(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
竹節人参またはその抽出物、何首烏またはその抽出物、パントテニールエチルエーテル、ｌ−メントールおよびヒノキチオールの混合物を有効成分とする塩化カルプロニウムの血流促進作用の増強剤。
【請求項２】
剤形が外用剤である請求項１に記載の増強剤。
【請求項３】
竹節人参またはその抽出物が、チクセツニンジンチンキである請求項１に記載の増強剤。
【請求項４】
何首烏またはその抽出物が、カシュウチンキである請求項１に記載の増強剤。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血流促進剤および血流促進剤の増強剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩化カルプロニウムは、局所血管拡張作用を有し、血流促進作用を有する化合物として知られ、発毛促進剤として知られている（特許文献１参照）。加水分解しやすい塩化カルプロニウムの水溶液にパントテニールエチルエーテルを加えると、塩化カルプロニウムの長期間の保存安定性を保つことが知られている（特許文献２参照）。竹節人参は、発毛促進剤として知られている（特許文献３参照）。何首烏は、発毛促進剤として知られ（特許文献４参照）、また脂質除去作用（非特許文献１参照）やアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することが知られている（特許文献５参照）。メントールは、鎮痛作用、清涼作用、アンドロゲン受容体結合阻害作用などを有することが知られている（特許文献５参照）。ヒノキチオールは、抗菌作用、アンドロゲン受容体結合阻害作用などを有することが知られている（特許文献５参照）。
しかしながら、パントテニールエチルエーテル、竹節人参、何首烏、メントール、ヒノキチオール自体が血流促進作用または血流促進剤の増強作用を有することは知られていない。
【０００３】
【特許文献１】特公昭４２−５６８０号公報
【特許文献２】特開昭５１−１４３６１６号公報
【特許文献３】特開昭６１−４７４１１号公報
【特許文献４】特開昭５９−５５８１５号公報
【特許文献５】特開２０００−１４３２公報
【非特許文献１】薬学雑誌、１９８８年、第１０８巻、第１０号、ｐ．９７１−９７８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新たな血流促進剤および血流促進剤の増強剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、パントテニールエチルエーテル、竹節人参、何首烏、メントール、ヒノキチオールが血流促進作用または血流促進剤の血流促進をさらに増強する作用を有することを新たに見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
（１）竹節人参またはその抽出物、何首烏またはその抽出物、パントテニールエチルエーテル、メントールおよびヒノキチオールからなる群より選ばれる１種または２種以上の成分を有効成分とする血流促進剤。
（２）竹節人参またはその抽出物、何首烏またはその抽出物、パントテニールエチルエーテル、メントールおよびヒノキチオールの混合物を有効成分とする血流促進剤。
（３）竹節人参またはその抽出物、何首烏またはその抽出物、パントテニールエチルエーテル、メントールおよびヒノキチオールからなる群より選ばれる１種または２種以上の成分を有効成分とする血流促進剤の増強剤。
（４）竹節人参またはその抽出物、何首烏またはその抽出物、パントテニールエチルエーテル、メントールおよびヒノキチオールの混合物を有効成分とする血流促進剤の増強剤。
（５）竹節人参またはその抽出物、何首烏またはその抽出物、パントテニールエチルエーテル、メントールおよびヒノキチオールからなる群より選ばれる１種または２種以上の成分を有効成分とする塩化カルプロニウムの増強剤。
（６）竹節人参またはその抽出物、何首烏またはその抽出物、パントテニールエチルエーテル、メントールおよびヒノキチオールの混合物を有効成分とする塩化カルプロニウムの増強剤。
（７）竹節人参またはその抽出物、何首烏またはその抽出物、パントテニールエチルエーテル、メントールおよびヒノキチオールからなる群より選ばれる１種または２種以上の成分を有効成分とする塩化カルプロニウムの血流促進作用の増強剤。
（８）竹節人参またはその抽出物、何首烏またはその抽出物、パントテニールエチルエーテル、メントールおよびヒノキチオールの混合物を有効成分とする塩化カルプロニウムの血流促進作用の増強剤。
（９）剤形が外用剤である上記（１）もしくは（２）記載の血流促進剤または上記（３）〜（８）いずれか１つに記載の増強剤。
（１０）竹節人参またはその抽出物が、チクセツニンジンチンキである上記（１）もしくは（２）記載の血流促進剤または上記（３）〜（８）いずれか１つに記載の増強剤。
（１１）何首烏またはその抽出物が、カシュウチンキである上記（１）もしくは（２）記載の血流促進剤または上記（３）〜（８）いずれか１つに記載の増強剤。
（１２）メントールが、ｌ−メントールである上記（１）もしくは（２）記載の血流促進剤または上記（３）〜（８）いずれか１つに記載の増強剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の血流促進剤および血流促進剤の増強剤にかかるパントテニールエチルエーテル、竹節人参、何首烏、メントール、ヒノキチオールは、優れた血流促進作用を示し、また公知の血流促進剤（塩化カルプロニウム）の効果を増強する作用を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下に本発明にかかるパントテニールエチルエーテル、竹節人参、何首烏、メントール、ヒノキチオールについて説明する。
本発明にかかるパントテニールエチルエーテルは、公知の化合物であり、市販されているものを用いることができ、また公知の方法に基づき製造することもできる。
本発明にかかる竹節人参（チクセツニンジン）は、生薬の一種で、Ｐａｎａｘ  ｊａｐｏｎｉｃｕｓ  Ｃ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ（トチバニンジン）の根茎をそのまま、または湯通しして乾燥したものとして知られており、市販されている生薬である。また、本発明にかかる何首烏（カシュウ）も、生薬の一種で、Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ  Ｔｈｕｎｂ．（ツルドクダミ）の塊根を乾燥したものとして知られており、市販されている生薬である。
生薬の竹節人参および何首烏は、適当な浸出剤を加えて浸出した液、またはその浸出液を濃縮した液を公知の方法を用いて抽出物としてもよい。この抽出物として、エキスやチンキ等を挙げることができ、具体的には、チクセツニンジンチンキやカシュウチンキ等を挙げることができる。浸出液としては、水やメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等の低級１価アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等の低級多価アルコール、ジエチレンエーテル等のエーテル類、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類、酢酸エチルエステル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲノアルカン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等を挙げることができる。これらはそれぞれ単独で用いてもよく、また組合わせて用いてもよい。得られた抽出物は、凍結乾燥等して乾燥物としてもよい。
本発明にかかるメントールは、ハッカ、セイヨウハッカ、ミドリハッカ、ポレイハッカなどのハッカやその同属の植物の葉や茎などから得られるハッカ油中の主成分であるモノテルペンアルコールであり、メントールには異性体（ｌ−メントール、ｄ−メントールなど）が存在するが、本発明においては、単独の異性体、異性体の混合物のどちらもが含まれる。メントールも公知の化合物であり、市販されているものを用いることができ、また公知の方法に基づき製造することもできる。本発明においては、メントールとしては、ｌ−メントールが好ましい。
本発明にかかるヒノキチオールは、ヒバなどの樹木に含有されるテルペン系化合物として知られているものであり、市販されているものを用いることができ、また公知の方法に基づき製造することもできる。
また、本発明にかかる塩化カルプロニウムは、局所血管拡張作用を有し、血流促進作用を有する公知の化合物であり、市販されているものを用いることができ、また公知の方法に基づき製造することもできる。
【０００９】
本発明の血流促進剤および血流促進剤の増強剤は、経口的または非経口的に投与（服用）すればよい。経口的に投与するための製剤（経口投与製剤）としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。また、非経口的に投与するための製剤（非経口投与製剤）としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、座剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、点眼剤、注射剤等の剤形を挙げることができる。本発明においては、非経口的に投与することが好ましく、非経口投与製剤としては、液剤、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の外用剤の剤形が好ましい。
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保湿（湿潤）剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味剤、甘味剤、色素、香料、噴射剤等を挙げることができ、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択して、適当量を加えればよい。また、本発明の血流促進剤および血流促進剤の増強剤には、公知の血流促進作用を示す成分や血流促進剤の増強作用を示す成分を、さらに加えてもよい。
【００１０】
本発明におけるパントテニールエチルエーテル、竹節人参、何首烏、メントール、ヒノキチオールを投与するに際し、製剤中の配合量は、適宜、使用目的、性別、年齢、症状、投与（服用）方法、投与（服用）回数、投与（服用）時期等を考慮して検討すればよい。
パントテニールエチルエーテルは、０．００１〜１０％が好ましく、０．０１〜５％がさらに好ましく、１％がより好ましい。竹節人参は、０．００１〜３０％が好ましく、０．０１〜１０％がさらに好ましく、１％がより好ましい。何首烏は、０．００１〜３０％が好ましく、０．０１〜１０％がさらに好ましく、１％がより好ましい。メントールは、０．００１〜５％が好ましく、０．０１〜１％がさらに好ましく、０．３％がより好ましい。ヒノキチオールは、０．００１〜５％が好ましく、０．０１〜１％がさらに好ましく、０．０５％がより好ましい。塩化カルプロニウムは、０．１〜１０％が好ましく、０．５〜５％がさらに好ましく、１〜２％がより好ましい。なお、ここにおける「％」は製剤が液状の場合は、液状製剤１００ｍｌ中に含まれる成分のグラム数を意味し、製剤が固形の場合は、固形製剤１００ｇ中に含まれる成分のグラム数を意味する。
【００１１】
以下に、実施例を示して本発明をさらに説明するが、本発明はこれらのみに限定されるべきものではない。
【実施例】
【００１２】
１．血流促進効果
１．１  試験方法
耳介内面の除毛を行い、さらに耳介内面の角質層を除去したＫｂｌ：ＪＷ系ウサギを固定器に入れ、角質層の除去部位に２ｍｌの検体を塗布した。耳介外面の静脈表面にプローブを装着し、プローブから発生した光をレーザー血流計に誘導し、耳介血流量の測定を行った。測定は、血流量が安定した後、検体投与前５〜０分の値（以下、投与前値と略）、検体投与後０〜５分(以下、投与後５分と略)、６〜１０分(以下、投与後１０分と略)、投与後１１〜１５分(以下、投与後１５分と略)、１６〜２０分(以下、投与後２０分と略)、２１〜２５分(以下、投与後２５分と略)、２６〜３０分(以下、投与後３０分と略)、３１〜３５分(以下、投与後３５分と略)、３６〜４０分(以下、投与後４０分と略)および４１〜４５分(以下、投与後４５分と略)に行った。耳介血流量をレコーダー上に記録した。
【００１３】
１．２  検体
検体は以下の６種類を用いた。
検体１：５０％エタノール溶液
検体２：パントテニールエチルエーテル１％、チクセツニンジン１％、カシュウ１％、ｌ−メントール０．３％、ヒノキチオール０．０５％含有５０％エタノール溶液
検体３：塩化カルプロニウム１％含有５０％エタノール溶液
検体４：塩化カルプロニウム１％、パントテニールエチルエーテル１％、チクセツニンジン１％、カシュウ１％、ｌ−メントール０．３％、ヒノキチオール０．０５％含有５０％エタノール溶液
検体５：塩化カルプロニウム２％含有５０％エタノール溶液
検体６：塩化カルプロニウム２％、パントテニールエチルエーテル１％、チクセツニンジン１％、カシュウ１％、ｌ−メントール０．３％、ヒノキチオール０．０５％含有５０％エタノール溶液
【００１４】
１．３  結果
得られたデータは、１分毎の数値を５分間隔で平均化し、投与前値、投与後５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分及び４５分の１０測定ポイントについて、血流量を算出した。さらに、投与前値から投与後の各測定ポイントの変化率を算出し、この変化率から投与後の血流量変化率推移の曲線下面積(以下、ＡＵＣ)を算出した。なお、ＡＵＣは投与前５〜０分の測定ポイントをａ、投与後５分の測定ポイントをｂとし、以下投与後４５分までの測定ポイントをｃ〜ｊとし、以下の計算式から求めた。
ＡＵＣ＝５（ａ＋２ｂ＋２ｃ＋２ｄ＋２ｅ＋２ｆ＋２ｇ＋２ｈ＋２ｉ＋ｊ）／２
結果を表１に示した。
【００１５】
表１
0004643912.tif 000002
【００１６】
さらに、各検体投与群の平均ＡＵＣから、検体１投与群の平均ＡＵＣを減じたものをΔＡＵＣとして算出し、本発明にかかるパントテニールエチルエーテル、竹節人参、何首烏、メントール、ヒノキチオールによる効果を明らかにしたものを表２に示した。なお、表２中の成分Ａはパントテニールエチルエーテル１％、チクセツニンジン１％、カシュウ１％、ｌ−メントール０．３％およびヒノキチオール０．０５％の混合成分を意味する。
【００１７】
0004643912.tif 000003
【００１８】
表２から明らかなように、成分Ａ（パントテニールエチルエーテル、チクセツニンジン、カシュウ、ｌ−メントール、ヒノキチオール）は血流促進作用を示した。また成分Ａは塩化カルプロニウムの血流促進作用を増強することが明らかとなった。
パントテニールエチルエーテル、竹節人参、何首烏、メントール、ヒノキチオール各々の成分は、血流促進作用および血流促進剤の増強作用を有することは知られていない。したがって、パントテニールエチルエーテル、竹節人参、何首烏、メントール、ヒノキチオールの各々成分または２種以上の成分の組合せが、血流促進作用および血流促進剤の増強作用を有することが新たに明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００１９】
本発明にかかるパントテニールエチルエーテル、竹節人参、何首烏、メントール、ヒノキチオールは、実施例から明らかなように、血流促進剤として有用であり、また、公知の血流促進剤、例えば、塩化カルプロニウム等の増強剤としても有用である。