(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の抗生物質−粒子の製造方法において、
・  １種の硫酸塩の形のアミノグリコシド−抗生物質の水溶液又は２種以上の硫酸塩の形のアミノグリコシド−抗生物質の水溶液を、撹拌しながらイソプロパノールと少なくとも１種の他のアルコールとからなる溶剤混合物と混合し、その際、溶剤混合物と水溶液との容量比が少なくとも３対１であり、かつ
・  生ずる懸濁液を、一次的に生ずる粗大な１種以上の抗生物質−凝集物が粒度４００μｍ未満を有する粒子に崩壊されるまでの間、撹拌するか又は撹拌せずに放置する
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、アルコールとしてメタノールが使用されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１又は２記載の方法において、１種のアミノグリコシド−抗生物質又は複数種のアミノグリコシド−抗生物質が、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネチルマイシン及びシソマイシンからなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項記載の方法において、３０〜７０容量％のイソプロパノールと７０〜３０容量％のメタノールとからの溶剤混合物を使用することを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項記載の方法において、５０容量％のイソプロパノールと５０容量％のメタノールとからの溶剤混合物を使用することを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項記載の方法において、水溶液が、３０〜６０質量％の１種以上の抗生物質の含量を有することを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項記載の方法において、水溶液が、１種以上の硫酸塩の形のアミノグリコシド−抗生物質の他に、付加的にグリコペプチド−抗生物質、４−キノロン抗生物質、リンコサミド−抗生物質、マクロライド、ケトライド、グリシルサイクリン及びリネゾリド又はそれらから誘導される抗微生物作用を有する誘導体の群からの１種以上の抗生物質を含有することを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項記載の方法において、水溶液が、付加的に、ポリビニルピロリドン、ビニルアルコール、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース及びポリアクリル酸塩の群からの１種以上のポリマーを溶解された形で含有することを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項記載の方法において、１種以上の抗生物質の水溶液中に、更に未溶解の１種以上の抗生物質−一次粒子が懸濁されていることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種以上の抗生物質の粒子の製造方法並びにその使用に関する。この場合に、１種以上の抗生物質の粒子とは、約４００μｍまでの粒度を有する、特に６３〜４００μｍの範囲の粒度を有する粒子を意味する。
【背景技術】
【０００２】
アミノグリコシド−抗生物質は、顕著な抗生物質後効果を有する典型的な殺細菌性の広域抗生物質である。アミノグリコシド−抗生物質、特に硫酸ゲンタマイシンの形のゲンタマイシンは、ポリメチルメタクリレート骨セメントの抗生物質保護のために使用される（Ｋ．−Ｄ．Ｋｕｅｈｎ：骨セメント、シュプリンガー出版、２０００年（Ｂｏｎｅ Ｃｅｍｅｎｔｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，２０００））。ポリメチルメタクリレート骨セメントは、外科学及び整形外科学において内部人工器官の固定のために用いられる。この場合に、骨セメントが硬化した後に、骨組織とポリメチルメタクリレート骨セメントとの間の境界で病原菌の生息が始まりうるという危険をはらんでいる。細菌性の病原菌の生息に対する有効な保護は、骨セメント中に導入された殺細菌性の抗生物質によって達成でき、該抗生物質は、水性の生理的環境の作用によって硬化されたポリメチルメタクリレート骨セメントから溶け出し、そして骨組織とポリメチルメタクリレート骨セメントとの間の境界で敏感な細菌性の病原菌の死滅をもたらす。アミノグリコシド−抗生物質は、生物工学的あるいは部分合成的に、ミクロモノスポラの種、例えばミクロモノスポラ・プルプレアを使用して工業的に製造される。この場合に、該アミノグリコシド−抗生物質は、少なくとも応用された噴霧乾燥法に基づいて、６４μｍ未満の典型的な粒度を有する非常に微細な粉末として生成する。しかしながら、ポリメチルメタクリレート骨セメントからの抗生物質の最適な遊離のためにはより粗大な粒子が好ましいことが指摘されている。最適には、粒度は６３〜２５０μｍである。
【０００３】
アミノグリコシド−抗生物質は、一般に硫酸塩の形で使用され、そして水中に問題なく溶解する。ＵＳ３，１３６，７０４号及びＵＳ３，０９１，５７２号から、硫酸ゲンタマイシンをメタノールとの水溶液から沈殿させられることが知られている。しかしながら、特有の試みにおいて、メタノールと硫酸ゲンタマイシン水溶液との混合によっては、粒状の容易に単離されるべき粗大な沈殿物は生成しないことが指摘された。硫酸ゲンタマイシン水溶液とメタノール又は他の低級アルコールとを混合すると、硫酸ゲンタマイシンは、反応槽の底に極めて粘着性のスライム状の層の形で堆積する。該層とその上に存在する溶液との間の境界に、硫酸ゲンタマイシンのスライムの脱水を阻むか又は不可能にする被膜が形成される。複数日ないし複数週の後になって該層は凝固する。この硫酸ゲンタマイシンからなる層を、更に乾燥させ、引き続き破砕後に所望の粒度に分級することができる。しかしながら、粒子状の硫酸ゲンタマイシンの製造は、前記の方法様式によっては経済的には合理的でない。
【０００４】
抗生物質のトブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、シソマイシン及びカナマイシンの硫酸塩及び塩化物も十分に同じ挙動を示す。
【特許文献１】ＵＳ３，１３６，７０４号
【特許文献２】ＵＳ３，０９１，５７２号
【非特許文献１】Ｋ．−Ｄ．Ｋｕｅｈｎ：骨セメント、シュプリンガー出版、２０００年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、経済的に好ましく、容易な様式で、アミノグリコシド−抗生物質を、４００μｍまでの粒度、特に６３〜４００μｍの範囲の粒度を有する粒子形に変換することができる方法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題は、１種のアミノグリコシド−抗生物質の水溶液又は２種以上のアミノグリコシド−抗生物質の水溶液を、撹拌しながらイソプロパノールと少なくとも１種の他のアルコールとからなる溶剤混合物と混合し、その際、溶剤混合物と水溶液との容量比が少なくとも３対１であり、かつ生ずる懸濁液を、一次的に生ずる粗大な１種以上の抗生物質−凝集物が粒度４００μｍ未満を有する粒子に崩壊されるまでの間、撹拌するか又は撹拌せずに放置することによって解決される。
【０００７】
本発明は、３０〜７０容量％のイソプロパノールと３０〜７０容量％のメタノールとからなる混合物を、アミノグリコシド−抗生物質の水溶液と混合した場合に、まず約１〜１０ｍｍの寸法を有する粗大な抗生物質−凝集物が形成し、その凝集物は、外的影響なくして又は撹拌により加速させても粒度＜４００μｍを有する粒子に崩壊し、その際、主に粒度１００〜２５０μｍを有する粒子が生ずるという驚くべき知見に基づくものである。その崩壊過程は、室温でも高められた温度でも進行する。５０容量％のイソプロパノールと５０容量％のメタノールとの混合物が最適であると見なされている。前記混合物の使用下に、一次的に形成された抗生物質−凝集物は、数分ないし数時間以内に崩壊する。形成された１種以上の抗生物質−粒子は、濾別又は遠心分離することができ、そして更なる乾燥工程後に篩別によって分級することができる。それによって、例えば粒度６３〜４００μｍを有する好ましい篩分級物が得られる。
【０００８】
本方法の範囲では、一次的に形成された抗生物質−凝集物の崩壊を高められた温度で進行させることもできる。
【０００９】
イソプロパノール以外の他のアルコールとしては、メタノールが好ましい。
【００１０】
それに応じて、３０〜７０容量％のイソプロパノールと７０〜３０容量％のメタノールとからなる溶剤混合物が好ましい。
【００１１】
特に、５０容量％のイソプロパノールと５０容量％のメタノールとからなる溶剤混合物が好ましい。
【００１２】
１種のアミノグリコシド−抗生物質又は複数種のアミノグリコシド抗生物質は、有利には、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネチルマイシン及びシソマイシンからなる群に由来する。
【００１３】
その水溶液は、有利には１種以上の抗生物質−含量３０〜６０質量％を有する。１種以上の抗生物質−含量がより低い溶液は非経済的であり、時として微細すぎる粒子をもたらす。１種以上の抗生物質−含量がより高い場合には、水溶液は高粘性であって、取り扱いが困難である。特に、一次凝集物の崩壊過程は、好ましい濃度範囲のときよりも明らかに長時間かかる。１種以上の抗生物質−含量５０質量％を有する水溶液を使用することが溶くに好ましいと見なされている。
【００１４】
その水溶液は、１種又は複数種のアミノグリコシド−抗生物質の他に、場合によりグリコペプチド−抗生物質、４−キノロン抗生物質、リンコサミド−抗生物質、マクロライド、ケトライド、グリシルサイクリン及びリネゾリド又はそれらから誘導される抗微生物作用を有する誘導体の群からの１種又は複数種の抗生物質を含有することができる。それによって、有利には抗生物質−粒子を仕上げることができ、該粒子は、それらをポリメチルメタクリレート骨セメント中で使用する際に、骨セメントのラジカル硬化の後に２種又は複数種の抗生物質の同時の遊離が可能であるという点で優れている。それにより、特に相乗作用を有する抗生物質の最適な作用物質濃度を同時に達成できる。
【００１５】
その水溶液は、また更に、ポリビニルピロリドン、ビニルアルコール、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ−エチルセルロース、メチルセルロース及びポリアクリル酸塩の群からの１種又は複数種のポリマーを溶解された形で含有することができる。添加されたポリマーによって、形成された抗生物質−粒子の細流挙動（Rieselverhalten）に影響が及ぼされることがある。
【００１６】
本発明による方法の範囲において、１種以上の抗生物質の水溶液中に、場合により更に未溶解の１種以上の抗生物質−一次粒子が懸濁されていてもよい。抗生物質−粒子の工業的な製造に際して、まったくもって光学的に澄明でない１種又は複数種の抗生物質溶液を使用することも可能である。驚くべきことに、なおも存在する一次粒子の残りが、所望の粗大な抗生物質−粒子の形成に悪影響を及ぼさないことが明らかとなった。
【００１７】
また本発明は、本発明による方法に従って製造された抗生物質−粒子を、１種又は複数週の抗生物質の局所的な遊離のために規定されている医薬製品及び医薬品の抗生物質仕上げのために用いる使用に関する。特に、本発明による抗生物質粒子を、ポリメチルメタクリレート骨セメントの抗生物質仕上げのために用いる使用が好ましい。
【００１８】
本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明するが、これは本発明を制限するものではない。特に記載がない限り、部及びパーセントの表記は、質量に対するものである。
【実施例】
【００１９】
実施例１
１０．０ｇの硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ６４８、Ｆｕｊｉａｎｇ／Ｆｕｋａｎｇ）を１０．０ｇの蒸留されたパイロジェンフリーな水中に溶解させる。この溶液を、撹拌しながら５０ｍｌのイソプロパノールと５０ｍｌのメタノールとからなる混合物中に滴加する。数秒以内に一次凝集物が形成される。半時間後には、もう撹拌しない。４時間後に、沈殿した一次凝集物は崩壊されている。形成された粒子を吸引により分離し、その後に室温でメタノール中で半時間撹拌し、次いで質量一定になるまで真空中で乾燥させる。全収量は、９．８ｇである。篩別後に、６３〜２５０μｍの篩分級物を有する粒子７．３ｇが得られる。図１に、この粒子の光学顕微鏡写真を描写する。
【００２０】
実施例２
１０．０ｇの硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ６４８、Ｆｕｊｉａｎｇ／Ｆｕｋａｎｇ）を１０．０ｇの蒸留されたパイロジェンフリーな水中に溶解させる。この溶液を、撹拌しながら５０ｍｌのイソプロパノールと５０ｍｌのメタノールとからなる還流下に沸騰した混合物中に滴加する。数秒以内に一次凝集物が形成される。半時間後には、もう撹拌せず、溶剤混合物を還流させたままにする。形成された粒子を５時間後に室温に冷却し、吸引により分離し、その後に室温でメタノール中で半時間撹拌し、次いで質量一定になるまで真空中で乾燥させる。全収量は、９．６ｇである。篩別後に、６３〜２５０μｍの篩分級物を有する粒子６．６ｇが得られる。
【００２１】
実施例３
７．７ｇの硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ６４８、Ｆｕｊｉａｎｇ／Ｆｕｋａｎｇ）及び５．８ｇの塩酸クリンダマイシン（ＡＫ８６２）を１０．０ｇの蒸留されたパイロジェンフリーな水中に溶解させる。この溶液を、撹拌しながら５０ｍｌのイソプロパノールと５０ｍｌのメタノールとからなる混合物中に滴加する。数秒以内に一次凝集物が形成される。半時間後には、もう撹拌しない。５時間後に、沈殿した一次凝集物は崩壊されている。形成された粒子を吸引により分離し、その後に室温でメタノール中で半時間撹拌し、次いで質量一定になるまで真空中で乾燥させる。全収量は、１１．２ｇである。篩別後に、６３〜２５０μｍの篩分級物を有する粒子６．４ｇが得られる。
【００２２】
実施例４
１．５４０ｋｇの硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ６４８、Ｆｕｊｉａｎｇ／Ｆｕｋａｎｇ）を１．０ｋｇの蒸留されたパイロジェンフリーな水中に溶解させる。３０リットルの受け容器（Haengegefaess）中で、５．０ｋｇのイソプロパノールと５．０ｋｇのメタノールとを装入する。この溶液中に、前記水溶液を撹拌（１分間当たりに５０回転）しつつ３０分以内に滴加する。滴加に際して数秒以内に一次凝集物が形成される。室温で４時間撹拌した後に、一次凝集物は崩壊されている。形成された粒子を吸引により分離し、その後に室温で無水メタノール中で１時間撹拌し、次いで質量一定になるまで真空中で乾燥させる。全収量は、１．３５１ｋｇである。篩別後に、６３〜２５０μｍの篩分級物を有する粒子０．８９９ｋｇが得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、実施例１の生成物の光学顕微鏡写真を示す
【図１】
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