(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004618127.tif 000021
（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示すか、又はＲ２がインドール−２−オンの６位にあり、かつＲ１とＲ２は一緒になって炭素原子数３〜６のアルキレン基を形成する基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示すか、又はＲ４がフェニルの３位にあり、かつＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を示し、
Ｒ５は、水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ６は、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アゼチジン−１−イル基又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示し、
Ｒ７は、炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示し、
Ｒ８は、炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示す。）
で表される１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、塩素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ２は、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、
Ｒ３は、フッ素原子又はメトキシ基を示し、
Ｒ４は、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基を示し、又はＲ４がフェニルの３位にあり、かつＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を示し、
Ｒ５は、水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ６は、ジメチルアミノ基、アゼチジン−１−イル基又はメトキシ基を示し、
Ｒ７は、フェニルの２位にあり、メトキシ基を示し、
Ｒ８は、メトキシ基である請求項１記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
ピロリジンの２位の置換基が（Ｓ）配置である式（１ａ）
【化２】
0004618127.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１で定義したものと同じである。）で表される請求項１記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
左旋性異性体の形態である請求項３に記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
以下で示される化合物である請求項３に記載の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体：
（４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
メチル（４Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリネート（ジアステレオ異性体混合物）、
３−［（２Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−｛３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５，６−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−［４，５−ジクロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−｛５−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）又は、
（４Ｒ）−１−｛３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）
【請求項６】
式（２）
【化３】
0004618127.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１で定義したものと同じである。）で表される化合物と式（３）
【化４】
0004618127.tif 000024
（式中、Ｒ７及びＲ８は、請求項１で定義したものと同じであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物を塩基存在下反応させることによる、式（１）
【化５】
0004618127.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１で定義したものと同じである。）で表される１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体の製造方法。
【請求項７】
式（２）
【化６】
0004618127.tif 000026
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１で定義したものと同じである。）で表される化合物又はその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体、その製造方法及びその中間体に関する。さらに詳しくは、アルギニン−バソプレッシンＶ１ｂ受容体拮抗作用を有し、うつ病、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の、疾患の治療又は予防に有用な１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体、その製造方法及びその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】  アルギニン−バソプレッシン（ＡＶＰ）は９個のアミノ酸より成るペプチドで主に視床下部で生合成され、下垂体後葉ホルモンとして血漿浸透圧、血圧及び体液量の調節に深く関与している。【０００３】  ＡＶＰ受容体はこれまでＶ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体の３つのサブタイプがクローニングされており、全て７回膜貫通型受容体であることが知られている。Ｖ２受容体はＧｓと共役しｃＡＭＰ量を増加させる。Ｖ１ａ受容体はＧｑ／１１と共役し、ＰＩ応答を促進し、細胞内Ｃａを増加させ、脳、肝臓、副腎、血管平滑筋などに発現しており、血管収縮作用に関与する。一方、Ｖ１ｂ受容体もＶ１ａ受容体と同様にＧｑ／１１と共役し、ＰＩ応答を促進する（非特許文献１・非特許文献２）。Ｖ１ｂ受容体は下垂体に最も多く存在し（前葉のＡＣＴＨ分泌細胞の９０％以上に発現）、ＡＶＰによる下垂体前葉からのＡＣＴＨ分泌に関与すると推測されている。Ｖ１ｂ受容体は下垂体以外にも脳広域に存在し、海馬、扁桃体、ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ  ｃｏｒｔｅｘなどの辺縁系、大脳皮質、嗅球、セロトニン神経系の起始核である縫線核にも多く存在する（非特許文献３・非特許文献４）。【０００４】  最近、Ｖ１ｂ受容体とうつ症、不安神経症との関連が示唆されており、Ｖ１ｂ受容体アンタゴニストの有用性が研究されている。Ｖ１ｂ受容体ＫＯマウスではａｇｇｒｅｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒが減少することが示された（非特許文献５）。また、Ｖ１ｂ受容体アンタゴニストの中隔野注入により高架式十字迷路試験において開放路滞在時間の延長（抗不安様作用）が報告された（非特許文献６）。最近、末梢投与可能な１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体であるＶ１ｂ受容体特異的アンタゴニストが創出された（特許文献１〜６）。また、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体の種々動物モデルにおいて抗うつ、抗不安作用が報告されている（非特許文献７・非特許文献８）。特許文献１で開示された化合物はＶ１ｂ受容体に高親和性（１〜４×１０−９ｍｏｌ／Ｌ）および選択的に作用する化合物であるが、ＡＶＰ、ＡＶＰ＋ＣＲＦおよび拘束ストレス誘発ＡＣＴＨ増加に何れも拮抗する。【０００５】  しかしながら、特許文献１〜６では、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの３位に結合したピロリジン環部へフッ素原子を導入した化合物の開示はない。【０００６】
【非特許文献１】Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｔ，Ｋａｗａｓｈｉｍａ  Ｇ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，２７０８８−２７０９２，１９９４．
【非特許文献２】Ｌｏｌａｉｔ  Ｓ，Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ  Ｍ，ＰＮＡＳ，９２，６７８３−６７８７，１９９５．
【非特許文献３】Ｖａｃｃａｒｉ  Ｃ，Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ  Ｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３９，５０１５−５０３３，１９９８．
【非特許文献４】Ｈｅｒｎａｎｄｏ  Ｆ，Ｂｕｒｂａｃｈ  Ｊ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４２，１６５９−１６６８，２００１．
【非特許文献５】Ｗｅｒｓｉｎｇｅｒ  ＳＲ，Ｔｏｕｎｇ  ＷＳ，Ｍｏｌ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７，９７５−９８４，２００２．
【非特許文献６】Ｌｉｅｂｓｃｈ  Ｇ，Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ  Ｍ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，Ｌｅｔｔ．２１７，１０１−１０４，１９９６．
【非特許文献７】Ｇａｌ  ＣＳ，Ｌｅ  Ｆｕｒ  Ｇ，３００，１１２２−１１３０，２００２．
【非特許文献８】Ｇｒｉｅｂｅｌ  Ｇ，Ｓｏｕｂｒｉｅ  Ｐ，９９，６３７０ａ−６３７５，２００２．
【特許文献１】ＷＯ０１／５５１３０号公報
【特許文献２】ＷＯ０１／５５１３４号公報
【特許文献３】ＷＯ０１／６４６６８号公報
【特許文献４】ＷＯ０１／９８２９５号公報
【特許文献５】ＷＯ０３／００８４０７号公報
【特許文献６】ＷＯ２００４／００９５８５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  本発明の目的は、アルギニン−バソプレッシンＶ１ｂ受容体に関する病態に有効な薬物を提供することである。さらに詳しくは、うつ病、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症などに対して治療効果又は予防効果を有する薬物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明者らは、鋭意検討した結果、アルギニン−バソプレッシンＶ１ｂ受容体に選択的に拮抗し、代謝安定性に優れ、良好な脳内移行性と高い血漿中濃度を示す、新規１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体を見出し、本発明を完成した。【０００９】  すなわち、本発明は式（１）【００１０】
【化１】
0004618127.tif 000002
【００１１】（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示すか、又はＲ２がインドール−２−オンの６位にあり、かつＲ１とＲ２は一緒になって炭素原子数３〜６のアルキレン基を形成する基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示すか、又はＲ４がフェニルの３位にあり、かつＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を示し、
Ｒ５は、水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ６は、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アゼチジン−１−イル基又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示し、
Ｒ７は、炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示し、
Ｒ８は、炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示す。）
で表される１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩である。【００１２】  好ましい式（１）の化合物は、式中、
Ｒ１は、塩素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ２は、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、
Ｒ３は、フッ素原子又はメトキシ基を示し、
Ｒ４は、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基を示し、又はＲ４がフェニルの３位にあり、かつＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を示し、
Ｒ５は、水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ６は、ジメチルアミノ基、アゼチジン−１−イル基又はメトキシ基を示し、
Ｒ７は、フェニルの２位にあり、メトキシ基を示し、
Ｒ８は、メトキシ基で示される１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩である。【００１３】  より好ましい式（１）の化合物は、ピロリジンの２位の置換基が（Ｓ）配置である式（１ａ）【００１４】
【化２】
0004618127.tif 000003
【００１５】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、前記式（１）で定義したものと同じである。）で表される１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体又はその医薬上許容される塩である。【００１６】  式（１ａ）の化合物の左旋性異性体はさらに好ましい。【００１７】  さらに、以下の化合物、
（４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
メチル（４Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリネート（ジアステレオ異性体混合物）、
３−［（２Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−｛３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５，６−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−［４，５−ジクロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−｛５−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）、
（４Ｒ）−１−｛３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）がより好ましい。【００１８】  本発明の他の形態としては、式（２）【００１９】
【化３】
0004618127.tif 000004
【００２０】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記式（１）で定義したものと同じである。）で表される化合物と式（３）【００２１】
【化４】
0004618127.tif 000005
【００２２】（式中、Ｒ７及びＲ８は、前記式（１）で定義したものと同じである。Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物を塩基存在下反応させることによる、式（１）で表される１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体の製造方法である。【００２３】  本発明の他の形態としては、式（１）で表される化合物の合成中間体として有用な式（２）、【００２４】
【化５】
0004618127.tif 000006
【００２５】（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記式（１）で定義したものと同じである。）で表される化合物又はその塩である。【００２６】  本発明の他の形態としては、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物である。
【発明の効果】
【００２７】  本発明の化合物は代謝安定性に優れ、良好な脳内移行性と高い血漿中濃度を示す、選択的バソプレッシンＶ１ｂ受容体拮抗物質であり、うつ病、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療および予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】  本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。好ましくは、塩素原子又はフッ素原子である。【００２９】  炭素原子数１〜４のアルキル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である。好ましくは、メチル基である。【００３０】  炭素原子数１〜４のアルコキシ基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜４のアルコキシ基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基である。好ましくはメトキシ基である。【００３１】  炭素原子数３〜６のアルキレン基を形成する基とは、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基である。好ましくはトリメチレン基である。【００３２】  医薬上許容される塩とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、グルコン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。なお、本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。【００３３】  また、中間体として有用な式（２）で表される化合物の塩とは、化合物の合成に使用できる塩であれば特に限定はなく、鉱酸塩又は有機酸塩である。【００３４】  鉱酸塩とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸２水素塩などを挙げることができる。【００３５】  有機酸塩とは、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、グルコン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩などを挙げることができる。【００３６】  本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、もしくは受容体のリガンドとして生物学的分析に有用である。【００３７】  本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。前記担体、賦形剤及び希釈剤の例には、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。【００３８】  また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤��ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は成人患者に対して０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。【００３９】  本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。【００４０】  本発明の化合物は、式（２）【００４１】
【化６】
0004618127.tif 000007
【００４２】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記式（１）で定義したものと同じである。）で表される化合物と、式（３）【００４３】
【化７】
0004618127.tif 000008
【００４４】（式中、Ｒ７、Ｒ８は前記式（１）で定義したものと同じである。Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を、塩基存在下反応させることによって製造できる。さらに必要ならば、得られた化合物を医薬上許容される塩に転換できる。
反応は塩基、例えば水素化ナトリウム等の水素化金属、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどのアルカリ金属アルコキシド存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくはテトラヒドロフラン等の無水溶媒もしくは、それらの混合溶媒中、−７０℃〜＋６０℃の温度条件下で行う。【００４５】  本発明の化合物は、反応系から取り出した後、一般的な方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー等によって精製することで得ることができる。
本発明の化合物はフリー体として、もしくは一般的方法により塩として単離することにより得ることができる。本発明の化合物をフリー体として得た場合には、有機溶媒中にて酸と処理することにより塩形成を行うことができる。例えば、フリー体をジエチルエーテル等のエーテル類、イソプロピルアルコール等のアルコール類や、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等に酸と一緒に溶解し、一般的方法を用いることによって、上記した塩を得ることができる。【００４６】  使用する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルコン酸、クエン酸等が挙げられる。【００４７】  本反応の最後において、本発明の化合物は、例えば塩酸塩、シュウ酸塩などとして単離される場合もあるが、もし必要であれば、フリー体は得られた塩を、例えば水酸化ナトリウム、トリエチルアミンや、炭酸ナトリウムや炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属塩や炭酸水素アルカリ金属塩を用いた中和によって得ることができる。
式（２）で表される化合物は、式（５）【００４８】
【化８】
0004618127.tif 000009
【００４９】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記式（１）で定義したものと同じであり、Ｈａｌは前記と同じである。）
で表される３−ハロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体と、式（４）【００５０】
【化９】
0004618127.tif 000010
【００５１】（式中、Ｒ５及びＲ６は、前記式（１）で定義したものと同じである。）
で表される化合物又はその塩を、例えばジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどの塩基存在下、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等や、それらの混合溶媒中にて、室温から溶媒の沸点付近までの温度条件下反応させることにより製造することができる。【００５２】  式（３）で表される化合物は、ＥＰ０４６９９８４号とＷＯ９５／１８１０５号などに記載された既知化合物であり、またそれらに記載された方法により製造することができる。例えば式（３）で表される化合物は、ベンゼンスルホン酸誘導体や、その塩、例えばナトリウム塩やカリウム塩をハロゲン化することにより製造することができる。【００５３】  反応はハロゲン化剤、例えば塩化チオニルやオキシ塩化リンなどの存在下、無溶媒もしくは不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、−１０℃〜２００℃の間の温度条件下進行する。
２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドは市販されており、もしくは文献記載の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９５２，７４，２００６．）に従って製造することができる。【００５４】  式（５）で表される化合物は、例えばＷＯ９５／１８１０５号、ＷＯ０１／７４７７５号、ＷＯ０１／５５１３０号、ＷＯ０１／５５１３４号、ＷＯ０１／６４６６８号、ＷＯ０１／９８２９５号、ＷＯ０３／００８４０７号等に記述の方法に従って製造することができる。【００５５】  例えば、式（６ａ）【００５６】
【化１０】
0004618127.tif 000011
【００５７】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記式（１）で定義したものと同じである。）で表される化合物を、ピリジンなどの塩基存在下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、０℃〜室温の温度条件下塩化チオニルを作用させることによって、式（５）で表される化合物（Ｈａｌ＝Ｃｌ）へ変換することができる。
化合物（５）で表される化合物の他の製造方法としては、化合物（６ｂ）【００５８】
【化１１】
0004618127.tif 000012
【００５９】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記式（１）で定義したものと同じである。）で表される化合物を文献記載の方法（Ｆａｒｍ．Ｚｈ．（Ｋ−ｉｅｖ），１９７６，５，３０−３３．）に従い、臭素又はＮ−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化剤を使って変換することができる。
式（６ａ）で表される化合物は、例えばＷＯ９５／１８１０５号、ＷＯ０１／７４７７５号、ＷＯ０１／５５１３０号、ＷＯ０１／５５１３４号、ＷＯ０１／６４６６８号、ＷＯ０１／９８２９５号、ＷＯ０３／００８４０７号等に記載された方法に従って製造することができる。【００６０】  式（４）で表される化合物は、一般的にスキーム１に示す合成ルートで製造ができる。なおＰｒは窒素原子の保護基を示し、特にベンジルオキシカルボニル基やｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。【００６１】  スキーム１中、工程１−１ａにおいて、化合物（７）：（４Ｒ）−もしくは（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、又は、（４Ｒ）−もしくは（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンの窒素原子は一般的方法に従い、保護基を導入することにより化合物（８）を製造することができる。引き続く工程１−２ａにおいて、化合物（８）は一般的方法に従い、エステル化、もしくはアミド化することにより化合物（１０）を製造することができる。また、同様に化合物（７）のカルボン酸は、工程１−１ｂにおいて一般的手法に従い、エステル化、もしくはアミド化により化合物（９）を製造することができ、引き続き得られた化合物（９）の窒素原子に一般的手法に従い保護基を導入（工程１−２ｂ）し、化合物（１０）を製造することができる。【００６２】  一般的なアミド化反応には以下のものがある。例えば、脱水縮合剤を用いた方法が挙げられる。脱水縮合剤には例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応は−５０℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。【００６３】  また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物を用いてアミド化することができる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応は−５０℃から反応溶媒の沸点付近の温度条件下行うことができる。【００６４】  また、カルボン酸の一般的なエステル化反応には以下のものがある。例えば、ジアゾメタン等のジア��化合物によってメチルエステル化を行うことができる。この際、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。更に、カルボン酸を酸ハロゲン化物に誘導し、アルコール化合物を作用させることによりエステル化を行うことができる。酸ハロゲン化は塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン等を用いることにより行うことができる。この際、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、もしくはそれらの混合溶媒中で行うことができる。こうして調製した酸ハロゲン化物にアルコール類、例えばメタノール、エタノール等を作用させることによりエステル化を行うことができる。またこの反応は酸ハロゲン化の反応系中にアルコールを加えることによって達成され、また単離した酸ハロゲン化物にアルコールを作用させることによっても行うことができる。【００６５】  また、例えば脱水縮合剤を用いた方法が挙げられる。脱水縮合剤には例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応は−５０℃から反応溶媒の沸点付近の温度条件下で行うことができる。【００６６】  また、例えばカルボン酸とクロル炭酸エステルや、ニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等から得られる混合酸無水物を用いてエステル化することができる。これらの反応の溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応は−５０℃から反応溶媒の沸点付近の温度条件下行うことができる。【００６７】  式（４）にて定義される化合物、又はその中間体を調製する方法の段階のいずれか１つの過程において、問題となる分子のいずれかに存在するアミン、カルボン酸等の反応性又は感受性のある官能基を保護することがおそらく必要であり、もしくは望ましい。これについては、プレナム・プレスにより１９７３年に発行された、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．、およびＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓにより１９９１年に発行されたＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．に記載されている慣用的な保護基を用いて、この保護を行うことができる。また、脱保護についても、上記２冊子記載の方法で行うことができる。【００６８】  アミノ基の保護は、例えばニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルクロロフォルメート等を用い、適当な塩基存在下で行うことができる。塩基の例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、水等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。これらの反応は−５０℃〜５０℃で行うことができる。【００６９】  また、カルボン酸の保護については、一般的にはエステル化を行うことにより達成される。エステル化は上記方法に順ずる。
ピロリジン環のフッ素化は、例えば４−ヒドロキシ体から４−フルオロ体、４−ケト体からは４，４−ジフルオロ体を得ることができる。【００７０】  スキーム１中、工程１−３ａのモノフッ素化の例として、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドやジメチル硫黄トリフルオリド、１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−（ジエチルアミノ）プロパンと１，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（ジエチルアミノ）−２−プロペンの混合物等を用いる方法が挙げられる。１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−（ジエチルアミノ）プロパンと１，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（ジエチルアミノ）−２−プロペンの混合物を用いる場合には、反応系中にフッ化セシウム、フッ化ナトリウム、又はフッ化カリウムが混在している場合良好な結果を与える。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を用い、−７８℃から室温で反応を開始し、室温から５０℃で継続して反応を行うことにより達成される。また、モノフッ素化の例としては、水酸基を脱離基に変換した後にフルオロ基に変換する方法が挙げられる。脱離基への変換としては例えばクロル化、ブロム化、ヨード化、メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化等が挙げられる。【００７１】
【化１２】
0004618127.tif 000013
【００７２】（式中、Ｒ６は前記式（１）で定義したものと同じであり、Ｐｒは前記と同じである。）
クロル化反応の例としては、例えば四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法、トシルクロリド等を用い脱離基とした後、塩化リチウム等で置換する方法等が挙げられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。ブロム化反応の例としては、例えば四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法が挙げられる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中、−５０〜５０℃で行うことができる。ヨード化反応の例としては、例えばヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法が挙げられる。この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。これらの反応は、−５０〜１００℃の温度条件下行うことができる。【００７３】  メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化は、それぞれメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を用いて行うことができる。この際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中、反応は−５０〜５０℃の温度条件下行うことができる。【００７４】  脱離基に変換した後フルオロ基に変換する方法には、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドやフッ化セシウム、フッ化カリウム又はフッ化ナトリウム等を反応させる方法が挙げられる。これらの反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中、−５０〜１００℃の温度条件下で行うことができる。【００７５】  また、ジフルオロ化はヒドロキシル基をケトン基へ酸化した後行う。【００７６】  酸化の方法（工程１−３ｂ）は、例えば、クロロクロム酸ピリジニウムや二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸を用いて行うことができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、反応温度は０℃〜反応溶媒の沸点付近で行うことができる。【００７７】  また、例えばデス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン）を用いて反応することができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、反応温度は０〜４０℃で行うことができる。【００７８】  また、別の例として、ＩＢＸ（１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードオキサオール−３（１Ｈ）−オン１−オキシド）を用いて反応することもできる。反応溶媒としてはジメチルスルホキシドを用い、反応に関与しないテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒でさらに希釈して反応を行うことができる。反応温度は０〜４０℃で行うことができる。【００７９】  この酸化反応としては、上記以外にもアルコールをケトンへ酸化できる方法であれば特に限定されない。例えばジメチルスルホキシドと活性化剤（塩化オキザリル、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）による反応や、過ルテニウム酸（ＶＩＩ）テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムとＮ−メチルモルホリンオキシドを用いた酸化法等が挙げられる。本酸化反応の包括的概観は、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ，１９９９，６０４．に見出され得る。【００８０】  また、スキーム１中、工程１−４ｂにおけるジフルオロ化は、例えばジメチル硫黄トリフルオリド、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド等のフッ素化剤を用いる方法が挙げられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中、−７８℃から室温で反応を開始し、室温からその溶媒の沸点付近で継続して反応を行うことにより達成される。【００８１】  窒素原子の保護基は一般的な方法によって脱保護（工程１−４ａ，１−５ｂ）され、化合物（１４）、（１５）又はそれらの塩を製造することができる。【００８２】  例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等の酸で脱保護される基で保護した場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。この際、脱保護は、酸を有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応は−５０℃〜５０℃の温度条件下行うことができる。有機溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。【００８３】  更に例えば、ベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解により脱保護される基で保護した場合は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができる。溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。反応は０℃〜１００℃で行うことができる。また、この反応に水素ガスを用いることもできるし、他に例えばギ酸−ギ酸アンモニウムの組み合わせを用いて行うこともできる。【００８４】  更に例えば、塩基で脱保護されるフルオレニルオキシカルボニル基等の基で保護した場合は、ジエチルアミン、ピペリジン、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いて脱保護することができる。これらの塩基は単独で、あるいは溶媒に希釈、溶解又は懸濁して用いることができる。この際、溶媒としては水、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等、もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。反応は０℃〜溶媒の沸点付近の温度条件下行うことができる。【００８５】  更に例えば、アリルオキシカルボニル等の金属触媒により脱保護される基で保護した場合は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を触媒又は試薬として用いることにより脱保護することができる。この際、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中で行うことができる。反応は０℃〜その溶媒の沸点付近の温度条件下行うことができる。【００８６】
【化１３】
0004618127.tif 000014
【００８７】  （４Ｒ）−もしくは（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、又は、（４Ｒ）−もしくは（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンは市販されている。【００８８】  式（４）に定義された化合物の内、（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（２１）は、スキーム２に示す合成ルートで製造できる。【００８９】  合成原料としては（１６）、（１８）に示す化合物、すなわち（４Ｒ）−Ｎ−保護−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１６）、もしくは（４Ｓ）−Ｎ−保護−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１８）を利用し、工程２−１ａ，２−１ｂにてアミド結合形成の一般的方法に従いＮ，Ｎ−ジメチルアミド化した後、工程２−２ａ，２−２ｂにてフッ素化剤、特に１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−（ジエチルアミノ）プロパンと１，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（ジエチルアミノ）−２−プロペンの混合物を利用してフッ素化を行う。本フッ素化の際、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム又はフッ化セシウムが反応系に混在する場合、良好な結果を与える。本反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中、−７８℃から室温で反応を開始し、室温からその溶媒の沸点付近で継続して反応を行うことにより達成される。【００９０】  この場合、合成原料である化合物（１６）、（１８）の４位の立体配置が（Ｒ）配置、（Ｓ）配置どちらでも、結果的には（４Ｒ）配置の４−フッ化化合物（２０）を得る事ができる。得られた化合物（２０）は一般的な方法により脱保護され、化合物（２１）又はその塩を得ることができる。【００９１】  式（４）で表される化合物の内、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がアルコキシ基、ジメチルアミノ基もしくはエチルアミノ基である場合、スキーム３に示す合成ルートで製造ができる。合成原料としては化合物（２２）に示すメチルもしくはエチル（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−保護−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシレート体を利用し、一般的なヒドロキシル基のフッ素化（工程３−１）により（４Ｓ）配置のフッ素を導入する。得られた化合物（２３）は一般的な方法により脱保護し（工程３−５）、メチル又はエチル（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｌ−プロリネート体（２７）又はその塩を得ることができる。一方、化合物（２３）は一般的な方法によりエステルを加水分解（工程３−２）し、カルボン酸体（２４）を製造できる。得られたカルボン酸体（２４）をペプチド結合形成の−般的方法に従いアミド化（工程３−３）した後、窒素原子の保護基を−般的な方法により脱保護（工程３−４）し、（４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル又は−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド体（２６）又はその塩を製造することができる。【００９２】
【化１４】
0004618127.tif 000015
【００９３】  エステルの加水分解は、例えば水酸化ナトリウム等の水酸化金属塩、炭酸カリウム等の炭酸金属塩等の塩基を用いて実施することができる。この反応の溶媒としては、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などの溶媒、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。反応は−２０℃から反応溶媒の沸点付近の温度条件下で行うことができる。【００９４】  また、カルボン酸を他のエステル、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル等の酸で脱保護される基で保護した場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。この際、脱保護は、酸を有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応は−５０℃〜５０℃の温度条件下行うことができる。有機溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。【００９５】  更に例えば、ベンジルエステル等の加水素分解により脱保護される基で保護した場合は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができる。溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。反応は０℃〜１００℃で行うことができる。また、この反応に水素ガスを用いることもできるし、他に例えばギ酸−ギ酸アンモニウムの組み合わせを用いて行うこともできる。【００９６】  更に例えば、アリルエステル等の金属触媒により脱保護される基で保護した場合は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を触媒又は試薬として用いることにより脱保護することができる。この際、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中で行うことができる。反応は０℃〜その溶媒の沸点付近の温度条件下行うことができる。【００９７】  式（４）で表される化合物の内、Ｒ５がフッ素原子であり、Ｒ６がジメチルアミノ基、もしくはエチルアミノ基である場合、スキーム４に示す合成ルートで製造できる。合成原料はスキーム１記述の化合物（１３）の内４，４−ジフルオロ−Ｎ−保護−２−ピロリジンカルボキシレート体を利用し、工程４−１にて加水分解することによりカルボン酸体（２８）する。得られたカルボン酸体（２８）をアミド結合形成の一般的方法に従い、化合物（２９）を製造することができる（工程４−２）。窒素原子の保護基は一般的な方法によって脱保護（工程４−３）され、化合物（３０）又はその塩を製造することができる。【００９８】
【化１５】
0004618127.tif 000016
【００９９】  以下、実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。なお、実施例において、シリカゲル６０、シリカゲル６０Ｎとは、関東化学（株）によって市販されているシリカゲルである。クロマトレックスＮＨとは、富士シリシア（株）によって市販されているシリカゲルである。また、反応の進行を０．２５ｍｍシリカゲル６０Ｆ２５４プレート（メルク社製）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡した。ＴＬＣプレートはＵＶ（２５４ｎｍ）、もしくは２０％リンモリブデン酸ナトリウム／エタノール溶液を用いた呈色によって観察した。【０１００】 １Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準とし、化学シフトはｐｐｍで表記した。
【実施例１】
【０１０１】  （４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成【０１０２】  工程１−１ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの合成
（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン２５．１ｇのテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物２４．９ｇならびに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩２４．９ｇを加え１５分間攪拌した。反応混合物に５０％ジメチルアミン水溶液１０．７ｇを１０分間かけて滴下後、室温にて１５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、クロロホルム（５０ｍｌ×２）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ、移動相：クロロホルム／メタノール＝２０／１〜９／１；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物２６．２ｇ（無色固体）を得た。【０１０３】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２８１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４０＆１．４５（ｅａｃｈ−ｓ，９Ｈ），１．９５−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．９７＆２．９８（ｅａｃｈ−ｓ，３Ｈ），３．０８＆３．１３（ｅａｃｈ−ｓ，３Ｈ），３．４１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．８７（ｍ，１Ｈ）【０１０４】  工程１−２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの合成
工程１−１ａで得た化合物２５．７ｇ、フッ化ナトリウム５．００ｇのジクロロメタン（２６０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−（ジエチルアミノ）プロパンと１，２，３，３，３−ペンタプルオロ−１−（ジエチルアミノ）−２−プロペンの混合物（約３：１）２６．６ｇを１０分間かけて滴下し、その後室温にて１６時間攪拌した。反応溶液に氷冷下５％炭酸カリウム水溶液１００ｍｌを加え同温にて３０分間攪拌した。分液後得られた水層をクロロホルムにて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５０ｍｌにて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜１０／０；ｖ／ｖ）に付し、表題化合物１２．２ｇ（淡黄色固体）を得た。【０１０５】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２８３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４２＆１．４６（ｅａｃｈ−ｓ，９Ｈ），２．００−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９８＆２．９９（ｅａｃｈ−ｓ，３Ｈ），３．１０＆３．１６（ｅａｃｈ−ｓ，３Ｈ），３．５８−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．９２（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．３８（ｍ，１Ｈ）【０１０６】  工程１−１ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの合成
冷却下（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１０．０ｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物８．７７ｇのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩９．９５ｇを加え、同温にて３０分間攪拌した。その後反応溶液に５０％ジメチルアミン水溶液１５．６ｇを加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム１００ｍｌ、５％炭酸カリウム水溶液５０ｍｌを加え分液し、水層をクロロホルム（３０ｍｌ×２）抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水３０ｍｌにて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１／１〜１０／０；ｖ／ｖ）に付し、表題化合物８．６６ｇ（無色固体）を得た。【０１０７】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２８１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４２＆１．４５（ｅａｃｈ−ｓ，９Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０２＆３．０３（ｅａｃｈ−ｓ，３Ｈ），３．１６＆３．２７（ｅａｃｈ−ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．８３（ｍ，１Ｈ）【０１０８】  工程１−２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの合成
工程１−１ｂで得られた化合物８．５４ｇとフッ化ナトリウム１．６７ｇのジクロロメタン（９０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−（ジエチルアミノ）プロパンと１，２，３，３，３−ペンタプルオロ−１−（ジエチルアミノ）−２−プロペンの混合物（約３：１）８．８５ｇを２分間かけて滴下した後、室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌに３分間かけて滴下し、１時間攪拌した。分液し、水層をクロロホルム（３０ｍｌ×２）抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５０ｍｌにて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１／１〜１０／０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物７．５４ｇ（淡黄色固体）を得た。【０１０９】  工程１−３：（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
工程１−２ｂにて得られた化合物３．５０ｇのクロロホルム（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸１０．５ｍｌを加えた後、室温にて３時間攪拌した。その後溶媒を減圧下留去し、残渣７．２７ｇ（黄色油状）を得た。本化合物は精製すること無く次反応に用いた。【０１１０】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．９７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．６０（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１１１】  工程１−４：（４Ｒ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
窒素雰囲気下、３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン３．７８ｇと工程１−３にて得られた化合物（粗体）のクロロホルム（４０ｍｌ）懸濁液に氷冷下トリエチルアミン７．４７ｇを加えた後、室温にて１３時間撹拌した。反応液を撹拌しながら５％炭酸カリウム水溶液（４０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（３０ｍｌ×２）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去することにより残渣６．４３ｇ（茶色固体）を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／アセトン＝４／１；ｖ／ｖ）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ２．０６ｇ（異性体Ａ：無色粉末）、２．７４ｇ（異性体Ｂ：無色粉末）得た。【０１１２】異性体Ａ：［α］Ｄ２９＝＋１２９°（ｃ＝０．５７８，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４３０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．６５−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．８５（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．９７（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．３１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）【０１１３】異性体Ｂ：［α］Ｄ２８＝−１８８°（ｃ＝０．２１９，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４３０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．７９−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．５４（ｍ，７Ｈ），２．８８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．４３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）【０１１４】  工程１−５：（４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム０．２１５ｇのジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、氷冷却下工程１−４にて得られた異性体Ｂ２．００ｇを加え、４０分間撹拌した。その後、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド１．２７ｇのジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を滴下した。同温にて３５分間撹拌した後、クロロホルム５０ｍｌ、５％炭酸カリウム水溶液５０ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。分液し、水層をクロロホルム（１５ｍｌ×２）にて抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去することにより残渣３．７４ｇ（淡黄色アモルファス）を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物２．３０ｇ（無色アモルファス）を得た。【０１１５】［α］Ｄ２８＝−１９９°（ｃ＝０．５９０，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６５４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８７−３．９４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．７９（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．７６−５．００（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．４３（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例２】
【０１１６】  （４Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程２−１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの合成
窒素雰囲気下、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３０．０ｇとフッ化ナトリウム６．１６ｇのジクロロメタン１８０ｍｌ懸濁液に氷冷下、１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−（ジエチルアミノ）プロパンと１，２，３，３，３−ペンタプルオロ−１−（ジエチルアミノ）−２−プロペンの混合物（約３：１）３２．８ｇを１０分間かけて滴下した後、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌに撹拌しながら注いだ後、１５分撹拌した。静置した後、分液し、得られた有機層を減圧下溶媒留去して残渣を得た。水層を酢酸エチル６０ｍｌにて抽出し、先の残渣と合わせた。有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液４０ｍｌならびに飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣から減圧留去（ｂ．ｐ．８１〜８３℃／１１ｈＰａ）にて不要物を除いて残渣３６．８ｇ（黄色油状物）を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物３４．６ｇ（無色油状）を得た。【０１１７】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２７０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．３５＆１．４１（ｅａｃｈ−ｓ，９Ｈ），２．１３−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．７４（ｍ，５Ｈ），４．３３−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．３９（ｍ，１Ｈ）【０１１８】  工程２−２：（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの合成
氷冷下、工程２−１にて得た化合物３０．２ｇのメタノール１８１ｍｌ溶液を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液８６ｍｌに撹拌しながら６０分間かけて滴下した後、室温にて１６時間撹拌した。メタノールを減圧下留去し、トルエン１３６ｍｌを加えて撹拌した後、水層を分離して氷冷下撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２２ｍｌを４０分間かけて滴下した後、酢酸エチル（２３０ｍｌ×２）にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水１２８ｍｌにて洗浄、硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去して無色固体２５．１ｇを得た。ジイソプロピルエーテル９１ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した後、結晶を濾取することにより表題化合物２０．２ｇ（無色固体）を得た。濾液を減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテル９ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した後、結晶を濾取することにより表題化合物０．５４ｇ（無色固体）を得た。【０１１９】ＭＳ（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２３２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．３６＆１．４１（ｅａｃｈ−ｓ，９Ｈ）２．１３−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．３９（ｍ，１Ｈ）１２．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１２０】  工程２−３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの合成
氷冷下、工程２−２にて得られた化合物１９．９ｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物１７．３ｇのテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩１９．６ｇを加え、同温にて３０分間攪拌した。その後反応溶液に５０％ジメチルアミン水溶液９．２４ｇを加え室温まで昇温させながら１時間攪拌した。溶媒を１５０ｍｌ減圧留去後、得られた残渣にクロロホルム１００ｍｌ、１０％炭酸カリウム水溶液１００ｍｌを加え分液し、水層をクロロホルムにて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１／１〜１０／０；ｖ／ｖ）に付し、表題化合物２０．５ｇ（無色固体）を得た。【０１２１】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２８３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．３１＆１．３９（ｅａｃｈ−ｓ，９Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８１＆２．８３（ｅａｃｈ−ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．３７（ｍ，１Ｈ）
工程２−４：（４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２−３で得られた化合物５．９８ｇのクロロホルム（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸１８ｍｌを加え、同温にて２時間撹拌した。その後溶媒を減圧下留去し、残渣１２．１ｇ（無色油状）を得た。本化合物は精製すること無く次反応に用いた。【０１２２】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１６１（［Ｍ＋Ｈ］＋），１８３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．１２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．５５（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１２３】  工程２−５：（４Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
窒素雰囲気下、３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン６．４４ｇと工程２−４にて得られた化合物（２３．０ｍｍｏｌ，粗体）のクロロホルム溶液に氷冷下トリエチルアミン１２．７ｇを加えた後、室温にて２４．５時間撹拌した。反応液を撹拌しながら５％炭酸カリウム水溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去することにより残渣１２．２ｇ（褐色固体）を得た。得られた残渣をクロロホルム／メタノール＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒（６０ｍｌ）に懸濁させ、不溶物を濾取し、表題化合物（異性体Ｂ；無色粉末、３．６４ｇ）を得た。濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１回目：シリカゲル６０、移動層：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３〜１０／０；ｖ／ｖ、２回目：クロマトレックスＮＨ、移動相：クロロホルム／メタノール＝１３／１；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物（異性体Ａ；無色粉末、３４０ｍｇ）を得た。【０１２４】異性体Ａ：［α］Ｄ２９＝＋３２°（ｃ＝０．２２４，メタノール）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４３０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．０３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），５．０１−５．２８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１２５】異性体Ｂ：［α］Ｄ２８＝−１９８°（ｃ＝０．７３３，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４３０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．６７−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．２０  ３．５５（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），４．４９−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），１０．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１２６】  工程２−６：（４Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程２−５で得られた化合物（異性体Ｂ）１．５０ｇを出発原料として表題化合物１．７０ｇ（無色アモルファス）を得た。
［α］Ｄ２６＝−２２２°（ｃ＝０．６５４，クロロホルム）【０１２７】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６５４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．７４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例３】
【０１２８】  １−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程３−１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの合成
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１５０ｇ、クロロクロム酸ピリジニウム２６４ｇ、セライト７５ｇを室温下クロロホルム２Ｌ中にて攪拌した。途中クロロクロム酸ピリジニウム１００ｇを追加し合計７日間攪拌した。反応液をセライト濾過（クロロホルム５００ｍｌにて洗浄）し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより１９７ｇの黒色オイルを得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物１１９ｇ（黄色油状）を得た。【０１２９】ＭＳ（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３０−１．５０（ｍ，９Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．９２（ｍ，１Ｈ）【０１３０】  工程３−２：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの合成
工程３−１にて得られた化合物１８．０ｇのクロロホルム１５０ｍｌ溶液に、氷冷下［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド３６．０ｇを５分間かけて滴下した後室温にて１９時間攪拌した。反応液を飽和炭酸カリウム水溶液３００ｍｌに氷冷下１０分間かけて滴下した。分液後水層をクロロホルム（３０ｍｌ×２）抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水３０ｍｌにて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物１５．４ｇ（黄色油状）を得た。【０１３１】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２８８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４３＆１．４６（ｅａｃｈ−ｓ，９Ｈ），２．３６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）４．４０−４．６１（ｍ，１Ｈ）【０１３２】  工程３−３：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンの合成
工程３−２にて得られた化合物１５．２ｇのメタノール（１５２ｍｌ）溶液に、氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを４分間かけて滴下した後、２．５時間同温にて攪拌した。反応終了後メタノールを減圧下留去し、得られた水層にクロロホルム１００ｍｌを加えた後、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸９０ｍｌを６分間かけて滴下した。水層が酸性であることを確認した後分液し、水層をクロロホルム（３０ｍｌ×２）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水５０ｍｌ洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去することにより残渣（白色固体）１４．１ｇを得た。得られた残渣をジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化することにより、表題化合物１２．６ｇ（無色結晶）を得た。【０１３３】ＭＳ（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２５０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．３６＆１．４１（ｅａｃｈ−ｓ，９Ｈ），２．３１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６９−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．８６（ｍ，２Ｈ）４．３０−４．４３（ｍ，１Ｈ），１２．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１３４】  工程３−４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートの合成
工程３−３にて得られた化合物４．００ｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物３．２３ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を氷冷下３０分間攪拌した。その後１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩３．６６ｇを加え、同温にて３０分間攪拌した。反応溶液に５０％ジメチルアミン水溶液２．１５ｇを加えた後室温にて１時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム６０ｍｌ、５％炭酸カリウム水溶液５０ｍｌを加え分液し、水層をクロロホルム（５０ｍｌ×２）抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水３０ｍｌにて洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜１０／０；ｖ／ｖ）に付し、表題化合物４．０２ｇ（無色固体）を得た。【０１３５】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４１＆１．４６（ｅａｃｈ−ｓ，９Ｈ），２．２８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．９９＆３．００（ｅａｃｈ−ｓ，３Ｈ），３．０６＆３．１０（ｅａｃｈ−ｓ，３Ｈ），３．７５−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．９１（ｍ，１Ｈ）【０１３６】  工程３−５：４，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程３−４にて得られた化合物３．８５ｇのクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸１１ｍｌを加えた後、室温にて２時間攪拌した。その後溶媒を減圧下留去し、残渣８．０２ｇ（淡黄色油状）を得た。本化合物は精製すること無く次反応に用いた。【０１３７】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．４３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）【０１３８】  工程３−６：１−［５−（クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
窒素雰囲気下、３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン３．８８ｇと工程３−５にて得られた化合物（粗体）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン７．６４ｇを加えた後、室温にて１５．５時間撹拌した。反応液を撹拌しながら５％炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（３０ｍｌ×２）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去することにより残渣５．８２ｇ（褐色固体）を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：１回目；酢酸エチル、２回目；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４／１；ｖ／ｖ）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ２．２３ｇ（異性体Ａ：無色粉末）、２．７０ｇ（異性体Ｂ：無色粉末）得た。【０１３９】異性体Ａ：［α］Ｄ２９＝＋１１６°（ｃ＝０．４２５，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４７２（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４４８（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．９６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．９９（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）【０１４０】異性体Ｂ：［α］Ｄ２８＝−１５９°（ｃ＝０．２９６，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４７２（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４４８（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．９４−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．８４−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．６３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）【０１４１】  工程３−７：１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程３−６で得られた化合物（異性体Ｂ）１．９４ｇを出発原料として表題化合物２．３１ｇ（無色アモルファス）を得た。【０１４２】［α］Ｄ２８＝−１９１°（ｃ＝０．５９５，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６７２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．０６−３．８８（ｍ，７Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７９−４．９７（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例４】
【０１４３】  メチル（４Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリネート（ジアステレオ異性体混合物）の合成
工程４−１：メチル（４Ｓ）−４−フルオロ−Ｌ−プロリネート  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１−３と同手法により、工程２−１で得られた化合物１．５ｇを原料として表題化合物を２．５６ｇ（黄色油状）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２７０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．２３−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．６４（ｍ，１Ｈ）．【０１４４】  工程４−２：メチル（４Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリネートの合成
窒素雰囲気下、３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１．７０ｇと工程４−１にて得られた化合物１．０３ｇのクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に，氷冷下トリエチルアミン２．７９ｇを加えた後、室温まで昇温後同温にて１３時間撹拌した。反応液を撹拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え１５分間攪拌した．分液後得られた水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去することにより残渣２．５４ｇ（黄色アモルファス）を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動層：酢酸エチル）により精製し、ジイソプロピルエーテル中攪拌洗浄し、表題化合物のジアステレオ異性体混合物を１．９８ｇ（淡緑色アモルファス）得た。【０１４５】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４１（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４１７（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．１４−５．３４（ｍ，１２Ｈ），６．７１−８．３１（ｍ，８Ｈ）
工程４−３：メチル（４Ｓ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリネート（ジアステレオ異性体混合物）の合成【０１４６】  工程１−５と同手法により、工程４−２で得られた化合物１．００ｇを原料として表題化合物（ジアステレオ異性体混合物）を１．３１ｇ（淡黄色アモルファス）得た。【０１４７】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６４１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４７−５．０１（ｍ，１８Ｈ），６．４２−８．２２（ｍ，１０Ｈ）
【実施例５】
【０１４８】  ｔｅｒｔ−ブチル  １−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリネート（左旋性異性体）の合成
工程５−１：１−ベンジル  ２−メチル（２Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの合成
１−ベンジル  ２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート５．３３ｇ，フッ化ナトリウム９６２ｍｇのジクロロメタン（５３ｍｌ）懸濁液に、氷冷下１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−（ジエチルアミノ）プロパンと１，２，３，３，３−ペンタプルオロ−１−（ジエチルアミノ）−２−プロペンの混合物（約３：１）５．１１ｇを１０分間かけて滴下した後，室温にて１６時間攪拌した．その後反応溶液に氷冷下５％炭酸カリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え同温にて３０分間攪拌した。分液後得られた水層をクロロホルム（３０ｍｌｘ２）にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／７；ｖ／ｖ）に付し、表題化合物１．５０ｇ（無色オイル）を得た。【０１４９】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．００−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．８３−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．００−５．５２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，５Ｈ）
工程５−２：１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの合成
氷冷下、工程５−１にて得た化合物１．４５ｇのメタノール１５ｍｌ溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３．６ｍｌを加え室温にて４時間攪拌した．メタノールを減圧下留去、酢酸エチル３０ｍｌを加えた後，氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にてＰＨを２に調製した．分液し，水層を酢酸エチル１０ｍｌ×２にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水１０ｍｌにて洗浄、硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去して淡黄色オイル１．９８ｇを得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル）に付し、表題化合物１．４６ｇ（淡黄色油状）を得た。【０１５０】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．２１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．３６（ｍ，３Ｈ），６．８９−７．４７（ｍ，６Ｈ）【０１５１】  工程５−３：１−ベンジル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの合成
工程５−２で得られた化合物１．４０ｇ，ニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４．５７ｇ，４−（ジメチルアミノ）ピリジン１９２ｍｇのｔ−ブチルアルコール２８ｍｌ溶液を室温下１６時間攪拌した．反応液を減圧濃縮後，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４；ｖ／ｖ）にて精製し，表題化合物１．３５ｇ（無色油状）を得た。【０１５２】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２９−１．５１（ｍ，９Ｈ），１．９６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．３３（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ）【０１５３】  工程５−４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−Ｌ−プロリネートの合成
水素雰囲気下，工程５−３で得られた化合物１．２５ｇ，１０％パラジウム−炭素２５０ｍｇをメタノール１２．５ｍｌ中室温にて１時間攪拌した．不溶物を濾別し，濾液を減圧下濃縮することにより表題化合物７０４ｍｇ（無色油状）を得た。【０１５４】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．３４（ｍ，１Ｈ）【０１５５】  工程５−５：ｔｅｒｔ−ブチル  １−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリネートの合成
窒素雰囲気下、３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１．０６ｇと工程５−４にて得られた化合物６８５ｍｇのクロロホルム（１１ｍｌ）溶液に，氷冷下トリエチルアミン２．０９ｇを加えた後、室温まで昇温後同温にて１３時間撹拌した。反応液を撹拌しながら５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え１５分間攪拌した．分液後得られた水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去することにより残渣１．６９ｇ（無色アモルファス）を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３；ｖ／ｖ）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ６７８ｍｇ（異性体Ａ：無色固体）、８３９ｍｇ（異性体Ｂ：無色アモルファス）得た。【０１５６】異性体Ａ：［α］Ｄ２９＝＋７５．７°（ｃ＝０．２２８，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４８３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４５９（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２９（ｓ，９Ｈ），１．８４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１１（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８４（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）【０１５７】異性体Ｂ：［α］Ｄ２８＝−１６９°（ｃ＝０．１９７，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４８３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４５９（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２９（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．３９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）【０１５８】  工程５−６：ｔｅｒｔ−ブチル  １−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリネート（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程５−５で得られた化合物（異性体Ｂ）３００ｍｇを出発原料として表題化合物３５０ｍｇ（無色アモルファス）を得た。【０１５９】［α］Ｄ２８＝−１６７°（ｃ＝０．２０９，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６８３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４７  ３．９５（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．００−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例６】
【０１６０】  １−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程６−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの合成
冷却下（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン２．５０ｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物２．１９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ溶液を５分間攪拌した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩２．４９ｇを加え、同温にて３０分間攪拌した。その後反応溶液に５０％ジメチルアミン水溶液１．９５ｇを加えた後、室温にて１６時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム１００ｍｌ、５％炭酸カリウム水溶液５０ｍｌを加え分液し、水層をクロロホルム（３０ｍｌ×２）抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水３０ｍｌにて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル）に付し、表題化合物２．７４ｇ（淡黄色固体）を得た。【０１６１】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２８１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３９−１．４８（ｍ，９Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．２９（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．８３（ｍ，１Ｈ）【０１６２】  工程６−２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの合成
窒素気流下、工程６−１で得た化合物２．６４ｇ，フッ化ナトリウム５４５ｍｇのジクロロメタン（２６ｍｌ）懸濁液に、氷冷下１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−（ジエチルアミノ）プロパンと１，２，３，３，３−ペンタプルオロ−１−（ジエチルアミノ）−２−プロペンの混合物（約３：１）２．８９ｇを１０分間かけて滴下した後，室温にて１６時間攪拌した．その後反応溶液に氷冷下５％炭酸カリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え同温にて３０分間攪拌した。分液後得られた水層をクロロホルム（３０ｍｌｘ２）にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル）に付し、表題化合物２．１７ｇ（無色固体）を得た。【０１６３】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２８３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３９−１．５０（ｍ，９Ｈ），２．００−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１８（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．９０（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．３６（ｍ，１Ｈ）【０１６４】  工程６−３：４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程６−２にて得られた化合物２．０９ｇのクロロホルム（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸１０ｍｌを加えた後、室温にて２時間攪拌した。その後減圧下濃縮し、残渣３．４２ｇ（淡黄色油状）を得た。本化合物は精製すること無く次反応に用いた。【０１６５】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．９６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．６６（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．８８（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．６１（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）【０１６６】  工程６−４：１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミドの合成
窒素雰囲気下、３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン２．３６ｇと工程６−３にて得られた化合物３．３０ｇのクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に，氷冷下トリエチルアミン４．６５ｇを加えた後、室温まで昇温後同温にて１３時間撹拌した。反応液を撹拌しながら５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え１５分間攪拌した．分液後得られた水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去することにより残渣３．９４ｇ（無色アモルファス）を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：アセトン／酢酸エチル＝１／３〜２／３；ｖ／ｖ）により分離、精製し、各々をジイソプロピルエーテル中攪拌洗浄し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ８７４ｍｇ（異性体Ａ：無色固体）、１．８０ｇ（異性体Ｂ：無色固体）得た。【０１６７】異性体Ａ：［α］Ｄ２９＝−１２８°（ｃ＝０．２２７，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４３０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．６５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．６１（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．９６（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．２９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）【０１６８】異性体Ｂ：［α］Ｄ２８＝＋１８８°（ｃ＝０．２１５，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４３０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．７９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．７７（ｍ，７Ｈ），２．８６−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．５７−４．６９（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．４３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）【０１６９】  工程６−５：１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程６−４で得られた化合物（異性体Ａ）２００ｍｇを出発原料として表題化合物２７２ｍｇ（無色アモルファス）を得た。【０１７０】［α］Ｄ２８＝−１２９°（ｃ＝０．２０９，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．７７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−５．１９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例７】
【０１７１】  ３−［（２Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（左旋性異性体）の合成
工程７−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの合成
（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン２．５０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ溶液に、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物２．１９ｇならびに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩２．４９ｇを加え３０分間攪拌した。反応混合物にトリメチレンイミン１．２３ｇを１分間かけて滴下後、室温にて１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル３０ｍｌ，５％炭酸カリウム水溶液２０ｍｌを加え３０分間攪拌した．分液し，水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）抽出し，合せた有機層を水（５０ｍｌｘ３），飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄後，無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，乾燥剤を濾別し，減圧下濃縮した．残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物２．８１ｇ（淡黄色固体）を得た。【０１７２】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２９３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４４−１．５１（ｍ，９Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．４３（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．８１（ｍ，７Ｈ）【０１７３】  工程７−２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの合成
工程７−１で得た化合物２．７１ｇ，フッ化ナトリウム５０５ｍｇのジクロロメタン（２７ｍｌ）懸濁液に、氷冷下１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−（ジエチルアミノ）プロパンと１，２，３，３，３−ペンタプルオロ−１−（ジエチルアミノ）−２−プロペンの混合物（約３：１）２．６８ｇを１０分間かけて滴下した後，室温にて１６時間攪拌した．その後反応溶液に氷冷下５％炭酸カリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え同温にて３０分間攪拌した。分液後得られた水層をクロロホルム（３０ｍｌｘ２）にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル）に付し、表題化合物２．３０ｇ（無色オイル）を得た。【０１７４】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２９５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３５−１．５２（ｍ，９Ｈ），２．０２−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．５４−４．６５（ｍ，７Ｈ），５．０９−５．３５（ｍ，１Ｈ）【０１７５】  工程７−３：（２Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−フルオロピロリジン  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程７−２にて得られた化合物２．２０ｇのクロロホルム（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸１０ｍｌを加えた後、室温にて２時間攪拌した。その後減圧下濃縮し、残渣３．８２ｇ（淡黄色油状）を得た。本化合物は精製すること無く次反応に用いた。【０１７６】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．９７−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．５０（ｍ，３Ｈ），５．３８−５．６１（ｍ，１Ｈ）【０１７７】  工程７−４：３−［（２Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
窒素雰囲気下、３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン２．３７ｇと工程７−３にて得られた化合物（粗体）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン４．６７ｇを加えた後、室温まで昇温後同温にて１３時間撹拌した。反応液を撹拌しながら５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え１５分間攪拌した．分液後得られた水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去することにより残渣４．０２ｇ（褐色固体）を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／アセトン＝３／１〜１／１；ｖ／ｖ）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれジイソプロピルエーテルで攪拌洗浄し，８７４ｍｇ（異性体Ａ：無色固体）、１．４５ｇ（異性体Ｂ：無色アモルファス）得た。【０１７８】異性体Ａ：［α］Ｄ２９＝＋１６８°（ｃ＝０．２０５，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４４２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．６７−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７８−４．０２（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．２７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）【０１７９】異性体Ｂ：［α］Ｄ２８＝−１３７°（ｃ＝０．２２３，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４６６（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４４２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．７０−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．４２（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）【０１８０】  工程７−５：３−［（２Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程７−４で得られた化合物（異性体Ｂ）３００ｍｇを出発原料として表題化合物３５３ｍｇ（無色アモルファス）を得た。【０１８１】［α］Ｄ２８＝−２０４°（ｃ＝０．２２０，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６６６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０−４．００（ｍ，１９Ｈ），４．３６−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．４１（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例８】
【０１８２】  １−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチル−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程８−１：ベンジル（２Ｓ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの合成
工程５−２で得られた化合物３．０２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３２ｍｌ溶液に、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物２．４３ｇならびに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩２．７５ｇを加え３０分間攪拌した。反応混合物に７０％エチルアミン水溶液１．１６ｇを加えた。室温まで昇温後１４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５０ｍｌ、５％炭酸カリウム水溶液３０ｍｌを加え室温にて３０分間攪拌した。分液し、水層を酢酸エチル抽出（２０ｍｌｘ２）し、合せた有機層を飽和水（５０ｍｌｘ２）、飽和食塩水（２０ｍｌ）にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝７／３；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物１．９２ｇ（無色固体）を得た。【０１８３】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３１７（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８１−１．３０（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．９２−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．９７−５．３５（ｍ，３Ｈ），５．６２−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４５（ｍ，５Ｈ）【０１８４】  工程８−２：Ｎ−エチル−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミドの合成
水素気流下、工程８−１で得られた化合物１．８０ｇ、１０％パラジウム−炭素３６０ｍｇのメタノール（３６ｍｌ）懸濁液を室温にて３時間攪拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮し表題化合物１．０７ｇを得た。本化合物は精製することなく次反応に用いた。【０１８５】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１８３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．８７（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）【０１８６】  工程８−３：１−［５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチル−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミドの合成
３，５−ジクロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
１．０２ｇと工程８−２で得られた化合物５３０ｍｇのクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン１．０ｍｌを加えた後、室温にて１８．５時間撹拌した。反応液を撹拌しながら５％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）を注ぎ、クロロホルム（２０ｍｌ×２）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／アセトン＝９８／２；ｖ／ｖ）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ７０８ｍｇ（異性体Ａ：無色アモルファス）、５０１ｍｇ（異性体Ｂ：無色アモルファス）得た。【０１８７】異性体Ａ：［α］Ｄ２５＝−１７１°（ｃ＝０．２００，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４３２（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４３０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１６  ２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９５（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．３９（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８９−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）【０１８８】異性体Ｂ：［α］Ｄ２５＝＋５４°（ｃ＝０．２２４，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４３０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８９−０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．７４−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．９８  ５．２５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）【０１８９】  工程８−４：１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチル−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程８−３で得られた化合物（異性体Ａ）２００ｍｇを出発原料として表題化合物６５ｍｇ（無色アモルファス）を得た。【０１９０】［α］Ｄ２５＝−１９９°（ｃ＝０．１５３，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６３２（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：６３０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９６−２．９２（ｍ，５Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，４Ｈ），４．９６５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例９】
【０１９１】  （４Ｒ）−１−｛３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５，６−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体、右旋性異性体）の合成
工程９−１：３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
窒素気流下、５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１．３８ｇのテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下水素化ナトリウム（６０％）２９３ｍｇを加え同温にて１時間攪拌した。２，４−ジメトキシブロモベンゼン３．６１ｇ、マグネシウム４８６ｍｇを用いテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中発生させたグリニア試薬を反応系中に氷冷下３分間かけて滴下した後、室温で１３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水２０ｍｌ、酢酸エチル４０ｍｌを加え室温にて３０分間攪拌した。分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌｘ２）抽出し、合せた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物１．３７ｇ（茶色固体）を得た。【０１９２】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ（ｐｐｍ）；３．４３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）【０１９３】  工程９−２：（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１−２ａ又は１−２ｂで得られた化合物５．００ｇのクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸１５ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣にクロロホルム１００ｍｌを加え、氷冷下５％炭酸カリウム水溶液を水層が塩基性になるまで加えた。分液し、水層をクロロホルム抽出した。合せた有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝１０／１／０．１；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物３．１０ｇ（黄色油状）を得た。【０１９４】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．７９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．０，１３．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６  ５．３９（ｍ，１Ｈ）【０１９５】  工程９−３：（４Ｒ）−１−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−５，６−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（ジアステレオ異性体混合物）の合成
窒素気流下、−７８℃にて工程９−１で得られた化合物７００ｍｇ、ピリジン２４０ｍｇのクロロホルム（１４ｍｌ）溶液に、塩化チオニル３６２ｍｇを加え、同温にて３０分間攪拌した。その後、工程９−２にて得られた化合物４８５ｍｇ、トリエチルアミン２．０５ｇのクロロホルム（５ｍｌ）溶液を２分間かけて滴下した後室温まで昇温し、室温下１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５０ｍｌ、５％炭酸カリウム水溶液３０ｍｌを加え５分間攪拌した。分液し、水層を酢酸エチル抽出（３０ｍｌｘ２）し、合せた有機層を飽和食塩水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ、移動相：酢酸エチル／アセトン＝１／１；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物のジアステレオ異性体混合物６９７ｍｇ（茶色アモルファス）を得た。【０１９６】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８２−５．４７（ｍ，２４Ｈ），６．３５−６．６７（ｍ，４Ｈ），７．４４−８．１５（ｍ，２Ｈ）【０１９７】  工程９−４：（４Ｒ）−１−｛３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５，６−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体、右旋性異性体）の合成
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム１８ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）懸濁液に、氷冷却下工程９−３にて得られたジアステレオ異性体混合物２００ｍｇを加え、同温にて１時間撹拌した。氷冷下２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド１０７ｍｇを加え同温にて３０分間撹拌した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）、５％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した後分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）にて抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去することにより残渣３００ｍｇ（茶色油状）を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ、移動相：酢酸エチル／アセトン＝３／１；ｖ／ｖ）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ３０ｍｇ（異性体Ａ：赤茶色アモルファス）、２７ｍｇ（異性体Ｂ：赤茶色アモルファス）を得た。【０１９８】異性体Ａ：［α］Ｄ２８＝−１６９°（ｃ＝０．１１１，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：７１０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８５−５．４４（ｍ，９Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．６３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）【０１９９】異性体Ｂ：［α］Ｄ２８＝＋１７７°（ｃ＝０．１０４，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：７１０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．７６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．９７−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．６５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例１０】
【０２００】  （４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１０−１：５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オンの合成
窒素雰囲気下、マグネシウム１．２ｇのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に１−ブロモ−２−イソプロピルベンゼン８．２ｇのテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液を数滴加え、反応を開始させた後に加熱還流が持続する速度でゆっくり滴下した。滴下終了後オイルバスにて０．５時間加熱還流し、室温まで冷却した。窒素雰囲気下、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン３ｇのテトラヒドロフラン（２２ｍｌ）懸濁液に氷冷下上記にて調整した試薬をゆっくり滴下した。滴下終了後室温まで昇温した後、同温下２時間攪拌した。反応液に３Ｎ塩酸水溶液を注ぎ酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物４．９ｇ（淡黄色アモルファス）を得た。【０２０１】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０２（［Ｍ＋Ｈ］＋，３２４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３００（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３１−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）【０２０２】  工程１０−２：（４Ｒ）−１−［５−クロロ−３−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１０−１で得られた化合物１．５ｇのクロロホルム（１５．６ｍｌ）溶液にピリジン０．６ｍｌを加え、氷冷下塩化チオニル０．５４ｍｌのクロロホルム（１ｍｌ）溶液を滴下した後、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣と工程９−２にて得られた化合物のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン３．５ｍｌを加えた後、室温にて６０時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル６０、移動相：メタノ−ル／クロロホルム＝１／９；ｖ／ｖ、酢酸エチル）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ１．０８ｇ（異性体Ａ：無色アモルファス）、０．１５ｇ（異性体Ｂ：無色アモルファス）得た。【０２０３】異性体Ａ：［α］Ｄ２８＝＋１１０°（ｃ＝０．２１８，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋，４６６（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４４２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．９５（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．２７（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．４９（ｍ，４Ｈ），８．１１−８．６０（ｍ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）【０２０４】異性体Ｂ：［α］Ｄ２８＝−１３６°（ｃ＝０．２１５，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋，４６６（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４４２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．３４−０．５８（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．８７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．４３（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）【０２０５】  工程１０−３：（４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程１０−２で得られた化合物（異性体Ｂ）４２ｍｇを出発原料として表題化合物３２ｍｇ（無色アモルファス）を得た。【０２０６】［α］Ｄ２８＝−１７７°（ｃ＝０．１００，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６４４（［Ｍ＋Ｈ］＋，６６６（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：６２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．３４  ０．８４（ｍ，６Ｈ），１．６６−２．８１（ｍ，１１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．９４（ｍ，６Ｈ），５．１４−５．５７（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．８２−８．３２（ｍ，３Ｈ）
【実施例１１】
【０２０７】  （４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インド−ル−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１１−１：３−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インド−ル−２（１Ｈ）−オンの合成
窒素雰囲気下、マグネシウム５８３ｍｇのジエチルエ−テル（２ｍｌ）懸濁液に２−ベンジルオキシブロモベンゼン５．３ｇのジエチルエ−テル（６ｍｌ）溶液を数滴加え、反応を開始させた後に加熱還流が持続する速度でゆっくり滴下した。滴下終了後オイルバスにて２時間加熱還流し、室温まで冷却した。窒素雰囲気下、１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インド−ル−２，３−ジオン１．５ｇのテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）溶液に氷冷下上記にて調製した試薬をゆっくり滴下した。滴下終了後室温まで昇温した後、同温下１６時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を注ぎ酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフ−（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物１．１０ｇ（無色粉末）を得た。【０２０８】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３９４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３７０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）【０２０９】  工程１１−２：（４Ｒ）−１−｛３−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インド−ル−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１１−１で得られた化合物１．１０ｇのクロロホルム（９ｍｌ）溶液にピリジン０．３５ｍｌを加え、氷冷下塩化チオニル０．３１ｍｌのクロロホルム（１ｍｌ）溶液を滴下した後、室温にて１時間攪拌し、反応終了後、溶媒を減圧下留去した。残渣と工程９−２にて得られた化合物のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン４ｍｌを加えた後、室温にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル６０、移動相：メタノ−ル／クロロホルム＝１／９；ｖ／ｖ、酢酸エチル）により精製し、表題化合物９７１ｍｇ（淡黄色アモルファス）を得た。【０２１０】［α］Ｄ２８＝−６９°（ｃ＝０．２１０，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋，５３６（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：５１２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．８２−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．９７（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，３Ｈ），６．７９−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）【０２１１】  工程１１−３：（４Ｒ）−１−｛３−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インド−ル−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程１１−２で得られた化合物４２ｍｇを出発原料として表題化合物３２ｍｇ（無色アモルファス）を得た。【０２１２】［α］Ｄ２８＝−１６７°（ｃ＝０．２３６，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：７１４（［Ｍ＋Ｈ］＋，７３６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．７７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９８−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．９６（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．３８（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．７８（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）【０２１３】  工程１１−４：（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インド−ル−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
窒素雰囲気下、工程１１−３にて得られた化合物４２ｍｇのメタノ−ル（１ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム（５０％水分）１０ｍｇを加え、水素雰囲気下にて７５分間室温で攪拌した。反応終了後パラジウムをセライトろ過により除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物２１ｍｇ（無色アモルファス）を得た。【０２１４】［α］Ｄ２９＝−２０３°（ｃ＝０．１１０，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６２４（［Ｍ＋Ｈ］＋，６４６（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：６２２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）；１．９０−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５０−３．００（ｍ，１１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．１５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．５９−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．７０−６．８３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例１２】
【０２１５】  （４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１２−１：３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメ−ト２ｇのテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に−７８℃冷却下１．０ｍｏｌ／Ｌ  ｓｅｃ−ブチルリチウムのヘキサン−シクロヘキサン溶液１６．８ｍｌを滴下し、１時間攪拌した。その後−４０℃に昇温し、同温下２．５時間攪拌した。再び−７８℃に冷却し、エチル（２−フルオロフェニル）（オキソ）アセテート２．２３ｇのテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）溶液を滴下し、同温下２時間攪拌した。その後室温まで昇温し、１２時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物３８９ｍｇ（無色粉末）を得た。【０２１６】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；７．０１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８８−８．０２（ｍ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）【０２１７】  工程１２−２：（４Ｒ）−４−フルオロ−１−［３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（ジアステレオ異性体混合物）の合成
工程１２−１で得られた化合物３８９ｍｇのクロロホルム（５ｍｌ）溶液にピリジン０．１２ｍｌを加え、氷冷下塩化チオニル０．１１ｍｌのクロロホルム（１ｍｌ）溶液を滴下した後、室温にて０．５時間攪拌した。この反応系中に氷冷却下、工程９−２にて得られた化合物２４０ｍｇのクロロホルム（３ｍｌ）溶液、トリエチルアミン０．８７ｍｌを加えた後、室温にて１０時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル６０、移動相：メタノ−ル／クロロホルム＝１／９９；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物のジアステレオ異性体混合物を３１５ｍｇ（無色アモルファス）得た。【０２１８】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｈ］＋，４７６（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４５２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．７５−４．６５（ｍ，１１Ｈ），５．１２−５．４１（ｍ，１Ｈ），６．８９−８．１５（ｍ，７Ｈ），１０．８８−１１．１０（ｍ，１Ｈ）【０２１９】  工程１２−３：（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程１２−２で得られた化合物１００ｍｇを出発原料として表題化合物３２ｍｇ（無色アモルファス）を得た。【０２２０】［α］Ｄ２８＝−２５８°（ｃ＝０．１０２，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６５４（［Ｍ＋Ｈ］＋，６７６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．３６（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．２３（ｍ，２Ｈ）
【実施例１３】
【０２２１】  （４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１３−１：５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド−ル−２−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメ−ト４．００ｇのジエチルエ−テル（３０ｍｌ）溶液に−７８℃冷却下１．６ｍｏｌ／Ｌ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液２１ｍｌを滴下し、１時間攪拌した。その後−４０℃に昇温し、同温下２．５時間攪拌した。再び−７８℃に冷却し、エチルオキソ［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセタ−ト４．２５ｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を滴下し、同温下２時間攪拌した。その後室温まで昇温し、１５時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物３．５７ｇ（無色粉末）を得た。【０２２２】ＭＳ（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４１０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）【０２２３】  工程１３−２：（４Ｒ）−１−［５−クロロ−２−オキソ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１３−１で得られた化合物５００ｍｇのクロロホルム（３ｍｌ）溶液にピリジン０．１２ｍｌを加え、氷冷下塩化チオニル０．１０ｍｌのクロロホルム（１ｍｌ）溶液を滴下した後、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣と工程９−２と同手順で得られた化合物（１．４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン１．７ｍｌを加えた後、室温にて１２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１；ｖ／ｖ）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ２０６ｍｇ（異性体Ａ：淡黄色アモルファス）、１７４ｍｇ（異性体Ｂ：淡黄色アモルファス）得た。【０２２４】異性体Ａ：［α］Ｄ２８＝−１１９°（ｃ＝０．１０１，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５５４（［Ｍ＋Ｈ］＋，５７６（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：５５２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．７５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝３６．５６，１２．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．４９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）【０２２５】異性体Ｂ：［α］Ｄ２８＝＋５１°（ｃ＝０．１０９，メタノール）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５５４（［Ｍ＋Ｈ］＋，５７６（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：５５２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．６６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．９２（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ）【０２２６】  工程１３−３：（４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程１３−２で得られた化合物（異性体Ａ）９７ｍｇを出発原料として表題化合物１１３ｍｇ（無色アモルファス）を得た。【０２２７】［α］Ｄ２８＝−１５１°（ｃ＝０．２１５，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：７５４（［Ｍ＋Ｈ］＋，７７６（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：７５２（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．７３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．５９（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例１４】
【０２２８】  （４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１４−１：（４Ｒ）−４−フルオロ−１−［３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン２．２４ｇとピリジン８００ｍｇのクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、氷浴下、塩化チオニル０．７ｍｌを加えた。同温にて２．５時間攪拌した後、過剰量の溶媒および試薬を減圧下留去した。単離することなく、得られた残渣と、（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩６．５７ｍｍｏｌのクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に、氷浴下、トリエチルアミン２２．１ｇを加えた。室温下にて１３．５時間攪拌した後、５％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）を注ぎ、クロロホルム（２０ｍｌ×３）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／アセトン＝２５／１；ｖ／ｖ）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ７６１ｍｇ（異性体Ａ：無色アモルファス）、６３３ｍｇ（異性体Ｂ：無色アモルファス）得た。【０２２９】異性体Ａ：［α］Ｄ２５＝＋１２３°（ｃ＝０．２９１，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５０４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．６４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５８（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．７４−３．９５（ｍ，２Ｈ），５．０４  ５．３２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．７３（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．２１（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．３２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）【０２３０】異性体Ｂ：［α］Ｄ２５＝−１７２°（ｃ＝０．２８７，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５０４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．８２−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．５６（ｍ，７Ｈ），２．８４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．７３（ｍ，４Ｈ），４．５４−４．６４（ｍ，１Ｈ），５．１８  ５．４４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）【０２３１】  工程１４−２：（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程１４−１で得られた化合物（異性体Ｂ）２５４ｍｇを出発原料として表題化合物２４２ｍｇ（無色アモルファス）を得た。【０２３２】［α］Ｄ２５＝−２１５°（ｃ＝０．２２７，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６８２（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：７０４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：６８０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６２−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．７８（ｍ，８Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７８−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．２０  ５．３７（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１８（ｍ，１Ｈ）
【実施例１５】
【０２３３】  （４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体、右旋性異性体）の合成
工程１５−１：（４Ｒ）−４−フルオロ−１−［３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１．７８ｇとピリジン８００ｍｇのクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、氷浴下、塩化チオニル０．７ｍｌを加えた。同温にて１時間攪拌した後、過剰量の溶媒および試薬を減圧下留去した。単離することなく得られた残渣と、（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩６．６０ｍｍｏｌのクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に、氷浴下、トリエチルアミン２０．０ｇを加えた。室温下にて１４時間攪拌した後、５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を注ぎ、クロロホルム（２０ｍｌ×３）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：一回目酢酸エチル／メタノール＝９８／２〜１／１；ｖ／ｖ、二回目酢酸エチル／アセトン＝２０／１〜１０／１；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物（２種のジアステレオ異性体混合物）を１．３０ｇ（無色固体）得た。【０２３４】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４１２（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４３４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４１０（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．５２−４．７６（ｍ，１７Ｈ），５．０１−５．４８（ｍ，１Ｈ），６．３２−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．８２−８．１２（ｍ，１Ｈ），９．９９−１０．２８（ｍ，１Ｈ）【０２３５】  工程１５−２：（４Ｒ）−１−［１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体、右旋性異性体）の合成
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム６７ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、氷浴下、工程１５−１で得られた化合物（ジアステレオ異性体混合物）６２０ｍｇを加え、４０分間攪拌した。その後、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド４００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を滴下した。同温にて３０分間攪拌した後、酢酸エチル（５ｍｌ）、５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／アセトン＝９９／１；ｖ／ｖ）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ１８４ｍｇ（異性体Ａ：無色アモルファス）、２５６ｍｇ（異性体Ｂ：無色アモルファス）得た。【０２３６】異性体Ａ：［α］Ｄ２５＝−２２５°（ｃ＝０．１８７，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６１２（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６３４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，７Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．８６（ｍ，９Ｈ），４．８９−５．０１（ｂｒ，１Ｈ），５．２１  ５．３９（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）【０２３７】異性体Ｂ：［α］Ｄ２５＝＋１４２°（ｃ＝０．２４０，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６１２（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６３４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８１−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８７（ｍ，７Ｈ），４．０６−４．１１（ｍ，１Ｈ），５．００  ５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．２５（ｍ，２Ｈ）
【実施例１６】
【０２３８】  （４Ｒ）−１−［４，５−ジクロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体、右旋性異性体）の合成
工程１６−１：４，５−ジクロロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
窒素雰囲気下、マグネシウム３６０ｍｇのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチルベンゼン３．０２ｇのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。その後、３０分間加熱還流下攪拌した後、室温にて静置冷却した。【０２３９】  窒素雰囲気下、水素化ナトリウム３１０ｍｇのテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、氷浴下、４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１．５０ｇを加え、１時間攪拌した。その後、先に調整したブロモ（２−メトキシ−５−メチルフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を２０分間かけて滴下した。同温にて４．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。分液し、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテルにて攪拌洗浄し、固体を濾取することにより、表題化合物を１．２３ｇ（黄色固体）得た。【０２４０】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６０（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３６（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．３１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），６．６４−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）【０２４１】  工程１６−２：（４Ｒ）−１−［４，５−ジクロロ−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１６−１で得られた化合物６００ｍｇとピリジン３００ｍｇのクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、氷浴下、チオニルクロライド０．１８ｍｌを加えた。同温にて１時間攪拌した後、単離することなく、工程９−２で得られた化合物４３０ｍｇのクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加えた後、トリエチルアミン２０ｍｌを、氷浴下、滴下した。室温下にて８８時間攪拌した後、５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を注ぎ、クロロホルム（２０ｍｌ×３）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル）により精製し、表題化合物（２種のジアステレオ異性体混合物）を６４０ｍｇ（ベージュアモルファス）得た。【０２４２】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５０２（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４７８（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．６９−４．６９（ｍ，１７Ｈ），５．０４−５．５０（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．８３（ｍ，１Ｈ），１０．４７−１０．７８（ｍ，１Ｈ）【０２４３】  工程１６−３：（４Ｒ）−１−［４，５−ジクロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体、右旋性異性体）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム２６ｍｇのテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、氷浴下、工程１６−２で得られた化合物（ジアステレオ異性体混合物）３０１ｍｇを加え、２０分間攪拌した。その後、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド１７０ｍｇのテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴下した。同温にて２時間攪拌した後、酢酸エチル（５ｍｌ）、５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。分液し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）にて抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム乾燥、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／アセトン＝９９／１；ｖ／ｖ）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ１１５ｍｇ（異性体Ａ：無色アモルファス）、１２７ｍｇ（異性体Ｂ：無色アモルファス）得た。【０２４４】異性体Ａ：［α］Ｄ２５＝−２４８°（ｃ＝０．１８３，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６８０（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：７０２（［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８９（ｓ，１Ｈ），２．１９−３．９４（ｍ，２１Ｈ），４．６５−５．０６（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．２０（ｍ，１Ｈ）【０２４５】異性体Ｂ：［α］Ｄ２５＝＋２１１°（ｃ＝０．２００，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６８０（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：７０２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８８−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．８１（ｍ，６Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，７Ｈ），４．０７−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．１９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例１７】
【０２４６】  （４Ｒ）−１−｛５−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１７−１：５−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成
窒素雰囲気下、マグネシウム５００ｍｇのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、２−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシベンゼン４．７５ｇのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下した。その後、３０分間加熱還流下、攪拌した後、室温にて静置冷却した。【０２４７】  窒素雰囲気下、水素化ナトリウム４４０ｍｇのテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、氷浴下、５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１．９６ｇを加え、１時間攪拌した。その後、先に調製したブロモ（５−クロロ−２−メトキシフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。同温にて３時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。分液し、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテルにて攪拌洗浄後固体を濾取することにより、表題化合物を２．４３ｇ（黄色固体）得た。【０２４８】ＭＳ（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３６（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．８７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）【０２４９】  工程１７−２：（４Ｒ）−１−［５−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
工程１７−１で得られた化合物１．１９ｇとピリジン４２０ｍｇのクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、氷浴下、塩化チオニル０．３６ｍｌを加えた。同温にて２時間攪拌した後、過剰量の溶媒および試薬を減圧下留去した。単離することなく、得られた残渣と（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド  トリフルオロ酢酸塩３．５３ｍｍｏｌのクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に、氷浴下、トリエチルアミン３．６０ｇを加えた。室温下にて１９時間攪拌した後、５％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）を注ぎ、クロロホルム（２０ｍｌ×２）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／アセトン＝９８／２；ｖ／ｖ）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ８８０ｍｇ（異性体Ａ：橙色固体）、４６５ｍｇ（異性体Ｂ：橙色固体）得た。【０２５０】異性体Ａ：［α］Ｄ２５＝＋２０５°（ｃ＝０．２８４，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５０２（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４７８（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．６３−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．５７（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．８８−４．０９（ｍ，２Ｈ），５．０６  ５．３３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）【０２５１】異性体Ｂ：［α］Ｄ２５＝−１５６°（ｃ＝０．１７５，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５０２（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４７８（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．７１−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．２２−４．４６（ｍ，１３Ｈ），５．１８  ５．５３（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）【０２５２】  工程１７−３：（４Ｒ）−１−｛５−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１−５と同手法により、工程１７−２で得られた化合物（異性体Ｂ）２５８ｍｇを出発原料として表題化合物１８３ｍｇ（無色アモルファス）を得た。【０２５３】［α］Ｄ２５＝−２４９°（ｃ＝０．１７８，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．７７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．６９（ｍ，７Ｈ），２．７４−３．９１（ｍ，１４Ｈ），４．９４（ｂｒ，１Ｈ），５．２２  ５．４１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．７６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．１６（ｍ，１Ｈ）
【実施例１８】
【０２５４】  （４Ｒ）−１−｛３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体、右旋性異性体）の合成
工程１８−１：（４Ｒ）−１−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの合成
３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１．０６ｇとピリジン４２０ｍｇのクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、氷浴下、塩化チオニル０．３６ｍｌを加えた。同温にて２時間攪拌した後、過剰量の溶媒および試薬を減圧下留去した。単離することなく、得られた残渣と（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩３．５３ｍｍｏｌのクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン３．６３ｇを加えた。室温下にて２．５時間攪拌した後、５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を注ぎ、クロロホルム（２０ｍｌ×２）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル／アセトン＝９８／２；ｖ／ｖ）により精製し、表題化合物（２種のジアステレオ異性体混合物）を４１８ｍｇ（黄色アモルファス）得た。【０２５５】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４６（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４６８（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４４４（［Ｍ−Ｈ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．６５−４．８７（ｍ，１１Ｈ），４．９５−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．９２（ｍ，２Ｈ），６．６９−７．４７（ｍ，６Ｈ），１０．５０−１０．８４（ｍ，１Ｈ）【０２５６】  工程１８−２：（４Ｒ）−１−｛３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体、右旋性異性体）の合成
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム３５ｍｇのテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液に、氷浴下、工程１８−１で得られた化合物（ジアステレオ異性体混合物）３５３ｍｇを加え、２０分間攪拌した。その後、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド２１９ｍｇのテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴下した。同温にて２時間攪拌した後、酢酸エチル（５ｍｌ）、５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。分液し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）にて抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：酢酸エチル）により分離、精製し、表題化合物の２種のジアステレオ異性体をそれぞれ１９１ｍｇ（異性体Ａ：無色アモルファス）、７５ｍｇ（異性体Ｂ：無色アモルファス）得た。【０２５７】異性体Ａ：［α］Ｄ２５＝−２２２°（ｃ＝０．１７６，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６４６（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６６８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．７７−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．１４  ５．３０（ｍ，１Ｈ），５．５１  ５．６３（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）【０２５８】異性体Ｂ：［α］Ｄ２５＝＋１５７°（ｃ＝０．１８５，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６６８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．２４（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例１９】
【０２５９】  （４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジブトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
工程１９−１：１，３−ジブトキシベンゼンの合成
レゾルシノール１０．０ｇと炭酸カリウム２６．４ｇのアセトン（１５０ｍｌ）溶液に、ブチルブロマイド２５．５ｇを加えた後、９０℃にて６時間撹拌した。反応液を撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を注ぎ、３０分攪拌後、溶媒を減圧下留去した。水、（２００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜１／１；ｖ／ｖ）により分離、精製し表題化合物を１１．０ｇ（無色油状）得た。【０２６０】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９０−１．０６（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，４Ｈ），６．４３−６．５３（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，１Ｈ）【０２６１】  工程１９−２：カリウム２，４−ジブトキシベンゼンスルホネートの合成
窒素雰囲気下、工程１９−１で得られた化合物２．００ｇの１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に、氷浴下、トリメチルシリルクロロスルホネート１．４ｍｌを１０分間かけて滴下した。同温にて１０分間攪拌した後、水（５ｍｌ）、クロロホルム（５ｍｌ）を加え、５分間攪拌した。水（２０ｍｌ×３）で抽出後、水層に１ｍｏｌ／Ｌ−水酸化カリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌後溶媒を減圧下留去した。表題化合物を４．０２ｇ（無色固体）得た。【０２６２】ＭＳ（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３０１（［Ｍ−Ｋ］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８２−１．０１（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．７６（ｍ，８Ｈ），３．８４−４．０６（ｍ，４Ｈ），６．２９−６．５１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）【０２６３】  工程１９−３：２，４−ジブトキシベンゼンスルホニルクロリドの合成
窒素雰囲気下、工程１９−２で得られた化合物３．９０ｇに、氷浴下、塩化ホスホリル（３０．７ｇ）を加え、１３０℃にて５．５時間攪拌した。室温まで冷却後、氷（２００ｍｌ）に注ぎ入れ２０分間攪拌し、続いてジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、さらに３０分間攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ×２）にて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１；ｖ／ｖ）により分離、精製し表題化合物を１．５３ｇ（無色固体）得た。【０２６４】ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９２−１．０６（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．９６（ｍ，４Ｈ），３．９８−４．１８（ｍ，４Ｈ），６．４４−６．５６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）【０２６５】  工程１９−４：（４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジブトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（左旋性異性体）の合成
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム２０ｍｇのテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液に、氷浴下工程１−４で得られた化合物（異性体Ｂ）２００ｍｇを加え、２０分間攪拌した。その後、２，４−ジブトキシベンゼンスルホニルクロリド１６０ｍｇのテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴下した。同温にて２時間攪拌した後、酢酸エチル（５ｍｌ）、５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。分液し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）にて抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５；ｖ／ｖ）により分離、精製し、表題化合物を２２１ｍｇ（無色アモルファス）得た。【０２６６】［α］Ｄ２５＝−２２０°（ｃ＝０．１９２，クロロホルム）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：７１６（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：７３８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．９４（ｍ，１０Ｈ），２．１８  ２．４０（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．１５  ４．０５（ｍ，８Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２３  ５．４４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）【０２６７】  実施例１〜１９の本発明の化合物の構造式を表１−１〜表１−２に示す。【０２６８】
【表１−１】
0004618127.tif 000017
【０２６９】
【表１−２】
0004618127.tif 000018
【０２７０】  試験例１
Ｖ１ｂおよびＶ１ａ受容体結合実験
臓器組織からの粗膜標品の調製およびＶ１ｂおよびＶ１ａ受容体結合実験はＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９８，２７２９−２７３８（１９９６）．に掲載された方法に従って行った。Ｖ１ｂ受容体結合実験にはラット下垂体を、Ｖ１ａ受容体結合実験にはラット肝臓組織より膜標品を調製した。被検薬は、実施例１，２，３の化合物を用いた。【０２７１】  ラットを断頭後、直ちに下垂体および肝臓を摘出した。下垂体あるいは肝臓組織を２０ｖｏｌ／湿重量の５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウムを含む）でホモジナイズした。ホモジネートを１，５００ｒｐｍで５分間、４℃にて遠心分離し、核および組織片を除去した。上清を４８，０００ｘｇで２０分間、４℃にて遠心分離した。沈査を５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウムを含む）でホモジナイズし、４８，０００ｘｇで２０分間、４℃にて遠心分離した。得られた沈査をタンパク質濃度６００μｇ／ｍｌとなるように０．１％ウシ血清アルブミンおよび１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウムを含む５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、粗膜標品として結合実験に用いた。粗膜標品（０．５ｍｌ、３００μｇタンパク／アッセイ）を［３Ｈ］Ａｒｇ−バソプレッシン（最終濃度０．４ｎｍｏｌ／Ｌ）と２５℃で６０分間反応させた。反応終了後、反応液をレセプター結合実験用セルハーベスターを用い、０．３％ポリエチレンイミンに２時間浸したＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙上に吸引濾過した。ガラス繊維濾紙を十分乾燥させた後、シンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターにて濾紙上の放射活性を測定した。５μｍｏｌ／ＬのＡｒｇ−バソプレッシン存在下における結合量を非特異的結合とし、５μｍｏｌ／ＬのＡｒｇ−バソプレッシン非存在下における結合である総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。被検薬は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、［３Ｈ］Ａｒｇ−バソプレッシンと同時に膜標品に添加した。０．１ｎｍｏｌ／Ｌ〜１μｍｏｌ／Ｌの濃度での抑制曲線から被検薬のＩＣ５０値を算出した。実施例１、２、３記載化合物の５０％阻害濃度は、Ｖ１ｂ受容体に対しては１〜１００ｘ１０−９ｍｏｌ／Ｌであり、−方Ｖ１ａ受容体に対しては１０−８〜１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。【０２７２】  試験例２
ラットに経口投与したときの薬物血漿中および脳内濃度測定
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄，８週齡）を用い、実施例１の化合物および化合物Ａ（ＷＯ０１／５５１３０、実施例１記載の化合物）の溶液（５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを含む０．０３ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌを用いて溶解し、２ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した）を５ｍＬ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）で経口投与した。【０２７３】  検体投与後、１、２時間に尾静脈より採血後、速やかに脳を摘出し、精製水で２０％ホモジネートを調製し脳内濃度測定試料とした。同様に、投与後２、４、８、２４時間に尾静脈より０．３ｍＬを採血し、遠心分離後の血漿を試料とした。
実施例１の化合物および化合物Ａの各血漿中濃度は液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により測定した。すなわち、血漿または脳ホモジネート５０μＬにアセトニトリル２００μＬを加えて攪拌し、遠心後その上清を液体クロマトグラフに注入した。カラムはＡｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８  ５μｍ（長さ５０ｍｍ，直径２．１ｍｍ）のものを用いた。溶離液は０．１％酢酸−０．１％酢酸含有アセトニトリルを用いた。
ＭＳ／ＭＳ条件についてはＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍを使用し、イオン化法にはＥＳＩを用い、モニタリング法としては正イオン、ＭＲＭモードで測定した。実施例１の化合物はｍ／ｚ６３２→４７２を、化合物Ａはｍ／ｚ６３０→４７２をそれぞれ指標とした。【０２７４】  経口投与後の各採血時点の血漿中および脳内濃度を表２に、平均血漿中濃度を表３に示した。【０２７５】  ピロリジン環にフッ素を導入した実施例１の化合物は、投与後１、２時間後で脳内濃度が化合物Ａよりも高く、また２時間以降も化合物Ａよりも高い血漿中濃度を示すことが確認された。【０２７６】
【表２】
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【０２７７】
【表３】
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【産業上の利用可能性】
【０２７８】  本発明の化合物は、アルギニン−パソプレッシンＶ１ｂ受容体拮抗作用を有しており、うつ病、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療および予防に有用である。