(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）（２）（３）
0004643567.tif 000015
（式中のＲＸおよびＲＹは、水素原子または式１ａに示す置換基であって、少なくとも一方が水素原子であり、ｎは０〜６の整数を、ｍは１〜６の整数を、ｌは０〜１０の整数を示し、Ｒaは、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒbは、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、さらに、ＲaとＲbは互いに結合してラクタム環を形成してもよい）で表わされるスチレン化合物を含有するモノマーのコポリマーにパラジウムを固定化したものの存在下に、次式
0004643567.tif 000016
（式中Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるアルデヒド化合物を、一酸化炭素ならびに次式
0004643567.tif 000017
（式中Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるアミド化合物と反応させて、次式
0004643567.tif 000018
（式中Ｒ1およびＲ2は前記のものを示す）
で表わされるアミノ酸化合物を合成することを特徴とするアミドカルボニル化反応方法。
【請求項２】
前記コポリマーが、次式
0004643567.tif 000019
（式中、ｖ／ｗ／ｘ／ｙ／ｚ＝０〜９０／３〜８０／０〜２０／３〜２０／０〜２０であって、ｘ＝ｚ＝０でないことを示す）
で表わされることを特徴とする請求項１に記載のアミドカルボニル化反応方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願の発明は、触媒の回収、再利用が可能とされ、効率的に、かつクリーンな反応系により、生理活性等の各種の機能を有するものとして重要なアミノ酸化合物を合成することのできる新しいアミドカルボニル化反応方法とそのための触媒に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルデヒド化合物とアンモニア、シアン化水素からα−アミノニトリルを得る、いわゆるStrecker反応は、生成物のα−アミノニトリルを加水分解することによって容易にα−アミノ酸を得ることができることから、α−アミノ酸の合成プロセスにおいて古くから用いられてきた。しかし、原料のシアン化合物の高い毒性や、α−アミノニトリルの加水分解によって発生するアンモニウム塩を処理しなければならないという課題があった。一方、アルデヒド化合物とアミド、一酸化炭素とから、カルボニル化反応によってＮ−アシル−α−アミノ酸を合成する、いわゆるアミドカルボニル化反応はシアン化水素よりも毒性の低い一酸化炭素を用いる点や、すべての原料が生成物（Ｎ−アシル−α−アミノ酸）に取り込まれるというアトムエコノミーの高い効率的な反応である点、さらには加水分解によって窒素上のアシル基を除去しα−アミノ酸に変換できるだけでなく、アシル基はカルボン酸として回収し、対応するアミドへ変換することで原料として再利用できる点など、Strecker反応に比べて多くの利点を有している。このように優れた特徴のあるアミドカルボニル化反応を、１９７１年、若松らは遷移金属触媒であるコバルトカルボニルを用い、一酸化炭素／水素の加圧下で実施する方法を見出している（非特許文献１，特許文献１）。
【０００３】
この若松らの方法においては一般に高温高圧の条件を必要としているが、これに対し、１９９７年にBellerらは、パラジウム触媒／臭化リチウム−硫酸助触媒を用いるアミドカルボニル化反応を報告している（非特許文献２、特許文献２）。この方法は水素を必要とせず、より低い触媒量、一酸化炭素圧、温度で進行する効率的な反応である。また、Bellerらは、後に類似条件でのロジウム、イリジウム、ルテニウム錯体の触媒活性についても報告している（特許文献３）。さらにごく最近、この出願の発明者らは、白金触媒を用いるアミドカルボニル化反応を見出している（非特許文献３）。
【０００４】
一方、有機合成化学上最も有用な触媒の一つがパラジウム触媒である。その高分子固定化に関しても比較的古くから検討がなされ、多くの固定化パラジウム触媒が開発されてきた。しかしながら、これまでに開発されてきた高分子固定化触媒の多くは、高分子と活性中心である金属部分とを配位子によって繋げていたため、安定性に優れる反面、触媒自体の活性に大きく影響を与え、多くの場合対応する均一系触媒よりも触媒活性が低下することが問題となってきた。このような状況において、この出願の発明者らは、新しい高分子固定化触媒としてマイクロカプセル化触媒を開発してきた。このマイクロカプセル化触媒は、金属を物理的、あるいは静電的相互作用を利用して高分子上に固定化する手法であるため、均一系触媒に匹敵する、あるいは上回るような活性が期待できる。
【０００５】
実際、すでに、発明者らは、マイクロカプセル化ルイス酸触媒、マイクロカプセル化オスミウム触媒およびマイクロカプセル化遷移金属触媒（パラジウム、ルテニウム）を開発し、これらが様々な有機合成反応において有効に機能することを報告している（非特許文献４）。しかしながら、これまで高分子担体として用いてきたポリスチレンは、反応溶媒によっては溶解する場合があり、その使用に制限があるという課題があった。そこで発明者らは、この問題を解決すべく検討を進め、“高分子Carcerand型（Polymer Incarcerated(PI)）触媒と命名した新しい構成のパラジウム触媒を開発した（非特許文献５）。この触媒は、例えば次式のように側鎖にエポキシ基および水酸基を有する高分子（１）にパラジウムを固定化したものである。
0004643567.tif 000002
【０００６】
そしてより具体的には、次式のようにマイクロカプセル化法でまずパラジウムをポリマーに担持もしくは包含させた後に、無溶媒条件下、加熱することでポリマーを架橋し、通常の溶媒に不溶のパラジウム触媒とする。本触媒は、オレフィンの水素化反応やアリル位置換反応において有効に機能し、何れも高収率をもって対応する生成物を与えた。さらに何れの場合もパラジウムの流出は起きず、触媒の回収、再使用が可能であることが確認されている。
0004643567.tif 000003
【０００７】
そこで、この出願の発明者らは、上記のとおりの新しいパラジウム触媒の特長を利用して前記のとおりのアミドカルボニル化反応方法をより効率的に、かつクリーンな反応系において実現すべく検討を行ってきた。
【０００８】
しかしながら、前記Bellerらの報告に従って、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）を溶媒とし、上記の新しいパラジウム触媒：ＰＩＰｄを（２）用いて次式
0004643567.tif 000004
【０００９】
の反応を試みたが、Ｎ−アシル−α−アミノ酸の収率はわずか９％以下にとどまる結果しか得られなかった。ジオキサン溶媒の場合には、収率はわずか数％にすぎなかった。
【００１０】
非特許文献１：J. Chem.Soc., Chem.Commun.,1971,1540.
非特許文献２：Angew.Chem.Int.Ed.,1997,36,1494
非特許文献３：Chem.Lett.,2003,160
非特許文献４：（ａ）J.Am.Chem.Soc.,1998,120,2985.（ｂ）J.Org.Chem.,1998,63,6094.（ｃ）J.Am.Chem.Soc.,1999、121,11229.（ｄ）Org.Lett.,2001、3,2649.（ｅ）Angew.Chem.,Int.Ed.,2001,40,3469.（ｆ）Angew.Chem.,Int.Ed.,2002,41,2602（ｇ）Chem.Commun.,2003,449
非特許文献５：J.Am.Chem.Soc.,2003,125,3412.
特許文献１：DE-B 2115985 (1971)
特許文献２：DE-B 19627717 (1996)
特許文献３：DE 100 12251 A1(1999)
【発明の開示】
【００１１】
この出願の発明は、以上のような背景から、発明者らが開発した上記ＰＩパラジウム触媒の特長を生かし、これをさらに改善発展させることで、Ｎ−アシル−α−アミノ酸合成を可能とするアミドカルボニル化反応を、クリーンな反応系において、より効率的、選択的に行うことのできる、新しいアミドカルボニル化反応方法を提供することを課題としている。
【００１２】
この出願は、上記の課題を解決するものとして以下の発明を提供する。
〔１〕次式（１）（２）（３）
0004643567.tif 000005
（式中のＲＸおよびＲＹは、水素原子または式１ａに示す置換基であって、少なくとも一方が水素原子であり、ｎは０〜６の整数を、ｍは１〜６の整数を、ｌは０〜１０の整数を示し、Ｒaは、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒbは、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、さらに、ＲaとＲbは互いに結合してラクタム環を形成してもよい）で表わされるスチレン化合物を含有するモノマーのコポリマーにパラジウムを固定化したものの存在下に、次式
【００１３】
（式中のＲ1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるアルデヒド化合物を、一酸化炭素ならびに次式
0004643567.tif 000006
【００１４】
（式中のＲ2は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるアミド化合物と反応させて、次式
0004643567.tif 000007
【００１５】
（式中Ｒ1およびＲ2は前記のものを示す）
で表わされるアミノ酸化合物を合成することを特徴とするアミドカルボニル化反応方法。
【００１６】
〔２〕前記コポリマーが、次式
0004643567.tif 000008
【００１７】
（式中、ｖ／ｗ／ｘ／ｙ／ｚ＝０〜９０／３〜８０／０〜２０／３〜２０／０〜２０であって、ｘ＝ｚ＝０でないことを示す）で表わされることを特徴とするアミドカルボニル化反応方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１９】
まず、Ｎ−アシル−α−アミノ酸を合成するアミドカルボニル化反応のための原料物質は、アルデヒド化合物、アミド化合物、そして一酸化炭素（ＣＯ）であるが、アルデヒド化合物については、前記式中の符号Ｒ1は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であり、またアミド化合物の符号Ｒ2は、置換基を有していてもよい炭化水素基
である。
【００２０】
ここで、炭化水素基としては、脂肪族、脂環式、または芳香族の炭化水素基の各種のものであってよく、飽和もしくは不飽和であってよい。また、炭化水素基は、異種原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ等）を介して環を形成していてもよい。
【００２１】
また、これらの炭化水素基の置換基は、アミドカルボニル化反応を阻害しない限り適宜であってよい。アルコキシ基、ニトロ基、複素環基等の各種のものが考慮されてよい。
【００２２】
原料物質としてのアルデヒド化合物とアミド化合物との使用割合については特に限定的ではないが、通常は、モル比として０．１〜１０程度の範囲とすること、より好ましくは０．３〜３の範囲とすることが考慮される。一酸化炭素（ＣＯ）については、特に限定的ではないが、反応系において、一般的には、１０〜８０ａｔｍ程度の加圧条件で導入することが考慮される。
【００２３】
そして、アミドカルボニル化反応の反応系には、この出願の発明の高分子パラジウム触媒が存在するようにしている。この高分子パラジウム触媒は、長径が２０ｎｍ以下のパラジウムクラスターを含むパラジウム担持架橋高分子組成物として特徴づけられる。
【００２４】
パラジウム担持架橋高分子組成物については、その調製に特に限定はないが、たとえばより好適には、パラジウムクラスターを含むマイクロカプセルを架橋反応させることにより得られたものが考慮される。この場合、マイクロカプセルについても各種の構成が考慮されてよいが、好適には、芳香族基からなる疎水性部と、エポキシ基およびエポキシ基と反応する親水性部を含むコポリマーからなるマイクロカプセルであることが例示される。
【００２５】
より好ましい上記の高分子パラジウム組成物としては、前記のとおりの式（１）（２）（３）で表わされるスチレン、スチレン誘導体を含有するモノマーのコポリマーにパラジウムを固定化したものである。
【００２６】
前記の式（１）においては、式中のＲＸおよびＲＹは、水素原子または式１ａに示す置換基であって、少なくとも一方が水素原子を示す１種もしくは２種以上のものを示し、ｎは０〜６の整数を示す。また式（２）（３）については、ｍは１〜６の整数を、ｌは０〜１０の整数を示し、Ｒａは、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒbは、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、さらに、ＲａとＲbは互いに結合してラクタム環を形成してもよい。
【００２７】
また、式（２）のアミド基においては、ＲａおよびＲbは窒素原子と結合して環を形成しているものが安定性や触媒能の点においてより好ましい。
【００２８】
そして、さらに具体的には、好適な例を示すと、上記のコポリマーは、前記のように次式
0004643567.tif 000009
【００２９】
（式中、ｖ／ｗ／ｘ／ｙ／ｚ＝０〜９０／３〜８０／０〜２０／３〜２０／０〜２０であって、ｘ＝ｚ＝０でないことを示す）で表わされるものである。
【００３０】
このものの、高分子の平均分子量としては、一般的には、重量平均分子量（Ｍｗ）として、５，０００〜１５０，０００の範囲、より好ましくは１５，０００〜１００，０００の範囲が考慮される。
【００３１】
固定したパラジウムが流失することを抑え、通常の溶媒にも不溶とするためには、この出願の発明の高分子パラジウム触媒では、加熱処理して架橋を促すことが有効でもある。
【００３２】
また、上記のようなユニット構成の単位係数ｗ，ｘ，ｙ、およびｚ、さらには平均分子量についても、パラジウム固定化の安定性と触媒能の観点より定められる。
【００３３】
たとえば以上のようなこの出願の発明の高分子パラジウム触媒は、たとえば発明者らがすでに提案している（非特許文献５）方法と同様にして調製することができる。たとえば次式のプロセスとして例示することができる。
0004643567.tif 000010
【００３４】
一般的には、例えばマイクロカプセル化の際の溶解は、
極性良溶媒：ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、ＤＭＦ、ＮＭＰなど
非極性良溶媒：トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなど
極性貧溶媒：メタノール、エタノール、ブタノール、アミルアルコールなど
非極性貧溶媒：へキサン、ヘプタン、オクタンなどを用いることが考慮される。
その際の条件としては次のことが考慮される。
良溶媒中の高分子の濃度：１〜１００ｇ／リットル
良溶媒中のパラジウム触媒の濃度：１〜１００ｍｍｏｌ／リットル
良溶媒に対する貧溶媒の濃度：０．１〜１０（ｖ／ｖ）、好ましくは０．５〜５（ｖ／ｖ）
また、熱架橋の条件としては、
温度：８０〜１６０℃、好ましくは１００〜１４０℃
反応時間：３０分〜１２時間、好ましくは１時間〜４時間が考慮される。
【００３５】
この出願の発明のアミドカルボニル化反応では、以上のようなパラジウム担持架橋高分子組成物を、反応原料物質に対するパラジウムのモル比として、通常は０．１〜１０モル％の割合で、より好ましくは０．５〜５モル％の割合で使用することが考慮される。そして、パラジウム担持架橋高分子組成物とともに、反応系には、反応原料物質に対して１０〜５０モル％のテトラアルキルアンモニウム・ブロミド等の第四級アンモニウム塩や、５〜２５モル％の硫酸を添加することも好適に考慮される。
【００３６】
また、反応には、適宜な溶媒を使用することができる。なかでもジオキサンは好適なものの一つである。反応温度としては、一般的には８０℃〜２００℃の範囲が考慮される。
【００３７】
なお、この出願の発明のパラジウム担持架橋高分子組成物は、アミドカルボニル化反応において有効なだけでなく、オレフィンの水素添加反応等の各種の用途へも有効なものである。
【００３８】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。もちろん以下の例によって発明が限定されることはない。
【実施例】
【００３９】
＜１＞次の反応式
0004643567.tif 000011
【００４０】
に従って、コポリマーを調製した。
【００４１】
すなわち、スチレン（１．７５ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）、１−（４′−ビニルベンジル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、４−ビニルベンジルグリシジルエーテル（４５２ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、テトラエチレングリコールモノ−２−フェニル−２−プロペニルエーテル（７３８ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）及びＡｌＢＮ（２８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．８ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で４８時間、還流条件下で加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷冷したメタノール（５００ｍＬ）中に滴下してコポリマーを固化させた。デカンテーションにより上澄みを取り除いた後、少量のテトラヒドロフランによってコポリマーを溶解し、氷冷したメタノール（５００ｍＬ）中に再度滴下した。沈殿したコポリマーをろ過、メタノール洗浄した後、室温下で減圧乾燥することにより、上記コポリマーを２．１０ｇ（収率６１％）得た。
【００４２】
得られたコポリマーの各モノマーの組成比（ｖ／ｗ／ｘ／ｙ）＝７１／１３／１０／６、数平均分子量（Ｍｎ）＝３２，９１１、重量平均分子量（Ｍｗ）＝８０，９７８、分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）＝２．４６１であった。
＜２＞次いで得られたコポリマーを用いて、次式
0004643567.tif 000012
【００４３】
のプロセスに従ってパラジウム担持架橋高分子組成物を調製した。
【００４４】
すなわち、コポリマー（１．０ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し２４時間攪拌した。これにメタノール（５０ｍｌ）を徐々に加えてパラジウム含有コポリマーを凝集させた。上澄みをデカンテーションで取り除き、メタノールで数回洗浄後、減圧乾燥した。引き続き１２０℃で２時間加熱することによってコポリマー同士を架橋させた。ＴＨＦで洗浄後乾燥して、パラジウム担持架橋高分子を得た（８０１ｍｇ）。パラジウム含量＝０．８２ｍｍｏｌ／ｇであった。
＜３＞調製された上記＜２＞のパラジウム担持架橋高分子組成物を用いて、次式
0004643567.tif 000013
【００４５】
のアミドカルボニル化反応を行った。
【００４６】
すなわち、パラジウム担持架橋高分子（１２．２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、アセトアミド（５９．１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＢｎＥｔ３ＮＢｒ（９５．３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボキサアルデヒド（１６８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を０．０５Ｍ硫酸−ジオキサン溶液（２ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）中混合した。反応容器をオートクレーブに入れ、６０ａｔｍの一酸化炭素雰囲気下、１２０℃にて１５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、一酸化炭素を排出し、メタノール（５０ｍＬ）を加えた。触媒をろ過によって除去した後、ろ液に内部標準物質である２，６−キシレノールを加えてＨＰＬＣにて分析し、収率を決定した（収率９６％）。また、触媒からのパラジウム（Ｐｄ）の漏出はろ液の蛍光Ｘ線分析（ＸＲＦ）において全く観測されなかった。
【００４７】
さらに、本反応は目的とするＮ−アシル−α−アミノ酸を単離することも可能である。すなわち、上記反応のろ液を減圧濃縮した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム及び酢酸エチルにて洗浄した。次に、水相にリン酸を加えてｐＨ２とした後、酢酸エチルにて抽出し、有機相を合一し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶液を減圧濃縮し、目的とするＮ−アシル−α−アミノ酸を得た（単離収率１００％）。
【００４８】
一方、四級アンモニウム塩としてＥｔ４ＮＢｒ（３５ｍｏｌ％）を用いた場合の収率は７２％、Ｂｕ４ＮＢｒ（３５ｍｏｌ％）を用いた場合の収率は９８％であった。
【００４９】
溶媒をアセトニトリルとした場合には、パラジウムの極微量の流失があったが、収率は定量的であった。
【００５０】
同様にして、各種のアルデヒド化合物とアミド化合物とを反応させ、次表のとおりの結果でＮ−アシル−α−アミノ酸を合成することができた。
【００５１】
【表１】
0004643567.tif 000014
【産業上の利用可能性】
【００５２】
上記のとおりのこの出願の発明によれば、前記のとおりのStrecker反応に比べてはるかに多くの利点を有しているアミドカルボニル化反応によるＮ−アシル−α−アミノ酸の合成を、新しい高分子固定化パラジウム触媒によって、クリーンな反応系で、触媒の回収、再利用を可能とし、高効率、高選択的に実現することが可能とされる。