(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004666762.tif 000026
〔式中、Ｒ１は、式：
【化２】
0004666762.tif 000027
{式中、ｙは、０であり；
Ｒ４は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；ここで、アルキル基は、ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノによって置換されているか；
または、Ｒ４は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ｒ５は、１−５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルによって置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであるか；
または、Ｒ５は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ここで、アルキル基は、１−５個のヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノによって置換されていなければならず；
または、Ｒ５は、Ｒ１３ＣＯ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；ここで、Ｒ１３は、Ｒ２０Ｏ（ここで、Ｒ２０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり｝；
Ｒ２およびＲ３は、各々、独立に、水素；ハロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
または、Ｒ２およびＲ３は、各々、独立に、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、アリール基は、所望により、１−３個のハロによって置換され；
ただし、Ｒ４が水素である時、Ｒ５は、ヒドロキシで置換した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることはできず；
ただし、Ｒ４およびＲ５の両方が、両方ともに、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることはできない。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ４が、水素であるか；ヒドロキシ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；または、Ｒ４が（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ５が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；シクロアルキル基が、１−５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルによって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、各々、独立に、水素、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記化合物が、
２−〔（５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキシル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール；
２−〔２−エチル−４−イソプロペニル−シクロペンチル〕−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール；
２−〔シクロヘプチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール；および
２−〔シクロオクチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、例えば、酵素ジェイナスキナーゼ（以降、ＪＡＫ３とも称す。）のような蛋白質チロシンキナーゼの阻害剤であり、かかる阻害剤として、器官移植、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、タイプＩ糖尿病および糖尿病による合併症、癌、ぜん息、アトピー性皮膚炎、免疫甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病および自己免疫抑制が望ましいその他の徴候についての免疫抑制剤として有用な治療剤であるピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物に関する。
【０００２】
本発明は、また、哺乳動物、特に、ヒトにおける上記徴候の処置にこのような化合物を使用する方法；および、そのために有用な医薬組成物に関する。
ＪＡＫ３は、蛋白質チロシンキナーゼのジェイナス族の構成要素である。この族のその他の構成要素は、本質的に全ての組織によって発現されるが、ＪＡＫ３の発現は、造血細胞に限られている。これは、ＪＡＫ３のこれらマルチテェーンレセプターに共通のγ鎖との非共有結合会合により、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ９およびＩＬ−１５についてのレセプターを介する信号におけるその本質的な役割と一致する。ＸＳＣＩＤ患者集団は、ＪＡＫ３経路を介する信号をブロックすることによって免疫抑制が生ずるであろうことを示唆する、共通のγ鎖に対するＪＡＫ３蛋白質の非常に低いレベルまたは遺伝的な欠陥によって同定されている。動物研究によって、ＪＡＫ３は、ＢおよびＴリンパ球成熟において重要な役割を演ずるのみならず、ＪＡＫ３は、Ｔ細胞機能を維持するために構成的に必要とされることが示唆されている。この新規機構を介する免疫活性の制御は、Ｔ細胞増殖疾患、例えば、移植拒絶反応および自己免疫疾患の治療に有用であることを立証することができる。
【０００３】
発明の概要
本発明は、式：
【０００４】
【化７】
0004666762.tif 000002
【０００５】
〔式中、Ｒ1は、式：
【０００６】
【化８】
0004666762.tif 000003
【０００７】
[式中、ｙは、０、１または２であり；
Ｒ4は、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルからなる群より選択され；ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、所望により、ジューテリウム；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ；シアノ；ニトロ；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノによって置換されているか；または、Ｒ4は、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルであり；ここで、シクロアルキル基は、所望により、ジューテリウム；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ；シアノ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ニトロ；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノによって置換されており；
Ｒ5は、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、シクロアルキル基は、所望により、１−５個のカルボキシ；シアノ；アミノ；ジューテリウム；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；Ｒ15Ｒ16Ｎ−ＣＯ−Ｏ−；Ｒ15Ｒ16Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）m；Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m；Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ；Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、ｍは、０，１または２であり；Ｒ15およびＲ16は、各々、独立に、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される。）であるか；または、Ｒ5は、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり；ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、所望により、１−５個のシアノ；ニトロ；ハロ；ジューテリウム；ヒドロキシ；カルボキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシルまたは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシルによって置換されているか；または、Ｒ5は、Ｒ13ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＲ13Ｃ���（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルであり；ここで、Ｒ13は、Ｒ20ＯまたはＲ20Ｒ21Ｎ（ここで、Ｒ20およびＲ21は、各々、独立に、水素；ジューテリウム；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より選択される。）であるか；または、Ｒ5は、Ｒ14；Ｒ14（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＲ14（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルであり；ここで、Ｒ14は、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペラジノ；（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；モルホリノ；チオモルホリノ；ピペリジノ；ピロリジノ；ピペリジル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジニル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジルであるか；
または、Ｒ5は、式：
【０００８】
【化９】
0004666762.tif 000004
【０００９】
（式中、ｗは、０、１または２であり；
ｘは、０、１、２または３である。）
で表される基であるか；
または、Ｒ5は、式：
【００１０】
【化１０】
0004666762.tif 000005
【００１１】
（式中、ｇ、ｈおよびｊは、各々、独立に、０−３であり；
Ｆ、ＫおよびＰは、各々、独立に、酸素；Ｓ（Ｏ）d（ｄは、０、１または２である。）；ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり；
Ｒ6は、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）；（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル；ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；Ｒ13ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ13は、Ｒ20ＯまたはＲ20Ｒ21Ｎであり；Ｒ20およびＲ21は、各々、独立に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より選択される。）；または、Ｒ14（Ｃ2−Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ14は、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペラジノ；（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；モルホリノ；チオモルホリノ；ピペリジノ；ピロリジノ；ピペリジル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシアシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアリール；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノアシルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジルである。）からなる群より選択され；
Ｒ7およびＲ8は、各々、独立に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、カルボキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシアシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアシル；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノアシル；アミノアシル；トリフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）；（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ピペリジル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；Ｒ13ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＲ13ＣＯ（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（ここで、Ｒ13は、Ｒ20ＯまたはＲ20Ｒ21Ｎであり；Ｒ20およびＲ21は、各々、独立に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より選択される。）；Ｒ14、Ｒ14（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＲ14（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（ここで、Ｒ14は、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペラジノ；（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；モルホリノ；チオモルホリノ；ピペリジノ；ピロリジノ；ピペリジル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジルである。）；または、式：
【００１２】
【化１１】
0004666762.tif 000006
【００１３】
（式中、ｐは、０、１、２または３であり；
Ｚは、ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたはＮＲ1Ｒ2であり；Ｒ1およびＲ2は、各々、独立に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ピペリジル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；Ｒ5（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ5）アルキル（ＣＨＲ5）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ5は、ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；ピペラジノ；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ；（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホキシル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホキシル；アミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペラジノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；モルホリノ；チオモルホリノ；ピペリジノまたはピロリジノである。）；Ｒ6（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＣＨＲ6）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ6は、ピペリジル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジルまたは（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジルである。）からなる群より選択される。）で表される基）からなる群より選択される。）]
で表される基であるか；
または、Ｒ1は、ＯＲ9またはＳ（Ｏ）qＲ9：
[ここで、ｑは、０、１または２であり；
Ｒ9は、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、シクロアルキル基は、所望により、１−５個のカルボキシ；シアノ；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＳ（Ｏ）m（ここで、ｍは、０、１または２である。）；Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m（ここで、ｍは、０、１または２であり；Ｒ15およびＲ16は、各々、独立に、水素；または、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−から選択される。）；Ｒ15Ｒ16Ｎ−ＣＯ−Ｏ−；Ｒ15Ｒ16Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、Ｒ15およびＲ16は、上記定義した通りである。）；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ２−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；トリフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシルまたは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換されており；アルキル基は、所望により、１−５個のシアノ；ニトロ；ヒドロキシ；カルボキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシルまたは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；Ｒ13ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＲ13ＣＯ（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（ここで、Ｒ13は、Ｒ20ＯまたはＲ20Ｒ21Ｎであり；Ｒ20およびＲ21は、各々、独立に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より選択される。）；Ｒ14；Ｒ14（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＲ14（Ｃ3−Ｃ10���シクロアルキル（ここで、Ｒ14は、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペラジノ；（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ；モルホリノ；チオモルホリノ；ピペリジノ；ピロリジノ；ピペリジル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジニル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジルである。）によって置換されているか；
または、Ｒ9は、式：
【００１４】
【化１２】
0004666762.tif 000007
【００１５】
（式中、ｇ、ｈおよびｊは、各々、独立に、０−６であり；
Ｆ、ＫおよびＰは、各々、独立に、酸素；Ｓ（Ｏ）d（ここで、ｄは、０、１または２である。）；ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、上記定義した通りである。）
で表される基である。]
として定義され；
Ｒ2およびＲ3は、各々、独立に、水素；ジューテリウム；アミノ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；カルボキシ；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群より選択され；ここで、アルキルまたはアルコキシ基は、所望により、ハロ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキルまたは（Ｃ6−Ｃ10）アリールから選択される１−３個の基によって置換されているか；または、Ｒ2およびＲ3は、各々、独立に、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ；（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ；（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、所望により、１−３個のハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；カルボキシ；カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；ベンジルオキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ6−Ｃ10）アリール；アミノ；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；カルボキシ；カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−；シアノ；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル；アミノ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）ア���キルスルホニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニルアミノ；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールまたは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルによって置換されているが；
ただし、Ｒ4またはＲ5が水素である時、Ｒ4またはＲ5の他方は、（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることはできず；
ただし、Ｒ4が、水素；非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは非置換（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである時、Ｒ5は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることができず；Ｒ20およびＲ21は、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることはできず；Ｒ14は、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル；モルホリノ；チオモルホリノ；ピペリジノ；ピロリジノ；ピペリジニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジニルであることはできず；
ただし、アルケニルまたはアルキニルのｓｐ2およびｓｐ炭素は、ヒドロキシまたはアミノによって置換されることはできず；
ただし、Ｒ4が水素である時、Ｒ5は、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；フラニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはカルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることはできず；
ただし、Ｒ4およびＲ5の両方が、両方ともに、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることはできず；
ただし、Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである時、Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはカルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることはできず；
ただし、Ｒ1は、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオであることはできない。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００１６】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容可能な酸付加塩に係る。本発明の上記した塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を製造するために使用される酸は、非毒性酸付加塩類、すなわち、薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩類、例えば、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカレート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパーモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成するものが挙げられる。
【００１７】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される塩基付加塩類に係る。性質において酸性である式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩基塩類を製造するための試薬として使用することのできる化学的な塩基は、このような化合物と非毒性の塩基塩類を形成するものである。このような非毒性塩基塩類としては、このような薬理学的に許容可能なカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）；アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩類、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）；低級アルカノールアンモニウム、；および、薬理学的に許容可能な有機アミン類のその他塩基塩類から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本明細書で使用する“アルキル”という用語は、特に断らない限り、直鎖、分岐鎖もしくは環式部分またはこれらの組合せをを有する飽和１価の炭化水素基を含む。
【００１９】
本明細書で使用する“アルコキシ”という用語は、“アルキル”が上記定義したＯ−アルキル基を含む。
本明細書で使用する“ハロ”という用語は、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。
【００２０】
本発明の化合物は、二重結合を含有してもよい。このような結合が存在する時、本発明の化合物は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ配置としておよびそれらの混合物として存在する。
【００２１】
特に断らない限り、本明細書で称するアルキルおよびアルケニル基；および、本明細書で使用するその他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直鎖または分岐鎖であってもよく、それらは、また、環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）または直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、環式部分を含有してもよい。特に断らない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００２２】
本明細書で使用する時、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルは、０−２レベルの不飽和度を含有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ノルボルナニル等を称す。
【００２３】
本明細書で使用する時、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル等を称す。当業者であれば、前記（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素またはｓｐ3混成窒素ヘテロ原子を介することを理解できるであろう。
【００２４】
本明細書で使用する時、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジザオリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３．４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ―５Ｈ―［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンズオキサジニル等を称す。当業者であれば、前記（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環の結合は、炭素原子またはｓｐ3混成窒素ヘテロ原子を介してであることを理解することができるであろう。
【００２５】
本明細書で使用する時、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、フェニルまたはナフチルを称す。
式（Ｉ）で表される化合物は、薬学的に許容可能な形で、単独；または、哺乳動物免疫系を調整する１種以上のさらなる薬剤とまたは抗炎症剤と組合せて投与することができる。これらの薬剤としては、シクロスポリンＡ（例えば、登録商標Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅまたは登録商標Ｎｅｏｒａｌ、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリマス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、レフルノマイド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノレート（例えば、登録商標Ｃｅｌｌｃｅｐｔ）；アザチオプリン（例えば、登録商標Ｉｍｕｒａｎ）；ダクリツマブ（例えば、登録商標Ｚｅｎａｐａｘ）、ＯＫＴ３（例えば、登録商標Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ）；アルガム；アスピリン；アセトアミノフェン；イブプロフェン；ナプロキセン；ピロキシカム；および、抗炎症性ステロイド類（例えば、プレドニソロンまたはデキサメタソン）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これら薬剤は、同一剤形の一部または別個の剤形として、同一または異なる投与ルートにより、標準薬学実施に従う同一または異なるスケジュールで投与することができる。
【００２６】
本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての配座異性体（例えば、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）；および、全ての光学異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）；ならびに、ラセミ体、ジアステレオマーおよびこのような異性体のその他の混合物を含む。
【００２７】
式（Ｉ）で表される好ましい化合物としては、Ｒ1がＮＲ4Ｒ5であるものが挙げられる。
式（Ｉ）で表されるその他の好ましい化合物としては、Ｒ4が、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり；アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が、所望により、ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノまたは（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノによって置換されているか；または、Ｒ4が（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルであり；シクロアルキル基が、所望により、ヒドロキシ；トリフルオロメチルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシによって置換されている化合物が挙げられる。
【００２８】
式（Ｉ）で表されるその他の好ましい化合物としては、Ｒ5が、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルであり；シクロアルキル基が、所望により、１−５個のジューテリウム；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ；Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル[ここで、ｍは、０、１または２であり；Ｒ15およびＲ16は、各々、独立に、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される。]によって置換されている化合物が挙げられる。
【００２９】
式（Ｉ）で表されるその他の好ましい化合物は、Ｒ2およびＲ3が、各々、独立に、水素；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルコキシ；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールまたは（Ｃ6−Ｃ10）アリールからなる群より選択される化合物が挙げられる。
【００３０】
式（Ｉ）で表される特に好ましい化合物としては、以下の、
２−[４−メチル−３−〔メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−シクロヘキシル]−プロパン−２−オール；
２−[３−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−４−メチル−シクロヘキシル]−プロパン−２−オール；
２−〔（５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキシル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール；
（５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキシル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミン；
２−[４−メチル−３−〔（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ〕−シクロヘキシル]−プロパン−２−オール；
２−[４−メチル−５−〔メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−シクロヘキセ−３−エニル]−プロパン−２−オール；２−〔１−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル〕−プロパン−２−オール；
２−〔１−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−２−イル〕−プロパン−２−オール；
（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキシル）−メチル−アミン；
２−[３−〔（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチルアミノ〕−４−メチル−シクロヘキシル]−プロパン−２−オール；
（２−エチル−４−イソプロペニル−シクロペンチル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
２−[３−エチル−４−〔メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−シクロペンチル]−プロパン−２−オール；
２−[３−エチル−４−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−シクロペンチル]−プロパン−２−オール；
２−〔（２−エチル−４−イソプロペニル−シクロペンチル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール；
（５−（Ｓ）−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
３−メチル−８−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−〔シクロヘプチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール；
２−〔シクロオクチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール；
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；および、
４−ピペリジン−１−イル−５−ｍ−トリル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン；
が挙げられる。
【００３１】
本発明は、また、（ａ）  ヒトを含め、哺乳動物における器官移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、タイプＩ糖尿病および糖尿病による合併症、癌、ぜん息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病およびその他の自己免疫疾患から選択される病気または状態を治療または予防するか；または、（ｂ）  ヒトを含め、哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼまたはジェイナスキナーゼ３（ＪＡＫ３）を阻害するための医薬組成物であって、このような病気または状態に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に係る。
【００３２】
本発明は、また、（ａ）  ヒトを含め、哺乳動物における器官移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、タイプＩ糖尿病および糖尿病による合併症、癌、ぜん息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病およびその他の自己免疫疾患から選択される病気または状態を治療または予防するか；または、（ｂ）  ヒトを含め、哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼまたはジェイナスキナーゼ３（ＪＡＫ３）を阻害するための医薬組成物であって、単独；または、Ｔ細胞免疫抑制剤または抗炎症剤との組合せで、このような病気または状態に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に係る。
【００３３】
本発明は、また、ヒトを含め、哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼまたはジェイナスキナーゼ３（ＪＡＫ３）を阻害するための方法であって、前記哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法に係る。
【００３４】
本発明は、また、ヒトを含め、哺乳動物における器官移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、タイプＩ糖尿病および糖尿病による合併症、癌、ぜん息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病およびその他の自己免疫疾患から選択される病気または状態を治療または予防するための方法であって、前記哺乳動物に、このような状態を処置するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法に係る。
【００３５】
本発明は、また、ヒトを含め、哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼまたはジェイナスキナーゼ３（ＪＡＫ３）を阻害するための方法であって、前記哺乳動物に、単独；または、Ｔ細胞免疫抑制剤または抗炎症剤との組合せで、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法に係る。
【００３６】
本発明は、また、ヒトを含め、哺乳動物における器官移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、タイプＩ糖尿病および糖尿病による合併症、癌、ぜん息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病およびその他の自己免疫疾患から選択される病気または状態を治療または予防するための方法であって、前記哺乳動物に、単独；または、Ｔ細胞免疫抑制剤または抗炎症剤との組合せで、このような状態を処置するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法に係る。
【００３７】
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造を例示するものである。特に断らない限り、以下の反応スキームおよび考察中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は、上記定義した通りである。
【００３８】
スキーム１：
【００３９】
【化１３】
0004666762.tif 000008
【００４０】
スキーム２：
【００４１】
【化１４】
0004666762.tif 000009
【００４２】
スキーム３：
【００４３】
【化１５】
0004666762.tif 000010
【００４４】
スキーム４：
【００４５】
【化１６】
0004666762.tif 000011
【００４６】
スキーム５：
【００４７】
【化１７】
0004666762.tif 000012
【００４８】
スキーム６：
【００４９】
【化１８】
0004666762.tif 000013
【００５０】
スキーム１の反応１において、式ＸＶＩＩで表される４−クロロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物は、塩基、例えば、ナトリウムハイドライドまたは炭酸カリウム；および、極性非プロトン溶剤、例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの存在で、ＸＶＩＩをベンゼンスルホニルクロライド、ベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドで処理することによって、Ｒがベンゼンスルホニルまたはベンジルである式ＸＶＩで表される対応する化合物へと転化される。反応混合物は、約０℃−約７０℃の間の温度、好ましくは、約３０℃で、約１時間−約３時間の間、好ましくは、２時間攪拌する。
【００５１】
スキーム１の反応２においては、式ＸＶＩで表される４−クロロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物は、ＸＶＩを式ＨＮＲ4Ｒ5で表されるアミンとカップリングさせることによって、式ＸＶで表される対応する４−アミノピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物へと転化される。反応は、アルコール溶剤、例えば、ｔ−ブタノール、メタノールもしくはエタノール；または、その他高沸有機溶剤、例えば、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンもしくは１，２−ジクロロエタン中、約６０℃−約１２０℃の間の温度、好ましくは、約８０℃で行われる。典型的な反応時間は、約２時間−約４８時間の間、好ましくは、約１６時間である。
【００５２】
スキーム１の反応３において、式Ｉで表される対応する化合物を与えるためのＲがベンゼンスルホニルである式ＸＶで表される化合物からの保護基の除去は、ＸＶを、アルコール溶剤、例えば、メタノールもしくはエタノール；または、混合溶剤、例えば、アルコール／テトラヒドロフランまたはアルコール／水中、アルカリ塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することによって行われる。反応は、室温で、約１５分間−約１時間の間、好ましくは、３０分間行われる。Ｒがベンジルである式ＸＶで表される化合物の保護基の除去は、ＸＶを、アンモニア中ナトリウムで、約−７８℃の温度で、約１５分間−約１時間処理することによって行われる。
【００５３】
スキーム２の反応１において、Ｒが水素またはベンゼンスルホネートである式ＸＸＩで表される４−クロロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物は、ＸＸＩを、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドで処理することによって、Ｙが塩素、臭素またはヨウ素である式ＸＸで表される４−クロロ−５−ハロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物へと転化だれる。反応混合物は、クロロホルム中、約１時間−約３時間の間、好ましくは、約１時間加熱還流される。これとは別に、スキーム２の反応１において、Ｒが水素である式ＸＸＩで表される４−クロロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物は、ＸＸＩを、硫酸中硝酸で、約−１０℃−約１０℃の間の温度、好ましくは、０℃で、約５分間−約１５分間、好ましくは、約１０分間反応させることによって、Ｙがニトロである式ＸＸで表される対応する４−クロロ−５−ニトロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物へと転化される。Ｙがニトロである式ＸＸＩで表される化合物は、ＸＸＩを、当業者公知の種々の条件下、例えば、パラジウム水添分解または塩化錫（ＩＶ）および塩酸で反応させることによって、Ｙがアミノである式ＸＸで表される対応する４−クロロ−５−アミノピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物へと転化される。
【００５４】
スキーム２の反応２において、Ｒが水素である式ＸＸで表される４−クロロ−５−ハロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物は、ＸＸを、温度約−７８℃でＮ−ブチルリチウムで処理し、かくして形成されるジアニオンを約−７８℃−室温の間の温度、好ましくは、室温で、アルキルハライドまたはベンジルハライドと反応させることによって、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはベンジルである式ＸＩＸで表される対応する化合物へと転化される。これとは別に、かくして形成されるジアニオンは、分子状の酸素と反応して、Ｒ2がヒドロキシである式ＸＩＸで表される対応する４−クロロ−５−ヒドロキシピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物を形成する。Ｙが臭素またはヨウ素であり、Ｒがベンゼンスルホネートである式ＸＸで表される化合物は、ＸＸを、約−７８℃の温度でＮ−ブチルリチウムで処理し、続いて、塩化亜鉛を約−７８℃で添加することによって、Ｒ2が（Ｃ6−Ｃ12）アリールまたはビニルである式ＸＩＸで表される化合物へと転化される。かくして形成される対応する有機亜鉛中間体は、ついで、触媒量のパラジウムの存在で、アリールヨーダイドまたはビニルヨーダイドと反応させられる。反応混合物は、約５０℃−約８０℃の間の温度、好ましくは、約７０℃で、約１時間−約３時間の間、好ましくは、約１時間攪拌する。
【００５５】
スキーム２の反応３において、式ＸＩＸで表される化合物は、ＸＩＸを、極性非プロトン溶剤、例えば、テトラヒドロフランの存在、約−７８℃の温度で、Ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたはナトリウムハイドライドで処理することによって、対応する式ＸＶＩで表される化合物へと転化される。かくして形成されるアニオン性中間体は、さらに、（ａ）  Ｒ3がアルキルまたはベンジルである時、約−７８℃−室温の間の温度、好ましくは、−７８℃で、アルキルハライドまたはベンジルハライドと；（ｂ）  Ｒ3がアルコキシである時、約−７８℃−室温の間の温度、好ましくは、−７８℃で、アルデヒドまたはケトンと；および、（ｃ）  約−７８℃−室温の間の温度、好ましくは、−７８℃で、塩化亜鉛と反応させ、かくして形成される対応する有機亜鉛中間体は、ついで、触媒量のパラジウムの存在で、アリールヨーダイドまたはビニルヨーダイドと反応させる。生ずる反応混合物は、約５０℃−約８０℃の間の温度、好ましくは、約７０℃で、約１時間−約３時間の間、好ましくは、約１時間攪拌する。これとは別に、かくして形成されるアニオンは、分子状の酸素と反応して、Ｒ3がヒドロキシである式ＸＶＩで表される対応する４−クロロ−６−ヒドロキシピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物を形成する。
【００５６】
スキーム３の反応１において、式ＸＸＩで表される４−クロロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物は、スキーム２の反応３において上記した方法に従い式ＸＸＩＩで表される対応する化合物へと転化される。
【００５７】
スキーム３の反応２において、式ＸＸＩＩで表される化合物は、スキーム３の反応１および２において上記した方法に従い、式ＸＶＩで表される対応する化合物へと転化される。
【００５８】
スキーム４の反応１において、式ＸＸで表される４−クロロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物は、スキーム１の反応２において上記した方法に従い、式ＸＸＩＶで表される対応する４−アミノピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物へと転化される。
【００５９】
スキーム４の反応２において、Ｒがベンゼンスルホネートであり、Ｚが臭素またはヨウ素である式ＸＸＩＶで表される４−アミノ−５−ハロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物は、ＸＸＩＶを、（ａ）  Ｒ2がアリールである時、非プロトン性溶剤、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン中、触媒量のパラジウム（０）の存在で、約５０℃−約１００℃の間の温度、好ましくは、約７０℃で、約２時間−約４８時間の間、好ましくは、約１２時間、アリールボロン酸と；（ｂ）  Ｒ2がアルキニルである時、触媒量のヨウ化第１銅（Ｉ）およびパラジウム（０）；ならびに、極性溶剤、例えば、ジメチルホルムアミドの存在で、室温で、約１時間−約５時間の間、好ましくは、約３時間、アルキン類と；および、（ｃ）  Ｒ2がビニルまたはスチレニルである時、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、触媒量のパラジウムの存在で、約８０℃−約１００℃の間の温度、好ましくは、約１００℃で、約２時間−約４８時間の間、好ましくは、４８時間、アルケン類またはスチレン類と；反応させることによって、式ＸＸＩＩＩで表される対応する化合物へと転化される。
【００６０】
スキーム４の反応３において、式ＸＸＩＩＩで表される化合物は、スキーム２の反応３において上記した方法に従い、式ＸＶで表される対応する化合物へと転化される。
【００６１】
スキーム５の反応１において、式ＸＶＩＩで表される４−クロロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物は、スキーム１の反応１において上記した方法に従い、Ｒが上記した通りである式ＸＶＩで表される対応する化合物へと転化される。
【００６２】
スキーム５の反応２において、式ＸＶＩで表される４−クロロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物は、ＸＶＩを、水酸化ナトリウムの存在で、式Ｒ9ＯＨで表される化合物とカップリングすることによって、式ＸＸＶで表される対応する化合物へと転化される。反応は、極性非プロトン溶剤、例えば、テトラヒドロフラン中で行われ、約２時間−約４時間の間、好ましくは、約３時間加熱還流される。保護基の除去は、スキーム１の反応３において上記した方法に従い、行われる。
【００６３】
スキーム６の反応１において、式ＸＶＩＩで表される４−クロロピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物は、ＸＶＩＩを、カリウムｔ−ブトキシド；および、極性非プロトン性溶剤、例えば、テトラヒドロフランの存在で、式ＳＲ9で表される化合物とカップリングさせることによって、式ＸＸＶＩで表される対応する化合物へと転化される。生ずる反応混合物は、約２．５時間−約５時間の間、好ましくは、約３．５時間加熱還流させる。式ＸＸＶＩで表される化合物は、さらに、当業者公知の酸化剤、例えば、過酸化水素、オキソン、３−クロロ過安息香酸またはｔ−ブチルパーオキシドと反応させて、対応する４−Ｒ9スルフィニルピロロ［２．３−ｄ］ピリミジンまたは４−Ｒ9スルホニルピロロ化合物を生成させることができる。
【００６４】
性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多様な種々の塩類を形成することができる。このような塩類は、動物に対して薬学的に投与可能である必要があるが、実際には、最初に、薬学的に許容不能な塩類として反応混合物から本発明の化合物を単離して、ついで、アルカリ試薬で処理することによってこの後者を遊離塩基化合物に転化しなおし、続いて、この遊離塩基化合物を薬学的に許容可能な酸付加塩類に転化することが望ましいことが多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩類は、その塩基化合物を、水性溶剤媒体または適当な有機溶剤、例えば、メタノールまたはエタノール中で、実質的に当量の選択した無機酸または有機酸で処理することによって容易に製造することができる。溶剤を注意深く蒸発させると、所望される固体の塩基が容易に得られる。所望される酸付加塩は、また、溶液に適当な物質または有機酸を添加することによって、遊離塩基の有機溶剤溶液から沈殿させることもできる。
【００６５】
性質が酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオン類と塩基塩類を形成することができる。このような塩類の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、および、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これら塩類は、全て、慣用的な技術によって製造される。本発明の薬学的に許容可能な塩基塩類を製造するために試薬として使用される化学的な塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基塩類を形成するものである。このような非毒性塩基塩類としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容可能なカチオン類から誘導されるものが挙げられる。これら塩類は、所望される薬理学的に許容可能なカチオン類を含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、ついで、好ましくは、減圧下で、生ずる溶液を蒸発乾固させることによって容易に製造することができる。これとは別に、これらは、また、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望されるアルカリ金属アルコキシドとを互いに混合し、前記同様、生ずる溶液を蒸発乾固させることによっても製造することができる。いずれの場合においても、反応の完了および所望される最終生成物の最高収率を確実とするために、好ましくは、化学量論量の試薬を使用する。
【００６６】
本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容可能な担体を使用して、慣用的な方法で配合することができる。かくして、本発明の活性化合物は、経口、頬、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）または直腸投与するために、または、吸入または通気によって投与するために適した形に配合することができる。本発明の活性化合物は、また、持続供給するために配合することもできる。
【００６７】
経口投与のためには、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、結合剤（例えば、予めゼラチン化させたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶質セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、馬鈴薯澱粉またはナトリウム澱粉グリコレート）；または、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と慣用的な手段によって調製した、例えば、錠剤またはカプセルの剤形であることができる。錠剤は、当分野周知の方法によって被覆することができる。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の剤形であってもよく、または、それらは、使用前に水またはその他の適当なビヒクルで還元するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、薬学的に許容可能な添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化した食用油）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、オイル状のエステル類またはエチルアルコール）；および、保存剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）と慣用的な手段によって調製することができる。
【００６８】
頬投与のためには、組成物は、慣用的な方法で配合した錠剤またはロゼンジの剤形であってもよい。
本発明の活性化合物は、慣用的なカテーテル技術または注入を使用することを含め、注射によって非経口投与するために配合することができる。注射用の配合物は、保存剤を添加した、例えば、アンプルまたは多数投与容器内の単位剤形で提供される。組成物は、オイル状または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳化液のような剤形をとることができ、配合剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有してもよい。これとは別に、活性成分は、適当なビヒクル、例えば、滅菌した発熱物質を含まない水で使用前に還元するための粉末形態であってもよい。
【００６９】
本発明の活性化合物は、また、例えば、慣用的な座剤基材、例えば、ココアバターまたはその他のグリセリド類を含有する座剤または保持浣腸のような直腸組成物に配合することもできる。
【００７０】
鼻腔内投与または吸入による投与のためには、本発明の活性化合物は、患者によって絞り出すかまたはポンプ押出されるポンプ噴霧容器からの溶液または懸濁液の形で供給するのが便利であるか、または、適当な推進薬、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスを使用して、加圧容器またはネブライザーからエアロゾル噴霧供給剤として供給するのが便利である。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量した量を供給するためのバルブを設けることによって決定することができる。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を収容することができる。吸入または通気で使用される（例えば、ゼラチン製の）カプセルまたはカートリッジは、本発明の化合物と適当な粉末基材、例えば、ラクトースまたは澱粉との粉末混合物を含有するように配合することができる。
【００７１】
上記挙げた状態（例えば、慢性関節リウマチ）の処置のためにヒト成人に平均経口、非経口または頬投与される本発明の活性化合物のよいと考えられる用量は、例えば、１日当たり１−４回投与することのできる単位用量当たり活性成分０．１−１０００ｍｇである。
【００７２】
ヒト成人平均において上記した状態（例えば、ぜん息）処置のためのエアロゾル配合物は、好ましくは、エアロゾルの各計量用量または“パフ（ｐｕｆｆ）”が２０μｇ−１０００μｇの本発明の化合物を含有するように調整される。エアロゾルでの合計日用量は、０．１ｍｇ−１０００ｍｇの範囲内であろう。投与は、１日数回、例えば、２回、３回、４回または８回であり、各回、例えば、１、２または３用量与えるのがよい。
【００７３】
式（Ｉ）で表される化合物は、単独；または、哺乳動物の免疫系を調整する１種以上のさらなる薬剤または炎症剤と組合せて薬学的に許容可能な形で投与され、組合せて投与することのできる薬剤としては、シクロスポリンＡ（例えば、登録商標Ｓａｎｄｉｍｍｎｅまたは登録商標Ｎｅｏｒａｌ）、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノマイド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノレート（例えば、登録商標Ｃｅｌｌｃｅｐｔ、アザチオプリン（例えば、登録商標Ｉｍｕｒａｎ）、ダクリツマブ（例えば、登録商標ンＺｅｎａｏａｘ）、ＯＫＴ３（例えば、登録商標Ｏｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ）、アルガム、アスピリン、アクタミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム；および、抗炎症性ステロイド（例えば、プレドニソロンまたはデキサメタソン）が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、また、このような薬剤は、同一または異なる投与ルートにより、同一剤形の一部または別個の剤形として、かつ、標準薬学実施に従い、同一または異なる投与スケジュールで、投与することができる。
【００７４】
ＦＫ５０６（タクロリムス）は、術後最初の４８時間内に、１２時間ごとに、０．１０−０．１５ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与される。用量は、血清タクロリムストロフレベルによってモニターされる。
【００７５】
シクロスポリンＡ（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ経口または静注配合物；または登録商標Ｎｅｏｒａｌ経口溶液またはカプセル）は、術後、４８時間以内に１２時間ごとに、５ｍｇ／ｋｇ体重経口投与される。用量は、血液シクロスポリンＡトロフレベルによってモニターされる。
【００７６】
活性剤は、当業者周知の方法に従い、持続供給するために配合することができる。このような配合の例は、米国特許３，５３８，２１４；４，０６０，５９８；４，１７３，６２６；３，１１９，７４２および３，４９２，３９７に見ることができる。
【００７７】
ジェイナスキナーゼ３を阻害し、したがって、ジェイナスキナーゼ３を特徴とする病気または状態を処置するためのそれらの薬効を立証するための式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩類の能力を以下のインビトロ検定試験によって示す。
【００７８】
生物検定
ＪＡＫ３（ＪＨ１：ＧＳＴ）酵素を使用する検定
ＪＡＫ３キナーゼ検定は、グルタチオン−セパハロースについてのアフィニティクロマトグラフィーによって精製したバキュロウイルス感染ＳＦ９細胞において発現する蛋白質（ＧＳＴとヒトＪＡＫ３の触媒領域との融合蛋白質）を利用する。反応のための基質は、１００μｇ／ｍｌで３７℃で一晩Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉ  Ｓｏｒｐプレート上に被覆したポリ−グルタミン酸−チロシン（ＰＧＴ（４：１），Ｓｉｇｍａ  ｃａｔａｌｏｇ  ＃ＰＯ２７５）である。被覆した後翌朝、プレートを３回洗浄し、１００μｌのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．３；１２５ｍＭ  ＮａＣｌ；２４ｍＭ  ＭｇＣｌ2）＋０．２μＭ  ＡＴＰ＋１ｍＭ  Ｎａオルトバナデート）を入れた穴にＪＡＫ３を加える。反応を室温で３０分間進行させ、プレートをさらに３回洗浄する。所定の穴のホスホリル化されたチロシンのレベルは、抗ホスホチロシン抗体（ＩＣＮ  ＰＹ２０，  ｃａｔ．  ＃６９−１５１−１）を使用し、標準ＥＬＩＳＡ検定によって定量する。
【００７９】
ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤についてのＤＮＤ  ３９／ＩＬ−４細胞検定
免疫抑制および／またはアレルギーに対して最も的確であろうＪＡＫ３キナーゼ活性の阻害剤を見出すようにＤＮＤ  ３９／ＩＬ−４検定を設計した。検定には、クロモゾームの１つに安定に結合される微生物系統ＩｇＥ促進剤によって誘導したルシフェラーゼ遺伝子を有したＤＮＤ３９と称されるＢ−細胞系統を使用する。これら細胞をＩＬ−４で刺激すると、ＩＬ−４レセプターと会合するキナーゼＪＡＫ３がシグナルトランスデュサーＳＴＡＴ６をホスホリル化する。ついで、ＳＴＡＴ６は、微生物系統ＩｇＥ促進剤と結合し、ルシフェラーゼ遺伝子の転写を開始する。ルシフェラーゼは、プロメガルシフェラーゼ検定試薬システムを使用して、これら細胞の溶解産物中で測定される。
【００８０】
注：ＤＮＤ３９細胞は、１０％の加熱不活性化したＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１００単位／ｍｌＰｅｎ．／Ｓｔｅｐを補充したＲＰＭＩ  １６４０中で増殖させる。細胞を１×１０5−１×１０6細胞／ｍｌに維持する。金曜日に１×１０5に分割させ、月曜日に、細胞は、約１×１０6となるであろう。ついで、必要に応じ、フラスコ内に２００ｍｌを保ちながら１週間１：２に分割する。
【００８１】
９６穴ビーボトムプレート（Ｎｕｎｃ）内の１％加熱不活性化したＦＣＳ、２ｍＭのグルタミンおよび１００単位／ｍｌ  Ｐｅｎ／Ｓｔｅｐを補充した１００μｌのＲＰＭＩ  １６４０中に、３×１０5ＤＮＤ３９細胞を置く。４ｍＭで開始し１．９μＭまでＤＭＳＯ中で化合物を順次１：２に希釈する。９６穴ポリプロピレンプレート内で、各希釈後、チップを変える。ついで、５μｌの各希釈液を９６チューブラック内の５００μｌのＲＰＭＩ／１％血清に加える。１２５μｌの化合物希釈液を細胞に加え、３７℃、５％ＣＯ2で１時間インキュベートする。１時間後、２５μｌの２５ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−４を細胞に加え、細胞を混合する。ＩＬ−４の最終濃度は、２．５ｎｇ／ｌであり、化合物の最終濃度は、２０μＭ−１５６ｎＭである。ついで、細胞を一晩１６−１８時間インキュベートする。ついで、テーブルトップ遠心分離機内で、プレートを２５００−３０００ＲＰＭで５分間遠心分離する。８個の穴マニフォールドで吸引によって、培養上澄み液を注意深く除去し、カルシウムおよびマグネシウムを含む１００μｌのＰＢＳを、ペレットとした細胞に加える。細胞をＰＢＳに再懸濁させ、パッカード白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅに移す。ＯｐｔｉＰｌａｔｅの穴に、１００μｌのＰａｃｋａｒｄ’ｓ  ＬｕｃＬｉｔｅ試薬を加える。
【００８２】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造法を例示するものであるが、本発明をそれら詳細に何ら限定するものではない。融点は、補正していない。ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（δ）で報告し、試料溶剤からのジューテリウムロック（特に断らない限り、ジューテリオクロロホルム）を参照とする。市販の試薬をさらに精製することなく使用した。ＴＨＦとは、テトラヒドロフランである。ＤＭＦとは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、化学的イオン化（アンモニウム）を利用する登録商標Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９についてか；または、イオン化剤として０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水の５０／５０混合物を使用するＦｉｓｏｎ（またはＭｉｃｒｏ  Ｍａｓｓ）大気圧化学的イオン化（ＡＰＣＩ）で報告する。室温または周囲温度とは、２０−２５℃の温度をいう。
【００８３】
実施例  １
シクロヘキシル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
方法Ａ
シクロヘキシル−メチル−アミン
２．０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解させたシクロヘキサノン（９８ｍｇ／１ｍｍｏｌ）および酢酸（１２０ｍｇ／２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍのメチルアミンのメタノール溶液２．０ｍＬを加え、生ずる混合物を室温で４時間攪拌した。ポリマー担持ボロハイドライド（１ｇ／２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、ついで、濾過し、減圧で濃縮乾固すると、酢酸塩として６６ｍｇ（４０％）の標題化合物を与えた。
【００８４】
【化１９】
0004666762.tif 000014
【００８５】
方法Ｂ
シクロヘキシル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（Ｄａｖｏｌｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （１９６０），  ８２，  １３１の方法によって製造した）２００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン、方法Ａからの生成物（５８９ｍｇ／５．２１ｍｍｏｌ）および３ｍｌのｔ−ブタノールの混合物を封管内１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物を水に加え、１ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテル（エーテル）で２回洗浄し、１Ｎの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）でｐＨ１４まで塩基性化した。生ずる沈殿を濾過し、減圧乾燥させると、ｍｐ１７７−１８０℃の標題化合物２６３ｍｇ（８８％）が得られた。
【００８６】
【化２０】
0004666762.tif 000015
【００８７】
実施例１に記載した方法と類似の方法によって、実施例２−８４の標題化合物を製造した。
実施例  ２
ベンジル−エチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
ベンジルエチルアミン，融点１７０−１７２℃，ＬＲＭＳ：２５２．３。
【００８８】
実施例  ３
メチル−（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
メチル−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン，融点１３１℃，ＬＲＭＳ：２５３。
【００８９】
実施例  ４
シクロペンチル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロペンチルメチルアミン，ＬＲＭＳ：２１７．３。
【００９０】
実施例  ５
アリル−シクロヘキシル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
アリルシクロヘキシルアミン，ＬＲＭＳ：２５７。
【００９１】
実施例  ６
アリル−シクロペンチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
アリルシクロペンチルアミン，融点１７３−１７５℃，ＬＲＭＳ：２４３。
【００９２】
実施例  ７
アリル−シクロペンチル７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロヘキシルエチルアミン，ＬＲＭＳ２４５．３。
【００９３】
実施例  ８
（１−シクロヘキシル−エチル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（１−シクロヘキシルエチル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２５９．４。
【００９４】
実施例  ９
シクロヘプチル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロヘプチルメチルアミン，融点１７７−１７８℃，ＬＲＭＳ：２４５．３。
【００９５】
実施例  １０
シクロオクチル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロオクチルメチルアミン，融点１８８−１８９℃，ＬＲＭＳ：２５９．４。
【００９６】
実施例  １１
メチル−（３−メチル−シクロヘキシル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
メチル−（３−メチルシクロヘキシル）アミン，ＬＲＭＳ：２４５．３。
【００９７】
実施例  １２
メチル−（４−メチル−シクロヘキシル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
メチル−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミン，ＬＲＭＳ：２４５．３。
【００９８】
実施例  １３
メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル）−アミン
メチル−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル）−アミン，ＬＲＭＳ：２７３．４。
【００９９】
実施例  １４
シクロヘプチル−エチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロヘプチルエチルアミン，融点１６８−１６９℃，ＬＲＭＳ：２５９．４。
【０１００】
実施例  １５
シクロオクチル−エチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロオクチルエチルアミン，融点１５５−１５６℃，ＬＲＭＳ：２７３．４。
【０１０１】
実施例  １６
〔１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル〕−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
〔１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル〕メチルアミン，ＬＲＭＳ：３０１．７。
【０１０２】
実施例  １７
〔２−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル〕−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
〔２−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル〕メチルアミン，ＬＲＭＳ：２９７．４。
【０１０３】
実施例  １８
（デカヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
デカヒドロ−ナフタレン−１−イル−メチルアミン，ＬＲＭＳ：２８５．４。
【０１０４】
実施例  １９
シクロデシル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロデシルメチルアミン，ＬＲＭＳ：２８７．１。
【０１０５】
実施例  ２０
シクロノニル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロノニルメチルアミン，ＬＲＭＳ：２７３．１。
【０１０６】
実施例  ２１
２−〔シクロペンチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール
２−シクロペンチルアミノエタノール、融点１５６−１５８℃，ＬＲＭＳ：２４７．３。
【０１０７】
実施例  ２２
シクロヘプチル−（２−メトキシ−エチル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロヘプチル−（２−メトキシ−エチル）アミン，ＬＲＭＳ：２８９。
【０１０８】
実施例  ２３
シクロヘプチル−シクロプロピル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロヘプチル−シクロプロピルアミン，ＬＲＭＳ：２７１．４。
【０１０９】
実施例  ２４
シクロヘプチル−シクロプロピル−〔７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール
シクロヘキシルアミノエタノール，融点２００−２０１℃，ＬＲＭＳ：２６１．３。
【０１１０】
実施例  ２５
シクロオクチル−（２−メトキシ−エチル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロオクチル−（２−メトキシ−エチル）アミン，ＬＲＭＳ：３０３。
【０１１１】
実施例  ２６
ｓｅｃ−ブチル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
ｓｅｃ−ブチル−メチルアミン，融点１４６−１４８℃，ＬＲＭＳ：２０５。
【０１１２】
実施例  ２７
２−〔メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−１−フェニル−プロパン−１−オール
２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オール，ＬＲＭＳ：２８３，２６５。
【０１１３】
実施例  ２８
〔２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル〕−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
〔２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチルエチル〕−メチルアミン，融点１３９−１４１℃，ＬＲＭＳ，３１９，３１７，１８９。
【０１１４】
実施例  ２９
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−プロパン−１，３−ジアミン
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン，ＬＲＭＳ：３０２．４。
【０１１５】
実施例  ３０
Ｎ−[２−〔シクロヘキシル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エチル]−アセトアミド
Ｎ−シクロヘキシルアミノエチルアセトアミド，ＬＲＭＳ：３０２．４Ｎ−。
【０１１６】
実施例  ３１
２−〔シクロヘプチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール
２−シクロヘキシルアミノエタノール，融点６９−７２℃，ＬＲＭＳ：２７５．４。
【０１１７】
実施例  ３２
２−〔シクロオクチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール
２−シクロアミンエタノール，融点，６６−７７℃，ＬＲＭＳ：２８９．４。
【０１１８】
実施例  ３３
（３，５−ジメチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２５９．４。
【０１１９】
実施例  ３４
２−〔ベンジル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール
２−ベンジルアミノエタノール，ＬＲＭＳ：２６９，２５１。
【０１２０】
実施例  ３５
３−〔シクロペンチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−プロパン−１−オール
３−シクロペンチルアミノ−プロパン−１−オール，融点１６２−１６４℃，ＬＲＭＳ：２６１．３。
【０１２１】
実施例  ３６
３−〔シクロヘプチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−プロパン−１−オール
３−シクロヘプチルアミノプロパン−１−オール，融点６２−６６℃，ＬＲＭＳ：２８９．４。
【０１２２】
実施例  ３７
２−〔デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール
２−デカヒドロナフタレン−２−イルアミノエタノール，融点７５℃，ＬＲＭＳ：３１５。
【０１２３】
実施例  ３８
２−〔（１−エチル−プロピル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール
２−（１−エチルプロピル）アミンエタノール，融点４９−５３℃，ＬＲＭＳ：２４９．３。
【０１２４】
実施例  ３９
１−〔シクロヘキシル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−ブタン−２−オール
シクロヘキシルアミノブタン−２−オール，ＬＲＭＳ：２８９。
【０１２５】
実施例  ４０
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−メチルアミン，ＬＲＭＳ：２４３。
【０１２６】
実施例  ４１
２（Ｓ）−[〔シクロヘキシル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−メチル]−シクロヘキサノール
２−（シクロヘキシルアミン）メチルシクロヘキサノール，ＬＲＭＳ：３２９。
【０１２７】
実施例  ４２
２（Ｒ）−[〔シクロヘキシル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−メチル]−シクロヘキサノール
２−（シクロヘキシルアミン）メチルシクロヘキサノール，ＬＲＭＳ：３２９。
【０１２８】
実施例  ４３
（２−エチル−シクロペンチル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（２−エチルシクロペンチル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２８７。
【０１２９】
実施例  ４４
シクロノニル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロノニルメチルアミン，ＬＲＭＳ：２７３。
【０１３０】
実施例  ４５
メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２，４，４−トリメチル−シクロペンチル）−アミン
メチル−２，４，４，−トリメチル−シクロペンチル）−アミン，ＬＲＭＳ：２５９。
【０１３１】
実施例  ４６
（３−エチル−シクロペンチル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（３−エチル−シクロペンチル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２４５。
【０１３２】
実施例  ４７
（２，５−ジメチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（２，５−ジメチルシクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２５９
実施例  ４８
（３，４−ジメチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（３，４−ジメチル−シクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２５９。
【０１３３】
実施例  ４９
（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（４−イソプロピルシクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２７３。
【０１３４】
実施例  ５０
（デカヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（デカヒドロナフタレン−１−イル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２８５。
【０１３５】
実施例  ５１
（２，２−ジメチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（２，２−ジメチルシクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２５９。
【０１３６】
実施例  ５２
（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２８７。
【０１３７】
実施例  ５３
メチル−（３−メチル−シクロペンチル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
メチル−（３−メチル−シクロペンチル）アミン，ＬＲＭＳ：２３１。
【０１３８】
実施例  ５４
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：３２２。
【０１３９】
実施例  ５５
（４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２８７。
【０１４０】
実施例  ５６
インダン−１−イル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
インダン−１−イル−メチルアミン，ＬＲＭＳ：２６５。
【０１４１】
実施例  ５７
（４−エチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（４−エチルシクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２５９。
【０１４２】
実施例  ５８
メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン
メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）アミン，ＬＲＭＳ：２７９。
【０１４３】
実施例  ５９
ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル−メチルアミン，ＬＲＭＳ：２５７。
【０１４４】
実施例  ６０
メチル−（オクタヒドロ−４，７−メタノ−インデン−５−イル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
メチル−（オクタヒドロ−４，７−メタノ−インデン−５−イル）アミン，ＬＲＭＳ：２８３。
【０１４５】
実施例  ６１
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−メチルアミン，ＬＲＭＳ：２４３。
【０１４６】
実施例  ６２
（５−クロロ−インダン−１−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（５−クロロ−インダン−１−イル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２９９。
【０１４７】
実施例  ６３
アダマンタン−２−イル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
アダマンタン−２−イル−メチルアミン，ＬＲＭＳ：２８３。
【０１４８】
実施例  ６４
（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２８５。
【０１４９】
実施例  ６５
（３，５−ジメチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（３，５−ジメチル−シクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２５９。
【０１５０】
実施例  ６６
ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル−メチルアミン，ＬＲＭＳ：２７１。
【０１５１】
実施例  ６７
（１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
（１−イソプロピル−４−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−メチルアミン，ＬＲＭＳ：２８５。
【０１５２】
実施例  ６８
シクロブチル−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
シクロブチルメチルアミン，ＬＲＭＳ：２０３。
【０１５３】
実施例  ６９
（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
（２，２−ジメチル−シクロペンチル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２４５。
【０１５４】
実施例  ７０
４−〔メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−〔メチルアミノ〕シクロヘキサンカルボン酸，ＬＲＭＳ：３０３。
【０１５５】
実施例  ７１
（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２８７。
【０１５６】
実施例  ７２
（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：２５９
実施例  ７３
１（Ｓ）−〔シクロヘキシル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ〕−プロパン−２−オール
１−〔シクロヘキシルアミノ〕−プロパン−２−オール，ＬＲＭＳ：２７５．４。
【０１５７】
実施例  ７４
１（Ｒ）−〔シクロヘキシル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ〕−プロパン−２−オール
１−〔シクロヘキシルアミノ〕−プロパン−２−オール
ＬＲＭＳ：２７５．４。
【０１５８】
実施例  ７５
３−〔シクロヘキシル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ〕−プロパン−１，２−ジオール
３−〔シクロヘキシルアミノ〕−プロパン−１，２−ジオール，ＬＲＭＳ：２９１．４。
【０１５９】
実施例  ７６
２−〔（デカヒドロ−ナフタレン−１−イル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール
２−〔（デカヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミノ〕−エタノール，ＬＲＭＳ：３１５．４。
【０１６０】
実施例  ７７
[２−〔シクロヘプチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２−〔（シクロヘプチルアミノ）エチル〕カルバミン酸，ＬＲＭＳ３７４．５。
【０１６１】
実施例  ７８
メチル−（３−メチル−シクロヘキシル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
メチル−（３−メチルシクロヘキシル）アミン，ＬＲＭＳ：３５９．４。
【０１６２】
実施例  ７９
メチル−（２−メチル−シクロヘキシル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
メチル−（２−メチル−シクロヘキシル）アミン，ＬＲＭＳ：３５９．４。
【０１６３】
実施例  ８０
（２−エチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（２−エチル−シクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：３７３．４。
【０１６４】
実施例  ８１
メチル−（２−プロピル−シクロヘキシル）−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
メチル−（２−プロピル−シクロヘキシル）アミン，ＬＲＭＳ：３８７．４。
【０１６５】
実施例  ８２
（２，４−ジメチル−シクロヘキシル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（２，４−ジメチルシクロヘキシル）メチルアミン，ＬＲＭＳ：３７３．４。
【０１６６】
実施例  ８３
メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−アミン
メチル−（２，５，５−トリメチルシクロヘキシル）アミン，ＬＲＭＳ：３８７．４。
【０１６７】
実施例  ８４
メチル−（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２，２，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−アミン
メチル−（２，２，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−アミン，ＬＲＭＳ：４０１。
【０１６８】
実施例  ８５
シクロヘキシル−メチル−（６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロヘキシルメチルアミン。
【０１６９】
方法Ｃ
７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
窒素下フレーム乾燥したフラスコ内で、７８０ｍｇの鉱油中６０％ナトリウムハイドライド（１９．５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に加え、生ずる混合物を０℃まで冷却した。２．０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジンの１０ｍＬのＤＭＦ溶液を５分間かけて緩やかに加えた。反応物を水素（Ｈ2）の発生が止むまで１０分間攪拌した。ベンゼンスルホニルクロライド（１．７ｍＬ／１３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで暖め、１時間攪拌した。水を加え、生ずる沈殿を濾過し、減圧乾燥すると、結晶質固体（ｍｐ１６３−１６７℃）として３．４ｇ（８９％）の標題化合物が得られた。
【０１７０】
方法Ｄ
７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
窒素下フレーム乾燥したフラスコ内で、０．５３ｍＬ（３．７９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、その溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液として３．７５ｍｍｏｌ）を加え、生ずる混合物を０℃まで上げ、引き続き、１０分間攪拌した。反応混合物を再度−７８℃まで冷却し、この混合物に、方法Ｃからの生成物１．０ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を１０分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その時点で、塩化亜鉛のＴＨＦ０．５Ｍ溶液８．２ｍＬ（４．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで上げ、１時間攪拌した。ヨードベンゼン（０．４６ｍＬ／４．１１ｍｍｏｌ）と１９７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの２ｍＬのＴＨＦ懸濁液とを加えた。生ずる混合物を還流で３時間攪拌し、室温まで冷却し、ジクロメタンと水との間で分配させた。１ＮのＨＣｌで水層を酸性とし、ジクロロメタンで２回洗浄した。ジクロロメタン層を合わせ、１ＮのＨＣｌおよびブラインで抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ：３７０，３７２（Ｍ＋２）。
【０１７１】
方法Ｅ
４−クロロ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
方法Ｄからの生成物を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、この溶液に、５．０ｍＬのメタノールおよび１．０ｇのＮａＯＨを加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、減圧濃縮し、塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）の飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。生ずる水層を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、淡黄色の固体、ｍｐ１４５℃（分解）として標題化合物０．５９ｇ（７６％）が得られた。ＬＲＭＳ：２３０，２３２（Ｍ＋２）。
【０１７２】
方法Ｆ
シクロヘキシル−メチル−（６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
方法Ｅからの生成物（５０ｍｇ／０．２１８ｍｍｏｌ）を、方法Ｂにおいて記載したように、０．１２ｍＬのＮ−メチルシクロヘキシルアミン（０．９２０ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を減圧で濃縮し、メタノールを加え、生ずる沈殿を濾過すると、黄色の固体として標題化合物７ｍｇ（１０％）を与えた。
【０１７３】
【化２１】
0004666762.tif 000016
【０１７４】
実施例８５に記載した方法と類似の方法によって実施例８６の標題化合物を製造した。
実施例  ８６
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
１Ｈ−インドールアミン，ＬＲＭＳ：３２６．４。
【０１７５】
実施例  ８７
シクロヘキシル−メチル−（６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロヘキシルメチルアミン。
【０１７６】
方法Ｇ
７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
Ｎ2下フレーム乾燥したフラスコに、０．５７ｍｌ（４．０７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンと５．０ｍＬの乾燥ＴＨＦとを入れた。溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン２．５Ｍ溶液１．６３ｍＬ（４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。生ずる混合物を０℃まで上げ、１０分間攪拌した。混合物を再度−７８℃まで冷却した後、方法Ｃからの粗製の生成物１．０ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液を１０分間かけて加えた。生ずる混合物を１時間攪拌し、その時点で、０．２８ｍＬ（４．５０ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加えた。反応混合物を２時間攪拌し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、室温まで暖めた。混合物を５分間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させると、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ：３０８，３１０（Ｍ＋２）。
【０１７７】
方法Ｈ
４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
方法Ｇからの生成物を方法Ｅに記載したようにして脱保護した。粗製の生成物をヘキサンおよびジクロロメタンですり潰すことによって精製すると、黄色の固体として２５０ｍｇ（４４％）の標題化合物が得られた。ｍｐ２０５℃（分解），ＬＲＭＳ１６８，１７０（Ｍ＋２）。
【０１７８】
方法Ｉ
シクロヘキシル−メチル−（６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
方法Ｈからの生成物を方法Ｂに記載したように１００ｍｇ（０．８８３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルシクロヘキシルアミンと反応させた。エーテルの代わりに、酢酸エチルを使用した以外は、方法Ｂに記載したようにして、反応混合物をワークアップした。標題化合物（４２ｍｇ，５８％収率）が白色固体として得られた。ｍｐ２２１℃（分解）。
【０１７９】
【化２２】
0004666762.tif 000017
【０１８０】
実施例８７に記載した方法と類似の方法によって実施例８８の標題化合物を製造した。
実施例  ８８
シクロヘキシル−（６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロヘキシルアミン，ＬＲＭＳ：２３１．３
実施例  ８９
４−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
方法Ｌ
７−ベンジル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ／１．６３ｍｍｏｌ）の１２ｍＬのＤＭＦ攪拌溶液に、６７６ｍｇ（４．８９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、生ずる混合物を室温で２０分間攪拌した。ベンジルクロライド（３．１０ｍｇ／２．４５ｍｍｏｌ）を加え、この新たな混合物を室温で２４時間攪拌し、ついで、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、３１８ｍｇ（８０％）の標題化合物を与えた。ＬＲＭＳ：２４４．１（Ｍ＋１）。
【０１８１】
方法Ｍ
７−ベンジル−４−シクロヘキシルオキシ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
窒素下フレーム乾燥したフラスコに、鉱油中６０％のナトリウムハイドライド８４ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）と３．０ｍＬのＴＨＦとを入れ、混合物を０℃まで冷却した。シクロヘキサノール（０．１８ｍＬ／１．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。方法Ｌからの生成物１０２ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）の１．０ｍＬのＴＨＦ溶液を加え、混合物を３時間加熱還流させた。室温まで冷却後、反応混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ１まで酸性とし、減圧濃縮した。ついで、生ずる残渣を酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、濾液を減圧で濃縮すると、オイルとして７６ｍｇ（５９％）の標題化合物を与えた。ＬＲＭＳ：３０８（Ｍ＋１）。
【０１８２】
方法Ｎ
４−シクロヘキシルオキシ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
−７８℃の液体アンモニア（６．０ｍＬ）に、３３ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のナトリウム金属を加え、生ずる暗青色の溶液を−７８℃で１０分間攪拌した。方法Ｍからの生成物７５ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）の３．０ｍＬのエーテル溶液を５分間かけて滴下した。生ずる溶液を−７８℃で１時間攪拌し、続いて、５００ｍｇの固体の塩化アンモニウムを加えることによりクエンチした。室温で蒸発後、残留固体を、１ｍＬの酢酸含有酢酸エチル２５ｍＬで１時間すり潰した。濾過し、減圧で濃縮すると、粗製の物質を与え、この粗製の物質を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，２：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、５ｍｇの標題化合物を生成した。
【０１８３】
【化２３】
0004666762.tif 000018
【０１８４】
実施例  ９０
方法Ｏ
４−シクロヘキシルスルファニル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
３．０ｍＬのＴＨＦに溶解させた１００ｍｇ（０．６５１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン溶液に、０．１０ｍＬ（０．８１８ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルメルカプタンと１００ｍｇ（０．８４７ｍｍｏｌ）の９５％カリウムｔ−ブトキシドとを加え、生ずる混合物を３．５時間加熱還流させた。室温まで冷却後、２ＮのＨＣｌで、反応混合物をｐＨ１の酸性とし、減圧濃縮した。ついで、残渣を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌとの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色固体ｍｐ１６２−１６３℃として標題化合物３４ｍｇ（２２％）を与えた。
【０１８５】
【化２４】
0004666762.tif 000019
【０１８６】
実施例  ９１
５−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
方法Ｒ
４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン（１５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をフレーム乾燥したフラスコ内の乾燥ジクロロメタン６．０ｍＬに懸濁させ、この混合物に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１４７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生ずる混合物を室温で１８時間攪拌し、その時点で、減圧下、溶剤を除去した。残渣を水ですり潰し、濾過により単離すると、灰色の固体、ｍｐ２２４−２２７℃（分解）として標題化合物１３７ｍｇ（７２％）を与えた。ＬＲＭＳ：１８８（Ｍ＋１）。
【０１８７】
方法Ｓ
５−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
方法Ｒからの生成物（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を３．０ｍＬのｔ−ブタノールに懸濁させ、この溶液に、ピペリジン（９０μＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、生ずるシステムを還流で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（４．０ｍＬ）を加えた。１ＮのＨＣｌで溶液をｐＨ１の酸性とし、ついで、エーテルで洗浄した。水層を除去し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ１２に調整した。ついで、溶液を２×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を水、続いて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を蒸発させると、４５ｍｇの黄色の固体を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（３：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、明るい黄色の固体、ｍｐ１７０−１７２℃として標題化合物２３ｍｇ（３２％）を生成した。
【０１８８】
【化２５】
0004666762.tif 000020
【０１８９】
実施例９１の方法と類似の方法により実施例９２−９４の標題化合物を製造した。
実施例  ９２
（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−エチニル−フェニル）−アミン
３−エチニルフェニルアミン，融点２５０℃。
【０１９０】
実施例  ９３
（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−シクロヘプチル−メチル−アミン
シクロヘプチルメチルアミン，融点１５２−１５３℃，ＬＲＭＳ：２７９．８。
【０１９１】
実施例  ９４
５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−シクロオクチル−メチル−アミン
シクロオクチルメチルアミン，融点１５１−１５３℃，ＬＲＭＳ：２９３．８。
【０１９２】
実施例  ９５
５−フェニル−４−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
方法Ｔ
５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
クロロホルム７５ｍＬに溶解させた４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン（３０ｇ／０．０２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、３，５ｇ（０．０２ｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸アミドを加え、生ずる混合物を１時間還流させた。室温まで冷却後、濾過により沈殿を除去し、減圧乾燥すると、４．１ｇ（８９％）の標題化合物を与えた。
【０１９３】
【化２６】
0004666762.tif 000021
【０１９４】
方法Ｕ
７−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
方法Ｔからの生成物（４．１ｇ／０．０１８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）の０℃に冷却したスラリーに、鉱油中６０％のナトリウムハイドライド１．０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を加え、生ずる混合物を０℃で１５分間攪拌した。ベンゼンスルホニルクロライド（３．２ｇ／０．０１８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで暖め、２時間攪拌した。ついで、水（１５ｍＬ）を加え、生ずる固体を濾過によって除去し、減圧で乾燥させると、５，９ｇ（８９％）の標題化合物を与えた。
【０１９５】
方法Ｖ
７−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−ピペリジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
方法Ｕからの生成物２．０ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）と１０ｍＬのｔ−ブタノール中１．１ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のピリジンとの混合物を、６０℃で攪拌しつつ、２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配させた。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥させ、減圧で濃縮乾固させると、２．２ｇ（９７％）の標題化合物を与えた。
【０１９６】
【化２７】
0004666762.tif 000022
【０１９７】
方法Ｗ
５−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
方法Ｖからの生成物（１００ｍｇ／０．２３７ｍｍｏｌ）の１．０ｍＬのジオキサンスラリー溶液に、３２ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸と７５ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）のリン酸３塩基性カリウムとを加え、続いて、７ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えた。生ずる混合物を窒素でガス抜きし、１００℃で４８時間攪拌した。室温まで冷却後、１．０ｍＬのメタノールを加え、続いて、５０ｍｇのＮａＯＨを加え、この新たな混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、生ずる混合物をジクロロメタンと水との間で分配し、ジクロロメタン層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧で濃縮乾固させた。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、１３ｍｇ（２０％）の標題化合物を与えた。
【０１９８】
【化２８】
0004666762.tif 000023
【０１９９】
実施例９５において記載した方法と類似した方法によって実施例９６−９９の標題化合物を製造した。
実施例  ９６
シクロヘキシル−メチル−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
シクロヘキシルメチルアミン，融点２００℃，ＬＲＭＳ：３０７．４。
【０２００】
実施例  ９７
シクロヘキシル−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル〕−メチル−アミン
シクロヘキシルメチルアミン，融点２２０℃，ＬＲＭＳ：３２５．４。
【０２０１】
実施例  ９８
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルアミン，ＬＲＭＳ：３０５．４。
【０２０２】
実施例  ９９
〔５−（３−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル〕−シクロヘキシル−メチル−アミン
シクロヘキシル−メチルアミン，ＬＲＭＳ：４５５．９。
【０２０３】
実施例  １００
方法Ｘ
４−ピペリジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（５４ｍｇ／０．３ｍｍｏｌ）（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９６９，  ９１，  ２１０２の方法によって製造した。）を３．０ｍＬのｔ−ブタノールに懸濁させた攪拌溶液に、ピペリジン（５９μＬ／０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、生ずる混合物を２．５時間加熱還流させ、室温まで冷却後、分液ロートに移し、エーテル（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を２×１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで抽出し、合わせた水層を２Ｎの水酸化カリウム（ＫＯＨ）溶液でｐＨ７に調整し、沈殿を形成させ、この沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、無色の固体として２９ｍｇ（４２％）の標題化合物を与えた。ｍｐ２０９−２１１℃。
【０２０４】
【化２９】
0004666762.tif 000024
【０２０５】
実施例  １０１
５−エチニル−４−ピペリジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
方法Ｙ
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
８０ｍＬのクロロホルムに溶解させた４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジンの攪拌溶液に、４．５ｇ（０．０２ｍｏｌ）のＮ−ヨードコハク酸イミドを加え、生ずる混合物を１時間加熱還流させた。室温まで冷却後、濾過によって、沈殿を除去し、減圧下で乾燥させると、４．６ｇ（８２％）の標題化合物を与えた。
【０２０６】
方法Ｚ
７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
方法Ｘからの生成物を使用し、方法Ｕに先に記載したようにして、標題化合物を製造すると、５．４ｇ（８０％）の物質を与えた。ＬＲＭＳ：４１９．６（Ｍ＋１），２７９．７。
【０２０７】
方法ＡＡ
７−ベンゼンスルホニル−５−ヨード−４−ピペリジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
方法Ｚからの生成物を使用して、方法Ｖに記載した方法により、標題化合物を製造すると、標題化合物を生成した。ＬＲＭＳ：４６９（Ｍ＋１），３２９．１。
【０２０８】
方法ＢＢ
７−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−１−イル−５−トリエチルシラニルエチニル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
窒素下でフレーム乾燥したフラスコ内に、方法ＡＡからの生成物２１１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を入れた。ついで、この混合物に、０．１４ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．５ｍＬの乾燥ＤＭＦ溶液としての０．２７ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）トリエチルシリルアセチレンを加えた。生ずる混合物を室温で３時間攪拌し、その時点で、５．０ｍＬの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧で濃縮した。ついで、生ずる粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、１９４ｍｇ（８９％）の標題化合物を与えた。ＬＲＭＳ：４８１（Ｍ＋１），３４１。
【０２０９】
方法ＣＣ
５−エチニル−４−ピペリジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン
２．０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させた方法ＢＢからの生成物（１９４ｍｇ／０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦの１Ｍ溶液０．４ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。生ずる混合物を室温で１０分間攪拌し、ついで、１ｇのＫＯＨを含有するメタノール溶液（３．０ｍＬ）に移し、この新たな混合物を室温で１５分間攪拌し、減圧で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させ、酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧で濃縮乾固させた。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、白色結晶質固体として７２ｍｇ（６４％）の標題化合物を与えた。ｍｐ１７９−１８１℃。
【０２１０】
【化３０】
0004666762.tif 000025