(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６】
0004666440.tif 000043
で表されるアミノアルコール誘導体の製造方法であって、
（工程４）式（VIII）：
【化７】
0004666440.tif 000044
で表されるエポキシカルボン酸アミド誘導体を、位置選択的に開環することにより、立体選択的に式（IX）：
【化８】
0004666440.tif 000045
で表されるアジド誘導体を製造する工程；
（工程５）上記工程４で製造された式（IX）で表されるアジド誘導体を還元することにより、立体構造を保持して、式（II）：
【化９】
0004666440.tif 000046
で表されるアミン誘導体を製造する工程；及び
（工程６）上記工程５で製造された式（II）で表されるアミン誘導体と式（III）：
【化１０】
0004666440.tif 000047
で表されるカルボン酸誘導体を縮合することにより、立体構造を保持して、式（I）で表されるアミノアルコール誘導体を製造する工程；
を含む、方法（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一若しくは異なって、置換若しくは無置換の炭素数１〜１２の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の複素環基である。Ｒ3は置換若しくは無置換の炭素数１〜１２の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、置換若しくは無置換の複素環基、Ｒ6−Ｏ−又はＲ7−Ｎ（Ｒ8）−である。Ｒ6は、置換若しくは無置換の炭素数１〜１２の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の複素環基である。Ｒ7及びＲ8は同一若しくは異なって、水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１〜１２の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の複素環基である。さらに、Ｒ4及びＲ5は一体となって炭素原子数６の飽和環状アルキル基を形成する。Ｘは−ＮＨ−である。）。
【請求項２】
工程４、５、及び６の前に、
（工程１）式（IV）：
【化１１】
0004666440.tif 000048
で表されるアルコール誘導体を酸化し、式（Ｖ）：
【化１２】
0004666440.tif 000049
で表されるエポキシアルコール誘導体を立体選択的に製造する工程；
（工程２）上記工程１で製造された式（Ｖ）で表されるエポキシアルコール誘導体を酸化することにより、立体構造を保持して、式（VI）：
【化１３】
0004666440.tif 000050
で表されるエポキシカルボン酸誘導体を製造する工程；
（工程３）上記工程２で製造された式（VI）で表されるエポキシカルボン酸誘導体と式（VII）：Ｒ２ＮＨ２で表されるアミン体を縮合することにより、立体構造を保持して、式（VIII）：
【化１４】
0004666440.tif 000051
で表されるエポキシカルボン酸アミド誘導体を製造する工程；
をさらに含む、請求項１記載の方法（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＸは請求項１に定義されたとおりである）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式
【化６】
0004666440.tif 000002
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一若しくは異なって、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の複素環基である。Ｒ3は置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、置換若しくは無置換の複素環基、Ｒ6−Ｏ−又はＲ7−Ｎ（Ｒ8）−である。Ｒ6は、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の複素環基である。Ｒ7及びＲ8は同一若しくは異なって、水素原子、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の複素環基である。さらに、Ｒ4及びＲ5は前記Ｒ7及びＲ8と同一の基を挙げることができ、Ｒ4とＲ5は一体となって環を形成することもできる。Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ9）−であり、Ｒ9は水素原子又は置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基であり、Ｒ4又はＲ5と一体をなって環を形成することもできる。）で表されるアミノアルコール誘導体に関する。前記一般式（I）で表されるアミノアルコール誘導体は、例えば、プロテアーゼ阻害活性を有するα−ケトアミド誘導体の製造中間体として用いることができる。
【０００２】
【従来の技術】
蛋白質分解酵素であるプロテアーゼは、高血圧、血栓、膵炎、癌、アルツハイマー、肺気腫、神経変性疾患、アレルギー性疾患、筋ジストロフィー、リウマチ、骨粗鬆症、歯周病ど多くの疾患の発病、進展に関与することが知られ（蛋白質核酸酵素,４２,Ｎｏ１４,（１９９７）、実験医学,１７,Ｎｏ１５,（１９９９））、その阻害物質、すなわちプロテアーゼ阻害剤は医薬品のターゲットとして期待されている。
【０００３】
これらのプロテアーゼの中でも、セリンプロテアーゼ（エラスターゼ、トリプターゼ、トリプシン、キモトリプシン、プロリルエンドペプチダーゼ）及びシステインプロテアーゼ（カルパイン、カテプシンＢ、カテプシンＬ）に対して阻害活性を有することが報告（特開平４−１４９１６６、特開平４−２１１６４８、特表平６−５０４５４７、ＷＯ９８１６５１２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，４０８９（１９９６）、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．，８，１７０７（１９９８））されているα−ケトアミド誘導体は、最近骨代謝に密接に関与することが報告されているカテプシンＫに対しても阻害活性を示すことが十分期待される化合物である。
【０００４】
このα−ケトアミド構造を有するプロテアーゼ阻害剤の代表的な合成法としては、（Ａ）Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ．，３６，３４７２（１９９３）が、更に光学活性体の合成法として（Ｂ）Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ．，３７，２９１８（１９９４）等が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
前記（Ａ）法は、目的化合物であるα−ケトアミド誘導体を光学活性体として得ることができず、また（Ｂ）法は、▲１▼出発原料となる光学活性アミノ酸が高価であること、▲２▼アミノ酸を出発原料としているためＲ1に限られた置換基しか導入できないこと、▲３▼反応前駆体のα−水酸基を立体選択的に構築することができずジアステレオマー混合物となるため、十分な精製が困難であること、などが問題点であり工業的な製造方法として採用するには満足できるものではなかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来の欠点を克服すべく鋭意検討した結果、Ｒ1の置換基がアミノ酸構造に限定されず、かつ、立体選択的にα−ケトアミド誘導体を構築することができる製造原料（前記一般式（I）で表されるアミノアルコール誘導体）を見出し、本発明を完成した。
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明するにあたって、Ｒ1〜Ｒ9のアルキル基は、炭素原子数１〜１２の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、２−メチルプロピル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、シクロペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−メチルシクロブチル基、シクロブチルメチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロブチル）メチル基、ｎ−ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、４，４−ジメチルペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、（１−メチルシクロペンチル）メチル基、ｎ−オクチル基、６−メチルヘプチル基、５，５−ジメチルヘキシル基、（１−メチルシクロヘキシル）メチル基、ｎ−ノニル基、７−メチルオクチル基、６，６−ジメチルヘプチル基、ｎ−デシル基、８−メチルノニル基、７，７−ジメチルオクチル基、ｎ−インデカシル基、９−メチルデシル基、８，８−ジメチルノニル基、ｎ−ドデカシル基、１０−メチルウンデカシル基、９，９−ジメチルデカシル基等を挙げることできる。
【０００８】
また、Ｒ1〜Ｒ8の置換又は無置換のアルケニル基は、炭素原子数２〜６の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルケニル基のいずれでもよく、例えば、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、エテニル基、１−メチルエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−ペンテニル基、１，３−ブタンジエニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、１，３−ペンタジエニル基、１，３−ヘキサジエニル基等を挙げることができる。このアルケニル基の置換基としては、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、置換又は無置換の複素環基等を挙げることができる。
【０００９】
Ｒ1〜Ｒ8の置換又は無置換の芳香族炭化水素基は、単環式若しくは多環式であり、さらに環上に１個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基をいい、例えば、フェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３，４−ジニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、４−ヨ−ドフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基、４−（１−ナフトキシ）フェニル基、４−アセトアミノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を挙げることができる。
【００１０】
Ｒ1〜Ｒ8の置換又は無置換の複素環基は、環構成原子として窒素原子、硫黄原子、酸素原子等のヘテロ原子を少なくとも１以上含む５員環又は６員環の基であり、これらはベンゼン環と縮合していてもよく、例えば、２−ピリジル基、２−フリル基、２−チエニル基、２−インドリル基、２−キノリル基、３−イソキノリル基、２−ベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、２−イミダゾリル基、２−ベンズイミダゾリル基、２−チアゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ピラゾリル基、２−ピリミジル基、２−ピリミジニル基、２−ジオキサニル基、２−チアゾリジニル基、２−イミダゾリジニル基、２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−キナゾリン基、ヘキサヒドロ−２−アゼノピン−３−イル基、モルホリノ基、チアモルホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ペルヒドロ−４−アゼピン−１−イル基、ペルヒドロ−４−アザアゼピン−１−イル基等を挙げることができる。この複素環上には１個以上の置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル基、メチルスルホニル基、メトキシ基、ベンゾイル基等を挙げることができる。
【００１１】
このアルキル基への置換基としては、例えば、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子、置換又は無置換の炭素原子数２〜６の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、置換又は無置換の複素環基、ニトロ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のスルホニル基、置換又は無置換のアルコキシル基、置換又は無置換のアルキルチオ基、置換又は無置換のアリールオキシ基、置換又は無置換のアリールチオ基、アシル基、置換又は無置換のアルコキシカルボニル基、置換カルバモイル基、置換スルホンアミド基、置換アミド基、メルカプト基、シアノ基等を挙げることができる。
【００１２】
ここで、Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基として挙げられたアルケニル基は、前記したアルケニル基と同一の基を挙げることができる。
【００１３】
また、Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基又はアルケニル基への置換基である、置換又は無置換の芳香族炭化水素基は、前記した芳香族炭化水素基と同一の基を挙げることができる。
【００１４】
Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基又はアルケニル基への置換基である、置換又は無置換の複素環基は、前記した複素環基と同一の基を挙げることができる。
【００１５】
Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、置換アミノ基は、種々の置換基により置換されている第二級アミノ基又は第三級アミノ基をいい、これらの置換基としては、前記した置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、置換又は無置換の複素環基と同一の基を挙げることができる。
【００１６】
Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、置換スルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、２，２−ジメチルエチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、フェニルスルホニル基、４−メチルフェニルスルホニル基、４−フルオロフェニルスルホニル基、４−クロロフェニルスルホニル基、４−ニトロフェニルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基、３，４−ジメトキシフェニルスルホニル基、３，４−メチレンジオキシフェニルスルホニル基、２−ピリジルスルホニル基、２−フリルスルホニル基、２−チエニルスルホニル基、２−キノリルスルホニル基、３−イソキノリルスルホニル基、フェニルメチルスルホニル基、４−フルオロフェニルメチルスルホニル基、４−クロロフェニルメチルスルホニル基、４−ニトロフェニルメチルスルホニル基、２−ナフチルメチルスルホニル基、３，４−ジメトキシフェニルメチルスルホニル基、３，４−メチレンジオキシフェニルメチルスルホニル基等を挙げることができる。
【００１７】
Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、アルコシキ基は、アルキル部分が前記の炭素原子数１〜６のアルキル置換オキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、１−メチルエチルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−メチルプロピルオキシ基、１−メチルプロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、２，２−ジメチルエチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、３−メチルブチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を挙げることができる。このアルコキシル基の置換基としては、前記したアルケニル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１８】
Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、アルキルチオ基は、アルキル部分が前記の炭素原子数１〜６のアルキル置換チオ基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、１−メチルエチルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、２−メチルプロピルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチル−２−プロピルチオ基、２，２−ジメチルエチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、３−メチルブチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等を挙げることができる。さらに、このアルキルチオ基の置換基としては、前記したアルケニル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１９】
Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、置換又は無置換のアリールオキシ基としては、例えばフェニルオキシ基、４−メチルフェニルオキシ基、４−フルオロフェニルオキシ基、４−クロロフェニルオキシ基、４−ニトロフェニルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、３，４−ジメトキシフェニルオキシ基、３，４−メチレンジオキシフェニルオキシ基、２−ピリジルオキシ基、２−フリルオキシ基、２−チエニルオキシ基、２−キノリルオキシ基、３−イソキノリルオキシ基、４−ニトロフェニルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基、３，４−ジメトキシフェニルオキシ基、３，４−メチレンジオキシフェニルメチルオキシ基等を挙げることができる。
【００２０】
Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、置換又は無置換のアリールチオ基としては、例えばフェニルチオ基、４−メチルフェニルチオ基、４−フルオロフェニルチオ基、４−クロロフェニルチオ基、４−ニトロフェニルチオ基、２−ナフチルチオ基、３，４−ジメトキシフェニルチオ基、３，４−メチレンジオキシフェニルチオ基、２−ピリジルチオ基、２−フリルチオ基、２−チエニルチオ基、２−キノリルチオ基、３−イソキノリルチオ基、フェニルメチルチオ基、４−フルオロフェニルメチルチオ基、４−クロロフェニルメチルチオ基、４−ニトロフェニルメチルチオ基、２−ナフチルメチルチオ基、３，４−ジメトキシフェニルメチルチオ基、３，４−メチレンジオキシフェニルメチルチオ基等を挙げることができる。
【００２１】
Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、置換又は無置換のアルコキシカルボニル基は、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルエチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、フェニルメチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００２２】
Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、置換カルバモイル基は、カルバモイル結合基の窒素原子に種々の置換基が結合したＲ3−ＮＨＣＯ−で表される基をいい、ここで窒素原子に結合した置換基Ｒ3としては前記した置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、置換又は無置換の複素環基、置換又は無置換のアミノ基等を挙げることができ、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル基、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）カルバモイル基、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイル基、Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモイル基、Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル基、Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル基、Ｎ−ナフチルカルバモイル基、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）カルバモイル基、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）カルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ナフチルカルバモイル基、Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル基、Ｎ−（２−フリル）カルバモイル基、Ｎ−（２−チエニル）カルバモイル基、Ｎ−（２−キノリル）カルバモイル基、Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイル基、Ｎ−（フェニルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（４−ニトロフェニルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（ナフチルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）カルバモイル基等を挙げることができる。
【００２３】
Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、置換スルホンアミド基は、スルホンアミド結合基の硫黄原子に種々の置換基が結合したＲ4−ＳＯ２ ＮＨ−で表される基をいい、ここで硫黄原子に結合した置換基Ｒ4としては前記した置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、置換又は無置換の複素環基、置換又は無置換のアミノ基等を挙げることができる。
【００２４】
Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、置換アミド基は、アミド結合基の炭素原子に種々の置換基が結合したＲ5−ＣＯＮＨ−で表される基をいい、ここで炭素原子に結合した置換基Ｒ5としては、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、前記した置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、置換又は無置換の複素環基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換アルコキシル基等を挙げることができる。
【００２５】
Ｒ4とＲ5とが一体となって形成される環は、炭素原子数５〜７の飽和環状アルキル基又はヘテロ原子を含む炭素原子数３〜６の飽和複素環基である。炭素原子数５〜７の飽和環状アルキル基としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等から誘導される基を挙げることができる。また、ヘテロ原子を含む炭素原子数３〜６の飽和複素環基としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、パーヒドロアゼピン、オキソラン、オキサン、オキセパン、チオラン、チアン、チエパン等から誘導される基を挙げることができ、ヘテロ原子としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等を挙げることができる。また、ヘテロ原子を含む炭素原子数３〜６の飽和複素環基はベンゼン環と縮合することもできる。これらの炭素原子数５〜７の飽和環状アルキル基及びヘテロ原子を含む炭素原子数３〜６の飽和複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、置換又は無置換のアルキル基、フェニル基、メチルフェニル基、ナフチル基等の置換又は無置換の芳香族炭化水素基、チエニル基、フリル基、ピリジル基等の置換又は無置換の複素環基、ニトロ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のスルホニル基、置換又は無置換のアルコキシル基、置換又は無置換のアルキルチオ基、置換又は無置換のアリールオキシ基、置換又は無置換のアリールチオ基、アシル基、置換又は無置換のアルコキシカルボニル基、置換カルボニル基、メルカプト基、シアノ基等の前記した基と同一の基を挙げることができる。
【００２６】
また、Ｒ9と、Ｒ4又はＲ5が一体となって形成される環は、窒素原子を含む炭素原子数３〜６の飽和複素環基である。窒素原子を含む炭素原子数３〜６の飽和複素環基としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、パーヒドロアゼピン等から誘導される基を挙げることができ、ベンゼン環と縮合することもできる。この飽和複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、置換又は無置換のアルキル基、フェニル基、メチルフェニル基、ナフチル基等の置換又は無置換の芳香族炭化水素基、チエニル基、フリル基、ピリジル基等の置換又は無置換の複素環基、ニトロ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のスルホニル基、置換又は無置換のアルコキシル基、置換又は無置換のアルキルチオ基、置換又は無置換のアリールオキシ基、置換又は無置換のアリールチオ基、アシル基、置換又は無置換のアルコキシカルボニル基、置換カルボニル基、メルカプト基、シアノ基等の前記した基と同一の基を挙げることができる。
【００２７】
前記一般式（I）で表されるアミノアルコール誘導体は、下式に従い製造することができる。
【化７】
0004666440.tif 000003
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は前記一般式（I）のＲ1〜Ｒ5と同じである。）
【００２８】
本工程は、前記一般式（II）で表されるアミン誘導体と前記一般式（III）で表されるカルボン酸誘導体とを縮合することにより、立体構造を保持して、前記一般式（I）で表されるアミノアルコール誘導体を製造する工程である。
【００２９】
本工程の前記一般式（III）で表されるカルボン酸誘導体は、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、カルボキシル基をピバロイルクロリド、クロル炭酸イソブチル、クロル炭酸エチル、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等を用いて混合酸無水物に変換した後、前記一般式（II）で表されるアミン誘導体と縮合することができる。反応は不活性溶媒中で行うことが望ましく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル等を単独又は混合して使用することができる。反応温度は、−２０℃〜４０℃で実施することができる。
また、カルボン酸誘導体（III）とアミン誘導体（II）との反応は、縮合剤の存在下に行うことでき、縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、イソプロピルカルボジイミド等のカルボジイミド試薬を用いることができる。
さらに本工程は、前記縮合剤を用いて、カルボン酸誘導体（III）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合して活性エステル体とした後、アミン誘導体（II）と反応させることもできる。
【００３０】
この工程は、アミン誘導体（IIａ〜IIｄ）の各立体構造に対応し、立体構造を保持して下表に示すアミノアルコール誘導体（Iａ〜Iｄ）を製造することができる。
【表１】
0004666440.tif 000004
（表中、Ｒ1〜Ｒ5は、前記一般式（Ｉ）のＲ1〜Ｒ5と同じである。）
【００３１】
前記一般式（II）で表される製造原料は、下式に従い立体選択的に製造することができる。
【化８】
0004666440.tif 000005
（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記一般式（Ｉ）のＲ1及びＲ2と同じである。）
【００３２】
（第２−１工程）
本工程は、前記一般式（IV）で表されるアルコール誘導体を酸化し、前記一般式（V）で表されるエポキシアルコール誘導体を製造する工程である。
【００３３】
この工程で用いる酸化反応としては、例えばＳｈａｒｐｌｅｓｓ酸化法を用いることができる。酸化剤としては、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、トリチルヒドロペルオキシド等を、触媒としてはチタンテトライソプロポキシド等を用いることができる。また、不斉源試薬としては、例えば、Ｄ−（−）−酒石酸ジイソプロピル、酒石酸ジエチル、酒石酸ジメチル等の光学活性体の酒石酸エステルを用いることができる。反応は不活性溶媒中で行うことが望ましく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を使用することができる。尚、反応は、−４０℃から徐々に室温にあげることにより実施することができる。
【００３４】
この工程は、アルコール誘導体（IV）及び不斉試薬の立体構造により、下表に示す4種のエポキシアルコール誘導体（V）を立体選択的に製造することができる。
【表２】
0004666440.tif 000006
（表中、Ｒ1は前記一般式（Ｉ）のＲ1と同じである。）
【００３５】
（第２−２工程）
本工程は、前記一般式（V）で表されるエポキシアルコール誘導体を酸化することにより、立体構造を保持して、前記一般式（VI）で表されるエポキシカルボン酸誘導体を製造する工程である。
【００３６】
本工程の前記一般式（V）で表されるエポキシアルコール誘導体を酸化する反応は、酸化剤として、過ヨウ素ナトリウム、過ヨウ素酸等の酸化試薬を、触媒として塩化ルテニウムを用いることができる。反応溶媒は、アセトニトリル／四塩化炭素／水の混合溶媒を用いることが望ましく、反応温度は、−１０℃〜３０℃で実施することができる。
【００３７】
（第２−３工程）
本工程は、前記一般式（VI）で表されるエポキシカルボン酸誘導体とアミン体（VII）を縮合することにより、立体構造を保持して、前記一般式（VIII）で表されるエポキシカルボン酸アミド誘導体を製造する工程である。
【００３８】
本工程は、縮合反応であり、前記第１工程と同じ縮合剤を用い、同じ反応試薬及び反応条件により製造を行うことができる。
【００３９】
（第２−４工程）
本工程は、前記一般式（VIII）で表されるエポキシカルボン酸アミド誘導体を、位置選択的に開環することにより、立体選択的に前記一般式（IX）で表されるアジド誘導体を製造する工程である。
【００４０】
この工程で用いる開環試薬としては、アジ化ナトリウム−無水硫酸マグネシウムを用いることができ、無水硫酸マグネシウムの代わりに塩化アンモニウムを用いることができる。また、反応溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール溶媒、アセトニトリル等を用いることができる。尚、反応は、５０℃〜１５０℃で実施することができる。
【００４１】
この工程は、エポキシカルボン酸アミド誘導体（VIII）の各立体構造に対応して、立体選択的に下表に示すアジド誘導体（IX）を製造することができる。
【表３】
0004666440.tif 000007
（表中、Ｒ1及びＲ2は、前記一般式（Ｉ）のＲ1及びＲ2と同じである。）
【００４２】
（第２−５工程）
本工程は、前記一般式（IX）で表されるアジド誘導体を還元することにより、立体構造を保持して、前記一般式（II）で表されるアミン誘導体を製造する工程である。
【００４３】
この工程で用いる還元反応としては、接触還元法を用いることができ、触媒として、例えばＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−黒等を使用することができる。反応溶媒はメタノール、エタノール等のアルコール溶媒を用いることができ、反応温度は、室温から４０℃で行うことができる。また、本工程は、トリフェニルホスフィンと水を用いて還元することもでき、反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を用いることが好ましい。
【００４４】
また、前記一般式（III）で表される製造原料は、Ｘが−Ｎ（Ｒ9）−の場合には市販アミノ酸のアミノ基を保護することにより得ることができる（泉屋ら「ペプチド合成の基礎と実験」（１９８６）丸善株式会社）。また、Ｘが−Ｏ−の場合には、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６，５３２６（１９６４）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２，７６５９（１９９０））の方法に準じて合成することができる。
【００４５】
前記一般式（I）で表されるアミノアルコール誘導体は、例えば下式の反応に供することにより、カテプシンＫ阻害活性を有するα−ケトアミド誘導体（X）に導くことができる。
【化９】
0004666440.tif 000008
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は前記一般式（I）のＲ1〜Ｒ5と同じである。）
【００４６】
本工程は、前記一般式（I）で表されるアミノアルコール誘導体を酸化し、前記一般式（X）で表されるα−ケトアミド誘導体を製造する工程である。
【００４７】
この工程で用いる酸化反応としては、例えば活性ジメチルスルホキシド酸化法を用いることができる。酸化剤としては、ジメチルスルホキシドを用い、ジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸化リン、ピリジン−三酸化イオウ錯体、塩化オギザリル、無水酢酸、トリフルオロ酢酸等の活性化剤を合わせて使用する。活性化剤の使用量は、前記一般式（I）で表されるアミノアルコール誘導体に対して１〜１２当量用いることができる。また、反応は溶媒中で行うことが好ましく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を用いることができるが、酸化剤として用いるジメチルスルホキシドを過剰量用い溶媒とすることもできる。反応は、−７８℃〜３０℃で実施することができる。
【００４８】
この工程は、アミノアルコール誘導体（I）の各立体構造に対応し、Ｒ1の立体構造を保持して下表に示すα−ケトアミド誘導体（X）を製造することができる。
【表４】
0004666440.tif 000009
（表中、Ｒ1〜Ｒ5は、前記一般式（Ｉ）のＲ1〜Ｒ5と同じである。）
【発明の実施の形態】
以下、参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００４９】
参考例１
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
【化１０】
0004666440.tif 000010
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸５０.８ｇ（３５５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物８１ｇ（４２６ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１８０ｍｌ及びトルエン３６０ｍｌをフラスコにいれ、還流冷却器をつけたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて油浴（１６０℃）中一晩加熱した。生成する水はトルエンとの共沸により除去した。反応終了後、反応液を大量の酢酸エチルにあけると、結晶が析出した。この結晶を再度酢酸エチルで洗浄して、標記化合物を１２８ｇ（８９％）得た。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：１.２５−１.４３（２Ｈ, ｍ）, １.４３−１.５８（２Ｈ, ｍ）, １.５９−１.７０（２Ｈ, ｍ）, １.８３−１.９４（２Ｈ, ｍ）, １.９４−２.０２（２Ｈ, ｍ）, ２.８３（３Ｈ, ｓ）, ５.１３（２Ｈ, ｓ）, ７.１０（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.２４−７.３１（５Ｈ, ｍ）, ７.７６（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ８.３０（２Ｈ, ｂｒｓ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３４６８, １７４６, １６０８
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：４０６（Ｍ+＋１, ２）, ２３４（１００）
【００５１】
参考例２
１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステルの合成
【化１１】
0004666440.tif 000011
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩２０３ｇ（５００ｍｍｏｌ）を１０％炭酸ナトリウム溶液で中和後クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固形物を濾過し、このクロロホルム層にトリエチルアミン５６ｇ（５５０ｍｍｏｌ）を加えた後、４−モルホリンカルボニルクロリド７５ｇ（５００ｍｍｏｌ）を滴下し、油浴（６０℃）中３日間加温した。反応終了後、反応溶液を、水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた結晶をエーテルで洗浄して標記化合物を１５１ｇ（８７％）得た。
【００５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：１.２２−１.８８（６Ｈ, ｍ）, １.８５−１.９２（２Ｈ, ｍ）, ２.０７−２.３０（２Ｈ, ｍ）, ３.４５（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.６７（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.５３（１Ｈ, ｓ）, ５.１５（２Ｈ, ｓ）, ７.３１−７.３４（５Ｈ, ｍ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３１６, １７３２, １６９０
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：３４７（Ｍ+＋１, １００）, ２３４（４４）
【００５３】
参考例３
１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
【化１２】
0004666440.tif 000012
１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  フェニルメチルエステル１５１ｇ（４５２ｍｍｏｌ）をメタノールに懸濁させ、５％パラジウム−活性炭素１５ｇを加え、水素気流下室温で１晩撹拌させた。触媒を濾過した後、触媒をクロロホルム−メタノールの混合溶媒で３度洗浄し、有機層を合わせて減圧下で留去し標記化合物１１２ｇ（１００％）得た。
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：１.３５−１.３９（３Ｈ, ｍ）, １.６４−１.７２（３Ｈ, ｍ）, １.９１−１.９７（２Ｈ, ｍ）, ２.０６−２.１０（２Ｈ, ｍ）, ３.４３（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.７３（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.５０（１Ｈ, ｓ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３８２４, ２５６８, １９７０
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：２５７（Ｍ+＋１, ８）, ９８（１００）
【００５５】
参考例４
２−ヘプチン−１−オールの合成
【化１３】
0004666440.tif 000013
リチウム６.０ｇ（０.９ｍｏｌ）を硝酸鉄（III）九水和物１８０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の液体アンモニア３００ｍｌ溶液に−３０〜−４０℃で加えた。さらに同温で２−プロピン−１−オール２５.２ｇ（０.４５ｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍｌ）を加え１.５時間撹拌後、ｎ−ブチルブロマイド４１.１ｇ（０.３０ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温に戻し一夜撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留し、標記化合物、２１.０ｇ（６２.４％）を得た。
【００５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９１（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.３６−１.５４（５Ｈ, ｍ）,２.２２（２Ｈ, ｔｔ, Ｊ＝７Ｈｚ, ２Ｈｚ）, ４.２５（１Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈｚ）
【００５７】
参考例５
（ｔｒａｎｓ）− ２−ヘプテン−１−オールの合成
【化１４】
0004666440.tif 000014
氷冷下、６５％水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）トルエン溶液１６ｍｌ（５３.４９ｍｍｏｌ）を ２−ヘプチン−１−オール４.０ｇ（３５.６６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に加え、室温に戻し３時間撹拌した。反応終了後、氷水を加え石油エーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留し、標記化合物、３.３ｇ（８０.６％）を得た。
【００５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９０（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２７−１.４１（５Ｈ, ｍ）, ２.３１（２Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝７Ｈｚ, ６Ｈｚ）, ４.０９（２Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝５Ｈｚ,５Ｈｚ）, ５.６０−５.７４（２Ｈ, ｍ）
【００５９】
参考例６
（２Ｒ−ｔｒａnｓ）−３−ブチルオキシランメタノールの合成
【化１５】
0004666440.tif 000015
アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブス４A３.４ｇの無水塩化メチレン懸濁液（１５０ｍｌ）にＤ−（−）−酒石酸ジイソプロピル３.３ｇ（１４.０８ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド３.３ｇ（１１.７３ｍｍｏｌ）及び２−ヘプテン−１−オール１３.４ｇ（１１７.３０ｍｍｏｌ）を−３０〜−４０℃で加え１０分間撹拌した。反応溶液を−６０℃に冷却し、撹拌下、２.２３Ｍ  ｔ−ブチルヒドロペルオキシドのトルエン溶液１０５ｍｌを２０分で滴下し、２時間かけて室温に戻した。反応終了後、反応液を硫酸鉄（III）七水和物（８０ｇ）及びＬ−酒石酸（４０ｇ）の水溶液（４００ｍｌ）に加え、塩化メチレン（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にエーテル（４００ｍｌ）及び１Ｎ−水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、有機層を分離し、水層をエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留し、標記化合物、１１.６ｇ（７６.２％）を得た。
【００６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９２（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.３４−１.４８（４Ｈ, ｍ）, １.５６−１.６１（２Ｈ, ｍ）, １.７３（１Ｈ, ｂｒs）, ２.９１−２.９８（２Ｈ, ｍ）, ３.６３（１Ｈ, ｄｄｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ８Ｈｚ, ４Ｈｚ）,  ３.９２（１Ｈ, ｄｄｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ６Ｈｚ, ３Ｈｚ）ＩＲ（ν,ＮａＣｌ（ｆｉｌｍ）, ｃｍ-1）：３４５６,２９３６,２８６４,１４７０,１０３０,８８０
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：１３１（Ｍ+＋１, ５８）, １１３（８４）,９５（１００）, ６９（９３）
【００６１】
参考例７
（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−ブチル−オキシランカルボン酸・ジシクロヘキシルアミン塩の合成
【化１６】
0004666440.tif 000016
氷冷下、（２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−３−ブチルオキシランメタノール１.３０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍｌ、四塩化炭素２０ｍｌ、水３０ｍｌの混合溶液に過ヨウ素酸５.７０ｇ（２５ｍｍｏｌ）、次いで塩化ルテニウムｎ水和物４１ｍｇを加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水更に飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾過し、濾液にジシクロヘキシルアミン１.６３ｇ（９ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物に石油エーテルを加えて２時間撹拌した。結晶を濾取し、更に石油エーテルで洗浄して標記化合物２.３０ｇ（７０％）を得た。
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）： ０.９１（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１０−１.３０（６Ｈ, ｍ）, １.３１−１.５７（９Ｈ, ｍ）, １.５８−１.７１（３Ｈ, ｍ）, １.７４−１.８２（４Ｈ, ｍ）, １.９６−２.０４（４Ｈ, ｍ）, ２.９０−２.９４（１Ｈ,ｍ）, ２.９７−３.０６（２Ｈ, ｍ）, ３.０８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：２９３２, ２８５６, １６０４, １４００
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：３２６（Ｍ+＋１, ７）, １８２（１００）
【００６３】
参考例８
（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］−３−ブチルオキシランカルボキサミドの合成
【化１７】
0004666440.tif 000017
氷冷下、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−ブチル−オキシランカルボン酸、ジシクロヘキシルアミン塩２.３ｇ（７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液にピバロイルクロリド８４４ｍｇ（７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、同温度で１５分間撹拌した。さらに反応液を室温に戻して２時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾過後、氷冷下、（１Ｓ,２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール８０６ｍｇ（７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下、反応液を濃縮して酢酸エチルを加え、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して標記化合物１.６９ｇ（１００％）を得た。
【００６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）： ０.９２（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１１−１.４８（８Ｈ, ｍ）, １.５２−１.６２（１Ｈ, ｍ ）, １.６４− １.７６（３Ｈ, ｍ）, １.８３−１.８９（１Ｈ, ｍ）, ２.０３−２.１０（１Ｈ, ｍ）, ２.９０−２.９５（１Ｈ,  ｍ）, ３.２７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ３.３０−３.３８（１Ｈ, ｍ）, ３.５４−３.６５（１Ｈ, ｍ）, ６.１３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：２９３２, ２８６０, １６５０
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：２４２（Ｍ+＋１, １００）, ９８（９５）
【００６５】
参考例９
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］−３−アジド−２−ヒドロキシヘプタンアミドの合成
【化１８】
0004666440.tif 000018
（２Ｓ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］−３−ブチルオキシランカルボキサミド１.６４ｇ（７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム９１０ｍｇ（１４ｍｍｏｌ）及び無水硫酸マグネシウム８６８ｍｇ（７.２ｍｍｏｌ）のメタノール ３０ｍｌ懸濁液を５時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、３００ｍｌの水にあけ２時間撹拌した。結晶を濾取しさらに水で洗浄後、乾燥して標記化合物１.４５ｇ（７３％）を得た。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９１（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１９−１.５３（９Ｈ, ｍ）, １.５８−１.７８（３Ｈ, ｍ）, １.８９− １.９８（１Ｈ, ｍ）, ２.０３−２.１１（１Ｈ, ｍ）, ３.３１−３.３９（１Ｈ, ｍ）, ３.５２（１Ｈ, ｄ,  Ｊ＝６Ｈｚ）, ３.６１−３.７１（２Ｈ, ｍ）, ４.１５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ）, ４.２９（１Ｈ, ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ）,  ６.７８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：２９３６, ２８６４, ２０９６, １６３６
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：２８５（Ｍ+＋１, １００）, １１６（９７）
【００６７】
参考例１０
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミドの合成
【化１９】
0004666440.tif 000019
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］−３−アジド−２−ヒドロキシヘプタンアミド１.４５ｇ（５ｍｍｏｌ）のメタノール３０ｍｌ溶液に５％パラジウム炭素１５０ｍｇを加え、水素雰囲気下に１８時間撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で留去して標記化合物１.１８ｇ（９１％）を得た。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９０（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１８−１.４３（８Ｈ, ｍ）, １.５１−１.７７（４Ｈ, ｍ）, １.８９−１.９７（１Ｈ, ｍ）, ２.０２−２.０９（１Ｈ, ｍ）, ３.０３−３.０９（１Ｈ, ｍ）, ３.３１−３.３９（１Ｈ,  ｍ）, ３.６１−３.６９（１Ｈ, ｍ）, ３,９０（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ７.３１（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３４４, ２９３６, ２８６０, １６５０
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：２５９（Ｍ+＋１, １００）, ８６（９２）
【００６９】
実施例１
Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−３− ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【化２０】
0004666440.tif 000020
氷冷下、１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸２５６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２０２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にピバロイルクロリド１２１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を加え、同温度で２時間撹拌した。更に反応液を室温に戻して１８時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾過し、（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド２５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のクロロホルム８０ｍｌ溶液に加え、３時間撹拌した。反応液にクロロホルムを追加して１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標記化合物４６８ｍｇ（９４％）を得た。
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８８（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１７−１.４４（１１Ｈ, ｍ）, １.４５−１.５８（１Ｈ, ｍ）, １.５９− １.７７（６Ｈ, ｍ）, １.８２−１.９７（４Ｈ, ｍ）, ２.０１−２.０７（２Ｈ, ｍ）, ３.３１−３.４４（５Ｈ, ｍ）, ３.５９−３.６９（１Ｈ, ｍ）, ３.７２（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.７６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ）,  ４.０５−４.１４（２Ｈ, ｍ）, ４.７５（１Ｈ, ｓ）, ５.０２（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ６.５６（１Ｈ, ｄ,  Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.０３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３８０, ２９３１, ２８５９, １６７５, １６２９
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：４９７（Ｍ+＋１, ５５）, ２１１（１００）
【００７１】
参考例１１
Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソシクロヘキシル］アミノ］−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【化２１】
0004666440.tif 000021
窒素気流下、０℃でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.４５ｇ （１１.２ｍｍｏｌ）を三酸化イオウピリジン錯塩１.７８ｇ（１１.２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）及び無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶液 に滴下した。さらに、Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−３− ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド ４６５ｍｇ （０.９４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４０２ｍｇ（８７％）を得た。
【００７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８８（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２３−１.４６（８Ｈ,ｍ ）, １.５６−２.００（１０Ｈ, ｍ）, ２.０３−２.２０（３Ｈ, ｍ）, ２.３６−２.７０（３Ｈ, ｍ）, ３.３９（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）,   ３.７２（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.３６−４.４７（１Ｈ , ｍ）, ４.４６（１Ｈ, ｓ）, ５.２０−５.２５（１Ｈ, ｍ）, ７.７６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ７.９３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３８０, ２９３１, ２８５９, １６７５, １６２９
FAB−Ｍａｓｓ（ｍ/ｚ, ％）：４９３（Ｍ+＋１, ２５）, ２３９（５４）,２１１（１００）
【００７３】
参考例１２
（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシ）フェニル］−３−ブチルオキシランカルボキサミドの合成
【化２２】
0004666440.tif 000022
氷冷下、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−ブチル−オキシランカルボン酸、ジシクロヘキシルアミン塩２９９ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にピバロイルクロリド２２２ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、同温度で１５分間撹拌した。さらに反応液を室温に戻して２時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾過後、氷冷下、３,４−メチレンジオキシアニリン２５２ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下、反応液を濃縮して酢酸エチルを加え、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して標記化合物４８４ｍｇ（１００％）を得た。
【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９３（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２２−１.５１（４Ｈ, ｍ）, １.５８−１.８０（２Ｈ, ｍ）, ３.０５−３.０９（１Ｈ, ｍ）, ３.３３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ５.９５（２Ｈ, ｓ）, ６.７４（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ６.８１（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈｚ）, ７.２５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ７.７２（１Ｈ, ｓ）
ＩＲ（ν, ＮａＣｌ, ｃｍ-1）：２９３２, ２８７２, １６７４
【００７５】
参考例１３
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［(３,４−メチレンジオキシ）フェニル］−３−アジド−２−ヒドロキシヘプタンアミドの合成
【化２３】
0004666440.tif 000023
（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシ）フェニル］−３−ブチルオキシランカルボキサミド４８４ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム２３９ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ）及び無水硫酸マグネシウム２２８ｍｇ（１.８９ｍｍｏｌ）のメタノール ３０ｍｌ懸濁液を５時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧下反応液を濃縮して酢酸エチルを加え、水次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物３９５ｍｇ（７０％）を得た。
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９１（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.３０−１.４１（２Ｈ, ｍ）, １.４２−１.８０（４Ｈ, ｍ）, ３.０４（１Ｈ, ｂｒｓ）, ３.８２−３.８５（１Ｈ, ｍ）, ４.４０（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ）, ５.９６（２Ｈ, ｓ）, ６.７６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ６.８６（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈｚ）, ７.２７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ８.３２（１Ｈ, ｓ）ＩＲ（ν, ＮａＣｌ, ｃｍ-1）：２９３２, ２８７２, ２１０４, １６５８
【００７７】
参考例１４
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシ）フェニル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミドの合成
【化２４】
0004666440.tif 000024
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシ）フェニル］−３−アジド−２−ヒドロキシヘプタンアミド３９５ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）のメタノール３０ｍｌ溶液に５％パラジウム炭素４０ｍｇを加え、水素雰囲気下に１８時間撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で留去して標記化合物３４４ｍｇ（９５％）を得た。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）:０.９１（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２０−１.７５（６Ｈ, ｍ）, ３.１０（１Ｈ, ｂｒｓ）, ３.９２（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ５.９５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ５.９５（２Ｈ, ｓ）, ６.７６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ６.８６（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈｚ）, ７.２８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ９.８１（１Ｈ, ｓ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３８４, ２９５６, ２８７２, １６５８
【００７９】
実施例２
Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシ）フェニル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【化２５】
0004666440.tif 000025
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシ）フェニル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド３４４ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）、１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸３１５ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２３３（１.４８ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレンに溶解し、続いて窒素気流下、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２８４ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応液を室温に戻し一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル８０ｍｌに溶かして、水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物を５７４ｍｇ（９０％）を得た。
【００８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８８（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２４−１.４２（６Ｈ, ｍ）, １.５２−１.７２（１０Ｈ, ｍ）, １.８０−２.１０（４Ｈ, ｍ）, ３.３２（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.６７（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.１９−４.２２（１Ｈ, ｍ）, ４.４１−４.４３（１Ｈ, ｍ）, ４.６４（１Ｈ, ｓ）, ５.５０（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ５.９４（２Ｈ, ｓ）, ６.７０（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ６.８９（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈｚ）, ７.３３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ８.６９（１Ｈ, ｓ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３８４, ２９３２, ２８６０, １６５８
【００８１】
参考例１５
Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシ）フェニル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【化２６】
0004666440.tif 000026
窒素気流下、０℃でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８６１ｍｇ （６.６６ｍｍｏｌ）を三酸化イオウピリジン錯塩１.０６ｇ（６.６６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）及び無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶液 に滴下した。さらに、 Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（３,４−メチレンジオキシフェニル−１−イル）アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド ５７４ｍｇ （１.１１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４９９ｍｇ（８７％）を得た。
【００８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８９（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２８−１.４２（７Ｈ, ｍ）, １.５８−１.７２（４Ｈ, ｍ）, １.８５−２.１７（５Ｈ, ｍ）, ３.３７（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.７１（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.４３（１Ｈ, ｓ）, ５.２０−５.２６（１Ｈ, ｍ）, ５.９７（２Ｈ, ｓ）, ６.７７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ６.９５（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈｚ）, ７.３５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ８.０６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ８.５６（１Ｈ, ｓ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：２９２８, ２８６０, １６６６
【００８３】
参考例１６
（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−ブチル−３−ブチルオキシランカルボキサミドの合成
【化２７】
0004666440.tif 000027
氷冷下、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−ブチル−オキシランカルボン酸、ジシクロヘキシルアミン塩２９９ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にピバロイルクロリド２２２ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、同温度で１５分間撹拌した。さらに反応液を室温に戻して２時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾過後、氷冷下、n−ブチルアミン１３５ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下、反応液を濃縮して酢酸エチルを加え、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して標記化合物３６６ｍｇ（１００％）を得た。
【００８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９３（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９４（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２６−１.７０（１０Ｈ, ｍ）, ２.８９−２.９３（１Ｈ, ｍ）, ３.１７−３.２５（３Ｈ, ｍ）, ６.１０（１Ｈ, ｓ）
ＩＲ（ν, ＮａＣｌ, ｃｍ-1）：２９３２, ２８７２, １６６２
【００８５】
参考例１７
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−ブチル−３−アジド−２−ヒドロキシヘプタンアミドの合成
【化２８】
0004666440.tif 000028
（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−ブチル−３−ブチルオキシランカルボキサミド３６６ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム２３９ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ）及び無水硫酸マグネシウム２２８ｍｇ（１.８９ｍｍｏｌ）のメタノール ３０ｍｌ懸濁液を５時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧下反応液を濃縮して酢酸エチルを加え、水次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物３０４ｍｇ（６８％）を得た。
【００８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９３（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９５（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２０−１.７０（１０Ｈ, ｍ）, ２.８６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ）, ３.２５−３.３５（２Ｈ, ｍ）, ３.６８−３.７２（１Ｈ, ｍ）, ４.２１（１Ｈ, ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ）, ６.５４（１Ｈ, ｂｒｓ）
ＩＲ（ν, ＮａＣｌ, ｃｍ-1）：２９６０, ２８７２, ２１００, １６４８
【００８７】
参考例１８
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−ブチル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミドの合成
【化２９】
0004666440.tif 000029
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−ブチル−３−アジド−２−ヒドロキシヘプタンアミド３０４ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）のメタノール３０ｍｌ溶液に５％パラジウム炭素３０ｍｇを加え、水素雰囲気下に１８時間撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で留去して標記化合物２５４ｍｇ（９４％）を得た。
【００８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９１（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９３（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１８−１.８０（１０Ｈ, ｍ）, ３.０１−３.５０（１Ｈ, ｍ）, ３.２３−３.２９（３Ｈ, ｍ）, ３.８３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ７.４５（１Ｈ, ｂｒｓ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３２０, ２９３２, ２８６０, １６４２
【００８９】
実施例３
Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（ブチル）−アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【化３０】
0004666440.tif 000030
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−ブチル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド２５４ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸３１０ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２３０（１.４５ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレンに溶かし、続いて窒素気流下、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２７８ｍｇ（１.４５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応液を室温に戻し一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル８０ｍｌに溶かして、水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物を４８９ｍｇ（８９％）を得た。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８７（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９４（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２４−１.４１（８Ｈ, ｍ）, １.４５−１.７８（８Ｈ, ｍ）, １.８４−１.９４（２Ｈ, ｍ）, １.９８−２.０５（２Ｈ, ｍ）, ３.１８−３.３０（２Ｈ, ｍ）, ３.７０（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.８９（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.１０−４.１４（１Ｈ, ｍ）, ４.２６（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝６Ｈｚ, ６Ｈｚ）, ４.６５（１Ｈ, ｓ）, ５.１８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ６.７３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ６.８０（１Ｈ, ｂｒｓ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３６８, ２９３２, ２８６０, １６５０
【００９１】
参考例１９
Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ−（ブチル）アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【化３１】
0004666440.tif 000031
窒素気流下、０℃でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８３８ｍｇ （６.４８ｍｍｏｌ）を三酸化イオウピリジン錯塩１.０３ｇ（６.４８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）及び無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶液 に滴下した。さらに、Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（ブチル）−アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド４８９ｍｇ （１.０８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４１５ｍｇ（８５％）を得た。
【００９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８８（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９３（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２２−１.４２（９Ｈ, ｍ）, １.４９−１.７０（６Ｈ, ｍ）, １.８５−２.００（３Ｈ, ｍ）, ２.０６−２.１５（２Ｈ, ｍ）, ３.２６−３.３８（２Ｈ, ｍ）, ３.３８（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.７２（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.４４（１Ｈ, ｓ）, ５.１７−５.２０（１Ｈ, ｍ）, ６.８６（１Ｈ, ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ７.９４（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３４４, ２９３２, ２８６０, １６５８
【００９３】
参考例２０
（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル］−３−ブチルオキシランカルボキサミドの合成
【化３２】
0004666440.tif 000032
氷冷下、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−ブチル−オキシランカルボン酸、ジシクロヘキシルアミン塩２９９ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にピバロイルクロリド２２２ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、同温度で１５分間撹拌した。さらに反応液を室温に戻して２時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾過後、氷冷下、トリエチルアミン１８７ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル塩酸塩３９７ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２時間撹拌した。減圧下、反応液を濃縮して酢酸エチルを加え、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して標記化合物５５８ｍｇ（１００％）を得た。
【００９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９１（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２０−１.４５（４Ｈ, ｍ）, １.４６−１.６３（２Ｈ, ｍ）, ２.５８−２.６１（１Ｈ, ｍ）, ３.０１（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）, ３.１６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ３.２０（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）, ３.７４（３Ｈ, ｓ）, ４.８１−４.８７（１Ｈ, ｍ）, ６.４８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）,７.０５−７.１０（２Ｈ, ｍ）, ７.２４−７.３１（３Ｈ, ｍ）
ＩＲ（ν, ＮａＣｌ, ｃｍ-1）：２９６０, ２８６８, １６８４
【００９５】
参考例２１
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル］−３−アジド−２−ヒドロキシヘプタンアミドの合成
【化３３】
0004666440.tif 000033
（２Ｓ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−イル］−３−ブチルオキシランカルボキサミド５５８ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム２３９ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ）及び無水硫酸マグネシウム２２８ｍｇ（１.８９ｍｍｏｌ）のメタノール ３０ｍｌ懸濁液を５時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧下反応液を濃縮して酢酸エチルを加え、水次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物４４２ｍｇ（６９％）を得た。
【００９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９０（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２１−１.６２（６Ｈ, ｍ）, ２.８７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ）, ３.０９（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）, ３.１６（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）,３.５９−３.６３（１Ｈ, ｍ）, ３.７５（３Ｈ, ｓ）, ４.２０（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ＝４Ｈｚ, ４Ｈｚ）, ４.８８−４.９３（１Ｈ, ｍ）, ７.００（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.１４（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.２５−７.３３（３Ｈ, ｍ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：２８５６, ２１００, １６５８
【００９７】
参考例２２
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミドの合成
【化３４】
0004666440.tif 000034
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル］−３−アジド−２−ヒドロキシヘプタンアミド４４２ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）のメタノール３０ｍｌ溶液に５％パラジウム炭素４５ｍｇを加え、水素雰囲気下に１８時間撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で留去して標記化合物３８５ｍｇ（９４％）を得た。
【００９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８９（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１８−１.７０（６Ｈ, ｍ）, ２.８６−２.９１（１Ｈ, ｍ）, ３.０６（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）, ３.１８（１Ｈ, ｄｄ, １４Ｈｚ, ７Ｈｚ）, ３.７３（３Ｈ, ｓ）, ３.７６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ４.８６−４.９２（１Ｈ, ｍ）, ７.１５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ７.２１−７.３１（５Ｈ, ｍ）, ８.１５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３６４, ２９５６, ２８６０, １６５２
【００９９】
実施例４
Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【化３５】
0004666440.tif 000035
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−イル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド３８５ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）、１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸３０５ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２２６（１.４３ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレンに溶解し、続いて窒素気流下、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２７４ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応液を室温に戻し一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル８０ｍｌに溶かして、水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物を５８７ｍｇ（８８％）を得た。
【０１００】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８６（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２０−１.７０（１２Ｈ, ｍ）, １.８０−１.９０（２Ｈ, ｍ）, １.９２−２.０２（２Ｈ, ｍ）, ３.０５−３.１７（２Ｈ, ｍ）, ３.３６（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.６９（４Ｈ, ｔ, J＝５Ｈｚ）, ３.７０（３Ｈ, ｓ）, ４.０９−４.１４（１Ｈ, ｍ）, ４.３４（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝６Ｈｚ, ６Ｈｚ）, ４.６３（１Ｈ, ｓ）, ４.８０−４.８６（１Ｈ, ｍ）, ５.００（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ６.５７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.１４（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.２０−７.３０（５Ｈ, ｍ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３９２, ２９３２, ２８６０, １６５８
【０１０１】
参考例２３
Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【化３６】
0004666440.tif 000036
窒素気流下、０℃でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８１４ｍｇ （６.３０ｍｍｏｌ）を三酸化イオウピリジン錯塩１.００ｇ（６.３０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）及び無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶液 に滴下した。さらに、Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド５８７ｍｇ （１.０５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４８７ｍｇ（８３％）を得た。
【０１０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８７（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２０−１.４２（７Ｈ, ｍ）, １.５４−１.７６（４Ｈ, ｍ）, １.８０−１.９６（３Ｈ, ｍ）, ２.０５−２.１８（２Ｈ, ｍ）, ３.０６−３.１８（２Ｈ, ｍ）, ３.３６（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.７１（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.７２（３Ｈ, ｓ）, ４.４６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ４.８０−４.８５（１Ｈ, ｍ）, ５.１７−５.１９（１Ｈ, ｍ）, ７.０９（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.１２（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈｚ）, ７.２３−７.３１（４Ｈ, ｍ）, ７.９６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：２９３２, ２８６０, １６７８
【０１０３】
実施例５
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−３− ヘプチル］−２−（２−メチルカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピルアミドの合成
【化３７】
0004666440.tif 000037
（Ｓ）−［２−アセチルオキシ−３−フェニル］プロパン酸１.０ｇ（５.５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド  １.４ｇ（５.５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１.０ｇ（６.６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶かし、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１.３ｇ（６.６ｍｍｏｌ）を加えて１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し残留物に酢酸エチルを加え、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標記化合物２.２ｇ（８４％）を得た。
【０１０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８４（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９９−１.３７（８Ｈ, ｍ）, １.４３−１.５８（２Ｈ, ｍ）, １.６８−１.７４（２Ｈ, ｍ）, ２.０１−２.１０（１Ｈ, ｍ）, ２.０７（３Ｈ, ｓ）, ３.１０（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）, ３.１７（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ６Ｈｚ）, ３.３８（１Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝１０Ｈｚ, ４Ｈｚ）, ３.５５−３.６２（１Ｈ, ｍ）, ３.９７−４.０３（１Ｈ, ｍ）, ４.１６（１Ｈ, ｓ）, ４.９７（１Ｈ, ｂｒｓ ）, ５.２４（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝７Ｈｚ, ６Ｈｚ）, ６.３５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ６.９３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.１８−７.３１（５Ｈ, ｍ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３１４, ２９３５, １６７１, １６３６
【０１０５】
参考例２４
（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソシクロヘキシル］アミノ］−３−ヘプチル］−２−（アセチルオキシ）−３−フェニルプロピルアミドの合成
【化３８】
0004666440.tif 000038
窒素気流下、０℃でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７００ｍｇ （５.４ｍｍｏｌ）を三酸化イオウピリジン錯塩８５４ｍｇ（５.４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）及び無水塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液 に滴下した。さらに、（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−３− ヘプチル］−２−（アセチルオキシ）−３−フェニルプロピルアミド２００ｍｇ （０.４５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をエーテル洗浄し、標記化合物１１５ｍｇ（５８％）を得た。
【０１０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８５（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１０−１.９４（１０Ｈ, ｍ）, ２.１０（３Ｈ, ｓ）, ２.１５−２.２０（１Ｈ, ｍ）, ２.４３（１Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝１３Ｈｚ,６Ｈｚ）, ２.５６−２.６８（２Ｈ, ｍ）, ３.０７（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）, ３.３２（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ５Ｈｚ）, ４.３８−４.４４（１Ｈ, ｍ）, ５.２６（１Ｈ, ｄｔ,Ｊ＝８Ｈｚ, ５Ｈｚ）, ５.３９（１Ｈ, ｄｄ,  Ｊ＝７Ｈｚ, ５Ｈｚ）, ６.５５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ ）, ７.１６−７.２９（５Ｈ, ｍ ）, ７.７５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３３４, ２９３４, ２８６２, １７４０, １６７１
【０１０７】
実施例６
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−４−メチル−２−［Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］ペンタンアミドの合成
【化３９】
0004666440.tif 000039
アルゴンガス気流下 ０℃で Ｌ−Ｎ−フェニルメトキシカルボニルロイシン７６１ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ） の無水テトラヒドロフラン ２５ｍｌ 溶液にピバロイルクロリド ０.２３ｍｌ（１.９ｍｍｏｌ）、次いで （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド ４００ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ） の無水テトラヒドロフラン−クロロホルム （５:３）４０ｍｌ 懸濁液を滴下し、同温で ２ 時間撹拌した。更に反応液を室温に戻して １０ 時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水 ３０ｍｌ を加えテトラヒドロフランとクロロホルムを留去した。残留物を ５％−メタノール/クロロホルム ５０ｍｌ で ３ 回抽出した。有機層を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 １００ｍｌ、次いで飽和食塩水 １００ｍｌ で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をエタノール−ジエチルエーテル （５:２）３５ｍｌ から再結晶し、標記化合物 ２１０ｍｇ（２６.８％） を得た。
【０１０８】
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, δ） : ０.７９ （３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.８５ （３Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.８７ （３Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）,  １.０４−１.３１ （９Ｈ, ｍ）, １.３４−１.５０ （３Ｈ, ｍ）, １.５２−１.６６ （３Ｈ, ｍ）, １.７６−１.８７ （２Ｈ, ｍ）, ３.２６−３.４２ （２Ｈ, ｍ）, ３.８４ （１Ｈ, ｄｄ, Ｊ ＝ 6Ｈｚ，3Ｈｚ）, ４.００−４.１３ （２Ｈ, ｍ）, ４.５１ （１Ｈ, ｄ, Ｊ ＝ ５Ｈｚ）, ５.０２ （２Ｈ, ｓ）, ５.７１ （１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ） ,７.２８−７.４０ （６Ｈ , ｍ）, ７.４３ （１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.４７ （１Ｈ, ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３２２, ２９３７, １６６０, １５３１
【０１０９】
参考例２５
（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソシクロヘキシル］アミノ］−３−ヘプチル］−４−メチル−２−［Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］ペンタンアミドの合成
【化４０】
0004666440.tif 000040
アルゴンガス気流下 ０℃で三酸化イオウピリジン錯塩 ５６７ｍｇ（３.６ｍｍｏｌ） の無水ジメチルスルホキシド−塩化メチレン （１:１）４ｍｌ 溶液にジイソプロピルエチルアミン ０.６２ｍｌ （３.６ｍｍｏｌ）、次いで、（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−４−メチル−２−［Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］ペンタンアミド １５０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ） の無水ジメチルスルホキシド ２ｍｌ 溶液を滴下し、同温で ５ 時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷水 ２５ｍｌ を加え酢酸エチル ２０ｍｌ で ３ 回抽出した。有機層を合わせ １０％−クエン酸水溶液 ５０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 ５０ｍｌ、次いで飽和食塩水５０ｍｌ で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル （１１:９） 溶出液より標記化合物 １２０ｍｇ を得、更に酢酸エチル−ヘキサン （３:２）５ｍｌ から再結晶し標記化合物 ９０ｍｇ（６０.５％）を得た。
【０１１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８７（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９４（６Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, １.２０−１.５５（６Ｈ, ｍ）, １.５８−１.７４（４Ｈ, ｍ）, １.７４−１.８７（１Ｈ, ｍ）, １.８７−２.００（２Ｈ, ｍ）, ２.１２−２.２１（１Ｈ, ｍ）, ２.４０（１Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ６Ｈｚ）, ２.５３−２.６１（１Ｈ, ｍ）,２.６１−２.７０（１Ｈ, ｍ）, ４.１６−４.２５（１Ｈ, ｍ）, ４.３７−４.４５（１Ｈ, ｍ）, ５.０８−５.１８（３Ｈ, ｍ）, ５.２８（１Ｈ,  ｄｔ,  Ｊ＝8Ｈｚ，5Ｈｚ）, ６.５４（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝8Ｈｚ）, ７.２９−７.４０（５Ｈ, ｍ）,  ７.７７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３２０, １６８９, １６６１, １５２６
【０１１１】
実施例７
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【化４１】
0004666440.tif 000041
Ｌ−Ｎ−フェニルメトキシカルボニルプロリン ５２３ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド５１８ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）及び １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ３３８ｍｇ （２.２ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶かし、氷冷下１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド４２３ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）を加えて１８時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標記化合物７０９ｍｇ（７２％）を得た。
【０１１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, δ） : ０.６８（１.８Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.８０（１.２Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９４−１.４４（１０Ｈ, ｍ）, １.５２−１.６４（２Ｈ, ｍ）, １.７４−１.９４（５Ｈ, ｍ）, １.９７−２.１８（１Ｈ, ｍ）, ３.２６−３.４９（４Ｈ, ｍ）, ３.８１−３.８６ （１Ｈ, ｍ）, ４.００−４.０９（１Ｈ, ｍ）, ４.２３（０.４Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈｚ）, ４.３０（０.６Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Hz, ３Ｈｚ）, ４.５０（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.９３−５.１１（２Ｈ, ｍ）, ５.７０（０.４Ｈ, ｄ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ５.７５（０.６Ｈ, ｄ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ７.２４−７.４０（６Ｈ, ｍ）, ７.６２（０.４Ｈ, ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ）, ７.７０（０.６Ｈ, ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３４０１, ２９３３, １６６４, １６３７
【０１１３】
参考例２６
（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソシクロヘキシル］アミノ］−３−ヘプチル］−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【化４２】
0004666440.tif 000042
アルゴンガス気流下 ０°C で三酸化イオウピリジン錯塩 １.３８ｇ（８.６ｍｍｏｌ） の無水ジメチルスルホキシド−塩化メチレン （１:１）１０ｍｌ 溶液にジイソプロピルエチルアミン １.４７ｍｌ （８.６ｍｍｏｌ）、次いで、（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド ３５０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ） の無水ジメチルスルホキシド ５ｍｌ 溶液を滴下し、同温で ５ 時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷水 ２５ｍｌ を加え酢酸エチル ３０ｍｌ で ３ 回抽出した。有機層を合わせ １０％−クエン酸水溶液 １００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 １００ｍｌ、次いで飽和食塩水 １００ｍｌ で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物 ３００ｍｇ（８６.１％） を得た。
【０１１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, δ）:０.７７（１.８Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.８６（１.２Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１２−１.５８（６Ｈ, ｍ）, １.６３−１.９２（７Ｈ, ｍ）, １.９６−２.０５（１Ｈ, ｍ）, ２.０７−２.２４（２Ｈ, ｍ）, ２.２７−２.３４（１Ｈ, ｍ）,２.４８−２.５８（１Ｈ, ｍ）, ３.３２−３.４８（２Ｈ, ｍ）, ４.２８（０.４Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝９Hz, ３Ｈｚ）, ４.３３（０.６Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ）, ４.３９−４.４７（１Ｈ, ｍ）, ４.９５（１Ｈ, ｄｄｄ, Ｊ＝ ９Ｈｚ, ７Ｈｚ，３Ｈｚ）, ４.９９−５.１１（２Ｈ, ｍ）, ７.２５−７.４０（５Ｈ, ｍ）, ８.２８（０.４Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）,８.３２（０.６Ｈ, ｄ,  Ｊ＝７Ｈｚ）, ８.５３（０.４Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ８.５５（０.６Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）
ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３２０, ２９３５, ２８６３, １７０４, １６６６
【０１１５】
【発明の効果】
本発明により新規なアミノアルコール誘導体を提供することができ、当該誘導体は、プロテアーゼ阻害活性を有する有用なα−ケトアミド誘導体を、極めて経済的かつ立体選択的に導くことのできる製造中間体として用いることができる。