(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）：
【化１】
0004666863.tif 000007
［式中、Ｗは、窒素または−ＣＲ３を表しており；
Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＳＦ５を表しており；
Ｒ２は、水素またはハロゲンを表しており；
Ｒ３は、ハロゲンを表しており；
Ｒ４は、アルキルまたはハロアルキルを表しており；そして、
ｎは、０、１、または２を表している］で表される化合物を調製するためのプロセス（Ａ）であって、当該プロセスが、次の式（ＩＩ）：
【化２】
0004666863.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＷは、上で定義された通りのものである］で表される化合物を、ホウ酸、アルカリ金属ホウ酸塩またはフッ化水素捕捉剤から選択された腐食抑制化合物の存在下において、トリフルオロ過酢酸で酸化するステップを含む、調製プロセス。
【請求項２】
前記トリフルオロ過酢酸が、トリフルオロ酢酸と過酸化水素との反応によりインサイチュー（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で生成される、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
前記腐食抑制化合物がホウ酸である、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
使用される腐食抑制化合物の量が、０．０８から０．２モル当量である、請求項１、２、または３に記載のプロセス。
【請求項５】
使用されるトリフルオロ酢酸の量が１４から１５モル当量である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記反応において使用される過酸化水素の量が、１．３から１．５当量である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記反応が１０℃から１５℃の温度で実施される、請求項１ないし６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
当該プロセスが、更に、前記酸化反応の完了した反応混合物にクロロベンゼンを加えるステップ、及び、蒸留によりトリフルオロ酢酸を回収するステップを含む、請求項１ないし７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
請求項１に記載の、式（Ｉ）で表される化合物を調製するためのプロセスであって、上記式（ＩＩ）で表される化合物が、次の式（ＩＩＩ）：
【化３】
0004666863.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＷは、請求項１で定義された通りのものである］で表されるジスルフィド、ギ酸塩、臭化トリフルオロメチル、及び極性溶媒を含む混合物に二酸化硫黄を加えるステップを含むプロセス（Ｂ）によって調製される、調製プロセス。
【請求項１０】
前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項９記載のプロセス。
【請求項１１】
前記二酸化硫黄の添加中の反応温度が３５℃から５５℃である、請求項９または１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記二酸化硫黄が０．５から２時間に渡って加えられる、請求項９、１０、または１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
臭化トリフルオロメチル：式（ＩＩＩ）で表されるジスルフィドのモル比が３：１から５：１までである、請求項９ないし１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）で表されるジスルフィドに対する二酸化硫黄の使用量が１．２から１．５モル当量である、請求項９ないし１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）で表されるジスルフィドに対するギ酸塩の使用量が４から６モル当量である、請求項９ないし１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
当該プロセスが、更に、結果として得られる式（ＩＩ）で表される化合物を、請求項１ないし８のいずれか一項で定義された通りのプロセスにおける開始材料として使用するステップを含む、請求項９ないし１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
請求項９に記載の、式（Ｉ）で表される化合物を調製するためのプロセスであって、上記式（ＩＩＩ）で表されるジスルフィドが、有機溶媒中における、次の式（ＩＶ）：
【化４】
0004666863.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＷは、請求項１で定義された通りのものである］で表される化合物の溶液に、一塩化硫黄（Ｓ２Ｃｌ２）を加えるステップを含むプロセス（Ｃ）によって調製される、調製プロセス。
【請求項１８】
前記溶媒が、場合によりクロロベンゼンとの混合物としての、トルエン、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン、または、アセトニトリル、プロピオニトリル、メチルグルタロニトリル、及びベンゾニトリル等の脂肪族もしくは芳香族のニトリル；または、それらの混合物；から選択される、請求項１７記載のプロセス。
【請求項１９】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項１７または１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記一塩化硫黄の純度が９９．４％から９９．９％ｗ／ｗである、請求項１７、１８、または１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記溶媒としてアセトニトリルが使用されるとき、水の含量が＜１０００ｐｐｍであり、エタノールの含量が＜１５００ｐｐｍであり、そして、アンモニアの含量が＜１００ｐｐｍである、請求項１７ないし２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記一塩化硫黄の添加時間が１分から１０分である、請求項１７ないし２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記一塩化硫黄の添加開始時における前記混合物の反応温度が、５℃から２５℃までである、請求項１７ないし２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
当該プロセスが、更に、式（ＩＩＩ）で表されるジスルフィドを：
ａ）塩化水素を除去するため、前記ジスルフィドを含有する反応混合物を減圧下において加熱すること；
ｂ）その結果として生じる脱気された反応混合物を大気圧下で加熱し、続いて、約３０℃に冷却すること；
ｃ）弱塩基を加えることにより、該反応混合物のｐＨを６．５から７に調整すること；及び
ｄ）該混合物を約５℃の温度に冷却し、そして、濾過により前記所望のジスルフィドを単離すること；
により精製することを含む、請求項１７ないし２３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
当該プロセスが、更に、その結果として生じる式（ＩＩＩ）で表されるジスルフィドを、請求項９ないし１６のいずれか一項で定義された通りのプロセスにおける開始材料として使用することを含む、請求項１７ないし２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
次の式（Ｉ）：
【化５】
0004666863.tif 000011
［式中、Ｗは、窒素または−ＣＲ３を表しており；
Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＳＦ５を表しており；
Ｒ２は、水素またはハロゲンを表しており；
Ｒ３は、ハロゲンを表しており；
Ｒ４は、アルキルまたはハロアルキルを表しており；そして、
ｎは、０、１、または２を表している］で表される化合物を調製するためのプロセスであって、当該プロセスが：
（ａ）有機溶媒中における次の式（ＩＶ）：
【化６】
0004666863.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＷは、上で定義された通りのものである］で表される化合物の溶液に一塩化硫黄（Ｓ２Ｃｌ２）を加えて、次の式（ＩＩＩ）：
【化７】
0004666863.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＷは、上で定義された通りのものである］で表されるジスルフィドを生成すること；
（ｂ）次の式（ＩＩ）：
【化８】
0004666863.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＷは、上で定義された通りのものである］で表される化合物を生成するため、式（ＩＩＩ）で表されるジスルフィド、ギ酸塩、臭化トリフルオロメチル、及び極性溶媒からなる混合物に二酸化硫黄を加えること；及び
（ｃ）ホウ酸、アルカリ金属ホウ酸塩またはフッ化水素捕捉剤から選択された腐食抑制化合物の存在下において、式（ＩＩ）で表される前記化合物をトリフルオロ過酢酸で酸化すること；
を含む、調製プロセス。
【請求項２７】
式（Ｉ）で表される前記化合物が：
５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾ−ル；
である、請求項１ないし８または請求項２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２８】
式（ＩＩ）で表される前記化合物が：
５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾ−ル；
である、請求項９ないし１６または請求項２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２９】
式（ＩＩＩ）で表される前記化合物が：
５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノピラゾ−ル−４−イルジスルフィド；
である、請求項１７ないし２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３０】
Ｒ１が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−ＳＦ５を表しており；
Ｗが−ＣＲ３を表しており；そして
Ｒ２及びＲ３が塩素を表している；
請求項１ないし２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｆｉｐｒｏｎｉｌ（Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版）として知られている５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール等の１−アリールピラゾール系農薬、及び、その調製で使用される中間体、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾ−ル、及び５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィドを調製するための改善されたプロセスに関するものである。
【０００２】
欧州特許公報第２９５１１７号は、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾ−ルを３−クロロ過安息香酸で酸化することによる、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの調製方法を開示している。スルフィドをスルホキシド及び／又はスルホンへ酸化するためにトリフルオロ酢酸と過酸化水素を使用する（インシトゥでトリフルオロ過酢酸を形成する）方法が知られており、この方法は、一般的に、他のスルフィドよりも酸化しにくいトリフルオロメチルスルフィド等の電子不足スルフィドを酸化するのに有用である。そのような手順は、例えば特定の１−アリールピラゾール系農薬の調製に関する文献で報告されている。
【０００３】
５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾ−ルを酸化することによる５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの調製で遭遇する問題は、対応するスルホン化合物、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３シアノ−４−トリフルオロメチルスルホニルピラゾ−ルが同時に形成されることであり、この化合物は、そのスルホキシドから取り除くのが難しい。純粋な形態で５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールをもたらすことができ、且つ、大規模の調製においても利用することができる効率的で位置選択的な酸化手段を得る試みにおいて、数多くの酸化剤（中でもとりわけ、バナジン酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、過酢酸、過ギ酸、及びペルトリクロロ酢酸を含む）が用いられてきた。上述のすべての方法は、一つの観点もしくは別の観点において、満足のいくものではないことが判明した。
【０００４】
今や、トリフルオロ酢酸と過酸化水素の混合物（トリフルオロ過酢酸）は、選択性と収率の両観点において優れた結果を与えることが明らかになっている。
【０００５】
しかし、大規模でトリフルオロ酢酸と過酸化水素の混合物を用いる方法の問題は、それが、工業用反応器のガラスライニングに腐食をもたらすことである。この腐食は、環境温度でも急速（典型的には、３００μｍ／年）に生じ、８０℃では、その腐食速度は約１４３０μｍ／年にも上昇する。この腐食は、フッ化水素が形成される結果として生じるものであり、それ故、そのような反応器中におけるこの試薬混合物の使用を妨げている。
【０００６】
今や、ホウ酸等の腐食抑制化合物をその反応混合物に加えることにより、その腐食プロセスが抑制され、腐食速度を典型的には５μｍ／年未満のレベルにまで減速できることが分かっている。
【０００７】
欧州特許公報第０３７４０６１号、及び、Ｊ−Ｌ．Ｃｌａｖｅｌら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ、（１９９２年）、３３７１−３３７５）は、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィドの調製方法、更には、このジスルフィドを、６０℃で低圧（典型的には、１３バール）のオートクレーブ中において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中におけるギ酸ナトリウム及び二酸化硫黄の存在下で、臭化トリフルオロメチルと反応させることによる、農薬として活性な５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾールへの転化方法について開示している。
【０００８】
しかし、大規模では、その反応は非常に発熱性が高く、反応器における実質的な圧力上昇をもたらし、それに関連して、オペレーターに危険を及ぼす。
【０００９】
その上、ジスルフィド、ギ酸ナトリウム、二酸化硫黄、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物は不安定（典型的には、５０℃で、２時間以内に、５５％が望ましくない副産物に分解する）なことが判明しているため、臭化トリフルオロメチルの付加は迅速（一般的には、０．５時間以内）に行う必要がある。臭化トリフルオロメチルの迅速な付加というこの要件は、その反応の発熱性の性状と適合しない。
【００１０】
これらの問題を克服し、大規模でも使用できるプロセスを開発するため、他の条件が探し求められてきた。
【００１１】
上述の手順では、その反応は、臭化トリフルオロメチルを他の成分からなる混合物に加えることにより果たされた。今や、付加の順番が異なる新たなプロセスが開発されている。
【００１２】
欧州特許公報第０３７４０６１号は、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−チオシアナトピラゾールを塩基と反応させることによる５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィドの調製方法、更には、このジスルフィドを、農薬として活性な５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾールへの転化方法について開示している。
【００１３】
また、欧州特許公報第２９５１１７号は、エタノール中における塩酸を用いて、対応する４−チオシアナトピラゾール誘導体を加水分解することにより、あるいは、エタノール中における水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することにより、もしくは、クロロホルム及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの存在下における相間移動条件下で水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、１−アリール−３，５−二置換−ピラゾール−４−イルジスルフィドの調製プロセスを開示している。
【００１４】
上述の５−アミノ−１−アリール−３−シアノ−４−チオシアナトピラゾール中間体の調製方法も、欧州特許公報第０３７４０６１号、及び第２９５１１７号に開示されており、これらの中間体は、低温で、臭素及びメタノールの存在下において、アルカリ金属またはチオシアン酸アンモニウムを用いる、５−アミノ−１−アリール−３−シアノピラゾール誘導体のチオシアン化により得られる。
【００１５】
５−アミノ−１−アリール−３−シアノピラゾールから５−アミノ−１−アリール−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィド中間体を調製するための上述の２−ステップ式のプロセスは、以下の如き、大規模での適用に対する有用性を制限する幾つかの問題を抱えている：
ｉ）チオシアン化ステップが、一般的に、非常に低温で実施される；
ｉｉ）チオシアン化反応で使用される臭素とメタノールの混合物は、爆発性混合物を形成する心配がある；
ｉｉｉ）上述の反応は不均一な混合物を含んでいる；及び
ｉｖ）どちらの反応段階における生成物に関しても、完全な変換を得るのが難しい。
【００１６】
これらの問題を克服するため、他の条件が探求されてきた。従って、チオシアン化反応における爆発の危険性に関する問題は、メタノールをジクロロメタンと水の混合物で置換することにより回避され得るが、尚も、この手順は、大規模での適用には充分でない。
【００１７】
上述のチオシアン化反応は、代替的に、アルコール、例えばメタノール等の溶媒中における過酸化水素と塩酸等の鉱酸の存在下において、アルカリ金属またはチオシアン酸アンモニウムを使用することにより、成功裏に実施され得る。続く加水分解ステップに対する改善された手順も判明しており、その手順は、ホルムアルデヒド、及び、メタノール水溶液等の溶媒の存在下において、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を使用する操作を含んでいる。しかし、このようにして得られるジスルフィドは、非常に粉末性が高く、濾過するのが難しい。その上、満足のいく品質で上述のジスルフィドを得るためには、開始材料である５−アミノ−１−アリール−３−シアノピラゾールを、上述のチオシアン化反応及び加水分解反応で使用する前に、付加的な精製にかける必要がある。
【００１８】
従って、上述の２−ステップ式の手順は、工業的なプロセスとしては役に立たず、それ故、これらの欠点を持たない単一ステップ法が明らかに好適であることが理解されよう。
【００１９】
本発明は、そのような農薬を調製するための改善された方法、または、より経済的な方法を提供しようと努めるものである。
【００２０】
本発明の第一の目的は、高収率且つ高純度で得られる、５−アミノ−１−アリール−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール系農薬を調製するための便利なプロセスを提供することである。
【００２１】
本発明の更なる目的は、簡単且つ安全に実施することができ、そして、反応器の腐食を最小限に抑えることができる、５−アミノ−１−アリール−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール系農薬を調製するためのプロセスを提供することである。
【００２２】
本発明の更に別の目的は、トリフルオロ酢酸に対する有効な回収手順を含む、５−アミノ−１−アリール−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール系農薬を調製するためのプロセスを提供することである。
【００２３】
更に別の本発明の目的は、５−アミノ−１−アリール−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィドの改善された変換を伴って高収率且つ高純度で得られる、５−アミノ−１−アリール−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾール系農薬及び農薬性中間体を調製するための便利なプロセスを提供することである。
【００２４】
本発明の更なる別の目的は、簡単且つ安全に実施することができ、比較的低い圧力及び温度で運転され、そして、副反応が最小化される、５−アミノ−１−アリール−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾール系農薬及び農薬性中間体を調製するためのプロセスを提供することである。
【００２５】
更なる別の本発明の目的は、高収率且つ高純度で得られる、５−アミノ−１−アリール−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィド系農薬性中間体を調製するための便利なプロセスを提供することである。
【００２６】
本発明の更なる目的は、５−アミノ−１−アリール−３−シアノピラゾール系中間体から５−アミノ−１−アリール−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィド系農薬性中間体を調製するための単一ステップ式のプロセスを提供することである。
【００２７】
本発明の更に別の目的は、簡単且つ安全に実施することができ、容易に入手可能な材料を利用し、生成物の有効な単離が可能で、開始材料である５−アミノ−１−アリール−３−シアノピラゾールの付加的な精製を必要としない、５−アミノ−１−アリール−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィド系農薬性中間体を調製するためのプロセスを提供することである。
【００２８】
本発明の更なる別の目的は、５−アミノ−１−アリール−３−シアノピラゾールから始まる３ステップ式のプロセスによる、５−アミノ−１−アリール−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾ−ル系農薬を調製するための便利なプロセスを提供することである。
【００２９】
本発明のこれらの目的及び他の目的は、以下の説明から明らかになり、そして、それらの目的は、そのすべてが、もしくは、その一部が、本発明により達成される。
【００３０】
本発明の一つの特徴によれば、次の化学式（Ｉ）：
【００３１】
【化９】
0004666863.tif 000002
［式中、Ｗは、窒素または−ＣＲ３を表しており；
Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルキル（好適には、トリフルオロメチル）、ハロアルコキシ（好適には、トリフルオロメトキシ）、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＳＦ５を表しており；
Ｒ２は、水素またはハロゲン（例えば、塩素または臭素）を表しており；
Ｒ３は、ハロゲン（例えば、塩素または臭素）を表しており；
Ｒ４は、アルキルまたはハロアルキルを表しており；そして、
ｎは、０、１、または２を表している］で表される化合物を調製するための改善されたプロセス（Ａ）が提供され、そのプロセスは、次の化学式（ＩＩ）：
【００３２】
【化１０】
0004666863.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＷは、上文にて定義された通りのものである］で表される化合物を、腐食抑制化合物の存在下において、トリフルオロ過酢酸で酸化するステップを含む。
【００３３】
本発明の一つの好適な実施形態では、上述のトリフルオロ過酢酸は、トリフルオロ酢酸と過酸化水素との反応によりインシトゥで生成される。従って、この実施形態は、以上で定義された通りの化学式（ＩＩ）で表される化合物をトリフルオロ酢酸と過酸化水素で処理するステップを含む。
【００３４】
別に特定の指定がない限り、本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１個から６個まで（好適には１個から３個まで）の炭素原子を有する直鎖または分子鎖のアルキルを意味している。また、別に特定の指定がない限り、「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、フッ素、塩素、及び臭素から選択される１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換された１個から６個まで（好適には１個から３個まで）の炭素原子を有する、直鎖または分子鎖の、それぞれ、アルキルまたはアルコキシである。
【００３５】
Ｒ１がＲ４Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、そして、ｎが０または１の場合には、そのプロセスは、それぞれ、ｎが１または２の対応する化合物への酸化をもたらし得る。
【００３６】
上述の腐食抑制化合物は、一般的に、ホウ酸、またはホウ酸ナトリウム等のアルカリ金属ホウ酸塩；あるいは、随意的にシリカオイルの形態における、シリカ（二酸化ケイ素）等の何らかのフッ化水素捕捉剤；である。好適には、腐食抑制化合物は、ホウ酸である。
【００３７】
使用される腐食抑制化合物の量は、一般的には０．０８から０．２２モル当量であり、好適には約０．０８から０．１モル当量である。
【００３８】
使用されるトリフルオロ酢酸の量は、一般的に、１４から１５モル当量である。
【００３９】
過酸化水素の量がその反応に影響を及ぼす。例えば量が過剰な場合には、化学式（Ｉ）で表される化合物の対応するスルホンの形成をもたらし、一方、量が不足する場合には、不完全な変換をもたらすであろう。どちらの場合にも、不純な最終生成物が得られる。従って、その反応で使用される過酸化水素（一般的には、３５％水溶液として）の量は、一般的には１．３から１．５当量であり、好適には約１．３１から１．３５当量であり、より好適には約１．３３当量である。
【００４０】
その反応は、一般的には１０から１５℃の温度、好適には約１２℃で実施される。
【００４１】
トリフルオロ酢酸と過酸化水素の使用に関わる更なる問題は、そのプロセスを経済的に有効に運転する上で必須な、高価なトリフルオロ酢酸の回収及びリサイクルに関するものである。この問題を解決するために行われた試みにおいて開発された一つの手順では、その反応混合物を二酸化硫黄でクエンチし、トリフルオロ酢酸の一部を蒸留により取り除いた。次いで、その残分に過剰量のエタノールを加えてトリフルオロ酢酸エチルを形成した後、蒸留により取り除いた。その後、その生成物をエタノール／水の混合液から結晶化させた。この手順は、以下の２つの欠点を有することが判明した：
ｉ）上述のエタノール／水混合液は、充分に純粋な５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールをもたらさない；及び
ｉｉ）トリフルオロ酢酸エチルの酸加水分解を介するトリフルオロ酢酸のリサイクルは、大規模で行うには複雑なプロセスであり、且つ、大量の望ましくない硫酸ナトリウムを発生し、従って、廃棄の問題が生じる。
【００４２】
今や、これらの両問題を解決し、従って、高収率且つ高純度で５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールを調製するための簡単で有効な方法を提供し、加えて、トリフルオロ酢酸に対する有効な回収手順をも提供する、新規な手順が明らかになった。このプロセスでは、トリフルオロ酢酸と過酸化水素の反応が完了したと判定されると、その過剰な過酸化水素は、二酸化硫黄（または、同等な試薬）を用いて普くクエンチされ、クロロベンゼンが加えられ、そして、トリフルオロ酢酸が蒸留により取り除かれる。典型的には、トリフルオロ酢酸は、減圧下における共沸蒸留により取り除かれる。その後、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール（好適には、エタノール）等のアルコールがその残分に加えられ、溶液が形成されるまで約８０℃に温め、次いで、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールが結晶化する約４０℃に冷却する。そのアルコールを、減圧下において４０℃で蒸発させ、その混合物を約０℃に冷却し、濾過し、そして、その生成物を洗浄した後、真空下で乾燥させる。クロロベンゼンは、その混合物に適合し、トリフルオロ酢酸の沸点よりも有意に高い沸点を有し、そして、高収率且つ高純度で５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの結晶化を可能にする唯一の工業的溶媒であることが判明した。
【００４３】
従って、以上で説明された本発明のプロセスに関する一つの好適な態様は、更に、上述の酸化反応の完了時に得られる反応混合物にクロロベンゼンを加えるステップ、及び、蒸留によりトリフルオロ酢酸を回収するステップを含む。
【００４４】
本発明の更なる特徴によれば、以上で定義された通りの化学式（ＩＩ）で表される化合物を調製するための改善されたプロセス（Ｂ）が提供され；そのプロセスは、次の化学式（ＩＩＩ）：
【００４５】
【化１１】
0004666863.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＷは、上文にて定義された通りのものである］で表されるジスルフィド、ギ酸塩、臭化トリフルオロメチル、及び極性溶媒からなる混合物に二酸化硫黄を加えるステップを含む。上述の極性溶媒は、一般的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、及び、ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びジメトキシエタン等のエーテルから選択される。好適には、極性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、またはスルホランであり、より好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００４６】
この付加順序で上述のプロセスを実施することの利点は、以下の通りである：  ｉ）化学式（ＩＩＩ）で表されるジスルフィド、ギ酸ナトリウム、臭化トリフルオロメチル、及び極性溶媒（好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）からなる混合物は、安定しているため、分解のリスクを伴うことなく、二酸化硫黄を比較的ゆっくり加えることができ、従って、従来よりも便利で安全なプロセスが提供される；
ｉｉ）この新規なプロセスは、能率的で、生成物の収率が良好であり、且つ、ジスルフィドの変換が高いことにより特徴付けされる；及び
ｉｉｉ）その反応の温度及び／又は圧力におけるあらゆる上昇をある安全なレベルに維持できるように、二酸化硫黄の付加速度を調節することができ、従って、大規模での反応（例えば、約１５ｍ３の容量を有する典型的な商業的反応器を含む）を安全に実施することが可能になる。
【００４７】
上述のギ酸塩は、一般的にはアルカリ金属またはアンモニウム塩であり、好適にはギ酸ナトリウムである。
【００４８】
二酸化硫黄を付加している間の反応温度は、一般的には３５から５５℃であり、好適には約３５から５０℃であり、最も好適には約４３から４７℃であって、これにより、その発熱反応から生じる熱の有効な制御が可能になる。３５℃以下では、その反応は、ゆっくり進行しすぎて、工業用プロセスとしては有用でなくなる傾向がある。一方、温度が５５℃以上の場合には、生成物の収率及び品質が低減する。
【００４９】
二酸化硫黄は、一般的に、上述の温度が以上で定められた範囲内に維持されるような速度で加えられる。大規模の場合、この付加ステップは、一般的には０．５から２時間に渡って実施され、好適には約１から１．５時間に渡って行われる。副産物の形成を最小化する上で、約１から１．５時間の付加時間が最適であることが判明した。
【００５０】
臭化トリフルオロメチル：化学式（ＩＩＩ）のジスルフィドのモル比は、好適には３：１から５：１までである。約３：１のモル比を使用するのが都合がよい。
【００５１】
化学式（ＩＩＩ）で表されるジスルフィドに対する相対的な二酸化硫黄の使用量は、一般的には１．２から１．５モル当量であり、好適には約１．３モル当量である。使用量が１当量にすぎないときには、生成物の収率が下がり、且つ、ジスルフィドの変換が不完全になる傾向があり、一方、二酸化硫黄が過剰な場合には、後処理における溶媒の蒸発中に分解を招く。
【００５２】
化学式（ＩＩＩ）で表されるジスルフィドに関する相対的なギ酸塩の使用量は一般的に４から６モル等量であり、好適には約４．５から５．５モル当量である。二酸化硫黄とギ酸塩の使用量における合同の低減は、二酸化硫黄：ジスルフィドの比が約１．２：１からとなり、そして、ギ酸塩：ジスルフィドの比が約４．５：１からになるまで、行うことができる。
【００５３】
以上の説明によるプロセスを用いることにより、反応器の圧力は、一般的に、３から６バールの安全な範囲に容易に維持することができる。
【００５４】
本発明の更なる特徴によれば、以上で定義された通りの化学式（ＩＩＩ）で表されるジスルフィドを調製するためのプロセス（Ｃ）が提供され；そのプロセスは、有機溶媒中における、次の化学式（ＩＶ）：
【００５５】
【化１２】
0004666863.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＷは、上文にて定義された通りのものである］で表される化合物の溶液に、一塩化硫黄（Ｓ２Ｃｌ２）を加えるステップを含む。
【００５６】
その反応は、好適には、場合によってはクロロベンゼン（先の反応段階から得られる化学式（ＩＶ）で表される化合物のクロロベンゼン溶液が使用されるときに存在する）との混合物としての、トルエン、ジクロロメタンまたはジクロロエタン、あるいは、アセトニトリル、プロピオニトリル、メチルグルタロニトリル、及びベンゾニトリル等の脂肪族または芳香族のニトリル；もしくは、それらの混合物；から選択される溶媒中において実施される。場合によってはクロロベンゼンの存在下における、アセトニトリルが、この反応に対する好適な溶媒である。この反応は溶媒の影響に非常に敏感であり、そして、先の反応段階から化合物（ＩＶ）のトルエン溶液を得ることができるため、溶媒としてトルエンを使用するのが便利であるが、これらの条件を使用したときには、一般的に、有意な量の一硫化物（Ｖ）：
【００５７】
【化１３】
0004666863.tif 000006
が副産物として形成される。その上、トルエンを使用したときには、その生成物は、ある割合のアセトニトリルをそのトルエン溶液に加えることにより許容可能な濾過速度が得られるものの、濾過が非常にゆっくりしている。好適な溶媒であるアセトニトリル中でその反応を実施したときには、不純物であるその一硫化物（Ｖ）の量は低減され、そして、生成物（ＩＩＩ）の濾過速度も満足のいくものとなる。
【００５８】
このプロセスで使用される一塩化硫黄は、一般的に、９９．４から９９．９％ｗ／ｗ純度からのものである。
【００５９】
特定の不純物の存在は、生成物（副産物として化合物（Ｖ）の形成を伴う）の収率に影響を及ぼすため、使用される溶媒の品質がその反応に影響を及ぼし得る。従って、アセトニトリルが溶媒として使用されるときには、水の含量は＜１０００ｐｐｍであり、エタノールの含量は＜１５００ｐｐｍであり、そして、アンモニアの含量は＜１００ｐｐｍであるのが好適である。また、例えば、ジクロロメタン中に約１００ｐｐｍのアセトンが存在していると、生成物の収率に負の影響を及ぼし得るため、少量であっても、上述の溶媒混合物中におけるアセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在を回避することも好適である。
【００６０】
それらの試薬を加える順序は、この反応にとって一つの重要な特徴である。従って、（その逆の順序で行うよりも）化学式（ＩＶ）で表される化合物の溶液に一塩化硫黄を加えることが非常に重要である。一塩化硫黄の急速な付加時間は、このプロセスにとって一つの好適な特徴である。従って、一塩化硫黄が１分間の間に付加されると、その付加の完了後（及び、式（ＩＶ）で表される化合物のすべてが消費された後）、約１５秒でジスルフィド（ＩＩＩ）が結晶化する。付加期間が１５分に及ぶと、付加している間にジスルフィド（ＩＩＩ）が結晶化し、その結果として、ジスルフィド（ＩＩＩ）が、残存する化学式（ＩＶ）で表される化合物と共に結晶化する。そのようにして得られた不純な生成物を大幅に過剰なアセトニトリルで洗浄しても、化学式（ＩＶ）で表される未反応化合物を除去する効果は得られない。一塩化硫黄の付加時間は、好適には１から１０分であり、より好適には約１から５分である。
【００６１】
一塩化硫黄の付加開始時におけるその混合物の反応温度は、好適には５℃から２５℃までであり、より好適には約１０℃から２０℃までである。この付加開始時における温度が３０℃の場合には、副産物としてトリスルフィド及びテトラスルフィドが形成されるため、収率が低下する。この反応は発熱性であるため、反応中に温度が上昇し、そして、好適には、その温度は約２０℃から３５℃までの温度に維持される。
【００６２】
この反応で使用される化学式（ＩＶ）の化合物：一塩化硫黄のモル比は、一般的には２：１から２：１．０６までであり、好適には約２：１から約２：１．０４までである。それより過剰な一塩化硫黄を使用すると、副産物としての一硫化物（Ｖ）の形成量が増大する結果を招く。また、上述の範囲より少ない割合の一塩化硫黄を使用した場合には、その反応は、完全には進行しない。
【００６３】
本発明のプロセスの更なる特徴は、その生成物を精製するのに使用される方法である。従って、化学式（ＩＩＩ）で表されるジスルフィドを含有する上述の反応混合物は、先ず、塩化水素を除去するため、一般的には、減圧下、一般的には約０．２気圧において約４０℃で加熱することにより、脱気される。その後、大気圧で約１時間、約８０℃で加熱される。約３０℃に冷却後、残存するあらゆる塩化水素を中和し、約６．５から７のｐＨを得るため、弱塩基（一般的にはアンモニア）が加えられる。次いで、その混合物を約５℃に冷却し、その生成物が濾過により単離される。この手順を用いると、大規模運転に好都合な簡単な手順により、高収率且つ高純度で化学式（Ｉ）で表されるジスルフィドを得ることが可能になる。
【００６４】
化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）において、それらの記号の好適な価値は以下の通りである：
Ｒ１は、ハロアルキル（好適には、トリフルオロメチル）、ハロアルコキシ（好適には、トリフルオロメトキシ）、または−ＳＦ５を表しており；
Ｗは、−ＣＲ３を表しており；そして
Ｒ２及びＲ３は、ハロゲン（好適には、塩素）を表している。
【００６５】
特に好適な化学式（Ｉ）の化合物は：
５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール；
である。
【００６６】
特に好適な化学式（ＩＩ）の化合物は：
５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾール；
である。
【００６７】
特に好適な化学式（ＩＩＩ）の化合物は：
５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィド；
である。
【００６８】
化学式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で表される化合物は既知である。
【００６９】
本発明の更なる特徴によれば、化学式（ＩＶ）の化合物から化学式（Ｉ）の化合物を調製するため、上述のプロセス（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）を組み合わせることができる。
【００７０】
それらを一緒に組み合わせると、上述のプロセス（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）は、Ｆｉｐｒｏｎｉｌを調製するための特に有用で、且つ、効率的な方法を形成する。
【００７１】
次に、以下の非制限的な実施例により本発明を例証する。
【００７２】
実施例１
５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの調製
１２℃でガラス製反応器内において攪拌された５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾール（４３６ｇ、１．０３ｍｏｌ）とホウ酸（５ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１６６０ｇ、１４．５ｍｏｌ）を加えた。その温度を１２℃に維持しながら、２時間に渡って過酸化水素（１３１．５ｇの３５％ｗ／ｗ、１．３５ｍｏｌ）を加え、その混合物を更に４から５時間、この温度に保った。その変換が９７から９８％に達するか、あるいは、望ましくない５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルホニルピラゾールの量が２％に達したとき（ＨＰＬＣ分析により判定）に、残存するあらゆる過酸化水素をクエンチするため、二酸化硫黄を加え、そして、その混合物を、０．５時間、１０℃から１８℃に維持した。その後、クロロベンゼン（３７０ｇ）を加え、その混合物を減圧下（０．１７気圧から０．０４気圧まで）に置き、共沸蒸留により４７℃から５０℃に加熱した。回収されたトリフルオロ酢酸を含む均一なフラクションが得られた。蒸留中、容量を一定に維持するため、付加的なクロロベンゼン（１６２５ｇ）を連続的に加えた。共沸蒸留の終了後、反応器の内容物を減圧下（０．０４気圧）で４７℃から５０℃に維持し、クロロベンゼンの均一なフラクションを蒸留した。その真空を解放した後、反応器を４０℃に加熱し、エタノール（２０７ｇ）とクロロベンゼン（２３５ｇ）を加え、その混合物を攪拌しながら８０℃に維持することにより溶液を得た。４０℃に冷却すると、生成物が結晶化した。反応器を漸進的に低減する圧力下（０．１３気圧から０．０３気圧まで）に置き、エタノールを４０℃で蒸留した。真空を解放し、その混合物を、３．５時間、５℃に冷却し、そして、更に０．５時間放置した。その生成物を濾過して取り除き、低温のクロロベンゼン、次いで、低温のエタノール水溶液、その後、水で洗浄し、１３５℃で真空乾燥することにより、標記の化合物（４０７．５ｇ）を得た。典型的な収率は８９％であり、純度は９５．５％であった。
【００７３】
実施例２
５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールの調製
ガラス製反応器中における５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィド（１５７．５ｇ、０．２２３ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６４３ｇ）の混合物にギ酸ナトリウム（７６ｇ、１．１１ｍｏｌ）を加えた。２バールでの窒素パージ後、反応器を密封し、臭化トリフルオロメチル（１０１ｇ、０．６８２ｍｏｌ）を加えた。反応器を４５℃に加熱し、１．５時間に渡って二酸化硫黄（１９．５ｇ、０．３０４ｍｏｌ）を加え、反応中、及び、更に０．７５時間、その温度を４３℃から４７℃までの間に維持した。脱気を果たすため、その圧力を１．５時間解放し、圧力を解放してから１時間後に反応器を２５℃から３０℃に冷却した。内部の圧力が大気圧に達したときに、その混合物を重炭酸ナトリウムで処理し、減圧下において５０℃から７０℃に加熱しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを部分的に蒸発させた。その残分を４０℃に冷却し、２０℃から２５℃で攪拌しながら水にゆっくり加えた。その生成物を濾過し、洗浄（熱水）し、１００℃で真空乾燥することにより、標記の化合物（１８２．３ｇ）を得た。典型的な収率は９５％であり、純度は９６．６％であった。
【００７４】
実施例３
５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノピラゾール−４−イルジスルフィドの調製
５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノピラゾール（３６６．６ｇ、１．１４ｍｏｌ）を含有するクロロベンゼン溶液（６２７．８ｇ）にアセトニトリル（８３７ｇ）を加えた。その混合物を減圧下（０．５気圧）において５０℃から６４℃で加熱し、約４５ｍｌのアセトニトリルの蒸留により乾燥させた。１８℃に冷却後、１分間に渡って一塩化硫黄（７７ｇ、０．５７ｍｏｌ）を急速に加えた。その混合物の温度を３５℃に上昇させ、発熱が終わるまで、及び、更に０．３時間、冷却により３５℃に維持した。次いで、その混合物を減圧下において４０℃で加熱することにより脱気（塩化水素を除去するため）し、その後、大気圧において１時間、８０℃で加熱した。３０℃に冷却後、アンモニアを加えてｐＨを６．５から７にし、５℃に冷却し、そして、その生成物を濾過して取り除き、クロロベンゼン／アセトニトリルで洗浄した後、真空下において９５℃で乾燥させることにより、標記の化合物（３６５．２ｇ）を得た。典型的な収率は８９．４％であり、純度は９８．４％であった。