(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシル部分の反応を妨げるために保護化され、且つアミド基の窒素原子で活性化された、保護化され活性化されたサリチルアミドからアルキル化サリチルアミドを調製する方法であって、（ａ）保護化され活性化されたサリチルアミドを、ジカルボキシル化アルキル化剤を用いてアミド基の窒素原子でアルキル化し、保護化され活性化されたジカルボキシル化されたサリチルアミドを形成するステップ、および（ｂ）保護化され活性化されたジカルボキシル化されたサリチルアミドを（ｉ）脱保護し、（ｉｉ）不活性化し、（ｉｉｉ）脱カルボキシル化してアルキル化サリチルアミドを形成するステップを含み、
保護化され活性化されたサリチルアミドが次式：
【化１】
0004799794.tif 000017
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立に、水素；ハロゲン；−ＯＨまたはＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；−ＯＨ；−ＯＨまたはＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＳＯ３Ｈ；ニトリル；または−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または酸素であり、
Ｒ５は保護基であり、
Ｒ６は活性化基であり、あるいは
Ｒ５およびＲ６は結合して、置換または無置換の環状基を形成する］
で表され、
ジカルボキシル化アルキル化剤が次式：
【化２】
0004799794.tif 000018
［式中、
Ｒ７は、直鎖状のＣ１−Ｃ２０アルキレンまたは分枝状のＣ３−Ｃ２０アルキレンであり、且つ前記−ＣＯＯＲ８及び−ＣＯＯＲ１１基で置換されたＣＨ単位を含み、
Ｒ７は、任意にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルで置換され、
Ｒ７は、任意にアリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄で中断され、
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｘは脱離基である］
で表され、
保護化され活性化されたジカルボキシル化サリチルアミドが次式：
【化３】
0004799794.tif 000019
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素；ハロゲン；−ＯＨまたはＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；−ＯＨ；−ＯＨまたはＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＳＯ３Ｈ；ニトリル；または−ＮＲ９Ｒｌ０であり、
Ｒ５は保護基であり、
Ｒ６は活性化基であり、あるいは
Ｒ５およびＲ６は結合して、置換または無置換の環状基を形成し、
Ｒ７は、直鎖状のＣ１−Ｃ２０アルキレンまたは分枝状のＣ３−Ｃ２０アルキレンであり、且つ前記−ＣＯＯＲ８及び−ＣＯＯＲ１１基で置換されたＣＨ単位を含み、
Ｒ７は、任意にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルで置換され、
Ｒ７は、任意にアリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄で中断され、
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは酸素である］
で表され
アルキル化サリチルアミドが次式：
【化４】
0004799794.tif 000020
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立に、水素；ハロゲン；−ＯＨまたはＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；−ＯＨ；−ＯＨまたはＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＳＯ３Ｈ；ニトリル；または−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ７は、直鎖状のＣ１−Ｃ２０アルキレンまたは分枝状のＣ３−Ｃ２０アルキレンであり、且つ−Ｒ１８及び−Ｒ１９基で置換されたＣＨ単位を含み、
Ｒ７は、任意にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルで置換され、
Ｒ７は、任意にアリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄で中断され、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは酸素であり、
Ｒ１８は水素であり、Ｒ１９は−ＣＯＯＨまたはその塩である］
で表される、方法。
【請求項２】
保護化され活性化されたサリチルアミドが次式：
【化５】
0004799794.tif 000021
で表される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
保護化され活性化されたサリチルアミドとジカルボキシル化アルキル化剤のモル比が、１：１−１：０．５である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アルキル化ステップを、塩基の存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
保護化され活性化されたサリチルアミドに対する塩基のモル比が１より大きい、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
塩基がピリジン、ピコリン、テトラメチルグアニジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または前記のいずれかのもののいずれかの組み合わせである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
塩基が炭酸ナトリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アルキル化ステップが、４０℃−８０℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
アルキル化ステップが、６０℃−８０℃の温度で実施される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
保護化され活性化されたジカルボキシル化サリチルアミドを脱保護および不活性化することが、保護化され活性化されたジカルボキシル化サリチルアミドに対する塩基による加水分解および酸による加水分解を行うことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
脱保護、不活性化、および脱カルボキシル化ステップが、保護化され活性化されたジカルボキシル化サリチルアミドに対する塩基による加水分解および酸による加水分解を行うことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記の脱保護ステップが、加水分解を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
脱保護ステップが、塩基による加水分解を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
不活性化ステップが、中和を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｂ）が加水分解ステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記の脱カルボキシル化ステップを、脱保護、不活性化、および加水分解ステップの後に実施する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
脱カルボキシル化が、有機溶媒中で、１４０℃−２００℃の範囲の温度にジカルボキシル化サリチルアミドを加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記の有機溶媒の沸点が、少なくとも１１０℃である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記の有機溶媒が、キシレン、トルエン、ヘプタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、メチルスルホキシド、イソパラフィン、および前記のいずれかのもののいずれかの組み合わせから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
アルキル化サリチルアミドがＮ−（２−ヒドロキシベンゾイル）−７−アミノ）ヘプタン酸またはその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
アルキル化サリチルアミドが、Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）−８−アミノ）オクタン酸またはその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
アルキル化サリチルアミドが、Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）−１０−アミノ）デカン酸またはその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
アルキル化サリチルアミドが、Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル）−４−アミノ）酪酸またはその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
アルキル化サリチルアミドが、Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル）−８−アミノ）オクタン酸またはその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
アルキル化サリチルアミドが、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−８−アミノ）オクタン酸またはその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
ヒドロキシル部分の反応を妨げるために保護化され、且つアミド基の窒素原子で活性化された、保護化され活性化されたジカルボキシル化サリチルアミドからアルキル化サリチルアミドを調製する方法であって、アルキル化サリチルアミドを生成するために、保護化され活性化されたジカルボキシル化されたサリチルアミドを脱保護するステップ、不活性化するステップ、脱カルボキシル化するステップ、および加水分解するステップを含み、
保護化され活性化されたジカルボキシル化サリチルアミドが次式：
【化６】
0004799794.tif 000022
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素；ハロゲン；−ＯＨまたはＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；−ＯＨ；−ＯＨまたはＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＳＯ３Ｈ；ニトリル；または−ＮＲ９Ｒｌ０であり、
Ｒ５は保護基であり、
Ｒ６は活性化基であり、あるいは
Ｒ５およびＲ６は結合して、置換または無置換の環状基を形成し、
Ｒ７は、直鎖状のＣ１−Ｃ２０アルキレンまたは分枝状のＣ３−Ｃ２０アルキレンであり、且つ前記−ＣＯＯＲ８及び−ＣＯＯＲ１１基で置換されたＣＨ単位を含み、
Ｒ７は、任意にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルで置換され、
Ｒ７は、任意にアリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄で中断され、
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは酸素である］
で表され、
アルキル化サリチルアミドが次式：
【化７】
0004799794.tif 000023
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立に、水素；ハロゲン；−ＯＨまたはＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；−ＯＨ；−ＯＨまたはＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＳＯ３Ｈ；ニトリル；または−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ７は、直鎖状のＣ１−Ｃ２０アルキレンまたは分枝状のＣ３−Ｃ２０アルキレンであり、且つ−Ｒ１８及び−Ｒ１９基で置換されたＣＨ単位を含み、
Ｒ７は、任意にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルで置換され、
Ｒ７は、任意にアリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄で中断され、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは酸素であり、
Ｒ１８は水素であり、Ｒ１９は−ＣＯＯＨまたはその塩である］
で表される、方法。
【請求項２７】
次の式：
【化８】
0004799794.tif 000024
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］
から選択される化合物。
【請求項２８】
Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立にメチルまたはエチルである、請求項２７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本出願は、それぞれ２０００年３月２１日に出願された米国特許出願第６０／１９１，２８４号、および６０／１９１，２８５号の利益を主張し、それらの全体を参照によって本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、サリチルアミドから、ジカルボキシル化中間体を介して、アルキル化サリチルアミドを調製する方法に関する。この方法で調製されたアルキル化サリチルアミドは、経口または他の投与経路を介して動物に活性な薬剤を送達するための組成物において使用するのに適している。さらに、本発明は、活性な薬剤、例えば生物学的または化学的に活性な薬剤などを標的に送達するためのジカルボキシルサリチルアミドおよびその塩に関する。
【０００３】
【従来の技術】
カルサラム(carsalam)（２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン）は、鎮痛剤として当技術分野で周知である(Merck Index,12th edition,#1915を参照のこと)。
【０００４】
米国特許第５，６５０，３８６号、第５，７７３，６４７号、および第５，８６６，５３６号に開示されるアルキル化サリチルアミドなどのアルキル化サリチルアミドは、活性な薬剤のための、特に活性な薬剤の経口投与のための送達（輸送）薬として非常に有効であることが判明している。通常、これらのアルキル化サリチルアミドは、アミノ酸またはそのエステルを改変することによって調製する。例えば、これらのアルキル化サリチルアミドは、ハロゲン、カルボニル基、またはスルホニル基などの脱離基、および最終生成物中の所望の改変をもたらす適切な遊離基をもつ薬剤を用いて、アミノ酸またはそのエステルをアシル化することによって調製することができる。例えば米国特許第５，６５０，３８６号を参照のこと。
【０００５】
国際公開Ｎｏ．ＷＯ  ００／４６１８２は、保護化／活性化サリチルアミドをアルキル化すること、および保護化／活性化サリチルアミドを脱保護および不活性化することによってアルキル化サリチルアミドを調製する方法を開示する。アルキル化剤としては、例えば１０−ブロモデカン酸エチル、８−ブロモオクタン酸エチルが可能である。
【０００６】
特に、原材料が高価であり、収率が低く、反応条件が厳しい場合、アルキル化サリチルアミドを生成する別の方法が、有用となるであろう。
したがって、アルキル化サリチルアミドを調製する、より簡単でより安価な方法が必要である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
本発明は、保護化し、活性化したサリチルアミド（以下では「保護化／活性化サリチルアミド」と呼ぶ）から、ジカルボキシル化されたサリチルアミド中間体を介して、アルキル化サリチルアミドを調製する方法に関する。
【０００８】
本発明は、次式のジカルボキシル化されたサリチルアミド中間体を含む。
【化１０】
0004799794.tif 000002
上式で、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に水素；ハロゲン；−ＯＨまたは−Ｆで場合によっては置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ；−ＯＨ；−ＯＨまたは−Ｆで場合によっては置換されたＣ1−Ｃ4アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3；−ＳＯ3Ｈ；ニトリル；または−ＮＲ9Ｒl0であり、
Ｒ5は保護基であり、
Ｒ6は活性化基であり、あるいは
Ｒ5およびＲ6は結合して、置換または無置換の環状基を形成し、すなわちＲ5およびＲ6はアミド部分の酸素原子および窒素原子を有する複素環を形成する単一の基を形成し、
Ｒ7は、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ20アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、
Ｒ7は、場合によってはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルで置換され、
Ｒ7は、場合によってはアリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄で中断され、
Ｒ8およびＲ11は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは酸素である。
【０００９】
ジカルボキシル化されたサリチルアミド中間体は、保護化／活性化サリチルアミドを、ジカルボキシル化アルキル化剤を用いてアルキル化することによって調製することができる。一実施形態では、（ａ）サリチルアミドを脱保護および不活性化すること、および（ｂ）場合によってはこの脱保護および不活性化サリチルアミドを加水分解することによって、アルキル化サリチルアミドを調製する。別の実施形態では、（ａ）サリチルアミドを脱保護および不活性化すること、および（ｂ）場合によってはこの脱保護および不活性化サリチルアミドを加水分解すること、および（ｃ）このサリチルアミドを脱カルボキシル化することによって、アルキル化サリチルアミドを調製する。ステップ（ａ）および（ｂ）は、ステップ（ｃ）の前または後に実施することができる。ステップ（ｃ）をステップ（ａ）および（ｂ）の後に実施することが好ましい。一実施形態によれば、不活性化および加水分解ステップは、脱保護の後、および同時に行われる。この方法によって調製されたアルキル化サリチルアミドは、経口または他の投与経路を介して動物に活性な薬剤を送達するための組成物において使用するのに適している。
【００１０】
国際公開Ｎｏ．ＷＯ  ００／４６１８２に開示される１０−ブロモデカン酸エチル、８−ブロモオクタン酸エチルなど、従来技術に開示されるアルキル化剤の多くは、本発明のジカルボキシル化アルキル化剤から調製される。ジカルボキシル化化合物を従来技術のアルキル化剤に転換するための方法は、しばしば費用がかかり、時間を消費する。例えば、８−ブロモオクタン酸エチルは、２−（６−ブロモヘキシル）マロン酸ジエチルエステルから、費用のかかる蒸留ステップを含む多段階プロセスによって調製される。本発明のプロセスは、アルキル化サリチルアミドを調製するために必要とされる合成ステップの数を減らし、したがってその製造コストおよび時間も減らす。
【００１１】
本発明の発明者は、次式のジカルボキシル化合物およびそれらの塩が、活性な薬剤の送達を容易にすることも発見した。
【化１１】
0004799794.tif 000003
（上式で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、上記と同様に定義される。）好ましい実施形態によれば、Ｒ7は−（ＣＨ2）n−であり、ｎは４−１０、より好ましくは７−９である。好ましい実施形態によれば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ4アルコキシである。好ましい実施形態によれば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立に水素、塩素またはメトキシである。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の好ましい組み合わせは、（Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、−ＯＣＨ3、Ｈ、Ｈ）、および（Ｈ、Ｈ、Ｃｌ、Ｈ）である。本明細書で使用される用語「送達薬」および「送達薬化合物」は、本発明のジカルボキシル化合物、および本発明の方法によって調製されるアルキル化サリチルアミドを指す。
【００１２】
一実施形態は、少なくとも１つの送達薬化合物と、少なくとも１つの活性な薬剤とを含む組成物である。こうした組成物は、送達薬化合物を伴わずに活性な薬剤を投与する場合と比較して、増進または向上した活性な薬剤の生物学的利用能で、活性な薬剤を生体システムに送達する。
この組成物を含む投与単位製剤も提供する。この投薬単位は、液状または固体状、例えば、錠剤、カプセル剤、あるいは散剤またはサシェ剤を含む粒子などの形態でもよい。
【００１３】
別の実施形態は、活性な薬剤を、その活性な薬剤を必要としている動物に、１つの送達薬化合物およびその動物に対する活性な薬剤を含む組成物を投与することによって、投与する方法である。好ましい投与経路には、経口、結腸内、および経肺経路がある。
さらに別の実施形態は、疾患を治療する方法、あるいは本発明の組成物を投与することによって、動物における所望の生理学的効果を実現するための方法である。
さらに別の実施形態は、少なくとも１つの送達薬化合物および少なくとも１つの活性な薬剤を混合することによって、本発明の組成物を調製する方法である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本明細書では、用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」にはそれぞれ、直鎖状または分枝状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基が含まれる。
本明細書では、用語「置換された」は、１つまたは複数のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、およびＣ2−Ｃ4アルキニルで置換された化合物を意味する。
用語「保護化サリチルアミド」は、本明細書では、ヒドロキシ部分の反応を妨げるために、サリチル基のヒドロキシ部分を保護したサリチルアミドと定義される。用語「活性化サリチルアミド」は、本明細書では、アミド基の窒素原子が、より反応性が高い条件にある、すなわちより反応しやすいように活性化されたサリチルアミドと定義される。
【００１５】
参照によって本明細書に組み込む国際公開Ｎｏ．ＷＯ  ００／４６１８２中のいずれの保護化／活性化サリチルアミドも、本発明のプロセスで使用することができる。適当な保護化／活性化サリチルアミドには、それだけには限らないが、次式の化合物が含まれる。
【化１２】
0004799794.tif 000004
上式で、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立に、水素；ハロゲン；−ＯＨまたはＦで場合によっては置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ；−ＯＨ；−ＯＨまたはＦで場合によっては置換されたＣ1−Ｃ4アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3；−ＳＯ3Ｈ；ニトリル；または−ＮＲ9Ｒ10であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または酸素であり、
Ｒ5は保護基であり、
Ｒ6は活性化基であり、あるいは
Ｒ5およびＲ6は結合して、置換または無置換の環状基を形成し、すなわちＲ5およびＲ6はアミド部分の酸素原子および窒素原子を有する複素環を形成する単一の基を形成する。
【００１６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4として好ましいハロゲンは、塩素、臭素、およびフッ素である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4として好ましいアルコキシ基は、それだけには限らないが、メトキシおよびエトキシである。
保護基と活性化基は、同じでも異なってもよい。保護基と活性化基は、別個の部分（それぞれがヒドロキシまたはアミド部分の片方に結合する）であっても、単一の部分（ヒドロキシ部分とアミド部分の両方に結合する）であってもよい。
適当な保護基には、それだけには限らないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）Ｆ3；−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3；ベンジル；シリル；テトラヒドロピラニル；およびメチレンメトキシ、メチレンエトキシなどのメチレンアルコキシがある。適当な活性化基には、それだけには限らないが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、および−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3がある。Ｒ5およびＲ6が結合して、ヒドロキシ部分を保護し、アミド部分の窒素原子を活性化する環状基を形成することが好ましい。結合したＲ5およびＲ6が、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であることがより好ましい。
【００１７】
好ましい保護化／活性化サリチルアミドには、それだけには限らないが、カルサラムおよび次式で表されるその誘導体がある。
【化１３】
0004799794.tif 000005
上式で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、上記と同様に定義される。ある好ましいカルサラム誘導体は上式で表され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4はそれぞれ独立に水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、またはハロゲンである。別の好ましいカルサラム誘導体は上式で表され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4はそれぞれ独立に水素、メトキシ、または塩素である。さらに別の好ましいカルサラム誘導体は上式で表され、式中、Ｒ1、Ｒ3、およびＲ4は水素であり、Ｒ2はメトキシである。さらに別の好ましいカルサラム誘導体は上式で表され、式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は水素であり、Ｒ3は塩素である。
【００１８】
カルサラムは次式で表される。
【化１４】
0004799794.tif 000006
カルサラムは、Shapiro他、JACS,79:2811(1957年)、およびD.N.Dhar,A.K.Bag,Indian J.Chem.,21B:266(1982年)に記載される方法など、当技術分野で知られた方法で調製することができる。上述のカルサラム誘導体は、適切な出発材料を置換したカルサラムの調製法として知られた方法によって調製することができる。これらのカルサラム誘導体はまた、適切な置換基を、当技術分野の公知の方法によってカルサラムに加えることによって調製することもできる。
【００１９】
本発明の保護化／活性化サリチルアミドを調製する１つの方法は、国際公開Ｎｏ．ＷＯ  ００／４６１８２に記載される方法のように、サリチルアミドのヒドロキシ部分を保護すること、およびサリチルアミドのアミド部分を活性化することを含む。保護ステップと活性化ステップは、どんな順序で実施してもよいが、同時に実施することが好ましい。あるいは、保護ステップを、活性化ステップを実施する前に実施してもよい。
【００２０】
適当な（保護されていない、かつ活性化されていない）サリチルアミドには、それだけには限らないが、次式で表されるものが含まれる。
【化１５】
0004799794.tif 000007
上式で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、上記と同様に定義される。代表的な保護されていない、かつ活性化されていないサリチルアミドには、それだけには限らないが、サリチルアミド、４−メトキシサリチルアミド、および５−クロロサリチルアミドがある。
【００２１】
サリチルアミドのヒドロキシ部分は、当技術分野で知られた方法によって保護することができる。例えば、ヒドロキシ部分は、サリチルアミドを活性化ハロゲン化物などの保護剤と反応させることによって保護することができる。その結果得られたサリチルアミドは、ヒドロキシ部分の酸素原子に結合している保護基を有する。活性化ハロゲン化物の例には、それだけには限らないが、ハロゲン化アシル；塩化シリルなどのハロゲン化シリル；ハロゲン化ベンジル；およびメチレンメトキシハライドおよびメチレンエトキシハライドなどのメチレンアルコキシハライドがある。活性化ハロゲン化物との反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど塩基の存在下で実施することが好ましい。
【００２２】
保護剤の別の例は、活性化エーテルである。活性化エーテルの例には、それだけには限らないが、ジヒドロピラニルエーテルがある。活性化エーテルを、酸触媒条件下で、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸の塩化メチレン、テトラヒドロフラン、またはトルエン溶液と共にサリチルアミドと反応させることが好ましい。
【００２３】
サリチルアミドのアミド部分は、当技術分野で知られる方法で活性化することができる。例えば、アミド部分は、サリチルアミドを、ハロゲン化アシル、アシル無水物、ハロゲン化スルホニル、スルホン酸無水物などの活性化剤と反応させることによって活性化することができる。その結果得られるサリチルアミドは、アミド部分の窒素原子に結合している活性化基を有する。適当なハロゲン化アシルには、それだけには限らないが、サリチルアミドのヒドロキシ部分を保護するための、上記のものが含まれる。活性化剤は、炭酸カリウム、トリエチルアミン、またはピリジンなど塩基の存在下でサリチルアミドと反応させることが好ましい。
【００２４】
カルサラムおよび上述のその誘導体の調製の際、保護ステップおよび活性化ステップは、通常、同時に実施し、保護基および活性化基は、ヒドロキシ部分とアミド部分の両方に結合している単一の基である。カルサラムおよびその誘導体を調製する１つの方法は、相当する（保護していない、かつ活性化していない）サリチルアミドを、クロロギ酸エチルなどのクロロギ酸アルキル、クロロギ酸フェニル、またはアルコキシカルボニルイミダゾール(imidazole alkoxy carbonyl)と反応させることである。
【００２５】
アルキル化
保護化／活性化サリチルアミドを、ジカルボキシル化アルキル化剤でアルキル化して、ジカルボキシル化されたサリチルアミドを形成させる。適当なジカルボキシル化アルキル化剤には、それだけには限らないが次式のものが含まれる。
【化１６】
0004799794.tif 000008
上式で、
Ｒ7は、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ20アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、
Ｒ7は、場合によってはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはビニルで置換され、
Ｒ7は、場合によってはアリール、ヘテロアリール、ビニル、酸素、窒素、または硫黄で中断され、
Ｒ8およびＲ11は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｘは適当な脱離基である。
適当な脱離基には、それだけには限らないが、ハロゲン、アルコールが含まれる。２つの好ましい脱離基は、塩素および臭素である。Ｒ8およびＲ11は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ4アルキルであることが好ましい。Ｒ8およびＲ11が同じであることが好ましい。Ｒ7は、Ｃ4−Ｃ12アルキレンであることが好ましく、Ｃ7−Ｃ9アルキレンであることがより好ましい。
【００２６】
好ましいジカルボキシル化アルキル化剤は、次式で表される。
【化１７】
0004799794.tif 000009
上式で、
Ｒl2およびＲ13は、それぞれ独立にＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｘは適当な脱離基であり、
ｎは２−１２までの整数である。
ｎは、好ましくは３−１０、より好ましくは４−８、最も好ましくは６−８の範囲である。ジカルボキシル化アルキル化剤の非限定的な例には、２−（６−ブロモヘキシル）−マロン酸ジエチルエステル、および２−（８−ブロモオクチル）−マロン酸ジエチルエステルがあり、これらはAllied Signal,Inc.of Morristown,NJから入手できる。
【００２７】
より好ましい実施形態では、保護化／活性化サリチルアミドのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は水素であり、ジカルボキシル化アルキル化剤のｎは６または８である。別の好ましい実施形態によれば、保護化／活性化サリチルアミドのＲ1、Ｒ2、およびＲ4は水素であり、Ｒ3は塩素であり、ジカルボキシル化アルキル化剤のｎは２または６である。さらに好ましい実施形態では、保護化／活性化サリチルアミドのＲ1、Ｒ3、およびＲ4は水素であり、Ｒ2はメトキシであり、ジカルボキシル化アルキル化剤のｎは６である。
【００２８】
例えば国際公開Ｎｏ．ＷＯ  ００／４６１８２に開示される１０−ブロモデカン酸エチル、８−ブロモオクタン酸エチルなど、従来技術に開示されるアルキル化剤の多くは、本発明のジカルボキシル化アルキル化剤から調製される。ジカルボキシル化化合物を従来技術のアルキル化剤に転換するための方法は、しばしば費用がかかり、時間を消費する。例えば、８−ブロモオクタン酸エチルは、２−（６−ブロモヘキシル）マロン酸ジエチルエステルから、費用のかかる蒸留ステップを含む多段階プロセスによって調製される。本発明のプロセスは、アルキル化サリチルアミドを調製するために必要とされる合成ステップの数を減らし、したがってその製造コストおよび時間も減らす。
【００２９】
ジカルボキシル化アルキル化剤と、保護化／活性化サリチルアミドの反応は、ジカルボキシル化アルキル化剤よりもわずかにモル過剰の保護化／活性化サリチルアミドの存在下で実施することが好ましい。一般に、保護化／活性化サリチルアミドとジカルボキシル化アルキル化剤のモル比は、約１：１−約１：０．５、好ましくは約１：０．９９−約１：０．８、最も好ましくは約１：０．９５の範囲である。
【００３０】
アルキル化反応は、ピリジン、ピコリン、テトラメチルグアニジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、炭酸ナトリウムまたはカリウム、あるいは前記のいずれかのもののいずれかの組み合わせなど、適当な塩基の存在下で実施することが好ましい。好ましい実施形態によれば、塩基は炭酸ナトリウムである。一般に、この反応は、保護化／活性化サリチルアミドよりもわずかにモル過剰の塩基の存在下で実施する。
【００３１】
この反応は、それだけには限らないが、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン、ならびに前記のいずれかのもののいずれかの組み合わせを含む溶媒中で実施することができる。溶媒は、非水性であることが好ましい。
アルキル化反応は、一般に、約４０−約８０℃の温度で実施する。この反応は、好ましくは約６０−約８０℃の温度、最も好ましくは約７０℃で実施する。この反応は通常、大気圧−完全真空、好ましくは約２２−約２４”Ｈｇ真空で実施する。
【００３２】
反応前および反応中の反応混合物は、反応混合物の総重量１００％に対して、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満、最も好ましくは１重量％未満の水を含む。
この反応は一般に、アルキル化剤が完全に反応するのに十分な時間実施する。反応持続時間は、出発材料に応じて変わる可能性がある。一般に、この反応を、制限試薬(limiting reagent)、すなわちジカルボキシル化アルキル化剤の少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも約９９％が消費されるのに十分な時間続けるが、かなりの副反応生成物が蓄積する前に停止する。こうすることにより、最終生成物を精製する必要が少なくなる、あるいはなくなる。この反応は、好ましくは約２−約１８時間、より好ましくは約３−約５時間、最も好ましくは約４時間実施する。
【００３３】
カルサラムおよびカルサラム誘導体は、わずかにモル過剰の塩基の存在下でアルキル化させることが好ましい。こうしたアルキル化反応のために好ましい塩基は、炭酸ナトリウムである。カルサラムまたはカルサラム誘導体よりもモル過剰の炭酸ナトリウムが、一般に使用される。炭酸ナトリウムを上記の（例えばＤＭＡＣ）ような溶媒に加え、続いてこの溶液にカルサラムまたはカルサラム誘導体を加え、続いてこの溶液にジカルボキシル化アルキル化剤を加えることによって、カルサラムまたはカルサラム誘導体をアルキル化することがより好ましい。カルサラムまたはカルサラム誘導体を加えた後、アルキル化剤をすぐに溶液に加えることが好ましく、カルサラムまたはカルサラム誘導体の添加完了後約１０秒以内に加えることがより好ましい。塩基、この場合は炭酸ナトリウムをカルサラムまたはカルサラム誘導体と反応させると、カルサラム−ナトリウムまたはカルサラム誘導体−ナトリウムと、炭酸水素ナトリウムとが生成する。カルサラムのＤＭＡＣへの溶解度は約３０％であるのに対し、カルサラム−ナトリウムのＤＭＡＣへの溶解度はわずか６％程度である。炭酸水素ナトリウムは、カルサラムまたはカルサラム誘導体と反応して、炭酸の生成をもたらす可能性があり、さらに反応して水を生成する可能性がある。一般に、水は、アルキル化剤の効果をかなり減少させる。炭酸水素ナトリウムとカルサラムまたはカルサラム誘導体との反応を最小限にするために、カルサラムまたはカルサラム誘導体を、モル過剰の炭酸ナトリウムと反応させることが好ましい。反応混合物の含水量は、低圧雰囲気（例えば真空）中で反応を実施することによって減らすこともできる。
別の実施形態によれば、含水量を減らすために、カルサラム−ナトリウムまたはカルサラム誘導体−ナトリウムを、アルキル化剤と反応させる前に分離する。
【００３４】
ジカルボキシル化サリチルアミドは、次式で表され、
【化１８】
0004799794.tif 000010
Ｒl、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ11は上記と同様に定義される。本発明のジカルボキシル化サリチルアミド中間体の非限定的な例は、
【化１９】
0004799794.tif 000011
であり、式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、または
【化２０】
0004799794.tif 000012
であり、
Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはＣ2−Ｃ4アルキニルである。
一実施形態によれば、Ｙは−ＣＨ2−である。別の実施形態によれば、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｒ14およびＲ15は、メチルまたはエチルであることが好ましい。
【００３５】
続いてこのジカルボキシル化サリチルアミド中間体を、（ａ）脱保護および不活性化し、（ｂ）場合によっては加水分解し、（ｃ）場合によっては脱カルボキシル化して、アルキル化サリチルアミドを得る。ステップ（ａ）および（ｂ）は、ステップ（ｃ）の前または後に実施することができる。ステップ（ｃ）をステップ（ａ）および（ｂ）の後に実施することが好ましい。通常、このプロセスは、保護基および活性化基、ならびに場合によっては１つのカルボキシル部分の除去を必然的に伴う。場合によっては、アルキル化サリチルアミドの１つまたは複数のカルボキシル部分を加水分解して、１つまたは複数のカルボン酸部分またはカルボン酸塩を生成させることができる。保護基および活性化基、ならびにカルボキシル基の１つを取り除き、残りのカルボキシル基を当技術分野で知られた、酸による、塩基によるおよび／または中性の加水分解によって加水分解することができる。中性の加水分解は、例えば約１００℃−約２５０℃の温度で過熱水(super-heated water)を用いて実施することができる。
【００３６】
脱保護
サリチルアミドは、酸による、塩基による、または中性の加水分解など、当技術分野で知られたいずれかの方法によって脱保護することができる。脱保護は、塩基による加水分解によって実施することが好ましい。塩基による加水分解は、例えば、炭酸ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を用いて実施することができる。一実施形態によれば、塩基による加水分解は、約７８℃−約９８℃の温度で、水酸化ナトリウム水溶液を用いて実施される。
脱保護の別の方法は、酸による加水分解によるものである。酸による加水分解は、例えば、塩酸水溶液またはトリフルオロ酢酸水溶液を用いて実施することができる。例えば、酸による加水分解は、約２５℃−約６５℃の温度で、塩酸水溶液のアセトン溶液を用いて実施することができる。一実施形態によれば、酸による加水分解は、約３．５−約４．５、好ましくは約４のｐＨで実施することができる。酸による加水分解プロセスにより、サリチルアミドを不活性化させることもできる。
【００３７】
不活性化
活性化基は、当技術分野で知られたどんな方法でも取り除くことができる。サリチルアミドを脱保護するために酸によるまたは塩基による加水分解を実施する場合、活性化基を中和によって取り除くことができる。例えば、脱保護を塩基による加水分解によって実施する場合、サリチルアミドを、塩酸またはトリフルオロ酢酸水溶液などの酸水溶液を加えることによって不活性化することができる。脱保護を酸による加水分解によって実施する場合、サリチルアミドは、塩基性水溶液を加えることによって不活性化することができる。
【００３８】
加水分解
場合によっては、アルキル化サリチルアミドをさらに反応させて、アルキル化部分、すなわちＲ8またはＲ11の末端基、ならびにフェニル環に結合している酸素基を改変することができる。例えば、末端基−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3を、−ＣＯＯＨまたはその塩に改変することができる。これは、中和、ならびに酸による、塩基による、および中性の加水分解など、当技術分野で知られた方法によって行うことができる。一般に、サリチルアミドの加水分解は、脱保護および不活性化サリチルアミドを中和することによって実施する。このサリチルアミドを塩基による加水分解によって脱保護する場合、サリチルアミドの遊離の酸は、例えば、塩酸などの酸水溶液を用いた中和によって回収される。
【００３９】
脱カルボキシル化
モノカルボキシルサリチルアミドが所望である場合、調製されたアルキル化サリチルアミドを脱カルボキシル化することができる。この脱カルボキシル化ステップは、脱保護および不活性化ステップおよび任意の加水分解ステップの前あるいは後に実施する。脱カルボキシル化を、脱保護および不活性化ステップおよび任意の加水分解ステップの後に実施することが好ましい。
脱カルボキシル化ステップは、アルキル化サリチルアミドから、カルボキシル部分の１つ（すなわち、Ｒ7鎖の末端の２つのカルボキシル基のうち１つ）を取り除く。脱カルボキシル化は、上に述べた酸による加水分解のような当技術分野で知られているどんな方法によっても実施することができる。二酸化炭素の放出による起泡を制御するために、この反応をアセトンの存在下で実施することができる。
【００４０】
脱カルボキシル化はまた、アルキル化サリチルアミドを、キシレン、トルエン、ヘプタン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡまたはＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルスルホキシド、イソパラフィン（例えばExxon Chemicals of Houston,TXから入手できるイソパール(isopar)−Ｇ、イソパール−Ｈ、イソパール−Ｌ、およびイソパール−Ｋ）、および前記のいずれかのもののいずれかの組み合わせなど、沸点の高い有機溶媒中で加熱することによって実施することもできる。有機溶媒の沸点は、好ましくは少なくとも１１０℃、より好ましくは少なくとも１４０℃である。脱カルボキシル化反応は、好ましくは約１４０℃−約２００℃、より好ましくは約１４０℃−約１６０℃の範囲の温度で実施する。反応を実施する温度は、Ｒ7鎖の末端のカルボキシル基の１つを取り除くのに十分な温度であるべきである。
【００４１】
加熱する前に、反応混合物中のどんな水も取り除くことが好ましい。（アルキル化サリチルアミドが、上の「加水分解」セクション中で述べたように加水分解される場合に生成する）アルキル化サリチルアミドの遊離の酸を含む反応混合物から、次のようにして水を取り除くことができる。アルキル化サリチルアミドを、キシレンなどの、それが溶ける有機溶媒と混合する。次いで水層、この場合は下層を抽出し、キシレン中にアルキル化サリチルアミドを残す。次いで、この反応混合物を加熱して、アルキル化サリチルアミドを脱カルボキシル化する。
【００４２】
脱カルボキシル化反応前および脱カルボキシル化反応中の反応混合物は、反応混合物の総重量１００％に対して好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満、最も好ましくは１重量％未満の水を含む。
脱カルボキシル化ステップはまた、生（すなわち、溶媒なし）で、脱保護、不活性化、および場合によっては加水分解したアルキル化サリチルアミドを約１４０℃−約２００℃の範囲の温度に加熱することによって実施することもできる。
【００４３】
脱保護、不活性化、加水分解、および脱カルボキシル化ステップは、約２０℃−約２００℃の温度で実施することができる。
脱保護、不活性化、脱カルボキシル化、および加水分解ステップにおいて、保護化／活性化アルキル化サリチルアミドに適した溶媒には、それだけには限らないが、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトン）、および前記のいずれかのもののいずれかの組み合わせなどの有機溶媒が含まれる。
保護化／活性化サリチルアミドがカルサラムまたはその誘導体である場合、このアルキル化サリチルアミドを、塩基による加水分解などの加水分解によって脱保護することができる。こうすることによって、カルボニル基と隣接した酸素原子の間の結合が開裂し、それによってヒドロキシル部分が脱保護される。加水分解は、当技術分野で知られた条件下で行うことができる。
【００４４】
カルサラムまたはカルサラム誘導体の加水分解の後、この活性化サリチルアミドを当技術分野で知られた方法によって不活性化することができる。例えば、活性化アルキル化サリチルアミドに、反応混合物のｐＨが約３．５−約４．５になるまで、あるいはｐＨが約４未満になるまで塩酸を加えることができる。こうすることにより、サリチルアミドのアミド部分の窒素原子とカルボニル部分との結合が開裂し、二酸化炭素が放出される。塩酸により、カルボキシル部分の１つを取り除き、残りのカルボキシル部分を加水分解することも可能である。
【００４５】
あるいは、塩酸を加えてアルキル化サリチルアミドを不活性化させた後、このアルキル化サリチルアミドを、キシレンまたは上に述べたような沸点の高い有機溶媒中で加熱し、還流またはほぼ還流させることによって、脱カルボキシル化することができる。例えば、有機溶媒としてキシレンを使用する場合、混合物を約１０５℃−約１４０℃の範囲の温度に加熱することが好ましい。
【００４６】
アルキル化サリチルアミドの塩は、当技術分野で知られたどんな方法によって形成することもできる。例えば、アルキル化サリチルアミドの酸の形、すなわち−ＣＯＯＨ部分を有するアルキル化サリチルアミドの場合は、水酸化ナトリウムと反応させることによって、相当するナトリウム塩に転換することができる。適当な塩には、それだけには限らないが、例えばナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩；マグネシウム、カルシウム、またはバリウムなどのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；リジンまたはアルギニンなど塩基性アミノ酸、ならびにジメチルアミンまたはピリジンなど有機アミンのような有機および無機塩がある。ナトリウム塩には、それだけには限らないが、一価、二価、および他の多価のナトリウム塩が含まれる。好ましい塩は、二ナトリウム塩である。塩は、エタノール溶媒和物、および水和物を含む、溶媒和物でもよい。本明細書では、用語「溶媒和物」には、それだけには限らないが、エタノールなどの溶媒の分子またはイオンの、本発明の化合物のイオンまたは分子との、分子またはイオン複合体が含まれる。
【００４７】
この方法を使用して、次式のアルキル化サリチルアミドを調製することができる。
【化２１】
0004799794.tif 000013
上式で、
Ｒl、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は、上記と同様に定義され、
Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立に、水素、カルボキシルまたはその塩、カルボキシラート、ニトリル、ハロゲン、エステル、アミンまたはその塩、アルコール、あるいはチオールであり、Ｒ18およびＲ19の少なくとも１つは水素ではない。好ましい実施形態によれば、Ｒ19は水素である。こうした化合物の非限定的な例には、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）カプリル酸、Ｎ−（９−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）ノナン酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（４−メトキシサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、およびそれらの塩、溶媒和物、および水和物が含まれる。
【００４８】
本発明のアルキル化サリチルアミドは、再結晶または１種または複数のクロマトグラフ支持体上での分画によって精製することができる。分画は、移動相として酢酸／ブタノール／水などの溶媒混合物を使用するシリカゲルまたはアルミナなどの適当なクロマトグラフ支持体；移動相としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル混合物を使用する逆相カラム支持体；および移動相として水を使用するイオン交換クロマトグラフィー上で実施することができる。このアルキル化サリチルアミドを、メタノール、ブタノール、またはイソプロパノールなどの低級アルコールで抽出することによって精製し、無機塩などの不純物を取り除くこともできる。
【００４９】
本発明の方法は、容易に入手できる安価な出発材料を使用し、また、アルキル化サリチルアミドを調製し、単離するための、費用に対して効果の高い(cost-effective)方法を提供する。この方法は、簡単に実施され、商業生産のための産業的規模拡大が容易にできる。
【００５０】
活性な薬剤送達システム
ジカルボキシル化送達薬化合物
本発明のジカルボキシル化送達薬化合物には、本発明のジカルボキシル化されたサリチルアミド中間体（すなわち、Ｒ8とＲ11が水素である場合）の遊離の酸、およびその塩が含まれる。適当な塩には、それだけには限らないが、例えばナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩；マグネシウム、カルシウム、またはバリウムなどのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；リジンまたはアルギニンなど塩基性アミノ酸；ならびにジメチルアミンまたはピリジンなど有機アミンのような有機および無機塩がある。塩は、二ナトリウム塩であることが好ましい。塩は、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、および三ナトリウム塩などの一価または多価の塩が含まれる。これらの塩はまた、エタノール溶媒和物、および水和物を含む、溶媒和物でもよい。
【００５１】
これらの送達薬化合物は、遊離のアミンまたはその塩の形でもよい。適当な塩には、それだけには限らないが、有機および無機塩、例えば塩酸塩、酢酸塩、またはクエン酸塩が含まれる。
本発明の送達薬化合物の塩は、当技術分野で知られた方法によって調製することができる。例えば、ナトリウム塩は、送達薬化合物をエタノールに溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって調製することができる。さらに、１種または複数のこれらの化合物を含むポリアミノ酸およびペプチドも使用することができる。アミノ酸は、少なくとも１つの遊離のアミン基を有するいずれかのカルボン酸であり、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸が含まれる。ポリアミノ酸は、（ペプチド結合によって連結した２つまたはそれ以上のアミノ酸である）ペプチド、または、例えばエステルまたは無水結合によって連結可能な、他の基によって形成される結合によって連結した２つまたはそれ以上のアミノ酸である。ペプチドは、２個のアミノ酸を有するジペプチドから数百個のアミノ酸を有するポリペプチドまで、長さが異なってもよい。１つまたは複数のアミノ酸またはペプチド単位は、アシル化またはスルホン化されてもよい。
【００５２】
活性な薬剤
本発明で使用するのに適した活性な薬剤には、それだけには限らないが、殺菌剤(pesticide)、薬理学的薬剤、および治療薬を含む、生物学的に活性な薬剤と化学的に活性な薬剤がある。
例えば、本発明で使用するのに適した生物学的または化学的に活性な薬剤には、それだけには限らないが、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖および特にムコ多糖の混合物、炭水化物、脂質、小さな極性有機分子（すなわち、分子量５００ダルトンまたはそれ未満の分子量の極性有機分子）、他の有機化合物、ならびに具体的にはそれ自身では胃腸粘膜を通過しない（または投与された用量のほんの少しのみが通過する）化合物かつ／または胃腸管中で酸および酵素により化学的に切断されやすい化合物、またはそれらのいずれかの組み合わせが含まれる。
【００５３】
さらなる例には、それだけには限らないが、それの合成、天然または組み換え体の原料を含む次のものがある。ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、組み換え型ヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、ウシ成長ホルモン、およびブタ成長ホルモンを含む成長ホルモン；成長ホルモン放出ホルモン；成長ホルモン放出因子、α、β、およびγを含むインターフェロン；インターロイキン−１；インターロイキン−２；場合によっては亜鉛、ナトリウム、カルシウムおよびアンモニウムを含む対イオンを有する、ブタ、ウシ、ヒト、およびヒト組み換え型を含むインスリン；ＩＧＦ−１を含むインスリン様成長因子；非分画性のヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量のヘパリン、非常に低分子量のヘパリン、および超低分子量のヘパリンを含むヘパリン；サケ、ウナギ、ブタ、およびヒトを含むカルシトニン；エリスロポエチン；心房性ナトリウム利尿因子；抗原；モノクローナル抗体；ソマトスタチン；プロテアーゼ阻害剤；副腎皮質刺激ホルモン；性腺刺激ホルモン放出ホルモン；オキシトシン；黄体形成ホルモン放出ホルモン；卵胞刺激ホルモン；グルコセレブロシダーゼ；トロンボポエチン；フィルグラスチム；プロスタグランジン；シクロスポリン；バソプレシン；クロモリンナトリウム（クロモグリク酸ナトリウムまたは二ナトリウム）；バンコマイシン；デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）；アレンドロネート、チルドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、およびインカドロネートを含むビスホスホネート；そのフラグメントを含む副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；抗生物質、抗細菌剤、および抗真菌剤を含む抗菌剤；ビタミン；これらの化合物の類似体、フラグメント、擬態物、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾誘導体；またはそれらのいずれかの組み合わせである。抗生物質の非限定的な例には、デプトマイシンおよびその類似体など、グラム陽性作用のある、殺菌性の、リポペプチドおよび環状ペプチドの抗生物質がある。好ましい活性な薬剤は、カルシトニンであり、サケカルシトニンがより好ましい。
【００５４】
本発明の組成物は、本発明の１種または複数の送達薬化合物と、１種または複数の活性な薬剤を含む。一実施形態では、送達薬化合物、またはそれらの化合物の塩、またはそれらの化合物または塩が１種または複数のその単位を形成するポリアミノ酸またはペプチドの１種または複数を、投与前に活性な薬剤と混合し、投与用組成物を形成することにより、送達薬として使用することができる。
【００５５】
投与用組成物は、液体の形でもよい。溶液媒体は（例えば、サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン、およびエリスロポエチンに対しては）水、（例えば、ヘパリンに対しては）２５％プロピレングリコール水溶液、および（例えば、ｒｈＧＨに対しては）リン酸緩衝液とすることができる。他の投与媒体には、ポリエチレングリコールがある。投与溶液は、送達薬化合物の溶液を、活性な薬剤の溶液と、投与直前に混合することによって調製することができる。あるいは、送達薬化合物（または活性な薬剤）の溶液を、固形状の活性な薬剤（または送達薬化合物）と混合してもよい。送達薬化合物と活性な薬剤は、乾燥粉末として混合することもできる。送達薬化合物と活性な薬剤は、製造工程中に混合することもできる。
【００５６】
投与溶液は、場合によってはリン酸緩衝塩、クエン酸、グリコール、または他の分散剤などの添加物を含んでもよい。安定化添加物を、好ましくは約０．１と２０％（ｗ／ｖ）の間の濃度で溶液に混合してもよい。
あるいは、投与用組成物は、錠剤、カプセル剤、あるいは散剤またはサシェ剤などの粒子など、固形状でもよい。固形状製剤は、固形状の化合物を固形状の活性な薬剤と混合することによって調製することができる。あるいは、化合物と活性な薬剤の溶液から、フリーズドライ（凍結乾燥）、沈殿、結晶化および固体分散(solid dispersion)など、当技術分野で知られた方法によって固形物を得ることができる。
【００５７】
本発明の投与用組成物には、１種または複数の酵素阻害剤を含めることもできる。こうした酵素阻害剤には、それだけには限らないが、アクチノニン(actinonin)またはエピアクチノニン(epiactinonin)およびそれらの誘導体などの化合物がある。他の酵素阻害剤には、それだけには限らないが、アプロチニン（トラジロール）およびボーマン−バークインヒビターがある。
【００５８】
本発明の投与用組成物中に使用する活性な薬剤の量は、標的とする適応に対する特定の活性な薬剤の目的を達成するために有効な量である。組成物中の活性な薬剤の量は、通常、薬理学的、生物学的、治療学的、または化学的に有効な量である。しかし、この量は、組成物を単位製剤中で使用する場合の量より少なくてもよい。単位製剤は、複数の送達薬化合物／活性な薬剤組成物を含むことができる、あるいは薬理学的、生物学的、治療学的、または化学的に有効な量を分割して含むことができるからである。したがって、有効量の総量を、全体では有効量の活性な薬剤を含む累積的単位で投与することができる。
【００５９】
使用する活性な薬剤の総量は、当分野の技術者に知られた方法によって求めることができる。しかし、本発明の組成物は、活性な薬剤を、活性な薬剤のみを含む組成物よりも、効率よく送達することができるので、従来の単位製剤または送達システムで使用していた量より少量の生物学的または化学的に活性な薬剤を対象に投与しても、同じ血中濃度および／または治療効果を得ることができる。
ここで開示する送達薬化合物は、特に経口、鼻腔内、舌下、十二指腸内、皮下、口腔内、結腸内、直腸、膣、粘膜、肺、経皮、皮内、非経口、静脈内、筋肉内および眼球系(ocular systems)、ならびに血液脳関門の通過における、生物学的または化学的に活性な薬剤の送達を容易にする。
【００６０】
単位製剤には、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、着色剤、着香剤、矯味剤(taste-masking agent)、砂糖、甘味料、食塩、ならびに、これらには限らないが、水、１，２−プロパンジオール、エタノール、オリーブ油、およびそれらのいずれかの組み合わせを含む投与媒体のうちのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを含めることもできる。
この発明に属する送達薬化合物および組成物は、それだけには限らないが、ニワトリなどの鳥類や、齧歯類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、および特にヒトなどの哺乳動物や、昆虫を含む動物に、生物学的または化学的に活性な薬剤を投与するために有用である。
【００６１】
このシステムは、活性な薬剤がその標的領域（すなわち、送達組成物の活性な薬剤が放出される場所）およびそれらが投与される動物の体内に到達する前に遭遇する条件によって、破壊される、あるいは効果が低くなるような、化学的または生物学的に活性な薬剤を送達するために、特に好都合である。特に、本発明の化合物および組成物は、活性な薬剤、特に通常は経口送達しない活性な薬剤、あるいは向上した送達が望まれている活性な薬剤の経口投与において有用である。
【００６２】
送達薬化合物と活性な薬剤を含む組成物は、送達薬化合物を伴わずに活性な薬剤を投与する場合と比較して、増進または向上した活性な薬剤の生物学的利用能で、活性な薬剤を生体システムに送達する際に有用である。送達は、ある期間にわたってより活性な薬剤を輸送することによって、あるいは活性な薬剤を特定の時期に送達する際に（より早い送達または遅延した送達をもたらす）、あるいは活性な薬剤を特定の時期にまたはある期間にわたって送達する際に（維持された送達など）、向上させることができる。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、下の表に列挙したように、動物において、本発明の組成物を投与することによって、疾患を治療または予防するための、あるいは所望の生理作用を得るための方法である。活性な薬剤の特異的効能は、「the Physicians'Desk Reference (54th Ed.,2000,Medical Economics Company,Inc.,Montvale,NJ)」に出ており、これを参照によって本明細書に組み込む。下の表中の活性な薬剤には、その類似体、フラグメント、擬態物、およびポリエチレングリコール修飾誘導体が含まれる。
【００６４】
【表１】
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【００６５】
例えば、本発明の一実施形態は、インスリンと少なくとも１種の本発明の送達薬化合物を投与することによって、糖尿病を患う、または糖尿病にかかる可能性の高い患者を治療するための方法である。
投与後、組成物または単位製剤中にある活性な薬剤は、循環系に吸収される。薬剤の生物学的利用能は、例えば、ヘパリンによって引き起こされる血液凝固時間の増加や、カルシトニンによって引き起こされる循環カルシウム濃度の減少など、血中の既知の薬理学的活性を測定することによって容易に評価される。あるいは、活性な薬剤の循環濃度自体を直接測定してもよい。
【００６６】
ここで本発明を、本発明を例示するものであるが、本発明の範囲を限定することを意図していない、以下の非限定的な実施例中に例示する。別段に指定がなければ、％はすべて重量によるものである。
【００６７】
【実施例】
実施例１
Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）−１０−アミノ）−デカン酸の調製
カルサラム(Sigma-Aldrich of Shiboygan Falls,WIより入手)２０ｇ（０．１２３モル）、２−（８−ブロモオクチル）マロン酸ジエチルエステル(Allied Signal,Inc.of Morristown,NJより入手)４３．１６ｇ（０．１２３モル）、炭酸ナトリウム(Sigma-Aldrich of St.Louis,MOより入手)１５．５２ｇ（０．１３７モル）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）(Sigma-Aldrichより入手)１００ｍＬを約７５℃で約５時間加熱した。固形物を濾過により除いて、濾液を２Ｎ水酸化ナトリウムに入れて４５℃で９時間攪拌し、Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）−１０−アミノ）−デカン酸を生成させた。デカン酸の生成は明らかであった。次いでそれを約１００℃に加熱し、デカン酸が確かに生成しているかどうか調べた。反応物のＨＰＬＣにより、９．０９のピークが８．７９、７．２３、５．７８分に変わっていることが示された。最後のＨＰＬＣにより、５．７８分のピーク面積が４９．６％であることが示され、これは約５０％（ｗ／ｗ）のデカン酸が生成していることを示唆していた。
【００６８】
別の反応では、上述の同じ試薬を、約１００℃で約２時間加熱した。固形物を濾過により除いて、エタノールで洗浄した。濾液に水を加え、ＤＭＡを真空中で取り除いた。水層を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、真空中で合わせて、濃縮した。得られたオイルを２Ｎ水酸化ナトリウムに入れて４５℃で４時間攪拌した。
【００６９】
１ｍｌの５０％アセトニトリル水溶液当たり生成物およそ１ｍｇを溶解し、ＨＰＬＣを実施した。注入量は、２０ｍＬであった。ＨＰＬＣのパラメータは次の通りである。
カラム：Higgins Kromasil 100 C18
粒径：５μｍ
カラム長：５ｃｍ
カラム径：４．６ｍｍ
移動相Ａ：水、アセトニトリル、酢酸（９５０：５０：１）
移動相Ｂ：水、アセトニトリル、酢酸（５０：９５０：１）
勾配：０−１００％  移動相Ｂ、１０分
流速：３ｍＬ／分
背圧：１１００ｐｓｉ
カラム温度：周囲温度
検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ
【００７０】
反応物のＨＰＬＣにより８．９のピークが８．６、７．０、５．７分に変わっていることが示された。最終のＨＰＬＣでは、５．７のピーク面積（％）は３５％であった。
【００７１】
実施例２
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の調製
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を、適切な出発材料を用いて、実施例１に述べた手順によって調製した。
この手順のフローチャートを以下に示す。
【化２２】
0004799794.tif 000015
【００７２】
実施例３
Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル−１０−アミノ）−デカン酸の調製
カルサラム(Nipa Laboratories of Wilmington,DEより入手)５５．６ｇ（０．１２３モル）、８−ブロモオクチルマロン酸ジエチル(Allied Signal,Inc.of Morristown,NJより入手)１１６．７ｇ（０．１２３モル）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）(Sigma-Aldrichより入手)４００ｍＬを約７５℃で加熱した。炭酸ナトリウム(J.T.Baker of Phillipsburg,NJより入手)３９．２６ｇ（０．１３７モル）を４０分にわたって、５部分に分けて加え、この反応物をさらに４時間加熱した。固形物を５０℃で濾過して除き、４５分にわたって濾液を脱イオン水４７７．５ｍＬで希釈した。この混合物を２０．５℃に冷却し、得られた固形物を濾過して除き、追加の水で洗浄し、真空中で、４８℃で乾燥させた。
【００７３】
このサンプルを、次のステップのために、上の手順によって調製した他のサンプルと併用した。ジエチルエステル３２３．９ｇを、５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム(J.T.Bakerより入手)２９９ｇ、脱イオン水６５０ｍＬとともに攪拌した。この混合物を９時間にわたって、８２．５℃に加熱し、ＨＰＬＣにより測定した。この加水分解溶液を、３６８．９ｇの濃塩酸(J.T.Bakerより入手)および脱イオン水１Ｌの混合物にゆっくりと加えた。この混合物を２５℃に冷却し、得られた固形物を濾過して除き、風乾した。
上で生成した二価酸９０．０ｇとキシレン５００ｍＬ(Sigma Aldrichより入手)を加熱して、１８時間還流させた。還流に達する前に、残留した水を全て蒸留によって取り除いた。１０７．５℃では、気体の放出が明らかであった。水酸化ナトリウムトラップ中で二酸化炭素を収集することによって、この反応物を測定した。この溶液を室温に冷却し、得られた結晶を濾過により収集した。最終の化合物の構造を、1Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【００７４】
分析
６０％（ｗ／ｗ）アセトニトリル水溶液１ｍｌ当たりサンプルおよそ１ｍｇを溶解し、ＨＰＬＣ分析用のサンプルを調製した。注入量は２０μＬであった。以下の条件下で観察された保持時間は２０．７５分であった。
カラム：Higgins CLIPEUS Phenyl
粒径：５μｍ
カラム長：１５ｃｍ
カラム径：４．６ｍｍ
移動相Ａ：メタノール、水、酢酸（３５０：６５０：５）
移動相Ｂ：メタノール、水、酢酸（９５０：５０：５）
流速：０．７ｍＬ／分
カラム温度：周囲温度
検出：ＵＶ  ２４４ｎｍ
【００７５】
プログラム：１００％移動相Ａを使用してＨＰＬＣプログラムを開始し、８分間洗浄した後サンプルを注入した。サンプルを注入すると同時に、１００％移動相Ｂに変える直線勾配を開始し、３０分にわたって行った。５分間１００％移動相Ｂを保持した後、直線勾配を使用して２分間１００％移動相Ａに戻した。８分間の洗浄サイクルを再び行い、次のサンプルを注入した。
【００７６】
1Ｈ ＮＭＲ解析：(d6-DMSO),300mHz: δ12.40,s,1H(COOH); δ8.8,t,1H(NH); δ7.85,dd,1H(ヒドロキシに対してオルトのH); δ7.4,dt,1H,(アミドに対してパラのH); δ6.9,t,1H,(ヒドロキシに対してパラのH); δ3.25,q,2H(NHに隣接するCH2); δ2.20,t,2H(COOHに隣接するCH2); δ1.51,m,4H(NHに対してベータの脂肪族CH2およびCOOHに対してベータのCH2); δ1.29,m,10H(残りの脂肪族CH2)。
【００７７】
この手順のフローチャートを以下に示す。
【化２３】
0004799794.tif 000016
【００７８】
本明細書に引用する特許、特許出願、文献等の刊行物、および試験方法はすべて、参照によって本明細書に組み込む。
上述の詳細な開示に照らせば、本発明の多くの変形形態は、当分野の技術者に自ら示されることとなる。こうした変更形態はすべて、添付の特許請求の範囲の十分に意図された範囲内である。