(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式に従う化合物：
Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｘ
又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
なお、式中、
Ａは−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）又はＮ（Ｒ１，Ｒ２）−Ｃ（＝ＮＲ３）−であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の群：
Ｈ、−ＯＲ５、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル（ただし、Ｒ５はＨ又は−Ｃ１−４アルキル）
より独立に選ばれるものであるか；または
Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して複素環系（ただし、上記複素環系は該環系に１〜２個の環を備える３〜１０個の環原子を備え、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含んでよく、また、上記複素環系上の１〜４個の水素原子がＣ１−Ｃ４−アルキルで独立に置換されていてもよく、硫黄原子が存在する場合は酸化されていてもよい）を形成してもよく、
Ｑは直接結合であり、
Ｄは０〜２個のＲ１ａ置換基で置換されたフェニル基（ただし、Ｒ１ａはハロゲン）であり、
Ｅは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ８）−（ただし、Ｒ８はＨ）であり、
Ｇはフェニレン基（ただし、該フェニレン基の環炭素原子は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されていて、Ｒ１ｄは以下の群：
ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０−６−ＯＲ２ｄ、及び−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｄ（ただし、Ｒ２ｄはＨ又はＣ１−６−アルキル）より選ばれるものであり、
Ｊは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ９）−（ただし、Ｒ９はＨ）であり、
Ｘは０〜３個のＲ１ｅ基で置換された０〜３個の環原子を有するピリジン環（ただし、Ｒ１ｅはハロゲン）である。
【請求項２】
下記構造を有する請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
【化１】
0004744050.tif 000198
なお、式中、
Ｒ１ｂはＨ又は−Ｆ；
Ｒ１ｅは−Ｃｌ又は−Ｂｒ；
Ａ−Ｑは以下の群から選ばれるものである。
【化２】
0004744050.tif 000199
【請求項３】
下記構造を有する請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
【化３】
0004744050.tif 000200
なお、式中、
Ａ−Ｑは以下の群から選ばれるものであり：
【化４】
0004744050.tif 000201
Ｒ１ｂは以下の群から選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−ＣｌおよびＢｒ；
Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ４は以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｍｅおよび−ＯＭｅ；
Ｒ１ｄ３は以下の群から選ばれるものであり：
Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ；
Ｒ１ｅは−Ｃｌ又は−Ｂｒ。
【請求項４】
Ａ−Ｑは
【化５】
0004744050.tif 000202
であり、
Ｒ１ｂはＨ又は−Ｆ；
Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２及びＲ１ｄ４はＨ；
Ｒ１ｄ３は−Ｆ又は−ＯＭｅ；
Ｒ１ｅは−Ｃｌ又は−Ｂｒである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
以下の群から選ばれる請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
【化６】
0004744050.tif 000203
【請求項６】
以下の群から選ばれる請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩：
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−アミジノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（２−イミダゾリニル）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（５−テトラゾリル）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４［−［１，１−ドキソ（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イル））イミニメチ］フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［１−オキソ（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イル））イミニメチ］フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−アミジノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）フェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド、（４，５−ジメトキシ−２−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボニルアミノ｝フェニル）−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド、４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−４，５−ジメトキシフェニル｝カルバモイル）−ベンゼンカルボキサミジン、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（５−メトキシ−２−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］−カルボニルアミノ｝フェニル）カルボキサミド、４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝カルバモイル）ベンゼン−カルボキサミジン、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））［２−（｛４−［イミノ（メチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］カルボキサミド、［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノピペリジルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノモルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニルアミン｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノ−１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド、（２−｛［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（５−メトキシ−２−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボニルアミノ｝フェニル）カルボキサミド、４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝カルバモイル）ベンゼンカルボキサミジン、Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））［２−（｛４−［イミノ（メチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］カルボキサミド、［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノピペリジルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノモルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノ−１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド、（２−｛［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド、メチル２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェノキシ］アセテート、（６−｛［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、および、４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−ヒドロキシフェニル｝カルバモイル）−ベンゼンカルボキサミジン。
【請求項７】
以下の群から選ばれる請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
【化７】
0004744050.tif 000204
【化８】
0004744050.tif 000205
【化９】
0004744050.tif 000206
【請求項８】
以下の群から選ばれる請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
【化１０】
0004744050.tif 000207
【請求項９】
以下の群から選ばれる請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
【化１１】
0004744050.tif 000208
【請求項１０】
以下の群から選ばれる請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
【化１２】
0004744050.tif 000209
【化１３】
0004744050.tif 000210
【化１４】
0004744050.tif 000211
【請求項１１】
以下の群から選ばれる請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
【化１５】
0004744050.tif 000212
【請求項１２】
以下の群から選ばれる請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
【化１６】
0004744050.tif 000213
【請求項１３】
以下の群から選ばれる請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
【化１７】
0004744050.tif 000214
【化１８】
0004744050.tif 000215
【化１９】
0004744050.tif 000216
【化２０】
0004744050.tif 000217
【化２１】
0004744050.tif 000218
【化２２】
0004744050.tif 000219
【請求項１４】
以下の群から選ばれる請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
【化２３】
0004744050.tif 000220
【化２４】
0004744050.tif 000221
【請求項１５】
下記式で表わされる請求項１の化合物、又はその薬学的に許容可能な互変異性体若しくは塩。
【化２５】
0004744050.tif 000222
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、合衆国法典タイトル３５の１１９条（ｅ）に基づき、２０００年２月２９日付け米国仮出願６０／１８５，７４６号および１９９９年９月１７日付け米国仮出願６０／１５４，３３２号に対する優先の利益を主張するものであり、上記各仮出願は、引用により、全文を本出願に加入する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、単離された第Ｘａ因子、または、これがプロトロンビナーゼ複合体に組み込まれた場合に、その強力かつ非常に選択的な阻害剤となる新規の化合物に関する。これらの化合物は、第Ｘａ因子に対して、他の凝固カスケードのプロテアーゼ（例えばトロンビン、ｆＶＩＩａ、ｆＩＸａ）や線維素溶解カスケードのプロテアーゼ（例えばプラスミノーゲンアクチベータ、プラスミン）よりも、高い選択性を示す。別の面で、本発明は、哺乳動物の血液凝固に対する強力かつ特異的な阻害剤として有用な新規のモノアミジノ含有化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの薬学的に許容可能な組成物に関する。さらに別の面で、本発明は、凝固障害を特徴とする哺乳動物の疾病用の治療薬としてこれらの阻害剤を使用する方法に関する。
【０００３】
発明の背景
止血、すなわち出血の制御は、外科的手段、あるいは血管収縮や凝固などの生理的性状を利用して行われる。本発明は、特に、血液凝固に関するものであり、また外傷、炎症、疾病、先天的欠損、機能障害その他の損傷状態を被った哺乳動物における血液循環の健全性維持を補助する方法に関するものである。血栓形成には血小板と血液凝固が関与するが、凝固カスケードのある種の要素が、血小板の凝集や線維素沈着にかかわるプロセスを増幅または加速させる主因となっている。
【０００４】
トロンビンは、止血だけではなく、凝固カスケードにおいても主要酵素の一つである。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンに転化する触媒能と、強力な血小板活性化作用を発揮することにより、血栓形成の中心的役割を果たしている。Ｇ．  Ｃｌａｅｓｏｎ著「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｓ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ」（Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇ．  Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．  ５、４１１−４３６（１９９４））にも述べられているように、トロンビンの活性を直接的・間接的に阻害することは、抗凝固手段に関する最近の各種研究の中心課題である。現在臨床において使用されている数種の異なるクラスの抗凝固剤は、直接的または間接的にトロンビンに対して影響を及ぼしている（すなわち、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリンに類似した化合物やクマリン）。
【０００５】
第Ｘａ因子（セリンプロテアーゼ、その第Ｘ因子前駆体の活性型、およびカルシウムイオン結合性、ガンマ−カルボキシグルタミン酸（Ｇｌａ）含有、ビタミンＫ依存性の多数の血液凝固グリコプロテイン類）などのプロトロンビナーゼ複合体は、チモーゲンプロトロンビンを活性な凝血促進トロンビンに転化する。特定の受容体だけではなく、様々な蛋白質基質に対して働くトロンビンとは異なり、第Ｘａ因子は、プロトロンビンという唯一の生理学的基質を有していると考えられる。第Ｘａ因子の分子１個から、最大１３８個のトロンビン分子が発生しうるため（Ｅｌｏｄｉら、Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｒｅｓ．  １５、６１７−６１９（１９７９））、トロンビン形成を間接的に阻害するための手段として第Ｘａ因子を直接的に阻害することは、効率の良い凝固阻止法である。したがって、第Ｘａ因子を選択的に阻害する化合物は、生体外診断薬として、またある種の血栓性疾病の治療薬として役立つだろうと言われてきた（例えばＷＯ  ９４／１３６９３参照）。
【０００６】
吸血性生物から作成したある種のポリペプチドは、第Ｘａ因子に対する非常に強力かつ特異的な阻害剤になるという報告がある。米国特許４，５８８，５８７には、メキシコのヒル（Ｈａｅｍｅｎｔｅｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の唾液が有する抗凝固活性について記述されている。この唾液の主成分は、ポリペプチド第Ｘａ因子阻害剤アンチスタシン（ＡＴＳ）であることがＥ．  Ｎｕｔｔら著の「Ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｓｔａｓｉｎ、ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｒｅｐｅａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２６３、１０１６２−１０１６７（１９８８））に示されている。また、ダニ抗凝固ペプチド（ＴＡＰ）と呼ばれる別の強力かつ特異的な第Ｘａ因子阻害剤が、ヒメダニ（Ｏｒｎｉｔｈｉｄｏｒｏｓ  ｍｏｕｂａｔａ）の全身抽出物から分離されることが、Ｌ．  Ｗａｘｍａｎら著の「Ｔｉｃｋ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  （ＴＡＰ）  ｉｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ」（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４８、５９３−５９６（１９９０））に報告されている。
【０００７】
大型ポリペプチド型阻害剤でない第Ｘａ因子阻害化合物も、以下の論文などに報告されている：Ｒ．  Ｒ．  Ｔｉｄｗｅｌｌら著「Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｒｅｓ．、１９、３３９−３４９（１９８０））、Ａ．  Ｄ．  Ｔｕｒｎｅｒら著「ｐ−Ａｄｉｍｉｎｏ  Ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｆａｃｔｏｒ  ＩＸａ  ａｎｄ  Ｘａ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ」（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５、４９２９−４９３５（１９８６））、Ｙ．  Ｈｉｔｏｍｉら著「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  （ＦＵＴ−１７５）  ｏｎ    Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ」（Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、１５、１６４−１６８（１９８５））、Ｊ．  Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら著「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ．  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」（Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｒｅｓ．、５４、２４５−２５２（１９８９））、Ｃ．  Ｍ．  Ｋａｍら著「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  Ｂａｓｅｄ  Ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｙｐｓｉｎ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ」（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７、２５４７−２５５７（１９８８））、Ｊ．  Ｈａｕｐｔｍａｎｎら著「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ａｎｄ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｈａｅｍｏｓｔ．、６３、２２０−２２３（１９９０））。
【０００８】
これ以外にも、アミジノ置換基を有する窒素含有複素環式化合物で、その内部の２個の官能基が第Ｘａ因子と２個の活性点で結合するものなど、小分子有機化合物の第Ｘａ因子阻害剤が報告されている。例えば、ＷＯ  ９８／２８２６９には、末端にＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基を有するピラゾール化合物について記述され、ＷＯ  ９７／２１４３７には、直鎖型または分岐型のアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｓ（＝Ｏ）２架橋基を介してナフチル基に結合している塩基性ラジカル置換ベンズイミダゾール化合物について記述され、ＷＯ  ９９／１０３１６には、カルボキサミドアルキレンアミノ架橋を介して３−アミジノフェニル基に結合した４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジン基と４−フェニル−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジンとからなる化合物について記述され、またＥＰ７９８２９５には、置換または非置換スルホンアミドまたはカルボキサミド架橋基によってアミジノナフチル基に結合した４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジン基を有する化合物について記述されている。
【０００９】
止血調整用の効果的な治療薬、および血栓形成や、その他、再狭窄や炎症などトロンビンに誘発される脈管系内の病理学的プロセスの予防及び治療に効果のある治療薬が必要とされている。特に、第Ｘａ因子あるいはその前駆体を選択的に阻害する化合物は今後も必要とされ続ける。既に発見された化合物とは異なる架橋基と官能基の組み合わせを備えた化合物、特に、選択的または優先的に第Ｘａ因子と結合する化合物が必要とされている。トロンビンよりも第Ｘａ因子に対する結合度が高い化合物、特に良好な生物学的利用能及び／又は溶解性を有する化合物が望まれている。
【００１０】
発明の概要
本発明は、第Ｘａ因子を阻害する新規な化合物、及びその薬学的に許容可能な異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤、並びにそれらの薬学的に許容可能な組成物に関し、これらは、特有の生物学的性質を有し、哺乳動物の血液凝固に対する強力かつ特異的な阻害剤として有用である。別の面において、本発明は、これらの阻害剤を診断試薬または治療薬として、望ましくない血栓形成を特徴とするかまたは凝固障害を有する哺乳動物の疾病状態、例えば血栓性の急性冠不全または脳血管症候群、静脈系内で発生する血栓性症候群、凝血異常、および体外循環法や機器使用に起因する血栓性合併症の治療や予防に使用する方法、また生物学的サンプル内の凝固を阻害するための使用法に関する。
【００１１】
ある実施態様において、本発明は、プロトロンビナーゼ複合体に組み込まれた状態の単離第Ｘａ因子に対して強力かつ非常に選択的な阻害剤となる新規の化合物に関する。これらの化合物は、第Ｘａ因子に対して、他の凝固カスケード（例えばトロンビンなど）や線維素溶解カスケードのプロテアーゼよりも高い選択性を示し、抗血栓症用薬剤としてだけではなく診断試薬としても有用である。
【００１２】
１つの具体例において、本発明は、下記の式に従う化合物：
【００１３】
Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｘ
および、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤に関する。
なお、式中、
【００１４】
Ａは以下の中から選ばれるものであり：
(a) Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
(b) Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；
(c) −Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）−Ｃ（＝ＮＲ３）−、Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ４）−、Ｒ１−Ｃ（＝ＮＲ３）−、Ｒ１−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ４）−；
(d) それぞれ独立に０〜２個のＲ置換基で置換されたフェニル基；
(e) それぞれ独立に０〜２個のＲ置換基で置換されたナフチル基；および
５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、また上記環系は０〜２個のＲ置換基で置換されていてもよい；
【００１５】
Ｒは以下から選ばれるものであり：
Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む３〜６員の複素環に結合した−（ＣＨ２）ｍＮＲ１−基、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ２、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の複素環系；ただし上記複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＣＮ、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；
【００１６】
ｍは０〜２の整数であり；
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−ＯＲ５、−Ｎ（−Ｒ５，−Ｒ６）、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルフェニルおよび−Ｃ０−４アルキルナフチル、ただし上記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；または
Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたは複素環系を形成してもよく；ただし、上記複素環系は該環系に１〜２個の環を備える３〜１０個の環原子を備え、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含んでよく、また、上記複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；
【００１８】
Ｒ５およびＲ６は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルフェニルおよび−Ｃ０−４アルキルナフチル；ただし上記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；または
Ｒ５およびＲ６は、互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたは複素環系を形成してもよく；ただし、上記複素環系は該環系に１〜２個の環を備える３〜１０個の環原子を備え、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含んでよく、また、上記複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；
【００１９】
Ｑは以下の群より選ばれるものであり：
直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）−および−Ｎ（Ｒ７）−ＳＯ２−；
【００２０】
Ｒ７は以下から選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルフェニルおよび−Ｃ０−４アルキルナフチル；ただし上記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい、
【００２１】
Ｄは直接結合または以下の群から選ばれるものであり：
(a) ０〜２個のＲ１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基；
(b) ０〜２個のＲ１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたナフチル基；および
(c) ５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、また上記環系は０〜２個のＲ１ａ置換基で置換されていてもよい；
【００２２】
Ｒ１ａは以下から選ばれるものであり：
ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２ａＲ３ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２ａＲ３ａ、−ＳＯ２ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＳＯ２Ｒ２ａ、−ＣＦ３、−ＯＲ２ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系；ただし上記芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；
【００２３】
Ｒ２ａおよびＲ３ａは以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルフェニルおよび−Ｃ０−４アルキルナフチル；ただし上記フェニルおよびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい、
【００２４】
ｎは０〜２の整数であり、
【００２５】
Ｅは直接結合または以下の群より選ばれる成分であり：
−Ｃ１−２−アルキル−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ０−１−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ０−１−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ８）−Ｃ０−１−アルキル−、−Ｃ０−１−アルキル−Ｎ（−Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−１−アルキル−、−Ｎ（−Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ８）−および−Ｃ０−１−アルキル−Ｎ（−Ｒ８）−；
【００２６】
Ｒ８は以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ０−４−アルキルアリール、−Ｃ０−４−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、および−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２ｂ，−Ｒ３ｂ）；
【００２７】
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ０−４−アルキル−アリール、−Ｃ０−４−アルキル−複素環式基、および、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは両者が結合する窒素原子とともにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜８員の複素環を形成してもよく；ただし、該複素環は０〜２個のＲ１ｃ基で置換されてもよい；
【００２８】
Ｒ１ｃは以下の群から選ばれるものであり：
ハロゲン、−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２ｃ，−Ｒ３ｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２ｃ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（−Ｒ２ｃ，−Ｒ３ｃ）、−ＳＯ２−Ｎ（−Ｒ２ｃ，−Ｒ３ｃ）、−ＳＯ２Ｒ２ｃ、−ＣＦ３および−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ２ｃ；
【００２９】
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｃ１−４−アルキル−アリール；
【００３０】
ｑは０〜２の整数であり、
【００３１】
Ｇは以下の群から選ばれるものであり：
(a) Ｃ２−アルケニルまたはＣ３−８−シクロアルケニル、ただし上記アルケニルおよびシクロアルケニルの結合点はアルケニル炭素原子であり、上記−Ｃ２−アルケニルまたは−Ｃ３−８−シクロアルケニルは０〜４個のＲ１ｄ基で置換されている；
(b) フェニレン基；ただし、該フェニレン基の環炭素原子は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されている；
(c) Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む３〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の単環式複素環系；ただし、上記複素環の０〜２個の環原子は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されてもよい；および
(d) Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む８〜１０員の縮合した複素二環系；ただし、上記縮合した二環系の０〜２個の環原子は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されてもよい；
【００３２】
Ｒ１ｄは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、炭素環式アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ２ｄＲ３ｄ、−ＳＯ２ＮＲ２ｄＲ３ｄ、−ＳＯ２Ｒ２ｄ、 −ＣＦ３、−（ＣＨ２）０−６−ＯＲ２ｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６ＯＲ２ｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｄ、−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−Ｎ（−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｄ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｄ、−Ｎ（Ｒ５ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ｄ、−Ｎ（Ｒ５ａ）−ＳＯ２−Ｒ２ｄ、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｄ、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（＝ＮＲ２ｄ）−Ｎ（Ｒ３ｄ，Ｒ４ｄ）、−（ＣＨ２）０−６−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（＝ＮＲ２ｄ）−Ｎ（Ｒ３ｄ，Ｒ４ｄ）、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含むＣ５−６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環−（ＣＨ２）０−６−Ｎ（Ｒ３ｄ）、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環−（ＣＨ２）０−６−；
【００３３】
Ｒ５ａ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルキルアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素環式アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２；または
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄは両者がそれぞれ独立に結合する窒素原子によって相互に結合して５〜７員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環を形成し；または
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄは両者が結合する窒素原子によって相互に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環を形成し、
【００３４】
Ｊは直接結合または以下の群より選ばれるものであり：
−Ｎ（−Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−Ｎ（−Ｒ９）−および−Ｎ（−Ｒ９）−ＳＯ２−；
【００３５】
Ｒ９は以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ０−４−アルキル−炭素環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環−（ＣＨ２）０−４−、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、および−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ，Ｒ６ｂ）；
【００３６】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈおよび−Ｃ１−６−アルキル；
【００３７】
Ｘは以下の群から選ばれるものであり：
(a) ０〜３個のＲ１ｅ基で置換されたフェニル基；
(b) ０〜３個のＲ１ｅ基で置換されたナフチル基；
(c) １〜３個の窒素原子を含み、０〜３個のＲ１ｅ基で置換された０〜３個の環原子を有する６員の芳香族複素環系；および
(d) Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む８〜１０員の縮合した芳香族複素環式二環系；ただし、この縮合した複素環式二環系の０〜３個の環原子は０〜３個のＲ１ｅ基で置換されている；
【００３８】
Ｒ１ｅは以下の群より独立に選ばれるものであり：
ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ１−４−アルキル、炭素環式アリール、−Ｃ０−２−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｃ０−２−アルキル−ＮＯ２、−Ｃ０−２−アルキル−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｃ０−２−アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｃ０−２−アルキル−ＳＯ２−Ｒ２ｅ、トリハロアルキル、−Ｏ−Ｃ０−２−アルキル−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｎ（Ｒ２ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｎ（−Ｒ２ｅ）−ＳＯ２−Ｒ３ｅ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３ｅ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２ｅ）−ＳＯ２−Ｒ３ｅ、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ２ｅＲ３ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｎ（−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｅ）２、−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｅ、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ｅ、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ２ｅ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０））−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、および、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環−（ＣＨ２）０−６−；
【００３９】
Ｒ１０、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ０−２−アルキル−Ｏ−Ｒ１ｇ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｎ（−Ｒ１ｇ，−Ｒ２ｇ）、−Ｃ１−４−アルキル−炭素環式アリール、−Ｃ１−４−アルキル−複素環、および、Ｒ１０およびＲ２ｅ、または、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅは、両者が結合する窒素原子によって相互に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含み、０〜２個のＲ１ｇ基で置換されてもよい５〜８員の複素環を形成する；
【００４０】
Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４−アルキル、炭素環式アリール基；飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｒ４ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３ｇ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３ｇＲ４ｇ、−ＳＯ２ＮＲ３ｇＲ４ｇ、−ＳＯ２Ｒ３ｇ、−ＣＦ３、および、−（ＣＨ２）ｐＯＲ３ｇ；
【００４１】
ｐは０〜２の整数であり、
【００４２】
Ｒ３ｇおよびＲ４ｇはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものである：
Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、および、−Ｃ０−４−アルキル−炭素環式アリール。
【００４３】
本発明のある面においては、診断試薬として有用な化合物が提供される。また別の面において、本発明は、薬学的有効量の本発明化合物と薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を包含する。さらに別の面において、本発明は、望ましくない血栓形成や血液凝固プロセスの障害を特徴とする哺乳動物の疾病状態の予防や治療を行うため、または保存中の血液製品や血液サンプルにおける凝固の予防を行うために上記の化合物および薬学的組成物を使用する方法を包含する。任意的選択であるが、本発明の上記の方法には、上記の薬学的組成物を、抗血栓薬および／または血栓溶解剤および／または抗凝固剤などの追加の治療用薬剤とともに投与することも含まれる。
【００４４】
発明の詳細な説明
用語の定義
本発明に従い、また本書中の用語使用に従い、以下の各用語は、特段の断りがない限り、以下の意味を有するものとする。
【００４５】
「アルケニル」とは三価の直鎖型または分岐鎖型の不飽和脂肪族ラジカルを指す。また「アルキニル」とは、直鎖型または分岐鎖型の脂肪族ラジカルで、三重結合によって結合した少なくとも２個の炭素原子を含むものを指す。炭素原子の数が具体的に示されていない場合、アルケニルおよびアルキニルは、いずれも２〜１２個の炭素原子を有するラジカルを指す。
【００４６】
「アルキル」とは、指定数の炭素原子を、また数が指定されていない場合には１２個までの炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状および環状などの飽和脂肪族基を意味する。本発明において「シクロアルキル」とは、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の脂肪族環を意味する。
【００４７】
本発明において「炭素環式環構造」および「Ｃ３−１６炭素環式の単環式、二環式または三環式の環構造」などは、それぞれ、環原子として炭素原子のみを含む安定な環構造で、上記環構造が以下の群より選ばれる置換または非置換の成分であるものを意味する：６個の環原子を有する芳香環（アリール）である安定な単環式の環；環内に３〜７個の環原子を有する安定な単環式非芳香環；２個の環内に合計７〜１２個の環原子を有する安定な二環式の環構造であって、上記二環式環構造が、両環とも芳香環である環構造か、一方の環のみ芳香環である環構造か、あるいは両環とも芳香環でない環構造であるもの；および３個の環内に合計１０〜１６個の環原子を有する安定三環式の環構造であって、上記三環式環構造が以下の群より選ばれる環構造であるもの：三環とも芳香環である環構造、二環のみ芳香環である環構造、および三環とも芳香環でない環構造。いずれも、非芳香族の環が単環式、二環式または三環式の環構造内に存在する場合、それらは独立して部分的あるいは完全に飽和していてもよい。そのような炭素環式環構造の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）などがあるが、これに限られるものではない。さらに、ここに挙げた環構造は、安定な構造をとるように炭素原子を介して１以上の適切なペンダント基に結合していてもよい。炭素環式環構造に関連して「置換」という用語を使用する場合、ここに挙げる環構造の環内炭素原子に結合した水素原子は、置換基によって安定な化合物が生成される場合に限り、当該構造に適切な１個以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
【００４８】
「炭素環式環構造」の定義内における「アリール」とは、非置換芳香環、または、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボキシル、カルボアルコキシおよびカルボキシアミドから選ばれる１個、２個または３個の置換基で置換された置換芳香環を意味するが、これらの例としては炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリールなどの基があって、これらはいずれも任意に置換されいてもよい。好ましいアリール基としては、フェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニルおよびナフタセニルなどがある。
【００４９】
「炭素環式アリール」の定義とともに挙げた「アリールアルキル」とは、指定数の炭素原子を有する１個、２個または３個のアリール基で、指定数の炭素原子を有するアルキル基に付加されているものを意味する。好適なアリールアルキル基の例としてはベンジル、ピコリル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンジヒドリル、トリチルなどがあるが、これらはいずれも任意に置換されいてもよい。
【００５０】
本発明において、「複素環」または「複素環系」とは、以下の群より選ばれる置換または非置換の成分を意味する：自身の内部に５〜７員を有し、Ｎ、ＯよびＳの群より選ばれるヘテロ環原子を１〜４個含む安定な単環式の環；２個の環が合計７〜１２個の原子からなり、当該２個の環のうち少なくとも一方がＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有している安定な二環式環構造であって、たとえば上記の安定な単環式複素環がヘキサンまたはベンゼンの環に縮合してなる二環式の環構造など；３個の環が合計１０〜１６個の原子からなり、当該３個の環のうち少なくとも１個がＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有している安定な三環式複素環構造。これら複素環構造内の複素環に含まれる窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよい。特段の断りがない限り、「複素環」または「複素環系」には芳香環のほか、部分的または完全に飽和した非芳香環も含まれる。また、特段の断りがない限り、「複素環系」には、すべての環が少なくとも１個のヘテロ原子を含む環構造のほか、環構造内の環の中に少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいないものがある構造が含まれる。たとえば１個の環がベンゼン環で、全環のうち１個が１個以上のヘテロ原子を有する二環式環構造のほか、２個の環のそれぞれが少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式環構造も「複素環系」に含まれる。さらに、ここに挙げる環構造は、安定な構造をとるようにヘテロ原子または炭素原子を介して１個以上の適切なペンダント基に結合していてもよい。さらに、「置換」とは、ここに挙げる環構造内の各環に含まれる炭素原子または窒素原子に結合した１個以上の水素原子は、置換によって安定な化合物が生成される場合に限り、１個以上の適切な置換基で置換されていてもよいことを意味する。環構造内の窒素原子は第４級化されていてもよいが、そのような化合物は特定的に表示されているか、または特定化合物の「薬学的に許容可能な塩」に含められる。１個の複素環に含まれるＯおよびＳ原子の合計数が１より大きい場合、それらの原子は互いに隣接していないことが好ましい。好ましくは、複素環構造内の同一の環に、１個を超えるＯまたはＳの環原子が存在しない方がよい。
【００５１】
以下に、単環式および二環式の複素環系の例をアルファベット順に挙げる：アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリディニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリディニル、オキサゾリル、オキサゾリディニル、ピリミディニル、フェナントリディニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリディニル、プテリディニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリディニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリイドオキサゾル、ピリドイミダゾル、ピリドチアゾル、ピリディニル、ピリジル、ピリミディニル、ピロリディニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリディニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロｉｓｏキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニル。好ましい複素環構造の例としては以下のものがあるが、これに限るものではない：ピリディニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリディニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリニル、およびイサチノイル。さらに、上記の複素環構造などを内部に含む縮合環やスピロ化合物も含まれる。
【００５２】
本発明において、「芳香族複素環系」とは、基本的には単環式および二環式の環系の定義と同一であるが、当該環系内の少なくとも１個の環が芳香族複素環であるか、あるいは二環式の環が芳香族または非芳香族の複素環を有し、それが芳香族炭素環構造と縮合しているものをいう。
【００５３】
本発明において、「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩの各置換基を指す。「ハロアルキル」などは、少なくとも１個の水素原子がＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩの原子（異なるハロゲン原子の混合体を含む）で置換された脂肪族炭素ラジカルを指す。トリハロアルキルの場合、好ましいラジカルとして例えばトリフルオロメチルなどがある。
【００５４】
「メチレン」とは−ＣＨ２−である。
【００５５】
「薬学的に許容可能な塩」とは、化合物と有機酸または無機酸の混合物から誘導された塩を包含する。これらの化合物は、遊離塩基としてもまた塩の形態でも有用である。実際的には、塩の形態での使用も、塩基の形態での使用も類似であり、酸および塩基の付加塩は、両方とも本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性と性質を保持し、生物学的にもその他の点でも有害でない塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸とともに生成される。
【００５７】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、以下の無機塩基から誘導されたものを指す：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの塩など。特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。薬学的に許容可能な有機無害塩基から誘導された塩には以下のものがある：第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、天然の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、および塩基性のイオン交換樹脂で、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミンの樹脂など。特に好ましい有機無害塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００５８】
本発明において「生物学的性質」とは、生体内(in vivo)エフェクターまたは抗原的な機能や活性であって、本発明の化合物によって直接的または間接的に達成されるもので、生体外(in vitro)測定によってしばしば示される。エフェクター機能には以下のものがある：受容体結合またはリガンド結合、あらゆる酵素活性または酵素モジュラー活性、あらゆる担体結合活性、あらゆるホルモン活性、細胞外基質や細胞表面分子への細胞付着を促進・阻害するあらゆる活性、およびあらゆる構造的役割。抗原的な機能とは、それに対する抗体と反応する能力を有するエピトープまたは抗原部位を有することなどである。
【００５９】
本発明の化合物においては、４個の異なる置換基と結合した炭素原子は不斉炭素である。したがって、当該化合物は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、またはそれらの混合物として存在可能である。本発明の合成過程では、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質または中間体として用いてもよい。そのような合成過程で生じたジアステレオマー生成物はクロマトグラフィーや結晶法、あるいはその他の公知の方法で分離してもよい。同様に、エナンチオマー混合生成物も同様の技術あるいはその他の公知の方法で分離してもよい。本発明の化合物においてこれらの不斉炭素原子が存在する場合には、それらは２つの配置（ＲまたはＳ）の何れであってもよく、その両方が本発明の範囲内に含まれる。
【００６０】
好ましい実施態様
好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【００６１】
Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｘ
なお、式中、
【００６２】
Ａは以下の中から選ばれるものであり：
(a) Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
(b) Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；
(c) −Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）−Ｃ（＝ＮＲ３）−、Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ４）−、Ｒ１−Ｃ（＝ＮＲ３）−、Ｒ１−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ４）−；
(d) それぞれ独立に０〜２個のＲ置換基で置換されたフェニル基；
(e) それぞれ独立に０〜２個のＲ置換基で置換されたナフチル基；および
(f) ５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、また上記環系は０〜２個のＲ置換基で置換されていてもよい；
【００６３】
Ｒは以下から選ばれるものであり：
Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１−Ｃ３−６複素環、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ２、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の複素環系；ただし上記複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＮ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；
【００６４】
ｍは０〜２の整数であり；
【００６５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−ＯＲ５、−Ｎ（−Ｒ５，−Ｒ６）、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルフェニルおよび−Ｃ０−４アルキルナフチル、ただし上記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；または
Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたは複素環系を形成してもよく；ただし、上記複素環系は該環系に１〜２個の環を備える３〜１０個の環原子を備え、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含んでよく、また、上記複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；
【００６６】
Ｒ５およびＲ６は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルフェニルおよび−Ｃ０−４アルキルナフチル；ただし上記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；または
Ｒ５およびＲ６は、互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたは複素環系を形成してもよく；ただし、上記複素環系は該環系に１〜２個の環を備える３〜１０個の環原子を備え、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含んでよく、また、上記複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；
【００６７】
Ｑは以下の群より選ばれるものであり：
直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）−および−Ｎ（Ｒ７）−ＳＯ２−；
【００６８】
Ｒ７は以下から選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルフェニルおよび−Ｃ０−４アルキルナフチル；ただし上記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい、
【００６９】
Ｄは直接結合または以下の群から選ばれるものであり：
(a) ０〜２個のＲ１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基；
(b) ０〜２個のＲ１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたナフチル基；および
(c) ５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、また上記環系は０〜２個のＲ１ａ置換基で置換されていてもよい；
【００７０】
Ｒ１ａは以下から選ばれるものであり：
ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２ａＲ３ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２ａＲ３ａ、−ＳＯ２ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＳＯ２Ｒ２ａ、−ＣＦ３、−ＯＲ２ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系；ただし上記芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；
【００７１】
Ｒ２ａおよびＲ３ａは以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルフェニルおよび−Ｃ０−４アルキルナフチル；ただし上記フェニルおよびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい、
【００７２】
ｎは０〜２の整数であり、
【００７３】
Ｅは直接結合または以下の群より選ばれる成分であり：
−Ｃ１−２−アルキル−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ０−１−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ０−１−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ８）−Ｃ０−１−アルキル−、−Ｃ０−１−アルキル−Ｎ（−Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−１−アルキル−、−Ｎ（−Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ８）−および−Ｃ０−１−アルキル−Ｎ（−Ｒ８）−；
【００７４】
Ｒ８は以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ０−４−アルキルアリール、−Ｃ０−４−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、および−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２ｂ，−Ｒ３ｂ）；
【００７５】
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ０−４−アルキル−アリール、−Ｃ０−４−アルキル−複素環式基、および、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは両者が結合する窒素原子とともにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜８員の複素環を形成してもよく；ただし、該複素環は０〜２個のＲ１ｃ基で置換されてもよい；
【００７６】
Ｒ１ｃは以下の群から選ばれるものであり：
ハロゲン、−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２ｃ，−Ｒ３ｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２ｃ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（−Ｒ２ｃ，−Ｒ３ｃ）、−ＳＯ２−Ｎ（−Ｒ２ｃ，−Ｒ３ｃ）、−ＳＯ２Ｒ２ｃ、−ＣＦ３および−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ２ｃ；
【００７７】
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｃ１−４−アルキル−アリール；
【００７８】
ｑは０〜２の整数であり、
【００７９】
Ｇは以下の群から選ばれるものであり：
(a) Ｃ２−アルケニル基またはＣ３−８−シクロアルケニル基、ただし上記アルケニル基およびシクロアルケニル基の結合点はアルケニル炭素原子であり、上記Ｃ２−アルケニル基またはＣ３−８−シクロアルケニル基は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されている；
(b) フェニレン基；ただし、該フェニレン基の環炭素原子は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されている；
(c) Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む３〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の単環式複素環系；ただし、上記複素環の０〜４個の環原子は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されてもよい；および
(d) Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む８〜１０員の縮合した複素二環系；ただし、上記縮合した二環系の０〜４個の環原子は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されてもよい；
【００８０】
Ｒ１ｄは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、炭素環式アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ２ｄＲ３ｄ、−ＳＯ２ＮＲ２ｄＲ３ｄ、−ＳＯ２Ｒ２ｄ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０−６−ＯＲ２ｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６ＯＲ２ｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｄ、−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−Ｎ（−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｄ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｄ、−Ｎ（Ｒ５ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ｄ、−Ｎ（Ｒ５ａ）−ＳＯ２−Ｒ２ｄ、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｄ、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（＝ＮＲ２ｄ）−Ｎ（Ｒ３ｄ，Ｒ４ｄ）、−（ＣＨ２）０−６−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（＝ＮＲ２ｄ）−Ｎ（Ｒ３ｄ，Ｒ４ｄ）、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環の炭素原子に自身の窒素原子を介して直接結合した−（ＣＨ２）０−６−Ｎ（−Ｒ３ｄ）基、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環に結合した−（ＣＨ２）０−６−基；
【００８１】
Ｒ５ａ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルキルアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素環式アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２；または
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄは両者がそれぞれ独立に結合する窒素原子によって相互に結合して５〜７員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環を形成し；または
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄは両者が結合する窒素原子によって相互に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環を形成し、
【００８２】
Ｊは直接結合または以下の群より選ばれるものであり：
−Ｎ（−Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−Ｎ（−Ｒ９）−および−Ｎ（−Ｒ９）−ＳＯ２−；
【００８３】
Ｒ９は以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ０−４−アルキル−炭素環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環−（ＣＨ２）０−４−、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、および−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ，Ｒ６ｂ）；
【００８４】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈおよび−Ｃ１−６−アルキル；
【００８５】
Ｘは以下の群から選ばれるものであり：
(a) ０〜３個のＲ１ｅ基で置換されたフェニル基；
(b) ０〜３個のＲ１ｅ基で置換されたナフチル基；
(c) １〜３個の窒素原子を含み、０〜３個のＲ１ｅ基で置換された０〜３個の環原子を有する６員の芳香族複素環系；および
(d) Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む８〜１０員の縮合した芳香族複素環式二環系；ただし、この縮合した複素環式二環系の０〜３個の環原子は０〜３個のＲ１ｅ基で置換されている；
【００８６】
Ｒ１ｅは以下の群より独立に選ばれるものであり：
ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ１−４−アルキル、炭素環式アリール、−Ｃ０−２−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｃ０−２−アルキル−ＮＯ２、−Ｃ０−２−アルキル−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｃ０−２−アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｃ０−２−アルキル−ＳＯ２−Ｒ２ｅ、トリハロアルキル、−Ｏ−Ｃ０−２−アルキル−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｎ（Ｒ２ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｎ（−Ｒ２ｅ）−ＳＯ２−Ｒ３ｅ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３ｅ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２ｅ）−ＳＯ２−Ｒ３ｅ、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ２ｅＲ３ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｎ（−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｅ）２、−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｅ、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ｅ、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ２ｅ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０））−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、および、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環−（ＣＨ２）０−６−；
【００８７】
Ｒ１０、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ０−２−アルキル−Ｏ−Ｒ１ｇ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｎ（−Ｒ１ｇ，−Ｒ２ｇ）、−Ｃ１−４−アルキル−炭素環式アリール、−Ｃ１−４−アルキル−複素環、および、Ｒ１０およびＲ２ｅ、または、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅは、両者が結合する窒素原子によって相互に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含み、０〜２個のＲ１ｇ基で置換されてもよい５〜８員の複素環を形成する；
【００８８】
Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４−アルキル、炭素環式アリール基；飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｒ４ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３ｇ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３ｇＲ４ｇ、−ＳＯ２ＮＲ３ｇＲ４ｇ、−ＳＯ２Ｒ３ｇ、−ＣＦ３、および、−（ＣＨ２）ｐＯＲ３ｇ；
【００８９】
ｐは０〜２の整数であり、
【００９０】
Ｒ３ｇおよびＲ４ｇはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものである：
Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、および、−Ｃ０−４−アルキル−炭素環式アリール。
【００９１】
さらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【００９２】
Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｘ
なお、式中、
【００９３】
Ａは以下の中から選ばれるものであり：
(a) Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
(b) Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；
(c) −Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）−Ｃ（＝ＮＲ３）−、Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ４）−、Ｒ１−Ｃ（＝ＮＲ３）−、Ｒ１−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ４）−；
(d) それぞれ独立に０〜２個のＲ置換基で置換されたフェニル基；
(e) それぞれ独立に０〜２個のＲ置換基で置換されたナフチル基；および
(f) ５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、また上記環系は０〜２個のＲ置換基で置換されていてもよい；
【００９４】
Ｒは以下から選ばれるものであり：
Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１〜３個の異種原子を有する３〜６員の複素環に結合した−（ＣＨ２）ｍＮＲ１−基、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ２、およびイミダゾリンなどの、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族または部分的に飽和の複素環系；ただし上記複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−メチル、−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；
【００９５】
ｍは０〜２の整数であり；
【００９６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−ＯＲ５、−Ｎ（−Ｒ５，−Ｒ６）、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルフェニルおよび−Ｃ０−４アルキルナフチル、ただし上記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；または
Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたは複素環系を形成してもよく；ただし、上記複素環系は該環系に１〜２個の環を備える３〜１０個の環原子を備え、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含んでよく、また、上記複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；
【００９７】
Ｒ５およびＲ６は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルフェニルおよび−Ｃ０−４アルキルナフチル；ただし上記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；または
Ｒ５およびＲ６は、互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたは複素環系を形成してもよく；ただし、上記複素環系は該環系に１〜２個の環を備える３〜１０個の環原子を備え、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含んでよく、また、上記複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；
【００９８】
Ｑは以下の群より選ばれるものであり：
直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＭｅＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＭｅ−、−Ｃ（＝ＮＭｅ）−；
【００９９】
Ｄは直接結合または以下の群から選ばれるものであり：
(a) ０〜２個のＲ１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基；
(b) ０〜２個のＲ１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたナフチル基；および
５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、また上記環系は０〜２個のＲ１ａ置換基で置換されていてもよい；
【０１００】
Ｒ１ａは以下から選ばれるものであり：
ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２ａＲ３ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２ａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２ａＲ３ａ、−ＳＯ２ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＳＯ２Ｒ２ａ、−ＣＦ３、−ＯＲ２ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系；ただし上記芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；
【０１０１】
Ｒ２ａおよびＲ３ａは以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルフェニルおよび−Ｃ０−４アルキルナフチル；ただし上記フェニルおよびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキルＣ３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていてもよい、
【０１０２】
ｎは０〜２の整数であり、
【０１０３】
Ｅは以下の群より選ばれる成分であり：
直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＭｅ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；
【０１０４】
Ｇは以下の群から選ばれるものであり：
(a) Ｃ２−アルケニル基またはＣ３−８−シクロアルケニル基、ただし上記アルケニル基およびシクロアルケニル基の結合点はアルケニル炭素原子であり、上記Ｃ２−アルケニル基またはＣ３−８−シクロアルケニル基は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されている；
(b) フェニレン基；ただし、該フェニレン基の環炭素原子は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されている；
(c) Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む３〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の単環式複素環系；ただし、上記複素環の０〜４個の環原子は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されてもよい；および
(d) Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む８〜１０員の縮合した複素二環系；ただし、上記縮合した二環系の０〜４個の環原子は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されてもよい；
【０１０５】
Ｒ１ｄは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、炭素環式アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ２ｄＲ３ｄ、−ＳＯ２ＮＲ２ｄＲ３ｄ、−ＳＯ２Ｒ２ｄ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０−６−ＯＲ２ｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６ＯＲ２ｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｄ、−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−Ｎ（−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｄ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｄ、−Ｎ（Ｒ５ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ｄ、−Ｎ（Ｒ５ａ）−ＳＯ２−Ｒ２ｄ、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｄ、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｄ，Ｒ３ｄ）、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（＝ＮＲ２ｄ）−Ｎ（Ｒ３ｄ，Ｒ４ｄ）、−（ＣＨ２）０−６−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（＝ＮＲ２ｄ）−Ｎ（Ｒ３ｄ，Ｒ４ｄ）、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環の炭素原子に窒素原子を介して結合した−（ＣＨ２）０−６−Ｎ（Ｒ３ｄ）基、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環に結合した−（ＣＨ２）０−６−基；
【０１０６】
Ｒ５ａ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルキルアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素環式アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２；または
Ｒ２ｄおよびＲ３ｄは両者がそれぞれ独立に結合する窒素原子によって相互に結合して５〜７員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環を形成し；または
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄは両者が結合する窒素原子によって相互に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環を形成し、
【０１０７】
Ｊは以下の群より選ばれるものであり：
直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；
【０１０８】
Ｘは以下の群から選ばれるものであり：
(a) ０〜３個のＲ１ｅ基で置換されたフェニル基；
(b) ０〜３個のＲ１ｅ基で置換されたナフチル基；
(c) １〜３個の窒素原子を含み、０〜３個のＲ１ｅ基で置換された０〜３個の環原子を有する６員の芳香族複素環系；および
(d) Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む８〜１０員の縮合した芳香族複素環式二環系；ただし、この縮合した複素環式二環系の０〜３個の環原子は０〜３個のＲ１ｅ基で置換されている；
【０１０９】
Ｒ１ｅは以下の群より独立に選ばれるものであり：
ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ１−４−アルキル、炭素環式アリール、−Ｃ０−２−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｃ０−２−アルキル−ＮＯ２、−Ｃ０−２−アルキル−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｃ０−２−アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｃ０−２−アルキル−ＳＯ２−Ｒ２ｅ、トリハロアルキル、−Ｏ−Ｃ０−２−アルキル−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｎ（Ｒ２ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３ｅ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｎ（−Ｒ２ｅ）−ＳＯ２−Ｒ３ｅ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３ｅ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２ｅ）−ＳＯ２−Ｒ３ｅ、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ２ｅＲ３ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、−Ｎ（−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｅ）２、−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ２ｅ、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ｅ、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ２ｅ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０））−Ｎ（Ｒ２ｅ，Ｒ３ｅ）、および、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環−（ＣＨ２）０−６−；
【０１１０】
Ｒ１０、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ０−２−アルキル−Ｏ−Ｒ１ｇ、−Ｃ０−２−アルキル−Ｎ（−Ｒ１ｇ，−Ｒ２ｇ）、−Ｃ１−４−アルキル−炭素環式アリール、−Ｃ１−４−アルキル−複素環、および、Ｒ１０およびＲ２ｅ、または、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅは、両者が結合する窒素原子によって相互に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含み、０〜２個のＲ１ｇ基で置換されてもよい５〜８員の複素環を形成する；
【０１１１】
Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは以下の群から独立に選ばれるものであり：
Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４−アルキル、炭素環式アリール基；飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３ｇ，Ｒ４ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３ｇ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３ｇＲ４ｇ、−ＳＯ２ＮＲ３ｇＲ４ｇ、−ＳＯ２Ｒ３ｇ、−ＣＦ３、および、−（ＣＨ２）ｐＯＲ３ｇ；
【０１１２】
ｐは０〜２の整数であり、
【０１１３】
Ｒ３ｇおよびＲ４ｇはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものである：
Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、および、−Ｃ０−４−アルキル−炭素環式アリール。
【０１１４】
さらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【０１１５】
Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｘ
なお、式中、
【０１１６】
Ａは以下の群より選ばれるものであり：
【化４９】
0004744050.tif 000002
【０１１７】
Ｑは以下の群より選ばれるものであり：
直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＭｅＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＭｅ）−；
【０１１８】
Ｄは直接結合または以下の群より選ばれるものであり：
【化５０】
0004744050.tif 000003
【０１１９】
Ｅは以下の群より選ばれるものであり：
直接結合、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；
【０１２０】
Ｇは以下の群より選ばれるものであり：
【化５１】
0004744050.tif 000004
【０１２１】
Ｇは０〜４個のＲ１ｄ基によって置換され、かつ、各Ｒ１ｄ基は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２および−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｍｅ）２，
【化５２】
0004744050.tif 000005
【０１２２】
Ｊは以下の群より選ばれるものであり：
直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；
【０１２３】
Ｘは以下の群より選ばれるものである。
【化５３】
0004744050.tif 000006
【化５４】
0004744050.tif 000007
【０１２４】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化５５】
0004744050.tif 000008
なお、式中、
【０１２５】
Ｒ１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒ；
【０１２６】
Ｒ１ｅは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＮＨ２；および
【０１２７】
Ａ−Ｑは以下の群より選ばれるものである。
【化５６】
0004744050.tif 000009
【０１２８】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化５７】
0004744050.tif 000010
なお、式中、
【０１２９】
Ｒ１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒ；
【０１３０】
Ｒ１ｅは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＮＨ２；および
【０１３１】
Ａ−Ｑは以下の群より選ばれるものである。
【化５８】
0004744050.tif 000011
【０１３２】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化５９】
0004744050.tif 000012
なお、式中、
【０１３３】
Ｒ１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒ；
【０１３４】
Ｒ１ｅは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＮＨ２；
【０１３５】
Ａ−Ｑは以下の群より選ばれるものである。
【化６０】
0004744050.tif 000013
【０１３６】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化６１】
0004744050.tif 000014
なお、式中、
【０１３７】
Ｒ１ｅは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＮＨ２；
【０１３８】
Ａ−Ｑは以下の群より選ばれるものであり：
【化６２】
0004744050.tif 000015
【０１３９】
Ｄは以下の群より選ばれるものである。
【化６３】
0004744050.tif 000016
【０１４０】
別の好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化６４】
0004744050.tif 000017
なお、式中、
【０１４１】
Ｊは以下の群より選ばれるものであり：
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；
【０１４２】
Ｘは以下の群より選ばれるものである。
【化６５】
0004744050.tif 000018
【０１４３】
別の実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化６６】
0004744050.tif 000019
なお、式中、
【０１４４】
Ｒは以下の群より選ばれるものであり：
−ＳＯ２−ＮＨ２および−ＳＯ２Ｍｅ；
【０１４５】
Ｒ１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−ＣｌおよびＢｒ；
【０１４６】
Ｅは以下の群より選ばれるものであり：
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；
【０１４７】
Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ４は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２；
【０１４８】
Ｒ１ｄ３は以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）２、
【化６７】
0004744050.tif 000020
【０１４９】
Ｒ１ｅは以下の群より選ばれるものである：
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅおよび−Ｏｍｅ。
【０１５０】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化６８】
0004744050.tif 000021
なお、式中、
【０１５１】
Ｒは以下の群より選ばれるものであり：
−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ；
【０１５２】
Ｒ１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−ＣｌおよびＢｒ；
【０１５３】
Ｒ１ｅは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＮＨ２；および
【０１５４】
Ｇは以下の群より選ばれるものであり：
【化６９】
0004744050.tif 000022
式中、各Ｇ基は０〜４個のＲ１ｄ基で置換されてもよく、かつ、かかる各Ｒ１ｄ基は以下の群より独立に選ばれるものである。
Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）２、
【化７０】
0004744050.tif 000023
【０１５５】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化７１】
0004744050.tif 000024
なお、式中、
【０１５６】
Ｊ−Ｘは集団的に以下の群より選ばれるものである。
【化７２】
0004744050.tif 000025
【０１５７】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化７３】
0004744050.tif 000026
なお、式中、
【０１５８】
Ｒは以下の群より選ばれるものであり：
−ＳＯ２ＮＨ２、および−ＳＯ２Ｍｅ；
【０１５９】
Ｒ１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−ＣｌおよびＢｒ；
【０１６０】
Ｅは以下の群より選ばれるものであり：
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；
【０１６１】
Ｊは以下の群より選ばれるものであり：
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｏ；
【０１６２】
Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ４は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２；
【０１６３】
Ｒ１ｄ３は以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）２、
【化７４】
0004744050.tif 000027
【０１６４】
Ｒ１ｅは以下の群より選ばれるものである：
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅおよび−ＯＭｅ。
【０１６５】
別の好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供するが、これは、Ｇが好ましい置換基を有する化合物、特にＧがピラゾール環構造の場合を例示するものである：
【化７５】
0004744050.tif 000028
なお、式中、
【０１６６】
Ｒは以下の群より選ばれるものであり：
−ＳＯ２−ＮＨ２、および−ＳＯ２Ｍｅ；
【０１６７】
Ｒ１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−ＣｌおよびＢｒ；
【０１６８】
Ｒ１ｄは以下の群より選ばれるものであり：
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＯ２ＣＨ３；および
【０１６９】
Ｒ１ｅは以下の群より選ばれるものである：
−Ｃｌおよび−Ｂｒ。
【０１７０】
別の好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供するが、これは、集団的に結合したＡ−Ｑが好ましい置換基を有し、化合物構造の残余が下記２つの式の一つである場合を例示するものである：
【化７６】
0004744050.tif 000029
なお、式中、
【０１７１】
相互に結合したＡ−Ｑは以下の群より選ばれるものである。
【化７７】
0004744050.tif 000030
【０１７２】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化７８】
0004744050.tif 000031
なお、式中、
【０１７３】
Ａ−Ｑは以下の群より選ばれるものであり：
【化７９】
0004744050.tif 000032
【０１７４】
Ｒ１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−ＣｌおよびＢｒ；
【０１７５】
Ｒ１ｄ１、Ｒ１ｄ２、およびＲ１ｄ４は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２；
【０１７６】
Ｒ１ｄ３は以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）２、
【化８０】
0004744050.tif 000033
【０１７７】
Ｒ１ｅは以下の群より選ばれるものである：
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅおよび−ＯＭｅ。
【０１７８】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する。
【化８１】
0004744050.tif 000034
【０１７９】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する。
【化８２】
0004744050.tif 000035
【０１８０】
本発明はまた、好ましい化合物の薬学的に許容可能な異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤をすべて含む。さらに、好ましい化合物は各種の同質異性および互変異性の形態で存在することが可能であるが、それらのすべての形態は、そのような同質異性体および互変異性体の薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤とともに本発明に含まれる。
【０１８１】
本発明の化合物は遊離酸または遊離塩基として分離されていてもよく、また各種の無機および有機の酸および塩基の塩に転換されていてもよい。そのような塩も本発明の範囲に含まれる。無毒および生理的に適合な塩が特に有用であるが、その他の有用性の低い塩も分離や精製などのプロセスに利用することができる。
【０１８２】
上記の塩の生成には多くの方法が有用であり、この分野の専門家に知られている。たとえば、上記のいずれかの化学式に従う化合物の遊離酸または遊離塩基は、当該塩が溶解しない溶媒または溶媒混合物中に入れた１モル等量以上の好適な酸または塩基と、あるいは水などの溶媒に入れた後に当該溶媒を蒸発、蒸留またはフリーズドライイングによって除去することによって、反応させることができる。また、当該生成物の遊離酸または遊離塩基は、イオン交換樹脂に通すことによって望ましい塩を形成することが可能であり、また該生成物のある形態の塩を同様の一般法によって別の形態の塩に転換することもできる。
【０１８３】
化合物の前駆薬剤
【０１８４】
本発明はまた、ここに挙げる化合物の前駆薬剤も含んでいる。「前駆薬剤」とは、親薬剤分子の誘導体で薬理学的に不活性なものであって、活性な薬剤を生成するには生体中における自発的または酵素的な生体内変換を必要とするものを指す。前駆薬剤とは、本発明の化合物の変異形または誘導体であり、代謝性条件下で開裂する基を有するものである。前駆薬剤は、生理的条件下における加溶媒反応を受け、あるいは酵素的分解を受けると、生体内で薬学的に活性な本発明の化合物になる。本発明の前駆薬剤化合物は、生体内で活性な薬剤を生成するために必要な生体内転換のステップ数に応じて、また前駆体内の機能性の数を示すものとしてシングル、ダブル、トリプルなどと呼ばれる。前駆薬剤の形態はしばしば、溶解度、組織親和性、または哺乳動物生体内における徐放性能に関して有利である（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５、およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、ｐｐ．３５２−４０１、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１９９２、を参照）。本技術分野において公知の前駆薬剤には、本技術分野の実務家の間でよく知られる酸誘導体が含まれるが、これには、たとえば、親となる酸を適当なアルコールと反応させて生成されるエステル、親となる酸化合物をアミンと反応させて生成されるアミド、塩基性基の反応によって生成するアシル化塩基誘導体などがある。さらに、本発明の前駆薬剤は本明細書に挙げる他の特徴と組み合わせることによって生物学的利用能を向上させることができる。
【０１８５】
上記のように、本発明の化合物は、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、播種性血管内凝固などの治療及び予防中において血液凝固障害を示す哺乳動物の疾病状態に使用する治療薬として、敗血症性ショックや、肺塞栓の予防における深静脈血栓形成などの治療、または再潅流した冠動脈の再閉塞や再狭窄の治療に有用である。さらにこれらの化合物は、第Ｘａ因子／プロトロンビナーゼ複合体の生成および／または作用に起因する疾病の治療や予防にも有用である。これには凝固カスケードが活性化される様々な血栓および前血栓状態が含まれ、その例として以下のものが挙げられるがこれに限るものではない：深静脈血栓形成、肺動脈塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、外科手術による血塞栓合併症よび末梢動脈閉塞。
【０１８６】
したがって、望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防または治療する方法は、当該の哺乳動物に本発明の化合物を治療に効果的な量だけ投与することからなる。上記の疾病状態のほかにも、本発明の化合物を投与することによって治療または予防が可能な疾病があり、その例には以下のものが含まれるがこれらに限定されるものではない：血栓溶解治療または経腔的血管形成術から生じる閉塞性冠状動脈血栓の形成、静脈血管内での血栓形成、播種性血管内凝固障害、凝固因子が急速に消費され全身性凝固が生じて生命に危険を及ぼす血栓が微小血管系全体に形成されることによって広範囲の器官機能不全、出血性脳卒中、腎臓透析、血液酸素処理、および心臓カテーテルなどに至る状態。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、生物学サンプルの凝固を阻害する方法としても使用が可能であり、それは本発明の化合物を投与して行う。
【０１８８】
本発明の化合物はまた、他の治療薬や診断薬とともに使用することもできる。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、一般的な医療法に従ってこれらの状態に通常処方される他の化合物とともに投与してもよいが、当該の他の化合物には以下のものがある：抗凝固剤および血栓溶解剤、ならびに血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンおよびワルファリンなどの抗血栓剤。本発明の化合物は、血栓溶解治療が成功した後に生じる再閉塞を防止したり、再潅流の時間を短縮するよう、相乗的作用することができる。またこれらの化合物は、血栓溶解剤の使用量を減少させ、よって潜在的出血性副作用を減少させることが可能である。本発明の化合物は、一般には霊長目（人間など）、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット、マウスなどの哺乳動物の生体内(in vivo)で使用できるほか、生体外(in vitro)でも使用可能である。
【０１８９】
本発明の化合物の生物学的性質は、実施例で説明されているように、たとえば生体外(in vitro)のプロテアーゼ活性測定のほか、抗血栓効力、止血効果、血液パラメータを評価するための生体内(in vivo)研究など、本技術分野で広く知られた方法で容易に明確化できる。
【０１９０】
本発明による化合物を診断に利用する方法としては、溶液または懸濁液の形態の剤形を利用するのが典型的である。血栓障害の管理においては、本発明の化合物は、タブレット、カプセル、エリキシル剤などの経口投与用、あるいは、坐薬、無菌溶液、無菌懸濁液、注射などによる投与用の組成物として利用され、また成形製品に含有させることができる。本発明の化合物による治療を必用とする患者（一般に哺乳動物）には、最適な効力を発揮する投与量を与える。その投与量および投与方法は、患者によって様々であり、また治療を受ける哺乳動物の種類、性別、体重、食物、併用薬物、全体的な臨床的状態、使用中の特殊な化合物、これら化合物の具体的使用法などの因子、さらには本医学分野の精通者が認知するその他の因子に依存する。
【０１９１】
本発明の化合物による製剤形態は、望ましい純度を有する化合物を、生理学的に許容可能なキャリア、賦形剤、安定剤などと混合することにより、保存用あるいは投与用として作成することが可能であり、また徐放性・持効性製剤形態として提供することが可能である。治療用に許容可能なキャリアや希釈剤は、製薬分野で広く知られており、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．  １９８５）に説明されている。これらの物質は、使用された投与量および濃度において摂取者に対して非毒性であり、以下の緩衝剤が含まれる：リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などの有機酸塩、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ポリアルギニンなどの低分子量（残基数約１０未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどの蛋白質類、ポリビニルピロリジノンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニンなどのアミノ酸、単糖類、２糖類、およびその他セルローズやその誘導体、グルコース、マンノース、デキストリンなどの炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールやソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの対イオン、トウィーン、プルロニックス、ポリエチレングリコールなどの非イオン界面活性剤。
【０１９２】
治療のために投与する場合、本発明の化合物の製剤形態は無菌でなければならない。無菌性は０．２ミクロン膜などの無菌膜を通してろ過することにより、またその他の通常的方法によっても、容易に行うことができる。一般に製剤は凍結乾燥状態あるいは水溶液として保存される。本発明による調合品のｐＨは３〜１１であり、より好ましくは５〜９、特に好ましくは７〜８である。上記の賦形剤、キャリアおよび安定剤の中には、使用すると環式ポリペプチド塩を形成するものがあることが分かるであろう。好ましい投与経路は注射であるが、経口、静脈（塊状および輸液）、皮下、筋肉内、結腸、直腸、鼻、経皮または腹膜などを通した投与方法も予期され、これらの場合には、坐剤、埋込み型のペレット剤や小型シリンダー、エアロゾル、および経口投薬用製剤形態、ならびに軟膏、滴剤、皮膚パッチなどの局所用製剤形態など、様々な製剤形態が使用される。本発明の化合物は、望ましくは、生物分解性高分子、シラスティックなどの合成シリコーン、シリコーンゴム、またはその他の市販ポリマー製品などの不活性材料を用いた植込錠などの成型品に組み込むのがよい。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、多ラメラベシクルなどのリポソームデリバリー系の形で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなど、様々な脂質から形成することができる。
【０１９４】
本発明の化合物はまた、当該化合物の分子を抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモンまたはその他のターゲッティング成分などにカップリングして用いることにより提供することも可能である。さらに本発明の化合物には、適当なポリマーをターゲット性のある薬剤キャリアとしてカップリングすることもできる。そのようなポリマーには以下のものがある：ポリビニルピロジノン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンなど。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成できる生物分解性高分子とカップリングすることも可能であり、それらにはたとえば以下のものがある：ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸塩、および架橋型または両親媒性ヒドロゲルブロック共重合体。ポリマーおよび半透水性ポリマーのマトリックス材は弁膜、ステント、細管、プロテーゼなどの成型品に成形することができる。
【０１９５】
治療用化合物の液体の薬剤は、一般に、たとえば皮下注射針で穴をあけられるストッパーを有する静脈溶液用の袋やバイアルなど、無菌のアクセスポート付きの容器に入れられる。
【０１９６】
治療に効果的な投与量は、生体外(in vitro)あるいは生体内(in vivo)の方法で求められる。特定の本発明の化合物に対し、それぞれに定量を行って必要とされる最適投与量を決定してもよい。治療に効果的な投与量の範囲は、投与の経路、治療目的、および患者の状態によって影響される。皮下注射針で注射を行う場合には、製剤を体液中へ入れることが想定されるであろう。その他の投与経路の場合、吸収効率は、薬理学でよく知られた方法により、各化合物に対して個々に決定しなければならない。したがって、治療医にとっては、投与量の滴定を行って、最適な治療効果を得るのに必要に応じて投与経路を修正する必要があるだろう。効果的な投与量レベル、すなわち望ましい結果を達成するのに必要な投与量レベルの決定は、本技術分野の専門家にとっては容易に行うことができる。一般に、化合物の使用は低い投与量から開始し、望ましい効果が得られるまで次第に投与量を増加する。
【０１９７】
本発明の化合物は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約１〜２０ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲の中の有効量を、１日に１回または２〜４回に分けたスケジュール及び／又は連続輸液のスケジュールで経口的または非経口的に投与することができる。
【０１９８】
通常、本発明の化合物またはその混合物の約５〜５００ｍｇを、遊離酸または遊離塩基あるいは薬学的に許容可能な塩の形として、生理学的に許容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、芳香薬などと、容認された薬学的手法に応じて、調合する。これら製剤中における活性成分の量は、指定範囲内の適切な投与量が得られるようにする。
【０１９９】
タブレットやカプセルなどに入れる一般的なアジュバンドには以下のものがある：アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤、微結晶性セルロースなどの賦形剤、コーンスターチやアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、スクロースやラクトースなどのスイートニング剤、および芳香剤など。投与形態がカプセルである場合には、上記の物質のほかに、水、食塩水、脂肪油などの液体キャリアを含有していてもよい。様々な種類の他の物質もコーティング剤として、あるいは投与単位の物理的形態の変性剤として使用してもよい。注射用の無菌組成物は、通常の薬学的手法に従って作られる。たとえば、活性化合物を油などのビヒクル、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪ビヒクル中へ、あるいはリポソームへ、溶解または懸濁してもよい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤なども、容認された薬学的手法に従って組み入れることができる。
【０２００】
化合物の調製
本発明の化合物は、標準的なテキストブックに記述・参照されている固相法あるいは液相法により、またはそれらの両方の方法により、合成することができる。これらの方法は本技術分野ではよく知られている。以下の著書を参照せよ：Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、「Ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｈａｆｎｅｒら、Ｅｄｓ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、１９８４。
【０２０１】
これらの方法の何れにおいても、使用している出発物質は、アルドリッヒ社、シグマ社、ノヴァ・バイオケミカルズ社、バケム・バイオサイエンス社などの化学薬品販売会社から商品として入手可能であり、また既知の手法によって容易に合成することができる。
【０２０２】
反応は、特段の指示がない限り、標準温度と標準気圧の反応条件下において、標準的な実験室用のガラス器具と反応容器の中で行うことができる。
【０２０３】
これらの化合物の合成中には、これらの方法で使用されるアミノ酸誘導体の官能基を封鎖基によって保護することにより、カップリング手順中に交差反応が起こることを防止する。適切な封鎖基とその使用法の例は、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｖｏｌ．３（Ｇｒｏｓｓら、Ｅｄｓ．、１９８１）およびＶｏｌ．９（１９８７）に説明されており、その開示内容は、引用により、本発明に加入する。
【０２０４】
本発明の化合物は本技術分野において良く知られた手順を利用して合成することができる。反応生成物は、通常の方法、すなわち一般的には相溶性溶媒への溶媒抽出によって、分離・精製する。当該生成物は、カラム・クロマトグラフィーなどの適切な方法により、さらに精製してもよい。
【０２０５】
組成物および製剤形態
本発明の化合物は遊離酸または遊離塩基として分離されていてもよく、また各種の無機および有機の酸および塩基の塩に転換されていてもよい。そのような塩も本発明の範囲に含まれる。非毒性および生理的に適合な塩が特に有用であるが、その他の有用性の低い塩も分離や精製などのプロセスに利用することができる。
【０２０６】
上記の塩の生成には多くの方法が有用であり、この分野の専門家に知られている。たとえば、上記構造の化合物の遊離酸または遊離塩基の反応は、当該塩が溶解しない溶媒または溶媒混合物中に入れた１モル等量以上の好適な酸または塩基と、あるいは水などの溶媒に入れた後に当該溶媒を蒸発、蒸留またはフリーズドライングによって除去することによって行うことができる。また、当該生成物の遊離酸または遊離塩基は、イオン交換樹脂に通すことによって望ましい塩を形成することが可能であり、またある形態の塩を同様の一般法によって別の形態の塩に転換することもできる。
【０２０７】
本発明による化合物を診断に利用する方法としては、溶液または懸濁液などの製剤形態を利用するのが典型的である。血栓障害の管理においては、本発明の化合物は、タブレット、カプセル、エリキシル剤などの経口投与用、あるいは、坐薬、無菌溶液、無菌懸濁液、注射などによる投与用の組成物として利用され、また成形製品に含有させることができる。本発明の化合物による治療を必用とする患者（一般に哺乳動物）には、最適な効力を発揮する投与量を与える。その投与量および投与方法は、患者によって様々であり、また治療を受ける哺乳動物の種類、性別、体重、食物、併用薬物、全体的な臨床的状態、使用中の特殊な化合物、これら化合物の具体的使用法などの因子、さらには本医学分野の精通者が認知するその他の因子に依存する。
【０２０８】
本発明の化合物による製剤形態は、望ましい純度を有する化合物を、生理学的に許容可能なキャリア、賦形剤、安定剤などと混合することにより、保存用あるいは投与用として作成することが可能であり、また徐放性・持効性製剤形態として提供することが可能である。治療用に許容可能なキャリアや希釈剤は、製薬分野で広く知られており、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．  １９８５）に説明されている。これらの物質は、使用された投与量および濃度において摂取者に対して非毒性であり、以下の緩衝剤が含まれる：リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などの有機酸塩、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ポリアルギニンなどの低分子量（残基数約１０未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどの蛋白質類、ポリビニルピロリジノンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニンなどのアミノ酸、単糖類、２糖類、およびその他セルローズやその誘導体、グルコース、マンノース、デキストリンなどの炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールやソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの対イオン、トウィーン、プルロニックス、ポリエチレングリコールなどの非イオン界面活性剤。
【０２０９】
治療のために投与する場合、本発明の化合物の製剤形態は無菌でなければならない。無菌性は０．２ミクロン膜などの無菌膜を通してろ過することにより、またその他の通常的方法によっても、容易に行うことができる。一般に製剤は凍結乾燥状態あるいは水溶液として保存される。本発明による調合品のｐＨは３から１１の間であり、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。上記の賦形剤、キャリアおよび安定剤の中には、使用すると環式ポリペプチド塩を形成するものがあることが分かるであろう。好ましい投与経路は注射であるが、静脈（塊状および輸液）、皮下、筋肉内、結腸、直腸、鼻または腹膜などを通した投与方法も予期され、これらの場合には、坐剤、埋込み型のペレット剤や小型シリンダー、エアロゾル、および経口投薬用製剤形態、ならびに軟膏、滴剤、皮膚パッチなどの局所用製剤形態など、様々な製剤形態が使用される。本発明の化合物は、望ましくは、生物分解性高分子、シラスティックなどの合成シリコーン、シリコーンゴム、またはその他の市販ポリマー製品などの不活性材料を用いた植込錠などの成型品に組み込むのがよい。
【０２１０】
本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、多ラメラベシクルなどのリポソームデリバリー系の形で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなど、様々な脂質から形成することができる。
【０２１１】
本発明の化合物はまた、当該化合物の分子を抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモンまたはその他のターゲッティング成分などにカップリングして用いることにより提供することも可能である。さらに本発明の化合物には、適当なポリマーをターゲット性のある薬剤キャリアとしてカップリングすることもできる。そのようなポリマーには以下のものがある：ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンなど。さらに、本発明の第Ｘａ因子阻害剤は、薬剤の制御放出を達成できる生物分解性高分子とカップリングすることも可能であり、それらにはたとえば以下のものがある：ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸塩、および架橋型または両親媒性ヒドロゲルブロック共重合体。ポリマーおよび半透水性ポリマーのマトリックス材は弁膜、ステント、細管、プロテーゼなどの成型品に成形することができる。
【０２１２】
治療用化合物の液体の薬剤は、一般に、たとえば皮下注射針で穴をあけられるストッパーを有する静脈溶液用の袋やバイアルなど、無菌のアクセスポート付きの容器に入れられる。
【０２１３】
治療に効果的な投与量は、生体外(in vitro)あるいは生体内(in vivo)の方法で求められる。特定の本発明の化合物に対し、それぞれに定量を行って必要とされる最適投与量を決定してもよい。治療に効果的な投与量の範囲は、当然のことながら、投与の経路、治療目的、および患者の状態によって影響される。皮下注射針で注射を行う場合には、製剤を体液中へ入れることが想定されるであろう。その他の投与経路の場合、吸収効率は、薬理学でよく知られた方法により、各阻害剤に対して個々に決定しなければならない。したがって、治療医にとっては、投与量の滴定を行って、最適な治療効果を得るのに必要に応じて投与経路を修正する必要があるだろう。効果的な投与量レベル、すなわち望ましい結果を達成するのに必要な投与量レベルの決定は、本技術分野の専門家にとっては容易に行うことができる。一般に、化合物の使用は低い投与量から開始し、望ましい効果が得られるまで次第に投与量を増加する。
【０２１４】
典型的な投与量はおそらく約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。好都合には、本発明の化合物は、１日に数回投与してもよく、これ以外の投与計画が有用な場合もあるであろう。
【０２１５】
通常、本発明の化合物またはその混合物の約０．５〜５００ｍｇを、遊離酸または遊離塩基あるいは薬学的に許容可能な塩の形として、生理学的に許容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、芳香薬などと、容認された薬学的手法に応じて、調合する。これら製剤中における活性成分の量は、指定範囲内の適切な投与量が得られるようにする。
【０２１６】
タブレットやカプセルなどに入れる一般的なアジュバンドには以下のものがある：アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤、微結晶性セルロースなどの賦形剤、コーンスターチやアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、スクロースやラクトースなどのスイートニング剤、および芳香剤など。投与形態がカプセルである場合には、上記の物質のほかに、水、食塩水、脂肪油などの液体キャリアを含有していてもよい。様々な種類の他の物質もコーティング剤として、あるいは投与単位の物理的形態の変性剤として使用してもよい。注射用の無菌組成物は、通常の薬学的手法に従って作られる。たとえば、活性化合物を油などのビヒクル、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪ビヒクル中へ、あるいはリポソームへ、溶解または懸濁してもよい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤なども、容認された薬学的手法に従って組み入れることができる。
【０２１７】
本発明の方法を実行する場合、本発明の化合物は、単独で、または複数で、または他の治療剤や診断剤とともに用いてもよい。ある好ましい実施態様において、本発明の化合物は、一般に認知された医学的方法に従ってこれらの疾病状態用として通常に処方される他の化合物とともに投与してもよく、そのようなものとしては抗凝固剤、血栓溶解剤、およびその他の抗血栓剤、たとえば血小板凝集阻害薬、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、ワルファリンなどがある。本発明の化合物は、一般には霊長目、例えば、ヒト、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット、マウスなどの哺乳動物の生体内(in vivo)で使用できるほか、生体外(in vitro)でも使用可能である。
【０２１８】
好ましい本発明の化合物の特徴としては血栓形成を阻害する能力の他に、凝固パラメータ、血小板および血小板機能の古典的パラメータに対する影響が従来程度の許容できる範囲であること、およびそれらの使用に起因する出血合併症が許容レベルにあることが挙げられる。望ましくない血栓形成を特徴とする状態とは、動脈および静脈の血管系にかかわるものを包含する。
【０２１９】
冠状動脈血管系については、異常な血栓形成を特徴とするものに、急性心筋梗塞や不安定狭心症の主因となる定着したアテローム斑の破裂があるほか、血栓溶解治療や経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）によって生じる閉塞性冠状動脈血栓形成がある。
【０２２０】
静脈血管系については、異常な血栓形成を特徴とするものに、下肢または腹部に大きい外科手術を受けたことで、しばしば静脈血管系に血栓形成が発生することを原因とする当該下肢への血流低下および肺動脈塞栓症体質が起こる患者に見られる状態がある。異常な血栓形成はまた、播種性血管内凝固障害の特徴でもあるが、これは何れの血管系においても、敗血症性ショック、ある種のウイルス性感染症および癌、すなわち凝固因子の急速な消費と全身性凝固により生命に危険を及ぼす血栓が微小血管系全体に形成されることによって広範囲の器官機能不全が生じる状態の際によく起こる。
【０２２１】
本明細書で開示されているように選択・使用される本発明の化合物は望ましくない血栓形成を特徴とする状態を予防または治療するために有用であると考えられるが、それには以下のようなものがある：（ａ）心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、および血栓溶解治療や冠状動脈形成術に続く閉塞性冠状動脈血栓など、血栓に起因して生じる急性冠状動脈症候群の治療又は予防、（ｂ）塞栓性脳卒中、血栓脳卒中または一過性脳虚血発作など、血栓に起因して生じる脳血管障害症候群の治療又は予防、（ｃ）自然発生的に、または悪性病変、外科手術、外傷などに起因して起こる深静脈血栓症や肺塞栓など、静脈系内で生じる血栓症候群の治療または予防、（ｄ）播種性血管内凝固（敗血症性ショックまたはその他の感染症、外科手術、妊娠、外傷または悪性腫瘍など、多器官機能不全に伴なうかどうかにかかわらず）、血栓血小板減少性紫斑病、血栓性閉塞性動脈炎、またヘパリンによる血小板減少症に起因する血栓症などの凝固障害の治療または予防、（ｅ）体外循環法（たとえば腎臓透析、心−肺バイパス、その他の酸素添加法、血漿交換療法）に起因する血栓合併症の治療または予防、（ｆ）器機使用（たとえば心臓内その他の血管内テーテル法、動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステント、心臓弁）に起因する血栓合併症の治療または予防、（ｇ）人工器管の取り付けに関連するもの。
【０２２２】
抗凝固剤治療法も、保存全血の凝固を予防し、またその他の試験用・保存用の生物学的サンプルの凝固を予防するために有用である。したがって、本発明の化合物は、第Ｘａ因子を含み（あるいは含むを考えられ）かつ血液凝固の阻害が望まれる媒体に添加または接触させることが可能であるが、その例としては、哺乳動物の血液が人工血管、ステント、矯正用人工器官、心臓用のステントや弁および人工器官、体外循環システムなどの材料と接触せしめられる場合などがある。
【０２２３】
これ以上の説明がなくても、本技術分野における通常の知識を有する者であれば、上記の説明と下記の実例を使用して、本発明の化合物を作成・利用し、また本発明の方法を実行することが可能であろうと考えられる。
【０２２４】
実施例
以下に、化学的製造方法の一般的反応スキーム(Scheme)を例示する。
【０２２５】
【化８３】
0004744050.tif 000036
【０２２６】
【化８４】
0004744050.tif 000037
【０２２７】
【化８５】
0004744050.tif 000038
【０２２８】
【化８６】
0004744050.tif 000039
【０２２９】
【化８７】
0004744050.tif 000040
【０２３０】
【化８８】
0004744050.tif 000041
【０２３１】
【化８９】
0004744050.tif 000042
【０２３２】
【化９０】
0004744050.tif 000043
【０２３３】
【化９１】
0004744050.tif 000044
【０２３４】
【化９２】
0004744050.tif 000045
【０２３５】
【化９３】
0004744050.tif 000046
【０２３６】
【化９４】
0004744050.tif 000047
【０２３７】
【化９５】
0004744050.tif 000048
【０２３８】
【化９６】
0004744050.tif 000049
【０２３９】
【化９７】
0004744050.tif 000050
【０２４０】
【化９８】
0004744050.tif 000051
【０２４１】
実施例１
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化９９】
0004744050.tif 000052
【０２４２】
ステップ１：２−フルオロニトロベンゼン（１．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０等量）と３−ヒドロキシベンゾニトリル（１．１９ｇ、１．０等量）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解した溶液にＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２等量）を加えた。６０℃で３時間撹拌した後、当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（２．３８ｇ、９９％）を生成した。Ｃ１３Ｈ９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：２４１。
【０２４３】
ステップ２：３−（２−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０等量）を３０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した溶液をＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３．３８ｇ、３等量）により還流温度で４時間処理した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−アミノフェノキシ）ベンゾニトリル（１．０４ｇ、９９％）を得た。Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：２１１。
【０２４４】
ステップ３：３−（２−アミノフェノキシ）ベンゾニトリル（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸（３３０ｍｇ、１等量）、ＢＯＰ試薬（８８０ｍｇ、２等量）およびＴＥＡ（１．３９ｍＬ、１０等量）の混合物を３ｍＬのＤＭＦ中に加えて室温で１昼夜撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、５７％）を得た。Ｃ３０Ｈ２８Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：のＭＳ：５２６。
【０２４５】
ステップ４：３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液中に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液により、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（４０ｍｇ、８３％）を得た。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４８７。
【０２４６】
実施例２
３−（４−フルオロ−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化１００】
0004744050.tif 000053
【０２４７】
ステップ１：３−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイッククロリド（３４９ｍｇ、１等量）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって３−（４−フルオロ−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（４９５ｍｇ、９１％）を得た。Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５４４。
【０２４８】
ステップ２：３−（４−フルオロ−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液により、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（４−フルオロ−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（３９ｍｇ、７７％）を得た。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５０５。
【０２４９】
実施例３
３−（４−トリフルオロメチル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化１０１】
0004744050.tif 000054
【０２５０】
ステップ１：３−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイッククロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって３−（４−トリフルオロメチル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５２９ｍｇ、８９％）を得た。Ｃ３１Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５９４。
【０２５１】
ステップ２：３−（４−トリフルオロメチル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃溶液中に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用いて、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（４−トリフルオロメチル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（３５ｍｇ、６３％）を得た。Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５５５。
【０２５２】
実施例４
３−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化１０２】
0004744050.tif 000055
【０２５３】
ステップ１：３−（２−アミノ−４−メチルスルホニルフェノキシ）ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイッククロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって３−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（４２９ｍｇ、７１％）を得た。Ｃ３１Ｈ３０Ｎ３Ｏ６Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：６０４。
【０２５４】
ステップ２：３−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液中に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用いて、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（２７ｍｇ、４７％）を得た。Ｃ２７Ｈ２５Ｎ４Ｏ６Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５６５。
【０２５５】
実施例５−８
以下の実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）５−８の各化合物を、実施例１に記載した手順によって作成した。
【化１０３】
0004744050.tif 000056
【０２５６】
実施例９
３−（５−ヒドロキシ−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化１０４】
0004744050.tif 000057
【０２５７】
ステップ１：３−（５−メトキシ−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解した溶液をＢＢｒ３（１Ｍ、ジクロルメタン溶液、０．５ｍＬ、５等量）で一昼夜処理した。反応を水で慎重に冷却し、揮発成分を蒸発させた後、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって水溶性残査を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（５−ヒドロキシ−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（４１ｍｇ、８２％）を得た。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ４Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５０３。
【０２５８】
実施例１０
３−（４−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化１０５】
0004744050.tif 000058
【０２５９】
ステップ１：３−（２−アミノ−４−メトキシカルボニルフェノキシ）ベンゾニトリル（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイッククロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって３−（４−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５０２ｍｇ、８６％）を得た。Ｃ３２Ｈ３０Ｎ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５８４。
【０２６０】
ステップ２：３−（４−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液中に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用いて、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（４−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（２９．５ｍｇ、５４％）を得た。Ｃ２８Ｈ２５Ｎ４Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５４５。
【０２６１】
実施例１１
３−（４−ヒドロキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化１０６】
0004744050.tif 000059
【０２６２】
３−（４−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（１０．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０等量）を５ｍＬのメタノールに溶解した溶液を、１ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ）を用いて、室温で２時間処理した。メタノールを蒸発させ、ＴＦＡのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ溶液（０．５％）を用いて水溶性残査を高速液体クロマトグラフィーにかけ、３−（４−ヒドロキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（８．９ｍｇ、８４％）を得た。Ｃ２７Ｈ２３Ｎ４Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５３１。
【０２６３】
実施例１２
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルアミノ）ベンズアミジン．
【化１０７】
0004744050.tif 000060
【０２６４】
ステップ１：３−（２−アミノ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル（１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイッククロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルアミノ）ベンゾニトリル（２２６ｍｇ、４３％）を得た。Ｃ３０Ｈ２９Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５２５。
【０２６５】
ステップ２：３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルアミノ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用いて、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルアミノ）ベンズアミジン（２７ｍｇ、５５％）を得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４８６。
【０２６６】
実施例１３
７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）−１−アミノイソキノリン．
【化１０８】
0004744050.tif 000061
【０２６７】
ステップ１：７−（２−アミノフェノキシ）イソキノリン（２３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸（３３０ｍｇ、１等量）、ＢＯＰ試薬（８８０ｍｇ、２等量）およびＴＥＡ（１．３９ｍＬ、１０等量）の混合物を３ｍＬのＤＭＦ中に加えて室温で１昼夜撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）イソキノリン（４６９ｍｇ、８５％）を得た。Ｃ３２Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５５２。
【０２６８】
ステップ２：７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）イソキノリン（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）を５ｍＬのアセトンに溶解した溶液を高速液体クロマトグラフィーによって反応の完了が確認されるまでｍＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、５７％、１．５等量）で処理した。アセトンを蒸発させ、残査をメチレンクロリドと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そのまま次のステップで使用した。
【０２６９】
ステップ３：ステップ２で得た化合物を５ｍＬのピリジン中に加えて、トシルクロリド（４６ｍｇ、１．２等量）によって室温で１昼夜処理し、ピリジンを減圧下で除去した。残査を５ｍＬのエタノールアミンと１２時間反応させ、メチレンクロリドと水との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。ＴＦＡを除去した後、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）−１−アミノイソキノリン（４３ｍｇ、４２％）を得た。Ｃ２８Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５１１。
【０２７０】
実施例１４
７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェノキシ）１−アミノイソキノリン．
【化１０９】
0004744050.tif 000062
【０２７１】
ステップ１：７−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）イソキノリン（２５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸（３３０ｍｇ、１等量）、ＢＯＰ試薬（８８０ｍｇ、２等量）およびＴＥＡ（１．３９ｍＬ、１０等量）の混合物を３ｍＬのＤＭＦ中に加えて室温で１昼夜撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェノキシ）イソキノリン（４６７ｍｇ、８２％）を得た。Ｃ３２Ｈ２９ＦＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５７０。
【０２７２】
ステップ２：７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェノキシ）イソキノリン（１１４、０．２ｍｍｏｌ、１等量）を５ｍＬのアセトンに溶解した溶液を、高速液体クロマトグラフィーで反応完了が確認されるまでｍＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、５７％、１．５等量）で処理した。アセトンを蒸発させ、残査をメチレンクロリドと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そのまま次のステップで使用した。
【０２７３】
ステップ３：ステップ４で得た化合物を５ｍＬのピリジン中に加え、トシルクロリド（４６ｍｇ、１．２等量）を用いて室温で１昼夜処理し、ピリジンを減圧下で除去した。残査を５ｍＬのエタノールアミンと１２時間反応させ、メチレンクロリドと水の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸で３０分還流した。ＴＦＡを除去した後、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェノキシ）１−アミノイソキノリン（７７ｍｇ、５０％）を得た。Ｃ２８Ｈ２２ＦＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５２９。
【０２７４】
実施例１５
７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチルフェノキシ）１−アミノイソキノリン．
【化１１０】
0004744050.tif 000063
【０２７５】
ステップ１：７−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）イソキノリン（３０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸（３３０ｍｇ、１等量）、ＢＯＰ試薬（８８０ｍｇ、２等量）およびＴＥＡ（１．３９ｍＬ、１０等量）の混合物を３ｍＬのＤＭＦ中に加えて室温で１昼夜撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチルフェノキシ）イソキノリン（３６０ｍｇ、５８％）を得た。Ｃ３３Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：６２０。
【０２７６】
ステップ２：７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチルフェノキシ）イソキノリン（１２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）を５ｍＬのアセトンに溶解した溶液を、高速液体クロマトグラフィーで反応完了が確認されるまでｍＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、５７％、１．５等量）で処理した。アセトンを蒸発させ、残査をメチレンクロリドと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そのまま次のステップで使用した。
【０２７７】
ステップ３：ステップ４で得た化合物を５ｍＬのピリジン中に加え、トシルクロリド（４６ｍｇ、１．２等量）によって室温で１昼夜処理し、ピリジンを減圧下で除去した。残査を５ｍＬのエタノールアミンと１２時間反応させ、メチレンクロリドと水の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸で３０分還流した。ＴＦＡを除去した後、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチルフェノキシ）１−アミノイソキノリン（６４ｍｇ、５２％）を得た。Ｃ２９Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５７９。
【０２７８】
実施例１６
７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−メチルスルホニルフェノキシ）１−アミノイソキノリン．
【化１１１】
0004744050.tif 000064
【０２７９】
ステップ１：７−（２−アミノ−４−メチルスルホニルフェノキシ）イソキノリン（３１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸（３３０ｍｇ、１等量）、ＢＯＰ試薬（８８０ｍｇ、２等量）およびＴＥＡ（１．３９ｍＬ、１０等量）の混合物を３ｍＬのＤＭＦ中に加えて室温で１昼夜撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−メチルスルホニルフェノキシ）イソキノリン（４６０ｍｇ、７３％）を得た。Ｃ３３Ｈ３２Ｎ３Ｏ６Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：６３０。
【０２８０】
ステップ２：７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−メチルスルホニルフェノキシ）イソキノリン（１２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）を５ｍＬのアセトンに溶解した溶液を、高速液体クロマトグラフィーで反応完了が確認されるまでｍＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、５７％、１．５等量）で処理した。アセトンを蒸発させ、残査をメチレンクロリドと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そのまま次のステップで使用した。
【０２８１】
ステップ３：ステップ４で得た化合物を５ｍＬのピリジン中に加え、トシルクロリド（４６ｍｇ、１．２等量）によって室温で１昼夜処理し、ピリジンを減圧下で除去した。残査を５ｍＬのエタノールアミンと１２時間反応させ、メチレンクロリドと水の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ３ｍＬのトリフルオロ酢酸で３０分還流した。ＴＦＡを除去した後、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−メチルスルホニルフェノキシ）１−アミノイソキノリン（９４ｍｇ、８０％）を得た。Ｃ２９Ｈ２５Ｎ４Ｏ６Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５８９。
【０２８２】
実施例１７
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ニトロフェノキシ）ベンズアミジン．
【化１１２】
0004744050.tif 000065
【０２８３】
ステップ１：２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．３３等量）を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解した溶液を２時間還流し、蒸発させた。残査を２０ｍＬのメチレンクロリド中に再溶解し、当該溶液に４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］アニリン（２．０ｇ、１．０等量）と５ｍＬのピリジンを加えた。室温で１昼夜撹拌した後、揮発成分を蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって１−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル）−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（２．９ｇ、９９％）を得た。Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４７２。
【０２８４】
ステップ２：１−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル）−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（１．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０等量）と３−ヒドロキシベンゾニトリル（２９８ｍｇ、１．０等量）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、２等量）を加えた。６０℃で３時間撹拌した後、当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーを行って３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（９５０ｇ、６３％）を得た。Ｃ３０Ｈ２７Ｎ４Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５７１。
【０２８５】
ステップ３：３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用いて、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ニトロフェノキシ）ベンズアミジン（２４ｍｇ、４５％）を得た。Ｃ２６Ｈ２２Ｎ５Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５３２。
【０２８６】
実施例１８
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−アミノフェノキシ）ベンズアミジン．
【化１１３】
0004744050.tif 000066
【０２８７】
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ニトロフェノキシ）ベンズアミジン（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）、５ｍＬの１ＮのＨＣｌ、および５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物を１０ｍＬのメタノール中に加え、室温の１気圧水素雰囲気内で１昼夜撹拌した。セライトの薄層による濾過と揮発分の除去を行った後、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって水溶性残査を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−アミノフェノキシ）ベンズアミジン（３１ｍｇ、６６％）を得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５０２。
【０２８８】
実施例１９
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−クロロフェノキシ）ベンズアミジン．
【化１１４】
0004744050.tif 000067
【０２８９】
ステップ１：３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（５７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（６７７ｍｇ、３等量）の混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に加え、２時間還流した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で冷却した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−アミノフェノキシ）ベンゾニトリル（４５ｍｇ、８３％）を得た。Ｃ３０Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５４１。
【０２９０】
ステップ２：ｔ−ＢｕＮＯ２（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２等量）とＣｕＣｌ（２０ｍｇ、２等量）の混合物を５ｍＬのアセトニトリル中に加えて１０分間還流した。当該溶液に、３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−アミノフェノキシ）ベンゾニトリル（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。当該混合物を１時間還流し、蒸発させた。１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィーを行って［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、７７％）を得た。Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５６１。
【０２９１】
ステップ３：３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（４０ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用いて、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−クロロフェノキシ）ベンズアミジン（４７ｍｇ、８４％）を得た。Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５２１。
【０２９２】
実施例２０
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ブロモフェノキシ）ベンズアミジン．
【化１１５】
0004744050.tif 000068
【０２９３】
この化合物は、実施例１９に記載した手順によって作成した。Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５６５。
【０２９４】
実施例２１
２−ブロモ−６−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン．
【化１１６】
0004744050.tif 000069
【０２９５】
２−ブロモ−６−（２−アミノフェノキシ）ナフタレン（３１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルクロリド（３４９ｍｇ、１等量）、およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸で３０分間還流した。次にＴＦＡを蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、２−ブロモ−６−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン（３７８ｍｇ、６６％）を得た。Ｃ２９Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５７３。
【０２９６】
実施例２２
３−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン．
【化１１７】
0004744050.tif 000070
【０２９７】
３−メトキシカルボニル−２−（２−アミノフェノキシ）（２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルクロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、３−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン（４２０ｍｇ、７６％）を得た。Ｃ３１Ｈ２５Ｎ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５５３。
【０２９８】
実施例２３
３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン．
【化１１８】
0004744050.tif 000071
【０２９９】
３−メトキシカルボニル−２−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ナフタレン（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０等量）を５ｍＬのメタノールに溶解した溶液を１ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ）によって室温で２時間処理した。メタノールを蒸発させ、ＴＦＡのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ溶液（０．５％）を用いて水溶性残査を高速液体クロマトグラフィーにかけ、３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン（４７ｍｇ、８８％）を得た。Ｃ３０Ｈ２３Ｎ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５３９。
【０３００】
実施例２４
３−アミノカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン．
【化１１９】
0004744050.tif 000072
【０３０１】
ステップ１：３−メトキシカルボニル−２−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ナフタレン（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した溶液を、１ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ）によって室温で２時間処理した。メタノールを蒸発させ、ＰＨ〜１−２になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化した。その生成物（３９ｍｇ、１００％）である３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ナフタレンをＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。Ｃ３４Ｈ３１Ｎ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５９５。
【０３０２】
ステップ２：３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ナフタレン（３９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を、３ｍＬのチオニルクロリド中で２時間還流し、蒸発させた。次に、残査を２Ｍアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ）中で１昼夜撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残査を２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で１昼夜還流し、高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中にＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出）を行うことにより、生成物として３−アミノカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン（１４ｍｇ、３９％）を得た。Ｃ３０Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５３８。
【０３０３】
実施例２５
３−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ−６−ブロモナフタレン．
【化１２０】
0004744050.tif 000073
【０３０４】
２−（２−アミノフェノキシ）−３−メトキシカルボニル−６−ブロモナフタレン（３７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルクロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次にＴＦＡを蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、３−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ−６−ブロモナフタレン（４２３ｍｇ、６７％）を得た。Ｃ３１Ｈ２４ＢｒＮ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：６３１。
【０３０５】
実施例２６
３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ−６−ブロモナフタレン．
【化１２１】
0004744050.tif 000074
【０３０６】
３−メトキシカルボニル−２−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）−６−ブロモナフタレン（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０等量）を５ｍＬのメタノールに溶解した溶液を、１ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ）によって室温で２時間処理した。メタノールを蒸発させ、ＴＦＡのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ溶液（０．５％）によって水溶性残査を高速液体クロマトグラフィーにかけ、３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ−６−ブロモナフタレン（４７ｍｇ、７８％）を得た。Ｃ３０Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：６１７。
【０３０７】
実施例２７
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１２２】
0004744050.tif 000075
【０３０８】
ステップ１：２−ニトロベンゾイルクロリド（３．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０等量）、２−アミノ−５−ブロモピリジン（３．５０ｇ、１．０等量）、ピリジン（１０ｍＬ）を２５ｍＬのメチレンクロリドに溶解した溶液を１昼夜撹拌した。揮発成分を蒸発させ、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによってＮ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−ニトロ）フェニルカルボキサミド（５．０２ｇ、７７％）を得た。Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：３２２。
【０３０９】
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−ニトロ）フェニルカルボキサミド（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０等量）を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した溶液を、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２．８０ｇ、４等量）によって還流温度で４時間処理した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（０．８９ｇ、９８％）を得た。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：２９２。
【０３１０】
ステップ３：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（２９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルクロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することにより高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行って、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルカルボキサミド（４７０ｍｇ、８５％）を得た。Ｃ２５Ｈ２０ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５５１。
【０３１１】
実施例２８
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１２３】
0004744050.tif 000076
【０３１２】
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（２４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルクロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次にＴＦＡを蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルカルボキサミド（３７０ｍｇ、７３％）を得た。Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５０７。
【０３１３】
実施例２９
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１２４】
0004744050.tif 000077
【０３１４】
ステップ１：２−ブロモチオアニソール（４．８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（３．９２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（３５．５ｍｍｏｌ、７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中に加えた混合物に、アルゴン雰囲気下でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。それを２時間還流した。溶媒を除去した後、残査を１ＮのＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮して４−［（２−メチルチオ）フェニル］安息香酸（５．９ｇ、１００％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５。
【０３１５】
ステップ２：４−［（２−メチルチオ）フェニル］安息香酸（３．４３ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とアセトンに（２０ｍｌ）溶解した溶液に、オキソン一過硫酸塩（３４．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で一昼夜撹拌した。溶媒を除去した後、残査を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮して、２．１６ｇ（６３％）４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］安息香酸を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７７。
【０３１６】
ステップ３：４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］安息香酸（５５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に塩化オキサリル（３５０ｕｌ、４ｍｍｏｌ）と２滴のＤＭＦを加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した後、残査をジクロロメタン（５ｍｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４８６ｕｌ、６ｍｍｏｌ）に溶解し、触媒量のＤＭＡＰを加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を除去した後、フラッシュカラム（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に続いて分取高速液体クロマトグラフィーを行うことによって残査を精製し、４１４ｍｇ（３８％）のＮ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｍ＋＝５５０、（Ｍ＋２）＋＝５５２。
【０３１７】
実施例３０
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１２５】
0004744050.tif 000078
【０３１８】
４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］安息香酸（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（１７５ｕｌ、２ｍｍｏｌ）と２滴のＤＭＦを加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した後、残査をジクロロメタン（５ｍｌ）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（２９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４３ｕｌ、３ｍｍｏｌ）に溶解し、触媒量のＤＭＡＰを加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を除去した後、残査をフラッシュカラム（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に続いて分取高速液体クロマトグラフィーを行うことによって精製し、９５ｍｇ（２０％）のＮ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｍ＋＝５０５．５、（Ｍ＋２）＋＝５０７．５。
【０３１９】
実施例３１
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシカルボニルフェニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１２６】
0004744050.tif 000079
【０３２０】
４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］安息香酸（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）のサンプルを２ｍＬの塩化チオニルで２時間還流し、蒸発させた。残査を５ｍＬのジクロロメタン、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシカルボニルフェニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（３４８ｍｇ、１等量）およびピリジン（３ｍＬ）に溶解し、加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を除去した後、残査をフラッシュカラムで精製し、４８０ｍｇ（７９％）のＮ−（４−ブロモ−２−メトキシカルボニルフェニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミドを得た。Ｃ２９Ｈ２４ＢｒＮ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：６０７。
【０３２１】
実施例３２
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１２７】
0004744050.tif 000080
【０３２２】
４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］安息香酸（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）のサンプルを２ｍＬの塩化チオニルで２時間還流し、蒸発させた。残査を５ｍＬのジクロロメタン、Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（３０４ｍｇ、１等量）およびピリジン（３ｍＬ）に溶解し、加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を除去した後、残査をフラッシュカラムで精製し、４７９ｍｇ（８５％）のＮ−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミドを得た。Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５６３。
【０３２３】
実施例３３
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−３−カルボキサミド．
【化１２８】
0004744050.tif 000081
【０３２４】
ステップ１：２−アミノピリジン−３−カルボン酸（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解した溶液を、反応が完了するまで塩化チオニルを少しずつ加えて処理した。溶媒を蒸発させ、残査を１０ｍＬのピリジンに溶解した。当該溶液に４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸とＰＯＣｌ３を加えた。生じた混合物を室温で１昼夜撹拌し、水をゆっくり加えて冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーを行って、メチル２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノピリジン−３−カルボキシレート（２４３ｍｇ、５２％）を得た。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４６８。
【０３２５】
ステップ２：２−アミノ−５−ブロモピリジン（４５ｍｇ、４．０等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解し、ＡｌＭｅ３（２Ｍ、ヘキサン溶液、０．６５ｍＬ、２０等量）で３０分間処理し、メチル２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノピリジン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、飽和した酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で冷却した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−３−カルボキサミド（１７ｍｇ、４８％）を得た。Ｃ２４Ｈ１９ＢｒＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５５２。
【０３２６】
実施例３４
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−３−カルボキサミド．
【化１２９】
0004744050.tif 000082
【０３２７】
２−アミノ−５−クロロピリジン（３２ｍｇ、４．０等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解し、ＡｌＭｅ３（２Ｍ、ヘキサン溶液、０．６５ｍＬ、２０等量）で３０分間処理した溶液に、メチル２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノピリジン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、飽和した酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で冷却した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−３−カルボキサミド（２１ｍｇ、６６％）を得た。Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５０８。
【０３２８】
実施例３５
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（３−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−２−カルボキサミド．
【化１３０】
0004744050.tif 000083
【０３２９】
２−アミノ−５−ブロモピリジン（６９．２ｍｇ、４．０等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解した溶液をＡｌＭｅ３（２Ｍ、ヘキサン溶液、１ｍＬ、２０等量）で３０分間処理し、３−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノピリジン−２−カルボキシレート（４６．７ｍｇ、１等量）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、飽和した酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で冷却した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（３−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−２−カルボキサミド（２９ｍｇ、５３％）を得た。Ｃ２４Ｈ１９ＢｒＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５５２。
【０３３０】
実施例３６
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−３−カルボキサミド．
【化１３１】
0004744050.tif 000084
【０３３１】
２−アミノ−５−クロロピリジン（５１．２ｍｇ、４．０等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解し、ＡｌＭｅ３（２Ｍ、ヘキサン溶液、１ｍＬ、２０等量）で３０分間処理した溶液に、３−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノピリジン−２−カルボキシレート（４６．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、飽和した酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で冷却した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−３−カルボキサミド（３３ｍｇ、６４％）を得た。Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５０８。
【０３３２】
実施例３７−４０
以下の実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）３７−４０の化合物を実施例３６に記載した手順によって作成した。
【化１３２】
0004744050.tif 000085
【０３３３】
実施例４１
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１３３】
0004744050.tif 000086
【０３３４】
ステップ１：メチル２−アミノベンゾエート（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］ベンゾイッククロリド（２９４ｍｇ、１等量）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、メチル２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノベンゾエート（２５０ｍｇ、５４％）を得た。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４６７。
【０３３５】
ステップ２：４−ブロモ−２−ニトロアニリン（４３．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解し、ＡｌＭｅ３（２Ｍ、ヘキサン溶液、０．３ｍＬ、６等量）で３０分間処理した溶液に、メチル２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノベンゾエート（４６．６ｍｇ、１等量）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、飽和した酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で冷却した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによってＮ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミド（５ｍｇ、９％）を得た。Ｃ２７Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５９４。
【０３３６】
実施例４２
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−マレイン酸アミド
【化１３４】
0004744050.tif 000087
【０３３７】
Ａ．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル）−マレイン酸アミドの作成．
商品として入手可能なＮ−（４−メトキシフェニル）マレイン酸（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）および４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）アニリン（１３８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（２６０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残査を、２０％ＣＨ３ＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む）から１００％ＣＨ３ＣＮまでの勾配を用い、８０分間にわたって高速液体クロマトグラフィーで精製した。所用の生成物を含む画分を集め、凍結乾燥することによって粉体（７０ｍｇ、ｙｉｅｌｄ：３１％）を得た。ＭＳは５０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
Ｂ．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−マレイン酸アミドの作成．
化合物Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル）−マレインアミド酸アミド（４０ｍｇ、７９ｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。それを室温で１昼夜放置し、ＴＦＡを真空中で除去した。残査を、５％ＣＨ３ＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む）から９５％ＣＨ３ＣＮまでの勾配を用い、６０分間にわたって高速液体クロマトグラフィーで精製した。所用の生成物を含む画分を集め、凍結乾燥することによって粉体（１８ｍｇ、収率：５１％）を得た。ＭＳ４５２（Ｍ＋Ｈ）および４７４（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１１．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０−７．２０（ｍ、９Ｈ）、６．８６（ＡＢタイプ、２Ｈ）、６．４５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）．
【０３３９】
実施例４３
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−マレイン酸アミド．
【化１３５】
0004744050.tif 000088
【０３４０】
Ａ．Ｎ−（４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル）マレイン酸メチルの作成．
商品として入手可能なマレイン酸モノメチル（２７７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）アニリン（６４８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５９３ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＢＯＰ（１．１３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、さらにマレイン酸モノメチル（５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を追加して加えた。それを３時間撹拌した。次にそのＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、１ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。当該溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサンを溶媒とする１０−４０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルのカラムで残査を精製し、表題化合物（３６０ｍｇ、収率：４１％）を得た。ＭＳは、３６１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）および４３９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４１】
Ｂ．Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−マレイン酸アミドの作成．
４−ブロモアニリン（９３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルアルミニウム（０．８２ｍＬ、２．０Ｍ、ヘキサン溶液、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。当該溶液を３０分間室温で撹拌した後、化合物Ｎ−（４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル）マレイン酸メチル（１１３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で２日間撹拌した。当該溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ２−３まで中和した。水とＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残査をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解した。それを室温で１昼夜放置した。ＴＦＡを真空中で除去した。残査を、５％ＣＨ３ＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む）から９５％ＣＨ３ＣＮまでの勾配を使用して高速液体クロマトグラフィーで６０分間精製した。所用の生成物を含む画分を集め、凍結乾燥することによって粉体（８ｍｇ、収率：６％）を得た。ＭＳは、５００および５０２（Ｍ＋Ｈ）、５２２および５２４（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４−７．２８（ｍ、９Ｈ）、６．４５（ＡＢタイプ、２Ｈ）．
【０３４２】
実施例４４および４５
Ｎ１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ４−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−２−メチルマレイン酸アミドおよびＮ１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ４−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−３−メチルマレイン酸アミドの作成．
【化１３６】
0004744050.tif 000089
【０３４３】
Ａ．Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−メチルマレイミドの作成．
シトラコン酸無水物（１．００ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．９３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）中に加えた混合物を還流温度で１昼夜加熱した。当該溶液を放冷し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、固体（２．１０ｇ、収率：７１％）を得た。ＭＳは、２６７および２６９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４４】
Ｂ．Ｎ１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ４−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−２−メチルマレイン酸アミドおよびＮ１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ４−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−３−メチルマレイン酸アミドの作成．
【０３４５】
４−（２−アミノスルホニルフェニル）アニリン（０．１７０ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、ヘキサン溶液、２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）に滴下すると、その間に、白色のゲル様沈殿が溶液から生成した。それを３０分間撹拌した。Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−メチルマレイミド（０．１２２ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加えた。それを１時間撹拌すると、その間に沈殿が溶解し始め、溶液は透明になった。それをさらに２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを加えて溶液をｐＨ２−３まで中和すると沈殿が生じた。沈殿を濾過によって集め、真空中で乾燥した。沈殿（７５ｍｇ、収率：３２％）は２−メチルおよび３−メチルマレイン酸アミドの異性体混合物で、混合比は１：５であった。ＭＳは、５１５および５１７（Ｍ＋Ｈ）、５３７および５３９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４６】
実施例４６
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−ニトロフェニルカルボキサミド．
【化１３７】
0004744050.tif 000090
【０３４７】
ステップ１：２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（１８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）の１０ｍＬメタノール溶液に、反応が完了するまで塩化チオニルを少しずつ加えて処理した。溶媒を蒸発させ、残査を１０ｍＬのピリジンに溶解した。当該溶液に４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸（３３０ｍｇ、１等量）とＰＯＣｌ３（０．９３ｍＬ、１０等量）を加えた。生じた混合物を室温で１昼夜撹拌し、水を徐々に加えて冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーを行い、メチル２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ−４−ニトロベンゾエート（４３０ｍｇ、８４％）を得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５１２。
【０３４８】
ステップ２：２−アミノ−５−ブロモピリジン（１３５ｍｇ、４．０等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解した溶液を、ＡｌＭｅ３（２Ｍ、ヘキサン溶液、１ｍＬ、１０等量）で３０分間処理し、メチル２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ−４−ニトロベンゾエート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、飽和した酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で冷却した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−ニトロフェニルカルボキサミド（４２ｍｇ、３６％）を得た。Ｃ２５Ｈ１９ＢｒＮ５Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５９６。
【０３４９】
実施例４７−４９
以下の実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）４７−４９の化合物を実施例４６に記載の手順にしたがって作成した。
【化１３８】
0004744050.tif 000091
【０３５０】
実施例５０
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−アミノフェニルカルボキサミド．
【化１３９】
0004744050.tif 000092
【０３５１】
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−ニトロフェニルカルボキサミド（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した溶液を、還流温度で４時間、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、４等量）で処理した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−アミノフェニルカルボキサミドを生成し、それを２ｍＬのＴＦＡで１時間還流した。ロータヴァップによってＴＦＡを除去した後、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって残査を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−アミノフェニルカルボキサミド（４７ｍｇ、８４％）を得た。Ｃ２５Ｈ２１ＢｒＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５６６。
【０３５２】
実施例５１
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−アミノフェニルカルボキサミド．
【化１４０】
0004744050.tif 000093
【０３５３】
本化合物は実施例５０に記載した手順にしたがって作成した。Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５２２。
【０３５４】
実施例５２
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−メチルスルホニルアミノフェニルカルボキサミド．
【化１４１】
0004744050.tif 000094
【０３５５】
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−アミノフェニルカルボキサミド（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液を、ＭｓＣｌ（２３ｍｇ、２等量）とＴＥＡ（０．５ｍＬ）により室温で４時間処理した。当該混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残査を２ｍＬのＴＦＡで１時間還流した。ロータヴァップによってＴＦＡを除去した後、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって残査を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−メチルスルホニルアミノフェニルカルボキサミド（３３ｍｇ、５２％）を得た。Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＮ５Ｏ６Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：６４４。
【０３５６】
実施例５３
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−メチルスルホニルアミノフェニルカルボキサミド．
【化１４２】
0004744050.tif 000095
【０３５７】
本化合物は実施例５３に記載した手順にしたがって作成した。Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：６００。
【０３５８】
実施例５４
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−５−アミノフェニルカルボキサミド．
【化１４３】
0004744050.tif 000096
【０３５９】
本化合物は実施例５０に記載した手順にしたがって作成した。Ｃ２５Ｈ２１ＢｒＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５６６。
【０３６０】
実施例５５
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−５−アミノフェニルカルボキサミド．
【化１４４】
0004744050.tif 000097
【０３６１】
本化合物は実施例５０に記載した手順にしたがって作成した。Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５２２。
【０３６２】
実施例５６
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−アミジノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド．
【化１４５】
0004744050.tif 000098
【０３６３】
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（２９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−シアノベンゾイルクロリド（１６５ｍｇ、１等量）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（３４９ｍｇ、７０％）を得た。Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４２１。
【０３６４】
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（４０ｍｇ）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用い、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−アミジノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（３１ｍｇ、７０％）を得た。Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４３８。
【０３６５】
実施例５７−８６
以下の実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）５７−８６の化合物を実施例５６に記載の手順にしたがって作成した。
【化１４６】
0004744050.tif 000099
【化１４７】
0004744050.tif 000100
【化１４８】
0004744050.tif 000101
【化１４９】
0004744050.tif 000102
【０３６６】
実施例８７
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（２−イミダゾリニル）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド．
【化１５０】
0004744050.tif 000103
【０３６７】
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。生じた残査は、エチレンジアミン（４０ｍｇ）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液により、還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製して、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（２−イミダゾリニル）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（４１ｍｇ、８９％）を得た。Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４６４。
【０３６８】
実施例８８−９６
以下の実施例８８−９６の化合物を実施例８７に記載の手順にしたがって作成した。
【化１５１】
0004744050.tif 000104
【０３６９】
実施例９７
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（５−テトラゾリル）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド．
【化１５２】
0004744050.tif 000105
【０３７０】
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とナトリウムアジド（６７ｍｇ、１０等量）の混合物を５ｍＬのＤＭＦ中に加え、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって残査を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（５−テトラゾリル）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（３３ｍｇ、６５％）を得た。Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４６４。
【０３７１】
実施例９８および実施例９９
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４［−［１、１−ドキソ（１、４−チアザペルヒドロイン−４−イル））イミニメチ］フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミドとＮ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［１−オキソ（１、４−チアザペルヒドロイン−４−イル）］イミニメチ）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド．
【化１５３】
0004744050.tif 000106
【０３７２】
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（１、４−チアザペルヒドロイン−４−イル）イミニメチ）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３ｍＬの３０％酸化水素の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を固体Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で冷却した。Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４［−［１、１−ドキソ（１、４−チアザペルヒドロイン−４−イル））イミニメチ］フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（１５ｍｇ、３１％）（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５１２）とＮ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［１−オキソ（１、４−チアザペルヒドロイン−４−イル））イミニメチ］フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（２０ｍｇ、４１％）（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４９６）を得た。
【０３７３】
実施例１００−１０５
以下の化合物（Ｅｘａｍｐｌｅ）を実施例５６および実施例８７に記載の手順にしたがって作成した。
【化１５４】
0004744050.tif 000107
【０３７４】
実施例１０６
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）−４、５−ジフルオロフェニルカルボキサミド．
【化１５５】
0004744050.tif 000108
【０３７５】
本化合物は、実施例２７に記載した手順にしたがって作成する。Ｃ２５Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５８７。
【０３７６】
実施例１０７
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］−２−フルオロフェニルアミノカルボニル−４−アミノフェノキシ）ベンズアミジン．
【化１５６】
0004744050.tif 000109
【０３７７】
本化合物は、実施例１７に記載した手順にしたがって作成する。Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ５Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５５０。
【０３７８】
実施例１０８
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］−２−フルオロフェニルアミノカルボニル−４−アミノフェノキシ）ベンズアミジン．
【化１５７】
0004744050.tif 000110
【０３７９】
本化合物は、実施例１８に記載した手順にしたがって作成する。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５２０。
【０３８０】
実施例１０９−１１４
以下の化合物を、ステップ４でＮＨ４ＯＡｃの代わりにＮＨ２ＯＨを用いたこと以外は、実施例１に記載の手順にしたがって作成した。
【化１５８】
0004744050.tif 000111
【０３８１】
実施例１１５
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンジルアミン。
【化１５９】
0004744050.tif 000112
【０３８２】
３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）と５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物を１０ｍＬのメタノール中に加えて室温の１気圧水素雰囲気内で１昼夜撹拌した。セライトの薄層による濾過と揮発分の除去を行った後、残査を２ｍＬのＴＦＡ中で１時間還流し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンジルアミン（１３ｍｇ、２７％）を得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４７４。
【０３８３】
実施例１１６
【化１６０】
0004744050.tif 000113
【０３８４】
ステップ１：２−アミノ−５−クロロピリジン（３２８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に−７８ｏＣの０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（１０ｍｌ、５．０５ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。さらに−７８℃で０．５時間撹拌した後、当該混合物に−７８℃の５−クロロイサト酸無水物（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を徐々に室温まで加温し、１昼夜撹拌した。飽和アンモニウムクロリド溶液で冷却した後、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、（２−アミノ−５−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド（０．７１ｇ、１００％）を得た。ＭＳはＣ１２Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ  Ｍ＋＝２８２、（Ｍ＋２）＋＝２８４。
【０３８５】
ステップ２：化合物（２−アミノ−５−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド（０．７１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、３−シアノベンゾイルクロリド（４１７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）とピリジン（０．６１１ｍｌ、７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、Ｎ−｛４−クロロ−２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（６８３ｍｇ、６６％）を固体として得た。ＭＳはＣ２０Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２  Ｍ＋＝４１１、（Ｍ＋２）＋＝４１３。
【０３８６】
ステップ３：化合物Ｎ−｛４−クロロ−２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（６８３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）に溶解した溶液を０℃の硫化水素で飽和した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査を無水アセトン（５ｍｌ）に溶解し、ヨードメタン（１ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を還流条件下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査を無水メタノール（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン（０．７３２ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）と酢酸（１．５ｍｌ）の無水メタノール（５ｍｌ）溶液を加えた。当該混合物を還流条件下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗残査を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛４−クロロ−２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボキサミドを白色の粉体として得た。ＭＳは、Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｍ＋＝４６８（Ｍ＋２）＋＝４７０。
【０３８７】
実施例１１７−１４１
以下の化合物を実施例１１６に記載の手順にしたがって作成した。
【化１６１】
0004744050.tif 000114
【化１６２】
0004744050.tif 000115
【化１６３】
0004744050.tif 000116
【０３８８】
実施例１４２
【化１６４】
0004744050.tif 000117
【０３８９】
ステップ１：５−メチル−２−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．９６４ｍｌ、１１．０４ｍｍｏｌ）と数滴のジメチルホルムアミドを加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。２−アミノ−５−クロロピリジン（８５２ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）とピリジン（１．３４ｍｌ、１６．５６ｍｍｏｌ）を当該溶液に加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、２５％酢酸エチルをヘキサンに加えた溶媒系を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残査を精製し、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（５−メチル−２−ニトロフェニル）カルボキサミド（１．４８ｇ、９２％）を固体として得た。ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３Ｍ＋＝２９１、（Ｍ＋２）＋＝２９３。
【０３９０】
ステップ２：化合物Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（５−メチル−２−ニトロフェニル）カルボキサミド（１．４８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に５％Ｐｔ／Ｃ（１．４８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物に、水素風船による処理を室温で２時間行った。セライトで濾過した後、濾液を濃縮し、（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）カルボキサミド、Ｃ、塩化物、Ｎ（１．３６ｇ、１００％）を得た。ＭＳはＣ１３Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ  Ｍ＋＝２６２、（Ｍ＋２）＋＝２６４。
【０３９１】
ステップ３：化合物（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）カルボキサミド、Ｃ、塩化物、Ｎ（１．３６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に３−シアノベンゾイルクロリド（８６０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）とピリジン（１．２６ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、２５％酢酸エチルをヘキサンに加えた溶媒系を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残査を精製し、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−メチルフェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（８３０ｍｇ、４１％）を固体として得た。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２  Ｍ＋＝３９０、（Ｍ＋２）＋＝３９２。
【０３９２】
ステップ４：化合物Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−メチルフェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（８３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解したローションを、０℃にて塩化水素ガスで飽和させた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査を無水メタノール（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン（０．９２６ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を還流条件下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗残査を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−メチルフェニル｝［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボキサミドを白色粉体として得た。ＭＳは、Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２  Ｍ＋＝４４８、（Ｍ＋２）＋＝４５０。
【０３９３】
実施例１４３−１４８
以下の化合物を実施例１４２に記載の手順にしたがって作成した。
【化１６５】
0004744050.tif 000118
【０３９４】
実施例１４９
【化１６６】
0004744050.tif 000119
【０３９５】
ステップ１：３、４、５−トリメトキシ−２−ニトロ安息香酸（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に塩化オキサリル（０．３４ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）と数滴のジメチルホルムアミドを加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に溶解した。２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．８１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）とピリジン（０．９４ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を当該溶液に加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、２５％酢酸エチルをヘキサンに加えた溶媒系を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残査を精製し、Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（３、４、５−トリメトキシ−２−ニトロフェニル）カルボキサミド（７９０ｍｇ、９８％）を固体として得た。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ６  Ｍ＋＝４１２、（Ｍ＋２）＋＝４１４。
【０３９６】
ステップ２：化合物Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（３、４、５−トリメトキシ−２−ニトロフェニル）カルボキサミド（７９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）水和物（１．７３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を還流条件下で２時間撹拌した。セライトで濾過した後、濾液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、（２−アミノ−３、４、５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド（５７０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ４  Ｍ＋＝３８２、（Ｍ＋２）＋＝３８４。
【０３９７】
ステップ３：化合物（２−アミノ−３、４、５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド（５７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に３−シアノベンゾイルクロリド（２４７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とピリジン（０．３６２ｍｌ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、２５％酢酸エチルをヘキサンに加えた溶媒系を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残査を精製し、Ｎ−｛６−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−２、３、４−トリメトキシフェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（６８０ｍｇ、６９％）を固体として得た。ＭＳは、Ｃ２３Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ５  Ｍ＋＝５１１、（Ｍ＋２）＋＝５１３。
【０３９８】
ステップ４：化合物Ｎ−｛６−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−２、３、４−トリメトキシフェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（６８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した溶液を０℃で塩化水素ガスによって飽和した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査を無水メタノールｌ（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン（０．５８６ｍｌ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を還流条件下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗残査を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛６−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−２、３、４−トリメトキシフェニル｝［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボキサミド（２４０ｍｇ、３２％）を白色の粉末として得た。ＭＳは、Ｃ２６Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ５  Ｍ＋＝５６８、（Ｍ＋２）＋＝５７０。
【０３９９】
実施例１５０−１５３
以下の化合物を実施例１４９に記載の手順にしたがって作成した。
【化１６７】
0004744050.tif 000120
【０４００】
実施例１５４
【化１６８】
0004744050.tif 000121
【０４０１】
ステップ１：４−｛２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル｝安息香酸（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に塩化オキサリル（０．０９ｍｌ、１ｍｍｏｌ）と数滴のジメチルホルムアミドを加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に溶解した。化合物（２−アミノ−５−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．１２２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を当該溶液に加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、（２−｛［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−カルボニルアミノ｝−５−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドを得た。ＭＳは、Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ  Ｍ＋＝５９７、（Ｍ＋２）＋＝５９９。
【０４０２】
ステップ２：化合物（２−｛［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、実施例１２、（０．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に加えた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗残査を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（５−クロロ−２−｛［４−（２−スルファモイルフェニル）−フェニル］カルボニルアミノ｝フェニル）−カルボキサミド（６８ｍｇ、２５％）を白色の粉末として得た。ＭＳは、Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ  Ｍ＋＝５４１、（Ｍ＋２）＋＝５４３。
【０４０３】
実施例１５５
２−［４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］フェニル｝カルバモイル）フェニル］−ベンゼンカルボキサミジン
【化１６９】
0004744050.tif 000122
【０４０４】
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝［４−（２−シアノフェニル）フェニル］カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０等量）を９ｍＬピリジンと１ｍＬＮＥｔ３に溶解した０℃の溶液にＨ２Ｓ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１日間撹拌し、蒸発させた。生じた残査をＭｅＩ（９４ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、３．０等量）の１０ｍＬアセトン溶液により還流温度で１時間処理し、濃縮乾固した。ＮＨ４ＯＡｃ（３４０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、２０等量）を０．５ｍＬ酢酸と２ｍＬメタノールに加えた混合物により、生じた残査を５０℃で２日間処理した。溶媒を減圧下で除去し、０．１％ＴＦＡをＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに溶解した溶液で溶出することにより粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製して、２−［４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］フェニル｝カルバモイル）フェニル］ベンゼンカルボキサミジン（１５ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４７０。
【０４０５】
実施例１５６
（４−｛２−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝フェニル）−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝カルボキサミド
【化１７０】
0004744050.tif 000123
【０４０６】
本化合物は実施例１５５に記載した手順にしたがって作成した。Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４９８。
【０４０７】
実施例１５７
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝｛４−［２−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）−フェニル］フェニル｝カルボキサミド
【化１７１】
0004744050.tif 000124
【０４０８】
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝［４−（２−シアノフェニル）フェニル］カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０等量）、ヒドロキシアミンヒドロクロリド（６．２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３．０等量）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、１０．０等量）をエタノール（３ｍＬ）中に加えた混合物を室温で６日間撹拌し、濃縮し、０．１％ＴＦＡをＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに溶解した溶液で溶出することにより高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行って、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝｛４−［２−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）フェニル］フェニル｝カルボキサミド（４ｍｇ、２７．５％）を得た。Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４８６。
【０４０９】
実施例１５８
２−［４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］フェニル｝カルバモイル）フェニル］ベンズアミド
【化１７２】
0004744050.tif 000125
【０４１０】
この化合物は実施例１５７の副生成物として得た。Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４７１。
【０４１１】
実施例１５９
｛４−［２−（アミノメチル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−フェニル｝カルボキサミド
【化１７３】
0004744050.tif 000126
【０４１２】
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝［４−（２−シアノフェニル）フェニル］カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１．０等量）、塩化コバルト（８６ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、１．５等量）および水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３．０等量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた混合物を０℃から室温までの温度で３日間撹拌した。反応をキューブアイスで停止し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、０．１％ＴＦＡをＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに溶解した溶液で溶出することにより高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行って、｛４−［２−（アミノメチル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝カルボキサミド（８７ｍｇ、４３％）を得た。Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４５７。
【０４１３】
実施例１６０
［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝カルボキサミド
【化１７４】
0004744050.tif 000127
【０４１４】
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０等量）、塩化コバルト（０．５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．５等量）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２９５ｇ、７．８ｍｍｏｌ、３．０等量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に加えた混合物を０℃から室温までの温度で２．５時間撹拌した。反応をキューブアイスで停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、０．１％ＴＦＡをＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに溶解した溶液で溶出することにより高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行って、［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝カルボキサミド（３２０ｍｇ、３０％）を得た。Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：３８１。
【０４１５】
実施例１６１
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝｛４−［（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−フェニル｝カルボキサミド
【化１７５】
0004744050.tif 000128
【０４１６】
［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−メチルチオ−２−イミダゾリンヒドロヨージド（７７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、１．５等量）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を１ｍＬのＤＭＦ中に加えた混合物を室温で１昼夜撹拌し、濃縮乾固し、０．１％ＴＦＡをＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに溶解した溶液で溶出することにより高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行って、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝｛４−［（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］フェニル｝カルボキサミド（１３．５ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４４９。
【０４１７】
実施例１６２
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝（４−｛［（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））アミノ］メチル｝フェニル）カルボキサミド
【化１７６】
0004744050.tif 000129
【０４１８】
ステップ１：２−メチルチオ−２−イミダゾリンヒドロヨージド（１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を沸騰させた状態でＭｅＩ（０．７８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、１．５等量）を滴下した。反応混合物を還流温度で１時間撹拌し、濃縮し、エーテルで結晶化させて、１−メチル−２−メチルチオ−２−イミダゾリン（１．１ｇ、１００％）を得た。Ｃ５Ｈ１０Ｎ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：１３１。
【０４１９】
ステップ２：［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝カルボキサミド（７４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−メチルチオ−２−イミダゾリン（２５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）の混合物を８０℃で１昼夜撹拌し、濃縮し、０．１％ＴＦＡをＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに溶解した溶液で溶出することにより高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行って、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝（４−｛［（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））アミノ］メチル｝フェニル）カルボキサミド（５２ｍｇ、６５％）を得た。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４６３。
【０４２０】
実施例１６３
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボキサミド
【化１７７】
0004744050.tif 000130
【０４２１】
メチル３−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］チオフェン−２−カルボキシレートの作成
４−シアノベンゾイルクロリド（１．０５００ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノチオフェンカルボキシレート（１．００００ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に加えた混合物を室温で１８時間撹拌した。当該混合物を分液漏斗に移して１ＮのＨＣｌで洗浄した。すべての有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行って、表題化合物１．６５８８ｇ（９１％）を得た。ＥＳ−ＭＳ  ２８７（Ｍ＋１）。
【０４２２】
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝（４−シアノフェニル）カルボキサミドの作成
２−アミノ−５−クロロピリジン（６８．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の一部をＡｌＭｅ３（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、次にステップＡの生成物（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で１８時間撹拌した。過剰のＡｌＭｅ３を１ＮをＨＣｌ溶液で除去した。すべての有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行って、表題化合物０．１５２８ｇ（８０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ  ３８３（Ｍ＋１）。
【０４２３】
実施例１６３の作成
ステップＢの生成物（０．１５２８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨの混合物をＨＣｌで飽和し、室温で１８時間撹拌した。溶媒をロトヴァップで除去した。粗油を２ｍＬのＮ−メチルエチレンジアミンで反応完了まで２時間処理した。分取高速液体クロマトグラフィーを用いて最終生成物を精製した。その結果、０．１５３７ｇ（８８％）を得た。ＥＳ−ＭＳ４４０（Ｍ＋１）。
【０４２４】
実施例１６４
｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝カルボキサミド
【化１７８】
0004744050.tif 000131
【０４２５】
実施例１６４を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ  ４２８（Ｍ＋１）。
【０４２６】
実施例１６５
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−３−チエニル｝カルバモイル）ベンゼンカルボキサミジン
【化１７９】
0004744050.tif 000132
【０４２７】
実施例１６５を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４００（Ｍ＋１）。
【０４２８】
実施例１６６
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノピペリジルメチル）−フェニル］カルボキサミド
【化１８０】
0004744050.tif 000133
【０４２９】
実施例１６６を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４６８（Ｍ＋１）。
【０４３０】
実施例１６７
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノピロリジニルメチル）−フェニル］カルボキサミド
【化１８１】
0004744050.tif 000134
【０４３１】
実施例１６７を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４５４（Ｍ＋１）。
【０４３２】
実施例１６８
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノモルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１８２】
0004744050.tif 000135
【０４３３】
実施例１６８を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４７０（Ｍ＋１）。
【０４３４】
実施例１６９
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノ−１、４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１８３】
0004744050.tif 000136
【０４３５】
実施例１６９を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４８６（Ｍ＋１）。
【０４３６】
実施例１７０
［４−（アザペルヒドロエピニルイミノメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝カルボキサミド
【化１８４】
0004744050.tif 000137
【０４３７】
実施例１７０を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４８２（Ｍ＋１）。
【０４３８】
実施例１７１
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝｛４−［イミノ（２−メチルピロリジニル）メチル］フェニル｝カルボキサミド
【化１８５】
0004744050.tif 000138
【０４３９】
実施例１７１を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４６８（Ｍ＋１）。
【０４４０】
実施例１７２
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝｛４−［イミノ（メチルアミノ）メチル］−フェニル｝カルボキサミド
【化１８６】
0004744050.tif 000139
【０４４１】
実施例１７２を実施例１６３の手順によって作成した。
【０４４２】
実施例１７３
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（３−メチル（３、４、５、６−テトラヒドロピリミジン−２−イル））フェニル］カルボキサミド
【化１８７】
0004744050.tif 000140
【０４４３】
実施例１７３を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４１４（Ｍ＋１）。
【０４４４】
実施例１７４
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）−フェニル］カルボキサミド
【化１８８】
0004744050.tif 000141
【０４４５】
実施例１７４を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４１６（Ｍ＋１）。
【０４４６】
実施例１７５
１−｛［４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝カルバモイル）フェニル］−イミノメチル｝ピロリジン−２−カルボン酸
【化１８９】
0004744050.tif 000142
【０４４７】
実施例１７５を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４９８（Ｍ＋１）。
【０４４８】
実施例１７６
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボキサミド
【化１９０】
0004744050.tif 000143
【０４４９】
実施例１７６を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４８４（Ｍ＋１）。
【０４５０】
実施例１７７
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル］−３−チエニル｝カルバモイル）ベンゼンカルボキサミジン
【化１９１】
0004744050.tif 000144
【０４５１】
実施例１７７を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４４４（Ｍ＋１）。
【０４５２】
実施例１７８
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１９２】
0004744050.tif 000145
【０４５３】
実施例１７８を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４９４（Ｍ＋１）。
【０４５４】
実施例１７９
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノピペリジルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１９３】
0004744050.tif 000146
【０４５５】
実施例１７９を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ５１２（Ｍ＋１）。
【０４５６】
実施例１８０
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノモルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１９４】
0004744050.tif 000147
【０４５７】
実施例１８０を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ５１４（Ｍ＋１）。
【０４５８】
実施例１８１
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノ−１、４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１９５】
0004744050.tif 000148
【０４５９】
実施例１８１を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ５３０（Ｍ＋１）。
【０４６０】
実施例１８２
Ｎ−｛３−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（２−チエニル）｝［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１９６】
0004744050.tif 000149
【０４６１】
実施例１８２を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４５４（Ｍ＋１）。
【０４６２】
実施例１８３
Ｎ−｛３−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（２−チエニル）｝［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボキサミド
【化１９７】
0004744050.tif 000150
【０４６３】
実施例１８３を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４４０（Ｍ＋１）。
【０４６４】
実施例１８４
３−［（３−｛［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝−２−チエニル）カルボニルアミノ］ベンゼンカルボキサミジン
【化１９８】
0004744050.tif 000151
【０４６５】
実施例１８４を実施例１６３の手順によって作成し（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）、次に最終ステップとして、トリフルオロ酢酸によるｔ−ブチル基の除去を行った。４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ベンゾイルクロリドを用いて実施例１の４−シアノベンゾイルクロリドの代わりとした。ＥＳ−ＭＳ５２０（Ｍ＋１）。
【０４６６】
実施例１８５
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルボキサミド
【化１９９】
0004744050.tif 000152
【０４６７】
実施例１８５を、４−シアノベンゾイルクロリドの代わりに４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ベンゾイルクロリドを使用した以外は実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ５１３（Ｍ＋１）。
【０４６８】
実施例１８６
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルボキサミド
【化２００】
0004744050.tif 000153
【０４６９】
実施例１８６を実施例１８５の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ５５６（Ｍ＋１）。
【０４７０】
実施例１８７
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル）５−メチル−ピラゾールカルボキサミド。
【化２０１】
0004744050.tif 000154
【０４７１】
ステップ１：２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．２００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ１．０等量）の５ｍＬ塩化メチレン溶液を、アルゴン雰囲気下において、トリメチルアルミニウム（０．３１２ｍＬ、２．０Ｎ、ヘキサン溶液、４．０等量）により室温で３０分間処理した。当該溶液に、エチル−３−メチルピラゾール−５−カルボキシレート（０．３５６ｇ、２．０等量）を加えた。４時間後、揮発成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃに再溶解し、０．５ＮのＨＣｌ、０．２ＮのＫ２ＣＯ３および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（３−メチル）５−ピラゾールカルボキサミド（０．１６０ｇ、４９％）を得た。Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：２８１、２８３。
【０４７２】
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（３−メチル）５−ピラゾールカルボキサミド（０．０６０ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．０等量）の２ｍＬアセトニトリル溶液をトリホスゲン（０．０６３ｇ、１．０等量）により、アルゴン雰囲気下において室温で５分間処理した。当該溶液に４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミン（０．０７１ｇ、１．１等量）を加えた。１時間後、揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、０．５ＮのＨＣｌ、０．２ＮのＫ２ＣＯ３および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次に２ｍＬのトリフルオロ酢酸と室温で１６時間反応させた。次に、ＴＦＡを蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、０．５ＮのＨＣｌ、０．２ＮのＫ２ＣＯ３および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ジエチルエーテルとともに粉砕して、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル）５−メチル−ピラゾールカルボキサミド（０．００２４ｇ、２％）を得た。Ｃ２３Ｈ１９ＢｒＮ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５５５、５５７。
【０４７３】
実施例１８８
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド。
【化２０２】
0004744050.tif 000155
【０４７４】
ステップ１：５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．０等量）と２−アミノ−５−ブロモピリジン（１２．２ｇ、１．３等量）の８０ｍＬピリジン溶液をオキシ塩化リン（２５．３ｇ、３．０等量）で３０分間処理した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。揮発成分を蒸発させ、生成物をジエチルエーテルとともに粉砕して、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−ニトロ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（１２．５ｇ、６８％）を得た。Ｃ１２Ｈ７ＢｒＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：３４０、３４２。
【０４７５】
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−ニトロ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（２．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０等量）を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した溶液をＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（５．９０ｇ、４等量）で還流温度において４時間処理した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（１．７９ｇ、９８％）を得た。Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：３１０、３１２。
【０４７６】
ステップ３：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（０．３１０ｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルクロリド（０．４３０ｇ、１．３等量）およびピリジン（２ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。中間体を５ｍＬのトリフルオロ酢酸中において室温で１昼夜反応させた。次に、ＴＦＡを蒸発させ、生成物をジエチルエーテルとともに粉砕し、次にクロロホルムとともに粉砕して、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（１２０ｍｇ、２１％）を得た。Ｃ２５Ｈ１８ＢｒＦＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５６９、５７１。
【０４７７】
実施例１８９
【化２０３】
0004744050.tif 000156
【０４７８】
本化合物は、ステップ２においてニトロ中間体を還元するために酢酸中で亜鉛を使用したほかは実施例２に記載した手順にしたがって作成する。０．５％ＴＦＡをＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに溶解した溶液で溶出することによって最終生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製した。Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５２５、５２７。
【０４７９】
実施例１９０
【化２０４】
0004744050.tif 000157
【０４８０】
本化合物は、ステップ１の出発物質として５−アセタミド−２−ニトロ安息香酸を使用するほかは実施例２に記載した手順にしたがって作成する。Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって、最終生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製した。Ｃ２７Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：６０８、６１０。
【０４８１】
実施例１９１
【化２０５】
0004744050.tif 000158
【０４８２】
本化合物は、ステップ１で得たニトロ中間体に対して以下のステップ１ｂを行うほかは実施例２に記載した手順にしたがって作成する。Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって、最終生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製した。Ｃ３０Ｈ２９ＢｒＮ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：６４９、６５１。
【０４８３】
ステップ１ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−ニトロ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（０．６８ｇ、２ｍｍｏｌ、１．０等量）、Ｎ−メチルピペラジン（０．６０ｇ、３等量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、２等量）の混合物を５ｍＬのジメチルホルムアミド中に加えて９０℃で１昼夜撹拌した。酢酸エチルを加え、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−ニトロ）−５−（４−Ｎ−メチルピペラジン）フェニルカルボキサミド（０．５４ｇ、６５％）を得た。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４１９、４２１。
【０４８４】
実施例１９２
【化２０６】
0004744050.tif 000159
【０４８５】
本化合物は、実施例５に記載した手順にしたがって作成する。Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって、最終生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製した。Ｃ２８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５７３、５７５。
【０４８６】
実施例１９３
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド。
【化２０７】
0004744050.tif 000160
【０４８７】
ステップ３：４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミン（０．１８０ｇ、１．２等量）、Ｎ、Ｎ’−炭酸ジスクシンイミジル（０．１５４ｇ、１．２等量）および４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのアセトニトリル中に加えて室温で３０分間撹拌した。Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（０．１５５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０等量）を加え、当該溶液を室温で３時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。中間体を５ｍＬのトリフルオロ酢酸中において室温で１昼夜反応させた。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（０．０５３ｇ、１８％）を得た。Ｃ２５Ｈ１９ＢｒＦＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５８４、５８６。
【０４８８】
実施例１９４−１９５
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−アミジノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド。
【化２０８】
0004744050.tif 000161
【０４８９】
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（１．２４ｇ、４ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−シアノベンゾイルクロリド（０．７９２ｇ、等量）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を１５ｍＬのジクロロメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させＮ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（１．１４ｇ、６５％）を得た。Ｃ２０Ｈ１２ＢｒＦＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４３９、４４１。
【０４９０】
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（１．１２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０等量）、ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（０．２１３ｇ、１．２等量）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合物を１５ｍＬのエチルアルコール中に加えて５０℃で１昼夜撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−ヒドロキシアミジノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（実施例１９４の化合物）（０．８４ｇ、７０％）を得た。Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって、この物質の３分の１を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し０．２０ｇ（７１％）を得た。Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４７２、４７４。
【０４９１】
ステップ３：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−ヒドロキシアミジノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（０．５６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０等量）および亜鉛末（０．３９ｇ、５．０等量）の混合物を１０ｍＬの酢酸中に加えて室温で４５分間撹拌した。揮発成分を濾過し、蒸発させた。Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって残査を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−アミジノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニル−カルボキサミド（実施例１９５の化合物）（０．２４ｇ、４４％）を得た。Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４５６、４５８。
【０４９２】
実施例１９６
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）フェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド。
【化２０９】
0004744050.tif 000162
【０４９３】
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールを溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。生じた残査の５分の１を（２−アミノエチル）メチルアミン（０．１０ｇ）の１０ｍｌメタノール溶液により室温で１昼夜処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）フェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（０．０８２ｇ、３７％）を得た。Ｃ２３Ｈ１９ＢｒＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４９６、４９８。
【０４９４】
実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）１９７−２６７
以下の化合物を全体的には実施例１９６に記載した手順にしたがって作成した。
【化２１０】
0004744050.tif 000163
【化２１１】
0004744050.tif 000164
【化２１２】
0004744050.tif 000165
【化２１３】
0004744050.tif 000166
【化２１４】
0004744050.tif 000167
【化２１５】
0004744050.tif 000168
【０４９５】
実施例２５９
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−４、５−ジメトキシフェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド
【化２１６】
0004744050.tif 000169
【０４９６】
４、５−ジメトキシ−２−ニトロ安息香酸（２．２ｇｍ、１０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．４ｇｍ、１４ｍｍｏｌ）の０℃無水ピリジン（５０ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応を完了させた。当該混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて中間化合物１（３．０ｇｍ、８０％）を得た。Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：３８２．００、３８３．９５。
【０４９７】
中間化合物１（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（９００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に加えて１時間還流した。還元を完了した。固体をセライトのベッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、当該赤色溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液（ｘ３）とブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、中間化合物２（２３０ｍｇ、７８％）を得た。Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：３５２．００、３５４．０５。
【０４９８】
中間化合物２（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に溶解した溶液に４−シアノベンゾイルクロリド（１４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。直後に沈殿が生じ、反応を完了した。固体を濾過によって集め、ＤＣＭで洗浄した。真空中で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として収率７０％（１９０ｍｇ）で得た。Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４８１．００、４８３．００。
【０４９９】
実施例２６０
（４、５−ジメトキシ−２−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボニルアミノ｝フェニル）−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド
【化２１７】
0004744050.tif 000170
【０５００】
実施例２５９で得た化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１０％Ｅｔ３Ｎ／ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に、乾燥Ｈ２Ｓ気体を飽和するまで通した。当該混合物を常温で１昼夜撹拌し、転化を完了させた。溶媒を除去して乾固させ、残査を無水アセトン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、続いてＭｅＩ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。溶媒を回転蒸発によって除去した。残査に無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＮ−メチルエチレンジアミン（１ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１時間還流し、濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製を行って表題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５３８．１、５４０．１。
【０５０１】
実施例２６１
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−４、５−ジメトキシフェニル｝カルバモイル）−ベンゼンカルボキサミジン
【化２１８】
0004744050.tif 000171
【０５０２】
表題化合物を、実施例２に記載した手順にしたがって実施例２５９の化合物から得た。Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４９８．１、５００．０。
【０５０３】
実施例２６２
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝−カルボキサミド
【化２１９】
0004744050.tif 000172
【０５０４】
この化合物は、実施例２５９に記載した手順にしたがって５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸と２−アミノ−５−クロロ−ピリジンから得た。Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４０７．０。
【０５０５】
実施例２６３
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（５−メトキシ−２−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］−カルボニルアミノ｝フェニル）カルボキサミド
【化２２０】
0004744050.tif 000173
【０５０６】
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の０℃混合物中に実施例２６２の化合物（１００ｍｇ）を加えた懸濁液に、無水ＨＣｌ気体を飽和するまで通した。当該混合物を常温で１昼夜撹拌した。転化を完了させた。溶媒を蒸発させて乾固させた。残査を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＮ−メチルエチレンジアミン（１ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１時間還流し、濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物２６３を得た。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４６４。
【０５０７】
実施例２６４
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝カルバモイル）ベンゼン−カルボキサミジン
【化２２１】
0004744050.tif 000174
【０５０８】
表題化合物を、実施例２６２の手順によって、実施例２６２の化合物から得た。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４２４。
【０５０９】
実施例２６５
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））［２−（｛４−［イミノ（メチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］カルボキサミド
【化２２２】
0004744050.tif 000175
【０５１０】
表題化合物を、実施例２６２に記載した手順にしたがって、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミドとメチルアミンから得た。Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４３８。
【０５１１】
実施例２６６
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド
【化２２３】
0004744050.tif 000176
【０５１２】
表題化合物を、実施例２６３に記載した手順にしたがって、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミドとジメチルアミンから得た。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４５２。
【０５１３】
実施例２６７
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２２４】
0004744050.tif 000177
【０５１４】
表題化合物を、実施例２６３に記載した手順にしたがって、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミドとピロリジンから得た。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４７８。
【０５１５】
実施例２６８
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノピペリジルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２２５】
0004744050.tif 000178
【０５１６】
表題化合物を、実施例２６３に記載した手順にしたがって、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミドとピペリジンから得た。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４９２。
【０５１７】
実施例２６９
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノモルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニルアミン｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２２６】
0004744050.tif 000179
【０５１８】
表題化合物を、実施例２６３に記載した手順にしたがって、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミドとモルホリンから得た。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４９４．１。
【０５１９】
実施例２７０
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノ−１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２２７】
0004744050.tif 000180
【０５２０】
表題化合物を、実施例２６３に記載した手順にしたがって、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミドとチオモルホリンから得た。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５１０。
【０５２１】
実施例２７１
（２−｛［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド
【化２２８】
0004744050.tif 000181
【０５２２】
化合物Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に加えた懸濁液にヒドロキシアミンヒドロクロリド（８０ｍｇ）とＥｔ３Ｎ（２００μＬ）を加えた。当該混合物を６０℃で１昼夜撹拌し、反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４４０．１。
【０５２３】
実施例２７２
Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミド
【化２２９】
0004744050.tif 000182
【０５２４】
この化合物は、実施例２５９に記載した手順にしたがって、５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸と２−アミノ−５−ブロモ−ピリジンから得た。Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４５１．００、４５３．００。
【０５２５】
実施例２７３
Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（５−メトキシ−２−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボニルアミノ｝フェニル）カルボキサミド
【化２３０】
0004744050.tif 000183
【０５２６】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５０８、５１０。
【０５２７】
実施例２７４
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝カルバモイル）ベンゼンカルボキサミジン
【化２３１】
0004744050.tif 000184
【０５２８】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４６８．０５、４７０．００。
【０５２９】
実施例２７５
Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））［２−（｛４−［イミノ（メチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］カルボキサミド
【化２３２】
0004744050.tif 000185
【０５３０】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４８２、４８４。
【０５３１】
実施例２７６
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド
【化２３３】
0004744050.tif 000186
【０５３２】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４９６．１、４９８．１。
【０５３３】
実施例２７７
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２３４】
0004744050.tif 000187
【０５３４】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ２５Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５２２、５２４。
【０５３５】
実施例２７８
Ｎ−（Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノピペリジルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２３５】
0004744050.tif 000188
【０５３６】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ２６Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５３６．１、５３８．１。
【０５３７】
実施例２７９
Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノモルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２３６】
0004744050.tif 000189
【０５３８】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ２５Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５３８．１、５４０．１。
【０５３９】
実施例２８０
Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノ−１、４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２３７】
0004744050.tif 000190
【０５４０】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ２５Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５５４．１、５５６．０５。
【０５４１】
実施例２８１
（２−｛［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド
【化２３８】
0004744050.tif 000191
【０５４２】
表題化合物をを実施例２７０に記載した手順にしたがって得た。Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４８４．１、４８６．０。
【０５４３】
実施例２８２
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛６−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシフェニル｝カルボキサミド
【化２３９】
0004744050.tif 000192
【０５４４】
化合物Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）−カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中に加えた懸濁液にＢＢｒ３（２ｍＬ）を加えた。当該混合物を７２時間常温で撹拌した。固体を濾過によって集め、ＤＣＭと水で洗浄し、真空中で乾燥した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生じた固体を濾過で得た固体と合わせて表題化合物を得た。総収率は９０％（４３０ｍｇ）であった。Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：３９３．０。
【０５４５】
実施例２８３
エチル２−｛３−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−フェノキシ｝アセテート
【化２４０】
0004744050.tif 000193
【０５４６】
化合物Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛６−［（４−シアノフェニル）−カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシフェニル｝カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた混合物に、エチルブロモアセテート（１５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。当該混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、７０ｍｇの粗化合物を得た。それを、さらに精製することなく使用した。Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４７９．０。
【０５４７】
実施例２８４
メチル２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェノキシ］アセテート
【化２４１】
0004744050.tif 000194
【０５４８】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：５１０．１。
【０５４９】
実施例２８５
（６−｛［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド
【化２４２】
0004744050.tif 000195
【０５５０】
表題化合物を実施例２７０に記載した手順にしたがって得た。Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｎａ）＋のＭＳ：４４８．０。
【０５５１】
実施例２８６
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−ヒドロキシフェニル｝カルバモイル）−ベンゼンカルボキサミジン
【化２４３】
0004744050.tif 000196
【０５５２】
表題化合物を、実施例２８２に記載した手順にしたがって得た。Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４１０．１。
【０５５３】
実施例２８７
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−ヒドロキシフェニル｝カルバモイル）−ベンゼンカルボキサミジン
【化２４４】
0004744050.tif 000197
【０５５４】
実施例２８４（１０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に１ＮのＬｉＯＨ溶液５０μＬを加えた。当該混合物を１時間撹拌し、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ：４９６。
【０５５５】
これ以上の説明がなくても、本技術分野における通常の知識を有する者であれば、上記の説明と実例を参照して、本発明の化合物を作成・利用し、また本発明の方法を実行することが可能であろうと考えられる。前述の考察および実例は単にある種の好ましい実施態様を詳細に記述したものに過ぎないと理解すべきである。本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な改変や均等技術を成し得ることは、本技術分野における通常の知識を有するものには明らかである。以上で考慮または引用した全ての特許、雑誌記事およびその他の書類は引用によって本明細書中に加入する。