(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004762543.tif 000022
（式中、
R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、NH2、NHR2 および NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはR1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、複素芳香族基、C1-6 アルキル、 NH2、 NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、CONHR2 および CH2XR2（ここで、X は O、NH および Sから選ばれる原子を表す）から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
Arは、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すか；
あるいはArは、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
R2 および R3は、互いに独立して、基CONH2で、フェニルでまたは複素芳香族基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルを表すか；
あるいは R2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族基を表し；そして
n は 0、1、2 または3を表す）
に対応し、塩基の形態、酸付加塩の形態、水和物の形態または溶媒和物の形態にある化合物。
【請求項２】
R1が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-4 アルキル、 C1-6 アルコキシ、NH2、NHR2 および NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはR1が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、複素芳香族基、C1-6 アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、CONHR2 および CH2XR2（ここで、X はO、NH およびSから選ばれる原子を表す）から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
Arが、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、 C1-6 チオアルキル、 C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すか；
あるいはArが、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
R2 および R3が、互いに独立して、基CONH2で、フェニルでまたは複素芳香族基で任意に置換されていてもよい C1-6 アルキルを表すか；または
R2 および R3が、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族基を表し；そして
n が 0、1、2 または 3を表す
ことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、NH2、NHR2 および NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはR1が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、複素芳香族基、C1-6 アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、CONHR2 および CH2XR2（ここで、X は O、NH および Sから選ばれる原子を表す）から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表すとき、
Arが、臭素もしくはヨウ素原子、C2-6 アルキル、C2-6 チオアルキル、C2-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、-CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すか；
あるいはArが、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
R2 および R3が、互いに独立して、基CONH2で、フェニルでまたは複素芳香族基で任意に置換されていてもよい C1-6アルキルを表すか；
またはR2 および R3が、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族基を表し；そして
n が 0、1、2 または 3を表す
ことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１および２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
R1がフェニルを表すか；
あるいはR1が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、複素芳香族基、C1-6アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、CONHR2 および CH2OR2から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい、複素芳香族基を表すとき、
Arが、ハロゲン原子、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NHSO2R2、CN、 SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、CONHNH2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはArが、C1-6アルコキシで任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
R2 および R3が、互いに独立して、基CONH2で、またはフェニルで任意に置換されていてもよいC1-6アルキルを表すか；またはR2 および R3が、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族基を表し；そして
n が 0 または 1を表す
ことを特徴とする、塩基の形態、酸付加塩の形態、水和物の形態または溶媒和物の形態にある、請求項１〜３のいずれか１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
R1が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、複素芳香族基、C1-6 アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、CONHR2 および CH2XR2（ここで、XはO、NH および Sから選ばれる原子を表す）から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
Arが、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すか；
あるいはArが、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
R2 および R3が、互いに独立して、基CONH2で、フェニルでまたは複素芳香族基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルを表すか；
またはR2 および R3が、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族基を表し；そして
n が 0、1、2 または3を表す
ことを特徴とする塩基の形態、酸付加塩の形態、水和物の形態または溶媒和物の形態にある、請求項１〜４のいずれか１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
R1が、ハロゲン原子、複素芳香族基、C1-6アルキル、NH2 および CONHR2から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
Arが、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはArが、C1-6アルコキシで任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
R2 および R3が、互いに独立して、基CONH2で、またはフェニルで任意に置換されていてもよいC1-6アルキルを表すか；または
R2 および R3が、互いに独立して、複素芳香族基を表し；そして
n が 0 または 1を表す
ことを特徴とする、塩基の形態、酸付加塩の形態、水和物の形態または溶媒和物の形態にある、請求項１〜５のいずれか１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
R1が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、複素芳香族基、C1-6アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、CONHR2 および CH2OR2から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルから選ばれる複素芳香族基を表す、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
R1がハロゲン原子、ヒドロキシおよびピリジニルから選ばれる１または２の置換基で置換された複素芳香族基を表す、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ArがC1-6アルコキシで任意に置換されていてもよいピリジニルを表す、請求項４または６に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
R2 および R3が、互いに独立して、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルを表す、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
R1が、ハロゲン原子、複素芳香族基、C1-6アルキル、NH2 および CONHR2から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、イソキノリニルおよびピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルから選ばれる複素芳香族基を表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
R1が、ハロゲン原子、ピリジニル、C1-6アルキル、NH2 および CONHR2から選ばれる１または２の置換基で置換された複素芳香族基を表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
R2 および R3が、互いに独立して、ピリジニルまたはピリミジニルを表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
以下の化合物：
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（４−メチル−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（３−シアノフェニル）−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  ４−［５−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルアミノ］安息香酸、
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［４−メチル−５−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（４−メチル［３，３’］ビピリジニル−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−[４−［（Ｎ−メチルスルホニル）アミノ］フェニル]−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  ５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［（２−クロロ）ピリジン−５−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  ５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−[３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル]−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド２塩酸塩、
−  ５−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（３−（Ｎ−アミノケトメチル）カルボキサミド）ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（３−スルホンアミドフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−フェニル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（３−メチルスルホンアミドフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−（Ｎ−ピリミジン−２−イル）アミノスルホニル）フェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  ５−（４−ヒドロキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（３−シアノフェニル）−５−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−｛３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、および
−  Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
から選択される、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
一般式(VII)：
【化２】
0004762543.tif 000023
（式中、R1、Ar および nは請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されたとおりであり、PGはトリメチルシリルエトキシメチル(SEM)またはメシチレンスルホニル(Mts)タイプの保護基である）の化合物を、水酸化ナトリウムのような塩基の作用によるか、またはテトラブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)とエチレンジアミンの存在下、あるいはトリフルオロ酢酸の存在下、次いでエチレンジアミンと加熱することより脱保護することからなる工程を含む、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１６】
一般式(V)：
【化３】
0004762543.tif 000024
（式中、R1は請求項１に記載の一般式(I)で定義されたとおりであり、PGはトリメチルシリルエトキシメチル(SEM)またはメシチレンスルホニル(Mts)タイプの保護基を表す）の化合物と、一般式Ar(CH2)nNH2 (VI)（ここで、Ar およびnは請求項１に記載の一般式(I)で定義されたとおりである）のアミンとのカップリングにより、一般式(VII)
【化４】
0004762543.tif 000025
（式中、R1、Ar および nは請求項１に記載の一般式(I)で定義されたとおりであり、PGはトリメチルシリルエトキシメチル(SEM)またはメシチレンスルホニル(Mts)タイプの保護基である）
の化合物が製造されることを特徴とし、カップリング反応が、一般式(V)の化合物をカルボニルジイミダゾールまたはイソプロピルもしくはイソブチルクロロホルメートのようなカップリング剤で活性化することにより行われ得る、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
一般式(VII)：
【化５】
0004762543.tif 000026
（式中、R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、NH2、NHR2、NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはR1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、複素芳香族基、C1-6 アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、CONHR2 および CH2XR2（ここで、XはO、NHおよびSから選択される原子を表す）から選択される１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
Ar および nは請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されたとおりであり、PGはトリメチルシリルエトキシメチル(SEM)またはメシチレンスルホニル(Mts)タイプの保護基を表す）の化合物が、一般式(X)：
【化６】
0004762543.tif 000027
（式中、n および Arは請求項１に記載の一般式(I)で定義されたとおりであり、Xは臭素またはヨウ素原子を表し、SEMはトリメチリシリルエトキシメチルタイプの保護基を表す）の化合物から、
−  一般式R1B(OH)2 (VIII)（ここで、R1は上記の一般式(VII)で定義されたとおりである）のボロン酸、塩基およびパラジウム(0)の存在下に行われるスズキ反応により
−  あるいはビス（ピナコラート）ジボランおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウムIIと一般式(X)の化合物との反応によって得られる一般式(XI)（ここで、n および Arは請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されたとおりであり、SEMはトリメチリシリルエトキシメチル基を表す）のジオキサボロランを用い、一般式(XI)の中間体は、次いで酢酸ナトリウムもしくはカリウムのような無機塩基、パラジウム(0)および一般式R1-X (XII)（ここで、R1は上記の一般式(VII)で定義されたとおりであり、Xは臭素またはヨウ素原子である）と接触させる、いずれかの方法により製造されることを特徴とする、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１８】
医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の一般式(I)の化合物を少なくとも１つ、および任意に１以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬として使用するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の一般式(I)の化合物。
【請求項２０】
癌、自己免疫性および／または炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、ウイルスおよび真菌感染症、筋骨格系の変性疾患、血液病、腎臓疾患、毒素またはアルコールが原因の肝臓疾患、化学療法が原因の脱毛症、化学療法が原因の血小板減少症、化学療法が原因の白血球減少症または粘膜炎から選択された病態の治療のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
癌、自己免疫性および／または炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、ウイルスおよび真菌感染症、筋骨格系の変性疾患、血液病、腎臓疾患、毒素またはアルコールが原因の肝臓疾患、化学療法が原因の脱毛症、化学療法が原因の血小板減少症、化学療法が原因の白血球減少症または粘膜炎から選択された病態の治療のための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、以下の化合物：
−  Ｎ−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−チオメチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（３−クロロ−４−チオメチルフェニル）−５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
−  Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、および
−  Ｎ−［３−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル］−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
の中の1つを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体、それらの製造法および治療におけるそれらの用途である。
【背景技術】
【０００２】
ある種の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体は、先行技術の中に記載されている。Ｎ−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドは、J. Gen. Chem. USSR, 32, 78 (1962)中に記載されており、薬理活性は示されていない。さらに、US 3,457,269特許は降圧剤として有用な１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを記載している。
【０００３】
例えば、cdk1、cdk2およびcdk4のようなサイクリン依存性キナーゼ (cdks)の阻害剤である物質の発見と開発に対する必要性がなお存在している。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、cdk1、cdk2およびcdk4阻害作用を示す１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを提供することによって、この目的に合致している。
【０００５】
本発明の1番目の主題は、一般式（I）：
【化１】
0004762543.tif 000002
【０００６】
（式中、
R1は、水素もしくはハロゲン原子、NH2、NHR2、NHCOR2、NO2、CN、CH2NH2 または CH2NHR2を表すか；
あるいはR1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、NH2、NHR2 および NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはR1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、複素芳香族基、C1-6 アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、CONHR2 および CH2XR2（ここで、XはO、NH および Sから選ばれる原子を表す）から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
【０００７】
Arは、ハロゲン原子、 C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すか；
あるいはArは、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
【０００８】
R2 および R3は、互いに独立して、基CONH2で、フェニルでまたは複素芳香族基で任意に置換されていてもよい C1-6アルキルを表すか；
あるいはR2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族基を表し；
n は 0、1、2 または 3を表す）
に相当する化合物である。
【０００９】
以下の化合物は、本発明の一部を構成しない。
−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
【００１０】
−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（４−チオメチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
【００１１】
−Ｎ−（３−クロロ−４−チオメチルフェニル）−５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
【００１２】
−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［３−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル］−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド。
【００１３】
一般式(I)の化合物の中で、好ましい化合物の第１の群は、次の化合物からなる。
R1は、水素もしくはハロゲン原子、NH2、NHR2、NHCOR2、NO2、CN、CH2NH2 または CH2NHR2を表すか；
あるいはR1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-4 アルキル、C1-6 アルコキシ、NH2、NHR2 および NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはR1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、複素芳香族基、C1-6 アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、CONHR2 および CH2XR2（ここで、X はO、NHおよび Sから選ばれる原子を表す）から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表す；そして／または
【００１４】
Arは、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すか；
あるいはArは、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、 C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；そして／または
【００１５】
R2 および R3は、互いに独立して、基CONH2で、フェニルでまたは複素芳香族基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルを表すか；または
R2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族基を表し；そして／またはn は 0、1、2 または 3を表す；
【００１６】
但し、
−R1が水素原子を表すときに、
n が 0 を表し、かつArがフェニルであれば、そのフェニルは、メチル、メトキシ、チオメチルおよび塩素原子の置換分を除いて、上で定義されたように必ず置換されており；
n が1 を表し、かつArがフェニルであれば、そのフェニルは、メチルおよび塩素原子の置換分を除いて、上で定義されたように必ず置換されており；
n が1を表し、かつ Arがピリジジニルであれば、そのピリジニルは上で定義されたように必ず置換されており；
n が2 を表し、かつArがフェニルであれば、そのフェニルは、メトキシ置換分を除いて、上で定義されたように必ず置換されており；
n が3 を表し、かつArがピリジニルであれば、そのピリジニルは上で定義されたように必ず置換されており；
【００１７】
−R1がNH2を表すときに、
n が0 を表し、 かつArがフェニルであれば、そのフェニルの置換分はチオメチルまたは塩素原子から選ばれることはできず；
−R1がNO2を表すときに、
n が3 を表し、かつArがフェニルであれば、Arのフェニルの置換分はメチルであることはできない。
【００１８】
一般式(I)の化合物の中で、好ましい化合物の第２の群は、次の化合物からなる。
−R1が水素原子を表すときに、
Arは、臭素もしくはヨウ素原子、C2-6 アルキル、C2-6 チオアルキル、C2-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で置換されたフェニル基を表すか；
【００１９】
あるいはArは、１または２の置換基で任意に置換されていてもよい、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルから選ばれる複素芳香族基を表すか；または
【００２０】
Arは、１または２の置換基で置換されたピリジニルを表し；
上記の置換基は、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれ；そして／または
R2 および R3は、互いに独立して、基CONH2で、フェニルでまたは複素芳香族基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルを表すか；または
R2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族基を表し；そして／またはn は0、1、2 または3を表す；
【００２１】
−R1が、ハロゲン原子、NH2、NHR2、NHCOR2、NO2、CN、CH2NH2 または CH2NHR2を表すか；
あるいはR1が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、NH2、NHR2 および NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはR1が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、複素芳香族基、C1-6 アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、CONHR2 および CH2XR2（ここで、X はO、NHおよび Sから選ばれる原子を表す）から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表すとき、
【００２２】
Arは、臭素もしくはヨウ素原子、C2-6 アルキル、C2-6 チオアルキル、C2-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、-CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すか；
【００２３】
あるいはArは、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、 フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；そして／または
【００２４】
R2 および R3は、互いに独立して、基CONH2で、フェニルでまたは複素芳香族基で任意に置換されていてもよい C1-6アルキルを表すか；または
R2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族基を表し；そして／または
n は 0、1、2 または 3を表す。
【００２５】
一般式(I)の化合物の中で、好ましい化合物の第３の群は、次の化合物からなる。
−R1が水素原子を表すとき、
Arは、臭素原子、CH2OH、フェノキシ、NH2、NHR2、NR2R3、CN、SO2NH2、COOH、COOR2 および CONH2から選ばれる１または２の置換基で置換されたフェニルを表すか；
【００２６】
あるいはArは、１または２の置換基で任意に置換されていてもよい、イミダゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選ばれる複素芳香族基を表すか；
【００２７】
あるいはArは、１または２の置換基で置換されたピリジニルを表し；
上記の置換基はハロゲン原子、より具体的には塩素、COOH、C1-6アルキル、より具体的にはメチル、C1-6アルコキシ、より具体的にはメトキシから選ばれる；そして／または
【００２８】
R2 はR3は、互いに独立して、C1-6アルキル、より具体的にはメチルまたはエチルを表すか；またはR2 および R3は、互いに独立して、フェニルを表し；そして／または
n は0、2 または 3を表す；
【００２９】
−R1がハロゲン原子、より具体的には臭素またはヨウ素、NH2、NHCOR2、NO2、CN または CH2NH2を表すか；
あるいはR1がフェニルを表すか；
あるいはR1が、ハロゲン原子、より具体的には塩素またはフッ素、ヒドロキシ、複素芳香族基、より具体的にはピリジニル、C1-6アルキル、より具体的にはメチル、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、CONHR2 および CH2OR2から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい、複素芳香族基、より具体的にはピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニルまたはピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルを表すとき、
【００３０】
Arは、ハロゲン原子、より具体的には塩素またはフッ素、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、CONHNH2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
【００３１】
あるいはArは、C1-6アルコキシ、好ましくはメトキシで任意に置換されていてもよい複素芳香族基、より具体的にはピリジニルを表し；そして／または
【００３２】
R2 および R3は、互いに独立して、基CONH2で、またはフェニルで任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、より具体的にはメチル、エチルまたは２−メチルプロピルを表すか；またはR2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族基、より具体的にはピリジニルまたはピリミジニルを表し；そして／または
n は 0 または 1を表す。
【００３３】
一般式(I)の化合物の中で、特に好ましい化合物の第４の群は、次の化合物からなる。
R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、複素芳香族基、C1-6 アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、CONHR2 および CH2XR2（ここで、X はO、NHおよび Sから選ばれる原子を表す）から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；そして／または
【００３４】
Arは、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、 C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すか；
【００３５】
あるいはArは、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；そして／または
【００３６】
R2 および R3は、互いに独立して、基CONH2で、フェニルでまたは複素芳香族基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルを表すか；または
R2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族基を表し；そして／または
n は 0、1、2 または 3を表す。
【００３７】
一般式(I)の化合物の中で、特に好ましい化合物の第５の群は、次の化合物からなる。
R1は、ハロゲン原子、より具体的には塩素、複素芳香族基、より具体的にはピリジニル、C1-6アルキル、より具体的にはメチル、NH2 および CONHR2から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基、より具体的にはピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、イソキノリニルまたはピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルを表し；そして／または
【００３８】
Arは、モルホリニル、CH2-モルホリニル、NHSO2R2、CN、SO2R2、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、CH2NHR2 および CH2NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはArは、C1-6アルコキシ、好ましくはメトキシで任意に置換されていてもよい複素芳香族基、より具体的にはピリジニルを表し；そして／または
【００３９】
R2 および R3は、互いに独立して、基CONH2で、またはフェニルで任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、より具体的にはメチルまたはエチルを表すか；または
R2 および R3は、互いに独立して、複素芳香族基、より具体的にはピリジニルまたはピリミジニルを表し；そして／または
ｎは０または１を表す。
【００４０】
一般式(I)の好ましい化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（４−メチル−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（３−シアノフェニル）−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【００４１】
−  Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  ４−［５−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルアミノ］安息香酸
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［４−メチル−５−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（４−メチル［３，３’］ビピリジニル−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−[４−［（Ｎ−メチルスルホニル）アミノ］フェニル]−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【００４２】
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  ５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［（２−クロロ）ピリジン−５−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  ５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【００４３】
−  Ｎ−[３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル]−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド２塩酸塩
−  ５−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（３−（Ｎ−アミノケトメチル）カルボキサミド）ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【００４４】
−  Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−フェニル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（３−メチルスルホンアミドフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【００４５】
−  ５−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛４−［（Ｎ−ピリミジン−２−イルアミノ）スルホニル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  ５−（４−ヒドロキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（３−シアノフェニル）−５−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【００４６】
−  Ｎ−｛３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド。
【００４７】
本発明の主題は、一般式(I)の化合物の中で、次の一般式(I'):
【化２】
0004762543.tif 000003
【００４８】
（式中、
R1は、水素もしくはハロゲン原子、NH2、NHR2、NHCOR2、NO2、CN、CH2NH2 または CH2NHR2を表すか；
あるいはR1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、NH2、NHR2 および NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはR1は、複素芳香族基、C1-6 アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、CONH2、CONHR2 および CH2XR2（ここで、X はO、NH および Sから選ばれる原子を表す）から選ばれる１以上の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族基を表し；
【００４９】
Arは、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、NH2、NHR2、NR2R3、CN、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2 および CONHR2から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すか；
あるいはArは、ハロゲン原子、COOH、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシから選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族を表し；
【００５０】
R2 および R3は、互いに独立して、フェニルでまたは複素芳香族で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルを表すか；または
R2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族を表し；
n は 0、1、2 または3を表す）
に相当する化合物でもある。
【００５１】
以下の化合物は、一般式(I')に相当する化合物の一部を構成しない。
−  Ｎ−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
【００５２】
−  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（４−チオメチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
【００５３】
−  Ｎ−（３−クロロ−４−チオメチルフェニル）−５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
【００５４】
−  Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［３−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル］−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド。
【００５５】
一般式(I')の化合物の中で、好ましい化合物の第１の群は、次の化合物からなる。
R1は、水素もしくはハロゲン原子、NH2、NHR2、NHCOR2、NO2、CN、CH2NH2 または CH2NHR2を表すか；
あるいはR1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-4 アルキル、C1-6 アルコキシ、NH2、NHR2 および NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはR1は、複素芳香族、C1-6 アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、CONH2、CONHR2 および CH2XR2（ここで、X はO、NH および Sから選ばれる原子を表す）から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族を表し；そして／または
【００５６】
Arは、ハロゲン原子、C1-6 アルキル、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、NH2、NHR2、NR2R3、CN、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2 および CONHR2から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはArは、ハロゲン原子、COOH、 C1-6 アルキル、 C1-6 アルコキシから選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族を表し；そして／または
【００５７】
R2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルを表すか、または
R2はフェニルまたは複素芳香族を表し；そして／または
n は0、1、2 または3を表す；
【００５８】
但し、
−R1が水素原子を表すときに、
n が0 を表し、かつArがフェニルであれば、そのフェニルはメチル、メトキシ、チオメチルおよび塩素原子の置換分を除いて上で定義されたように必ず置換されており；
n が1を表し、かつArがフェニルであれば、そのフェニルはメチルおよび塩素原子の置換分を除いて上で定義されたように必ず置換されており；
【００５９】
n が1を表し、かつ Arがピリジニルであれば、そのピリジニルは上で定義されたように必ず置換されており；
n が2 を表し、かつArがフェニルであれば、そのフェニルはメトキシ置換分を除いて上で定義されたように必ず置換されており；
n が 3 を表し、かつArがピリジニルであれば、そのピリジニルは上で定義されたように必ず置換されており；
【００６０】
−R1がNH2を表すときに、
n が0表し、かつ Arがフェニルであれば、そのフェニルの置換分はチオメチルまたは塩素原子から選ばれることはできず；
−R1 がNO2を表すときに、
n が3 を表し、かつArがフェニルであれば、そのArのフェニルの置換分はメチルでありえない。
【００６１】
一般式(I')の化合物の中で、好ましい化合物の第２の群は、次の化合物からなる。
−R1が水素原子を表すとき、
Arは、臭素もしくはヨウ素原子、C2-6 アルキル、C2-6 チオアルキル、C2-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、NH2、NHR2、NR2R3、CN、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2 および CONHR2から選ばれる１または２の置換基で置換されたフェニルを表すか；
【００６２】
あるいはArは、１または２の置換基で任意に置換されていてもよい、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選ばれる複素芳香族を表すか；
またはArは、１または２の置換基で置換されたピリジニルを表し；上記の置換基は、ハロゲン原子、COOH、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシから選ばれ；そして／または
【００６３】
R2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族で任意に置換されていてもよい C1-6アルキルを表すか；または
R2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族を表し；そして／または
n は 0、1、2 または3を表し；
【００６４】
−R1が、ハロゲン原子、NH2、NHR2、NHCOR2、NO2、CN、CH2NH2 または CH2NHR2を表すか；
あるいはR1が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、NH2、NHR2 および NR2R3から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはR1が、複素芳香族、C1-6 アルキル、NH2、NHR2、NHCOR2、CONH2、CONHR2 および CH2XR2（ここで、X は O、NH および Sから選ばれる原子を表す）から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族を表すとき、
【００６５】
Arは、臭素もしくはヨウ素原子、C2-6 アルキル、C2-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、CH2OH、フェノキシ、NH2、NHR2、NR2R3、CN、SO2NH2、SO2NHR2、COOH、COOR2、CONH2 および CONHR2から選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか；
あるいはArは、ハロゲン原子、COOH、C1-6 アルキルおよびC1-6 アルコキシから選ばれる１または２の置換基で任意に置換されていてもよい複素芳香族を表し；そして／または
【００６６】
R2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルを表すか；または
R2 および R3は、互いに独立して、フェニルまたは複素芳香族を表し；そして／または
n は0、1、2 または 3を表す。
【００６７】
本発明の文脈では以下のように理解されるべきである。
−  Ct-z（ここで、ｔおよびｚは１〜６の値をとり得る）は、ｔ〜ｚの炭素原子を有する炭素鎖であり、例えばC1-6は１〜６の炭素原子を有する炭素鎖である；
【００６８】
−  アルキルは、直鎖または分岐の、飽和脂肪族基であり；例えばC1-6アルキル基は１〜６の炭素原子の直鎖または分岐の炭素鎖を表し、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルまたはペンチルなどを表す；
【００６９】
−  アルコキシは、直鎖または分岐の、飽和脂肪族鎖を有するアルコキシ基である；
−  チオアルキルは、直鎖または分岐の、飽和脂肪族鎖を有する-S-アルキル基である；
−  ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
【００７０】
−  複素芳香族基は、５〜９の炭素原子および１〜４の窒素、酸素または硫黄のような複素原子を含む環状芳香族基である。複素芳香族基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル基が挙げられる。
【００７１】
一般式(I)の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。それ故、それらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形で存在してもよい。これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を構成する。
一般式(I)の化合物は、互変異性体の形で存在してもよい。したがって、それら全ての互変異性体の形態にある本発明の化合物は、本発明の主題である。
【００７２】
一般式(I)の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在してもよい。そのような付加塩は、本発明の一部を構成する。これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて製造するのが有利であるが、例えば一般式(I)の化合物の精製または単離に役立つ他の酸との塩もまた、本発明の一部を構成する。
【００７３】
一般式(I)の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、１分子以上の水または溶媒との会合または結合の形態で存在してもよい。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を構成する。
【００７４】
本発明の主題は、一般式(I)の化合物の製造方法でもある。したがって、本発明の化合物は、以下のスキームに示される方法により製造され得る。そして、その操作条件は、当業者にとって標準的なものである。
【００７５】
保護基PGの表記は、化学反応中に影響を受け得る官能基または部位の反応性を抑えることができ、かつ当業者に周知の方法により切断して分子を元の状態に戻すことのできる基を意味する。保護基の例ならびに保護および脱保護の方法は、なかんずくProtective groups in Organic Synthesis, Green ら, 第２版 (John Wiley & Sons, Inc., New York)  中に示されている。
【００７６】
R1がハロゲン原子、NO2 または CNを表すとき、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示される方法により製造される。
この方法は、一般式(II)（式中、R1 は NO2、CNまたはハロゲン原子である）のインドールを、例えば亜硝酸で一般式(III)のインダゾール−３−カルバルデヒドに変換することからなる。
【００７７】
一般式(III)の化合物は、次いで塩基性媒体中で、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)またはメシチレンスルホニル(Mts)タイプのPG基で保護されて、一般式(IV)の１位が保護されたインダゾール−３−カルバルデヒドを与える。化合物(IV)は、例えば亜塩素酸ナトリウムとの反応により酸化されて、一般式(V)のインダゾール−３−カルボン酸となる。
【００７８】
一般式(VII)の１位が保護されたインダゾール−３−カルボキサミドは、一般式(V)の化合物と一般式Ar(CH2)nNH2 (VI)（ここで、Ar およびnは一般式(I)で定義されたとおりである）のアミンとのカップリングによって得られる。
【００７９】
このカップリング反応は、カルボニルジイミダゾールまたはイソプロピルもしくはイソブチルクロロホルメートのようなカップリング剤で、一般式(V)の化合物を活性化することにより行うことができる。
【００８０】
一般式(VII)の化合物の脱保護は、水酸化ナトリウムのような塩基の作用によるか、またはテトラブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)とエチレンジアミンの存在下、あるいはトリフルオロ酢酸の存在下、次いでエチレンジアミンと加熱することにより行われる。  この脱保護工程により、一般式(I)のインダゾール−３−カルボキサミドが得られる。
【００８１】
R1が水素原子の場合、スキーム１に記載された製造方法が繰り返され、上記で定義された一般式Ar(CH2)nNH2 (VI)のアミンと市販のインダゾール−３−カルボン酸とのカップリング反応が行われる。
【００８２】
一般式(I)（式中、R1 はNH2を表す）の化合物は、スキーム１で得られる一般式(I)（式中、R1 は NO2である）の化合物を、例えば塩化錫の存在下に還元することによって得られる。
【００８３】
一般式(I)（式中、R1 はNHR2 またはNHCOR2を表す）の化合物は、一般式(I)（式中、R1 はNH2である）の対応化合物を当業者に周知の技術に従って官能化させることによって得られる。
【００８４】
一般式(I)（式中、R1 はCH2NH2を表す）の化合物は、スキーム１に従って得られるR1 がCNである一般式(I)の化合物を常圧下で、例えばパラジウム炭素の存在下に水素添加することによって得られる。
一般式(I)（式中、R1 は CH2NHR2を表す）の化合物は、R1 がCH2NH2である一般式(I)の対応化合物を当業者に周知の技術に従って官能化させることにより得られる。
【００８５】
スキーム１
【化３】
0004762543.tif 000004
【００８６】
R1が任意に置換されていてもよいフェニルまたは複素芳香族基を表すとき、一般式(I)の化合物は、スキーム１、２および３に示される方法の１つにより得られる。しかしながら、R1がオキサゾリル基を表すとき、式(I)の化合物はスキーム４によって得られ、R1がチアゾリル基を表すとき、式(I)の化合物はスキーム５によって得られる。
【００８７】
スキーム１の場合、一般式(II)（式中、R1は一般式（Ｉ）で定義されたとおりの任意に置換されていてもよいフェニルまたは複素芳香族基を表す）の化合物は、例えば当業者に周知の技術に従って、５−ヨードインドールに対するスズキタイプの反応により得られる。
スキーム２は、５−ヨードインドールから一般式(VII)の化合物を製造する代替方法を示す。
【００８８】
一般式(IVa)（式中、SEMはトリメチルシリルエトキシメチル基である）の化合物は、スキーム１に示される最初の２工程を繰り返すことより得られる。例えば、一般式R1B(OH)2 (VIII)（式中、R1は一般式(I)で定義されたとおりの任意に置換されていてもよいフェニルまたは複素芳香族基を表す）のボロン酸（boronic acid）、炭酸ナトリウム(Na2CO3)のような無機塩基およびパラジウム(0)の存在下に行われるスズキ反応により、PGがSEM基を表す一般式(IV)の化合物が得られる。
【００８９】
一般式(I)（式中、R1は一般式(I)で定義されたとおりの任意に置換されていてもよいフェニルまたは複素芳香族基を表す）の化合物は、一般式(IV)の化合物から、スキーム１に示される最後の３工程を繰り返すことによって得られる。
【００９０】
スキーム２
【化４】
0004762543.tif 000005
【００９１】
スキーム３は、５−ヨード−または５−ブロモイサチンからの製造法を示す。
５−ヨード−または５−ブロモインダゾールカルボン酸は、５−ヨードまたは５−ブロモイサチンのインドールジオン環を、例えば水酸化ナトリウムの存在下に開環し、次いで例えば亜硝酸を用いるジアゾ化、そして最後に例えば塩化錫(SnCl2)の存在下に還元してインダゾール環を形成することによって得られる。得られる５−ヨード−または５−ブロモインダゾール−３−カルボン酸は、次いで塩基性媒体中、例えばＳＥＭ基で保護されて、一般式(IX)（式中、Xは臭素またはヨウ素原子を表す）の化合物を与える。
【００９２】
一般式(X)のインダゾール−３−カルボキサミドは、一般式(IX)の化合物を一般式Ar(CH2)nNH2 (VI)（式中、Arおよびnは一般式（Ｉ）で定義されたとおりである）のアミンと、カップリングすることによって得られる。
【００９３】
このカップリング反応は、一般式(IX)の化合物をカルボニルジイミダゾールまたはイソプロピルもしくはイソブチルクロロホルメートのようなカップリング剤で活性化することにより行われる。
【００９４】
スキーム３
【化５】
0004762543.tif 000006
【００９５】
一般式(VII)の化合物は、一般式(X)の化合物から２つの方法で得られる。
−  一般式R1B(OH)2 (VIII)（式中、R1は一般式(I)で定義されたとおりの任意に置換されていてもよいフェニルまたは複素芳香族基を表す）のボロン酸、塩基およびパラジウム(0)の存在下に行われるスズキ反応による方法か；
【００９６】
−  あるいはビス（ピナコラート）ジボランおよび１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウムＩＩと一般式(X)の化合物との反応によって得られる一般式(XI)のジオキサボロランを用いる方法；
【００９７】
一般式(XI)の中間体は、次いで酢酸ナトリウムもしくはカリウムのような無機塩基、パラジウム(0)および一般式R1-X (XII)（式中、R1は一般式（Ｉ）で定義されたとおりの任意に置換されていてもよいフェニルまたは複素芳香族基を表し、Xは臭素またはヨウ素原子である）の化合物と反応させる方法。
【００９８】
一般式(I)（式中、R1は一般式(I)で定義されたとおりの任意に置換されていてもよいフェニルまたは複素芳香族基を表す）の化合物は、一般式(VII)の化合物をスキーム１の最終工程で示されるように脱保護することによって得られる。
【００９９】
スキーム４は、一般式(VIIa)の化合物、すなわち一般式(VII)（式中、R1はオキサゾリル基を表し、PGはSEM基を表す）の化合物の製造法を示す。
Ｘがヨウ素原子を表す上で定義された一般式(X)の化合物は、テトラヒドロフラン(THF)のような溶媒中、例えば一酸化炭素とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム錯体の存在下、次いでトリブチルチンハイドライドのような還元剤の存在下でホルミル化される。
【０１００】
このようにして得られる一般式(XIII)の化合物は、トシルメチルイソシアネート(TosMIC)および炭酸カリウム(K2CO3)のような塩基の存在下に、メタノールのような溶媒中で還流下に加熱されて、一般式(VIIa)の化合物を与える。
【０１０１】
R1がオキサゾリル基を表す一般式(I)の化合物は、一般式(VIIa)の化合物から、スキーム１の最終工程に示される脱保護により得られる。
【０１０２】
スキーム４
【化６】
0004762543.tif 000007
【０１０３】
スキーム５は、一般式(VIIb)の化合物、すなわちR1がチアゾリル基を表し、PGがSEM基を表す一般式(VII)の化合物の製造法を示す。
Xがヨウ素原子を表す、上で定義された一般式(X)の化合物を、スキーム５に示される式(XIV)の誘導体およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に無水THF中で加熱し、次いで酸性化することによって、チアゾリル基が導入される。
【０１０４】
式(XIV)の誘導体は、ブチルリチウムのような強塩基の存在下に無水エーテル中で、溶液中の塩化亜鉛(ZnCl2)との反応により、２−トリメチルシリル（チアゾール）から製造される。このようにして得られる一般式(VIIb)の化合物は、R1がチアゾリル基を表す一般式(I)の化合物を得るために、スキーム１の最終工程に従って脱保護される。
【０１０５】
スキーム５
【化７】
0004762543.tif 000008
【０１０６】
一般式(V)、 (VII) および (X)の化合物は新規であり、これらの化合物も本発明の一部を構成する。それらは、一般式(I)の化合物を製造するための合成中間体として用いられる。
【０１０７】
スキーム１〜５において、出発化合物および反応試剤の製造方法が記載されていないとき、それらは市場で入手可能か、または文献に記載されているか、あるいは文献に記載されている方法または当業者に知られている方法により製造される。
【０１０８】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の製造を記載している。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に本発明を説明するだけのもである。
【０１０９】
示された化合物の番号は、以下の表中に示された番号に関連する。微量分析、IRおよびNMRスペクトルおよび／またはLC/MS/UV（質量分析と紫外分析に連結された液体クロマトグラフィー）は、得られた化合物の構造を確認する。
得られた各LC/MS/UV値について、括弧内の百分率は化合物のUV純度を表す。
【０１１０】
実施例１（化合物番号１）
Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
インダゾール−３−カルボン酸(810mg、5mmol)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF) (14ml)中、カルボニルジイミダゾール(891mg、5.5mmol)の存在下、アルゴン下に６０℃で３時間加熱する。DMF (2ml)中の１−（３−アミノプロピル）イミダゾール(597μl、5mmol)の溶液を加え、混合物を６０℃で２時間２０分加熱する。冷却後、DMFを真空下に蒸発させて黄色油状物を得、シリカ（54g）でクロマトグラフを行う。得られた化合物を酢酸エチル(AcOEt)/メタノール(MeOH) (9/1)の混液で溶出する。生成物(690 mg)を得る。
融点: 154-155°C
LC/MS/UV: MH+270 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 1.98 (クインテュプレット, 2H), 3.27 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 13.5 (s, 1H).
【０１１１】
実施例２（化合物番号３）
Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
DMF (10ml)中のインダゾール−３−カルボン酸(324mg、2mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(297mg、2.2mmol)およびジイソプロピルカルボジイミド(344μl、2.2mmol)の混合物を室温で３０分間攪拌する。スルファニルアミド(380mg、2.2mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでろ過する。ろ液を蒸発させ、次いでAcOEt/H2Oで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下に蒸発させて黄色固体(640mg)を得る。この化合物をAcOEt/CH2Cl2およびAcOEt/MeOHから順次再結晶する。生成物(110mg)をクリーム色の固体の形態で得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+317 (96.5%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.26 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.69 (s, 1H), 13.87 (s, 1H).
【０１１２】
実施例３（化合物番号４）
Ｎ−（４−フェニルアミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
インダゾール−３−カルボン酸とＮ−フェニル−１，４−フェニレンジアミンを、１ミリモルの規模で、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)をカップリング剤として用い、実施例２に記載した操作と同様な方法でカップリングさせて、この化合物を合成する。抽出後、得られた粗生成物をCHCl3中に採取する。不溶物をろ過し、乾燥する。生成物(190mg)を得る。
融点: 218°C
LC/MS/UV: MH+329 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 6.76 (t, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.14 (s, 1H), 13.65 (s, 1H).
【０１１３】
実施例４（化合物番号６）
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体４．１
１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
NaH (油中60%、40mmol)をアルゴン下に石油エーテルで洗浄し、次いで無水DMF（60ml）中に懸濁する。無水DMF (50ml)中のインダゾール−３−カルボン酸 (3.35g, 20mmol) の溶液を、０℃に保たれたこの懸濁液中に滴下する。反応混合物が澄んでくる。添加が完了した後、媒体を室温で３０分間反応させ、次いで反応混合物を再び０℃に冷却する。無水テトラヒドロフラン(THF) (50ml)中のメシチルレンスルホニルクロライド(4.82g、22mmol) の溶液を加える。氷浴を取り去ると、懸濁が生じる。媒体を室温で３０分間反応させる。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を0.1N  NaOH溶液中に採取する。得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次いで6N HClで酸性化する。分離した化合物をろ過し、AcOEt中に採取する。AcOEt溶液をNa2SO4で乾燥し、次いで蒸発させる。残渣(6.18g)をAcOE／石油エーテルから再結晶する。生成物(4.89 g)を黄色固体の形態で得る。
融点: 208-209°C
【０１１４】
中間体４．２
イソプロピル  ［１−（２，４，６−トリメチルベンセンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニルカーボネート
イソプロピル クロロホルメートの溶液（トルエン中１M、22ml）を、アルゴン下０℃に維持された無水THF（300ml）中の中間体４．１(7.58g、 22mmol)の溶液に滴下し、次いでＮ−メチルモルホリン(2.42ml、 22mmol)を加える。沈殿物が生じ、攪拌を０℃で１５分間維持し、次いで媒体を１５分かけて室温まで戻す。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／水の混液中に採取する。エーテル相を0.5N HClおよび10% NaHCO3で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、蒸発させて生成物を得る。生成物(10.8 g)を黄色ゴムの形態で得る。
【０１１５】
中間体４．３
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
アルゴン下、THF (10ml)中の中間体４．２(431mg、1mmol)と５−アミノインダゾール(137mg、1mmol)の混合物を６０℃で３日間加熱する。THFを蒸発させてゴムの形態にある生成物を得る。
【０１１６】
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
アルゴン下、NaOH溶液(0.5N、20ml、ジオキサン/H2O 1/1)を、中間体４．３(1mmol)のジオキサン(10ml)懸濁液に加える。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで真空下に濃縮し、H2O中に採取する。沈殿物をろ過し、次いでイソプロパノール／石油エーテルの混液から再結晶する。生成物(175 mg)をクリーム色の固体の形態で得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+278 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.28 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 13.7 (s, 1H).
【０１１７】
実施例５（化合物番号７）
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
アルゴン下、イソブチル クロロホルメート(357μl、2.75mmol)をTHF (50ml)中のインダゾール−３−カルボン酸 (405mg、2.5mmol) の溶液に０℃で加え、次いでＮ−メチルモルホリン(302μl、 2.75mmol)を加える。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで４−ブロモアニリン(860mg、5mmol)を加える。氷浴を取り去り、攪拌を一晩維持する。溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をAcOEt/H2O混液中に採取する。MgSO4で乾燥後、有機溶液を蒸発させて粗化合物(1.27g)を得、CH2Cl2で溶出するシリカのクロマトグラフを行う。このようにして得られた化合物をイソプロパノールから再結晶する。生成物(572 mg)を得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+316
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.29 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 10.52 (s, 1H), 13.81 (s, 1H).
【０１１８】
実施例６（化合物番号１２）
エチル  ３−（１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルアミノ）ベンゾエート
実施例５に記載した操作と同様の方法で、この化合物を合成する。５ミリモルの規模で合成を行う。最終化合物をAcOEtから再結晶する。生成物(390 mg)を黄色固体の形態で得る。
融点: 187-188°C
LC/MS/UV: MH+310 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 1.33 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 13.9 (s, 1H).
【０１１９】
実施例７（化合物番号１３）
３−（１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルアミノ）安息香酸
実施例６で得られた化合物(310 mg、1 mmol)のジオキサン(10 ml)懸濁液を、NaOH水溶液(0.5N、10 ml、5 mmol)と反応させる。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで真空下に濃縮し、H2Oで希釈し、6N HClで酸性化する。生じた懸濁液をろ過する。固体をH2O、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下に乾燥する。生成物(230 mg)を得る。
融点: > 250°C
LC/MS/UV: MH+282 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.29 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 12.9 (s, 1H), 13.82 (s, 1H).
【０１２０】
実施例８（化合物番号２２）
Ｎ−（３−チオメチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
1.56ミリモルの規模で、実施例４に記載した操作と同様の方法で、この化合物を製造する。中間体４．２を３−（チオメチル）アニリンと室温で一晩反応させ、反応生成物をNaOHで処理する。反応混合物を6N HClで酸性化し、次いで真空下に蒸発させる。残渣をAcOEt/1N HClで抽出する。AcOEt溶液を10% NaHCO3、H2Oおよび塩水で順次洗浄する。最終化合物をMeOHで洗浄する。生成物(260 mg)を粉末の形態で得る。
融点: 183°C
LC/MS/UV: MH+284 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 2.49 (s, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.79 (s, 1H).
【０１２１】
実施例９（化合物番号３４）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
中間体９．１
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
５−ヨードイサチン(5 g、18.3 mmol)を水酸化ナトリウム(0.77 g、19.2 mmol、水12ml中)の存在下に、溶解するまで加熱し、次いで反応混合物を０℃に冷却する。あらかじめ０℃に冷却した亜硝酸ナトリウムの溶液(1.26 g、18.3mmol、水5.5ml中)を加える。得られたペーストを、温度が４℃を超えないように、前もって０℃に冷却された硫酸の溶液(3.40 g、34.8 mmol、水37ml中)に激しく攪拌しながら少量ずつ加える。攪拌を１５分間維持し、次いで塩化錫の溶液(SnCl2・2H2O、9.91 g、43.9mmol、濃塩酸15ml中)を温度が４℃を超えないようにゆっくりと加える。媒体を数時間反応させる。反応混合物をろ過する。固体を沸騰水で洗浄し、次いで熱いエタノール中に採取する。不溶性の不純物をろ過により除去する。生成物(2 g)を得る。
【０１２２】
中間体９．２
５−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ナトリウム
アルゴン下、中間体９．１(20 g、70mmol)を無水THF (200ml)中の水素化ナトリウム(6.16 g、油中55%、140mmol)に０℃で加える。温度を室温まで上がるままにし、攪拌を２０分間維持する。反応混合物を再び０℃に冷却し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド(12.25 g、73.5 mmol)のTHF (75ml)溶液をゆっくり加える。反応混合物を０℃で数分間攪拌し、次いで室温で３時間攪拌する。水（80ml）を加える。THFを真空下に蒸発させ、不溶物をろ過する。固体をH2O、次いでジエチルエーテル／石油エーテル混液、最後にジエチルエーテルで洗浄する。得られた固体を真空下に水酸化カリウム上で乾燥する。生成物(20.71 g)を黄色粉末の形態で得る。
【０１２３】
中間体９．３
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
アルゴン下、イソプロピル クロロホルメートのトルエン (1M、12 ml) 溶液を、中間体９．２(5.02g、11.4 mmol)の無水THF(50 ml)溶液に−１０℃の温度でゆっくりと加え、次いでＮ−メチルモルホリン(1.22 g、12mmol)を滴下する。温度を−１０℃で５分間保ち、次いで冷却浴を取り去る。混合物を室温で２５分間攪拌し、次いで再び冷却し、THF中の４−アミノピリジン (1.13 g、12 mmol) の溶液を加える。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌し、ろ過し、真空下に濃縮する。粗生成物をシリカゲル(500 g)でクロマトグラフを行い、CH2Cl2 から AcOEtの勾配で溶出する。生成物(4.17 g)を得る。
【０１２４】
中間体９．４
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−ピリジン−３−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
アルゴン下、ピリジン−３−ボロン酸 (299mg、1.15当量)を中間体９．３(685mg、1.38 mmol)のジメトキシエタン(DME) (5.5ml)溶液に加え、次いでNa2CO3水溶液 (734mg/水2.7ml、5当量)を加える。反応器をアルゴンで数回脱気し、次いでアルゴン下にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(48mg、0.03当量)を加える。反応混合物を８５℃で一晩加熱する。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt/H2Oで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲル(200 g)でクロマトグラフを行う。AcOEt/MeOH (95/5)で溶出し、蒸発させて生成物(370 mg)を得る。
【０１２５】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
アルゴン下、テトラブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)のTHF溶液 (1M、6 ml、5当量)、水(0.2ml)およびエチレンジアミン(0.20ml、3mmol、2.5当量)を、中間体９．４(530mg、1.19 mmol)のTHF (15 ml)溶液に加える。反応混合物を６０℃で３日間加熱する。追加のテトラブチルアンモニウムフルオライド（1N、3 ml）を加える。加熱をさらに一晩維持する。反応混合物を4N HCl (1.2 ml)で酸性化し、真空下に濃縮し、次いでH2Oで希釈する。析出物をろ過し、CH3OHおよびジエチルエーテルで洗浄する。得られた固体をCH2Cl2/MeOHから再結晶する。生成物(190 mg)を白色粉末の形態で得る。
融点: 196°C
LC/MS/UV: MH+316 (96.8%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.53 (dd, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 14.1 (s, 1H).
【０１２６】
実施例１０（化合物番号３５）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（４−メチル−［３，４'］ビピリジニル−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
中間体１０．１
３，５−ジブロモ−４−メチルピリジン
アルゴン下、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液(1.6N、16 ml)を、−１０℃に保たれた無水THF (145 ml)中のジイソプロピルアミンの溶液(3.6 ml、1.02当量)に滴下する。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで−７８℃に冷却されたTHF (200ml)中の３，５−ジブロモピリジンの溶液(5.92g、25mmol)を滴下する。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでヨウ化メチル(2.17 ml、1.4当量)を滴下する。攪拌を−７８℃で２時間維持する。飽和NH4Cl水溶液(120ml)を加える。溶媒を蒸発させた後、反応混合物をAcOEtで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた黄色固体をAcOEt中に採取する。懸濁液をろ過する。ろ液を蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルでクロマトグラフに付し、石油エーテル/AcOEt (97.5/2.5)混液で溶出する。生成物(1.67 g)を白色固体の形態で得る。
【０１２７】
中間体１０．２
５−ブロモ−４−メチル−［３，４'］ビピリジニル
アルゴン下、ピリジン−４−ボロン酸のピナコリルエステル(910 mg、4.45 mmol)、Na2CO3水溶液(2.35 g/水9 ml)および最後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(153 mg)を、中間体１０．１(1.3 g、5.18 mmol)のDME (18ml)溶液に加える。混合物を８５℃で２日間加熱する。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をAcOEt/H2Oで抽出する。有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて得られた化合物を、シリカゲル(200g)クロマトグラフに付し、AcOEt/石油エーテル (1/1)混液で溶出する。生成物(440 mg)を油状で得る。
【０１２８】
中間体１０．３
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシリック
ジメチルスルホキシド(DMSO) (50ml)中の、中間体９．３(3.77g、7.6mmol)、ビス（ピナコラート）ジボラン(2.12g、8.3mmol)、酢酸カリウム(2.24g)の混合物を、アルゴンで脱気する。１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウムII(310mg、0.38mmol、0.05当量)をアルゴン下に加える。反応混合物を８０℃で１．５時間加熱する。AcOEt/H2Oで抽出して、オレンジ色の油状物を単離し、AcOEtで溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。得られた黄色油状物をジエチルエーテルから結晶化する。生成物(2.56 g)を白色粉末の形態で得る。
【０１２９】
中間体１０．４
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（４−メチル−［３，４'］ビピリジニル−５−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Na2CO3の水溶液(686mg/2.6ml)を中間体１０．３(640mg、1.29mmol)および中間体１０．２(370mg、1.15当量)のDME (6 ml)溶液に加える。反応混合物をアルゴンで脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(46 mg)をアルゴン下に加える。反応混合物を８５℃で一晩加熱する。溶媒を蒸発させる。AcOEt/H2Oで抽出して油状物を単離し、AcOEt/石油エーテル混液から結晶化する。生成物(530 mg)を白色粉末の形態で得る。
【０１３０】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（４−メチル−［３，４'］ビピリジニル−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
中間体１０．４の保護基SEMを、実施例９に記載した操作と同様の方法で、テトラブチルアンモニウムフルオライドの存在下に脱離する。粗生成物をMeOH/Et2O中に採取する。得られた化合物をろ過により単離し、メタノールで洗浄する。生成物(265 mg)を粉末の形態で得る。
融点: 192°C
LC/MS/UV: MH+407 (96.1%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 2.13 (s, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.5, 1H), 8.01 (d, J = 7.2, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.2, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.7, 2H), 10.90 (s, 1H), 13 (s, 1H).
【０１３１】
実施例１１（化合物番号３６）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（５−カルバモイル−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１１．１
５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ―ブチル−４−メチルニコチンアミド
アルゴン下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.55N、6.6 ml)を、−１００℃に保たれた３，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（中間体１０．１、2.51g、10mmol）の溶液に滴下する。１０分間攪拌後、tert-ブチルイソシアネート(2.28ml、20mmol)を加える。攪拌を−１００℃で２０分間、次いで−７８℃で１時間、そして室温で一晩維持する。NH4Clの水溶液を反応混合物に加える。AcOEt/H2Oで抽出し、生じる褐色の固体をAcOEt/石油エーテル混液中に採取する。得られた化合物をろ過により単離する。生成物(1.6 g)を得る。
【０１３２】
中間体１１．２
５−ブロモ−４−メチルニコチンアミド
中間体１１．１(1.4 g、5.18 mmol)を90% H2SO4 (25 ml)と反応させる。混合物を室温で３日間攪拌する。反応混合物をNa2CO3飽和水溶液で中和し、次いでAcOEtで抽出する。得られた固体をAcOEt中に採取し、ろ過する。生成物(880mg)を粉末の形態で得る。
【０１３３】
中間体１１．３
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（５−カルバモイル−４−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１０．４と同様の方法により、中間体１０．３と中間体１１．２との間の1.29ミリモルの規模でのスズキ反応により、この化合物を合成する。それをCHCl3/AcOEt混液から再結晶する。生成物(530 mg)を白色固体の形態で得る。
【０１３４】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（５−カルバモイル−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１１．３(550 mg、1.09 mmol)をトリフルオロ酢酸(TFA)と０℃で５分間、次いで室温で１．５時間反応させる。TFAを真空下に蒸発させる。TFAの痕跡量をトルエンとの共沸により除く。得られた白色固体をTHF (10 ml)中のエチレンジアミンの溶液(366μl、5.4mmol)と反応させる。反応混合物を還流下に一晩加熱する。反応混合物をろ過し、次いでMeOH/H2O混液で洗浄する。生成物(270 mg)を白色固体の形態で得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+373 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 2.25 (s, 3H), 7.54 (dd, J = 8.7, J = 1.1, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6, 1H), 7.98 (d, J = 6.3, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 14.1 (s, 1H).
【０１３５】
実施例１２（化合物番号３７）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（４−メチル−５−フェノキシメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
中間体１２．１
５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−カルバルデヒド
アルゴン下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.55N、4.6 ml)を、−１００℃に保たれた３，５−ジブロモ−４−メチルピリジンの溶液（中間体１０．１、1.76g、7 mmol）に滴下する。５分間攪拌後、DMF (0.84 ml、1.54当量)を滴下する。攪拌を−１００℃で２０分間、次いで−７８℃で１時間維持する。NH4Clの水溶液を加え、反応混合物をジエチルエーテル／水混液で抽出する。得られた黄色固体をAcOEt/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲル(100g)で精製する。生成物(610 mg)を無色油状で得る。
【０１３６】
中間体１２．２
（５−ブロモ−４−フェニルピリジン−３−イル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(358 mg、9.46mmol)を中間体１２．１(610 mg、3.05mmol)のMeOH (15 ml)溶液に０℃で加える。反応混合物を１．５時間攪拌し、次いでAcOEt/H2Oで希釈する。AcOEtで抽出して、白色固体を得、シリカゲル(100g)のクロマトに付す。AcOEtで溶出して、生成物(420 mg)を得る。
【０１３７】
中間体１２．３
３−ブロモ−４−メチル−５−フェノキシメチルピリジン
フェノール(0.22 ml、2.50 mmol)、トリフェニルホスフィン(655 mg、2.50 mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.393 ml、2.50mmol)を、中間体１２．２(420 mg、2.08 mmol)のTHF (10 ml)とトルエン(3 ml)の混合溶液に加える。反応混合物を室温で３日間攪拌し、次いでAcOEt/H2Oで抽出する。粗化合物をシリカゲル(100 g)で精製する。AcOEt/石油エーテル (1/1)で溶出して、化合物を得、AcOEt中に採取し、1N NaOHで洗浄する。生成物(380 mg)を無色油状で得る。
【０１３８】
中間体１２．４
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（４−メチル−５−フェノキシメチルピリジン−３−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１０．４と同様の方法で、中間体１０．３と１２．３との間での1.37ミリモルの規模でのスズキ反応により、この化合物を合成する。AcOEtで溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。生成物(567 mg)を無色油状で得る。
【０１３９】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（４−メチル−５−フェノキシメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
実施例９に記載した操作と同様の方法で、１ミリモルの規模で、テトラブチルアンモニウムフルオライドにより、中間体１２．４の保護基SEMを脱離する。この化合物をMeOH中に採取し、次いでろ過する。生成物(230 mg)を白色粉末の形態で得る。
融点: 160°C
LC/MS/UV: MH+436 (98.8%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 2.40 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.07 (t, J = 4.85, 1H), 7.19 (d, J = 7.9, 2H), 7.42 (t, J = 5.3, 2H), 7.56 (dd, J = 8.4, J = 1.5, 1H), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.99 (d, J = 6.3, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0, 2H), 8.70 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 14.05 (s, 1H)
【０１４０】
実施例１３（化合物番号４１）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１３．１
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
アルゴン下、亜硝酸ナトリウム(27.6g、400mmol)を、５−ヨードインドール(9.722 g、40 mmol)の水懸濁液に１ｇずつ加え、次いで6N HCl溶液(59ml)を滴下する。反応混合物の温度を１５℃以下に保ち、次いで反応混合物を室温で一晩激しく攪拌する。亜硝酸の蒸気をアルゴン気流で追い出し、次いで反応混合物をろ過する。固体をH2Oで洗浄し、次いでCH2Cl2 から CH2Cl2/AcOEt (9/1)混液までの溶出勾配により溶出するシリカゲル(600g)で精製して、褐色固体の形態で生成物(1.37g)を単離する。
LC/MS/UV: MH+273 (88.6%)
【０１４１】
中間体１３．２
５−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
アルゴン下、中間体１３．１(2.58g、9.5mmol)を水素化ナトリウム(50% 油中、0.50 g、10.4 mmol)の無水DMF (10ml)懸濁液に加え、次いでトリメチルシリルエトキシメチルクロライド（SEMCl、1.60 g、9.6mmol）のDMF (5 ml)溶液を滴下する。撹拌を室温で１時間維持する。水を加え、次いでDMFを真空下に蒸発させる。残渣をCH2Cl2中に採取する。有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し、次いで真空下に蒸発させる。粗生成物をシリカゲル(500 g)のクロマトグラフに付す。CH2Cl2で溶出して、褐色の粘性油状の生成物を得る。
【０１４２】
中間体１３．３
５−イソキノリン−４−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
アルゴン下、イソキノリン−４−イルボロン酸塩酸塩(0.56g、2.66 mmol)、Na2CO3の水溶液(1.42 g、13.4 mmol、水5 ml中)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０(0.160 g、0.14 mmol、0.05当量)を、中間体１３．２(1.07 g、2.66 mmol)のDME (10 ml)溶液に加える。反応混合物を８５℃に調節された油浴を用いて５時間加熱し、次いで真空下に濃縮する。残渣をAcOEt中に採取する。有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させて、粗生成物を得、シリカゲル(150g)で精製する。CH2Cl2 から CH2Cl2/AcOEt (9/1)までの範囲の勾配により溶出して、生成物(0.84 g)を得る。
【０１４３】
中間体１３．４
５−イソキノリン−４−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
２−メチル−２−ブテン(5 ml)およびDMF (5 ml)を、氷と塩の混合物からなる浴で冷却されて０℃から−５℃の温度に維持された、中間体１３．３(0.50 g、1.24mmol)のDMF (5 ml)溶液に加え、次いで亜塩素酸ナトリウム(1.12g)およびリン酸二水素ナトリウム(1.37 g、水和物の形態)の水溶液(10ml)を加える。反応混合物の温度を０℃で３０分間保ち、次いで反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、6N HCl (5 ml)で酸性化した後、一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させる。残渣をAcOEt中に採取する。この溶液をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、生成物(0.50g)を白色固体の形態で得る。
【０１４４】
中間体１３．５
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−イソキノリン−４−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
アルゴン下、イソプロピル クロロホルメート(トルエン中1M、1.2 ml)およびＮ−メチルモルホリン(0.120g、1.2mmol)を−５℃〜０℃の温度に保たれた中間体１３．４(0.50g、1.19mmol)の無水THF (10 ml)溶液に加える。４−アミノピリジン(0.114g、1.2mmol)を加える前に、媒体を１５分間反応させる。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩撹拌する。次いで、蒸発させ、AcOEt中に採取する。有機溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。得られた油状物をシリカゲルで精製する。CH2Cl2/MeOH (9/1)混液で溶出して、黄色油状の生成物(250mg)を単離する。
【０１４５】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
アルゴン下、中間体１３．５(0.250g、0.5 mmol)、１，２−ジアミノエタン(0.150g、2.5mmol)およびTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオライド(1M、5ml)の混合物を、７０℃で一晩加熱する。反応混合物を真空下に蒸発させる。残渣をAcOEt中に採取する。この溶液をNaHCO3飽和水溶液および塩水で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させる。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いでシリカゲル(50g)で精製する。得られた化合物をAcOEt/MeOH (9/1)混液で溶出する。それをジエチルエーテル／石油エーテル混液中に採取し、次いでろ過する。生成物(182 mg)を白色固体の形態で得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+366 (99.4%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.65 (d, J = 8.5, 1H), 7.76 (t, J = 7.3, 1H), 7.81 (t, J = 7.4, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, J = 3.3, 2H), 7.92 (d, J = 6.1, 2H), 8.26 (d, J = 8.0, 1H), 8.34, (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.9, 2H), 8.52 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 14.2 (s, 1H).
【０１４６】
実施例１４（化合物番号４５）
４−［５−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルアミノ］安息香酸
中間体１４．１
４−［５−（イソキノリン−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルアミノ］安息香酸エチル
中間体１３．５と同様の方法で、中間体１３．４と４−アミノ安息香酸エチルを２．４ミリモルの規模でカップリングさせて、この化合物を製造する。粗化合物をシリカゲル(80g)で精製する。CH2Cl2 から CH2Cl2/AcOEt (7/3)までの溶出勾配で、生成物(0.62 g)を油状で単離する。
【０１４７】
中間体１４．２
４−［５−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルアミノ］安息香酸エチル
実施例１３に記載した操作と同様の方法で、１．１ミリモルの規模で、TBAFにより、中間体１４．１の保護基SEMを脱離する。この化合物をジエチルエーテル中に採取し、次いでろ過する。所期のエステルと対応する酸の混合物(292 mg)を得る。
【０１４８】
４−［５−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニルアミノ］安息香酸
水酸化リチウムの水溶液(36mg/水1ml、1.48 mmol)を、中間体１４．２(290 mg、0.67 mmol)のTHF (5ml)懸濁液に加える。反応混合物を還流下に一晩加熱し、次いで1N HCl (1.5 ml)で酸性化する。溶媒を蒸発して固体を得、これを水中に採取し、ろ過し、水およびジエチルエーテル(Et2O)で洗浄する。得られた固体をP2O5の存在下に真空で乾燥する。生成物(0.278 g)を灰色固体の形態で得る。
融点: >260°C
LC/MS/UV: MH+409 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.5-8.6 (m, 12H), 9.42 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 12.67 (s, 1H), 14.08 (s, 1H).
【０１４９】
実施例１５（化合物番号４６）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１５．１
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
中間体１３．１と同様の方法で、亜硝酸と５−ニトロインドールを３０ミリモルの規模で反応させて、この中間体を製造する。反応混合物をAcOEtで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥する。真空下に蒸発させ、赤みがかった固体を得、石油エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、生成物(5.51 g)を得る。
【０１５０】
中間体１５．２
５−ニトロ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
アルゴン下、４−ジメチルアミノピリジン(3.63g、29.71mmol)を、氷浴で０℃に保たれた中間体１５．１(5.4g、28.25 mmol)の無水CH2Cl2 (250ml)溶液に加え、次いで数分後に２−メシチレンスルホニルクロライド(6.50g、29.71mmol)のCH2Cl2 (100 ml)溶液を滴下する。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌する。水を加える。反応混合物をCH2Cl2で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて褐色の固体を得、塩化メチレンで溶出するシリカゲル(300g)のクロマトグラフで精製する。真空下に画分を濃縮した後、固体が分離する。それをろ過し、次いでジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄する。生成物(5 g)をベージュ色の固体の形態で得る。
【０１５１】
中間体１５．３
５−ニトロ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
中間体１３．４と同様の方法で、１３．４ミリモルの規模で、中間体１５．２のアルデヒド官能基を亜塩素酸ナトリウムでカルボン酸に酸化する。黄色油状の粗生成物を石油エーテル／ジエチルエーテル混液から結晶化する。生成物(4.47 g)を白色固体の形態で得る。
【０１５２】
中間体１５．４
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１３．５と同様の方法により、中間体１５．３と４−アミノピリジンを、４．７８ミリモルの規模でカップリングさせて中間体１５．４を得る。粗反応生成物をジエチルエーテル中に採取する。沈殿が生じ、それをろ過し、AcOEt/CH2Cl2 (1/1)混液で溶出するシリカゲル(80g)のクロマトグラフで精製する。生成物(0.69 g)を白色固体の形態で得る。
【０１５３】
中間体１５．５
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−アミノ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１５．４(0.35 g, 0.75 mmol)をエタノール(40ml)に懸濁する。塩化錫(SnCl2・2H2O、0.847g、3.75mmol)を加え、次いで反応混合物を還流下に４時間加熱する。それを真空下に蒸発させる。残渣を水中に採取し、2N水酸化ナトリウムを加えてｐＨをｐＨ８に調整する。CH2Cl2/CHCl3混液で抽出し、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで真空下に蒸発させて、粗生成物を得、これをジエチルエーテル／石油エーテル混液中に採取し、次いでろ過する。生成物(0.282 g)を白色固体の形態で得る。
【０１５４】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
1N水酸化ナトリウム水溶液(3.18ml)を中間体１５．５(0.277 g、0.63  6mmol)の１，４−ジオキサン溶液に加える。反応混合物を油浴を使って７０℃で４時間加熱する。1N HCl溶液(3.2ml)を加えて反応混合物を中和し、次いで蒸発させる。残渣を水中に採取する。ｐＨを中性のｐＨに調整する。沈殿が生じ、これをろ過し、水洗し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。生成物(121 mg)を褐色の固体の形態で得る。
融点: >260°C
LC/MS/UV: MH+254 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 5.13 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.44 (d, 2H), 10.49 (s, 1H), 13.46 (s, 1H).
【０１５５】
実施例１６（化合物番号４７）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（３−メチルブチリルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１６．１
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（３−メチルブチリルアミノ）−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
アルゴン下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(72mg、0.55mmol)を、０℃に保たれた中間体１５．５(240 mg、0.55 mmol)の無水CH2Cl2 (5 ml)溶液に加え、次いでイソバレリルクロライド(68 mg、0.55 mmol)のCH2Cl2 (2ml)溶液を加える。撹拌を０℃で３０分間、次いで室温で一晩維持する。反応混合物を蒸発させる。残渣をAcOEt中に採取する。有機溶液をNaHCO3、塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥する。蒸発残渣をジエチルエーテル中に採取する。得られた化合物をろ過により単離し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。生成物(198 mg)を得る。
【０１５６】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（３−メチルブチリルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１５に記載した操作と同様の方法で、中間体１６．１の保護基のメシチレンスルホニルを水酸化ナトリウムで脱離して、この化合物を製造する。生成物(76.5 mg)を褐色の固体の形態で得る。
融点: >260°C
LC/MS/UV: MH+338 (95.3%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 0.95 (d, 6H), 2.12 (m, 1H), 2.21 (d, 2H), 7.63 (s, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.59 (d, 2H), 8.61 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 13.96 (s, 1H).
【０１５７】
実施例１７（化合物番号４９）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１５と同様の方法で、０．７ミリモルの規模で、中間体１５．４の保護基メシチレンスルホニルを水酸化ナトリウムで脱離する。生成物(0.20 g)を黄色固体の形態で得る。
融点: >260°C
LC/MS/UV: MH+284 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.93 (d, J = 9.0, 1H), 8.13 (d, J = 6.3, 2H), 8.32 (dd, J = 8.8, J = 1.9, 1H), 8.61 (d, J = 6.9, 2H), 9.08 (d, J = 1.9, 1H), 11.35 (s, 1H), 14.65 (s, 1H).
【０１５８】
実施例１８（化合物番号５０）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１３に記載した操作と同様方法で、０．５ミリモルの規模で、中間体９．３の保護基SEMをTBAFにより脱離する。粗反応生成物をジエチルエーテルで洗浄する。生成物(297 mg)を得る。
融点: >260°C
LC/MS/UV: MH+365 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.59 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.54 (d, 2H), 8.61 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 14.16 (s, 1H).
【０１５９】
実施例１９（化合物番号５１）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１９．１
３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
５−シアノインドール(2.85 g、20 mmol)を亜硝酸ナトリウムの水溶液(13.80g、200mmol、水400ml中)に加え、次いで6N HCl溶液(30 ml)を３０分かけて滴下する。反応混合物を３時間撹拌し、次いでろ過する。固体をAcOEt中に採取する。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、次いで蒸発させる。生成物をオレンジ色の固体の形態で得る。
【０１６０】
中間体１９．２
３−ホルミル−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
４−ジメチルアミノピリジン(2.21 g、21mmol)およびメシチレンスルホニルクロライド (4.60g、21mmol)の無水THF (50 ml) 溶液を、０℃に保たれた中間体１９．１(20mmol)の無水THF (200ml)溶液に加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。それをろ過し、蒸発させる。残渣をAcOEt中に採取する。有機溶液を1N HCl、H2O および10% NaHCO3で洗浄し、次いで乾燥し、真空下に濃縮する。石油エーテルを加えて残渣を沈殿させる。生成物(6.11 g)をオレンジ色の固体の形態で得る。
【０１６１】
中間体１９．３
５−シアノ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
中間体１９．２(6.0g, 17mmol)のDMF (100ml)溶液を０℃に冷却する。２−メチル−２−ブテン(70ml)、次いで亜塩素酸ナトリウム(80%、15.3 g、 136 mmol)とリン酸二水素ナトリウム(NaH2PO4・H2O、18.7 g、136mmol)の水溶液(125ml)を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。4N HCl 溶液(100 ml)を滴下し、反応混合物を２時間撹拌する。混合物を水で希釈しAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。ジエチルエーテル／石油エーテル混液から残渣を沈殿させる。生成物(5.32 g)をクリーム色の粉末の形態で得る。
【０１６２】
中間体１９．４
イソプロピル  ［５−シアノ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニルカーボネート
アルゴン下、イソプロピル クロロホルメートのトルエン溶液(1M、15.8 ml)を、０℃に保たれた中間体１９．３(5.32 g、14.4mmol)の無水THF (150ml)溶液に加え、そしてＮ−メチルモルホリン(1.74 ml、15.8 mmol)を滴下する。反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／水混液に採取する。有機相を水、0.5N HCl および 5% NaHCO3で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させる。生成物(5.61 g)をクリーム色の固体の形態で得る。
【０１６３】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
アルゴン下、４−アミノピリジン(2.32 g、24.6mmol)を中間体１９．４(5.61g、12.3 mmol)の無水THF (100ml)溶液に加える。反応混合物を６０℃で３６時間加熱し、次いでろ過する。このようにして単離した固体をTHFで洗浄する。それをCH2Cl2/MeOH混液中に採取し、ろ過する。生成物(3.95 g)をクリーム色の固体の形態で得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+254 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.80 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.47 (d, 2H), 8.65 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 14.3 (s, 1H).
【０１６４】
実施例２０（化合物番号５２）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩
実施例１９で得た化合物(263 mg、1 mmol)のAcOH/H2O (25ml/5ml)混液中の溶液を、10% Pd/C (50 mg)の存在下に常圧で水素添加する。触媒をろ過し、混合物を真空下に濃縮する。残渣をイソプロパノール／H2O混液から結晶化する。生成物(128 mg)を得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+268 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): ( C14H13N5O; 1.5 CH4O3Sと一致) 2.31 (d, 2H), 7.60 (d, J = 8.8, 1H), 7.82 (d, J = 8.7, 1H), 8.21 (s, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.8, 2H), 8.77 (d, J = 7.0, 2H), 11.79 (s, 1H), 14.32 (s, 1H).
【０１６５】
実施例２１（化合物番号５３）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体２１．１
５−ブロモインダゾール−３−カルバルデヒド
５−ブロモインドール(3.93 g、20 mmol)を亜硝酸ナトリウムの水溶液(13.80g、200mmol、水400ml中)に加え、次いでゆっくりと２５分かけて 6N HCl水溶液(30 ml)を加える。反応混合物を激しく３時間撹拌し、次いでろ過する。集めた固体をAcOEt中に採取する。この溶液を乾燥し、蒸発させる。
【０１６６】
中間体２１．２
５−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルエチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
４−ジメチルアミノピリジン(2.21 g、21mmol)およびメシチレンスルホニルクロライド(4.60 g、21mmol)の無水THF (50 ml)溶液を、０℃に保たれた中間体２１．１(20 mmol)の無水THF (200ml)溶液に加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでろ過し、蒸発する。残渣をAcOEt中に採取する。有機溶液を1N HCl、H2O および10% NaHCO3で洗浄し、次いで乾燥し、真空下に濃縮する。残渣をAcOEt/石油エーテル(1/9) から AcOEt/石油エーテエル (1/4)までの勾配により溶出するシリカゲルで精製する。精製した化合物をAcOEt/石油エーテルで再結晶する。生成物(3.60g)を褐色の固体の形態で得る。
【０１６７】
中間体２１．３
５−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
亜塩素酸ナトリウム(80%、4.50 g、50 mmol)とリン酸二水素ナトリウム(NaH2PO4・H2O、5.50 g、40 mmol)の水溶液(40ml)を、０℃に冷却した中間体２１．２(2.04g、5mmol)のDMF (50 ml)と２−メチル−２−ブテン(20ml)の溶液に、２０分かけて加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。4N HCl溶液(30ml)を滴下し、反応混合物を２時間撹拌する。それを水(100ml)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をCH2Cl2/石油エーテル混液から沈殿させる。生成物(2.1 g)を褐色の固体の形態で得る。
【０１６８】
中間体２１．４
イソプロピル  ［５−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニルカーボネート
アルゴン下、イソプロピル クロロホルメートのトルエン溶液(1M、5.5 ml)を、０℃に保たれた中間体２１．３ (5 mmol)の無水THF (50ml)溶液に加え、次いでＮ−メチルモルホリン(605μl、5.5 mmol)を滴下する。反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／水混液中に採取する。有機相を水、0.5N HCl および 5% NaHCO3で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させる。生成物(2.58 g)を黒赤色のゴムの形態で得る。
【０１６９】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
アルゴン下、４−アミノピリジン(941 mg、10mmol)と中間体２１．４(5 mmol)の無水THF (35 ml)溶液を６０℃で３６時間加熱する。反応混合物を蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取する。エーテル溶液を蒸発させる。残渣をMeOH/CH2Cl2から再結晶する。生成物(186 mg)を得る。
LC/MS/UV: MH+317 (99.5%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.59 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 10.80 (s, 1H), 14.1 (s, 1H).
【０１７０】
実施例２２（化合物番号５４）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［４−メチル−５−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体２２．１
５−ブロモ−４−メチルニコチン酸
アルゴン下、３，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（中間体１０．１、2.51 g、10mmol）の無水THF (100 ml)溶液を、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6N、6.5 ml)と、−１００℃の温度で反応させる。反応混合物を１５分間撹拌し、次いでドライアイスを加える。反応温度を−８５℃で１５分間、−７８℃で１時間３０分、室温で２時間保つ。水を加える。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をMeOHで溶出するジオールグラフトシリカ(diol grafted silica)で精製する。生成物(1.66 g)を白色固体の形態で得る。
【０１７１】
中間体２２．２
５−ブロモ−４−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルニコチンアミド
アルゴン下、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、 2.36g、6.21 mmol)を、中間体２２．１(1.22 g、5.65 mmol)の無水DMF (60ml)溶液に加える。３−アミノピリジン(740mg、7.86mmol)を加える前に、反応混合物を１０分間撹拌する。撹拌を室温で３日間維持する。DMFを蒸発させる。残渣をAcOEt/H2O中に採取する。有機相を1N HClで洗浄する。水相を合わせ、1N 水酸化ナトリウムを加えて塩基性ｐＨにし、次いでAcOEtで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。生成物(1.08 g)を白色固体の形態で得る。
【０１７２】
中間体２２．３
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［４−メチル−５−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピリジン−３−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Na2CO3の水溶液 (686 mg/2.6ml)を、中間体１０．３ (640mg、1.29mmol)と中間体２２．２ (435 mg、1.49mmol)のDME (6 ml)溶液に加える。反応混合物をアルゴンで脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(46mg)をアルゴン下に加える。反応混合物を８５℃で一晩加熱する。溶媒を蒸発させる。AcOEt/H2Oで抽出し、油状物を単離し、AcOEt/CHCl3混液から結晶化する。生成物(504 mg)を粉末の形態で得る。
【０１７３】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［４−メチル−５−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１１に記載した操作と同様の方法で、中間体２２．３(500mg、 0.86mmol)の保護基SEMを脱離することにより、上記の化合物を得る。粗生成物をMeOH中に採取する。得られた化合物をろ過により単離する。生成物(340 mg)を白色粉末の形態で得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+450 (97.7%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 2.29 (s, 3H), 7.48 (dd, J = 8.0, J = 4.7, 1H), 7.57 (d, J = 8.5), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.98 (d, J = 5.2, 2H), 8.26 (m, 2H), 8.40 (d, J = 4.5, 1H), 8.52 (d, J = 5.2, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 13.8 (s, 1H).
【０１７４】
実施例２３（化合物番号５５）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［８−（３−フェニルプロピオニルアミノ）イソキノリン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシリック
中間体２３．１
４−ブロモ−８−ニトロイソキノリン
アルゴン下、室温で、65% HNO3 (200mmol、13.85 ml)を４−ブロモイソキノリン(100mmol、21.24g)の36N H2SO4 (50ml)溶液に少しずつ加える。反応混合物を室温で３時間撹拌する。それを０℃に冷却し、次いで水で希釈する。黄色の沈殿物が生じる。それをろ過する。ろ液のｐＨを5N NaOHをゆっくり加えてｐＨ１０に調整する。生じた白色の沈殿物をCH2Cl2で抽出する。この有機溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで真空下に蒸発させる。残渣をAcOEt/石油エーテル混液で溶出するシリカゲルで精製する。精製された生成物を無水エタノール(EtOH)から再結晶する。生成物(2.71 g)を黄色結晶の形態で得る。
融点: 127-128°C
【０１７５】
中間体２３．２
８−アミノ−４−ブロモイソキノリン
塩化錫(SnCl2・2H2O)(12.04 g、53.3mmol)のEtOH (30ml) と 12N HCl (30ml)の混液中の溶液を、中間体２３．１(2.70 g, 10.7 mmol)のEtOH (50 ml)溶液に加える。反応混合物を還流下に１時間加熱する。冷却後、オレンジ色の沈殿物をろ過し、次いで水中に採取する。生成物を塩基性ｐＨでジエチルエーテルで抽出する。錫塩をセライトろ過により除去する。有機相をNa2SO4で乾燥し、次いで真空下に蒸発させる。残渣を無水EtOHから再結晶する。生成物(2.26 g)を得る。
融点: 200-201°C
NMR (DMSO-d6): 6.5 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).
【０１７６】
中間体２３．３
Ｎ−（４−ブロモイソキノリン−８−イル）−３−フェニルプロピオンアミド
３−フェニルプロピオニルクロライド(176.5μl、1.18mmol)を中間体２３．２(265 mg、1.18 mmol)の無水THF (20ml)溶液に０℃で加える。室温で一晩撹拌を維持する。反応混合物を真空下に蒸発させ、次いで残渣をNaHCO3/AcOEtで抽出する。有機溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで真空下に蒸発させる。残渣をAcOEt/石油エーテル(2/3)混液で溶出するシリカゲルで精製する。生成物(340 mg)を得る。
融点: 174-175°C
NMR (DMSO-d6): 2.84 (t, J = 7.9, 2H), 2.99 (t, J = 7.9, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.92 (s, 3H), 8.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
【０１７７】
中間体２３．４
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［８−（３−フェニルプロピオニルアミノ）イソキノリン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１０に記載した操作と同様の方法で、スズキ反応の条件下に、０．９３ミリモルの規模で、中間体２３．３と中間体１０．３をカップリングさせる。粗生成物をAcOEt/Et2O中に採取し、次いでろ過する。生成物(380 mg)を白色粉末の形態で得る。
【０１７８】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［８−（３−フェニルプロピオニルアミノ）イソキノリン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシリック
実施例１１に記載した操作と同様の方法で、中間体２３．４(380mg、0.59mmol)の保護基SEMを脱離することにより、上記の化合物を得る。粗生成物をTHF、次いでジエチルエーエルで洗浄する。生成物(150 mg)を黄色粉末の形態で得る。
融点: 205°C
LC/MS/UV: MH+513 (100%)
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 2.87 (t, J = 6.4, 2H), 3.03 (t, J = 6.4, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.5, 2H), 7.80 (t, J = 8.0, 1H), 7.89 (d, J= 7.6, 1H), 7.93 (d, J = 8.6, 1H), 7.97 (d, J = 5.1, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3, 2H), 9.43 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 14.1 (s, 1H).
【０１７９】
実施例２４（化合物番号５６）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−[８−［（ピリジン−３−カルボニル）アミノ］イソキノリン−４−イル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
中間体２４．１
Ｎ−（４−ブロモイソキノリン−８−イル）ニコチンアミド
ニコチノイルクロライド塩酸塩(356mg, 2mmol)およびトリエチルアミン(558μl、2mmol)を、８−アミノ−４−ブロモイソキノリン（中間体２３．２、446mg、0.90mmol）の無水THF (25ml)溶液に加える。反応混合物を一晩撹拌し、AcOEt (200ml)で希釈し、1N NaOH (100ml)で２回洗浄し、次いで有機相をNa2SO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。残渣をAcOEtで溶出するシリカゲルで精製する。生成物(200mg)を得る。
融点: 221-222°C
NMR (DMSO-d6): 7.62 (dd, J = 7.6, J = 4.4, 1H), 7.96 (dd, J = 6.9, J = 1.9, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, J = 8.2, 1H), 8.04 (ブロード d, J = 8.8, 1H), 8.44 (ddd, J = 2.2, J= 2.2, J = 7.6, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 5.7, J= 1.3, 1H), 9.26 (ブロード d, J = 1.9, 1H), 9.48 (s,1H), 10.95 (s, 1H).
【０１８０】
中間体２４．２
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−｛８−［（ピリジン−３−カルボニル）アミノ］イソキノリン−４−イル｝−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１０に記載した操作と同様の方法で、鈴木反応の条件下に、０．７９ミリモルの規模で、中間体２４．１と中間体１０．３をカップリングさせる。粗生成物をCH3OH/AcOEt中に採取し、次いでろ過する。ろ液を濃縮する。残渣を熱AcOEt中に採取し、得られた生成物をろ過により単離する。生成物(360 mg)を粉末の形態で得る。
【０１８１】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−｛８−［（ピリジン−３−カルボニル）アミノ］イソキノリン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
実施例１１に記載した操作と同様の方法で、中間体２４．２(360mg、0.58mmol)の保護基SEMを脱離することにより、標記の化合物を得る。粗生成物を熱い状態の CH2Cl2/MeOH混液中に採取し、ろ過する。ろ液を6N HClを加えて酸性にする。生じる沈殿物をろ過する。固体をCH3OH/Et2O混液で洗浄する。生成物(140mg)を粉末の形態で得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+486 (100%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.70 (dd, J = 4.4, J= 6.3, 1H), 7.74 (d, J = 8.2, 1H), 7.82 (dd, J = 5.7, J= 3.2, 1H), 7.99 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.3, 2H), 8.55 (d, J = 8.2, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.3, 2H), 8.87 (d, J = 3.8, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 14.52 (s, 1H).
【０１８２】
実施例２５（化合物番号５７）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（８−ベンジルアミノイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体２５．１
ベンジル（４−ブロモイソキノリン−８−イル）アミン
アルゴン下、ベンズアルデヒド(584μl、5.75mmol)を８−アミノ−４−ブロモイソキノリン（中間体２３．２、1.11g、5mmol）の無水EtOH (60ml)溶液に加える。混合物を９０℃で２４時間加熱する。それを０℃に冷却し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN、3.3g、50mmol)を少しずつ加える。室温で２時間撹拌を維持する。反応混合物をAcOEt (600ml)で希釈し、次いで水で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥し、次いで蒸発させる。残渣をAcOEt/石油エーテル (1/4)混液で溶出するシリカゲルで精製する。生成物(640mg)を得る。
融点: 193-194°C
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 4.54 (d, J = 5.7, 2H), 6.60 (d, J = 8.2, 1H), 7.18 (d, J = 8.2, 1H), 7.23 (dd, J = 7.2, J = 7.2, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, J = 7.9, 2H), 7.41 (d, J = 7.9, 2H), 7.56 (dd, J = 8.2, J = 8.2, 1H), 7.79 (t, J = 6.0, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
【０１８３】
中間体２５．２
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（８−ベンジルアミノイソキノリン−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１０に記載した操作と同様の方法で、スズキ反応の条件下に、０．９１ミリモルの規模で、中間体２５．１と中間体１０．３をカップリングさせる。粗生成物をCHCl3/Et2Oから結晶化する。生成物(510mg)を黄色粉末の形態で得る。
【０１８４】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（８−ベンジルアミノイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１１に記載した操作と同様の方法で、中間体２５．２(510mg, 0.85mmol)の保護基SEMを脱離することにより、本化合物を得る。粗生成物をMeOH中に採取する。混合物を３０分間撹拌する。固体をろ過し、MeOHで、次いでジエチルエーテルで洗浄する。生成物(60mg)を粉末の形態で得る。
融点 >250°C
LC/MS/UV: MH+471 (94.8%)
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 4.47 (d, J = 5.5, 1H), 6.53 (d, J = 8.2, 1H), 6.91 (d, J = 8.2, 1H), 7.23 (d, J = 7.2, 1H), 7.34 (t, J = 7.2, 2H), 7.39 (t, J = 7.2, 1H), 7.45 (d, J = 7.2, 2H), 7.56 (d, J = 8.2, 1H), 7.71 (t, J = 5.3, 1H), 7.83 (d, J = 8.8, 1H), 7.91 (d, J = 5.0, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0, 2H), 9.70 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 13.92 (s, 1H).
【０１８５】
実施例２６（化合物番号５９）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［５−（３−フェニルプロピオニルアミノ）イソキノリン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体２６．１
４−ブロモ−５−ニトロイソキノリン
４−ブロモイソキノリンのニトロ化により、４−ブロモ−８−ニトロイソキノリン（中間体２３．１）および４−ブロモ−５−ニトロイソキノリンが合成できる。H2Oの添加後に生じる黄色の沈殿物（中間体２３．１の合成を参照）をAcOEt中に採取する。溶液を10% NaHCO3水溶液で、次いで塩水で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、真空下に蒸発させた後に得られた粗生成物を、無水EtOHから再結晶する。生成物(22.35 g)を結晶の形態で得る。
融点 174-175°C
【０１８６】
中間体２６．２
５−アミノ−４−ブロモイソキノリン
中間体２３．２と同様の方法で、２５ミリモルの規模で、中間体２６．１から本化合物を得る。粗生成物を無水EtOHから再結晶する。生成物(5.11 g)を黄色結晶の形態で得る。
融点: 156-157°C
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 6.18 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).
【０１８７】
中間体２６．３
Ｎ−（４−ブロモイソキノリン−５−イル）−３−フェニルプロピオンアミド
中間体２３．３と同様の方法で、１．６ミリモルの規模で中間体２６．２から本化合物を製造する。粗生成物をAcOEt/塩化メチレン (1/5)混液で溶出するシリカゲルで精製する。生成物(470mg)を得る。
融点: 168-169°C
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 2.75 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.55 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
【０１８８】
中間体２６．４
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［５−（３−フェニルプロピオニルアミノ）イソキノリン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１０に記載した操作と同様の方法で、スズキ反応の条件下に、１ミリモルの規模で、中間体２６．３と中間体１０．３とをカップリングさせる。反応をDME (6ml) と DMSO (1ml)の混液中で行う。反応混合物をAcOEt/H2Oで希釈し、次いでろ過する。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、次いで蒸発させる。粗生成物をAcOEt/MeOH (98/2)混液で溶出するシリカゲルで精製する。生成物(600mg)をクリーム色の固体の形態で得る。
【０１８９】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［５−（３−フェニルプロピオニルアミノ）イソキノリン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１１に記載した操作と同様の方法で、中間体２６．４（600 mg、0.93 mmol）の保護基SEMを脱離することにより本化合物を得る。反応混合物を６０℃で３日間加熱する。反応混合物を水で希釈し、次いでろ過する。ろ過により得られた固体をイソプロパノールから再結晶し、次いで真空下に９０℃で乾燥する。生成物(260mg)を得る。
融点: 209-211°C
LC/MS/UV: MH+513 (99.4%)
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 1.41 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.33 (M, 1H), 6.81 (d, J = 7.6, 1H), 7.11 (t, J = 7.7, 1H), 7.18 (t, J = 7.7, 2H), 7.34 (d, J = 8.8, 1H), 7.59 (d, J = 7.6, 1H), 7.71 (d, J = 8.8, 1H), 7.76 (t, J = 8.0, 1H), 7.93 (d, J = 5.7, 2H), 8.17 (d, J = 8.2, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 14.02 (s, 1H).
【０１９０】
実施例２７（化合物番号６５）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
当業者に知られている方法により塩化された、実施例１９で得られた化合物の塩酸塩、（Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、330mg、1.1mmol）、塩化アンモニウム(615mg、11.5mmol)およびアジ化ナトリウム(715mg、11mmol)のDMF (20ml)懸濁液を、アルゴン下１１５℃で一晩加熱する。冷却後、酢酸(0.7ml)を加え、次いで反応混合物を真空下に濃縮する。残渣をAcOEt/H2O中に採取し、１０分間撹拌し、その後ろ過する。このようにして分離された固体をDMF中に懸濁し、1N HClで酸性にする。８０℃に加熱し、H2Oを添加すると、固体が溶解する。冷却後、懸濁液をろ過し、所期の化合物を得る。生成物(21g)を白色粉末の形態で得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+307 (100%)
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H) 8.18 (m, 3H) 8.62 (d, J=6.3 Hz, 2H), 9.00 (s, 1H) 11.34 (s, 1H) 14.39 (s, 1H).
【０１９１】
実施例２８（化合物番号６７）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体２８．１
Ｎ−ピリジン−４−イル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、２−トリメチルシリル（チアゾール）(1.97ml、12mmol)の無水ジエチルエーテル(12ml)溶液を、−７８℃に冷却したｎ−ブチルリチウム(8.25ml、ヘキサン中1.6N、13.2mmol)の無水ジエチルエーテル(12ml)溶液に滴下する。−７８℃で３０分間撹拌を維持し、よく乾燥したZnCl2から新たに調製したZnCl2 (4.91g、36mmol)の無水ジエチルエーエル１モル溶液(36ml)を加える。冷却浴を取り去り、混合物を室温で３０分間撹拌する。溶媒を真空下に蒸発させる。アルゴン下に、無水THF (50ml)中の中間体９．３(5.37g、12mmol)とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(277mg)の混合物を残渣に加え、懸濁液を還流下に２４時間加熱する。反応混合物を1N HClを加えてｐＨ２に酸性化し、次いで真空下に濃縮する。1N 水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１０にする。得られた固体をCH2Cl2の存在下に撹拌し、亜鉛塩をろ過により分離する。ろ液を水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた褐色の油状物(5.10g)をすばやくシリカでろ過する。ジエチルエーテルから結晶化させた後、黄色固体(2.40g)を得る。この固体をシリカ(300g)のクロマトグラフに付す。石油エーテル/AcOEt (2/3)から石油エーテル/ AcOEt (1/3)までの溶出勾配で、二つの異性体を分離できる。所期の化合物がより極性である。生成物(1.08g)を白色粉末の形態で得る。
【０１９２】
Ｎ−ピリジン−４−イル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１１と同様の方法で、中間体２８．１(452mg、1mmol)の保護基SEMを脱離することにより、本化合物を得る。粗生成物を微量の水の存在下にMeOH/AcOEt混液から再結晶し、次いでろ過する。生成物(22.5g)を黄色固体の形態で得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+322 (98.5%)
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.93 (d, J=6.3 Hz, 3H) 8.35 (s, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.47 (d, J=6.3 Hz, 2H) 9.10 (s, 1H) 10.80 (s, 1H), 14.0 (s, 1H)
【０１９３】
実施例２９（化合物番号６８）
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体２９．１
３−ニトロピリジン−４−オール
硝酸溶液(HNO3>90%, 13.3ml)を、０℃に冷却した発煙硫酸(20% SO3 を含むH2SO4、d = 1.9、10.5ml)の溶液にゆっくり加える。この混合物に４−ピリドールナイトレート (10g, 63mmol)を０℃で加え、次いで９０℃で１時間３０分加熱する。反応混合物を５０ｇの氷に注ぐ。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いでろ過する。固体を数ｍｌの水で洗浄し、次いで風乾する。生成物(6.59g)を白色粉末の形態で得る。
【０１９４】
中間体２９．２
３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−オール
臭素(5.07g、31.7mmol)を中間体２９．１(4.04g、28.4mmol)のH2O (40ml)懸濁液に滴下する。混合物を油浴を使って９０℃の温度で１時間に加熱する。冷却後、混合物をろ過する。固体をH2Oで洗浄し、次いでシリカゲルの存在下にデシケーターで乾燥する。生成物(4.51g)を白色固体の形態で得る。
【０１９５】
中間体２９．３
３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン
中間体２９．２(5.30g、24.0mmol)を二頸フラスコ中、真空(0.5mBar)下に６０℃で２時間乾燥する。PCl5 (9.12g、 43.8mmol) および POCl3 (0.5ml、5.4mmol)を加える。混合物を油浴中で１６０℃に加熱する。２０分後、固体が澄んだ褐色油状物に変化した。冷却後、混合物が固化する。揮発性物質を真空下に蒸発させ、次いでCHCl3中に懸濁した固体を０℃で酢酸カリウム水溶液(AcOK 25g/35ml H2O)で処理する。有機相を分離し、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーエル/NaHCO3混液で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣をCH2Cl2中に採取する。不溶物をろ去し、ろ液を蒸発させて所期の生成物を得る。生成物(4.66g)を褐色油状で得る。
【０１９６】
中間体２９．４
（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）マロン酸ジエチル
アルゴン下、マロン酸ジエチル(7.2ml、47.4mmol)を、NaH (1.70g、55-60% 油中、39-46mmol)の無水DMF (30ml)懸濁液に、反応混合物の温度が５０℃を超えないように１０−１５分かけて加える。添加後、撹拌をさらに３０分間維持する。中間体２９．３(4.46g、18.62mmol)を固体状態で少量ずつ加える。室温で３時間３０分撹拌を維持する。水(50ml) と AcOH (5ml)を加える。混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲル(300g)で、AcOEt/石油エーテル (1/9) 混液からAcOEt/石油エーテル (3/7)混液までの勾配により溶出する。生成物(5.15g)を褐色油状で得る。
【０１９７】
中間体２９．５
３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン
中間体２９．４(5.15g、14.2mmol)を18% 水性HCl (50ml)の存在下に１００℃で１５時間加熱する。混合物をジエチルエーテル(3 × 80ml)で抽出する。エーテル溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に蒸発させて、所期の生成物を得る。生成物(2.43g)を黄色固体の形態で得る。
【０１９８】
中間体２９．６
２−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミン
DMF (6ml)中の中間体２９．５(1.136g、5.19mmol)およびDMFのジエチルアセタール(1.46ml、8.52mmol)の混合物を、８５℃で１時間１５分加熱する。DMFを真空下に蒸発させて所期の生成物を得る。生成物(1.407g)を紫色の固体の形態で得る。
【０１９９】
中間体２９．７
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
窒素下、中間体２９．６(1.407g、5.13mmol)の酢酸(15ml)溶液を、鉄(325メッシュ粉末、1.85g、33.1mmol)の存在下に１２０℃で４０分間加熱する。混合物をろ過する。鉄塩をAcOH (5ml)で洗浄する。ろ液を水(75ml)で希釈すると澄んだ橙赤色の溶液を得る。この溶液をｐＨ９になるまで固体のK2CO3を加えて中和する。褐色の懸濁液をCHCl3で抽出する。有機溶液を塩水で洗浄し、０．４５μＭの膜でろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に真空下で蒸発させる。生成物(801mg)を灰褐色の固体の形態で得る。
【０２００】
中間体２９．８
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１０．４の合成と同様の方法で、中間体２９．７と中間体１０．３との間で、２．４３ミリモルの規模で、スズキ反応を行い、この中間体の合成をする。粗生成物をAcOEt/MeOH (95/5)混液で溶出するシリカゲル(50g)で精製する。生成物(780mg)を白色固体の形態で得る。
【０２０１】
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１１と同様の方法で、中間体２９．８(780 mg、1.61 mmol)の保護基SEMをTFAで、次いでエチレンジアミンの存在下に加熱して脱離することにより、本化合物を得る。粗生成物をMeOHの存在下に１時間撹拌し、次いでろ過する。生成物(480mg)を白色粉末の形態で得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+355 (100%)
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 6.67 (s, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.84 (s, 2H) 7.93 (d, J=5.7 Hz, 2H) 8.27 (s, 1H) 8.46 (d, J=6.3 Hz, 2H) 8.55 (s, 1H) 8.77 (s, 1H) 10.79 (s, 1H) 11.80 (s, 1H) 12-14 (s, 1H)
【０２０２】
実施例３０（化合物番号７４）
５−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体３０．１
３−ブロモ−４−メチル−５−アミノピリジン
中間体２９．７の合成と同じ方法で、１０ミリモルの規模で、３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン（中間体２９．５）を鉄で還元して、本化合物を得る。生成物(1.20g)をクリーム色の固体の形態で得る。
【０２０３】
中間体３０．２
５−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１０．４の合成と同様の方法で、中間体３０．１と中間体１０．３との間で、２．４８ミリモルの規模で、スズキ反応を行って、この中間体を合成する。反応混合物を蒸発させる。残渣をAcOEt/H2O中に採取する。不溶性の物質を分離する。１時間撹拌後、それをろ過する。生成物(1.02g)をクリーム色の粉末の形態で得る。
【０２０４】
５−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体３０．２(980mg、2.06mmol)のTHF (30ml)溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1M 溶液、10.3ml)、エチレンジアミン(0.347ml、5.2mmol)およびH2O (0.377ml)の溶液と反応させる。混合物を６０℃で３日間加熱し、次いで蒸発させる。残渣をAcOEt/H2O混液中で撹拌し、次いで過する。このようにして回収した個体をメタノールの存在下に撹拌し、次いでろ過して所期の生成物(270mg)をクリーム色の固体の形態で得る。ろ液を真空下に蒸発させ、次いでMeOH/CH2Cl2 (1/4)混液で溶出するシリカゲル(50g)でクロマトグラフに付し、所期の生成物(1.5g)の第２バッチを黄色固体の形態で得る。
LC/MS/UV: MH+345 (100%)
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 1.98 (s, 3H) 5.19 (s, 2H) 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.74 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.91 (d, J=6.3 Hz, 2H) 7.96 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.45 (d, J=6.3 Hz, 2H) 10.76 (s, 1H) 13.67 (s,1H)
【０２０５】
実施例３１（化合物番号７０）
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体３１．１
４−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
アルゴン下、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、1.75ml、10mmol)およびトリメチルシリルエトキシメチルクロライド(SEMCl、1.83ml、10 mmol)  を、４−ヨードピラゾール(1.94g、10mmol)のCH2Cl2 (100ml)溶液に加える。混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／水の混液中に採取する。有機相を乾燥し、蒸発させて無色油状物を得、AcOEt/CH2Cl2 (5/95)混液で溶出するシリカゲルで精製する。生成物(3.02g)を無色油状で得る。
【０２０６】
中間体３１．２
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５−（１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体１０．４の合成と同様の方法で、中間体３１．１と中間体１０．３との間で、２．０ミリモルの規模で、スズキ反応を行って、この中間体を合成する。粗生成物をMeOH/CH2Cl2 (2/98)混液で溶出するシリカゲル(50g)で精製する。精製された化合物をCHCl3/Et2O混液から結晶化する。生成物(367mg)を白色粉末の形態で得る。
【０２０７】
５−（１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１１と同様の方法で、中間体３１．２(550mg、0.97mmol)の保護基SEMをTFAで、次いでエチレンジアミンの存在下に加熱して脱離することにより、本化合物を得る。反応混合物をろ過する。固体をCHCl3/H2Oの存在下に撹拌する。不溶性の画分をMeOHの存在下に１時間撹拌し、次いでろ過して、所期の生成物を得る。生成物(220mg)を白色粉末の形態で得る。
融点: >250°C
LC/MS/UV: MH+305 (100%)
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.75 (d, J=6.9 Hz, 1H) 7.94 (d, J=6.3 Hz, 2H) 7.96 (ブロード s, 1H) 8.21 (ブロード s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.46 (d, J=5.7 Hz, 2H) 10.72 (s, 1H) 13.0 (s, 1H)
【０２０８】
実施例３２（化合物番号７２）
５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体３２．１
５−ホルミル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体９．３(4.95g、10mmol)のTHF (50ml)溶液に一酸化炭素の気流を１５分かけて導入する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(578mg、0.5mmol)を加え、次いで一酸化炭素の気流を１０分かけて導入する。混合物を５０℃で加熱し、水素化トリブチル錫(3.05ml、11  mmol)のTHF (20ml)溶液を、２時間３０分かけてゆっくりと加える。冷却後、水(0.5ml)を加え、反応混合物を蒸発させる。残渣をMeOH/AcOEt/CH2Cl2 (2/29/69)で溶出するシリカゲルで精製する。生成物(2.65g)を黄色固体の形態で得る。
【０２０９】
中間体３２．２
５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
K2CO3 (1.02g、7.35mmol)およびトシルメチルイソシアネート(TosMIC、1.44g、7.35mmol)を、中間体３２．１(2.65g、6.68mmol)のMeOH (100ml)溶液に加える。混合物を還流下に２時間３０分加熱し、次いで冷却後、真空下に濃縮する。残渣をAcOEt/H2O中に採取する。乾燥し、蒸発させた後、有機相から固体を得、これをMeOH/AcOEt/CH2Cl2 (3/28.5/68.5)で溶出するシリカゲルで精製する。精製された物質をAcOEtから再結晶する。生成物(2.345g)を白色固体の形態で得る。
【０２１０】
５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
中間体３２．２(360mg、0.82mmol)を、室温でTFA (3ml)と１時間反応させる。反応混合物を真空下に蒸発させる。残渣をTHF中に採取すると固体が分離する。混合物を再度蒸発させ、次いでTHF (10ml)中に採取する。エチレンジアミン(267μl、4mmol)を加え、混合物を７０℃で一晩加熱する。THFを蒸発させる。残渣をMeOHで粉砕し、ろ過し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。それをMeOH/H2O (9/1)混液（80ml）中に採取する。混合物を還流下に加熱する。完全に溶解するまでDMFを加える。冷却後、オレンジ色の固体が生じ、これをろ過し、高真空下に２日間乾燥する。生成物(206mg)をオレンジ色の粉末の形態で得る。
LC/MS/UV: MH+306 (94.3%)
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 7.74 (s, 1H) 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.92 (d, J=5.7 Hz, 2H) 8.45 (d, J=5.0 Hz, 3H) 8.46 (s, 1H) 8.51 (s, 1H) 10.82 (s, 1H) 13.9 (s, 1H)
【０２１１】
実施例３３（化合物番号７３）
Ｎ−｛３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩
中間体３３．１
Ｎ−（３−ニトロベンジル）エタンアミン塩酸塩
アルゴン下、BH3-THF 溶液 (1M、60ml)をＮ−（３−ニトロベンジル）アセタミド(3.89g、20mmol)の無水THF (100ml)溶液に滴下する。反応混合物を４０℃で一晩撹拌する。MeOH (40ml)を加える。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をTHF/4N HCl (80/25)混液中、６０℃で４時間加熱する。冷却後、固体が分離する。撹拌しながらAcOEt (50ml)を加える。固体をろ過し、AcOEtおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。生成物(3.95g)を白色粉末の形態で得る。
【０２１２】
中間体３３．２
（３−アミノベンジル）エチルアミン
アルゴン下、氷酢酸(100ml)中の中間体３３．１(3.90g、18mmol)を、鉄(6.64g、118.8mmol)の存在下に１１０℃で３０分間撹拌する。冷却後、鉄塩をろ過し、酢酸(15ml)で洗浄する。ろ液を水(200ml)で希釈し、次いで固体のK2CO3を加えてｐＨ９にし、NaOHを加えｐＨ１２にする。生じた懸濁液をCH2Cl2で抽出する。有機溶液を乾燥し、次いで蒸発させて、所期の生成物を得る。生成物(2.65g)を黄色油状で得る。
【０２１３】
中間体３３．３
tert-ブチル  （３−アミノベンジル）エチルカルバメート
アルゴン下、中間体３３．２(2.60g、17.3mmol)のCH2Cl2 (150ml)溶液を、ジ-tert-ブチルジカーボネート(3.89 g、17.3mmol)と、１時間３０分反応させる。溶媒を蒸発させる。得られた油状物をAcOEt/CH2Cl2 (1/9) 混液から AcOEt/CH2Cl2 (1/4)混液までの溶出勾配を行うシリカゲルで精製する。生成物(1.28g)を無色のゴムの形態で得る。
【０２１４】
中間体３３．４
tert-ブチル  （３−｛［（５−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）エチルカルバメート
アルゴン下、イソプロピル クロロホルメートのトルエン溶液(1M、5.5ml、5.5mmol)を、中間体９．２と同様の方法で５−ブロモイサチンから調製した５−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(1.86g、5mmol)の無水THF (45ml)溶液に、０℃で加え、次いでＮ−メチルモルホリン(600μl、5.5mmol)を加える。混合物を０℃で２０分間、次いで室温で１５分間撹拌する。０℃に冷却後、中間体３３．３(1.38g、5.5mmol)の無水THF (5ml)溶液を加える。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで真空下に濃縮する。残渣をAcOEt/H2O中に採取する。有機相を10% K2CO3で洗浄し、乾燥し、次いで真空下に蒸発させる。生成物(2.81g)を黄色のゴムの形態で得る。
【０２１５】
中間体３３．５
tert-ブチル  エチル（３−｛［（５−イソキノリン−４−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）カルバメート
イソキノリン−４−イルボロン酸 (461mg、2mmol)およびNa2CO3水溶液(2M、5ml、10mmol)を、中間体３３．４(1.21g、2mmol)のDME (12ml)溶液に加える。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(116mg、0.1mmol)を加える。再び脱気した後、混合物を８０℃で２０時間加熱する。反応混合物を真空下に蒸発させ、次いでAcOEt/H2O中に採取し、ろ過する。AcOEt溶液を乾燥し、次いで真空下に蒸発させる。残渣をAcOEt/DCM (1/3)混液で溶出するシリカゲルで精製する。生成物(1.08g)を黄色のゴムの形態で得る。
【０２１６】
Ｎ−｛３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−イソキノリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩
アルゴン下、４℃に冷却したTFA (20ml)を中間体３３．５(1.0g、1.53mmol)に加える。混合物を室温で２時間撹拌する。TFAを真空下に蒸発させる。残渣をトルエン中に採取し、次いで混合物を真空下に蒸発させる。この操作を繰り返す。残渣をTHF (50ml)中に採取する。エチレンジアミン(620μl、9.20mmol)を加え、混合物をアルゴン下に７０℃で一晩加熱する。混合物を蒸発させ、残渣をAcOEt/H2Oで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させて、化合物を得、これをイソプロパノール/4N HCl (20ml/2ml)混液に溶解する。ゆっくり分離する固体をろ過する。生成物(622 mg)を黄色固体の形態で得る。
LC/MS/UV: MH+422 (100%)
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) ( (ppm): 1.21 (t, J=6.9 Hz, 3H) 2.95 (m, 2H) 4.09 (t, J=6.0 Hz, 2H) 7.30 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H) 7.68 (d, J=10.1Hz, 1H) 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.92 (d, J=8.2Hz, 1H) 7.97 (t, J=7.9 Hz, 1H) 8.07 (m, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1H) 8.67 (s, 1H) 9.1 (ブロード s, 2H) 9.78 (s, 1H) 10.55 (s, 1H) 14.2 (s, 1H).
【０２１７】
以下の表は、本発明のいくつかの化合物の化学構造と物性を示す。
この表で：
−「塩」のカラム中「−」は、遊離塩基の形態を表し、一方「HCl」は塩酸塩の形態にある化合物を表し、「CH3SO3H」はメタンスルホン酸塩の形態にある化合物を表す。括弧内の比は（酸：塩基）の比である；
−m.p. (°C)は、摂氏での化合物の融点を表す；
−M+Hは化合物の質量プラス１を表す；
−「dec.」は生成物の分解を表す。
【０２１８】
表
【化８】
0004762543.tif 000009
【０２１９】
【表１】
0004762543.tif 000010
【０２２０】
【表２】
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【０２２１】
【表３】
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【０２２２】
【表４】
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【０２２３】
【表５】
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【０２２４】
【表６】
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【０２２５】
【表７】
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【０２２６】
【表８】
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【０２２７】
【表９】
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【０２２８】
【表１０】
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【０２２９】
【表１１】
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【０２３０】
【表１２】
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【０２３１】
本発明の化合物は、薬理学的試験の対象となり、治療における活性物質としての価値を示した。
それらは、特に、cdk1（cdc2とも呼ばれる）、cdk2およびcdk4のようなある種のサイクリン依存性キナーゼ (cdks)を阻害する効果について試験された。
【０２３２】
cdksは、細胞周期の進行に決定的な役割を果たすプロテイン（セリン／トレオニン）キナーゼであり、それはサイクリンとの結合に対して単独で機能する。これらの結合のうちで、サイクリンは制御機能を有し、一方cdksの機能は触媒的である。
【０２３３】
今日まで、9つのcdks（cdk1〜cdk9）および11のサイクリンがヒトで同定されている。個々のcdksは細胞周期の進行において明確な役割を果たし、それらが関与する細胞周期の段階に従って次のように分類される：Ｇ１／Ｓ移行（cdk2／サクリンＥ、cdk4／サイクリンＤ１−Ｄ３、cdk6／サイクリンＤ１、cdk8／サイクリンＣ）、Ｓ期（cdk2／サイクリンＡ）、Ｇ２期（cdc2／サイクリンＡ）、Ｇ２／Ｍ移行（cdc2／サイクリンＢ、cdk7／サイクリンＨ）。
【０２３４】
例えば、活性なcdk4／サイクリンＤおよびcdk6／サイクリンＤは、レチノブラストーマ蛋白pRbをリン酸化し、転写因子複合体E2F/PD1の解離に導き、かくしてその転写抑制活性を失活させる。  E2F/PD1の放出の結果は、チミジレートシンセターゼ、ジヒドロフォレートリダクターゼおよびサイクリンＥを含みＳ期に入るために必要な遺伝子群の転写を活性化する。
【０２３５】
Ｇ１段階の最後に、サイクリンＥは、pRbのリン酸化工程を続ける作用を有するcdk2を刺激し、それは細胞分裂およびＳ期工程への移行における不可逆的な関与をもたらす。
【０２３６】
Ｓ期の間に、サイクリンＡは、cdk2を活性化してサイクリンＥにとって代わり、これはcdk2基質の特異性に変化をもたらす。
E2F/DP1はリン酸化され、それはその転写プロモーター活性を不活性化する。これはサイクリンＥの合成における減少およびＧ２への移行をもたらす。
【０２３７】
cdksの活性は、内因性のcdk阻害剤（cdkI：p15、p16、p18、p19、p21、p27およびp57）により阻害される。
ヒトの腫瘍の進行は、しばしばcdk活性の非制御を伴う。p16、cdk4およびcdk6阻害剤は、グリオマ（glyoma）および中皮腫の55％を、膵臓癌の38％を破壊または変異させる。
【０２３８】
別のcdk阻害剤であるp27およびサイクリンＥおよびサイクリンＤコアクティベータは、特に乳癌、大腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫および卵巣癌において、それぞれ過剰発現または過少発現することが分かっている。それらの様変わりする発現は、cdk2およびcdk4の活性の増加と相関関係があり得ることが分かっている。
【０２３９】
活性化された癌抑制剤p53によるp21の誘導は、DNAの改変のシグナルに応じて、cdk2（Ｇ１期の制御における重要な成分）の活性を阻害する；このようにして、ヒトの全ての癌の約50％においてp53の変異が、癌の発生に寄与するcdk活性の非規制およびＧ１期の制御の損失を間接的にもたらし得る（Paulovich A ら, Cell. 88, 315-321 (1997)）。
【０２４０】
本発明の化合物は、新しい種類のcdk阻害剤を提供し、その性質は細胞周期の停止、細胞の増殖阻止およびアポトーシスを含む。
cdk2阻害活性は、子牛の胸腺のIIIS ヒストン (Sigma Ref: H-5505)中に取り込まれた33PATPから得られる33Pの定量化による酵素的なcdk2／サイクリンＡ活性の測定による試験で実証された。
【０２４１】
試験は1mM DTT （使用時に添加）、1mM MgCl2、1mM EGTA および 0.02% Tween 20の存在下に50mM HEPES培養液中、pH 7.2で行った。ヒストン濃度は0.4mg/mlであり、コールドATP濃度は10μMである。33PATPの濃度は約300 000cpmの活性に調整された。阻害剤5μlが、最終濃度1% DMSOにするために、10% DMSO水溶液に加えられた。
【０２４２】
反応混合物を室温で１時間インキュベートする。フィルター（Whatman P81、イオン交換クロマトグラフィーペーパー）上に付着させることによって反応を停止する。フィルターを37.5mMのリン酸溶液に２０分間浸すことにより２回洗浄する。フィルターをシンチレーションバイアルに入れてシンチラント（aquasafe、Zinsser  Analytic、5ml）を加える。次いで、これらのバイアルをワラック（Wallac）計数器で1分間カウントする。
これらの条件で、非常に活性の強い本発明の化合物は、20μMよりも低いIC50（酵素活性を50%阻害する濃度）値を有する。
【０２４３】
cdk1阻害活性は、cdk1／サイクリンＢ試験により実証された。本発明の化合物のcdk1阻害活性の測定は、次の点を変更して（MgCl2濃度が10mmolであり、 ATP 濃度が0.1μMである）、cdk2／サイクリンＡ試験と同じ手順により行われる。
これらの条件で、非常に活性の強い本発明の化合物は、20μMよりも低いIC50（酵素活性を50%阻害する濃度）値を示す。
【０２４４】
cdk4阻害活性は、cdk4／サイクリンＤ１試験により実証された。本発明の化合物のcdk4阻害活性の測定は、cdk1／サイクリンＢ試験と同じ手順により行われる。唯一の変更は、0.02mg/ml濃度のレチノブラストーマ蛋白または1mM濃度のK10K蛋白（K-A-P-L-S-P-K-K-A-K-NH2）が基質である点である。
これらの条件で、非常に活性の強い本発明の化合物は、20μMよりも低いIC50（酵素活性を50%阻害する濃度）値を示す。
生物学的試験の結果は、本発明の化合物がcdk1、cdk2およびcdk4阻害剤であることを示す。
【０２４５】
したがって、本発明の化合物は、cdk1、cdk2およびcdk4阻害剤が治療上の利益を与える疾病の治療に用いられる。特に、癌、自己免疫性および／または炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、ウイルスおよび真菌感染症、筋骨格系の変性疾患、血液病、腎臓疾患、毒素またはアルコールが原因の肝臓疾患のような疾病である。
【０２４６】
本発明の化合物は、特にある種の癌細胞系に対して強い増殖抑制活性を示す。
さらに、一般的にcdksが細胞増殖の制御に重要な役割を果たしていることから、本発明の阻害剤は、異常な細胞増殖特性を示す病気の過程の治療に使用できる可逆的細胞増殖抑制剤として働くことができる。
【０２４７】
一般式（Ｉ）の化合物は、またアポトーシスや生理学上の細胞死の過程を調節することができ、それは正常な発達や血流遮断に重大である。アポトーシスにおける変化は、ヒトの疾病の多様性の病因に寄与する。
一般式（Ｉ）の化合物は、アポトーシスの異常を示すヒトの疾病の治療にアポトーシス調節剤として役に立つ。
【０２４８】
最後に、cdksはウイルスのサイクリン（ｖ−サイクリン）によって活性化され、その結果ヘルペスウイルスやHIV1のようなウイルスのウイルス複製および増殖に関与するので、本発明のcdk阻害剤はウイルス性および真菌性の疾病の治療に使用される。
【０２４９】
より具体的には、一般式（Ｉ）の化合物は以下の治療に有用である：
−膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌を含むカルシノーマを含むが、それらに限定されない癌；急性のリンパ球性のリンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血癌；急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄細胞性の白血病を含む骨髄系の造血癌；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、神経芽細胞腫およびグリオーマを含むその他の腫瘍および遺伝性の腺種様ポリープ症のような前癌性病変；
【０２５０】
−例えばリウマチ様関節炎のような関節炎、乾癬、免疫性の糸球体腎炎、腸管炎症、移植拒絶およびエンドトキシンショック、全身性エリテマトーデス、自己免疫性糖尿病、色素性網膜炎を含むが、それらに限定されない自己免疫性または炎症性疾患；
【０２５１】
−神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、血管形成または血管の外科手術後の再狭窄症、過形成性瘢痕の形成、血管新生、静脈移植病（vein graft disease）、移植血管症、心筋梗塞後の虚血病巣、脳梗塞または再潅流が原因の病巣、心臓不整脈を含むが、それらに限定されない循環器疾患；
【０２５２】
−アルツハイマー病、AIDSに関連した痴呆症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、筋脊椎萎縮、小脳変性を含むが、それらに限定されない神経変性疾患；
−ヘルペスウイルス、天然痘ウイルス、ＥＢウイルス、シンドビス（Sindbis）ウイルス、アデノウイルスおよびAIDSウイルスを含むが、それらに限定されないウイルス性および真菌性感染症；
【０２５３】
−骨粗鬆症および関節炎、アスピリンに反応性の副鼻腔炎、嚢胞性線維症を含むが、それらに限定されない筋骨格系の変性疾患；
−慢性貧血、再生不良性貧血および骨髄芽球細胞症候群を含むが、それらに限定されない血液病；
【０２５４】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、化学療法が原因の脱毛症、化学療法が原因の血小板減少症、化学療法が原因の白血球減少症または粘膜炎の治療に使用される。
【０２５５】
上記の疾病の治療を目的とした医薬の製造のために、一般式（Ｉ）の化合物および以下の化合物を使用することは、本発明の不可欠な部分に含まれる。
【０２５６】
−  Ｎ−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２５７】
−  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２５８】
−  Ｎ−（４−チオメチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（３−クロロ−４−チオメチルフェニル）−５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２５９】
−  Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２６０】
−  Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
−  Ｎ−［３−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル］−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２６１】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸とのそれらの付加塩、あるいは一般式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含む医薬でもある。これらの医薬は、治療、特に上記の疾病の治療に有用である。
【０２６２】
もう一つの観点によれば、本発明は、活性成分として本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物に関するものである。これらの医薬組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量および任意に１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
上記の賦形剤は、医薬の剤形および望まれる投与形態により、当業者に周知の通常の賦形剤から選択される。
【０２６３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の一般式（Ｉ）またはその可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の活性成分は、慣用の医薬賦形剤との混合物として、上記の障害および疾病の予防または治療のために、動物またはヒトへの投与単位形態で投与される。
【０２６４】
投与用の適切な単位形態は、例えば、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤、チューインガム剤または経口液剤もしくは懸濁液剤のような経口投与のための形態、舌下、口内、気管内、眼内もしくは鼻腔内投与または吸入投与用の形態、または皮下、筋肉内もしくは静脈内投与用の形態、および直腸もしくは膣投与用の形態を含む。局所適用には、クリーム、軟膏またはローションの状態で本発明の化合物を使用することができる。
【０２６５】
例えば、錠剤における本発明の化合物の投与単位形態は、次の成分を含む：
本発明の化合物                          50.0  mg
マンニトール                           223.75 mg
クロスカラメロースナトリウム             6.0  mg
コーンスターチ                          15.0  mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース       2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム                 3.0  mg
【０２６６】
所望の予防または治療効果を得るために、活性成分の投与量を体重１kg、１日当たり0.1mg 〜 200mgの間で変えてもよい。これらの投与量は、平均の状態での例であるけれども、高用量または低用量が適切である特別な場合があってもよいし、そのような投与量も本発明に含まれる。通常の診療では、個々の患者への適切な投与量は、上記患者への投与形態、体重および応答に従い、医師により決められる。
【０２６７】
各単位投与量は、１以上の賦形剤との組み合わせで、活性成分を 0.1 〜 1000mg、好ましくは0.1 〜 500mg含むことができる。この単位投与量は、１日に0.5 〜 5000mg、好ましくは0.5 〜 2500mgの量を投与するために、１日当たり1 〜 5回投与してもよい。
【０２６８】
もう一つの観点によれば、本発明は、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物の投与を含む、上記の病態の治療方法にも関するものである。