(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
西河柳の抽出物を配合したアルドースレダクターゼ阻害剤
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は糖尿病の各種の合併症を防ぐアルドースレダクターゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
我が国では約６００万人もの糖尿病患者がおり、さらにその傾向がある人も含めればわが国の人口の１０％にも達し、国民病の規模になりつつある。糖尿病には、インシュリン依存型とインシュリン非依存型との２つのタイプがあり、日本人の患者のほとんどがインシュリン非依存性糖尿病である。しかし、糖尿病は各種の合併症を引き起こすと言われている。
【０００３】
ストロベリーリーフはイチゴ（Fragaria vesca,F. viridis,F. mosahata,F. chiloensis,F. virginiana）の葉であり、茶として飲用されている。
【０００４】
セージ（Salvia officinalis S. lavandulaefolia S. tribolaulmaria）は地中海原産の植物でヨーロッパに広く分布し、葉は薬用として、消炎、収斂の目的で利用されてまた、香辛料としても広く利用されている。
【０００５】
西河柳はギョリュウ科ギョリュウ属の学名をタマリックス チネンシス ロウア（Tamarix chinensis Lour）、通称ギョリュウと呼ばれる植物の葉のついた若枝である。この植物は原産は中国であるが、鑑賞用として日本に渡来し、庭等に植えられている落葉小高木である。用途としては、発汗、解熱、利尿、鎮咳、抗菌（肺炎球菌、α−レンサ球菌、白色ブドウ球菌、インフルエンザ）として用いられている。
【０００６】
仙鶴草はその全草を利用されている。その目的は止血、止瀉、消炎、強壮薬として、吐血、便血、尿血、崩漏帯下、赤白痢疾等の諸出血症状に利用されている。しかし化粧料としては特開平１−３１３４１４号で頭部化粧料として、特開昭６０−１８４０２４号で殺菌性組成物として利用されているにすぎない。
【０００７】
ミムソプス エレンギ（Mimusops elengi）はインドからネパールのタライ地方に産する。アカテツ科の常緑の小高木で、ミサキノハナと称し庭木としてもよく植えられている。樹皮は暗灰色で亀裂がある。葉は楕円形〜長楕円形で花は腋性で単生、または束生で小さく淡黄色で星形をしており、香りがよい。薬品的な利用は樹皮は収斂性で強壮剤となり、また熱にも処方される。葉は蛇に咬まれたときの治療にも使われる。
【０００８】
チャービル（Anthriscus cerefolium）の葉は中東・東ロシア、コーカサス原産でフランスで広く用いられている。用途は健胃薬である。
【０００９】
チャイブス（Allium schoenoprasum）（別名アサツキ）の葉はヨーロッパやアメリカに分布し、料理に用いられている。
【００１０】
大黄は古くより、内用薬として用いられ、水製、或いはエタノールエキスが用いられ、その安全性は充分に確認されている。大黄には、いろいろな種類の植物が使われている。ショウヨウダイオウ（Rheum Palmatum Linne）、タングートダイオウ（Rheum tanguticum Maximowicz ）、ダイオウ（Rheum officinale Baillon）、チョウセンダイオウ（Rheum coreanum Nakai）またはそれらの種間雑種、例えば信州大黄等がある。これらの植物の根茎をもちいたのが大黄である。
【００１１】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
インシュリン非依存的に、グルコースの取り込みを行う水晶体、網膜、末梢神経などの組織では、糖尿病による高い血糖値により細胞内グルコース濃度が上昇し、主経路の解糖系で代謝しきれない過剰のグルコースは、細胞中のアルドースレダクターゼによりソルビトールに変換される。ソルビトールは細胞膜電荷のために細胞外に出にくく、さらにソルビトール脱水酵素（副経路のポリオール経路上でフルクトースへの変換を促す）による処理速度が遅いことなどから、ソルビトールが細胞内に蓄積され、細胞内浸透圧が上昇して細胞の膨化と細胞膜の変性が起こり、結果としておきた細胞障害により、網膜症、腎症、神経障害等の糖尿病合併症等の種々の糖尿病合併症が発症すると考えられている。
従来、糖尿病の治療薬として、インシュリンや種々の血糖降下剤が用いるのみならず、糖尿病合併症に関しても充分な注意が必要であるので、これに関与するアルドースレダクターゼの活性を阻害する物質を配合することによってさらに有効な薬品あるいは食品を得ることを目的とした。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは安全で有効なアルドースレダクターゼ阻害活性成分について種々検討した結果、ストロベリーリーフ、セージ、西河柳、仙鶴草、ミサキノハナの葉、チャービルの葉、チャイブスの葉、大黄の１種以上の抽出物が高い阻害活性を有することを見出し、本発明に到達した。
【００１３】
これらの植物を水或いは水溶性有機溶媒或いは、水溶性有機溶媒と水の混合物で抽出する。水溶性有機溶媒はメタノール、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、或いはこれらの混合物を用いることができる。
熱を加えることも抽出速度が増すので必要によりこの工程を加える。
【００１４】
このように抽出したストロベリーリーフ、セージ、西河柳、仙鶴草、ミサキノハナの葉、チャービルの葉、チャイブスの葉、大黄の抽出物を必要により溶媒を留去して、薬や食品にさまざまな剤型に配合することができる。例えば、丸薬、錠剤、シロップ、粉末、健康茶の形態にすることができる。
【００１５】
また、本発明は糖尿病の合併症予防のため用いられるものなので、当然、スルホニル尿素剤、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、ボグリボース、アカルボースなどの糖尿病予防薬やヤーコン、ギムネバシルベスタ、シベリア人参、高麗人参、プロポリス、ビージャサーラなどの糖尿病予防を予防する食品との併用することが好ましく、この薬或いは食品にも同時に血糖降下剤などの糖尿病予防に有効な成分を配合することが望ましい。また、所謂，食事療法も併用することが望ましい。
【００１６】
【実施例】
以下に製造例、実施例によって、更に具体的に説明するが、本発明は、この製造例、実施例によって、限定されるものでないことは云うまでもない。
【００１７】
〔製造例１〕ストロベリーリーフ（Fragaria vescaの葉）（乾燥品）１０ｇを細砕したのち、精製水３００mlを加えて時々撹拌しつつ５時間、加熱した。これを放冷したのち、濾過し、凍結乾燥した。
【００１８】
〔製造例２〕セージ（Salvia officinalisの葉）（乾燥品）１０ｇを細砕したのち、５０％エタノール水溶液３００mlを加えて時々撹拌しつつ５日間放置した。これを濾過後、エバポレートした後、凍結乾燥した。
【００１９】
〔製造例３〕西河柳（乾燥品）１０ｇを細砕したのち、５０％エタノール水溶液３００mlを加えて時々撹拌しつつ５日間放置した。これを濾過後、エバポレートした後、凍結乾燥した。
【００２０】
〔製造例４〕仙鶴草（乾燥品）１０ｇを細砕したのち、５０％エタノール水溶液３００mlを加えて時々撹拌しつつ５日間放置した。これを濾過後、エバポレートした後、凍結乾燥した。
【００２１】
〔製造例５〕ミサキノハナの葉（乾燥品）１０ｇを細砕したのち、５０％エタノール水溶液３００mlを加えて時々撹拌しつつ５日間放置した。これを濾過後、エバポレートした後、凍結乾燥した。
【００２２】
〔製造例６−１〕チャービルの葉（乾燥品）１０ｇを細砕したのち、５０％エタノール水溶液３００mlを加えて時々撹拌しつつ５日間放置した。これを濾過後、エバポレートした後、凍結乾燥した。
【００２３】
〔製造例６−２〕チャービルの葉（乾燥品）１０ｇを細砕したのち、精製水３００mlを加えて時々撹拌しつつ５時間、加熱した。これを放冷したのち、濾過し、凍結乾燥した。
【００２４】
〔製造例７−１〕チャイブスの葉（乾燥品）１０ｇを細砕したのち、５０％エタノール水溶液３００mlを加えて時々撹拌しつつ５日間放置した。これを濾過後、エバポレートした後、凍結乾燥した。
【００２５】
〔製造例７−２〕チャイブスの葉（乾燥品）１０ｇを細砕したのち、精製水３００mlを加えて時々撹拌しつつ５時間、加熱した。これを放冷したのち、濾過し、凍結乾燥した。
【００２６】
〔製造例８〕大黄（Rheum officinale Baillon）（乾燥品）１０ｇを細砕したのち、５０％エタノール水溶液３００mlを加えて時々撹拌しつつ５日間放置した。これを濾過後、エバポレートした後、凍結乾燥した。
【００２７】
実施例−１  健康食品（錠剤）
Ａ：ヤーコン                      ２０．０％
Ｂ：プロポリス                    １０．０％
Ｃ：ビタミンＥ                      ５．０％
Ｄ：製造例１                      ２５．０％
Ｅ：デキストリン                  ２５．０％
Ｆ：結晶セルロース                ２２．５％
Ｇ：ショ糖脂肪酸エステル            ２．０％
Ｈ：デンプン                        ０．５％
製法はＡ〜Ｆの各成分を秤量し、流動層造粒機でＨを結合剤溶液として顆粒化する。その後Ｇを加え均一に混合し打錠機で錠剤とする。
【００２８】
実施例−２  健康食品（顆粒）
Ａ：製造例２                      ２０．０％
Ｂ：製造例３                      ２０．０％
Ｃ：製造例４                      １０．０％
Ｄ：エリスリトール                ３０．０％
Ｅ：結晶セルロース                １８．０％
Ｆ：ショ糖脂肪酸エステル            １．５％
Ｇ：デンプン                        ０．５％
製法はＡ〜Ｅの各成分を秤量し、流動層造粒機でＧを結合剤溶液として顆粒化する。その後Ｆを加え均一に混合し顆粒とする。
【００２９】
実施例−３  スープ（粉末スープ）
Ａ：高麗人参                      ２０．０％
Ｂ：製造例５                      １０．０％
Ｃ：製造例６−１                    ５．０％
Ｄ：製造例６−２                    ５．０％
Ｅ：大豆タンパク                  １５．０％
Ｆ：粉末油脂                      １３．０％
Ｇ：ブイヨン                      １１．０％
Ｈ：食塩                            ６．０％
Ｉ：増粘剤（グァーガム）            ５．０％
Ｊ：乳タンパク                      ５．０％
Ｋ：調味料（アミノ酸等）            ３．０％
Ｌ：香料                            ２．０％
製法はＡ〜Ｌの各成分を秤量し均一に混合して粉末スープとする。
【００３０】
実施例−４  お茶（粉末タイプ）
Ａ：製造例７−２                  １０．０％
Ｂ：製造例８                      １０．０％
Ｃ：製造例１                      １０．０％
Ｄ：バナバ茶                      ２５．０％
Ｅ：ハト麦                        ２５．０％
Ｆ：紅茶                          ２０．０％
製法はＡ〜Ｆの各成分を秤量し均一に混合して粉末とする。
【００３１】
実施例−５  健康食品（錠剤）
Ａ：ギムネバシルベスタ            ２０．０％
Ｂ：シベリア人参                  １０．０％
Ｃ：ビタミンＥ                      ５．０％
Ｄ：製造例２                      １５．０％
Ｄ：製造例３                      １０．０％
Ｅ：デキストリン                  ２５．０％
Ｆ：結晶セルロース                ２２．５％
Ｇ：ショ糖脂肪酸エステル            ２．０％
Ｈ：デンプン                        ０．５％
製法はＡ〜Ｆの各成分を秤量し、流動層造粒機でＨを結合剤溶液として顆粒化する。その後Ｇを加え均一に混合し打錠機で錠剤とする。
【００３２】
実施例−６  健康食品（顆粒）
Ａ：製造例４                      ２０．０％
Ｂ：製造例５                      ２０．０％
Ｃ：製造例６−１                  １０．０％
Ｄ：エリスリトール                ３０．０％
Ｅ：結晶セルロース                １８．０％
Ｆ：ショ糖脂肪酸エステル            １．５％
Ｇ：デンプン                        ０．５％
製法はＡ〜Ｅの各成分を秤量し、流動層造粒機でＧを結合剤溶液として顆粒化する。その後Ｆを加え均一に混合し顆粒とする。
【００３３】
アルドースレダクターゼ阻害試験
試験方法を以下に示す。
水１.５ml、０.１７５％メルカプトエタノールを含む５００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ６.０）０.６ml、１Ｍグルコース水溶液０.６ml、サンプル溶液０.０５ml、２ｍＭのＮＡＤＰＨ水溶液（ｐＨ７.０）０.１５ml、０.０３５％メルカプトエタノールを含む１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．０）３.６mlに１.３unit／mlのアルドースレダクターゼ０.４mlを加えた溶液０.１mlを以上の順で混合する。酵素添加と同時に時間を計る。
３７℃でインキュベートしながら５分間３４０ｎｍの吸光度を測定する。
水を対照としたときの吸光度が経時的に低下するので、サンプルの１分間の吸光度低下の抑制率を酵素阻害率とした。
【００３４】
結果を表に示す。
0004818549.tif 000002
0004818549.tif 000003
【００３５】
【効果】
ストロベリーリーフ、セージ、西河柳、仙鶴草、ミサキノハナの葉チャービルの葉、チャイブスの葉、大黄の抽出物の１種以上の抽出物を配合したアルドースレダクターゼ阻害剤は今まで食用とされた植物で安全性が高く、アルドースレダクターゼを阻害し、糖尿病の各種の合併症を防ぐことができる。