(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
0004607860.tif 000038
［式中、nは、６〜９の整数を意味し；
R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、枝なしのC1-C4−アルキル基、枝分かれC3−C5−アルキル基、枝なしのヒドロキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれヒドロキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルコキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルカノイルオキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルカノイルオキシ−C3−C5−アルキル基、（ピロリジン−１−イル）メチル基、カルボキシ基、C1−C4−アルコキシカルボニル基、又はアミノカルボニル基を意味するか、あるいは
R1及びR2は一緒になって、２−ヒドロキシプロパン−１,３−ジイル橋を意味し；
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を意味する］
で表わされる化合物、及び薬理学的に適合できるその塩。
【請求項２】
R1が、水素原子、ヒドロキシメチル基、アミノカルボニル基又はメトキシメチル基を表わし；R2が水素原子を表し；そしてR3が水素原子を表わす請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、水素原子、又はメチル基を表わし；R2が水素原子を表し；そしてR3が水素原子を表わす請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR2が一緒になって、２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル橋を表わし；R3が水素原子を表わす請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記化合物：
1:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
2:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル塩酸塩 ;
3:4- [4,4-ジメチル-5-オキソ-3-[6-(ピロリジン-1-イル)ヘキシル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [7- (ピロリジン-1-イル) ヘプチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル ;
5:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [9- (ピロリジン-1-イル) ノニル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル) ベンゾニトリル ;
6:4- [3- [6- [ (2R)-2- (ヒドロキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
7:4- [3-[6-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
8:4- [3- [7- [ (2R)-2- (ヒドロキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
9:4- [3-[7-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
10:4- [3-[8-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
11:4- [3-[8-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
12:4- [3-[9-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
13:4- [3- [9- [ (2S)-2- (ヒドロキシメチル) ピロリジン-1-イル] ノニル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
14:4- [3- [6- [ (2R)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
15:4- [3-[6-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
16:4- [3- [7- [ (2R)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
17:4- [3- [7- [ (2S)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
18:4- [3- [8- [ (2R)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
19:4- [3- [8- [ (2S)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
20:4- [3-[9-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
21:4- [3-[9-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
22:4- [3-[6-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
23:4- [3-[7-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
24:4- [3-[8-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
25:4- [3-[9-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
26:4- [3-[6-[(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
27:4- [3-[7-[(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
28:4- [3-[8-[(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
29:4- [3-[9-[(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
30:4- [3-[6-[(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
31:4- [3-[7-[(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
32:4- [3-[8-[(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
33:4- [3- [9- [ (S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル] ノニル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
34:4- [4, 4-ジメチル-3- [6- (2-メチルピロリジン-1-イル) ヘキシル]-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
35:4- [4, 4-ジメチル-3- [7- (2-メチルピロリジン-1-イル) ヘプチル]-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1- イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
36:4- [4, 4-ジメチル-3- [8- (2-メチルピロリジン-1-イル) オクチル]-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1- イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
37:4- [3- [8- [ (2R, 5S)-rel-2, 5-ジメチルピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
38:4- [3- [6- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
39:4- [3- [7- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
40:4- [3- [8- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
41:4- [3- [9- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ノニル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
42:4- [3- [6- [ (2R)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
43:4- [3- [7- [ (2R)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
44:4- [3- [8- [ (2R)-2- ( 1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
45:4- [3- [6- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-エチルプロピル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ- 2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
46:4- [3- [7- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-エチルプロピル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
47:4- [3- [8- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-エチルプロピル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
48:(S)-1- [7- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘプチル] ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル;
49:(S)-1-[6-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘキシル]ピロリジン-4-カルボキサミド;
50:(S)-1- [7- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]ヘプチル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
51:(S)-1- [8- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] オクチル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
52:(R)-1- [6- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘキシル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
53:(R)-1- [7- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘプチル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
54:(R)-1- [8- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] オクチル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
55:4- [3-[6-[(2S)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]ヘキシル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
56:4- [3- [7- [ (2S)-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2- (ピロリジン-1-イルメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
57:4- [3-[8-[(2S)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
58:(S)-1-[7-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘプチル]ピロリジン-2-カルボン酸 塩酸塩；
である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１つの一般式I の化合物又は薬理学的に適合できるその塩、及び医薬的に適合できるアジュバント及び/又はビークルを含む医薬組成物。
【請求項７】
アンドロゲン受容体の阻害により影響されるヒト又は動物身体の疾病の処理又は予防のための医薬剤の生成のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項８】
前記予防されるか又は処理されるべき疾病が、アンドロゲン−依存性増殖性疾患である請求項７記載の使用。
【請求項９】
前記処理されるべき疾病が、腫瘍疾患である請求項７又は８記載の使用。
【請求項１０】
前記処理されるべき疾病が、前立腺癌である請求項７〜９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
前記予防されるか又は処理されるべき疾病が、アンドロゲン−依存性、非増殖性疾患である請求項７記載の使用。
【請求項１２】
前記予防されるか又は処理されるべき疾病が、アンドロゲン性脱毛症、多毛症又はアクネである請求項11記載の使用。
【請求項１３】
前記疾病が良性前立腺過形成である請求項７又は８記載の使用。
【請求項１４】
請求項１記載の本発明の一般式Iの化合物の生成方法であって、
下記一般式II：
【化２】
0004607860.tif 000039
［式中、nは、６〜９の整数を意味し、
Xは、脱離基を意味する］
で表わされる化合物と、下記一般式III ：
【化３】
0004607860.tif 000040
［式中、R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、枝なしのC1-C4−アルキル基、枝分かれC3−C5−アルキル基、枝なしのヒドロキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれヒドロキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルコキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルカノイルオキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルカノイルオキシ−C3−C5−アルキル基、（ピロリジン−１−イル）メチル基、カルボキシ基、C1−C4−アルコキシカルボニル基、又はアミノカルボニル基を意味するか、あるいは
R1及びR2は一緒になって、２−ヒドロキシプロパン−１,３−ジイル橋を意味し；
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を意味する］
で表わされる化合物とを、有機塩基の存在下で反応せしめることを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非常に明白な抗増殖性作用プロフィールを有する、抗−アンドロゲン性N−［ω−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］アルキル］−置換されたピロリジン類、それらの生成方法、並びに本発明のピロリジンを含む医薬製剤類及び医薬剤の生成のためへのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
工業国においては、肺癌の後、前立腺癌は、男性における癌による死亡の第２の主要原因である。年齢55以上の男性においては、すべての死亡の４％が前立腺腫瘍疾患に寄与し、そして年齢80以上の男性における割合は死亡の80％まで上昇することが予測される。死亡率はまだ比較的低いが、しかしそれは、約14％毎年上昇している。前立腺腫瘍と診断された男性の数は、最近30％上昇し、これは、上昇する数の新規疾病にはほとんど寄与していないが、しかしむしろ、その集団が一般的に老人であり、診断工程が改良され、そして組織的スクリーニングプログラムが導入されたことに寄与する（E. J. Small, D. M. Reese, Curr. Opi. Oncol. 2000,12, 265-272）。
【０００３】
前立腺腫瘍は、初期段階においてアンドロゲン−依存性態様で増殖する。腫瘍が局部的に前立腺に制限される限り、それは手術介入により、又は放射線療法により除去され、それにより、それらの方法は対応する危険性を付随する。腫瘍がもはや局部的に制限されず、そしてすでに形成される転移を有する場合、腫瘍は血液におけるテストステロンレベルの低下により軽減的に処理される。これは、去勢により手術的に、又は抗−アンドロゲン（ビカルタミド、シプロテロンアセテート、フルタミド）、LHRHアゴニスト（ブセレリン、ゾラテックス）、LHRHアンタゴニスト（セトロレリックス）又は５α−レダクターゼインヒビター（フィナステリド）による処理により医薬的に行われる。
【０００４】
副腎アンドロゲン合成は手術的去勢において影響されないので、最近では、組合された手術及び医薬処理が頻繁に行われている（S. Leewansangtong, E. D. Crawford, Endocrine-Related Cancer 1998,5, 325-339）。しかしながら、この処理は、単なる一時的な成功をもたらした。何故ならば、遅くとも２年後、それは一般的に、腫瘍の再増殖をもたらし、これは次に、ほとんどの場合、ホルモン−無関係であるからである（L. J. Denis, K. Griffith, Semin. in Surg. Onc. 2000,18, 52- 74）。過去50年の集中的な研究にもかかわらず、現在まで、それらの進行した段階に対して効果的な処理は存在していない。それらの患者における５年の生存率は、15％以下である。
【０００５】
アンドロゲン受容体が、腫瘍進行の初期ホルモン−依存性段階においてのみならず、また腫瘍進行の後期ホルモン−無関係段階においても、前立腺腫瘍の進行及び増殖において重要な役割を演じることを示す異なった徴候が存在する。
アンドロゲン受容体は、転写因子として作用するステロイドホルモン受容体のファミリーに属する。アンドロゲン受容体はアンドロゲンを結合し、それにより、それは安定化され、そしてすばやいタンパク質分解性変性から保護される。ホルモン結合の後、それは核中に輸送され、ここでそれは、プロモーター領域に存在する、いわゆるアンドロゲン−応答性DNA要素を結合することにより、一定の遺伝子を活性化する（D. J. Lamb など. Vitam. Horm. 2001,62, 199-230）。
【０００６】
前立腺腫瘍に対する研究は、進行した腫瘍の30％において、アンドロゲン受容体遺伝子座の増幅が検出されたことを示す。他の場合、アンドロゲン受容体分子の種々のドメインに位置し、そして変更され受容体性質をもたらす多くの変異がアンドロゲン受容体遺伝子に見出された。突然変異誘発され受容体は、アンドロゲンに対して高い親和性を有し、機構的に活性であり、それらのリガンド特異性を変え、その結果、それらは他のステロイドホルモン又は抗−アンドロゲンにより活性化され、他の成長−促進性シグナル−伝達方法からの分子との相互作用を通して活性化され、補因子との相互作用を変更し、又は他の標的遺伝子を活性化することができる（J. P. Elo, T. Visakorpi, Ann. Med. 2001,33, 130-41）。
【０００７】
天然のアンドロゲン受容体のみならず、またその突然変異誘発された形を阻害し、そして腫瘍細胞に対して増強された抗増殖効果を有する抗−アンドロゲンの同定は、たぶん、種々の段階において前立腺腫瘍の処理において非常に助けになるであろう。そのような化合物は、腫瘍増殖が再発するまでの期間を実質的に変えることができる。
【０００８】
非ステロイド性抗−アンドロゲンン関する研究は、それらがステロイド化合物に比較して利点を有し、そして従って、好ましいことを示している。従って、非ステロイド化合物に関しては、より少ない副作用を有する、より選択的作用が達成され得る。ステロイド性抗−アンドロゲンに比較して、既知の非ステロイド性ビカルタミド及びフルタミドは、例えばプロゲスタゲン活性を欠いており、そしてさらに、それらの使用は血清におけるテストステロインレベルの上昇をもたらし、臨床学的に性不能の進行をもたらす（P. Reid, P. Kantoff, W. Oh, Investigational New Drugs 1999,17, 271-284）。
【０００９】
非ステロイド性−アンドロゲンは、アメリカ特許第5,411,981号又はUS Re. 35956号（フェニルイミダゾリジン誘導体）、WO97/00071号（特に、置換されたフェニルジメチルヒダントイン及びそれらのイミノ−又はチオン誘導体）、WO00/00071号（特に、置換されたフェニルジメチルヒダントイン及びそれらのイミノ−又はチオン誘導体）、WO00/37430号（フェニルアラニン、フェニルヒダントイン及びフェニルウレア）、WO01/58855号（アミノ−プロパニリド）及びEP1122242号（置換されたシアノフェニルピペラジン）に記載されている。
【００１０】
US Re. 35956号は、短鎖の末端置換された基（これにより、前記鎖の場合、これは好ましくは、C1-C4鎖である）を有する［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−置換されたチオヒダントインを記載する。
US Re. 35956号に明白に開示される化合物は、抗−アンドロゲン作用を有するが、しかしヒト前立腺癌に起因する細胞においては、わずかな抗増殖性作用のみを有する。
【００１１】
アンドロゲン−依存性腫瘍及び/又は他の増殖性疾患の効果的治療のためには、追加の抗増殖性作用が必要である。
従って、本発明の目的は、アンドロゲン−依存性良性又は悪性腫瘍の増殖を阻害するか、又はアンドロゲン−依存性増殖性疾患を改善するか又は治療することができる、高められた抗増殖性作用を有する生物学的利用できる経口抗−アンドロゲン化合物の製造にある。
【発明の開示】
【００１２】
この目的は、下記一般式I：
【化１】
0004607860.tif 000002
【００１３】
［式中、nは、６〜９の整数を意味し；
R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、枝なしのC1-C4−アルキル基、枝分かれC3−C5−アルキル基、枝なしのヒドロキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれヒドロキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルコキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルカノイルオキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルカノイルオキシ−C3−C5−アルキル基、（ピロリジン−１−イル）メチル基、カルボキシ基、C1−C4−アルコキシカルボニル基、又はアミノカルボニル基を意味するか、あるいは
R1及びR2は一緒になって、２−ヒドロキシプロパン−１,３−ジイル橋を意味し；
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を意味する］
で表わされるN−［ω−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］アルキル］−置換されたピロリジン類により、本発明に従って達成される。
【００１４】
N−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチルチオヒダントイン型の化合物の抗増殖作用は、そのN−１−窒素が、ピロリジン−１−イルアルキル置換基を担持する場合、抗−アンドロゲン性活性を保持しながら、驚くべきことには十分に高められ得ることが見出された。本発明の化合物は、チオヒダントイン核にピロリジン核を結合する、定義される長さの範囲のアルキレン鎖により区別され得る。チオビダントイン核にピロリジン核を連結するアルキレン鎖の長さと複素環式末端基との組合せに依存して、多かれ少なかれ、アンドロゲン受容体の不安定化をもたらす明白な追加の効果が生じることができる。
【００１５】
本発明は、本発明の一般式Iの化合物の生成方法を包含し、ここで下記一般式II：
【化２】
0004607860.tif 000003
【００１６】
［式中、nは、６〜９の整数を意味し、
Xは、脱離基を意味する］
で表わされる化合物を、下記一般式III ：
【００１７】
【化３】
0004607860.tif 000004
【００１８】
［式中、R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、枝なしのC1-C4−アルキル基、枝分かれC3−C5−アルキル基、枝なしのヒドロキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれヒドロキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルコキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルカノイルオキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルカノイルオキシ−C3−C5−アルキル基、（ピロリジン−１−イル）メチル基、カルボキシ基、C1−C4−アルコキシカルボニル基、又はアミノカルボニル基を意味するか、あるいは
R1及びR2は一緒になって、２−ヒドロキシプロパン−１,３−ジイル橋を意味し；
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を意味する］
で表わされる化合物とを、有機塩基の存在下で反応せしめる。
【００１９】
アルケニル鎖−(CH2)n−は、ｎ−ヘキシレン、ｎ−へプチレン、ｎ−オクチレン又はｎ−ノニレン基である。
枝なしヒドロキシ−C1-C4−アルキル基は、ヒドロキシメチル- (HOCH2-), 2-ヒドロキシエチル- (HOCH2CH2-), 1-ヒドロキシエチル- [CH3CH(OH)-], 3-ヒドロキシプロピル- (HOCH2CH2CH2-), 2-ヒドロキシプロピル- [CH3CH(OH)CH2CH2-], 1-ヒドロキシプロピル- [CH3CH2CH(OH)-], 4-ヒドロキシブチル- (HOCH2CH2CH2CH2-), 3- ヒドロキシブチル-[CH3CH (OH)CH2CH2-], 2-ヒドロキシブチル-[CH3CH2CH(OH)CH2-] 又は1-ヒドロキシブチル- [CH3CH2CH2CH(OH)-]基であり得る。
【００２０】
枝分かれヒドロキシ−C3-C5−アルキル基は、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル- [(CH3)2C(OH)-], 2-ヒドロキシ-1-メチルエチル-[HOCH2CH(CH3)-], 1-ヒドロキシ-1-メチルプロピル-[CH3CH2C(CH3)(OH)-], 2-ヒドロキシ-l-メチルプロピル- [CH3CH(OH)CH(CH3)- ], 3-ヒドロキシ-l-メチルプロピル- [HOCH2CH2CH(CH3)-], 1-(ヒドロキシメチル)プロピル- [CH3CH2C(CH2OH)-], 1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-[(CH3)2CHCH(OH)-], 2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル- [CH3C(OH)(CH3)CH2-], 3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-[HOCH2CH (CH3)CH2-], 1- (ヒドロキシメチル)ブチル- [CH3CH2CH2CH(CH20H)-], 1-ヒドロキシ-1-メチルブチル-[CH3CH2CH2C(CH3)(OH)-], 2-ヒドロキシ-1-メチルブチル-[CH3CH2CH(OH)CH (CH3)-], 3- ヒドロキシ-1-メチルブチル- [CH3CH(OH)CH2CH(CH3)-], 4-ヒドロキシ-l-メチルブチル-[HOCH2CH2CH2CH(CH3)-], 3-ヒドロキシ-1-エチルプロピル-[HOCH2CH2CH(CH2CH3)-], 2- ヒドロキシ-1-エチルプロピル- [CH3CH(OH)CH(CH2CH3)-], 1-ヒドロキシ-1-エチルプロピル- [CH3CH2C(CH2CH3)(OH)-], 1-ヒドロキシ-3-メチルブチル- [CH3CH(CH3 CH2CH(OH)-], 2-ヒドロキシ-3-メチルブチル- [(CH3)2CHCH(OH)CH2-],
【００２１】
3-ヒドロキシ-3-メチルブチル- [CH3C(CH3)(OH)CH2CH2-], 4-ヒドロキシ-3-メチルブチル- [HOCH2CH(CH3)CH2CH2-], 1- (ヒドロキシメチル)-1-メチルプロピル- [CH3CH2C(CH3)(CH2OH)-], 2-ヒドロキシ-1, 1- ジメチルプロピル-[CH3CH(OH)C(CH3)2-], 3-ヒドロキシ-1, 1-ジメチルプロピル-[HOCH2CH2C (CH3)2-], 1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル- [(CH3)2CHCH(CH2OH)-], 1- ヒドロキシ-1, 2-ジメチルプロピル-[(CH3)2CHC(OH)(CH3)-], 2-ヒドロキシ-1, 2-ジメチルプロピル [(CH3)2C(OH)CH(CH3)-], 3-ヒドロキシ-1, 2-ジメチルプロピル-[HOCH2CH(CH3)CH (CH3)-], 1- ヒドロキシ-2, 2-ジメチルプロピル[(CH3)3CCH(OH)-], 3-ヒドロキシ-2, 2-ジメチルプロピル-[HOCH2C(CH3)2CH2-], 1-ヒドロキシ-2-メチルブチル-[CH3CH2CH(CH3)CH(OH)-], 2- ヒドロキシ-2-メチルブチル-[CH3CH2C(CH3)(OH)CH2-], 3-ヒドロキシ-2-メチルブチル- [CH3CH(OH)CH(CH3)CH2-], 4-ヒドロキシ-2-メチルブチル-[HOCH2CH2CH(CH3)CH2-] 又は3-ヒドロキシ-2-エチルプロピル- [HOCH2CH(CH2CH3)CH2-]基であり得る。
【００２２】
枝なしC1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキレン基は、アルコキシメチル- (AlkOCH2-),  2-アルコキシエチル- (AlkOCH2CH2-), 1-アルコキシエチル- [CH3CH(OAlk)-], 3-アルコキシプロピル- (AlkOCH2CH2CH2-), 2-アルコキシプロピル- [CH3CH(OAlk)CH2CH2-], 1- アルコキシプロピル- [CH3CH2CH(OAIk)-], 4-アルコキシブチル- (AlkOCH2CH2CH2CH2-), 3- アルコキシブチル- [CH3CH (OAlk)CH2CH2-], 2-アルコキシブチル- [CH3CH2CH(OAlk)CH2-] 又は 1- アルコキシブチル- [CH3CH2CH2CH(OAlk)-]基であり得る。
【００２３】
枝分かれC1-C4−アルコキシ−C3-C5−アルキル基は、1-アルコキシ-1-メチルエチル- [(CH3)2C(OAlk)-], 2-アルコキシ-1-メチルエチル- [AlkOCH2CH(CH3)-], 1-アルコキシ- 1-メチルプロピル-[CH3CH2C(CH3)(OAlk)-], 2-アルコキシ-l-メチルプロピル- [CH3CH(OAl k)CH(CH3)-], 3-アルコキシ-1-メチルプロピル- [AlkOCH2CH2CH(CH3)-], 1- (アルコキシメチル)プロピル-[CH3CH2C(CH2OAlk)-], 1-アルコキシ-2-メチルプロピル- [(CH3)2CHCH(OAlk)-], 2-アルコキシ-2-メチルプロピル- [CH3C(OAlk)(CH3)CH2-], 3-アルコキシ-2-メチルプロピル- [AlkOCH2CH(CH3)CH2-], 1-(アルコキシメチル)ブチル- [CH3CH2CH2CH(CH2OAlk)-], 1-アルコキシ-1-メチルブチル- [CH3CH2CH2C(CH3)(OAlk)-], 2- アルコキシ-1-メチルブチル- [CH3CH2CH(OAlk)CH(CH3)-], 3-アルコキシ-1-メチルブチル- [CH3CH(OAlk)CH2CH(CH3)-], 4-アルコキシ-1-メチルブチル- [AlkOCH2CH2CH2CH(CH3)-], 3- アルコキシ-1-エチルプロピル- [AlkOCH2CH2CH(CH2CH3)-],
【００２４】
2-アルコキシ-1-エチルプロピル- [CH3CH(OAlk)CH(CH2CH3)-], 1-アルコキシ-1-エチルプロピル- [CH3CH2C(CH2CH3) (OAlk)-], 1- アルコキシ-3-メチルブチル- [CH3CH(CH3)CH2CH(OAlk)-], 2-アルコキシ-3-メチルブチル- [(CH3)2CHCH(OAlk)CH2-], 3-アルコキシ-3-メチルブチル- [CH3C(CH3) (OAlk)CH2CH2-], 4- アルコキシ-3-メチルブチル- [AlkOCH2CH(CH3)CH2CH2-], 1-(アルコキシメチル)-1-メチルプロピル- [CH3CH2C(CH3)(CH20Alk)-], 2-アルコキシ-1, 1-ジメチルプロピル-[CH3CH(OAlk)C(CH3)2-1, 3- アルコキシ-1, 1-ジメチルプロピル[AlkOCH2CH2C(CH3)2-], 1- (アルコキシメチル)-2-メチルプロピル- [(CH3)2CHCH(CH2OAlk)-], 1-アルコキシ-1,2-ジメチルプロピル-[(CH3)2CHC(OAlk)(CH3)-], 2-アルコキシ-1,2-ジメチルプロピル-[(CH3)2C(OAlk)CH(CH3)-], 3-アルコキシ-1, 2-ジメチルプロピル-[AlkOCH2CH(CH3)CH(CH3)-], 1-アルコキシ-2,2-ジメチルプロピル-[(CH3)3CCH(OAlk)-], 3-アルコキシ- 2, 2-ジメチルプロピル-[AlkOCH2C(CH3)2CH2-], 1-アルコキシ-2-メチルブチル- [CH3CH2CH (CH3)CH(OAlk)-], 2-アルコキシ-2-メチルブチル- [CH3CH2C(CH3)(OAlk)CH2-], 3- アルコキシ-2-メチルブチル- [CH3CH(OAlk)CH(CH3)CH2-], 4-アルコキシ-2-メチルブチル- [AlkOCH2CH2CH(CH3)CH2-] 又は 3-アルコキシ-2-エチルプロピル- [AlkOCH2CH(CH2CH3)CH2-]基であり得る。
【００２５】
C1-C4−アルコキシ基は、例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、sec-ブトキシ−、イソ−ブトキシ−又はtert−ブトキシ基であり得る。
C1-C4−アルカノイル基は、例えばホルミル−、アセチル−、プロパノイル−、ブタノイル、又はイソ−ブタノイル基であり得る。
【００２６】
枝なしC1-C4−アルカノイルオキシ−C1-C4−アルキレン基は、アルカノイルオキシメチル- (AlkCOOCH2-), 2-アルカノイルオキシエチル- (AlkCOOCH2CH2-), 1- アルカノイルオキシエチル- [CH3CH(OCOAlk)-], 3-アルカノイルオキシプロピル- (AlkCOOCH2CH2CH2-), 2- アルカノイルオキシプロピル- [CH3CH(OCOAlk)CH2CH2-], 1-アルカノイルオキシプロピル- [CH3CH2CH(OCOAlk)-], 4-アルカノイルオキシブチル- (AlkCOOCH2CH2CH2CH2-), 3- アルカノイルオキシブチル- [CH3CH(OCOAlk)CH2CH2-], 2-アルカノイルオキシブチル- [CH3CH2CH (OCOAlk)CH2-] 又は 1-アルカノイルオキシブチル- [CH3CH2CH2CH(OCOAlk)- ]基であり得る。
【００２７】
枝分かれC1-C4−アルカノイルオキシ−C3-C5−アルキル基は、1- アルカノイルオキシ-1-メチルエチル- [(CH3)2C(OCOAlk)-], 2-アルカノイルオキシ-1-メチルエチル- [Alk- COOCH2CH(CH3)-], 1-アルカノイルオキシ-1-メチルプロピル- [CH3CH2C(CH3)(OCOAlk)-], 2- アルカノイルオキシ-1-メチルプロピル- [CH3CH(OCOAlk)CH(CH3)-], 3-アルカノイルオキシ-1- メチルプロピル- [AlkCOOCH2CH2CH(CH3)-], 1-(アルカノイルオキシメチル)プロピル- [CH3CH2C(CH2OCOAlk)-], 1-アルカノイルオキシ-2-メチルプロピル- [(CH3)2CHCH (OCOAlk)-], 2- アルカノイルオキシ-2-メチルプロピル- [CH3C(OCOAlk)(CH3)CH2-], 3-アルカノイルオキシ-2-メチルプロピル- [AlkCOOCH2CH(CH3)CH2-] , 1-(アルカノイルオキシメチル)ブチル- [CH3CH2CH2CH(CH2OCOAlk)- ], 1-アルカノイルオキシ-1-メチルブチル- [CH3CH2CH2C(CH3)(OCOAlk)-],
【００２８】
2-アルカノイルオキシ-1- メチルブチル- [CH3CH2CH (OCOAlk)CH(CH3)-], 3-アルカノイルオキシ-1-メチルブチル- [CH3CH(OCOAlk)CH2CH (CH3)-], 4-アルカノイルオキシ-1-メチルブチル- [Alk-COOCH2CH2CH2CH(CH3)-], 3-アルカノイルオキシ-1-エチルプロピル- [Alk-COOCH2CH2CH(CH2CH3)-], 2-アルカノイルオキシ-1-エチルプロピル- [CH3CH(OCOAlk)CH(CH2CH3)-], 1-アルカノイルオキシ-1-エチルプロピル- [CH3CH2C(CH2CH3)(OCOAlk)-], 1-アルカノイルオキシ-3-メチルブチル- [CH3CH(CH3) CH2CH(OCOAlk)-], 2-アルカノイルオキシ-3-メチルブチル- [(CH3)2CHCH(OCOAlk)CH2-], 3-アルカノイルオキシ-3-メチルブチル- [CH3C(CH3)(OCOAlk)CH2CH2-], 4-アルカノイルオキシ-3-メチルブチル- [Alk-COOCH2CH(CH3)CH2CH2-], 1- (アルカノイルオキシメチル)-1-メチルプロピル- [CH3CH2C(CH3)(CH20COAlk)-], 2-アルカノイルオキシ-1, 1-ジメチルプロピル-[CH3CH(OCOAlk)C(CH3)2-],
【００２９】
3-アルカノイルオキシ-1,1-ジメチルプロピル-[Alk- COOCH2CH2C(CH3)2-], 1- (アルカノイルオキシメチル)-2-メチルプロピル- [(CH3)2CHCH(CH2OCOAlk)-], 1-アルカノイルオキシ-1,2-ジメチルプロピル-[(CH3)2CHC (OCOAlk)(CH3)-], 2-アルカノイルオキシ-1, 2-ジメチルプロピル-[(CH3)2C(OCOAlk)CH (CH3)-], 3-アルカノイルオキシ-1, 2-ジメチルプロピル-[Alk- COOCH2CH(CH3)CH(CH3)-], 1-アルカノイルオキシ-2,2-ジメチルプロピル-[(CH3)3CCH(OCOAlk)-], 3-アルカノイルオキシ-2, 2-ジメチルプロピル-[AlkCOOCH2C(CH3)2CH2-], 1-アルカノイルオキシ-2- メチルブチル- [CH3CH2CH(CH3)CH(OCOAlk)-], 2-アルカノイルオキシ-2-メチルブチル- [CH3CH2C (CH3)(OCOAlk)CH2-], 3-アルカノイルオキシ-2-メチルブチル- [CH3CH(OCOAlk)CH(CH3) CH2-], 4-アルカノイルオキシ-2-メチルブチル- [Alk-COOCH2CH2CH(CH3)CH2-] 又は 3-アルカノイルオキシ-2-エチルプロピル- [Alk-COOCH2CH(CH2CH3)CH2-]基であり得る。
【００３０】
脱離基Xは、ハロゲン又はスルホン酸エステル基であり得る。
ハロゲンは、塩素、臭素又はヨウ素であり得、それにより、ヨウ素が好ましい。
スルホン酸エステル基は例えば、メシレート、ベンゼンスルホネート、トシレート、ブロシレート、トリフレート又はノナフレート基であり得る。
有機塩基は、第三アミン又はアミド塩基、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンである。
【００３１】
当業者に知られている方法に従っての本発明の一般式Iの化合物の医薬的に適合する塩の形成に関しては、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸及び硝酸が無機酸として見なされ；酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、オレイン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、安息香酸、アスコルビン酸、シュウ酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、クリコール酸、リンゴ酸、マンデリン酸、桂皮酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸がカルボン酸として見なされ得；そしてメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸がスルホン酸として見なされ得る。
下記チャプター“生成方法”下で言及される本発明の化合物の例１〜58が特に好ましい。
【００３２】
薬理学的研究：
本発明の化合物を種々のモデルで試験した。本発明の一般式I の化合物は、この場合、それらが、前立腺腫瘍増殖を阻害し、高い、任意には経口生物利用能を同時に有し、そして任意には、アンドロゲン受容体を不安定化する、抗−アンドロゲン性作用を有する化合物であることにおいて区別される。
アンドロゲン受容体の活性に対する影響に対するインビトロ試験を、次の通りに行った：
【００３３】
本明細書に表される略図においては、次の略語が使用された：
ビカルタミド：N−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
R1881：メチルトリエノロン、17β−ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−４、９、11−トリエン−３−オン；
CPA：シプロテロンアセテート、17−（アセチルオキシ）−６−クロロ−１β、２β−ジヒドロ−3’H−シクロプロパ［１，２］プレグナ−１、４、６−トリエン−３、20−ジオン。
【００３４】
モデル１：LNCaP細胞の増殖の阻害：
増殖アッセイに関して、50μlのRPMI1640培地を含むマイクロタイタープレート（96ウェル）中、6000のLNCaP細胞/ウェル（Horoszewiczなど. Can- cer Res. 1983. 43, 1809-1817）を、5%CCSと共に増殖し、そしてモデル１におけるようにして培養する。24時間後、細胞は、培養培地において希釈された、２×−濃縮された試験物質50μlを受ける。溶媒濃度は、0.5%DMSOである。4日後、細胞は、さらに、培養培地において希釈された、１×−濃縮された試験物質100μlを受ける。７〜８日後、細胞の増殖速度を、クリスタルバイオレットアッセイ（Gillies など. Anal. Biochem. 1986,159, 109-113）により決定する。拮抗性を決定するために、物質処理を、0.1nモルのR1881（エタノール性溶液の１：1000希釈溶液）の存在下で行う。対照細胞は、0.5%のDMSOのみを受ける。作用性に関しては、細胞を試験物質（R1881を有さない）によってのみ処理する。
【００３５】
表１〜表４は、ヒトアンドロゲン−依存性前立腺細胞系LNCaPの増殖に対する試験物質の阻害作用を示す。細胞増殖の阻害は、前立腺癌の処理における試験物質の治療使用のための重要な必要条件である。本発明の選択された試験物質は、相当に低いIC50（約50×10-9M）を有する、0.1nモルの合成アンドロゲンR1881、例えば認可されている非ステロイド性抗−アンドロゲンビカルタミド（380×10-9M）の存在下で細胞増殖を阻害する。１μモルの物質濃度で、0.1nモルのR1881の存在下での細胞に比較しての増殖は、少なくとも80％低められる。10μモルの試験された濃度まで、増殖−刺激作用は、いずれの試験物質においても観察されなかった。
【００３６】
N−［ω−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］アルキル］誘導体の増殖−阻害作用の程度が、鎖置換基及び鎖長に同時に依存することが、驚くべきことには十分に見出された。特に、本明細書におけるピロリジン−置換された化合物に関しては、最強の抗増殖作用がC6〜C9の鎖長において観察される。短い鎖長n＝4（比較１）及びn＝５（比較２）の類似する化合物は、相当に低められた抗増殖活性を示す。鎖長n＝２及び４のUS Re 35956号［例71及び77］からの試験された例に関しては、ほとんどが又はまったく抗増殖作用は検出され得なかった。
【００３７】
【表１】
0004607860.tif 000005
【００３８】
【表２】
0004607860.tif 000006
【００３９】
【表３】
0004607860.tif 000007
【００４０】
【表４】
0004607860.tif 000008
【００４１】
モデル２：マウスの副生殖腺の増殖に対する選択の試験物質の抗−アンドロゲン性作用：
副生殖腺（前立腺及び精嚢）の機能及びサイズは、アンドロゲンに依存する。去勢された動物においては、それらの腺の増殖は、アンドロゲンの投与により誘発される。抗−アンドロゲンによる同時処理は、用量−依存性態様でこの増殖を阻害する。
【００４２】
試験物質の試験のために、マウスを去勢した。同じ日、テストステロンプロピオーネ（0.03mg/マウス）及び試験物質（ベンジルベンゾエート−ヒマシ油又はエタノール/ピーナツ油（10：90）中、10又は30mg/kg p.o.（１日１度））による処理を処方した。処理を７日間にわたって行い、そして試験の最後で、精嚢及び前立腺の重量を決定した。％での精嚢の阻害を、対照グループ（テストステロンを伴って、及びそれを伴わないで）に関して計算した。対照物質として、シプロテロンアセテート（30mg/kg s.c.及びp.o.）を使用した。
結果は表５に示される。
本発明の試験された化合物は、比較物質CPA及びビカルタミドのように、マウスの精嚢に対して良好な抗−アンドロゲン性作用を示す。
【００４３】
【表５】
0004607860.tif 000009
【００４４】
モデル３：ヒト前立腺癌異種移植片のインビボ増殖に対する選択の試験物質の抗−アンドロゲン性作用：
本発明においては、本発明の例１：4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル、11：4- [3-[8-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル及び23：4- [3-[7-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのインビボでの腫瘍増殖に対する作用を、マウス−異種移植モデルにより研究し、ここで本発明の化合物は、１日１度、投与された。
【００４５】
CWR22腫瘍モデル［M. A. Wainstein, F. He, D. Robinson, H. J. Kung, S. Schwartz, J. M. Giaconia, N. L. Edgehouse, T. P. Pretlow, D. R. Bodner, E. D. Kursh, Cancer Res. 1994,1 ; 54 (23), 6049-52］は、ホルモン−依存性ヒト前立腺癌モデルである。この腫瘍モデルは、免疫欠損ヌードマウスにおいて確立され、そしてさらに、OPの間、除去された前立腺癌組織の“一連の継代”により増殖された。アンドロゲン−依存性LNCaP前立腺癌モデルをまた、患者の腫瘍により確立した。この腫瘍モデルは、細胞培養において、及び免疫欠損マウスにおいて異種移植片として増殖する（Culig, Hoffmann Brit. J. Cancer, 1999,242-251）。治療試験のために、生後６週の雄のヌードマウス（NMRI-Maus, M&B, Bomholdtgard, Denmark）に、テストステロンペレットを供給した（12.5mg、90日の開放、IRA、Sarasota, FL）。動物においては、LNCaP細胞（1.5×106個の細胞）又は小CWR22腫瘍フラグメント（２×2mm）を、左側に皮下移植した。腫瘍が20−25mm2のサイズに達した後、処理を、本発明の物質により開始した［M. A. Wainstein, F. He, D. Robinson, H. J. Kung, S. Schwartz, J. M. Giaconia, N. L. Edgehouse, T. P. Pretlow, D. R. Bodner, E. D. Kursh, Cancer Res. 1994,1 ; 54 (23), 6049-52］。
【００４６】
結果は、略図１−４（表２９〜表３２）に示される。
本発明においては、インビボでの腫瘍増殖に対する本発明の化合物の作用を、２種の異なったマウス−異種移植モデルにより研究し、ここで本発明の化合物は、全処理期間にわたって、１日１度、経口投与された。未処理の対照動物に比較して、腫瘍増殖の阻害が得られた。腫瘍増殖の遅延は、去勢されたマウスにおいて有意であることが示された。処理は十分に許容された。
両モデル（CWR22；LNCaP）においては、本発明の化合物による腫瘍増殖の阻害は、抗−アンドロゲンビカルタミドによる処理よりも卓越する。
【００４７】
モデアル４：静脈内及び経口投与の後のラットにおける薬物動力学：
本発明の化合物の薬物動力学を、例１：4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル、及び11：4- [3-[8-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリルにおいて研究した。
【００４８】
【表６】
0004607860.tif 000010
【００４９】
決定された薬物動力学データは、ラットにおける本発明の化合物の非常に好都合な薬物動力学性質を示しており、ここでデータは、高い経口生物利用能及び長い半減期（５時間以上）を示している。データは、高い腸吸収及性び比較的低い肝臓−第１−通過−（高められた代謝安定性）を示す。
【００５０】
モデル５：試験物質によるLNCaP細胞におけるARの不安定化：
25cm2の細胞培養フラスコにおいて、6mlのRPMI1640中、２×106個のLNCaP細胞（フェノールレッドを含まない）を、4mモルのグルタミン及び５％活性炭−処理された血清（CCS）と共に増殖し、そして湿潤雰囲気下で37℃及び５％CO2下で一晩、増培養する。次の日、細胞を、10又は1μモルの濃度での試験物質により処理し、それにより、溶媒の最終濃度は0.5%DMSOである。対照として、細胞を、0.5%のDMSOによってのみ処理する。24時間のインキュベーションの後、培地を、物質の新規投与により変え、そしてさらに24時間インキュベートする。
【００５１】
48時間後、細胞をPBSにより洗浄し、PBS/20mモルのEDTAにより溶解し、PBS−Ca2+/Mg2+により再び洗浄し、そして次に、−80℃で細胞ペレットとして少なくとも２時間、凍結する。次に、細胞ペレットを、200μlの溶解緩衝液（50mモルのtris/HCL、pH7.5、150mモルのNacl、1.5mモルのMgCl2、0.2%SDS、10%グリセロール、1mモルのDTT、0.01×完全−EDTAプロテアーゼインヒビター（Roche, Mannheim））に再懸濁し、そして10Uのベンゾナーゼ（Merck, Darmstadt）により4℃で10分間、処理する。5mモルのEDTAの添加の後、不溶性材料をペレット化し、そして25μgの細胞抽出物を、４−12％のSDS−ポリアクリルアミドゲル（Invitrogen）において分離する。
【００５２】
次に、タンパク質を、ニトロセルロース（HyBondECL、Amersham）に移し、そしてアンドロゲン受容体（AR441；Santa Cruz Biotechnologies; 1:400の希釈度）及びアクチン（1CN；１：5000−１：20000の希釈度）に対するモノクローナル抗体と共にインキュベートする。第２抗体（抗マウスIgG−HRP、Amersham又はAP, Invitrogen）と共にインキュベートした後、ウェスターンブロットを、化学ルミネセンス（ECL, Amersham; Western Breeze, Invitrogen）により展開し、そして光シグナルを、ChemiImagenTM（Kodak）により定量化する。アンドロゲン受容体の量を、DMSO対照の％として、アクチンに対する比率で計算する。
【００５３】
表７は、ヒト前立腺細胞系LNCaPにおけるアンドロゲン受容体タンパク質の含有量に対する、10又は1μモルの濃度での選択された試験物質の作用を示す。データは、溶媒DMSO＝（対照）によってのみ処理された細胞のAR含有物の％の割合に対応する。引用された物質による細胞の処理は、1μモルの処理濃度での例56（4- [3- [7- [ (2S)-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2- (ピロリジン-1-イルメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-2- 56 チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル）におけるように、対照の1/4（24％）までAR含有量の低下をもたらす。比較物質ビカルタミドは、AR含有量に影響を及ぼさないが、ところが合成アンドロゲンR1881はARタンパク質を安定化する。後者は、文献（J.A.Kemppainen など. J. Biol. Chem. 1992,267, 968-974）から知られている。
【００５４】
たぶん、ARタンパク質の不安定化により行われるAR含有量の低下により、細胞増殖に対する抗ホルモンの阻害作用は増強されるべきである。
【００５５】
【表７】
0004607860.tif 000011
【００５６】
本発明の化合物は、ヒト又は動物身体のアンドロゲン−依存性疾患の拡張された効果的処理又は予防のために適切である。本発明の化合物は、アンドロゲン−依存性増殖性疾患、特に前立腺癌及び良性前立腺過形成（BHP）の処理又は予防のために特に適切である。
本発明は、１又は複数の一般式Iの化合物類又はそれらの医薬的に適合できる塩、及び任意には、医薬的に適合できるアジュバント及び/又はビークルを含む医薬製剤、並びにアンドロゲン受容体の阻害により影響され得る、ヒト又は動物身体の疾病の処理又は予防のための医薬剤の生成のためへの一般式Iの化合物の使用を包含する。
【００５７】
この場合、本発明の一般式Iの化合物、及び前記化合物を含む医薬製剤はまた、非増殖性質を有する疾病又は症状（例えば、アンドロゲン性脱毛症、多毛症又はアンドロゲン−依存性アクネ）の他のアンドロゲン−依存性イメージの予防及び/又は治療のためも使用され得る。
【００５８】
用量：
一般的に、毎日の用量がkg体重当たり本発明の化合物5μg〜50mgを包含する場合、満足する結果が予想され得る。大きな哺乳類、例えばヒトの場合、推薦される毎日の用量は、kg体重当たり10μg〜30mgの範囲である。本発明の化合物についての適切な用量は、患者の年齢及び体質に依存して、kg体重当たり0.005〜50mgであり、それにより、必要な毎日の容量が１又は複数回、投与され得る。
【００５９】
新規化合物に基づいての医薬製剤の配合は、通常、生薬に使用され、そして所望する形の投与に転換される、ビークル、充填剤、分解に影響を及ぼさない物質、結合剤、保湿剤、滑剤、吸着剤、希釈剤、風味修正剤、着色剤、等と共に投与される活性成分により、当業界において知られている手段で行われる。この場合、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照のこと。
【００６０】
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、ロゼンジ、懸濁液、エマルジョン又は溶液が適切である。非経口投与に関しては、注射及び注入剤が可能である。関節内注射に関しては、相応じて調製された結晶性懸濁液が使用され得る。筋肉内注射に関しては、水性及び油性注射溶液又は懸濁液、及び対応するデポット（depot）製剤が使用され得る。直腸投与に関しては、新規化合物は、坐剤、カプセル、溶液（例えば、浣腸の形での）、及び軟膏の形で、全身性及び局部治療のために使用され得る。局部投与に関しては、ゲル、軟膏、脂肪性軟膏、クリーム、ペースト、粉末、乳液、及びチンキにおける配合が可能である。一般式Iの化合物の用量は、適切な薬理学的作用を達成するためにそれらの製剤において0.01％〜20％であるべきである。局部通用はまた、経皮システム、例えばパッチにより行われ得る。
【００６１】
本発明は、少なくとも１つの一般式I の化合物的又は少なくとも１つの医薬的に適合できるその塩、及び任意には、医薬的に適合できるアジュバント及び/又はビークルを含む医薬組成物を包含する。
それらの医薬組成物及び医薬剤は、経口、直腸、皮下、経皮、静脈又は筋肉内投与のために供給され得る。通常使用されるビークル及び/又は希釈剤の他に、それらは少なくとも１つの一般式Iの化合物を含む。
【００６２】
本発明の医薬剤は、通常使用される固体又は液体ビークル又は希釈剤、及び所望される投与型に従って、通常使用される医薬−技法のアジュバントにより、既知手段で適切な用量で生成される。好ましい製剤は、経口投与のために適切である、分配のための形から成る。分配のためのそのような形は、例えば錠剤、フィルム錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液、又はデポット形である。少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物が好ましくは、経口投与される。
非経口製剤、例えば注射用溶液がまた考慮され得る。さらに、例えば坐剤かまた、製剤として言及される。
【００６３】
対応する錠剤は、例えば活性成分と、既知アジュバント、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、起爆剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えばスターチ又はゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又はデポット効果を達成するための剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルとを混合することにより得られる。錠剤はまた、いくつかの層から成ることができる。
【００６４】
従って、被覆された錠剤は、錠剤被覆に通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、酸化チタン又は糖により、錠剤に類似して生成されるコアーを被覆することにより生成され得る。この場合、被覆される錠剤のシェルはまた、いくつかの層から成ることができ、それにより、錠剤において上記に言及されるアジュバントが使用され得る。さらに、本発明の一般式I の化合物を含む溶液又は懸濁液は、味覚−改良剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖、及び風味物質、例えばバニラ又はオレンジ抽出物を含むことができる。
【００６５】
さらに、それらは、懸濁アジュバント、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含むことができる。
一般式Iの化合物を含むカプセルは例えば、不活性ビークル、例えばラクトース又はソルビトールと共に混合され、そしてセラチンカプセルに封入される、一般式Iの化合物により生成され得る。
【００６６】
適切な坐剤は、例えばこの目的のために供給されるビークル、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と共に混合することにより生成され得る。
アンドロゲン−依存性増殖性疾患、例えば前立腺癌又は良性前立腺過形成の治療及び/又は予防に関しては、本発明の化合物は、１又は複数の次の活性成分と組合して投与され得る：
【００６７】
１）ゴナドトロピン（GnRH）アゴニスト、
２）５α−レダクターゼインヒビター、例えばフィナステリド、
３）細胞増殖抑制剤、
４）VEGF−キナーゼインヒビター、
５）抗ゲスタゲン、
６）抗エストロゲン、
７）アンチセンスオリゴヌクレオチド、
８）EGF抗体、
９）エストロゲン。
【００６８】
当業界において知られている臨床学的放射線学の方法と共にそれらの使用を組合すことは、本発明の化合物による前立腺癌の処理において、また可能である（Laverdiere J. など., 1997, Intl. J. of Rad. Onc. Biol. Phys., 37,247-252 ; Bolla M. など., 1997, New Engl. J. Med., 337,95-300.）。
本発明に一般式I の化合物は、下記に記載のようにして生成され得る。
本発明は、続く例に基づいて、より詳細に説明されるが、それらは本発明を制限するものではない。
【００６９】
合成略図：
鎖長n＝６〜９のチオビダントイン誘導体は、次に略図に従って生成され得る：
【化４】
0004607860.tif 000012
【実施例】
【００７０】
生成方法：
例１：4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル：
１a) ８−プロモオクタン−１−オール：
25gのオクタン−１，８−ジオールを、水分離器において、22.6mlの47％水性臭酸と共に250mlのシクロヘキサン中で６時間、煮沸した。次に、その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、21.6gの標記化合物を黄色の油状物として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) :δ[ppm] = 3,64 t (J=6,8 Hz, 2H, CH20H) ; 3,41 t (J=6,8 Hz, 2H, CH2Br) ; 1,85 tt (J=7,3 Hz/6, 8 Hz, 2H, CH2) ; 1,56 m (2H, CH2) ; 1,49-1, 27 m (8H, CH2)。
【００７１】
1b）２−（８−ヒドロキシオクチル）−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジオン：
480mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、15.12gのフタル酸イミドの溶液を、鉱油中、分散液としての5.04gの50％水素化ナトリウムと共に室温で少しずつ混合した。その反応混合物を、室温で１時間、攪拌した。次に、480mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、１a）下で生成された、20gの化合物の溶液を滴下し、そして反応混合物を室温で３時間、攪拌した。次に、その混合物を、飽和炭酸水素カルシウム水溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、23.0gの標記化合物を無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ[ppm] = 7,84 m (2H, アリール) ; 7,71 m (2H,アリール) ; 3,68 t (J=7 Hz, 2H, CH2N) ; 3,62 t (J=6 Hz, 2H, CH20H) ; 1,67 m (2H, CH2) ; 1,56 m (2H, CH2) ; 1, 32 m (8H, CH2)。
【００７２】
1c）８−アミノオクタン−１−オール：
15.2mlの80％水性水酸化ヒドラジニウムを、400mlのエタノール中、1b）下で生成された化合物23gの溶液に滴下した。その反応混合物を、４時間、煮沸した。白色沈殿物を濾過し、そしてエタノールにより再洗浄した。濾液を、真空下での蒸発により濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、そして超音波槽において30分間、照射した。白色沈殿物を濾過し、そして酢酸エチル再洗浄した。濾液を真空下での蒸発により濃縮した。8.88gの標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ [ppm] = 3,62 t (J=7 Hz, 2H, CHOH) ; 2,68 t (J=6 Hz, 2H, CH2NH2) ; 1,56 m (2H, CH2) ; 1,32 m (10H, CH2)。
【００７３】
1d）４−［４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（８−ヒドロキシオクチル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
氷浴において及び窒素雰囲気下で冷却しながら、2.3mlのチオホスゲンを、30mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、4,99gの４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの溶液に滴下した。その反応混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、水と共に混合した。水性相を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。このようにして得られる粗イソチオシアネートを、室温で3gの分子篩3Åの存在下で1c）下で生成された化合物4.29gと共に、5.4mlのアセトンシアノヒドリンを２時間、攪拌することにより生成されるシアナミンと共に組合し、そして134mlのテトラヒドロフラン中、7.47mlのトリエチルアミンと共に１時間、煮沸した。
【００７４】
真空下での蒸発による濃縮の後に得られる粗イミノチオヒダントインを、134mlメタノール中、4Mの水性塩酸26.8mlと共に室温で一晩、攪拌した。次に、その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、8.1gの標記化合物を無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ[ppm] = 7,94 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3,65 t (J=6,5 Hz, 2H, CH2OH) ; 1,83 m (2H, CH2) ; 1,55 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1,37 m (8H, CH2)。
【００７５】
1e）８−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］オクチル−４−メチルベンゼンスルホネート：
1d）下で生成された化合物8.1gを、92mlのジクロロメタン中、21.0gのp−トルエンスルホン酸塩化物及び25.5mlのトリエチルアミンと共に室温で１時間、攪拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、9.21gの標記化合物を無色の発泡体として生成した。
【００７６】
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ [ppm] = 7,94 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,78 d (J=8,2 Hz, 2H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,34 d (J=8,2 Hz, 2H, アリール) ; 4,03 t (J=6,5 Hz, 2H, CH2O) ; 3,66 m (2H, CH2N) ; 2,45 s (3H, CH3) ; 1, 81 m (2H, CH2) ; 1,65 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1,33 m (8H, CH2)。
【００７７】
1f）４−［４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（８−ヨードオクチル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
１e）下で生成された化合物9.21gを、150mlのアセトン中、9.3gのヨウ化ナトリウムと共に１時間、煮沸した。その反応混合物を室温で濾過し、そして真空下での蒸発により濃集した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、8.55gの標記化合物を黄色の発泡体として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3, 20 t (J=7 Hz, 2H, CH2I) ; 1,82 m (2H, CH2) ; 1,80 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1,37 m (8H, CH2)。
【００７８】
1g）4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル：
1f）下で生成された化合物200mgを、5mlのテトラヒドロフラン中、60μlのピロリジン及び101μlのトリエチルアミンと共に４時間、煮沸した。その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、130mgの標記化合物を無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ[ppm] = 7,94 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 2,64 m (4H, CH2N) ; 2,53 m (2H, CH2N) ; 1,85 m (4H, CH2) ; 1,82 m (2H, CH2) ; 1,59 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1, 36 m (8H, CH2)。
【００７９】
例２：4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル塩酸塩：
1g）下で生成された化合物20mgを、1mlのテトラヒドロフランに溶解し、そしてジエチルエーテル中、塩酸の1.2M溶液67μlと共に室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。21mgの標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1 H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,78 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,79 m (2H, CH2N) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3,00 m (2H, CH2N) ; 2,75 m (2H, CH2N) ; 2,23 m (2H, CH2) ; 2,06 m (2H, CH2) ; 1, 90 m (2H, CH2) ; 1,82 m (2H,CH2) ;1,59s(6H, CH3) ; 1,38 m (8H, CH2)。
【００８０】
例３：4- [4,4-ジメチル-5-オキソ-3-[6-(ピロリジン-1-イル)ヘキシル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル：
3a) ４−［３−（６−ヨードヘキシル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
標記化合物の生成を、例1d）〜1f）に記載される方法に類似して行った。６−アミノヘキサ−１−オールを、鎖成分として使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,68 m (2H, CH2N) ; 3,21 t (J=6,8 Hz, 2H, CH2I) ; 1,86 m (2H, CH2) ; 1,83 m (2H, CH2) ; 1,59 s (6H, CH3) ; 1,46 m (4H, CH2)。
【００８１】
3b）4- [4,4-ジメチル-5-オキソ-3-[6-(ピロリジン-1-イル)ヘキシル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル：
3a）下で生成された化合物20mgを、1mlのテトラヒドロフラン中、6.3μlのピロリジン及び10.6μlのトリエチルアミンと共に４時間、煮沸した。その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、15mgの標記化合物を無色の油状物として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) :δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2, 1 Hz, 1H, アリール) ; 3,68 m (2H, CH2N) ; 2,75 m (4H, CH2N) ; 2,64 m (2H, CH2N) ; 1,90 m (4H, CH2) ; 1,84 m (2H, CH2) ; 1,68 m (2H, CH2) ; 1,59 s (6H, CH3) ; 1, 43 m (4H, CH2)。
【００８２】
例４：4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [7- (ピロリジン-1-イル) ヘプチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル：
4a）４−［３−（７−ヨードヘプチル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
標記化合物の生成を、例1a）〜1f）に記載される方法に類似して行った。ヘプタン−１,７−ジオールを、鎖成分として使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,90 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,78 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3,20 t (J=7 Hz, 2H, CH2I) ; 1,84 m (4H, CH2) ; 1,59 s (6H, CH3) ; 1,41 m (6H, CH2)。
【００８３】
4b）4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [7- (ピロリジン-1-イル) ヘプチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル：
4a）下で生成された化合物13mgを、1mlのテトラヒドロフラン中、４μlのピロリジン及び6.7μlのトリエチルアミンと共に４時間、煮沸した。その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、７mgの標記化合物を無色の油状物として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) :δ [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,78 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 2,72 m (4H, CH2N) ; 2,60 m (2H, CH2N) ; 1,89 m (4H, CH2) ; 1,83 m (2H, CH2) ; 1,65 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1, 40 m (6H, CH2)。
【００８４】
例５：4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [9- (ピロリジン-1-イル) ノニル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル) ベンゾニトリル：
5a）４−［３−（９−ヨードノニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
標記化合物の生成を、例1a）〜1f）に記載される方法に類似して行った。ノナン−１,９−ジオールを、鎖成分として使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7, 89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3,19 t (J=7 Hz, 2H, CH21) ; 1,84 m (2H, CH2) ; 1,82 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1,36 m (10H, CH2)。
【００８５】
5b）4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [9- (ピロリジン-1-イル) ヘプチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル：
5a）下で生成された化合物20mgを、1mlのテトラヒドロフラン中、5.9μlのピロリジン及び9.9μlのトリエチルアミンと共に４時間、煮沸した。その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、10mgの標記化合物を無色の油状物として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) :δ [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7, 89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, アリール) ; 3,66 m (2H, CH2N) ; 2,47 m (4H, CH2N) ; 2,40 m (2H, CH2N) ; 1,77 m (4H, CH2) ; 1,82 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) 1,51 m (2H, CH2) ; ; 1, 31 m (10H, CH2)。
【００８６】
例１〜５に詳細に記載される生成指針に類似して、次の化合物を得た：
【００８７】
【表８】
0004607860.tif 000013
【００８８】
【表９】
0004607860.tif 000014
【００８９】
【表１０】
0004607860.tif 000015
【００９０】
【表１１】
0004607860.tif 000016
【００９１】
【表１２】
0004607860.tif 000017
【００９２】
【表１３】
0004607860.tif 000018
【００９３】
【表１４】
0004607860.tif 000019
【００９４】
【表１５】
0004607860.tif 000020
【００９５】
【表１６】
0004607860.tif 000021
【００９６】
【表１７】
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【００９７】
【表１８】
0004607860.tif 000023
【００９８】
【表１９】
0004607860.tif 000024
【００９９】
【表２０】
0004607860.tif 000025
【０１００】
【表２１】
0004607860.tif 000026
【０１０１】
【表２２】
0004607860.tif 000027
【０１０２】
【表２３】
0004607860.tif 000028
【０１０３】
【表２４】
0004607860.tif 000029
【０１０４】
【表２５】
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【０１０５】
【表２６】
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【０１０６】
【表２７】
0004607860.tif 000032
【０１０７】
【表２８】
0004607860.tif 000033
【０１０８】
例58：(S)-1-[7-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘプチル]ピロリジン-2-カルボン酸 塩酸塩：
48下で生成される化合物20mgを、1mのメタノール中、ヘラの先端の十分な量の炭酸カリウムと共に、室温で一晩、攪拌した。その混合物を、4Mの水性塩酸により酸性化し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして真空下での蒸発により濃縮した。12mgの標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD30D) :δ[ppm] = 8,15 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 8, 10 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,93 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, アリール) ; 3,90 dd (J=9 Hz/6 Hz, 1 H, CHN) ; 3,77 m (3H, CH2N) ; 3,14 m (1H, CH2N) ; 3,26 m (1H, CH2N) ; 3,14 m (2H, CH2N) ; 2,45 m (1H, CH2) ; 2,14 m (2H, CH2) ; 1,98 m (1H, CH2) ; 1,89 m (2H, CH2) ; 1,77 m (2H, CH2) ; 1,60 s (6H, CH3) ; 1, 47 m (6H, CH2)。
【０１０９】
略図１．例１の物質によるLNCaP前立腺癌の増殖阻害。処理は、10mg/kgにより１日１度p.o.で行われた。比較のために、対照物質としてビカルタミドが30mg/kgで１日１度、投与された。
【０１１０】
【表２９】
0004607860.tif 000034
【０１１１】
略図２．例１の物質によるCWR22前立腺癌の増殖阻害。処理は、30mg/kgにより１日１度p.o.で行われた。比較のために、対照物質としてビカルタミドが30mg/kgで１日１度、投与された。
【０１１２】
【表３０】
0004607860.tif 000035
【０１１３】
腫瘍は未処理の対照動物においては、すばやく増殖するが、本発明の化合物による処理は、前立腺腫瘍の相当な増殖阻害をもたらし、これは、ビカルタミドにより処理された動物においてよりも、より強く明白である。LNCaP腫瘍及びCWR22腫瘍の両者において、この増殖阻害は、去勢の効果に相当できる（略図１−2）。
【０１１４】
略図３．例11の物質によるCWR22前立腺癌の増殖阻害。処理は、60mg/kgにより１日１度p.o.で行われた。比較のために、対照物質としてビカルタミドが60mg/kgで１日１度、投与された。
【０１１５】
【表３１】
0004607860.tif 000036
【０１１６】
腫瘍は未処理の対照動物においては、すばやく増殖するが、本発明の化合物による処理は、前立腺腫瘍の有意な増殖阻害をもたらす。この実験においては、LNCaP腫瘍及びCWR22-前立腺癌の増殖阻害は、去勢の効果に相当できる（略図３）。
【０１１７】
略図４．例23の物質によるCWR22前立腺癌の増殖阻害。処理は、60mg/kgにより１日１度p.o.で行われた。比較のために、対照物質としてビカルタミドが60mg/kgで１日１度、投与された。
【０１１８】
【表３２】
0004607860.tif 000037
【０１１９】
腫瘍は未処理の対照動物においては、すばやく増殖するが、本発明の化合物による処理は、前立腺腫瘍の有意な増殖阻害をもたらす。この実験においては、CWR22-前立腺癌の増殖阻害は、去勢の効果に相当でき、そして比較物質ビカルタミドよりも卓越する（略図４）。