(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004621350.tif 000049
［式中可変項は次の意味を有する：
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、キノリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、イミダゾリル、チアゾール、キナジル、イソキノリル、キノキサリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニル、またはインドリルを表すことができ、その際環はなお３個までの基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ２は、塩素、臭素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルフェニル、フェニル、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯフェニル、−ＮＨＣＯナフチル、ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＨ２を表し、その際芳香族環は１個または２個の基Ｒ５を有することができ、２個の基Ｒ２は一緒に連鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、それで、自体Ｒ５で置換されていてもよい縮合ベンゾ環を形成することができ、および
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（枝分かれまたは枝なし）を表し、これはなおＳ−ＣＨ３基、フェニル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環、シクロペンチル環、インドリル環、ピリジル環またはナフチル環を有することができ、これらの環自体は最大２個の基Ｒ５で置換されていてもよく、その際Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（枝分かれまたは枝なし）、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＳＯ２−フェニルを表し、
Ｘは、単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｏ−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｏ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｏ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−または
【化２】
0004621350.tif 000050
を表し、
およびＣＨ＝ＣＨの場合、二重結合はＥ型またはＺ型であってもよく、または
Ｒ１−Ｘは一緒に
【化３】
0004621350.tif 000051
を表しおよび
Ｙは、ピリジンを表しおよび
Ｒ４は、水素、ＣＯＯＲ６またはＣＯ−Ｚを表し、ここでＺはＮＲ７Ｒ８または
【化４】
0004621350.tif 000052
を表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖または枝分かれ）を表し、アルキルはフェニル環で置換されていてもよく、フェニル環自体はなお１個または２個の基Ｒ９で置換されていてもよく、および
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（枝分かれおよび枝なし）を表し、および
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（枝分かれまたは枝なし）を表し、アルキルはなお基Ｒ９を有することのできるフェニル環または
【化５】
0004621350.tif 000053
で置換されていてもよく、および
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（枝分かれまたは枝なし）、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＳＯ２−フェニルを表すことができ、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖または枝分かれ）を表し、アルキルは自体なお１個または２個の基Ｒ９で置換されていてもよいフェニル環で置換されていてもよく、および
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖または枝分かれ）を表し、アルキルは、それ自体なお１個または２個の基Ｒ９で置換されていてもよいフェニル環で置換されていてもよく、および
ｎは数０、１または２を表しおよび
ｍ、oは、互いに独立に数０、１、２、３または４を表す］のアミドまたはその互変異性体、可能な鏡像異性体またはジアステレオマー、あるいは可能な生理的に認容性の塩。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉ［ここで
Ｒ３は、ベンジル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、および
Ｙはピリジンでありおよび
Ｒ４はＣＯ−ＮＲ７Ｒ８でありおよび
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８はＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３でありおよび
Ｒ９は水素でありおよび
ｎは０および１であり、および
すべての残余可変項は請求項１におけると同じ意味を有する］のアミド。
【請求項３】
請求項１記載の式Ｉ［ここで
Ｒ３は、ベンジル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３でありおよび
Ｙは、ピリジンでありおよび
Ｒ４は、水素でありおよび
Ｒ９は、水素でありおよび
ｎは、０および１でありおよび
すべての残余可変項は請求項１におけると同じ意味を有する］のアミド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、酵素、殊にカルパイン（＝カルシウム依存性システインプロテアーゼ）およびそのイソ酵素およびカテプシン、たとえばＢおよびＬのようなシステインプロテアーゼ阻害剤である新規アミドに関する。
【０００２】
カルパインは、いわゆるシステインプロテアーゼのグループからの細胞内タンパク質分解酵素であり、多数の細胞中に見出される。カルパインは、カルシウム濃度の増加により活性化され、その際μモル濃度のカルシウムイオンにより活性化されるカルパインＩまたはμ−カルパイン、およびｍモル濃度のカルシウムイオンにより活性化されるカルパインＩＩまたはｍ−カルパインが区別される（Ｐ．Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９０年、２２（８）巻、８１１〜２２ページ）。今日、なお他のカルパイン−イソ酵素が要求される（Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ等、Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９５年、３７６（９）巻、５２３〜９ページ）。
【０００３】
カルパインは種々の生理的過程において重要な役割を演じることが推測される。これに所属するのは、プロテイン−キナーゼ  Ｃのような調節タンパク質、ＭＡＰ  ２およびスペクトリンのような細胞骨格タンパク質、筋肉タンパク質、リュウマチ関節炎におけるタンパク質分解、血小板の活性化におけるタンパク質、神経ペプチド代謝、有糸分裂におけるタンパク質およびＭ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔ等、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９１年、４８巻、１６５９〜６９ページおよびＫ．Ｋ．Ｗａｎｇ等、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９４年、１５巻、４１２〜９ページに掲載されている他の物である。
【０００４】
種々の病態生理学的過程において、カルパイン濃度の増加が測定された：心臓の虚血（たとえば心臓梗塞）、腎臓または中枢神経系の虚血（たとえば“発作”）、炎症、筋ジストロフィー、眼の白内障、中枢神経系の損傷（たとえば外傷）、アルツハイマー病その他（Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ、上記）。細胞内カルシウム濃度の増加および持続を有するこれらの病気の関連が推測される。これにより、カルシウム依存性過程が過度に活性化され、もはや生理学的調節を受けない。それ故、カルパインの過度の活性化は病態生理学的過程をも惹起しうる。
【０００５】
従って、これらの疾病の治療のためにカルパイン酵素の阻害剤が有用であることが要求された。種々の研究がこれを確認する。それで、シュウ・チュー・ホン（Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ−Ｈｏｎｇ）等（Ｓｔｒｏｋｅ  １９９４年、２５（３）巻、６６３〜９ページ）およびバルタス（Ｒ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓ）等（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１９９５年、１７巻、２４９〜５８ページ）は、脳卒中後に起きるような急性神経変質性障害または虚血におけるカルパイン阻害剤の神経保護作用を示した。同様に、実験的脳外傷後、カルパイン阻害剤は生じる記憶力欠損および神経支配障害からの回復を改善する（Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．アメリカ、１９９６年、９３巻、３４２８〜３４３３ページ）。エーデルシュタイン（Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ）等（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．アメリカ、１９９５年、９２巻、７６６２〜６ページ）は、低酸素症により損害を受けた腎臓に対するカルパイン阻害剤の保護作用を見出した。吉田（Ｙｏｓｉｄａ）、石井健（ｋｅｎ  Ｉｓｃｈｉ）等（Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５年、５９（１）巻、４０〜８ページ）は、虚血または再還流により惹起された心臓障害後のカルパイン阻害剤の有利な効果を示すことができた。カルパイン阻害剤はβ−Ａｐ４タンパク質の放出を阻止するので、アルツハイマー病の治療薬としての可能な使用が提案された（Ｊ．Ｈｉｇａｋｉ等、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９５年、１４巻、６５１〜６９ページ）。インターロイキン−１αの放出は、同様にカルパイン阻害剤により阻止される（Ｎ．Ｗａｔａｎａｂｅ等、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １９９４年、６（６）巻、５９７〜６０１ページ）。さらに、カルパイン阻害剤は腫瘍細胞に対し細胞毒効果を示すことが見出された（Ｅ．Ｓｈｉｂａ等、乳ガン研究協会の２０回国際会議、仙台で１９９４年９月２５〜２８日開催、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．５（増補）、１９９４年、３８１ページ）。
【０００６】
カルパイン阻害剤の他の可能な使用は、ワング（Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ）、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ＰＨａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９４年、１５巻、４１２〜８ページ中に記載されている。
【０００７】
カルパイン阻害剤は、文献に既に記載されている。しかし、これは主に不可逆阻害剤またはペプチド阻害剤である。不可逆阻害剤は、通例アルキル化物質であり、生物体中で非選択的に反応するかまたは不安定であるという欠点を有する。それで、これらの阻害剤は屡々、毒性のような不所望の副作用を示し、それにより使用が制限されているかまたは使用できない。不可逆阻害剤には、たとえばエポキシド  Ｅ  ６４（Ｅ．Ｂ．ＭｃＧｏｗａｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９年、１５８巻、４３２〜５ページ）、α−ハロゲンケトン（Ｈ．Ａｎｇｌｉｋｅｒ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、３５巻、２１６〜２０ページ）またはジスルフィド（Ｒ．Ｍａｔｓｕｅｄａ等、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９０年、１９１〜１９４ページ）を数えることができる。
【０００８】
カルパインのような、システインプロテアーゼの多数の公知可逆阻害剤は、ペプチドのアルデヒド、殊にジペプチドおよびトリペプチドのアルデヒド、たとえばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ２８１７０）である（Ｓ．Ｍｅｈｄｉ．Ｔｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．１９９１年、１６巻、１５０〜３ページ）。生理的条件下でペプチドのアルデヒドは、大きい反応性に基づき屡々不安定であり、迅速に代謝することができ、毒性効果の原因でありうる非特異的反応の傾向があるという欠点を有する（Ｊ．Ａ．ＦｅｈｒｅｎｔｚおよびＢ．Ｃａｓｔｒｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８３年、６７６〜７８ページ）。
【０００９】
特許０８１８３７７１号（ＣＡ  １９９６年、６０５３０７号）およびＥＰ５２０３３６号には、４−ピペリジノイルアミドおよび１−カルボニル−ピペリジノ−４−イル−アミドから誘導されるアルデヒドがカルパイン阻害剤として記載されている。ＷＯ９７／２１６９０号には、Ｎ−スルホニル−プロリンアミドから誘導されたアルデヒドが製造されている。ＷＯ９６／０６２１１号には、一般的構造Ｉ類似のアルデヒド誘導体が記載されているが、しかしその際Ｙは、さらにＲ1−Ｘのような基を有しないキサンチン誘導体である。しかし、本特許請求の範囲に記載されているアルデヒドは一般的構造Ｉのヘテロ芳香族置換アミドから誘導され、これまでまだ記載されなかった。
【００１０】
ペプチドのケトン誘導体は、同様にシステインプロテアーゼ、殊にカルパインの阻害剤である。それで、たとえばセリンプロテアーゼの場合ケトン誘導体は阻害剤として公知であり、その際ケト基はＣＦ3のような電子求引性基により活性化される。システインプロテアーゼの場合、ＣＦ3または類似の基により活性化されるケトンを有する誘導体はあまり有効でないかまたはまったく有効でない（Ｍ．Ｒ．Ａｎｇｅｌａｓｔｒｏ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０年、３３巻、１１〜１３ページ）。意外にも、カルパインの場合これまで、一方でα位の出発基が不可逆的阻止を惹起し、他方でカルボン酸誘導体がケト基を活性化するケトン誘導体だけが、有効な阻害剤として認めることができた（Ｍ．Ｒ．Ａｎｇｅｌａｓｔｒｏ等、上記参照；ＷＯ９２／１１８５０号；ＷＯ９２／１２１４０号；ＷＯ９４／０００９５号およびＷＯ９５／００５３５号）。しかし、これらのケトアミドおよびケトエステルのうち、これまでペプチド誘導体だけが有効であると記載されていた（Ｚｈａｏｚｈａｏ  Ｌｉ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、３６巻、３４７２〜８０ページ；Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、３７巻、２９１８〜２９ページおよび上記のＭ．Ｒ．Ａｎｇｅｌａｓｔｒｏ等参照）。
【００１１】
ケトベンズアミドは、既に文献公知である。それで、ケトエステルＰｈＣＯ−Ａｂｕ−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3はＷＯ９１／０９８０１号、ＷＯ９４／０００９５号およびＷＯ９２／１１８５０号に記載された。類似のフェニル誘導体Ｐｈ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−ＣＯ−ＣＯＣＯＯＣＨ3は、Ｍ．Ｒ．Ａｎｇｅｌａｓｔｒｏ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０年、３３巻、１１〜１３ページに、しかしたんに弱いカルパイン阻害剤として見出されたにすぎない。この誘導体は、ブルクハルト（Ｊ．Ｐ．Ｂｕｒｋｈａｒｄｔ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ、１９８８年、３４３３〜３６ページにも記載されている。しかし、置換ベンズアミドないしは複素環状アミドの価値は、これまで決して研究されていない。
【００１２】
本発明においては、置換非ペプチドアルデヒド、ケトカルボン酸エステルおよびケトアミド誘導体を記載した。これらの化合物は新規であり、意外にも硬性の構造的フラグメントを組入れることにより、たとえばカルパインのようなシステインプロテアーゼの可能な非ペプチド阻害剤を得る可能性を示す。
【００１３】
本発明の対象は、一般式Ｉ
【００１４】
【化６】
0004621350.tif 000002
【００１５】
の複素環置換アミドおよびその互変異性体および異性体、可能な鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに可能な生理的に認容性の塩であり、上記式中可変項は次の意味を有する：
Ｒ1は、フェニル、ナフチル、キノリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、イミダゾリル、チアゾール、キナジル、イソキノリル、キナジル、キノキサリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニルおよびインドリルを表すことができ、その際環はなお３個までの基Ｒ5で置換されていてもよく、
Ｒ2は、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニルフェニル、フェニル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯ−ナフチル、ＮＯ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＮＨ2を表し、その際芳香族環はなお１個または２個の基Ｒ5を有することができ、および２個の基Ｒ2は一緒に連鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、それで、それ自体１個のＲ5で置換されていてもよい縮合ベンゾ環を形成することができ、および
Ｒ3は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル（枝分かれまたは枝なし）、アルキルはなお１個のＳ−ＣＨ3基、フェニル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環、シクロペンチル環、インドリル環、ピリジル環またはナフチル環を有することができ、これらの環自体は最大２個の基Ｒ5で置換されていて、その際Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（枝分かれまたは枝なし）、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13および−ＳＯ2−フェニルを表し、
Ｘは、単結合、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2)m−Ｏ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）o−Ｓ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）o−ＳＯ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−（ＣＨ2）m、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）o−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）m−ＣＯＮＨ−−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳＯ2−（ＣＨ2）o−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2）o−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−および
【００１６】
【化７】
0004621350.tif 000003
【００１７】
を表し、
およびＣＨ＝ＣＨの場合、二重結合はＥ形ならびにＺ形であってもよくおよび
Ｒ1−Ｘは一緒に
【００１８】
【化８】
0004621350.tif 000004
【００１９】
を表しおよび
Ｙは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾールおよびチアゾールのような不飽和複素環を表しおよび
Ｒ4は、水素、ＣＯＯＲ6およびＣＯ−Ｚを表し、ここでＺはＮＲ7Ｒ8および
【００２０】
【化９】
0004621350.tif 000005
【００２１】
を表し、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直鎖または枝分かれ）を表しおよびアルキルは、それ自体なお１個または２個の基Ｒ9で置換されていてもよいフェニル環で置換されていてもよく、および
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（枝分かれおよび枝なし）を表し、および
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（枝分かれまたは枝なし）を表し、アルキルはなお基Ｒ9を有しうるフェニル環および
【００２２】
【化１０】
0004621350.tif 000006
【００２３】
で置換されていてもよく、および
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（枝分かれまたは枝なし）、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ，ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび−ＳＯ2−フェニルを表すことができ、
Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直鎖または枝分かれ）を表し、アルキルは、、それ自体はなお１個または２個の基Ｒ9で置換されていてもよいフェニル環で置換されていてもよく、および
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直鎖または枝分かれ）を表し、アルキルは、それ自体なお１個または２個の基Ｒ9で置換されていてもよいフェニル環で置換されていてもよく、および
nは、数０、１または２を表し、および
m、oは、互いに独立に数０、１、２、３または４を表す。
【００２４】
式Ｉの化合物は、ラセミ化合物として、鏡像異性体富有化合物としてまたはジアステレオマーとして使用することができる。鏡像異性体富裕化合物が所望の場合、これはたとえば、適当な光学活性塩基または酸を用いて式Ｉの化合物またはその中間体との古典的ラセミ化合物分割を実施することにより得ることができる。他方において、鏡像異性体化合物は同様に市場で入手できる化合物、たとえばフェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンのような光学活性アミノ酸の使用により製造することができる。
【００２５】
式Ｉの化合物に対するメソ型化合物または互変異性体化合物、たとえば式Ｉのアルデヒド基またはケト基がエノール互変異性体として存在するような化合物も本発明の対象である。
【００２６】
本発明のもう１つの対象は、化合物Ｉと適当な酸または塩基との反応により得られる化合物Ｉの生理的に認容性の塩である。適当な酸および塩基は、たとえばＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（１９６６年、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ出版）、１０巻、２２４〜２８５ページに記載されている。これには、たとえば塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、硫酸等ないしは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、α，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン等が数えられる。
【００２７】
本発明によるアミドＩの製造は、合成図式にスケッチされた種々の方法で行うことができる。
【００２８】
合成図式
【００２９】
【化１１】
0004621350.tif 000007
【００３０】
複素環状カルボン酸ＩＩを、適当なアミノアルコールＩＩＩと結合して相応するアミドＩＶにする。その際、通常のペプチドカップリング法が使用され、これはラロック（Ｃ．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ出版、１９８９年）、９７２ページ以降またはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４版、Ｅ５、Ｖ章に記載されている。好ましくは、ＩＩの“活性化”酸誘導体を用いて作業し、その際酸基ＣＯＯＨは基ＣＯＬに変える。Ｌは、たとえばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような出発基である。引き続き、この活性化酸をアミンと反応させてアミドＩＶにする。反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドのような無水の不活性溶媒中、−２０〜＋２５℃の温度で行われる。
【００３１】
これらのアルコール誘導体ＩＶは、酸化して本発明によるアルデヒド誘導体Ｉにすることができる。このためには、種々の通常の酸化反応（Ｃ．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｒｅｎｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ出版、１９８９年、６０４ページ以降）、たとえばスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化およびスワーン類似酸化（Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０年、８５７〜７０ページ）、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ等、上記参照）またはデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、４８巻、４１５５ページ）法を使用することができる。ここで、方法（上記文献参照）に応じて、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような不活性非プロトン性溶媒中、ＤＭＳＯ／ｐｙ×ＳＯ3またはＤＭＳＯ／塩化オキサリルのような酸化剤を用い−５０〜＋２５℃の温度で作業する。
【００３２】
選択的に、カルボン酸ＩＩをアミノヒドロキサム酸誘導体ＶＩと反応させてベンズアミドＶＩＩにすることができる。その際、ＩＶの製造におけると同じ反応操作が使用される。ヒドロキサム誘導体ＶＩは、保護されたアミノ酸Ｖからヒドロキシルアミンとの反応ににより得られる。その際、ここでも既述したアミド製造方法が使用される。保護基Ｘ、たとえばＢｏｃの脱離は通常、たとえばトリフルオロ酢酸を用いて行われる。こうして得られたアミド−ヒドロキサム酸ＶＩＩは、還元により本発明によるアルデヒドＩに変換することができる。その際、還元剤としてたとえば水素化リチウムアルミニウムが、テトラヒドロフランまたはエーテルのような不活性溶媒中、−６０〜０℃の温度で使用される。
【００３３】
最後の方法と類似に、カルボン酸またはエステルＩＸ（Ｙ＝ＣＯＯＲ′、ＣＯＳＲ′）のような酸誘導体を製造することができ、これは同様に還元により本発明によるアルデヒドＩに変えることがきる。この方法は、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ出版、１９８９年）、６１９〜２６ページに掲載されている。
【００３４】
本発明による複素環置換アミドＩ（１個のケトアミド基またはケトエステル基を有する）の製造は、合成図式２および３にスケッチされた種々の方法で行うことができる。
【００３５】
場合により、カルボン酸エステルＩＩａは、酸または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基で、水性媒体または水およびアルコールまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒からなる混合物中、室温または２５〜１００℃のような高めた温度で酸ＩＩに変える。
【００３６】
この酸ＩＩをα−アミノ酸誘導体と結合し、その際たとえばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４版、Ｅ５、Ｖ章、およびＣ．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ出版、１９８９年）９章に掲載されている通常の条件が使用される。
【００３７】
たとえば、カルボン酸ＩＩは“活性化”酸誘導体ＩＩｂ＝Ｙ−ＣＯＬ（その際ＬはＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような出発基を表す）に変え、引き続きアミノ酸誘導体Ｈ2Ｎ−ＣＨ（Ｒ3）−ＣＯＯＲの添加により誘導体ＸＩに変える。この反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドのような無水の不活性溶媒中、−２０〜＋２５℃の温度で行われる。
【００３８】
図式１
【００３９】
【化１２】
0004621350.tif 000008
【００４０】
通例エステルである誘導体ＸＩは、上記に記述した加水分解類似にケトカルボン酸ＸＩＩに変える。ダーキン−ウェスト（ｄａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ）類似反応においてケトエステルＩ′を製造し、その際チャオチャオ  リー（ＺｈａｏＺｈａｏ  Ｌｉ）等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６巻、３４７２〜８０ページ）の方法に従って作業する。その際、ＸＩＩのようなカルボン酸を高めた温度（５０〜１００℃）で、たとえばテトラヒドロフランのような溶媒中でシュウ酸モノエステルクロリドと反応させ、引き続きこうして得られた生成物をエタノール中のナトリウムエタノレートと２５〜８０℃の温度で反応させて本発明によるケトエステルＩ′にする。ケトエステルＩ′は、上記に記載したように、たとえば本発明によるケトカルボン酸に加水分解することができる。
【００４１】
ケトベンズアミドＩ′への反応は、同様にチャオチャオ  リー等（上記参照）の方法類似に行われる。Ｉ′中のケト基は、室温で塩化メチレンのような不活性溶媒中、たとえば三フッ化ホウ素エーテレートのようなルイス酸触媒下に１，２−エタンジチオールの添加により保護され、その際ジチアンが生じる。この誘導体を、アミンＲ3−Ｈとアルコールのような極性溶媒中、０〜８０℃の温度で反応させ、その際ケトアミドＩ（Ｒ4＝ＺまたはＮＲ7Ｒ8）が生じる。
【００４２】
図式２
【００４３】
【化１３】
0004621350.tif 000009
【００４４】
１つの選択的方法は、図式２に示されている。ケトカルボン酸ＩＩは、アミノヒドロキシカルボン酸誘導体ＸＩＩＩ（ＸＩＩＩの製造は、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、３７巻、２９１８〜２９ページまたはＪ．Ｐ．Ｂｕｒｋｈａｒｄｔ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８年、２９巻、３４３３〜３４３６ページ参照）と、通常のペプチドカップリング法（上記、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ参照）下に反応させ、その際アミドＸＩＶが生じる。このアルコール誘導体ＸＩＶを、本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉに酸化することができる。このためには、種々の通常の酸化反応（Ｃ．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ出版、１９８９年、６０４ページ以降参照）、たとえばスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化およびスワーン類似酸化、好ましくはジメチルスルホキシド／ピリジン−三酸化硫黄錯体（Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０年、８５７〜７０ページ）を、場合によりジメチルスルホキシドの添加下、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温または−５０〜２５℃の温度で、または次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ等、上記参照）を使用することができる。
【００４５】
ＸＩＶがα−ヒドロキシエステルである場合（Ｘ＝Ｏーアルキル）、これをカルボン酸ＸＶに加水分解することができ、その際上記の方法と類似に、好ましくは室温で水／テトラヒドロフラン混合物中水酸化リチウムを用いて作業する。他のエステルまたはアミドＸＶＩの製造は、既述したカップリング条件下アルコールまたはアミンとの反応により行われる。アルコール誘導体ＸＶＩは、再び本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉに酸化することができる。
【００４６】
カルボン酸エステルＩＩの製造は、部分的に既に記載されているかまたは通常の化学的方法に応じて行われる。
【００４７】
Ｘが単結合である化合物は、通常の芳香族カップリング、たとえばパラジウム接触反応下のホウ酸誘導体およびハロゲン化物を用いる鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングまたは芳香族ハロゲン化物の銅接触カップリングにより製造される。アルキル架橋基（Ｘ＝−（ＣＨ2）m−）は、類似ケトンの還元によるかまたはオルガノリチウム、たとえばオルト−フェニルオキサゾリジン、または他の有機金属化合物のアルキル化により製造することができる（Ｉ．Ｍ．Ｄｏｒｄｏｒ等、Ｊ．Ｍ．Ｄｏｒｄｏｒ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１９８４年、１２４７〜５２ページ参照）。
【００４８】
エーテル架橋誘導体は、ハロゲン化物での相応するアルコールまたはフェノールのアルキル化により製造される。
【００４９】
スルホキシドおよびスルホンは、相応するチオエーテルの酸化により得られる。
【００５０】
アルケンおよびアルキン架橋化合物は、たとえば芳香族ハロゲン化物および相応するアルケンおよびアルキンからのヘック（Ｈｅｃｋ）反応により製造される（Ｉ．Ｓａｋａｍｏｔｏ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９８６年、３４巻、２７５４〜５９ページ参照）。
【００５１】
カルコンは、アセトフェノンからアルデヒドとの縮合により生じ、場合により水素添加により類似のアルキル誘導体に変えることができる。
【００５２】
アミドおよびスルホンアミドは、アミンおよび酸誘導体から上記の方法類似に製造される。
【００５３】
本発明に含有される複素環置換アミドＩは、システインプロテアーゼ、殊にカルパインＩおよびＩＩおよびカテプシンＢないしはＬのようなシステインプロテアーゼの阻害剤である。
【００５４】
複素環置換アミドＩの阻害作用は、文献に通常の酵素試験で確かめ、その際作用尺度として、酵素活性の５０％が阻止される阻害剤の濃度（＝ＩＣ50）を確かめた。アミドＩは、この方法でカルパインＩ、カルパインＩＩおよびカテプシンＢの阻止作用を測定した。
【００５５】
カテプシンＢ試験
カテプシンＢ阻止は、ハスナイン（Ｓ．Ｈａｓｎａｉｎ）等（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、２６８巻、２３５〜４０ページ）の方法類似に決定した。
【００５６】
カテプシンＢ（ヒトの肝臓からのカテプシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、緩衝液５００μＭ中５単位に希釈）８８μＬに、阻害剤およびＤＭＳＯから製造した阻害剤溶液（最終濃度：１００μＭ〜０．０１μＭ）２μＬを添加する。このバッチを、室温で６０分間前インキュベートし、引き続き反応を１０ｍＭのＺ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（ＤＭＳＯ１０％を有する緩衝液中）１０μＬの添加により開始する。反応は、３０分間微量滴定板読取機（Ｍｉｋｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｔｅｎｒｅａｄｅｒ）中４０５ｎＭで追跡する。引き続き、最大の勾配からＩＣ50を決定する。
【００５７】
カルパインＩおよびＩＩ試験
カルパイン阻害剤の阻害性の試験は、トリスＨＣｌ  ５０ｍＭ（ｐＨ７．５）；ＮａＣｌ  ０．１Ｍ；ジチオトリエタノール１ｍＭ；ＣａＣｌ2 ０．１１ｍＭを有する緩衝液中で行い、その際蛍光助剤のカルパイン基質Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（２５ｍＭ、ＤＭＳＯ中に溶解、Ｂａｃｈｅｍ／スイス）を使用する。ヒトのμカルパインを赤血球から単離し、幾つかのクロマトグラフィー工程（ＤＥＡＥセファロース、フェニルセファロース、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００およびブルーセファロース）後に、純度＞９５％を有する酵素（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ウエスタンブロッティング分析およびＮ末端配列決定により判断）が得られる。分解生成物７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の蛍光を、Ｓｐｅｘ−Ｆｌｕｏｒｏｌｏｇの蛍光光度計中、λex＝３８０ｎｍおよびλex＝４６０ｎｍで追跡する。６０分の測定範囲内で、基質の分解は線状であり、実験を１２℃の温度で実施する場合、カルパインの自触的活性は低い。阻害剤およびカルパイン基質は、実験バッチ中にＤＭＳＯ溶液として添加し、その際ＤＭＳＯは終濃度が２％を上回ってはならない。
【００５８】
実験バッチにおいて、基質１０μｌ（２５０μｌ最終）および引き続きμ−カルパイン１０μｌ（２μｇ／ｍｌ、つまり１８ｎＭ）を、緩衝液を含有する１ｍｌのキュベットに添加する。基質のカルパイン仲介分解を、１５〜２０分間測定する。引き続き、阻害剤（ＤＭＳＯ中の５０〜１００μＭ溶液）を添加し、分解の阻害をさらに４０分間測定する。
【００５９】
Ｋi値を可逆的阻止のための古典的方程式により決定する：
Ｋi＝Ｉ／（ｖＯ／ｖｉ）−１；ここでＩ＝阻害剤濃度、ｖｏ＝阻害剤添加の初期速度；ｖｉ＝平衡における反応速度。
【００６０】
速度は、ｖ＝ＡＭＣの放出／時間、つまり高さ／時間から計算される。
【００６１】
カルパインは、細胞内システインプロテアーゼである。カルパイン阻害剤は、細胞内タンパク質のカルパインによる分解を阻止するために、細胞膜を通過しなければならない。たとえばＥ６４およびロイペプチンのような若干の公知カルパイン阻害剤は、細胞膜を困難に通過するにすぎず、それに応じて良好なカルパイン阻害剤であるにも拘わらず、細胞に不良な作用しか示さない。目的は、良好な膜通過性を有する化合物を見出すことである。カルパイン阻害剤の膜通過性の証明として、ヒトの血小板を利用する。
【００６２】
血小板中のチロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃのカルパイン仲介分解
血小板の活性化後、チロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃをカルパインにより分解する。これは、小田（Ｏｄａ）等によりＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、２６８巻、１２６０３〜１２６０８ページに詳細に研究された。その際、カルパインによるｐｐ６０ｓｒｃの分解はカルペプチン（カルパインの阻害剤）により阻止することができることを示した。この刊行物に依存して、我々の物質の細胞有効性を試験した。クエン酸塩を加えた新鮮なヒトの血液を、２００ｇで１５分遠心分離した。血小板富有血漿をプールし、血小板緩衝液で１：１に希釈した（血小板緩衝液：ＮａＣｌ  ６８ｍＭ、ＫＣｌ  ２．７ｍＭ、ＭｇＣｌ2×Ｈ2Ｏ０．５ｍＭ、ＮａＨ2ＰＯ4×Ｈ2Ｏ  ０．２４ｍＭ、ＮａＨＣＯ3 １２ｍＭ、グルコース  ５．６ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ、ｐＨ７．４）。遠心分離および血小板緩衝液での洗浄工程後、血小板を細胞１０7個／ｍｌに調節した。ヒト血小板の単離は室温で行った。
【００６３】
試験バッチにおいて、単離した血小板（２×１０6）を異なる濃度の阻害剤（ＤＭＳＯに溶解）と共に３７℃で５分間前インキュベートした。引き続き、血小板の活性化をイオノホアＡ２３１８７  １μＭおよびＣａＣｌ2 ５ｍＭを用いて行った。５分のインキュベーション後、血小板を１３０００ｒｐｍで短時間遠心分離し、ペレットをＳＤＳ試料緩衝液にとった（ＳＤＳ試料緩衝液：トリスＨＣｌ  ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ  ５ｍＭ、ＥＧＴＡ  ５ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、ＰＭＳＦ  ０．５ｍＭ、ロイペプチン  ５μｇ／ｍｌ、ペプスタチン  １０μｇ／ｍｌ、グリセリン  １０％およびＳＤＳ  １％）。使用したポリクロナールのウサギ抗体Ａｎｔｉ−Ｃｙｓ−ｓｒｃ（ｐｐ60cーsrc）は、Ｂｉｏｍｏｌ  Ｆｅｉｎｃｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ社（ハンブルグ）から入手した。この一次抗体を、Ｚｉｅｇｅ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ＦＲＧ）からのＨＲＰ結合第二抗体を用いて検出した。ウエスタンブロッティングの実施は、公知方法により行った。
【００６４】
ｐｐ60src分解の定量は、デンシトメーターにより行い、その際対照として非活性化血小板（対照１：分解なし）およびイオノホアおよびカルシウム処理血小板（対照２：１００％分解に一致）を使用した。ＥＤ50値は、呈色反応の強さが５０％減少する阻害剤の濃度に相当する。
【００６５】
皮質ニューロンにおけるグルタミン酸塩誘発細胞死
試験は、チョイ（Ｃｈｏｉ  Ｄ．Ｗ．）、マウルーシ−ゲッド（Ｄ．Ｗ．Ｍａｕｌｕｃｃｉ−Ｇｅｄｄｅ  Ｍ．Ａ．）およびクリークスタイン（Ｋｒｉｅｇｓｔｅｉｎ  Ａ．Ｒ．）、“Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ”、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８９年、７巻、３５７〜３６８ページにおけるように実施した。
【００６６】
１５日のマウス胎児から、皮質の二等分を切断し、個々の細胞を酵素（トリプシン）により得た。これらの細胞（グリアおよび皮質ニューロン）を、２４ウェル板に接種する。３日後（ラミニン被覆プレート）または７日後（オルニチン被覆プレート）を、ＦＵＤ（５−フルオロ−２−デオキシウリジン）を用い有糸分裂処理を実施する。細胞調製の１５日後に、グルタミン酸塩の添加（１５分）により細胞死を惹起する。グルタミン酸塩除去後、カルパイン阻害剤を添加する。２４時間後に、細胞培養液上澄み中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の測定により細胞損傷を確かめる。
【００６７】
カルパインはアポプトティック（Ａｐｏｐｔｏｔｉｓｃｈｅｎ）な細胞死において役割も演じることが仮定される（Ｍ．Ｋ．Ｔ．Ｓｑｕｉｅｒ等、Ｊ．Ｃｅｌｌ。Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９４年、１５９巻、２２９〜２３７ページ；Ｔ．Ｐａｔｅｌ等、Ｆａｓｅｂ  Ｊｏｕｎａｌ  １９９６年、５９０巻、５８７〜５９７ページ）。それ故、ヒトの細胞系における別のモデルにおいて、細胞死をカルシウムイオノホアの存在におけるカルシウムで惹起させた。カルパイン阻害剤は細胞中に入り、そこでカルパインを阻止し、惹起された細胞死を阻止しなければならない。
【００６８】
ＮＴ２細胞中でのカルシウム仲介細胞死
細胞死は、ヒトの細胞系ＮＴ２（前駆細胞、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ  ＧｍｂＨ）中に、イオノホアＡ２３１８７の存在におけるカルシウムにより惹起することができる。細胞１０5／ウェルを、実験の２０時間前に微量滴定板中に設けた。この時間後、細胞をイオノホア２．５μｍおよびカルシウム５ｍＭの存在で種々の濃度の阻害剤と共にインキュベートした。反応バッチに、５時間後ＸＴＴ（細胞増殖キットＩＩ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ｍａｎｎｈｅｉｍ）０．０５ｍｌを添加した。光学濃度を、約１７時間後（メーカーの記載に応じて）、ＳＬＴ社の容易読取装置  ＥＡＲ４００中で確かめた。細胞の半分が死亡した光学濃度を、イオノホアの不在および存在においてインキュベートした阻害剤なしの細胞を有する双方の対照から算出する。
【００６９】
多数の神経性疾病または心理障害において、増加したグルタミン酸塩活性が生じ、これが中枢神経系統（ＺＮＳ）中に過度の刺激または有害な効果を生じる。グルタミン酸塩は、その効果を種々のレセプターを介して仲介する。これらレセプターの２つは、特異的アゴニストＮＭＤＡレセプターおよびＡＭＰＡレセプターに分類される。従って、グルタミン酸塩により惹起されるこれらの効果を弱める物質はこれらの疾病の治療のために、殊にハンチングトン舞踏病およびパーキンソン病のような神経変性疾病、低酸素症、酸素欠乏症、虚血後および発作および傷害後に起きるような病変後の神経毒障害に対する治療適用のためまたは抗てんかん薬としても使用することができる（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  １９９０年、４０巻、５１１〜５１４ページ；ＴＩＰＳ、１９９０年、１１巻、３３４〜３３８ページ；Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９８９年、１４巻、１０５９〜１０７１ページ参照）。
【００７０】
興奮性アミノ酸（マウスにおけるＮＭＤＡまたはＡＭＰＡ）による大脳の過度の刺激に対する保護
興奮性アミノ酸ＥＡＡ（Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ）の脳内適用により、短時間に動物（マウス）の痙攣および死を生じるような強力な過度の刺激を誘発させる。中心有効な作用物質（ＥＡＡアンタゴニスト）の全身系の、たとえば腹腔内投与により、これらの症状を阻止することができる。中枢神経系統のＥＡＡレセプターの過度の活性化は種々の神経性罹病の病因に重要な役割を演じるので、生体内の証明されたＥＡＡ拮抗作用からこのようなＺＮＳ疾病に対する物質の可能な治療的有用性を推論することができる。物質の有効性の尺度として、動物の５０％が測定物質の先行ｉ．ｐ．投与によりＮＭＤＡまたはＡＭＰＡの固定用量による症状がなくなるＥＤ50値を測定した。
【００７１】
カルパイン阻害剤も細胞培養液中でＥＡＡにより惹起される細胞死に対し保護作用を示すことは既に示された（Ｈ．Ｃａｕｅｒ等、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９３年、６０７巻、３５４〜３５６ページ；Ｙｕ  ＣｈｅｇおよびＡ．Ｙ．Ｓｕｎ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４年、１９巻、１５５７〜１５６４ページ）。本願に含まれるカルパイン阻害剤は、意外にもむしろ生体内（マウス）でＥＡＡ（たとえばＮＭＤＡまたはＡＭＰＡ）により惹起される痙攣に対して有効であり、それと共に上述したＺＮＳ罹病において可能な治療的使用を指示する。
【００７２】
複素環置換アミドＩは、カルパインＩないしはＩＩおよびカテプシンＢないしはＬのようなシステイン誘導体の阻害剤であり、それでカルパイン酵素またはカテプシン酵素の増加した酵素活性と結合している疾病の制御のために使用できる。本アミドＩは、それにより虚血、損傷、蜘蛛膜下出血および発作後に起きる神経変性疾病および多重梗塞痴呆、アルツハイマー病、ハンチングトン病のような神経変性疾病およびてんかんの治療のためおよびさらに心臓虚血後の心臓の傷害、血管閉塞後の再還流傷害、、腎臓虚血後の腎臓の傷害、筋萎縮症、平滑筋細胞の増殖により生じる傷害、血管痙攣、眼の白内障、血管形成術後の血管の再狭窄の治療のために使用できる。さらに、アミドＩは腫瘍およびその転移の化学療法において有用であり、炎症およびリュウマチ疾患におけるような増加したインターロイキン−１の濃度が生じる疾病の治療のために使用できる。
【００７３】
本発明による医薬調剤は、通常の医薬助剤の外に、治療有効量の化合物Ｉを含有する。
【００７４】
局所的外部適用のため、たとえばパウダー、軟膏またはスプレー中に、作用物質は通常の濃度で含有されていてもよい。通例、作用物質は０．００１〜１重量％、とくに０．００１〜０．１重量％の量で含有されている。
【００７５】
内部適用の場合、調剤は１回量で投与される。１回量中に、体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇが投与される。調剤は、毎日疾患の種類および重さに応じて１以上の用量決定で投与することができる。
【００７６】
所望の適用形式に応じ、本発明による医薬調剤は作用物質の外に通常の付形剤および希釈剤を含有する。局所的外部適用のために、エタノール、イソプロパノール、オキシエチル化ヒマシ油、オキシエチル化水素添加ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコステアレート、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよびラノリンのような製薬工業的助剤を使用することができる。内部適用のためには、たとえば乳糖、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンが適当である。
【００７７】
さらに、トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールならびにブチル化トルエンのような酸化防止剤、味覚改善添加物、安定化剤、乳化剤および滑剤が含有されていてもよい。
【００７８】
調剤中に作用物質の外に含有されている物質ならびに医薬調剤の製造の際に使用される物質は、毒物学的に懸念がなくかつその都度の作用物質と相容性である。医薬調剤の製造は、通常の方法で、たとえば作用物質を他の通常の付形剤および希釈剤と混合することにより行われる。
【００７９】
医薬調剤は、種々の適用方法で、たとえば経口的、注入による静脈内、皮下、腹膜内のような非経口的および局所的に投与することができる。それで、錠剤、乳剤、注入液および注射液、パスタ、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、パウダーおよびスプレーのような調剤形が可能である。
【００８０】
例
例１
【００８１】
【化１４】
0004621350.tif 000010
【００８２】
（Ｓ）−４−（Ｎ−（１−ナフチルメチル）カルバモイル）−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１−アール−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド
ａ）４−（Ｎ−（１−ナフチルメチル）カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
２−エトキシカルボニルピリジン−３−カルボン酸（Ｎ．Ｆｉｎｃｈ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０年、２３巻、１４０５ページ）４．９ｇ（２５ｍモル）を、テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（１０／１）１１０ｍｌに溶解し、１，１′−カルボニル−ジイミダゾール４．５ｇ（２７．５ｍモル）を加えた。室温で３０分撹拌した後、なお１−アミノメチルナフタリン３．９ｇ（２５ｍモル）を添加し、さらに７２時間室温で撹拌した。引き続き、テトラヒドロフランを真空中で除去し、残留物を酢酸エステル２００ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配させた。有機相をなお水で洗浄し、乾燥しおよび真空中で濃縮した。生成物７．９ｇ（９５％）が得られた。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ：
ｂ）４−（Ｎ−（１−ナフチルメチル）カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸
中間生成物１ａ６．９ｇ（２０ｍモル）をエタノール１００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム３．３ｇ（８２ｍモル）を、水５０ｍｌに溶解して加えた。全部を室温で１６時間撹拌した。引き続き、反応溶液を１Ｍの塩酸で中和し、エタノールを真空中で除去した。生じる沈殿物を吸引濾過し、乾燥した。生成物５．６ｇ（８９％）が得られた。
【００８４】
ｃ）（Ｓ）−４−（Ｎ−（１−ナフチルメチル）カルバモイル）−Ｎ−（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド
中間生成物１ｂ２．７ｇ（９ｍモル）および（Ｓ）−フェニルアラニノール１．４ｇ（９ｍモル）を、塩化メチレン６０ｍｌに加え、トリエチルアミン２．３ｇ（２２．５ｍモル）、ジメチルホルムアミド５０ｍｌおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４ｇ（３ｍモル）で処理した。引き続き、０℃で１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．７ｇ（９ｍモル）を添加し、全部を１６時間まず０℃で撹拌し、それから室温で撹拌した。反応バッチを順次に５％のクエン酸１００ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌで洗浄し、乾燥した後、真空中で濃縮した。生成物２．４ｇ（６２％）が得られた。
【００８５】
ｄ）（Ｓ）−４−（Ｎ−（１−ナフチルメチル）カルバモイル）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド
中間化合物１ｃ１．９ｇ（４．４ｍモル）を乾燥ジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解し、乾燥ジメチルスルホキシド５０ｍｌ中のトリエチルアミン１．８ｇ（１７．４ｍモル）およびピリジン三酸化硫黄錯体２．８ｇ（１７．４ｍモル）からなる溶液を加えた。全部を室温で１６時間撹拌した。引き続き、反応バッチを水に加え、沈殿物を吸引濾過した。生成物１．５ｇ（８０％）が得られた。
【００８６】
【化１５】
0004621350.tif 000011
【００８７】
例２
【００８８】
【化１６】
0004621350.tif 000012
【００８９】
（Ｓ）−２（２−ナフタリンスルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
ａ）２−（２−ナフタリンスルホンアミド）−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
乾燥ピリジン１００ｍｌ中の６−アミノニコチン酸メチルエステル塩酸塩４．７ｇ（２５ｍモル）に、室温でナフタリン−２−スルホン酸クロリド５．９ｇ（２６ｍモル）を少量ずつ添加した。その後、全部を室温で１６時間撹拌した。それから、反応溶液を水５００ｍｌ上に注ぎ、生じる沈殿物を吸引濾過した。生成物６．４ｇ（７５％）が得られた。
【００９０】
ｂ）２−（２−ナフタリンスルホンアミド）−ピリジン−３−カルボン酸
メタノール１００ｍｌに溶解した中間化合物２ａ６ｇ（１７ｍモル）を、水１００ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム４．２ｇ（１０４ｍモル）と共に室温で１６時間撹拌した。引き続き、有機溶媒を真空中で除去し、生じる水溶液を１Ｍの塩酸で中和した。生じた沈殿物を吸引濾過した。生成物５．１ｇ（９０％）が得られた。
【００９１】
ｃ）（Ｓ）−２（２−ナフタリンスルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
中間化合物２ｂ２．５ｇ（７．５ｍモル）を、製法１ｃ類似に（Ｓ）−フェニル−アラニノールと反応させた。生成物０．７ｇ（２１％）が得られた。
【００９２】
ｄ）（Ｓ）−２（２−ナフタリンスルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
中間化合物２ｃ０．５ｇ（１．２ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化し、その際生成物０．４ｇ（７８％）が生じた。
【００９３】
【化１７】
0004621350.tif 000013
【００９４】
例３
【００９５】
【化１８】
0004621350.tif 000014
【００９６】
（Ｓ）−２（２−ナフタリンアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−ピリジン−５−カルボン酸アミド
ａ）６−アミノニコチン酸  塩酸塩
６−アミノニコチン酸２０ｇ（０．１４５モル）を、メタノール２００ｍｌおよび２．５Ｍの塩酸２５０ｍｌからなる混合物中で約５時間還流下に煮沸した。その後、全部を真空中で濃縮し、生成物２６．６ｇ（９７％）が得られた。
【００９７】
ｂ）６−（２−ナフタリンアミド）−ニコチン酸メチルエステル
中間化合物３ａ４．７ｇ（２５ｍモル）をピリジン１００ｍｌに溶解し、室温で２−ナフトイルクロリド５ｇ（２５モル）を加えた。全部を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を水上に注ぎ、生じる沈殿物を吸引濾過した。生成物５．４ｇ（７０％）が得られた。
【００９８】
ｃ）６−（２−ナフタリンアミド）−ニコチン酸
中間化合物３ｂ４．７ｇ（１５ｍモル）をエタノール７５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム２．５ｇを水５０ｍｌに溶解して加えた。全部を室温で１６時間撹拌した。引き続き、エタノールを真空中で除去し、水性残留物１Ｍの塩酸で中和した。生じる沈殿物を吸引濾過した。生成物３．１ｇ（６９％）が得られた。
【００９９】
ｄ）（Ｓ）−２−（２−ナフタリンアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）−ピリジン−５−カルボン酸アミド
中間化合物３ｃ２．７ｇ（９．２ｍモル）を、製法１ｃ類似に（Ｓ）−フェニルアラニノールと反応させた。生成物２．１ｇ（５４％）が得られた。
【０１００】
ｅ）（Ｓ）−２−（２−ナフタリンアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−ピリジン−５−カルボン酸アミド
中間化合物３ｄ１．７ｇ（４ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化した。生成物１．３ｇ（７９％）が得られた。
【０１０１】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３（Ｍ+）。
【０１０２】
例４
【０１０３】
【化１９】
0004621350.tif 000015
【０１０４】
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−ナフタリンスルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−ピリミジン−６−カルボン酸アミド
ａ）５−クロロ−２−（２−ナフタリンスルホンアミド）−ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
乾燥ピリジン１００ｍｌ中の２−アミノ−５−クロロピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル５ｇ（２５ｍモル）に、２−ナフタリンスルホン酸クロリド６ｇ（２６ｍモル）を室温で添加した。全部をなお１６時間撹拌した。その後、バッチを水上に注ぎ、生じる沈殿物を吸引濾過した。生成物９．８ｇ（５９％）が得られた。
【０１０５】
ｂ）５−クロロ−２−（２−ナフタリンスルホンアミド）−ピリミジン−６−カルボン酸
中間化合物４ａ５．６ｇ（１４ｍモル）を、メタノール／テトラヒドロフラン（１／１）１００ｍｌに溶解し、水１０ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム２．８ｇを用い室温で加水分解した。１６時間後、有機溶媒を真空中で除去し、水相を２Ｍの塩酸でｐＨ＝６に調節した。生じる沈殿物を吸引濾過した。生成物２．８ｇ（５５％）が得られた。
【０１０６】
ｃ）（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−ナフタリンスルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）−ピリミジン−６−カルボン酸アミド
中間化合物４ｂ１．９ｇ（５．２ｍモル）を、製法１ｃ類似に（Ｓ）−フェニルアラニノールと反応させた。生成物１．４ｇ（５５％）が得られた。
【０１０７】
ｄ）（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−ナフタリンスルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−ピリミジン−６−カルボン酸アミド
中間化合物４ｃ１．７ｇ（２．５ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化した。生成物１．１ｇ（８５％）が得られた。
【０１０８】
【化２０】
0004621350.tif 000016
【０１０９】
例５
【０１１０】
【化２１】
0004621350.tif 000017
【０１１１】
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−ナフタリンスルホンアミド）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−ピリミジン−６−カルボン酸アミド
ａ）（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−ナフタリンスルホンアミド）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−ピリミジン−６−カルボン酸アミド
中間化合物４ｂ０．７７ｇ（２．１ｍモル）および（２Ｓ），（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸アミドを、製法１ｃ類似に反応させた。生成物０．２４ｇ（２３％）が得られた。
【０１１２】
ｂ）（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−ナフタリンスルホンアミド）ーＮ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパンー２−イル）−ピリミジン−６−カルボン酸アミド
中間化合物５ａ０．１９ｇ（０．３５ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化した。生成物０．０２４ｇが得られた。
【０１１３】
【化２２】
0004621350.tif 000018
【０１１４】
例６
（Ｓ）−２−（２−ナフタリンアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸アミド
【０１１５】
【化２３】
0004621350.tif 000019
【０１１６】
ａ）２−（２−ナフタリンアミド）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル４ｇ（２３．３ｍモル）およびトリエチルアミン６．４ｍｌ（４６．５ｍモル）に、０℃で無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した２−ナフトイルクロリド４．７ｇ（２４．９ｍモル）を滴加した。全部をなお１６時間撹拌した。その後、反応溶液を多量の水に注ぎ、酢酸エステルで抽出した。有機相を、なお炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（展開剤：塩化メチレン）により精製し、その際生成物５．６ｇ（８２％）が得られた。
【０１１７】
ｂ）２−（２−ナフタリンアミド）−チアゾール−４−カルボン酸
中間化合物６ａ５．４ｇ（１６．６ｍモル）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、２Ｍのカセイソーダ溶液１００ｍｌを加えた。全部を室温で１６時間撹拌した。引き続き、バッチを水で希釈し、濃酢酸で中和した。生じる沈殿物を吸引濾過した。生成物４．７ｇ（９５％）が得られた。
【０１１８】
ｃ）（Ｓ）−２−（２−ナフタリンアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸アミド
中間化合物６ｂ１ｇ（３．４ｍモル）および（２Ｓ），（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸アミドを、製法１ｃ類似に反応させた。生成物１．２ｇ（９３％）が得られた。
【０１１９】
ｄ）（Ｓ）−２−（２−ナフタリンアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸アミド
中間化合物６ｃ１ｇ（２．３ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化した。生成物０．７３ｇ（７４％）が得られた。
【０１２０】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９（Ｍ+）
例７
（Ｓ）−２−（２−ナフタリンアミド）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸アミド
【０１２１】
【化２４】
0004621350.tif 000020
【０１２２】
ａ）（Ｓ）−２−（２−ナフタリンアミド）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸アミド
中間化合物６ｂ１．３５ｇ（４．５ｍモル）および（２Ｓ），（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸アミド  トリフルオロ酢酸塩１．４ｇを製法１ｃ類似に反応させた。生成物１．４ｇ（６６％）が得られた。
【０１２３】
ｂ）（Ｓ）−２−（２−ナフタリンアミド）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸アミド
中間化合物７ａ１．２ｇ（２．５ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化した。生成物１．０５ｇ（８８％）が得られた。
【０１２４】
例８
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メチル−１−（２−ナフタリンメチル）−イミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１２５】
【化２５】
0004621350.tif 000021
【０１２６】
ａ）４−メチル−１−（２−ナフタリンメチル）−イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−メチルイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル４．２ｇ（２７．２ｍモル）、炭酸カリウム３．８ｇ（２７．２ｍモル）および２−ブロモメチルナフタリン６．０ｇ（２７．２ｍモル）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中で１時間１００℃に加熱した。引き続き、全部を水上に注ぎ、酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をなおシリカゲルでのクロマトグラフィー（展開剤：酢酸エステル）により精製した。生成物４．８ｇ（６０％）が得られた。
【０１２７】
ｂ）４−メチル−１−（２−ナフタリンメチル）−イミダゾール−５−カルボン酸
中間化合物８ａ４．６ｇ（１５．６ｍモル）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、」１Ｍのカセイソーダ溶液１００ｍｌを加え、引き続き全部を６時間還流下に煮沸した。その後、有機溶媒を真空中で除去し、水性残留物を酢酸で中和した。得られた沈殿物を吸引濾過した。生成物３．５ｇ（８５％）が得られた。
【０１２８】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メチル−１−（２−ナフタリンメチル）−１−イミダゾール−５−カルボン酸アミド
中間化合物８ｂ１ｇ（３．８ｍモル）および（２Ｓ），（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸アミドトリフルオロ酢酸塩１．２ｇ（３．８ｍモル）を、製法１ｃ類似に反応させた。生成物０．７ｇ（４２％）が得られた。
【０１２９】
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メチル−１−（２−ナフタリンメチル）−イミダゾール−５−カルボン酸アミド
中間化合物８ｃ０．６ｇ（１．４ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化した。生成物０．３３ｇ（５６％）が得られた。
【０１３０】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０（Ｍ+）。
【０１３１】
例９
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−メチル−１−（２−ナフチルメチル）−イミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１３２】
【化２６】
0004621350.tif 000022
【０１３３】
ａ）２−メチル−１−（２−ナフチル）メチル−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２−メチルイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル４．６ｇ（２９．８ｍモル）および２−ブロモメチルナフタリン６．６ｇ（２９．８ｍモル）を、製法８ａ類似に反応させた。生成物５．７ｇ（６５％）が得られた。
【０１３４】
ｂ）２−メチル−１−（２−ナフチル）メチル−イミダゾール−４−カルボン酸
中間化合物９ａ５．５ｇ（１８．７ｍモル）を、製法８ｂ類似に加水分解した。生成物３．２ｇ（６５％）が得られた。
【０１３５】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−メチル−１−（２−ナフチルメチル）−イミダゾール−５−カルボン酸アミド
中間化合物９ｂ１ｇ（３．８ｍモル）および（２Ｓ），（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸アミド  トリフルオロ酢酸塩１．２ｇ（３．８ｍモル）を、製法１ｃ類似に反応させた。生成物０．６５ｇ（３９％）が得られた。
【０１３６】
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−メチル−１−（２−ナフチルメチル）−イミダゾール−５−カルボン酸アミド
中間化合物９ｃ０．６ｇ（１．４ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化した。生成物０．４２ｇ（７１％）が得られた。
【０１３７】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０（Ｍ+）。
【０１３８】
例１０
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１−（２−ナフチルメチル）−イミダゾール−２−カルボン酸アミド
【０１３９】
【化２７】
0004621350.tif 000023
【０１４０】
ａ）１−（２−ナフチル）メチル−イミダゾール−２−カルボン酸ブチルエステル
イミダゾール−２−カルボン酸ブチルエステル５．０ｇ（２９．７ｍモル）および２−ブロモメチルナフタリン６．６ｇ（２９．７ｍモル）を、製法８ａ類似に反応させた。生成物６．４ｇ（７１％）が得られた。
【０１４１】
ｂ）１−（２−ナフチル）メチル−イミダゾール−２−カルボン酸
中間化合物１０ａ６．２ｇ（２０．１ｍモル）を、製法８ｂ類似に加水分解した。生成物４．２ｇ（８３％）が得られた。
【０１４２】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１−（２−ナフチルメチル）−イミダゾール−２−カルボン酸アミド
中間化合物１０ｂ１．１ｇ（４．４ｍモル）および（２Ｓ），（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸アミド  トリフルオロ酢酸塩１．３ｇ（４．４ｍモル）を、製法１ｃ類似に反応させた。生成物１．３ｇ（７０％）が得られた。
【０１４３】
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１−（２−ナフチルメチル）−イミダゾール−２−カルボン酸アミド
中間化合物１０ｃ１．０ｇ（２．３ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化した。生成物０．７３ｇ（７４％）が得られた。
【０１４４】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６（Ｍ+）。
【０１４５】
例１１
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−フェニルプロパン−２−イル）−イミダゾール−２−カルボン酸アミド
【０１４６】
【化２８】
0004621350.tif 000024
【０１４７】
ａ）１−ベンジルイミダゾール−２−カルボン酸ブチルエステル
イミダゾール−２−カルボン酸ブチルエステル５．４ｇ（３２．１ｍモル）を、製法８ａ類似に塩化ベンジル４．１ｇ（３２．１ｍモル）と反応させた。生成物７．３ｇ（７８％）が得られた。
【０１４８】
ｂ）１−ベンジルイミダゾール−２−カルボン酸
中間化合物１１ａ７ｇ（２７．１ｍモル）を、製法８ｂ類似にカセイソーダ溶液を用いて加水分解した。生成物３．７ｇ（６８％）が得られた。
【０１４９】
ｃ）（Ｓ）−１−ベンジル−（１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−イミダゾール−２−カルボン酸アミド
中間化合物１１ｂ１．０ｇ（５．１ｍモル）および（２Ｓ），（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸アミド  トリフルオロ酢酸塩１．６ｇ（５．１ｍモル）を、製法１ｃ類似に反応させた。生成物１．１ｇ（５８％）が得られた。
【０１５０】
ｄ）（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−イミダゾール−２−カルボン酸アミド
中間化合物１１ｃ１．０ｇ（２．３ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化した。生成物０．７９ｇ（８０％）が得られた。
【０１５１】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６（Ｍ+）。
【０１５２】
例１２
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１−（２−ナフチルメチル）−イミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１５３】
【化２９】
0004621350.tif 000025
【０１５４】
ａ）１−（２−ナフチルメチル）−イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
イミダゾール−５−カルボン酸ブチルエステル２．４ｇ（１７．１ｍモル）を、製法８ａ類似に塩化ベンジル４．１ｇ（３２．１ｍモル）と反応させた。生成物７．３ｇ（７８％）が得られた。
【０１５５】
ｂ）１−（２−ナフチルメチル）−１−イミダゾール−５−カルボン酸
中間化合物１２ａ３ｇ（１０．７ｍモル）を、製法８ｂ類似にカセイソーダ溶液を用いて加水分解した。生成物１．９ｇ（７３％）が得られた。
【０１５６】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１−（２−ナフチルメチル）−イミダゾール−５−カルボン酸アミド
中間化合物１２ｂ１．０ｇ（４．０ｍモル）および（２Ｓ），（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸アミド  トリフルオロ酢酸塩１．２ｇ（４．０ｍモル）を、製法１ｃ類似に反応させた。生成物０．８５ｇ（５１％）が得られた。
【０１５７】
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１−（２−ナフチルメチル）−イミダゾール−５−カルボン酸アミド
中間化合物１２ｃ０．８ｇ（１．９ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化した。生成物０．４１ｇ（５２％）が得られた。
【０１５８】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６（Ｍ+）。
【０１５９】
例１３
【０１６０】
【化３０】
0004621350.tif 000026
【０１６１】
（Ｓ）−２−（２−ナフチル）−エテン−１−イル−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
ａ）２−（２−ナフチルエテン−１−イル）−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル  塩酸塩
２−ブロモピリジン−３−カルボン酸エチルエステル１０ｇ（４３．５ｍモル）、２−ビニルナフタリン８．７ｇ（５６．５ｍモル）、トリエチルアミン１５ｍｌ（０．１１モル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．３６ｇおよびトリ−ｏ−トルイジンホスフィン０．９６ｇを、ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解した。引き続き、なお水１ｍｌを添加し、全部を３時間還流下に煮沸した。その後、全部をエーテルで抽出した。有機相をなお水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をアセトンに溶解し、塩化水素をジオキサンに溶解して加えた。引き続き、エーテルの添加により生成物を沈殿させた。生成物８．７ｇ（６７％）が得られた。
【０１６２】
ｂ）２−（２−ナフチルエテン−１−イル）−ピリジン−３−カルボン酸
中間生成物１３ａ８．５ｇ（２８ｍモル）をテトラヒドロフラン７０ｍｌに溶解し、２Ｍのカセイソーダ溶液１４０ｍｌを加えた。全部を８時間還流下に煮沸した。引き続き、バッチを氷水上に注ぎ、酢酸で中和した。徐々に晶出する生成物を吸引濾過し、乾燥した。生成物５．６ｇ（７３％）が得られた。
【０１６３】
ｃ）（Ｓ）−２−（２−ナフチル）−エテン−１−イル−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
中間生成物１３ｂ２ｇ（７．３ｍモル）および（２Ｓ），（３Ｒ，Ｓ）−３−フェニル酪酸アミド  トリフルオロ酢酸塩１．１ｇ（７．３ｍモル）を、製法１ｃ類似に反応させた。生成物２．１ｇ（７１％）が得られた。
【０１６４】
ｄ）（Ｓ）−２−（２−ナフチル）−エテン−１−イル−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
中間化合物１３ｃ１．９ｇ（４．７ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化した。生成物０．５６ｇ（３０％）が得られた。
【０１６５】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ+）。
【０１６６】
例１４
【０１６７】
【化３１】
0004621350.tif 000027
【０１６８】
（Ｓ）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−２−（４−ピリジル）−エテン−１−イル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
ａ）２−（４−ピリジン）−エテン−１−イル−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモピリジン−３−カルボン酸エチルエステル１１．５ｇ（４９．９ｍモル）および４−ビニルピリジン６．８ｇ（６４．９ｍモル）を、製法１３ａ類似に反応させた。生成物７．０ｇ（４９％）が得られた。
【０１６９】
ｂ）２−（４−ピリジル）エテン−１−イル−ピリジン−３−カルボン酸
中間体１４ａ７．０ｇ（２７．５ｍモル）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、２Ｍのカセイソーダ溶液１００ｍｌを加えた。全部を２時間還流下に煮沸した。引き続き、有機溶媒を真空中で除去し、生じる水相を酢酸で酸性にした。水相を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（流展剤：酢酸エステル／メタノール／酢酸＝５０／５０／１）ｄにより精製した。生成物５．５ｇ（８９％）が得られた。
【０１７０】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）−２−（４−ピリジル）エテン−１−イル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
中間生成物１４ｂ１．５ｇ（６．６ｍモル）および（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン１．０ｇ（６．６ｍモル）を、製法１ｃ類似に反応させた。生成物１．７ｇ（７２％）が得られた。
【０１７１】
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−２−（４−ピリジル）エテン−１−イル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
中間化合物１４ｃ１．５ｇ（４．２ｍモル）を、製法１ｄ類似に酸化した。生成物０．７１ｇ（４８％）が得られた。
【０１７２】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ+）。
【０１７３】
次の例は、上記の例および製法類似に製造した：
例１５
（Ｓ）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−２−（４−ピリジル）−キノリン−４−カルボン酸アミド
【０１７４】
【化３２】
0004621350.tif 000028
【０１７５】
例１６
（Ｓ）−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−２−（２−ピリジル）−キノリン−４−カルボン酸アミド
【０１７６】
【化３３】
0004621350.tif 000029
【０１７７】
例１７
Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（２−ピリジル）−キノリン−４−カルボン酸アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ+）。
【０１７８】
例１８
Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（Ｅ−２（４−ピリジル）−エテン−１−イル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
【０１７９】
【化３４】
0004621350.tif 000030
【０１８０】
例１９
Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（２−ピリジル）−キノリン−４−カルボン酸アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ+）。
【０１８１】
例２０
Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイキソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
【０１８２】
【化３５】
0004621350.tif 000031
【０１８３】
例２１
Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
【０１８４】
【化３６】
0004621350.tif 000032
【０１８５】
例２２
Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
【０１８６】
【化３７】
0004621350.tif 000033
【０１８７】
【表１】
0004621350.tif 000034
【０１８８】
【表２】
0004621350.tif 000035
【０１８９】
【表３】
0004621350.tif 000036
【０１９０】
【表４】
0004621350.tif 000037
【０１９１】
【表５】
0004621350.tif 000038
【０１９２】
【表６】
0004621350.tif 000039
【０１９３】
【表７】
0004621350.tif 000040
【０１９４】
【表８】
0004621350.tif 000041
【０１９５】
【表９】
0004621350.tif 000042
【０１９６】
【表１０】
0004621350.tif 000043
【０１９７】
【表１１】
0004621350.tif 000044
【０１９８】
【表１２】
0004621350.tif 000045
【０１９９】
例８６
２−（４，６−ジメトキシピリジン−１−イル）オキシ−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−キノリン−４−カルボン酸アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ+）。
【０２００】
例８７
Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−２−（２−ピリジル）オキシ−８−トリフルオロメチルキノリン−４−カルボン酸アミド
【０２０１】
【化３８】
0004621350.tif 000046
【０２０２】
例８８
Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−２−（ナフト［ｃ］ピリミジオン−３−イル）−５−ニコチン酸アミド
【０２０３】
【化３９】
0004621350.tif 000047
【０２０４】
例８９
Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
【０２０５】
【化４０】
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