(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(II)の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩：
【化１】
0004820488.tif 000054
(式中、
Gは、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここでGは、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
Arは１、４位結合したナフタレンであり；
Xは
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、各々は任意に独立して、1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m 又はハロゲンで置換されていてもよい；
Yは：
結合、もしくは
C1-4飽和炭素鎖であり、ここで炭素原子の1個が任意にO、N又はSで交換されていてもよく、かつここでYは任意に独立して、オキソ基で置換されていてもよい；
Zは：
任意に 1〜2個のC1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル又はピロリジニルであり；
任意に1〜2個のC1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルであり；もしくは  C1-3アルコキシであり；
各R1 は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に0〜3個のハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル、ヒドロキシ、ニトリル又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシで置換されたフェニルで置換されていてもよい、C3-5アルキルであり；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであり、各々は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基、CN、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されてもよく；かつ、1個の環メチレン基がOで交換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルのアナログであり；並びに
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい3個の独立したC1-2アルキル基を含む、シリルであり；
各R2は独立して：
ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルスルホニル又はニトリルであり；
各R3は独立して：
フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、2,5-ピロリジン-ジオニル、イミダゾリル、ピラゾリルであり、前述の各々は任意に、1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシで置換されていてもよい；
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい、もしくは任意にR17で置換されていてもよい、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり；
OR18 又は任意にOR18で置換されたC1-3アルキルであり；
任意にR19で置換されていてもよい、アミノもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノであり；
R20C(O)N(R21)-、R22O-； R23R24NC(O)-；R26CH2C(O)N(R21)-又は R26C(O)CH2N(R21)-であり；
R23R24NC(O)-で置換された、C2-4アルケニルであり；もしくは
ピロルジニル又はピロリルで置換された、C2-4アルキニルであり；
各R17、R19、及びR26は独立して：
ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノもしくは任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいモノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノであり；
R18 は独立して：
水素、又は任意に独立してオキソで置換されていてもよいC1-4アルキルであり；
R20は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-10アルキル、フェニル、又はピリジニルであり；
R21 は独立して：
水素、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルであり；各 R22、R23 及びR24 は 独立して：
水素、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルであり、該C1-6アルキルは、任意に1個以上の O、N又はSにより断続されていてもよく、該C1-6アルキルは更に独立して任意に、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノもしくはモノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノで置換されていてもよく、その各々は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい；
もしくはR23及びR24及びそれらの間の窒素原子は一緒に、任意にモルホリノを形成してもよく；
m = 0、1又は2；
WはOである。）。
【請求項２】
Gは、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここでGは、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
Arは１、４位結合したナフタレンであり；
Xは：
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；
Yは：
結合、又は
-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-又は-NH-であり；
各R1は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にフェニルで置換されていてもよいC3-5アルキルであり；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい1〜3個のメチル基で置換されていてもよいビシクロペンタニル、CN、ヒドロキシメチル又はフェニルであり；もしくはメチルで置換された2-テトラヒドロフラニルであり；又は
トリメチルシリルであり；
各R3は独立して：
フェニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、2,5-ピロリジン-ジオニル、イミダゾリル又はピラゾリルであり、ここで前述のいずれも、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-2アルキルで置換されていてもよい；
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、もしくは任意にジエチルアミノで置換されていてもよい、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり；
OR18 又は任意にOR18で置換されていてもよいC1-3アルキルであり；
任意にR19で置換されていてもよい、アミノもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノであり；
CH3C(O)NH-、R22O-；R23R24NC(O)-；R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-であり；
R23R24NC(O)-で置換されたC2-4アルケニルであり；もしくは
ピロリジニル又はピロリルで置換された C2-4アルキニルであり；
R23及びR24はHであるか、もしくはR23 及びR24は一緒に任意にモルホリノを形成してもよく；かつ
R26 はモルホリノである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Gは、フェニル、ピリジニル又はナフチルであり、ここでGは、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
Xは：
イミダゾリル又はピリジニルであり；
Yは：
-CH2-、-NH-CH2CH2CH2-又は-NH-であり；
Zはモルホリノであり；
各R1 は独立して：
tert-ブチル、sec-ブチル、tert-アミル又はフェニルであり；
R2 はクロロであり；
R3 は独立して：
メチル、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミド、モルホリノ又はモルホリノカルボニルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
Xがピリジニルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
ピリジニルが、Arに3-ピリジニル位置を介して結合している、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
下記から選択された化合物：
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド；
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド；
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1,4-チオモルホリン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
又は、それらの医薬として許容できる塩。
【請求項７】
下記の工程を含む、請求項1記載の式(II)の化合物の製造法：
a)アリールアミンを、適当な塩基を含む適当なハロゲン化された溶媒中のクロロギ酸フェニルと、0〜850Cで、2〜24時間反応する工程：
【化２】
0004820488.tif 000055
b)工程a)の生成物を単離し、引き続き非-プロトン性無水溶媒中で、下記に示されたアリールアミンと、0〜1100Cで、2〜24時間反応し、式(II)の化合物を生成する工程：
【化３】
0004820488.tif 000056
(式中、
WはOであり、かつG、Ar、X、Y及びZは、請求項1において定義されたものである。）。
【請求項８】
下記の群から選ばれる化合物。
【化４】
0004820488.tif 000057
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（出願データ）
本出願は、1999年3月12日出願の米国仮出願第60/124,148号及び1999年11月16日出願の第60/165,867号に対する利益を請求するものである。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、炎症過程に関連したサイトカイン産生を阻害し、その結果慢性炎症疾患のような炎症に関係する疾患及び病態を治療するのに有用な新規化合物に関する。本発明は更に、これらの化合物の製造法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００３】
（本発明の背景）
腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)は、重要な生物学的実体であり、集合的にプロ炎症性サイトカインと称されている。これらはいくつかの他の関連分子と共に、感染物質の免疫認識に関連した炎症反応を媒介する。この炎症反応は、病原性感染を制限しかつ制御することにおいて重要な役割を果たしている。
プロ炎症性サイトカインの上昇した濃度は更に、毒素ショック症候群、リウマチ様関節炎、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患のような多くの自己免疫疾患にも関連している(Dinarello, C.A.ら、1984、Rev. Infect. Disease 6：51)。これらの疾患において、慢性的な炎症の上昇は、多くの病態生理を増悪又は惹起することが認められた。例えばリウマチ滑膜組織は炎症細胞により浸潤が開始され、軟骨および骨の破壊を生じる(Koch, A.E.ら、1995, J. Invest. Med. 43： 28-38)。これらの疾患における可能性のある薬物介入のための重要かつ許容できる治療法は、TNF(その分泌されたセルフリー型をTNFαとも称する)およびIL-1βのようなプロ炎症性サイトカインの減少である。多くの抗-サイトカイン療法が現在臨床試験中である。多くの自己免疫疾患においてTNFαに対するモノクローナル抗体による効能が明らかにされている(Heath, P.、「CDP571：遺伝子操作したヒトIgG4抗-TNFα抗体」、サイトカインアンタゴニストに関するIBC学会、フィラデルフィア、PA、1997年4月24-5日)。これらは、リウマチ様関節炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含んでいる(Rankin, E.C.C.ら、1997, British J. Rheum. 35： 334-342及びStack, W.A.ら、1997, Lancet 349： 521-524)。このモノクローナル抗体は、可溶性TNFα及び膜結合性TNFの両方との結合により機能すると考えられる。
【０００４】
可溶性TNFα受容体は、TNFαと相互作用するように遺伝子操作されている。この方法は、TNFαに対するモノクローナル抗体について先に説明された「両物質が可溶性TNFαに結合し、その結果その濃度が低下する」という方法に類似している。この構築物の一種はEnbrelと称され(Immunex、シアトル、WA)、最近リウマチ様関節炎の治療のための臨床試験第III相において効能が明らかにされた(Browerら、1997, Nature Biotechnology 15： 1240)。別のTNFα受容体の種類は、Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc.、ナトリー、NJ)であり、これはアレルギー性肺炎症及び急性肺損傷の様々な動物モデルにおいて効能が明らかにされている。Ro 45-2081は、H鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に融合された可溶性55kDaのヒトTNF受容体から構築されかつ真核細胞において発現された組換えキメラ分子である(Renzettiら、1997, Inflamm. Res. 46： S143)。
【０００５】
IL-1は、非常に多くの疾患過程において免疫エフェクター分子として意味されている。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)は、ヒトを対象とした臨床試験において試験されている。リウマチ様関節炎の治療のための効能が明らかにされている(Antril, Amgen社)。ヒト臨床試験第III相において、IL-1raは、敗血症性ショック症候群の患者において死亡率を低下した(Dinarello、1995, Nutrution 11, 492)。骨関節炎は、関節軟骨の破壊を特徴とする緩慢に進行する疾患である。IL-1は、骨関節症の関節の滑液中及び軟骨基質中において検出される。関節炎の様々な実験モデルにおいて、IL-1のアンタゴニストは、軟骨基質成分の分解を削減することが示された(Chevalier、1997, Biomed Pharmacother. 51, 58)。一酸化窒素(NO)は、心血管系ホメオスタシス、神経伝達及び免疫機構のメディエータであり；最近、これが骨再建の変調において重要な作用を有することが示されている。IL-1及びTNFのようなサイトカイン類は、NO産生の強力な刺激剤である。NOは、骨芽細胞及び破骨細胞系の細胞に対する作用を伴う骨における重要な制御分子である(Evansら、1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。インスリン依存型糖尿病に繋がるβ細胞破壊の促進は、IL-1依存性を示す。この損傷の一部は、プロスタグランジン及びトロンボキサンのような他のエフェクターにより媒介され得る。IL-1は、シクロオキシゲナーゼII及び誘導可能な一酸化窒素シンテターゼの両方の発現レベルを制御することにより、この過程に作用することができる(McDanielら、1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24)。
【０００６】
サイトカイン産生のインヒビターは、誘導可能なシクロオキシゲナーゼ(COX-2)の発現を阻害すると考えられる。COX-2発現は、サイトカインにより増加されることが示されており、かつ炎症に寄与するシクロオキシゲナーゼのアイソフォームであると考えられている(M.K. O'Banionら、Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888)。従って、IL-1のようなサイトカインインヒビターは、周知のNSAIDのようなCOXインヒビターで現在治療されている疾患に対して効能を示すことが予想される。これらの疾患は、急性及び慢性疼痛に加え炎症症状及び心血管系疾患を含む。
【０００７】
活動性炎症性腸疾患(IBD)において、いくつかのサイトカイン類の上昇が明らかにされている。小腸IL-1及びIL-1raの粘膜上の不均衡が、IBD患者において存在する。不十分な内因性IL-1raの産生は、IBD病理の原因となっている(Cominelliら、1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49)。アルツハイマー病は、海馬領域全体のβ-アミロイドタンパク質の沈着、神経原線維のもつれおよびコリン作用性の機能不全を特徴としている。アルツハイマー病において認められた構造及び代謝の損傷は、おそらく持続的IL-1の上昇に起因するであろう(Holdenら、1995, Med Hypotheses, 45, 559)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病理におけるIL-1の役割が確定されている。IL-1raは、急性炎症事象に加えHIV感染症の病態生理の様々な疾患病期に対する明確な関係が示された(Kreuzerら、1997, Clin Exp Immunol. 109, 54)。IL-1及びTNFは、両方とも歯周病に関係している。歯周病に関連した破壊的過程は、IL-1及びTNFの両方の調節不能に起因するものであろう(Howells、1995, Oral Dis. 1, 266)。
【０００８】
TNFα及びIL-βのようなプロ炎症性サイトカインは、敗血症性ショック及び関連する心肺機能不全、呼吸窮迫症候群(ARDS)及び多臓器不全の重要なメディエータでもある。TNFαも、HIV感染症に関連した悪液質及び筋退化に関与している(Lahdivertaら、1988, Amer. J. Med., 85, 289)。肥満は、感染症、糖尿病及び心血管系疾患の発生率の上昇に関連している。異常なTNFα発現が、前記病態の各々に関して注目されている(Loffredaら、1998, FASEB J. 12, 57)。TNFαレベルの上昇は、食欲不振及び神経性過食症のような別の摂食障害に関連することが提唱されている。病態生理学的に同傾向のものが、神経性食欲不振と癌性悪液質の間から導き出される(Holdenら、1996, Med Hypotheses 47, 423)。TNFα産生のインヒビターであるHU-211は、実験モデルにおいて閉塞性(closed)脳損傷の転帰を改善することが示された(Shohamiら、1997, J Neuroimmunol. 72, 169)。アテローム硬化症は、炎症成分を有することが分かっており、かつIL-1及びTNFのようなサイトカインが本疾患を進行することが示唆されている。動物モデルにおいて、IL-1受容体アンタゴニストは、脂肪層形成を阻害することが示された(Elhageら、1998, Circulation, 97, 242)。
誘導可能な一酸化窒素シンテターゼ(iNOS)の異常な発現が、自然発症高血圧ラットにおいて高血圧に随伴している(Chouら、1998, Hypertension, 31, 643)。IL-1は、iNOSの発現において役割を有し、その結果高血圧の病理においても役割を有する(Singhら、1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867)。
【０００９】
更にIL-1は、ラットにおいてぶどう膜炎を誘導し、これはIL-1遮断薬で阻害されることが示されている(Xuanら、1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31)。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカイン類は、急性骨髄性白血病幼若細胞(blast)の増殖を刺激することが示されている(Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65)。IL-1は、刺激性及びアレルギー性の両接触皮膚炎の発症に必須であることが示された。表皮過敏は、アレルゲンの表皮塗布前に抗-IL-1モノクローナル抗体を投与することにより防ぐことができる(Mullerら、1996, Am J Contact Dermat. 7, 177)。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインの発熱への重大な関与を示している(Klugerら、1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141)。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む様々なサイトカイン類が、発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞の過代謝並びに複数の内分泌性及び酵素の反応で類型化されるような急性相の反応を開始する(Beisel、1995, Am J Clin Nutr. 62, 813)。これらの炎症性サイトカイン類は、外傷又は病原体の侵入後に速やかに産生される。
【００１０】
別のプロ炎症性サイトカインが、様々な病期に関連している。IL-8は、炎症又は損傷部位への好中球の流入に関係している。IL-8に対する抗体の阻止は、急性炎症における好中球が関連した組織損傷のIL-8に関する役割を明らかにしている(Haradaら、1996, Molecular Meジcine Today 2, 482)。従って、IL-8産生のインヒビターは、単発性又は血栓溶解療法に続発するかを問わず卒中及び心筋梗塞、火傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷に続発した多臓器不全、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系疾患、血液透析、白血球抽出法、顆粒球輸注関連疾患、及び壊死性全腸炎のような、主に好中球により媒介された疾患の治療において有用である。ライノウイルスは、様々なプロ炎症性サイトカイン、主にIL-8の産生を惹起し、このことが急性鼻炎のような症候性疾患を生じる(Wintherら、1998, Am J Rhinol. 12, 17)。
IL-8により影響を受ける他の疾患は、心筋虚血及び再灌流、炎症性腸疾患並びに他の多くの疾患がある。
【００１１】
プロ炎症性サイトカインであるIL-6は、急性期反応に関与している。IL-6は、多発性骨髄腫及び関連した形質細胞機能障害を含む多くの腫瘍性疾患における増殖因子である(Treonら、1998, Current Opinion in Hematology 5： 42)。これは、中枢神経系における重要な炎症のメディエータであることも示されている。上昇したIL-6レベルが、AIDS痴呆合併症、アルツハイマー症、多発性硬化症、全身性エリスマトーデス、CNS外傷並びにウイルス性及び細菌性髄膜炎を含むいくつかの神経疾患において認められる(Gruolら、1997, Molecular Neurobiology 15： 307)。IL-6は、骨粗鬆症においても重要な役割を果たしている。これはマウスモデルにおいて、骨吸収に作用しかつ破骨細胞活性を誘導することが示されている(Ershlerら、1997, Development and Comparative Immunol. 21： 487)。正常骨の破骨細胞とページェット病患者の骨のそれとの間にはin vivoにおいて、IL-6レベルのような顕著なサイトカインの違いが存在する(Millsら、1997, Calcif Tissue Int. 61, 16)。多くのサイトカインが、癌性悪液質に関与することが示されている。悪液質の重要なパラメータの重症度は、抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治療により軽減することができる(Strassmannら、1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107)。インフルエンザのような感染症のいくつかは、症状形成及び宿主防御の両面における重要な因子としてIL-6及びIFNαを示している(Haydenら、1998, J Clin Invest. 101, 643)。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、リウマチ様関節炎、Castleman病、乾癬及び閉経後骨粗鬆症を含む、多くの疾患の病理に関与している(Simpsonら、1997, Protein Sci. 6, 929)。マウスにおいて、IL-6及びTNFを含むサイトカイン産生を妨害する化合物が、受身皮膚アナフィラキシーを阻止するのに効果があった(Scholzら、1998, J. Med. Chem., 41, 1050)。
【００１２】
GM-CSFは、多くの治療性疾患に関連する別のプロ炎症性サイトカインである。これは、幹細胞の増殖及び分化に作用するのみではなく、急性及び慢性炎症に関連したいくつかの他の細胞を制御する。GM-CSFによる治療が、火傷治癒、皮膚移植片の分解(resolution)に加え、細胞増殖抑制剤及び放射線療法が誘起した粘膜炎を含む多くの病態において試みられている(Masucci, 1996, Medical Oncology 13： 149)。更にGM-CSFは、AIDS治療に関連したマクロファージ系細胞におけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製においても役割を果たしている(Croweら、1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41)。気管支喘息は、肺における炎症過程として特徴付けられる。関連するサイトカインは、とりわけGM-CSFである(Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56)。
【００１３】
インターフェロンγ(IFNγ)は、多くの疾患に関連している。これは、移植片-対-宿主疾患の中心的組織病理学的特徴であるコラーゲン付着の増加が関連している(Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22)。腎移植後、患者は、急性骨髄性白血病と診断された。末梢血サイトカインのレトロスペクティブな解析は、GM-CSF及びIFNγのレベルが上昇したことを明らかにした。これらのレベルの上昇は、末梢血白血球数の増加と一致している(Burkeら、1995, Leuk Lymphoma. 19, 173)。インスリン依存型糖尿病(1型)は、膵島細胞におけるT細胞産生IFNγの蓄積に関係付けることができる(Ablumunitsら、1998, J Autoimmun. 11, 73)。IFNγはTNF、IL-2及びIL-6と共に、多発性硬化症(MS)及びAIDS痴呆合併症のような疾患に関する中枢神経系の病巣発生以前のほとんどの末梢T細胞の活性化に繋がる(Martinoら、1998, Ann Neurol. 43, 340)。アテローム硬化症病巣は、心臓及び脳の梗塞に繋がり得る動脈疾患を生じる。これらの病巣には、多くの活性化された免疫細胞、主にT細胞及びマクロファージが存在する。これらの細胞は、多量のプロ炎症性サイトカイン、例えばTNF、IL-1及びIFNγを産生する。これらのサイトカインは、周囲の血管平滑筋細胞のアポトーシス又はプログラムされた細胞死の進行に関与し、結果的にアテローム硬化症病巣を生じると考えられている(Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76)。Vespula毒によるチャレンジ後アレルギー対象は、IFNγに特異的なmRNAを産生する(Bonayら、1997, Clin Exp Immunol. 109, 342)。IFNγを含む多くのサイトカインの発現は、遅発型過敏反応後に増加することが示されており、従ってIFNγのアトピー性皮膚炎における役割が示唆されている (Szepietowskiら、1997, Br J Dermatol. 137, 195)。
【００１４】
組織病理学的試験及び免疫組織学的試験は、胎児脳性マラリア症例において実施された。サイトカインの中でもとりわけIFNγの上昇の証拠が認められ、これは本疾患におけるその役割と示唆している(Udomsangpetchら、1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501)。様々な感染症の病理においてフリーラジカル種が重要であることは確立されている。一酸化窒素合成経路は、IFNγのようなプロ炎症性サイトカインの誘導による、特定のウイルスの感染に反応して活性化される(Akaikeら、1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64)。B型肝炎ウイルス(HBV)に慢性的に感染している患者は、肝硬変及び肝癌を発症し得る。HBVトランスジェニックマウスにおけるウイルス遺伝子の発現及び複製は、IFNγ、TNF及びIL-2により媒介された転写後機構により抑制され得る(Chisariら、1995, Spcycler Semin Immunopathol. 17, 261)。IFNγは、サイトカインが誘導した骨再吸収を選択的に阻害する。骨再建の重要な調節分子である一酸化窒素(NO)の仲介によりこれが生じることは明らかである。NOは、下記のような骨疾患のメディエータとして関与しているであろう：リウマチ様関節炎、腫瘍関連の骨崩壊及び閉経後骨粗鬆症(Evansら、1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。
【００１５】
遺伝子欠損マウスに関する試験は、IFNγのIL-12依存型産生が、初期の寄生的増殖(parasitic growth)の制御において重要であることを明らかにした。この過程は一酸化窒素とは無関係であるが、慢性感染症の制御はNO依存型であることが明らかである(Alexanderら、1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355)。NOは重要な血管拡張薬であり、かつ心血管系ショックにおけるその役割に関する納得できる証拠が存在する(Kilbournら、1997, Dis Mon. 43, 277)。IFNγは、恐らくTH1表現型と思われるCD4+リンパ球の仲介により、慢性腸炎症、例えばクローン病及び炎症性腸疾患(IBD)などの疾患の進行に必要である(Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43)。血清IgEレベルの上昇は、気管支喘息及びアトピー性皮膚炎などの様々なアトピー性疾患に関連している。IFNγレベルは、血清IgEと負に相関しており、このことはアトピー患者におけるIFNγの役割を示唆している(Teramotoら、1998, Clin Exp Allergy 28, 74)。
【００１６】
1種以上の前記炎症性サイトカインの放出を変更する化合物が、これらのサイトカインの放出に関連した疾患の治療において有用である。例えば国際公開公報第98/52558号は、サイトカインが媒介した疾患の治療に有用であることが示されたヘテロアリール尿素化合物を開示している。国際公開公報第99/23091号は、抗炎症薬として有用な別の種類の尿素化合物を開示している。
米国特許第5,162,360号は、高コレステロール血症及びアテローム硬化症の治療に有用であることが示された、N-置換されたアリール-N'-ヘテロ環式置換された尿素化合物を開示している。
前述の研究は、サイトカイン産生の阻害が、様々な疾患状態の治療に有用であるという原理を裏付けている。いくつかのタンパク質治療薬が、最近開発されるか、又は特定の疾患における適応が承認されている。タンパク質治療薬は、製造に経費がかかり、かつ生体適合性及び安定性の問題を有する。従って最適化された効能、薬物動態及び安全性のプロフィールを持つサイトカイン産生の新規の小分子インヒビターが必要とされている。
【００１７】
（発明の簡単な概要）
前述の研究を考慮し、様々な疾患状態を治療するためにサイトカイン産生を阻害する化合物が明らかに必要である。
従って、本発明の目的は、インターロイキン-1及び腫瘍壊死因子のような炎症性サイトカインの放出を阻害する新規化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は、本発明の新規化合物を用いる、慢性炎症性疾患のような炎症に関連する疾患及び病態を治療するための方法を提供することである。
更に別の本発明の目的は、前述の新規化合物の調製法を提供することである。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明の包括的態様のひとつにおいて、式(I)の化合物が提供されている：
【００１９】
【化１３】
0004820488.tif 000002
【００２０】
(式中、Ar1は、下記からなる群より選択され：
ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェン；
ここでAr1は、1個以上の R1、R2又はR3で置換されており；
Ar2は：
各々任意に0〜3個のR2 基で置換された（置換されていてもよい）、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル、又はインドールであり；
【００２１】
Xは：
a)任意に0〜2個のオキソ基、又は0〜3個のC1-4 分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖で置換された、C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニルであり；
b)各々任意に独立して0〜3個のC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m、又はハロゲンで置換された、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペルジン、ピペラジン又はピラジンであり；
【００２２】
Yは：
結合、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖であり、ここで1個以上のメチレン基が任意にO、NH、S(O)、S(O)2又はSにより交換され、かつここでYは任意に独立して0〜2個のオキソ基及び1個以上のハロゲン原子で置換することができる1個以上のC1-4 分枝した又は分枝していないアルキルで置換されており；
【００２３】
Zは：
a) フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピランであり、これらは任意にハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m 、COOH、及びフェニル環が任意にハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群より選択される1〜2個の基で置換されたフェニルアミノからなる1〜3個の基で置換されており；
b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、 ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホンであり、これらは任意に、ニトリル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる1〜3個の基で置換されており；
c)C1-6アルコキシ、第二級もしくは第三級アミンであり、ここでアミノ窒素は、C1-3アルキル、C1-5アルコキシアルキル、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、フェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニルアミノ、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニル-S(O)mからなる群より選択される基に共有結合しており；
【００２４】
R1は：
(a)任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のフェニル、ナフチル、又はヘテロ環式基（これはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群より選択される）で置換された、C3-10分枝した又は分枝していないアルキルであり；各々このようなフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、本段落の前部に説明された群から選択され、かつハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキルオキシ、NH2C(O)及びジ(C13)アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される0〜5個の基で置換されており；
(b)各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群より選択される、C3-7シクロアルキルであるか；又は1〜3個の環メチレン基が、O、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群より独立して選択される基により交換された、このようなシクロアルキル基のアナログであり；
(c)任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-5分枝した又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基で置換された、C3-10分枝したアルケニルであり、各々このようなヘテロ環式基は、独立してピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群より選択され、かつ各々のこのようなフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、ハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、NH2C(O)、及びモノ- 又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される0〜5個の基で置換されており；
【００２５】
(d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群より選択される、C5-7シクロアルケニルであり、ここでこのようなシクロアルケニル基は、任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されており；
(e)ニトリルであり；もしくは
(f)C1-6分枝した又は分枝していないアルコキシカルボニル、C1-6分枝した又は分枝していないアルキルアミノカルボニル、C1-6分枝した又は分枝していないアルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキルであり；
【００２６】
R2は：
任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、アセチル、アロイル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4分枝した又は分枝していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルであり；
【００２７】
R3は：
a)フェニル、ナフチル、又はヘテロ環式基（これはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群より選択される）であり、ここでこのようなフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、任意にフェニル、ナフチル、本段落の前部に記されているような基から選択されるヘテロ環、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロ環部分が本段落の前部に記されているようなヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロ環部分が本段落の前部に記されているような基から選択されるヘテロ環式アミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5 -C1-5アルコキシ、R6C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8)N、カルボキシ-モノ-又はジ-(C1-5)-アルキル-アミノからなる群より選択される0〜5個の基で置換されており；
【００２８】
b)ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群より選択される融合したアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンズオキサゾール、シクロヘキサノベンズオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群より選択される融合したヘテロ環であり；ここで、融合したアリール又は融合したヘテロ環は、フェニル、ナフチル、及びヘテロ環式基（これはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルから選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロ環部分が本段落の前部に記されているような基から選択されるヘテロ環式オキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロ環部分が本段落の前部に記されているような基から選択されるヘテロ環式アミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分枝した又は分枝していないアルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-C1-5アルキル、R10-C1-5アルコキシ、R11C(O)-C1-5アルキル、及びR12-C1-5 アルキル(R13)Nからなる群より独立して選択される0〜3個の基で置換されており；
【００２９】
c)シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群より選択されるシクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されており；
d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群より選択されるC5-7シクロアルケニルであり、ここでこのようなシクロアルケニル基は任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されており；
e)アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニルであり；もしくは
f)任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキルであり；
【００３０】
もしくは、R1及びR2は一緒に任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形成することができ；
各R8 及びR13は独立して下記からなる群より選択され：水素、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4分枝した又は分枝していないアルキル；
各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群より選択され；
mは0、1又は2であり；
WはO又はSである。）、並びに
それらの医薬として許容できる誘導体である。
【００３１】
本発明のある実施態様において、先に記されかつ式中下記のようである式(I)の化合物がある：
Ar2は、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、かつ、WはOである。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(I)の化合物がある：
Ar1は、チオフェン及びピラゾールから選択され；
Xは、任意に0〜2個のオキソ基又は0〜3個のC1-4 分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4 アルコキシ又はC1-4 アルキルアミノで置換された、C5-7シクロアルキル又はC5-7シクロアルケニルであり；もしくはXは、各々任意に独立して0〜3個のC1-4 分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m 又はハロゲンで置換された、フェニル、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、フラン又はチオフェンであり；
R1は、任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、C1-4アルキル分枝した又は分枝していないシクロプロピル又はシクロヘキシルであり；
R3は、分枝した又は分枝していないC1-4アルキル、各々任意に最も広範な一般的態様において先に説明されているように置換されているフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピリジニル、各々任意に最も広範な一般的態様において先に説明されたように置換されているアルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピル又はシクロペンチルである。
【００３３】
更に別の実施態様において、本発明は、直前に記されかつ式中下記に該当する式(I)の化合物がある：
Ar1はピラゾールであり；
Xは、任意にオキソ基又は0〜3個のC1-4 分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノで置換された、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルであり；又はXは各々任意に独立して、0〜3個のC1-4 分枝した又は分枝していないアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換された、フェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンである。
【００３４】
より更に別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(I)の化合物がある：
Yは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-又は結合であり；及び
Zは、フェニル、イミダゾール、フラン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピリジン、アミノ窒素がC1-3アルキル及びC1-5アルコキシアルキルからなる群より選択される基に共有結合されている第二級又は第三級アミン、フェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニルアミノ、フェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたC1-6アルキル-S(O)m及びフェニル-S(O)mである。
【００３５】
更に別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(I)の化合物がある：
Ar1は、5-tert-ブチル-ピラゾール-3-イルであり；ここでピラゾール環は、R3で置換されることができ；
R3は、分枝した又は分枝していないC1-4アルキル、各々任意に最も広範な一般的態様において先に説明されているように置換されているフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、各々任意に最も広範な一般的態様において先に説明されたように置換されているアルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピル又はシクロペンチルである。
【００３６】
更に別の更なる本発明の実施態様において、直前に記したような式(I)の化合物が提供され、式中、Xはピリジニルである。
更に別の本発明の実施態様において、直前に記したような式(I)の化合物があり、式中、ピリジニルは、3-ピリジニル位置によりAr1に結合している。
【００３７】
下記が、代表的本発明の式(I)の化合物である：
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-フル-2-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ピペルジン-1-イルメチル-フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチルフェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-ジ(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-テトラヒドロピラン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)ピジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
【００３８】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[2-(5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メトキシ-5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(ジメチルアミノ)フェニル]ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(メチルスルホニル)フェニル]ナフタレン-1-イル]尿素；
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルアミド；
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル；
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルアミド；
2-アセチルアミノN-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-イルメチル)アセトアミド；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロ(cylo)ヘプト-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
【００３９】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-yl]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘプト-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ジメチルアミノエチルアミノ)シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フェニル-メチルアミノ)シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-フェニルエチルアミノ)シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピペルジン-1-イル-エチルアミノ)シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-イミダゾール-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-3-オキソ-シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
【００４０】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキシ-1-エニル]ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-{6-オキソ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル}ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-オキソ-1-ピリジン-4-イルメチル-ピペルジン-4-yl)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルエステル；
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルアミド；
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルエステル；及び
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキシ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルアミド、並びに、それらの医薬として許容できる誘導体である。
【００４１】
別の本発明の実施態様において、下記の式(I)の化合物が提供される：
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-フル-2-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、及び
それらの医薬として許容できる誘導体である。
別の本発明の包括的態様のひとつにおいて、式(Ia)の化合物が提供されている：
【００４２】
【化１４】
0004820488.tif 000003
【００４３】
(式中、Ar1は、下記からなる群より選択され：
ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンであり；
ここでAr1は、任意に、1個以上の R1、R2又はR3で置換されており；
Ar2は：
各々任意に0〜3個のR2基で置換された、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル及びインドールであり；
【００４４】
Xは：
任意に1〜2個のオキソ基又は1〜3個の各々分枝した又は分枝していないC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖で置換された、C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニルであり；
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペルジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；各々任意に独立して、1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されており；
Yは：
結合、もしくは任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖であり、ここで1個以上のC原子は、任意にO、N、又はS(O)mで交換され、かつここでYは任意に独立して1〜2個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ又は任意に1個以上のハロゲン原子で置換された1個以上のC1-4アルキルで置換されており；
【００４５】
Zは：
アリール、インダニル、ヘテロアリール（これはベンズイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択される）、ヘテロ環式基（これはピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、2-オキサ-又は2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される）であり、
前述のZは各々任意に、1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール及びヘテロ環が本段落の前部に記されているようなヘテロ環式C1-3アシル、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3 アルキル)アミノで置換されたフェニル、アミノ-S(O)m、C1-6アルキル-S(O)m、又はフェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニル-S(O)mで置換されているか；
【００４６】
もしくはZは任意に、1〜3個のアミノ、アミノカルボニル又はアミノ-C1-3アルキルで置換されており、ここでN原子は任意に独立して、アミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一-又は二-置換されており、前述のアミノ基に結合したアルキル及びアリールは各々、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されており；
又はZは任意に、1〜3個のアリール、本段落の前部に記されているようなヘテロ環式基又はヘテロアリールで置換されており、各々は次に任意にハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されており；
もしくはZは、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、ハロゲン、ニトリル、N原子が任意に独立してC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-、アリールC0-3アルキル-S(O)m-、ニトリルC1-4アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一-又は二-置換されたアミノであり、前述のアミノ基に結合されたアルキル及びアリールは各々任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルコキシヘテロアリールC0-3アルキル、ヘテロアリールC0-3アルキル又はヘテロ環式C0-3アルキルで置換されており、ここでヘテロアリール及びヘテロ環は本段落の前部に記されているようなものであり、
もしくはZは、分枝した又は分枝していないC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)mであり、ここでフェニル環は任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されており；
【００４７】
R1は ：
a)任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のフェニル、ナフチル、又はヘテロ環式基（これはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群より選択される）で置換された、C1-10分枝した又は分枝していないアルキルであり；各々このようなフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、前述の基から選択され、ハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキルオキシ、NH2C(O)及びジ(C13)アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される0〜5個の基で置換されており；
b)各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に 1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群より選択されるC3-7シクロアルキルであり；もしくは1〜3個の環メチレン基がO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群より独立して選択された基により交換された、このようなシクロアルキル基のアナログであり；
【００４８】
c)任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-5分枝した又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基で置換された、C3-10分枝したアルケニルであり、各々のこのようなヘテロ環式基は独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群より選択され、かつ各々のこのようなフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、ハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、NH2C(O)及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される0〜5個の基で置換されており；
d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群より選択されるC5-7シクロアルケニルであり、ここでこのようなシクロアルケニル基は、任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されており；
e)ニトリルであり；又は
f)C1-6分枝した又は分枝していないアルコキシカルボニル、C1-6分枝した又は分枝していないアルキルアミノカルボニル、C1-6分枝した又は分枝していないアルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキルであり；
【００４９】
R2は：
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意にニトリルで置換されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキルであるか、
又は、R2は、アセチル、アロイル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4分枝した又は分枝していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルであり；
【００５０】
R3は：
a)フェニル、ナフチル、又はヘテロ環式基（これはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群より選択される）であり、ここでこのようなフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は任意に、フェニル、ナフチル、本段落の前部に記されているようなヘテロ環式基、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、C1-3アルコキシC1-5アルキル、C1-3チオアルキル、C1-3チオアルキルC1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロ環部分が本段落の前部に記されているような群から選択されているヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロ環部分が本段落の前部に記されているような群から選択されているヘテロ環式アミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5 アルキル、R5-C1-5 アルコキシ、R6C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8)N、カルボキシ-モノ-又はジ-(C1-5 )-アルキル-アミノからなる群より選択される1〜5個の基で置換されており；
【００５１】
b) ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群より選択される融合したアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンズオキサゾール、シクロヘキサノベンズオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群より選択される融合したヘテロ環であり；ここで、融合したアリール又は融合したヘテロ環は、フェニル、ナフチル、及びヘテロ環式基（これはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルから選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロ環部分が前述の群から選択されるヘテロ環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロ環部分が前述の群から選択されるヘテロ環式アミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分枝した又は分枝していないアルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-C1-5アルキル、R10-C1-5アルコキシ、R11C(O)-C1-5アルキル及びR12-C1-5アルキル(R13)Nからなる群より独立して選択される0〜3個の基で置換されており；
【００５２】
c) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群より選択されるシクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されており；
d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群より選択されるC5-7シクロアルケニルであり、ここでこのようなシクロアルケニル基は任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されており；
e)アセチル、アロイル、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル又はフェニルスルホニルであり；又は
f)任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキルであり；
【００５３】
もしくは、R1及びR2は一緒に、任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形成し；
各R8 及びR13は、下記からなる群より独立して選択され：
水素、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4分枝した又は分枝していないアルキル；
各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群より独立して選択され；
mは0、1又は2であり；
WはO又はSであり；
ここでXは、1又は2個の-Y-Zに直接結合している。）、並びに
それらの医薬として許容できる誘導体である。
【００５４】
ある本発明の実施態様において、先に記されかつ式中下記に該当する式(Ia)の化合物がある：
Ar2は、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、かつWはOである。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、直前に記されかつ式中下記に該当する式(Ia)の化合物がある：
Ar1は各々独立して、1〜3個のR1、R2又はR3で置換されたチオフェン又はピラゾールであり；
Xは：
任意に1〜2個のオキソ基、又は1〜3個の各々分枝した又は分枝していないC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖で置換された、C5-7シクロアルキル又はシクロアルケニルであり；
フェニル、インダニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、テトラヒドラピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ピペルジニル、ベンズイミダゾール又はピペラジニルであり；各々任意に 独立して、1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-3 アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されており；
【００５６】
Yは：
結合、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖であり、ここで1個以上のC原子は任意に、O又はNで交換されており、かつここでYは任意に独立して、1〜2個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は任意に1個以上のハロゲン原子で置換された1個以上のC1-4アルキルで置換されており；
【００５７】
Zは：
フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル及びチエニルから選択されたヘテロアリール、ピペラジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレン スルホニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びピペリジニルから選択されたヘテロ環式基であり；
前述のZは各々任意に、1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3 アルキル)アミノで置換されたフェニル、アミノ-S(O)m、C1-6アルキル-S(O)m又はフェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニル-S(O)mでで置換されており；
【００５８】
又はZは任意に、1〜3個のアミノ、アミノカルボニル又はアミノ-C1-3アルキルで置換されており、ここでN原子は任意に独立して、アミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3 アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一-又は二-置換されており、前述のアミノ基に結合したアルキル及びアリールは各々任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されており；
又はZは任意に、1〜3個のアリール、本段落の前部に記されているようなヘテロ環式基又はヘテロアリールで置換され、各々は次に任意にハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されており；
又はZは、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、ハロゲン、ニトリル、N原子が任意に独立してアロイル、C1-3アシル、C1-6アルキル、C1-5 アルコキシC1-3 アルキル、ピリジニルC1-3アルキル、テトラヒドラフラニルC1-3アルキル、ニトリルC1-4アルキル又はフェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニルでで一-又は二-置換されたアミノであり；
又はZは、分枝した又は分枝していないC1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はニトリルC1-4アルキルであり；
【００５９】
R1は：
任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4分枝した又は分枝していないアルキルであり；
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであるか；又は1〜3個の環メチレン基がO、S及びNHからなる群より独立して選択される基で交換された、このようなシクロアルキル基のアナログであり；
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-5分枝した又は分枝していないアルキルで置換された、C3-10分枝したアルケニルであり；
任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルであり；
【００６０】
R2は：
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意にニトリルで置換された、C1-6分枝した又は分枝していないアルキルであり；
R3は：
フェニル、又はヘテロ環式基（ここでピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群より選択される）であり、ここでこのようなフェニル又はヘテロ環式基は任意に、フェニル、本段落の前部に記されているような群から選択されたヘテロ環式基、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル, シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルC1-5アルキル、ナフチル C1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、C1-3アルコキシC1-5アルキル、C1-3チオアルキル、C1-3チオアルキルC1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロ環部分が本段落の前部に記されているような基から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロ環部分が本段落の前部に記されているような基から選択されるヘテロ環式アミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5 -C1-5 アルコキシ、R6C(O)-C1-5アルキル、及びR7-C1-5アルキル(R8)N、カルボキシ-モノ-又はジ-(C1-5)-アルキル-アミノからなる群より選択される1〜5個の基で置換されており；
【００６１】
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニルからなる群より選択される融合したアリールであり；ここで融合したアリールは、フェニル、ナフチル、及びヘテロ環式基（これはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルより選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロ環部分が本段落の前部に記されているような群から選択されるヘテロ環式オキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロ環部分が本段落の前部に記されているような基から選択されるヘテロ環式アミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分枝した又は分枝していないアルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-C1-5アルキル、R10-C1-5アルコキシ、R11C(O)-C1-5アルキル及びR12 -C1-5 アルキル(R13)Nからなる群より独立して選択された0〜3個の基で置換されており；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルからなる群より選択されるシクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されており；
C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキルであり；
【００６２】
又はR1及びR2 は一緒に任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形成し；
各R8 及びR13 は独立して、下記からなる群より選択され：
水素、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4分枝した又は分枝していないアルキル；
並びに
各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群より独立して選択され；
ここでXは直接1個の-Y-Zに結合している。
【００６３】
更に別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(Ia)の化合物がある：
Ar1はピラゾールであり；
Xは：
任意に、オキソ基又は、各々分枝した又は分枝していない1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ 又はC1-4アルキルアミノ鎖で置換されている、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルであり；
各々任意に独立して、1〜3個のC1-2アルキル、C1-2アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換された、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル、又はピリミジニルであり；
【００６４】
Zは：
フェニル、ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択されるヘテロアリール、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシド及びピペリジニルから選択されたヘテロ環であり；
前述のZの各々は、任意に1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3 アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニル、アミノ-S(O)m、C1-6アルキル-S(O)m、フェニル 環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニル-S(O)mで置換されており；
【００６５】
又はZは任意に、1〜3個のアミノ、アミノカルボニル又はアミノ-C1-3 アルキルで置換されており、ここでN原子は任意に独立して、アミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3 アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-、ピリジニルC0-3アルキル、テトラヒドラフラニルC0-3アルキル、又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一-又は二-置換されており、前述のアミノ基に結合したアルキル及びアリールの各々は任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されており；
又はZは、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、ハロゲン、ニトリル、N原子が任意に独立して、C1-6アルキル、ピリジニルC0-3アルキル、テトラヒドラフラニルC0-3アルキル、C1-5 アルコキシC1-3アルキル、C1-3アシル、ニトリルC1-4アルキルで一-又は二-置換されたアミノ、又はフェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニルであり；
又はZは、分枝した又は分枝していないC1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はニトリルC1-4アルキルであり；
【００６６】
R1 は：
任意に部分的又は完全にハロゲン化された、C1-4分枝した又は分枝していないアルキルであり；
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルであるか；又は1〜3個の環メチレン基が、O、S及びNHからなる群より独立して選択される基で交換された、このようなシクロアルキル基のアナログであり；
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3分枝した又は分枝していないアルキルで置換された、C3-10分枝したアルケニルであり；
任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルであり；
【００６７】
R2 は：
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意にニトリルC1-6で置換された、分枝した又は分枝していないアルキルであり；
【００６８】
R3は：
フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群より選択されるヘテロ環式基であり、ここでこのようなフェニル又はヘテロ環式基は任意に、フェニル、本段落の前部に記されているような基から選択されたヘテロ環式基、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、フェニルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、C1-3チオアルキル、C1-3チオアルキルC1-5アルキル、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、 NH2C(O)もしくはモノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される1〜5個の基で置換されており；
C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキルであり；
又はR3は、各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、シクロプロピル又はシクロペンチルであり；
又はR1及びR2 は一緒に任意に、融合したフェニル又はピリジニル環を形成している。
【００６９】
更に別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(Ia)の化合物がある：
Yは、-CH2-、-O-(CH2)0-3-、-CH2CH2-、-CH2NH-、-CH2CH2-NH-、NH-CH2CH2-、-CH2-NH-CH2-、-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2(CH2CH3)-又は結合であり；
Xは：
任意にオキソ基又は、各々分枝した又は分枝していない1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖で置換された、シクロヘキセニルであり；
各々任意に独立して、1〜3個のC1-2アルキル、C1-2アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換された、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルであり；
【００７０】
Zは：
フェニル、ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択されたヘテロアリール、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシド及びピペリジニルから選択されたヘテロ環式基であり；
前述のZは各々任意に、1〜3個のハロゲン、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3 アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環が任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニル、アミノ-S(O)m、C1-6アルキル-S(O)m、又はフェニル環が任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニル-S(O)m で置換されており；
【００７１】
又はZは任意に、1〜3個のアミノ又はアミノカルボニルで置換されており、ここでN原子は任意に独立して、アミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5 アルコキシC1-3 アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一-又は二-置換されたており、前述のアミノ基に結合したアルキル及びアリールは任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されており；
又はZは、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、ハロゲン、ニトリル、N原子が任意に独立して、C1-3アルキル、ピリジニルC1-2アルキル、テトラヒドラフラニルC1-2アルキル、C1-3アルコキシC1-3 アルキル、C1-3アシル、ニトリルC1-4アルキル、フェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニルで一-又は二-置換されたアミノであり；
又はZは、分枝した又は分枝していないC1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はニトリルC1-4アルキルであり；
【００７２】
R1は：
任意に部分的又は完全にハロゲン化された、C1-4分枝した又は分枝していないアルキルであり；
R2は：
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意にニトリルで置換された、C1-3分枝した又は分枝していないアルキルであり；
【００７３】
R3は：
フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、及びピラゾリルからなる群より選択されるヘテロ環式基であり、ここでこのようなフェニル又はヘテロ環式基は任意に、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3分枝した又は分枝していないアルキル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、C1-3チオアルキル、C1-3チオアルキルC1-5アルキル、アミノ又はNH2C(O)からなる群より選択される1〜5個の基で置換されており；
C1-3アルコキシカルボニルであり；
又はR3は、各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、シクロプロピル又はシクロペンチルである。
【００７４】
更なる本発明の別の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(Ia)の化合物がある：
Ar1は、5-tert-ブチル-ピラゾール-3-イルであり；ここでピラゾール環は、独立して1〜2個のR2又はR3で置換されており；
Xは：
シクロヘキセニルであり；
各々任意に独立して、C1-2アルコキシ又はヒドロキシで置換された、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルであり；
【００７５】
Zは：
フェニル、ピリジニル及びフラニルから選択されたヘテロアリール、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びピペリジニルから選択されたヘテロ環であり；
前述のZの各々は任意に、1〜3個のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ又はNH2C(O)-で置換されており；
又はZは、ヒドロキシC1-3アルキル、N原子が任意に独立して、ピリジニルメチル、テトラヒドラフラニルメチル、C1-3アルコキシC1-3 アルキル、C1-3アシル又は ニトリルC1-4アルキルで一-又は二-置換されたアミノであり；
又はZは、ニトリルC1-4アルキルであり；
【００７６】
R3 は：
フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、及びピラゾリルからなる群より選択されるヘテロ環式基であり、ここでこのようなフェニル又はヘテロ環式基は任意に、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-2アルキル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-2 アルコキシ、C1-2チオアルキル、C1-2チオアルキルC1-3アルキル、アミノ又はNH2C(O)からなる群より選択される1〜2個の基で選択されており；
C1-3アルコキシカルボニルであり；
又は、R3は、各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、シクロプロピル又はシクロペンチルである。
【００７７】
本発明の更に別の実施態様において、直前に記されかつ式中Xがピリジニルであるような、式(Ia)の化合物がある。
より更に別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中ピリジニルが3-ピリジニル位置を介してAr1に結合しているような、式(Ia)の化合物がある。
【００７８】
下記は、本発明の代表的式(Ia)の化合物である：
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[3-(4-モルホリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イル-メチルフラン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-モルホリン-4-イル)エチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ジメチルアミノメチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペルジン-1-イル-メチル)フェニル]-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピペルジン-1-イル-メチル)フェニル]-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(ピリジン-4-イル)エチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
【００７９】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3,4-ジメトキシフェニルメチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(イミダゾール-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-2-メトキシエチ-N-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
【００８０】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ピペルジニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-モルホリン-4-イル-インダン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキシアミドモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペルジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[3-tert-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-メトキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4カルボニル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【００８１】
1-[5-tert-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノ(y)ピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【００８２】
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[3-tert-ブチル-1'-(3-シアノプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルフィニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルホニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-スルホンアミドフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)カルボニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[3-tert-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【００８３】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-アミノピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-メチルピペルジン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペルジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペルジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-オキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-カルバミルピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
【００８４】
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ベンジル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-アミノ-4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ヒドロキシ-ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；及び、
それらの医薬として許容できる誘導体である。
【００８５】
別の本発明の実施態様において、下記式(Ia)の化合物が提供される：
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
【００８６】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ピペルジニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキシアミドピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペルジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[3-tert-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノ(y)ピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【００８７】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[3-tert-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
【００８８】
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素；及び
それらの医薬として許容できる誘導体である。
【００８９】
更に別の本発明の包括的態様において、式(II)の化合物が提供されている：
【００９０】
【化１５】
0004820488.tif 000004
【００９１】
（式中Gは：
飽和又は不飽和の芳香族C6-10炭素環式基、又は非芳香族C3-10炭素環式基であり；
O、N及びSから選択された1個以上のヘテロ原子を含む、6〜10員ヘテロアリールであり；
O、N及びSから選択された1個以上のヘテロ原子を含む、5〜8員単環式ヘテロ環式基であり；
O、N及びSから選択された1個以上のヘテロ原子を含む、8〜11員二環式ヘテロ環式基であり；
ここでGは、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
【００９２】
Arは：
各々任意に1個以上のR4又はR5で置換された、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり；
【００９３】
Xは：
任意に1〜2個のオキソ基又は1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖で置換された、C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニルであり；
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノイル、ジヒドロピリジノイル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペルジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；
Yは：
結合、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4 飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖であり、ここで1個以上のメチレン基は任意に、O、N、又はS(O)m で交換され、かつここでYは任意に独立して、1〜2個のオキソ基、フェニル、又は任意に1個以上のハロゲン 原子で置換された1個以上のC1-4アルキルで置換されており；
【００９４】
Zは：
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニルであり、各々任意に、1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m、CN、CONH2、COOH、又はフェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されたフェニルアミノで置換されており；
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノイル、1,4-ジオキサノイル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノリル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルであり、各々任意に、1〜3個のニトリル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、CONH2、フェニルアミノ-C1-3アルキル又はC1-3アルコキシ-C1-3アルキルで置換されており；
【００９５】
ハロゲン、C1-4アルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、NH2C(O)、モノ-又はジ(C1-3アルキル)アミノカルボニル、モノ-又はジ(C1-6アルキル)アミノ、アミノ 窒素がC1-3アルキル又はC1-5 アルコキシアルキルに共有結合している第二級又は第三級アミン、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3 アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3 アルキル、ニトリル-C1-3 アルキル、カルボキシアミド-C1-3アルキル、フェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニル、C1-6 アルキル-S(O)m、又はフェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニル-S(O)mであり；
C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)mであり、ここでフェニル環は任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3 アルキル)アミノで置換されており；
【００９６】
各R1は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC3-10シクロアルカニル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリルで置換された、C1-10アルキルであり；前述の各々は任意に、ハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキル、C3-8シクロアルカニル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、又はNH2C(O)、モノ-又はジ(C13アルキル)アミノ、及びモノ-又はジ(C13アルキル)アミノカルボニルから選択された1〜5個の基で置換されており；
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル基、CN、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換された、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシであるか；又は、1〜3個の環メチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されたシクロアルキル基のアナログであり；
各々に任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3 アルキル基、CN、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されたフェニルオキシ又はベンジルオキシであるか；又は、1〜2個の環メチレン基が独立してNで交換された、このようなシクロアリール基のアナログであり；
【００９７】
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3 アルキル基、CN、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換された、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであるか；又は、1〜3個の環メチレン基が独立して、O、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで交換された、このようなシクロアルキル基のアナログであり；
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-5分枝した又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されている、C3-10分枝した又は分枝していないアルケニルであり、前述の各々は、0〜5個のハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキルオキシ、NH2C(O)、モノ-又はジ(C1-3アルキル)アミノカルボニルで置換されており；任意に、O、N及びS(O)mから選択された1個以上のヘテロ原子で断続されたC3-10分枝した又は分枝していないアルケニルであり；
【００９８】
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであり、ここでこのようなシクロアルケニル基は任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されており；
ニトリル、ハロゲンであり；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルであり；
任意に部分的又は完全にハロゲン化された3個のC1-4 アルキル基を含むシリルであり；
任意に部分的又は完全にハロゲン化された、分枝した又は分枝していない炭素鎖のC3-6 アルキニルであり、ここで 1個以上のメチレン基は任意に、O、NH又はS(O)m で交換され、かつここで該アルキニル基は任意に独立して、1〜2個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、1個以上の任意に1個以上のハロゲン原子で置換されたC1-4 アルキル、 ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは任意に 1個以上のハロゲン原子で置換されたモノ-又はジ(C1-3アルキル)アミノで置換されており；
【００９９】
各R2、R4、及びR5は：
任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、アセチル、アロイル、各々任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4分枝した又は分枝していないアルコキシ、ハロゲン、ニトリル、メトキシカルボニル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル-S(O)m、又はフェニルスルホニルであり；
C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、もしくはモノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、ニトリル、ハロゲンであり；
OR6であり；
ニトロであり；又は
任意に部分的又は完全にハロゲン化されたモノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ-S(O)2、又はH2NSO2であり；
【０１００】
各R3 は独立して：
フェニル、ナフチル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリル又はインダゾリルであり；前述の各々は任意に、1〜3個のフェニル、ナフチル、本段落の前部に記されているようなヘテロ環式基又はヘテロアリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5 アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロ環ヘテロアリール部分は本段落の前部に記されているようなヘテロアリールオキシ又はヘテロ環式オキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリールヘテロ環部分は本段落の前部に記されているようなヘテロアリール又はヘテロ環式アミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3アルキル)アミノ-S(O)2、R7-C1-5 アルキル、R8-C1-5アルコキシ、R9-C(O)-C1-5アルキル、R10-C1-5アルキル(R11)N、カルボキシ-モノ-又はジ-(C1-5アルキル)-アミノであり；
【０１０１】
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択された融合したアリール、又はシクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンズイミダゾリル、シクロヘキサノベンズイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択された融合したヘテロアリールであり；ここで融合したアリール又は融合したヘテロアリール環は独立して、0〜3個のフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキル、ハロゲン、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール又はヘテロ環部分が本段落の前部に記されているようなヘテロアリールオキシ又はヘテロ環式オキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ環部分が本段落の前部に記されているようなヘテロアリール又はヘテロ環式アミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4 アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R12-C1-5アルキル、R13-C1-5 アルコキシ、R14-C(O)-C1-5 アルキル又はR15-C1-5 アルキル(R16)Nで置換されており；
【０１０２】
各々は任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであるか；又は1〜3個の環メチレン基が独立して、O、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで交換された、このようなシクロアルキル基のアナログであり；
各々任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであり；
C1-4アルキル-フェニル-C(O)-C1-4アルキル-、C1-4アルキル-C(O)-C1-4 アルキル-又はC1-4アルキル-フェニル-S(O)m-C1-4アルキル-であり；
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化されるか、又は任意にR17で置換された、C1-6アルキル又はC1-6分枝した又は分枝していないアルコキシであり；
【０１０３】
OR18 又は任意にOR18で置換されたC1-6アルキルであり；
任意にR19で置換された、アミノもしくはモノ-又はジ-(C1-5アルキル)アミノであり；
R20C(O)N(R21)-、R22O-又はR23R24NC(O)-；R26(CH2)mC(O)N(R21)-又は R26C(O)(CH2)mN(R21)-であり；
R23R24NC(O)-で置換されたC2-6アルケニルであり；
任意に部分的又は完全にハロゲン化された、分枝した又は分枝していない炭素鎖のC2-6 アルキニルであり、ここで 1個以上のメチレン基は任意に、O、NH、S(O)m で交換され、かつここで該アルキニル基は任意に独立して、1〜2個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、任意に1個以上のハロゲン原子で置換された1個以上のC1-4 アルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは任意に1個以上のハロゲン原子で置換されたモノ- 又はジ(C1-4 アルキル)アミノで置換されており；もしくは
アロイルであり；
【０１０４】
R6 は：
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意にR26で置換された、C1-4アルキルであり；
各R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R19、R25及びR26は独立して：
ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ、もしくは任意に部分的又は完全にハロゲン化されたモノ- 又はジ-(C1-4アルキル)アミノであり；
各々R11及びR16は独立して：
水素、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4アルキルであり；
R18 は独立して：
水素、又は任意に独立してオキソ又はR25で置換されたC1-4アルキルであり；
R20 は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-10アルキル、フェニル、又はピリジニルであり；
【０１０５】
R21 は独立して：
水素、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキルであり；
各R22、R23 及びR24は独立して：
水素、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキルであり、該C1-6アルキルは任意に、1個以上のO、N又はSにより断続され、該C1-6 アルキルは更に独立して任意に、モノ- 又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ、もしくはモノ- 又はジ-(C1-4アルキル)アミノで置換され、これらの各々は任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意にモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されており；
又はR23及びR24 は一緒に任意に、ヘテロ環又はヘテロアリール環を形成し；
m = 0、1又は2であり；
WはO又はSである。）、並びに
それらの医薬として許容できる誘導体である。
【０１０６】
別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(Ia)の化合物がある：
Gは：
フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニルであり；
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソl-2-オニル、ベンゾフラン-3-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタリミジルであり；
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル、ヘプタカニル、チオキサニル又はジチアニルであり；
ここでGは、1個以上のR1、R2又はR3で置換されている。
【０１０７】
別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(Ia)の化合物がある：
Gは、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここでGは、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
【０１０８】
Arは：
各々任意に、1個以上のR4又はR5基で置換された、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり；
Xは：
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；
Yは：
結合、又は
C1-4飽和又は不飽和炭素鎖であり、ここで炭素原子の1個は任意に、O、N、又はS(O)m で交換されており、かつここでYは任意に独立して、1〜2個のオキソ基、フェニル又は任意に1個以上のハロゲン原子で置換された1個以上のC1-4アルキルで置換されており；
【０１０９】
Zは：
任意に1〜3個のニトリル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、CONH2 又はOHで置換された、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピラニル、ピロリジニルであり；
任意に1〜3個のニトリル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、CONH2、又はOHで置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノイル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルであり；
ニトリル、C1-6アルキル-S(O)m、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-6アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル又はNH2C(O)であり；
【０１１０】
各R1は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC3-6シクロアルキル、フェニル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリルで置換された、C3-6アルキルであり；前述の各々は任意に、ハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル、ヒドロキシ、ニトリル又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシから選択された1〜3個の基で置換されており；
各々は任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル基、CN、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであり；又は、1〜3個の環メチレン基が独立して、O、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで交換された、このようなシクロアルキル基のアナログであり；又は
任意に部分的又は完全にハロゲン化された、3個のC1-4アルキル基を含む、シリルであり；
【０１１１】
R2 は独立して：
ハロゲン、C1-3アルコキシ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル-S(O)m、フェニルスルホニル又はニトリルであり；
R3 は独立して：
フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルであり、各々は任意に、1〜3個のフェニル、ナフチル、本段落の前部に記されているようなヘテロ環式基又はヘテロアリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール又はヘテロ環部分が本段落の前部に記されているようなヘテロアリールオキシ又はヘテロ環式オキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ環部分が本段落の前部に記されているようなヘテロアリール又はヘテロ環式アミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-S(O)2、R7-C1-5アルキル、R8-C1-5アルコキシ、R9-C(O)-C1-5アルキル、R10-C1-5アルキル(R11)N、カルボキシ-モノ-又はジ-(C1-5)-アルキル-アミノで置換されており；
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化されるか、又は任意にR17で置換された、 C1-3アルキル又はC1-4アルコキシであり；
【０１１２】
OR18、又は任意にOR18で置換されたC1-6アルキルであり；
任意にR19で置換された、アミノもしくはモノ-又はジ-(C1-5アルキル)アミノであり；
R20C(O)N(R21)-、R22O-； R23R24NC(O)-； R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-；
R23R24NC(O)-で置換されたC2-4アルケニルであり；又は
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に独立して1〜2個のオキソ 基、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル又は任意に1個以上のハロゲン原子で置換された1個以上のC1-4アルキルで置換された、分枝した又は分枝していない炭素鎖のC2-4アルキニルであり；及び
R23及びR24は一緒に任意に、イミダゾリル、ピペリジニルモルホリニル、ピペラジニル又はピリジニル環を形成する。
【０１１３】
更に別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(Ia)の化合物がある：
Gは、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここでGは、1個以上のR1、R2 又はR3で置換されており；
Arはナフチルであり；
Xは
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、各々任意に独立して、1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m 又はハロゲンで置換されており；
【０１１４】
Yは：
結合、又は
C1-4飽和炭素鎖であり、ここで炭素原子の1個は任意に、O、N又はSで交換されており、かつここでYは任意に独立してオキソ基で置換されており；
Zは：
任意に1〜2個の C1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換された、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル又はピロリジニルであり；
任意に1〜2個のC1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換された、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルであり；又は
C1-3アルコキシであり；
【０１１５】
各R1 は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に0〜3個のハロゲンで置換されたフェニル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル、ヒドロキシ、ニトリル又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシで置換された、C3-5アルキルであり；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであり、各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル基、CN、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されており；及び、1個の環メチレン基がOで交換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルのアナログであり；及び
任意に部分的又は完全にハロゲン化された3個のC1-2 独立してアルキル基を含む、シリルであり；
【０１１６】
各R2は独立して：
ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルスルホニル又はニトリルであり；
各R3 は独立して：
フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、2,5-ピロリジン-ジオニル、イミダゾリル、ピラゾリルであり、前述の各々は任意に、1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキルオキシで置換されており；
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化されたか、又は任意にR17で置換された、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり；
OR18 又は任意にOR18で置換されたC1-3アルキルであり；
任意にR19で置換された、アミノもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノであり；
R20C(O)N(R21)-、R22O- ； R23R24NC(O)-； R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-であり；
R23R24NC(O)-で置換されたC2-4アルケニルであり；又は
ピロリジニル又はピロリルで置換された、C2-4アルキニルであり；及び
R23 及びR24 は一緒に任意にモルホリノを形成する。
【０１１７】
更に別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(II)の化合物がある：
Gは、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル、又はインドリノニルであり、ここでGは、1個以上のR1、R2 又はR3で置換されており；
Arは1-ナフチルであり；
Xは：
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；
Yは：
結合、又は
-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、又は-NH-であり；
【０１１８】
各R1 は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意にフェニルで置換された、C3-5アルキルであり；
任意に1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたメチル基、CN、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換された、シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニルであるか；又は、メチルで置換された2-テトラヒドロフラニルであり；又は
トリメチルシリルであり；
各R3は独立して：
フェニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、2,5-ピロリジン-ジノニル、イミダゾリル又はピラゾリルであり、ここで前述のいずれも任意に、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-2アルキルで置換されており；
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化されるか、又は任意にジエチルアミンで置換された、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり；
【０１１９】
OR18 又は任意にOR18で置換されたC1-3アルキルであり；
任意にR19で置換された、アミノもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノであり；
CH3C(O)NH-、R22O-； R23R24NC(O)-；R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-であり；
R23R24NC(O)-で置換されたC2-4アルケニルであり；又は
ピロリジニル又はピロリルで置換された、C2-4 アルキニルであり；
R23 及びR24 はHであるか、又はR23及びR24 は一緒に任意にモルホリノを形成し；及び
R26はモルホリノである。
【０１２０】
別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(II)の化合物がある：
Gは：
フェニル、ピリジニル又はナフチルであり、ここでGは、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
Xは：
イミダゾリル又はピリジニルであり；
Yは：
-CH2-、-NH-CH2CH2CH2-又は-NH-であり；
Zはモルホリノであり；
【０１２１】
各R1 は独立して：
tert-ブチル、sec-ブチル、tert-アミル又はフェニルであり；
R2 はクロロであり；
R3 は独立して：
メチル、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミド、 モルホリノ又はモルホリノカルボニルである。
【０１２２】
更により別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中Xはピリジニルである式(II)の化合物がある。
更に他の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中ピリジニルが3-ピリジニル位置を介してArに結合している式(II)の化合物がある。
【０１２３】
下記が、代表的式(II)の化合物である：
1-(3-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
【０１２４】
1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-ヨード-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-m-トリル-尿素
1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,5-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-2-イル-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-フェニル-尿素
1-(3-クロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-尿素
1-(2-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-メチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
【０１２５】
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,3-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-尿素
1-ビフェニル-4-イル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
【０１２６】
1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4,5-ジメチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-イソプロピル-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-エチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-ブトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
4-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル
【０１２７】
1-(4-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,6-ジブロモ-4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-尿素
5-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-イソフタル酸ジメチルエステル
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル
1-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-ヒドロキシメチル-4-フェニル-シクロヘキシル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-ペンチルオキシ-ビフェニル-3-イル)-尿素
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸メチルエステル
1-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-ベンゾチアゾール-6-イル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
N-(2,5-ジエトキシ-4-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンズアミド
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-フェノキシ-フェニル)-尿素
【０１２８】
1-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-N-フェニル-ベンズアミド
1-(2-メチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
N-ブチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド
1-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-フェノキシ-フェニル)-尿素
【０１２９】
1-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素
【０１３０】
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド
及びそれらの医薬として許容できる誘導体である。
【０１３１】
前述の代表的化合物に加えて、下記式(II)の予想される化合物を、以下に説明される一般的方法において生成することができる：
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[4-(1-オキソ-1l-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-[4-(4-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素
1-(2-メトキシ-5-ペンタフルオロエチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-3-{4-[2-(4-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリミジン-5-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(2-メトキシ-5-トリメチルシラニル-フェニル)-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
【０１３２】
1-(3-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-tert-ブチル-5-メタンスルフィニル-フェニル)-3-{4-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(3-ピリジン-3-イル-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-{4-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-{4-[2-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-{4-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-{4-[6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンズオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
【０１３３】
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-フェノキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(4-メトキシ-6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリミジン-5-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(6-メトキシ-3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-{4-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(6-tert-ブチル-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-3-{4-[6-(モルホリン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(7-メトキシ-1,4,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(7-tert-ブチル-2,4-ジメチル-ベンズオキサゾール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-フェニル]-3-{4-[6-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-3-{4-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
【０１３４】
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[2-メトキシ-5-(2-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-フェニル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[2-メトキシ-5-(3-トリフルオロメチル-ビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル)-フェニル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素1-[3-tert-ブチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[3-tert-ブチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-3-{4-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-[3-tert-ブチル-5-(3-ピロリジン-1-イル-プロピ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-イミダゾール-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(1-フェニル-シクロプロピル)-フェニル]-尿素
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-3-{4-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-{4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-3-{4-[6-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(5-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
【０１３５】
1-[5-tert-ブチル-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-3-{4-[6-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチルアミノ)-フェニル]-3-{4-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-フェニル]-3-{4-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピリジン-2-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロペニル)-フェニル]-3-[4-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-2-メトキシ-フェニル]-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-尿素1-[5-tert-ブチル-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゾフラン-7-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[6-tert-ブチル-4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル]-3-{4-[6-(チオモルホリン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-エチル]-フェニル}-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
2-(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(5-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-N-メチル-アセトアミド
2-[4-tert-ブチル-2-(3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェノキシ]-アセトアミド
3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アクリルアミド
3-{3-tert-ブチル-5-[3-(4-{4-[2-(1-オキソ-1l4-チアゾリジン-3-イル)-エチル]-フェニル}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-フェニル}-N,N-ジメチル-プロピオンアミド
3-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ベンズアミド
4-tert-ブチル-2-{3-[4-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンズアミド
N-(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-アセトアミド
N-[3-tert-ブチル-5-(3-{4-[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-2-モルホリン-4-イル-アセトアミド
【０１３６】
N-[4-tert-ブチル-2-(3-{4-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-アセトアミド
およびそれらの医薬として許容できる誘導体である。
【０１３７】
更に別の本発明の実施態様において、下記式(II)の化合物が提供される：
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０１３８】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０１３９】
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素；
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素；
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(5-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
2-[4-tert-ブチル-2-(3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェノキシ]-アセトアミド；
3-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ベンズアミド；
4-tert-ブチル-2-{3-[4-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンズアミド；
及び、それらの医薬として許容できる誘導体である。
【０１４０】
更に別の本発明の態様において、下記式(II)の化合物が提供される：
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０１４１】
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド
及び、それらの医薬として許容できる誘導体である。
【０１４２】
更に別の本発明の一般的態様において、式(III)の化合物が提供される：
【０１４３】
【化１６】
0004820488.tif 000005
【０１４４】
(式中、Eは、炭素又は-O-、-NH-及び-S-から選択されるヘテロ原子基であり；
Gは：
飽和又は不飽和の、芳香族C6-10炭素環式基又は非芳香族C3-10炭素環式基であり；
O、N及びSから選択された1個以上のヘテロ原子を含む、6〜14員単環、二環又は三環式ヘテロアリールであり；
O、N及びSから選択された1個以上のヘテロ原子を含む、6〜8員単環式ヘテロ環であり；又は
O、N及びSから選択された1個以上のヘテロ原子を含む、8〜11員二環式ヘテロ環であり；
ここでGは任意に、1個以上のR1、R2 又はR3で置換されており；
【０１４５】
Arは：
各々任意に1個以上のR4又はR5で置換された、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり；
Xは：
任意に1〜2個のオキソ基、又は各々分枝した又は分枝していない、1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖で置換された、C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニルであり；
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、メレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペルジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；各々任意に独立して、1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m 又はハロゲンで置換されており；
【０１４６】
Yは：
結合、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4飽和又は不飽和の分枝した又は分枝していない炭素鎖であり、ここで1個以上のC原子は任意に、O、N、又はS(O)mで交換され、かつここでYは任意に独立して、1〜2個のオキソ基、ニトリル、フェニル又は1個以上の任意に1個以上のハロゲン原子で置換されたC1-4アルキルで置換されており；
【０１４７】
Zは：
アリール、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されたヘテロアリール、テトラヒドピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、2-オキサ-又は2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサノニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択されたヘテロ環式基であり；
前述のZの各々は任意に、1〜3個のハロゲン、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニルで置換されており、ここでフェニル環は任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m又はフェニル-S(O)mで置換されており、ここでフェニル環は任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されており；
【０１４８】
又はZは任意に、1〜3個のアミノ又はアミノ-C1-3アルキルで置換されており、ここでN原子は任意に独立して、アミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一-又は二-置換されており、前述のアミノ基に結合したアルキル及びアリールは各々任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されており；
又はZは任意に、1〜3個のアリール、本段落の前部に記されているようなヘテロ環又はヘテロアリールで置換されており、各々次に任意に、ハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されており；
又はZは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、N原子が任意に独立してC1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一-又は二-置換されたアミノ、分枝した又は分枝していないC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環が任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されたフェニル-S(O)mであり；
【０１４９】
各R1は独立して：
分枝した又は分枝していない、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-10アルキルであり、ここで1個以上のC原子は任意に独立して、O、N又はS(O)mで交換され、かつここで該C1-10アルキルは任意に、1〜3個のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されており；前述の各々は任意に、ハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキル、C3-8シクロアルカニル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、又はNH2C(O)、モノ-又はジ(C13アルキル)アミノ、及びモノ-又はジ(C13アルキル)アミノカルボニルから選択された1〜5個の基で置換されており；
【０１５０】
又はR1は：
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換された、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシであるか；又は、1〜3個の環メチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで交換された、このようなシクロアルキル基のアナログであり；
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換された、フェニルオキシ又はベンジルオキシであり；又は、1〜2個の環メチレン基が独立してNで交換された、このようなシクロアリール基のアナログであり；
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであり；又は、1〜3個の環メチレン基が独立して、O、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで交換された、このようなシクロアルキル基のアナログであり；
【０１５１】
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-5分枝した又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリルで置換された、C3-10分枝した又は分枝していないアルケニルであり、前述の各々は1〜5個のハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキルオキシ、NH2C(O)、モノ-又はジ(C1-3アルキル)アミノカルボニルで置換されており；任意に、O、N及びS(O)mから選択された1個以上のヘテロ原子で断続された、C3-10分枝した又は分枝していないアルケニルであり；
【０１５２】
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであり、ここでこのようなシクロアルケニル基は任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されており；
オキソ、ニトリル、ハロゲンであり；
任意に部分的又は完全にハロゲン化された、3個のC1-4アルキル基を含むシリルであり；又は
任意に部分的又は完全にハロゲン化された、分枝した又は分枝していない炭素鎖のC3-6 アルキニルであり、ここで 1個以上のメチレン基は任意に、O、NH又はS(O)mで交換され、かつここで該アルキニル基は任意に独立して、1〜2個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、任意に1個以上のハロゲン原子で置換された1個以上のC1-4 アルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは任意に1個以上のハロゲン原子で置換されたモノ-又はジ(C1-3アルキル)アミノで置換されており；
【０１５３】
各R2、R4及びR5 は：
任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、C1-6アシル、アロイル、各々任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4分枝した又は分枝していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル-S(O)m、又はフェニル-S(O)mであり；
OR6、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲンであり；
又はN原子が任意に独立して、C1-6アルキル又はアリールC0-3アルキルにより一-又は二-置換されたアミノ-S(O)m-、又はN 原子が任意に独立してC1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-6アシル、C1-6アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一-又は二-置換されたアミノであり、本小段落の前部に記されているような前述の各々のアルキル及びアリールは、任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜2個のC1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されており；
【０１５４】
各R3は独立して：
フェニル、ナフチル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル、又はインダゾリルであり、前述の各々は任意に、1〜3個のフェニル、ナフチル、本段落の前部に記されているようなヘテロ環式基又はヘテロアリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロ環又はヘテロアリール部分が本段落の前部に記されているようなヘテロアリールオキシ又はヘテロ環式オキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリールヘテロ環部分が本段落の前部に記されているようなヘテロアリール又はヘテロ環式アミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-5アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3アルキル)アミノ-S(O)2、R7-C1-5アルキル、R8-C1-5アルコキシ、R9-C(O)-C1-5アルキル、R10-C1-5アルキル(R11)N、カルボキシ-モノ-又はジ-(C1-5アルキル)-アミノで置換されており；
【０１５５】
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択された融合したアリール、又はシクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンズイミダゾリル、シクロヘキサノベンズイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択した融合したヘテロアリールであり；ここで、融合したアリール又は融合したヘテロアリール環は独立して、0〜3個のフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキル、ハロゲン、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール又はヘテロ環部分が本段落の前部に記されているようなヘテロアリールオキシ又はヘテロ環式オキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ環部分が本段落の前部に記されているようなヘテロアリール又はヘテロ環式アミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R12-C1-5アルキル、R13-C1-5アルコキシ、R14-C(O)-C1-5アルキル又はR15-C1-5アルキル(R16)Nで置換されており；
【０１５６】
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルであるか；又は、1〜3個の環メチレン基が独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで交換された、このようなシクロアルキル基のアナログであり；
各々任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換された、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルであり；
C1-4アルキル-フェニル-C(O)-C1-4アルキル-、C1-4アルキル-C(O)-C1-4 アルキル-又はC1-4アルキル-フェニル-S(O)m-C1-4アルキル-であり；
C1-6アルキル又はC1-6分枝した又は分枝していないアルコキシであり、 その各々は、任意に部分的又は完全にハロゲン化されるか、又は任意にR17で置換されており；
【０１５７】
OR18 、又は任意にOR18で置換されたC1-6アルキルであり；
任意にR19で置換された、アミノもしくはモノ-又はジ-(C1-5アルキル)アミノであり；
R20C(O)N(R21)-、R22O-又はR23R24NC(O)-； R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-C1-3アルコキシ又はR26C(O)(CH2)mN(R21)-であり；
R23R24NC(O)-で置換された、C2-6アルケニルであり；
任意に部分的又は完全にハロゲン化された、分枝した又は分枝していない炭素鎖である、C2-6アルキニルであり、ここで 1個以上のメチレン基は任意に、O、NH、S(O)mで交換され、かつここで該アルキニル基は任意に独立して、1〜2個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1個以上のC1-4アルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは任意に1個以上のハロゲン原子で置換されたモノ-又はジ(C1-4アルキル)アミノで置換されており；
C1-6アシル又はアロイルであり；
【０１５８】
R6は：
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意にR26で置換された、C1-4アルキルであり；
各R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R19、R25及びR26は独立して：
ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノもしくは任意に部分的又は完全にハロゲン化されたモノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノであり；
各R11及びR16は独立して：
水素、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4アルキルであり；
R18は独立して：
水素、又は任意に独立してオキソ又はR25で置換された、C1-4アルキルであり；
R20は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-10アルキル、フェニル、又はピリジニルであり；
R21 は独立して：
水素、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキルであり；
【０１５９】
各R22、R23 及びR24は独立して：
水素、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキルであり、該C1-6アルキルは任意に、1個以上のO、N又はSで断続されており、該C1-6アルキルも、独立して任意に、モノ- 又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノもしくはモノ- 又はジ-(C1-4アルキル)アミノで置換され、その各々は任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意にモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されており；
又は、R23及びR24は一緒に任意に、ヘテロ環又はヘテロアリール環を形成し；
m = 0、1又は2であり；
WはO又はSである。）、並びに
それらの医薬として許容できる誘導体である。
【０１６０】
別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(III)の化合物がある：
Eは、-CH2-、-NH-又は-O-であり；
WはOであり；及び
Gは：
フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニルであり；
【０１６１】
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソル-2-オニル、ベンゾフラン-3-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタリミジル、クロモイルであり；
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリノ、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル、ヘプタカニル、チオキサニル又はジチアニルであり；
ここでGは任意に1個以上のR1、R2又はR3で置換されている。
【０１６２】
更に別の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(III)の化合物がある：
Eは、-NH-であり；
Gは、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル又はインドリノニルであり、ここでGは任意に、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
Arは：
各々任意に1個以上のR4 又はR5基で置換された、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり；
【０１６３】
Xは：
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；各々は任意に独立して、1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されており；
Yは：
結合、又は
C1-4飽和又は不飽和の炭素鎖であり、ここで1個以上のC原子は、任意にO、N、又はS(O)mで交換され、かつここでYは任意に独立して、1〜2個のオキソ基、ニトリル、フェニル又は任意に1個以上のハロゲン原子で置換される1個以上のC1-4アルキルで置換されており；
【０１６４】
Zは：
フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、任意に1〜3個のニトリル、C1-3アルキル、C1-3 アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、CONH2又はOHで置換された、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択されたヘテロ環式基であり；
又はZは任意に、フェニル、本段落の前部に記されているようなヘテロ環式基又はヘテロアリールで置換され、各々は次に任意に、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されており；
又はZは、ニトリル、ニトリルC1-3アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アシルアミノ、C1-4アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、又はアミノC1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一又は二-置換されたアミノであり； 
【０１６５】
各R1は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化された分枝した又は分枝していないC1-6 アルキルであり、ここで1個以上のC原子は任意に独立して、O、N又はS(O)mで交換されており、かつここで該C1-6アルキルは任意に、1〜3個のC3-6シクロアルキル、オキソ、フェニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル、イソオキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されており；前述の各々は任意に、ハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル、ヒドロキシ、ニトリル及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシから選択された1〜3個の基で置換されており；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであり、各々は任意に、部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されているか；又は、ここで 1〜3個の環メチレン基は独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで交換された、このようなシクロアルキル基のアナログであり；
オキソであり；
任意に部分的又は完全にハロゲン化された分枝した又は分枝していない炭素鎖のC3-6アルキニルであり、ここで 1個以上のメチレン基は任意に、O、NH又はS(O)mで交換され、かつここで該アルキニル基は任意に独立して、1〜2個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、任意に1個以上のハロゲン原子で置換されたC1-4アルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは任意に1個以上のハロゲン原子で置換されたモノ-又はジ(C1-3アルキル)アミノで置換されており；
又は
任意に部分的又は完全にハロゲン化された3個のC1-4アルキル基を含むシリルであり；
【０１６６】
R2 は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-5分枝した又は分枝していないアルキル、アセチル、アロイル、各々任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4分枝した又は分枝していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-2 アルキル-S(O)m、又はフェニル-S(O)mであり；
C1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲンであり；
又はN原子は任意に独立して、C1-3アルキル又はアリールC0-3アルキルで一-又は二-置換されるアミノ-S(O)m-、もしくはN原子が任意に独立して、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-3アシル、C1-4アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一-又は二-置換されたアミノであり、この段落の前記アルキル及びアリールの各々は、任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜2個のC1-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されている；
【０１６７】
R3は独立して：
フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール、ピラゾリルであり、各々任意に1〜3個のフェニル、ナフチル、本段落の前部に記されているようなヘテロ環式基又はヘテロアリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール又はヘテロ環部分は本段落の前部に記されているようなヘテロアリールオキシ又はヘテロ環式オキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ環部分は本段落の前部に記されているようなヘテロアリール又はヘテロ環式アミノ、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-S(O)2、R7-C1-5アルキル、R8-C1-5アルコキシ、R9-C(O)-C1-5アルキル、R10-C1-5アルキル(R11)N、カルボキシ-モノ-又はジ-(C1-5)-アルキル-アミノで置換されており；
【０１６８】
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化されるか、又は任意にR17で置換された、C1-3アルキル又はC1-4アルコキシであり；
OR18 又は任意にOR18で置換されたC1-6アルキルであり；
任意にR19で置換された、アミノもしくはモノ-又はジ-(C1-5アルキル)アミノであり；
R20C(O)N(R21)-、R22O-； R23R24NC(O)-； R26CH2C(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-C1-2アルコキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-であり；
R23R24NC(O)-で置換されたC2-4アルケニルであり；又は
任意に部分的又は完全にハロゲン化された分枝した又は分枝していない炭素鎖のC2-4アルキニルであり、ここで1個のメチレン基は任意にOで交換され、かつ任意に独立して1〜2個のオキソ 基、ピロリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル又は任意に1個以上のハロゲン原子で置換された 1個以上のC1-4アルキルで置換されており；
C1-3アシルであり；
R23 及びR24は一緒に任意に、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル又はピリジニル環を形成する。
【０１６９】
更に別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(III)の化合物がある：
Gは、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここでGは任意に、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
Arはナフチルであり；
【０１７０】
Xは：
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、各々任意に独立して、1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-又はジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m 又はハロゲンで置換されており；
Yは：
結合、又は
C1-4飽和炭素鎖であり、ここで1個以上のC原子は任意に、O、N又はSで交換され、かつここでYは任意に独立して、ニトリル又はオキソで置換されており；
【０１７１】
Zは：
各々任意に1〜2個のC1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換された、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル、ピロリジニル、フェニルピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルであり；又は
Zはヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アシルアミノ、C1-3アルキルスルホニル、ニトリルC1-3アルキル又はC1-3 アルコキシC1-3 アルキルで一又は二-置換されたアミノであり；
【０１７２】
各R1は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化された分枝した又は分枝していないC1-5アルキルであり、ここで1個以上のC原子は任意に独立して、O、N又はS(O)mで交換され、かつここで該C1-5アルキルは任意に、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、各々任意に1〜3個のハロゲンで置換されたフリル又はフェニル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル、ヒドロキシ、ニトリル及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシで置換されており；
任意に部分的又は完全にハロゲン化され、かつ任意に1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルであり；及び、 ここで1個の環メチレン基がOで交換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルのアナログであり；
オキソであり；
任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC2-4アルキニルであり、ここで 1個以上のメチレン基は任意にOで交換され、かつ任意に独立して、1〜2個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、任意に1個以上のハロゲン原子で置換されたC1-4 アルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは任意に1個以上のハロゲン原子で置換されたモノ-又はジ(C1-3アルキル)アミノで置換されており；
又は
任意に部分的又は完全にハロゲン化された3個のC1-2アルキル基を含むシリルであり；
【０１７３】
各R2は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4アルキル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-4アルコキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシカルボニル、各々任意に部分的又は完全にハロゲン化されたメチル-S(O)m、エチル-S(O)m 又はフェニル-S(O)mであり；
又はR2は、N原子はC1-3アルキル又はフェニルで一-又は二-置換された、モノ-又はジ-C1-3アシルアミノ、アミノ-S(O)m 又はS(O)mアミノ、ニトリル、ニトロ又はアミノであり；
【０１７４】
各R3は独立して：
フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、2,5-ピロリジン-ジオニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール、ピラゾリルであり、前述の各々は任意に、任意に部分的又は完全にハロゲン化された1〜3個のC1-3アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-3アルコキシで置換されており；
任意に部分的又は完全にハロゲン化されたか、又は任意にR17で置換された、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり；
OR18 、又は任意にOR18で置換されたC1-3アルキルであり；
任意にR19で置換された、アミノもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノであり；
R20C(O)N(R21)-、R22O-； R23R24NC(O)-； R26CH2C(O)N(R21)-、NH2C(O)メトキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-であり；
R23R24NC(O)-で置換されたC2-4アルケニルであり；又は
ピロリジニル又はピロリルで置換されたC2-4アルキニルであり；
C1-3アシルであり、並びに
R23 及びR24 は一緒に任意にモルホリノを形成する。
【０１７５】
更に別の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(III)の化合物がある：
Gは、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、2-ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、5-インドリル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、ベンゾオキサゾリル、2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-7-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル、インドリニル、インドロニル、又はインドリノニルであり、ここでGは任意に、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
Arは1-ナフチルであり；
【０１７６】
Xは：
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；
Yは：
結合、又は
-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、CH2(CN)CH2-NH-CH2 又は-NH-であり；
Zは：
モルホリノ、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、C1-3アルコキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、C1-3アルキル、N,N-ジC1-3アルコキシC1-3アルキルアミノ、C1-3アシルアミノ、C1-3アルキルスルホニル又はニトリルC1-3アルキルであり；
【０１７７】
各R1は独立して：
任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-5アルキルであり、ここで1個以上のC原子は任意に独立してO又はNで交換され、かつここで該C1-5アルキルは、任意にオキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、任意にC1-3アルコキシで置換されたフリル又はフェニルで置換されており；
任意に、1〜3個の任意に部分的又は完全にハロゲン化されたメチル基、ニトリル、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されたシクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニルであり；もしくは、メチルで置換された2-テトラヒドロフラニル；又は、トリメチルシリルであり；
ヒドロキシ又はテトラヒドロピラン-2-イルオキシで置換されたプロピニルであり；
R2は：
モノ-又はジ-C1-3アシルアミノ、アミノ-S(O)m 又はS(O)mアミノであり、ここでN原子は、C1-3アルキル又はフェニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトリル、ニトロ、アミノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたメチルスルホニル又はフェニルスルホニルで一-又は二-置換されており；
【０１７８】
各R3は独立して：
各々任意に、任意に部分的又は完全にハロゲン化されたC1-2 アルキルで置換された、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、2,5-ピロリジン-ジオニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール又はピラゾリルであり；
各々任意に部分的又は完全にハロゲン化されたか、又は任意にジエチルアミノで置換された、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり；
OR18 又は任意にOR18で置換されたC1-3アルキルであり；
任意にR19で置換された、アミノもしくはモノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノであり；
CH3C(O)NH-、R22O-； R23R24NC(O)-；R26CH2C(O)N(R21)-、 NH2C(O)メトキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-であり；
R23R24NC(O)-で置換されたC2-4アルケニルであり；又は
ピロリジニル又はピロリルで置換されたC2-4アルキニルであり；
C1-2アシルであり；及び
R23及びR24はHであるか、又はR23およびR24は一緒に任意にモルホリノを形成し；及び
R26はモルホリノである。
【０１７９】
更に別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(III)の化合物がある：
Gは：
フェニル、ピリジニル、5-インドリル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、ベンゾオキサロリル、2,3-ジヒドロベンゾオキサゾル-7-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル又は2-ナフチルであり、ここでGは任意に、1個以上のR1、R2 又はR3で置換されており；
Xは：
イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり；
Yは：
結合、CH2(CN)CH2-NH-CH2、-CH2-、-NH-CH2CH2CH2-又は-NH-であり；
【０１８０】
Zは、モルホリン-4イル、ジオキソラン-2イル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5イル、メトキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、メチル、N,N-ジメトキシエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル又はシアノエチルであり；
各R1は独立して：
tert-ブチル、sec-ブチル、tert-アミル、フェニル、テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロピニル、ヒドロキシプロピニル、トリハロメチル、2,2-ジエチルプロピオニル又はシクロヘキサニルであり；
R2は、クロロ、ニトロ、アミノ、ニトリル、メチルスルホニルアミノ、ジアセチルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N,N-ジ(メチルスルホニル)アミノ、メチルスルホニル又はトリハロメチルスルホニルであり；
R3 は独立して：
メチル、C1-3アルコキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、ジメチルアミノ、C1-4アルキルアミノ、NH2C(O)メトキシ、アセチル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリノ又はモルホリノカルボニルである。
【０１８１】
更により別の本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(III)の化合物がある：
Xはピリジニルである。
更なる本発明の実施態様において、直前に記されかつ式中下記に該当する式(III)の化合物がある：
ピリジニルは、3-ピリジニル位置を介してArに結合している。
【０１８２】
下記は、代表的式(III)の化合物である：
1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０１８３】
1-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸3-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルアミノ)-プロピルエステル；
1-(6-tert-ブチル-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド；
1,3-ビス-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(2,3-Diメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-p-トリルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素；
1-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-1-イル-尿素；
1-{5-tert-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロピ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-{5-tert-ブチル-2-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロピ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０１８４】
1-(5-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(2-メトキシ-ジベンゾフラン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(2,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-尿素；
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-[1,3,4]オキサゾール-2-イル-フェニル)-尿素；
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
フラン-2-カルボン酸 (4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド；
1-(2-メトキシ-4-フェニルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N,N-ジエチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-ジルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド；
1-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０１８５】
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-フェノキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
2-クロロ-5-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸イソプロピルエステル；
1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロピ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０１８６】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-N-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-アセトアミド；
1-(2-メトキシ-5-フェノキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-アセチル-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド；
1-(6-tert-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[6-tert-ブチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０１８７】
1-(5-tert-ブチル-2-イソプロピルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-4-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
1-(5-tert-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド；
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(2-エタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
N-[1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド；
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-プロピオンアミド；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンズオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-尿素；
【０１８８】
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-イソブチルアミド；
2-(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-アセトアミド；
1-(5-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(6-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシメトキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(6-tert-ブチル-3-シアノ-2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-ベンズオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド；
エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド；
【０１８９】
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド；
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０１９０】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-{4-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素；
4-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-メチルスルファニル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-ピペラジン-1-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
【０１９１】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸3-tert-ブチル-フェニルエステル；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド、及び
それらの医薬として許容できる誘導体である。
【０１９２】
更に別の本発明の実施態様において、下記の式(III)の化合物が提供される：
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド；
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０１９３】
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-{5-tert-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロピ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロピ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０１９４】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-アセチル-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド；
1-(6-tert-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド；
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素；
【０１９５】
N-[1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド；
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-プロピオンアミド；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンズオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-イソブチルアミド；
2-(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-アセトアミド；
1-(5-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-ベンズオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド；
エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０１９６】
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド；
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド；
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
【０１９７】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチ-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素；
[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸3-tert-ブチル-フェニルエステル；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド、及び
それらの医薬として許容できる誘導体である。
【０１９８】
前述の化合物に加えて、下記の予想できる式(III)の化合物を、以下に説明する一般的方法により生成することができる：
1-(5-tert-ブチル-2-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチルアミノ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-メタンスルホンアミド；
5-tert-ブチル-7-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンズオキサゾール-2-カルボン酸アミド；
2-(5-tert-ブチル-7-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンズオキサゾール-2-イル)-アセトアミド；
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンズアミド、及び
それらの医薬として許容できる誘導体である。
【０１９９】
本発明のいずれかの1個以上の不斉炭素原子を含む化合物は、ラセミ体及びラセミ混合液、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物のこのような異性体形は全て本発明に含まれている。各々の立体的炭素は、R又はS立体配置、又は立体配置の組合せであることができる。
式(I)、(Ia)、(II)及び(III)の化合物の一部は、1種よりも多い互変異性体で存在することができる。本発明はこのような互変異性体も含む。
【０２００】
本明細書において使用される用語は全て、特に記さない限りは、当該技術分野において公知の通常の意味を有すると理解されるべきである。例えば、「C1-4アルコキシ」は、末端に酸素を有するC1-4アルキルであり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントオキシ及びヘキシオキシなどがある。アルキル、アルケニル及びアルキニル基は全て、構造的に化膿でありかつ特に記さない限りは、分枝した又は分枝していないものと理解されるべきである。その他の詳細な定義を下記に記す：
【０２０１】
本明細書において使用される用語「アロイル」は、「ベンゾイル」又は「ナフトイル」を意味するものと理解される。
用語「炭素環式」は、3〜12個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素ラジカルを意味すると理解される。炭素環は、3〜10個の炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香族又は非芳香族のいずれかの環構造であることができる。非芳香族炭素環システムは、単又は多不飽和であることができる。好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルを含むが、これらに限定されるものではない。シクロブタニル及びシクロブチルのようなある種のシクロアルキルに関する用語は、互換的に使用される。
【０２０２】
用語「ヘテロ環式」は、飽和又は不飽和のいずれかの、安定した非芳香族4〜8員(しかし好ましくは、5又は6員)の単環式又は非芳香族8〜11員の二環式ヘテロ環ラジカルを意味する。各ヘテロ環は、炭素原子及び1個以上の、好ましくは1〜4個の窒素、酸素及びイオウから選択されたヘテロ原子からなる。ヘテロ環は、環のいずれかの原子に結合することができ、これは安定した構造を形成する。特に記さない限り、ヘテロ環は、例えば、オキシエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル、ヘプタカニル、チオキサニル、ジチアニル又は2-オキサもしくは2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２０３】
用語「ヘテロアリール」は、N、O及びSのような1〜4個のヘテロ原子を含む、芳香族5〜8員の単環又は8〜11員の二環を意味すると理解される。特に記さない限りは、このようなヘテロアリールは下記を含む：ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリ-2-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタリミジル。
【０２０４】
本明細書において使用される用語「ヘテロ原子」は、O、N、S及びPのような炭素以外の原子を意味する。
本明細書において使用される用語「アリール」は、本明細書において定義されたような芳香族炭素環式又はヘテロアリールを意味する。
前記環状部分のアナログである用語、例えばアリールオキシ又はヘテロアリールアミンなどは、その各々の基に結合した先に定義したようなアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式を意味すると理解される。
【０２０５】
本明細書において使用される「窒素」及び「イオウ」は、窒素及びイオウの酸化された形及び塩基性窒素の4級化された形を含む。
本明細書において使用される用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素のいずれかを意味すると理解される。
本発明の化合物は、当業者に理解されるように、「化学的に安定して」いると考えられたもののみである。例えば、「ダングリング結合価」、又は「カルボアニオン」を有する化合物は、本発明で考案された化合物ではない。
【０２０６】
本発明は、式(I)、(Ia)、(II)及び(III)の化合物の医薬として許容できる誘導体を含む。「医薬として許容できる誘導体」とは、本発明の化合物を患者に投与した(直接又は間接)際に、本発明の化合物又は他の化合物の医薬として許容できる塩又はエステル、それらの薬学的活性のある代謝産物又は薬学的活性のある残基のいずれかを意味する。薬学的活性のある代謝産物は、酵素的又は化学的に代謝され得るようないずれかの本発明の化合物を意味すると理解される。これは例えば、式(I)、(Ia)、(II)又は(III)の化合物のヒドロキシル化又は酸化された誘導体を意味する。
【０２０７】
本発明の化合物の医薬として許容できる塩は、医薬として許容できる無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸を含む。シュウ酸のようなその他の酸は、それ自身は医薬として許容できるものではないが、有用な塩の調製において本発明の化合物及びそれらの医薬として許容できる酸付加塩を得るための中間体として利用することができる。適当な塩基に由来する塩は、アルカリ金属(例えばナトリウム)、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム)、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4+ の塩を含む。
【０２０８】
加えて本発明の化合物は、式(I)、(Ia)、(II)及び(III)の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、単純な化学的転移時に、本発明の化合物を生じるように修飾されたこれらの化合物を含む。単純な化学的変換とは、加水分解、酸化及び還元を含む。特に本発明のプロドラッグを患者に投与する場合に、プロドラッグは本発明の化合物に変換され、これにより所望の薬学的作用を授与することができる。
【０２０９】
（使用法）
本発明に従い、式(I)、(Ia)、(II)及び(III)の化合物の使用法が提供される。本発明の化合物は、細胞からの炎症性サイトカイン産生を効果的にブロックする。サイトカイン産生の阻害は、過剰なサイトカイン産生に関連した様々な疾患、例えば炎症に関連する疾患及び病態などの予防及び治療にとって魅力的手段である。従って、本発明の化合物は、このような病態の治療に有用である。これらは慢性骨関節炎、多発性硬化症、ギラン-バレ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片に対する宿主疾患、全身性エリスマトーデス及びインスリン依存型糖尿病を含むが、これらに限定されるものではない炎症疾患を包含している。本発明の化合物は、「発明の背景」の項に記したようなものとは無関係のリウマチ様関節炎、毒素ショック症候群、糖尿病及び炎症性腸疾患などの様々な感染物質及び多くの自己免疫疾患に起因してレベルが上昇したプロ炎症性サイトカインの活性に関連した他の疾患を治療するためにも使用することができる。
【０２１０】
加えて、本発明のサイトカイン産生のインヒビターである化合物は、誘導可能なシクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現を阻害することが期待される。COX-2発現は、サイトカインにより増大されることが示されており、これは炎症の原因となるシクロオキシゲナーゼのアイソフォームであると考えられているいる(M.K. O'Banionら、Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888.)。従って、本発明の新規化合物は、周知のNSAIDなどのCOXインヒビターで現在治療されている疾患に対し効能を発揮することが予想される。これらの疾患は、急性及び慢性疼痛に加え、炎症症状及び心血管系疾患を含む。
【０２１１】
「発明の背景」において考察したように、IL-8は、炎症又は損傷部位への好中球の流入において役割を果たしている。従って本発明の化合物は、単発性又は塞栓溶解療法に続発するかを問わず卒中及び心筋梗塞、火傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷に続発した多臓器不全、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚病、急性化膿性髄膜炎、又は他の中枢神経系疾患、血液透析、白血球抽出法、顆粒球輸注関連疾患、及び壊死性全腸炎のような好中球により主に媒介された疾患の治療において有用であろう。
【０２１２】
治療用途に関して、本発明の化合物は、常法により通常の投与剤形で投与することができる。投与経路は、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、点滴、舌下、経皮的、経口、局所的又は吸引を含むが、これらに限定されるものではない。好ましい投与様式は経口及び静脈内注射である。
【０２１３】
本発明の化合物は、単独で投与されるか、又は該インヒビターの安定性を増強し、特定の実施態様においてそれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、増大した溶解又は分散を提供し、阻害活性を増強し、補助療法を提供するなどのような、別の活性成分を含む佐剤と併用投与される。有利なことに、このような併用療法は、通常の治療よりも低い用量を使用し、その結果それらの物質が単剤療法で使用された場合に生じる毒性及び有害副作用の可能性を避けることができる。本発明の化合物は、従来の治療薬又は他の佐剤と物理的に組合せて、単独の医薬組成物とすることができる。いくつかの実施態様において、このような化合物の組合せを含有する医薬組成物は、式(I)、(Ia)、(II)又は(III)の化合物を少なくとも約5質量％、しかしより好ましくは少なくとも約20質量％含有する。本発明の化合物の最適な割合(質量比)は、変動することができ、かつこれは当業者の理解の範囲内である。あるいはこれらの化合物は、個別に投与することができる(連続又は並行して)。個別の投与量は、投与法の柔軟性をより大きくする。
【０２１４】
前述のように、本発明の化合物の投与剤形は、当業者に公知の医薬として許容できる担体及び佐剤を含有する。これらの担体及び佐剤は、例えば、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質、及びセルロースベースの物質を含む。好ましい剤形は、錠剤、カプセル剤、キャプレッツ、液剤、溶解液、懸濁剤、乳剤、舌下剤、シロップ剤、水を加えて戻す散剤、顆粒剤、坐剤、及び経皮貼布剤を含む。このような剤形を調製する方法は公知である(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第5版、Lea and Febiger (1990)参照のこと)。用量レベル及び必要条件は、当該技術分野において周知であり、かつ当業者は利用可能な方法及び技術から特定の患者に適したものを選択することができるであろう。ある実施態様において、用量レベルは、70kgの患者について、約1〜1000mg/投与の範囲である。1日1回投与で十分であるが、最大1日5回まで投与することができる。経口用量について、最大2000mg/日が必要であることがある。当業者が理解するように、より低い又は高い用量が特定の要因に応じて必要なことがある。例えば、具体的用量・用法は、患者の全身の健康プロフィール、患者の疾患の重症度及び経過又はその背景因子、並びに治療医師の判断などの要因によって決まるであろう。
【０２１５】
本発明をより十分に理解するために、下記実施例を示す。これらの実施例は、本発明の好ましい実施態様を例証することを目的とし、いかなる意味においても本発明の範囲を制限するものではない。
下記の実施例は、例証するものであり、かつ当業者に理解されるように特定の試薬又は条件は個々の化合物の必要性に応じて変更することができる。下記スキームにおいて使用された出発材料は、市販のものであるか、もしくは当業者は容易に市販の原料から調製することができる。
【０２１６】
（一般的合成法）
本発明の化合物は、スキームIに説明された方法A、B、又はC、好ましくは方法Cにより調製することができる。これに関して更に参照することができるのは、PCT出願第PCT/US99/29165号、米国特許仮出願第60/124,148号及び第60/165,867号である。前述の出願は各々、その全体が本明細書に参照として組入れられている。
【０２１７】
【化１７】
0004820488.tif 000006
【０２１８】
前記方法において、D=Ar1(式I及びIaの化合物について)又はG(式II又はIIIの化合物について)であり；式I及びIaの化合物についてD'=Ar2-X-Y-Z(又はその前駆体)、もしくは式II又はIIIの化合物についてはAr-X-Y-Zである。
【０２１９】
方法Aにおいて、式IVのアミン及び式Vのイソシアナートの混合物を、非プロトン性無水溶媒、例えばTHF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルなどに溶解する。好ましい溶媒はTHFである。この混合液を、0〜45℃、好ましくは25℃で、2〜24時間攪拌し、揮発分を除去する。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル/メタノール、THF/石油エーテル、エタノール/水のような適当な溶媒による再結晶、もしくは例えばヘキサン及び酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、式I、Ia、II又はIIIの生成物を得る(E=NH)。
【０２２０】
方法Bにおいて、式IVのアミンを、ハロゲン化された溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタン中に溶解する。好ましい溶媒は塩化メチレンである。この混合液を、炭酸水素ナトリウム又は炭素カリウムのようなアルカリ水溶液で希釈し、氷浴で冷却し、かつホスゲンを添加する。この混合液を、5〜30分間、好ましくは10分間激しく攪拌する。有機相を試薬MgSO4又はNa2SO4などで乾燥し、揮発分を除去し、対応するイソシアナートD-N=C=Oを得る。イソシアナート及びアミンVIを、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチルのような非-プロトン性無水溶媒中で混合する。好ましい溶媒はTHFである。この混合液を、0〜45℃、好ましくは25℃で、2〜24時間攪拌し、揮発分を除去する。残留物を、前述のように再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、式I、Ia、II又はIIIの生成物を得る(E=NH)。
【０２２１】
必要なイソシアナートは、カルボン酸D-CO2Hから、THFのような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下での、クロロギ酸エチルのようなクロロギ酸との約0℃での反応により調製することもできる。得られる混合無水物を、アジ化ナトリウム水溶液で処理する。トルエンのような適当な溶媒中で、得られるアシルアジド溶液を、ほぼ還流温度で加熱し、クルチウス転位を生じ、イソシアナートD-N=C=Oをin situ生成する。
【０２２２】
方法Cにおいて、式IVのアミンを、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンなどのハロゲン化された溶媒のような適当な溶媒中に溶解する。好ましい溶媒は塩化メチレンである。トリエチルアミンのような適当な塩基を添加し、引き続きクロロギ酸フェニルを添加する。この混合液を、0〜85℃、好ましくは還流温度で、2〜24時間攪拌し、かつ揮発分を除去し、カルバミン酸エステルVIIを得る。カルバミン酸エステル及びアミンVIを、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチルのような非-プロトン性無水溶媒中で混合する。好ましい溶媒はTHFである。この混合液を、0〜110℃、好ましくは還流温度で、2〜24時間攪拌し、かつ揮発分を除去する。前述のような残留物の精製は、式I、Ia、II又はIIIの生成物を生じる(E=NH)。この方法は、逆の意図でも使用することができ、これは、D'NH2からカルバミン酸エステルを生成し、かつこのカルバミン酸エステルをアミンD-NH2と反応する。実施例37は、式IIIの化合物(ここでEは-O-である)の合成を説明し、かつ実施例38は、式IIIの化合物(ここでEは-CH2-である)の合成を説明している。
【０２２３】
式IVのアミンの生成に使用される方法は、望ましい基Dの性質によって決まるであろう。一般に式IVの中間体は、当業者に公知の方法で生成することができる。いくつかの一般的方法を、下記スキームにおいて説明する。スキームIの化合物D'-NCO又はD'-NH2は、市販されており、もしくは当業者に公知の方法により調製することができる。D'がAr2-X-Y-Z又はAr-X-Y-Zの前駆体であるならば、式I、Ia、II又はIIIの所望の最終生成物は、当業者に公知の方法により構成することができる。具体例は、下記の「合成実施例」の項に含まれる。
【０２２４】
式I又はIaの化合物の調製において使用するのに望ましい式XVのアミノピラゾールは、スキームIIに説明されたように調製することができる。置換基R3を持つ式Xのヒドラジンは、方法D又はEにより調製することができる。方法Dにおいて、式VIIIの臭化アリールは、THF、1,4-ジオキサン又はジエチルエーテルのような非-プロトン性不活性溶媒中に溶解され、かつ不活性大気下で低温に冷却される。この溶液にとって好ましい温度は-77℃である。ヘキサン、THF又はエーテルのような非-プロトン性不活性溶媒中に溶解された強塩基を、0℃以下、好ましくは-60℃以下に反応温度を維持しながら滴下する。好ましい塩基は、アルキルリチウム試薬であり、かつ最も好ましいのはsec-ブチルリチウムである。塩基の添加後、この反応混合液を、30〜90分間、もしくは出発臭化アルキルが全て消費され尽くすまでの期間攪拌する。過剰量のアゾジカルボン酸ジアルキルは、反応温度を0℃以下に、好ましくは-60℃以下に維持しながら、添加される。好ましいアゾジカルボン酸ジアルキルは、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルである。この反応液を、冷温で攪拌し、0.5〜2時間後室温に温める。水を添加して反応を停止し、かつ生成物を、酢酸エチル、ジエチルエーテル又はクロロホルムのような非-プロトン性溶媒で抽出する。有機相を、MgSO4又はNa2SO4のような試薬で乾燥し、かつ揮発分を除去する。残留物を、メタノール又はイソプロパノールのようなプロトン性溶媒に溶解し、好ましくは0〜5℃で冷却し、酸で処理する。好ましい酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸である。最も好ましいのは、気体状の塩酸である。過剰な酸を添加した後、混合液を、溶媒の還流温度で、全ての出発材料が消費されるまで加熱する。冷却後、式Xの生成物アリール-ヒドラジン塩を濾過し、乾燥する。
【０２２５】
【化１８】
0004820488.tif 000007
【０２２６】
方法Eにおいて、R3を持つアリールアミン(IX)を、塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような濃い酸水溶液中に溶解し、かつ氷浴温度で冷却する。最も好ましい酸は、濃度3〜8Nの塩酸、最も好ましくは濃度6Nである。水中のニトロソ化試薬を、冷温を維持しながら滴下する。好ましい温度は、0〜5℃である。好ましい試薬は、亜硝酸ナトリウムである。反応液を、10〜90分間攪拌し、還元剤を、冷温を維持しながら添加する。好ましい温度は0〜5℃である。還元剤は、亜鉛、鉄、ヨウ化サマリウム及び塩化スズ(II)である。最も好ましい物質は、濃度3〜8N、最も好ましい濃度6Nの塩酸水溶液に溶解された塩化スズ(II)である。この反応を、0.5〜3hand攪拌し、pH12〜14のアルカリで反応停止する。アルカリ試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化カルシウムを含む。最も好ましいアルカリ試薬は、水酸化カリウムである。この水溶液を、ジエチルエーテル、クロロフォルム、酢酸エチル及び塩化メチレンのような非-プロトン性有機溶媒で抽出する。有機相をMgSO4及びNa2SO4などの物質で乾燥し、かつ揮発分を除去し、アリールヒドラジン(X)を得、これは更に精製することなく次工程で使用することができる。
【０２２７】
R1を持つβ-ケトニトリル(XIV)は、方法F又はGにより調製することができる。方法Fにおいて、金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化リチウムなどを、ジエチルエーテル、THF及びジオキサンのような無水の不活性非-プロトン性溶媒中に、温度35〜85℃で懸濁する。最も好ましい金属水素化物は水素化ナトリウムであり、最も好ましい溶媒は温度75℃のTHFである。アルキルエステル、好ましくはメチルエステル(XI)、及びアセトニトリルを、ジエチルエーテル、THF又はジオキサンのような無水の不活性非-プロトン性溶媒中に溶解し、かつ金属水素化物懸濁液に滴下する。好ましい溶媒はTHFである。この混合液を、高温で3〜24時間維持し、室温に冷却し、非-プロトン性溶媒及び酸水溶液で希釈する。有機相を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4及びNa2SO4のような物質で乾燥し、かつ揮発分を除去し、β-ケトニトリル (XIV)を提供し、これは更に精製することなく使用することができる。
【０２２８】
あるいは、方法Gに従い、アルキルリチウム試薬及び金属アミド試薬のような強塩基性の溶液、例えばジエチルエーテル、THF及びジオキサンのような無水の不活性非-プロトン性溶媒中のn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、メチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドなどを、0℃以下に冷却する。好ましい塩基はn-ブチルリチウムであり、好ましい溶媒はTHFであり、かつ好ましい温度は-77℃である。ジエチルエーテル、THF及びジオキサン、最も好ましくはTHFのような無水の不活性非-プロトン性溶媒中のシアノ酢酸(XII)溶液を、反応温度を0℃以下、好ましくは-77℃に維持しながら滴下した。反応液を、10〜45分間攪拌しながら、0℃に温める。シアノ酢酸のジアニオン溶液を、温度-25℃以下、好ましくは-77℃に冷却する。ジエチルエーテル、THF及びジオキサン、最も好ましくはTHFのような、最も好ましくはTHFの無水の不活性非-プロトン性溶媒中に溶解したアルキル酸塩化物(XIII)を添加する。この反応混合液を、0℃で10〜30分間温め、酸水溶液により反応停止する。生成物を、クロロホルム、酢酸エチル、エーテル及び塩化メチレンのような有機溶媒で抽出する。一緒にした有機抽出物を、MgSO4及びNa2SO4のような物質で乾燥し、揮発分を除去し、β-ケトニトリル(XIV)を生じ、これは更に精製することなく使用することができる。
【０２２９】
望ましいアミノピラゾール(XV)は、方法H又はIに従い調製することができる。方法Hにおいて、アリールヒドラジンX及びβ-ケトニトリルXIVを、トルエン、エタノール、イソ-プロパノール又はt-ブタノールのような有機溶媒中で混合する。好ましい溶媒はエタノールである。塩酸、p-トルエンスルホン酸又は硫酸のような酸を添加する。好ましい酸は、濃塩酸である。混合液を、温度50〜100℃、好ましくは80℃に加熱し、10-24handで室温に冷却する。混合液を、酢酸エチル、エーテル、クロロホルム及び塩化メチレンのような非-プロトン性有機溶媒で希釈し、炭酸水素ナトリウム及び炭素カリウムのようなアルカリ水溶液で洗浄する。有機相を、MgSO4及びNa2SO4のような物質で乾燥し、揮発分を除去し、残留物を生じ、これは再結晶又は溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物が豊富な画分を収集し、かつ揮発分を除去し、所望のアミノピラゾール(XV)を生じる。
【０２３０】
あるいは方法Iを用いて、アリールヒドラジンX及びβ-ケトニトリルXIVを、トルエン、エタノール、イソ-プロパノール又はt-ブタノールのような有機溶媒に混合する。好ましい溶媒はトルエンである。混合液を、還流温度で3〜24時間還流温度で加熱し、水を共沸除去し、先に記したように仕上げ、アミノピラゾールXVを提供する。
【０２３１】
式I又はIaの化合物の調製に使用することができる他の望ましいアミノヘテロ環の合成は、当該技術分野において公知の方法及び参考文献に記された方法により調製することができる。スキームIII-XVに従った例を詳細に説明するが、当業者は、具体的な試薬又は条件を、個々の化合物の必要性に応じて変更することができることはわかるであろう。下記スキームにおいて使用された中間体は、市販のものであるか又は当業者が市販の原料から容易に調製したものかのいずれかである。
【０２３２】
所望のアミノチオフェンの一般的合成を、スキームIII、方法Jに示す。
【０２３３】
【化１９】
0004820488.tif 000008
【０２３４】
1-アリール-5-アルキル-ブタン-1,4-ジオン(XVI)及びLawesson試薬又はリン(V)スルフィド、好ましくはLawesson試薬のような硫酸化試薬の混合液を、トルエン、THF及びジオキサンのような非-プロトン性無水溶媒に溶解する。好ましい溶媒はトルエンである。混合液を、高温、好ましくは溶媒の還流温度で1〜10時間加熱する。揮発分を除去し、かつ残留物を、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物が豊富な画分を収集し、かつ揮発分を除去し、置換されたチオフェンXVIIを得る。
【０２３５】
置換されたチオフェンXVIIの混合液を、無水酢酸又は酢酸のような溶媒に溶解する。好ましい溶媒は無水酢酸である。混合液を、0〜30℃、好ましくは-10℃に冷却する。無水酢酸又は酢酸の溶媒、好ましくは無水酢酸を溶媒とする濃硝酸溶液を、0〜30℃、好ましくは-10℃に冷却しながら添加する。混合液を、10〜120分間攪拌し、氷上に注ぎ、かつジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル又は塩化メチレンのような非-プロトン性溶媒で抽出する。有機抽出物を、アルカリ水溶液で洗浄し、MgSO4及びNa2SO4のような物質で乾燥し、かつ揮発分を除去する。残留物を、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物が豊富な画分を収集し、かつ揮発分を除去し、2-アリール-5-アルキル-3-ニトロチオフェンを得る。2-アリール-5-アルキル-3-ニトロチオフェンを、鉄、スズ及び亜鉛のような金属又は触媒的水素添加で還元する。好ましい還元条件は、酢酸中の鉄で、温度が50〜110℃、好ましくは100℃で5〜30分間である。室温に冷却した後、反応液を水で希釈し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムのようなアルカリで中和し、かつ、ジエチルエーテル、酢酸エチル又は塩化メチレンのような非-プロトン性溶媒で抽出する。これらの有機抽出液を、MgSO4及びNa2SO4のような物質で乾燥し、かつ揮発分を除去し、所望のアミノチオフェンXVIIIを生じる。
【０２３６】
スキームIVは、Stevensonらにより説明された所望のアミノフランの一般的スキームを概説している(J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, 2525)。アロイル酢酸エチル(XIX)を、エーテル又はTHFのような非-プロトン性溶媒に溶解し、ナトリウム、ナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウムのような強塩基で処理し、かつこのアニオンを、ブロモメチルアルキルケトン(XX)と、低温、例えば0℃で反応する。出発材料が残留しないようになるまで反応液を攪拌した後、これを冷水に注ぎ、かつ非-プロトン性溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4のような物質で乾燥する。ジケト-エステル(XXI)は、更に精製することなく次工程で使用するか、又は蒸留もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。エタノールのようなプロトン性溶媒中のジケト-エステルを、硫酸又は塩酸のような無機酸の存在下で加熱し、非-プロトン性溶媒で5-10hand抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4のような物質で乾燥する。フラン-エステル(XXII)は、更に精製することなく次工程で使用するか、又は蒸留もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。エタノールのようなプロトン性溶媒中のフラン-エステルを、ヒドラジン水和物で処理し、かつ混合液を2〜5日間加熱する。前述のようにヒドラジドを単離し、熱ギ酸で処理し、かつ得られるフラン-アミン(XXIII)を蒸留又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０２３７】
【化２０】
0004820488.tif 000009
【０２３８】
置換された4-アミノオキサゾールの合成は、Lakhanらの説明した方法の類似法 (J. Het. Chem., 1988, 25, 1413)、及びスキームVに説明された方法で実施することができる。酢酸を溶媒とするアロイルシアニド(XXIV)、アルデヒド(XXV)及び無水酢酸アンモニウムの混合液を、100〜110℃で3〜6時間加熱し、室温に冷却し、水で反応停止する。非-プロトン性溶媒の抽出は、生成物XXVIを提供し、これは更に精製することなく次工程で使用するか、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０２３９】
【化２１】
0004820488.tif 000010
【０２４０】
置換された3-アミノピロール(XXX)の合成は、Aielloらの方法(J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1981, 1)の類似法により実現することができる。これは、スキームVIに概説されている。酢酸を溶媒とするアリールジオキソアルカン(XXVII)及びアミン(XXVIII)の混合液を、通常の方法で100〜110℃で3-6hand仕上げる。酢酸中の生成物(XXIX)を、濃硫酸を溶媒とする硝酸及び硝酸カリウムのようなニトロ化剤で処理する。この混合液を、冷水に注ぎ、かつ非-プロトン性溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4のような物質で乾燥する。揮発分を除去し、ニトロ-ピロールを生じ、これは更に精製することなく次工程で使用するか、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。ニトロ-ピロールは、酢酸中の鉄又は活性炭素上のパラジウムを用いる触媒的水素化でアミンへ還元する。アミノピロール (XXX)は、更に精製することなく次工程で使用するか、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０２４１】
【化２２】
0004820488.tif 000011
【０２４２】
同様の方法において、酢酸中のアミンXXXI及び3-アリール-2,5-ジオキソアルカン(XXXII)の混合液を、80〜110℃で2〜24時間加熱する。反応液を水で希釈し、かつ有機溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4のような物質で乾燥し、かつ揮発分を除去する。得られるピロールを、ニトロ化試薬で処理し、かつ引き続き前述のようにXXXIIIへと還元する。生成物は、更に精製することなく次工程で使用するか、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。この方法はスキームVIIに例示している。
【０２４３】
【化２３】
0004820488.tif 000012
【０２４４】
置換された5-アミノチアゾール(XXXVII)は、Gerwaldらの類似法で(J. Prakt. Chem. 1973, 315, 539)調製することができる。スキームVIIIに例示したように、エタノール及びメタノールのような無水溶媒中のアミノシアニドXXXIV、アルデヒドXXXV及びイオウの混合液に、トリエチルアミンのような塩基を滴下する。混合液を50℃で1〜3時間加熱する。混合液を冷却し、過剰なイオウを除去する。酢酸を添加して混合液を中和し、かつ固形物を収集する。このイミンXXXVIを塩酸及びトルエンスルホン酸のような酸で、水及び有機溶媒中で処理する。攪拌し材料を消費した後、反応を仕上げ、かつ生成物XXXVIIは、更に精製することなく次工程で使用するか、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０２４５】
【化２４】
0004820488.tif 000013
【０２４６】
Gewaldらの説明した方法(J. Prakt. Chem., 1973, 315, 539)に類似した置換された2-アミノチオフェン(XXXIX)の合成は、スキームIXに例示している。温度0〜50℃の酢酸のようなプロトン性溶媒中の二置換されたチオフェン-3-カルボン酸(XXXVIII)の混合液を、濃硫酸を溶媒とする硝酸及び硝酸カリウムのようなニトロ化剤で処理する。出発材料が消費された後、反応液を氷に注ぎ、かつ生成物を非-プロトン性溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4のような物質で乾燥し、揮発分を除去する。ニトロチオフェンを、酢酸又は活性炭素上のパラジウムを用いる触媒的水素化により、アミンに還元する。アミノ-チオフェンは、更に精製することなく次工程で使用するか、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０２４７】
【化２５】
0004820488.tif 000014
【０２４８】
1,5-二置換された-3-アミノピラゾール(XLII)は、Egeらの説明した方法(J. Het. Chem., 1982, 19, 1267)に類似している、スキームXに示されたように調製することができる。カリウムを、無水t-ブタノールに添加し、この混合液を5℃に冷却する。ヒドラジンXLを添加し、その後シアノジブロモアルカンXLIを添加する。この混合液を、還流温度で3〜10時間加熱する。混合液を室温に冷却し、氷水に注ぐ。生成物を有機溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4のような物質で乾燥し、かつ揮発分を除去する。生成物XLIIは、更に精製することなく次工程で使用するか、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０２４９】
【化２６】
0004820488.tif 000015
【０２５０】
スキームXIに示された2-アミノ-3,5-二置換されたチオフェンの合成は、Knollら(J. Prakt. Chem., 1985, 327, 463)に類似の方法である。メタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒中の置換されたN-(3-アミノチオアクリロイル)-ホルムアミジン(XLIII)及び置換された臭化物(XLIV)を、好ましくは還流温度で、5〜30分間加熱し、かつ室温以下に冷却する。生成物チオフェン-イミンを濾過し、乾燥する。チオフェン-イミンXLVを、酸水溶液による処理により、チオフェン-アミン(XLVI)に転化する。
【０２５１】
【化２７】
0004820488.tif 000016
【０２５２】
1,4-二置換された-2-アミノピロール(L)の合成は、Brodrickらと(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975, 1910)同様の方法及びスキームXIIに説明した方法で行うことができる。水中のホルミルニトリルのカリウム塩XLVIIを、アミンXLVIII及び酢酸で処理し、かつこの混合液を、50〜90℃で5〜30分間加熱する。冷却時にアミノニトリルXLIXを濾過により収集し、その後室温でエタノール性カリウムエトキシドのような塩基と、2-5hand攪拌し、揮発分を除去する。残留物を、水で希釈し、かつ有機溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4のような物質で乾燥し、かつ揮発分を除去する。生成物(L)は、更に精製することなく次工程で使用するか、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０２５３】
【化２８】
0004820488.tif 000017
【０２５４】
1,2-二置換された-4-アミノイミダゾール(LII)の調製は、例えば酢酸中の鉄又は触媒性水素化による、対応するニトロ化合物(LI)の還元により、Al-Shaarらの方法(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2779)及びスキームXIIIに説明した方法により行うことができる。
【０２５５】
【化２９】
0004820488.tif 000018
【０２５６】
2,4-二置換された5-アミノオキサゾール(LVII)は、Poupaertらの方法(Synthesis, 1972, 622)及びスキームXIVに記した方法により調製することができる。酸塩化物を、THF、ベンゼン、トルエン又はエーテルのような非-プロトン性溶媒中の2-アミノニトリルLIV及びトリエチルアミンのような塩基の混合液に添加する。好ましい温度は0℃である。混合液を、12-24handで攪拌し、水で洗浄する。揮発分を除去し、生成物LVを、無水塩化メチレン中のエチルメルカプタン及び無水塩化水素で5〜30分間処理する。固形の5-イミノ-1,3-オキサゾール塩酸(LVI)を濾過により収集し、乾燥ピリジンに溶解し、この溶液を、硫化水素で4時間0℃で飽和する。この混合液を、有機溶媒で希釈し、乾燥する。揮発分を除去し、5-アミノ-1,3-オキサゾール生成物(LVII)を得、これは更に精製することなく次工程で使用するか、又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０２５７】
【化３０】
0004820488.tif 000019
【０２５８】
1,4-二置換された-2-アミノピラゾールの合成は、スキームXVに示された方法及びLanciniらの方法(J. Het. Chem., 1966, 3, 152)のように行うことができる。水及び酢酸中の置換されたアミノケトン(LVIII)及びシアナミドの混合液に、pH4.5に達するまで、水酸化ナトリウム水溶液を添加する。この混合液を、50〜90℃で1〜5時間加熱し、冷却し、かつ水酸化アンモニウムにより塩基化する。生成物LIXを濾過により収集し、乾燥する。
【０２５９】
【化３１】
0004820488.tif 000020
【０２６０】
式II及びIIIの化合物の合成のためのアリールアミン及びヘテロアリールアミン中間体IV(G-NH2)は、市販のものであるか又は当業者に公知の方法により容易に調製するかのいずれかである。例えば、望ましいアリールアミン及びヘテロアリールアミンを、前述のスキームにおけるいくつかの5-員環ヘテロ環式アミン(Ar1-NH2)の合成において説明されたように、置換されたアリール又はヘテロアリール環のニトロ化及び還元により得ることができる。あるいは、前記スキームIVにおいて置換されたフランについて説明され、かつ下記合成実施例17に例証されたように、置換されたアリールエステルをアリールアミンに転化することができる。いくつかの追加のG-NH2及びAr1-NH2の合成が、合成実施例の項に記されている。
【０２６１】
中間体V及びVI (スキームI、D'=Ar-X-Y-Z又はAr2-X-Y-Z) を調製する方法を以下に示す。方法K(スキームXVI)において、市販されているか又は当業者は容易に調製することができるブロモアリールアミンLXを、シクロアルケノンLXIと、例えばビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)のようなパラジウム(II)触媒のような、遷移金属触媒の存在下、例えば1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)及び1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)で、好ましくはDPPPのようなビス(トリフェニルホスフィン)キレーター存在下で、塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウムと、適当な溶媒、好ましくはDMF中温度約150℃で反応し、化合物LXIIを生じる。
【０２６２】
【化３２】
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【０２６３】
その後、LXIIを方法B(スキームI)において用いる(VIとして)か、又はジクロロメタンのような適当な溶媒中炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下でのホスゲン又はホスゲン同等物との、温度約0℃での反応によりイソシアナートLXIIIに転化し、方法Aにおいて使用する(Vとして)。得られる化合物LXIVは、当業者に公知の方法で更に修飾し、式Iの所望の化合物を得、これは下記合成実施例において説明されている。
【０２６４】
方法Lにおいて、臭化物LXVを、THFのような適当な溶媒中でt-ブチルリチウムのような強塩基と反応し、温度約-50℃〜-100℃、好ましくは約-78℃で塩化トリブチルと反応し、化合物LXVIを得る。その後化合物LXVIを、THF又は1,4-ジオキサンのような適当な溶媒中の化合物LXと、遷移金属触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下、温度約50℃〜150℃、好ましくは約100℃で、かつ密封した試験管中で反応し、化合物LXVIIを得る。その後化合物LXVIIを、方法B又はC(スキームI)において用い(VIとして)るか、又は方法Kに示されたように対応するイソシアナートに転化し、方法Aにおいて使用する(Vとして)。
【０２６５】
Y及びZをXと結合する方法は、スキームXVIIに示されている。方法Mに示されたように、YがXに結合したアミノ窒素を含むような生成物が望ましい場合、ケトンを含むXを、還元的アミノ化条件下で、末端に第一級又は第二級アミンを含むY-Zと反応することができる。例えば、ケトンLXIVを、THFのような適当な溶媒中において、第一級又は第二級アミンと結合する。酢酸のような酸を添加し、引き続き適当な還元剤、好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム又は(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウムを添加し、所望の生成物LXVIIIを生じる。
【０２６６】
方法Nは、メチレン基のY及び第一級又は第二級アミンのZを得る方法を例示している。アルデヒド及びハロゲン、好ましくは臭素を有するX基(LXIX)を、第一級又は第二級アミンと、方法Mにおいて説明したような還元的アミノ化条件下で反応し、化合物LXXを得る。その後この中間体は、方法Lにおいて説明したように使用することができる。
【０２６７】
【化３３】
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【０２６８】
前述の場合のように、追加のV、VI及びVIIに相当する合成中間体の合成は、参考文献に記載された方法又は当業者に公知の同様の方法により実現されるであろう。いくつかの例を、下記の合成実施例において提供する。
【０２６９】
（合成実施例）
実施例１
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-シクロヘキサノン-3-yl)ナフタレン-1-yl] 尿素：
【０２７０】
【化３４】
0004820488.tif 000023
【０２７１】
方法Kに概略が示されたように、不活性大気下で、密封した試験管350mLに、4-ブロモ-1-ナフチルアミン(LXXI)(1.97g；8.9mmol；1当量)、2-シクロヘキサノン(1.65g；17.2mmol；1.9当量)、炭酸水素ナトリウム粉末(2.17g；25.8mmol；2.9当量)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(177mg；0.43mmol；0.05当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(302mg；0.43mmol；0.05当量)及びDMF(脱気した100mL)を充填した。この混合液を、150℃で8時間加熱した。周囲温度へ冷却後、混合液を、EtOAc 100mLで希釈し、ケイソウ土を通して濾過した。その後溶液を、分液ロートに移し、水(100mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥後、揮発分を真空除去した。その後生成物を、カラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中のEtOAc(10〜50%)を溶離液として用いて精製し、物質1.3gを得、これを熱EtOAc/ヘキサンで再結晶し、暗褐色固形物LXXII 800mgを得た(3.4mmol；収率38%)。
【０２７２】
化合物LXXII(100mg；0.42mmol；1当量)を、塩化メチレン(20mL)中に溶解し、かつ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を添加した。この混合液を、0℃で15分間激しく攪拌した。その後攪拌を停止し、かつホスゲン(〜2.0M、トルエンを溶媒とする；0.63mL；1.26mmol；3.0当量)を、シリンジを用いて、有機相に一回で添加した。すぐさま攪拌を再開し、0℃で20分間継続した。その後相を分離し、水相を更に、塩化メチレン(1x25mL)で抽出した。一緒にした有機物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、かつ溶媒の3/4を真空除去した。その後このイソシアナート溶液LXXIIIを、直ぐに無水THF(8mL)で希釈し、かつ化合物LXXIVで室温で処理した(方法A)。この混合液を、窒素下で一晩攪拌しながら放置し、その後MeOH(2mL)を添加し、揮発分を真空除去した。その結果、表題化合物1を、オレンジ色/赤色泡状で得た(200mg；0.41mmol；74%)。これを、2回EtOAcで一晩かけて再結晶し、黄色結晶49mgを得た(mp：168-170 oC)。
【０２７３】
実施例2
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[3-(モルホリン-4-イル)シクロヘキセン-1-イル]ナフタレン-1-イル} 尿素：
【０２７４】
【化３５】
0004820488.tif 000024
【０２７５】
方法Mに記されたように、実施例1(1)の生成物(93 mg； 0.19mmol； 1当量)及びモルホリン(30uL；0.34mmol；1.8当量)を、1.0mLの無水THF中に溶解し、かつ酢酸(16uL；0.28mmol；1.5当量)及び(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(80mg；0.39mmol；2当量)で処理した。反応液を、室温で2日間攪拌し、その後5% NaOH水溶液(3mL)を添加し、次に反応液をEtOAc(3x3mL)で抽出した。一緒にした有機物を、水で1回、その後ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ溶媒を真空除去した。EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより、黄褐色泡状の64mgを得た(0.11mmol；60%)。これを、塩化メチレン中の5% MeOHで2回クロマトグラフィーにかけ、表題化合物2を明るい紫色の泡(50mg)として得た。
【０２７６】
実施例3
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)フリ-2-イル]ナフタレン-1-イル} 尿素：
【０２７７】
【化３６】
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【０２７８】
方法Nに記したように、室温の無水THF 40mLを溶媒とする5-ブロモ-2-フルアルデヒド(LXXV)(1.76g)及びモルホリン(1.00ml)の混合液に、酢酸(0.60mL)、引き続きトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.28g)を添加した。混合液を室温で3時間攪拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)に注いだ。激しく5分間攪拌した後、これらの相を分離し、かつ水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物LXXVI 2.09gを得た(8.49mmol、収率84%)。
【０２７９】
方法Lに示されているように、化合物LXXVI(0.678g, 2.76mmol)を無水THF 10mLに、不活性大気下で溶解し、かつこの溶液を、-78℃に冷却した。t-ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M溶液を4.0mL)を滴下し、かつ溶液を-78℃で30分間攪拌した。塩化トリブチルスズ(0.60mL, 0.72g, 2.2mmol)を添加し、かつ溶液を更に30分間-78℃で攪拌した。緩衝液pH7(NaH2PO4/Na2HPO4 飽和)を添加し(10mL)、かつ混合液を室温に温めた。これらの相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物LXXVII 0.526gを得た(1.15mmol、収率42%)。
【０２８０】
方法Lに概説したように、化合物LXXVII(0.399g, 0.874mmol)及び化合物LXXI(0.200g, 0.901mmol)を、密封した試験管中で、不活性大気下で、無水1,4-ジオキサン10mL中に溶解した。この溶液を脱気し、窒素で掃流した(2x)。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.057g, 0.049mmol)を添加し、かつ溶液を脱気し、窒素で再度掃流した(2x)。試験管を密封し、100℃で24時間加熱した。室温に冷却後、混合液をEtOAcで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液(10mL)を添加し、かつ混合液を室温で1時間攪拌した。混合液をケイソウ土で濾過し、これらの相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物0.314gを得、これは化合物LXXVIIIを臭化トリブチルスズと共に含んでいた。この混合液を、更に精製することなく、次工程に用いた。
【０２８１】
化合物LXXVIII(0.283g, 0.917mmol)を、方法Cに従い、カルバミン酸フェニルLXXIV(0.395g, 1.13mmol)と反応した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物3を、黄色固形物(0.338g,0.600mmol, 収率65%)として得、これは更に再結晶により精製し、表題化合物3 0.131gを得た(mp. 144-146℃)。
【０２８２】
実施例4
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル]ナフタレン-1-イル} 尿素：
【０２８３】
【化３７】
0004820488.tif 000026
【０２８４】
R.J. Chambers及びA. Marfatの論文に記されているように(Synthetic Communications, 1997,  27, 515)、2,5-ジブロモピリジン(LXXIX)(9.90g, 41.78mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.51g, 1.85mmol)、無水MeOH(40mL)、無水DMF(40mL)及び無水トリエチルアミン(12mL)の混合液を、Parr装置中で一酸化炭素流れで10分間掃流し、かつその後一酸化炭素80psi下、50℃で4時間攪拌した。この混合液を、EtOAc(600mL)で希釈し、水(2x100mL)及びブライン(1x100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、かつ蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上(ヘキサン中の40% EtOAc)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物LXXXを明オレンジ色の固形物として得た(3.733g, 17.28mmol, 41%)。
【０２８５】
無水THF(10mL)中の化合物LXXX (165.9mg, 0.7679mmol)の-78℃の溶液に、ジイソブチル水素化アルミニウム(THF中1.0M)(2.0mL, 2.0mmol)を滴下した。混合液を、-78℃で2時間攪拌し、その後飽和炭酸カリウム(0.6mL)溶液を添加し、混合液を室温に温め、かつ更に30分間攪拌した。硫酸ナトリウムを添加し、かつ混合液を10分間攪拌した。固形物を、濾過により除去し、かつ濾液を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル (ヘキサン中の20%EtOAc)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アルデヒドLXXXIを白色固形物として得た(80mg, 0.43mmol, 56%)。
【０２８６】
無水1,2-ジクロロエタン(10mL)を溶媒とする化合物LXXXI(367.7mg, 2.0mmol)の溶液に、モルホリン(0.20mL, 0.20g, 2.3mmol)を、引き続き氷酢酸(0.12mL, 0.13g, 2.1mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(625mg, 2.95mmol)を添加した。混合液を室温で30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を添加し、かつ混合液を更に30分間攪拌した。これらの相を分離し、水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中の1%トリエチルアミン)にかけ、化合物LXXXIIを明黄色油状物として得た(460.8mg, 1.79mmol, 91%)。
【０２８７】
無水THF(20mL)を溶媒とする tert-ブチルリチウム(ペンタンを溶媒とする1.42M)(2.80mL, 3.98mmol)の-78℃の溶液に、無水THF(10mL)を溶媒とする化合物LXXXII(460.8mg, 1.792mmol)の溶液を滴下し、混合液を-78℃で10分間攪拌した。塩化トリブチルスズ(0.49mL, 0.59g, 1.8mmol)を添加し、かつ混合液を-78℃で更に15分間攪拌した。緩衝液pH7(Na2HPO4/NaH2PO4飽和)(10mL)を添加し、かつ混合液を室温に温めた。これらの相を分離し、水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、かつ蒸発乾固した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)は、無色油状物として化合物LXXXIIIを得た(548.8mg, 1.17mmol, 65%)。
【０２８８】
無水1,4-ジオキサン(10mL)を溶媒とする化合物LXXXIII (302mg, 0.646mmol)、化合物LXXI (177mg, 0.797mmol)及びPd(PPh3)4 (55mg, 0.48mmol)の脱気した溶液を、密封した試験管内で100℃で16時間加熱した。黒色沈殿を濾過により除去し、この試験管をEtOAcで洗浄した。一緒にした濾液を、フッ化カリウム溶液(40%)(10mL)と共に30分間攪拌した。水及びブラインを添加し、これらの相を分離し、水相をEtOAc(4x50mL)で抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、かつ蒸発乾固した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中の5% MeOH及び1%トリエチルアミン)は、明褐色固形物として化合物LXXXIVを得た(157.6mg, 0.49mmol, 76%)。
【０２８９】
化合物LXXXIV及びカルバミン酸フェニルLXIVを、方法Cに従い反応した。溶離液としてEtOAc中の 5%MeOH及び1%トリエチルアミンを用いるフラッシュクロマトグラフィー、それに続くEtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製は、白色固形物として表題化合物4を得た(mp. 169-170℃)。
【０２９０】
実施例5
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[3-(モルホリン-4-イル)フェニル]ナフタレン-1-イル} 尿素：
【０２９１】
【化３８】
0004820488.tif 000027
【０２９２】
3-ブロモアニリン(3.0mL, 4.7g, 28mmol)、2-ブロモエチルエーテル(4.2mL, 7.7g, 33mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(15mL, 11g, 86mmol)を、不活性ガス大気下で、無水DMF(20mL)に溶解し、かつ100℃で6時間加熱した。室温に冷却後、混合液を水(300mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、かつ蒸発乾固した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、化合物LXXXVI 2.9g(12mmol, 収率43%)をもたらした。
【０２９３】
化合物LXXXVI(1.73g, 7.13mmol)を、無水THF(30mL)に溶解し、かつ-78℃に冷却した。t-ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M溶液10.0mL)を滴下し、かつこの溶液を-78℃で30分間攪拌した。塩化トリブチルスズ(1.90mL, 2.28g, 7.00mmol)を添加し、かつ溶液を更に45分間-78℃で攪拌した。緩衝液pH7(NaH2PO4/Na2HPO4 飽和)を添加し(10mL)、かつ混合液を室温に温めた。これらの相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、かつ蒸発乾固した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、化合物LXXXVII 2.28gをもたらした(5.36mmol, 収率77%)。
【０２９４】
化合物LXXXVII(1.49g, 3.51mmol)及び化合物LXXI(0.69g, 3.11mmol)を、密封できる試験管内で、不活性ガス大気下で、無水1,4-ジオキサン20mLに溶解した。溶液を脱気し、窒素で掃流した(2x)。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g, 0.18mmol)を添加し、この溶液を脱気し、窒素で再度掃流した(2x)。この試験管を密封し、100℃で17時間加熱した。室温に冷却後、混合液をEtOAcで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液(10mL)を添加し、混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を、ケイソウ土上で濾過し、これらの相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、かつ蒸発乾固した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、化合物LXXXVIII 0.363g(1.19mmol, 38%)をもたらした。
【０２９５】
化合物LXXXVIII(0.360g, 1.18mmol)を、方法Cに従い、カルバミン酸フェニルLXIV(0.69g, 1.97mmol)と反応した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の固形物(0.433g, 0.77mmol, 収率66%)を得、これは更にEtOAc - ヘキサンからの再結晶により精製し、表題化合物5 0.344gを得た(mp. 188-190℃)。
【０２９６】
表1は、本発明の追加の化合物を示しており、これらは前述の方法に類似した方法により調製することができる。
【０２９７】
【化３９】
0004820488.tif 000028
【０２９８】
【表１】
0004820488.tif 000029
a 数値は、ナフタレン環(Ar2)に結合したX上の位置を意味する。b 数値は、Yが結合したX上の位置を意味する。 c 数値は、Yが結合した Z(又はYが結合したX)上の位置を意味する。 d は、Zが結合したX上の位置を意味する。
【０２９９】
実施例16
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノエチル)アミノ]メチル}ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メチルフェニル)尿素
【０３００】
【化４０】
0004820488.tif 000030
【０３０１】
アセトニトリル(150mL)中の4-tert-ブチルトルエン(33.7mmol)溶液を、0℃で、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(40.5mmol)を添加した。室温で30分放置後、反応液を水(50mL)で希釈し、かつEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。揮発分を真空除去し、残留物が残り；溶離液として10%塩化メチレン/石油エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、4-tert-ブチル-2-ニトロトルエンを得た。
【０３０２】
4-tert-ブチル-2-ニトロトルエン(1.1mmol)を、DMF(10mL)中に溶解した。触媒(10%Pd/C, 5mg)を添加し、引き続き二炭酸ジ-tert-ブチル (1.4 mmol)を添加した。このシステムを、アルゴンで掃流し、その後H2 (1気圧)に12時間晒した。この混合液をケイソウ土パッド上で濾過し；濾液を水で希釈し、かつEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。揮発分を蒸発後、N-Boc-5-tert-ブチル-2-メチルアニリンを、晶質固形物、265mgとして得た。
【０３０３】
ベンゼン(10mL)を溶媒とする N-boc-5-tert-ブチル-2-メチルアニリン(0.8mmol)及びトリエチルアミン(0.22mol)の混合液に、室温で、シリンジを用いて三塩化ホウ素(0.4mmol)を添加した。得られた不均一な混合液を、80℃で30分間攪拌した。熱源を取り外し、かつアミノナフタレンLXXXIX (0.7mmol) を添加した。反応混合液を室温で16時間攪拌した。反応混合液を水(10mL)で希釈し、かつEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。揮発分を真空除去し、残留物が残り；溶離液として10%MeOH/EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーは、所望の尿素XC 300mgを生じた。
【０３０４】
この尿素を、酸性条件に晒し、アルデヒド官能性を示しているアセタールを除去した。1,2-ジクロロエタン中で、このアルデヒドに、1.25当量のビス(2-シアノエチル)アミンを添加し、引き続きトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を添加した。カラムクロマトグラフィー(5% MeOH/EtOAc)の後、表題化合物16を得た。
【０３０５】
実施例17
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチルピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]尿素：
【０３０６】
【化４１】
0004820488.tif 000031
【０３０７】
無水THF(40mL)を溶媒とするN-Boc-1-アミノ-4-ブロモナフタレン(15.5mmol)の攪拌溶液に、-78℃で、n-BuLi(47mmol)を添加した。得られた黄色−緑色の溶液を、-78℃で2時間攪拌し、次に無水THF(25mL)を溶媒とするトリメチルホウ酸(5.64g, 54.2mmol)の溶液を-42℃で添加した。この反応を、浴で温めながら、室温で一晩進行させた。16時間攪拌した後、5% HCl水溶液(25mL)を添加し、かつ混合液を15分間攪拌した。水相を、NaClで飽和し、かつこれらの相を分離した。水相を、ジエチルエーテル(3x60mL)で抽出し、かつ一緒にした有機物を、0.5M NaOH (6x30mL)で抽出した。一緒にした塩基性抽出物を、3M HCl(〜30mL)で、〜pH2に調節し、かつこの懸濁液を、ジエチルエーテル(3x100mL)で抽出した。一緒にしたエーテル性抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、かつ溶媒を除去し、ベージュ色の固形物としてホウ酸XCI(2.3g)を得、これは更に精製することなく使用した。
【０３０８】
5-ブロモ-2-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン(0.70mmol)及び化合物XCI(0.70mmol)を、ジメトキシエタン(2mL)及び2M Na2CO3水溶液(1mL)の二相混合液に溶解した。反応液を、N2流れで15分間掃流し、Pd触媒を添加し、かつ混合液を85℃で16時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水(10mL)及びEtOAc (75mL)の間で分配した。これらの相を分離し、かつ有機部分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、かつ溶媒を除去し、褐色固形物とした。カラムクロマトグラフィーは、ベージュ色の固形物として生成物XCIIを生じた。
【０３０９】
XCII(0.50mmol)を、無水ジオキサン2mL中に溶解し、HCl(2.5mmol)を添加した。この溶液を、室温で16時間攪拌した。得られた懸濁液に、ジエチルエーテル(5mL)を添加し、かつ混合液を0℃に冷却した。NaOH水溶液で中和し、かつ濾過し、明褐色固形物(100mg)の4-[6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-アミノナフタレン(XCIII)を得た。
【０３１０】
【化４２】
0004820488.tif 000032
【０３１１】
MeOH(30mL)及び水(10mL)を溶媒とする2-t-ブチル-6-クロロ-5-メチルピリジン-4-カルボン酸メチルエステル(2.27g, 9.39mmol)及びLiOH一水和物(2.36g, 56.3mmol)の混合液を、室温で24時間攪拌した。その後反応液を濃縮し、シリカゲル(溶離液：ジクロロメタン中の5% TFA)を用いるクロマトグラフィーにより精製し、対応するカルボン酸(1.41g, 66.3%)を得た。
【０３１２】
前記カルボン酸(0.54g, 2.36mmol)及びトリエチルアミン(0.66mL, 4.75mmol)のTHF(6mL)を溶媒とする-10℃の攪拌溶液に、クロロギ酸エチル(0.34mL, 3.51mmol)を滴下した。得られた混合液を、0℃で1時間攪拌した。水(2mL)中のアジ化ナトリウム(0.40g, 6.0mmol)の溶液を添加し、攪拌を更に1時間続けた。混合液をトルエンで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ15mLに濃縮した。その後、還流温度で2時間加熱し、イソシアナートをin situ生成し、その後ジクロロメタン(5mL)中の化合物XCIII (0.39g, 1.23mmol)の溶液を添加した。この反応液を、室温で一晩攪拌した。濃縮及びシリカゲル(溶離液：EtOAc)でのクロマトグラフィーは、表題化合物17(0.60g, 89.9%)をもたらした。
【０３１３】
実施例18
1-(5-tert-ブチル-2-メチルフェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシプロピル)メチルアミノ]ピリジン-3-イル}ナフタレン-1-イル)尿素
【０３１４】
【化４３】
0004820488.tif 000033
【０３１５】
密封した試験管内で、2,5-ジブロモピリジン(100mg)を、3-メトキシプロピル-1-メチルアミン(2mL)の存在下で 115℃で48時間加熱し、化合物XCIVを得た。化合物XCIVの化合物XCIによるSuzukiカップリング及びカルバミン酸tert-ブチルの除去(実施例17の方法と類似)は、所望のナフチルアミンXCVをもたらした。
【０３１６】
5-tert-ブチル-2-メチルアニリン(0.56mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中に溶解した。等量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、かつ二相溶液を0℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中1.93M、0.80mL)を添加しながら、攪拌を停止した。その直後に、0℃の反応液で攪拌を15分間再開した。これらの相を分離し、有機相を、固形硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶液がほぼ5mLとなるまで濃縮した。ジクロロメタン5mL中の所望のナフチルアミン(XCVI, 0.47mmol)を添加した。反応混合液を室温で16時間攪拌した。溶離液として7% MeOH/EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーと、それに続くエーテルによる粉砕により、表題化合物18を得た。
【０３１７】
実施例19
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチルピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)尿素：
【０３１８】
【化４４】
0004820488.tif 000034
【０３１９】
無水THF(30mL)中の3-トリフルオロメチルアニリン(4.7mmol)の0℃の攪拌溶液を、クロロギ酸フェニル(4.8mmol)で処理した。2時間後、反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止し、かつEtOAcで抽出した。一緒にした有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、固形MgSO4上で乾燥した。濃縮し、カルバミン酸XCVI (97%)とした。化合物XCIII(実施例17)(0.06mmol)及び前述のカルバミン酸(0.05mmol)の混合液を、密封した試験管内で2日間加熱した。反応混合液を室温に冷却した。PS-トリスアミン(100mg, Argonaut)及びPS-イソシアナート樹脂(150mg, Argonaut)を添加し、反応混合液を3日間振盪した。反応混合液を濾過しかつ濃縮し、表題化合物19を得た。
【０３２０】
実施例20〜25は、式II又はIIIの化合物を調製するための方法A-C(一般的合成法)において中間体IVとして使用することができるアリール及びヘテロアリールアミンの合成を例証している。
【０３２１】
実施例20
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]アミン
【０３２２】
【化４５】
0004820488.tif 000035
【０３２３】
4-t-ブチルフェニル酢酸メチル(20mmol)を、MeOH(160mL)に溶解し、かつ水(40mL)及びLiOH一水和物(30mmol)で処理した。この反応液を室温で一晩攪拌した。揮発分を、減圧下で除去し；残っている残留物を、水で希釈し、かつ1N硫酸でpH4に中和した。得られる固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、乳白色の固形物として4-t-ブチルフェニル酢酸を得た(3.8 g, 99%)。
【０３２４】
無水DMF(139mmol)を0℃に冷却し、かつPOCl3 (79.6mmol)で処理した。5分後、4-t-ブチルフェニル酢酸(19.9mmol)を添加し、かつ反応容器を、110℃の油浴に移した。反応混合液を2時間攪拌し、その間全ての固形物を溶解した。室温へ冷却後、反応混合液を、水(200mL)中のNaPF6 (19.8mmol)の攪拌溶液に注いだ。固形物が完全に沈殿した時点で、これらを濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥し、化合物XCVII(7.8g, 97%)を得た。
【０３２５】
化合物XCVII(5mmol)を、EtOH(50mL)に溶解し、得られた懸濁液を、ヒドラジン水和物(5mmol)で処理した。この反応容器を、90℃の油浴へ移し、反応混合液を還流温度で2時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。残留物を氷水に溶解し、固形物を濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥し、4-(4-t-ブチルフェニル)ピラゾール(973mg, 97%)を得た。
【０３２６】
4-(4-t-ブチルフェニル)ピラゾール(0.5mmol)を、MeCN(2mL)中に懸濁し、0℃に冷却し、かつNO2BF4 (0.6mmol)で処理した。反応混合液を、緩徐に室温まで温め、かつ室温で2時間攪拌した。反応をNaHCO3水溶液で反応停止した後、揮発分を減圧下で除去した。残留物を水に溶解し、CH2Cl2で抽出した。有機相を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、かつ濃縮し、黄色油状物を得、これをシリカゲル(溶離液：CH2Cl2/EtOAc, 6：4)を用いるクロマトグラフィー処理し、黄色晶質固形物として4-(4-t-ブチル-2-ニトロフェニル)ピラゾール(71mg, 58%)を得た。
【０３２７】
4-(4-t-ブチル-2-ニトロフェニル)ピラゾール(0.27mmol)を、EtOH (3mL)に溶解し、10% Pd/C(ニトロ化合物質量の0.2等量)で処理し、引き続きNH4CO2H (2.7mmol)で処理した。30分後、触媒をケイソウ土床を通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥し(54mg, 93%)、表題化合物20を得た。
【０３２８】
実施例21
3-アミノ-2-メトキシ-5-tert-ブチルピリジン
【０３２９】
【化４６】
0004820488.tif 000036
【０３３０】
A.V. Ametら(Russian Chemical Bulletin, 1996, 45(2), 393-398)に記されたように、ニトロ酢酸エチル(3.3mL, 4.0g, 29.7mmol)を、水酸化アンモニウム(25mL, 11%)に添加し、一晩攪拌した。反応液を、4N塩酸で塩基化(basified)し、エーテル(3x25mL)で抽出し、その後EtOAc(3x100mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、かつ蒸発乾固し、淡黄色固形物のニトロアセトアミド(1.7g, 16.3mmol, 55%)を得た。
【０３３１】
トリクロロアルミニウム(45.5g, 341mmol)を、氷冷したニトロメタン100mLに、窒素下で緩徐に添加した。その後これにニトロメタン50mL中のマロン酸ニトリル(21.5mL, 22.6g, 341mmol)溶液を、温度を10℃以下に維持しながら1時間かけて滴下した。次に、ニトロメタン25mL中の塩化tert-ブチル(88mL, 74.9g, 809mmol)の溶液を、温度を10℃以下に維持しながら2.5時間かけて緩徐に添加した。反応液に蓋をし、フリーザー内に60時間放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)の温度を10℃以下に維持しながら4時間かけた滴下により反応を停止した。不均一な混合液を更に、固形炭酸水素ナトリウム(50g)で中和した。これらの相を分離し、水相を塩化メチレン(3x250mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、かつ真空濃縮し、一部結晶化した褐色油状物42gを得た。この残留物を100℃で減圧蒸留した。第一の画分を収集し、その後冷却器内に固形物が形成され始めた。冷水を止め、冷却器を、ヒートガンで過熱し、固形物を融解した。冷水を流した際に最早冷却器内に固形物が形成されなくなるまで、この画分を収集し、所望のジニトリルを低融点の乳白色の固形物として得た(19g, 155mmol, 46%)。
【０３３２】
無水ヘキサン(50mL)中の前述のジニトリル(961mg, 7.9mmol)の溶液を、窒素下でドライアイス/アセトン浴中で-70℃に冷却した。DIBAL-H (17.5mL, シクロヘキサン中1.0M)を、20分間かけて滴下した。この混合液を、-70℃で45分間、その後室温で5時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、2M塩酸水溶液(45mL)を温度を10℃以下に維持しながらゆっくり添加した。この混合液を室温で15時間攪拌した。これらの相を分離し、水相をエーテル(3x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、かつ蒸発乾固し、粘性の黄色油状物として所望のジアルデヒドを得た(600mg, 4.68mmol, 60%)。
【０３３３】
無水EtOH(3mL)を溶媒とする前記アルデヒド(271mg, 2.11mmol)、ニトロアセトアミド(223mg, 2.14mmol)、及びピペリジン(EtOH中20%)(250uL, 0.51mmol)の溶液を、65℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を真空濃縮した。残留物を、シリカゲル(EtOAc)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として所望のニトロピリドン(280mg, 1.43mmol, 67%)を得た。
【０３３４】
ニトロピリドン(150mg, 0.76mmol)、五塩化リン(199mg, 0.96mmol)及びオキシ塩化リン(1滴)の混合液を、密封した試験管内で還流温度で加熱した。2時間後、オキシ塩化リンを真空除去し、残留物を氷水(10mL)中で18時間攪拌した。所望の生成物を、褐色固形物として収集した(95mg, 0.44mmol, 58%)。
【０３３５】
無水MeOH(1.5mL)中の2-クロロ-3-ニトロ-5-tert-ブチルピリジン(30mg, 0.14mmol)の溶液に、窒素下で、ナトリウムメトキシド(無水MeOH 40mL中1.57gナトリウム)(85uL, 0.14mmol)の溶液を添加した。反応液を、密封した試験管内で80〜90℃に設定した油浴中で一晩加熱した。揮発分を真空除去し、残留物をEtOAc(15mL)に溶解し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過しかつ蒸発乾固した。残留物のシリカゲル(ヘキサン中の10%EtOAc)でのフラッシュクロマトグラフィーは、ガラス状の黄色固形物として所望の2-メトキシ-3-ニトロ-5-tert-ブチルピリジンを得た(12mg, 0.057mmol, 41%)。
【０３３６】
無水EtOH(1mL)中の前述の中間体(12mg, 0.057mmol)及びPd/C (10%, 14mg)の懸濁液に、ギ酸アンモニウム(22mg, 0.35mmol)を添加し、かつ混合液を50℃で1時間加熱した。冷却した反応混合液を、ケイソウ土を通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、褐色固形物の表題化合物21を得た(10mg, 0.055mmol, 100%)。
【０３３７】
実施例22
N-アセチル-5-アミノ-3,3-ジメチルインドリン
【０３３８】
【化４７】
0004820488.tif 000037
【０３３９】
無水酢酸(7.1mL, 75.1mmol)及び酢酸(25mL)中のオキシインドール(5.0g, 37.5mmol)の溶液を、20時間還流した。室温に冷却後、反応混合液を、水(200mL)で希釈した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥し、白色固形物として N-アセチルオキシインドールを得た(5.2g, 79%)。
【０３４０】
DMSO(20mL)中の N-アセチルオキシインドール(2.0g, 11.4mmol)、インドメタン(1.56mL, 25.1mmol)及び炭酸カリウム(3.1g, 22.8mmol)混合液を、室温で20時間攪拌した。反応混合液を水で希釈した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥し、オレンジ色の固形物としてN-アセチルジメチルオキシインドールを得た(1.9g, 84%)。
【０３４１】
3N硫酸溶液(7mL)及びTHF(7mL)中のN-アセチルジメチルオキシインドール(500mg, 2.5mmol)の溶液を、4時間還流した。室温に冷却後、反応混合液をエーテルで希釈した。エーテル相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過しかつ真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル(溶離液：ヘキサン中の30% EtOAc)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、赤色固形物としてジメチルオキシインドールを得た(228mg, 57%)。
【０３４２】
トルエン(5mL)中のジメチルオキシインドール(220mg, 1.4mmol)溶液を、トルエン(0.64mL, 2.05mmol)中の65% Red-Al溶液で、80℃で処理した。100℃で4時間攪拌した後、反応混合液を、1N水酸化ナトリウム溶液により反応停止した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過しかつ真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル(溶離液：ヘキサン中の25% EtOAc)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明青色油状物としてジメチルインドリンを得た(121mg, 60%)。
【０３４３】
無水ジクロロメタン(3mL)中のジメチルインドリン(65mg, 0.44mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL, 0.88mmol)の溶液を、塩化アセチル(0.05mL, 0.66mmol)で、0 oCで処理した。混合液を室温に温め、かつ16時間攪拌した。その後反応混合液を、水で反応停止し、かつ生成物をエーテルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過しかつ真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル(溶離液：ヘキサン中の30% EtOAc)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明黄色油状物としてN-アセチルジメチルインドリンを得た(68mg, 82%)。
【０３４４】
酢酸(2mL)中のN-アセチルジメチルインドリン(65mg, 0.34mmol)を、発煙硝酸(24μL, 0.57mmol)で室温で処理し、かつ得られた混合液を1時間攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止し、かつ生成物をEtOAcで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過しかつ真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル(溶離液：ヘキサン中の50% EtOAc)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明オレンジ色固形物として所望の硝酸化されたインドリンを得た(66mg, 67%)。
【０３４５】
MeOH(5mL)中の N-アセチル-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン(64mg, 0.27mmol)、ギ酸アンモニウム(86mg, 1.36mmol)及び炭素に担持された10%パラジウム(5mg)の混合液を、室温で2時間攪拌した。反応混合液を、ケイソウ土の短いプラグを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル(溶離液：ヘキサン中の50% EtOAc)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として表題化合物22を得た(48mg, 87%)。
【０３４６】
実施例23
8-アミノ-6-tert-ブチル-3-オキソ-4-N-メチルベンゾオキサジン
【０３４７】
【化４８】
0004820488.tif 000038
【０３４８】
アセトニトリル100mL中の 4-tert-ブチル-2,6-ジニトロフェノール(3.15g, 13.13mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(5.0g, 78.8mmol)及び炭素に担持された10%パラジウム(1.0g)を添加した。混合液を20分間還流し、その後冷却し、かつケイソウ土を通して濾過した。残留物をEtOAcで洗浄し、かつ一緒にした有機相を真空で蒸発した。残留物をジクロロメタンに溶解し、かつシリカゲルの短いプラグを通して濾過した。溶媒を真空除去した後、赤褐色の固形物として2-アミノ-4-tert-ブチル-6-ニトロ-フェノールを得た(4.86mmol；収率37%)。
【０３４９】
クロロホルム5mL中の2-アミノ-4-tert-ブチル-6-ニトロフェノール(258mg, 1.23mmol)及びベンジルトリエチル塩化アンモニウム(280mg, 1.23mmol)の溶液に、細かい粉末状のNaHCO3(413mg, 4.92mmol)を添加した。混合液を0℃に冷却し、かつ1.5mLクロロホルム中のα-クロロアセチルクロリド(0.12mL, 1.47mmol)を、シリンジにより15分間かけて滴下した。一旦添加が完了したら、混合液を0℃で1時間攪拌した。その後、周囲温度に温め、最後に穏やかに6時間還流した。得られたオレンジ色の粗混合液を冷却し、その後ケイソウ土で濾過し、白色沈殿を取り出し、これをより多くのクロロホルムで全体を洗浄した。溶媒を真空で除去した後、油状の残留物を水(40mL)で処理し、かつスパーテルで激しく攪拌し、この時黄色沈殿が形成された。この純粋な6-tert-ブチル-8-ニトロ-3-オキソ-ベンゾオキサジンを濾過し、最初に空気流れ下で、次に真空で乾燥した(1.05mmol； 85%)。
【０３５０】
3.5mL DMF中の6-tert-ブチル-8-ニトロ-3-オキソ-ベンゾオキサジン(51mg, 0.20mmol)の0℃の溶液に、水素化ナトリウム(10mg, 鉱油中の60%；0.24mmol)を一度に添加した。20分後、ヨウ化メチル(20uL, 0.24mmol)をシリンジにより添加した。混合液を、一晩かけてゆっくり周囲温度に上昇した。粗混合液を、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、かつEtOAc(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相を、水、次にブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び真空における溶媒除去は、6-tert-ブチル-8-ニトロ-3-オキソ-4-N-メチルベンゾオキサジンをもたらした(100%)。
【０３５１】
6-tert-ブチル-8-ニトロ-3-オキソ-4-N-メチル-ベンゾオキサジン(53mg, 0.2mmol)を、アセトニトリル12.5mL中に溶解した。シクロヘキサン(0.20mL, 2.0mmol)及び炭素に担持された10%パラジウム(75mg)を添加した。混合液を1時間還流し、その後周囲温度に冷却し、かつケイソウ土を通して濾過した。残留物をEtOAcで洗浄し、かつ一緒にした有機相を真空で蒸発し、表題化合物23を得た(100%)。
【０３５２】
実施例24
7-アミノ-5-tert-ブチル-3H-ベンズオキサゾール-2-オン
【０３５３】
【化４９】
0004820488.tif 000039
【０３５４】
塩化メチレン(30mL)中の2-アミノ-4-tert-ブチル-6-ニトロフェノール(300mg, 1.43mmol)及びピリジン(0.30mL)の溶液に、4-ニトロクロロギ酸フェニル(280mg, 1.39mmol)を添加した。混合液を24時間攪拌した。得られた溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液(2x20mL)で洗浄し、固形硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ濃縮しオレンジ色の固形物とした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液=40% EtOAc/石油エーテル)は、5-tert-ブチル-7-ニトロ-3H-ベンズオキサゾール-2-オンをもたらした(70%)。
5-tert-ブチル-7-ニトロ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン(200mg, 0.9mmol)を、EtOH(10mL)に溶解した。シクロヘキセン(4mL)及び炭素に担持された10%パラジウム(50mg)を添加した。混合液を3時間還流し、その後周囲温度に冷却し、ケイソウ土を通して濾過した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液=25% EtOAc/石油エーテル)は、表題化合物24をもたらした(70%)。
【０３５５】
実施例25
7-アミノ-5-tert-ブチル-2-メチルベンズオキサゾール
【０３５６】
【化５０】
0004820488.tif 000040
【０３５７】
2-アミノ-4-tert-ブチル-6-ニトロフェノールを、トリエチルオルト酢酸(10mL)中に溶解した。反応混合液を、一晩100℃で攪拌した。揮発分を真空蒸発し、5-tert-ブチル-2-メチル-7-ニトロベンズオキサゾールを得た(110mg)。
5-tert-ブチル-2-メチル-7-ニトロベンズオキサゾール(100mg, 0.4mmol)を、EtOH(20mL)に溶解した。触媒(10% Pd/C, 100 mg)を添加し、引き続きギ酸アンモニウム(160mg, 0.3mmol)を添加した。得られた不均一な混合液を、100℃で1時間攪拌した。濾過後、蒸発し、表題化合物25を得た(85mg)。
【０３５８】
実施例26〜29は、式I又はIaの化合物を調製するための方法A〜C(一般的合成法)において中間体IVとして使用される4種のヘテロアリールアミンの合成を例示している。
【０３５９】
実施例 26
5-(5-アミノ-3-tert-ブチルピラゾール-1イル)-2-メチルベンズアミド
【０３６０】
【化５１】
0004820488.tif 000041
【０３６１】
3-ヨード-4-メチルフェニルアミン(10g, 43mmol)は、6N HCl(40mL)に溶解し、0 ℃に冷却し、かつこの過程を通じて激しく攪拌した。亜硝酸ナトリウム(2.9g, 1.03当量)を水(5mL)に溶解し、かつこの溶液を滴下して反応液に添加した。30分後、6N HCl(100mL)中の塩化スズ(II)二水和物(22.8g, 1mol)を、別のロートに加え、かつこの反応スラリーを0℃で3時間攪拌した。40%水酸化ナトリウム水溶液を用いて、pHを14に調節し、かつ水性混合液をEtOAc(6x50mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮し、3-ヨード-4-メチルフェニルヒドラジン(7g, 57%)を得た。この物質を更に精製することなく直接用いた。
【０３６２】
濃HCl(3mL)を含有するEtOH(100mL)中の前述のフェニルヒドラジン(5.08g, 22mmol)及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(3.06g, 1.1当量)の溶液を、17時間還流し、その後室温に冷却した。40%水酸化ナトリウム水溶液を用いて、pHを14に調節した。水性混合液をEtOAc(3x50mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮し、5-tert-ブチル-2-(3-ヨード-4-メチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン(6.3g, 86%)を得た。この物質を更に精製することなく直接用いた。
【０３６３】
5-tert-ブチル-2-(3-ヨード-4-メチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン(2g, 5.6mmol)を、脱酸素したジメチルホルムアミド(10mL)中のシアン化亜鉛(397mg, 0.6当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(325mg, 5mol%)と混合した。得られた黄色スラリーを、100℃で4時間加熱し、室温に冷却し、ブライン及び2N HClで希釈した。水性混合液をEtOAc (6x10mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮した。残留物を、20% EtOAc/石油エーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のニトリル1.3g(91%)を得た。
EtOH(5mL)中の前記ニトリル(150mg, 0.6mmol)を、10N NaOHの存在下100℃で2時間加熱した。反応液を室温に冷却し、50% HClで中和し、EtOAc (6x10mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮し、表題化合物26を得た(130mg, 80%)。
【０３６４】
実施例27
【０３６５】
【化５２】
0004820488.tif 000042
【０３６６】
5-アミノ-2-メトキシピリジン(5.0g, 40mmol)を6N HCl(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、かつこの方法を通じて激しく攪拌した。亜硝酸ナトリウム(2.8g, 41mmol)を水(10mL)に溶解し、かつこの溶液を前記反応溶液に加えた。30分後、6N HCl(20mL)中の塩化スズ(II)二水和物(52g, 230mmol)を添加し、かつこの反応スラリーを0℃で2.5時間攪拌した。40%水酸化ナトリウム水溶液を用いて、pHを13に調節した。エチルエーテルを添加し、混合液をEtOAc (4x70mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮し、オレンジ色固形物として5-ヒドラジノ-2-メトキシピリジンを得た(5.1g)。
【０３６７】
トルエン(50mL)中の5-ヒドラジノ-2-メトキシピリジン(2.5g, 18mmol)及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(2.3g, 18mmol)を、ジーン-スタークトラップを取り付けたフラスコ中で17時間還流し、その後室温に冷却した。反応混合液を濃縮し、かつ残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、30% EtOAc/石油エーテルで溶離し、褐色固形物として表題化合物27を得た(3.5g, 80%)。
【０３６８】
実施例28
5-アミノ-3-tert-ブチル-1-(2-ピリドン-5-イル)ピラゾール
【０３６９】
【化５３】
0004820488.tif 000043
【０３７０】
酢酸(3mL)中の実施例27の生成物(0.6g, 2.4mmol)の溶液に、酢酸(3mL)中の48% HBrを添加した。反応混合液を120℃で15分間加熱し、室温に冷却し、かつ10%水酸化ナトリウム水溶液を用いて、pHを7.5に調節した。水性混合液をEtOAc (4x15mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮して、褐色固形物を得た。エーテルで再結晶後、表題化合物28(0.46g, 82%)を得た。
【０３７１】
実施例29
5-アミノ-3-tert-ブチル-1-(2-シアノエチル)ピラゾール
【０３７２】
【化５４】
0004820488.tif 000044
【０３７３】
トルエン(50mL)中の2-シアノエチルヒドラジン(3.0g, 35mmol)及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(4.2g, 34mmol)の溶液を、ジーン-スタークトラップを取り付けたフラスコ中で17時間還流し、その後室温に冷却した。このスラリーを濾過し、濾液を濃縮した。残留物の50% EtOAc/石油エーテルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーは、無色固形物として表題化合物29をもたらした(2.6g, 40%)。
【０３７４】
実施例30
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル]ナフタレン-1-イル}尿素：
【０３７５】
【化５５】
0004820488.tif 000045
【０３７６】
ピナコロン(100mmol)及びシュウ酸ジエチル(120mmol)を、THF(200mL)中に溶解し、-78℃に冷却し、かつLiHMDS (120mmol, 1M、THF中)で処理した。氷浴を取り外し、反応液を室温に温めた。2時間後、揮発分を除去し、かつ粗残留物を氷HOAc(200mL)中に溶解した。ヒドラジン一水和物(110mmol)を添加し、かつ反応液を90℃の油浴に入れ、一晩攪拌した。HOAcを減圧除去し、かつ粗残留物をNaHCO3水溶液に溶解し、pH6溶液とした。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、所望のピラゾールエステル(12.9g, 66%)を得た。
【０３７７】
KOt-Bu (67mmol)をDMSO(120mL)に溶解した。前述のピラゾールエステル(12g, 61mmol)を一度に添加し、この反応液を15分間攪拌した。ブロモ酢酸t-ブチル(92mmol)を添加し、かつ反応液を室温で45分間攪拌した。DMSOを減圧除去し、粗残留物を氷水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機相を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、かつ濃縮し、オレンジ色油状物としてピラゾールの異性体混合液が残った(21g)。所望の異性体を、CH2Cl2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、油状物として単離した(13.3g, 70%)。
ピラゾールジエステル(13.3g, 43mmol)を、無希釈のTFA(150mL)中に溶解し、室温で3時間攪拌した。揮発分を除去し、粗残留物を氷水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機相を一緒にし、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、一部結晶化した粘稠な油状物として所望のカルボン酸が残った(10.2g, 94%)。
【０３７８】
無水DMF(282mmol)を0℃に冷却し、かつPOCl3 (161mmol)で処理した。5分後、前記ピラゾール酢酸誘導体(10.2g, 40mmol)を添加し、かつこの懸濁液を110℃の油浴に移した。反応液を2時間攪拌し、全ての固形物を溶解した。室温に冷却後、反応液を、攪拌している水(400mL)を溶媒とするNaPF6 (80mmol)の溶液に注いだ。固形物が完全に沈殿してから、濾過し、水で洗浄し、乾燥し、所望のビンアミジニウム塩XCVIIIを得た(14.6g, 78%)。
前述の塩XCVIII(233mg, 0.5mmol)を、DMSO(10mL)に溶解し、かつ硫酸S-メチルイソチオ尿素(0.25mmol)及びK2CO3 (0.25mmol)で処理した。反応液を、90℃の油浴に移し、2時間攪拌した。揮発分を減圧除去し、反応液を室温に冷却した。残留物を氷水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、褐色タールが残った。所望のエチルエステルを、シリカゲルカラム上で、CH2Cl2/EtOAc, 1：1で溶離するクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物を得、これを静置して結晶化した(157mg, 98%)。
【０３７９】
前記エステル(150mg, 0.47mmol)をMeOH(4mL)及び水(1mL)に溶解し、LiOH一水和物(0.7mmol)で処理し、室温で一晩攪拌した。揮発分を除去し、残留物を水で希釈し、1N硫酸でpH4に調節した。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した(113mg, 82%)。
【０３８０】
得られたカルボン酸(105mg, 0.36mmol)を、ベンゼン(4mL)中に懸濁し、トリエチルアミン(0.61mmol)で処理した。得られた溶液を、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)(0.54mmol)で処理し、室温で6時間攪拌した。有機相をNaHCO3水溶液、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。得られた溶液を、化合物LXXXIV(実施例4)(115mg, 0.36mmol)で処理し、反応液を90℃の油浴に1時間入れた。揮発分を除去し、粗残留物を、2分取TLCプレート上で、CH2Cl2/MeOH, 9：1で溶離し、乳白色固形物として表題化合物30を得た(61mg, 28%)。
【０３８１】
化合物XCVIIIとの反応に使用した硫酸S-メチルイソチオ尿素の代わりに、化合物XCVIVに相当する別の置換されたピリミジンを得ることができる。例えば、塩酸アセトアミジンは、化合物XCVIVの2-メチルピリミジンアナログを提供する。硫酸O-メチルイソチオ尿素及び炭酸グアニジンは、各々、2-メトキシピリミジン及び2-アミノピリミジンアナログをもたらす。硫酸S-メチルイソチオ尿素をヒドラジン一水和物又はN-メチルヒドラジンと交換すると、化合物XCVIVの置換されたピリミジンの代わりに、各々、ピラゾール-4-イル又は1-メチルピラゾール-4-イル環を得る。これらの化合物XCVIVの各アナログは、前述のように反応し、対応する30種のアナログを生じる。
【０３８２】
実施例31〜36は、本発明の様々な化合物を生成するための一般的合成法の方法B及びCにおいて中間体VI(D'-NH2)として使用することができる、置換されたナフチルアミンの合成を例示している。
【０３８３】
実施例31
5-(4-アミノナフタレン-1-イル)-2-ピリジン-3-イルメチルフェノール
【０３８４】
【化５６】
0004820488.tif 000046
【０３８５】
DMF 70mL中の 1-アミノ-4-ブロモナフタレン(9.0mmol； 1当量)2.0g溶液が入った試験管に、2-シクロヘキセン-1-オン(18.0mmol； 2.0当量)1.75mL、炭酸水素ナトリウム(27.0mmol；3.0当量)2.3g、及び1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp； 0.45mmol； 0.05当量)186mgを添加した。この混合液を通して、乾燥窒素ガス流れで、15分間泡立て、その後塩化ビス-(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(0.45mmol； 0.05当量)316mgを添加し、試験管を密封した。混合液を、150℃で8時間加熱し、その後周囲温度に冷却し、EtOAc (150mL)で希釈し、ケイソウ土を通して濾過した。混合液を、水、次にブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗油状物を、SiO2上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてヘキサン中の10〜50% EtOAc混合液を用いて精製し、3-(4-アミノナフタレン-1-イル)シクロキセクス-2-エノン及びDMF(モル比1：2、各々； ナフチルアミン5.22mmol；理論収率58%)を含有する粘稠な液体2.0gを得た。
【０３８６】
トルエン50mL中の3-(4-アミノナフタレン-1-イル)シクロキセクス-2-エノン：DMF(1：2；10.4mmol； 1当量)4.0gの溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル2.72g(12.5mmol； 1.2当量)及びトリエチルアミン1.5mL(10.4mmol； 1当量)を添加した。混合液を100℃で一晩加熱し、その後周囲温度に冷却した。反応混合液を、0.1%HCl水溶液(2X50mL)、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ濃縮した。粗生成物を沈殿させ、ヘキサン中の10% EtOAcで洗浄し、濾過後、所望のカルバミン酸tert-ブチル2.5gを得た(7.4mmol；理論収率71%)。
【０３８７】
無水tert-ブタノール1.6mL中の前記カルバミン酸tert-ブチルナフチル186mg(0.55mmol；1当量)の溶液に、ピリジン-3-カルボキシアルデヒド(0.55mmol；1当量)52uL及びカリウムtert-ブトキシド溶液1.65mL(1.0M；1.32mmol； 3当量)を添加した。混合液を、一晩還流加熱し、その後冷却した。ジオキサン(4.0M)中のMeOH (5mL)及びHCl溶液を、pH〜1となるまで添加し、その後反応液を周囲温度で1.5時間攪拌した。その後混合液を、飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、EtOAc (2x50mL)で抽出した。水相を、4N NaOH水溶液で、pH〜12となるよう処理し、更に2回抽出した。一緒にした有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、かつ濃縮し、依然カルバミン酸エステルとして保護されているナフチルアミンを含有する粗生成物の混合液とした。その後残留物を、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、TFA 2mLで処理し、周囲温度で攪拌しながら週末の間放置した。混合液を、飽和NaHCO3水溶液で反応停止しかつ中和し、ジクロロメタンで抽出し(3x50mL)、乾燥し(MgSO4)、かつ濾過した。揮発分を真空除去し、粗生成物を、SiO2 上で、溶離液としてヘキサン中の50〜100% EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物31 35mgを得た(0.11mmol；理論収率20%)。
【０３８８】
実施例32
5-(4-アミノナフタレン-1-イル)-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)フェノール
【０３８９】
【化５７】
0004820488.tif 000047
【０３９０】
無水ジクロロメタン25mL中のテトラヒドロ-3-フロ酸3.16g(27mmol；1当量)の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(38mmol；1.4当量) 7.85g及びトリエチルアミン4.54mL(32.6mmol； 1.2当量)を添加した。その後塩酸N-メチル-メタノールアミンを添加し、引き続きDMAP (4-ジメチルアミノ)ピリジン60mgを添加した。発熱反応が続いて起こり、更にジクロロメタン25mLを添加した。混合液を周囲温度で一晩攪拌し、ケイソウ土を通して濾過し、かつ濃縮した。残留物をエーテルで処理し、白色固形物を濾過により取り除いた。溶媒を母液から除去し、残留物を、SiO2 上で、溶離液としてヘキサン中の15〜25 EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として所望のアミドを得たが(理論収率55%)、これはジシクロヘキシル尿素10%を含有していた。これを、更に精製することなく次反応に用いた。
【０３９１】
無水THF 60mL中の前記アミド1.0g(6.28mmol；1当量)の-78℃の溶液に、トルエンを溶媒とする1.0M DIBAL-H溶液12.6mL(12.6mmol；2.0当量)を、シリンジを使って滴下した。30分間-78℃で攪拌した後、反応混合液を、MeOH 50mL及び水50mLで反応停止した。反応混合液を、分液ロートに移し、エーテル250mLを添加した。1N HCl水溶液を、全ての固形物が溶解するまで添加した。これらの相を分離し、水相を更にエーテル2x100mLで抽出した。一緒にした有機相を、飽和NaHCO3水溶液、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過しかつ濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離液としてジクロロメタン中の0〜5% MeOHを用いる、クロマトグラフィーにより精製した。所望の3-テトラヒドロフロ酸アルデヒドを、易揮発性の不純な無色油状物として得た(200mg)。
【０３９２】
無水tert-ブタノール1.6mL中のカルバミン酸tert-ブチルナフチル(0.59mmol；1当量)200mgの溶液に、tert-ブタノール(1.0M；1.78mmol；3当量)中の前述の3-テトラヒドロフロ酸アルデヒド200mg(過剰)及びカリウムtert-ブトキシド1.78mLの溶液を添加した。混合液を40℃で一晩加熱し、その後冷却し、かつ飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。生成物をジクロロメタン/メタノール混合液(3x100mL)で抽出した。一緒にした抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、かつ濃縮した。1H NMR分析は、エノンのわずかに10%が消費されたことを示した。残留物(300mg)を、ジクロロメタン4.0mLに溶解し、ジクロロメタン：TFAの1：1混合液4mLで処理した。混合液を1.5時間攪拌し、その後飽和NaHCO3水溶液で中和し、4N NaOH溶液で塩基性とし、かつジクロロメタン/メタノールで抽出した(3x100mL)。一緒にした有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離液としてヘキサン中の10〜50% EtOAcを用いる、クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物32を得た(35mg 0.11mmol；理論収率19%)。
【０３９３】
実施例33
4-[5-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イルオキシ]ブチロニトリル
【０３９４】
【化５８】
0004820488.tif 000048
【０３９５】
DMSO(2mL)中の2,5-ジブロモピリジン(500mg, 2.1mmol)及び3-シアノ-1-プロパノール(270mg, 3.1mmol)に、1Mヘキサメチルジシルアジ化ナトリウム(2.1mL, 2.1mmol)を添加した。反応液を室温で一晩攪拌した。EtOAcを反応液に添加し、この混合液を水(2x10mL)で洗浄した。EtOAc画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ回転蒸発器で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で40%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固形物として5-ブロモ-2-シアノプロピルオキシピリジン200mgを得た(39.3%)。
【０３９６】
DME(4mL)中の前記中間体(100mg, 0.4mmol)及びCBZ-保護されたナフチルホウ酸XCVIX(実施例17においてBoc-アナログXCIについて説明されたように調製した)(200mg, 0.62mmol)に、2M炭酸ナトリウム溶液(2mL)を添加した。この溶液を、窒素で10分間掃流し、かつこれにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(20mg)を添加した。反応液を90℃で48時間加熱し、その後室温に冷却した。EtOAcを反応液に加え、この混合液を水(2x10mL)で洗浄した。EtOAc画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しかつ濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で40%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物70mgを得た(39%)。
【０３９７】
EtOH(5mL)中の前記カップリングした生成物(70mg, 0.16mmol)に、シクロヘキセン(263mg, 3.2mmol)及び10%Pd/C(20mg)を添加した。反応液を、窒素下で一晩加熱し、室温に冷却した。反応液をケイソウ土で濾過し、MeOHで洗浄し、かつ濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で50%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物33 15mgを得た(31%)。
【０３９８】
実施例34
[5-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イル]-(テトラヒドロチオピラン-4-イル) アミン  二塩酸塩
【０３９９】
【化５９】
0004820488.tif 000049
【０４００】
EtOH(10mL)中のテトラヒドロ-1,4-チオピロン(2.0g, 17.2mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(2.0g, 28.7mmol)に、水20mLを溶媒とする酢酸ナトリウム三水和物(4.0g, 29.4mmol)を添加した。反応液を3時間還流加熱し、室温に冷却し、回転蒸発器で15mLに濃縮した。残留物を、氷浴で冷却し、濾過し、白色固形物としてオキシム生成物2.0gを得た。m.p. 80-83℃ (88.7%)。
【０４０１】
ジエチルエーテル(19mL)中のTHF(20mL)及び1M水素化リチウムアルミニウムを含む乾燥したフラスコに、室温で、前記オキシム(500mg, 3.82mmol)を添加した。反応液を、3時間還流加熱し、室温に冷却し、過剰量のLAHを、氷/水で反応停止した。EtOAcで抽出しかつ濃縮し、所望の4-アミノテトラヒドロチオピラン340mg(76%)を得た。
【０４０２】
無水ピリジン(1mL)中の前記アミン(170mg, 1.4mmol)に、2,5-ジブロモピリジン(250mg, 1.1mmol)を添加し、反応液を110〜120℃で5日間加熱した。反応液をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上で溶離液として30%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物100mgを得た(33.3%)。
【０４０３】
DME(4mL)中の前述の中間体(80mg, 0.293mmol)及びBOC-保護されたホウ酸ナフチルXCI(実施例17)(140mg, 0.488mmol)に、2M炭酸ナトリウム(2mL)及び塩酸ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(15mg)を添加した。反応液を、窒素下90℃で18時間加熱し、室温に冷却した。反応液を、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上で溶離液として30%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物XCX 110mgを得た(86.0%)。
【０４０４】
ジオキサン(1mL)中の化合物XCX(35mg, 0.08mmol)に、4M HCl/ジオキサン(0.6mL)を添加した。反応液を室温で48時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、濾過し、塩酸塩として表題化合物34の生成物18mgを得た(55%)。
【０４０５】
実施例35
[5-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イル]-(テトラヒドロピラン-4-イル) アミン  二塩酸塩
【０４０６】
【化６０】
0004820488.tif 000050
【０４０７】
DME 5mL中の2-アミノ-5-ブロモピリジン(250mg, 1.44mmol)及びBOC-保護されたナフチルホウ酸XCI(実施例17)(688mg, 2.4mmol)に、2M炭酸ナトリウム(2mL)及び塩酸ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30mg)を添加した。反応液を、窒素下90℃で18時間加熱し、室温に冷却した。反応液を、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上で40%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、カップリングした生成物XCX 370mgを得た(76.4%)。
【０４０８】
ジクロロエタン(5mL)中の前述の中間体(200mg, 0.597mmol)及びテトラヒドロピラノン(120mg, 1.19mmol)に、氷酢酸(0.2mL, 3.58mmol)及び水素化トリアセトキシブロモナトリウム(380mg, 1.79mmol)を添加した。反応液を室温で48時間攪拌し、その後EtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ濃縮した。残留物を、シリカゲル上で溶離液として50%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物XCXI 120mgを得た(48.0%)。
【０４０９】
前記生成物XCXを、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、かつトリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。反応液を3時間攪拌し、濃縮した。残留物をEtOAc (20mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、表題化合物35 90mgを得た(98.5%)。
【０４１０】
実施例 36
[5-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イル]-(1-メチルピペリジン-4-イル) アミン
【０４１１】
【化６１】
0004820488.tif 000051
【０４１２】
ジクロロエタン(6mL)中の化合物XCX(実施例35)(110mg, 0.33mmol)及び1-メチル-4-ピペリドン(80mg, 0.7mmol)の混合液に、氷酢酸(120mg, 2.0mmol)及び水素化トリアセトキシブロモナトリウム(220mg, 1.03mmol)を添加した。反応液を室温で96時間攪拌し、その後EtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ濃縮した。残留物を、シリカゲル上で溶離液として10%MeOH/ CH2Cl2/0.1%TEAを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物60mgを得た(42.0%)。
前記生成物を、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。反応液を2.5時間攪拌し、濃縮し、表題化合物36 94mgを得た(100%)。
【０４１３】
実施例37
実施例37は、式IIIの化合物(式中EはOである)の合成を例示している。
[4-(6-モルホリン-4-イルメチルピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]カルバミン酸3-tert-ブチルフェニルエステル
【０４１４】
【化６２】
0004820488.tif 000052
【０４１５】
化合物LXXXIV(実施例4)(100mg, 0.31mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解した。等量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、かつこの二相溶液を0℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中1.93M、0.40mL)を添加している途中で、攪拌を停止した。その直後に、反応混合液を0℃に保ちながら、攪拌を15分間再開した。これらの相を分離し、有機相を、固形硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ濃縮し、およそ5mLの溶液とした。ジクロロメタン(5mL)中の3-tert-ブチルフェノール(100mg, 0.67mmol)を添加した。反応混合液を室温で19時間攪拌した。EtOAcを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーは、表題化合物37 71mgを生じた。
【０４１６】
実施例38
実施例38は、式IIIの化合物(式中EはCH2である)の合成を例示している。
2-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-N-[4-(6-モルホリン-4-イルメチルピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]アセトアミド
【０４１７】
【化６３】
0004820488.tif 000053
【０４１８】
化合物LXXXIV(実施例4)(100mg, 0.4mmol)及び5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル酢酸のナトリウム塩(154mg, 0.4mmol)を、ジクロロメタン(15mL)に溶解した。塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(172mg, 0.9mmol)を添加し、反応混合液を周囲温度で16時間攪拌した。HPLC精製し、表題化合物38 30mgを得た。
【０４１９】
下記の追加例を、前述の方法と類似の方法により調製した：
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチルフェニル)-3-{4-[6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル]ナフタレン-1-イル} 尿素：
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素
【０４２０】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
【０４２１】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
1-[5-tert-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素；
【０４２２】
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド
【０４２３】
（生物学的特性の評価）
THP細胞におけるTNF産生の阻害
サイトカイン産生の阻害を、リポ多糖で刺激したTHP細胞におけるTNFαの阻害を測定することにより観察することができる(例えば、W. Prichettら、1995, J. Inflammation, 45, 97を参照のこと)。全ての細胞及び試薬は、フェノールレッド及びL-グルタミンを含有するRPMI 1640中に希釈し、これにL-グルタミン(全量：4mM)、ペニシリン及びストレプトマイシン(各々50U/ml)及びウシ胎仔血清(FBS, 3%)(GIBCO社、全て最終濃度)を追加補充した。アッセイを、無菌条件下で行い；被験化合物の調製のみ無菌状態ではなかった。最初のストック液は、DMSO中に作成し、引き続きRPMI 1640に、最終アッセイ濃度の2倍となるよう希釈した。集密なTHP.1細胞(2x106 細胞/ml、最終濃度；American  Type Culture社、ロックビル、MD)を、125 μl被験化合物(2倍濃縮物)又はDMSO担体(対照、ブランク)が入った、96ウェルのポリプロピレンの丸底培養プレート(Costar 3790；無菌)に添加した。DMSO最終濃度は0.2%を越えることはなかった。細胞混合液を、30分間、37℃で、5%CO2下でプレインキュベーションし、その後リポ多糖で刺激した(LPS；最終1μg/ml；Siga L-2630、E.coli血清型0111.B4由来；エンドトキシンについてスクリーニングした蒸留水中の1 mg/mlストック液として、-80℃で貯蔵)。ブランク(非刺激)は、H2O溶媒を受取り；最終インキュベーション容量は250 μlであった。前述のように、一晩インキュベーションした(18〜24時間)。アッセイは、プレートを5分間、室温、1600rpm(400xg)で遠心して停止し；上清を、清潔な96ウェルプレートに移し、かつ市販のELISAキット(Biosource #KHC3015、カマリロ、CA)を用いて、ヒトTNFαについて分析するまで、-80℃で貯蔵した。データは非線形回帰分析(Hill式)により解析し、SASソルトウェアシステム(SAS institute社、キャリー、NC)を用い、用量反応曲線を作成した。算出したIC50値は、最大TNFα産生の50%低下を生じる被験化合物の濃度のことである。
前記合成実施例からの化合物を含む好ましい化合物を評価し、これらは、本アッセイにおいてIC50＜10μMを有した。
【０４２４】
他のサイトカインの阻害
末梢血単球系細胞(monocytic cell)、適当な刺激及び市販のELISAキット(又は他のラジオイムノアッセイを検出する方法)を用いる類似法により、特定のサイトカインIL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の阻害を明らかにした(例えば、J.C. Leeら、1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835参照)。