル基である、〔１〕乃至〔３〕の何れか１項に記載の５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【００２６】
〔５〕Ｒ２で表される電子吸引性基がシアノ基である、〔１〕乃至〔３〕の何れか１項に記載の５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【００２７】
〔６〕Ｒ２で表される電子吸引性基がアルコキシカルボキシル基又はカルボキシル基ないしはその金属塩である、〔１〕乃至〔３〕の何れか１項に記載の５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
【００２８】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２９】
本発明は、一般式（１）で表される５−ヒドロキシピラゾール化合物に、塩基及びホルムアルデヒドの存在下、一般式（２）で表される硫黄化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表される５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法に関するものである。
【００３０】
本発明において原料として用いられる一般式（１）で表される５−ヒドロキシピラゾール化合物、及び生成物である一般式（３）で表される５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物は、ケト−エノール互変異性体として存在しうる。本明細書においては、原料化合物及び生成物の構造は、一般式（１）または一般式（３）の様にエノール体で代表させて表記することとするが、実際には溶解する溶媒等によりケト−エノール互変異性体の組成比が異なる場合があり、そのような場合においても、ケト体／エノール体何れの異性体も本発明方法の原料及び生成物に含まれる。
【００３１】
まず、本発明において原料として使用する一般式（１）で表される５−ヒドロキシピラゾール化合物について説明する。
【００３２】
一般式（１）で表される５−ヒドロキシピラゾール化合物の合成方法に関しては、山中宏ら著、“ヘテロ環化合物の化学”，第５章（１９８８年、講談社サイエンティフィク）、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ著，“ハンドブック  オブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー  セカンドエディション（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）”，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４．３．２．３（２０００年，Ｐｅｒｇａｍｏｎ）などにまとめられている。
【００３３】
例えば、対応するβ−ケトエステル化合物をヒドラジン類と反応させる方法、具体的には４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジンを水溶媒で２時間加熱還流すれば、収率４９％で１−メチル−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾールを合成できることが、ジャーナル  オブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第２７巻，２４３頁（１９９０）に報告されている。
【００３４】
同様に、オキザロ酢酸ジエステル類とヒドラジン類と反応させることで、３−（アルコキシカルボニル）−５−ヒドロキシピラゾール化合物を得る方法、さらに得られた化合物のアルコキシカルボニル基をシアノ基に変換する方法について、特開平１０−２８７６５４号公報に詳細な説明がある。
【００３５】
また、α−シアノコハク酸類とジアゾニウム塩類との反応で、３−シアノ−５−ヒドロキシピラゾール化合物を得る方法も、昭５１−３３５５６号特許に記載されている。
【００３６】
本発明方法の原料化合物たる５−ヒドロキシピラゾール化合物を示す一般式（１）においては、一般式（１）中のＲ１で表される置換基としては、水素原子；例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、炭素数１乃至６（以下、炭素数については、例えば炭素数１乃至６の場合であれば、これを「Ｃ１〜Ｃ６」の様に略記する。）直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；フェニル基、ナルチル基等の、環を構成する原子数が６乃至１４、好ましくは６乃至１０の単環又は縮合環の芳香族炭化水素基（該芳香族炭化水素基は、例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子；例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基；例えば、メトキシメチル基、１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；カルボキシル基又は、そのナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基；例えばベンゾイル基、ナフトイル基等の、環を構成する原子数が６乃至１４、好ましくは６乃至１０のアリールカルボニル基；例えばピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基等の、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する、環を構成する原子数が５乃至１４、好ましくは５乃至１０の単環又は縮合環のヘテロアリールカルボニル基；ニトロ基；アミノ基；例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の、直鎖又は分岐のモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基；例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基；例えば、ヒドロキシカルボニルメチル基、１−ヒドロキシカルボニルエチル基等の、直鎖又は分岐ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、メトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニルエチル基、１−エトキシカルボニルエチル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、アミノカルボニルメチル基、１−アミノカルボニルエチル基等の、直鎖又は分岐アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、メチルアミノカルボニルメチル基、１−メチルアミノカルボニルエチル基、１−エチルアミノカルボニルエチル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；シアノ基等の置換基を１以上有していても良い。）；例えばフリル基、ベンゾフリル基、ピリジル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキザゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、ピラジル基、ピリミジニル基、インドリル基、キノリニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基等に代表される、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する、環を構成する原子数が５乃至１４、好ましくは５乃至１０の単環又は縮合環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基；例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；カルボキシル基、又はそのナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基；例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の、直鎖又は分岐のモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基；例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基；シアノ基；ホルミル基；例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基；例えばベンゾイル基、ナフトイル基等の、環を構成する原子数が６乃至１４、好ましくは６乃至１０のアリールカルボニル基；例えばピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基等の、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する、環を構成する原子数が５乃至１４、好ましくは５乃至１０の単環又は縮合環のヘテロアリールカルボニル基等の置換基を１以上有していても良い。）や、例えばヒドロフリル基、ピラニル基、チオラニル基、チアニル基、ピロリジニル基、インドリニル基、ピペリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペラジニル基等に代表される、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する、環を構成する原子数が５乃至１４、好ましくは５乃至１０の単環又は縮合環の芳香族性を有しない複素環基（該複素環基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基；例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；カルボキシル基、又はそのナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基；例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の、直鎖又は分岐のモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基；例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基；シアノ基；ホルミル基；例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基；例えばベンゾイル基、ナフトイル基等の、環を構成する原子数が６乃至１４、好ましくは６乃至１０のアリールカルボニル基；例えばピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基等の、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する、環を構成する原子数が５乃至１４、好ましくは５乃至１０の単環又は縮合環のヘテロアリールカルボニル基等の置換基を１以上有していても良い。）を包含する、芳香族性を有するか又は有しない複素環基、等を例示することができる。
【００３７】
一般式（１）中のＲ２で表される電子吸引性基とは、誘起効果により相手から電子を引きつける原子団およびそれら原子団を有する芳香族炭化水素基或いはそれら原子団を有する芳香族複素環基を意味し、具体的には、例えば、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；カルボキシル基、又はそのナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基；例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子；ニトロ基；ホルミル基；例えば、メチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基；例えばベンゾイル基、ナフトイル基等の環を構成する原子数が６乃至１４、好ましくは６乃至１０のアリールカルボニル基；例えばピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基等の、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する、環を構成する原子数が５乃至１４、好ましくは５乃至１０の単環又は縮合環のヘテロアリールカルボニル基；例えば、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基等の、直鎖又は分岐モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基；シアノ基；例えば、クロロフェニル基、カルボキシフェニル基、ニトロフェニル基などの、前記の、誘起効果により相手から電子を引きつける原子団を置換基として１以上有する、環を構成する原子数が６乃至１４、好ましくは６乃至１０の芳香族炭化水素基；例えばクロロフリル基、クロロベンゾフリル基、クロロピリジル基、クロロチエニル基、カルボキシルベンゾチエニル基、ニトロオキザゾリル基、シアノベンゾオキサゾリル基、クロロチアゾリル基、クロロベンゾチアゾリル基、アセチルイソオキサゾリル基、ベンゾイルチアジアゾリル基、クロロピラジル基、クロロピリミジニル基、クロロインドリル基、クロロキノリニル基、アミノカルボニルピラゾリル基、メチルアミノカルボニルイミダゾリル基、トリフルオロメチルベンゾイミダゾリル基、メトキシカルボニルトリアゾリル基、クロロトリアジニル基等に代表される、前記の、誘起効果により相手から電子を引きつける原子団を置換基として１以上有する、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する、環を構成する原子数が５乃至１４、好ましくは５乃至１０の単環又は縮合環の芳香族複素環基、等を例示することができる。
【００３８】
従って、一般式（１）で表される５−ヒドロキシピラゾール化合物としては、具体的に、例えば、５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシピラゾール、３−アセチル−５−ヒドロキシピラゾール、３−ベンゾイル−５−ヒドロキシピラゾール、５−ヒドロキシ−３−（３−ピリジルカルボニル）ピラゾール、３−シアノ−５−ヒドロキシピラゾール、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール、３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール、３−クロロ−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−ニトロピラゾール、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−チエニルカルボニル）ピラゾール、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（３−ピリジルカルボニル）ピラゾール、３−ジメチルアミノカルボニル−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール、３−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール、３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール、３−（３，５−ジニトロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール、３−（４−ジメチルアミノカルボニル）−５−ヒドロキシ−１−メチルフェニルピラゾール、５−ヒドロキシ−１−ｎ−プロピル−３−トリフルオロメチルピラゾール、３−シアノ−１−ｎ−ヘキシル−５−ヒドロキシピラゾール、１−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−ｔ−ブチル−３−（４−カルボキシフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール、３−（４−アセチルフェニル）−１−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシピラゾール、１−ｔ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール、５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾール、３−シアノ−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール、１−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシピラゾール、３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル）ピラゾール、３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１−（２−メトキシメチルフェニル）ピラゾール、１−（４−アセチルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシピラゾール、３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）ピラゾール、５−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール、５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール、１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（４−アセチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（４−ジメチルアミノカルボニルメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（２−ナフチル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール、５−ヒドロキシ−１−（２−ピリジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール、５−ヒドロキシ−１−（２−ピリミジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール等が挙げられる。
【００３９】
続いて、一般式（２）で表される硫黄化合物について説明する。
【００４０】
一般式（２）中のＲ３で表される置換基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；フェニル基、ナフチル基等の、環を構成する原子数が６乃至１４、好ましくは６乃至１０の単環又は縮合環の芳香族炭化水素基（該芳香族炭化水素基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基；例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；カルボキシル基、又はそのナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基；例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の、直鎖又は分岐のモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基；例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基；シアノ基；ホルミル基；例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基；例えばベンゾイル基、ナフトイル基等の、環を構成する原子数が６乃至１４、好ましくは６乃至１０のアリールカルボニル基；例えばピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基等の、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する、環を構成する原子数が５乃至１４、好ましくは５乃至１０の単環又は縮合環のヘテロアリールカルボニル基等の置換基を１以上有していても良い。）；例えばフリル基、ベンゾフリル基、ピリジル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキザゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、ピラジル基、ピリミジニル基、インドリル基、キノリニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基等に代表される、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する、環を構成する原子数が５乃至１４、好ましくは５乃至１０の単環又は縮合環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基；例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；カルボキシル基、又はそのナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基；例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の、直鎖又は分岐のモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基；例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基；シアノ基；ホルミル基；例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基；例えばベンゾイル基、ナフトイル基等の、環を構成する原子数が６乃至１４、好ましくは６乃至１０のアリールカルボニル基；例えばピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基等の、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する、環を構成する原子数が５乃至１４、好ましくは５乃至１０の単環又は縮合環のヘテロアリールカルボニル基等の置換基を１以上有していても良い。）や、例えばヒドロフリル基、ピラニル基、チオラニル基、チアニル基、ピロリジニル基、インドリニル基、ピペリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペラジニル基等に代表される、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する、環を構成する原子数が５乃至１４、好ましくは５乃至１０の単環又は縮合環の芳香族性を有しない複素環基（該複素環基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基；例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；カルボキシル基、又はそのナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基；例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の、直鎖又は分岐のモノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基；例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基；シアノ基；ホルミル基；例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基；例えばベンゾイル基、ナフトイル基等の、環を構成する原子数が６乃至１４、好ましくは６乃至１０のアリールカルボニル基；例えばピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基等の、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも１つを異項原子として１乃至４個有する、環を構成する原子数が５乃至１４、好ましくは５乃至１０の単環又は縮合環のヘテロアリールカルボニル基等の置換基を１以上有していても良い。）を包含する
芳香族性を有するか又は有しない複素環基などを例示することができる。
【００４１】
そして、一般式（２）中のＸは、水素原子；例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、又はマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属等に代表される金属原子を示す。
【００４２】
一般式（２）中のｎが０の場合はチオール類又はその塩を示すのであり、ｎが２の場合はスルフィン酸類又はその塩を示すものである。
【００４３】
当反応に使用する際の硫黄化合物は、一般式（２）中のＸが水素原子でも、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属およびマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属等の金属塩でも良く、さらに、硫黄化合物がチオール類（即ち、一般式（２）中のｎが０の化合物）の場合には、該当するハロゲン化アルキルとチオウレアとの反応により容易に調整される、イソチウロニウム塩等に代表されるチオール類を生成する前駆体を、同一反応容器中で加水分解することにより当反応の原料とすべきチオール類を系内で形成して用いてもよい。
【００４４】
従って、一般式（２）で表される硫黄化合物としては、具体的に、例えば、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシド、２−ブタンチオール、チオフェノール、２−エチルチオフェノール、４−メトキシチオフェノール、４−クロロチオフェノール、４−ニトロチオフェノール、４−ジメチルアミノチオフェノール、４−シアノチオフェノール、４−アセチルチオフェノール、２−メルカプトピリジン、２−メルカプトベンソオキサゾール、２−メルカプトベンゾチアゾールや、ｎ−ヘキシルチオカルボキサミジン塩酸塩、ベンジルチオカルボキサミジン塩酸塩、［５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)］チオカルボキサミジン塩酸塩等に代表されるイソチウロニウム塩、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００４５】
次に、一般式（１）で表される５−ヒドロキシピラゾール化合物と一般式（２）で表される硫黄化合物を反応させて、一般式（３）で表される５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物を製造する方法について説明する。
【００４６】
当反応に用いるホルムアルデヒドは、特に形態を問うものではなく何れの形態でもかまわないが、市販品として入手容易な３５％ホルマリンに代表される、３５〜５０％のホルムアルデヒドの水溶液や、パラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒドの重合体であって、加水分解することにより系内でホルムアルデヒドを生成するため、ホルムアルデヒドの等価体として使用できる。）の使用が、操作的にも簡便であり好ましい。
【００４７】
ホルムアルデヒドの使用量としては、一般式（１）で表される原料化合物１当量に対し当量以上であれば良いが、一般式（１）で表される原料化合物１モルに対して通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量の範囲であれば良い。
【００４８】
一般式（２）で表される硫黄化合物は、（１）の原料化合物の当量以上であれば良いが、一般式（１）で表される原料化合物１モルに対して通常１．０〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量の範囲であれば良い。
【００４９】
当反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属；例えば金属ナトリウム、金属カリウム、金属リチウム等のアルカリ金属；例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；例えば水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；例えば酸化バリウム、酸化マグネシウム及び酸化カルシウム等のアルカリ土類金属酸化物などに代表される無機塩基；ならびに、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド；例えばブチルリチウム等のアルキル金属などに代表される有機塩基が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物又は金属アルコキシドであり、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドを用いて行うのが特に好ましい。
【００５０】
塩基の使用量は、反応が充分に進行する量であれば何れでもよいが、一般式（１）で表される５−ヒドロキシピラゾール化合物（原料化合物）１モルに対して１．０〜２０モル、好ましくは１．５〜１０モル、より好ましくは１．５〜３．０モルの範囲を例示できる。
【００５１】
当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良く、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル系溶媒類；ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。塩基の溶解性、反応性の観点から、好ましくは水又はアルコール類を用いるのがよく、特に、水又はメタノール中で行うのが好ましい。
【００５２】
溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、一般式（１）で表される５−ヒドロキシピラゾール化合物（原料化合物）１モルに対して通常０．０５〜１０ｌ、好ましくは０．５〜２ｌの範囲であれば良い。
【００５３】
当反応の反応温度は、０℃〜使用する溶媒の還流温度、の範囲を例示できるが、好ましくは２０℃〜５０℃で反応させ、特に室温で攪拌するのが簡単で収率も良い。
【００５４】
当反応の反応時間は特に制限されないが、通常は１時間〜１０時間で反応は十分に完結する。
【００５５】
当反応によれば、簡便な操作方法且つ穏やかな条件下で、収率よく一般式（３）で表される５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物を製造することができる。得られる一般式（３）で表される５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物は、医農薬等の中間原料として有用な化合物である。
【実施例】
【００５６】
次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
【００５７】
（参考例１）：５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル９２．１ｇ（０．５ｍｏｌ）を酢酸６０．１ｇ（１．０ｍｏｌ）に溶解させた。攪拌下、溶液を１０℃以下に冷却した後、３５％メチルヒドラジン水溶液６５．８ｇ（０．５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下後、室温で１時間、引き続き、８０℃で５時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、トルエン１５０ｍｌ、水６００ｍｌ及び水酸化ナトリウム４８ｇ（１．２ｍｏｌ）を加えた。分液後、得られる水層に３５％塩酸１５４ｇ（１．５ｍｏｌ）を滴下し、生成する結晶を濾取した。結晶を水５０ｍｌで２回洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物７１．８ｇ（収率；８６．５％）を淡黄色結晶として得た。
【００５８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ＋）、
融点：１７９−１８０℃
【００５９】
（参考例２）：５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル１８．４ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸１２．０ｇ（０．２ｍｏｌ）に溶解させた。攪拌下、溶液を１０℃以下に冷却した後、フェニルヒドラジン１１．８ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。滴下後、室温で１時間、引き続き、８０℃で５時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、水１００ｍｌを加えた。生成する結晶を濾取し、水５０ｍｌで２回洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物２２．３ｇ（収率；９８．０％）を淡黄色結晶として得た。
【００６０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋）、
融点：１９０−１９２℃
【００６１】
（参考例３）：５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール塩酸塩の合成
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル１８．４ｇ（０．１ｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解させた。攪拌下、溶液を１０℃以下に冷却した後、ヒドラジン６．０ｇ（０．１２ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。滴下後、室温で１時間、引き続き、還流温度で５時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、水１００ｍｌ及び３５％塩酸２０．６ｇ（０．２ｍｏｌ）を加えた。生成する結晶を濾取し、水１０ｍｌで２回洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物１２．８ｇ（収率；６８．１％）を白色結晶として得た。
【００６２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１５２（Ｍ＋）
【００６３】
（参考例４）：３−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾールの合成
オキザロ酢酸ジエチルモノナトリウム５０．０ｇ（０．２４ｍｏｌ）をエタノール５００ｍｌに懸濁させ、酢酸２５ｍｌを加えた。攪拌下、９７％メチルヒドラジン１５ｇ（０．３３ｍｏｌ）を室温で０．５時間かけて滴下した。滴下後、室温で２時間、引き続き、還流温度で５時間攪拌した。冷却後、エタノールを減圧留去し、酢酸エチル２００ｍｌ、水１００ｍｌを加えた。分液後、水層を酢酸エチル５０ｍｌで再抽出し、合わせた酢酸エチル層を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄した。得られた酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。析出した結晶に、水１００ｍｌを加え、結晶を濾取し、水１０ｍｌで洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物２９．２ｇ（収率；７１．８％）を淡黄色結晶として得た。
【００６４】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋），１２５（ｂａｓｅ）、
融点：１５１℃
【００６５】
（参考例５）：３−シアノ−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾールの合成
アニリン５．６ｇ（０．０６ｍｏｌ）に水１２０ｍｌ、３５％塩酸１５ｍｌを加え、溶解させた。０〜５℃に氷冷攪拌下、亜硝酸ナトリウム４．２ｇ（０．０６ｍｏｌ）を溶解させた水２４ｍｌを滴下し、１時間攪拌し、塩化ベンゼンジアゾニウム塩を調製した。次いで、このジアゾニウム塩の水溶液をα−シアノコハク酸ジエチル１０．２ｇ（０．０６ｍｏｌ）のピリジン１２０ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下、滴下した。滴下後、氷冷下で１時間、引き続き、室温で１時間攪拌した。反応後、２％水酸化ナトリウム水溶液２４０ｍｌを加え、２時間攪拌した。次いで、反応液を氷冷下、３５％塩酸２４０ｍｌに滴下した。析出した結晶を濾取し、水１０ｍｌで洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物の粗結晶８．４ｇを赤褐色結晶として得た。これを、ジエチルエーテル−石油エーテルから再結晶し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物５．７ｇ（収率；５１．３％）を淡黄色結晶として得た。
【００６６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋），１２５（ｂａｓｅ）、
融点：１９０℃
【００６７】
（参考例６）：３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾールの合成
マロン酸エチルカリウム塩２２．１ｇ（０．１３ｍｏｌ）を酢酸エチル２００ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン２９．１４ｇ（０．２９ｍｏｌ）、塩化マグネシウム１３．７ｇ（０．１４ｍｏｌ）を順次加えた。この懸濁液を、４０℃で６時間攪拌した後、再び氷冷し、反応液が１０℃以下を保つよう、２，４−ジクロロベンゾイルクロライド２０．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下後、室温で１２時間攪拌を続けた。反応液に５％塩酸２００ｍｌを滴下し、有機層を分取した。得られた有機層を、水５０ｍｌで２回、飽和食塩水３０ｍｌで順次洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。濃縮により得られた残渣に、エタノール１００ｍｌを加えた。攪拌下、溶液を１０℃以下に冷却した後、３５％メチルヒドラジン水溶液１３．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下後、室温で１時間、引き続き、８０℃で３時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、水３００ｍｌを加え、生成する結晶を濾取した。結晶を水５０ｍｌで２回洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物１２．３ｇ（収率；５０．２％）を白色結晶として得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：σ＝７．５３（ｄ；Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４２〔（Ｍ−１）＋〕、
融点：２２１−２２３℃
【００６９】
（参考例７）：３−（３，５−ジニトロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾールの合成
マロン酸エチルカリウム塩１１．０ｇ（０．０７ｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン１４．５ｇ（０．１９ｍｏｌ）、塩化マグネシウム６．９ｇ（０．０８ｍｏｌ）を順次加えた。この懸濁液を、４０℃で６時間攪拌した後、再び氷冷し、反応液が１０℃以下を保つよう、３，５−ジニトロベンゾイルクロライド１１．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下後、室温で１２時間攪拌を続けた。反応液に５％塩酸１００ｍｌを滴下し、有機層を分取した。得られた有機層を、水５０ｍｌで２回、飽和食塩水３０ｍｌで順次洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。濃縮により得られた残渣に、エタノール１００ｍｌを加えた。攪拌下、９７％メチルヒドラジン２．４ｇ（０．０５ｍｏｌ）を室温で滴下した。滴下後、室温で１時間、引き続き、８０℃で３時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、水３００ｍｌを加え、生成する結晶を濾取し、結晶を水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を５０％エタノール水から再結晶し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物４．２ｇ（収率；３０．２％）を赤色結晶として得た。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝８．９０（ｔ；Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ；Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３−３．４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ、
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋）、
融点：２３０−２３１℃
【００７１】
（参考例８）：３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾールの合成
エタノール５００ｍｌ、炭酸水素ナトリウム６３．０ｇ（０．７５ｍｏｌ）を加え、室温で撹拌させた。イソブテンガス８４．２ｇ（１．５０ｍｏｌ）を吹き込みながら０．５時間後、７０℃に昇温し、ジクロロホルムオキシムの４０％イソプロピルエーテル溶液１３１．３ｇ（０．５ｍｏｌ）を反応液に徐々に滴下し、同温で８時間攪拌した。２５℃以下まで放冷し、ろ過により無機固体を除去した後、６２℃／１．１ｋＰａで減圧蒸留を行い、無色透明液体の３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール３２．３ｇ（収率５１％）を無色透明液体として得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝２．８８（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１３３（Ｍ＋），１１８（ｂａｓｅ）、
沸点：５０℃／０．７ｋＰａ、
【００７３】
（参考例９）：［５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)］チオカルボキサミジン塩酸塩の合成
チオ尿素１６．８ｇ（０．２ｍｏｌ）のエタノール１００ｍｌ（０．５ｌ／ｍｏｌ）溶液に、３５％塩酸４．１７ｇ（０．０４ｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール２６．７ｇ（０．２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、引き続き、３０℃で３時間撹拌した。続いて、反応液にトルエン１００ｍｌを加え、減圧下、溶媒を留去すると、５８．３ｇの白色結晶が析出した。得られた粗結晶にイソプロピルアルコール３００ｍｌを加え結晶が溶解するまで加熱後、徐々に冷却して、表題化合物３８．５ｇ(収率；９２．０％)を白色結晶として得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝４．８４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、
融点：１４７℃、
【００７５】
実施例１：５−ヒドロキシ−１−メチル−４−メチルチオメチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３５％ホルマリン溶液１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。これに、１０％ナトリウムチオメトキシド水溶液７．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、６時間攪拌した。反応後、３５％塩酸５．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下した。析出した結晶を濾取した後、水５ｍｌで２回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物１．６ｇ(収率７２．７％)を淡黄色結晶として得た。得られた結晶を、水−メタノールから再結晶し、白色結晶として得た。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝４．８６（ｂｒ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋），１７９（ｂａｓｅ）、
融点：１２３−１２４℃
【００７７】
実施例２：［（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾロ−４−イル）−メチルチオ］ベンゼンの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３５％ホルマリン溶液１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。これに、チオフェノール１１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、７時間攪拌した。反応後、３５％塩酸５．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下した。析出した結晶を濾取した後、水５ｍｌで２回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物２．２ｇ(収率７６．４％)を淡黄色結晶として得た。得られた結晶を、ｎ−ヘキサン−２−プロパノールから再結晶し、白色結晶として得た。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｂｒ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）、
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋），１１０（ｂａｓｅ）、
融点：１５２℃
【００７９】
実施例３：３−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾロ−４−イル）−メチルチオ］−４，５−ジヒドロ−５，５−ジメチルイソオキサゾールの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム１．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３５％ホルマリン溶液１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。これに、［５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)］チオカルボキサミジン塩酸塩２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の水１０ｍｌ溶液を室温で滴下し、同温度で２時間攪拌した。反応後、３５％塩酸５．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下した。析出した結晶を濾取した後、水５ｍｌで２回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物２．５ｇ(収率８０．１％)を淡黄色結晶として得た。得られた結晶を、ｎ−ヘキサン−２−プロパノールから再結晶し、白色結晶として得た。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝４．８８（ｂｒ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ、
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋），１７７（ｂａｓｅ）、
融点：１１５−１１６℃
【００８１】
実施例４：３−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾロ−４−イル）−メチルチオ］−４，５−ジヒドロ−５，５−ジメチルイソオキサゾールの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）と２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液６．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド１．７ｇを投入し、同温で１時間攪拌した。これに、［５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)］チオカルボキサミジン塩酸塩２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で投入し、２時間攪拌した。反応後、３５％塩酸５．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに水１０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した後、水５ｍｌで２回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物２．６ｇ(収率８４．１％)を淡黄色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例３と一致した。
【００８２】
実施例５：３−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾロ−４−イル）−メチルチオ］−４，５−ジヒドロ−５，５−ジメチルイソキサゾールの合成
実施例４記載の反応において、塩基を炭酸カリウム４．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）に変更した以外は実施例４と同様の操作により、表題化合物２．３ｇ(収率７４．２％)を淡黄色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例３と一致した。
【００８３】
実施例６（〔４〕項記載の発明）：４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾロ−４−イル）−メチルスルフォニル］トルエンの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール８．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム３．０ｇ（７５ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３５％ホルマリン溶液８．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。これに、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム９．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を室温で投入し、２時間攪拌した。反応後、３５％塩酸２５．０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに水１００ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した後、水２０ｍｌで２回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物１４．０ｇ(収率８３．８％)を白色結晶として得た。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝７．６２（ｄ；Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ；Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋），１７９（ｂａｓｅ）、
融点：１３５℃
【００８５】
実施例７：４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾロ−４−イル）−メチルスルフォニル］トルエンの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド１．７ｇを投入し、同温で１時間攪拌した。これに、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で投入し、２時間攪拌した。反応後、３５％塩酸５．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに水１０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した後、水５ｍｌで２回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物３．０ｇ(収率８８．２％)を白色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例６と一致した。
【００８６】
実施例８：４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾロ−４−イル）−メチルスルフォニル］トルエンの合成
参考例１で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド１．７ｇを投入し、同温で２４時間攪拌した。これに、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で投入し、８時間攪拌した。反応後、３５％塩酸５．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに水３０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した後、水５ｍｌで２回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物３．０ｇ(収率８８．２％)を淡黄色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例６と一致した。
【００８７】
実施例９：３−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾロ−４−イル）−メチルチオ］−４，５−ジヒドロ−５，５−ジメチルイソオキサゾールの合成
参考例２で合成した、５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾール２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３５％ホルマリン溶液１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した(反応液１)。別に、水酸化ナトリウム１．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）の水１０ｍｌ溶液に［５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)］チオカルボキサミジン塩酸塩２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した（反応液２）。反応液１に反応液２を滴下し、２時間攪拌した。反応後、３５％塩酸６．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を滴下した。トルエン２０ｍｌで２回、抽出操作を行い、得られたトルエン層を水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌで順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、トルエンを留去し、表題化合物３．３ｇ(収率８９．２％)を粘性物質として得た。この粘性物質を、室温下、２日放置すると、結晶化した。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝７．３−７．７（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ、
融点：８９−９２℃
【００８９】
実施例１０：４−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾロ−４−イル）−メチルスルフォニル］ベンゼンの合成
参考例２で合成した、５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾール２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３５％ホルマリン溶液１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。これに、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム１．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で投入し、２時間攪拌した。反応後、３５％塩酸６．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を滴下した。トルエン２０ｍｌで２回、抽出操作を行い、得られたトルエン層を水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌで順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、トルエンを留去し、表題化合物３．４ｇ(収率８８．１％)を粘性物質として得た。この粘性物質を、室温下、２日放置すると、結晶化した。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝７．３−７．９（ｍ；１０Ｈ），４．９１（ｂｒ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、
融点：１２２−１２３℃
【００９１】
実施例１１：３−［（５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾロ−４−イル）−メチルチオ］−４，５−ジヒドロ−５，５−ジメチルイソキサゾールの合成
参考例３で合成した、５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール塩酸塩１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム１．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３５％ホルマリン溶液１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した(反応液１)。別に、水酸化ナトリウム１．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）の水１０ｍｌ溶液に［５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)］チオカルボキサミジン塩酸塩２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した（反応液２）。（反応液１）に（反応液２）を滴下し、２時間攪拌した。反応後、３５％塩酸６．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を滴下した。ついで、炭酸水素ナトリウムを反応液のｐＨが７となるよう注意深く加えた。酢酸エチル２０ｍｌで２回、抽出操作を行い、得られたトルエン層を水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌで順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、酢酸エチルを留去し、表題化合物２．４ｇ(収率８１．３％)を粘性物質として得た。この粘性物質を、室温下、２日放置すると、結晶化した。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝５．３５（ｓ；１Ｈ），４．８６（ｂｒ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ、
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋），１６３（ｂａｓｅ）、
融点：１３１−１３３℃
【００９３】
実施例１２：３−［（５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾロ−４−イル）−メチルスルフォニル］トルエンの合成
参考例３で合成した、５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラゾール塩酸塩１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム１．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３５％ホルマリン溶液１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。これに、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で投入し、２時間攪拌した。反応後、３５％塩酸５．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに水２０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した後、水１０ｍｌで２回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物２．６７ｇ(収率８３．２％)を淡黄色結晶として得た。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝７．６２（ｄ；Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ；Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｓ；１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋），１６３（ｂａｓｅ）、
融点：１３０−１３３℃
【００９５】
実施例１３：４−［（３−シアノ−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾロ−４−イル）−メチルスルフォニル］トルエンの合成
参考例５で合成した３−シアノ−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール１．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３５％ホルマリン溶液１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。これに、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で投入し、２時間攪拌した。反応後、３５％塩酸５．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに水２０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した後、水２０ｍｌで２回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物３．０ｇ(収率８５．７％)を淡黄色結晶として得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝７．４−７．７（ｍ；９Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、
ＬＣ−Ｍ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋），１９７（ｂａｓｅ）、
融点：２１４℃
【００９７】
実施例１４：４−［（３−カルボキシ−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾロ−４−イル）−メチルスルフォニル］トルエンの合成
参考例４で合成した５−ヒドロキシ−１−メチル−３−エトキシカルボニルピラゾール１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム１．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を水２０ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３５％ホルマリン溶液１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。これに、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で投入し、２時間攪拌した。反応後、３５％塩酸５．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに水３０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した後、水２０ｍｌで２回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物２．６ｇ(収率８２．９％)を白色結晶として得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：σ＝７．５２（ｄ；Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ；Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋），１５５（ｂａｓｅ）、
融点：２２８℃
【００９９】
実施例１５：４−｛［３−（２，４-ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾロ−４−イル］−メチルスルフォニル］トルエンの合成
参考例６で合成した３−（２，４-ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール１．３ｇ（５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３５％ホルマリン溶液１．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。これに、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム０．９ｇ（５ｍｍｏｌ）を室温で投入し、２時間攪拌した。反応後、３５％塩酸２．５ｇ（２５ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに水１５ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した後、水１０ｍｌで２回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物２．１ｇ(収率９０．３％)を淡黄色結晶として得た。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：σ＝７．０−７．４（ｍ，７Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１０〔（Ｍ−１）＋〕，２５５（ｂａｓｅ）、
融点：２０９℃
【０１０１】
実施例１６：４−｛［３−（３，５-ジニトロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾロ−４−イル］−メチルスルフォニル］トルエンの合成
参考例４で合成した３−（３，５-ジニトロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール０．６５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０．１５ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、３５％ホルマリン溶液０．５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。これに、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム０．４５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を室温で投入し、２時間攪拌した。反応後、３５％塩酸２．５ｇ（２５ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに水１５ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した後、水１０ｍｌで２回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題化合物０．９ｇ(収率８９．３％)を褐色結晶として得た。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：σ＝８．８８（ｔ；Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ；Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ；Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ；Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋），２７６（ｂａｓｅ）、
融点：１９２−１９４℃
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、一般式（１）で表される５−ヒドロキシピラゾール化合物から、特殊な反応装置あるいは高価な触媒もしくは遷移金属を用いることなく、簡便な操作方法且つ穏やかな条件下で、単一工程で収率よく５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物が生成する。しかも、触媒もしくは遷移金属に由来する有害な廃棄物も出ず、また、溶媒として水を用いることができるため環境にも優しく、工業的な利用価値が高い。