(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口内炎の予防及び／又は治療のための口腔内局所投与形態の医薬組成物であって、ビタミンＢ類としてビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、及びビタミンＢ12の組み合わせを含むビタミンＢ類とアデノシン５´−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とを有効成分として含む医薬組成物。
【請求項２】
ビタミンＢ1がチアミンダイサルファイド、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジセチル硝酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、及びプロスルチアミンからなる群から選ばれる１種又は２種以上のビタミンＢ1であり、ビタミンＢ2がリボフラビン、リン酸リボフラビン、及びリボフラビンモノヌクレオチドからなる群から選ばれる１種又は２種以上のビタミンＢ2であり、ビタミンＢ6が塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、及びピリドキサミンからなる群から選ばれる１種又は２種以上のビタミンＢ6であり、ビタミンＢ12がシアノコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びアデノシルコバラミンからなる群から選ばれる１種又は２種以上のビタミンＢ12である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
アデノシン５´−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩１重量部に対して、ビタミンＢ1を０．０００３〜２０重量部、ビタミンＢ2を０．０００５〜８重量部、ビタミンＢ6を０．００１〜２０重量部、及びビタミンＢ12を０．００００００３〜０．３重量部の割合で含む請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
口腔内粘膜に対する局所投与形態の請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
軟膏剤、クリーム剤、液剤、又は貼付剤の形態の請求項４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口内炎の予防及び／又は治療のための医薬組成物に関する。より具体的には、口内炎の予防及び／又は治療のための医薬組成物であって、ビタミンＢ類とアデノシン５´−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とを含み、口腔内適用に適した形態の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
口内炎は、口腔粘膜に生じた粘膜炎がびまん性あるいは散在性に広がった口腔粘膜の炎症の総称であり、罹患部位によって口唇炎、頬粘膜炎、歯肉炎、又は舌炎などに分類される。臨床形態学的にはアフタ性、カタル性、びらん性、又は潰瘍性などに分類されることもある。日常診療においてよく遭遇する口内炎はアフタ性であり、しばしば再発を繰り返し、再発性アフタ性口内炎とも呼ばれる。この再発性アフタ性口内炎では粘膜潰瘍が形成され、患者は疼痛、特に接触痛のために摂食障害や嚥下・発語障害に悩まされる。
【０００３】
再発性アフタ性口内炎に対しては、発症原因が明らかな場合はその基礎疾患に対する治療が行なわれる。しかしながら、再発性アフタ性口内炎の発症原因は、例えば、放射線照射、う歯・義歯の接触などの機械的・化学的刺激、細菌・真菌・ウイルスなどによる感染、ベーチェット病、又はビタミン欠乏など多様であり、しかも明確な原因が不明なものも多い。従って、基礎疾患に対する従来の治療法のみでは完治させることは難しい。また、多くの抗癌剤には難治性口内炎を頻発させるという副作用があることもよく知られており、抗癌剤治療患者における難治性口内炎は、食事摂取時に激しい痛みを誘発して食欲を大きく減退させる。抗癌剤が原因となる口内炎は抗癌剤の投与を中止しないと根治は不可能であることから、抗癌剤治療における大きな障害となってきている。
【０００４】
口内炎の治療薬としては、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド等のステロイド系抗炎症剤が軟膏、局所用錠剤、又は局所噴霧剤等の形態で使用されている。しかしながら、これらステロイド系抗炎症剤含有口内炎治療薬の治療効果が不十分であることから、ステロイド系抗炎症剤とプロスタグランジン類とを併用した薬剤（特許文献１参照）、スルホデヒドロアビエチン酸（化学名：（＋）−（１Ｒ,４ａＳ,１０ａＲ）−１,２,３,４,４ａ,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１,４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）−６−スルホ−１−フェナンスレンカルボン酸）を有効成分とする薬剤（特許文献２参照）、Ｌ−カルノシン亜鉛塩、又はＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムを有効成分とする薬剤（特許文献３参照）、殺菌剤と消炎剤とを含有し、さらに粘膜吸収性の局所麻酔剤を含有する薬剤（特許文献４参照）、アセチルサリチル酸リジン塩などの鎮痛剤と増粘剤とを含有する薬剤（特許文献５参照）などが提案されている。
【０００５】
また、口内炎に対して、ビタミンＢ1、Ｂ2、Ｂ6、又はＢ12などのビタミンＢ類を配合した内服用の医薬による治療も一般的に行われている。この医薬による治療は、主としてビタミン欠乏症を原因とする口内炎に対して基礎疾患の改善を目的としてビタミンを補うために行われるものであり（非特許文献１）、口内炎に対して局所投与による直接作用を期待したものではない。
【０００６】
一方、アデノシン５´−三リン酸は、高エネルギーリン酸結合を有する化合物であり、アデノシン５´−二リン酸とリン酸に加水分解される際に大量のエネルギーを放出する性質を有している。アデノシン５´−三リン酸は医薬としても利用されており、頭部外傷後遺症、心不全、調節性眼精疲労、胃下垂を伴う慢性胃炎、メニエール病、及び中耳障害に基づくめまいに対する有効性が認められている（非特許文献２〜５参照）。もっとも、アデノシン５´−三リン酸が口内炎に対して予防及び／又は治療効果を有することは従来知られていない。また、アデノシン５´−三リン酸の内服時の副作用として口内炎の発症が報告されている（非特許文献６参照）。
【特許文献１】特開２００３−２２６６４４号公報
【特許文献２】特開２００３−２８２８号公報
【特許文献３】特開平１０−１７４９０号公報
【特許文献４】特開平９−９５４５６号公報
【特許文献５】特開平８−２９５６３７号公報
【非特許文献１】玉井  浩他, 小児内科, 36(5), 832（2004）
【非特許文献２】高崎  浩他, 臨床と研究, 55. 207 (1978)
【非特許文献３】堀  浩他, 薬理と治療, 3. 923 (1975)
【非特許文献４】三好  秋馬他, 薬理と治療, 3. 950 (1975)
【非特許文献５】鈴村  昭弘他, 薬理と治療, 3. 933 (1975)
【非特許文献６】渡辺他, 耳鼻咽喉科臨床, 75. 393 (1982)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、口内炎の予防及び／又は治療のための医薬組成物を提供することにある。より具体的には、口腔内適用形態の医薬組成物であって、口内炎に対する予防及び／又は治療効果が顕著に高められた医薬組成物を提供することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、非常に驚くべきことに、副作用として口内炎を発症するとされているアデノシン５´−三リン酸をビタミンＢ類と組み合わせて口腔内に局所投与すると、口内炎に対して顕著な予防及び治療効果が達成できることを見出し、その予防及び治療効果がこれらの成分を単独で使用した場合からは到底予期できない相乗的な効果であることを確認した。本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。
【０００９】
すなわち、本発明により、口内炎の予防及び／又は治療のための口腔内適用形態の医薬組成物であって、ビタミンＢ類とアデノシン５´−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とを有効成分として含む医薬組成物が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、ビタミンＢ類としてビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、及びビタミンＢ12からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む上記の医薬組成物；ビタミンＢ類としてビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、及びビタミンＢ12の組み合わせを含む上記の医薬組成物；口腔内粘膜に対する局所投与形態の上記医薬組成物；軟膏剤、クリーム剤、液剤、又は貼付錠の形態の上記医薬組成物が提供される。
【００１０】
上記発明のさらに好ましい態様によれば、ビタミンＢ1がチアミンダイサルファイド、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジセチル硝酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、及びプロスルチアミンからなる群から選ばれる１種又は２種以上のビタミンＢ1であり、及び／又はビタミンＢ2がリボフラビン、リン酸リボフラビン、及びリボフラビンモノヌクレオチドからなる群から選ばれる１種又は２種以上のビタミンＢ2であり、及び／又はビタミンＢ6が塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、及びピリドキサミンからなる群から選ばれる１種又は２種以上のビタミンＢ6であり、及び／又はビタミンＢ12がシアノコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びアデノシルコバラミンからなる群から選ばれる１種又は２種以上のビタミンＢ12である上記の医薬組成物；  及びアデノシン５´−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩１重量部に対して、ビタミンＢ1を０．０００３〜２０重量部、ビタミンＢ2を０．０００５〜８重量部、ビタミンＢ6を０．００１〜２０重量部、及びビタミンＢ12を０．００００００３〜０．３重量部の割合で含む上記の医薬組成物が提供される。
【００１１】
別の観点からは、本発明により、上記の医薬組成物の製造のためのビタミンＢ類及び／又はアデノシン５´−三リン酸若しくは生理学的に許容されるその塩の使用；並びに、口内炎の予防及び／又は治療方法であって、口腔内にビタミンＢ類とアデノシン５´−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とを含む組成物を適用する工程を含む方法が提供される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の医薬組成物は、ビタミンＢ類とアデノシン５´−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩との相乗作用により口内炎に対して顕著に高められた予防及び／又は治療効果を発揮できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の医薬組成物に用いられるアデノシン５´−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩は公知の物質であり、当業者が容易に入手可能である。アデノシン５´−三リン酸の生理学的に許容される塩の種類は特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、又はマグネシウム塩若しくはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。これらのうち、アデノシン５´−三リン酸二ナトリウムが特に好ましい。
【００１４】
本発明の医薬組成物に用いられるビタミンＢ類としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12などを挙げることができるが、特にこれらに限定されない。本発明におけるビタミンＢ類の態様としては、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、及びビタミンＢ12からなる群から選ばれる１種又は2種以上を含む場合が好ましく、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、及びビタミンＢ12の全てを含む場合が特に好ましい。
【００１５】
ビタミンＢ1としては、ビタミンＢ1の他に、ビタミンＢ1の誘導体や生理学的に許容されるそれらの塩を用いてもよい。例えば、チアミンダイサルファイド、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジセチル硝酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、又はプロスルチアミンなどが挙げられる。これらを２種以上組み合わせてビタミンＢ1として使用してもよい。これらのうち、チアミンダイサルファイドが特に好ましい。
【００１６】
ビタミンＢ2としては、ビタミンＢ2の他に、ビタミンＢ2の誘導体や生理学的に許容されるそれらの塩を用いてもよい。例えば、リボフラビン、リン酸リボフラビン、又はリボフラビンモノヌクレオチドなどが挙げられる。これらを２種以上組み合わせてビタミンＢ2として使用してもよい。これらのうち、リボフラビンが特に好ましい。
ビタミンＢ6としては、ビタミンＢ6の他に、ビタミンＢ6の誘導体や生理学的に許容されるそれらの塩を用いてもよい。例えば、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、又はピリドキサミンなどが挙げられる。これらを２種以上組み合わせてビタミンＢ6として使用してもよい。これらのうち、塩酸ピリドキシンが特に好ましい。
ビタミンＢ12としては、ビタミンＢ12の他に、ビタミンＢ12の誘導体や生理学的に許容されるそれらの塩を用いてもよい。例えば、シアノコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、又はアデノシルコバラミンなどが挙げられる。これらを２種以上組み合わせてビタミンＢ12として使用してもよい。これらのうち、シアノコバラミンが特に好ましい。
【００１７】
本発明の医薬組成物におけるアデノシン５´−三リン酸とビタミンＢ類との組み合わせ比率は特に限定されない。これらの２成分の比率は本明細書に記載の実施例に具体的に示した試験方法により所望の効果を確認しつつ当業者が適宜選択可能である。例えば、アデノシン５´−三リン酸１重量部に対してビタミンＢ類が０．００１〜５０重量部程度の範囲から選択することができるが、この範囲に限定されることはない。好ましくは、アデノシン５´−三リン酸１重量部に対して、ビタミンＢ1を０．０００３〜２０重量部程度、ビタミンＢ2を０．０００５〜８重量部程度、ビタミンＢ6を０．００１〜２０重量部程度、及び／又はビタミンＢ12を０．００００００３〜０．３重量部程度の範囲で用いることが好ましく、特に好ましいのはビタミンＢ類としてビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、及びビタミンＢ12の４種類全てを用いて、アデノシン５´−三リン酸１重量部に対して、ビタミンＢ1を０．００３〜２重量部程度、ビタミンＢ2を０．００５〜０．８重量部程度、ビタミンＢ6を０．０１〜２重量部程度、及びビタミンＢ12を０．０００００３〜０．０３重量部程度の範囲とする場合である。
【００１８】
本発明の医薬組成物におけるアデノシン５´−三リン酸の配合量は特に限定されず、本明細書に記載の実施例に具体的に示した試験方法により所望の効果を確認しつつ当業者が適宜選択可能である。例えば、医薬組成物の全重量に対して０．０１〜１０重量％程度が好ましく、上記のアデノシン５´−三リン酸の配合量に応じて上述した割合によりビタミンＢ類の口腔用組成物における配合量を決定することができる。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、口内炎の予防及び／又は治療に用いることができる。口内炎とは、口腔粘膜に生じた粘膜炎がびまん性又は散在性に広がった口腔粘膜の炎症の総称である（「耳鼻咽喉科治療ハンドブック」、pp.373-377、株式会社南山堂発行、1986; JOHNS, Vol.16, No.9, pp.1410-1411, 2000；耳鼻頭頸, 75, pp.548-551, 2003）。罹患部位によって口唇炎、頬粘膜炎、歯肉炎、又は舌炎などに分類されることがある。
【００２０】
口内炎の原因としては、例えば、ウイルス性（単純ヘルペス、帯状ヘルペス、手足口病、ヘルパンギーナなど）、真菌性（カンジダ症、正中菱形性舌炎など）、アレルギー症（薬疹、歯科金属アレルギーなど）、中毒性（薬物中毒、重金属中毒など）、代謝性（ビタミン欠乏など）、梅毒性、外傷性（義歯創、外用剤刺激など）、細菌性、血液疾患性（無顆粒球症、白血病など）、自己免疫性（全身性エリテマトーシス(SLE)、天疱瘡など）、症候性（ベーチェット病、ハンター舌炎、Stevens Johnson症候群、熱性疾患など）、放射線性（頭頸部領域の放射線治療によるものなど）、及び薬剤性（抗癌剤投与によるものなど）などがあり、原因不明のもの（再発性アフタ、扁平苔癬など）もある。視診による分類としては、例えば、カタル性、紅斑性、水泡性、びらん性、潰瘍性、壊疽性、偽膜性、乾性、アフタ性などに分類される。本発明の医薬組成物はこれらの口内炎のいずれにも適用可能である。
【００２１】
本発明の医薬組成物の特に好ましい適用対象はアフタ性口内炎であり、アフタ（粘膜における円形又は類円形の比較的浅い潰瘍であり、潰瘍面は偽膜性で、周囲には紅暈が認められる）が口腔粘膜に繰り返し生じる再発性アフタは特に好ましい適用対象である（再発性アフタは、再発性アフタ性潰瘍又は再発性口腔潰瘍と呼ばれる場合もある：the Quintessence, Vol.20, No,12, pp.128-132, 2001）。本発明の医薬組成物は、アフタ性口内炎などの再発防止や口腔内潰瘍形成の進行抑制などの目的で予防的に投与することもできる。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、口腔内適用に適する形態の医薬組成物として調製され、口腔内全体に対して、又は口内炎の局所に対して投与される。好ましくは口腔内の局所投与に適した形態の医薬組成物として提供される。上記に説明したとおり、口内炎は口唇部に形成されることもあり、本発明の医薬は口唇部に適用することもできる。従って、本明細書において用いられる「口腔内」の用語を口唇部を排除するものと解釈してはならない。本発明の医薬組成物の形態は口腔内適用に適する形態であれば特に限定されないが、例えば、軟膏剤、クリーム剤、液剤、貼付錠、又はパッチ等として調製することができ、これらのうち軟膏剤、クリーム剤、液剤、又は貼付錠が特に好ましい。
【００２３】
本発明の医薬組成物の調製には、必要に応じて、当業界で製剤化に通常用いられる製剤用の添加物を１種又は２種以上用いてもよい。このような製剤用の添加物としては、例えば、水、増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、香料、及び油脂類等の基剤成分を配合することが可能であるが、必ずしも配合されていなくてもよく、また配合可能なものはこれらに限定されるものではない。
【００２４】
増粘剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
乳化剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ソルビタン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アルキルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポリオキシエチレン、ラウロマクロゴール、アルキル硫酸ナトリウム、アルキルリン酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−アシルザルコシン酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグリコシド類、アルキルジメチルアミンオキシド、アルキルベタイン類等が挙げられる。
【００２５】
中和剤としては、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等などの水酸化アルカリ、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどのアミン類等が挙げられる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。
安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸或いはその塩類等が挙げられる。
湿潤剤としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。
【００２６】
香料としては、スペアミント油、ペパーミント油、リナロール、ウインダーグリーン油、サッサフラス油、チョウジ油、ハッカ油、タイム油、セージ油、ユーカリ油、マヨナラ油、肉桂油、ライム油、レモン油及びオレンジ油等の天然香料及びｌ-メントール、ｄｌ-カンフル等が挙げられる。
油脂類としてはラノリン、鯨ロウ、カルナウバロウ等のワックス類、脂肪酸類、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピル、イソステアリン酸ヘキサデシル、オレイン酸デシル等のエステル化合物、スクワラン、スクワレン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、流動パラフィン、シリコン等が挙げられる。
【００２７】
本発明の医薬組成物の投与量及び投与頻度は特に限定されず、医薬組成物の形態、口内炎の原因及び臨床像、患者の年齢などの種々の条件に応じて適宜選択可能である。一般的には、軟膏剤などの形態で投与する場合には、１回の投与あたり組成物重量として10〜500 mg程度を一日数回程度局所投与することができるが、この投与量及び投与回数に限定されることはない。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
例１
アデノシン５´−三リン酸二ナトリウム１．２ｇ、チアミンダイサルファイド０．４８ｇ、リボフラビン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．４８ｇ、シアノコバラミン１．２ｍｇにプラスチベースを全量１００ｇになるように加え常温にて混和して口腔内適用形態の軟膏剤を得た。
【００２９】
例２
アデノシン５´−三リン酸二ナトリウム１．２g、チアミンダイサルファイド０．４８ｇ、リボフラビン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．４８ｇ、及びシアノコバラミン１．２ｍｇ、濃グリセリン２５ｇ及びマクロゴール６０００ ０．１ｇを精製水４５ｇに加え、室温で溶解した。この溶液にカルボキシビニルポリマー０.７ｇを加えて室温でよく攪拌・混合した（調製液Ａ）。
一方、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ニッコールＨＣＯ−６０：日光ケミカルズ）１．４ｇ、モノステアリン酸ソルビタン（ニッコールＳＳ−１０Ｍ：日光ケミカルズ）０．６ｇ、セタノール（花王）２ｇ、ワセリン（白色ワセリン：Ｃｒｏｍｐｔｏｎ）３ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを軽質流動パラフィン１３ｇに加え、８０℃で溶解した（調製液Ｂ）。
調製液Ａに調製液Ｂを加え、８０℃でよく撹拌・混合して乳化した後に６０℃以下に冷却し、中和剤である水酸化ナトリウムを加えてｐＨ５．５とした後、精製水を加えて全量１００ｇとしてよく攪拌・混合し口腔内適用形態のクリーム剤を得た。
【００３０】
例３
アデノシン５´−三リン酸二ナトリウム１２ｇ、チアミンダイサルファイド４．８ｇ、リボフラビン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン４．８ｇ、シアノコバラミン１２ｍｇ、ポリアクリル酸ナトリウム９７３ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、打錠法で直径７ｍｍの平型杵で１錠の重量５０ｍｇで成型し、口腔内適用形態の貼付錠を得た。
例４
アデノシン５´−三リン酸二ナトリウム１．２g、チアミンダイサルファイド０．４８ｇ、リボフラビン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．４８ｇ、及びシアノコバラミン１．２ｍｇ、濃グリセリン２５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを精製水６０ｇに加え、室温で溶解した。クエン酸緩衝液でｐＨ５．５とした後、精製水を加えて全量１００ｇとしてよく攪拌溶解し口腔内適用形態の液剤を得た。
【００３１】
例５
８週齢のＳｙｒｉａｎ系雌性ハムスターを用いた。口腔内潰瘍は、動物をペントバルビタール腹腔内投与にて麻酔した後、左側頬袋を引き出してその粘膜表面に直径４ｍｍの円筒を押し当て、１００％酢酸０．１ｍＬを注入して30秒間接触させることにより作製した。また潰瘍面積は、潰瘍作製日を1日目として、以後２、３及び５日目に潰瘍の長径と短径（ｍｍ）を測定して算出した。被験製剤としては、アデノシン５´−三リン酸二ナトリウム６０ｍｇ、チアミンダイサルファイド２４ｍｇ、リボフラビン１．５ｍｇ、塩酸ピリドキシン２４ｍｇ、及びシアノコバラミン６０μｇを水５ｍＬの精製水に溶解し調製した製剤（以下、「ＡＴＰ+ＶＢｓ」という）、チアミンダイサルファイド２４ｍｇ、リボフラビン１．５ｍｇ、塩酸ピリドキシン２４ｍｇ、及びシアノコバラミン６０μｇを水５ｍＬ精製水に溶解し調製した製剤（以下、「ＶＢｓ」という）、並びにアデノシン５´−三リン酸二ナトリウム６０ｍｇを精製水５ｍＬに溶解し調整した製剤（以下、「ＡＴＰ」という）を用い、それらの５０μＬを潰瘍作製日から１日１回、潰瘍作製部位に塗布した。
【００３２】
結果を図１に示す。図中の白丸印（○）はコントロール（未処置）を、黒三角印（▲）は本発明のＡＴＰ＋ＶＢｓを、黒丸印（●）はＡＴＰを、白三角印（△）はＶＢｓをそれぞれ示し、＊はｐ＜０．０５で有意差があったことを示す（チュキータイプ（Ｔｕｋｅｙ  Ｔｙｐｅ）の多重比較）。潰瘍面積は、潰瘍作製日において各群ともほぼ同じであり、被験製剤投与により治癒効果が確認され、ＡＴＰ＋ＶＢｓの治癒効果はＡＴＰ単独及びＶＢｓ単独に比べて相乗的にすぐれていることがわかった。
また、各測定日のコントロールの潰瘍面積を１．０００とした時の薬剤投与群の潰瘍面積の比を計算した結果を表１に示す。表中の＊印は、ＡＴＰとＶＢｓの潰瘍面積比の積を示す。ＡＴＰ＋ＶＢｓの潰瘍面積比は、いずれの測定日においてもＡＴＰ単独及びＶＢｓ単独の潰瘍面積比の積に比べて小さく、バルジの方法により相乗効果ありと判定された。
【００３３】
【表１】
0004799957.tif 000002
【００３４】
上記の結果より、アデノシン５´−三リン酸とビタミンＢ類との組み合わせを含む本発明の医薬組成物は、それぞれの成分単独の場合に比べて口腔内の潰瘍に対して相乗的な治療効果を有することが明らかとなった。従って、本発明の医薬組成物は、アフタ性口内炎、カタル性口内炎、びらん性口内炎、潰瘍性口内炎などを含む口内炎に対して予防及び／又は治療効果を有することが示された。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は本発明の医薬組成物による口腔内潰瘍の治療効果を示した図である。
【図１】
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