(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）  Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（Ｋ２２．０９７）および
Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（Ｋ２２．１７５）
の少なくとも１つ、
（ｂ）  ニコチン酸またはニコチンアミド
ならびに
（ｃ）  少なくとも１つの医薬的に許容される担体および毒物学的に安全な補助剤；
を含む制癌用医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）  Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（Ｋ２２．０９７）および
Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（Ｋ２２．１７５）
の少なくとも１つ、
（ｂ）  ニコチン酸またはニコチンアミド
ならびに
（ｃ）  少なくとも１つの医薬的に許容される担体および毒物学的に安全な補助剤；
を含む免疫抑制用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、任意に放射治療と組合わせた、腫瘍阻害剤としての置換ピリジンカルボキサミドを用いる免疫抑制もしくは制癌(cancerostatic)化学療法や診断において、重篤度の異なる副作用の低減、消失又は予防、ならびに急性副作用の中和用の、ビタミンＰＰ化合物(「ＰＰ」＝ペラグラ予防活性)および/または例えばニコチン酸(ナイアシン)ならびにニコチンアミド(ナイアシンアミド、ビタミンＰＰ、ビタミンＢ３)のような抗ペラグラ活性を有する化合物の使用に関する。
【０００２】
ニコチンアミドは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(ＮＡＤ)の細胞蓄積の合成と維持におけるもっとも重要なビルディングブロック（building block）である。グラム量で、ニコチンアミドは比較的低い毒性を有し(ZACKHEIM, H.S., VASILY, D.B.およびHastings C.W.: Reactions to niacinamide. J. Am. Acad. Dermatol. 4: 736-737, 1981)、それにより、臨床上の使用におけるその療法の優先性がペラグラの治療で見出されている(Green, R.G.: Subclinical pellagra: its diagnosis and treatment in Schizophrenia 2: 70-79, 1970参照)。ニコチンアミドは、さらに精神分裂病の症状を治療するために用いられた(Greenbaum, G.H.C.: An evaluation of niacinamide in the treatment of childhood schizophrenia または Am. J. Psychiatry 127: 89-92, 1970)。Ｉ型真性
糖尿病を予防するための臨床試験が、着手されている(Elliot, R.B. および Chase, H.P.: Prevention of delay of type I (insulin-dependent) diabetes mellitus in children using nicotinamide in Diabetologica 35: 362-365, (1991)参照)。
【０００３】
ニコチン酸またはニコチンアミドから合成されるＮＡＤは、アデノシン三リン酸(ＡＴＰ)の細胞産生、細胞のレドックス電位の維持およびポリ(ＡＤＰ-リボース)-ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ，  ＥＣ  ２．４．２．３０）のための基質として、そしてＡＤＰ-リボースによってなされる他の反応に重要である （Althaus, F.R.およびRichter, C.: ADP-ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer Verlag, Berlin 1987）。ＰＡＲＰはＤＮＡに結合する酵素で、その活性は、ＤＮＡ修復、細胞増殖、アポトーシス、細胞分化およびゲノムへの所属(attending)で役割を果たしている。
【０００４】
かなり長い間、化学療法および/または放射治療に対する腫瘍の感受性を増すためのニコチンアミドの投与が、前臨床および臨床研究で試験されている（Kaanders, J.H.A.M., Pop, L.A.M., Marres, H.A.M., van der Maazen, R.W.M., van der Kogel, A.J.およびvan Daal, W.A.J.: Radiotherapy with carbogen and nicotinamide in head and neck cancer: feasibility and toxicity; Radiother. Oncol. 37: 190-198, 1995）。
【０００５】
ニコチンアミドの感作特性についての機序として、２つの作用が文献に論じられている：
【０００６】
第一に、ニコチンアミドは、腫瘍組織を通じて血液循環を増大させることができる（Horsman, M.R., Chaplin, D.J.および Brown, J.M.: Tumor radiosensitization by nicotinamide: a result of improved blood perfusion and oxygenation. Rad. Res. 1181: 139 -150, 1989; Chaplin, D.J., Horsman, M.R.および Aoki, D.S.: Nicotinamide, fluosol DA and carbogen: a strategy to reoxygenate acutely and chronically hypoxic cells in vivo; Br. J. Cancer 63: 109 - 113, 1991; Powell, M.E.B., Hill, S.A., Saunders, M.I., Hoskin, P.J.および Chaplin, D.J.: Human Tumor Blood Flow Is Enhanced by Nicotinamide and Carbogen Breathing. Cancer Research 57: 5261-5264, 1997）。低酸素性供給下の腫瘍細胞は、酸素(特に、高割合の酸素／ＣＯ2ガス混合カルボンの吸入による)と、細胞増殖抑制剤と放射の作用に対し腫瘍細胞をより感受性にさせることになる栄養分を、より多く供給して、成長を刺激することができる、。
【０００７】
第二に、ニコチンアミドは、上記のようにＤＮＡ損傷の修復で役割を果たす酵素ＰＡＲＰの阻害を引起こす（Ben Hur, E., Utsumi, H. および Elkind, M.M.: Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthesis enhance X-ray killing of log-phase chinese hamster cell in Radiat. Res. 97: 546-555, 1984; George, A.M., Lunec, J., Cramp, W.A., Brennan, S., Lewis, P.D. および Wish, W.J.D.: The effects of benzamide ADP-ribosyl transferase inhibitors on cell survival and DNA strand-break repair in irradiated mammalian cells in Int. J. Radiat. Biol. 49: 783 - 798, 1986）。この酵素は、細胞のピリジンヌクレオチドＮＡＤを基質として用い、そのＡＤＰ-リボース部位を、機能がこの様式で調節される他のタンパク質に移す。それに加えて、細胞増殖抑制剤または放射で生じるＤＮＡ損傷は、ＰＡＲＰの阻害によって、より迅速に細胞死をもたらす。
【０００８】
以前から、一連の薬物、例えばドーパミンアンタゴニスト［例えば、クロルプロマジン、ドロペリドール、フルフェナジンおよび、抗ヒスタミン剤（例えばブクリジン、シクリジン、ジメンヒドリネートもしくはプロメタジン）のような他の化合物］のような制癌化学療法に起因する多くの副作用の低減のために、すでに提案されている。ベンズキナミドおよびトロナビノールまたはジフェニドールもしくはトリメトベンズアミドも、制癌剤の副作用の治療目的に用いられている。しかし、組織の広範囲に及ぶ副作用は、専門家によく知られているように、これらの薬物自体に帰する。副作用を緩和するこれらの剤、例えばハロペリドール、メトクロパミド、オンダンセトロンまたはドンペリドンは、主に化学療法によって引起こされる重篤な吐き気と嘔吐に対して用いられている。葉酸は非常に特異的な治療薬を示しており、これは、化学療法の場合の副作用を減じるためにメトトレキサートと共にのみ投与することができる。
【０００９】
したがって、化学療法、特に腫瘍の化学療法、または化学療法の免疫抑制、または薬剤での転移形成もしくは抗増殖治療の予防に伴う、重篤度が異なる副作用を抑制し、中和するか、もしくは少なくとも患者が耐え得る程度に減じるのに役立つ方法を見出すことを、目的とする。
【００１０】
さらに、一般式(I)の化合物の通常の腫瘍阻害剤と比較して、すでに低減されている副作用を完全に除き、個々の場合には、特定の個人の患者の感受性をさらに減じることも目的とする。
【００１１】
驚くべきことに、前記に論じた放射治療と組合わせたニコチン酸またはニコチン酸アミドの作用および/または作用増強活性に対して、これらの化合物は、科学的には依然として説明されていない反対の作用に基づく制癌および/または腫瘍阻害化学療法剤の副作用を予防または細胞成長阻害活性を中和するために使用できることが、ここで見出された。
【００１２】
予期しなかったことに、発明者らは、ビタミンＰＰ活性を有する化合物を用いることによって、制癌化学療法例えば一般式（Ｉ）の腫瘍抑制剤（tumorstatic agents）に伴う重篤度の異なる副作用を、低減、消失または予防できることをここに確認した。本発明による使用および/または本発明による薬物は、特に一般式（ＩＩ）〜（Ｖｂ）による副作用を減じるのに用いられるビタミンＰＰ活性を有する化合物が、それ自体新たな副作用を引起こさない点で有用である。この知見は、制癌化学療法の分野における従来技術の観点において驚くべきことである。予期されなかった作用は、現時点では明らかにされてないない新たな生化学機序に端を発しているのであろう。
【００１３】
このため、本発明は、任意に放射治療と組合わせた診断または細胞増殖抑制もしくは免疫抑制化学療法における、制癌剤もしくは免疫抑制剤、特に一般式(I)の一連の置換されたピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよびピリジルアルキン酸アミドに由来する化合物の副作用を予防、低減または消失させ、かつ/または作用の中和用の細胞保護（cytoprotective）剤としてのビタミンＰＰ活性を有する化合物の使用に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、任意に放射治療と組合わせた診断または細胞増殖抑制、抗増殖もしくは免疫抑制化学療法における、制癌剤もしくは免疫抑制剤、特に一連の置換されたピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよびピリジルアルキン酸アミドに由来する化合物の副作用を予防、低減または消失させ、かつ/または作用の中和用薬物の細胞保護剤製造としてのＰＰ群のビタミンの使用に関する。一般式(I)の化合物の使用における本発明の使用は、不全剤（abortive agent）としての投与と組合わせてもよい。
【００１５】
本発明は、好ましい態様として、ビタミンＰＰ活性を有する化合物としてニコチン酸またはニコチンアミドおよび／またはそれらの薬理学的および医薬的に許容されるエステル誘導体、陰イオン性もしくは四級塩または付加塩、Ｎ−オキシド、任意にそれらの類似のチオキソ誘導体または光学異性体ならびにそれらのプロドラッグが用いられ、かつ、制癌剤および／または腫瘍阻害剤または免疫抑制剤として以下の一般式（Ｉ）：
【化６】
0004607319.tif 000002
［式中、残基Ｒ1(i)、Ｒ2(i)、Ｒ3(i)およびＲ4(i)は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、官能基で任意に置換され、任意に１以上のヘテロ原子を介在した脂肪族炭化水素残基または芳香族炭化水素残基から選択され、それによって、Ｒ1(i)およびＲ2(i)は一緒になって橋架けを形成してもよく、
ｋは数０または１であり、
Ａ(i)およびＤ(i)は、脂肪族、飽和または不飽和、任意に置換された、ヘテロ原子または官能基を任意に介在してもよい炭化水素残基を意味し、
Ｅは、結合または１または２つのＮ−原子または１つのＮ−原子と１つの酸素原子のいずれかを有するヘテロ環であり、それによってＤ(i)およびＧとのそれらの連結が窒素原子および炭素原子または任意に両方の環窒素原子を介して存在し；
Ｇは、水素または脂肪族もしくは芳香脂肪族残基、不飽和もしくは芳香族、モノ−もしくはポリ環式炭素環式残基、
飽和、不飽和もしくは芳香族、モノ−もしくはポリ環式ヘテロ環残基から選択され、
【００１６】
それは直接またはＣ−、Ｎ−、Ｏ−、Ｓ−もしくはＰ−原子から誘導される官能基、例えば、エーテル、チオエーテル、アシル、スルホニル、ホスフィノイル基、またはアミド、カルバメート、ウレイド、スルホンアミドもしくはホスフィンアミド基、またはイミド窒素原子を介して結合したモノ−もしくはポリ環式イミド結合を介して結合してもよい］
のピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよびピリジルアルキンカルボキサミド、
およびシス／トランス−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体、鏡像異性体を含むそれらの立体異性体、
ならびに、任意に純粋な形態で、またはそれらのラセミおよび／または非ラセミ混合物での、ジアステレオマーおよび先に定義した化合物の他の異性体；
ならびに、Ｇがヘテロ環式芳香環、または同時に遊離ヒドロキシ、メルカプトもしくはアミノ基での置換を含むものを意味する光学的な場合先に定義した化合物の互変異性体；
ならびに、先に定義した化合物の相当する薬理学的に許容される、それらの水和物および溶媒和物を含む、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およびトシレートのような、有機酸との酸付加塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸との付加塩
が用いられることを特徴とする。
【００１７】
本発明の好ましい態様に従えば、一般式（Ｉ）による以下の化合物群は、制癌および他の化学療法および／または上記の診断に関連して用いられる：
式（Ｉ）：
【化７】
0004607319.tif 000003
のピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよびピリジルアルキン酸アミド
［式中、
Ｒ1(i)は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルまたはＣ2−Ｃ6−アルキニル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルオキシまたはＣ3−Ｃ6−アルキニルオキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、
アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオまたはアルコキシ−カルボニル、特にＣ1−Ｃ7−アルカノイルオキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシ−カルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルチオ、
【００１８】
Ｃ3−Ｃ6−アルキニルチオ、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ8−シクロ−アルキルチオまたはＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノ−カルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルキルアミノカルボニルまたは
Ｃ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシのようなアリールオキシ、フェニルチオのようなアリールチオ、ピリジルオキシのようなヘテロアリールオキシ、ピリジルチオのようなヘテロアリールチオ、およびＮＲ5(i)Ｒ6(i)［それによって残基Ｒ5(i)およびＲ6(i)は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルまたはＣ3−Ｃ6−アルキニル、ベンジルのようなアラルキルおよびフェニルのようなアリールから互いに独立して選択される］から選択され；
【００１９】
Ｒ2(i)は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルおよびアルカノイルオキシ、特にＣ1−Ｃ7−アルカノイルオキシから選択され；
Ｒ1(i)およびＲ2(i)は、それらが隣接するとき、−（ＣＨ2）4−および−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7(i)Ｒ8(i)−Ｏ−［それによってＲ7(i)およびＲ8(i)は、水素およびアルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキルから互いに独立して選択され］から選択される橋架けを任意に形成し；
Ｒ3(i)は、水素、ハロゲン、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ4(i)は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシおよびベンジルオキシのようなアラルキルから選択され；
ｋは、０または１であり、
【００２０】
Ａ(i)は、アルキルまたはアルコキシ、特にＣ1−Ｃ3−アルキルまたはＣ1−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素またはフェニルのようなアリールで１〜３回任意に置換されたアルキレン、特にＣ1−Ｃ6−アルキレン、
Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位はＯ、Ｓ、ＮＲ9(i)、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で等配電子的に置換され、それによって、ＣＯを除いて、等配電子的置換は、アミド基に隣接することはなく、Ｒ9(i)は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはアルカンスルホニル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アシルまたはＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニルから選択される］、
１，２−シクロプロピレン、
アルキル、特にＣ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで任意に１〜３回置換された、Ｃ2−Ｃ6−アルケニレン、
アルキル、特にＣ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで任意に１または２回置換された、Ｃ4−Ｃ6−アルカジエニレン、
アルキル、特にＣ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで任意に置換された、１，３，５−ヘキサトリエニレン、および
エチニレンから選択され；
【００２１】
Ｄ(i)は、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシまたはフェニルのようなアリールで任意に１または２回置換された、アルキレン、特にＣ1−Ｃ12−アルキレン、
アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシまたはフェニルのようなアリールで任意に１または２回置換された、Ｃ2−Ｃ12−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ12−アルカジエニレン、それによって、これがＣ原子を介して連結する場合に任意に環への二重結合が生じ、
アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシまたはフェニルのようなアリールで、任意に１または２回置換された、Ｃ3−Ｃ12−アルキニレンまたはＣ4−Ｃ12−アルケンイニレン、および
アルキレン、特にＣ1−Ｃ12−アルキレン、Ｃ2−Ｃ12−アルケニレンまたはＣ3−Ｃ12−アルキニレン［式中、それぞれ、１〜３つのメチレン単位は、Ｅが結合を意味する場合の（Ｇ）−末端メチレン基を除いて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10(i)、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2により等配電子的に置換され、それによってＲ10(i)は、Ｒ9(i)と同意義であるが、それから独立して選択される］から選択され；
【００２２】
Ｅは、Ｅ1(i)、Ｅ2(i)、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5またはＥ6
［それによって、
Ｅ1(i)は、ヘテロ環：
【化８】
0004607319.tif 000004
を意味し、
Ｅ2(i)は、ヘテロ環：
【化９】
0004607319.tif 000005
を意味し、
Ｅ3は、ヘテロ環：
【化１０】
0004607319.tif 000006
を意味し、
Ｅ4は、ヘテロ環：
【化１１】
0004607319.tif 000007
を意味し
および
Ｅ5は、ヘテロ環：
【化１２】
0004607319.tif 000008
を意味し、および
Ｅ6は、一重または二重結合を意味し、
【００２３】
それによってヘテロ環式環Ｅ1(i)〜Ｅ5は、任意に二重結合を有してもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して、０、１、２または３を意味し、ただし、ｎ＋ｐ≦４であり、および
ｑは、１、２または３であり；
Ｒ11(i)は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシまたはＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ12(i)は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキルまたは窒素原子に隣接するオキソ基から選択され、または
Ｒ11(i)およびＲ12(i)は、任意に一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3−アルキレン橋架けを形成する］から選択され、または
【００２４】
Ｇは、基Ｅに依存して選択され［それによって、
（ａ）ＥがＥ1(i)、Ｅ2(i)またはＥ3の意味を有するとき、置換基Ｇは、以下の意味Ｇ1(i)〜Ｇ5(i)［それによって
Ｇ1(i)は：
【化１３】
0004607319.tif 000009
［それによって
ｒは、０〜３であり、
ｓは、０または１であり、
【００２５】
Ｒ13(i)は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含んでもよい、飽和または不飽和、４〜７員のヘテロ環；
ベンジルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３つのヘテロ原子を含んでもよい、直接（直接）またはメチレン基を介して結合する、１環式芳香族５または６員のヘテロ環；
８〜１６、１７または１８の環原子および少なくとも１つの芳香族環を有する、縮合（anellated）２または３環式芳香族または部分的に水素化された（hydrated）炭素環式環系［それによって、連結が、芳香族または水素化された環を介して存在し、かつ直接かまたはメチレン基を介して存在する］；
８〜１６、１７または１８の環原子と少なくとも１つの芳香族環を有する、縮合２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［それによって１〜３つの環原子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され、連結が芳香族または水素化された環を介して存在し、かつ直接かまたはメチレン基を介して存在する］、
から選択され；
【００２６】
Ｒ14(i)は、Ｒ13(i)と同じ意味を有し、しかし、独立して選択され；
Ｒ15(i)は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール、
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３つのヘテロ原子を含んでもよく、かつ直接（直接）またはメチレン基を介して結合する、１環式芳香族５または６員のヘテロ環；
８〜１６、１７または１８の環原子および少なくとも１つの芳香族環を有する、縮合２および３環式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系［それによって連結は、芳香族または水素化された環を介して、かつ直接またはメチレン基を介して存在する］；
８〜１６、１７または１８の環原子および少なくとも１つの芳香族環を有する、縮合２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［それによって１〜３つの環原子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は、芳香族または水素化された環を介し、かつ直接（直接）またはメチレン基を介して存在する］
から選択される］であり；
【００２７】
Ｇ2(i)は、
【化１４】
0004607319.tif 000010
または
【化１５】
0004607319.tif 000011
［それによってｒおよびｓならびに置換基Ｒ13(i)〜Ｒ15(i)は、上記の意味を有するか、または基
−ＮＲ13(i)Ｒ15(i)
は、必須の窒素原子の他に、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２の更なるヘテロ原子を任意に有する、飽和または不飽和１環式、４〜８員のヘテロ環、または
飽和または不飽和２または３環式、縮合もしくは橋架けられた、８〜１６、１７または１８の環原子を有する、必須の窒素原子の他に、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２の更なるヘテロ原子を任意に有してもよい、ヘテロ環
から選択される窒素原子を介して結合する窒素ヘテロ環であってもよい、および
【００２８】
Ｘ(i)は、メチレン、エチレン、エテニレン、プロピレン、Ｃ3−Ｃ7−シクロ−アルキレンから選択されるか、結合を意味する］から選択され；
Ｇ3(i)は、意味  −ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13(i)    （Ｇ3(i)）
［式中、ｒおよびＲ13(i)は上記の意味を有する］を有し、
Ｇ4(i)は、意味
【化１６】
0004607319.tif 000012
［それによって
Ａｒ1およびＡｒ2は、フェニル、ピリジルまたはナフチルから互いに独立して選択される］を有し；
Ｇ5(i)は、意味  −ＣＯＲ16(i)    （Ｇ5(i)）
［それによってＲ16(i)は、トリフルオロメチル、アルコキシおよびアルケニルオキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシおよびＣ3−Ｃ6−アルケニルオキシまたはベンジルオキシのようなアラルキルオキシから選択される］を有する］を有し、
【００２９】
（ｂ）  Ｅが意味Ｅ4またはＥ5を有する場合、
Ｇは、意味Ｇ1(i)、Ｇ2(i)、およびＧ6(i)、Ｇ7およびＧ8
［それによって、
Ｇ1(i)およびＧ2(i)は、上記の意味を有し、
Ｇ6(i)は、意味  ＝（Ｃ）ｕＲ13(i)Ｒ15(i)    （Ｇ6(i)）
［それによって、
Ｒ13(i)およびＲ15(i)は、上記の意味を有し、
ｕは、０または１であり、または、
二重結合によりＥに結合した基  ＝ＣＲ13(i)Ｒ15(i)
は、ｕが１のとき、
Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含んでもよい、飽和、４〜７員のヘテロ環；
８〜１６、１７または１８の環原子および少なくとも１つの芳香族環を有する、縮合２および３環式の部分的に水素化された炭素環式環系；
８〜１６、１７または１８の環原子および少なくとも１つの芳香族環を有する、縮合２および３環式の部分的に水素化されたヘテロ環式環系［それによって１〜３つの環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよい］から選択される炭素原子を介して結合した環系であってもよく；または、
【００３０】
２つのジェミナルな置換基Ｒ13(i)およびＲ15(i)は、ｕが０のとき、
Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含んでもよい、飽和、４〜７員のヘテロ環；
８〜１６、１７または１８の環原子および少なくとも１つの芳香族環を有する、縮合２および３環式の部分的に水素化された炭素環式環系；
８〜１６、１７または１８の環原子および少なくとも１つの芳香族環を有する、縮合２および３環式の部分的に水素化されたヘテロ環式環系［それによって１〜３つの環原子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される］から選択される環Ｅの結合原子と共にスピロ環を形成してもよい］を有し；
【００３１】
Ｇ7は、
【化１７】
0004607319.tif 000013
または
【化１８】
0004607319.tif 000014
または
【化１９】
0004607319.tif 000015
または
【化２０】
0004607319.tif 000016
または
【化２１】
0004607319.tif 000017
または
【化２２】
0004607319.tif 000018
【００３２】
［それによってｒ、ｓおよびＸ(i)ならびに置換基Ｒ13(i)、Ｒ14(i)、Ｒ15(i)およびＲ16(i)ならびに基：
【化２３】
0004607319.tif 000019
は、上記の意味を有してもよく、
Ｒ17(i)は、Ｒ5(i)と同じ意味を有し、しかしそれから独立して選択され、
Ａｒ1およびＡｒ2は、フェニル、ピリジルまたはナフチルから互いに独立して選択される］から選択され；
【００３３】
Ｇ8は、意味
【化２４】
0004607319.tif 000020
または
【化２５】
0004607319.tif 000021
［それによってｒおよびｓならびに置換基Ｒ13(i)、Ｒ14(i)、Ｒ15(i)、Ａｒ1およびＡｒ2は、上記の意味を有することができ、
Ｙ(i)は、意味ＯまたはＳを有する］を有する］
を有してもよく；
【００３４】
（ｃ）置換基Ｅが意味Ｅ6を有するとき、すなわち一重または二重結合を意味するとき、
置換基Ｇは、Ｇ7d、Ｇ7e、Ｇ8bまたはＧ9〜Ｇ13から選択され［それによってＧ7d、Ｇ7eおよびＧ8bは上記の意味を有し、
Ｇ9は、
【化２６】
0004607319.tif 000022
または
【化２７】
0004607319.tif 000023
［それによってｓおよびＲ13(i)は、上記で定義した通りである］から選択され、
Ｒ18は、ベンジル、ジフェニルメチル、フェニル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３つのヘテロ原子を含んでもよく、直接またはメチレン基を介して結合した１環式芳香族５または６員のヘテロ環；
８〜１６、１７または１８の環原子および少なくとも１つの芳香族環を有する、縮合２および３環式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系［それによって連結は芳香族または水素化された環を介して、かつ直接かまたはメチレン基を介して起こってもよい］；
８〜１６、１７または１８の環原子および少なくとも１つの芳香族環を有する、縮合２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［それによって１〜３つの環原子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は芳香族または水素化された環を介して、かつ直接またはメチレン基を介して存在してもよい］；から選択され、
【００３５】
Ｒ19は、Ｒ13(i)と同じ意味を有し、しかし、それから独立して選択され、加えて、ヒドロキシまたは基：
【化２８】
0004607319.tif 000024
であってもよく、
また、８〜１６、１７または１８の環原子および少なくとも１つの芳香族環を有し、必須の窒素原子の他に、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される任意に１または２の更なるヘテロ原子を含んでもよい縮合２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系から選択された窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよく；
【００３６】
Ｇ10は、二重結合によってＤと結合した基
【化２９】
0004607319.tif 000025
［式中、Ｒ13(i)およびＲ18は、上記の意味を有する］を意味し、またはそれによって基：
【化３０】
0004607319.tif 000026
は、
８〜１６、１７または１８の環原子および少なくとも１つの芳香族環を有する、縮合２および３環式部分的に水素化された炭素環式環系；
８〜１６、１７または１８の環原子および少なくとも１つの芳香族環を有する、縮合２および３環式部分的に水素化されたヘテロ環式環系［それによって１〜３つの環原子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよい］；
から選択される炭素原子を介して結合した環系であってもよく、
【００３７】
Ｇ11は、
【化３１】
0004607319.tif 000027
または
【化３２】
0004607319.tif 000028
または
【化３３】
0004607319.tif 000029
［それによってｒ、ｓ、Ｘ(i)およびＹ(i)ならびに置換基Ｒ13(i)、Ｒ17(i)、Ｒ18およびＲ19ならびに基
【化３４】
0004607319.tif 000030
は上記の意味を有してもよい］から選択され；
【００３８】
Ｇ12は、意味
【化３５】
0004607319.tif 000031
［式中、ｒ、ｓおよびＹ(i)ならびに置換基Ｒ13(i)、Ｒ18およびＲ19は、上記の意味を有してもよい］を有し；
【００３９】
Ｇ13は、
５〜７環原子を有する、飽和または不飽和１環式イミド［そのうち、必須のイミド窒素原子とは別に、１または２の更なるヘテロ原子がＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよい］；
８〜１８の環原子を有する、飽和、不飽和または芳香族縮合２−、３−または４環式のイミド［そのうち、必須のイミド窒素原子とは別に、１または２の更なるヘテロ原子がＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよい］；
８〜２２の環原子を有する、飽和または不飽和、橋架けられた２−、３−、４または５環式のイミド［そのうち、必須のイミド窒素原子とは別に、１または２の更なるヘテロ原子がＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよい］；
全体で９〜２３の環原子を有する、任意に１度または２度縮合された、飽和または不飽和スピロ環式イミド［そのうち、必須のイミド窒素原子とは別に、１または２の更なるヘテロ原子がＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよい］；
から選択されるイミド窒素原子を介しＤと結合した一般式：
【化３６】
0004607319.tif 000032
または
【化３７】
0004607319.tif 000033
の環式イミドであり、
【００４０】
それによってこれらの環式イミドは、
ハロゲン、シアノ、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキリデン、トリフルオロメチル、シクロアルキル、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキリデン、フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキリデン、ジフェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ジフェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキリデン、トリフェニルメチル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシ、全体的にまたは部分的にフッ素で置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、特にＣ1−Ｃ6−アルキルチオ、アリール−もしくはヘテロアリールチオ［フェニルチオ、ナフチルチオもしくはピリジルチオのような］、アルカンスルホニル、特にＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニル、アリール−もしくはヘテロアリールスルホニル［フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルもしくはピリジルスルホニルのような］、スルホ、カルボキシ、カルボキシアルキル、特にＣ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、特にＣ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル［ベンジルオキシカルボニルのような］、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アミノ−アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、特にモノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ、アリールアミノ［フェニルアミノのような］、アラルキルアミノ［フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキルアミノのような］、ヘテロアリールアミノ［ピリジルアミノのような］、
【００４１】
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含んでもよく、直接またはメチレン基もしくはメチン基を介して結合した、飽和または不飽和、４〜７員のヘテロ環、
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３つのヘテロ原子を含んでもよく、直接またはメチレン基もしくはメチン基を介して結合した、１環式芳香族の５もしくは６員のヘテロ環、
８〜１２の環原子を有し、直接またはメチレン基もしくはメチン基を介して結合した、縮合２環式、芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系、
縮合２環式芳香族または部分的に水素化された、８〜１２の環原子を有する、ヘテロ環式環系［それによって１〜３つの環原子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、直接またはメチレン基もしくはメチン基を介して結合する］から互いに独立して選択される１〜５の同一または異なる基で置換されてもよく、
【００４２】
それによって置換基Ｒ1(i)、Ｒ2(i)、Ｒ4(i)、Ｒ5(i)、Ｒ6(i)、Ｒ13(i)、Ｒ14(i)、Ｒ15(i)、Ｒ16(i)、Ｒ17(i)、Ｒ18、Ｒ19、Ａｒ1およびＡｒ2中、基Ａ(i)およびＤ(i)中、環系：
【化３８】
0004607319.tif 000034
中の芳香族環系、ならびに環式イミドＧ13中の置換基および／または置換基は、ハロゲン、シアノ、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、ベンジルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシ、全体的にまたは部分的にフッ素で置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキル、フェノキシのようなアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、特にＣ1−Ｃ6−アルキルチオ、フェニルチオのようなアリールチオ、スルホ、カルボキシ、カルボキシアルキル、特にＣ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、特にＣ3−Ｃ7−カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、特にＣ1−Ｃ6−アミノアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、特にモノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノおよび芳香族環上の２つの隣接する残基の場合、メチレンジオキシ、から選択される１〜３つの同一または異なる基で独立して置換されてもよく、
【００４３】
それによって基Ｇ中のアルキルおよびシクロアルキル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシ−カルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、特にモノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノから選択される１または２の同一または異なる基で置換されてもよい］。
【００４４】
本発明の好ましい具体例に従うと、先に定義した一般式（Ｉ）で包含された以下の化合物群が、ここに式（Ｉａ）で定義するより狭い一般式により展開されてもよい。ここで、この式（Ｉａ）：
【化３９】
0004607319.tif 000035
による化合物の置換基は、以下の意味を有する：
Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ2およびＲ3は、水素であり、
Ｒ4は、水素またはヒドロキシであり、
ｋは、０であり、
Ａは、エチレン、プロピレンまたはブチレンであり、
各々はヒドロキシで１または２回、またはフッ素で、または
ＯＣＨ2、ＳＣＨ2、または
エテニレンおよび／またはビニレンまたは
１，３−ブタジエニレンで任意に置換されてもよく、
Ｄは、Ｃ2−Ｃ6−アルキレンまたはＣ2−Ｃ6−アルケニレンから選択され［それによって二重結合は、環Ｅに存在してもよい］、
Ｅは、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピンまたはモルホリンから選択され、
【００４５】
Ｇは、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フルオレニルまたはジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ベンゾチエニルメチル、キノリル−メチル、フェニルチエニルメチル、フェニルピリジルメチル、ジヒドロジベンゾキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル；
アセチル、ピバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ジフェニルプロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、アントリルカルボニル、オキソフルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリルカルボニルまたはジオキソジヒドロアントリルカルボニル；
フロイル、ピリジルカルボニル、クロモニルカルボニル、キノリル−カルボニル；
ナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニル、ベンジル−フェニルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−１−カルボニル、ジヒドロジベンゾアゼピン−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロ−キノリニル−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル−Ｎ−カルボニル；
メタンスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−トシル、ナフチルスルホニル、キノリンスルホニルおよびジフェニルホスフィノイルから選択され、
【００４６】
それによって芳香族環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、全体的にまたは部分的にフッ素で置換されてもよいＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノの一群から選択された１〜３つの同一または異なる置換基で互いに独立して置換されてもよく、それによって環または環系中の２つの隣接する基は、メチレンジオキシ橋架けを介して更なる環を形成してもよい。
【００４７】
特に好ましい様態では、先に定義した本発明により用いられる制癌剤または腫瘍阻害剤は、以下の化合物：
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛２−［１−（２−フェニルエチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛２−［１−（４−フェニルブチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
【００４８】
Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−フェニルエチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（４−ビフェニルイルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１−ナフチルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（９−アントリルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（シクロヘキシルフェニルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［５−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ペンチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［６−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ヘキシル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド；
Ｎ−（４−｛１−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペリジン−４−イル｝−ブチル）−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
【００４９】
Ｎ−（４−｛１−［ビス−（２−クロロフェニル）−メチル］−ピペリジン−４−イル｝−ブチル）−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド・ジヒドロクロリドまたは
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド・メタンスルホネートの形態の一般式（Ｉａ）の置換されたピリジルカルボキサミドに関する。
【００５０】
この群の更に好ましい群は、以下の化合物
Ｎ−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルアセチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−ナフチル−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
【００５１】
Ｎ−（４−｛１−［ビス−（２−クロロフェニル）−メチル］−ピペリジン−４−イル｝−ブチル）−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（フェニルピリジン−３−イル−メチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１−ナフチルアミノ−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルアミノ−カルボニル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルホスフィノイル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−２，２−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
【００５２】
Ｎ−［５−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ペンチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［６−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ヘキシル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−エチル］−５−（ピリジン−３−イル）−ペンタン酸アミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−５−（ピリジン−３−イル）−ペンタン酸アミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−２−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドおよび
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドで表される。
【００５３】
さらに、以下の群の化合物：
Ｎ−［４−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド；
Ｎ−｛４−［１−（１−ナフチルアミノカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルアミノカルボニルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド；
Ｎ−｛４−［１−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルホスフィノイル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルアセチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
【００５４】
Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−ブチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド；
Ｎ−｛４−［１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（フェニルピリジン−３−イル−メチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（フェニルピリジン−４−イル−メチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［１−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ヘプチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［８−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−オクチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−エチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド；
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド；
Ｎ−［５−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ペンチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド；または
Ｎ−［６−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ヘキシル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミドの一群もまた、好ましい。
【００５５】
さらに好ましい本発明の具体的様態は、以下の化合物群を用いることであり、また、上記で記載された上記一般式（Ｉ）の中でもあり、ここで式（Ｉａ）で定義されるより狭い一般式による。この化合物群は、
式中、
Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチルチオから選択され；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素であり；
ｋは、０であり、
Ａは、エチレン、プロピレンまたはブチレン［各々はヒドロキシで、または１または２のフッ素原子で任意に置換される］；
ＯＣＨ2、ＳＣＨ2；
エテニレンまたは１，３−ブタジエニレンから選択され；
Ｄは、任意にヒドロキシで置換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン；
Ｃ4−Ｃ6−アルケニレン；
Ｃ4−Ｃ6−アルキニレン；または
Ｃ2−Ｃ6−アルキレン、Ｃ4−Ｃ6−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ6−アルキニレン［式中、１または２のメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、ＣＯまたはＳＯ2で等配電子的に置換される］から選択され；
Ｅは、ピペラジンまたはヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンから選択され；
【００５６】
Ｇは、フェニル、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチルメチル、フルオレニル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル；
フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジル−メチル、ベンゾチエニルメチル、キノリルメチル、フェニルチエニルメチル、フェニルピリジルメチル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、ジヒドロベンゾピリドジアゼピニル；
ホルミル、アセチル、ピバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ジフェニルプロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、オキソフルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリルカルボニル、ジオキソ−ジヒドロアントリルカルボニル、フロイル、ピリジルアセチル、ピリジル−カルボニル、クロモニルカルボニル、キノリルカルボニル；
フェニルイルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、テトラヒドロナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニル、
ベンジルフェニルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−Ｎ−カルボニル、イソインドリン−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−Ｎ−カルボニル、カルバゾリル−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル−Ｎ−カルボニル、ジヒドロジベンゾアゼピン−Ｎ−カルボニル、ジヒドロベンゾピリドアゼピニル−Ｎ−カルボニル、オキソジヒドロベンゾピリドアゼピニル−Ｎ−カルボニル；
メタンスルホニル、トリルスルホニル、ナフチルスルホニル、キノリンスルホニルおよびジフェニルホスフィノイルから選択され、
【００５７】
それによって芳香族環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロ−アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、全体的にまたは部分的にフッ素で置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノおよび、芳香族環上の２つの隣接残基の場合、メチレンジオキシ、から選択された１〜３つの同一または異なる基で互いに独立して置換されてもよく、それによって
基Ｇ中のアルキル、アルケニルおよびシクロアルキル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノから選択された１または２つの同一または異なる基で置換されてもよい、
一般式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００５８】
先に定義した群から、以下のピペラジニル置換された一般式（Ｉ）による化合物：
Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−スルホニル）−プロピル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−エチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−（４−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−ブチ−２−イニル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−カルボキシフェニル−フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−（４−｛４−［（４−アミノフェニル）−フェニルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ブチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
【００５９】
Ｎ−｛６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキシル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
３−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アクリルアミド；
３−ピリジン−３−イル−Ｎ−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ナフタリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−［５−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ペンチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［６−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ヘキシル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−５−（ピリジン−３−イル）−ペンタ−２，４−ジエン酸アミド；
Ｎ−｛４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛６−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキシル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
【００６０】
Ｎ−｛４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−５−（ピリジン−３−イル）−ペンタ−２，４−ジエン酸アミド；
Ｎ−｛４−［４−（６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ジフェニルアセチルピペラジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−アミノベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−カルボキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；  Ｎ−｛４−［４−（ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ナフタリン−１−イル−アミノカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ジフェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
【００６１】
Ｎ−｛４−［４−（ナフタリン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ジフェニルホスフィノニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドならびにＮ−｛４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドが、本発明によって用いられるのが好ましい。
【００６２】
さらに、本発明によれば、上記で記載された一般式（Ｉ）による以下の化合物群の使用が、さらに好ましい具体例を示す。これらの化合物の中で、置換基は以下の意味を有する：
Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチルチオから選択され；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々水素であり；
ｋは、０であり、
Ａは、ヒドロキシまたは１もしくは２のフッ素原子で任意に置換された、エチレン、プロピレンまたはブチレン、
またはＯＣＨ2もしくはＳＣＨ2；
エテニレンまたは１，３−ブタジエニレン；から選択され、
Ｄは、ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルキレン、Ｃ4−Ｃ6−アルケニレン、Ｃ4−Ｃ6−アルキニレンまたは、
Ｃ4−Ｃ6−アルキレン、Ｃ4−Ｃ6−アルケニレンもしくはＣ4−Ｃ6−アルキニレン［式中、１または２のメチレン単位はＯ、ＮＨ、ＣＯまたはＳＯ2で等配電子的に置換される］；から選択され、
Ｅは、ピペリジンであり；
【００６３】
Ｇは、ジフェニルメチル、ジフェニルヒドロキシメチル、ジフェニルメチレン、ナフチル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロナフチリデン、フルオレニル、フルオレニリデン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニルまたはテトラヒドロベンゾシクロヘプテニリデン、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニルまたはジヒドロジベンゾシクロヘプテニリデン；
混合ジフェニル；
フェニルチエニルメチル、フェニルチエニルメチレン、フェニルピリジルメチル、フェニルピリジルメチレン、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ベンゾシクロヘプタピリジニリデン、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニリデン、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロジベンゾオキセピニリデン、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニリデン、ジヒドロベンゾチエノチエピニルまたはジヒドロベンゾチエノチエピニリデン；
インドリル、オキソベンゾイミダゾリル、オキソベンゾチアゾリル、ベンゾ−イソチアゾリルまたはベンゾトリアゾリル；
ジベンジルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−Ｎ−カルボニル、イソインドリニル−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル−Ｎ−カルボニル、カルバゾリル−Ｎ−カルボニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル−Ｎ−カルボニルまたはオキソジヒドロベンゾピリドジアゼピニル−Ｎ−カルボニル；
ジフェニルメチルアミノ、ジフェニルメチル−メチルアミノ、ジベンジルアミノ、ベンジルフェニルアミノまたはトリフェニルメチル−アミノ；
アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、ジフェニルアセチルアミノ、ジフェニルプロピオニルアミノ、ナフチルアセチル−アミノ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ、ナフトイルアミノまたはオキソフルオレニルカルボニルアミノ；
【００６４】
フロイルアミノ、ピリジルアセチルアミノまたはピリジルカルボニル−アミノ；
ベンジルアミノカルボニルアミノ、ナフチルメチルアミノカルボニル−アミノ、インダニルアミノカルボニルアミノ、テトラヒドロナフチル−アミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニルアミノ、フェニルイル−アミノカルボニルアミノ、ナフチルアミノカルボニルアミノ、ベンジル−フェニルアミノカルボニルアミノまたはジフェニルアミノカルボニル−アミノ；
インドリニル−Ｎ−カルボニルアミノ、イソインドリニル−Ｎ−カルボニルアミノ、テトラヒドロキノリニル−Ｎ−カルボニルアミノ、テトラヒドロベンゾアゼピニル−Ｎ−カルボニルアミノ、カルバゾリル−Ｎ−カルボニルアミノ、ジヒドロフェナントリジニル−Ｎ−カルボニルアミノ、ジヒドロジベンゾ−アゼピン−Ｎ−カルボニルアミノ、ジヒドロベンゾピリドアゼピニル−Ｎ−カルボニルアミノまたはオキソジヒドロベンゾピリドジアゼピニル−Ｎ−カルボニルアミノ；
メタンスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノまたはジフェニルホスフィノイルアミノ；
ジフェニルメチルオキシまたはジフェニルホスフィノイルオキシから選択され、
【００６５】
それによって芳香族環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロ−アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、全体的にまたは部分的にフッ素で置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノおよび、芳香族環中の２つの隣接する残基の場合、メチレンジオキシ、から選択される１〜３つの同一または異なる基で互いに独立して置換されてもよく、
【００６６】
それによって、基Ｇ中のアルキル、アルケニルおよびシクロアルキル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノから選択される同一または異なる基で１または２回、置換されてもよい；
および先に定義した化合物の塩、異性体および互変異性体ならびに任意にそれらの混合物。
【００６７】
この群の中で、一般式（Ｉ）による以下のピペリジル−置換誘導体：
Ｎ−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシ−ジフェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド；
Ｎ−［４−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−［４−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミド・２塩酸塩／セミ−イソプロパノール；
Ｎ−（４−（４−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イリデン）−ピペリジン−１−イル）−ブチル）−５−ピリジン−３−イル−ペンタンアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４，９−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］−ベンゾ［ｅ］チエピン−４−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４，９−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］−ベンゾ［ｅ］チエピン−４−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ジフェニルホスフィノイルオキシピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドならびにＮ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；が、本発明により用いられるのが好ましい。
【００６８】
本発明によるさらに好ましい具体例は、ここに式（Ｉｂ）：
【化４０】
0004607319.tif 000036
［式中、
定義された置換基は、以下の意味を有する：
Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチルチオから選択され；
Ｒ2およびＲ4は水素であり；
ｋは、０であり、
Ａは、ヒドロキシまたは１もしくは２つのフッ素原子で任意に置換された、エチレンまたはブチレン、または
ＯＣＨ2、ＳＣＨ2、
エテニレンまたは１，３−ブタジエニレン；から選択され、
Ｄは、ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルキレン；
Ｃ4−Ｃ6−アルケニレン；
Ｃ4−Ｃ6−アルキニレン；または
Ｃ4−Ｃ6−アルキレン、Ｃ4−Ｃ6−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ6−アルキニレン［式中、１または２つのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨまたはＣＯで等配電子的に置換されてもよい］；から選択され、
Ｅは、単結合を意味し、
【００６９】
Ｇは、スクシンイミド、マレインイミド、グルタルイミド、イミダゾリジンジオン、イミダゾリジントリオン、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ピペラジン−２，６−ジオン、ヘキサヒドロジアゼピン−２，７−ジオンのような１環式イミド；
フタルイミド、ホモ−フタルイミド、ピリジン−２，３−カルボキシミド、ピリジン−３，４−カルボキシミド、イサト酸イミドのような縮合２環式イミド；
ナフタリン−１，２−ジカルボキイミド、ナフタリン−２，３−ジカルボキイミド、１，８−ナフタルイミド、ジフェン酸イミドのような縮合３環式イミド；
７，８−ジヒドロアセ−ナフテン−２（６Ｈ）−オン−１，８ａ−ジカルボキイミド、アントラセン−２，３−ジカルボキイミド、アントラセン−１，９−ジカルボキイミド、フェナントレン−９，１０−ジカルボキイミドのような縮合４環式イミド、
ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキイミド、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキイミド、ベンゾビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボキイミド、ジベンゾビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボキイミドのような橋架けられたポリ環式イミド；ならびに
スピロ［ジオキソイミダゾリジン−インダン］、スピロ［ジオキソイミダゾリジンピペリジン］、スピロ［ジオキソイミダゾリジンオキソインドリン］およびスピロ［ジオキソイミダゾリジンテトラヒドロナフタリン］のようなスピロ環式イミドから選択され、
【００７０】
それによってこれら環式イミドは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルチオ、フェニルスルホニル、スルホ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジルアミノ；
ベンジル、ベンジリデン、フェニルエチル、ナフチルメチル、ジフェニルメチル、ジフェニルメチレン、トリフェニルメチル、フェニル、ナフチル；
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル；
フリル、フリルメチル、チエニル、チエニルメチル、チアゾリル、チアゾリルメチル、ピリジル、ピリジルメチル；
ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリルメチル、オキソジヒドロ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキソジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキソジヒドロベンゾチアゾリル、キノリニル、キノリニルメチル、オキソジヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソジヒドロイソキノリニルから選択された１〜４の同一または異なる基で互いに独立して置換されてもよく、
【００７１】
かつそれによって環式イミドの置換基としてのアリールおよびヘテロアリール残基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロ−アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、全体的にまたは部分的にフッ素で置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、フェニルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アミノアルキル、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノおよび、２つの隣接残基の場合、メチレンジオキシ、から選択された１〜３つの同一または異なる基でそれら自体置換されてもよい］として定義し、上記の式（Ｉ）の範囲内にもある一般式による化合物の一群に関する。
【００７２】
これらの化合物群の中で、一般式（Ｉ）の以下のイミド置換化合物：
Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−３，４−ジフェニル２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（２，６−ジオキソ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−４，５，６，７−テトラフェニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１，３，１０−トリオキソ−１，４，５，６，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−アセナフト−［１，８ａ−ｃ］ピロール−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−４，４−ジフェニルイミダゾリジン−１−イル）−ブチル−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−プロピル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（３−ピリジン−３−イル−アクロイルアミノ）−ブチル］−２，３：５，６−ジベンゾビシクロ［２．２．２］オクタン−７，８−ジカルボキイミド；
Ｎ−［４−（５−ベンジリデン−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ベンジル−２，６−ジオキソピペラジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−ヘキシル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
【００７３】
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−ブチル］−３−（１−オキシドピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［６−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−ヘキシル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［２−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−エチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドおよび
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドが、本発明による使用において好ましい。
【００７４】
さらに、ここに一般式（Ｉｃ）：
【化４１】
0004607319.tif 000037
として定義する、上記一般式（Ｉ）の範囲内にある、一般式による化合物の一群が、本発明に従い用いられる。
以下の置換基の意味が好ましい：
Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチルチオから選択され；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素であり；
ｋは、０であり、
Ａは、ヒドロキシまたは１もしくは２のフッ素原子で任意に置換された、エチレンまたはブチレン、または
ＯＣＨ2、ＳＣＨ2；
エテニレンまたは１，３−ブタジエニレン；から選択され、
Ｄは、ヒドロキシまたはフェニルで任意に置換されたＣ3−Ｃ8−アルキレン；
フェニルで任意に置換されたＣ3−Ｃ8−アルケニレン；
Ｃ3−Ｃ8−アルキニレン；または
Ｃ3−Ｃ8−アルキレン、Ｃ3−Ｃ8−アルケニレンまたはＣ3−Ｃ8−アルキニレン［式中、１または２のメチレン単位は、Ｏ、ＮＨまたはＣＯで等配電子的に置換される］；から選択され、
Ｅは、一重または二重結合であり；
【００７５】
Ｇは、シクロペンチルフェニルメチレン、シクロヘキシルフェニルメチル、シクロヘキシルヒドロキシフェニルメチル、ジフェニルメチル、ジフェニル−ヒドロキシメチル、ジフェニルメチレン、ジフェニルエチル、ジフェニルヒドロキシエチル、ジフェニルエチレン、トリフェニルメチル、トリフェニルエチル、トリフェニルヒドロキシエチル、トリフェニルエチレン、ナフチルメチレン、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヒドロキシテトラヒドロナフチル、テトラヒドロナフチリデン、フルオレニル、ヒドロキシフルオレニル、フルオレニリデン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ヒドロキシテトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプタニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ヒドロキシジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニリデン；
【００７６】
フェニルチエニルメチル、フェニルチエニルヒドロキシメチル、フェニルチエニルメチレン、ジチエニルメチル、ジチエニルヒドロキシメチル、ジチエニルメチレン、フェニルフリルメチル、フェニルフリルヒドロキシメチル、フェニルフリルメチレン、フェニルピリジルメチル、フェニルピリジルヒドロキシメチル、フェニルピリジルメチレン；
テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ベンゾシクロヘプタピリジニリデン、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニリデン、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロジベンゾオキセピニリデン、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニリデン；
【００７７】
フェニルピロリル、ジフェニルピロリル、フェニルチエニル、ジフェニルチエニル、フェニルピラゾリル、ジフェニルピラゾリル、フェニルイミダゾリル、ジフェニルイミダゾリル、フェニルピリジル、ジフェニルピリジル、インドリル、オキソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル；
ジフェニルメチルアミノ、ジフェニルメチル−メチルアミノ、ジベンジルアミノ、ベンジルフェニルアミノ、シクロヘキシルフェニルアミノ、トリフェニルメチルアミノ、ビフェニルイルアミノ、ジフェニルアミノ；
Ｎ−インドリニル、Ｎ−イソインドリニル、Ｎ−テトラヒドロキノリニル、Ｎ−テトラヒドロベンゾアゼピニル、Ｎ−フェニルテトラヒドロベンゾアゼピニル、Ｎ−１，１−ジオキソ−１−チア−２−アザ−アセナフテニル、Ｎ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］−イソキノリニル、Ｎ−ジヒドロジベンゾアゼピニル；
ジフェニルメチルオキシ、ジフェニルメチルチオ；
【００７８】
ジフェニルアセチルアミノ、ジフェニルアセチルフェニルアミノ、ジフェニルプロピオニルアミノ、ジフェニルアクリロイルアミノ、ナフチルアセチルアミノ、フロイルアクリルアミノ、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ、オキソフルオレニルカルボニルアミノ、フロイルアミノ；
ジフェニルメチルアミノカルボニルアミノ、ジベンジルアミノカルボニルアミノ、ナフチルメチルアミノカルボニルアミノ、ジベンジルアミノカルボニルアミノ、ビフェニルイルアミノカルボニルアミノ、ナフチルアミノカルボニルアミノ、ベンジルフェニルアミノカルボニルアミノ、ジフェニルアミノカルボニルアミノ；
【００７９】
ジフェニルアミノカルボニルフェニルアミノ；ジフェニルフリルアミノカルボニルアミノ、インドリニル−Ｎ−カルボニルアミノ、イソインドリニル−Ｎ−カルボニルアミノ、１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル−Ｎ−カルボニルアミノ、テトラヒドロ−ベンゾアゼピニル−Ｎ−カルボニルアミノ、フェニルテトラヒドロベンゾアゼピニル−Ｎ−カルボニルアミノ、ジヒドロジベンゾアゼピン−Ｎ−カルボニルアミノ、ジヒドロベンゾピリドアゼピニル−Ｎ−カルボニルアミノ；
トリルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、ジフェニルホスフィノイルアミノおよびジフェニルホスフィノイルオキシから選択され、
【００８０】
かつそれによってＧ中の芳香族環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロ−アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、全体的にまたは部分的にフッ素で置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、フェニルチオ、スルホ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ3−Ｃ7−カルボキシ−アルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アミノアルキル、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノおよび、芳香族環中の２つの隣接残基には、メチレンジオキシ、から選択された１〜３つの同一または異なる基で互いに独立して置換されてもよく、かつ、
それによって基Ｇ中のアルキルおよびシクロアルキル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノから選択された１または２の同一または異なる基で置換されてもよい。
【００８１】
先に定義した化合物群の中で、以下の誘導体：
Ｎ−［８，８− ビス−（４−フルオロフェニル）−オクチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド・塩酸塩；
Ｎ−［６−（３，３−ジフェニルウレイド）−ヘキシル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１−フェニル−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−（８，８−ジフェニルオクチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−（８−ヒドロキシ−８，８−ジフェニルオクチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（３，３−ジフェニルウレイド）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［６−（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−カルボニル−アミノ）−ヘキシル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
３−ピリジン−３−イル−Ｎ−［６−（トシルアミノ）−ヘキシル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１−チア−２−アザ−アセナフタチレン−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−（６−ヒドロキシ−６，６−ジフェニルヘキシル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−（６，６−ジフェニルヘキ−５−エニル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
【００８２】
Ｎ−［４−（トランス−２−フェニルシクロプロピルカルボニルアミノ）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−５，５−ジフェニル−ペンチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−（７−フェニルヘプチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−（４−ジフェニルアセチルアミノ−ブチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（ベンズヒドリルアミノ）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドおよび
Ｎ−（４−｛［２−（ベンズヒドリルメチルアミノ）−エチル］−メチルアミノ｝−ブチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドは本発明により用いられる特に好ましい化合物を表す。
【００８３】
無機または有機酸とのそれらの医薬的に許容される酸付加塩の形態の化合物も、上記で表された化合物の様々な群に関して存在してもよく、それによって適当な無機酸との付加塩の好ましい例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩で表され、有機酸との付加塩は、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およびトシレートで表されるのが好ましい。これらの化合物は、水和物または他の溶媒和物として任意に存在してもよい。
【００８４】
これはまた、シス−およびトランス−異性体ならびに先に定義した化合物のＥ−およびＺ−異性体を含む、特にＤが１以上の二重結合を含む場合、任意に純粋な形態で、またはそれらのラセミおよび／または非ラセミ混合物として、先に定義した化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の異性体を含む、立体異性体にも同様に当てはまる。
【００８５】
多数の一般式（Ｉ）による化合物が、そこで議論されたそれらの使用ならびにそれらの製造に関して、DE196 24 704.7の優先権を伴うPCT/EP97/03243=WO97/48695、DE 19624 659.8の優先権を伴うPCT/EP97/03245=WO97/48696およびDE 196 24 668.7の優先権を伴うPCT/EP97/03244=WO97/48397の公報に以前に記載されている。一般式（Ｉ）による化合物の残りの化合物群は、本出願の主題よりも古い優先権特許出願の主題である（すなわち、本出願日においてまだ発行されておらず）。1997年12月17日のDE-19756212.4、1997年12月17日のDE-19756235.3 、1997年12月17日のDE-19756236.1および同じく1997年12月17日のDE-19756261.2、それによって、そこに記載されている化合物は、すなわち薬理学的な、好ましくは制癌活性により特徴づけられる。
【００８６】
一般式（Ｉ）の化合物ならびに上記一般式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）によるそれらの小群の製造は、専門家に公知である。いわゆる類似の方法の形態中の製造方法、これに必要な出発原料（遊離体）および中間生成物（中間体）に関するより詳しい詳細は、上記ＰＣＴおよび／またはドイツ特許出願に開示されている。
【００８７】
好ましくは、一般式（ＩＩ）〜（ＩＩｂ）の化合物：
【化４２】
0004607319.tif 000038
ならびに式（ＩＩＩ）〜（ＩＩＩｃ）：
【化４３】
0004607319.tif 000039
［それによって上記一般式中、
Ｒ21は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルチオまたはアミノアルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオまたはＣ1−Ｃ6−アミノアルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、特にＣ1−Ｃ6−アルキルアミノまたはＣ2−Ｃ12−ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルキルアミノカルボニルまたはＣ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニルおよびカルボキシから選択され；
【００８８】
Ｒ22は、水素、ハロゲン、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシまたはアミノアルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルカノイルオキシまたはＣ1−Ｃ6−アミノアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびカルボキシから選択され；
Ｒ23は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキルおよびヒドロキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキルから選択され；
【００８９】
Ｒ24は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−ヒドロキシアルキルまたはＣ2−Ｃ6−アルコキシアルキルおよびアラルキル、特にベンジルから選択され；
Ｘ-は、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸水素塩、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレート、テトラフルオロホウ酸塩、ニ水素リン酸（dihydrogenphosphate）および酢酸塩から選択される１価の、非塩基性アニオンを意味する］
の化合物がビタミンＰＰ活性を有する化合物として用いられ、かつ／またはこれらを含む薬剤がビタミンＰＰ活性を有する化合物として製造され、
【００９０】
そこで、以下の一般式（ＩＶ）の形態の式（ＩＩＩ）の化合物のエステル、それらのＮ−オキシド（式ＩＶａによる）または１〜６価のアルコールまたはアミノアルコールとの四級塩（式ＩＶｂによる）：
【化４４】
0004607319.tif 000040
［式中、
Ｒ21〜Ｒ24およびＸ-は、上記の意味を有し、
ａは、数１〜６であり、
基礎をなすアルコールＲ25（ＯＨ）aは、
１価の、直鎖状または分岐状の、第１級、第２級または第３級のＣ1−Ｃ10−アルカノールまたはω−ジアルキルアミノアルカノールまたはベンジルアルコール、
２価の、直鎖状または分岐状のＣ2−Ｃ10−グリコール、
１価または２価のＣ5−Ｃ7−シクロアルカノールおよび／または−ジオール、シクロアルキルメタノールまたはテトラヒドロフリルメタノールのような飽和ヘテロシクロメタノール、
グリセリン、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−オクタノール−１、エリトリトール、ペンタエリトリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、イソソルビトール、テトラ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノールまたはイノシトールのような３価、４価、５価または６価の、直鎖状または分岐状または環式の３〜１０の炭素原子を有するアルコールから選択される］
も、ビタミンＰＰ活性を有する化合物としても任意に用いられ、
【００９１】
そこで、上記一般式（ＩＩＩ）〜（ＩＩＩｃ）のそれぞれの遊離酸から誘導される以下の式（Ｖ）〜（Ｖｂ）のアミド［６−アミノニコチンアミドを除いて］、それらのＮ−オキシドまたは１−または２−価アミンもしくはヒドロキシアルキルアミンとの４級塩：
【化４５】
0004607319.tif 000041
［式中、
Ｒ21〜Ｒ24およびＸ-は、上記の意味を有し、
ｂは、数１または２を意味し、
ｂ＝１のとき、
残基Ｒ26およびＲ27は、
水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アミノアルキルまたはＣ4−Ｃ12−ジアルキルアミノアルキルおよびカルボキシメチルから互いに独立して選択され、かつ
ｂ＝２のとき、
残基Ｒ26は、上記の意味を有し、残基Ｒ27は、
アルキレン、特にＣ2−Ｃ10−アルキレンまたはＣ5−Ｃ10−アルキレン［ここで、メチレン基は、Ｏ、ＮＨまたはＮ−アルキルで等配電子的に置換される］から選択される］
も更に用いられ、
【００９２】
および／または、上記式（ＩＩ）〜（Ｖｂ）による化合物の分子結合特性に左右されて、それらの酸付加塩、陰イオン塩、特に式（ＩＩａ）および（ＩＩＩａ）によるそれらのＮ−オキシド、および特に式（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）による四級ピリジニウム塩、
任意に、
一般式（ＩＩ）〜（Ｖｂ）によるそれらのそれぞれの類似のチオキソ誘導体ならびに、生体内でビタミンＰＰ活性を有する化合物へ代謝されうる前駆体化合物（プロドラッグ）も、他の薬理学的に許容されるエステルまたは薬物動態学的に有用なビタミンＰＰ活性を有し上記置換基で定義されていない他の誘導体も、用いられる。
【００９３】
化学構造に左右されるそれらの可能な立体異性体、光学的に純粋な形態またはそれらのラセミおよび／または非ラセミ混合物を含む、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の異性体を含む、シス−およびトランス−異性体ならびにＥ−およびＺ−異性体も含まれ、ならびに先に定義した化合物の互変異性体および先に定義した化合物の相当する薬理学的に許容される酸付加塩も含まれる。さらに、例えば、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およびトシレートのような上記化合物の有機酸との付加塩または塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような上記化合物の無機酸との酸付加塩、それらの水和物および溶媒和物を含み、ならびにナトリウム、カリウムまたはマグネシウムおよびカルシウム塩のようなアルカリおよびアルカリ土類金属塩のような陰イオン塩およびアルミニウム塩のような他の塩も、含まれる。
【００９４】
特に好ましい様態において、ニコチン酸および／またはニコチンアミドが、ビタミンＰＰ活性化合物として用いられる。
好ましくは、本発明によるビタミンＰＰ活性を有する化合物および／または相当するプロドラッグが、例えば、以下の化合物：
Ｎ1−アルキルニコチンアミド、例えば、Ｎ1−メチルニコチンアミドまたはＮ1−エチルニコチンアミド、ニコチン酸ジエチルアミド、ジエチルアミノエチルニコチン酸エステル、フルクトフラノース−１，３，４，６−テトラニコチン酸エステル、ブトキシエチルニコチン酸エステル、２−ジエチルアミノエチル−ｐ−ニコチンアミド安息香酸塩、ニコチノイル−プロカイン、Ｎ−｛３−［４−（ｐ−フルオロ−フェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチルプロピル｝−ニコチンアミド、ニコチニルアルコール（３−ピリジルカルビノ）、テトラヒドロフルフリルニコチン酸エステル、２−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールトリニコチン酸エステル、３−（α−（ｐ−クロロフェノキシ）−イソブチリルオキシ）−プロピルニコチン酸エステル、Ｎ−（α−メチル−フェネチル）−ニコチンアミド、Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−ニコチンアミド、モルフィンジニコチン酸エステル、４−ニコチンアミド−１，５−ジメチル−２−フェニル−３−ピラゾロン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ニコチンアミド、任意に硝酸塩として、３−ピリジルメチルエステル、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、１−（ｐ−クロロフェニル）−イソブチルニコチン酸エステル、５−メトキシ−２−メチル−１−ニコチノイルインドール−３−酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−ニコチンアミド−２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エステル、Ｎ−（ヒドロキシメチル）−ニコチンアミド、ニコチンジエチルアミド−Ｎ1−メチルヒドロキシド、４−ニコチノイルモルホリン、１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン−１７−ニコチン酸エステル、エストラジオール−１７−ニコチンアト−３−プロピオン酸エステル、４−（６，７−ジメトキシ−１−イソキノリルメチル）−ｏ−フェニレンジニコチン酸エステル、トランス−３，３，５−トリメチルシクロヘキシルニコチン酸エステル、１，１０−ビス−（２−ニコチノイルオキシエチルチオ）−デカン、
【００９５】
４，５−エポキシ−３−メトキシ−Ｎ−メチル−７−モルヒネン−６−イルニコチン酸エステル、
４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルヒナン−６−イルニコチン酸エステル、
４，５−エポキシ−１７−メチルモルフィン−７−エン−３，６−ジイルジニコチン酸エステル、
１７−アリル−４，５−エポキシモルフィン−７−エン−３，６−ジイルジニコチン酸エステル、
２，３−ジヒドロキシプロピル−２−（３−クロロ−ｏ−トルイジノ）−ニコチン酸エステル、
２−モルホリノエチル−２−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トルイジノ）−ニコチン酸エステル、
２−（１，３−ジクロロアニリノ）−ニコチン酸、３−ピリジルメタノールニコチン酸エステル、３−ヒドロキシメチルピリジン、任意にニコチニル酒石酸エステルまたはニコチニルマレイン酸エステルの形態で、アセトアミドフェニルニコチン酸エステル、Ｎ−（α−メチルフェネチル）−チオニコチンアミド、
Ｎ−（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−３−ピラゾリン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−３−ピラゾリン−４−イル）−ニコチンアミド、４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）−ニコチン酸、
【００９６】
２−（３−クロロ−ｏ−トルイジノ）−ニコチン酸、２−（２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリノ）−ニコチン酸、２−（２，３−キシリジノ）−ニコチン酸、２−（２，６−キシリジノ）−ニコチン酸、２−（ｐ−ブチルアニリノ）−ニコチン酸、２−ヒドロキシ−２’，６’−ニコチンオキシリジデ、Ｎ−（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−３−ピラゾリン−４−イル）−α−ニコチンアミド−アセトアミド、Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−ニコチンアミド、Ｎ−（１−フェニル−ヘプチル）−ニコチンアミド、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、またはＮ−（Ｎ−イソ−プロピル−Ｎ−（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−３−ピラゾリン−４−イル）−アミノメチル）−ニコチンアミド
の形態で用いられ、それは、部分的に一般式（ＩＩ）〜（Ｖｂ）に入る。
【００９７】
上記で例示された化合物またはビタミンＰＰ活性を有する特に好ましい物質としての相当するプロドラッグ既に部分的に挙げられ、一般式（ＩＩ）〜（Ｖｂ）の範囲内にある、さらに挙げられた化合物として、以下の化合物が挙げられる：
ニコチン酸のエタノールアミン塩、ナトリウム塩、アルミニウム塩またはマグネシウム塩、
ニコチン酸の（ＲＳ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ）−プロピル）−テオフィリン塩、
ニコチン酸のＮ−オキシド、
ニコチン酸のメチル−、エチル−、２−ジエチルアミノエチル−、２−ヒドロキシエチル−、２−アミノエチル−、プロピル−、イソプロピル−、２−ブトキシエチル−、テトラヒドロフルフリル−、３−ピリジニルメチル−、ヘキシル−、２−ジエチルアミノエチル−、ベンジル−、オキシエチル−テオフィリン−、１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル−、２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１−オキソプロポキシ）−エチル−、２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−クロマン−６−イル−または３，３，５−トリメチルシクロヘキシルエステル、
【００９８】
７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−テオフィリンのジニコチン酸エステル、
２−ヘキシル−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパントリオールのトリニコチン酸エステル、
ペンタエリトリトールのテトラニコチン酸エステル、
ｄ−フルクトフラノースの１，３，４，６−テトラニコチン酸エステル、
２−ヒドロキシ−１，１，３，３−シクロヘキサンテトラメタノールの１，１，３，３−テトラニコチン酸エステル、
リボフラビンの２’，３’，４’，５’−テトラ−ニコチン酸エステル、
メソイノシトールのヘキサニコチン酸エステルまたは
ソルビトールのヘキサニコチン酸エステル、
２−メチル−３−カルボメトキシ−５−（１，２，３，４−テトラニコチノイルオキシブチル）−フラン、
８β−（（５−ブロモニコチノイルオキシ）−メチル）−１，６−ジメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン（ergoline）、
３−ピリジンカルボン酸メチルエステルメチルヒドロキシドおよび任意にそのヨウ化物、
４−（（３−ピリジニルカルボニル）−アミノ）−安息香酸−２−（ジ−エチルアミノ）−エチルエステル、
７−（２−）−ヒドロキシエチルテオフィリンニコチン酸エステル、
２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１−オキソプロポキシ）−エチルニコチン酸エステル、
ニコチン酸メチルベタイン、
Ｎ1−メチルニコチンアミドクロライドまたはニコチン酸ジエチルアミド。
【００９９】
特定な薬物動態学、例えば、ｐＨ依存性薬物動態学、および特定な代謝に従って、挙げられた誘導体は、プロドラッグとして任意に遅延された効果を有してもよく、または局所的に、局部的にまたは部位的に、循環を増加させるような部分的に更なる薬理学的な効果を有する医薬品として、鎮痛剤としてまたはモルヒネアンタゴニストとして、特に副作用を中和または低減させる目的で本発明により展開された制癌化学療法と共に、用いられてもよい。
【０１００】
本発明のさらに特に好ましい具体例は、ビタミンＰＰ活性を有する化合物に生体内で代謝されるビタミンＰＰ前駆体化合物(プロドラッグ)としてのトリプトファンの使用である。
【０１０１】
本発明によるさらに特に好ましい具体例によれば、一般式(I)による腫瘍阻害剤と異なる１以上の制癌または免疫抑制化合物は、制癌剤、特に一般式(I)による化合物とビタミンＰＰ活性を有する化合物とからなる混合化合物への添加に用いられる。これは、ビタミンＰＰ化合物の本発明による使用および/またはある量でのこれらの化合物の本発明による組合わせにおいて、抗腫瘍化合物、特に一般式（Ｉ）の化合物に加えて、任意に単独で、以下の化合物または化合物群の形態で化学療法で用いられる細胞増殖抑制剤もしくは免疫抑制剤としての別の制癌剤が考慮されることを意味する：
【０１０２】
アルキル化剤、細胞増殖抑制剤(アルキルアナイザー（alkylanizers）)、例えばシクロホスファミド、トロフォスファミド、イフォスファミド、メルファラン、メクロロエタミン、クロロアムブシルのような窒素のない誘導体、ならびにチオテパのようなエチルエニミン誘導体(アジリジン)。別のアルキル化化合物は、例えばブスルファンである。さらに、これらの例示したアルキル化細胞増殖抑制剤には、カルムスチン、ロムスチンまたはニムスチンがあり、これらはＮ-ニトロソ-ユレア誘導体としてアルキルアナイザーの化合物群に属する点で広範囲の意味で考慮される。例えば、プロカルバジンとダカルバジンも、これらに属する。ジアジキオン、ヘキサメチルメルアミン、トリメルアモルまたはテモゾルアミドも、一連のアルキルアナイザーに関して言及される。
【０１０３】
制癌性抗代謝産物の例には、葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキサート、エダトレキサート、トリメトレキサートまたはそのエチル誘導体１０−エチル―１０―デサザ―アミノプテリンならびにプリンおよびピリミジン塩基アンタゴニストもしくは他の攻撃点を有するアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリンおよび６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、アラ−ｃ、ヒドロキシユレア、デソキシコフォルマイシン、トリアゾフリン、アシビシン、ＰＡＬＡ、ピラゾフリンならびにサイタラビン、ビダラビン、フルダラビン、デソキシコフォルマイシン、２−クロロ−２’−デソキシ−アデノシンまたはチアゾフリンがある。
【０１０４】
これに関して、様々なＩＦＮ化合物、ＩＬ２またはロイコボリンが、薬物として特に考慮されている。
【０１０５】
さらに重要な制癌剤の群は、シスプラチンおよびカルボプラチンのようなプラチナ錯体で示される。エトポシドまたはテニポシドのような抗有糸分裂剤としてのポドフィロトキシンまたエピポドフィロトキシンは、制癌剤として達成される重要性を有している。これは、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ナべルビンまたは１７-デスアセチルビンブラスチンに同様に当てはまる。
【０１０６】
組合わせることができる細胞増殖抑制に有効な抗生物質、例えばダクチノマイシンまたはアクチノマイシンＤのようなアクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン、ルビダゾン、デトルビシン、エピルビシン、カルミノマイシン、アクラシノマイシンＡ、マルセロマイシン、ＡＤ-３２、ＴＨＰ-ドクソルビシン、エソルビシン、イダルビシン、メノガリルまたはミトキサトロンもしくはブレオマイシンならびに匹敵する抗生物質作用があるミトマイシンＣも、本発明との関連で考慮される。ＭＲＡ、ＭＲＡ-ＭＯ、ＭＲＡ-ＣＮまたはＭＲＤ-ｎｒ−ＣＮの名称を有するモルフォリニル誘導体、またはモルフォリニルアントラサイクリン誘導体ＭＸ２も、これらに属する。
【０１０７】
異なる化合物群由来の一連の制癌剤は、新たな化合物、例えばＬ−アラノシン、アモナフィド、アムサクリン、マフォスファミド、ビサントレン、カルベチマー、デソキシペルグアリン、α-ジフルオロメチルオルニチン、ミトラクトール、ジデムニンＢ、エチノマイシン、エリプチシニウムアセテート、ガリウムニトレート、任意にシメチジンまたはレチノイド、ホモハリントニン、ラゾキサン、インジシン-Ｎ-オキシド、ロニダミン、メノガリル、ミチグアゾン、Ｎ-メチルホルムアミド、ミトゾールアミド、ピリトレキシム、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スラミン、タキソール、タキソター、テロキシロン、ヒドロキシユレア、１，２，４−トリグリシジルウラゾール、ｌ−アスパラギナーゼ、レンチナン、ビンゾリジンまたは32Ｐ、90Ｙ、211Ａｔもしくは131Ｉのような放射活性同位体に拡張することができ、これらはそれぞれターゲット用の抗体に結合させることができる。
【０１０８】
制癌剤の重要な群は、ホルモン化合物、つまりアンドロゲン/抗アンドロゲン、グルココルチコイドまたはエストロゲン/抗エストロゲン、デポエストロゲン、ゲスタゲンならびにホルモンアンタゴニスト/視床下部ホルモン、エストロゲンレセプターアンタゴニストもしくはアロマターゼ阻害剤のようなホルモン自体で示される。他のこのタイプの化合物の例を、以下に記載する：ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロレリン、トリプトレリン、例えばスチルベストロール、ジエチルスチルベストロール、メゲストロール(アセテート)、ジエチル-スチルベストロールジホスフェート、エストラジオール(ウンデシレート)、ゴナドリベリン、フォスフェストロール、エストラムスチン、タモキシフェン、ドロスタノロン(プロピオネート)、フルオキシメステロン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、メドロキシプロゲステロン(アセテート)、フルタミド、メゲストロール(アセテート)、アミノグルテチミド、４-ヒドロキシアンドロステンジオン、プルメスタン、エクセメスタン、ピリドグルテチミド、ファドラゾール、アリミデクス、ボラゾール、フルタミド、サイプロテロン、ミフェプリストン、ヒドロキシプロゲステロン、プロゲステロンまたはエチニルエストラジオール。
【０１０９】
免疫抑制治療には、シクロスポリンが、例えば使用することができ、これにより、例えばプレドニゾンまたはメチルプレドニソロールならびにメトトレキサートおよびアザチオプリンまたはシクロホスファミドのようなコルチコステロイドも用いることができる。このタイプの免疫抑制剤の公知の組合わせは、アザチオプリンと組合わせたシクロスポリンまたはプレドニゾンの使用である。
【０１１０】
一連の上記の例に含まれる、例示された制癌剤ならびにここに挙げられていない制癌剤は、薬理学的に受容な塩、エステル、エーテル、光学異性体、立体異性体およびその構造によって他の同様に有効な誘導体である。
【０１１１】
制癌剤および/または免疫抑制剤の好ましい１回の用量は、文献および会社の情報に示される通常の治療上の推奨にしたがう。制癌剤の有効性および治療スペクトルによって、それらは、例えば０，１〜１００００ｍｇの範囲である。絶対用量単位で示すならば、用量単位は、０．１、０．２、０．５、１、２、５、１０、２０、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００であってもよく、個々の場合には、１  ２００、１５００、２０００、５０００または１００００ｍｇまでであってもよい。インターフェロン化合物を用いる場合、単位で示される投与服用量は、例えば１００、２００、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、４０００または５０００万単位である。これは、例えばアスパラギナーゼのような制癌酵素についても同様に当てはまり、体表面ｍ2当たり１０００、６０００または１００００単位の量で投与することができる。所定の用量単位は、一般式(I)のピリジルカルボキサミド化合物の使用にも広げられる。これは、上記のように０．１ｍｇ、１、１０ｍｇから５０００または１００００ｍｇまでの個々の用量範囲にあってもよい。２以上の制癌剤の相乗的で付加的な組合わせ作用の存在によって、通常の用量も減じることができる。それに加えて、制癌剤の投与に伴う副作用は、さらに減じることができる。逆に、必要であれば、ビタミンＰＰ化合物が本発明にしたがって副作用を減じる場合に、かなり多い量の制癌剤を危険性なしに患者に投与することができる。
【０１１２】
個々の適当な制癌剤についての上記の論述は、計算できないくらい多い公知の薬物の結果、完全ではないため、特徴を例示するにすぎず、いずれかの方法で特徴を限定するものではない。別の通常の制癌剤およびこのための担体システムは、例えばM.Peckham, H.Pinedo および U. Veronesi: Oxford Textbook of Oncology Vol. 1 & Vol. 2, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo (1995) または W.Forth, D.Henschler, W. Rummel, , K.Starke: General and specific pharmacology, SPEKTRUM, Heidelberg, Berlin Oxford, 7版 (1996) またはE. Mutschler: Medicament activities, textbook of pharmacology & toxicology, WVG, Stuttgart, 6版 (1991)のような関連するハンドブックまたは他の概論および残りの文献または抗腫瘍剤に関する技術から引用することができる。
【０１１３】
本発明による使用において、あまり重篤でない副作用の低減、消失または予防のそれぞれに用いられる一般式（Ｉ）の化合物の用量単位は、５、１０、２０、２５、３０、５０、７５、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり、急性副作用を消失および／または制癌剤の作用を中和する場合の用量単位は、１００、２５０、３００、５００、７５０または１０００〜１００００ｍｇの範囲である。
【０１１４】
さらに、一般式(I)の１以上の化合物ならびに上記の一般式(II)〜(Vb)の１以上の化合物、さらに医薬的に許容な担体ならびに毒理学的に安全な添加剤を含むことを特徴とする薬物は、本発明にしたがってつくられる。
【０１１５】
制癌化学療法とは別に、本発明により入手可能な薬物および使用形態は、抗増殖性治療および転移形成阻害、つまりに自己免疫疾患または腫瘍診断のような免疫反応の予防、治療もしくは制御にも関連している。
【０１１６】
本発明によれば、上記の薬物は、制癌剤、特に一般式(I)による腫瘍阻害剤に加えて一般式(I)による化合物とは異なる１以上の別の制癌または免疫抑制の化合物を含むことでも区別できる。
【０１１７】
上記の適応症において、例えばあまり重篤でない副作用の低減、消失または予防のための、薬物中の一般式（Ｉ）の化合物の各用量単位は、急性副作用を消失および／または制癌剤作用を中和するのに、５、１０、２０、２５、３０、５０、１００、２００、２５０、３００、５００、７５０、１０００ｍｇ〜１０００ｍｇおよび１００、２００、２５０、３００、５００、７５０もしくは１０００〜１００００ｍｇの範囲であってもよい。
【０１１８】
一般式(II)〜(Vb)の１もしくは幾つかの化合物と組合わせた制癌剤に加えて、薬物は、前記した適応症で１以上の通常の有効成分を含むことができる。好ましくは、薬物は、錠剤、カプセル剤、被覆錠として、任意に徐放性および／もしくは胃液抵抗性製剤として、または液剤形態として、例えば、それぞれ経口投与可能な水剤、懸濁剤、発泡錠としての固形の、経口投与可能な形態または、任意に有効成分の徐放性形態および／または遅効性および／または加速性または制御放出の、錠剤またはサシェットの形態で、存在する。好ましくは、上記の薬物形態は、本発明による使用に組合わせて用いられる。
【０１１９】
本発明による別の好ましい具体例にしたがって、薬物は、互いに組合わされる有効成分が互いに別に含まれ、かつ/または医薬パッケージ中で分離した用量単位(部品のキット（kit-of-parts）)に含まれていることを特徴とする。
【０１２０】
本発明による別の具体例は、任意に、維持作用形態および/または非経口デポジット形態もしくはインプラントまたは凝集液、散剤または凍結乾燥剤の形態での適当な医薬的に許容される担体および添加剤と共にある、適当な注射または点滴製剤の形態の薬物に関する。これにより、非経口希釈剤は、包装中で別々に任意に製造することができ、これから、一般的に非経口に適用可能な希釈剤と、その中に含まれる化合物の混合を、使用の直前に行うことができる。
【０１２１】
さらに、薬物は、吸入治療剤の形態、例えば適当な医薬的に許容な噴射剤、担体および添加剤とともにあるスプレーの形態であることが好ましく、ここで、医薬的に許容な担体および/または希釈剤は、エアロゾルの噴射剤であってもよい。
【０１２２】
好ましくは、薬物は、全身治療用の経皮的治療システムの形態で存在していてもよい。
【０１２３】
さらに、それは、全身的治療用胃腸治療システム(ＧＩＴＳ)の形態で存在していてもよい。
【０１２４】
局所投与用薬物としては、軟膏、懸濁剤、乳剤、香膏または硬膏、または外部で使用可能な水剤として製剤化することが好ましい。
【０１２５】
本発明にしたがって用いられるか、または生産される薬物のさらに好ましい具体例は、用量エアロゾル、乾燥散剤単位製剤、直腸、生殖器もしくは経尿道で投与可能な乳剤、水剤、リポソーム溶液、インプラント、座薬もしくはカプセル剤の形態での使用である。
【０１２６】
同時に、本発明にしたがって使用され、または合成される薬物は、口腔粘膜的に使用できる形態で、経鼻的に、耳科学的または眼科学的に適用できる組成物形態であることが好ましい。
【０１２７】
本発明によれば、単一投与用の薬物に使用または含まれる用量単位は、０．００１〜１０００、２０００、３０００、４０００または５０００ｍｇであってもよく、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ、特に１、２、５、１０、２０、２５、３０、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００または８００ｍｇの制癌剤、特に一般式(I)の腫瘍阻害剤であってもよい。
【０１２８】
薬物が噴射剤エアロゾルとして存在する場合、１以上の噴射剤は、テトラヒドロフランおよび/またはヘプタフルオロプロパンおよび/またはプロパン、ブタンもしくはジメチルエーテルもしくはその混合物であることが好ましい。ここで、エアロゾル噴射剤は、界面添加剤を含んでいてもよい。
【０１２９】
薬物が乾燥散剤単位製剤として存在する場合、ブドウ糖および/または乳糖が、担体剤として含まれていてもよい。
【０１３０】
好ましい例において、ある量のプロドラッグでの薬物は、ある量のトリプトファンを含有する。この場合、それは、ビタミンＰＰ標準物質としてのニコチンアミドと比較すれば、このプロドラッグの３０−、４０−、５０−または６０−倍量のトリプトファン、例えば５００、１０００、２０００、３０００、５０００、１００００または５００００ｍｇを含むことが好ましい。エステル類似体などのような他のプロドラッグに個々に適当または好ましい用量単位は、分子比率、および患者および/または個々の腫瘍型もしくは他の適応症について容易に測定された薬物動態学のデータに基づいて、個々の場合に容易に決定することができる。
【０１３１】
本発明は、ヒトまたは動物の体の治療方法にも関する。これは、薬物として上記で特徴づけた混合化合物の１つが、急性副作用を含む副作用の予防、低減もしくは消失、および/または投与されたか、もしくは投与され、または上記した特定の化学療法の通常の適応症に関連している制癌剤および/または腫瘍阻害剤、免疫抑制剤または診断剤の作用を中和するため、互いに固定された組合わせで薬物に処理されるか、または別々の用量単位でともに製造されるか、もしくは上記の用量単位で互いに連続的に細胞増殖抑制、抗増殖、制癌もしくは免疫抑制の化学療法または化学療法における異常細胞成長の化学療法阻害、または診断剤として用いられることを特徴としている。
【０１３２】
（治療上の投与形態 −薬物-）
本発明による１以上の化合物の所定量を有する薬剤の製造及び／又は本発明の適用におけるそれらの使用は、一般的な製薬技術方法による慣習的な手段で行なわれる。このため、有効成分は、それ自体又はそれらの塩の形態において適切な医薬的に許容される添加剤及び担体とともに、様々な適応症及び適用形態に適した医薬形態に製剤化される。それによって、薬剤は、個々の所望の放出速度が得られるような方法、例えば速効性及び／又は持効性又は遅効作用となるように製造することができる。
【０１３３】
注射剤及び注入剤が属する非経口的な使用のための製剤は、腫瘍の治療ならびに他の適応症について、全身的に用いられる最も重要な薬剤の一つである。
【０１３４】
腫瘍の治療には、注射剤の投与が好ましい。これらは、バイアル形態又はいわゆる即使用型注射製剤、例えば多取り出し用穿孔ボトルに加えて即使用型シリンジ又は使い捨て型シリンジとして製造される。注射製剤は、皮下  （ｓ．ｃ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）又は皮内（ｉ．ｃ．）の投与形態で投与することができる。個々に適切な注射製剤の形態は、特に溶液、結晶懸濁液、微小粒子又は例えばハイドロゾルのようなコロイド分散系として製造することができる。
【０１３５】
注射可能な製剤は、水性の等張性希釈剤で所望の有効成分の投与量に調整できる濃縮物としても製造することができる。さらに、それらは、適切な希釈剤で使用の直前に溶解又は分散させることが好ましい粉末、例えば凍結乾燥物として製造することもできる。注入剤は、等張溶液、脂肪性エマルジョン、リポソーム製剤、マイクロエマルジョン、ならびに例えばリン脂質のような混合ミセルをベースとした液体の形態で製剤化することもできる。注射製剤と同様に、注入製剤は希釈用の濃縮物の形態で製造することもできる。注射可能な製剤は、入院患者ならびに外来患者の治療で、例えばミニポンプの形で、連続的な注入剤の形態で使用することもできる。
【０１３６】
アルブミン、血漿増量剤、界面活性化合物、有機溶媒、ｐＨ作用性化合物、錯体形成化合物又はポリマー化合物は、特にタンパク質又はポリマーへの有効成分の吸着に作用する物質として、又は例えばプラスチック又はガラスのような注射器具もしくはパッケージ材質への有効成分の吸着を低減させることも目的として、非経口の薬剤形態に加えることができる。
【０１３７】
化学構造と結合能力に応じて、制癌剤を、例えばアルブミンとの結合体またはアルブミンと共有結合していない化合物の形態で使用することができる（これについては、US-A-5 308 604、DE-A-195 14 087、DE-A-195 48 114、DE-A-196 02 295、DE-A-4 122 210、DE-A-4 433 890、DE-A-4 435 087、WO96/09071、WO96/25956、WO96/32134、PCT/DE/96/02487またはPCT/DE97/00166を参照のこと）。対応する実験は、トランスフェリン、架橋デキストラン、フィブリノーゲン、カゼインまたはヘモグロビンを主体とする結合体を用いて行った。また、腫瘍治療に使用する適当な抗体と制癌剤および／またはそのプロドラッグを結合させる実験が、有望と思われる。従って、この種の抗体との組み合わせまたは単一治療（monotherapy）は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、作用箇所にいわゆるマイクロボール（小球体）形状の腫瘍抑制剤を高濃度で強化するために、磁鉄鉱（Ｆｅ3Ｏ4）で磁性的にマークしたアルブミンを用いた標的実験を行った。
【０１３８】
この種の担体系は、標的器官への薬剤の標的送達を可能にする標的輸送培地として適当である。この方法により、健常組織をより確実に保護することができ、有効成分をより強化することができ、さらに生物分解に影響されやすい制癌剤を作用箇所に輸送されるあいだ保護することができる。この目的のため、有効成分であるリポソームは、適当な担体を塗布することによる塗布法および／または埋込法による公知の方法によって製造することができる。これにより、有効成分はナノメーター域の膜厚を有する膜中に包まれる。リポソーム組成物の分野に関しては、多くの調整方法の代表例としてUS-A-4 895 719(=EP-A-0 223 831)およびWO-A-9 116 882を参照されたい。
【０１３９】
担体系として異なる添加剤をベースとするマイクロボール（小球体）または微粒子には、多くの種類、例えば低密度のリポタンパク質（低密度リポタンパク質）、活性化木炭粒子、ナノカプセル、ナノ粒子、単層または多層ベシクル（リポソーム）、ポリスチロールラテックス粒子、マイクロカプセルがある。これにより、担体培地として赤血球を使用する実験も行った。例えばポリシアノアクリレート、ポリアクリルアミド、制癌剤／デキストラン結合体ベースのゼラチン、アガロース、「強磁性」エチルセルロース、ポリ（ＨＥＭＡ−ＢＧＡ）、カルナバワックス、澱粉、非イオン系界面活性剤ベシクル（ニオソム（niosomes））、アルブミン／ポリアスパラギン酸、リン脂質、ウイルス性サブユニット（いわゆるビロソーム（virosome）の製造に導く）またはポリラクチド（ポリ乳酸エステル）が、この種の微粒子系の担体として考えられる。
【０１４０】
有効成分は、非経口的に使用する製剤中の微粒子、例えばポリ（メタ）アクリレート、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリアミノ酸又はポリエーテルウレタンをベースとした細かく分散した粒子に結合することができる。非経口製剤は、例えば、マルチプルユニット原理では、有効成分が、もっとも細かく分配及び／又は分散した懸濁形態中に、又は結晶懸濁液として混合された貯留型製剤として構造的に改変することができる。あるいはシングルユニット原理では、有効成分が例えば錠剤もしくはその後インプラントされるシード（ｓｅｅｄ）などの医薬形態に封入された貯留型製剤として構造的に改変することができる。シングルユニット及びマルチプルユニットの医薬形態での、これらの埋込又は貯留型薬剤は、しばしば、いわゆる生物分解性ポリマー、例えば乳酸及びグリコール酸のポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミノ酸、ポリ（メタ）アクリレート又はポリサッカライドからなる。
【０１４１】
滅菌水、有機酸及び無機酸、又は塩基ならびにそれらの塩などのｐＨ値作用性物質、ｐＨ値設定用緩衝物質、塩化ナトリウム、炭酸一ナトリウム、グルコース及びフラクトースなどの等張化剤、界面活性剤及び／又は表面活性物質、ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル（ツイン（登録商標））又はポリオキシエチレンの脂肪酸エステル（クレモホール（登録商標））などの乳化剤、落花生油、大豆油及びヒマシ油などの脂肪油、エチルオレート、イソプロピルミリステート及び中性油（ミグリオール（登録商標））のような合成脂肪酸エステル、ゼラチン、デキストラン、ポリビニルピロリドンのようなポリマー添加剤、プロピレングリコール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコールなどの溶解性を増大させる有機溶媒添加剤、クエン酸及び尿素などの錯体形成化合物、ヒドロキシプロピルベンゾエート及びヒドロキシメチルベンゾエート、ベンジルアルコールなどの保存剤、亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、及びＥＤＴＡなどの安定化剤は、非経口的に使用される製剤の製造における添加剤及び担体として適切である。
【０１４２】
懸濁剤では、界面活性剤及び釈解剤（ペプタイザー）からの有効成分の沈降を防止し、振盪されるべき沈降物又はＥＤＴＡなどの錯体形成剤の能力を確保するために、シックニング剤が添加される。これは、様々な重合剤の複合物、例えばポリエチレングリコール、ポリスチロール、カルボキシメチルセルロース、プルロニックス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））、又はポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルを用いても達成され得る。有効成分は、例えばシクロデキストリンを有する包接化合物の形態で液状製剤に組み込むこともできる。別のさらなる添加剤として、分散剤もまた適切である。凍結乾燥製剤の製造には、例えばマンニット、デキストラン、サッカロース、ヒトアルブミン、ラクトース、ＰＶＰ又はゼラチンなどのビルダーも使用される。
【０１４３】
有効成分は、塩基の形態で液状の医薬製剤に用いられないかぎり、非経口的に用いる製剤において、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態で使用される。
【０１４４】
さらに別の重要な全身的使用形態は、錠剤、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセル、被覆錠剤、粉末剤、ペレット、マイクロカプセル、長楕円形圧縮剤、顆粒剤、チュアブル錠、ロゼンジ、ガム又は薬袋としての経口投与である。これら固形状の経口投与形態は、持続作用性及び／又は貯留系として製造することもできる。これらには例えば脂肪、ワックス様及び／又はポリマー化合物、又はいわゆる貯蔵系を用いて、マトリクスに基づいた１又はそれ以上の微小有効成分、拡散形態及び侵食形態の量を有する薬剤が含まれる。抑制剤及び／又は放出制御剤として、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリレート誘導体（例えばオイドラギット（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのフィルム又はマトリクス形成物質が、有機溶液ならびに水性分散剤の形態において適切である。これと関連して、体の粘膜に強く接触させることによって体内持続時間が増加する、いわゆる生物付着性製剤も挙げられる。生物付着性ポリマーとしては、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒｓ（登録商標））の群が挙げられる。
【０１４５】
舌下投与には、有効成分の放出が遅く、適切な大きさの長楕円形状の非崩壊錠剤などの圧縮剤が特に適切である。胃腸管の様々な部位で有効成分の標的放出を行うためには、様々な場所で放出されるペレットの混合物を使用することができる。その例として、例えば胃液で可溶なペレットと小腸で可溶なペレットの混合物及び／又は胃液抵抗性のペレットと大腸で可溶なペレットの混合物が挙げられる。胃腸管の様々な部位で放出させるという同じ目的は、適切に生産されたコアを有する層状錠剤によってもなし得る。この場合、製剤のコーティングが胃液中で迅速に放出され、かつ製剤のコアが小腸の環境でゆっくりと放出される。胃腸管の様々な部位での放出を制御するという目的は、多層錠剤によっても達成することができる。別々に放出される薬剤を有するペレット混合物を、硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１４６】
抗固着剤、潤滑剤及び分離剤、フレーム（ｆｌａｍｅ）分散シリコンジオキシドのような分散剤、様々な澱粉タイプのような崩壊剤、ＰＶＣ、例えばオイドラギット（登録商標）、セルロース又はクレモホル（登録商標）をベースとしたワックス様及び／又はポリマー化合物のような顆粒剤又は抑制剤としてのセルロースエステルは、例えば錠剤又は硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセルならびに被覆錠剤及び顆粒剤のような圧縮剤の製造のためのさらなる添加剤として用いられる。
【０１４７】
抗酸化剤、例えばショ糖、キシリット又はマンニットなどの甘味剤、マスキング用の香料、芳香剤、保存剤、着色剤、緩衝物質、例えば微晶質セルロース、澱粉及び澱粉加水分解物（例えばセルタブ（Ｃｅｌｕｔａｂ（登録商標））、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びリン酸二カルシウム塩のような直接打錠剤、潤滑剤、ラクトース又は澱粉などの充填剤、ラクトース、例えば小麦又はとうもろこし及び／又は米の澱粉のような澱粉等、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、又はシリカ、タルク粉末、例えばマグネシウムステアレート、アルミニウムステアレート、カルシウムステアレートのようなステアレート、タルク、シリコン化タルク、ステアリン酸、アセチルアルコール及び脂肪水和物の形態の結合剤が用いられる。
【０１４８】
これに関連し、例えばＧＩＴ（胃腸治療システム）又はＯＲＯＳ（経口浸透システム）のような浸透原理に基づいて特に構成される経口治療システムも、述べられるべきである。
【０１４９】
水に迅速に溶解もしくは懸濁され、すぐに飲むことができるインスタントの医薬形態を代表する発泡性の錠剤又は錠剤（ｔａｂｓｏｌｕｔｅ）は、経口的に投与可能な圧縮剤である。
【０１５０】
例えば滴剤、ジュース及び懸濁液などの溶液もまた、経口的に投与可能な形態である。これらは上記の所定の方法にしたがって製造することができ、安定性を増大させる保存剤及び服用をより容易にするための任意の芳香剤、及びより良く識別するための着色剤ならびに抗酸化剤及び／又はビタミン類及び砂糖又は人工甘味料のような甘味剤をさらに含むこともできる。これは、摂取前に水で製剤化される濃縮ジュースでもよい。１又はそれ以上の有効成分と組合わされたイオン交換樹脂もまた、液状の摂取可能な製剤の製造のために述べられるべきである。
【０１５１】
特別な放出形態は、例えば、体液との接触後に気体を生じ、それ故に胃液の表面で浮遊する錠剤又はペレットをベースとしたいわゆる浮遊（ｆｌｏａｔｉｎｇ）の医薬形態の製剤である。さらに、いわゆる電気的に制御された放出システムも製剤化することができ、有効成分の放出が個々の必要性に応じて選択的に調整できる。
【０１５２】
全身投与及び任意に局所的にも有効な医薬形態のさらなる群は、直腸に適用可能な薬剤によって代表される。坐薬及び浣腸製剤が、これらに含まれる。浣腸製剤は、この投与形態を製造するための水性溶媒を用いて錠剤をベースとして製造することができる。直腸のカプセルは、ゼラチン又は他の担体をベースとして入手することができる。
【０１５３】
例えばウィテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標））、マッサ・エスタリナム（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ（登録商標））、ノバタ（Ｎｏｖａｔａ（登録商標））、ココナツ脂、グリセロール−ゼラチン塊、グリセロール−石鹸−ゲル及びポリエチレングリコールなどの硬化脂肪が、坐薬の基剤として適切である。
【０１５４】
数週間にわたる全身的な有効成分の放出を伴う長期間の適用には、いわゆる生物分解性ポリマーを基剤として製剤化するのが好ましい圧縮埋込剤が適切である。
【０１５５】
全身的に活性な薬剤のさらに重要な群として、上記の直腸形態と同様、肝循環系及び／又は肝代謝を回避することを特徴とする経皮システムも強調されるべきである。これらのプラスターは、より長期間又はより短期間で制御する方法で有効成分を放出することができる経皮システムとして、種々の層及び／又は適切な添加剤及び担体の混合物を基剤に用いて特別に製造することができる。例えば溶媒及びオイドラギット（登録商標）をベースとしたポリマー成分などの適切な添加剤及び担体のほかに、例えばオレイン酸、アゾン（Ａｚｏｎｅ（登録商標））、アジピン酸誘導体、エタノール、尿素、プロピルグリコールなどの膜浸潤促進物質及び／又は浸透促進剤が、浸透を改善及び／又は促進するためのこの種の経皮システムの製造に適している。
【０１５６】
局所的、局部的あるいは部位的に投与される薬剤としては、以下のものが特別な製剤として適当である：膣又は性器に使用可能なエマルジョン、クリーム、発泡錠剤、貯留インプラント、卵子又は経尿道の滴下投与溶液。眼科学的使用には、高度に滅菌された眼軟膏、溶液及び／又は滴剤、あるいはクリーム及びエマルジョンが適している。
【０１５７】
同様に、対応する耳科学的滴剤、軟膏又はクリームは、耳に塗布することができる。上記適用のいずれにおいて、例えばカーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌｓ（登録商標））又はポリビニルピロリドン及びセルロース誘導体などの他のポリマー化合物をベースとしたゲル等の半固形製剤の投与もまた可能である。
【０１５８】
皮膚又は粘膜への慣例的な塗布形態としては、通常のエマルジョン、ゲル、軟膏、クリーム又は混合相及び／又は両親媒性のエマルジョンシステム（油／水−水／油の混合相）ならびにリポソーム及びトランスファソーム（ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ）が挙げられる。適切な基礎又はセルロース誘導体を製造するためのゲルビルダーであるグアール又はキサンテンガム等のナトリウムアルギネート（ａｌｇｅｎａｔｅ）、水酸化アルミニウム又はベントナイト（いわゆるチキソトロピーのゲルビルダー）等の無機ゲルビルダー、カーボポールＲ、ポリビニルピロリドン、微晶質セルロース又はカルボキシメチルセルロース等のポリアクリル酸誘導体が、添加剤及び／又は担体として適切である。さらに、両親媒性の低分子量化合物及び高分子量化合物、ならびにリン脂質が適切である。ゲルは水をベースとしたヒドロゲル、又は例えば低分子及び高分子のパラフィン炭化水素とワセリンの混合物をベースとした疎水性有機ゲルのいずれかとして存在することができる。
【０１５９】
陰イオン性、陽イオン性又は中性の界面活性剤を乳化剤として用いることができる。その例として、アルカリ性石鹸、メチル石鹸、アミン石鹸、スルホン化化合物、陽イオン性石鹸、高脂肪アルコール、例えばラネッテ（ｌａｎｅｔｔｅ）  タイプ、ウールワックス、ラノリン等のソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル又は油／水及び／又は水／油のエマルジョン製造用のその他の合成品が挙げられる。
【０１６０】
親水性の有機ゲルは、例えば高分子ポリエチレングリコールをベースとして製剤化することができる。これらのゲル様製剤は洗浄可能である。ワセリン、天然ワックス又は合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、モノグリセライド、ジグリセライド又はトリグリセライド等の脂肪酸エステル、パラフィン油又は植物油、硬化ヒマシ油又はココナツ油、豚の脂肪、アクリル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びステアリン酸等をベースとする、例えばソフチザン（Ｓｏｆｔｉｓａｎ（登録商標））等の合成油脂、又はミグリオール（登録商標）のようなトリグリセリド混合物が、脂肪及び／又は油及び／又はワックス様成分の形態で脂質として軟膏、クリーム又はエマルジョンの製造に使用される。
【０１６１】
ｐＨ値を調節するために、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸一ナトリウム塩等の浸透性の有効な酸及び塩基、さらにクエン酸塩、ホスフェート、トリス緩衝液又はトリエタノールアミンのような緩衝系が用いられる。
【０１６２】
安定性を増すために、メチル又はプロピルベンゾエート（パラベン）又はソルビン酸等の保存剤を加えることができる。
【０１６３】
さらに局所的に塗布可能な形態としてペースト、粉末又は溶液が挙げられる。ペーストは、粘度を付与するためのベースとして非常に大量の脂肪物質を有する親油性及び親水性の補助剤をしばしば含むことがある。
【０１６４】
粉末又は局所塗布可能な粉末は、浮遊性ならびに潤滑性を増大させ、塊状になるのを防ぐための希釈剤として、例えば小麦澱粉又は米澱粉等の種々の澱粉、フレーム分散シリコンジオキシド又はシリカを含むことができる。
【０１６５】
点鼻薬又は鼻スプレーは、経鼻塗布形態に利用できる。これに関連し、ネブライザー又は鼻用クリーム、あるいは軟膏を使用することができる。
【０１６６】
さらに、鼻スプレー又は乾燥粉末製剤ならびに調整投与量のエアロゾルもまた、有効成分の全身投与に適している。
【０１６７】
圧力及び／又は投与量を調整したこれらのエアロゾル及び乾燥粉末製剤は、吸入及び／又は吹送することができる。この種の投与形態は、肺又は気管支及び喉頭への直接的、局部的な適用において重要であることは間違いない。そのため、乾燥粉末の組成物は、有効成分−軟質ペレットとして、例えばラクトース及び／又はグルコースのような適切な担体を有する有効成分−ペレット混合物として製剤化することができる。吸入又は吹送においては、鼻、口及び／又は咽頭の治療に適した一般的なアプリケーターが適当である。有効成分は、超音波ネブライザー装置を用いて適用することもできる。エアロゾルスプレー製剤及び／又は調整投与量エアロゾル用の噴射ガスとしては、テトラフルオロエタンすなわちＨＦＣ  １３４ａ及び／又はヘプタフルオロプロパンすなわちＨＦＣ  ２２７が適当であり、例えばプロパン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の非フッ素化炭化水素又は他の噴射剤が好ましい。調整投与量のエアロゾルに代えて、噴射剤を使用しない手動のポンプ系を使用することもできる。
【０１６８】
また、噴射ガスのエアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン又は大豆レシチンなどの界面活性添加剤を好適に含むことができる。
【０１６９】
その場での局部的な適用には、例えば膀胱腫瘍又は性器腫瘍に対する経尿道投与用の点滴溶液、又は肝臓腫瘍もしくは他器官の癌腫瘍に対する予備混合（ｐｒｏｆｕｓｉｏｎ）の溶液が適切である。
【０１７０】
各々の適切な医薬形態は、例えば以下のハンドブックに記載されているような製薬- 物理学的な原則に基づく処方及び方法にしたがって製造することができ、これらの医薬形態は各々の適切な薬剤の製造に関する本発明の発明的主題に含まれる：
Physical Pharmacy [A.N.Martin, J.Swarbrick, A.Cammarata) 、第2版、Philadelphia, Pennsylvania,(1970)、ドイツ語:Physikalische Pharmazie,(1987),
第3版、Stuttgart;
R.Voigt, M.Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie,Verlag Chemie, Weinheim, (1984),第5版;
P.H.List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlag
sgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 第4版;
H.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, Pharmazeutische Technologie, GeorgThiemeVerlag, Stuttgart-New York, (1991), 第2版;
A.T.Florence, D.Attwood, Physicochemical Principles of PharamacyThe Maximillian Press Ltd. Hong-Kong, (1981) ;
L.A.Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of
Hospital Pharmacists, (1984),第8版;
Y.W.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications,
Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1987) ;
K.E.Avis, L.Lachmann, H.A.Liebermann, Pharamaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第2巻、Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1986);
B.W.Muller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, 第17巻、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
H.Asch, D.Essig, P.C.Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen undEmulsionen, Wissenschaftliche Verlagsge sellschaft mbH, Stuttgart, (1984) ;
H.A.Liebermann, L.Lachman, J.B.Schwartz, Pharamaceutical Dosage Forms :Tablets, 第1巻、Marcel Dekker Inc., New York, 第2版(1989);
D.Chulin, M.Deleuil, Y.Pourcelot, Powder Technology an
d Pharamaceutical Processes, in J.C.Williams, T.Allen, H
andbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam-London-New York-Tokyo, (1994);
J.T.Carstensen, Pharamaceutical Principles of Solid Dosage Forms,Technomic Publishing Co.,Inc.,Lancaster-Basel, (1993) 。
【０１７１】
薬剤の製造実施例
Ａ．  所定量の制癌剤を有する、個別に投与可能または個別に包装されている医薬形態
１．１  注射治療剤
ａ）非経口液剤
本発明に基づいて使用した制癌剤          ５．０００ｇ
リン酸ナトリウム                        ５．０００ｇ
酒石酸ナトリウム塩                    １２．０００ｇ
ベンジルアルコール                      ７．５００ｇ
注射用の水                        １０００．０００ｍｌまで
慣例的方法で溶液を製造し、滅菌して１０ｍｌのバイアルに充填する。１個のバイアルには本発明の制癌剤５０ｍｇが含まれる。
【０１７２】
ｂ）非経口液剤
本発明に基づいて使用した制癌剤          １．０００ｇ
希塩酸                                  ５．０００ｇ
塩化ナトリウム                          ６．０００ｇ
注射用の水                        １０００．０００ｍｌまで
慣習的な方法に基づいて攪拌することにより、溶液を製造する。医薬製剤は酸を加えて適切なｐＨ値に調整し、その後１００ｍｌのバイアルに充填して滅菌する。１個のバイアルには本発明の化合物１００ｍｇが含まれる。
【０１７３】
ｃ）非経口分散剤
本発明に基づいて使用した制癌剤          １０．０００ｇ
大豆レシチン                            ２０．０００ｇ
飽和トリグリセリド                    １００．０００ｇ
水酸化ナトリウム                          ７．６５０ｇ
注射用の水                          １０００．０００ｍｌまで
本発明に基づいて使用した制癌剤を飽和トリグリセライドに分散する。次いで大豆レシチンを攪拌しながら加え、その後水酸化ナトリウム水溶液を加えて均一化する。分散液を滅菌し、１０ｍｌのバイアルに充填する。１個のバイアルには本発明の化合物５０ｍｇが含まれる。
【０１７４】
ｄ）生物分解性非経口貯留型医薬製剤
本発明に基づいて使用した制癌剤            １０．０００  ｇ
ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマー        ７０．０００  ｇ
ポリビニルピロリドン                        ０．２００  ｇ
ゼラチン                                    ２．０００  ｇ
大豆レシチン                                ２．０００  ｇ
等張塩化ナトリウム溶液              １０００．０００ｍｌまで
まず、有効成分を適切な方法（噴霧乾燥、溶媒蒸発又は相分離）によってポリ乳酸及びポリグリコール酸からなる生物分解性ポリマーに取込み、次いで滅菌処理に付す。粒子を滅菌方法で製造された添加剤溶液が充填されている２室の既製のシリンジに導入する。生物分解性微粒子を使用する直前に分散剤と混合して分散する。既製のシリンジは、本発明による制癌剤２００ｍｇを含む。
【０１７５】
ｅ）皮下点滴用非経口分散剤
本発明に基づいて使用した制癌剤            ２５，０００ｇ
大豆レシチン                              ２５，０００ｇ
落花生油                                ４００，０００ｇ
ベンジルアルコール                        ５０，０００ｇ
ミグリオール（登録商標）              １０００，０００ｇまで
有効成分を、大豆レシチン及び落花生油とともに分散させる。ベンジルアルコールをミグリオール（登録商標）に溶解し、分散物に加える。分散物全体を滅菌し、次いで内容量２ｍｌのバイアルに充填する。１個のバイアルは制癌剤５０ｍｇを含む。
【０１７６】
ｆ）非経口環流液剤
実施例１．１．ｂ）で挙げた溶液は、例えば肝臓の環流にも使用することができる。
必要に応じ、注射溶液の入ったアンプルに代えて、任意に保存することもできるいわゆるパーフォレーションボトル（バイアル）を使用することもできる。また１以上の本発明による有効成分の所定量を有する注入溶液を、生理学的ｐＨ値及び／又は等張性及び／又は医薬形態（体水分正常）にもっとも適切と思われるｐＨ値を調整するための緩衝物質、ならびにさらに要求される任意の栄養素、ビタミン、アミノ酸、安定化剤及びその他の必要な添加剤を添加して慣例の方法によって入手することもできる。あるいは記述した適応症に適したさらなる薬剤と組合わせてもよい。
【０１７７】
１．２．  固体、経口投与薬剤
ａ）錠剤
本発明に基づいて使用した制癌剤      １０，０００ｇ
ラクトース                            ５，２００ｇ
可溶性澱粉                            １，８００ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ９００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １００ｇ
上記の成分を互いに混合し、従来法によって成形する。錠剤の重量は１８０ｍｇに設定する。各錠剤は１００ｍｇの制癌剤を含む。所望ならば、このようにして得られた錠剤をフィルムコート及び／又は腸溶性コートによって被覆する。
【０１７８】
ｂ）被覆錠剤のコア
本発明に基づいて使用した制癌剤        １０，０００ｇ
高（Ｘ線）分散シリコンジオキシド            ５００ｇ
コーンスターチ                          ２，２５０ｇ
ステアリン酸                                ３５０ｇ
エタノール                                  ３．０Ｌ
ゼラチン                                    ９００ｇ
精製水                                    １０．０Ｌ
タルク                                      ３００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                    １８０ｇ
これらの成分から顆粒を製造し、これを圧縮して所望の被覆錠剤のコアを得る。各コアは５０ｍｇの腫瘍抑制剤を含む。コアをさらに慣例の方法で被覆錠剤に加工することができる。所望ならば、胃液抵抗性又は抑制性のフィルムコートを公知の方法で適用することができる。
【０１７９】
ｃ）飲用バイアル
本発明に基づいて使用した制癌剤            ０．０５０ｇ
グリセリン                                ０．５００ｇ
ソルバイト、７０％溶液                    ０．５００ｇ
糖ナトリウム                              ０．０１０ｇ
メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート        ０．０４０ｇ
香  料                                        適  量
滅菌水                                    適量〜５ｍｌまで
上記の成分を慣例の方法で混合して懸濁液にし、内容量  ５ｍｌの適当な飲用バイアルに充填する。
【０１８０】
ｄ）低可溶性の舌下錠剤
本発明に基づいて使用した制癌剤            ０．０３０ｇ
ラクトース                                ０．１００ｇ
ステアリン酸                              ０．００４ｇ
タルクプラム（ｐｕｒｕｍ）                ０．０１５ｇ
甘味料                                        適  量
香  料                                        適  量
米澱粉                                適量〜０．５００ｇまで
有効成分を、高圧下で添加剤とともに舌下錠、好ましくは長楕円形の舌下錠剤に成形する。
【０１８１】
0004607319.tif 000042
有効成分を液状の担体混合物とともに糊状にし、カプセル化に適した添加剤とさらに混合し、弾性のソフトゼラチンカプセルに充填し、これを密封する。
【０１８２】
ｆ）硬ゼラチンカプセル
本発明に基づいて使用した制癌剤              ０．１５０ｇ
微晶質セルロース                            ０．１００ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ０．０３０ｇ
マンニット                                  ０．１００ｇ
エチルセルロース                            ０．０５０ｇ
クエン酸トリエチル                          ０．０１０ｇ
有効成分を添加剤、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマンニットと混合し、顆粒形成液で湿らせ、ペレットに成形する。次いで、流動床装置中で有機溶媒中のエチルセルロース及びクエン酸トリエチル溶液を用いてペレットを被覆する。硬ゼラチンカプセルは、１５０ｍｇの有効成分を含む。
【０１８３】
１．３．  局所投与可能な医薬製剤
ａ）親水性軟膏
本発明に基づいて使用した制癌剤            ０．５００ｇ
ユーセリナム（Ｅｕｃｅｒｉｎｕｍ（登録商標））アンヒドリクム（ａｎｈｙｄｒｉｃｕｍ）                ６０．０００ｇ
微晶質ワックス                            １５．０００ｇ
ワセリン油                    適量〜１００．０００ｇまで
上記の添加剤を溶融し、さらに腫瘍抑制剤とともに慣例の方法で軟膏に加工する。
【０１８４】
ｂ）親油性軟膏
本発明に基づいて使用した制癌剤              １０．０００ｇ
プロピレングリコール                        ５０．０００ｇ
液状パラフィン                            １００．０００ｇ
パラフィンワックス                        １００．０００ｇ
ワセリン                          １０００．０００ｍｌまで
本発明に基づいて使用した制癌剤を、約６０℃でプロピレングリコールに溶解する。同時に親油性成分を６０〜７０℃で溶融し、次いで有効成分溶液と合わせる。軟膏はまず６０〜７０℃で乳化させ、次いで均質に乳化させながら３５〜４０℃まで冷却し、次いで１０ｇのチューブに充填する。１個のチューブは、１００ｍｇの制癌剤を含む。
【０１８５】
１．４．  吸入治療剤
本発明による使用のさらに別の主題は、本発明に基づいて使用した１以上の制癌剤を塩基又は生理的に許容可能なその塩として、これに慣習的でありかつ吸入による投与に適切な担体及び／又は希釈剤とともに含むことを特徴とする医薬製剤である。
【０１８６】
これに関連して、特に適切で生理的に許容な有効成分の塩は、すでに説明の項で例示したように、例えば特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシベンゾエート、２−又は４−ヒドロキシベンゾエート、４−クロロベンゾエート、ｐ−トシレート、メタンスルホネート、アスコルベート、サリシレート、アセテート、ホルメート、サクシネート、ラクテート、グルタレート、グルコネート又はトリカルバリレートのなどの無機酸又は有機酸から誘導される酸付加塩である。
【０１８７】
本発明で用いられる制癌剤の吸入による投与は、例えば市販の投与量を調整したエアロゾルの形態又はスペーサーと組み合わせた形態などの、この種の投与に慣例的な従来法で行われる。投与量を調整したエアロゾルでは、測定バルブを用いて、組成物の１回の用量が投与される。スプレーする際は、この組成物を例えば水性溶液又は懸濁液として製剤化し、アトマイザーを用いて投与することができる。有効成分が、例えばテトラフルオロエタンすなわち  ＨＦＣ  １３４ａ  及び／又はヘプタフルオロプロパンすなわち  ＨＦＣ  ２２７などの担体及び／又は希釈剤としての１つ又は２つの安定化剤とともに噴射剤中に懸濁されたエアロゾルのスプレー製剤は、同様に用いることができる。しかしながら、非フッ素化炭化水素、あるいはプロパン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体の他の噴射剤が好ましい。したがって、後述するような噴射剤を使用しない手動ポンプ系または乾燥粉末系を用いることもできる。
【０１８８】
また、噴射剤エアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン、オレイン酸等の界面活性添加剤を含むのが適切である。
【０１８９】
吸入及び／又は吹送による投与には、本発明の化合物を所定量有する薬剤を、乾燥粉末組成物、例えば有効成分−軟質ペレット、又はラクトース及び／又はグルコースなどの適当な担体を有する有効成分−粉末混合物の形態に製剤化することもできる。粉末組成物は１回服用又は複数回服用として製剤化し、投与することができる。
【０１９０】
本発明の制癌剤および／又は腫瘍阻害剤は、投与量を調整したエアロゾルを用いて、又は乾燥粉末服用製剤の形態で投与することが好ましく、後者は担体物質としてグルコース及び／又はラクトースを含むことが好ましい。
【０１９１】
本発明にしたがって用いられる１以上の制癌剤を含有する医薬製剤の吸入用アプリケーターとしては、投与量を調整したエアロゾル及び／又は乾燥粉末投与製剤に適した全てのアプリケーターが一般的に適切であり、例えば鼻、口及び／又は咽頭用の通常のアプリケーター、あるいは鼻、口及び／又は咽頭への吸入にも使用されるスプレー（投与量を調整したエアロゾル又は乾燥粉末製剤のような）を放出するための噴射ガスを受ける装置がある。
【０１９２】
さらなる具体例は、該制癌剤の水性溶液からなり、さらなる有効成分及び／又は添加剤を任意に含み、超音波アトマイザーに付される。
【０１９３】
0004607319.tif 000043
【０１９４】
0004607319.tif 000044
【０１９５】
実施例ａ）及びｂ）では、微晶質制癌剤を少量の安定化剤中にあらかじめ分散させた後、大量の噴射ガス溶液を入れた懸濁液容器に入れる。対応する懸濁液を適切な攪拌系（例えば高性能ミキサー又は超音波ミキサー）を用いて超微粉末の分散物が生じるまで分散させる。次いで懸濁液を冷噴射剤又は圧力充填剤に適した充填装置中で連続的に流動させる。あるいは懸濁液は適切なＨＦＣ  １３４ａ／２２７中の冷安定化溶液中で製造することもできる。
【０１９６】
実施例ｃ）〜ｄ）に用量乾燥粉末製剤の組成及び製造を記載する。
0004607319.tif 000045
【０１９７】
0004607319.tif 000046
【０１９８】
実施例ｃ）では、制癌剤は、蒸気を加えながら微小化した後に直径０．１〜０．３ｍｍのＭＭＡＤを有するペレット形態に製剤化し、多数回服用型粉末アプリケーターに入れて使用に供される。
実施例ｄ）及びｅ）では、制癌剤は微小化した後、大量の材料を所定量のラクトースと混合し、次いで多数回服用型粉末吸入器に充填する。
【０１９９】
上記の全ての実施例において、塩基が個々の場合に好ましくないかぎり、有効成分又は薬剤は、それぞれ適切な医薬的に許容な塩及び／又は酸付加塩の形で提供される。
【０２００】
好ましくは、一般式（Ｉ）の腫瘍阻害剤、ならびに他の技術による適切に有効な制癌剤は、上記に例として挙げた薬剤中の制癌剤として使用することができる。特に、本発明を例示するための本発明による組合わせ使用については、下記の項Ｅに記載する。
【０２０１】
Ｂ．  個別投与、または薬剤を組み合わせて包装するための所定量のビタミンＰＰ化合物を有する医薬製剤(部分キット)
２．１  注射治療剤
ａ）非経口液剤
ニコチンアミド                    ２５．０００ｇ
塩化ナトリウム                      ４．５００ｇ
注射用の水                    １０００．０００ｍｌまで
慣例的方法で溶液を製造し、滅菌して２ｍｌのバイアルに充填する。１個のバイアルには、５０ｍｇのニコチンアミド（ナイアシンアミド）が含まれる。この医薬物質は、所定の他のビタミンＰＰ化合物またはビタミンＰＰとして有効な化合物と置換することができる。
【０２０２】
ｂ）非経口液剤
ニコチンアミド                  １０．０００ｇ
塩化ナトリウム                    ６．７５０ｇ
注射用の水                  １０００．０００ｍｌまで
慣例的方法で溶液を製造し、１００ｍｌのバイアルに充填して滅菌する。１個のバイアルには、１０００ｍｇのニコチンアミド（ナイアシンアミド）が含まれる。この医薬物質は、所定の他のビタミンＰＰ化合物またはビタミンＰＰとして有効な化合物と置換することができる。
【０２０３】
２．２  経口投与可能な薬剤
ａ）錠剤
ニコチンアミド                      ２，０００ｇ
微晶質セルロース                        ７５０ｇ
コーンスターチ                      ２，０００ｇ
タルク                                  ２５０ｇ
上記の成分を互いに混合し、従来法によって成形する。錠剤の重量は、５００ｍｇである。各錠剤は、２００ｍｇのニコチンアミドを含む。所望ならば、胃液抵抗性または作用維持のフィルムコートを、公知の方法で適用することができる。
【０２０４】
ｂ）錠剤
トリプトファン                      ５，０００ｇ
微晶質セルロース                    １，０７０ｇ
コーンスターチ                      ２，０００ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２５０ｇ
二酸化シリコン                          １２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ６０ｇ
これらの成分から顆粒を製造し、これを圧縮して錠剤を得る。各錠剤は５００ｍｇのトリプトファンを含み、重量は８５０ｍｇである。
【０２０５】
ｃ）被覆錠のコア
ニコチン酸                          １０，０００ｇ
ラクトース                            ３，５００ｇ
微晶質セルロース                      ２，２００ｇ
コーンスターチ                        ３，５００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ６００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ２００ｇ
これらの成分から顆粒を製造し、これを圧縮して被覆錠のコアを得る。各コアは１００ｍｇのニコチン酸を含み、コアの重量は２００ｍｇである。コアをさらに慣例の方法で被覆錠剤に加工することができる。
【０２０６】
ｄ）飲用バイアル
ニコチンアミド                        ０．０５０ｇ
ソルバイト、７０％溶液                １．０００ｇ
糖ナトリウム                          ０．０１０ｇ
香  料                                    適  量
水                                    ５．０００ｍｌまで
上記成分を慣例的な方法で混合し、内容量５ｍｌの適当な飲用バイアルに充填する。
【０２０７】
ｅ）硬ゼラチンカプセル
ニコチンアミド                          ０．１００ｇ
微晶質セルロース                        ０．１５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ０．０３０ｇ
マンニット                              ０．１００ｇ
全ての成分を混合し、顆粒形成液で湿らせ、ペレットに成形する。ペレットはすぐに、または機能性コートを施した後に硬ゼラチンカプセルに充填することができる。１個のカプセルは、１００ｍｇのニコチンアミドを含む。多数の粒子からなる医薬ペレットの結果、異なる被覆を施したペレットを１個の硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。２つの可能性が特に挙げられる。一方では、胃液抵抗性ペレットを作用維持ペレットとともに充填することができる。また一方では、胃液抵抗性ペレットを、１以上の他種のペレットまたは周囲の異なるｐＨ値で有効成分を放出する他の作用形態とともに組み合わせることもできる。
【０２０８】
上記の医薬形態において、ニコチンアミド（ナイアシンアミド）は、例えばニコチン酸またはその誘導体などの形態の、所定の他のビタミンＰＰ化合物またはビタミンＰＰとして有効な化合物と置換することもできる。
【０２０９】
２．３  局所投与可能な医薬製剤
ａ）点眼剤
ニコチンアミド                        １００．０  ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース                ２．０  ｍｇ
ベンズアルコニウムクロリド                ０．１  ｍｇ
滅菌水                                  １０．０  ｍｌまで
ヒドロキシエチルセルロースを水の一部中の原料に加える。他の成分を残りの水に溶解し、次いでヒドロキシエチルセルロースと合わせて点眼びんに充填する。
【０２１０】
ｂ）  点眼用ゲル
ニコチンアミド                        ０．５００  ｇ
カルボマー                            ０．０２０  ｇ
ポリビニルピロリドン                  ０．６００  ｇ
水酸化ナトリウム溶液                      適  量
滅菌水                              １０．０００  ｇまで
カルボマーを水の一部に分散する。ニコチンアミドおよびポリビニルピロリドンをその他の部分に溶解し、次いで両方の部分量を合わせる。その後、水酸化ナトリウム溶液を加える。
【０２１１】
上記の局所および／または局部または他の局所投与可能な医薬製剤において、ニコチンアミド（ナイアシンアミド）を、例えばニコチン酸またはその誘導体の形態の所定の他のビタミンＰＰ化合物またはビタミンＰＰとして有効な化合物と置換してもよい。
【０２１２】
２．４  吸入治療剤
ａ）  最終含量
ニコチンアミド                        １００．０  ｍｇ
塩化ナトリウム                          ６７．５  ｍｇ
滅菌水                                  １０．０  ｍｌまで
成分を水に溶解した後、溶液を適当な容器（例えば瓶詰法）に滅菌充填する。投与は、例えば超音波アトマイザー等の市販のアトマイザーを用いて行うことができる。
【０２１３】
Ｃ．  １以上の腫瘍阻害剤と固定して組み合わせたビタミンＰＰ化合物
下記の項目３に挙げた複合医薬製剤の以下の実施例は、本発明にしたがって、特に副作用の低減に、好ましくは１０〜１０００mgの用量範囲のニコチンアミドまたは適切に調整された用量の他のビタミンＰＰ化合物で用いることができる。
【０２１４】
３．１  注射治療剤
ａ）  非経口溶液
腫瘍阻害剤                            ５．０００  ｇ
ニコチンアミド                        ５．０００  ｇ
リン酸水素ナトリウム                  ４．５００  ｇ
酒石酸ナトリウム                    １１．０００  ｇ
ベンジルアルコール                    ７．５００  ｇ
注射用の水                      １０００．０００  ｍｌまで
溶液を慣例的な方法に基づいて製造し、滅菌して１０ｍｌのバイアルに充填する。１個のバイアルは５０ｍｇの腫瘍抑制剤および５０ｍｇのニコチンアミドを含む。
【０２１５】
ｂ）  非経口溶液
腫瘍阻害剤                            １．０００  ｇ
ニコチン酸                            ２．０００  ｇ
希塩酸                                ４．０００  ｇ
塩化ナトリウム                        ５．９００  ｇ
注射用の水                      １０００．０００  ｍｌまで
溶液を慣例的な方法で製造する。酸を加えることによって溶液を適当なｐＨ値に調整し、次いで１００ｍｌのバイアルに充填し、滅菌する。１個のバイアルは１００ｍｇの腫瘍阻害剤および２００ｍｇのニコチン酸を含む。
【０２１６】
ｃ）  生物分解性非経口貯留型医薬製剤
腫瘍阻害剤                              ５．０００  ｇ
ニコチンアミド                          ５．０００  ｇ
ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマー    ７０．０００  ｇ
ポリビニルピロリドン                    ０．２００  ｇ
ゼラチン                                ２．０００  ｇ
大豆レシチン                            ２．０００  ｇ
等張塩化ナトリウム溶液        １０００．０００  ｍｌまで
まず、適切な方法（噴霧乾燥、溶媒蒸発又は相分離）によってポリ乳酸及びポリグリコール酸からなる生物分解性ポリマーに有効成分を取込み、次いで滅菌処理に付す。粒子を滅菌方法で製造された添加剤溶液が充填されている２室の既製のシリンジに導入する。使用する直前に、生物分解性微粒子を分散剤と混合して分散する。既製シリンジの内容量は、１００ｍｇの腫瘍阻害剤および１００ｍｇのニコチンアミドを含む。
【０２１７】
ｄ）非経口環流液剤
実施例３．１．ｂ）で挙げた溶液は、例えば肝臓の環流にも使用することができる。
必要に応じ、注射溶液の入ったアンプルに代えて、任意に保存することもできるいわゆるパーフォレーションボトル（バイアル）を使用することもできる。また１以上の本発明による有効成分の所定量を有する注入溶液を、生理学的ｐＨ値及び／又は等張性及び／又は医薬形態（体水分正常）にもっとも適切と思われるｐＨ値を調整するための緩衝物質、ならびにさらに要求される任意の栄養素、ビタミン、アミノ酸、安定化剤及びその他の必要な添加剤を添加して慣例の方法によって入手することもできる。あるいは記述した適応症に適したさらなる薬剤と組合わせてもよい。
【０２１８】
上記非経口剤において、ニコチンアミド（ナイアシンアミド）を、例えばニコチン酸またはその誘導体などの１以上の所定の他のビタミンＰＰ化合物またはビタミンＰＰとして有効な他の化合物と置換することもできる。
【０２１９】
３．２  経口投与可能な薬剤
ａ）  錠剤
腫瘍阻害剤                            ５００  ｇ
ニコチンアミド                    １，５００  ｇ
微晶質セルロース                      ７５０  ｇ
コーンスターチ                    ２，０００  ｇ
タルク                                ２５０  ｇ
上記成分を互いに混合し、慣例の方法で成形する。錠剤の重量は、５００ｍｇである。各錠剤は、５０ｍｇの腫瘍阻害剤および１５０ｍｇのニコチンアミドを含む。所望ならば、公知の方法により胃液抵抗性または維持作用性フィルムコートを適用することもできる。
【０２２０】
ｂ）  被覆錠のコア
腫瘍阻害剤                          ３，０００  ｇ
ニコチン酸                          ５，０００  ｇ
ラクトース                          ４，５００  ｇ
微晶質セルロース                    ２，７００  ｇ
コーンスターチ                      ４，０００  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ６００  ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ２００  ｇ
上記成分から顆粒を製造し、被覆錠のコアに圧縮する。各コアは３０ｍｇの腫瘍阻害剤および５０ｍｇのニコチン酸を含み、コア重量は２００ｍｇである。コアは、さらに慣例の方法によって被覆錠に加工することができる。
【０２２１】
ｃ）  飲用バイアル
腫瘍阻害剤                          ０．０２０  ｇ
ニコチンアミド                      ０．０５０  ｇ
ソルバイト、７０％溶液              １．０００  ｇ
糖ナトリウム                        ０．０１０  ｇ
香  料                                  適  量
水                                  ５．０００  ｍｌまで
上記に挙げた成分を慣例の方法によって混合し、内容量５ｍｌの適当な飲用バイアルに充填する。
【０２２２】
ｄ）  硬ゼラチンカプセル
腫瘍阻害剤                          ０．０５０  ｇ
ニコチンアミド                      ０．１００  ｇ
微晶質セルロース                    ０．１５０  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ０．０３０  ｇ
マンニット                          ０．１００  ｇ
全ての成分を混合し、顆粒形成液で湿らせ、ペレットに形成する。ペレットは、すぐに、または機能性コートを施した後に硬ゼラチンカプセルに充填する。１個のカプセルは、５０ｍｇの腫瘍阻害剤および１００ｍｇのニコチンアミドを含む。多数の粒子からなる医薬ペレットの結果、異なる被覆を施したペレットを１個の硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。２つの可能性が特に挙げられる。一方では、胃液抵抗性ペレットを、維持作用ペレットとともに充填することができる。また一方では、胃液抵抗性ペレットを、１以上の他種のペレットまたは周囲環境の異なるｐＨ値で有効成分を放出する他の作用形態とともに組み合わせることもできる。
【０２２３】
基本的に、ペレット形態の腫瘍抑制剤とペレット形態のニコチンアミドと、必要であれば異なる機能性コートとを硬ゼラチンカプセル中で組み合わせてもよい。
【０２２４】
３．３  局所投与可能な医薬製剤
ａ）  ゲル
腫瘍阻害剤                              ０．５００  ｇ
ニコチン酸ベンジルエステル              １．５００  ｇ
カルボマー                              １．０００  ｇ
グリセリン                            １０．０００  ｇ
イソプロパノール                      １５．０００  ｇ
希塩酸                                    適  量
水酸化ナトリウム水溶液                    適  量
水                                  １００．０００  ｇまで
腫瘍阻害剤を希塩酸に溶解し、ニコチン酸ベンジルエステルをイソプロパノールと水に溶解する。カルボマーを水の一部に分散させる。次いで全ての部分量を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液を加える。
【０２２５】
ｂ）  親油性軟膏
腫瘍阻害剤                            １．０００  ｇ
ニコチンアミド                        ２．０００  ｇ
プロピレングリコール                  ５．０００  ｇ
液体パラフィン                      １０．０００  ｇ
パラフィンワックス                    ８．０００  ｇ
ワセリン                          １００．０００  ｇまで
有効成分を約６０℃でプロピレングリコールに溶解する。同時に、親油性成分を６０〜７０℃で溶融し、次いで有効成分溶液と合わせる。軟膏はまず６０〜７０℃で乳化させ、次いで連続的に乳化させながら３５〜４０℃まで冷却し、充填する。
【０２２６】
ニコチンアミド（ナイアシンアミド）は、例えば局所的および／または局部的または部位的に適用可能な医薬、任意に液状組成物の形態であるニコチン酸またはその誘導体などで、所定の他のビタミンＰＰ化合物またはビタミンＰＰとして有効な化合物と置換してもよい。有効成分の適当な投与量は、特定の薬物動態学、患者の応答、ならびに医師の診断に応じて調整することができる。
【０２２７】
Ｄ．  （１以上の制癌剤の使用に続く）個別投与用のビタミンＰＰ化合物を単量（a sole amount）で有する医薬製剤の例
これらの実施例によれば、制癌剤の化学療法を適用した結果、散発的に起こる急性副作用の中和において本発明の使用が見出されていることが好ましい。したがって、ビタミンＰＰ化合物の用量単位は、ニコチンアミド１０００〜１００００ｍｇの範囲であることが好ましい。他のビタミンＰＰ化合物を使用する場合には、医師の診断にしたがって、他のニコチン酸の用量を対応して調整することができる。
【０２２８】
４．１  注射治療剤
ａ）  非経口溶液
ニコチンアミド                        ５０．０００  ｇ
注射用の水                        １０００．０００ｍｌまで
溶液を慣例の方法に従って製造し、滅菌して１０ｍｌのバイアルに充填する。１個のバイアルは５００  ｍｇのニコチンアミドを含む。
【０２２９】
ｂ）  非経口溶液
ニコチンアミド                      ２００．０００  ｇ
注射用の水                        １０００．０００ｍｌまで
溶液を慣例の方法に従って製造し、１００ｍｌのバイアルに充填し、滅菌する。１個のバイアルは２０  ｇのニコチンアミドを含む。溶液は高張性であるため、使用前に適当に希釈しなければならない。
【０２３０】
４．２  非経口投与可能な医薬製剤
ａ）    錠剤
ニコチンアミド                            １０，０００  ｇ
微晶質セルロース                            ２，６００  ｇ
クロスポビドン（ｃｒｏｓｏｖｉｄｏｎｅ）        ３００  ｇ
タルク                                          ６００  ｇ
上記成分を互いに混合し従来法で成形する。錠剤の重量は、１３５０ｍｇである。各錠剤は、１０００ｍｇのニコチンアミドを含む。所望ならば、胃液抵抗性または作用維持性フィルムコートを公知方法によって適用してもよい。
【０２３１】
ｂ）    飲用バイアル
ニコチンアミド                              ５．０００  ｇ
ソルバイト、７０  ％溶液                      ４．０００  ｇ
糖ナトリウム                                ０．０４０  ｇ
香  料                                          適  量
水                                  ２０．０００  ｍｌまで
上記に挙げた成分を慣例の方法で混合し、内容量２０ｍｌの適当な飲用バイアルに充填する。
【０２３２】
ｃ）  硬ゼラチンカプセル
ニコチンアミド                              ０．５００  ｇ
微晶質セルロース                            ０．１５０  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                ０．０３０  ｇ
マンニット                                  ０．０５０  ｇ
全ての成分を混合し、顆粒形成液で湿らせ、ペレットに成形する。ペレットは、すぐに、または機能性コートを施した後に硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。１個のカプセルは、５００ｍｇのニコチンアミドを含む。多数の粒子からなる医薬ペレットの結果、異なる被覆を施したペレットを１個の硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。特に、２つの可能性が挙げられる。一方では、胃液抵抗性ペレットを維持作用性ペレットとともに充填することができる。また一方では、胃液抵抗性ペレットを１以上の他種のペレットまたは周囲の異なるｐＨ値で有効成分を放出する他の作用形態とともに組み合わせてもよい。
【０２３３】
0004607319.tif 000047
微細化の後、有効成分をラクトースとともに小さいペレットに製剤化し、次いで硬ゼラチンカプセルに充填し、１回投与粉末アプリケーターに入れて使用する。
【０２３４】
Ｅ．  異なる腫瘍阻害剤および／または細胞増殖抑制剤または制癌剤とビタミンＰＰ化合物の組み合わせ
すでに上記したように、以下の化合物または化合物群の形態の、任意に単なる細胞増殖抑制剤または免疫抑制剤としての別の制癌剤は、本発明のビタミンＰＰ化合物を用いるための上記の実施例および/またはこれらの化合物を所定量で有する本発明による組合わせに、特に一般式（Ｉ）の抗腫瘍化合物を加えて製剤化することができる。
【０２３５】
アルキル化剤、細胞増殖抑制剤(アルキルアナイザー)、例えばシクロホスファミド、トロフォスファミド、イフォスファミド、メルファラン、メクロロエタミン、クロロアムブシルのような窒素のない誘導体、ならびにチオテパのようなエチルエニミン誘導体(アジリジン)；別のアルキル化化合物は、例えばブスルファンである。さらに、これらの例示したアルキル化細胞増殖抑制剤には、カルムスチン、ロムスチンまたはニムスチンがあり、これらはＮ-ニトロソ-ユレア誘導体としてアルキルアナイザーの化合物群に属する点で広範囲の意味で考慮される。プロカルバジンとダカルバジンも、これらに属する。ジアジキオン、ヘキサメチルメルアミン、トリメルアモルまたはテモゾルアミドも、一連のアルキルアナイザーに関して言及される。
【０２３６】
制癌性の抗代謝産物の例には、葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキサート、エダトレキサート、トリメトレキサートまたはそのエチル誘導体１０−エチル―１０―デサザ―アミノプテリンならびにプリンおよびピリミジン塩基アンタゴニストもしくは他の攻撃点を有するアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリンおよび６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、アラ−ｃ、ヒドロキシユレア、デソキシコフォルマイシン、トリアゾフリン、アシビシン、ＰＡＬＡ、ピラゾフリンならびにサイタラビン、ビダラビン、フルダラビン、デソキシコフォルマイシン、２−クロロ−２’−デソキシ−アデノシンまたはチアゾフリンがある。
【０２３７】
これに関して、様々なＩＦＮ化合物、ＩＬ２またはロイコボリンが、薬物として特に考慮されている。
【０２３８】
さらに重要な制癌剤の群は、シスプラチンおよびカルボプラチンのようなプラチナ錯体で示される。エトポシドまたはテニポシドのような抗有糸分裂剤としてのポドフィロトキシンまたエピポドフィロトキシンは、制癌剤として達成される重要性を有している。これは、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ナべルビンまたは１７-デスアセチルビンブラスチンに同様に当てはまる。
【０２３９】
組合わせることができる細胞増殖抑制に有効な抗生物質、例えばダクチノマイシンまたはアクチノマイシンＤのようなアクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン、ルビダゾン、デトルビシン、エピルビシン、カルミノマイシン、アクラシノマイシンＡ、マルセロマイシン、ＡＤ-３２、ＴＨＰ-ドクソルビシン、エソルビシン、イダルビシン、メノガリルまたはミトキサトロンもしくはブレオマイシンならびに匹敵する抗生物質作用があるミトマイシンＣも、本発明とともに考慮される。ＭＲＡ、ＭＲＡ-ＭＯ、ＭＲＡ-ＣＮまたはＭＲＤ-ｎｒ−ＣＮの名称を有するモルフォリニル誘導体、またはモルフォリニルアントラサイクリン誘導体ＭＸ２も、これらに属する。
【０２４０】
異なる化合物群由来の一連の制癌剤は、新たな化合物、例えばＬ−アラノシン、アモナフィド、アムサクリン、マフォスファミド、ビサントレン、カルベチマー、デソキシペルグアリン、α-ジフルオロメチルオルニチン、ミトラクトール、ジデムニンＢ、エチノマイシン、エリプチシニウムアセテート、ガリウムニトレート、任意にシメチジンまたはレチノイド、ホモハリントニン、ラゾキサン、インジシン-Ｎ-オキシド、ロニダミン、メノガリル、ミチグアゾン、Ｎ-メチルホルムアミド、ミトゾールアミド、ピリトレキシム、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スラミン、タキソール、タキソター、テロキシロン、ヒドロキシユレア、１，２，４−トリグリシジルウラゾール、ｌ−アスパラギナーゼ、レンチナン、ビンゾリジンまたは32Ｐ、90Ｙ、211Ａｔもしくは131Ｉのような放射活性同位体に拡張することができ、これらはそれぞれターゲット用の抗体に結合させることができる。
【０２４１】
制癌剤の重要な群は、ホルモン化合物、つまりアンドロゲン/抗アンドロゲン、グルココルチコイドまたはエストロゲン/抗エストロゲン、デポエストロゲン、ゲスタゲンならびにホルモンアンタゴニスト/視床下部ホルモン、エストロゲンレセプターアンタゴニストもしくはアロマターゼ阻害剤のようなホルモン自体で示される。他のこのタイプの化合物の例を、以下に記載する：ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロレリン、トリプトレリン、例えばスチルベストロール、ジエチルスチルベストロール、メゲストロール(アセテート)、ジエチル-スチルベストロールジホスフェート、エストラジオール(ウンデシレート)、ゴナドリベリン、フォスフェストロール、エストラムスチン、タモキシフェン、ドロスタノロン(プロピオネート)、フルオキシメステロン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、メドロキシプロゲステロン(アセテート)、フルタミド、メゲストロール(アセテート)、アミノグルテチミド、４-ヒドロキシアンドロステンジオン、プルメスタン、エクセメスタン、ピリドグルテチミド、ファドラゾール、アリミデクス、ボラゾール、フルタミド、サイプロテロン、ミフェプリストン、ヒドロキシプロゲステロン、プロゲステロンまたはエチニルエストラジオール。
【０２４２】
免疫抑制治療には、シクロスポリンが、例えば使用することができ、これにより、例えばプレドニゾンまたはメチルプレドニソロールならびにメトトレキサートおよびアザチオプリンまたはシクロホスファミドのようなコルチコステロイドも用いることができる。このタイプの免疫抑制剤の公知の組合わせは、アザチオプリンと組合わせたシクロスポリンまたはプレドニゾンの使用である。
【０２４３】
一連の上記の例に含まれる、例示された制癌剤ならびにここに挙げられていない制癌剤は、薬理学的に受容な塩、エステル、エーテル、光学異性体、立体異性体およびその構造によって他の同様に有効な誘導体である。
【０２４４】
制癌剤および/または免疫抑制剤の好ましい１回の用量は、文献および会社の情報に示される通常の治療上の推奨にしたがう。制癌剤の有効性および治療スペクトルによって、それらは、例えば０，１〜１００００ｍｇの範囲である。絶対用量単位で示すならば、用量単位は、０．１、０．２、０．５、１、２、５、１０、２０、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００であってもよく、個々の場合には、１  ２００、１５００、２０００、５０００または１００００ｍｇまでであってもよい。インターフェロン化合物を用いる場合、単位で示される投与服用量は、例えば１００、２００、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、４０００または５０００万単位である。これは、例えばアスパラギナーゼのような制癌酵素についても同様に当てはまり、体表面ｍ2当たり１０００、６０００または１００００単位の量で投与することができる。所定の用量単位は、一般式(I)のピリジルカルボキサミド化合物の使用にも広げられる。これは、上記のように０．１ｍｇ、１、１０ｍｇから５０００または１００００ｍｇまでの個々の用量範囲にあってもよい。
【０２４５】
２以上の制癌剤の相乗的で付加的な組合わせ作用の存在によって、通常の用量も減じることができる。それに加えて、制癌剤の投与に伴う副作用は、さらに減じることができる。逆に、必要であれば、ビタミンＰＰ化合物が本発明にしたがって副作用を減じる場合に、かなり多い量の制癌剤を危険性なしに患者に投与することができる。
【０２４６】
個々の適当な制癌剤についての上記の論述は、予想できないくらい大量の公知の薬物の結果としては完全ではないため、特徴を例示するにすぎず、いずれかの方法で特徴を限定するものではない。別の通常の制癌剤およびこのための担体システムは、例えばM.Peckham, H.Pinedo および U. Veronesi: Oxford Textbook of Oncology Vol. 1 & Vol. 2, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo (1995) または W.Forth, D.Henschler, W. Rummel, , K.Starke: General and specific pharmacology, SPEKTRUM, Heidelberg, Berlin Oxford, 7版 (1996) またはE. Mutschler: Medicament activities, textbook of pharmacology & toxicology, WVG, Stuttgart, 6版 (1991)のような関連するハンドブックまたは他の概論および残りの文献または抗腫瘍剤に関する技術から引用することができる。
【０２４７】
（薬理  −実験項−）
以下の実施例で、抗腫瘍物質は、Ｋ２２．０９７のラベルでＫｌｉｎｇｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨによって合成されており、物質Ｎｒ．５４（Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの形態の製造例４）として文献ＰＣＴ／ＥＰ９７／０３２４３＝ＷＯ９７／４８６９５に記載されているものを用いた。
【０２４８】
１．  ヒト白血病細胞におけるニコチン酸とニコチンアミドによる抗腫瘍物質の成長阻害作用の中和
ヒトの単核性白血病由来のＴＨＰ−１細胞を、９６−ウェルのプラスチック皿に２００，０００細胞／ｍｌの密度でプレートした。培養は、３７℃の温度で５％のＣＯ2と９５％の空気のガス混合物を用いて組織培養インキュベーターで、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を有するＲＰＭＩ  １６４０栄養培地中で行った。個々の濃度および試験物質のない対照ならびに細胞がないが栄養培地を有するバックグランドについて、それぞれ３回のバッチを行った。物質の培養から４日後、２０μｌのＷＳＴ−１試薬（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を、個々のウェルそれぞれにピペットで丁寧に移した。３７℃かつ５％ＣＯ2で組織培養インキュベーター中で３０〜６０分培養した後、４５０ｎｍ波長のＥＬＩＳＡリーダーで光の消衰を測定した。バックグランドは、それぞれ一般的な測定値から引いた。ＩＣ50値（細胞成長が５０％まで阻害される濃度として定義）は、用量−応答曲線から引用し、試験化合物の活性についての比較測定とした。
【０２４９】
この方法で得た測定値を、以下の表１に示す。
【表１】
0004607319.tif 000048
【０２５０】
表１から分かるように、Ｋ２２．０９７の成長阻害作用は、ニコチン酸ならびにニコチンアミドによって除かれる。
【０２５１】
２．  正常なリンパ球におけるニコチン酸とニコチンアミドによる抗腫瘍物質の成長阻害作用の中和
多くの細胞増殖抑制剤と放射治療は、腫瘍細胞のみならず、血球系においても細胞毒性作用を有する。これは免疫防御の弱化をもたらし、生命を感染の危機におびやかす。さらに、これは、いわゆる腫瘍溶解症状を生じ、大きな細胞群の比較的早い死によって患者を死に至らしめる。細胞群の死による生命の危険な状況を予防するためのニコチン酸および／またはニコチンアミドの治療での使用の可能性を試験するために、以下のような新たに単離したリンパ球で、物質の作用を試験した。
【０２５２】
リンパ球源として、スイスマウスの脾臓を用いた。リンパ球群は、フィコール勾配で脾臓細胞懸濁液から単離し、０，１％のデキストラン７０，０００および２％ウシ胎児血清を有するＩＭＥＭ−ＺＯ培養培地中で採取した。細胞は、１２−ウェルのプレートで約５００，０００細胞／ウェル／ｍｌの密度でプレートした。２倍に濃縮した試験物質溶液１ｍｌをウェル当たりにピペットで移し、次いで、これを、３７℃かつ５％ＣＯ2で組織培養インキュベーター中で培養した。２日後、ヨウ化プロピジウム（８ｍｇ／ｍｌ）蛍光色素溶液５μｌとヨウ化３，３’−ジヘキシルオキサカルボシアニン（４０μｇ／ｍｌ）それぞれを有する１ｍｌのアリコートをウェル当たりに加え、室温で３分培養した。その後、各試料当たり１０，０００個の細胞をフロー−スルーサイトメーターで測定し、集団中の生きている細胞の割合量を測定した。用量−応答曲線によってＩＣ50値を算出した。これを、個々の物質の特徴についての以下の表にも用いた。
【０２５３】
【表２】
0004607319.tif 000049
【０２５４】
３．    原発性腸細胞におけるニコチン酸とニコチンアミドによる抗腫瘍物質の成長阻害作用の中和
大腸の潜在性細胞は、若干の変更を加えてＢｏｏｔｈら（１９９５）の方法にしたがって単離した。取り除いた大腸を断片に切断し、数回洗浄した後、最終的に部分に切断し、コラゲナーゼとディスパーゼで消化した。その後、懸濁液中に残存する大きな組織片を沈澱させ、上清をデカントし、蓄えた。ペレットは、再び培地で激しく振盪して消化し、別の潜在性細胞を放出させた。沈降後、上清を再度除き、最初の画分とあわせ、潜在性細胞を５０ｘｇで遠心分離した。さらに洗浄した後、遠心分離した潜在性細胞を培養培地中に懸濁し、あらかじめコラーゲンでコートした２４−ウェルの培養皿にウェル当たり８００細胞の密度で接種した。細胞は、９２．５％の空気と７．５％のＣＯ2を有する飽和水蒸気中で３７℃で培養した。栄養培地の５０％は、２日ごとに取り替えた。試験物質は、潜在性細胞をプレートして４８時間後に加えた。それらでの処理は、全部で４日間続けた。
【０２５５】
培養物の成長は、細胞数の測定としてクリスタルバイオレットで染色した後、光度計で定量し、細胞の生命力は、反応が活性ミトコンドリアを有する生きている細胞に依存するＭＴＴ−試験で測定した。ＩＣ50値は、用量応答曲線に基づいて算出した。これを、個々の物質活性の特徴についての以下の表３にも用いた。
【０２５６】
【表３】
0004607319.tif 000050
【０２５７】
４．  ＮＭＲＩマウスにおけるニコチンアミドによる抗腫瘍物質の毒性作用の中和
一日当たり２回経口投与される抗腫瘍物質Ｋ２２．０９７を異なる用量で用いて、６頭のマウス各群を４日間処理した。これと並行して、個々の用量群それぞれに、ニコチンアミド５００ｍｇ／ｋｇを同時に腹腔内に投与した。処理をはじめて７日後、個々の動物の血液の状況を調べた。結果を、下記の表４に要約する。
【０２５８】
【表４】
0004607319.tif 000051
【０２５９】
表４の結果は、抗腫瘍物質ならびに白血球細胞の強力な低減によって引起こされる死亡症例は、完全に予防できることを示している。
【０２６０】
表１〜４に示した実験結果から、本発明によるビタミンＰＰ群の化合物の使用が、予期されなかった不吉なできごとにおいて驚くべき方法で抗腫瘍物質の避けられない副作用を抑制でき、または少なくともこれらを向上させ、かつ／または制癌活性を中和できることは明らかである。この結果は、最初に述べたニコチン酸および／またはそのアミドの既知の感受性増強および作用増強活性の観点では、予測できなかった。
【０２６１】
上記の文献および本願の出願日に発行されていなかった出願人の以前の特許出願にすでに論じられているように、一般式（Ｉ）による腫瘍抑制剤は、ここに記載する本発明の内容、好ましくはヒトおよび動物の悪性疾患の化学療法にも特に適している。記載される式（Ｉ）の物質の抗−新形成作用は、充実性腫瘍、白血病およびリンパ腫の予防剤、添加剤、緩和剤および治療剤、ならびにヒトおよび動物における転移形成の低減もしくは予防に使用することができる。例えば以下の疾患：婦人科の腫瘍、卵巣癌、精巣腫瘍、前立腺癌、皮膚癌、腎臓癌、膀胱腫瘍、食道癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、副腎腫瘍、白血病およびリンパ腫、ホジキンス疾患、ＣＮＳ腫瘍疾患、軟組織肉腫、骨肉腫、良性および悪性の中皮腫、特に腸癌、肝臓癌、乳癌、気管支ならびに肺の癌、メラノーマ、急性及び慢性の白血病に、治療上、使用することができる。良性の乳頭腫瘍も、記載した物質でその成長が制限される。
【０２６２】
急性副作用を中和し、または副作用を減じる本発明による使用および本発明による薬物は、通常の細胞増殖抑制剤に抵抗性の腫瘍において、一般式（Ｉ）によるこれらの物質とともに用いることができる。さらに、上述のように、化学療法に用いられる他の公知の薬剤と、これらの腫瘍阻害剤の組合わせは、その特性が適当な方法で補われる限り、個々の特徴を保証する。
【０２６３】
治療スキームでのこれらのピリジルカルボキサミドの調整は、例えば以下の群の１以上の物質を用いて特に成功することができる：抗代謝産物（例えばサイタラビン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、メトトレキサート）、アルキル化剤（例えばブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、チオテパ）、ＤＮＡ−内部介在物質およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えばアクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン）、紡錘体毒（例えばビンクリスチン、ナベルビン、タキソール、タキソター）、ホルモン活性剤（例えばタモキシフェン、フルタミド、フォルメスタン、ゴセレリン）、または作用様式が複雑な他の細胞増殖抑制剤（例えばＬ−アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ヒドロキシユレア）。抵抗性の腫瘍細胞は、例えば一般的な細胞増殖抑制剤に対する抵抗機序を有する新規化合物（例えば、Ｐ−糖タンパク質、ＭＲＰ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、メタロチオネイン）の相互作用によって、再度感受性にすることができる。
【０２６４】
多くの抗腫瘍剤は、腫瘍細胞のみならず、血球系にも細胞毒性作用を有する。これは、免疫防御の弱化をもたらし、次いで、例えば臓器移植後の拒絶反応を抑制するのに特に用いることができる。したがって、例えば乾癬または自己免疫疾患のような免疫疾患でも使用できる。それ故、置換３−ピリジルカルボキシルアミドの群由来の好ましい化合物の個々の構造群は、例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリンおよびグルココルチコイドのような他の公知の免疫抑制剤と組合わせることもできる。
【０２６５】
さらに、出願人によって合成された、Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミドの形態の文献ＰＣＴ／ＥＰ９７／０３２４５＝ＷＯ９７／４８６９６によれば内部標識Ｋ２２．１７５の抗腫瘍物質Ｎｒ．１５９を、実験例に含めた。これから得た結果から、本発明によるビタミンＰＰ化合物の有用な作用についての上記の知見が確認された。実施例１、表１で用いた方法に相当する結果を、以下の表５に示す。
【０２６６】
【表５】
0004607319.tif 000052
【０２６７】
最初にすでに述べたように、本発明による使用および本発明で生産され、かつ用いられる薬物は、放射および/または放射治療を有する制癌性の化学療法との組合わせにも関する。これにより、熱放射治療のような低体温または他の物理的な腫瘍治療は、本発明の範囲に含まれる。