(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性ポリマーと親水性ポリマーからなる中空糸膜であって、水中で観察される粒子状水膨潤体を該膜の少なくとも血液接触面に有し、
前記水膨潤体は、水を含むことにより膨張し、その形態が変化するポリマー粒子であって、含水状態において直径１０〜３００ｎｍであり、
前記疎水性ポリマーがポリスルホン系ポリマーであり、かつ親水性ポリマーがポリビニルピロリドンであることを特徴とする血液浄化用中空糸膜。
【請求項２】
請求項１に記載の血液浄化用中空糸膜の製造方法であって、疎水性ポリマーと親水性ポリマーが溶解してなるポリマー溶液を二重管状紡糸口金の環状スリットより吐出し、同時に該口金の中心部より凝固性芯剤を吐出し、続いて吐出したポリマー溶液を凝固性液の浴に浸漬させ中空糸膜を形成する凝固工程と、該凝固工程により得られた中空糸膜を洗浄する洗浄工程と、洗浄後の該中空糸膜の束を水を４００〜８００％保持した状態で加熱処理する熱処理工程と、該熱処理され中空糸膜束の水保持率を１００〜５００％とした後中空糸膜を加熱乾燥処理する乾燥工程を有することを特徴とする血液浄化用中空糸膜の製造方法。
【請求項３】
前記熱処理工程での含水加熱処理が、オートクレーブ処理であることを特徴とする請求項２に記載の血液浄化用中空糸膜の製造方法。
【請求項４】
請求項１に記載の血液浄化用中空糸膜であって、湿式紡糸法により得られた中空糸膜を洗浄し、次いで、該中空糸膜の束を水を４００〜８００％保持した状態で加熱処理し中空糸膜束の水保持率を１００〜５００％とした後、さらに加熱乾燥処理して得られることを特徴とする血液浄化用中空糸膜。
【請求項５】
請求項１または４に記載の血液浄化用中空糸膜を用いた血液浄化器。
【請求項６】
前記水膨潤体は、水に浸漬することによって、乾燥状態の形態を変化させて膨張し、粒子状形態を示すことを特徴とする請求項１または４に記載の血液浄化用中空糸膜。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液透析療法に用いる血液浄化用中空糸膜とその製造方法および中空糸膜を用いた血液浄化器に関する。さらに詳しくは、血液接触面、例えば中空糸膜内表面に粒子状水膨潤体を有する血液浄化用中空糸膜とその製造方法および中空糸膜を用いた血液浄化器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液透析療法において重要なことは、血液中から不用物質を効率的に除去すること、および血液中の血球やタンパク質などに変化を与えないことである。具体的には、血液中から所定量の水を取り除くとともに、尿素等の低分子量物質、分子量が１００から５，０００の尿毒性中分子量物質、及びβ２−ミクログロブリン（分子量１１，８００）に代表される低分子量タンパク質等の不用物質を効率的に除去し、一方では、生体にとって有用な低分子量タンパク質であるアルブミン（分子量６６，０００）は極力除去しないことである。また、中空糸膜表面への非特異的なタンパク吸着や変性あるいは血小板の吸着や活性化などを起さないことである。
【０００３】
そのため、血液透析療法に用いられる、血液透析器や血液透析ろ過器などの血液浄化器には、透水性が高く、かつ分画分子量特性が上記の要求に応るように設計された、優れた物質除去性能を有する高分子中空糸膜が求められいる。
【０００４】
また、血液が中空糸膜表面と接触することにより生じる血液系の活性化を抑制、低減させ、優れた血液適合性を得るために、膜素材選定、膜構造設計が盛んに検討されている。
【０００５】
ポリスルホン系ポリマー、ポリメチルメタクリレート、セルローストリアセテート等の合成系高分子を用いた血液浄化用膜は、人工膜による血液浄化器として開発当初より用いられてきた再生セルロース製の血液浄化膜に較べ、優れた物質除去特性と血液適合性をあわせ持つ膜として、一定の評価を得られている。特に、ポリスルホン系ポリマー膜は、耐熱性、耐薬品性等の化学的安定性が高ので、様々な製造方法、製造工程を採用することができる等の有利な点が多く、その膜の好ましい特性を安定して供給することができる。そのパフォーマンスの高さにより良好な臨床成績を治めており、信頼性の高い膜のひとつとして、広く使用されている。
【０００６】
前記ポリスルホン系ポリマー製の血液浄化膜は、ポリスルホン系ポリマーが疎水性であるため、ポリビニルピロリドンやポリエチレングリコール等の親水性ポリマーを含有させることにより、適度な親水性が付与されている。
【０００７】
近年、このような血液浄化膜の血液適合性をさらに高めるために、膜の化学的組成、血液と接触する膜内表面の化学組成について鋭意研究がされている。これらは、疎水性相互作用による血漿タンパク等の特異的吸着、血小板粘着に至る血小板の活性化、またこれらを経てなる血液凝固系の活性化を、抑制、低減させるためには、血液接触面の親水性と疎水性のバランスに注目して膜素材を設計することが重要であるとの考えに基づくものである。
【０００８】
一般には、ＰＳ（ポリスルホン）／ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）中空糸膜の製造方法は、ＰＳとＰＶＰおよびこれらをともに溶解する非プロトン性極性溶媒からなるポリマー溶液（紡糸溶液）、並びにＰＳの非溶媒を含む溶液（凝固溶液）を用いた乾湿式紡糸法、いわゆる溶媒相転換法を利用したものである。その凝固工程におけるポリマー溶液（紡糸溶液）からの固体構造体（中空糸膜）の形成機序は以下の通りに考えられている。
【０００９】
まずポリマー溶液と凝固液との間での相互溶媒侵入による溶媒交換により、ポリマー溶液の組成が経時的に変化する。ある時点において、ポリマー溶液中のポリマー濃縮相にて臨界核が出現する。その臨界核が直径数ｎｍのポリマー粒子（一次粒子）に成長し、続いて一次粒子が融合成長してさらに大きなポリマー粒子（二次粒子）になり、二次粒子が凝集することにより全体の（バルクの）固体構造体（中空糸膜）を形成する。
【００１０】
この機序に基づくと、ＰＳ／ＰＶＰ中空糸膜を製造する場合では、その凝固工程において得られるポリマー粒子（二次粒子）種は、ＰＳ粒子、ＰＶＰ粒子、及びＰＳとＰＶＰからなる粒子が考えられる。これらが凝集する過程、またそれに続く洗浄工程において、主として水溶性ポリマーであるＰＶＰは除去されつつ、前記粒子種が凝集した固体構造である中空糸膜が最終的に得られると考えられる。その製造条件、特に紡糸溶液組成を含む凝固条件、ＰＶＰの除去に係わる洗浄条件の設定により、目的の物質除去性能を発現する膜構造を有し、かつ良好な血液適合性を発現する、つまり適度な親水性を有するＰＳ／ＰＶＰ化学組成の膜を得ることができる。
【００１１】
例えば、ＰＳを主成分とする膜での親水性ポリマーであるＰＶＰの膜中での含有率に関する提案（特開平７−２７８９４８）、膜内表面のＰＶＰの存在率に関する提案（特開平７−２８９８６６）が挙げられる。
【００１２】
また、別の方法として、目的の物質除去性能を有するＰＳ／ＰＶＰ中空糸膜の内表面に、コーティング技術を利用してＰＶＰをコートし、好適なＰＳ／ＰＶＰ化学組成の膜を得る方法も提案されている（特開２０００−３２５７６３）。
【００１３】
さらに、ＰＶＰの血液中への溶出を少なくするため、ＰＶＰとＰＳを化学的に結合させるγ線等の放射線処理を用いた製造方法が提案されている（特開平９−７０４３１）。
【００１４】
しかしながら、これら好適なＰＳ／ＰＶＰ化学組成で設計されたＰＳ／ＰＶＰ中空糸膜は優れた血液適合性を有するとされているが、その後の化学架橋をもたらすγ線処理等により、ＰＶＰの有する親水性特性を効果的に発現する存在形態であるかについては、充分な検討が行われているわけではない。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた血液適合性を有し、かつ安全性の高い血液浄化用中空糸膜を提供することであり、詳しくは、血小板粘着に代表される血小板の活性化抑制を示し、血液凝固系の活性化を抑制、低減させることができる適度な親水性を有し、かつ膜からの溶出物がより少ない血液浄化用中空糸膜とその製造方法、及び血液浄化器を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
これらの目的、及び詳細に述べられていないその他の目的は、下記の本発明により達成される。
【００１７】
（１）疎水性ポリマーと親水性ポリマーからなる中空糸膜であって、水中で観察される粒子状水膨潤体を該膜の少なくとも血液接触面に有し、
前記水膨潤体は、水を含むことにより膨張し、その形態が変化するポリマー粒子であることを特徴とする血液浄化用中空糸膜。
【００１８】
（２）前記水膨潤体が含水状態において直径１０〜３００ｎｍであることを特徴とする上記（１）に記載の血液浄化用中空糸膜。
【００１９】
（３）  疎水性ポリマーがポリスルホン系ポリマーであることを特徴とする上記（１）または（２）に記載の血液浄化用中空糸膜。
【００２０】
（４） 親水性ポリマーがポリビニルピロリドンであることを特徴とする上記（１）ないし（３）のいずれか１項に記載の血液浄化用中空糸膜。
【００２１】
（５）上記（１）ないし（４）のいずれか１項に記載の血液浄化用中空糸膜の製造方法であって、疎水性ポリマーと親水性ポリマーが溶解してなるポリマー溶液を二重管状紡糸口金の環状スリットより吐出し、同時に該口金の中心部より凝固性芯剤を吐出し、続いて吐出したポリマー溶液を凝固性液の浴に浸漬させ中空糸膜を形成する凝固工程と、該凝固工程により得られた中空糸膜を洗浄する洗浄工程と、洗浄後の該中空糸膜の束を水を４００〜８００％保持した状態で加熱処理する熱処理工程と、該熱処理された中空糸膜を加熱乾燥処理する乾燥工程を有することを特徴とする血液浄化用中空糸膜の製造方法。
【００２３】
（６）前記ポリマー溶液が、ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドンからなるポリマー溶液であることを特徴とする上記（５）に記載の血液浄化用中空糸膜の製造方法。
【００２４】
（７）前記熱処理工程での含水加熱処理が、オートクレーブ処理であることを特徴とする上記（５）または（６）に記載の血液浄化用中空糸膜の製造方法。
【００２５】
（８）上記（１）ないし（４）のいずれか１項に記載の血液浄化用中空糸膜であって、湿式紡糸法により得られた中空糸膜を洗浄し、次いで、該中空糸膜の束を水を４００〜８００％保持した状態で加熱処理し、さらに加熱乾燥処理して得られることを特徴とする血液浄化用中空糸膜。
【００２６】
（９）前記水膨潤体が含水状態において直径１０〜３００ｎｍであることを特徴とする上記（８）に記載の血液浄化用中空糸膜。
【００２７】
（１０）疎水性ポリマーがポリスルホン系ポリマーであることを特徴とする、上記（８）または（９）に記載の血液浄化用中空糸膜。
【００２８】
（１１） 親水性ポリマーがポリビニルピロリドンであることを特徴とする（８）ないし（１０）のいずれか１項に記載の血液浄化用中空糸膜。
【００２９】
（１２）上記（１）ないし（４）または（８）ないし（１１）のいずれか１項に記載の血液浄化用中空糸膜を用いた血液浄化器。
（１３）前記水膨潤体は、水に浸漬することによって、乾燥状態の形態を変化させて膨張し、粒子状形態を示すことを特徴とする上記（１）または（８）に記載の血液浄化用中空糸膜。
【００３０】
【発明の実施の形態】
本発明の血液浄化用中空糸膜は、疎水性ポリマーと親水性ポリマーからなる中空糸膜であり、該膜の血液接触面に粒子状水膨潤体を有するものである。
【００３１】
粒子状水膨潤体とは、ポリマー粒子集合体である中空糸膜を構成するポリマー粒子のひとつで、水を含むことにより膨張し、その形態が変化するポリマー粒子である。すなわち、水に充分に浸漬することによって、乾燥状態の形態を変化させ、膨張し、多くの場合、粒子状形態を示すものである。疎水性ポリマーがＰＳで親水性ポリマーがＰＶＰの場合で説明すると、本来、ＰＳとＰＶＰは、そのままでは相溶し難いポリマーの組み合わせではあるが、両者の共通溶媒を用いて両者の相溶したポリマー溶液を、溶媒相転換法による凝固工程を用いてポリマー粒子を析出させる時に、見かけ上両者が相溶してなるポリマーアロイ状態様のポリマー粒子が析出する。本発明は、このような凝固工程により得られた中空糸膜を洗浄した後、この中空糸膜を束にして、水を保持した状態で加熱処理する熱処理工程と、その後の加熱乾燥処理する乾燥工程を施行することにより、上記の粒子状水膨潤体を有する中空糸膜を得ることができたのである。
【００３２】
本発明の中空糸膜は、少なくとも膜の血液接触面に粒子状水膨潤体が存在するものである。通常、中空糸膜を用いた血液浄化装置は、その中空糸膜の内腔に血液を流通させるので、中空糸膜内表面を構成するポリマー粒子のひとつとして粒子状水膨潤体を有することにより、血小板の粘着を抑制し、優れた血液適合性を発現するのである。
【００３３】
詳しくは、本発明の中空糸膜の製造において、疎水性ポリマーと親水性ポリマーが溶解してなるポリマー溶液を二重管状紡糸口金の環状スリットより吐出し、同時に該口金の中心部より凝固性芯剤を吐出する。このとき凝固性芯剤とポリマー溶液の界面では、凝固性芯剤の凝固性が最も高い状態でポリマー溶液と接するので、ＰＳとＰＶＰの混合したポリマーアロイ状態様の粒子が析出する。さらにポリマー溶液の内部では、凝固性芯剤とポリマー溶液溶媒の置換が起こり、ポリマー溶液の内部に行くほど凝固作用が低下し、ゆっくりと凝固が進行することになる。ポリマー粒子が析出するまでの時間が長いほど、ＰＳとＰＶＰの相分離が進行し、ほとんどＰＳ成分からなるポリマー粒子や、ほとんどＰＶＰ成分からなるポリマー粒子が析出することになる。
【００３４】
ＰＳのみからなるポリマー粒子は、ＰＳが疎水性の高いポリマーでありＰＳ自体の吸水性は大変小さいため、水をほとんど含むことはないので、含水によりその形態はほとんど変化しない。よって、ＰＳのみからなるポリマー粒子は、本発明の粒子状水膨潤体に相当しない。また、ＰＶＰのみからなる粒子は、凝固工程、洗浄工程において膜から除去されなかったＰＶＰからなる粒子であり、ＰＶＰは水溶性ポリマーであることから水等を含むことにより一時的には膨潤して形態変化はするものの、最終的には溶解してその形態は消失してしまう。よって、ＰＶＰのみからなる粒子は、本発明の粒子状水膨潤体に相当しない。以上より、粒子状水膨潤体は、ＰＳとＰＶＰが混合され見かけ上相溶してなるポリマーアロイ状態様のポリマー粒子と関連するものと考えられる。
【００３５】
このような凝固工程により得られた中空糸膜を水やアルコールなどにより洗浄する洗浄工程と、洗浄後の中空糸膜を束にして、水を保持した状態で加熱処理する熱処理工程と、さらに中空糸膜を加熱乾燥処理する乾燥工程を行う。なお、本発明の粒子状水膨潤体は、各粒子が独立して存在するものでなく、その他のポリマー粒子と連結して凝集しており、膜としての構造を成している。  本発明における中空糸膜を構成する主成分である疎水性ポリマーとしては、スルホン結合を有するポリスルホン系ポリマーが好適であり、例えばポリスルホン、ポリエーテルスルホン等が挙げられる。中でも、ポリスルホンは、これまで血液浄化用途での臨床実績があり、また原料として産業上入手し易い点で好ましい。しかしながら、他の疎水性ポリマーを排除するものではない。
【００３６】
本発明で使用する親水性ポリマーとしては、前記疎水性ポリマーを溶解する溶媒に対し溶解するものであり、ビニル系ポリマー、例えばポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン系共重合体、ポリエチレングリコール等が挙げられる。中でも、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、これまで血液浄化用途での臨床実績があり、また原料として産業上入手し易い点で好ましい。さらに、ポリマー溶液（紡糸溶液）中において前記疎水性ポリマーであるＰＳとの相溶状態とすることが容易であること、また凝固工程でのポリマー溶液（紡糸溶液）からの固体構造体（中空糸膜）の形成において、ＰＳとの組み合わせにより、優れた物質除去性能を有する膜構造を得られることが見出されている点で好ましい。親水性ポリマーの好ましい重量平均分子量は６００，０００以上である。これより小さい場合、粒子状水膨潤体の形成が困難である。  ポリマー溶液を形成する溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。また、上記疎水性ポリマーと親水性ポリマーが相溶する範囲で、アルコールや水等を添加してもよい。
【００３７】
凝固性芯剤は、上記ポリマー溶液の溶媒と相溶性を有する疎水性ポリマーの非溶媒を用いる。通常、水を使用することが好ましい。凝固性芯剤は、上記疎水性ポリマーの溶媒を含んでいてもよい。凝固性芯剤における疎水性ポリマーの非溶媒の割合いは、少なくとも３０重量％必要である。これより少ない場合、芯剤からの凝固が不十分であり、中空糸膜のピンホールリークや断糸の発生する可能性が高くなる。  本発明の粒子状水膨潤体は、走査型プローブ顕微鏡システムを用いて観察することができる。特に、検出物理量が原子間力である原子間力顕微鏡が好ましく、原子間力顕微鏡の観察、測定モードとしては、カンチレバーを共振させ、試料表面との引力や斥力を検出し、表面形状を測定するタッピングモード（ダイナミックフォースモード）で行う。粒子状水膨潤体は、水中にて中空糸膜の内表面に明瞭に観察することができ、膜内表面全体にわたり、その存在を確認することができる。得られた数百ｎｍ〜数μｍ角の視野イメージにより、粒子状水膨潤体の大きさを計測することが可能であり、その直径が１０〜３００ｎｍであることが好ましい。直径が１０ｎｍより小さいと、緻密な膜となり目的の物質除去性能が得られない。また、直径が３００ｎｍより大きいと、内表面の凹凸が大きくなり、血液の流れに乱流や滞留が起こり、血液の活性化を誘起してしまう。  本発明の中空糸膜の製造方法は、疎水性ポリマーと親水性ポリマーからなる、ポリマー粒子集合体である中空糸膜とは、これらのポリマーをともに溶解する非プロトン性極性溶媒からなるポリマー溶液（紡糸溶液）、及び疎水性ポリマーの非溶媒を含む溶液（凝固溶液）を用いた乾湿式紡糸法、いわゆる溶媒相転換法を利用したものであり、原液の調製方法、凝固方法については、従来公知の方法を使用することができる。
【００３８】
疎水性ポリマーと親水性ポリマーが溶解してなるポリマー溶液と凝固性芯剤を二重紡糸口金より吐出し、まずポリマー溶液の内表面側から凝固させつつ、続いて外表面側からも凝固させる凝固工程と、該凝固工程により得られた中空糸状物を洗浄する洗浄工程と、該中空糸状物を含水加熱処理する熱処理工程と、加熱乾燥処理する乾燥工程を有する。
【００３９】
本発明において重要なのは、洗浄工程に続く、前記熱処理工程、前記乾燥工程の２つの工程を有することにあると考えられる。凝固工程により形成された中空糸膜は、洗浄工程により、ポリマー溶液の溶媒および、洗浄操作により溶出する親水性ポリマーが取り除かれる。洗浄に続き、中空糸膜に所定量の水が付着した状態で熱処理工程が行われる。熱処理により、疎水性ポリマーと親水性ポリマーが活性化され、付着した水との間に溶出と吸着の平衡および分子構造の安定状態が形成され、熱処理工程終了による冷却により、親水性ポリマーと疎水性ポリマーとの新たな状態が形成されるものと考えている。
【００４０】
上記熱処理工程の後、必要により、水洗浄等を行い、加熱乾燥を行う。この加熱乾燥処理により、親水性ポリマーと疎水性ポリマーとの相互配置が固定されるものと考えている。
【００４１】
本発明の製造方法の熱処理工程において、含水加熱処理が、該中空糸膜を水中浸漬することなく湿潤状態でオートクレーブ処理することにより、中空糸膜表面での中空糸膜ポリマーと付着水との間での親水性ポリマーの平衡状態を形成するため、中空糸膜は束にして処理することが好ましい。その際、中空糸膜の束の本数は、２，０００〜３００，０００本が好ましく、さらには６，０００〜１５０，０００本の束が好ましい。さらに、以下の式より求めた中空糸膜束の乾燥時重量に対する熱処理時の重量比率（水保持率）は、４００〜８００％が好ましく、さらには６００〜８００％が好ましい。
【００４２】
水保持率（％）＝〔｛（熱処理時の中空糸膜束重量）−（乾燥時の中空糸膜束重量）｝／（乾燥時の中空糸膜束重量）〕×１００
尚、乾燥時中空糸膜束重量は、中空糸膜の束を７０℃のオーブンに入れ、重量変化が実質的に無くなった時点での重量である。
【００４３】
また、熱処理温度は、疎水性ポリマーと親水性ポリマーの組み合わせにより異なるが、１１０〜１４０℃が好ましく、さらには１１５〜１３５℃が好ましい。処理時間は、３０〜２４０分が好ましく、さらには９０〜１８０分が好ましい。次に、本発明の製造方法の加熱乾燥工程は、該中空糸膜の束を循環式温風乾燥機で処理することができる。また、上記熱処理工程後、温水等による洗浄を行ってもよい。上記熱処理工程を終了した中空糸膜の束を遠心することにより中空糸膜束の水保持率を１００〜５００％とすることが好ましく、さらには２００〜４００％とした後加熱乾燥処理を行うことが好ましい。また、加熱乾燥処理の温度は、４０〜８０℃が好ましい。  加熱乾燥処理の時間は、中空糸膜の束の重量変化が実質的になくなるまで行うのが、好ましく、６〜４８時間が好ましく、さらには、１２〜３６時間が好ましい。
【００４４】
本発明の中空糸膜を用いた血液浄化器は、中空糸膜型血液浄化モジュールを作製する定法に従い、作製することができる。一例を、以下に示す。
【００４５】
図１は、本発明の中空糸膜型血液浄化装置が血液透析器である場合の一実施形態を示す一部切欠部を有する斜視図である。図１に示すように、血液透析器１０は、両端部付近に透析液流路入口１１および透析液流路出口１２を有する外筒１３に多数の中空糸膜よりなる中空糸膜束１４を挿入したのち、その両端部を封止部１５、１６で外筒１３の両端部をそれぞれ液密に封止してなるものである。外筒１３の両端には体液流路入口１７および体液流路出口１８をそれぞれ備えたヘッダー１９、２０がそれぞれ当接され、ヘッダー１９、２０と外筒１３とがそれぞれ固着されている。体液を処理する場合、体液流路入口１７および体液流路出口１８には、人体等に接続するチューブ２３、２４が連結される。前記外筒、ヘッダーの素材としては、ポリカーボネート、ポリプロピレン等が挙げられる。また、前記封止部の材料としては、ポリウレタン等が挙げられる。
【００４６】
上記血液透析器は、中空糸膜と封止部により２つの区画に隔成され、中空糸膜内腔と上記封止部とヘッダーにより形成される空間により形成される体液流路と、中空糸膜の外面と上記外筒により形成される第２流路とが形成される。血液透析器を使用する場合には、上記体液流路には血液が流通し、上記第２流路には透析液が流通する。
【００４７】
【実施例】
以下本発明について実施例をあげて更に具体的に説明する。
【００４８】
［実施例］  ポリスルホン（アモコ社製：ＵＤＥＬ  Ｐ３５００）１６重量％、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製：Ｋ−９０、重量平均分子量９００，０００）４重量％、ジメチルアセトアミド８０重量％からなる紡糸用ポリマー溶液を調整し、また、水を４０重量％含有するジメチルアセトアミド溶液を凝固性芯剤として調整した。２重管状紡糸口金の環状スリットよりポリマー溶液を、中心部より凝固性芯剤を同時に２５℃の空気中に吐出したのち、１０℃の水凝固浴に導入し凝固させた。さらに、６０℃の温水でシャワー洗浄し、枷に巻き取った。その後、中空糸膜１０，０００本の束を作製した。
【００４９】
上記中空糸膜の束の、水保持率は、７００％であった。この中空糸束を１２５℃１２０分間オートクレーブ装置で熱処理を行った。熱処理後の中空糸膜束を温水洗浄し、遠心力を加え、水保持率を３００％とした後、、７０℃の循環式オーブン中で過熱乾燥した。得られた中空糸膜は、内径１９７μｍ、膜厚４３μｍであった。本中空糸膜束を用いて定法に従い、図１に示す中空糸膜型血液浄化器を作製した。中空糸膜型血液浄化器の全体に水を充填し、血液流入口、血液流出口、透析液流入口、透析液流出口に、シリコーン製エラストマのキャップをし、中空糸膜型血液浄化器を高圧蒸気滅菌して、試験、観察に供した。
【００５０】
［走査型プローブ顕微鏡（ＳＰＭ、Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｐｒｏｂｅ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察］
１．サンプル調製
実施例１にて得られた中空糸膜型血液浄化器を分解し、中空糸膜を濡れた状態のまま切り出した。１５×１５×０．８ｍｍのアルミプレート上に、湿潤状態の中空糸膜を固定し、中空糸内腔にステンレスワイヤを挿入し、ステンレスブレードで中空糸上部を切り取った。ステンレスワイヤを取り去り、切断部を開いて中空糸膜内腔面を露出させ、観察表面を調製した。最後にこのアルミプレートを水中に浸漬して観察試料とした。
【００５１】
２．走査型プローブ顕微鏡（ＳＰＭ）
走査型プローブ顕微鏡は、ＳＰＩ３８００Ｎ／ＳＰＡ４００（セイコーインスツルメンツ社製）を用い、ダイナミックフォースモード（ＤＦＭ，タッピングボード）にて行った。
【００５２】
２−１  水中ＤＦＭ測定：  カンチレバーはＳＮ−ＡＦ０１（Ｓｉ３Ｎ４、セイコーインスツルメンツ社製）を使用し、振幅減衰率−０．６〜−０．４、走査周波数１Ｈｚにて、繊維軸方向と交わる方向にカンチレバーを走査させた。スキャンエリアは１０μｍ２、１μｍ２であった。
【００５３】
２−２  大気中ＤＭＦ測定：  水中ＤＦＭ観察に用いた試料を６日間風乾燥したものについて、カンチレバーをＳｉ−ＤＦ４０Ｓ（Ｓｉ、セイコーインスツルメンツ社製）および振幅減衰率−０．５〜−０．４で行った以外は、上記水中ＤＦＭ測定と同様に行った。
【００５４】
３．観察イメージ
得られた各測定結果を、スキャンエリアの２次元表示と３次元表示の２種を示した。２次元表示イメージは、その下部にあるモノクロスケールバーに従い、表面凹凸をイメージ表示したものである。さらに、３次元表示イメージは、同じモノクロスケールバーに従いＺ軸方向をも含め、立体的にイメージ表示したものである。本添付図においては、モノクロスケールバーでの色が濃い部分は表面凹部、薄い部分は凸部を表している。
【００５５】
実施例１にて得られた中空糸膜の水中ＤＦＭイメージを図２、図３、図４、図５に示す。図２はスキャンエリアが１０μｍ２（Ｘ軸（１０μｍフルスケール）、Ｙ軸（１０μｍフルスケール）、モノクロスケールバー（９３．２２μｍフルスケール））の２次元表示イメージであり、図３はその３次元表示イメージである。同様に、図４はスキャンエリアが１μｍ２（Ｘ軸（１μｍフルスケール）、Ｙ軸（１μｍフルスケール）、モノクロスケールバー（４５．０４μｍフルスケール））の２次元表示イメージであり、図５はその３次元表示イメージである。
【００５６】
また、大気中にて同様にＳＰＭ観察を行った大気中イメージを、図６、図７、図８、図９に示す。図６はスキャンエリアが１０μｍ２（Ｘ軸（１０μｍフルスケール）、Ｙ軸（１０μｍフルスケール）、モノクロスケールバー（１１１．８５μｍフルスケール））の２次元表示イメージであり、図７はその３次元表示イメージである。同様に、図８はスキャンエリアが１μｍ２（Ｘ軸（１μｍフルスケール）、Ｙ軸（１μｍフルスケール）、モノクロスケールバー（１００．０９μｍフルスケール））の２次元表示イメージであり、図９はその３次元表示イメージである。
【００５７】
図２〜図５には、図６〜図９には観察されない、主として直径１０〜３００ｎｍの粒子が観察された。その粒子は、乾燥状態では存在せず、湿潤状態で観察される。本粒子が本発明における粒子状水膨潤体である。
【００５８】
［比較例］ポリスルホン（アモコ社製：ＵＤＥＬ  Ｐ３５００）１９重量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製：Ｋ−３０）９重量％、ジメチルアセトアミド７２重量％からなる紡糸用ポリマー溶液を調整し、また、水を５０重量％含有するジメチルアセトアミド溶液を凝固性芯剤として調整した。２重管状紡糸口金の環状スリットよりポリマー溶液を、中心部より凝固性芯剤を同時に２５℃の空気中に吐出したのち、１０℃の水凝固浴に導入し凝固させた。さらに、６０℃の温水でシャワー洗浄し、枷に巻き取った。その後、中空糸膜１０，０００本の束を作製した。
【００５９】
上記中空糸膜の束を水中にて  １１８℃９０分間熱処理を行った。熱処理後の中空糸膜束を温水洗浄し、７０℃の循環式オーブン中で過熱乾燥した。得られた中空糸膜は、内径２０４μｍ、膜厚４５μｍであった。本中空糸膜束を用いて定法に従い、図１に示す中空糸膜型血液浄化器を作製した。中空糸膜型血液浄化器の全体に水を充填し、血液流入口、血液流出口、透析液流入口、透析液流出口に、シリコーン製エラストマのキャップをし、中空糸膜型血液浄化器を高圧蒸気滅菌して、試験、観察に供した。
【００６０】
［血小板維持率測定］  実施例および比較例で作製した中空糸膜型血液浄化器を用い、血小板維持率を測定した。一つの血液浄化器について、血液流入口と血液流出口にそれぞれ循環回路を接続し、血液流入口側上流に循環用ポンプを接続した。透析液流出入口には、透析液供給装置を接続した。生理食塩水により、循環回路、血液浄化器および透析液側回路を洗浄プライミングした後、ヘパリン化（１ｕｎｉｔ／ｍｌ）人血液（８０ｍｌ）を生理食塩水４０ｍｌで希釈した血液試験液を人血液容器に入れて循環回路に接続して、血液循環系を構成した。血液試験液を流速１００ｍｌ／ｍｉｎの速度で、６０分間循環した。循環を開始してから、０、５、６０分の時点で人血液容器より、血液を採取し、血球測定機（シスメックス）を使用して、ヘマトクリットと血小板数を測定し、ヘマトクリットにより血小板数を補正した。０分の測定値を１００％としたときの比率により、血小板維持率とした。結果を表１に示す。
【００６１】
【表１】
0004683402.tif 000002
【００６２】
［溶出物の測定］  実施例および比較例の中空糸膜型血液浄化器を用いて、透析型人工腎臓装置承認基準Ｖ−３（６）に従い、中空糸膜の溶出物試験の紫外光吸収試験を行った。測定の結果、実施例は０．０６０、比較例は、０．０４８であった。
【００６３】
【発明の効果】
本発明により、優れた血液適合性を有し、かつ安全性の高い血液浄化用中空糸膜を提供することができる。さらに血小板粘着に代表される血小板の活性化抑制を示し、血液凝固系の活性化を抑制、低減させることができる適度な親水性を有し、かつ膜からの溶出物がより少ない血液浄化用中空糸膜とその製造方法、及び血液浄化器を提供することができる。
【００６４】
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の中空糸膜型血液浄化器の１実施例に係る一部切欠部を有する斜視図。
【図２】  本発明の中空糸膜の１実施例に係る水中での走査型プローブ顕微鏡イメージの、２次元表示イメージである。（スキャンエリア１０μｍ２）
【図３】  本発明の中空糸膜の１実施例に係る水中での走査型プローブ顕微鏡イメージの、３次元表示イメージである。（スキャンエリア１０μｍ２）
【図４】  本発明の中空糸膜の１実施例に係る水中での走査型プローブ顕微鏡イメージの、２次元表示イメージである。（スキャンエリア１μｍ２）
【図５】  本発明の中空糸膜の１実施例に係る水中での走査型プローブ顕微鏡イメージの、３次元表示イメージである。（スキャンエリア１μｍ２）
【図６】  本発明の中空糸膜の１実施例に係る大気中での走査型プローブ顕微鏡イメージの、２次元表示イメージである。（スキャンエリア１０μｍ２）
【図７】  本発明の中空糸膜の１実施例に係る大気中での走査型プローブ顕微鏡イメージの、３次元表示イメージである。（スキャンエリア１０μｍ２）
【図８】  本発明の中空糸膜の１実施例に係る大気中での走査型プローブ顕微鏡イメージの、２次元表示イメージである。（スキャンエリア１μｍ２）
【図９】  本発明の中空糸膜の１実施例に係る大気中での走査型プローブ顕微鏡イメージの、３次元表示イメージである。（スキャンエリア１μｍ２）
【符号の説明】
１０          ダイアライザー
１１          透析液流路入口
１２          透析液流路出口
１３          外筒
１４          中空糸膜束
１５、１６    封止部
１７          体液流路入口
１８          体液流路出口
１９、２０    ヘッダー
２３、２４    接続チューブ
【図１】
0004683402.tif 000003
【図２】
0004683402.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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