(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドを酸存在下で閉環させ、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを製造する段階と、
（ｂ）前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを加水分解する段階とを含む、
８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造方法。
【請求項２】
（ａ）段階で得られたＮ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを分離せずに、同一反応器内で（ｂ）段階を行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記酸が塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
（ｂ）段階で前記加水分解がＮ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを酸存在下で還流させて行われることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
前記８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの塩が塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択された酸との酸付加塩であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドがＮ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドと、化学式５の化合物とを反応させて得られたものであることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の製造方法：
【化１】
0004607917.tif 000009
式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【請求項７】
前記Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドが塩
化テレフタロイル及び３’−アミノ−２’−ヒドロキシアセトフェノンを反応させて得ら
れたものであることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
（ａ）Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドを酸存在下で閉環させ、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを製造する段階と、
（ｂ）前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを加水分解して、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を製造する段階と、
（ｃ）前記８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を、４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ酸またはその活性化された誘導体と反応させる段階を含むプランルカストまたはその塩の製造方法。
【請求項９】
Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピ
ル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド。
【請求項１０】
Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−８−イル］テレフタルアミド。
【請求項１１】
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン（8-amino-4-oxo-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran）またはその塩の製造
方法、及びその製造用中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランは、下記化学式１の構造を有し、ロイコトリエン拮抗剤として活性を有する置換されたベンゾピラン化合物（例えば、プランルカスト；特許文献１参照）などの製造用中間体として有用である。
【０００３】
【化２】
0004607917.tif 000002
【０００４】
前記特許文献１、特許文献２及び特許文献３は、置換されたベンゾピラン化合物の製
造方法を開示している。
前記特許文献１は、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランを製造する方法を開示しているが、取扱い難い有毒性試薬を使用し、かつ複雑な段階を経なければならず、その収率が非常に低いという短所がある（反応式１参照）。
【０００５】
【数１】
0004607917.tif 000003
【０００６】
前記特許文献２は、２番位置に置換されたアミノ基を有する６−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノールを閉環させ、４−オキソ−８−（置換されたアミノ）−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン化合物を製造する方法を開示している。すなわち、該特許文献２によってロイコトリエン拮抗剤として有用なプランルカストを製造する場合、３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシアセトフェノンを５−エトキシカルボニルテトラゾールと反応させ、２−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−６−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノールを製造し、これを閉環させて４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン（すなわちプランルカスト）を製造する（反応式２）。
【０００７】
【数２】
0004607917.tif 000004
【０００８】
前記特許文献３は、アセチル基で置換されたアミノ基を閉環させた後、アセチル基を除去して８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランを製造する方法を開示しているが、収率が低いという短所がある（反応式３）。
【０００９】
【数３】
0004607917.tif 000005
【００１０】
従って、プランルカストを含んだベンゾピラン化合物の新しく、かつ経済的な製造方法の開発が当業界に要求されている。
【特許文献１】ヨーロッパ特許公開第ＥＰ０１７３５１６号公報
【特許文献２】国際特許公開第ＷＯ９４／１２４９２号パンフレット
【特許文献３】ヨーロッパ特許公開第ＥＰ０７６０８１６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、ベンゾピラン化合物の新しい製造方法を開発しようと研究を繰り返した結果、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの新しい製造方法を開発し、これを中間体として使用してプランルカストなどのベンゾピラン化合物を製造する方法を開発するに至った。
【００１２】
従って、本発明は、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記製造方法で製造された８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を使用したプランルカスト、またはその塩の製造方法を提供することを目的とする。
【００１３】
また、本発明は、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造用中間体、及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一態様により、（ａ）Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドを酸存在下で閉環させ、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを製造する段階と、（ｂ）前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを加水分解する段階とを含む、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造方法が提供される。（ａ）段階で得られたＮ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを分離せずに、同一反応器内で（ｂ）段階を行うこともできる。
【００１５】
前記酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸でありうる。（ａ）段階で、前記酸の使用量は、Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド１当量に対し、１〜５０当量であり、前記閉環は、３〜２４時間還流させて行うことができる。（ｂ）段階で、前記加水分解は、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを酸存在下で還流させて行うことができる。また、前記８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの塩は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択された酸との酸付加塩でありうる。
【００１６】
前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドは、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル
−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドと化学式５の化合物（以下で定義する）とを反応させて得られる。前記Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドは、塩化テレフタロイル及び３’−アミノ−２’−ヒドロキシアセトフェノンを反応させて得られる。
【００１７】
また、本発明の他の態様により、前記（ａ）段階と、前記（ｂ）段階と、（ｃ）８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ酸と反応させる段階を含むプランルカストまたはその塩の製造方法が提供される。
【００１８】
また、本発明の他の態様により、Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミド、及びＮ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドが提供される。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の製造方法は、２分子の２−アミノ−６−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノールのモイエティー（moiety）がテレフタロイル基を媒介に連結されたＮ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドを中間体として使用することにより、最終的に得られる８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を非常に効率的に製造可能とする。また、最終生成物（すなわち、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩）と共に得られるテレフタル酸（化合物６’）は、容易に酸塩化物（acid chloride）形態に転換させることによって出発物質として回収できるの
で、本発明の製造方法は、経済的な側面でも非常に優秀である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、２分子の２−アミノ−６−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノールのモイエティー（moiety）がテレフタロイル基を媒介に連結されたＮ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドを中間体として使用することにより、最終的に得られる８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を非常に効率的に製造することができる。
【００２１】
本発明の一態様により、（ａ）Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドを酸存在下で閉環させ、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを製造する段階と、（ｂ）前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを加水分解する段階とを含む、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造方法が提供される。
【００２２】
（ａ）段階で前記閉環は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸存在下で行われる。前記酸の使用量は、Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド１当量に対して１〜５０当量、望ましくは２０〜２５当量であり、反応（すなわち、還流
）時間は３〜２４時間、望ましくは１２〜１６時間でありうる。また、閉環は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒中で行われうる。望ましくは、塩酸存在下で、エタノール中で行われうる。
【００２３】
（ｂ）段階で、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドの加水分解は、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを酸存在下（望ましくは、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミド１当量に対して５０〜７０当量）で、望ましくは、約４８時間の間還流させて行われうる。
【００２４】
前記（ａ）及び（ｂ）段階は、中間体の分離なしに、単一容器反応（one-pot reaction）で行われうる。すなわち、（ａ）段階で得られたＮ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを分離せずに、同一反応器内で（ｂ）段階を行うことができる。また、前記（ａ）及び（ｂ）段階は、過量の酸存在下で、相対的に反応時間を延長させることにより、同一反応器反応（one-pot reaction）で行われうる。例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド１当量に対し、８０〜１２０当量の酸存在下で、約６０〜９０時間還流させることにより、前記（ａ）及び（ｂ）段階を同時に行うこともできる。
【００２５】
本発明の製造方法によって生成される８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの塩は、使用する酸によって多様な塩の形態であり、例えば、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸などとの酸付加塩形態でありうる。
【００２６】
前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドは、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドと化学式５の化合物とを反応させて得られる。
【００２７】
【化３】
0004607917.tif 000006
【００２８】
式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
である。
前記化学式５の化合物は、公知の製造方法、例えば、J. Med. Chem., 1976(19) 286に
よって製造されうる。すなわち、前記化学式５の化合物は、次の反応式４によって製造されうる。
【００２９】
【数４】
0004607917.tif 000007
【００３０】
式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
である。
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドと化学式５の化合物との反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、Ｃ１〜Ｃ６アルコール、またはそれらの混合溶媒のうち、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド）、水素化ナトリウム、カリウムアミド、またはナトリウムアミドのような塩基存在下で行われうる。
【００３１】
前記Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドは、塩化テレフタロイル及び３’−アミノ−２’−ヒドロキシアセトフェノンを反応させて得られる。塩化テレフタロイルと３’−アミノ−２’−ヒドロキシアセトフェノンとの反応は、有機化学分野で一般的に使われる塩基、例えば、三級有機アミン存在下で望ましく行われうる。前記三級有機アミンは、ピリジン、三級Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどを含み、望ましくは、低廉なピリジンまたは三級Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミンであり、さらに望ましくは、ピリジンである。また、塩化テレフタロイルと３’−アミノ−２’−ヒドロキシアセトフェノンとの反応は、酢酸エチル、アセトニトリル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒中で行われ、精製効率及び工程上の便宜性を勘案するとき、ジクロロメタンが望ましく使われうる。反応温度及び反応時間は、使われる有機溶媒または塩基の種類によって異なるが、約０℃〜５０℃の温度で約２〜７時間行うことができる。もちろん、前記反応温度及び反応時間は、前記範囲に限定されるものではなく、条件によって変更させて使用できる。また、反応終結後に簡単な濾過及び洗浄だけで、薄黄色の固体状態で化学式４の化合物を精製及び収得でき、産業的量産に有用な中間体として使用できる。
【００３２】
前記本発明の製造方法を全体的な反応式で表せば、反応式５のようである。
【００３３】
【数５】
0004607917.tif 000008
【００３４】
式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
前記反応式で確認することができるように、化学式２の化合物の閉環反応により、最終生成物（すなわち、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩）と共に、テレフタル酸（６’の化合物）が得られる。テレフタル酸は、一般の方法によって酸塩化物（acid chloride）形態に転換させることに
より、出発物質である化学式６の化合物として回収できるので、本発明の製造方法は、経済的な側面で非常に優秀である。
【００３５】
本発明の他の態様により、前記の通りに製造された８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を、４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ酸またはその活性化された誘導体と反応させる段階を含むプランルカストまたはその塩の製造方法が提供される。
【００３６】
８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
またはその塩と、４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ酸またはその活性化された誘導体との反応は、公知の方法（ヨーロッパ特許公開第ＥＰ０１７３５１６号公報）により、４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ酸を活性化された誘導体（例えば、塩化アシル形態）に活性化させた後、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩と反応させることによって行うことができる。また、公知の方法（国際特許公開第ＷＯ９４／１２１４９２号パンフレット）により、生成物、すなわちプランルカストの形態を１／２水和物（hemihydrate）形態で分離できる。
【００３７】
本発明の製造方法に使われる前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミド、及びＮ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドは新規化合物であり、本発明はそれら化合物を含む。前記化合物は、前記のところによって製造されうる。
【００３８】
以下本発明を、実施例を介してさらに詳細に説明する。しかし、それらの実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００３９】
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドの製造
ジクロロメタン６００ｍＬ中の３’−アミノ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（３０．２ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（３３ｇ、４２０ｍｏｌ）の溶液に、二塩化テレフタロイル（２０．３ｇ、１００．０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール２００ｍＬを加えた後、濾過した。得られた固体をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄した後、乾燥して標題化合物３８．９ｇ（収率：９０％）を製造した。
【００４０】
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.71(s, 6H), 7.04(t, 2H), 7.86(dd, 2H), 7.96(dd, 2H), 8.12(s, 4H), 9.91(s, 2H), 12.65(s, 2H)
【実施例２】
【００４１】
Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドの製造
ジメチルホルムアミド０．９Ｌ中のカリウムｔ−ブトキシド（１４１．４ｇ、１．２６ｍｏｌ）の溶液に実施例１で製造したＮ，Ｎ’−ビス−（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミド（３８．９ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）及びエチル １Ｈ−テト
ラゾール−５−カルボキシラート（３０．７ｇ、２１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０〜５０℃で５時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を加えた後、濾過した。得られた固体を精製水７８ｍｌ及びイソプロパノール７８ｍｌで洗浄した後、乾燥させて標題化合物４５．５ｇ（収率：８１％）を製造した。
【００４２】
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.25(d, 2H), 3.63(d, 2H), 7.23(t, 2H), 7.66(dd, 2H), 8.12(s, 4H), 8.31(d, 2H), 8.80(s, 2H), 9.75(s, 2H)
【実施例３】
【００４３】
Ｎ，Ｎ’−ビス−［４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドの製造
実施例２で製造したＮ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド（４５．５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）にエタノール９１０ｍｌと濃塩酸１４５．８ｍｌ（１．７５ｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を１６時間還流させた後、室温に冷却して濾過した。得られた固体を精製水９１ｍｌ及びエタノール９１ｍｌで洗浄した後、乾燥させて標題化合物３６．９ｇ（収率：８６％）を製造した。
【００４４】
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.14(s, 2H), 7.61(t, 2H), 7.96(dd, 2H), 8.26(dd, 2H), 8.29(s, 4H), 10.51(s, 2H)
【実施例４】
【００４５】
８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩の製造
実施例３で製造したＮ，Ｎ’−ビス−［４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミド（３６．９ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）にエタノール７３８ｍｌと濃塩酸３１３．５ｍｌ（３．７６ｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を４８時間還流させた後、濾過した。得られた濾過液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。生成された固体をエタノール３６９ｍｌに加えて２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、標題化合物３１．３ｇ（収率：９４％）を製造した。
【００４６】
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.30(brs, 3H), 7.06(s, 1H), 7.07(dd, 1H), 7.16-7.26(m, 2H)
【実施例５】
【００４７】
８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩の製造
実施例２で製造したＮ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド（４５．５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）にエタノール９１０ｍｌと濃塩酸１４５．８ｍｌ（１．７５ｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を１６時間還流させた。反応混合物にエタノール７３８ｍｌと濃塩酸３１３．５ｍｌ（３．７６ｍｏｌ）とを追加で加えた。反応混合物を４８時間還流させた後、濾過した。得られた濾過液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。生成された固体をエタノール３６９ｍｌに加えて２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、標題化合物３２．１ｇ（収率：８３％）を製造した。
【実施例６】
【００４８】
８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩の製造 
実施例２で製造したＮ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド（４５．５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）にエタノール１６４８ｍｌと濃塩酸４５９．３ｍｌ（５．５１ｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を６４時間還流させた後、濾過した。得られた濾過液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。生成された固体をエタノール３６９ｍｌに加えて２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、標題化合物３０．６ｇ（収率：７９％）を製造した。
【実施例７】
【００４９】
プランルカスト１／２水和物の製造
ジクロロメタン１０７ｍｌ中の４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ酸（１０．７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）溶液を０〜５℃に冷却させた後、塩化オキサリル（１０．０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残滓にジメチルホルムアミド５５ｍｌを加えて溶解させ、実施例６で製造した８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩（８．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）とピリジン（１３．０ｇ、１６４．０ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を４０〜４５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に３Ｎ塩酸水溶液６５ｍｌを滴加し、濾過した。得られた固体を蒸溜水３０ｍｌ及びアセトン３０ｍｌで洗浄した。得られた固体に９０％アセトン水溶液１１１ｍｌを加えて２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後で乾燥した。反応混合物を室温で５時間放置し、標題化合物１１．６ｇ（収率：７１％）を製造した。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明の８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造方法、及びその製造用中間体は、例えば、ベンゾピラン化合物関連の技術分野に効果的に適用可能である。