(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004618607.tif 000036
（式中、Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。また、ＲａとＲｃ若しくはＲｂとＲｃは結合して、５〜８員環を形成してもよい。）
で表されるα−イミノカルボニル化合物に、光学活性遷移金属化合物及び塩基の存在下に、水素を作用させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
0004618607.tif 000037
（式中、Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃは前記と同じ意味を示し、Ｃ＊は不斉炭素原子を表す。）
で表される光学活性β−イミノアルコールの製造方法であって、
前記光学活性遷移金属化合物が、一般式（４ａ）
【化３】
ＲｕＸＹ（Ｐｘ）（Ｎｘ）      （４ａ）
（式中、Ｘ，Ｙは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｐｘは光学活性の２座ホスフィン配位子を表し、Ｎｘは光学活性ジアミン化合物を表す。）
で表される均一系光学活性水素化触媒である、光学活性β−イミノアルコールの製造方法。
【請求項２】
一般式（１）
【化４】
0004618607.tif 000038
（式中、Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。また、ＲａとＲｃ若しくはＲｂとＲｃは結合して、５〜８員環を形成してもよい。）
で表されるα−イミノカルボニル化合物に、光学活性遷移金属化合物及び塩基の存在下に、水素を作用させることにより、一般式（２）
【化５】
0004618607.tif 000039
（式中、Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃは前記と同じ意味を示し、Ｃ＊は不斉炭素原子を表す。）
で表されるβ−イミノアルコールを得る工程と、得られたβ−イミノアルコールを還元する工程を有することを特徴とする、一般式（３）
【化６】
0004618607.tif 000040
（式中、Ｒａ，Ｒｃ及びＣ＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される、アンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコールの製造方法であって、
前記光学活性遷移金属化合物が、一般式（４ａ）
【化７】
ＲｕＸＹ（Ｐｘ）（Ｎｘ）    （４ａ）
（式中、Ｘ，Ｙは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｐｘは光学活性の２座ホスフィン配位子を表し、Ｎｘは光学活性ジアミン化合物を表す。）
で表される均一系光学活性水素化触媒である、アンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項３】
前記塩基は、一般式（５）
【化８】
0004618607.tif 000041
（式中、Ｍｂは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を表し、Ｚは、水酸基、アルコキシ基又はメルカプト基を表す。）
で表される化合物である、請求項１に記載の光学活性β−イミノアルコールの製造方法。
【請求項４】
前記塩基は、一般式（５）
【化９】
0004618607.tif 000042
（式中、Ｍｂは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を表し、Ｚは、水酸基、アルコキシ基又はメルカプト基を表す。）
で表される化合物である、請求項２に記載のアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項５】
前記β−イミノアルコールを還元する工程は、前記一般式（２）で表されるβ−イミノアルコールに水素を作用させる工程を有する、請求項２又は４に記載のアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項６】
前記β−イミノアルコールを還元する工程は、前記一般式（２）で表されるβ−イミノアルコールに、金属系試薬の存在下に水素を作用させる工程を有する、請求項５に記載のアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項７】
前記金属系試薬は不均一系金属触媒である、請求項６記載のアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項８】
前記金属系試薬は、金属水素化物である、請求項６記載のアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項９】
前記β−イミノアルコールを還元する工程は、前記一般式（２）で表されるβ−イミノアルコールに、ホウ素化合物を作用させる工程を有する、請求項２又は４に記載のアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項１０】
前記ホウ素化合物はボランである、請求項９記載のアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、α−アミノカルボニル化合物類から、医薬、農薬、触媒等の合成中間体として有用な光学活性β−アミノアルコール、特にアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコールを、高收率、かつ高いエナンチオ、ジアステレオ両選択性で製造する方法、及びその製造中間体である光学活性β−イミノアルコールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、光学活性β−アミノアルコール、特にアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコールを製造する方法としては、（１）光学活性α−アミノ酸を原料とする方法、及び（２）オレフィンを原料とする方法等が、比較的一般性の高いものとして知られている（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖ．，９６，８３５（１９９６）等参照）。
【０００３】
上記した方法のうち、（１）の光学活性α−アミノ酸を原料とする方法は、原料となるα−アミノ酸は工業的な触媒的化学合成法、生物的合成法や分割法により入手可能であるが、安価に入手できる光学活性α−アミノ酸に限りがある。
【０００４】
また、α−アミノ酸から光学活性β−アミノアルコールを誘導する方法としては、該α−アミノ酸のアミノ基を保護した後、カルボン酸を還元して得たケトンに求核反応させて、アンチ立体配置の光学活性β−アミノアルコール類とする方法が知られている（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３１，４９８５（１９９０）等参照。）。しかし、この方法は、還元反応と求核反応いずれも金属試薬を当量使用するという問題があり、また収率・選択性も不十分である。このようにα−アミノ酸から合成する方法は、原料・製造法いずれにも難点がある。
【０００５】
（２）のオレフィンを原料とする方法としては、シス立体配置のオレフィンを不斉アミノヒドロキシル化してアンチ立体配置の光学活性β−アミノアルコール類を合成する方法が知られている（例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３５，４５１（１９９６）等参照。）。しかし、この方法は、入手の困難なシスオレフィンを原料にすること、及び脱離が困難な保護基を有する生成物しか得られないことから、必ずしも好ましいものといえない。
【０００６】
また、（３）として、α−イミノケトンを原料とする方法が、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，２０２１（１９８９）等に記載されているが、限られた基質にのみ有効な方法であり、一般性に乏しいものである。
【０００７】
その他として、ある種の光学活性アミノアルコールとホウ素から誘導したオキサザボロリジンを補助基に用いて、α−イミノケトンを不斉還元して、アンチ立体配置の光学活性β−アミノアルコール類を合成する方法も知られている（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，５１９５（１９９８）等参照。）。
しかしながら、この方法は、補助基に用いたアミノアルコールと生成物の分離が困難であることから、工業的製造法としては問題がある。
【０００８】
以上のように、安価な原料から光学活性β−アミノアルコール類を製造する一般性が高く、高収率、かつ高選択的な製造方法は未だ確立されておらず、特にそのアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコール類の製造方法の開発が望まれていた。
【０００９】
【発明の解決しようとする課題】
本発明は、かかる実状に鑑みてなされたものであり、入手容易なα−イミノカルボニル化合物類を出発原料として、アンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコール類の実用的製造法を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、第１に、一般式（１）
【００１１】
【化１０】
0004618607.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。また、ＲａとＲｃ若しくはＲｂとＲｃは結合して、５〜８員環を形成してもよい。）
で表されるα−イミノカルボニル化合物に、光学活性遷移金属化合物及び塩基の存在下に、水素を作用させることを特徴とする、
一般式（２）
【００１３】
【化１１】
0004618607.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃは前記と同じ意味を示し、Ｃ＊は不斉炭素原子を表す。）
で表される光学活性β−イミノアルコールの製造方法を提供する。
【００１５】
又、本発明は、第２に、一般式（１）
【００１６】
【化１２】
0004618607.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。また、ＲａとＲｃ若しくはＲｂとＲｃは結合して、５〜８員環を形成してもよい。）
で表されるα−イミノカルボニル化合物に、光学活性遷移金属化合物及び塩基の存在下に、水素を作用させることにより、一般式（２）
【００１８】
【化１３】
0004618607.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃは前記と同じ意味を示し、Ｃ＊は不斉炭素原子表す。）
で表されるβ−イミノアルコールを得る工程と、
得られたβ−イミノアルコールを還元する工程を有することを特徴とする、
一般式（３）
【００２０】
【化１４】
0004618607.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｒａ，Ｒｃ及びＣ＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される、アンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコールの製造方法を提供する。
【００２２】
前記第１及び第２の発明において、前記光学活性遷移金属化合物は、好適には、均一系光学活性水素化触媒であり、
【００２３】
前記光学活性均一系水素化触媒は、より好適には、
【００２４】
【化１５】
0004618607.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｍａは第VIII族金属を表し、Ｘ，Ｙは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基又はアルコキシ基を表し、ｍ，ｎは、それぞれ独立して、０又は１〜４の整数を表し、Ｐｘはホスフィン配位子を表し、Ｎｘはアミン配位子を表す。）で表される化合物である。
【００２６】
また、前記一般式（４）で表される化合物においては、前記Ｐｘは光学活性ホスフィン配位子であり、前記Ｎｘは光学活性アミン配位子であるのがそれぞれ好ましく、Ｐｘ又はＮｘの少なくとも一方は光学活性配位子であるのがより好ましい。
【００２７】
前記第１及び第２の発明において、前記塩基は、一般式（５）
【００２８】
【化１６】
0004618607.tif 000008
【００２９】
（式中、Ｍｂは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を表し、Ｚは、水酸基、アルコキシ基又はメルカプト基を表す。）
で表される化合物であるのが好ましい。
【００３０】
前記第２の発明において、前記β−イミノアルコールを還元する工程は、好適には、前記一般式（２）で表されるβ−イミノアルコールに水素を作用させる工程を有し、より好適には、前記一般式（２）で表されるβ−イミノアルコールに、金属系試薬の存在下に水素を作用させる工程を有し、前記金属系試薬としては、不均一系金属触媒又は金属水素化物を用いるのがさらに好ましい。
【００３１】
また、前記β−イミノアルコールを還元する工程は、好適には、前記一般式（２）で表されるβ−イミノアルコールに、ホウ素化合物を作用させる工程を有し、前記ホウ素化合物としてはボランを用いるのがより好ましい。
【００３２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を詳細に説明する。
本発明の一般式（１）で表される原料化合物において、
【００３３】
Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。
【００３４】
前記置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐のアルキル基のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル基等の炭素数１〜２０のアルキル基を例示することができる。
【００３５】
前記置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐のアルケニル基のアルケニル基としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、１−イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル等の炭素数２〜２０のアルケニル基を例示することができる。
【００３６】
前記置換基を有していてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基を挙げることができる。
【００３７】
前記置換基を有していてもよいアラルキル基のアラルキル基としては、例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、α−エチルベンジル基等の炭素数７〜２０のアラルキル基を挙げることができる。
【００３８】
また、置換基を有していてもよいアリール基のアリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル基等の芳香族炭化水素基、
フラニル、ピラニル、ジオキソラニル等の含酸素複素環基、
チエニル等の含イオウ複素環基、
【００３９】
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラダジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンツピラゾリル、ペンゾチアゾリル、キノリル、アントラニル、インドリル、フェナントリニリル等の飽和若しくは不飽和の含窒素複素環基を例示することができる。
【００４０】
前記置換基を有していてもよい直鎖若しくは分岐のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖若しくは分岐のアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、本反応を阻害することのない置換基であれば、その置換位置、置換基の種類、置換基の数等に特に制限はない。
【００４１】
かかる置換基としては、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ニトロ基、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等のアルキル基、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、
【００４２】
ベンゼン環の任意の位置に置換基を有していてもよいフェニル基、ナフタレン環の任意の位置に置換基を有していてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル基等のナフチル基、フラン、ピラン、ジオキソラン、ジオキサン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、キノリン等の複素環の基（これらの基は、任意の位置に置換基を有していてもよい）、及び、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子等を挙げることができる。
【００４３】
さらに、前記ＲａとＲｃ又はＲｂとＲｃは結合して、５〜８員環を形成してもよい。かかる場合の前記一般式（１）で表される化合物としては、例えば、下記の（ａ）〜（ｄ）に掲げる化合物を挙げることができる。なお、式中、Ｒａ及びＲｂは、前記と同じ意味を表す。
【００４４】
【化１７】
0004618607.tif 000009
【００４５】
本発明で使用される遷移金属化合物は、均一系水素化触媒であるのが好ましい。かかる均一系水素化触媒としては、例えば、Ｒｕ，Ｒｈ，Ｉｒ，Ｐｔ等の周期律表第VIII族元素の遷移金属の錯体が好ましい。これらの遷移金属化合物は、例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７、１７０３（１９９８）等に記載の方法で合成、入手することができる。
【００４６】
前記遷移金属化合物は、下記一般式（４）で表される遷移金属錯体であるのがより好ましい。
【００４７】
【化１８】
0004618607.tif 000010
【００４８】
式（４）中、Ｍａは、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｐｔなどの第VIII族金属を表す。これらの内、錯体の安定性、入手容易性の点からＲｕ（ＩＩ）又はＲｕ（ＩＩＩ）の錯体が特に好ましい。
【００４９】
Ｘ及びＹは、同一若しくは相異なって、水素原子、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基等のアルコキシ基などのアニオンを表す。
【００５０】
Ｐｘはホスフィン配位子を表し、例えば、一般式：ＰＲ1 Ｒ2 Ｒ3 で表されるリンの単座配位子や、一般式：Ｒ4 Ｒ5 Ｐ−Ｗ−ＰＲ6 Ｒ7 で表されるリンの２座配位子等を挙げることができる。
【００５１】
前記一般式：Ｒ4 Ｒ5 Ｐ−Ｗ−ＰＲ6 Ｒ7 において、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7は、同一又は相異なって、アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又はシクロアルキル基を表し、また、Ｒ4 とＲ5 あるいはＲ6 とＲ7 とがＰと一緒になって、置換基を有していてもよいＰを含有する環式基を形成してもよい。
【００５２】
又、Ｗは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の炭素数１−５のアルキレン基、エチリデン、プロピリデン等の炭素数１−５のアルキリデン基、シクロペンチレン、シクロヘキシレン等の炭素数３−８のシクロアルキレン基、炭素数３−８のシクロアルキリデン基、ｏ−フェニレン、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン等のアリール基又は不飽和炭化水素基等を表す。
【００５３】
ＰＲ1 Ｒ2 Ｒ3 が光学活性である場合には、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 の少なくとも一つの基が光学活性基の場合（即ち、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 の少なくとも一つの基が不斉炭素原子を有する置換基の場合）と、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 の全てが異なる置換基からなる場合（即ち、Ｐがが不斉中心となる場合）とがある。
【００５４】
前記一般式：ＰＲ1 Ｒ2 Ｒ3 で表される単座ホスフィン配位子の例としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、イソプロピルメチルホスフィン、シクロヘキシル（Ｏ−アニシル）−メチルホスフィン、１−〔２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチルメチルエーテル、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル等の３級ホスフィンが好適なものとして挙げられる。
【００５５】
前記一般式：Ｒ4 Ｒ5Ｐ−Ｗ−ＰＲ6Ｒ7で表されるラセミあるいは光学活性の２座ホスフィン配位子の例としては、ビスジフェニルホスフィノメタン、ビスジフェニルホスフィノエタン、ビスジフェニルホスフィノプロパン、ビスジフェニルホスフィノブタン、ビスジメチルホスフィノエタン、ビスジメチルホスフィノプロパンなどの２座配位の３級ホスフィン化合物等を好適なものとして挙げることができる。
【００５６】
入手可能な２座ホスフィン配位子として、例えば、ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＢＩＮＡＰのナフチル環にアルキル基やアリール基置換基をもつＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、Ｈ８ＢＩＮＡＰ、ＢＩＮＡＰ等のリン原子に結合するベンゼン環にアルキル基等の置換基を１〜５個有するＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、ＴｏｌＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジ−３−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、又は２，２’−ビス（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、Ｘｙｌｙｌ−ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、さらにＢＩＣＨＥＰ：２，２’−ビス−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、ＢＰＰＦＡ：１−[ １’，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル] エチルジアミン、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ：２，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ＣＹＣＰＨＯＳ：１−シクロヘキシル−１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン、ＤＥＧＰＨＯＳ：１−置換−３，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン、ＤＩＯＰ：２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ＤＩＰＡＭＰ：１，２−ビス［（Ｏ−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン、ＤｕＰＨＯＳ：（置換−１，２−ビス（ホスホラノ）ベンゼン）、ＮＯＲＰＨＯＳ：５，６−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン、ＰＮＮＰ：Ｎ，Ｎ’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−フェニルエチル］エチレンジアミン、ＰＲＯＰＨＯＳ：１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン等を挙げることができる。また、フッ素置換基をもつＢＩＮＡＰ誘導体等を用いることもできる。
【００５７】
もちろん、この発明に用いることのできるホスフィン配位子は、安定して金属錯体を形成し得るものであれば、これらに何ら限定されるものではない。
【００５８】
アミン配位子であるＮｘとしては、一般式：ＮＲ8 Ｒ9 Ｒ10で表される窒素の単座配位子や、一般式：Ｒ11Ｒ12Ｎ−Ｖ−ＮＲ13Ｒ14で表されるジアミン配位子等を挙げることができる。
【００５９】
前記一般式：ＮＲ8 Ｒ9 Ｒ10において、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、同一又は相異なって、水素，アルキル基，アリール基，不飽和炭化水素基を表し、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10の内、任意の二つが一緒になって置換基を有していてもよい脂環式基を形成してもよい。また、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10の少なくともひとつが光学活性基であってもよい。Ｖは、２価の炭素数１〜５の炭化水素基、２価のシクロ炭化水素基，２価のアリール基又は２価の不飽和炭化水素基等を表す。
【００６０】
前記一般式：Ｒ11Ｒ12Ｎ−Ｖ−ＮＲ13Ｒ14において、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14は、同一又は相異なって、水素、アルキル基、アリール基又は不飽和炭化水素基を表し、Ｒ11とＲ12あるいはＲ13とＲ14が一緒になって置換基を有していてもよい脂環式基を形成してもよい。
【００６１】
前記一般式：ＮＲ8 Ｒ9 Ｒ10で表されるモノアミン配位子としては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジヘキシルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ジフェニルアミン、フェニルエチルアミン、プロリン、ピペリジンなどのモノアミン化合物を例示することができる。
【００６２】
さらに、光学活性モノアミン配位子としては、光学活性フェニルエチルアミン、ナフチルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘプチルエチレンジアミン等の光学活性モノアミン化合物を例示することができる。
【００６３】
Ｖは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の炭素数１〜５のアルキレン基、エチリデン、プロピリデン等の炭素数１〜５のアルキリデン基、シクロペンチレン、シクロヘキシレン等の炭素数３〜８のシクロアルキレン基、炭素数３〜８のシクロアルキリデン基、ｏ−フェニレン、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン等のアリール基又は不飽和炭化水素基等を表す。
【００６４】
前記一般式：Ｒ11Ｒ12Ｎ−Ｖ−ＮＲ13Ｒ14で表されるジアミン配位子としては、メチレンジアミン、エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、プロピレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、２，３−ジアミノブタン、１，２−シクロペンタンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ｏ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミンなどを例示することができる。
【００６５】
また、本発明においては光学活性ジアミンも用いることができる。かかる光学活性ジアミンジアミンとしては、例えば、１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、１，２−シクロヘプタンジアミン、２，３−ジメチルブタンジアミン、１，２−ジメシチルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−ベンジル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン等の光学活性ジアミン化合物を例示することができる。
【００６６】
勿論、光学活性ジアミン化合物は例示した光学活性ジアミン誘導体に限るものではなく、更に光学活性なプロパンジアミン、ブタンジアミン、フェニレンジアミン、シクロヘキサンジアミン誘導体等も用いることができる。
【００６７】
また、この発明に用いることのできるアミン配位子は、安定して金属錯体を形成し得るものであれば、これらに何ら限定されるものではない。また、リン配位子とアミン配位子の少なくとも一方が光学活性であればよく、これらを適宜組み合わせて用いることができる。
【００６８】
前記本発明において、上記均一系水素化触媒の使用量は、反応基質の種類、反応容器や経済性等によって異なるが、反応基質であるカルボニル化合物に対して、モル比１／１００〜１／１，０００，０００の範囲内、より好ましくは、１／２００〜１／１００，０００の範囲である。
【００６９】
また、本発明に用いられる塩基としては、下記一般式（５）で表される化合物を用いることが好ましい。
【００７０】
【化１９】
0004618607.tif 000011
【００７１】
式（５）中、Ｍｂは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を表し、Ｚは、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基又はナフチル基を表す。
【００７２】
かかる塩基としては、例えば、ＫＯＨ、ＫＯＣＨ3、ＫＯＣＨ（ＣＨ3)3、ＫＯＣ（ＣＨ3）3、ＫＣ10Ｈ8 、ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ3 、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＣＨ3、ＬｉＯＣＨ（ＣＨ3)2、Ｍｇ（ＯＣ2Ｈ5）2、ＮａＳＨ等を例示することができる。また、本発明においては、４級アンモニウム塩も塩基として同様に用いることができる。
【００７３】
上記の塩基の使用量は、第VIII族遷移金属錯体および反応基質の種類によって異なるが、通常、触媒１当量に対して２当量程度、基質１当量に対して０から１．１当量程度が好ましい。
【００７４】
一般式（１）：Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）−Ｒｃで表されるα−イミノカルボニル化合物から、一般式（２）：Ｒａ−Ｃ＊Ｈ（ＯＨ）−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）−Ｒｃで表されるβ−イミノアルコールを得る反応は、通常、基質である前記一般式（１）で表されるα−イミノカルボニル化合物（１）を不活性溶媒に溶解し、所定量の遷移金属錯体及び塩基の存在下に、水素作用させることにより行われる。
【００７５】
この反応に用いることのできる溶媒としては、不活性で反応原料（基質）及び触媒系を可溶化するものであれば、特に制限はない。かかる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などの含ハロゲン炭化水素、エーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、アセトニトリル、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｎーメチルピロリドン、ピリジン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等のヘテロ原子を含む有機溶媒を挙げることができる。
【００７６】
上記したものの内、本発明においては、生成物がアルコールであることからアルコール系溶媒が特に好適である。これら溶媒は単独でも用いることができるがこれらの混合溶媒としても使うことができる。
【００７７】
溶媒の使用量は、反応基質の溶解度及び経済性等により決定される。例えば、２−プロパノールを用いる場合は、基質濃度は１％以下の低濃度から基質だけの無溶媒に近い状態で行うことができ、好ましくは２０〜５０重量％で用いることができる。
【００７８】
反応は、水素ガス又は水素を供与する化合物の存在下に行われる。水素ガスを用いる場合には、系内の水素圧力を１〜２００気圧、好ましくは３〜１００気圧の圧力下で行うのが望ましい。また、水素を供与する化合物としては、ヒドリド錯体や水素貯蔵合金等がある。
【００７９】
反応温度は、反応速度等を考慮して、−３０〜１００℃、好ましくは、１５℃から１００℃である。２５℃〜４０℃の室温付近でも実施することができる。反応は、反応基質濃度、温度、圧力等の反応条件によって異なるが、通常、数分から１０時間で完結する。
【００８０】
前記一般式（２）で表されるβ−イミノアルコールを還元することにより、一般式（３）：Ｒａ−Ｃ＊Ｈ（ＯＨ）−Ｃ＊Ｈ（ＮＨ2）−Ｒｃで表されるβ−アミノアルコールを得る反応においては、不均一系金属触媒、金属水素化物又はホウ素化合物を用いることが好ましい。
【００８１】
かかる不均一系金属触媒としては、例えば炭素担持のパラジウム、水酸化パラジウム、ニッケル、白金等を用いることができる。これらの不均一系金属触媒を、一般式（２）で表されるβ−イミノアルコールに対して０．０１〜１（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５〜０．３(ｗ／ｗ)用い、水素を常圧〜１００気圧、好ましくは常圧〜１０気圧かけて、還元反応を行うことができる。
【００８２】
金属水素化物としては、例えば、ＬｉＡｌＨ4やＤＩＢＡＬ（ジイソブチルアルミニウムハイドライド）等のアルミニウム水素化物、ＬｉＢＨ4やＮａＢＨ4等のアルカリ金属ホウ素水素化合物、水素化カルシウム、ニッケル水素化物などの金属水素化物などを用いることができる。
【００８３】
又、ホウ素化合物としては、例えば、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン）やボラン（ＢＨ3又はＢＨ3・（ＣＨ3）2Ｓ錯体等）等のホウ素水素化物を用いることができる。
【００８４】
なお、α−イミノカルボニル化合物（１）から、β−アミノアルコール（３）を得る場合においては、反応中間体であるβ−イミノアルコール（２）を一旦単離した後、このものをさらに還元することによりβ−アミノアルコール（３）を得ることもできるし、そのままワンポットで（即ち、β−イミノアルコール（２）を単離することなく）連続的に反応させることにより、β−アミノアルコール（３）を得ることもできる。また、前記一般式（２）で表される光学活性β−イミノアルコールを工業的に大量製造する場合においては、反応形式はバッチ式であっても連続式であってもよい。
【００８５】
本発明の製造方法によって製造されるβ−イミノアルコール（２）及び原料化合物（１）の具体例を第１表に示す。
【００８６】
【表１】
0004618607.tif 000012
【００８７】
【表２】
0004618607.tif 000013
【００８８】
【表３】
0004618607.tif 000014
【００８９】
【表４】
0004618607.tif 000015
【００９０】
【表５】
0004618607.tif 000016
【００９１】
【表６】
0004618607.tif 000017
【００９２】
【表７】
0004618607.tif 000018
【００９３】
【表８】
0004618607.tif 000019
【００９４】
【表９】
0004618607.tif 000020
【００９５】
【表１０】
0004618607.tif 000021
【００９６】
また、本発明の製造方法によって製造されるβ−アミノアルコール（３）及び原料化合物（１）の具体例を第２表に示す。
【００９７】
【表１１】
0004618607.tif 000022
【００９８】
【表１２】
0004618607.tif 000023
【００９９】
【表１３】
0004618607.tif 000024
【０１００】
【表１４】
0004618607.tif 000025
【０１０１】
【表１５】
0004618607.tif 000026
【０１０２】
【表１６】
0004618607.tif 000027
【０１０３】
【表１７】
0004618607.tif 000028
【０１０４】
【表１８】
0004618607.tif 000029
【０１０５】
【表１９】
0004618607.tif 000030
【０１０６】
【表２０】
0004618607.tif 000031
【０１０７】
【実施例】
次に、実施例により、本発明を更に詳細に説明する。
なお、以下の実施例において、「ＢＩＮＡＰ」は、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表し、「ＴｏｌＢＩＮＡＰ」は、２，２’−ビス（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表し、また、「ＤＰＥＮ」は、１，２−ジフェニルエチレンジアミンを表す。
【０１０８】
実施例１  （１Ｓ）−１−フェニル−２−（ベンジルオキシイミノ）プロパノールの製造
【０１０９】
【化２０】
0004618607.tif 000032
【０１１０】
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
２−プロパノール８ｍｌ、[（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ]Ｒｕ（ＩＩ）Ｃｌ2 [ （Ｓ，Ｓ）ＤＰＥＮ]１４．７ｍｇ（０．０１４６ｍｍｏｌ）、tＢｕＯＫの２−プロパノール溶液（０．２５Ｎ）０．７４ｍｌ、及び２−（ベンジルオキシイミノ）プロピオフェノン７４０ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に１００ｍｌのオートクレーブ中に入れ、水素を１２気圧まで圧入した。２５℃にて１８時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により分離精製することにより、（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ベンジルオキシイミノ）プロパノール６８０ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ；収率９１％）を得た。
【０１１１】
実施例２   (１Ｓ，２Ｒ)−１−フェニル−２−（ベンゾイルアミノ）−１−プロパノール｛（＋）−ノルエフェドリン−Ｎ−ベンゾイル体｝の製造
【０１１２】
【化２１】
0004618607.tif 000033
【０１１３】
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
光学活性の１−フェニル−２−（ベンジルオキシイミノ）プロパノール６８０ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液７ｍｌに、ボラン・ジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液（１０規定）０．５３ｍｌ（５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後１８時間室温で攪拌した。反応液に３Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、苛性ソーダで反応溶液を塩基性としてからクロロホルムで抽出・分液した。分取したクロロホルム溶液に、トリエチルアミン（０．９３ｍｌ；６．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液８ｍｌと安息香酸クロリド（３７３ｍｇ；２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えて４時間反応させた。この溶液を水にあけて分液し、有機層を分取し、水層をクロロホルムでさらに抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、anti異性体：syn異性体＝７１：２９(anti異性体δ＝５．０、syn異性体δ＝４．７）であった。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製して、anti−１−フェニル−２−（ベンゾイルアミノ）−１−プロパノール４５０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ；収率５８％）を得た。このものをＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラム(溶離液：ヘキサン：エタノール＝１０：１)にて分析したところ８７％ｅｅであった。
【０１１４】
実施例３  （１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（ベンジルオキシイミノ）プロパノールの製造
【０１１５】
【化２２】
0004618607.tif 000034
【０１１６】
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
２−プロパノール８ｍｌ，[ （Ｓ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ ]Ｒｕ（ＩＩ）Ｃｌ2[（Ｓ，Ｓ）ＤＰＥＮ]、１５．９ｍｇ（０．０１５０ｍｍｏｌ）、tＢｕＯＫの２−プロパノール溶液１．５ｍｌ（０．５Ｎ）、及び２−（ベンジルオキシイミノ）−ｐ−メトキシプロピオフェノン８５０ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に１００ｍｌのオートクレーブ中に入れ、水素を１２気圧まで圧入した。２５℃にて１８時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（ベンジルオキシイミノ）プロパノール８２９ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ；収率９７％）を得た。
【０１１７】
実施例４  （１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（ベンゾイルアミノ）−１−プロパノールの製造
【０１１８】
【化２３】
0004618607.tif 000035
【０１１９】
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
実施例１で得られた（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（ベンジルオキシイミノ）プロパノール８２９ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１２ｍｌに、ボラン・ジメチルスルフィド錯体ＴＨＦ溶液（１０Ｎ）を０．２９ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後５０℃で１８時間攪拌した。３Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、苛性ソーダ水溶液で反応溶液を塩基性としてからクロロホルムで抽出した。このクロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物とその異性体の混合物４６２ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ；収率７３％、ａｎｔｉ異性体：ｓｙｎ異性体＝８４：１６）を得た。
なお、異性体の混合比は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、ａｎｔｉ異性体の場合には、δ＝４．４７ｐｐｍ、ｓｙｎ異性体の場合には、δ＝４．１７ｐｐｍにそれぞれ特徴的なピークが観測されることから、両者のピーク強度を定量することにより決定した。
【０１２０】
次いで、この混合物とトリエチルアミン０．８９ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液６ｍｌに、０℃で安息香酸クロリド３５８ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を加え、４時間反応させた。反応液を水にあけて有機層を分取し、さらに水層をクロロホルム抽出した。有機層とクロロホルム層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により、ａｎｔｉ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（ベンゾイルアミノ）−１−プロパノール５１２ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ；収率７５％）を得た。このものをＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（溶離液；ヘキサン：エタノール＝１０：１）にて分析したところ、このものの光学純度は９１％ｅｅであった。
【０１２１】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、医薬農薬の合成中間体として有用な前記一般式（２）で表される光学活性β−イミノアルコール及び前記一般式（３）で表される光学活性β−アミノアルコールを、高選択的かつ高収率に製造することができる。