(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004762903.tif 000054
［式中：
Ｒ1はＨ、ＮＯ2、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＯＣＯまたはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ2はＮＯ2、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、シアノ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＯＣＯ、Ｒ6ＣＯＮＲ7、Ｒ6Ｒ7ＮＣＯ、Ｒ8ＳＯ2、Ｒ8ＳＯ2ＨＮ、アリールＣ0-6アルキルまたはヘテロアリールＣ0-6アルキルであり；
Ｒ3およびＲ9は各々独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
ｐは０、１または２であり；
ｎは０、２、３または４であり；
Ｒ5はＣ1-10アルキル、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-6アルキルまたはピリジルＣ0-6アルキルであり、ここで任意のアリール、ピリジルまたはシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7ヘテロシクロアルキルと縮合してもよく、そしてＲ5は１またはそれ以上のＡにより置換されてもよく；
ＡはＨ、ＯＨ、ＮＯ2、シアノ、Ｒ6ＣＯ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｒ8ＳＯ2、Ｒ8ＳＯ2ＨＮ、Ｃ5-6アリールＯまたはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ8はＮＲ6Ｒ7またはＣ1-4アルキルである］
の化合物、その塩、溶媒和物または溶媒和塩。
【請求項２】
Ｒ1がＨ、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＯＣＯまたはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
ｍが０または１であり；
Ｒ2がＮＯ2、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｒ6ＯＣＯ、Ｒ6ＣＯＮＲ7、Ｒ8ＳＯ2、Ｒ8ＳＯ2ＨＮまたはヘテロアリールＣ0-6アルキルであり；
Ｒ3およびＲ9が各々独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
ｐが０であり；
ｎが０であり；
Ｒ5がＣ1-10アルキル、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキルまたはピリジルＣ0-6アルキルであり、ここで任意のアリールはＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7ヘテロシクロアルキルと縮合してもよく、そしてＲ5は１またはそれ以上のＡにより置換されてもよく；
ＡがＨ、シアノ、ハロ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｒ8ＳＯ2またはＣ5-6アリールＯであり；
Ｒ6およびＲ7が各々独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ8がＮＲ6Ｒ7またはＣ1-4アルキルである、
請求項１記載の化合物、その塩、溶媒和物または溶媒和塩。
【請求項３】
Ｒ2がＮＯ2、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-2ハロアルキルＯ、シアノ、Ｒ6ＯＣ0-4アルキル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＯＣＯ、Ｒ6ＣＯＮＲ7、Ｒ6Ｒ7ＮＣＯ、Ｒ8ＳＯ2、Ｒ8ＳＯ2ＨＮ、アリールＣ0-6アルキルおよびヘテロアリールであり、そしてＲ6およびＲ7が各々独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、そしてＲ8がＮＲ6Ｒ7またはＣ1-3アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がニトロである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が１またはそれ以上のＡにより置換されてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａがハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、アルカノール、シアノ、フェノキシ、アルキルスルホニルおよび（ジ）アルキルアミノからなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａがフルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、シアノ、フェノキシメチルスルホニルおよびジメチルアミノからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
以下からなる群：
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−ヨードフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−ヘキシル−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド、
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−エトキシフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）アセトアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アセトアミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３,４−ジメチルフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（３−エトキシフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（３,５−ジメチルフェニル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−（７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）アセトアミド、
２−（７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド、
２−（７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）アセトアミド、
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド、
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド、
２−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
メチル１−｛２−［（３,４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
メチル１−［２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
メチル１−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
メチル１−（２−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
メチル１−｛２−［（３,５−ジメトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）−２−｛７−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセトアミド、
２−｛７−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）−２−［７−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
２−［７−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）−２−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３,４−ジメチルフェニル）−２−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）アセトアミド、
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド、
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）−２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（７−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［７−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［７−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［７−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）−２−［７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］アセトアミド、および
２−（６,７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
より選択される化合物、その塩、溶媒和物または溶媒和塩。
【請求項９】
活性成分として、治療的に有効な量の、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を、１またはそれ以上の製薬上許容される希釈剤、添加剤および／または不活性担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１０】
関節炎、線維筋痛、腰痛、術後痛、慢性骨盤痛のような内臓痛、膀胱炎、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、膵炎、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症、間質性膀胱炎および間質性膀胱炎に関連する痛み、ＨＩＶニューロパシー、喘息、咳および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、乾癬、癌、嘔吐、尿失禁および過活動膀胱の治療における使用のため、ならびに急性および慢性の痛みの疾患、急性および慢性の神経障害性の痛み、急性および慢性の炎症性の痛み、および呼吸器疾患の治療のための、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
関節炎、線維筋痛、腰痛、術後痛、慢性骨盤痛のような内臓痛、膀胱炎、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、膵炎、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症、間質性膀胱炎および間質性膀胱炎に関連する痛み、ＨＩＶニューロパシー、喘息、咳および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、乾癬、癌、嘔吐、尿失禁および過活動膀胱の治療のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
急性および慢性の痛みの疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
急性および慢性の神経障害性の痛みの治療のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
急性および慢性の炎症性の痛みの治療のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
呼吸器疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
以下からなる群：
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アセトアミド、
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）アセトアミド、
２−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−（４,５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド、
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミド、
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド、
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアミド、
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）アセトアミド、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパンアミド、
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ブタンアミド、
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、および
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−ヘプチルアセトアミド、
より選択される化合物、その塩、溶媒和物または溶媒和塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な化合物、当該化合物を含む医薬製剤、および治療における当該化合物の使用に関する。本発明は、さらに、当該化合物の製造方法およびその製造における中間体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の痛覚は、侵害受容器として公知の感覚ニューロンの特殊化された集合の末梢の末端の活性化に起因する。カプサイシン（トウガラシ中の活性成分）は、侵害受容器の維持された活性化を生じ、そしてまたヒトの用量依存的痛覚を生じる。バニロイド受容体１（VR1またはTRPV1）のクローニングは、ＶＲ１がカプサイシンおよびそのアナログに対する分子標的であることを証明した(Caterina,M.J., Schumacher,M.A.,他. Nature (1997) v.389 p 816-824)。ＶＲ１を用いる機能性研究は、これが有害な熱、組織酸性化および他の炎症性メディエータにより活性化されることを示す(Tominaga,M., Caterina, M.J.他. Neuron (1998) v.21, p.531-543)。ＶＲ１の発現はまた、神経障害性の痛みに至るタイプの末梢神経損傷後に調節される。ＶＲ１のこれらの特性は、ＶＲ１を痛みおよび炎症を含む疾患に非常に関連する標的とする。ＶＲ１受容体のアゴニストが侵害受容器の破壊により鎮痛剤として作用することができる一方、アゴニスト、例えばカプサイシンおよびそのアナログの使用は、それらの刺激、神経毒性および低体温症の誘導に起因して制限される。その代わりに、ＶＲ１の活性をブロックする薬剤はより有用であると証明されるはずである。アンタゴニストは鎮痛剤特性を維持するが、刺激および神経毒性の副作用を回避する。ＶＲ１阻害活性を有する化合物は、疾患、例えば痛み、特に炎症性または外傷性起源、例えば関節炎、虚血、癌、線維症、腰痛および術後痛の痛みの治療および／または予防に潜在的用途を有すると考えられる(Walker他 J Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan; 304(1): 56-62)。上記内臓痛、例えば慢性の骨盤痛、膀胱炎、過敏性大腸症候群（IBS）、膵炎など、ならびに神経障害性の痛み、例えば坐骨神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、多発性硬化症など(Walker他 ibid, Rashid他 J Pharmacol Exp Ther. (2003) Mar; 304(3): 940-8)に加え、ＶＲ１阻害により治療される潜在的な痛みの状態である。これらの化合物はまた、喘息、咳、炎症性腸疾患（IBD）のような炎症性疾患に潜在的に有用であると考えられている(Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol (2002) Jun; 2(3): 235-42)。ＶＲ１ブロッカー活性を有する化合物はまた、掻痒症および乾癬のような皮膚病に、ならびに胃食道逆流疾患（GERD）、嘔吐、癌、尿失禁および過活動膀胱に有用である(Yiangou他 BJU Int (2001) Jun; 87(9): 774-9, Szallasi Am J Clin Pathol
(2002) 118: 110-21)。ＶＲ１阻害剤はまた、カプサイシンまたは催涙ガス、酸または熱のようなＶＲ１アクチベータに対する暴露の影響の治療および／または予防に潜在的な用途を有する。
更に潜在的な用途は、ＶＲ１アクチベータに対する耐性の治療に関する。ＶＲ１阻害剤はまた、間質性膀胱炎および間質性膀胱炎に関連する痛みの治療において有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、バニロイド受容体１（VR1）の阻害活性を示す化合物を提供する。特に、ベンゾイミダゾール環のＣ−７原子で置換された誘導体は、有効性の顕著な増加を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は式Ｉ
【化１】
0004762903.tif 000002
（式中：
Ｒ1はＨ、ＮＯ2、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＯＣＯまたはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ2はＮＯ2、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、シアノ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＯＣＯ、Ｒ6ＣＯＮＲ7、Ｒ6Ｒ7ＮＣＯ、Ｒ8ＳＯ2、Ｒ8ＳＯ2ＨＮ、アリールＣ0-6アルキルまたはヘテロアリールＣ0-6アルキルであり；
Ｒ3およびＲ9は各々独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
ｐは０、１または２であり；
ｎは０、２、３または４であり；
Ｒ5はＣ1-10アルキル、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-6アルキルまたはＣ5-6ヘテロアリールＣ0-6アルキルであり、ここで任意のアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7ヘテロシクロアルキルと縮合してもよく、そしてＲ5は１またはそれ以上のＡにより置換されてもよく；
ＡはＨ、ＯＨ、ＮＯ2、シアノ、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6Ｏ（ＣＯ）、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｒ8ＳＯ2、Ｒ8ＳＯ2ＨＮ、Ｃ5-6アリールＯまたはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ8はＮＲ6Ｒ7またはＣ1-4アルキルである）
の化合物もしくはその塩、溶媒和化合物または溶媒和塩を提供する。
【０００５】
本発明の一実施形態は式Ｉの化合物もしくはその塩、溶媒和化合物または溶媒和塩に関し、式中：
Ｒ1はＨ、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＯＣＯまたはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ2はＮＯ2、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｒ6ＯＣＯ、Ｒ6ＣＯＮＲ7、Ｒ8ＳＯ2、Ｒ8ＳＯ2ＨＮまたはヘテロアリールＣ0-6アルキルであり；
Ｒ3およびＲ9は各々独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
ｐは０であり；
ｎは０であり；
Ｒ5はＣ1-10アルキル、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキルまたはＣ5-6ヘテロアリールＣ0-6アルキルであり、ここで任意のアリールはＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7ヘテロシクロアルキルと縮合してもよく、そしてＲ5は１またはそれ以上のＡにより置換されてもよく；
ＡはＨ、シアノ、ハロ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｒ8ＳＯ2またはＣ5-6アリールＯであり；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ8はＮＲ6Ｒ7またはＣ1-4アルキルである。
【０００６】
本発明の別の実施形態において、ベンゾイミダゾールは０、１、２または３個の基Ｒ1により置換され、ここでＲ1置換基の数は、用語ｍにより示される。本発明の別の実施形態において、ｍは０または１である。
【０００７】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ1は水素またはハロである。
なお別の実施形態において、Ｒ1は水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ1はフルオロである。
【０００８】
Ｒ2は、ＮＯ2、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-2ハロアルキルＯ、シアノ、Ｒ6ＯＣ0-4アルキル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＯＣＯ、Ｒ6ＣＯＮＲ7、Ｒ6Ｒ7ＮＣＯ、Ｒ8ＳＯ2、Ｒ8ＳＯ2ＨＮ、アリールＣ0-6アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されてよく、そしてここでＲ6およびＲ7は各々独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、そしてＲ8はＮＲ6Ｒ7またはＣ1-3アルキルである。
【０００９】
本発明の一実施形態において、Ｒ2はニトロである。
別の実施形態において、Ｒ2はハロであり、ここでハロはフルオロ、ブロモまたはクロロであってよい。
本発明のなお別の実施形態において、Ｒ2はＣ1-3ハロアルキルである。一実施形態において、Ｒ2はフルオロアルキルであり、ここで該アルキルは１〜６個のフルオロ原子により置換されてよい。
別の実施形態において、Ｒ2は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルからなる群より選択される。
さらに別の実施形態において、Ｒ2はＣ1-4アルキルである。一実施形態において、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択される。別の実施形態において、Ｒ2はメチルである。
【００１０】
なお別の実施形態において、Ｒ2はカルボン酸アルキルエステルである。別の実施形態において、Ｒ2はカルボン酸メチルエステルである。
なおさらに別の実施形態において、Ｒ2はスルホニル基である。一実施形態において、Ｒ2はアルキルスルホニル、（アルキル）アミノスルホニル、（ジアルキル）アミノスルホニルまたはアルキルスルホニルアミノである。
別の実施形態において、Ｒ2はメチルスルホニル、エチルスルホニルまたはプロピルスルホニルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ2はメチル−アミノスルホニル、（ジメチル）−アミノスルホニル、（ジエチル）−アミノスルホニルまたは（メチル、エチル）−アミノスルホニルである。
なお別の実施形態において、Ｒ2はメチルスルホニルアミノである。
【００１１】
一実施形態において、Ｒ2はアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。  別の実施形態において、Ｒ2はメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノである。さらに別の実施形態において、Ｒ2はジメチルアミノまたはジエチルアミノである。
なお別の実施形態において、Ｒ2はカルボキサミドである。一実施形態において、Ｒ2はアセチルアミノである。
さらに別の実施形態において、Ｒ2はシアノである。
一実施形態において、Ｒ2はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ2はテトラゾリルである。
【００１２】
本発明の一実施形態は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ3およびＲ9はＨであり、そしてｐは０であり、そしてｎは０である。
別の実施形態において、Ｒ3はメチルまたはエチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ3はメチルである。
本発明の一実施形態において、Ｒ5はＣ1-6アルキルである。別の実施形態において、Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ5はヘキシルである。
【００１３】
本発明のなお別の実施形態において、Ｒ5はＣ6-10アリールＣ0-4アルキルであり、これは１またはそれ以上のＡにより置換されてもよい。
本発明の一実施形態において、Ｒ5はフェニルＣ0-4アルキルであり、これは１またはそれ以上のＡにより置換されてもよい。別の実施形態において、Ｒ5はフェニルメチルまたはフェニルエチルであり、そしてＡは、ハロ、Ｃ1-2ハロアルキル、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選択される。
本発明の一実施形態は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ5はＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7ヘテロシクロアルキルと縮合されたＣ6-10アリールであり、これは１またはそれ以上のＡにより置換されてもよい。
別の実施形態において、Ｒ5はＣ5-6ヘテロシクロアルキルと縮合されたフェニルであり、ここでヘテロは、ＮおよびＯから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む。なお別の実施形態において、Ｒ5はジオキサンと縮合されたフェニルである。
なおさらに別の実施形態において、Ｒ5はＣ5-6シクロアルキルと縮合されたフェニルである。別の実施形態において、Ｒ5はインダニルである。
本発明の一実施形態は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ5はフェニルであり、これは１またはそれ以上のＡにより置換されてもよい。
一実施形態において、Ｒ5はフェニルである。
【００１４】
別の実施形態において、Ｒ5は１またはそれ以上のＡにより置換されたフェニルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ5は１またはそれ以上のＡにより置換されたフェニルであり、ここでＡはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、アルカノール、シアノ、フェノキシ、アルキルスルホニルおよび（ジ）アルキルアミノからなる群より選択される。
別の実施形態において、Ｒ5は１、２、３または４個のＡにより置換される。一実施形態において、Ｒ5は１または２個のＡにより置換される。別の実施形態において、Ａは３個のＡにより置換される。
一実施形態において、Ａは、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、シアノ、フェノキシメチルスルホニルおよびジメチルアミノからなる群より選択される。
【００１５】
本発明のさらに別の実施形態は、以下からなる群より選択される化合物もしくはその塩、溶媒和化合物または溶媒和塩に関する：
N-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-アセトアミド、
N-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3-クロロ-4-ヨードフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
【００１６】
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
N-(3-クロロフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-ヘキシル-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-シアノフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(2-ブロモベンジル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド、
N-(4-メチルピリジン-2-イル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3-シアノフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-メトキシフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3-エトキシフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセトアミド、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-フェノキシフェニル)アセトアミド、
【００１７】
N-(4-ブチルフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(4-メトキシフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(2-フェノキシフェニル)アセトアミド、
N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセ
トアミド、
N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド、
N-(4-tert-ブチルベンジル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド、
N-(4-イソプロピルフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3,4-ジメチルフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンアミド、
N-(3-エトキシフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンアミド、
【００１８】
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド、
2-(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-メトキシフェニル)アセトアミド、
2-(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド、
2-(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-メチルフェニル)アセトアミド、
2-(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アセトアミド、
2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-メチルフェニル)アセトアミド、
【００１９】
N-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
メチル1-｛2-[(3,4-ジメチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート、
メチル1-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルアミノ)-2-オキソエチル]-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート、
メチル1-｛2-[(4-tert-ブチルベンジル)アミノ]-2-オキソエチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート、
メチル1-(2-｛[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝-2-オキソエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート、
メチル1-｛2-[(3,5-ジメトキシフェニル)アミノ]-2-オキソエチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート、
N-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-｛7-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル｝アセトアミド、
2-｛7-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル｝-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
【００２０】
N-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-[7-(プロピルスルホニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]アセトアミド、
2-[7-(プロピルスルホニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
N-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[7-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]アセトアミド、
N-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-[7-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]アセトアミド、
N-(3,4-ジメチルフェニル)-2-[7-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]アセトアミド、
N-(4-tert-ブチルベンジル)-2-[7-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]アセトアミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-[7-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]アセトアミド、
2-(7-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド、
2-(7-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-メトキシフェニル)アセトアミド、
2-(7-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-(7-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アセトアミド、
【００２１】
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-tert-ブチルベンジル)-2-(7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトアミド、
2-(7-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-[7-(アセチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-｛7-[(メチルスルホニル)アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル｝-N-[3-(トリフル
オロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-[7-(ジメチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-[7-(イソプロピルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
N-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-[7-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]アセトアミド、および
2-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド。
【００２２】
本発明の一実施形態は、以下からなる群より選択される化合物もしくはその塩、溶媒和化合物または溶媒和塩に関する：
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アセトアミド、
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)アセトアミド、
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド、
2-(4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-(4,5-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミド、
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-tert-ブチルフェニル)アセトアミド、
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド、
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド、
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド、
3-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-tert-ブチルフェニル)プロパンアミド、
4-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-tert-ブチルフェニル)ブタンアミド、
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)アセトアミド、
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-(4-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-(4-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、および
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-ヘプチルアセトアミド。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、以下からなる群より選択される化合物もしくはその塩、溶媒和化合物または溶媒和塩に関する：
2-(1H-インドール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、および
2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド。
【００２４】
本発明を記載する明細書および特許請求の範囲に用いられる種々の用語の定義を、以下に示す。
誤解を避けるために、本明細書において、基が「上記で定義される」により限定される場合、当該基は最初にありかつ最も広い定義ならびにその基に関するその他の定義のそれぞれおよび全てを包含することが、理解されるべきである。
誤解を避けるために、本明細書において「C1-6」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭素基を意味することが理解されるべきである。
【００２５】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アルキル」は直鎖および分枝鎖アルキル基両方を含み、そして限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであってよい。用語１〜３個の炭素原子を有するＣ1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってよい。
用語「C0」は単結合を意味するか、または存在しない。例えばR3がC0アルキルである場合、R3は単結合であり、そして「アリールC0アルキル」は「アリール」と等しく、「C2アルキルOC0アルキル」は「C2アルキルO」と等しい。
【００２６】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アルケニル」は直鎖および分枝鎖アルケニル基両方を含む。２〜６個の炭素原子および１または２個の二重結合を有する用語「C2-6アルケニル」は、限定されないが、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、またはヘキセニルであってよく、そしてブテニル基は、例えばブテン-2-イル、ブテン-3-イルまたはブテン-4-イルであってよい。
【００２７】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アルキニル」は直鎖および分枝鎖アルキニル基両方を含む。２〜６個の炭素原子および１または２個の三重結合を有する用語「C2-6アルキニル」は、限定されないが、エチニル、プロパルギル、ペンチニルまたはヘキシニルであってよく、そしてブチニル基は、例えばブチン-3-イルまたはブチン-4-イルであってよい。
【００２８】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「シクロアルキル」は、場合により置換された、飽和環式炭化水素環系を意味する。用語「C3-7シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであってよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」は３−〜７−員の、非−芳香族の、部分または完全飽和炭化水素基を示し、これは１個の環および少なくとも１個のヘテロ原子を含む。上記複素環の例は、限定されないが、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリル、２−オキサゾリドニルまたはテトラヒドロフラニルを含む。
【００２９】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アリール」は、場合により置換された単環式または二環式炭化水素の不飽和芳香族環系を意味する。「アリール」の例は限定されないが、フェニルおよびナフチルであってよい。
【００３０】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」は、N、OまたはSから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む場合により置換された単環式または二環式不飽和芳香族環系を意味する。「ヘテロアリール」の例は、限定されないが、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリルまたはオキサゾリルであってよい。
【００３１】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」はアルキル基を介して、アリールまたはヘテロアリール基に結合された置換基を意味する。
【００３２】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、ヨード、クロロまたはブロモであってよい。
本明細書において、特に明記しない限り、用語「ハロアルキル」は上記のようなアルキル基を意味し、これは上記の通りハロで置換される。用語「C1-6ハロアルキル」はこれらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはブロモプロピルを含み得る。用語「C1-6ハロアルキルO」はこれらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシを含み得る。
【００３３】
本発明は上記で定義される式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和化合物または溶媒和塩に関する。医薬製剤における使用のための塩は、製薬上許容される塩であるが、他の塩は、式Ｉの化合物の製造に有用であり得る。
本発明の化合物の適当な製薬上許容される塩は、例えば、酸付加塩、例えば無機または有機酸との塩である。さらに、本発明の化合物の適当な製薬上許容される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。
他の製薬上許容される塩およびこれらの塩を製造する方法は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences(18th Edition, Mack Publishing Co.)で見つけることができる。
【００３４】
式Ｉのいくつかの化合物は、キラル中心および／または幾何異性体中心(Ｅ−およびＺ−異性体)を有してもよく、そして本発明は、全てのこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含することが理解されるべきである。
本発明はまた、式Ｉの化合物の任意および全ての互変異性形態に関する。
【００３５】
〔製造方法〕
本発明の別の形態は、式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和化合物もしくは溶媒和塩を製造する方法を提供する。
このような方法の以下の記載全体にわたり、適切な場合、適当な保護基が、有機合成の当業者により容易に理解される方法で、種々の反応物質および中間体に付加され、そして後でそこから除去されることが理解されるべきである。このような保護基を用いる従来の手順および適当な保護基の例が、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York,(1999)に記載されている。他の適当な反応の参考文献および説明が、有機化学のテキストブック、例えば“Advanced Organic Chemistry”, March, 第4版. McGraw Hill(1992)または“Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill,(1994)に記載される。複素環化学の例示的な例について、例えば“Heterocyclic Chemistry”, J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, 第3版. ChapmanおよびHall(1995), p.189-224および“Heterocyclic Chemistry”, T. L. Gilchrist, 第2版. Longman Scientific and Technical(1992), p.248-282を参照のこと。
用語「室温」および「周囲温度」は、特別の定めのない限り、16〜25℃の温度を意味する。
【００３６】
製造方法
本発明の一実施形態は、以下からなる方法ＡおよびＢに従う式Ｉの化合物の製造方法に関し、ここでR1〜R9は、特別の定めのない限り、式Ｉにおいて定義される;
【００３７】
方法Ａ
【化２】
0004762903.tif 000003
ここで、式Ｉの標的化合物は、式IIの酸またはその脱プロトン化形態から、活性化形態、すなわち、オキサリルクロリドによる処理によるアシルクロリドまたはO-(7-アザベンゾトリアゾール1-イル)-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートによる処理および適当なアミンNH2R5によるさらなる処理による混合無水物のいずれかへのその変換を介して、得られる。この反応は、当業者に公知の任意の方法により実施できる。活性化は、任意の他の類似の活性化剤、例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリドまたは1,1'-カルボニルジイミダゾールを用いて実施してもよい。この反応に用いられる適当な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタン、または芳香族およびヘテロ芳香族化合物、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンおよびルチジン、またはエーテル、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、または非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルおよびジメチルホルムアミド、またはその任意の混合物であってよい。触媒、例えばピリジンおよびルチジンのようなヘテロ芳香族ベース、またはトリエチルアミン、N-メチルモルホリンおよびエチルジイソプロピルアミンのような第三級アミンを同様に用いてもよい。温度は、−３０〜５０℃であってよく、そして反応時間は１〜30時間であってよい。
出発物質、式IIの酸は、市販の適当な1,2,3-トリ置換ベンゼンから出発する合成の以下の例において、詳細に記載される多段階手順を用いて得ることができる。
または、
【００３８】
方法Ｂ
これにより式Ｉの標的化合物は、文献に記載される標準的な方法、たとえば以下を用いて、R2置換基の化学的修飾により、式Iの別の化合物から得られる：
【化３】
0004762903.tif 000004
【００３９】
方法Ｃ
【化４】
0004762903.tif 000005
ここで、式Ｉの標的化合物はアミドアルキルブロミドおよび適当に置換されたベンゾイミダゾールから得られる。一般的に、この方法から２つの位置異性体の混合物が得られ、これは、クロマトグラフィーの使用により分離できる。本反応に用いられる適当な溶媒は、第三級アミド、例えばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド、または芳香族化合物、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン、またはエーテル、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、またはアルコール、例えばメタノール、エタノールおよびプロパノール、またはその任意の混合物であってよい。塩基、例えばカリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムヒドリドまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、およびエチルジイソプロピルアミンを同様に用いることができる。温度は０℃〜100℃であってよく、そして反応時間は１〜30時間であってよい。挙げられたアミドアルキルブロミドは、対応のカルボキシアルキルブロミドまたはそれらのアシルクロリド誘導体のアミノ化により得ることができる。
【００４０】
〔中間体〕
本発明のさらに別の実施形態は、以下からなる群より選択される化合物に関する：
(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトニトリル、
(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル、
2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパン酸、
2-[(2-ブロモ-6-ニトロフェニル)アミノ]エタノール、
2-[(2-アミノ-6-ブロモフェニル)アミノ]エタノール、
2-(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタノール、
(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸、
8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボアルデヒド、
2-[(2-アミノ-6-クロロフェニル)アミノ]エタノール、
2-(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタノール、
(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸、
(2-メチル-6-ニトロフェニル)ホルムアミド、
エチル N-ホルミル-N-(2-メチル-6-ニトロフェニル)グリシネイト、
エチル N-(2-アミノ-6-メチルフェニル)-N-ホルミルグリシネイト、
(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸、
2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸、
メチル 2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ニトロベンゾエート、
メチル1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート、
3-カルボキシメチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル、
2-クロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド、
2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N,N-ジメチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド、
3-アミノ-2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、
1-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-スルホンアミド、
(7-ジメチルスルファモイル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸、
2-クロロ-1-ニトロ-3-(プロピルスルホニル)ベンゼン、
2-｛[2-ニトロ-6-(プロピルスルホニル)フェニル]アミノ｝エタノール、
2-｛[2-アミノ-6-(プロピルスルホニル)フェニル]アミノ｝エタノール、
[7-(プロピルスルホニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]酢酸、
[7-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]酢酸、
2-(7-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-エタノール、
2-｛[2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝エタノール、
2-｛[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝エタノール、
2-[7-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]エタノール、
[7-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]酢酸、
2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ニトロベンゾニトリル、
1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボニトリル、
(7-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸、
2-[(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)アミノ]エタノール、
2-(7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタノール、および
(7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸。
これらは、ＶＲ１仲介疾患の治療に、特に式Ｉの化合物の製造のための中間体としての使用に適当な化合物の製造における中間体として用いることができる。
【００４１】
〔医薬組成物〕
本発明の一実施形態にしたがって、活性成分として、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和化合物もしくは溶媒和塩を、１またはそれ以上の製薬上許容される希釈剤、添加剤および／または不活性担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００４２】
組成物は、経口投与に適当な形態、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、粉剤、顆粒剤もしくはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内もしくは輸注を含む）に適当な形態、例えば滅菌溶液、懸濁剤もしくはエマルジョン、局所投与に適当な形態、例えば軟膏、パッチもしくはクリーム、直腸投与に適当な形態、例えば坐剤、または吸入に適当な形態であってよい。
一般に、上記の組成物は、１つまたはそれ以上の従来の添加剤、製薬上許容される希釈剤および／または不活性担体を用いて、従来の方法で製造することができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適当な一日量は、経口投与で約0.01〜250 mg／kg体重および非経口投与で約0.001〜250 mg／kg体重である。
活性成分の典型的な一日量は広い範囲内で変化し、そして種々の因子、例えば関連する適応症、治療される疾患の重さ、投与の経路、患者の年齢、体重および性別、ならびに用いられる特定の化合物に依存し、そして医師により決定され得る。
【００４３】
医薬組成物の例
以下は、哺乳動物における予防的または治療的使用のための、式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和化合物もしくはその溶媒和塩（以下化合物Ｘ）を含む代表的な医薬剤形を例示する：
【００４４】
【表１】
0004762903.tif 000006
【００４５】
〔医療用途〕
驚くべきことに、本発明の化合物が治療において有用であることが分かった。式Ｉの化合物、または塩、溶媒和化合物もしくはその溶媒和塩、ならびにそれらの対応する活性代謝産物は、個々のバニロイド受容体1（VR1）群に対して高度な効力および選択性を示す。したがって、本発明の化合物は、バニロイド受容体1（VR1）の興奮性の活性化と関連した状態の治療において有用であると予想される。
化合物はヒトを含む哺乳動物においてＶＲ１の阻害効果を生じるために用いることができる。
ＶＲ１は、非常に高度に末梢神経系および他の組織発現される。したがって、本発明の化合物はＶＲ１仲介疾患の治療に非常に適することが予想される。
【００４６】
式Ｉの化合物は、急性および慢性の痛み、急性および慢性の神経障害性の痛みならびに急性および慢性の炎症性の痛みの治療に適当であると予想される。
上記疾患の例は、関節炎、線維筋痛、腰痛、術後痛、慢性骨盤痛のような内臓痛、間質性膀胱炎を含む膀胱炎、過敏性大腸症候群(IBS)、膵炎、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症、ＨＩＶニューロパシー、喘息、咳および炎症性腸疾患(IBD)からなる群より選択され得る。
さらに関連する疾患は、胃食道逆流疾患(GERD)、乾癬、癌、嘔吐、尿失禁および過活動膀胱からなる群より選択され得る。
他の関連する疾患は呼吸器疾患に関し、そして喘息、慢性閉塞性肺疾患および気腫、肺線維症および間質性肺疾患からなる群より選択され得る。
呼吸器疾患は急性および慢性の病気であり得、そして病気は感染ならびに／または環境汚染および／もしくは刺激物への暴露に関連し得る。
【００４７】
式Ｉの化合物はまた、抗毒素として用い、ＶＲ１アクチベータ、例えばカプサイシン、催涙ガス、酸または熱への（過剰な）暴露を治療することができる。熱に関し、痛みを誘導する(太陽による)火傷、または火傷の損傷から生じる炎症性の痛みにおいて、ＶＲ１アンタゴニストに対する潜在的な使用が存在する。
この化合物はさらに、ＶＲ１アクチベータに耐性の治療のために用いることができる。
【００４８】
本発明の一実施形態は、治療における上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の実施形態は、ＶＲ１仲介疾患の治療のための上記で定義される式Ｉの化合
物の使用に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、急性および慢性の痛みの疾患の治療のための上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明のなお別の実施形態は、急性および慢性の神経障害性の痛みの治療のための上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明のなおさらに別の実施形態は、急性および慢性の炎症性の痛みの治療のための上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４９】
本発明の一実施形態は、関節炎、線維筋痛、腰痛、術後痛、内臓痛、例えば慢性骨盤痛、膀胱炎、ＩＢＳ、膵炎または虚血の治療のための上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の実施形態は、坐骨神経痛（sciatia）、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症またはＨＩＶニューロパシーの治療のための上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５０】
本発明のさらに別の実施形態は、喘息、咳、ＩＢＤ、乾癬、ＧＥＲＤ、乾癬、癌、嘔吐、尿失禁または過活動膀胱の治療のための上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明のなお別の実施形態は、間質性膀胱炎および間質性膀胱炎に関連する痛みの治療のための上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明のなおさらに別の実施形態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患ならびに気腫、肺線維症および間質性肺疾患からなる群より選択される呼吸器疾患の治療のための上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５１】
本発明の一実施形態は、ＶＲ１仲介疾患の治療のための、ならびに急性および慢性の痛みの疾患、急性および慢性の神経障害性の痛み、急性および慢性の炎症性の痛み、および呼吸器疾患、および上記任意の他の疾患の治療のための医薬の製造における、上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、ＶＲ１仲介疾患ならびに急性および慢性の痛みの疾患、急性および慢性の神経障害性の痛み、急性および慢性の炎症性の痛み、ならびに呼吸器疾患、ならびに上記任意の他の疾患の治療の方法に関し、当該方法は、上記治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、治療的有効量の上記で定義される式Ｉの化合物を投与することからなる。
【００５３】
本発明のさらに別の実施形態は、ＶＲ１仲介疾患の治療における使用のため、ならびに急性および慢性の痛みの疾患、急性および慢性の神経障害性の痛み、急性および慢性の炎症性の痛み、ならびに呼吸器疾患、ならびに上記任意の他の疾患の治療のための、上記で定義される式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００５４】
本明細書の関連で、用語「治療」および「処置」は、別の具体的な指示がない限り、防止および予防を含む。用語「治療する」、「治療的」および「治療的に」は、適宜に解釈されるべきである。
本明細書において、特に明記しない限り、用語「阻害剤」および「アンタゴニスト」は、任意の手段により、リガンドによる応答の産生をもたらすトランスダクション経路を部分的または完全にブロックする化合物を意味する。
用語「疾患」は、特に明記しない限り、バニロイド受容体活性と関連した任意の状態および疾患を意味する。
【００５５】
〔非医療用途〕
治療的医薬のそれらの使用に加え、式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和化合物もしくは溶媒和塩はまた、新規の治療剤の探索の一環としての、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおけるVR1関連活性の阻害効果を評価するインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理ツールとして有用である。
【実施例】
【００５６】
本発明は、次に以下の非限定的な実施例により例示される。
一般法
全ての出発物質が市販されているか、または文献に記載される。この1H NMRスペクトルはBruckerにおいて400 MHzで記録した。その質量スペクトルは、エレクトロスプレー(LC-MS; LC:Waters 2790, カラムXTerra MS C8 2.5μm 2.1X30 mm, 緩衝液勾配H2O+0.1％TFA:CH3CN+0.04％TFA, MS: 微量ZMD//酢酸アンモニウム緩衝液)イオン化技術を利用して記録した。
主要な中間体の合成：7-置換ベンゾイミダゾール-1-イル-酢酸
【化５】
0004762903.tif 000007
【００５７】
１）(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸(トリエチルアンモニウム塩)
【化６】
0004762903.tif 000008
【００５８】
Ａ．(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトニトリル
カリウムtert-ブトキシド(16.1 mL)の溶液(1 M)を、0-５℃の乾燥DMF(100 mL)中の4(7)-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール(2.50 g, 15.3 mmol)の溶液にゆっくり添加し、そして生じた暗赤色溶液を15分間、室温で撹拌した。ブロモアセトニトリル(1.12 mL, 16.1 mmol)を一度に添加し、そして反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いでドライアイスでクエンチし、そして冷水400 mLに注いだ。生じた透明溶液をCHCl3(4 × 80 mL)で繰り返し抽出した。有機抽出物をプールし、そして水(3 × 50 mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮し、１：１の混合物(4-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトニトリルおよび(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトニトリルを得た。この位置異性体を分取HPLC(XTerra C8カラム 19×300 mm, 0.1 M 水溶性NH4Ac／CH3CN)において分離し、(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトニトリル、1.15 g(37％)を得た。MS (ESI) m/z: 203.05 [M+H].
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm 5.68 (s, 2 H) 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.16 (m, 1 H) 8.18 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H).
【００５９】
Ｂ．(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アセトニトリル(1.1 g, 5.4 mmol)を18％塩酸(30 mL)中に溶解し、その溶液をバイアルに移し、これを密閉し、そして105℃で６時間加熱した。このバイアルを冷却し、揮発物を減圧下で除去し、そして残留物を２回、アセトニトリルと同時蒸発させた。この残留物に、ジクロロメタン(15 mL)およびトリエチルアミン(1 mL)を添加し、そしてこのスラリーを、溶出液としてジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン 84:15:1 (v/v/v)の混合物を用いるシリカゲルカラムにおいて精製し、表題化合物、1.2 g(69％)を得た。MS (ESI) m/z: 221.98 [M-Et3N+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.14 (t, J=7.1 Hz, 9 H) 2.97 (q, J=7.1 Hz, 6 H) 5.01 (s, 2 H) 7.36 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H) 8.06 (m, 1 H) 8.37 (s, 1 H).
【００６０】
【化７】
0004762903.tif 000009
２）2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパン酸(トリエチルアンモニウム塩)
【化８】
0004762903.tif 000010
【００６１】
Ａ．2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル
上記化合物を、(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸トリエチルアンモニウム塩の合成、パートAに記載される手順にしたがって、0.14 g(11％)収量で4(7)-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール(1.0 g, 6.1 mmol)および2-ブロモプロパンニトリル(0.58 mL, 6.5 mmol)から合成した。MS (ESI) m/z: 217.16 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm 2.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 6.08 (q, J=7.1 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 8.09 (m, 1 H) 8.16 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 8.89 (s, 1 H).
【００６２】
Ｂ．表題化合物を、(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸トリエチルアンモニウム塩の合成、パートBについて記載される手順にしたがって、2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリルから合成し、0.15 g(69％)を得た。MS (ESI) m/z: 236.08 [M-Et3N+H].
【化９】
0004762903.tif 000011
【００６３】
３）(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸
【化１０】
0004762903.tif 000012
【００６４】
Ａ．2-[(2-ブロモ-6-ニトロフェニル)アミノ]エタノール
乾燥エタノール(3.8 mL)中の1-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロベンゼン(0.34 g, 1.4 mmol)およびエタノールアミン(0.22 mL, 3.5 mmol)の溶液に、マイクロ波オーブンにおいて、135℃で、180分間照射した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮させた。この残留物を酢酸エチル中に溶解し、この有機相を硫酸水素カリウム(0.1 M)、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。精製を、シリカカラムによるフラッシュクロマトグラフィーおよび溶出液としてヘプタン中の25％酢酸エチルを用いて行い、赤色油状物として2-[(2-ブロモ-6-ニトロフェニル)アミノ]エタノール、0.24 g(65％)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm 3.13 (q, J=5.2 Hz, 2 H) 3.51 (q, J=5.1 Hz, 2 H) 4.87 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.18 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.80 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=7.8, 3.3 Hz, 2 H).
【化１１】
0004762903.tif 000013
【００６５】
Ｂ．2-[(2-アミノ-6-ブロモフェニル)アミノ]エタノール
メタノール(30 mL)および水(15 mL)の混合物中の2-[(2-ブロモ-6-ニトロフェニル)アミノ]エタノール(1.95 g, 7.5 mmol)の溶液に、ナトリウムアセテート三水和物(56 g)を添加した。この混合物に、三塩化チタニウム(65 mL, 10％ 塩酸中の15％溶液として)を20分にわたり滴下した。生じた暗い色の溶液をさらに２時間撹拌し、次いで慎重に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。その固体を濾別し、そして酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮し、黄白色油状物として2-[(2-アミノ-6-ブロモフェニル)アミノ]エタノールを得て(1.61 g, 93％)、これをさらに精製することなく次工程に用いた。MS (ESI) m/z: 231.01[M+H].
【化１２】
0004762903.tif 000014
【００６６】
Ｃ．2-(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタノール
2-[(2-アミノ-6-ブロモフェニル)アミノ]エタノール(0.14 g, 0.54 mmol)をギ酸(3 mL)中に溶解し、そしてマイクロ波オーブンにおいて135℃ で２時間照射した。混合物を冷却し、そして50oCの37％塩酸(1 mL)で0.5時間処理した。揮発物を減圧下で除去した。この残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間に分割した。この有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして濃縮し、2-(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタノール、0.14 g(90％)を得た。MS (ESI) m/z: 241.09 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ3.76 (q, J=5.5 Hz, 2 H) 4.55 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.97 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 7.12 (m, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H).
【００６７】
Ｄ．アセトン(150 mL)中の2-(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタノール(1.1 g, 4.6 mmol)の溶液に、Jones試薬 (透明溶液を形成する最低限量の水中のCrO3 0.5 g, 5
mmol; H2SO4 0.5 mLの混合物)を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、2-プロパノール(2 mL)でクエンチし、そして最初の量の四分の一に濃縮した。この残留物を酢酸エチルと硫酸水素カリウム水溶液(0.1 M)との間に分割した。水相を３〜４回、酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。油状残留物をジクロロメタン(15 mL)およびトリエチルアミン(2 mL)の混合物中に溶解し、そして生じたスラリーをフラッシュシリカカラムに充填し、そしてジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン84:15:1の混合物で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、ジオキサン(20 mL)で希釈し、蒸発乾固させ、そして40℃で真空乾燥させ、表題生成物、0.79 g(48％)を得た。MS (ESI) m/z: 254.99 [M-Et3N+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm 5.28 (s, 2 H) 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H).
【化１３】
0004762903.tif 000015
【００６８】
４）(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸
【化１４】
0004762903.tif 000016
Ａ．8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボアルデヒド
ギ酸(16 mL)中のN-(2-クロロ-6-ニトロフェニル)グリシン(300 mg, 1.30 mol)の溶液に、60℃で塩化スズ(1.47 g, 6.50 mmol)を添加し、そして混合物をこの温度で1.5時間撹拌した。揮発物を真空除去し、この残留物を1 M溶液の水酸化ナトリウムと酢酸エチルとの間に分割した。この有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして濃縮した。粗製生成物を、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル1:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボアルデヒド(89 mg)を得た。MS (ESI) m/z: 209.2 [M-H]. 1H NMR(400 MHz, アセトン-D6) δppm 4.42 (s, 2 H), 7.12 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.8 (br.s, 1H)
【００６９】
Ｂ．8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボアルデヒド(89 mg)をギ酸(1 mL)および37％塩酸(1 mL)の混合物中に溶解し、そして混合物を100-105℃で６時間加熱した。揮発物を真空除去し、そしてこの残留物を数回、アセトニトリルと同時蒸発させ、白色固体として表題化合物100 mg(31％)を得た。MS (ESI) m/z: 211.0 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm 5.38 (s, 2 H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H).
【００７０】
５）(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸
あるいは、1,2-ジクロロ-3-ニトロベンゼンから出発する(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸(パートA-D)の合成について記載される手順にしたがって、表題化合物を合成した。単離された新規の中間体は:
2-[(2-アミノ-6-クロロフェニル)アミノ]エタノールである。MS (ESI) m/z: 187 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ6.69 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.59-6.54 (m, 2 H), 5.02 (ブロード s, 2 H), 4.75 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.84 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.53-3.49 (m, 2 H), 2.95-2.91 (m, 2 H),
および2-(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタノール. MS (ESI) m/z: 197 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ3.75 (q, J=5.6 Hz, 2 H) 4.53 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4.96 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H).
【化１５】
0004762903.tif 000017
【００７１】
６）(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸
【化１６】
0004762903.tif 000018
Ａ．(2-メチル-6-ニトロフェニル)ホルムアミド
ギ酸(0.97 g, 21.0 mmol)を無水酢酸(1.74 g, 17.1 mmol)に添加し、そして混合物を５０℃で、0.5時間加熱した。2-メチル-6-ニトロアニリン(1.0 g, 6.57 mmol)を添加し、そして混合物を50℃でさらに1.5時間加熱した。揮発物を真空除去し、そしてこの残留物を水と酢酸エチルとの間に分割した。この有機相を重炭酸ナトリウムおよびブラインの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。揮発物を真空除去し、固体残留物1.10 gを得た。粗製生成物を酢酸エチル／ヘプタン(1:1)から再結晶化し、白色固体として(2-メチル-6-ニトロフェニル)ホルムアミド0.57 g(48％収率)を得た。MS (ESI) m/z 179 [M-H]. 1H NMR(400 MHz、CDCl3) δppm 2.37 (s, 3 H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.50-8.20 m(2 H).
【化１７】
0004762903.tif 000019
【００７２】
Ｂ．エチル N-ホルミル-N-(2-メチル-6-ニトロフェニル)グリシネイト
(2-メチル-6-ニトロフェニル)ホルムアミド(180 mg, 1.0 mmol)、炭酸カリウム(276 mg, 2.0 mmol)、ヨウ化カリウム(5 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)中のエチルブロモアセテート(184 mg, 1 mmol)の溶液を室温で添加した。混合物を60℃で３時間加熱し、次いで室温に冷やした。混合物を水と酢酸エチルとの間に分割した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させた。揮発物を真空除去した。粗製生成物を、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル(70:30→50:50)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物としてエチルN-ホルミル-N-(2-メチル-6-ニトロフェニル)グリシネイト、167 mg(63％収率)を得た。MS (ESI) m/z 267 [M+H].
【化１８】
0004762903.tif 000020
【００７３】
Ｃ．エチル N-(2-アミノ-6-メチルフェニル)-N-ホルミルグリシネイト
5％ Pd／C(35 mg)を含むメタノール中のエチルN-ホルミル-N-(2-メチル-6-ニトロフェニル)グリシネイト(154 mg, 0.58 mmol)の溶液を、１気圧で１時間水素化した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、そして溶媒を真空除去し、油状物としてエチル N-(2-アミノ-6-メチルフェニル)-N-ホルミルグリシネイト、127 mg(93％)を得た。MS (ESI) m/z 237 [M+H]. 1H NMR(400 MHz、CDCl3) δppm 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 3.60 (d, J = 17 Hz, 1 H), 4.32-4.18 (m, 2 H), 4.70 (br. s, 2 H), 4.77 (d, J = 17 Hz, 1 H), 6.60 (app t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H)
【００７４】
Ｄ．ギ酸(5 mL)中のエチル N-(2-アミノ-6-メチルフェニル)-N-ホルミルグリシネイト(115 mg, 0.49 mmol)の溶液を1時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。揮発物を真空除去した。この残留物を塩酸(6 M, 4 mL)中に溶解し、そして溶液を1時間加熱還流した。揮発物を真空除去し、そしてこの残留物を数回、アセトニトリルと同時蒸発させた。この残留物をアセトニトリル中に懸濁し、濾過し、そして真空乾燥させ、固体として表題化合物, 96 mg(86％)を得た。MS (ESI) m/z 189 [M-H].1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm 2.63 (s, 3 H), 5.55 (s, 2H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
【化１９】
0004762903.tif 000021
【００７５】
７）3-カルボキシメチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化２０】
0004762903.tif 000022
Ａ．2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸
2-クロロ-3-ニトロ安息香酸(5.0g, 24.8 mmol)をエタノール(90 mL)中に懸濁し、そしてエタノールアミン(4.5 mL, 74.8 mmol)を添加した。生じた透明溶液を100°Cで2日間加熱した。揮発物を減圧下で除去した。この残留物を水(40 mL)で処理し、そして混合物を1M塩酸でpH 2に酸性にした。形成された黄色沈殿物を濾過により回収し、そして水で洗浄し、2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-3-ニトロ安息香酸, 5.14g(92％)を得た。MS (ESI) m/z 225 [M-H]. 1H NMR(400 MHz、CD3OD) δppm 3.04 (t, J=5.31 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=5.31 Hz, 2 H), 6.71 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.21, 1.64 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=7.71, 1.64 Hz, 1 H).
【化２１】
0004762903.tif 000023
【００７６】
Ｂ．メチル2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ニトロベンゾエート
2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-3-ニトロ安息香酸(5.14 g, 22.7 mmol)をメタノール(200 mL)中に溶解し、そして濃H2SO4(10 mL)を添加した。この混合物 を2.5時間加熱還流した。溶媒を減圧で除去した。この残留物を水(100 ml)で処理し、そして酢酸エチル(3x150 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、そして濃縮した。溶出液としてヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いるシリカにおけるカラムクロマトグラフィーによる精製により、メチル2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ニトロベンゾエート3.92g(72％)を得た。MS (ESI) m/z 241 [M+H]. 1H NMR(400 MHz、CDCl3) δppm 3.12 (t, J=5.10 Hz, 2 H), 3.84 (t, J=5.15 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 6.69 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H).
【化２２】
0004762903.tif 000024
【００７７】
Ｃ．メチル1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート
メタノール(130 mL)中のメチル2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ニトロベンゾエート(3.06 g, 12.7 mmol)の懸濁液を、10％パラジウム活性炭により大気圧で10分間水素化した。この混合物をセライトのパッドに通して濾過し、そして溶媒を真空除去した。この残留物をギ酸(60 mL)中に溶解し、そして100℃で、45分間加熱し、次いで周囲温度で一晩維持した。過剰のギ酸を減圧下で除去した。この残留物をメタノール(100 mL)中に溶解し、そしてメタノール(20 mL)中の濃アンモニアで50分間処理し、引き続き揮発物を蒸発させた。メタノール中のジクロロメタン95:5を用いるシリカにおけるカラムクロマトグラフィーによる精製により、メチル1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート, 2.31 g(83％)を得た。MS (ESI) m/z 221 [M+H]. 1H NMR(400 MHz、CD3OD) δppm 3.78 (t, J=5.05 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.70 (t, J=5.05 Hz, 2 H), 7.33 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H).
【００７８】
Ｄ．アセトン(140 mL)中のメチル1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート(2.83 g, 12.8 mmol)の溶液に、水(5 mL)中のCrO3(1.77 g, 17.7 mmol)および濃H2SO4(1.77 mL)の溶液を添加した。生じた黄色溶液を周囲温度で1時間撹拌する一方、混合物は青緑に色を変化させ、次いでイソプロパノールの添加によりクエンチした。揮発物を真空除去した。この残留物をブラインで処理し、そして重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって、溶液のpHを３に調整した。水相を５％メタノールを含む酢酸エチルで繰り返し抽出した。硫酸ナトリウムによる有機相の乾燥、溶媒の蒸発およびジクロロメタン中の10-25％メタノールの勾配を用いたシリカのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物、1.44 g(48％)を得た。MS (ESI) m/z 235 [M+H]. 1H NMR(400
MHz, D2O) δppm 3.95 (s, 3 H), 5.17 (s, 2H), 7.57 (t, J=7.95 Hz, 1 H), 7.96-8.05 (m, 2 H), 8.79 (s, 1 H).
【化２３】
0004762903.tif 000025
【００７９】
８）(7-ジメチルスルファモイル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸
【化２４】
0004762903.tif 000026
【００８０】
Ａ．2-クロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド
2-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(235 mg, 0.918 mmol)をメタノール(0.55 mL, 1.10 mmol)中のジメチルアミンの2 M溶液およびメタノール(1 mL)中のトリエチルアミン(0.13 mL, 0.918 mmol)で処理し、そしてこの懸濁液を室温で2.5時間撹拌した。揮発物を真空除去しそしてこの残留物を、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル、70:30→50:50を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として2-クロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド, 202 mg(83％)を得た。MS (ESI) m/z 265 [M+H]. 1H NMR(400 MHz、CDCl3) δppm 2.95 (s, 6 H); 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H).
【００８１】
【化２５】
0004762903.tif 000027
Ｂ．2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N,N-ジメチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド
エタノール(6 mL)中の2-クロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(170 mg, 0.642 mmol)およびエタノールアミン(196 mg, 3.21 mmol)の溶液を、４時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、そしてこの残留物を、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル、１：１を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N,N-ジメチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド、161 mg(87％)を得た。MS (ESI) m/z 288 [M-H]. 1H NMR(400 MHz、CDCl3) δppm 1.92 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.83 (s, 6 H), 3.10-3.06 (m, 2 H), 3.84-3.80 (m, 2 H), 6.83 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.87 (ブロード s, 1 H), 7.91-7.87 (m, 2 H).
【化２６】
0004762903.tif 000028
【００８２】
Ｃ．3-アミノ-2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
メタノール(2 mL)中の2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N,N-ジメチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(107 mg, 0.37 mmol)の溶液に、水(1.2 mL)中の85％ヒドロ亜硫酸ナトリウム(0.30 g, 1.5 mmol)の溶液を添加した。得られた懸濁液を60℃で10分間加熱した。揮発物を真空除去し、そして残留物を重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの飽和溶液間に分割した。この有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして真空濃縮し、油状物として3-アミノ-2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、69 mg(72％)を得た: MS (ESI) m/z 260 [M+H].
【化２７】
0004762903.tif 000029
【００８３】
Ｄ．1-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-スルホンアミド
ギ酸(2 mL)および2 M塩酸(2 mL)中の3-アミノ-2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(69 mg, 0.266 mmol)の溶液を、1時間加熱還流した。揮発物を真空除去し、そしてこの残留物を水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分割した。この有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして真空濃縮し、1-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-スルホンアミド、66 mgを得た。MS (ES) m/z 270 [M+H]+. 
【００８４】
Ｅ．アセトン(3 mL)中の1-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-スルホンアミド(66 mg)の溶液に、Jones試薬の2.6 M溶液(0.28 mL, 0.74 mmol; ストック溶液は、CrO3(0.52 g)および濃H2SO4(0.52 mL)を水中に溶解して総容量2.0 mLにすることにより調製した)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで2-プロパノールでクエンチした。揮発物を真空除去した。この残留物をブラインで処理し、そして水酸化ナトリウムの水溶液でpH４の塩基性にした。水相を２回、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして濃縮し、表題化合物 51 mg(74％)を得た。MS (ES) m/z 282 [M-H].
【化２８】
0004762903.tif 000030
【００８５】
９）[7-(プロピルスルホニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]酢酸
【化２９】
0004762903.tif 000031
【００８６】
Ａ．2-クロロ-1-ニトロ-3-(プロピルスルホニル)ベンゼン
N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)中の2-クロロ-1-ニトロ-3-(プロピルチオ)ベンゼン(0.71 g, 3.06 mmol)の氷冷溶液に、m-クロロ過安息香酸(2.1 g, 9.19 mmol)を一部ずつ添加した。氷浴を除去し、そして反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。揮発物を真空除去した。この残留物を水酸化ナトリウムの1 M溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして濃縮し、油状物として粗製生成物0.88 gを残した。溶出液としてヘプタン／酢酸エチル70:30を用いるシリカにおけるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として2-クロロ-1-ニトロ-3-(プロピルスルホニル)ベンゼン657 mg(81％)を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δppm 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.84-1.74 (m, 2 H), 3.45-3.41 (m, 2 H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H).
【化３０】
0004762903.tif 000032
【００８７】
Ｂ．2-｛[2-ニトロ-6-(プロピルスルホニル)フェニル]アミノ｝エタノール
上記化合物を、2-クロロ-1-ニトロ-3-(プロピルスルホニル)ベンゼンから出発する(7-ジメチルスルファモイル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸、パートBの合成について記載される手順にしたがって、99％収率で合成した。MS (ESI) m/z 289 [M+H]. 1H NMR(400
MHz、CDCl3) δppm 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.80-1.70 (m, 3 H), 3.13-3.09 (m, 2 H), 3.27-3.23 (m, 2 H), 3.87-3.84 (m, 2 H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.95 (ブロード s, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H).
【化３１】
0004762903.tif 000033
【００８８】
Ｃ．2-｛[2-アミノ-6-(プロピルスルホニル)フェニル]アミノ｝エタノール
上記化合物を、2-｛[2-ニトロ-6-(プロピルスルホニル)フェニル]アミノ｝エタノールから出発する(7-ジメチルスルファモイル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸、パートCの合成について記載される手順にしたがって、52％収率で合成した。MS (ESI) m/z 259 [M+H]. 1H NMR(400 MHz、CDCl3/CD3OD) δppm 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.82-1.72 (m, 2 H), 3.15-3.11 (m, 2 H), 3.29-3.27 (m, 2 H), 3.80-3.77 (m, 2 H), 6.92-6.90 (m, 1 H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H)
【００８９】
Ｄ．表題化合物を、2-｛[2-アミノ-6-(プロピルスルホニル)フェニル]アミノ｝エタノールから出発する(7-ジメチルスルファモイル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸パートDおよびEの合成について記載される手順にしたがって、合成した。MS (ESI) m/z 281 [M-H].
【化３２】
0004762903.tif 000034
【００９０】
１１）[7-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]酢酸
Ａ．2-(7-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-エタノール
上記化合物を、2-クロロ-1-ニトロ-3-(メチルチオ)ベンゼンから出発する[7-(プロピルスルホニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]酢酸の合成について記載される手順にしたがって、合成した。MS (ESI) m/z 241 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ8.39 (s, 1 H), 8.05 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.42 (t, J
= 8.0 Hz, 1 H), 5.01 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.71 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.79-3.76
(m, 2 H), 3.46 (s, 3 H).
【００９１】
Ｂ．表題化合物を、合成(7-ジメチルスルファモイル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸、パートＥの合成について記載の手順に従って、2-(7-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-エタノールから合成し、そして標的化合物の合成においてさらに精製をすることなくそれ自体を用いた。
【化３３】
0004762903.tif 000035
【００９２】
１１）[7-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]酢酸
【化３４】
0004762903.tif 000036
【００９３】
Ａ．2-｛[2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝エタノール
酢酸(30 mL)中の過ホウ酸ナトリウム四水和物(7.69 g, 50 mmol)の懸濁液に、酢酸(25 mL)中の3-アミノ-2-ニトロベンゾ三フッ化物(2.06 g, 10 mmol)の溶液を、55℃で1.5時間にわたり滴下した。混合物を55℃で一晩撹拌した。沈殿させた物質を濾別し、そして濾液を真空濃縮した。この残留物を2 M塩酸中に懸濁し、そして濾過した。沈殿物を2 M塩酸および水で洗浄し、次いで室温で真空乾燥し、黄色固体1.14ｇを得た。この物質をエタノール(10 mL)中に懸濁し、そしてエタノール(10 mL)中のエタノールアミン(1.10 g, 18.1 mmol)の溶液  を添加した。反応混合物を20分間加熱還流し、次いで室温に冷やした。揮発物を真空除去した。この残留物を、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル, 80:20を用いるシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色油状物として2-｛[2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝エタノール0.72 g(29％収率)を得た。MS (ESI) m/z 249 [M-H]. 1H NMR(400 MHz、CDCl3) δppm 3.38-3.34 (m, 2 H), 3.85-3.82 (m, 2 H), 6.88-6.84 (m, 2 H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 8.3,
1.5 Hz, 1 H).
【化３５】
0004762903.tif 000037
【００９４】
Ｂ．2-｛[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝エタノール
メタノール(30 mL)中の2-｛[2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝エタノール(0.72 g, 2.88 mmol)の溶液に、水(6 mL)中の85％ ヒドロ亜硫酸ナトリウム(2.0 g, 9.8 mmol)の懸濁液を添加した。追加の水(4 mL)を添加し、そして混合物を60℃で15分間加熱した。反応混合物を冷却し、そして真空濃縮した。この残留物を酢酸エチルで抽出し、そしてこの有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を真空除去し、2-｛[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝エタノール0.57 gを得た: MS (ES) m/z 219 [M-H]-。
【化３６】
0004762903.tif 000038
【００９５】
Ｃ．2-[7-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]エタノール
ギ酸(20 mL)中の2-｛[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝エタノール(0.57 g)の溶液を、20分間加熱還流した。過剰のギ酸を真空除去し; この残留物を2 M塩酸中に溶解し、そして10分間加熱還流した。溶液を真空濃縮し、そして残留物をアセトニトリルおよびエタノールと同時蒸発させた。この残留物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで２回抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして濃縮した。粗製生成物を溶出液として酢酸エチルを用いるシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として2-[7-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]エタノール0.36 g(55％収率)を得た。MS (ESI) m/z 231 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm 3.74-3.70 (m, 2 H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 5.06 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H).
【００９６】
Ｄ．アセトン(4 mL)中の2-[7-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]エタノール(55 mg, 0.239 mmol)の溶液に、Jones試薬(0.28 mL, 0.72 mmol; ストック溶液
は、CrO3(0.52 g)および濃H2SO4(0.52 mL)を水中に溶解して総容量2.0 mLにすることにより調製した)の2.6 M溶液を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。Jones試薬0.1
mLをさらに添加し、そして混合物をさらに15分間撹拌した。反応混合物を2-プロパノール(0.2 mL)の滴下によりクエンチし、５分間撹拌し、次いでデカントした。残ったクロミウム塩を2-プロパノールで洗浄した。合わせた有機相を真空濃縮した。この残留物をブラインで処理し、そして水酸化ナトリウムの1 M溶液でpH 4に塩基性にした。水相を２回、酢酸エチルで抽出した。この有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして真空濃縮し、固体として表題化合物(42 mg)を得た。 MS (ESI) m/z 243 [M-H].
【００９７】
１２）(7-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸
Ａ．2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ニトロベンゾニトリル
2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ニトロベンゾニトリルを、2-[(2-ブロモ-6-ニトロフェニル)アミノ]エタノールの合成について記載される手順にしたがって、2-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル [WO 97/38983に記載のように製造される](0.89 g)から出発して製造した。収率1.06 g(99 ％). 1H NMR(400 MHz、CD3CN) δppm: 3.00 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 3.68 (q, J=4.7 Hz, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 6.70 (dd, J=8.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.41 (bs, 1 H).
【００９８】
Ｂ．1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボニトリル
1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボニトリルを、2-(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタノールの合成について記載される手順にしたがって、2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ニトロベンゾニトリル(0.99 g)から出発する2工程で製造した。収率 0.49 g(55 ％). MS (ESI) m/z 188.1 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)
δppm: 3.81 (q, J=5.1 Hz, 2 H), 4.53 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 5.03 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H).
【００９９】
Ｃ．(7-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸を、(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸の合成について記載される手順にしたがって、1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボニトリル(89 mg)から出発して製造した。収率 38 mg(39 ％). MS (ESI) m/z 202.0 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm: 5.31 (s, 2 H), 7.37 (dd, J=8.1, 7.7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 13.43 (bs, 1H).
【０１００】
１３）(7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸
Ａ．2-[(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)アミノ]エタノール
2-[(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)アミノ]エタノールを、2-[(2-ブロモ-6-ニトロフェニル)アミノ]エタノールの合成について記載される手順にしたがって、1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼン(0.66 g)から出発して製造した。収量 0.78 g(95 ％). MS (ESI) m/z 201.1 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm: 3.56 (m, 4 H), 4.91 (m, 1 H), 6.70 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.85 (bs, 1 H), 7.89 (m, 1 H).
【０１０１】
Ｂ．2-(7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタノール
メタノール(15 mL)中の2-[(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)アミノ]エタノール(0.78g)の溶液に、10％ パラジウム炭素(200 mg)を添加した。この混合物を、水素ガスの消費が止まるまで(60分)、水素圧１バールで水素化した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これをさらにメタノールおよびアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、そしてこの残留物をギ酸(4 mL)中に溶解した。溶液をマイクロ波バイアルに移し、これを密閉し、および15分間、135℃で照射した。溶媒を真空除去し、この残留物をメタノール(4 mL)中に溶解し、そしてメタノール(4 mL)中のアンモニアの7 M溶液を添加した。10分後、混合物を濃縮乾固し、そしてこの残留物をショートシリカカラムにおいて精製した。収量 0.65 g(93 ％). MS (ESI) m/z 181.1 [M+H].  1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm: 3.60 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.21 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 6.92 (dd, J=12.1, 8.1 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.26 (s, 1H).
【０１０２】
Ｃ．（7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸を、(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸の合成について記載される手順にしたがって、製造した。MS (ESI) m/z 195.0 [M+H].  1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm: 5.32 (s, 2 H), 7.30 (dd, J=11.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H).
19F NMR(376 MHz, DMSO-D6) δppm: -133.66 (s, 1 F).
【０１０３】
標的化合物の合成
一般法
アセトニトリル(2 mL)中の上記のように製造される7-置換(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸 (0.14 mmol)、トリエチルアミン(0.80 mL, 0.56 mmol)および適当なアミン(0.2 mmol)の氷冷溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート(69 mg, 0.18 mmol)を添加した。氷浴を除去し、そして反応混合物を周囲温度で、0.5〜2時間撹拌した。混合物をメタノールでクエンチし、そして揮発物を真空除去した。この残留物を、溶出液として酢酸エチル中の0-10％ メタノール溶液を用いるシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。あるいは、この残留物を、溶出液として0.1 M NH4OAc／CH3CN水溶液を用いるXTerra C8カラム(19×300 mm)の分取HPLCにより精製した。
【０１０４】
【表２】
0004762903.tif 000039
【表３】
0004762903.tif 000040
【表４】
0004762903.tif 000041
【表５】
0004762903.tif 000042
【表６】
0004762903.tif 000043
【表７】
0004762903.tif 000044
【表８】
0004762903.tif 000045
【表９】
0004762903.tif 000046
【表１０】
0004762903.tif 000047
【表１１】
0004762903.tif 000048
【表１２】
0004762903.tif 000049
【表１３】
0004762903.tif 000050
【表１４】
0004762903.tif 000051
【表１５】
0004762903.tif 000052
【０１０５】
〔実施例81〕
2-(7-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
メタノール(15 mL)中の上記の2-(7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(0.4 g, 1.1 mmol)の溶液に、10％ Pd/C(60 mg)を添加した。この混合物を、水素の消費が止むまで(1時間)大気圧で水素化した。触媒をセライトに通す濾過により除去し、そして生じた透明溶液を濃縮乾固し、表題化合物, 0.36 g(99％)を得た。MS (ESI) m/z: 335.07 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm 4.91 (s, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 6.50 (m, 1 H) 6.89 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 6.97 (m, 1 H) 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.77 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H).
【０１０６】
〔実施例82〕
2-[7-(アセチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
乾燥ジクロロメタン(0.5 mL)中の2-(7-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(実施例81)(15 mg, 45 μmol)およびトリエチルアミン(13 μL, 90 μmol)の冷やした(0 oC)溶液に、アセチルクロリド(3.7 μL, 50
μmol)を添加し、そして反応混合物を周囲温度まで温めた。30分後、メタノール(1 mL)を添加し、そして揮発物を減圧下で除去した。分取HPLCにおける精製により、表題化合物, 11 mg(65％)を得た。MS (ESI) m/z: 377.13 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.98 (s, 3 H) 5.20 (s, 2 H) 6.90 (m, 1 H) 7.15 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.56 (m, 2
H) 7.70 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 9.83 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H).
【０１０７】
〔実施例83〕
2-｛7-[(メチルスルホニル)アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル｝-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
乾燥ジクロロメタン(0.5 mL)中の2-(7-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(実施例81)(15 mg, 45 μmol)およびトリエチルアミン(13 μL, 90 μmol)の冷やした(０℃)溶液に、メタンスルホニルクロリド(8 μL, 100 μmol)を添加し、そして反応混合物を周囲温度まで温めた。30分後、メタノール(1 mL)を添加し、そして揮発物を減圧下で除去した。この残留物をメタノール(2 mL)中に溶解し、そして水溶性ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド水溶液(40％, 200
μL)を添加し、混合物を室温に1時間維持し、次いで酢酸エチルとリン酸緩衝液(pH 7)との間に分割した。この有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして濃縮した。分取HPLCにおける精製により、表題化合物, 13 mg(71％)を得た。MS (ESI) m/z: 413.03 [M+H]. 1H NMR(400 MHz、CD3CN) δppm 3.02 (s, 3 H) 5.37 (s, 2 H) 7.20 (dd, J=7.6, 1.0
Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.98 (s, 1
H) 9.13 (s, 1 H).
【０１０８】
〔実施例84〕
2-[7-(ジメチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
エタノール(1 mL)中の2-(7-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(実施例81)(22 mg, 66 μmol)および37％ホルムアルデヒド水溶液(100 μL, 1.2 mmol)の溶液に、酢酸(60 μL) およびナトリウムシアノバイオロヒドリド（sodium cyanobiorohydride）(30 mg, 0.5 mmol)を添加した。30分後、揮発物を減圧下で除去し、そしてこの残留物を分取HPLCにより精製し、表題化合物, 8.5 mg(36％)を得た。MS (ESI) m/z: 363.18 [M+H]. 1H NMR(400 MHz、CD3CN) δppm 2.66 (s, 6 H) 5.25 (s, 2 H) 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.45 (m, 1 H) 7.50 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.93 (s, 1 H).
【０１０９】
〔実施例85〕
2-[7-(イソプロピルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
表題化合物を、ホルムアルデヒドの代わりにアセトン(100 μL)を用いる実施例84に記載の手順に従って、15 mg(59％)収量で製造した。MS (ESI) m/z: 377.20 [M+H]. 1H NMR(400 MHz、CD3OD) δppm 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6 H) 3.59 (m, 1 H) 5.34 (s, 2 H) 6.70 (m, 1 H) 7.13 (m, 2 H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H).
【０１１０】
〔実施例86〕
2-(7-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド
乾燥DMF(0.64 mL)中の2-(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド(実施例52)(50 mg, 0.13 mmol)の溶液に、シアン化銅(I)(23 mg, 0.26 mmol)を添加した。この混合物に、マイクロ波オーブンにおいて、200℃、60分間照射した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分割した。有機抽出物を濃縮し、そしてこの残留物を分取HPLCにより精製し、表題化合物, 20 mg(46％)を得た。MS (ESI) m/z: 337.2 [M+H]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δppm 3.69 (s, 6 H) 5.39 (s, 2 H) 6.23 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 10.47 (s, 1 H).
【０１１１】
〔実施例87〕
2-(7-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-メトキシフェニル)アセトアミド
表題化合物を、実施例86に記載の手順に従って、2-(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-メトキシフェニル)アセトアミド(実施例53)から4.2 mg(23％)収量で製造した。MS (ESI) m/z: 307.12 [M+H]. 1H NMR(400 MHz、CD3CN) δppm 3.75 (s, 3 H) 5.32 (s, 2 H) 6.69 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H).
【０１１２】
〔実施例88〕
2-(7-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
表題化合物を、実施例86に記載の手順に従って、2-(7-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(実施例54)から3.5 mg(18％)収量で製造した。MS (ESI) m/z: 345.05 [M+H]. 1H NMR(400 MHz、CD3CN) δppm 5.36 (s, 2 H) 7.38 (dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1 H) 7.74 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.02 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H).
【０１１３】
〔実施例89〕
N-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-[7-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]アセトアミド
水(0.2 mL)中の2-(7-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド(実施例86)(12 mg, 36 μmol)の懸濁液に、アジ化ナトリウム(6.6 mg,
100 μmol)および臭化亜鉛(22.5 mg, 100 μmol)を添加した。この混合物を、密閉したバイアル中、105℃で、激しく撹拌しながら、24時間加熱した。冷却後、混合物を2M HClでpH 4に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして濃縮した。分取HPLCによる精製により、表題化合物, 3.5 mg(26％)を得た。MS (ESI) m/z: 380.1 [M+H].
【０１１４】
〔実施例90〕
2-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
トルエン(260 μL)中の4,5-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール(20 mg, 0.13 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(18 μL, 0.13 mmol)および2-ブロモ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(37 mg, 0.13 mmol)を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中、120℃で、30分間マイクロ波照射した。このバイアルを冷却し、開け、そして中身を20 mL酢酸エチル中に溶解した。この溶液を水(5 mL)、飽和NaHCO3水溶液(5 mL)お
よびブライン(5 mL)で洗浄し、無水Na2SO4により乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物中の異性体の分離を、そのままの酢酸エチルを用いるフラッシュシリカカラムで行い、表題化合物(11.3 mg, 25％)を得た。MS (ESI) m/z: 355.8 [M+H] 1H NMR(400 MHz,
MeOD) δppm 5.31 (s, 2 H), 7.20 (ddd, J=11.4, 9.0, 7.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.8
Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J=8.9, 3.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
【０１１５】
〔実施例91〕
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
パートＡ：2-ブロモ-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミドの合成
2-ブロモプロピオニルブロミド(430 mg, 2.1 mmol)を、撹拌しながらジクロロメタン(15 mL)中の3-トリフルオロメチル-アニリン、(320 mg, 2.0 mmol)およびトリエチルアミン(0.3 mL, 2.1 mmol)の溶液に添加した。この反応物を1時間、周囲温度で撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル中の20％ ヘプタン)により精製し、2-ブロモ-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミド(0.50 g, 85％)を得た。
質量スペクトル(ESI) m/z: 296.9, 297.9.
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δppm 2.0 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 4.5 (q, J=7.1 Hz, 1 H), 7.4
(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.5 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.7 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H).
【０１１６】
パートＢ：表題化合物の合成
カリウムtert-ブトキシド(THF中の1 M溶液0.25 mL, 0.25 mmol)の溶液を、アルゴン下、周囲温度で、無水ジオキサン(10 mL)および無水DMF(1 mL)中の1H-ベンゾイミダゾール(30 mg, 0.25 mmol)の溶液に添加した。混合物を5分間撹拌し、無水ジオキサン(3 mL)中のブロモ-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミド(59 mg, 0.2 mmol)の溶液を添加した。この混合物を4時間撹拌し、濾過し、そして真空濃縮させた。粗製生成物を、分取HPLC(XTerra C8カラム 19×300 mm, 0.1 M 水溶性NH4Ac/CH3CN)において精製した。生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥し、表題化合物40 mg(60％)を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δppm 1.8 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 5.1 (q, J=7.4 Hz, 1 H), 7.2 (m, 4 H), 7.4 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.5 (m, 2 H,) 7.7 (m, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 10.2 (s, 1 H).
【０１１７】
〔実施例92〕
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アセトアミド
パートＡ：tert-ブチル 1H-ベンゾイミダゾール-1-イルアセテートの合成
THF(0.6 mL)中のカリウムtert-ブトキシド(0.6 mmol)の溶液を、ジオキサン(15 mL)中の1H-ベンゾイミダゾール(71 mg, 0.6 mmol)の溶液に撹拌しながら添加した。tert-ブチルブロモアセテート(97 mg, 0.5 mmol)を、白色懸濁液に添加し、そして混合物を一晩周囲温度で撹拌した。この溶媒を真空除去し、そして生成物を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルカラムにおいて精製し、ベンゾイミダゾール-1-イル-酢酸 tert-ブチルエステル(110 mg, 95％)を得た。
質量スペクトル(ESI) m/z: 233.0. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 1.5 (s, 9 H), 5.0 (s, 2 H), 7.3 (m, 2 H), 7.4 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.7 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.1 (s, 1 H).
【０１１８】
パートＢ：3-カルボキシメチル-3H-ベンゾイミダゾール-1-イウムトリフルオロ−アセテートの合成
tert-ブチル 1H-ベンゾイミダゾール-1-イルアセテート(110 mg, 0.47 mmol)をジクロ
ロメタン(3 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。この反応物を周囲温度で24時間撹拌し、そして溶媒を除去し、3-カルボキシメチル-3H-ベンゾイミダゾール-1-イウムトリフルオロ-アセテート(136 mg, 100％)を得た。
質量スペクトル(ESI) m/z: 177.0. 1H NMR(400 MHz、CD3OD) δppm 5.3 (s, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.8 (m, 2 H), 9.4 (s, 1 H).
【０１１９】
パートＣ：表題化合物の合成
3-カルボキシメチル-3H-ベンゾイミダゾール-1-イウムトリフルオロ-アセテート(128 mg, 0.44 mmol)をオキサリルクロリド(0.6 mL)およびジクロロメタン(3.4 mL)の混合物中に溶解した。反応混合物を30分間、周囲温度で撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。この残留物をジクロロメタン(2.5 mL)および無水THF(2.5 mL)の混合物中に溶解し、そして無水THF(3 mL)中の3-クロロ-4-フルオロ-アニリン、(17 mg, 0.12 mmol)およびN,N-(ジイソプロピル)アミノメチルポリスチレン樹脂(140 mg, Argonaut Technologies, Inc)の混合物に添加した。混合物を一晩振盪した。この樹脂を濾別し、溶媒を蒸発させ、そして粗製生成物を分取LC／MS(XTerra C8カラム 19×100 mm, 0.1 M NH4Ac／CH3CN水溶液)において精製した。プールした画分を凍結乾燥し、表題化合物7.2 mg(20％)を得た。C15H11ClFN3Oについての計算値 m/z: 303.7, 実験値304.7 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 5.2 (s, 2 H), 7.2 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 7.5 (m, 1 H), 7.5 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.7 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.8 (dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.2 (s, 1 H).
【０１２０】
〔実施例93〕
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)アセトアミド
表題化合物を実施例89に記載の手順に従って、3-カルボキシメチル-3H-ベンゾイミダゾール-1-イウムトリフルオロ-アセテートおよび3-フルオロ-4-メチル-アニリンから合成した。収率12 mg(35％)。C16H14FN3Oについての計算値 m/z: 283.3, 実験値284.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz、CD3OD) δppm 2.2 (s, 3 H), 5.1 (s, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 (m, 2
H), 7.4 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.5 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 8.1 (s, 1 H).
【０１２１】
〔実施例94〕
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド
表題化合物を実施例92に記載の手順に従って、3-カルボキシメチル-3H-ベンゾイミダゾール-1-イウムトリフルオロ-アセテートおよび3,4-ジフルオロアニリンから合成した。
収量9.1 mg(26％). C15H11F2N3Oについての計算値m/z: 287.2, 実験値288.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 5.2 (s, 2 H), 7.3 (m, 4 H), 7.5 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.7 (m, 2 H), 8.2 (s, 1 H).
【０１２２】
〔実施例95〕
2-(4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
パートＡ：4-メチル-1H-ベンゾイミダゾールの合成
ギ酸(4.5 mL, 120 mmol)中の3-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(500 mg, 4.1 mmol)の溶液に、マイクロ波オーブンにおいて、15分間、135℃で照射した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてギ酸を減圧下で除去した。この残留物を酢酸エチル(20 mL)中に溶解し、そしてNaHCO3飽和水溶液(2×10 mL)、水(10 mL)およびブライン(10 mL)で抽出した。この有機相を無水Na2SO4により乾燥させ、そして溶媒を真空除去し、4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール(519 mg, 96％)を得た。C8H8N2についての計算値 m/z: 132.07, 実験値133.13 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.50 (s, 3 H), 6.96 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 12.41 (s, 1 H).
【０１２３】
パートＢ：表題化合物の合成
表題化合物を、実施例92に記載の手順に従って、4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール(66 mg, 0.5 mmol)および2-ブロモ-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド(実施例92, パートA)(141 mg, 0.5 mmol)を用い、39％収率(65 mg)で合成した。
C17H14F3N3Oについての計算値m/z: 333.11, 実験値334.07 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.54 (s, 3 H), 5.18 (s, 2 H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H).
【０１２４】
〔実施例96〕
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミド
パートＡ：2-ブロモ-N-(3-ジメチルアミノ-フェニル)−アセトアミド
ブロモアセチルブロミド(21 μL, 0.24 mmol)を、無水THF(1.5 mL)中のN,N-ジメチル-ベンゼン-1,3-ジアミン(27 mg, 0.2 mmol)およびPS-ジイソプロピルエチルアミン(樹脂170 mg, 0.6 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を一晩周囲温度で撹拌した。この樹脂を濾別し、そして2-ブロモ-N-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-アセトアミドを含むこの溶液を次工程に直接用いた(パートB参照).
【０１２５】
パートＢ：表題化合物を実施例94に記載の手順に従って、2-ブロモ-N-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-アセトアミドおよび1H-ベンゾイミダゾールから合成した。C17H18N4Oについての計算値m/z: 294.3, 実験値295.3 [M+H]+.
【０１２６】
〔実施例97〕
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-tert-ブチルフェニル)アセトアミド
表題化合物を、実施例94に記載の手順に従って、1H-ベンゾイミダゾールおよび2-ブロモ-N-(4-tert-ブチル-フェニル)-アセトアミドから合成した。後者をブロモアセチルブロミドおよび4-tert-ブチル-アニリンから合成した。C19H21N3Oについての計算値 m/z: 307.3, 実験値308.4 [M+H]+.
【０１２７】
〔実施例98〕
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
O-(7-アザベンゾトリアゾール1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(80 mg, 0.21 mmol)を、撹拌しながら、アセトニトリル(1 mL)中の3-カルボキシメチル-3H-ベンゾイミダゾール-1-イウムトリフルオロ-アセテート(実施例92 パートB)(32 mg, 0.2 mmol)およびN-メチルモルホリン(66 μL, 0.6 mmol)の溶液に添加した。5分後、3-トリフルオロメチル-ベンジルアミン(0.2 mmol, 35 mg)を添加し、そしてこの混合物を一晩、周囲温度で振盪した。精製を分取LC/MS(XTerra C8カラム 19×100 mm, 0.1 M NH4OAc/CH3CN)において実施した。生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥し、こうして表題化合物(12％)8.3 mgを得た。C17H14F3N3Oについての計算値 m/z: 333.32, 実験値334.1 [M+H]+. 
【０１２８】
〔実施例99〕
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド
表題化合物を実施例98に記載の手順に従って、3-カルボキシメチル-3H-ベンゾイミダゾール-1-イウムトリフルオロ-アセテート(実施例92, パートB)および4-クロロ-ベンジルアミンから出発し、合成した。C16H14ClN3Oについての計算値 m/z: 299.76, 実験値301.1 [M+H]+. 
【０１２９】
〔実施例100〕
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(3,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド
表題化合物を実施例98に記載の手順に従って、3-カルボキシメチル-3H-ベンゾイミダゾール-1-イウムトリフルオロ-アセテート(実施例92 パートB)および3,5-ジメトキシ-アニリンから出発し、合成した。C17H17N3O3についての計算値m/z: 311.34, 実験値311.88 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.69 (s, 6 H), 5.14 (s, 2 H), 6.23 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H).
【０１３０】
〔実施例101〕
3-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-tert-ブチルフェニル)プロパンアミド
パートＡ：メチル3-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパノエートの合成
乾燥DMF(30 mL)中の1H-ベンゾイミダゾール(1.21 g, 10 mmol)の溶液に、THF(1 M, 10.5 mL, 10.5 mmol)中のカリウムtert-ブトキシド溶液を、撹拌しながら周囲温度で添加した。15分後、メチル3-ブロモプロパノエート(1.1 mL, 10 mmol)を滴下し、そして反応混合物を16時間撹拌した。混合物をメタノール(1 mL)およびギ酸(1 mL)の添加によってクエンチし、そして真空濃縮した。この残留物を酢酸エチルおよび水(それぞれ25および5 mL)の混合物で処理し、この有機相を分離し、そしてNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製生成物を溶出液として酢酸エチルを用いるプレパック12 g シリカカラム(RediSepTM, Isco, Inc.)において精製した。
収量0.56 g(27％). C11H12N2O2についての計算値m/z: 204.09, 実験値204.97 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δppm 2.92 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.57 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H).
【０１３１】
パートＢ：3-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパン酸の合成
メタノール(0.5 mL)中のメチル3-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパノエート(0.56 g, 2.7 mmol)の溶液に、NaOH水溶液(2M, 0.5 mL)を撹拌しながら、周囲温度で添加した。出発物質を消費してすぐ(15分)、メタノールを反応混合物から減圧下で除去した。HCl水溶液(1 M, 1 mL)を添加し、引き続き揮発物を蒸発させた。この残留物に、トリエチルアミン(1 mL)を含むジクロロメタン(30 mL)を添加し、そしてこのスラリーを濾過した。濾液を濃縮し、そして粗製生成物を、溶出液としてジクロロメタン中の３％ メタノールおよび１％トリエチルアミンを用いるプレパック12 g シリカカラム(RediSep TM, Isco, Inc.)において精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(3×10 mL)と共蒸発させ、そして減圧下、40℃で24時間乾燥させた。収量 0.34 g(65％). C10H10N2O2についての計算値 m/z: 190.07, 実験値190.91 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.81 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.45 (t, J=6.8 Hz, 2 H),
7.22 (m, 2 H), 7.61 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H).
【０１３２】
パートＣ：表題化合物を、実施例98に記載の手順に従って、3-ベンゾイミダゾール-1-イル-プロパン酸および4-tert-ブチル-アニリンから出発して合成した。
C16H23N3Oについての計算値m/z: 321.18, 実験値322.1 [M+H]+.
【０１３３】
〔実施例102〕
4-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(4-tert-ブチルフェニル)ブタンアミド
パートＡ：メチル4-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタノエートの合成
メチル4-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタノエートを実施例101(パートA)に記載の手順に従って、テトラ-n-ブチルアンモニウムイオジド(300 mg, 0.8 mmol)の存在下の1H-ベンゾイミダゾール(1.21 g, 10 mmol)およびメチル4-ブロモブタノエート(1.3 mL, 10 mmol)から製造した。精製を、ジクロロメタン中の２％ メタノールを用いて行った。
収量1.41 g(65％). C12H14N2O2についての計算値m/z: 218.11, 実験値219.98 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δppm 2.22 (m, 2 H), 2.35 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.31 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 7.46 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H).
【０１３４】
パートＢ：4-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸の合成
表題化合物を実施例101 (パートB)に記載の手順に従って、メチル4-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタノエート(1.41 g, 6.5 mmol)から出発して製造した。
収量1.1 g(54％). C11H12N2O2についての計算値 m/z: 204.09, 実験値204.91 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.01 (m, 2 H), 2.22 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.26 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.62 (dd, J=18.2, 8.1 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 12.11 (s, 1 H).
【０１３５】
パートＣ：表題化合物を実施例98に記載の手順に従って、4-ベンゾイミダゾール-1-イル-酪酸および4-tert-ブチル-アニリンから出発して合成した。C16H23N3Oについての計算値m/z: 335.20, 実験値336.1 [M+H]+.
【０１３６】
〔実施例103〕
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)アセトアミド
2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イルアミン(32 mg, 0.2 mmol)およびブロモアセチルブロミドを、無水THF(2 mL)中の(N,N-ジイソプロピル)アミノメチルポリスチレン樹脂(170 mg)の懸濁液に添加し、そして反応混合物を4時間、周囲温度で振盪した。次いで、樹脂を濾別した。1H-ベンゾイミダゾール(35 mg, 0.3 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(THF中の1 M溶液0.36 mL, 0.36 mmol,)を添加し、そして混合物を55℃で24時間撹拌した。粗製生成物を分取LC/MS(XTerra C8カラム 19×100 mm, 0.1 M NH4Ac／CH3CN水溶液)において精製した。プールした画分を凍結乾燥し、表題化合物4 mg(6 ％)を得た。C17H14N4OSについての計算値m/z: 322.39, 実験値323.0 [M+H]+.
【０１３７】
〔実施例104〕
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
カリウムtert-ブトキシド(THF中の1 M溶液1.7 mL, 1.7 mmol,)の溶液を、無水THF(3 mL)中の1H-ベンゾイミダゾール(165 mg, 1.4 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を20分間、周囲温度で撹拌した。2-ブロモ-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド(実施例92 パートA)を添加した(261 mg, 0.93 mmol)、そして混合物を55℃で、その後24時間撹拌した。粗製生成物を分取HPLC(XTerra C8カラム 19×300 mm, 0.1 M NH4Ac／CH3CN水溶液)において精製した。プールした画分を凍結乾燥し、表題化合物81 mg(27 ％)を得た。C16H12F3N3Oについての計算値 m/z: 319.29, 実験値320.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOH) δppm 5.2 (s, 2 H), 7.3 (m, 2 H), 7.4 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.7 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.8 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H).
【０１３８】
〔実施例105〕
2-(4-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
カリウムtert-ブトキシド(195 mg, 1.73 mmol,)を、DMF(5.5 mL)中の4(7)-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール(270 mg, 1.65 mmol)の撹拌溶液に添加した。10分後、2-ブロモ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(466 mg, 1.65 mmol)を添加し、そしてこの混合物を3時間、周囲温度で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残留物を酢酸エチルおよび0.5 Mリン酸緩衝液(pH 7) (各25 mL)で処理した。有機層を分離し、ブライン(5 mL)で洗浄し、に無水Na2SO4より乾燥させ、そして濃縮して、4-および7-ニトロ 位置異性体の混合物を残した。位置異性体の混合物の分離を、分取HPLC(XTerra C8カラム
19×300 mm, 0.1 M NH4OAc／CH3CN)において行った。生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥し、純粋な個々の位置異性体を得た。主な生成物: 2-(4-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドを、73％(435 mg)収率で得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 5.36 (s, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.06 (bs, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 10.83 (s, 1 H).
【０１３９】
〔実施例106〕
2-(4-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
2-(4-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(60 mg, 0.17 mmol) (実施例105を参照)をエタノール(1.44 mL)中に溶解し、そして塩化スズ(II)(192 mg, 0.85 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で16時間撹拌し、次いで氷およびNaHCO3飽和水溶液(20 mL)の混合物に注いだ。塩基性溶液を酢酸エチル(3×10 mL)で抽出し、ブライン(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。粗製生成物の精製を分取HPLC(XTerra C8カラム 19(300 mm, 0.1 M NH4OAc／CH3CN)により行った。生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥し、表題化合物(11.3 mg, 20％)を得た。C16H13F3N4Oについての計算値m/z: 334.10, 実験値335.09 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 5.07 (s, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 6.37 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=8.0, 0.63 Hz, 1 H), 6.90 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 10.74 (s, 1 H).
【０１４０】
〔実施例107〕
2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-ヘプチルアセトアミド
O-(7-アザベンゾトリアゾール1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(80 mg, 0.21 mmol)を撹拌しながら、アセトニトリル(1 mL)中の1H-ベンゾイミダゾール-1-イル酢酸トリエチルアンモニウム塩(55.5 mg, 0.2 mmol)およびN-メチルモルホリン(66 μL, 0.6 mmol)の溶液に添加した。５分後、1-ヘプチルアミン(30 μL, 0.2 mmol)を添加し、そして混合物を周囲温度で、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この残留物を酢酸エチル(15 mL)中に溶解し、そしてNaHCO3飽和水溶液(5 mL)およびブライン(5 mL)で抽出し、次いで無水Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。粗製生成物の精製を分取HPLC(XTerra C8カラム 19×300 mm, 0.1 M NH4OAc／CH3CN)により行った。生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥し、表題化合物(43.7 mg, 80％)を得た。C16H23N3Oについての計算値m/z: 273.18, 実験値274.03 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.85 (m, 3 H), 1.26 (m, 8 H), 1.41 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.27 (t, J=5.6 Hz, 1 H).
【０１４１】
〔実施例108〕
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
表題化合物を実施例107に記載の手順に従って、(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-酢酸および3-トリフルオロメチル-アニリンから出発し、57％収率(38.5 mg)で合成した。C16H23N3Oについての計算値m/z: 336.09, 実験値336.88 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ3.73 (s, 2 H), 6.91 (m, 1 H), 7.34 (m, 4 H), 7.53 (t,
J=8.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 11.03 (s, 1 H).
【０１４２】
〔実施例109〕
2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
表題化合物を、実施例107に記載の手順に従って、(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-酢酸および3-トリフルオロメチル-アニリンから出発し、62％収率(41.1 mg)で合成した。C16H23N3Oについての計算値m/z: 332.11, 実験値332.89 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.74 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 7.01 (m, 1 H), 7.14
(m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.38 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60
(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H).
【０１４３】
〔実施例110〕
2-(1H-インドール-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
パートＡ：2-ブロモ-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドの合成
ブロモアセチルブロミド(1.41 g, 7 mmol)を撹拌しながら、0℃ のTHF(60 mL)中の3-トリフルオロメチル-アニリン、(0.77 g, 4.8 mmol)およびトリエチルアミン(0.83 mL, 8.2
mmol)の溶液に添加した。この反応物を３時間、0℃で撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, ヘプタン／酢酸エチル 1:1)により精製し、2-ブロモ-N-(3-トリフルオロメチル−フェニル)-アセトアミド(1.35 g, 100％)を得た。
質量スペクトル(ESI) m/z: 280.0, 282.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.93 (s, 2
H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H).
【０１４４】
パートＢ：表題化合物の合成
THF(0.25 mL)中のカリウムtert-ブトキシド(0.25 mmol)の溶液を、ジオキサン(6 mL)およびDMF(1.5 mL)の混合物中の1H-インドール(30 mg, 0.25 mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で添加した。溶液を５分間撹拌し、DMF(1 mL)中の2-ブロモ-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド (0.2 mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そして溶媒を真空除去した。粗製生成物を分取LC/MS(XTerra C8カラム 19×100 mm, 0.1 M NH4Ac／CH3CN水溶液)において精製した。生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥し、表題化合物24 mg(38％)を得た。C17H13F3N2Oについての計算値m/z: 318.3, 実験値319.0 [M+H]+. 
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δppm 4.9 (s, 2 H), 6.7 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.0 (s, 1 H),
7.1 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.2 - 7.3 (m, 5 H), 7.4 (m, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.7 (d,
J=8.1 Hz, 1 H).
【０１４５】
薬理学
１．ＨＶＲ１ ＦＬＩＰＲ(蛍光イメージプレートリーダー)スクリーニングアッセイ
hVR1を安定に発現するトランスフェクトされたCHO細胞(15,000個の細胞／ウェル)を、ブラッククリアボトム384プレート(Greiner)における培地50 μL中に播種し、そして実験の２４〜３０時間前に加湿されたインキュベーター(37℃, 2％ CO2)で培養した。
その後、その培地を反転により細胞プレートから除去し、そして2μMのFluo-4を、マルチドロップ(Labsystems)を用いて添加した。暗くして、37℃および２％ CO2における40分の色素インキュベーションの後、存在する細胞外色素を、EMBLA (Scatron)を用いて洗い流し、アッセイ緩衝液40μL(1 X HBSS, 10 mM D-グルコース, 1 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 10 X 7.5％ NaHCO3および2.5 mM Probenecid)中に細胞を残した。
【０１４６】
ＦＬＩＰＲアッセイ−ＩＣ50測定プロトコール
IC50測定のために、蛍光を、FLIPRフィルター1(em 520-545 nM)を用いて読んだ。細胞ベースラインの記録を30秒間とり、引き続き10の20μLを添加し、試験化合物のハーフログ濃度を滴定し、3μM〜0.1 nMの範囲の細胞濃度を得た。データを２秒ごとに、さらに５分間収集し、ＶＲ１アゴニスト溶液:カプサイシンまたはＭＥＳ(2-[N-モルホリノ] エタンスルホン酸)緩衝液(pH 5.2)の50 nM溶液のいずれかをＦＬＩＰＲピペッターにより添加した。このＦＬＩＰＲを続けて更に４分間データを回収した。ｈＶＲ１に対するアンタゴニスト特性を有する化合物は、カプサイシン添加に対する応答において細胞内カルシウムの増加を阻害する。これは、化合物を含まない、緩衝液対照と比較して、結果的に蛍光シグナルの減少をもたらし、そして減少した蛍光リーディングを与える。データを、カプサイシンの添加において曲線下で算出される蛍光の合計として、ＦＬＩＰＲプログラムにより書き出した。各化合物についての最大の阻害、HillスロープおよびIC50データを得た。
【０１４７】
２．DRGsを、成体Sprague Dawleyラット(100-300 gr)から切り出し、そしてL15 Leibovitz培地中の氷上に置いた。神経節を、DMEM＋5％血清中に溶解されたコラゲナーゼ80U/ml+ディスパーゼ34 U/mLを用いて、一晩、37℃で酵素処理した。翌日、細胞をファイヤポリッシュパスツールピペットを用いて磨砕し、そしてポリ-Dリシン(1 mg/mL)でコートされた58 mm直径Nunc細胞ディッシュの中央に播種した。DRGsを、ウシ胎仔血清を含まない規定の培地に培養した。この培地はＬ−グルタミンを含まないが、ピリドキシン、6 mg/mL D(+)-グルコース、100 μg/mLアポ-トランスフェリン、1 mg/mL BSA、20 μg/mLインスリン、2 mM L-グルタミン、50 IU/mLペニシリン、50 μg/mLストレプトマイシンおよび0.01 μg/mL NGF-7Sを含むDulbecco's MEM／NUT MIX F-12(1:1)を含む。
【０１４８】
細胞を２日から最大４週間培養してから、実験を行った。細胞を、サイズおよび神経突起の存在に基づいて選択した。長い突起を有する小さい細胞を記録のために用いた(おそらくネイティブなＶＲ１受容体を有するＣニューロン)。
この細胞を、以下の溶液（カルシウムイオンフリー）を用いる従来のホールセル電圧固定パッチクランプにより記録した:
細胞外溶液は(mMで): NaCl 137、KCl 5、MgCl2 * H2O 1.2、HEPES 10、グルコース10、EGTA 5、スクロース50（NaOHにより7.4までのpH）を含む。
細胞内溶液はＫ−グルコネート140、NaCl 3、MgCl2 * H2O 1.2、HEPES 10、EGTA 1(KOHにより7.2までのpH)を含む。細胞を吸引により貫通させて、カプサイシン(500 nM)のパフを用い、細胞がVR1受容体を発現したかどうか決定した。発現しない場合、新しい細胞を選択した。発現した場合、それから化合物を添加し、カプサイシンパルス(500 nM)の前に用量を増加させて、IC50値を決定した。
【０１４９】
略語一覧
ＶＲ１    バニロイド受容体１
ＩＢＳ    過敏性大腸症候群
ＩＢＤ    炎症性腸疾患
ＧＥＲＤ    胃食道逆流疾患
ＤＲＧ    背根神経節
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＥＧＴＡ    エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラ酢酸
ＤＭＥＭ    ダルベッコ変法イーグル培地
【０１５０】
結  果
上記のアッセイにおいて測定された代表的なIC50値は10μM以下である。本発明の一形態において、IC50は500 nM未満である。本発明の別の形態において、IC50は100 nM未満である。本発明のさらに別の形態において、IC50は10 nM未満である。
【０１５１】
【表１６】
0004762903.tif 000053