(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
0004801661.tif 000004
〔式中、Ｘ１及びＸ２は、同一であり、水酸基又はハロゲン原子を表し、Ｒ１は、水素を表す〕で示される化合物を、アセトニトリル又はプロピオニトリル中、酸触媒の存在下、無水酢酸を用いてアセチル化することを含む、式２：
【化２】
0004801661.tif 000005
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＲ１は、式１中と同じ意味を有する）で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
酸触媒が硫酸である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
酸触媒の量が、式１で示される化合物に対して、１〜２モル％である、請求項１又は２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体をアセチル化することを含む、５−アセトアミド−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸又はその誘導体は、特に非イオン性造影剤もしくはそれを製造するための中間体として使用される。非イオン性造影剤の製造には多数の工程を含むため、各工程での収率、純度が最終製品の品質、収率に大きく関わってくる。【０００３】  ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸又はその誘導体のなかでも５−アセトアミド−２，４，６−トリヨードイソフタル酸又はその誘導体を非イオン性造影剤の重要中間体として使用することが多く、効率的に品質の良いものを製造することが望ましい。【０００４】  ５−アセトアミド−２，４，６−トリヨードイソフタル酸又はその誘導体の製造方法としてこれまでに開示されている製造法は、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミドのような双極性非プロトン性の溶媒中に塩化アセチルを加えることによる反応や、無水酢酸中に触媒量の硫酸を加えることによる反応が知られている。【０００５】  しかしながら、これらの製造方法には、以下に記載のように、操作が煩雑であること、廃棄物が多いこと及び収率が低いなどの問題点があった。【０００６】  特許文献１では、ジメチルアセトアミド溶媒中、塩化アセチルを用いて、比較的穏やかな反応条件下でアセチル化が行われるが、アセチル化剤として用いられている塩化アセチルは、禁水性であり、工業的に用いるには輸送方法、保存方法が難しく、特殊なケミカルドラム等を必要とする。また、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドのような双極性非プロトン性の溶媒は沸点が高く、これを除去するために膨大な時間と労力を費やすほか、多大なエネルギーも必要とする。そのために除去不十分となった場合、製品中への残存溶媒となってしまう懸念がある。【０００７】  特許文献２、特許文献３および非特許文献１では、無水酢酸中に触媒量の硫酸を加えることによりアセチル化が行われるが、無水酢酸がアセチル化剤と溶媒を兼ねており、原料と無水酢酸を混合した後に、硫酸を添加すると激しい発熱とともに爆発的に反応が進行する。そのため、反応の制御が難しく、大きな事故になりかねない危険性がある。また、工業的に使用する際には大量の無水酢酸と酢酸および硫酸を含む廃液を処理する必要が生じるので、中和熱および分解熱などで危険を伴うだけでなく大量の廃液が副生し処理するために多大な費用も生じることから困難である。
【特許文献１】特表２０００−５０５８２０号公報
【特許文献２】英国特許明細書７８５６７０号公報
【特許文献３】特公昭５６−５４３１０号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｈａａｖａｌｄｓｅｎ  ｅｔ．ａｌ，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．，２０，２１９（１９８３）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】  本発明は、５−アセトアミド−２，４，６−トリヨードイソフタル酸又はその誘導体をより簡便で、安全に高い収率で製造することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】  本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を進めた結果、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体を酸触媒の存在下、無水酢酸を用いて有機溶媒中にてアセチル化を行うことにより、工程も少なく簡便で、高収率および高品質でアセチル化物を得るアセチル化の方法を見出した。
すなわち、本発明は、
（１）式１：
0004801661.tif 000002
〔式中、Ｘ１及びＸ２は、同一であるかまたは異なっていてもよく、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＨＲ２又は−ＯＲ２を表し、Ｒ１及びＲ２は、同一であるかまたは異なっていてもよく、水素又は炭素原子が１〜５までの直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基（ここで、該アルキル基は、水酸基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、ニトリル基、カルボニル基及びアシルオキシ基からなる群から選択した１以上の置換基で置換されていてもよい）を表す〕で示される化合物を有機溶媒中、酸触媒の存在下、無水酢酸を用いてアセチル化することを含む、式２：
0004801661.tif 000003
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＲ１は、式１中と同じ意味を有する）で示される化合物の製造方法；
（２）Ｘ１及びＸ２の両方が水酸基又はハロゲン原子を表す、（１）記載の方法；
（３）Ｘ１及びＸ２の両方が−ＮＨＲ２を表す、（１）記載の方法；
（４）Ｘ１及びＸ２の両方が−ＯＲ２を表す、（１）記載の方法；
（５）有機溶媒がニトリル基を持つ有機溶媒である、（１）〜（４）のいずれか１項記載の方法；
（６）酸触媒が硫酸である、（１）〜（５）のいずれか１項記載の方法；及び
（７）酸触媒の量が、式１で示される化合物に対して、１〜２モル％である、（１）〜（６）のいずれか１項記載の方法
である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】  本発明では、通常、式１で示される５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体を有機溶媒に溶かして反応を行う。しかし、驚くべき事には、本発明において、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体が有機溶媒に溶けなくとも、両者は固−液の二相系で反応するので、式１の５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体を有機溶媒に懸濁させ、酸触媒を添加し、そのスラリー中に無水酢酸を滴下することが特に好ましい。この場合、反応終了後は濃縮、晶析といった面倒な操作を必要とせず、反応スラリーをろ過という単純な操作によって目的の式２で示される５−アセトアミド−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体を得ることができる。【００１１】  本発明において、式１で示される化合物として特に好ましいのは、Ｘ１及びＸ２の両方が水酸基を表す化合物、Ｘ１及びＸ２の両方がハロゲン原子を表す化合物、Ｘ１及びＸ２の両方が−ＮＨＲ２を表す化合物、Ｘ１及びＸ２の両方が−ＯＲ２を表す化合物である。
本発明において、式１中のＲ１及びＲ２は、水素又は炭素原子が１〜５までの直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基（ここで、該アルキル基は、水酸基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、ニトリル基、カルボニル基及びアシルオキシ基からなる群から選択した１以上の置換基で置換されていてもよい）を表す。アルキル基の置換基としては、水酸基が特に好ましい。アシルオキシ基のアシルは、炭素原子を１〜５個有する。水酸基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、カルボニル基及びアシルオキシ基からなる群から選択した１以上の置換基で置換された炭素原子が１〜５までの直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基としては、例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨが挙げられ、好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２である。
本発明における有機溶媒は、無水酢酸と反応をしない有機溶媒が好ましく、たとえば四塩化メタン、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの脂肪族性エーテル溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル基を持つ有機溶媒が挙げられる。乾燥工程の容易さと残存溶媒の可能性を考慮すると沸点が１００℃以下の塩化メチレン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリルが好ましく、更に工業的な取り扱い性及び環境面を考慮するとアセトニトリル、プロピオニトリルが好ましい。【００１２】  本発明において使用する有機溶媒の量は、特に限定されないが、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体の１〜５重量倍、好ましくは１．５〜２重量倍である。【００１３】  本発明において使用する酸触媒は、特に限定されないが、その具体例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは硫酸である。酸触媒の使用量は、特に限定されないが、式１の５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体の０．１〜５モル％、好ましくは１〜２モル％である。【００１４】  本発明における無水酢酸の使用量は、式１で示される５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体の１〜２モル当量、好ましくは１．０〜１．２モル当量である。【００１５】  本発明における反応温度は、特に限定されないが、好ましくは０〜１００℃であり、更に好ましくは１０〜５０℃である。【００１６】  本発明における反応時間は、特に限定されないが、好ましくは０．５時間以上であり、更に好ましくは２時間以上である。【００１７】  反応終了後は、ろ過という簡単な操作の後、乾燥を行えば高純度の式２で示される５−アセトアミド−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体を得ることができる。また、そのろ過母液は少量の苛性ソーダもしくはその水溶液で中和することにより簡単に廃棄できる。
【実施例】
【００１８】  以下に本発明の実施例を示して、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。【００１９】（純度の測定法）
５−アセトアミド−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体の純度は、ＨＰＬＣ装置（東ソー製）、ＵＶ検出器（ＵＶ−８０１０）、カラムオーブン（ＣＯ−８０１０）、送液ポンプ（ＣＣＰＤ）、カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ）を用いて測定した。【００２０】  測定条件は、以下の通りである。
サンプル調整：試料を展開溶媒に１ｍｇ／ｍｌの割合で溶解し、試料溶液とした。
展開溶媒    ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ  ＝  ６０／４０
流量        ：１０００μｌ／ｍｉｎ．
カラム温度  ：４０℃
注入量      ：２μｌ
測定波長    ：２５４ｎｍ【００２１】実施例１
アセトニトリル２００ｍｌに５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸を１００ｇ（０．１８モル）懸濁させ、硫酸を０．２ｇ（５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸に対して１モル％）添加した。水冷下にて無水酢酸を２２ｇ（０．２１モル）滴下した。反応終了後、ろ過して得られた結晶を乾燥することで５−アセトアミド−２，４，６−トリヨードイソフタル酸を１０４ｇ、収率９７％で得た。さらに、ＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。そのろ過母液は３８ｇの２５％−水酸化ナトリウムで中和して廃棄した。【００２２】比較例１
無水酢酸１５０ｍｌに５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸を５０ｇ（０．０９モル）を加え、硫酸を２，３滴（０．２ｇ；５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸に対して２モル％）加えた。急激な発熱を制御しながら３０分間撹拌した。水５００ｍｌ中へ反応液を注入し、５００ｇの２５％−水酸化ナトリウムで中和する。活性炭を用いて脱色した後、濃塩酸でｐＨを２−３に調整し結晶をろ過した。結晶を乾燥することで５−アセトアミド−２，４，６−トリヨードイソフタル酸を４５ｇ、収率８３％で得た。さらに、ＨＰＬＣ純度は９９．６％であった。【００２３】実施例２
アセトニトリル２００ｍｌに５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドを１００ｇ（０．１７モル）懸濁させ、硫酸を０．２ｇ（５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドに対して１モル％）添加した。水冷下にて無水酢酸を２１ｇ（０．２モル）滴下した。反応終了後、ろ過して得られた結晶を乾燥することで５−アセトアミド−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドを１０４ｇ、収率９７％で得た。さらに、ＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。そのろ過母液は４０ｇの２５％−水酸化ナトリウムで中和して廃棄した。【００２４】比較例２
無水酢酸１５０ｍｌに５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドを５０ｇ（０．０８モル）を懸濁させ、硫酸を２，３滴（０．２ｇ；５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドに対して２．５モル％）添加した。急激な発熱を制御しながら１時間撹拌した後、結晶をろ過した。結晶を乾燥することで５−アセトアミド−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドを３８ｇ、収率７６％で得た。さらに、ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。そのろ過母液は５００ｇの２５％−水酸化ナトリウム水溶液で中和して廃棄した。
【産業上の利用可能性】
【００２５】  本発明にしたがって有機溶媒中でアセチル化を行えば、安全に高収率、高純度で、ろ過という簡単な操作によって５−アセトアミド−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体を製造することが可能であり、該誘導体は容易に乾燥でき、大量の廃液処理の必要がなくなる。