(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉ：
【化１】
0004621308.tif 000028
（式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは０乃至４を表し；Ｒ3 は水素原子，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又はＣＨＦ2 を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 及びＲ5 は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表わされる化合物を製造する方法であって、
ａ）次式ＩＩ：
【化２】
0004621308.tif 000029
（式中、Ｘ及びｍは式Ｉの定義と同じであり，そしてＲ1 及びＲ2 は各々他と独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基，炭素原子数１乃至６のアルケニル基，炭素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し，又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて更に窒素原子を含有してもよい未置換又は置換された６又は７員の環を表す。）で表される化合物を、中性溶媒中で、式ＩＩＩ：
Ｌｉ−Ｒ7 （ＩＩＩ）
（式中Ｒ7 は有機アニオン基を表す。）で表される有機リチウム化合物と反応させ、
ｂ）得られるリチウム錯体を、次式ＩＶ：
Ｙ1 −ＣＯ−ＣＯ−Ｙ1 （ＩＶ）
（式中、各置換基Ｙ1 は、同じであるか異なってもよい、基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ6 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 又はイミダゾール基又はハロゲン原子を表し；Ｒ4 は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；Ｒ6 は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ6 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表される化合物と反応させ、そして次いでＹ1 がイミダゾール基またはハロゲン原子であるとき、該基は基Ｙ（Ｙは式Ｉの定義と同じである。）により置換して次式Ｖ：
【化３】
0004621308.tif 000030
の化合物を形成し、
ｃ）該化合物を、いずれかの順序で、
ｃ１）Ｏ−メチルヒドロキシルアミンによりオキシム化する；又はヒドロキシルアミンによりオキシム化し、次いでメチル化又はフルオロメチル化又はジフルオロメチル化する；ｃ２）クロロ蟻酸エステルと反応させる；
ことを特徴とする式Ｉで表される化合物を製造する方法。
【請求項２】
反応工程ａ）を０℃〜１２０℃において実施し、反応工程ｂ）を−５０℃〜＋３０℃において実施する請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応工程ａ）及びｂ）の溶媒がエーテル又は炭化水素又はそれらの混合物である請求項１記載の方法。
【請求項４】
炭化水素がヘキサン，ベンゼン，トルエン又はキシレンでありそしてエーテルがテトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，メチル第３−ブチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ジメトキシエタン，ジエトキシエタン又はジエトキシメタンである請求項３記載の方法。
【請求項５】
式ＩＩＩの有機リチウム化合物がブチルリチウム，第２ブチルリチウム，ヘキシルリチウム，リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ），リチウムヘキサメチルジシラジッド又はリチウムテトラメチルピペリジッド（ＬＴＭＰ）である請求項１記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩＩの有機リチウム化合物がブチルリチウムである請求項５記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶの化合物において、Ｙ1 がＯＲ4 特にＯＣ2 Ｈ5 である請求項１記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩの化合物において、ｍは０を表し，そしてＲ1 及びＲ2 は各々他と独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基を表すか又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になってピペリジンを形成する請求項１記載の方法。
【請求項９】
反応工程ａ）において、式ＩＩの化合物に基づいて、式ＩＩＩの有機リチウム化合物を０．５〜１．５モル当量使用する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
反応工程ｂ）において、式ＩＩの化合物に基づいて、式ＩＶの蓚酸誘導体を０．９〜４モル当量使用する請求項１記載の方法。
【請求項１１】
反応工程ｂ）に続いて、反応混合物をｐＨ７以下に調節する請求項１記載の方法。
【請求項１２】
クロロ蟻酸エチルエステルが反応工程ｃ２）で使用される請求項１記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉ，ＩＩ及びＶにおいて、ｍが０である請求項１記載の方法。
【請求項１４】
次式Ｖ：
【化４】
0004621308.tif 000031
（式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは０乃至４を表し；Ｒ1 及びＲ2 は、各々他と独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルケニル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し；又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて更に窒素原子を含有してもよい未置換又は置換された６又は７員の環を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 及びＲ5 は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表わされる化合物を製造する方法であって、
ａ）次式ＩＩ：
【化５】
0004621308.tif 000032
（式中、Ｘ，ｍ，Ｒ1 及びＲ2 は式Ｖの定義と同じ）で表される化合物を、中性溶媒中で、式ＩＩＩ：
Ｌｉ−Ｒ7 （ＩＩＩ）
（式中Ｒ7 は有機アニオン基を表す。）で表される有機リチウム化合物と反応させ、
ｂ）得られるリチウム錯体を、次式ＩＶ：
Ｙ1 −ＣＯ−ＣＯ−Ｙ1 （ＩＶ）
（式中、各置換基Ｙ1 は、同じであるか異なってもよい、基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ6 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 又はイミダゾール基又はハロゲン原子を表し；Ｒ4 は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；Ｒ6 は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ6 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表される化合物と反応させ、次いでＹ1 がイミダゾール基またはハロゲン原子であるとき、該基は基Ｙ（Ｙは式Ｉの定義と同じである。）により置換して式Ｖの化合物を形成することを特徴とする式Ｖで表される化合物を製造する方法。
【請求項１５】
次式Ｉ：
【化６】
0004621308.tif 000033
（式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは０乃至４を表し；Ｒ3 は水素原子
，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又はＣＨＦ2 を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 乃至Ｒ5 は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表わされる化合物を製造する方法であって、次式Ｖ：
【化７】
0004621308.tif 000034
（式中、Ｘ，ｍ及びＹは前記式Ｉの定義と同一であり，Ｒ1 及びＲ2 は各々他と独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基，炭素原子数１乃至６のアルケニル基，炭素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し，又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて更に窒素原子を含有してもよい未置換又は置換された６又は７員の環を表す。）で表される化合物を、いずれかの順序で、
ｃ１）Ｏ−メチルヒドロキシルアミンによりオキシム化する；又はヒドロキシルアミンによりオキシム化し、次いでメチル化又はフルオロメチル化又はジフルオロメチル化する；ｃ２）クロロ蟻酸エステルと反応させる；
ことを特徴とする式Ｉで表される化合物を製造する方法。
【請求項１６】
次式Ｖ：
【化８】
0004621308.tif 000035
（式中、
Ｘは請求項１で記載するように反応に対して不活性である基を表し；
ｍは０を表し；
Ｙは基ＯＲ4を表し；
Ｒ4は、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；
Ｒ1 及びＲ2 は各々他と独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基，炭素原子数１乃至６のアルケニル基，炭素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し，又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつて、該窒素原子に加えて更に窒素原子を含有してもよい未置換又は置換の６又は７員の環を表す。）で表される化合物。
【請求項１７】
ｍは０を表し；Ｙは基ＯＲ4 を表し；Ｒ4 は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；Ｒ1 及びＲ2 は互いに独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し；又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になってピペリジン基を形成する請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4 はエチル基を表し；Ｒ1 及びＲ2 はメチル基を表す請求項１７記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メトキシイミノ−フェニルグリオキシル酸エステル系の殺微生物剤に対する新規な合成法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
第３級ベンジルアミンが、有機リチウム化合物によりオルソ位置において、リチウム化されること及び後者は求電子試薬によりオルソ位置が置換されることはＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２６，ｐａｇｅ  １ｆｆ（１９７９）により知られている。しかしながら、該刊行物には、求電子試薬として蓚酸誘導体は記載されていない。更に、ＥＰ−Ａ−１７８８２６の４８〜７５頁には、一般的記載として、フェニルリチウム化合物を蓚酸エステルと反応させてフェニルグリオキシル酸エステルを形成しうることが記載されている。しかしながら、実施例には、アミノ基によりオルソ位置が置換されたフェニルリチウム化合物の製造例が存在しないし、更に金属化には、ブチルリチウムとカリウム第３ブトキシドの混合物が使用されている。
【０００３】
いまや、後に述べるように、式ＩＩのベンジルアミンを有機リチウム化合物と反応させ、次いで式ＩＶの蓚酸誘導体と反応させ式Ｖのフェニルグリオキシル酸エステルを形成することができることが見出された。
更に、第３ベンジルアミンはクロロ蟻酸エステルにより相当するベンジルクロライドに変換しうることが知られている。例えば、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３１Ｂ，ｐ，６２６（１９９２）ではｏ−ヒドロキシベンジル−ジエチルアミンをクロロ蟻酸エチルエステルと反応させて、相当するベンジルクロライドを形成している。また、オルソ位置に１，２−ジオキソ又は１−ケトオキシミノ−２−オキソ基を有するベンジルアミンを使用して同様の反応を実施すると、該基が保持されていることにより、前記官能基に驚くほどの反応性が付与され、良好な収量が得られることが見出された。
【０００４】
本発明の方法は、例えばＥＰ２５４，４２６，ＷＯ９５／１８７８９及びＷＯ９５／２１１５３に記載されているような式ＩＸのメトキシイミノ−フェニルグリオキシル酸エステル系の殺微生物剤に対する新規な合成法を提供する。該合成法は、出発物質が容易に入手することができ、個々の工程に於ける収率が良好でありそして個々の反応工程の良好な技術的実行性により特徴付けられる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次式Ｉ：
【化１２】
0004621308.tif 000002
（式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；
ｍは０乃至４を表し；
Ｒ3 は水素原子，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又はＣＨＦ2 を表し；
Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；
Ｒ4 及びＲ5 は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；又は
（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表わされる化合物を製造する方法であつて、
ａ）次式ＩＩ：
【化１３】
0004621308.tif 000003
（式中、Ｘ及びｍは式Ｉの定義と同じであり，
Ｒ1 及びＲ2 は各々他と独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基，炭素原子数１乃至６のアルケニルル基，炭素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し，又は
Ｒ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつて、該窒素原子に加えて更に窒素原子を含有してもよい未置換又は置換された６又は７員の環を表す。）で表される化合物を、中性溶媒中で、式ＩＩＩ：
Ｌｉ−Ｒ7     （ＩＩＩ）
（式中Ｒ7 は有機アニオン基を表す。）で表される有機リチウム化合物と反応させ、
ｂ）得られるリチウム錯体を、次式ＩＶ：
Ｙ1 −ＣＯ−ＣＯ−Ｙ1     （ＩＶ）
（式中、各置換基Ｙ1 は、同じであるか又は異なってもよい、基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ6 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 又はイミダゾール基又はハロゲン原子を表し；Ｒ4 は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；
Ｒ6 は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；又は
（Ｒ6 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表される化合物と反応させ、次いでＹ1 がイミダゾール基またはハロゲン原子であるとき、該基は基Ｙ（Ｙは式Ｉの定義と同じである。）により置換して次式Ｖ：
【化１４】
0004621308.tif 000004
の化合物を形成し、
ｃ）該化合物を、いずれかの順序で、
ｃ１）ｏ−メチルヒドロキシルアミンによりオキシム化する；又はヒドロキシルアミンによりオキシム化し、次いでメチル化又はフルオロメチル化又はジフルオロメチル化する；
ｃ２）クロロ蟻酸エステルと反応させる；
ことを特徴とする式Ｉで表される化合物を製造する方法に関する。
【０００６】
上記記載の用語はそれと反することを述べない限り下記の意味を有する。
基Ｘは、反応条件に対して不活性であるということを条件として、例えば、アルキル，アルケニル，フェニル，ベンジル，ニトロ又はアルコキシ基から選ぶことができる。ｍは好ましくは０である。
【０００７】
アルキル基は、炭素原子数に依存して、直鎖又は分枝であることができ、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，第２ブチル，イソブチル，第３ブチル，第２アミル，第３アミル，１−ヘキシル又は３−ヘキシル基である。
【０００８】
アルケニル基は、直鎖又は分枝アルケニル基，例えばアリル，メタリル，１−メチルビニル又はブテ−２−エン−１−イル等を意味するものとして理解すべきである。３又は４の炭素原子数の鎖長を有するアルケニル基が好ましい。
【０００９】
ハロゲン又はハロは、フッ素，塩素，臭素又は沃素，好ましくはフッ素，塩素又は臭素である。
【００１０】
ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル，ジフルオロメチル，ジフルオロクロロメチル，トリフルオロメチル，クロロメチル，ジクロロメチル，トリクロロメチル，２，２，２−トリフルオロエチル，２−フルオロエチル，２−クロロエチル，２，２，２−トリクロロエチル及び３，３，３−トリフルオロプロピルのように同一又は異なるハロゲン原子を含むことができる。
【００１１】
アルコキシ基は、例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，イソプロピルオキシ，ｎ−ブチルオキシ，イソ−ブチルオキシ，第２−ブチルオキシ及び第３−ブチルオキシ基であり、好ましくは、メトキシ及びエトキシ基である。
シクロアルキル基は、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００１２】
本発明の新規な合成法は次の反応スキーム１により説明される。
反応スキーム１
【化１５】
0004621308.tif 000005
【００１３】
個々の反応工程は好ましくは次のようにして実施される。
反応工程ａ）
反応温度は、０〜１２０℃，好ましくは２０℃から溶剤の沸点までの温度である。式ＩＩＩの有機リチウム化合物はブチルリチウム，第２ブチルリチウム，ヘキシルリチウム，リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ），リチウムヘキサメチルジシラジッド又はリチウムテトラメチルピペリジッド（ＬＴＭＰ）であり；ブチルリチウムが特に好ましい。有機リチウム化合物は、好ましくは式ＩＩの化合物に基づいて、０．５〜１．５モル当量使用される。
出発化合物として、式ＩＩの化合物において、ｍが０そしてＲ1 及びＲ2 が炭素原子数１乃至６のアルキル基であるか又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつてピペリジンを形成する化合物を使用するのが好ましい。
【００１４】
反応工程ｂ）
反応温度は−５０℃から溶剤の沸点、好ましくは−２０℃〜＋３０℃である。
式ＩＩの化合物に基づいて、式ＩＶの蓚酸誘導体が０．９〜４モル当量使用される。蓚酸誘導体、特にエステルを溶媒として使用することができる。
【００１５】
反応工程ａ）及びｂ）に於ける適当な溶媒は、エーテル又は炭化水素又はそれらの混合物であり、特に、ヘキサン，ベンゼン，トルエン，キシレン，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，メチル第３−ブチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ジメトキシエタン，ジエトキシエタン及びジメトキシメタンである。
二つの反応工程は、好ましくは同一の溶媒混合物中で実施される。
【００１６】
式ＩＶの蓚酸誘導体において、Ｙ1 がハロゲン又はイミダゾールである場合には、相当するエステル又はアミドを形成するため、式Ｖに対応するグリオキシル酸ハライド又はイミダゾール誘導体をＨＯＲ4 又はＮＨ（Ｒ5 ）2 と塩基性条件下で反応させる。グリオキシル酸エステルは、ＮＨ（Ｒ5 ）2 でアンモノリシスすることにより望むグリオキシル酸アミドに変換するか、又はアルコールによりエステル交換することができ、この場合エチルエステルが好ましくは、メチル又はｎ−ペンチルエステルに変換することができる。使用することができる蓚酸誘導体は好ましくはエステル、特にエチルエステルである。
【００１７】
反応工程ｂ）に続いて、反応混合物は有利には、例えば塩酸，硫酸又は燐酸のような水性の酸で、又は例えばプロピオン酸又は酢酸のような無水のカルボン酸で、又はアンモニウム塩でｐＨ７又はそれ以下まで酸性化される。ついで、有機相は水で完全に洗浄されそして式Ｖの化合物は蒸留又は結晶化により精製される。生成物はまた副生成物の酸抽出により精製することができる。又は反応工程ｂ）は、中間体Ｖを精製することなく、次の反応工程ｃ１）又はｃ２）に直接続けることができる。
【００１８】
反応工程ｃ１）
式Ｖの化合物はｏ−メチルヒドロキシルアミンと反応させるか、又はヒドロキシルアミン又はその塩，例えば塩酸又は硫酸塩によりオキシム化し、次いで例えば沃化メチル，塩化メチル又はジメチルサルフェートでメチル化し、或いはＢｒＣＨ2 Ｆでフルオロメチル化するか、又は塩基性条件下でＣｌＣＨＦ2 でジフルオロメチル化する。
【００１９】
反応工程ｃ２）
塩素によるアミノ基の置換は、クロロ蟻酸エチルエステルを使用することが好ましい。反応は無水中性溶媒中で又は溶媒なしで実施することができる。また溶媒としてクロロ蟻酸エステルを使用することが可能である。好ましい溶剤は；炭化水素，ハロゲン化炭化水素，エステル，エーテル，ケトン，ニトリル又はクロロ蟻酸エステル，特にベンゼン，トルエン，キシレン，クロロベンゼン，ニトロベンゼン，石油エーテル，ヘキサン，シクロヘキサン，ジクロロメタン，トリクロロメタン，ジクロロエタン，トリクロロエタン又はクロロ蟻酸エチルエステル，より特定的には酢酸エチル，第３ブチルメチルエーテル，メチルイソブチルケトン及びアクリロニトリルである。反応温度は好ましくは０℃から溶剤の沸点，特に２０〜１２０℃である。
或る場合には、反応を塩基の存在下に実施することができる。該塩基は、例えば式Ｖの化合物に基づいて１〜５０モル％において使用される。好ましい塩基はアルカリ金属又はアルカリ土類金属重炭酸塩又は炭酸塩である。クロロ蟻酸エステルは如何なる望む過剰量でも使用することができ、未反応部分は回収される。それは式Ｖの化合物に基づいて１００〜２００モル％の量使用することが好ましい。
【００２０】
クロロ蟻酸エステルのアルコール部分は、何等かの望ましくない反応が生じないことを条件として望むものから選ぶことができる。有利には、それは８個より多くない炭素原子を有し、好ましくは所望によりハロゲン化された炭素原子数１乃至４のアルキルエステル，所望によりハロゲン化された炭素原子数１乃至４のアルケニルエステル又は置換又は未置換ベンジル又はフェニルエステルであり、クロロ蟻酸エチルエステルが特に好ましい。
【００２１】
Ｒ1 及びＲ2 は、好ましくは炭素原子数１乃至６のアルキル基，または
Ｒ1 及びＲ2 は、窒素原子と一緒になつて、ピペリジン，ピペラジン，ヘキサヒドロアゼピン又はテトラヒドロイソキノリン，特にピペリジンを形成する。
アミノ基が二つのアミノ基を有する場合、例えばピペラジンの場合には、両方のアミノ基が反応に使用される。即ち、その場合にはアミンの半分のモル当量のみが必要である。
好ましい塩基は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物，水素化物，アミド，アルカノレート又炭酸塩，ジアルキルアミド又はアルキルシリルアミド，アルキルアミン，アルケンジアミン，Ｎ−未置換又はＮ−アルキル化飽和又は不飽和シクロアルキルアミン，塩基性複素環化合物，水酸化アンモニウム及びカルボサイクリックアミンである。それらは、例えば、ナトリウムの水酸化物，水素化物，アミド，メタノレートおよび炭酸塩，カリウム第３ブタノレート及び炭酸塩，リチウムジイソプロピルアミド，カリウムビス（トリメチルシリル）アミド，水素化カルシウム，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，シクロヘキシルアミン，Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン，ピリジン，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン，Ｎ−メチルモルホリン，ベンジル−トリメチル−アンモミウムヒドロキサイド及び１，８−ジアザ−ビシクロ〔５，４，０〕ウンデク−５−エン（ＤＢＵ）である。
【００２２】
反応工程ｄ）
式Ｉの化合物は、公知の方法に従って、式ＨＯＲ（式中Ｒは有機基を表す。）で表される化合物と、溶媒中塩基性条件下で反応させる。得られる式ＩＸの化合物は、Ｙが基ＯＲ4 である場合は、所望により一般に公知の方法によりエステル交換またはアミド化される。
反応工程ｄ）において、式Ｉの化合物（式中ｍが０，Ｒ3 がメチル基及びＹがメトキシ又はエトキシ基）を次式Ａ１又はＡ２で表される化合物：
【化１６】
0004621308.tif 000006
と反応させることが特に好ましい。エステル交換においては、炭素数２乃至８のアルキルエステル，特にエチルエステルが、好ましくはメタノールにより相当するメチルエステルに変換される。
反応はまた有機溶剤中相間移動触媒をもつて、例えばメチレンクロライド又はトルエン中で、水性塩基溶液例えば水酸化ナトリウム溶液及び相間移動触媒例えばテトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェートの存在下で実施することができる。典型的な反応は実施例において見出される。
【００２３】
本発明は又次式Ｖ：
【化１７】
0004621308.tif 000007
（式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；
ｍは０乃至４を表し；
Ｒ1 及びＲ2 は、各々他と独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルケニル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し；又は
Ｒ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつて、該窒素原子に加えて更に窒素原子を含有してもよい未置換又は置換の６又は７員の環を表し；
Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；
Ｒ4 及びＲ5 は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；又は
（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表わされる化合物を製造する方法であつて、
ａ）次式ＩＩ：
【化１８】
0004621308.tif 000008
（式中、Ｘ，ｍ，Ｒ1 及びＲ2 は式Ｖの定義と同じ）で表される化合物を、中性溶媒中で、式ＩＩＩ：
Ｌｉ−Ｒ7     （ＩＩＩ）
（式中Ｒ7 は有機アニオン基を表す。）で表される有機リチウム化合物と反応させ、
ｂ）得られるリチウム錯体を、次式ＩＶ：
Ｙ1 −ＣＯ−ＣＯ−Ｙ1     （ＩＶ）
（式中、各置換基Ｙ1 は、同じであるか異なってもよい、基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ6 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 又はイミダゾール基又はハロゲン原子を表し；
Ｒ4 は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；
Ｒ6 は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；又は
（Ｒ6 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表される化合物と反応させ、次いでＹ1 がイミダゾール基またはハロゲン原子であるとき、該基は基Ｙ（Ｙは式Ｉの定義と同じである。）により置換して式Ｖの化合物を形成することを特徴とする式Ｖで表される化合物を製造する方法に関する。
【００２４】
本発明は又次式Ｉ：
【化１】
0004621308.tif 000009
（式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは０乃至４を表し；Ｒ３ は水素原子，ＣＨ３ ，ＣＨ２ Ｆ又はＣＨＦ２ を表し；Ｙは基ＯＲ４ ，Ｎ（Ｒ５ ）２ 又はＮ（ＣＨ３ ）ＯＣＨ３ を表し；Ｒ４ 乃至Ｒ５ は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ５ ）２ はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表わされる化合物を製造する方法であつて、次式Ｖ：
【化２】
0004621308.tif 000010
（式中、Ｘ，ｍ及びＹは前記式Ｉの定義と同一の基を表し，Ｒ１ 及びＲ２ は各々他と独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基，炭素原子数１乃至６のアルケニル基，炭素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し，又はＲ１ 及びＲ２ は窒素原子と一緒になつて、該窒素原子に加えて更に窒素原子を含有してもよい６又は７員の未置換又は置換された環を表す。）で表される化合物を、いずれかの順序で、ｃ１）ｏ−メチルヒドロキシルアミンによりオキシム化する；又はヒドロキシルアミンによりオキシム化し、次いでメチル化又はフルオロメチル化又はジフルオロメチル化する；
ｃ２）クロロ蟻酸エステルと反応させる；ことを特徴とする式Ｉで表される化合物を製造する方法に関する。
【００２５】
本発明は又次式Ｖ及びＶＩＩ：
【化２１】
0004621308.tif 000011
（式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；
ｍは０乃至４を表し；
Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；
Ｒ4 乃至Ｒ5 は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；又は
（Ｒ5 ）はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表し；
Ｒ1 及びＲ2 は、各々他と独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルケニル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し；又は
Ｒ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつて、該窒素原子に加えて更に窒素原子を含有してもよい未置換又は置換の６又は７員の環を表す）で表される新規化合物に関する。
【００２６】
好ましい化合物は、
ｍは０を表し；
Ｙは基ＯＲ4 を表し；
Ｒ4 は炭素原子１乃至８のアルキル基，特にエチル基を表し；
Ｒ1 及びＲ2 は互いに独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基，特にメチル基を表わすか又は
Ｒ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつてピペリジン基を形成する化合物である。
【００２７】
特に好ましい化合物は、次式Ｖｂ及びＶＩＩｂ：
【化２２】
0004621308.tif 000012
で表される化合物である。
【００２８】
本発明はまた次式Ｉ：
【化２３】
0004621308.tif 000013
（式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；
ｍは０乃至４を表し；
Ｒ3 は水素原子，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又はＣＨＦ2 を表し；
Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；
Ｒ4 は炭素原子数２乃至４のアルキル基を表し；
置換基Ｒ5 は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８アルキル基を表し；又は
（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表わされる化合物に関する。
【００２９】
好ましい化合物は、
ｍは０を表し；
Ｒ3 はＣＨ3 を表し；
Ｙは基ＯＲ4 を表し; 
Ｒ4 は炭素原子２乃至４のアルキル基、特にエチル基を表す化合物である。
【００３０】
本発明はまた、次式ＩＸｂ又はＩＸｃで表される新規化合物に関する。
【化２４】
0004621308.tif 000014
【００３１】
【発明の実施の形態】
略語；  ＲＴ＝室温，ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン，ｈ＝時間，ｍｉｎ＝分
実施例１：ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニルグリオキシル酸メチルエステルＶａ
【化２５】
0004621308.tif 000015
実施例１．１
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１５％；１０７．６ｇ；０．２５モル）を、ＲＴにて２０分にわたり、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルジメチルアミンＩＩａ（２４．１ｇ；０．１７５モル）の溶液中に計量添加しそして混合物を約５０℃で３時間還流維持し、次いで混合物を−５０℃でＴＨＦ（１６０ｍｌ）中ジメチルオキザレート（５０．１ｇ；０．４２モル）に計量添加し、そしてＲＴまで加熱する。クロロ蟻酸メチルエステル（２０．３ｇ；０．２１モル）を添加し、混合物をＲＴにて１．５時間攪拌しそして真空蒸留により濃縮する。残渣にメチレンクロライド及び水を各々１００ｍｌ加え、有機層を分離しそして蒸発により濃縮する。残渣は生成物３８．１ｇ（含有量８０％；収率７９％）である。
【００３２】
実施例１．２：
トルエン中ｎ−ブチルリチュウム溶液（２０％；８２．３ｇ；０．２６モル）を、１０〜１５分にわたり、第３ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルジメチルアミン（２４．１ｇ；０．１７５モル）の溶液中に計量添加する。
混合物を５５〜６０℃で３時間維持し、次いでＲＴまで冷却し、そして−５０℃でトルエン（１３８．７ｇ）中ジメチルオキザレート（５０．１ｇ；０．４２モル）溶液に計量添加する。反応混合物をＲＴまで加熱しそして２５℃にて１３時間攪拌し、クロロ蟻酸メチルエステル（２０．３ｇ；０．２１モル）を添加しそして混合物をＲＴにて１時間加熱しそして真空蒸発により濃縮する。残渣にメチレンクロライド（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離する。残渣は生成物２６．６ｇ（含有量８７％；収率６９％）である。
【００３３】
実施例１．３
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１５％；８９．７ｇ；０．２１モル）を、１０〜１５分にわたり、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルジメチルアミン（２４．１ｇ；０．１７５モル）の溶液中に添加しそして混合物を約５５℃で３時間還流維持する。、混合物をＲＴまで冷却し、ジエチルエーテル（１６０ｍｌ）中メトキシオキザリルクロライド（６６．３ｇ；０．５２モル）の−２０℃に予備冷却した溶液に添加する。−１０℃〜０℃で３０分攪拌後、反応混合物を再び−２０℃に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈する。−２０℃〜−１０℃の温度に保ちながら、メタノール中ナトリウムメタノレート溶液（３０％；５６．８ｇ；０．３１モル）を加える。混合物をＲＴまで加熱しメチレンクロライド（２００ｍｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌する。塩をろ過する。濃縮物をトルエン（２００ｍｌ）中にとり、残存する塩をろ過しそしてトルエン（５０ｍｌ）で洗浄する。ろ液は生成物２３．１ｇの収量（含有量７２％；収率４３．１％）である。
【００３４】
実施例１．４
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１５％；５２ｇ；０．２１モル）を、１０〜１５分にわたり、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルジメチルアミン（１３．８ｇ；０．１０モル）の溶液中に添加する。得られた混合物を４０〜４５℃で約３時間還流維持し、次いでＲＴまで冷却する。この混合物を次いで−２０℃〜−１０℃にて、ジエチルエーテル（１６０ｍｌ）中トリエチルアミン（０．３０モル）３１ｇ及びメチルオキザリルクロライド（０．３０モル）３７．５ｇの予備混合物に添加する。得られた混合物を−２０℃に冷却し、３２ｇのメタノールを添加し、その間に温度をＲＴまで上昇させる。混合物をＲＴにて一晩攪拌し、ついでろ過し、ジエチルエーテル１００ｍｌで２回洗浄しそして真空蒸発により濃縮する。残渣をメチレンクロライド１００ｍｌ及び水５０ｍｌに溶解し、そして有機層を分離し、蒸発濃縮する。生成物は１６．４ｇ（含有量６９％；収率51% ）である。
【００３５】
実施例２：ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニルグリオキシル酸エチルエステルＶｂ
【化２６】
0004621308.tif 000016
実施例２．１
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１５％；１８３．８ｇ；０．４３モル）を、１５分にわたり、メチル第３ブチルエーテル１２０ｍｌ中Ｎ−ベンジルジメチルアミン４８．３ｇ（０．３５モル）の溶液中に添加する。該混合物を５０℃〜５５℃で４時間加熱し、次いで３０分間にわたつて、メチル第３ブチルエーテル３２０ｍｌ中ジエチルオキザレート１２４ｇ（０．８４モル）の冷却（−２０℃）懸濁液に計量添加する。この反応混合物をＲＴまで加熱し、酢酸（１００％；２５．２ｇ；０．４２モル）及び続いて破砕した氷１００ｇ及び水２００ｇの混合物を添加する。層を分離し、有機層を１００ｍｌの水で洗浄し、真空蒸発により濃縮する。生成物は７８ｇ（含有量８６．４％；収率８２％）である。
【００３６】
実施例２．２
上記の実施例と同様に操作は行われた。但しトルエン中ブチルリチウム（２０％）がヘキサン中ブチルリチウムの代わりに使用された。生成物は７２ｇ（含有量８４．８％；収率７４％）である。
【００３７】
実施例２．３
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１５％；５４．２ｇ；０．１３モル）を１０〜１５分にわたり、ジエチルエーテル６０ｍｌ中Ｎ−ベンジルジメチルアミン１３８ｇ（０．１０モル）の溶液中に添加し、そして該混合物を３５℃〜４５℃で３時間還流保持する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、そして５分間にわたつて、ジエチルエーテル１６０ｍｌ中エチルオキザリルクロライド４２．２ｇ（０．３０モル）の予備冷却（−２０℃）溶液に計量添加する。この反応混合物を３０℃で３０分攪拌し、ついで−２０℃に冷却する。−２０℃〜０℃にて、エタノール４６ｇ（１．０モル）及びトリエチルアミン３６．４ｇ（０．３５モル）を連続添加する。この反応混合物をＲＴまで加熱し、１時間攪拌し、そして塩をろ過し５０ｍｌのジエチルエーテルで３回洗浄する。集めたろ液を真空蒸発して濃縮する。残渣を２００ｍｌのメチレンクロライド及び５０ｍｌの水に溶解し、有機層を分離し、蒸発により濃縮する。生成物は１９．３ｇ（含有量７７％；収率６３％）である。
【００３８】
実施例３：ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニルグリオキシル酸ｎ−ペンチルエステルＶｃ
【化２７】
0004621308.tif 000017
実施例３．１
ジメチルオキザレートの代わりにジ−ｎ−ペンチルオキザレトを使用すること以外は、操作は実施例１．１と同様である。収率６２％。
【００３９】
実施例３．２
ヘキサン中ｎ−ブチルリチュウム溶液（１５％；９２．７ｇ；０．２２モル）を、１０〜１５分にわたり、ジエチルエーテル６０ｍｌ中Ｎ−ベンジルジメチルアミン２４．１ｇ（０．１７５モル）の溶液中に添加し、混合物を５０℃〜５５℃で約３時間維持する。この混合物をＲＴまで冷却し、そして５分間にわたつて、ジエチルエーテル１６０ｍｌ中ｎ−ペンチルオキザリルクロライド９３．８ｇ（０．５２モル）の予備冷却（−２０℃）溶液に添加し、この混合物を３０分間攪拌し、その時間の間に温度を３０℃まで上昇させる。−２０℃〜０℃において、メタノール１０ｇ（０．３１モル）及びトリエチルアミン３２．５ｇ（０．３１モル）の混合物を添加し、次いで反応混合物をＲＴで一晩攪拌しそして真空蒸発して濃縮し、残渣を２００ｍｌのメチレンクロライド及び１５０ｍｌの水中にとる。有機層を分離し蒸発により濃縮する。生成物は９８．５ｇ（含有量３２％；収率６５％）である。
【００４０】
実施例４：ｏ−クロロメチル−フェニルグリオキシル酸メチルエステルＶＩＩａ
【化２８】
0004621308.tif 000018
クロロ蟻酸メチルエステル１５．９ｇ（１６５ミリモル）を、トルエン１００ｍｌ中ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニルグリオキシル酸メチルエステルＶａ１８．３ｇ（含有量８８．６％；７３．３ミリモル）の溶液に、２０〜２５℃で添加する。反応混合物をＲＴにおいて一晩攪拌し、６０℃で１時間加熱し、冷却し、真空蒸発して濃縮する。生成物１５．３ｇ（含有量８３％；収率８２％）が得られた。
【００４１】
実施例５：ｏ−クロロメチル−フェニルグリオキシル酸エチルエステルＶＩＩｂ
【化２９】
0004621308.tif 000019
クロロ蟻酸メチルエステル１１．５ｇ（１１９ミリモル）を、２０〜２５℃で、トルエン４０ｍｌ中（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニルグリオキシル酸エチルエステルＶｂ１０．３ｇ（含有量９１．３％；４０ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物をＲＴにおいて一晩攪拌する。反応混合物を真空蒸発して濃縮し、生成物を１０．１ｇ（含有量８５％；収率９４％）得た。
【００４２】
実施例６：ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニルグリオキシル酸メチルエステルｏ−メチルオキシムＶＩａ
【化３０】
0004621308.tif 000020
ケトエステルＶａ１４．４ｇ（含有量７２％；４６．９ミリモル）を、ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩４．２ｇ（４９．３ミリモル），トルエン１００ｇ，メタノール２０ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸０．４ｇの混合物に添加する。この反応混合物を５０〜５５℃で１０時間加熱し、次いで真空蒸発して濃縮する。得られた塩をメチレンクロライド１００ｍｌ及び炭酸ナトリウム８ｇ中に溶解し、塩をろ過し、そして溶液を真空蒸発して濃縮する。生成物１１．９ｇ（含有量８２％；収率８３％）が得られる。
【００４３】
実施例７：ｏ−クロロメチル−フェニルグリオキシル酸ｎ−ペンチルエステルｏ−メチルオキシムＩｃ
【化３１】
0004621308.tif 000021
ｎ−ペンタノール３９ｇ中ケトエステルＶＩＩｂ１０．１ｇ（約８０％；３６．ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（０．１８ｇ；１ミリモル）の溶液を９０〜９５℃にて４時間加熱する。次いで約６ｇの溶媒を蒸留し、ペンタノールにより置き換え、そして反応を完結する。ＲＴに冷却後、３．７ｇ（４４．５ミリモル）のメチルオキシルアミン塩酸塩を添加し、反応混合物を６０℃で２０時間攪拌し、ＲＴに冷却し、そして６０ｇの氷及び４０ｇの水の混合物を添加する。得られた混合物を重炭酸ソーダ水溶液で中和し、そして有機層を分離し、３０ｍｌの水で洗浄し、そして真空蒸発して濃縮する。１０．３ｇの粗生成物がペンチルエステルＩｃ（約５０％）及びエチルエステルＩａ（約３０％）の混合物の形で得られる。
【００４４】
実施例８：ｏ−ピペリジノメチル−フェニルグリオキシル酸エチルエステルＶｅ
【化３２】
0004621308.tif 000022
トルエン中ｎ−ブチルリチウム溶液（２０％；６５．６ｇ；０．２０モル）を、１０〜１５分にわたり、第３ブチルメチルエーテル６０ｍｌ中Ｎ−ベンジルピペリジン３１ｇ（０．１７５モル）の溶液中に添加する。該反応混合物を５５〜６０℃で約１８時間加熱し、次いでＲＴにて、トルエン１６０ｍｌ中ジエチルオキザレート５０．１ｇ（０．４２モル）の冷却（−２０℃）溶液に計量添加する。反応混合物をＲＴまで加熱しそして２０〜２５℃にて３０分攪拌しする。次いで、酢酸（１００％；１２．６ｇ；０．２１モル）及び５０ｇの破砕氷及び１００ｇの水の混合物を反応混合物に対して添加する。層を分離し、有機層を５０ｍｌの水で洗浄しそして真空蒸発により濃縮する。生成物４３．２ｇ（含有量８９％；収率８０％）である。
【００４５】
実施例９：ｏ−ピペリジノメチル−フェニルグリオキシル酸ｎ−ペンチルエステルＶｆ
【化３３】
0004621308.tif 000023
ｎ−ペンタノール１８０ｇ中Ｖｅ（５１．８ｇ；９２％；０．２モル）及びナトリウムメトキシド（９５％；０．５７ｇ；１０ミリモル）の溶液において、エタノールを真空（２００ミリバール）で還流下（７０〜７５℃）連続的に留出させる（還流比１：２０）。約２時間の後、混合物をＲＴまで冷却しそして５０ｇの氷，５０ｇの水及び０．６ｇの酢酸の混合物中に注ぐ。層を分離しそして有機層を５０ｍｌの水で洗浄し、真空蒸発により濃縮する。生成物５９．４ｇ（含有量８６．５％；収率９８％）である。
【００４６】
実施例１０：２−（α−クロロメチルフェニル）−２−メトキシミノ−酢酸メチルエステルｌａ
【化３４】
0004621308.tif 000024
１００ｍｌのスルホン化フラスコ中で、１５．７ｇのメトキシイミノカルボン酸エステルＶＩａ（蒸留物，９１．３％；４９．４ミリモル）をトルエン２０ｍｌに溶解し、そして０．３ｇ（２．１５ミリモル）の炭酸カリウム粉末を添加する。次いで、７．１ｍｌ（７４．６ミリモル）のクロロ蟻酸エチルエステルを、ＲＴ下に急速に加えると、温度は１０分間にわたりＲＴから４１℃まで上昇する。発熱反応が静まった時、混合物は９５℃まで加熱され、そして変換率はＧＣの手段により８６％と決定された。更に１．４１ｍｌ（１４．８ミリモル）のクロロ蟻酸エチルエステルを添加し、１／４時間後に変換率は再び９８％と決定された。全反応時間１時間の後、反応混合物を冷却し、ブライン溶液中に注ぎ、１Ｎ塩酸で弱酸性にする。次いで酢酸エチルで徹底的に抽出しそして通常の方法で仕上げを行う。粗収量：オレンジ色の油２２．４ｇ．
[Ｅ／Ｚ] 異性体の収率を正確に決定するため、酢酸エチル／ヘキサン１：６を使用してクロマトグラフィーをシリカゲル上で行い、実施されたカルバメート（７．１８ｇ）をそれに引き続きゆっくり加熱しながら高真空下留出させる。
収量：１１．８ｇ，粘稠黄色油，又は理論収量の９９％；純度９６．５％；全収率：理論収率の９５．４％； [Ｅ／Ｚ] 比率（ＧＣ）＝８０：２０．
この実施例においては、出発物質に基づいて４モル％の炭酸カリウム及び１８０モル％のクロロ蟻酸エチルエステルが使用された。
異性化
一晩静止すると、 [Ｅ] 形が油中に晶出し、それをろ過してメチルシクロヘキサン第３ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで恒量となるまで高真空下乾燥する。第１晶出物：６．３７ｇの白色結晶．
母液からの [Ｅ／Ｚ] 混合物５．４４ｇを、温めながら、メチルシクロヘキサン２０ｍｌに溶解し、その溶液を室温まで冷却し、そして塩化水素ガスの弱い流れを５時間導入する。最初暗紫色であつた溶液は暗緑色に変わる。 [Ｅ] 異性体が沈澱し、それをろ過する。
第２晶出物：３．２６ｇの暗緑色結晶．
[Ｅ] 異性体の全収量：９．６３ｇ又は理論収率の８１％．
【００４７】
実施例１１：２−（α−クロロメチルフェニル）−２−メトキシイミノ−酢酸エチルエステルｌｂ
【化３５】
0004621308.tif 000025
２０ｇ（０．０７１モル）のクロロメチルケトエチルエステルを、スルホン化フラスコ中に、６．６ｇ（０．０８モル）のｏ−メチル−ヒドロキシアミン塩酸塩及び３０ｇの無水エタノールと共に入れ、該混合物を５０〜５５℃に加熱する。５０〜５５℃で３時間攪拌した後、１０ｇ（０．２７モル）の塩化水素ガスを同じ温度で３０分にわたつて導入する。反応を完結するために５０〜５５℃で１７時間攪拌後、反応混合物を０〜５℃まで冷却しそしてｐＨを水酸化ナトリウム溶液で７〜９に調節する。得られる生成物をろ過しそして各回それぞれ冷却水１０ｍｌで３回洗浄する。次いで、湿った粗生成物を乾燥室中で３０℃で真空乾燥する。生成物，（２−クロロメチル−フェニル）−メトキシイミノ−酢酸エチルエステルが理論収率の８７％の収量においてそして９０．５％（８２．８％のＥ異性体及び７．７％のＺ異性体からなる）の含有量で得られる。Ｅ異性体の含有量は再結晶により９５％以上に増加することができる。Ｅ異性体（９９％）の融点は７３℃である。Ｚ異性体は室温で液状である。
【００４８】
実施例１２：
【化３６】
0004621308.tif 000026
メタノール中３０％ナトリウムメタノレート溶液６．１ｇを、ジメチルアセトアミド８ｍｌ中７．０ｇ（０．０３４モル）の３−トリフルオロメチルアセトフェノンオキシム（Ａ）の溶液に、１０分間にわたり滴下する。５５〜７０℃及び２５０〜５０ミリバールにて、溶媒３．５ｍｌを留出させる。０．０７ｇの沃化カリウムを添加した後、１２ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解した９．２５ｇの９０％２−（α−クロロメチル−フェニル）−２−メトキシミノ−酢酸エチルエステルｌｂ（０．０３２モル）を５５〜６５℃で２０分間にわたり添加する。
反応を完結するために３時間攪拌後、反応混合物を２０〜２５℃で３０分にわたって３０ｍｌの水と１８ｍｌのトルエンの混合物に添加し、ｐＨ値を３２％塩酸により４〜５に調整する。水性の下層を毎回１０ｍｌのトルエンで２回抽出する。集めた有機層を１０ｍｌの水で抽出する。溶媒を６０℃で真空蒸留し、７８％の含有量を持つ化合物ＩＸｂの粗油１４．８ｇを得る。精製後、４７℃の融点，含有量９５％を有する固体物質が得られる。この反応はまた、例えばＤＭＦ又はＮ−メチルピロリドン中で同じ条件下で、或いは塩基として炭酸カリウムを使用してアセトニトリル中で実施することができる。
【００４９】
実施例１３：エステル交換
【化３７】
0004621308.tif 000027
メタノール５３ｍｌ中１４．８ｇのエチルエステル化合物ＩＸｂ（含有量：７８％；０．０２７モル）及びメタノール中１．５ｇの３０％ナトリウムメタノレートの溶液を４０〜４５℃で２時間攪拌する。この反応混合物を５３ｍｌのトルエン、１０ｍｌの水及び１ｇの３２％塩酸の混合物中に２０〜２５℃で添加し、ｐＨ値を塩酸で３〜３．５に保つ。層分離の後、水性層を毎回１０ｍｌのトルエンで２回抽出する。集めた有機層を毎回１６ｍｌの水で２回抽出する。有機溶媒を６０〜６５℃で真空蒸発した後、１３．４ｇの粗生成物を得る。該生成物を２７ｍｌのメチルシクロヘキサンに５５〜６０℃で溶解する。０〜５℃まで冷却する間に生成物は析出し、それをろ過しそして０〜５℃でメチルシクロヘキサンで洗浄する。４０℃で真空乾燥後、融点が６９〜７１℃の生成物ＩＸａが９ｇ得られる。