(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0004799756.tif 000011
［式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩。
【請求項２】
下記式（２）
【化２】
0004799756.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表されるＮ−置換−アミノメチルシクロプロピルケトン誘導体又はその塩をハロゲン化水素と反応させることを特徴とする、下記式（１）
【化３】
0004799756.tif 000013
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ］
で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩及びそれらの製造法に関する。本発明は、また、前記Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩を出発原料とする１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩の製造法、及び３−ヒドロキシ−Ｎ−置換−ピペリジン誘導体又はその塩の製造法に関する。前記１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩は農薬中間体などとして有用であり、３−ヒドロキシ−Ｎ−置換−ピペリジン誘導体又はその塩は医薬中間体などとして有用である。
【０００２】
【従来の技術】
１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノンのハロゲン化水素塩の製造法として、例えば、ヨーロッパ特許０３６５０３０号において、５−クロロ−２−ペンタノンを臭素化して１−ブロモ−５−クロロ−２−ペンタノンを生成させ、これにフタルイミドカリウムを反応させた後、塩酸で加水分解することにより１−アミノ−５−クロロ−２−ペンタノン塩酸塩を得る方法が開示されている。しかし、この方法は、収率、コストの点から満足できるものではない。
また、３−ヒドロキシ−Ｎ−置換−ピペリジン誘導体又はその塩を効率的に製造する方法は確立されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体及びその塩、並びに３−ヒドロキシ−Ｎ−置換−ピペリジン誘導体及びその塩を得る上で有用な、新規なＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩とその製造法を提供することにある。
本発明の他の目的は、１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩、並びに３−ヒドロキシ−Ｎ−置換−ピペリジン誘導体又はその塩を安価に効率よく製造できる方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、新規なＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩から１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩、並びに３−ヒドロキシ−Ｎ−置換−ピペリジン又はその塩を簡易に誘導できることを見いだし、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【化８】
0004799756.tif 000002
［式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩を提供する。
【０００６】
また、本発明は、下記式（２）
【化９】
0004799756.tif 000003
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表されるＮ−置換−アミノメチルシクロプロピルケトン誘導体又はその塩をハロゲン化水素と反応させることを特徴とする、下記式（１）
【化１０】
0004799756.tif 000004
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ］で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩の製造法を提供する。
【０００７】
なお、本明細書では、下記式（１）
【化４】
0004799756.tif 000005
［式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩を水素添加分解することを特徴とする、下記式（３）
【化５】
0004799756.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ］
で表される１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩の製造法についても説明する。
【０００８】
さらに、本明細書では、下記式（１ａ）
【化６】
0004799756.tif 000007
［式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す］
で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩を還元し、次いで塩基により分子内環化させることを特徴とする、下記式（４）
【化７】
0004799756.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記に同じ］
で表される３−ヒドロキシ−Ｎ−置換−ピペリジン誘導体又はその塩の製造法についても説明する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
［Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩並びにそれらの製造］
前記式（１）で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。
【００１０】
前記脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル基などの炭素数１〜１０（好ましくは１〜４）程度のアルキル基；ビニル、アリル、１−ブテニル基などの炭素数２〜１０（好ましくは２〜４）程度のアルケニル基；エチニル、プロピニル基などの炭素数２〜１０（好ましくは２〜４）程度のアルキニル基などが挙げられる。
【００１１】
式（１）において、Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である。前記置換基は、アリールメチル基のアリール部位及びメチル部位の炭素原子の何れに結合していてもよい。前記アリール基には、芳香族性の炭素環式基及び芳香族性の複素環式基が含まれる。
【００１２】
前記芳香族性炭素環式基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などの炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）程度の芳香族性炭素環式基が挙げられる。芳香族性複素環式基としては、例えば、ピリジル基などが挙げられる。
【００１３】
上記アリールメチル基のアリール部位の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、オキソ基、ヒドロキシル基、置換オキシ基（例えば、メトキシ基などのアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基など）、カルボキシル基、置換オキシカルボニル基、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基などのＣ1-4アルキル基など）などが挙げられる。
【００１４】
上記アリールメチル基のメチル部位の炭素原子が有していてもよい置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基などのアルキル基（好ましくは、Ｃ1-4アルキル基）、前記アリール基（フェニル、ナフチル、ピリジル基などの置換基を有していてもよい芳香族性の炭素環式基又は芳香族性の複素環式基）などが挙げられる。
【００１５】
上記アリールメチル基において、アリール部位又は該アリール部位の置換基と、メチル部位の置換基は、互いに結合して環を形成していてもよい。
【００１６】
上記アリールメチル基の代表的な例として、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−シアノベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、α−フェニルエチル、ジフェニルメチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニル−４−ピリジルメチル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、５−ジベンゾスベリル基などが挙げられる。
【００１７】
前記Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体の塩には、例えば、ハロゲン化水素塩（塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩など）、他の無機酸の塩（硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、過塩素酸塩など）、有機酸の塩（酢酸塩、ステアリン酸塩など）などが含まれる。
【００１８】
前記式（１）で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩は、式（２）で表されるＮ−置換−アミノメチルシクロプロピルケトン誘導体又はその塩（後記製造法により得られる）とハロゲン化水素とを反応させることにより得られる。
【００１９】
反応に使用するハロゲン化水素には、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が含まれる。ハロゲン化水素としては、純粋なハロゲン化水素を用いることもできるが、例えば、水溶液、アルコール溶液、エーテル溶液などの溶液としてを用いることもできる。基質として、Ｎ−置換−アミノメチルシクロプロピルケトン誘導体のハロゲン化水素塩を用いる場合は、反応に使用するハロゲン化水素は前記ハロゲン化水素塩と同様のものを用いるのが好ましい。使用するハロゲン化水素溶液の濃度は５〜３６重量％程度であり、好ましくは、３０〜３６重量％程度である。ハロゲン化水素の使用量としては、基質（Ｎ−置換−アミノメチルシクロプロピルケトン誘導体又はその塩）１モルに対して２〜１０モル程度であり、５〜１０モル程度が好ましい。
【００２０】
反応は溶媒の存在下又は非存在下で行われる。溶媒としては、反応の進行を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼンなどの芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどの鎖状又は環状エーテル；酢酸エチルなどのエステル；酢酸などの有機酸；水などが挙げられる。好ましい溶媒としては、水、ハロゲン化水素溶液と均一に溶解するアルコール類及びエーテル類が挙げられる。これらの溶媒は１種で、又は２種以上混合して用いられる。溶媒の使用量としては基質の仕込み量に対して３倍量〜５０倍量であり、好ましくは５倍量〜１０倍量程度である。
【００２１】
反応温度は、基質の種類等に応じて適当に選択でき、例えば２０〜１５０℃、好ましくは４０〜１１０℃程度、さらに好ましくは８０〜１００℃である。
【００２２】
反応圧力は、常圧、加圧下の何れであってもよい。反応は、回分式、半回分式、連続式などの慣用の方法により行うことができる。
【００２３】
反応によりＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩が生成する。ハロゲン化水素を過剰に用いた場合には、生成したＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体は、通常、そのハロゲン化水素塩となることが多い。これを中和して、遊離のＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体を得るために、系に塩基を添加してもよい。
【００２４】
このとき用いる塩基としては、例えば、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、アルカリ土類金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）等の無機塩基などが挙げられる。これらの塩基は単独で、又は２種類以上組み合わせて使用できる。
【００２５】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段やこれらを組合せることにより分離精製できる。
【００２６】
また、遊離のＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体は、慣用の方法により酸と反応させて対応する塩に変換できる。酸としては、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸を用いることができる。反応溶媒には、前記式（１）で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩の製造方法に例示した溶媒を用いることができる。
【００２７】
式（１）で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩において、Ｒ4及びＲ5のうち一方が水素原子で他方が置換基を有していてもよいアリールメチル基である化合物は、式（１）で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体のうち、Ｒ4及びＲ5が共に置換基を有していてもよいアリールメチル基である化合物を部分水素添加分解することにより得ることもできる。水素添加分解は後述の方法に準じて行えばよい。この場合、反応条件を緩やかに設定することで、部分的に水素添加分解反応を進めることができる。
【００２８】
反応条件としては、反応圧力や温度を低く設定する、反応時間を短くする、活性の比較的低い触媒を用いる、触媒担持量の少ない担持触媒を用いる、触媒量を少なくする等の条件を採用することで、アミノ基の水素原子に置換された２つのアリールメチル基のうち、一つのアリールメチル基のみを水素添加分解することができる。
【００２９】
［Ｎ−置換−アミノメチルシクロプロピルケトン誘導体及びハロゲン化水素塩の製造］
前記式（２）で表されるＮ−置換−アミノメチルシクロプロピルケトン誘導体及びその塩は、下記式（６）
【化１５】
0004799756.tif 000009
［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ］
で表されるシクロプロピルハロメチルケトン誘導体と、下記式（７）
【化１６】
0004799756.tif 000010
［式中、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ］
で表される一級アミン又は二級アミンとを反応させて、ハロゲン原子をＮ−置換アミノ基で置換することにより得られる。
【００３０】
反応は溶媒の存在下又は非存在下で行われる。溶媒としては反応の進行を阻害するものでなければ特に限定されない。溶媒としては、前記Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩の製造において例示したものを使用できる。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールが挙げられる。これらの溶媒は１種で、又は２種以上混合して用いられる。溶媒の使用量としては基質の仕込み量に対して３倍量〜５０倍量であり、好ましくは５倍量〜１０倍量程度である。
【００３１】
反応温度は、基質の種類等に応じて適当に選択できる。反応温度は、例えば、０〜４０℃、好ましくは０〜１０℃程度である。
【００３２】
反応圧力は、常圧、加圧下の何れであってもよい。反応は、回分式、半回分式、連続式などの慣用の方法により行うことができる。
【００３３】
反応の進行と同時に、系中にはハロゲン化水素が発生し、生成したＮ−置換−アミノメチルシクロプロピルケトン誘導体はそのハロゲン化水素塩となる。これを中和して、遊離のＮ−置換−アミノメチルシクロプロピルケトン誘導体を得るために、系に塩基を添加してもよい。塩基には、前記式（１）で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩の製造方法に例示した塩基を用いることができる。
【００３４】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段やこれらを組合せることにより分離精製できる。
【００３５】
また、遊離のＮ−置換−アミノメチルシクロプロピルケトン誘導体は、慣用の方法により酸と反応させて対応する塩に変換できる。酸及び反応溶媒には、前記式（１）で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩の製造方法に例示した酸及び溶媒を用いることができる。
【００３６】
［１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩の製造］
前記式（３）で表される１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩は、式（１）で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩を水素添加分解（水素化分解）することにより得られる。
【００３７】
水素添加分解は、通常、溶媒中、水素添加分解触媒の存在下、前記Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩と水素とを接触させることにより行われる。水素添加分解触媒としては、公知の水素添加分解触媒の何れも使用できるが、好ましくはパラジウム−炭素（活性炭）触媒である。
【００３８】
前記パラジウム−炭素（活性炭）触媒において、活性炭としては特に制限はなく、植物系、鉱物系、ポリマー系などの原料から、ガス賦活法、薬品賦活法等により製造された何れの活性炭も使用できる。活性炭の比表面積は、例えば５００〜４０００ｍ2／ｇ程度、好ましくは７００〜４０００ｍ2／ｇ程度である。パラジウムの担持量は、活性炭に対して、例えば１〜３０重量％程度、好ましくは３〜２０重量％程度である。
【００３９】
パラジウム―炭素触媒の使用量は基質（Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩）に対して０．１〜２０重量％程度、好ましくは１〜１０重量％程度である。
【００４０】
水素添加分解に用いられる水素は特に制限されず、純粋な水素を用いてもよく、窒素、アルゴン、ヘリウム等の不活性なガスで希釈した水素を使用してもよい。また、気相成分の液相への溶解方法も特に限定されない。十分に溶解できるならば、気液の接触のみによって溶解させてもよいし、吹き込み管によって、水素を含む気体を液相へ吹き込んでもよい。なお、水素の代わりに、水素源として、ＨＣＯＯＮＨ4，ＨＣＯＯＮＨ（Ｃ2Ｈ5）3、ＮａＨ2ＰＯ2、ＮＨ2ＮＨ2などを用いることもできる。
【００４１】
水素の使用量は、基質の種類などに応じて選択でき、通常、基質に対して過剰モルの水素を用いる。
【００４２】
溶媒としては反応の進行を阻害せず、かつ反応成分を溶解するものであれば特に制限はない。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類を用いることができる。溶媒としては、ハロゲン化水素溶液と均一に混じり合うものが好ましい。溶媒の使用量としては基質の仕込み量に対して３倍量〜５０倍量である。好ましくは５倍量〜１０倍量程度である。
【００４３】
ハロゲン化水素存在下で反応を行うことにより、水素添加反応速度を向上させることができる。ハロゲン化水素としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられる。ハロゲン化水素は、そのまま、又は、水溶液（ハロゲン化水素酸）、アルコール溶液、エーテル溶液などとして用いられる。ハロゲン化水素酸を用いる場合は、その濃度は５〜３６重量％程度、好ましくは３０〜３６重量％程度である。ハロゲン化水素の使用量は、遊離のＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体の場合は、遊離のＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体１モルに対して１〜５モル程度、好ましくは１．５〜２モル程度である。Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体のハロゲン化水素塩の場合は、Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体のハロゲン化水素塩１モルに対して０．５〜４モル程度、好ましくは０．５〜１モル程度である。
【００４４】
反応温度は特に制限はないが、好ましくは１０〜３０℃程度である。
【００４５】
反応圧力は、常圧、加圧下の何れであってもよい。加圧下で行う場合には、通常、０．１〜１０ＭＰａ、好ましくは０．１〜１ＭＰａ程度である。反応は、回分式、半回分式、連続式などの慣用の方法により行うことができる。
【００４６】
上記の反応により、式（１）で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩から式（３）で表される１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩が生成する。なお、ハロゲン化水素存在下で反応させることにより、前記１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体の塩化水素塩、臭化水素塩、又はヨウ化水素塩などのハロゲン化水素塩が得られる。
【００４７】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段やこれらを組合せることにより分離精製できる。
【００４８】
［３−ヒドロキシ−Ｎ−置換−ピペリジン誘導体又はその塩の製造］
前記式（４）で表される３−ヒドロキシ−Ｎ−置換−ピペリジン誘導体又はその塩は、式（１）で表されるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩を還元し、次いで塩基により分子内環化させることにより得られる。
【００４９】
還元に用いる還元剤としては、ケトンをアルコールに変換可能な還元剤であればよく、例えば、Ｌｉ／ＮＨ3などのアルカリ金属又はアルカリ土類金属とアンモニア又はアミンとの組み合わせからなる還元剤；水素化イソブチルアルミニウムなどの金属水素化物；水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物；ボラン；水素（ロジウム触媒などを用いた接触還元）などの還元剤などが用いられる。還元剤の使用量としては、基質（Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩）１モルに対して０．１〜１０モル程度である。
【００５０】
還元反応は通常、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては反応の進行を阻害するものでなければ特に限定されず還元剤の種類等に応じて適宜選択できる。溶媒として、例えば、前記Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩の製造に用いる溶媒として例示したものを使用できる。
【００５１】
反応温度は、還元剤の種類や基質の種類等に応じて適当に選択できる。反応温度は、例えば、０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃程度である。反応は、回分式、半回分式、連続式などの慣用の方法により行うことができる。
【００５２】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段やこれらを組合せることにより分離精製できる。
【００５３】
上記反応により得られる、Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノール誘導体又はその塩は、分離精製しないでそのまま次の分子内環化反応に供しても良い。
【００５４】
分子内環化反応に用いる塩基としては、例えば、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、アルカリ土類金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）などの無機塩基；トリエチルアミン等のアミン類、ピリジン等の含窒素複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。これらの塩基は、単独で又は２種類以上組み合わせて使用できる。塩基の使用量は、基質（Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノール誘導体又はその塩）１モルに対して０．５〜４モル、好ましくは１〜２モル程度である。
【００５５】
反応は通常、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては反応の進行を阻害するものでなければ特に限定されず、前記Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩の製造に用いる溶媒として例示したものを使用できる。好ましくは、水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテルなどが用いられる。
【００５６】
反応温度は、基質や塩基の種類等に応じて適当に選択できる。反応温度は、例えば、０〜２００℃程度である。
【００５７】
反応圧力は、常圧、加圧下の何れであってもよい。反応は、回分式、半回分式、連続式などの慣用の方法により行うことができる。
【００５８】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段やこれらを組合せることにより分離精製できる。
【発明の効果】
本発明によれば、１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体及びその塩、並びに３−ヒドロキシ−Ｎ−置換−ピペリジン誘導体及びその塩を得る上で有用な、新規化合物であるＮ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン及びその塩を容易に得ることができる。
また、本発明によれば、１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩、並びに３−ヒドロキシ−Ｎ−置換−ピペリジン誘導体又はその塩を簡易な反応を用いて効率よく製造することができる。
【００５９】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ―ＥＸ２７０を用い、２７０ＭＨｚ（１Ｈ−ＮＭＲ）にてテトラメチルシランを内部標準として測定した。また結合定数（Ｈｚ）はＪで示す。
【００６０】
実施例１
［Ｎ−ベンジル−１−アミノ−５−クロロ−２−ペンタノン塩酸塩の製造］
Ｎ−ベンジルアミノメチルシクロプロピルケトン塩酸塩６．８ｇに３６重量％塩酸２７．１ｇを滴下し、加熱還流下２時間攪拌した。反応終了後室温まで放冷し、析出した結晶を濾過することにより、Ｎ−ベンジル−１−アミノ−５−クロロ−２−ペンタノン塩酸塩７．８ｇを無色結晶として得た。
［スペクトルデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ，ＣｌＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２，ＣｌＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９４，ＣｌＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），３．８７（ｓ，２Ｈ，Ｏ＝ＣＣＨ2ＮＨ），４．３５（ｓ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2Ｃ），７．３８−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），１０．１（ｂ，２Ｈ，ＮＨ2）