(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（ａ）及び（ｂ）；
（ａ）フェルラ酸又はその薬学的に許容される塩：０．０１〜１重量％（但し、エンドセリンによる高血圧に対する使用を除く）、
（ｂ）クエン酸又はその薬学的に許容される塩
を含有する高血圧症予防・改善・治療剤。
【請求項２】
成分（ｂ）の含有量が０．００１〜６重量％である請求項１記載の高血圧症予防・改善・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高血圧症予防・改善・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
狭心症、心筋梗塞、心不全などの心疾患あるいは脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血などの脳血管疾患は、高血圧と非常に深い関係があり、日本人の死因のそれぞれ第二位と第三位を占める。また、厚生省国民生活基礎調査（平成１０年度）によれば、高血圧症で通院する患者数は我が国で千人あたり６４人であり、病因の第一位を占めている。高血圧の対策としては、利尿薬、交感神経抑制薬、血管拡張薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬などの血圧降下医薬品が挙げられ、これらは主として重症高血圧患者に適用される。それに対して、食事療法、運動療法、飲酒・喫煙の制限などの生活習慣改善を目的とした一般療法は、軽症者から重症者までの高血圧者に広く適用されることから、一般療法の重要性が認識されている。なかでも食習慣の改善は重要であるといわれ、伝承として血圧降下効果作用を有すると言われる食品は数多く存在する。また従来から食品由来の血圧降下素材の探索が盛んに行われ、血圧降下作用を有する有効成分の分離・同定が数多くなされている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、現状において高血圧症対策の目的で使用される医薬品は、有効性に関しては満足できるものが多い反面、少なからず存在する頻脈・徐脈等の副作用のため患者にかかる負担が大きい。また、血圧降下作用を有するといわれる食品あるいはその有効成分に関しても、その有効性には必ずしも満足できるものではなく、また血圧降下の効果が発現されるまでに長期間を要するものが多い。
従って、本発明の目的は、安全性に優れ、日常的な摂取にも負担にならず、且つより高い抗高血圧作用を有する高血圧症予防・改善・治療剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、（ａ）カフェ酸、クロロゲン酸、フェルラ酸、それらのエステル及びそれらの薬学的に許容される塩の群から選ばれる化合物、（ｂ）分子量６０〜３００の有機酸又はその薬学的に許容される塩を含有する高血圧症予防・改善・治療剤を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明で用いる成分（ａ）は、これを含有する天然物、特に植物の抽出物を用いることができ、植物としては、例えば、コーヒー、タマネギ、ダイコン、レモン、モロヘイヤ、センキュウ、トウキ、マツ、オウレン、アギ、カンショ、トウモロコシ、大麦、コメ等が挙げられる。
【０００６】
カフェ酸、クロロゲン酸は、コーヒー生豆、南天の葉、リンゴ未熟果等の植物体から抽出したものでもよく、例えば、アカネ科コーヒー（Coffea arabica LINNE）の種子より、熱水抽出又は温時アスコルビン酸又はクエン酸酸性水溶液で抽出して得られたものが使用できる。
【０００７】
フェルラ酸は、そのエステル体がコメあるいはハトムギ等の天然物、特に植物に含まれる化合物であり、植物からの精製物あるいは工業的に得られる合成品として得ることができる。フェルラ酸エステルは、例えば、コメの糠より得られた米糠油を、室温時弱アルカリ性下で含水エタノール及びヘキサンで分配した後、含水エタノール画分に得られる。フェルラ酸は、上記工程より得られたフェルラ酸エステルを加圧加熱下硫酸で加水分解し、精製して得るか、又は細菌（Pseudomonas）を、フトモモ科チョウジノキ（Syzygium aromaticum MERRILL et PERRY）のつぼみ及び葉より水蒸気蒸留で得られた丁子油、又は丁子油から精製して得られたオイゲノールを含む培養液で培養し、その培養液を、分離、精製して得ることができる。また、化学合成によってフェルラ酸を調製する場合は、例えば、バニリンとマロン酸との縮合反応によって製造することができる（Journal of American Chemical Society,74,5346,1952）。
【０００８】
なお、カフェ酸、クロロゲン酸、フェルラ酸又はそれらの製剤学的に許容される塩には、立体異性体が存在し、本発明では、純粋な立体異性体又はそれらの混合物を用いることができる。
【０００９】
カフェ酸、クロロゲン酸、フェルラ酸のエステル体は、天然物、特に植物中に本来含有されているもの、抽出及び／又は分画の際の化学的処理によって変換したもの、及び化学的修飾を行ったものなどが含まれる。具体的には、炭素数１〜４０のアルコールのエステルであって、直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルケニルアルコール、アリルアルコール、テルペンアルコール、ステロール、トリメチルステロール等とのエステル化合物、植物ステロール類とのエステル等が挙げられる。フェルラ酸と同様にカフェ酸、クロロゲン酸も対応したエステルが使用される。
【００１０】
カフェ酸、クロロゲン酸、フェルラ酸を薬学的に許容される塩の形で用いることにより水溶性が向上し、生理学的有効性が増大する。これらの薬学的に許容される塩の塩形成用の塩基物質としては、例えば、アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、又は水酸化アンモニウムなどの無機塩基、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチンなどの塩基性のアミノ酸、又はモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどの有機塩基が用いられるが、特に好ましいものとして、アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の水酸化物が挙げられる。これらの塩を調製してから、その塩を本発明品中に添加してもよいし、塩形成成分を本発明品中に別々に添加して処方系中で反応させてもよい。
【００１１】
本発明の成分（ａ）は、２種以上を併用してもよい。
【００１２】
本発明で用いる成分（ｂ）は分子量６０以上３００以下の有機酸である。構造的には、カルボン酸、オキシカルボン酸、ポリカルボン酸、ケトカルボン酸等が挙げられ、具体的には酢酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、フマル酸、α−ケトグルタル酸、コハク酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、ピルビン酸、マロン酸等が挙げられる。
天然物、特に植物中に本来含有されているもの、抽出及び／又は分画の際の化学的処理によって変換したもの、及び化学的修飾を行ったものなども含まれる。この天然物に由来するものとしては、例えば日本農林規格で定められるところの醸造酢等あるいはその抽出物等が挙げられる。ここでいう醸造酢とは、酢酸発酵により作られた食酢を指し、具体的にはコメや他の穀物を原料とする穀物酢、例えば玄米と麹を原料として一段発酵による静置法醸造で作られる「くろず」と呼ばれる穀物酢等、リンゴやブドウあるいはその他の果実を原料とする果実酢、穀物酢と果実酢以外の醸造酢等が挙げられる。また、果汁あるいはその抽出物を用いることができ、具体的には、オレンジ、ミカン、リンゴ、ブドウ、パイン、ピーチ、グレープフルーツ、レモン、和ナシ、洋ナシ、ウメ、ネーブル、イチゴ、パッションフルーツ、メロン、ライム、グアバ、アンズ、シークワーシャー、カボス、ポンカン、イヨカン、ハッサク、クランベリー、バナナ、スモモ、マンゴー、キウイフルーツ、カキ、アセロラ等の果汁、あるいはこれらの混合果汁、濃縮物、あるいはこれらの水、エタノール、メタノール、酢酸、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、アセトン、ベンゼン、石油エーテル、エーテル等による抽出物等を挙げることができる。特に水、エタノール抽出物が好ましい。
【００１３】
成分（ｂ）は、２種以上を併用してもよい。
【００１４】
本発明の高血圧症予防・改善・治療剤を医薬として用いる場合、上記有効成分に薬学的に許容される担体を添加して、経口用又は非経口用の組成物とすることができる。経口用組成物としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤（硬化カプセル剤及び軟カプセル剤を含む）、トローチ剤、チュアブル剤、液剤（ドリンク剤）などが挙げられる。また、非経口用組成物としては、注射剤などの静脈内投与製剤、坐剤、皮膚外用剤などが挙げられる。
【００１５】
本発明の高血圧症予防・改善・治療剤を食品として用いる場合、飲料、スープ等の液状食品、牛乳、カレー等の乳状又はペースト状食品、ゼリー、グミ等の半固形状食品、ガム、豆腐、サプリメント等の固形状食品、あるいは粉末状食品、マーガリン、マヨネーズ、ドレッシング等の油脂含有食品等の食品が挙げられる。
【００１６】
本発明の高血圧症予防・改善・治療剤中の各成分の含有量は、成分（ａ）は０．００１〜５重量％（以下単に％と記載する）、特に０．０１〜１％が好ましく、また成分（ｂ）は、０．０００５〜１０％、特に０．００１〜６％が好ましい。
【００１７】
本発明の高血圧症予防・改善・治療剤中の成分（ａ）の成人（体重６０kg）１日あたりの有効投与量は、フェルラ酸に換算して０．１〜５０００mg、好ましくは０．５〜１０００mg摂取するのが好ましい。また成分（ｂ）は、クエン酸に換算して成人１日あたり、０．１〜５０００mg、好ましくは０．５〜１０００mgを摂取するのがよい。
【００１８】
【実施例】
実施例１  血圧上昇抑制評価
（１）使用動物
７週齢の雄性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を、予備的に７日間連続で市販のラット用非観式血圧測定装置（ソフトロン社製）を用いて血圧測定することにより、ラットを血圧測定操作に十分慣れさせたのち、評価試験を開始した。ラットはすべて温度２５±１℃、湿度５５±１０％、照明時間１２時間（午前７時〜午後７時）の条件下（ラット区域内飼育室）で飼育した。
【００１９】
（２）投与方法及び投与量
対照区では飲料水と市販の固形飼料を自由摂取させた。比較区では０．１％クエン酸水溶液を飲料水とし市販の固形飼料を自由摂取させた。試験区では０．１％クエン酸と０．１％フェルラ酸とを含む水溶液を飲料水とし市販の固形飼料を自由摂取させた。
【００２０】
（３）試験方法
ＳＨＲを１群８匹で使用し、４週間後、尾動脈の収縮期血圧を測定した。
【００２１】
（４）統計学的処理方法
得られた測定結果は平均値及び標準誤差で表してStudent's t-testを行い、有意水準は５％以下とした。
【００２２】
表１に、投与開始前及び投与４週間後における収縮期血圧を示した。表１から明らかなように、試験区の摂取により顕著な血圧の上昇抑制効果を認めた。
【００２３】
【表１】
0004666736.tif 000002
【００２４】
実施例２  即時降圧評価
（１）使用動物
１４週齢の雄性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を、実施例１と同様に予備飼育した。
【００２５】
（２）投与方法及び投与量
対照区では水を経口投与した。比較区１では０．１％クエン酸水溶液を経口投与した。比較区２では０．２％フェルラ酸水溶液を経口投与した。試験区では、０．１％クエン酸と０．２％フェルラ酸とを含む水溶液を経口投与した。投与量は１５mL／kgとした。
【００２６】
（３）試験方法
ＳＨＲを１群６匹で使用し、投与後１時間目の尾動脈収縮期血圧を測定した。
【００２７】
（４）統計学的処理方法
実施例１と同様に行った。
【００２８】
表２に、投与開始前及び投与１時間後における収縮期血圧を示した。表２から明らかなように、試験区の摂取により顕著な血圧の降下を認めた。
【００２９】
【表２】
0004666736.tif 000003
【００３０】
実施例３  軟カプセル剤
ゼラチン                                    ７０．０    ％
グリセリン                                  ２２．９
パラオキシ安息香酸メチル                      ０．１５
パラオキシ安息香酸プロピル                    ０．５１
水                                            ６．４４
上記組成からなる軟カプセル剤皮（オーバル型、重さ１５０mg）の中にフェルラ酸５０mgとクエン酸４５０mgを充填し、軟カプセル剤を製造した。
【００３１】
実施例４  飲料
脱脂粉乳                                      ３．５    ％
レモンエキス                                  ３．５
フラクトース                                  ９．０
フェルラ酸ナトリウム                          ０．１
クエン酸                                      ０．１
アスコルビン酸                                ０．１
香料                                          ０．１
水                                          ８３．６
上記組成の飲料は保存安定性も高く、また、風味もよく美味であった。
【００３２】
実施例５  クッキー
菜種油                                      １５．０    ｇ
コーンスターチ                              １５．０
オレンジエキス                                ５．０
小麦粉                                      ５０．０
バター                                        ５．０
フラクトース                                １４．０
フェルラ酸シクロアルテノール                  １．０
食塩                                          ０．５
重曹                                          ０．５
水                                          １０．０
上記組成から成るクッキーを焼成した。
【００３３】
実施例６  分離状ドレッシング
オリーブ油                    ４０．０％
ワインビネガー                ５０．０
食塩                            １．２５
胡椒                            ０．３
カフェ酸ナトリウム              ０．１
粒マスタード                    ８．３５
上記組成からなる分離状ドレッシングを製造した。
【００３４】
実施例７  錠剤
コーンスターチ                ４４．０％
結晶性セルロース              ４０．０
カルボキシメチルセルロース      ５．０
アスコルビン酸                  ０．０１
無水ケイ酸                      ０．５
オリーブ油                      ４．４９
クエン酸                        ５．０
クロロゲン酸                    １．０
上記組成からなる錠剤を製造した。
【００３５】
【発明の効果】
血圧の上昇が抑制されるとともに、高血圧症が改善され、高血圧症予防・治療用の医薬品の他、飲食品、特定保健食品、医薬部外品として有用である。