(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分及び沸騰性の対を含んでなり、該沸騰性の対が酸性成分とアルカリ性成分からなり、アルカリ性成分がグリシン炭酸ナトリウムであり、酸性成分がフマール酸、マレイン酸、それらの塩及びそれらの混合物から選ばれ、かつ、活性成分がピロキシカム−β−シクロデキストリン複合体またはレボドパメチルエステルとカルビド−パ一水和物の組み合わせである、ことを特徴とする沸騰錠の形態の製薬学的組成物。
【請求項２】
滑沢剤、甘味料、可溶化剤、着色剤、風味料、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤及びそれらの混合物から成る群より選ばれる少なくとも１つの追加の賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
希釈剤が噴霧乾燥されたラクトースであることを特徴とする請求項２に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
沸騰性の対を水もしくは唾液により活性化し、かつ、水中及び直接に口の中の両方で実質的に完全に崩壊可能であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の沸騰錠の形態の製薬学的組成物。
【請求項５】
通常の温度−湿度条件においてそして標準的圧縮装置を用いて直接圧縮することにより沸騰錠を製造することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は水もしくは水溶液に溶解するため及びしゃぶる（ｓｕｃｋｉｎｇ）ために適した、沸騰性酸−塩基対を含有する経口的に投与される固体の迅速溶解性（ｆａｓｔ−ｓｏｌｕｂｌｅ）製薬学的組成物に関する。沸騰錠は投薬形態の中で重要な位置を占めており、成人のみでなく子供にも選ばれる形態である。多くの薬剤そして特に鎮痛薬、ビタミン類及び抗生物質がこの種の調剤として設計された。
【０００２】
沸騰錠は冷水に加えられると気体を発生し、それが沸騰を引き起こし、透明な発泡性溶液を生ずる。沸騰を与える気体は常に二酸化炭素であり、それは酸と炭酸塩もしくは重炭酸塩のような塩基の間の反応に由来する。
【０００３】
沸騰錠は少なくとも３つの成分：
−活性成分；
−酸；
−炭酸塩もしくは重炭酸塩により構成されるアルカリ化合物（塩基性成分）
を含む。
【０００４】
酸及びアルカリは錠剤が水と接触させられると沸騰及びその崩壊を与える必須の成分である。
【０００５】
酸性成分として水和形態及び無水の形態の両方のクエン酸が比較的多くの場合に用いられるが、酒石酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸のような他の食べられる酸を同様に用いることができる。
【０００６】
沸騰を生ぜしめる二酸化炭素の源となる炭酸塩は一般に水溶性アルカリ性炭酸塩である。炭酸塩の選択は非常に重要であり、それは沸騰を起こさせると共にそれが錠剤の安定性に影響を与え得るからである。
【０００７】
重炭酸ナトリウムは非常に可溶性であり、経費の安い物なので、それが最も用いられる炭酸塩の１つである。別の場合、重炭酸ナトリウムの粒子の表面を炭酸ナトリウムに転換してその安定性を増すために、通常の重炭酸ナトリウムを加熱することにより得られる改質重炭酸ナトリウムを用いることができる。
【０００８】
他の生理学的に許容され得るアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば（重）炭酸カリウムもしくはカルシウム、炭酸ナトリウム又はグリシン炭酸ナトリウムを用いることができる。
【０００９】
沸騰錠の組成物は滑沢剤も含むことができ、それは透明溶液を形成する完全に水溶性の化合物から必ず選ばれねばならない。この種の滑沢剤の例は安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸、４０００より高級のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アラニン及びグリシンである。
【００１０】
通常の賦形剤、例えば希釈剤、リガンド、緩衝剤、甘味料、風味料、着色剤、可溶化剤、崩壊剤、湿潤剤及び普通に用いられる他の賦形剤を調剤に加えることができる。
【００１１】
沸騰錠は便利で、魅力的で、使用が容易な予備計量された投薬形態である。しかしながらこれらの利点はいくつかの技術的問題により差し引かれ、その最も重要な２つは吸湿性及び滑沢化（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ）である。
【００１２】
沸騰錠の不安定性、水分を吸収して反応性を失うこの傾向は一般的に既知である。水の存在下におけるこの不安定性のために、通常の湿式顆粒化及び続く顆粒圧縮は適用が非常に困難である。
【００１３】
時には非常に少量の水を用いて、例えば加熱すると結晶水の一部を放出し、それが顆粒化液として働くクエン酸一水和物の融解を介して顆粒化が行われてきた。次いで顆粒を厳重に制御された相対湿度、通常は２０％未満の条件下で加工しなければならない。
【００１４】
別の場合、水相の不在下における無水顆粒化の方法がエタノールのような揮発性有機溶媒を用いて適用されてきた。しかしながらそのような方法は相対湿度条件が厳格に制御され（通常２０％未満）、防爆装置を有する特別な製造環境を必要とする。
【００１５】
もっと時間がかかり、もっと骨の折れる他の方法は酸性及びアルカリ顆粒の分離された湿式顆粒化により代表され、続いて酸性及びアルカリ顆粒を混合し、圧縮して最終的製薬学的組成物を得る。
【００１６】
調剤の成分の単純な物理的ブレンドの直接の圧縮は、上記の技術的困難さを取り除く試みを代表していた。しかしながらそのような操作は制御された温度−湿度条件（ｔｈｅｒｍｏ−ｈｙｇｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下で、例えば２０〜２５℃未満の温度及び３０％未満の相対湿度で、テーパー付きダイ（ｔａｐｅｒｅｄ  ｄｉｅｓ）及びクロム合金で表面仕上げされたパンチを有する錠剤機を用いて行われてきた。
【００１７】
操作と安定性の問題の故に、湿式顆粒化されることができないか又は除去が困難な残留パーセンテージの結晶水を含有する特定の活性成分の沸騰錠の製造にこの型の製造法を容易に適用することはできない。この種の薬剤の典型的例は薬剤シクロデキストリン複合体、水和活性成分及びその塩であり、それらは水の存在下で安定性の問題を呈し得る。組成物が水和水又は残留−除去困難水分を有する賦形剤を含有する場合に、類似の問題に遭遇する。この種の賦形剤の典型的例はシクロデキストリンである。
【００１８】
沸騰錠の製造に影響を与える他の重要な技術的問題は滑沢化であり、それは滑沢剤が優れた滑沢化のための親油性を有するのみでなく、適した崩壊を与え、迅速に透明溶液を生ぜしめるために高い水溶性も有していなければならないからである。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤として用いられるほとんどの物質は有効であるが水に不溶性である。崩壊の後に得られる溶液は濁っており、多くの場合にセッケンのような味がする。理想的には、高い水溶性及び許容され得る味を有する無毒性滑沢剤が必要である。さらに沸騰性基剤は生来、滑沢化が困難であり、それは一部には用いられる原料の性質の故であり、一部には高いパーセンテージの滑沢剤の使用を制限している通常要求される迅速な錠剤崩壊の故である。
【００１９】
今回、直接−工業的用途を有しており、迅速に分散し、調剤の成分の溶解を助けるのに十分な量で与えられる酸及びグリシン炭酸ナトリウムの特別な沸騰性ブレンドの使用に基づいている簡単な方法を介して沸騰錠を製造できることが見いだされ、これは本発明の目的である。
【００２０】
特に本発明の第２の側面に従うと、ある種の酸とグリシン炭酸ナトリウムのブレンドの使用は、通常の温度−湿度条件下でそして標準的錠剤製造装置を用いて直接圧縮することにより沸騰錠を製造することを可能にすることが見いだされた。
【００２１】
さらにもっと驚くべきことに、湿式−顆粒化されることができないか又は残留パーセンテージの除去の困難な結晶水を含有する活性成分及び／又は賦形剤にもこの方法が適合することが見いだされた。
【００２２】
本発明のさらに別の側面に従うと、ある種の酸／グリシン炭酸ナトリウムブレンドの使用は、シクロデキストリンが水和水を有しており、非常に容易に水分を吸収する傾向があるという事実にもかかわらず、包接複合体の成分として又は賦形剤としてシクロデキストリンを含有する沸騰錠の製造において特に有利であることが見いだされた。
【００２３】
沸騰錠の製造において用いることができる賦形剤の性質はＡｉａｃｈｅ  ＪＭ，Ｐｈａｒｍ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ  ４９（５／６），１６９−１７８，１９７４及びＢｏｙｍｏｎｄ  Ｃ，Ｌａｂｏ−Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｂｌ  Ｔｅｃｈ  ２５（２７１），９８７−９９５，１９７７に記載されている。
【００２４】
いずれにしろ、Ｆａｇｕｅｔ  ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．はＬａｂｏ−Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｂｌ  Ｔｅｃｈ  ２６（２７４），２０７−２１０，１９７８において、酸、炭酸塩及び重炭酸塩の安定性への水分の影響を評価した後、それ自体水分−敏感性であるグリシン炭酸ナトリウムを酸、特定的にはクエン酸とブレンドすると、得られる炭酸塩は非常に水分−不安定であり、グリシン炭酸ナトリウムのみよりずっと不安定であると結論している。
【００２５】
いくつかの特許において、グリシン炭酸ナトリウムは種々の賦形剤の中で、そしゃく錠において用いることができる沸騰性の組合わせの（ＥＰ  ３９６３３５）、水と接触すると懸濁液を形成する調剤中の（ＥＰ  ５２８８４６）、分離された酸性及びアルカリ顆粒により構成され、水分掃去剤も含むことができる組成物中の（ＺＡ  ９３０７７４５）、イブプロフェン、ナプロキセンもしくはケトプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬とのβ−シクロデキストリン複合体の経口用冷水可溶性調剤中の（ＷＯ  ９５０４５２８）可能な成分として簡単に挙げられている。
【００２６】
しかしながら上記の文書のいずれも塩基性成分としてグリシン炭酸ナトリウムを用いる沸騰錠の製造を記載しておらず、その可能な利点を示唆してもいない。
【００２７】
沸騰性調剤におけるグリシン炭酸ナトリウムの使用は、水和アモキシシリン（ＰＣＴ  ＷＯ  ９１１５１９７）、イソソルビド−５−モノナイトレート（ＤＥ  ４４１６７６９）及び酵素（ＦＲ  ２３０５１９４）を含有する調剤に関して特許出願及び科学文献中に記載されている。これらの調剤の酸性成分はクエン酸、酒石酸、リンゴ酸又はアジピン酸から構成されており、製造法は乾式顆粒圧縮、スラッグの粉砕、ブレンド及び圧縮の段階あるいは無水賦形剤の使用を予知している（ｆｏｒｅｓｅｅｓ）かあるいは機械の外部潤滑も行われる。
【００２８】
Ａｍｅｒａ  Ｊ．ｅｔ  ａｌは“Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ  ２２（５），４０７−１６，１９９６”の論文において、沸騰錠の製造に用いることができる種々の成分の分析を行い、彼らはグリシン炭酸ナトリウムが好適な圧縮性を有していない炭酸塩の１つであると結論している。
【００２９】
本発明の調剤は本質的に：
−活性成分；
−グリシン炭酸ナトリウム；
−グリシン炭酸ナトリウムと迅速に反応して二酸化炭素を放出することができる酸
を含む。
【００３０】
好ましい酸の１つはフマル酸であり、それはフマル酸モノナトリウムもしくはカリウムなどの塩の形態で存在することができる。ある種の調剤はフマル酸の滑沢剤性により利点を得、滑沢剤の量を制限することを可能にしている。
【００３１】
他の好ましい酸は塩として存在することもあるマレイン酸である。
【００３２】
酸の選択は活性成分の性質に従って成される。いくつかの場合には酸の強度もしくは滑沢剤性を修正するために、酸及び／又は塩の混合物が特に適している。
【００３３】
沸騰性調剤中におけるフマル酸の使用はいくつかの文書に記載されており、それは種々の調剤を挙げているが、グリシン炭酸ナトリウムとの組合わせにおいては挙げていない。
【００３４】
ＥＰ  ４４３３８１、ＦＲ  ２７１５８４９、ＷＯ  ９３００８８６、ＷＯ  ９１０７１７４、ＷＯ  ９１０４７５７は、特定の活性成分の調剤に言及しているＵＳ  ４１５３６７８、ＵＳ  ４８１２３０３及びＵＳ  ４７０４２６９などの沸騰性製薬学的形態において通常用いられる他の酸の中でフマル酸を挙げている特許文献の例である。他の文書では（その中には例えばＧＢ  １１７８２９４、Ｒｏｓｃｈｅｉｓｅｎ  Ｇ，ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＰＣ  Ｅｕｒ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ  ４１（５），３０２−３０８，１９９５がある）、フマル酸は滑沢剤と考えられている。
【００３５】
マレイン酸も沸騰性の対の酸性成分として記載されているが、グリシン炭酸ナトリウムとの組合わせにおいては記載されていない。
【００３６】
本発明の特定の実施態様の場合、調剤の活性成分は残留パーセンテージの水分又は除去が困難な結晶水を含有している。この種の活性成分の例はピロキシカム−β−シクロデキストリン複合体などの薬剤の複合体、レボドパメチルエステル及びカルビドパ水和物である。
【００３７】
ピロキシカム−β−シクロデキストリン複合体はＥＰ  １５３９９８に記載されており、そこに沸騰錠調剤も例示されている。この場合、クエン酸−グリシン炭酸ナトリウムが沸騰性ブレンドを代表している。しかしながら、ＥＰ  １５３９９８に例示されている調剤に対応する錠剤は、生ずる溶液の不透明性、高い寸法及び重量ならびに圧縮されると思われる（ｐｏｎｄｅｒｅｄ）ブレンドの低い流動性のような好ましくない性質を有している。さらに希釈剤としてのサッカロース及び甘味剤の存在は該調剤の安定性を危うくし、それは後に突き止められた。
【００３８】
調剤は：
−４０００より高級のＰＥＧそして好ましくはＰＥＧ６０００、安息香酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム及びカリウム、ロイシン、アラニンから選ばれる滑沢剤；
−アスパルテーム、サッカリン、サイクラミン酸塩、糖類から選ばれる甘味剤、好ましくはアスパルテーム；
−ラクトース、マンニトール、ソルビトール又はそれらの混合物から選ばれる希釈剤そして好ましくは噴霧−乾燥された（ＳＤ）ラクトースならびに場合により芳香剤、リガンド、防腐剤又は他
のような他の賦形剤を含むことができる。
【００３９】
希釈剤としてＳＤラクトースはそれがブレンドの流動性を促進し、従って調剤の圧縮性及び機械加工性を向上させる点で特に好ましい。
【００４０】
上記で挙げた添加剤と一緒の本発明の特定の沸騰性ブレンドは、通常の製薬学的製造設備の標準的温度−湿度条件において、通常のパンチ及びダイを有する標準的圧縮機を用いて作業することができる成分混合物の直接の圧縮により、高度に可溶性で安定で小さい寸法の沸騰錠を製造することを可能にする。続く錠剤の加工、保存及び包装も通常の温度及び湿度（ｍｏｉｓｔｕｒｅ）条件において行うことができる。
【００４１】
本発明の沸騰性組成物は水と接触すると可溶化され、経口的投与のための透明な溶液を生ずる。溶液は経口的投与のために懸濁液より好ましく、それは溶液中の薬剤がより迅速に吸収されるからである。溶液は口に合う点でも多くの場合に患者に、より許容され得る。それにもかかわらずいくつかの場合には活性成分が溶解せず、組成物は透明な溶液を生じずに懸濁液を生ずる。この種の活性成分の場合、直接の圧縮により錠剤を製造して迅速な崩壊を得る可能性は、いずれにしろ顕著な調剤の改良を代表する。
【００４２】
組成物の他の利点は、他の炭酸ナトリウムに対してグリシン炭酸ナトリウムを使用する故のナトリウムイオンの低い含有率及び患者により心地よい泡立ちの少ない沸騰である。さらに本発明の組成物を、その小さい寸法、軽い沸騰及び迅速な崩壊の故に、口中で迅速に溶解するものもしくはしゃぶるものとして製造することもできる。事実、口中に導入されると、唾液と接触した時に錠剤は崩壊し、嚥下の容易な溶液もしくは水性分散液を迅速に形成する。
【００４３】
以下の実施例は本発明をさらに例示するものである。
【００４４】
【実施例】
実施例１
２０ｍｇのピロキシカム含有量を有する沸騰錠の組成
ピロキシカム−β−シクロデキストリン複合体(１：２.５)   １９１．２ｍｇ
グリシン炭酸ナトリウム                                  ２６０．０ｍｇ
フマル酸                                                １８０．０ｍｇ
ＰＥＧ６０００                                            ２０．０ｍｇ
噴霧−乾燥（ＳＤ）ラクトース                            ２０８．８ｍｇ
レモン風味料                                              ２５．０ｍｇ
アスパルテーム                                            １５．０ｍｇ
ピロキシカム−β−シクロデキストリン、ラクトースＳＤ、グリシン炭酸ナトリウム、レモン風味料、アスパルテーム及びＰＥＧ６０００を篩別し、予備混合する。フマル酸を加え、均一なブレンドが得られるまで成分を混合する。次いでブレンドを丸いクロムメッキパンチが備えられた標準的回転錠剤機で圧縮する。該方法は室温でそして５５〜６６％以下の相対湿度で行われる。製造される錠剤の寸法は直径が約１３ｍｍ、厚さが５ｍｍであり、重量は約９００ｍｇである。
【００４５】
実施例２−活性成分溶液試験
沸騰の最後に溶解した活性成分のパーセンテージを決定するために、実施例１に従って製造された錠剤の分析を行った。沸騰を伴う最大溶解時間は１．５分である。実験条件は患者による沸騰錠の摂取を模した。
【００４６】
沸騰錠を３種の水中に溶解した。沸騰の最後に（１．５分）、溶液中でピロキシカム−β−シクロデキストリンの量を決定した。
【００４７】
表１に報告する得られたデータは、溶液中の活性成分濃度が常に錠剤当たりの公称含有量の７０％より高いことを示している。
【００４８】
表１：５０ｍｌの水中におけるピロキシカム−β−シクロデキストリンの溶解水の種類                                      溶解した活性成分の％
脱イオン水                                            ７２．４
飲料水                                                ８５．６
天然ノン−ガス水（ｎｏｎ−ｇａｓｓｅｄ  ｗａｔｅｒ）  ７７．０
実施例３−標準的錠剤との比較におけるピロキシカム−β−シクロデキストリン複合体を含有する沸騰錠の溶解速度
ＵＳＰ装置２（パドル）を用い、３７℃の温度において蒸留水中で、実施例１で製造された沸騰錠の溶解速度を標準的ピロキシカム−β−シクロデキストリン錠の溶解速度と比較した。
【００４９】
0004801255.tif 000002
実施例４
本発明に従って製造されるピロキシカム−β−シクロデキストリン複合体（β−−ＣＤ）の沸騰錠から放出されるピロキシカムの経口的吸収側面（ｐｒｏｆｉｌｅ）をピロキシカム−βＣＤの商業的に入手可能な標準的錠剤のそれと比較した。無作為化二元交差設計（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｗｏ−ｗａｙ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｄｅｓｉｇｎ）に従い、１６人の健康なボランティアにおいて、２０ｍｇのピロキシカムに等しい２つの調剤の１回の経口投薬量の投与の後に試験を行った。
【００５０】
表２に報告する結果は溶解試験における２つの組成物の挙動を確証し、本発明の沸騰性調剤の投与の後の活性成分のより迅速な吸収を示した。標準的調剤と比べ、沸騰錠は投与から１５分後における顕著により高い血漿濃度（それぞれ１．９３μｇ／ｍｌ対０．７７μｇ／ｍｌのＣｐ）ならびに１時間後に集められるＡＵＣデータ（ＡＵＣ＝Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ、すなわち血漿濃度対時間曲線の下の面積）により示される通り、投与後の最初の１時間の間のより高い薬剤暴露を与える。
【００５１】
【表１】
0004801255.tif 000003
【００５２】
実施例５
実施例１に従って製造された沸騰性ブレンド及び錠剤の安定性を２５℃及び種々の相対湿度条件において調べた。１１％、３３％、５２％及び７５％の相対湿度において保存された沸騰性ブレンド及び錠剤の両方とも、研究の開始時に重量の増加を示しそして後にわずかな重量の減少を示した（表３及び４を参照されたい）。
【００５３】
この挙動は２つの関連する現象：水分吸収及び続く二酸化炭素の損失の故である。
【００５４】
第１日目の間、水分吸収は二酸化炭素放出に対して優勢である。
【００５５】
しかしながら二酸化炭素の損失は非常に低く、錠剤の沸騰性は影響を受けなかった。
【００５６】
表３：種々の相対湿度（Ｒ．Ｈ．）条件における室温（約２５℃）でのブレンドの％重量変動
0004801255.tif 000004
表４：種々の相対湿度（Ｒ．Ｈ．）条件における室温（約２５℃）での錠剤の％重量変動
0004801255.tif 000005
本発明の沸騰性ブレンド及び錠剤は、例えば７５％の相対湿度における１１日間などの非常に好ましくない保存条件においてさえ非常に少量の水を吸収する（ブレンドの場合３．５％及び錠剤の場合３．０％）。
【００５７】
これらの特に好ましくない条件において、錠剤の化学的特性、技術的特性及び沸騰性は実質的に改変されず、それは表５及び６から結論される。
【００５８】
表５：種々の相対湿度条件における１１日の保存の後の水分パーセント値及びブレンドの純度
0004801255.tif 000006
表６：種々の相対湿度条件における１１日の保存の後の錠剤の化学的及び技術的特性
0004801255.tif 000007
１）水分吸収のパーセンテージはカールフィシャー法により決定した。
２）純度はピロキシカムの主な分解産物である２−アミノピリジンのパーセンテージを決定して見積もった。
【００５９】
実施例６〜１４
実施例１に記載したと類似の方法を用い、以下の錠剤調剤を調製した：
実施例６
アンブロキソール・塩酸
ａ）アンブロキソール・塩酸                                  ３０ｍｇ
ラクトースＳＤ                                        ８００ｍｇ
グリシン炭酸ナトリウム                                ４００ｍｇ
フマル酸                                              ２６０ｍｇ
ＰＥＧ６０００                                          ４０ｍｇ
アスパルテーム                                          ３０ｍｇ
混合物を直接１７ｍｍの直径及び５．５ｍｍの厚さを有する錠剤に圧縮する。
ｂ）アンブロキソール・塩酸                                  ６０ｍｇ
ラクトースＳＤ                                        ６００ｍｇ
グリシン炭酸ナトリウム                                ４００ｍｇ
マレイン酸                                            ２５０ｍｇ
ＰＥＧ６０００                                          ４０ｍｇ
アスパルテーム                                          ３０ｍｇ
混合物を直接１７ｍｍの直径及び５．０ｍｍの厚さを有する錠剤に圧縮する。
【００６０】
実施例７
パラセタモール
パラセタモール（アセトアミノフェン）                      ５００ｍｇ
グリシン炭酸ナトリウム                                    ２６０ｍｇ
フマル酸                                                  １８０ｍｇ
ＰＥＧ６０００                                              １０ｍｇ
混合物を直接１３ｍｍの直径及び５．１ｍｍの厚さを有する錠剤に圧縮する。
【００６１】
実施例８
パラセタモール／ドンペリドンマレート組合わせ
パラセタモール（アセトアミノフェン）                      ５００ｍｇ
ドンペリドンマレート                                        １０ｍｇ
グリシン炭酸ナトリウム                                    ４００ｍｇ
フマル酸                                                  ３００ｍｇ
ＰＥＧ６０００                                              １０ｍｇ
アスパルテーム                                              ２０ｍｇ
混合物を直接１５ｍｍの直径及び５．７ｍｍの厚さを有する錠剤に圧縮する。
【００６２】
実施例９
ニメスリド
ａ）ニメスリド                                                ５０ｍｇ
ラクトースＳＤ                                          ５００ｍｇ
グリシン炭酸ナトリウム                                  ８００ｍｇ
フマル酸                                                １８０ｍｇ
ＰＥＧ６０００                                            ４０ｍｇ
混合物を直接１７ｍｍの直径及び５．２ｍｍの厚さを有する錠剤に圧縮する。
ｂ）ニメスリド                                                ５０ｍｇ
ベータシクロデキストリン                                ３００ｍｇ
ラクトースＳＤ                                            ５０ｍｇ
グリシン炭酸ナトリウム                                  ３００ｍｇ
フマル酸                                                １８０ｍｇ
ＰＥＧ６０００                                            ２０ｍｇ
混合物を直接１３ｍｍの直径及び４．９８ｍｍの厚さを有する錠剤に圧縮する。
【００６３】
実施例１０
イブプロフェン
イブプロフェン                                              ２００ｍｇ
ラクトースＳＤ                                              ６１０ｍｇ
グリシン炭酸ナトリウム                                      ６００ｍｇ
フマル酸                                                    ３６０ｍｇ
ＰＥＧ６０００                                                ３０ｍｇ
混合物を直接２０ｍｍの直径及び５．２ｍｍの厚さを有する錠剤に圧縮する。
【００６４】
実施例１１
モルニフメート
モルニフメート                                              １７５ｍｇ
ラクトースＳＤ                                              ３００ｍｇ
グリシン炭酸ナトリウム                                      ６５０ｍｇ
フマル酸                                                    ８００ｍｇ
ＰＥＧ６０００                                                ５０ｍｇ
混合物を直接２０ｍｍの直径及び５．０ｍｍの厚さを有する錠剤に圧縮する。
【００６５】
実施例１２
レボドパメチルエステル（ＬＤＭＥ）
ＬＤＭＥ                                                    ３１４ｍｇ
ラクトースＳＤ                                              １４６ｍｇ
グリシン炭酸ナトリウム                                      ２６０ｍｇ
フマル酸                                                    １８０ｍｇ
混合物を直接１３ｍｍの直径及び５．０ｍｍの厚さを有する錠剤に圧縮する。
【００６６】
実施例１３
カルビドパ一水和物
カルビドパ一水和物                                            ２７ｍｇ
ラクトースＳＤ                                              ４３３ｍｇ
グリシン炭酸ナトリウム                                      ２６０ｍｇ
フマル酸                                                    １８０ｍｇ
混合物を直接１３ｍｍの直径及び５．０ｍｍの厚さを有する錠剤に圧縮する。
【００６７】
実施例１４
ＬＤＭＥ／カルビドパ一水和物組合わせ
ＬＤＭＥ                                                    ３１４ｍｇ
カルビドパ一水和物                                            ２７ｍｇ
ラクトースＳＤ                                              ５３９ｍｇ
グリシン炭酸ナトリウム                                      ５２０ｍｇ
フマル酸                                                    ３６０ｍｇ
ＰＥＧ６０００                                                ４０ｍｇ
混合物を直接１７ｍｍの直径及び５．０ｍｍの厚さを有する錠剤に圧縮する。
【００６８】
実施例１５、１６及び１７
ＵＳＰ装置２（パドル）を用いて決定される実施例６、７及び１４の調剤の溶解速度
実施例１５：アンブロキソール・塩酸
条件：媒体＝ＨＣｌ  ０．１Ｎ；容積＝７５０ｍｌ；
速度＝５０ｒｐｍ（分当たりの回転数）；温度＝３７℃
時間：５分
溶解した薬剤の％：９８％
実施例１６：パラセタモール
条件：媒体＝蒸留水；容積＝９００ｍｌ；速度＝５０ｒｐｍ；
温度＝３７℃
時間：５分
溶解した薬剤の％：９０．９％
実施例１７：ＬＤＭＥ／カルビドパ一水和物組合わせ
条件：媒体＝ＨＣｌ  ０．１Ｎ；容積＝７５０ｍｌ；速度＝５０ｒｐｍ；
温度＝３７℃
時間：５分
溶解したカルビドパの％：９４％
溶解したＬＤＭＥの％：９９％
実施例１８
実施例１４に従って製造されたＬＤＭＥ／カルビドパ一水和物組合わせの沸騰錠から放出されるレボドパ及びカルビドパの経口的吸収側面をレボドパ／カルビドパ一水和物の商業的に入手可能な標準的錠剤（ＳｉｎｅｍｅｔR）のそれと比較した。
【００６９】
交差設計に従い、６人の健康なボランティアにおける２つの調剤の１回の経口的投薬量の投与の後に調査を行った。
【００７０】
表７及び８に報告する結果は、標準的市販の調剤と比べて沸騰性調剤の投与後の最初の時間の間の、より迅速な吸収及びより高い活性成分暴露を示している。
【００７１】
表においてＣｐ＝血漿濃度；Ｃｍａｘ＝最大血漿濃度；Ｔｍａｘ＝最大濃度までの時間；ＡＵＣ1h、ＡＵＣ2h、ＡＵＣt＝それぞれ１時間、２時間及び合計の血漿濃度対時間の曲線の下の面積である。
【００７２】
【表２】
0004801255.tif 000008
【００７３】
【表３】
0004801255.tif 000009